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肠道微生物组的个体化诊·疗正在来临

谷禾健康

疾病表现、进展和治疗反应的可变性一直是医学的核心挑战。尽管宿主因素和遗传学的变异性很重要,但很明显,在迈向个性化治疗的过程中,必须考虑肠道微生物组具有巨大的遗传和代谢多样性

疾病表现、治疗反应和治疗不良反应个体差异是有效管理疾病和患者安全的主要挑战。这种认知是精准医学的基础,其最简单的形式可以这么说,用个性化方法为合适的患者确定合适的治疗方法,无需反复试验。

将肠道微生物组与人类遗传学区分开来的一个方面是它代表了我们健康的动态组成部分,通过复杂的网络不断与宿主和环境因素相互作用。虽然存在潜在挑战,肠道微生物组的可塑性也提供了一个独特的机会,使其成为精准医学的一个有吸引力的目标。

本文支持使用肠道微生物组作为精准医学工具的当前证据,并建议未来需要将微生物组作为个体化治疗或干预工具的工作。

该研究团队选择了六个广泛的疾病组,这些组具有相对较强的证据表明肠道微生物组的作用。 尽管每个疾病组都有不错的发展,但在考虑临床影响时,不同疾病组的前景和成熟度各不相同(下图)。

01 传染病(艰难梭菌感染)

抗生素诱导的肠道微生物组破坏会促进机会性和医院感染的机制。最常见的院内腹泻感染艰难梭菌为例,强调可能解释临床结果的个体差异的微生物组和病原体特异性特征。

复发性艰难梭菌感染 (CDI) 一直是微生物组研究的中心焦点。CDI 出现最常见的原因是使用抗生素,但矛盾的是,CDI 的一线治疗也包括抗生素。

抗生素对一般人相当有效,但为什么部分患者出现治疗失败,或是成功治疗后复发

这可能与宿主特征(例如高龄)或药物的使用(例如质子泵抑制剂)有关, 以及肠道微生物组中特定病原体的特征有关。

除了宿主因素外,肠道微生物群的破坏也是 CDI 的关键因素。

· 与健康对照个体相比,CDI患者的肠球菌、韦永氏菌、乳杆菌、γ-变形菌属的相对丰度较,而拟杆菌属、毛螺菌科、瘤胃球菌科的含量较

· 在无菌小鼠中建模时,由一系列宿主因素驱动的肠道微生物组的改变增加了对 CDI 的易感性,这是由于氨基酸可用性升高,这是艰难梭菌的有利营养生态位

· 其他小鼠研究已经确定了 CDI 中微生物群衍生抑制因子的丧失以及开放营养位的增加,其中包括短链脂肪酸(特别是戊酸)和次级胆汁酸脱氧胆酸的水平降低,而有机酸琥珀酸、唾液酸和氨基酸的水平增加。这些增加对 CDI 易感性的微生物组驱动因素因人而异,不是每个 CDI 患者都表现出所有这些异常。

除了肠道微生物组,艰难梭菌的菌株变异性,例如毒素产生、代谢和生物膜形成能力的变化,可能会导致不同的结果。

· 一项对约 400 个CDI 患者临床分离株进行全基因组测序的研究发现,大多数疾病复发是由与初始感染相同的菌株引起的,这表明能够在肠道中持续存在的菌株特异性特征可能是相关的。

· 艰难梭菌组织成多细胞生物膜增加了持久性,因为生物膜可以提供针对抗生素的物理屏障,并可以干扰胃肠道的清除。因此,在考虑个体化治疗方法时,将全基因组测序与肠道代谢环境和特定微生物分类群相结合的诊断测试可能会提供更大的分辨力。

▌ 多次复发性CDI的治疗方式之——粪菌移植

目前治疗多次复发性 CDI 或治疗失败的方法包括粪菌移植,其治疗复发性CDI 非常有效(预测粪菌移植失败的主要特征是继续使用抗生素)

长期安全性问题

一个问题是,粪菌移植的长期安全性,目前正在长期注册研究中对其进行调查。

供体粪便的筛查

筛查是否应该使用宏基因组学或病原体全基因组测序来确定抗生素耐药性特征,或者基于培养或 PCR 的病原体筛查是否足够?

两项临床试验说明了基于全基因组测序的方法的有用性,这些试验涉及与供体粪便相关的产超广谱 β-内酰胺酶的大肠杆菌的菌血症病例。粪菌移植的这种安全问题与免疫功能低下的患者尤其相关。

▌ 肠道微生物组——预测CDI治疗结果

除了粪菌移植,还发现肠道微生物组可以预测 CDI 的治疗结果。

在分类水平上,Ruminococcaceae, Rikenellaceae, Bacteroides,Faecalibacterium处理前的丰度与CDI中抗生素的阳性反应有关;在一项包括88例CDI患者的研究中,梭菌科Clostridiaceae, 毛螺菌科Lachnospiraceae, Blautia,粪球菌属Coprococcus, 链球菌Streptococcus, 双歧杆菌Bifidobacterium瘤胃球菌,放线菌与无应答相关。

其中一些菌群还预测了复发感染的风险,而另一些菌群则与艰难梭菌无法在肠道定植有关(图 2)。

肠道微生物组与药物治疗之间的关系

▌ 基于微生物群的其他CDI诊疗方法

对 CDI 的微生物组驱动机制和肠道微生物组在治疗结果中的预后作用的更多了解,加上粪菌移植长期风险的不确定性,导致基于微生物群的 CDI 诊断和治疗方法激增。其中最先进的是复合微生物,它在 II 期临床试验中显示出前景,据报道在 III 期临床试验中取得了成功。

此外,还有几种利用特定细菌和/或代谢物、益生元和噬菌体的方法,这些方法都处于研究的早期阶段。 这些小范围的治疗方式可能会允许基于宿主和宿主微生物组特征的更个性化的治疗方法,从而有可能进一步提高疗效并降低 CDI 治疗的风险

这一进展为 CDI 中未来更精确的基于微生物群的治疗策略的发展带来了希望(表 1)。

表1 肠道微生物在疾病中的研究现状与展望

02 癌 症

肠道微生物组可以从四个不同的角度为个性化癌症生物学领域提供信息:抑制癌症发展、识别新疗法、优化现有疗法和癌症诊断

现有治疗的优化涉及减少不良反应和对癌症疗法反应的预测,从化学疗法和放射疗法到新的免疫疗法。在这里,肠道微生物组在代谢药物以及影响免疫细胞和细胞因子水平中的作用可能导致治疗反应的变化和不良反应的发展

微生物组与癌症有关

可以探索肠道微生物组—免疫系统轴的机制,以阻止癌症的发展并确定新的治疗方法。癌症的发展和疾病进展可以通过微生物及其产物的致癌效应的影响,调节可能促进或抑制肿瘤生长的循环代谢物水平,并诱导炎性和免疫抑制作用。

已经确定微生物群的局部改变与涉及包含共生生物的器官(结肠直肠、宫颈、肺、头和颈部)癌症的发展进展程度相关。

▌ 微生物群与癌症的联系在结直肠癌中最明显

菌群及代谢产物导致炎症 —> 癌症:

微生物及其代谢物与肠道黏膜之间的复杂关系可导致黏膜通透性发生变化,从而增加局部暴露于多种潜在致癌化合物的风险,并可能导致慢性炎症状态。

菌群预测 —> 癌症风险:

另一个机制联系的例子是携带致病岛pks 的大肠杆菌菌株的存在,它编码基因以合成具有遗传毒性的次级代谢物大肠杆菌素,可用于预测结肠癌风险

菌群结构和功能 <—> 癌症:

除了确定的机制特征外,肠道微生物组成和功能属性的差异与较少直接接触器官的恶性肿瘤有关。

如,一项涉及68名胰腺癌患者的研究,与预后较差患者比,肿瘤组织中大量假黄单胞菌Pseudoxanthomonas、Saccharopolyspora、链霉菌Streptomyces 与手术切除后的长期生存率相关。

微生物组和癌症治疗

化学疗法和免疫疗法的反应会受到肠道微生物群在疗效和毒性方面的影响。这种关系可能是由于抗原呈递、炎症反应的诱导和药物化学修饰协同作用。例如,环磷酰胺是一种广泛使用的诱导 DNA 交联的烷化剂,通过调节与特定 T 辅助 17 (TH17) 反应的产生相关的免疫途径部分地发挥其抗肿瘤作用

 肠道微生物群在化疗药物的有效性中发挥重要作用

在一项关于 1 型免疫反应诱导 CpG 寡脱氧核苷酸和 DNA 交联剂奥沙利铂的小鼠研究中,抗生素存在时治疗效果降低,这归因于肿瘤相关骨髓细胞产生的肿瘤坏死因子 (TNF) 减少。这种抗生素诱导的奥沙利铂疗效降低可能是多因素的,因为其治疗效果部分是由肠道微生物群产生的活性氧产生的。

吉西他滨在细菌胞苷脱氨酶作用下的微生物代谢产生2′,2′-二氟脱氧尿苷可降低其治疗效果。

肠道微生物群在决定癌症免疫治疗的有效性发挥重要作用

在人类中,无进展生存期和总生存期的降低在多种癌症类型(非小细胞肺癌、肾细胞癌和尿路上皮癌)中使用抗生素和免疫疗法有关。

  • 特定菌群丰度增加,CTLA4抑制剂疗效改善

使用动物模型进一步研究了这一发现,表明免疫介导机制在抗生素的这些负面影响中发挥作用。 当脆弱拟杆菌属B.thetaiotaomicron、伯克霍尔德氏菌属Burkholderiales丰度增加时,CTLA4 抑制剂易普利姆玛在小鼠中的疗效得到改善,这与IL-12依赖性 TH1 免疫反应的上调有关。

在结肠癌的小鼠模型中,在有长双歧杆菌存在的情况下,CTLA4的阻断效果增强,这是由于治疗导致的黏膜屏障功能下降,促进了肌苷易位增加的免疫激活

  • IL-12在细胞募集中发挥作用,与AKK菌有关

还发现 IL-12 在 CCR9+CXCR3+CD4+ 细胞募集到小鼠上皮肿瘤中发挥作用,这反过来又与人类肠道微生物组中 Akkermansia muciniphila 的丰度升高有关。

  • PD1抑制剂在特定菌群下效果增强

PD1 和 PDL1 检查点抑制剂对黑色素瘤的作用可以在双歧杆菌物种丰度增加的小鼠中增强。

有趣的是,双歧杆菌甚至可能在没有常规治疗的情况下具有抗黑色素瘤作用,因为它在同一小鼠群体中的丰度预处理与肿瘤生长抑制有关。这种效应被认为与突细胞功能的上调有关,导致肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞的活性和积累增强。

在一项对 42 名转移性疾病患者的研究中,PD1 抑制剂治疗黑色素瘤的功效在长双歧杆菌、产气柯林氏菌、屎肠球菌的丰度更高的情况下也得到了增强。而在 43 名黑色素瘤患者的独立人类队列中,PD1 抑制剂的疗效增加了微生物组多样性与 PDL1 和 PD1 治疗后癌症存活率的提高有关。

与无反应的患者相比,有反应的患者富含瘤胃球菌科Ruminococcaceae、厚壁菌门、真杆菌Eubacterium 、梭状芽孢杆菌Clostridia、梭菌目Clostridiales、Faecalibacterium prausnitzii .

