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饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用

谷禾健康

如果说前一篇文章《微生物组-神经免疫轴:心血管疾病的预防和治疗希望更多的是借助心血管疾病(CVD),来宏观地阐述肠道-神经免疫-菌群之间的关联,那么这篇文章更多地是具体讨论肠道菌群及其代谢产物参与CVD疾病的发生发展,以及饮食和微生物群的串扰机制,基于上述理论,从更实际具体的角度来了解饮食相关的干预措施及其对健康的影响

越来越多的研究表明,肠道菌群作为一个不可或缺的“隐形器官”,在人类新陈代谢和包括心血管疾病在内的疾病状态中发挥着至关重要的作用。

在可能影响肠道微生物群的许多内源性和外源性因素中,饮食成为宿主-微生物群关系的重要组成部分,可能与 CVD 易感性有关。

本文主要介绍肠道微生物群饮食调节的主要概念,及其参与心血管疾病发展。还讨论了调节 CVD 进展的饮食-微生物群串扰的机制,包括内毒素血症、炎症、肠道屏障功能障碍和脂质代谢功能障碍。也阐述了关于微生物群产生的代谢物,包括三甲胺-N-氧化物、次级胆汁酸、短链脂肪酸以及芳香族氨基酸衍生的代谢物如何在 CVD 发病机制中发挥作用。最后,列举了与肠道微生物群相互作用的潜在饮食干预措施,作为 CVD 管理的新型预防和治疗策略。

01
饮食变化对肠道菌群的影响

在了解CVD中基于菌群的饮食干预之前,首先我们来了解一下,饮食变化对肠道微生物群可能产生哪些影响?

主要可概括为三个方面:

(1) 快速/短期效应

对在植物性(高纤维)之间切换的人类受试者和以动物为基础的(高脂肪)饮食的研究表明:

所有受试者的微生物群组成在 1-2 天内发生变化,厚壁菌门在植物性饮食中代谢膳食纤维的丰度增加,在动物性饮食中耐胆汁微生物AlistipesBilophila增加。然而,即使经过 10 天的干预,短期饮食改变对肠型也没有影响。

(2) 长期影响

尽管微生物群落迅速调节,但长期的饮食干预不仅与成分改变有关,还与生理变化有关。

例如,用高脂肪饮食 (HFD) 喂养大鼠 8 周或 12 周会导致肠杆菌门(变形杆菌门)的丰度增加,这与全身炎症、肠道通透性和肥胖表型的升高相结合。相反,人类队列干预 3 个月的低碳水化合物或低脂肪健康饮食导致 14 或 12 种与体重减轻相关的菌群变化,这表明长期干预是必要的。此外,肠型主要与长期饮食影响而不是短期影响有关。

(3) 特定饮食引起的特定微生物变化

例如,膳食纤维的摄入促进了肠道微生物群的丰度或多样性以及厚壁菌门的增加。抗性淀粉饮食干预下 Ruminococcus bromii 增多。

有趣的是,不仅是微生物组成,还有特定的微生物代谢与特定的饮食和疾病模式相关。例如,富含红肉饮食的受试者血浆中的三甲胺-N-氧化物 (TMAO)(红肉中胆碱的肠道微生物代谢产物)比素食者多。已在人类受试者中发现 TMAO 水平升高,肠型普氏菌比例较高,并且与 CVD 风险增加有关。

人类队列中与心血管疾病相关的肠道微生物群的改变

Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022

02
CVD中饮食-肠道菌群的串扰

肠屏障功能障碍和炎症

在健康状态下,适当的肠道屏障提供了抵御病原体的关键第一道防线,它由多种生理成分支持,包括粘液层、由紧密连接蛋白连接的上皮细胞和免疫细胞。

然而,心力衰竭或高血压的 CVD 患者经常观察到肠道屏障功能障碍,伴随全身微生物成分LPS和炎症的增加

那么CVD过程中,引发肠道渗漏和炎症的风险因素是什么?

其中一个假设是,长期食用西方饮食或 HFD 会导致生态失调并损害肠道屏障,从而增强 LPS 易位全身炎症,导致心血管疾病风险增加

有鉴于此,富含饱和脂肪或反式脂肪酸的饮食摄入量较高与 CVD 风险的增加高度相关,而饮食中饱和脂肪的摄入量较低可使 CVD 降低约 30%

在大型队列研究中,长期(6 个月)食用 HFD 会导致微生物菌群失调,其中革兰氏阴性菌(如AlistipesBacteroides)的比例增加,同时参与 LPS生物合成的基因水平更高。同时,已发现膳食脂肪通过激活促炎细胞因子(例如 TNF-α、IFNγ 和 IL-1β)的分泌来损害肠道屏障。促炎细胞因子的上调进一步激活 MLCK(肌球蛋白轻链激酶)信号通路,重组紧密连接蛋白,包括occludin、ZO-1(Zonula occludens-1)并导致肠漏。

当肠道屏障被破坏时,LPS或病原体可能转移到循环中,引起内毒素血症,从而刺激全身性促炎细胞因子的释放。一旦在血流中易位,内毒素可以通过与细胞表面的 TLR-4(Toll 样受体 4)相互作用来触发内皮细胞的损伤,并增强 ROS(活性氧)的产生,从而降低内皮细胞 NO(一氧化氮)的生物利用度导致形成斑块和动脉粥样硬化病变。

这一假设已在动物模型中得到证实,其中 ApoE-/-西方饮食下的小鼠动脉粥样硬化病变加重变形菌(革兰氏阴性促炎细菌)和全身 LPS 水平显着增加

此外,西方饮食促进炎症细胞因子(如 TNF-α 和 IL-1β)的上调增加肠道通透性,同时修饰 ApoE-/- 小鼠中的紧密连接蛋白(如 occludin)。

然而,在人类队列中仍然缺乏数据来解释,由于西方饮食导致的肠道屏障受损和相关的内毒素血症增加在什么情况下会诱发CVD发病机制。

脂质代谢紊乱

除了饮食-微生物群对炎症和肠道屏障功能的相互作用外,肠道微生物还通过宿主脂质代谢影响 CVD。

越来越多的动物和人类研究表明,肠道微生物群与脂质代谢紊乱有关,如血脂异常或高脂血症,它们是 CVD 发展的主要危险因素

肠道微生物群将胆固醇转化为粪(甾)醇降低胆固醇

例如,GF 小鼠的胆固醇代谢发生了改变 ,而ApoE -/-小鼠肠道微生物群的消耗导致与传统的 ApoE -/-小鼠相比,血浆胆固醇伴有更大的主动脉病变。

此外,从高血浆胆固醇人类到小鼠的微生物群移植引发了上调循环胆固醇的表型以及肝脏胆固醇合成 的减少。

这可能是由于肠道微生物群将胆固醇转化为粪(甾)醇,这可以促进体内胆固醇的消除和降低胆固醇血症。

胆固醇代谢的数学模型已经证实了这一点,最近发现肠道菌群的胆汁盐代谢胆固醇向粪(甾)醇的转化都会影响血液中的胆固醇水平

此外,最近对人类队列进行的一项有趣的研究也证实了这一点,并确定了含有胆固醇代谢酶ismA的Eubacterium coprostanoligenes等粪(甾)醇形成菌的个体,粪便胆固醇水平显著降低,血清总胆固醇显著降低

然而,在斑块面积较小的无菌 ApoE-/- 小鼠中也发现了有争议的结果,尽管血浆总胆固醇(TC)上调可能是由于缺乏与无菌状态相关的内毒素

有趣的是,肠道微生物群的缺失似乎减弱了长期膳食脂质消耗的动脉粥样硬化作用

具体而言,与传统小鼠相比,HFD 喂养的无菌 Ldlr-/- 小鼠的血栓大小显着减小。尽管无菌和常规 Ldlr-/- 喂食 HFD 小鼠的血浆 TC 水平没有差异,但与喂食的无菌小鼠相比,富含脂质的饮食仍然诱导无菌小鼠的 TC 水平(TC≈1.6 mg/dlx103)约两倍配合食物(TC≈0.8 mg/dlx103)。

