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关注渐冻症|菌群助力探索其发病机理及相关干预措施

谷禾健康

最杰出的物理学家之一的斯蒂芬·威廉·霍金想必大家都知道,以及曾经风靡全网的“冰桶挑战”,它们都与一种罕见疾病有关,那就是渐冻症

媒体的宣传让渐冻症成为了较为“知名”罕见病之一;2000年丹麦举行的国际病友大会上正式确定6月21日为“世界渐冻人日”。但我们多数人对这种疾病的认知还不足

什么是渐冻症?渐冻症是“肌萎缩侧索硬化症(简称ALS)”的通俗化叫法,该病一般以从四肢向中心进展,肢体肌肉逐渐消失,功能逐步丧失,直至呼吸肌消失,呼吸功能丧失,患者最后往往因呼吸衰竭而死。

渐冻症一般不会损害一个人的智力推理、视觉、听觉或味觉、嗅觉和触觉,这意味着,患者在保持清醒的状态意识到自己的情况在一步步恶化,感受自己的能力一点点退化

渐冻症是一种罕见且严重的神经退行性疾病,会影响上下运动神经,导致弥漫性肌肉麻痹治疗选择较少。病因学和发病机制在很大程度上仍不清楚,但一些环境、遗传和分子因素被认为与疾病过程有关。

风险因素包括接触有毒物质生活方式、饮食习惯、职业、体重等。研究表明,一些食物和营养素,包括红肉、钠、谷氨酸等,都可能是渐冻症的危险因素。我们知道饮食习惯、生活方式等因素都与肠道菌群状况息息相关。

新的研究确定了肠道菌群失调神经退行性疾病(例如帕金森病、阿尔茨海默病、渐冻症)存在关联。

在这些疾病中,神经炎症越来越被认为是疾病发作和进展的驱动因素。肠道细菌在维持和调节免疫系统中起着至关重要的作用,肠道微生物组成的变化可以通过影响神经免疫相互作用、突触可塑性、髓鞘形成和骨骼肌功能来影响神经功能

本文从渐冻症的症状风险因素、形成原因、胃肠道和代谢功能障碍、与肠道菌群的关联和作用机理、可能的临床相关性、诊断(与其他一些神经退行性疾病的区别),带大家深入了解这一“特殊疾病”。文章的最后列举了一些现有的关于渐冻症干预方式的研究。

01
什么是渐冻症?

渐冻症
肌萎缩侧索硬化症 (ALS)
▪ 致命的神经退行性疾病
▪ 运动神经元退化,停止向肌肉发送信息
▪ 肌肉逐渐变弱、开始抽搐并萎缩
▪ 最终大脑失去启动和控制运动的能力
▪ 症状会随着时间的推移而恶化
▪ 晚期将背负巨大的心理压力和经济负担

发病率

不同的国家有不同的ALS发病频率。虽然这种疾病的世界平均发病率约为每100,000人每年1.9例。文献报道一些西方国家的ALS发病率很高,例如瑞典和苏格兰,每100,000人每年有3.8例,相反,东方国家,如中国每10万人年0.8例。

•中国渐冻症发病率相对较低

中国ALS患病率和发病率低于发达国家,并保持相对稳定的趋势。

一项研究调查研究共调查了7个省的城乡社区居民727,718人,其中城市居民占65.74%,农村居民占34.26%

筛出肌萎缩侧索硬化患者9名,得出中国7个省肌萎缩侧索硬化总患病率为1.24/100,000

•地区职业直接存在差异

不同省份患病率差别很大

  • 浙江省患病率最高为9.43/100,000
  • 江苏省、甘肃省、四川省和山东省的患病率为极低

按区域划分:

  • 东部地区(山东省、江苏省和浙江省)患病率为3.75/100,000
  • 中部地区(河南省和江西省)患病率为0.21/100,000
  • 西部地区(甘肃和四川)患病率为0

按城乡划分:

  • 农村居民肌萎缩侧索硬化的患病率为2.01/100,000
  • 城市居民为0.84/100,000

从职业分布看:

7人职业为农民,占77.78%。

多在中年后发病,9例患者平均患病时间为50.33±13.90岁。

•医院渐冻症患者的性别占比:男性较多

在医院调查的169名肌萎缩侧索硬化患者中,117名男性,52名女性,男女性别比为2.25:1,在职业分布中,50.3%是农民,其中男性农民患者群体占比最高,共有63人,占所有医院调查患者的37.28%。

患病高峰年龄为60~69岁,男性平均患病年龄为61.43±12.66岁,女性平均患病年龄为59.98±12.76岁,男性较女性晚1~2年。医院调查中51.48%的患者没有慢性病史。

结论

(1)在中国7省的人群抽样调查中,肌萎缩侧索硬化的总患病率略低于世界其他国家和地区,农村患病率高于城市,发病时间略早于国际报道,而生存时间略低于国际报道。家族性肌萎缩侧索硬化患者较散发型发病时间早,生存时间长。

(2)人群调查和医院调查一致发现,筛查出的肌萎缩侧索硬化患者中男性占比高于女性,农民患者所占比例最高,大多数患者不伴有其他慢性病

症状

► 早期发病

发病主要分三种情况:一是从上肢发病;二是从腿部发病;三是从口腔肌肉发病

约 80%的ALS病例 通常表现为手臂或腿部持续无力或痉挛。

✦上肢发病最常见

上肢发病最常见占比最高,发病过程表现为:

  • 首先是手部完成精细动作比较困难,如用钥匙开门时,旋转无力,会觉得开锁困难;
  • 逐渐出现拿筷子夹菜困难,特别是夹花生米这种需要精细动作完成的;
  • 持续两三个月后,慢慢出现手部小肌肉萎缩,虎口肌肉凹陷;
  • 然后开始蔓延到抬胳膊困难,从一侧肢体发展到另一侧肢体,这是一个逐渐发展的过程。

✦下肢发病

从下肢起病,患者可能表现为一侧肢体在走路时,脚背下垂,路面不平衡容易绊到,但没有麻木和疼感,只表现为走路越来越困难,下肢发病临床相对少见。

✦口腔肌肉发病非常罕见

第三种是患者说话不利索,此种临床最少见。疾病开始是说话不利索,感觉大舌头,容易与脑卒中相混淆,但又有区别。脑卒中患者出现的说话不利索是突发的,渐冻症则是逐渐出现说话不利索,是一个渐进过程,接着会出现吞咽困难

早期发病主要表现为以下的特征:

  1. 难以行走或进行正常的日常活动;
  2. 绊倒和跌倒;
  3. 腿、脚或脚踝虚弱;
  4. 手无力或笨拙;
  5. 口齿不清或吞咽困难;
  6. 手臂、肩膀和腿部肌肉的肉跳;
  7. 不恰当的哭、笑或打哈欠。

注:肉跳可能是渐冻症早期比较明显的特征之一。

什么是肉跳?

肌肉出现不能控制的颤动,就是我们通常说的“肉跳”,其实是一群肌肉细胞不规则的不随意的收缩所引起的,在医学上称为肌束颤动(束颤), 肉跳可以仅发生在局部一小群肌肉,如眼皮跳动,也可以是较广泛地面部、肢体、躯干肌肉跳动。

肉跳也可分为两种情况,一种是良性的,另一种可能是渐冻症导致的。

良性“肉跳”常见的原因:运动、急性病毒感染、甲亢、手足抽搐、药物使用、焦虑等,其中,长时间运动是最主要的原因。

上述的良性“肉跳”,当然不是“渐冻症”了,但是,如果肌肉的跳动伴有肌肉的无力萎缩,就应该高度警惕,可能的疾病包括:运动神经元病(渐冻症)、周围神经病变及少数的肌肉疾病,患者要尽快到神经内科神经肌肉疾病亚专科就诊!

发病共性

这三种发病情况都有一个共性,即感觉上没有特别明显的麻木和疼痛感。

注:上肢起病容易与颈椎病相混淆;下肢发病容易被怀疑成腰椎间盘突出;语言或吞咽困难发病时易与脑卒中相模糊。

► 中期

肌萎缩侧索硬化的病情是逐渐发展的,每个人的疾病表现不同,发展的速度也会不同,一般至少需要1年,通常不会超过5年。

随着病情的发展到了中期,可能会出现运动无力呼吸困难等症状。

•吞咽困难

中期的肌萎缩侧索硬化症患者,由于身体内的神经系统受到了损伤,会连带咽喉周围的神经也受到一定的损害。这种情况严重时会压迫到患者的气管,就会导致患者出现吞咽困难的症状。

•肌肉无力

这种症状也是肌萎缩侧索硬化症中期患者比较常见的一种症状,这是由于患者的神经受到了损坏,导致大面积的肌肉和肌张力出现了减退的情况。这种情况严重时会使肌肉出现无力的症状,随着病情的发展,这种症状会更加明显,严重时会使患者丧失自理能力

•呼吸受阻

当肌萎缩侧索硬化症中期的患者病情严重时,就会使患者的脑干神经元造成损害。一旦脑干神经元系统遭到破坏,就会使患者出现呼吸受阻的情况,严重时还可能会丧失说话能力,只能靠呼吸器来维持生命。

一小部分患者可出现运动系统以外的表现,如痴呆、感觉异常和膀胱直肠功能障碍等,少部分患者还可出现眼外肌运动障碍

► 晚期

进入病程后期,除眼球活动外,全身各运动系统均受累,累及呼吸肌,出现呼吸困难、呼吸衰竭等。渐冻症晚期症状有肌肉萎缩、四肢僵硬等,具体如下:

•肌肉萎缩

肌肉萎缩明显,有肌无力、肌挛缩、四肢无力、不能动,有些患者出现舌肌萎缩、肌肉痉挛、病理反射阳性、腱反射亢进、吞咽困难、饮水呛咳,需要呼吸机辅助治疗;

•四肢僵硬

四肢僵硬:不能动弹,通过面部眼球活动来表达,称为闭锁状态,需要置胃管支持对症治疗,维持生命体征;

•体征紊乱

体征紊乱:呼吸、心跳、血压波动紊乱,以及全身电解质紊乱、内环境失衡

渐冻症还会导致一些严重的并发症,例如营养不良感染、压疮(褥疮)、沮丧、焦虑等问题

肌萎缩侧索硬化(ALS)的患者可能因控制吞咽的肌肉损伤而出现营养不良脱水。他们将食物、液体或唾液吸入肺部的风险也更高,这可能引起感染性肺炎

注意

肌萎缩性侧索硬化症通常不会影响大脑或导致认知(思维)问题。然而,缺乏足够的营养会导致认知障碍,而这种疾病对身体造成的破坏性影响会导致抑郁

一些患有肌萎缩性侧索硬化症的人在记忆和决策方面会存在问题,而另一些患者则会最终确诊患有额颞叶痴呆症

值得注意的是:

一些ALS 患者的胃肠道不适其实是早于神经系统症状的。

02
渐冻症的风险因素

生理状况

年 龄

尽管该病可在任何年龄发作,但症状最常出现在 55 至 75 岁之间

注:也有数据认为该病风险随着年龄增长而增长,最常见在40-65岁左右。

也有个别儿童渐冻症案例。

性 别

男性比女性更容易患肌萎缩侧索硬化。然而,随着年龄的增长,在70岁之后,男女之间的差异消失了。

生理指标

➤ 代谢类疾病

糖尿病:

糖尿病 和 ALS 之间实际的临床和病理生理学相关性尚不清楚,目前研究如下:

糖尿病对老年人 ALS 的发生具有保护作用,而对年轻受试者则相反。

预先存在的胰岛素依赖型糖尿病与较高的 ALS 风险相关(OR 5.38,95% CI 1.87-15.51)

➤ 炎症

有几条证据表明炎症是 ALS 的主要组成部分。通常,免疫细胞不会大量存在于中枢神经系统中。然而,肌萎缩侧索硬化患者的神经系统中存在免疫细胞,这些细胞会引起神经炎症(中枢神经系统炎症,包括大脑)。

其他包括氧化应激、线粒体功能障碍、谷氨酸毒性等都与引起肌萎缩侧索硬化或促进其进展有关。

这在后面章节会详细阐述。

生活方式:抽烟

吸烟和烟草烟雾暴露可能通过炎症、氧化应激和香烟烟雾中存在的重金属其他化学物质引起的神经毒性增加 ALS 的几率。

美国的一项大型前瞻性研究(414493名男性和572736名女性参与者;617名男性ALS死亡,539名女性ALS死亡)报告称,甲醛暴露会增加ALS的风险,甲醛是香烟烟雾的一种成分。

身体创伤

头部创伤或电烧伤都可能与ALS相关。

一项研究招募了n=188名ALS患者,并从相同地区的普通人群中进行了2:1的对照。

头部创伤与ALS风险增加相关(调整后的比值比[OR]1.60 95%置信区间[CI]1.04-2.45),对症状发作前10年或更长时间发生的损伤影响更大(P=.037)。

报告严重电烧伤的患者ALS风险增加(调整后OR 2.86,95%CI 1.37-6.03),30岁后烧伤的比值比最高(OR 3.14),症状发作前10年或更长时间烧伤的比值比值比(OR 3.09).

繁重的劳动

一项早期的研究发现,繁重的劳动是一个危险因素,一项针对新英格兰建筑工人的病例对照研究(109例,253例对照)发现患病几率上升(OR = 2.9, 1.2–7.2).

注:具体关于身体活动在ALS病因中的作用的证据仍然没有定论。

种 族

白种人和非西班牙裔最有可能患上这种疾病。

环境因素

研究人员正在研究环境因素的影响,例如接触有毒或传染性物质、病毒、饮食、抽烟、职业因素。

居住因素和化学品

ALS与许多化学品的接触有关,大多数支持证据都涉及农药、化肥、除草剂和杀虫剂等农业化学品。

澳大利亚报告了179对病例对照的类似发现。经常园艺(非职业接触)与ALS显著相关(OR = 6.64,95%置信区间 = 1.61–27.4)。按性别分层后,仅在男性中显示出显著的相关性(OR = 4.90,95%置信区间 = 1.11–21.7).

60岁以下的人来说,靠近工业的住宅污水处理厂或农场之间的联系也得到了证明。住在这些地方附近可能会接触到各种空气、水和土壤污染物

最近,一项对66对年龄、种族和性别匹配的病例和对照进行的研究发现,职业接触杀虫剂与ALS之间的显著关联(OR = 6.50,95%置信区间 = 1.78–23.77).

重金属

重金属(铅、汞、镉等),尤其是,可能在ALS的发病和进展中发挥多种作用。

接触到或其他物质可能的场所或职业

从事机械、绘画建筑工作与ALS有关,其他职业包括农业、渔业、伐木和狩猎也可能与ALS有关。

在许多病例对照研究中,铅暴露与ALS有关。在新英格兰(109例和256例对照),血铅骨铅水平升高与ALS发病率增加相关(OR = 1.9,95%置信区间 = 1.4–2.6).

在波士顿(95例和106例对照),自我报告的铅暴露与ALS相关(p = 0.02).

此外,还研究了其他金属,特别是汞和镉,但结果也不一致。重金属暴露(铅和汞)的复合测量与ALS风险增加显著相关(OR = 3.65). 虽然铅暴露与ALS相关,但尚未显示汞、镉或其他金属的关联和因果机制。

在一项小型日本研究(21例,36例对照)中,ALS患者晚期血浆和血细胞中的汞和硒水平显著低于对照组,这是由于他们的残疾,包括食用液体饮食。

在意大利进行的一项非常小的研究(9例)显示,患者的血镉水平明显高于对照组(排除了功能受损最严重的晚期患者)。

注:将不同金属的暴露分组在一起可能会导致暴露分类错误和检测关联的能力下降,这是目前和早期研究的局限性。

灰尘/纤维/烟雾

几项研究间接表明ALS职业性接触颗粒物。在某些职业环境中发现的空气尘埃、烟雾和纤维可能是空气中颗粒物的重要暴露。在许多研究中,已经对颗粒物暴露与神经系统结果进行了检查,并在几种职业环境中与ALS相关。

注:被调查的职业环境(兽医、美发师、分级和分拣师)可能会增加溶剂、金属和可能的其他介质的共暴露。没有研究直接评估暴露在环境中的颗粒物与渐冻症之间的关系。

辐射/电磁场

辐射已被认为是ALS的潜在危险因素,因为脊髓神经根病表现可能由长潜伏期的电损伤引起。

此前有三项研究报告了辐射或电磁场暴露之间的关联;有必要对此类风险进行进一步调查。

电气相关职业(OR = 1.3, 95% CI = 1.1-1.6),以及暴露于电磁场(OR = 2.3,95%置信区间 = 1.29–4.09)与ALS相关。

在美国五家大型电力公司(139905名男性)的队列死亡率研究中,ALS的死亡率与电磁场暴露工作的时间有关(RR = 2.0,95%置信区间 = 1.0–9.8) .

注意

由于以上部分实验样本量较小,再加上可能存在其他因素干扰,因此,应当谨慎关联。

遗传因素

大多数ALS病例都被认为是偶发性的。这意味着该病似乎是随机发生的,没有明确相关的危险因素,也没有该病的家族史。尽管散发性ALS患者的家庭成员患此病的风险增加,但总体风险很低,大多数人不会患ALS。

家族性(遗传性)ALS

大约5%到10%的ALS病例是家族性的,这意味着一个人从父母那里遗传了这种疾病。ALS的家族形式通常只需要父母一方携带致病基因十几个基因的突变被发现会导致家族性ALS,例如C9ORF72、SOD1、SPTLC1、FUS、TARDBP、TDP-43、OPTN、TBK1等基因。

关于基因突变的作用机理将在下一章节详解。

03
渐冻症的发病机理

ALS 的病理生理过程是多因素的,反映了遗传和环境因素之间复杂的相互作用

本章节从以下几大方面来具体阐述渐冻症的发病机理:

  • 基因突变
  • 神经炎症
  • 从外周免疫系统到中枢神经系统的串扰

基 因 突 变

截止目前,有几十个基因与肌萎缩侧索硬化有关,这些基因的突变约占所有家族性病例的三分之二。

1993 年至 2016 年间 ALS 的遗传图谱

doi:10.1016/S1474-4422(17)30401-5

家族性肌萎缩侧索硬化病例约占所有肌萎缩侧索硬化病例的 10%。在这 10% 中,大约 70% 可以用遗传学来解释。

SOD1 :涉及运动神经元、神经胶质细胞和骨骼肌细胞

ALS家族病例与Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD1)的突变有关,这是一种保护细胞免受超氧化物自由基有害影响的关键抗氧化酶,表明SOD1功能的改变和/或异常的SOD1聚集对促进ALS发病有很大影响。

SOD1代谢的改变影响许多细胞功能,涉及不同的细胞类型(即运动神经元、神经胶质细胞和骨骼肌细胞),这些细胞类型可能相互作用以产生病理表型。

doi.org/10.3390/antiox11040614

在家族性肌萎缩侧索硬化症(FALS)和散发性肌萎缩侧索硬化症(SALS)中均发现了铜/锌超氧化物歧化酶-1(SOD1)基因,但在中国肌萎缩侧索硬化患者中研究较少,且大样本研究较少。

四川大学华西医院神经内科的 499 名 ALS 患者(487 名 SALS 和 12 名 FALS),并SOD1突变频率在SALS中为1.03%(5/487),在来自中国西南地区的FALS中为25%(3/12)。

OPTN :通过功能丧失突变引起ALS

OPTN是唯一已知的被认为通过功能丧失突变引起经典 ALS 的基因。

OPTN通常抑制 NF-κB 活性,这是先天免疫反应的一个关键组成部分,并且在其缺失或突变形式下,NF-κB 易位至细胞核并促进大量促炎基因的表达,从而增强小胶质细胞介导的神经炎症。

注:OPTN是否直接影响 NF-κB 是一个有争议的话题;然而,大多数研究都认为突变型OPTN与 NF-κB 通路失调有关,从而促进促炎反应。

TBK1 :参与多种 ALS 相关通路,如自噬和神经炎症

TBK1的突变与肌萎缩侧索硬化有关。TBK1 蛋白结合并磷酸化许多蛋白质,包括 OPTN 和 sequestosome-1/p62,并调节先天免疫自噬

TBK1 属于参与先天免疫信号通路的 IKK 激酶家族;具体而言,TBK1 是 1 型干扰素的诱导剂。TBK1 在自噬线粒体自噬中也起着重要作用。

TBK1 的突变可能导致自噬受损,自噬缺陷可能导致运动神经元中蛋白质聚集体、自噬体和受损线粒体的积累。神经元损伤可能触发神经元周围细胞的先天反应,导致神经炎症,引发ALS。

在大约 1% 的家族性 ALS 患者和大约 1% 的散发性 ALS 患者中发现了TBK1突变。

TNIP1 :炎症信号传导的关键抑制因子

根据一项针对中国、欧洲和澳大利亚人群的大型全基因组关联研究,TNIP1的突变与肌萎缩侧索硬化有关。

TNIP1 在功能上与 OPTN 相关,并抑制 NF-κB 活化和肿瘤坏死因子 (TNF) 诱导的 NF-κB 依赖性基因表达。TNIP1 功能障碍或缺陷可能使健康细胞容易对其他无害的 TLR 配体暴露产生炎症反应。TNIP1还与几种免疫疾病有关,包括狼疮和牛皮癣。

