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肠道微生物群与五种癌症的相互作用:致癌 -> 治疗 -> 预后

谷禾健康

肠道微生物群在癌症中发挥免疫调节和抗肿瘤作用,肠道微生物失调可诱导有毒代谢物的释放,并在宿主体内表现出促肿瘤作用。肠道微生物群也能调节标准化疗药物和天然抗癌药物的疗效

本文列举5种常见的癌症(结直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌),以及肠道微生物群在癌症中的复杂作用。

肠道微生物群与癌症发病的关系概览

K. Jaye et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology,2021

在进入具体的5种癌症章节之前,我们先来了解一下,微生物群与癌症的关系。有研究人员将微生物群和癌症之间的关系分为三个层次: 一级、二级和三级相互作用

01 微生物群与肿瘤微环境的一级、二级和三级相互作用

K. Jaye et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology,2021

一级相互作用(主要)

主要的相互作用考虑了肿瘤微环境和微生物群之间的直接联系。几项体内和体外研究主要从两个方面支持了这种关系:

a) 肠道微生物群可通过生物失调导致致癌

b) 肠道微生物可通过调节肿瘤活性干扰化疗药物的疗效

二级相互作用(次要)

次要的相互作用考虑了组织或器官系统的微生物群和同一大体分区内的肿瘤之间的联系。这种相互作用水平有助于识别用于筛选不同癌症类型的潜在生物标志物。特别地,来自局部组织或器官环境的次级微生物群可包含来自肿瘤微环境和初级微生物群落的痕迹,其可用作癌症的生物标志物;但这些诊断过程往往很复杂。

三级相互作用

肠道微生物群和肿瘤之间的三级相互作用解释了位于体内不同部位的肿瘤上的微生物群的影响。对这种相互作用水平的研究对于确定生理上遥远的微生物种类和感兴趣的肿瘤之间的关系具有重要意义,这对于确定癌症患者中潜在治疗选择的功效也具有临床相关性。

这些三级相互作用可以通过以下方式影响癌症:

  • 调节化疗的功效和毒性
  • 修饰免疫系统
  • 产生调节激素或宿主代谢的代谢物(所述代谢物可以影响癌症表型和/或结果 )

肠道微生物群可以通过启动代谢过程(包括水解和还原)来调节口服药物代谢,这直接影响药物毒性,并可以增强或抑制药物活性。微生物群与肿瘤之间的三级相互作用也可以帮助诊断不同类型的癌症。

肠道微生物群的促肿瘤、抗肿瘤和免疫调节作用

K. Jaye et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology,2021

了解这些相互作用便于后面章节所述癌症的理解。接下来列举的是5种常见癌症,以及它们与微生物群之间的关系。

02
五种常见癌症及其与微生物群的关系

1

结直肠癌

在与肠道微生物群相关的各种癌症中,迄今为止对结肠直肠癌的研究最为广泛,肠道微生物群与疾病进展之间存在很强的相互关系。

菌群失调和致癌

在结直肠癌患者中存在菌群失调,这意味着其在结直肠癌发生发展中的潜在作用。结肠直肠癌与饮食因素和生活方式直接相关,饮食因素和生活方式改变了人类独特的肠道菌群。

结肠直肠癌的发生通过多种机制发生,如炎症、致癌物的激活、致瘤途径以及宿主DNA的改变/破坏

对结直肠癌有致癌作用的菌

已经确定了肠道微生物群中的几种菌,这些细菌除了它们的致病性之外,还被假设对结肠直肠癌具有致癌作用(主要是通过初级相互作用),包括幽门螺杆菌、肝螺杆菌Helicobacter hepaticus、牛链球菌Streptococcus bovis、大肠杆菌、脆弱拟杆菌B. fragilis、败血梭菌Clostridium septicum、粪肠球菌Enterococcus faecalis、具核梭杆菌F. nucleatum、厌氧消化球菌Peptostreptococcus anaerobius和牙龈卟啉单胞菌Porphyromonas gingivalis,所有这些细菌都显示出潜在的致癌作用

这些菌如何诱导结直肠癌?

这些细菌可通过激活STAT3、NF-κB、Wnt和SREBP-2途径、诱导COX-2表达、与TRL2和TRL4相互作用、刺激促炎细胞因子(IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α和IFN-γ)产生、调节NLRP3炎症体活性,通过氧化应激活性氧(ROS)和活性氮(RNS)DNA损伤来诱导结直肠癌的发生。

“司机-乘客”理论

肠道细菌(驱动菌,就好比司机)通过破坏上皮DNA导致肿瘤发生,进而促进细菌(乘客)增殖,使其在肿瘤微环境中具有生长优势,从而诱导结直肠癌。

肿瘤微环境由基因改变的癌细胞、非肿瘤细胞和多种微生物组成。

在结直肠癌的肿瘤微环境中,梭杆菌富集,拟杆菌门和厚壁菌门减少,产丁酸菌显著减少,导致致病菌增加。

产丁酸菌在肠内形成功能团,并在肠上皮细胞的粘膜层上定居后表现出厌氧和氧敏感活性,这增加了丁酸盐的生物利用度。这一菌群通过保存肠道上皮功能和释放免疫调节和抗炎剂来促进肠道稳态。

致病因素对结直肠癌病因和进展的贡献与肠道微生物代谢物的累积效应有关,而不是单一菌种的作用。

结直肠癌早期代谢物的变化

肠道内的微生物代谢组以及特定细菌和真菌病原体的促致癌功能都可以催化致癌。

结肠直肠腺瘤(结肠直肠癌的前体)患者的肠道代谢物如生物活性脂质(包括多不饱和脂肪酸、次级胆汁酸和鞘脂)升高,突出了结肠直肠癌发病机制中潜在的早期驱动代谢物。且与男性相比,在女性中观察到更强的肠道微生物组-代谢组关联。

