体育锻炼与饮食相结合：调节肠道菌群来预防治疗代谢性疾病

谷禾健康

久坐不动的生活方式已逐渐成为现代社会很多人的一种常态，因此导致2型糖尿病 、肥胖、心血管疾病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病的发病率上升。

★ 代谢性疾病严重危害人体健康

根据世界卫生组织数据库，2019年，代谢风险（即高体重指数 (BMI)、高血糖、高血压和高胆固醇）占全球总健康损失的近 20%。调查发现，2019年，高血压导致了近五分之一的死亡（近1100万人），其次是高血糖（650万人死亡）、高BMI（500万人）和高胆固醇（440万人）。

这些疾病对人们的健康造成了巨大影响，不过定期和适当水平的体育锻炼可以起到预防作用。

最新的研究发现，运动与饮食结合：通过肠道微生物群的相互作用能够更好地预防和调节代谢性疾病。

根据世界卫生组织和美国疾病控制与预防中心的数据，定期进行体育锻炼和饮食干预可以将妊娠糖尿病的患病率降低30%，将死亡风险降低20%至30%。

•运动与肠道微生物

肠道微生物在宿主的整个生命周期中参与影响健康的各种相互作用。

运动促进的微生物群结构和状态的变化在促进有益代谢物的产生、刺激/调节免疫系统、保护宿主免受病原体定植以及控制脂质积累和胰岛素信号。

规律的运动是对肠道的刺激性应激源，可促进有益反应并改善肠道屏障的完整性。

•饮食与肠道微生物

饮食对于塑造微生物群落或代谢物很重要。

微生物群暴露于健康的膳食成分，如膳食碳水化合物、蛋白质、维生素、矿物质和多酚，它们可以产生有益的代谢物，特别是短链脂肪酸和色氨酸代谢物。

这些代谢物参与维持肠粘膜完整性，还介导宿主免疫和稳态反应。相反，不健康的饮食，如高脂饮食，会增加促炎细胞因子的产生，从而导致全身慢性炎症和脂多糖易位，从而增加代谢疾病的风险。

本文讲述了肠道微生物与代谢性疾病的关联，主要包括肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝。

我们还提到了体育锻炼、饮食成分和饮食模式对肠道微生物的影响。并介绍了通过体育锻炼和饮食相结合来预防代谢性疾病的一些研究和相关机制，这可能为预防代谢性疾病提供一条新途径。

01
体育锻炼对肠道菌群的影响

▸ 体育锻炼

体育锻炼被定义为有计划、结构化和重复的体育活动的一个子集，旨在改善或保持身体健康。

注意：定期锻炼是指每周5天，每次至少30分钟的中等强度体育锻炼，或每周3天，至少20分钟的高强度体育锻炼。

★运动与炎症及代谢疾病有关

研究表明，习惯性运动会抑制基础促炎细胞因子的表达，但过度运动会引发多种促炎介质的产生。合理和适度的体育锻炼可以减少代谢性疾病的风险，只有在极端情况下，才会增加体育锻炼相关并发症的风险。

事实上，定期运动会独立影响肠道功能和微生物组特征，进而对预防代谢疾病具有有益作用。

体育锻炼对肠道菌群和宿主健康的影响

编辑​

Zhang L,et al.Nutrients.2022

体育锻炼调节肠道微生物

肠道菌群受性别、遗传、年龄和种族（即不可改变的因素）和可改变的因素（如宿主健康、身体活动、饮食和最终的抗生素治疗）的调节。研究表明，运动对微生物群有独特的影响。

体育锻炼与肠道菌群生物多样性的积极调节有关；体育锻炼在塑造肠道微生物多样性和调节其分布方面的作用已经得到证明。如下表所示：

运动对微生物群与代谢的影响

Donati Zeppa S,et al.Nutrients.2019

•改变原因

体育锻炼引起的肠道菌群改变是由于肠道转运时间 、胆汁酸谱的改变、通过AMPK激活产生短链脂肪酸 、Toll样受体 (TLRs) 信号通路、免疫球蛋白 A (IgA)、B和CD4+T细胞的数量，最后到体重减轻。

AMPK即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子。它表达于各种代谢相关的器官中，能被机体各种刺激激活，包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。

•体重与菌群变化显著相关

在一项分析运动活跃和久坐的40岁以下女性的研究中，几种细菌类群的变化与体重指数 (BMI) 显著相关。即使所有参与者的微生物群组成在运动后的一段时间内发生变化，具有已知抗炎特性和产生短链脂肪酸能力的物种在瘦受试者中更高。

✦运动促进新陈代谢

在运动条件下，肠道微生物的变化会影响营养物质的吸收，进而影响宿主的新陈代谢。来自美国肠道计划的数据表明，进行适度运动（从不运动到每天运动）重塑了微生物组成和功能的变化，促进了老年人尤其是超重老年人更健康的肠道环境。

在动物身上也得到了类似的结果。进行体育锻炼的小鼠通常表现出双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳酸杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）丰度增加。

这些结果可能反映了运动更高的新陈代谢，因为阿克曼菌比例增加通常与更健康的新陈代谢特征相关。

✦对肠道屏障、免疫系统有积极作用

此外，运动可能会对肠道粘液层产生积极影响，肠道粘液层是粘膜相关细菌（如嗜粘蛋白-阿克曼氏菌）的重要基质。适度运动还可以减轻慢性应激诱导的小鼠肠道屏障损伤，减少细菌移位并维持肠道通透性。

罗氏菌属（R.hominis）和普拉梭菌（F.prausnitzii）产生的丁酸盐对健康有益，对肠道功能和脂质代谢有积极影响。普拉梭菌还产生具有抗炎作用的代谢物。

粪球菌属（Coprococcus）属是一种产丁酸盐的属，在经常运动的女性中更为丰富，促进了一些与运动相关的健康影响。

•瘦的人群产丁酸盐菌群丰度较高

在另一项比较瘦和肥胖成年人在饮食控制下参加为期六周的监督耐力运动计划的研究中，仅在瘦受试者中发现产生丁酸盐的分类群增加。

此外，瘦成人的普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）增加，而肥胖成人则减少，而拟杆菌属（Bacteroides）有相反的趋势，证实了体重的影响。

注意：在体重、饮食和年龄正常化后，有氧适能水平较高的个体中产丁酸盐类群的丰度更高。

研究表明，这些微生物是已知的丁酸盐生产者，对促进肠道屏障完整性、调节宿主免疫系统和脂质代谢具有有益作用。

✦肠道微生物影响运动表现

在运动期间和之后，大量的乳酸会释放到血液中。乳酸在耐力表现中具有重要作用，因为它被用作多种器官和组织的燃料。这些器官和组织“学习”使用乳酸作为底物的次数越多，性能提高的越多。

最近证明，全身性乳酸可以穿过肠道屏障进入肠腔，然后可以被韦荣氏球菌属（Veillonella）转化为丙酸。

有报道说，肠道微生物群中的韦荣球菌丰度增加，其甲基丙二酰辅酶A在运动后过度表达。

•提高抗氧化活性

此外，他们证明在老鼠身上，韦荣氏球菌属（Veillonella）接种改善了跑步性能，通过结肠内输注给予丙酸盐也改善了这种性能。

在一项关于小鼠耐力游泳时间的研究中，证明了肠道微生物群的表现和抗氧化活性之间的关系，表明“肠道微生物群的状态可能对运动表现及其与运动员抗氧化酶系统相关的潜在作用至关重要”。

因此，这些研究表明，肠道微生物群对短链脂肪酸产生的调节会影响运动过程中的能量代谢，从而有助于运动诱导的适应。这些微生物群发酵产物也可用作肝脏和肌肉细胞的能量来源，通过长期维持血糖来提高耐力表现。

运动促进健康

✦运动频率不同体内菌群不同

已发现运动员微生物组包含不同的微生物组成，这些微生物主要由韦荣氏球菌（Veillonella）、拟杆菌属（Bacteroides）、普雷沃氏菌属（Prevotella）、甲烷杆菌（Methanobacteriaceae）和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)所组成。

参与能量和碳水化合物代谢的分类群的丰度，如普雷沃氏菌和史密森甲烷杆菌，被发现在职业自行车手中明显高于业余自行车手，并且与训练频率相关。

在超重的成年人中，遵循富含纤维和全谷物的饮食六周后，普雷沃氏菌的丰度可预测体重减轻，这表明应在个性化营养策略中考虑肠型以对抗肥胖。短链脂肪酸的产生，尤其是丁酸，是肠道健康的重要标志，在人类运动后会增加。

✦经常运动肠道菌群多样有助于促进健康

职业橄榄球运动员的肠道微生物表现出更大的α多样性和厚壁菌门与拟杆菌门比率的下降. 与久坐不动的女性相比，进行常规运动量的女性显示出更多的促进健康的分类群，例如

普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）↑↑↑

罗氏菌属（Roseburia hominis）↑↑↑

嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila) ↑↑↑

这些物种与促进健康的作用有关。先前已在运动员的微生物群中描述了高丰度的阿克曼菌，而低水平与炎症性肠病患者的代谢紊乱（肥胖、代谢综合征和 II 型糖尿病）有关。

•增加有益菌丰度预防疾病

检查了20名业余跑步者在半程马拉松比赛前后的粪便代谢物和微生物群。

根据α多样性分析，多样性几乎没有差异，但是，某些微生物群成员的丰度在跑步前后显示出差异。在门水平上，跑步后检测到在人体肠道中的功能未知的Lentisphaerae和Acidobacteria。

在物种水平上，Coriobacteriaceae和Succinivibrionaceae显著增加。

放线菌门(Actinobacteria)参与胆汁盐和类固醇激素的代谢以及人体肠道中膳食多酚的激活。Coriobacteriaceae与15种代谢物呈正相关，表明Coriobacteriaceae的代谢可能是运动预防疾病和改善健康结果的潜在机制。

这些增加的代谢物表明，跑步促进了微生物群衍生的新陈代谢。

•减少致病菌，具有抗炎作用

在属水平上，半程马拉松跑减少了粪便中Ezakiella、Romboutsia和放线杆菌（Actinobacillus）的丰度，但增加了粪球菌（Coprococcus）和Ruminococcus bicirculans。

放线杆菌属会导致几种不同的动物疾病，例如牛的放线菌病、新生马驹的烈性败血症和人类牙周病。

因此，对这种潜在病原体的抑制表明运动具有抗炎作用。还需注意，戊糖磷酸途径是一种与糖酵解平行并涉及葡萄糖氧化的代谢途径，是半程马拉松跑后最丰富的途径。这些发现强调了运动促进健康益处的微生物群衍生机制。

运动类型与强度影响肠道菌群组成

✦不同运动类型菌群组成不同

为了研究特定运动类型和运动员饮食对肠道微生物群的长期影响。比较了15名久坐不动的健康男性（作为对照组）、15名健美运动员和15名长跑运动员的粪便微生物群特征、膳食摄入量和身体成分。

运动类型与运动员饮食模式相关（即，健美运动员：高蛋白、高脂肪和低碳水化合物/膳食纤维饮食；长跑运动员：低碳水化合物和低膳食纤维饮食）。

虽然运动员类型在肠道微生物群α和β多样性方面没有差异，但它与几种细菌的相对丰度显著相关。例如，在属水平上，普拉梭菌（Faecalibacterium）、萨特氏菌（Sutterella）、Clostridium、嗜血杆菌、艾森氏菌属最高，而双歧杆菌和副双歧杆菌在健美运动员中最低。

在物种水平上，广泛用作益生菌的肠道有益菌（青春双歧杆菌、长双歧杆菌、清酒乳杆菌）和产生短链脂肪酸的有益菌（经黏液真杆菌属、霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)）在健美运动员中最低，在对照组中最高。

在长跑运动员中，蛋白质摄入量与多样性呈负相关，而在健美运动员中，脂肪摄入量与双歧杆菌呈负相关。这些差异可能与运动中的的营养状况有关。

✦不同生理状态下运动效果不同

此外，体育锻炼所产生的变化似乎取决于个人的生理状态。例如，无论是肥胖-高血压大鼠还是正常大鼠，规律的强迫运动都会对微生物群丰富度产生不同的影响。高脂肪饮食后运动对大鼠微生物群的改变与正常饮食的大鼠不同，糖尿病小鼠产生的改变也不同于对照小鼠。

•幼年运动对微生物群影响更显著

最后，据观察，与成年大鼠相比，运动对幼年大鼠的微生物群产生更有效的改变。在这些研究运动训练对肠道微生物组影响的小鼠研究中，一个共同发现是α多样性增加。使用基于小鼠的模型的其他几项研究也表明，与久坐不动的动物相比，运动的动物的α多样性增加。

高强度运动对肠道微生物不利

需要注意的是，高强度运动可能会对肠道功能产生有害影响。总共70%的运动员在剧烈运动后可能会出现腹痛、恶心和腹泻。

长时间运动还会导致微生物多样性减少，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）数量增加。过度运动会诱发增加肠道通透性的压力，这可能导致细菌及其有毒产物（包括微生物群衍生的脂多糖）进入血液并激活全身炎症。易位的脂多糖激活 TLR，促进NF-kB通路激活和炎性细胞因子的产生，最终导致内毒素血症。

运动强度是一个有争议的问题；我们必须考虑到各种运动形式，以及运动的持续时间。同时，要针对不同人群制定不同的干预方案；目的在于激励久坐不动的人摆脱不健康的生活方式。

小结

运动会改变参与代谢模式的分子的转换，并刺激神经内分泌激素的释放，这些激素直接或通过免疫系统间接与肠道相互作用。

总之，运动的强度、时间和类型会影响肠道微生物群的组成，因为它还与受试者的性别、年龄、健康状况和训练状态有关。已经证明，低水平但持续进行的身体活动可以增加微生物群的多样性，改善受试者的代谢特征和免疫反应，而急性剧烈运动可能会对运动员的微生物群及其总体健康造成有害影响。

02
饮食对肠道菌群的影响

碳水化合物

碳水化合物是由碳、氢和氧三种元素组成，自然界存在最多、具有广谱化学结构和生物功能的有机化合物。

不同种类的水果、蔬菜和全麦谷物是膳食碳水化合物的主要来源。在人类基因组中，只有不到20种糖苷酶被鉴定为参与消化膳食碳水化合物的酶。

唾液淀粉酶首先在口腔内将复杂的碳水化合物分解为单糖，易消化的碳水化合物可通过胰淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶、半乳糖酶和乳糖酶等降解消化。复杂的不易消化的膳食碳水化合物驱使我们的肠道微生物进化出碳水化合物活性酶库，以便有效地竞争营养。

✦不同的碳水化合物对肠道影响不同

宿主的肠道不断被动态排列的碳水化合物淹没。而不同的碳水化合物对肠道的影响各不相同。

•简单的碳水化合物导致宿主代谢紊乱

已经注意到，简单的碳水化合物（例如蔗糖、果糖）会引起微生物群快速重塑，从而导致宿主代谢紊乱。

✦复杂的碳水化合物对健康有利

复杂的碳水化合物，特别是某些微生物群可接触的多糖和膳食纤维，为在该栖息地竞争的密集微生物群提供食物，对肠道微生物生态学和健康产生重大影响。

多糖含量高的饮食与上调的肠道微生物群落多样性有关，并促进有益微生物的生长，例如阿克曼氏菌、双歧杆菌和乳杆菌。同时，肠道微生物可以使用中间寡糖来生成对宿主有益的短链脂肪酸。

•增强肠道屏障

例如，铁皮石斛多糖 (DOPs) 不易消化和吸收，但会促进肠道微生物产生更多的丁酸，主要由Parabacteroides sp. HGS0025产生，从而介导肠道健康和免疫功能的改善。

铁皮石斛多糖干预还可以通过作用于嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)来促进粘蛋白合成，从而增强肠道屏障功能。

•参与抗炎保护

五味子的其他多糖还逆转了肠道微生物生态失调并上调了丁酸和丙酸的产生，这可能参与了抗炎保护机制。

蛋白质

膳食蛋白质是另一种关键的常量营养素，人们每天必须摄入一定量蛋白质，以获得氨基酸和一定量的氮元素，用于合成组织蛋白质。

★ 蛋白质摄入过高或过低都不健康

它还可以调节微生物组成和代谢产物的产生。蛋白质摄入量与健康之间的关系遵循U形曲线，其中较低的蛋白质摄入量与营养不良状态相关，而高于可耐受限度的摄入量与营养过剩疾病相关。

注：世界卫生组织建议普通成人每日蛋白质摄入量为0.83g/kg。

✦影响肠道环境

膳食蛋白质消化的产物是氨基酸。肠道微生物降解的氨基酸代谢物包括短链脂肪酸、支链脂肪酸、吲哚、酚、硫醇、硫化物、氨和胺。这些代谢产物参与与宿主健康和疾病相关的各种生理功能。

