全球队列显示儿童营养不良关键在肠道菌群

谷禾健康

营养不良的微生物  Malnourished Microbes

儿童营养不良是全球主要的健康负担，营养干预措施只能部分解决这一问题。儿童营养不良的慢性和急性形式均以多种生物系统紊乱为特征，包括新陈代谢、免疫和内分泌系统。

越来越多的证据支持肠道微生物组在调节这些影响早期生命生长的途径中的作用。观察性研究报告了营养不良儿童肠道微生物组的变化，而临床前研究表明，这可能引发肠病，改变宿主代谢，并破坏免疫介导的针对肠道病原体的抵抗力，这些都会导致早期生命生长不良。

肠道微生物组在健康和疾病中发挥着不可或缺的作用，而饮食是其组成、多样性和功能的主要驱动因素。鉴于婴儿和儿童肠道微生物组的动态发育，解决两个主要问题至关重要：

a) 饮食能否改变肠道微生物组的组成、多样性或功能

b) 这种修改是否会影响功能/临床结果，包括免疫功能、认知发展和整体健康？

本文汇编了临床前和临床研究的证据，包括生命早期肠道微生物组影响宿主代谢、免疫、肠道功能、内分泌调节和其他导致儿童营养不良的途径的新兴病理生理学途径。

我们综合了儿童青少年的营养、营养干预措施和肠道微生物群之间联系的最新研究，该年龄段儿童是一个生长阶段，对疾病的易感性各不相同。还讨论了营养素如何单独或组合如何影响肠道微生物组的机制。

同时综合并讨论了新兴的微生物组导向疗法，并考虑未来的研究方向，以确定和针对儿童营养不良的微生物组治疗目标。

01
儿童营养不良的负担和病理生理学

2013年发表在《柳叶刀》上文章统计，儿童营养不良导致全球儿童死亡人数的 45%，并对健康产生终生影响。全世界超过五分之一的5岁以下儿童至少表现出一种形式的慢性或急性营养不良。

首先我们来了解一下发育迟缓、消瘦的定义。

发育迟缓[定义为年龄别身长 Z 得分 (LAZ) < −2]，影响着全球 22% 的儿童，与认知发展较差、终身综合能力下降以及成年后慢性病风险增加有关。

消瘦[定义为身高体重 Z 得分 (WHZ) < –2] 影响着全世界近 7% 的儿童，除了长期认知和健康缺陷不佳之外，还与高死亡率相关。

▸ 目前的治疗方法无法完全解决这一问题

营养疗法不足以完全恢复生长缺陷和营养不良的相关病理生理后果。标准生命早期营养补充剂仅可将发育迟缓降低 12-14%。

而严重消瘦后会出现高死亡率、再入院和长期生长缺陷。因此，存在与儿童营养不良相关的隐藏的病理生理学负担，目前的治疗方法无法完全解决这一问题。

▸ 儿童营养不良与多个生命早期生物系统紊乱有关

发育迟缓和消瘦儿童的肠道功能受到环境肠道功能障碍（EED）的影响。这种肠道病理学损害营养吸收，并可能导致全身炎症，从而损害早期生命生长。

在营养不良的儿童中宿主免疫力广泛缺陷，导致抵抗感染能力受损，特别是病原体密集的环境。

营养良好和营养不良的儿童之间存在激素差异，尤其是与生长 [生长激素 (GH) 和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)] 和食欲调节（瘦素和生长素释放肽）相关的荷尔蒙差异。

营养不良时宿主代谢发生改变，氨基酸、脂质和能量代谢受到干扰。这些受到干扰的生理系统表明，儿童营养不良背后存在复杂的病理生理学，涉及相互关联的生物系统。

▸ 微生物群影响生命早期的生长发育

生命早期接触微生物也可能导致儿童营养不良中这些扰动途径。肠道病原体携带量高与线性生长和体重生长下降以及 EED 相关，而腹泻和呼吸道感染也与儿童营养不良密切相关。

除了病原体之外，共生肠道微生物群也会影响早期生命的生长。生命早期复杂微生物组的组装对于免疫训练、对病原体的定植抵抗、母乳寡糖(HMO) 和其他营养物质的代谢、肠道结构和内分泌信号传导至关重要。

因此，儿童时期肠道微生物组的破坏可能会损害这些有助于儿童健康成长的途径。

02
生命早期健康和营养不良微生物群演替

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儿童时期健康的肠道微生物组发育

▸ 儿童在出生时就获得了一些的微生物组

除了环境获得的微生物外，这些微生物组主要源自母体肠道、阴道、口腔和皮肤微生物组。

在纯母乳喂养的儿童中，最初的婴儿肠道微生物群的多样性仍然很低，主要由大肠杆菌、双歧杆菌和拟杆菌组成物种。

在接下来2-3 年里，肠道微生物群会经历一种模式化的组装，这种组装主要是由纯母乳喂养和随后的补充食品的引入所形成的，这导致肠道微生物群的快速扩张和多样化。

▸ 许多环境因素会影响微生物，从而影响生长

包括地理位置、分娩方式、抗生素暴露、胎龄以及其他母亲和家庭因素。这些微生物群在出生后在胃肠道内的积累，除了肠道结构和对病原体的定植抵抗力之外，还推动了免疫、代谢和内分泌途径的成熟，这些都有助于儿童的正常生长。

如果微生物演替因营养不足、卫生或抗生素暴露而受到干扰，这些生长决定途径可能会受到损害。很少有研究纵向研究在营养匮乏的环境中保持良好营养的儿童与消瘦或发育迟缓的儿童的肠道微生物群的演替和组装情况。

因此，这种依赖高收入环境的微生物组数据库的现象，限制了低收入和中等收入国家中个体所产生的营养不良微生物组的解释性（这也是构建本地数据库和谷禾长期追踪重点人群纵向数据的主要原因），这些国家的肠道微生物组特征不太明确。

来自中低收入国家的横断面和短期纵向研究的越来越多的证据揭示了微生物组的差异，这些差异将营养不良与健康生长区分开来。

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儿童发育迟缓的肠道微生物特征

▸ 发育迟缓——多因素驱动

“发育迟缓”是一种慢性营养不良的形式，由多种遗传和环境因素共同驱动。高达30%的发育迟缓发生在子宫内，这可以通过出生体重对发育迟缓风险的强烈影响来证明。

之后一系列环境因素有助于产后线性生长。很少有研究纵向研究健康婴儿与发育不良婴儿肠道微生物组的获取和组装情况。

▸ 横断面研究：肠道菌群特征破坏导致发育迟缓

对马拉维和孟加拉国队列的二次分析发现，微生物组多样性减少和Acidaminococcus（氨基酸球菌）丰度增加分别与发育迟缓严重程度和未来线性生长缺陷相关。

其他一些小型横断面研究已经发现，在一系列中低收入国家队列中，发育不良儿童与健康儿童的粪便微生物组组成存在不同差异。来自中非共和国和马达加斯加的一项更大规模的多点横断面分析发现，发育不良儿童的粪便微生物群中大肠杆菌/志贺氏菌和弯曲杆菌种类丰富，而产生丁酸的种类较少。

▸ 发育迟缓的儿童：小肠细菌过度生长

在发育迟缓的儿童中观察到小肠细菌过度生长的比率较高，其特征是十二指肠中口咽微生物的富集。发现一群来自孟加拉国的发育迟缓儿童的小肠细菌载量与 LAZ 之间呈负相关。韦荣球菌属、链球菌属和Rothia mucilaginosa的十二指肠丰度也与 LAZ 呈负相关。

▸ 肠道菌群的功能潜力——预测儿童生长的指标

对 335 名津巴布韦农村的 1 至 18 个月大儿童的肠道微生物组的组成和功能发育的跟踪发现，肠道微生物组的功能宏基因组组成（而非分类组成），可以预测孩子已达到的线性生长和未来的生长速度，其中 B 族维生素和核苷酸生物合成途径是最具预测性的特征之一。这些数据表明，肠道微生物组的功能潜力是儿童生长的更强大的指标。

来自马拉维的一个纵向队列发现了类似的结果，即 16S 测序无法识别成分多样性、成熟度或物种丰度与 LAZ 之间的关联。秘鲁对 6-24 个月大的儿童（作为营养不良和肠道疾病队列的一部分）进行的一项纵向研究表明，成分多样性与线性生长之间存在一定关联，仅针对出生时发育迟缓的儿童。

该研究组另外一项研究究表明，肠道微生物组可能介导腹泻和弯曲杆菌感染对线性生长的影响。除了肠道微生物组细菌成分的影响之外，发育迟缓婴儿与非发育迟缓婴儿中噬菌体（可以调节微生物组组成的病毒）的丰度也有所不同。

总的来说，发育不良儿童的肠道微生物群与营养良好的儿童不同。然而，这因地理群体而异。因此，目前不存在一致的发育迟缓的组成或功能微生物组特征。

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肠道外营养不良的微生物组

▸ 儿童口腔微生物组与发育迟缓有关

发育迟缓的儿童在十二指肠和粪便中表现出更丰富的口咽微生物，包括唾液乳杆菌，这表明胃肠道的隔室化可能导致营养不良儿童中肠道菌群变化，并通过减少营养吸收而导致生长不良或口腔微生物在其生态位之外的炎症作用。

▸ 怀孕期间母亲的口腔微生物组预测儿童营养不良

牙周炎是一种口腔生态失调疾病，会导致局部免疫反应功能失调，并与低出生体重呈负相关。在怀孕期间的母亲口腔中，Actinomyces naeslundii（内氏放线菌）的相对丰度与出生体重和妊娠持续时间呈负相关，而Lactobacillus casei（干酪乳杆菌）则呈正相关，两者都强烈预测儿童营养不良。

▸ 早产的阴道微生物组，与新生儿低出生体重和随后的发育迟缓密切相关

高度多样化、缺乏乳杆菌的阴道微生物群与西方地区的早产以及撒哈拉以南非洲地区新生儿 LAZ 的减少密切相关。阴道微生物组的改变很可能与早产的经典感染触发因素同时发生，包括绒毛膜羊膜炎、细菌性阴道病和泌尿生殖感染，从而导致泌尿生殖环境炎症，这些共同可能限制胎儿生长或引发早产。

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儿童消瘦的肠道微生物特征

▸ 消瘦及其分类：营养不良形式的反映

消瘦是营养不良的一种形式，可以反映慢性营养缺乏和急性疾病，通常与发育迟缓同时发生。

消瘦可分为中度[中度急性营养不良(MAM)]或重度[严重急性营养不良(SAM)]，取决于 WHZ 阈值、中上臂围 (MUAC) 和/或水肿的存在。

▸ 水肿性SAM、非水肿性SAM、复杂SAM

SAM 还以两种主要形式存在：

• 水肿性 SAM（以前称为恶性营养不良）
• 非水肿性 SAM（以前称为消瘦症）

如果出现急性感染、食欲不振、休克或水肿（也称为复杂 SAM）。

患有水肿性和非水肿性 SAM 的儿童具有不同的临床结果，其中非水肿性 SAM 儿童在某些情况下接受 SAM 住院治疗后表现出更高的死亡率和再入院率。

尽管治疗 SAM 的营养疗法有所改进，但需要住院治疗的复杂 SAM 的死亡率在 10% 至 40% 之间，而生长缺陷可能会持续长达7年，此外，日后认知缺陷和慢性病风险也会增加。

▸ 在SAM 儿童肠道中肠道微生物组具有影响力

患有 SAM 的儿童肠道微生物多样性降低，肠杆菌科细菌增多，而与健康生长一致的双胞胎相比，SAM不一致的双胞胎肠道病毒组受到干扰。

▸ 年龄微生物群Z评分——微生物群成熟度指标

2014 年，孟加拉国的一项具有里程碑意义的研究创建了微生物群成熟度指标，称为年龄微生物群Z评分(MAZ)，该评分在 SAM 儿童中显着降低，并且与术后营养恢复的人体测量指标高度相关。这项研究和最近的后续研究使得所谓的微生物组生态群得以细化，该生态群由 15 种细菌类群组成，这些细菌类群在不同地理环境中在生命的头 2 年中表现出一致的共变，可用作微生物群落的指标。

不成熟的微生物组发育并衡量MAM 或 SAM 后微生物组的恢复程度。根据 MAZ 的评估，标准治疗性往往只能暂时恢复微生物组的成熟度，表明 MAZ 可能有潜力作为未来 MAM/SAM 复发的指标，或者针对肠道微生物组的营养疗法可能有助于营养恢复。

事实上，这些微生物群成熟度指标为 MAM 中新的微生物群导向营养干预措施提供了信息，在试点研究中，与标准治疗食品相比，这些干预措施在更大程度上改善了营养恢复。

▸ 在水肿性SAM 和非水肿性 SAM 儿童差异

这可能部分解释了他们营养恢复的差异。与水肿性SAM儿童相比，非水肿性 SAM 儿童的α多样性显著降低，并且与普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、毛螺菌科 (Lachnospiraceae) 、瘤胃菌科(Ruminoccoaceae)相对丰度的减少有关。

总的来说，与健康成长的儿童相比，SAM 儿童的微生物组始终不成熟且多样性降低。这种失调的微生物组可能是急性营养状态以及与治疗相关的合并症和抗生素治疗的结果。

03
微生物介导的生长途径

如上所述，越来越多的人类观察研究证据表明，营养良好和营养不良的儿童之间的微生物组组成存在差异。

临床前和临床研究已开始揭示，生命早期肠道微生物群紊乱可能导致儿童生长不良的病理生理机制。其中包括肠道微生物组对免疫、新陈代谢、肠道功能和内分泌信号传导等途径的影响（如下图）。

doi.org/10.1146/annurev-nutr-061121-091234

下面我们逐一来了解营养不良的微生物群带来的多方面影响。

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肠道结构和功能

共生肠道微生物群的存在，对于生命早期肠道屏障的正常结构、功能和转录发育至关重要。临床前研究的大量证据表明，无菌小鼠幼崽表现出肠道屏障成熟延迟，这与自发性结肠炎、更容易肠道感染和营养吸收不良有关。

生命早期长期接触肠道病原体会破坏肠道结构和功能。环境肠道功能障碍（EED）是一种胃肠道现象，在营养匮乏的环境中很常见，并且经常在营养不良的儿童中观察到（我们以前也专门写过儿童EED的文章）。

▸ 什么是环境肠道功能障碍（EED）？

EED 通常是亚临床的，局限于小肠，其特征是肠道通透性增加、绒毛萎缩和变钝、粘膜屏障变化、吸收不良、局部炎症和隐窝伸长。屏障功能的丧失还导致微生物及其产物（最常研究的是脂多糖）从肠道转移到体循环中，从而刺激全身炎症。据推测，营养吸收不良、肠道炎症和慢性全身炎症的结合会阻碍儿童的健康成长。

▸ 环境肠道功能障碍（EED）与什么相关？

EED 通常归因于在水、环境卫生和个人卫生 (WASH) 较差的环境中长期接触肠道病原体。然而，在此类环境中改善怀孕期间和早期生活中的 WASH 的大型随机试验未能减少幼儿 EED 的常见生物标志物，这可能是由于同时未能减少其肠道病原体携带。

除了病原体携带之外，共生微生物组的破坏也可能导致 EED。对611 名儿童（ 6、18 和 30 个月大）大型分析发现，微生物群多样性/成熟度与 EED 的三种生物标志物之间存在负相关：

• 钙卫蛋白
• α-1-抗胰蛋白酶
• REG-1B

表明肠道微生物群的不成熟可能会导致肠道炎症和屏障功能障碍。特定菌群的丰度升高，包括Megasphaera、Mitsuokella、Sutterella也与 EED 有关。

注：REG1B，Regenerating family member 1 beta 是一种蛋白质，它是一种由胰腺细胞产生的蛋白质，在胰岛细胞再生和胰岛功能调节中起着重要作用。

REG1B在胰腺细胞再生过程中被表达，且参与了胰岛细胞增殖和分化，对胰岛细胞的生长和修复有促进作用，在胰岛素分泌和血糖调节中发挥一定的调节作用。

EED 动物模型有助于深入了解可能驱动该疾病表型的机制。一些模型能够通过应用低蛋白饮食和 LPS 或吲哚美辛等肠道损伤来复制 EED 的某些方面。

注：吲哚美辛：用于治疗关节炎，癌性疼痛，痛风，滑囊炎、肌腱炎及肩周炎等非关节软组织炎症；可用于高热的对症解热，恶性肿瘤引起的发热或其他难以控制的发热。

▸ 肠道微生物对 EED 的潜在贡献

利用异常微生物状态和改变的营养环境之间相互作用的新模型已经成功地概括了几种 EED 表型。例如，肠道生理学和微生物组通过血管紧张素 I 转换 2 酶 (ACE2) 的表达联系起来。

注：ACE2是一种在分化上皮细胞的管腔表面表达的蛋白质。

与野生型小鼠相比，缺乏 ACE2 的小鼠在受到DSS攻击时，表现出类似 EED 的病理学、氨基酸代谢紊乱和肠道微生物组紊乱。DSS 攻击期间的 EED 表型可以在从 ACE2 缺陷小鼠进行粪便移植后转移到野生型动物中，这表明微生物群被破坏。

注：DSS，右旋糖酐硫酸钠，一种破坏肠上皮屏障并导致结肠炎的刺激物

膳食色氨酸及其代谢物烟酰胺可以通过哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 活性刺激抗菌肽的产生，从而挽救 ACE2 缺陷小鼠的表型，从而维持微生物组稳态。

▸ 微生物结合营养物质影响EED

低蛋白、低脂肪饮食会导致小鼠小肠微生物群遭到破坏，其特点是小肠内物种丰富度升高，此外拟杆菌门和变形菌门也会扩张。

将营养不良的饮食与拟杆菌和大肠杆菌结合起来作者产生了 EED 的表型，包括肠道通透性、绒毛和隐窝萎缩增加、空肠细胞因子 （IL-6 和 MCP-1）释放到腔内增加，以及细菌对小肠上皮细胞的粘附增加。这种表型依赖于微生物组的改变和营养不良的饮食，这表明 EED 表型是复杂的微生物与营养物质相互作用的结果。

总体表明，肠道微生物群破坏在营养不良相关肠道功能障碍的病理学中具有潜在的因果作用。

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感 染

▸ 腹泻和有症状的呼吸道感染与发育迟缓和消瘦有关

关于腹泻和儿童营养不良的大型多中心研究的有力证据表明，肠道病原体的高负担与生命早期生长不良有关。

健康且多样化的肠道微生物群通过生态位排除提供针对肠道病原体的定植抵抗力。因此，受损的肠道微生物组可能为病原体定植提供了环境。

肠道微生物组也可能介导远处部位的感染易感性，包括肺部。因此，生命早期健康肠道微生物组可能有助于在卫生条件差的环境中抵抗病原体的定植，从而防止感染负担和相关的生长不良。

▸ 发育迟缓：肠道菌群多样性减少——预示腹泻发病率的增加

来自秘鲁的发育不良儿童在生命的前两年表现出肠道微生物组多样化轨迹受损。在此期间，发育迟缓的儿童的微生物多样性显着减少，腹泻后多样性的恢复也较慢。因此，肠道微生物组的组装受损可能会加剧感染-发育迟缓的循环。

来自同一队列的一项研究发现，弯曲杆菌的携带与肠道微生物群的改变有关。此外，肠道微生物组内与弯曲杆菌携带相关的物种与 LAZ 的减少独立相关，这表明肠道微生物组组成受损会促进病原体定植和并发生长缺陷。

▸ 营养不良：微生物组对病原体定植产生影响

与营养良好的小鼠相比，由营养不良饮食和肠道微生物群紊乱引起的 EED 小鼠模型对感染的敏感性更高，这表明与营养不良相关的微生物群破坏可能会导致病原体定植和感染负担。

蓝氏贾第鞭毛虫感染后生长缺陷的易感性也取决于动物模型中的肠道微生物组。人类研究报告称，贾第鞭毛虫和相关的肠侵袭性病原体，除了那些涉及粘膜破坏的病原体外，对全身炎症、肠道炎症和生长受损具有最深远的影响。

在小鼠中，贾第鞭毛虫与小肠中的肠杆菌科细菌相互作用，以限制蛋白质营养不良期间的生长，这种作用在用没有抗贾第鞭毛虫活性的抗菌药物治疗后消失，表明失调的微生物群在此过程中发挥着关键作用。

这种相互作用表明特定的病原体或病原体依赖于共生肠道微生物群的成员来定殖和增殖。这在人类发育迟缓研究中很明显，即肠杆菌科细菌和拟杆菌目细菌之间的交叉喂养与儿童发育迟缓有关。

▸ 在体外，肠杆菌科和拟杆菌目之间协同生长

特别是在蛋白质和铁含量低的营养不良条件下。在这种情况下拟杆菌属利用饮食和粘蛋白衍生的糖和肠杆菌科细菌提高铁的生物利用度，铁是特定病原体增殖所必需的微量营养素。

拟杆菌科和肠杆菌科在营养不良的儿童中具有很强的相关性，但在营养良好的儿童中则没有。另一种拟杆菌属的脆弱拟杆菌，还依赖周围的微生物群来诱导小鼠的生长效应。含有bft毒素的脆弱拟杆菌的产肠毒素菌株会导致无菌小鼠体重减轻和能量代谢受损，这些小鼠被来自发育迟缓儿童的微生物群定植，但对于那些被来自营养良好儿童的微生物群定植的小鼠则不会。

这些数据表明，病原体和感染对儿童营养不良的影响可能依赖于共生肠道微生物群的组成和功能，在儿童营养不良患病率高的环境中减少病原体负担的策略除了考虑病原体负担外，还必须考虑共生微生物群。

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宿主和微生物代谢

营养不良儿童的宿主蛋白质、脂肪和能量代谢紊乱早已有报道。然而，肠道微生物组的代谢能力大大扩展了哺乳动物宿主的生物转化能力，扩大了可加工底物的多样性，并增加了宿主接触的分子范围。

许多微生物衍生的代谢物可以在肠道和肠壁中发挥局部作用，并且在吸收后还可以影响周围组织中的宿主过程。因此，儿童早期肠道微生物组的变化可能会通过改变提供给儿童的代谢副产物和宿主代谢途径本身来影响代谢表型，从而影响生长。

▸ 成熟度与微生物代谢

与用于绘制儿童微生物组成熟度的MAZ评分类似，代谢成熟度模型，称为年龄表组 Z 评分 (PAZ)，是根据秘鲁、坦桑尼亚和孟加拉国儿童的尿液样本构建的，并用于追踪生化年龄及其与生长的关系。用于计算 PAZ 的八种代谢物中的三种——对甲酚硫酸盐 (pCS)、苯乙酰谷氨酰胺 (PAG) 和马尿酸，与肠道微生物代谢相关。

有趣的是，与未生长受限的婴儿相比，生长受限的婴儿早在出生后 3 个月就出现生化不成熟（即，其生化年龄低于实际年龄）。这凸显了微生物群在宿主整体代谢能力发展及其对生长的后续影响中的重要性。

健康肠道微生物群的一个主要功能是发酵宿主无法消化的膳食底物。在母乳喂养期间，这主要涉及HMO的微生物消化。患有发育不良婴儿的母亲的母乳中 HMO 含量明显较低，结构相似的牛乳低聚糖可以恢复营养不良模型中小鼠的生长。

然而，这种效果取决于微生物群，因此补充乳寡糖后，无菌小鼠的生长不会恢复。断奶后，肠道微生物群转向不可消化的碳水化合物、抗性淀粉、粘蛋白和蛋白质的代谢。

▸ 糖分解产生短链脂肪酸，满足能量需求

糖分解活性（即碳水化合物的分解）的主要最终产物是短链脂肪酸。这些都有助于宿主日常的能量需求。丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源，提供其所需能量的 80%，而乙酸盐在肌肉等全身区域代谢，丙酸盐在肝脏中用于产生 ATP。

这种微生物活动提供了一种从饮食中释放能量的机制，可用于支持生长。此外，短链脂肪酸还具有其他有益作用，例如降低结肠 pH 值以增强对潜在病原体的定植抵抗力并提高矿物质吸收。此外，丁酸盐已被证明可以通过增加 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 活性和紧密连接蛋白的组装来促进肠道屏障的发育。

▸ 营养不良：从碳水化合物发酵和短链脂肪酸生产转向蛋白水解代谢

例如，与营养良好的儿童相比，印度尼西亚中度营养不良儿童的粪便丙酸盐和丁酸盐含量较低，粪便 pH 值较高。

在营养不良的猪模型中，肠道微生物组产生的丁酸盐较少，并且与肝脏脂肪酸代谢（β-氧化）减少有因果关系。同样，在对巴西东北部儿童进行的代谢组学研究中，发育不良的婴儿排出了更多由微生物降解氨基酸而产生的微生物-宿主共代谢物。

