肠脑轴上的色氨酸密码：从微生物代谢到疾病靶点

谷禾健康

色氨酸是连接“吃什么”“肠道菌群状态”与“大脑和情绪”的关键枢纽。它不仅是蛋白质合成必需氨基酸，也是血清素与褪黑素的重要前体，并可通过犬尿氨酸通路参与NAD⁺的从头合成。

近年来，大量研究发现：色氨酸在不同代谢通路之间的“分流”，很大程度上受肠道微生物群及饮食结构（如多酚、膳食纤维、碳水化合物和脂肪比例）共同调控。这种调控一旦失衡，不仅会改变肠道屏障和免疫状态，还可通过肠–脑轴深刻影响情绪、认知以及多种神经精神和代谢性疾病的发生发展。

在这一背景下，围绕“肠道微生物–色氨酸代谢–肠脑轴”的研究迅速升温：一方面，人们逐步解析拟杆菌、梭菌、乳杆菌、双歧杆菌等代表菌属如何通过多样的色氨酸代谢途径生成吲哚类、犬尿氨酸类及血清素等关键代谢物；另一方面，肠易激综合征、自闭症谱系障碍、抑郁症、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病以及代谢综合征等疾病中，色氨酸代谢及其微生物调控异常的证据也不断被报道。

基于此情况，饮食干预、益生菌、粪菌移植乃至纳米技术等多种策略，正被尝试用于重塑肠道微生态、调整色氨酸代谢稳态，以期为肠脑轴相关疾病提供新的防治思路。

本文将系统梳理色氨酸的膳食来源和主要代谢通路，重点介绍肠道微生物中特定菌属参与色氨酸代谢的机制，阐述其在肠脑轴中的作用及与多类神经、免疫和代谢性疾病的关联，并总结目前通过饮食、益生菌、抗生素及新兴技术调控色氨酸稳态的研究进展和潜在应用价值。

有关色氨酸的重要信息

▸ 色氨酸的重要性

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色氨酸（Trp）是一种人体无法合成、需从饮食获取的必需氨基酸，也是血清素、褪黑素和NAD⁺等多种人体重要化合物的前体。

血清素：一种神经递质，在情绪调节和肠道蠕动中发挥作用；

褪黑素：一种调节睡眠-觉醒周期的激素；

NAD⁺：是500多种酶促反应所必需的，并且在几乎所有主要生物过程的调节中起着关键作用。

总得来说，可以概括为五个关键词：

•情绪与睡眠：是血清素和褪黑素的唯一氨基酸前体，直接影响情绪稳定、抗压能力、睡眠节律和食欲控制。

•免疫与神经保护：通过犬尿氨酸通路调节免疫反应与神经系统状态，在炎症和精神疾病中扮演关键角色。

•能量与修复：可转化为烟酸，支持 NAD⁺ 合成，保障细胞能量代谢、抗氧化、防老化和 DNA 修复。

•生长与组织结构：参与全身蛋白质合成，对儿童生长发育、肌肉维持和器官功能至关重要。

•肠道与肠—脑轴：影响肠道屏障功能和菌群代谢，通过肠—脑轴联系情绪、免疫和代谢健康。

▸ 色氨酸的主要膳食来源

①肉类

禽肉：鸡肉、鸭肉、火鸡肉（尤其是去皮鸡胸肉）；

猪肉、牛肉、羊肉：瘦肉部分色氨酸含量相对更高。

②鱼类和其他水产

深海鱼：三文鱼（金枪鱼、鲭鱼等）、鳕鱼；

其他常见鱼类：草鱼、鲤鱼、罗非鱼等；

甲壳类：虾、蟹；

软体类：鱿鱼、贝类等。

③蛋类和乳制品

鸡蛋：尤其是蛋白和蛋黄整体算上；

奶及奶制品：牛奶、酸奶、奶酪（尤其是硬质奶酪，蛋白浓缩后单位重量色氨酸含量更高）。

④豆类及豆制品

豆类：黄豆、黑豆、毛豆、扁豆、豌豆、鹰嘴豆、红豆、芸豆等；

豆制品：豆腐、豆干、豆皮、素鸡、豆浆（色氨酸有一定稀释，但作为日常饮品仍有贡献）。

⑤坚果与种子

南瓜籽、葵花籽；

芝麻（黑白芝麻）；

花生；

腰果、杏仁、核桃、开心果等坚果。

⑥谷物与伪谷物

全谷物：燕麦、糙米、荞麦、全麦面包/面条；

其他：藜麦（伪谷物，氨基酸组成较优）、玉米、小米等。

⑦水果（含量较低）

香蕉、牛油果（鳄梨）、榴莲；

一些干果：葡萄干、枣干等（因为脱水后营养被“浓缩”）；

大多数鲜果（苹果、梨、橙子、葡萄、西瓜、草莓等）蛋白含量本身就低，色氨酸自然也少，更多作用是提供维生素、矿物质和膳食纤维。

注：咖啡豆中也含有较高含量的色氨酸。

▸ 色氨酸推荐摄入量

世界卫生组织建议最佳摄入量为4毫克/千克/天，主要用于成年人维持日常需求。

★ 不同年龄和阶段的人需求有所不同

婴儿需要更高的色氨酸摄入量，推荐剂量为13毫克/千克/天；

儿童推荐摄入量为6毫克/千克/天；

孕妇为7毫克/千克/天。

为保证获得足够氨基酸及其健康效应，研究还评估了色氨酸的可耐受最高摄入量（UL），结果为4.5g/天。不过迄今尚无因膳食色氨酸过量而致不良反应的报道。

注：高碳饮食会影响脑干和下丘脑的5-羟色胺（5-HT，也称为血清素）。膳食纤维通过调节肠道菌群也改变色氨酸代谢。微量营养素亦调控色氨酸/犬尿氨酸（KYN）通路，如维生素B6缺乏损害犬尿氨酸酶并可能降低某些脑区5‑HT合成。

肠道微生物群与色氨酸代谢

食物中约90%的色氨酸由小肠吸收，吸收后，主要经犬尿氨酸（KYN）途径和血清素途径代谢。

体内约95%的色氨酸（Trp）在Trp 2,3‑二加氧酶（TDO）、吲哚胺 2,3‑二加氧酶1（IDO1）和吲哚胺 2,3-双加氧酶2（IDO2）作用下分解为喹啉酸（QA）、烟酸等产物；仅约 1%–2% 的色氨酸在色氨酸羟化酶（TpH）和芳香族氨基酸脱羧酶催化下转化为5‑羟色胺（5‑HT）。

通过5-HT、KYN和吲哚途径进行的色氨酸代谢

doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.

★ 肠道菌群参与重要的色氨酸代谢

若进入结肠，肠道微生物群也可以通过各种代谢途径产生多种色氨酸代谢产物。

注：早在1897年，即发现大肠杆菌和霍乱弧菌可将色氨酸转化为吲哚，提示色氨酸代谢在微生物过程及其对宿主环境影响中的重要性。

微生物群可以通过在宿主体内产生代谢物直接调节色氨酸代谢，或通过参与犬尿氨酸和血清素的产生间接影响这种代谢，而色氨酸代谢的变化会影响微生物的增殖和微生物群落的多样性。目前已鉴定出许多微生物色氨酸代谢途径，包括拟杆菌属、梭菌属、双歧杆菌、链球菌属和大肠杆菌的代谢途径。

虽然某些细菌色氨酸代谢产物的转化可以在分子层面上易于定义，但识别产生的具体代谢物类型却十分复杂。这种复杂性源于不同微生物催化酶的差异。在某些情况下，两个或多个细菌之间的协作可能是色氨酸代谢物生成的必要条件。

拟杆菌属（Bacteroides）

吲哚是通过色氨酸酶（Trpase）的酶促活性产生的，这种酶广泛存在于多种肠道细菌中，包括拟杆菌属、梭菌属和大肠杆菌。

√卵型拟杆菌、多形拟杆菌等可代谢产生吲哚乙酸

拟杆菌是人体和动物肠道中的一种主要菌群，一些拟杆菌属物种，如脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）和多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron），可以产生吲哚乳酸（ILA）和吲哚乙酸（IAA）。

√不同拟杆菌代谢色氨酸的产物影响不同（有的减轻肠道炎症、有的影响精神状态）

研究发现，肠道中不同拟杆菌的相关代谢物的影响不同。例如B.thetaiotaomicron可提高芳烃受体（AHR）配体吲哚乙酸（IAA）和吲哚丙酸（IPA）水平，增强 AHR 激活及相关T细胞转录因子表达。在结肠炎模型中，该菌通过激活AHR并调控CD4⁺T 细胞分化，减轻炎症性肠病。

微生物色氨酸分解物对宿主生理的作用

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doi: 10.1038/s41467-018-05470-4.

通过分析无菌和单菌定植小鼠盲肠及粪便样本证实，B.ovatus可提高体内IAA浓度，重塑免疫细胞群，减轻炎症，并在三硝基苯磺酸诱导性结肠炎模型中上调结肠 IL‑22 表达；吲哚代谢物本身也能刺激免疫细胞分泌 IL‑22。研究人员认为，B.ovatus 产生的 IAA 通过促进 IL‑22 生成而对结肠炎具有保护作用。

还有研究表明，B.thetaiotaomicron和B.fragilis可诱发小鼠压力相关的抑郁样行为（如焦虑和绝望），而B.ovatus无此效应。

√同属不同菌种产生的代谢物可能差异显著

亲缘关系密切的属的不同菌株之间也存在显著的代谢差异，这很可能是由于微生物的遗传代谢和化学环境存在差异。使用四种不同的拟杆菌属菌株重建的小鼠回肠中色氨酸/犬尿喹啉酸(KYNA)途径的多种变化，支持了代谢调控的这种变异性。拟杆菌属还可能诱导中枢5-羟色胺代谢紊乱，使小鼠对应激诱导的行为障碍敏感。

√膳食缺乏色氨酸还会降低拟杆菌丰度

膳食中摄入的色氨酸也会显著影响拟杆菌属的生长状态和数量变化。研究表明，当饮食中实施严格的 色氨酸限制时，不仅会明显降低粪便中拟杆菌的丰度，还会同步重塑和改变整个肠道微生物群的组成与结构。

梭菌属（Clostridium）

梭菌属中的某些物种在吲哚衍生物的合成中发挥着重要作用。Clostridium drakei是一种能够产生乙酸的细菌，与C.scatologenes类似，可通过色氨酸的分解代谢转化3-甲基吲哚。3-甲基吲哚是一种常见的肠道代谢产物，又称粪臭素，被认为会导致猪肉产生异味。它可由脆弱拟杆菌（B.fragilis）和梭菌属（Clostridium）产生。

√丁酸梭菌抗肥胖作用还源于色氨酸代谢调节信号通路

丁酸梭菌（Clostridium butyricum）可以在肠道中产生丁酸盐，具有缓解多种疾病的潜力，包括炎症性肠病和肥胖症。

几种丁酸梭菌菌株具有抗肥胖作用，但这些作用并非完全通过提高肠道中丁酸盐的浓度来实现，还主要通过改变肠道微生物群和色氨酸（Trp）代谢来实现。丁酸梭菌可能通过产生吲哚和吲哚衍生物来激活芳香烃受体（AHR）信号通路，并调节宿主的代谢和免疫系统，从而改善肥胖。

√梭菌可能富含多种色氨酸代谢途径

最近的体外实验发现，B.thetaiotaomicron通过向大肠杆菌提供单糖，抑制其产生吲哚的能力，从而增加了对生孢梭菌（Clostridium sporogenes）的色氨酸供应，进而促进了吲哚乳酸和吲哚丙酸的产生。通过在小鼠饮食中补充富含色氨酸的食物，并增加梭菌属、乳杆菌属和双歧杆菌属的数量，重塑了小鼠肠道微生物的结构和组成，从而改善了类似抑郁的行为。

据报道，梭菌属（Clostridium）可通过色氨酸（Trp）的代谢产生吲哚、吲哚衍生物和色胺。研究发现，该属的菌株具有产生喹啉酸（QA）的潜力，且预测Clostridium hathewayi具有QA途径。然而，该菌株中缺失了负责合成QA途径前体犬尿氨酸（KYN）的基因，这表明QA途径具有代谢共享性，且包括梭菌属在内的部分生物以KYN为底物，而KYN是由包括芽孢杆菌属（Bacillus）、伯克霍尔德氏菌属（Burkholderia）和假单胞菌属（Pseudomonas）在内的另一组细菌产生的。

肠道微生物群通过肠脑轴影响色氨酸代谢

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doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.

总体来看，梭状芽孢杆菌富含多种色氨酸代谢途径，相关分析表明其在肠道中具有更强的色氨酸代谢潜力。

乳杆菌属（Lactobacillus）

乳杆菌是正常肠道微生物群的重要成员，主要包括植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）、干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）、嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）、鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）、罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）、清酒乳杆菌（Lactobacillus sakei）和弯曲乳杆菌（Lactobacillus curvatus）。

√乳杆菌通过上调吲哚乙酸水平可以缓解结肠炎

乳杆菌可通过芳香族氨基酸氨基转移酶和吲哚乳酸脱氢酶（ILDH）将色氨酸转化为吲哚-3-醛（IAld）和吲哚乳酸（ILA）。研究人员筛选出色氨酸代谢活性最高的 L. plantarum，并联合 Trp 观察其在 DSS 诱导溃疡性结肠炎中的作用。

结果显示，该菌上调了吲哚乙酸（IAA）水平及 AHR mRNA 表达，进而激活 IL-22/STAT3 信号通路。通过比较不同 L. plantarum 菌株的基因组和代谢组，认为 IAA 可能是导致菌株间结肠炎缓解效果差异的关键代谢物。

√鼠李糖乳杆菌通过代谢色氨酸增强肠道屏障

筛选出可在肠道定植并在体外代谢色氨酸生成吲哚衍生物的L. rhamnosus MN-431。该菌同时上调孕烷 X 受体（PXR）和芳烃受体（AHR）的表达：大量 ILA 和 IAld 作为 AHR 配体，而共享配体 IA 主要结合 PXR，通过上调 PXR、AHR 并下调核因子 κB（NF-κB），增强肠道屏障功能。

尽管其具体吲哚代谢产物及体内代谢情况尚未完全明确，但多项证据提示L.rhamnosus对肠道益生健康具有潜在益处。

√罗伊氏乳杆菌产生的吲哚-3-醛有助于抑制结直肠癌

研究表明，吲哚-3-醛（I3A）是罗伊氏乳杆菌来源的膳食色氨酸（Trp）分解代谢产物，可诱导芳香烃受体依赖的环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）活性，从而增强 Tc1 细胞（分泌干扰素-γ（IFN-γ）的 CD8⁺ T 细胞）的效应功能，并提高免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。

当 I3A 自小肠转移至肿瘤微环境后，罗伊氏乳杆菌可激活肿瘤中的 I3A–AHR–CD8⁺ T 细胞轴，促进分泌 IFN-γ 的细胞毒性 CD8⁺ T 细胞活化。有研究发现，他汀类药物也可降低结直肠癌（CRC）风险，且该作用依赖肠道微生物群。分析显示，给药后肠上皮细胞 IDO1 基因表达受抑制，肠道色氨酸水平升高，罗伊氏乳杆菌丰度显著增加，更多 Trp 被其代谢为吲哚-3-乳酸（ILA），且二者呈正相关。ILA 通过调节 TH17 反应和维持屏障完整性抑制 结直肠癌，其中视黄酸受体相关孤儿核受体 γt 和 AHR 共同参与。

双歧杆菌属（Bifidobacterium）

双歧杆菌是经顺产和母乳喂养婴儿肠道微生物群的关键成员。母乳中色氨酸（Trp）含量高于大多数婴儿配方奶粉，且富含益生元，有助于双歧杆菌等有益菌在婴儿肠道定殖。

双歧杆菌是新生儿最早定殖的微生物之一，在其生理发育中发挥重要作用。一项研究显示，约90%新生儿在出生后肠道中检出双歧杆菌，该属在成人肠道菌群中仍占约 3%–5%。常见种类包括长双歧杆菌、短双歧杆菌、青春双歧杆菌和假长双歧杆菌等。

√双歧杆菌产生吲哚乳酸有助于抑制条件致病菌

检测从人类和动物胃肠道分离的双歧杆菌，发现吲哚乳酸（ILA）是其培养上清液中的色氨酸代谢物。来自婴儿粪便的长双歧杆菌和短双歧杆菌产生的 ILA 多于其他来源分离的菌株，因此婴儿肠道中双歧杆菌定殖所形成的 ILA 可能为其在结肠菌群中提供竞争优势。ILA 具有抗菌活性，可抑制大肠杆菌在肠道中的定植。

其他肠道微生物群

√大肠杆菌、霍乱弧菌

研究发现，大肠杆菌和霍乱弧菌（V. cholerae）可将色氨酸转化为吲哚。大肠杆菌具有活跃的色氨酸和吲哚转运蛋白，色氨酸酶可将色氨酸转化为吲哚，在大肠杆菌和乳酸菌中均有表达。然而，负责吲哚后续代谢的具体微生物酶途径，以及吲哚在其他共生菌中的分布和活性仍不明确。

√肠球菌、假单胞菌

多项研究表明，部分细菌可产生色胺(tryptamine)等神经活性分子，或通过影响肠嗜铬细胞/炎症状态间接调控宿主5-HT合成。

肠道微生物将 Trp 作为吲哚、血清素和褪黑素合成前体加以代谢，从而减少宿主可利用的 Trp。假单胞菌可利用现有色氨酸合成血清素，并通过其毒性及细胞间信号传导，使肠道菌群诱导循环 Trp 水平下降，进而影响 5-羟色胺能神经传递，以及中枢神经系统和肠神经系统（ENS）的功能。

√消化链球菌

消化链球菌（Peptostreptococcus）能够代谢色氨酸（Trp），从而产生吲哚-3-丙烯酸(IA,indole-3-acrylicacid)等吲哚类代谢物。IA对肠上皮屏障的功能有积极作用，并有助于减少免疫细胞中的炎症反应。Peptostreptococcus russellii具有苯丙氨酸脱水酶基因簇（fldAIBC），该基因簇与生孢梭菌（C. sporogenes）中的fldAIBC基因簇同源，且对苯丙氨酸的代谢至关重要。

同样，厌氧消化链球菌编码完整的fldAIBC基因簇，并产生色氨酸代谢产物吲哚丙酸（IPA）和异亮氨酸（IA），而口腔消化链球菌则缺乏初始因子fldI，导致色氨酸代谢产物水平较低。

小结

围绕特定肠道菌属或菌种的色氨酸代谢开展研究，有望为微生物群靶向调控色氨酸代谢提供新思路，例如通过基因序列同源性筛选具色氨酸代谢能力的菌株。

此类研究有助于构建基于肠道微生物群的精准干预策略，以改善 Trp 代谢失衡相关疾病。聚焦特定菌种或菌株与色氨酸的相互作用，科学家可开发更精细的调控手段，优化这一关键代谢通路，从而促进整体健康并应对多种代谢性疾病。

色氨酸代谢与肠脑轴

肠道微生物群通过产生激素、免疫因子和代谢物，在大脑行为和认知发育中发挥重要作用。出生后，肠道细菌的早期定殖可促进中枢神经系统发育。肠道微生物群影响中枢神经系统的结构和功能，并可调节情绪。

★ 肠道微生物群通过产生激素、信号分子等影响神经系统功能

动物研究表明，微生物群失衡常导致焦虑样行为；相反，特定益生菌干预或重建微生物群则有助于改善焦虑相关行为：缺乏正常肠道微生物群会严重干扰中枢神经传递，而肠道微生物群恢复后，小鼠的焦虑行为可恢复正常。

肠道微生物群可通过产生神经信号分子或调节内分泌细胞激素影响中枢神经系统功能。研究证实，口服婴儿双歧杆菌后，大鼠脑内 5-HTP、5-HIAA 和苯乙酸水平显著高于对照组。肠道微生物群还能通过影响内分泌细胞皮质酮水平调节 HPA 轴反应强度，在应激反应中发挥关键作用，并调控促肾上腺皮质激素释放因子和脑肠肽等激素的分泌。

注：脑肠肽‌是一类同时存在于‌大脑和肠道‌的活性肽类物质，通过‌脑-肠轴‌双向调节消化、代谢、情绪等生理功能，是神经、内分泌、免疫系统的重要信号分子。

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★ 色氨酸代谢是肠脑轴中的重要组成部分

肠脑轴（GBA）描述了大脑与肠道之间的双向交叉。GBA拥有复杂的沟通系统，包括中枢神经系统（CNS）、肠神经系统（ENS）和胃肠道（GI）之间的双向相互作用。

脑肠相互作用主要有三个机制：神经通路、内分泌通路和免疫通路，微生物积极参与GBA内的代谢途径，影响微生物-肠-脑轴(MGBA)相关代谢产物。这些包括微生物产生的神经递质、短链脂肪酸，以及色氨酸等的直接或间接代谢。这些过程调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和细胞因子的产生，以调节免疫力。

色氨酸代谢及其相关代谢物对肠脑轴至关重要。微生物肠脑轴直接影响情绪和心理状态，还与免疫系统密切相关，并且与胃肠道慢性疾病相关。

▸ 血清素通路与肠脑轴

色氨酸（Trp）及其代谢物的三条关键代谢途径在大脑与肠道间的沟通中发挥重要作用。约 90% 的体内血清素由肠嗜铬细胞（EC）合成：Trp 先经色氨酸羟化酶1(TPH1)转化为5-羟色氨酸（5-HTP），随后进一步生成血清素（5-HT）。血清素作为核心胃肠信号分子，在肠道内外神经元之间传递信息，调节肠道蠕动与运动、上皮分泌、血管扩张及营养吸收，从而影响整体消化功能。

√色氨酸代谢调节血清素水平进而影响多种组织

在中枢神经系统与胃肠道的双向通讯中，血清素在中枢和外周均作为神经递质发挥作用。外周血清素不能通过血脑屏障，而色氨酸可跨越血脑屏障并在中枢合成血清素。因此，色氨酸代谢的改变会影响外周色氨酸的利用和中枢色氨酸水平，从而调节中枢血清素代谢。

经肠脑轴介导的胃肠神经调控可通过改变血清素信号传递，影响中枢神经系统的神经传递。早期神经元具有类似内分泌器官的功能，可从大脑释放多种生物活性物质（如血清素），既参与脑发育调控，又调节内脏靶器官（如胃肠道）及全身多种组织的发育。

