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正确认识幽门螺杆菌

谷禾健康

幽门螺杆菌(helicobacterpylori,H.pylori)是一种独特的,能持续定植于人类胃粘膜并能引起胃感染的细菌。

幽门螺杆菌是革兰氏阴性,螺旋形,微需氧细菌,定居于人类胃粘膜中。世界上有超过一半的人感染了幽门螺杆菌,但很多没有临床症状。幽门螺杆菌及其患病率在某些人群中高达80%。

据推测,幽门螺杆菌可能是人类土著微生物组的一部分,它与人类宿主之间有着很复杂的关系。

本文主要讨论幽门螺杆菌是如何与人类共同进化的,可能的机制可以解释基于人群的研究中幽门螺杆菌感染与几种疾病的发展之间的正相关性和负相关性,以及炎症和/或微生物组的变化是如何联系的各自的结果。

01 幽门螺杆菌的症状和并发症

大多数幽门螺杆菌感染者并没有明显症状,但当症状出现时,一般是以下几种:

恶心,胃痛或胃灼热,空腹时腹部疼痛加剧。

怎样的情况有可能感染此菌?

幽门螺杆菌可能通过接触感染者的唾液、呕吐物或粪便传播,食用受污染的食物或水也会感染。

大多数感染幽门螺杆菌的人都是在儿童时期感染的。

有些因素可能会增加感染幽门螺杆菌的风险:  

比如在拥挤的空间生活,没有干净的水,和患有幽门螺杆菌的人一起生活等。

什么情况下需要看医生?

当感觉有不寻常的胃痛或不适时,尤其是持续或反复发作的胃痛;

吞咽困难;

血腥,黑色或柏油样的粪便;

呕吐物带血或看起来像咖啡渣;

以上情况,最好去看医生。

( 如自行随意服用抗生素,效果不好的同时很可能带来抗生素耐药 )

如何诊断幽门螺杆菌?

目前最常见也实惠的方法是呼气检测,从分析到出结果只需数分钟,简单准确。

胃镜检查:做胃镜检查也包括幽门螺杆菌检测,因为可以取到胃里活性组织做病理切片检查。

抗体检查:通过抽血检查,以确定是否感染过幽门螺杆菌以及目前处于感染状态。

幽门螺杆菌会导致并发症?

包括溃疡,胃炎和胃癌。

溃疡约有10%的幽门螺杆菌患者会发展为胃溃疡(疼痛)。当幽门螺杆菌破坏保护胃和小肠内壁的粘膜时,就会发生这种情况,胃酸会渗透到衬里并造成伤害。

幽门螺杆菌可导致90%以上的肠道溃疡和80%的胃溃疡。

溃疡本身也会导致严重的并发症:

 内部出血胃酸或溃疡渗入血管可能导致出血。

阻塞溃疡会阻止食物离开您的胃。

穿孔溃疡可能会深入并穿透胃或肠壁。

腹膜炎 当溃疡引起感染或发炎时,可能发生腹膜炎症(腹膜)。

胃炎胃炎是胃黏膜炎症。幽门螺杆菌是处于患有这种病症的风险增加。

如果不治疗胃炎,可能会导致严重失血,并可能增加患胃癌的风险。胃癌是世界上与癌症相关的死亡的第二大最常见原因。

此外,幽门螺杆菌感染还与其他疾病有关,例如缺血性心脏病,2型糖尿病,贫血,肥胖受试者的不良代谢特征和胰岛素抵抗等。

02 幽门螺杆菌和微生物群

幽门螺杆菌(Hp)感染会在胃微环境中产生剧烈变化,进而影响胃微生物群组成,并可能与肠道微生物群变化有关。可能会触发肠道共生稳态的重大改变,从而出现新的胃肠道平衡。

同时,用于根除幽门螺杆菌的治疗策略可以调节这种生理共生,但也可能相反,受到其特性的影响。感染,饮食,抗生素和/或生活方式会干扰这种共生关系。

幽门螺杆菌感染对胃微生物群的干扰

下一代测序对胃液和活检标本中的人体胃微生物群进行了研究,结果表明胃中存在多种细菌类群,主要由五个门组成,包括放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、梭菌门和变形菌门。幽门螺杆菌感染极大地改变了胃微生物群的特征。

一项初步研究报道,幽门螺杆菌定植改变了胃微生物群,降低了微生物多样性,根除幽门螺杆菌可以恢复微生物多样性。

幽门螺杆菌可以利用几种机制来调节胃微环境。通过干扰质子泵的表达,幽门螺杆菌可以调节胃腔的酸度,从而使微环境与通常不能在胃中生长的微生物相容。

评估幽门螺杆菌感染对胃微生物群影响的研究

Tao et al., Helicobacter, 2020

此外,由于幽门螺杆菌的存在而改变的免疫反应可能会影响其他微生物群。幽门螺杆菌还可能通过动员抗菌肽或通过营养竞争来改变其他微生物群的生长。一般来说,研究人员表明,幽门螺杆菌的定植与α多样性的显著降低有关。微生物多样性和幽门螺杆菌丰度之间存在反比关系。

幽门螺杆菌感染对肠道微生物群的影响

与幽门螺杆菌阴性对照组相比,胃内有大量幽门螺杆菌的个体具有不同的肠道菌群,这表明胃肠段之间存在相互作用。

大多数研究表明,幽门螺杆菌感染与肠道微生物多样性之间的呈正相关。由于较高的微生物多样性通常与总体较好的健康状况有关,因此,探讨幽门螺杆菌感染后肠道微生物多样性的增加是否对宿主有一些有益的影响将是一个有趣的问题。

幽门螺杆菌感染对肠道微生物群影响的研究分析

Tao et al., Helicobacter, 2020

幽门螺杆菌感染组和阴性对照组的微生物群落结构存在显著差异。

在门水平上的成分分析发现,受感染个体中变形菌的丰度显著增加,这可能是由于幽门螺杆菌从胃转移到肠腔所致。值得注意的是,拟杆菌与厚壁菌(B:F)的比率幽门螺杆菌阳性组中更高。改变的B:F比值与临床相关,因为发现厚壁菌和拟杆菌与宿主的脂质代谢和能量平衡有关。

受感染与没感染组相比,双歧杆菌、乳酸杆菌和嗜粘液阿克曼菌的丰度没有显著差异。其他研究人员发现,幽门螺杆菌感染者体内乳酸杆菌的丰度更高

一项研究发现,在幽门螺杆菌感染的患者中,萎缩性胃炎患者的肠道微生物群中链球菌更为丰富

另一项研究发现,幽门螺杆菌感染的个体表现出短链脂肪酸(SCFA)产生者(如丁酸盐)水平的下降,SCFA对宿主产生有益的代谢作用。

此外,鉴于SCFAs受体在免疫细胞中的普遍表达,这些代谢物被认为在调节肠道内稳态中发挥重要作用。因此,幽门螺杆菌感染时抑制SCFAs的输出可能对人类健康有害

有功能分析指出,在幽门螺杆菌阴性人群中,疾病相关途径更活跃。相比之下,许多代谢途径在感染的患者中的比例过高。因此,微生物群中的功能变化可能是特定于部位的,因为在肠道中观察到的变化与在胃中观察到的变化呈现不同的趋势。

根除疗法对胃微生物群的影响

Tao et al., Helicobacter, 2020

充分的证据表明,成功清除幽门螺杆菌后,胃微生物多样性显著增加,但显示治疗失败后没有改善。研究人员认为恢复可能需要一定的时间,因为他们认为多样性从第0周到第6周和第26周逐渐增加。

此外,研究表明,成功根除幽门螺杆菌后,α多样性可以完全恢复到未感染对照组的水平。相反,尽管在清除幽门螺杆菌后,群落结构也可以部分恢复,但对于是否仍存在显著差异存在争议在根除后组和阴性对照组之间。

一些研究人员发现,接受抗幽门螺杆菌治疗的患者在治疗2个月后,胃微生物群落的组成恢复到未感染儿童的水平,然而,其他研究确定,成功治疗6个月后的成人样本仍显示出不同的菌群结构,阴性对照组则不同。

