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肺癌最新研究进展,与微生物息息相关

谷禾健康

关于肺癌,可能有以下误解:

你对肺癌了解吗?

肺癌是第三大常见癌症(占所有癌症的11.6%)。2018年全球诊断209万例以上,死亡170万人。

肺 癌 类 型 

肺癌中最常见的类型是非小细胞肺癌(NSCLC),约占所有病例的80%—85%。

小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌的15%—20%。SCLC的增长和传播速度比NSCLC快。

它的可怕之处在于大多数患者被诊断时为晚期,死亡率高。在没有有效治疗的情况下,治疗前后多器官转移和复发是死亡的关键原因。

肺部微生物群和癌症之间的相互作用: 

肺癌的发生、驱动因素和治疗

Martins D,et al., Pathobiology. 2020

肺癌是由宿主和环境因素之间的相互作用引起的复杂疾病。在各种环境风险因素中,微生物在维持微生态平衡和调节宿主对多种治疗的免疫反应中起着至关重要的作用。

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肺部微生物组

肺部是人体表面积最大的黏膜部位,也是与外部环境的主要接触面。肺里面藏有多种微生物。

肺微生物群由细菌,真菌和病毒组成,这些细菌是由吸入粘膜分泌物,鼻咽,口咽和环境空气交换而产生的。和肠道、皮肤等微生物组不同。

在健康的肺中,普雷沃氏菌(Prevotella),链球菌(Streptococcus), 韦荣氏球菌属(Veillonella), 奈瑟菌属(Neisseria),嗜血杆菌属 (Haemophilus),梭杆菌属(Fusobacterium)是最丰富的细菌属。与真菌曲霉菌(Aspergillus), 青霉菌(Penicillium), 念珠菌(Candida)等真菌共存,不会引起健康人肺的感染。

而在在慢性阻塞性肺疾病(COPD)和囊性纤维化等肺部疾病中,肺微生物群处于失调状态。

02

不同部位微生物组动态联系

正常情况下,人体是动态平衡的,并且各个身体部位的微生物可以直接相互作用,或者通过系统循环中的炎性物质,细胞因子和代谢物间接相互作用,如下图所示。

Liu NN,et al., NPJ Precis Oncol.2020 

口腔微生物组可能是肺微生物组的主要来源。 呼吸道和肠道可以通过包括微抽吸和吸入在内的生物学过程相互交流。

人类呼吸道和胃肠道中微生物群的早期形成和免疫环境可能源自皮肤和外部环境。

尽管肠道和肺生物群的微观解剖特征,组成和种群动态存在明显差异,但这两个器官具有相似的体内平衡和某些生理特征,例如微生物群成熟过程,粘膜免疫系统,共同进化以及与免疫细胞的沟通和持续不断暴露于外部环境。

胃肠道疾病患者更容易出现多种肺部疾病

肠道菌群已被证实可导致慢性阻塞性肺疾病,哮喘的进展以及急性肺损伤的恶化。

肠道和肺中特定微生物代谢产物通过循环的联系和调节作用。 例如,与健康对照相比,观察到支气管哮喘患者粪便中的微生物代谢产物(包括脂肪酸,乙酸盐,丁酸和丙酸以及异酸)显着减少。

普氏栖粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)可通过诱导抗炎细胞因子IL-10并抑制促炎细胞因子(如IL-1247)的分泌来抑制小儿过敏性哮喘的炎症反应。

肠道菌群可诱导小鼠肺部对细菌性肺炎的炎症反应,并通过TLR4增强中性粒细胞浸润。

复杂的介入性生态系统调节各种病理过程,维持肠道和肺的生理平衡。因此,科学家基于在大量长期流行病学观察的基础上建立的多样而复杂的肠-肺微生物群网络,提出了“微生物群-肠-肺轴”。

03

肺微生物组与宿主代谢

新陈代谢在许多病理和生理过程中对维持人体内环境稳定至关重要。有新的研究探讨了与宿主代谢相关的肺部微生物群。

与细菌生物体相关的特定代谢谱与甘油磷脂亚油酸盐途径相关,它们在HIV感染者的肺炎发病中起重要作用。还发现铜绿假单胞菌利用粘菌Rothia mucilaginosa产生的底物分泌的主要代谢物在其囊性纤维化进展的发病机制中起作用。

说起代谢产物,不得不说的是短链脂肪酸(SCFA)。它是由大量共生微生物产生的,并在宿主细胞中起着至关重要的信号分子的作用。

肠道中缺乏短链脂肪酸的小鼠容易受更多的细菌负荷,如金黄色葡萄球菌,这可能受肺Th17免疫力调节。饮食中添加短链脂肪酸(SCFA)可以通过调节小鼠T细胞和树突状细胞的活性来改善哮喘易感性。