肠道微生物群在结肠癌抗癌治疗中的作用

粪菌移植

粪便微生物群移植在结直肠癌治疗中的功效,是通过免疫治疗功效的调节、胆汁酸代谢的改善和肠道微生物多样性的恢复来介导。该方式的安全性和有效性仍需谨慎评估。

益生菌、益生元

益生元如菊粉、β(1–4)低聚半乳糖、低聚果糖、乳果糖、抗性淀粉、麦麸在结直肠癌中发挥有益作用。

一项体外实验研究了乳酸菌产生的一类重要代谢产物——细菌素对不同菌株幽门螺杆菌的抑菌活性,发现乳酸菌素A164和乳酸菌素BH5对幽门螺杆菌具有显著的抑菌活性。

该研究还表明,由益生菌菌株-嗜酸乳杆菌P38、长双歧杆菌P29和乳酸乳球菌M92产生的乳酸可以抑制幽门螺杆菌的生长,表明益生菌在幽门螺杆菌相关溃疡和癌症中的潜在治疗应用。

女性通过雌激素抑制结直肠癌

在世界范围内,结直肠癌男性比女性更常见。雌激素会影响肠道微生物群的组成。

两项研究证明,17β-雌二醇(一种雌激素)通过上调用氧化偶氮甲烷/硫酸葡聚糖钠处理的雄性ICR小鼠的Nrf2,改变肠道微生物群抑制结肠直肠癌的诱导

由于文献中的大多数研究是在体外和体内进行的,在制定基于益生元的结直肠癌策略之前,有必要进行更多的临床研究,这些研究将遗传、环境因素、年龄、性别、种族、文化、饮食和地理位置考虑在内。总的来说,这些临床发现对以肠道微生物群为中心的结直肠癌的诊断、预防和潜在治疗策略有积极的贡献。

2

肺 癌

肺癌是常见的恶性肿瘤之一,迫切需要制定有效的肺癌治疗策略。研究表明,肠道和肺部微生物群之间通过淋巴和血液循环系统在双向轴上存在复杂的联系。肠-肺轴是最近的科学认识,可能是肺癌治疗的潜在未来方向。

肠道菌群在肺癌的抗癌治疗中的免疫调节

特定的微生物群,其功能是调节针对肿瘤发生的免疫反应并增加针对癌症的免疫疗法的功效(三级相互作用)。

K. Jaye et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology,2021

肠道微生物群产生代谢物和信号分子,包括SCFAs、肌苷、脂多糖(LPS)和IFN-γ,它们调节T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞对抗肿瘤微环境的活性。

针对肠道微生物群,CD8 + T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞产生穿孔素、颗粒酶、白细胞介素-12、白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子来抑制肿瘤。

肠-肺轴一个部分的改变可能会影响另一个部分,这可能与肠和肺微生物群组成或免疫系统功能的变化直接相关。肠道微生物群在肺癌抗癌反应中的重要性已被癌症免疫周期所考虑。

抗癌免疫是如何发生的?

癌症免疫周期承认,抗癌反应是由释放促炎细胞因子构成的,该细胞因子来源于肠道微生物群的代谢物,这进一步导致针对癌症特异性抗原的效应T细胞的激活。效应T细胞的激活导致肿瘤细胞床的侵袭,与特定的肿瘤抗原结合,有效地破坏恶性肺癌细胞

肠道菌群在其中的作用

肠道微生物组对B和T细胞的引发和成熟通过抗体的作用增强了粘膜保护,因为它始于肠粘膜层,并通过淋巴和血液循环系统沿其他粘膜表面传播。这启动了远离起源部位的免疫反应

肠道菌群对ICIs癌症治疗中疗效影响显著

肠道微生物群已被证明对免疫检查点抑制剂(ICIs)在癌症治疗中的疗效有显著影响。例如,施用抗生素抑制了ICIs靶向患者和小鼠非小细胞肺癌的PD-1/PD-L1。

注:PD-1,程序性细胞死亡1;PD-L1,程序性细胞死亡1配体1

对患者粪便样本的宏基因组分析发现,Akkermansia muciniphila(回肠微生物群中最丰富的细菌之一)的相对丰度非小细胞肺癌患者对ICIs的良好临床反应相关,然而,免疫调节作用的机制仍不清楚。

肠道菌群失调降低疗效

另有研究也表明抗生素相关的肠道微生物失调降低了ICIs在非小细胞肺癌患者中的临床疗效,并且无论肿瘤部位如何,都需要完整的肠道微生物群来动员免疫系统。

一项回顾性研究报告了抗生素对中国109例晚期非小细胞肺癌患者抗PD-1 ICIs临床结局的不利影响。通过上调肺癌小鼠模型中VEGFA表达下调BAX和CDKN1B表达来促进肿瘤生长和降低生存率,也证明了抗生素相关性肠道微生物失调对标准化疗(如顺铂)疗效的不利作用

嗜酸乳杆菌Lactobacillus acidophilus联合顺铂治疗的小鼠表现出增强的抗肿瘤反应,上调了IFN-γ、颗粒酶B和穿孔素1的表达。

抗生素联合气溶胶疗法

一项有趣的研究表明,抗生素和益生菌气溶胶疗法改变肺部微生物群,可以预防黑色素瘤B16肺转移,并增强雌性C57BL/6小鼠对化疗的应答。

他们实施了万古霉素/新霉素气雾剂疗法,以减少调节性T细胞并增加T细胞和NK细胞的激活,这导致细菌载量的减少和黑色素瘤B16肺转移显著减少

该研究还发现,鼠李糖乳杆菌GG双歧双歧杆菌MIMBb23sg的气溶胶疗法显著增加标准化疗药物抗肿瘤作用。此外,鼠李糖乳杆菌GG通过增加NK细胞和T细胞中CD69的表达,强烈促进了对B16转移肿瘤的免疫力

总之,这些发现强调了肠道微生物群的重要影响,尤其是在肺癌的治疗和预后方面。然而,需要更多的研究来阐明肠道微生物群免疫调节作用的分子机制,以及它们在开发有效的肺癌治疗策略中的相关性。

3

乳腺癌

乳腺癌是常见的癌症之一,也是全球女性癌症相关死亡的主要原因。目前,对肠道微生物群理解的不断深入,肠道微生物群与乳腺癌关系也得到了进一步研究。除了遗传学,肠道微生物群可能在乳腺癌的发病机制中起重要作用。