一方面，蛋白质降解提供必需的游离氨基酸作为结肠细胞的替代能源. 另一方面，这个过程也会释放出有毒的代谢副产物，如氨、硫化物和酚类，它们对局部肠道环境有害。

研究表明，适度限制日粮蛋白质可以塑造微生物群组成和多样性的和谐平衡，并改善成年猪的肠道屏障功能。

▸ 高蛋白饮食

•高蛋白饮食导致菌群减少和一些疾病

高蛋白饮食者毛螺菌科(Lachnospiraceae)、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia）的丰度减少。

此外，蛋白质，尤其是红肉和加工肉类中的蛋白质，是左旋肉碱和胆碱的来源，可被肠道微生物代谢并产生三甲胺 (TMA)，随后被氧化为三甲胺N-氧化物 (TMAO)。高TMAO浓度与心血管疾病或死亡风险增加相关。

•经常运动蛋白质需求大

值得注意的是，运动员可能需要更多的蛋白质来支持骨代谢，保持足够的蛋白质合成和能量代谢，以及在强化/长时间的运动程序中保持足够的免疫功能和肠道完整性。

研究建议接受过耐力和力量训练的运动员的蛋白质摄入量为1.2-1.7克每公斤体重/天。

注：缺乏蛋白质可能导致女运动员月经失调。

脂肪

膳食脂肪是指我们每日所吃各种食物含油脂的总和。来自植物和动物的膳食脂肪是人类生长发育的能量储备来源。

▸ 消化过程

脂肪首先被口腔中的舌脂肪酶和胃脂肪酶消化。接下来被胰脂肪酶水解成游离脂肪酸（FFA）；大部分游离脂肪酸被小肠吸收，少数会通过胃肠道并直接改变肠道微生物成分。

✦膳食脂肪导致肠道微生物改变

与橄榄油或红花油相比，以棕榈油为基础的饮食可能会导致体重增加，对微生物群多样性产生负面影响，并增加厚壁菌门与拟杆菌门的比例。

•高脂饮食减少了有益菌和短链脂肪酸

饱和脂肪酸降低拟杆菌属、普雷沃氏菌属、乳酸菌属和双歧杆菌属。与低脂饮食相比，食用高脂饮食也显著减少了短链脂肪酸的释放。

✦高脂饮食不利于健康

•高脂饮食易导致结肠癌

膳食脂肪引起的肠道微生物群成分变化也可以调节微生物衍生的次级胆汁酸 (BA) 的产生。高脂饮食引发增强的胆汁酸放电，导致初级胆汁酸的结肠浓度增加。然而，5%到10%的胆汁酸没有被重吸收，而是被大肠中的微生物转化为次级胆汁酸，这对人体有害并会促进结肠癌发生。

•高脂饮食易导致炎症

此外，在高脂饮食小鼠中观察到的微生物群失调引起脂多糖从肠腔进入体循环，从而激活宿主促炎信号通路，然后引发低度全身炎症。

膳食纤维

▸ 定义

膳食纤维的定义一直存在争议，一般将膳食纤维定义为具有三个或三个以上单元的可食用碳水化合物聚合物，对内源性消化酶有抵抗力，因此在小肠中既不水解也不吸收。

✦膳食纤维的作用

•重要能量来源

膳食纤维是盲肠和结肠微生物群的重要能量来源。特定肠道条件下的厌氧菌会激活其由关键酶和代谢途径组成的机制，这些机制可以代谢复杂的碳水化合物，从而导致产生短链脂肪酸等代谢物。

•影响微生物多样性

值得注意的是，限制膳食纤维不仅会导致微生物多样性的减少和短链脂肪酸的产生，还会改变肠道微生物的代谢以利用不太有利的底物，这可能对宿主有害。

Q1

什么是短链脂肪酸？

短链脂肪酸是主要由乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐组成的有机产物。短链脂肪酸在调节宿主代谢、免疫系统和细胞增殖方面具有关键作用。

短链脂肪酸在盲肠和近端结肠中浓度很高，它们被用作结肠细胞的能量来源（尤其是丁酸盐），但也可以通过门静脉输送到外周循环，作用于肝脏和外周组织。尽管短链脂肪酸在外周循环中的水平很低，但现在人们普遍认为它们在宿主体内充当信号分子并调节不同的生物过程。

✦高纤维饮食有助于降低危害

为人类志愿者提供高蛋白、低碳水化合物的饮食不仅显著减少了总短链脂肪酸和丁酸盐的产生，还导致氨基酸发酵产生的潜在有害代谢物增加，包括支链脂肪酸、氨、胺、N-亚硝基化合物、酚类化合物、硫化物、吲哚化合物和氢气硫化物。这些代谢物的细胞毒性和促炎特性导致慢性疾病的发展，尤其是结直肠癌。

考虑到糖酵解发酵和蛋白水解发酵之间的权衡，高纤维饮食可能会抑制蛋白质发酵，抵消肉类和脂肪的许多不利影响，从而降低这些食物成分的危害。

其他膳食成分

稳定的肠道微生物群落受多种必需成分的影响，例如维生素、矿物质和多酚。

✦维生素

维生素是维持正常生理功能所需的少量辅助因子。人类无法合成大多数维生素来满足我们的日常需求，因此必须从外部获取。

•改变肠道微生物丰度和多样性

值得注意的是，肠道微生物有能力调节各种维生素的合成和代谢输出。随后，维生素还可以显著改变肠道微生物的丰度和多样性。

例如，维生素A可以上调对健康有益的微生物群，包括双歧杆菌、乳酸杆菌和阿克曼氏菌。

✦矿物质

与维生素一样，矿物质是微量营养素，它们在宿主新陈代谢和与肠道微生物群进行积极互动方面发挥着重要作用。

•影响肠道菌群和慢性疾病

已经证明，镁缺乏与慢性病发病率增加有关，并且镁缺乏小鼠体内的双歧杆菌含量会降低四天。不过，如果长期缺镁（21 天），双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度会增加。

需要进行更多临床试验来确定缺镁和补充镁对避免不良反应的影响。

✦多酚

多酚是广泛存在于植物性食物中的一大类化合物，其中一些与肠道健康有关。

•抑制有害菌，促进益生菌

例如茶多酚可以抑制幽门螺杆菌和金黄色葡萄球菌等有害细菌的生长，并刺激或促进双歧杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）等肠道有益菌的生长。

•调节肠道微生物

类黄酮可以影响和重塑肠道菌群的组成，发挥益生元和杀菌作用，尽管证据尚不确凿，它们的全身抗炎作用可能至少部分与微生物群的调节有关。

多酚的“益生元样”作用已经通过对人类肠道微生物群的体外研究以及临床前和临床试验中的体内观察到，在这些试验中，补充多酚和富含多酚的食物被证明可以调节肠道微生物群。

多酚有利于生长的其他有益物种包括：

嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）、

普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）

罗氏菌属（Roseburia spp）

✦多酚人体利用度较低

不幸的是，许多天然多酚，如浓缩或可水解的单宁和糖基化多酚衍生物（与葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、核酮糖、阿拉伯吡喃糖等糖结合）的特点是人体肠道吸收率低。口服生物利用度的降低严重限制了这些化合物的潜在有益作用。

•经肠道微生物作用更容易吸收

有趣的是，这些通常在饮食中保持无活性的多酚在肠道微生物群去除糖部分后被生物转化为活性化合物。这些代谢物可以保留母体化合物的抗氧化和多效活性，同时还表现出增加的肠道吸收和更好的生物利用度。

因此，类黄酮通过微生物群的生物转化，可以更容易地到达血液并在全身水平发挥其生物学相关作用。

总的来说，微生物群和多酚之间的相互积极的相互作用可能会促进人们的健康。

饮食模式

除了个别营养素，饮食模式对肠道微生物群的代谢活动也有显著影响。

世界范围内的饮食习惯多种多样，包括西式饮食、地中海饮食、生酮饮食、间歇性禁食等。

饮食模式对肠道微生物群介导的健康的影响

Zhang L,et al.Nutrients.2022

▸ 西式饮食

西式饮食，是一种以高含量精加工糖和碳水化合物、高含量饱和脂肪酸、高含量动物蛋白以及低含量膳食纤维为特征的一种现代饮食方式。

•西式饮食影响肠道微生物群稳态

在西方饮食中，大部分能量由非细胞营养素提供，这些营养素更容易被微生物和人体细胞消化。易于获取的非细胞营养素的数量增加会影响pH值、肠道微生物群成分和新陈代谢的变化，从而影响肠道微生物群稳态的调节和维持。

•易导致炎症

另一方面，高脂饮食的消耗也增加了促炎细胞因子的产生，从而导致全身性慢性炎症和脂多糖易位。

不同饮食对肠道菌群和宿主生理功能的影响

Makki K,et al.Cell Host Microbe.2018

▸ 地中海饮食

“地中海式饮食”是指有利于健康的，简单、清淡以及富含营养的饮食。这种特殊的饮食结构强调多吃蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类、坚果类食物，其次才是谷类，并且烹饪时要用植物油（含不饱和脂肪酸）来代替动物油（含饱和脂肪酸）。

•降低免疫性疾病风险

与西方饮食不同，地中海饮食被认为是全球最健康的饮食模式之一。更好地坚持地中海饮食与总死亡率的显著降低以及免疫系统失调、心血管疾病、认知能力下降和癌症的风险降低有关 。

•改善微生物群组成

此外，地中海饮食改变了微生物群的组成，有利于有益细菌，例如狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)和青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis），并抑制病原体的生长，恢复可能有益的微生物。

▸ 生酮饮食

生酮饮食是一种高脂肪、充足蛋白质和低碳水化合物的饮食。

身体通过限制碳水化合物的可用性来燃烧脂肪而不是碳水化合物来获取卡路里。研究表明，生酮饮食对肠道微生物群的影响有好有坏。

•有营养不足的风险

一方面，生酮饮食营养不足的风险更大，并且由于缺乏纤维、必需的维生素、矿物质和铁，可能无法维持健康的微生物群。

•缓解结肠炎

另一方面，研究表明，随着阿克曼氏菌丰度的急剧增加，生酮饮食在DSS诱导的接受者中赋予微生物群益处并缓解结肠炎和产丁酸的罗氏菌属(Roseburia) ; 此外，在喂食生酮饮食的小鼠中发现大肠杆菌（Escherichia）/志贺氏菌（Shigella）的丰度减少。

▸ 间歇性禁食

间歇性禁食是一种类似于热量限制的饮食干预，包括各种操纵进餐时间以改善身体成分和整体健康的计划。

Chow LS,et al.Endocr Rev.2022

•缓解慢性疾病

研究发现间歇性禁食在动物模型中对广泛的慢性疾病（包括肝病、2型糖尿病、心血管疾病和脑功能）以及体重减轻具有强大的疾病缓解功效。

•增加肠道微生物丰富度

间歇性禁食似乎对肠道微生物群有积极影响。临床前研究一致表明，间歇性禁食有助于增加肠道微生物的丰富度，丰富嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和乳杆菌（Lactobacillus），减少假定的促炎类群脱硫弧菌属（Desulfovibrio）和Turicibacter，并增强抗氧化微生物代谢途径。

建议

我们应该合理搭配膳食，尽量做到高纤维低脂肪的摄入，并保证一定量的碳水和蛋白质，以及不可缺少的微量元素。有助于降低代谢性疾病风险，恢复肠道环境，提升健康水平。

03
肠道微生物与代谢性疾病

遗传变异被认为是代谢疾病的主要驱动因素，但这些变异的遗传概率相当有限。最近肠道微生物群被怀疑是驱动代谢疾病的另一个因素。

与健康个体相比，大多数患有肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝的人群肠道微生物多样性降低。肠道微生物的组成如果被外部因素改变，会导致肠道微生物与宿主之间的共生关系发生巨大变化，这对于代谢疾病的发展至关重要。

肥胖

肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，是体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。由于食物摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理、生理改变或潜伏。

✦肥胖个体的微生物能量获取显著增加

通过行为改变（例如高脂饮食和抗生素的使用）改变肠道微生物可能是肥胖大流行的强大驱动力。

关于肠道微生物群在介导肥胖发病机制中作用，基于动物模型的发现。肥胖的微生物群导致从饮食中获取的能量显著增加。

据观察，与接受瘦捐赠者微生物群的小鼠相比，将肥胖捐赠者的微生物群引入无菌 (GF) 小鼠会导致能量获取能力增加。同样，可转移的肥胖相关微生物群比“瘦微生物群”定植更有助于全身脂肪的积累。

✦菌群丰度发生变化

肠道微生物成分在肥胖和瘦弱个体之间存在差异。人体研究观察到，与非超重个体相比，超重个体的微生物群的特征是拟杆菌（Bacteroides）的丰度较低，而厚壁菌门(Phylum Firmicutes)的丰度较高 。

在属水平上，一项宏基因组关联研究揭示了多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)在肥胖个体中的不足。

有趣的是，用B. thetaiotaomicron灌胃可以减轻饮食引起的小鼠体重增加和肥胖，这意味着益生菌或微生物化合物可能是未来潜在的抗肥胖方式。

2型糖尿病

2型糖尿病也被认为受到肠道微生物成分和功能失调的影响。

✦肠道微生物丰度与2型糖尿病相关

临床报告表明，双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳杆菌（Lactobacillus）和产丁酸细菌 (例如 Akkermansia muciniphila) 的相对丰度与2型糖尿病呈负相关，而梭菌属（Clostridium spp）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）、梭杆菌属（Fusobacterium）和经黏液真杆菌属（Blautia）与2型糖尿病呈正相关。

•肠道屏障受损影响2型糖尿病

肠道微生物的失调可能通过破坏紧密连接蛋白 (TJP) 损害肠道屏障，随后导致粘膜渗漏和代谢性内毒素血症，这是胰岛素抵抗和2型糖尿病发展的主要因素之一。

此外，肠道微生物可能参与葡萄糖调节。一项研究表明，与未接受结肠切除术的患者相比，接受全结肠切除术的患者患2型糖尿病的风险增加。

因此，营造一个良好的肠道稳态有助于预防2型糖尿病。

心血管疾病

心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。

心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。

肥胖、2型糖尿病、血脂异常、高血压和不健康的生活方式，如吸烟、缺乏运动和不良饮食习惯等，都涉及心血管疾病的病理过程和危险因素。

✦肠道微生物影响心血管疾病

值得注意的是，这些因素中的大多数都与肠道微生物有关，基因组测序和宏基因组分析也揭示了心血管疾病表型与特定微生物类群变化或肠道微生物丰富度和多样性之间的关联。

早期研究表明，在动脉粥样硬化斑块中检测到细菌 DNA（主要是Chryseomonas），其特征与疾病状态相关的分类群相匹配.

