Tag Archive 衰老

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

谷禾健康

你知道肠道和大脑之间的秘密吗?

大脑自闭了,为什么是肠道的锅?

肠道真的会影响大脑嘛,原理是啥?

……

已经有越来越多人开始好奇肠道和大脑之间的联系,关于这方面的前沿研究也在不断更新,人们开始逐渐深入了解相关机制。

中枢神经系统功能与肠道微生物之间存在关联,即大脑和肠道之间的串扰,与迷走神经、肠神经系统、免疫系统和循环相互作用。胃肠道微生物群可以影响神经系统,无论是通过迷走神经直接输入大脑,还是通过间接激活整个胃肠道的肠神经系统。

以下是我们整理过相对较全面的关于肠道和神经系统相关的文章:

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

本文在这个基础上,结合最新研究进展,再次阐述人类肠道微生物组在神经系统疾病发病机制中的潜在作用,讨论了精神药物、益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植等方式治疗神经系统疾病的潜在作用。

01

肠道如何与大脑交流?

大家越来越有这样的认知:胃肠道微生物群的不平衡会影响大脑的生理、认知和行为。

肠道微生物群通过神经、免疫、体液和内分泌联系参与肠-脑双向相互作用。我们先来了解一下以下它们之间几种“交流方式”:

  • 神经通路
  • 化学信使
  • 免疫系统

肠-脑轴相互作用的神经通路

肠道主要通过两条神经解剖学途径与大脑进行沟通。

首先,大脑和肠道直接通过迷走神经(VN)和脊髓中的自主神经系统(ANS)进行沟通。

其次,细菌通过迷走神经肠神经系统传入神经元的刺激在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。

此外,迷走神经激活表现出抗炎作用,迷走神经活动对肠道微生物群及有益菌的产生积极影响。

迷走神经可以将胃肠道中的内分泌、神经元和微生物改变转移到大脑。

几项临床前研究表明,肠道疾病的病理生理学和发病机制,包括炎症性肠病(IBD)和肠易激综合征(IBS),以及神经系统疾病和精神疾病,包括焦虑、抑郁、自闭症、阿尔茨海默、多发性硬化和帕金森病,与肠道微生物群失衡有关。

由于微生物群-肠-脑轴(MGBA)内存在多种相互作用机制,胃肠道微生物组主要通过免疫相关、神经、内分泌代谢信号通路中枢神经系统进行通信。

化学信使——神经递质及细菌代谢产物

肠道微生物可通过在肠腔中产生大量代谢物与宿主交换感官信息,包括神经递质、GABA、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素,激素(如下丘脑-垂体-肾上腺轴中促肾上腺皮质激素释放激素的分泌)、组胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺,以及几种维生素和短链脂肪酸。其中一些分子可以通过血脑屏障进入大脑,并影响神经回路。在这些代谢物中,短链脂肪酸是结肠细菌发酵膳食纤维产生的主要代谢物,在调节神经免疫内分泌、代谢稳态、感染和炎症方面发挥着关键作用。

许多种类的乳酸杆菌和双歧杆菌产生γ-氨基丁酸(GABA),这是大脑中主要的抑制性神经递质。

念珠菌、大肠杆菌和肠球菌会产生神经递质5-羟色胺,而一些芽孢杆菌会产生多巴胺

Morais LH, et al. Nat Rev Microbiol. 2021.

微生物群代谢产物,包括维生素、神经活性代谢物(如短链脂肪酸)和神经递质,介导双向微生物群-肠-脑轴相互作用以调节宿主神经生理学和免疫。

微生物代谢产物——短链脂肪酸,如乙酸、丙酸、丁酸,也可以通过进入体循环影响中枢神经系统。

短链脂肪酸能够刺激交感神经系统,粘膜血清素的释放,从而影响大脑的记忆或学习过程。

大约95%血清素(5-羟色胺)由肠粘膜嗜铬细胞产生。在外周,5-羟色胺参与Gl分泌、运动(平滑肌收缩和放松)和疼痛感知的调节,而在大脑中,5-羟色胺参与情绪和认知的调节

肠道微生物群在色氨酸代谢中也起着重要作用,色氨酸代谢是产生5-羟色胺的前体。例如,婴儿双歧杆菌通过增加血浆色氨酸影响中枢5-羟色胺的传递。

我们知道了以上化学信使,那么它们通过什么途径去发挥作用?

细菌神经活性代谢物和饮食分子可以通过多种方式改变大脑和行为,例如影响上皮细胞以影响上皮屏障的功能,肠内分泌细胞释放激素,通过树突状细胞调节小胶质细胞和免疫细胞的功能。

代谢产物在通过血脑屏障运输后直接影响,或通过神经内分泌、免疫或迷走神经途径间接影响。

血脑屏障

细菌可以直接将因子释放到体循环中或可以转移到血液中。一旦进入血液,微生物组及其因子可以改变外周免疫细胞,促进与血脑屏障的相互作用,并最终与神经血管单元的其他元素相互作用。菌群代谢产物,例如短链脂肪酸,可穿过血脑屏障以影响脑功能。

肠道屏障

肠道微生物群还可以影响肠道屏障的完整性,控制信号分子从肠腔到固有层(包含免疫细胞和ENS神经元末端)或门静脉循环的通道。肠道屏障的完整性在某些神经精神疾病中会被破坏,如焦虑症、自闭症谱系障碍和抑郁症。

Li XJ,et al., CNS Neurosci Ther. 2020

肠道通透性

慢性应激可改变肠道通透性(肠漏综合征),这与低度炎症有关,在功能上与抑郁症等精神疾病有关。

在许多情况下,循环中细菌内毒素(脂多糖,LPS)的增加是导致疾病的基本危险因素。

肠道屏障和肠道通透性区别:

肠屏障

是将肠腔与内部宿主分开的功能实体,由机械元件(粘液、上皮层)、体液元件(防御素、IgA)、免疫元件(淋巴细胞、先天免疫细胞)、肌肉和神经元件组成

肠道通透性

指给定部位肠道屏障的功能特征,可通过分析整个肠壁或跨壁成分的定义分子的通量率进行测量

神经内分泌(HPA轴)

在神经系统内,应激是如何激活HPA轴反应?

该反应涉及下丘脑神经元,该神经元向大脑或门静脉循环分泌激素,如促肾上腺皮质激素受体激素(CRH),触发促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放,然后启动皮质醇的合成和释放。

皮质醇调节神经免疫信号反应,进而影响肠屏障的完整性

肠道渗漏导致促炎状态,循环中TNF-A、干扰素-y和IL-6水平升高。已知IL-6激活HPA轴

随着时间的推移,它也下调糖皮质激素受体。这些受体是抑制HPA轴的反馈机制,然而,它们的下调导致HPA轴过度活跃和过度敏感。

有研究表明,这些变化导致海马5-羟色胺的减少以及BDNF表达的减少。BDNF表达降低是抑郁症发病的危险因素。

应激激素、免疫介质和CNS神经递质可激活肠神经系统的神经细胞和迷走神经的传入通路,从而改变肠道环境和微生物群组成。

微生物通过免疫系统传递大脑信号

目前,已经表明胃肠道微生物群在发展大脑免疫和神经发育中起着核心作用。

大脑并非免疫“特权”器官

免疫系统和中枢神经系统都是复杂而有组织的系统,在运作模式和发育过程中具有共同的特征。大脑中可以产生参与先天免疫的分子,如Toll样受体(TLR)、细胞因子、以及适应性免疫相关分子,如抗体受体和主要组织相容性复合体(MHC),这些分子在脑发育中起着关键的调节作用

脑膜淋巴细胞和血脑屏障

尽管以前认为大脑是一个免疫特权器官,但它包含脑膜淋巴管。脑膜中淋巴管的存在使我们能够深入了解中枢神经外周免疫系统之间的可能联系,从而影响自身免疫。

此外,淋巴细胞和小胶质细胞可以调节认知,对神经元回路的正确连接也是必不可少的。小胶质细胞是巨噬细胞,占所有神经细胞的10%。它们负责中枢神经系统主动免疫防御的基本作用。而且大脑大部分区域的血管系统发展出选择性血脑屏障的组织特异性,允许所需分子进入大脑,并限制潜在有毒物质或细胞的渗透。

免疫影响大脑和神经

免疫细胞具有渗透大脑的能力。浸润性免疫细胞或小胶质细胞能够与中枢神经系统有效地相互作用,并影响大脑功能和病理学。

小胶质细胞从胚胎祖细胞中出现,并可在中枢神经系统中经历自我更新的过程。它们不仅参与典型的免疫功能,如吞噬和抗原递呈,还参与一些大脑生理活动

免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞从大脑的外周循环血液进入。小胶质细胞对行为和某些神经系统疾病有着巨大的影响,如神经退行性疾病。

通常,成人大脑神经发生受宿主肠道微生物群的影响。成年小鼠的抗生素治疗影响肠道微生物群的多样性海马的神经发生,而且益生菌具有重建肠道微生物群的能力并显示神经发生改善。

菌群与免疫

最近的许多研究表明肠道微生物组与大脑以及肠道微生物组与免疫系统调节之间存在联系。对无菌和对照啮齿动物的研究表明,肠道微生物组的缺失会加剧焦虑样行为。此外,如果肠道微生物群在生命早期恢复,这种行为完全可以治愈。微生物代谢产物可通过血液循环转移到大脑,并影响迷走神经或免疫系统和炎症反应,这表明由于生态失调引起的微生物代谢紊乱可对焦虑相关疾病产生巨大影响。

菌群招募免疫细胞

肠道微生物群落通过在各种免疫条件下招募不同的免疫细胞,直接或间接调节肠道内的免疫反应。胃肠道微生物的动态和异质性特征是宿主体内平衡的基础。据报道,与野生型小鼠相比,以胃肠道淋巴细胞水平降低为特征的免疫系统发育不平衡减少了无菌小鼠中免疫球蛋白a(IgA)、抗菌肽(AMP)和未成熟肠道相关淋巴组织(GALT)的数量,强调胃肠道微生物组在宿主免疫形成中的重要作用。

病原识别和抗体反应

此外,肠道免疫系统在区分共生动物和病原体以及确定导致免疫耐受的因素方面至关重要。因此,肠道菌群可以调节免疫系统的发育和功能,形成肠道微生物群落并调节肠道粘膜表面的病原体。例如,据报道,无菌小鼠中辅助性T细胞1(Th1)和Th17细胞数量的减少,以及IL-22和IL-17的减少,导致固有层数量减少。

影响T和B细胞发育和反应

肠道微生物组影响肠道T和B细胞反应的诱导和发展。肠道微生物群在肠道CD81 T淋巴细胞的激活中起着重要作用。

胃肠道微生物组影响固有层处肠道驻留B淋巴细胞的发育,因为无菌小鼠的固有层处B细胞计数较低。此外,这种类型的细胞也能够产生IgA,作为微生物成分的强调节因子。这表明在促进对共生微生物的免疫耐受以及在固有层中实现IgA的广泛多样化方面具有突出作用。

菌群代谢物参与免疫

对短链脂肪酸的研究表明,除了增强肠道系统中调节性T淋巴细胞的功能和数量外,它们还可以通过抑制转录因子NF-kB和HDAC活性来促进抗炎作用和肠道屏障功能。微生物肠道菌群与芳香烃受体(AhR)结合产生的色氨酸衍生物影响肠道免疫系统的功能。肠道菌群可产生精氨酸衍生物,包括二胺、精胺、亚精胺和多胺,通过增强常驻免疫细胞和肠粘膜的内环境平衡来调节免疫反应 。

微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

02

肠道微生物群与神经衰退

肠神经系统在人的一生中经历了一个巨大的发育变化,同时在病理生理功能方面保持了灵活性。因此,随着年龄的增长,肠神经系统开始衰弱,宿主微生物群、免疫系统和生理学也开始衰弱

注:肠道神经系统是周围神经系统中最复杂、最重要的部分之一,由小神经节和神经元组成。这些神经元分布在整个胃肠道膜。

在了解菌群与神经衰退之前,首先看一下菌群与神经发育的关系。

菌群与神经发育

大脑发育是一个复杂的过程,通常从妊娠第三周开始,一直持续到青春期晚期,生命的前3年被认为是胃肠道微生物群和脑突触形成的中心时期。

对无菌(GF)小鼠模型的研究表明,胃肠道微生物群、行为表现和大脑功能之间存在相关性。应激反应比无特定病原体(SPF)小鼠强烈得多。据报道,无菌小鼠模型中突触形成标记物水平的降低,包括分别负责突触成熟的突触素和PSD95,突出了共生细菌在大脑发育中的重要性。基于这些结果,肠道菌群似乎在大脑发育过程中对神经网络的形成起着核心作用

部分自闭症患者表现出慢性便秘、肠道通透性增高、腹痛和肠道微生物群紊乱的症状,从而提供了生态失调和神经发育障碍之间的可能联系。微生物从母亲转移到胎儿、分娩方式、抗生素暴露和饮食习惯都会改变婴儿微生物群的定植和成熟。

怀孕期间补充抗生素会导致母体和新生儿肠道菌群的破坏,随后运动活动的减少,以及新生儿行为的改变。因此,临床证据支持抗生素诱导的失调与几种神经发育障碍的发展相关,包括精神分裂症、抑郁症和双相障碍。

尽管需要更多的研究来阐明上述因素与神经发育障碍之间的分子联系,但操纵早期生命微生物群可以被认为是预防自闭症和其他神经疾病的有益手段。

肠神经系统是否随年龄增长而变化?

一些研究认为随着年龄的增长,肌间神经元的数量和功能都会减少,而其他研究则没有报道这种后果。因此,肠神经系统是否会随着年龄的增长而发生变化仍在激烈争论中。

肠神经系统随年龄变化的研究表明,肠神经节的形态发生了变化,变性神经纤维的识别,α-突触核蛋白(α-syn)和脂褐素积累。这些报告表明老化和肠神经系统退化之间存在相关性

肠神经系统在肠道细胞活动、营养吸收和肠道激素分泌中具有重要作用。针对肠神经系统的研究虽多,但机制不明确。根据以上研究证据,有理由假设肠神经系统发生了退化性变化,与宿主生理学、代谢、微生物群以及与衰老相关的免疫系统的变化相一致

考虑到肠神经系统细胞不同的功能和形态特征,不同的细胞类型在年龄相关疾病的易感性中起主要作用。代谢活跃的神经细胞中氧化DNA损伤和活性氧(ROS)产生的负担可能是肠神经系统衰老的另一个潜在因素。

根据强调在老年动物模型中降低钙结合蛋白表达的重要性的研究,钙失调也可被认为与肠神经系统衰老有关。也有报道称,在衰老过程中,肠神经细胞中的钠通道基因表达显著改变

对肠神经系统的年龄相关影响的额外研究是必要的,可能有助于对这些复杂的衰老和胃肠道关联的新理解,也可能带来新机会,发现治疗各种年龄相关神经疾病的新治疗方法,以及改善老年人的生活质量。

肠道微生物群与肠神经系统

考虑到胃肠道肠道神经元附近定植的微生物,肠神经系统似乎与肠道微生物群高度相关或可能受其影响。

几项研究表明,新生儿肠神经系统的发育是由早期暴露于肠道常驻微生物形成的。此外,肠道微生物群可以调节神经胶质细胞对固有层的初始定植以及稳态。

随着年龄的增长,拟杆菌和变形杆菌(尤其是Gammaproteobacteria)数量增加厚壁菌和双歧杆菌数量显著减少

与衰老过程中肠道微生物群的实质性变化类似,成人肠道神经元对年龄相关损伤的敏感性更高。肠道微生物群平衡的改变,包括条件致病菌的增加和有益菌或共生菌的减少,可导致胃肠道的不同微生物代谢产物谱。

因此,由肠道菌群的年龄相关改变引起的肠道炎症水平升高会影响肠神经系统,并导致肠道神经元不同生理和神经化学功能的损害或丧失,从而导致年龄相关疾病的发生

肠神经系统还可以调节肠道微生物群落组成,维持和促进肠道健康。此外,肠道微生物群落的缺失可导致肠神经系统功能的异常和改变。

也有研究表明,肠道失调和肠道病理的发展与胃肠动力紊乱相关,表明肠神经系统在肠道微生物群维持和预防可导致宿主疾病的病原菌过度生长中的重要作用

尽管确切的机制仍需澄清,但从肠-脑轴和老年人群神经病变的角度来看,肠道微生物群、粘膜免疫系统、肠道神经元和肠上皮细胞之间复杂的相互作用和相互作用强调了该领域研究的重要性,并强调了进一步研究的必要性。

胃肠道菌群和神经-肠内分泌系统中与年龄相关的变化可能通过肠-脑信号通路功能障碍影响大脑健康的分子通路图如下。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

健康成人中,平衡的肠道菌群和肠道屏障完整性有助于维持平衡的微生物群落及其代谢产物,包括短链脂肪酸。胃肠道中神经递质的适当产生有助于通过巨噬细胞和树突状细胞的平衡增殖维持受控的肠道炎症和免疫系统,最终导致受控的肠脑通讯和中枢神经系统的适当功能

然而,在衰老宿主中,胃肠道微生物群落多样性的改变和肠道屏障完整性的破坏,通过短链脂肪酸、LPS、5-羟色胺、组胺、葡萄糖和葡萄糖水平的不平衡,导致胃肠道上皮细胞衬里的生化和微生物微环境发生扰动,分泌性免疫球蛋白(sIgA)等。因此,在肠道环境中诱导过度激活的炎症环境导致健康肠道-大脑沟通中断。

老化的微生物组本身足以导致认知障碍

微生物群移植研究表明,老化的肠道微生物群可导致年轻受体发病。从老年供体小鼠到无菌受体小鼠的肠道微生物群移植有助于促进肠道炎症和增加通透性,这表明与较高水平的变形菌和TM7细菌相关。

最近的一项研究表明,来自老年供体小鼠的粪便微生物群移植导致年轻受体小鼠的空间学习和记忆障碍,产短链脂肪酸菌显著减少,包括Faecalibaculum、毛螺菌科和瘤胃菌科。

从老龄小鼠模型到无菌小鼠的粪菌移植导致粪便短链脂肪酸生成减少促进抑郁样行为和短期记忆障碍,表明老龄肠道微生物组能够降低宿主的短链脂肪酸水平和随后的认知能力下降

从老龄供体到年轻受体大鼠的粪菌移植导致受体小鼠的认知行为损伤、突触结构改变、糖基化终产物水平升高以及炎症氧化应激增加

03

精神疾病中的肠道微生物群

自闭症谱系障碍

精神分裂症

抑郁症

自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍(ASD) 包括一系列复杂的神经发育障碍症状,包括社交和交流障碍,以及限制性和重复性行为模式。

谷禾参与组织的一项多中心合作的自闭症谱系发育障碍与肠道菌群研究,该项目共包括 773 名自闭症受试者(16 个月至 19 岁)和 429 名神经典型 (NT) 发育受试者(11 个月至 15 岁)。该研究已发表的在《GUT》。【实际上这个研究仍在继续,目前我们已经构建了超过3000例的自闭症样本队列】

这项研究详细分析了不同年龄发育阶段自闭症儿童的菌群与正常儿童的差异和变化,并揭示了临床症状相关的自闭症儿童肠道微生物组发育动态特征。

研究显示多种菌、菌群代谢功能的改变与自闭症儿童的行为、睡眠和胃肠道症状的严重程度有关。

Lou M, et al., Gut. 2021

为了更好的应用于临床,我们尝试并给出了基于微生物群的疾病诊断模型,并在不同年龄和地区显示出很好的模型效果。

Lou M, et al., Gut. 2021

尤其是在早期,基于肠道菌群的模型对于临床鉴别和评估有更大价值。因为很难对低龄幼儿进行行为学评估,而错误的评估很容易错过早期干预的黄金时机,肠道菌群模型可以更加量化的评估,而不依赖问询或行为学,可以很好的对现有临床诊疗进行补充。