例如，血清素（5-HT）通过其受体参与心血管调节，这些受体在调控心血管反射以及交感、副交感神经活动中具有重要生理作用。血清素受体分布于多种心血管组织及参与心血管调节的中枢区域，其激活可对心血管功能产生多方面影响。中枢血清素缺乏会导致 5-HT 能通路异常、血清素能支配减弱，并因血清素下降而诱导海马脑源性神经营养因子表达升高，引起过度神经支配。血清素水平改变也被认为与自闭症、精神分裂症等神经精神疾病的发生密切相关。

√血清素是肠神经系统的关键信号分子

肠神经系统（ENS）由胃肠道壁内的神经成分构成，是一个独立而复杂的神经网络，可在相对独立于中枢神经系统的情况下调节肠功能。

但 ENS 又通过交感和副交感神经与中枢神经纤维相连，对肠蠕动和局部血流等基本胃肠功能至关重要。5-HT 能神经元是 ENS 中最早出现的神经元之一，而 5-HT 是 ENS 的关键信号分子。

5-HT 受体的激活与成人期神经发生和神经保护相关；成人 ENS 的正常发育依赖5-HT受体4特异性信号，神经元来源的 5-HT 与黏膜来源的 5-HT 通过互补作用共同促进肠神经系统成熟。

▸ 犬尿氨酸路径与肠脑轴

将色氨酸代谢为犬尿氨酸（KYN）的关键酶包括色氨酸 2,3‑二加氧酶（TDO）、吲哚胺 2,3‑二加氧酶1（IDO1）和吲哚胺 2,3-双加氧酶2（IDO2）。其中，TDO以肝脏表达为主；肠道黏膜及免疫相关组织中IDO1更为关键。

√犬尿氨酸代谢影响中枢神经系统，并与神经疾病相关

约95%的色氨酸经犬尿氨酸通路（KP）代谢为烟酰胺和NAD⁺。TDO 负责启动 KP，是该通路的主要限速酶；肝外 KP 分支则由两种 IDO 酶调控，IDO 主要在黏膜组织（如免疫系统和肠道）中活跃。KYN 通常先被羟基化为 3-HK，再转化为 3-HAA；HAA 通过非酶促中间反应迅速生成喹啉酸（QA），并进一步转化为 NAD⁺，为 KP 的主要终产物。另一支 KP 则在 KAT 作用下生成犬尿氨酸（KYN），参与神经调节。

KYN 及其代谢物可影响中枢神经系统，并与多种神经系统疾病相关。约 60% 的外周 KYN 可通过血脑屏障进入中枢，在星形胶质细胞中转化为犬尿喹啉酸(KYNA)，其水平与神经保护相关；而喹啉酸（QA）由小胶质细胞产生，其升高与神经元兴奋性毒性有关。KYNA 与 QA 之间的失衡被认为与抑郁症、精神分裂症和多发性硬化等神经系统疾病的发生密切相关。

注：在肠神经系统（ENS）和中枢神经系统（CNS） 中，犬尿喹啉酸(KYNA)作为 N-甲基-D-天冬氨酸受体和 α7 烟碱型受体的拮抗剂，同时又是G蛋白偶联受体 GPR35 的激动剂。

▸ 色氨酸代谢物与肠脑轴

肠道微生物群可直接利用色氨酸（Trp），将约 4%–6% 转化为吲哚、色胺及吲哚酸衍生物。

肠道菌群将色氨酸转化为色胺和吲哚-3-丙酮酸（IPYA），后者进一步生成吲哚、吲哚-3-乙醛（IAAld）和吲哚乳酸（ILA）。IAAld 可转化为吲哚乙酸（IAA）和色氨酸，IAA 还可继续代谢为粪臭素；ILA 则可转化为 IA，随后生成 IPA。

√色氨酸经肠道微生物代谢产生的吲哚和色胺影响神经系统

吲哚是调节肠道的重要信号分子。吲哚及其衍生物（如 IAA）可作为 AHR 配体，通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞介导中枢神经系统炎症。AHR 配体可能通过干扰素α受体1相关通路，发挥抗炎和神经保护作用，从而调控中枢神经系统炎症。

吲哚作为 AHR 配体，还能通过影响电压门控钾通道和线粒体 NADH 脱氢酶，调节小鼠结肠 L 细胞中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌。研究证实，肠源性吲哚代谢物可能作用于扩展奖赏网络，尤其是杏仁核–伏隔核以及杏仁核–前岛叶皮层通路。

微生物代谢产物扩散穿过肠道屏障后，可经迷走神经将信号由胃肠道传递至中枢神经系统。在大鼠中鞘内常规注射吲哚会升高脑内吲哚和色胺水平，激活迷走神经，降低运动活动，并诱导 c-Fos 过度表达。c-Fos 是迷走神经激活的重要标志，提示吲哚可激活肠黏膜中的迷走神经传入纤维。

色氨酸代谢及肠脑轴相关疾病

色氨酸（Trp）作为必需氨基酸，不仅是蛋白质合成的基本原料，也是连接肠道微生物群与中枢神经系统的重要代谢枢纽。色氨酸代谢一旦在通路比例或关键代谢物水平上发生失衡，既可影响情绪与认知等神经精神功能，又与抑郁症、精神分裂症、多发性硬化等中枢神经系统疾病，以及多种慢性胃肠道疾病的发生和进展密切相关，因此成为近年来肠脑轴相关疾病研究与干预的核心焦点之一。

肠脑轴相关疾病及治疗策略

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doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.

▸ 肠易激综合征（IBS）

肠易激综合征（IBS）是一种常见的肠道功能紊乱性疾病，可表现为腹痛、腹泻以及伴发的焦虑和抑郁。

√肠脑轴失衡是IBS的重要特征

肠脑轴（GBA）失衡是 IBS 发病机制的突出特征之一，而肠道微生物群及其代谢产物在其中起关键调控作用。多项针对 IBS 患者粪便样本的研究发现，在门水平上，Bacillota和Bacteroidota比例升高，而双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳杆菌（Lactobacillus）比例降低；链球菌（Streptococcus）和瘤胃球菌（Ruminococcus）数量亦有所增加。

肠道微生物群结构和组成的改变与多种胃肠道疾病相关，包括 IBS。据估计，约10%的IBS发生于胃肠炎之后，此类患者的微生物特征与腹泻型 IBS（IBS-D）及单纯腹泻患者高度相似。胃肠蠕动异常是 IBS 的重要表现之一，而肠道微生物群及其代谢物可通过影响肠道神经元、胶质细胞和肠壁肌层巨噬细胞等多种途径调节胃肠动力。

√肠易激综合征患者存在血清素合成及功能受损

目前关于 IBS 机制的研究部分聚焦于色氨酸向血清素（5-HT）的转化通路，该通路同时调节胃肠功能和情绪。据报道，IBS 患者结肠和直肠中色氨酸羟化酶1(TPH1)表达降低，导致 5-HT 合成及其功能受损。

还观察到 IBS 患者的犬尿氨酸（KYN）水平升高，IDO 活性显著增强，并且与症状严重程度呈正相关；与此同时，KYN 代谢产物犬尿喹啉酸(KYNA)水平下降，KYNA/KYN 比值降低，提示 KYNA 与 IBS 发病呈负相关。KYNA 对中枢神经系统和肠道具有抗炎、镇痛及情绪保护作用，因此其代谢失衡可能构成 GBA 功能紊乱的重要基础。

▸ 自闭症谱系障碍（ASD）

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育障碍，主要影响沟通、社交能力和行为。许多儿童和成人 ASD 患者伴有明显的胃肠道症状，如便秘和腹泻，且这些症状与 ASD 的严重程度相关。

√自闭症患者肠道多样性降低

研究表明，这些胃肠道表现与肠道微生物群及其代谢物失衡有关，可影响胃肠功能和神经生物学状态。ASD 及其他神经发育障碍患者的粪便微生物群α多样性降低，且与健康对照组相比，自闭症谱系障碍患者的Bacillota与Bacteroidota比值升高。

√某些微生物可能通过影响色氨酸可用性参与自闭症的发病机制

几项评估自闭症患者肠道微生物丰度差异的研究将自闭症症状与Prevotella、Coprococcus、Veillonellaceae丰度较低联系起来。

脆弱拟杆菌（一种胰蛋白酶合成细菌），可能会降低自闭症患者的色氨酸可用性。非色氨酸衍生的微生物代谢产物也可能起到因果作用，一项观察自闭症小鼠母体免疫激活（MIA）模型中肠道微生物代谢产物的研究显示，微生物代谢产物4-乙基苯基硫酸盐增加了46倍，如果小鼠被脆弱拟杆菌定殖，则其正常化。

√自闭症患者存在色氨酸代谢异常

多项研究提示ASD患者存在色氨酸（Trp）代谢异常：血浆Trp水平降低，KYN/Trp比值升高，说明 Trp 代谢由血清素合成通路偏向犬尿氨酸通路（KP）。

研究还发现，ASD 患者细胞利用 Trp 作为能量底物的能力低于对照组，提示 Trp 代谢减弱可能通过影响大脑早期发育、线粒体稳态及脑内免疫代谢通路而发挥作用。进一步证明，ASD 儿童与对照儿童在尿代谢物上的主要差异集中于色氨酸和嘌呤代谢通路，ASD 儿童更倾向于将 Trp 代谢为黄尿酸和犬尿喹啉酸，同时减少 KYNA 生成。对这些代谢异常的深入认识有望促进 ASD 的早期和更可靠的诊断。

▸ 抑郁症

抑郁症是一种常见的精神障碍，也是当代社会致残的主要原因之一。患者常表现为情绪低落、绝望、快感缺失、疲乏及睡眠障碍。

√肠道微生物群可能通过多条通路影响抑郁

有研究发现，抑郁症患者的肠道微生物群组成和结构与健康人明显不同，提示“肠–脑”调控具有双向性。肠道微生物群可能通过影响多条在抑郁中被扰乱的通路（包括色氨酸代谢和免疫系统）参与其发病。血清素可用性下降是抑郁症的重要特征，而其他色氨酸代谢产物（如犬尿氨酸）同样与抑郁密切相关，这些代谢改变很可能由肠道微生物群驱动。

√色氨酸及血清素水平紊乱影响抑郁症状

作为关键神经递质，血清素（5-HT）参与调控中枢神经系统的应激与适应反应，其紊乱与抑郁发作密切相关。突触间隙 5-HT 含量下降可诱发抑郁，且抑郁患者突触后膜中 5-HT 受体密度与敏感性均降低。降低吲哚胺 2,3‑二加氧酶（IDO）表达、提高脑内5-HT水平被认为是潜在治疗靶点。

血浆色氨酸降低及犬尿喹啉酸(KYNA)/色氨酸（Trp）比值升高与抑郁相关；同时，抑郁患者血浆 KYNA/喹啉酸（QA）比值下降：KYNA 通过激活 GPR35 调节 cAMP 生成，并抑制交感神经元和星形胶质细胞的Ca²⁺通道，降低炎症转录因子 NF-κB 表达，抑制炎症相关通路，具有神经保护和抗炎作用；相反，喹啉酸（QA）具神经毒性，参与抑郁发生。肠上皮 GPR35 还能通过微生物群调控 IAld 与 ILA 等代谢产物的平衡；GPR35 缺失可诱导类抑郁行为，而在此背景下补充吲哚-3-醛（IAld）具有潜在抗抑郁效应。

√肠道微生物群通过调节色氨酸代谢影响抑郁

色氨酸代谢的紊乱是抑郁症病理的重要因素，肠道微生物群在影响这一代谢过程中起着关键作用。研究发现褪黑素以微生物群依赖性的方式改善色氨酸代谢，缓解卵巢切除小鼠的抑郁样行为。

细菌通过多种机制在抑郁症中发挥作用，益生菌与其他细菌的结合可以通过多种机制缓解抑郁症。探索多种益生菌疗法、益生元和共生菌对于进一步了解它们恢复色氨酸代谢和缓解抑郁行为的潜力至关重要。

▸ 多发性硬化症

多发性硬化症（MS）是一种常见的中枢神经系统自身免疫性疾病，也是青年人致残的主要原因之一。研究发现，MS 患者的色氨酸（Trp）水平显著低于健康对照，且 Trp 代谢关键产物犬尿喹啉酸(KYNA)与喹啉酸（QA）的平衡变化会通过调节犬尿氨酸通路（KP）影响疾病进程，从而有望缓解 MS 症状。

√丁酸梭菌调节色氨代谢减轻多发性硬化症

实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）是研究 MS 的经典动物模型。研究显示，该模型中肠道微生物群可产生犬尿喹啉酸(KYNA)，进而招募并激活 GPR35 阳性巨噬细胞，促进 EAE 发展。特别值得注意的是，在无菌小鼠中，只有能够产生 KYNA 的大肠杆菌菌株才能恢复 EAE 表型，而野生型大肠杆菌不足以诱导相同效应，突出了 KYNA 在该过程中的特异作用。

鉴于肠道微生物群在其中发挥关键调控作用，通过益生菌（如丁酸梭菌）调节色氨酸代谢通路，有望减轻神经退行性疾病。肠源性色氨酸代谢物还能作为 AHR 配体调控星形胶质细胞，从而影响中枢神经系统炎症。

▸ 神经退行性疾病

神经退行性疾病包括阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等，其中 PD 的特征为多巴胺能神经元逐渐丧失。研究表明，与对照相比，PD 患者血浆和血清色氨酸浓度明显降低，血清色氨酸的下降可能与其常见的心理症状相关。AD 患者外周血中色氨酸降解增加，同样导致血清色氨酸水平下降。

√调节色氨酸代谢影响中枢神经从而减轻帕金森病

在帕金森病（PD）中，3-羟基犬尿氨酸（3‑HK）水平升高，可能通过诱导氧化应激损伤神经元；而 KYNA 水平降低，外源性 KYNA 注射可减轻 PD 症状。

进一步研究发现，通过调节 TDO 活性和色氨酸代谢，可影响中枢神经系统内外多种KYN通路神经活性代谢物的水平；抑制 TDO 既能增强神经保护、减少蛋白毒性、预防记忆减退，又有助于缓解胃肠功能障碍，有望成为帕金森病治疗的新靶点。

√色氨酸代谢产物调控阿尔茨海默病的Aβ沉积

阿尔茨海默病（AD）的主要病理特征为神经原纤维缠结和β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。小胶质细胞和星形胶质细胞在 AD 的进展中起关键作用，色氨酸及其代谢物可调控这两类细胞的活化，从而改善认知功能并抑制 Aβ 沉积。

阿尔茨海默病患者体内3-羟基犬尿氨酸（3‑HK）和喹啉酸（QA）水平均升高，其中 QA 在多种神经系统疾病中已被证实具有神经毒性。相比之下，犬尿喹啉酸(KYNA)具有神经保护作用；部分研究发现，KYNA 和5-羟基哚烯乙酸（5-HIAA）能诱导蛋白酶 Neprilysin 的表达，进一步支持色氨酸代谢产物在脑内调控 Aβ 水平的作用。

注：Neprilysin（脑啡肽酶，NEP）是一种锌依赖性金属蛋白酶，在人体内具有多种重要的生理功能，主要涉及肽类物质的降解。

▸ 代谢综合征

代谢综合征（MetS）包括腹型肥胖、高血压、血脂异常和胰岛素抵抗等心血管危险因素。

√代谢综合征患者的色氨酸代谢紊乱

在肥胖和 MetS 人群中，犬尿氨酸（KYN）、犬尿喹啉酸(KYNA)和喹啉酸（QA）水平升高，犬尿氨酸/色氨酸比值上升，且尿酸、甘油三酯与色氨酸（Trp）向 KYN 的转化率呈正相关。受炎症状态调节的吲哚胺2,3-二氧化酶1（IDO1）将色氨酸代谢为犬尿氨酸。犬尿氨酸途径的抑制剂可能用于治疗代谢综合征。

外周血清素（5‑HT）水平升高及色氨酸羟化酶1(TPH1)多态性与肥胖相关。研究表明，缺失 TPH1 的小鼠在高脂饮食下可避免肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝，提示外周 5‑HT 抑制能量消耗，而肥胖可反过来提高外周 5‑HT 水平。不过，也有研究发现 5‑HT 与肥胖呈负相关，说明其调控机制复杂且尚未完全阐明。此外，降低 5‑HT 活性的 TPH2 变异会增加抑郁症患者发生MetS的风险。

√色氨酸转化产物吲哚衍生物调控代谢

微生物群通过色氨酸转化产生的几种吲哚衍生物可能在代谢综合征的发病机制中起作用。

吲哚本身已被证明可以刺激肠内分泌 L 细胞产生胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)，这是一种刺激胰腺 β 细胞分泌胰岛素的肠降血糖素。这种机制涉及快速抑制刺激 GLP-1 分泌的电压门控 K+ 通道，但受 ATP 合成抑制的长期影响控制，减少GLP-1分泌。

调整色氨酸稳态的策略

除神经系统异常外，肠脑轴（GBA）相关疾病患者还常伴有便秘、腹泻等胃肠道症状，其中肠道微生物群失调及其代谢物改变是重要原因。

因此，越来越多研究尝试通过靶向肠道微生物群治疗此类疾病。愈来愈多证据将胃肠功能障碍与肠脑轴相关疾病联系起来，肠道极可能成为这类患者的潜在治疗靶点。

饮食

饮食被认为是影响微生物色氨酸代谢的重要因素。

√多酚、膳食纤维调节肠道菌群及色氨酸代谢

最新研究发现，小米中的多酚化合物奎宁酸通过改善肠道微生物群的组成并增加微生物代谢物吲哚乙酸和犬尿氨酸发挥抗炎作用，为预防阿尔茨海默病（AD）提供了潜在靶点。

膳食纤维可以减少吲哚的产生，同时促进其他有益健康的色氨酸代谢产物的生成。

√富含麦麸的饮食调节色氨酸代谢物的合成和转化

富含麦麸的饮食有效地抑制了色氨酸向犬尿氨酸途径代谢物的转化，同时增加了褪黑激素和微生物分解代谢物，即吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙醛和 5-羟基-吲哚-3-乙酸。

麦麸增加了促进健康的细菌（例如，Akkermansia和Lactobacillus)，它们与色氨酸衍生的吲哚类代谢物显著相关。

富含麦麸的饮食还可有效调节与免疫功能相关的微生物转化和色氨酸合成（即增加 AhR 和 IL-22 的结肠表达），同时改善葡萄糖和脂质稳态，以及增加肠道健康促进菌的丰度。

√碳水化合物：影响色氨酸代谢速率

微生物色氨酸代谢速率可能受肠腔内营养物质（如碳水化合物）可利用性变化的影响。

体外研究显示，从仔猪粪便中分离的一株利用色氨酸的细菌，在可消化碳水化合物（葡萄糖）存在时，主要将色氨酸用于细菌蛋白质合成；而在不可消化碳水化合物（低聚果糖）存在时，则以其为底物产生吲哚。

进一步研究表明，通过添加低聚果糖、抗性淀粉等不可消化碳水化合物，可提高碳水化合物可利用性，促进其代谢并增加短链脂肪酸生成，同时减少色氨酸降解及吲哚类化合物的产生。

这些结果说明，提高碳水化合物可利用性可抑制肠道微生物对色氨酸的降解，进而影响循环色氨酸库。相反，碳水化合物供应增加还能促进肠道血清素（5‑HT）合成，并与胃肠道运动增强相关——这一点已在口服多糖的小鼠实验中得到证实。微生物产生的短链脂肪酸增加也可能参与其中。

√高脂肪饮食：抑制色氨酸向吲哚代谢物的转化

研究表明，高脂饮食会耗尽小鼠盲肠中的微生物代谢产物吲哚乙酸和色胺，提示在高脂状态下微生物色氨酸降解途径减弱。

同时，高脂饮食显著提高小鼠肠道 IDO 活性，促进色氨酸向犬尿氨酸的分解代谢。肠道微环境在高脂暴露下发生改变，抑制了微生物将色氨酸转化为吲哚类代谢物，尤其是吲哚‑3‑丙酸、吲哚‑3‑乳酸和吲哚乙酸盐。这些代谢物是 AhR 激动剂，在免疫调节中具有关键作用。

益生菌

益生菌，如属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌，对色氨酸代谢产生有益影响。

√益生菌促进血清素合成

一方面，益生菌，如乳杆菌和双歧杆菌中的物种，可以直接将色氨酸转化为血清素。

另一方面，一些益生菌乳杆菌菌株，如干酪乳杆菌，可以通过增加TPH1表达间接促进结肠血清素合成。

√益生菌与犬尿氨酸途径的调节密切相关

与血清素水平升高相一致，大鼠口服约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）无细胞上清液后，血清犬尿氨酸水平及肠道 IDO 活性均下降。连续口服约氏乳杆菌 8 周的人体试验亦观察到血清犬尿氨酸降低，且色氨酸含量呈上升趋势。

此前研究还发现，大鼠补充益生菌婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）可升高色氨酸水平，并降低血循环中犬尿氨酸/色氨酸比值。

上述结果提示，部分乳杆菌和双歧杆菌益生菌可能通过抑制犬尿氨酸途径来调节宿主色氨酸代谢。

慎用抗生素

√抗生素会调节肠道微生物群对色氨酸的代谢

已有研究报道，抗生素所致的微生物变化会影响犬尿氨酸通路：微生物群耗竭可提高小鼠和猪体循环中色氨酸的可用性，并减弱其沿犬尿氨酸通路的代谢。同时，一些研究也发现，抗生素诱导的菌群改变影响猪体内微生物色氨酸降解途径的激活。随着循环色氨酸升高，口服抗生素减少了空肠中色氨酸的可用性，并降低猪大肠中微生物色氨酸脱羧活性，却增加了大肠中吲哚及其衍生物含量。

有趣的是，最新研究发现，将主要作用于大肠菌群的广谱抗生素输注至回肠末端，反而使血循环中色氨酸水平下降，并增强微生物对色氨酸的降解，从而提高大肠吲哚水平。与既往结果相对，这提示肠道微生物群在应对不同抗生素干预时，对色氨酸代谢具有复杂而独特的调节作用。

其他方法

√粪菌移植通过影响肠道菌群调节色氨酸代谢

粪便微生物群移植（FMT）也被证明对受体结肠内菌群的色氨酸代谢具有调节作用，通过设计合成菌群，可以改善肠道微生物群的功能障碍，包括色氨酸代谢。

√纳米技术、增加多糖利用位点

一些能够代谢色氨酸的稀有细菌，如B.thetaiotaomicron，可以通过多个多糖利用位点来增加其丰度。纳米技术是一种在微观层面操纵肠道微生物群相互作用的新方法。该技术在诊断和治疗肠脑轴（GBA）相关疾病方面不断取得进展

还有研究人员设计了一种口服活生物治疗剂，利用乳酸乳球菌（Lactococcus lactis），该治疗剂能增强小肠靶向性并促进外源性乳酸乳球菌的产生，从而实现大脑功能的精确调控。

下表总结了相关疾病患者中益生菌、抗生素及饮食干预等的临床试验，显示这些干预可更有效缓解神经系统疾病相关的胃肠症状。

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doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.