相比之下,HFD 诱导常规小鼠血浆 TC 增加约 8 倍(TC ≈1.6 mg/dlx103) 与以食物喂养的小鼠相比 (TC≈0.2 mg/dlx103 )。在这项研究中也发现了 VLDL 的类似发现。富含脂质的饮食还加剧了 Ldlr -/-小鼠的微生物群失调梭菌科、葡萄球菌科、芽孢杆菌科的丰度增加乳酸杆菌科的丰度降低。然而,最近的研究表明,在晚期主动脉粥样硬化方面,无菌Ldlr-/-与常规小鼠之间没有发现显着差异。

总之,不同的研究表明肠道微生物群对血脂代谢。这种影响对 CVD 发展是否具有保护作用或加重作用仍不清楚。这种差异可能取决于动物模型、动物年龄、饮食类型、喂养期以及住宿条件。未来的研究可以将这些因素纳入考虑范围,以便进行更好的调查。

03
CVD发病中的肠道微生物群代谢物

TMAO

TMAO,是一种饮食诱发的心血管疾病风险微生物生物标志物。

★ 饮食-肠道菌群代谢物TMAO(三甲胺-N-氧化物)

这是一种从饮食营养素衍生的肠道微生物共同代谢物,十年前首次被发现并被报道预测CVD的风险。饮食前体磷脂酰胆碱、胆碱和L-肉碱通常存在于奶酪、红肉、海鲜、蛋黄和其他西式营养素中,主要由特定的肠道微生物酶代谢,产生高水平的三甲胺(TMA)。

具体而言,含有功能性微生物CutC/D基因的TMA裂解酶负责胆碱相关TMA转化。TMA进一步被血液吸收,并在肝脏中被黄素单加氧酶(FMO,主要是FMO3)氧化,生成TMO

在人类肠道中发现了七种不同的表达TMA裂解酶CutC/D的菌株,包括:

  • Anaerococcus hydrogenalis,
  • Clostridium asparagiforme,
  • Clostridium hathewayi,
  • Clostridium sporogenes,
  • Escherichia fergusonii,
  • Proteus penneri,
  • Providencia rettgeri.

此外,TMA可以通过微生物里斯克型左旋肉碱加氧酶CntA/B从左旋肉碱合成。

虽然CntA/B编码基因已在变形杆菌中鉴定,但尚未证明共生肠道微生物群形成依赖于L-肉碱的TMA。然而,最近的一项研究发现,两种细菌菌株Emergencia timonensisIhubacter Massilensis的新组合在肉碱转化的TMA积累中具有潜在的重要作用。

有趣的是,最近发现的细菌E.timonensis通过L-肉碱促进TMAO的产生→ γ-BB(γ-丁基甜菜碱,肉碱的前体)→ TMA→ TMAO途径。然而,与肉碱TMA转化途径相关的特定共生微生物群仍需进一步发现。

★ 饮食-微生物群衍生的TMAO在CVD发病机制调节中的作用

最初的研究表明,高胆碱或肉碱饮食饲养的小鼠循环TMAO水平升高,巨噬细胞泡沫细胞形成的增加和主动脉粥样斑块形成的增强(图1)。

相反,在无菌或抗生素治疗的ApoE−/−小鼠中,TMAO产生能力和胆碱或肉碱饮食相关的动脉粥样硬化斑块负荷分别被消除抑制 (C57BL/6株)。有趣的是,ApoE−/− 研究发现,当从高TMA/TMAO产生的供体C57BL/6小鼠接受盲肠微生物群移植时,小鼠比从低TMA/TMAO产生的供体NZW/LacJ小鼠产生更高的胆碱饮食依赖性主动脉病变聚集。

类似地,在无菌小鼠体内移植产生高TMA的微生物可诱导血小板高反应性,并增强与高血浆TMAO水平相关的血栓形成。

因此,微生物群对于TMAO的产生是必要的,TMAO通过以下几种机制参与动脉粥样硬化的进展:

1)泡沫细胞形成

微生物群衍生的TMAO可以激活应激诱导的热休克蛋白(HSP)HSP70或HSP60的表达,这可能触发巨噬细胞中清道夫受体(例如SR-A1)和CD36的激活,以刺激氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的摄取和泡沫细胞的形成。

2)炎症

TMAO通过激活Ldlr中的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB信号通路诱导促动脉粥样硬化炎症标志物表达,包括IL-6、环氧合酶2(COX-2)和细胞内粘附分子 Ldlr−/− 小鼠吃富含胆碱的食物。

循环TMAO的增加促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的升高以及抗炎细胞因子IL-10的降低有关。

3) 脂质代谢

TMAO可抑制胆固醇逆向转运(RCT),导致动脉胆固醇沉积,加速动脉粥样硬化病变

4) 血小板高反应性和血栓形成

饮食诱导的高水平微生物TMAO可刺激血小板激活次最大刺激物,包括凝血酶、二磷酸腺苷(ADP)和胶原,并诱导细胞内钙的释放,导致血小板高反应性。

然而,一些研究显示了相反的结果,表明饮食中的TMAO、胆碱或肉碱不会诱发ApoE−/− 的动脉粥样硬化或者Ldlr−/− 小鼠模型。这种差异可能是由于居住条件和小鼠模型造成的,但确切的原因仍有待进一步发现。

最近证明,TMA(而非TMAO)降低了心肌细胞和血管平滑肌细胞的活力。在大鼠体内静脉注射TMA时,平均动脉血压显著升高,表明TMA对CVD有有害影响

进一步证实TMA在CVD发病机制中的作用并验证相关机制,还需要进行更多的体内和体外研究。

图1 肠道菌群产生的膳食代谢物在心血管疾病发病中的潜在机制

Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022

人体循环TMAO在心血管疾病预测和预后中的研究

大量人体研究已经证明肠道微生物衍生的TMAO在预测CVD风险中的作用。

最初的研究调查了1800多名受试者的人类队列,发现血浆TMAO升高与多种CVD亚型的发生有关,包括外周动脉疾病(PAD)、冠状动脉疾病和心肌梗死史。

在临床结果研究中,大量参与者表明,循环TMAO与主要不良心血管事件、事件死亡率和动脉梗死的风险增加呈正相关。在许多研究中,血浆TMAO的临界值超过6μM,以预测全因死亡率的风险,最近对10000多名受试者进行的荟萃分析提出,CVD预后的血浆TMAO临界值为5.1μM

此外,已发现高水平的TMAO与人类队列中促炎性单核细胞和心血管风险的增加有关。

同样,一项系统回顾和剂量反应荟萃分析招募了13000多名参与者,发现血浆TMAO水平升高炎症标志物C反应蛋白(CRP)升高之间存在非线性关联。然而,并非所有的人体研究都发现了类似的数据。例如,无症状动脉粥样硬化患者的肠道微生物群和血液TMAO水平没有明显变化。然而,中风和短暂性脑缺血发作患者表现出肠道微生物群的显著失调,但血浆TMAO水平降低。

相比之下,在一组35-55岁的参与者(n=817)中,在10年的随访中,TMAO浓度与动脉粥样硬化进展之间没有显著关系。

有趣的是,最近的一项研究发现,TMA而非TMAO与高血压负荷和CVD风险因素有关,并与早期慢性肾病(CKD)受试者中Akkermansia属、粪杆菌属、Ruminococcus、Subdoligranulum的丰度降低有关。

然而,仍需对人类队列进行进一步研究,以调查TMAO前体TMA是否是早期CVD发病机制调节中被遗忘的毒素或预测因子。

胆汁酸

胆汁酸(BAs)是羟基化和饱和类固醇,有助于乳化和肠道吸收膳食脂肪和脂溶性分子

在人类肝细胞中,初级胆汁酸(胆酸和鹅去氧胆酸)由胆固醇通过催化酶合成,如胆固醇7a羟化酶(CYP7A1)、甾醇27羟化酶(CYP27A1)、氧化甾醇7a羟化酶(CYP7B1),其表达受肠道微生物群的调节