其中包括 pCS 和 PAG，它们分别源自酪氨酸和苯丙氨酸的微生物分解。营养不良病原体相关的EED导致肠道吸收不良可能会推动这一观察。这增加了小肠中氨基酸的可用性，从而导致发育不良儿童中的小肠细菌过度生长，并增加到达结肠进行细菌代谢的氨基酸。

▸ 营养不良：微生物群与发育中的宿主竞争氨基酸

有趣的是，虽然 SCFA 促进上皮屏障完整性，但 pCS 被发现会损害它，可能导致营养不良个体中观察到的肠漏表型。

此外，pCS由艰难梭菌和其他病原体产生，限制肠道微生物群的生物多样性。可能导致营养不良婴儿中观察到的微生物群失调。另外两种氨基酸代谢物，吲哚乳酸和N-乙酰谷氨酸，分别源自色氨酸和谷氨酸代谢，在来自孟加拉国的一组儿童中，它们与 2-24 个月龄之间的线性和体重生长指标呈正相关。长双歧杆菌也与生长呈正相关，它编码了参与这些化合物生产的大部分微生物代谢途径，这些化合物可能有助于支持早期生命的生长。

▸ 膳食胆碱的微生物分解增加还导致蛋白质营养不良和发育迟缓

在蛋白质缺乏的小鼠模型中，尿胆碱减少，而胆碱代谢的微生物产物三甲胺和二甲胺增加。

同样，在马拉维儿童中，血清中三甲胺-N-氧化物（TMAO）与胆碱的比率与线性生长障碍呈正相关。

胆碱和甜菜碱排泄量降低与巴西婴儿发育迟缓有关。胆碱的可用性不仅对于肌肉获得很重要，对于S-腺苷甲硫氨酸 (SAMe)的生成也是必要的，而 S-腺苷甲硫氨酸 (SAMe) 是 DNA 甲基化和发育的关键。

重要的是，胆碱是骨骼肌的必需营养素以及神经发育和大脑功能。胆汁酸是宿主肝脏和肠道微生物群组合代谢产生的代谢物的一个例子，在消化中发挥重要作用。

初级胆汁酸，例如胆酸和鹅去氧胆酸，在肝脏中合成，然后通常与甘氨酸或牛磺酸结合，并分泌到胆汁中。释放到肠道后，一小部分胆汁酸可以到达结肠，在那里微生物群将它们分解并转化为次级胆汁酸，例如脱氧胆酸。这些修饰的胆汁酸可以通过粪便排出或再循环回肝脏。

与没有 EED 的儿童相比，患有 EED 的儿童的血清总胆汁酸含量较低，其中牛磺鹅去氧胆酸、牛磺鼠胆酸和甘氨酰去氧胆酸存在特定差异。除了消化之外，胆汁酸在代谢调节中也发挥着重要作用。通过充当全身表达的受体（例如 FXR、PXR、VDR 和 TGR5）的配体，胆汁酸可以调节多种宿主途径和功能的表达，例如能量稳态、葡萄糖和脂质代谢。

▸ 这些细菌相关代谢物还具有抗菌特性，既能抑制又能促进特定病原体的生长

例如，胆汁酸代谢的变化，特别是细菌胆汁盐水解酶活性，被认为是隐孢子虫卵囊排泄的重要触发因素。此外，观察到未患阿米巴病的儿童粪便中次级胆汁酸、脱氧胆酸的含量较低。研究表明，给小鼠注射这种胆汁酸足以增加粒细胞-单核细胞祖细胞的数量，并提供针对阿米巴病的保护。这表明胆汁酸可能在预防营养不良环境中常见的不同肠道感染和对这些感染的易感性方面发挥潜在作用。

▸ 从微生物代谢，到宿主代谢的改变

除了微生物代谢的改变外，在营养不良的儿童中还观察到宿主代谢的改变，这可能部分是由菌群失调引起的。例如，从发育迟缓儿童的小肠中分离出的口腔微生物在体外和体内模型中会损害脂质吸收，从而提供小肠微生物组和小肠细菌过度生长在营养不良中的潜在因果作用。

肠道屏障功能的丧失会导致微生物群及其产物（包括脂多糖）从肠道进入体循环的易位增加。LPS 易位可导致慢性全身炎症，从而通过吲哚胺 2,3-双加氧酶诱导激活色氨酸-犬尿氨酸途径。事实上，秘鲁和坦桑尼亚儿童的血浆犬尿氨酸与色氨酸 (K:T) 比率与血浆 LPS 和 LPS 结合蛋白 (LBP) 相关，并且还与线性增长缺陷相关。

扩展阅读：

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

犬尿氨酸途径的激活可以抑制炎症并促进耐受性，但可能会失调色氨酸途径，而色氨酸途径对于血清素的产生以及 NAD +和烟酰胺的生成非常重要，而后者是生长的关键。免疫耐受性的增加也可能对增强对病原体的有效反应产生影响，这也可能受到色氨酸剥夺的影响，并可能导致此类感染在营养不良的肠道中持续存在。

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内分泌反应

儿童营养不良与内分泌信号中断有关，包括介导食欲和能量代谢的瘦素和生长素释放肽，以及共同构成生长轴的GH 和IGF-1 。

发育迟缓儿童与非发育迟缓儿童相比，在童年后期血浆 IGF-1 较低以及生命的前 18 个月，一种与慢性炎症相关的现象。

▸ 瘦素水平低可预测SAM儿童的死亡率

新数据表明，肠道微生物组直接和间接影响肠道局部激素的产生，例如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)，并通过介导瘦素、生长素释放肽和 IGF-1 的产生来系统地进行，每一个都调节新陈代谢和营养状况。

▸ 微生物组→产生SCFA→GLP-1 的产生→抑制胰高血糖素原的表达

GLP-1 是一种肠道源性激素，负责刺激胰岛素分泌、减少胃排空和增加饱腹感，从而影响新陈代谢和营养状况。

在没有微生物组的情况下，在无菌小鼠中，GLP-1 的产生在一种假设的适应性机制中升高，当微生物组被破坏或不存在时，GLP-1 的产生会增加营养物质的吸收，而 SCFA 给药可以逆转这种效应。

▸ 微生物衍生的SCFA也会影响 IGF-1 的产生

IGF-1 在肝脏和脂肪组织中产生，影响骨形成、骨量和骨骼生长，尤其是在生命早期。当无菌小鼠被微生物定植时，血浆中血清 IGF-1 的浓度会增加。

同样，抗生素的使用会降低 IGF-1 浓度，而补充 SCFA 可恢复抗生素治疗期间 IGF-1 的浓度。不产生短链脂肪酸的细菌种类也可以通过刺激生长轴来刺激实验动物的生长。植物乳杆菌的特定菌株可恢复果蝇和小鼠的线性生长、股骨长度、IGF-1 产生和活性以及外周组织对 GH 的敏感性。

植物乳杆菌WJL ( Lp WJL ) 菌株对 IGF-1 产生和生长的活性取决于肠上皮细胞中含有核苷酸结合寡聚化结构域的蛋白 2 (NOD2) 的刺激。

▸ 肠道共生细菌还可以防止感染时的肌肉萎缩

共生大肠杆菌在骨骼肌中维持 IGF-1 信号传导，独立于宿主代谢、热量吸收或炎症，从而防止肠道或肺部感染后肌肉萎缩。

▸ 与饱腹感和新陈代谢有关的激素与特定共生菌群丰度相关

在动物模型中，双歧杆菌和乳酸菌丰度与瘦素浓度呈正相关，而生长素释放肽则与拟杆菌和普雷沃氏菌丰度呈正相关。

在营养不良模型中，生长素释放肽水平还与双歧杆菌、乳酸菌和球状球菌-直肠真杆菌呈负相关。一项针对 6 至 24 个月大的冈比亚儿童（ n = 60）的横断面观察队列研究发现，严重营养不良儿童的肠道微生物群与代谢激素浓度之间存在许多密切相关性，使用网络分析模拟肠道微生物组和激素相互作用。埃希氏菌/志贺氏菌通过其与生长素释放肽和生长素释放肽受体的相互作用，在区分健康对照和营养不良患者方面具有高度预测性，而粘膜乳杆菌与瘦素/瘦素受体之间的相互作用也对营养不良和营养良好的儿童具有高度区分性。肠杆菌科细菌和 IGF-1 的相互作用也区分了 MAM 和 SAM。

这些相互作用可能是双向的，瘦素可以刺激粘蛋白的产生并改变肠道微生物组的组成，而特定的产生脂多糖的肠杆菌科细菌的炎症活性可能会损害 IGF-1 和 GH 信号传导。

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免疫与炎症

微生物群在整个生命过程中与宿主免疫系统保持着相互的、动态的沟通，而这种沟通会因营养不良而被破坏。

越来越多的证据表明，营养不良的儿童在免疫学上与营养充足的同龄人不同，胸腺较小，免疫细胞组成和分布在质量和数量上不同，全身和肠道环境中的促炎介质长期升高，以及由不利因素驱动的免疫基因上的表观遗传标记。

产前和产后暴露。迄今为止，大多数营养不良儿童的免疫表型都是在感染和病原体携带的背景下进行研究的。然而，新出现的数据表明，肠道微生物组内共生和条件致病微生物的多样性可能会驱动营养不良儿童的独特免疫表型，而与病原体无关。

▸ 营养不良引起的肠道炎症的特征——EED生物标志物

例如钙卫蛋白和髓过氧化物酶，这些生物标志物是由肠道组织中微生物激活的先天免疫细胞产生的，这些细胞可能会被破坏的肠道微生物组激活。

EED 动物模型表明，营养缺乏的小鼠与营养充足的小鼠相比，肠道菌群失调会导致小肠上皮内淋巴细胞数量增加和促炎细胞因子分泌增加。尽管空肠免疫激活增加，但营养缺乏的动物在肠道内抑制鼠伤寒沙门氏菌感染的能力较差，导致细菌传播到脾脏和肝脏，并导致肝脏分泌促炎介质。

▸ 儿童营养不良还与慢性全身炎症有关

尽管反复出现症状的感染可以引发全身炎症表型，但小鼠模型表明，在没有明显感染的情况下，肠道微生物群和/或其成分系统性扩散到功能失调的肠道屏障进入循环也可能发生这种情况，如 EED 中观察到的那样。

与营养充足的幼鼠相比，断奶后采用缺乏蛋白质、铁、锌的饮食的健康小鼠出现了微生物群失调和体重减轻，这与向结肠给药时未能含有脂多糖有关；全身、盲肠和结肠（但不包括回肠）促炎细胞因子升高；在没有感染的情况下，LPS 攻击后促炎细胞因子的分泌增多。

在该模型中，通过针对革兰氏阴性（LPS 阳性）而非革兰氏阳性（LPS 阴性）共生体的抗生素治疗，使体重增加和促炎性免疫反应的差异正常化。

该模型中抗生素治疗效果的选择性支持了对革兰氏阴性微生物群成分的播散性促炎性免疫反应的作用，这些微生物群成分从肠道转移到循环系统中，从而导致营养不良的体重和身高缺陷。

由微生物易位驱动的慢性全身炎症可能影响人体测量的一种方式是通过抑制生长因子信号传导和骨/骨骼肌生长。来自动物研究的证据表明，依赖于微生物群代谢的唾液酸化HMO会增加成骨细胞驱动的骨形成，并且该过程是由 Th2 极化免疫反应介导的，即增加大肠中的嗜酸性粒细胞募集和嗜酸细胞趋化因子浓度。

中低收入国家儿科队列研究一致的证据表明，炎症介质也与IGF-1呈负相关。

注：前面讲过，营养良好和营养不良的儿童之间存在激素差异，尤其是与生长[生长激素 (GH) 和胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)] 和食欲调节（瘦素和生长素释放肽）相关的激素差异。

包括 sCD14、补体蛋白 2、巨噬细胞炎症蛋白 1B 和 LBP 在内的炎症介质与SAM入院后康复儿童的体重和/或 MUAC 增加呈负相关。

▸ 炎症介质对生长的直接影响

无菌小鼠持续过度表达促炎细胞因子 IL-6 和循环 IGF-1 减少，生长速度较慢，并且比非无菌同窝小鼠小 30-50%，这种表型可以通过给予 IL-6 来部分挽救。

研究发现，IL-1β 和TNFα 与 IL-6 一起下调人肝细胞中生长激素受体 (GHR) 的表达、通过细胞因子信号传导抑制因子 3 (SOCS3) 产生的 GH 信号传导以及 IGF-1 的产生体外细胞系和小鼠肝脏体内细胞系。

▸ 微生物群：或将使炎症驱动的生长缺陷正常化

在一项以豆类为基础的治疗性营养的临床试验中，已经探索了将微生物群作为使炎症驱动的生长缺陷正常化的一种手段的潜力，该营养旨在增强营养不良的孟加拉国儿童肠道微生物组的多样性和成熟度。

与之前的观察结果一致，30 名 SAM 儿童在基线时可以通过血浆蛋白质组与 21 名健康儿童区分开来，该血浆蛋白质组与较低的骨化和成骨细胞分化以及较高的急性期炎症反应有关，包括 C 反应蛋白 (CRP)、IL- 6、促炎核因子 kappa B (NF-κB) 信号通路中的中间蛋白。干预后，尽管证据表明总体肠道病原体携带或绝对粪便微生物群多样性存在差异，但 WHZ 和微生物群成熟度有所增加；这些变化与血浆蛋白质组向健康生长和减少炎症特征的转变有关，表明肠道微生物组针对性的干预措施可以减少营养不良相关的炎症。

菌群失调引起肠道和全身炎症的能力也可能取决于抗体介导的肠道微生物组成的控制。肠道中的分泌性免疫球蛋白，特别是免疫球蛋白 A (IgA)，选择性地结合微生物组成分，从而调节微生物组组成。

扩展阅读：

IgA：对抗病原菌，帮助共生菌定植的“重要开关”

▸ 发育不良：IgA靶向的细菌比例更高

研究发现，与来自马达加斯加和中非共和国的非发育迟缓对照儿童相比，发育不良儿童的粪便中 IgA 所靶向的细菌比例更高。除了 IgA 靶向肠道微生物群的数量差异外，IgA 还靶向健康儿童与 SAM 儿童不同的肠道微生物子集。其中 IgA 倾向于靶向SAM 儿童中的肠杆菌科细菌，同时针对健康儿童中更广泛的共生生物。

从患有 SAM 的儿童身上提取的IgA +微生物群在移植到小鼠体内时会诱发类似 EED 的病理学和全身炎症，这种效应依赖于营养不良的饮食。

在另一个模型中，给小鼠喂食低蛋白、低脂肪饮食，并进行或不进行细菌灌胃来模拟 EED，这些小鼠的 IgA 对乳杆菌属的靶向作用受损。尽管空肠中乳酸杆菌的相对丰度、粪便 IgA 总量以及 IgA 目标细菌总数的百分比与营养良好的对照组相似。

这些差异是由于乳杆菌碳水化合物代谢对饮食变化的适应，而不是 IgA 丰度或亲合力的差异。总的来说，这些观察结果强调了肠道屏障处免疫-微生物群相互作用的可塑性，有证据表明，微生物群和组织驻留免疫细胞的适应可能会损害 EED 中微生物及其抗原的免疫介导遏制，从而导致生长缓慢。

▸ 营养不良儿童的口服疫苗反应受损并反映营养不良中存在的一些免疫缺陷

小鼠模型为营养不良时微生物组失调如何损害口服疫苗的免疫原性提供了一些线索。然而，这些范式需要在人类队列研究中进一步探索。

在针对产肠毒素大肠杆菌(ETEC)进行初免加强口服疫苗接种后，由于饮食缺乏和大肠杆菌粘附定植而诱导出现 EED 样表型的小鼠，其小肠中的疫苗特异性 CD4 + T 细胞较低，且疫苗水平较低-相对于饲喂营养充足饮食的小鼠和饲喂营养不足或充足饮食的未定植小鼠的特异性 IgA。这些差异取决于微生物群，因为 ETEC 定植小鼠的小肠疫苗特异性 T 细胞数量在广谱抗生素治疗 3 周后恢复正常。

EED 表型中疫苗反应受损是由于微生物群依赖性 RORγT + FOXP3 +Treg 的扩张，这些细胞能够抑制小肠中的疫苗反应；小肠中疫苗特异性 CD4 + T 细胞增殖和 IgA 丰度得到恢复，并且在有条件地消耗 Tregs 后体重增加百分比增加。

总的来说，这些研究为微生物群靶向疗法如何恢复营养不良儿童受损的免疫表型（包括受损的疫苗反应）提供了概念证明，但也强调了固有的免疫和微生物异质性，在设计转化研究和人群时应考虑到这一点。

04
营养输入对肠道微生物组的影响

许多研究开始探索食物或食物成分对整个童年时期肠道微生物组的影响。

纳入的试验采用了涉及天然食品的干预措施；微量营养素补充或强化；食品成分，例如牛乳脂肪球膜（MFGM）；以及特殊配方食品，例如早期限量配方食品（ELF）、即用治疗食品、即用补充食品（RUSF）和脂类营养补充剂（LNS）。

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母乳和配方奶

母乳

纯母乳喂养的婴儿往往含有较高比例的双歧杆菌和乳酸菌属。与配方奶喂养的婴儿相比，他们的肠道微生物组往往含有更高丰度的潜在致病菌，例如变形菌门成员。

双歧杆菌属丰度更高对婴儿健康有益，而肠球菌属的比例较高与不良的健康结果相关。

从瓶子中挤出的母乳，与潜在病原体的富集和双歧杆菌的消耗相关。

▸ 母乳是一种复杂的基质，有助于双歧杆菌定植

母乳含有许多成分，包括乳糖、400 多种不同的脂肪酸、蛋白质（乳清）、核苷酸、维生素、矿物质、乳脂肪球 (MFG) 、HMO等。

HMO 可以与牛奶中的其他化合物（例如糖复合物）结合，形成母乳聚糖 (HMG)，其完整地到达婴儿结肠并驱动细菌定植，特别是双歧杆菌的定植。

HMG 逃脱肠道消化并转运到结肠，进入那里常驻双歧杆菌的发酵循环，使这些物种能够增殖并在 HMO 的双歧杆菌效应的过程中占据主导地位。特别是，婴儿双歧杆菌(ATCC 15697) 、短双歧杆菌、长双歧杆菌和双歧双歧杆菌(PRL2010) 在婴儿期占主导地位，是更健康肠道微生物组的标志。

▸ 母乳本身也含有细菌

在几组哺乳期妇女中，发现母乳样本最常见有葡萄球菌、链球菌和假单胞菌，其他分类单元因女性和环境而异；这些细菌可能有助于在婴儿肠道中播种。

配方奶

▸ 配方奶与对肠道微生物群的潜在负面影响有关

a ) pH 值的变化，导致大肠杆菌和沙门氏菌等细菌过度生长，从而破坏肠道完整性，可能是由于蛋白质类型和含量的差异

b ) 牛乳中缺乏母乳中存在的游离氨基酸和某些生物活性化合物。

食用牛奶配方奶粉的婴儿往往具有较高的肠道微生物多样性和丰富的厚壁菌门、梭状芽胞杆菌、肠球菌属、肠杆菌科和拟杆菌属和双歧杆菌属的丰度较低。

在配方奶喂养的婴儿中存在的双歧杆菌属中，有更多的青春双歧杆菌和假链状双歧杆菌，这两种细菌都与成人肠道微生物群有关。

▸ MFGM 对肠道菌群的影响：嗜血杆菌水平较低

MFGM （牛乳脂肪球膜）因其在婴儿肠道成熟、免疫以及大脑结构和功能中的潜在作用而受到关注。MFGM 源自乳腺上皮，包含 60% 蛋白质和 40% 脂质，使 MFG 稳定为乳液。为了复制母乳，婴儿配方奶粉中添加了牛 MFGM。

在 2 至 6 个月龄期间，MFGM 配方奶粉组的几种氨基酸及其分解产物的含量较低，乳酸和琥珀酸的含量也较低。12 个月时，MFGM 组的婴儿嗜血杆菌水平较低与接受标准配方奶粉的婴儿相比，该属含有多种病原体。

然而，与母乳喂养（非随机）参考组相比，MFGM 配方奶粉组的微生物群与标准配方奶粉组的微生物群更相似，因此，将 MFGM 和标准组的结果汇总进行分析，并与来自 MFGM 配方奶粉组的结果进行比较。

▸ ELF：改善健康的同时，尽量不破坏肠道菌群

母乳和婴儿配方奶粉中乳清蛋白和酪蛋白的含量各不相同。婴儿配方奶粉中牛奶的比例较高，较难消化。水解牛奶可以提高其消化率，水解牛奶用于早期限量配方食品（ELF），用于纯母乳喂养的新生儿作为干预措施，以增加肠内摄入量并避免并发症，例如胆红素血症或脱水。

与纯母乳喂养相比，ELF 不会导致α 多样性或群落结构出现显着差异，也不会导致乳杆菌丰度降低或更高丰度的梭状芽胞杆菌。这些发现表明，ELF 可能有助于改善体重大幅减轻的新生儿的健康，同时不会对肠道微生物群产生不利影响。

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常量营养素

碳水化合物

碳水化合物包括简单的单糖和二糖以及复杂的寡糖和多糖，例如淀粉和纤维素。简单的糖在小肠 (SI) 中被消化和吸收，而复杂的或非血糖碳水化合物在到达结肠之前仍未被消化。

后者已被证明可以通过聚糖的降解来调节肠道微生物群，特别是以纤维和寡糖的形式。

关于单糖对肠道微生物群影响的研究有限，因为它们通常不会到达大肠；更常见的是针对人工甜味剂影响的研究或高糖、高脂肪的西方饮食的组合对肠道微生物群的影响。

注：单糖，如葡萄糖、半乳糖和果糖；二糖，例如乳糖、蔗糖、麦芽糖和海藻糖；和糖醇（多元醇）

▸ 果糖

一项小鼠研究中，果糖可以逃避肠道吸收并到达结肠，从而降低多形拟杆菌的丰度。

在一项针对 12-19 岁青少年的队列研究中，高果糖摄入量与真杆菌和链球菌含量降低有关，而这些细菌被认为有利于碳水化合物代谢。这些研究的结果提供了一些证据，证明在随机试验中检查单糖对人类肠道微生物组的影响是有益的，这些试验尚未在儿童中进行。

▸ 复杂碳水化合物

包括寡糖、多糖和膳食纤维，可以起到益生元的作用，被定义为“被宿主微生物选择性利用并赋予健康益处的底物”。这些分子不会被人类消化，而是被完整地运送到结肠，在那里微生物可能会代谢和发酵它们。

碳水化合物益生元包括HMO、低聚果糖、低聚半乳糖、甘露低聚糖、低聚木糖和膳食纤维，例如不溶性纤维，包括纤维素和半纤维素，例如β-葡聚糖(来自燕麦)。碳水化合物益生元还包括可溶性纤维，例如果胶和菊粉，两者都是微生物发酵罐的底物，包括长双歧杆菌亚种、婴儿杆菌、拟杆菌、拟杆菌、乳杆菌和普氏粪杆菌。

▸ 益生元通过直接机制发挥作用

简而言之，结构与宿主聚糖相似的碳水化合物分子可以直接阻断与宿主细胞的粘附；β-葡聚糖可以与吞噬细胞和自然杀伤细胞上的受体结合，引发中性粒细胞的吞噬作用；

菊粉型果聚糖可以通过 Toll 样受体、C 型凝集素受体和半乳糖凝集素作为肠道树突状细胞的受体，诱导抗炎细胞因子。

▸ 益生元可以间接地选择有益共生细菌的增殖

其代谢副产物可以直接影响肠道环境或宿主基因表达。例如，与潜在致病性大肠杆菌和梭菌相比，双歧杆菌属、拟杆菌和厚壁菌门中的物种将到达结肠的未消化碳水化合物发酵成微生物副产物，宿主或其他共生细菌可以将其用作底物。

▸ 麸皮添加：微生物群的变化因基线饮食差异而异

麸皮（小麦、燕麦和大米等谷物的外皮）是益生元可溶性纤维以及其他营养素（如植物化学物质、脂肪酸和酚类物质）的主要来源。

在一项试验中，生活在尼加拉瓜 ( n = 47) 和马里 ( n = 48）的 6 个月大婴儿每天补充米糠（每天 1-5 克），添加到断奶食品中，或者不进行干预 6 个月。

不同国家的基线肠道微生物群落结构（通过非度量多维尺度（NMDS）绘制的布雷-柯蒂斯差异来测量）存在差异，这种差异导致 8 个月和 12 个月龄时微生物对米糠补充剂的反应越来越明显；例如，马里样本在两个时间点的群落结构差异（NMDS 图上的分离）更为明显。对米糠摄入量敏感的属也因国家而异：在尼加拉瓜，8 个月和 12 个月龄时，双歧杆菌属、乳杆菌和韦荣球菌的相对丰度增加，而在马里乳杆菌在 8 个月和 12 个月大时，对米糠的反应丰度有所增加。