注：然而，目前尚无确切证据证明这些干预能缓解神经系统问题，难以直接肯定或否定其疗效，因为它们可能对由不同因素导致的神经系统疾病产生不同影响。

结语

肠道微生物群、肠脑轴与色氨酸代谢共同构成了贯穿局部肠道环境与全身神经功能的核心网络。不同菌群通过竞争性利用色氨酸、分泌多种吲哚及其衍生物、调节血清素及犬尿氨酸等关键代谢通路，不仅重塑肠黏膜屏障和局部免疫微环境，也通过迷走神经、循环代谢物和炎症信号将“肠道事件”转译为情绪、认知及行为的改变。可以说，肠道微生物群对色氨酸代谢“走向”的精细调控，是肠脑轴发挥双向调节功能的重要生物学基础。

在此背景下，许多神经精神及肠道相关疾病可被重新理解为“微生物群–色氨酸代谢–肠脑轴”失衡的不同表现：一端是菌群多样性下降、关键代谢菌减少或致病菌增殖，另一端则是色氨酸流向偏移、保护性代谢物不足或神经毒性代谢物累积。

饮食模式变化、抗生素使用、感染、压力等多种因素，都可能通过扰动肠道微生态和色氨酸代谢，推动疾病的发生与进展。这一视角为从源头干预肠道微生物群、重构肠脑轴稳态提供了理论支撑。

未来，围绕这三者间的关系仍有大量问题有待解答。需要进一步解析不同菌群在色氨酸代谢网络中的分工与协同，明确哪些代谢通路、哪些受体信号是真正决定肠脑轴“方向”的关键节点；需要通过严谨设计的临床试验评估饮食干预、益生菌制剂、粪菌移植及新型靶向技术在神经精神结局上的真实获益与适用人群；更需要在此基础上构建以肠道菌群特征和色氨酸代谢谱为核心的分层管理与预测体系，推动从“经验调节微生态”走向“精准重塑肠脑轴”。

随着基础研究与转化医学的不断推进，以肠道微生物群‑肠脑轴‑色氨酸代谢为靶点，有望成为未来干预多类神经及代谢相关疾病的关键突破口。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

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失眠加重精神症状？肠-脑-睡眠轴或是关键开关

谷禾健康

精神分裂症（SCZ）是一种严重的持续性精神障碍，表现为阳性症状（如妄想和幻觉）、负性症状（如动力丧失和社交退缩）以及认知症状（包括工作记忆和认知灵活性缺失）。此外，大多数精神分裂症患者伴有显著的睡眠障碍（SD），常出现入睡困难、睡眠维持问题、睡眠结构紊乱和昼夜节律失调。

睡眠障碍这种共病会加重精神症状，导致更频繁的偏执意念、幻觉和思维紊乱，以及更高程度的抑郁和焦虑。还显著影响治疗依从性和长期预后。

精神分裂症的发病机制涉及遗传、环境、免疫和神经发育等多种因素的相互作用。与此同时，现有研究表明，肠道微生物群通过微生物群-肠道-大脑轴调节大脑功能，影响神经递质的代谢和免疫炎症反应，因此可能在精神分裂症和睡眠障碍的发生和发展中发挥重要作用。

精神分裂症患者常表现出产丁酸细菌减少、产乳酸菌增加，以及与谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）代谢相关的细菌增加。特别是，在精神分裂症患者中，这种肠道微生物群破坏可能通过影响神经递质平衡、促进神经炎症和干扰昼夜节律等机制，促成精神症状和睡眠问题的发展。

本文整合了现有研究，首先介绍了精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）患者的肠道微生物群特征。探讨了SCZ和SD中关键微生物群及其代谢物的共同影响，以及肠道微生物群通过神经免疫、内分泌和神经递质通路的作用机制。最后，提出了针对肠道微生物群的干预策略在改善精神分裂症伴随SD中的潜在应用。

精神分裂症(SCZ)和睡眠障碍(SD)的临床关联

精神分裂症（SCZ）是一种严重的精神障碍，表现为阳性症状（超出正常范围的行为和思维）如妄想和幻觉；负性症状（缺乏正常的情感和行为）如动力丧失和社交退缩；以及认知症状，包括工作记忆和认知灵活性的缺失。

★ 许多精神分裂症患者伴有睡眠障碍

除了典型的精神症状外，睡眠障碍（SD）是精神分裂症最常见的共病之一，表现为失眠、睡眠片段化、慢波睡眠减少和昼夜节律紊乱。

研究显示，约80%的精神病患者至少患有一种类型的SD。睡眠质量的恶化会加重精神症状，导致更频繁的偏执意念、幻觉和思维紊乱，以及更高程度的抑郁和焦虑。研究发现，睡眠质量受损和昼夜节律紊乱的精神分裂症（SCZ）患者在负性症状评估上得分更高，认知功能障碍更为明显。

此外，SD不仅加重精神分裂症的精神病症状，精神分裂症的核心症状也会破坏睡眠生理。多导睡眠图研究表明，更严重的阳性症状与短的快速眼动（REM）潜伏期、长的入睡潜伏期和低睡眠效率相关，而明显的负性症状与非快速眼动（NREM）睡眠中的慢波振幅降低和REM起始潜伏期缩短有关。

这些发现表明精神分裂症与睡眠障碍之间存在双向病理循环，睡眠障碍不仅是精神分裂症的常见共病，也是影响其症状表达和疾病进展的关键因素。

1
流行病学特征

研究表明，精神分裂症（SCZ）患者的睡眠障碍（SD）患病率显著高于普通人群，影响其生活质量和疾病预后。

精神分裂症患者快速眼动睡眠时间缩短

通过睡眠脑电图（EEG）观察精神分裂症患者与健康对照组的睡眠结构差异发现，精神分裂症患者的快速眼动（REM）潜伏期缩短，REM密度增加，并且REM睡眠比例与症状严重程度密切相关。在非快速眼动（NREM）睡眠期间，精神分裂症患者呈现慢波睡眠减少、纺锤体波密度和振幅下降，以及持续时间缩短。

不同精神分裂症患者睡眠障碍也表现出差异

同时，不同精神分裂症患者组间的睡眠障碍表现也存在显著差异，例如，住院患者在睡眠时间、活动水平和生物钟稳定性方面较门诊患者表现更加严重。这表明精神分裂症临床症状的严重程度不仅取决于病理机制，还受到患者生活环境和治疗状态等多种因素的影响。

2
睡眠障碍对精神分裂症的影响

夜间睡眠不足会进一步导致白天功能障碍和生活质量下降。大量临床研究证实，睡眠障碍与精神分裂症患者核心症状组之间存在显著且特异的关联模式。

睡眠障碍会加重精神分裂症症状并影响治疗效果

睡眠障碍不仅加重精神分裂症的阳性症状（如幻觉和妄想），还会加重负性症状（如情感冷漠和社交退缩），进而影响患者的认知功能。此外，患有睡眠障碍的精神分裂症患者表现出治疗依从性差、静坐不能和攻击性言语。

睡眠障碍的精神分裂症患者自杀行为风险增加

在一项为期八年的纵向研究中，结合Kaplan–Meier生存分析和对数秩检验，发现患有精神分裂症谱系障碍且频繁失眠的患者，其累计自杀行为风险显著增加，证实睡眠障碍会增加这些患者的自杀风险。这些结果显示睡眠问题对精神分裂症患者产生负面影响，强调了加强临床关注精神分裂症患者睡眠的必要性。

3
现有治疗的局限性

目前，治疗合并睡眠障碍（SD）的精神分裂症（SCZ）患者主要依赖传统抗精神病药物，特别是非典型抗精神病药物如氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕利立酮。

这些药物有助于提高精神分裂症患者的总睡眠时间和睡眠效率。然而，它们在改善SD方面的疗效有限，并伴有如体重增加和代谢综合征等副作用，部分患者在接受治疗后仍出现睡眠质量差和睡眠结构障碍。

药物疗法存在副作用，生物行为疗法逐渐兴起

尽管药物治疗是主要干预手段，但患者对药物依赖和副作用的担忧使得部分人不愿长期使用。此外，认知行为疗法（CBT）在改善持续妄想或幻觉患者的睡眠上已显示一定效果，但其临床应用仍需更多研究支持。这表明当前治疗精神分裂症合并睡眠障碍的方法面临显著局限，需探索新的治疗靶点和方法。

近年来，褪黑素的研究显示其在调节睡眠-觉醒节律、改善睡眠质量和缓解精神分裂症症状方面有效。同时，生物反馈疗法及其他非药物干预（如光疗和睡眠卫生教育）也被认为是有效的辅助治疗方式，可以改善患者睡眠质量。

总体而言，现有精神分裂症与睡眠障碍的联合治疗方法在疗效和耐受性上存在明显局限，迫切需要通过进一步研究和临床试验来探索新的治疗方案，以为患者提供更有效和安全的治疗选择。

精神分裂症合并睡眠障碍患者的肠道微生物群特征

近年来，研究发现肠道微生物群在调节精神健康和睡眠质量方面扮演着重要角色。数据显示，精神分裂症患者的肠道微生物群与健康个体存在显著差异，表现为多样性降低和特定微生物群落的失衡。与此同时，睡眠障碍的发生也与肠道微生物群的组成变化密切相关，这种相互作用可能通过微生物群-肠道-大脑轴影响患者的情绪、认知功能和睡眠模式。

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精神分裂症患者的肠道菌群失调

多项研究发现，肠道微生物群与精神分裂症（SCZ）的病理机制、症状和认知功能密切相关。

关于精神分裂症患者肠道微生物群变化的研究

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变形菌增加，拟杆菌减少，这会影响代谢健康

高通量测序结果表明，与健康对照组相比，精神分裂症患者的肠道微生物群丰富度指数（Chao）和多样性指数（Shannon）均较低，且特定微生物群的组成和丰度存在显著差异。曼-惠特尼U检验显示，精神分裂症患者的拟杆菌门（Bacteroidetes）显著减少，而变形菌显著增加。

Faecalibacterium等产生丁酸盐的抗炎菌减少

在属层面，与抗炎和神经保护作用相关的丁酸产生菌Faecalibacterium、Coprococcus和Bacteroides的丰度下降，而Prevotella和Collinsella丰度增加。短链脂肪酸（SCFAs）产生菌减少和促炎细菌增加可能与精神分裂症（SCZ）患者的病情严重程度有关。

微生物群的差异可能有助于判断疾病不同阶段

在不同疾病阶段的研究中，急性精神分裂症患者的嗜血杆菌属（Haemophilus）和Faecalibacterium数量减少，而缓解期患者则表现出巨单胞菌属（Megamonas）和Megasphaera的增加。

注：在这里小编推测嗜血杆菌属(Haemophilus)在肠道里变少可能更像“口源菌/黏膜相关菌”的信号，急性期患者的黏膜生态位与免疫/炎症微环境发生了系统性改变，而不是单纯少了一种好菌或坏菌，也可能是研究存在饮食，治疗等的混杂因素。

此外，口腔常驻细菌如Veillonella atypica、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)和Bifidobacterium dentium在精神分裂症患者肠道微生物群中显著富集，这种病理状态可能削弱肠道屏障和免疫功能，为口腔细菌的肠道定殖提供有利条件。

一项涵盖细菌、真菌、古菌和病毒的综合多界微生物组分析发现，精神分裂症患者肠道中链球菌、脱硫弧菌（利用氨基酸或脂肪酸作为碳源）和Methanobrevibacter smithii等微生物数量增加，而丁酸盐产生菌的数量减少。

精神分裂症人群中吸烟率、牙周状况差异常见；如果口腔来源菌输入或口腔生态改变，使得口腔菌更容易通过吞咽等进入肠道并在那里存活、甚至黏附定殖肠道菌群组成更像“口腔来源的组合”，常见于炎症、屏障受损或环境改变的肠道。可以推测病源菌增加 + 产丁酸菌（如 Faecalibacterium）下降+ 屏障/炎症指标异常（如 LPS/DAO/zonulin、粪便钙卫蛋白、炎症因子），可能是未来辅助判别急性精神分裂症的重要标志组合。

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与睡眠障碍相关的微生物群变化

在具有睡眠障碍（SD）的人类和动物模型中也观察到了微生物群变化。

关于睡眠障碍患者肠道微生物群变化的研究

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微生物群的多样性与睡眠效率和睡眠时间正相关

对健康成年人睡眠的研究发现，微生物群的多样性与睡眠效率和总睡眠时间呈正相关，而与睡眠碎片化呈负相关。简而言之，肠道微生物群的多样性促进了更健康的睡眠。

此外，针对学龄前儿童的研究表明，夜间睡眠时间较长的孩子肠道微生物群结构与睡眠时间较短的孩子不同，且微生物群中的双歧杆菌和拟杆菌与睡眠时间延长、睡眠效率提高和夜间清醒时间缩短相关。

睡眠紊乱导致肠道菌群失调，普雷沃氏菌等增加

研究还表明，睡眠和昼夜节律紊乱会导致人类和动物模型中的肠道微生物群失调，表现为致病菌增加和有益菌减少。在人类中，睡眠不足和质量差常与普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)的增加及瘤胃球菌属（Ruminococcus）的减少有关。

在动物模型中，睡眠剥夺和破碎会导致毛螺菌科(Lachnospiraceae)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)增加，而乳杆菌科（Lactobacillaceae）和双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）减少。

人类和小鼠的平行实验显示，不同物种的肠道微生物群存在昼夜节律振荡。此外，将人类在经历时差反应前后的肠道微生物群移植到无菌小鼠中，会导致微生物群结构改变，并出现代谢异常，如体重增加、血糖升高和体脂肪堆积。

不同类型的睡眠障碍患者显示出微生物群的特征差异

不同类型的睡眠障碍（SD）患者似乎表现出不同的肠道微生物群特征。慢性失眠患者主要表现为放线菌门数量增加，抗炎菌属Faecalibacterium含量减少，这一变化可能与长期低度炎症状态相关。

相比之下，急性失眠患者的肠道微生物群中，厚壁菌门增加而拟杆菌门减少，这一模式与急性24小时睡眠剥夺实验的发现高度相似，表明这种短期微生物失衡可能是对睡眠模式突然变化的压力反应。

此外，厚壁菌门数量增加，而拟杆菌门减少，导致（F/B）比例升高。关于急性睡眠时间表延迟的研究进一步证实，睡眠与觉醒周期的改变会增加F/B比。研究还报告指出，急性昼夜节律紊乱促进疾病相关的嘌呤代谢和丁酸生成乙酰辅酶A发酵途径，这些通路与宿主能量代谢和炎症反应相关。

注：这些代谢变化在恢复期内往往会逆转。

3
精神分裂症与睡眠障碍的微生物共性

基于研究发现，精神分裂症（SCZ）患者和睡眠障碍（SD）患者的肠道微生物多样性均降低，且特定微生物群组成发生类似变化。这种多样性的缺乏可能削弱肠道微生态系统的稳定性，增加疾病风险。

能代谢膳食纤维的菌种减少，而促炎菌增加

在微生物群组成方面，抗炎菌减少、促炎菌增加，这与疾病易感性密切相关。此外，结肠中的微生物如拟核菌、双歧杆菌和Faecalibacterium能发酵不易消化的碳水化合物和寡糖，从而合成短链脂肪酸（SCFAs）。这些属的减少显著影响丁酸盐、丙酸酯和乙酸盐的生产。

微生物群通过肠脑轴影响精神分裂症和睡眠障碍

与睡眠密切相关的特定微生物群在精神分裂症患者中数量减少。例如，双歧杆菌的减少与睡眠效率降低和睡眠碎片化有关，而Prevotella的增加可能干扰睡眠结构。

在关于睡眠与肠道微生物组组成的研究中，曼-惠特尼U测试显示，Ellagibacter isourolithinifaciens和Senegalimassilia faecalis在睡眠质量良好的患者中显著富集。在属层面，Senegalimassilia与患者的较好睡眠质量呈正相关。

这些微生物改变的特征表明，精神分裂症和睡眠障碍通过微生物群-肠道-大脑轴（MGBA）相互作用。这一过程涉及短链脂肪酸生成减少、全身炎症加剧和昼夜节律紊乱等机制，这些因素共同促进并加重两种疾病的共存和进展。

精神分裂症并发睡眠障碍中的肠道微生物群机制

在肠道微生物群影响精神疾病的复杂病理网络中，宿主的遗传背景和环境因素共同构成了疾病易感性的基础。全基因组多效性分析揭示了胃肠疾病与精神疾病之间的广泛遗传相关性、共同的致病基因和通路，以及它们与肠道微生物群的遗传关联，证实了微生物群-肠道-大脑轴（MGBA）在这两类疾病的共同遗传基础中的关键作用。

多种环境因素，如地理位置、饮食和生活方式，动态调节肠道微生物群的丰富性和多样性，同时影响MGBA的功能稳态。MGBA作为宿主与微生物相互作用的调控枢纽，通过神经、内分泌和免疫系统之间的多层次双向通信网络，整合肠道微生态系统与中枢神经系统的功能耦合。

具体而言，肠道微生物群通过迷走神经直接调节中枢神经系统的活动，影响血脑屏障的通透性、神经炎症及通过细胞因子介导的免疫调节通路促进神经递质的合成和代谢。MGBA功能障碍可能导致病理变化，如下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴异常激活及小胶质细胞持续激活，这些与精神疾病如精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）的共病机制密切相关。

肠道微生物群及其代谢物通过肠-脑轴相互作用

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神经递质调控

肠道菌群通过神经递质影响精神状态和睡眠

在精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）研究中，神经递质的异常代谢被认为是影响症状的重要因素，而肠道微生物群及其代谢物在神经递质的产生和功能调控中发挥关键作用。如血清素（5-HT）、GABA和多巴胺（DA）的代谢异常可能妨碍SCZ的神经传导及SD的睡眠调节。

研究显示，肠道微生物群通过调控色氨酸代谢直接影响5-HT的生物合成。在松果体中，5-HT经历一系列酶转换，通过N-乙酰化转化为N-乙酰丝氨酸，并进一步O-甲基化合成褪黑素。该生物合成途径的完整性直接影响内源性褪黑素的生成，进而影响睡眠的开始和维持。

因此，肠道微生物群可以通过影响色氨酸的可用性来调控该代谢途径，从而通过特定微生物群增加色氨酸转化为5-HT而非犬尿氨酸途径，从而提高5-HT和褪黑素的水平。

乳杆菌和双歧杆菌通过GABA影响精神分裂症

研究表明，特定微生物群如乳杆菌和双歧杆菌不仅能促进色氨酸转化为血清素（5-HT），还可以直接合成GABA。作为中枢神经系统的主要抑制性神经递质，GABA与精神分裂症（SCZ）患者的焦虑和抑郁症状密切相关，其代谢异常对症状产生影响。通过与GABA受体结合，它有效降低神经兴奋性，延长慢波睡眠时间。

总之，神经递质的代谢在精神分裂症和睡眠障碍的病理机制中扮演重要角色。肠道微生物群通过影响神经递质的水平，不仅影响精神症状，还通过改变睡眠加重病情。因此，针对神经递质代谢的干预措施为治疗SCZ合并SD患者提供了新的思路与策略。

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免疫炎症通路

肠道微生物群组成的变化会促进神经炎症，而这种炎症被认为是多种精神疾病（包括精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD））的重要病理机制。

IL-6和TNF-α等促炎细胞因子增加易导致精神分裂症恶化

肠道微生物群及其代谢物是调控小胶质细胞的成熟、形态和功能的关键分子。微生物群的变化可激活胶质细胞，促使IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的释放，这影响神经元的存活与功能，破坏血-脑屏障的完整性，使外周炎症细胞因子和神经活性代谢物渗透中枢神经系统，最终诱发神经炎症反应。

针对SCZ患者的纵向研究显示，IL-6和TNF-α水平较高与脑源性神经营养因子（BDNF）水平下降及认知障碍相关。这些炎症标志物水平较高的SCZ患者更可能出现症状恶化。免疫系统在特定症状中也发挥作用，炎症刺激能改变健康个体腹侧纹状体区域的神经活动，导致动机减弱和奖赏处理缺陷，表明炎症与负性和认知症状之间的病理生理关系。

急性炎症升高也影响睡眠时间和深度

此外，睡眠障碍（SD）与炎症标志物如C反应蛋白（CRP）和IL-6的增加有关，急性炎症升高可改变睡眠的时间和深度。使用曼-惠特尼大学测试的统计分析发现，与对照组相比，接受72小时快速眼动（REM）睡眠剥夺的小鼠血浆内脂多糖浓度升高和TNF-α显著上调。

限制大鼠睡眠后，血-脑屏障的选择性过滤功能减弱，降低了阻断有害物质的能力，增加了神经炎症的风险。

通过调节肠道菌群的抗炎治疗有助于改善精神分裂症合并睡眠障碍

在临床干预中指出，使用认知行为疗法（CBT）治疗慢性和原发性失眠的老年患者后，炎症风险标志物减少，显示免疫炎症通路与睡眠障碍存在显著关联。

抗炎治疗可能是改善SCZ合并SD患者的重要策略。通过降低炎症通路则可减少小胶质细胞的激活和促炎细胞因子的产生，从而改善患者的整体症状和生活质量。

未来的研究应集中于探索特定的抗炎干预方法（如细胞因子拮抗剂或微生物组调控）对精神分裂症（SCZ）合并睡眠障碍（SD）患者的治疗效果及潜在神经保护机制。

3
神经内分泌调节

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）是神经内分泌系统的核心部分，在调节应激反应中发挥关键作用，其功能障碍已成为肠道微生物群介导睡眠障碍（SD）的重要机制之一。