然后,初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合95%以上的初级胆汁酸被重新吸收并再循环回肝脏。非再吸收的胆汁酸可通过催化酶胆盐水解酶(BSH)解结合,该酶由几种共生肠道细菌表达,包括革兰氏阳性双歧杆菌、梭菌、肠球菌、乳酸杆菌和革兰氏阴性拟杆菌

除了去结合,肠道微生物如梭菌真杆菌也是7-脱氢酶的来源,以生成次级胆汁酸,包括来自CDCA的石胆酸(LCA)和来自CA的脱氧胆酸(DCA)。

此外,胆汁酸的氧化和差向异构化是通过羟类固醇脱氢酶(HSDHs)催化的,这种酶已在各种细菌中发现,包括放线杆菌、变形杆菌、梭菌和其他细菌。

一旦微生物代谢的胆汁酸进入循环血液,胆汁酸受体就可以介导信号通路来调节宿主代谢,有助于CVD的发展。

最重要的胆汁酸受体之一是FXR,它是肝脏初级胆汁酸和肠道次级胆汁酸的主要传感器。FXR在调节脂质和葡萄糖代谢方面已被证实。

有趣的是,在动脉粥样硬化易感小鼠中FXR的激活在动脉粥样硬化病变的形成中显示出保护作用。相应地,ApoE−/−中FXR的缺失导致脂质代谢缺陷的严重程度增加,主动脉斑块形成增强。相比之下,对FXR/ApoE或FXR/Ldlr双缺陷小鼠的其他研究显示主动脉病变和血浆LDL胆固醇降低。有趣的是,FXR还通过调节FMO3活性来调节TMAO途径。

另一个重要的胆汁酸受体是TGR5,通过继发性胆汁酸激活该受体,可通过减少斑块内炎症、斑块巨噬细胞含量和脂质负荷来减轻血管病变的形成

PXR是另一种与胆汁酸代谢相关的核受体,由次级胆汁酸(如LCA)激活。

与其他受体相比,PXR的激活提高了脂蛋白VLDL、LDL和CD36的表达水平,从而聚集动脉粥样硬化形成中的ApoE−/− 小鼠,而PXR在载脂蛋白E中的抑制作用ApoE−/− 小鼠,通过减少巨噬细胞的脂质摄取CD36表达减轻了主动脉病变区域。

尽管大多数关于胆汁酸在CVD发病机制中的研究都是在小鼠模型上进行的,但在临床队列中发现胆汁酸的循环水平与CVD表型相关。

例如,研究发现,人类受试者的初级和次级胆汁酸水平降低,慢性心力衰竭患者的总体生存率降低。此外,较低的空腹血浆总胆汁酸与冠状动脉疾病、MI和冠状动脉病变的严重程度显著相关

总之,肠道微生物群衍生的胆汁酸通过多种类型的胆汁酸受体调节CVD的发展,而血浆胆汁酸可能是CVD发生的另一个重要预测因子,仍需进一步研究。

短链脂肪酸

短链脂肪酸是膳食纤维(主要是多糖)发酵的主要微生物产物,主要由乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐组成。肠道微生物群的特定成员参与短链脂肪酸合成的特定发酵途径。

肠道微生物群调节富含纤维的饮食与心血管疾病风险之间的保护性关联。具体而言,许多研究已经阐明了膳食纤维或短链脂肪酸在缓解高血压或其他CVD亚型中的功能作用(图1)。

其中一项研究发现,高纤维饮食补充乙酸盐都可以降低收缩压和舒张压、心肌纤维化和左心室肥厚,这与改善肠道失调增加拟杆菌的数量有关。

类似地,丙酸盐治疗可保护小鼠免受高血压心血管损伤,而产丁酸盐的细菌(如Roseburia intestinalis)可减少主动脉粥样硬化病变面积

研究发现,Olfr78GPR41参与调节宿主血压和内皮功能。具体而言,丙酸盐通过调节Olfr78和GPR41表达的中断,在野生型小鼠中诱导急性低血压反应。然而,抗生素治疗Olfr78−/− 小鼠(而非野生型小鼠)血压升高GPR41升高,与野生型小鼠相比,小鼠也有收缩性高血压

此外,最近的一项研究表明,乙酸盐和丁酸盐通过仅对丁酸盐进行GPR41/43激活,从而提高NO的生物利用度,从而改善大鼠主动脉内皮功能障碍。为了揭示短链脂肪酸在CVD发病机制中的机制作用,还需要进行进一步的研究。

★ 人类研究

在人类中,大多数关于CVD风险的研究都与短链脂肪酸相关的血压调节有关。早期临床干预研究发现,增加膳食纤维摄入量与高血压患者的血压降低有关。

在一项荟萃分析研究中也发现了粘性可溶性纤维对血压的类似保护作用。

相比之下,最近的一项干预研究报告称,高纤维高蛋白饮食可能通过上调循环短链脂肪酸水平增加CVD的风险。具体来说,高蛋白高纤维饮食诱导丙酸水平升高,这与LDL胆固醇和血压的上调有关;较高的丁酸水平与葡萄糖的上调和高密度脂蛋白胆固醇的下调有关。然而,它仍然局限于短链脂肪酸对人类CVD风险或保护作用的直接证明,需要进一步澄清。

其他肠道菌群代谢物

芳香族氨基酸(AAA)是含有芳香环的氨基酸,包括苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)和酪氨酸(Tyr)。

芳香族氨基酸的主要来源是膳食蛋白质,如牛肉、猪肉、鸡肉或鱼。有趣的是,研究人员发现了肠道微生物群产孢梭菌Clostridium sporogenes产生芳香族氨基酸代谢物的途径。

最近,几项研究发现,苯丙氨酸衍生的微生物代谢物苯乙酰谷氨酰胺(PAG)与主要心脏不良事件(如心肌梗死、急性缺血性中风或冠状动脉疾病)之间存在密切关系。

具体来说,膳食中的苯丙氨酸通过富含porA基因的肠道微生物群转化为苯乙酸,随后在肝脏中转化为PAGPAG进一步激活G蛋白偶联受体,包括α2A、α2B和β2肾上腺素能受体,以促进动脉损伤动物模型中的血小板反应性和血栓形成潜能。

同样,来自Trp的肠道微生物衍生代谢物吲哚硫酸酯(IS)和来自Tyr的对甲酚硫酸酯(PCS)也被确定为预测CKD患者CVD事件的有价值标记物。

这可能是由于IS和PCS通过诱导尿毒症毒性和内皮功能障碍而产生的有害影响

然而,一些研究发现IS、PCS或PAG与CVD结果无关。这种差异可能是由于不同研究的阈值效应造成的。这些肠道微生物代谢物在心血管疾病进展中的作用尚需进一步研究。

04
通过肠道菌群预防CVD的饮食干预

饮食模式

健康饮食模式已被建议预防 CVD 进展(图 2),包括地中海饮食(Med-diet)、阻止高血压的饮食方法(DASH)和间歇性禁食(IF)等喂养模式。

图2 针对肠道微生物群的饮食干预在预防心血管疾病方面的潜在疗法

Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022

 饮食类型

多项临床试验证实了地中海饮食对主要血管事件、冠状动脉事件、中风和心力衰竭的保护作用。这种效应与微生物群多样性和微生物代谢物短链脂肪酸的增加以及TMAO 和血浆LPS水平的降低有关。

然而直到最近,才发现地中海饮食的长期干预可以通过肠道微生物群调节来预防 CVD。

具体来说,地中海饮食的长期干预可以通过富含膳食纤维代谢物Faecalibacterium prausnitzii和Bacteroides cellulosilyticus )显着改变整体肠道微生物组。

