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谷禾健康
阴道微生物组是一个复杂而动态的微生态系统，在女性月经周期和女性的一生中不断发生波动。
在过去几年中，对阴道微生物群关注随着测序技术的发展和应用逐渐广泛和突出，有关以往传统正常和异常阴道微生物组的知识也发生了变化。培养技术可能不再适用于确定正常或异常的阴道微生物群。以非培养为基础的分析生物技术揭示了一个动态且主要由乳酸杆菌主导的复杂动态系统。
该生态系统受基因、种族背景、发育以及环境和行为因素的影响。每个个体都有几种乳酸杆菌在健康的阴道中占主导地位。它们与抗菌物质、细胞因子、防御素和其他物质一起支持防御系统，以对抗菌群失调、感染和早产以及不孕不育等问题。
在这里，我们主要讨论和介绍女性生命周期不同阶段阴道区域微生物群落的变化，哪些因素会影响阴道菌群，及阴道菌群对性健康和病理状况的影响。
育龄女性产生约 1 至 4 mL 的阴道液，每 mL 含有 108至 109 个细菌细胞。阴道微生物从女性出生的最初几个小时开始就开始定居，并伴随她的一生一直存在到死亡。
这些细菌群落在个体之间和随着时间的推移可能会有产生差异。
• 阴道微生物群被定义为在阴道内定殖的共生和病原微生物群；
• 阴道微生物群从女性出生的最初几个小时开始就开始定居，伴宿女性一生；
• 随着年龄的变化，从青春期前的厌氧微生物过渡到生殖年龄时富含乳酸杆菌的阴道。
• 在大多数健康育龄妇女中，阴道微生物群以乳酸杆菌为主。
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阴道菌群中 70%是乳杆菌
阴道拥有自己的原生微生物群落，这是抵御病原体的主要防线。
最主要的阴道种群是乳酸菌，占细菌群落的近 70%。这些包括下列菌群等：
此外，其他细菌种类如下列菌群等也存在于健康个体的阴道中：
研究人员通过16s技术等在研究中将阴道微生物群分为编号为 I-V 的进化枝。其中，Clades I、II、III、V以乳酸杆菌为主，Clade IV无优势群，是微生物的混合体。
注：CST I、II、III 和 V 以L. crispatus 、L. gasseri、L. iners、L. jensenii 为主，而 CST IV 是指以专性厌氧菌为特征的微生物群落的高度多样性。
每个女性体内的原生微生物群数量因种族、地理、生活方式、卫生和冲洗方法而异。
注：已经发现，在疾病进展期间，乳杆菌种群发生了从L. crispatus 到 L. iners 的转变。这种转变的原因尚不清楚。有人提出，与L. iners 产生的L-乳酸相比， L . crispatus 产生的d-乳酸可能提供更好的保护，防止病原体定植。
因此，许多其他细菌在健康的阴道菌群中的浓度较低，例如消化链球菌（Peptostreptococcus）、拟杆菌（Bacteroides）、棒状杆菌（Corynebacterium）、链球菌（Streptococcus）和消化球菌（Peptococcus）。
阴道微生物群的组成在女性的一生中不断演变。在女性生命的这些不同阶段，阴道菌群会发生各种生理和荷尔蒙变化（下图）。
健康的阴道微生物群通常由乳杆菌属控制，乳杆菌属对阴道失调或感染具有保护作用。尽管这种保护作用的确切机制尚不清楚，但新出现的研究表明，阴道菌群产生多种分子来维持阴道内稳态并防止感染。
例如，健康的阴道环境的特征是阴道乳杆菌产生乳酸，这在消除入侵病原体方面发挥着重要作用。此外，Lactobacilius还产生许多化合物，如细菌素和H2O2，以选择性地抑制入侵病原体并保持阴道内稳态。
阴道微生物失调的特点是乳酸杆菌属的丰度较低，而CST IV微生物群的水平较高，如厌氧链球菌、阴道加德纳菌、阴道阿托波菌、莫比伦氏菌属、斯内氏菌属（Sneathia）、普雷沃氏菌属、支原体，这会对阴道和生殖健康产生不利影响，并导致对各种阴道感染（如细菌性阴道病和念珠菌病）的易感性，甚至可能导致不良妊娠结局，如早产、先兆子痫、妊娠高血压等。
世界范围内进行的大量研究已确定乳酸杆菌是育龄健康女性阴道微生物群的主要成分。阴道微生物组因种族和地区而异。目前尚不清楚种族因素是否单独或结合行为和环境变量可以解释这些差异。
▸ 不同地区的阴道菌群存在差异：
来自不同国家的女性在其阴道微生物群中有一定程度的差异，不过差异不大。
在中国育龄健康女性的生殖微生物群落中以 L. gasseri, L. crispatus 和 L. iners为主要。
欧洲女性有一个独特的阴道微生物群，包括L. crispatus, L. jensenii, L. gasseri, L. iners.
而非洲研究表明，植物乳杆菌是阴道微生物群中的主要物种，其次是:
L. gasseri
Lactobacillus rhamnosus
L. crispatus
Lactobacillus plantarum
上述发现表明，来自世界各地的健康女性的阴道微生物组存在物种水平的差异。这些差异也可以用所研究社区内的种族差异来解释。
▸ 同一地区不同种族的阴道菌群存在差异：
育龄妇女的阴道细菌群落在不同地区的妇女之间可能存在差异，但在生活在同一地理区域的不同种族的妇女之间也可能存在差异。
2011 年的一项研究对无症状北美女性的阴道微生物群进行表征，表明亚裔和美国白人女性的阴道菌群以乳酸杆菌为主，这与西班牙裔和非裔美国女性不同，后者只有 60% 的阴道菌群以乳酸菌为主。
此外，与非洲女性相比，白种人和亚洲女性的L. crispatus含量较高，而 L. iners 含量较低。
在另一项使用 16S rRNA 基因测序的研究中，表明欧洲血统女性的阴道微生物群以乳酸杆菌为主，而非裔美国女性则相反，后者呈现出混合的阴道群落，其中包括人型支原体、气球菌、惰性乳杆菌和许多严格的厌氧菌，包括：革兰氏-阳性厌氧球菌、细菌性阴道炎相关细菌、Sneathia、Prevotella amnii、Megasphaera、Atopobium、Gardnerella vaginalis。
阴道 pH 值也因种族而异。非裔美国人和西班牙裔女性的阴道 pH 值（分别为 4.7 和 5.0）高于标准值（<4.5）。
阴道及其微生物群形成了一个生态系统，随着时间的推移，从婴儿期到儿童期再到青春期和成年期，影响这些变化的主要力量是雌激素水平的波动和性活动的出现，卫生实践和药物，包括口服避孕药和抗菌剂，也会影响阴道中存在的各种菌群之间的复杂相互作用。
下面我们来看每个时期阴道菌群的特点及相关影响因素：
出生后或出生后不久，婴儿的阴道微生物群从母亲身上吸收细菌时开始繁殖。
许多研究表明，怀孕期间的母体微生物组对妊娠结局和分娩方式（阴道或剖宫产）有很大影响，这会显著影响婴儿的微生物组。
出生后，微生物群需要数年的时间才能充分发展和多样化，这是一个动态过程，并受到多种外部因素的严重影响。例如，早期喂养方式或接触抗生素会影响婴儿的微生物群。
▸分娩方式不同影响菌群定植
在阴道分娩时，新生儿暴露于母亲的阴道和粪便微生物群，这些微生物群中含有大量乳酸杆菌、普雷沃氏菌、斯奈氏菌和双歧杆菌；
然而，剖腹产婴儿从母亲的皮肤或周围医院环境中接受了不同的微生物接种物，这些接种物通常主要由棒状杆菌、葡萄球菌和丙酸杆菌居住，有时还含有传染性微生物制剂，如梭状芽孢杆菌、肠球菌和克雷伯菌。
胎盘和羊水的微生物组在成功分娩和新生儿微生物组发育中起着重要作用。最初的胎粪显示胎盘和羊水中的细菌占优势。
▸阴道菌群与激素调节相关
在怀孕和产后阶段，身体经历了许多变化，通常由雌激素等各种激素调节。