压力下的高糖皮质激素导致认知障碍和焦虑增加

在压力条件下，下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）激活垂体前叶，释放促肾上腺皮质激素（ACTH），随后刺激肾上腺皮层合成糖皮质激素，如皮质醇。

长期过度暴露于糖皮质激素会影响大脑不同区域的神经元可塑性。这些结构重塑与认知功能障碍和动物实验中焦虑类行为增加密切相关，表明糖皮质激素介导的异常神经回路可能是慢性压力和精神障碍中认知缺陷和情感症状的重要病理基础。大量临床证据表明，HPA轴功能障碍在精神分裂症中普遍存在。

具体而言，精神分裂症患者的皮质醇觉醒反应（CAR）呈现明显异常模式，包括过度多动或钝化。这些患者的晨间基础皮质醇水平显著高于健康人群，而这种HPA轴功能障碍的模式具有疾病特异性，在高风险精神病人群中未观察到类似变化。

精神分裂症患者松果体受损影响褪黑素合成分泌

神经影像学研究显示精神分裂症（SCZ）患者的松果体体积减少、钙化加重，导致褪黑素合成和分泌功能受损。这种多层次内分泌障碍与SCZ临床症状的严重程度相关，并扰乱睡眠与觉醒周期，增加睡眠起始潜伏期和睡眠连续性受损情况。

可见，神经内分泌异常与睡眠障碍（SD）在SCZ中形成复杂的双向调控网络。睡眠不足激活下丘脑CRF神经元，导致HPA轴过度激活和皮质醇增加，而高皮质醇水平则抑制褪黑素合成，干扰睡眠调节，进一步加重SD。这一过程形成“内分泌障碍-睡眠问题-疾病恶化”的病理闭环，促进SCZ的进展和症状维持。

4
代谢物介导的调控

肠道微生物群生成的代谢物，如短链脂肪酸（SCFA）、色氨酸衍生物和胆汁酸，直接或间接参与中枢神经系统的调控，影响神经递质的平衡、维持免疫稳态，并调节昼夜节律。

丁酸盐有助于改善精神分裂症状和睡眠质量

菌群失调可破坏肠道屏障的完整性，增加肠道通透性，损害血-脑屏障的功能。这些双重屏障的破坏使得细菌代谢产物和促炎细胞因子等有害物质更易进入中枢神经系统，引发神经炎症反应。

丁酸盐作为关键代谢物，不仅对维持肠道黏膜的完整性至关重要，还能穿越血-脑屏障，通过激活迷走神经调节睡眠和清醒周期。动物研究发现，静脉注射丁酸盐显著延长了大鼠的非快速眼动睡眠（NREMS）时间。

此外，血清丁酸盐水平的升高与精神分裂症（SCZ）患者阳性和阴性综合征量表（PANSS）的阳性症状分数下降相关，暗示其潜在的神经保护作用。

血清素和胆汁酸水平下降可能是影响精神分裂症和睡眠障碍的重要机制

精神分裂症（SCZ）患者还表现出显著的色氨酸代谢障碍，研究发现其血浆色氨酸水平通常较低，这可能由于色氨酸向犬尿氨酸的转化增强和5-羟色胺(5-HT)合成途径的减少。这种转变导致神经递质5-HT和褪黑素的合成减少，由于这些物质在睡眠调节中起关键作用，其缺乏会加重精神分裂症患者的睡眠障碍（SD）。

代谢物分析显示，精神分裂症患者胆酸通路中的代谢物如糖果酸、牛磺酸脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸的浓度显著降低，胆汁酸水平的下降通过影响抗炎信号通路，促进慢性低度炎症微环境的形成，从而增加神经退行性疾病和精神障碍的风险。研究还发现慢性失眠与特定胆酸结构和组成之间存在关联。

因此，代谢轴的异常不仅是精神分裂症的典型生物标志物，也是精神分裂症中睡眠障碍发病的关键机制之一。针对肠道微生物群及其代谢物的干预措施可为改善精神分裂症合并睡眠障碍患者提供新的治疗靶点。

5
昼夜节律紊乱

肠道微生物群与昼夜节律密切相关，其组成会随宿主生物钟的变化而波动，反之肠道微生物群的紊乱也会影响生物钟、肠道免疫功能和营养代谢。

肠道微生物群影响人体生物钟在精神疾病中发挥重要作用

肠道微生物群的组成和代谢物对宿主时钟基因（如CLOCK和Bmal1）的表达具有独特的调控作用。研究发现，微生物代谢物可以调节中枢神经系统和肝脏的生物节律，比如，短链脂肪酸（SCFAs）直接调控肝细胞中的时钟基因表达，影响宿主生物节律的稳定性。

肠道微生物群失衡在精神分裂症（SCZ）患者中较常见，这种失衡可能通过肠道-大脑轴影响宿主时钟基因的表达。分析首次发作SCZ患者的单核血细胞发现，与健康对照相比，患者的CLOCK、PER2和CRY1基因表达显著降低。而在慢性SCZ患者的成纤维细胞中，时钟基因CRY1和PER2的节律表达丧失。这些研究揭示了肠道微生物群通过代谢物与时钟基因的相互作用，对SCZ患者昼夜节律的稳定性至关重要。

时钟基因表达的变化不仅影响肠道微生物群的结构，还进一步影响核心昼夜节律输出通路的效率。研究表明，昼夜节律紊乱与肠道-大脑轴（MGBA）之间存在显著相互作用，MGBA在精神疾病的整个过程中持续影响患者的健康状况和临床症状。

昼夜节律调节神经内分泌活动影响精神分裂患者临床症状

结合本文前面的内容，昼夜节律通过调节神经内分泌活动和自主神经系统活动，调节睡眠、新陈代谢和免疫等生理过程。该输出通路的失效可能导致睡眠结构紊乱、压力激素节律失调，以及代谢和免疫反应的周期性紊乱，这些共同构成了精神分裂症患者常见的临床症状基础。与此同时，时钟基因表达的变化反过来会影响肠道微生物群的组成，显示出丰富度和多样性的减少，形成复杂的相互作用网络。

例如，研究显示宿主昼夜节律的核心激活基因（Bmal1）和抑制基因（Per1， Per2）共同调节肠道微生物群组成的昼夜振荡。这些时钟成分的基因敲除消除了这些节律波动，改变了小鼠的微生物群落结构。

深入研究肠道微生物群与其代谢物及时钟基因之间的关系，不仅有助于理解精神分裂症的发病机制，还将为基于肠道微生物群干预的未来治疗策略提供新思路。例如，通过调整饮食或补充益生菌以改善肠道微生物群的组成，调控时钟基因的表达以优化昼夜节律信号的传递效率，改善精神分裂症患者的临床症状。

小编总结

这组证据总体在说明：睡眠/昼夜节律紊乱本身就是一个能“驱动”肠道微生态改变的上游因素，而这种改变不仅是“相关”，还可能通过菌群把代谢风险传递出去。菌群不是静态的，它会随进食时间、胆汁酸分泌、肠蠕动、激素（如皮质醇/褪黑素）等出现日内波动，群落结构不稳定和功能（例如短链脂肪酸、胆汁酸转化、内毒素负荷）也会随之波动。

如果精神分裂症患者同时存在常见的睡眠/昼夜节律紊乱，那么观察到的某些肠道菌群特征（如特定门、科/属的增减，口源菌富集，以及产丁酸菌减少等）可能并非完全由疾病本身导致，而是共同受到多条路径的影响，包括：疾病相关应激、药物与生活方式，以及睡眠—生物钟失调这一通路。

与此同时，膳食纤维代谢菌减少提示菌群功能发生改变：尤其是短链脂肪酸（SCFAs）生成能力下降，可能削弱其对肠道屏障维护与免疫调节的作用；而促炎菌增加、抗炎菌减少则意味着机体更偏向促炎状态与肠道高通透，进而可能通过“肠—免疫—脑”轴影响中枢免疫激活与神经炎症。

在监测精神分裂症菌群时，睡眠状态可能是重要的混杂因素，也可能是可干预的上游靶点（改善睡眠可能间接改善菌群与代谢/炎症表型）。

基于肠道微生物群的精神分裂症潜在治疗策略

尽管睡眠障碍与多种精神疾病的发生和发展密切相关，但针对精神分裂症（SCZ）合并发病的干预研究仍然不足。目前大多数治疗策略集中于症状控制，如通过抗精神病药物改善核心精神症状，而较少关注肠道微生物群失调机制。

因此，以下讨论提出针对肠道微生物生态的新治疗策略，包括特定益生菌、益生元、饮食干预、粪便微生物移植（FMT）和靶向代谢物治疗，旨在调节肠道-脑轴功能，以改善精神分裂症患者的睡眠问题及相关精神症状。

针对精神分裂症患者的微生物群干预方法

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个性化补充益生菌

个体间肠道微生物群的差异会影响药物的疗效和毒性，因此个性化的肠道微生物群调控有助于改善药物反应。

通过检测精神分裂症（SCZ）患者的肠道微生物群，可以制定个性化益生菌方案，有效调节肠道微生物组成，从而改善症状。

长双歧杆菌等益生菌能改善精神状态

益生菌的疗效因菌株而异，不同菌株在调节炎症和压力方面表现出不同作用机制。例如，婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis 35624）已被证明能逆转HPA轴功能障碍，并与抗炎和促炎细胞因子比例的正常化相关，具有临床意义。

鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus，JB-1）能降低压力诱发的皮质酮水平，缓解焦虑和抑郁行为。长双歧杆菌（Bifidobacterium longum NCC3001）通过MGBA内的迷走神经通路传递信号，使低度肠道炎症小鼠的焦虑行为和海马BDNF水平恢复正常。该菌株在人类试验中也显示抗抑郁效果，与多个情绪处理脑区活动变化相关。

益生菌有助于改善炎症相关、情绪状态及睡眠

在一项针对失眠患者的双盲研究中，参与者接受了植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum PS128）或安慰剂。结果显示，PS128组在疲劳水平、脑电波活动和深度睡眠期间醒来次数方面有所改善，同时也缓解了焦虑和抑郁症状。这表明特定益生菌菌株可能通过微生物群-肠道-脑轴的机制（如GABA能系统调控）影响睡眠结构和情绪状态。

一项针对双相情感障碍和精神分裂症谱系障碍患者的双盲随机安慰剂对照试验表明，补充多株益生菌配方能改善与肠道通透性和炎症相关的生物标志物，并对认知功能产生积极影响。

这些研究结果揭示了益生菌补充剂在调节神经功能方面的潜在治疗价值，为进一步探索益生菌的干预机制提供了重要理论基础。

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膳食益生元补充

益生元是一类能够抵抗宿主消化酶的功能性膳食成分，能选择性促进有益肠道微生物群的代谢活动，从而发挥生理调节功能。

菊粉等益生元改善精神分裂症的精神和行为症状

多项研究发现，半乳糖、菊糖型果聚糖及其合成制剂能够降低促炎因子（如高敏感性CRP、IL-6和TNF-α）的水平，表明特定的益生元干预可以调控炎症相关生物标志物的表达。菊粉作为可溶性膳食纤维，已被证实改善精神分裂症（SCZ）模型小鼠的精神和行为症状，同时增加有益菌数量并改善肠道通透性。

服用低聚果糖和低聚半乳糖的复合制剂也改善了SCZ模型小鼠的肠道功能。这些变化可能通过重塑肠道微生物群、降低促炎细胞因子水平以及增强肠道通透性，从而减少病原体与肠道黏液层的接触，为改善多种精神疾病的核心症状提供重要的病理生理基础。

益生元调节神经递质平衡改善精神状态及睡眠

另一项研究表明，短链半乳糖与长链果糖的联合干预显著促进了短链脂肪酸中乙酸和丁酸的生成。这些益生元成分还有效调控下丘脑和海马体中核心时钟基因BMAL1和CLOCK的表达。

这表明益生元通过多重靶点的协同效应发挥神经调节功能。特别是，益生元对时钟基因的调节可能通过恢复昼夜节律改善睡眠问题，并通过调节神经递质平衡潜在改善精神分裂症核心症状。

为促进益生元疗法在精神疾病临床实践中的应用，后续研究应明确不同益生元的应用价值、个体化剂量策略以及治疗的安全性和有效性评估。

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饮食调整干预

特定饮食成分通过与肠道菌群互作影响睡眠质量

饮食调整是个性化治疗的重要部分，已有大量科学证据证明饮食与睡眠之间存在关系。健康饮食有助于改善睡眠质量，而加工食品和高糖食物则与睡眠质量较差相关。

特定饮食成分（如脂肪和蛋白质）及习惯（如牛肉、咖啡和干果摄入）通过与肠道微生物群相互作用影响睡眠。

生酮和高纤维饮食有助于改善睡眠质量和免疫

近年来，生酮饮食受到广泛关注，已被证明是改善伴有代谢异常的精神疾病患者心理和代谢健康的一种可行辅助治疗方法。根据匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估，接受生酮饮食干预后，双相情感障碍和精神分裂症（SCZ）患者的主观睡眠质量有所改善。这表明，生酮饮食可以纳入精神疾病患者的综合治疗策略，有望在控制精神症状、调节代谢和改善睡眠方面带来多重益处。

此外，从高纤维饮食的角度来看，短链脂肪酸（SCFAs）是通过肠道共生细菌发酵膳食纤维产生的。当膳食纤维摄入不足时，SCFAs的生成水平会降低，这将对宿主的各种生理功能产生不利影响。增加膳食纤维摄入以促进SCFA的产生，不仅能增强血液和脑屏障的保护功能，维持肠道黏膜的完整，还能调节肠道微生物群的组成，从而协同促进免疫稳态的建立。

基于这一机制，这种饮食干预策略为改善精神障碍患者的睡眠提供了新思路。通过缓解肠道炎症状态并调节神经递质水平，它可以改善患者的精神症状和睡眠质量。

4
粪菌移植

粪菌移植（FMT）是一种以重建微生物群落为核心的生物治疗策略，通过将健康供体的粪便移植到患者的胃肠道，直接重组受体的肠道微生物群，促进微生物生态系统的平衡，从而实现临床治疗目标。

粪菌移植有助于调节情绪、行为和睡眠质量

作为一种突破性干预方法，粪菌移植（FMT）在动物模型和初步临床研究中展现出独特优势。研究发现，通过移植精神分裂症（SCZ）患者的肠道微生物群，被移植小鼠出现了类似SCZ的行为，包括多动、焦虑增加、社交互动受损和记忆缺陷。

注：这些小鼠还显示出周围和中枢神经系统中色氨酸代谢犬尿氨酸-犬尿酸通路的显著激活，前额叶皮层基底细胞的多巴胺能神经递质释放增强，以及海马体5-HT水平升高，同时谷氨酸能神经递质浓度下降，谷氨酰胺和GABA水平上调。

FMT在人体临床研究中展现出重要价值。比较接受健康供体FMT前后的粪便样本显示，α多样性显著增加，柯林斯氏菌属(Collinsella)和双歧杆菌的丰度也有所上升。FMT治疗还显著降低了患者的血液皮质醇水平，同时改善了睡眠和情绪相关评估指标。

作为潜在治疗干预，FMT通过调节肠道微生物群的组成和功能，促进神经递质及其前体物质的合成，从而发挥治疗作用。这些研究表明，FMT能够有效调节情绪和行为，促进多种精神疾病患者的症状缓解。

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注意事项

尽管粪菌移植（FMT）展现了广泛的治疗前景，但其临床应用面临标准化不足、疗效不一及长期安全性验证的挑战。高通量测序技术可帮助识别健康稳定的供体。口服FMT胶囊相比传统灌肠方法更方便，患者依从性更高。多样化的给药途径，如结肠镜输注、鼻肠管插管或口服胶囊，有助于平衡疗效与患者依从性。建立安全监测系统可预防和控制感染风险，加强安全监管。

此外，在进行FMT治疗时，必须密切关注精神障碍患者的知情同意能力，确保他们能够在充分了解潜在风险和益处的基础上做出自主决策，并通过伦理审查委员会的批准进行标准化申请。尽管仍需更多研究验证FMT在精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）治疗中的长期效果，但作为个性化治疗的一部分，FMT显示出广泛的应用前景。

5
靶向代谢物药物治疗

在精准医疗领域，靶向代谢物药物治疗正成为新研究方向。尽管传统微生物群移植在临床应用中取得了一定成效，但个体肠道微生物群的差异严重限制了其治疗效果的稳定性和重复性。因此，直接补充微生物代谢物或前体物质为解决这一问题提供了新思路。

靶向代谢物能够避免个体菌群差异，更精准治疗

这种策略能够绕过微生物群移植中的个体差异，直接作用于人体代谢网络，实现更精确的调控。短链脂肪酸（SCFAs）和色氨酸代谢在生理和病理过程中起着关键作用。

以吲哚胺2,3-二氧加氧酶（IDO）抑制剂为例，IDO是色氨酸代谢中的限速酶，其过度活化可导致色氨酸耗竭和一系列神经毒性代谢物的产生，进而引发异常免疫反应和神经功能障碍。IDO抑制剂通过抑制其活性，可以有效调节免疫反应，减少神经毒性代谢物的产生，展现出治疗多种疾病的潜力。

SCFAs和色氨酸代谢物与精神分裂症（SCZ）发病机制及睡眠调节密切相关。未来研究应进一步探讨代谢物的具体作用机制，推动其临床应用的发展，为合并睡眠障碍的SCZ患者提供更安全、更有效的治疗选择。

治疗策略总结

并非所有精神分裂症（SCZ）患者都适合微生物组靶向干预。潜在候选者的识别应基于具体特征，例如明显的胃肠道症状、抗精神病药物反应不良或显著副作用、异常睡眠结构与疾病活动的强相关性，以及肠道微生物组分析结果显示与健康对照有显著偏差。

根据临床表型和微生物特征进行对应治疗选择

目标群体应根据临床表型和微生物特征的组合进行选择。在推进微生态干预时，应明确不同策略的优先级，优先考虑低风险、非侵入性的方法。例如，补充特定益生菌和益生元可作为基础干预，而饮食模式调整可作为长期管理策略。

相比之下，高风险且难以预测的治疗如粪便微生物移植（FMT）应仅考虑用于难治症状、对传统疗法反应不足及严重肠道菌群失调的患者，并在充分知情同意和严格伦理监督下使用。

此外，实施时需认真考虑个体差异和潜在风险。益生菌和益生元干预应考虑菌株特异性效应和个体耐受性，饮食干预需关注患者的依从性和营养平衡。对于FMT，严格的供体筛查至关重要，并需密切监测感染、免疫和代谢不良反应，以及长期精神病学结局，同时建立动态的疗效-安全性评估体系。

结语

本文分析了精神分裂症（SCZ）及其相关睡眠障碍患者的典型肠道微生物群特征。研究发现，这两种状况均表现出肠道微生物群α多样性下降、短链脂肪酸产生细菌减少以及促炎微生物群比例增加。由此可以推测，SCZ患者的肠道菌群失调可能是导致睡眠质量下降的重要因素，而睡眠质量恶化又通过反馈机制加重精神症状，形成恶性循环。

肠道菌群失调、中枢神经系统功能障碍和睡眠稳态紊乱在宿主体内形成自我延续的动态循环，导致精神病理表现和生理节律紊乱的周期性恶化。这些发现为理解精神分裂症患者共病睡眠障碍的机制提供了重要的理论框架。针对肠道微生物群以打破这一恶性循环，为这类患者提供了有前景的新颖治疗视角。

现有研究表明，治疗应采取综合策略。虽然非典型抗精神病药物能改善精神病症状，但对睡眠结构的复杂影响仍需深入评估。认知行为疗法同样对失眠有效，但需根据精神病症状进行调整。因此，针对肠道微生物群的干预策略正在向多层次和精准化方向发展，具体包括补充特定益生菌和益生元，结合饮食调整，通过多途径共同改善精神症状和睡眠质量。尽管粪便微生物移植（FMT）作为高级干预措施展现出潜力，但其效果仍需通过标准化研究来验证。实施时应重点关注胃肠道症状、药物反应不足、精神症状严重程度与睡眠节律紊乱以及肠道微生物群特征显著偏离健康标准的患者。整合临床表型与微生物特征的模型将为精准应用干预策略提供基础，最终推动微生物群靶向治疗的系统化及个性化发展。

我们每个人都在不断追求身心健康的道路上前行，理解肠道微生物群在我们的心理与生理健康中所扮演的角色，不仅能增进我们对自身健康的认识，更能激励我们在日常生活中关注饮食、生活方式等易被忽视的细节。希望未来的研究能够持续启发我们，推动科学领域的进步，为那些受到精神障碍困扰的人们带来新的希望和解决方案。通过这样的努力，我们将共同迈向一个更加健康和明亮的未来。

注：本账号发表的内容仅是用于信息的分享，在采取任何预防、治疗措施之前，请先咨询临床医生。

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这些常见药物会影响肠道菌群并影响大脑

谷禾健康

随着生活方式的变化和环境压力的增加，慢性疾病的发病率正在全球范围内急剧上升。这些慢性疾病，包括心血管疾病、糖尿病、抑郁症和多种自身免疫性疾病，不仅对个人的健康和生活质量构成了严重威胁，也给全球卫生系统带来了前所未有的挑战。

我们知道抗生素对肠道菌群会产生很大影响，事实上，其他这些药物也被报告具有类似的改变肠道微生物群的效果。这引发了人们对药物通过影响肠道微生物群从而影响健康和疾病的关注。特别是，肠道微生物群与大脑之间的相互作用，也就是所谓的“肠-脑轴”，成为一个热点领域，这可能为一些神经系统疾病的新治疗方法提供线索。

另一方面，神经系统疾病的治疗面临着许多难点，其中包括疾病机制的复杂性、治疗效果的个体差异、长期药物治疗的副作用，缺乏针对疾病根本原因的治疗方法。这些难点突显了寻找新的治疗目标和策略的重要性。

本文我们来了解一下药物引起的生态失调，以及日常处方药包括二甲双胍、他汀类药物、质子泵抑制剂和非甾体抗炎药为什么以及如何可能通过微生物群改变肠脑轴，以抑郁症、多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病等神经系统疾病为例来说明。