特别是,在没有普氏菌的情况下,地中海饮食对 CVD 危险因素(包括脂质代谢、炎症和葡萄糖稳态)显示出强大的保护作用

尽管多项数据表明 DASH 饮食可以通过降低血压和血脂异常来改善心脏危险因素,仍然缺乏关于 DASH 饮食与 CVD 预防中微生物群改变之间直接联系的数据。

 喂养模式

间歇性禁食(IF)是一种重要的饮食喂养模式,是一种周期性能量限制的做法,可以通过改变肠道微生物群来降低CVD风险

具体而言,自发性高血压卒中易感大鼠在IF干预50天后,肠道微生物群β多样性发生显著变化,这与通过调节胆汁酸代谢降低血压有关。这些发现已通过对GF大鼠的粪便移植得到证实。

此外,在8周内对患有IF的人群进行临床干预,显著改善了血管舒张参数,减轻了氧化应激、与微生物群产生的短链脂肪酸增加相关的炎症,并降低了血浆LPS。有趣的是,短期禁食5天也可以降低血压和体重,调节微生物群,包括脱硫弧菌科、阿克曼菌和瘤胃菌科。

膳食成分

★水果和蔬菜中的多酚

多酚是一大类常见于植物产品中的有机化合物,尤其是水果和蔬菜。超过90%的总多酚在小肠中不可吸收,并被大肠中的肠道微生物群进一步代谢。

越来越多的研究支持膳食多酚对肠道微生物群的修饰和CVD保护的作用。

白藜芦醇(在葡萄、苹果和浆果等水果中发现)已被确定通过下调TMAO水平和上调BAs合成来减轻ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化,而BAs合成与有益菌拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和阿克曼菌的丰度增加有关。

口服槲皮素(在洋葱、西兰花和西红柿等蔬菜中发现)可以抑制体重增加,改善动脉粥样硬化病变的程度,降低胆固醇水平、致动脉粥样硬化溶血磷脂酰胆碱水平,减少革兰氏阴性菌疣状芽胞菌的丰度,同时增加微生物多样性

在人类受试者中,富含多酚的饮食干预发现,饮食多酚可以显著增加微生物多样性和Ruminococcaceae,这些与心脏代谢危险因素(如血浆甘油三酯和大 VLDL 中的胆固醇)的改善有关 。

总的来说,水果和蔬菜中的多酚可能是心血管疾病的潜在治疗干预措施,它们的部分保护作用可以通过肠道微生物群的修饰来介导。

关于多酚详见这篇文章:肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

★膳食纤维

膳食纤维是不易消化的碳水化合物,包括水溶性或不溶性形式,通常存在于水果、蔬菜、全谷物、坚果和豆类等中。

膳食纤维不能被小肠吸收,“喂养”健康的肠道微生物群,导致短链脂肪酸的多样性和产量增加。

如前所述,短链脂肪酸激活特异性受体,从而改善高血压和主动脉内皮细胞功能障碍。

最近的一项研究发现鹰嘴豆膳食纤维提高了微生物多样性增加了拟杆菌和乳酸杆菌的相对丰度,并提高了丙酸水平。鹰嘴豆膳食纤维也可以通过对肠道微生物群进行类似的修饰来改善高血糖症

全谷物燕麦还能降低血浆胆固醇水平,提高胰岛素敏感性,这与微生物群中有益乳酸杆菌的增加有关。同样,人类食用全谷物产品时,总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平较低双歧杆菌含量较高

关于膳食纤维详见这篇文章:你吃的膳食纤维对你有帮助吗?

益生元

益生元是植物源性或不易消化的食物成分,可刺激胃肠道中“友好”微生物的生长。

大多数益生元是膳食纤维,而不是所有膳食纤维都可以归类为益生元。常见的益生元包括低聚糖和多糖,如菊粉、低聚果糖、β-葡聚糖,它们通常能诱导肠道微生物群的特定修饰。

许多研究通过三个主要方面有趣地研究了益生元对宿主代谢的有益影响,以改善CVD状况(图2):

1)降低血脂

补充益生元纤维(例如菊粉)可以降低血浆胆固醇水平,并减少肝脏中的TAG积累;

2)减少内毒素血症和炎症

益生元低聚果糖可以增加双歧杆菌的数量,与血浆和脂肪组织中的内毒素血症和炎症呈负相关;

3)降低血压

补充富含益生元纤维的饮食可以通过GPR43信号通路降低收缩压和舒张压。

益生菌

益生菌被定义为“活的微生物,当给予足够的量时,会给宿主带来健康益处”。人类饮食中的大量发酵食品,如酸奶、酸菜、开菲尔、泡菜,都含有益生菌菌株。

作为益生元,益生菌菌株也被确定在更多方面防止CVD进展(图2):

1) 改善血管内皮功能

服用植物乳杆菌299v可改善冠心病患者阻力动脉的内皮依赖性血管舒张功能。同样,发酵乳杆菌CECT5716治疗可降低大鼠的血管氧化应激并改善内皮功能。

2) 降低血糖和氧化活性

益生菌酸奶的干预显著降低血糖提高总抗氧化状态

3) 降低胆固醇

补充长双歧杆菌BB536对降低总胆固醇、肝脏脂质沉积和脂肪细胞大小有显著效果。

4) 减轻内毒素血症和炎症

通过恢复肠道屏障功能,通过改善系统性内毒素血症诱导的炎症,口服粘液阿克曼菌已被证明可减少动脉粥样硬化病变。此外,补充乳酸杆菌 L.reuteri V3401降低炎症标志物水平,如TNF-α、IL-6、IL-8,这与降低CVD风险有关。

更多益生菌、益生元等介绍详见这篇文章:

如何调节肠道菌群?常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

食疗中药

一些来自中药的天然成分也通过调节肠道微生物群被用作潜在的CVD疗法(图2)。

小檗碱(BBR),一种生物活性异喹啉生物碱,广泛存在于各种中草药中并从中提取,已被证明具有许多有益的作用。

最近发现,高剂量的小檗碱不仅通过降低总胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇水平来改善脂质代谢,还下调促炎细胞因子TNF-α、Il-1β、Il-6和上调的抗炎性Il-10水平,这些水平与参与短链脂肪酸产生的Alistipes和Roseburia的丰度增加有关。

Roseburia菌 详见: 肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)

此外,BBR可以通过重塑肠道微生物群成分来抑制TMAO的产生,从而减轻胆碱诱导的动脉粥样硬化。

红曲米(RYR)可以通过降低总胆固醇和低密度脂蛋白水平来缓解斑块的形成,而总胆固醇和低密度脂蛋白水平与厚壁菌/拟杆菌的比例降低有关,同时也降低了黄曲霉和黄酮类提取物的丰度

RYR干预还能改善肠道屏障功能,并通过TLR信号通路减轻炎症

灵芝是一种药用蘑菇,通过降低携带内毒素的变形菌水平和增加有益细菌(包括梭菌和真杆菌),来减少肥胖、内毒素血症、慢性炎症以及恢复肠屏障功能。

05
结 语

肠道微生物群与心血管疾病之间存在着重要而复杂的联系。作为肠道微生物群中重要的调节剂之一,膳食成分可改变与全身内毒素、炎症、肠道屏障功能障碍以及脂质代谢功能障碍相关的微生物成分,从而增加CVD风险

然而,更多的研究数据表明,肠道微生物群对饮食代谢在调节CVD发病机制中的主要作用包括:

1) 代谢饮食胆碱或L-肉碱以诱导TMAO的释放,促进动脉粥样硬化的进展;

2) 调节胆汁酸代谢,可能通过多种受体途径调节动脉粥样硬化的形成;

3) 产生芳香族氨基酸代谢物PAG、IS、IPA或PCS,加速动脉粥样硬化形成;

4) 发酵膳食纤维以产生短链脂肪酸,这对CVD的进展起到了一些有益的作用。

这些发现为开发CVD的新型潜在预防和治疗方法提供了一些极好的支持,例如可以通过健康饮食和喂养模式、含有健康膳食成分的饮食等干预措施改善菌群,从而预防改善CVD。当然也包括:来自水果和蔬菜的膳食多酚、膳食纤维和益生元、益生菌以及饮食中药等干预措施。主要参考文献:

Xufei Zhang, PhilippeGérard. Diet-gut microbiota interactions on cardiovascular disease. Computational and Structural Biotechnology Journal. 2022,Mar: 1528-1540. doi: org/10.1016/j.csbj.2022.03.028

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Bapteste E, Gérard P, Larose C,et al., The Epistemic Revolution Induced by Microbiome Studies: An Interdisciplinary View. Biology (Basel). 2021 Jul 12;10(7):651. doi: 10.3390/biology10070651. PMID: 34356506; PMCID: PMC8301382.

