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环境对人类微生物组及其对非传染性疾病的影响

谷禾健康

看过往期文章的小伙伴都知道,人体微生物群维持体内的共生关系,促进新陈代谢功能,抵御病原体,训练和发展免疫系统,直接或间接影响我们的大部分生理功能。

每个人都拥有属于自己的独特的微生物组,人与人之间这种显著的个体差异性是疾病易感性差异的潜在来源。

基因是从出生开始确定了,很大程度上伴随着人的一生,微生物组是否也是遗传决定的呢?

2018年的研究显示,家庭中的遗传血统或单个多态性变体在肠道微生物组组成中的作用很小(<2%),而微生物组多样性中超过20%的变异可以从共享的环境因素中推断出来,例如与饮食和生活方式。可见环境是影响微生物组的重要因素。

那么:

影响微生物组环境因素包括哪些?

环境如何对人类微生物组产生影响?

环境如何通过微生物组影响人的健康?

环境对人类微生物组的影响研究会有哪些挑战?

这对理解非传染性疾病的微生物基础带来哪些启示?

本文我们来详细阐述以上问题。

<从广义上考虑环境,涉及宏观环境和微环境,并考虑个人行为,包括吸烟,饮酒和饮食摄入等>

01.

微生物组对非传染性疾病的影响

口腔消化道癌症 

微生物诱发了至少60%的人类口腔消化道癌症,这表明控制微生物相关过程在预防和治疗口腔消化道癌症方面具有巨大的潜力

流行病学研究一致报告口腔疾病与口腔消化道癌症(包括头颈部、食道癌、胃癌和胰腺癌)风险之间的联系。由于口腔疾病具有重要的微生物基础,这些观察导致了口腔微生物组与口消化癌的发生有关的假设。

基于大量人群的队列研究中的病例对照研究发现,用漱口水样本评估的诊断前口腔微生物组与随后发生的头颈部、食道和胰腺消化道癌症的相关。一些研究也明确指出了肠道微生物组梭菌属Fusobacterium和其他菌群与结肠癌之间的联系,以及肠道微生物组与炎症性肠病和结直肠腺瘤之间的联系。

微生物来源的信号通过不同的机制调节癌症的许多特征。一般来说,细菌不能直接诱发癌症;这一过程通常伴随着慢性炎症,并需要致癌信号通路的独立突变

进一步的研究表明,微生物组与宿主之间的交互作用通过调节肿瘤微环境中的先天和适应性免疫功能,对口腔消化道肿瘤发生至关重要。

细菌-癌症模型提出,革兰氏阴性细菌促进致癌作用,因为脂多糖细菌外膜通过Toll样模式识别受体为先天免疫系统反应提供免疫原性刺激,导致由核转录因子NF-κB原瘤细胞因子释放、免疫细胞募集和活性氧释放引起的基因突变。

因此,微生物在形成肿瘤免疫微环境中的作用在癌症的发病机制中具有重要的潜在意义,特别是在口腔消化道。

神经系统疾病 

肠道和中枢神经系统通过肠-脑轴相互作用,调节中枢神经系统功能,包括情感行为、认知表现、疲劳和睡眠

研究表明,肠道微生物组通过影响肠-脑轴,可能在某些神经精神和神经发育障碍中发挥作用,改变行为,并可能影响神经系统障碍的发作和/或严重程度

无菌小鼠和用抗生素治疗的小鼠表现出大量的神经免疫功能障碍和行为缺陷。主要在临床前模型中,肠道微生物组与大脑障碍有关,包括焦虑、抑郁、癫痫以及自闭症谱系障碍。

在人类中,胃肠道病理和神经精神疾病之间相互作用的证据已经在焦虑、抑郁和自闭症等情况中报告;然而,因果关系仍未得到证实。

揭示微生物组介导肠-脑连接的机制可能为靶向治疗肠道提供新的机会,以预防和治疗神经疾病。

点此查看 抑郁症,恐惧,压力和肠道微生物群脱不开的关系

糖尿病 

大量的文献已经为肠道菌群在糖尿病前期2型糖尿病病因学中的作用提供了证据。一份2020年的综述总结了40多项已发表的人类研究。

例如,在糖尿病前期研究中发现,基于肠道微生物群、炎症免疫标志物的分子特征预测了2型糖尿病的发病。

两项开创性研究发现,2型糖尿病患者和非糖尿病对照组的肠道微生物组不同。

随后一项研究表明,2型糖尿病患者的肠道微生物群介导了用于控制糖尿病的二甲双胍的治疗效果

还有研究人员开发了个性化饮食以优化2型糖尿病患者的血糖水平,同时考虑了个性化饮食习惯、体育活动和肠道微生物群。研究人员随后在一项盲法随机对照饮食干预试验中表明,应用这种算法可以改善餐后血糖反应

目前面临的挑战是搞清楚,具体精确到哪些肠道微生物组组成部分,能驱动异质性、多因素、多器官疾病。

肥 胖 

肥胖在全球范围内日益流行,导致过早死亡和许多慢性非传染性疾病。虽然肥胖的根本原因是能量摄入和输出之间的不平衡,但肠道微生物组成是导致体重增加的公认因素,当然还有其他机制,如遗传变异和表观遗传调节。

从野生型小鼠、肥胖小鼠或肥胖人类转移到无菌小鼠的肠道菌群实验表明,在该试验系统中,肠道菌群在体重增加和肥胖中起着关键作用,与肥胖表型的建立有关。这些实验结果引出了这样一个问题:

肠道的微生物组成是否会影响人类体重增加(无论是基因决定的还是饮食诱导的)?

一份早期的小规模人类样本报告与小鼠的研究结果一致,即肥胖状态与厚壁菌门(Firmicutes)的相对丰度增加拟杆菌门(Bacteroidetes)的相对丰度减少有关。

然而,对人类的研究并没有证实这一特定模式:一些研究发现拟杆菌门(Bacteroidetes)的减少(但没有发现厚壁菌门(Firmicutes)的增加)与肥胖有关,而另一些研究则发现相反或未发现这两种门水平与体重指数(BMI)有关。

此外,研究已经确定了与BMI或肥胖相关的不同属和种水平的分类群。

点击此处查看  体重增长:目前为止我们所知道的一切

未来在动物模型和人类中的下游实验可以确定这些候选菌群是否在肥胖的病因学中起作用,如果是,建议干预肥胖的预防和治疗。

目前也有通过各种治疗方法(如益生菌、益生元、抗生素)改变菌群的潜力,微生物组是预防和治疗肥胖的一个不错的方式。

02.

人类微生物组的环境决定因素

 宏观环境 

 ——毒理和化学环境   

在人体中,消化道和呼吸系统是环境毒物进入和加工的主要途径。在这些器官系统中,人类微生物组丰富的代谢系统具有强大的转化外来生物化学物质的能力,有时与宿主的生物转化模式相反。

宿主代谢酶的典型特征是氧化和结合排泄,而微生物的酶反应主要是还原、水解和去甲基化,生成碳源进一步生长和分裂

环境砷形态心血管疾病和其他健康影响有关;证据表明,口腔消化道微生物组的甲基化能力可能会影响这些毒性。

肠道乳酸菌Lactobacillus对金属(如镉和铅)的固定化可能会影响金属毒性,降低重金属积累

Yu.Let al., chemosphere2020

某些肠道细菌表达偶氮还原酶来代谢潜在致突变的偶氮化合物。个人护理产品中对环境具有持久性的化学物质,如三氯卡班(TCC)和三氯生(TCS)普遍存在,并与啮齿类动物微生物群的潜在变化有关。

肠道微生物群对化学物质(包括内分泌干扰物)的代谢会伴随微生物的失调:改变微生物群落结构,诱导特定细菌基因,改变微生物分子转化。此外,内分泌干扰物可以被吸收并运输到肝脏,然后被结合并通过胆汁分泌排泄回肠道,进一步进行微生物代谢。

酶如偶氮还原酶、酯酶、甲基酶、硫代还原酶、脂肪酶、硝基还原酶、β-葡萄糖醛酸苷酶、硫酸盐酶和β-裂解酶也参与环境化学物质的微生物代谢。

——建筑环境与新兴假说

建筑环境包括人类建造的所有建筑,包括家、工作场所、学校、车辆等。研究人员认识到许多微生物病原体可能存在于建筑环境中。

例如,细菌病原体,如结核分枝杆菌;真菌病原体,如烟曲霉菌Aspergillus fumigatus;致病性病毒,如鼻病毒和流感病毒,以及SARS-CoV-2冠状病毒等,均可通过在建筑环境中直接吸入传播。其他病原体,如艰难梭菌和粪肠球菌,以及诺如病毒和流感病毒,可通过皮肤或黏液接触传播给人,原因是病菌从表面传播。

除了直接的微生物传播,建筑环境中的微生物代谢产物也可能涉及人类健康,包括细菌和真菌毒素、细胞壁的致敏成分和微生物衍生的挥发性有机化合物。

室内空气和表面与灰尘微生物化学产物有关。环境中相对湿度的增加导致灰尘和表面微生物代谢物的增加室内潮湿和发霉条件(例如,可见的霉菌和霉菌气味)与许多不同的疾病状态有关,但建筑环境中微生物及其代谢产物的组成和浓度与疾病之间的联系仍然难以捉摸。

通过靶向细菌16S rRNA测序和宏基因组测序的应用,研究人员对建筑环境微生物生态的复杂性有了更全面的认识,包括可培养和非培养因子的多样性。认识到环境样品中微生物DNA序列的组成可能是由大量的不可活残留物组成的,环境微生物相关DNA表现出丰富的复杂性,反映了人类微生物来源,室内建造环境和人类来源的微生物来源之间的关系特别强。

卫生假说认为,卫生条件的改善可能与自身免疫性疾病的增多有关,这一概念也适用于有益菌暴露的概念。

研究人员研究了人类微生物组和建筑环境微生物组之间的相关关系,重点关注家庭环境,并绘制居住者和他们的家庭之间的细菌共享。这项调查表明,与表面有关的大多数细菌有很大的可能来自该住宅的居住者。暴露于室内灰尘中的复杂微生物群与患哮喘的可能性呈负相关。在另一项研究中,与没有接触到农业环境的儿童相比,接触到农场附近家庭灰尘并在农场积极参与工作的儿童患哮喘的风险有统计学上显著降低

总之,越来越多的证据表明,建筑环境、微生物群和健康之间存在相互关系,但要了解建筑环境中微生物的生态和进化与人类健康之间的关系,还需要做大量的工作。

其他与建筑环境有关的著名假说也出现了。其中一个在文献中越来越流行的假说是野化假说,该假说认为,改变城市绿地使其恢复到更自然的状态,有可能改变环境中的微生物群,进而改变人类微生物群。对人和动物的研究表明,野化可能会影响微生物组和宿主的免疫反应。

除其他环境因素外,2018年的研究表明,吸入颗粒物空气污染会改变肠道微生物组的组成

此外,日光暴露可以调节家庭灰尘细菌群落,这也可能表明阳光和紫外线辐射影响人体微生物群落组成,例如皮肤上的细菌群落。

微生物在皮肤老化中的作用模式

Li Zichao,et al., Front Microbiol, 2020

气候变化和极端高温也可能引发生理变化,可能有利于周围环境、食物或体内的某些微生物群。

此外,在应对将大量微生物菌群与无数已建立和新出现的暴露物结合起来的挑战时,将细菌宏基因组与环境暴露物结合起来的无针对性评估和发现可能是前瞻性研究议程的一部分。

——社会经济环境

较低的社会经济地位与多种与健康有关的行为有关,如获得医疗和牙科护理的机会减少,增加参与不健康行为(如吸烟和酒精依赖),减少对积极健康行为(如健康饮食和锻炼)的参与。低社会经济地位较高的发病率和死亡率以及其他一些健康状况如肥胖、糖尿病和癌症的高发病率相关。

微生物群在调节社会经济地位和健康之间关系中的作用正在研究中。许多与低社会经济地位社区和生活方式相关的特征(例如,加工食品、久坐的生活方式、社会心理压力、暴露于污染物和内分泌干扰物)也与肠道微生物多样性减少有关。

研究已经检验了社会经济地位和社会经济地位群体之间微生物组成的差异。在美国,较高的社会经济地位与肠道微生物群中特定微生物的α多样性和种群丰度相关

更好地理解微生物组在社会经济地位相关疾病易感性中的中介关系需要综合研究,包括调查社区和个人水平的暴露。建筑环境是考虑的一个部分。

 微环境 

——吸烟  

香烟烟雾是大量有毒物质的来源,直接接触口腔和上呼吸道的细菌;这些毒物可以通过抗生素作用、缺氧或其他潜在机制扰乱微生物生态。由于吸烟而失去有益的口腔菌群可导致病原体定植并最终导致疾病;吸烟在微生物依赖性牙周炎的发病和发展过程中所起的既定作用有力地支持了这一论点。

实验室调查发现,与从不吸烟的人(变形菌门11.7%)相比,吸烟人群口腔微生物组的总体多样性降低,变形菌门的相对丰度降低(4.6%) (FDR q = 5.2×10−7)。

当前吸烟者体内三羧酸(TCA)循环和氧化磷酸化等微生物有氧代谢途径相关基因的丰度降低糖酵解等非氧碳水化合物代谢途径的丰度增加

当前吸烟者所消耗的其他途径包括与甲苯、一硝基甲苯、苯乙烯、氯环己烷和氯苯降解有关的某些外来生物降解途径以及细胞色素P450的外来生物代谢。相反,多环芳烃(PAH)和二甲苯降解在当前吸烟者中富集。这些化学物质是香烟烟雾的组成部分,因此口腔菌群降解这些物质的能力的改变可能会对宿主产生毒性后果。

除了创造一个厌氧、酸性和/或选择性有毒的环境,吸烟还被认为对人体免疫有显著的影响,这反过来可以影响宿主阻止病原体殖民的能力。

总之,越来越多的证据表明:

吸烟影响口腔微生物群的整体组成和许多种群丰度;吸烟可促进厌氧口腔环境和具有减少的异种生物降解能力的菌群。

观察性和介入性研究也提示吸烟者肠道微生物组的多样性降低,总的来说,变形菌门、拟杆菌门和梭菌属、拟杆菌属、普雷沃氏菌属呈上升趋势,放线菌门、厚壁菌门和双歧杆菌属、乳球菌属呈下降趋势

可能解释吸烟对肠道微生物组影响的机制包括氧化应激增强、肠道紧密连接肠道粘蛋白组成的改变以及酸碱平衡的改变。一些吸烟引起的肠道微生物组改变类似于炎症性肠病和肥胖等情况下的改变。应该进行进一步的研究来研究这种联系。吸烟会影响肠道微生物群,建议改变其组成。吸烟和肠道微生物组之间的相互作用可能有助于肠道和全身疾病的发展。

——酒精  

酒精摄入可能通过几种方式影响人体口腔微生物群:

首先,口腔细菌和真菌将酒精和膳食糖代谢成致癌的乙醛,与香烟烟雾冷凝液相互作用,产生致癌的亚硝胺,并在实验上促进口腔癌变。无论是在体内还是体外,在吸烟者中,口腔微生物群有更强大的能力从乙醇中产生乙醛

体外和动物实验也指出了口腔微生物群参与口腔癌变的可能机制,包括抑制细胞凋亡,激活细胞增殖,促进细胞侵袭,诱导慢性炎症,以及口腔多菌群中细菌和真菌的合作。

第二,酒精可能对细菌产生直接的细胞毒性作用。动物研究表明,摄入20%的酒精会增加变形链球菌Streptococcus mutans的定植,并显著减少大鼠口腔生物膜中可检测到的细菌种类。

在人类研究,饮用红酒与物种丰度降低以及龈下和龈上菌斑中某些厌氧菌的减少有关,而过量同时使用烟草和酒精与物种丰富度降低以及口腔粘膜生物膜中奈瑟菌Neisseria、Aggregatibacter和梭杆菌Fusobacteria丰度降低有关。

酒精除了直接作用外,还可能通过干扰宿主防御系统间接影响口腔微生物群,从而导致宿主介导的牙周炎

大量以人群为基础的研究表明,每天至少喝一杯标准饮料会增加牙周炎15-27%的风险,并与糟糕的口腔健康有关。有证据表明,口腔微生物群与口腔健康状况密切相关。

酒精和肠道微生物组的研究主要是在大量饮酒的背景下进行的,酒精可能改变肠道屏障功能,导致肠道渗漏产生促炎病原微生物产物,并扰乱肝脏代谢途径

大量饮酒和肝硬化患者的研究表明,拟杆菌门细菌的相对丰度随着变形菌门增加而降低,肝硬化患者中梭杆菌门的独特增加。

大量饮酒与肠道失调有关,而红酒作为膳食多酚的丰富来源,如果适量饮用,可能有利于改变胃肠道微生物群的组成。红酒多酚能显著增加变形菌门(Proteobacteria)、梭杆菌门(Fusobacteria)、厚壁菌门(Firmicutes)拟杆菌门(Bacteroidetes)的丰度,而杜松子酒则能显著减少这些细菌门。

——饮食  

西方饮食的特点是高脂肪,高糖,大量食用红肉和加工肉类,大量食用精制谷物,而纤维摄入量较低。

许多研究表明,西方饮食与炎症、糖尿病、心血管疾病、肥胖、代谢综合征和癌症有关。而西方饮食有着广泛的生理影响,影响许多不同的细胞类型,如脂肪细胞,免疫细胞和内分泌细胞

这个饮食习惯也与肠道菌群的变化密切相关,其特征是微生物多样性和物种丰富度降低,厚壁菌门增加,拟杆菌门减少。在属水平上,西方饮食显示双歧杆菌和乳酸菌减少,而肠杆菌增加

纤维摄入量,是一个诱人的可改变的饮食因素,因为其假定有益的生物效应。一些研究表明,纤维可以预防2型糖尿病、心血管疾病、结肠癌和肥胖等疾病。纤维加速结肠运输,并可能减少结肠上皮细胞暴露于摄入的致癌物质。

此外,纤维经过微生物群发酵,产生短链脂肪酸如丁酸,对结肠能量代谢和上皮细胞增殖至关重要,在小鼠模型中,通过抑制组蛋白去乙酰化酶,显示出肿瘤抑制活性。因此,人们越来越关注膳食纤维对肠道微生物组成的影响,这可能最终影响一个人患癌症和其他疾病的风险。

高纤维饮食更高的胃肠道微生物丰富度和多样性有关,特别是与普氏菌Prevotella密螺旋体Treponema的丰富度有关,还与炎症信号的减少有关,对肥胖的保护,以及可能减少结肠直肠癌的存在。尽管短期饮食干预试验已经证明,不同数量的纤维摄入量可以在几周内显著改变肠道微生物群的组成,但很少有研究在人类中评估长期摄入纤维的饮食习惯对肠道微生物群的影响。

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03.