阴道雌激素水平高，有助于维持较高水平的阴道糖原，乳酸杆菌通常将其用作维持阴道酸性环境的食物。
此外，新生儿还通过母乳接触母体雌激素，这有助于维持健康的新生儿菌群。相反，阴道雌激素水平随着年龄的增长而降低，这反过来导致阴道乳杆菌和中性阴道pH值的降低。
▸乳酸杆菌是大多数女孩的主要菌群
在完成如厕训练之前，婴儿和学步儿童通常会遇到革兰氏阴性肠道细菌和肠球菌，但之后会较少遇到。
在儿童中，乳酸杆菌在 2 岁以下的女孩中比在青春期前年龄较大的女孩中更常见，并且可能在限制其他菌群过度生长方面发挥保护作用。
在儿童早期，阴道的 pH 值是中性或微碱性。
几个内在和外在因素可以显著影响女性一生中的阴道微生物群。
青少年时期的厌氧菌流行率更高。从青春期开始，有氧定植随着年龄、性活动的开始和胎次而增加。
在月经初潮前，低雌激素水平通常与由需氧、厌氧和肠道微生物组成的多种阴道微生物群落有关，微生物多样性增加的梭杆菌属、普雷沃氏菌属和Ezakiella属（普雷沃氏菌为主）；在生命的这一阶段，阴道pH值呈微碱性（pH 7.5–8）或中性（pH 7.0）（下图）。
给父母的重要提示：
青春期前的儿童可能会出现阴道感染，这通常是由于高香味的沐浴产品造成的。鼓励孩子在上厕所时从前到后擦拭，洗澡时不要使用香皂等产品洗，尤其是直接进入阴道区域。
青少年时期对年轻人来说是一个充满挑战的时期，他们的身体在进入青春期时会发生变化。此时阴道微生物组也发生了很大变化。
从青春期初期到生殖阶段，阴道微生物组成不断变化：
青春期早期通常由Finegoldia、Anaerococcus、Prevotella、Dialister、Peptoniphilus和乳杆菌属组成，而后期主要由乳杆菌属和较低丰度的Sneathia、Prevotela、嗜血杆菌属、Atopobium、Gardnerella组成。
不断增加的雌激素水平导致高水平的糖原存在于阴道内膜中。乳酸杆菌家族的细菌发酵糖原，从而产生乳酸。这有助于保护阴道。
在这个阶段，乳酸杆菌的丰度降低会导致阴道生物失调和细菌性阴道病。
在生殖阶段的初始阶段，一系列因素有助于阴道微生物组的动态。青春期初期女性性腺激素水平的增加导致阴道微生物多样性的增加，这是通过诱导阴道壁中糖原沉积的增加，较低的阴道性腺水平和激素刺激的糖原支持乳酸杆菌的生长。
月经期的阴道微生物组成似乎与青春期早期观察到的相似：两个属（消化链球菌Peptostreptococcus和链球菌属Streptococcus）通常占主导地位，而不是乳杆菌属，这可以通过测定期间阴道pH值的变化来解释。
新的研究表明，在月经期间，月经液与阴道壁的相互作用中和了酸性阴道微环境，导致pH值升高（7.2–7.4）。乳杆菌属的下降导致许多其他厌氧菌上升。
尽管在月经周期中阴道菌群发生这些实质性变化的确切原因尚不清楚，但过去的结果表明，这一阶段的一些生理事件可能会影响阴道微环境。
例如，黄体期（月经前）被认为以子宫壁增厚为特征，特别是子宫内膜和阴道上皮增厚，导致阴道区域糖原沉积增加，而缺乏受精导致性激素水平突然下降，以及子宫内膜衬里脱落和中性pH，为许多微生物的增殖创造了理想的栖息地。
在随后的卵泡期，月经流量的减少再次降低了阴道pH值，增强了糖原降解和乳酸生产（通过乳酸杆菌），从而抑制了其他厌氧微生物的生长。
月经与阴道微生物群落的动态变化有关。一些女性有强健的阴道微生物群落，在月经期间群落状态之间有简单和可预测的过渡，而其他女性在整个月经期间表现出相对稳定的微生物群落。
在生殖阶段，阴道微生物群落通常以脆乳杆菌为主，而在月经期间观察到阴道微生物群失衡，其特征是脆乳杆菌减少，混合厌氧菌增加，如Gardnerella、Atopobium、Prevotella、Megasphaera sp.、L.iners、链球菌等。因此，CST从CST I转移到CST III或CST IV，有时在整个月经周期中，社区保持稳定和相同。
新的研究表明，阴道微生物环境是由宿主因素（种族、遗传和免疫介质）和微生物生物学在整个生殖周期中的微妙相互作用维持的。虽然在月经期间已描述了改变的阴道细胞因子模式，但其与阴道微生物群和生殖健康的关系尚未完全确定。此外，女性阴道微生物群落的个体间差异也很高。
一旦我们度过了青春期，我们就达到了生育年龄。性活动可能会随之而来，并伴随着怀孕的机会。在怀孕期间，阴道菌群会发生变化，并且在乳酸杆菌中变得更加占优势。人们认为，由于荷尔蒙的变化，乳酸杆菌的这种增加的优势是为了防止感染，这种感染可能在这个脆弱的时期被触发。
怀孕的特点是各种生理变化，这些变化有助于胎儿适应母亲身体的微生物群，反之亦然。这种多样化的状态受到激素和生理变化的调节，这些变化导致免疫调节、行为、粘膜理化、代谢和生殖道变化，从而导致微生物组的结构和功能被调节，这与非怀孕女性的不同。
怀孕是一个“形成期”，由各种相互关联的生理和分子过程控制，以支持胎儿的生长和发育。
在怀孕过程中，身体经历了大量的激素、免疫和微生物变化，以促进母体内稳态并支持胎儿生长。阴道菌群在怀孕过程中也会发生实质性变化，并随着怀孕的进行而变得更加均匀。在妊娠早期，胎盘为支持胎儿而增加的雌激素和孕激素分泌。
实际上触发了总体微生物多样性的丰富；然而，怀孕期间持续升高的激素水平和阴道乳杆菌的拮抗反应导致稳定和健康的阴道菌群。另一方面，不断变化的阴道环境也会导致几种氨基酸（例如，苯丙氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、色氨酸、苏氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸）和乳酸水平升高，同时耗尽有机酸（乙酸盐、丙酸盐）、葡萄糖和生物胺（腐胺、酪胺、甲胺）以支持胎儿。
与怀孕期间阴道微生物的变化类似，母体免疫反应也发生了从促炎反应到抗炎细胞因子的实质性变化，以接受胎儿同种异体移植，同时性腺激素水平升高。阴道免疫系统在稳定阴道微生物群和防止上行生殖道感染中起着至关重要的作用。
产后阶段的阴道菌群显著不同，其特征通常是乳酸杆菌的丰度较低，而其他菌群的丰度相对较高，如阴道加德纳菌、无乳链球菌和普雷沃氏菌，导致阴道微生物群落更加多样。
怀孕后雌激素（雌二醇和雌二醇）水平的降低是一个显著影响阴道微环境的因素，包括菌群，这对于非怀孕阶段、恢复自然生理状态和为连续怀孕准备阴道微环境非常重要。未能在1年内恢复自然生理和免疫阴道微环境或随后的妊娠可能会严重影响妊娠结局。
产后抗生素预防是决定产后阴道微生物组成的另一个重要因素。与未经治疗的女性相比，分娩时使用抗生素预防的女性。
与雌激素水平降低同时，与分娩和分娩相关的自然生理变化会刺激炎症反应，以促进子宫收缩、宫颈扩张和胎膜破裂，这可能会显著导致阴道微生物成分的变化。
除雌激素外，其他分泌化合物如透明质酸和Hsp70在重塑阴道微环境中发挥着重要作用，因为它们在分娩期间的水平调节子宫颈并为分娩做好准备，而分娩后它们有助于重塑子宫颈，包括阴道上皮衬里和阴道液体成分。
更年期是女性停止月经周期的时候。在这个阶段，卵巢停止释放雌激素和卵子，这导致生殖周期结束，性腺激素和阴道壁糖原水平降低。随后，雌激素水平的降低也导致阴道微环境的变化，包括乳酸杆菌和乳酸的丰度降低以及中性pH值，这促进了潜在致病微生物的定植，并增加了对泌尿生殖道感染的易感性。
绝经后妇女不仅阴道感染风险增加，而且还会出现其他血管舒缩症状，如潮热、失眠、抑郁等。这些症状是更年期雌激素缺乏的结果，对女性的健康和生活质量产生负面影响。
阴道微生物组极其重要，对绝经后妇女的整体生活质量有重大影响，包括性健康、阴道干燥和外阴阴道萎缩等。不幸的是，新出现的结果表明，大约25-50%的女性在绝经后阶段经历了外阴阴道萎缩，这包括外阴阴道症状，如疼痛的性活动、性交后出血、小便时灼热、疼痛、瘙痒和带有难闻气味的阴道分泌物。