Tang WHW, Li DY, Hazen SL. Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure. Nat Rev Cardiol. 2019 Mar;16(3):137-154. doi: 10.1038/s41569-018-0108-7. PMID: 30410105; PMCID: PMC6377322.

心血管疾病的神经免疫—微生物轴

谷禾健康

神经免疫,菌群,心血管疾病

最新的《中国心血管病健康和疾病报告2019》数据显示,中国居民心血管病现患人数已达3.30亿拐点尚未到来,且7-17岁儿童青少年高血压患病率呈现上升趋势。

心血管疾病(CVD)仍然是全世界发达国家死亡和残疾的主要原因。此外,广泛存在的心血管危险因素,如代谢综合征、糖尿病、肥胖和性类固醇激素代谢紊乱,有效预防策略已成功减少急性心血管事件和死亡的影响。

大脑和其他器官系统之间的双向通信对于大脑健康和生物体的整体健康至关重要。曾经被认为具有免疫特权的大脑现在被认为是一个高度免疫特化的器官,拥有自己的大脑驻留免疫细胞。这些细胞形成神经元回路和淋巴系统,这些系统调节免疫细胞的复杂流出,以及从脑脊髓空间与循环的其余部分交换的液体

而共生微生物群是个体间异质性的重要来源,可以通过调节宿主免疫来影响人类健康。人们越来越认识到 CVD 的许多潜在原因,包括免疫和肠道菌群失调可能是 CVD 的致病因素,提出了对新的免疫调节治疗策略的需求。

本文总结了免疫、炎症的神经调节以及肠道菌群如何参与 CVD 的发病和进展,并探索菌群-神经免疫通讯是否为 CVD 的潜在治疗靶点

本文缩略词:

CVD: 心血管疾病 (cardiovascular disease )

心血管疾病,又称为循环系统疾病,是一系列涉及循环系统的疾病,循环系统指人体内运送血液的器官和组织,主要包括心脏、血管(动脉、静脉、微血管),可以细分为急性和慢性,一般指心脑血管疾病。

ANS: 自主神经系统 (autonomic nervous system)

自主神经系统是脊椎动物的末梢神经系统,由躯体神经分化、发展,形成机能上独立的神经系统,是外周传出神经系统的一部分,能调节内脏和血管平滑肌、心肌和腺体的活动,又称植物性神经系统、不随意神经系统,故名自主神经系统(参考自:百度百科)。

SFO: 穹窿下器神经元 (Neurons of the subfornical organ )

穹窿下器官,室周器官,位于第三脑室前背侧壁、海马连合腹侧穹窿柱分歧处、适平室间孑L平面。

OVLT: 下丘脑终板血管区(Organum vasculosum laminae terminalis)

终板就是第三脑室前缘的隔膜。下丘脑终板血管区,内生致热原作用于血脑屏障外的脑血管区,即下丘脑终板血管区,该区位于第三脑室壁的视上隐窝处。

PVN: 下丘脑室旁核 (paraventricular nucleus)

下丘脑室旁核 位于第三脑室下丘脑部的上端两侧,呈长楔形轮廓,是下丘脑前区最显著的核团之一,与神经内分泌活动和植物性功能等有关的复合体结构,参与体内电解质与体液平衡,心血管活动调节及其它多项生理功能的调控。

NTS: 孤束核 (nucleus tractus solitarius)

孤束核为延髓内重要内脏感觉性核团,为一般内脏感觉和味觉传导通路上的第一级中继站。随着神经解剖学和神经生理学研究方法的不断发展,人们对孤束核的认识日趋深入,近年来HRP和ARG技术有关孤束核的大量的研究证实了孤束核不但与低级中枢(脊髓、脑干)具有传入、传出神经联系,而且与高位中枢(前脑、小脑)也具有复杂的往返联系。

DMV:迷走神经运动背核 (dorsal nucleus of vagus nerve)

迷走神经背核是2014年经全国科学技术名词审定委员会审定发布的人体解剖学名词。位于延髓室底灰质内,迷走神经三角深面的神经核。属一般内脏运动核,支配颈部、胸部所有内脏器官和腹腔大部分内脏器官的平滑肌、心肌的活动和腺体的分泌。

CVD中的神经免疫沟通

神经和免疫系统通常通过特定的大脑区域传入和传出周围神经以及神经激素通路进行交流(下图)。

大脑和周围器官之间的通讯途径

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

大脑通过不同的途径周围器官和组织相连。特定的大脑区域,统称为脑室周围器官,与周围形成自然的大脑界面,内衬有渗漏的血脑屏障。神经网络从脑室器官延伸到周围神经系统,并建立重要的神经解剖学连接。

穹窿下器官 (SFO) 和终板血管器官 (OVLT) 的神经元密集表达 1 型血管紧张素 II 受体和渗透压感受器,并为下丘脑的室旁核 (PVN) 提供神经支配。反过来,PVN 与延髓腹外侧 (RVLM) 的交感神经元相连,RVLM 具有调节外周交感神经活动的重要功能。

PVN 的其他神经元连接到孤束核 (NTS) 和迷走神经背运动核 (DMV) 的复合体,它们负责通过迷走神经传递的外周胆碱能神经支配。

所有主要的外周器官通常都有交感神经支配(包括心脏、脉管系统、肾脏和颈动脉体)和副交感神经支配(包括心脏、颈动脉体、肝脏、胃和肠)。

交感神经支配是免疫器官(以浅蓝色显示)和内脏组织的神经控制的主要途径。大脑、心血管系统和免疫器官之间的进一步整合轴是由神经内分泌系统通过下丘脑-垂体-肾上腺轴形成的。

中枢神经系统

循环物质,如细菌源性肽、宿主源性细胞因子组织代谢物,向特定的大脑区域发出信号,这些区域的特点是存在渗漏血脑屏障

脑室周围器官由穹窿下器官(SFO)、终板血管器(OVLT)和末梢区组成,是监测周围组织并在神经免疫过程中发挥关键功能的大脑区域。同时,脑室周围器官在心血管疾病中起着至关重要的作用。

穹窿下器官富含血管紧张素II受体1型,它是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关键介质

OVLT的神经元同时表达血管紧张素II受体1型和渗透压感受器,它们对感知细胞外钠/盐负荷浓度至关重要。

它们共同传递有关血容量、血压和细胞外液渗透压的外围信息。

有趣的是,从穹窿下器和OVLT投射到下丘脑室旁核(PVN)的神经元也被描述过,脑室旁核也接受后脑的投射,这表明它具有整合功能。虽然它们位于脑室周围器官之外,但孤束核(NTS)和迷走神经背侧运动核(DMV;心血管功能最有效的调节器之一)接收来自末梢区的输入。

大脑通过在脑室旁核和脊髓中间外侧细胞柱之间建立直接投射,或通过延髓头端腹外侧间接连接,来控制周围交感神经反射反应。外周的稳态扰动由延髓头端腹外侧感觉到,并通过蓝斑的甲肾上腺素神经元以反射反应传递。

作为补充,神经元表达细胞因子受体,这有助于神经免疫串扰和脑与身体的相互作用。

当细胞因子在各种生理和病理生理环境中的外周组织中分泌时,神经元活动就会改变。虽然神经元细胞因子受体的生理功能仍在研究中,但细胞因子在脑发育、外周组织损伤和动物行为方面的作用已被证明。这些观察表明存在由细胞因子介导的脑-体双向轴。

接下来进一步的讨论这些信号是如何在心血管疾病中启动、传播和转移到大脑的。

外周神经系统

投射到中枢神经系统之外的神经被称为外周神经系统,它双向连接大脑和外周器官和组织。

外周神经系统分为两个部分

躯体神经系统和自主神经系统(ANS)