菌群失调和致癌

一项关于绝经后妇女的研究调查了乳腺癌肠道代谢组学改变的相互关系。发现健康对照受试者和绝经后乳腺癌患者的肠道微生物组的组成生物活性存在差异,其中绝经后乳腺癌患者的肠道宏基因组具有编码β-氧化、铁复合物转运系统和脂多糖生物合成的基因。

体外研究提供了支持肠道微生物群与乳腺癌转移进展之间联系的功能证据,其中微生物代谢物可以通过血液传播,影响乳腺癌细胞和免疫细胞的功能。

此外,已经确定肠道微生物群中预先存在的干扰增加了乳腺癌细胞转移,然而,需要进一步的研究来确定这些发现在临床环境中的相关性。

肠道微生物群和激素调节之间的联系

另有研究报告了肠道微生物群对乳腺癌的多因素影响的几个有趣方面,这些影响是通过调节类固醇激素代谢以及粘膜和全身免疫反应介导的。例如,肠道微生物群可能通过介导类固醇激素的代谢模拟雌激素的生物活性代谢物的合成,在乳腺癌的发展中发挥重要作用。

下图描述由宿主中激素释放活性障碍引起的生理效应,包括代谢过程的变化和肠道内炎症和癌症的调节。

K. Jaye et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology,2021

肠道微生物群和激素调节之间的相互联系是确定乳腺癌精确疗法的一个有前途的研究领域。

现有研究为肠道菌群贡献和乳腺癌风险提供评估

虽然肠道微生物群与乳腺癌之间的相关性和因果关系尚未明确,但乳腺癌的风险肠道和乳腺微生物群组成和功能以及接触有害环境污染物(如可能导致生物失调的内分泌干扰物)有关。尽管病例对照临床研究目前正在进行中(NCT03885648),但它对肠道微生物群(细菌、古细菌、病毒和真菌)的贡献以及环境压力对乳腺癌相关风险的改变提供了潜在的首次评估,这可能有助于理解风险因素、改善预后和定义乳腺癌的新干预措施。

肠道微生物群在乳腺癌抗癌治疗中的作用

最近的两篇综述探讨了肠道微生物群在乳腺癌中的作用。他们回顾了几项临床前和临床研究,这些研究涉及益生菌如罗伊乳酸杆菌、瑞士乳杆菌R389、副干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌双歧杆菌,及其对乳腺癌的潜在治疗效果的机制:

直接机制:抑制早期癌变、诱导乳腺癌细胞凋亡和抑制肿瘤生长

间接机制:通过升高IL-10降低IL-6水平进行免疫调节

两项在clinicaltrials上注册的正在进行的临床试验(NCT03358511和NCT03760653),也在研究益生菌对乳腺癌的治疗效果。

总的来说,需要更多的研究来了解益生菌在乳腺癌治疗中的功效。此外,未来的研究侧重于全面了解肠道微生物群对抗乳腺癌的直接和间接作用机制,以及益生菌如何影响乳腺癌标准和辅助化疗的疗效

4

前列腺癌

前列腺癌是男性人群中常见的癌症,虽然很普遍,但其危险因素还没有得到很好的确定或研究。

菌群失调和致癌

越来越多证据支持菌群失调和前列腺癌之间的生物学关系。恶性肿瘤和炎症之间的联系已经成为许多现有研究中的重要考虑因素,强调了炎症刺激(三级相互作用)在前列腺癌的发展和进展中的可能意义。

前列腺癌的肠道菌群变化

早期该研究的相关信息非常有限。2018年,对20名高加索血统的参与者进行的病例对照研究发现,良性对照受试者和前列腺癌男性的肠道微生物组的组成有很大不同,这可能适应前列腺癌的发病机制和对其危险因素的进一步研究。特别是,与对照组相比,前列腺癌病例中Bacteroides massiliensis的相对丰度较高,而对照组中普氏栖粪杆菌 Faecalibacterium prausnitzii 直肠真杆菌Eubacterium rectalie的相对丰度较。该试点研究还报告了相关基因、途径和酶丰度的生物学显著差异

肿瘤组织微生物群变化

另有研究报告了前列腺癌中促炎拟杆菌链球菌丰度的显著差异,叶酸和精氨酸途径显著改变。对前列腺肿瘤微环境的分析显示,与非肿瘤组织相比,肿瘤/肿瘤周围组织中的葡萄球菌 Staphylococcus明显,而丙酸菌属Propionibacterium 在所有测试的肿瘤/肿瘤周围和非肿瘤组织中最为丰富

肠道微生物群在前列腺癌抗癌治疗中的作用

类似于结直肠癌和乳腺癌,雌激素调节肠道微生物群与前列腺癌的相互关系也被认为是可能的。

对30例患者进行的横断面研究进一步验证了肠道微生物群、激素调节癌症治疗疗效之间的相互作用。作者发现,口服雄激素受体轴靶向治疗的男性,其肠道菌群组成存在显著差异

该研究发现了大量的Akkermansia muciniphilaRuminococcaceae菌,这两种菌曾被认为与抗PD -1免疫治疗反应有关。

5

胃 癌

作为全球范围内癌症相关死亡的第三大原因,胃癌已经在风险因素和预防方面进行了广泛研究。

菌群失调和致癌

胃癌最重要和已知的风险因素是由幽门螺杆菌引起的感染,幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性微需氧细菌,导致癌前病变的形成,包括异型增生,这可能进一步导致胃肠癌。国际癌症研究中心、世卫组织将幽门螺杆菌视为腺癌和粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的一类致癌物。

肠道微生物群与胃癌之间的联系可进一步分为幽门螺杆菌和非幽门螺杆菌微生物群,作为菌群失调和癌症发病的致病菌。

与幽门螺杆菌阳性个体相比,幽门螺杆菌阴性个体拥有更复杂和高度多样化的微生物群,主要由5个优势门组成:变形菌门、厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门和梭杆菌门。明确地说,胃癌被认为是炎症相关的(间接机制),因为幽门螺杆菌可以启动炎症反应并诱导异型增生,从而改变胃肠道内许多信号通路的调节。