尽管医生已经尝试了不同的治疗方法来改善妇女的绝经后生活，包括使用雌激素的激素替代疗法，这种疗法导致乳酸杆菌数量和糖原水平的增加，从而导致泌尿生殖道感染的减少。
然而，这种疗法未能在不同人群中显示出一致的效果，特别是在有肝病、冠心病、心脏病或乳腺癌病史的患者中。在这些患者中，治疗会导致严重的不良反应，如乳房疼痛或持续阴道出血。
用益生菌鼠李糖乳杆菌GR-1和罗伊氏乳杆菌RC-14 进行的另一种阴道治疗已经证明，这显示出对阴道菌群的有益影响，有助于避免绝经后女性的阴道感染。有限的科学证据和不适当的数据阻止了此类益生菌的使用。
阴道微生物群在保护阴道上皮免受病原微生物污染方面发挥着重要作用。这种保护机制基于三种机制：
1）天然微生物群与病原体的竞争
乳酸杆菌粘附到阴道上皮，通过竞争性占领过程形成抵抗病原微生物的保护层。
2）针对这些不良微生物的抗微生物物质的生产
生产三种不同类型的物质：乳酸、过氧化氢和细菌素。
乳酸：维持阴道的 pH 值在酸性，抑制病原微生物的生长。
过氧化氢：由于其氧化能力而具有抗菌作用。
细菌素：是蛋白质来源的毒素，具有抗菌功能，因此它们可以抑制其他可能致病的微生物的生长。它们的作用是通过在细菌的细胞质膜中产生孔来溶解或破坏细菌的细胞质膜。
3）病原物种的共聚集能力以提高抗微生物能力
病原微生物被来自天然阴道微生物群的细菌包围的机制。
这些形成阴道菌群的微生物与其他微生物群在共生或稳态的情况下生活在一起，也就是说，在阴道中存在的所有物种之间保持平衡。
然而，当由于某种原因阴道中乳酸杆菌的浓度降低时，我们就会进入一种生态失调的情况，其中体内平衡被破坏，因此对粘膜的保护作用降低。
导致乳酸菌减少的原因是多种多样的：
在这种低保护的情况下，病原体会引起感染，包括细菌性阴道病、念珠菌属阴道炎（念珠菌病）、滴虫病或尿路感染等，其他包括早产，不孕不育等也与阴道菌群变化相关，接下来章节我们来详细了解一下相关妇科疾病。
早产（PTL）是指怀孕37周之前的分娩，影响15-30%的妊娠，是导致产前死亡的主要原因。尽管早产的确切病因仍不明确，但胎膜早破、阴道上升感染、羊膜内感染、压力、宫颈功能不全和血管疾病是关键的促成因素；其中，某些细菌引起的宫内感染或上行尿路感染是不良妊娠结局或PTL的影响关键因素。
越来越多的证据表明阴道微生物组与自发性早产风险有关。
阴道微生物群在妊娠健康和结局中起着重要作用，阴道失调的增加（通常以CST IV菌群的丰度较高和乳酸杆菌的丰度较低为特征）导致妊娠并发症和早产风险增加。
足月分娩中，阴道菌群以厚壁菌为主
足月分娩妇女的阴道微生物群落通常是稳定的，在怀孕早期以乳杆菌为主；而经历早产的女性通常阴道菌群以厌氧菌为主。
在大多数足月分娩中，阴道微生物群的特点是厚壁菌门成员占优势，放线菌门、变形菌门、拟杆菌门和细杆菌门成员的丰度较低，而在早产的情况下，厚壁菌的数量减少。
饮食对阴道微生物群有重要影响
在怀孕期间，几种维生素和小分子是必不可少的，每一种都在不同的代谢和生理变化以及胎儿的整体发育中发挥作用。
据指出，女性的饮食中缺乏铁、钙、叶酸、核黄素、钾和维生素D，更容易早产。
维生素D在怀孕期间会对阴道微生物群产生影响，因为它可以加强、保护和维持阴道的上皮衬里；诱导抗微生物肽（LL-37）的表达、增加胰岛素合成；并且通过抑制糖原合成酶激酶最显著地模拟糖原合成。
低丰度的乳酸菌与早产风险最高相关
对至少三种不同CST中的阴道微生物组进行分类以评估早产风险的纵向研究。所有17项研究均在2014年至2021期间发表，包括38-539例妊娠和8-107例早产。与脆乳杆菌占优势的女性相比，具有“低乳杆菌”阴道微生物组的女性早产风险增加（OR 1.69，95%CI 1.15–2.49）.
网络荟萃分析支持微生物组可以预测早产，其中低丰度的乳酸菌与最高的风险相关，而L. crispatus优势菌群的早产风险最低。
不孕症对社会、经济以及夫妻双方的心理健康都有严重的不良影响。全球育龄夫妇的患病率为 8–12%.导致不孕的因素复杂且范围广泛。
年龄是导致女性生育力下降的关键影响因素，其他例如卵巢早衰、多囊卵巢综合征和子宫内膜异位症都是公认的导致女性不孕的原因。
越来越多的证据表明，每个女性独有的阴道微生物群在决定生殖健康许多方面起着重要作用。
之前的研究还表明， L. iners 、L . crispatus、L. gasseri可以区分特发性不孕女性与健康女性或阴道病患者。
乳杆菌主导的阴道菌群通常被视为正常的标志。然而，许多研究表明，并非所有类型的乳酸菌都是有益菌，例如，L . crispatus似乎具有有益特性，而L. iners 则没有。
患有特发性不孕的女性似乎更容易出现阴道菌群失调。
研究人员将阴道微生物群分为两类：低乳酸杆菌阴道微生物群 (LL-VMB) 和高乳酸杆菌阴道微生物群 (HL-VMB)。研究人员开始评估女性不育与阴道微生物群之间的统计关联，结果如下：
高乳酸菌阴道微生物群与不孕症之间呈负相关
DOI: 10.1007/s00404-020-05675-3
数据显示，细菌性阴道炎与女性不孕症呈正相关，并且细菌性阴道炎阳性者的影响大于细菌性阴道炎中间值者。
女性不孕症可根据不同的标准分为不同的类型，其中与阴道微生物群的关联可能有所不同。从病因学的角度来看，输卵管性不孕症是与阴道微生物群相关的最常见疾病。
由细菌性阴道炎引起的慢性炎症反应也可能是输卵管粘连的原因，至少是部分原因。
低乳酸杆菌阴道微生物群 或 细菌性阴道病 如何对受精过程产生影响？
通过回顾文献，研究人员确定了三种可能的途径。
第一个：慢性炎症假说
已知一部分女性不孕症可归因于亚临床盆腔炎。此外，细菌性阴道病常伴有 pH 值升高、粘膜细胞损伤和局部炎症反应。虽然阴道炎症不会直接影响卵子，但微生物群仍有可能发挥作用。
最近的一项研究还表明，女性生殖道存在微生物群连续体，包括宫颈管、子宫、输卵管和腹膜液。由于一些盆腔炎是慢性的，没有临床症状，许多女性在诊断出不孕症后才意识到这些问题。
第二个：对性传播感染 (STI) 的易感性
最近的一项荟萃分析提供了高乳酸杆菌阴道微生物群对 HPV 和沙眼衣原体的保护作用的证据。 此外，许多研究表明，细菌性阴道病是感染 STI/HIV 的危险因素。
第三个：指非因果关联
多囊卵巢综合征是女性不孕症的一个非常常见的原因，代表了以高雄激素血症、少排卵/无排卵和卵巢囊肿为特征的内分泌疾病综合症。
已知雌激素或下丘脑-垂体-卵巢轴的变化与 多囊卵巢综合征和阴道微生物群相关，但所涉及的机制仍不清楚。有一些证据表明肠道微生物群与多囊卵巢综合征有关。
需要进一步的研究来系统地探索阴道微生物群、不孕症和其他混杂/中介因素之间的因果关系。
总的来说研究结果表明，健康的阴道微生物群与较低的不孕风险相关。
健康的阴道微生物组以产生各种抗菌化合物的乳杆菌为主。细菌性阴道病（BV）的特征是乳酸杆菌总数的减少或急剧下降，以及相应的厌氧微生物浓度显着增加。
细菌性阴道病是一种在全球育龄妇女中非常普遍的阴道微生物群疾病。全世界23%–29%的女性患有此病。细菌性阴道病已被证实与妇科和产科不良结局有关，例如性传播感染、盆腔炎和早产。
BV的特征是：
乳酸杆菌总数的减少或急剧下降，同时兼性或专性厌氧微生物的浓度相应增加100–1000倍，如Gardnerella、Prevotella、Atopobium、Mobiluncus、双歧杆菌、Sneahia、Leptotrichia，以及梭状芽胞杆菌目中的一些新细菌，称为BV相关细菌（BVAB）1–3.