纳入分析的不同年龄组可能解释了相反的结论,因为另一项招募儿童的研究也发现根除组的菌群结构在治疗4周后与幽门螺杆菌阴性组的菌群结构接近。

根除治疗后评估胃微生物群变化的研究

Tao et al., Helicobacter, 2020

成分分析揭示了幽门螺杆菌的相对丰度治疗后幽门螺杆菌显著下降,而其他主要菌门,包括放线杆菌、拟杆菌、厚壁菌和梭杆菌,则增加

在属水平上,治疗后乳酸杆菌和双歧杆菌(两种公认的益生菌)的数量显著增加

两项研究的功能分析表明,成功治疗后,蛋白质和碳水化合物代谢途径上调。因此幽门螺杆菌感染期间,胃微生物群营养代谢功能受损,根除治疗可部分恢复。然而,预测的功能改变还需要进一步的验证。

根除治疗后肠道微生物群的变化

通过降低酸度,质子泵抑制剂(PPIs)已被证明对肠道微生物群产生显著影响。因此,抗幽门螺杆菌治疗对肠道微生物群的影响是PPIs、抗生素、铋联合应用的共同结果。总的趋势是,α多样性在根除后立即下降,随后又恢复

Tao et al., Helicobacter, 2020

具体来说,恢复需要多长时间仍有待阐明。大多数研究收集了随访2个月内的信息显示α多样性降低,而此后报告与基线无显著差异。

然而,一项研究报告,从第0周到第6周和第26周,Sobs指数Chao指数都在下降没有达到统计学意义。值得注意的是,另一项研究发现,不同的治疗方案对肠道微生物群的影响可能不同。

在临床试验中,三种不同的治疗方案,包括三联疗法、联合疗法和铋四联疗法。结果表明,所有组的α多样性在第2周时都有所下降,但只有接受三联疗法的患者在第8周时才具有基本α多样性,而其他两组的α多样性在治疗后1年也无法恢复

希望将来的研究验证根除疗法是否会导致肠道菌群的持续紊乱,以及不同的治疗方案如何影响可逆性。

分析根除疗法对肠道微生物群影响的研究

Tao et al., Helicobacter, 2020

 益生菌的补充可以缓解抗生素引起的多样性和结构紊乱 

益生菌,已被证明可稳定微生物群并改善胃肠道症状。在门水平上,治疗6个月后观察到厚壁菌群增加和拟杆菌减少,表明在幽门螺杆菌感染的个体中观察到的高B:F比率逆转。在另一项研究中报告了9个类似的结果。

临床证据支持肥胖与B:F比率降低相关。因此,这些研究中检测到的B:F比率降低可能为根除治疗后体重增加提供了一种可能的解释。然而,一些研究人员说明,在根除18个月后,降低的B:F比率可以逆转。有趣的是,益生菌补充被证明与根除治疗后较高的B:F比率相关。值得注意的是,报告的结果不一致。

一项研究表明,治疗后B:F比率立即增加,并在第13周保持高于基线水平。宏基因组研究的分类图谱显示,治疗后双歧杆菌的相对丰度下降。然而,另一项研究表明,双歧杆菌在成功根除6个月后增加。

在幽门螺杆菌阳性萎缩性胃炎的肠道微生物群中富集的链球菌在根除治疗后显著减少

尽管不同研究中肠道微生物群的长期变化不同,但根除引起肠道内稳态的短期紊乱似乎是一致的。

根除疗法对肠道菌群抗生素耐药性的影响

随着根除疗法的广泛应用,抗生素耐药性的出现已成为临床实践中的一个重要问题。

根除幽门螺杆菌感染后,抗生素耐药性的上升以及根除治疗后的长期安全性是重要的问题

通过药敏试验指导的个性化治疗可以在一线治疗中提供可靠的优异根除率,但贵且无法广泛获得。根据局部地区的抗生素耐药性,针对特定人群的经验疗法可能是一种替代策略。

03 幽门螺杆菌相关疾病的宿主和环境决定因素

已证明会改变幽门螺杆菌相关疾病风险的宿主因素包括宿主的年龄、在幽门螺杆菌的获得和幽门螺杆菌感染之间的持续时间,但更重要的是宿主免疫介质(多态性)和酸分泌状态

除宿主因素外,吸烟和饮食等环境因素还会影响幽门螺杆菌定植的生态位,因此可能会影响疾病风险。

Karin et al., FEMS Microbiol Rev. 2006

年 龄 

年幼时期感染幽门螺杆菌会增加患胃溃疡和胃癌的风险。 胃溃疡和胃癌的发展需要幽门螺杆菌的长期感染,因此,推测这些疾病是在慢性感染幽门螺杆菌的患者中更为常见。

此外,这种关联被认为是由不同年龄组的宿主免疫反应的差异所决定的。

炎症介质

感染幽门螺杆菌后,宿主胃上皮细胞释放细胞因子IL-8。这种细胞因子参与了巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和T细胞募集到炎症部位。这些细胞通过分泌其他炎症介质,如干扰素(IFN-g)、肿瘤坏死因子(TNF-a)和白细胞介素(IL-1b),进一步增强免疫反应。

幽门螺杆菌相关发病机制的示意图

Karin et al., FEMS Microbiol Rev. 2006

A)在人类胃中,幽门螺杆菌主要定植于缺乏胃酸分泌壁细胞的胃窦中;

B)在胃小凹中,幽门螺杆菌尤其在上皮细胞紧密连接处附近增殖;

C)幽门螺杆菌对定植、持续和疾病发展具有重要作用的因子。

针对幽门螺杆菌的免疫反应进一步表现为活化的人类中性粒细胞中的氧化爆发。这种爆发会导致活性氧(ROS)的释放,活性氧是一种低分子量的代谢物,可破坏包括核酸在内的重要生物分。ROS可能损伤控制细胞生长的基因;并刺激癌症的发展。因此,免疫介质的存在会导致胃上皮的完整性受损。这种损伤是引起大多数与幽门螺杆菌感染相关的病理学,而不是直接的幽门螺杆菌活动。

幽门螺杆菌感染期间存在的免疫细胞主要是促炎细胞,而不是抗炎细胞。促炎介质由辅助性T细胞1(Th1)分泌。原始T细胞受多种因素驱动分化为Th1细胞,如TNF-a和IL-12。

在幽门螺杆菌刺激下,单核细胞大量产生细胞因子IL-12。因此,通过刺激IL-12的释放,幽门螺杆菌增强了促炎反应。这导致更多的损伤胃上皮,这容易发展胃萎缩。

一些编码免疫调节因子的宿主基因含有多态区域。这些基因的多态性将改变它们的转录,从而影响炎症过程。因此,幽门螺杆菌相关疾病的风险可能会改变。到目前为止,IL-1b、IL-1受体拮抗剂、IL-10和TNF-a基因的多态性已被证明与远端胃癌显著相关

人类白细胞抗原(HLA)通过将病原体衍生的肽片段呈递给适当的T细胞,有助于消除病原体。HLA基因具有高度多态性,某些HLA等位基因与胃腺癌的发生有关幽门螺杆菌感染也与胃腺癌的发生有关,但其存在与这些HLA等位基因的存在无关。因此,HLA等位基因在幽门螺杆菌介导的腺癌中的重要性仍然存在争议。

因此,遗传上预定的显性促炎性Th1反应与幽门螺旋杆菌疾病相关

另一方面,Th1反应的强度可能受到抗炎Th2细胞因子IL10的产生的限制,从而延长感染时间。Th2型反应是由寄生虫引起的。因此,感染幽门螺杆菌的人的炎症反应和病理改变逐渐减弱。这可能导致这些个体慢性胃炎进展为胃癌的时间延迟。另外,不同的促炎反应可能直接导致幽门螺杆菌相关病理学的不同途径。

胃 酸 分 泌

前面提到Th1反应导致胃壁细胞抑制其酸分泌。酸性较低的环境可能促进幽门螺杆菌的传播和持续。此外,当胃酸水平较低时,幽门螺杆菌以外的微生物可能在人体胃中生长,从而增强局部炎症反应促炎细胞因子胃酸分泌减少的联合作用增加了患消化性溃疡病和胃癌的风险

另一方面,当酸的分泌减少时,十二指肠溃疡就不太可能发生。当酸的分泌增强时,十二指肠溃疡发生的风险增加。然而,同样在低酸性条件下,幽门螺杆菌感染后十二指肠溃疡的风险可能会增加

胃壁细胞控制其产酸的能力在幽门螺杆菌相关疾病的发展中是重要的。幽门螺杆菌感染主要发生在人类胃中酸性较弱的部位,如胃窦。因此,胃酸分泌量高的宿主胃窦内幽门螺杆菌密度高,且主要发展为胃窦性胃炎。随后,胃体中完整的壁细胞被刺激分泌酸,从而诱导十二指肠的胃化生。幽门螺杆菌定植于这种胃化生,这可能导致十二指肠溃疡。