来源于螺杆菌属的强毒蛋白,如外膜磷脂酶蛋白,有助于细菌在胃肠道粘膜层定居,从而引发胃炎发作,并因此增加胃内肿瘤发生的风险。

此外,胃中幽门螺杆菌产生高水平的活性氧和随之而来的DNA损伤也与致癌作用(主要相互作用)有关。幽门螺杆菌还会减少胃酸分泌,而胃酸减少的环境对许多细菌来说慢慢变得可以生存,从而导致胃酸缺乏症和胃微生物群的改变。

几项研究表明,胃癌中非幽门螺杆菌细菌,如乳酸菌Lactobacillus、毛螺菌科Lachnospiraceae、Escherichia-Shigella、硝化螺旋菌门Nitrospirae伯克氏菌属Burkholderia的丰度增加

肠道微生物群在胃癌抗癌治疗中的作用

越来越多的证据支持益生菌和益生元的治疗用途,它们在体外和体内对胃肠道恶性肿瘤具有显著的抗癌作用。已经确定将益生菌引入肠道上皮可以减少肿瘤的进展和复发,增强化疗药物的疗效。

对益生菌功能的进一步研究可能允许基于个体共生微生物组成进行给药。尽管已经在肠道微生物群和胃肠癌的发展之间得出了有希望的结论,但进一步的研究对于阐明这些生物过程的潜在机制至关重要。

03
肠道微生物群与标准抗癌药物的互作

肠道微生物群与化疗之间的关联通常是双向的。

1

肠道微生物群—>标准抗癌药物

肠道微生物群与宿主之间的生物相互作用可能会干扰抗癌药物的药代动力学。例如,许多研究表明,常驻肠道微生物群可以调节抗癌药物和治疗剂的活性,以及调节宿主对这些治疗方案的应答。

肠道微生物群可以通过三种主要临床结果介导宿主对化疗的应答:

1) 提高药物疗效

2) 破坏和损害抗癌效果

3) 调节毒性

这些研究证明了肠道细菌种类与化疗免疫治疗的药理作用之间的密切联系。

除了改善总体健康降低代谢紊乱慢性炎症的风险,肠道菌群如A.muciniphila, 脆弱拟杆菌B.fragilis, Bifidobacterium, Faecalibacterium,已被证明有助于动物模型和人类的抗癌免疫反应。

有趣的是,某些肠道细菌,如链霉菌WAC04685,通过体外去糖基化机制灭活抗癌药物。微生物群落代谢化疗药物以产生有毒的次级代谢物,这将直接干扰宿主对化疗代谢的免疫反应,同时改变宿主肠道微生物群结构。

2

标准抗癌药物—>肠道微生物群

铂类化疗,已被证实可能通过显示细胞损伤效应和改变DNA结构来干扰肠道微生物群。

化疗药物带来的炎症反应

研究表明,化疗药物会损害肠上皮和粘膜屏障,每一种都会极大地改变肠道微生物群,增加感染和疾病的概率。特别是,癌症患者的化疗已被证明通过ROS诱导的DNA损伤和细胞因子信号分子(NFκB途径、IL-1β、TNF- α和IL-12)导致肠上皮炎症和粘膜炎

当粘膜屏障受损时,致病菌共生菌共存,受损上皮细胞和致病菌分别释放的损伤相关分子模式(DAMPs)和病原体相关分子模式(PAMPs)反过来被Toll样受体(TLRs)识别,最终导致炎症

这些调节活动的机制框架包括易位、免疫调节、代谢、酶降解以及多样性和变异减少,并被科学地认为是“定时器”框架。

研究人员确定肠道微生物组和免疫系统之间的生物相互作用是由化疗后诱导的细菌易位构成的,该易位发生在淋巴器官内腔内

化疗患者的菌群变化

对接受化疗的癌症患者的人类粪便微生物群进行的16S rRNA测序显示,双歧杆菌属、乳杆菌属、韦荣球菌属 Veillonella和粪肠球菌属 Faecalibacterium prausnitzii 的数量减少,同时出现致病性和炎症性艰难梭菌Clostridium difficile粪肠球菌Enterococcus faecium

一项针对乳腺癌幸存者的研究发现,独特肠道微生物群的组成与癌症复发恐惧(FCR)之间存在直接关联,这意味着化疗药物诱导的微生物群变化可能是影响FCR的原因。

生活方式和抗生素改变菌群

除了化疗药物之外,生活方式因素(包括宿主环境和饮食)的中断已被证明会干扰肠道微生物群的组成。生活方式因素可以通过改变微生物群落结构来破坏肠道微生物群和宿主之间的共生关系,从而导致不利的化疗效果和结果。

此外,抗生素给药还被证明会破坏肠道微生物群,导致对抗癌化疗和免疫疗法的反应减弱。因此,这些发现为未来的研究提供了一个利基领域,以了解标准化疗对肠道微生物群的影响,定义精确的抗癌方案,并确定不同癌症类型的临床结果。

04
免疫疗法和天然抗癌物与菌群互作

1

癌症免疫疗法和肠道菌群

当前的癌症免疫疗法集中于利用特异性抗体自我调节癌症免疫周期,这确保了应答的传播而没有生物中断。

微生态的改变会中断和削弱化学信号,导致致病状态,包括与炎症相关的疾病和癌症。

无菌小鼠的免疫系统存在缺陷,包括先天免疫系统和适应性免疫系统。这种免疫是通过为模式识别而设计的受体通过PAMPs调节的,其中信号通路可以通过肠道微生物代谢物增强

肠道微生物群对抗癌免疫反应的调节活性也与通过微生物群影响PD-L1和CTLA-4抑制剂的疗效有关。当与双歧杆菌的口服给药相结合时,PD-L1特异性抗体疗法的给药可以显著调节肿瘤的发展,但在小鼠模型中肿瘤的生长几乎被消除。

阻断剂疗效取决于拟杆菌的存在

同样,CTLA-4阻断的疗效取决于肠道微生物群中拟杆菌的存在脆弱拟杆菌B. fragilis多形拟杆菌B. thetaiotaomicron的特异性T细胞免疫应答与CTLA-4阻断剂的疗效相关,在没有这些微生物群落的情况下,肿瘤进展对阻断剂具有抵抗力。