•肠道菌群丰度发生变化

此外，宏基因组分析表明，心血管疾病患者的肠道微生物组与健康个体不同，这主要表现为链球菌属（Streptococcus spp.）和肠杆菌属（Enterobacteriaceae spp.）的丰度升高。以及拟杆菌属（Bacteroides spp.）、普氏菌属（Prevotella copri）和Alistipes shahii的丰度下降。

•肠道微生物作用机制

在机制层面，肠道微生物对心血管疾病的影响与炎症、肠道屏障功能和代谢物的调节有关。肠道微生物群中与生态失调相关的变化会损害肠道屏障，导致循环脂多糖水平升高，而脂多糖可通过 Toll 样受体 (TLR)-MyD88信号通路激活炎症信号，从而释放促炎细胞因子，从而在宿主中协调炎症状态。

先前的研究表明，心力衰竭患者的肠道完整性受损，血液中促炎细胞因子水平升高与症状严重程度和较差的预后相关。在依赖代谢的途径中，肠道微生物裂解一些含三甲胺的化合物产生三甲胺，三甲胺可被黄素单加氧酶进一步氧化成氧化三甲胺。氧化三甲胺激活 MAPK、NF-κB 信号通路，促进炎症基因表达，从而影响心血管疾病患者的脂质代谢并增加甘油三酯，降低高密度脂蛋白。

非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝是一种与肥胖有关的疾病，通常被认为是代谢综合征的肝脏表现。

多项临床前和临床研究强调了肠道微生物群在非酒精性脂肪肝发病机制中的作用，尽管对因果关系还不确定。

✦微生物多样性较低

简而言之，与健康受试者相比，非酒精性脂肪肝患者的肠道微生物群多样性较低，Anaerobacter、链球菌（Streptococcus）、大肠杆菌（Escherichia）和乳酸杆菌（Lactobacillus）的物种丰度增加，普雷沃氏菌（Prevotella）、颤螺菌属（Oscillibacter）和Alistipes spp的丰度较低。

注：肠道微生物群影响非酒精性脂肪肝的机制可能是在肠-肝轴方面。

✦影响其他疾病

除了肠道微生物群失调外，非酒精性脂肪肝还与胆汁酸的肠肝循环、肠道微生物群介导的肠粘膜炎症和相关的粘膜免疫功能损伤有关。

04
代谢性疾病的预防与调节

高热量饮食和久坐不动的生活方式导致肥胖的发病率上升，这在很大程度上是由能量摄入超过能量消耗造成的。

大量流行病学证据表明，肥胖是诱发其他代谢性疾病（包括2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝）的危险因素。

代谢性疾病严重影响人们的健康，这一疾病主要是日积月累的不良习惯引起的，那么有什么可以预防或是降低这类疾病发病率的方法呢？

运动搭配饮食

✦运动加饮食效果更好

确定有效的干预措施是改善代谢性疾病的重要途径。前文已有讲到运动和饮食都会调节肠道微生物并改善代谢性疾病。

事实上，当一项计划包括饮食和体育锻炼时，与单独锻炼或饮食相比，会有更有效的改变。肠道微生物的多样性和功能也受到饮食和体育锻炼的影响。

锻炼与饮食结合通过调节肠道菌群来预防代谢性疾病

Zhang L,et al.Nutrients.2022

在这里，我们总结了一些动物和人类通过饮食加运动干预改善代谢性疾病的研究。

饮食诱导期间重复运动增加了免疫和代谢能力

在饮食诱导的肥胖期间，重复运动增加了小鼠远端肠道微生物群的α多样性和代谢能力。

适度运动和低脂饮食对高脂饮食诱导的肥胖小鼠的体重减轻和巨噬细胞免疫能力具有有益影响。

运动搭配低碳饮食减少了脂肪以及预防糖尿病

此外，一项为期6个月的随机干预计划表明，有氧运动和低碳水饮食提供了一种更有效的方法，可以通过改变肠道微生物群成分来减少肝脏脂肪和预防糖尿病。

低碳饮食加运动改善了心脏代谢

一项针对超重/肥胖中国女性表明，低碳水化合物饮食与运动训练相结合会增加产生短链脂肪酸的经黏液真杆菌属（Blautia）并减少与2型糖尿病相关的Alistipes属，导致显著的体重减轻，并改善血压、胰岛素敏感性和心肺健康，这表明低碳水饮食和运动干预可能通过调节肠道微生物在心脏代谢健康中发挥作用。

✦降低肝脏脂肪含量

最近的一项随机对照试验表明，与运动或单独饮食干预相比，饮食加运动干预可以显著降低肝脏脂肪含量并增加关键微生物的多样性和稳定性，这为制定饮食加运动干预策略提供了更有效的途径用于预防非酒精性脂肪肝。

✦有效控制血糖

在禁食状态下锻炼会产生有利的代谢适应，伴随着稳定的血糖浓度和升高的血液游离脂肪酸浓度，这可能更有效地改善胰岛素抵抗个体的胰岛素敏感性和控制血糖。

✦保护肠道屏障

肠道屏障是一种选择性的物理和免疫屏障，可促进营养、水和电解质吸收进入循环，同时阻止有害病原体和有毒管腔物质的转移。

如前所述，代谢疾病可能长期存在和加重的病理生理状态之一是肠道稳态失调释放内毒素，造成肠道渗漏，从而在宿主中诱发慢性低度炎症状态。

饮食和运动可以调节参与维持上皮膜完整性的紧密连接蛋白的表达，从而改善肠道通透性并降低慢性病风险。

从肠道微生物的角度来看，体育锻炼和饮食相结合可以缓和肠道屏障功能障碍，保持粘液厚度和肠道通透性。

✦影响代谢物的利用

饮食和运动的结合也会影响肠道微生物如何利用和合成代谢物。

肠道微生物和相应的代谢物以不同的方式与宿主协同作用，影响肠道稳态并为代谢性疾病提供保护性干预。具体而言，短链脂肪酸是微生物发酵或肠道中膳食多糖转化的主要终产物之一。而运动是短链脂肪酸的有效调节剂，对丁酸盐浓度具有特殊影响。

短链脂肪酸是肠上皮细胞的主要能量来源，参与维持肠粘膜完整性，改善糖脂代谢，控制能量消耗，调节免疫系统和炎症反应。在动物模型中，补充短链脂肪酸已被证明可以通过增加能量消耗和葡萄糖耐量来改善代谢，并且可能有助于延迟或减轻糖尿病并导致体重减轻。

益生菌、益生元

益生菌、益生元等已被提议作为预防代谢性疾病的有效手段。

益生菌、益生元等对代谢性疾病的作用

编辑​

Li HY, et al.Nutrients.2021

✦调节肠道菌群

含有Bifidobacterium lactis LMG P-28149和Lactobacillus rhamnosus LMG S-28148的益生菌混合物可以调节肥胖相关肠道菌群的组成，恢复嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）和Rikenellaceae的丰度，同时降低乳杆菌科的丰度。

✦改善代谢功能、减轻炎症

肠道微生物群被认为是肥胖和2型糖尿病代谢炎症的触发因素，罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)的给药可以通过抑制有害细菌（如小肠结肠炎耶尔森氏菌）的生长和改善TLR1-中的连四硫酸盐代谢来改善代谢功能有肠道炎症的缺陷小鼠。

此外，摄入干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)可通过减少厚壁菌门和拟杆菌门来预防围产期大鼠代谢相关性高血压比率和血管紧张素转换酶 (ACE) 的表达，同时增加阿克曼菌和乳杆菌的丰度。

✦合生元有效改善肥胖

合生元被认为是预防肥胖的新领域，与单独的益生菌相比，omega-3脂肪酸与含有双歧杆菌、乳杆菌、乳球菌和丙酸杆菌的活益生菌混合物显示出更显著的肝脂肪变性和脂质积累减少。

此外，结合地衣芽孢杆菌和低聚木糖的口服补充剂可以更有效地改善肥胖大鼠的体重增加和脂质代谢，同时降低脱硫弧菌科和瘤胃球菌科的丰度。

Lactobacillus plantarum PMO 08与奇亚籽的混合物显示出对肥胖小鼠的协同抗肥胖作用，并为植物乳杆菌的生长创造了更有利的肠道微环境。

小结

益生菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）、益生元（如菊粉低聚果糖和其他多糖）、合生元（由益生菌菌株和益生元食品组成）等的干预可以使对代谢功能有重要影响。

主要通过调节肠道菌群组成、调节肠道微生物代谢物、改善肠道屏障功能这三个机制。

05
结语和未来展望

健康的饮食与体育锻炼相结合，可促进有益代谢物的产生并缓和肠屏障功能障碍，从而保护宿主免受入侵微生物的侵害，有助于维持体内平衡和预防代谢性疾病。

然而，虽然传统上这两种干预措施都被接受和实施，但很少有深入研究关注基于微生物群的策略。还需要更多的研究来确定肠道微生物是否可以作为对饮食和运动干预做出反应的代谢疾病的重要预测因子。

主要参考文献

Zhang L, Liu Y, Sun Y, Zhang X. Combined Physical Exercise and Diet: Regulation of Gut Microbiota to Prevent and Treat of Metabolic Disease: A Review. Nutrients. 2022 Nov 11;14(22):4774. doi:10.3390/nu14224774. PMID: 36432462; PMCID: PMC9699229.

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心血管疾病的神经免疫—微生物轴

谷禾健康

神经免疫，菌群，心血管疾病

最新的《中国心血管病健康和疾病报告2019》数据显示，中国居民心血管病现患人数已达3.30亿，拐点尚未到来，且7-17岁儿童青少年高血压患病率呈现上升趋势。

心血管疾病（CVD）仍然是全世界发达国家死亡和残疾的主要原因。此外，广泛存在的心血管危险因素，如代谢综合征、糖尿病、肥胖和性类固醇激素代谢紊乱，有效预防策略已成功减少急性心血管事件和死亡的影响。

大脑和其他器官系统之间的双向通信对于大脑健康和生物体的整体健康至关重要。曾经被认为具有免疫特权的大脑现在被认为是一个高度免疫特化的器官，拥有自己的大脑驻留免疫细胞。这些细胞形成神经元回路和淋巴系统，这些系统调节免疫细胞的复杂流出，以及从脑脊髓空间与循环的其余部分交换的液体。

而共生微生物群是个体间异质性的重要来源，可以通过调节宿主免疫来影响人类健康。人们越来越认识到 CVD 的许多潜在原因，包括免疫和肠道菌群失调可能是 CVD 的致病因素，提出了对新的免疫调节治疗策略的需求。

本文总结了免疫、炎症的神经调节以及肠道菌群如何参与 CVD 的发病和进展，并探索菌群-神经免疫通讯是否为 CVD 的潜在治疗靶点。

本文缩略词：

CVD: 心血管疾病 (cardiovascular disease )

心血管疾病，又称为循环系统疾病，是一系列涉及循环系统的疾病，循环系统指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管（动脉、静脉、微血管），可以细分为急性和慢性，一般指心脑血管疾病。

ANS: 自主神经系统 (autonomic nervous system)

自主神经系统是脊椎动物的末梢神经系统，由躯体神经分化、发展，形成机能上独立的神经系统，是外周传出神经系统的一部分，能调节内脏和血管平滑肌、心肌和腺体的活动，又称植物性神经系统、不随意神经系统，故名自主神经系统（参考自：百度百科）。

SFO: 穹窿下器神经元 (Neurons of the subfornical organ )

穹窿下器官，室周器官，位于第三脑室前背侧壁、海马连合腹侧穹窿柱分歧处、适平室间孑L平面。

OVLT: 下丘脑终板血管区(Organum vasculosum laminae terminalis)

终板就是第三脑室前缘的隔膜。下丘脑终板血管区，内生致热原作用于血脑屏障外的脑血管区，即下丘脑终板血管区，该区位于第三脑室壁的视上隐窝处。

PVN: 下丘脑室旁核 (paraventricular nucleus)

下丘脑室旁核 位于第三脑室下丘脑部的上端两侧，呈长楔形轮廓，是下丘脑前区最显著的核团之一，与神经内分泌活动和植物性功能等有关的复合体结构，参与体内电解质与体液平衡，心血管活动调节及其它多项生理功能的调控。

NTS: 孤束核 (nucleus tractus solitarius)

孤束核为延髓内重要内脏感觉性核团,为一般内脏感觉和味觉传导通路上的第一级中继站。随着神经解剖学和神经生理学研究方法的不断发展,人们对孤束核的认识日趋深入,近年来HRP和ARG技术有关孤束核的大量的研究证实了孤束核不但与低级中枢(脊髓、脑干)具有传入、传出神经联系,而且与高位中枢(前脑、小脑)也具有复杂的往返联系。

DMV:迷走神经运动背核 (dorsal nucleus of vagus nerve)

迷走神经背核是2014年经全国科学技术名词审定委员会审定发布的人体解剖学名词。位于延髓室底灰质内，迷走神经三角深面的神经核。属一般内脏运动核，支配颈部、胸部所有内脏器官和腹腔大部分内脏器官的平滑肌、心肌的活动和腺体的分泌。

CVD中的神经免疫沟通

神经和免疫系统通常通过特定的大脑区域、传入和传出周围神经以及神经激素通路进行交流（下图）。

大脑和周围器官之间的通讯途径

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

大脑通过不同的途径与周围器官和组织相连。特定的大脑区域，统称为脑室周围器官，与周围形成自然的大脑界面，内衬有渗漏的血脑屏障。神经网络从脑室器官延伸到周围神经系统，并建立重要的神经解剖学连接。

穹窿下器官 (SFO) 和终板血管器官 (OVLT) 的神经元密集表达 1 型血管紧张素 II 受体和渗透压感受器，并为下丘脑的室旁核 (PVN) 提供神经支配。反过来，PVN 与延髓腹外侧 (RVLM) 的交感神经元相连，RVLM 具有调节外周交感神经活动的重要功能。

PVN 的其他神经元连接到孤束核 (NTS) 和迷走神经背运动核 (DMV) 的复合体，它们负责通过迷走神经传递的外周胆碱能神经支配。

所有主要的外周器官通常都有交感神经支配（包括心脏、脉管系统、肾脏和颈动脉体）和副交感神经支配（包括心脏、颈动脉体、肝脏、胃和肠）。

交感神经支配是免疫器官（以浅蓝色显示）和内脏组织的神经控制的主要途径。大脑、心血管系统和免疫器官之间的进一步整合轴是由神经内分泌系统通过下丘脑-垂体-肾上腺轴形成的。

中枢神经系统

循环物质，如细菌源性肽、宿主源性细胞因子和组织代谢物，向特定的大脑区域发出信号，这些区域的特点是存在渗漏的血脑屏障。

脑室周围器官由穹窿下器官(SFO)、终板血管器(OVLT)和末梢区组成，是监测周围组织并在神经免疫过程中发挥关键功能的大脑区域。同时，脑室周围器官在心血管疾病中起着至关重要的作用。

穹窿下器官富含血管紧张素II受体1型，它是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关键介质。

OVLT的神经元同时表达血管紧张素II受体1型和渗透压感受器，它们对感知细胞外钠/盐负荷浓度至关重要。

它们共同传递有关血容量、血压和细胞外液渗透压的外围信息。

有趣的是，从穹窿下器和OVLT投射到下丘脑室旁核（PVN）的神经元也被描述过，脑室旁核也接受后脑的投射，这表明它具有整合功能。虽然它们位于脑室周围器官之外，但孤束核（NTS）和迷走神经背侧运动核（DMV；心血管功能最有效的调节器之一）接收来自末梢区的输入。

大脑通过在脑室旁核和脊髓中间外侧细胞柱之间建立直接投射，或通过延髓头端腹外侧间接连接，来控制周围交感神经反射反应。外周的稳态扰动由延髓头端腹外侧感觉到，并通过蓝斑的去甲肾上腺素能神经元以反射反应传递。

作为补充，神经元表达细胞因子受体，这有助于神经免疫串扰和脑与身体的相互作用。

当细胞因子在各种生理和病理生理环境中的外周组织中分泌时，神经元活动就会改变。虽然神经元细胞因子受体的生理功能仍在研究中，但细胞因子在脑发育、外周组织损伤和动物行为方面的作用已被证明。这些观察表明存在由细胞因子介导的脑-体双向轴。

接下来进一步的讨论这些信号是如何在心血管疾病中启动、传播和转移到大脑的。

外周神经系统

投射到中枢神经系统之外的神经被称为外周神经系统，它双向连接大脑和外周器官和组织。

外周神经系统分为两个部分：

躯体神经系统和自主神经系统（ANS）

躯体神经系统与中枢神经系统交换感觉和运动信息，而ANS调节非自愿功能，并在神经免疫和心血管相互作用中起决定作用。

ANS由传入和传出神经元组成，将大脑与周围内脏器官和组织连接起来。历史上，ANS被定义为平行的交感和副交感臂，分别负责所谓的“逃跑或战斗”和“休息和消化”反应。

ANS作为大脑与外周沟通的关键途径的概念不断发展，有证据表明，ANS也发挥了神经免疫调停者的作用。生理和心血管反应的改变都受到ANS的深度影响，ANS的失衡是许多心血管疾病的典型特征。

我们对ANS如何调节心血管功能的理解有了实质性的进步，这得益于实验方法的发展，使直接分析神经系统活动成为可能。

实验性和临床性的显微神经学被用来测量指向心血管系统的节后交感神经传出的电活动。例如，骨骼肌血管的显微神经造影术成为评估人类区域交感神经活动的金标准方法。

应用于动物实验的类似程序有助于确定ANS调节心血管功能的解剖路线和分子机制。在过去5年中，已经制定了直接评估调节免疫系统的ANS臂的实验方案，从而能够定义神经免疫机制如何促进心血管疾病的发病和进展。

下丘脑-垂体-肾上腺轴

神经系统和免疫系统之间的进一步相互作用是通过神经内分泌系统进行的，主要通过下丘脑-垂体-肾上腺轴进行调节。下丘脑-垂体-肾上腺轴通常对心理压力敏感，是免疫反应和心血管功能的有效调节剂。