另一方面,胃酸分泌量低的宿主不仅胃窦易受幽门螺杆菌感染,而且胃体也易受幽门螺杆菌感染。感染的幽门螺杆菌可进一步抑制胃壁细胞的酸分泌。这可刺激胃上皮细胞持续增殖,导致胃腺进行性丧失,最终导致胃萎缩和癌症。

环境决定因素

吸烟

一些环境因素与幽门螺杆菌相关的发病机制有关。吸烟是胃癌发展的主要因素。烟草烟雾含有致癌的亚硝胺,引发癌症的发展。

高盐饮食

一些饮食因素与幽门螺杆菌疾病有关。高盐饮食与幽门菌定植率、胃炎和胃癌风险增加。高盐浓度导致壁细胞萎缩,粘膜屏障破坏。然而,只有长期高盐摄入才会增加幽门螺杆菌相关疾病的风险。

高米饭摄入量

高米饭摄入量与胃癌之间存在正相关关系。米饭含有碳水化合物,可能会刺激胃粘膜。

水果和蔬菜摄入量低

水果和蔬菜摄入量低可能会增加胃癌的风险。水果和蔬菜含有抗氧化剂维生素C和β-胡萝卜素,通过中和活性氧来防止致癌。

因此,尽管有几个环境因素被认为与幽门螺杆菌相关疾病的发生有关,但它们的作用往往是有争议的。据推测,不同环境因素以及宿主和细菌因素之间的复杂相互作用妨碍了对研究结果的解释。

04 幽门螺杆菌感染结果的细菌决定因素 

幽门螺杆菌因素在疾病发展中的总体影响是复杂的。到目前为止,已经描述了几种与幽门螺杆菌相关疾病的发生有关的幽门螺杆菌特异性蛋白。这些蛋白质被认为是导致幽门螺杆菌持续存在的原因。作为副作用,这些幽门螺杆菌蛋白诱导和改变炎症过程,损伤胃上皮,从而决定幽门螺杆菌感染后的结局。

 CagA 

与感染cagA阴性幽门螺杆菌分离株的患者相比,携带细胞毒素相关基因A(cagA)的幽门螺杆菌分离株的定植与严重胃炎、消化性溃疡病和远端胃腺癌的风险增加有关。

幽门螺杆菌cagA基因的存在或不存在经常被用作幽门螺杆菌中致病岛(PAI)存在或不存在的标记。  cag PAI由大约30个基因组成,并且在所有幽门螺杆菌分离株中占50%–70%。 位于cag PAI侧翼的两个31 bp重复序列之间的重组可能导致整个cag区域的缺失或获得。  

cag PAI上的18个基因对于产生IV型分泌系统至关重要。  IV型分泌系统将细菌细胞中的蛋白(与毒力相关)转运到宿主细胞的胞质溶胶中。 这通常导致上皮细胞反应的级联反应的启动,例如细胞骨架的变化和细胞因子IL-8的分泌。

在幽门螺杆菌中,IV型分泌系统的成分将CagA蛋白转运到胃上皮细胞中。 随后,CagA蛋白被磷酸化。 然后,这种磷酸化的CagA与宿主磷酸酶SHP-2相互作用,引起细胞骨架的重排。 这导致宿主细胞形态发生变化,也称为“蜂鸟”表型。该表型的特征在于细胞扩散,上皮细胞的延长生长以及片状脂蛋白和丝状伪足的存在。

作为抵消事件,磷酸化的CagA与宿主Src激酶相互作用,从而减弱宿主SHP-2磷酸酶的信号传导。 这个过程减少了细胞骨架的重排,并阻止了CagA的进一步磷酸化

最近,已经证明幽门螺杆菌菌株在体内诱导较高水平的CagA磷酸化。上皮细胞诱导更多的细胞骨架变化,并且更可能与胃癌有关。CagA磷酸化水平的差异是由cagA基因的30个区域内酪氨酸磷酸化基序(TPM)数量的差异引起的。

幽门螺杆菌人群,需要最低限度的免疫识别。因此,在萎缩的生态位中,这些TPM数量减少的亚克隆诱导了较弱的宿主免疫反应

另一方面,较高水平的CagA磷酸化可引起强烈的炎症反应。 这种炎症会导致萎缩,并可能在限制高酸输出的生态位酸应激中发挥作用。

通过观察发现,缺乏cagA基因的幽门螺杆菌菌株是从消化性溃疡或胃癌患者中分离出来的,尽管其频率比cagA阳性幽门螺杆菌菌株的频率更低。

cagA和幽门螺杆菌相关疾病之间的关联在不同的地理区域中有所不同。 这种变异可能与CagA表达的差异有关。 

然而,CagA并不是唯一的。幽门螺杆菌蛋白负责屏障功能障碍,而这一过程并没有随着CagA的清除而丢失。下一节讨论的VacA蛋白也很重要。

 VacA 

最初显示真核细胞在带有幽门螺杆菌的体外测试系统中经历空泡化和连续变性。 后来证明这种现象是由幽门螺杆菌毒素诱导的,现在被称为空泡细胞毒素A(VacA)。

VacA或CagA不能单独用作临床结果的决定因素。

 VacA如何发挥作用,导致细胞死亡?

幽门螺杆菌VacA是一种高度免疫原性的95-kDa蛋白。VacA结合上皮细胞的顶端部分,形成阴离子选择性孔。

通过这些孔,碳酸氢盐,氯化物和尿素从细胞质中释放出来,然后,VacA被内吞进入晚期的内体区室,并改变这些区室的通透性。

在弱碱(例如氨)的存在下,这会导致水涌入,从而导致囊泡肿胀和液泡形成。 细胞内内吞途径的损伤最终导致细胞死亡

这导致了上皮细胞抗性的降低,因此低分子量分子如Fe3+和Ni2+可以很容易地穿过上皮细胞层。Fe3+和Ni2+分子分别是幽门螺杆菌生长和脲酶活性的关键因子。 

因此,推测通过降解上皮细胞屏障,幽门螺杆菌可以更容易地获得这些关键因子。

幽门螺杆菌VacA也与壁细胞的降解有关,这导致酸分泌减少,使宿主容易患上胃癌。 持续感染过程中VacA表达水平的差异导致毒性改变。 因此,溃疡的消长可以通过随时间变化的VacA表达变化来解释

在体外在胃上皮细胞附近诱导vacA基因的转录。 这一发现证实了VacA与宿主细胞相互作用的重要性。 此外,VacA可以逃避适应性免疫反应,从而增强幽门螺杆菌在胃粘液层中的持久性

 幽门螺杆菌外膜蛋白(HOPs)

在革兰氏阴性细菌中,外膜介导与其周围环境的相互作用。 在感染期间,假定存在于幽门螺杆菌外膜上的蛋白质被改变,使得宿主免疫系统的识别作用降至最低。

幽门螺杆菌分离物含有约30种不同的外膜蛋白(HOP)。 其中几种是粘附素。 在革兰氏阴性细菌中,粘附素最常形成聚合菌毛结构。 但是,在幽门螺杆菌中,这些粘附素已经适应了胃环境,其中酸性条件可能会使这种聚合物菌毛结构解聚。 

岩藻糖基化的糖蛋白和唾液酸化的糖脂都已被证明是胃上皮中幽门螺杆菌的结合位点

与宿主细胞的粘附可保护幽门螺杆菌免受蠕动和粘膜脱落

此外,推测粘附力可以使幽门螺杆菌更好地获取从胃上皮释放的营养物质,并更有效地将细菌毒素传递至宿主细胞

另一方面,在剧烈炎症的部位,粘附特性的丧失可能使幽门螺杆菌逃脱宿主免疫细胞的杀伤。目前为止,一些HOP与疾病的发展有关。

幽门螺杆菌BabA (HopS)介导幽门螺杆菌粘附于人Leb血型抗原,这些抗原存在于胃上皮细胞上。BabA黏附促进幽门螺杆菌定植,增加上皮细胞分泌IL-8,导致粘膜炎症增强

BabA调节的两种机制都有助于促进慢性感染的动态反应。

在慢性炎症期间,选择增加或减少粘附的周期可在所有血型的人群中获得所有类型的Leb结合。

宿主粘膜糖基化模式导致BabA进化,使幽门螺杆菌菌株适应其个体宿主,这有助于避免宿主反应,并在全世界范围内造成幽门螺杆菌感染的异常长期性

幽门螺杆菌可塑性区域毒力因子

两个单独菌株基因组序列的比较表明,一个菌株中存在的幽门螺杆菌基因中约有6%-7%不存在于另一个菌株中,反之亦然。

大约一半的菌株特异性基因存在于高变区;可塑性区。 位于这种可塑性区域的基因通常与毒力增加相关

在幽门螺杆菌中,可塑性区确实编码了与IV型分泌有关的Vir型ATP酶。 在幽门螺杆菌中,该分泌系统在例如分泌CagA细胞毒素中很重要。目前为止,一些位于可塑性区的幽门螺杆菌基因与幽门螺杆菌相关的疾病有关。