这些反应性类群被公认为碳水化合物消化者。这项研究在比较这些人群时的一个局限性是，整个马里队列都是纯母乳喂养和阴道分娩，而尼加拉瓜样本包括配方奶喂养和大多数剖腹产婴儿；这些基线饮食差异可能导致了微生物对米糠的不同反应。

引入补充食品，包括低聚糖的植物性食物来源，例如大豆和其他豆类、水果和蔬菜，帮助婴儿肠道微生物群多样化并增加其丰富度，使其达到类似成人的组成。

▸ 蜂蜜：双歧双歧杆菌有变化

蜂蜜是单糖（即葡萄糖、果糖、蔗糖和麦芽糖）以及益生元低聚果糖的来源。

在早产儿肠道微生物群研究中，埃及早产儿 ( n = 40） 连续 14 天食用添加到牛奶配方奶粉中的 5、10、15 或 0 克医用级三叶草蜂蜜。从定量实时聚合酶链反应 (qRT-PCR) 结果来看，双歧双歧杆菌似乎以剂量依赖性方式对蜂蜜做出反应，而乳酸杆菌种不会。10g 组的计数最高，5g、15g 和 0g 组变化不大；这可能与这些细菌的底物代谢差异有关。

一些局限性包括样本量小（每组仅 10 名婴儿）、通过 qRT-PCR 定量特定细菌（相对于整个细菌群落的下一代测序）、干预持续时间短以及研究结果的适用性（考虑到不推荐蜂蜜）对于 12 个月以下的儿童，因为担心它可能含有导致婴儿肉毒杆菌中毒的细菌。

然而，作为一项试点研究，这些发现为进一步研究蜂蜜和单糖对老年人群肠道微生物组的潜在影响提供了支持。除了豆类外，没有其他试验研究过碳水化合物在天然食品中的作用，包括天然存在的益生元，对足月婴儿或年龄较大的儿童或青少年人群的作用。

脂 肪

脂肪酸，包括单不饱和脂肪酸 (MUFA)、多不饱和脂肪酸 (PUFA)（例如亚麻酸 ω-3 和亚油酸 ω-6 脂肪酸）和饱和脂肪酸 (SFA)，构成脂质分子的一部分，例如甘油三酯、磷脂、胆固醇和植物甾醇。

膳食脂肪在整个胃肠道中被分解。大多数甘油三酯的消化和吸收发生在小肠（特别是十二指肠）中，并且依赖于胰脂肪酶、肝脏中的胆汁盐和胆囊中的胆汁。

初级胆汁盐，包括胆酸盐和鹅脱氧胆酸盐，是由胆固醇合成的；共生微生物群从初级胆汁盐合成次级胆汁盐、脱氧胆酸盐和石胆酸盐，这些盐进一步被细菌用作底物或被肝细胞修饰。大约 7% 的游离脂肪酸完好无损地到达结肠，它们可能会影响体内的微生物群。食物通常含有短链、中链和长链脂肪酸的混合物。

脂肪酸影响肠道微生物群的机制仍然是一个活跃的研究领域，并且关于 SFA、MUFA 和 PUFA 对人类肠道微生物组的影响存在相互矛盾的证据。

▸ 促炎：饱和脂肪酸、ω-6 多不饱和脂肪酸； 抗炎：ω-6多不饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸

一些研究表明，SFAs 和 ω-6 PUFA 会促进炎症和氧化应激，而 ω-3 PUFA 和 MUFA 则具有积极作用，例如增加乳酸杆菌和双歧杆菌属。由于膳食脂肪的代谢需要氧气，因此脂肪不太可能成为厌氧肠道细菌的能量来源。然而，较高的脂肪摄入量可能会取代饮食中的膳食纤维和碳水化合物；因此，对肠道微生物群的影响可能是由于饮食替代或较低的碳水化合物底物可用性，而不是较高的脂肪摄入量。膳食脂肪可能对细胞膜有杀菌作用，导致细菌丰度降低。此外，膳食脂肪可以诱导细菌增加胆汁酸代谢，以应对增加的脂肪。

一项研究旨在分析鱼和红花油的混合物对接受小肠肠造口术的早产儿（n = 16）肠道微生物群的影响（即在腹壁上开一个开口，以便在出生后进行肠内喂养）因炎症性疾病而需要进行腹部手术，例如坏死性小肠结肠炎 (NEC)，与标准护理相比这是早产儿的常见病症。

与标准营养疗法相比，干预措施持续 9 周，结果增加了微生物α 多样性，降低了潜在致病菌（肠杆菌科、梭状芽胞杆菌）的丰度，并丰富了碳水化合物代谢的预测基因功能。

总之，这些研究表明，ω-3 LCPUFA 干预可能会改善婴儿肠道微生物群多样性、组成和预测功能，特别是患 NEC 的早产儿，但母亲在怀孕期间摄入 LCPUFA 不会影响婴儿肠道微生物组。

蛋白质

膳食蛋白质由形成肽的氨基酸 (AA) 组成，肽是组织的基本组成部分。氨基酸对于骨骼肌功能、生长、健康、发育和生存至关重要，可以为宿主和肠道微生物群提供能量，而肠道微生物群可以改变宿主对氨基酸的生物利用度。

膳食蛋白质的消化从胃开始，蛋白酶将蛋白质切割成大肽。小肠中的肽酶分解这些肽，以便随后由肠上皮细胞和腔细菌进行转运和分解代谢。

增加蛋白质摄入量通常会导致结肠消化率降低和可发酵底物增加。细菌将游离氨基酸转化为多肽有助于肠道中氨基酸的代谢和生物利用度，而 L-谷氨酰胺等氨基酸的可用性可以调节必需和非必需氨基酸的小肠细菌代谢。

结肠细菌，特别是拟杆菌、梭状芽胞杆菌和大肠菌，将摄入的蛋白质和来自宿主酶、粘蛋白和脱落的肠细胞的内源蛋白质转化，产生副产物，例如较短的肽、AA、脂肪酸（例如 SCFA）和气体例如氨和硫化氢。

整个肠道的蛋白水解活性各不相同：例如，体外实验发现，与回肠微生物群相比，结肠微生物群可以更有效地降解结肠中的牛血清白蛋白，具体取决于 pH 水平、碳水化合物可用性和肠道模型保留时间。

▸ 较高的蛋白质摄入量：促进潜在致病菌

较高的蛋白质摄入量（例如西方饮食中的蛋白质）被认为会增加 pH 值，从而减少双歧杆菌等严格厌氧菌的生长。并促进蛋白质发酵，潜在致病性兼性厌氧细菌。

这些细菌，例如大肠杆菌和沙门氏菌，可以通过形成降解产物（例如三甲胺氧化物以及芳香族和支链氨基酸）来破坏肠道屏障和免疫系统；这些副产品与胰岛素抵抗和 2 型糖尿病有关。除了摄入水平之外，蛋白质来源、浓度和 AA 组成也会影响肠道微生物群的组成和功能。

▸ 蛋白质来源会导致微生物组成和功能的变化

由于植物细胞壁的原因，豆类等植物蛋白不能被宿主酶完全消化，导致它们作为微生物发酵的益生元运输到结肠。

难解析出植物蛋白来源中的蛋白质、纤维或其他化学物质的个体效应，但总的来说，这些蛋白质来源往往与细菌组成的有益变化有关，包括乳酸菌的生长和更大的微生物多样性。

进行了两项试验，利用 V4 区的 16S 测序来检查植物性蛋白质来源（包括豇豆、黄豌豆和普通豆）对肠道微生物群的影响。

一项试验比较了烤豇豆粉（25% 蛋白质，21% 纤维）、烤普通豆粉（25% 蛋白质，28% 纤维）和挤压煮熟的玉米大豆混合 (CSB) 面粉（13% 蛋白质，8% 纤维） ，6 个月大的儿童每天服用 6 个月，豇豆导致双歧杆菌属的比例更高。

与普通豆和 CSB 相比， 9 至 12 个月期间普雷沃氏菌丰度较低，6 至 9 个月期间埃希氏菌/志贺氏菌丰度较低；这是出乎意料的，因为与普通豆相比，豇豆的纤维含量较低。

另一项针对儿童（6-10 岁）的研究检查了四种不同剂量的补充微量营养素的豆类蛋白质（黄豌豆）（即 6、8、10 或 12 克），连续 1 个月每天食用两次，在厚壁菌门和拟杆菌门中发现了 9 个有区别的类群，其中许多与植物多糖发酵和 SCFA 生产有关——对应于肠道微生物组的变化。

三个类群（普雷沃菌属、颤旋菌属、普氏镰刀菌）与儿童线性生长的增加显着相关，并且所有类群的相对丰度发生变化，特别是在最低蛋白质剂量组（6 g）和最高蛋白质剂量组（12 g）。这些结果强调了豆类对肠道微生物群的潜在剂量反应效应，并确定了与功能结果（例如儿童线性生长）相关的分类群以进一步研究。

与植物蛋白相比，动物来源的蛋白质在近端肠道更容易消化，因此运输到结肠的蛋白质较少，导致结肠微生物群调节减少，并可能抑制病原体。

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微量营养素

维生素A

维生素A是一类具有全反式视黄醇生物活性的类视黄醇化合物，包括视黄醛（视黄醛）、视黄酸、视黄酯（主要是棕榈酸视黄酯）和类胡萝卜素化合物，如β-胡萝卜素、α-胡萝卜素和β-胡萝卜素。

▸ 维生素 A 的功能

维生素 A 对于维持肠道屏障的完整性和受损粘膜上皮的再生至关重要，特别是肠上皮细胞的正常增殖和产生粘液的杯状细胞分化，这会影响肠道微生物群的定植和粘附。

膳食维生素 A 可以作为植物来源的维生素 A 原（类胡萝卜素）或动物来源的预制维生素 A（视黄酯）形式食用。

▸ 维生素 A在体内的加工

消化从咀嚼开始，包括通过胆汁盐和胰脂肪酶的胃作用，胆汁盐和胰脂肪酶在肠腔中从膳食脂质形成混合胶束以供吸收。虽然预先形成的维生素 A 来源更容易被宿主肠细胞吸收以运输至储存或循环，但维生素 A 原类胡萝卜素必须进一步加工才能转化为类视黄醇并被宿主使用。

▸ β-胡萝卜素的吸收

根据食物基质的不同，大约 5-50% 的 β-胡萝卜素被吸收。例如，膳食脂质的存在会增加小肠中类胡萝卜素的吸收；如果β-胡萝卜素被纤维吸附，它可以绕过上肠的吸收并被转运到结肠。结肠微生物群可以消化纤维，释放β-胡萝卜素供结肠细胞吸收。在结肠粘膜中发现了类胡萝卜素，主要是在升结肠中。

一项研究发现，大肠杆菌表达一种与 β-胡萝卜素单加氧酶 1 同源的耐盐酶，使大肠杆菌能够积累 β-胡萝卜素；然而，没有证据表明这种β-胡萝卜素被裂解形成视网膜以供进一步使用。

▸ 维生素A与普通拟杆菌：此消彼长

在一项针对小鼠的研究中，普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）先前被证明是一种生长歧视类群，随维生素 A 补充而丰度降低，并因维生素 A 缺乏而丰度增加，可能与胆汁酸代谢的改变有关。作者报告说，这些变化是由于普通双歧杆菌视黄醇流出系统的破坏以及随后对视黄醇和胆汁辅助敏感性的影响造成的。

▸ 肠道共生菌与视黄酸代谢

另一项针对小鼠的研究发现，粘膜树突状细胞 (DC) 对肠道共生婴儿双歧杆菌进行摄取，导致其从维生素 A 向视黄酸的转化增加，并且具有更高数量的具有耐受性的粘膜 DC，例如抑制 1 型 T 辅助细胞(Th1) 和 Th17 细胞。这种效果也随着宿主视黄酸状态的不同而变化。然而，还需要对人类进行进一步的研究，因为啮齿类动物的类胡萝卜素代谢效率比人类高得多，并且没有其他动物模型能够完全代表人类类胡萝卜素代谢。

最近的一项研究检查了补充维生素 A 对新生儿肠道微生物群的影响，结果发现对细菌组成（包括大双歧杆菌属）有积极的以及性别特异性的影响。

与安慰剂相比，入组时单剂量 50,000 国际单位剂量不会改变α-多样性，但在 6-15 周龄时对雄性产生双歧效应，但对雌性没有影响；作者推测，这可能有助于解释本研究中男性死亡率低于女性的原因。

维生素E

维生素 E 主要通过 α-生育酚活性发挥抗氧化剂的作用。

α-生育酚可来源于坚果、植物油、乳制品、奶酪和鸡蛋，也可以作为酯化 α-生育酚的补充剂形式食用。

作为自由基清除剂，α-生育酚可破坏细胞膜和血浆脂蛋白中的自由基链，以维持 LCPUFA 的完整性。维生素E与膳食脂质一起被吸收到肠道细胞中，融入乳糜微粒中，分泌到淋巴系统中，并转运到肝脏，然后被极低密度脂蛋白吸收并分泌到与α-生育酚转移蛋白结合的血液中; 然而，其吸收和贩运的许多细节基本上不为人所知。

经过额外的代谢步骤后，未结合的维生素 E 异构体通过粪便和尿液排出体外。维生素 E 与铁一起，与氧化电位降低有关；因此，维生素 E 被认为可以改善铁相关炎症的影响，改善肠道微生物群的结果。

一项针对美国缺铁 6 个月大婴儿的研究发现，每天两次服用 18 毫克维生素 E 和 15 毫克元素铁，持续 2 个月，并不会导致细菌多样性的变化，但确实会导致相对细菌多样性的变化出现差异。随着时间的推移，维生素 E 与铁的结合导致拟杆菌门（尤其是拟杆菌科）数量减少，而厚壁菌门（尤其是毛螺菌科）和罗氏菌属（Roseburia）数量增加。Roseburia产生丁酸盐，可以刺激结肠血流。

铁

铁是人体内最丰富的微量营养素，对于人体的氧运输、氧化还原反应、新陈代谢和电子传递链机制以及许多细菌的新陈代谢和毒力功能至关重要。

膳食血红素铁 (10%) 和非血红素铁 (90%) 的摄取和吸收存在不同的机制。牛肉是血红素铁的来源；美国的一项对测序研究使用牛肉作为干预措施。从 16S测序数据来看，以牛肉作为补充食品的群体中双歧杆菌属没有下降。与基线相比，4 周后细菌种类丰富度更高；4 个月后，放线菌和 XIVa 族梭菌（丁酸盐生产者）的丰度增加，并且与铁强化婴儿谷物相比，拟杆菌门较低。

差异可能是由于肉类中铁的生物利用度较高，以及未吸收的铁进入结肠，以及铁强化谷物类中存在植酸盐。

▸ 铁的生物利用度

铁的生物利用度随着植酸盐和多酚的存在而降低，而抗坏血酸（维生素 C）则提高铁的生物利用度。胃酸和蛋白水解可能会从食物基质中释放非血红素铁，需要更多的消化才能释放血红素和铁蛋白。一些细菌可以通过特殊机制获取食物中的铁源，例如解没食子链球菌或路邓葡萄球菌降解多酚单宁酸。

营养干预措施对肠道菌群影响的潜在机制

doi.org/10.1146/annurev-nutr-021020-025755

▸ 未吸收的铁被认为会刺激肠道中细菌病原体的生长和毒力

例如大肠杆菌，而宿主铁的状态会影响细菌免疫防御和宿主炎症反应，包括乳杆菌科和伯氏疏螺旋体在内的一些细菌不依赖铁生长，而是利用锰。

链球菌属可以使用铁或锰，具体取决于可用性。大肠杆菌使用 Feo 摄取系统来摄取二价铁，而三价铁在摄取之前首先被细胞外还原酶还原为二价铁，或者被摄取为柠檬酸铁或与细菌铁载体结合。

▸ 感染期间可用铁量的变化向毒力基因发送信号

低铁会导致铁载体抑制和毒素上调，而较高的铁可用性会诱导细菌粘附到肠上皮细胞，如肠沙门氏菌的情况鼠伤寒血清型。缺铁还会减少肠道细菌（包括Roseburia 、直肠真杆菌和梭状芽胞杆菌IV 族成员）等产生的短链脂肪酸。

在易缺铁的人群中，婴儿和幼儿最常需要口服铁剂治疗，例如补充剂，尽管他们的肠道微生物群仍在成熟。

▸ 铁干预措施对腹泻：负面影响

多项研究表明铁干预措施对腹泻等胃肠道症状有负面影响以及肠道微生物群的变化，例如较高的肠杆菌科和较低的乳杆菌科和双歧杆菌属。

▸ 铁补充剂，取决于基线铁或贫血状态

为了帮助抵消铁的这些影响，儿童随机试验检查了铁与维生素 E 等抗氧化剂结合使用的效果或冻干覆盆子作为抗氧化剂来源。例如，在加拿大一项研究中，与仅接受铁强化谷物的婴儿相比，接受含冻干覆盆子的电解铁强化米粉的婴儿在2 -4周后肠道微生物组的丰富度和多样性有所增加。

然而，接受冻干覆盆子的组活性氧并没有显着减少，与胃肠道中过量铁相关的炎症过程的引发剂；这可能是由于冻干覆盆子的消耗量很小，或者与新鲜覆盆子中的抗氧化剂含量相比可能较低，而新鲜覆盆子没有被任何群体食用。

在未来的研究中，考虑其他抗氧化剂来源（例如新鲜浆果或提取物）和不同剂量的这些抗氧化剂来源，以及对大量贫血婴儿的研究或铁充足，将有助于建立铁和抗氧化剂之间潜在的相互作用。

▸ 使用铁剂联合干预的随机试验

包括叶酸, 锌和多种微量营养素（MMN），无论是片剂的形式还是作为微量营养素粉（MNP）的一部分。铁的形式包括硫酸亚铁、富马酸亚铁、NaFeEDTA 和电解铁，它们可能对儿童肠道微生物群产生不同的影响；其他变量包括给药剂量、基线铁和贫血状况、抗氧化剂和其他微量营养素等辅助干预措施以及研究环境。

大多数检查 MNP 的研究都是在肯尼亚针对开始添加辅食的 6 个月大婴儿进行的；MNP 与玉米粥一起服用 3 至 4 个月。MNP 的微量营养素成分各不相同，但都含有维生素 A、叶酸和维生素 C，并且除了一种还含有 B 族维生素、维生素 D、铜、碘、硒和锌。

根据靶向 qRT-PCR 结果，MNP ( MixMe ) 加上 2.5 mg NaFeEDTA 4 个月，导致大肠杆菌/志贺氏菌丰度增加，以及肠杆菌科：双歧杆菌属比例增加。与单独使用相同MNP产生的丰度相比，10个月大时的比例增加。

在一项比较 MNP（Sprinkles）加 12.5 毫克富马酸亚铁与单独使用相同 MNP 的试验中，以及当含铁组组合并与仅使用 MNP 的组进行比较时，也观察到了类似的结果。

在另一项试验中，与单独使用相同的 MNP 相比，MNP 中的铁含量（2.5 mg NaFeEDTA 和 2.5 mg富马酸亚铁）对微生物组组成有显着影响，包括较低丰度的有益菌（如乳杆菌属和双歧杆菌属）以及较高比例的梭菌目，而拟杆菌门在各组之间保持相似。在一项辅助研究中，抗生素治疗并没有抵消铁的作用，铁仍然导致肠杆菌科细菌的增加。

最后，在另一项试验中，与单独的 MNP 相比，含铁的 MNP（12.5 毫克富马酸亚铁）在多样性或相对丰度方面没有组间差异。然而，接受含铁 MNP 的组梭状芽胞杆菌增加，双歧杆菌减少，而仅接受 MNP 的组大肠杆菌减少。

尽管 MNP 配方和 16S 测序区域存在差异，但这些研究一致发现铁会导致有益细菌减少和可能有害细菌增加，这为铁对肠道微生物组的影响提供了多种证据。需要进一步的研究来检查铁在其他环境中对肠道微生物组的影响。

▸ 铁强化和补充剂：对肠道菌群的影响

在科特迪瓦 6-14 岁儿童中（n = 60），铁强化饼干（20 毫克电解铁）不会导致微生物多样性发生变化，肠杆菌科细菌增加，乳杆菌属细菌减少，并且双歧杆菌属没有差异。6个月后这些发现与之前对婴儿进行的研究一致。

在南非进行的另一项针对 6-11 岁儿童的研究中，与安慰剂组（两组均服用维生素 C）相比，饮用含 50 毫克硫酸亚铁的饮料会导致组内相对含量存在差异；然而，尽管铁剂量较高，但没有发现组间差异。这些发现可能是由于肠道病原体负担和卫生设施的差异造成的，包括优质水和卫生设施、饮食质量和感染负担。

▸ 存在于全食物基质中的铁可能有利于铁的吸收

如LNS，不会产生与铁相关的负面影响，例如增加潜在致病菌、炎症和腹泻等胃肠道疾病症状。

LNS由植物油、花生、奶粉、糖、维生素和矿物质组成，食用量约为54g小袋，或在少量的情况下，食用量为20g（~6g脂肪），以帮助解决大量营养素和能量不足问题，并满足微量营养素需求。

已经进行了三项随机试验来检验直接给予婴儿 LNS 的影响或在怀孕期间给予母亲，然后给予婴儿。在同一队列的两项研究中，6 个月大的儿童接受基于牛奶蛋白的 LNS、基于大豆蛋白的 LNS、CSB 或 12 个月内不接受干预。通过 16S rRNA V4 区域测序评估肠道微生物群，双歧杆菌属的定植率或计数没有差异。与未接受营养补充剂的对照组相比，接受 LNS 和 CSB 补充剂的组中发现了金黄色葡萄球菌或其他肠道细菌。

在另一项试验中，将 SQ-LNS（20 克铁）给予孕妇（妊娠 <29 周），然后给予 6 至 18 个月大的婴儿；对照组包括给怀孕期间和哺乳期前 6 个月的母亲服用含有 20 毫克铁的 MMN，或者给怀孕期间的母亲服用标准护理铁和叶酸（含有 60 毫克铁）加上安慰剂哺乳期的前 6 个月。

12 个月时，与任一对照组相比，SQ-LNS 组的婴儿肠道微生物α 多样性和均匀度更高，而β 多样性没有差异或观察年龄微生物群 z 评分 (MAZ)。

然而，由于干预组之间干预的类型、数量、接受者和给药方案存在差异（只有 SQ-LNS 组中的婴儿接受直接补充），因此很难确定任何一种特定的营养素或干预类型可能会造成这些影响。总之，这些发现表明，怀孕和哺乳期间补充铁可能不会影响新生儿和婴儿的微生物组。

锌

微量矿物质锌在体内发挥催化、结构和调节作用，包括肠道健康和免疫健康，并已广泛用于治疗严重腹泻。

锌的吸收主要发生在人体的小肠中，受到食品中含锌物质是否存在以及食品加工方法的影响。例如，植物性锌来源（如种子、根和块茎）中的植酸盐会抑制锌的吸收，而铁等其他微量营养素会竞争性地抑制锌的吸收，而谷物的发酵可以提高锌的吸收。

此外，由于存在组氨酸等氨基酸增强锌的溶解度，动物源产品中的锌更容易被利用。过量的锌，包括未吸收的膳食锌和内源性锌，以受控机制通过粪便排出体外，以维持体内平衡。由于体内没有锌的储存，低锌饮食后可能会迅速出现锌缺乏症。

▸ 共生菌和病原菌在肠道中的定植和功能可能受到锌的调节

锌对于许多细菌（例如毒力因子）至关重要，并因其抗菌作用而用于动物生产。

在大肠杆菌中，锌受到严格调控，并在 300 多种蛋白质中发挥结构和催化作用，并且许多细菌拥有重金属外排系统或进行特定重金属质粒的基因转移。乳酸杆菌等细菌对膳食锌的抗性也不同。

关于锌和肠道微生物群的研究主要在动物模型中进行；这些研究的作者发现了细菌组成的差异，特别是乳杆菌属、梭菌属和肠杆菌科。

一项针对患有继发于肺炎的抗生素相关性腹泻的 2-36 个月大儿童的研究，检查了锌补充剂与益生菌的作用，为期 14 天，与单独益生菌相比，双歧杆菌属的计数没有显着差异。与基线相比，每个干预组中大肠杆菌减少。

另一项针对 6 个月大儿童食用铁和锌强化或仅铁强化谷物的研究发现，锌可以抵消铁强化对肠道微生物群的潜在不利影响。

05
针对营养不良的微生物群治疗

上面的证据表明肠道微生物组在生命早期生长中的作用，为儿童营养不良的营养和药物治疗提供了新的目标。

目前预防发育迟缓和消瘦的营养策略并不能完全解决短期和长期生长缺陷或相关的临床结果。6-24 个月龄小剂量脂质营养补充剂可将发育迟缓发生率降低12%，将严重发育迟缓发生率降低 17%。