临床前模型中肠道微生物组的调节可以改变宿主的免疫反应和对肺部感染因子的敏感性。

肠-骨髓-肺轴

​短链脂肪酸可调节骨髓细胞的分化并维持宿主免疫稳态。在某些情况下,SCFA可以调节肠道微生物组的组成并诱导骨髓生成,从而在呼吸道中产生抗炎环境。

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肺微生物组和宿主免疫

微生物组通过介导宿主对各种致病因素和治疗结果的敏感性,直接或间接调节宿主的免疫活性。微生物组与免疫系统之间的动态相互作用,让宿主能够识别并预防细菌或真菌的入侵和感染。 

在临床前研究中,缺乏肠道微生物组的无菌(GF)小鼠表现出严重的免疫发育不良,具有不完整的粘液层,免疫球蛋白分泌障碍以及淋巴结大小和数量减少

特殊亚群CD4+ Th17细胞在微生物相互作用粘膜免疫功能和宿主对肠道、肺和皮肤炎症性疾病的反应中起重要作用。

肠道菌群可以刺激Th17反应并调节IL-17的产生,这与某些病原体的消除有关。IL-17途径还参与了多种肺部疾病的发病机制,包括哮喘,结节病,闭塞性细支气管炎和与骨髓移植有关的肺炎

驻留在肺中的细菌调节某些先天免疫基因的表达,包括IL-5,IL-10和IFN,而CD11bC 树突状细胞和FoxP3+CD25+Treg细胞上PD-L1的表达水平较高。 微生物相关的代谢产物脱氨基酪氨酸(DAT)通过增强I型IFN刺激和降低肺癌的免疫病理学来保护宿主免于流行性感冒。

共生菌群可以通过炎症小体调节呼吸道粘膜的免疫力,并提供稳定的免疫激活信号。

可发酵纤维菊粉能改变肠道菌群结构和相关代谢产物

例如短链脂肪酸,最终通过抑制中性粒细胞诱导的损伤和增强抗病毒CD8+ T细胞反应来改善小鼠对流感病毒感染的反应。

发现口腔分类群中肺微生物群的富集与Th17炎症相关,其中TLR4反应受肺微生物群组成的影响。 此外,共生菌被证明可促进肺癌中Vg6 +Vd1 + T细胞的增殖和活化。 然而,对于健康或有益的肺部微生物菌群并没有一致的定义,部分原因是由于对肺部微生物群与宿主免疫之间的关联了解有限。

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微生物组与癌症

在人体内有越来越多的共生微生物和致病微生物被报道具有致癌特性,并且大多数微生物在流行病学上与癌变密切相关。 

癌症通常是一个多因素的病理过程,正常细胞开始以非程序化的方式增殖,导致细胞凋亡、自噬、炎症和DNA损伤。

如何诱发癌症?

表面边界肿瘤的发生通常与宿主粘膜免疫屏障破坏有关。当粘膜表面受损时,如果无法及时修复损伤,将重建原始组织和共生微生物组的微环境。否则,这种损害将继续加剧并导致反复发作的炎症,最终可能诱发癌症。

位于表面结合的肿瘤或肿瘤内的微生物组有可能利用肿瘤来源的碳源和其他营养物质在长期共存的情况下与肿瘤免疫微环境相互作用。

 发 病 机 制 

肿瘤内微生物与癌症发展之间的联系,并已证明了三种主要机制是潜在的作用方式:

(1)直接通过增加诱变来促进肿瘤发生

(2)调节癌基因或致癌途径

(3)通过调节宿主免疫系统来降低或增强肿瘤进展

微生物与肿瘤细胞之间的相互作用

Wong-Rolle A,et al., Protein Cell.2020

许多微生物已经进化为产生可导致DNA损伤,细胞周期停滞和遗传不稳定的化合物。产生此类化合物的细菌的存在会直接增加所占组织的诱变作用。 

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微生物组与肺癌

肺微生物群可改变免疫微环境以促进肿瘤进展,慢性炎症与癌症息息相关。细胞因子,趋化因子和其他促炎因子可以促进肿瘤的生长和扩散。肺由于广泛暴露于外部环境,是免疫-微生物群落相互作用的关键部位。

先前的研究已经发现微生物组与肺部炎症和组织结构之间的某些相关性,包括COPD(慢性肺部疾病),IPF(特发性纤维化),哮喘,CF(囊性纤维化)和非CF支气管扩张等。

微生物失调可能会引起宿主生理机能失调,并加剧慢性肺部疾病的恶化

慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的呼吸标本中鉴定出呼吸道病毒39–56%,而在临床基线为6–19%。