关于药物和肠道菌群及其与神经系统疾病之间的关联研究，提供了一个全新的视角，对于开发新的神经系统疾病相关治疗方法具有重要意义。

01
微生物群-肠-脑轴

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微生物群

不同的细菌种群在消化道的不同部位繁殖，这是由于不同的微环境所致。关于居住在胃和肠道中的肠道细菌组成的总结见下图：

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从上消化道到下消化道，细菌种类从需氧菌过渡到厌氧菌。

• 消化道的第一部分，胃，主要含有来自五大门类的耐酸细菌种，包括厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、梭菌门和变形菌门，以及链球菌属、普雷沃氏菌属、韦荣球菌属、Rothia和流感嗜血杆菌属。
• 接下来，小肠由三个部分组成，即十二指肠、空肠和回肠。从十二指肠的厚壁菌门和放线菌门过渡到空肠的革兰氏阳性需氧菌和兼性厌氧菌。回肠由需氧菌和厌氧菌以及革兰氏阴性菌组成。
• 大肠（盲肠和结肠）主要居住着厚壁菌门和拟杆菌门。

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微生物群-肠-脑轴

肠脑轴定义了肠神经系统（ENS）和中枢神经系统（CNS）之间的连接。随着研究的深入，微生物群在这一轴线中扮演着至关重要的角色。现已将肠脑轴扩展到了微生物群-肠-脑轴（MGBA）。

微生物群-肠-脑轴是肠道菌群和CNS之间的双向通信路径，肠道菌群可能通过细菌产生的神经递质和代谢物（所谓的化学信号）、迷走神经、免疫系统或包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPAA）在内的神经内分泌系统影响大脑。

微生物群-肠-脑轴通信图

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神经、免疫和内分泌介质，如神经递质、细胞因子和肠激素，是微生物群-肠-脑轴双向路径中的通信者。释放的细胞因子在免疫细胞识别细菌后可直接影响大脑。细胞因子和迷走神经也可以影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。细菌还可以通过其脂多糖（LPS）直接与肠神经元通信，触发肠神经元上的TLR4。

间接路径包括由肠道细菌产生的代谢物，如神经递质和短链脂肪酸（SCFAs）。这些代谢物可以进入全身血液循环，从而影响大脑。此外，这些代谢物可以刺激肠道中的肠内分泌细胞（EECs），然后它们在血液中释放肠激素。细菌代谢物和肠激素也可以通过属于迷走神经的肠神经元发送传入信号。

另一方面，大脑通过传出迷走神经纤维和其他肠神经系统（ENS）细胞进行通信。它因此在诸如粘液分泌和肠蠕动等重要方面影响肠生理。

关于微生物群-肠-脑轴在我们前面的文章已经详细阐述，详见：

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

最新研究速递 | 柳叶刀：肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

口-肠-脑轴与精神健康的关系

02
常见的五类药物与菌群的关联

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二甲双胍

抗糖尿病药物二甲双胍是 2 型糖尿病的一线治疗药物，已用于2 型糖尿病患者 60 多年。

口服后，二甲双胍在小肠吸收后的生物利用度约为40-60%。它在人肠道中的浓度比血浆中高 30-300 倍。

二甲双胍发挥什么作用？

二甲双胍通过改善胰岛素的作用、抑制肝脏糖异生、抑制肝脏中的胰高血糖素信号传导、增加骨骼肌中的葡萄糖摄取和降低体重来调节血糖水平，从而发挥其作用。新的研究表明，它通过抑制不同肿瘤类型的发作或进一步生长，具有抗癌作用。此外，二甲双胍已被证明通过与肠道菌群的相互作用降低葡萄糖水平。

二甲双胍对肠道微生物的影响

二甲双胍的肠道改变作用可能是由于对肠道微生物组的直接作用和/或通过其他代谢物的间接作用。高胰岛素血症也会改变肠道微生物群。因此，通过二甲双胍降低胰岛素会引起肠道微生物群的间接变化。

在接受二甲双胍治疗的患者中肠道菌群变化

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由于二甲双胍诱导的肠道菌群改变，该药物也正在研究用于治疗IBD、自身免疫病等，和/或用于恢复其他肠道改变药物的作用。

研究人员讨论了二甲双胍改善抗精神病药物引起的代谢功能障碍的可能性，代谢功能障碍主要通过各种途径引起体重增加，如胰岛素抵抗和高血糖，并影响神经活性物质（如神经递质和神经肽）。

二甲双胍→肠道菌群→改善抗精神病药物副作用

用抗精神病药物治疗的小鼠比微生物组耗尽的小鼠体重增加更大，这表明肠道菌群在体重管理中的作用。在抗精神病药物治疗的小鼠中，发现许多菌群减少，如乳酸杆菌和阿克曼菌。另一方面，大肠杆菌和双歧杆菌增加。特别是二甲双胍可以减少体重增加，A.muciniphila也显示了这一点。后者已被提议作为缓解全身炎症的益生菌治疗。因此，二甲双胍可以通过肠道微生物组改善抗精神病药物使用的副作用。

人体研究是在较小的队列规模（5-25名受试者）中进行的，还没有足够的数量。然而，对小鼠模型的研究充分证实了二甲双胍和肠道菌群之间的相互作用。

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他汀类药物

他汀类药物是预防心脏病和动脉粥样硬化最常用的心血管药物之一。超过2亿人单独或联合服用各种类型的他汀类药物。他汀类药物通过抑制HGM-CoA还原酶产生胆固醇的酶来降低低密度脂蛋白（LDL）。

在人类中进行的研究很少，以确定他汀类药物对肠道微生物群的影响，数据不一致。例如，瑞舒伐他汀在动力不足的人体试验中没有显示出显著变化。另一方面，它引起了肠道菌群功能潜力的显著改变，即细菌代谢物的水平。

他汀类药物治疗促炎菌降低

一项荟萃分析研究表明，他汀类药物通过降低Bact2肠型（Bacteroides 2）的发生率，而具有抗炎作用。

注：有研究人员根据在肠道占有优势地位的细菌种类将人的肠道微生物组成划分为4种“肠型”：拟杆菌1型（Bact1）、拟杆菌2型（Bact2）、瘤胃球菌型（Rum）和普氏菌型（Prev），其中拟杆菌2型可以被归类为“不健康肠型”，它与肥胖和系统性炎症水平高有关。

观察到接受他汀类药物治疗的患者Bact2较低，拟杆菌水平降低。这一结果可以进一步解释，在他汀类药物治疗下，粪杆菌属(Faecalibacterium)也可能增加，或者拟杆菌与粪杆菌属的比例较低，导致Bact2发生率降低。

他汀类药物治疗与产丁酸菌的增加有关

具体而言，与未治疗的高胆固醇血症患者相比，阿托伐他汀治疗的高胆固醇血症患者的下列菌群丰度增加：

• Ruminococcaceae
• Verrucomicrobiaceae
• A.muciniphila
• Ruminococcus
• Oscillospira
• Faecalibacterium

促炎菌群减少，如：

• 拟杆菌
• Faecalibacterium prausnitzii

与未经治疗的高胆固醇血症患者相比，在减少的共生菌中也测量到了Oscillospira（抗炎菌），Firmicutes，Proteobacteria，Desulfovibrio属和条件致病菌，包括克雷伯氏菌，链球菌和柯林斯菌属。

此外，在相同的比较中观察到Bilophila wadsworthia和双歧双歧杆菌（胆汁酸相关物种）的相对减少。他汀类药物治疗后，也观察到不同种类的拟杆菌如B.dorei和B.uniformis的丰度增加，同时B.vulgatus和B.ovatus的生长降低。这些结果表明他汀类药物引起的肠道菌群变化，可能通过肠道菌群进一步影响GBA。

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质子泵抑制剂

质子泵抑制剂（PPIs）用于预防胃病。很多患者尤其是老年人，会同时服用质子泵抑制剂和其他药物，如止痛药或抗抑郁药，以抵消后者对胃的副作用。

PPI对人体健康的影响

虽然说PPI的作用主要针对胃，但许多研究表明肠道微生物群发生了改变。PPI对微生物组诱导的人体代谢的影响还包括口腔，胃和小肠细菌过度生长（SIBO），肠道艰难梭菌的增加和沙门氏菌感染，肝性脑病，自发性细菌性腹膜炎，社区获得性肺炎，炎症性肠病的不良后果以及功能途径的变化。

PPI对肠道菌群的影响

许多这些疾病和改变是PPI使用后继发的生态失调的后果。一般来说，拟杆菌门丰度较低，厚壁菌门丰度较高。胃肠道中特定的菌群失调：

• 下列菌群丰度显著增加：杆菌类，乳酸杆菌目，链球菌科，链球菌属和韦荣氏菌属，前庭链球菌(Streptococcus vestibularis)，Veillonella dispar
• 肠杆菌科与PPI使用呈负相关

Naito等人总结了下列菌群丰度的相对增加：

• 拟杆菌门，拟杆菌科，链球菌属，链球菌科，Odoribacteraceae，瘤胃球菌(毛螺菌科)，巨球菌属(Megasphaera)，放线菌(Actinomyces)，Granulicatella

而下列菌群减少：

• 粪杆菌属(Faecalibacterium)，SMB53，梭菌(Clostridium)，Turicibacter，Slackia，Defluvitalea，Oribacterium，未分类的Dehalobacteriaceae

功能性消化不良患者使用PPI的菌群变化

另一项研究得出结论，功能性消化不良与对照组相比，与粘液相关的细菌，如奈瑟氏菌(Neisseria)、卟啉单胞菌(Porphyromonas)、硒单胞菌(Selenomonas)、梭杆菌、嗜血杆菌(Haemophilus)的丰度较低。

使用PPI后对照组和功能性消化不良的普雷沃氏菌减少。停用PPI后，奈瑟氏菌仍然增加，表明药物使用后微生物变化持续存在。此外，其他细菌群如Holdemania和Blautia，Granulicatella，Rothia和Dorea，以及梭状芽孢杆菌簇XIVa和XIVb在PPI使用者中也有所增加。

在物种水平上：

• Holdemania filiformis增加；
• Clostridium glycyrrhizinilyticum，Rothia mucilaginosa显著增加；
• Pseudoflavonifractor capillosus（Clostridiales family）减少；
• 然而，Streptococcus parasanguinis和Streptococcus salivarius也有所增加，但没有达到显著水平
• 此外，艰难梭菌感染与链球菌科和肠球菌科的变化有关。

反流性食管炎使用PPI治疗的菌群变化

由于PPI是给有胃病或反流问题的人服用的，因此一项研究仅检查了PPI治疗前后反流性食管炎患者的粪便微生物群组成。其中，在治疗的不同时间间隔中，乳杆菌（兼性厌氧菌）如加氏乳杆菌，罗伊氏乳杆菌和瘤胃乳杆菌，发酵乳杆菌，短乳杆菌的亚群在治疗后显著增加。

同样，对于链球菌属、肠杆菌科下的兼性厌氧菌计数以及葡萄球菌（也是兼性厌氧菌）也是如此。

有关于口服空肠弯曲菌或罗伊氏乳杆菌等研究显示，迷走神经传入信号发生变化，并在切除迷走神经的小鼠中恢复正常。

使用PPI后，细菌向下消化道区域的转移

在口腔，喉咙和鼻腔中发现了许多上述菌群，这表明由于使用PPI导致胃酸降低，细菌向下消化道区域的转移。通过PPI使用粪便样品显示远端肠道部分与上部胃肠道部分的定植，增加下列菌群：

• 芽孢杆菌（例如葡萄球菌科），乳杆菌（例如肠球菌科，乳杆菌科，链球菌科）和放线菌（例如放线菌科，微球菌科），巴氏杆菌科和肠杆菌科以及Veillonella属的多种分类群。

减少下列菌群：

• 双歧杆菌科，Ruminococcaceae，Lachnospiraceae，Mollicutes。

在一项健康双胞胎的研究中也观察到了同样的情况，结论是生态失调主要是由于咽部和口腔微生物群定殖到下肠道引起的，导致与上述文献相同的细菌改变。

PPI使用与肠道菌群多样性及SIBO相关影响

PPI的使用会导致细菌种群的进一步变化。例如，在PPI治疗后，远端肠道由上肠道的微生物群定殖。总体而言，微生物多样性较低，细菌种类减少，而上消化道中肠道共生菌的丰度较高。

小肠细菌过度生长（SIBO）是后一种情况的一个例子，导致链球菌，埃希氏菌，克雷伯菌，拟杆菌，乳酸杆菌，肠球菌，韦荣氏菌的丰度增加；双歧杆菌和放线菌科的减少。

与细菌转移相关联的是肠道的副交感神经刺激减少，如小肠细菌过度生长。下表总结了菌群的变化。

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PPI使用增加链球菌，导致功能性消化不良等疾病患者消化不良症状持续

此外，在功能性消化不良，肝硬化，血液透析，类风湿性关节炎和癌症患者中观察到生态失调，这些患者表现出链球菌属的特异性增加。质子泵抑制剂用于缓解消化不良，尤其是幽门螺杆菌感染。然而，随着它增加链球菌的丰度，消化不良症状可能持续存在。来自胃窦胃炎患者的活检显示链球菌数量过多，证实了链球菌与消化不良的关系。

PPI引起肠道微生物失衡，增加肠道感染机会

总之，PPI用于预防其他药物（如NSAIDs）引起的消化不良，其作用是通过减少酸的产生。然而，它改变了肠道环境，使近端肠道细菌转移到肠道的远端。同时，它会导致一些菌群的丰度增加或减少。因此，这种生态失调导致更多的机会的肠道感染，涉及有害细菌，如艰难梭菌或沙门氏菌。

PPI治疗消化不良，影响肠道菌群，改变细菌丰度和细菌移位。主要影响链球菌丰度和艰难梭菌感染的高发病率。

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非甾体抗炎药

与上述其他药物组一样，非甾体抗炎药（NSAIDs）用于疼痛和抗炎，或低剂量阿司匹林作为心血管健康的血小板聚集抑制剂。NSAIDs也可能导致菌群失调及后果，如小肠细菌过度生长。大量使用NSAID诱导肠道病变。这是由于肠细胞死亡和免疫系统破坏导致肠道屏障受损的结果，从而导致革兰氏阴性细菌的增殖和革兰氏阳性细菌的减少。

PPIs和NSAIDs共同作用于肠道病变与微生物群失衡

PPIs和NSAIDs在由于生态失调引起的肠道肠病中发挥联合作用。NSAIDs可导致胃病，PPIs可减少其发生。NSAIDs和PPIs的联合摄入导致肠病，因为PPIs将微生物群从上胃肠道转移到远端肠道。

例如，用阿司匹林治疗会导致肠道微生物群组成的变化，增加普雷沃氏菌，拟杆菌，Ruminococcaceae，Barnesiella。

塞来昔布和布洛芬增加了酸性氨基球菌科(Acidaminococcaceae)和肠杆菌科的丰度。

与非使用者或萘普生使用者相比，布洛芬会导致丙酸杆菌科(Propionibacteriaceae)，假单胞菌科，Puniciecoccaceae，Rikenellaceae的富集。

吲哚美辛诱导拟杆菌，普氏菌科的增加；变形菌门，α变形菌纲，根瘤目(Rhizobiales)，假单胞菌科的减少。

同一项研究显示了性别特异性效应，因为女性肠道中的厚壁菌门较低，而男性肠道中的厚壁菌门较高。

一项比较研究表明，各种非甾体抗炎药诱导的生态失调增加了分类群，如肠杆菌科，酸性氨基球菌科，丙酸杆菌科，假单胞菌科，Punicecoccaceae，Rikenellaceae。

总结上述结果，在导致生态失调和NSAID肠病的不同细菌类群和物种中发现了明显的变化。

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抗 抑 郁 药

抗抑郁药（例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs）是抑郁症的一线治疗方法。5-羟色胺是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的靶标，增加了其在大脑中的可用性水平。

肠脑轴与抑郁症之间存在联系，但只有少数人体研究抗抑郁药对肠道菌群的影响。

抗抑郁药对肠道菌群的影响

艾司西酞普兰改变了肠道菌群，Christensenellaceae，Eubacterium ruminantium group，Fusobacterium显著增加，同时乳酸杆菌丰度相应降低，拟杆菌发生了显著变化。

注：艾司西酞普兰是一种用于治疗抑郁症和广泛性焦虑症的药物，通过增加大脑中神经递质5-羟色胺的水平来改善情绪。

Le Bastard等人的文章研究了非典型抗精神病药物治疗对双相情感障碍患者的影响，结果显示Lachnospiraceae的相对丰度增加（p=0.029），Akkermansia和Sutterella的相对丰度降低（p=0.0006）。

在荷兰队列的另一项研究中，B.dorei（p=0.051）和Coprococcus eutactus（p=0.041）与抗抑郁药呈正相关，而Eubacterium hallii与抗抑郁药呈负相关（p=0.055）。

在小鼠模型中存在许多关于SSRIs诱导的肠道改变的研究。常见的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）舍曲林，氟西汀和帕罗西汀显示出对革兰氏阳性细菌如葡萄球菌和肠球菌的活性。

产毒肠杆菌随着SSRIs的使用而减少

其他潜在的产毒肠杆菌，如铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯菌，柠檬酸杆菌属和摩根氏菌(M. morganii)，产气荚膜梭菌和艰难梭菌也在一定程度上随着SSRIs的使用而减少。这些结果是在体外研究的基础上发现的。

服用某些抗抑郁药（如氟西汀）的抑郁成年人更容易发生艰难梭菌感染（CDI）。据报道，在小鼠中，艾司西酞普兰和锂在相似程度上增加了血清素水平。然而，这项研究没有讨论生态失调是根本原因。虽然SSRI对抑郁症的作用机制与这些药物的任何抗菌作用无关，但仍然可以看到微生物群落的潜在变化，并可能影响与情绪相关的其他炎症或生理参数。

03
神经系统疾病：药物对菌群的影响

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抑 郁 症

抑郁症或重度抑郁症是最常见的神经精神疾病。它是导致残疾、发病率和死亡率的主要原因之一，导致生活质量低下。大约每五个人一生中就被诊断出一次。

抑郁症的基本症状

抑郁症是一种复杂的疾病，具有不同的症状和病理生理学。根据DSM-5，它被诊断出患有持续2周以上的一系列以下症状：持续的抑郁情绪，快感缺失，孤独感，动机降低，食欲和睡眠障碍，精神运动激动，注意力不集中，疲劳，内疚感或无价值感以及自杀念头。

抑郁症的病因

病因或病理生理学通过许多机制来解释，但整体上仍不清楚，可能有以下情况：

1) 血清素，去甲肾上腺素和多巴胺水平低，谷氨酸水平高；

2) HPA轴的改变；

3) 由于免疫介质的不平衡导致错误的免疫细胞通信，特别是微胶质细胞，引起系统性炎症；

4) 最后但同样重要的是与肠道微生物组-脑-肠轴有关的微生物群。

抑郁症的肠道菌群变化

迄今为止，研究发现，在门水平上，拟杆菌，变形杆菌，放线菌，放线菌增加，而抑郁症患者粪便中的厚壁菌减少。

在科的水平上，下列菌群有所增加：

• 肠杆菌科，Eggerthella，Holdemania，Gellia，Turicibacter，Pararevotella，Anaerofilum，瘤胃球菌科、链球菌科、乳杆菌科、梭菌目、双歧杆菌科。

下列菌群有所减少：

• 拟杆菌科，毛螺菌科，Prevotellaceae，Sutterellaceae，Veillonellaceae。

在属的层面上，提到了下列菌属减少：

• 粪便杆菌，瘤胃球菌，Dialister，Oscillospiraceae，拟杆菌，Roseburia，Gemmiger，Parasutterella，Coprococcus，大肠杆菌/志贺氏菌

下列菌属增加：

• 脱硫弧菌，Flavonifractor，Alistipes，拟杆菌，Parabacteroides，Barnesiella，梭菌，普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)，Atopobium，Weissella，Anaerostipes，Halomonas，Blautia klebsiella，链球菌属，Lachnospiraceae incertae sedis，Phascolarctobacterium

在少数细菌群体中，如Prevotellaceae，Prevotella，Bacteroides enterotype 2，双歧杆菌，Parasutterella，在不同的研究中发现了差异。

抑郁症患者菌群改变与二甲双胍，他汀类药物，

PPIs和NSAIDs使用者菌群改变有关

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在比较抑郁症患者的肠道菌群与上述药物引起的生态失调时，可以观察到不同细菌分类群水平与一种或多种药物的相似性。

拟杆菌的增加可能对抑郁症有潜在益处

拟杆菌在使用他汀类药物和非甾体抗炎药（NSAIDs）以及抑郁症患者的肠道中都有所增加。拟杆菌是一种产生γ-氨基丁酸(GABA)的革兰氏阴性菌，具有免疫触发LPS和抗炎SCFAs，从而引发免疫反应。

抑郁症与血清素减少相关的系统性和神经炎症都有关联。然而，原本拟杆菌产生的短链脂肪酸和GABA在抑郁症患者体内的含量较低，那么拟杆菌的增加，也增加了GABA和短链脂肪酸，有助于缓解抑郁行为。

他汀类药物和PPIs → 瘤胃球菌↑

瘤胃球菌(Ruminococcus)是一种产短链脂肪酸菌，在他汀类药物和PPI的使用者中增加，再次抵消了短链脂肪酸的低含量。后者也可能是抑郁症患者在口服他汀类药物或PPIs后，粪杆菌属数量低下的原因，粪杆菌是已知的丁酸盐生产者，对肠道屏障稳态和抗炎作用很重要。

他汀类药物 → Bact2↓

特别是他汀类药物可以降低拟杆菌2型（Bact2），这反过来可能导致抑郁症状。

抑郁症可能与他汀类药物和PPI的使用呈负相关，因为抑郁症患者的瘤胃球菌较低，而他汀类药物和PPI使用者的瘤胃球菌较高。

二甲双胍和PPI → 梭菌↓

二甲双胍和PPI中可以降低梭菌丰度，但在抑郁症中没有，因此，二甲双胍和PPI可能有助于减少梭菌。

梭菌的过度生长可能带来的不利结果大于有利结果，例如，艰难梭菌具有毒性和传染性，而梭菌簇XIVa产生短链脂肪酸带来益处。

二甲双胍 → 大肠杆菌↑

血清素可能通过迷走神经影响体液肠-脑通路。大肠杆菌和链球菌与肠杆菌科物种参与血清素合成。在抑郁症患者中，大肠杆菌低丰度，链球菌高丰度，二甲双胍可以缓解低水平的大肠杆菌，因为在使用二甲双胍后大肠杆菌的丰度增加。