使用即用型治疗食品 (RUTF) 对 SAM 进行社区管理可显着改善营养恢复；然而，复杂的 SAM 后仍然存在高死亡率和长期生长缺陷。

总的来说，目前的治疗方法通过抗生素解决感染负担，并通过单糖、脂质和微量营养素恢复宿主营养；然而，这些治疗方法并不专门针对肠道微生物组，而肠道微生物组可能有助于改善生长。

事实上，目前对复杂 SAM 的建议（包括在所有情况下进行抗生素治疗）可能会损害肠道微生物组的恢复。而越来越多的试验报告了针对微生物群的干预措施对儿童营养不良的临床有益效果。

益生菌

少数益生菌试验报告了在营养不良负担较高的环境中益生菌对儿童生长的不同影响。对 795 名 SAM 儿童进行的一项大型随机临床试验发现，尽管观察到门诊死亡率有降低的趋势，但多物种益生菌和益生元联合治疗对营养恢复、死亡率或相关临床症状没有影响。较小规模的试验表明，其他益生菌种类对 SAM 和其他形式的营养不良具有潜在益处。

长双歧杆菌亚种由于婴儿益生菌与资源匮乏环境中的生长呈正相关，因此它具有作为促进生长的潜在益生菌的巨大潜力。在孟加拉国开展的一项 SAM 儿童试验，在临床稳定和急性期管理后，将 62 名参与者随机分为婴儿双歧杆菌益生菌（婴儿双歧杆菌 EVC001）、益生菌和纯化 HMO（乳-N-新四糖）或安慰剂，为期4周在医院。

在开始治疗 8 周后的研究终点，益生菌组的年龄别体重 Z 评分 (WAZ) 和 MUAC 显着更高。鼠李糖乳杆菌GG (LGG) 和动物双歧杆菌亚种组合的试验。SAM 治疗期间的乳酸菌和 LGG 也证明了感染发生率和门诊腹泻减少的证据。

由于患有复杂 SAM 的儿童的临床不稳定和高死亡率，特定益生菌用作 SAM 标准治疗的潜力将在很大程度上取决于成本、可持续性和安全性。

此外，需要合理选择益生菌，以确定那些能够适当定植于营养不良儿童受损肠道的益生菌，并针对可以改善生长恢复的特定途径。

来自动物研究的进一步数据可能有助于为未来合适益生菌的临床试验提供信息，例如针对内分泌生长途径的益生菌。

即食治疗性食品（RUTF）

针对肠道微生物群的改良营养疗法有潜力成为儿童营养不良的可持续且经济有效的疗法。SAM 的证据表明，RUTF 喂养后微生物组成熟度的恢复是短暂的，并且往往在治疗后 3-4 个月恢复到不成熟状态。

因此，针对 SAM 恢复中肠道微生物组和预防发育迟缓的改良补充食品可能有助于促进生长。

一项试点试验评估了在 SAM 治疗期间向 F75 和 F100 治疗奶中添加可微生物发酵的碳水化合物菊粉或豇豆粉，发现与对照组相比，对营养恢复没有改善作用；然而，补充营养可以防止住院治疗期间物种多样性的暂时丧失，这部分是由抗生素治疗引起的。

豇豆辅助喂养可以显着减少有发育迟缓风险的儿童的一些 LAZ 缺陷；然而，它仅引起肠道微生物组组成的适度变化，包括双歧杆菌增加和大肠杆菌/志贺氏菌减少，表明对生长的有益影响可能与肠道微生物组无关。

来自孟加拉国的一个队列的研究，与标准 RUTF 疗法相比，微生物群导向的补充食品 (MDCF) 对 MAM 恢复儿童生长的影响显着增强。通过合理设计由当地可用的、文化上可接受的食物组成的补充食品组合 (MDCF-2)，该组合可促进人源化动物模型中早期生命肠道微生物组的成熟。

这些有希望的数据表明，与目前的疗法相比，针对微生物群的补充食品可以在更大程度上促进儿童营养不良后的生长恢复。从长远来看，这些小但显着更大的生长改善是否与持续的生长改善、认知益处或感染和慢性病风险的降低相对应，目前尚不清楚。

06
未来展望和结语

来自高收入环境的临床试验越来越多的证据支持针对微生物群的治疗在各种感染、胃肠道和代谢疾病中的功效。

由于世界上超过五分之一的儿童发育迟缓或消瘦，旨在进一步表征导致儿童营养不良的微生物介导的病理生理途径的研究对于为更好的治疗提供信息至关重要。

儿童营养不良涉及许多生理系统的紊乱，包括代谢、免疫和内分泌系统，其中许多系统与肠道微生物组密切相关，因此可能适合针对微生物组的干预措施。

未来潜在的微生物组靶向疗法将补充针对宿主营养需求和感染负担的现有疗法。此外，必须根据国家或地区的具体要求调整这些干预措施，以制定具有成本效益且本国或本地区上可接受的可持续干预措施。

Tips

在这篇文章中综合了营养干预试验的现有证据，这些试验测试了多种饮食干预措施对婴儿和儿童微生物组相关结果的影响，并讨论了来自实验室和动物研究的支持证据，以及来自人类研究的观察数据，旨在指导未来的研究并增强可解释性，为饮食相关政策提供信息。

可比性较差，因为纳入的研究在干预类型和持续时间上有所不同，是在有或没有既往疾病的不同儿科人群中进行的，并且是在可能影响基线微生物组成的各种环境中进行的。

虽然调查婴儿微生物群的研究发现，母亲在怀孕期间的饮食变化几乎没有影响儿童肠道微生物群。但是通过单独检查研究而不是包括整个全球背景，很难将研究偏差与真实的生物现象分开。可以使用 Qiita 等工具尝试进行此类分析，前提是研究数据与符合标准的样本元数据是公开的，以促进未来分析中的跨研究可比性。

在进行 16S rRNA 测序的 19 项研究中，只有两项对 16S V4 区域进行测序的试验可用于 Qiita 的进一步分析。作者将这两个试验人群的肠道微生物群与 2012 年具有里程碑意义的微生物组队列研究的亚组进行了比较。

在 2012 年的研究中发现，马拉维出生的婴儿和美国出生的婴儿之间存在显着的微生物分离，但在纳入最近的两项试验时，缺乏数据来深入研究营养干预措施的效果与2012年的研究对比。

尽管微生物组生物信息学取得了很大进展，并且研究的人群类型和健康状况的广度不断扩大，但在营养和肠道微生物组领域，特别是儿童，仍需要解决许多研究空白和问题。

为了解决基于发现的差距，未来的研究人员将需要：

a）识别饮食细分成分响应微生物群并确定它们是否影响宿主的生理结果；

b）与最适合现实世界应用的特定膳食成分相比，了解全食干预措施的作用；

c）提高复制性和再现性，例如在不同人群中使用相同的饮食干预措施，以及在同一人群中测试不同的饮食干预措施；

d）确定食品加工和准备的作用，了解熟食或生食如何影响肠道微生物群（烹饪的影响最近已被研究，但仍是一个研究不足的领域）；

e）考虑到依从性的差异，设计和使用饮食干预措施，这需要大量的队列和长时间的随访；

f）将研究结果和序列数据整合到一个数据库中，用于对类似处理的序列进行汇总分析并了解全局现象，同时最大限度地减少研究偏差。

介入/治疗差距

未来的研究应解决以下五个介入和治疗差距。

首先，需要解决稳定性和可塑性问题。虽然短期饮食变化可以改变肠道微生物群，但长期饮食模式与更稳定的微生物群构象相关，并且很难改变。仍有待确定的是哪种饮食模式具有最大或最小的可塑性，以及这种可塑性是否也取决于基线微生物种群和过去的饮食模式。

第二个差距是干预研究中针对不同人群的营养素和食物研究不足。尽管本次综述确定了几项微量营养素粉 (MNP) 试验，而关于补充个别维生素、矿物质和天然食品的试验相对较少，但仍然需要在中国以及其他国家重复研究中对 MNP 进行调查。

第三，应进行纵向、长期的人体研究。需要对 2-18 岁婴儿、青春期、成年早期和晚年等人群进行长期喂养研究，以了解衰老微生物群的动态。

第四，解决精准营养健康问题。

第五，未来健康建议应考虑大局。建议食物和饮食（生活方式）改变需要全面的方法和来自营养师和营养科学家、心理学家、医生和生物统计学家的多方面团队的支持。

小编寄语
中国在医疗和队列研究方面的发展仍有待提升。正如首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军教授所指出的：“中国目前还缺乏具有全球影响力的标志性队列研究，尤其是能够改变临床指南的里程碑试验”。
举例来说，美国的弗明汉心脏研究和英国的UK Biobank人群队列都对临床研究产生了重大影响。弗明汉心脏研究自1948年开始，最初只有5200名参与者，但经过70年的发展，参与者数量增加到15000人，产生了3698篇文章。这项研究改变了几乎所有心血管疾病的临床危险因素的认知。
另外，英国的UK Biobank人群队列从2006年开始策划，至今已发表超过3000篇文章。该队列成为世界上其他国家难以逾越的临床队列研究之一。
因此，谷禾也愿意和期待与各大医疗机构合作构建大型研究队列，尤其是关于青少年儿童的。通过对这些队列进行全面多组学以及生活营养指标的调查分析，将为我国医疗研究带来新的机遇和突破，为改善人们的健康水平做出重要贡献。

主要参考文献

Jones HJ, Bourke CD, Swann JR, Robertson RC. Malnourished Microbes: Host-Microbiome Interactions in Child Undernutrition. Annu Rev Nutr. 2023 Aug 21;43:327-353.

Acosta A, De Burga R, Chavez C, Flores J, Olortegui M, et al. 2017. Relationship between growth and illness, enteropathogens and dietary intakes in the first 2 years of life: findings from the MAL-ED birth cohort study. BMJ Glob. Health 2(4):e000370

Alves da Silva AV, de Castro Oliveira SB, Di Rienzi SC, Brown-Steinke K, Dehan LM, et al. 2019. Murine methyl donor deficiency impairs early growth in association with dysmorphic small intestinal crypts and reduced gut microbial community diversity. Curr. Dev. Nutr. 3(1):nzy070

Mehta S, Huey SL, McDonald D, Knight R, Finkelstein JL. Nutritional Interventions and the Gut Microbiome in Children. Annu Rev Nutr. 2021 Oct 11;41:479-510.

Amadi B, Fagbemi AO, Kelly P, Mwiya M, Torrente F, et al. 2009. Reduced production of sulfated glycosaminoglycans occurs in Zambian children with kwashiorkor but not marasmus. Am. J. Clin. Nutr. 89(2):592–600

Amadi B, Zyambo K, Chandwe K, Besa E, Mulenga C, et al. 2021. Adaptation of the small intestine to microbial enteropathogens in Zambian children with stunting. Nat. Microbiol. 6(4):445–54

Ansaldo E, Farley TK, Belkaid Y. 2021. Control of immunity by the microbiota. Annu. Rev. Immunol. 39:449–79

Attia S, Versloot CJ, Voskuijl W, van Vliet SJ, Di Giovanni V, et al. 2016. Mortality in children with complicated severe acute malnutrition is related to intestinal and systemic inflammation: an observational cohort study. Am. J. Clin. Nutr. 104:1441–49

Barratt MJ, Nuzhat S, Ahsan K, Frese SA, Arzamasov AA, et al. 2022. Bifidobacterium infantis treatment promotes weight gain in Bangladeshi infants with severe acute malnutrition. Sci. Transl. Med. 14(640):eabk1107

Bartelt LA, Bolick DT, Mayneris-Perxachs J, Kolling GL, Medlock GL, et al. 2017. Cross-modulation of pathogen-specific pathways enhances malnutrition during enteric co-infection with Giardia lamblia and enteroaggregative Escherichia coli. PLOS Pathog. 13(7):e1006471

Bartz S, Mody A, Hornik C, Bain J, Muehlbauer M, et al. 2014. Severe acute malnutrition in childhood: hormonal and metabolic status at presentation, response to treatment, and predictors of mortality. J. Clin. Endocrinol. Metab. 99(6):2128–37

Bhattacharjee A, Burr AHP, Overacre-Delgoffe AE, Tometich JT, Yang D, et al. 2021. Environmental enteric dysfunction induces regulatory T cells that inhibit local CD4+ T cell responses and impair oral vaccine efficacy. Immunity 54(8):1745–57.e7

Black RE, Victora CG, Walker SP, Bhutta ZA, Christian P, et al. 2013. Maternal and child undernutrition and overweight in low-income and middle-income countries. Lancet 382(9890):427–51

Bourdon C, Lelijveld N, Thompson D, Dalvi PS, Gonzales GB, et al. 2019. Metabolomics in plasma of Malawian children 7 years after surviving severe acute malnutrition: “ChroSAM” a cohort study. EBioMedicine 45:464–72

Aakko J, Grzeskowiak L, Asukas T, Paivansade E, Lehto KM, et al. 2017. Lipid-based nutrient supplements do not affect gut Bifidobacterium microbiota in Malawian infants: a randomized trial. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 64:610–15

Aly H, Said RN, Wali IE, Elwakkad A, Soliman Y, et al. 2017. Medically graded honey supplementation formula to preterm infants as a prebiotic: a randomized controlled trial. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 64:966–70

Amarri S, Benatti F, Callegari ML, Shahkhalili Y, Chauffard F, et al. 2006. Changes of gut microbiota and immune markers during the complementary feeding period in healthy breast-fed infants. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 42:488–95

Andrews SC, Robinson AK, Rodriguez-Quinones F. 2003. Bacterial iron homeostasis. FEMS Microbiol. Rev. 27:215–37

Arimond M, Zeilani M, Jungjohann S, Brown KH, Ashorn P, et al. 2015. Considerations in developing lipid-based nutrient supplements for prevention of undernutrition: experience from the International Lipid-Based Nutrient Supplements (iLiNS) Project. Matern. Child Nutr. 11:31–61

Arrieta MC, Stiemsma LT, Amenyogbe N, Brown EM, Finlay B. 2014. The intestinal microbiome in early life: health and disease. Front. Immunol. 5:427

Black RE, Victora CG, Walker SP, Bhutta ZA, Christian P, de Onis M, Ezzati M, Grantham-McGregor S, Katz J, Martorell R, Uauy R; Maternal and Child Nutrition Study Group. Maternal and child undernutrition and overweight in low-income and middle-income countries. Lancet. 2013 Aug 3;382(9890):427-451.

体育锻炼与饮食相结合：调节肠道菌群来预防治疗代谢性疾病

谷禾健康

久坐不动的生活方式已逐渐成为现代社会很多人的一种常态，因此导致2型糖尿病 、肥胖、心血管疾病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病的发病率上升。

★ 代谢性疾病严重危害人体健康

根据世界卫生组织数据库，2019年，代谢风险（即高体重指数 (BMI)、高血糖、高血压和高胆固醇）占全球总健康损失的近 20%。调查发现，2019年，高血压导致了近五分之一的死亡（近1100万人），其次是高血糖（650万人死亡）、高BMI（500万人）和高胆固醇（440万人）。

这些疾病对人们的健康造成了巨大影响，不过定期和适当水平的体育锻炼可以起到预防作用。

最新的研究发现，运动与饮食结合：通过肠道微生物群的相互作用能够更好地预防和调节代谢性疾病。

根据世界卫生组织和美国疾病控制与预防中心的数据，定期进行体育锻炼和饮食干预可以将妊娠糖尿病的患病率降低30%，将死亡风险降低20%至30%。

•运动与肠道微生物

肠道微生物在宿主的整个生命周期中参与影响健康的各种相互作用。

运动促进的微生物群结构和状态的变化在促进有益代谢物的产生、刺激/调节免疫系统、保护宿主免受病原体定植以及控制脂质积累和胰岛素信号。

规律的运动是对肠道的刺激性应激源，可促进有益反应并改善肠道屏障的完整性。

•饮食与肠道微生物

饮食对于塑造微生物群落或代谢物很重要。

微生物群暴露于健康的膳食成分，如膳食碳水化合物、蛋白质、维生素、矿物质和多酚，它们可以产生有益的代谢物，特别是短链脂肪酸和色氨酸代谢物。

这些代谢物参与维持肠粘膜完整性，还介导宿主免疫和稳态反应。相反，不健康的饮食，如高脂饮食，会增加促炎细胞因子的产生，从而导致全身慢性炎症和脂多糖易位，从而增加代谢疾病的风险。

本文讲述了肠道微生物与代谢性疾病的关联，主要包括肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝。

我们还提到了体育锻炼、饮食成分和饮食模式对肠道微生物的影响。并介绍了通过体育锻炼和饮食相结合来预防代谢性疾病的一些研究和相关机制，这可能为预防代谢性疾病提供一条新途径。

01
体育锻炼对肠道菌群的影响

▸ 体育锻炼

体育锻炼被定义为有计划、结构化和重复的体育活动的一个子集，旨在改善或保持身体健康。

注意：定期锻炼是指每周5天，每次至少30分钟的中等强度体育锻炼，或每周3天，至少20分钟的高强度体育锻炼。

★运动与炎症及代谢疾病有关

研究表明，习惯性运动会抑制基础促炎细胞因子的表达，但过度运动会引发多种促炎介质的产生。合理和适度的体育锻炼可以减少代谢性疾病的风险，只有在极端情况下，才会增加体育锻炼相关并发症的风险。

事实上，定期运动会独立影响肠道功能和微生物组特征，进而对预防代谢疾病具有有益作用。

体育锻炼对肠道菌群和宿主健康的影响

编辑​

Zhang L,et al.Nutrients.2022

体育锻炼调节肠道微生物

肠道菌群受性别、遗传、年龄和种族（即不可改变的因素）和可改变的因素（如宿主健康、身体活动、饮食和最终的抗生素治疗）的调节。研究表明，运动对微生物群有独特的影响。

体育锻炼与肠道菌群生物多样性的积极调节有关；体育锻炼在塑造肠道微生物多样性和调节其分布方面的作用已经得到证明。如下表所示：

运动对微生物群与代谢的影响

Donati Zeppa S,et al.Nutrients.2019

•改变原因

体育锻炼引起的肠道菌群改变是由于肠道转运时间 、胆汁酸谱的改变、通过AMPK激活产生短链脂肪酸 、Toll样受体 (TLRs) 信号通路、免疫球蛋白 A (IgA)、B和CD4+T细胞的数量，最后到体重减轻。

AMPK即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子。它表达于各种代谢相关的器官中，能被机体各种刺激激活，包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。

•体重与菌群变化显著相关

在一项分析运动活跃和久坐的40岁以下女性的研究中，几种细菌类群的变化与体重指数 (BMI) 显著相关。即使所有参与者的微生物群组成在运动后的一段时间内发生变化，具有已知抗炎特性和产生短链脂肪酸能力的物种在瘦受试者中更高。

✦运动促进新陈代谢

在运动条件下，肠道微生物的变化会影响营养物质的吸收，进而影响宿主的新陈代谢。来自美国肠道计划的数据表明，进行适度运动（从不运动到每天运动）重塑了微生物组成和功能的变化，促进了老年人尤其是超重老年人更健康的肠道环境。

在动物身上也得到了类似的结果。进行体育锻炼的小鼠通常表现出双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳酸杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）丰度增加。

这些结果可能反映了运动更高的新陈代谢，因为阿克曼菌比例增加通常与更健康的新陈代谢特征相关。

✦对肠道屏障、免疫系统有积极作用

此外，运动可能会对肠道粘液层产生积极影响，肠道粘液层是粘膜相关细菌（如嗜粘蛋白-阿克曼氏菌）的重要基质。适度运动还可以减轻慢性应激诱导的小鼠肠道屏障损伤，减少细菌移位并维持肠道通透性。

罗氏菌属（R.hominis）和普拉梭菌（F.prausnitzii）产生的丁酸盐对健康有益，对肠道功能和脂质代谢有积极影响。普拉梭菌还产生具有抗炎作用的代谢物。

粪球菌属（Coprococcus）属是一种产丁酸盐的属，在经常运动的女性中更为丰富，促进了一些与运动相关的健康影响。

•瘦的人群产丁酸盐菌群丰度较高

在另一项比较瘦和肥胖成年人在饮食控制下参加为期六周的监督耐力运动计划的研究中，仅在瘦受试者中发现产生丁酸盐的分类群增加。

此外，瘦成人的普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）增加，而肥胖成人则减少，而拟杆菌属（Bacteroides）有相反的趋势，证实了体重的影响。

注意：在体重、饮食和年龄正常化后，有氧适能水平较高的个体中产丁酸盐类群的丰度更高。

研究表明，这些微生物是已知的丁酸盐生产者，对促进肠道屏障完整性、调节宿主免疫系统和脂质代谢具有有益作用。

✦肠道微生物影响运动表现

在运动期间和之后，大量的乳酸会释放到血液中。乳酸在耐力表现中具有重要作用，因为它被用作多种器官和组织的燃料。这些器官和组织“学习”使用乳酸作为底物的次数越多，性能提高的越多。

最近证明，全身性乳酸可以穿过肠道屏障进入肠腔，然后可以被韦荣氏球菌属（Veillonella）转化为丙酸。

有报道说，肠道微生物群中的韦荣球菌丰度增加，其甲基丙二酰辅酶A在运动后过度表达。

•提高抗氧化活性

此外，他们证明在老鼠身上，韦荣氏球菌属（Veillonella）接种改善了跑步性能，通过结肠内输注给予丙酸盐也改善了这种性能。

在一项关于小鼠耐力游泳时间的研究中，证明了肠道微生物群的表现和抗氧化活性之间的关系，表明“肠道微生物群的状态可能对运动表现及其与运动员抗氧化酶系统相关的潜在作用至关重要”。

因此，这些研究表明，肠道微生物群对短链脂肪酸产生的调节会影响运动过程中的能量代谢，从而有助于运动诱导的适应。这些微生物群发酵产物也可用作肝脏和肌肉细胞的能量来源，通过长期维持血糖来提高耐力表现。

运动促进健康

✦运动频率不同体内菌群不同

已发现运动员微生物组包含不同的微生物组成，这些微生物主要由韦荣氏球菌（Veillonella）、拟杆菌属（Bacteroides）、普雷沃氏菌属（Prevotella）、甲烷杆菌（Methanobacteriaceae）和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)所组成。

参与能量和碳水化合物代谢的分类群的丰度，如普雷沃氏菌和史密森甲烷杆菌，被发现在职业自行车手中明显高于业余自行车手，并且与训练频率相关。

在超重的成年人中，遵循富含纤维和全谷物的饮食六周后，普雷沃氏菌的丰度可预测体重减轻，这表明应在个性化营养策略中考虑肠型以对抗肥胖。短链脂肪酸的产生，尤其是丁酸，是肠道健康的重要标志，在人类运动后会增加。

✦经常运动肠道菌群多样有助于促进健康

职业橄榄球运动员的肠道微生物表现出更大的α多样性和厚壁菌门与拟杆菌门比率的下降. 与久坐不动的女性相比，进行常规运动量的女性显示出更多的促进健康的分类群，例如

普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）↑↑↑

罗氏菌属（Roseburia hominis）↑↑↑

嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila) ↑↑↑

这些物种与促进健康的作用有关。先前已在运动员的微生物群中描述了高丰度的阿克曼菌，而低水平与炎症性肠病患者的代谢紊乱（肥胖、代谢综合征和 II 型糖尿病）有关。

•增加有益菌丰度预防疾病

检查了20名业余跑步者在半程马拉松比赛前后的粪便代谢物和微生物群。

根据α多样性分析，多样性几乎没有差异，但是，某些微生物群成员的丰度在跑步前后显示出差异。在门水平上，跑步后检测到在人体肠道中的功能未知的Lentisphaerae和Acidobacteria。

在物种水平上，Coriobacteriaceae和Succinivibrionaceae显著增加。

放线菌门(Actinobacteria)参与胆汁盐和类固醇激素的代谢以及人体肠道中膳食多酚的激活。Coriobacteriaceae与15种代谢物呈正相关，表明Coriobacteriaceae的代谢可能是运动预防疾病和改善健康结果的潜在机制。

这些增加的代谢物表明，跑步促进了微生物群衍生的新陈代谢。

•减少致病菌，具有抗炎作用

在属水平上，半程马拉松跑减少了粪便中Ezakiella、Romboutsia和放线杆菌（Actinobacillus）的丰度，但增加了粪球菌（Coprococcus）和Ruminococcus bicirculans。

放线杆菌属会导致几种不同的动物疾病，例如牛的放线菌病、新生马驹的烈性败血症和人类牙周病。

因此，对这种潜在病原体的抑制表明运动具有抗炎作用。还需注意，戊糖磷酸途径是一种与糖酵解平行并涉及葡萄糖氧化的代谢途径，是半程马拉松跑后最丰富的途径。这些发现强调了运动促进健康益处的微生物群衍生机制。