遗传和环境因素

自闭症的确切病因尚不确定。然而,有大量的临床证据表明,遗传和环境因素在该病的发病中起着至关重要的作用。已经确定了100多个影响中枢神经系统发育的基因和基因组区域,这些基因和基因组区域可能与自闭症的发展有关。

环境因素,如营养不良、病毒和婴儿期发育错误,特别是发育中大脑中七种蛋白质的母体自身抗体,也与自闭症有关。这些环境因素现在已经被证明对自闭症有着比以前认为的更重要的作用。

微生物群-大脑重要作用

大约40%的自闭症患者经历更多的胃肠功能障碍,包括肠功能改变和腹部痉挛(疼痛)、腹泻、反流和呕吐。

胃肠道症状与自闭症严重程度之间的相关性表明了肠道与大脑之间联系的重要性。

人们逐渐发现肠道中的微生物群和大脑相互作用在自闭症等神经精神疾病中起着关键作用。

肠道微生物群的组成与年龄有关。肠道微生物群正常组成的改变会加致病菌的数量,从而导致感染。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

肠道失调 -> 炎症

自闭症患者的胃肠道紊乱和中枢神经系统症状可能与肠道失调引起的炎症状态有关。

根据最新研究,自闭症儿童的肠道微生物群组成发生了显著变化,胃肠道症状可能代表了炎症过程。炎症与肠粘膜屏障对细菌神经毒性肽(如脂多糖)的通透性增加炎性细胞因子的产生有关。细菌代谢产物在肠-脑轴中起着至关重要的作用;因此,肠脑信号中断可能与自闭症和帕金森等神经精神疾病有关。

最近关于微生物干预预防和治疗自闭症的潜力的研究

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

自闭症患者肠道菌群变化

自闭症儿童甚至成人的肠道微生物群与健康对照组完全不同。

对自闭症儿童粪便样本的调查表明,由于拟杆菌数量减少,拟杆菌/厚壁菌比例降低

在患有自闭症的儿童中,乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌、Caloramator、Alistipes、Sarcina、Akkermansia、Sutterellaceae、肠杆菌科的水平升高

许多研究人员已经评估了梭菌的丰度及其作为危险因素的作用。对自闭症儿童每周使用万古霉素治疗可显著改善神经行为和胃肠道症状。

发送信号 -> 控制肠通透性

除了肠道微生物群在免疫系统发育中的作用外,梭状芽孢杆菌通过肠上皮或迷走神经的传入纤维向大脑发送信号,并控制肠道通透性

代谢

据报道,肠道微生物可通过产生酚类、短链脂肪酸和游离氨基酸等代谢物在肠道通透性中发挥重要作用。自闭症儿童丙酸和乙酸的比率较高,但丁酸的比率较低。非消化性碳水化合物的最终产物可能与自闭症发病机制有关。

详见:如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

自闭症儿童和正常发育儿童的粪便和血浆代谢组比较显示线粒体功能障碍;自闭症儿童中不同水平的酚类微生物代谢产物、脂质、氨基酸和外源性代谢可能被用作自闭症的分子生物标记物。

在另一项研究中对患有自闭症的儿童的血浆代谢物进行精确评估后,血浆代谢物的水平,包括烟酰胺核糖苷、IMP、亚氨基二乙酸、甲基琥珀酸、半乳酸、丙氨酸甘氨酸、肌氨酸和亮氨酸甘氨酸,明显较低

然而,在微生物群转移疗法(MTT)后,这些代谢物发生了实质性变化,使其中一些与典型发育中儿童的代谢产物相似。

干预(饮食、微生物等)

已经证明,影响孕妇胎儿微生物群的高脂肪饮食也可能与自闭症有关。此外,母乳喂养6个月降低了自闭症表现的机会,而配方奶粉喂养与肠道艰难梭菌数量增加相关。

《cell》发表的关于自闭症的文章显示,与自闭症相关的行为与饮食多样性的减少有关。并提示在对精神疾病患者的微生物组分析时,应考虑饮食相关因素

由于益生菌可以发挥抗炎作用并减轻IBD受试者的胃肠道症状,据报道微生物干预,如益生菌,可有助于减少自闭症患者的社会行为症状和炎症水平。

总的来说,自闭症患者肠道微生物群改变已得到证实。然而,考虑到参与患者的异质性和几个相互矛盾的结果,很难建立自闭症的独特特征。考虑到肠道功能障碍与自闭症患者社会行为障碍严重程度的不一致,这些数据提示我们应该考虑两种不同类型的自闭症,这些炎症类型与胃肠道并发症相关。

在各种治疗自闭症的方法中,益生菌治疗的结果很有潜力,同时也应考虑耐受性和安全性评估。鉴于微生物群分析方法的局限性,有必要进一步使用随机、安慰剂对照临床试验,以验证益生菌治疗自闭症的有效性。

精神分裂症

精神分裂症(SCZ) 是一种严重的精神疾病,与幻听、妄想、思维和行为紊乱有关,损害日常功能和社会交往。

精神分裂症的生理病理学尚未得到解释,但最近的研究表明,环境因素增加了可能具有该疾病遗传易感性的个体发生精神分裂症的风险。

神经递质在多个系统中的功能障碍已被广泛研究,特别强调了信号异常的重要性,包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和GABA

此外,炎症的重要性以及胃肠系统在精神分裂症病因中的可能作用正在考虑之中。

肠道菌群及其代谢物的影响

胃肠道微生物群在神经生成途径和肠道微生物组中起着至关重要的作用,微生物代谢物扰动已被证明会影响情绪和行为。

肠道微生物组的改变与几种神经发育和神经系统疾病相关。最近有研究表明,来自精神分裂症受试者的粪便移植到无菌受体小鼠,可诱发精神分裂症相关的行为症状。这与海马中GABA、谷氨酰胺和谷氨酸水平的改变有关。这表明精神分裂症患者的微生物群可能对神经化学产生影响,这可能与这些人类条件有关。

目前还没有报告可以促进受试小鼠模型行为改变的特定细菌功能。根据各种研究显示,放线菌、变形菌、拟杆菌和厚壁菌群在精神分裂症患者中的差异最大。

抗生素或许发挥作用

有趣的是,在一项体外研究中,补充抗生素减少了小胶质细胞对突触的吞噬。小胶质细胞降低了中枢神经系统突触的密度,这被认为是精神分裂症发育的一个重要步骤

在对一组青少年的电子健康记录进行检查后,服用二甲胺四环素与精神分裂症的发病率略有降低有关,这意味着需要更多的研究来调查精神分裂症中微生物群的相关性。

益生菌缓解精神分裂症的消化障碍

根据SCZ的严重性和复杂性,尚未有研究证实精神分裂症患者通过补充益生菌来缓解任何行为症状。然而,一些研究认为,服用益生菌至少可以缓解与精神分裂症相关的消化障碍。

精神分裂症的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

在一项人类临床试验中,严重的胃肠道问题减少了,精神分裂症患者的精神症状没有任何改变。

另一项人体试验证明了白色念珠菌与胃肠道问题之间的相关性,在服用特定益生菌补充剂(包括鼠李糖乳杆菌GG和动物乳双歧杆菌Bb12)的男性患者中,精神症状有所改善,且白色念珠菌血清阴性。

已经发现了一整套针对严重精神病性疾病的新颖、可能的治疗干预措施,包括考虑肠道舒适性。需要进行更多的研究,通过纵向数据分析和更大的样本量来提高我们对胃肠道微生物群参与精神分裂症的理解。胃肠道微生物的功能和分类对于全面精神分裂症至关重要。

抑郁症

抑郁症是世界范围内导致严重残疾的一种常见的异质性疾病,其特征是情绪低落,经常伴随着对个人通常认为是愉快的活动失去兴趣。其严重形式为重度抑郁症,被归类为心境障碍。抑郁症对人们的健康有着更大的负面影响,并且它带来了与吸烟、血压和饮酒类似的死亡风险。它是癫痫和主要神经退行性疾病(下节内容)的相关共病,其病因包括代谢、神经内分泌和神经免疫因子。

抑郁症主要是一种脑部疾病,但大脑并不是孤立存在的,它存在于包括肠道在内的整个身体生理系统中。如果说成年健康个体的肠道菌群主要由拟杆菌和厚壁菌门组成(90%),那么重度抑郁症患者的肠道菌群在拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门的不同属的丰度上表现出显著变化

在人类和动物模型中研究发现,临床抑郁症与肠道微生物群丰富度和多样性降低有关。来自抑郁症患者或对照组的粪便微生物群样本移植微生物群缺陷大鼠模型中,诱发了抑郁症的行为和生理特征,包括快感丧失和焦虑样行为

慢性炎症可能在重度抑郁症(MDD)的发病机制中发挥重要作用,肠道菌群的内环境平衡失调可能导致此类炎症,这表明胃肠道菌群在影响大脑发育、情绪和行为方面起着中心作用。

这些作者得出结论,生理和情绪压力会影响肠道微生物组的组成。

抑郁症通常与肠易激综合征共存,肠易激综合征的特征是肠道功能的改变,从动物研究中获得的数据表明,肠道微生物群可能影响抑郁症的神经生物学特征。

利用小鼠双侧嗅球切除术(已知会诱发抑郁样行为)来研究其是否会导致微生物群组成的变化:球切除术诱导的慢性抑郁导致肠道微生物谱改变,同时结肠运动、c-Fos活性和5-羟色胺水平增加

由于抑郁症是肥胖患者的常见症状,研究人员从肥胖小鼠(表现出抑郁症样行为)移植到非肥胖对照小鼠体内的微生物组,观察发现在体重无显著差异的情况下,对照组非肥胖小鼠中肥胖衍生的微生物群重新定植导致探索、认知和定型行为的中断

抑郁样行为也可以通过应激模型在小鼠中诱导,例如慢性社会挫败应激(CSDS)范式,在该范式中,小鼠反复遭受更大、更具攻击性的小鼠的社会挫败。应激小鼠表现出抑郁样行为,并表现出微生物多样性的变化,其中脱硫弧菌科、Rikenellaceae、毛螺菌科的数量增加Allobaculum、Mucispirillum的数量减少

现有证据表明,肠道微生物群可能在抑郁症的发展中起到因果作用,并且可能被认为是治疗/预防这种疾病的一个有价值的靶点。

04

肠道微生物群与神经退行性疾病

神经退行性疾病是一类复杂疾病,脑和脊髓的神经元随时间发展而损害逐渐加剧,以特异性神经元的大量丢失为主要特征。这里介绍几种常见的神经退行性疾病及其与肠道微生物群的关系:

多发性硬化

帕金森病

阿尔茨海默

癫痫症

中风和脑损伤

多发性硬化

多发性硬化症(MS)是一种免疫介导慢性中枢神经系统疾病,涉及受损轴突脱髓鞘,影响全球约230万人,女性发病率较高。

多发性硬化的致病特征

在中枢神经系统中形成炎性局灶性脱髓鞘斑块,包括脊髓和大脑的灰质或白质,并触发神经炎症反应,导致包括少突胶质细胞在内的特殊细胞脱髓鞘,并导致神经退行性变。

脱髓鞘如何形成?

由于血脑屏障的异常通透性,免疫系统的各种细胞渗入中枢神经系统,导致脱髓鞘的发生。髓鞘抗原特异性T细胞(CD81和CD41 T细胞)穿过这一屏障,导致一系列事件导致脱髓鞘病变的形成。

多发性硬化发病的免疫机制

最近对多发性硬化小鼠模型(包括实验性自身免疫性脑脊髓炎模型)的研究表明,CD41 T淋巴细胞在多发性硬化发病机制中起主要作用。尤其是,CD41Th17和Th1淋巴细胞在多发性硬化发病中具有最突出的作用。

Th1有助于分泌δ干扰素(IFN-d),在活化后促进巨噬细胞酶的产生。此外,IFN-d刺激活性氮和活性氧的产生,分别导致细胞结构的亚硝化和氧化损伤。Th1细胞还能够产生IL-12,从而诱导肿瘤坏死因子(TNF-a)和IFN-d的分泌,导致慢性炎症反应和进一步的组织损伤。

Th17细胞介导的特定细胞因子(包括IL-22、IL-21和IL-17)的产生导致慢性炎症进展。识别中枢神经系统自身抗原(如Th1和Th17)的CD41 T淋巴细胞参与多发性硬化的病理生理学。

除了CD81和CD41细胞外,其他免疫细胞也与多发性硬化发病有关,包括NK细胞、小胶质细胞和巨噬细胞。这些细胞与其细胞因子之间的分子相互作用维持了中枢神经系统内的炎症级联反应

多发性硬化的几种临床变异

包括最常见的复发缓解型多发性硬化和进行性复发型多发性硬化,以及原发性进行性多发性硬化和继发性进行性多发性硬化(SPMS)。

遗传易感性环境因素在多发性硬化症的病因中都起着重要作用。

肠道微生物群参与免疫调节

最近的研究表明,肠道共生微生物群落也与多种免疫介导的疾病(如多发性硬化)有关,可以认为是一种新的环境风险因素。换句话说,肠道微生物群负责免疫调节,改变血脑屏障的完整性和功能,刺激自身免疫脱髓鞘过程,并与中枢神经系统中存在的各种细胞类型直接相互作用

与肠道微生物群α或β多样性的广泛差异不同,横断面调查主要揭示了多发性硬化儿童与健康个体相比在分类上的明显改变。

一些研究评估了多发性硬化患者微生物移植到两种不同的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的效果;这些研究强调了产生IL-10的CD1 T细胞在胃肠道微生物群介导的免疫调节中的重要性

此外,胃肠道中SFB的存在,可能在Th17细胞活化中起作用 ,显著影响EAE小鼠的多发性硬化样症状。根据多发性硬化作为脱髓鞘疾病的定义,临床前抗菌研究表明,在汇集来自无菌小鼠模型的数据后,胃肠道微生物群可以调节小鼠模型前额叶皮质髓鞘的生成

肠道菌群在血脑屏障调节中的基本作用

无菌小鼠研究表明,作为多发性硬化的一个主要标志,微生物组血脑屏障完整性的丧失之间可能存在关联。

研究还表明,在膳食中补充短链脂肪酸或产短链脂肪酸的菌,可以逆转血脑屏障完整性的丧失。此外,饮食诱导的肠道微生物群落结构变化也参与了EAE的表现。

有证据表明,肠道微生物群可以调节大量的神经炎症途径。然而,补充研究对于理解多发性硬化病因的确切作用机制至关重要。动物和人类研究表明,肠道菌群可能与多发性硬化生理病理学的许多方面有关。

干预措施

关于如何有效地控制肠道微生物组作为一种干预措施,以最大程度地阻止复发和缓解症状,问题仍然悬而未决。

在一项试点实验中,补充一种特定的益生菌制剂(含有双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌)可以逆转微生物群的改变并调节炎症反应,这表明这种微生物群靶向治疗是有希望的(下表),尽管需要进一步调查以确认这些结果。

多发性硬化的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

帕金森病

帕金森病(PD)是一种进行性多中心神经退行性疾病,由α-突触核蛋白(α-syn)沉积在部分大脑中心黑质的多巴胺能神经细胞中引起。这些过程促进了圆形片状嗜酸性细胞质内含物的逐渐聚集,称为Lewy小体。

然而,帕金森发病机制的确切机制仍不明确,它可能是一种多因素疾病,在这方面引入了各种理论。

衰老是帕金森发展和进展的重要风险因素

影响多种细胞途径,导致这些过程受损,并导致神经退行性变。可以想象,年轻神经元可以容忍的相同分子扰动在老年神经元中显示出一些灾难性后果。

帕金森病的临床症状主要表现为运动障碍症状,包括肌肉僵硬、静止性震颤、运动迟缓和姿势不稳 。帕金森病在50岁之前很少见,但随着年龄的增长发病率会增加5到10倍。它主要发生在男性,每年每100000人中有5-35例新病例。

多巴胺能神经元逐渐退化,非运动和运动症状如抑郁症、痴呆症和胃肠道问题(包括便秘、唾液分泌异常、排便功能障碍、恶心和吞咽困难)之间存在着强相关。帕金森症状因个体而异。

几项研究表明,帕金森受试者的胃肠道异常与肠神经系统中的肠道失调和α-突触核蛋白沉积有关。

肠道菌群如何影响帕金森?

由于最初的胃肠道参与帕金森,并且宿主微生物组之间的生理相互作用潜力很大,因此有人认为胃肠道菌群可能影响帕金森。胃肠道功能异常,尤其是便秘,影响多达80%的帕金森病患者,并且可能在出现运动症状前几年发生。

特发性便秘是帕金森的主要相关因素,与肠神经系统的神经退行性改变有关。肠神经系统中的α-syn神经退行性变可能是帕金森的运动前临床症状之一。它与慢性便秘和胃肠道壁的生理改变有关。

肠道微生物群可能影响参与α-syn分泌的肠道神经元。这些变化在运动症状出现之前的帕金森开始时就已出现,可认为是运动前生物标记物。

——Prevotellaceae减少

对肠道微生物组与帕金森患者之间的相关性进行了不同的研究。一项研究观察到帕金森病患者粪便样本中Prevotellaceae种类显著减少。与对照组相比,Prevotellaceae的丰度显著降低(77.6%)。

Prevotellaceae通过膳食纤维发酵和肠道中的粘蛋白率先产生短链脂肪酸Prevotellaceae减少引起的细菌内毒素全身暴露和肠道通透性的增强可触发α-syn结肠的不受控制的表达和错误折叠。

这种肠型负责硫胺素、叶酸和神经活性短链脂肪酸的生物合成。因此,补充这些维生素和短链脂肪酸可能有助于治疗帕金森。

最近的研究首次承认,帕金森病患者的机会性病原体数量显著增加

——肠杆菌科丰度增加

步态困难姿势不稳的严重程度与肠道内肠杆菌科丰度呈正相关。肠杆菌科细菌在肠道中的过度生长导致作为血清中革兰氏阴性细菌细胞壁一部分的LPS滴定增强 。因此,研究表明,由于帕金森患者血液样本中LPS的吸收增加,LPS结合蛋白的全身浓度异常高

——乳酸杆菌科的丰度增加

Prevotellaceae一样,乳酸杆菌科与胃肠激素ghrelin有关。也有报道称帕金森患者的ghrelin分泌减少

总的来说,研究结果揭示了胃肠道微生物群和帕金森作用之间的联系。进一步的微生物组学分析可能会提高准确性,澄清关系以及机制。

帕金森患者中菌群失衡可能会影响炎症,因为菌群失调会损害肠道屏障功能并触发免疫激活和全身炎症反应。

帕金森的持续存在会影响微生物群,肠道菌群可能在一些腹部症状中起作用,如便秘和炎症。

肠道屏障破坏

简而言之,LPS和其他细菌神经毒素在穿过肠壁后进入血液,导致肠上皮屏障的破坏。血液中细菌LPS的存在导致通过核因子kB(NF-kB)和TLR4产生炎症细胞因子,导致全身炎症。细菌LPS和炎性细胞因子(包括TNF-a、IL-1b和IL-6)诱导的血脑屏障破坏触发α-syn的积累。位于黑质的多巴胺能神经元丢失可能是血脑屏障分解的结果。由于帕金森的肠屏障破坏导致微生物易位升高和促炎症基因谱升高,结肠活检标本显示TLR4或细菌内毒素特异性配体、CD31 T 细胞和其他细胞因子的表达增强