SQSTM1 :损害聚集蛋白降解和自噬引起ALS

在 ALS 患者中发现了几种新的 SQSTM1突变。

SQSTM1基因编码 p62,一种调节自噬氧化应激的主要病理蛋白(下图)。

自噬和炎性体通路在肌萎缩侧索硬化中的相互作用

doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30394-6

SQSTM1中的突变会改变 p62 的功能,并通过损害聚集蛋白降解自噬来促进 ALS 的病理生理学。

VCP : VCP突变会影响肌肉、骨骼和大脑

VCP基因的突变与家族性和散发性肌萎缩侧索硬化有关。

VCP 是自噬泛素化-蛋白酶体途径(另一种降解和处理受损、错误折叠和过量蛋白质的细胞机制)的重要组成部分。VCP中的突变会损害整体蛋白质降解并导致 TDP-43 沉积,从而导致包涵体肌病、Paget 病、额颞叶痴呆或 ALS. VCP突变是 1%-2% 的家族性ALS 病例的原因。

CX3CR1 :突变会损害小胶质细胞的神经保护反应

CX3CR1 是小胶质细胞上的一种特异性受体,可与 fractalkine(一种从运动神经元释放的蛋白质)结合,从而促进神经保护反应。受体 CX3CR1 的突变会损害 fractalkine 结合并导致 ALS 患者的生存时间缩短,但不会增加患病风险。

CX3CL1/CX3CR1 通讯系统具有抗炎神经保护作用,在维持自噬活性中起重要作用。

然而,CX3CR1是一种 ALS 疾病修饰基因;CX3CR1的多态性会损害先天免疫小胶质细胞的神经保护反应,为其在 ALS 疾病发病机制中对神经炎症的作用提供证据。

这些突变基因提供了免疫系统诱导的炎症机制参与 ALS 发病机制的直接证据。此外,这些突变基因表明自噬抑制了 NLRP3 炎症小体的激活,并且这些免疫相关基因的突变阻止了炎症小体介导的激活的生理抑制,因此激活了炎症通路(IL-1β 和 IL-18 ) 并有助于 ALS 发病机制。

TARDBP :突变对细胞造成损害

ARDBP的突变与 ALS 和额颞叶痴呆的家族病例有关。

TARDBP基因提供了构建一种称为TDP-43的蛋白质的指令,这种蛋白质通常位于细胞核中,并参与蛋白质生产的各个步骤。TARDBP基因突变导致TDP-43蛋白在细胞核外形成聚集体(团块),对细胞造成损害。

约97%的ALS患者中发现了TDP-43聚集体,包括TARDBP基因没有突变的人。

C9orf72 :与神经变性、炎症、免疫相互作用有关

多项研究探索了C9orf72介导的疾病的致病机制。C9ORF72 与神经变性、炎症和我们与环境的免疫相互作用的调节有关。

C9orf72 突变难以发现的原因之一是该突变位于C9orf72 基因的一个内含子中。

在 ALS 患者的C9orf72中记录了小胶质细胞炎症活动的显着增加,并且与更快的疾病进展相关。

注:激活的小胶质细胞是 ALS/FTD 病理学的普遍特征,C9orf72在骨髓细胞中具有重要作用。

三种主要的疾病机制:C9orf72蛋白的功能丧失和C9orf73重复RNA或由重复相关的非ATG翻译产生的二肽重复蛋白的功能毒性增加

注:NEK1 和 C21orf2 相互作用,参与微管组装、DNA 损伤反应修复以及线粒体功能

MATR3 :突变与神经肌肉功能退化相关

MATR3 是一种 RNA 和 DNA 结合蛋白,可TDP-43 相互作用,TDP-43 是一种与ALS和额颞叶痴呆相关的疾病蛋白。

在具有MATR3突变的 ALS 患者中,上运动神经元下运动神经元受到影响,生存期为 2-12 年。

过表达MATR3 蛋白的转基因小鼠出现后肢麻痹和肌肉萎缩,表明神经肌肉功能对 MATR3 水平敏感。

2014 年,MATR3 的四个突变(p.S85C、p.F115C、p.P154S 和 p.T622A)通过外显子组测序在四个单独患有 ALS 或同时患有 ALS 和痴呆症的欧洲血统家族中被鉴定出来。自 2014 年以来,已描述了 11 种其他变异,主要发生在散发性 ALS 患者中。

CCNF :突变导致异常的蛋白停滞

CCNF是Skp1-cullin-F-box E3泛素连接酶复合物的底物识别成分,该复合物负责用泛素标记蛋白质,并通过泛素蛋白酶系标记其降解

CCNF的突变可能导致异常的蛋白停滞,而TDP43蛋白病可能会加剧这种情况。因此,提高蛋白质清除率减少泛素化的疗法可能是可行的治疗方法。

其他相对较为罕见的突变基因还包括:

CCHHD10、TUBA4A等。

与肌萎缩侧索硬化相关的基因之间的相互作用

10.1016/S1474-4422(17)30401-5

外圈是核型表意文字,显示24条染色体(22条常染色体,X染色体,Y染色体);内圈显示每个基因的位置。基因之间的联系代表蛋白质或基因水平的相互作用。交互数据是从交互数据集的生物通用存储库中获得的。黑线表示细胞遗传学条带模式。与基因或相互作用有关的生物过程用颜色表示。

神 经 炎 症

越来越多的证据表明整个 ALS 的免疫系统都存在异常。免疫细胞被激活并导致 ALS 周围和中枢神经系统中的慢性促炎微环境

ALS的促炎症是全身性的,外周免疫系统(PIS)和中枢免疫系统(CIS)之间存在串扰。迄今为止,串扰还没有得到很好的定义。

随着对 ALS 的深入了解,研究人员已经意识到这两个系统持续互动交流的重要性。CNS驻留免疫细胞和外周免疫细胞通过免疫分子相互作用

功能失调的中枢神经系统屏障,包括血脑屏障(BBB)和血脊髓屏障(BSCB),为“串扰”打开了大门,也受到炎症环境的调节。因此,慢性全身炎症导致MN死亡、运动神经元轴突受损和神经肌肉接头功能障碍。

PNS和CNS之间的免疫串扰示意图

doi: 10.3389/fnagi.2022.890958

双头箭头表示两个细胞的通信。蓝色单箭头表示细胞释放炎症介质并影响其目标。橙色、绿色和紫色箭头分别表示外周细胞浸润到中枢神经系统。

在中枢神经系统中,常驻免疫细胞小胶质细胞被激活并通过释放促炎或抗炎物质(例如细胞因子)并与浸润的外周免疫细胞相互作用来介导神经炎症;星形胶质细胞控制小胶质细胞的活化、迁移和增殖。

在 PNS 中,常驻免疫细胞(包括 T 淋巴细胞、肥大细胞和单核细胞)被激活并沿外周运动神经和神经肌肉接头浸润。同时,它们渗入由小胶质细胞衍生的炎症介质触发的中枢神经系统。

此外,CNS 屏障功能障碍,包括血脑屏障 (BBB) 和血脊髓屏障 (BSCB),有助于外周免疫细胞浸润加速有害相互作用。因此,跨越两个系统的炎症反应会导致运动神经元 (MN) 死亡、MN 轴突损伤和神经肌肉接头功能障碍。

▋ ALS中的中枢神经系统普遍存在炎症

神经胶质细胞,包括小胶质细胞星形胶质细胞,触发神经炎症反应,与浸润的外周免疫细胞相互作用,最终诱导或加速 ALS 中枢神经系统的神经元死亡

小胶质细胞 是中枢神经系统的常驻先天免疫细胞,通过释放包括细胞因子和趋化因子在内的免疫分子来介导神经炎症。小胶质细胞激活是异质的,取决于病理损伤的性质。

越来越多的研究证明,小胶质细胞疾病发作时表现出抗炎表型并保护运动神经元,而终末期小胶质细胞转变为促炎表型并加重 ALS 中运动神经元的神经变性。

活化的小胶质细胞通过分泌活性氧促炎细胞因子(包括 IL-1β、IL-6 和 TNFα)促进细胞毒性。

星形胶质细胞 是大脑中最常的胶质细胞,维持中枢神经系统屏障,分泌神经营养和神经保护因子,调节神经递质摄取和循环,促进神经发生。研究已经确定星形胶质细胞作为免疫调节剂的作用,因为它们可以控制小胶质细胞的激活、迁移和增殖

  • 在疾病的早期阶段,星形胶质细胞提供神经保护功能。
  • 随着疾病的进展,激活的星形胶质细胞(通过小胶质细胞过程激活或独立地通过运动神经元释放化合物激活)加入激活的小胶质细胞并释放促炎细胞因子,促进神经毒性环境,从而导致运动神经元的死亡。

因此,星形胶质细胞和小胶质细胞释放的炎性细胞因子可能促进谷氨酸兴奋性毒性,从而将神经炎症和兴奋性毒性细胞死亡联系起来。

当达到临界阈值时,反应性星形胶质细胞和小胶质细胞可能引发不可逆的病理过程,随后导致 ALS 患者运动神经元的非细胞自主死亡。

在大脑和其他神经组织中,细胞因子在经元、星形胶质细胞小胶质细胞之间进行交流。

ALS 中主要病理生理事件的示意图

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炎症通路失调不仅存在于 10% 的具有阳性家族史的 ALS 患者中,而且存在于 90% 的散发性 ALS 患者中。

散发性 ALS 患者的 CNS 反应性小胶质细胞和星形胶质细胞炎症也有所增加,并激活了浸润 CNS 的外周单核细胞和淋巴细胞。在散发性 ALS 患者中引发这种免疫失调的原因尚不清楚。炎症细胞因子 IL-6 由转基因 mSOD1 小鼠和 ALS 患者中活化的巨噬细胞和小胶质细胞分泌

▋ ALS 外周的免疫激活

ALS 中存在外周免疫异常。一般来说,慢性外周免疫反应在 ALS 中是促炎性的。淋巴细胞、单核细胞(包括巨噬细胞)、中性粒细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和肥大细胞 (MC) 是外周常驻免疫细胞。发现 ALS 患者血液中的总白细胞计数升高

在外周血中大多数研究表明,神经保护性 CD4 T 淋巴细胞水平降低,而 ALS 患者的 CD4 T 淋巴细胞亚群,调节性 T 细胞 (Tregs) 减少功能障碍。在 ALS 中,外周血中细胞毒性 CD8 T 淋巴细胞的数量存在争议NK T 淋巴细胞被认为对 ALS 有害,并且在 ALS 患者的外周血中增加

B 淋巴细胞仅在 ALS 中被讨论,研究表明它们在 ALS 的发病机制中起补充作用。据报道,单核细胞比例发生了变化,ALS 患者的循环单核细胞优先分化为促炎表型。外周血中的中性粒细胞数量增加,并显示与疾病进展显着相关。

NK 细胞是先天免疫细胞并介导细胞毒性。ALS 患者血液中的 NK 细胞水平升高,可能具有致病性。

在 ALS 小鼠中显示循环肥大细胞数量增加,而在 ALS 患者中缺乏证据。

远端轴索病变是 ALS 公认的病理特征 。在 ALS 中观察到活化的肥大细胞巨噬细胞中性粒细胞沿着坐骨神经和骨骼肌中退化的运动轴突募集

外周免疫细胞也可渗入中枢神经系统,对运动神经元神经胶质细胞产生影响,下文将对此进行讨论。外周免疫细胞在其预后作用方面的讨论越来越多。在这方面,随着技术和认识的发展,研究人员已经转向探索特定人群或单个骨髓亚群来对患者进行分类或监测。

▋ ALS中枢神经系统屏障的改变

CNS 屏障由一层内皮细胞形成,由内皮间紧密连接 (TJ)、粘附蛋白和细胞质连接。称为基底层 (BL) 的基底膜被周细胞和星形胶质细胞末端包裹,支持内皮细胞和相关的周细胞。

它们构成了 CNS 的物理屏障,而 CNS 的生化屏障是由各种运输系统赋予的。

在 ALS 患者和小鼠的早期观察到脑屏障的改变,表明损伤可能有助于发病机制。

这些变化总结如下:

  • 物理屏障完整性的破坏
  • 生化屏障的功能调节
  • 免疫反应中屏障细胞分泌神经免疫相关物质

CNS 障碍是中枢免疫系统和外周免疫系统之间基于体液的交流的中心点。更好地了解 CNS 屏障的完整性或功能是如何改变的,可能会提供终止 ALS 中有害串扰的方法。

★ 血脑屏障 (BBB) 和血脊髓屏障:维持CNS稳态

血脑屏障 (BBB) 和血脊髓屏障 (BSCB) 是基于毛细血管的屏障,分别将大脑脊髓组织外周血液循环分开。这两个屏障在形态上相似,因为它们都位于无孔毛细血管内皮细胞内,毛细血管内皮细胞通过紧密连接和粘附分子密封在一起。

虽然 BSCB 具有比 BBB 更高的连接渗透性,但这两个屏障严格调节营养物质、内源性化学物质、代谢物和异生素进出中枢神经系统 (CNS) 的细胞旁和跨细胞交换。 因此,它们在维持 CNS 微环境的稳态方面发挥着重要作用,这对于正常的神经元功能至关重要。

此外,这两种屏障都高度表达各种外源性外排传输泵,这些泵是 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白超家族的成员。

★ 转运蛋白在两个屏障的表达水平的变化,改变大脑和脊髓组织中的药物浓度

P-糖蛋白 (P-gp)、乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 和多药耐药相关蛋白 2 (MRP2) 等多种外源性转运蛋白的管腔毛细管表达是向大脑和脊髓输送药物的主要障碍脐带,因为它们的集中外排活性将药物从屏障内皮质膜或胞质溶胶隔室泵回血液以进行后续清除。

注:P-gp:P-糖蛋白是一个比较常见的保护细胞免受外来有害分子入侵的分子泵,它位于细胞膜上,不停的“搜查”着外来的疏水分子,就如同一个守护细胞的“保安

这些转运蛋白在两个屏障的表达水平的变化可以改变大脑和脊髓组织中的药物浓度。因此,了解 BBB 和 BSCB 的转运蛋白活动对于更准确地预测 CNS 中的药物药代动力学和药效学至关重要。

★ 利鲁唑在 CNS 中的全部治疗功效受这些转运蛋白的限制

在一些 ALS 患者的 CNS 屏障处诱导 P-gp 是可能的,并且可能解释了确定有效的 ALS 药物治疗的困难。此外,目前 FDA 批准的唯一用于 ALS 管理的药物利鲁唑被建议作为 P-gp 和BCRP底物

由于利鲁唑是两种 ABC 异源外排转运蛋白 P-gp 和 BCRP 的底物,利鲁唑在 CNS 中的全部治疗功效可能会受到 BBB 和 BSCB 上的这些外排转运蛋白限制

最近在体内使用 ALS 小鼠模型的研究表明,在疾病进展的晚期,P-gp 和 BCRP 转运活性和表达在 CNS 屏障中被诱导。这些诱导可能会进一步限制利鲁唑在中枢神经系统中的治疗功效。

ALS 诱导的 P-gp 上调可进一步限制利鲁唑穿过 CNS 屏障的渗透性,降低其在神经元靶位点的浓度,从而降低其治疗效果。在这种情况下,应在预期在 CNS 屏障处诱导 P-gp 的患者的整个 ALS 进展过程中,研究作为 P-gp 底物的 CNS 药物疗法剂量或治疗窗口适当调整

总之,防止 P-gp 诱导或底物相互作用的药理学干预可用于提高在 CNS 屏障处显示 P-gp 诱导的 CNS 疾病(例如 ALS)的治疗效果

★ ALS 物理屏障完整性的破坏

多项研究发现 ALS 患者 CNS 屏障的超微结构发生改变,包括微血管内皮细胞肿胀和细胞质空泡化、周细胞覆盖率降低以及 ALS 患者脊髓中星形胶质细胞末端足突与内皮细胞的分离。

在脑干、颈椎和腰椎脊髓中也观察到超微结构改变,但在 ALS 小鼠的运动皮层中没有观察到。已注意到这些改变发生在疾病的早期阶段,并随着疾病的进展而恶化

TJ 由多种蛋白质形成,例如 zonula occludens-1 (ZO-1) 和 occludin,并阻止溶质的细胞旁运动。在 ALS 患者和小鼠的脊髓中观察到 TJ 和粘附蛋白(如 ZO-1 和 occludin)的表达显着降低。尽管粘附蛋白发生了变化,但在电镜下发现 ALS 患者死后脊髓中 TJ 的形态结构保存完好。尽管保留了 TJ 的形态结构,但 CNS 中内源性蛋白质的检测表明 CNS 屏障的细胞旁通透性和渗漏性增加

ALS 患者和小鼠中均观察到基底层( BL )增厚:

内皮细胞的脱离使 BL 暴露于 BL 内的血浆蛋白、纤维蛋白和胶原蛋白 IV,然后积累,导致 BL 增厚。由于在 ALS 小鼠的早期阶段检测到 BL 异常,这些发现表明它可能作为补偿机制修复过程发生。

基于这些发现,超微结构异常 TJs 粘附蛋白表达减少可能导致连接完整性受损和细胞旁通透性增加,从而允许外周物质和细胞进入中枢神经系统。因此,它促进了外周免疫系统 和 中枢免疫系统 的交流,并加速了全身性炎症反应

★ 生化中枢神经系统屏障的功能调节

生化中枢神经系统屏障由各种运输系统赋予,例如 ATP 结合盒 (ABC) 蛋白。它们可以有效地从内皮细胞中排除各种内源性和外源性毒素,以维持细胞稳态。研究最深入的 ABC 蛋白 P-糖蛋白 (P-gp) 是在 CNS 屏障上表达的脂溶性小分子的主要外排转运蛋白。

P-gp 的表达和活性在 ALS 患者和小鼠中均上调。 肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 和生长因子-β 1(TGF-β1) 显示可上调小鼠和大鼠中 P-gp 的表达和活性。 由于 ALS 患者和小鼠体内 TNF-α 和 TGF-β1 水平升高,它们与 P-gp 的过度表达有关。

此外,星形胶质细胞也被怀疑是依赖于 ALS 基因型的 ALS 中 P-gp 表达增加的原因。例如,共培养的 ALS 相关突变体 SOD1 星形胶质细胞通过分泌 TNF-α、趋化因子和活性氧 (ROS) 等可溶性因子影响附近内皮细胞中的 P-gp。

同时,ALS 相关突变体 C9orf72 星形胶质细胞已被证明对内皮 P-gp 表达没有影响。此外,另一种外排转运蛋白乳腺癌耐药蛋白 (BRCP) 的表达在 ALS 患者和小鼠中上调

一般来说,CNS 屏障中 P-gp 和 BRCP 丰度和活性的增加表明生化 CNS 屏障界面功能的调节,这可能最终影响 ALS 的发展

▋ 屏障细胞分泌神经免疫相关物质

屏障细胞,包括内皮细胞、周细胞星形胶质细胞,分泌神经免疫相关物质以响应外周或中枢免疫细胞的免疫刺激。脑内皮细胞 (BEC) 可以组成型分泌白细胞介素 6 (IL-6)、前列腺素一氧化氮以响应不同的刺激。

由于 ALS 中周细胞数量减少,其炎症介导作用也可能导致 ALS 病理。与其他屏障细胞相比,周细胞对 TNF-α 最敏感,可以释放 IL-6 和巨噬细胞炎症蛋白-1α(MIP-1α,也称为 CCL3)作为反应。

炎症反应性周细胞通过释放 IL-8 和基质金属蛋白酶 9 (MMP-9) 支持中性粒细胞迁移,从而导致神经炎症的后续发展

星形胶质细胞在 ALS 的免疫反应中被激活。

一方面,星形胶质细胞通过多种炎症因子控制小胶质细胞的激活、迁移和增殖,并分泌介导单核细胞迁移的 MCP-1 等蛋白质,从而放大 CNS 中的神经炎症。

另一方面,屏障上反应性星形胶质细胞释放的一氧化氮、血管内皮生长因子(VEGF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)和MM-9等生化物质调节TJ蛋白的表达和增殖内皮细胞,从而影响 CNS 屏障的完整性和渗透性

因此,屏障细胞不仅可以将信息从一侧传递到另一侧(如 外周免疫系统 到 中枢神经系统),还参与介导炎症微环境

串扰促成了全身炎症环境

在 ALS 中,受损的运动神经元胶质细胞相互作用,它们释放一定水平的细胞因子和趋化因子,随后募集先天性和适应性免疫细胞浸润 CNS 以促进炎症

促炎信号从中枢免疫系统传播到 外周免疫系统,从外周免疫系统传播到中枢免疫系统,从而促成了 ALS 的全身炎症环境

▋ ALS中的细胞因子和趋化因子

许多细胞因子和趋化因子,例如 IL-1、IL-6、TNF 和 CC 趋化因子配体 2 (CCL2),已被证明可以穿过 中枢神经系统屏障,而这些屏障介导它们的运输、渗透和摄取

一方面,由于免疫细胞的激活,ALS中细胞因子和趋化因子的水平发生显着变化(见表)

另一方面,促炎介质水平升高增加 CNS 屏障的通透性,直接作用于它们的受体以改变驻留细胞的功能,诱导免疫细胞运输,并加剧屏障破坏神经炎症

细胞因子和趋化因子在 ALS 中的主要作用

doi: 10.3389/fnagi.2022.890958

▋ 周围免疫细胞的中枢神经系统浸润

越来越多的证据表明,许多外周血白细胞首先在外周免疫系统被激活,然后在 ALS 中迁移到中枢免疫系统。

白细胞向中枢神经系统运输的调节多方面的,取决于白细胞的激活状态、内皮界面的 TJ 复合物以及 中枢神经系统和 PNS 中的炎症微环境。

由于外周白细胞可以很容易地监测,并且鞘内或脑室内与多种风险相关,因此在 ALS 治疗中靶向外周白细胞可能是可行的。因此,需要更好地了解外周免疫细胞如何渗入中枢神经系统。