幽门螺杆菌Jhp0947和Jhp0949与十二指肠溃疡疾病相关。这两个基因均位于幽门螺杆菌菌株J99可塑性区,在幽门螺杆菌介导的IL-12释放中很重要。

在体外测试系统中从单核细胞中提取。 细胞因子IL-12对于使免疫反应偏向促炎性Th1应答是必不可少的,并且与十二指肠溃疡的形成密切相关。

jhp0947jhp0949编码的蛋白质的功能未知。 然而,已经假设这些蛋白通过与单核细胞的相互作用诱导促炎细胞因子IL-12的产生。

IL-12水平升高会导致幼稚T细胞分化为活化的Th1细胞,从而导致炎症反应增强和组织损伤增加

幽门螺杆菌Jhp0950,编码一种未知功能的蛋白质,也是J99可塑性区的一部分。该基因的存在与cagA、cagE、vacA s1m1、babA2、hopQ T1、oipA有关。

在幽门螺杆菌J99基因组中,Jhp0950与Jhp0949相邻。与Jhp0949不同,Jhp0950与十二指肠溃疡风险增加无关。然而,它与疾病的关联支持了位于可塑性区域的幽门螺杆菌基因可能与毒性相关的观点。

其他幽门螺杆菌毒力因子

在美国和荷兰,幽门螺杆菌iceA1基因(iceA基因的两个等位基因变体之一)在幽门螺杆菌感染的消化性溃疡患者中比仅在幽门螺杆菌感染的胃炎患者中更为普遍。

与许多其他与毒力相关的基因相似,IceA表达与幽门螺杆菌相关疾病之间的联系是群体依赖性的。

在东南亚,未发现iceA1与幽门螺杆菌相关疾病之间的关联。 有趣的是,对iceA1呈阳性的南非幽门螺杆菌分离株在幽门螺杆菌感染的胃癌患者中比仅在幽门螺杆菌感染的胃炎患者中更普遍。

注:幽门螺杆菌iceA1最初是在与胃上皮细胞接触后转录上调后被鉴定的,iceA1基因编码的核酸内切酶与乳球菌中的限制性核酸内切酶NlaIIIR非常相似,伴随的高度保守的脱氧核糖核酸腺嘌呤甲基转移酶的活性,由幽门螺杆菌编码,似乎与控制幽门螺杆菌的基因表达有关。

幽门螺杆菌Jhp1462与MAL T淋巴瘤、十二指肠溃疡和胃腺癌的风险增加相关。由Jhp1462编码的蛋白质的功能是未知的,其在严重胃十二指肠疾病发展中的重要性仍有待阐明。

以上,我们看到幽门螺杆菌通过各种方式给人体带来种种不利影响,它似乎不应该在人体中长期生存,然而,幽门螺杆菌在人体内存在有着的悠久的历史,那么幽门螺杆菌是如何保护自己在人体中安稳生存下来?

05 幽门螺杆菌的生存之道

幽门螺杆菌在疾病发生之前会长期感染人胃粘膜。 因此,导致幽门螺杆菌定植和持续存在的因素与幽门螺杆菌相关的发病机理具有内在联系。 在胃腔进入后,幽门螺杆菌必须应付胃酸。

幽门螺杆菌通过其耐酸性在这种酸性条件下得以生存:然后穿过粘液层到达其接近胃上皮细胞的位置。趋化性,运动性和粘附性是胃上皮细胞定殖的重要过程。

为了在人胃粘膜中长期持久存在,幽门螺杆菌还不断需要宿主提供营养。 这是通过降解粘液层和下面的胃上皮细胞的完整性来实现的。 此外,通过抑制宿主免疫系统,抗原变异和抗原拟态避免了幽门螺杆菌的清除。

耐酸性

幽门螺杆菌生长的下限pH值是5.0-5.5,具体取决于测试的分离物。在胃粘膜层中,pH也是酸性的,大约在4-6.5之间变化。而且,当粘液层被破坏时,pH值可能会偶尔下降。

酸冲击(pH<3)后幽门螺杆菌的存活取决于幽门螺杆菌蛋白脲酶的活性,该酶将尿素转化为氨和碳酸氢盐。这导致幽门螺杆菌的周质或细胞质被中和。幽门螺杆菌尿素酶活性对于在酸性pH下体外存活以及在动物模型中胃粘膜定植至关重要,这证明了尿素酶在幽门螺杆菌感染中的重要性。

在中性pH下高度活跃的脲酶和酸调节的尿素通道的结合解释了为什么幽门螺旋菌在人类胃部的生存能力是独特的。有效抑制UreI蛋白,将提供一种从正常的,分泌酸的胃中根除幽门螺杆菌的方法。

除耐酸性外,脲酶还具有与胃定植有关的其他基本功能

尽管尿素酶对于酸休克的生存是必不可少的,但是幽门螺杆菌尿素酶在处理胃上皮细胞附近的慢性酸性环境时还是不够的。 用酸抑制剂治疗不能恢复尿素酶阴性突变体定殖在生侏儒仔猪胃中的能力。

脲酶参与幽门螺杆菌的氮代谢,脲酶活性产生的氨和碳酸氢盐被认为会影响宿主的许多细胞过程,包括细胞裂解。

除脲酶外,非脲酶基因也有助于耐酸,并且在酸性pH下的存活和生长与脲酶无关。 在这些非脲酶基因中,已显示三种调节蛋白(Fur,NikR和HP0166)对幽门螺杆菌的适应性有贡献。 这表明严格调节耐酸机理的重要性。

Karin et al., FEMS Microbiol Rev. 2006

NikR通过Fur调节系统直接和间接调节脲酶的表达。CsrA调节Fur和HspR调节系统的表达。通过不同基因调节蛋白的相互作用,幽门螺杆菌能够感知和响应多种信号。

细胞的趋化作用与运动

胃上皮细胞层覆盖着一层厚厚的粘液。假定该层甚至对于小分子也相对不可渗透。幽门螺杆菌的能动性和趋化性是有效穿透这一粘液层的关键

在小鼠感染模型中,几乎任何运动和趋化性系统基因的诱变都消除了幽门螺杆菌感染胃粘膜的能力,强调了这些因素对定殖的重要性。

运动性

幽门螺杆菌的运动性是通过存在两到六个极性的带鞘鞭毛而实现的。鞭毛由三个结构元素组成:基体,钩子和细丝。迄今为止,超过50种蛋白质与鞭毛的结构或调控组织有关。

鞭毛丝由两个亚基FlaA和FlaB组成。幽门螺杆菌flaA和flaB突变体无法在感染仔猪的模型中定植,表明幽门螺杆菌鞭毛对定殖是必需的,幽门螺杆菌的毒力也因此而增加。

幽门螺杆菌motB基因编码鞭毛运动旋转蛋白。 幽门螺杆菌motB基因敲除突变体仍包含鞭毛,但不能运动。该突变体在小鼠中定植的能力降低,证实了运动性是完全传染性所必需的

鞭毛基因转录的调控不同于许多其他细菌。与许多其他带鞭毛的革兰氏阴性细菌相反,幽门螺杆菌没有转录调控因子来调控鞭毛基因的转录。 

据推测,幽门螺杆菌的运动不需要严格的调节,因为它在任何时候都是不可或缺的。然而,在幽门螺杆菌中仍然可以看到一些转录调控。例如,蛋白质FlhA和FlhF,基体的组成部分,需要在中后期鞭毛基因转录之前出现。

趋化性

除了运动性,趋化性对于幽门螺杆菌的定植也是必不可少的。趋化性允许幽门螺杆菌将其运动导向胃上皮细胞层。

由HP0099编码的幽门螺杆菌趋化性受体传感器识别碳酸氢盐和精氨酸作为引诱剂。幽门螺杆菌外膜上这种传感器蛋白与反应调节剂CheY偶联。

反应调节剂CheY调节鞭毛运动蛋白的表达,使幽门螺杆菌游向其生态位。

应答调节因子CheY的一个敲除突变体未能在非生物小猪体内定殖,强调了趋化性在最初定殖中的重要性

反应调节因子CheY及其组氨酸激酶的敲除突变体显示出对粘蛋白的趋化性反应减弱

免疫逃避

在长期的定殖过程中,宿主对多种幽门螺杆菌抗原产生强大的免疫反应。然而,这些抗原通常没有表面暴露。

另一方面,表面暴露的抗原通常高度多样化,使宿主清除幽门螺杆菌变得更加困难。幽门螺杆菌感染极少产生足够的免疫反应,能够清除细菌。 实际上,幽门螺杆菌能够有效规避先天性和适应性免疫反应