小鼠的一项研究确定了ICI功效与肠道菌群之间的联系,其中CTLA-4和PD-1抑制剂仅能够在共生细菌拟杆菌和双歧杆菌存在的情况下减少肿瘤生长。进一步的发现确定,除非用免疫治疗方法治疗,否则小鼠模型中的肿瘤生长对CTLA-4抑制剂阻断有抵抗性,这通过激活T细胞反应提高了这些抑制剂的功效。

2

天然抗癌化合物和肠道菌群

前面我们知道,癌症化疗/免疫疗法与肠道微生物群之间存在密切关系,而通过天然药物预防癌症是肿瘤学中一种很有前景的方法。天然药物包括膳食多酚、纤维、植物雌激素和维生素D等。

膳食多酚和肠道菌群互作

膳食多酚在几项临床前和临床研究中显示出显著的抗癌活性。肠道微生物群和膳食多酚之间的联系是双向的。例如,肠道微生物群能够生物转化膳食多酚,增加其生物利用度,膳食多酚可以通过抑制“坏”细菌的增殖和刺激“好”细菌来调节肠道微生物的组成和功能。

多酚改变肠道微生物的组成和功能,肠道微生物群产生多酚代谢物,这可能共同有助于对结直肠癌的保护作用。

表没食子儿茶素辅助治疗乳腺癌

另一项针对乳腺癌的研究表明,茶多酚-表没食子儿茶素-3没食子酸酯(EGCG)可显著降低血清中血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)、EGCG加放疗组与单纯放疗组相比,金属蛋白酶-9 (MMP9)、金属蛋白酶-2 (MMP2)活性降低,提示EGCG对乳腺癌辅助治疗作用。

补充膳食多酚增加有益菌抑制结直肠癌

一些临床和动物研究已经证实,当补充膳食多酚(姜黄素、白藜芦醇、橙皮苷、绿茶多酚、花青素、异甘草素和黑树莓花青素提取物)时,有益菌(产丁酸菌和益生菌)如乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度增加,这可能抑制结直肠癌。这些发现表明,肠道微生物群可以被靶向并用于潜在地改善几种天然抗癌疗法的药代动力学反应。然而,进一步的机理研究对于阐明潜在的分子相互作用至关重要。

05
病毒与肠道微生物群的互作

1911年,人们在鸡身上首次发现了病毒和癌症之间的联系。此后发现了几种致癌病毒,包括:

  • 卡波西肉瘤疱疹病毒(引起卡波西肉瘤和原发性渗出性淋巴瘤);
  • 人嗜T淋巴细胞病毒1(引起成人T细胞白血病和淋巴瘤);
  • 艾普斯登-巴尔病毒(引起伯基特淋巴瘤、免疫抑制相关非霍奇金淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌);
  • 丙型肝炎病毒(引起肝细胞癌和非霍奇金淋巴瘤);
  • 乙型肝炎病毒(引起肝细胞癌);
  • 默克尔细胞多瘤病毒;
  • 人巨细胞病毒。

病毒促癌机制

病毒可以通过不同的机制促癌作用:

a) 直接通过诱导病毒癌蛋白或通过调节病毒DNA整合位点的宿主细胞蛋白质的表达

b) 间接通过抑制免疫系统或通过修饰宿主细胞基因组而不持续病毒DNA

致瘤病毒以单克隆形式位于肿瘤细胞内,而间接作用的病毒存在于肿瘤外部

病毒还可以引发氧化应激损害局部组织,引起慢性炎症

因此,病毒致癌的直接和间接机制不一定作为单独的途径发生,包括肝癌和胃癌在内的某些肿瘤依赖于这两种机制。例如,已经观察到乙型和丙型肝炎病毒需要两种机制来诱导人类肝细胞癌。

最近一项研究报告了全球分布在人类肠道微生物群中的142809个非冗余肠道病毒(噬菌体)基因组,证实了病毒在肠道微生物群中的重要性以及进一步研究的必要性,以认识到它们与共生微生物群的相互作用。

由于大多数感染了癌病毒的人从来不会发展成癌症,因此,微生物群被认为是影响病毒感染促进癌症发生能力增加或降低的关键因素。

尽管病毒在癌症和肠道微生物群中具有相关性,但大多数微生物群研究忽略了病毒,而更多地强调肠道菌群。这可能归因于使用当前宏基因组学和生物信息学平台发现新病毒的挑战,可以通过开发新的病毒鉴定方法来缓解。还应进一步强调实施针对宿主中病毒相互作用(病毒-病毒、病毒-宿主、病毒-肿瘤和病毒-肠道微生物群)的抗癌疗法。

06
结 语

肠道微生物群在预防感染和维持健康中发挥重要而复杂的作用。本文重在帮助理解肠道微生物群在癌症发生、癌症治疗和预后中的直接和间接作用方面。

当然,癌症中肠道微生物群的相关性和因果关系尚未得到充分理解,需要进一步的系统生物学、体内和临床研究来阐明所涉及的复杂分子途径。精确定义什么是“好的”和“坏的”肠道微生物的研究也是至关重要的。

未来的临床试验(随机、双盲、安慰剂对照设计)在研究肠道微生物群在癌症中的作用时,还应考虑到因年龄、性别、种族、文化和饮食以及地理位置而发生的变化。

总之,肠道微生物群在癌症的发展、治疗和临床结果中的相关性是转化研究的一个新兴领域,可以为癌症治疗开辟新的途径。

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肺癌最新研究进展,与微生物息息相关

谷禾健康

关于肺癌,可能有以下误解:

你对肺癌了解吗?