产短链脂肪酸的细菌减少

帕金森病患者在肠道失调期间产短链脂肪酸的细菌减少。TLR4介导的炎症在脑或肠道炎症中发挥重要作用,这可能是导致帕金森神经退行性变的重要因素之一。因此,增强肠道内肠杆菌科后LPS的相对增强与帕金森的发生相关。

闭塞和其他紧密连接蛋白对肠屏障结构至关重要。肠道生态失调,使闭塞素降解,导致肠道通透性增强

促炎细胞因子升高

另一项针对帕金森病患者的研究调查了其粘膜中Ralstonia、肠球菌和变形菌浓度的增加,导致促炎细胞因子升高

帕金森受试者粪便样本中被认为具有抗炎作用的产丁酸菌(如布氏杆菌、粪球菌、粪杆菌和罗氏菌)数量显著减少

此外,据报道,帕金森患者粪便样本的微生物群中LPS生物合成基因表达增加。有趣的是,幽门螺杆菌感染可被认为是帕金森发病机制中的一个重要触发因素。

小肠细菌过度生长(SIBO),与运动功能障碍有关,尤其是在帕金森患者中。

牙龈假单胞菌感染在帕金森的病因/危险因素中的重要作用

牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶和LPS导致帕金森样本中出现异常血凝块。研究发现只有帕金森样本的凝块中观察到了牙龈蛋白酶抗体信号,这证实了这种细菌在帕金森病理学中的潜力。他们进一步指出,据报道,牙龈假单胞菌诱导的外周炎症导致肠道微生物群失衡,黑质多巴胺能神经元减少,肠道通透性增加,以及富含亮氨酸重复激酶2(LRRK2)相关帕金森病理生理学中小胶质细胞活化增强

益生菌缓解症状

益生菌,包括乳酸杆菌和双歧杆菌,已被证明可以缓解帕金森样症状。

帕金森的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

芽孢杆菌作为一种益生菌,能够将L-酪氨酸转化为L-多巴,L-多巴是多巴胺的重要前体分子,其转化为多巴胺是通过多巴脱羧酶进行的。

据报道,定期服用含有干酪乳杆菌shirota的发酵乳饮料可通过减少帕金森患者粪便中葡萄球菌的数量促进排便

肠道微生物群从二芳基黄烷醇中积极产生多酚,干扰α-突触核蛋白的错误折叠和毒性,是帕金森和其他α-突触核蛋白病的基本病理机制。

对口服富含拉法诺制剂(FRP)的异源性人源化侏儒小鼠的研究表明,FRP衍生代谢物的产生存在特殊差异,影响α-突触核蛋白的错误折叠或炎症。

对果蝇α-突触核蛋白病模型的研究表明,它对运动功能障碍有影响,从而导致其发病和进展的调节。

体外研究表明,在细菌发酵过程中,特定的细菌可以产生这些具有生物活性的酚酸。

总之,已经得出结论,个体间异质肠道微生物群诱导的二芳基黄烷醇的变化证明了益生菌、益生元和共生策略在调节帕金森和其他共核病变进展中的潜力。

目前,关于微生物组与帕金森病之间的相关性的不同研究结果并不一致。微生物组的结果产生了有价值的信息。帕金森患者使用的药物与肠道微生物之间存在联系,因为肠道微生物群在处方药物代谢中发挥作用,甚至药物对微生物组成产生影响。

对胃肠道微生物组和肠-脑轴的相互作用有一个完整的认识,可能阐明帕金森的病因和进展因素,以提供新的治疗视野和手段。例如,FMT和肠道微生物组作为帕金森临床诊断的新生物标记物的评估可能揭示传统治疗方法的替代治疗。

肠道不适可发生在帕金森的初始阶段;这有助于在出现震颤和强直等运动症状之前对该疾病进行早期诊断。微生物组学研究可以提供关于帕金森病的有用信息,但目前,我们不能依赖它们作为生物标志物。

阿尔茨海默

阿尔茨海默病是一种慢性不可逆的大脑疾病,脑细胞的进行性退化导致记忆障碍、认知能力下降。它是老年人最常见的痴呆类型。阿尔茨海默患者表现出严重的学习、行为和记忆障碍,严重到足以影响日常活动。

阿尔茨海默的特征

阿尔茨海默患者的大脑中的神经元细胞死亡进行性突触衰竭,伴随着神经元周围或外部的β淀粉样蛋白(amyloid-β,简称Aβ)沉积,伴随着皮质神经元树突和轴突中微管相关蛋白tau异常磷酸化的聚集。Aβ的积累和tau蛋白的聚集有助于微管稳定性的降低、突触失效和神经元钙稳态的紊乱,最终导致神经元凋亡。

尽管已经对阿尔茨海默的病因进行了大量研究,但阿尔茨海默的潜在机制尚不完全明确,目前的Aβ疗法对症状的缓解作用有限。据报道,淀粉样蛋白可能在大脑中充当AMP。

与中枢神经系统炎症有关

最近的研究发现阿尔茨海默的发病机制与周围感染引起的中枢神经系统炎症有关。在感染单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的小鼠中,可以看到阿尔茨海默受试者中tau和Aβ沉积的共同特征。病毒感染诱导的高细胞内胆固醇25羟化酶(CH25H)水平对于调节Aβ产生和阿尔茨海默易感性至关重要。

阿尔茨海默 & 微生物群

此外,先前的研究已经证明阿尔茨海默与其他微生物感染(包括真菌、肺炎衣原体和螺旋体感染)之间存在潜在联系。阿尔茨海默患者脑脊液中肠道菌群微生物驱动代谢物的测定与阿尔茨海默生物标记物(如磷酸化tau和tau/Aβ42)相关,表明肠道微生物群在阿尔茨海默发病中的意义。

一项研究报告,根据Aβ前体蛋白转基因小鼠(APP)粪便样本的细菌16S rRNA序列分析,与野生型小鼠模型对照组相比,肠道微生物组成存在显著差异。研究还表明,具有阿尔茨海默表型的转基因小鼠模型具有多种肠道微生物。

对无菌小鼠的研究表明,在没有微生物的情况下,不会出现淀粉样斑块和神经炎症症状。

根据横断面研究结果,与健康对照组相比,阿尔茨海默患者粪便样本中参与炎症反应的两种细菌大肠杆菌志贺菌的丰度显著增加。在患有认知障碍和脑淀粉样变性的患者中,可能与外周炎症状态有关的两种主要情况包括促炎性大肠杆菌和志贺菌的增加以及抗炎性直肠真杆菌的降低

菌群失调 & 全身炎症

肠道微生物群失调和全身炎症之间存在联系,这可能是阿尔茨海默患者大脑中发生的神经退行性变的一个促成因素。

这些观察结果基于小规模研究,需要更多具有较大统计组的研究来评估肠道微生物群与阿尔茨海默进展的关系。一些科学家指出,在阿尔茨海默患者大脑中发现的感染因子可能与该疾病的发展有关,但在这方面,强有力的证据是必不可少的。

牙龈卟啉单胞菌在患者大脑中定植

在最近的一项阿尔茨海默治疗研究中,使用合成的神经毒性抑制剂是有益的。在这项研究中,牙龈卟啉单胞菌与慢性牙周炎有关,在阿尔茨海默患者的大脑中被发现。这些细菌在大脑中的定植导致Aβ1-42的产生增加。此外,神经毒性姜黄素对tau蛋白Aβ1-42有破坏性影响。

NLRP3炎症小体与阿尔茨海默

肠道微生物群失调与阿尔茨海默相关神经炎症之间的潜在关联。肠道NLRP3异常表达的增加与外周炎性体的激活呈正相关,后者随着阿尔茨海默的进展而增强神经炎症。因此,观察到,与年龄匹配的对照组小鼠相比,年轻和老年5xFAD小鼠模型的肠道微生物群组成发生了相当大的变化。

与非转基因小鼠相比,com 5xFAD小鼠由于粘附蛋白和紧密连接蛋白的丢失而表现出肠道屏障功能受损。此外,已经证明肠道微生物炎症体蛋白的高表达可能是激活下游细胞毒性和炎症介质的重要主导因素。因此,NLRP3炎症体介导的神经炎症可能通过胃肠道NLRP3促进。因此,肠道微生物群调节可能是治疗遗传易感个体阿尔茨海默相关神经系统疾病的一种可能策略。

将Tg2576小鼠阿尔茨海默模型(包括症状前和症状中转基因)与野生型进行比较,研究人员观察到肠上皮屏障(IEB)中血管A β肽的沉积破坏了IEB,并且吸收失调发生在其脑聚集之前。得出结论,肠-脑轴的改变与较高水平的炎症血浆细胞因子(如IL-9、IP-10和VEGF)相关

考虑到阿尔茨海默患者的肠道功能障碍,阿尔茨海默治疗的未来治疗策略可能涉及肠道微生物群的早期调理。根据肠道微生物群参与阿尔茨海默Aβ病理学的发展,研究人员开发了一个新的框架,通过肠-脑轴确定阿尔茨海默的潜在机制,并将肠道微生物群的操作转化为临床实践。

抗生素疗法

用接受来自老年(16个月)APPSWE/PS1DE9小鼠的粪便供体移植的APPSWE/PS1DE9小鼠进行短期抗生素鸡尾酒疗法,收集粪便颗粒进行进一步分析。

抗生素治疗前小鼠的FMT重建主要归因于供者来源,如梭状芽孢杆菌和Coriobacteriae有助于Aβ斑块的更高沉积。有趣的是,在微生物群植入后,Aβ斑块周围星形胶质细胞的激活受到抑制,而不是小胶质细胞。

在阿尔茨海默小鼠模型中,长期服用广谱抗生素也可以减少Aβ积累并调节影响Aβ淀粉样变的先天免疫反应。此外,在转基因小鼠中,通过定期使用抗生素鸡尾酒疗法,海马淀粉样斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞聚集以及不溶性Aβ斑块减少 。

也有报道称,通过比较不同年龄的野生型和阿尔茨海默小鼠模型之间的粪便短链脂肪酸和微生物组成,观察到具有阿尔茨海默表型的小鼠中的丁酸球菌和瘤胃球菌数量显著减少变形菌和疣状菌数量增加,提供改变的微生物组成和多样性。短链脂肪酸水平的下降表明至少有30条代谢途径受到干扰

先前的一项研究也表明,小胶质细胞激活抑制Aβ清除和降解,Aβ的进一步积累导致阿尔茨海默的病理学。此外,Aβ沉积水平的升高有助于小胶质细胞内几种促炎介质的释放,如ROS、iNOS、NF-kB和COX2,从而促进阿尔茨海默患者的神经炎症

阿尔茨海默的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

这些研究表明,某些种类的肠道微生物可激活Aβ信号通路,参与阿尔茨海默的发病机制,并在阿尔茨海默的分子调节中发挥关键作用。益生菌补充和营养干预可能成为阻碍阿尔茨海默进展的一种有希望的治疗方法。

癫痫症

癫痫是一种使人衰弱的神经系统疾病,影响全世界约6500万人。尽管医学上有许多新的进展,但确切的病因仍需完全阐明。大约一半的癫痫患者病因不明。据报道,癫痫患者的医疗费用是正常人的13倍。癫痫显著的社会经济影响是由于其死亡率和致残率高于正常人群。尽管正在使用抗癫痫药物(AEDs)进行药物治疗,但只有70%的癫痫患者能够完全控制癫痫发作。因此,大约三分之一的癫痫患者会出现难治性癫痫,影响他们的日常生活活动。

环境和遗传因素都决定癫痫的易感性

此外,一些研究表明肠道细菌种类与癫痫的病理生理学之间存在关联。肠道微生物组失调与癫痫等神经精神疾病的发生有关。平衡的肠道微生物群与健康的大脑和免疫系统之间存在相关性。

最近的研究表明,慢性炎症在癫痫的发病和进展中起着重要作用。研究还表明,肠道菌群可以调节免疫和炎症反应。因此,操纵肠道微生物组作为癫痫的治疗策略具有潜力。

腹腔注射LPS诱导大鼠更易发生癫痫发作,同时增加血脑屏障的通透性和大脑中更高水平的促炎细胞因子。

未控制癫痫的替代治疗策略包括迷走神经刺激和生酮饮食。因此,控制肠道微生物群的多样性可以被认为是一种潜在的治疗方法。

癫痫患者肠道菌群变化

在几项研究中发现,与健康人群相比,采用各种治疗方法的癫痫患者的肠道微生物特征存在差异。

所有这些研究表明,在未控制的癫痫中,厚壁菌/拟杆菌比率增加。一些属于厚壁菌门的细菌能够调节神经递质水平。对肠道微生物群(包括α-多样性)的进一步分析表明,结果存在显著差异。在另一项研究中,与拟杆菌相比,厚壁菌的数量增加

此外,与药物反应性患者相比,耐药患者的α-多样性测量结果与健康受试者相似。实质上,更高水平的α-多样性与罕见肠道细菌种类的异常增加有关。此外,在属水平上,报告了显著差异。根据这些结果,可以认为细菌在癫痫的有效治疗中起作用。

有趣的是,肠道微生物群可以调节唑尼沙胺代谢,唑尼沙胺是一种抗癫痫药物。此外,乳酸杆菌和双歧杆菌数量的增加与每年较少的癫痫发作相关。

在临床前和临床研究中,关于抗生素给药是否能诱导或预防癫痫发作,也有争议的发现。值得注意的是,潜在传染病在治疗过程中可能产生的促癫痫作用或抗生素直接引起的神经毒性副作用可能更为重要。

生酮饮食降低癫痫发作率

据报道,癫痫患者的生酮饮食可降低癫痫发作率,并与肠道菌群组成和功能的改变有关。

生酮饮食在颞叶癫痫的无菌小鼠模型中介导抗癫痫作用。事实上,这些研究人员发现,SPF小鼠在移植生酮饮食的微生物群或长期治疗细菌后癫痫发作阈值升高(长期治疗细菌包括Akkermansia muciniphila, Parabacteroides distasonis, Parabacteroides merdae)。

一些研究表明补充益生菌对癫痫有积极作用。

癫痫的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

中风与脑损伤

在全球范围内,中风和脑损伤是发病率和死亡率的重要原因。肠道菌群中的共生细菌可能通过调节多种脑血管疾病的危险因素(包括动脉粥样硬化、糖尿病、血脂异常和动脉高血压),与中风的发生有关。饮食也是一个重要的危险因素。

将动脉粥样硬化和失调联系起来会直接影响微生物组的组成和多样性。然而,越来越多的证据表明,肠道微生物群可能在脑血管疾病和中风中发挥更直接的作用。

三甲胺n-氧化物(TMAO)升高

三甲胺n-氧化物(TMAO)作为微生物群衍生的代谢物,可以从膳食胆碱中合成,可在体液和组织中检测到。最近的研究表明,TMAO与脑血管和心血管疾病的风险增加有关,这表明可能通过这种代谢物的治疗潜力调节肠道微生物群。

横断面调查表明,与健康对照组相比,中风患者的肠道微生物群组成不平衡。在一项对4000多例患者的纵向研究中,血浆样本中TMAO水平升高与卒中和心血管事件的高风险呈剂量依赖性相关

抗生素补充引起的TMAO水平降低突出了肠道细菌在该化合物合成中的重要性。

同时,与无症状动脉粥样硬化患者相比,中风和短暂性脑缺血发作患者的TMAO水平相对较低。

磷脂酰胆碱代谢物

临床前研究表明,服用磷脂酰胆碱代谢物(如胆碱和TMAO)可上调参与动脉粥样硬化的巨噬细胞清除受体的表达,这可能是由于肠道中存在的细菌物种所致。

对无菌小鼠的研究表明,胆碱的服用与较高的动脉粥样硬化率无关,并且有助于减少主动脉斑块的体积。然而,关于饮食对TMAO和胆碱的影响以及肠道微生物群在动脉粥样硬化发病和进展中的有害和保护作用,重要的是不要过度解释临床前研究的结果。

健康的微生物组在动脉粥样硬化病变的恢复中起着重要作用。

大脑中动脉闭塞后补充广谱抗生素与小鼠存活率降低相关。抗生素诱导的胃肠道菌群改变也导致IL-17相关趋化因子表达下调促炎性IL-17gd T细胞迁移减少

因此,肠道细菌通过调节肠道T细胞向大脑的浸润来调节中风后的神经炎症

卒中后含有短链脂肪酸产生菌的粪菌移植,包括发酵乳杆菌、长双歧杆菌、Faecalibacterium prausnitzii、Clostridium symbiosum,可缓解卒中后的认知障碍和炎症,还可增加血浆、肠道和大脑短链脂肪酸浓度,促进老年模型卒中后恢复。也有报道称,将中风患者粪菌移植到抗生素给药的小鼠,以及从中风模型转移到无菌小鼠,会增加缺血性脑损伤和相关功能损伤的大小。

中风和脑损伤的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

据报道,中风后拟杆菌的数量和多样性减少。另一项研究表明,短暂性脑缺血发作和中风患者的机会性病原体数量较多,包括脱硫弧菌、肠杆菌、巨球形杆菌和Osicillibacter,有益或共生菌属的数量较少,如拟杆菌、粪杆菌和Prevotella。此外,PrevotellaceaePeptococcaceae的丰度增加与中风严重程度相关。

用一种特殊的细菌菌株,即丁酸梭菌进行治疗,可改善缺血/再灌注小鼠模型的认知功能,并减少神经元损伤。

根据这些解释,肠道微生物群在中风和脑损伤发病和进展中的作用尚不完全清楚。虽然临床前和临床研究提供了有趣的结果(表7),但还需要进一步的研究。有人建议在饮食中补充精神生物素,以减少创伤性脑损伤后的精神后果和共病。然而,需要更多的临床研究来阐明这种微生物治疗干预的潜力。

05

针对神经系统疾病的干预

药物

益生元

益生菌

合生元

后生元

粪菌移植

其他

药物与微生物组

越来越多的证据表明,人们越来越认识到肠道微生物组在调节不同药物(如精神药物)的疗效和副作用方面的重要性。

抗生素

抗生素是影响胃肠道菌群的最有效和最直接的方法。

对1135名个体的肠道微生物组的深度测序表明,肠道微生物组与各种药物组之间存在关联。抗生素与胃肠道微生物组的改变密切相关。

值得注意的是,作者提供了其他几种治疗药物对胃肠道微生物群影响的证据,如二甲双胍、泻药、他汀类药物和质子泵抑制剂(PPI)。

多药疗法

同时使用多种药物治疗患者,也与肠道微生物群的改变有关。一项调查显示,服用药物的数量与微生物多样性之间存在显著的负相关。尤其是抗抑郁药、PPI和抗精神病药与分类单元丰度的相关性最大。

非抗生素药物

同时,新证据表明,除了药物药代动力学的调节外,非抗生素药物还可以改变肠道微生物组结构,对情绪和行为产生潜在影响

另一方面,人们越来越重视肠道微生物组与药物之间的相互作用,这支持了肠道菌群可影响药物代谢和吸收的观点。在一项大规模队列研究发现,包括抗生素、抗抑郁剂、苯二氮卓类药物等在内的医疗干预可以改变肠道微生物组的组成。

精神药物

此外,研究了精神药物对40名焦虑症和/或重度抑郁症患者胃肠道菌群的影响。在其队列研究中,研究人员得出结论,抗精神病药物降低了胃肠道微生物组α多样性。这些研究人员确定抗精神病药物的剂量与这些患者的α-多样性呈负相关