微生物群、环境和健康

人类微生物组、健康、环境科学的这三个要素每一个都是复杂的,整合具有挑战。环境因素往往是复杂的;要考虑的环境因素众多,更不用说对微生物组的不断深入了解,难以全面把握外部环境如何在疾病发生率和死亡率中起因果作用。在现实生活中,这些因素通常相互影响随着时间的推移是动态变化的

化学毒物经常在混合物中出现,例如,与化妆品和内分泌干扰物的混合物。此外,在整个生命过程中暴露的风险可能随年龄而变化,即易感性窗口。由于这种复杂性,确定直接或间接影响人类健康和疾病的微生物特征仍然具有极大的挑战性。

需要新的方法来充分评价可能影响微生物组和人类健康的现有和尚未确定的因素。前瞻性队列研究是环境和人类健康研究的支柱,特别是因为这项研究设计在建立因果关系的自然时间序列方面很重要,而这在横断面或回顾性研究中往往很难理清。

对粪便样本和人体其他部位样本进行前瞻性收集,以及连续的纵向样本收集也只是在最近才达到一定规模。需要以大量人群为基础的队列,包括不同社会经济地位和地理群体等。

此外,环境和微生物组对健康状况的多维影响,加强了整合其他组学的需要,包括代谢组学、转录组学、基因组学和免疫组学。需要开发相关的数据集成工具和流程。

结语

以上强调了环境中通过影响人类微生物群与非传染性疾病相关的许多因素。必须考虑复杂的相互作用、上游因果因素和多种因果路径。以大数据驱动的技术正为微生物组研究和临床运用带来许多便捷。

随着深入研究,不久的将来我们会对环境,微生物组,健康三者之间的关系有进一步认识,结合公共政策领域,有效地从多方面去实现健康的改善。

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主要参考文献:

Li Zichao,Bai Xiaozhi,Peng Tingwei et al. New Insights Into the Skin Microbial Communities and Skin Aging [J]. Front Microbiol, 2020, 11: 565-549.

Ahn Jiyoung,Hayes Richard B,Environmental Influences on the Human Microbiome and Implications for Noncommunicable Disease [J] .Annu Rev Public Health, 2021, 42: 277-292. 

Yu L, Yu Y, Yin R, Duan H, Qu D, Tian F, Narbad A, Chen W, Zhai Q. Dose-dependent effects of lead induced gut injuries: An in vitro and in vivo study. Chemosphere. 2021 Mar, 266: 129-130. 

Hayes RB, Ahn J, Fan X, Peters BA, Ma Y, et al. 2018. Association of oral microbiome with risk for incident head and neck squamous cell cancer. JAMA Oncol. 4:358–65

Sampson TR, Mazmanian SK. 2015. Control of brain development, function, and behavior by the microbiome. Cell Host Microbe 17:565–76

Daisley BA, Monachese M, Trinder M, Bisanz JE, Chmiel JA, et al. 2019. Immobilization of cadmium and lead by Lactobacillus rhamnosus GR-1 mitigates apical-to-basolateral heavy metal translocation in a Caco-2 model of the intestinal epithelium. Gut Microbes 10:321–33

Gilbert JA, Stephens B. 2018. Microbiology of the built environment. Nat. Rev. Microbiol. 16:661–70

Rook GAW, Raison CL, Lowry CA. 2014. Microbial ‘old friends’, immunoregulation and socioeconomic status. Clin. Exp. Immunol. 177:1–12

蔬菜水果喂养的不仅是你,还有你的肠道菌群

最新研究速递 | 肠道真菌与健康和疾病有关

谷禾健康

我们知道,肠道菌群在调节肠道生理中起着不可或缺的作用。最新研究发现,肠道真菌与宿主的健康和疾病有关

细菌和真菌对免疫系统的作用非常相似肠道细菌可以影响肠道真菌,如在某些情况下,大肠杆菌的超级感染会增强白色念珠菌的毒力。

肠道真菌不仅会影响肠道功能,还会影响其他重要肠外器官的生理功能,例如肝,肺和脑。

本文阐述了肠道真菌在肠道,肺,肝,肾,胰腺和脑功能调节中的重要性,并提出了将肠道真菌应用于减轻/治疗人类疾病的可能性。

01 肠道真菌的定植和组成

最近,真菌在胎粪中被发现,表明肠道真菌的定植从出生时就开始了。(然而,由于缺乏直接证据和胎粪生物量低,很难忽视环境因素的影响。为了得到更有说服力的结论,迫切需要能够模拟整个妊娠过程的新模型和先进的检测技术。)

在新生儿肠道中,真菌的α多样性从出生到2岁一直持续增加,而β多样性在10天的婴儿中达到峰值。

在10日至3个月大的婴儿中,汉逊德巴利酵母Debaryomyces hansenii胶红酵母Rhodotorula mucilaginosa是最丰富的真菌,而在1-2年后,肠道真菌群的组成发生了变化,其中酿酒酵母S. cerevisiae成为最丰富的真菌,而念珠菌属Candida spp.开始减少。

此外,在10天至3个月的婴儿中未检出青霉菌,但在1- 2岁的婴儿中可检出。

囊泡菌门Cystofilobasidium sp.子囊菌门Ascomycota sp.单枝菌门Monographella sp. 仅在1- 2岁中检测到。之后,子囊菌门、接合菌门、担子菌门主导健康肠道真菌群。

念珠菌是人类和其他几种动物胃肠道和其他粘膜表面最普遍和丰富的真菌。

总的来说,肠道真菌的定殖和组成的研究还处于起步阶段。

02 影响肠道真菌组成的因素

肠道真菌在新生儿出生后立即在肠道内定居,其组成可能受到分娩方式、出生胎龄、婴儿喂养方式、母亲饮食、环境和宿主遗传等因素的影响。

影响肠道真菌群组成的因素

Wu X et al., Microbiome. 2021

分娩方式和孕妇的益生菌暴露

出生时健康的肠道菌群定植受分娩方式(自然分娩或剖宫产)的影响。自然分娩的婴儿更有可能从产妇生殖道获得真菌(例如白色念珠菌),而剖宫产后出生的婴儿更有可能从产妇的皮肤和周围环境获得真菌。

除了分娩方式外,胎龄母亲的益生菌暴露量还决定了婴儿肠道菌群的组成。然而,在298对母亲-后代受试者中,婴儿抗生素或母体益生菌的递送和/或使用类型对肠道真菌的操作分类单位(OTUs)的丰度影响很小。这种差异可能源于所分析的样本,因为他们选择的都是参与同一项研究的母亲-子女对。

饮食营养

饮食是决定肠道真菌组成的决定因素之一。甚至有人提出,口腔和饮食中的真菌来源可以解释健康受试者粪便中存在的所有真菌,这表明饮食对肠道真菌组成有很大的影响。

有趣的是,由于西方饮食的脂肪和碳水化合物含量高,具有引发代谢综合症的高风险,并且已经显示出它可以诱导人肠道真菌结构的改变。例如,高脂肪饮食会降低小鼠肠道中S. cerevisiae的丰度。

猪体内梅奇酵母属Metschnikowia、革菌属Tomentella、Loreleia的丰度与短链脂肪酸相关;短链脂肪酸与人体内曲霉属真菌Aspergillus的肠道丰度呈负相关

此外,富含碳水化合物的饮食与肠道念珠菌的丰度呈正相关。

同样,在健康志愿者中,高蛋白饮食产甲烷短杆菌和念珠菌的丰度呈负相关

有趣的是,酿酒酵母S. cerevisiae具有氨基酸转运蛋白,某些氨基酸如γ-氨基丁酸(GABA)瓜氨酸,是酿酒酵母的重要氮源;因此,饮食中的氨基酸可能对肠道真菌的组成有深远的影响。

此外,亮氨酸代谢副产物2-羟基异己酸在72 mg/mL时具有较低的抑菌活性,可抑制假丝酵母菌丝的形成。

人类饮食中的特定化学物质,例如开心果和杏仁的植物化学物质,也与青霉菌和念珠菌属的含量呈负相关

总之,检查饮食控制是否有可能减轻真菌感染是很重要的。如果该策略有效,那么对免疫抑制患者预防和控制继发感染可能特别有益。

其他因素

环境还能够触发肠道真菌的变化。

有趣的是,从杰克逊实验室的小鼠和服务部(JAX)获得的C57BL / 6J小鼠和在威尔·康奈尔医学(WCM-CE)处繁殖的小鼠的肠道真菌组成不同,分别以担子菌纲子囊菌为主。而且,当SPF小鼠“野化”为野生状态时,它们的肠道真菌会显着增加。

季节是改变肠道真菌的另一个因素,尤其是真菌的α多样性

性别代谢紊乱(富营养,超重和肥胖)也会改变肠道真菌。例如,西藏猕猴的雌性与雄性有不同的菌群。

在肥胖的人类个体中观察到酵母数量增加,而富营养和超重的人类个体具有更多的丝状真菌。肠道念珠菌属仅在哺乳动物物种中发现。因此,肠道真菌可能在某种程度上因物种或基因型而异。

总体而言,肠道真菌受到内部和外部因素的影响。

这些因素不是独立的

也就是说,季节和环境与哺乳动物,特别是野生动物赖以生存的食物有关。环境也影响宿主接触潜在的致病或非致病微生物。

此外,不同物种有不同的遗传背景,更不用说它们的食物。

随着婴儿的进一步成长,他们将接受多种饮食,并暴露于复杂的环境和刺激下,例如yao物,性激素等。因此,必须系统地、相互关联地认识这些因素,不应过分强调每一个因素的单独作用

03 肠道真菌与宿主免疫的相互作用

与肠道细菌相似,肠道真菌高度多效性,调节宿主的各种生理功能。

目前对肠道真菌群对免疫反应途径和细胞网络的影响的认识:

肠道真菌对肠道免疫的影响

Wu X et al., Microbiome. 2021

(a) 当由曲霉属真菌Aspergillus根霉属菌Rhizopus触发时,DCs促进Th17反应

(b) CX3CR1+巨噬细胞和中性粒细胞通过诱导Th17反应,产生高水平的IL-17和IL-22,有利于早期念珠菌控制。

(c) 同样,入侵的白色念珠菌曲霉菌触发中性粒细胞MDSCs和IL-1β的产生

(d)烟曲霉菌(A.fumigatus)记忆T细胞显示交叉反应白色念珠菌,因为他们有一个共享的TCR序列

(e) 同样,白色念珠菌活性T细胞通过产生IL-17与其他肠道真菌发生交叉反应

(f) 来自B细胞的抗酿酒酵母菌抗体ASCA免疫球蛋白G(由白色念珠菌或酿酒酵母刺激)具有抗肠道真菌的作用。

除上述真菌成分和真菌代谢物,提取物和分泌物外,次生代谢物还负责影响宿主体内稳态。

表2 真菌衍生的化合物及其功能

Wu X et al., Microbiome. 2021

产生次级代谢物的各种基因簇表明,真菌通过复杂的途径产生次级代谢物,具有巨大的结构和功能多样性。

值得注意的是,真菌次生代谢产物在真菌疾病和合成生物学方面具有无限的潜力;它们也是抗生素和免疫抑制yao物的大量来源,因为它们具有靶向或干扰真菌和/或细菌的能力。

然而,真菌的一些次生代谢产物,包括黄曲霉毒素和柠檬酸,具有较强的肝毒性和/或肾毒性

04 肠道真菌和肠道外疾病

小鼠长期抗真菌治疗后肠道真菌的紊乱使结肠炎恶化,甚至使过敏性气道疾病恶化,肠道真菌组成失衡可能与肠道和肠外疾病有关。

肠内和肠外疾病与肠道真菌群的关系

Wu X et al., Microbiome. 2021

肠道真菌和肠道疾病

具体来说,健康的肠道真菌主要由几种丰富的共生真菌组成。肠道真菌可能是条件致病菌的贮存库。

炎症性肠病 IBD

炎症性肠病(IBD),包括溃疡性疾病(UC)和克罗恩氏病(CD),与肠道真菌失调有关。

与健康儿童相比,IBD儿童的粪便样本显示出较低的真菌多样性,而IBD样本(72.9%)的念珠菌属丰富度比健康对照组(32.9%)高两倍。

这些结果与溃疡性疾病和克罗恩氏病相关的人类白念珠菌肠道定植的报道一致。此外,白色念珠菌在IBD发作时比缓解时增加。

限制性马拉色菌是一种常见的皮肤常驻真菌,它与克罗恩病的发病机制有关,特别是在CARD9 (S12N)中携带IBD连锁多态性的患者中,限制性马拉色菌的定植加剧了DSS诱导的小鼠结肠炎的严重程度。

这项研究表明,除了白色念珠菌,其他鉴定出的真菌也可能参与IBD的发展,遗传因素,特别是CARD9多态性,在定义定植的炎症反应中很重要。

此外,克罗恩病样本中真菌与细菌多样性的比例增加,这表明克罗恩病患者的肠道环境可能更适合真菌的定植

总的来说,IBD过程中肠道环境的改变与各种真菌和细菌的变化有关,并诱导真菌-细菌关系的改变

然而,宿主IBD的最终命运不仅与影响肠道稳态的细菌和/或真菌群落有关,宿主免疫也起着决定性作用

更重要的是,上述结果聚焦于克罗恩病和/或溃疡性疾病和克罗恩病混合患者或实验模型中的真菌群特征;溃疡性疾病患者肠道真菌群落的变化需要进一步的独立研究或实验模型。

有趣的是,酿酒酵母是有益菌,有能力改善肠胃炎,减轻CEACAM6(癌胚抗原相关细胞粘附分子6)表达小鼠的粘附性侵袭性大肠杆菌(AIEC)诱导的结肠炎缓解人类受试者肠易激综合征(IBS)的腹痛

因此,肠道真菌的调节可能是治疗IBD的一个潜在靶点。肠道共生真菌与IBD之间的因果关系有待进一步研究。此外,目前还不清楚肠道真菌是否通过与肠道细菌相互作用影响IBD的进展。

乳糜泻(CeD)

已发现乳糜泻(CeD)与肠道真菌群紊乱有关。乳糜泻的典型标志是可逆的小肠黏膜萎缩,临床症状不典型往往导致漏诊,疾病严重程度增加。

白色念珠菌可能是乳糜泻的潜在原因之一

念珠菌与乳糜泻的发病机制有关。具体来说,白念珠菌乳糜泻之间的关联始于白色念珠菌毒力因子-菌丝壁蛋白1 (HWP1)的假设,它与T细胞抗原表位中乳糜泻相关的-α和γ醇溶蛋白相同或高度同源,并作为谷氨酰胺转胺酶(TG)底物,协助自身反应性抗体的产生。

随后,通过抗原抗体反应和微芯片分析,乳糜泻组和白色念珠菌感染(CI)组均表达高水平的抗HWP1、抗麦胶蛋白抗体和抗转谷氨酰胺酶(anti-TG) IgA抗体,乳糜泻组对HMP1的反应较高。然而,需要更多的证据来确定白色念珠菌参与乳糜泻。

其他

结肠癌与肠道真菌的失调有关,特别是在CARD9−/−小鼠中热带念珠菌的显著增加

很少有研究证明肠易激综合征(IBS)和肠道真菌之间的联系。IBS的症状(如腹泻)与接受抗生素治疗或由念珠菌产物引发的念珠菌种类过度生长有关。然而,还需要更多的研究来揭示肠道真菌与这些肠道疾病之间的因果关系。

如上所述,黏膜免疫系统可能介导肠道真菌对肠道疾病发病机制的影响。特别是肠上皮细胞、其常驻免疫细胞、肠系膜淋巴系统、细胞因子、抗体以及上述真菌代谢产物,都可能在肠道疾病的发病机制中发挥重要作用。

肠脑轴和肠道真菌

肠道微生物-脑轴的证据主要包括以下几个方面:

(1) 肠道微生物通过迷走神经、细胞因子及其代谢产物色氨酸、GABA乙酰胆碱影响大脑

(2) 下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴在肠道微生物群与大脑的交流中起核心作用

(3) 肠道-脑-微生物轴为抑郁症、自闭症帕金森病提供了新的治疗靶点

肠道真菌在肠道-脑轴中的潜在机制

Wu X et al., Microbiome. 2021

(a) 肠道真菌以性别依赖的方式调节犬尿氨酸通路基因海马区相关miRNAs的表达。

(b) 多发性硬化患者(MS)外周血和脑脊液中检测到念珠菌

(c) 精神分裂症患者(SC)的肠道真菌alpha多样性发生改变,毛壳菌属Chaetomium的丰度更高

(d) 肠道补充乳酒假丝酵母 Candida kefyr有助于缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。