他汀类药物抵消PPIs

NSAIDs和PPIs可能分别对肠杆菌科和链球菌产生相同的作用，而他汀类药物可能抵消PPIs的作用，与链球菌数量减少呈正相关。

药物影响与谷氨酸途径的菌群

拟杆菌，乳酸杆菌，双歧杆菌，链球菌也可能参与谷氨酸途径。因此，它们的药物诱导影响可能在单独或通过彼此的相互作用提高谷氨酸能神经传递中发挥作用。

关于谷氨酸详见：兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

因此，二甲双胍，他汀类药物，PPIs和NSAIDs药物诱导的菌群失调可能各自影响抑郁症的发展和进展，并且它们的作用可能相互抵消或加剧。

扩展阅读：

抑郁症与肠道微生物群有何关联

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多发性硬化症

多发性硬化症是中枢神经系统中最丰富的自身免疫性疾病。全世界有250多万人受到影响，其中大多数是年轻人。它是一种慢性炎症性疾病，其特征是神经纤维脱髓鞘和轴突继发性破坏，表现为白质组织病变。

多发性硬化的症状

症状因受影响的组织区域而异。第一个最常见的症状是视神经炎引起的视觉障碍以及感觉障碍和疲劳。间歇性症状是运动障碍，疼痛，认知，心理和植物障碍，使疾病具有进行性或复发性。

多发性硬化的病因

炎症过程通过自身反应性外周T淋巴细胞侵入中枢神经系统来解释。然而，这种自身免疫反应的出现尚不清楚。脂肪因子和细胞因子水平之间的遗传不平衡，爱泼斯坦-巴尔病毒(EB病毒)感染引起的自身反应性，维生素D缺乏，吸烟以及改变微生物-肠-脑轴的细菌和病毒肠道生态失调，都与多发性硬化的病理生理学有关。

多发性硬化患者与健康对照组微生物群不同

移植了多发性硬化患者粪便物质的GF小鼠复制了自身免疫性脑脊髓炎（一种在动物中发现的脱髓鞘疾病）的表型。这些结果与具有健康对照粪便物质的GF小鼠形成对比。甚至疾病的严重程度和/或活动性似乎也与不同的微生物组成有关。一般来说，抗炎菌群丰度较低。

多发性硬化的微生物群特征

临床活跃的病例（即复发性发作）与临床非活跃的治疗前患者相比，具有更丰富的微生物组。

在比较细菌种类时，临床上不活跃的多发性硬化患者的普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和Gordonibacter urolithinfaciens的丰度显著高于临床活跃的多发性硬化患者。

同一研究发现61种在微生物组成上有差异的物种。多发性硬化中富集的物种如下：

• Ruminococcus torques
• Dysosmobacter welbionis
• Flavonifractor plautii
• Lawsonibacter phoceensis
• Hungatella effluvia
• Bilophila wadsworthia
• Gordonibacter urolithinfaciens
• Anaerobutyricum hallii
• Pseudoflavonifractor capillosus
• Blautia wexlerae
• Blautia massiliensis
• Anaerotruncus colihominis
• Erysipelatoclostridium ramosum
• Ruminococcus gnavus
• Sellimonas intestinalis
• Coprobacillus cateniformis
• Clostridium innocuum

减少的菌群包括：

• Haemophilus parainfluenzae
• Veillonella rogosae
• Victivallis vadensis
• Bifidobacterium angulatum
• Streptococcus australis

总体而言，多发性硬化患者的微生物组成丰富度低于健康对照组。这也与多发性硬化相关细菌物种相关的特定炎症生物标志物的丰度更高有关。

其他研究产生了类似的结果，下列菌群增加：

• 放线菌属，阿克曼菌属，双歧杆菌属，Coprococcus，Dialister，Dorea，嗜血杆菌属，巨球菌属，Pararevotella，假单胞菌属，支原体属，Blautia，瘤胃球菌，链球菌

下列菌群减少：

• Butyricicoccus，Gemmiger，Parabacteroides，Collinsella，Phascoarctobacterium，Prevotella，Lactobacillus，Adlercreutzia，Anearostipes。

总体而言，拟杆菌门减少，相应的物种也有所减少，例如B.coprocola，B.coprophilus，B.stercoris。

在Faecalibacterium，Slackia，Clostridium，Methanobrevibacter和Butyricimonas中观察到不一致的结果。

在所有引用的有关多发性硬化的文献中，阿克曼菌的增加和普雷沃氏菌的减少一直是菌群持续改变的原因之一。

doi.org/10.1016/j.brainresbull.2024.110883

他汀类药物，NSAID → 拟杆菌↑

与多发性硬化患者相比，他汀类药物和非甾体抗炎药使用者的拟杆菌（一种革兰氏阴性细菌属和SCFA和GABA生产者）增加。

多发性硬化、二甲双胍→Bilophila wadsworthia↑

另一种革兰氏阴性物种Bilophila wadsworthia 在多发性硬化和二甲双胍中增加，但在他汀类药物中减少，这表明二甲双胍可能对多发性硬化患者不利，而他汀类药物对多发性硬化患者有利。革兰氏阴性细菌由于其细胞壁中存在LPS而诱导宿主免疫应答。

多发性硬化、PPI→链球菌↑ 他汀类→ 链球菌↓

链球菌属也是如此，在多发性硬化患者和PPI使用者中发现链球菌数量增加，而在他汀类药物使用者中发现链球菌数量减少。链球菌是一种条件致病菌，可产生神经毒素，乙酸盐和5-羟色胺（5-HT）。

多发性硬化、二甲双胍、PPI → Blautia↑

另一方面，Blautia 在多发性硬化，二甲双胍和PPI中增加。Blautia是丁酸盐生产者，这对于肠道屏障和血脑屏障等完整性以及小胶质细胞成熟和活化很重要。

二甲双胍和PPIs → 梭菌↓

然而，在多发性硬化症患者中，二甲双胍和PPIs使用者的梭状芽孢杆菌数量减少。梭菌产生SCFA，这可能影响Treg细胞，影响多发性硬化患者的自身免疫。

产短链脂肪酸菌Ruminococcus在多发性硬化和他汀类药物和PPI使用后增加。

Prevotella是LPS携带者和GABA生产者和丙酸生产者，NSAIDs增加，多发性硬化和PPIs减少。

双歧杆菌和乳酸杆菌，GABA和乙酸盐生产者在多发性硬化和摄入MET后分别增加和减少，表明这两个属可能影响多发性硬化疾病和进展。

从结果来看，多发性硬化与药物引起的生态失调之间可能存在许多关联。然而，需要更明确的研究结果来证明这些假设的关联。

扩展阅读：

肠道微生物群在多发性硬化中的作用

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帕金森氏病

帕金森病（PD）主要症状是运动症状，伴有运动障碍，僵硬，静息性震颤和姿势不稳，由多巴胺缺乏引起，多发生在黑质。路易体聚集体由错误折叠的蛋白质聚集体组成，即淀粉样蛋白，主要是α-突触核蛋白淀粉样蛋白，是多巴胺能神经元破坏的主要原因。

帕金森病的非运动前驱症状及其对疾病进展的影响

帕金森患者在很大程度上受到非运动症状的影响，其中许多症状在运动功能缺失发生前数十年就已出现。胃肠功能障碍，抑郁情绪，睡眠障碍，肌肉和关节疼痛是这些前驱症状中的一些。前者最常见的是便秘或胃排空延迟，流涎，吞咽困难，胃轻瘫和SIBO。患有这些前驱胃肠道疾病的患者帕金森进展更为严重。在ENS神经元中也观察到淀粉样蛋白的形成，特别是在小鼠和帕金森患者的早期。最近的研究表明，大脑中路易体的形成是由小鼠胃肠道中的淀粉样蛋白纤维诱导的，并且通过迷走神经干切断术大大降低了路易体形成的风险。

淀粉样蛋白的交叉形成与肠道微生物的潜在关联

淀粉样蛋白的形成不一定仅限于一种蛋白质。产生淀粉样蛋白的蛋白质可以相互交叉形成淀粉样蛋白。分子过程仍然未知，但可能发生在人类之间以及人类和非人类淀粉样蛋白之间。肠道微生物群中的多个物种能产生包含淀粉样蛋白的生物膜。有人提出，肠道淀粉样蛋白理论上可以通过迷走神经路径传输到大脑，并与α-突触核蛋白交叉促使形成淀粉样蛋白。

大肠杆菌、假单胞菌、链球菌、葡萄球菌、沙门氏菌、分枝杆菌、克雷伯菌、柠檬酸杆菌和芽孢杆菌是肠道中产生这种胞外淀粉样蛋白的候选细菌。Nuzum等人还指出产短链脂肪酸菌的总体丰度较低。因此，肠道微生物群可能既能启动也能调节帕金森病的发起。

帕金森患者的肠道菌群特征

当比较帕金森患者与健康对照组的微生物组成时，在帕金森患者中主要是下列菌群增多：

• 瘤胃球菌科，Verrucomicrobiaceae，卟啉单胞菌(Porphyromonas)，Akkermansia(包括A.muciniphila)，巴斯德菌科(Pasteurellaceae)，毛螺菌科，脱硫弧菌，乳酸杆菌，双歧杆菌(包括B.adolescentis)，Ralstonia，肠杆菌科，Flavonifractor，Cornebacterium，Alistipes，大肠杆菌，巨球菌。

下列菌群减少：

• 拟杆菌属、普雷沃氏菌属、粪杆菌属（包括F.prausnitzii）、粪球菌属、Blautia、Roseburia（包括R.faecis）、真杆菌属、厌氧菌属、Veillonella parvula、肠球菌科、Dorea。

乳杆菌科不一致，显示出较高和较低的丰度。

doi.org/10.1016/j.brainresbull.2024.110883

在比较帕金森的生态失调和药物引起的生态失调时，假设如下：PPI诱导小肠细菌过度生长，并增加沙门氏菌感染的风险。两者都可能影响帕金森，因为小肠细菌过度生长也在帕金森病患者中发现，沙门氏菌是细胞外淀粉样蛋白的产生者。然而，在PPI和帕金森中没有观察到沙门氏菌作为一个共同因素。

与多发性硬化类似，瘤胃球菌科在帕金森，他汀类药物和NSAIDs中增加。然而，已知短链脂肪酸可以增强BBB的完整性，因此可以降低炎症因子通过大脑从而形成细胞外淀粉样蛋白的风险。

帕金森，他汀类药物，PPI → 粪杆菌↓

另一方面，粪杆菌（Faecalibacterium）是一种已知的丁酸盐生产者，对肠道和BBB完整性以及抗炎菌群具有重要意义，在帕金森，他汀类药物和PPI中减少，这表明粪便杆菌可能是帕金森病患者屏障减弱和炎症过程加剧的原因之一。

二甲双胍和PPIs可能有助于逆转粪杆菌的不利影响

因为二甲双胍和PPIs增加了Blautia的存在，而帕金森患者则减少了Blautia。同样，由于他汀类药物和非甾体抗炎药，瘤胃球菌科的丰度增加，也可以补偿粪杆菌和其他不利菌的影响。这也表明，没有一种药物会产生所有负面或正面影响，例如，PPI会增加Blautia（一种有利的短链脂肪酸生产菌）并同时增加小肠细菌过度生长，这是人体的负面过程。

菌群之间的相互作用力量不可忽视

总体而言，与本文提到的其他药物相比，二甲双胍对微生物组产生的影响与帕金森病中所见的影响最相似。在帕金森患者和二甲双胍使用者中均观察到Akk菌（短链脂肪酸生产者和LPS携带者），青春双歧杆菌（GABA生产者）和大肠埃希氏菌（LPS携带者，5-HT-metabolsier）的丰度增加，其中第一种和后一种细菌是革兰氏阴性，其细胞壁中存在LPS，但也分别产生短链脂肪酸和5-HT。

同样，它们都传达了有利和不利的影响，这表明没有一种细菌是某种疾病发病机制的主要决定因素。菌群之间的相互作用和相对丰度似乎对疾病发作和进展的总体影响很重要。

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阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是老年痴呆症最常见的形式，约占全球痴呆症病例的50-70%。由于其患病率随着年龄的增长而增加，并且世界人口正在老龄化，阿尔茨海默的发病率在未来几年将更高。在大多数情况下，它始于新形成的记忆的丧失，神经认知和执行功能（如语言和视觉空间取向）进一步下降。

阿尔茨海默病的病理生理学

病理生理学是多方面的，导致不可逆的神经元细胞和突触丢失。除年龄外，阿尔茨海默的其他标志是不溶性淀粉样β斑块的积累，其次是Tau蛋白的神经原纤维缠结，神经递质的失衡和神经炎症。随着年龄的增长，肠道微生物组会发生实质性变化，因此，有人认为与年龄相关的肠道菌群失调也可能导致阿尔茨海默的发病。

扩展阅读：

肠道炎症与年龄和阿尔茨海默病病理学相关：一项人类队列研究

老年人肠道菌群失衡与阿尔茨海默病发病

在老年人中，随着促炎细菌与抗炎细菌比例的增加以及产短链脂肪酸菌的减少，导致肠漏，BBB紊乱和小胶质细胞活化。后者在清除Aβ斑块方面很重要，当其清除能力因Abeta的过度产生或由于炎症性结构变化导致的能力丧失而受阻时，淀粉样斑块可能会在阿尔茨海默病患者的大脑中积累。

淀粉样蛋白的细菌来源与神经炎症加剧

据推测，淀粉样蛋白也被推测可能来自细菌源，类似于帕金森，要么在大脑中与其他淀粉样结构交叉播种，要么由于肠漏引起的系统性炎症而加剧神经炎症。此外，据报道，通过显著阳性的SIBO呼吸试验（p=0.025）报告细菌移位。阿尔茨海默患者的细菌移位和LPS水平升高都会加剧神经炎症。

主要发现表明促炎细菌埃希氏菌/志贺氏菌水平升高，抗炎直肠真杆菌水平降低。它们失衡可能是认知障碍和淀粉样蛋白合成的主要原因之一，因为在促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间发现了各自的相关性，而且大肠杆菌也属于产生淀粉样蛋白的细菌。

阿尔茨海默患者的肠道菌群特征

据报道，阿尔茨海默患者中下列菌群增加：

• 拟杆菌，瘤胃球菌科、普雷沃氏菌科，肠球菌科，乳杆菌科，Dorea，链球菌

下列菌群减少：

• 双歧杆菌，脆弱拟杆菌，真杆菌，普拉梭菌，梭杆菌属，脆弱拟杆菌，Negativicutes，韦荣球菌科

在厚壁菌门，乳酸杆菌，Lachnospiraceaea和拟杆菌科中发现了不一致的结果。

doi.org/10.1016/j.brainresbull.2024.110883

他汀类药物 → 普拉梭菌↑ → 抗炎

在上述药物和阿尔茨海默病患者中，他汀类药物的使用与改变的微生物群的关联最强。特别是，产丁酸菌普拉梭菌在他汀类药物使用者中增加，这可能有助于维持血脑屏障，因为丁酸盐在抗炎过程和小胶质细胞活化和成熟中起主要作用。

他汀类药物联合PPI → 抵消链球菌富集

他汀类药物与PPI一起使用，可能有助于抵消由于PPI使用而导致的链球菌富集，因为链球菌被认为会产生细胞外淀粉样蛋白。

瘤胃菌科是一种短链脂肪酸生产者，在他汀类药物以及NSAID使用者和阿尔茨海默患者中升高，可能具有与帕金森病相同的补偿作用，因为在阿尔茨海默患者中观察到短链脂肪酸丰度较低。

与帕金森一样，在阿尔茨海默患者中观察到阳性小肠细菌过度生长结果，PPI可能是其主要贡献者，无论是否口服NSAIDs。

扩展阅读：

阿尔茨海默病de饮食-微生物-脑轴

04
结 语

有力的证据表明药物使用与肠脑轴之间、肠脑轴与神经系统疾病之间分别存在联系。由于药物和神经系统疾病，菌群失调环境中存在共同的细菌菌株。少数药物可以在特定疾病情况下缓解菌群失调，但也可能引起菌群失调。菌群彼此之间及其相互作用将影响肠脑轴，药物在共病患者中通经常联合使用。因此，它们的效果可能相互抵消或加剧细菌种群的相应变化，并与神经系统疾病中的菌群失调呈正面或负面关联。

由于肠道微生物群会因食物、环境、生活方式等各种因素而发生变化，因此在这类研究中也应考虑伴有共病的老年人。当老年人同时服用多种药物且因食欲不振而饮食不佳时，可能会预期其肠道微生物群发生不同的变化。然而，药物引起菌群失调及其通过肠脑轴对神经系统疾病影响的相关性仍是一个新领域。

本文中有些数据也是有限的，没有考虑原发病情况、其他药物的合并使用、药物剂量、药物暴露和服药时间、年龄、性别、患者饮食、共病等混杂因素，缺乏大队列数据支持，目前还没有足够的数据来得出建议性的结论。因此，还需要更多的工作来克服现有的局限性并提供更加坚实的证据基础，包括设计大型的、多中心的、随机对照试验，以收集高质量的数据来验证这些初步发现。

主要参考文献

Garg K, Mohajeri MH. Potential effects of the most prescribed drugs on the microbiota-gut-brain-axis: A review. Brain Res Bull. 2024 Jan 18;207:110883.

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Deng X, Zhang C, Wang P, et al., Cardiovascular Benefits of Empagliflozin Are Associated With Gut Microbiota and Plasma Metabolites in Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Jun 16;107(7):1888-1896.

Epishina IV, Budanova EV. Rol’ mikrobioty cheloveka v razvitii neirodegenerativnykh zabolevanii [A role of human microbiota in the development of neurodegenerative diseases]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2022;122(10):57-65.

He D, Han H, Fu X, Liu A, Zhan Y, Qiu H, Ma L, Zhang X, Wang X. Metformin Reduces Blood Glucose in Treatment-Naive Type 2 Diabetes by Altering the Gut Microbiome. Can J Diabetes. 2022 Mar;46(2):150-156.

Knudsen JK, Bundgaard-Nielsen C, Hjerrild S, Nielsen RE, Leutscher P, Sørensen S. Gut microbiota variations in patients diagnosed with major depressive disorder-A systematic review. Brain Behav. 2021 Jul;11(7):e02177. 

肠道里的“蝴蝶效应”与压力有何关系？

谷禾健康

“肚子里有蝴蝶”这句话的词源最早出现在弗洛伦斯·匡威(Florence Converse) 于 1908 年撰写的《祈祷之家》一书中。一百多年来，这句话一直被广泛用作成语，它描述了一个人面对压力或惊心动魄的事件时的不安感。

扑腾的蝴蝶不仅隐喻我们体内扑动的感觉，它也是一个术语，描述了一个巨大事件的一系列连锁反应中的最初动作。

特别令人迷惑和应该注意的是，人们将这种感觉描述为起源于肠道而不是其他地方的东西。二十多年来，科学家们一直在追寻这些“蝴蝶”及其起源，他们意识到这种成语可能与受胃肠道（GI）共生微生物影响的“感觉”有关。这些年科学家们在了解共生肠道微生物在人类生理学和病理生理学中的重要性方面取得了惊人的发现。

肠道中的共生微生物通过“肠-脑轴”对宿主行为产生各种影响。 “肠脑轴”是胃肠道系统和中枢神经系统之间的远端连接；它由跨越两个身体系统的复杂信号转导途径组成（这方面详细的文章可以翻看以往谷禾发的相关文章）。肠道细菌及其代谢物发挥“蝴蝶效应”，将信号传播到大脑，最终改变宿主的行为。

下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴是压力调节的经典途径，是将共生肠道微生物、胃肠道、大脑和行为相互连接的最有前途的途径之一;这也反映了肠道内的颤动感。此外，压力信号可以通过迷走神经和传入/传出神经元连接传输到大脑。

面临威胁时通常会感到压力、紧张、担心和焦虑。最近的研究结果表明，应激反应和肠道微生物会相互影响宿主的许多行为结果。为了了解共生肠道微生物在应激调节和反应中的作用，许多研究使用限微生物动物、16S rRNA 测序、宏基因组测序、粪便微生物群移植、抗生素治疗和益生菌来揭示宿主-微生物之间相互交织的相互作用。

本文重点关注啮齿类动物作为模式生物，探索肠道微生物群、压力和行为之间的因果关系。还纳入了一些临床观察结果来深入说明问题。

01
大脑对压力的反应

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心理压力是一个全球性问题，影响着全世界至少三分之一的人口，并增加了患多种精神疾病的风险。这几年越来越多的证据表明，肠道及其栖息的微生物可以调节压力和与压力相关的行为异常。

当面临厌恶压力刺激时，压力感知、整合和应对是大脑的重要功能。压力相关信息被整合到感觉皮层，然后将信号发送到边缘系统、下丘脑和脑干，以激活 HPA 轴以及交感神经和副交感神经。

交感神经和副交感神经传播应激反应以引起体内各个系统的快速适应。检测来自外部环境的压力信号的大脑区域与参与情绪的大脑区域重叠，从而协调一致地协调动物或人类的压力反应。

下丘脑室旁核的核心作用：整合压力信号和调节应激反应

在参与调节应激反应的大脑区域中，下丘脑室旁核 (PVN) 在整合来自环境刺激的信号并进一步触发下游神经传递方面发挥着核心作用。 PVN 接受来自边缘系统和脑干的神经支配，调节 HPA 轴并整合应激后的反应。 PVN 中分布着各种类型的神经元。主要是，PVN 和其他相关大脑区域中的促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 神经元对不同形式的压力做出反应。

注：促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 是一种由下丘脑室旁核 (PVN) 产生的神经肽。它是下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA轴) 中的关键调节因子之一。CRH的主要功能是刺激垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH)。ACTH进而刺激肾上腺皮质分泌皮质醇和其他类固醇激素。CRH的释放通常受到多种刺激因素的调控，如应激、体内环境的变化和生物节律。CRH的异常释放与许多疾病和症状有关，如抑郁症、焦虑症和肾上腺皮质功能不全等。