▲ 肠道微生物群通过多种方式改变药物代谢

化学治疗剂的毒性可能是决定其使用能力的主要因素。肠道微生物群可以通过多种方式改变药物代谢,包括竞争性抑制、肠道微生物的直接代谢作用以及代谢途径相关基因的宿主表达改变,如无菌小鼠中异生物质解毒基因的下调所见。

具体而言,5-氟尿嘧啶 (5-FU)、伊立替康和索拉非尼等抗癌药物的毒性归因于肠道微生物代谢。

  • 5-氟尿嘧啶 (5-FU)

在大鼠模型中,DNA 复制子 5-FU 与病毒 DNA 聚合酶抑制剂索立夫定共同给药时的毒性是由于索立夫定转化的微生物产物溴乙烯基尿嘧啶 (BVU)诱导的 5-FU 代谢降低所致。了解导致 BVU 形成的特定生化途径可以帮助预测这种毒性,为替代治疗方案或 BVU 形成的特定抑制剂的开发提供信息。

  • 拓扑异构酶抑制剂

拓扑异构酶抑制剂伊立替康的给药通常会受到严重腹泻的阻碍,这与细菌 β-葡萄糖醛酸酶介导的无活性伊立替康代谢物的再激活有关; 抗生素治疗已被证明可减少体外活性伊立替康代谢物的产生,服用降低 β-葡萄糖醛酸酶活性的益生菌混合物可改善结肠癌患者的腹泻,而葡萄糖醛酸酶的小分子抑制剂已在临床前小鼠模型中显示出前景。

  • 酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼其毒性可能与肠道微生物活动有关,因为肝细胞癌患者服用索拉非尼后的腹泻和手足综合征都与特定的微生物群有关(图 2)。

具体而言,大量的韦荣氏菌、芽孢杆菌、肠杆菌、粪杆菌、毛螺旋体、Dialister 和厌氧菌对手足综合征具有保护作用,大量的丁酸单胞菌和较低水平的柠檬酸杆菌、消化链球菌、葡萄球菌较少的腹泻发展相关。这种作用的潜在机制可能会因药物及其代谢物的肠肝循环而减弱。

一项对接受其他酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼和舒尼替尼)治疗的转移性肾细胞癌患者的研究表明,与安慰剂相比,健康供体的粪菌移植治疗引起的治疗性腹泻有所改善,进一步表明微生物组的这些改变与这种不良反应有关

▲ 整合微生物群的新疗法

开发基于活性的蛋白质探针来识别负责异生物质代谢的特定微生物途径,有望作为一种诊断工具,并可能使治疗更好分层。

新疗法可以使用细菌菌株或纯化的病原体相关分子模式,作为 Toll 样受体 (TLR) 激动剂来触发低水平 TLR 刺激患者的局部免疫反应 。此外,可影响肿瘤生长的粪便和循环微生物代谢物(短链脂肪酸、次级胆汁酸、维生素和多胺)的水平可用于评估治疗前的代谢健康状况,进而影响下一代生物治疗药物,也许在结合饮食干预

一系列免疫细胞亚群(TH17 细胞、T 调节 (Treg) 1 型细胞、细胞毒性 T 淋巴细胞、CD4+ 细胞、CD8+ 细胞)和细胞因子丰度(TNF、IL-12、IL-22 通过芳烃受体 (AHR) 信号传导 ) 受肠道微生物群变化的影响,并可能被调节以影响癌症免疫监测

此类标志物的测量还可导致对患者免疫健康的评估并提供干预目标。 这些方法需要对大型队列进行详细的个性化多组学研究,然后才能在临床中使用。

迄今为止的研究为肠道微生物群在癌症表型的异质性和对癌症治疗的反应中的作用提供了强有力的支持。 然而,来自人类研究的数据在很大程度上具有关联性,仍然需要跨队列复制。尽管存在这些担忧,但前景仍然乐观,将微生物组整合为癌症治疗策略的一个组成部分似乎是不可避免的(表 1)。

03 肥 胖

超重或肥胖的儿童和成人的数量正在增加。解决肥胖问题的一个主要挑战是由遗传、肠道微生物组、饮食和环境相互作用导致的机制的复杂性,这些机制会导致导致肥胖的生理变化。

微生物组与肥胖有关

2016年发表的一项针对人类微生物组研究的荟萃分析发现,肥胖与样本内丰富度和均匀度较低的α多样性之间存在微小但具有统计学意义的关联。除了 α 多样性之外,在小鼠模型和人体研究的早期微生物群研究中,已经报道了肥胖中厚壁菌门 拟杆菌门的比率升高,但在该研究中没有重复。

▪ 微生物组在传播肥胖表型中很重要

尽管缺乏强有力的组成标记,肠道微生物组在肥胖中的作用得到了菌群移植实验的支持,该实验表明,被与肥胖不一致的同卵双胞胎的粪便定植的无菌小鼠表现出供体的代谢表型

这个前提是进一步加强观察,高脂饮食引起的体重增加的人源化小鼠(用健康人粪便定植的无菌小鼠)可以传播到无菌小鼠,而无需继续喂养高脂饮食。这一发现表明微生物组在传播肥胖表型方面很重要

▪ 肥胖的驱动因素

肥胖几种机制已被归因于肠道微生物,如从饮食能量提取的增加的效率,影响饱腹感和能量摄入,全身性炎症和胰岛素抵抗

肥胖症缺乏一致的成分标志物表明存在大量的功能冗余。事实上,功能水平上的冗余较少,因为几种不同微生物群结构的变化可以驱动一系列生物活性因子的产生变化,如短链脂肪酸、胆汁酸和脂多糖 (LPS),所有这些都与肥胖有关。短链脂肪酸在激素信号传导中发挥作用,例如 5-羟色胺和肽 YY 的释放,它们在饱腹感中发挥作用,表明肠-脑轴参与导致肥胖

虽然在理解肥胖的微生物组驱动机制方面取得了重大进展,但我们还没有足够的分辨力来根据潜在的基于微生物组的机制对肥胖个体进行分层。随着该领域证据的积累,人们可以轻松地设想基于微生物组的个体分层将成为未来肥胖管理个性化策略的一部分。

▪ 益生菌益生元治疗肥胖功效喜忧参半

已经在动物模型中提出了益生菌作为肥胖治疗方案的功效,但人体临床试验的结果喜忧参半,而且鉴于所用益生菌制剂缺乏一致性,目前它们的作用仍不清楚。关于益生元在治疗上的使用,动物模型中再次出现了不错的发现,但就持久减肥而言,在临床试验中还没有任何明确的交叉作用到人类身上。

微生物组和肥胖疗法

肥胖管理的主要治疗方法是饮食、药物(如胰高血糖素样肽 1 (GLP1) 激动剂、奥利司他和芬特明)和减肥手术

饮食可以在短期和长期影响肠道微生物群,随着饮食的短暂变化而发生改变。 更重要的是,饮食的治疗效果还取决于个人的微生物组

将无菌小鼠的肠道微生物组简化为 10 种微生物菌株,证明饮食变化会改变肠道的定植模式及其发酵能力。肥胖患者饮食调整的一种方法是增加水果、蔬菜和低能量密度食物的摄入量,同时减少高营养密度食物的摄入量; 然而,对这种干预的反应是相当多变的。

▪ 饮食干预中基线肠道微生物群的重要性

一项针对 26 名超重或肥胖个体的初步研究发现,在进行此类饮食干预之前,肠道微生物群中糖苷水解酶的高预测丰度与容量饮食干预后体重减轻 <5% 相关,这表明基线肠道微生物群在预测结果方面具有潜在作用。这些发现与餐后血糖反应和脂血的个体差异一致,这归因于肠道微生物群

▪ 减少摄入热量增加通过菌群发挥作用

在 21 名健康个体的人群中,卡路里摄入量的增加与 3 天内人类肠道微生物组的快速改变有关,其中包括正常(>18.5 和 <25)和高 (≥30) BMI 的个体,显示相对增加的相对丰度的厚壁菌和减少的拟杆菌。这些变化与能量收集的增加有关,粪便热量含量降低就是最好的证明。因此,减少热量摄入可能会通过改变肥胖者的微生物群来发挥有益作用。

▪ 不同饮食干预引起微生物可塑性增加

在78名肥胖症患者中,肠道细菌的相对丰度,如反刍真杆菌Eubacterium ruminantium Clostridium felsineum,也与多种不同饮食干预措施引起的微生物组可塑性增加有关。

总之,这些研究表明,某些食物对每个人都“健康”的概念过于简单化,基于肠道微生物组指标的饮食选择可能对体重管理有益

 药物和手术下肠道微生物群的变化

很少有研究在药物和手术治疗肥胖症的背景下检查肠道微生物组。 然而,发现 GLP1 激动剂利拉鲁肽在血糖水平升高的情况下增加胰岛素释放并延迟胃排空,被发现会增加大鼠的厚壁菌门拟杆菌门比率,因此可能至少部分通过继发性变化来推动体重减轻

之前接受过 Roux-en-Y 胃绕道手术(一种用于管理生活方式改变和药物治疗失败的患者的减肥手术)与厚壁菌门相对丰度降低兼性厌氧菌(如变形杆菌)水升高有关,这些变化可能在减肥中发挥作用。

另一种手术——袖状胃切除术,有效减少炎症,并使 23 名术前肥胖患者的肠道微生物组更接近用作对照的健康个体,微生物测定的血浆谷氨酸水平相应恢复,作为肥胖的生物标志物 。

虽然大多数研究结果需要在更大的队列中进行验证并在模型中进行测试,但这些研究强调了微生物组分析在评估当前可用肥胖疗法的功效方面的效用。

 微生物疗法

在基于微生物组的疗法方面A. muciniphila是治疗代谢综合征和肥胖症的有希望的候选者。由于外膜蛋白引起的 TLR 信号传导激活,A. muciniphila 的摄入可改善肠道屏障功能、减少内毒素血症和改善葡萄糖耐量,从而防止小鼠体重增加。32 人的试点数据表明 A. muciniphila 的安全性和有效性,在 3 个月内可适度减轻体重并改善实验室肥胖指标。

同样,被认为是最具遗传性的微生物群之一,特别与人类瘦弱相关的 Christensenella minuta 也被发现可有效治疗动物模型中的肥胖症,并且计划很快开始一项人类随机对照试验 。

虽然强调了一些针对微生物组以减少肠道炎症信号的持续努力,但营养信号的改变和肠脑轴的调节也被证明是有效的策略。这些针对微生物-宿主相互作用的新方法可能是预防和治疗肥胖症的重要组成部分(表 1)。

04 糖尿病

由于对循环代谢物和免疫状态的影响,胃肠道和相关的肠道微生物组可以被视为类似于内分泌器官。因此,它通过影响胰岛素信号参与葡萄糖代谢

微生物组与改变的血糖控制有关

几项研究提供了糖尿病肠道微生物组的横断面分类学变化,导致产丁酸菌丰度和整体微生物多样性降低,但研究结果并不一致。

与来自 Roux-en-Y 胃旁路手术的粪菌移植相比,来自代谢综合征供体的粪菌移植阐明了肠道微生物群与胰岛素抵抗之间的明确关系,导致无菌小鼠的胰岛素敏感性降低。这在另一项人体研究中得到了进一步支持,其中肥胖个体的胰岛素敏感性在干预前从瘦肉供体进行粪菌移植后得到改善。

这突出了微生物群导向疗法在患者中的潜在治疗益处,对这些患者而言,肠道微生物的变化可能会带来更实质性的临床益处

一项人类随机临床试验表明,膳食纤维促进的一组选定的短链脂肪酸产生菌的多样性和丰度增加导致血红蛋白 A1c 水平的改善,这归因于胰高血糖素样肽的增加。

然而,其他潜在的短链脂肪酸生产者减少或不变,这表明并非所有短链脂肪酸生产者都是一样的,更有针对性地恢复特定微生物可能更有益

像这样的未来研究将有助于识别特定的菌群,这些细菌不仅能够发挥功能,而且实际上协同工作以恢复关键功能。总之,这些研究支持肠道微生物组与糖尿病之间的联系,并强调了使用肠道微生物组优化治疗的前景(表 1)。

 微生物群衍生的循环代谢物如何驱动糖尿病的发病机制?

肠道微生物组在胰岛素抵抗或 2 型糖尿病 (T2DM) 中的作用机制与肥胖的机制重叠,例如轻度炎症、胃肠道通透性改变可能导致内毒素血症,以及短链脂肪酸产生和吸收减少,这是符合代谢综合征的概念。短链脂肪酸的变化反过来又会影响各种代谢激素的产生,例如 GLP1 和肽 YY,它们在胰岛素分泌中起作用。

此外,由于微生物 BCAA 生物合成和 BCAA 降解的比例改变而导致的支链氨基酸 (BCAA) 水平升高与人类研究中的早期胰岛素抵抗有关,并且可能是由普氏菌普通拟杆菌驱动的。

在常规小鼠模型中,P. copri 的定植也与胰岛素抵抗相关。另一种微生物代谢物,丙酸咪唑,被发现在 2型糖尿病患者中升高,可直接损害葡萄糖耐量和胰岛素信号传导

▌ 2型糖尿病的治疗方案

2型糖尿病患者主要通过饮食和药物(如二甲双胍、磺脲类和 GLP1 激动剂)进行管理,尽管他们最终可能需要胰岛素替代疗法和/或手术。目前的方法是按顺序尝试治疗方案,尽管个体对每种治疗的反应存在很大差异,并且一些患者可能对饮食或药物没有反应。 微生物组为优化确定治疗策略是否更适合个人提供了重要途径。

▪ 基于微生物组的个体化饮食研究

以色列的一项针对 800 名非糖尿病患者的开创性研究,概述了基于机器学习方法开发个性化饮食建议的潜力,该方法使用测量组合,包括微生物组和宿主特征以及血糖对不同饮食的反应(图 1)。

随后的一项研究在美国中西部 327 名没有糖尿病的人群中验证了这种方法,并证实个人的微生物组可以预测不同膳食后血糖的变化。有趣的是,碳水化合物作为一个整体仍然与增加的血糖反应有关,但这种方法在个体水平上确定了碳水化合物中的主要危害因素,允许他们限制特定的碳水化合物,而不是“一刀切”低碳水化合物饮食。

另一项研究发现,个体的微生物组不仅可以预测血糖变化,还可以预测甘油三酯对不同膳食的反应。

微生物组与糖尿病治疗

治疗糖尿病最常用的药物之一是二甲双胍,它可以抑制肝脏葡萄糖的产生,增加胰岛素敏感性,并增强肌肉和肝脏对葡萄糖的摄取。 二甲双胍的功效似乎至少部分取决于微生物组

 二甲双胍通过菌群改变发挥作用

在动物和人类研究中使用二甲双胍会导致嗜粘蛋白菌以及与短链脂肪酸产生相关的几种细菌种类(例如 Blautia 和 Butyricicoccus)的丰度增加。

A. muciniphila 可以通过肠杯状细胞增殖、胃肠通透性降低和内毒素血症降低以及 TLR 信号传导的刺激来改善血糖控制,如小鼠模型中所见。

丁酸盐通过其对骨骼肌、棕色脂肪组织和胰腺 β 细胞的有益作用,与改善啮齿动物的能量代谢有关。此外,丙酸盐在啮齿动物模型中抑制肝脏糖异生并降低食欲和体重。

二甲双胍与胃肠道不良反应

二甲双胍最常见的副作用与胃肠道不适有关,如疼痛、腹胀和恶心。 一项包括 27 名没有糖尿病的健康男性的研究发现,在开始使用二甲双胍之前,粪便中大量特定属(Sutterella、Allisonella、Bacteroides 和 Paraprevotella)与胃肠道不良反应的发生有关(图 2)。 这一发现表明,除了在二甲双胍疗效中起作用外,肠道微生物群也可能导致其胃肠道不耐受