病情加重期间病原菌存在于51-70%的患者中,而最初的稳定临床基线中则存在25-48%。

一项大型队列研究称,CXCL8/IL-8与肺微生物组多样性和群落结构显著相关。在某些受试者中,COPD加重期间CXCL8/IL-8可以介导宿主炎症反应。

特发性纤维化(IPF),已证实其具有不同于健康肺部状况的微生物组,一项随机试验报告说抗生素治疗可能有益于IPF患者的生存。

此外,包括细菌或病毒感染在内的肺微生物组可能会侵入气道上皮细胞,从而诱导宿主免疫反应或触发慢性病原性刺激中伤口愈合的级联反应

与肺癌相关的微生物群

从全球角度来看,假单胞菌、链球菌、葡萄球菌、韦荣球菌属和莫拉克斯氏菌属经常被报道为与肺癌最相关的微生物群。

Liu NN,et al., NPJ Precis Oncol.2020 

在不同的条件下,肺微生物群在促进致癌和维持体内平衡方面起着双重作用。

Liu NN,et al., NPJ Precis Oncol.2020 

肺部微生物群可以直接影响肺癌细胞的生长。在上一小节提到过微生物在癌症进展中作用的三个主要机制中,局部免疫环境的调节和致癌途径与肺癌有关。

肺微生物群落的失调可能通过特定的微生物成分促进致癌途径的改变。

研究人员在一个原位小鼠模型中证明了微生物群-免疫相互作用在促进炎症和肺癌发展中的重要性。发现与健康肺相比,某些细菌科如草螺菌属Herbaspirillum鞘脂单胞菌科Sphingomonadaceae在含肿瘤的肺组织中富集,而其他分类群包括Aggregatibacter乳杆菌属在健康肺中富集。

增加的局部细菌负担和改变的肺微生物群的组成刺激myd88依赖的IL-1β和IL-23从骨髓细胞产生。这些细胞因子诱导Vy6+Vδ1+γδT细胞的激活和增殖,产生IL-17,促进炎症和中性粒细胞浸润。此外,这些γδ T细胞产生白细胞介素-22和其他促进肿瘤细胞增殖的效应分子。

无菌(绿色荧光)小鼠或经抗生素处理的小鼠显著降低了肺部肿瘤的生长,证明共生细菌显著促进了肺癌的发展。

利用雾化抗生素证明,细菌生物量的减少与通过T细胞和NK细胞活化增强抗肿瘤免疫反应和减少免疫抑制调节性T细胞有关。

此外,发现益生菌鼠李糖乳杆菌能够克服免疫抑制并抑制肺肿瘤植入,并且在抗生素和益生菌条件下肿瘤转移减少。

总之,这些发现支持了微生物群通过调节局部免疫反应和靶向肿瘤相关微生物群在肺癌发展中起关键作用的观点,为肺癌的预防和治疗提供了潜在的新途径。

研究人员发现成年小鼠的过敏性气道炎症显著减弱,这是由于HDM(室内尘螨)治疗后,表面配体PD-L1、PD-L2和CD40的表达增加。

目前的知识不能详细说明伴随疾病进展的肺微生物群变化的因果关系,因为大多数研究是基于长期观察和队列研究。更有可能的是,肺微生物群可能在维持身体稳定性和促进癌症方面发挥双重作用。

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微生物对肺癌的治疗作用

当前,肺癌的传统疗法可分为手术切除,放射疗法,化学疗法和免疫疗法。 即使是现在,在诊断时(III / IV期),仍有近75%的肺癌患者已进入晚期。

因此,对肺癌的早期发现和改善的治疗变得越来越紧迫。目前对微生物临床应用的探索仍处于早期阶段,包括临床前模型中的益生菌,饮食干预和FMT(粪便微生物群移植)。

了解人类微生物群,尤其是肠道微生物群与肺癌之间的关系,可能会为肺癌的诊断和治疗开辟新的窗口。

微生物标志物

目前,临床上广泛使用和有效的肺癌诊断工具是胸部X光CT。然而,由于CT的检查成本高且不便,因此仍不能完全普及。

肺癌筛查的最佳选择是检查具有高危疾病特征的人群,包括年龄,性别,长期吸烟和职业接触。更好地探索肠道菌群与肺癌之间的相互作用,并尝试找到与肺癌密切相关的微生物改变和特定微生物,从而可以提供更好的目标来选择高危人群,包括胸部X线和CT高危人群。

有许多长期观察和流行病学研究,根据各种样本来源检测出微生物群与肺癌之间的显著相关性。确定并建立了特定的肠道微生物特征来预测早期肺癌将具有重要意义。

肺癌患者唾液中的奈瑟氏球菌,链球菌和卟啉单胞菌明显更高,这可能是疾病检测/分类的潜在生物标志物。 肺组织中大量的拟杆菌科,毛螺菌科和瘤胃菌科与无复发(RFS)和无病生存(DFS)的风险降低显著相关。当然,进一步的临床研究是必要的,以建立用于预测未来肺癌的微生物标记。