念珠菌可能在介导肠道真菌-大脑相互作用中发挥重要作用。因此,肠道真菌可能在精神疾病中占有重要地位。

肠肺轴和肠道真菌

哮喘是一种典型的慢性过敏性气道疾病(AAD),被视为与Th2相关的疾病。

根据嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的比例,哮喘已分为不同的炎症亚型。除Th2细胞外,Th1、Th9、Th17、NKT、CD8+ T、Treg细胞也参与了不同类型的哮喘。

众所周知,真菌细胞壁的许多成分是哮喘的过敏原,因此,真菌疾病与哮喘有关并不奇怪。

肠-肺轴上肠道真菌的潜在机制

Wu X et al., Microbiome. 2021

箭头表示激活,水平线表示抑制

(a) 氟康唑引起的肠道真菌失调足以恶化屋尘螨(HDM)所致的呼吸道变态反应(AAD),但对无肠道菌群的小鼠无影响。氟康唑诱导的肠道真菌失调刺激肠道CX3CR+巨噬细胞,导致Th2扩增,伴有巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润肺。

(b) 肠道真菌诱导的前列腺素E2(PGE2)促进肺泡巨噬细胞M2极化,加重AAD。

(c) 肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂增强组织胞浆菌诱导的肺部感染的敏感性,在此过程中肠道特异性CD11b+CD103+DCs在肺内迁移和增强,从而增强肺部感染。

(d)白念珠菌C.albicans酿酒酵母S. cerevisiae在肠道定植可触发肺中病毒特异性CD8T细胞(原因不明)和IFN-γ的产生,最终阻止流感病毒侵入呼吸道上皮细胞

肠肝轴和肠道真菌

肝脏是一个重要的解毒器官并参与防御反应,参与肠道衍生的危险防御反应,被称为“肠-肝-轴”。

肠道微生物群的破坏是密切肝病如肝炎和肝硬化有关。例如,仔鸭口服赭曲霉毒素A (ochratoxin A,简称OTA)后,盲肠微生物多样性降低,产脂多糖拟杆菌门(LPS-producting Bacteroidetes)在盲肠和肝脏中的丰度增加,最终OTA通过TLR4-Myd88通路促进肝脏炎症。

肠道真菌可能通过肠肝轴参与肝脏疾病。也就是说,与健康对照相比,原发性硬化性胆管炎患者的真菌多样性增加了。

肝硬化患者的十二指肠真菌丰富,酒精滥用引起的肝硬化与念珠菌过度生长有关,血清酿酒酵母 S. cerevisiaeIgG抗体更高。

值得注意的是,开菲尔是一种针对肠道真菌群的抗酒精性脂肪肝的有效治疗方法。

注:开菲尔(Kefir)是以牛乳、羊乳或山羊乳为原料,添加含有乳酸菌和酵母菌的开菲尔粒发酵剂,经发酵酿制而成的一种传统酒精发酵乳饮料。

肠道真菌在肠-肝轴、胰腺疾病和肠-肾轴中的潜在机制

Wu X et al., Microbiome. 2021

(a)肝硬化患者肠道真菌负荷,血清IgG水平

(b)随着1,3-β-D-葡聚糖(BG)的转运,肠道真菌负担增加。然后BG被C型凝集素样受体CLEC7A识别,诱导IL-1β的产生,加重肝细胞损伤

(c)肠道定殖白色念珠菌分泌ECE1基因编码的念珠菌素,这与酒精性肝炎患者疾病加重有关。

(d)慢性肾病(CKD)小鼠肠道菌群发生改变,上皮紧密连接受损,导致细菌或真菌产物泄漏。

(e)肠漏可促进BG在血清中的迁移,加重脓毒症

(f) PDA肿瘤在胰腺中高度富集马拉色菌,这是肠道真菌通过Oddi括约肌直接连接这两个器官而迁移的结果。此外,真菌细胞壁- MBL-补体级联途径的多糖在PDA中起重要作用。

肠肾轴和肠道真菌

肠-肾轴可能是肠道微生物的远端靶点。值得注意的是,慢性肾病(CKD)小鼠肠道微生物群的变化与上皮紧密连接受损有关,细菌产物可能通过肠道屏障泄漏,激活免疫反应

同样,念珠菌在重症监护室患者肠道中的定植是念珠菌血症的一个易感因素。

两项研究均表明,白色念珠菌的肠道定植可能与败血症有关,肠道泄漏可能促进BG迁移,从而加重疾病进程。

在发生念珠菌播散感染的ICR小鼠中,肾脏的真菌负担最高,提示肾脏可能在循环真菌感染中发挥重要作用,但其机制仍有待研究。

然而,肾脏疾病中某些真菌的大量变化和假定的BG渗漏不能真正解释真菌肠肾轴的存在。同样,目前有关肠道真菌失衡直接影响肾脏疾病发病机制的研究还很有限,推测真菌肠道-肾脏轴是可行的。肠道真菌与肾脏之间是否还有其他联系值得探讨。

肠胰轴和肠道真菌

胰腺β细胞与1型糖尿病(T1DM)的发病机制相关。

与健康对照组相比,T1DM和2型糖尿病(T2DM)患者白色念珠菌定植率更高。T1DM患者甚至有更高的真菌种类多样性。这些发现表明,肠道真菌可能参与了糖尿病的发病机制。

然而,关于肠道真菌与胰腺细胞功能之间的直接关系的证据仍然有限。此外,肠道共生细菌衍生的Nod1配体(作为信号分子)是胰腺细胞中胰岛素转运所必需的。因此,探索肠道真菌来源的分子是否对胰腺细胞的功能有影响将很有意思。

此外,在胰腺导管腺癌(PDA)患者中,胰腺细菌和真菌明显增多马拉色菌在人和小鼠的PDA中高度富集,肠道真菌可能通过Oddi括约肌迁移到胰腺。

然而,目前尚不清楚肠道真菌的失调是致癌进展的原因还是结果,揭示PDA的真菌特征是必要的;因此,我们仅提出Oddi和/或MBL补体级联可能作为肠-胰腺轴的连接。

总的来说,就像肠-肾轴一样,肠道真菌-胰腺相互作用的研究仍处于早期阶段。

05 结  语

虽然我们普遍关注肠道菌群,但值得注意的是,肠道真菌也具有许多潜在的功能。

肠道真菌参与肠道疾病或其他器官疾病可能为开发新的疾病治疗策略和提供新的诊断靶标提供新的窗口。然而,需要更多的研究来确定肠道真菌与肠道或肠道外疾病之间的因果关系。

除真菌本身外,肠道真菌化合物可能在疾病治疗中具有巨大潜力。一些真菌提取物具有抗病毒特性,因此利用真菌化合物可能为克服不可治愈的病毒性疾病提供新的突破。

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肾脏疾病中的肠道菌群

参考文献:

Kaźmierczak-Siedlecka K, Dvořák A, Folwarski M, Daca A, Przewłócka K,Makarewicz W. Fungal hut microbiota dysbiosis and its role in colorectal, oral, and pancreatic carcinogenesis. Cancers. 2020;12(5)

Sebaa S, Boucherit-Otmani Z, Courtois P. Effects of tyrosol and farnesol onCandida albicans biofilm. Mol Med Rep. 2019;19(4):3201–9.

Leonhardt I, Spielberg S, Weber M, Albrecht-Eckardt D, Bläss M, Claus R, BarzD, Scherlach K, Hertweck C, Löffler J, et al. The fungal quorum-sensing molecule farnesol activates innate immune cells but suppresses cellular adaptive immunity. mBio. 2015;6

Wu X, Xia Y, He F, Zhu C, Ren W. Intestinal mycobiota in health and diseases: from a disrupted equilibrium to clinical opportunities. Microbiome. 2021 Mar 14;9(1):60.

Leger T, Garcia C, Camadro JM. The Metacaspase (Mca1p) Restricts Oglycosylation during farnesol-induced apoptosis in Candida albicans. Mol Cell Proteomics. 2016;15(7):2308–23

Aaron L, Torsten M. Candida albicans in celiac disease: a wolf in sheep’sclothing. Autoimmun Rev. 2020;19(9):102621.

Enaud R, Prevel R, Ciarlo E, Beaufils F, Wieers G, Guery B, Delhaes L. The gut-lung axis in health and respiratory diseases: a place for inter-organ and inter-kingdom crosstalks. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:9.

science | 微生物群在人类遗传适应中的作用

谷禾健康

“ 在人类适应中整合宿主-微生物群的相互作用可以提供新的方法来提高我们对人类健康和进化的理解。”

面对快速的环境变化,生物如何适应新环境是进化生物学中的一个核心问题。

刚刚,来自德国马克斯·普朗克研究所研究人员在science发表了最新文章:

回顾了人类适应新环境的例子,这些例子表明宿主基因和微生物群之间的相互作用。提出宿主机制可以在本地适应过程中替代或补充有益的微生物群功能。寻找微生物群与人类遗传适应性有关的其他例子。

当人类在基因上适应新环境时,他们的微生物群也可能参与这个过程。微生物可以比宿主进化得更快,这使它们能够对环境变化做出快速反应。微生物群还过滤宿主的环境,从而改变宿主的选择性压力。

图1 人类及其微生物的局部适应

举例说明适应性宿主等位基因和适应性微生物群功能之间的相互作用。

01

人类适应中的宿主基因-微生物关联

选择压力的差异,包括饮食、气候病原体暴露,导致了人类群体在性状上的差异,与消化、生理免疫相关。这些差异是由跨多代发生的局部遗传适应造成的,与宿主一生中免疫系统的适应或生理适应是有区别的。

在许多情况下,主要的遗传变异体被确定为如下:

乳糖消化所需的乳糖酶:(由基因区域LCT编码)突变和截短

缺氧诱导因子2α:(由PAS1编码)在高原适应中产生作用

β-珠蛋白基因单倍型或镰状细胞性状:(由血红蛋白编码)在疟疾抗性中产生作用

此外,人类微生物群的组成和功能变化已被广泛描述。Amato等人最近回顾了可能影响人类本地适应性的微生物群的有益功能,例如微生物群增强营养和预防传染病。然而,在人类局部适应过程中,宿主适应性等位基因和适应性微生物群功能之间的特定相互作用仍有待研究。

接下来的两小节,作者详细研究了LCT–双歧杆菌AMY1–瘤胃球菌之间的相互作用。在这些例子中,适应性宿主等位基因和适应性微生物功能是相联系的。

02

宿主基因取代有益菌群功能

婴儿的主要能量来源于乳糖。在上消化道(GIT,下同),宿主酶乳糖酶将乳糖分解成葡萄糖半乳糖。饮食中没有牛奶,乳糖酶的生产就会停止。乳糖酶非持续性LNP(乳糖不耐受)是祖先的条件。

注:由于乳糖酶活性的不同,人群中存在三种基因型,即纯合乳糖酶持续性(LP)、纯合乳糖酶非持续性(LNP)和杂合子(heterozygotes)。LNP是人群中最常见的表型。因乳糖酶的相对或绝对缺乏而导致的以腹泻为主的相关消化道症状的现象称之为乳糖不耐受。LNP是原发性乳糖不耐受的生理基础。

不同大陆的动物驯化(2500年到10000年前)和对非人类牛奶的反复消费导致了强烈的选择压力,使乳糖酶的生产持续到成年,即乳糖酶持久性LP(乳糖耐受)。LP是突变,在有长期放牧和挤奶历史的人群中常见。

宿主和微生物共争乳糖

许多肠道微生物群中常见的微生物可以使用β-半乳糖苷酶来裂解乳糖,然后发酵,乳糖可能被乳酸菌隔离。不管如何加工,微生物利用乳糖的副产物给宿主产生的能量更少。这意味着宿主和微生物在争夺乳糖,宿主有强烈的动机去战胜微生物。

 乳糖耐受——宿主赢 

乳糖耐受宿主胜过微生物,因为乳糖酶在微生物生物量较低的上层消化道中具有活性。

乳糖不耐受——微生物赢

相比之下,乳糖不耐受宿主主要在较低的消化道中获取微生物乳糖代谢的低能量密度产物。

因此,未消化的乳糖进入结肠可以被认为是一种需要微生物酶来处理的纤维形式。

就像结肠中的纤维降解一样,来自发酵的微生物,和它们的发酵产物[短链脂肪酸(SCFAs)]组成,虽然微生物群吸收了乳糖的一部分能量,但乳糖不耐受宿主的另一种选择是完全失去能量来源。

LCT位点的相同变异与肠道微生物群中双歧杆菌的相对丰度有关。

这种关联是迄今为止微生物组全基因组关联研究最一致的信号,该关联取决于牛奶消费量。

乳糖耐受基因型双歧杆菌相对丰度之间的反比关系支持了哺乳动物乳糖酶和细菌β-半乳糖苷酶直接竞争乳糖的观点。

双歧杆菌是重要的乳糖降解菌,可能在产奶动物驯化后和选择乳糖耐受等位基因前帮助成年宿主从牛奶中提取能量。在畜牧业兴起后,乳糖代谢细菌可能在缺乏乳糖耐受等位基因的情况下对宿主的适应性产生积极影响。后来,有益的宿主等位基因出现并取代了微生物群的功能,在一些人群中变得几乎固定。

双歧杆菌(或功能过剩的微生物)产生的β-半乳糖苷酶也可能通过降低LCT基因型之间的适应度差异减轻了对乳糖耐受等位基因的选择压力

此外,如果微生物摄入乳糖能最大限度地减少与乳糖消化不良相关的疾病后果,并促进牛奶摄入,从而带来额外的益处,则微生物群可能会减轻能量权衡并维持人类群体中的乳糖酶多态性。

03

宿主基因募集有益的微生物群功能

乳糖的例子表明,由微生物组和宿主基因组编码的活性可能特别容易受到宿主和微生物组之间竞争的影响。

与乳糖相反,人类饮食中的各种淀粉为宿主提供了一种机会,在较高的消化道中获得一种带有淀粉酶的淀粉,而在较低的消化道中为微生物群消化留下抗性淀粉

事实上,淀粉有许多不同的形式,包括难以被宿主淀粉酶降解的结构,淀粉酶将淀粉分解成葡萄糖亚基。宿主和微生物群分配淀粉底物的程度可能取决于宿主基因型

AMY1基因编码的唾液淀粉酶在口腔中开始淀粉分解为葡萄糖的过程。唾液淀粉酶活性的个体差异与AMY1基因的拷贝数呈正相关,通常在2到15之间。

与AMY1 拷贝数含量低的个体相比,AMY1 拷贝数含量高的个体在食物到达较低的消化道及其微生物群之前,更彻底地消耗了给定饮食中对淀粉酶敏感的淀粉(图2,C和 D)。

图2 宿主基因型和微生物群之间联系的例子

在(A) 乳糖不耐受宿主和(B) 乳糖耐受宿主中,乳糖酶基因型与双歧杆菌相对丰度呈负相关关系。

AMY1基因拷贝数(CN)和瘤胃球菌相对丰度之间的正相关性被描述为(C)低AMY1 拷贝数宿主和(D)高AMY1 拷贝数宿主。

不同类型的糖分以不同的形状和颜色显示。

AMY1 拷贝数为2是祖先的情况:AMY1 拷贝数在人类中的扩展可能是由从淀粉饮食到淀粉饮食的饮食转变所驱动的。

随着农业的发展,唾液淀粉酶水平的提高可能会促进高淀粉饮食人群的健康。与乳糖耐受的进化相似,宿主淀粉酶通过其比微生物发酵产物更大的能量产量而具有适应性优势

具有AMY1高拷贝数的宿主还能从结肠微生物对抗性淀粉的强化降解中获益。

抗性淀粉发酵中的重要属——Ruminococcus

与AMY1低拷贝数个体的肠道微生物群相比,高AMY1拷贝数宿主的肠道微生物群富含瘤胃球菌属Ruminococcus

在AMY1 低拷贝数宿主中,肠道细菌优先发酵淀粉酶敏感型淀粉,宿主不能使用这些淀粉,因为它们的唾液淀粉酶水平较低。

乳球菌,或功能冗余的微生物,可能通过放大AMY1高拷贝数和低拷贝数个体之间的相对适应度差异,增强了对AMY1 拷贝数扩增的选择压力,并可能增强了宿主基因-微生物的关联(图2,C和D)。因此,这种动态可能导致基于宿主基因型的微生物补充。

以上,作者提出宿主机制可以在本地适应过程中替代或补充有益的微生物群功能。接下来的章节,作者寻找微生物群与人类遗传适应性有关的其他例子,其中适应性的遗传基础得到了很好的描述。

04

可能涉及基因-微生物相互作用的人类适应

有新的证据表明,微生物参与了其他几种人类遗传适应(图3),之前在这些适应中,微生物的作用没有得到充分认识。

图3 人类的局部适应性与微生物群有关

(A) 与适应性性状相关的人类基因位点的全球分布。这些符号对应于(B)中的选择因子和/或特征。

向上和向下的箭头分别表示微生物类群相对丰度与阳性或阴性相关的趋势。

微生物群的研究群体与宿主基因位点的研究群体不匹配.