因此,基于微生物组的分层可以选择可能有良好反应并耐受治疗剂量的患者。支持肠道微生物组在其他糖尿病治疗中发挥作用的数据很少,但在小鼠中施用 GLP1 激动剂利拉鲁肽后,厚壁菌门丰度的减少与血糖控制的改善有关。

鉴于支持二甲双胍给药与 A. muciniphila 和产丁酸盐微生物丰度增加之间存在关联的数据,一项多中心、双盲、随机安慰剂对照试验研究了 76 名2型糖尿病患者以益生菌形式给药这些微生物。与安慰剂相比,接受联合治疗合生元(A. muciniphila、拜氏梭菌、酪酸梭菌、婴儿双歧杆菌、Anaerobutyricum Hallii 和菊粉)的患者有更好的血糖控制趋势,尽管人群少且随访时间短(12 周)尚不清楚这种方法是否对2型糖尿病患者长期有益。扩展这一发现的试验和使用类似的靶向微生物组方法进行糖尿病管理的研究应该有助于在未来进一步推动这种疾病的治疗进入精准医学

05 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是一种与代谢综合征相关的相当严重的发病率,如果不加以控制会进展为肝硬化和终末期肝病。肠道微生物组通过肠-肝轴与肝脏密切相关,微生物产物的解毒是肝脏的一项重要功能。

微生物组与NAFLD

NAFLD还报道了代谢综合征中观察到的肠道微生物群改变及其后果,例如厚壁菌门拟杆菌门的比率升高、能量收集能力增加、肠道通透性增加和低度炎症。NAFLD人类供体粪便转移后,在无菌小鼠中发生脂肪变性,表明微生物组在 NAFLD 中起作用。

与 NAFLD 相关的其他微生物组介导机制包括微生物胆汁酸修饰和对肝脏法尼醇 X 受体 (FXR) 信号传导、内毒素血症和尿毒症毒素(如甲胺和对甲苯基硫酸盐)的产生的相关影响 。

▪ 考虑内源性产酒精

尽管根据定义,NAFLD与饮酒无关,但目前的定义并未考虑乙醇的内源性生产。

来自变形菌门的大肠杆菌和其他肠杆菌科能够内源性地产生乙醇; 因此,这些微生物在肠道中的高代谢活性可能会导致乙醇水平升高,从而导致被认为患有 NAFLD 的患者脂肪变性。虽然说极端情况(称为自动酿酒综合症)很少见,但微生物生产中长期低水平的乙醇可能仍然是一个促成因素。

微生物组和 NAFLD 疗法

二甲双胍通常用于治疗2型糖尿病,但也用于管理NAFLD,动物研究支持二甲双胍在这种情况下的疗效 和人类数据显示肝功能测试有所改善,但组织学反应没有改善。如前所述,对二甲双胍的成功反应似乎至少部分是由肠道微生物组驱动的

粪菌移植

NAFLD 与肠道微生物组之间的机制联系已经导致研究探索潜在的基于微生物群的疗法。粪菌移植在动物研究中显示出前景,初步的人体数据也表明粪菌移植后肝脏脂肪变性和肠道通透性异常的改善。正在进行的临床试验将更好地阐明这些程序的有效性和安全性。

益生菌

益生菌给药在改善脂肪变性和肝脏炎症标志物方面也显示出一些希望。然而,这些益生菌制剂的成分各不相同,这使他们目前的临床建议复杂化 。

一项在无菌小鼠中进行的研究表明,这些小鼠的粪便来自两名溶细胞素阳性的酒精性肝炎患者,表明靶向溶细胞性粪肠球菌的噬菌体具有治疗效果,类似的方法是否也适用于 NAFLD 仍有待观察。其他专注于减轻来自微生物群的肝毒性来源的新型微生物组疗法似乎很有前景,但仍处于早期阶段(表 1)。

06 心血管疾病

心血管疾病 (CVD) 是逐渐上升为主要死亡原因,并且在全球范围内持续上升,2005 年至 2015 年间增长了 12.5%。据估计,通过改善生活方式和饮食可以预防 90% 的心血管疾病。心血管疾病一再与内毒素血症、肠道通透性增加和低度炎症有关,所有这些都可以由肠道微生物组驱动。

微生物组与心血管疾病相关

肠道微生物组研究领域的一项早期进展是确定代谢物三甲胺-N-氧化物 (TMAO) 的血浆水平升高是心血管疾病的危险因素。

▌ 为什么TMAO是心血管疾病的驱动因素?

TMAO 是通过黄素单加氧酶 3 的作用在肝脏中产生的,使用细菌代谢物三甲胺 (TMA) 作为底物。TMA 源自胆碱、磷脂酰胆碱或左旋肉碱的细菌转化。基于动物研究的 TMAO 的机制作用表明,它可能是动脉粥样硬化斑块的主要驱动因素,只有当 TMAO 水平同时增加时,高血浆左旋肉碱水平才与心血管事件的无事件生存率降低相关,这表明 TMAO 可能是人类心血管风险的驱动因素

TMAO 导致心血管疾病的机制

TMAO 导致心血管疾病的机制包括其对泡沫细胞(形成脂肪堆积)和内皮细胞、血管炎症、动脉粥样硬化病变、纤维化以及血小板聚集和血栓形成增强的影响。 已知特定的肠道微生物,包括奇异变形杆菌、变形杆菌、埃希氏菌,可以在体外和动物模型中产生TMA。 然而,由于相当大的菌株间多样性,人类肠道微生物组中负责 TMA 产生的基因的丰度,即 cutC/D 或 cntA,可能比特定分类群的水平具有更大的预测前景。

 不同类型的心血管疾病相关菌群

此外,人类动脉粥样硬化还与肠道微生物群的微生物发酵功能降低以及细菌分类群肠杆菌科和链球菌的丰度增加有关

与降低血压相关的其他微生物群衍生代谢物是乙酸盐和丁酸盐。

产短链脂肪酸者的丰度减少,例如直肠真杆菌、多利亚长链球菌、梭状芽孢杆菌和普氏梭菌,与人类心力衰竭的发生有关。

 饮食是预防和治疗心血管疾病的主要手段之一

由于饮食成分的微生物代谢在心血管疾病发病机制中具有机械作用,肠道微生物组可能是饮食干预有效性的部分原因。

地中海饮食和高纤维饮食

地中海饮食和高纤维饮食似乎都可以预防心血管疾病,一项针对 396 名心肌梗死 (MI) 患者和 843 名作为对照的健康人的病例对照研究发现,不存在P. copri 与降低 18% 地中海饮食后 MI 的风险,而携带 P. copri 与地中海饮食后 MI 的非显著增加相关。

坚持地中海饮食还与一些已知可代谢纤维并产生短链脂肪酸的肠道微生物的丰度增加有关,例如 F. prausnitzii、Eubacterium eligens 、Bacteroides cellulosilyticus

纤维消耗量增加的好处可能与纤维降解微生物或其相互作用伙伴产乙酸盐产量增加有关。乙酸盐参与转录因子 Egr1 的调节,Egr1 反过来调节小鼠的心脏炎症、纤维化和肥大。此外,在进行各种饮食干预之前,产丁酸菌Clostridium sphenoides 的丰度升高与肥胖个体胆固醇水平的更大降低有关,也可能与心血管疾病相关。

西方饮食

与地中海饮食和高纤维饮食相比,西方饮食(大量摄入脂肪和/或加工肉类、饱和脂肪、盐、糖和精制谷物)与心血管疾病风险增加有关,这可能与 双歧杆菌和真杆菌 等肠道微生物的丰度减少。有趣的是,TMAO 前体胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱在动物蛋白中普遍存在,这是西方饮食的特征成分。然而,食用红肉等动物蛋白可能仅对携带可产生 TMA 或其他代谢物的微生物一部分个体有害

微生物组和心血管疾病疗法

几种针对心血管疾病的药物治疗的功效和毒性与肠道微生物组有关。

▌ 肠道微生物组的化学多样性如何与人类设计的药物的代谢产生串扰?

这方面的一个关键例子是Eggerthella lenta 菌中存在强心苷还原酶基因,该基因使地高辛失活,地高辛是治疗心律失常的重要药物,通过抑制心肌中的 Na+/K+/ATPase 起作用(图 2)。 这种细菌酶活性很可能是由于底物混杂造成的,而不是由于地高辛暴露于环境而进化出的过程。

由于地高辛的治疗窗很窄,因此在开始治疗之前确定这种细菌代谢途径的存在可以实现更准确的剂量并最大限度地减少不良反应。有趣的是,在小鼠模型中,在大量精氨酸氨基酸和高蛋白饮食减少地高辛失活的情况下,导致地高辛失活的基因受到抑制。

 对他汀类药物不同反应源于肠道微生物群

他汀类药物通过竞争性抑制 HMG-CoA 还原酶起作用,是治疗心血管疾病相关高脂血症最常用的药物,近一半的 40 至 75 岁美国人口有使用指征。有趣的是,通过 LDL 胆固醇水平的不同降低来衡量,对他汀类药物的反应存在显着的个体间差异。这种可变性可能源于肠道微生物组,因为在具有更高肠道微生物多样性的个体和动物模型中观察到更强烈的治疗反应。

此外,在一项针对 100 名总胆固醇水平为 160–400 mg/dl 的个体的研究中,变形菌水平升高与辛伐他汀疗效降低有关,显示出不同的 LDL 反应。 在 64 名高脂血症患者中,如果存在较高水平的CyanobacteriaLentisphaerae,同时存在较低水平的厚壁菌门梭杆菌,另一种他汀类药物瑞舒伐他汀的疗效也会降低。

这些研究表明,可以根据个人的肠道微生物组预测他汀类药物的治疗反应。2020 年发表的一项研究发现,与肥胖相关的拟杆菌 2 (Bact2) 肠型在接受他汀类药物治疗的患者中不那么普遍,这表明他汀类药物具有微生物组塑造作用。 这一发现是否可用于预测未来的治疗结果和直接治疗选择还有待观察。

▌ 益生菌在心血管疾病中的作用

鉴于越来越多的证据支持肠道微生物组在心血管疾病发病机制中的作用,有几项正在进行的临床试验研究益生菌在心血管疾病中的作用。

两个例子包括抗菌利福昔明和益生菌布拉氏酵母菌 的比较以及嗜酸乳杆菌对心力衰竭患者炎症的影响。 这种干预性试验提供了一个宝贵的机会,可以根据从治疗后从患者身上收集的肠道微生物组的纵向信息来研究潜在有益的微生物组重排。

▌ 下一代微生物疗法

基于其中一些突出的发现,下一代微生物疗法似乎有一席之地,可以驱动特定的功能,如乙酸盐的产生或改善屏障功能

另一种方法是开发特定微生物途径的小分子抑制剂,例如最近描述的 TMA 产生酶抑制剂。这些抑制剂可能能够实现更精确的治疗干预,并且可以专门针对具有高 TMAO 水平和功能基因水平的患者,这些患者表明 TMAO 生产能力高

总的来说,认识到肠道微生物组在心血管疾病发病机制和治疗中发挥作用是一项重要进展,为疾病识别、分层和治疗开辟了新途径(表 1)。

07 自身免疫性疾病(类风湿关节炎)

类风湿性关节炎 (RA) 是一种自身免疫性疾病,会导致关节慢性炎症。 几项研究描述了 RA 患者肠道微生物群的改变,这些改变随着疾病的阶段而变化。

微生物组与类风湿性关节炎

目前发现是普雷沃氏菌属的成员与疾病改善相关,强调同一属内的不同物种和/或菌株可以对宿主生理有不同的影响。因此,重要的是解决物种或菌株水平的分类差异,而不是通常将整个属标记为有益或有害

普雷沃氏菌属在类风湿性关节炎发病机制中的潜在作用是基于人类和啮齿动物研究的结果。在体外研究和小鼠中,普雷沃氏菌属已被证明会增加 TH17 反应,这反过来又与关节炎骨侵蚀增加有关。

在人类中,已在受类风湿性关节炎影响的关节的滑液中发现了普雷沃氏菌属。 尽管普雷沃氏菌属似乎是类风湿性关节炎的一个重要决定因素,但据报道其水平在健康个体中随时间变化很大; 因此,需要纵向研究结合宿主表型的评估来更好地了解其在类风湿性关节炎中的作用。