运动类型与强度影响肠道菌群组成

✦不同运动类型菌群组成不同

为了研究特定运动类型和运动员饮食对肠道微生物群的长期影响。比较了15名久坐不动的健康男性（作为对照组）、15名健美运动员和15名长跑运动员的粪便微生物群特征、膳食摄入量和身体成分。

运动类型与运动员饮食模式相关（即，健美运动员：高蛋白、高脂肪和低碳水化合物/膳食纤维饮食；长跑运动员：低碳水化合物和低膳食纤维饮食）。

虽然运动员类型在肠道微生物群α和β多样性方面没有差异，但它与几种细菌的相对丰度显著相关。例如，在属水平上，普拉梭菌（Faecalibacterium）、萨特氏菌（Sutterella）、Clostridium、嗜血杆菌、艾森氏菌属最高，而双歧杆菌和副双歧杆菌在健美运动员中最低。

在物种水平上，广泛用作益生菌的肠道有益菌（青春双歧杆菌、长双歧杆菌、清酒乳杆菌）和产生短链脂肪酸的有益菌（经黏液真杆菌属、霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)）在健美运动员中最低，在对照组中最高。

在长跑运动员中，蛋白质摄入量与多样性呈负相关，而在健美运动员中，脂肪摄入量与双歧杆菌呈负相关。这些差异可能与运动中的的营养状况有关。

✦不同生理状态下运动效果不同

此外，体育锻炼所产生的变化似乎取决于个人的生理状态。例如，无论是肥胖-高血压大鼠还是正常大鼠，规律的强迫运动都会对微生物群丰富度产生不同的影响。高脂肪饮食后运动对大鼠微生物群的改变与正常饮食的大鼠不同，糖尿病小鼠产生的改变也不同于对照小鼠。

•幼年运动对微生物群影响更显著

最后，据观察，与成年大鼠相比，运动对幼年大鼠的微生物群产生更有效的改变。在这些研究运动训练对肠道微生物组影响的小鼠研究中，一个共同发现是α多样性增加。使用基于小鼠的模型的其他几项研究也表明，与久坐不动的动物相比，运动的动物的α多样性增加。

高强度运动对肠道微生物不利

需要注意的是，高强度运动可能会对肠道功能产生有害影响。总共70%的运动员在剧烈运动后可能会出现腹痛、恶心和腹泻。

长时间运动还会导致微生物多样性减少，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）数量增加。过度运动会诱发增加肠道通透性的压力，这可能导致细菌及其有毒产物（包括微生物群衍生的脂多糖）进入血液并激活全身炎症。易位的脂多糖激活 TLR，促进NF-kB通路激活和炎性细胞因子的产生，最终导致内毒素血症。

运动强度是一个有争议的问题；我们必须考虑到各种运动形式，以及运动的持续时间。同时，要针对不同人群制定不同的干预方案；目的在于激励久坐不动的人摆脱不健康的生活方式。

小结

运动会改变参与代谢模式的分子的转换，并刺激神经内分泌激素的释放，这些激素直接或通过免疫系统间接与肠道相互作用。

总之，运动的强度、时间和类型会影响肠道微生物群的组成，因为它还与受试者的性别、年龄、健康状况和训练状态有关。已经证明，低水平但持续进行的身体活动可以增加微生物群的多样性，改善受试者的代谢特征和免疫反应，而急性剧烈运动可能会对运动员的微生物群及其总体健康造成有害影响。

02
饮食对肠道菌群的影响

碳水化合物

碳水化合物是由碳、氢和氧三种元素组成，自然界存在最多、具有广谱化学结构和生物功能的有机化合物。

不同种类的水果、蔬菜和全麦谷物是膳食碳水化合物的主要来源。在人类基因组中，只有不到20种糖苷酶被鉴定为参与消化膳食碳水化合物的酶。

唾液淀粉酶首先在口腔内将复杂的碳水化合物分解为单糖，易消化的碳水化合物可通过胰淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶、半乳糖酶和乳糖酶等降解消化。复杂的不易消化的膳食碳水化合物驱使我们的肠道微生物进化出碳水化合物活性酶库，以便有效地竞争营养。

✦不同的碳水化合物对肠道影响不同

宿主的肠道不断被动态排列的碳水化合物淹没。而不同的碳水化合物对肠道的影响各不相同。

•简单的碳水化合物导致宿主代谢紊乱

已经注意到，简单的碳水化合物（例如蔗糖、果糖）会引起微生物群快速重塑，从而导致宿主代谢紊乱。

✦复杂的碳水化合物对健康有利

复杂的碳水化合物，特别是某些微生物群可接触的多糖和膳食纤维，为在该栖息地竞争的密集微生物群提供食物，对肠道微生物生态学和健康产生重大影响。

多糖含量高的饮食与上调的肠道微生物群落多样性有关，并促进有益微生物的生长，例如阿克曼氏菌、双歧杆菌和乳杆菌。同时，肠道微生物可以使用中间寡糖来生成对宿主有益的短链脂肪酸。

•增强肠道屏障

例如，铁皮石斛多糖 (DOPs) 不易消化和吸收，但会促进肠道微生物产生更多的丁酸，主要由Parabacteroides sp. HGS0025产生，从而介导肠道健康和免疫功能的改善。

铁皮石斛多糖干预还可以通过作用于嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)来促进粘蛋白合成，从而增强肠道屏障功能。

•参与抗炎保护

五味子的其他多糖还逆转了肠道微生物生态失调并上调了丁酸和丙酸的产生，这可能参与了抗炎保护机制。

蛋白质

膳食蛋白质是另一种关键的常量营养素，人们每天必须摄入一定量蛋白质，以获得氨基酸和一定量的氮元素，用于合成组织蛋白质。

★ 蛋白质摄入过高或过低都不健康

它还可以调节微生物组成和代谢产物的产生。蛋白质摄入量与健康之间的关系遵循U形曲线，其中较低的蛋白质摄入量与营养不良状态相关，而高于可耐受限度的摄入量与营养过剩疾病相关。

注：世界卫生组织建议普通成人每日蛋白质摄入量为0.83g/kg。

✦影响肠道环境

膳食蛋白质消化的产物是氨基酸。肠道微生物降解的氨基酸代谢物包括短链脂肪酸、支链脂肪酸、吲哚、酚、硫醇、硫化物、氨和胺。这些代谢产物参与与宿主健康和疾病相关的各种生理功能。

一方面，蛋白质降解提供必需的游离氨基酸作为结肠细胞的替代能源. 另一方面，这个过程也会释放出有毒的代谢副产物，如氨、硫化物和酚类，它们对局部肠道环境有害。

研究表明，适度限制日粮蛋白质可以塑造微生物群组成和多样性的和谐平衡，并改善成年猪的肠道屏障功能。

▸ 高蛋白饮食

•高蛋白饮食导致菌群减少和一些疾病

高蛋白饮食者毛螺菌科(Lachnospiraceae)、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia）的丰度减少。

此外，蛋白质，尤其是红肉和加工肉类中的蛋白质，是左旋肉碱和胆碱的来源，可被肠道微生物代谢并产生三甲胺 (TMA)，随后被氧化为三甲胺N-氧化物 (TMAO)。高TMAO浓度与心血管疾病或死亡风险增加相关。

•经常运动蛋白质需求大

值得注意的是，运动员可能需要更多的蛋白质来支持骨代谢，保持足够的蛋白质合成和能量代谢，以及在强化/长时间的运动程序中保持足够的免疫功能和肠道完整性。

研究建议接受过耐力和力量训练的运动员的蛋白质摄入量为1.2-1.7克每公斤体重/天。

注：缺乏蛋白质可能导致女运动员月经失调。

脂肪

膳食脂肪是指我们每日所吃各种食物含油脂的总和。来自植物和动物的膳食脂肪是人类生长发育的能量储备来源。

▸ 消化过程

脂肪首先被口腔中的舌脂肪酶和胃脂肪酶消化。接下来被胰脂肪酶水解成游离脂肪酸（FFA）；大部分游离脂肪酸被小肠吸收，少数会通过胃肠道并直接改变肠道微生物成分。

✦膳食脂肪导致肠道微生物改变

与橄榄油或红花油相比，以棕榈油为基础的饮食可能会导致体重增加，对微生物群多样性产生负面影响，并增加厚壁菌门与拟杆菌门的比例。

•高脂饮食减少了有益菌和短链脂肪酸

饱和脂肪酸降低拟杆菌属、普雷沃氏菌属、乳酸菌属和双歧杆菌属。与低脂饮食相比，食用高脂饮食也显著减少了短链脂肪酸的释放。

✦高脂饮食不利于健康

•高脂饮食易导致结肠癌

膳食脂肪引起的肠道微生物群成分变化也可以调节微生物衍生的次级胆汁酸 (BA) 的产生。高脂饮食引发增强的胆汁酸放电，导致初级胆汁酸的结肠浓度增加。然而，5%到10%的胆汁酸没有被重吸收，而是被大肠中的微生物转化为次级胆汁酸，这对人体有害并会促进结肠癌发生。

•高脂饮食易导致炎症

此外，在高脂饮食小鼠中观察到的微生物群失调引起脂多糖从肠腔进入体循环，从而激活宿主促炎信号通路，然后引发低度全身炎症。

膳食纤维

▸ 定义

膳食纤维的定义一直存在争议，一般将膳食纤维定义为具有三个或三个以上单元的可食用碳水化合物聚合物，对内源性消化酶有抵抗力，因此在小肠中既不水解也不吸收。

✦膳食纤维的作用

•重要能量来源

膳食纤维是盲肠和结肠微生物群的重要能量来源。特定肠道条件下的厌氧菌会激活其由关键酶和代谢途径组成的机制，这些机制可以代谢复杂的碳水化合物，从而导致产生短链脂肪酸等代谢物。

•影响微生物多样性

值得注意的是，限制膳食纤维不仅会导致微生物多样性的减少和短链脂肪酸的产生，还会改变肠道微生物的代谢以利用不太有利的底物，这可能对宿主有害。

Q1

什么是短链脂肪酸？

短链脂肪酸是主要由乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐组成的有机产物。短链脂肪酸在调节宿主代谢、免疫系统和细胞增殖方面具有关键作用。

短链脂肪酸在盲肠和近端结肠中浓度很高，它们被用作结肠细胞的能量来源（尤其是丁酸盐），但也可以通过门静脉输送到外周循环，作用于肝脏和外周组织。尽管短链脂肪酸在外周循环中的水平很低，但现在人们普遍认为它们在宿主体内充当信号分子并调节不同的生物过程。

✦高纤维饮食有助于降低危害

为人类志愿者提供高蛋白、低碳水化合物的饮食不仅显著减少了总短链脂肪酸和丁酸盐的产生，还导致氨基酸发酵产生的潜在有害代谢物增加，包括支链脂肪酸、氨、胺、N-亚硝基化合物、酚类化合物、硫化物、吲哚化合物和氢气硫化物。这些代谢物的细胞毒性和促炎特性导致慢性疾病的发展，尤其是结直肠癌。

考虑到糖酵解发酵和蛋白水解发酵之间的权衡，高纤维饮食可能会抑制蛋白质发酵，抵消肉类和脂肪的许多不利影响，从而降低这些食物成分的危害。

其他膳食成分

稳定的肠道微生物群落受多种必需成分的影响，例如维生素、矿物质和多酚。

✦维生素

维生素是维持正常生理功能所需的少量辅助因子。人类无法合成大多数维生素来满足我们的日常需求，因此必须从外部获取。

•改变肠道微生物丰度和多样性

值得注意的是，肠道微生物有能力调节各种维生素的合成和代谢输出。随后，维生素还可以显著改变肠道微生物的丰度和多样性。

例如，维生素A可以上调对健康有益的微生物群，包括双歧杆菌、乳酸杆菌和阿克曼氏菌。

✦矿物质

与维生素一样，矿物质是微量营养素，它们在宿主新陈代谢和与肠道微生物群进行积极互动方面发挥着重要作用。

•影响肠道菌群和慢性疾病

已经证明，镁缺乏与慢性病发病率增加有关，并且镁缺乏小鼠体内的双歧杆菌含量会降低四天。不过，如果长期缺镁（21 天），双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度会增加。

需要进行更多临床试验来确定缺镁和补充镁对避免不良反应的影响。

✦多酚

多酚是广泛存在于植物性食物中的一大类化合物，其中一些与肠道健康有关。

•抑制有害菌，促进益生菌

例如茶多酚可以抑制幽门螺杆菌和金黄色葡萄球菌等有害细菌的生长，并刺激或促进双歧杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）等肠道有益菌的生长。

•调节肠道微生物

类黄酮可以影响和重塑肠道菌群的组成，发挥益生元和杀菌作用，尽管证据尚不确凿，它们的全身抗炎作用可能至少部分与微生物群的调节有关。

多酚的“益生元样”作用已经通过对人类肠道微生物群的体外研究以及临床前和临床试验中的体内观察到，在这些试验中，补充多酚和富含多酚的食物被证明可以调节肠道微生物群。

多酚有利于生长的其他有益物种包括：

嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）、

普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）

罗氏菌属（Roseburia spp）

✦多酚人体利用度较低

不幸的是，许多天然多酚，如浓缩或可水解的单宁和糖基化多酚衍生物（与葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、核酮糖、阿拉伯吡喃糖等糖结合）的特点是人体肠道吸收率低。口服生物利用度的降低严重限制了这些化合物的潜在有益作用。

•经肠道微生物作用更容易吸收

有趣的是，这些通常在饮食中保持无活性的多酚在肠道微生物群去除糖部分后被生物转化为活性化合物。这些代谢物可以保留母体化合物的抗氧化和多效活性，同时还表现出增加的肠道吸收和更好的生物利用度。

因此，类黄酮通过微生物群的生物转化，可以更容易地到达血液并在全身水平发挥其生物学相关作用。

总的来说，微生物群和多酚之间的相互积极的相互作用可能会促进人们的健康。

饮食模式

除了个别营养素，饮食模式对肠道微生物群的代谢活动也有显著影响。

世界范围内的饮食习惯多种多样，包括西式饮食、地中海饮食、生酮饮食、间歇性禁食等。

饮食模式对肠道微生物群介导的健康的影响

Zhang L,et al.Nutrients.2022

▸ 西式饮食

西式饮食，是一种以高含量精加工糖和碳水化合物、高含量饱和脂肪酸、高含量动物蛋白以及低含量膳食纤维为特征的一种现代饮食方式。

•西式饮食影响肠道微生物群稳态

在西方饮食中，大部分能量由非细胞营养素提供，这些营养素更容易被微生物和人体细胞消化。易于获取的非细胞营养素的数量增加会影响pH值、肠道微生物群成分和新陈代谢的变化，从而影响肠道微生物群稳态的调节和维持。

•易导致炎症

另一方面，高脂饮食的消耗也增加了促炎细胞因子的产生，从而导致全身性慢性炎症和脂多糖易位。

不同饮食对肠道菌群和宿主生理功能的影响

Makki K,et al.Cell Host Microbe.2018

▸ 地中海饮食

“地中海式饮食”是指有利于健康的，简单、清淡以及富含营养的饮食。这种特殊的饮食结构强调多吃蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类、坚果类食物，其次才是谷类，并且烹饪时要用植物油（含不饱和脂肪酸）来代替动物油（含饱和脂肪酸）。

•降低免疫性疾病风险

与西方饮食不同，地中海饮食被认为是全球最健康的饮食模式之一。更好地坚持地中海饮食与总死亡率的显著降低以及免疫系统失调、心血管疾病、认知能力下降和癌症的风险降低有关 。

•改善微生物群组成

此外，地中海饮食改变了微生物群的组成，有利于有益细菌，例如狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)和青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis），并抑制病原体的生长，恢复可能有益的微生物。

▸ 生酮饮食

生酮饮食是一种高脂肪、充足蛋白质和低碳水化合物的饮食。

身体通过限制碳水化合物的可用性来燃烧脂肪而不是碳水化合物来获取卡路里。研究表明，生酮饮食对肠道微生物群的影响有好有坏。

•有营养不足的风险

一方面，生酮饮食营养不足的风险更大，并且由于缺乏纤维、必需的维生素、矿物质和铁，可能无法维持健康的微生物群。

•缓解结肠炎

另一方面，研究表明，随着阿克曼氏菌丰度的急剧增加，生酮饮食在DSS诱导的接受者中赋予微生物群益处并缓解结肠炎和产丁酸的罗氏菌属(Roseburia) ; 此外，在喂食生酮饮食的小鼠中发现大肠杆菌（Escherichia）/志贺氏菌（Shigella）的丰度减少。

▸ 间歇性禁食

间歇性禁食是一种类似于热量限制的饮食干预，包括各种操纵进餐时间以改善身体成分和整体健康的计划。

Chow LS,et al.Endocr Rev.2022

•缓解慢性疾病

研究发现间歇性禁食在动物模型中对广泛的慢性疾病（包括肝病、2型糖尿病、心血管疾病和脑功能）以及体重减轻具有强大的疾病缓解功效。

•增加肠道微生物丰富度

间歇性禁食似乎对肠道微生物群有积极影响。临床前研究一致表明，间歇性禁食有助于增加肠道微生物的丰富度，丰富嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和乳杆菌（Lactobacillus），减少假定的促炎类群脱硫弧菌属（Desulfovibrio）和Turicibacter，并增强抗氧化微生物代谢途径。

建议

我们应该合理搭配膳食，尽量做到高纤维低脂肪的摄入，并保证一定量的碳水和蛋白质，以及不可缺少的微量元素。有助于降低代谢性疾病风险，恢复肠道环境，提升健康水平。

03
肠道微生物与代谢性疾病

遗传变异被认为是代谢疾病的主要驱动因素，但这些变异的遗传概率相当有限。最近肠道微生物群被怀疑是驱动代谢疾病的另一个因素。

与健康个体相比，大多数患有肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝的人群肠道微生物多样性降低。肠道微生物的组成如果被外部因素改变，会导致肠道微生物与宿主之间的共生关系发生巨大变化，这对于代谢疾病的发展至关重要。

肥胖

肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，是体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。由于食物摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理、生理改变或潜伏。

✦肥胖个体的微生物能量获取显著增加

通过行为改变（例如高脂饮食和抗生素的使用）改变肠道微生物可能是肥胖大流行的强大驱动力。

关于肠道微生物群在介导肥胖发病机制中作用，基于动物模型的发现。肥胖的微生物群导致从饮食中获取的能量显著增加。

据观察，与接受瘦捐赠者微生物群的小鼠相比，将肥胖捐赠者的微生物群引入无菌 (GF) 小鼠会导致能量获取能力增加。同样，可转移的肥胖相关微生物群比“瘦微生物群”定植更有助于全身脂肪的积累。

✦菌群丰度发生变化

肠道微生物成分在肥胖和瘦弱个体之间存在差异。人体研究观察到，与非超重个体相比，超重个体的微生物群的特征是拟杆菌（Bacteroides）的丰度较低，而厚壁菌门(Phylum Firmicutes)的丰度较高 。

在属水平上，一项宏基因组关联研究揭示了多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)在肥胖个体中的不足。

有趣的是，用B. thetaiotaomicron灌胃可以减轻饮食引起的小鼠体重增加和肥胖，这意味着益生菌或微生物化合物可能是未来潜在的抗肥胖方式。

2型糖尿病

2型糖尿病也被认为受到肠道微生物成分和功能失调的影响。

✦肠道微生物丰度与2型糖尿病相关

临床报告表明，双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳杆菌（Lactobacillus）和产丁酸细菌 (例如 Akkermansia muciniphila) 的相对丰度与2型糖尿病呈负相关，而梭菌属（Clostridium spp）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）、梭杆菌属（Fusobacterium）和经黏液真杆菌属（Blautia）与2型糖尿病呈正相关。

•肠道屏障受损影响2型糖尿病

肠道微生物的失调可能通过破坏紧密连接蛋白 (TJP) 损害肠道屏障，随后导致粘膜渗漏和代谢性内毒素血症，这是胰岛素抵抗和2型糖尿病发展的主要因素之一。

此外，肠道微生物可能参与葡萄糖调节。一项研究表明，与未接受结肠切除术的患者相比，接受全结肠切除术的患者患2型糖尿病的风险增加。

因此，营造一个良好的肠道稳态有助于预防2型糖尿病。

心血管疾病

心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。

心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。

肥胖、2型糖尿病、血脂异常、高血压和不健康的生活方式，如吸烟、缺乏运动和不良饮食习惯等，都涉及心血管疾病的病理过程和危险因素。

✦肠道微生物影响心血管疾病

值得注意的是，这些因素中的大多数都与肠道微生物有关，基因组测序和宏基因组分析也揭示了心血管疾病表型与特定微生物类群变化或肠道微生物丰富度和多样性之间的关联。

早期研究表明，在动脉粥样硬化斑块中检测到细菌 DNA（主要是Chryseomonas），其特征与疾病状态相关的分类群相匹配.

•肠道菌群丰度发生变化

此外，宏基因组分析表明，心血管疾病患者的肠道微生物组与健康个体不同，这主要表现为链球菌属（Streptococcus spp.）和肠杆菌属（Enterobacteriaceae spp.）的丰度升高。以及拟杆菌属（Bacteroides spp.）、普氏菌属（Prevotella copri）和Alistipes shahii的丰度下降。

•肠道微生物作用机制

在机制层面，肠道微生物对心血管疾病的影响与炎症、肠道屏障功能和代谢物的调节有关。肠道微生物群中与生态失调相关的变化会损害肠道屏障，导致循环脂多糖水平升高，而脂多糖可通过 Toll 样受体 (TLR)-MyD88信号通路激活炎症信号，从而释放促炎细胞因子，从而在宿主中协调炎症状态。

先前的研究表明，心力衰竭患者的肠道完整性受损，血液中促炎细胞因子水平升高与症状严重程度和较差的预后相关。在依赖代谢的途径中，肠道微生物裂解一些含三甲胺的化合物产生三甲胺，三甲胺可被黄素单加氧酶进一步氧化成氧化三甲胺。氧化三甲胺激活 MAPK、NF-κB 信号通路，促进炎症基因表达，从而影响心血管疾病患者的脂质代谢并增加甘油三酯，降低高密度脂蛋白。

非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝是一种与肥胖有关的疾病，通常被认为是代谢综合征的肝脏表现。

多项临床前和临床研究强调了肠道微生物群在非酒精性脂肪肝发病机制中的作用，尽管对因果关系还不确定。

✦微生物多样性较低

简而言之，与健康受试者相比，非酒精性脂肪肝患者的肠道微生物群多样性较低，Anaerobacter、链球菌（Streptococcus）、大肠杆菌（Escherichia）和乳酸杆菌（Lactobacillus）的物种丰度增加，普雷沃氏菌（Prevotella）、颤螺菌属（Oscillibacter）和Alistipes spp的丰度较低。

注：肠道微生物群影响非酒精性脂肪肝的机制可能是在肠-肝轴方面。

✦影响其他疾病

除了肠道微生物群失调外，非酒精性脂肪肝还与胆汁酸的肠肝循环、肠道微生物群介导的肠粘膜炎症和相关的粘膜免疫功能损伤有关。

04
代谢性疾病的预防与调节

高热量饮食和久坐不动的生活方式导致肥胖的发病率上升，这在很大程度上是由能量摄入超过能量消耗造成的。

大量流行病学证据表明，肥胖是诱发其他代谢性疾病（包括2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝）的危险因素。

代谢性疾病严重影响人们的健康，这一疾病主要是日积月累的不良习惯引起的，那么有什么可以预防或是降低这类疾病发病率的方法呢？

运动搭配饮食

✦运动加饮食效果更好

确定有效的干预措施是改善代谢性疾病的重要途径。前文已有讲到运动和饮食都会调节肠道微生物并改善代谢性疾病。

事实上，当一项计划包括饮食和体育锻炼时，与单独锻炼或饮食相比，会有更有效的改变。肠道微生物的多样性和功能也受到饮食和体育锻炼的影响。

锻炼与饮食结合通过调节肠道菌群来预防代谢性疾病

Zhang L,et al.Nutrients.2022

在这里，我们总结了一些动物和人类通过饮食加运动干预改善代谢性疾病的研究。

饮食诱导期间重复运动增加了免疫和代谢能力

在饮食诱导的肥胖期间，重复运动增加了小鼠远端肠道微生物群的α多样性和代谢能力。

适度运动和低脂饮食对高脂饮食诱导的肥胖小鼠的体重减轻和巨噬细胞免疫能力具有有益影响。

运动搭配低碳饮食减少了脂肪以及预防糖尿病

此外，一项为期6个月的随机干预计划表明，有氧运动和低碳水饮食提供了一种更有效的方法，可以通过改变肠道微生物群成分来减少肝脏脂肪和预防糖尿病。

低碳饮食加运动改善了心脏代谢

一项针对超重/肥胖中国女性表明，低碳水化合物饮食与运动训练相结合会增加产生短链脂肪酸的经黏液真杆菌属（Blautia）并减少与2型糖尿病相关的Alistipes属，导致显著的体重减轻，并改善血压、胰岛素敏感性和心肺健康，这表明低碳水饮食和运动干预可能通过调节肠道微生物在心脏代谢健康中发挥作用。