肺癌是第三大常见癌症(占所有癌症的11.6%)。2018年全球诊断209万例以上,死亡170万人。

肺 癌 类 型 

肺癌中最常见的类型是非小细胞肺癌(NSCLC),约占所有病例的80%—85%。

小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌的15%—20%。SCLC的增长和传播速度比NSCLC快。

它的可怕之处在于大多数患者被诊断时为晚期,死亡率高。在没有有效治疗的情况下,治疗前后多器官转移和复发是死亡的关键原因。

肺部微生物群和癌症之间的相互作用: 

肺癌的发生、驱动因素和治疗

Martins D,et al., Pathobiology. 2020

肺癌是由宿主和环境因素之间的相互作用引起的复杂疾病。在各种环境风险因素中,微生物在维持微生态平衡和调节宿主对多种治疗的免疫反应中起着至关重要的作用。

01

肺部微生物组

肺部是人体表面积最大的黏膜部位,也是与外部环境的主要接触面。肺里面藏有多种微生物。

肺微生物群由细菌,真菌和病毒组成,这些细菌是由吸入粘膜分泌物,鼻咽,口咽和环境空气交换而产生的。和肠道、皮肤等微生物组不同。

在健康的肺中,普雷沃氏菌(Prevotella),链球菌(Streptococcus), 韦荣氏球菌属(Veillonella), 奈瑟菌属(Neisseria),嗜血杆菌属 (Haemophilus),梭杆菌属(Fusobacterium)是最丰富的细菌属。与真菌曲霉菌(Aspergillus), 青霉菌(Penicillium), 念珠菌(Candida)等真菌共存,不会引起健康人肺的感染。

而在在慢性阻塞性肺疾病(COPD)和囊性纤维化等肺部疾病中,肺微生物群处于失调状态。

02

不同部位微生物组动态联系

正常情况下,人体是动态平衡的,并且各个身体部位的微生物可以直接相互作用,或者通过系统循环中的炎性物质,细胞因子和代谢物间接相互作用,如下图所示。

Liu NN,et al., NPJ Precis Oncol.2020 

口腔微生物组可能是肺微生物组的主要来源。 呼吸道和肠道可以通过包括微抽吸和吸入在内的生物学过程相互交流。

人类呼吸道和胃肠道中微生物群的早期形成和免疫环境可能源自皮肤和外部环境。

尽管肠道和肺生物群的微观解剖特征,组成和种群动态存在明显差异,但这两个器官具有相似的体内平衡和某些生理特征,例如微生物群成熟过程,粘膜免疫系统,共同进化以及与免疫细胞的沟通和持续不断暴露于外部环境。

胃肠道疾病患者更容易出现多种肺部疾病

肠道菌群已被证实可导致慢性阻塞性肺疾病,哮喘的进展以及急性肺损伤的恶化。

肠道和肺中特定微生物代谢产物通过循环的联系和调节作用。 例如,与健康对照相比,观察到支气管哮喘患者粪便中的微生物代谢产物(包括脂肪酸,乙酸盐,丁酸和丙酸以及异酸)显着减少。

普氏栖粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)可通过诱导抗炎细胞因子IL-10并抑制促炎细胞因子(如IL-1247)的分泌来抑制小儿过敏性哮喘的炎症反应。

肠道菌群可诱导小鼠肺部对细菌性肺炎的炎症反应,并通过TLR4增强中性粒细胞浸润。

复杂的介入性生态系统调节各种病理过程,维持肠道和肺的生理平衡。因此,科学家基于在大量长期流行病学观察的基础上建立的多样而复杂的肠-肺微生物群网络,提出了“微生物群-肠-肺轴”。

03

肺微生物组与宿主代谢

新陈代谢在许多病理和生理过程中对维持人体内环境稳定至关重要。有新的研究探讨了与宿主代谢相关的肺部微生物群。

与细菌生物体相关的特定代谢谱与甘油磷脂亚油酸盐途径相关,它们在HIV感染者的肺炎发病中起重要作用。还发现铜绿假单胞菌利用粘菌Rothia mucilaginosa产生的底物分泌的主要代谢物在其囊性纤维化进展的发病机制中起作用。

说起代谢产物,不得不说的是短链脂肪酸(SCFA)。它是由大量共生微生物产生的,并在宿主细胞中起着至关重要的信号分子的作用。

肠道中缺乏短链脂肪酸的小鼠容易受更多的细菌负荷,如金黄色葡萄球菌,这可能受肺Th17免疫力调节。饮食中添加短链脂肪酸(SCFA)可以通过调节小鼠T细胞和树突状细胞的活性来改善哮喘易感性。

临床前模型中肠道微生物组的调节可以改变宿主的免疫反应和对肺部感染因子的敏感性。

肠-骨髓-肺轴

​短链脂肪酸可调节骨髓细胞的分化并维持宿主免疫稳态。在某些情况下,SCFA可以调节肠道微生物组的组成并诱导骨髓生成,从而在呼吸道中产生抗炎环境。

04

肺微生物组和宿主免疫

微生物组通过介导宿主对各种致病因素和治疗结果的敏感性,直接或间接调节宿主的免疫活性。微生物组与免疫系统之间的动态相互作用,让宿主能够识别并预防细菌或真菌的入侵和感染。 

在临床前研究中,缺乏肠道微生物组的无菌(GF)小鼠表现出严重的免疫发育不良,具有不完整的粘液层,免疫球蛋白分泌障碍以及淋巴结大小和数量减少

特殊亚群CD4+ Th17细胞在微生物相互作用粘膜免疫功能和宿主对肠道、肺和皮肤炎症性疾病的反应中起重要作用。

肠道菌群可以刺激Th17反应并调节IL-17的产生,这与某些病原体的消除有关。IL-17途径还参与了多种肺部疾病的发病机制,包括哮喘,结节病,闭塞性细支气管炎和与骨髓移植有关的肺炎

驻留在肺中的细菌调节某些先天免疫基因的表达,包括IL-5,IL-10和IFN,而CD11bC 树突状细胞和FoxP3+CD25+Treg细胞上PD-L1的表达水平较高。 微生物相关的代谢产物脱氨基酪氨酸(DAT)通过增强I型IFN刺激和降低肺癌的免疫病理学来保护宿主免于流行性感冒。

共生菌群可以通过炎症小体调节呼吸道粘膜的免疫力,并提供稳定的免疫激活信号。

可发酵纤维菊粉能改变肠道菌群结构和相关代谢产物

例如短链脂肪酸,最终通过抑制中性粒细胞诱导的损伤和增强抗病毒CD8+ T细胞反应来改善小鼠对流感病毒感染的反应。

发现口腔分类群中肺微生物群的富集与Th17炎症相关,其中TLR4反应受肺微生物群组成的影响。 此外,共生菌被证明可促进肺癌中Vg6 +Vd1 + T细胞的增殖和活化。 然而,对于健康或有益的肺部微生物菌群并没有一致的定义,部分原因是由于对肺部微生物群与宿主免疫之间的关联了解有限。

05

微生物组与癌症

在人体内有越来越多的共生微生物和致病微生物被报道具有致癌特性,并且大多数微生物在流行病学上与癌变密切相关。 

癌症通常是一个多因素的病理过程,正常细胞开始以非程序化的方式增殖,导致细胞凋亡、自噬、炎症和DNA损伤。

如何诱发癌症?