星号和黑体字表示正向选择下与宿主基因位点相关的微生物类群: LCT和双歧杆菌,AMY1和Ruminococcus,PLD1和Akkermansia

4.1  适应饮食变化

乳糖淀粉消耗可能是第一个已知的与饮食相关的基因-微生物相互作用的例子,可以进一步研究其在人类适应中的作用,但其他例子可能会出现。例如,长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFAs)是关键的营养物质,可以直接从动物性饮食中获得,或者使用宿主衍生的酶从植物衍生的前体中合成。

脂肪酸代谢相关基因【包括脂肪酸去饱和酶(FADS)、肉碱棕榈酰转移酶1A (CPT1A) 和胰脂肪酶相关蛋白2 (PLRP2)】的正向选择证据与多种人群的饮食适应有关。

FADS基因区域的祖先等位基因与食用植物性食物的人群相关,衍生等位基因与当前和历史上偏爱高脂肪食物的人群相关。属于至少10个门的细菌似乎能合成长链多不饱和脂肪酸

在人类肠道微生物中,植物乳杆菌和其他细菌已被证明能代谢植物来源的前体,并影响多不饱和脂肪酸来源的代谢物在体外和体内的生物利用度。分别通过植物性饮食或动物性饮食富集的人类肠道微生物 。

类似地,酒精脱氢酶1B (ADH1B)位点在人类中显示出正向选择的证据,并与脱脂摄入有关,人们认为这是伴随着农业的发展而产生的。

人和细菌的酶可以将乙醇转化为乙醛;肠道微生物群的变异与饮酒和相关疾病有关。

这些观察表明:

4.2  适应气候相关因素

我们已经适应了自己所在地的气候。生活在高纬度地区的人面临冷胁迫,与温度感应(TRPM8)和能量收获(如FADS和CPT1A)相关的基因与气候相关的适应有关。

气候是参与常见代谢紊乱基因的重要选择压力

人类微生物群也因纬度而异,并可能通过提高从饮食中提取能量和随后储存脂肪的效率来促进与气候相关的适应。微生物群中的一些变异与环境温度宿主体型有关。对小鼠的实验研究表明,仅环境温度的变化就能引起肠道菌群的变化

低温

低温暴露宿主的微生物表现出更高的吸收能力和能量收获能力,以及棕色脂肪组织产生的热量增加。然而,微生物介导的产热和TRPM8多态性在人类中是否相关仍有待确定。

 · Christensenellaceae

人类肠道中最紧密和高度可遗传的分类单元,细菌家族christensenellaceae,它与较低的体重指数(BMI) 和代谢紊乱有关。甲烷菌科、脱水杆菌科 Tenericutes在多个人类群体中也表现出遗传性,并与Christensenellaceae共存。

最近的证据表明,这些菌群之间的代谢相互作用可能会影响宿主对代谢物的利用。

GWASs没有发现显著的宿主遗传变异。这表明,一些明显可遗传的分类群可能具有多基因性质,其中许多基因的影响很小。

 · Akkermansia

Akkermansia是一种微生物降解菌,也与体重指数有关,在多项研究中显示为一个可遗传的分类群。Akkermansia的相对丰度与PLD1 中的宿主遗传变异有关,PLD1是之前与BMI相关的基因。PLD1显示了非洲人群中正向选择的证据,但选择剂尚不清楚。

太阳辐射

生活在低纬度地区的人群面临高水平的太阳辐射,与皮肤色素沉着相关的基因是人类本地适应的典型例子(图3)。

皮肤中的黑色素保护皮肤免受紫外线辐射,其抗菌特性被认为是皮肤色素沉着纬度梯度的替代假设。因此,人类黑素细胞中皮肤色素沉着的增加可以通过暴露于微生物产物如脂多糖来诱导。

Guéniche等人报道了乳酸菌对皮肤的保护作用,紫外线照射后的全身免疫反应。鉴于肠道微生物群在调节皮肤内环境稳定中的新兴作用,进一步的研究可能有助于确定色素沉着基因皮肤肠道微生物之间的潜在相互作用。

高海拔环境

高海拔环境也带来了许多生理挑战,包括缺氧应激,这也可能被微生物群改变。在高海拔环境中,已经鉴定出与氧呼吸和血液循环相关的多种适应性特征和基因,这些特征和基因通常涉及血压的调节(图3)。

最近,肠道微生物群被证明通过产生短链脂肪酸来调节血压,短链脂肪酸有可能在高海拔环境中帮助调节血压。

包括丁酸盐在内的短链脂肪酸的产生影响小鼠缺氧诱导因子的活性,这也是多个人类群体中参与高海拔适应的关键途径。作用于肾素-血管紧张素系统的细菌血管紧张素转换酶(ACEs)的产生也可能改变高海拔环境中的血压。细菌ACEs已被证明能在体外转化哺乳动物血管紧张素。

4.3  适应当地病原体

病原体被认为是人类适应性进化的主要驱动力之一(图3),微生物群与病原体防御和免疫之间的界面已被广泛研究。

人类本地适应的一个典型例子是疟疾抗性的遗传基础,由疟原虫属的几种寄生原生动物引起。皮肤和肠道微生物可能影响疟疾的不同阶段。

相同细胞因子相关基因的遗传变异,包括IL10、IL12、肿瘤坏死因子、干扰素α和干扰素γ,与疟疾严重程度微生物群组成的变异有关。

Ippolito等人总结了微生物群在疟疾抗性中可能扮演的多重角色的几种假说:

1  皮肤细菌产生可改变蚊子媒介吸引力的挥发性化合物

2  由肠道微生物诱导的抗原表达,该抗原表达诱导针对疟原虫传播的保护性抗体

3   影响血液阶段疟原虫感染严重性的微生物群的差异

其他可能受到微生物群和宿主遗传变异组合影响的感染包括霍乱、艾滋病毒蠕虫感染

霍 乱

霍乱毒素针对几个带有显示选择信号的基因的离子通道。已经在人群中鉴定出与霍乱易感性和从霍乱中恢复相关的肠道微生物分类群。实验研究已经确定了提供定殖抗性和抑制霍乱弧菌毒性的细菌分类群。

鉴于在胃肠疾病中离子通道的表达和功能经常被改变,探索微生物群和离子通道基因之间的联系对于治疗或预防腹泻疾病可能是有价值的。

艾滋病毒和蠕虫感染

阴道微生物群在艾滋病毒的获得和传播中起作用,

肠道微生物群与蠕虫相互作用并改变疾病结果。

对研究充分的宿主适应性等位基因和新兴有益微生物群功能之间的相互作用的进一步研究可能会揭示以前未知的抗病机制。

这里提到的所有宿主基因-微生物例子(图3)仍处于研究的早期阶段。但是在每一种情况下,微生物群都有可能通过改变适应性景观来影响宿主的进化。这些微生物可能改变了宿主的环境,导致宿主表型选择压力的改变。

在未来关于适应性宿主基因型和适应性微生物群功能之间关系的研究中,GWASs、候选基因方法或使用基因敲除模型的移植实验可以帮助确定维持有益微生物群功能的宿主遗传机制,并测试微生物群的替代和补充是否是适应性的一般特征。

05

结  语

基因研究已经将越来越多的群体纳入考虑范围,微生物群的特征研究也是如此。但到目前为止,包括宿主遗传学和微生物群的研究,除了少数例外,主要是在西方人群中进行的。

需要将人类基因研究的范围扩大到更广泛的人群和地点,其中包括微生物组成分。这些类型的研究结果将测试当前发现的普遍性,并描述更多微生物介导的适应情况。

还可以进一步研究特定分类群的遗传力,以更好地表征潜在的遗传多态性。遗传性既适用于分类群,也适用于微生物功能,因此通过宏基因组学将与人类遗传变异相关的性状从分类群扩展到功能群,将有助于进一步阐明微生物群在人类适应中的作用

在这里关注的是宿主(主要是人类)的进化,但是微生物也在快速进化以适应它们的宿主环境。在适应性进化的背景下,对宿主基因组和微生物群之间相互作用的更好理解将阐明人类和其他动物及其微生物群是如何适应不断变化的世界的。

参考文献:

Suzuki Taichi A,Ley Ruth E,The role of the microbiota in human genetic adaptation.[J] .Science, 2020, 370

Bayless Theodore M,Brown Elizabeth,Paige David M,Lactase Non-persistence and Lactose Intolerance.[J] .Curr Gastroenterol Rep, 2017, 19: 23.

S. Fan, M. E. B. Hansen, Y. Lo, S. A. Tishkoff, Going global by adapting local: A review of recent human adaptation. Science 354, 5 4–59 (2016). doi: 10.1126/science.aaf5098; pmid: 27846491

M. Fumagalli et al., Greenlandic Inuit show genetic signatures of diet and climate adaptation. Science 349, 1343–1347 (2015). doi: 10.1126/science.aab2319; pmid: 26383953

T. A. Suzuki, F. M. Martins, M. W. Nachman, Altitudinal variation of the gut microbiota in wild house mice. Mol. Ecol. 28, 2378–2390 (2019). doi: 10.1111/mec.14905; pmid: 30346069

最新研究进展 | 小儿功能性腹痛症

谷禾健康

功能性腹痛性疾病(FAPD)是儿童期最常见的疾病,全世界25%的儿童和婴儿受其影响。

功能性腹痛性疾病

小儿功能性腹痛性疾病,目前称为肠脑相互作用障碍,包括肠易激综合症,功能性消化不良,腹型偏头痛和功能性腹痛。

<罗马IV诊断标准见附录>

近日,英国和美国的研究科学家联合发表在《NATURE REVIEWS | DISEASE PRIMERS》上的一篇综述文章题为:“Paediatric functional abdominal pain disorders”(小儿功能性腹痛症)。

该文总结了FAPD患病率和致病性的最新进展,并特别关注了早期生命的影响和构建。对食源性发病机理和病理生理学有了更深入的了解,包括肠道器官(炎症,运动和微生物群),核心因素(心理方面,某些大脑区域的敏感性和/或连通性或活动性差异)以及外在因素(感染)。

此外,讨论了当前的诊断方法并着重介绍了这些疾病的治疗选择,特别是IBS和FAP-NOS。强调可用的药理干预措施仅限于儿童,因此,干预管理重点落在综合方法上,包括针对精神的干预措施(催眠疗法和认知行为疗法),饮食(益生菌)和经皮神经电刺激。这些方向将有助于理解病理生理学并更好地治疗这些疾病。

01

FAPD 简介

FAPDs的特征通常内脏痛觉过于敏感以及内脏刺激中枢感知增加而导致残疾,是遗传易感性和早期生活事件背景上叠加社会心理因素和医学因素的最终结果。

功能性消化不良的症状特征主要来自胃肠道近端,涉及上腹部腹痛和/或餐后饱胀和/或早期饱腹感。

腹型偏头痛的特点是发作性长时间发作,剧烈,急性脐周,中线或弥漫性腹痛。这些痛苦的发作通常无能为力并干扰正常生活。

这些发作通常但不总是与其他症状(例如厌食,恶心,呕吐,头痛,畏光等)相关,这些症状可能在疼痛持续时间之前或与疼痛持续时间同时发生,并且这种症状性发作可能相隔数周至数月不等。 

02

流行病学

风险因素如下:

03

机制 / 病理生理学

FAPDs是一种复杂的疾病,似乎是由于一个或多个元素的功能和/或更微妙的结构完整性的破坏造成的菌群-肠-脑轴。这些条件下相互作用的复杂性和多面性被整合到一个生物心理社会模型中。

该模型的关键组成部分是内脏超敏反应和中枢敏感化。

  内 脏 超 敏 反 应  

内脏超敏反应描述了对周围信号的知觉反应(即痛觉过敏),并且可能是内脏传入信号处理变化的结果或疼痛下调变化的结果(例如,中枢敏感化)。

表现:疼痛的感觉阈值降低,也就是稍微一点点刺激就会感到疼痛。

可能原因:在肠扩张期间或由于暴露于食糜的化学成分改变引起,部分解释了对诸如饮食调整和抑酸等治疗的反应。

潜在诱因:炎症,感染和压力

从本质上讲,这些触发因素可引起粘膜通透性变化并导致炎症,释放促生因子,包括5-羟色胺,组胺,NGF,蛋白酶和前列腺素,它们能够激活传入伤害感受器(痛觉神经)上的受体,引起急性疼痛以及持久的功能和结构改变,这是维持慢性疼痛的关键。

  中 枢 敏 感 化  

中枢敏化是指通过增强中枢神经系统内的神经元功能和神经信号来放大疼痛敏感性的现象,会引起疼痛超敏反应,并且是一种发展和维持慢性疼痛的机制。

除了疼痛超敏反应外,中枢敏化还会导致脑部活动的继发性变化,可以通过电生理或成像技术进行检测。患有FAPD的个体可能更倾向于发展来源不明的中央致敏。

2018年进行的一项系统性回顾涉及12项病例对照研究,发现功能性腹痛儿童的继发性痛觉过敏和皮质伤害感受改变。

 生 命 早 期 事 件   

在小儿FAPD中,损伤时机比导致微生物群-肠-脑轴成分破坏的多种因素或该轴本身的破坏更为关键。在生命的头二十年中,尤其是从围产期到儿童时期直至青春期,支撑其功能的肠脑轴所有元素的发育和成熟的关键过程至关重要。

包括手术(例如脐疝和幽门狭窄),细菌性胃肠道感染,炎性或免疫介导的疾病(例如乳糜泻,炎性肠病),以及在生命的最初几个月中发生无害的侮辱,例如婴儿期对牛奶过敏和早期使用抗生素等。

  神 经 免 疫 相 互 作 用   

在一些患有FAPD的儿童中,证据表明存在低度的肠道炎症,并在发病机理中发挥了神经免疫相互作用的作用。 

一项研究发现,IBS患儿回结肠结肠粘膜中靠近神经的肥大细胞数量增加。神经纤维相关的肥大细胞计数与腹痛的强度和疼痛发作的频率相关。

  胃 肠 蠕 动   

胃肠动力异常促进FAPD的病理生理。具有上消化道症状的患者可能有胃排空延迟和/或胃适应性降低或两者都不存在。功能性下消化道症状的患者可能延迟,加速或正常结肠转移,和/或骨盆底运动障碍(肌肉协调障碍导致试图放松骨盆底肌肉时收缩)。

—功能性消化不良

—肠易激综合征

  微 生 物 群   

FAPD与肠道微生物群的多样性和菌群组成有关,尤其是IBS。2019年,一项系统评价86评估了健康个体和IBS患者(成人和儿童)的肠道菌群组成。发现双歧杆菌属的丰度下降。IBS患者中的抗炎作用与Faecalibacterium spp,尤其是Faecalibacterium prausnitzii一样,具有抗炎作用。 

IBS患者的粪便微生物群的多样性降低或保持不变。粪便微生物群组成或代谢组组成可以预测患者可能从饮食中获益。 

除细菌外,真菌或病毒也可能在FAPD病理生理中起作用。但是,有关真菌菌群失调或病毒菌群失调的可用数据有限,目前的研究主要集中于炎症性肠病,而不是IBS。

  营   养    

在患有FAPD的儿童中起着至关重要的作用。

饮食失调(例如神经性贪食症)可能导致IBS患儿肥胖的发生率增加。

碳水化合物的吸收不良可引起胃肠道症状。吸收不良可能与特定的酶缺乏症有关(例如乳糖酶缺乏症中的乳糖;蔗糖和异麦芽糖酶缺乏症中的蔗糖和淀粉)或与碳水化合物(如果糖,山梨糖醇或甘露醇)的吸收能力有限有关。

在糖较小的情况下,所引起的渗透负荷可导致肠腔膨胀小和快速转运。对于诸如果聚糖等较大的糖,人不具有消化的酶促能力,因此,吸收不良的糖会被结肠菌群发酵,从而导致气体形成和潜在的结肠扩张。

  心 理 因 素   

肠脑轴的生理很复杂,包括传入和传出成分。

下丘脑-垂体-肾上腺轴通过皮质醇和促肾上腺皮质激素释放因子的释放(在压力条件下均会增加),以及通过刺激肥大细胞和诱导脯氨酸释放的反馈回路,促进肠-脑相互作用。 

研究表明,在成年人和有FAPDs的儿科患者中,压力都会增加肠道炎症标志物,如粪便钙卫蛋白和CRP。 

肠道与大脑的相互作用涉及自上而下和自下而上的过程,因此,肠道菌群也可以影响脑功能。在压力条件下,肠道菌群可以增加上皮屏障的通透性,使抗原和/或病原体能够通过并引起炎症反应。由此产生的循环性促炎细胞因子可能会与中枢神经系统通讯,刺激大脑的免疫反应,从而可能导致或加重心理症状(例如焦虑和抑郁)。

几项研究表明,与健康儿童相比,患有家族性帕金森病的儿童的心理压力和行为问题有所增加。心理因素可能既是FAPD的起因,也是后果。

04

诊断、筛查和预防

05

治疗方法

无论采用哪种治疗方法,患者与临床医生之间有效的沟通和病人教育,是成功进行FAPD管理的核心。必须花足够的时间向每位患者的照护者解释诊断,并讨论生物心理社会模型。

FAPD的管理受到几个因素的限制

1. 由于FAPD生物心理社会特性,每个孩子都有一套独特的病理生理因素,并且对疗法的反应也不同。

2. FAPD患儿的证据基础很小,许多治疗建议都是基于对成年人的研究。 儿童通常不会像成年人那样做出反应。

3.  一些有效的治疗方法是行为疗法(饮食疗法和心理疗法),由于缺乏专职医疗保健专业人员以及缺乏保险,这些方法并不容易。

以下对每种治疗方法展开讨论。

   饮 食 调 整   

 益 生 菌   

多项研究检查了益生菌治疗FAPD的功效(大多成年IBS患者)。这些研究表明,益生菌或特定菌特定组合可能是有效的,但研究有局限性,如样品量,致盲性,所用益生菌的差异以及不同的剂量,其作用仍不清楚。