除了肠道微生物群,特定的牙周细菌和牙周病与人类和关节炎小鼠模型中类风湿性关节炎的风险增加有关。 牙龈卟啉单胞菌和聚集放线菌都与针对瓜氨酸肽的自身抗体增加有关,并可能促进类风湿性关节炎的自身免疫。

微生物组和类风湿性关节炎疗法

除了在发病机制中发挥作用外,肠道微生物群也可能在决定对类风湿性关节炎常用药物的反应方面发挥作用。 这些包括疾病调节剂,例如甲氨蝶呤和羟氯喹,以及抗炎剂,例如柳氮磺胺吡啶和非甾体抗炎药 (NSAID)。

▌ 甲氨蝶呤治疗

宿主因素和遗传学未能提供甲氨蝶呤反应的预测模型,但更高的肠道微生物多样性与甲氨蝶呤治疗相关。

一项针对 26 名未接受药物治疗的新发的类风湿性关节炎患者的研究发现,甲氨蝶呤应答者和非应答者存在不同的微生物分类群及其基因。使用机器学习技术开发的基于微生物组的模型预测了在 21 名患者的验证队列中对甲氨蝶呤缺乏反应的高度准确度 (AUC 0.84)。

这一发现归因于肠道微生物群对甲氨蝶呤的直接代谢,因为将药物与患者远端肠道微生物群孵育后的甲氨蝶呤水平可预测临床反应

在另一项研究中,甲氨蝶呤治疗对小鼠模型中特定微生物分类群和通路的影响导致免疫激活降低,从而降低疾病活动性。

这些研究表明,肠道微生物群对甲氨蝶呤的微生物代谢可能在药物疗效中发挥作用,而甲氨蝶呤降低疾病活动的作用本身是由肠道微生物群的调节驱动的。

甲氨蝶呤通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶来抑制免疫功能,与肠杆菌的丰度降低有关,但尚不清楚这一发现是否对药物反应有任何影响。 然而,它确实进一步表明甲氨蝶呤影响肠道微生物组结构,并且可以进一步探索微生物组对甲氨蝶呤反应的预测以指导治疗。

甲氨蝶呤本身的不同肠道微生物代谢为细菌细胞内残留的非活性或不可接近的形式,这是肠道微生物组改变甲氨蝶呤功效的可能机制。

肠道微生物也在甲氨蝶呤的毒性中起作用; 已发现脆弱拟杆菌灌胃可预防肠道粘膜炎,在小鼠中使用甲氨蝶呤治疗后,约三分之一接受甲氨蝶呤给药的患者出现了不良反应

羟氯喹

羟氯喹通过减少 TLR 信号传导和 CD154 表达来抑制免疫激活 的功效与肠道微生物 α 多样性相关,具有更高的预处理多样性有利于更大的功效,但尚不清楚是否仅仅是更高的微生物多样性或 导致这种效应的特定细菌的丰度增加

依那西普

与甲氨蝶呤一样,与 TNF 抑制剂依那西普相关的肠道微生物组发生了变化,但在目前的研究中与疗效没有明确的关系。

柳氮磺胺吡啶

5-氨基水杨酸前药柳氮磺胺吡啶在乙酰化后通过肠道微生物群的酶促作用转化为其活性代谢物,因此,其功效取决于肠道微生物群。

非甾体抗炎药和扑热息痛

非甾体抗炎药和扑热息痛相关的不良事件可能与肠道微生物群有关。细菌 β-葡萄糖醛酸酶的活性可导致非甾体抗炎药的毒性,该酶的抑制剂可减少非甾体抗炎药诱导的小鼠肠病。原则上,β-葡萄糖醛酸酶活性的测量可以帮助识别应该避免使用非甾体抗炎药或适合与特定的 β-葡萄糖醛酸酶小分子抑制剂联合治疗的个体。某些细菌可以产生对甲酚它与扑热息痛在肝脏中竞争酶结合,并导致产生肝毒性化合物 NAPQI(图 2)。 因此,对甲酚水平可用于指导扑热息痛剂量,以避免肝毒性副作用

▌ 益生菌治疗

肠道微生物对类风湿性关节炎发病机制的潜在贡献导致了益生菌作为潜在治疗选择的探索。这些努力主要集中在调节免疫系统以抵消类风湿性关节炎中所见的变化,而不是潜在地替代缺失的微生物或机制的策略。

P. histicola 通过抑制抗原特异性 TH17 反应和刺激增加的 IL-10 转录来降低易感 HLA-DQ8 小鼠关节炎的发生率和严重程度。在胶原诱导的小鼠模型中,

干酪乳杆菌的给药与 CD4+ T 细胞减少的促炎分子(IL-1β、IL-2、IL-6、IL-12、IL-17、IFNγ、TNF 和 COX2)有关。 关节炎 。

在45 名成人研究中,凝结芽孢杆菌已被研究作为类风湿性关节炎的潜在辅助治疗选择,与安慰剂相比,给药可改善疼痛和残疾的自我评估并降低炎症标志物

微生物种类对免疫系统的不同影响表明,基于免疫标记的类风湿性关节炎亚型可以帮助选择最有可能对基于特定微生物群的疗法产生反应的患者(表 1)。

08 炎症性肠病

炎症性肠病 (IBD) 是一种慢性炎症,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。IBD 亚型在疾病表型、易感性、进展和对治疗的反应方面的异质性激发了尝试将它们分型而不只是临床表现。 重点一直放在宿主基因和免疫反应上,但暴露组和微生物组越来越被认为是 IBD 个体间变异的重要决定因素。

微生物组与 IBD有关

肠道微生物群在 IBD 中的核心作用是基于观察结果,例如粪便转移后疾病缓解、细菌水平升高的胃肠道区域疾病负担加重、抗生素治疗后患者亚群的改善以及 IBD 特异性的改变肠道微生物群的组成和功能。 此外,在 IBD 患者粪便定植小鼠后观察到与 IBD 相关的炎症通路增强,如 IL-17,突出了其在疾病中的作用。

▪ 克罗恩病和溃疡性结肠炎肠杆菌科增加,产丁酸菌减少

克罗恩病和溃疡性结肠炎的特点是微生物群落结构发生了巨大变化,最一致的发现是变形杆菌门,特别是肠杆菌科的相对丰度增加。特定菌群的丰富性与克罗恩病(大肠杆菌、弯曲杆菌属和鸟分枝杆菌)相关,而特定产丁酸菌的消耗与克罗恩病和溃疡性结肠炎的发病机制有关 。

在克罗恩病患者的回肠黏膜中也发现了粘附侵袭性大肠杆菌,并伴有 TNF 分泌增加,但目前尚不清楚这种细菌是诱发疾病还是其存在是潜在疾病因素的结果。

总体而言,这些菌群变化代表兼性厌氧菌(如变形杆菌)的增加,而牺牲了专性厌氧菌。 这里概述的大多数研究都集中在管腔微生物组上,虽然它在 IBD 发病机制中很重要,但在识别 IBD方面,其鉴别力低于粘膜相关微生物组。

▪ IBD中肠杆菌科增殖与什么有关?

肠杆菌科 在 IBD 中的总体扩张可能是由于肠道营养状况的变化,例如宿主产生的 N-乙酰乙醇胺信号脂质的增加,这可以被肠杆菌科利用。此外,细菌氮代谢与肠杆菌科细菌的增殖有关,通过尿素酶的产生和炎症环境中硝酸盐的可用性,可以促进肠杆菌科的厌氧呼吸。

▪ IBD中变形菌门增殖与什么有关?

变形菌门丰度的增加可能不一定是 IBD 的诱因,可能是宿主遗传易感性以及饮食和环境暴露的综合结果。 然而,变形菌确实含有高免疫原性 LPS,它本身可以引发炎症反应。这种前馈机制可能有助于使炎症持续存在并允许变形菌茁壮成长,同时排除细菌,如 F. prausnitzii,后者在炎症环境中表现不佳。

这一假设部分得到了观察结果的支持,即使用 TNF 抑制剂治疗 IBD 与克罗恩病儿科患者更多样化的肠道微生物组的恢复相关。除了 LPS,其他几种细菌成分和代谢物也与 IBD 相关,例如较高水平的多胺和 ATP 以及较低水平的二级胆汁酸和丁酸盐。

微生物组和 IBD 疗法

肠道微生物组也在预测对现有 IBD 治疗的反应方面发挥作用。更高的治疗前肠道微生物 α 多样性与使用抗整合素疗法维多珠单抗(α4β7 拮抗剂)治疗后更高的缓解可能性相关,这表明微生物代谢在决定疗效方面具有潜在作用。同样,在停止抗 TNF 治疗英夫利昔单抗后,特定的肠道微生物组特征与疾病复发相关。

由于目前的临床实践通常是在达到缓解后很长时间继续生物治疗,因此此类特征可能允许选择可以停止治疗的患者。鉴于对生物药物反应的可变性以及所涉及的成本和发病率,通过微生物组分析预测反应和持续缓解的能力可以简化 IBD 的管理。

这些观察结果推动了基于微生物群的IBD疗法的发展,范围从益生菌和粪菌移植到特定的细菌化合物或代谢物。

F. prausnitzii 是可能的益生菌的一个例子,因为克罗恩病患者术后标本中 F. prausnitzii 丰度的降低与切除后疾病复发的增加有关。F. prausnitzii 已被证明可以通过减少炎性细胞因子的分泌来预防急性结肠炎,这表明它具有抗炎作用,这可能是由于其产生丁酸盐的能力或通过对免疫系统的独立作用。 未来,微生物组的术后分析可以识别可能受益于治疗策略(如 F. prausnitzii )的个体。

同样,粪菌移植在 IBD 中的疗效与供体微生物组的特定特征有关。 毛螺菌科瘤胃球菌属的丰富度与反应相关,表明特定微生物分类群或代谢物在确定反应方面的作用,并为迄今为止在其他粪菌移植试验中观察到的反应变异性提供了可能的解释。

随着更多地了解肠道微生物组在 IBD 中的作用,基于肠道微生物组的亚表型可能会在预测进展以及对特定治疗的反应方面更好地对患者进行分层,并可能导致个性化治疗策略的发展靶向肠道微生物组(表 1)。

09 过敏和特应性疾病

肠道微生物群在免疫教育中的关键作用使其成为过敏和特应性疾病的重要参与者。 微生物群在生命的早期阶段最脆弱,这段时间的变化会对免疫系统产生长期影响。

因此,大多数过敏和特应性疾病微生物组研究都集中在早期生命,目的是确定新生儿的饮食、过敏原暴露和微生物组组成如何驱动过敏性疾病,并确定可以调节以预防这些疾病的特定目标

观察到生命早期的特应性是食物过敏发展的危险因素,并最终在以后的生活中引发哮喘,这表明了这种潜在的干预窗口。 这种联系表明了一个共同的潜在机制,经典地与 CD4 TH2 过度活化结合树突状细胞诱导的 Treg 细胞水平降低有关,所有这些都受到微生物组的影响。 虽然该领域仍处于起步阶段,但强调了一些可能与个性化微生物组变化相关的领域。

食物过敏

食物过敏很可能是由遗传、饮食和共生微生物群之间复杂的相互作用驱动的。 在人类中,在对鸡蛋、花生、大豆、小麦和牛奶等不同类型食物过敏的人群中,已经报道了不同的肠道微生物群变化。 然而,研究之间缺乏一致性使得解释这些变化具有挑战性。

肠道微生物群的作用得到以下观察结果的支持:无菌小鼠对食物的过敏反应敏感,抗生素增加过敏原致敏性,从健康婴儿移植肠道微生物群可以防止小鼠发生食物过敏。

在一项粪菌移植研究中,发现Anerostipes caccae 可以防止对牛奶的食物过敏反应。 另一项粪菌移植研究发现,用 Subdoligranulum variabile 拟杆菌属菌株进行的细菌疗法对小鼠的花生过敏具有保护作用。

具体而言,Treg 细胞通路 MyD88-RORγt 被发现在防止小鼠食物过敏方面很重要,并且被确定在患有食物过敏的婴儿中存在缺陷。Treg 细胞亚群由微生物代谢物丁酸盐诱导,但未发现丁酸盐与本研究中观察到的效应有关。

除了免疫教育,微生物组还可以通过产生或降解来影响过敏原的有效剂量。 特定的牛奶发酵益生菌菌株,如鼠李糖乳杆菌,提高了对牛奶的耐受性,支持在过敏原降解中发挥潜在作用。

因此,通过评估微生物群降解食物的能力,可能能够预测过敏的自发消退或识别可能从基于微生物群的疗法中受益的个体

过敏和哮喘

生命早期肠道微生物群的破坏,例如与剖腹产和在微生物暴露减少的“清洁”环境中长大有关的破坏,与发生特应性和哮喘的风险增加有关。尽管没有一致的人类微生物群特征与特应性和哮喘相关,但微生物代谢物可能直接参与疾病的发展。

发现源自肠道的 SCFA 丙酸盐的循环水平以依赖于游离脂肪酸受体 3(FFAR3)和小鼠树突细胞功能的方式减少肺部炎症。微生物代谢物可能特别参与 TH2 重编程和过度活化,即使并非所有哮喘患者的 TH2 水平都升高