躯体神经系统与中枢神经系统交换感觉和运动信息,而ANS调节非自愿功能,并在神经免疫和心血管相互作用中起决定作用。

ANS由传入和传出神经元组成,将大脑与周围内脏器官和组织连接起来。历史上,ANS被定义为平行的交感和副交感臂,分别负责所谓的“逃跑或战斗”和“休息和消化”反应

ANS作为大脑与外周沟通的关键途径的概念不断发展,有证据表明,ANS也发挥了神经免疫调停者的作用。生理和心血管反应的改变都受到ANS的深度影响,ANS的失衡是许多心血管疾病的典型特征

我们对ANS如何调节心血管功能的理解有了实质性的进步,这得益于实验方法的发展,使直接分析神经系统活动成为可能

实验性和临床性的显微神经学被用来测量指向心血管系统的节后交感神经传出的电活动。例如,骨骼肌血管的显微神经造影术成为评估人类区域交感神经活动的金标准方法

应用于动物实验的类似程序有助于确定ANS调节心血管功能的解剖路线和分子机制。在过去5年中,已经制定了直接评估调节免疫系统的ANS臂的实验方案,从而能够定义神经免疫机制如何促进心血管疾病的发病和进展

下丘脑-垂体-肾上腺轴

神经系统和免疫系统之间的进一步相互作用是通过神经内分泌系统进行的,主要通过下丘脑-垂体-肾上腺轴进行调节。下丘脑-垂体-肾上腺轴通常对心理压力敏感,是免疫反应和心血管功能的有效调节剂

免疫器官的神经调节

神经元顺行和逆行追踪技术已被用于通过周围神经系统的传入和传出臂绘制大脑和免疫器官之间的连接(下图)。

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

a |初级淋巴器官神经支配。胸腺主要由去甲肾上腺素能纤维支配。虽然不存在直接的胆碱能神经支配,但交感神经与下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴之间的相互作用已被证实。相反,骨髓神经支配更为复杂,包括交感神经系统(SNS)、副交感神经系统(PNS)和与大脑建立双向通讯的感觉纤维。骨髓的造血和免疫功能受到这种神经网络的严格调节。

b |次级淋巴器官包括脾脏和淋巴结,由去甲肾上腺素能纤维密集支配,其起源于大脑,已通过神经调节研究确定。淋巴结也有一个明显的感觉神经网络,可以严密监测外周免疫状态。

c |三级淋巴器官是为了应对非淋巴器官的病理挑战而形成的,具有独特的组织特异性组织。控制第三淋巴器官神经支配的神经纤维仅在少数解剖部位被发现。

d |粘膜相关淋巴组织在粘膜组织(如支气管或肠道)中形成,以响应稳态的扰动,并由神经网络严格控制,包括SNS、PNS和肽能感觉纤维。

神经元追踪确定外周器官神经支配路线

神经元连接性的研究需要对轴突进行双向追踪,包括从神经元细胞体到轴突终末的顺行追踪,以及从终末到胞体的逆行追踪。神经解剖学追踪是一种通过追踪神经元在突触前或突触后水平的连接来识别神经元的常用方法神经解剖学追踪技术在确定包括免疫器官在内的外周器官的神经支配途径方面变得特别有用

原始追踪研究的基础是将氟金注射到免疫器官中,使研究人员能够逆行识别节前神经元,或注射生物素化葡聚糖胺以顺行识别神经元连接。几十年来,这些单独使用或联合使用的示踪剂使研究人员能够研究连接大脑和周围器官的神经回路

随后的技术进步利用伪狂犬病病毒(一种高度传染性的神经营养性α疱疹病毒,Pseudorabies virus,PRV)的能力来定义中枢神经系统中的多突触回路。病毒的逆行扩散只发生在突触相连的神经元链中。在将伪狂犬病病毒注射到感兴趣的器官或组织后,更高阶的神经系统结构在稍后的时间点被标记。通过这种方式,可以定义神经元连接的精确路径,从外周器官开始,追溯到大脑。此外,伪狂犬病病毒在神经元细胞体中复制的过程具有自我放大的能力,这使得在受感染动物的大脑中识别二级、三级甚至四级神经元成为可能

初级免疫器官

初级免疫器官包括胸腺和骨髓,它们参与淋巴细胞的产生和初始选择。胸腺在新生儿和青春期前发育阶段活跃,逐渐退化,只有残留的淋巴细胞生成持续到成年期。骨髓包含在骨腔中,从未成熟的造血祖细胞开始产生红细胞和免疫细胞

胸腺神经支配和神经元调节

不同类型的细胞与胸腺器官发生,这需要神经嵴细胞的协调相互作用。基于旧追踪技术的初步研究显示,交感神经纤维错综复杂,主要释放去甲肾上腺素,并在胸腺中形成血管周围神经网络。使用经典单突触逆行和顺行示踪剂的类似方法并没有识别胸腺的副交感神经支配

后续的研究使用伪狂犬病病毒(PRV)的逆行跨神经元多突触追踪,来确定负责交感神经流出到胸腺的中枢神经系统区域。PRV感染的神经元分布在脊髓、延髓、脑桥、下丘脑室旁核、去甲肾上腺素能细胞A5组、延髓头端腹外侧核和中缝尾侧核

值得注意的是,PRV感染的动物在DMV中没有PRV阳性细胞核,这与之前的观察结果一致,之前的观察排除了支配该区域胸腺的迷走神经纤维的存在。

虽然连接胸腺大脑的硬连线路径的证明来自动物研究,追踪技术是可行的,但报告显示人类存在类似的胸腺神经支配模式,为这些发现提供了转化相关性。

神经样纤维和垂体激素通过人胸腺的免疫组织进行化学鉴定。胸腺糖皮质激素通过调节儿茶酚胺释放和肾上腺素受体表达,对胸腺细胞的存活和分化以及交感神经系统功能都很重要。相反,接受肾上腺切除术的动物胸腺去甲肾上腺素水平显著降低

典型的感觉神经肽,如P物质和降钙素基因相关肽(CGRP),已在胸腺中被发现,但没有明确的报告表明,这些神经肽可以为大脑提供感觉通路,这意味着交感神经支配可能是调节胸腺免疫功能唯一神经通路。

骨髓神经支配和神经元调节

骨髓神经支配沿着主动脉传导,并通过血管丛穿透骨髓。实质以神经纤维树枝状排列为特征,末端靠近造血细胞和淋巴细胞大多数纤维支配骨髓血管系统,但其他一些神经末梢支配实质性和血窦元素以调节造血和细胞迁移。

酪氨酸羟化酶是去甲肾上腺素合成的限速酶,存在于大动脉周围的所有神经中,并延伸至骨髓实质。除了主要的甲肾上腺素能神经支配外,还确定了神经肽Y的免疫反应性,从而表明骨髓的去甲肾上腺素能神经支配和肽能神经支配是混合的。

在很久以前发表的研究中也检测到对 P 物质和 CGRP 呈阳性的神经纤维,但感觉神经元的功能直到最近才被发现。CGRP感觉纤维与去甲肾上腺素能神经一起延伸到骨髓,在那里它们与酪氨酸羟化酶神经元合作,控制造血干细胞的动员。这些发现表明大脑通过硬连接的交感神经感觉连接控制骨髓免疫和稳态功能。

随后的研究还发现了支配骨骼和骨髓的副交感神经纤维。尽管在造血生态位附近检测到合成乙酰胆碱的胆碱乙酰转移酶的免疫反应性,但仅在骨中发现了明显的功能性副交感神经支配,其中胆碱乙酰转移酶调节骨重塑。

后来的研究表明,骨髓神经支配昼夜节律密切相关。骨髓中去甲肾上腺素的释放依赖于昼夜振荡,进而调节与控制白细胞和造血干细胞的保留和排出过程相关的基因表达。尽管这种构成过程在生理上是相关的,但神经介导的白细胞和造血干细胞转运的节律过程在疾病背景下可能特别重要