加德纳菌是从患有 BV 的女性阴道样本中鉴定出的最常见的微生物。
健康或无症状的女性也可能携带G. vaginalis. 这表明阴道中存在G. vaginalis并不一定导致 BV。因此，正确理解G. vaginalis的作用非常重要。
G. vaginalis 含有多种与致病潜力相关的毒力因子，其中唾液酸酶和阴道溶血素是研究最广泛的因子。唾液酸酶A基因与BV和生物膜的存在有关。
G. vaginalis 利用唾液酸酶水解阴道内粘液唾液聚糖中的唾液酸残基，然后分解代谢游离碳水化合物，从而促进阴道粘液屏障的降解。
至于阴道溶解素，它是一种属于胆固醇依赖性溶细胞素家族的成孔毒性化合物，有助于靶细胞（如阴道上皮细胞）的裂解。
细菌性阴道病的发病机制和益生菌对抗BV的作用机制
doi: 10.3390/antibiotics10060719
生物膜是一个附着在非生物或生物表面的结构化微生物群落，镶嵌在其自身分泌的聚合物基质中，包括碳水化合物、蛋白质和核酸。生物膜的形成是一个复杂、动态和相互作用的过程，与活动的浮游微生物和微生物聚集体有关。
多种细菌和真菌微生物，如加德纳菌属和念珠菌属，可以形成生物膜。
阴道上皮上形成的多微生物生物膜在BV的发病机制中起着关键作用。G. vaginalis是主要的定植体，它可以为其他BV相关微生物的附着建立支架，从而能够开发多微生物生物膜。
Atopobium vaginae 是多微生物生物膜的第二个定殖者之一，是一种严格的厌氧微生物，对BV具有很大的预测性。
G. vaginalis 生物膜对两种常见的健康阴道分泌物（即乳酸和H2O2）的耐受性高于浮游细胞。这可以保护阴道毛滴虫和其他BV相关微生物免受不利环境的影响。
BV被认为是一种生物失调，通常表现出临床症状，可由大量具有促炎特征的微生物以及宿主免疫反应引起。
据报道，BV女性的阴道样本中含有高水平的免疫介质，如白介素（IL）-8、IL-6、IL-1α、IL-1β、IL-12p70和TNFα。
不同物种可能采用不同的免疫因子。例如，脆乳杆菌与γ诱导蛋白10（IP-10）的显著增加以及IL-12（p70）、IL-8、IL-1β和IL-1α的显著下降相关。
然而，根据阴道拭子的分析，G. vaginalis与IP-10的下降和IL-12（p70）、IL-8、IL-1β和IL-1α的增加相关。G. vaginalis也与相同因素的增加和减少有关。
在携带大量Prevotella spp.的女性中观察到了更高水平的IL-1β、IL-8和干扰素（IFN-γ）。
IL-36G对BV女性的关键作用得到了验证。因此，BV患者阴道样本中IL-36G水平升高。IL-36G可能在BV和其他疾病的免疫应答中发挥重要作用。
通过阴道菌群的检测，可以了解更多相关疾病风险。
谷禾阴道菌群检测数据库
该案例选自谷禾阴道菌群检测数据库，相关菌群检测结果的异常对细菌性阴道病的风险具有提示作用。
盆腔炎是由上生殖道炎症引起的感染。细菌性阴道病被认为是盆腔炎的一个危险因素，可导致不良的生殖后遗症，如不孕、慢性骨盆疼痛和异位妊娠。
据报道，细菌性阴道病相关微生物与盆腔炎发病风险升高有关，而非细菌性阴道病相关微生物对盆腔炎发病风险没有影响。
急性子宫内膜炎患者更有可能细菌性阴道病，而携带乳酸杆菌的可能性较小。与阴道微生物群正常的女性相比，细菌性阴道病患者亚临床盆腔炎的检出率是正常女性的2.7倍。
A. vaginae, S. amnionii, BVAB1, S. sanguinegens的存在与盆腔炎及其后遗症相关，包括复发性盆腔炎和不孕。
在最近一项针对性传播感染高危女性的研究中，阴道中存在BV相关微生物，如A. vaginae, Megasphaera spp., Sneathia spp., Prevotella amnii, Eggerthella-like bacterium，可增加盆腔炎发生的可能性。
此外，BV相关微生物的更大细菌负荷预测了盆腔炎。盆腔炎中BV相关微生物的鉴定表明，生殖道上升的程度从低到高。
这一发现可能是由于BV相关微生物产生的酶。这些酶，如粘蛋白酶和唾液酸酶，可以降解粘蛋白屏障，促进上升感染，从而导致盆腔炎。
其他相关妇科疾病与阴道菌群详见：
阴道中有益和有害细菌之间的平衡非常脆弱，如果阴道 pH 值不够酸性，就会出现不平衡。阴道酸碱度应该在 3.8 到 4.5 之间，以保持健康的阴道酸度。
如果由于缺乏乳酸杆菌而导致阴道酸度不足，那么真菌和“坏”细菌的繁殖能力就会比平时更多。
可能增加阴道菌群失衡并因此感染的生理或外部风险因素包括：
帮助恢复阴道菌群平衡的措施：
益生菌是体内天然存在的细菌，通常被推荐用于治疗阴道菌群失衡。益生菌有助于恢复健康的乳酸杆菌水平。通过保持阴道菌群的健康平衡，身体对感染的防御能力得以恢复。
益生菌的开发和临床应用的最新进展为治疗开辟了新途径。极大地克服了因抗生素的适宜性、用量、给药方式等使用不当而导致病原体耐药性增强的现象。
有些益生菌例如鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、植物乳杆菌、长双歧杆菌等，已被证明可以改善整体阴道健康。
每天口服一次或两次胶囊化鼠李糖乳杆菌GR-1和发酵乳杆菌RC-14菌株可将细菌性阴道病相关微生物群转化为以乳杆菌优势为标志的正常微生物群。
益生菌在外阴阴道念珠菌病(VVC)的阴道微生物组改变的治疗中也很有效。研究人员调查了7918名VVC孕妇阴道菌群的变化，发现外阴阴道念珠菌病阴道菌群可以在正常(以乳酸菌为主)和异常(乳酸菌减少)之间振荡。
临床试验表明，嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌GR-1和发酵乳杆菌RC-14在恢复以乳酸杆菌为主的阴道菌群方面具有有效性。
它会对阴道健康产生负面影响。对于更容易受到阴道酵母菌感染的女性，建议采用均衡且高纤维的低糖饮食。摄入大量糖会促进肠道中致病性酵母菌的生长。如果这些在上厕所时进入阴道，可能会导致阴道酵母菌感染。
高热量和高脂肪消耗的女性患细菌性阴道病的风险增加。
一些研究已经确定微量营养素摄入不足，尤其是维生素 A、C、E 和 D 以及 β-胡萝卜素、叶酸、钙的不足，会增加细菌性阴道病的风险。
各种疾病所需的抗生素疗程会扰乱健康的阴道菌群。这使得病原体和酵母菌很容易传播。
有香味的卫生用品或其他物品，如用含有合成香料的洗衣粉洗涤的内衣，会破坏阴道微生物组。阴道有一种自然的气味。如果闻到比平时更刺鼻的气味，则可能表明阴道微生物组失衡。