免疫器官的神经调节

神经元顺行和逆行追踪技术已被用于通过周围神经系统的传入和传出臂绘制大脑和免疫器官之间的连接（下图）。

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

a |初级淋巴器官神经支配。胸腺主要由去甲肾上腺素能纤维支配。虽然不存在直接的胆碱能神经支配，但交感神经与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴之间的相互作用已被证实。相反，骨髓神经支配更为复杂，包括交感神经系统（SNS）、副交感神经系统（PNS）和与大脑建立双向通讯的感觉纤维。骨髓的造血和免疫功能受到这种神经网络的严格调节。

b |次级淋巴器官包括脾脏和淋巴结，由去甲肾上腺素能纤维密集支配，其起源于大脑，已通过神经调节研究确定。淋巴结也有一个明显的感觉神经网络，可以严密监测外周免疫状态。

c |三级淋巴器官是为了应对非淋巴器官的病理挑战而形成的，具有独特的组织特异性组织。控制第三淋巴器官神经支配的神经纤维仅在少数解剖部位被发现。

d |粘膜相关淋巴组织在粘膜组织（如支气管或肠道）中形成，以响应稳态的扰动，并由神经网络严格控制，包括SNS、PNS和肽能感觉纤维。

神经元追踪确定外周器官神经支配路线

神经元连接性的研究需要对轴突进行双向追踪，包括从神经元细胞体到轴突终末的顺行追踪，以及从终末到胞体的逆行追踪。神经解剖学追踪是一种通过追踪神经元在突触前或突触后水平的连接来识别神经元的常用方法。神经解剖学追踪技术在确定包括免疫器官在内的外周器官的神经支配途径方面变得特别有用。

原始追踪研究的基础是将氟金注射到免疫器官中，使研究人员能够逆行识别节前神经元，或注射生物素化葡聚糖胺以顺行识别神经元连接。几十年来，这些单独使用或联合使用的示踪剂使研究人员能够研究连接大脑和周围器官的神经回路。

随后的技术进步利用伪狂犬病病毒（一种高度传染性的神经营养性α疱疹病毒，Pseudorabies virus，PRV）的能力来定义中枢神经系统中的多突触回路。病毒的逆行扩散只发生在突触相连的神经元链中。在将伪狂犬病病毒注射到感兴趣的器官或组织后，更高阶的神经系统结构在稍后的时间点被标记。通过这种方式，可以定义神经元连接的精确路径，从外周器官开始，追溯到大脑。此外，伪狂犬病病毒在神经元细胞体中复制的过程具有自我放大的能力，这使得在受感染动物的大脑中识别二级、三级甚至四级神经元成为可能。

初级免疫器官

初级免疫器官包括胸腺和骨髓，它们参与淋巴细胞的产生和初始选择。胸腺在新生儿和青春期前发育阶段活跃，逐渐退化，只有残留的淋巴细胞生成持续到成年期。骨髓包含在骨腔中，从未成熟的造血祖细胞开始产生红细胞和免疫细胞。

胸腺神经支配和神经元调节

不同类型的细胞参与胸腺器官发生，这需要神经嵴细胞的协调相互作用。基于旧追踪技术的初步研究显示，交感神经纤维错综复杂，主要释放去甲肾上腺素，并在胸腺中形成血管周围神经网络。使用经典单突触逆行和顺行示踪剂的类似方法并没有识别胸腺的副交感神经支配。

后续的研究使用伪狂犬病病毒（PRV）的逆行跨神经元多突触追踪，来确定负责交感神经流出到胸腺的中枢神经系统区域。PRV感染的神经元分布在脊髓、延髓、脑桥、下丘脑室旁核、去甲肾上腺素能细胞A5组、延髓头端腹外侧核和中缝尾侧核。

值得注意的是，PRV感染的动物在DMV中没有PRV阳性细胞核，这与之前的观察结果一致，之前的观察排除了支配该区域胸腺的迷走神经纤维的存在。

虽然连接胸腺和大脑的硬连线路径的证明来自动物研究，追踪技术是可行的，但报告显示人类存在类似的胸腺神经支配模式，为这些发现提供了转化相关性。

神经样纤维和垂体激素通过人胸腺的免疫组织进行化学鉴定。胸腺糖皮质激素通过调节儿茶酚胺释放和肾上腺素受体表达，对胸腺细胞的存活和分化以及交感神经系统功能都很重要。相反，接受肾上腺切除术的动物胸腺去甲肾上腺素水平显著降低。

典型的感觉神经肽，如P物质和降钙素基因相关肽（CGRP），已在胸腺中被发现，但没有明确的报告表明，这些神经肽可以为大脑提供感觉通路，这意味着交感神经支配可能是调节胸腺免疫功能的唯一神经通路。

骨髓神经支配和神经元调节

骨髓神经支配沿着主动脉传导，并通过血管丛穿透骨髓。实质以神经纤维树枝状排列为特征，末端靠近造血细胞和淋巴细胞。大多数纤维支配骨髓血管系统，但其他一些神经末梢支配实质性和血窦元素以调节造血和细胞迁移。

酪氨酸羟化酶是去甲肾上腺素合成的限速酶，存在于大动脉周围的所有神经中，并延伸至骨髓实质。除了主要的去甲肾上腺素能神经支配外，还确定了神经肽Y的免疫反应性，从而表明骨髓的去甲肾上腺素能神经支配和肽能神经支配是混合的。

在很久以前发表的研究中也检测到对 P 物质和 CGRP 呈阳性的神经纤维，但感觉神经元的功能直到最近才被发现。CGRP感觉纤维与去甲肾上腺素能神经一起延伸到骨髓，在那里它们与酪氨酸羟化酶神经元合作，控制造血干细胞的动员。这些发现表明大脑通过硬连接的交感神经和感觉连接控制骨髓的免疫和稳态功能。

随后的研究还发现了支配骨骼和骨髓的副交感神经纤维。尽管在造血生态位附近检测到合成乙酰胆碱的胆碱乙酰转移酶的免疫反应性，但仅在骨中发现了明显的功能性副交感神经支配，其中胆碱乙酰转移酶调节骨重塑。

后来的研究表明，骨髓神经支配与昼夜节律密切相关。骨髓中去甲肾上腺素的释放依赖于昼夜振荡，进而调节与控制白细胞和造血干细胞的保留和排出过程相关的基因表达。尽管这种构成过程在生理上是相关的，但神经介导的白细胞和造血干细胞转运的节律过程在疾病背景下可能特别重要。

未来的研究将有必要澄清清晨急性心血管事件的高发病率是否与神经调节白细胞和造血干细胞运输的影响有关。

次级淋巴器官

次级淋巴器官包括淋巴结、脾脏和与粘膜相关的淋巴组织，通常由交感神经和感觉神经支配。

淋巴结神经支配和神经调节

淋巴结的结构包括血管系统和淋巴管，它们穿透髓质实质，在 T 细胞区域中被复杂的去甲肾上腺素能纤维网络缠绕。相比之下，富含B细胞的生发中心缺乏神经支配。

在稳定状态下，去甲肾上腺素的释放依赖于昼夜节律的激活，进而通过β2-肾上腺素受体信号调节淋巴细胞的生理日常再循环。

通过使用各种技术，从整体免疫标记到逆行神经元追踪、单细胞基因组学和光遗传学，研究人员发现了支配淋巴结的独特感觉神经元阵列。将腺相关病毒注射到淋巴结后，四种类型的神经元被追溯到背根神经节。对这些不同的神经元群体进行的单细胞RNA测序确定了肽能伤害感受器的密集表达，形成了与大脑的双向通讯途径，并持续监测周围免疫环境。

脾神经支配和神经调节

脾脏是最大的次级淋巴器官，监测血液传播的物质和抗原。脾脏主要由去甲肾上腺素能脾神经支配，通常通过神经信号调节免疫功能。

脾神经从腹腔神经节分支，从脾门进入脾脏，沿着脾动脉外侧走行。去甲肾上腺素能神经分布穿过边缘区，伸入白髓，在白髓中，T细胞、B细胞和树突状细胞附近可以发现神经末梢。相反，红髓的神经支配似乎稀疏而分散。通过组织学和追踪的方法，在脾脏中没有发现直接的胆碱能神经支配。

白髓，位于脾脏内部，包含着一种特殊的白细胞，这些细胞聚集在血管周围，当血液流过脾脏的时候，白髓中的淋巴细胞辨认并吞噬掉任何侵入的细菌和病毒，以此方式过滤人体血液，防止机体被病菌感染。

红髓，动物体内最大的淋巴器官。位于左上腹胃的背面，胃与膈之间，呈内侧向内凹陷的扁椭圆形或条索状等。

一项使用完整全组织3D成像的研究提供了有关脾脏神经支配的额外信息。实质内交感神经支配的结构被揭示为圆锥状结构，这在其他免疫器官中是不存在的，这表明独特的神经调节功能发生在脾脏中。

在脾脏中发现了具有独特特征的神经胶质细胞，这又增加了复杂性。自主神经支配通常包含非髓鞘神经胶质细胞。虽然神经胶质细胞在由周围神经系统支配的内脏器官中的特定功能尚未得到充分研究，但它们在免疫器官中的存在可能在神经细胞和免疫细胞之间起着中介作用，这需要进一步研究。

使用逆行示踪剂和后来的跨神经元多突触PRV追踪的研究明确证明，脾脏神经支配完全是去甲肾上腺素能的，起源于腹腔神经节。

通过对脾脏注射PRV后较长时间点的分析，确定了脑干、桥脑和下丘脑的运动前脑核团。随后，光遗传学领域出现了一种追踪神经元回路的完全创新工具，它在功能上映射直接投射到腹腔神经节的DMV胆碱能神经元。

当DMV神经元被光激活时，会诱发脾神经放电，从而直接证明腹腔迷走神经和脾神经之间的解剖联系。

粘膜相关淋巴组织神经支配

身体内的粘膜，如呼吸道和胃肠道的粘膜，有分散的粘膜淋巴组织区域，这些区域共同构成了最广泛的淋巴组织，这些区域统称为粘膜相关淋巴组织，保护机体免受各种挑战。

虽然传统的次级淋巴器官是在胚胎发生过程中发育起来的，但淋巴滤泡，如支气管相关淋巴组织或肠道相关淋巴组织，在出生后会因炎症或感染而聚集。尽管如此，这些异位淋巴组织与传统淋巴组织在结构上有许多相似之处。

粘膜相关淋巴组织的一个典型特征是广泛的神经支配。早期研究描述了支气管相关淋巴组织和肠道相关淋巴组织的交感神经和肽能神经支配，这些淋巴组织含有大量神经肽，如P物质、血管活性肠肽和生长抑素。通常情况下，神经纤维沿着小血管排列，然后在与淋巴细胞接触的粘膜组织的实质中分支，在含有T细胞的区域，神经占优势。

随后的研究通过专门检测和解码各种有害外周刺激的伤害感受器，确定了粘膜相关淋巴组织神经支配的感觉通路。

支配肠道相关淋巴组织的伤害感受器感知胃肠道的扰动，并建立具有保护功能的神经反射。虽然肠道相关淋巴组织的感觉神经支配在抵御微生物方面的作用越来越明显，但对心血管疾病中肠道神经系统的影响仍不清楚。

支气管相关淋巴组织的神经支配作用研究较少，但交感神经、胆碱能神经和感觉神经纤维已被确定。

三级淋巴器官

三级淋巴样器官是指在成年期由淋巴样新生在随机、典型的非淋巴样和非粘膜部位形成的淋巴样组织，以应对慢性炎症。这些组织在自身免疫性疾病、微生物感染、慢性同种异体移植排斥反应、癌症甚至动脉粥样硬化中都被观察到。

在几种转基因小鼠模型中诱导第三淋巴器官，可以表征炎症细胞因子和淋巴趋化因子的模式，这些细胞因子和趋化因子是其发育和调节所必需的。

虽然已经描述了三级淋巴器官的形态、细胞和血管成分，与第二淋巴器官（如B细胞和T细胞室的独特组织、含有滤泡树突状细胞的B细胞滤泡和生发中心）有相当大的相似性，他们在疾病进展中的参与是有争议的，并且仍然是研究的主题。

例如，在微生物感染期间，三级淋巴样器官会在局部保留病原体，从而阻碍它们进入生物体的其他部位。相反，自身免疫性疾病的进展可能因同时存在三级淋巴器官而加剧。通过选择性地去神经支配肠道交感神经或胆碱能神经，迷走神经在三级淋巴器官形成中的重要作用已在实验性结肠炎中得到证实。目前还尚不清楚ANS是否有助于其他器官中第三淋巴器官的发育、组织和功能。

胆碱能炎症反射

神经免疫相互作用是对挑战体内平衡的应激源做出快速反应的基本适应机制。这一概念首次出现时，脾脏神经支配在细菌内毒素血症（对身体最危险的疾病之一）期间被观察到具有保护功能。

去甲肾上腺素能纤维和淋巴细胞之间的直接神经免疫相互作用被描述，同时确定在脾脏中引起去甲肾上腺素能放电的神经回路，该回路在抑制脂多糖诱导的细胞因子负荷和对抗感染性休克方面有效。

CVD中免疫反应的神经调节

神经免疫相互作用已被确定为心血管危险因素和心血管疾病病理生理学的潜在机制。

神经免疫相互作用促进心血管危险因素的发生及进展

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

大脑中的环室器官被心血管系统的挑战激活。通过一系列中枢和周围神经系统的解剖连接，大脑在免疫器官中建立神经反射来控制和调节免疫功能。心血管危险因素，如高血压、代谢紊乱和动脉粥样硬化，是常见的神经免疫机制改变的基础。心血管疾病，例如心肌缺血、压力过载心肌病、心力衰竭、肾脏疾病和神经血管功能障碍，其特征在于受影响的心血管组织中局部和免疫器官中的神经免疫改变。ARC，弓状核；DMV，迷走神经背运动核；MnPO，正中视前核；NTS，孤束核；OVLT, 终板的血管器官；PVN，下丘脑室旁核；SFO，穹窿下器官。

神经免疫相互作用和心血管危险因素

高血压

与高血压相关的炎症和免疫反应最早出现在20世纪70年代。然而，这些过程大多被认为是高血压导致靶器官损害的结果。

免疫系统在高血压中的机制作用的第一个证据，来自缺乏 T 细胞和 B 细胞且典型的高血压刺激不会增加血压的Rag1 -/-小鼠的研究。通过过继转移重建Rag1 -/-小鼠中的 B 细胞或 T 细胞池，这项研究表明，血管紧张素II或脱氧皮质酮醋酸盐（DOCA）仅在小鼠具有成熟 T 细胞时才会诱发高血压。

随后大量研究调查了特定的T细胞亚群是否对高血压的发展至关重要，发现血管紧张素II给药不会增加Cd8 -/-小鼠的血压，但会增加Cd4 -/-小鼠的血压。免疫系统在血压升高中所起作用的细胞和分子机制仍有待研究。

与血压稳态有关的基本生理变量，如血管张力和肾脏钠排泄，依赖于严格的神经控制。因此，神经调节系统、免疫器官和心血管功能之间建立的关系值得研究。

重要的研究揭示了大脑和免疫系统之间的联系可能对高血压至关重要。首先，在动物模型中，脑室内注射血管紧张素II可通过交感神经系统诱导外周细胞因子的释放。此外，选择性的脑室周围器官损伤阻碍了小鼠对血管紧张素II的典型血压升高反应。

有趣的是，脑室周围器官受损的小鼠无法激发T细胞并促进T细胞在血管系统中的浸润，这表明高血压患者的神经系统和免疫系统之间存在关系。

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

高血压患者免疫系统的直接神经控制随后被证实。利用小鼠脾神经的显微神经学检查，血管紧张素II和DOCA盐均能增加神经放电，促进脾脏中去甲肾上腺素的释放。选择性脾脏去神经可防止血压升高以应对任何一种高血压刺激，脾切除术也重现了这一效应。

逆行追踪法，加上在测量脾神经放电时进行的选择性去神经手术，阐明了腹腔迷走神经输出是由高血压刺激激活的节前神经元。

在分子水平上，脾脏中的去甲肾上腺素释放是促进胎盘生长因子激活所必需的，胎盘生长因子是一种血管内皮生长因子家族的血管生成生长因子，也具有对血压升高至关重要的免疫调节功能。

高血压患者的神经免疫另一个相互作用的水平被称为双向脑-骨髓轴，即骨髓中交感神经流出增加先于全身炎症。

有关高血压患者肠道失调的证据正在迅速积累，来自小肠的激活免疫细胞已被证明与血压升高和大脑靶器官损伤有关。目前还不清楚是否存在相反的途径，即神经信号控制与高血压发病和进展相关的肠道和免疫机制。

动脉粥样硬化

脂质在动脉壁的积聚是动脉粥样硬化的一个典型特征，并伴随着免疫细胞的进行性浸润，导致斑块的形成。这一过程以慢性低度炎症为特征，逐渐增加动脉粥样硬化斑块的大小并导致动脉阻塞。

尽管有很多工作研究了导致斑块形成和决定斑块稳定性的机制，但神经免疫通讯的潜在作用才刚刚开始研究。

动脉粥样硬化斑块没有神经支配，但在斑块形成和进展过程中调节免疫反应的神经线索已被确定。Netrin 1首先被确定为指导轴突生长锥的神经信号，在人和小鼠动脉粥样硬化动脉的巨噬细胞中也发现了Netrin 1，它通过趋化因子驱动的迁移过程抑制巨噬细胞的排出。