★ T 淋巴细胞

ALS 中 T 淋巴细胞的浸润是众所周知的。趋化因子和趋化因子受体对于实质浸润至关重要。慢性炎症环境诱导内皮细胞表面白细胞粘附上调,内皮细胞与 T 淋巴细胞上表达的 CD6 结合,使其进入脑实质。此外,T 淋巴细胞衍生的 TNF-α 和 IL-17 诱导免疫细胞和运动神经元分泌 MM-9促进 T 淋巴细胞浸润到 CNS

大量证据强调了 T 细胞亚群之间的差异及其在 ALS 中进入 CNS 的特定机制。例如,内皮细胞分泌 CXCL9、CXCL10、CXCL11、CCL19、CCL21 和 MCP-1 等趋化因子,通过 CNS 屏障募集 CD4 + T 细胞。对神经炎症具有抑制作用的 Treg 细胞被激活并通过CCL5/CCR5 和 CCL6/CCR6 机制募集到 CNS,以抑制疾病早期小胶质细胞的激活。

CD8 + T 细胞显示出强烈的浸润,并通过在活化的小胶质细胞和受损的运动神经元中表达的 MHC-I诱导运动神经元死亡

★ 肥大细胞

先前研究的结果表明,肥大细胞在 PNS 的早期退化中发挥作用,并对神经元损伤产生连锁反应。后来的研究证实了肥大细胞在 ALS 患者脊髓中的浸润。MC 上受体的表达受激活的小胶质细胞释放的 IL-6、CCL5 和 TNF-α 的影响,从而调节肥大细胞激活和 CNS 募集

此外,肥大细胞可以向 TJs 和细胞外基质成分释放蛋白酶,从而影响 BBB 的通透性和完整性,导致 肥大细胞侵入 CNS。

★ 单核细胞

外周单核细胞可以很容易地取样。越来越多的证据表明,浸润性单核细胞来源的巨噬细胞是中枢神经系统小胶质细胞的同系物,并通过 ALS 中受损的血脑屏障进入中枢神经系统。人血单核细胞在体外很容易获得并且很容易分化成巨噬细胞。

有限数量的活化外周单核细胞浸润中枢神经系统, 并影响 ALS 中的神经炎症。先前的研究表明 ALS 中单核细胞的比例发生了变化。在快速进展的 ALS 患者中,外周循环中的单核细胞通常处于促炎状态。最近,外周单核细胞已被证明可以浸润 CNS,这与 ALS 中运动神经元存活率的提高有关,但浸润可能是有限的。

此外,单核细胞衍生的巨噬细胞在 ALS 中被激活。激活的巨噬细胞通过在疾病期间错误折叠蛋白质清除来发挥神经保护功能。巨噬细胞也显示出对中枢神经系统的有限浸润。

中枢神经系统中单核细胞的积累是由于浸润细胞的增殖,而不是积累的循环单核细胞的浸润。

★ Treg 细胞

Treg 是免疫耐受的细胞介质,具有抑制各种类型免疫反应的能力。Tregs 的主动抑制在控制自身抗原反应性 T 淋巴细胞和诱导体内外周耐受中起着关键作用。

Tregs 可防止激活的 Tresps 的激活和效应功能。

在从患有快速进展的 ALS 患者分离出的血液白细胞中,Tregs 的数量及其 FOXP3 蛋白表达均减少,并且这些水平与疾病进展率呈负相关

FOXP3、TGF-β、IL-4 和 GATA-3(一种 Th2 转录因子)的 mRNA 水平在快速进展的患者中降低,并与进展率呈负相关;FOXP3 和 GATA3 都是进展率的准确指标。

在缓慢和快速进展的患者之间没有发现 IL-10、TBX21(Th1 转录因子)或 IFN-γ 表达的差异。

在表观遗传学上,Treg 特异性去甲基化区域的甲基化百分比在 ALS Treg 中更高。在体外扩增后,ALS Tregs 恢复了对对照 Tregs 水平的抑制能力,这表明扩增的 Tregs 的自体被动转移可能提供一种新的细胞疗法来减缓疾病进展。

★ 其他免疫细胞:中性粒细胞、自然杀伤细胞

很少有研究讨论中性粒细胞和 NK 细胞在神经免疫串扰中的作用。然而,考虑到外周血中中性粒细胞和 NK 细胞数量的增加与疾病进展之间存在显着相关性,以及它们在先天免疫反应中的作用, 它被认为以复杂的方式影响中枢神经系统的神经炎症。

例如,终末期 ALS 小鼠在脊髓中显示出高 NK 细胞频率

NK 细胞衍生的 IFN-γ 诱导小胶质细胞向炎症表型发展,调节 CCL2 的释放,CCL2 是一种趋化因子,可调节来自运动神经元的 CNS 浸润,并损害 Treg 细胞迁移

小 结

上文充分讨论了涉及中枢免疫细胞和外周免疫细胞、中枢神经系统屏障、细胞因子和趋化因子串扰。所有这些元素的功能障碍导致运动神经元的非纤维素性死亡。这些交流在ALS的全身炎症环境中起着重要作用。

中枢神经系统屏障在串扰中起着至关重要的作用。值得注意的是,神经炎症的影响是双重的,因为它在疾病期间发挥神经毒性神经保护作用。

使免疫串扰和稳态正常化而不是抑制炎症,可能为今后的研究提供潜在的治疗目标和方向。

04
渐冻症患者的肠道菌群变化

与健康人相比,肌萎缩侧索硬化症(ALS) 患者的肠道微生物组发生了变化,其中包括潜在保护性菌群和其他具有促炎的菌群失衡

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最初进行的研究的特点是小规模和精选的患者队列,甚至只有不到 10 个个体,提供了相对一致的数据来支持 ALS 中的生态失调。

涉及肌萎缩侧索硬化的微生物群的系统发育分布

doi.org/10.3390/ijms232213665

以上数据来自六项关于 ALS 的研究,共涉及 159 名 ALS 患者和165名健康对照者。橙色表示不一致的结果,蓝色表示相对丰度下降,红色表示相对丰度增加。

综合一些研究报道,ALS 患者的肠道菌群主要变化如下:

Letizia Mazzin et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis.2021 Jul 25

在2020年发表了一项关于ALS微生物群组成的前瞻性纵向研究,表明ALS患者的肠道菌群与对照组相比有所不同,与残疾程度无关。此外,他们观察到蓝细菌的增加(蓝细菌以神经毒性作用著称)。患者中蓝细菌门的成员明显高于对照组,支持蓝细菌在ALS发病机制中发挥基础作用的假设。

有研究发现,在ALS患者中,谷氨酸代谢细菌更丰富,主要丁酸盐产生细菌更低,这与谷禾渐冻症菌群分析结果相吻合。

现有的关于ALS的肠道菌群研究整理如下:

doi: 10.3389/fcimb.2022.839526

在这些研究中,促炎性生态失调的原因与微生物失衡有关,微生物失衡可能损害肠上皮屏障促进免疫/炎症反应,从而导致改变并在 ALS 发病机制中发挥作用。

▋ ALS患者和配偶对照之间的肠道菌群差异

一项研究中,研究人员探讨了与ALS相关的微生物组组成的差异。

比较了ALS患者(n = 10) 其配偶(n = 10). 发现与配偶相比,ALS患者的肠道微生物群多样性更高,且普雷沃氏菌属缺乏。健康夫妇没有表现出这些差异。

ALS患者及其配偶的粪便和血浆炎症标志物相似。对微生物酶的预测分析显示,ALS患者在几种代谢途径中的活性降低,包括碳代谢、丁酸盐代谢以及涉及组氨酸激酶反应调节剂的系统。

ALS患者的肠道菌群与配偶对照组相比存在差异。表明改变肠道菌群,例如通过改善普雷沃氏菌属缺陷和/或改变丁酸盐代谢,可能对ALS治疗具有转化价值。

▋ ❤ ★  谷禾-渐冻症肠道菌群检测案例

使用109例渐冻症患者,相匹配的对照共442例

其中性别比例:

  • 女性:38例
  • 男性:71例

按年龄划分:

  • 30岁以下 7例
  • 30-40岁 11例
  • 40-50岁 20例
  • 50-60岁 46例
  • 60以上 13例

多样性上渐冻症人群稍低于对照人群,但差异不显著。

菌群特征总体存在一定差异:

来看具体差异:

渐冻症人群拟杆菌显著高于对照;

Faecalibacterium低于对照人群;

此外萨特氏菌属Sutterella渐冻症人群显著高于对照人群。

拟杆菌属(bacteroides)——重要的基石菌属,存在于人类肠道中,它们与人类具有共生关系。它们有助于分解食物并产生身体所需的营养和能量。然而,当拟杆菌进入到除胃肠区域以外的身体部位,可引起或加剧脓肿等感染,具体详见:

肠道重要基石菌属——拟杆菌属

Faecalibacterium 是丁酸的重要生产者之一,具有抗炎作用,维持细菌酶的活性,保护消化系统免受肠道病原体的侵害。关于Faecalibacterium 的介绍详见:

肠道核心菌属——普拉梭菌(F. Prausnitzii),预防炎症的下一代益生菌

Sutterella 是变形菌门最丰富的菌之一,是一种厌氧或微需氧的、耐胆汁的菌,在人类胃肠道中具有轻度促炎能力,详见:

肠道核心菌属——萨特氏菌(Sutterella)

除了高丰度菌属外,双歧杆菌属和丁酸球菌属,渐冻症人群也低于对照:

基于谷禾检测结果,渐冻症患者的有害菌丰度显著高于对照人群,益生菌和消化效率要低于对照人群。

此外维生素B1,维生素B12以及维生素C都显著低于对照人群,相对的维生素D水平要高于对照人群。

(来源:谷禾菌群数据库)

05
肠道菌群影响渐冻症发病的可能机制

微生物群可能直接或间接的方式影响中枢神经系统和神经元健康:

■ 直接通过产生神经活性代谢产物毒素

■ 间接通过调节免疫反应饮食化合物药物代谢

代谢产物

肠道微生物及其代谢产物可以直接刺激肠嗜铬细胞产生几种神经肽(如,肽YY、神经肽Y、胆囊收缩素)或神经递质(如,血清素),它们可以扩散到血液中,到达大脑,并影响中枢神经系统功能。

肠上皮调节特定细菌产物(如短链脂肪酸、维生素或神经递质)进入血液的易位,进而通过循环系统传播到中枢神经系统。通过这种方式,循环微生物群衍生的代谢产物、神经肽和神经递质可以进入中枢神经系统并直接影响其神经生物学。

ALS的微生物代谢产物调节

Letizia Mazzin et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis.2021 Jul 25

A) 受损IEB或肠道细菌产生的毒素和神经活性代谢产物可以跨越血脑屏障扩散到全身循环,并影响ALS发病机制;或者,微生物代谢终产物可能通过免疫系统调节间接影响中枢神经系统。

B) 细菌衍生的代谢产物可以改变能量稳态促进氧化应激,并诱导线粒体功能障碍和神经炎症。特别是,外周免疫T淋巴细胞调节小胶质细胞的命运,从而调节神经元的退化或存活。

产生Th1、Th17和GM-CSF的CD4+T淋巴细胞有利于小胶质细胞M1样神经毒性表型;

Th2、Treg和某些CD8+T细胞类型可能有助于促进神经支持性M2样表型。

A.muciniphila给药可以改善小鼠的疾病进程,他们应用了非靶向血清代谢组学分析来确定可能的介体。有趣的是,A.muciniphila治疗的小鼠显示出NAM的血清水平升高,其直接给药显示出有益的效果,可能是通过调节线粒体功能氧化应激途径。

注:NAM是能量转导、信号通路和抗氧化机制所需的辅酶的前体,可能在ALS相关的神经变性中受损。

与健康受试者相比,ALS患者的血清和脑脊液中的NAM浓度较低,粪便中NAM合成细菌基因的表达也较低,这支持了肠道菌群可以产生化合物,这些化合物能够渗透血脑屏障并影响神经元功能。

肠道菌群代谢物影响神经元健康

肠道内微生物代谢产物可通过中枢神经系统炎症直接或间接影响神经元健康。

doi: 10.1186/s12916-020-01885-3

a) 肠道菌群释放的代谢物可以进入系统循环,在那里它们可以进入中枢神经系统;对于Akkermansia muciniphila释放的烟酰胺,这可能会改变能量稳态和氧化应激。

注:烟酰胺是 NAD 和 NADP 的前体,它们是能量转导和抗氧化途径以及其他细胞信号传导机制的适当功能所必需的辅酶,其中许多与 ALS 相关的神经变性有关。

b – d存在许多提议的机制,微生物代谢产物可以通过这些机制影响免疫反应并对中枢神经系统炎症状态产生影响:

b) 短链脂肪酸可通过抑制小胶质细胞内的HDAC来减少炎症,从而导致促炎因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)的下调抗炎标志物(TGF-β和IL-4)的上调

  • 短链脂肪酸介导的HDAC抑制也可以通过FOXP3的上调影响Tregs增加其活性。
  • 短链脂肪酸还影响星形胶质细胞,通过下调IL-1β、IL-6和TNF-α降低其炎症影响。
  • 最后,短链脂肪酸对不同的外周血单核细胞产生抗炎作用:它们抑制NF-kB,导致促炎细胞因子产生减少,免疫细胞募集和激活。

c) 芳基烃受体(AHR)配体可调节星形胶质细胞活性并产生抗炎特性。

d) 多胺诱导Treg细胞中FOXP3表达,促进其分化和活化。这些分子还可以抑制炎性巨噬细胞(M1),从而防止巨噬细胞诱导的炎症

▋ ❤ ★  谷禾-渐冻症肠道菌群检测案例

在神经递质方面:

渐冻症患者的GABA(缺乏易焦虑、失眠等)、一氧化氮(抑郁、焦虑等),乙酸、丙酸(短链脂肪酸,缺乏导致炎症)水平均低于对照人群。

而对甲酚(毒性代谢物,引发便秘等)高于对照人群。这或许也与ALS患者中可能出现的便秘等胃肠道症状有关。

(来源:谷禾菌群数据库)

毒素

肠道菌群将饮食和环境化合物转化为神经毒素

β-甲基氨基-1-丙氨酸(BMAA)是一种众所周知的神经毒性氨基酸,在关岛的肌萎缩性侧索硬化症/PDC患者的大脑中发现,被认为是由肠道中的标准饮食化合物产生的。例如,蓝细菌和其他具有厌氧甲基化功能的细菌可以通过L-丝氨酸和L-丙氨酸的甲基化来生物合成BMAA。

肠道微生物还可以将L-色氨酸等氨基酸转化为吲哚等生物活性分子,一旦磺化,就会引发神经炎症和神经元损伤。肠道菌群可以将胆碱和L-肉碱代谢为三甲胺(TMA),然后将其脱甲基为二甲胺(DMA)和甲醛。

根据体外和体内研究,甲醛会导致线粒体膜损伤、危险自由基的产生以及神经元Tau蛋白的错误折叠和积累,从而导致ALS发病。

环境污染物也会通过微生物群的作用产生负面影响。

暴露于多环芳烃(PAHs)是ALS的危险因素,肠道微生物可以逆转PAHs的内源性解毒过程,将其再生为苯并[a]芘(BaP),其神经毒性作用已在斑马鱼中得到证实。

此外,肠道菌群失调可能是ALS中观察到的代谢改变的原因。有趣的是,肠道生物失调,特别是厚壁菌门的减少与更高的REE有关,这可能是ALS患者能量消耗增加的原因。

免疫反应

菌群诱导的炎症在ALS发病机制中的作用

▸ 肠道菌群影响先天性免疫系统和适应性免疫系统

ALS发病机制的一个既定关键点是神经炎症;它与驻留和外周免疫细胞的复杂失调有关(例如小胶质细胞和星形胶质细胞活化、T细胞浸润和促炎介质增加)。

肠道菌群与肠道免疫系统进行沟通,有助于维持免疫耐受性,并在炎症期间形成免疫反应。一旦病原体入侵或肠道内微生物渗漏,微生物相关的分子模式可以刺激先天细胞产生促炎细胞因子,进而激活适应性免疫细胞,从而促进免疫稳态的破坏。

除了先天免疫细胞外,肠道微生物还可以直接影响适应性免疫系统主要成分CD4+和CD8+T细胞的发育和分化。

▸ 肠道菌群失调会影响几个大脑生物学过程

无菌小鼠和抗生素治疗小鼠模型显示出广泛的免疫异常,包括改变小胶质细胞的密度、形态和成熟度,表明肠道菌群可以影响中枢神经系统免疫细胞的发育和功能

▸短链脂肪酸影响Tregs,从而影响ALS

短链脂肪酸是膳食纤维的最终代谢微生物产物,主要由拟杆菌和厚壁菌门产生。已知它们通过组蛋白脱乙酰酶抑制介导调节性T细胞(Tregs诱导

ALS的特点是同时激活不同的淋巴细胞亚群Th1Th17,并减少Tregs,Tregs在小鼠和人类中都具有保护作用;更多的Treg与疾病进展缓慢相关。

Tregs已被证明直接将巨噬细胞M1状态分化为M2状态M2小胶质细胞与稳定的疾病阶段相关,而Th1M1小胶质细胞在快速进展阶段占主导地位,表明从保护转变为毒性。

▸肠道菌群改变影响ALS症状的发生和发展

一项研究发现,肠道菌群改变先于循环和CNS免疫系统的扩张和激活,以及症状的发生和发展。

肠道菌群驱动的促炎信号可能对神经胶质的生理功能、维持神经元健康至关重要。事实上,肠道菌群通过芳基烃受体(AHR)介导的涉及I型干扰素信号传导的机调节星形胶质细胞活性

药物代谢

肠道菌群对ALS药物疗效的影响

肠道菌群也可以通过肠道药物的代谢影响疾病。

2019年,一项研究评估了一组肠道细菌代谢一系列常用处方药物的能力,其中包括利鲁唑,这是唯一一种显示对ALS患者具有生存益处的药物。

筛选出的40种细菌对利鲁唑进行了显著的代谢,其中许多细菌在人群中的流行率不同。

据报道,与相对较高的患者间变异性相比,利鲁唑的血浆浓度显示患者内变异性较低,这不能通过肠道吸收后的代谢差异来解释。肠道菌群对利鲁唑生物利用度的修正可以解释患者间血浆水平的变化。

ALS其他症状

肠道菌群对非运动肌萎缩侧索硬化症状的影响

肠道菌群与影响ALS患者的其他症状有关,如抑郁、焦虑和便秘。肠道微生物群可以产生各种神经递质,它们可以直接影响情绪,而大脑通过包括应激反应在内的多种机制影响肠道。解开肠道微生物群在调节与神经精神疾病相关的大脑功能方面的作用才刚刚开始,但这有可能成为改善ALS患者生活质量的一种手段。

关于便秘,ALS患者经常报告的另一种症状,管腔液中微生物组(胆汁酸的代谢、短链脂肪酸的产生和甲烷的产生)以及结肠粘膜层调节液体进入血流中的吸收中的作用都已被提出。无论疾病进展如何,改善这些症状的管理都会提高生活质量。

以上我们可以知道肠道菌群可以通过代谢亢进和胃肠道异常影响 ALS,从而更深入地了解 ALS 背后的微生物组-宿主相互作用的复杂网络。

06
渐冻症的诊断

一些不太了解的人容易把渐冻症和其他神经退行性疾病搞混。四大常见的神经退行性疾病有:肌萎缩侧索硬化症(渐冻症)、亨廷顿氏病、阿尔兹海默症(老年痴呆)、帕金森氏病,在这里简单讲述一下区别。

▸ 阿尔兹海默症

阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,病因迄今未明。

该病起病缓慢或隐匿,病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上老人,少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多(女∶男为3∶1)。

✦与渐冻症的区别

渐冻症也叫做运动神经病。病变主要累及到上下运动神经元,主要表现为肢体无力,肌肉萎缩,肌束颤动,可以伴饮水呛咳,吞咽困难等表现。

阿尔茨海默病主要是影响患者的精神行为能力,执行能力,思维反应,生活能力。肢体上一般不会出现萎缩无力的症状。

▸ 帕金森氏病

帕金森氏病又称为震颤麻痹,是一种影响患者活动能力的中枢神经系统慢性疾病,多发生于中老年以上的人群。

•表现症状

本病早期主要表现包括静止性震颤、肌强直、行动缓慢、动作起动困难和姿势异常等。静止性震颤即患者的手或臂不受控制地发抖,在休息时出现或情绪紧张时加重。

后来人们发现除了震颤外、还有慌张步态(走路时小碎步且越走越快)、小写症(写字越来越小)、行走时上肢无前后摆动等其它症状。

✦与渐冻症的区别

•发病原因不同

帕金森病由于脑部纹状体出现损伤导致多巴胺分泌障碍而导致的一种疾病,其发病原因和脑部外伤年龄增大等因素有一定的关系。

而渐冻症的发生多数情况下病因不明,少数是遗传因素所导致的,常常会出现运动神经元的损伤。

•临床表现不同

临床表现:帕金森病患者会出现四肢发抖、不灵活等异常症状,一般不会出现肌肉萎缩。但是渐冻症发生以后常常会有肌肉萎缩的情况发生,会使患者逐渐丧失正的运动功能。

•危害性不同

帕金森病是神经性系统病变,主要表现是颤抖,可引起运动迟缓,步态异常。

渐冻症是运动神经元疾病,主要表现是肌肉逐渐萎缩和无力,可出现吞咽困难、语言困难以及呼吸衰竭等比较严重的情况。

▸ 亨廷顿氏病

又叫大舞蹈病或亨廷顿舞蹈症。一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病,主要病因是患者第四号染色体上的基因发生变异,产生了变异的蛋白质,该蛋白质在细胞内逐渐聚集在一起,形成大的分子团,在脑中积聚,影响神经细胞的功能。