先天的免疫反应不能实质上识别幽门螺杆菌。大肠杆菌脂多糖(LPS)通过TLR4激活先天免疫应答。然而,幽门螺杆菌LPS远不是TLR4介导的基因表达的有效诱导剂。

在幽门螺杆菌中,TLR5介导的免疫应答激活效率也较低。 与肠沙门氏菌血清型鼠伤寒鞭毛蛋白相比,幽门螺杆菌鞭毛蛋白没有被释放,并且在通过TLR5激活IL-8分泌中也没有那么强。 

先天性免疫反应未能识别幽门螺杆菌可能导致适应性免疫反应失败以随后清除感染。

自适应免疫系统的逃避至少由两个重要机制介导:抗原模拟免疫抑制。抗原模拟导致宿主免疫系统无法正确识别幽门螺杆菌。例如,幽门螺杆菌LPS上的Le血型抗原也在人类上皮细胞上表达。结果,幽门螺杆菌LPS免疫原性差,从而支持幽门螺杆菌的持久性。在其LPS上缺少O抗原的幽门螺杆菌菌株在小鼠中定殖的能力显着降低。因此,幽门螺杆菌LPS的典型结构在定植中很重要

除了通过抗原模拟来逃避免疫外,免疫抑制也有助于幽门螺杆菌感染的慢性化

免疫应答可能偏向更抗炎的应答,或者下调(VacA)。幽门螺杆菌VacA可以阻断巨噬细胞中的吞噬体-溶酶体融合,导致巨噬细胞无法杀死幽门螺杆菌。 

此外,VacA表达阻断T细胞活化并因此增殖,活化T细胞凋亡,并抑制T细胞中的抗原呈递。

B淋巴细胞的抗原加工可能被阻止,可能是通过将内体的成熟限制在发生抗原加载的MHC II类区室中。因此,VacA限制了针对幽门螺杆菌的T细胞和B细胞应答

幽门螺杆菌的存在可以预防某些疾病?

通过以上各种方式,幽门螺杆菌得以在人体中生存下来,从某种程度上来说,幽门螺杆菌并不总是对人类宿主有害。

研究表明,幽门螺杆菌的存在可能抑制引起结核的细菌(结核分枝杆菌),预防哮喘,克罗恩病,食管反流,腹泻病以及食道癌。 幽门螺杆菌的发病率下降与儿童过敏性疾病和自身免疫性疾病,多发性硬化,腹腔疾病的发病率上升相关。

因此,从某种程度上来说,幽门螺杆菌有其存在的价值。这引起了关于是否需要根除幽门螺杆菌的讨论。

06 是否需要根除幽门螺杆菌?

需要明确的是,幽门螺杆菌感染后不会立即对人体产生致死性危害和严重后果,所导致的慢性胃炎、消化道溃疡和胃癌等疾病是长期存在并慢性与其他因素共同作用的结果。

第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告中有如下陈述:

根除幽门螺杆菌的获益在不同个体之间存在差异

根除幽门螺杆菌促进消化性溃疡愈合和降低溃疡并发症发生率,根除幽门螺杆菌可使约80%早期胃 MALT 淋巴瘤获得缓解。与无症状和并发症的 幽门螺杆菌感染者相比,上述患者根除幽门螺杆菌的获益显然更大。胃癌发生高风险个体有胃癌家族史、早期胃癌内镜下切除术后和胃黏膜萎缩和(或)肠化生等。根除幽门螺杆菌预防胃癌的获益高于低风险个体。

在做出可靠的功能性消化不良诊断前,必须排除幽门螺杆菌相关消化不良。

幽门螺杆菌胃炎伴消化不良症状的患者,根除幽门螺杆菌后可使部分患者的症状获得长期缓解,是优选选择。

幽门螺杆菌感染是消化性溃疡主要病因,不管溃疡是否活动和是否有并发症史,均应该检测和根除幽门螺杆菌。

总的来说,对于无抗衡因素 ( 高龄、伴存疾病、社区再感染率、卫生经济因素等 ) 的个体,根除幽门螺杆菌治疗利大于弊。

儿童:

不推荐对 14 岁以下儿童行常规检测幽门螺杆菌。推荐对消化性溃疡儿童进行幽门螺杆菌检测和治疗,因消化不良行内镜检查的儿童建议行幽门螺杆菌检测与治疗。

与成人相比,儿童根除治疗不利因素较多,包括抗菌素选择余地小,对药物不良反应耐受性低。此外,儿童幽门螺杆菌感染有一定自发清除率,根除后再感染率也可能高于成人。

老年人:

老年人根除幽门螺杆菌治疗药物不良反应风险增加,因此对老年人根除幽门螺杆菌治疗应该进行获益-风险综合评估,个体化处理。

问卷调查显示,多数临床医生对老年人根除幽门螺杆菌治疗的态度趋向保守。一般而言,老年人(年龄>70 岁)对根除幽门螺杆菌治疗药物的耐受性和依从性降低,发生抗生素不良反应的风险增加;另一方面,非萎缩性胃炎或轻度萎缩性胃炎患者根除幽门螺杆菌预防胃癌的潜在获益下降。

合理看待幽门螺杆菌感染后果至关重要,对自然人群中幽门螺杆菌感染是否需要进行干预,需要综合权衡利弊。对于有根除治疗指征的患者,需要给予规范治疗,提高首次根除率,减少耐药性发生。

07 结  语 

在慢性感染过程中,多株菌株同时定植于一个宿主,并且幽门螺杆菌分离株的遗传变异使幽门螺杆菌相关的发病机理难以从单个因素中预测。 幽门螺杆菌与其宿主的共同进化使它得以终生定居。  

随着现代卫生环境改善及抗生素的大量使用,幽门螺杆菌的生长和传播越来越难,年轻一代中感染率较低,在未来几十年中幽门螺杆菌感染率将进一步下降。

更好地理解幽门螺杆菌和其他胃肠道微生物群之间的对话可能为预防或治疗其感染提供新的方向。如在肠道菌群健康检测报告中发现幽门螺杆菌感染,则应引起重视。当需要治疗时,应评估新的治疗策略和药物,或者应该制定替代策略来控制细菌的毒力,从而避免出现溃疡和胃癌而不消除其积极影响。

附录: 幽门螺杆菌的发现史

1980年代初,幽门螺杆菌首次被发现是引起胃部疾病的原因。该发现帮助研究人员将幽门螺杆菌感染与胃炎,溃疡和胃癌等联系起来。

1982年,两名澳大利亚研究人员巴里·马歇尔和罗宾·沃伦描述了幽门螺杆菌感染的作用。

然而,沃伦和马歇尔关于幽门螺杆菌功能的理论并未立即被医学界接受。当时,大多数科学家都不相信细菌可以在人的胃中生活。

马歇尔无法在实验室小鼠中进一步测试他的工作,也不允许在人身上进行实验。马歇尔这位勇敢的科研工作者想到了一个办法。

他决定亲自吃下幽门螺杆菌。他从病人的肠道中提取该菌,将其放入肉汤中,然后饮用。

几天后,马歇尔出现了肠道症状,例如恶心,呕吐,口臭和疲劳。他做了胃活检,且能够培养幽门螺杆菌,证明是细菌引起了他的症状。

医学界最终接受了幽门螺杆菌引起溃疡和其他肠道问题的观念,但是接受的道阻且长。

1994年,美国国立卫生研究院共识发展会议正式承认幽门螺杆菌与溃疡之间的紧密联系。该小组建议对溃疡患者进行抗生素治疗。

1996年,FDA批准了首个针对幽门螺杆菌引起的溃疡的抗生素疗法。

一年后,疾控中心(CDC)与其他政府机构和学术机构合作发起了一项全国运动,为医患相关人员提供有关幽门螺杆菌与溃疡之间的联系。

2005年,马歇尔和沃伦获得了诺贝尔生理学或医学奖。溃疡不再被视为无法治愈的慢病,而是一种可以通过短期的抗生素和酸分泌抑制剂治疗的疾病。

【参考文献】

Burucoa C, Axon A. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2017 Sep;22 Suppl 1. doi: 10.1111/hel.12403. PMID: 28891138.