巨噬细胞中的Ntn1缺失阻碍了小鼠的动脉粥样硬化过程，促进巨噬细胞从斑块中流出。

另一种蛋白质通常存在于神经元中，与胆碱能途径有关，可调节高胆固醇血症Ldlr–/–小鼠的动脉粥样硬化过程。在骨髓来源的细胞中，编码α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7-nAChR）的Chrna7被切除会恶化小鼠动脉粥样硬化的进展。值得注意的是，人类动脉粥样硬化病变的特征是存在α7-nAChR+免疫细胞，表明该受体的通用相关性。

对受动脉粥样硬化影响的动脉周围三级淋巴器官的鉴定表明，神经机制可能与这些淋巴聚集相互作用，以控制和/或调节动脉粥样硬化疾病的进展。

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

代谢紊乱和肥胖

代谢综合征通常指可能单独或合并发生的一系列疾病，总体上增加了CVD的风险。除了血压升高，通常还包括高血糖和肥胖。

已知ANS失衡和免疫系统激活是代谢综合征的特征。在小鼠中发现了自身免疫性糖尿病的神经免疫机制。由CD8^+T细胞介导的对胰腺β细胞的攻击诱导，糖尿病的发病取决于完整的胰腺神经支配的存在。

事实上，6-羟基多巴胺的化学消融或去甲肾上腺素能胰腺纤维的手术去神经支配阻碍了这些小鼠糖尿病的发病。在分子水平上，这种效应是由α1-肾上腺素能受体信号诱导的，因为使用哌唑嗪而不是普萘洛尔可以重现胰腺去神经支配的保护作用。

神经信号还可以控制与高脂饮食诱发的肥胖相关的糖尿病。患有肥胖症的小鼠和人类的脂肪组织被免疫细胞密集浸润，这些细胞导致脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。

值得注意的是，脂肪组织中存在神经免疫指导线索netrin 1，这表明netrin 1可能调节巨噬细胞向脂肪组织的动员。此外，选择性缺失小鼠造血细胞中的Ntn1可有效促进巨噬细胞从脂肪组织中排出，减少炎症，并改善胰岛素敏感性。

这些发现确定了靶组织中的神经免疫相互作用，但免疫器官的神经控制也参与了疾病相关炎症状态的系统调节。例如，由脾交感神经驱动的神经通路已被确定为糖尿病的关键。通过手术或使用6-羟基多巴胺实现的选择性脾脏去神经支配，阻碍了糖尿病小鼠的过度脾脏骨髓生成。

一种连接大脑和脂肪组织的新型神经免疫途径已经被描述。在小鼠的脂肪间充质细胞附近发现了交感神经，交感神经控制着一个特定免疫细胞亚群的活动：2型固有淋巴细胞。

反过来，2型固有淋巴细胞通过释放神经营养因子来调节脂肪组织的稳态和肥胖。重要的是，通过在小鼠身上使用逆行追踪技术，结合外科手术和化学遗传学操作，定义了一个新的神经回路，通过交感主动脉-肾回路将脂肪组织中的2型固有淋巴细胞连接到高阶脑区，如室旁核。未来的研究应该调查这种新发现的神经免疫回路是否与肥胖和胰岛素抵抗的心血管并发症有关。

生活方式相关的危险因素

众所周知，生活方式相关的风险因素对CVD的发病率有着深远的影响，同时也对免疫系统构成挑战。此外，心理或身体上的应激状态与ANS的紊乱有关。对生活方式相关风险因素对心血管系统有害影响的潜在相关神经免疫相互作用的研究可以揭示创新的治疗机会。

正如在人类身上经常观察到的那样，慢性应激状态会增加小鼠的血压。值得注意的是，Rag1–/–小鼠对应激诱导的高血压具有抵抗力，并能减轻靶器官损伤。

除了血压升高，慢性应激还会增加动脉粥样硬化和心肌梗死的易感性。经过反复和各种应激性挑战的小鼠显示出造血干细胞增殖增加，导致产生高水平的促进疾病的炎性白细胞。这种效应是由骨髓交感神经纤维释放的去甲肾上腺素增加介导的，而去甲肾上腺素又反过来调节造血干细胞增殖、中性粒细胞和炎性单核细胞的排出。

睡眠障碍对心血管健康构成了重大挑战。小鼠正常睡眠节律的改变会增加动脉粥样硬化，与过度造血和促炎性单核细胞积聚有关。

在分子水平上，研究发现，睡眠碎片化可下调小鼠130的下视黄醇水平。下视黄醇是一种下丘脑神经激素，在控制睡眠、觉醒和觉醒方面具有重要功能。鉴于下视黄醇通过减少巨噬细胞集落刺激因子1的产生来限制骨髓生成，睡眠不良引起的下视黄醇水平降低与白细胞增多有关。

流行病学数据显示，健康的生活方式，如定期的体育活动，可以降低患CVD的风险。尽管许多观察分析都支持这种关联，但很少有机制研究调查这种有益关系的根本原因。有趣的是，习惯性自愿性跑步会降低小鼠的造血活动。在动脉粥样硬化小鼠中，运动抑制了慢性白细胞增多，但不影响紧急造血。通过降低脂肪-瘦素水平，这种效应促进造血生态位静止，改善心血管炎症和预后。

CVD中的神经免疫相互作用

心肌缺血、心肌病和心力衰竭

ANS通过控制血管张力和各种心肌细胞特性，如收缩力、传导和频率，调节心脏功能。交感神经流出增加是慢性心力衰竭不良后果的最强预测因子之一。此外，非心肌细胞，尤其是常驻和非常驻免疫细胞，在应对各种挑战的心脏重塑中起着至关重要的作用。神经、免疫和心脏机制之间的相互作用值得研究。

急性缺血性心脏损伤通过增加骨髓中的交感神经信号与脾髓样细胞的生成增加有关。从脾脏部署的一部分单核细胞积聚在缺血心肌中，并参与心脏重塑。心-脾轴也被发现参与慢性心肌缺血的长期免疫反应，这总体上有助于不良的心脏重塑。脾脏的神经控制是否与这些表型有关仍有待阐明。

慢性高血压和肾功能衰竭会对心肌造成压力或容量过载，如果没有得到充分补偿，最终会导致心力衰竭。

在舒张功能不全的小鼠中，由于单核细胞募集和骨髓和脾脏造血增加，心脏巨噬细胞的数量增加。当巨噬细胞进入心肌时，会产生促纤维化细胞因子IL-10，进而促进胶原沉积和心肌僵硬，进一步加重舒张功能损害。

然而，其他巨噬细胞群体可以通过依赖于多器官相互作用的机制，促进慢性压力超负荷的适应性重塑。受到横向主动脉收缩以诱导心脏压力超负荷的小鼠增加了肾交感神经流出，由此去甲肾上腺素刺激粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的分泌，并对心脏巨噬细胞产生旁分泌作用。这项研究表明，心肌对慢性压力超负荷的适应取决于肾脏和心脏的神经和免疫反应之间的整合。

随后的研究阐明，心肌在稳定状态下含有大量不同的免疫细胞，对挑战的反应取决于常驻和招募的免疫细胞群体之间的整合。

鉴于ANS通过从颈上神经节、星状神经节和胸上神经节分支的纤维直接支配心肌，可以想象，参与心脏重塑的免疫反应的神经调节可能发生在心脏局部。

值得注意的是，尽管颈上神经节的去神经支配对心肌缺血引起的急性心脏重构没有影响，但从长远来看，这一过程减少了炎症浸润，减轻了心力衰竭。

肾脏疾病

肾钠处理、肾素分泌和肾血管张力受ANS的严格调节。肾传入和传出神经支配构成了最广为人知和研究最广泛的心血管反射系统之一。此外，炎症和免疫浸润通常伴随肾脏疾病。

急性肾损伤或慢性肾脏疾病均可导致肾功能衰竭，总的来说会增加心血管疾病的风险。促炎症环境和ANS平衡改变是肾病的特征，但神经系统和免疫系统之间的相互作用才刚刚开始澄清。

已经证实神经免疫调节在急性缺血再灌注反应中对肾损伤的重要作用。当用能引起胆碱能炎症反射的胆碱能激动剂进行预处理时，患有双侧肾缺血-再灌注或细菌内毒素血症的啮齿类动物对肾损伤的敏感性较低，这意味着神经反射调节由不同原因引起的肾损伤引起的炎症过程。

鉴于在类似的肾缺血再灌注损伤小鼠模型中，通过超声激活胆碱能炎症反射通过抑制炎症减轻了结构和功能损伤，该发现具有转化相关性。

2021发表的一项研究确定在小鼠急性肾损伤期间连接肾脏、大脑和脾脏的神经通路。通过光遗传学，迷走神经的传出或传入纤维被选择性地刺激，表明两者都对肾脏损伤有保护作用。通过激活传入的顺行感觉纤维，可以描绘出从肾脏追溯到延髓头端腹外侧的神经回路，以补充迷走神经-脾反射。

肾脏也是高血压损害的主要目标，这是心血管疾病不良后果的一个强有力的独立风险因素。浸润肾脏的活化免疫细胞和ANS失衡是高血压性慢性肾病的特征。

在动物模型中，肾脏去神经支配可有效对抗过度的肾交感神经流出和血压升高，并抑制T细胞聚集和由此引起的炎症反应、肾纤维化和蛋白尿。

在分析传入和传出肾神经支配的差异贡献时，在DOCA盐大鼠中，传入特异性肾去神经支配降低动脉血压和交感神经活动的程度与总（传入+传出）肾去神经支配的程度相同，但对血管紧张素II诱导的高血压没有影响。

有趣的是，在随后的一项研究中，同样的研究人员对已建立高血压和肾炎症的DOCA盐大鼠进行了传入特异性或全肾去神经支配。在这些动物中，虽然传入特异性和全肾去神经支配在降低血压方面仍然轻微有效，但两种治疗均未显着改变已确立的肾脏炎症。

总之，这些研究表明，肾神经（传入神经和传出神经）和炎症在高血压和肾脏炎症的发病机制中存在密切联系，但是，在确定高血压后，去肾神经支配不是抑制炎症过程的有效治疗，是通过其他机制维持的。

内脏器官炎症由ANS调节的观察可以追溯到之前研究肾传入和传出神经支配的作用。

一项初步研究表明，肾脏去神经支配可有效预防大鼠实验性肾小球肾炎，从而减少蛋白尿、系膜血管溶解、肾小球胶原沉积和转化生长因子-β的表达。这些数据表明，来自肾脏神经输入的信号分子可能在各种疾病环境下引发肾脏炎症和纤维化，进一步导致终末器官肾损伤。

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

神经血管功能障碍和痴呆

大脑由于没有能量储备，一直依赖于通过循环提供的营养，必须根据动态区域激活来适应其需求。因此，大脑对循环系统的改变特别敏感。

多种细胞类型构成脑实质和血管周围组织，包括免疫细胞。正如在其他器官和组织中观察到的那样，大脑中含有常驻免疫细胞（主要是小胶质细胞和血管周围巨噬细胞），当挑战干扰血脑屏障通透性时，这些细胞可以与招募的免疫细胞相互作用。

心血管风险因素会影响血脑屏障的完整性，改变脑血管内稳态，增加患痴呆症的风险。在小鼠和人类中，高血压会导致进行性脑血管损伤，并伴有典型的认知障碍症状。

免疫系统在高血压发病中的作用已得到明确证明，但免疫细胞如何参与高血压诱导的脑损伤才刚刚开始研究。

血管紧张素II诱导的高血压小鼠脑血管周围巨噬细胞的耗竭抵消了血管氧化应激和神经血管损伤，表明免疫的关键作用。

相反，在小鼠中，募集的免疫细胞会导致由血管危险因素（例如过度盐摄入）引起的脑损伤。脑血流、内皮功能和认知能力的损害取决于T淋巴细胞产生的IL-17，而IL-17是通过摄入肠道中的盐激活的。随后的一项研究还阐明了辅助性T淋巴细胞17对大脑有害影响的机制，表明肠道免疫轴对神经的调节非常关键。

针对CVD中的神经免疫通信

外周神经系统的解剖结构和组织结构对轴突亚群的选择性和精确治疗提出了挑战，轴突亚群在特定器官中发挥独特的调节功能。因此，研究人员试图开发出越来越复杂的电极，以刺激更靠近目标组织的较小神经。这种方法有助于获得有关生理学和疾病中免疫神经调节的病理生理学基础的信息。

值得注意的是，靶向脾神经并直接测量其活性的技术的发展，使我们能够确定该免疫器官是神经系统和心血管系统之间串扰的中枢介质。相反，选择性去神经提供了有关该通路在CVD发病和进展中的相关性的机制信息。

研究表明，ANS调节免疫功能的功能障碍是心血管风险和CVD进展的重要组成部分。免疫器官自主神经外流的靶向调节是将这些发现转化为患者治疗的一种可能性。

值得注意的是，神经免疫通讯的机制研究被认为与一系列临床条件有关，如克罗恩病、类风湿性关节炎和原发性干燥综合征，所有这些都涉及免疫和炎症过程的失调。在临床前模型以及随后的炎症和自身免疫性疾病的人类临床试验中进行了探索，以非侵入性方式针对神经免疫机制的可能性也可能成为CVD的一种可能性。

对心血管疾病中调节免疫反应的神经通路的分子和电生理成分的临床前和临床研究为创新疗法提供了理论基础。能够对涉及心血管疾病的神经免疫反射进行精细调节的工具将有助于设计针对组织靶向免疫调节作用的策略，而不会增加感染风险或导致其他不良反应的普遍免疫抑制。根据特定疾病的特定背景和炎症环境，可以通过设计对腹腔迷走神经传出神经的生物电子刺激的选择性模式来微调脾脏的迷走交感神经激活。迄今为止，只有临床前工具已被开发并证明可有效调节免疫细胞从脾脏排出的过程。相反，通过手术切除腹腔神经节或热消融脾动脉周围的交感神经纤维，可以减弱脾交感神经流出的过度激活。

到目前为止，迷走神经刺激的研究主要集中在使用颈部植入装置，这些装置会触发传出和传入神经通路的混合，并产生潜在的不良影响。因此，尽管在自身免疫性疾病的临床试验中取得了有希望的结果，但迷走神经刺激方案具有引起脱靶刺激的局限性。

为了克服这一缺点，已经实施了改进的实验性迷走神经刺激方案，以选择性地刺激腹腔传出迷走神经并诱发脾神经流出。有趣的是，一系列研究提供了交感神经介导的脾神经控制的证据。特别是，通过腹腔神经节与脾神经相连的内脏神经已被证明可调节脾介导的炎症反应。具体作用是整合的还是单独作用的，取决于具体的病理生理学背景。

对腹腔迷走神经刺激后的脾脏免疫细胞的分析显示，特定的生物电子调节模式促进选择性T细胞亚型的排出，这表明可能会发展出靶向免疫调节。

使用活体和离体制剂对小鼠、大鼠、猪和人脾神经进行神经解剖学和功能比较，表明将临床前发现转化为临床相关工具的可行性。然而，尽管这种方法需要在实验模型中进行进一步研究，以揭示CVD中神经免疫通讯的病理生理学基础，但临床应用可能会受到该过程侵入性的限制。

肠道微生物群在CVD发病机制中的神经免疫作用

肠道微生物群决定下丘脑-垂体系统的激活水平。特别是，肠道微生物群是心血管疾病发病机制中神经免疫介质的重要来源。

心肌缺血、心肌病和心力衰竭

与 CVD 相关的压力通过激活 ANS 的交感神经分裂来影响整个生物体，包括胃肠道。在 ANS 的影响下，肠道内微生物群的血液供应减少，从而降低了消化腺的活动，胃肠道的肠道蠕动减慢。上述机制决定了由于 CVD 相关应激导致的肠上皮细胞的进一步紊乱。

CVD相关应激期间肠道上皮损伤的机制

Suslov, Andrey V,, et al. J Clin Med. 2021

ANS-肠壁-供血-缺氧-菌群紊乱-CVD

肠壁由肾上腺素能交感神经纤维支配，在刺激期间增加水和钠的吸收，伴随着肠道通透性的增加。同时，在大肠迷走神经的影响下，肠上皮杯状细胞产生的粘液减少。

值得注意的是，一方面，粘液为肠道上皮细胞提供保护，使其免受共生体及其代谢产物的影响，另一方面，粘液阻止免疫细胞的过早激活。因此，粘液层的减少和肠壁通透性的增加可导致肠道细菌的紊乱和肠上皮细胞的空间分离。