已经进行了多项体外研究,以评估非抗生素药物的抗菌活性,所有这些药物都具有抗菌活性,可能通过与特殊分子靶相互作用影响中枢神经系统功能。

其他报告显示抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、氟西汀、舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀对芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、假单胞菌和葡萄球菌菌株具有抗菌活性

在最近的一项研究中,作者测试了不同类别的抗抑郁药对12种肠道菌群共生细菌菌株的抗菌活性。大多数被检查的抗抑郁药对被检查菌株的生长具有相当大的浓度依赖性抑制作用。此外,在对雄性BALB/c小鼠肠道微生物群的体内研究中,作者发现与对照组相比,地昔帕明可增加β-多样性并降低丰富度

这些作者还发现,在补充了地昔帕明的小鼠模型中,Adlercreutzia、瘤胃球菌和未分类的α-变形杆菌的数量减少三环类抗抑郁药,包括阿米替林,也被证明对致病细菌菌株,如芽孢杆菌属、葡萄球菌属和霍乱弧菌具有体外抗菌活性,而丙咪嗪分别对小肠结肠炎耶尔森菌和大肠杆菌具有生长抑制作用。

在一项老年住院患者队列研究中,研究了精神药物对肠道微生物群组成的影响。在受试药物中,与PPI和抗抑郁药相比,抗精神病药物与微生物群落α多样性的负相关性最高

在另一项对双相情感疾病受试者的调查中,非典型抗精神病药物(APP)治疗与女性的微生物多样性降低相关,但与APP治疗的男性患者无关。在这一队列中,服用APPs的患者,其衣原体科和阿克曼氏菌的数量分别显著增加和减少

在针对40种肠道共生菌代表的1000多种药物的大规模体外筛选研究中,据报道,24%的受试药物对至少一种细菌菌株表现出生长抑制。这些药物对相当相似的物种模式具有抗菌活性,表明直接抗菌活性可能是其药理作用的一部分,不应将其视为副作用。因此,迫切需要评估精神药物对胃肠道菌群的潜在影响。

阿片类药物

肠-脑轴的双向方面也反映在这样一个事实,即肠道神经胶质细胞的 GDNF 等分泌因子也通过粘膜免疫系统的成熟以及通过加强上皮紧密连接功能来调节微生物稳态。阿片类药物介导的 GDNF 表达降低也与肠道通透性增加和肠粘膜表面免疫监视改变有关。这些因素有助于维持阿片类药物治疗观察到的促炎环境,导致下游阿片类药物相关的合并症,如阿片类药物耐受、依赖和戒断。

Jalodia R, et al., J Neuroimmune Pharmacol. 2022

此外,来自肠神经元的神经元介质(例如,VIP、ACh、NO)的阿片类药物抑制释放会导致胃肠道分泌减少、水和电解质吸收增加、蠕动减少,从而导致阿片类药物诱导的便秘,进一步导致微生物群失调。总之,虽然 OUD 的药物治疗是可用的,但它们并非对所有患者都有效。

益生元

根据国际益生菌和益生元科学协会(ISAPP)的说法,“益生元是指宿主微生物群体专门利用的、对健康有益的非活性食品成分。”作为益生菌补充的替代品,益生元可用于调节肠道菌群。

这组化合物通过其影响胃肠道健康的能力进行鉴定,包括不可消化低聚糖(NDO)、母乳低聚糖(HMO)和可溶性可发酵纤维。尽管益生元疗法在增强有益细菌(如双歧杆菌和乳酸杆菌)方面具有潜力,但只有少数研究检测了这些化合物对人类和动物肠道菌群的有益影响。对低聚半乳糖和低聚果糖或其组合对雄性小鼠的作用的研究表明,这些化合物具有抗抑郁、抗焦虑作用,并逆转慢性应激的作用。

在一项安慰剂对照临床试验中,服用N-乙酰半胱氨酸8周后,自闭症婴儿的易怒性和重复行为有所下降。此外,补充商业益生元药物B GOS(Bimuno)和限制性饮食可改善自闭症儿童的行为,这可能是由于乳酸杆菌和双歧杆菌含量较高。

最近的一项研究还表明,益生元乳果糖可以通过自噬和抗炎途径改善阿尔茨海默小鼠模型的认知缺陷。因此,这些发现似乎表明益生菌和益生元是神经系统疾病的有效治疗选择。然而,考虑到仅仅是相关性并不一定表明因果关系,需要进行额外的调查以详细了解潜在的机制。

益生菌

健康个体和患者肠道微生物群组成和功能的变化已被确定为各种神经系统疾病。人们已经认识到,饮食可以影响微生物组成,改变肠-脑轴的功能。多种治疗干预措施已用于治疗肠道微生物群落失调,恢复肠道微生物群落平衡,改善神经系统疾病的临床结果,包括使用益生菌。

益生菌在普通食品和药片中的应用越来越流行。益生菌主要由双歧杆菌和乳酸产生菌组成,例如乳酸杆菌。越来越多的证据表明,益生菌合成的代谢物是饮食诱导的宿主-微生物相互作用的基本介质。此外,一些肠道细菌种类,如拟杆菌、梭菌、双歧杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌和瘤胃球菌,可产生多种色氨酸分解代谢产物,包括吲哚、3-甲基吲哚、吲哚乙酸(IAA)、色胺等。

新出现的数据表明,微生物组衍生的色氨酸分解代谢影响宿主健康。已经证明,这些代谢物可与AhR结合,从而激活免疫系统,改善肠道屏障功能,刺激胃运动活动(以及胃肠激素的分泌),发挥全身或局部抗氧化、抗炎作用,并可能调节肠道微生物组和代谢组。

据报道,由共生微生物群合成的色氨酸分解代谢物可诱导小胶质细胞AhR激活,抑制NF-kB信号、VEGF-B和TGF-α的激活。此外,AhR在树突状细胞中高度表达,控制分化和功能。树突状细胞中维甲酸、犬尿氨酸和AhR驱动的细胞因子的产生增强T-reg细胞的分化,抑制EAE作为多发性硬化动物模型的发展。

AhR信号在肠道和大脑中的作用

Gwak MG, et al., Immune Netw. 2021

星形胶质细胞在炎症介导的神经退行性变中发挥关键作用,发挥神经毒性作用,激活和招募与中枢神经系统发病机制有关的其他细胞。据报道,在EAE和多发性硬化动物模型中,星形胶质细胞的转录谱显示AhR表达上调。

最近的研究得到了几种神经系统疾病相关临床证据的支持,证明越来越重视使用益生菌和益生元来调节胃肠道微生物群。

使用小鼠模型进行的几项研究表明,益生菌的施用可有益于几种神经系统疾病(如自闭症、癫痫和阿尔茨海默),从而改善认知结果。然而,关于益生菌给药对人类神经功能障碍的有效性,临床证据仍然很少。

对几名患有焦虑和胃肠道症状的3-12岁自闭症儿童进行的调查发现,使用名为Visbome的特殊配方,包括八种不同的益生菌菌株,主要是乳酸杆菌,是安全的,并导致保留乳酸菌患者的自闭症和胃肠道症状的健康改善。

此外,当使用益生菌治疗人类神经退行性疾病(包括阿尔茨海默)时,已经发现了有希望的结果。首先,据报道,植物乳杆菌能够改善阿尔茨海默小鼠模型的认知能力增加大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。在患有阿尔茨海默的啮齿动物散发模型中,用嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、乳酸双歧杆菌和长双歧杆菌进行Ab注射也发现类似结果。另一项随机临床研究表明,益生菌与鼠李糖乳杆菌GG(ATCC 53103)合用可能减少75名自闭症婴儿的多动症发展,并可能减少神经精神疾病的发展。

证据还表明益生菌对帕金森病患者的影响。最近的一项研究表明,长期服用由六种细菌组成的益生菌可减轻帕金森病遗传小鼠模型的运动损伤,并对多巴胺能神经元具有神经保护作用。

合生元

合生元是指益生元和益生菌的混合物,其中益生元有利于益生菌微生物的生长和代谢,提高其生存能力和效益,通过增加胃肠道中有益微生物的丰度来影响宿主。

合生元中使用的组合必须适当,以支持益生菌微生物在胃肠道中的存活。研究表明,使用合生元比单独使用益生菌或益生元更有效。结果表明,由GOS和包括瑞士乳杆菌和长双歧杆菌在内的多序列益生菌组成的合生元制剂可减少抑郁症症状,并改善重度抑郁症中的色氨酸信号。

随机对照试验中使用含合生元的多序列益生菌和益生元治疗的结果导致帕金森队列中功能性胃肠道症状的改善。婴儿双歧杆菌和低聚糖作为合生元被证明对缓解自闭症中的肠道相关疾病有效。然而,合生元对微生物群-肠-脑轴的影响还需要更多的研究 。

后生元

后生元,也称为代谢、生物原或CFSs(无细胞上清液),由细菌发酵代谢产物和从活细菌中获得或在细菌细胞裂解后释放的可溶性因子组成,如短链脂肪酸、酶、AMP、磷壁酸、胞内和胞外多糖、细胞表面蛋白、维生素、血浆素和有机酸。

非活性益生菌paraprobiotics被定义为不可存活或失活的微生物细胞,而一些研究人员将其作为后生物的一个亚组。非活性益生菌是一种结构成分,若给予适量,可能会触发宿主的生物活性。

灭活可通过各种方法实现,如物理(热灭活益生菌、紫外线照射或超声波)或化学方法。生物活性化合物,如肠道肽,是细菌与宿主相互作用的结果,被认为是益生元。热灭活副干酪乳杆菌PS23缓解了皮质酮诱导的焦虑样表型改善了海马和前额叶皮质中的多巴胺水平

关于大脑健康,对患有心理社会应激的小鼠进行短链脂肪酸组合(乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)治疗的研究显示了抗焦虑作用。

粪便微生物群移植

根据最近发现的微生物干预在调节肠道失调引起的神经系统疾病方面的潜力,粪便微生物群移植(FMT)似乎是一种有希望的治疗策略。

这种相对较新的治疗方法包括从健康粪便样本捐赠者及其微生物和代谢物转移到接受者。这种方法目前被用于治疗艰难梭菌感染,与抗生素治疗一起使用。

通过FMT,健康微生物群通过繁殖自我替换,并产生生物活性代谢物。口蹄疫是通过使用内窥镜、灌肠和冷冻干燥材料口服喂养来完成的。该方法的潜力已被用于治疗帕金森病、自闭症和多发性硬化症等神经系统疾病。这种方法的优点之一是没有明显的副作用报告,即使在高危患者中也被认为是安全的。

在最近一项关于自闭症小鼠的研究中,评估了体外培养的肠道微生物移植(GMT)的效果,该移植显著减轻了小鼠的焦虑样行为。在另一项研究中,对接受FMT自闭症患者进行了结肠镜检查,结果证明自闭症相关症状显著改善,他们的肠道微生物群改变为健康状态。然而,需要更多的研究来进一步阐明FMT对自闭症患者的影响。

在动物模型中对阿尔茨海默进行了大量研究,但没有对人类患者进行具体研究。对阿尔茨海默小鼠模型的研究结果表明,认知功能障碍与肠道微生物群组成的变化有关;因此,通过FMT对该微生物群进行修饰被证明能有效缓解阿尔茨海默患者的认知功能障碍。许多关于FMT的神经系统疾病的研究已经完成,许多试验正在进行中。因此,很快就会有大量证据。

通过治疗性微生物干预调节肠道微生物群

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

其他(食物及补充剂)

改善肠脑轴的食物

食物已被证明可以改善肠脑功能。其中许多含有精神生物化合物,包括:

Omega-3 脂肪

存在于油性鱼类和亚麻籽中,已被证明可以改善青春期和成年期的微生物群多样性。这可以降低患精神分裂症和抑郁症等脑部疾病的风险

发酵乳制品

如酸奶和奶酪中发现的各种益生菌菌株。这些已被证明可以调节大脑活动。

富含纤维的食物

如水果和蔬菜、全谷物和坚果。这些含有益生元纤维,可降低皮质醇水平并改变情绪偏见。

富含多酚的食物

肠道菌群失调导致肠上皮黏膜屏障和血脑屏障通透性增高,并通过肠-脑轴的免疫、内分泌和肠神经途径影响阿尔茨海默的发生发展。多酚类化合物可能通过上述机制发挥防治阿尔茨海默的作用。

详见:肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

食用蘑菇类

香菇含有大量的维生素B6。因为维生素 B6 会影响血清素和神经递质的产生,所以健康的 B6 水平与积极的情绪和自然地减轻压力有关。

在动物研究中,它也被证明可以有效治疗抑郁症等情绪障碍。

坚果

如杏仁、腰果、核桃和巴西坚果。研究表明,食用这些会提高血清素的水平,血清素是一种让人感觉良好的化学物质,血清素降低,人会感到沮丧。

富含酪氨酸的食物

如杏仁、蛋鱼和鸡肉,富含酪氨酸,酪氨酸是一种能提高大脑多巴胺水平的氨基酸。

其他:

L-苏糖酸镁

镁对大脑至关重要,它是制造许多参与大脑功能的酶的必要辅助因子。它对于维持和发展突触之间的联系也至关重要,突触是学习和记忆的核心任务。大脑和脑脊液中高水平的镁与阿尔茨海默病和大脑衰老的发病率降低有关。补充剂 L-苏糖酸镁比其他镁形式更有效地通过血脑屏障,并且不会引起消化不良。

维生素 D3 和 维生素 K2

血清维生素 D 高水平对于维持大脑健康降低阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病导致的认知障碍风险极为重要。维生素 D 的抗炎和抗氧化特性也很重要。

相反,低维生素 D 会导致大脑中的钙含量增加,这与抑郁症有关,并且会导致表征痴呆的淀粉样蛋白斑块增加。

维生素 D 与维生素 K 协同作用以调节钙并防止其在软组织中积累,例如滋养大脑的血管

补充剂应包括最易吸收的胆钙化醇(维生素 D3)形式的维生素 D,以及甲基萘醌(维生素 K2)形式的维生素 K,以帮助调理肠道。这种组合对预防血管钙化最有效。

姜黄素

姜黄根中的活性化合物姜黄素使咖喱粉呈现鲜艳的黄色。姜黄素激活 Nrf2 抗氧化信号通路,开启参与解毒和消除自由基的基因。

在大脑中,姜黄素补充剂具有强大的抗炎和抗氧化特性。姜黄素还通过抑制淀粉样蛋白的形成来帮助预防痴呆。姜黄素补充剂可以显著提高 BDNF(脑源性神经营养因子)的血清水平。BDNF 在保护现有神经元和刺激新神经元生长方面发挥着重要作用。

高水平可以帮助预防认知障碍,并有助于从脑震荡和脑损伤中恢复。

肠道微生物群不仅与消化吸收相关,还与大脑密切相关,从而影响各类神经系统疾病,如常见的自闭症、抑郁症、精神分裂症等。改善肠道健康后,通过肠脑轴的连接减少全身炎症,同时也改善心理健康。在现代社会普遍压力较大的情况下,注意减压的同时更不能忽视肠道健康。

主要参考文献:

Li XJ, You XY, Wang CY, et al. Bidirectional Brain-gut-microbiota Axis in increased intestinal permeability induced by central nervous system injury. CNS Neurosci Ther. 2020;26(8):783-790. doi:10.1111/cns.13401

Deidda G, Biazzo M. Gut and Brain: Investigating Physiological and Pathological Interactions Between Microbiota and Brain to Gain New Therapeutic Avenues for Brain Diseases. Front Neurosci. 2021;15:753915. Published 2021 Oct 12. doi:10.3389/fnins.2021.753915

Gwak MG, Chang SY. Gut-Brain Connection: Microbiome, Gut Barrier, and Environmental Sensors. Immune Netw. 2021;21(3):e20. Published 2021 Jun 16. doi:10.4110/in.2021.21.e20

Sorboni SG, Moghaddam HS, Jafarzadeh-Esfehani R, Soleimanpour S. A Comprehensive Review on the Role of the Gut Microbiome in Human Neurological Disorders. Clin Microbiol Rev. 2022 Jan 5;35(1):e0033820. doi: 10.1128/CMR.00338-20. Epub ahead of print. PMID: 34985325; PMCID: PMC8729913.

Suganya K, Koo BS. Gut-Brain Axis: Role of Gut Microbiota on Neurological Disorders and How Probiotics/Prebiotics Beneficially Modulate Microbial and Immune Pathways to Improve Brain Functions. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7551. Published 2020 Oct 13. doi:10.3390/ijms21207551

Jalodia R, Abu YF, Oppenheimer MR, Herlihy B, Meng J, Chupikova I, Tao J, Ghosh N, Dutta RK, Kolli U, Yan Y, Valdes E, Sharma M, Sharma U, Moidunny S, Roy S. Opioid Use, Gut Dysbiosis, Inflammation, and the Nervous System. J Neuroimmune Pharmacol. 2022 Jan 7. doi: 10.1007/s11481-021-10046-z. Epub ahead of print. PMID: 34993905.

Morais LH, Schreiber HL 4th, Mazmanian SK. The gut microbiota-brain axis in behaviour and brain disorders. Nat Rev Microbiol. 2021 Apr;19(4):241-255. doi: 10.1038/s41579-020-00460-0. Epub 2020 Oct 22. PMID: 33093662.

肠道重要菌属——颤螺菌属 (Oscillospira),它为什么如此神秘?