冲洗会破坏阴道的天然微生物组，使其容易受到感染。肥皂和化学女性卫生用品会改变 pH 值的酸度，也可能杀死或去除有益细菌，还会引入新的细菌，从而降低抵御潜在感染的防御屏障。
有些女性认为所有的内衣都是一样的。但是紧贴生殖器区域皮肤穿的衣服会有所不同。“穿白色棉质内衣，不要染色”，研究人员表示，“而且阴道需要呼吸空间，所以不要穿紧身牛仔裤。”
膳食糖会滋养阴道中的酵母菌和其他有害细菌。“避免在饮食中加糖——不要吃小麦，不要吃甜食，”一些研究人员提倡“绿色”饮食，富含健康脂肪和低糖食物、富含微量营养素的植物性食物，如鳄梨、坚果、种子和十字花科蔬菜。
吸烟可以改变阴道内的雌激素和 pH 值；同时研究发现宫颈/阴道分泌物中含有微量尼古丁，可能会促进炎症。
如果低雌激素或阴道干燥影响阴道 pH 值，外用雌激素乳膏可能会有所帮助。 外用雌激素乳膏仅供处方使用，因此如果怀疑低雌激素（或雌激素波动不稳定）导致阴道生态系统失衡，请咨询医生。“如果女性处于围绝经期或绝经后，阴道雌激素治疗是降低阴道 pH 值的最有效方法。”
拥有健康的阴道菌群对孕妇尤为重要。怀孕对身体来说是一个非常特殊的条件。它还会改变荷尔蒙平衡。伴随的高水平雌激素也会影响阴道菌群。由于免疫系统更敏感，孕妇也更容易受到感染。
孕妇阴道菌群紊乱可能导致病原体传播。在细菌性阴道病的情况下，早产或流产的风险会增加。注意到阴道分泌物（外观和气味）发生变化的孕妇应咨询妇科医生。
阴道微生物组与人类宿主形成稳态和互惠关系，并在阴道健康和疾病中发挥重要作用。内部和/或外部因素的变化导致平衡的生态系统崩溃，这也称为生态失调。
乳酸杆菌似乎在维持健康的阴道微环境中起着核心作用。阴道菌群失调涉及微生物多样性或丰度的变化，特别是乳酸杆菌或某些厌氧细菌，这会导致炎症。这些相关微生物会影响免疫介质，而免疫介质可作为阴道环境中生态失调的预测性生物标志物。
基于调节阴道菌群平衡的研究，可用于了解阴道微生物组如何影响怀孕和分娩；同时可能成为细菌性阴道病、早产、不孕等疾病的新的靶点，深入了解相关作用机制，有助于更多改进的和准确的诊断和治疗策略的开发。
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谷禾健康
卵巢早衰
卵巢早衰（premature ovarian insufficiency，简称POI）在生殖系统疾病中位居首位，这些疾病可能会损害多个功能系统，降低生活质量，最终剥夺女性患者的生育能力。
目前的激素替代疗法不能改善受孕或降低全身并发症的发生率，可部分缓解症状。
日常食物中的营养成分包括碳水化合物、脂肪和脂蛋白、蛋白质和多肽、维生素以及含有植物雌激素的蔬菜或水果。这些是功能性营养素，在更年期期间具有增殖、抗炎、抗氧化和线粒体保护潜力。
除此之外，微生物相关营养物质，包括益生菌、益生元和合生元组合，在支持卵巢活力和调节其他重要生殖功能方面显示出很高的潜力。
本文主要介绍卵巢早衰的症状、发病率、风险因素，发病机制，与肠道菌群及阴道菌群的关联，后面着重介绍现有的关于卵巢早衰的膳食补充研究。
卵巢早衰，也称为原发性卵巢功能不全（简称POI）。
/ 卵巢早衰
健康女性的卵巢会产生雌激素。这种激素控制月经期并让人拥有生育能力（能够怀孕）。随着年龄的增长，卵巢最终会停止制造雌激素。有时，卵巢在预计绝经前很久就会停止工作。
注：绝经的平均年龄是 51 岁。
如果不到 40 岁，卵巢不再产卵，且月经停止，则可能是原发性卵巢功能不全，也就是我们通常所说的“卵巢早衰”。 甚至部分女性在青少年时期就开始了。
卵巢早衰不同于过早绝经。绝经是不可逆的；而有些卵巢早衰的女性，这种功能丧失是暂时的，也就是说，月经会在未来的某个阶段恢复。
对于大多数女性来说，最常见的症状是月经停止（或月经稀少）。
其他症状可能包括：
对于部分卵巢早衰的女性，月经变得不规律，卵巢可能会继续间歇性排卵并产生激素；这些女性可能会在卵巢完全关闭之前继续月经周期数月或数年。
对于大约十分之一的卵巢功能不全 (POI) 女性，她们的月经还没有开始，在很小的时候就出现了 POI，通常不到 20 岁。
什么时候应该怀疑自己可能有 POI？
POI可能在月经期突然停止时突然发生。或者，POI可以在月经停止前随着月经不规律的月份逐渐出现。
对一些人来说，怀孕困难可能是卵巢早衰的最早也是唯一的迹象。当症状被注意到时，通常是由于卵巢功能不良或功能不全导致雌激素分泌不足。
POI还会导致哪些问题？
在过去的几十年中，伴随着生活方式的快速改变和环境的恶化，POI 发病率的急剧上升。
在 40 岁以下的女性中，大约每 100 名女性中就有 1 名患有卵巢早衰。
在 30 岁以下的女性中，大约每 1000 名女性中就有 1 名会发生卵巢早衰。
在大约 90% 的情况下，POI 的确切原因是未知的。
研究表明，POI 与卵泡问题有关。卵泡是卵巢中的小囊，卵子在里面生长成熟。
一种卵泡问题是比正常情况更早地用完了工作卵泡。另一中问题是卵泡不能正常工作。
在大多数情况下，卵泡问题的原因是未知的。
某些因素会提高女性POI的风险：
注：
脆性 X 综合征，是常见的遗传性疾病，造成智力低下。
特纳综合征，指先天性卵巢发育不全。
艾迪生病，一般指肾上腺皮质功能减退症。
POI 的发生率逐渐增加，它与已知的致病基因高度异质，并影响多种生物活动，包括激素信号、代谢、发育、DNA 复制、DNA 修复和免疫功能。目前已知的 POI 基因只能解释一小部分患者。
细胞凋亡与 POI 密切相关，与卵母细胞在从原始卵泡到窦卵泡的成熟过程中丢失相关。
卵巢颗粒细胞凋亡是影响卵巢储备和功能下降的重要机制。女性一生当中只有0.1％卵泡可以发育成熟并完成排卵，其余卵泡在不同阶段发生闭锁，颗粒细胞凋亡是卵泡闭锁的重要因素之一。
正常卵巢与POI卵巢的卵泡生成受损
doi: 10.3389/fcell.2021.672890
在卵巢内因子和促性腺激素的调节下，初级卵泡发育成腔前卵泡和早期窦状卵泡，最容易发生闭锁或卵泡死亡。
然后，它们成为排卵前卵泡，导致卵母细胞释放和黄体形成。卵泡发生缺陷（如原始卵泡减少、闭锁增加和卵泡成熟度改变）导致POI。
涉及 DNA 损伤和修复、同源重组 (HR) 和减数分裂的基因中的大量基因突变。
这些基因包括基质抗原3（STAG3）、联会复合体中心元件1（SYCE1）、参与DNA修复的支架蛋白（SPIDR）、蛋白酶体26S亚基ATP酶3相互作用蛋白（PSMC3IP）、ATP依赖性DNA解旋酶同源物（HFM1）、mutS同源物（MSH）4、MSH5、MCM8、MCM9、cockayne综合征B-piggyBac 3（CSB-PGBD3）、核孔蛋白107（NUP107），以及乳腺癌易感基因（BRCA1和BRCA2）.