✦降低肝脏脂肪含量

最近的一项随机对照试验表明，与运动或单独饮食干预相比，饮食加运动干预可以显著降低肝脏脂肪含量并增加关键微生物的多样性和稳定性，这为制定饮食加运动干预策略提供了更有效的途径用于预防非酒精性脂肪肝。

✦有效控制血糖

在禁食状态下锻炼会产生有利的代谢适应，伴随着稳定的血糖浓度和升高的血液游离脂肪酸浓度，这可能更有效地改善胰岛素抵抗个体的胰岛素敏感性和控制血糖。

✦保护肠道屏障

肠道屏障是一种选择性的物理和免疫屏障，可促进营养、水和电解质吸收进入循环，同时阻止有害病原体和有毒管腔物质的转移。

如前所述，代谢疾病可能长期存在和加重的病理生理状态之一是肠道稳态失调释放内毒素，造成肠道渗漏，从而在宿主中诱发慢性低度炎症状态。

饮食和运动可以调节参与维持上皮膜完整性的紧密连接蛋白的表达，从而改善肠道通透性并降低慢性病风险。

从肠道微生物的角度来看，体育锻炼和饮食相结合可以缓和肠道屏障功能障碍，保持粘液厚度和肠道通透性。

✦影响代谢物的利用

饮食和运动的结合也会影响肠道微生物如何利用和合成代谢物。

肠道微生物和相应的代谢物以不同的方式与宿主协同作用，影响肠道稳态并为代谢性疾病提供保护性干预。具体而言，短链脂肪酸是微生物发酵或肠道中膳食多糖转化的主要终产物之一。而运动是短链脂肪酸的有效调节剂，对丁酸盐浓度具有特殊影响。

短链脂肪酸是肠上皮细胞的主要能量来源，参与维持肠粘膜完整性，改善糖脂代谢，控制能量消耗，调节免疫系统和炎症反应。在动物模型中，补充短链脂肪酸已被证明可以通过增加能量消耗和葡萄糖耐量来改善代谢，并且可能有助于延迟或减轻糖尿病并导致体重减轻。

益生菌、益生元

益生菌、益生元等已被提议作为预防代谢性疾病的有效手段。

益生菌、益生元等对代谢性疾病的作用

编辑​

Li HY, et al.Nutrients.2021

✦调节肠道菌群

含有Bifidobacterium lactis LMG P-28149和Lactobacillus rhamnosus LMG S-28148的益生菌混合物可以调节肥胖相关肠道菌群的组成，恢复嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）和Rikenellaceae的丰度，同时降低乳杆菌科的丰度。

✦改善代谢功能、减轻炎症

肠道微生物群被认为是肥胖和2型糖尿病代谢炎症的触发因素，罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)的给药可以通过抑制有害细菌（如小肠结肠炎耶尔森氏菌）的生长和改善TLR1-中的连四硫酸盐代谢来改善代谢功能有肠道炎症的缺陷小鼠。

此外，摄入干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)可通过减少厚壁菌门和拟杆菌门来预防围产期大鼠代谢相关性高血压比率和血管紧张素转换酶 (ACE) 的表达，同时增加阿克曼菌和乳杆菌的丰度。

✦合生元有效改善肥胖

合生元被认为是预防肥胖的新领域，与单独的益生菌相比，omega-3脂肪酸与含有双歧杆菌、乳杆菌、乳球菌和丙酸杆菌的活益生菌混合物显示出更显著的肝脂肪变性和脂质积累减少。

此外，结合地衣芽孢杆菌和低聚木糖的口服补充剂可以更有效地改善肥胖大鼠的体重增加和脂质代谢，同时降低脱硫弧菌科和瘤胃球菌科的丰度。

Lactobacillus plantarum PMO 08与奇亚籽的混合物显示出对肥胖小鼠的协同抗肥胖作用，并为植物乳杆菌的生长创造了更有利的肠道微环境。

小结

益生菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）、益生元（如菊粉低聚果糖和其他多糖）、合生元（由益生菌菌株和益生元食品组成）等的干预可以使对代谢功能有重要影响。

主要通过调节肠道菌群组成、调节肠道微生物代谢物、改善肠道屏障功能这三个机制。

05
结语和未来展望

健康的饮食与体育锻炼相结合，可促进有益代谢物的产生并缓和肠屏障功能障碍，从而保护宿主免受入侵微生物的侵害，有助于维持体内平衡和预防代谢性疾病。

然而，虽然传统上这两种干预措施都被接受和实施，但很少有深入研究关注基于微生物群的策略。还需要更多的研究来确定肠道微生物是否可以作为对饮食和运动干预做出反应的代谢疾病的重要预测因子。

主要参考文献

Zhang L, Liu Y, Sun Y, Zhang X. Combined Physical Exercise and Diet: Regulation of Gut Microbiota to Prevent and Treat of Metabolic Disease: A Review. Nutrients. 2022 Nov 11;14(22):4774. doi:10.3390/nu14224774. PMID: 36432462; PMCID: PMC9699229.

Donati Zeppa S, Agostini D, Gervasi M, Annibalini G, Amatori S, Ferrini F, Sisti D, Piccoli G, Barbieri E, Sestili P, Stocchi V. Mutual Interactions among Exercise, Sport Supplements and Microbiota. Nutrients. 2019 Dec 20;12(1):17. doi: 10.3390/nu12010017. PMID: 31861755; PMCID: PMC7019274.

Makki K, Deehan EC, Walter J, Bäckhed F. The Impact of Dietary Fiber on Gut Microbiota in Host Health and Disease. Cell Host Microbe. 2018 Jun 13;23(6):705-715. doi: 10.1016/j.chom.2018.05.012. PMID: 29902436.

Allen JM, Mailing LJ, Niemiro GM, Moore R, Cook MD, White BA, Holscher HD, Woods JA. Exercise Alters Gut Microbiota Composition and Function in Lean and Obese Humans. Med Sci Sports Exerc. 2018 Apr;50(4):747-757. doi: 10.1249/MSS.0000000000001495. PMID: 29166320.

Mohr AE, Jäger R, Carpenter KC, Kerksick CM, Purpura M, Townsend JR, West NP, Black K, Gleeson M, Pyne DB, Wells SD, Arent SM, Kreider RB, Campbell BI, Bannock L, Scheiman J, Wissent CJ, Pane M, Kalman DS, Pugh JN, Ortega-Santos CP, Ter Haar JA, Arciero PJ, Antonio J. The athletic gut microbiota. J Int Soc Sports Nutr. 2020 May 12;17(1):24. doi: 10.1186/s12970-020-00353-w. PMID: 32398103; PMCID: PMC7218537.

Manoogian ENC, Chow LS, Taub PR, Laferrère B, Panda S. Time-restricted Eating for the Prevention and Management of Metabolic Diseases. Endocr Rev. 2022 Mar 9;43(2):405-436. doi: 10.1210/endrev/bnab027. PMID: 34550357; PMCID: PMC8905332.

Li HY, Zhou DD, Gan RY, Huang SY, Zhao CN, Shang A, Xu XY, Li HB. Effects and Mechanisms of Probiotics, Prebiotics, Synbiotics, and Postbiotics on Metabolic Diseases Targeting Gut Microbiota: A Narrative Review. Nutrients. 2021 Sep 15;13(9):3211. doi: 10.3390/nu13093211. PMID: 34579087; PMCID: PMC8470858.

心血管疾病的神经免疫—微生物轴

谷禾健康

神经免疫，菌群，心血管疾病

最新的《中国心血管病健康和疾病报告2019》数据显示，中国居民心血管病现患人数已达3.30亿，拐点尚未到来，且7-17岁儿童青少年高血压患病率呈现上升趋势。

心血管疾病（CVD）仍然是全世界发达国家死亡和残疾的主要原因。此外，广泛存在的心血管危险因素，如代谢综合征、糖尿病、肥胖和性类固醇激素代谢紊乱，有效预防策略已成功减少急性心血管事件和死亡的影响。

大脑和其他器官系统之间的双向通信对于大脑健康和生物体的整体健康至关重要。曾经被认为具有免疫特权的大脑现在被认为是一个高度免疫特化的器官，拥有自己的大脑驻留免疫细胞。这些细胞形成神经元回路和淋巴系统，这些系统调节免疫细胞的复杂流出，以及从脑脊髓空间与循环的其余部分交换的液体。

而共生微生物群是个体间异质性的重要来源，可以通过调节宿主免疫来影响人类健康。人们越来越认识到 CVD 的许多潜在原因，包括免疫和肠道菌群失调可能是 CVD 的致病因素，提出了对新的免疫调节治疗策略的需求。

本文总结了免疫、炎症的神经调节以及肠道菌群如何参与 CVD 的发病和进展，并探索菌群-神经免疫通讯是否为 CVD 的潜在治疗靶点。

本文缩略词：

CVD: 心血管疾病 (cardiovascular disease )

心血管疾病，又称为循环系统疾病，是一系列涉及循环系统的疾病，循环系统指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管（动脉、静脉、微血管），可以细分为急性和慢性，一般指心脑血管疾病。

ANS: 自主神经系统 (autonomic nervous system)

自主神经系统是脊椎动物的末梢神经系统，由躯体神经分化、发展，形成机能上独立的神经系统，是外周传出神经系统的一部分，能调节内脏和血管平滑肌、心肌和腺体的活动，又称植物性神经系统、不随意神经系统，故名自主神经系统（参考自：百度百科）。

SFO: 穹窿下器神经元 (Neurons of the subfornical organ )

穹窿下器官，室周器官，位于第三脑室前背侧壁、海马连合腹侧穹窿柱分歧处、适平室间孑L平面。

OVLT: 下丘脑终板血管区(Organum vasculosum laminae terminalis)

终板就是第三脑室前缘的隔膜。下丘脑终板血管区，内生致热原作用于血脑屏障外的脑血管区，即下丘脑终板血管区，该区位于第三脑室壁的视上隐窝处。

PVN: 下丘脑室旁核 (paraventricular nucleus)

下丘脑室旁核 位于第三脑室下丘脑部的上端两侧，呈长楔形轮廓，是下丘脑前区最显著的核团之一，与神经内分泌活动和植物性功能等有关的复合体结构，参与体内电解质与体液平衡，心血管活动调节及其它多项生理功能的调控。

NTS: 孤束核 (nucleus tractus solitarius)

孤束核为延髓内重要内脏感觉性核团,为一般内脏感觉和味觉传导通路上的第一级中继站。随着神经解剖学和神经生理学研究方法的不断发展,人们对孤束核的认识日趋深入,近年来HRP和ARG技术有关孤束核的大量的研究证实了孤束核不但与低级中枢(脊髓、脑干)具有传入、传出神经联系,而且与高位中枢(前脑、小脑)也具有复杂的往返联系。

DMV:迷走神经运动背核 (dorsal nucleus of vagus nerve)

迷走神经背核是2014年经全国科学技术名词审定委员会审定发布的人体解剖学名词。位于延髓室底灰质内，迷走神经三角深面的神经核。属一般内脏运动核，支配颈部、胸部所有内脏器官和腹腔大部分内脏器官的平滑肌、心肌的活动和腺体的分泌。

CVD中的神经免疫沟通

神经和免疫系统通常通过特定的大脑区域、传入和传出周围神经以及神经激素通路进行交流（下图）。

大脑和周围器官之间的通讯途径

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

大脑通过不同的途径与周围器官和组织相连。特定的大脑区域，统称为脑室周围器官，与周围形成自然的大脑界面，内衬有渗漏的血脑屏障。神经网络从脑室器官延伸到周围神经系统，并建立重要的神经解剖学连接。

穹窿下器官 (SFO) 和终板血管器官 (OVLT) 的神经元密集表达 1 型血管紧张素 II 受体和渗透压感受器，并为下丘脑的室旁核 (PVN) 提供神经支配。反过来，PVN 与延髓腹外侧 (RVLM) 的交感神经元相连，RVLM 具有调节外周交感神经活动的重要功能。

PVN 的其他神经元连接到孤束核 (NTS) 和迷走神经背运动核 (DMV) 的复合体，它们负责通过迷走神经传递的外周胆碱能神经支配。

所有主要的外周器官通常都有交感神经支配（包括心脏、脉管系统、肾脏和颈动脉体）和副交感神经支配（包括心脏、颈动脉体、肝脏、胃和肠）。

交感神经支配是免疫器官（以浅蓝色显示）和内脏组织的神经控制的主要途径。大脑、心血管系统和免疫器官之间的进一步整合轴是由神经内分泌系统通过下丘脑-垂体-肾上腺轴形成的。

中枢神经系统

循环物质，如细菌源性肽、宿主源性细胞因子和组织代谢物，向特定的大脑区域发出信号，这些区域的特点是存在渗漏的血脑屏障。

脑室周围器官由穹窿下器官(SFO)、终板血管器(OVLT)和末梢区组成，是监测周围组织并在神经免疫过程中发挥关键功能的大脑区域。同时，脑室周围器官在心血管疾病中起着至关重要的作用。

穹窿下器官富含血管紧张素II受体1型，它是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关键介质。

OVLT的神经元同时表达血管紧张素II受体1型和渗透压感受器，它们对感知细胞外钠/盐负荷浓度至关重要。

它们共同传递有关血容量、血压和细胞外液渗透压的外围信息。

有趣的是，从穹窿下器和OVLT投射到下丘脑室旁核（PVN）的神经元也被描述过，脑室旁核也接受后脑的投射，这表明它具有整合功能。虽然它们位于脑室周围器官之外，但孤束核（NTS）和迷走神经背侧运动核（DMV；心血管功能最有效的调节器之一）接收来自末梢区的输入。

大脑通过在脑室旁核和脊髓中间外侧细胞柱之间建立直接投射，或通过延髓头端腹外侧间接连接，来控制周围交感神经反射反应。外周的稳态扰动由延髓头端腹外侧感觉到，并通过蓝斑的去甲肾上腺素能神经元以反射反应传递。

作为补充，神经元表达细胞因子受体，这有助于神经免疫串扰和脑与身体的相互作用。

当细胞因子在各种生理和病理生理环境中的外周组织中分泌时，神经元活动就会改变。虽然神经元细胞因子受体的生理功能仍在研究中，但细胞因子在脑发育、外周组织损伤和动物行为方面的作用已被证明。这些观察表明存在由细胞因子介导的脑-体双向轴。

接下来进一步的讨论这些信号是如何在心血管疾病中启动、传播和转移到大脑的。

外周神经系统

投射到中枢神经系统之外的神经被称为外周神经系统，它双向连接大脑和外周器官和组织。

外周神经系统分为两个部分：

躯体神经系统和自主神经系统（ANS）

躯体神经系统与中枢神经系统交换感觉和运动信息，而ANS调节非自愿功能，并在神经免疫和心血管相互作用中起决定作用。

ANS由传入和传出神经元组成，将大脑与周围内脏器官和组织连接起来。历史上，ANS被定义为平行的交感和副交感臂，分别负责所谓的“逃跑或战斗”和“休息和消化”反应。

ANS作为大脑与外周沟通的关键途径的概念不断发展，有证据表明，ANS也发挥了神经免疫调停者的作用。生理和心血管反应的改变都受到ANS的深度影响，ANS的失衡是许多心血管疾病的典型特征。

我们对ANS如何调节心血管功能的理解有了实质性的进步，这得益于实验方法的发展，使直接分析神经系统活动成为可能。

实验性和临床性的显微神经学被用来测量指向心血管系统的节后交感神经传出的电活动。例如，骨骼肌血管的显微神经造影术成为评估人类区域交感神经活动的金标准方法。

应用于动物实验的类似程序有助于确定ANS调节心血管功能的解剖路线和分子机制。在过去5年中，已经制定了直接评估调节免疫系统的ANS臂的实验方案，从而能够定义神经免疫机制如何促进心血管疾病的发病和进展。

下丘脑-垂体-肾上腺轴

神经系统和免疫系统之间的进一步相互作用是通过神经内分泌系统进行的，主要通过下丘脑-垂体-肾上腺轴进行调节。下丘脑-垂体-肾上腺轴通常对心理压力敏感，是免疫反应和心血管功能的有效调节剂。

免疫器官的神经调节

神经元顺行和逆行追踪技术已被用于通过周围神经系统的传入和传出臂绘制大脑和免疫器官之间的连接（下图）。

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

a |初级淋巴器官神经支配。胸腺主要由去甲肾上腺素能纤维支配。虽然不存在直接的胆碱能神经支配，但交感神经与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴之间的相互作用已被证实。相反，骨髓神经支配更为复杂，包括交感神经系统（SNS）、副交感神经系统（PNS）和与大脑建立双向通讯的感觉纤维。骨髓的造血和免疫功能受到这种神经网络的严格调节。

b |次级淋巴器官包括脾脏和淋巴结，由去甲肾上腺素能纤维密集支配，其起源于大脑，已通过神经调节研究确定。淋巴结也有一个明显的感觉神经网络，可以严密监测外周免疫状态。

c |三级淋巴器官是为了应对非淋巴器官的病理挑战而形成的，具有独特的组织特异性组织。控制第三淋巴器官神经支配的神经纤维仅在少数解剖部位被发现。

d |粘膜相关淋巴组织在粘膜组织（如支气管或肠道）中形成，以响应稳态的扰动，并由神经网络严格控制，包括SNS、PNS和肽能感觉纤维。

神经元追踪确定外周器官神经支配路线

神经元连接性的研究需要对轴突进行双向追踪，包括从神经元细胞体到轴突终末的顺行追踪，以及从终末到胞体的逆行追踪。神经解剖学追踪是一种通过追踪神经元在突触前或突触后水平的连接来识别神经元的常用方法。神经解剖学追踪技术在确定包括免疫器官在内的外周器官的神经支配途径方面变得特别有用。

原始追踪研究的基础是将氟金注射到免疫器官中，使研究人员能够逆行识别节前神经元，或注射生物素化葡聚糖胺以顺行识别神经元连接。几十年来，这些单独使用或联合使用的示踪剂使研究人员能够研究连接大脑和周围器官的神经回路。

随后的技术进步利用伪狂犬病病毒（一种高度传染性的神经营养性α疱疹病毒，Pseudorabies virus，PRV）的能力来定义中枢神经系统中的多突触回路。病毒的逆行扩散只发生在突触相连的神经元链中。在将伪狂犬病病毒注射到感兴趣的器官或组织后，更高阶的神经系统结构在稍后的时间点被标记。通过这种方式，可以定义神经元连接的精确路径，从外周器官开始，追溯到大脑。此外，伪狂犬病病毒在神经元细胞体中复制的过程具有自我放大的能力，这使得在受感染动物的大脑中识别二级、三级甚至四级神经元成为可能。

初级免疫器官

初级免疫器官包括胸腺和骨髓，它们参与淋巴细胞的产生和初始选择。胸腺在新生儿和青春期前发育阶段活跃，逐渐退化，只有残留的淋巴细胞生成持续到成年期。骨髓包含在骨腔中，从未成熟的造血祖细胞开始产生红细胞和免疫细胞。

胸腺神经支配和神经元调节

不同类型的细胞参与胸腺器官发生，这需要神经嵴细胞的协调相互作用。基于旧追踪技术的初步研究显示，交感神经纤维错综复杂，主要释放去甲肾上腺素，并在胸腺中形成血管周围神经网络。使用经典单突触逆行和顺行示踪剂的类似方法并没有识别胸腺的副交感神经支配。

后续的研究使用伪狂犬病病毒（PRV）的逆行跨神经元多突触追踪，来确定负责交感神经流出到胸腺的中枢神经系统区域。PRV感染的神经元分布在脊髓、延髓、脑桥、下丘脑室旁核、去甲肾上腺素能细胞A5组、延髓头端腹外侧核和中缝尾侧核。

值得注意的是，PRV感染的动物在DMV中没有PRV阳性细胞核，这与之前的观察结果一致，之前的观察排除了支配该区域胸腺的迷走神经纤维的存在。

虽然连接胸腺和大脑的硬连线路径的证明来自动物研究，追踪技术是可行的，但报告显示人类存在类似的胸腺神经支配模式，为这些发现提供了转化相关性。

神经样纤维和垂体激素通过人胸腺的免疫组织进行化学鉴定。胸腺糖皮质激素通过调节儿茶酚胺释放和肾上腺素受体表达，对胸腺细胞的存活和分化以及交感神经系统功能都很重要。相反，接受肾上腺切除术的动物胸腺去甲肾上腺素水平显著降低。

典型的感觉神经肽，如P物质和降钙素基因相关肽（CGRP），已在胸腺中被发现，但没有明确的报告表明，这些神经肽可以为大脑提供感觉通路，这意味着交感神经支配可能是调节胸腺免疫功能的唯一神经通路。

骨髓神经支配和神经元调节

骨髓神经支配沿着主动脉传导，并通过血管丛穿透骨髓。实质以神经纤维树枝状排列为特征，末端靠近造血细胞和淋巴细胞。大多数纤维支配骨髓血管系统，但其他一些神经末梢支配实质性和血窦元素以调节造血和细胞迁移。

酪氨酸羟化酶是去甲肾上腺素合成的限速酶，存在于大动脉周围的所有神经中，并延伸至骨髓实质。除了主要的去甲肾上腺素能神经支配外，还确定了神经肽Y的免疫反应性，从而表明骨髓的去甲肾上腺素能神经支配和肽能神经支配是混合的。

在很久以前发表的研究中也检测到对 P 物质和 CGRP 呈阳性的神经纤维，但感觉神经元的功能直到最近才被发现。CGRP感觉纤维与去甲肾上腺素能神经一起延伸到骨髓，在那里它们与酪氨酸羟化酶神经元合作，控制造血干细胞的动员。这些发现表明大脑通过硬连接的交感神经和感觉连接控制骨髓的免疫和稳态功能。

随后的研究还发现了支配骨骼和骨髓的副交感神经纤维。尽管在造血生态位附近检测到合成乙酰胆碱的胆碱乙酰转移酶的免疫反应性，但仅在骨中发现了明显的功能性副交感神经支配，其中胆碱乙酰转移酶调节骨重塑。

后来的研究表明，骨髓神经支配与昼夜节律密切相关。骨髓中去甲肾上腺素的释放依赖于昼夜振荡，进而调节与控制白细胞和造血干细胞的保留和排出过程相关的基因表达。尽管这种构成过程在生理上是相关的，但神经介导的白细胞和造血干细胞转运的节律过程在疾病背景下可能特别重要。

未来的研究将有必要澄清清晨急性心血管事件的高发病率是否与神经调节白细胞和造血干细胞运输的影响有关。

次级淋巴器官

次级淋巴器官包括淋巴结、脾脏和与粘膜相关的淋巴组织，通常由交感神经和感觉神经支配。

淋巴结神经支配和神经调节

淋巴结的结构包括血管系统和淋巴管，它们穿透髓质实质，在 T 细胞区域中被复杂的去甲肾上腺素能纤维网络缠绕。相比之下，富含B细胞的生发中心缺乏神经支配。

在稳定状态下，去甲肾上腺素的释放依赖于昼夜节律的激活，进而通过β2-肾上腺素受体信号调节淋巴细胞的生理日常再循环。

通过使用各种技术，从整体免疫标记到逆行神经元追踪、单细胞基因组学和光遗传学，研究人员发现了支配淋巴结的独特感觉神经元阵列。将腺相关病毒注射到淋巴结后，四种类型的神经元被追溯到背根神经节。对这些不同的神经元群体进行的单细胞RNA测序确定了肽能伤害感受器的密集表达，形成了与大脑的双向通讯途径，并持续监测周围免疫环境。

脾神经支配和神经调节

脾脏是最大的次级淋巴器官，监测血液传播的物质和抗原。脾脏主要由去甲肾上腺素能脾神经支配，通常通过神经信号调节免疫功能。

脾神经从腹腔神经节分支，从脾门进入脾脏，沿着脾动脉外侧走行。去甲肾上腺素能神经分布穿过边缘区，伸入白髓，在白髓中，T细胞、B细胞和树突状细胞附近可以发现神经末梢。相反，红髓的神经支配似乎稀疏而分散。通过组织学和追踪的方法，在脾脏中没有发现直接的胆碱能神经支配。

白髓，位于脾脏内部，包含着一种特殊的白细胞，这些细胞聚集在血管周围，当血液流过脾脏的时候，白髓中的淋巴细胞辨认并吞噬掉任何侵入的细菌和病毒，以此方式过滤人体血液，防止机体被病菌感染。

红髓，动物体内最大的淋巴器官。位于左上腹胃的背面，胃与膈之间，呈内侧向内凹陷的扁椭圆形或条索状等。

一项使用完整全组织3D成像的研究提供了有关脾脏神经支配的额外信息。实质内交感神经支配的结构被揭示为圆锥状结构，这在其他免疫器官中是不存在的，这表明独特的神经调节功能发生在脾脏中。