谷禾健康

颤螺菌属 Oscillospira

Oscillospira,颤螺菌属,是一种神秘的细菌属,从未培养过,但通过人类微生物组的 16S rRNA 基因调查不断检测到,是人类肠道菌群的谜一样的组件,广泛存在于动物和人类肠道中。大人群水平上, 其与肥胖,消瘦,和胆结石和慢性便秘等相关,并显示出与其病程中的积极或消极变化有一定的相关性。能够产生丁酸盐等短链脂肪酸(SCFAs)的菌属,由于丁酸盐是筛选“下一代益生菌”的重要参考指标,该菌也被列为下一代益生菌的候选者

颤螺菌属(Oscillospira)是梭菌群中的一个未被充分研究的厌氧细菌属,属于厚壁菌门,瘤胃球菌科

发现Oscillospira

一个世纪前,Chatton 和 Pérard在豚鼠盲肠内容物中发现了Oscillospira guilliermondii这是Oscillospira属中唯一已知的物种,这才第一次出现了有关Oscillospira 的记录。然而,由于尚未获得纯培养物,因此对其在肠道中的生态作用和生理特性知之甚少。

由于O. guilliermondii 体型大且形态独特,便于其 DNA 分离和 16S rRNA 基因扩增和测序,因此基于流式细胞术对Oscillospira进行分类,并通过 16S rRNA 系统发育分析确定为Ruminococcaceae瘤胃球菌科)的成员。

Oscillospira属的通常是杆状或椭圆形,细胞非常大(大约5-7微米的宽度,70 毫米长),在透射电子显微镜下可以看到细胞内紧密间隔的横向隔膜。一些颤螺菌属有内生孢子(2.5×4 μm),呈棒状纵向排列,具折射性,数量可变,通常含有大量多糖,遇碘呈淡红色或淡紫色。

由于在颤螺菌中观察到孢子样结构,推测这组微生物可能含有孢子相关基因。一些Oscillospira成员基因水平的分析揭示了小酸溶孢子蛋白的存在,孢子成熟蛋白A和B,六种III阶段孢子形成蛋白,以及孢子形成转录调节SpoIIID 和 SpoVT。

然而,一些没有SpoVT 和其他相关的孢子蛋白,表明孢子形成可能是Oscillibacter进化枝中的零星分布特征。有趣的是,产孢基因也存在于一些非产孢菌中,例如Oscillibacter valericigenes,它含有产孢基因但不产生孢子,而这些产孢基因可能起其他作用,如调控基因

图源:by Takahiro Kanagawa

Oscillospira 简介

Oscillospira是一种革兰氏阳性细菌,其 G + C 含量低,序列与从肉鸡盲肠和奶牛瘤胃内容物中获得的梭菌簇 IV(柯林斯命名法)内的未培养细菌克隆的序列接近。有趣的是,来自人类粪便样本的克隆序列也属于这一簇,这表明该簇中的微生物不仅广泛存在于草食动物的消化道中,而且还广泛存在于杂食动物的消化道中

从宏基因组和代谢特征的发现该生物体具有酸激酶介导的通路,从而它被推断Oscillospira是丁酸生产者,并且至少其中的一些物种可以利用葡萄糖酸盐,这是一种常见的动物源性糖,既由人类宿主产生,又由宿主通过富含动物产品的饮食摄入。

另一方面,进一步证明了颤螺菌可以发酵复杂的植物碳水化合物。特定的碳源对其生长也是必不可少的,例如颤螺菌在含有葡萄糖、乙醇和乳酸的培养基中生长良好,尤其是葡萄糖显著促进其生长

已经表明,颤螺菌难以培养且生长缓慢,这可能与较长的结肠转运时间有关。快速的结肠运输时间选择快速生长的微生物,同样,较慢的运输条件允许较慢的微生物留在管腔中并避免被洗脱,缓慢生长的颤螺菌的特性很合适

另一方面,基因组中 tRNA 基因的数量可以作为微生物世代的强预测因子。绝大多数快速生长的微生物在其基因组中都有更多的 tRNA 基因拷贝,反之亦然。先前的研究已经表明,有少于40个tRNA基因Oscillospira,和相对于其他快速增长的肠微生物如脆弱拟杆菌(72-73 tRNA基因,产生时间0.63 h)比,Oscillospira是一种生长非常缓慢的生物。

近年来,基于人体肠道菌群的多个16S rRNA扩增子测序数据表明,颤螺菌是人体肠道和粪便菌群的丰富成分,其基因序列量有时占整个肠道菌群的10%以上,同时,Oscillospira可以产生丁酸盐,表明这种生物可能在人体功能和健康的各个方面发挥重要作用。

为了深入了解Oscillospira与人体相关健康状况,广东肠道微生物组计划 (GGMP) 分析了来自中国广东省 14 个区的6000多名参与者,并记录调查了这些参与者的社会人口学和人体测量学参数、饮食、药物、疾病和生活方式的详细信息。发现Oscillospira与人类健康密切相关,因为它的丰度与微生物多样性、高密度脂蛋白和睡眠时间呈正相关

影响Oscillospira的因素

多种因素影响着颤螺菌的丰度,主要是外源性因素。从一系列文献中得知,饮食、益生菌益生元、重金属、天然活性产品、药理干预、运动和饮食以及其他因素都会影响肠道中Oscillospira的丰度。

益生菌

养殖家禽,益生菌芽孢杆菌通常与饲料混合,以达到保证个人健康和获得高品质的肉的最终目标。

研究发现枯草芽孢杆菌29784显著提高肉鸡增重,提高他们的肠道健康状况,同时增加了肠道中Oscillospira丰度。添加枯草芽孢杆菌对母鸡的饮食,这是能够提高生长性能和肠道功能,诱导Oscillospira逐渐成为在肠道中的优势种。

同样,在新生肉鸡饲养过程中,添加益生菌制剂(解淀粉芽孢杆菌加枯草芽孢杆菌)增加Oscillospira丰度和显著减少致病的大肠杆菌水平传输,并减轻感染的严重程度。

凝结芽孢杆菌添加可以减轻环磷酰胺诱导的小鼠肠损伤和显着增加有益的丰度如Oscillospira

短双歧杆菌ATCC 15700 (BB) 治疗酒精性肝病 (ALD) 后,症状得到缓解,并显着增加Oscillospira的丰度。

Leuconostoc pseudomesenteroides XG5 (XG5-EPS) 中分离出的胞外多糖显着增加了小鼠盲肠微生物群的丰富度,尤其是增加Oscillospira的相对丰度。

乳酸菌和酵母共同发酵的西藏开菲尔奶 (TKM) 对喂食含有人源菌群相关 (HFA) 的高脂肪饮食的大鼠脂肪沉积的影响,发现TKM减少腹部脂肪沉积和通过调节血清中甘油三酯(TG)水平,同时增加Oscillospira丰度。

然而,并非所有益生菌都可以直接或间接增加颤螺菌的丰度。

研究指出长期补充鼠李糖乳杆菌降低了雌性 Sprague Dawley 大鼠的体重,改善了血清细胞因子,降低了血清脂蛋白谱,而它们的肠道颤螺旋体丰度显着下调。同样,丁酸梭菌能够产生丁酸,丁酸已被证明可以限制肝脏中的脂质沉积,恢复肠道屏障功能,并改善肝脏炎症,并具有益生菌潜力。丁酸梭菌缓解了结肠炎小鼠肠道炎症并伴随Oscillospira丰度降低。

益生元

除了益生菌,益生元对肠道菌群也有重要影响。

低聚果糖(FOS)显著增加的丰度Oscillospira在小鼠肠,特别是当FOS与益生菌组合的进一步能够抑制许多有害肠道微生物

褐藻糖胶 (FUC) 和低聚半乳糖 (GOS) 改善了高脂饮食大鼠的血清血脂异常、胆盐水解酶 (BSH) 活性和胆汁酸相关代谢水平,并促进了Oscillospira guilliermondii的丰度。

人乳寡糖非常重要,具有独特多样的结构,可以通过不同的机制影响婴幼儿肠道菌群的发育和组成。使用婴儿粪便移植的人类小鼠模型来研究岩藻糖基-α1,3-GlcNAc (3FN)、岩藻糖基-α1,6-GlcNAc、乳-N-二糖 (LNB) 和半乳-N-二糖的作用。关于粪便微生物群和宿主-细菌相互作用,发现所有这些二糖都显着上调了颤螺菌的丰度。

发现豌豆纤维改善了超重个体的健康状况并增加了他们的肠道颤螺菌丰度,同时他们发现增加的Oscillospira与降低的脱氧胆酸(DCA)和粪便中的石胆酸(ISO-LCA)显著关联

马铃薯纤维是淀粉生产的副产品,富含果胶、纤维素、半纤维素和抗性淀粉等膳食纤维,可被肠道微生物群利用和代谢以产生短链脂肪酸

其中一个代表产品是 FiberBind 400,是一种市售的马铃薯纤维产品。在胃肠模型(TIM)-2结肠模型测定中,FiberBind 400的摄取增加外源性的肠内存活发酵乳杆菌PCC®,鼠李糖乳杆菌LGG®,罗伊氏乳杆菌RC-14®,副干酪乳杆菌F-19®和也被发现促进肠道的生长Oscillospira

然而,也有研究发现燕麦 β-葡聚糖 (OG)、燕麦抗性淀粉 (ORS) 和全燕麦食品 (WO) 显着改善了 II 型糖尿病大鼠的症状并降低了它们的肠道颤螺菌丰度。海洋动物来源的Cereus sinensis多糖 (CSP-1) 显着增加了小鼠胸腺、脾脏指数和总 SCFAs 的产生,并降低Oscillopira丰度,他们假设 CSP-1 可能是一种潜在的益生元。

总之,益生菌和益生元通常在家禽养殖以及特定疾病相关的动物模型中表现出促进健康的作用,其中绝大多数益生菌或益生元摄入可以直接或间接增加宿主肠道中颤螺菌的丰度,而少数人则相反,颤螺菌丰度的上调或下调似乎与特定菌株或特定益生元有关。

重金属

越来越多的流行病学证据表明,重金属可能促成和影响各种代谢疾病的进展,这些疾病的病因和进展部分是由于重金属引起的肠道微生物群紊乱。

通过对不同剂量的对肠道菌群和肠屏障在小鼠,发现随着剂量的增加,对小鼠结肠组织的损害增加CoprococcusOscillostira的相对丰度呈线性下降

铅和镉 (Cd) 暴露可以通过改变产生 SCFA 的相关微生物的丰度来影响 SCFA 的浓度,例如瘤胃球菌、拟杆菌、颤螺菌。

一项研究表明,Oscillospira产生丁酸盐和丙酸盐,增加杯状细胞和粘液的产生,保持肠上皮的完整性,减少铅的吸收,从而减少结肠组织的损伤和炎症。

4周龄C57BL / 6雌性小鼠摄取含有100ppb的砷(As)的饮用水13周显示出在一个显著下降Oscillospira丰度,但这是伴随着增加Akkermansia和双歧杆菌丰度。该结果在其他小鼠研究中一致。

此外,Oscillospira似乎对其他重金属同样敏感,例如铜和银,这些重金属可以显着影响大鼠肠道中颤螺菌的比例。然而,也有一些重金属与颤螺菌丰度呈正相关,例如汞暴露会导致小鼠肠道损伤并增加其肠道颤螺菌丰度,这一现象在另一项研究中得到进一步证实。

值得注意的是,研究表明,儿童自闭症谱系障碍 (ASD) 人群中较高浓度的铅、砷、铜、锌、汞、钙和镁,尤其是砷和汞浓度,与肠道中的颤螺菌丰度高度相关。

不同重金属对肠道中颤螺菌丰度的影响各不相同。仅颤螺菌丰度的上调或下调似乎并不能表明特定重金属对宿主健康是否具有积极或消极影响。因此,不同重金属暴露下的颤螺菌丰度模式有待进一步探索,该属也有可能作为评估重金属污染程度的指标之一。

天然产物

天然产物对肠道微生物群的影响已被更频繁地研究。其中,多酚似乎能够对宿主微生物群发挥重要作用。

从谷壳中提取的小米壳多酚(MSP)在体外具有抗动脉粥样硬化作用。以高脂饮食的 ApoE-/- 小鼠为实验对象,研究 MSPs在体内的抗动脉粥样硬化活性发现MSPs有效抑制动脉粥样硬化斑块的发展,降低相关炎症因子的水平,并显着上调紧密连接蛋白(ocludin、zona occludens-1和claudin 1),肠道菌群中Oscillospira瘤胃球菌进行显著富集。

一种富含多酚的植物提取物,可对高脂饮食 (HFD) 小鼠的体重和胰岛素抵抗产生有益影响。将高强度间歇训练 (HIIT) 和 富含多酚的植物提取物的组合应用于西方饮食诱导的肥胖大鼠模型,发现这种组合方式显着制了大鼠的体重增加并改善了血糖水平,而它们的颤螺菌丰度也显着增加

绿茶多酚(GTP),也可以提高雌性SD大鼠的肠道内Oscillospira。然而,多酚也并非都与颤螺菌呈正相关。

研究表明,青砖茶(QZT)具有显着的抗肥胖、清除自由基、抗氧化、抑制脂肪细胞增殖等保健作用。发现QZT提取物改善肠道微生物介导的在高脂肪小鼠代谢紊乱并降低的丰度Oscillospira,其显著正与代谢综合征关联。

除了多酚,其他一些活性产品也有类似的效果。

辣椒素 (CAP) 是辣椒中的一种活性成分,具有多种药理活性和对精神疾病的潜在影响。

发现 CAP 可改善脂多糖 (LPS) 诱导的抑郁样行为小鼠的抑郁和血清 5-羟色胺 (5-HT) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 水平,并显着上调小鼠的Oscillospira相对丰度。

蔓越莓渣 (CBP) 富含多酚、复合碳水化合物、纤维和营养矿物质。肉鸡饲养过程中持续增加CBP的最终显著促进了鸡肠道内的Oscillospira丰度。

蓝莓二甲花翠素-3-半乳糖苷(蓝莓M3G)也增加了在小鼠中的肠道微生物的多样性和显著增加的丰度Oscillospira和瘤胃球菌。

多糖是从葛根(PPL)衍生不仅减少了异戊酸浓度在正常小鼠,也显著增加Oscillospira丰度和最终减轻抗生素相关性腹泻(AAD)诱导的结肠病理状况和小鼠肠道菌群的生态失调。

肠道微生物群在改善认知和塑造行为方面也发挥着重要作用。发现 5% 的果胶与 5% 的纤维素混合可改善小鼠的学习和记忆力,并显着增加其肠道颤螺菌的丰度。

同样,肠道微生物群在食物过敏中起着至关重要的作用。在小麦依赖性运动诱发过敏反应(WDEIA)在肠道菌群的变化的患者的研究中,Oscillospira与ω-5醇溶蛋白-特异性免疫球蛋白E(IgE)呈正相关,而双歧杆菌与总 IgE 水平呈显著负相关。

然而,一些天然产物与颤螺菌之间存在负相关关系

苦豆子(豆科)衍生的生物碱改善抑郁样在慢性应激行为和抑郁有关的指标(CUMS)诱导的抑郁症模型小鼠和降低Oscillospira丰度。

发现用亚麻籽多糖(FSP)处理的高脂肪饮食喂养的小鼠已经显著降低他们的血清空腹血糖,总甘油三酯和总胆固醇水平和显著增加有益的比例Akkermansia和双歧杆菌比,同时降低的比例Oscillospira。

芥末粉显着改善了饮食诱导的肥胖大鼠的健康状况,并下调了它们的肠道Oscillospira丰度。

综上所述,以多酚、纤维为代表的天然产物能够显著改善特定疾病动物模型的健康状况,尤其是高脂饮食引起的肥胖等代谢性疾病,并伴随肠道颤螺菌丰度的显著上调。此外,其他天然活性产品总体上表现出对宿主健康的有益作用,但不同产品作用下的颤螺菌丰度差异很大。

药理干预

药物干预对肠道菌群有重要影响。年龄相关性黄斑变性 (AMD) 是老年人视力障碍的主要原因。AMD小鼠艾替伏辛etifoxine治疗后肠道内的Oscillospira显著降低

53羟氯喹 (HCQ) 是一种广泛使用的抗疟疾药物,推荐用于治疗 COVID-19。对小鼠进行短期高剂量 HCQ 刺激会改变其肠道微生物群的结构,尤其是Oscillospira的丰度,但不会影响其肠道完整性和免疫反应。

发现杀菌剂福美双使鸡的肠道菌群紊乱,引起脂质代谢的破坏和显著减少Oscillospira

然而,一些药物的干预可以增加颤螺菌的相对丰度。例如,三氟甲磺酸(TFMS)处理的小鼠显示增加的丰度Oscillospira

在药物干预过程中,肠道和肠道菌群是药物代谢和药效的中心部位,不同药物的代谢过程可能有不同肠道微生物的参与,而颤螺菌的丰度也可能因药物而异。

运动和饮食

饮食结构和运动模式已被证明会影响宿主健康和肠道微生物组成。

发现高强度间歇训练 (HIIT) 对 Wistar 大鼠的肠道微生物多样性有显著影响,单独的 HIIT 仅对其体脂肪量有显著影响,但当 HIIT 与亚麻籽油 (LO) 结合使用时,α亚麻酸(ALA),以二十二碳六烯酸(DHA)转化率增加,同时结肠菌群的Oscillospira显著增加

值得注意的是,单独使用 HIIT 和 LO 都不会导致肠粘膜相关菌群发生显着变化,但当联合使用时,它会显着增加Oscillospira丰度。该研究的结果与之前的研究结果相似,因为颤螺菌与体重指数 (BMI) 呈负相关,与瘦度呈正相关。

其他研究也指出显著增加运动后小鼠的Oscillospira上升,伴随短链脂肪酸的水平显著上升。

两项动物实验表明,Oscillospira丰度、乳酸水平和运动强度之间存在很强的相关性

在一项基于人群的试验中发现,肥胖的人坚持一年的地中海饮食后,普雷沃氏菌减少,而Oscillospira增加。因此,Oscillospira被认为是一种可能的用于减肥和减脂的下一代益生菌候选物

在一项随机对照试验中,短期食用杏仁也增加了健康成年人的颤螺菌丰度。

高脂肪饮食被认为是不健康的饮食。高脂肪饮食会增加大鼠肠道中的颤螺菌丰度,然而,在 另一项动物试验中看到了相反的结果。发现高脂肪饮食的雌性小鼠肠道中的颤螺菌丰度显着降低,并且尚不清楚这是否是由于物种差异造成的。此外,该研究发现禁食会降低人体肠道中颤螺菌的相对丰度,这表明热量限制可能对颤螺菌具有负面调节作用

总体而言,适当的运动模式和适度的运动水平似乎增加了颤螺菌的相对丰度在人类和动物中,虽然公认的健康饮食结构也正向调节Oscillopira丰度的增加。

Oscillospira的健康特性

在肠道菌群及其相关疾病的研究中,颤螺菌经常出现在高通量测序数据中,尤其值得注意的是,在某些特定疾病中,颤螺菌的丰度波动较大。在这里,我们总结了与颤螺菌正相关或负相关的疾病。

Oscillospira呈正相关的疾病

2 型糖尿病

2 型糖尿病 (T2DM) 大鼠肠道中的颤螺菌丰度与糖尿病和炎症的发展呈正相关

神经障碍或退化

中枢神经和退行性疾病与颤螺菌之间也存在密切关联。帕金森病 (PD) 患者也有高丰度的颤螺菌,但这一结果在另一项研究中显示出相反的趋势。

测序和分析自闭症儿童的肠道菌群,发现Oscillospira显着增加

在另一项研究中CUMS诱发抑郁症小鼠,CUMS感应造成的大量增加Oscillospira治疗后该属下降

胆病

可以确定的是,Oscillospira与胆结石直接相关,这种生物可用作有症状胆结石形成的生物标志物。胆结石患者有较高的总粪便胆汁酸(BAS)的浓度,微生物多样性降低,伴有的Oscillospira丰度增加, 进一步分析发现与次级 BA 呈正相关,与初级 BA 呈负相关。

便秘

肠道菌群失调被认为是便秘症状的原因之一。发现Oscillospira可能是便秘的生物指标。一个可能的原因是颤螺菌生长缓慢,并参与结肠运输。在广东6000多人队列和 1126 名成年欧洲人的研究中,Oscillospira与胆结石有关,慢运输是已知的危险因素。

此外,埃希氏菌属和克雷伯氏菌属被认为是快速生长的细菌,它们占据空间并消耗营养。从另一个角度来看,Oscillospira被推断能够产生丁酸盐,一种短链脂肪酸。动物研究表明,短链脂肪酸抑制平滑肌收缩性和由此产生的结肠中的液体转运,从而导致便秘的发展。因此,颤螺可能起到加重便秘的作用。然而,这一假设需要通过代谢组学研究进一步验证,因为 SCFA 在结肠转运中的作用存在争议。

因此,颤螺菌与便秘呈正相关,特别是在慢性便秘的女性人群中,这种相关性非常强

体重

最近的几项研究发现,Oscillospira与儿童和成人的瘦身或较低体重指数(BMI)相关,包括最近的两项双胞胎研究。

最值得注意的是,其中一项研究表明,Oscillospira菌属的成员具有高度遗传性,在瘦人中富集,并且与促进瘦肉型细菌物种Christensenella minuta高度正相关

肠道微生物群的组成由长期饮食习惯决定,但短期营养干预会迅速影响肠道微生物群

在一项研究中,志愿者(21-33岁,体重指数19-32)被转换为植物性饮食(平均纤维含量比基线高出近三倍,脂肪和蛋白质含量比基线低约30%)或动物性饮食。随着转向以动物为基础的饮食Oscillospira相对丰度大大增加,而在以植物为基础的饮食中,Oscillospira的相对丰度减少(更温和)。因此,Oscillospira物种可能具有双抗性