未来的研究将有必要澄清清晨急性心血管事件的高发病率是否与神经调节白细胞和造血干细胞运输的影响有关。

次级淋巴器官

次级淋巴器官包括淋巴结脾脏和与粘膜相关的淋巴组织,通常由交感神经和感觉神经支配。

淋巴结神经支配和神经调节

淋巴结的结构包括血管系统和淋巴管,它们穿透髓质实质,在 T 细胞区域中被复杂的去甲肾上腺素能纤维网络缠绕。相比之下,富含B细胞的生发中心缺乏神经支配

在稳定状态下,去甲肾上腺素的释放依赖于昼夜节律的激活,进而通过β2-肾上腺素受体信号调淋巴细胞的生理日常再循环。

通过使用各种技术,从整体免疫标记到逆行神经元追踪、单细胞基因组学和光遗传学,研究人员发现了支配淋巴结的独特感觉神经元阵列。将腺相关病毒注射到淋巴结后,四种类型的神经元被追溯到背根神经。对这些不同的神经元群体进行的单细胞RNA测序确定了肽能伤害感受器的密集表达,形成了与大脑的双向通讯途径,并持续监测周围免疫环境。

脾神经支配和神经调节

脾脏最大次级淋巴器官监测血液传播的物质和抗原。脾脏主要由去甲肾上腺素能脾神经支配,通常通过神经信号调节免疫功能

脾神经从腹腔神经节分支,从脾门进入脾脏,沿着脾动脉外侧走行。去甲肾上腺素能神经分布穿过边缘区,伸入白髓,在白髓中,T细胞、B细胞和树突状细胞附近可以发现神经末梢。相反,红髓的神经支配似乎稀疏而分散。通过组织学和追踪的方法,在脾脏中没有发现直接的胆碱能神经支配

白髓,位于脾脏内部,包含着一种特殊的白细胞,这些细胞聚集在血管周围,当血液流过脾脏的时候,白髓中的淋巴细胞辨认并吞噬掉任何侵入的细菌和病毒,以此方式过滤人体血液,防止机体被病菌感染。

红髓,动物体内最大的淋巴器官。位于左上腹胃的背面,胃与膈之间,呈内侧向内凹陷的扁椭圆形或条索状等。

一项使用完整全组织3D成像的研究提供了有关脾脏神经支配的额外信息。实质内交感神经支配的结构被揭示为圆锥状结构,这在其他免疫器官中是不存在的,这表明独特的神经调节功能发生在脾脏中

在脾脏中发现了具有独特特征的神经胶质细胞,这又增加了复杂性。自主神经支配通常包含非髓鞘神经胶质细胞。虽然神经胶质细胞在由周围神经系统支配的内脏器官中的特定功能尚未得到充分研究,但它们在免疫器官中的存在可能在神经细胞和免疫细胞之间起着中介作用,这需要进一步研究。

使用逆行示踪剂和后来的跨神经元多突触PRV追踪的研究明确证明,脾脏神经支配完全是去甲肾上腺素能的,起源于腹腔神经节

通过对脾脏注射PRV后较长时间点的分析,确定了脑干、桥脑和下丘脑的运动前脑核团。随后,光遗传学领域出现了一种追踪神经元回路的完全创新工具,它在功能上映射直接投射到腹腔神经节的DMV胆碱能神经元。

当DMV神经元被光激活时,会诱发脾神经放电,从而直接证明腹腔迷走神经和脾神经之间的解剖联系。

粘膜相关淋巴组织神经支配

身体内的粘膜,如呼吸道和胃肠道的粘膜,有分散的粘膜淋巴组织区域,这些区域共同构成了最广泛的淋巴组织,这些区域统称为粘膜相关淋巴组织,保护机体免受各种挑战。

虽然传统的次级淋巴器官是在胚胎发生过程中发育起来的,但淋巴滤泡,如支气管相关淋巴组织或肠道相关淋巴组织,在出生后会因炎症或感染而聚集。尽管如此,这些异位淋巴组织与传统淋巴组织在结构上有许多相似之处

粘膜相关淋巴组织的一个典型特征是广泛的神经支配。早期研究描述了支气管相关淋巴组织和肠道相关淋巴组织的交感神经和肽能神经支配,这些淋巴组织含有大量神经肽,如P物质、血管活性肠肽和生长抑素。通常情况下,神经纤维沿着小血管排列,然后在与淋巴细胞接触的粘膜组织的实质中分支,在含有T细胞的区域,神经占优势。

随后的研究通过专门检测和解码各种有害外周刺激的伤害感受器,确定了粘膜相关淋巴组织神经支配的感觉通路

支配肠道相关淋巴组织的伤害感受器感知胃肠道的扰动,并建立具有保护功能的神经反射。虽然肠道相关淋巴组织的感觉神经支配在抵御微生物方面的作用越来越明显,但对心血管疾病中肠道神经系统的影响仍不清楚。

支气管相关淋巴组织的神经支配作用研究较少,但交感神经、胆碱能神经和感觉神经纤维已被确定。

三级淋巴器官

三级淋巴样器官是指在成年期由淋巴样新生在随机、典型的非淋巴样和非粘膜部位形成的淋巴样组织,以应对慢性炎症。这些组织在身免疫性疾病微生物感染慢性同种异体移植排斥反应、癌症甚至动脉粥样硬化中都被观察到。

在几种转基因小鼠模型中诱导第三淋巴器官,可以表征炎症细胞因子和淋巴趋化因子的模式,这些细胞因子和趋化因子是其发育和调节所必需的。

虽然已经描述了三级淋巴器官的形态、细胞和血管成分,与第二淋巴器官(如B细胞和T细胞室的独特组织、含有滤泡树突状细胞的B细胞滤泡和生发中心)有相当大的相似性,他们在疾病进展中的参与是有争议的,并且仍然是研究的主题。

例如,在微生物感染期间,三级淋巴样器官会在局部保留病原体,从而阻碍它们进入生物体的其他部位。相反,自身免疫性疾病的进展可能因同时存在三级淋巴器官而加剧。通过选择性地去神经支配肠道交感神经或胆碱能神经,迷走神经在三级淋巴器官形成中的重要作用已在实验性结肠炎中得到证实。目前还尚不清楚ANS是否有助于其他器官中第三淋巴器官的发育、组织和功能。

胆碱能炎症反射

神经免疫相互作用是对挑战体内平衡的应激源做出快速反应的基本适应机制。这一概念首次出现时,脾脏神经支配在细菌内毒素血症(对身体最危险的疾病之一)期间被观察到具有保护功能。

去甲肾上腺素能纤维和淋巴细胞之间的直接神经免疫相互作用被描述,同时确定在脾脏中引起去甲肾上腺素能放电的神经回路,该回路在抑制脂多糖诱导的细胞因子负荷和对抗感染性休克方面有效

CVD中免疫反应的神经调节

神经免疫相互作用已被确定为心血管危险因素和心血管疾病病理生理学的潜在机制。

神经免疫相互作用促进心血管危险因素的发生及进展

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

大脑中的环室器官被心血管系统的挑战激活。通过一系列中枢和周围神经系统的解剖连接,大脑在免疫器官中建立神经反射来控制和调节免疫功能。心血管危险因素,如高血压、代谢紊乱和动脉粥样硬化,是常见的神经免疫机制改变的基础。心血管疾病,例如心肌缺血、压力过载心肌病、心力衰竭、肾脏疾病和神经血管功能障碍,其特征在于受影响的心血管组织中局部和免疫器官中的神经免疫改变。ARC,弓状核;DMV,迷走神经背运动核;MnPO,正中视前核;NTS,孤束核;OVLT, 终板的血管器官;PVN,下丘脑室旁核;SFO,穹窿下器官。