Camilo V, Sugiyama T, Touati E. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2017 Sep;22 Suppl 1. doi: 10.1111/hel.12405. PMID: 28891130.

Eusebi LH, Zagari RM, Bazzoli F. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2014 Sep;19 Suppl 1:1-5. doi: 10.1111/hel.12165. PMID: 25167938.

Mentis A, Lehours P, Mégraud F. Epidemiology and Diagnosis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2015 Sep;20 Suppl 1:1-7. doi: 10.1111/hel.12250. PMID: 26372818.

Thorell K, Lehours P, Vale FF. Genomics of Helicobacter pylori. Helicobacter. 2017 Sep;22 Suppl 1. doi: 10.1111/hel.12409. PMID: 28891132.

Julie Marks.Robert Jasmer, MD What Is H. Pylori? Symptoms, Causes, Diagnosis, Treatment, and Prevention. 2020.9  

History of H. Pylori: What We Do and Don’t Know Before the discovery of the bacterium, doctors thought stomach ulcers were due to stress and spicy foods.

Burucoa C, Axon A. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2017 Sep;22 Suppl 1. doi: 10.1111/hel.12403. PMID: 28891138.

Kamboj AK, Cotter TG, Oxentenko AS. Helicobacter pylori: The Past, Present, and Future in Management. Mayo Clin Proc. 2017 Apr;92(4):599-604. doi: 10.1016/j.mayocp.2016.11.017. 

Eusebi LH, Zagari RM, Bazzoli F. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2014 Sep;19 Suppl 1:1-5. doi: 10.1111/hel.12165. PMID: 25167938.

Yang JC, Lu CW, Lin CJ. Treatment of Helicobacter pylori infection: current status and future concepts. World J Gastroenterol. 2014 May 14;20(18):5283-93. doi: 10.3748/wjg.v20.i18.5283. 

Sun Y, Zhang J. Helicobacter pylori recrudescence and its influencing factors. J Cell Mol Med. 2019 Dec;23(12):7919-7925. doi: 10.1111/jcmm.14682. Epub 2019 Sep 19. 

Tao Zhi-Hang,Han Ji-Xuan,Fang Jing-Yuan,Helicobacter pylori infection and eradication: Exploring their impacts on the gastrointestinal microbiota.[J] .Helicobacter, 2020, 25: e12754.

Algood HM, Cover TL. Helicobacter pylori persistence: an overview of interactions between H. pylori and host immune defenses. Clin Microbiol Rev. 2006 Oct;19(4):597-613. doi: 10.1128/CMR.00006-06. 

Kori M, Daugule I, Urbonas V. Helicobacter pylori and some aspects of gut microbiota in children. Helicobacter. 2018 Sep;23 Suppl 1:e12524. doi: 10.1111/hel.12524. PMID: 30203591. 

van Amsterdam K, van Vliet AH, Kusters JG, van der Ende A. Of microbe and man: determinants of Helicobacter pylori-related diseases. FEMS Microbiol Rev. 2006 Jan;30(1):131-56. 

Waskito LA, Yamaoka Y. The Story of Helicobacter pylori: Depicting Human Migrations from the Phylogeography. Adv Exp Med Biol. 2019;1149:1-16. doi: 10.1007/5584_2019_356. PMID: 31016625. 

Pereira-Marques J, Ferreira RM, Pinto-Ribeiro I, Figueiredo C. Helicobacter pylori Infection, the Gastric Microbiome and Gastric Cancer. Adv Exp Med Biol. 2019;1149:195-210. 

RU Nan, DU Yi-qi, LI Zhao-shen. 幽门螺杆菌根除指征的演变[J]. 中国实用内科杂志, 2019, 39(006):515-519.

中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌和消化性溃疡学组, 全国幽门螺杆菌研究协作组, 刘文忠,等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J]. 胃肠病学, 2017(6).

解密|肠道菌群与长寿【跨年礼】

谷禾健康

过完今天,这个魔幻的2020就要过去了。面临工作、学习、出行等方方面面一而再地按下暂停键,很多人都希望这一年能够重启。

这一年发生了太多故事

每一个都足以让人痛惜

“活着”、“健康”这样的字眼在这一年显得尤为珍贵。简单的道理往往在经历重大的事件后才会尤为深刻。

古有求仙药,今有各种医疗技术的不断革新,大家对于长寿有着一致的追求。当基本的生活有了一定的保障后,人们不仅想要活得长久,还要健健康康地活着。

我们可以看到,人类的预期寿命已开始延长,并且仍在继续提高。“健康长寿”不再停留于一句祝福语,而是可行的人生目标。

01 关于长寿的研究

长寿是多种变量复杂组合的结果。由于不同地区自然环境、社会制度、社会经济发展状况和人口构成等因素千差万别。

根据相关研究,影响人类寿命的因素至少包括:

遗传因素如线粒体状态、染色体稳定性、端粒长短、疾病、干细胞活性;

环境因素如肠道微生物、饮食、运动、空气质量以及生活环境;

其他因素如情绪压力、社交爱情、目标成就、投入预防等等。

人们在迈向健康长寿的过程中处于不同的阶段和水平。若干年后,也许有相当多的人进入百岁人生。

在2020年的最后一天,我们就来聊聊肠道菌群和长寿的故事。

伊卡里亚岛

伊卡里亚岛

该岛位于萨摩斯岛西南约10海里,这是爱琴海的一个小岛,是世界上寿命最长的地区之一。他们是90岁以上人群中世界上人口最多的国家,百岁老人在岛上已有400多年的历史了。科学家将那里长寿的机会与空气,水,社区精神,饮食习惯和遗传倾向等因素相关联。

意大利

提起意大利,你想到的是足球还是意大利面,其实这个国家还盛产长寿老人,根据欧盟统计,意大利为欧洲第一长寿国,女性平均寿命为84岁,男性平均寿命为78.3岁。

研究发现100岁意大利老人的肠道菌群种类分布与30岁意大利人相比,出现了较明显的变化,厚壁菌门中的拟杆菌XIVa明显减少,而芽孢杆菌上升,身体的炎症反应状况高,因此科学家得出长寿的关键因素:菌群种类的改变,更好的应对和调节炎症反应。

中国 新疆和田,广西巴马,四川都江堰青城山等

中国新疆和田,广西巴马以及四川都江堰市青城山等地区都很大比例的长寿健康老人。动物遗传育种研究所李英团队在《Current Biology》发表的一项关于寿老人和年轻人群肠道菌群研究发现长寿老人肠道菌群多样性和菌群丰度显著高于年轻组,这一结论在意大利相应人群中也得到了证实,提示更多有益菌群以及更丰富的菌群多样性可能是人类健康长寿的重要原因之一。

02 长寿老人肠道微生物群特征

对长寿的研究可能有助于我们理解人类是如何延缓衰老,如何战胜与年龄相关的疾病。

肠道微生物群被认为是监测和可能支持健康衰老的变量之一。事实上,宿主-肠道微生物体内平衡的破坏与炎症和肠道通透性以及骨骼和认知健康的普遍下降有关。肠道微生物群作为健康衰老可能的介质,通过对抗炎症、肠道通透性以及认知和骨骼健康的恶化来保持宿主环境的稳态。

健康老年人的肠道菌群如何定义?

考虑到大多数老年人都患有肠道相关合并症,因此在该人群中定义健康的肠道微生物组极具挑战性。肠道环境的变化,例如炎症,肠道渗漏,活性氧的产生以及药物的使用,都可能影响肠道微生物组。在这方面,健康百岁老人一直被用作健康老龄化的典范,因为他们有能力推迟或避免慢性疾病。因此,该队列中的肠道微生物组可用于定义健康的肠道微生物组。

长寿者肠道菌群多样性水平高

一般认为,随着年龄增长时,肠道微生物多样性通常会降低。可能是由于生理,饮食,药物和生活方式的变化所致。

是不是所有老人的肠道菌群多样性都会降低?