在脾脏中发现了具有独特特征的神经胶质细胞，这又增加了复杂性。自主神经支配通常包含非髓鞘神经胶质细胞。虽然神经胶质细胞在由周围神经系统支配的内脏器官中的特定功能尚未得到充分研究，但它们在免疫器官中的存在可能在神经细胞和免疫细胞之间起着中介作用，这需要进一步研究。

使用逆行示踪剂和后来的跨神经元多突触PRV追踪的研究明确证明，脾脏神经支配完全是去甲肾上腺素能的，起源于腹腔神经节。

通过对脾脏注射PRV后较长时间点的分析，确定了脑干、桥脑和下丘脑的运动前脑核团。随后，光遗传学领域出现了一种追踪神经元回路的完全创新工具，它在功能上映射直接投射到腹腔神经节的DMV胆碱能神经元。

当DMV神经元被光激活时，会诱发脾神经放电，从而直接证明腹腔迷走神经和脾神经之间的解剖联系。

粘膜相关淋巴组织神经支配

身体内的粘膜，如呼吸道和胃肠道的粘膜，有分散的粘膜淋巴组织区域，这些区域共同构成了最广泛的淋巴组织，这些区域统称为粘膜相关淋巴组织，保护机体免受各种挑战。

虽然传统的次级淋巴器官是在胚胎发生过程中发育起来的，但淋巴滤泡，如支气管相关淋巴组织或肠道相关淋巴组织，在出生后会因炎症或感染而聚集。尽管如此，这些异位淋巴组织与传统淋巴组织在结构上有许多相似之处。

粘膜相关淋巴组织的一个典型特征是广泛的神经支配。早期研究描述了支气管相关淋巴组织和肠道相关淋巴组织的交感神经和肽能神经支配，这些淋巴组织含有大量神经肽，如P物质、血管活性肠肽和生长抑素。通常情况下，神经纤维沿着小血管排列，然后在与淋巴细胞接触的粘膜组织的实质中分支，在含有T细胞的区域，神经占优势。

随后的研究通过专门检测和解码各种有害外周刺激的伤害感受器，确定了粘膜相关淋巴组织神经支配的感觉通路。

支配肠道相关淋巴组织的伤害感受器感知胃肠道的扰动，并建立具有保护功能的神经反射。虽然肠道相关淋巴组织的感觉神经支配在抵御微生物方面的作用越来越明显，但对心血管疾病中肠道神经系统的影响仍不清楚。

支气管相关淋巴组织的神经支配作用研究较少，但交感神经、胆碱能神经和感觉神经纤维已被确定。

三级淋巴器官

三级淋巴样器官是指在成年期由淋巴样新生在随机、典型的非淋巴样和非粘膜部位形成的淋巴样组织，以应对慢性炎症。这些组织在自身免疫性疾病、微生物感染、慢性同种异体移植排斥反应、癌症甚至动脉粥样硬化中都被观察到。

在几种转基因小鼠模型中诱导第三淋巴器官，可以表征炎症细胞因子和淋巴趋化因子的模式，这些细胞因子和趋化因子是其发育和调节所必需的。

虽然已经描述了三级淋巴器官的形态、细胞和血管成分，与第二淋巴器官（如B细胞和T细胞室的独特组织、含有滤泡树突状细胞的B细胞滤泡和生发中心）有相当大的相似性，他们在疾病进展中的参与是有争议的，并且仍然是研究的主题。

例如，在微生物感染期间，三级淋巴样器官会在局部保留病原体，从而阻碍它们进入生物体的其他部位。相反，自身免疫性疾病的进展可能因同时存在三级淋巴器官而加剧。通过选择性地去神经支配肠道交感神经或胆碱能神经，迷走神经在三级淋巴器官形成中的重要作用已在实验性结肠炎中得到证实。目前还尚不清楚ANS是否有助于其他器官中第三淋巴器官的发育、组织和功能。

胆碱能炎症反射

神经免疫相互作用是对挑战体内平衡的应激源做出快速反应的基本适应机制。这一概念首次出现时，脾脏神经支配在细菌内毒素血症（对身体最危险的疾病之一）期间被观察到具有保护功能。

去甲肾上腺素能纤维和淋巴细胞之间的直接神经免疫相互作用被描述，同时确定在脾脏中引起去甲肾上腺素能放电的神经回路，该回路在抑制脂多糖诱导的细胞因子负荷和对抗感染性休克方面有效。

CVD中免疫反应的神经调节

神经免疫相互作用已被确定为心血管危险因素和心血管疾病病理生理学的潜在机制。

神经免疫相互作用促进心血管危险因素的发生及进展

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

大脑中的环室器官被心血管系统的挑战激活。通过一系列中枢和周围神经系统的解剖连接，大脑在免疫器官中建立神经反射来控制和调节免疫功能。心血管危险因素，如高血压、代谢紊乱和动脉粥样硬化，是常见的神经免疫机制改变的基础。心血管疾病，例如心肌缺血、压力过载心肌病、心力衰竭、肾脏疾病和神经血管功能障碍，其特征在于受影响的心血管组织中局部和免疫器官中的神经免疫改变。ARC，弓状核；DMV，迷走神经背运动核；MnPO，正中视前核；NTS，孤束核；OVLT, 终板的血管器官；PVN，下丘脑室旁核；SFO，穹窿下器官。

神经免疫相互作用和心血管危险因素

高血压

与高血压相关的炎症和免疫反应最早出现在20世纪70年代。然而，这些过程大多被认为是高血压导致靶器官损害的结果。

免疫系统在高血压中的机制作用的第一个证据，来自缺乏 T 细胞和 B 细胞且典型的高血压刺激不会增加血压的Rag1 -/-小鼠的研究。通过过继转移重建Rag1 -/-小鼠中的 B 细胞或 T 细胞池，这项研究表明，血管紧张素II或脱氧皮质酮醋酸盐（DOCA）仅在小鼠具有成熟 T 细胞时才会诱发高血压。

随后大量研究调查了特定的T细胞亚群是否对高血压的发展至关重要，发现血管紧张素II给药不会增加Cd8 -/-小鼠的血压，但会增加Cd4 -/-小鼠的血压。免疫系统在血压升高中所起作用的细胞和分子机制仍有待研究。

与血压稳态有关的基本生理变量，如血管张力和肾脏钠排泄，依赖于严格的神经控制。因此，神经调节系统、免疫器官和心血管功能之间建立的关系值得研究。

重要的研究揭示了大脑和免疫系统之间的联系可能对高血压至关重要。首先，在动物模型中，脑室内注射血管紧张素II可通过交感神经系统诱导外周细胞因子的释放。此外，选择性的脑室周围器官损伤阻碍了小鼠对血管紧张素II的典型血压升高反应。

有趣的是，脑室周围器官受损的小鼠无法激发T细胞并促进T细胞在血管系统中的浸润，这表明高血压患者的神经系统和免疫系统之间存在关系。

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

高血压患者免疫系统的直接神经控制随后被证实。利用小鼠脾神经的显微神经学检查，血管紧张素II和DOCA盐均能增加神经放电，促进脾脏中去甲肾上腺素的释放。选择性脾脏去神经可防止血压升高以应对任何一种高血压刺激，脾切除术也重现了这一效应。

逆行追踪法，加上在测量脾神经放电时进行的选择性去神经手术，阐明了腹腔迷走神经输出是由高血压刺激激活的节前神经元。

在分子水平上，脾脏中的去甲肾上腺素释放是促进胎盘生长因子激活所必需的，胎盘生长因子是一种血管内皮生长因子家族的血管生成生长因子，也具有对血压升高至关重要的免疫调节功能。

高血压患者的神经免疫另一个相互作用的水平被称为双向脑-骨髓轴，即骨髓中交感神经流出增加先于全身炎症。

有关高血压患者肠道失调的证据正在迅速积累，来自小肠的激活免疫细胞已被证明与血压升高和大脑靶器官损伤有关。目前还不清楚是否存在相反的途径，即神经信号控制与高血压发病和进展相关的肠道和免疫机制。

动脉粥样硬化

脂质在动脉壁的积聚是动脉粥样硬化的一个典型特征，并伴随着免疫细胞的进行性浸润，导致斑块的形成。这一过程以慢性低度炎症为特征，逐渐增加动脉粥样硬化斑块的大小并导致动脉阻塞。

尽管有很多工作研究了导致斑块形成和决定斑块稳定性的机制，但神经免疫通讯的潜在作用才刚刚开始研究。

动脉粥样硬化斑块没有神经支配，但在斑块形成和进展过程中调节免疫反应的神经线索已被确定。Netrin 1首先被确定为指导轴突生长锥的神经信号，在人和小鼠动脉粥样硬化动脉的巨噬细胞中也发现了Netrin 1，它通过趋化因子驱动的迁移过程抑制巨噬细胞的排出。

巨噬细胞中的Ntn1缺失阻碍了小鼠的动脉粥样硬化过程，促进巨噬细胞从斑块中流出。

另一种蛋白质通常存在于神经元中，与胆碱能途径有关，可调节高胆固醇血症Ldlr–/–小鼠的动脉粥样硬化过程。在骨髓来源的细胞中，编码α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7-nAChR）的Chrna7被切除会恶化小鼠动脉粥样硬化的进展。值得注意的是，人类动脉粥样硬化病变的特征是存在α7-nAChR+免疫细胞，表明该受体的通用相关性。

对受动脉粥样硬化影响的动脉周围三级淋巴器官的鉴定表明，神经机制可能与这些淋巴聚集相互作用，以控制和/或调节动脉粥样硬化疾病的进展。

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

代谢紊乱和肥胖

代谢综合征通常指可能单独或合并发生的一系列疾病，总体上增加了CVD的风险。除了血压升高，通常还包括高血糖和肥胖。

已知ANS失衡和免疫系统激活是代谢综合征的特征。在小鼠中发现了自身免疫性糖尿病的神经免疫机制。由CD8^+T细胞介导的对胰腺β细胞的攻击诱导，糖尿病的发病取决于完整的胰腺神经支配的存在。

事实上，6-羟基多巴胺的化学消融或去甲肾上腺素能胰腺纤维的手术去神经支配阻碍了这些小鼠糖尿病的发病。在分子水平上，这种效应是由α1-肾上腺素能受体信号诱导的，因为使用哌唑嗪而不是普萘洛尔可以重现胰腺去神经支配的保护作用。

神经信号还可以控制与高脂饮食诱发的肥胖相关的糖尿病。患有肥胖症的小鼠和人类的脂肪组织被免疫细胞密集浸润，这些细胞导致脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。

值得注意的是，脂肪组织中存在神经免疫指导线索netrin 1，这表明netrin 1可能调节巨噬细胞向脂肪组织的动员。此外，选择性缺失小鼠造血细胞中的Ntn1可有效促进巨噬细胞从脂肪组织中排出，减少炎症，并改善胰岛素敏感性。

这些发现确定了靶组织中的神经免疫相互作用，但免疫器官的神经控制也参与了疾病相关炎症状态的系统调节。例如，由脾交感神经驱动的神经通路已被确定为糖尿病的关键。通过手术或使用6-羟基多巴胺实现的选择性脾脏去神经支配，阻碍了糖尿病小鼠的过度脾脏骨髓生成。

一种连接大脑和脂肪组织的新型神经免疫途径已经被描述。在小鼠的脂肪间充质细胞附近发现了交感神经，交感神经控制着一个特定免疫细胞亚群的活动：2型固有淋巴细胞。

反过来，2型固有淋巴细胞通过释放神经营养因子来调节脂肪组织的稳态和肥胖。重要的是，通过在小鼠身上使用逆行追踪技术，结合外科手术和化学遗传学操作，定义了一个新的神经回路，通过交感主动脉-肾回路将脂肪组织中的2型固有淋巴细胞连接到高阶脑区，如室旁核。未来的研究应该调查这种新发现的神经免疫回路是否与肥胖和胰岛素抵抗的心血管并发症有关。

生活方式相关的危险因素

众所周知，生活方式相关的风险因素对CVD的发病率有着深远的影响，同时也对免疫系统构成挑战。此外，心理或身体上的应激状态与ANS的紊乱有关。对生活方式相关风险因素对心血管系统有害影响的潜在相关神经免疫相互作用的研究可以揭示创新的治疗机会。

正如在人类身上经常观察到的那样，慢性应激状态会增加小鼠的血压。值得注意的是，Rag1–/–小鼠对应激诱导的高血压具有抵抗力，并能减轻靶器官损伤。

除了血压升高，慢性应激还会增加动脉粥样硬化和心肌梗死的易感性。经过反复和各种应激性挑战的小鼠显示出造血干细胞增殖增加，导致产生高水平的促进疾病的炎性白细胞。这种效应是由骨髓交感神经纤维释放的去甲肾上腺素增加介导的，而去甲肾上腺素又反过来调节造血干细胞增殖、中性粒细胞和炎性单核细胞的排出。

睡眠障碍对心血管健康构成了重大挑战。小鼠正常睡眠节律的改变会增加动脉粥样硬化，与过度造血和促炎性单核细胞积聚有关。

在分子水平上，研究发现，睡眠碎片化可下调小鼠130的下视黄醇水平。下视黄醇是一种下丘脑神经激素，在控制睡眠、觉醒和觉醒方面具有重要功能。鉴于下视黄醇通过减少巨噬细胞集落刺激因子1的产生来限制骨髓生成，睡眠不良引起的下视黄醇水平降低与白细胞增多有关。

流行病学数据显示，健康的生活方式，如定期的体育活动，可以降低患CVD的风险。尽管许多观察分析都支持这种关联，但很少有机制研究调查这种有益关系的根本原因。有趣的是，习惯性自愿性跑步会降低小鼠的造血活动。在动脉粥样硬化小鼠中，运动抑制了慢性白细胞增多，但不影响紧急造血。通过降低脂肪-瘦素水平，这种效应促进造血生态位静止，改善心血管炎症和预后。

CVD中的神经免疫相互作用

心肌缺血、心肌病和心力衰竭

ANS通过控制血管张力和各种心肌细胞特性，如收缩力、传导和频率，调节心脏功能。交感神经流出增加是慢性心力衰竭不良后果的最强预测因子之一。此外，非心肌细胞，尤其是常驻和非常驻免疫细胞，在应对各种挑战的心脏重塑中起着至关重要的作用。神经、免疫和心脏机制之间的相互作用值得研究。

急性缺血性心脏损伤通过增加骨髓中的交感神经信号与脾髓样细胞的生成增加有关。从脾脏部署的一部分单核细胞积聚在缺血心肌中，并参与心脏重塑。心-脾轴也被发现参与慢性心肌缺血的长期免疫反应，这总体上有助于不良的心脏重塑。脾脏的神经控制是否与这些表型有关仍有待阐明。

慢性高血压和肾功能衰竭会对心肌造成压力或容量过载，如果没有得到充分补偿，最终会导致心力衰竭。

在舒张功能不全的小鼠中，由于单核细胞募集和骨髓和脾脏造血增加，心脏巨噬细胞的数量增加。当巨噬细胞进入心肌时，会产生促纤维化细胞因子IL-10，进而促进胶原沉积和心肌僵硬，进一步加重舒张功能损害。

然而，其他巨噬细胞群体可以通过依赖于多器官相互作用的机制，促进慢性压力超负荷的适应性重塑。受到横向主动脉收缩以诱导心脏压力超负荷的小鼠增加了肾交感神经流出，由此去甲肾上腺素刺激粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的分泌，并对心脏巨噬细胞产生旁分泌作用。这项研究表明，心肌对慢性压力超负荷的适应取决于肾脏和心脏的神经和免疫反应之间的整合。

随后的研究阐明，心肌在稳定状态下含有大量不同的免疫细胞，对挑战的反应取决于常驻和招募的免疫细胞群体之间的整合。

鉴于ANS通过从颈上神经节、星状神经节和胸上神经节分支的纤维直接支配心肌，可以想象，参与心脏重塑的免疫反应的神经调节可能发生在心脏局部。

值得注意的是，尽管颈上神经节的去神经支配对心肌缺血引起的急性心脏重构没有影响，但从长远来看，这一过程减少了炎症浸润，减轻了心力衰竭。

肾脏疾病

肾钠处理、肾素分泌和肾血管张力受ANS的严格调节。肾传入和传出神经支配构成了最广为人知和研究最广泛的心血管反射系统之一。此外，炎症和免疫浸润通常伴随肾脏疾病。

急性肾损伤或慢性肾脏疾病均可导致肾功能衰竭，总的来说会增加心血管疾病的风险。促炎症环境和ANS平衡改变是肾病的特征，但神经系统和免疫系统之间的相互作用才刚刚开始澄清。

已经证实神经免疫调节在急性缺血再灌注反应中对肾损伤的重要作用。当用能引起胆碱能炎症反射的胆碱能激动剂进行预处理时，患有双侧肾缺血-再灌注或细菌内毒素血症的啮齿类动物对肾损伤的敏感性较低，这意味着神经反射调节由不同原因引起的肾损伤引起的炎症过程。

鉴于在类似的肾缺血再灌注损伤小鼠模型中，通过超声激活胆碱能炎症反射通过抑制炎症减轻了结构和功能损伤，该发现具有转化相关性。

2021发表的一项研究确定在小鼠急性肾损伤期间连接肾脏、大脑和脾脏的神经通路。通过光遗传学，迷走神经的传出或传入纤维被选择性地刺激，表明两者都对肾脏损伤有保护作用。通过激活传入的顺行感觉纤维，可以描绘出从肾脏追溯到延髓头端腹外侧的神经回路，以补充迷走神经-脾反射。

肾脏也是高血压损害的主要目标，这是心血管疾病不良后果的一个强有力的独立风险因素。浸润肾脏的活化免疫细胞和ANS失衡是高血压性慢性肾病的特征。

在动物模型中，肾脏去神经支配可有效对抗过度的肾交感神经流出和血压升高，并抑制T细胞聚集和由此引起的炎症反应、肾纤维化和蛋白尿。

在分析传入和传出肾神经支配的差异贡献时，在DOCA盐大鼠中，传入特异性肾去神经支配降低动脉血压和交感神经活动的程度与总（传入+传出）肾去神经支配的程度相同，但对血管紧张素II诱导的高血压没有影响。

有趣的是，在随后的一项研究中，同样的研究人员对已建立高血压和肾炎症的DOCA盐大鼠进行了传入特异性或全肾去神经支配。在这些动物中，虽然传入特异性和全肾去神经支配在降低血压方面仍然轻微有效，但两种治疗均未显着改变已确立的肾脏炎症。

总之，这些研究表明，肾神经（传入神经和传出神经）和炎症在高血压和肾脏炎症的发病机制中存在密切联系，但是，在确定高血压后，去肾神经支配不是抑制炎症过程的有效治疗，是通过其他机制维持的。

内脏器官炎症由ANS调节的观察可以追溯到之前研究肾传入和传出神经支配的作用。

一项初步研究表明，肾脏去神经支配可有效预防大鼠实验性肾小球肾炎，从而减少蛋白尿、系膜血管溶解、肾小球胶原沉积和转化生长因子-β的表达。这些数据表明，来自肾脏神经输入的信号分子可能在各种疾病环境下引发肾脏炎症和纤维化，进一步导致终末器官肾损伤。

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

神经血管功能障碍和痴呆

大脑由于没有能量储备，一直依赖于通过循环提供的营养，必须根据动态区域激活来适应其需求。因此，大脑对循环系统的改变特别敏感。

多种细胞类型构成脑实质和血管周围组织，包括免疫细胞。正如在其他器官和组织中观察到的那样，大脑中含有常驻免疫细胞（主要是小胶质细胞和血管周围巨噬细胞），当挑战干扰血脑屏障通透性时，这些细胞可以与招募的免疫细胞相互作用。

心血管风险因素会影响血脑屏障的完整性，改变脑血管内稳态，增加患痴呆症的风险。在小鼠和人类中，高血压会导致进行性脑血管损伤，并伴有典型的认知障碍症状。

免疫系统在高血压发病中的作用已得到明确证明，但免疫细胞如何参与高血压诱导的脑损伤才刚刚开始研究。

血管紧张素II诱导的高血压小鼠脑血管周围巨噬细胞的耗竭抵消了血管氧化应激和神经血管损伤，表明免疫的关键作用。

相反，在小鼠中，募集的免疫细胞会导致由血管危险因素（例如过度盐摄入）引起的脑损伤。脑血流、内皮功能和认知能力的损害取决于T淋巴细胞产生的IL-17，而IL-17是通过摄入肠道中的盐激活的。随后的一项研究还阐明了辅助性T淋巴细胞17对大脑有害影响的机制，表明肠道免疫轴对神经的调节非常关键。

针对CVD中的神经免疫通信

外周神经系统的解剖结构和组织结构对轴突亚群的选择性和精确治疗提出了挑战，轴突亚群在特定器官中发挥独特的调节功能。因此，研究人员试图开发出越来越复杂的电极，以刺激更靠近目标组织的较小神经。这种方法有助于获得有关生理学和疾病中免疫神经调节的病理生理学基础的信息。

值得注意的是，靶向脾神经并直接测量其活性的技术的发展，使我们能够确定该免疫器官是神经系统和心血管系统之间串扰的中枢介质。相反，选择性去神经提供了有关该通路在CVD发病和进展中的相关性的机制信息。

研究表明，ANS调节免疫功能的功能障碍是心血管风险和CVD进展的重要组成部分。免疫器官自主神经外流的靶向调节是将这些发现转化为患者治疗的一种可能性。

值得注意的是，神经免疫通讯的机制研究被认为与一系列临床条件有关，如克罗恩病、类风湿性关节炎和原发性干燥综合征，所有这些都涉及免疫和炎症过程的失调。在临床前模型以及随后的炎症和自身免疫性疾病的人类临床试验中进行了探索，以非侵入性方式针对神经免疫机制的可能性也可能成为CVD的一种可能性。

对心血管疾病中调节免疫反应的神经通路的分子和电生理成分的临床前和临床研究为创新疗法提供了理论基础。能够对涉及心血管疾病的神经免疫反射进行精细调节的工具将有助于设计针对组织靶向免疫调节作用的策略，而不会增加感染风险或导致其他不良反应的普遍免疫抑制。根据特定疾病的特定背景和炎症环境，可以通过设计对腹腔迷走神经传出神经的生物电子刺激的选择性模式来微调脾脏的迷走交感神经激活。迄今为止，只有临床前工具已被开发并证明可有效调节免疫细胞从脾脏排出的过程。相反，通过手术切除腹腔神经节或热消融脾动脉周围的交感神经纤维，可以减弱脾交感神经流出的过度激活。

到目前为止，迷走神经刺激的研究主要集中在使用颈部植入装置，这些装置会触发传出和传入神经通路的混合，并产生潜在的不良影响。因此，尽管在自身免疫性疾病的临床试验中取得了有希望的结果，但迷走神经刺激方案具有引起脱靶刺激的局限性。

为了克服这一缺点，已经实施了改进的实验性迷走神经刺激方案，以选择性地刺激腹腔传出迷走神经并诱发脾神经流出。有趣的是，一系列研究提供了交感神经介导的脾神经控制的证据。特别是，通过腹腔神经节与脾神经相连的内脏神经已被证明可调节脾介导的炎症反应。具体作用是整合的还是单独作用的，取决于具体的病理生理学背景。

对腹腔迷走神经刺激后的脾脏免疫细胞的分析显示，特定的生物电子调节模式促进选择性T细胞亚型的排出，这表明可能会发展出靶向免疫调节。

使用活体和离体制剂对小鼠、大鼠、猪和人脾神经进行神经解剖学和功能比较，表明将临床前发现转化为临床相关工具的可行性。然而，尽管这种方法需要在实验模型中进行进一步研究，以揭示CVD中神经免疫通讯的病理生理学基础，但临床应用可能会受到该过程侵入性的限制。

肠道微生物群在CVD发病机制中的神经免疫作用

肠道微生物群决定下丘脑-垂体系统的激活水平。特别是，肠道微生物群是心血管疾病发病机制中神经免疫介质的重要来源。

心肌缺血、心肌病和心力衰竭

与 CVD 相关的压力通过激活 ANS 的交感神经分裂来影响整个生物体，包括胃肠道。在 ANS 的影响下，肠道内微生物群的血液供应减少，从而降低了消化腺的活动，胃肠道的肠道蠕动减慢。上述机制决定了由于 CVD 相关应激导致的肠上皮细胞的进一步紊乱。

CVD相关应激期间肠道上皮损伤的机制

Suslov, Andrey V,, et al. J Clin Med. 2021

ANS-肠壁-供血-缺氧-菌群紊乱-CVD

肠壁由肾上腺素能交感神经纤维支配，在刺激期间增加水和钠的吸收，伴随着肠道通透性的增加。同时，在大肠迷走神经的影响下，肠上皮杯状细胞产生的粘液减少。

值得注意的是，一方面，粘液为肠道上皮细胞提供保护，使其免受共生体及其代谢产物的影响，另一方面，粘液阻止免疫细胞的过早激活。因此，粘液层的减少和肠壁通透性的增加可导致肠道细菌的紊乱和肠上皮细胞的空间分离。