•表现症状

一般患者在中年发病,表现为舞蹈样动作,随着病情进展逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力,病情大约会持续发展10年到20年,并最终导致患者死亡。

✦与渐冻症的区别

•运动方面

亨廷顿氏病表现出肢体的跳动或抽动,但渐冻症是肌肉萎缩导致无力运动,抽动也不同与渐冻症初期的“肉跳”,这是一种类似于“舞蹈”的大幅运动。

•认知方面

渐冻症患者的意识清晰,不会出现认知障碍。

但亨廷顿氏病会表现出进行性痴呆。日常生活和工作中的记忆和计算能力下降,患者记住新信息仅有轻度损害,但回忆有显著缺陷

情感障碍是亨廷顿氏病最多见的精神症状,包括焦虑紧张、兴奋易怒、或淡漠、或兴趣减退。

亨廷顿病患者还可出现人格行为改变,出现反社会行为、精神分裂症、偏执狂和幻觉。

渐冻症的诊断

在诊断上,由于仍不明确渐冻症的发病原因机制,该病还未筛选出特异性诊疗标记物。

此外,前面我们提及的渐冻症早期症状不具有典型性,必须与其他神经退行性疾病相鉴别,所以早期患者会花费大量人力物力财力及时间做鉴别诊断来排除。

✦表现诊断

(1)检查要评估咀嚼和吞咽的肌肉力量,包括口腔、舌及咽喉肌。

(2)下运动神经元(LMN)功能,如肌肉萎缩情况,肌肉力量或肌肉跳动(称为肌束震颤)。

(3)上运动神经元(UMN)功能,如腱反射亢进肌肉痉挛(肌肉紧张和僵直的程度)。

(4)情绪反应失去控制,如哭或笑的情绪变化。思维的变化如丧失判断力或失去基本的社会技能。检查者也会评估患者言语流畅性及文字识别能力。这些症状不常见,不容易引起重视。

注意:神经科医生还将询问如疼痛,感觉丧失或锥体外系问题。

✦检测诊断

肌电图(EMG):将针状电极穿过皮肤插入到各种肌肉中。该测试评估肌肉收缩和休息时的电活动。在肌电图中看到的肌肉异常可以帮助医生诊断或排除渐冻症。


神经传导研究:这项研究测量神经向身体不同区域的肌肉发送冲动的能力。该测试可以确定是否有神经损伤或某些肌肉或神经疾病。


核磁共振:核磁共振可以生成大脑和脊髓的详细图像。显示脊髓肿瘤、颈椎间盘突出或其他可能导致症状的情况。


血液和尿液检查:在实验室分析您的血液和尿液样本可能有助于鉴别诊断。


脊椎穿刺(腰椎穿刺):获取脑脊液来完善检查,帮助诊断及排除渐冻症。


肌肉活检:如果医师认为患有肌肉疾病而不是渐冻症,这项检查将在局部麻醉状态下获取您的肌肉组织,再进行分析检查。

▋ ❤ ★  谷禾-用菌群特征进行预测

使用菌群特征对渐冻症和对照人群进行预测

综合代谢和其他指标后:综合准确度:0.88

可以理解为基于菌群特征,可以分辨出84%的ALS患者。

(来源:谷禾菌群数据库)

07
渐冻症的治疗与改善

虽然渐冻症目前无法彻底治愈,但有一些治疗方法可以减缓身体功能的丧失,并改善患者的生活质量。

1
药物改善

基于神经系统的药物

Riluzole (Rilutek,利鲁唑)

是一种口服药物,是 FDA 证明的 ALS 疾病缓解治疗药物。

据报道可通过降低谷氨酸水平减少对运动神经元的损害,谷氨酸在神经细胞和运动神经元之间传递信息。对肌萎缩侧索硬化患者的临床试验表明,利鲁唑可延长几个月的生存期,尤其是延髓型疾病。

注:有吞咽困难的人可能更倾向于在舌头上溶解的增稠液体形式 (Tiglutik) 或片剂 (Exservan)。

依达拉奉(Radicava)

通过静脉输注给药,已被证明可以减缓 ALS 患者日常功能临床评估的下降。

研究人员认为,依达拉奉通过清除自由基起作用,从而减少对神经系统的损害并减缓疾病进展。

苯丁酸钠-牛磺酸二醇(Relyvrio)

Relyvrio 治疗 ALS 的疗效在一项为期 24 周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究中得到证实。

在 ALS 患者中使用苯丁酸钠-牛磺酸二醇。据报道,根据 24 周内的 ALSFRS-R 评分,苯丁酸钠-牛磺熊二醇导致的功能下降速度比安慰剂

Relyvrio 可以通过将一包与 8 盎司室温水中混合来口服。它也可以通过饲管给药。前三周的推荐剂量是每天一包(3 克苯丁酸钠和 1 克牛磺熊二醇)。三周后,剂量增加到每天两次一包。药物可以在吃零食或用餐前服用。

注意:

Relyvrio 最常见的不良反应是腹泻、腹痛、恶心和上呼吸道感染。Relyvrio 含有牛磺熊二醇,一种胆汁酸,可能会导致患有干扰胆汁酸循环的疾病的患者腹泻恶化。这些患者在服用 Relyvrio 之前应考虑咨询专科医生。

巴氯芬(Baclofen)

巴氯芬通过放松身体肌肉帮助缓解肌肉痉挛。

研究表明,当巴氯芬与辅助或无辅助的运动范围物理治疗一起使用时,它在缓解肌肉痉挛方面特别有效。

注意:必须密切监测巴氯芬的剂量,以避免患者过早服用高剂量(如40至80mg)时出现四肢和躯干无力。

基于消化系统的药物

格隆溴铵

多种药物可以降低唾液分泌量。随着吞咽变得更加困难,它通常会积聚在嘴里。最常见的药物之一是格隆溴铵( Robinul )。

硫酸阿托品

硫酸阿托品有助于缓解唾液过多。阿托品 0.4 mg片剂

三己基苯

三己基苯甲酰也有助于控制过多的唾液。

医生可能会开其他消化系统疾病的药,以帮助缓解 ALS 的其他症状,如便秘等。

基于人体其他系统的药物

替扎尼定(Tizanidine)

替扎尼定通过放松肌肉帮助缓解肌肉痉挛。

替扎尼定通过阻断从大脑发送到肌肉的神经信号起作用。

替扎尼的给药剂量范围为每天 2-10 毫克。

注意:副作用虽然不常见,但偶尔可能包括虚弱、便秘、头晕和其他问题。

甲基钴胺素

甲基钴胺素或甲基B12是一种每日注射的药物,用于提高能量增强肌肉力量。这些成分需要处方:25 mg/1mL(pH 2.7-3.0)

谷胱甘肽

谷胱甘肽经常对四肢力量有效。它是静脉注射的。需要蝶形注射器。这些成分需要处方:复方谷胱甘肽200mg/ml。

硫酸奎宁

硫酸奎宁可减少痉挛

睡前一晚应该停止或显著减少肌肉痉挛。需要324毫克胶囊的处方,不含填料/防腐剂。

通常,当替扎尼定和/或巴氯芬未成功治疗ALS患者时,使用硫酸奎宁。

注意:药物的副作用可能包括过敏反应、血栓形成(血管内形成血块)或肾脏问题。

Nuedexta

Nuedexta可以改善咀嚼和吞咽,此外还可以缓解假性延髓的影响——过度大笑和/或哭泣。即使这些不是当前的问题,Nuedexta也经常作为预防剂,可能会延迟延髓问题的发生。通用配方右莫特沙芬25毫克/奎尼丁10毫克

美西律Mexilitine

每天服用300毫克美西律可以缓解肌肉痉挛。这种药物可以由神经科医生或医生开具。200 mg胶囊(普通)

NeuRx隔膜起搏系统

NeuRx隔膜起搏器采用微创方法,经科学和临床证明可保持隔膜肌的力量和由此产生的肺活量。

其他,例如地西泮(Diastat、Valium )等止痛药或肌肉松弛剂有助于缓解痉挛。

非甾体抗炎药 (NSAIDs)

由于炎症 促进ALS的发展,研究人员推测NSAIDs(抗炎药)可能具有保护作用。然而,一些临床试验并未发现对ALS患者的总体生存率有任何有益的影响。

非甾体抗炎药,如布洛芬萘普生,可能有助于缓解全身疼痛和不适

注意:由于潜在的胃肠道和心血管副作用,非甾体抗炎药只能按照指示服用。

加巴喷丁 (Gabapentin)

加巴喷丁是抗癫痫药物,但也可用于ALS。

动物研究表明,加巴喷丁可以改善ALS患者的生存率,临床试验表明,它可以减少ALS患者肌肉痉挛和抽搐

加巴喷丁通过调节谷氨酸水平(类似于利鲁唑)发挥作用。

注意:加巴喷丁的副作用包括疲劳、体重增加、消化不良、嗜睡、头晕、共济失调和震颤。

三环类抗抑郁药(Tricyclic antidepressants)

这些药物广泛用于ALS的治疗,具有多种作用。特别是,抑郁和焦虑在ALS中很常见,适当剂量的三环类药物可以缓解抑郁

注意:副作用,如口干和体重增加,也可能帮助ALS其他症状,如口腔唾液过多和体重减轻。

吗啡(Morphine)

吗啡是一种阿片类药物,可用于治疗疼痛。吗啡有助于缓解晚期ALS患者呼吸不足的感觉。

在情绪不稳定的情况下,可以使用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂、阿米替林、苯二氮卓类药物和氢溴酸右美沙芬/硫酸奎尼丁等。

2
基于菌群干预

饮 食

营养对肠道微生物群有直接影响,肠道微生物群会影响局部肠道免疫反应,进而影响自身免疫反应。

饮食中存在具有抗氧化潜力的化合物,例如维生素、姜黄素、辅酶 Q10等,可用作治疗策略。

应排除或限制的食物

▸ 避免海鲜类

文献报道,日本Kii半岛ALS的高发病率可能与β-甲基氨基-L-丙氨酸(BMAA)有关。BMAA是一种天然的神经毒性非蛋白氨基酸,由苏铁种子根部共生蓝藻产生,苏铁种子在该地区尤为常见。假设该区域的ALS患者无法阻止BMAA积聚。

BMAA的饮食来源可能是海鲜,如鱼、贻贝、螃蟹和牡蛎。关岛也报告了ALS的高发病率,该岛的人口使用潜在的苏铁衍生产品。BMAA污染的另一个可能来源可能是果蝠或飞狐,因为它们食用苏铁种子,它们是当地居民饮食的组成部分。

尽管还需要更多的研究,但最近研究人员使用斑马鱼幼虫模型证明了BMAA与微囊藻毒素亮氨酸精氨酸(其他氰毒素)之间的关系。此外,暴露于BMAA的新生大鼠受到运动缺陷的影响,这表明神经发育过程中的暴露可能导致ALS。先前的研究研究了BMAA对神经变性的作用机制:BMAA杀死NADPH黄递酶阳性运动神经元,并对影响运动神经元损伤的神经胶质细胞起毒性作用。

▸ 避免高脂饮食 (有争议)

ALS患者过度摄入脂肪食物,尤其是饱和脂肪食物,以及ROS防御机制的丧失,如SOD1基因的突变,是ALS患者出现的主要方面。因此,将某些国家大量食用脂类食品与发现ALS病例的可能性更大联系起来是合理的。

这可以部分解释为什么在瑞典和苏格兰等州ALS发病率如此之高,众所周知,这些州的饮食特别注重脂肪食物的摄入。

然而,脂肪摄入在ALS中的作用存在争议,因为不同的研究显示了相反的结果。Nelson等人证明,高脂肪摄入与ALS发病相关。另一项研究显示了相反的结果:脂肪摄入量较高的受试者患ALS的风险降低。

▸ 避免谷氨酸盐饮食

据报道,ALS中存在谷氨酸的不良反应。它是大脑中的主要兴奋性神经递质,蘑菇、牛奶富含蛋白质的食物中存在的高水平谷氨酸会导致细胞内钙水平升高,从而促进神经元死亡。

▸ 避免重金属饮食

暴露于金属被认为是ALS的一个可能的风险因素,但结果并不确凿。研究表明,镉和铅可能与患ALS和锌的风险增加有关,而根据疾病前血液中的金属水平,其风险降低,其中具有最强的先验联系。

汞被怀疑是ALS发病机制的一部分,但结果尚无定论,尤其是饮食中的汞暴露,尤其是海鲜消费。汞由几个行业生产,并储存在鲨鱼、旗鱼、鲭鱼和金枪鱼等水生食肉生物中。

汞可以产生氧自由基,促进兴奋毒性,减少DNA、RNA和蛋白质合成,所有这些过程都与ALS相关。然而,一些研究报告称,ALS患者和非ALS患者接触的汞量相同。差异可能是ALS患者由于遗传/表观遗传倾向而更易受汞影响。

注意

不同研究之间的差异可能是由于单一金属分析可能无法充分评估健康风险的相关性,这表明毒物暴露与添加剂或协同效应相互作用的可能性。

可以引入的饮食

早期研究表明,存在于水果、蔬菜、咖啡、茶和全谷物中的多酚(例如,白藜芦醇、姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯、槲皮素和酚酸)可能对 ALS 具有良好的神经保护作用。

在体内和体外观察到,这些生物活性化合物可能具有调节线粒体生物发生、改善能量代谢、减少有毒蛋白质聚集、减少小胶质细胞星形胶质细胞炎症以及改善运动功能和生存的潜力。

ALS 患者的营养护理应包括多摄入水果、蔬菜、高纤维谷物和瘦肉蛋白质来源,如鱼和鸡肉等。

——哥伦比亚大学临床流行病学和营养学副教授Nieves

多摄入水果蔬菜

一项包括超过 302 名 ALS 患者的研究中,水果、蔬菜、抗氧化剂和 β-胡萝卜素被证明与 ALS 功能增强有关。

在一项针对 77 名韩国人的小型研究中,当具体研究水果和 β-胡萝卜素的好处时,增加摄入量与散发性肌萎缩侧索硬化的风险降低有关。

遵循地中海饮食

一种已知的高酚饮食是地中海饮食,也被证明通过高橄榄油含量减少神经退化。暴露于高初榨橄榄油饮食的SOD1G93A小鼠寿命延长,运动能力提高

第二项支持性研究表明,特级初榨橄榄油提取物在从SOD1G93A小鼠模型获得的培养物中充当神经保护剂。该提取物通过下调SOD1突变刺激的活化胶质细胞释放的一氧化氮的量来减少神经变性。此外,TLR4信号通路(ALS中已知的致病通路)被橄榄油提取物抑制

另一组关注草莓中富含花青素的提取物,这是一种以抗氧化、抗炎和抗凋亡特性而闻名的化合物。花青素属于黄烷类,是一种植物酚类。他们发现,补充了该提取物的hSODG93A小鼠表现出延迟发病和延长生存期

饮食习惯

ALS发病的主要因素之一似乎是以脂质为主的饮食,由于ROS的高释放,在神经退行性变中起着至关重要的作用。

25–68% 的 ALS 患者表现出能量消耗增加的代谢亢进表型,尤其是在休息时。

晚期ALS患者可能需要高脂饮食作为补偿热量摄入

最近的研究表明,与健康个体相比,症状前ALS患者可能会增加每日总能量消耗

在 ALS 中,体重减轻是一个独立的预后因素,体重指数 (BMI) 每下降 1 点,死亡率就会增加 30%.

高脂肪含量的高热量食物补充剂可以稳定晚期ALS患者的体重减轻。这可以通过症状前小鼠的研究报告的代谢变化来解释。

ALS患者因吞咽困难和食欲不振而导致的食物摄入不足和体重减轻,可能反映出代谢过度和分解代谢需求增加(下图)。这可能导致ALS患者通过摄入脂肪食物来增加热量摄入,作为补偿措施。

健康个体与肌萎缩侧索硬化症患者之间的代谢差异

(A) 在健康个体中,在正常能量需求期间,能量摄入用于满足能量需求,但当存在过量能量时,能量储存在脂肪组织和肝脏中。无法维持能量供应会导致负能量平衡,在这种情况下,脂肪组织和肝脏中的能量储备用于满足能量需求。

(B) 肌萎缩侧索硬化症患者出现高代谢,即能量需求增加。事实上,在ALS中,能量摄入减少导致脂肪组织和肝脏中能量储存减少,并增加对储存能量使用的依赖性。因此,ALS患者体重指数的下降是负能量平衡和高代谢的结果。

益生菌

发表在《自然》杂志上的一项详细研究表明,肠道补充Akkermansia muciniphila(一种在肠道粘蛋白降解中起重要作用的肠道微生物)可以改善转基因SOD1G93A小鼠的ALS症状。

在代谢产物水平上,肠道补充的Akkermansia muciniphila的有益作用被证明依赖于SOD1G93A小鼠中枢神经系统中烟酰胺水平的增加,同时也证明ALS患者体内烟酰胺水平下调。然而,在ALS模型和患者中,粘蛋白降解产生短链脂肪酸,一些产生SCFA的细菌受到负面影响。

关于AKK菌详见:

Nature | AKK菌——下一代有益菌

在每天接受6个月益生菌治疗的ALS患者中,Rikenellaceae的丰度显著增加

益生菌配方是五种乳酸菌的混合物:嗜热链球菌ST10–DSM 25246、发酵乳杆菌LF10–DSM 19187、德氏乳杆菌LDD01–DSM 22106、植物乳杆菌LP01–LMG P-21021和唾液乳杆菌LS03–DSM 22776。无因补充益生菌引起的不良事件。与对照组相比,可调节ALS患者的细菌多样性,ALS患者门、科和属水平的蓝细菌显著增加,益生菌组和安慰剂组的蓝藻丰度都随着时间的推移而减少,尽管差异并不显著。

益生元

2013年发表的研究报告了转基因SOD1G93A小鼠中最常用的益生元的有益效果,其中一项研究就是在该动物模型中施用低聚半乳糖延缓了疾病的发作,延长了小鼠的寿命,显著减少了运动神经元的损失和肌肉萎缩,并改善SOD1G93A小鼠中枢神经系统的炎症反应

其他被广泛使用的益生元化合物是多不饱和酸。特别是,在一项包括美国五个ALS患者的前瞻性队列的纵向研究中,表明摄入Omega-3多不饱和酸可以延缓疾病的发作

然而,转基因SOD1G93A小鼠在症状前阶段的膳食中补充二十碳五烯酸加速了疾病的进展,缩短了小鼠的寿命,这表明这种多不饱和酸的毒性醛氧化产物在动物的脊髓中增加了,增加了反应性小胶质细胞。

后生元

后生元制剂是生物家族的最新成员,包括由食品级微生物在发酵过程中产生的生物活性化合物,如短链脂肪酸、微生物组分、功能蛋白、分泌多糖、细胞外多糖(EPS)、细胞裂解液、磷磷磷酸、肽甘聚糖衍生的肽和柱状结构。

丁酸盐的施用增加了血液中Treg淋巴细胞的水平,有利于降低炎性细胞因子IL-17的水平,并减缓SOD1G93A转基因小鼠的疾病进展

粪菌移植

一例ALS女性患者,他们在12个月的随访中通过经内镜肠内管接受了冲洗微生物群移植(WMT),一种改良的粪便微生物群移植术(FMT)。

该病例报告首次展示了使用WMT治疗ALS的直接临床证据,表明WMT可能是控制这种所谓不治之症的新治疗策略

值得注意的是,患者后来遭受的意外头皮创伤用处方抗生素治疗,导致ALS恶化。随后的抢救性WMT成功地阻止了病情的发展,并迅速改善

其他补充剂

★ 肌酸

肌酸是一种膳食补充剂,因其有益效果值得关注。它是由精氨酸、甘氨酸和蛋氨酸合成的内源性化合物。由于大部分肌酸储存在骨骼肌中,运动员习惯于将其融入饮食中,以改善肌肉张力

最近的研究描述了肌酸在预防或延缓神经退行性疾病发病方面的新用途。特别是长期补充肌酸可提高存活率改善运动协调性。他们测量了肌酸的神经保护作用,研究了SOD1基因改变版本的转基因小鼠。结果表明,肌酸给药保护神经元免受氧化损伤。补充肌酸的运动员无不良副作用

然而,2003年和2004年完成的两项临床试验测试了口服肌酸补充剂,仅在ALS患者的寿命和肌肉强度方面提供了很少的显著改善。因此,需要更多的研究来了解肌酸的实际作用量,因此,东北肌萎缩侧索硬化症联盟(NEALS)目前正在分析补充肌酸的长期影响。

★ 辅酶Q10

辅酶Q10(CoQ10)或泛醌,一种内源性产生的脂质,存在于我们的饮食中,作为线粒体呼吸系统的辅因子发挥作用。

泛素醇是辅酶Q10的还原形式,具有抗氧化抗炎作用。它避免了自由基的形成、蛋白质、脂质和DNA的变化,并降低了脂质过氧化的浓度

此外,在包括神经系统疾病在内的许多疾病中,ROS的增加与辅酶Q10的缺乏之间存在关联。

一些研究报告了CoQ10在不同疾病中的有益作用,如高血压、纤维肌痛和男性不育。辅酶Q10还用于几种神经退行性疾病,如ALS和帕金森病。均衡的饮食可以获得足量的辅酶Q10,但脆弱的受试者可能需要补充。尽管辅酶Q10耐受性良好,但研究仅限于孕妇和儿童。

注意:辅酶Q10可能会导致腹泻、呕吐和皮疹等副作用。此外,辅酶Q10可能会降低华法林等几种药物的治疗效果。

★ L-丝氨酸补充剂

氨基酸 L-丝氨酸的膳食补充剂也可作为神经保护剂。

L-丝氨酸的补充被确定为一种防止 BMAA 中毒的细胞保护剂,并导致 L-丝氨酸补充作为一种潜在的治疗方法。2018 年发表的 1 期临床试验报告称进展斜率降低了 34%.