研究人员检测了一群健康的长寿老人的肠道微生物组,来自中国四川都江堰市的长寿老人,包括“90-99岁”和“≥100岁”两个年龄段。

他们发现长寿人群的肠道菌群比年轻成年人的肠道菌群更多样化,这与传统观点相矛盾。


Kong F,et al., 2018; Gut Microbes

他们还发现了产短链脂肪酸菌在长寿老人中开始增加,例如梭状芽胞杆菌XIVa。

国内外研究结果一致

为了验证他们的发现,他们分析了来自一个意大利小组的独立数据集。


Kong F,et al., 2018; Gut Microbes

出现一致的结果:长寿的意大利人也比年轻的人群的肠道菌群多样化水平更高 。

庆幸的是,谷禾肠道菌群数据库中也有比较长寿的老人肠道菌群数据。

我们抽取其中一例相对较为健康的长寿老人的数据:

编号:083*****97 ,98岁(谷禾肠道菌群数据库)

谷禾健康数据库

可以看到肠道菌群多样性水平也是明显增高,与文献报道相符。大部分指标都处于正常水平。

长寿者产短链脂肪酸菌增多

结合意大利和中国的数据集,发现尽管肠道微生物群结构存在显著差异(可能是由于饮食、基因和环境的差异),但区分长寿个体和年轻群体的前50种细菌特征中,有11种特征是相同的。同样,这些特征包括肠道菌群多样性水平更高和几个产短链脂肪酸菌丰度更高


Kong F,et al., 2018; Gut Microbes

一项后续研究中,另外两个独立的队列中也观察到了长寿人群中更大的肠道微生物组多样性:一个来自中国江苏省,另一个来自日本。

以上这些研究都清楚地表明,健康长寿的人存在更多样化且平衡的肠道菌群,而在患有不同合并症的老年人中观察到肠道菌群紊乱。

因此,研究人员假设调节肠道微生物组(如通过饮食、益生菌)来维持健康的肠道微生物组将有利于健康地衰老。

进一步假设,在患有慢性疾病的老年人中,将紊乱的肠道菌群调节为健康的肠道菌群将减轻他们的症状,提高他们的生活质量。

肠道微生物组和健康衰老的有效假设


Deng et al., 2019; Aging

该假设背后的一个基本原理是慢性炎症,即老年人中慢性低度炎症的增加,这与不同的慢性疾病有关。

短链脂肪酸对维持肠道止血很重要。短链脂肪酸为结肠上皮细胞提供主要能量,并具有抗炎特性。这些产短链脂肪酸菌在长寿老人中的富集表明,这些细菌可能会减轻炎症及由此造成的损害,这可能是他们能够健康衰老的原因。

以上我们知道长寿老人的产短链脂肪酸菌增多,那么其他菌群会有什么样的变化?

在门类水平上,大多数研究都证明了变形菌丰度的增加。

 长寿者菌群变化,潜在有益菌较多 

· 不同地区比较:

一项研究分析并比较了长寿村庄中百岁老人与同一地区和城市化城镇中的老年人和成年人的肠道菌群。采集长寿村的百岁老人、老年人和年轻人的粪便样本,以及来自韩国城市城镇的老年人和年轻人的公共数据库获得肠道菌群数据。

与城镇化老年人相比,长寿村老人:

康复医院百岁老人的肠道菌群也不同于居家。这些差异可能是由于饮食方式生活环境的差异。

· 不同年龄比较:

我们来看一项研究,对62个人的粪便微生物组进行宏基因组测序,年龄从22岁至109岁不等。

下图可以看到,随着年龄的增长,肠道微生物群发生了变化。


Rampelli et al., 2020; mSystems

注:4个年龄组的肠道微生物组:

11个年轻人 (22 – 48岁,young); 

中年13人 (65 – 75岁,elderly);

15名百岁老人 (99至104岁, centenarian);

23名半超百岁(105至109岁,semisupercentenarian)

研究人员发现与年轻人相比,长寿者菌群变化如下:

编号:083*****97 ,98岁(谷禾肠道菌群数据库)

我们发现同样,变形菌门增加,另外有益菌如阿克曼菌增多。

03 长寿者肠道菌群代谢相关变化

长寿者碳水化合物代谢相关基因减少

有趣的是,当研究人员将分析集中在功能规模上时,发现与碳水化合物代谢有关的基因减少。


Rampelli et al., 2020; mSystems

这种功能重塑在百岁老人和半超百岁老人的肠道微生物组中更为明显,研究人员观察到淀粉和蔗糖(KEGG途径编号ko00500),磷酸戊糖(ko00030)以及氨基糖和核苷酸糖(ko00520)途径的贡献减少

异种生物降解有关的基因数量增加

同时,研究人员发现了和甲苯(ko00623),乙苯(ko00642),己内酰胺(ko00930)以及氯环己烷和氯苯(ko00361)降解途径的随之增加

乙苯,氯苯,氯环己烷,甲苯是主要来源于工业生产和城市排放的普遍化学物质,由于其毒性作用,是世界各地监测的主要环境污染物之一。这些分子的主要人造来源实际上是汽车和废气汽车的排放,以及香烟烟雾。

此外,众所周知,它们是在加工精制石油产品(如塑料)的过程中产生的,并包含在普通消费产品(如油漆和漆、稀释剂和橡胶产品)中。

己内酰胺是尼龙的原料,用于生产合成纤维、树脂、合成皮革、增塑剂等多种室内产品。先前的研究表明,这些分子在室内的负担比在室外环境中更高,并强调了室内暴露对人类健康的特殊重要性。

生活在强人为下的环境中,例如意大利的艾米利亚-罗马涅区(工业发达),导致持续不断地暴露于这些普遍的异生物质中,促进它们在身体组织(包括肠道)中的维持和累积。

研究人员认为,这可以为人类宿主创造合适的条件,以选择能够解毒此类化合物的肠道微生物组成分,就微生物组和宿主在人类环境中的适应性而言互惠互利。

百岁和半百岁的人都是长寿的人,他们接触异生生物刺激的时间更长,他们的微生物群更适合降解这些异生生物。

脂质代谢基因变化

除了异物降解基因和糖代谢相关基因外,我们还发现了其他代谢途径中与年龄相关的差异,包括与脂质代谢有关的差异。

百岁老人和半超百岁老人显示出更多的α-亚油酸(KEGG途径编号ko00592)和甘油脂(ko00561)代谢的信息。另一方面,年轻人显示鞘脂(ko00600)和甘油磷脂(ko00564)代谢相关基因的贡献更大。

鉴于已知甘油磷脂和鞘脂在动物源性食品中更为丰富,而α-亚油酸主要来自植物源食物,这些特征可能与饮食习惯有关,特别是长寿者的植物源性脂肪摄入量高于年轻人的动物脂肪摄入量。

氨基酸代谢基因变化

此外,涉及氨基酸代谢的功能途径:

色氨酸(ko00380),酪氨酸(ko00350),甘氨酸,丝氨酸和苏氨酸(ko00260)的代谢基因随着年龄的增长而逐渐增加。

另一方面,发现年轻人中丙氨酸,天冬氨酸和谷氨酸代谢的基因(ko00250)更为丰富。色氨酸和酪氨酸的代谢被认为是蛋白水解代谢增强的指标。

此外,血清中色氨酸的生物利用度降低,以及尿液中酪氨酸代谢引起的酚类代谢产物水平升高

慢性炎症水平低

研究人员发现随着衰老,脂多糖生物合成基因(ko00540)逐渐增加,这可能与病原菌(即肠杆菌科的成员)的存在和慢性炎症的水平低有关。

04 健康长寿和不健康老人的菌群差异

然而,更长的寿命并不一定等于健康的衰老。随着年龄的增长,人们更有可能患上各种疾病,如心脏病、中风、高血压、认知障碍、癌症等。

前面章节有一项研究(长寿村老人与城镇化老人肠道菌群)提到,来自不同地区的老人,虽然都是长寿,但菌群情况不尽相同

因此,我们想更具体地了解,同样是长寿老人,健康长寿和不健康长寿具体到个人,在哪些方面会有区别。我们抽取谷禾肠道菌群数据库中两例报告来进行直接比较分析。

05 健康长寿的预测

以上只是数据库中的两个案例,在经过谷禾肠道菌群数据库筛查后,我们总结了一些关于长寿老人(90岁以上)的肠道菌群的趋势,分享关于报告中的一些指标判断,供大家参考。

 健康总分 

健康总分能很好的反映一个人的总体健康水平,有慢病或其他问题的老人一般低于55分。

 菌群多样性

菌群多样性健康长寿老人的菌群多样性水平最好能高于50,菌种数量在1000~1800左右较好,超过2000则可能会伴有病原菌感染的情况。

 慢病情况

主要是心脑血管及糖尿病和部分消化道疾病,涉及慢性炎症和代谢疾病。

 病原菌

病原菌感染是老人中最常出现的问题,包括呼吸道和肠道病原菌,随着衰老,肠杆菌科的部分机会致病菌比例会上升,需要注意饮食健康,以及呼吸道健康和口腔健康。

 肠道屏障及炎症水平

长寿老年人中Akk菌水平普遍较中年人群较高,Akk菌有助于降低肥胖等代谢疾病,但是Akk菌丰度过高会导致肠粘膜黏蛋白降解,破坏肠道屏障,也是需要注意的指标。

 短链脂肪酸水平 

短链脂肪酸生成的菌的水平与短链脂肪酸和炎症水平密切相关,短链脂肪酸缺乏通常是慢性炎症的推手。

 益生菌水平 

在谷禾检测的90岁以上人群中,益生菌水平普遍较高,基本超过人群平均水平。

06 长寿者避雷专区——谣言粉碎机

信息爆炸的时代,我们可以轻易获得大量关于营养保健的信息,然而其中大多数可能是不正确或者过时的观念。

1. 减肥仅靠控制热量?