表面边界肿瘤的发生通常与宿主粘膜免疫屏障破坏有关。当粘膜表面受损时,如果无法及时修复损伤,将重建原始组织和共生微生物组的微环境。否则,这种损害将继续加剧并导致反复发作的炎症,最终可能诱发癌症。

位于表面结合的肿瘤或肿瘤内的微生物组有可能利用肿瘤来源的碳源和其他营养物质在长期共存的情况下与肿瘤免疫微环境相互作用。

 发 病 机 制 

肿瘤内微生物与癌症发展之间的联系,并已证明了三种主要机制是潜在的作用方式:

(1)直接通过增加诱变来促进肿瘤发生

(2)调节癌基因或致癌途径

(3)通过调节宿主免疫系统来降低或增强肿瘤进展

微生物与肿瘤细胞之间的相互作用

Wong-Rolle A,et al., Protein Cell.2020

许多微生物已经进化为产生可导致DNA损伤,细胞周期停滞和遗传不稳定的化合物。产生此类化合物的细菌的存在会直接增加所占组织的诱变作用。 

06

微生物组与肺癌

肺微生物群可改变免疫微环境以促进肿瘤进展,慢性炎症与癌症息息相关。细胞因子,趋化因子和其他促炎因子可以促进肿瘤的生长和扩散。肺由于广泛暴露于外部环境,是免疫-微生物群落相互作用的关键部位。

先前的研究已经发现微生物组与肺部炎症和组织结构之间的某些相关性,包括COPD(慢性肺部疾病),IPF(特发性纤维化),哮喘,CF(囊性纤维化)和非CF支气管扩张等。

微生物失调可能会引起宿主生理机能失调,并加剧慢性肺部疾病的恶化

慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的呼吸标本中鉴定出呼吸道病毒39–56%,而在临床基线为6–19%。

病情加重期间病原菌存在于51-70%的患者中,而最初的稳定临床基线中则存在25-48%。

一项大型队列研究称,CXCL8/IL-8与肺微生物组多样性和群落结构显著相关。在某些受试者中,COPD加重期间CXCL8/IL-8可以介导宿主炎症反应。

特发性纤维化(IPF),已证实其具有不同于健康肺部状况的微生物组,一项随机试验报告说抗生素治疗可能有益于IPF患者的生存。

此外,包括细菌或病毒感染在内的肺微生物组可能会侵入气道上皮细胞,从而诱导宿主免疫反应或触发慢性病原性刺激中伤口愈合的级联反应

与肺癌相关的微生物群

从全球角度来看,假单胞菌、链球菌、葡萄球菌、韦荣球菌属和莫拉克斯氏菌属经常被报道为与肺癌最相关的微生物群。

Liu NN,et al., NPJ Precis Oncol.2020 

在不同的条件下,肺微生物群在促进致癌和维持体内平衡方面起着双重作用。

Liu NN,et al., NPJ Precis Oncol.2020 

肺部微生物群可以直接影响肺癌细胞的生长。在上一小节提到过微生物在癌症进展中作用的三个主要机制中,局部免疫环境的调节和致癌途径与肺癌有关。

肺微生物群落的失调可能通过特定的微生物成分促进致癌途径的改变。

研究人员在一个原位小鼠模型中证明了微生物群-免疫相互作用在促进炎症和肺癌发展中的重要性。发现与健康肺相比,某些细菌科如草螺菌属Herbaspirillum鞘脂单胞菌科Sphingomonadaceae在含肿瘤的肺组织中富集,而其他分类群包括Aggregatibacter乳杆菌属在健康肺中富集。

增加的局部细菌负担和改变的肺微生物群的组成刺激myd88依赖的IL-1β和IL-23从骨髓细胞产生。这些细胞因子诱导Vy6+Vδ1+γδT细胞的激活和增殖,产生IL-17,促进炎症和中性粒细胞浸润。此外,这些γδ T细胞产生白细胞介素-22和其他促进肿瘤细胞增殖的效应分子。

无菌(绿色荧光)小鼠或经抗生素处理的小鼠显著降低了肺部肿瘤的生长,证明共生细菌显著促进了肺癌的发展。

利用雾化抗生素证明,细菌生物量的减少与通过T细胞和NK细胞活化增强抗肿瘤免疫反应和减少免疫抑制调节性T细胞有关。

此外,发现益生菌鼠李糖乳杆菌能够克服免疫抑制并抑制肺肿瘤植入,并且在抗生素和益生菌条件下肿瘤转移减少。

总之,这些发现支持了微生物群通过调节局部免疫反应和靶向肿瘤相关微生物群在肺癌发展中起关键作用的观点,为肺癌的预防和治疗提供了潜在的新途径。

研究人员发现成年小鼠的过敏性气道炎症显著减弱,这是由于HDM(室内尘螨)治疗后,表面配体PD-L1、PD-L2和CD40的表达增加。

目前的知识不能详细说明伴随疾病进展的肺微生物群变化的因果关系,因为大多数研究是基于长期观察和队列研究。更有可能的是,肺微生物群可能在维持身体稳定性和促进癌症方面发挥双重作用。