★ 维生素

维生素参与神经系统的发育,可作为预后因素。由于其细胞抗氧化特性,它们也可用于ALS的治疗。它们通常具有良好的耐受性,不会造成显著的不良影响。然而,它们作为补充剂的用途仍存在争议。

——维生素E

补充维生素E对认知功能和神经系统疾病的影响是有争议的。几项研究表明,认知缺陷或阿尔茨海默病患者没有效果。其他研究发现,在ALS患者服用3个月维生素E和利鲁唑后,维生素E可以降低OS标志物,这是一种有益的效果。然而,维生素E不影响患者的生存。

最近的研究表明,维生素E还具有调节功能,包括信号转导、抑制蛋白激酶C活性、炎症反应和基因表达调节。大量摄入维生素E(与鱼和海藻油中存在的多不饱和脂肪酸,如Omega-3相关)与患ALS的风险降低50-60%相关。尽管补充维生素E对神经退行性疾病有保护作用,但其疗效仍有待证明。

——维生素C

另一种在ALS中具有潜在作用的维生素是维生素C。已经进行了有限的研究,并使用了少量样本。在ALS之前,在动物模型中补充维生素C不会影响ALS的发病,但可以减少疾病导致的瘫痪的进展。

谷禾数据库中也发现,ALS患者肠道菌群检测结果中维生素C显著低于对照组。

——维生素A

据报道,在帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病中,维生素A水平较低。然而,关于维生素A在ALS患者中的作用,存在着相互矛盾的结果。菲茨杰拉德等人报告说,类胡萝卜素中含有的维生素A摄入量与ALS发病风险低相关。其他研究发现维生素A与ALS之间没有显著关联。

★ 植物化学物质

中国神经退行性疾病的低发病率可能是由于水果和蔬菜的广泛消费,这与植物化学物质的大量存在有关。

先前的研究表明,植物衍生的生物活性化合物,即植物化学物质,在神经退行性疾病中具有神经保护作用。事实上,越来越多的研究证实了它们的抗氧化特性。植物化学物质存在于蔬菜、谷物和水果中,在文献中通常被描述为“营养食品”。

植物化学物质包括广泛的化合物,如类胡萝卜素、酚类化合物和萜类化合物。

类胡萝卜素

类胡萝卜素是一种广泛存在于许多水果中的植物色素,具有典型的红色、黄色和橙色。它们的目标是过氧基。它们也是另一种抗氧化剂维生素A的前体。

文献报道了β-胡萝卜素与维生素E和C在清除活性氮物种方面的协同效应。先前的研究表明,类胡萝卜素的摄入ALS风险负相关

多酚

多酚是一类由多种分子组成的化合物。其特征在于存在至少一个对抗氧化抗肿瘤活性重要的酚环,羟基、甲基或乙酰基取代氢。

在ALS动物模型中进行的几项研究表明,多酚具有神经保护作用。黄酮类化合物是酚类化合物的主要成分。它们属于一大类植物色素,其化学结构源自黄酮。它们由以下亚类组成:花青素、黄烷酮、黄烷-3-醇、黄酮、黄酮醇和异黄酮。

黄酮类化合物神经炎症中发挥作用,抑制小胶质细胞激活并与神经元受体相互作用。人类神经元SH-SY5Y神经元细胞是一种神经退行性疾病模型,用几种黄酮类化合物,即槲皮素、异槲皮素和阿夫泽林进行治疗。治疗显示出下调环氧化酶-2表达和凋亡途径的有益效果

白藜芦醇是一种在葡萄中发现的抗氧化化合物,由于其神经保护特性而受到广泛研究。它调节Sirtuin 1(SIRT1),Sirtuin脱乙酰化蛋白的主要成员,通过表观遗传基因沉默调节基因表达。一项研究表明,白藜芦醇增加了皮层和海马中SIRT1的表达,减少了认知障碍

白藜芦醇可降低ALS 患者脑脊液 (CSF)的体外神经毒性防止神经元丢失并改善 Ca2+ 稳态,这似乎与白藜芦醇的抗氧化能力有关。奇怪的是,与利鲁唑共同使用会抑制这种保护作用。

事实上,Ca 2+失稳与神经退行性疾病(包括肌萎缩侧索硬化)中自噬机制受损和毒性蛋白聚集有关。旨在调节自噬途径的治疗干预似乎是一种减少蛋白质聚集的有趣方法,主要是在 ALS 的早期阶段。

扩展阅读:

肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

姜黄素

姜黄素是从姜科姜黄根茎中提取的,由于其抗炎和抗氧化特性,可能对神经退行性变具有有益作用,实验动物模型证明了这一点。然而姜黄素的临床疗效仍有争议。鉴于姜黄素作为抗氧化剂的强大活性,它可能在神经元退化中发挥关键作用。

事实上,活性氧(ROS)水平的增加会刺激促炎基因的转录和细胞因子的释放,如TNF-α、IL-1、IL-6以及导致神经炎症过程的趋化因子。因此,神经炎症的慢性可被认为是神经元变性的原因。

在小鼠模型中的几项研究表明,姜黄素可以降低氧化应激条件,增加抗氧化剂(如谷胱甘肽和超氧化物歧化酶)的水平。特别是,文献报道了家族性ALS中TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)的过度表达和突变版本的存在。其结果是其在神经炎或细胞质中的聚集定位错误

研究人员使用突变的人类TDP-43产生的细胞ALS样模型分析了姜黄素作为治疗药的潜在作用。他们证明姜黄素中存在的二甲氧基姜黄素对线粒体膜电位具有保护作用,降低了解偶联蛋白2的水平。

一项临床研究表明,纳米姜黄素利鲁唑治疗1年可提高ALS患者的生存率。姜黄素对大鼠和人类均无不良毒理学影响。然而,在剂量反应研究中,一些患者表现出腹泻和恶心的发作,可能是副作用

扩展阅读:

如何调节肠道菌群?常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

萜类化合物

萜类化合物是一个非常大的植物次级代谢产物家族。体外研究表明,从芳香植物中提取的二萜、单萜和倍半萜具有显著的抗氧化活性,表明它们是抗神经变性的化合物。

Omega-3 + 维生素E

并非所有显示出显著健康益处的天然化合物在神经系统疾病中也具有神经保护作用。例如,在ALS小鼠模型中补充Omega-3报告了细胞损伤的增加,可能会增加疾病进展。在最近的一项对家族性ALS小鼠模型的研究中也获得了类似的结果。然而,Omega-3和维生素E的组合可以降低ALS的风险

其他疗法

物理治疗和特殊设备可以在ALS的整个过程中增强个人的独立性和安全性。

热疗或漩涡疗法以缓解肌肉痉挛。

建议适度锻炼,但可能有助于保持肌肉力量和功能。温和、低冲击的有氧运动,如散步、游泳和骑自行车,可以增强未受影响的肌肉,运动范围和拉伸运动有助于防止肌肉痉挛和挛缩。

物理治疗师可以推荐在不过度锻炼肌肉的情况下提供这些益处的锻炼。

职业治疗师可以建议使用夹板、坡道、矫正支架、助行器、扶手、伸展器、轮椅等设备,帮助个人节省能量并保持活动。

言语治疗和沟通训练,以尽可能多地保持口头沟通技巧。

特殊设备,如轮椅、电动床或床垫,以最大限度地提高功能独立性。

正念减压

发表在《欧洲神经病学杂志》上的一项研究结果,基于正念的计划可能有助于改善ALS患者的焦虑和抑郁

进行了开放标签、随机临床试验,以评估正念练习是否改善了 100 名 ALS 患者在诊断后 18 个月的抑郁和焦虑。患者被分配接受常规护理或为期八周的正念减压 (MBSR) 计划

注:

正念可以被认为是以非判断的方式,通过注意当前的时刻是如何新奇的,将注意力转移到时刻体验的过程。

MBSR计划的目标是将注意力转移到当下(“我现在在做什么;我现在的感觉如何”),并接受感觉、知觉和情绪,而不加评判。

研究表明,与接受常规护理的患者相比,使用 ALS 特异性 MBSR 的干预组报告了更好的生活质量较低的抑郁水平

注意:在疾病的所有阶段,都应考虑患者的个人意愿,并尽早开始预先护理计划。

结 语

ALS患者表现出不同的疾病严重程度,尽管已经确定了一些风险因素,但这些因素仍不足以充分解释这种异质性。肠道微生物组可能对解决这些差异至关重要,因为它可能直接或间接影响ALS。

进一步的研究对于识别ALS中的相关微生物参与者至关重要,以便在未来的治疗中将其作为目标,以改变肠道微生物群,调节疾病进展并改善生活质量。这种干预措施很可能会针对不同环境和不同基因型的患者进行个性化定制。

总的来说,有希望根据致病机制对病例进行更好的分类,以便进行具有有益效果的靶向治疗,并且ALS在未来将成为一种可治疗的疾病。

关爱渐冻症人群

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目前虽然渐冻症难以彻底治愈,但科研人员从未放弃探索各种渐冻症的治疗方法。谷禾也将在肠道菌群领域帮助探索渐冻症患者的菌群特征,尽早发现疾病风险及时干预,同时也希望通过更多的数据和案例帮助像渐冻症一样的罕见病患者找到适合的基于自身菌群的干预方式。

注:本文未经作者授权不得转载。

本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献:

Stopińska K, Radziwoń-Zaleska M, Domitrz I. The Microbiota-Gut-Brain Axis as a Key to Neuropsychiatric Disorders: A Mini Review. J Clin Med. 2021 Oct 10;10(20):4640. doi: 10.3390/jcm10204640. PMID: 34682763; PMCID: PMC8539144.

Zhang Y, Ogbu D, Garrett S, Xia Y, Sun J. Aberrant enteric neuromuscular system and dysbiosis in amyotrophic lateral sclerosis. Gut Microbes. 2021 Jan-Dec;13(1):1996848. doi: 10.1080/19490976.2021.1996848. PMID: 34812107; PMCID: PMC8632307.

D’Antona S, Caramenti M, Porro D, Castiglioni I, Cava C. Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Diet Review. Foods. 2021 Dec 17;10(12):3128. doi: 10.3390/foods10123128. PMID: 34945679; PMCID: PMC8702143.

Yu W, He J, Cai X, Yu Z, Zou Z, Fan D. Neuroimmune Crosstalk Between the Peripheral and the Central Immune System in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Aging Neurosci. 2022 May 3;14:890958. doi: 10.3389/fnagi.2022.890958. PMID: 35592701; PMCID: PMC9110796.

Beers DR, Appel SH. Immune dysregulation in amyotrophic lateral sclerosis: mechanisms and emerging therapies. Lancet Neurol. 2019 Feb;18(2):211-220. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30394-6. PMID: 30663610.

Chan GN, Evans RA, Banks DB, Mesev EV, Miller DS, Cannon RE. Selective induction of P-glycoprotein at the CNS barriers during symptomatic stage of an ALS animal model. Neurosci Lett. 2017 Feb 3;639:103-113. doi: 10.1016/j.neulet.2016.12.049. Epub 2016 Dec 21. PMID: 28011392; PMCID: PMC5278641.

Chen L, Liu X, Tang L, Zhang N, Fan D. Long-Term Use of Riluzole Could Improve the Prognosis of Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis Patients: A Real-World Cohort Study in China. Front Aging Neurosci. 2016 Oct 24;8:246. doi: 10.3389/fnagi.2016.00246. PMID: 27822184; PMCID: PMC5075535.

Chiu IM, Phatnani H, Kuligowski M, Tapia JC, Carrasco MA, Zhang M, Maniatis T, Carroll MC. Activation of innate and humoral immunity in the peripheral nervous system of ALS transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 8;106(49):20960-5. doi: 10.1073/pnas.0911405106. Epub 2009 Nov 20. PMID: 19933335; PMCID: PMC2791631.

Cragnolini AB, Lampitella G, Virtuoso A, Viscovo I, Panetsos F, Papa M, Cirillo G. Regional brain susceptibility to neurodegeneration: what is the role of glial cells? Neural Regen Res. 2020 May;15(5):838-842. doi: 10.4103/1673-5374.268897. PMID: 31719244; PMCID: PMC6990768.

Erickson MA, Banks WA. Neuroimmune Axes of the Blood-Brain Barriers and Blood-Brain Interfaces: Bases for Physiological Regulation, Disease States, and Pharmacological Interventions. Pharmacol Rev. 2018 Apr;70(2):278-314. doi: 10.1124/pr.117.014647. PMID: 29496890; PMCID: PMC5833009

Chua JP, De Calbiac H, Kabashi E, Barmada SJ. Autophagy and ALS: mechanistic insights and therapeutic implications. Autophagy. 2022 Feb;18(2):254-282. doi: 10.1080/15548627.2021.1926656. Epub 2021 May 31. PMID: 34057020; PMCID: PMC8942428.

Oakes JA, Davies MC, Collins MO. TBK1: a new player in ALS linking autophagy and neuroinflammation. Mol Brain. 2017 Feb 2;10(1):5. doi: 10.1186/s13041-017-0287-x. PMID: 28148298; PMCID: PMC5288885.

Peggion C, Scalcon V, Massimino ML, Nies K, Lopreiato R, Rigobello MP, Bertoli A. SOD1 in ALS: Taking Stock in Pathogenic Mechanisms and the Role of Glial and Muscle Cells. Antioxidants (Basel). 2022 Mar 23;11(4):614. doi: 10.3390/antiox11040614. PMID: 35453299; PMCID: PMC9032988.

Calvo AC, Valledor-Martín I, Moreno-Martínez L, Toivonen JM, Osta R. Lessons to Learn from the Gut Microbiota: A Focus on Amyotrophic Lateral Sclerosis. Genes (Basel). 2022 May 12;13(5):865. doi: 10.3390/genes13050865. PMID: 35627250; PMCID: PMC9140531.

Lu G, Wen Q, Cui B, Li Q, Zhang F. Washed microbiota transplantation stopped the deterioration of amyotrophic lateral sclerosis: the first case report and narrative review. J Biomed Res. 2022 Jun 28:1-8. doi: 10.7555/JBR.36.20220088. Epub ahead of print. PMID: 35821195.

Cox LM, Calcagno N, Gauthier C, Madore C, Butovsky O, Weiner HL. The microbiota restrains neurodegenerative microglia in a model of amyotrophic lateral sclerosis. Microbiome. 2022 Mar 11;10(1):47. doi: 10.1186/s40168-022-01232-z. PMID: 35272713; PMCID: PMC8915543.

Zeng, Q., Shen, J., Chen, K. et al. The alteration of gut microbiome and metabolism in amyotrophic lateral sclerosis patients. Sci Rep 10, 12998 (2020).

Alonso R, Pisa D, Carrasco L. Searching for Bacteria in Neural Tissue From Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Neurosci. 2019 Feb 26;13:171. doi: 10.3389/fnins.2019.00171. PMID: 30863279; PMCID: PMC6399391.

Boddy SL, Giovannelli I, Sassani M, Cooper-Knock J, Snyder MP, Segal E, Elinav E, Barker LA, Shaw PJ, McDermott CJ. The gut microbiome: a key player in the complexity of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). BMC Med. 2021 Jan 20;19(1):13. doi: 10.1186/s12916-020-01885-3. PMID: 33468103; PMCID: PMC7816375.

Sun J, Huang T, Debelius JW, Fang F. Gut microbiome and amyotrophic lateral sclerosis: A systematic review of current evidence. J Intern Med. 2021 Oct;290(4):758-788. doi: 10.1111/joim.13336. Epub 2021 Jul 8. PMID: 34080741.

Martin S, Battistini C, Sun J. A Gut Feeling in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Microbiome of Mice and Men. Front Cell Infect Microbiol. 2022 Mar 11;12:839526. doi: 10.3389/fcimb.2022.839526. PMID: 35360111; PMCID: PMC8963415.

Nicholson K, Bjornevik K, Abu-Ali G, Chan J, Cortese M, Dedi B, Jeon M, Xavier R, Huttenhower C, Ascherio A, Berry JD. The human gut microbiota in people with amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2021 May;22(3-4):186-194. doi: 10.1080/21678421.2020.1828475. Epub 2020 Nov 2. PMID: 33135936.

Garofalo S, Cocozza G, Porzia A, Inghilleri M, Raspa M, Scavizzi F, Aronica E, Bernardini G, Peng L, Ransohoff RM, Santoni A, Limatola C. Natural killer cells modulate motor neuron-immune cell cross talk in models of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Nat Commun. 2020 Apr 14;11(1):1773. doi: 10.1038/s41467-020-15644-8. PMID: 32286313; PMCID: PMC7156729.

Hertzberg VS, Singh H, Fournier CN, Moustafa A, Polak M, Kuelbs CA, Torralba MG, Tansey MG, Nelson KE, Glass JD. Gut microbiome differences between amyotrophic lateral sclerosis patients and spouse controls. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2022 Feb;23(1-2):91-99. doi: 10.1080/21678421.2021.1904994. Epub 2021 Apr 5. PMID: 33818222.

Andrew AS, Bradley WG, Peipert D, Butt T, Amoako K, Pioro EP, Tandan R, Novak J, Quick A, Pugar KD, Sawlani K, Katirji B, Hayes TA, Cazzolli P, Gui J, Mehta P, Horton DK, Stommel EW. Risk factors for amyotrophic lateral sclerosis: A regional United States case-control study. Muscle Nerve. 2021 Jan;63(1):52-59. doi: 10.1002/mus.27085. Epub 2020 Oct 18. PMID: 33006184; PMCID: PMC7821307.

Masrori P, Van Damme P. Amyotrophic lateral sclerosis: a clinical review. Eur J Neurol. 2020 Oct;27(10):1918-1929. doi: 10.1111/ene.14393. Epub 2020 Jul 7. PMID: 32526057; PMCID: PMC7540334.

肠道菌群失调与炎症性肠病的关联

谷禾健康

健康是人生命活动的根本,而肠道健康更是其中的重要部分。随着现代生活方式改变,炎症性肠病发病率增加

炎症性肠病是一种严重影响患者生活质量的疾病。在全球范围内影响数百万人,发病率高,给卫生保健系统带来了沉重负担。

●炎症性肠病的病因

炎症性肠病的病因尚不明确,可能与肠道免疫反应异常有关。但与其他炎症性疾病一样,炎症性肠病的病因是多因素的,涉及遗传和环境因素的参与。这些病因大多影响肠道菌群组成,说明微生物群在炎症性肠病发展中发挥重要作用

肠道微生物群在维持宿主生理免疫稳态方面发挥着关键作用。维持健康的肠道菌群对免疫平衡至关重要,多项研究证明,肠道菌群失调(菌群组成改变)与炎症性肠病有关。

●炎症性肠病引起的其他疾病

慢性结肠炎不及时治疗有可能引起肠穿孔、肠狭窄、大量便血、中毒性肠扩张甚至结肠癌等疾病,不过结肠癌的可能性是比较小的。

慢性结肠炎引起的并发症也是比较多的,有可能引起关节炎、肝功能障碍皮肤病变等一系列并发症。

近年来,在健康和疾病中肠道微生物组成,以及通过使用益生菌调节肠道微生物群方面取得了实质性进展。通过益生菌粪菌移植调节肠道菌群后,患者的炎症性肠病缓解,为肠道炎症疾病的治疗开辟了新的前景。

了解并关注肠道健康非常重要。本文带大家了解慢性肠道炎症的病因和机制,重点关注肠道失调在这一复杂疾病的免疫病理学中的作用。

同时还介绍了目前可用的肠道菌群导向治疗炎症性肠病的方法,并讨论了其对炎症性肠病长期缓解的作用。希望大家拥有更健康的肠道。

本文主要从以下几个方面讲述

●炎症性肠病的症状和病因

●炎症性肠病中的免疫

●炎症性肠病患者体内的菌群

肠道微生物群失调与免疫失调

慢性肠道炎症的治疗

01
炎症性肠病的症状和病因

克罗恩病与溃疡性结肠炎

炎症性肠病是肠道的一种慢性炎症状态,也可能影响其他器官,如果不治疗,会导致高发病率死亡率。炎症性肠病可通过不同的临床表现发生,其主要亚型为克罗恩病溃疡性结肠炎

✦临床症状

克罗恩病溃疡性结肠炎表现出明显的临床特征。

克罗恩病

在克罗恩病中,炎症病变是跨壁的(可能涉及肠壁的所有层),也不连续,正常的肠区与受影响的肠区交替出现

虽然在大多数克罗恩病例中,病变发生在回肠或结肠的第一部分,但也可能位于胃肠道的其他区域(从口腔到肛门)。

溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎的炎症病变是连续的,通常累及直肠和近端结肠。与克罗恩病相反,溃疡性结肠炎只影响肠道上皮层