内源性和外源性因素触发原始卵泡中DNA 双链断裂，由于细胞代谢的变化和氧化应激的升高，作为卵巢衰老的一部分，DNA损伤在原始卵泡中积累。在原始卵泡的氧化呼吸过程中，少量氧气首先在线粒体中转化为超氧化物，然后转化为羟基自由基。这些羟基自由基导致DNA单链断裂，如果双链断裂发生在多个相邻病变中，则会导致双链断裂和原始卵泡丢失。
线粒体是个多功能的细胞器，其异常与多种人类疾病相关，卵母细胞和颗粒细胞中的线粒体功能对卵巢的发育、功能维持都十分重要。
线粒体功能障碍可通过多种途径，如线粒体DNA 异常或逐渐积累的损伤、氧化应激、Ca2＋ 对线粒体的直接损伤，导致卵子的发育潜能障碍，诱导卵子的凋亡而引起卵巢储备功能下降，进而发展成卵巢早衰。
▸TGF⁃β／ Smad 信号通路
TGF⁃β1／Smad 主要效应分子在卵巢组织中广泛表
达，参与病理性卵巢功能衰退，主要通过下调 TGF⁃β1／Smad3 信号通路因子表达，同时活化卵泡细胞质内 Smad2 表达；在生理性卵巢功能衰退中该信号通路的生物学效应可能与通过 Smad7 代偿性抑制通路的调节有关。
GDF-9 对窦状卵泡阶段的发育主要是通过减弱依赖 FSH的LH受体形成，防止卵泡过早发生黄素化和凋亡，直接决定卵泡池中卵泡数量，反映卵巢储备。
▸PI3-K ／ AKT 信号通路
磷酸酶和紧张素同系物（PTEN）/磷脂酰肌醇3激酶（PI3-K）/蛋白激酶B（AKT）/叉头转录因子3（FOXO3）信号通路在初级和进一步发育卵泡的卵母细胞的募集中起着重要作用。
PI3-K 和 AKT 过度激活可使原始卵泡过早发育及卵泡过快凋亡，进而发展成为卵巢早衰。
FOXO3a 是 PI3-K ／ AKT 信号通路下游的重要靶蛋白之一。FOXO3a的下调未能挽救颗粒细胞的凋亡死亡，导致卵母细胞丢失。卵母细胞特异性PTEN缺失导致全球原始卵泡激活，导致POI.
▸Ｗnt／ β⁃catenin 信号通路
合成类固醇激素是卵巢的重要功能之一。 目前现代医学认为卵巢 Ｗnt 信号通路可能是促性腺激素信号调节类固醇生成的重要信号途径之一。Ｗnt2 通过影响 β⁃catenin 的细胞定位来调节颗粒细胞增殖；β⁃catenin 参与合成卵巢甾体激素和黄体生成。
▸ SIRT 信号通路
SIRT1 通过调节氧化还原状态参与卵母细胞的成熟，以此减少氧化应激损伤导致的卵母细胞破坏和卵巢功能下降。
早发性卵巢功能不全患者存在系统性免疫失调，外周血Ｔ细胞亚群比例异常，Th1细胞占比显著升高，同时Treg细胞占比显著降低，提示细胞免疫参与早发性卵巢早衰发病。
注：Treg细胞是免疫抑制性淋巴细胞亚群，在维持免疫环境的稳定性和控制自身免疫疾病的发生中起重要作用。
免疫性卵巢早衰可能与辅助性Th17细胞过度活跃关系密切，E2水平低下时Th17细胞可过度激活，使机体免疫应答增强。
研究显示，卵巢早衰患者 Th17／Treg 水平较健康妇女明显增高，Th17和Treg 细胞表达失衡引发免疫调节紊乱，最终导致卵巢组织破坏和衰竭。
■ 为什么说肠道菌群与POI之间存在关联？
▸ 卵巢的自身免疫损伤
卵巢通过 T 细胞亚群的改变、T 细胞介导的损伤、产生自身抗体的 B 细胞的增加、效应抑制/细胞毒性淋巴细胞的减少以及自然杀伤细胞的减少而受到自身免疫的损害。
▸ 肠道菌群在自身免疫过程中发挥关键作用
肠道微生物群产生的肽可能会诱导免疫细胞产生自身反应和交叉激活。肠道微生物群的失调不仅会影响B淋巴细胞的激活和自身抗体的产生，还会诱导先天免疫细胞的异常激活，从而导致促炎细胞因子的上调。
▸ 肠道菌群在卵巢早衰中发挥重要作用
肠道微生物组在POI相关症状中发挥重要作用，包括自身免疫功能障碍、骨骼健康、认知、神经健康等。肠道微生物群及其代谢产物还具有调节炎症途径激活、脑肠肽分泌和胰岛β细胞破坏的能力。
我们具体来看相关的研究 ↓↓
2021年，深圳妇幼保健院检测了部分患者的肠道菌群，卵巢早衰女性（n = 35），健康女性（ n = 18）.
▸ POI患者中肠道菌群变化
下列菌群在POI女性中较少：
而下列菌群在POI女性中更丰富：
▸ 肠道菌群与自身免疫反应的关联
可以看到，拟杆菌属、双歧杆菌属和普氏菌属的相对丰度在该研究的POI组中均有所增加。这些菌群与自身免疫反应有何关联呢？
注：Th17细胞能够分泌产生IL-17A、IL-17F、IL-6以及TNF-α等，其功能主要就体现在它分泌的这些细胞因子集体动员、募集及活化中性粒细胞的能力上。
▸ 肠道菌群代谢产物诱导免疫调节活性
此外，双歧杆菌属、Blautia、Clostridium、Faecalibacterium、Roseburia和Ruminococcus可在人体肠道中产生短链脂肪酸，短链脂肪酸可以发挥什么作用呢？
综上，POI组肠道微生物组的所有这些变化可能通过某些细菌菌株及其代谢产物诱导免疫调节活性，这可能与自身免疫有关，进而影响POI的发展。
▸ POI肠道微生物群的改变与性激素有关
在这项研究中，在POI受试者中观察到显著较低的E2水平，通过调整BMI，E2水平与拟杆菌属、厚壁菌属和粪杆菌属的比例显著相关。FSH、LH和AMH水平也与某些微生物有关。
▸ 肠道菌群影响雌激素水平，雌激素调节的反应与POI相关
肠道微生物组通过分泌β-葡萄糖醛酸酶影响雌激素水平，使雌激素解凝，影响相关生理过程。
越来越多的研究表明，雌激素调节糖脂代谢、骨形成和炎症反应，其减少可损害雌激素依赖性过程，引发心血管疾病、骨质疏松等。这些症状都与POI有关。
肠道微生物群的失调与POI的发展有关，然而在进一步的研究中，还应考虑大样本量和多中心研究，来探索潜在的因果机制。
■ 为什么说阴道菌群与POI之间存在关联？
研究表明，细菌性阴道病与不孕有关。细菌性阴道病也被证明会改变阴道微生物组。
先前的一项研究表明，阴道微生物组在卵巢早衰的病理生理学中起着重要作用，卵巢早衰患者中乳杆菌属细菌的相对丰度显著低于健康对照组。因此，阴道微生物组和POI之间可能存在关系。
▸ POI患者中阴道菌群变化
下列菌群相对较少：
下列菌群显著增加：
我们具体来看相关的研究 ↓↓
2021年，深圳市妇幼保健院检测了部分患者的阴道菌群，卵巢早衰女性（n = 28），健康女性（ n = 12）.