▪ 微生物代谢物——12,13-diHOME

通过一系列代谢组学和微生物遗传学研究确定了一种参与哮喘发展的微生物代谢物,即亚油酸衍生物 12,13-diHOME。发现哮喘风险升高的出生队列中 12,13-diHOME 的粪便水平增加,这与肺部抗炎细胞因子和 Treg 细胞水平降低有关,表明免疫耐受受到阻碍。负责产生 12,13-diHOME 的细菌环氧化物羟化酶可能被抑制作为酶水平升高患者亚组的治疗策略。

已经尝试用特定菌株或群落补充母乳或配方奶,目的是降低日后发生特应性或哮喘的风险

▪ 鼠李糖杆菌

其中一个例子是鼠李糖乳杆菌 GG 的使用,这导致微生物种类增加,这些微生物种类被认为可以促进哮喘高危婴儿的免疫耐受性,尽管在以后的生活中发展为哮喘的进展和疾病的严重程度的评估尚不清楚。

▪ Acinetobacter lwoffii乳酸乳球菌

此外,从农场牛棚中分离出的Acinetobacter lwoffii乳酸乳球菌菌株对小鼠具有很强的过敏保护特性,可以在人类队列中进行研究。

为了更好地了解肠道微生物群在过敏和特应性疾病发展中的作用的时间机制,跟踪临床结果的纵向出生队列是必要的。 总体而言,这些研究可以为未来基于肠道微生物组的过敏性疾病个性化治疗策略提供信息(表 1)。

10 未来寄语

在考虑健康和疾病中的微生物组时,人们非常关注因果关系,但很明显,即使肠道微生物组不是诱发因素,它也会导致疾病。

▪ 需要在多背景下加以考虑

事实上,肠道微生物群很少是疾病的唯一驱动因素,需要在涉及宿主遗传学、宿主生理反应和环境的系统生物学背景下加以考虑

我们需要了解肠道微生物组在使个体易患疾病状态的复杂调控框架中的位置。尽管肠道微生物组与许多疾病有关,但与宿主(表观)遗传学、蛋白质组或转录组等其他变量相比,很难量化这种贡献的相对数量

▪ 需要对易混淆的因素加以研究

描述不同宿主和微生物组因素的贡献的一个主要挑战是难以将宿主和环境因素对微生物组的影响它们对独立于微生物组的宿主生物学的影响区分开来。

由于巨大的个体差异,生活方式、生理和饮食因素等因素可能会与微生物组因素混淆,需要更多这方面的研究。这样不仅有助于进一步了解与健康和疾病相关的微生物组,而且有助于如何提高未来工作的质量,以更好地了解微生物组在精准医学和个性化治疗中的力量

未来对大量表型良好的患者进行的研究将需要多维,包括宿主和微生物多组学以及暴露组,以更好地了解肠道微生物组和其他数据水平对疾病状态或治疗效果的相对贡献。

▪ 纵向分析用于减少变异,建立因果

这些研究还应通过使用纵向抽样来封装时间和人际变化。与横断面研究相比,纵向数据分析已被证明可以减少变异,并可用于建立因果关系。例如,可以通过对初治队列的纵向监测来确定治疗反应背后的变异,以确定可能导致治疗变异的相关微生物组和宿主因素。

▪ 多方法结合识别治疗反应新因素

这种方法与智能体外和离体方法相结合,可以识别导致治疗反应、不良反应和药物代谢的新因素。此类研究还将能够确定肠道微生物组是否可以作为其他宿主相关因素的解读,例如饮食、遗传、年龄和生活方式,并可能简化用于疾病分类和治疗分层的机器学习算法(图 3) 

随着研究数量的增加,可以看到该领域的持续强劲势头我们需要意识到现在仍处于调查的早期阶段,在将微生物组的知识转化为可用于临床以造福患者的可行措施之前,仍然存在重大挑战需要解决。包括缺乏大型临床队列中基于微生物组的标志物的验证、微生物组数据的处理和分析缺乏标准化,以及缺乏对不同疾病状态下微生物组相关机制的个性化理解。

管存在这些缺点和挑战,该领域的快速步伐和过去十年取得的进展令人乐观地认为微生物组迟早会成为临床实践的一部分

随着目前我们正在做的肠道微生物检测日渐明朗,可以开始设想如何将微生物组纳入个性化治疗策略,为每位患者选择最佳策略

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肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)

谷禾健康

罗氏菌属是共生细菌的一部分,在世界各地的人群中都有代表,占健康肠道细菌总数的 2-31%(谷禾数据库)。产生短链脂肪酸,特别是丁酸,影响结肠运动,具抗炎特性。

罗氏菌属 の 基本特性

罗氏菌属(Roseburia),专性革兰氏阳性厌氧菌, 轻微弯曲,杆状,并通过多个亚末端鞭毛运动。

罗氏菌属包括5种:

  • Roseburia intestinalis、 R.hominis、 R.inulinivorans、 R.faecis、 R.cecicola

罗氏菌属代谢膳食成分,刺激其增殖和代谢活动。

罗氏菌属可以分泌各种分子,与宿主和消化道的其他细菌相互作用。

罗氏菌属可以改善肠道生物多样性,提高葡萄糖耐受性,帮助减肥,使结肠细胞恢复活力

罗氏菌属的失调(过少)可能影响多种代谢途径,并与多种疾病相关(包括肠易激综合征、肥胖、2型糖尿病、神经系统疾病、过敏、肝病等)。

Roseburia也可以作为症状性病理(如胆石形成)的生物标志物,或作为益生菌修复有益菌群。

罗氏菌属 の 定植

研究人员利用16S rRNA测序技术研究早产儿肠道菌群的多样性,并对早期肠道定植模式进行了监测。在新生儿中没有发现Roseburia,但在母乳中发现了,可能通过食用母乳获得。

Roseburia在老年人中降低,提示衰老可能导致肠道菌群的改变。 相反,与较年轻的老年人相比,百岁老人的肠道菌群中有更丰富的Roseburia

罗氏菌属 ——丁酸生产者

罗氏菌产生短链脂肪酸(乙酸,丙酸,丁酸),分解不可消化的碳水化合物。短链脂肪酸在碳水化合物和脂肪等重要营养素的代谢中发挥重要作用。

典型的Roseburia菌株特别喜欢生产高水平的丁酸盐。这些化合物通常参与能量产生,可以保护肠道免受病原体和疾病的侵害。

目前,发现只有Roseburia inulinivorans产生丙酸,但不是从葡萄糖中产生的。在Roseburia中,乙酸辅酶a转移酶是进行丁酸合成最后一步的主要酶。丁酸盐的形成可通过底物水平的磷酸化和质子梯度导致肠上皮能量产生和细胞反应调节。丁酸是罗氏菌属与寄主相互作用的关键因子

罗氏菌属是一种抗炎因子

前面小节我们知道,Roseburia从可发酵的膳食碳水化合物中产生了大量的丁酸盐。R. intestinalis主要寄生在粘蛋白层,并确保丁酸盐的生成。Roseburia作为一种高产丁酸菌,可能对控制炎症过程,尤其是肠道炎症过程具有重要作用。

从R. intestinalis菌体大量培养获得的鞭毛蛋白制剂,刺激人肠上皮细胞系分泌IL-8,提示鞭毛蛋白具有促炎作用。

矛盾的是,Roseburia还与肠道中抗炎调节T细胞的产生有关:持续的减少可能会对宿主修复上皮细胞和调节炎症的能力产生功能性影响

罗氏菌属在维持肠道内稳态和生态失调中的作用如下图所示。此外,焦磷酸测序实验揭示了丁酸产生物的存在,如Roseburia,对免疫系统的成熟是很重要的。

Zohreh et al., Future Microbiol 2017

罗氏菌属 の 失调与疾病

肠道疾病

Roseburia和肠道健康之间的联系,包括炎症性肠病,肠易激综合征和结直肠癌。

炎症性肠病(IBD)

溃疡性结肠炎中主要产丁酸菌(如Roseburia intestinalis)的减少与短链脂肪酸浓度的降低相关。

有研究认为,溃疡性结肠炎患者中,丁酸盐产生的减少可能与丁酸盐氧化相关基因的表达减少和/或与丁酸盐产生菌(罗氏菌属)的减少有关。

在回肠克罗恩病患者中,Roseburia的消失是肠道菌群的一种特殊变化。

在溃疡性结肠炎中,发现患者罗氏菌属丰度较低(P<0.0001),尤其是Roseburia hominis减少

肠易激综合征(IBS)

在慢性便秘患者中,健康人与慢性便秘患者结肠黏膜和粪便微生物群的比较表明,Roseburia的存在结肠运输更快相关。

假设肠易激综合征患者的肠道菌群中可能存在一种功能失调,导致碳水化合物代谢的改变,这是允许向宿主提供营养和能量的一个中心过程。

Roseburia相关细菌的丰度通常与IBS症状呈负相关。肠易激综合征有几种不同的亚型,包括以腹泻为主的和以便秘为主。

健康和腹泻为主的IBS儿童中Roseburia的丰度相似

便秘患者中Roseburia丰度明显低于健康受试者,这减少了丁酸的产生。然而,这些结果在IBS缓解或利福昔明治疗后未观察到。

结直肠癌

结直肠癌的发生与可能与Roseburia失调有关。在这些患者中已经发现Faecalibacterium和罗氏菌属的减少

来自中国结直肠癌患者的8对肿瘤/正常组织对,与正常部位相比,肿瘤部位的罗氏菌属显著增加。作者认为,肿瘤组织中这种“旅客细菌”的增加可能与样本类型有关(遗传和饮食的差异),因为他们在另一项研究中未能找到类似的结果。

前面我们了解罗氏菌属在肠道丁酸生成中的作用,值得注意的是肠道细菌丁酸生成的增加与结肠癌发病率的降低有关。丁酸盐通过降低c-Myc来抑制miR-92a转录,从而增加p57水平。

代谢类疾病

代谢综合征与心血管疾病和2型糖尿病等多种疾病风险增加有关。总体而言在代谢类疾病中,罗氏菌属丰度较低

肥胖

对人类的研究表明,与瘦人相比,肥胖人群的双歧杆菌、罗氏菌属数量减少肥胖微生物群从饮食中获取能量的效率更高

这种益生元效应伴随着小鼠循环炎症标志物的降低和白色脂肪组织中紧密连接标记物和瘤胃酸的增加。在接受瘦供体粪便移植的一组中也发现了有益的代谢效应,伴随这种效应的是肠道微生物多样性显著增加,以及丁酸盐产生菌(如Roseburia)水平的显著增加

II型糖尿病

研究表明,II型糖尿病患者与健康人相比,肠道微生物组成有一些显著差异,肠道罗氏菌属血糖负相关

有人提出,Roseburia, Bifidobacterium和Akkermansia菌可以调节葡萄糖稳态,并可能从正常血糖发展为糖尿病前期和糖尿病。

维生素D缺乏可能会增加患糖尿病和肠道菌群失调的风险。一项针对糖尿病高风险人群的研究发现,补充维生素D后,Roseburia的相对丰度显著下降,而维生素D水平升高。这一结果提示,肠道通透性调节可能是与维生素D状态和菌群组成有关的致病机制。

动脉粥样硬化

动脉粥样硬化也是代谢综合征或疾病的常见并发症。它与动脉壁内的脂质积聚和炎症过程有关,与健康患者相比,症状性动脉粥样硬化患者的罗氏菌属和Eubacterium减少。

高血压

比较 60 名原发性高血压患者和 60 名性别、年龄和体重匹配的健康对照的粪便样本,在高血压患者中,罗氏菌属丰度较低

多囊性卵巢综合征

对163名多囊性卵巢综合征患者分析发现,肠道中罗氏菌属丰度较低

神经系统疾病

罗氏菌属在保护神经系统免受侵袭方面的作用也得到了重视。

帕金森病

在属水平上,rRNA扩增子测序显示,帕金森病患者比对照粪便中推定的“抗炎丁酸盐”细菌(如罗氏菌属)明显更少

肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征

这种肠道功能障碍也在肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征中进行了评估,与挪威对照人群相比,患者中罗氏菌属的比例较低。然而,并没有在比利时人群中发现同样的结果。

免疫性疾病

许多研究表明,微生物失调与适应性免疫系统或炎症过程的紊乱有关,导致系统性炎症和自身免疫性疾病。

慢性风湿病

多项研究表明,慢性风湿病患者的肠道中罗氏菌属丰度降低

幼年特发性关节炎

分析40 名幼年特发性关节炎患者和42名健康对照者的粪便微生物群,年龄 1 至 16 岁。患者Roseburia 的相对丰度显着降低

此外,一些报告也探讨了肠道微生物群变化和过敏之间的关系,如婴儿和儿童时期的食物过敏。

哮喘

3周龄时,罗氏菌属的粪便定植可能是日后哮喘发生的早期指标

食物过敏

事实上,与健康儿童相比,食物过敏儿童的总菌群多样性较低,但罗氏菌属显著增加

在广泛水解的配方中添加乳糖可以正向调节肠道菌群的组成,减少拟杆菌和梭状芽胞杆菌(包括罗氏菌属)的种类。

过敏性鼻炎

与健康对照相比,过敏性鼻炎患者罗氏菌属增加。

过敏性紫癜

过敏性紫癜患儿罗氏菌属显著减少(P < 0.0001)。

白塞氏综合征

比较22名白塞氏综合征患者和16名健康共居对照者的粪便微生物群,发现白塞氏患者的罗氏菌属显著减少

肝胆类疾病

胆结石

胆结石患者的粪便胆汁酸总体浓度较高,同时微生物多样性降低,有益的罗氏菌属减少,其LOD较低,可作为症状性胆结石形成的生物标志物

肝硬化及肝性脑病

肝硬化及其并发症的发病机制,特别是细菌易位、感染和肝性脑病(HE),也可能与肠道菌群的变化密切相关。

研究人员发现肝硬化合并和不合并HE患者的粪便微生物组与健康人群相比没有差异。然而,作者注意到粘膜微生物群罗氏菌属的丰度较低。作者还报道了与有HE的肝硬化患者相比,没有HE的肝硬化患者有大量的Roseburia