两种炎症性肠病症状相似,包括腹泻腹痛直肠出血,通常伴有体重减轻、疲劳和发烧

然而,在克罗恩病中,肉芽肿更常见于炎症区域,也可能出现脓肿,阻塞肠道狭窄和不同肠道区域之间以及皮肤和其他器官之间的瘘管(炎症连接)。

溃疡性结肠炎患者通常在诊断时表现为中度症状,但炎症病变的范围与疾病严重程度相关,而胰腺炎与更严重的疾病相关。

•肠道外的一些表现症状

肠外表现在克罗恩病和溃疡性结肠炎中都很常见25%–40%的炎症性肠病患者都有肠外表现

虽然这些表现可能出现在几乎所有的器官和系统中,但主要影响眼睛、皮肤、肝脏和关节。肺、胰腺和血管系统不太常见

一些肠外表现与疾病活动有关,并通过治疗得到改善,如少关节炎和口腔溃疡。其他则是非依赖治疗的,如葡萄膜炎和强直性脊柱炎。

✦治疗方法

大多数溃疡性结肠炎患者只需要医疗,其中20%-30%需要手术治疗。克罗恩病通常是进行性的,约50%的患者在确诊后10年内需要手术治疗

克罗恩病患者的死亡率是健康人群的1.3-1.5倍,不受影响区域的影响,主要由结直肠癌、低血容量、营养不良、贫血引起。

由于目前尚无完全治愈方法,炎症性肠病的治疗旨在改善症状缓解疾病

不同疾病类型严重程度抗炎药的使用

溃疡性结肠炎的治疗

活动期溃疡性结肠炎中,首先口服类固醇,然后是氨基水杨酸盐(ASA)。对于左侧结肠炎,通常使用外用制剂(栓剂或灌肠剂),而对于横向和上行结肠炎,口服制剂有时结合外用给药是有效的

对于这种治疗无效的溃疡性结肠炎患者,考虑使用单克隆抗体,通常是英夫利西单抗(IFX)阻断炎症细胞因子肿瘤坏死因子α。为了保持病情缓解,ASA是首选药物。然而,对于ASA不能维持缓解的患者,也可以使用硫唑嘌呤(AZA)或IFX。

克罗恩病的治疗

对活动性克罗恩病的治疗可能遵循“自上而下”或“加速”策略。在自上而下的治疗中,治疗从高剂量免疫调节剂或生物制剂开始,剂量随症状改善而调整

在强化治疗中,先用低剂量的低效药物,如果无效,则调整治疗以达到缓解,方法是使用未定义的更有效药物。

类固醇、氨基水杨酸盐和抗生素可以联合使用以达到缓解。如果出现肠梗阻、脓肿或瘘管等并发症,也可进行手术。

硫唑嘌呤通常用于维持治疗,有时与甲氨蝶呤联合使用。对这些方案无效的克罗恩病患者,需要进行生物治疗,单独使用英夫利西单抗或与之前的药物联合使用。

炎症性肠病的病因

炎症性肠病被描述为一种多因素疾病,可能是由遗传物质环境特征等不同易感因素造成的,这些因素反过来可能影响基因调控的表观遗传机制

炎症性肠病的病因

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Amelia S,et al.Elsevier.2022

基因和环境(在表观遗传调控的参与下)都可能影响微生物群的组成,进而可能触发炎症性肠病。

✦遗传因素影响炎症性肠病

遗传因素对炎症性肠病的重要性早已被提出。事实上,多达12%的患者有炎症性肠病家族史。在亲属中,炎症性肠病患病率明显高于普通人群,在兄弟姐妹中发现克罗恩病的易感性风险最高(30%-35%)。

注:全基因组关联研究有助于剖析炎症性肠病的遗传背景,迄今已确定240多个易感位点。克罗恩病和溃疡性结肠炎以及其他炎症性疾病共享大多数基因座。然而,除了非常早发病的炎症性肠病外,这些易感基因座仅占炎症性肠病估计遗传风险的一小部分(约20%)。

许多风险相关基因座参与了早期免疫应答期间宿主和微生物之间的相互作用,表明宿主-微生物相互作用和先天免疫在炎症性肠病的发展中起着核心作用

影响炎症性肠病的基因

1996年确定的第一个与炎症性肠病(IBD)相关的遗传位点被指定为IBD-1。后来,在IBD-1位点发现了一个基因,该基因参与细胞内对细菌细胞壁成分胞壁二肽的传感。该基因被命名为“核苷酸结合寡聚化域-2”或“半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶募集域15”(NOD-2/CARD-15)。

在NOD-2基因中发现了三种易感变异体,它们都导致核因子kB(NF-kB)激活功能丧失,这是一种参与促炎细胞因子表达的转录因子,对细胞内细菌的免疫发展很重要。尽管迄今为止,NOD-2风险变体在高加索人群中与回肠克罗恩病的相关性最强,但只有少数回肠疾病患者具有风险变体,而亚洲克罗恩病患者几乎没有这些变体。

影响先天免疫应答的其他遗传风险变体的例子包括ATG16L1(“自噬相关16样-1”)、LRRK2(“富含亮氨酸重复激酶-2”)和IRGM(“免疫相关GTPase M00”)基因,这些基因在自噬中起作用

✦表观遗传(性状)与炎症性肠病有关

基因表达的表观遗传修饰也与炎症性肠病有关。影响基因表达的三个主要表观遗传过程是DNA甲基化组蛋白修饰非编码RNA

DNA甲基化是指在胞嘧啶核苷酸中添加甲基(主要是CpG基序)。

其中,DNA甲基化和非编码RNA的作用在炎症性肠病中得到了最广泛的研究。这个过程影响基因的转录活性表达水平。与健康对照受试者相比,炎症性肠病患者的基因甲基化程度增加。微RNA(miRNA)在转录和转录后水平介导RNA沉默和基因表达。

这些过程可能会干扰T细胞分化、Th17信号传导和自噬。与健康对照组相比,炎症性肠病患者以及活动性与非活动性疾病患者的miRNAs表达不同

注意:在其他炎症性疾病中,如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎中发现了一些重叠的miRNA特征。环境因素强烈影响表观遗传调控,因此表明表观遗传是环境暴露和基因表达之间的联系。

✦环境因素

已确定炎症性肠病风险的不同环境决定因素,如吸烟、城市与农村生活、空气污染和饮食

// 工业化与吸烟增加了风险

欧洲和北美的炎症性肠病发病率最高,但自21世纪初以来似乎趋于稳定。相反,在非洲、亚洲和南美洲的新兴工业化国家,随着这些国家进入更加西化的生活方式,炎症性肠病的发病率仍在增加

吸烟似乎会增加炎症性肠病(尤其是克罗恩病)的风险,并与肠道通透性丧失有关。

// 饮食会影响炎症性肠病的风险

一些基于多中心欧洲前瞻性队列研究的研究试图将饮食习惯炎症性肠病风险联系起来。

最近的一项文献荟萃分析也确定了炎症性肠病的其他环境风险因素:阑尾切除术或扁桃体切除术(CD)、软饮料消费(UC)、抗生素暴露、口服避孕药使用、维生素D缺乏和肠肝螺杆菌(enterohepatic Helicobacter)(IBD)。

// 微生物可能导致发病或炎症

环境因素也可能直接或间接影响肠道微生物群的组成

长期以来,人们认为微生物在炎症性肠病发病中起着重要作用。并对炎症性肠病中特定致病生物的定植和肠道菌群组成进行了广泛研究。

禽分枝杆菌(Mycobacterium avium)的定植,副结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosisycobactins)或带有大肠杆菌粘附侵袭性变体的副结核分枝杆菌似乎会促进易感宿主的慢性炎症,可能导致炎症性肠病的发展(尤其是克罗恩病)。

此外,肠道微生物群组成的改变(失调)可能使代谢失衡,导致炎症反应缺乏调节

除环境因素外,宿主遗传影响微生物群落组成。事实上,单卵双胞胎比双卵双胞胎显示出更相似的微生物群。炎症性肠病风险等位基因与肠道微生物群组成的关联研究表明,炎症性肠病的高遗传风险与罗氏菌属(Roseburia)的丰度较低相关,而肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的丰度较高

02
炎症性肠病中的免疫

黏膜固有免疫

固有免疫是机体在种系发育和进化过程中形成的天然免疫防御功能,即出生后就已具备的非特异性防御功能,也称为非特异性免疫

✦上皮细胞

上皮层和相关的抗菌机制对于限制肠道微生物群进入肠粘膜至关重要。当第一道防线受损时,就会发生微生物移位,并建立炎症机制。

覆盖肠上皮的粘液层在保持肠道微生物和上皮细胞之间的低接触方面起着重要作用。它由凝胶形成粘蛋白聚合而成,主要由特殊上皮细胞(即杯状细胞)分泌。

这些粘蛋白聚合物由于能够结合水而在肠腔中膨胀,形成肠粘液。小肠粘液由一层薄而不连续的粘液层组成,结肠粘液由两层密度不同的粘液组成:外层更疏松,细菌更易渗透,内层更坚固,通常无菌。

●粘蛋白缺少会增加结肠炎风险

小鼠粘蛋白2敲除被证明会发展为结肠炎增加结直肠癌的风险。在这些小鼠中,发现许多细菌与上皮细胞直接接触。研究发现,克罗恩病患者的结肠中,黏蛋白表达减少,炎症区域MUC1表达减少,非炎症区域MUC3、MUC4和MUC5B表达降低

黏蛋白(MUC)是一类主要由黏多糖组成的糖蛋白

最近,一项荟萃分析证实克罗恩病患者肠道中粘蛋白表达降低。黏液蛋白表达受损可能导致肠道微生物群与上皮衬里之间的接触增加,从而导致炎症

•肠上皮细胞有助于维持稳态

肠道上皮细胞分泌抗菌肽(AMPs),在限制肠道病原体感染方面发挥重要作用,并有助于维持肠道内稳态,保持共生细菌和上皮细胞之间的低接触

抗菌肽(AMPs)的例子包括再生蛋白、免疫球蛋白(Ig)A和防御素。在人类中,已经确定了十种防御素,分为两类:a-防御素(HD),主要由小肠的潘氏细胞、中性粒细胞和某些巨噬细胞群分泌;b-防御素(HBD),由上皮细胞分泌,以响应细胞因子或模式识别受体(PRR)的微生物识别。

克罗恩病中描述了防御素生产的失调。事实上,携带NOD2移码敏感变异体的回肠克罗恩病患者HD5和HD6的潘氏细胞表达降低。这可能导致微生物与上皮层接触增加,部分解释了克罗恩病敏感性增加的原因。相反,据报道,HBD2在结肠克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎症区域表达增加,这可能是通过炎症刺激调节HBD2表达。

✦微生物分子的识别

通过上皮层里易位的微生物进入下层肠粘膜,被吞噬细胞(主要是单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞)吞噬,并在吞噬小体中被进一步清除。这些细胞通过属于不同膜或细胞溶质蛋白家族的模式识别受体识别病原体相关分子模式(PAMP)。

PAMP是进化保守的微生物抗原

一旦识别,信号转导途径就会发生,导致转录因子的核移位炎症细胞因子的产生。Toll样受体是一类广泛的模式识别受体,是肠道微生物群的关键免疫传感器,是通过PAMP识别的免疫系统的哨兵。它们在吞噬细胞的细胞质或内体膜以及肠上皮细胞和基质细胞中表达,激活后二聚并导致下游信号级联,导致NF-kB激活,推动参与树突状细胞成熟和T淋巴细胞增殖和激活的关键细胞因子的产生。

●炎症性肠病患者识别功能受到影响

炎症性肠病患者TLR信号似乎受到影响。与健康对照组相比,在活动期溃疡性结肠炎患者中,TLR2、TLR4、TLR5、TLR8和TLR9表达上调,而在静止期溃疡性结肠炎患者中,TLR5表达下调

在结肠炎小鼠模型中,TLR2/6的抑制减缓了疾病进展,表明其与病理有关。据报道,在炎症性肠病患者的肠道中TLR6过度表达,可能会加剧T辅助因子Th1和Th17反应。

由于TLR3、TLR5和TLR7的多态性与更高的溃疡性结肠炎严重程度相关,其他TLR受体的失调似乎也会导致炎症性肠病。TLR下游信号传导导致细胞因子分泌,这可能对肠道内稳态有利或有害。

TLR诱导的细胞因子有助于肠道内稳态的例子包括IFN-a和b(后者诱导溃疡性结肠炎缓解、白细胞介素-15(通过调节性T细胞诱导控制肠道炎症和白细胞介素11(其刺激对溃疡性结肠炎有益)。

另一方面,TLR信号也可诱导促炎细胞因子,如IL-1b、IL-6、IL-8、TNF-a和IL-18(抑制杯状细胞成熟,促进溃疡性结肠炎病理。

✦炎性小体

——也称炎症小体,是由胞浆内模式识别受体(PRRs)参与组装的多蛋白复合物,是天然免疫系统的重要组成部分。

炎症小体激活异常也与炎症性肠病的发展有关。NLRP3炎性小体是细胞质模式识别受体的NLR家族成员,是肠内稳态的重要调节器。

NLRP3可在各种细胞类型中表达,如粒细胞、抗原呈递细胞(APC)、T和B淋巴细胞,其激活可在识别外源微生物抗原内源性危险信号时触发。一旦触发,NLRP3介导炎症小体复合体的组装。

作用机制

在这个复合物中,caspase-1被激活,将白介素1β前体和白介素18前体分别裂解为分泌的IL-1b和IL-18。激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1与半胱氨酸蛋白酶11一起裂解胃泌素D,使其发生聚合,从而导致细胞质膜孔的形成并导致细胞溶解,这是一种称为细胞凋亡的细胞死亡过程。

细胞溶解后,细胞内成分的释放诱导炎症细胞的募集,促进炎症。炎症激活分为两个步骤:在第一启动步骤中,NF-kB被激活,导致NLRP3和白介素1β前体合成的转录诱导;由微生物或危险信号触发的第二个激活步骤导致NLRP3炎性小体复合体的组装。

●炎症小体缺乏可能导致炎症恶化

NLRP3表达和炎症小体激活对维持肠道内稳态至关重要,因为据报道,NRLP3和炎症小体表达缺陷的小鼠对右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎的敏感性增强,病情恶化,死亡率更高

然而,炎症小体激活的持续上调也可能导致白细胞介素1β和白细胞介素-18的过度生成,以及细胞凋亡的增加,从而导致炎症性肠病中观察到的炎症恶化

事实上,60%的克罗恩病患者检测到NLRP3炎性体激活,并与长期溃疡性结肠炎疾病相关。据报道,克罗恩病患者中白细胞介素-18分泌增加,白细胞介素1β水平升高与炎症性肠病严重程度增加相关。此外,在携带TLR2风险等位基因的炎症性肠病患者中,共生肠道微生物诱导了细胞凋亡,使病情恶化

注意

尽管有这些发现,NLRP3炎症组在炎症性肠病发病机制中的作用仍然存在争议,因为其他小鼠和人类研究也表明过度活跃的炎症组具有保护作用

✦自噬

自噬是一种细胞更新过程,其中起源于内质网的小泡包围老化的细胞器和蛋白质,通过溶酶体融合促进其降解

自噬机制影响其他细胞过程,如肽分泌细胞内病原体降解

●自噬损伤会使炎症失控

自噬相关克罗恩病易感性等位基因的存在导致自噬损伤。患有自噬相关风险变异体的克罗恩病患者的潘氏细胞表现出颗粒异常,可能影响其抗菌肽分泌途径,导致微生物增殖增加炎症失控。自噬缺陷的巨噬细胞和树突状细胞清除细胞内病原体的能力较低,并可能通过炎症小体激活促进炎症

✦固有淋巴细胞

固有淋巴细胞(ILC)是指不表达任何T、B或髓细胞标记物,但同时表达白细胞介素2白细胞介素7受体的淋巴细胞。

它们在抵御微生物病原体方面起着核心作用,并且在组织内稳态方面很重要。固有淋巴细胞作用于先天免疫和适应性免疫之间的串扰,并对多种细胞类型分泌的细胞因子作出反应。

由于固有淋巴细胞作用于第一道防线,因此它们战略性地位于外部因素和传染源暴露程度较高的位置,如肠粘膜皮肤肺部

固有淋巴细胞的三个主要亚组

ILC1细胞(Th1样细胞)表达转录因子T-bet,能够分泌IFN-gTNF-a,并对抗细胞内病原体——这一亚群还包括NK(“自然杀伤”)细胞。

ILC2(Th2样细胞)表达GATA-3(“谷氨酰胺基tRNA转氨酶结合蛋白-3”)转录因子,分泌IL-4、IL-5、IL-9和IL-13,在抵御蠕虫方面很重要,也在过敏反应中起作用。

ILC3(Th17样细胞)表达转录因子RORgt,分泌IL-17、IL-22、GM-CSF(“粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子”)和TNF-a,对细胞外病原体侵入粘膜部位具有重要作用。

然而,这些不同的表型保留了相当大的可塑性。粘膜ILC3细胞的主要功能是维持屏障完整性

●固有淋巴细胞对调节稳态至关重要

如上所述,肠道粘膜巨噬细胞和树突状细胞对微生物的TLR感应导致下游释放促炎细胞因子,如白细胞介素1β和白细胞介素23。黏膜ILC3细胞通过分泌IL-22、GM-CSF和IL-17对这些介质作出反应。IL-22也由Th17和Th22细胞分泌,在体内稳态控制中发挥重要作用

事实上,IL-22作用于上皮细胞,改善屏障完整性,从而防止细菌移位。该细胞因子还促进抗菌肽(如b-防御素)的产生和分泌,影响小鼠的微生物群组成,并增加宿主对病原微生物的耐药性

除了产生白细胞介素22,ILC3细胞还能够通过直接接触和抗原递呈调节其他免疫细胞(如CD4+T细胞)的活性,因为这些细胞表达II类主要组织相容性复合物分子(MHC-II)。

克罗恩病中描述了ILC1和ILC3的肠道过度积累,在溃疡性结肠炎中观察到固有淋巴细胞活性增加。在小鼠中,由抗原呈递细胞分泌的白细胞介素1b和白细胞介素23诱导的ILC3刺激导致肠内累积的白细胞介素17和IFN-g分泌增加。缺乏ILC3细胞的小鼠未发生右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠

适应性免疫

这种免疫只针对一种病原体。它是人体经后天感染(病愈或无症状的感染)或人工预防接种(菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等)而使机体获得的抵抗感染能力

✦作用机制

巨噬细胞和树突状细胞消化吞噬微生物的抗原,并将其与MHC1类或2类分子结合,呈现给效应T细胞

细胞膜标记物CD11b、CD11c和CD103的表达定义了树突状细胞的独立亚群,从而影响随后的T细胞反应

T细胞是适应性免疫反应的关键参与者,根据周围组织环境的细胞因子特征,可以分化为效应器调节亚型。抗原呈递细胞与T细胞相互作用的性质和调节促使Th细胞分化为不同的亚群,每个亚群都发挥着特定的作用:

Th1是产生IFN-g的细胞,对细胞内细菌和某些原生动物的免疫很重要;Th2是产生IL4、Il-5和Il-13的细胞,参与对蠕虫和寄生虫的免疫;Th17是IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22的产生者,参与中性粒细胞反应;Th1/Th17细胞同时产生IFNg和IL-17A,具有Th1和Th17细胞的特征。

虽然暴露于肿瘤生长因子-b(TGF-b)可促进调节性T细胞分化,但Th1细胞主要由IL-12和IFN-g诱导,而IL-4在IL-6存在的情况下可促进Th2细胞和TGF-b的分化,从而促进Th17细胞的分化。

✦炎症性肠病患者适应性免疫出现异常

在克罗恩病患者中,检测到巨噬细胞产生较高的白细胞介素12,以及白细胞介素12和白细胞介素18诱导异常Th1免疫应答。此外,在炎症性肠病患者的肠道固有层中检测到Th17和Th1细胞群的丰度增加

•促炎细胞因子增加

体外培养的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的活检均分泌了相当数量的IFN-g。这种细胞因子促进肠细胞凋亡和巨噬细胞活化,增加巨噬细胞产生肿瘤坏死因子,进一步加剧炎症

炎症性肠病患者炎症粘膜的体外培养也报告了白细胞介素17A转录水平的升高和白细胞介素17A分泌的增加。白细胞介素17A诱导中性粒细胞向炎症部位募集,并介导炎症分子的上调,如诱导型一氧化氮合酶和白细胞介素1β。此外,白细胞介素17A诱导巨噬细胞产生促炎细胞因子。

注意

患有活动性疾病的炎症性肠病患者血液中的调节性T细胞减少,而肠粘膜中的调节性T细胞增加,功能正常。然而,肠固有层T细胞在炎症性肠病中对调节性T细胞功能无反应,这可以说明Th细胞缺乏调节

03
炎症性肠病患者体内的菌群

胃肠道内微生物种群的建立是一个复杂的过程,涉及微生物宿主相互作用,最终形成稠密和稳定的种群。

✦肠道微生物与宿主互惠互利

肠道微生物群落或肠道内的微生物群落与宿主建立了共生关系,在健康环境中互惠互利。宿主提供了一个稳定且营养丰富的栖息地,而微生物群给宿主带来了重要的益处,例如未消化的饮食成分和肠粘膜产生的内源性粘液的发酵,以及短链脂肪酸、氨基酸和维生素的产生。

此外,微生物群通过防止外来生物入侵,例如通过产生代谢物和细菌素,抵抗病原体定植,并影响肠上皮和免疫系统的发育和内稳态

肠道微生物群的组成受宿主因素的影响,如年龄、遗传、分泌产物(如胃酸和胆汁)、蠕动和肠道转运时间。另一方面,环境因素(如饮食)在生命周期内对宿主产生影响,不断调节微生物群落。

肠道微生物失调

尽管肠道中的大多数微生物都存在于肠腔内,但与粘膜相关的微生物群对宿主来说非常重要,因为它对上皮粘膜功能的影响比肠腔细菌更大,对炎症性肠病的发病机制的影响更大

注意:由于采样限制,大多数人体肠道微生物群研究,包括炎症性肠病患者的研究,都分析粪便样本。尽管粪便样本可能不能准确反映整个胃肠道的微生物群落组成,但大多数微生物都是通过粪便途径离开的。因此,粪便微生物群组成的变化反映了胃肠相关效应