放疗和化疗

晚期肺癌的放疗已成为临床实践中的常规治疗方法,虽然有副作用,例如免疫损伤和辐射诱发的毒性。 

最近的一项研究表明,小鼠粪便微生物群移植可以减少辐射诱发的损害,而不会促进体内癌细胞的增殖和迁移。此外,在放疗后的小鼠模型组织中观察到与原始微生物相比,具有增强的IL-1β,IL-6和TNF-α表达的独特微生物特征。 将对辐射高度敏感的微生物鉴定为可改善治疗效果的预测性生物靶标是有希望的。

微生物群可能是减少放射线引起的毒性并改善放射治疗后肺癌患者预后的一种治疗策略。

​肠道微生物组在yao物代谢,化疗诱导的毒性和宿主反应敏感性方面起着至关重要的作用。 肠道菌群可以通过微生物和微生物酶直接调节yao物的吸收和代谢。 此外,肠道菌群还可以通过调节基因表达,局部粘膜屏障反应和远处器官的生理状况来间接影响口服和全身给yao的代谢率。

体内和体外实验表明,化学治疗剂与人类微生物群之间存在复杂且多层次的干预关系。 

目前,大多数微生物组和化学治疗的研究仍处于动物实验阶段,很少有研究直接探讨肺癌化疗后患者肠道菌群的改变和功能。 仍需要进行其他临床试验,以研究肠道菌群的调节模型是否可以成为一种有效的临床方法,以辅助化疗治肺癌并使yao物诱导的毒性降至最低。

免疫治疗

先前有报道称肠道菌群失调可能影响对癌症的免疫治疗效果。 

例如,法国研究小组检查了接受PD-1免疫治疗的249名癌症患者的微生物组。 其中,有69名患者在治疗开始时因其他疾病而接受了抗生素治疗,这将破坏肠道菌群。 接受抗生素治疗的患者比未接受抗生素治疗的患者癌症复发时间和生存时间更短,这表明抗生素的使用会大大降低免疫疗法的有效性

一项后续研究比较了两组患者的肠道菌群,并从康复患者的粪便中分离了阿克曼菌(Akkermansia muciniphila).[一种益生菌,曾被证明可以有效预防肥胖和糖尿病]

这项研究证明了其有助于癌症免疫疗法。此外,研究人员将恢复患者的粪便植入无菌小鼠中,接受“有效”粪便的人对PD-1抑制剂反应迅速。口服阿克曼菌也可以恢复相同的免疫治疗效果。

一个可能的原因是,更高的微生物群多样性可能与T细胞活性呈正相关,这反过来又导致癌细胞被更彻底地杀死。相反,患有“坏细菌”的患者具有更多的调节性T细胞,可以抑制宿主的免疫反应。

一项对晚期非小细胞肺癌患者进行免疫检查点抑制剂PD-1治疗的最新研究表明,肠道菌群多样性较高的患者对抗PD-1免疫检查点抑制剂的反应更好。

益生菌,益生元和靶向微生物

目前,益生菌,益生元和合生元,它们在不同的临床实践中普遍显示出安全性。 

临床数据不断增加所揭示的一般效果包括促进胃肠道的稳态和完整性,通过产生短链脂肪酸(SCFA)和维生素或次级胆汁盐来调节代谢,参与消化活动以及中和炎症和致癌物。

益生菌、益生元作用:

但是,当前有关有益菌和分子机制的有限研究和知识尚不能提供剖析宿主微生物组的最佳方法。 微生物的变化是否会引起意想不到的局部稳态失调,炎症反应或什至是癌前病变尚不清楚。 最近,FDA就使用FMT发出安全警告,警告由于致病性生物的传播而造成严重不良事件的风险,需要注意和谨慎。

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结  语

宿主,微生物组和环境之间的三重相互作用在健康功能中维持了肺稳态。 

Liu NN,et al., NPJ Precis Oncol.2020 

此外,微生物组在促进传统的肺癌治疗包括放射疗法,化学疗法,手术切除和免疫疗法方面可能具有不可估量的治疗策略。

尽管微生物组的巨大潜力为肺癌的预防和治疗画出了广阔的前景,但普遍认为,这一领域的发展需要更多的多学科和深入的探索。 更好地了解癌症发生过程中的微生物组以及对多种治疗方法的不同反应可能会为促进肺癌患者的诊断和预后提供巨大的机会。

肺癌的饮食建议

有胃口就吃饭。

如果胃口不大,请尝试全天少食。

如果需要增加体重,请补充低糖,高热量的食物和饮料。

如果胃很容易不适或有口疮,请避免食用香料并坚持清淡的食物。

如果出现便秘问题,可多吃高纤维食物。

虽然说没有明确哪种饮食可以治愈癌症,但均衡饮食有助于抵抗副作用,感觉舒适。

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参考文献:

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