在Wistar大鼠中显示，出生后早期有限的筑巢压力会导致高皮质类固醇激素血症，增加肠道通透性，减少粪便微生物多样性，导致肠道微生物群组成失衡。肠道血供减少不仅是由于ANS交感分裂的影响，也是由于CVD的致病影响。

几项研究表明，肠道供血衰竭伴随着多种类型的CVD：心肌梗死、严重动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、糖尿病和肥胖。因此，CVD期间肠道内的血供衰竭是由多种机制同时决定的。

肠血供减少伴有组织缺氧，而肠粘膜对缺氧最为敏感。

肠粘膜是一种支持粘液层以及微生物群与上皮下组织空间分离的解剖结构。在缺氧期间，有氧和无氧分解代谢循环中的葡萄糖转化会在中间阶段损害能量的生物合成。这导致活性氧（ROS）的释放。

由于活化免疫细胞的积累和 ROS 的产生，再灌注会增加缺血性损伤的破坏性影响。活性氧对蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸具有高反应性，导致肠上皮完整性受损。至于肠道菌群与缺血性肠道损伤之间的关系，在大鼠模型中显示，肠道缺血-再灌注损伤导致肠道菌群发生显著变化，大肠杆菌和口腔普氏杆菌数量增加，随后在愈合阶段乳酸杆菌数量增加。

同时，在急性心肌梗死大鼠模型中证明，肠道微生物群的改变会导致肠道炎症和细胞凋亡的发展，也就是说，肠道缺血不仅会导致肠道微生物群失衡，反之亦然，肠道微生物群的变化会导致肠道损伤。

肠上皮层-肠屏障-心脏代谢疾病

除粘液层外，肠上皮层在提供肠屏障功能方面也起着重要作用。肠上皮层由与紧密连接蛋白连接的上皮细胞组成，特别是紧密连接蛋白、封闭蛋白、钙粘蛋白和粘附分子。

紧密连接蛋白作为肠-脑轴结构中肠屏障的重要元素。研究表明，脑肠肽ghrelin可以减轻动物模型脑出血后激活紧密连接蛋白 zonula occludens-1 和 claudin-5 的肠道屏障功能障碍。

一些研究通过改变紧密连接蛋白证明了肠道微生物组变化与肠道屏障损伤的关系。例如，植物乳杆菌增强上皮屏障刺激基因的表达，这些基因参与紧密连接zonula occludens-1、zonula occludens-2 和 occludin 的信号通路。

在小鼠模型的另一项研究中也证明了相同的效果，其中用乳酸杆菌、双歧杆菌和链球菌的混合物治疗增加了紧密连接 zonula occludens-1 和紧密蛋白的表达。紧密连接完整性的改变可导致与代谢宿主状态受损相关的细菌或细菌代谢物的流入增加，表现为心脏代谢疾病。

神经免疫网络形成中的肠道微生物群

肠上皮和粘液屏障位于肠道环境、肠道细菌和免疫系统之间。

众所周知，肠上皮层包括不同类型的细胞：

肠细胞

杯状细胞

肠内分泌细胞

潘氏细胞

簇状细胞

M细胞

以及多种专业免疫细胞，如

淋巴细胞

树突状细胞

巨噬细胞

均位于肠粘膜表面附近

上皮内淋巴细胞是第一个对致病因素做出反应的免疫细胞，它侵入上皮并传播树突以检测肠腔抗原。

其他细胞位于有组织的淋巴结构中，如派尔斑和隐斑，或分散在固有层内。

与巨噬细胞和树突状细胞等专业免疫细胞类似，肠上皮细胞表达先天免疫受体，如模式识别受体，包括 Toll 样受体 (TLR) 和核苷酸结合蛋白，含有寡聚化结构域 (NOD)。

潘氏细胞合成抗菌分子受 TLR4/MyD88 和 NOD2 信号传递的调节，这些信号传递受肠道微生物的控制。

TLR 通过激活促炎信号通路以响应微生物抗原，在先天免疫系统中发挥着重要作用。

肠道免疫细胞通过细胞因子或直接的细胞连接支持肠道黏膜的屏障功能。因此，由 Th17 细胞或 3 型先天性淋巴细胞 (ILC3) 产生的 IL-17 和 IL-22 会增加肠上皮细胞分泌的 AMP 和 Reg3 家族蛋白 。

此外，上皮内淋巴细胞产生的 IL-6 可增强肠上皮细胞增殖并促进损伤后黏膜的修复。然而，其他促炎细胞因子，如 TNF-α 和 IFN-γ，通过抑制 β-连环蛋白/T 细胞因子 (TCF) 信号传递来抑制上皮细胞增殖 。

肠上皮细胞还通过分泌细胞因子和趋化因子来调节宿主免疫反应。

在用革兰氏阴性细菌大肠杆菌和变形杆菌的鞭毛蛋白刺激肠内皮期间，TLR5 / MyD88 信号促进 IL-8 的产生，IL-8 将中性粒细胞募集到固有层中。

前面CVD中提到的胆囊收缩素、胰高血糖素样肽 (GLP) 和血清素由肠道内分泌细胞分泌，影响肠道免疫系统的活动。

胆囊收缩素通过 CD4+ 细胞和 B 细胞调节细胞因子的分化和产生。值得注意的是，交感神经系统调节的消化腺活性的降低间接影响免疫细胞的活性。

有趣的是，微生物群对上皮肠屏障的影响不仅取决于免疫成分，还取决于其他影响。特别是，由肠道微生物群合成的短链脂肪酸被用作上皮细胞的能量来源，并间接增强上皮屏障。微生物代谢产物吲哚通过激活孕烷-X 受体具有防御屏障作用，并增加胰高血糖素样肽-1 的分泌。

无法保存肠上皮的复杂解剖和功能特征会降低上皮屏障的抗菌、免疫调节和再生能力。粘膜的破坏导致共生细菌及其代谢物从肠腔转移到上皮下组织，导致促炎细胞因子的分泌。反过来，这会导致器官功能障碍，并伴有肠粘膜炎症。

现在越来越多的证据表明，肠道细菌的代谢物在炎症过程中通过被破坏的肠道屏障进入循环。

微生物组介导疾病的三个因素：

首先，肠道细菌的代谢物是慢性免疫反应的永久激活剂，会在肠道以及整个生物体中引起持续性炎症。

其次，先天免疫系统成熟期肠道微生态失调导致免疫耐受性受损，随后表现为自身免疫和自身炎症性疾病。

第三，微生物组可以影响控制肠道远处组织特异性免疫的免疫因素。

考虑到肠道微生物群在神经免疫网络形成中的作用。脑源性神经营养因子 (BDNF) 是一种应激蛋白，是神经营养因子家族的成员，可增加大脑中神经元对功能障碍的抵抗力，并提供神经系统的可塑性。

BDNF 控制了广泛的过程，包括微生物群-肠-脑轴参与心脏代谢疾病的发病机制。研究表明，BDNF 信号可能介导间歇性禁食对血糖调节和心血管功能的影响 。此外，研究表明，用高剂量益生菌治疗可以调节斑马鱼的行为，导致一些大脑相关基因的表达发生显着变化，例如 BDNF。因此，BDNF 可能代表了微生物-肠-脑轴的分子机制。

神经免疫轴：微生物群-肠-脑-CVD

肠道粘液膜的缺氧损伤、微生物群转移到上皮下组织、肠上皮屏障功能的破坏、肠道细菌代谢产物和炎症细胞因子的合成使肠道成为最大的内毒素源。炎症介质通过全身血液和淋巴循环到达神经系统中心。

血脑屏障

血脑屏障 (BBB) 在妊娠期间形成，充当大脑和血液循环系统之间的选择性过滤器。肠道微生物群和微生物代谢物在血脑屏障形成中的重要性已在不可知菌小鼠身上得到证实。在没有肠道微生物的情况下，与正常动物的血脑屏障相比，小鼠的血脑屏障变得具有渗透性。

研究发现，大脑的淋巴系统流入脑脊液，进入蛛网膜下腔，并进一步进入颈深淋巴结。脂质的溶解度、蛋白质的三级结构、浓度、分子质量和化合物的电荷决定了介质从外周血供应和淋巴系统到大脑的通道。

外周血中的细胞因子主要是亲水性的，可以调节神经系统的免疫功能。研究还表明，静脉注射吲哚（类似于色氨酸的细菌代谢产物）可以克服BBB。

LPS（脂多糖）的神经炎症效应通过外周组织中的TLR激活发挥作用，通过血脑屏障阳性的促炎细胞因子在神经系统中引起继发效应。

血脑屏障和淋巴血管系统被认为是信号进入大脑的入口。例如，循环免疫细胞和炎症介质（包括宿主和细菌的激素和神经递质）以及迷走神经刺激代表了有助于直接或间接微生物信号从肠道传输到大脑的机制 。

炎性细胞因子也是激活中枢神经系统的一个重要因素，作为对各种刺激的反应，包括在肠道病理过程中激活下丘脑-垂体-肾上腺轴的促炎性细胞因子。

肠易激综合征患者的皮质醇和促炎细胞因子白细胞介素IL-6和IL-8显著升高。IL-1α细胞因子在中枢神经系统水平上刺激机体的整个葡萄糖代谢；IL-6、IL-1、TNF-α和IFN细胞因子相互独立地刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。

除了炎性细胞因子外，炎症期间环氧合酶系统合成的前列腺素也参与HPA轴的激活。多项研究发现炎性细胞因子（TNF-α、IL-1和IL-6）在HPA轴激活中的作用。任何炎性细胞因子的注射都会刺激HPA轴，并导致循环皮质酮水平升高。值得注意的是，在LPS穿透后，任何细胞因子的阻断都不会阻断HPA轴的激活，也就是说，如果肠上皮屏障功能停止，LPS进入血液，那么细胞因子激活HPA轴的复制效应就会实现。那么接下来就是神经免疫性疾病和靶器官损伤了。

因此，所有炎症介质都会促进HPA轴的激活，而阻断任何一种细胞因子都不能减少HPA轴的刺激，因为它们之间存在重复效应。

因此，下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活是大脑介导的对疾病的基本反应之一。HPA 轴被认为是神经内分泌系统的基础，它在心理和生理压力（包括感染）的影响下调节机体的稳态，促进对压力的充分反应。

所考虑的机制在慢性应激中非常重要。由于情绪唤醒的阈值不足以在CVD期间形成压力，因此神经系统中形成全值压力反应，随后通过肠内炎症介质持续激活HPA，激活ANS的交感分裂。

值得注意的是，机体的整个复杂病理变化是通过急性应激途径发展起来的，而情绪成分（情绪刺激）与慢性应激阈值相对应或完全缺失。这个问题需要进一步研究。因此，综述的机制对神经系统中心（包括ANS中心）有激活作用，ANS中心反过来又支配内脏器官，包括微生物群居住的肠道。

肠道介质-血液/淋巴-大脑-ANS-CVD疾病

结合有关肠道微生物群的机制及其与神经系统通过肠-脑轴发育紊乱的关系，可以初步得出结论，在CVD期间，来自肠道的介质通过血流和淋巴进入大脑，并激活下丘脑核团。然后，只要下丘脑是ANS的节段上整体中心，ANS的交感神经分裂就会被激活。

因此，来自肠道的介质到达ANS的节段上中心，并激活交感和副交感分裂的工作，从而关闭肠道微生物群参与CVD发病机制的病理循环。许多发表的研究报告表明，微生物群介导的炎症介质的增加会加重CVD的病程和预后。

研究还发现，恢复CVD患者的肠道菌群可以改善疾病的预后。使用增加阿克曼菌属、双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌和普氏杆菌的细菌数量的复合治疗制剂可改善CVD的病程。

众所周知，双歧杆菌和乳酸杆菌属的细菌对肠壁具有局部抗炎作用。肠上皮屏障功能的恢复是因为肠壁炎症的减少，这意味着炎症介质在体循环中的水平降低，因此它们对神经系统的激活作用降低。

尤其是，高血压与肠道微生物群紊乱和肠脑轴失调有关。在高血压大鼠模型中证明，长期开菲尔治疗可降低IL-6和TNF-α蛋白密度，并消除在下丘脑室旁核和延髓头端腹外侧区观察到的小胶质细胞激活，保护心脏调节核免受肠道介导炎症的影响，从而提供开菲尔的降压作用。在小鼠缺血性中风或脑缺血模型中进行的一些研究表明，缺血性中风脑损伤通过增加促炎反应和细胞因子、趋化因子和免疫细胞浸润大脑结构，促进肠道失调的发展，这与不良预后有关。

CVD患者肠道菌群与神经系统的相互作用

Suslov, Andrey V,, et al. J Clin Med. 2021

肠道微生物群参与了 CVD 的发病机制并决定了 HPA 轴的炎症激活。

一些研究调查了微生物组靶向制剂可改善 CVD 病程，减少动脉粥样硬化的进展和主要 CVD 并发症的风险 。

在这里，我们可以假设基于微生物组治疗的有益心脏保护机制是由于其对微生物组-肠道-脑轴的影响。

通过阻断左前冠状动脉诱发心肌梗死的大鼠中显示，与安慰剂组相比，使用基于瑞士乳杆菌和长双歧杆菌组合的益生菌可降低与心肌梗死相关的不同脑区的凋亡倾向。

另一项针对小鼠的研究表明，在实验性中风后，抗生素调节肠道微生物群可降低缺血脑内的LPS水平和神经炎症。一项针对冠心病患者的研究发现，益生菌鼠李糖乳杆菌与益生元菊糖复合物对抑郁、焦虑和炎症生物标志物具有有益作用。

CVD的干预措施建议

运动

建议所有成年人每周至少进行150-300分钟的中等强度或75-150分钟的高强度有氧运动，或两者的同等组合。当然要视身体状况而定，如果自身基础不太好，在能力和条件允许的情况下尽可能保持一些低强度活动。

减少久坐时间，适当进行轻度体力活动是有益的。

饮食和生活方式

饮食对人类健康的多个方面都有重大影响，不健康的饮食模式（例如高脂肪的西式饮食）与动脉粥样硬化、代谢综合征和肥胖症等一系列慢性疾病的风险增加有关。免疫系统正在成为这种关系的关键中介，通过食物诱导调节与慢性炎症相关的促炎/抗炎因子以及增加/减少各种病理结果的风险。

支持这一观点的大型流行病学研究表明，以高摄入饱和脂肪和低纤维为特征的饮食模式与促炎生物标志物水平升高有关，例如 C 反应蛋白 (CRP) 和白细胞介素 IL- 6。相反，摄入大量水果和蔬菜和/或经常食用鱼类的饮食模式与较高的脂联素血清浓度相关，脂联素具有抗炎特性。

这些观察性研究得到了干预试验的进一步支持，干预试验表明饮食可能会影响血清炎症生物标志物谱。例如，高胆固醇食物的饮食干预增加了对胰岛素敏感的参与者的 CRP 和血清淀粉样蛋白 A 浓度。

Yu E, et al.,J Am Coll Cardiol. 2018

健康的饮食可以降低心血管疾病和其他慢性疾病的风险。从更多荤食（以动物为基础的）饮食模式转变为素食（以植物为基础的）饮食模式，可能会减少心血管疾病。

建议饮食中多吃水果、蔬菜、坚果等；少量食用低脂乳制品和海鲜；而且尽可能少摄入加工肉类、含糖饮料、精制谷物、盐等。

戒烟可迅速降低心血管疾病风险，是预防动脉粥样硬化性心血管疾病最具成本效益的策略。

建议限制饮酒或戒酒，每周最多饮酒100g。

通过改变生活方式来达到和保持健康体重，对这些指标可产生有利影响（如血压、血脂、血糖等），并降低CVD风险。

当饮食和体力活动改变以及其他常规的非侵入性干预措施效果不佳时，应考虑对高危人群行减重手术；也可以考虑使用具有心血管保护作用的抗肥胖药物。

压力管理

新指南提出心理压力与动脉粥样硬化性心血管疾病风险相关，需要加强对心理障碍患者的关注和支持，对其进行生活方式和药物干预，方式包括呼吸练习、冥想、写日记、适当锻炼、与大自然接触、与他人建立联系等，尽可能改善压力症状和生活质量，可改善心血管疾病。

日常健康管理

通过对血压，血糖，血脂等指标的日常监测来了解健康状况，也可以通过肠道菌群健康检测等方式来了解慢病风险，阻断这类慢病的进程，预防控制代谢紊乱，从根本上预防心血管疾病的发生。

结 语

本文主要基于研究阐述免疫、炎症的神经调节以及肠道菌群如何参与 CVD 的发病和进展。

在CVD的初始阶段，肠道微生物群在其发病机制中的作用是次要的，这意味着细菌的定性和定量变化不像在随后的阶段那么重要。

然而，后来，当肠道微生物群决定了下丘脑-垂体-肾上腺轴的炎症激活水平时，肠道微生物群的变化对CVD的发展具有重要意义。

在CVD进展过程中，肠道细菌与肠壁的病理过程密切相关，成为CVD发病机制中的关键因素之一。在这方面，试图确定与CVD进展过程最相关的肠道细菌，可能是开发CVD诊断、预防和治疗新相关方法的重要一步。

此外，注意通过饮食衍生的微生物代谢物、炎症反应转变、校准神经免疫从而影响CVD干预和治疗反应。

·

具体基于肠道菌群的饮食调节，以及CVD 进展中的饮食-微生物群串扰的机制，菌群代谢产物的作用等详见本次推文的第二篇：

《 饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用 》主要参考文献：

Carnevale D. Neuroimmune axis of cardiovascular control: mechanisms and therapeutic implications. Nat Rev Cardiol. 2022 Mar 17. doi: 10.1038/s41569-022-00678-w. Epub ahead of print. PMID: 35301456.