07

微生物对肺癌的治疗作用

当前,肺癌的传统疗法可分为手术切除,放射疗法,化学疗法和免疫疗法。 即使是现在,在诊断时(III / IV期),仍有近75%的肺癌患者已进入晚期。

因此,对肺癌的早期发现和改善的治疗变得越来越紧迫。目前对微生物临床应用的探索仍处于早期阶段,包括临床前模型中的益生菌,饮食干预和FMT(粪便微生物群移植)。

了解人类微生物群,尤其是肠道微生物群与肺癌之间的关系,可能会为肺癌的诊断和治疗开辟新的窗口。

微生物标志物

目前,临床上广泛使用和有效的肺癌诊断工具是胸部X光CT。然而,由于CT的检查成本高且不便,因此仍不能完全普及。

肺癌筛查的最佳选择是检查具有高危疾病特征的人群,包括年龄,性别,长期吸烟和职业接触。更好地探索肠道菌群与肺癌之间的相互作用,并尝试找到与肺癌密切相关的微生物改变和特定微生物,从而可以提供更好的目标来选择高危人群,包括胸部X线和CT高危人群。

有许多长期观察和流行病学研究,根据各种样本来源检测出微生物群与肺癌之间的显著相关性。确定并建立了特定的肠道微生物特征来预测早期肺癌将具有重要意义。

肺癌患者唾液中的奈瑟氏球菌,链球菌和卟啉单胞菌明显更高,这可能是疾病检测/分类的潜在生物标志物。 肺组织中大量的拟杆菌科,毛螺菌科和瘤胃菌科与无复发(RFS)和无病生存(DFS)的风险降低显著相关。当然,进一步的临床研究是必要的,以建立用于预测未来肺癌的微生物标记。

放疗和化疗

晚期肺癌的放疗已成为临床实践中的常规治疗方法,虽然有副作用,例如免疫损伤和辐射诱发的毒性。 

最近的一项研究表明,小鼠粪便微生物群移植可以减少辐射诱发的损害,而不会促进体内癌细胞的增殖和迁移。此外,在放疗后的小鼠模型组织中观察到与原始微生物相比,具有增强的IL-1β,IL-6和TNF-α表达的独特微生物特征。 将对辐射高度敏感的微生物鉴定为可改善治疗效果的预测性生物靶标是有希望的。

微生物群可能是减少放射线引起的毒性并改善放射治疗后肺癌患者预后的一种治疗策略。

​肠道微生物组在yao物代谢,化疗诱导的毒性和宿主反应敏感性方面起着至关重要的作用。 肠道菌群可以通过微生物和微生物酶直接调节yao物的吸收和代谢。 此外,肠道菌群还可以通过调节基因表达,局部粘膜屏障反应和远处器官的生理状况来间接影响口服和全身给yao的代谢率。

体内和体外实验表明,化学治疗剂与人类微生物群之间存在复杂且多层次的干预关系。 

目前,大多数微生物组和化学治疗的研究仍处于动物实验阶段,很少有研究直接探讨肺癌化疗后患者肠道菌群的改变和功能。 仍需要进行其他临床试验,以研究肠道菌群的调节模型是否可以成为一种有效的临床方法,以辅助化疗治肺癌并使yao物诱导的毒性降至最低。

免疫治疗

先前有报道称肠道菌群失调可能影响对癌症的免疫治疗效果。 

例如,法国研究小组检查了接受PD-1免疫治疗的249名癌症患者的微生物组。 其中,有69名患者在治疗开始时因其他疾病而接受了抗生素治疗,这将破坏肠道菌群。 接受抗生素治疗的患者比未接受抗生素治疗的患者癌症复发时间和生存时间更短,这表明抗生素的使用会大大降低免疫疗法的有效性

一项后续研究比较了两组患者的肠道菌群,并从康复患者的粪便中分离了阿克曼菌(Akkermansia muciniphila).[一种益生菌,曾被证明可以有效预防肥胖和糖尿病]

这项研究证明了其有助于癌症免疫疗法。此外,研究人员将恢复患者的粪便植入无菌小鼠中,接受“有效”粪便的人对PD-1抑制剂反应迅速。口服阿克曼菌也可以恢复相同的免疫治疗效果。

一个可能的原因是,更高的微生物群多样性可能与T细胞活性呈正相关,这反过来又导致癌细胞被更彻底地杀死。相反,患有“坏细菌”的患者具有更多的调节性T细胞,可以抑制宿主的免疫反应。

一项对晚期非小细胞肺癌患者进行免疫检查点抑制剂PD-1治疗的最新研究表明,肠道菌群多样性较高的患者对抗PD-1免疫检查点抑制剂的反应更好。

益生菌,益生元和靶向微生物

目前,益生菌,益生元和合生元,它们在不同的临床实践中普遍显示出安全性。 

临床数据不断增加所揭示的一般效果包括促进胃肠道的稳态和完整性,通过产生短链脂肪酸(SCFA)和维生素或次级胆汁盐来调节代谢,参与消化活动以及中和炎症和致癌物。

益生菌、益生元作用:

但是,当前有关有益菌和分子机制的有限研究和知识尚不能提供剖析宿主微生物组的最佳方法。 微生物的变化是否会引起意想不到的局部稳态失调,炎症反应或什至是癌前病变尚不清楚。 最近,FDA就使用FMT发出安全警告,警告由于致病性生物的传播而造成严重不良事件的风险,需要注意和谨慎。

08

结  语

宿主,微生物组和环境之间的三重相互作用在健康功能中维持了肺稳态。 

Liu NN,et al., NPJ Precis Oncol.2020 

此外,微生物组在促进传统的肺癌治疗包括放射疗法,化学疗法,手术切除和免疫疗法方面可能具有不可估量的治疗策略。

尽管微生物组的巨大潜力为肺癌的预防和治疗画出了广阔的前景,但普遍认为,这一领域的发展需要更多的多学科和深入的探索。 更好地了解癌症发生过程中的微生物组以及对多种治疗方法的不同反应可能会为促进肺癌患者的诊断和预后提供巨大的机会。

肺癌的饮食建议

有胃口就吃饭。

如果胃口不大,请尝试全天少食。

如果需要增加体重,请补充低糖,高热量的食物和饮料。

如果胃很容易不适或有口疮,请避免食用香料并坚持清淡的食物。

如果出现便秘问题,可多吃高纤维食物。

虽然说没有明确哪种饮食可以治愈癌症,但均衡饮食有助于抵抗副作用,感觉舒适。

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