此外,在使用利福昔明治疗后,这些菌显著减少。作者认为,肝硬化患者(有和没有HE)的微生物群(粪便或结肠粘膜)的改变主要与周围炎症和脑病的改变有关。与HE患者相比,受影响较少的患者(对照组和非HE肝硬化患者)的Roseburia水平更高

非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化常使代谢综合征复杂化,并伴有较高的肠道通透性,允许促炎/抗原/有毒物质从肠腔转移到肝脏。肠道失调可能在非酒精性脂肪肝的发展中起重要作用。

罗氏菌属丰度与高脂肪诱导的体重增加、脂肪质量发育和肝脂沉积呈负相关

酒精性脂肪肝

分析了来自212名韩国双胞胎的410份粪便样本的肠道微生物群。当给酒精性脂肪肝小鼠模型使用罗氏菌属时,不论细菌活力如何,肝脏脂肪变性和炎症均显著改善

具体而言,肠毛杆菌鞭毛蛋白可能通过toll样受体5 (TLR5)的识别,通过上调紧密连接蛋白Occludin的表达,恢复肠道屏障的完整性,并通过上调IL-22和REG3γ的表达,帮助肠道菌群的恢复。

该研究表明,罗氏菌属改善肠道生态系统,防止肠道渗漏,从而改善酒精性脂肪肝。

以上大部分情况下,罗氏菌属发挥有益菌的作用,罗氏菌属的缺乏会导致疾病风险的增加,然而,不同的罗氏菌种可能具有不同的效果,偶尔也会在疾病中表现更高水平的罗氏菌属。

如何调节罗氏菌属?

许多因素都可能影响消化道中Roseburia的数量,包括饮食成分(如碳水化合物、盐、脂类)和抗菌剂或外源性物质(如金属、农药)的摄入。

饮 食

地中海饮食与肠道中Roseburia的增加有关。某些膳食中的碳水化合物可能会直接促进罗氏菌属的生长。一连串微生物酶,如水解酶、酯酶和裂解酶完全或部分地降解复杂的聚合物。

地中海饮食主要包括植物性食物(例如水果和蔬菜)、全谷物、豆类和坚果等。

肠道中的 pH 值也会影响肠道微生物群的组成。发酵膳食碳水化合物后在肠道中产生的酸性环境可能是有益的,因为酸性可以抑制有害微生物的生长。肠道环境更酸(~pH 5.5)时,丁酸盐水平也更高,这与微生物群的组成有关。肠道中更多的罗氏菌会诱导更多的碳水化合物发酵,从而降低 pH 值并促进丁酸盐的产生

益生元

益生元是一种不可消化的化合物,是肠道细菌作为益生菌水解和发酵的潜在底物。它们可以调节肠道菌群的组成和/或功能活性,从而对宿主产生有益的生理作用。

许多已被确定为能够提高罗氏菌属:

  • β-葡聚糖(蘑菇、燕麦)
  • 几丁质
  • 青香蕉粉
  • 菊粉
  • 膳食多酚

主要参考文献:

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为什么会餐后疲劳?

谷禾健康

热门综艺《向往的生活》第四季中,嘉宾岳云鹏的“吃了就困”,“吃了睡,睡了吃”…意外抢镜。

他说自己,吃完饭就犯困 ↓↓↓

对于 “饭后就困” 这件事,网友们表示太真实,自己也一样 ↓↓↓

生活中,我们会发现很多人吃完就会感到疲倦,想睡觉,那么,

为什么吃完饭会想睡觉?

所有人都是这样的吗?

有没有可能通过一些方法改善?

……

饭后感到疲倦的程度可能会因人而异,因为它可能取决于许多因素,包括年龄、健康状况、食物的数量和类型、一天中就餐时间等等。

本文将归纳整理“餐后疲劳”的一些原因,从而帮助预防改善餐后疲劳。

Part 1 餐后疲劳原因

关于人们饭后感到困倦的原因,科学家们有许多假设。

根据一项实验假设,困倦的原因之一与下丘脑有关。这个假设主要在动物身上进行了测试。

科学家认为几个下丘脑区域,例如视交叉上核 (SCN)、外侧下丘脑 (LH) 和下丘脑腹内侧核 (VMH),与睡眠、清醒和食物摄入的调节有关。

睡眠和进食之间有很强的双向互动。

我们知道,身体需要能量来运作和生存。人体从食物中获取能量,食物通过消化过程分解并转化为燃料或葡萄糖,然后大量营养素为身体提供能量。这个消化代谢过程触发体内的各种反应。

以下列举的每一种原因都可能与餐后疲倦有关,虽然每个原因都是不同的,但餐后疲劳可以由这些因素的任意组合引发。

01  糖和精制碳水化合物

单糖和精制碳水化合物会迅速分解成葡萄糖,这可能会引发更突然和明显的疲劳。

研究表明,高血糖抑制控制清醒的食欲素。食欲素在下丘脑中最为活跃。

这里要提到orexin/hypocretin(食欲素/下丘脑分泌素)。

食欲素是一种调节清醒和食欲的神经递质。大脑在下丘脑中包含大约 10,000 到 20,000 个神经元,但这些神经元的轴突延伸到整个大脑和脊髓,那里也有食欲素的受体

它有什么作用?

科学表明,大脑食欲素神经元刺激清醒、警觉、进食、寻求奖励和健康的葡萄糖平衡。食欲素被认为是迄今为止最重要的唤醒刺激剂

因此,将白面包等精制碳水化合物换成高纤维(低升糖指数)碳水化合物对整体健康更好。

02 炎症和食物敏感性

研究人员认为,有些人饭后感到疲倦的另一个可能原因与炎症有关。TNF和IL-1b等炎性细胞因子似乎会抑制促进清醒的食欲素

有些人对食物过敏或敏感且因膳食中的特定成分而引起炎症。有趣的是,因食物敏感而被诊断和治疗后可以解决过度的餐后炎症

当你生病的时候,身体正在产生炎症反应来对抗入侵的病原体,那么你通常会感觉疲劳,想要多睡一会。

另外,你可能听说过“肠漏”,当肠道与身体其他部位之间的天然屏障破裂时,肠道就会发生“渗漏”,从而允许潜在有害化合物通过。当患有肠漏症时,食物中的更多成分会穿过肠道屏障并导致炎症激增

食物不耐受或敏感

食物不耐受也称为食物敏感性,不是过敏反应的结果。相反,它是当免疫系统的一个或多个方面响应于摄入的食物而过度增加时产生的

免疫系统很复杂,它可以帮助抵御感染、清除毒素和治愈伤害。然而,当其活动过于频繁或时间过长时,免疫系统过于活跃也会造成损害

在易患自身免疫的人群中,免疫系统活动的增加会在身体的某些区域产生抗体。例如,如果一个人患有桥本氏症,当他食用麸质等食物时,甲状腺抗体会增加,这会导致免疫系统过度飙升

为什么不是每个人都对相同的食物敏感?

如果这么多食物化合物都如此具有破坏性,

为什么不是每个人都有食物敏感?

为什么每个人都不是一直持续有食物敏感的症状?

一个人对小麦敏感而另一个人对乳制品敏感,为什么不同的人有不同的敏感度?

其中大部分与人的免疫系统的构建方式有关。某些人的免疫系统可能更擅长抵御感染,但也更有可能受到饮食刺激

人与生俱来的倾向不是固定的。生活方式也起着重要作用。压力、锻炼和阳光照射都会改变免疫系统对潜在食物诱因的反应。

——部分原因与基因有关

有人更容易对食物过敏。某些基因,例如大麻素受体基因 ( CNR1 ),在保护肠道屏障方面发挥着惊人的作用。该基因与较弱的肠道屏障相关,允许更多的炎症化合物通过 。

乳糜泻是一种遗传性食物不耐受。人类白细胞抗原 ( HLA )是一组基因,占乳糜泻遗传成分的 30-50%。食物敏感性最重要的蛋白质称为 MHC-DQ(编码在HLA-DQB1和HLA-DQA1基因中);十分之九患有乳糜泻的欧洲人具有HLA-DQ2 单倍型

通过全基因组关联研究(GWAS),HLA和几十个其他基因和基因家族与自身免疫性疾病等乳糜泻,克罗恩病,溃疡性结肠炎,类风湿性关节炎,1型糖尿病相关

所有这些自身免疫疾病的也被链接到食品触发器,并且可以通过特殊饮食来控制。

遗传酶紊乱也会导致食物不耐受。例如,乳糖和组胺不耐受都是遗传的。

不幸的是,食物敏感性的遗传学尚未得到很好的研究。我们才刚刚开始了解DNA 与理想饮食之间的复杂联系。

——压力

当我们感到压力时,我们的大脑会产生促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的信号。当这个信号到达肠道时,它会导致粘液产生增加。然而,随着时间的推移,粘液会“耗尽”,并且它形成的保护屏障会减少。因此,慢性压力最终会耗尽肠道的粘液层

CRH还可以独立于粘液屏障增加肠道通透性。增加的渗透性允许 LPS 穿过紧密连接并引发炎症

肠道和大脑紧密相连,一些研究人员提出,当肠道屏障失效时,血脑屏障也会失效。“漏脑”与神经系统问题有关,从痴呆症到抑郁症。因此,这种对话是双向的:心理健康状况不佳会导致“肠漏”,而“肠漏”会恶化心理健康

——肠道菌群

生活在我们肠道中的细菌与免疫系统进行交流。一个健康的肠道菌群有助于维持Th1和Th2免疫之间的平衡。它还促进Treg细胞,从而抑制免疫反应并预防肠道炎症、自身免疫和过敏反应

不平衡的肠道菌群甚至会引发眼睛的自身免疫,这种情况称为葡萄膜炎。眼睛和大脑一样,通常受到特殊屏障的保护,保护它们免受血液中的大多数化合物和免疫细胞的侵害。在葡萄膜炎中,肠道菌群导致 T 细胞穿过该屏障并攻击眼睛。

——脂多糖

在某些情况下,人的肠道菌群会通过产生脂多糖( LPS )(有时称为内毒素)来引起炎症。这些炎症化合物会破坏紧密连接并穿过弱化的肠道屏障。

一旦它们穿过肠道屏障,LPS 就会与 Toll 样受体 4 ( TLR4 ) 结合,进而激活NF-κB。NF-κB 是最重要的炎症信号之一:它会增加炎症细胞因子的产生,直接引发全身炎症 。

产生LPS最多的肠道菌群包括Akkermansia muciniphila,脆弱拟杆菌Bacteroides fragilis

来自脆弱拟杆菌的LPS可能会加速阿尔茨海默病。A. muciniphila 是一个更复杂的案例:在多项研究中,肠道中A. muciniphila 的增加与炎症减少有关。

抗炎饮食是改善肠道屏障和维持肠道菌群健康的关键一步。 

03 酸碱平衡

有限的研究表明,食欲素可能对血液中pH值的微小变化敏感。

血液酸度暂时下降,血液或组织变得稍微偏碱性时,食欲素更容易受到抑制,从而产生疲倦感

市面上有些茶发酵饮料宣传提神醒脑,正是因为它们是微酸性的(由于其乳酸含量,以及其他化合物)。酸菜和泡菜等食物也是如此

此外,运动被认为通过轻微和暂时提高乳酸来增加食欲素。此外,定期、适度的运动有益于整体健康。

然而,人体非常擅长将血液 pH值维持在一个严格的正常范围内。目前尚不确定发酵食品和运动会在多大程度上影响餐后疲劳

04 线粒体和ATP

如前所述,食欲素被葡萄糖抑制。但一些科学家认为,当有足够的能量相关分子,包括三磷酸腺苷 (ATP) 和丙酮酸时,食欲素可能不会那么容易被抑制

线粒体控制着能量相关分子的产生。从理论上讲,这意味着线粒体问题会减少 ATP,这可能会导致疲劳。然而,尚未发现线粒体健康与餐后疲劳之间的直接联系。

05 瘦素(Leptin)

瘦素随着脂肪量增加而增加。它也会在饭后上升。因此,瘦素被称为“导致体重减轻的饱腹感荷尔蒙” 和“饥饿荷尔蒙”。

在一些研究中,长期升高的瘦素水平与肥胖、暴饮暴食和炎症相关疾病有关,包括高血压、代谢综合征和心脏病 。然而,没有确定因果关系。

碳水化合物和脂肪的膳食比高蛋白食物更能增加瘦素。这可能在一定程度上解释了为什么碳水化合物比其他常量营养素更让人疲劳。

06 低NAD+

研究表明NAD+还可以增加陈代谢并作为能量平衡的信号。根据这一理论,健康的线粒体会产生更多的 NAD+,这可能会启动其他信号以增加能量摄入和消耗。理论上,低 NAD+ 可能会产生相反的效果。然而,这仍然不确定,主要基于动物数据,需要进行人体研究。