健康成年人大肠粘膜微生物群的组成是一致的,但与同一个人的粪便微生物群不同。因此,对炎症性肠病患者粘膜相关微生物群的研究证实,远端胃肠道不同解剖部位的微生物组成没有显著差异。另一方面,比较炎症性肠病患者粪便微生物群相关粘膜的研究报告了不同的结果。

✦炎症性肠病患者肠道菌群多样性较低

与健康对照组相比,克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的肠道菌群多样性较低。与健康个体相比,这种变化伴随着物种丰富度的降低(一种群落中物种总数的测量方法),在克罗恩病患者中尤为明显

炎症性肠病中的细菌变化

对大多数炎症性肠病患者的报告了厚壁菌门(Phylum Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)和变形杆菌门Proteus)内特定细菌类群的丰度变化,随着被认为具有攻击性的菌群(如变形杆菌(Proteus)、梭杆菌属(Fusobacterium)和瘤胃球菌(Ruminococcus)的扩大,同时具有保护性的菌群(例如Faecalibacterium、罗氏菌属(Roseburia) 、毛螺菌科(Lachnospiraceae)和双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.))的减少

在厚壁菌门和梭状芽孢杆菌类中,属于Faecalibacterium、罗氏菌属(Roseburia) 、颤螺菌属(Oscillibacter)和粪球菌属(Coprococcus)的丁酸盐产生菌在炎症性肠病患者中普遍减少

丁酸是一种短链脂肪酸,可被肠粘膜吸收,是结肠细胞的主要能量来源,提供高达70%的需求量。此外,丁酸具有抗炎作用,并积极调节肠道内稳态

✦梭状芽孢杆菌缺乏可能引起肠道炎症

梭状芽孢杆菌(Clostridia)类成员的缺乏可能会使某些个体易于继发肠道炎症。相比之下,炎性多糖的产生菌——瘤胃球菌(Ruminococcus)(也属于梭状芽孢杆菌类)在炎症性肠病患者中富集

✦肠道炎症患者拟杆菌、疣微菌等丰度减少

在拟杆菌门(Bacteroidaceae)中,克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的拟杆菌丰度低于健康人。拟杆菌在活动性克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中的减少比缓解期更明显

在变性菌门变形菌门(Proteobacteria)内,肠道微生物群中的γ-变形菌纲(Gammaproteobacteria)、肠杆菌科( Enterobacteriaceae )成员的富集与炎症性肠病密切相关

另一方面,在疣微菌门(Verrucomicrobia)内,炎症性肠病患者粪便样本中的嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila减少。在含有人类肠道微生物群的动物模型中,嗜黏蛋白阿克曼菌的存在降低了结肠组织学损伤和促炎介质的组织mRNA表达。

尽管一些研究表明炎症性肠病患者存在肠道微生物群失衡,但与克罗恩病和溃疡性结肠炎相关的失调似乎是特定疾病

据报道,克罗恩病、溃疡性结肠炎和非炎症性肠病患者之间存在明显的微生物特征,无论炎症性肠病患者体内粘膜相关微生物群的稳定性如何。

炎症性肠病中的真菌变化

炎症性肠病患者的粪便和粘膜真菌群不平衡。与健康个体类似,炎症性肠病患者的真菌群主要由担子菌门(Basidiomycota)和子囊菌门(Ascomycota)两个门以及伞菌纲(Agaricomycetes)和酵母菌纲(Saccharomyces)两个类别组成。

✦克罗恩病中念珠菌占主导地位

主要差异在于较低的分类学水平。特别是对于克罗恩病, 念珠菌(Candidaspp)的丰度普遍增加,尽管研究中的优势种有所不同。

Candida tropicalisCandida glabrata在克罗恩病患者中占主导地位,而 Leptosphaeria减少

与健康受试者相比,克罗恩病中炎症和非炎症粘膜中的总真菌负荷显著增加

Filobasidium uniguttulatumSaccharomyces cerevisiae均与克罗恩病患者的非炎症粘膜相关,而Xylariales(子囊菌门)与炎症粘膜相关。

病程中微生物组成的改变

患有炎症性肠病的儿科患者有机会帮助研究疾病发病机制的生物学成分,尤其是在诊断过程中获得的样本。

–1 炎症性肠病中微生物群总体减少

一项研究分析了最近诊断为炎症性肠病的儿科患者粘膜相关菌群的主要细菌组成,报告了一些潜在有害细菌群的优势,或有益细菌种类的减少

肠易激综合征患儿的粘膜与更多的需氧和兼性厌氧菌相关,而克罗恩病和溃疡性结肠炎中属于正常厌氧肠道微生物群的物种或组的总体减少,尤其是普通拟杆菌。

随后,通过细菌16S rRNA基因和真菌小亚单位核糖体区域的焦测序分析了治疗初期克罗恩病儿童的粘膜。虽然与对照组相比,罗氏菌属(Roseburia) 、Eubacterium和 Subdoligranulum、梭状芽孢杆菌类成员在克罗恩病中的丰度较低,但萨特氏菌(Sutterella)的丰度明显较高

–2 特定细菌的丰富程度与疾病状态呈正相关

大型儿科新发克罗恩病队列研究,包括代表各种疾病表型的受试者,在开始治疗之前,调查了多个胃肠道位置的粪便粘膜相关微生物群。

微生物群分析表明,粘膜相关生物并不局限于任何肠道位置,总体微生物组成主要通过样品类型微生物多样性与对照组进行区分。疾病表型不足以区分患者。

在炎症性克罗恩病条件下,粘膜相关微生物群与物种多样性的总体下降和几个分类群丰度的变化密切相关

E.coliPasteurellaceaeVeillonella parvulaEikenella corredensFusobacteriaum nucleatum中特定细菌种类的丰富程度与治疗前新诊断的克罗恩病儿童的疾病状态呈正相关,该研究支持以上菌群为炎症性肠病进展驱动因素

与克罗恩病呈负相关的菌群常见于

长双歧杆菌(Bifidobacterium Longum) ↓↓↓

青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis) ↓↓↓

普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii) ↓↓↓

罗氏菌属(Roseburia) ↓↓↓

直肠真杆菌(Eubacterium rectale) ↓↓↓

普通拟杆菌( Bacteroides vulgatus) ↓↓↓

Bacteroides caccae ↓↓↓

巴氏杆菌科(Pasteurellaceae)和奈瑟氏菌科(Neisseriaceae)在10岁以下患者中的丰度较高,但随着年龄的增长而减少。在诊断时收集的粪便中仅微弱地反映出新发的粘膜相关失调,这表明粘膜失调可能先于临床疾病,并独立于长期炎症发展。

–3 环境因素影响微生物的反应

一项关于儿童克罗恩病的前瞻性研究分析了患者在开始治疗之前和之后的粪便样本,首先使用抗生素,然后在8个月期间使用规定的配方食品或抗肿瘤坏死因子抗体。

在诊断时,肠道微生物群表现出特定细菌真菌的变化,即埃希氏菌属(Escherichia)和韦荣氏球菌属(Veillonella增加,阿克曼菌属( Akkermansia)、罗氏菌属(Roseburia) 、普雷沃氏菌(Prevotella)和真菌(包括念珠菌属)减少

降低了肠道炎症反应中的失调。炎症、抗生素暴露和饮食独立影响肠道微生物群落的不同分类群。例如,真菌负荷随着疾病和抗生素的使用而增加,但随着饮食治疗而减少

因此,虽然肠道内的失调在克罗恩病中很常见,但微生物的反应取决于环境因素

✦开始治疗前的微生物群特征

在开始治疗之前,新诊断的溃疡性结肠炎儿科患者的粘膜微生物群也有特征。除了溃疡性结肠炎患者中疣微菌门(Verrucomicrobia)显著减少外,其他细菌种类的丰富程度与健康儿童相似。此外,在属水平上,溃疡性结肠炎患者中罗氏菌属Roseburia)的相对丰度显著降低,而嗜血杆菌(Haemophilus)的相对丰量增加

●疾病活动与部位影响肠菌群的组成和功能

肠菌群组成和功能的改变似乎与炎症性肠病患者的疾病活动、疾病行为和病变部位有关。尽管在研究之间或与疾病活动相关的研究中,微生物群组成的确切差异没有得到一致复制。

但已经观察到,在所有形式的克罗恩病中,下列菌群持续减少:

  • 毛螺菌科(Lachnospiraceae)
  • 双歧杆菌科
  • 梭状芽孢杆菌科(Clostridiaceae)
  • 丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)

而下列菌群增加:

  • 韦荣氏球菌科(Veillonellaceae)
  • 巴氏杆菌科(Pasteurellaceae)
  • 奈瑟氏菌科(Neisseriaceae)
  • Gemellaceae
  • 梭杆菌科(Fusobacteriaceae)
  • 肠杆菌科(Enterobacteriaceae)

✦儿童患者的肠道菌群特征与成人患者相似

新发炎症性肠病儿童和成人常见的肠道菌群主要偏差

Amelia S,et al.Elsevier.2022

炎症性肠病患儿的肠道菌群特征与成人患者相似。因此,成人型炎症性肠病患者的生态失调可能在儿童期就已确立。

●肠道微生物失调反应炎症的严重程度

对儿科患者(包括治疗前新诊断的儿童)的研究得出结论,肠道生物失调反映了炎症的存在和严重程度。然而,虽然肠道微生物群的变化可能在炎症性肠病早期发生,并可能导致疾病的发生,但随着时间的推移,环境因素,包括炎症本身,可能通过改变肠道的代谢条件,进一步导致失调

04
肠道微生物群失调与免疫失调

人类肠道微生物群失调是真正的致病因素还是仅仅是肠病炎症的后果,这个问题尚不清楚。但是肠道微生物被证明是炎症性肠病相关肠道炎症的重要因素

在健康状态下,宿主对肠道微生物群的免疫反应仅局限于粘膜表面。据报道,炎症性肠病患者的粘膜相关微生物密度较高,在促进肠道炎症方面,被认为比粪便微生物群发挥更大的作用。

注意:比较炎症性肠病患者结肠粘膜炎症和非炎症区域的微生物群组成的研究试图阐明居民肠道微生物群炎症免疫反应的可能影响,但结果相互矛盾

炎症性肠病患者间的微生物群差异

一项研究发现,炎症性肠病患者体内粘膜炎症非炎症区域的微生物群落组成没有显著差异。不过该项研究未根据炎症性肠病类型进行区分。

其他研究分析了克罗恩病和溃疡性结肠炎患者炎症和非炎症粘膜活检中的微生物群,发现同一个体内的微生物特征相似,但个体间差异很大

✦克罗恩病患者中变形菌丰富

与溃疡性结肠炎患者或健康受试者相比,克罗恩病患者的变形菌门(Proteobacteria显著增加。还报告说,在炎症克罗恩病组织中,埃希氏菌(Escherichia)和志贺氏菌(Shigella更为丰富,而在非炎症克罗恩病组织里,Pseudomonas更为广泛。大肠杆菌和梭杆菌能够粘附粘膜,侵入肠上皮细胞,并可能加剧炎症

拟杆菌和梭杆菌更常见

具核梭杆菌通过破坏上皮屏障和诱发异常炎症而加重结肠炎。相对于炎症性溃疡性结肠炎,拟杆菌门(Bacteroidetes)在克罗恩病炎症粘膜中更常见。克罗恩病粘膜活检中最常见的是普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus),克罗恩病患者中脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)的数量明显高于溃疡性结肠炎患者或健康受试者。脆弱拟杆菌与产生白细胞介素10的调节性T细胞的增加有关,这限制了促炎机制,从而有助于减少炎症。

除了拟杆菌外,梭杆菌门(Fusobacteria)在克罗恩病患者的炎症粘膜中比溃疡性结肠炎患者的炎症黏膜中更常见。相反,在发炎的溃疡性结肠炎粘膜中更频繁地检测到厚壁菌门(Phylum Firmicutes)和变形菌门Proteobacteria)。与大肠杆菌类似,梭杆菌能够粘附粘膜,侵入肠上皮细胞,并可能加剧炎症。尤其是具核梭杆菌刺激结肠上皮细胞中肿瘤坏死因子的表达。

总的来说,这些研究结果表明,由于同一参与者的微生物群分布几乎没有变化,无论炎症状况或取样位置如何,因此粘膜相关微生物群没有发生明显的局部变化。

此外,根据引用的研究,粘膜微生物组成更依赖于个体间的变异,而不是疾病类型。

肠道微生物导致代谢改变

事实上,肠道微生物群组成的变化导致微生物代谢物的改变,这可能在炎症性肠病发病机制中起作用。

✦短链脂肪酸

短链脂肪酸是肠道微生物群通过发酵未消化的饮食成分和肠粘膜产生的内源性粘液而产生的。

短链脂肪酸影响肠上皮细胞生物能量学、微生物增殖、屏障和炎症功能

短链脂肪酸影响受体激活与信号传导

短链脂肪酸被吸收到血液循环中,在那里它们可能与白细胞上的G蛋白偶联受体GPR43结合,阻碍其激活。GPR43信号传导抑制炎症反应,包括粘附分子和炎症介质的表达,以及白细胞趋化性。

缺乏GPR43的小鼠炎症反应加剧,外源性给予野生型小鼠短链脂肪酸对临床有益。短链脂肪酸还抑制NF-kB信号传导,在相对高浓度下,丁酸抑制I类组蛋白脱乙酰酶,后者是免疫和炎症的重要调节因子。

微生物群影响免疫细胞的激活

颤螺菌属 (Oscillospira)被认为是一种利用宿主衍生聚糖或从富含糖蛋白的饮食中获得的聚糖的丁酸生产菌

在炎症性疾病中,尤其是克罗恩病中,颤螺菌的含量减少。微生物群似乎控制先天性和适应性免疫细胞激活的系统阈值。因此,持续接触常驻细菌发酵产物和代谢物对外周免疫系统的正确功能至关重要

然而,不能排除常驻微生物在控制局部免疫中的直接作用,因为在其他研究中,粘膜炎症状态与局部粘膜相关微生物群的扰动有关,即同一炎症性肠病患者体内炎症粘膜和非炎症粘膜的微生物群组成差异

✦色氨酸代谢物

对宿主的免疫反应至关重要的另一类代谢物是色氨酸代谢物

色氨酸又称β-吲哚基丙氨酸,是人体的必须氨基酸之一。

缺乏色氨酸会导致结肠炎

使用小鼠进行的营养研究表明,饮食中缺乏色氨酸会导致结肠炎,并补充色氨酸以防止发炎。将失调的微生物组从喂食色氨酸缺乏饮食的小鼠转移到喂食正常饮食的无菌受体,足以引起结肠炎

在小鼠中,色氨酸代谢菌株罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)可预防结肠炎。当它将色氨酸代谢成吲哚丙烯酸时,它是通过增强上皮屏障功能和减少炎症反应而起作用的芳烃受体的配体。

色氨酸影响上皮免疫

膳食色氨酸还可以通过增加调节微生物组组成并防止机会病原体感染的抗菌肽的产生来影响上皮免疫性。与炎症性肠病相反,在多发性硬化的鼠模型中,缺乏饮食色氨酸可防止中枢神经系统自身免疫,这是由于致脑病的T细胞反应受损和微生物组发生了深远的变化。

值得注意的是,饮食中色氨酸限制的保护作用在无菌小鼠中被取消,并且与色氨酸代谢物的原型传感器无关,这表明这些保护作用可以通过微生物组代谢功能来介导。

✦结肠炎患者炎症部位细菌减少

研究表明,尽管溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的成对活检样本之间的微生物群落组成具有高度的个体间变异性,但在每个疾病队列中,结肠发炎区域的细菌负荷通常低于非发炎区域。

克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的炎症部位和非炎症部位所含的厚壁菌(以及相应的更多拟杆菌)均比非炎症性肠病对照样品,但仅溃疡性结肠炎患者显著减少

另一方面,在研究中包括的克罗恩病患者的大多数成对活检样本中检测到肠杆菌科成员,与溃疡性结肠炎和非炎症性肠病样本相比,肠杆菌属成员占克罗恩病总微生物群的比例增加了10倍。

肠杆菌科相对丰度的增加与NOD2风险等位基因计数呈正相关。NOD2基因内的多态性损害了这种细胞内受体作为细菌细胞壁成分的传感器在先天免疫中的作用,了克罗恩病的发病风险。

由于先天免疫受体(如NOD2和TLR4)的遗传多态性被认为是炎症性肠病发展的主要风险因素,宿主自身常驻微生物群的异常免疫反应被认为在促进炎症疾病进展方面起着关键作用

炎症与菌群失调的关联

✦白细胞介素放大炎症过程

与正常组织相比,在活动性炎症的溃疡性结肠炎组织中,厚壁菌门的数量较少,这主要是由于粪杆菌属(梭状芽孢杆菌目)的减少。事实上,白细胞介素22、白细胞介素17细胞(Th22细胞)和Th1细胞与厚壁菌门正相关

白细胞介素17细胞渗入炎症性肠病患者的炎症肠道,在那里产生白细胞介素17A和其他细胞因子,触发并放大炎症过程。虽然Th17细胞因子在炎症性肠病发病机制中可能很重要,但Th17细胞也可能具有组织保护作用,主要取决于其通过产生白细胞介素22增强上皮屏障功能和反调节机制的能力。

✦结肠炎期间宿主-肠道微生物氧交换加强

事实上,众所周知,粪便细菌通过炎症细胞因子调节或刺激白细胞介素10的产生而表现出保护作用。相比之下,由于不动杆菌属的差异,蛋白杆菌门在炎症粘膜中更为丰富,这与Th22细胞和Th1细胞的数量呈负相关

因此,在活动性炎症的溃疡性结肠炎患者的活检组织中,严格需氧不动杆菌属也扩大了,这表明结肠炎期间粘膜上皮的损伤可能会增加宿主-肠道微生物群的氧交换

事实上,活动性炎症期间的生物失调状况可能与肠道内存在的径向氧梯度有关,这种氧梯度从较需氧粘膜界面延伸到大部分厌氧肠腔。宿主的氧合影响肠腔氧合,氧从宿主组织扩散到肠腔。在宿主组织恢复常氧后,腔氧浓度也降低,这表明氧气正被靠近粘膜界面的肠道微生物群消耗。粘膜较高的耐氧性和过氧化氢酶表达可能有利于肠道生态系统中的微生物竞争,因此,粘膜可能有利于耐气细菌群落的定植,尤其是来自蛋白质杆菌门的细菌。

与粪便微生物群相比,溃疡性结肠炎患者活检样本中富集的一些细菌类群在无胃肠道症状的研究对象的粘膜中也较高

因此,在结肠炎活动性炎症期间扩张的细菌很可能在健康人的肠道菌群中正常存在,数量较少。例如,梭状芽孢杆菌和瘤胃球菌科在肠腔菌群中更为丰富,但与活动性结肠炎的样本相比,这些分类群在正常非炎症组织中也更为丰富

✦炎症和肠道菌群失衡直接可能存在联系

内源性或外源性因素(如饮食、压力或感染)或它们的组合可能会引发亚临床肠道粘膜炎症,这取决于个体的遗传易感性,可能有利于特定促疾病肠道细菌的生长。

这些机会性微生物随后加剧了形态学和功能变化,导致病理后果,导致宿主的慢性炎症和临床症状。这些结果可能支持这样的假设,即炎症性肠病患者中观察到的整体生物失调在某种程度上可能是肠道环境紊乱的结果,而不是疾病的直接原因。

例如,作为炎症反应副产物生成的电子受体促进兼性厌氧菌(如肠杆菌科)的生长。因此,慢性炎症可能形成肠道微生物群,并进一步导致失调

急性胃肠道粘膜感染的特点是与微生物群的显著变化相关的失调,以及具有增强的侵袭性和炎症特性的细菌的优势,这些特性可以直接加剧炎症和组织损伤,如γ-变形菌。

✦通过肠道菌群判断炎症状态

已有研究显示不同的肠道菌群可以通过免疫反应影响肠道屏障以及通过胆汁酸转化等代谢途径影响免疫细胞相互作用,从而影响免疫调节

借助这些方面的研究和临床数据,我们可以通过肠道菌群从几个方面来反映了解免疫系统及自身的炎症状态

病原菌的存在很大程度上会激发免疫系统的炎症,因此首先评估肠道菌群中是否存在异常的病原菌超标情况

来自谷禾健康肠炎临床患者肠道菌群检测报告,结果显示血液链球菌Streptococcus)及衣氏放线菌(Actinomyces israelii超标,如下:

<来源:谷禾健康数据库>

类似的病原菌超标在没有严重导致感染症状的情况下也会诱发刺激免疫系统炎症,如果免疫力低下就可能导致病原菌感染,如果持续存在超标也可能导致慢性炎症

真菌在免疫中的作用

真菌微生物群在肠道炎症中的作用日益被认识。炎症性肠病患者和健康人之间的菌群组成不同,真菌菌群也不同,炎症粘膜中的真菌群与非炎症区域的真菌群是可以区分的。

✦炎症区域和非炎症区域真菌差异很大

白色念珠菌(C. albicans)和热带念珠菌(C.tropicalis)在炎症区域特别丰富,而在非炎症粘膜中则不存在。相比之下,S. cerevisiaeSaccharomyces castellii在炎症粘膜中较少出现

光滑念珠菌(C.glabrata)也在克罗恩病粘膜中富集。光滑念珠菌是最重要的真菌机会性病原体之一,通过适应和免疫逃避策略促进炎症反应,这表明它可能在肠道炎症中起作用。

白色念珠菌也与炎症性肠病患者的粪便真菌有关。白色念珠菌可能是炎症性肠病中观察到的炎症过程的发起者,通过几种途径与酵母菌的主要成分和先天免疫反应的主要受体相结合

此外,炭角菌目在炎症粘膜上更为丰富,而酿酒酵母在非炎症粘膜中更为丰富。炭角菌目的许多物种产生具有抗菌特性的化合物,可对抗人类病原体,如结核分枝杆菌、耶尔森菌、李斯特菌和沙门氏菌,以及具有细胞毒性抗氧化活性的代谢物。因此,炭角菌目成员的存在可能反映了对炎症环境的适应。

✦真菌影响受体与免疫,导致炎症

真菌细胞壁成分与宿主免疫反应相关。与病原菌平行,真菌可以穿透被破坏的粘膜屏障,并通过其细胞壁成分激活TLR受体、Dectin-1(C型凝集素受体)、清道夫受体家族成员和固有层的补体系统。

这些受体的感应导致信号事件,依赖于白细胞介素17、白细胞介素22、CARD9(Caspase募集域家族成员-9)、ITAM(免疫受体酪氨酸基激活基序)、NFAT(活化T细胞的核因子)和NF-kB,导致严重的炎症表型

05
慢性肠道炎症的治疗

饮食干预

由于文化传统、农业做法、社会经济地位和生活方式的改变,饮食本身在世界各地都在发生变化。炎症性肠病发病率的快速增加与工业化和暴露于环境因素,特别是饮食改变有关。营养和饮食模式影响免疫系统稳态,并可能通过不同的机制导致肠道炎症,包括肠道微生物群的调节。

饮食对肠道菌群组成有很大影响。目前关于饮食策略作为炎症性肠病主要治疗方法的证据越来越多。过去几年,针对炎症性肠病的潜在治疗效果,提出了几种饮食干预措施,即特定碳水化合物饮食、无麸质饮食、抗炎饮食。

然而,这些饮食要么不耐受,要么限制性很强,要么缺乏证据证明其对炎症性肠病的疗效。炎症性肠病的饮食干预研究最多的是独家肠内营养,这在儿科克罗恩病中常用,但饮食发挥其作用的确切机制尚不清楚。

独家肠内营养包括使用营养全面的液体饮食,而不是通常的固体和液体,通常长达8周,这是非常严格的,特别是在长期使用期间,可接受性有限

✦抗炎饮食

你吃的食物在控制慢性炎症方面可能起到积极消极的作用。

▸ 什么是抗炎饮食?