Yu E, Malik VS, Hu FB. Cardiovascular Disease Prevention by Diet Modification: JACC Health Promotion Series. J Am Coll Cardiol. 2018;72(8):914-926. doi:10.1016/j.jacc.2018.02.085

Suslov, Andrey V et al. “The Neuroimmune Role of Intestinal Microbiota in the Pathogenesis of Cardiovascular Disease.” Journal of clinical medicine vol. 10,9 1995. 6 May. 2021, doi:10.3390/jcm10091995

Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. The microbiome and innate immunity. Nature. 2016 Jul 7;535(7610):65-74. doi: 10.1038/nature18847. PMID: 27383981.

Huh JR, Veiga-Fernandes H. Neuroimmune circuits in inter-organ communication. Nat Rev Immunol. 2020 Apr;20(4):217-228. doi: 10.1038/s41577-019-0247-z. Epub 2019 Dec 17. PMID: 31848462.

Frank L J Visseren, François Mach, Bryan Williams,et al., ESC Scientific Document Group, 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies With the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC), European Heart Journal, Volume 42, Issue 34, 7 September 2021, Pages 3227–3337

肠道菌群失衡的症状、原因和自然改善

谷禾健康

​肠道菌群是居住在肠道中各种微生物。微生物群的建立甚至在个体出生之前就开始了，随着时间的推移而改变，并在体内持续存在，直到个体死亡。这些微生物群的组成是宿主特定的，在个体的一生中不断进化，并且容易受到各种因素的影响。

胎龄、分娩方式、饮食（母乳与配方奶）、卫生、抗生素，激素、疾病、衰老等都会影响并塑造肠道菌群。肠道菌群的定植、发育、成熟、稳定，老化与我们人类发育以及免疫成熟等高度吻合，不同阶段不同部位的菌群的构成以及丰度有不同特征。

肠道细菌是免疫系统发育和功能的重要组成部分。肠道菌群的变化可能是许多炎症性疾病发生的重要因素。而生活方式的改变可能改变了肠道菌群的初始发育或稳定维持。

本文从肠道菌群的功能，初始构建，到菌群健康/失衡的状态，以及相应的改善措施等进行全面阐述。

01 肠道菌群功能

肠道菌群，居住在肠道（宿主）内的所有本土细菌的总和，被视为一个器官，执行着一系列重要的、对健康至关重要的功能，而这些功能无法通过任何其他方式复制。

研究人员通过比较无菌实验动物（没有任何肠道菌群）和正常菌群对照动物来确定这些功能。这些发现也在人群中得到了证实。

以下是肠道菌群最重要功能的简要概述：

◥ 粪便中的水分滞留

粪便主要是由水组成（平均水含量75％；各项研究的平均范围为63-86%）。单细胞生物，如细菌，主要含有水，被无法穿透的膜包围。

◥ 形成正常粪便

由于细菌是正常粪便中最主要的成分，它们的缺失可能会导致持续性慢性腹泻。

◥ 生产必需维生素

细菌会合成各种物质，包括某些复合维生素 B、维生素 B12 和维生素 K，这些物质对血液正常凝固至关重要。

◥ 保护肠道上皮（粘膜）免受病原体侵害

正常的肠道菌群控制着不良细菌的数量，例如白色念珠菌（酵母）或大肠杆菌的感染性菌株。保护机制有很多种，食物供应的竞争、对肠粘膜的粘附、维持所需的 pH 值平衡以及产生过氧化物和酶，从而杀死外来细菌。

◥ 组织发育和再生

与健康动物相比，无菌实验动物的肠粘膜（上皮）和淋巴组织（派尔氏斑）发育不良，肠道健康黏膜薄弱、免疫淋巴组织不发达等存在许多缺点。

◥ 免疫

正常肠道细菌负责实现吞噬作用:吞噬细胞在全身范围内破坏致病细菌、病毒、过敏原和其他异物，吞噬细胞是负责非特异性（抗体前）免疫系统防御的专门血细胞。

02 肠道菌群构建及发育

生命的前三年是可塑性增强的时期，肠道微生物群的发育很容易受到环境因素的影响。在婴儿期人与人之间的肠道微生物组差异变化最大，在成年期变得更加相似。

★ 婴幼儿

当婴儿出生后，在几口初乳后，大肠得到“培养”，初乳是一种淡黄色的液体，包含母亲的细菌，富含必需的营养。初乳先于富含脂肪和蛋白质的母乳流出。这个过程在母乳中继续，新生儿的肠道菌群在第6个月开始逐渐成熟，直到“成人”状态。

肠道微生物群的发育及主要影响环境因素

Parkin K et al., Microorganisms,2021

便便之旅，了解和关注便便

谷禾健康

写在前面
排便行为虽然是人类普遍存在的经历，但我们一般很少提及这个生理过程，开启“便便”这个话题并不是容易的事。如果可以抛开偏见，厌恶或者羞耻感，或许你可以尝试去了解更多这方面相关知识。如果这些知识能够普及更多人，或许世界上可以少一些胃肠道疾病患者。

​

本文试着从排便解剖学、排便的频率、影响排便的因素、粪便类型等多角度来为你阐述“便便”相关知识。

01排便

排便是一个复杂而协调的过程，它整合了多个生理系统，包括神经、肌肉、激素、认知系统等。

结肠基本知识

在了解排便过程之前，我们先认识一些关于结肠结构的基本知识。

结肠和肛门直肠的神经肌肉解剖结构

Heitmann PT, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021

a| 结肠和肛门直肠与排便生理有关的外源性感觉运动神经支配。

b| 肛门直肠的冠状图，显示了克制中结构重要性的特征。

结肠是一个粘弹性管状器官，从近端回盲肠交界处开始，远端直肠乙状结肠交界处结束。成人结肠长约130厘米，盲肠的管腔直径为60-80毫米，乙状结肠的管腔逐渐狭窄至25毫米。

结肠接受来自肠神经系统的内在神经支配，来自腰神经的外在交感神经支配，以及来自迷走神经(近端结肠)和盆腔内脏神经的外在副交感神经支配，这些神经支配结肠的感觉运动功能。

便便的产生

我们吃进去的食物在体内经历了什么？是如何变成粪便排出的？

进食的时候，食物与唾液相混合，唾液浸湿食物，同时也含有消化淀粉和脂肪的酶。

随后食道将食物推向胃。胃酸、胃液、酶进一步分解，完成后食物就到了小肠。

在胰腺、胆囊、微生物群的帮助下，脂肪、蛋白质、微量营养素等进一步被分解，通过小肠吸收后到肝脏，剩下的部分则转到大肠。

大肠吸收水分、电解质后产生的粪便进入直肠。直肠积累多了就会向大脑发出信号，大脑考虑现在是否是适合排便的时间。

思考的结果如果是适合的，那么大脑就会向肛门括约肌发出信号，让它放松…

排便过程

关于排便过程，这里主要涉及四个阶段：基础阶段、排出前阶段、排出阶段、结束阶段。下图详细说明了在每个阶段中为保持自制或促进排便所发生的具体变化。

Heitmann PT, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021

关注饮食失调

谷禾健康

饮食失调即使在古罗马时期也是一个社会性问题。但直到如今，我们仍然对它知之甚少。

当前，这种疾病有多流行？现代有“瘦之审美”，畸形观念之泛滥，催生出大批饮食失调人群。

著名演员加布里·西迪贝患有饮食失调（因《 珍爱》 与 《美国恐怖故事：启示录》获得奥斯卡提名），在其回忆录《这就是我的脸：试着不凝视》中生动地描述了她如何用贪食症来应对抑郁。

她写道：

“我的情绪失控了，我只能哭好几个小时。”

 “有一天，我哭了很久很辛苦，以至于我开始呕吐。吐完后，我不再哭了。我甚至都没有想过让我哭泣的原因。我感到空虚，这是一件很了不起的事–在此之前，我感觉太过情绪激动了。”

…

《柳叶刀·精神病学》发表的最新研究显示，2019年，全球范围内饮食失调患者总人数已达5550万左右。相比男性，女性患者的占比明显更高。正因如此，饮食失调的临床科研多以女性为主，对男性患病情况缺乏了解。我国饮食失调的发生率与西方国家相当，却未引起足够重视。

01 什么是正常的饮食，什么是饮食失调？

虽然有很多关于饮食失调的信息，但是大部分人把这些症状误认为是一种生活方式的选择。

饮食失调，学名“进食障碍”，是以不健康，不正常，强迫性的饮食习惯或异常紊乱的进食行为为主的精神心理障碍，属于轻性精神病。饮食失调通常伴随着情绪和身体症状。

如果你过多地关注饮食，时间和饮食量，以至于对生活造成负面影响，影响工作能力、社交等，则可能意味着你患有进食障碍。

节食、暴饮暴食等现代生活中很常见，媒体也常报道有明星为控制体重连续3天只喝水不吃饭，还有人几十年没碰过米。其实不吃、贪吃、猛吃都可能是饮食失调。

普通人只是偶尔节食，还算不上疾病。

临床上关于此诊断通常有三个维度：

1 频度，异常饮食行为是否持续3个月以上，或每周至少一次。

2 进食习惯表现，比如，是否过度限制饮食等；

3 影响，是否对生活、工作、学业等造成不良影响。

如果三项全部为“是”，且排除垂体肿瘤等神经系统器质性病变，即可认定为饮食失调。

其实饮食失调是导致不健康饮食习惯养成的一系列心理状况，更偏向轻性心理疾病，可能是从对食物、体重或体型的某类思想执迷开始的，比如说“非瘦不可”，“体重超过3位数没有未来”等言论，疯狂追求“A4腰”，“巴掌脸”……

然而，在严重的情况下，饮食失调对身体的破坏力超出你想象。如果不及时治疗，甚至可能导致死亡。

02 常见的饮食失调类型有哪些？症状如何？

饮食失调包括以下六种：

神经性厌食症

神经性贪食症

暴饮暴食症

异食癖

反刍障碍

回避/限制性食物摄入障碍

神经性厌食症和贪食症是最常见的饮食失调，但暴饮暴食症有时也包括在内。尽管它们三个有相似的根本原因，但受害者行为却是不同的。

厌食症

厌食症：这种疾病的特征是对卡路里摄入量的极端控制，对体重增加的强烈恐惧以及对身体胖瘦和形态的不切实际的看法。

其实部分厌食症患者仍保持有正常的食欲，只是她们为了保持徧低的体重而过分地节制饮食。或因本身身体因素，对食物有排斥心理，导致身体对饮食搭配的失衡。

厌食症的特点是不断自我饥饿造成体重急剧减轻，而且大多数情况下还伴随剧烈运动。

神经性厌食症的常见症状包括： 

与年龄和身高相近的人相比，体重明显偏低；

饮食习惯很受限制；

即使体重偏低，仍然强烈担心体重增加或持续某些行为以避免体重增加；

不懈追求瘦和不愿意保持健康体重；

自尊受到体重或感知的身体形态的严重影响；

扭曲身体形象，包括否认体重严重不足。

神经性厌食症主要出现在成年初期，追求苗条身材的心理达到了极致的状态，有一种心理障碍，总觉得自己臃肿，想要把自己饿到很瘦为止。这种病的症状就是把不合适的身材印象强加在自己身上，看周围肥胖的朋友不觉得他们胖，却对自己极为严格，总觉得自己很胖。

这类人群情绪不稳定，带有攻击性，又时常忧郁，试图把自己隔离在家人和朋友之外，最后会出现体重剧减、体温和脉搏下降、缺铁性贫血、白血球数减少、毛发损伤、便秘，以及月经中断等症状。

在模特和演员中也时常出现这种病症。如果无条件地认为瘦就是美，是一件很危险的事情。之所以要减肥，是因为我们需要更健康更有活力的生活，而不是放弃生活。

贪食症

贪食症： 贪食症的特征是频繁进食，暴饮暴食，随后进行清除以免体重增加。清除可能包括催吐，强迫运动以及滥用泻药和利尿剂。

这种疾病的特征是在短时间内频繁失控的进食，直到人们感到不适为止。暴食症通常是由于自我厌恶和尴尬而悄悄发生的。

这样的患者为了减肥只吃热量很低的食物（单一食谱法、丹麦式减肥法、800卡以内减肥法等），但实际上从早到晚都有想吃东西的欲望，结果名义上虽吃低热量食品，实际上却能一次吃光15000卡的食物，相当于正常人一周的食量。意识到之后又觉得很惭愧，身体也感到不适，于是又常常进行人为催吐或服用泻药等不健康手段。

这种节食又暴饮暴食的反复过程，彻底破坏了人体的平衡。反复的呕吐使食道和胃都受到损伤，牙齿表面也被破坏，心理上的负担不断加重，甚至由于极度绝望而导致自杀。

暴饮暴食症

暴饮暴食症：可定义为强迫进食至不适感。重要的是，与同类情况相比，它需要吃的食物要多得多，同时还伴有明显的困扰，缺乏补偿行为以及无法控制吃多少或什么东西。

暴饮暴食症有时被称为强迫进食障碍，与贪食症有很相似的症状，但一般没有催吐之类的行为。这些患者往往超重，因此会造成一些严重的健康问题。

普通人偶尔多吃点没有什么后果。但是暴饮暴食症有所不同，因为暴饮暴食发作变得频繁并开始干扰一个人的幸福感，人际关系和自我价值感。

有意思的是，贪食症患者的体重从低于标准体重，到正常或超重各种各样都有。

如果你发现自己或朋友或家人中有以下危险信号，则可能需要引起注意：

被食物，体重，脂肪或卡路里的思想所控制

避免吃自己喜欢的食物，不愿意享受食物

宁愿一个人吃饭，也不要和别人一起吃饭

过度运动，例如，计划锻炼的一天 ，设定不切实际的目标，或忽略受伤、疲劳等现象

更加关注别人的身体

定期催吐，或者使用食欲抑制剂，泻药，利尿剂，灌肠剂等。

异食癖

异食癖是指一个人总是吃不属于食物的东西。这些食物可能包括纸、肥皂、布、颜料片、蜡笔、灰尘或冰块，这些食物没有营养价值，可能不利于消化。

异食癖通常在两岁后才被诊断出来。

听起来有些不可思议。为什么有人会吃非食物?