NAD+  中文名:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,又叫诺加因子,是人体中的一种重要辅酶,唯一能利用的物质,参与细胞物质代谢、能量合成、细胞DNA修复等多种生理活动。

NAD+ 是我们人体内本身就存在一种物质。对于NAD+的研究已达到了百年之久。

2019年6月,华盛顿大学医学院课题组在《细胞》杂志上发文指出,给老年小鼠补充一种来自年轻小鼠体内的酶,强化其体内的NAD+前体NMN表达,结果平均剩余寿命只有2个月的小鼠的寿命延长到4.6个月,延长2.3倍。如果换算成人类寿命,则是由余生仅为6年人却活了13.8年

07 激活副交感神经系统

一些专家说,餐后困倦是由于血液从大脑流向消化器官的轻微变化引起的。饮食会激活副交感神经系统 (PNS)。

副交感神经系统调节体内的某些功能,例如减慢心率、调节血压和消化。当胃因大餐而膨胀时会触发副交感神经系统。由于副交感神经系统信号,血流更多地流向工作的消化器官,而更少地流向大脑。这种轻微的血流分流可能会使人感到困倦和疲劳。

08 自身的昼夜节律

你可能会注意到午餐后比早餐或晚餐更累

这是因为人的清醒时间是有规律的,昼夜节律系统中所谓的12 小时谐波,在下午 1 到 3 点左右,你自然会感到更累。这是一个真实的现象。

研究表明,即使一个人不吃午餐,不知道一天中的时间,午餐后也可能发生高碳水化合物午餐会使这种情况恶化,而且似乎更可能发生在极早起型的人身上。

图源:Monk TH. Clin Sports Med. 2005 

从上图可以看出,上午10点以后,睡眠冲动开始上升,在下午2点左右达到峰值。橙色/红色的波浪线显示了疲劳的昼夜节律。另一部分(睡眠需求)说明了代谢产物(如腺苷)的稳定积累,这些代谢产物会导致疲劳。

归根结底,由于生理上的原因,人们午饭后更容易感到疲倦

09 胆囊收缩素(CCK)

一些研究人员认为,胆囊收缩素(CCK)是导致餐后疲劳的重要因素。CCK 是一种肠道激素,似乎主要响应富含脂肪或凝集素的膳食而释放

长链脂肪(饱和脂肪、MUFA、PUFA)可能是有效的 CCK 诱导剂。

在动物中,高蛋白饮食也会增加CCK。动物研究通常使用橄榄油中的脂肪酸来诱导CCK释放(油酸)。CCK 可能会:

引起困倦/疲劳,因直接与下丘脑相互作用

抑制下丘脑去甲肾上腺素,这是 CCK 诱导疲劳和抑制食欲作用的合理机制

刺激结肠(通过下丘脑),可能导致气体 

遵循昼夜节律

引起肠痛过敏反应 

给大鼠服用 CCK 阻滞剂可防止餐后疲劳。

也有研究认为,CCK对食欲素神经元的激活可能与CCK对其他脑区的作用相抵消。CCK激活食欲素神经元可部分降低其致睡眠和厌食作用。当CCK水平升高时,这种机制在食物摄入后维持清醒水平方面可能是明显的。(也就是说,可能会存在这样一种情况,当CCK水平足够高的时候,综合来说,它的致清醒作用>致睡眠作用)

一项人类的研究支持上述观点,男性志愿者在吃高脂肪食物时静脉注射CCK阻滞剂,感到更加疲劳、困倦和紧张,精力更差。

因此,CCK 影响人类餐后疲劳的机理尚不清楚。需要更大规模的人体研究。

10 高色氨酸食物

身体使用色氨酸来制造血清素,这是一种参与睡眠和放松的神经递质

当色氨酸与富含碳水化合物的食物(如土豆泥)一起食用时,它很容易进入大脑并提高血清素水平。血清素是一种神经递质,可降低唤醒。因此,高色氨酸食物摄入可能会让人更容易餐后困倦。

一些高色氨酸食物的例子包括:火鸡、金枪鱼、硬奶酪、面包、鸡肉、鸡蛋、花生和巧克力

11胰岛素诱导的低钾

胰岛素使细胞外的血清钾进入细胞内。这会稍微降低餐后钾含量,这是正常的,但与疲劳有关

在健康人中,饭后钾保持相对稳定。胰岛素产生的低钾通常被认为仅对糖尿病患者和高危人群有危险。

12 2 型糖尿病

糖尿病患者一直觉得筋疲力尽,这种疲倦感无法通过进食或多睡一会儿来缓解。

根据一项 针对患有 2 型糖尿病的成年人的研究,与没有慢性病的人相比,患有2 型糖尿病的人出现疲劳的可能性大约高出 10 倍

葡萄糖是我们身体所有细胞的主要能量来源,尤其是大脑,然而,对于 2型糖尿病,葡萄糖水平很高,葡萄糖无法进入细胞,这意味着细胞的整体运作能量较少。因此,人们会感到全身疲劳。更糟的是,无论是过高的高血糖还是低血糖水平,都可以进一步刺激疲惫

注意的是,2型糖尿病的疲劳通常是多因素的,研究表明, 压力、 抑郁、体重指数 (BMI)增加、缺乏运动都是 2型糖尿病患者疲劳的重要原因。所有这些因素都可以独立降低胰岛素敏感性,使胰岛素更难将葡萄糖从血液中输送到组织中,包括心脏、大脑和肌肉中的组织。

同时,许多2型糖尿病患者也有心脏病、肾损伤、脱水等并存疾病,这些会进一步增加疲劳。 已知许多治疗高血压的药物会导致疲劳。

13 过度饮酒

酗酒会让你感觉更累,尤其在饭后可能会变得更加明显。饭前、饭中和饭后饮酒会加剧白天的困倦,并恶化夜间睡眠的质量

综上,慢性疲劳综合症等复杂疾病总是涉及多种可能的因素,包括大脑化学、环境、健康状况和遗传,这些因素可能因人而异。

此外,神经张力和大脑化学的变化不是可以通过此处列出的方法自行改变的。本文中提到的因素大多数仅得到有限的人类或动物研究的支持。因此,如果较严重的情况需要就医。

Part  2  如何对抗餐后疲劳

1)首先排除引起疲劳的医学原因

纤维肌痛、抑郁症,还有慢性疲劳综合症等疾病,也会使人 虚弱无力。

此外,疲劳是类风湿关节炎(RA)常见的重要临床症状,尽管还没有明确的定义,但RA患者的疲劳被认为与疾病活动、生理功能、认知/情感功能和社会因素有关,这些因素相互影响从而使RA相关性疲劳呈现多维度的特性。

虽然应该与医生讨论可能会改善治疗症状,但也值得考虑你自己的日常生活饮食方式。事实证明,对一些人来说,一些小的生活方式改变可以大大提高能量水平并帮助缓解类风湿性关节炎的症状。

2) 运动

定期进行适度的运动对整体健康有益。运动可以让人们感到精力充沛,一些科学家认为食欲素可能是原因之一。

有限的人类研究支持这一理论:运动能够增加人体血液中的食欲素水平

此外,运动似乎会增加大鼠、狗和猫脑脊液中的食欲素。

研究人员认为,食欲素的来源可能是从垂体直接释放到血液中,从脑脊液中泄漏,或由肠道或胰腺产生。

运动会暂时使我血液酸化(增加乳酸),据推测,这会增加食欲素神经元的放电

有趣的是,食欲素 A可能会穿过血脑屏障。理论上,如果它在运动后在血液中升高,它也可能在大脑中升高。

3)保持充足的睡眠

疲劳可能是慢性病患者生活中最困难的方面之一。“每晚七到八小时的深度睡眠是帮助补充重要神经化学物质的理想选择,如天然内啡肽(疼痛调节剂)和血清素。

此外,睡眠还可以让关节和肌肉愈合和休息,调节肠道菌群,免疫和代谢。

4)补充蛋白质

每天摄入适量的健康蛋白质食物是个对抗疲劳的好方法。

各种氨基酸影响食欲素信号,研究人员认为,氨基酸通过一些机制刺激食欲素神经元,尽管这一点在人类身上尚未得到证实。

一项动物实验将谷氨酸合成的前体支链氨基酸(BCAAs)给予脑损伤小鼠。BCAAs恢复了轻度脑损伤小鼠食欲素神经元的激活,改善了觉醒障碍。缺乏人类数据。

在实验室中,非必需氨基酸比必需氨基酸更能激活食欲素细胞

一种理论认为氨基酸可以阻止食欲素对葡萄糖的抑制,因为它们告诉神经元周围有足够的能量

在细胞中,科学家们以这种方式对它们进行排序——从最有效到最无效

甘氨酸

天冬氨酸

半胱氨酸 (NAC) 

丙氨酸

丝氨酸

天冬酰胺

脯氨酸

谷氨酰胺

然而,还没有研究表明每一种如何影响复杂生物中的食欲素活性

5)乳酸

根据一种理论,为食欲素神经元提供乳酸可以阻止葡萄糖阻断食欲素神经元。乳酸可能会解除这些食欲素神经元的抑制并使其敏感,以备将来激发。

什么是乳酸?

乳酸是由丙酮酸通过乳酸脱氢酶 (LDH) 在正常代谢和运动过程中的发酵过程中产生的。

乳酸是一种关键的能量来源,也是食欲素系统的可能调节剂。科学家认为,星形胶质细胞释放的乳酸在平衡大脑活动和能量供应方面起着不可或缺的作用。

乳酸的健康益处:

具有神经保护作用;可预防认知疾病;为我们的大脑提供替代燃料;是一种强大的线粒体增强剂;增加去甲肾上腺素;增加食欲素。

以下是一些可能含有乳酸的发酵食品

酸菜; 泡菜 ;

一些富含果糖的水果等(但果糖不宜过多食用)

研究正在调查发酵过程中是否含有其他“能量相关分子”。比如在欧美地区比较流行的康普茶,据说含有乳酸、丙酮酸、丁酸和 ATP,西方人把它称作细菌酵母培养基(SCOBY)。 

此外,某些益生菌如乳酸杆菌会产生乳酸。

另一方面,引体向上、短跑、俯卧撑等剧烈的体育锻炼期间,身体会产生乳酸并进入大脑。

6)肠道菌群

肠道菌群平衡与健康对我们人体生理,食物消化,免疫炎症,代谢转化等十分重要。

纤维肌痛 (FM) 是一种普遍存在的综合征,其特征是慢性广泛疼痛、疲劳和睡眠障碍,诊断具有挑战性且难以治疗。已有研究表明肠道微生物可能在纤维肌痛综合征 (FMS) 和慢性疲劳综合征 (CFS) 中发挥重要作用。

此外,肠道菌群紊乱会引起炎症反应,其代谢产物如短链脂肪酸、皮质醇、瘦素、脂多糖、乳酸等均可以与食欲素互相调节影响。

如果长时间餐后疲劳,建议关注肠道菌群健康状况。

7) 抗性淀粉

GLP-1 是一种肠道激素,可以激活/激发下丘脑中的食欲素神经元。

科学家认为它也可能有助于让我们感到饱足,这可能会使我们吃得更少并进一步激活食欲素

GLP-1 可能像食欲素一样起作用,有时会代替它起作用,尽管这尚未在人类中得到证实 。

抗性淀粉可能会增加GLP-1并产生丁酸盐。丁酸盐可以为肠上皮细胞提供能量。

8)生酮饮食

有人认为生酮饮食可能会刺激食欲素,他们报告说主观上感觉更清醒。

生酮饮食的定义是低碳水化合物(通常低于 50 克/天)和高脂肪摄入量,导致血液中游离脂肪酸和酮体升高。当身体没有从食物中摄取足够的碳水化合物时,它会燃烧脂肪来产生能量。这会导致产生酮或酮体。 

生酮倡导者说,如果他们进入酮症,葡萄糖水平可能会很低,这更有可能激活食欲素。不过还没得到证实。

其次,有人称酮是“能量相关分子”,会向大脑发出信号,表明没有饥荒,理论上应该激活食欲素。

第三,酮是酸性的,所以人们说这也会增加食欲素。但是没有人类数据支持。

在动物中,生酮饮食会增加胃饥饿素(ghrelin)。胃饥饿素激活食欲素 。然而,人类研究表明其不会增加胃饥饿素(ghrelin) 

注:Ghrelin 是一种刺激食欲的饥饿激素,是一种多功能激素,它也由各种组织和器官产生,包括肠道、胰腺、肾脏、生殖器官、胎盘、骨骼和大脑。

9)健康的生活习惯

许多不健康的习惯可能会破坏体内的能量平衡。例如睡眠不足、吸烟、快餐、暴饮暴食、承受很大压力,喝太多咖啡,酗酒等。从长远来看,这些行为会降低你的能量水平,让你感到筋疲力尽。