▸ 阴道菌群与自身免疫反应的关联
可以看到，POI组中乳杆菌属、Odoribacter和Brevundimonas显著减少，链球菌属显著增加。这些菌群变化与自身免疫反应有何关联呢？
▸ 性激素水平会影响女性生殖道的防御能力和生殖期内的阴道微生物群
激素促进增生并增加糖原生成；糖原可以被阴道中的优势细菌乳酸杆菌转化为乳酸。这有助于保持阴道的酸性环境，抑制病原体的生长，并增强免疫系统。
在这项研究中，乳杆菌的比例与雌激素水平呈正相关，但与FSH水平呈负相关。POI患者的乳酸杆菌丰度和雌激素水平显著下降，FSH水平显著增加。
此外，AMH、FSH、LH、PRL、P和睾酮水平也与一些微生物有关，包括 Streptococcus, Odoribacter, Brevundimonas, Anaerococcus, Atopobium, Peptoniphilus, Prevotella, Veillonella，这增加了阴道微生物群改变与性激素相关的证据。
▸ 雌激素可以调节POI相关症状
越来越多的证据表明，雌激素可以调节POI相关症状，包括GLU和脂质代谢、骨形成和炎症反应。
在该研究中，GLU水平与Odoribacter和普雷沃氏菌属呈负相关。此外，PRL可以抑制FSH和促性腺激素释放激素以促进生育，这与厌氧球菌和嗜酸乳杆菌呈正相关。
▸POI患者阴道菌群的失调与卵巢功能密切相关
由于半乳糖和半乳糖代谢产物的积累，卵巢功能容易受损。先前的一项研究发现，半乳糖抑制了卵巢卵泡的数量和类固醇分泌。半乳糖代谢产物，包括1-磷酸半乳糖、半乳糖醇和尿苷二磷酸半乳糖，在干扰卵巢细胞凋亡和促性腺激素信号传导方面发挥重要作用。
患有POI的女性LACTOECAT-PWY通路的活性显著降低。这表明，患有POI的女性体内可能会积聚半乳糖，从而损害卵巢功能。患有POI的女性ARGONPROST-PWY通路显著富集。L-精氨酸与卵巢功能的调节相关。这可能对卵巢功能不利。
DNA损伤通过激活线粒体凋亡途径导致生殖功能障碍。
该研究结果表明，在POI患者中，许多与核糖核苷酸生物合成相关的途径发生了改变。
其他来自同济医院绝经与卵巢衰老专科门诊的研究数据发现：
双歧杆菌主要定殖在人体肠道中，在阴道中仅以低水平存在。作为一种益生菌，它具有抗炎作用、提高免疫功能和抵抗氧化损伤。临床研究发现，双歧杆菌可以改善绝经后妇女的新陈代谢和心血管功能。
Gardnerella和Atopobium均属于放线菌，在研究中发现 POI 患者显着富集，并且与卵巢储备下降、内分泌紊乱和围绝经期综合征症状显着相关。
阴道微生物组不仅反映了阴道的细菌组成，还反映了宿主的一般状况，包括激素和免疫状态等。阴道微生物群的失调与POI的发展有关，然而在进一步的研究中，还应考虑大样本量和多中心研究，来探索潜在的致病机制。
➔
这些测试可能帮助找到不孕的原因，找出排卵发生的时间，找出月经不规律或停止的原因，确认更年期或围绝经期的开始等。
➔
如果患有与POI相关的疾病，那么也必须对其进行治疗。治疗可能涉及药物和激素。
目前，没有经证实的治疗方法可以恢复女性卵巢的正常功能。但有一些治疗卵巢早衰症状的方法，或者可以降低其风险并解决POI可能导致的疾病：
激素替代疗法（HRT）
HRT是最常见的治疗方法。它给身体提供了卵巢无法产生的雌激素和其他激素。HRT可以改善性健康，降低患心脏病和骨质疏松症的风险。通常需要服用到50岁左右；这大约是更年期开始的年龄。
体外受精（IVF）
如果患有POI并且想怀孕，可以考虑尝试试管婴儿。
有规律的体育锻炼
有规律的体育锻炼，维持健康的体重，可以降低患骨质疏松症和心脏病的风险。
其他相关膳食补充方式，将在下一章节详细介绍。
除了那些遗传、免疫或医源性因素之外，日常饮食和生活方式中的营养摄入对于 POI 患者来说是最容易获得和改变的。
关于不良饮食习惯影响女性生育力和更年期的营养状况和调节的研究较少，这里初步提出了一些主要饮食因素和营养素：
Han Q, et al., Front Microbiol. 2022
碳水化合物为所有生物提供了最丰富的生命支持能源，通常分为单糖、寡糖和多糖。
Han Q, et al., Front Microbiol. 2022
半乳糖：毒性作用
半乳糖是卵巢早衰和相关不孕疾病中报道的一种常见单糖，它对卵巢产生了毒性作用。
半乳糖还可能抑制卵泡向性腺区域的迁移，并导致卵巢储备和雌二醇合成减少。因此，糖-半乳糖代谢异常与卵巢早衰的发生和发展有关。
铁皮石斛多糖：保护作用
铁皮石斛多糖（DO）对自然老化啮齿动物的卵巢早衰过程产生保护作用。
口服给药剂量为70 mg/kg，有助于这些大鼠恢复正常体重，减轻卵巢的病理变化，如血管增殖减少和卵泡减少。
DO导向的多糖通过调节NF-κB和p53/Bcl-2信号通路，提高谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低血清中丙二醛（MDA）浓度，从而发挥抗氧化作用，从而减少卵巢组织的炎症损伤。同时还操纵了线粒体功能，恢复了卵巢细胞的活力。
碳水化合物对卵巢早衰发病或进展的重要性应进一步评估。
脂肪和体重高可能与卵巢早衰严重程度的控制有关。
Han Q, et al., Front Microbiol. 2022
一些研究报告称，绝经早期与低体重指数相关。具体机制尚不清楚。
脂蛋白是可运输的脂肪形式，积极参与人体内的代谢活动。
研究人员对卵巢早衰患者进行了血脂分析，发现血清中较高的甘油三酯（TG）浓度和较低的高密度脂蛋白（HDL）水平与游离雄激素指数增加和性激素结合球蛋白丢失相关。这些发现表明，TG升高可能导致胰岛素敏感性降低。
在另一项回顾性临床研究中同样发现，与具有密切流行病学特征的正常女性相比，出现卵巢早衰综合征且既往无激素摄入史的年轻女性患者血清中总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）浓度更高。结果表明，女性卵巢早衰患者在雌激素缺乏的情况下会引发脂质改变。
然而，不同研究中HDL的浓度水平非常不一致，一些研究报告HDL水平升高，另一些研究报告更年期妇女HDL水平降低。
至于脂肪摄入对更年期的影响，不同种类的脂肪可能会造成差异，包括多不饱和脂肪、总脂肪和饱和脂肪。
有研究认为，多不饱和脂肪的高消费与绝经较早有关；同时，总脂肪和饱和脂肪摄入量几乎不影响绝经期和年龄。
然而，尚不清楚日常饮食中的不同脂肪类型是否会以某种方式影响卵巢早衰的发病机制。
“
高蛋白摄入有助于推迟更年期的提前到来
Han Q, et al., Front Microbiol. 2022
研究发现，海鲜（每周约3天）和新鲜鸡蛋（每周超过4天）的消费与绝经晚期发病呈正相关。其他几项研究也支持类似的结论。研究人员认为，高蛋白摄入有助于推迟绝经并延长生殖功能。欧洲癌症与营养前瞻性调查（EPIC）还进行了一项队列研究，其中早期绝经的发生与蛋白质摄入量呈负相关。
除了直接摄入蛋白质外，多肽对保护卵巢功能和延缓卵巢衰老也很重要。
通过酶解从牡蛎中纯化的牡蛎多肽，由于其DPPH（2,2-二苯基-1-苦酰肼基）自由基清除剂能力，能够保护其免受氧化应激和炎症，从而对卵巢早衰产生治疗作用。
牡蛎多肽可以纠正异常的发情周期，提高血清卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）浓度。此外还增加了原始卵泡计数和分布，并通过模拟SOD清除显著减轻了卵巢细胞死亡。牡蛎多肽支持的卵巢细胞保护和存活在调节死亡受体BCL-2依赖性信号通路时被激活。因此，适当的蛋白质和肽摄入可能是影响卵巢早衰进展和严重程度的潜在途径。
维生素是一类仅来自食物的微量有机物质，在人体内维持一些重要的生理活动和功能。它们不提供能量，但调节代谢过程。许多维生素在支持女性健康方面发挥着关键作用，如维生素B、C、D、E和一些辅酶。
Han Q, et al., Front Microbiol. 2022
烟酸：改善卵泡发育，保护卵巢
烟酸属于维生素B家族，代谢细胞能量，并直接影响正常生理。除了许多神经和皮炎疾病外，烟酸还通过抑制氧化应激来改善卵泡发育，从而减少卵巢细胞死亡。