此外,这项研究表明,Oscillospira不太可能是复杂的纤维降解物,而是依赖于其他物种分泌的发酵产物,例如在转向动物饮食期间也增加的拟杆菌成员,或者依赖于从宿主粘蛋白释放的糖。

在该研究中,Oscillospira是鸟类、鱼类和哺乳动物(小鼠)禁食期间盲肠中唯一增加的属,所以推测Oscillospira也能够降解宿主聚糖(如岩藻糖、唾液酸和葡萄糖醛酸)。这可以部分解释为什么颤螺菌与瘦身有关,因为宿主不得不花费代谢能量来再生降解的糖蛋白,这些糖蛋白包括如肠粘蛋白。

肠炎

炎症性肠病中的颤螺菌大量减少。对炎症性肠病(主要影响肠道、引起疼痛、腹泻和其他表现的免疫失调疾病)患者的五项微生物群研究的荟萃分析表明,克罗恩病患者中的颤螺菌显著减少

鉴于没有在培养基中培养出颤螺菌分离物(尽管最近可能使用一种新的培养方法获得了一个分离物),并且没有可用的参考基因组,因此很容易理解为什么它仍然是肠道微生物群研究中的一个难题。

如上所述,Oscillospira可能利用哺乳动物衍生的聚糖,来源于宿主或富含动物糖蛋白的饮食。根据Oscillospira分泌的代谢物,基于其与炎症性疾病和BMI的负相关性,我们推测,与其他表现出类似趋势的属(如RoseburiaFaecalibacterium)类似。

Oscillospira呈负相关的疾病

目前,多项研究表明炎症与颤螺菌密切相关,且大多呈负相关

肠炎和肠病

Oscillospira丰度与溃疡性结肠炎(UC)患者的疾病严重程度呈负相关

在患有炎症性肠病 (IBD) 的儿童的肠道中发现了较低丰度的颤螺菌。显著低丰度Oscillospira也在克罗恩病(CD)患者和儿童非酒精性脂肪性肝病(NALD)患者的肠道中发现。

衰老

衰老是一种以炎症介质循环水平升高为特征的低度慢性炎症。老年人的许多炎症标志物和介质的循环浓度高于青年人。

越来越多的文献表明,与年龄相关的肠道微生物群失调会导致老年人的整体炎症状态。其中,Oscillospira促炎性单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1) 呈强负相关

肥胖

发现超重儿童肠道中颤螺菌的丰度显着减少。同样,发现肥胖相关糖尿病患者肠道中的Oscillopira丰度显著降低,而患有局部和全身炎症的肥胖患者的O.guillermondii显着降低

脆性 X 综合征 (FXS)

是一种神经发育障碍,被认为是遗传性智力障碍的最常见原因,也是自闭症的主要诱发因素之一。发现在 FXS 小鼠模型的肠道中,Oscillospira丰度显着下调

抑郁症

颤螺菌与几个抑郁症相关指标之间的强相关性先前也在另一项试验中得到证实。这种关系似乎得到了基于人群的实验数据的进一步支持,发现,社交能力(参与者的外向性,社交能力,沟通能力,综合衡量)呈高度正相关Akkermansia,乳酸和Oscillospira,其中,Oscillospira在社会性得分较高的个体中更为丰富。

肝病

临床上,Oscillospira丰度也与肝脏脂肪呈负相关;Oscillospira丰度在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的患者中减少。目前,减少的颤螺菌伴随着增加的 2-丁酮已被确定为 NAFLD 发病的肠道微生物群特征。

肺癌

肺癌发病伴随着在Oscillospira丰度显著下降,在两者之间存在负相关

粪便硬度

一项关于欧洲成年人肠道微生物群和粪便软/硬的研究表明,颤螺菌的丰度与较硬的粪便呈正相关,与稀便呈负相关。

Oscillospira 的潜在应用

Oscillospira目前纯培养物没有获得,因此,实际的生物学功能和特定的作用与人体健康机理还没有完全确定。

目前对颤螺菌的描述主要体现在其在不同环境中的丰度变化。通过多项研究总结发现颤螺菌与肥胖和肥胖相关的慢性炎症和代谢疾病高度相关,并且在这类疾病中,颤螺菌的丰度显着降低

此外,一些研究已经证实,Oscillospira与消瘦强相关,并显示出较低的体重指数高度的遗传性。大量证据表明,Oscillospira丰度在与人类肥胖相关的代谢活动中起重要作用。颤螺菌可能是具有减肥、降脂、缓解代谢综合征等作用的下一代益生菌候选物,具有巨大的健康应用潜力。

此外,Oscillospira与中枢神经系统疾病和退行性疾病之间存在关联,但由于证据稀缺且因果关系尚未得到证实,还需要更多的研究来揭示其潜在机制。

外部干预措施,如益生菌,益生元,多酚类物质,饮食和运动,可以显著影响Oscillospira在肠道的丰度,有助于治疗特定肠道菌群介导的如肥胖和肥胖相关的糖尿病。未来,以颤螺菌为核心的微生态制剂可能为食用或药用的食品、保健品和生物制药带来新的选择。

未来,还需要更多的临床前和临床研究来证实颤螺菌在不同疾病中的疗效,那时如果能够攻克这种生物的纯培养技术,将大大加快其开发和应用进程。

主要参考文献:

Konikoff T, Gophna U. Oscillospira: a Central, Enigmatic Component of the Human Gut Microbiota. Trends Microbiol. 2016 Jul;24(7):523-524. doi: 10.1016/j.tim.2016.02.015. Epub 2016 Mar 17. PMID: 26996766.

Feng W, Liu J, Ao H, Yue S, Peng C. Targeting gut microbiota for precision medicine: Focusing on the efficacy and toxicity of drugs. Theranostics. 2020;10(24):11278-11301. Published 2020 Sep 14. doi:10.7150/thno.47289

肠道微生物群的老化及其对宿主免疫力的影响

谷禾健康

虽然每个人都会老去,但是衰老的速度却不一定相同。生理年龄是每个人的遗传,环境和生活方式的影响。

人的一生,从出生到成年到老年,微生物组在免疫系统成熟,功能和调节中起着基本作用。免疫系统和微生物组形成一种互惠关系。

随着年龄的增长,免疫系统和肠道微生物组的组成和功能都会发生重大变化,这与对传染病的易感性增加有关。

01)免疫衰老的一般标志

02)衰老和肠道微生物组

03)微生物老化的衡量指标

04)微生物老化加快免疫衰老和虚弱

05)肠道微生物组对疫苗反应的影响

06)对抗与年龄相关宿主免疫力下降的营养策略

07)恢复肠道微生物稳态、减少炎症和免疫衰老

08)健康长寿的普适方式

01 免疫衰老的一般标志 

免疫衰老

“免疫衰老”是指在老年人中观察到的功能障碍,免疫反应有缺陷或异常。

与年龄相关的免疫反应的质量和数量的变化导致触发有效抗体和细胞反应抵御感染和疫苗的能力逐渐下降。

衰老的T淋巴细胞生物学研究十分突出,但所有造血源性细胞都显示出衰老的特征,包括功能失调的抗体产生B细胞、抗原呈递细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞。最早的造血祖细胞中也报告了表观遗传学改变,这可能解释了观察到的年龄相关的髓样细胞偏斜。

主要淋巴器官的老化(骨髓和胸腺磨损)、慢性抗原过载(如CMV)、肠道失调或炎症是免疫衰老的驱动因素,这些因素与遗传缺陷、细胞应激和/或细胞衰竭的累积一起,会导致免疫适应度随着年龄的增长而下降。

炎症 

炎症是一种高度控制的生理过程,对对抗病原体、清除碎屑和愈合损伤至关重要。

随着年龄的增长,由于基因、环境和生活方式因素的复杂和不断变化的相互作用,促炎和抗炎之间的动态平衡下降。

慢性炎症状态是发病和死亡的一个重要危险因素。包括慢性感染、缺乏运动、内脏肥胖、饮食、心理压力、睡眠不足或肠道失调等多种因素都会引发和维持炎症。

长期暴露于应激源会加速细胞衰老和先天免疫失调,这是炎症的一个主要特征,反映在局部和全身炎症介质与白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子TNF-α 水平持续升高,IL-1β,C-反应蛋白(CRP)在老年人中普遍存在。

尽管先天性单核-巨噬细胞网络的失调可能是炎症的中心,但新的证据表明衰老细胞(包括T细胞和B细胞)通过其衰老相关的分泌表型参与慢性低度炎症的关键作用。

而慢性表达或暴露于炎症刺激可能使预先激活的免疫细胞对进一步的刺激难以耐受,从而导致观察到的老年人感染性疾病的频率和严重程度增加

因此,先前存在的炎症已被证明是疫苗反应性的一个重要决定因素。

此外,炎症可能通过助长年龄相关疾病(包括代谢综合征、心血管疾病、肌细胞减少症、癌症和神经退行性疾病)而产生多种健康后果,因为大多数(如果不是所有)年龄相关疾病都具有炎症特征。

尽管衰老、炎症和慢性病之间存在着共同性,但生物医学研究继续巨额花费来单独解决这些疾病状态。这就提出了一个具有挑战性的问题,即:

针对慢性低度炎症或引起炎症的机制是否可能减缓衰老及其相关疾病

虽然临床前研究表明炎症是导致年龄相关疾病和免疫反应性降低的一个因素,但证实这一假设的人类数据在很大程度上是缺失的。

而最近一项CANTOS的研究(Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study)为老年人带来了巨大的希望。

对10000多名既往有心肌梗死史的稳定患者进行卡那单抗(Canakinumab,一种针对白细胞介素-1β的人单克隆抗体)治疗,可显著降低参与者的全身低度炎症。

重要的是,治疗方案可以预防复发性血管事件和肺癌的发生。虽然这些研究唤起了人们对有效抗衰老疗法的希望,但通过靶向阻断关键炎症介质来减少全身炎症需要在对传染病的易感性方面谨慎平衡。

这些免疫指标包括基于炎症年龄评分的iAGE、依赖于免疫球蛋白糖基化的聚糖生长或南丁格尔健康指数,其中糖蛋白乙酰化的全身炎症预测呼吸道感染、心血管疾病和全因死亡率的长期风险。

随着老龄化社会的健康管理成为一个日益增长的经济负担,这种免疫指标代表了有希望的工具,以确定风险个人的早期药物或营养干预。

02 衰老和肠道微生物组

为了应对不断变化的环境,肠道微生物通过菌种组成和代谢功能的变化动态响应。这个过程受到宿主免疫系统的严格调控,想象宿主免疫系统是一位建筑师,通过允许共生细菌生长和占据粘膜生态位,同时选择性地消除或中和有害微生物,从而塑造肠道微生物群。

随着年龄的增长,免疫适应度逐渐下降,宿主与微生物动态信号交换的监测受到损害,从而对宿主健康和免疫造成广泛的功能后果(图1)。

图1 模型:微生物老化及其对宿主免疫的相关影响

Nabil Bosco & Mario Noti,Genes & Immunity, 2021

(1) 年龄相关的肠道微生物群落变化和相关的肠道组织功能下降可能加剧炎症

(2) 由全身低度炎症引起的慢性免疫刺激、代谢组和微生物刺激的变化导致免疫衰老

(3) 免疫功能受损(如胸腺退化、造血功能改变),导致老年人感染风险增加,老年人接种疫苗反应差

在人类中,年龄相关的菌群失调(微生物老化)特征是梭状芽孢杆菌双歧杆菌数量减少变形菌门以及肠杆菌科等病原菌数量过多。

肠道微生物群落结构的组装也可能取决于宿主器官的功能。考虑到肠道的组织功能和完整性受到与年龄相关的显著变化,如再生能力、上皮屏障形成、黏液层组成和蠕动的改变,随着我们年龄的增长,粘膜生态位的变化很可能导致了失调状态。

这种肠道完整性的亚临床改变可能会促进微生物向全身部位渗出,全身性低度炎症,慢性炎症的发生和过早死亡。然而,确定人类的因果关系仍然具有挑战性,下文将进行讨论。

虽然,我们已经开始了解细菌的分类组成和多样性是如何随着年龄的变化而变化的,但我们对细菌进化和与宿主适应性相关的功能后果的了解仍然有限。有两种可能的情况:

1  肠道微生物群落结构中与年龄相关的变化是宿主衰老过程中发生的生理组织适应的简单结果

2  与年龄相关的失调是细菌进化的产物,通过使特定菌群逃避免疫监视,直接触发宿主衰老

因此,更好地了解老化的宿主微生物群,对于推进以微生物组为基础的治疗方法来对抗老化和与年龄相关的疾病至关重要。

03 微生物老化的衡量指标

我们需要先了解这样的概念。

生理年龄:指人达到某一时序年龄时生理和其功能所反映出来的水平,是从医学、生物学角度来衡量的。

肠道年龄:是基于健康人群每个年龄段样本的菌群构成使用深度神经网络模型提取特征菌属并构建的预测模型。

谷禾健康-肠道年龄预测模型图

注: 谷禾报告中的肠道年龄是基于超过6万人群队列的深度学习模型构建的,伴随年龄的变化肠道菌群也会相应的改变。对于0~2岁的儿童,肠道年龄通常偏差小于3个月,3~5岁偏差在6个月以内,6~15岁偏差在1岁左右,16~50岁人群正常肠道年龄的偏差在3岁以内,50岁以上正常偏差在5岁以内。在正常偏差内年龄差异可以理解为年轻或衰老,超出正常偏差的年龄无论是超过或低于都可能是菌群异常或健康状况不佳。

真实年龄与肠道预测年龄在范围内的差异可以反映其肠道菌群的发育和衰老状况。

以下情况可能会导致肠道预测年龄完全偏离真实年龄,包括:肠道菌群紊乱,菌群结构过于单一,近期服用包括抗生素等可能严重干扰肠道菌群的药物,病原菌感染或者处于疾病状态。

04 微生物老化加快免疫衰老和虚弱?

肠道菌群失调可以触发先天性免疫反应和慢性低度炎症,导致许多与年龄有关的退化性疾病和不健康的衰老。肠道菌群通过各种生物分子,营养素信号独立途径和表观遗传机制与宿主进行交流。与年龄有关的肠道菌群失调会干扰这些交流,从而影响宿主的健康和寿命。

与年龄相关的肠道微生物组成的改变不仅发生在人类身上,也发生在实验室模型生物身上。这些控制遗传、年龄、饮食和微生物组本身的模型系统提供了强有力的科学证据,表明宿主生理或微生物进化的内在改变足以促进一种失调状态。

这些模式生物已经证明肠道微生物群有潜力有益地调节衰老过程,以促进宿主的健康和寿命。

黑腹果蝇

对黑腹果蝇的研究(一个经常被用来研究微生物动力学、肠道生理中与年龄相关的变化和生物体健康之间相互作用的衰老模型)——已经完美地证明了肠道生态失调不仅是年龄相关肠道屏障功能障碍、系统免疫激活和机体死亡的前兆,而且还预测了这些疾病的发生。

结果表明,在整个生命过程中保持在无菌条件下的果蝇显示出较低的衰老率,这表明在这些模型设置中防止与年龄相关的菌群失调可以限制炎症,改善免疫稳态,促进健康

非洲绿松石鳉鱼

利用自然短命的脊椎动物非洲绿松石鳉鱼(Nothobranchius furzeri)进一步证实了肠道微生物群在调节衰老过程中的影响。年轻的微生物群的慢性定植在中年鱼,诱导了长期有益的系统效应,导致脊椎动物的寿命延长。将年轻的供体微生物群定植在年老的鱼,与已知产生代谢产物的关键细菌属的存在有关,这些代谢产物既能维持免疫系统健康,又有抗炎作用。

小鼠

年轻小鼠菌群 → 早衰小鼠:特定菌发挥作用

将年轻供体的粪便微生物群移植到早衰小鼠中,可改善后者的健康状况和寿命,并将疣微菌门verrucomicrobia,Akkermansia muciniphila移植到早衰小鼠中,从而充分发挥有益作用。

此外,与年龄相关的Akkermansia muciniphila缺失与肠道完整性受损和胰岛素抵抗相关——这是一个通过微生物组-单核细胞-B细胞轴介导的过程。

除了对宿主代谢的影响,Akkermansia muciniphila还参与了调节抗原特异性T细胞反应和抗体产生来调节宿主免疫功能。

小鼠菌群 → 无菌小鼠:T细胞活化增加

用年轻或年老小鼠的肠道微生物群定植无菌(GF)小鼠。将老年供体微生物组移植给年轻小鼠足以促进肠道炎症、微生物产物向循环的渗漏慢性低级别炎症的发生。作为全身低度炎症的结果,全身免疫区的T细胞活化增加

年老菌群→年轻小鼠:巨噬细胞功能失调

另一项研究报告了类似的发现,在年轻的GF接受者中,移植一种老年微生物组可促进全身低度炎症。这些情况下的炎症进一步与巨噬细胞功能失调相关,巨噬细胞是炎症细胞因子的有力来源,其细菌杀灭活性较差。此外,基因或抗体介导的肿瘤坏死因子α(低度炎症的标志性细胞因子)的减少,可以预防年龄相关的肠道失调和相关的全身低度炎症。

年龄相关肠道免疫力下降:增加M细胞可恢复

最近的一项研究强调,年龄相关肠道免疫力下降可以通过操纵肠道微生物组增加M细胞数量来恢复。年老小鼠暴露于年轻的微生物群或鞭毛蛋白刺激都足以观察到这种效应:Peyer’s补丁中的M细胞成熟恢复,增强抗原摄取,年老小鼠肠道IgA反应增加。基于微生物组干预的M细胞修复确实依赖于肠道干细胞功能的改善,这表明修复老年肠道的再生能力可能对提高肠道免疫力有额外的好处。这些发现可能与改善口服疫苗应答或预防老年人胃肠道感染有关。

年龄相关肠道菌群改变影响造血

除了局部免疫调节外,年龄相关的肠道群落结构变化也可能对造血产生直接影响。对小鼠的研究表明,肠道微生物组的改变与造血系统的多谱系改变和多能祖细胞的抑制有关。

鉴于肠道微生物群通过促进造血功能密切参与了细菌感染的控制,与年龄相关的肠道微生物群平衡和多样性的变化可能导致老年人造血功能受损、更易感染和减少疫苗接种应答。然而,为了更好地理解年龄相关的生态失调对造血系统调节的影响,还需要更多的研究来支持这一假设。

总的来说,这些临床前模型系统的发现表明,校正与年龄相关的肠道菌群失调是有益的,为基于微生物组的治疗方法改善免疫系统功能、对抗衰老及相关疾病提供了理论依据。

虽然粪便微生物群移植(FMT)在动物模型中具有抗衰老特性(见上文),并且FMT已成功用于治疗男性复发性艰难梭菌感染,但在临床环境中提出FMT作为抗衰老策略仍存在一些障碍。更好地了解健康微生物组的特征(包括病毒组和真菌组)对于确保接受者的长期安全至关重要。

05 肠道微生物组对疫苗反应的影响

尽管我们对整个生命中肠道微生物群的理解取得了很大进步,但在疫苗学上的潜力尚未实现。鉴于微生物组严格调控免疫细胞的发育和功能,它可能最终影响疫苗的疗效。因此,由环境、社会经济、营养或卫生条件引起的肠道微生物群落结构的变化可以解释疫苗应答中的地理异质性。

对微生物群如何促进疫苗应答的机制更好地理解,可能有助于制定新的策略,以减少老年人感染性死亡。

直到最近,表明肠道微生物组影响疫苗接种反应的最佳证据来自使用无菌或缺乏微生物的小鼠的临床前模型系统。

研究人员探讨不同抗生素方案对抗原特异性体液免疫应答的影响,研究了克拉霉素、强力霉素和氨苄西林对小鼠破伤风类毒素(TT)、肺炎球菌多糖疫苗(PPV)、乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)疫苗和减毒沙门氏菌活疫苗(Ty21a)的一级和二级抗体应答的影响。

有趣的是,抗原和抗生素的特异性反应都受到了影响。

克拉霉素和强力霉素抑制典型的T细胞依赖性和T细胞非依赖性抗体反应,而氨苄西林的效果较差或无效果。

此外,所有三种抗生素,特别是氨苄西林增强了对Ty21a-a减毒细菌粘膜疫苗模型的体液反应。在GF小鼠中进行疫苗接种实验的进一步工作证实了这些初步发现。

到目前为止,现有的研究主要集中在细菌,以及包括病毒、真菌、原生动物和古生菌在内的微生物群的其他组成部分。然而,仍然存在两个重要问题:

(一) 微生物群参与宿主免疫反应(特别是疫苗反应)的机制是什么?