因此,有必要寻找规律的锻炼、足够的营养、睡眠并设定健康的昼夜节律。

可以少食多餐,每隔几个小时吃适量食物,以保持能量水平。

均衡饮食。与其选择加工食品和淀粉类食品,不如选择以蔬菜等自然健康食物为主的午餐,包括全谷物,瘦肉蛋白等。

如果你长时间持续性觉得餐后疲倦,而且非常严重,甚至影响日常生活,最好去看医生。医生应该会诊断和治疗导致这种症状的潜在疾病(包括食物不耐受,糖尿病,乳糜泻等),同时考虑病史和进行一些相关的实验室检查。

主要参考文献:

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婴幼儿过敏有望改善,与肠道菌群密切相关

谷禾健康

现如今,有过敏症状的宝宝越来越多,如何防治孩子过敏成了颇受关注的公共健康问题之一。

过敏的原因除了遗传因素外,还与宝宝肠道菌群失调,自身的免疫系统发育不成熟,环境因素等息息相关。

本文列举的最新研究进展,从过敏早期识别干预,耐药基因,食物过敏及其因果关联等方面,展示了微生物群如何在其中发挥作用,为儿童过敏的防治提供新思路。

#1  过敏,早期识别干预

新生儿的第一次大便可能揭示发生过敏的风险

微生物群的成熟免疫系统的发育同时发生,两者都与一系列疾病有关,包括过敏、花粉热、哮喘和湿疹

发表在Cell Reports Medicine 通过分析 100 名新生儿的粪便,研究人员发现婴儿第一次粪便的成分可以决定儿童在以后的生活中是否有可能患上过敏症和其他疾病。研究小组发现,缺乏特定分子与一年后过敏的风险增加有关。这些化学物质的减少与在微生物群成熟中起关键作用的细菌的变化有关。

Petersen Cet al., Cell Rep Med. 2021

新生儿的第一次粪便,称为胎粪。胎粪是一种粘稠的深绿色物质,在怀孕 16 周左右开始在胎儿肠道中形成,含有羊水、皮肤细胞以及婴儿摄入的其他物质和分子。

胎粪也是出生后在肠道中定殖的第一批微生物的最初“食物来源”。胎粪就像一个时间胶囊,揭示了婴儿在出生前接触过的东西。

 过 敏 

为了评估胎粪成分是否会影响以后发生过敏的风险,研究人员研究了新生儿第一次粪便中存在的代谢物。然后,当孩子们满一岁时,该团队进行了一项皮肤测试,以测量免疫系统的反应性。

分析表明,婴儿胎粪中不同类型的分子越少,孩子在出生后第一年内发生过敏的风险就越高

一些代谢途径,包括那些涉及氨基酸代谢的途径,在后来出现过敏性疾病的婴儿的胎粪中最少

没有发生过敏反应的新生儿相比,在一岁时发生过敏反应的新生儿在出生时的胎粪代谢多样性降低

 早 期 干 预 

接下来,研究人员分析了胎粪成分是否会影响肠道微生物群的成熟。胎粪“代谢组”较少的婴儿的细菌丰度平较水平低,如肠杆菌科,这在微生物群的成熟中起着关键作用。

最后,研究人员将有关胎粪和微生物群组成的信息与新生儿及其母亲的临床数据相结合,以准确预测婴儿是否会在 1 岁时出现过敏反应。

这项工作表明,健康的免疫系统和微生物群的发展实际上可能在孩子出生之前就开始了——这表明婴儿在子宫内接触的微小分子未来的健康起着至关重要的作用。

研究人员说,调节子宫内关键代谢物的早期干预措施有助于促进微生物群和免疫系统的健康发育,从而预防过敏性疾病的症状。

这些发现可能有助于识别有患过敏症或哮喘风险的婴儿,并制定有助于预防这些疾病的早期干预措施。

参考文献:

Petersen C, Dai DLY, Boutin RCT, Sbihi H, Sears MR, Moraes TJ, Becker AB, Azad MB, Mandhane PJ, Subbarao P, Turvey SE, Finlay BB. A rich meconium metabolome in human infants is associated with early-life gut microbiota composition and reduced allergic sensitization. Cell Rep Med. 2021 Apr 29;2(5):100260. 

#2 生命早期,耐药基因

婴儿的肠道微生物群包含数百个抗生素抗性基因

人类肠道微生物群已成为细菌的储存库,这些细菌含有帮助它们抵抗抗生素的基因。

发表在Cell Host & Microbe的一项研究通过分析丹麦 650 多名一岁儿童的粪便样本,发现婴儿的肠道细菌有数百个抗生素抗性基因

怀孕期间使用抗生素和家里有年长的兄弟姐妹似乎会影响肠道微生物群中抗生素抗性基因的数量。更重要的是,较高水平的抗生素抗性基因特定的肠道微生物组成有关,而后者与晚年患哮喘的风险增加有关。

哥本哈根大学的Søren Johannes Sørensen及其同事收集了丹麦 662 名一岁儿童的粪便样本,并分析了样本中存在的微生物 DNA。

Li X et al., Cell Host Microbe. 2021

抗 生 素 抗 性 基 因 

该研究研究人员发现了409 种抗生素抗性基因,这些基因赋予了对 34 类抗生素的抗性。在这些抗生素抗性基因中,167 个赋予了对一种以上抗生素的抗性

所有儿童都至少有一种基因能够对多种抗生素产生抗药性,包括被世界卫生组织列为极其重要的抗微生物药物即使孩子们没有服用这些药物,这些基因也存在

研究小组发现,粪便样本可以根据抗生素抗性基因的丰度分为两个主要集群,其中大肠杆菌是其中一个集群中最丰富的物种。研究人员发现,该簇中所有抗生素抗性基因中约有 55% 来自大肠杆菌

一般来说,变形杆菌,如埃希氏菌(Escherichia)、克雷伯菌(Klebsiella)和肠杆菌(Enterobacter,在婴儿肠道中含有最多的抗生素抗性基因。众所周知,变形菌是几种感染的罪魁祸首,并且能够将它们的 DNA 转移到其他细菌中。

环 境 影 响 

为了评估不同的环境因素如何影响抗性基因的分布,研究人员研究了抗生素的使用频率、兄弟姐妹的存在、家庭类型和分娩方式等。

抗性基因的丰度受到多种因素的影响,例如儿童是在农村还是城市环境中长大。生活在城市地区的儿童比生活在农村地区的儿童具有更高水平的抗性基因

家里有兄弟姐妹以及在怀孕后期使用抗生素也影响了婴儿肠道中的基因分布。

进一步的分析表明,较高水平的抗生素抗性基因往往与特定的肠道微生物组成有关,而后者与晚年患哮喘的风险增加有关。

研究人员表示,虽然抗生素抗性基因在肠道微生物群发育中的作用尚不清楚,但高水平的此类基因可能会带来更多的健康风险

这些发现可用于为旨在减少抗菌素耐药性传播的公共卫生干预措施提供信息,尤其是在病原菌中。

参考文献:

Li X, Stokholm J, Brejnrod A, Vestergaard GA, Russel J, Trivedi U, Thorsen J, Gupta S, Hjelmsø MH, Shah SA, Rasmussen MA, Bisgaard H, Sørensen SJ. The infant gut resistome associates with E. coli, environmental exposures, gut microbiome maturity, and asthma-associated bacterial composition. Cell Host Microbe. 2021 Jun 9;29(6):975-987.e4. 

#3  细菌失衡,食物过敏

一些肠道细菌可以预防和逆转食物过敏

在过去十年中,患有食物过敏的人数急剧增加。一种假设是,某些生活方式因素,例如剖腹产增加和母乳喂养减少,会破坏肠道中的正常微生物组成,剥夺婴儿的有益细菌,使免疫系统将食物识别错误。

通过对56 名食物过敏婴儿和 98 名健康儿童的分析,研究人员发现食物过敏婴儿粪便中的细菌与健康人的粪便中的细菌不同。给予食物过敏儿童粪便细菌的小鼠出现过敏反应。但是,当给动物喂食已知可以防止食物过敏特定细菌时,它们并没有出现食物过敏,而喂食其他常见细菌的老鼠却会。

波士顿儿童医院的Azza Abdel-Gadir和Emmanuel Stephen-Victor以及布莱根妇女医院的Georg Gerber领导的一个团队研究了有和没有食物过敏的婴儿的肠道细菌。

 细 菌 失 衡 

研究人员收集了 56 名食物过敏婴儿和 98 名健康儿童的粪便样本,然后分析了他们的微生物组成食物过敏婴儿粪便中的细菌与健康人不同。特别是,食物过敏的孩子属于梭菌(Clostridiales )家族的细菌较少

接下来,该团队将有或没有食物过敏的婴儿的粪便细菌转移到对鸡蛋敏感的小鼠体内。接受来自健康儿童肠道微生物的啮齿动物比接受来自食物过敏婴儿的微生物群的啮齿动物更能防止鸡蛋过敏。

 “好” 细 菌 

研究人员开发了属于梭菌属和拟杆菌属的不同种类细菌的混合物,已知它们可以防止食物过敏。给予有益细菌的老鼠不会对鸡蛋过敏,而给予其他常见细菌的老鼠却会

为了探索这些细菌如何影响食物过敏易感性,该团队研究了人和小鼠的免疫学变化。梭菌和拟杆菌刺激了特定的调节性T 细胞,这是一种促进耐受反应而不是过敏反应的免疫细胞。

这些发现最终会导致新的治疗方法,以防止有风险的新生儿发生食物过敏,甚至逆转已经患有食物过敏的人的病情。

这些发现可能有助于识别有患过敏症或哮喘风险的婴儿,并制定有助于预防这些疾病的早期干预措施。

参考文献

Abdel-Gadir A, Stephen-Victor E, Gerber GK, Noval Rivas M, Wang S, Harb H, Wang L, Li N, Crestani E, Spielman S, Secor W, Biehl H, DiBenedetto N, Dong X, Umetsu DT, Bry L, Rachid R, Chatila TA. Microbiota therapy acts via a regulatory T cell MyD88/RORγt pathway to suppress food allergy. Nat Med. 2019 Jul;25(7):1164-1174. doi: 10.1038/s41591-019-0461-z. Epub 2019 Jun 24. Erratum in: Nat Med. 2019 Sep;25(9):1458. 

#4  食物过敏,因果关联

科学家探索肠道微生物群在食物过敏中因果作用

花生酱、牛奶和面包:它们都是童年的经典主食。但是它们正成为越来越多的儿童身体认定为奇怪有害物质的食物,在某些情况下会引发危及生命的过敏反应

尚不清楚为什么会出现这种患病率增加的情况——但它使得对食物过敏预防和治疗的科学研究变得更加重要。最新的研究表明,婴儿和儿童的肠道微生物群可能在食物过敏最终的发展过程中发挥作用。

比如牛奶过敏特别令人感兴趣,因为在生命的最初几个月,婴儿必须喝一种或另一种牛奶牛奶是母乳的常见替代品。据观察,与健康儿童相比,牛奶过敏儿童的肠道微生物群存在显着差异;一项研究显示,3-6个月大的婴儿的肠道菌群组成存在差异,这些婴儿的牛奶过敏最终在8岁时得到解决。

食物过敏的特征是接触特定食物或“抗原”后对健康产生不利影响。在最常见的疾病形式中,即所谓的“IgE 介导的过敏”,会发生非常特异性的免疫反应:抗原激活称为 Th2 细胞的免疫细胞,从而刺激产生属于一类称为免疫球蛋白 E (IgE) 的抗体) 并将它们置于血液中。这会引发症状,从皮疹到严重的全身过敏反应

芝加哥大学(美国)Cathryn Nagler 实验室的一项人性化小鼠研究使这项工作更进了一步,探索肠道微生物群是否可能在食物过敏反应中起因果作用

首先,研究人员从一小群健康婴儿和一小群已确认 IgE 介导的牛奶过敏的婴儿身上采集粪便样本,并确认存在显着不同的细菌群落

然后是小鼠实验:无菌小鼠对牛奶成分“敏感”(过敏),然后被健康婴儿和对牛奶过敏的婴儿的肠道微生物定植

当小鼠暴露于抗原时,研究人员发现那些定植了过敏婴儿微生物群的小鼠会出现过敏反应和更明显的免疫反应;接受了健康婴儿微生物群的小鼠免受过敏反应的影响。

然后研究人员仔细观察,将各种细菌物种与经历或未经历过敏反应的小鼠中上调的基因相关联;他们确定了一种似乎对过敏反应具有保护作用的细菌种类:粪厌氧棒杆菌(Anaerostipes caccae。果然,如果无菌小鼠只被这个物种定植,当它们遇到牛奶抗原时,它们不会发生过敏反应

一些以微生物组为重点的治疗方法已经在调查中:例如,一项试验发现,花生口服免疫疗法加上一种特定的益生菌(鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724)可有效诱导已确诊花生过敏的儿童的免疫变化和对花生蛋白的反应迟钝

从不同角度和不同模型的进一步研究应该有助于揭示肠道微生物群在与食物过敏相关的免疫反应中的作用——希望通过微生物群的操纵,能很快帮助更多的孩子健康地享受花生,牛奶等美食。

参考文献:

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