在患有IBS的儿童中,两项研究发现鼠李糖乳杆菌GG可有效减轻腹痛症状,而一项研究则报告腹痛没有改善,但感觉到的腹胀有所改善。在不同的研究中,疼痛程度再次有所不同。

在一个多中心,IBS儿童中进行的交叉RCT研究中,VSL#3(八种益生菌菌株的混合物)在改善症状和改善生活质量方面比安慰剂更安全,更有效

   心 理 干 预   

心理干预迄今为止,诸如CBT和催眠治疗等心理干预已被证明是管理FAPD的最成功干预措施,并主张将其普遍纳入管理策略。

   认知行为疗法(CBT)

CBT是治疗IBS的研究最多的心理疗法,其目的是改变认知,情绪和行为,这些不良情绪行为等都可能加剧或维持IBS症状。 

在成人和儿童中的研究表明,与教育和其他控制干预措施相比,CBT在改善疼痛和参与社交生活的能力以及减轻焦虑或抑郁症状方面是有效的

十二项随机对照试验涉及990名IBS儿童(7-18岁),显示出CBT对生活质量,学校表现和社会参与产生了长期的,持久的有益影响。CBT可以作为面对面的治疗提供,也可以通过互联网面向儿童或通过电话面向父母。

已报道,CBT在改善肠易激综合征儿童的疼痛和残疾方面具有有效性。患有家族性帕金森病的儿童的社区康复治疗主要集中在学习应对症状和减少残疾上,这些治疗应该是综合护理方法的理想组成部分。

    催 眠 疗 法   

在治疗师的指导下,患者会进入催眠状态,以响应改变主观体验,感知,情感,思想或行为的建议。 

在成年人中,催眠疗法已被证明可导致结肠运动改变改善内脏超敏性并减少长期持续存在的心理因素,例如躯体化和心理压力。

然而,在IBS患儿中,尽管接受了标准疗法的儿童的疼痛评分和躯体化评分均较低,但在催眠治疗后并未发现超敏反应降低(通过实验测试)。

IBS或FAP-NOS(n = 412;6-18岁)儿童的5个随机对照试验,无论是单独治疗还是在家中通过CD进行催眠治疗,均产生了长期有益影响

1年5年的随访中,接受催眠治疗的患者中分别有85%和68%已没有症状,而对照组中分别只有25%和20%的患者缓解

    瑜 珈 疗 法  

瑜伽练习已被证明可以改善应激诱导的副交感神经系统活性不足。三个随机对照试验,包括127名IBS儿童(7-18岁),瑜伽疗法在减少腹痛方面具有积极作用。

但是,一项荷兰研究表明,在1年的随访中,瑜伽干预并没有比不包括CBT的标准治疗更有效。由于学习方法的重大缺陷,尚不能提出将瑜伽作为FAPD儿童的常规干预措施的建议。

神 经 刺 激   

多项研究表明,脊髓和大脑的电刺激在调节疼痛途径中的功效,能够减少脊髓和中央杏仁核中50%以上的神经元放电,从而减轻内脏疼痛。

一项研究表明,经皮神经电刺激(PENFS)可以调节杏仁核和脊髓神经元的反应特性,并显着降低大鼠内脏超敏反应的发展。 

随后,同一组受试者在115名FAPD的青少年(11至18岁)的随机对照试验中显示,具有主动装置的PENFS可以改善健康状况,并显着减轻疼痛和残疾 与假刺激组。 

此外,PENFS的有益作用在2个月的随访期间得以维持。尽管有些耳部不适,但未报告严重的不良反应。

补 充 和 替 代 医 学 

补充和替代医学包括不同的方法,从针灸和阿育吠陀医学到脊椎指压疗法、整骨疗法、顺势疗法、精神治疗、按摩和冥想等身心技术。大约40%的澳大利亚和荷兰诊断为糖尿病肾病的儿童使用其中某些替代疗法,其中草药治疗是最常见的(46%)。

许多补充疗法被公众认为是“自然的”,比现代医学的医疗设备更安全、更温和。FAPDs儿童对对抗疗法药物相关可能产生不良反应的恐惧,常规治疗没太大效果,让父母希望寻求补充和替代治疗。

然而,到目前为止,评估草药疗法、针灸、顺势疗法、身心疗法或肌肉骨骼操作(如整骨疗法和脊椎指压疗法)对患有家族性帕金森病的儿童的效果的随机对照试验尚不可用。

由于糖尿病周围神经病变的自发缓解率很高(30-70%),采取逐步的管理方法是明智的;必要时,教育、识别和改变压力因素和饮食干预可能是第一步。当症状持续或再次出现时,下一步可能是开始一种心理治疗,如认知行为疗法和催眠疗法,或PENFS。

药 物 疗 法 

06

生活质量

胃肠症状的严重程度和发生频率对不同患者的功能状态有不同的影响。患者报告的健康相关生活质量(HRQOL)测量应该有助于深入了解FAPDs对儿童和青少年功能状态的不同影响,包括身体、情感、行为、社会和认知方面。

评估症状和HRQOL影响的患者报告结果已成为成人临床状态和治疗结果的公认指标。但在儿童环境中,自我报告的HRQOL措施在仪器开发和临床应用中遇到了挑战,部分原因是担心儿童能否可靠地自我报告与健康相关的信息。

量化个体胃肠道症状对于开发以患者为中心和针对症状的干预措施很重要,这可以改善整体HRQOL。例如,一项针对259名患有功能性便秘,功能性腹痛或IBS的儿科患者的多中心研究发现,胃肠道症状最能预测整体受损。

07

展  望

FAPD在儿童时期很常见,FAPD患病率和/或复杂性可能会增加。因此,需要有来自所有地理区域以及世界各地精心设计的流行病学研究,才能真正了解问题的性质和规模。

特别重要的是,我们目前对导致儿童FAPD发病机理的潜在因素的了解,需要使用来自FAPD患儿的组织样本来解决免疫功能障碍和神经功能障碍的基础和转化科学研究。如上所述,早期的影响,即在复杂的肠脑轴各要素发展的关键阶段发生的事件,通常是辱骂或创伤(心理或医学方面的事件),使易感人群容易患上FAPD。

异常改变肠道菌群的因素可能会改变肠神经系统的结构或功能完整性,进而改变其与中枢神经系统的复杂且平衡的相互作用。结果可能是胃肠道重新调整为过敏状态,而大脑则重新编程为过度警觉状态。

当然,其他遗传因素,社会因素和生理变化,例如在青春期或青春期发生的那些,也可能促进症状发展。

现代工具越来越多地与焦虑和压力相关联,也可能会对FAPD产生重大影响。 

总体而言,在过去十年中,儿童家庭保护方案取得了相当大的进展。对所有影响因素,及其与触发FAPD最终发展有关时机的更深入了解,可能带来更合适的预防或治疗策略。


【附录】

功能性腹痛疾病的罗马IV诊断标准

肠易激综合征

该标准必须满足至少2个月,并包括以下所有:

• 每月至少有4天腹痛伴有排便和/或排便次数的改变和/或大便外观的改变

• 腹痛不能随着便秘的解决而消失(疼痛消除的儿童患有功能性便秘,非肠易激综合征)

• 经过适当评估,症状不能完全由另一种疾病解释

功能性消化不良

诊断前必须至少满足2个月的标准,并且必须包括以下一种或多种症状,每月至少4天:

• 餐后饱腹感

• 早期饱腹感

• 与排便无关的上腹部疼痛或灼热感

• 经过适当评估,这种症状不能完全由另一种医学状况来解释

腹型偏头痛

必须在诊断前至少6个月内达到标准,并包括以下所有至少发生两次的情况:

• 持续1小时或更长时间的剧烈、急性脐周、中线或弥漫性腹痛的阵发性发作(应为最严重和最痛苦的症状)

• 发作间隔数周至数月;疼痛使人丧失能力并干扰正常活动;个体患者的定型模式和症状

• 疼痛与以下两种或两种以上症状相关:厌食、恶心、呕吐、头痛、畏光或苍白

• 经适当评估,症状不能完全由另一种医学状况解释,

功能性腹痛

未另行规定标准必须在诊断前至少2个月完成,每月至少四次,包括以下所有内容:

• 并非仅在生理事件(例如,饮食和月经)期间发生的偶发性或持续性腹痛;肠易激综合征、功能性消化不良或腹部偏头痛的标准不足

• 经过适当评估,腹痛不能由其他医疗状况完全解释

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主要参考文献:

Sjölund, J. et al. Prevalence and progression of  recurrent abdominal pain, from early childhood to  adolescence. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020

Paediatric functional abdominal pain disorders.[J] .Nat Rev Dis Primers, 2020, 6: 88.

Rutten, J. M. T . M., Korterink, J. J., Venmans, L. M. A. J., Benninga, M. A. & T abbers, M. M. Nonpharmacologic treatment of functional abdominal pain disorders:  a systematic review. Pediatrics 135, 522–535  

Masuy, I., Van Oudenhove, L. & T ack, J. Review article: treatment options for functional dyspepsia. Aliment. Pharmacol. Ther. 49, 1 134–1 172 (2019)

Russell, A. C., Stone, A. L. & Walker, L. S. Nausea in children with functional abdominal pain predicts poor health outcomes in young adulthood. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 15, 706–71 1 (2017)

Maragkoudaki, M. et al. Lactobacillus reuteri DSM 17938 and a placebo both significantly reduced symptoms in children with functional abdominal pain. Acta Paediatr. 106, 1857–1862 (2017).



这7种类型的食物可能引起 “痘痘”

谷禾健康

痤疮(俗称“痘痘”)是一种常见的皮肤病,会影响全球近10%的人口。导致痤疮发展的因素很多,包括皮脂和角蛋白的产生,引起痤疮的细菌,激素,毛孔阻塞和炎症。

饮食与痤疮之间的联系一直存在争议,但最近的研究表明饮食在痤疮的发生中可以发挥重要作用。

本文将列举以下7种可能引起痤疮的食物,并提供一些相应的饮食建议。

精制的谷物和糖  

吃大量精制碳水化合物可能会增加血糖和胰岛素水平,并促进痤疮的发生。

与很少或没有痤疮的人相比,有痤疮的人往往消耗更多的精制碳水化合物。

富含精制碳水化合物的食物包括:

用白面粉制成的面包,饼干,谷类食品或甜点;

白面粉意面;

白米饭和米粉;

苏打水和其他含糖饮料;

甜味剂,如蔗糖,枫糖浆,蜂蜜;

一项研究发现,经常食用添加糖的人患痤疮的风险增加30%,而那些经常吃糕点和蛋糕的人患痤疮的风险则增加20%

这可以通过精制碳水化合物对血糖和胰岛素水平的影响来解释。

精制的碳水化合物会迅速吸收到血液中,从而迅速提高血糖水平。当血糖升高时,胰岛素水平也会升高,以促进血糖从血液中传出并进入细胞。

但是,高水平的胰岛素对痤疮患者并不友好。胰岛素可使雄激素更加活跃,并增加胰岛素样生长因子1(IGF-1)。通过使皮肤细胞更快生长并促进皮脂生成,这有助于痤疮的发展。

另一方面,低升糖指数饮食法不会显著提高血糖或胰岛素水平,却可以减少痤疮的严重程度。

当然,仍需要进一步研究,来了解精制碳水化合物如何促进痤疮。

乳制品   

经常食用乳制品与痤疮严重程度的增加有关

许多研究发现,乳制品与青少年痤疮严重程度之间存在关联。

两项研究还发现,经常食用牛奶或冰淇淋的年轻人粉刺的几率是不经常吃的人的 4 倍

但是,迄今为止的研究主要集中在青少年和年轻人,并且仅显示了牛奶和痤疮之间的相关性,而不是因果关系。尚不清楚牛奶如何促进痤疮的形成,但是有几种理论:

已知牛奶会增加胰岛素水平,而不受其对血糖的影响,这可能会使痤疮严重程度恶化。

牛奶还含有刺激肝脏产生更多IGF-1的氨基酸,这与痤疮的发生有关。

需要进行更多的研究,以确定是否存在特定数量或类型的乳制品,可能加剧痤疮。

   西式快餐   

经常吃西式快餐与痤疮发生的风险增加有关

痤疮与进食富含卡路里,脂肪和精制碳水化合物的西式饮食密切相关。

西式快餐食品,例如汉堡,矿块,热狗,炸薯条,苏打水和奶昔,是典型西方饮食中常见的食物,可能增加痤疮的风险。 

一项针对 5000 多名中国青少年的研究发现,高脂饮食会使痤疮发生风险增加43%。定期吃西式快餐会增加17%的风险。

另一项针对 2300 名土耳其男子的单独研究发现,经常吃汉堡或香肠与痤疮发生风险增加24%有关。

目前尚不清楚为什么吃西式快餐会增加患痤疮的风险,但一些研究人员提出,它可能以促进痤疮发展的方式影响基因表达改变激素水平

必须要说明的是,大多数有关西式快餐和痤疮的研究都使用了自我报告的数据。这种类型的研究仅显示饮食习惯和痤疮风险的关联,而不能证明西式快餐会直接导致痤疮。因此,需要更多的研究。

 富含Omega-6脂肪的食物 

富含omega-6脂肪酸和omega-3含量低的饮食具有促炎作用,并且可能使痤疮恶化。

跟典型的西方饮食一样,含有大量omega-6脂肪酸的饮食与炎症和痤疮的增加有关。

这可能是因为西方饮食中含有大量的玉米和豆油,它们富含omega-6脂肪,而很少包含omega-3脂肪的食物,例如鱼和核桃。

omega-6和omega-3脂肪酸的这种不平衡会促使人体进入炎症状态,这可能会加剧痤疮的严重性。相反,补充omega-3脂肪酸可降低炎症水平,并可减轻痤疮严重程度。

尽管Omega-6脂肪酸和痤疮之间有关联,但尚未对此主题进行随机对照研究,需要进行更多研究。

   巧克力   

研究支持食用巧克力和痤疮之间的联系

自上世纪二十年代以来,巧克力就一直被认为是痤疮的诱因,但到目前为止,尚未达成共识。

多项非正式调查已将食用巧克力与增加痤疮的风险联系起来,但这不足以证明巧克力会引起痤疮。

最近的一项研究发现,易长粉刺的男性每天食用25克99%黑巧克力,仅在两周后出现了更多的痤疮病变。

另一项研究发现,与服用安慰剂的男性相比,每天服用100%可可粉胶囊的男性,在一周后的痤疮病变明显更多。

至于巧克力为什么会增加痤疮的确切原因还不太清楚,有一项研究发现,吃巧克力会增加免疫系统对引起痤疮细菌的反应,这可能有助于解释上述发现。

   乳清蛋白粉   

少量数据表明,服用乳清蛋白粉与痤疮之间存在联系。

乳清蛋白粉是一种流行的膳食补充剂。

它是氨基酸、亮氨酸和谷氨酰胺的丰富来源。这些氨基酸可使皮肤细胞生长和分裂更快,这可能有助于痤疮的形成。

乳清蛋白中的氨基酸还可以刺激人体产生更高水平的胰岛素,这与痤疮的发生有关。

一些案例研究报告了男性运动员乳清蛋白消耗与粉刺之间的联系。另一项研究发现痤疮严重程度与乳清蛋白补充剂天数之间的直接相关性。

这些研究支持乳清蛋白和痤疮之间的联系,但需要更多的研究来确定乳清蛋白是否引起痤疮。

  个人过敏食物  

食物敏感性反应可增加体内的炎症程度,理论上可能会加剧痤疮。

有人提出,痤疮从根本上说是一种炎症性疾病。事实证明,抗炎药如皮质类固醇是治疗严重痤疮的有效方法,而且痤疮患者血液中的炎症分子水平升高

食物导致炎症的一种方法是通过食物敏感性,也称为迟发型超敏反应。

当免疫系统错误地将食物识别为威胁并对其发起免疫攻击时,就会出现食物过敏。这会导致高水平的促炎分子在体内循环,从而加剧痤疮

尽管炎症和痤疮之间似乎存在联系,但尚无研究直接调查食物敏感性在其发展中的特定作用。这是一个值得研究的领域,有助于更好地了解食物,免疫系统和炎症如何影响痤疮的发生。

知道自己对哪些食物过敏,就别吃了吧~

以上7种是可能引起痤疮的食物,那么到底该吃什么呢?