我们都知道,减肥需要燃烧比摄入更多的能量,但这不是唯一。那些遵循“卡路里摄入,卡路里消耗”方法的人通常只专注于食物的卡路里值,而不是其营养价值。这对于整体健康而言,并非最佳选择。

如果出现体内激素失调,甲状腺功能低下,代谢状况,药物使用等健康问题,可能即使在严格饮食下也难以减轻体重。

2. 高脂食物不健康?

许多人仍然担心高脂肪的食物并遵循低脂肪的饮食习惯,认为减少脂肪的摄入有益于整体健康。

膳食脂肪对于保持最佳健康至关重要。另外,低脂饮食与包括代谢综合征在内的健康风险更高有关,并且可能导致胰岛素抵抗和甘油三酸酯水平升高,这是已知的心脏病危险因素。

而且,在鼓励减肥方面,高脂肪饮食已被证明比低脂肪饮食有效(甚至更高)。

当然,无论是低脂还是高脂饮食,任何一种极端情况都可能危害健康。尽可能遵循“中庸之道”。

3.非营养性甜味剂是健康的?

市场上出现越来越多的非营养性甜味剂(NNS)的产品有所增加。显然,高糖饮食会大大增加疾病的风险,但摄入NNS也会导致不良的健康后果。

例如,摄入NNS可能会引起肠道菌群产生负面变化并促进血糖失调,从而增加2型糖尿病的发病率。

该领域的研究仍正在进行中,未来需要高质量研究来确认这些潜在的联系。

4. 你必须很瘦才能健康?

我们知道,肥胖与许多健康状况相关,包括2型糖尿病,心脏病,抑郁症,某些癌症等。

尽管如此,降低疾病风险并不是说要你必须要达到模特身材。最重要的是营养饮食并保持积极的生活方式,因为这些行为通常会改善体重和体内脂肪百分比。

5. 所有食物都用低脂和减肥食品来代替?

去超市你会发现各种标有“清淡”,“低脂”,“无脂”的产品。虽然这些产品对那些想要减少体内多余脂肪的人来说很诱人,但它们通常是不健康的选择。

研究表明,许多低脂和减肥食品所含的糖和盐要比普通脂肪食品多得多。最好不要经常食用这些产品,有时候也可以享受一下正常食物,例如全脂酸奶,奶酪和坚果黄油。

6. 钙补充剂对骨骼健康必不可少?

很多人听说添加钙补充剂以保持骨骼系统健康。但是,目前的研究表明,补充钙可能弊大于利。

例如,一些研究已将钙补充剂与心脏病风险增加联系起来。此外,研究表明,它们不会降低骨折或骨质疏松症的风险。

当然,如果你担心缺钙,最好注意下钙的饮食来源,例如全脂酸奶,沙丁鱼,豆类和种子食物等。

7.所有果汁和果汁都是健康的 ?

某些果汁营养丰富。例如,主要由非淀粉类蔬菜制成的新鲜果汁可以是增加维生素,矿物质和抗氧化剂摄入量的好方法。

然而,要知道外面买到的大多数果汁中都含有糖和卡路里。如果过量食用,会促进体重增加和其他健康问题,例如蛀牙和血糖失调。

8. 每个人都需要补充益生菌?

益生菌的概念现在越来越火。但是,研究表明,不是所有人补充益生菌都有用,搞不好有副作用。

某些人的消化系统对益生菌的定殖有抵抗力,而且通过补充剂引入益生菌可能会导致肠道细菌产生负面变化。另外,与益生菌使用相关的小肠细菌过度生长会导致腹胀,气体和其他不良副作用。

益生菌不应作为千篇一律的补充剂,而应更加个性化,最好在做完肠道菌群检测之后再确定是否需要补充益生菌,补充哪一类益生菌,这样才能真正让身体恢复健康。

9. 减肥很容易?

你可能看过很多生动的减肥前后的图片,甚至还有传奇的故事,几乎不费吹灰之力就可以迅速减肥的故事,不要随意相信。

减肥其实并不容易。它需要坚持不懈,自律,努力和耐心。另外,由于遗传或其他药物因素使某些人的减肥困难很大,我们需要正视这一切,面对它,慢慢来,给自己多一点耐心,找到一种对你有效的可持续的模式最重要。

10. 纤维补充剂是高纤维食品的良好替代品?

许多人缺乏足够的膳食纤维,这就是为什么纤维补充剂如此受欢迎的原因。尽管纤维补充剂可以改善肠蠕动和血糖控制,从而有益于健康,但它们不应代替真正的食物。

高纤维全食(例如蔬菜,豆类和水果)包含营养物质和植物化合物,它们可以协同工作以促进您的健康,并且不能完全由纤维补充剂替代。

 LONGEVITY

随着时代的不断发展,旧的观念也在不断更新。曾经的认知也许是“七十古来稀”,而现如今更多的是百岁人生。

我们的追求也会越来越高,不仅是长寿,更是健康的长寿。可以预见,长寿时代将促使健康产业结构升级。

是的,微生物产业作为健康领域的其中一块,发展迅速。值得庆幸的是,在应对突如其来的疫情下,肠道微生态也在被应用于治疗,技术的革新为提高健康水平提供有力支撑,各个制度完善也在为健康领域的可持续发展构建强大保障,人类命运共同体正彰显其感召力。

谷禾健康作为微生物产业的一员,自2012年创立起,对于科研事业一直贡献着自己的力量,与此同时,这么多年来,谷禾一直希望将科研真正服务于大众,将科研成果带给每一个人,这是我们的使命。

现如今,我们也已经看到阶段性硕果。曾经,“肠道菌群”还只是一个概念,谷禾健康从肠道菌群的研究构思,到取样专利的落地,肠道菌群检测报告逐步完善,再到样品运输的细节管理,我们都在经历从0到1的过程,勇于创新,不断摸索,在微生物产业的道路上,迈着坚定的步伐。

令我们感到欣慰的是,“肠道菌群”现已逐渐从研究过渡到临床甚至普通人群,并且从模糊的健康概念走向精准检测甚至个性化辅助治疗。

2021寄语

愿你所有努力都有回报

所有的美好都如期而至

参考文献:

Kong F, Deng F, Li Y, Zhao J. Identification of gut microbiome signatures associated with longevity provides a promising modulation target for healthy aging. Gut Microbes. 

2019;10(2):210-215. doi: 10.1080/19490976.2018.1494102. Epub 2018 Aug 24. PMID: 30142010; PMCID: PMC6546316.

Rampelli S, Soverini M, D’Amico F, Barone M, Tavella T, Monti D, Capri M, Astolfi A, Brigidi P, Biagi E, Franceschi C, Turroni S, Candela M. Shotgun Metagenomics of Gut Microbiota in Humans with up to Extreme Longevity and the Increasing Role of Xenobiotic Degradation. mSystems. 2020 Mar 24;5(2):e00124-20. doi: 10.1128/mSystems.00124-20. PMID: 32209716; PMCID: PMC7093822.

Deng F, Li Y, Zhao J. The gut microbiome of healthy long-living people. Aging (Albany NY). 2019 Jan 15;11(2):289-290. doi: 10.18632/aging.101771. PMID: 30648974; PMCID: PMC6366966.

Kim BS, Choi CW, Shin H, Jin SP, Bae JS, Han M, Seo EY, Chun J, Chung JH. Comparison of the Gut Microbiota of Centenarians in Longevity Villages of South Korea with Those of Other Age Groups. J Microbiol Biotechnol. 2019 Mar 28;29(3):429-440. doi: 10.4014/jmb.1811.11023. PMID: 30661321.

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