在下图中，总结了PVN中的CRH神经元与终纹床核（BNST）和杏仁核细胞在应激反应中相互作用的发现。这些大脑区域对于确定循环皮质酮水平和动物行为输出至关重要。

下丘脑室旁核(PVN)与其他大脑区域对压力暴露的反应

doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

注：循环皮质酮是指在血液中循环的一种皮质酮激素，也被称为血浆皮质酮。皮质酮是由肾上腺皮质分泌的一种类固醇激素，它在机体的应激反应中起着重要的作用。循环皮质酮的水平在应激反应中通常会升高，它可以促进葡萄糖的产生、调节蛋白质和脂肪代谢，并参与免疫和炎症反应。

作为应激反应的中枢，PVN CRH 神经元可以被应激刺激触发，随后引发多种内在行为反应。

研究表明，在迫在眉睫的严峻任务中可以检测到 PVN 中 CRH 神经元活动的增加，这是一种模仿来自天空的捕食者威胁的方法，其中大多数小鼠表现出逃避行为，对迫在眉睫的阴影几乎没有冻结反应。

注：冻结反应是指在面对威胁或危险时，个体表现出明显的静止和冻结的反应。这种反应是动物和人类在面对潜在的威胁时的一种自我保护机制。当个体感知到威胁时，自主神经系统会释放肾上腺素等应激激素，导致身体进入一种高度警觉和紧张的状态。在这种状态下，个体可能会减少运动、停止呼吸、固定目光等，以最大程度地减少被威胁的可能性。这种反应在野生动物中常见，并且在人类中也可以观察到，尤其是在面对极端的恐惧、惊吓或创伤性事件时。增加冻结反应有助于个体在危险环境中保持相对安全，但在某些情况下也可能导致无助和无法应对的感觉。

PVN中的CRH神经元：与逃避行为和冻结反应的调节有关

沉默 PVN CRH 神经元会减少逃避行为，但会增加冻结反应。此外，PVN CRH 神经元预测迫在眉睫的威胁并编码压力可控性。同样，另一项研究表明，PVN 中的 CRH 神经元会对厌恶刺激做出反应，例如强迫游泳、尾巴约束、头顶物体、迫近，甚至腹腔注射。

PVN中的CRH神经元：与易感内脏疼痛的关联性

在一项研究中，与弹性小鼠相比，在小鼠经历母体分离后，易感内脏疼痛的小鼠在下丘脑室旁核（PVN）中显示出c-Fos阳性的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元数量增加。

c-Fos是一种早期基因转录因子，它在神经元受到刺激后会被激活，并表达出来。因此，c-Fos的阳性表达可以作为神经元活动的标志。

在这种情况下，研究发现，在经历母体分离后易感内脏疼痛的小鼠中，PVN中的CRH神经元数量增加。这表明这些神经元在应激反应中被激活，并可能参与调节内脏疼痛的感受和处理。

PVN中的CRH神经元：在光遗传学刺激下对小鼠行为和压力信号传递的调控作用

研究发现，通过光遗传学刺激PVN 中的 CRH 神经元，可以增加小鼠的自我梳理行为，并改变其他家庭笼行为，类似于经历了足部电击的小鼠。通过增加环境的威胁水平，可以减弱刺激下丘脑下垂体后叶神经元的光遗传刺激对自我梳理行为的影响。研究还发现，从受压小鼠到未受压小鼠的压力信号传递需要激活两者的下丘脑下垂体后叶神经元。在社交互动测试中，刺激下丘脑下垂体后叶神经元会抑制社交行为并增加挖掘行为，同时导致皮质酮水平升高。

与此相反，并非所有的应激反应都与下丘脑下垂体后叶神经元有关。通过光遗传学激活下丘脑向腹外侧延髓的兴奋性投射，而不是下丘脑下垂体后叶神经元，可以在未经应激暴露的情况下在小鼠中重现应激诱导的高血糖现象。尽管如此，这些研究表明，当面临迫在眉睫的威胁时，下丘脑下垂体后叶神经元对于控制应激反应和行为至关重要。

BNST中CRH神经元：在应激反应调节中的作用

BNST（终纹床核）是连接与情绪有关的各个脑区的中继站。杏仁核-BNST和BNST-PVN回路参与应激反应调节。先前的研究表明，BNST由几个亚区组成，并向下丘脑下垂体发送不同的投射。在BNST回路中光遗传学激活基底侧杏仁核可以预防接受社交挫败应激的小鼠的焦虑行为。BNST的前部病变抑制了应激刺激后下丘脑和下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活。

注：终纹床核是是应激反应神经回路中的关键节点，与身体的压力反应、焦虑和成瘾有关。BNST 损伤会改变与压力相关的皮质醇释放。

BNST后部损伤会增加急性束缚应激后下丘脑下垂体中的皮质酮水平和c-Fos阳性细胞数。应激暴露也会影响BNST的神经活动。捕食者应激、十字迷宫和束缚应激可增强BNST中CRH神经元的神经活动。然而，抑制BNST中的CRH神经元无法恢复应激引起的社交障碍，表明BNST可能受应激影响但不直接调节应激反应。

杏仁核：在压力和情绪调节中的作用

杏仁核是一个关键结构，与情绪处理和对压力的生理反应相关。杏仁核的各个子区域参与不同的机制来调节不同类型的压力源暴露。急性心理压力会增加内侧杏仁核 (MeA) 中 c-Fos 阳性细胞的数量，并增强中央核中的抑制性神经元活动杏仁核 (CeA)。

然而，杏仁核和 PVN 之间有限的直接连接可以调节应激反应。应激引起的免疫失调与 CeA 中不同的神经元群有关。确定了 CeA/PVN 和脾神经之间在应激相关免疫调节中的回路。人工激活 CeA 和 PVN 中的 CRH 神经元可增加脾浆细胞的形成。

将小鼠置于高架平台上不仅增加了CRH神经元活性，还促进了脾浆细胞形成，表明CeA和PVN参与了应激诱导的免疫反应。当小鼠暴露于捕食者气味时，抑制 mSTN 中的 CRH 神经元会增加冻结和隐现行为的潜伏期，并缩短适应捕食者威胁的快速眼动-睡眠反应的持续时间。

其他大脑区域的CRH神经元：在应激反应中发挥作用

捕食者刺激促进小鼠从快速眼动睡眠中快速唤醒。 最近的一项研究。研究表明，在快速动眼睡眠期间，内侧底丘脑核 (mSTN) 中的 CRH 神经元因外部刺激而被捕食者气味暴露所激活焦虑和抑郁样行为 和 BLA 中的神经活动，从而增加食物摄入量。

其他研究还表明，外周注射脂多糖 (LPS) 会增加 CeA 中的神经活动，从而减少食物摄入。CeA 病变在全身注射白细胞介素 (IL)-1 后阻止了 CRH 和促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的释放。

总体而言，压力暴露会触发 PVN CRH 神经元与其他大脑区域对各种刺激做出反应。 PVN CRH 神经元似乎是连接其他大脑区域以启动压力反应和应对机制的中枢。了解应激反应的中心通路对于发现肠道微生物调节的信号通路非常重要。

02
压力暴露下肠道微生物组会怎样改变

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压力应对机制和适应对于生存至关重要。动物以多种方式应对压力，包括生理和行为的变化。有趣的是，科学家通过啮齿动物模型发现压力暴露会影响肠道微生物群（下表）。

急性和慢性应激条件下共生微生物组和行为的适应

doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

不可预测的慢性轻度应激

不可预测的慢性轻度应激 (UCMS) 是一种实验条件，会引起类似于慢性且未解决的应激暴露的生理和神经变化。该实验条件下的小鼠通常表现出抑郁样行为，与抑郁症患者相似，但焦虑样行为没有明显变化。

有趣的是，改变后的厚壁菌门和软壁菌门(Phylum Tenericutes)在 UCMS 动物中得到一致观察。

注：软壁菌门是细菌界下的一个门，典型物种如支原体。

值得注意的是，UCMS中乳杆菌科细菌减少了 。 而且肠道核心菌属-粪球菌属（Coprococcus）在 UCMS 小鼠和人类抑郁症队列中减少。

慢性社会挫败压力

慢性社会挫败压力(CSDS)是一种社会心理压力，具有非凡的面部、结构和预测有效性。CSDS后的行为结局很复杂，包括抑郁样行为、焦虑样行为增加，以及社交行为减少。同样，CSDS转移的微生物组分析比UCMS转移的微生物组分析更复杂。

慢性社交失败压力是一种实验动物模型，用于研究社交压力对动物行为和生理的影响。这个模型通常用于研究抑郁症和焦虑症等精神疾病的机制和治疗方法。

在CSDS模型中，实验动物（通常是小鼠）被暴露于反复的社交失败和攻击中，例如与更强壮的同种异性动物进行斗争。这种持续的社交失败经历会导致动物出现一系列的行为和生理改变，包括社交退缩、抑郁样行为、焦虑、食欲和睡眠紊乱等。

研究人员一般使用CSDS模型来研究社交压力对大脑神经回路、神经递质系统和免疫系统的影响，以及潜在的治疗策略，例如抗抑郁药物和行为疗法。这个模型有助于理解社交压力对心理健康的影响，并为精神疾病的研究提供了一个可靠的实验基础。

研究发现CSDS后的行为结果是复杂的，包括抑郁样行为、焦虑样行为的增加以及社交行为的减少。同样，CSDS引起的微生物组轮廓变化比UCMS引起的更为复杂。CSDS后，拟杆菌门和Helicobacteracea 的数量增加。相反，厚壁菌门中的一些细菌，如瘤胃菌科(Ruminococcaceae)，在CSDS后发生了改变，唯独乳杆菌没有变化。

社交过度交叉

社交过度交叉（SOC）是一种模拟增加住房密度的方法。SOC对行为的影响很小。小鼠只在高架十字迷宫中显示出速度增加和进入光/暗盒中的黑暗室次数增加。然而，SOC后微生物组的变化更为显著。SOC增加了Akkermansia muciniphila和Anaerostipes的相对丰度，并减少了Erysipelotrichaceae家族、Lactobacillus和Bacteroides acidifaciens（产酸拟杆菌）物种的相对丰度。

约束压力

约束压力是限制啮齿动物运动的经典方法。啮齿类动物在受到约束压力后会出现类似焦虑和抑郁的行为。虽然肠道中的许多细菌类群发生了改变，但厚壁菌门似乎是最容易被慢性束缚应激改变的细菌，尤其是乳杆菌科、毛螺菌科(Lachnospiraceae)。

WAS小鼠是一种实验动物模型，用于研究自闭症和相关神经发育障碍。WAS代表”Wiskott-Aldrich syndrome”，是一种罕见的遗传性免疫缺陷病，患者通常表现出免疫功能异常、血小板减少和湿疹等症状。

WAS小鼠是通过基因突变技术，使小鼠的WAS基因发生突变，从而模拟人类WAS综合征。这些小鼠在行为和神经发育方面表现出与自闭症相关的特征，例如社交互动减少、沟通障碍、刻板行为和认知功能障碍等。

WAS是一种强烈的心理压力因素，会破坏肠道上皮紧密连接的完整性。与其他压力模型相比，单独的WAS对行为产生的影响不大。然而，WAS会影响粪便微生物组，导致拟杆菌门减少、厚壁菌门增加和变形菌门增加。当分析小肠和结肠的内容物时，WAS小鼠的乳杆菌科和未分类的拟杆菌门数量较低。

根据我们调查和总结，微生物组对压力的适应可能受到不同类型的压力、压力暴露时间、动物来源、饮食等因素的影响（下表）。在接受不同类型压力暴露后，已报道有几个细菌分类在不同研究中存在差异。

压力暴露会下会减少的细菌：

• Porphyromonadaceae（紫单胞菌科）
• Lactobacillaceae（乳杆菌科）
• Ruminococcaceae （瘤胃球菌科）
• Coriobacteriaceae （红蝽菌科）
• Parabacteroides（粪副拟杆菌）
• Lactobacillus（乳杆菌）

相反，压力暴露会增加的细菌：

• Streptococcaceae（链球菌科）
• Enterobacteriaceae（肠杆菌科）
• Anaerofustis

注：研究人员观察到Anaerofustis菌与睡醒后30分钟内唾液皮质醇水平升高呈正相关

• Helicobacter（螺杆菌属）

注：代表菌种幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)

在这些研究中，Lactobacillus物种是在压力暴露后最一致减少的细菌分类。其余菌谷禾会逐步为大家科普。

03
无菌或控制菌的小鼠压力下激素水平会怎样变化

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对小鼠的研究表明，压力暴露会改变肠道微生物组的组成并改变细菌分类群，这引出了另一个问题：肠道细菌是否在压力反应调节中发挥积极作用？

无菌和抗生素处理模型：揭示肠道微生物对应激反应的影响

为了解决这个问题，无菌和抗生素处理的啮齿动物是“敲除”共生菌群的理想模型，无论是持续性还是有条件的。令人惊讶的是，大多数研究表明，啮齿动物中的微生物群耗竭会增强应激反应并增加应激激素皮质酮。皮质酮是啮齿动物中的一种糖皮质激素（人类中的皮质醇），它是应激反应时分泌的重要类固醇激素。

然而，并非所有的研究都显示无菌啮齿动物在暴露于应激条件后会表现出过度的应激反应和更高水平的皮质酮。在测量无菌啮齿动物基线皮质酮水平时，尚未得出一致的结果。这些研究发现，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)是肠道微生物改变宿主生理的重要调节因子；这引发了肠道微生物在应激抑制中可能发挥关键作用的可能性。

无菌啮齿动物明确表明肠道微生物的耗竭会导致异常的应激反应，包括皮质酮增加、与应激信号传导相关的基因表达改变以及异常的行为后果。虽然无菌模型是研究微生物对应激应对机制影响的宝贵工具，但需要注意下无菌模型的局限性。

无菌模型和抗生素给药模型：在研究应激反应时的局限性

无菌动物从出生开始就缺乏与微生物的接触，与常规饲养动物相比，它们可能表现出几个发育差异。这些差异包括肠道形态的改变、未成熟的黏膜免疫系统、口服耐受发育的延迟、上皮细胞周转减缓以及神经内分泌功能的改变，尤其是在早期生命阶段。对于这些差异的警告意识到了无菌模型在人体生理背景下的人为性质。

与无菌小鼠模型并行，广泛采用抗生素给药，以阐明肠道微生物在应激反应中扮演的角色。抗生素给药是一种控制共生微生物清除时间的有力工具。但是，年龄、治疗时间窗口、抗生素种类和剂量都是获得与无菌啮齿动物一致结果的关键因素。

此外，由于胃肠道不同区域对不同种类肠道细菌有地理选择性，完全清除肠道微生物还是一个挑战。只有少数研究能通过给予抗生素在无菌小鼠体内成功再现应激反应增强情况。

两项研究采用了类似的广谱抗生素药物组合(ABX),显示ABX的慢性治疗会导致小鼠基础皮质酮水平升高以及社交暴露后也会升高。

另外两项研究显示，口服单一抗生素的急性或慢性给药会导致小鼠在受到急性应激后，皮质酮水平升高。

皮质酮

皮质酮是一种 21-羟基类固醇，由在11和21位被羟基基团和氧代基团取代的孕 4-烯组成在位置3和20。皮质酮是在肾上腺皮质中产生的皮质类固醇类型的21碳类固醇激素。它具有人类代谢物和小鼠代谢物的作用。

糖皮质激素（人类为皮质醇，啮齿类动物为皮质酮）是类固醇激素，由肾上腺根据生理信号和压力以昼夜节律方式合成和释放。

肾上腺释放糖皮质激素的昼夜节律受下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴调节。来自视交叉上核 (SCN) 的输入刺激下丘脑的室旁核 (PVN)，释放促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 和精氨酸加压素 (AVP)。

这些激素作用于垂体前叶，激活促肾上腺皮质激素细胞，将促肾上腺皮质激素 (ACTH) 分泌到体循环中。

随后，ACTH作用于肾上腺皮质，刺激糖皮质激素的合成和释放。一旦从肾上腺释放到血液循环中，糖皮质激素就会进入靶组织，调节多种生理过程，包括新陈代谢、免疫功能、骨骼生长、心血管功能、生殖和认知。

由于其亲脂性，糖皮质激素不能预先合成并储存在肾上腺中，但必须在 ACTH 刺激下快速合成（使用许多酶促反应）。 HPA 系统内的这种前馈机制通过作用于垂体前叶和下丘脑内的糖皮质激素的负反馈来平衡，以分别抑制 ACTH 和 CRH 的进一步释放。

因此，人类血清皮质醇浓度在早晨达到峰值，在夜间最低。 HPA 轴是中央应激反应系统，负责应激反应的适应部分，试图恢复体内平衡。应激反应的不当调节与多种疾病有关，包括自身免疫性疾病、高血压、情感障碍和重度抑郁症。全身血清糖皮质激素水平由肾上腺糖皮质激素合成维持，但糖皮质激素的可用性在组织或细胞水平上进一步调节。

有趣的是，用抗生素对小鼠进行发育期治疗在各种条件下降低了皮质酮水平。对大鼠进行抗生素治疗也会降低皮质酮水平，表明存在模型依赖效应。其他研究表明，抗生素对皮质酮水平没有影响。虽然抗生素给药是研究肠道菌群对大脑和行为影响的有效方法，但在实验设计中需要仔细考虑。

04
无菌小鼠的大脑应激反应失调

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小鼠大脑应激反应失调的现象在无共生微生物的小鼠中被广泛观察到。一些研究调查了肠道微生物耗竭小鼠中糖皮质激素受体（GR）、CRH及下游信号通路的基因表达水平。发现在应激暴露后，无菌小鼠海马CA1区和颗粒回（DG）中观察到皮质酮水平升高和GR mRNA水平降低。

无菌小鼠下丘脑中CRF表达水平较高。皮质中GR基因表达水平较低，但下丘脑和海马中未观察到这种情况。

在基线条件下，GF小鼠海马中的GR下游信号通路，包括Slc22a5、Aqp1、Stat5a、Ampd3、Plekhf1和Cyb561等基因表达上调。

在WAS后，与SPF小鼠相比，GF小鼠海马CA1区的神经活动减少。

最近的研究发现，肠道共生微生物对于抑制宿主的应激反应和增加社交行为至关重要。在与陌生老鼠进行短暂社交互动后，无菌小鼠的应激激素皮质酮水平升高。

与此同时，多个与应对应激有关的大脑区域的神经活动也得到了上调，包括下丘脑旁室核(PVN)、海马齿状回(DG)和肾上腺背侧床核(adBNST)。

在成年阶段接受抗生素治疗的小鼠中，这种应激激素和神经活动的上调现象也得到了重复。此外，这项研究还表明，GF小鼠的海马（Arc、Fos、cJun、JunB、Egr1、Egr2、Gadd45b、Gadd45g、Bdnf）和下丘脑（Arc、Fos、Egr1）中的即时早期基因表达上调，而脑干（cJun、JunB、Egr1、Gadd45b、Gadd45g、Bdnf）中的即时早期基因表达下调。

然而，在基线和应激条件下，接受抗生素治疗的小鼠中应激相关基因表达并没有发生改变。只有在社交互动后，ABX小鼠的Crh基因表达上调，而在暴露于新环境后，ABX小鼠的Ucn基因表达上调。

以上小编概括起来就是：

最新的研究发现，肠道微生物对于调节宿主的应激反应和社交行为非常重要。在实验中，当无菌的小鼠与陌生的老鼠进行短暂的社交互动后，它们的应激激素皮质酮水平会增加。

在接受抗生素治疗的成年小鼠中，这种应激激素和神经活动的增加现象也得到了重复。此外，研究还发现，没有微生物的小鼠的海马和下丘脑中的即时早期基因表达上调，而脑干中的即时早期基因表达下调。

然而，在接受抗生素治疗的小鼠中，无论是在正常状态还是应激条件下，与应激相关的基因表达并没有发生改变。只有在社交互动后，接受抗生素治疗的小鼠的某些基因表达会增加。这些研究结果表明，肠道微生物对于调节应激反应和社交行为起着重要作用。

应激反应神经元的干扰可以改变小鼠的社交行为和皮质酮水平

为了进一步研究神经元在脑回路中的干扰是否能够改变小鼠的应激激素和社交行为，采用了基因消除策略和化学遗传学方法来干扰接受抗生素治疗的小鼠中的应激反应神经元。

该研究通过对接受抗生素治疗的小鼠进行基因消除和化学遗传学方法的干预，发现破坏应激反应神经元可以恢复社交缺陷并抑制皮质酮水平。特别是在下丘脑中基因消除GR会降低社交行为，并在社交互动后增加皮质酮水平。沉默PVN CRH神经元可以抑制皮质酮水平的增加并阻止社交缺陷的发展（下图）。

肠道共生微生物是抑制宿主应激反应神经元增加社会行为所必需的

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doi: 10.1186/s12929-023-00984-6

PVN中CRH神经元活动的改变，可能是社交行为和应激反应失调的原因

与此相反，adBNST CRH神经元的这些效应在ABX小鼠中未观察到。此外，去肾上腺和药物阻断GR以及皮质酮合成可以恢复微生物缺失小鼠的社交互动行为。因此，该研究认为，在没有微生物组的小鼠中，社交行为和应激反应的失调更可能是由于PVN CRH神经元的神经活动改变，而不是应激相关基因表达的改变或PVN相关神经回路的结构改变。这项研究为共生菌通过特定途径驱动宿主行为的应激应对提供了证据。

神经科学技术的进步使科学家能够精确地研究受微生物组调节的神经回路，并进一步发现微生物组介导的与应激相关的神经回路的机制。

05
肠道内肾上腺外类固醇生成

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压力条件下大脑中的神经元已经得到了广泛的研究，但肠道源的压力信号尚未完全阐明。糖皮质激素是一类肾上腺皮质激素，主要由肾上腺分泌，部分由肾上腺外系统分泌。

尽管肾上腺糖皮质激素在应对压力中起着作用，但肠道中肾上腺外糖皮质激素的生理作用仍未被理解。

肾上腺中的糖皮质激素合成途径涉及线粒体中的一系列步骤：

• 胆固醇经过两个速率限制酶（类固醇急性调节蛋白和细胞色素P450家族11亚家族A成员1）转化为孕酮。
• 孕酮经3β-羟基类固醇脱氢酶和CYP21A2催化生成孕酮和11-脱氧皮质酮。
• 11-脱氧皮质酮经CYP11B1催化生成皮质酮；皮质酮也可以通过11β-HSD1（11β-羟基类固醇脱氢酶1）和11β-HSD2（11β-羟基类固醇脱氢酶2）分别由11-脱氢皮质酮合成。