以下建议可供参考。

 Omega-3脂肪酸 

Omega-3具有抗发炎作用,经常食用富含Omega-3的食物可降低痤疮的发生风险。

 益生菌 

益生菌可促进健康的肠道和平衡的微生物组,这与减少炎症和降低痤疮发生的风险有关。

 绿 茶 

绿茶含有多酚,与减少发炎和降低皮脂产生有关。绿茶提取物被发现可以减少痤疮的严重程度。

 姜 黄 

姜黄含有抗炎多酚姜黄素,可帮助调节血糖,提高胰岛素敏感性并抑制引起痤疮细菌的生长,从而减少痤疮。

 维生素A,D,E和锌 

这些营养物质在皮肤和免疫健康中起着至关重要的作用,可能有助于预防痤疮。

 旧石器时代饮食 

旧石器时代饮食富含瘦肉,水果,蔬菜和坚果,而谷物,奶制品和豆类则少。与降低血糖和胰岛素水平有关。

 地中海式饮食 

地中海式饮食富含水果,蔬菜,全谷物,豆类,鱼和橄榄油,而乳制品和饱和脂肪则少。它也与降低痤疮严重程度有关。

结  语

你可以不必完全避免与痤疮有关的所有食物(一般也做不到

),但应与上述其他营养丰富的食物一起,保持均衡饮食。

 小 妙 招 

如果有时间,可以坚持把吃的东西记录下来,看看某些症状是否与特定食物有关联。

长此以往,你可以慢慢去寻找正在吃的食物和皮肤健康之间的某种关系,那也将会是属于你个人的饮食宝典。

主要参考文献:

向上滑动阅览

Burris J, Rietkerk W, Woolf K. Acne: the role of medical nutrition therapy. J Acad Nutr Diet. 2013 Mar;113(3):416-30. doi: 10.1016/j.jand.2012.11.016. PMID: 23438493.

Burris J, Rietkerk W, Shikany JM, Woolf K. Differences in Dietary Glycemic Load and Hormones in New York City Adults with No and Moderate/Severe Acne. J Acad Nutr Diet. 2017 Sep;117(9):1375-1383. doi: 10.1016/j.jand.2017.03.024. Epub 2017 Jun 9. PMID: 28606553.

Blasbalg TL, Hibbeln JR, Ramsden CE, Majchrzak SF, Rawlings RR. Changes in consumption of omega-3 and omega-6 fatty acids in the United States during the 20th century. Am J Clin Nutr. 2011 May;93(5):950-62. doi: 10.3945/ajcn.110.006643. Epub 2011 Mar 2. PMID: 21367944; PMCID: PMC3076650.

Khayef G, Young J, Burns-Whitmore B, Spalding T. Effects of fish oil supplementation on inflammatory acne. Lipids Health Dis. 2012 Dec 3;11:165. doi: 10.1186/1476-511X-11-165. PMID: 23206895; PMCID: PMC3543297.

Aksu AE, Metintas S, Saracoglu ZN, Gurel G, Sabuncu I, Arikan I, Kalyoncu C. Acne: prevalence and relationship with dietary habits in Eskisehir, Turkey. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 Dec;26(12):1503-9. doi: 10.1111/j.1468-3083.2011.04329.x. Epub 2011 Nov 10. PMID: 22070422.

Adebamowo CA, Spiegelman D, Danby FW, Frazier AL, Willett WC, Holmes MD. High school dietary dairy intake and teenage acne. J Am Acad Dermatol. 2005 Feb;52(2):207-14. doi: 10.1016/j.jaad.2004.08.007. PMID: 15692464.

Melnik BC, John SM, Schmitz G. Milk is not just food but most likely a genetic transfection system activating mTORC1 signaling for postnatal growth. Nutr J. 2013 Jul 25;12:103. doi: 10.1186/1475-2891-12-103. PMID: 23883112; PMCID: PMC3725179.

Vongraviopap S, Asawanonda P. Dark chocolate exacerbates acne. Int J Dermatol. 2016 May;55(5):587-91. doi: 10.1111/ijd.13188. Epub 2015 Dec 29. PMID: 26711092.

Bar-Peled L, Sabatini DM. Regulation of mTORC1 by amino acids. Trends Cell Biol. 2014 Jul;24(7):400-6. doi: 10.1016/j.tcb.2014.03.003. Epub 2014 Mar 31. PMID: 24698685; PMCID: PMC4074565.

Silverberg NB. Whey protein precipitating moderate to severe acne flares in 5 teenaged athletes. Cutis. 2012 Aug;90(2):70-2. PMID: 22988649.

Pietschmann N. Food Intolerance: Immune Activation Through Diet-associated Stimuli in Chronic Disease. Altern Ther Health Med. 2015 Jul-Aug;21(4):42-52. PMID: 26030116.

饮食与抑郁症密不可分

谷禾健康

焦虑,抑郁,双相情感障碍,这类词越来越多出现在我们的生活。

你也许不知道,饮食可以通过多种途径影响心理健康

即便知道了饮食干预可以改善抑郁,那么如何进行饮食干预呢?

饮食干预措施有好几大类,包括:营养干预措施(例如锌,omega-3脂肪酸);食品干预措施(例如绿茶,橄榄油);全饮食干预措施(例如地中海饮食)

什么样的饮食干预措施有效?

对哪些人有效?

在什么情况下有效?

……

要探索这些问题的答案

就需要了解支持这种关系的关键生物学机制。

将饮食与健康结果相关联的作用机制是复杂的,多方面的,相互作用的,并不局限于任何一种生物途径。

饮食可能影响心理和脑部健康的基本作用机制

Wolfgang Marx,et al, Mol Psychiatry, 2020

01

发 炎 反 应

有人说,抑郁和发炎有什么关系?

——大约25%的精神疾病患者(包括情绪障碍和精神分裂症)表现出较高的炎症水平。

炎症反应如何引起的?

免疫系统的这种过度激活是由多种因素引起的。生活中的困境,来自社会的压力,不良生活习惯(吸烟,缺少锻炼)等,都会引起炎症反应增加,从而促进抑郁症状。

典型的炎症反应包括三个主要成分:

炎症诱导剂(例如病原体或与受损相关的分子模式); 

检测诱导物的传感器(例如免疫细胞表达的受体);

传感器诱导的炎症介质,包括细胞因子,趋化因子和前列腺素。

一旦被激活,这些炎症分子就可以影响与情绪障碍相关的生理领域,包括神经递质代谢,神经内分泌功能和大脑活动功能等。

抗炎剂可能辅助治疗抑郁症

用于医疗目的的细胞因子给药(如干扰素α注射)可引起情绪和行为的改变,例如情绪低落,疲劳,焦虑,睡眠障碍,快感缺乏和认知功能障碍,所有这些都与抑郁症的症状非常相似。Meta分析得出结论:抗炎剂,如细胞因子抑制剂、非甾体抗炎药和抗生素,包括米诺环素,可能是抑郁症的有效辅助治疗法。

健康饮食的抗炎特性

健康的饮食习惯(和单独的饮食成分)已显示出可能与精神疾病有关的抗炎特性。在慢性代谢疾病人群中进行的纵向观察研究和临床试验均表明,采用健康的饮食方式(例如地中海饮食)可以减少全身性炎症

最近的研究还证实,患有严重精神疾病的个体比一般人群具有高得多的“饮食炎症”,即,促炎食物(如精制碳水化合物和反式脂肪)的摄入量较高,而抗炎食物的摄入量(主要来源于天然食品和植物)较低。

深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食

对纵向研究的Meta分析表明,具有炎性饮食模式的个体随着时间的推移发展为抑郁症风险更大

因此,促炎饮食改变为地中海或其他抗炎饮食模式,可能提供一种对抗与精神障碍的发作和严重程度相关的炎症状态的新策略。

抗炎食物

健康的饮食习惯会帮助摄入许多营养成分,可以减轻炎症。其中,蓝莓,可可和姜黄素等存在的植物化学物质(例如多酚)具有很强的抗炎特性,可能有助于治疗多种精神疾病。

Omega-3脂肪酸二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸,多不饱和脂肪酸在鲑鱼等海洋食品中含量很高,具有抗炎特性,可以改善并延缓细胞因子诱发的抑郁症的发作。

02

氧 化 应 激

氧化应激(氧化和抗氧化过程的不平衡)可能导致细胞对脂质,蛋白质和DNA的损伤。

持续的氧化应激是抑郁症和其他精神疾病的一种潜在的作用机制。

抑郁症氧化应激指标升高

对115项研究的Meta分析报告显示,与健康对照组相比,抑郁症患者的氧化应激指标(如丙二醛和8-F2-异前列腺素)升高,而抗氧化剂指标(如总抗氧化剂含量)较低。

此外,据报道抗抑郁药治疗后氧化应激标志物降低,证实了因果关系。一项验尸研究也显示,与健康对照相比,抑郁症、躁郁症和精神分裂症患者大脑中的氧化应激标志物升高。

除了氧化应激对细胞损伤的直接影响外,活性氧和氮的增加会导致线粒体功能障碍、炎症和色氨酸代谢改变,这些都与精神健康障碍有关。

西式饮食增加氧化应激的标志

饮食可以通过剥夺或增加具有抗氧化特性的饮食化合物的供应来加剧和改善氧化应激。动物研究表明,高脂肪西式饮食可以增加氧化应激的标志,如大脑和外周的蛋白质氧化和脂质过氧化反应。

提高膳食质量是可行的干预措施

营养丰富的饮食富含一系列具有直接和间接抗氧化特性的化合物与氧化应激标志物(如f2 -异前列腺素和血浆氧化低密度脂蛋白)的降低有关。

维生素,例如抗坏血酸(维生素C)和α-生育酚(维生素E)具有直接清除自由基的特性。

营养素(例如硒,锌和半胱氨酸)是抗氧化剂系统(例如谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶)的辅助因子。初步证据表明,补充抗氧化剂如n-乙酰半胱氨酸可以改善抑郁症状。

临床前研究表明,多酚还可以通过上调抗氧化防御系统来降低氧化应激,包括诱导核因子红细胞相关因子(Nrf)-2和调节炎症途径核因子κB(NFkB)和有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK)。

03

肠 道 微 生 物 群

肠道微生物群是饮食和大脑健康之间潜在的关键中介途径。

大量研究表明,肠道微生物群通过微生物群-肠-脑轴来调节生理过程,包括认知功能,神经精神疾病和行为。动物模型表明饮食、微生物群和与抑郁症相关的机制之间存在直接联系。

Wolfgang Marx,et al, Mol Psychiatry, 2020

高脂饮食导致焦虑样行为增加,记忆力下降

饮食引起的肠道微生物群的改变会导致行为改变,焦虑和抑郁。例如,在啮齿动物模型中,高脂肪西式饮食导致厚壁菌门/拟杆菌门比例增加,探索行为减少,焦虑样行为增加,记忆力下降。

其他临床前研究表明,高热量饮食会增加梭状芽孢杆菌 Clostridiales,疣微菌科 Ruminococcaceae 和拟杆菌目 Bacteroidales 的丰度,并导致认知灵活性,社会和物体识别能力受损

益生元逆转慢性应激引起的肠道菌群变化

益生元补充剂(低聚果糖和低聚半乳糖)通过防止有益微生物(如双歧杆菌或乳杆菌)的减少抑制正常的慢性应激诱导的促炎性细胞因子和小鼠的抑郁样行为的出现

已经提出:肠道微生物群的多种直接间接途径可以调节大脑功能和行为,包括微生物代谢产物(例如纤维细菌发酵产生的短链脂肪酸),神经元途径(例如迷走神经),神经活性途径(如5-羟色胺等神经递质和神经活性代谢物),下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴,免疫和内分泌途径以及微生物群的直接神经活性代谢潜能。

饮食模式影响肠道菌群,影响情绪改变行为

短期营养摄入和长期饮食模式都是影响肠道菌群多样性,组成和代谢功能的因素。

迄今为止,只有一项不受控制的饮食干预研究的人类数据表明,富含菊粉的蔬菜饮食增加了双歧杆菌,导致饱腹感个人能力水平的改善(但在情绪或感知压力方面没有差异)。

类似地,最近的一项研究表明,在老年参与者中,通过1年的地中海饮食干预,菌群变化与认知功能的改善和炎症标志物C反应蛋白和白细胞介素-17的减少有关。

营养素通过直接影响菌群调节大脑健康

例如,由肠道微生物群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸具有重要的免疫调节功能。这种关系也可能是双向的,肠道微生物群参与了这些化合物的生物利用度。

由此,我们可以想到,通过膳食补充剂(益生菌和益生元)和食物(例如发酵食品:泡菜,酸奶和酸菜等)来调节肠道菌群,以此作为调节菌群-肠-脑轴的一种手段。

益生菌和益生元

益生菌和益生元对精神健康影响的证据有限且变化很大。

研究表明,单独乳酸菌或与双歧杆菌联合使用——可能会改善抑郁和焦虑

但也有Meta分析表明,与对照组相比,补充益生元后的抑郁或焦虑症状没有显著差异。然而,这是在大部分非临床参与者的有限样本(n = 4-5个)中进行的,一般来说,生物干预可能在临床参与者中显示疗效,而不是在非临床参与者中。

发酵食品是另一种具有操纵肠-脑交流的食品

研究表明,食用发酵食品后,有望改善情绪。由于益生菌的生存能力和可变定居能力,这可能解释了物种/菌株及其组合之间的效力不一致;包括各种植物食物来源的饮食模式,可能更有利于促进各种益生元底物和益生菌菌株消耗。

菌群通过食物过敏来介导饮食与大脑健康的联系

自我报告食物过敏在抑郁症患者中更为常见:

抑郁症vs.健康对照(13% vs. 9%)

真正的食物过敏,则饮食中的过敏原会触发胃肠道粘膜中肥大细胞的IgE致敏,导致一系列炎症介质,从而削弱肠道通透性。肠道通透性的提高与革兰氏阴性肠杆菌的易位性增强和免疫激活有关,可能导致全身性炎症,包括神经炎症,这是抑郁症的特征。 

需要进一步对真正的食物过敏者进行大规模研究,以阐明其促进抑郁症的发展。对非IgE介导的食物超敏感(即食物不耐受)的研究(如麸质和酪蛋白),也可能揭示饮食诱导的肠道微环境变化如何影响情绪。

生命早期微生物接触和过敏风险:如何预防

04

下丘脑-垂体-肾上腺轴

HPA轴由大脑(下丘脑),垂体和肾上腺组成,调节糖皮质激素的产生,并与精神疾病的病理生理有关。

超过60%的抑郁症患者表现出过多的皮质醇产生或对HPA系统产生其他干扰,例如对地塞米松抑制试验的反应改变和促肾上腺皮质激素水平降低。在临床恢复后,观察到HPA轴活性改变的一些指标的正常化,表明其在疾病病理生理学中发挥作用。

此外,儿童早期创伤可能会导致HPA轴永久失调,从而导致整个生命周期内出现精神疾病的风险增加。例如,与母亲分离的动物改变了HPA轴,从而表现出对成年期压力和记忆力障碍的反应。

营养素(例如维生素C)的临床干预试验报告显示,皮质醇对急性反应性降低健康成年人的生理压力。

Omega-3脂肪酸干预研究还表明,健康成年人和抑郁症患者的皮质醇水平都有改善。

同样,使用富含多酚的食物(如石榴汁和黑巧克力)进行的干预研究也报告了健康个体皮质醇水平的降低。

这种影响可能是通过心理应激后对下丘脑激活的促炎反应的调节而介导的。由于肠脑轴在心理健康中的新角色,益生菌也已被研究为针对HPA轴的潜在干预措施。

在健康成年人中进行的初步临床干预研究证实了这些结果。例如,在一项双盲,随机,对照试验中,与安慰剂相比,在健康个体中,多菌株益生菌干预24小时无尿皮质醇和自我报告的应激改善的结果。但在一项针对60名抑郁症患者的类似益生菌临床试验中,两组之间的血液皮质醇水平无显著差异。

肠道微生物(菌群)与脑神经(中枢神经)到底如何联系?