国际食品信息理事会基金会(International Food Information Council Foundation)营养传播副主任将其描述为一种饮食,重点关注高营的食物,任何“营养密集”,“天然来源的维生素,矿物质和色素很多”的食物都是这种饮食的理想成分。

尤其是抗氧化剂, “它的主要参与者是水果,蔬菜,豆类,健康脂肪等食物,例如橄榄油和牛油果,包括鱼类,坚果和浆果等。

但是,抗炎饮食不仅是您的饮食,而且与食物的烹饪方式有关。应限制或避免高盐,饱和脂肪,糖和精制碳水化合物的食物。

在这里列举了一些抗炎食物促炎食物,可以帮助更好地进行抗炎饮食

•抗炎食物

很多种食物均具有抗炎特性,其中包括抗氧化剂多酚含量高的食物。

1 浆果

浆果是小果实,富含纤维,维生素和矿物质

2 深海鱼

深海鱼是蛋白质和长链omega-3脂肪酸EPA和DHA的重要来源。

3 西兰花

西兰花是萝卜硫烷的最佳来源之一,萝卜硫烷是一种具有强大抗炎作用的抗氧化剂,可通过减少引起炎症的细胞因子和NF-kB的水平来对抗炎症。

4 牛油果

牛油果可能是少数值得冠以的超级食品之一,提供各种有益的化合物,可防止发炎并降低癌症风险。

5 辣椒

甜椒和辣椒中富含维生素C和抗氧化剂,具有强大的消炎作用。

6 蘑菇

蘑菇的热量非常低,并且富含硒,铜和所有B族维生素。它们还包含提供抗炎保护的酚和其他抗氧化剂。

7 葡萄

葡萄含有花青素,可减少炎症。此外,它们还可以降低多种疾病的风险,包括心脏病,糖尿病,肥胖症,阿尔茨海默氏病和眼疾。

8 姜黄

姜黄素是一种强大的抗炎营养素,因此受到了广泛的关注。姜黄可减轻与关节炎,糖尿病和其他疾病相关的炎症。

9 特级初榨橄榄油

特级初榨橄榄油是可以吃的最健康的脂肪之一。

它富含单不饱和脂肪,是地中海饮食中的主要食物,具有许多健康益处。

•促炎食物

在受伤或感染期间,身体会释放化学物质以帮助保护它并抵抗任何有害生物。但是,食用过多的促炎食物可能会导致慢性低度发炎

1 糖和精制碳水化合物

摄入过多的糖和精制的碳水化合物与体内炎症增加以及胰岛素抵抗和体重增加有关。

2 人造反式脂肪

人造反式脂肪可能是您可以食用的最不健康的脂肪。它们是通过将氢添加到液态不饱和脂肪中而产生的,以使其具有更固态的脂肪的稳定性。

3 过量饮酒

虽然适度饮酒可带来一些健康益处。但是,较高的用量会导致严重的问题。大量饮酒可能会加剧炎症并导致“漏泄的肠道”,从而在整个身体内引发炎症。

4 植物油和种子油

概要一些研究表明,大量食用植物油中的omega-6脂肪酸含量可能会促进炎症。但是,证据不一致,需要更多的研究。

6 加工肉

加工肉富含AGEs等炎性化合物,其与结肠癌的强烈关联可能部分归因于炎症反应。食用加工肉会增加患心脏病,糖尿病,胃癌和结肠癌的风险。

✦FODMAP饮食

前不久提出了一种更有前景的直接针对肠道微生物群的营养方法,包括低可发酵低聚糖、双糖、单糖和(FODMAP)的饮食。

FODMAP是极易发酵但吸收不足的物质,分子量小,高渗效应导致肠道通透性增加。这些特性增强了肠道微生物群的发酵作用

•FODMAP饮食的负面作用

富含FODMAP的饮食相关的症状是产气、腹痛、腹胀、抽筋、腹胀和腹泻。另一方面,近端结肠中FODMAP的快速发酵导致内腔中短链脂肪酸和乳酸的大量生成,进而影响粘膜屏障

// 容易营养缺乏

尽管静止性炎症性肠病患者的胃肠道症状有潜在改善,但低FODMAP饮食与负面影响相关。由于饮食限制,营养缺乏的风险很高

// 对肠道微生物有负面影响

另一方面,低FODMAP饮食意味着限制食品中天然存在的益生元,如果聚糖和低聚半乳糖,通过减少糖化细菌,特别是双歧杆菌,对肠道微生物群组成产生负面影响

// 菌群数量减少

观察到,在静止期炎症性肠病患者中,低FODMAP饮食后,长双歧杆菌、青春期双歧杆菌和普氏双歧杆菌的数量减少

由于双歧杆菌优先发酵果聚糖和低聚半乳糖,而普拉斯尼茨革兰阴性杆菌通过交叉喂养间接利用它们,因此,这种减少可能是由于到达肠道的可发酵底物数量的变化造成的。

在静止期克罗恩病患者中,低FODMAP饮食导致产生丁酸盐的梭状芽孢杆菌簇和嗜粘杆菌数量减少,这对粘膜相关微生物群的健康很重要,并且黏液溶解度瘤胃球菌扭矩的相对丰度增加,通常在克罗恩病患者中减少

注意

长期服用低FODMAP饮食引起了一些担忧。除了评估饮食对炎症标记物疾病活动的影响外,还需要对炎症性肠病患者低FODMAP饮食的充分性安全性进行更多研究。

此外,关于低FODMAP饮食影响的少数研究样本量小,饮食应用的设计和时间不同,可能会影响结果的显著性。

营养干预可能在炎症性肠病症状管理延长病情缓解方面发挥重要作用。然而,需要进一步的研究来更好地描述饮食、肠道微生物群和炎症性肠病之间的关系。

小结

饮食干预可能是挽救生命和降低医疗费用的可持续且具有成本效益的方式。但是,这些饮食干预措施的长期成功因人而异。成功与否取决于每个人的饮食建议是否可行,以及这些措施是否确实产生了预期的生理变化

益生菌和益生元

益生菌被定义为当摄入足够量时对宿主健康有益的活微生物。

益生菌作为操纵肠道微生物群内物种组成和代谢活动的一种手段,已被大量研究,以促进健康预防管理肠道疾病

益生菌的作用可以是直接的,也可以是间接的,通过调节居民的微生物群或免疫系统。它们可以增强上皮屏障功能,增加对肠粘膜的粘附力,同时抑制病原体,促进对病原菌的竞争性排斥,产生抗微生物物质,并调节宿主的免疫系统。

例如,在感染或炎症状态下,益生菌可能会增加肠上皮细胞之间紧密连接的完整性,并防止肠细胞凋亡。此外,益生菌会产生短链脂肪酸和乳酸,降低肠上皮细胞的促炎反应,抑制潜在致病微生物的生长。

✦益生菌在炎症性肠病的作用

因此,使用益生菌调节肠道菌群,以对症和明确管理炎症性肠病具有巨大的治疗潜力。益生菌应从人类的肠道菌群中选择,不应对抗生素产生固有的耐药性。乳杆菌属(Lactobacillus)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)的成员通常被认为是安全的,是功能性食品和补充剂中使用最多的益生菌,因为它们被证明对健康有益。

•益生菌对克罗恩病的作用暂不明确

使用益生菌治疗克罗恩病产生了相互矛盾的结果。一些研究已经成功地用益生菌治疗克罗恩病,如大肠杆菌(Escherichia coli)、鼠李糖乳杆菌( Lactobacillus rhamnosus)和布拉迪酵母菌(Saccharomyces cerevisiae boulardii)。

相反,也有报道称,鼠李糖乳杆菌未能维持克罗恩病的缓解。由于该研究领域缺乏精心设计的随机对照试验,目前关于益生菌诱导克罗恩病缓解的疗效和安全性的证据的确定性较低。

然而,最近公布的克罗恩病患者报告称,定期服用含有乳酸菌菌株组合(戊糖乳杆菌、短乳杆菌、植物乳杆菌、发酵乳杆菌、凯氏乳杆菌和林德纳乳杆菌)的产品导致其粪便中凯氏乳球菌丰度更高,症状的减轻和生活质量的提高

L. kefiri具有很强调节肠道微生物群组成的能力,导致与炎症反应和胃肠道疾病发病直接相关的几个细菌属显著减少

✦益生元与合生元在炎症性肠病中的作用

益生元被定义为“通过选择性刺激结肠中一种或有限数量细菌的生长或活性,从而对宿主产生有益影响非消化性食品成分,从而改善宿主的健康”。

益生元与短链脂肪酸(主要是醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐)的生成增加有关,这可能有助于维持结肠内稳态。合生元是益生菌与益生元的结合,可能有利于活性克罗恩病患者,是治疗该疾病的潜在疗法。长期研究表明,服用合生元对活性克罗恩病有很好的疗效

对最初接受氨基水杨酸盐和泼尼松龙治疗方案但未能缓解的患者进行合生疗法试验。合生元包括高剂量的益生菌短双歧杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌,以及作为益生元的木薯。

// 一定程度上改善克罗恩病症状

大多数患者的临床症状有所改善。车前草已被证明有助于腹泻患者,改善粪便粘稠度和黏度。其他随机对照试验评估了克罗恩病患者服用含有长双歧杆菌与商业益生元组合的合生元后,临床症状和组织学评分得到了有效改善,肠粘膜中的长双歧杆菌和其他种类的双歧杆菌定植增加

此外,在3个月时,治疗组对粘膜白细胞介素18、干扰素(INF-g)和白细胞介素1b的影响不大,而TNF-a的表达在6个月时显著降低。粘膜中双歧杆菌物种的更高丰度可促进与参与调节促炎细胞因子途径的致病物种的竞争,从而刺激更具免疫调节性和耐受性的免疫反应

// 缓解溃疡性结肠炎

大肠杆菌Nissle 1917是一种非致病性大肠杆菌菌株,可防止对抗病原菌的定植。它减少结肠粘膜损伤,降低上皮通透性,有效维持溃疡性结肠炎缓解。

混合益生菌VSL#3由8株细菌组成,包括嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜热链球菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌和长双歧杆菌。它下调宿主免疫反应,改善上皮屏障功能,增加粘液生成。

综合分析显示,VSL#3与安慰剂相比,在诱导缓解方面有显著益处的趋势,而与美沙拉秦相比,大肠杆菌Nissle 1917在维持缓解方面表现出非劣效性

一种类似的合生元被证明在溃疡性结肠炎治疗中有用。肿瘤坏死因子、白细胞介素1a是驱动炎症和诱导防御素表达的炎症细胞因子,治疗后也显著降低。试验组的活检减少了上皮组织的炎症和再生。肿瘤坏死因子在活动性溃疡性结肠炎的发病机制中起着关键作用。因此,抑制炎症溃疡性结肠炎粘膜中肿瘤坏死因子的分泌是治疗疾病和预防复发的主要目标

小结

虽然益生菌或合生元的使用对溃疡性结肠炎的治疗和维持有积极作用,但在克罗恩病中,只有合生元显示出明显的效果。

益生菌疗法可以通过与促进结肠中益生菌生长的益生元结合而潜在地得到改善。使用合生元的另一个优点是,益生元成分可以促进肠道内具有益生菌特性的本地生物体的生长。使用益生菌调节肠道细菌组成,并可能减少炎症或激活先天免疫,可用于治疗策略中,以恢复宿主肠道微生物群。

益生菌可能通过操纵微生物群来增加有益微生物的数量,减少可能有害的细菌,从而减少炎症触发因素,从而增加肠道生物多样性,改善炎症性肠病患者的症状。不过,不同微生物菌株和临床环境的益生菌效果不同。因此,对于大多数炎症性肠病患者来说,很难实现一般益生菌配方。

微生物的免疫治疗

目前用于炎症性肠病的治疗策略会严重抑制免疫系统,从而导致严重感染和恶性肿瘤等风险。最近开发了一种基于微生物的免疫疗法,利用正常肠道微生物群的固有免疫调节特性,通过恢复免疫功能来治疗免疫相关疾病。

这种新的方法涉及位点特异性免疫调节剂,它是一种复杂的生物制剂,旨在以靶向、器官特异性的方式激活先天免疫应答。

▸ QBECO治疗

QBECO是一种来源于临床肠致病性大肠杆菌灭活分离物的试验性位点特异性免疫调节剂

QBECO针对激活的巨噬细胞向胃肠道募集,大肠杆菌菌株通常会导致感染。免疫调节剂包含来自单个灭活微生物物种的成分,免疫系统将其识别为特定器官或组织中感染的常见原因,刺激新一波激活的固有免疫细胞的募集,并清除非生产性炎症的慢性来源。

因此,QBECO治疗不是抑制免疫功能,而是通过新免疫细胞的产生和动员,优化异常免疫反应,重建正常屏障功能和粘膜稳态,从而克服胃肠道免疫失调。

✦QBEOO减轻了炎症性肠病的病理

QBECO已经在诱导性结肠炎和炎症性肠病患者的实验模型中进行了测试。服用QBECO后,小鼠结肠炎的严重程度总体降低。该疗法减弱了肠道病理,改善了粘膜完整性,从而减少了胃肠粘膜的免疫细胞浸润,尤其是中性粒细胞的数量。

// 溃疡性结肠炎患者症状改善

在同一研究中,大多数接受QBECO治疗的UC患者在接受16周治疗后,其疾病在临床、内镜和组织学方面均有改善,粘膜完整性也有所改善。此外,治疗后1周内直肠出血明显减少。QBECO治疗还降低了结肠粘膜UC患者中中性粒细胞的数量,正如在诱导性结肠炎小鼠中观察到的那样。

// 克罗恩病患者症状也有改善

接受微生物QBECO治疗的克罗恩病患者也报告症状改善。在第一种临床方法中,十分之七的患者在至少三个月的治疗期间症状完全缓解。三名患者在停止药物治疗和QBECO治疗后持续出现临床病情缓解。此外,研究期间未报告严重不良事件。

最近对68名中重度克罗恩病患者进行的随机对照试验(RCT)评估了QBECO的安全性、疗效和耐受性。接受QBECO治疗的患者对治疗有良好的耐受性

与安慰剂相比,到第8周时,疾病活动显著减少。之前接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗的患者在第8周对QBECO反应的可能性较小,但随着治疗持续到第16周,症状有所改善,这表明可能需要更长的疗程才能在这些受试者中取得最佳结果。

此外,在随机对照试验期间QBECO治疗改善的克罗恩病患者产生IL-18,血清IFNg、IL-12p70和IL-17A水平较高,证实了对细菌刺激的有效免疫反应。

小结

利用基于微生物的免疫疗法,如QBECO,其功能是有效激活而不是抑制粘膜免疫功能,这是一种新的炎症性肠病治疗思路。然而,还需要进一步研究来评估这种新型免疫治疗方法在溃疡性结肠炎和克罗恩病治疗中的安全性疗效

粪菌移植

用捐赠的粪便或纯化的粪便培养物进行粪便微生物群移植是目前治疗复发性艰难梭菌感染的常规方法。越来越多的人认识到微生物群失调在炎症性肠病发病机制中的作用,促使人们研究粪便移植作为一种潜在的炎症性肠病新疗法

粪便移植改善炎症性肠病的证据进展迅速,前景看好。然而,关于这种治疗的疗效,有报道称结果相互矛盾。

注意:结果的多样性可能与不同的实验设计和方法学问题有关,包括供体选择、粪便类型、分娩方法、移植前准备、供体粪便处理方法、供体样本汇集以及给药频率和时间。

例如,粪便捐赠者样本的厌氧处理可保存可存活的厌氧菌用于移植,并可能影响临床结果。

最近的一项短期随机对照试验得出结论,使用经厌氧处理的供者样本进行粪便移植,与使用自体样本相比,8周后病情缓解的可能性更高,并且与本研究中观察到的治疗反应呈正相关的所有生物体都是厌氧菌(主要是专性厌氧菌)。Anaerofilum pentosovorans和粪拟杆菌物种的增加与治疗后疾病的改善密切相关。然而,从基线检查到第4周,微生物的数量发生了显著变化,在第8周之前保持稳定,但在12个月后发生了变化。

✦粪菌移植在溃疡性结肠炎中的作用

// 胃肠道症状改善,微生物群与健康者相似

一项前瞻性研究调查了溃疡性结肠炎患者粪便微生物群移植的临床疗效,结果表明,治疗后胃肠道症状改善,健康肠道微生物群重新繁殖。移植后,微生物群逐渐与健康献血者相似。克雷伯菌属和链球菌属的相对丰度下降,普氏菌属的相对丰度增加,表明这些属的变异可能是导致溃疡性结肠炎发病的重要因素

// 微生物多样性显著增加

另一项研究表明,多次给药6周的多捐赠者密集剂量粪便微生物群移植是活动性溃疡性结肠炎患者的有效治疗方法。移植与微生物多样性显著增加相关,持续至治疗结束后8周。

此外,特定分类群与粪便微生物群移植结果相关。虽然梭状芽孢杆菌和Blautia属与治疗益处相关,但其他属(包括梭杆菌属和Sutterella属)的结果一直为阴性,这些属被认为与溃疡性结肠炎的发病机制有关。

粪便移植后病情缓解的溃疡性结肠炎患者粪便中的霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)和inulivorans Roseburia富集,粪便样本中的短链脂肪酸水平升高。此外,未获得缓解的患者 Fusobacterium gonidiaformans、Sutterella wadsworthensis和埃希氏杆菌的富集

建议

需要进一步研究来评估炎症性肠病患者粪便微生物群移植的长期缓解维持和安全性。

根据个体特征,使用各种特定肠道保护微生物菌株或其代谢物组合,可能比整个粪便微生物群移植更有效更安全

结语

肠道微生物群失调似乎在炎症性肠病的发展中起着重要作用。发现可能导致慢性炎症的肠道微生物特征至关重要

近年来,在鉴定不同微生物类群之间的健康平衡方面取得了重大进展。厚壁菌门和拟杆菌门中包含的某些微生物类群的丰富程度健康肠道相关,有益或有害微生物之间的平衡强烈影响宿主健康。

影响宿主微生物群的遗传环境因素需要进一步研究。为了开发个人定向治疗,还迫切需要更广泛地鉴定促进健康的微生物类群。

未来的另一个主要目标是选择个性化的益生菌或合生元疗法(或微生物特异性粪便移植)来治疗单个炎症性肠病患者,为实现长期缓解甚至完全治愈炎症性肠病做出巨大贡献。

主要参考文献:

Adamji, M., Day, A.S., 2019. An overview of the role of exclusive enteral nutrition for complicated Crohn’s disease. Int. Res. 17, 171–176.

Borisova, M.A., Achasova, K.M., Morozova, K.N., et al., 2020. Mucin-2 knockout is a model of intercellular junction defects, mitochondrial damage and ATP depletion in the intestinal epithelium. Sci. Rep. 10, 21135.

Buisson, A., Douadi, C., Ouchchane, L., et al., 2019. Macrophages inability to mediate adherent-invasive E. coli replication is linked to autophagy in Crohn’s disease patients. Cells 8, 1394.

Caldeira, L. de F., Borba, H.H., Tonin, F.S., et al., 2020. Fecal microbiota transplantation in inflammatory bowel disease patients: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 15, e0238910.

Cox, S.R., Lindsay, J.O., Fromentin, S., et al., 2020. Effects of low FODMAP diet on symptoms, fecal microbiome, and markers of inflammation in patients with quiescent inflammatory bowel disease in a randomized trial. Gastroenterology 158, 176–188.e7.

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