基于合成皮质酮的生化过程的基本区别，肾上腺外糖皮质激素的生理作用被认为与应对压力无关。

肠道上皮细胞对肾上腺外糖皮质激素的合成贡献

肠道上皮细胞是肾上腺外糖皮质激素合成的主要产生者。小肠、大肠和阑尾中表达了参与类固醇合成的关键酶，包括Cyp11a1和Cyp11b1。肠道糖皮质激素被认为对肠道微环境有贡献。研究表明，系统免疫挑战会上调糖皮质激素合成，并与肠道免疫细胞相互作用。炎症因子肿瘤坏死因子α（TNFα）和脂多糖（LPS）诱导的免疫系统激活促进肠道糖皮质激素合成。然而，白细胞介素1β（IL-1β）在体外模型中抑制肠道上皮细胞的糖皮质激素信号传导。

糖皮质激素在肠道屏障功能和免疫调节中的作用

糖皮质激素激动剂地塞米松可增加上皮细胞的屏障功能，但与细胞因子联合处理可能影响屏障功能。长期使用地塞米松可能影响上皮细胞通透性和基因表达，从而改变细胞的结构和功能。细菌内毒素LPS注射后，肾上腺外组织产生的皮质酮水平显著增加。因此，肾上腺外糖皮质激素主要具有免疫调节功能，与典型的应激信号有所不同。

肠道糖皮质激素合成在IBD中的降低及其与疾病发展的关系

肠道糖皮质激素合成在炎症性肠病（IBD）患者中表达水平显著降低，暗示肠道糖皮质激素合成障碍可能参与了IBD的发展。肠道糖皮质激素在炎症期间起到抑制肿瘤发展和生长的关键作用。然而，在肿瘤期间，Cyp11b1介导的糖皮质激素合成抑制抗肿瘤免疫反应，促进免疫逃逸。这为肿瘤治疗提供了有希望的治疗靶点。这些发现突显了肠道糖皮质激素合成在调节胃肠道疾病中的重要作用。

通过对无菌小鼠的研究，了解到失去菌群会如何改变肠道的应激反应。在基线、免疫挑战和应激暴露条件下，无菌小鼠的肠道应激相关基因表达发生改变。

在社会挫败和急性束缚应激条件下，糖皮质激素合成基因表达差异

在社会挫败和急性束缚应激条件下，比较了SPF（无特定病原体动物）小鼠和无菌小鼠的垂体、肾上腺和肠道的糖皮质激素合成基因表达。简而言之，社会挫败应激后，SPF小鼠的结肠中的Crh和Ucn2基因表达上调，而GF小鼠中则保持不变，部分原因是GF小鼠基线水平的增加。

有趣的是，无论GF小鼠基线水平是否增加，在社会挫败应激后，Hsd11b1的下调在SPF小鼠和GF小鼠中都观察到。另一项研究调查了GF小鼠肠道中糖皮质激素合成的肠段特异性。急性束缚应激和菌群的存在改变了GF小鼠回肠和结肠中Nr5a2（编码LRH-1）和Hsd3b2的表达。然而，与回肠相比，结肠中的糖皮质激素合成基因的改变更为显著。

HPA轴对糖皮质激素分泌的调节

doi: 10.1016/j.rdc.2015.08.002

这些研究表明：肠道糖皮质激素合成可能是肠道细菌调节应激反应的关键途径。肠道细菌如何影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的精确机制尚不清楚。肠道外肾上腺糖皮质激素合成是一个值得研究的有希望的途径。

06
基于益生菌和细菌的应激反应效应

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乳杆菌（Lactobacillus）

鼠李糖乳杆菌 (L. rhamnosus GG)

鼠李糖乳杆菌作为益生菌已经使用了几十年。

鼠李糖乳杆菌GG减轻了母体分离大鼠和高脂饮食小鼠中急性约束应激诱导的皮质酮。

鼠李糖乳杆菌JB-1通过膈下迷走神经以应变依赖的方式降低急性约束应激诱导的皮质酮水平。母鼠分离后，幼鼠立即表现出高皮质酮水平。

口服鼠李糖乳杆菌R0011菌株（95%）和瑞士乳杆菌R0052菌株（5%）可以防止皮质酮水平增加。

除了鼠李糖物种外，副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌和其他物种已被证明在各种模型中调节应激。

副干酪乳杆菌 (L. paracasei )

副干酪乳杆菌Lpc-37的给药慢性降低了由慢性日常约束应激引起的皮质酮水平。

副干酪乳杆菌HT6有效地防止了早期生活压力社会经历引起的大脑GR表达变化。

副干酪乳杆菌PS23和植物乳杆菌PS128降低了早期生活压力诱导的皮质酮水平。

干酪乳杆菌（L. casei）

干酪乳杆菌Shirota菌株降低了大鼠WAS诱导的皮质酮水平和人类学业压力诱导的皮质醇水平。

干酪乳杆菌DKGF7抑制慢性约束应激诱导的皮质酮。

植物乳杆菌 (L. plantarum)

植物乳杆菌CCFM8610和干酪乳杆菌M2-01-R02-S01（M2S01）在WAS和柠檬酸杆菌诱导的肠易激综合征（IBS）模型中抑制皮质酮水平。

植物乳杆菌LRCC5310、植物乳杆菌LRCC5314和天然乳杆菌BNR17抑制了慢性冷应激和高脂饮食诱导的皮质酮升高。

路氏乳杆菌（L. reuteri）

路氏乳杆菌胞外多糖抑制氨苄青霉素诱导的皮质酮。路氏乳杆菌ATCC-PTA-6475在伤口愈合过程中下调皮质酮水平。

路氏乳杆菌NK33、约氏乳杆菌（L. johnsonii）分离株、约氏乳酸杆菌BS15和粘膜乳杆菌NK41抑制固定应激诱导的皮质酮升高。

其他乳杆菌

发酵乳杆菌(L. fermentum)CECT 5716减轻了WAS和母体分离诱导的皮质酮水平。用热灭活的发酵乳杆菌和德氏乳杆菌（ADR-159）治疗可降低皮质酮的基线水平并增加社交能力。

L.helveticus NS8可减少慢性约束应激诱导的皮质酮。用L.farciminis ML-7处理成功抑制了部分约束应力诱导的HPA轴的激活。

然而，并非所有乳杆菌物种都对应激反应产生下调作用，包括副干酪乳杆菌N1115、植物乳杆菌LP12407、植物乳菌LP12418，唾液乳杆菌UCC118、干酪乳杆菌CRL431、唾液乳杆菌HA113。此外，与安慰剂组相比，著名的益生菌鼠李糖乳杆菌JB-1不能改变皮质醇并释放压力。

双歧杆菌 (Bifidobacterium)

除了乳酸杆菌外，双歧杆菌是另一个已被广泛研究用于应激调节的细菌属。

B. subtilis在GF小鼠中的单克隆作用减弱了约束应激诱导的ACTH和皮质酮水平的增加。

青春双歧杆菌NK98、青春双歧杆菌IM38和长双歧杆菌NK46抑制固定应激诱导的皮质酮升高。

假链状双歧杆菌B. pseudocatenulatum CECT 7765和双歧双歧杆菌B.bifidum G9-1（BBG9-1）减轻了母体分离引起的皮质酮水平升高。

B.breve菌株M2CF22M7和CCFM1025减少了UCMS诱导的皮质酮产生。

在一项临床研究中，长双歧杆菌1714的给药降低了应激诱导事件后的应激激素水平。

同样，并非所有双歧杆菌物种都参与应激调节，包括婴儿双歧杆菌35624、短双歧杆菌UCC2003、长双歧杆菌1714、短芽孢杆菌1205。

益生菌混合物

结合乳酸杆菌和双歧杆菌的益生菌混合物也具有应激调节作用。L.helveticus R0052和B.longum R0175（Probio’Stick®）降低了WAS诱导的皮质酮升高。

用益生菌瑞士乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和长双歧杆菌联合治疗可抑制UCMS大鼠的ACTH和皮质酮水平。

然而，不同细菌相互作用的机制可能很复杂。相反，母体使用B. animalis subsp. actis BB-12®和Propionibacterium jensenii 702可以增加新生儿皮质醇的水平。

其他不常见的益生菌

其他不常用作益生菌的细菌也在较小程度上调节应激诱导的激素。GF小鼠中大肠杆菌而非脆弱拟杆菌的单克隆作用降低了皮质酮的基础水平。给予克雷伯菌和大肠杆菌增加了皮质酮的基线水平。吴等人用抗生素（氨苄青霉素、万古霉素和甲硝唑；AVM）联合治疗小鼠，发现与全谱ABX治疗的小鼠相比，社交行为得到了保护，应激反应受到了抑制。当将AVM肠道微生物群移植到GF受体小鼠时，保留的社会行为和减少的应激反应被转移，表明AVM微生物群中的肠道细菌发挥了积极作用。

粪肠球菌——在社交活动中促进社交行为并抑制皮质酮水平升高的关键细菌

粪肠球菌（Enterococcus faecalis）是一种乳酸菌，对抗生素和许多其他压力源具有耐药性。粪肠球菌在宿主中的功能作用是多方面的，并且具有菌株特异性。

粪肠球菌是一种常见于尿路感染的常见病原体。另一方面，粪肠球菌已被广泛用作益生菌或食品添加剂。

粪肠球菌在ABX和GF小鼠中的定殖可以促进它们的社交行为，但只抑制ABX小鼠的皮质酮水平，而不是GF小鼠。

粪肠球菌可以调节神经系统和宿主行为

粪肠球菌EC-12菌株降低了焦虑反应，并改变了前额叶皮层中去甲肾上腺素和加压素的受体。

粪肠球菌SF3B菌株和EF-2001菌株已被证明可以缓解结肠炎诱导的肠道神经传递和病理。此外，粪肠球菌可以合成酪胺和苯乙胺，这两种神经活性分子被称为微量胺，能够调节宿主神经系统。

物质P刺激粪肠球菌V583菌株中酪胺和乳酸的产生，并增强肠道体外模型中的细胞毒性和细菌移位。

粪肠球菌AG5可增加宿主中的长链和短链脂肪酸，这可能通过间接方式间接影响神经系统。

一份报告发现，小鼠感染致病性粪肠球菌菌株K9和CP-1，会急性增加皮质酮，这表明粪肠球菌可以改变宿主中的糖皮质激素信号。临床上，粪肠球菌存在于89.3%的健康对照组中，而只存在于58.3%的神经发育障碍、58.3%的混合特异性发育障碍和55.6%的表达和接受语言障碍。

此外，粪肠球菌的给药对母体免疫激活的后代的重复行为和焦虑样行为没有产生任何影响。

总之，肠道细菌对宿主情绪和应激反应产生影响的分子和细胞机制将在未来进行研究。尽管在动物研究中微生物群对HPA轴有显著影响，但还需要更多的临床研究来支持使用益生菌缓解人类压力水平的概念。

07
基于益生元和合生元的应激反应效应

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益生元是从食物中提取的不可消化成分，用于促进微生物（主要在胃肠道中）的生长。

合生元是将益生元和益生菌结合起来，对宿主产生协同作用。

先前的研究表明，益生元和合生元治疗都可以改变啮齿动物模型中的皮质酮水平。很少有研究调查益生元和压力暴露之间的相互作用及其对控制皮质酮水平的影响。

低聚果糖和低聚半乳糖

低聚果糖（FOS）和低聚半乳糖（GOS）治疗对成年小鼠产生抗焦虑和抗抑郁作用。

此外，GOS 和 FOS + GOS的组合可有效下调强迫游泳试验引起的急性应激诱发的皮质酮。有趣的是，FOS 和 GOS 处理中 Akkermansia、Bacteroides、Parabacteroides 的相对丰度有所增加，而脱硫弧菌、瘤胃球菌、Allobaculum、Turicibacter、乳酸杆菌、双歧杆菌的相对丰度降低。

然而，另外两项使用不同益生元化合物的研究并没有对不可避免的压力（GOS、聚葡萄糖和糖蛋白乳铁蛋白）或社会破坏压力（人乳低聚糖3 ‘唾液酰基乳糖或6 ‘唾液酰基乳糖）引起的皮质酮产生抑制作用。研究人员推测各种化合物、治疗持续时间和治疗开始时间都会影响益生元的效果。

低聚甘露糖

除了压力暴露之外，低聚甘露糖 (MOS) 的长期治疗降低了 5xFAD 转基因阿尔茨海默氏病小鼠模型血清中皮质酮和 CRH 的基线水平，但野生型小鼠没有这种情况。此外还发现 MOS 会增加血清和粪便中的丁酸盐水平，并与血清皮质酮呈负相关。然而，另一项研究结果表明，MOS 治疗降低了野生型 Whistar 大鼠成年期的血浆皮质酮水平。有趣的是，药物诱导的便秘大鼠模型表现出较高的 ACTH 和较低的皮质酮水平，而菊粉和低聚异麦芽糖可使其正常化。

其他益生菌和益生元联合治疗

益生元和益生菌的合生治疗很复杂，并且有多种组合。迄今为止，还没有研究使用相同的细菌菌株和益生元化合物配方来调节压力。

在暴露于慢性日常约束应激的大鼠中，将麦芽糊精L. paracasei DKGF1与仙人掌提取物相结合，以时间依赖的方式抑制约束应激诱导的皮质酮水平。

益生菌L.gasseri 505抑制UCMS诱导的皮质酮。添加柘树叶提取物不会对皮质酮产生额外影响。在急性应激中，在大鼠中，L. casei 54-2-33和菊粉的联合治疗可以降低加迷宫诱导的皮质酮升高。很少有研究采用合生元策略来缓解应激反应和皮质酮，这可能是因为缺乏关于益生菌和益生元的机制观点的基础。

08
微生物群直接调节类固醇生物合成和代谢

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类固醇生成是在宿主体内将胆固醇转化为类固醇的生物合成过程。在糖皮质激素中，胆固醇通过几种关键酶（包括孕烯醇酮、黄体酮和脱氧皮质酮）经过几个步骤转化为皮质酮。然后皮质酮代谢为醛固酮。有趣的是，一些研究支持本地微生物直接调节宿主体内类固醇合成的假设。本节讨论从头细菌将胆固醇转化为类固醇的潜在候选细菌，这可能会干扰糖皮质激素类固醇的合成。

细菌中类固醇的生物合成——是直接影响类固醇激素水平的一种方式

在瘤胃球菌 (R.) gnavus、Bacteroides (B.) Acidifaciens 和 Clostridium (C.) scindens 培养物中发现孕烯醇酮治疗无氧条件下48小时可合成雄激素类固醇；研究人员使用液相色谱-串联质谱测量了类固醇途径中间体的水平。

在细菌条件培养基中检测到羟基孕烯醇酮、孕酮、脱氢表雄酮、睾酮。同样，相同的细菌菌株可以在体外将羟基孕烯醇酮代谢为黄体酮、脱氢表雄酮和睾酮。然而，R. gnavus 和 B. Acidifaciens 没有表现出任何胆固醇、皮质醇或醛固酮的代谢能力。

此外，孕烯醇酮和羟基孕烯醇酮在其他共生菌株中的处理，包括粪肠球菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌27、奇异变形杆菌、粘质沙雷氏菌、溶血葡萄球菌、大肠杆菌，产生了阴性结果，表明细菌在类固醇中间体代谢中的特异性。

类固醇激素代谢——可能是细菌影响宿主激素水平的另一种途径

从水甲虫的肠道中分离出两种芽孢杆菌菌株，HA-V6-3 和 HA-V6-11，并表明它们能够代谢孕烯醇酮。

其他证据表明，吲哚和粪臭素这两种肠道细菌衍生的色氨酸发酵代谢产物，可以抑制类固醇生成的限速酶CYP11A1，从而减少孕烯醇酮。

此外，睾酮缺乏与抑郁症状有关。最近发现从抑郁症患者中分离出的新金分枝杆菌（Mycobacterium neoaurum）可以将睾酮降解为雄烯二酮。

在新金分枝杆菌中鉴定出一个编码3β-羟基类固醇脱氢酶的基因，该基因可降解睾酮。将3β-羟基类固醇脱氢酶引入大肠杆菌中，产生3β-羟类固醇脱氢酶产生菌。产生3β-羟基类固醇脱氢酶的大肠杆菌在ABX小鼠中的定殖诱导了抑郁样行为。

最近进行的一项研究调查了给C57BL/6小鼠服用Thauera菌株GDN1的效果。GDN1是一种具有分解代谢睾酮能力的β变形菌。结果表明，GDN1菌株的给药导致血清雄激素水平显著降低，并在粪便提取物中检测到雄激素环切割代谢产物，这表明能够分解代谢雄激素的肠道细菌，可能调节宿主循环雄激素水平，并有可能作为益生菌用于高雄激素血症的替代治疗。

C. scindens细菌，通过侧链裂解将糖皮质激素皮质醇转化为雄激素

尽管没有研究表明特定细菌的能力可以直接影响皮质酮水平，但弗吉尼亚联邦大学的 Hylemon 实验室发现，C. scindens 是一种从人类粪便中分离出来的细菌，可以通过侧链裂解的机制将糖皮质激素皮质醇转化为雄激素。

C. scindens通过desD编码的钠依赖性皮质醇转运蛋白将皮质醇转运到细菌中。然后，皮质醇可以通过甾体-17,20-脱模酶（一种由desAB编码的假定转酮醇酶）代谢为11β-OHA（11β-氢-氰基甾-4-烯-3,17-二酮）。11βOHA可以通过ABC转运蛋白被泵出细胞。目前尚不清楚是否有细菌具有将皮质酮转化为其他类固醇的相似机制。

微生物参与皮质酮合成的新机制

Hylemon实验室的另一项研究在Eggerthella lenta（以前称为真杆菌）的细胞提取物中发现了一种皮质类固醇21-羟化酶。有趣的是，21羟化酶使用脱氧皮质酮、脱氧皮质醇、脱氢皮质酮和皮质酮作为底物。这可能是哺乳动物中微生物将类固醇转化为皮质酮的另一种机制。

然而，在压力暴露后的啮齿类动物中均未报告C.scindens和Eggertella lenta，也没有发现它们在微生物组缺乏的啮齿动物的肠道中定植。

从皮质酮的生物合成和代谢角度来看，一些细菌可以促进皮质酮前体，而另一些细菌则有相反的效果。因此，确定一种单一的途径来阐明在无菌和ABX（类似的广谱抗生素药物组合）治疗的小鼠中发现的高皮质酮仍然具有挑战性。该领域在肠道中面临着一种高度复杂的情况，这种情况会调节应激激素和应激诱导的行为异常。

09
临床意义

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与压力相关的疾病，例如肠易激综合症（IBS），通常涉及微生物失调。 IBS 是一种胃肠道并发症，其特征是腹部不适、排便方式改变以及伴随的焦虑等症状，影响着 5-10% 的人口。尽管进行了广泛的研究，IBS 的确切病因仍然难以捉摸，公认的危险因素包括遗传、饮食、心理压力和肠道微生物组组成。

IBS患者中微生物代谢物的改变

研究表明，与健康对照相比，IBS 患者的 α 多样性降低，并且 21 种细菌种类的相对丰度存在显著差异。 IBS 亚型在肠道微生物群衍生的代谢物中表现出明显的改变：

• 便秘为主的 IBS (IBS-C) 表现为粪便胆汁酸浓度降低；
• 腹泻为主的 IBS (IBS-D) 则表现为初级胆汁酸升高，这可能归因于肠道微生物群组成的变化。

微生物群在IBS患者中的作用

研究表明，IBS-D 中的特定细菌，如瘤胃球菌Ruminococcus gnavus，可以通过产生苯乙胺和色胺来刺激血清素生物合成，从而加速肠道蠕动。

研究发现，在一些 IBS 患者中发现的产气克雷伯菌（Klebsiella aerogenes）可增强组胺的产生，通过组胺 4 受体信号传导导致内脏痛觉过敏。

值得注意的是，可以通过人类 IBS 患者的粪便微生物群移植 (FMT) 到 GF 接受者来建立 IBS 动物模型。这种方法有效地复制了在人类 IBS 患者中的胃肠道和焦虑症状。

IBS 患者的应激反应激素水平

压力暴露是发生 IBS 的已知危险因素，通常影响肠道蠕动和 HPA 轴。 IBS 患者的应激反应激素水平与健康人不同。

研究表明，急性精神压力会导致 IBS 患者血浆 CRH 和 ACTH 显著升高。此外，Dinan组显示，CRH输注后，IBS患者的ACTH和皮质醇释放增加。

结肠扩张（CRD）是一种检测内脏敏感性的方法，在IBS动物模型中，导致PVN CRH神经元中c-Fos表达升高，血浆CRH、ACTH和皮质酮水平升高。

总之，这些发现表明，与健康受试者相比，患有IBS的个体表现出应激激素分泌增加和微生物群失调。

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结 语

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应对压力是动物面对可能对身体有害的危及生命事件的重要策略。压力失调与情感性疾病密切相关。新冠肺炎大流行使压力相关疾病的全球流行率急剧上升，这对社会产生了深远影响。

最近的研究表明，肠道微生物群不仅出现在压力暴露的背景下，而且还起着“活性调节剂”的作用，调节神经和内分泌系统。这也就是我们开头提到的“胃里有蝴蝶”的扑腾感源于肠道微生物。

肠道微生物直接和局部调节类固醇生成，可能改变应激激素水平。然后，应激激素信号可以通过确定的途径、肾上腺外类固醇生成、自主神经系统和各种细菌成分传播到大脑。最终，大脑接收来自微生物的信息，并对PVN和其他大脑区域做出充分反应。

此外，大脑决定的应对和适应机制可以改变基于行为和内分泌功能的输出。然后，微生物可以进一步适应宿主在压力下的生理机能。这种从肠道微生物群开始的控制环路是基于目前对肠道微生物和压力之间相互作用的理解。

肠道微生物调节行为的分子和细胞机制、途径和回路在很大程度上尚未完全探索。识别导致和影响应激反应的关键细菌和细菌相关因素，将有利于使用基于微生物组的疗法进行替代医学创新。

随着对微生物与宿主交互作用机制的深入研究，肠-脑轴在心理疾病发生和治疗中的重要性将越来越受到重视。肠道菌群将成为预防和干预这类疾病的新靶点。

主要参考文献

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