05

成人海马神经发生和BNDF

成年海马体的神经发生水平与认知和情绪直接相关。

抑郁症患者的血清BDNF水平降低。

海马体是边缘系统的关键组成部分,在学习,记忆形成和情绪中起着核心作用。 

啮齿类动物功能研究表明,成年海马体的神经发生水平与认知和情绪直接相关。例如,在小鼠中,海马神经发生水平增加与学习和记忆能力的改善有关,而海马神经元的减少通常与抑郁症某些方面行为有关。  

BDNF(脑源性神经营养因子)是一种神经营养蛋白,在海马体中高度表达,并参与关键的细胞功能

确实,BDNF是典型的分子,可以解释饮食,运动和抗抑郁疗法对抑郁症和焦虑症行为的作用。重型抑郁症患者的血清BDNF水平降低,而BDNF对抑郁症发病机制的保护作用已获得了一些实验性支持。

证据表明,可以通过饮食调节BDNF和成人海马神经发生的调控。动物模型表明,高脂肪和高糖的西式饮食会损害神经发生降低海马体内的BDNF水平,并对认知能力产生不利影响

在动物模型中的大量研究表明,饮食成分(例如omega-3脂肪酸,益生菌和维生素)的有益作用。在精神病理,衰老和疾病的情况下,诸如白藜芦醇,蓝莓,绿茶,姜黄素和可可等多种多酚化合物,也已被证明可以逆转不良变化并保持成年海马神经发生的完整性。

此外,动物模型表明,其他饮食指标(包括卡路里摄入,进餐频率和进餐质地)可能会调节海马神经发生水平。

观察性研究提供了进一步的证据,表明健康的饮食习惯与较大的海马体积之间存在直接的联系,而不受多种解释因素(例如年龄,性别,教育程度)的影响。其他饮食范例,例如通过持续减少每日总食物摄入量或间歇性禁食(例如,每隔一天进食)来限制热量,也可能影响BDNF的表达。

最近的人类干预研究表明,西式饮食会损害海马依赖性学习和记忆能力。

当然,也可以通过本文中提到的其他途径,例如通过肠道菌群炎症途径来调节神经发生。

06

色氨酸——犬尿氨酸 代谢

色氨酸的主要生理途径是沿着犬尿氨酸途径,它会产生神经毒性的喹诺林酸和神经保护性的神经氨酸。

色氨酸是饮食中必须提供的一种必需氨基酸,是许多关键神经活性分子的重要组成部分。

在精神病学中,对色氨酸的可用性和代谢的关注主要集中在其转化为血清素,血清素是绝大多数抗抑郁药和一线抗焦虑药的治疗目标。

然而,色氨酸的主要生理途径是犬尿氨酸途径,它会产生神经毒性的喹诺林酸和神经保护性的神经氨酸。人们越来越多认识到导致犬尿氨酸产生增加的外周机制的重要性,并且认识到沿该途径产生的代谢物是一系列神经和精神疾病的重要神经生物学介质,包括但不限于抑郁症和精神分裂症。

此外,这种代谢级联反应的启动可能是由于压力或免疫系统和炎症途径的激活。这使得色氨酸在这一途径上的代谢可用性成为心理健康管理中的一个重要考虑因素

我们日常生活中很多食物都含有色氨酸,包括鸡肉,金枪鱼,燕麦,花生,香蕉,牛奶,奶酪和巧克力。

尽管大部分来自摄入蛋白质的色氨酸都在小肠中吸收,但也还有大量可能到达结肠,肠道菌群在其命运和活动中起着关键作用

在使用饮食干预措施进行心理健康预防和治疗的背景下,了解色氨酸的可用性和新陈代谢可能很重要。例如,增加的蛋白质摄入量可导致色氨酸的利用率增加,碳水化合物摄入量的变化会影响游离色氨酸的水平,非酯化脂肪酸可从生理上置换白蛋白中的色氨酸。 

与色氨酸竞争通过血脑屏障运输的其他氨基酸的可用性波动也会影响中枢神经系统的代谢库。已经尝试了直接补充色氨酸作为抑郁症患者的一种干预措施,以改善血清素能信号传导。

还有一个研究调查了饮食干预通过其他方式调节尿氨酸代谢的作用,包括调节吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)活性。体外和动物模型已经报道了个别的饮食成分,如姜黄素和绿茶,以及饮食方案,包括生酮饮食和禁食来调节尿氨酸途径的活性。

初步干预研究还表明,饮食方案,如热量限制和个人饮食成分,包括益生菌干预、白藜芦醇和红茶可能会调节尿氨酸代谢。例如,在最近一项针对60名抑郁症患者的试验中,与安慰剂相比,益生菌干预显著降低了尿氨酸水平,增加了3-羟基尿氨酸水平。

07

线粒体功能障碍

抑郁症的许多核心症状,如疲劳和认知障碍,都与中枢和外周线粒体功能障碍和生物发生减少相一致。

抑郁症和其他原发性精神疾病,包括双相情感障碍和精神分裂症一样,与线粒体功能障碍有关。

氧化磷酸化的破坏和线粒体ATP生成的受损可能导致神经可塑性失调神经发生的减少,这两者都是抑郁症神经生物学的核心要素

最近的一项研究显示,小鼠的线粒体移植恢复了海马体的ATP生成,逆转了脂多糖诱导的抑郁症模型,这一新证据支持了抑郁症的病理生理学因素。

大量临床前证据表明,不良饮食可能导致线粒体功能障碍。高脂饮食与线粒体生物发生异常有关,也与自由基生成增加、炎症和胰岛素抵抗有关。

高热量高碳水化合物饮食和高盐饮食有相似的作用,这些都是劣质西式饮食的核心成分。也有可能是由不良饮食引起的线粒体功能障碍的跨代遗传。在人类中,关于热量限制对线粒体功能的潜在有益影响,有不同的数据。

一些人类研究表明,限制热量的线粒体生物发生的标记物增加。

另一项研究显示,柠檬酸合成酶(一种线粒体含量的标志物)水平的提高和其他动物研究表明线粒体解偶联蛋白活性增强。到目前为止,还没有关于抑郁症患者热量限制的研究来测量线粒体功能障碍。

生酮饮食

有人提出了一种饮食模式来逆转线粒体功能障碍,特别是抑郁症患者从有氧到糖酵解能量的转变,就是生酮饮食。尽管在人类身上评估这一假设的临床试验仍在等待。生酮饮食增加线粒体解偶联蛋白的活性和水平。

注:生酮饮食(ketogenic-diet,简称KD)是一个超低碳,高脂肪饮食法。主要原理是用脂肪来替换碳水化合物,身体消耗完葡萄糖后,慢慢开始燃烧脂肪,给自己身体供能,身体慢慢进入生酮状态,最终,让身体进入一个高速燃脂的状态。

线粒体生物发生的改变在多大程度上介导了健康地中海饮食对抑郁症的有益影响尚不清楚。一些食物衍生物也有增加线粒体生物发生的假定作用,槲皮素,n -乙酰半胱氨酸和白藜芦醇都有一些支持的证据。

08

表观遗传学、早期生命和母亲/父亲饮食暴露

表观遗传过程可以影响DNA甲基化年龄,这与成年人的抑郁症有关以及许多其他神经发育结局和合并症,包括认知功能,酒精依赖,躁郁症和减少的海马体积,但不减少精神分裂症。 

表观遗传学描述了在不改变基础DNA序列的情况下控制基因活性并使发育发生的分子机制。 

极少有研究评估营养干预对甲基化年龄的影响,但已有研究发现其降低的证据。表观遗传状态受遗传序列,内部和外部环境以及发育过程中发生的随机过程的影响。产前发育,配子形成和青春期敏感时期的环境影响与患有与抑郁症有共同途径的慢性疾病风险有关,包括心脏代谢和神经发育障碍。这种现象被称为“健康与疾病的发展起源”(DOHaD)。

在DOHaD环境中,营养是对表观遗传学研究最多的环境影响因素。检验荷兰饥荒影响的研究表明,由于早期发育期间的营养不良,表观遗传失调与成人疾病风险有关

很少有观察性的人类研究评估过表观遗传变化在介导早期营养对神经发育结局的影响中的作用,并且大多数是横断面的。最近的一项综述得出的结论是,有证据表明,某些早期营养摄入(例如母乳喂养和母亲肥胖)会影响表观遗传状态,进而可能介导儿童和青少年的心理病理学,例如内在化和外在化行为。

另外一项研究发现由于蛋白质和能量不足而在婴儿期住院的成年人在神经精神病风险基因中表现出DNA甲基化变化。体外细胞培养实验和啮齿动物研究表明,大量营养素的限制或过量存在对许多不同基因的多种表观遗传机制具有可再现的作用,包括与代谢和行为有关的基因。代谢扰动已成为基因组和表观基因组改变的驱动力,通过饮食,饮食中的影响得以保存在基因中。

营养丰富的饮食成分,包括叶酸,生物素,B6和B12等维生素;多酚,如姜黄素,白藜芦醇和染料木黄酮;脂肪酸和ω-3脂肪酸已通过多种机制影响表观遗传状态。此外,丁酸通常被认为是膳食纤维发酵过程中产生的有益微生物代谢产物,也可以影响宿主细胞的表观遗传状态。

你吃的膳食纤维对你有帮助吗

09

肥胖是情绪障碍的因和果

饮食、情绪障碍和肥胖之间的多因素关系是双向和复杂的。Meta分析数据显示,肥胖症的男性和女性患抑郁症的风险增加55%,而抑郁症的个体患肥胖症的风险增加58%。 

最近的一篇综述报道了饮食,情绪障碍和肥胖之间关系的几种相互关联的途径。途径包括HPA轴,其异常调节,过度活化以及糖皮质激素的过度合成和分泌与情绪障碍和肥胖症有关。  

此外,研究表明接触高脂饮食(包括5-羟色胺和多巴胺)后,参与调节神经系统奖励回路,情绪和饮食摄入的各种神经递质水平降低。 

为了减轻与压力有关的焦虑(由于被称为情感饮食和舒适食物的现象),长期压力和HPA轴过度活化可能导致过多食用西式食物和随后的肥胖。

情绪障碍和肥胖症中都显示较高水平的炎症和相关细胞因子,提示其潜在病因之间存在另一个共同的联系。

在一项横断面研究中,肥胖在抑郁症与炎症标志物(即白介素6和C反应蛋白)之间的介导作用中,推测关系的因果关系是由抑郁症导致肥胖,炎症标志物升高。肥胖的这种发炎作用反过来推动体重增加和高复发率之间的关系。

不过这也说明了,限制热量和减肥饮食可能是减轻炎症状态和抑郁症状的可靠方法。同时,SMILES临床试验的结果表明,为期12周的地中海饮食干预对在没有体重变化的情况下降低临床抑郁症的症状。同样,前瞻性观察性研究反复报道了饮食质量与常见精神障碍之间的关联性证据,这些关联性与体重的测量无关。

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性别差异也不能忽视

最近的一项Meta分析表明,饮食干预可能男性比女性受益。进一步的Meta分析显示,肥胖降低了男性患抑郁症的风险,而女性则增加了风险。可能有许多生物行为机制负责这种潜在的性别特异性效应,需要进一步研究。

首先,女性可能具有更大的改变脂肪或葡萄糖代谢的能力,以应对饮食干预。

其次, 男性在食物选择上更加以快乐为导向(这可能是由于多巴胺受体的差异所致),使得坚持健康饮食变得更加困难。

第三,男人更倾向于与男性气质相关的食物(例如红肉),而不是被认为更“女性化”的水果和蔬菜。

10

总 结

越来越多的证据支持饮食干预作为精神障碍的辅助治疗方法的潜在用途。本文主要讨论了饮食,肥胖和抑郁之间的相互作用(9种途径),当然饮食也可能通过其他慢性疾病影响抑郁,这些疾病通常与抑郁并存,包括糖尿病,代谢综合征和心血管疾病。

营养精神病学领域还处于萌芽状态。现有文献主要是临床前动物研究。还需要进一步的研究来确定可能影响饮食干预措施和饮食习惯的个体因素(例如年龄,BMI,共病),行为(例如改变的动机)和生物学(例如氧化应激,炎症)因素,可能影响治疗反应的因素等。 

营养精神病学研究领域的扩展,使人们了解在什么情况下,哪类干预,适合什么人,为精神疾病患者制定新的针对性策略和临床指南,更加个性化地解决每个人的需求。

如果你深陷抑郁,请寻求专业治疗;

如果你朋友抑郁,那么请记得尊重。

相关阅读:

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参考文献:

Lassale C, Batty GD, Baghdadli A, Jacka F, Sanchez-Villegas A,Kivimaki M, et al. Healthy dietary indices and risk of depressiveoutcomes: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Mol Psychiatry. 2019;24:965–86.

Khalid S, Williams CM, Reynolds SA. Is there an associationbetween diet and depression in children and adolescents? Asystematic review. Br J Nutr. 2016;116:2097–108.

Borge TC, Aase H, Brantsæter AL, Biele G. The importance ofmaternal diet quality during pregnancy on cognitive and behavioural outcomes in children: a systematic review and metaanalysis. BMJ Open. 2017;7:e016777.

Hepgul N, Pariante CM, Baraldi S, Borsini A, Bufalino C,Russell A, et al. Depression and anxiety in patients receivinginterferon-alpha: the role of illness perceptions. J Health Psychol.2018;23:1405–14.

Köhler‐Forsberg O, Lydholm CN, Hjorthøj C, Nordentoft M,Mors O, Benros ME. Efficacy of anti‐inflammatory treatment onmajor depressive disorder or depressive symptoms: meta‐analysis of clinical trials. Acta Psychiatr Scand. 2019;139:404–19.

Rapaport MH, Nierenberg AA, Schettler PJ, Kinkead B, CardoosA, Walker R, et al. Inflammation as a predictive biomarker forresponse to omega-3 fatty acids in major depressive disorder: aproof of concept study. Mol Psychiatry. 2016;21:71–9.

Borsini A, Alboni S, Horowitz MA, Tojo LM, Cannazza G, SuKP, et al. Rescue of IL-1beta-induced reduction of human neurogenesis by omega-3 fatty acids and antidepressants. BrainBehav Immun. 2017;65:230–8.

Reichelt AC, Loughman A, Bernard A, Raipuria M, Abbott KN,Dachtler J, Van TT, Moore RJ. An intermittent hypercaloricdiet alters gut microbiota, prefrontal cortical gene expression andsocial behaviours in rats. Nutritional neuroscience.2020;23:613–27.

Long-Smith C, O’Riordan KJ, Clarke G, Stanton C, Dinan TG,Cryan JF. Microbiota-gut-brain axis: new therapeutic opportunities. Annual review of pharmacology and toxicology. 2020;60(Jan):477–502.

Marx Wolfgang,Lane Melissa,Hockey Meghan et al. Diet and depression: exploring the biological mechanisms of action.[J] .Mol Psychiatry, 2020

Liu RT, Walsh RF, Sheehan AE. Prebiotics and probiotics fordepression and anxiety: a systematic review and meta-analysis ofcontrolled clinical trials. Neuroscience & BiobehavioralReviews. 2019;102(Jul):13–23.71. Aslam H, Green J, Jacka FN, Collier F, Berk M, Pasco J,Dawson SL. Fermented foods, the gut and mental health: amechanistic overview with implications for depression andanxiety. Nutritional neuroscience. 2020;23(Sep):659–71.

Lerner BA, Green PH, Lebwohl B. Going against the grains:gluten-free diets in patients without celiac disease—worthwhileor not? Dig Dis Sci. 2019;64:1740–7.

健康的人类微生物组

谷禾健康


识别和纠正疾病患者微生物组的重要第一步,就是要了解健康微生物组的特性,及没有明显疾病情况下的许多不同的微生物生态。

我们知道体内DNA的细微差异引起巨大的表型多样性,也就是说大家都能区分彼此。相比之下,人体微生物的宏基因组(微生物在我们体内的总DNA含量)变化更大,只有三分之一的组成基因存在于大多数健康个体中。所以要理解健康微生物组这些差异是重大的挑战。

本文,我们将对以下方面展开讨论分析:

人类对健康人微生物组的理解史;

健康人肠道微生物群的组成和功能;

健康人微生物多样性的范围;

可能的驱动因素,如地理,饮食和生活方式等;

健康微生物群的核心标志;

微生物群的抵抗力,弹性和稳定性;

有助于人类健康和疾病预防的微生物代谢途径和种类;

现代农业与人类健康肠道微生物。

01

健康微生物组

健康” 是指没有任何明显的疾病。

微生物组” 指人体的整个微生物组,但目前大部分可获得的数据描述的都是肠道微生物组,因此这里讨论的许多发现都来自肠道微生物组。

关于健康微生物组,有两种假设:

第一种假设

试图确定在健康个体中普遍存在一组“核心”微生物群,其假设是不存在此类微生物就表明失调。但健康个体之间的生态多样性研究表明,健康人的微生物组本来就有足够的差异,无法支持这样的假设。

第二种假设

健康的“功能核心”:一种代谢和其他分子功能的补充,由特定栖息地内的微生物群执行,但不一定由不同人体内相同的生物体提供。

这样的核心:

可能要作为遗传潜能存在,就像人类基因组一样必须严格,不能编码出严重的有害突变才能健康;

或者可能要在个体内部有良好的表达和调控,以保持健康(也就是说,它必须由RNA转录组编码或以蛋白质或小分子产物的形式存在);

当然也可能是这两者组合。

当然,功能核心:

必须至少包括个体微生物生命所必需的内部管理功能,这些功能必须通过基因组正确表达;

还可能包括特定于人类生态系统中微生物生态位的功能;

可能包括人类细胞无法完成的过程,因此代表了共生宿主与微生物关系的潜在基础。 

核心功能的适应性

健康的微生物组可能会进一步通过其随时间变化表现出来。直白地说,一个健康相关的微生物群必须对外界或内部变化有一定程度的适应性。外界例如饮食或药物等干扰,内部变化例如年龄的改变。

即使某个特定的群落结构提供了所有必要的核心功能,但如果没有这种适应性,就不能长期保证核心功能。

因此,微生物组对压力和干扰的抵抗力及其之后恢复健康功能的能力是表征健康微生物组的潜在特性之一。

02

对健康微生物组的理解不断发展

早期的研究试图通过培养和表征菌的生理特性来确定正常的微生物群,主要在肠道中。这类研究最能突出在实验室环境中生长良好的生物,例如大肠杆菌。这种偏见导致人们认为大肠杆菌是人类肠道微生物组中丰富而普遍的成员。

在1970年代引入了严格的厌氧技术,仅肠道就可以回收300多种细菌。此外,对选择性培养基中标准系列稀释液中活细胞的计数可以对这些物种进行定量。 

对该时代的四项大型研究的总结,研究了141名美国人在不同饮食下的粪便样本,发现拟杆菌(Bacteroides)和厌氧球菌(anaerobic cocci)属细菌普遍存在且数量丰富,而梭菌属细菌则普遍存在,但丰度较低,尽管没有在所有受试者中均观察到单一物种。其他普遍但含量较低的细菌包括双歧杆菌属(Bifidobacterium),真细菌属(Eubacterium),乳杆菌属(Lactobacillus)和链球菌属(Streptococcus),以及兼性厌氧菌如大肠埃希氏菌(Escherichia)。

当时已经有人怀疑,还有大量与人类有关的微生物种类没有被发现,一项研究估计在一个健康的结肠中同时存在大约400种微生物。然而,发现它们也有很多障碍,比如某些微生物的培养要求严格,以及培养所需的劳动密集型性质等。

此外,并不是所有的微生物都可以通过在选择性培养基上单独培养而被很好地区分为物种或菌株。例如,不同种类的高产拟杆菌属特别难以解开。另外,这种关于群落组成的研究甚至更难扩展到非细菌性微生物,例如病毒和真菌,对于微生物含量低于肠道的人体栖息地的研究更加不切实际。需要新方法来研究健康微生物组的这些方面。