(二) 这些发现对人类的影响是什么?

迄今为止,最令人信服的数据表明,肠道微生物群提供了佐剂的天然来源,能够调节宿主的系统和黏膜疫苗反应。

这一观点最初是在Nakaya等人的系统生物学报告中提出的,他们描述了在非佐剂流感疫苗接种三价灭活疫苗(TIV)后,人类toll样受体-5 (TLR5)的早期(第3天)和瞬时基因上调。TLR5的表达与TIV诱导的血凝抑制(HAI)滴度(滴度是稀释度的倒数)呈正相关。

随后,该研究小组证实TLR5对小鼠肠道微生物分泌的鞭毛蛋白的感应与TIV介导的应答有关。虽然直接给予鞭毛蛋白或有鞭毛的细菌移植可以提供天然佐剂来改善非佐剂流感疫苗的应答,但它不能与其他佐剂或活疫苗如破伤风-白喉-百日咳(Tdap)、黄热病(YF-17D)或重组乙型肝炎抗原(Recombivax HB)配合使用。

除TLR5外,另一种模式识别受体核苷酸结合寡聚结构域2 (NOD2)的特异性贡献,人血清白蛋白(HSA)抗原和霍乱毒素(CTX)佐剂鼻内刺激诱导的粘膜疫苗应答小鼠模型。在GF小鼠、抗生素处理小鼠或基因修饰缺乏NOD2信号的突变小鼠中,HSA特异性IgG反应持续下降。当这些动物接受一种被NOD2或表达MDP的细菌识别的肽聚糖MDP(muramyl dipeptide, MDP)时,HSA特异性IgG反应恢复。

虽然尚未使用人体相关疫苗,但这第二项工作表明,常驻微生物也可以增强用于粘膜疫苗接种方案的CTX的佐剂效果。需要进一步研究揭示肠道微生物群、其细胞壁成分或代谢物作为内源性疫苗佐剂的免疫能力,以放大对特定病原体的适应性免疫应答。

临床前和临床报告均观察到膳食纤维对功能免疫参数的积极影响,包括疫苗应答(表1),进一步支持基于其组成(细菌的性质)和或活性(分泌的代谢物的性质)的肠道微生物群的重要免疫调节潜力。

表1 益生元和/或益生菌临床干预试验探讨老年人免疫相关结果

Nabil Bosco & Mario Noti,Genes & Immunity, 2021

关于纤维消化产生的短链脂肪酸(SCFAs)免疫调节活性的大量文献证明了这一点。这些代谢物在局部或全身释放,参与宿主的一般生理过程。

肠道微生物组组成和功能的动态变化也可以解释疫苗应答中观察到的地理异质性。研究人员还报道了成人和老年人接种流感疫苗后体液免疫反应的显著差异(超过100倍)。

宿主遗传、营养状况、母乳喂养习惯以及卫生条件和/或之前接触过病原体,被提出用来解释疫苗免疫原性的差异。然而,近年来研究宿主微生物群的技术进步为这一领域提供了新的思路。

粪便微生物群特征研究表明,肠道菌群组成可能影响口服脊髓灰质炎、卡介苗、破伤风类毒素和乙肝病毒的疫苗接种效果。

此外,在某些国家的儿童中,小肠细菌过度生长(SIBO)的流行率高。SIBO还可能限制疫苗的性能,因为相关的吸收不良、肠道微生物群和宿主免疫细胞之间争夺关键营养物质以及或通过渗漏的肠道系统释放微生物分子。从南非收集的样本中观察到反应迟钝的全血细胞(标准TLR刺激试验),并将来自北美和欧洲儿童的年龄匹配样本进行了比较。

上述人体研究仅存在相关性。

最近进行了三项研究,以确定婴儿和成人肠道微生物群失调和疫苗应答之间的因果关系。

在第一个大型(n = 754)和良好对照的研究中,广谱抗生素治疗(阿奇霉素)减少了致病性肠道细菌的流行,但没有改善印度婴儿的口服脊髓灰质炎疫苗接种。

接下来,Harris等人在开放标签试验中使用广谱抗生素(万古霉素)或广谱抗生素(万古霉素、环丙沙星和甲硝唑)治疗66名荷兰健康成人,并研究TT、口服轮状病毒(RV)和多糖肺炎球菌(Pneumo23)疫苗的应答。虽然RV疫苗观察到一些积极的效果,抗生素治疗没有改善TT或肺炎23价反应。

最后,Hagan和他的同事进行了一项研究,22名年轻的成年人接受广谱抗生素(万古霉素、新霉素和甲硝唑)治疗,然后接受TIV疫苗。虽然这种治疗对以前接种过流感疫苗的成年人影响有限,但在11名以前没有接触过流感(接种疫苗或自然感染)的健康个体中进行的第二次试验提供了突破性的发现。那些首次接受抗生素治疗的人的体液免疫反应,特别是对H1N1流感毒株的免疫反应大大减弱

这些数据证实了早期的小鼠研究,并证明抗生素驱动的生态失调导致了非佐剂TIV引起的疫苗应答的显著改变。用系统生物学方法进行的更深层次的分子图谱也揭示了一种特定的炎症基因特征,即与抗生素治疗相关的更活化的髓系树突状细胞。

合理设计以微生物为内源性佐剂的疫苗在疫苗学领域具有广阔前景。这些方法可能需要个性化和工程可逆性来管理脆弱个体的疗效和潜在并发症。鉴于饮食是塑造肠道微生物群的最有力因素之一,营养干预与益生菌和益生元促进多样化的微生物群来维持健康受到了相当大的关注。

06 对抗与年龄相关宿主免疫力下降的营养策略

食品的发展是为了促进健康或减少疾病风险,1980年代中期,出现了“功能食品”一词:希望支持以营养为基础的预防性方法,以提高生活质量,减少与老龄化人口相关的医疗成本。

由于肠道微生物与宿主免疫系统的密切相互作用,临床试验研究的提高老年人免疫力的功能食品主要包括益生元(如纤维)、益生菌、两者的结合(即共生)或分泌可溶性代谢物(也称为后生元,如短链脂肪酸)。

随着年龄的增长,免疫适应能力下降,老年人无力抵抗感染,无力对抗原挑战作出反应,大多数这些试验探讨了感染流行程度、严重程度和持续时间或特定的疫苗接种结果

在已确定的400项临床研究中,研究人员根据其相关性(免疫读数和目标人群为60岁的老年人)保留了31项研究,并将其总结在表1中。

这些研究是在社区居民、疗养院居民或住院患者中进行,这些患者可以服用口服补充剂或需要管饲。

大多数研究(20项研究)是随机双盲安慰剂对照组,考虑经典的混杂因素,如年龄、性别,有时还有医疗条件、营养状况、感染史或疫苗接种史

预防感染性并发症,特别是危重症或选择性手术患者中艰难梭菌相关腹泻是第二个有意思的领域。

在对老年人进行的13项研究中,6项呈阳性。它们积极的性质也可能表明,疾病预防可以通过人体免疫系统的不同方面来实现。

疫苗挑战研究通常测试适应性免疫系统的功能,但没有解决某些细菌感染中与年龄相关的先天免疫下降的后果。然而,最近在英国23家养老院进行的规模最大的研究,即“益生菌减少养老院居民感染”试验,LGG和BB12胶囊每天服用长达1年,对预防感染没有效果。在感染症状、抗生素使用、住院或死亡率方面没有发现差异

总的来说,可能有多种原因,研究之间缺乏一致性,如菌株特定差异或剂量,以及益生元性质和数量,或受试者的年龄和医疗条件。

这些研究中没有一项对干预前和干预后的患者微生物群进行了广泛的分析。虽然这些数据可能作为独立报告存在,以描述成分的特性,在未来,对干预前后的人体微生物群和免疫参数进行系统的平行评估是至关重要的,以揭示相关的相互作用或因果关系。

07 恢复肠道微生物稳态、减少炎症和免疫衰老

虽然实际年龄是不可逆转的,但随着年龄的增长,与肠道微生物群炎症免疫衰老相关的衰老变化是免疫介导的慢性疾病的共同帮凶,这可能是维持免疫和健康的目标。

当消炎药和衰老疗法选择性地消除衰老细胞(衰老抑制剂)或抑制衰老相关分泌表型(衰老表型)时,作为抗衰老疗法的临床试验正在迅速发展(图2),它们的长期使用需要谨慎地平衡对传染病的易感性和潜在的其他副作用。

为什么减少全身低度炎症可以促进疫苗应答,而疫苗学的主流观点是佐剂通过促进局部炎症来改善疫苗应答,这一悖论还需要进一步的研究来解释。

图2 恢复肠道微生物稳态、减少炎症和免疫衰老以支持老年人免疫功能的方法

Nabil Bosco & Mario Noti,Genes & Immunity, 2021

(1)益生菌或益生元或合生元、后生元(如SCFAs)等进行干预可能有助于恢复与年龄相关的肠道微生物组成和功能下降

(2) 补充维生素和矿物质有助于正常的免疫细胞功能。

(3) 消炎药或老年药可能有助于减少炎症,而老年药直接消除老化细胞,燃料炎症。

单独或联合使用可能有助于增强宿主免疫,更好地控制感染,并随着我们年龄的增长产生适当的疫苗接种反应。

鉴于肠道微生物对宿主免疫系统的影响越来越大,可以合理推测,通过个性化营养或补充恢复与年龄相关的肠道微生物丰富度和功能的下降,可能是一种对抗免疫适应性功能下降的预防措施。

在这种情况下,已在临床环境中测试了能够通过支持肠道屏障完整性或调节炎症过程来增强免疫力的益生菌、益生元、后生元或合生元(表1)。

然而,由于研究、菌株特异性差异或剂量、益生元的性质和数量受试者的年龄医疗条件之间缺乏一致性,因此很难验证这种方法在增强与年龄相关的宿主免疫适应性下降方面的有效性。

肠道微生物群是一个有待挖掘的宝藏,衰老学也不例外。正如许多临床前研究所证明的那样,恢复年轻的微生物群可以通过维持免疫和健康跨度来恢复老年宿主的活力。

因此,更好地了解肠道微生物群落结构和相关代谢组的动态变化,这些改变如何影响细胞免疫网络,以及这些通路如何被治疗靶向,将对未来加强甚至恢复老化免疫系统的策略产生广泛的影响。随着人口老龄化的加剧,迫切需要这样的解决方案来支持健康老龄化,减缓不断增长的医疗费用。

08 健康长寿的普适方式

健康饮食

Omega-3脂肪酸

随着年龄的增长,神经细胞萎缩,向大脑提供的营养丰富的血液供应减少,Omega-3脂肪酸,尤其是二十二碳六烯酸(DHA)可以促进神经细胞之间的有效电信号传递,减少炎症,甚至可以改善精神集中度并与记忆力丧失作斗争。

较小的脑体积与阿尔茨海默氏症以及正常衰老有关。研究人员发现,血液中omega-3脂肪酸EPA和DHA水平较的绝经后妇女的脑体积也更大。

富含Omega-3脂肪酸的食物:

鱼类:鲱鱼,沙丁鱼,鲭鱼,鲑鱼,大比目鱼,鳟鱼

绿叶蔬菜: 抱子甘蓝,菠菜,芝麻菜,薄荷,羽衣甘蓝和豆瓣菜

油: 亚麻籽油,正大籽油,鳕鱼肝油和磷虾油

其他:蛋、核桃等

黄酮类化合物

几乎所有的水果,蔬菜都含有类黄酮,具有许多健康益处,包括减少炎症,降低心脏病风险和湿疹症状,对衰老的大脑有益。有研究发现,食用大量浆果(类黄酮含量较高)的老年妇女将记忆力下降的时间推迟了两年以上。

类黄酮含量高的食物:

浆果: 蓝莓,草莓和黑莓

绿叶蔬菜: 菠菜,羽衣甘蓝和豆瓣菜

彩色农产品:胡桃南瓜,牛油果,李子,红葡萄

其他:咖啡,黑巧克力,红酒

维生素E

防止细胞损伤。已有几项研究发现,维生素E可以延缓轻度到中度阿尔茨海默病的进展

富含维生素E的食物:

坚果和种子:杏仁,山核桃,花生酱,花生,榛子,松子和葵花籽

油:小麦胚芽油,葵花籽油,红花油,玉米油,大豆油

绿叶蔬菜:菠菜,蒲公英嫩叶,唐莴苣,萝卜叶

运动

走楼梯:

瑞士一项研究发现,久坐不动的人把乘电梯换成走楼梯,过早死亡的风险可以降低15%。哈佛早期的研究显示,与每周爬楼梯少于10层的人相比,每周能爬35层或更多的楼梯能显著提高寿命。

骑车:

骑自行车上班是一种环保又健康的方式,在一天中挤出锻炼时间在户外,还能节省点油钱。

游泳:

一项数据发现,经常游泳的男性比久坐不动的男性死亡率低50%,游泳者的死亡率也比运动时走路或跑步的男性低。

每天锻炼15分钟:

2011年的一项研究发现,与久坐不动的人相比,每天15分钟锻炼可以平均延长3年的寿命。

保护牙齿

如果牙齿一直很敏感,那么随着年龄的增长,牙齿会越来越容易脱落,这会影响老年生活品质。请保持日常牙科护理的最佳状态,防止蛀牙。

保持良好的生活习惯

保证充足的睡眠:

NIH的数据显示,每晚持续睡眠少于7个小时的成年人患高血压,心脏病,肥胖,糖尿病和抑郁症的风险更高。另外,晚上睡不好会抑制重要激素的释放,这些激素可以修复细胞和组织,抵抗疾病和感染,睡不好会使身体无法自然康复。

尽可能避免吸烟:

戒烟可以减少许多疾病风险。

适当缓解压力:

压力容易让人变老。尝试放弃明显的压力源,适当安排休息时间,

经常锻炼记忆力

记忆就像肌肉一样可以训练;如果充分利用自己的记忆并定期使用它,记忆力可以磨练到老。比如每天尝试做一个填字游戏,以帮助建立和维护词汇量和记忆力。

《阿尔茨海默氏病杂志》上的一项研究显示,吃蓝莓可以增强记忆力和学习能力,喝苹果汁可以通过防止重要的神经递质的衰退来改善记忆力。

选择适宜的养老居住地

可以选择气候宜人的地方居住,良好的空气质量有助于保持健康,环境条件佳也有利于保持好心情。此外尽量选择拥有良好的经济和医疗体系的地方,帮助维持积极长寿的生活。

做好健康管理

定期进行肠道菌群健康检测或其他检查,及时了解自身健康状况,包括哪些风险,需要注意事项等,做好健康管理,享受健康幸福的晚年生活。

相关阅读:

解密|肠道菌群与健康长寿

认识肠道微生物及其与高血压的关系

如何更好地吸收维生素矿物质?

益生菌的简单入门指南

肠道微生物群与不健康衰老

主要参考文献:

Hägg S, Jylhävä J, Wang Y, Xu H, Metzner C, Annetorp M, et al. Age, frailty, and comorbidity as prognostic factors for short-term outcomes in patients with coronavirus disease 2019 in geriatric care. J Am Med Dir Assoc. 2020;21:1555–9.e2.

Khan SS, Singer BD, Vaughan DE. Molecular and physiological manifestations and measurement of aging in humans. Aging Cell. 2017;16:624–33.

Crooke SN, Ovsyannikova IG, Poland GA, Kennedy RB. Immunosenescence and human vaccine immune responses. Immun Ageing. 2019;16:25–16.

Butler CC, Lau M, Gillespie D, Owen-Jones E, Lown M, Wootton M, et al. Effect of probiotic use on antibiotic administration among care home residents: a randomized clinical trial. Jama. 2020;324:47–56.

Bosco Nabil,Noti Mario,The aging gut microbiome and its impact on host immunity.[J] .Genes Immun, 2021

Book: Mayo Clinic Family Health Book, 5th Edition

Wang J, Varghese M, Ono K, Yamada M, Levine S, Tzavaras N, Gong B, Hurst WJ, Blitzer RD, Pasinetti GM. Cocoa extracts reduce oligomerization of amyloid-β: implications for cognitive improvement in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2014;41(2):643-50.

James V. Pottala, Kristine Yaffe, Jennifer G. Robinson, Mark A. Espeland, Robert Wallace, William S. Harris Neurology Feb 2014, 82 (5) 435-442

Dysken MW, Sano M, Asthana S, et al. Effect of Vitamin E and Memantine on Functional Decline in Alzheimer Disease: The TEAM-AD VA Cooperative Randomized Trial. JAMA. 2014;311(1):33–44.

Berryman CE, West SG, Fleming JA, et al. Effects of Daily Almond Consumption on Cardiometabolic Risk and Abdominal Adiposity in Healthy Adults With Elevated LDL-Cholesterol: A Randomized Controlled Trial. Journal of the American Heart Association. January 2015.