一些异食癖者说他们喜欢异食癖的味道、质地或气味。其他人说，吃某些非食物可以缓解压力和焦虑。

医生并不总是能识别出病人在吃非食物，人们通常也不会告诉他们的医生，因为他们感到羞耻。然而异食癖会有可怕的后果，比如窒息、中毒和营养不良，所以寻求治疗是至关重要的。

反刍障碍

反刍症是一种进食障碍，其特征是食物吃进去以后又反流出来。反流可能是自发的。若患者报告称反复反流食物一个月或以上，医生将诊断为反刍症。

有些反刍症患者知道该行为是社会不可接受的，并试图掩盖或隐藏。

如果患者限制了他们的食物摄入量（避免其他人看到反流），他们可能会体重减轻或出现营养缺乏。

反刍经常发生在婴儿期和儿童期，但它也会影响到成年人。压力和焦虑是婴儿和儿童的风险因素，而焦虑和抑郁是成年人的风险因素。

这种情况是习惯性的或无法控制的，治疗的重点可能是打断和逆转这些习惯。

回避/限制性食物摄入障碍

回避/限制性食物摄入障碍(ARFID)发生在人们没有吃足够的食物来获得适当的能量或营养的时候。患有ARFID的人可能会因为食物的口感或气味等感官特征而避免进食，害怕进食的后果，或者根本对进食不感兴趣。结果可能导致体重减轻、营养不良和发育问题。

这种疾病通常出现在婴儿期和儿童期。当这种回避不能用食物匮乏或文化习俗来解释时，就会被诊断为这种行为。医疗问题、饮食失调和心理健康问题也必须排除。ARFID的危险因素包括焦虑、强迫症、自闭症以及胃肠道问题。

人们经常被挑食和ARFID之间的界限所混淆。当一个人不能满足他们的热量或营养需求时，挑食就会变成一种紊乱。他们可能无法增加体重，体重与身高不相称，或者依赖补充剂。如果它开始干扰他们的日常功能，他们可能患有疾病。

ARFID也不同于厌食症；ARFID的食物厌恶并不像厌食症那样，是由对身体形象或体重增加的恐惧驱动的。

03 饮食失调的并发症 

虽然一些患有饮食失调症的人看起来很正常，但实际上他们的身体正处于危险之中。

饮食失调症状的一些常见后果，包括干扰发育，并可能导致健康问题如心率过低、月经周期缩短、脱发、菌群失调进而引发一系列疾病。

你可能不知道，饮食失调还会干扰人际关系，妨碍处理潜在的痛苦情绪，很难过上幸福的生活。

患有饮食失调的人经过干预治疗有些最终完全恢复，而有些则在恢复和复发期中循环，有的甚至会长期患病或死亡。

根据统计，饮食失调是所有精神疾病中死亡率最高的。估计有20％的饮食失调者最终会死于以下疾病：例如，不规则或非常低的心跳（心律不齐），突然的心脏骤停，严重的肝脏疾病或自杀等并发症。

即使是幸存者，也可能面临严重的健康问题，包括但不限于：

不可逆转的骨质流失、肌肉丢失和无力；

贫血、严重脱水；

可导致肾功能衰竭； 

皮肤干燥、脱发；

消化慢（胃轻瘫），晕厥；

疲劳和整体虚弱； 

月经不调或性欲减退，沮丧等。

04 为什么会饮食失调？ 

饮食失调的原因很少人知道。

饮食失调可能源于遗传、人格特征和环境影响（例如童年经历、社会比较、压力或创伤事件以及文化、审美标准）之间的复杂关系。

抑郁，双相情感障碍和焦虑症的较早出现强烈地预示了青少年的饮食失调。饮食失调似乎是遗传的，可能与5-羟色胺受体的遗传差异有关。

当感到烦恼或烦闷时，进食能带来舒服的感觉，因此，很多暴食症患者在感到沮丧时，试图用进食带来舒服的感觉。但是，因吃得过多而感到腹胀和臃肿，患者又感到十分难受，于是借呕吐等方式来控制体重上升，紧接着，内疚、悲伤和可怜的感受亦随之产生。

此外，还有以下三个重要原因：

——个体因素

个体因素：包括生物学因素和个性因素。

生物学因素是指在进食障碍患者中存在一定的遗传倾向（家族中罹患进食障碍和其他精神类障碍的人多于正常人群）和部分脑区的功能异常。

对双胞胎、亲生家庭和收养家庭的研究表明，遗传会使人们患上疾病的风险更大。家庭成员患有饮食失调症的人，患饮食失调症的风险要大得多。

个性因素是指进食障碍患者中常见典型的人格特点——追求自我控制、追求完美和独特；爱幻想，不愿长大等。在青春期即容易表现出自主性和依赖性的强烈冲突，引发进食问题。

有时候我们会建立目标，然而目标越重要，朝着这个目标前进的动力与实现它所需的生活限制之间的等式就越不平衡，以食物作为达到目的的手段危险就越大。

——家庭因素

家庭因素：家庭因素在进食障碍的发生、发展、维持和康复中都可能起到重要作用。

常见的“进食障碍家庭”模式有：

（1）家庭成员的情感紧紧纠缠，无法分清彼此，没有空间；

（2）父母对孩子过度保护；

（3）父母冲突，孩子卷入其中，背负过重的负担；

（4）家庭模式僵化，无法适应孩子的发展——永远用对待婴儿的方式对待长大的孩子。

有学者提出患者以进食行为代表了对父母过度控制、过度保护的反抗；或以节食为手段达到对父母的反控制，以此作为解决家庭内冲突的一种方法。也有学者认为病人的依赖性强，多与母亲的关系过于密切、依赖，而以自我控制进食作为自己独立的象征。

——社会文化因素

社会文化因素：现代社会文化观念中，把女性的身材苗条作为自信、自律、成功的代表。所以青春期发育的女性在追求心理上的强大和独立时很容易将目标锁定在减肥上。而媒体大力宣传减肥的功效，鼓吹极致身材人人皆可拥有，也让追求完美、幻想极致的女孩更容易陷进去。

此外，看多了各式各样滤镜下的照片会导致自我比较——这个过程有时是无意识的。不断的比较会对自尊和身体满意度造成严重影响。

在过去一年的疫情中，日常生活变得不确定，特别是对于许多年轻人而言。因此，控制食物就像是在压力大，不确定的环境中进行控制的一种可行的选择。

然而，这并不能完全解释为什么只有某些人会患上饮食失调。

科学研究者在进行多学科饮食失调研究时遇到了一些挑战：

一个问题是，神经科学家和临床医生的处理方法不同

在临床研究中，重点是综合征（构成一种紊乱的症状的集合），而在神经科学中，重点是大脑与认知和行为之间的联系。

因此，临床医生可能会研究被诊断为饮食失调的人的焦虑，而神经科学家则会研究导致焦虑的大脑机制。

由于进食障碍分类是基于症状群的，因此每种分类内有很多差异。因此很难将临床研究与神经科学研究结合起来，过多的参与者差异阻碍了关于脑与行为关系的结论。

简而言之：两个具有相同饮食失调诊断的人可能出现不同的诊断或神经特征。

另一个问题是饮食失调类别之间以及饮食失调类别与其他心理疾病之间的重叠

为了缓解这种情况，美国国家心理健康研究所创建了一个面向神经科学的框架，用于研究心理障碍（RDoC）。

该框架使用不同层次的分析（即细胞；神经回路）来探索与行为相关的不同领域（即负面评价；奖励）。但很少有饮食失调研究人员使用过它。

研究饮食失调的神经科学的研究人员还遇到了大脑分析的局限性。由于大多数饮食失调并不是致命的，而且经历饮食失调的人群还相对年轻，因此缺乏用于饮食失调研究的人脑样本。这意味着神经科学家很少分析患有进食障碍的人的大脑。相反，他们依靠血液和其他体液来推断脑功能和饮食失调行为。

除生物样本外，还可以使用诸如fMRI（用于测量大脑区域中的氧化血流）和EEG（脑电图）（用于测量大脑中的电活动）之类的技术来“观察活着的人的黑匣子”。 然而，这些技术的准确性有限，它们只能告诉我们很多有关饮食失调行为的信息。

研究人员用于研究饮食失调的神经科学的另一种选择是使用动物模型。使用动物模型有点好处，它可以减少参与者的变异性，因为神经科学家可以控制动物的遗传学，早期生活经历，父母关怀和饮食。这放在人类是不可能的（也是不道德的）。

通过操纵某些条件，神经科学家可以研究特定因素（例如生命早期创伤）如何随着时间的推移影响动物的健康。这提供了关于大脑与饮食失调行为之间因果关系的更具结论性的论据。

哪些性格特征和态度与饮食失调相关？

饮食失调与完美主义、强迫倾向和对负面情绪的敏感性有关。低自尊和对身体的不满是风险因素，以及焦虑和抑郁等心理健康挑战。

研究表明，女孩饮食失调的最强预测指标之一是同龄人对体重和饮食的重视。这种趋势在大学中更加突出，大学是一个由同龄人组成的社小社会，很少有年长的人提供更广阔的视角。同伴感知的影响可能导致大学校园饮食失调的扩散。

05 为什么饮食失调一直持续？

许多年轻人在成年后仍会继续患有饮食失调症。他们将面临大量健康问题的高风险，例如蛀牙和频繁呕吐造成的染色、胆囊疾病、消化疾病等。

当我们研究饮食失调时，重要的是要区分可能导致问题开始的过程（饮食失调的原因）与导致问题持续的过程（饮食失调的维持因素）。

这需要区分所谓的发展阶段（即进食障碍发作之前）和维持阶段（即进食障碍发作之后）。

这种区别有两个重要的含义：

1）识别影响进食障碍发展的过程可能有助于设计有效的预防这些进食障碍的干预措施；

2）确定维持饮食失调的过程可能有助于制定成功的治疗干预措施。

饮食失调维持过程的关键角色

据认知行为理论，一种独特的自我评估方案（下图），即对身材，体重，饮食和饮食控制的过高评价（换句话说，就形态， 体重及其控制能力）在饮食失调中起重要作用。

暴饮暴食是不是高估形态，体重，饮食及其控制的一种行为 。这种行为存在于一大群饮食失调的人群中，它是通过以下机制从这种高估间接产生的：

1.严重饮食不足

太在乎或高估身材，体重，饮食及其控制能力可能导致个人饮食不足。这样做会产生神经内分泌信号的几种变化，这些变化控制着食物的摄入，传达了饱腹感/饥饿感。

2.极端和严格的饮食规则

饮食失调的人对这些极端和僵化的饮食规则会做出消极和极端的反应（通常是全有或全无），甚至小小的违规行为也往往被解释为自我控制力差的证据。对这种缺乏自我控制感的反应是暂时放弃限制饮食的努力，这导致暴饮暴食。  反过来，这加剧了人们对他们的身材，体重和饮食缺乏控制的担忧和信念，并鼓励进一步的饮食限制，从而增加了随后暴饮暴食的风险。

3.事件和相关的情绪变化

人们倾向于通过三种主要机制维持暴饮暴食的发作。

体重过轻，饮食不足，暴饮暴食和饮食失调的其他特征（即饮食限制和节制，自发性呕吐，泻药和利尿剂滥用，过度运动，身体检查和避免，发胖）通过多种机制得以维持在持续激活的状态下，人们对形态，体重和饮食控制的过度关注和过度重视，其结果是饮食失调的心态被锁定在患者的核心（下图）。

06 素食和饮食失调区别和界限

2012 年发表在《营养与饮食学会杂志》上的一项研究发现，患有饮食失调症的女性成为素食者的可能性是没有饮食失调症的女性的四倍。超过一半 (52%) 有饮食失调病史的女性曾在一生中的某个阶段吃过素。其他研究也发现了类似的关联。

那是否说明素食和饮食失调有直接关联？

不一定。同样是素食主义，有些是健康的，有些与饮食失调相关联。

这里需要明确一点：真正的素食主义不会导致饮食失调。它可以成为人生任何阶段的健康选择，前提是成为健康的素食者。

怎么样算健康的素食者？

健康的素食者会寻找替代品来补充他们所缺少的营养素，例如钙、蛋白质、omega-3脂肪酸、维生素 B12 和铁。当他们的饮食包含多种营养食品时，与非素食饮食相比，水果、蔬菜、纤维和复合碳水化合物的含量往往更高，饱和脂肪和胆固醇的含量更低。

但是如果是用加工过的垃圾食品代替肉类，那不仅不会促进身体健康，反而会更加疲劳和营养不良。

素食者需要注意的饮食失调风险

素食主义看起来是选择了一种积极的生活方式，但对某些人来说要警惕其潜在机制，如痴迷、控制和自卑，可能是精神疾病的征兆。怎么理解痴迷，控制等状态？

打个比方，如果是为了减肥而采取的一种过于自我苛刻的措施，那么有可能就走偏了。尤其是如果变得痴迷于把某些食物标签为“好”和“坏”，减少麻烦类别的饮食。这样下去，饮食方式逐渐变得极端，那么就有可能与饮食失调相关联。

总而言之，看起来同样是素食，但是驱动因素各不相同，有些人的素食与饮食失调挂钩，而有些人的素食是自然而然的健康选择。这是两种不一样的境界。

07 饮食失调史

神经性厌食症在20世纪下半叶之前就已存在。西方世界对神经性厌食症的最早描述可以追溯到12世纪和13世纪，最著名的是锡耶纳的圣凯瑟琳，她拒绝进食是精神上对自我的拒绝。

1973年，希尔德·布鲁赫出版了一本书，书中有许多案例研究，名为《饮食失调：肥胖、神经性厌食症和内向的人》。这种混乱在20世纪70年代蔓延成为公众意识，病例增加。

贪食症（暴饮暴食，然后通过运动、呕吐或泻药进行清除）最早存在于中世纪的一些富人中，他们会在吃饭时催吐，这样就能吃得更多。

关于贪食症的第一篇临床论文发表于1979年。

厌食症和贪食症的病例在1970年代和1980年代呈上升趋势，有人会说他们在那个时期达到顶峰，但全国调查数据表明，贪食症仍在继续上升。

1970年代和80年代是美国肥胖率上升的时期。开始以空前的速度增长，低脂饮食开始流行。

存在第三种饮食失调，暴饮暴食失调，其中周期性的食物刺激不能通过限制或清除行为来补偿。 虽然许多肥胖的人正常饮食，但是暴饮暴食的人每天要消耗多达几万卡路里的热量，一整袋糖果或5-6份快餐的晚餐量。 

再有，这种疾病已经虽然已经有几个世纪了，但似乎只是最近才升级了。暴食者约占寻求肥胖治疗的人的1/3。

随着肥胖患病率，遗传易感性的增长以及工业化食品消费的增加，人们不禁会怀疑饮食失调是否又是西方文明中的另一种疾病，最重要的原因是以不良的饮食习惯为依据。厌食症的大部分自然进程可以通过对身体形象的无序思考以及饥饿过程本身来解释。

随着时间的推移，饮食失调发病率依然在不断上升。一项大型审查研究发现，在2000-2006年间，有3.5% 的人患有饮食失调症，而在2013-2018 年间，有近8% 的人患有饮食失调症。

现在，加工，含糖和富含谷物的饮食会导致炎症，瘦素和胰岛素抵抗，肥胖，思维紊乱等，节食或催吐、催泻等行为可能是在标准饮食上保持“瘦”的唯一方法。这些方法代价很大，并且主要由年轻女性承担。

08 饮食失调的治疗和药物选择 

对饮食失调的关键维持过程的理解有助于开发有效的心理治疗方法。最重要的例子是增强的认知行为疗法（CBT-E）：旨在针对上述主要维持过程而不是进食障碍诊断（即神经性厌食症，神经性贪食症，其他进食障碍）设计的一种灵活而个性化的心理治疗方法。

CBT-E的功效已在多项临床研究中进行了评估，目前被认为是饮食失调的成人和青少年最有效的治疗方法之一。

病情轻微者可在门诊部接受个人认知心理治疗、行为治疗和家庭治疗而改善其饮食及生活习惯，以帮助患者回复可接受的体重。

其实，对大部分患者来说，和她们讨论烦恼非常重要，例如：学业压力、校园霸凌现象、过分自觉、家庭问题、青春期恋爱问题等等，以更正不正确的观念和行为。

只有当这些基本的治疗步骤无效，或患者体重剧降至威胁生命时，才需入院接受治疗。住院治疗的方法和非住院治疗差不多，都是用饮食控制和心理治疗，所不同的是在一个更有规律的环境下进行。其中大多数可以得到令人鼓舞的康复效果。

治疗饮食失调有时候涉及团队合作，其中包括初级保健医生，心理健康医生和营养师等。

一个人需要的具体疗法将取决于疾病的类型和严重性。

心理治疗 

心理疗法，也称为“谈话疗法”，可以帮助进食障碍的人学会用健康的思想或习惯代替有害的思想或习惯。

营养咨询 

医学专家可以帮助您制定健康的饮食计划，以满足您的个人需求。

药物治疗

有时，药物可以帮助控制焦虑，敦促或不健康的想法。抗抑郁药和抗焦虑药可给予患有饮食失调症的人。

住院治疗 

由于饮食失调而导致严重健康问题的人们可能需要住院治疗。此外，一些诊所还提供密集的住院治疗方案。

替代和补充疗法 

某些替代药物可以帮助进食障碍的人放松身心并减轻压力。瑜伽，按摩，冥想和针灸是常见的疗法。

调节肠道菌群

肠道菌群和饮食互相调节互相反馈，饮食塑造影响肠道菌群构成和发育，肠道菌群参与食物消化，调节免疫炎症，影响神经和情绪进而影响进食

预防饮食失调

没有预防饮食失调的最优方法，但是根据研究，一个人可以通过以下方法降低其患病风险：了解体征，症状和风险；避免节食和不健康的减肥行为；避免负面的自我交谈并学会欣赏身体，行为出现问题及时寻求帮助。

如果是家人或亲近的人患上饮食失调，该如何帮助他们？

首先要做好心理准备，帮助患有饮食失调症的人做出治疗的决定可能是一个漫长的过程。你要做的可能是：

询问患者的想法和感受，帮助他们承认自己有问题（他们可能不相信自己有病）。

鼓励患者接受心理帮助和体检，帮助他们排解疾病带来的心理压力。

帮助他们确立未来的目标，这些目标会让他们觉得治疗是必要的、是非常重要的。

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