DNA测序和荧光原位杂交(FISH)等与传统培养无关的技术现已广泛使用,它们的民主化使微生物样品的DNA含量得以直接研究。使用针对16S核糖体RNA基因的FISH进行的早期研究表明,在西欧队列中,至少三分之二的肠道细菌可归因于大约六个物种/属水平的一组六组细菌:两个拟杆菌,两个梭菌,链球菌 /乳球菌和直肠细菌。从那以后,这被证明是乐观的,甚至在当时,这些样本之间的丰度也观察到了很大的差异(标准偏差为均值的〜60–80%)。

某些直接从样品中直接测序16S rRNA基因的早期努力表明,对应于已知物种的85%至95%的细菌丰度可归因于与拟杆菌,梭状芽孢杆菌XIVa和梭状芽孢杆菌第四类有关的三个细菌群。16S研究还显示,健康人之间以及一个人内紧密联系的生物地理位点(例如粘膜和粪便样本)之间的生物分类组成存在很大差异。然而,在所有这些研究中,当时的大多数(75–80%)序列簇与任何文献记载的物种都不匹配,这解释了以前工作中对多样性的低估很多。

随着数据库的完善和技术的进步,目前16s尤其是在肠道菌群方面分辨率也已经达到很高了,种方面能达到70%以上,40%左右能分到菌株。而且肠道菌群检测远不是检出了每种菌的含量,还需要大规模人群队列和疾病样本的训练以及模型构建,因此16s有其标准化和相对适合的成本,在肠道菌群中还是首选的方案。

此外,大规模并行shotgun测序(高通量测序技术)的出现已基本解决了这种微生物“暗物质”的分类学组成,虽然功能多样性的显著百分比(高达50%)和非参考群体的组成仍有待确定。 

最初的发现印证了人与人之间的巨大差异(甚至在双胞胎之间),但也暗示了存在着所有个体共有的一组微生物基因。 这有助于建立这样一种模式:就好比在每个生物体中保存的管家基因一样,“核心微生物群”可以在功能层面而不是在分类学层面上被定义。

03

历史上微生物群落的变化

人类和人类文明有上千年的变化,人类肠道微生物群也随着饮食的变化而变化。例如,狩猎-采集社会的肠道微生物群落在一年中显示出剧烈的变化,反映了食物供应的变化。此外,在这些社会中,女性和男性成员的微生物群也存在重大差异,女性的微生物群更像食草动物,而男性成员的微生物群更像食肉动物。

从早期文明到现代文明,肠道微生物群的变化也反映了卫生的变化,这在城市和农村社区之间仍然存在。

在过去的几十年里,随着卫生条件的改善、加工食品和药物(尤其是抗生素)的广泛使用,现代生活方式似乎对人类肠道微生物群落的多样性产生了重大影响,总体上减少了其多样性

人们吃的东西对肠道微生物组成的影响要比基因强得多。设想这样两种情况:

没有血缘关系却生活在一起的人(有相似的饮食习惯和生活方式);

生活在不同地方的有血缘关系的人;

后者的微生物组表现出更大的差异。

04

人口规模基准队列

此后,在测序和其他分子测定法的通量和成本效益仍在不断提高的基础上,开展了大规模项目,以表征微生物成分的多样性及其功能潜力。  

2010年,人体肠道基因组(MetaHIT)研究报告了来自124个欧洲成年人(主要是“健康”人群)粪便样本的肠道基因组,当时该序列超过了以往所有微生物组研究的测序量近200倍。

2012年,人类微生物组计划(HMP)报告了对242位来自美国的健康成年人进行16S谱分析的结果,并对139个人的亚组进行了宏基因组测序,结果代表了分布在五个主要身体区域之间的18个身体栖息地。一项针对2型糖尿病的大型中国研究很快贡献了145个肠道宏基因组,其中大约一半来自非糖尿病对照组。此后,MetaHIT协会继续发布来自欧洲成年人的新的肠道宏基因组。

人类微生物组群项目(HMP)和人类肠道宏基因组学(MetaHIT)倡议是第一个定义健康人体微生物组组成和功能的大型微生物组项目。这些努力为了解宿主相关微生物群落的生理和功能特性提供了基础。

随着新一代测序、全基因组鸟枪测序、全球代谢组学、先进的计算策略以及人性化动物模型和基于培养的人类类器官系统等新技术的出现,对微生物组的理解正在迅速进步。

05

微生物组的典型组成和多样性

健康的肠道菌群因为个体差异较大,很难有一个精确的定义,但通过大量人群样本数据的了解我们可以明确什么样的肠道菌群是不健康的。

# 多样性

首先从多样性的角度,一般除了2岁以下婴幼儿,大部分的健康人的肠道菌群构成大概有200~2000种菌,如果数量过低或过高都不算健康。过低表明饮食结构过于单一或经历了抗生素等处理。过高表明可能出现了很多不属于肠道环境的菌。

# 核心肠道菌群的占比

另外主要从核心肠道菌群的占比来评估。健康的肠道菌群虽然构成多样,但是存在一部分核心的肠道菌群,它们是肠道菌群的基石,如果这些菌的占比不足30%表示肠道菌群环境已不由这些健康菌占主导,很可能为病原菌提供生存环境。

这些核心的肠道菌群包括:

拟杆菌属(Bacteroides)

柔嫩梭菌属 (Faecalibacterium),

普雷沃氏菌属 (Prevotella),

瘤胃球菌属 (Ruminococcus);

此外, 粪球菌属(Coprococcus),Blautia,

Dorea,毛螺菌属(Lachnospira)

罗氏菌属(Roseburia)也属于常见菌属,但占比通常不会很高。

在婴幼儿的肠道菌群中核心菌包括:

双歧杆菌属(Bifidobacterium),韦荣氏球菌属(Veillonella),通常2岁以下婴幼儿的肠道菌群这两种菌一般至少占比30%以上。

如果你的肠道菌群构成中基本见不到这些核心菌或占比很小,那么肠道菌群很可能已经出现问题。

古细菌,病毒,真菌和其他真核生物

古细菌

人类微生物组除了我们关注最多的细菌外,还包括古细菌,病毒和真核生物。在健康的人类微生物组(主要是肠道)中,已鉴定出少量古细菌属。其中产甲烷菌属在肠道中最多,特别是史密斯甲烷短杆菌(Methanobrevibacter smithii)非常适合人类肠道,可优化其他微生物对膳食多糖的消化,并在常见肠道细菌(如多形拟杆菌,Bacteroides thetaiotaomicron)存在的情况下适应其基因表达。

病毒

人类的病毒特别广泛是健康人类生态系统不可或缺的一部分。病毒有高变特性,因此每个人都有一个独特的病毒,主要由噬菌体组成(估计有5%的肠道细菌基因编码原噬菌体蛋白)。噬菌体还提供了另一种途径,在其他亲缘较远的细菌之间进行水平基因转移。由于古细菌,病毒和真核生物的分子谱分析技术仍不及细菌,这些生物的分子功能信息仍然有限。

真核微生物

在人体中发现的最著名的真核微生物(主要是真菌和原生生物)虽然通常是致病菌,但此类真核生物在健康人群中也普遍存在,特别是念珠菌(Candida),马拉色菌(Malassezia) 和Saccharomyces。

不同部位的相互作用至少负责健康微生物组的部分生态和免疫平衡。例如,在皮肤生化环境中细菌和真菌之间存在明显的竞争,或是乳酸菌控制肠道和阴道真菌。

人类与真菌之间存在直接的相互关系:其中最典型的特征是益生菌(Saccharomyces boulardii),最初是为了对抗霍乱而分离的。一些原生动物甚至是健康微生物群落的常见物种,变异比细菌更大。此外,某些原生动物的存在,例如常见的芽囊原虫属Blastocystis,与降低胃肠道疾病的风险有关。

健康微生物组的地理变异

对比来自不同国家的肠道微生物组的研究,已经确定了微生物组成的系统差异。比较欧洲的MetaHIT,美国的HMP和中国的糖尿病队列这三大块,发现国家间的生物分类组成差异大大超过了个体间的差异,这不止是由于技术差异或者实验方法造成的,地理学因素也是微生物组大规模变化的原因之一,包括北美和南美,欧洲和非洲,韩国和日本以及俄罗斯和中国的农村和城市人口之间的差异。

在这种变化的可能驱动因素中,主要因素是饮食,以及其他因素,包括地理,早期生命暴露和遗传等。还没有一项研究表明健康微生物群大量种群间差异的原因是这些因素其中的任何一个。

有意思的是菌株水平上也存在地理差异,特别是当菌株特征比微生物丰度曲线表现出更大的时间稳定性。该领域的研究是初步的,但表明国家或大洲之间的菌株差异不是特别明显。诸如拟杆菌属(Bacteroides coprocola)和普雷沃氏菌(Privotella copri)之类的物种在跨越人群的抗生素抗性基因中表现出最大的差异和菌株水平变异。

06

健康标志(核心功能)

虽然在所有地点的微生物组的分类组成中有巨大的个体间差异,但在一个特定地点,个体间代谢途径的丰富程度相当一致。

此外,微生物组的组成在生命的最初几年发生了巨大的变化,但这种功能性特征在生命早期就已经建立,并在此后保持稳定,至少在肠道。这表明,“核心”健康微生物群的一个定义是,它们的组合、代谢模块和调节途径共同促进了与宿主相关的稳定生态。

这个核心包括至少三类功能

第一,也是最简单的,所有微生物生命所必需的管家功能,例如转录和翻译、能量生产和结构成分。

第二,这一核心包括人体相关的微生物群在身体部位的特定过程,如与宿主细胞表面的黏附,以及与宿主与微生物相互作用有关的化合物的产生(包括必需的维生素,如维生素K和免疫刺激化合物)。

第三,不同的身体栖息地各有其特殊的核心功能。例如,在肠道中,核心功能包括糖胺聚糖的生物降解、几种短链脂肪酸的产生、特定脂多糖的富集以及维生素和必需氨基酸的产生。在一个特定的人群中,哪种功能趋于丰富,会受到长期的选择压力(如饮食)的影响。

健康微生物群的另一个标志是生态系统的恢复力。

07

微生物群的抵抗力,弹性和稳定性

从微生物生态学角度来看,健康的其他标志是抵抗干扰(可能是由于病原体进入,饮食或药物治疗而引起)以及随后恢复健康状态的能力。这些特性分别被称为阻力和回弹力。

系统在冲击(阻力)期间持续存在的能力以及在干扰影响(恢复)后恢复到基线的能力决定了整体的弹性。从概念上讲,下图对此进行了说明。

S. K. Dogra et al., Front. Microbiol.2020

例如,经过抗生素治疗后,健康的肠道菌群通常会在几周到几个月后恢复到以前的状态。因此,微生物健康的最新定义明确地不包括单一静态,而是动态平衡

原生状态、扰动、回到原始状态或过渡到新状态概念图解

S. K. Dogra et al., Front. Microbiol.2020

一个有弹性的微生物群在受到扰动后将恢复到原来的平衡状态,而非弹性微生物群将转向一个改变后的新状态。

在这种观点下,健康的微生物组相当于潜在动力系统的吸引子。吸引子同时捕获抵抗力和弹性,因为系统将抵抗吸引者的偏离,并且除非波动(可能是由于外部扰动或内部随机性引起的)足够大,否则它将倾向于返回到稳态区域。

Lloyd-Price et al. Genome Medicine (2016)

人类微生物组中最明显的例子可能是健康阴道中的群落状态类型之间的转换。不是所有菌群类型都具有相同的稳定性。肠道微生物组也在不断变化,随着时间的流逝而增加和减少物种,不同的分类单元具有不同的稳定性,并且某些微生物在肠道中持续存在多年

特定分类群持续存在的机制还不明确,但是有趣的是推测这种机制是否可能与微生物组组装背后的驱动原理有关。如果特定的群落确实主要是为了组装来填补一组适合栖息地的功能生态位,那么在特定的组装中提供关键的代谢,信号传导,免疫调节或其他作用的物种可能比功能外围的物种在时间上更稳定。

因此,动力学与微生物组的分类学多样性和巨大的分子功能潜力之间的耦合,提醒了人类微生物组的复杂性,因此也难以定义简单的微生物健康概念。

08

现代农业与人类健康肠道微生物

植物和人类微生物群是相互关联的。

健康土壤,健康植物与健康肠道微生物

人类的肠道微生物群和植物的土壤和根茎微生物群在相似的环境条件下存在

Heribert Hirt, EMBO Reports (2020)

最近的研究表明,根部和肠道微生物群落的存在条件相似。

两者都是开放系统,其特征在于氧气,水和pH的梯度会产生多种不同的生态位。 

两种系统都从环境中继承其微生物物种:分别是人类的食物和植物的土壤。植物和肠道系统由大量相似的细菌门组成(Firmicutes,Bacteroidetes,Proteobacteria,Actinobacteria

与人类粪便转移类似,从抑制疾病的土壤中移植有益微生物可以保护植物免受各种疾病的侵害。

 对不同的哺乳动物食草动物和食肉动物的研究表明,肠道微生物组从食用原始植物材料中吸收纳入了一些成员。

根与肠微生物合成必需的氨基酸,维生素和许多其他调节其宿主免疫系统的次生代谢产物。

因此,植物和肠微生物群可以被视为对宿主健康至关重要的代谢器官

植物微生物群对人体肠道微生物群的直接和间接影响

Heribert Hirt, EMBO Reports (2020)

饮食与微生物组

西方饮食中肉类消费量增加,蛋白质的高输入也极大地影响了肠道微生物组,某些微生物会抑制有益菌并改变我们的饮食习惯,以偏爱更不健康的食物。

人类少数必需化合物是由微生物产生的,微生物本身是必需氨基酸和维生素的重要生产者。例如,钴胺素(维生素B12)不能由植物或动物产生;它是由植物微生物群或反刍动物肠道中的微生物合成的。

土壤、气候对菌群的影响

土壤侵蚀和气候变化也影响微生物多样性,并导致大面积耕地及其微生物群的损失。因此,今天的作物缺乏许多重要的共生菌来生产或增加维生素、矿物质、抗氧化剂和其他对植物和人类健康有益的代谢物。

农药对菌群的影响

大量研究表明许多常用农药对人体健康的负面影响。例如,大多数铜基杀真菌剂对固氮细菌具有有害作用。

许多新鲜水果,蔬菜长期保存和运输用到农药,这些化学物质不仅会通过食物进入人体肠道,还会杀死植物微生物。

除草剂——草甘膦杀灭杂草,确保作物高产。然而草甘膦对人类的急性毒性较低,但草甘膦对于人类而言是潜在的致癌物质。草甘膦对土壤、植物和肠道有益微生物的抑制浓度远低于致病微生物。就人体肠道微生物组而言,对有益菌双歧杆菌(Bifidobacterium sp.)以及肠球菌属的抑制作用比致病菌梭状芽孢杆菌和沙门氏菌的抑制作用大

农业抗生素影响微生物组

农业使用的抗生素大约是人类医学的四倍。 

在农场中滥用抗生素来促进牲畜的生长,这极大地促进了耐药细菌的出现; 

动物排出的抗生素会改变微生物的功能和土壤,水道及其他生物群落的组成;

食用抗生素处理过的动物的肥料施肥的田地上的新鲜农产品的消费可以将抗性基因传播到人类肠道微生物组,并进一步出现具有多重耐药性的人类病原体。

09

总  结

人体胃肠道微生物组对于维持人体健康至关重要。鉴于健康个体中微生物群落结构的复杂性和多样性,目前可能难以界定基线“健康”微生物群的特征属性。随着人类微生物组研究取得了技术进步,需要利用大样本人群来确定这个边界以及哪些关键因素会影响和塑造肠道微生物。重要的是更好地了解数万种不同微生物物种在与宿主之间的复杂相互作用网络中的功能和作用。

此外,减少肥料,杀虫剂和除草剂的使用量提供健康的绿色食品有助于人类建立和维持健康的肠道微生物组。因此,有关微生物群落对宿主代谢和健康的整体作用的研究不应仅仅停留在人体肠道微生物组上,而应扩展到植物的微生物群及其在植物生长发育中的功能。

参考文献:

Ruan Wenly,Engevik Melinda A,Spinler Jennifer K et al. Healthy Human Gastrointestinal Microbiome: Composition and Function After a Decade of Exploration.[J] .Dig Dis Sci, 2020, 65: 695-705.

Reza Musarrat Maisha,Finlay B Brett,Pettersson Sven,Gut microbes, ageing & organ function: a chameleon in modern biology?[J] .EMBO Mol Med, 2019, 11: e9872.

Lloyd-Price et al., The healthy human microbiome. Genome Medicine (2016) 8:51

Heribert Hirt, Healthy soils for healthy plants forhealthy humans.EMBO Reports (2020) 21: e51069

Haahtela T. A biodiversity hypothesis. Allergy. 2019 Aug;74(8):1445-1456. doi: 10.1111/all.13763. Epub 2019 Apr 4. PMID: 30835837.

Roslund MI, Puhakka R, Grönroos M, Nurminen N, Oikarinen S, Gazali AM, Cinek O, Kramná L, Siter N, Vari HK, Soininen L, Parajuli A, Rajaniemi J, Kinnunen T, Laitinen OH, Hyöty H, Sinkkonen A; ADELE research group. Biodiversity intervention enhances immune regulation and health-associated commensal microbiota among daycare children. Sci Adv. 2020 Oct 14;6(42):eaba2578. doi: 10.1126/sciadv.aba2578. PMID: 33055153; PMCID: PMC7556828.

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