有趣的是，烟酸还能够改变卵巢早衰表型并恢复化疗或辐射刺激诱导的雌性卵巢早衰小鼠。作者进一步证实，添加10 Mmol烟酸可以降低卵泡阻滞标记FOXO3的表达水平，并增加卵母细胞标记DDX4的表达水平以发挥卵巢保护作用。
叶酸：妊娠率更高，提高卵母细胞的质量和成熟度
叶酸是一种水溶性维生素B，对蛋白质合成、红细胞分裂和生长很重要。
一项基于小样本的临床研究报告称，与安慰剂治疗相比，低生育率女性在接受400μg叶酸治疗12周后的妊娠率更高。叶酸的摄入缩短了健康女性的备孕时间，并提高了卵母细胞的质量和成熟度。
MTHFR可以强烈影响叶酸循环，并帮助同时患有非霍奇金淋巴瘤和重复妊娠损失的卵巢早衰患者成功分娩出健康的男婴。
维生素C：显著刺激卵巢标志物的表达
维生素C是一种天然抗氧化剂，并积极参与干细胞调节。
据报道，维生素C修饰人羊膜上皮细胞(hAECs)的生物学特性，并显著刺激移植POI小鼠卵巢组织中卵巢标志物的表达。
注：羊膜细胞通俗地说就是包裹羊水的那层透明薄膜上的细胞。
可能的影响机制是维生素C依赖的几种重要生长因子的旁分泌，如肝细胞生长因子和表皮生长因子。
维生素D：有争议
维生素D属于脂溶性维生素，通过调节钙和磷酸盐代谢对维持生命至关重要。其活性形式1,25-二羟基维生素D3定位于许多器官，如肾脏、肝脏、大脑和卵巢。在女性生殖系统中，维生素D可以调节颗粒细胞中的抗苗勒氏激素（AMH）分泌，从而影响FSH水平。
然而，它在卵巢早衰发病机制中的作用是有争议的，因为一些人声称它不影响卵巢早衰的病理生理过程。
而另一些人则报告维生素D缺乏与凝血相关，是由于卵泡发育不良和芳香化酶水平降低而导致卵巢早衰的主要因素。
先前的研究也没有报告任何关于补充维生素D治疗卵巢早衰的证实性发现。研究发现，在约2个月内，每周摄入50000 IU的维生素D与临床上的妊娠改善无关。提高卵子受体患者的血清维生素D水平也不能改善IVF结局。
因此，维生素D对卵巢早衰患者的意义的解释仍然模糊，仍需进一步调查。
维生素E：增加卵巢体积并刺激初级卵泡的增殖
维生素E主要由生育酚和生育三烯醇组成，它们在生理和病理条件下对清除自由基很重要。维生素E缺乏可能导致雌性啮齿动物模型中的卵巢细胞死亡和发育异常。
在一项临床研究中，在40名患者中，维生素E与卵巢早衰的发病有关。在月经正常的女性中，维生素E-α生育酚的活性形式浓度显著高于卵巢早衰患者。进一步分析表明，这可能与AMH表达水平降低有关，并表明卵巢储备能力在卵巢早衰发病机制中受到损害。
在另一项随机对照试验研究中，向卵巢早衰患者服用400IU的维生素E 3个月，除改善AMH水平外，还显著增加了窦卵泡数和平均卵巢体积。
补充维生素E可能有助于缓解卵巢早衰过程，几乎不会产生副作用。
植物雌激素确实不是雌激素的一部分，但通过提供高亲和力的雌激素受体β作为激素补充剂，其功能类似。
Han Q, et al., Front Microbiol. 2022
它们通常包括大豆异黄酮和芝麻木脂素，这两种都是我们日常饮食中重要和普通的食物类型。几项研究证实了植物雌激素消耗对绝经后女性TC、LDL和血脂的降低作用。
大豆异黄酮摄入也显著缓解了髂动脉动脉粥样硬化，绝经前后5年内食用大豆食物的女性减少了冠状动脉斑块的大小。对于绝经后开始以大豆食品作为日常饮食的人来说，这种有益效果并不明显。
研究人员指出，大豆异黄酮可以通过卵巢切除术减少更年期啮齿动物的潮热。该效应基于肠道微生物群和雌激素样机制产生的异丙戊酸雌马。
芝麻籽木脂素（芝麻籽油中的一种成分）在小鼠模型中增加了脂肪酸的β-氧化，并抑制了胆固醇的吸收。芝麻酚是一种强抗氧化剂，也是芝麻的主要成分。它可以改善记忆，减轻焦虑情绪，减少中枢神经系统中的氧化剂损伤。同时，与卵巢切除后的绝经大鼠相比，芝麻酚还通过降低血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）浓度来调节血清中的脂质成分，并降低炎症效应。
益生菌、益生元和合生元
Han Q, et al., Front Microbiol. 2022
益生菌促进营养物质的消化和吸收，提高免疫功能，维持肠道菌群的结构平衡，并增强人体的抗氧化水平。许多益生菌应用于食品补充剂和医疗。对于女性健康，激素水平与肠道或阴道微生物群之间存在密切相关性。
在平滑肌瘤和乳腺癌患者中，肠道微生物群被视为雌激素的替代代谢供应商，主要富含大肠杆菌、梭状芽孢杆菌、乳酸杆菌和拟杆菌。
考虑到这些现象，益生菌的调节作用也可以通过改变几种具有雌激素或抗雌激素性质的蔬菜成分（称为植物雌激素，如大豆异黄酮、木脂素等）的代谢活性和效率以间接方式调节肠道微生物群来发挥。
益生菌参与调节经前综合征、泌尿生殖道感染和骨质疏松症。雌激素缺乏是与卵巢早衰后骨炎症和吸收相关的骨质疏松症的主要原因。
先前的研究表明，肠道微生物群对骨形成和代谢有潜在影响。在接受益生元治疗的小鼠、大鼠和鸟类中发现骨骼增加。
在体外和去卵巢的啮齿类动物研究中，益生菌罗伊氏乳杆菌抑制了骨髓CD4+T淋巴细胞的上调和随后的破骨细胞活化。研究人员假设罗伊氏乳杆菌可以直接使T细胞失活并抑制TNF-α的产生，并通过T细胞间接使基质细胞失活以减少破骨细胞因子的形成，从而增加骨代谢活性并减少骨损失。
在一项由60名40至60岁绝经后妇女组成的随机对照试验中，益生菌还增强了异黄酮的代谢活性，以缓解泌尿生殖系统问题，如阴道干燥和绝经后的不良性体验，连续治疗16周。该效果与低剂量阴道雌激素相当，后者是治疗更年期泌尿生殖系统综合征的金标准疗法。
研究人员在一项为期12周的随机临床试验中报告，1×1010菌落形成单位（CFU）浓度的多菌益生菌影响肠道通透性和心脏代谢参数，如脂多糖水平、胰岛素、葡萄糖、尿酸、脂肪质量、皮下脂肪和胰岛素抵抗指数。
研究人员在一项试点临床研究中发现，乳酸杆菌和蔓越莓提取物复合物可以防止女性患者在绝经前或绝经前后连续26周反复发生尿路感染。
益生元是发酵的膳食纤维，其在肠道微生物群的成分和/或生物活性方面都含有一定的修饰，对人体健康状况产生有益影响。目前，益生元主要包括双歧杆菌、不易消化的低聚糖（尤其是低聚半乳糖、菊粉及其水解产物低聚果糖）。
大量的营养益生元可能有助于钙的生物吸收，如酪蛋白磷酸肽（CPP），酪蛋白的蛋白水解产物，与钙一起构建可溶性复合物。此外，一些复杂的有机酸，如苹果酸或柠檬酸，可以增加肠道中生物可吸收钙的可溶性复合物的百分比。
益生元依赖性钙代谢的潜在机制包括来自结肠中细菌发酵碳水化合物的酸代谢产物，如乳酸、乙酸和丙酸，降低了pH值，以提高钙离子的管腔水平，并增加钙的被动生物吸收。此外，电荷可以通过Ca2+-H+复合物进行修饰。因此，益生元在女性绝经后骨质疏松症的预防和抑制中发挥了保护作用。
研究人员表明，壳聚糖和柑橘果胶这两种益生元增强了葡萄糖耐量，降低了血脂异常，并提高了血清精氨酸、丙酸、亮氨酸和丁酸水平。此外，壳聚糖更有助于调节肠道微生物群，从而影响绝经后症状。
还尝试将益生菌和益生素结合起来生产合生元。研究人员表明，副干酪乳杆菌和菊粉增强了异黄酮的生物活性可用性，有助于缓解更年期问题。
使用由发酵乳杆菌和花椰菜蘑菇中的β-葡聚糖组成的合生元作为益生菌和益生元，可以降低啮齿动物尾巴的皮肤温度，并保持血清和子宫指数中的17β-雌二醇水平。合生元依赖性机制进一步得到验证，因为它们激活了肝脏胰岛素信号，随后在雌激素缺乏大鼠中激活了AMPK磷酸化。
这些研究初步反映了益生菌、益生元和合生元在调节更年期综合征及其主要病理生理过程中的有益作用。这些发现对于研究卵巢早衰的发病机制和通过微生物营养策略治疗卵巢早衰至关重要。
营养对女性一生的健康至关重要，膳食营养素可以通过影响各个方面来延缓更年期，从直接提高卵巢活力和功能到抵消氧化应激、炎症、衰老和系统性内分泌失调。
越来越多的证据表明肠道菌群的改变与卵巢早衰相关，可能通过影响一些重要代谢物影响卵巢疾病进展，至于是否会导致血清代谢物失衡，进而导致更年期表现和相关健康问题，仍有待进一步验证。
从目前的研究来看，膳食和微生物营养素对于调节卵巢早衰等女性生殖障碍很重要且很有前途，因此，通过合理饮食、最佳生活方式对菌群进行干预是有希望的，值得更多研究人员的关注，希望为广大女性带来更健康的生活。
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