解密|肠道菌群与长寿【跨年礼】

谷禾健康

过完今天,这个魔幻的2020就要过去了。面临工作、学习、出行等方方面面一而再地按下暂停键,很多人都希望这一年能够重启。

这一年发生了太多故事

每一个都足以让人痛惜

“活着”、“健康”这样的字眼在这一年显得尤为珍贵。简单的道理往往在经历重大的事件后才会尤为深刻。

古有求仙药,今有各种医疗技术的不断革新,大家对于长寿有着一致的追求。当基本的生活有了一定的保障后,人们不仅想要活得长久,还要健健康康地活着。

我们可以看到,人类的预期寿命已开始延长,并且仍在继续提高。“健康长寿”不再停留于一句祝福语,而是可行的人生目标。

01 关于长寿的研究

长寿是多种变量复杂组合的结果。由于不同地区自然环境、社会制度、社会经济发展状况和人口构成等因素千差万别。

根据相关研究,影响人类寿命的因素至少包括:

遗传因素如线粒体状态、染色体稳定性、端粒长短、疾病、干细胞活性;

环境因素如肠道微生物、饮食、运动、空气质量以及生活环境;

其他因素如情绪压力、社交爱情、目标成就、投入预防等等。

人们在迈向健康长寿的过程中处于不同的阶段和水平。若干年后,也许有相当多的人进入百岁人生。

在2020年的最后一天,我们就来聊聊肠道菌群和长寿的故事。

伊卡里亚岛

伊卡里亚岛

该岛位于萨摩斯岛西南约10海里,这是爱琴海的一个小岛,是世界上寿命最长的地区之一。他们是90岁以上人群中世界上人口最多的国家,百岁老人在岛上已有400多年的历史了。科学家将那里长寿的机会与空气,水,社区精神,饮食习惯和遗传倾向等因素相关联。

意大利

提起意大利,你想到的是足球还是意大利面,其实这个国家还盛产长寿老人,根据欧盟统计,意大利为欧洲第一长寿国,女性平均寿命为84岁,男性平均寿命为78.3岁。

研究发现100岁意大利老人的肠道菌群种类分布与30岁意大利人相比,出现了较明显的变化,厚壁菌门中的拟杆菌XIVa明显减少,而芽孢杆菌上升,身体的炎症反应状况高,因此科学家得出长寿的关键因素:菌群种类的改变,更好的应对和调节炎症反应。

中国 新疆和田,广西巴马,四川都江堰青城山等

中国新疆和田,广西巴马以及四川都江堰市青城山等地区都很大比例的长寿健康老人。动物遗传育种研究所李英团队在《Current Biology》发表的一项关于寿老人和年轻人群肠道菌群研究发现长寿老人肠道菌群多样性和菌群丰度显著高于年轻组,这一结论在意大利相应人群中也得到了证实,提示更多有益菌群以及更丰富的菌群多样性可能是人类健康长寿的重要原因之一。

02 长寿老人肠道微生物群特征

对长寿的研究可能有助于我们理解人类是如何延缓衰老,如何战胜与年龄相关的疾病。

肠道微生物群被认为是监测和可能支持健康衰老的变量之一。事实上,宿主-肠道微生物体内平衡的破坏与炎症和肠道通透性以及骨骼和认知健康的普遍下降有关。肠道微生物群作为健康衰老可能的介质,通过对抗炎症、肠道通透性以及认知和骨骼健康的恶化来保持宿主环境的稳态。

健康老年人的肠道菌群如何定义?

考虑到大多数老年人都患有肠道相关合并症,因此在该人群中定义健康的肠道微生物组极具挑战性。肠道环境的变化,例如炎症,肠道渗漏,活性氧的产生以及药物的使用,都可能影响肠道微生物组。在这方面,健康百岁老人一直被用作健康老龄化的典范,因为他们有能力推迟或避免慢性疾病。因此,该队列中的肠道微生物组可用于定义健康的肠道微生物组。

长寿者肠道菌群多样性水平高

一般认为,随着年龄增长时,肠道微生物多样性通常会降低。可能是由于生理,饮食,药物和生活方式的变化所致。

是不是所有老人的肠道菌群多样性都会降低?

研究人员检测了一群健康的长寿老人的肠道微生物组,来自中国四川都江堰市的长寿老人,包括“90-99岁”和“≥100岁”两个年龄段。

他们发现长寿人群的肠道菌群比年轻成年人的肠道菌群更多样化,这与传统观点相矛盾。


Kong F,et al., 2018; Gut Microbes

他们还发现了产短链脂肪酸菌在长寿老人中开始增加,例如梭状芽胞杆菌XIVa。

国内外研究结果一致

为了验证他们的发现,他们分析了来自一个意大利小组的独立数据集。


Kong F,et al., 2018; Gut Microbes

出现一致的结果:长寿的意大利人也比年轻的人群的肠道菌群多样化水平更高 。

庆幸的是,谷禾肠道菌群数据库中也有比较长寿的老人肠道菌群数据。

我们抽取其中一例相对较为健康的长寿老人的数据:

编号:083*****97 ,98岁(谷禾肠道菌群数据库)

谷禾健康数据库

可以看到肠道菌群多样性水平也是明显增高,与文献报道相符。大部分指标都处于正常水平。

长寿者产短链脂肪酸菌增多

结合意大利和中国的数据集,发现尽管肠道微生物群结构存在显著差异(可能是由于饮食、基因和环境的差异),但区分长寿个体和年轻群体的前50种细菌特征中,有11种特征是相同的。同样,这些特征包括肠道菌群多样性水平更高和几个产短链脂肪酸菌丰度更高


Kong F,et al., 2018; Gut Microbes

一项后续研究中,另外两个独立的队列中也观察到了长寿人群中更大的肠道微生物组多样性:一个来自中国江苏省,另一个来自日本。

以上这些研究都清楚地表明,健康长寿的人存在更多样化且平衡的肠道菌群,而在患有不同合并症的老年人中观察到肠道菌群紊乱。

因此,研究人员假设调节肠道微生物组(如通过饮食、益生菌)来维持健康的肠道微生物组将有利于健康地衰老。

进一步假设,在患有慢性疾病的老年人中,将紊乱的肠道菌群调节为健康的肠道菌群将减轻他们的症状,提高他们的生活质量。

肠道微生物组和健康衰老的有效假设


Deng et al., 2019; Aging

该假设背后的一个基本原理是慢性炎症,即老年人中慢性低度炎症的增加,这与不同的慢性疾病有关。

短链脂肪酸对维持肠道止血很重要。短链脂肪酸为结肠上皮细胞提供主要能量,并具有抗炎特性。这些产短链脂肪酸菌在长寿老人中的富集表明,这些细菌可能会减轻炎症及由此造成的损害,这可能是他们能够健康衰老的原因。

以上我们知道长寿老人的产短链脂肪酸菌增多,那么其他菌群会有什么样的变化?

在门类水平上,大多数研究都证明了变形菌丰度的增加。

 长寿者菌群变化,潜在有益菌较多 

· 不同地区比较:

一项研究分析并比较了长寿村庄中百岁老人与同一地区和城市化城镇中的老年人和成年人的肠道菌群。采集长寿村的百岁老人、老年人和年轻人的粪便样本,以及来自韩国城市城镇的老年人和年轻人的公共数据库获得肠道菌群数据。

与城镇化老年人相比,长寿村老人:

康复医院百岁老人的肠道菌群也不同于居家。这些差异可能是由于饮食方式生活环境的差异。

· 不同年龄比较:

我们来看一项研究,对62个人的粪便微生物组进行宏基因组测序,年龄从22岁至109岁不等。

下图可以看到,随着年龄的增长,肠道微生物群发生了变化。


Rampelli et al., 2020; mSystems

注:4个年龄组的肠道微生物组:

11个年轻人 (22 – 48岁,young); 

中年13人 (65 – 75岁,elderly);

15名百岁老人 (99至104岁, centenarian);

23名半超百岁(105至109岁,semisupercentenarian)

研究人员发现与年轻人相比,长寿者菌群变化如下:

编号:083*****97 ,98岁(谷禾肠道菌群数据库)

我们发现同样,变形菌门增加,另外有益菌如阿克曼菌增多。

03 长寿者肠道菌群代谢相关变化

长寿者碳水化合物代谢相关基因减少

有趣的是,当研究人员将分析集中在功能规模上时,发现与碳水化合物代谢有关的基因减少。


Rampelli et al., 2020; mSystems

这种功能重塑在百岁老人和半超百岁老人的肠道微生物组中更为明显,研究人员观察到淀粉和蔗糖(KEGG途径编号ko00500),磷酸戊糖(ko00030)以及氨基糖和核苷酸糖(ko00520)途径的贡献减少

异种生物降解有关的基因数量增加

同时,研究人员发现了和甲苯(ko00623),乙苯(ko00642),己内酰胺(ko00930)以及氯环己烷和氯苯(ko00361)降解途径的随之增加

乙苯,氯苯,氯环己烷,甲苯是主要来源于工业生产和城市排放的普遍化学物质,由于其毒性作用,是世界各地监测的主要环境污染物之一。这些分子的主要人造来源实际上是汽车和废气汽车的排放,以及香烟烟雾。

此外,众所周知,它们是在加工精制石油产品(如塑料)的过程中产生的,并包含在普通消费产品(如油漆和漆、稀释剂和橡胶产品)中。

己内酰胺是尼龙的原料,用于生产合成纤维、树脂、合成皮革、增塑剂等多种室内产品。先前的研究表明,这些分子在室内的负担比在室外环境中更高,并强调了室内暴露对人类健康的特殊重要性。

生活在强人为下的环境中,例如意大利的艾米利亚-罗马涅区(工业发达),导致持续不断地暴露于这些普遍的异生物质中,促进它们在身体组织(包括肠道)中的维持和累积。

研究人员认为,这可以为人类宿主创造合适的条件,以选择能够解毒此类化合物的肠道微生物组成分,就微生物组和宿主在人类环境中的适应性而言互惠互利。

百岁和半百岁的人都是长寿的人,他们接触异生生物刺激的时间更长,他们的微生物群更适合降解这些异生生物。

脂质代谢基因变化

除了异物降解基因和糖代谢相关基因外,我们还发现了其他代谢途径中与年龄相关的差异,包括与脂质代谢有关的差异。

百岁老人和半超百岁老人显示出更多的α-亚油酸(KEGG途径编号ko00592)和甘油脂(ko00561)代谢的信息。另一方面,年轻人显示鞘脂(ko00600)和甘油磷脂(ko00564)代谢相关基因的贡献更大。

鉴于已知甘油磷脂和鞘脂在动物源性食品中更为丰富,而α-亚油酸主要来自植物源食物,这些特征可能与饮食习惯有关,特别是长寿者的植物源性脂肪摄入量高于年轻人的动物脂肪摄入量。

氨基酸代谢基因变化

此外,涉及氨基酸代谢的功能途径:

色氨酸(ko00380),酪氨酸(ko00350),甘氨酸,丝氨酸和苏氨酸(ko00260)的代谢基因随着年龄的增长而逐渐增加。

另一方面,发现年轻人中丙氨酸,天冬氨酸和谷氨酸代谢的基因(ko00250)更为丰富。色氨酸和酪氨酸的代谢被认为是蛋白水解代谢增强的指标。

此外,血清中色氨酸的生物利用度降低,以及尿液中酪氨酸代谢引起的酚类代谢产物水平升高

慢性炎症水平低

研究人员发现随着衰老,脂多糖生物合成基因(ko00540)逐渐增加,这可能与病原菌(即肠杆菌科的成员)的存在和慢性炎症的水平低有关。

04 健康长寿和不健康老人的菌群差异

然而,更长的寿命并不一定等于健康的衰老。随着年龄的增长,人们更有可能患上各种疾病,如心脏病、中风、高血压、认知障碍、癌症等。

前面章节有一项研究(长寿村老人与城镇化老人肠道菌群)提到,来自不同地区的老人,虽然都是长寿,但菌群情况不尽相同

因此,我们想更具体地了解,同样是长寿老人,健康长寿和不健康长寿具体到个人,在哪些方面会有区别。我们抽取谷禾肠道菌群数据库中两例报告来进行直接比较分析。

05 健康长寿的预测

以上只是数据库中的两个案例,在经过谷禾肠道菌群数据库筛查后,我们总结了一些关于长寿老人(90岁以上)的肠道菌群的趋势,分享关于报告中的一些指标判断,供大家参考。

 健康总分 

健康总分能很好的反映一个人的总体健康水平,有慢病或其他问题的老人一般低于55分。

 菌群多样性

菌群多样性健康长寿老人的菌群多样性水平最好能高于50,菌种数量在1000~1800左右较好,超过2000则可能会伴有病原菌感染的情况。

 慢病情况

主要是心脑血管及糖尿病和部分消化道疾病,涉及慢性炎症和代谢疾病。

 病原菌

病原菌感染是老人中最常出现的问题,包括呼吸道和肠道病原菌,随着衰老,肠杆菌科的部分机会致病菌比例会上升,需要注意饮食健康,以及呼吸道健康和口腔健康。

 肠道屏障及炎症水平

长寿老年人中Akk菌水平普遍较中年人群较高,Akk菌有助于降低肥胖等代谢疾病,但是Akk菌丰度过高会导致肠粘膜黏蛋白降解,破坏肠道屏障,也是需要注意的指标。

 短链脂肪酸水平 

短链脂肪酸生成的菌的水平与短链脂肪酸和炎症水平密切相关,短链脂肪酸缺乏通常是慢性炎症的推手。

 益生菌水平 

在谷禾检测的90岁以上人群中,益生菌水平普遍较高,基本超过人群平均水平。

06 长寿者避雷专区——谣言粉碎机

信息爆炸的时代,我们可以轻易获得大量关于营养保健的信息,然而其中大多数可能是不正确或者过时的观念。

1. 减肥仅靠控制热量?

我们都知道,减肥需要燃烧比摄入更多的能量,但这不是唯一。那些遵循“卡路里摄入,卡路里消耗”方法的人通常只专注于食物的卡路里值,而不是其营养价值。这对于整体健康而言,并非最佳选择。

如果出现体内激素失调,甲状腺功能低下,代谢状况,药物使用等健康问题,可能即使在严格饮食下也难以减轻体重。

2. 高脂食物不健康?

许多人仍然担心高脂肪的食物并遵循低脂肪的饮食习惯,认为减少脂肪的摄入有益于整体健康。

膳食脂肪对于保持最佳健康至关重要。另外,低脂饮食与包括代谢综合征在内的健康风险更高有关,并且可能导致胰岛素抵抗和甘油三酸酯水平升高,这是已知的心脏病危险因素。

而且,在鼓励减肥方面,高脂肪饮食已被证明比低脂肪饮食有效(甚至更高)。

当然,无论是低脂还是高脂饮食,任何一种极端情况都可能危害健康。尽可能遵循“中庸之道”。

3.非营养性甜味剂是健康的?

市场上出现越来越多的非营养性甜味剂(NNS)的产品有所增加。显然,高糖饮食会大大增加疾病的风险,但摄入NNS也会导致不良的健康后果。

例如,摄入NNS可能会引起肠道菌群产生负面变化并促进血糖失调,从而增加2型糖尿病的发病率。

该领域的研究仍正在进行中,未来需要高质量研究来确认这些潜在的联系。

4. 你必须很瘦才能健康?

我们知道,肥胖与许多健康状况相关,包括2型糖尿病,心脏病,抑郁症,某些癌症等。

尽管如此,降低疾病风险并不是说要你必须要达到模特身材。最重要的是营养饮食并保持积极的生活方式,因为这些行为通常会改善体重和体内脂肪百分比。

5. 所有食物都用低脂和减肥食品来代替?

去超市你会发现各种标有“清淡”,“低脂”,“无脂”的产品。虽然这些产品对那些想要减少体内多余脂肪的人来说很诱人,但它们通常是不健康的选择。

研究表明,许多低脂和减肥食品所含的糖和盐要比普通脂肪食品多得多。最好不要经常食用这些产品,有时候也可以享受一下正常食物,例如全脂酸奶,奶酪和坚果黄油。

6. 钙补充剂对骨骼健康必不可少?

很多人听说添加钙补充剂以保持骨骼系统健康。但是,目前的研究表明,补充钙可能弊大于利。

例如,一些研究已将钙补充剂与心脏病风险增加联系起来。此外,研究表明,它们不会降低骨折或骨质疏松症的风险。

当然,如果你担心缺钙,最好注意下钙的饮食来源,例如全脂酸奶,沙丁鱼,豆类和种子食物等。

7.所有果汁和果汁都是健康的 ?

某些果汁营养丰富。例如,主要由非淀粉类蔬菜制成的新鲜果汁可以是增加维生素,矿物质和抗氧化剂摄入量的好方法。

然而,要知道外面买到的大多数果汁中都含有糖和卡路里。如果过量食用,会促进体重增加和其他健康问题,例如蛀牙和血糖失调。

8. 每个人都需要补充益生菌?

益生菌的概念现在越来越火。但是,研究表明,不是所有人补充益生菌都有用,搞不好有副作用。

某些人的消化系统对益生菌的定殖有抵抗力,而且通过补充剂引入益生菌可能会导致肠道细菌产生负面变化。另外,与益生菌使用相关的小肠细菌过度生长会导致腹胀,气体和其他不良副作用。

益生菌不应作为千篇一律的补充剂,而应更加个性化,最好在做完肠道菌群检测之后再确定是否需要补充益生菌,补充哪一类益生菌,这样才能真正让身体恢复健康。

9. 减肥很容易?

你可能看过很多生动的减肥前后的图片,甚至还有传奇的故事,几乎不费吹灰之力就可以迅速减肥的故事,不要随意相信。

减肥其实并不容易。它需要坚持不懈,自律,努力和耐心。另外,由于遗传或其他药物因素使某些人的减肥困难很大,我们需要正视这一切,面对它,慢慢来,给自己多一点耐心,找到一种对你有效的可持续的模式最重要。

10. 纤维补充剂是高纤维食品的良好替代品?

许多人缺乏足够的膳食纤维,这就是为什么纤维补充剂如此受欢迎的原因。尽管纤维补充剂可以改善肠蠕动和血糖控制,从而有益于健康,但它们不应代替真正的食物。

高纤维全食(例如蔬菜,豆类和水果)包含营养物质和植物化合物,它们可以协同工作以促进您的健康,并且不能完全由纤维补充剂替代。

 LONGEVITY

随着时代的不断发展,旧的观念也在不断更新。曾经的认知也许是“七十古来稀”,而现如今更多的是百岁人生。

我们的追求也会越来越高,不仅是长寿,更是健康的长寿。可以预见,长寿时代将促使健康产业结构升级。

是的,微生物产业作为健康领域的其中一块,发展迅速。值得庆幸的是,在应对突如其来的疫情下,肠道微生态也在被应用于治疗,技术的革新为提高健康水平提供有力支撑,各个制度完善也在为健康领域的可持续发展构建强大保障,人类命运共同体正彰显其感召力。

谷禾健康作为微生物产业的一员,自2012年创立起,对于科研事业一直贡献着自己的力量,与此同时,这么多年来,谷禾一直希望将科研真正服务于大众,将科研成果带给每一个人,这是我们的使命。

现如今,我们也已经看到阶段性硕果。曾经,“肠道菌群”还只是一个概念,谷禾健康从肠道菌群的研究构思,到取样专利的落地,肠道菌群检测报告逐步完善,再到样品运输的细节管理,我们都在经历从0到1的过程,勇于创新,不断摸索,在微生物产业的道路上,迈着坚定的步伐。

令我们感到欣慰的是,“肠道菌群”现已逐渐从研究过渡到临床甚至普通人群,并且从模糊的健康概念走向精准检测甚至个性化辅助治疗。

2021寄语

愿你所有努力都有回报

所有的美好都如期而至

参考文献:

Kong F, Deng F, Li Y, Zhao J. Identification of gut microbiome signatures associated with longevity provides a promising modulation target for healthy aging. Gut Microbes. 

2019;10(2):210-215. doi: 10.1080/19490976.2018.1494102. Epub 2018 Aug 24. PMID: 30142010; PMCID: PMC6546316.

Rampelli S, Soverini M, D’Amico F, Barone M, Tavella T, Monti D, Capri M, Astolfi A, Brigidi P, Biagi E, Franceschi C, Turroni S, Candela M. Shotgun Metagenomics of Gut Microbiota in Humans with up to Extreme Longevity and the Increasing Role of Xenobiotic Degradation. mSystems. 2020 Mar 24;5(2):e00124-20. doi: 10.1128/mSystems.00124-20. PMID: 32209716; PMCID: PMC7093822.

Deng F, Li Y, Zhao J. The gut microbiome of healthy long-living people. Aging (Albany NY). 2019 Jan 15;11(2):289-290. doi: 10.18632/aging.101771. PMID: 30648974; PMCID: PMC6366966.

Kim BS, Choi CW, Shin H, Jin SP, Bae JS, Han M, Seo EY, Chun J, Chung JH. Comparison of the Gut Microbiota of Centenarians in Longevity Villages of South Korea with Those of Other Age Groups. J Microbiol Biotechnol. 2019 Mar 28;29(3):429-440. doi: 10.4014/jmb.1811.11023. PMID: 30661321.

1