在Wistar大鼠中显示，出生后早期有限的筑巢压力会导致高皮质类固醇激素血症，增加肠道通透性，减少粪便微生物多样性，导致肠道微生物群组成失衡。肠道血供减少不仅是由于ANS交感分裂的影响，也是由于CVD的致病影响。

几项研究表明，肠道供血衰竭伴随着多种类型的CVD：心肌梗死、严重动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、糖尿病和肥胖。因此，CVD期间肠道内的血供衰竭是由多种机制同时决定的。

肠血供减少伴有组织缺氧，而肠粘膜对缺氧最为敏感。

肠粘膜是一种支持粘液层以及微生物群与上皮下组织空间分离的解剖结构。在缺氧期间，有氧和无氧分解代谢循环中的葡萄糖转化会在中间阶段损害能量的生物合成。这导致活性氧（ROS）的释放。

由于活化免疫细胞的积累和 ROS 的产生，再灌注会增加缺血性损伤的破坏性影响。活性氧对蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸具有高反应性，导致肠上皮完整性受损。至于肠道菌群与缺血性肠道损伤之间的关系，在大鼠模型中显示，肠道缺血-再灌注损伤导致肠道菌群发生显著变化，大肠杆菌和口腔普氏杆菌数量增加，随后在愈合阶段乳酸杆菌数量增加。

同时，在急性心肌梗死大鼠模型中证明，肠道微生物群的改变会导致肠道炎症和细胞凋亡的发展，也就是说，肠道缺血不仅会导致肠道微生物群失衡，反之亦然，肠道微生物群的变化会导致肠道损伤。

肠上皮层-肠屏障-心脏代谢疾病

除粘液层外，肠上皮层在提供肠屏障功能方面也起着重要作用。肠上皮层由与紧密连接蛋白连接的上皮细胞组成，特别是紧密连接蛋白、封闭蛋白、钙粘蛋白和粘附分子。

紧密连接蛋白作为肠-脑轴结构中肠屏障的重要元素。研究表明，脑肠肽ghrelin可以减轻动物模型脑出血后激活紧密连接蛋白 zonula occludens-1 和 claudin-5 的肠道屏障功能障碍。

一些研究通过改变紧密连接蛋白证明了肠道微生物组变化与肠道屏障损伤的关系。例如，植物乳杆菌增强上皮屏障刺激基因的表达，这些基因参与紧密连接zonula occludens-1、zonula occludens-2 和 occludin 的信号通路。

在小鼠模型的另一项研究中也证明了相同的效果，其中用乳酸杆菌、双歧杆菌和链球菌的混合物治疗增加了紧密连接 zonula occludens-1 和紧密蛋白的表达。紧密连接完整性的改变可导致与代谢宿主状态受损相关的细菌或细菌代谢物的流入增加，表现为心脏代谢疾病。

神经免疫网络形成中的肠道微生物群

肠上皮和粘液屏障位于肠道环境、肠道细菌和免疫系统之间。

众所周知，肠上皮层包括不同类型的细胞：

肠细胞

杯状细胞

肠内分泌细胞

潘氏细胞

簇状细胞

M细胞

以及多种专业免疫细胞，如

淋巴细胞

树突状细胞

巨噬细胞

均位于肠粘膜表面附近

上皮内淋巴细胞是第一个对致病因素做出反应的免疫细胞，它侵入上皮并传播树突以检测肠腔抗原。

其他细胞位于有组织的淋巴结构中，如派尔斑和隐斑，或分散在固有层内。

与巨噬细胞和树突状细胞等专业免疫细胞类似，肠上皮细胞表达先天免疫受体，如模式识别受体，包括 Toll 样受体 (TLR) 和核苷酸结合蛋白，含有寡聚化结构域 (NOD)。

潘氏细胞合成抗菌分子受 TLR4/MyD88 和 NOD2 信号传递的调节，这些信号传递受肠道微生物的控制。

TLR 通过激活促炎信号通路以响应微生物抗原，在先天免疫系统中发挥着重要作用。

肠道免疫细胞通过细胞因子或直接的细胞连接支持肠道黏膜的屏障功能。因此，由 Th17 细胞或 3 型先天性淋巴细胞 (ILC3) 产生的 IL-17 和 IL-22 会增加肠上皮细胞分泌的 AMP 和 Reg3 家族蛋白 。

此外，上皮内淋巴细胞产生的 IL-6 可增强肠上皮细胞增殖并促进损伤后黏膜的修复。然而，其他促炎细胞因子，如 TNF-α 和 IFN-γ，通过抑制 β-连环蛋白/T 细胞因子 (TCF) 信号传递来抑制上皮细胞增殖 。

肠上皮细胞还通过分泌细胞因子和趋化因子来调节宿主免疫反应。

在用革兰氏阴性细菌大肠杆菌和变形杆菌的鞭毛蛋白刺激肠内皮期间，TLR5 / MyD88 信号促进 IL-8 的产生，IL-8 将中性粒细胞募集到固有层中。

前面CVD中提到的胆囊收缩素、胰高血糖素样肽 (GLP) 和血清素由肠道内分泌细胞分泌，影响肠道免疫系统的活动。

胆囊收缩素通过 CD4+ 细胞和 B 细胞调节细胞因子的分化和产生。值得注意的是，交感神经系统调节的消化腺活性的降低间接影响免疫细胞的活性。

有趣的是，微生物群对上皮肠屏障的影响不仅取决于免疫成分，还取决于其他影响。特别是，由肠道微生物群合成的短链脂肪酸被用作上皮细胞的能量来源，并间接增强上皮屏障。微生物代谢产物吲哚通过激活孕烷-X 受体具有防御屏障作用，并增加胰高血糖素样肽-1 的分泌。

无法保存肠上皮的复杂解剖和功能特征会降低上皮屏障的抗菌、免疫调节和再生能力。粘膜的破坏导致共生细菌及其代谢物从肠腔转移到上皮下组织，导致促炎细胞因子的分泌。反过来，这会导致器官功能障碍，并伴有肠粘膜炎症。

现在越来越多的证据表明，肠道细菌的代谢物在炎症过程中通过被破坏的肠道屏障进入循环。

微生物组介导疾病的三个因素：

首先，肠道细菌的代谢物是慢性免疫反应的永久激活剂，会在肠道以及整个生物体中引起持续性炎症。

其次，先天免疫系统成熟期肠道微生态失调导致免疫耐受性受损，随后表现为自身免疫和自身炎症性疾病。

第三，微生物组可以影响控制肠道远处组织特异性免疫的免疫因素。

考虑到肠道微生物群在神经免疫网络形成中的作用。脑源性神经营养因子 (BDNF) 是一种应激蛋白，是神经营养因子家族的成员，可增加大脑中神经元对功能障碍的抵抗力，并提供神经系统的可塑性。

BDNF 控制了广泛的过程，包括微生物群-肠-脑轴参与心脏代谢疾病的发病机制。研究表明，BDNF 信号可能介导间歇性禁食对血糖调节和心血管功能的影响 。此外，研究表明，用高剂量益生菌治疗可以调节斑马鱼的行为，导致一些大脑相关基因的表达发生显着变化，例如 BDNF。因此，BDNF 可能代表了微生物-肠-脑轴的分子机制。

神经免疫轴：微生物群-肠-脑-CVD

肠道粘液膜的缺氧损伤、微生物群转移到上皮下组织、肠上皮屏障功能的破坏、肠道细菌代谢产物和炎症细胞因子的合成使肠道成为最大的内毒素源。炎症介质通过全身血液和淋巴循环到达神经系统中心。

血脑屏障

血脑屏障 (BBB) 在妊娠期间形成，充当大脑和血液循环系统之间的选择性过滤器。肠道微生物群和微生物代谢物在血脑屏障形成中的重要性已在不可知菌小鼠身上得到证实。在没有肠道微生物的情况下，与正常动物的血脑屏障相比，小鼠的血脑屏障变得具有渗透性。

研究发现，大脑的淋巴系统流入脑脊液，进入蛛网膜下腔，并进一步进入颈深淋巴结。脂质的溶解度、蛋白质的三级结构、浓度、分子质量和化合物的电荷决定了介质从外周血供应和淋巴系统到大脑的通道。

外周血中的细胞因子主要是亲水性的，可以调节神经系统的免疫功能。研究还表明，静脉注射吲哚（类似于色氨酸的细菌代谢产物）可以克服BBB。

LPS（脂多糖）的神经炎症效应通过外周组织中的TLR激活发挥作用，通过血脑屏障阳性的促炎细胞因子在神经系统中引起继发效应。

血脑屏障和淋巴血管系统被认为是信号进入大脑的入口。例如，循环免疫细胞和炎症介质（包括宿主和细菌的激素和神经递质）以及迷走神经刺激代表了有助于直接或间接微生物信号从肠道传输到大脑的机制 。

炎性细胞因子也是激活中枢神经系统的一个重要因素，作为对各种刺激的反应，包括在肠道病理过程中激活下丘脑-垂体-肾上腺轴的促炎性细胞因子。

肠易激综合征患者的皮质醇和促炎细胞因子白细胞介素IL-6和IL-8显著升高。IL-1α细胞因子在中枢神经系统水平上刺激机体的整个葡萄糖代谢；IL-6、IL-1、TNF-α和IFN细胞因子相互独立地刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。

除了炎性细胞因子外，炎症期间环氧合酶系统合成的前列腺素也参与HPA轴的激活。多项研究发现炎性细胞因子（TNF-α、IL-1和IL-6）在HPA轴激活中的作用。任何炎性细胞因子的注射都会刺激HPA轴，并导致循环皮质酮水平升高。值得注意的是，在LPS穿透后，任何细胞因子的阻断都不会阻断HPA轴的激活，也就是说，如果肠上皮屏障功能停止，LPS进入血液，那么细胞因子激活HPA轴的复制效应就会实现。那么接下来就是神经免疫性疾病和靶器官损伤了。

因此，所有炎症介质都会促进HPA轴的激活，而阻断任何一种细胞因子都不能减少HPA轴的刺激，因为它们之间存在重复效应。

因此，下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活是大脑介导的对疾病的基本反应之一。HPA 轴被认为是神经内分泌系统的基础，它在心理和生理压力（包括感染）的影响下调节机体的稳态，促进对压力的充分反应。

所考虑的机制在慢性应激中非常重要。由于情绪唤醒的阈值不足以在CVD期间形成压力，因此神经系统中形成全值压力反应，随后通过肠内炎症介质持续激活HPA，激活ANS的交感分裂。

值得注意的是，机体的整个复杂病理变化是通过急性应激途径发展起来的，而情绪成分（情绪刺激）与慢性应激阈值相对应或完全缺失。这个问题需要进一步研究。因此，综述的机制对神经系统中心（包括ANS中心）有激活作用，ANS中心反过来又支配内脏器官，包括微生物群居住的肠道。

肠道介质-血液/淋巴-大脑-ANS-CVD疾病

结合有关肠道微生物群的机制及其与神经系统通过肠-脑轴发育紊乱的关系，可以初步得出结论，在CVD期间，来自肠道的介质通过血流和淋巴进入大脑，并激活下丘脑核团。然后，只要下丘脑是ANS的节段上整体中心，ANS的交感神经分裂就会被激活。

因此，来自肠道的介质到达ANS的节段上中心，并激活交感和副交感分裂的工作，从而关闭肠道微生物群参与CVD发病机制的病理循环。许多发表的研究报告表明，微生物群介导的炎症介质的增加会加重CVD的病程和预后。

研究还发现，恢复CVD患者的肠道菌群可以改善疾病的预后。使用增加阿克曼菌属、双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌和普氏杆菌的细菌数量的复合治疗制剂可改善CVD的病程。

众所周知，双歧杆菌和乳酸杆菌属的细菌对肠壁具有局部抗炎作用。肠上皮屏障功能的恢复是因为肠壁炎症的减少，这意味着炎症介质在体循环中的水平降低，因此它们对神经系统的激活作用降低。

尤其是，高血压与肠道微生物群紊乱和肠脑轴失调有关。在高血压大鼠模型中证明，长期开菲尔治疗可降低IL-6和TNF-α蛋白密度，并消除在下丘脑室旁核和延髓头端腹外侧区观察到的小胶质细胞激活，保护心脏调节核免受肠道介导炎症的影响，从而提供开菲尔的降压作用。在小鼠缺血性中风或脑缺血模型中进行的一些研究表明，缺血性中风脑损伤通过增加促炎反应和细胞因子、趋化因子和免疫细胞浸润大脑结构，促进肠道失调的发展，这与不良预后有关。

CVD患者肠道菌群与神经系统的相互作用

Suslov, Andrey V,, et al. J Clin Med. 2021

肠道微生物群参与了 CVD 的发病机制并决定了 HPA 轴的炎症激活。

一些研究调查了微生物组靶向制剂可改善 CVD 病程，减少动脉粥样硬化的进展和主要 CVD 并发症的风险 。

在这里，我们可以假设基于微生物组治疗的有益心脏保护机制是由于其对微生物组-肠道-脑轴的影响。

通过阻断左前冠状动脉诱发心肌梗死的大鼠中显示，与安慰剂组相比，使用基于瑞士乳杆菌和长双歧杆菌组合的益生菌可降低与心肌梗死相关的不同脑区的凋亡倾向。

另一项针对小鼠的研究表明，在实验性中风后，抗生素调节肠道微生物群可降低缺血脑内的LPS水平和神经炎症。一项针对冠心病患者的研究发现，益生菌鼠李糖乳杆菌与益生元菊糖复合物对抑郁、焦虑和炎症生物标志物具有有益作用。

CVD的干预措施建议

运动

建议所有成年人每周至少进行150-300分钟的中等强度或75-150分钟的高强度有氧运动，或两者的同等组合。当然要视身体状况而定，如果自身基础不太好，在能力和条件允许的情况下尽可能保持一些低强度活动。

减少久坐时间，适当进行轻度体力活动是有益的。

饮食和生活方式

饮食对人类健康的多个方面都有重大影响，不健康的饮食模式（例如高脂肪的西式饮食）与动脉粥样硬化、代谢综合征和肥胖症等一系列慢性疾病的风险增加有关。免疫系统正在成为这种关系的关键中介，通过食物诱导调节与慢性炎症相关的促炎/抗炎因子以及增加/减少各种病理结果的风险。

支持这一观点的大型流行病学研究表明，以高摄入饱和脂肪和低纤维为特征的饮食模式与促炎生物标志物水平升高有关，例如 C 反应蛋白 (CRP) 和白细胞介素 IL- 6。相反，摄入大量水果和蔬菜和/或经常食用鱼类的饮食模式与较高的脂联素血清浓度相关，脂联素具有抗炎特性。

这些观察性研究得到了干预试验的进一步支持，干预试验表明饮食可能会影响血清炎症生物标志物谱。例如，高胆固醇食物的饮食干预增加了对胰岛素敏感的参与者的 CRP 和血清淀粉样蛋白 A 浓度。

Yu E, et al.,J Am Coll Cardiol. 2018

健康的饮食可以降低心血管疾病和其他慢性疾病的风险。从更多荤食（以动物为基础的）饮食模式转变为素食（以植物为基础的）饮食模式，可能会减少心血管疾病。

建议饮食中多吃水果、蔬菜、坚果等；少量食用低脂乳制品和海鲜；而且尽可能少摄入加工肉类、含糖饮料、精制谷物、盐等。

戒烟可迅速降低心血管疾病风险，是预防动脉粥样硬化性心血管疾病最具成本效益的策略。

建议限制饮酒或戒酒，每周最多饮酒100g。

通过改变生活方式来达到和保持健康体重，对这些指标可产生有利影响（如血压、血脂、血糖等），并降低CVD风险。

当饮食和体力活动改变以及其他常规的非侵入性干预措施效果不佳时，应考虑对高危人群行减重手术；也可以考虑使用具有心血管保护作用的抗肥胖药物。

压力管理

新指南提出心理压力与动脉粥样硬化性心血管疾病风险相关，需要加强对心理障碍患者的关注和支持，对其进行生活方式和药物干预，方式包括呼吸练习、冥想、写日记、适当锻炼、与大自然接触、与他人建立联系等，尽可能改善压力症状和生活质量，可改善心血管疾病。

日常健康管理

通过对血压，血糖，血脂等指标的日常监测来了解健康状况，也可以通过肠道菌群健康检测等方式来了解慢病风险，阻断这类慢病的进程，预防控制代谢紊乱，从根本上预防心血管疾病的发生。

结 语

本文主要基于研究阐述免疫、炎症的神经调节以及肠道菌群如何参与 CVD 的发病和进展。

在CVD的初始阶段，肠道微生物群在其发病机制中的作用是次要的，这意味着细菌的定性和定量变化不像在随后的阶段那么重要。

然而，后来，当肠道微生物群决定了下丘脑-垂体-肾上腺轴的炎症激活水平时，肠道微生物群的变化对CVD的发展具有重要意义。

在CVD进展过程中，肠道细菌与肠壁的病理过程密切相关，成为CVD发病机制中的关键因素之一。在这方面，试图确定与CVD进展过程最相关的肠道细菌，可能是开发CVD诊断、预防和治疗新相关方法的重要一步。

此外，注意通过饮食衍生的微生物代谢物、炎症反应转变、校准神经免疫从而影响CVD干预和治疗反应。

·

具体基于肠道菌群的饮食调节，以及CVD 进展中的饮食-微生物群串扰的机制，菌群代谢产物的作用等详见本次推文的第二篇：

《 饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用 》主要参考文献：

Carnevale D. Neuroimmune axis of cardiovascular control: mechanisms and therapeutic implications. Nat Rev Cardiol. 2022 Mar 17. doi: 10.1038/s41569-022-00678-w. Epub ahead of print. PMID: 35301456.

Yu E, Malik VS, Hu FB. Cardiovascular Disease Prevention by Diet Modification: JACC Health Promotion Series. J Am Coll Cardiol. 2018;72(8):914-926. doi:10.1016/j.jacc.2018.02.085

Suslov, Andrey V et al. “The Neuroimmune Role of Intestinal Microbiota in the Pathogenesis of Cardiovascular Disease.” Journal of clinical medicine vol. 10,9 1995. 6 May. 2021, doi:10.3390/jcm10091995

Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. The microbiome and innate immunity. Nature. 2016 Jul 7;535(7610):65-74. doi: 10.1038/nature18847. PMID: 27383981.

Huh JR, Veiga-Fernandes H. Neuroimmune circuits in inter-organ communication. Nat Rev Immunol. 2020 Apr;20(4):217-228. doi: 10.1038/s41577-019-0247-z. Epub 2019 Dec 17. PMID: 31848462.

Frank L J Visseren, François Mach, Bryan Williams,et al., ESC Scientific Document Group, 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies With the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC), European Heart Journal, Volume 42, Issue 34, 7 September 2021, Pages 3227–3337

肠道菌群失衡的症状、原因和自然改善

谷禾健康

​肠道菌群是居住在肠道中各种微生物。微生物群的建立甚至在个体出生之前就开始了，随着时间的推移而改变，并在体内持续存在，直到个体死亡。这些微生物群的组成是宿主特定的，在个体的一生中不断进化，并且容易受到各种因素的影响。

胎龄、分娩方式、饮食（母乳与配方奶）、卫生、抗生素，激素、疾病、衰老等都会影响并塑造肠道菌群。肠道菌群的定植、发育、成熟、稳定，老化与我们人类发育以及免疫成熟等高度吻合，不同阶段不同部位的菌群的构成以及丰度有不同特征。

肠道细菌是免疫系统发育和功能的重要组成部分。肠道菌群的变化可能是许多炎症性疾病发生的重要因素。而生活方式的改变可能改变了肠道菌群的初始发育或稳定维持。

本文从肠道菌群的功能，初始构建，到菌群健康/失衡的状态，以及相应的改善措施等进行全面阐述。

01 肠道菌群功能

肠道菌群，居住在肠道（宿主）内的所有本土细菌的总和，被视为一个器官，执行着一系列重要的、对健康至关重要的功能，而这些功能无法通过任何其他方式复制。

研究人员通过比较无菌实验动物（没有任何肠道菌群）和正常菌群对照动物来确定这些功能。这些发现也在人群中得到了证实。

以下是肠道菌群最重要功能的简要概述：

◥ 粪便中的水分滞留

粪便主要是由水组成（平均水含量75％；各项研究的平均范围为63-86%）。单细胞生物，如细菌，主要含有水，被无法穿透的膜包围。

◥ 形成正常粪便

由于细菌是正常粪便中最主要的成分，它们的缺失可能会导致持续性慢性腹泻。

◥ 生产必需维生素

细菌会合成各种物质，包括某些复合维生素 B、维生素 B12 和维生素 K，这些物质对血液正常凝固至关重要。

◥ 保护肠道上皮（粘膜）免受病原体侵害

正常的肠道菌群控制着不良细菌的数量，例如白色念珠菌（酵母）或大肠杆菌的感染性菌株。保护机制有很多种，食物供应的竞争、对肠粘膜的粘附、维持所需的 pH 值平衡以及产生过氧化物和酶，从而杀死外来细菌。

◥ 组织发育和再生

与健康动物相比，无菌实验动物的肠粘膜（上皮）和淋巴组织（派尔氏斑）发育不良，肠道健康黏膜薄弱、免疫淋巴组织不发达等存在许多缺点。

◥ 免疫

正常肠道细菌负责实现吞噬作用:吞噬细胞在全身范围内破坏致病细菌、病毒、过敏原和其他异物，吞噬细胞是负责非特异性（抗体前）免疫系统防御的专门血细胞。

02 肠道菌群构建及发育

生命的前三年是可塑性增强的时期，肠道微生物群的发育很容易受到环境因素的影响。在婴儿期人与人之间的肠道微生物组差异变化最大，在成年期变得更加相似。

★ 婴幼儿

当婴儿出生后，在几口初乳后，大肠得到“培养”，初乳是一种淡黄色的液体，包含母亲的细菌，富含必需的营养。初乳先于富含脂肪和蛋白质的母乳流出。这个过程在母乳中继续，新生儿的肠道菌群在第6个月开始逐渐成熟，直到“成人”状态。

肠道微生物群的发育及主要影响环境因素

Parkin K et al., Microorganisms,2021

便便之旅，了解和关注便便

谷禾健康

写在前面
排便行为虽然是人类普遍存在的经历，但我们一般很少提及这个生理过程，开启“便便”这个话题并不是容易的事。如果可以抛开偏见，厌恶或者羞耻感，或许你可以尝试去了解更多这方面相关知识。如果这些知识能够普及更多人，或许世界上可以少一些胃肠道疾病患者。

​

本文试着从排便解剖学、排便的频率、影响排便的因素、粪便类型等多角度来为你阐述“便便”相关知识。

01排便

排便是一个复杂而协调的过程，它整合了多个生理系统，包括神经、肌肉、激素、认知系统等。

结肠基本知识

在了解排便过程之前，我们先认识一些关于结肠结构的基本知识。

结肠和肛门直肠的神经肌肉解剖结构

Heitmann PT, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021

a| 结肠和肛门直肠与排便生理有关的外源性感觉运动神经支配。

b| 肛门直肠的冠状图，显示了克制中结构重要性的特征。

结肠是一个粘弹性管状器官，从近端回盲肠交界处开始，远端直肠乙状结肠交界处结束。成人结肠长约130厘米，盲肠的管腔直径为60-80毫米，乙状结肠的管腔逐渐狭窄至25毫米。

结肠接受来自肠神经系统的内在神经支配，来自腰神经的外在交感神经支配，以及来自迷走神经(近端结肠)和盆腔内脏神经的外在副交感神经支配，这些神经支配结肠的感觉运动功能。

便便的产生

我们吃进去的食物在体内经历了什么？是如何变成粪便排出的？

进食的时候，食物与唾液相混合，唾液浸湿食物，同时也含有消化淀粉和脂肪的酶。

随后食道将食物推向胃。胃酸、胃液、酶进一步分解，完成后食物就到了小肠。

在胰腺、胆囊、微生物群的帮助下，脂肪、蛋白质、微量营养素等进一步被分解，通过小肠吸收后到肝脏，剩下的部分则转到大肠。

大肠吸收水分、电解质后产生的粪便进入直肠。直肠积累多了就会向大脑发出信号，大脑考虑现在是否是适合排便的时间。

思考的结果如果是适合的，那么大脑就会向肛门括约肌发出信号，让它放松…

排便过程

关于排便过程，这里主要涉及四个阶段：基础阶段、排出前阶段、排出阶段、结束阶段。下图详细说明了在每个阶段中为保持自制或促进排便所发生的具体变化。

Heitmann PT, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021