神经免疫相互作用和心血管危险因素

高血压

高血压相关的炎症和免疫反应最早出现在20世纪70年代。然而,这些过程大多被认为是高血压导致靶器官损害的结果。

免疫系统在高血压中的机制作用的第一个证据,来自缺乏 T 细胞和 B 细胞且典型的高血压刺激不会增加血压的Rag1 -/-小鼠的研究。通过过继转移重建Rag1 -/-小鼠中的 B 细胞或 T 细胞池,这项研究表明,血管紧张素II或脱氧皮质酮醋酸盐(DOCA)仅在小鼠具有成熟 T 细胞时才会诱发高血压

随后大量研究调查了特定的T细胞亚群是否对高血压的发展至关重要,发现血管紧张素II给药不会增加Cd8 -/-小鼠的血压,但会增加Cd4 -/-小鼠的血压。免疫系统在血压升高中所起作用的细胞和分子机制仍有待研究。

与血压稳态有关的基本生理变量,如血管张力和肾脏钠排泄,依赖于严格的神经控制。因此,神经调节系统、免疫器官和心血管功能之间建立的关系值得研究。

重要的研究揭示了大脑和免疫系统之间的联系可能对高血压至关重要。首先,在动物模型中,脑室内注射血管紧张素II可通过交感神经系统诱导外周细胞因子的释放。此外,选择性的脑室周围器官损伤阻碍了小鼠对血管紧张素II的典型血压升高反应。

有趣的是,脑室周围器官受损的小鼠无法激发T细胞并促进T细胞在血管系统中的浸润,这表明高血压患者的神经系统和免疫系统之间存在关系。

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

高血压患者免疫系统的直接神经控制随后被证实。利用小鼠脾神经的显微神经学检查,血管紧张素II和DOCA盐均能增加神经放电促进脾脏中去甲肾上腺素的释放。选择性脾脏去神经可防止血压升高以应对任何一种高血压刺激,脾切除术也重现了这一效应。

逆行追踪法,加上在测量脾神经放电时进行的选择性去神经手术,阐明了腹腔迷走神经输出是由高血压刺激激活的节前神经元

在分子水平上,脾脏中的去甲肾上腺素释放是促进胎盘生长因子激活所必需的,胎盘生长因子是一种血管内皮生长因子家族的血管生成生长因子,也具有对血压升高至关重要的免疫调节功能

高血压患者的神经免疫另一个相互作用的水平被称为双向脑-骨髓轴,即骨髓中交感神经流出增加先于全身炎症

有关高血压患者肠道失调的证据正在迅速积累,来自小肠的激活免疫细胞已被证明与血压升高和大脑靶器官损伤有关。目前还不清楚是否存在相反的途径,即神经信号控制与高血压发病和进展相关的肠道和免疫机制。

动脉粥样硬化

脂质在动脉壁的积聚是动脉粥样硬化的一个典型特征,并伴随着免疫细胞的进行性浸润,导致斑块的形成。这一过程以慢性低度炎症为特征,逐渐增加动脉粥样硬化斑块的大小并导致动脉阻塞

尽管有很多工作研究了导致斑块形成和决定斑块稳定性的机制,但神经免疫通讯的潜在作用才刚刚开始研究。

动脉粥样硬化斑块没有神经支配,但在斑块形成和进展过程中调节免疫反应的神经线索已被确定。Netrin 1首先被确定为指导轴突生长锥的神经信号,在人和小鼠动脉粥样硬化动脉的巨噬细胞中也发现了Netrin 1,它通过趋化因子驱动的迁移过程抑制巨噬细胞的排出。

巨噬细胞中的Ntn1缺失阻碍了小鼠的动脉粥样硬化过程,促进巨噬细胞从斑块中流出。

另一种蛋白质通常存在于神经元中,与胆碱能途径有关,可调节高胆固醇血症Ldlr–/–小鼠的动脉粥样硬化过程。在骨髓来源的细胞中,编码α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7-nAChR)的Chrna7被切除会恶化小鼠动脉粥样硬化的进展。值得注意的是,人类动脉粥样硬化病变的特征是存在α7-nAChR+免疫细胞,表明该受体的通用相关性。

对受动脉粥样硬化影响的动脉周围三级淋巴器官的鉴定表明,神经机制可能与这些淋巴聚集相互作用,以控制和/或调节动脉粥样硬化疾病的进展。

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

代谢紊乱和肥胖

代谢综合征通常指可能单独或合并发生的一系列疾病,总体上增加了CVD的风险。除了血压升高,通常还包括高血糖和肥胖

已知ANS失衡和免疫系统激活是代谢综合征的特征。在小鼠中发现了自身免疫性糖尿病的神经免疫机制。由CD8+T细胞介导的对胰腺β细胞的攻击诱导,糖尿病的发病取决于完整的胰腺神经支配的存在。

事实上,6-羟基多巴胺的化学消融或去甲肾上腺素能胰腺纤维的手术去神经支配阻碍了这些小鼠糖尿病的发病。在分子水平上,这种效应是由α1-肾上腺素能受体信号诱导的,因为使用哌唑嗪而不是普萘洛尔可以重现胰腺去神经支配的保护作用。

神经信号还可以控制与高脂饮食诱发的肥胖相关的糖尿病。患有肥胖症的小鼠和人类的脂肪组织被免疫细胞密集浸润,这些细胞导致脂肪组织炎症和胰岛素抵抗

值得注意的是,脂肪组织中存在神经免疫指导线索netrin 1,这表明netrin 1可能调节巨噬细胞向脂肪组织的动员。此外,选择性缺失小鼠造血细胞中的Ntn1可有效促进巨噬细胞从脂肪组织中排出,减少炎症,并改善胰岛素敏感性。

这些发现确定了靶组织中的神经免疫相互作用,但免疫器官的神经控制也参与了疾病相关炎症状态的系统调节。例如,由脾交感神经驱动的神经通路已被确定为糖尿病的关键。通过手术或使用6-羟基多巴胺实现的选择性脾脏去神经支配,阻碍了糖尿病小鼠的过度脾脏骨髓生成。


一种连接大脑和脂肪组织的新型神经免疫途径已经被描述。在小鼠的脂肪间充质细胞附近发现了交感神经,交感神经控制着一个特定免疫细胞亚群的活动:2型固有淋巴细胞。

反过来,2型固有淋巴细胞通过释放神经营养因子来调节脂肪组织的稳态和肥胖。重要的是,通过在小鼠身上使用逆行追踪技术,结合外科手术和化学遗传学操作,定义了一个新的神经回路,通过交感主动脉-肾回路将脂肪组织中的2型固有淋巴细胞连接到高阶脑区,如室旁核。未来的研究应该调查这种新发现的神经免疫回路是否与肥胖和胰岛素抵抗的心血管并发症有关。

生活方式相关的危险因素

众所周知,生活方式相关的风险因素对CVD的发病率有着深远的影响,同时也对免疫系统构成挑战。此外,心理或身体上的应激状态与ANS的紊乱有关。对生活方式相关风险因素对心血管系统有害影响的潜在相关神经免疫相互作用的研究可以揭示创新的治疗机会。

正如在人类身上经常观察到的那样,慢性应激状态会增加小鼠的血压。值得注意的是,Rag1–/–小鼠对应激诱导的高血压具有抵抗力,并能减轻靶器官损伤

除了血压升高,慢性应激还会增加动脉粥样硬化和心肌梗死的易感性。经过反复和各种应激性挑战的小鼠显示出造血干细胞增殖增加,导致产生高水平的促进疾病的炎性白细胞。这种效应是由骨髓交感神经纤维释放的去甲肾上腺素增加介导的,而去甲肾上腺素又反过来调节造血干细胞增殖、中性粒细胞和炎性单核细胞的排出

睡眠障碍对心血管健康构成了重大挑战。小鼠正常睡眠节律的改变会增加动脉粥样硬化,与过度造血和促炎性单核细胞积聚有关。

在分子水平上,研究发现,睡眠碎片化可下调小鼠130的下视黄醇水平下视黄醇是一种下丘脑神经激素,在控制睡眠、觉醒和觉醒方面具有重要功能。鉴于下视黄醇通过减少巨噬细胞集落刺激因子1的产生来限制骨髓生成,睡眠不良引起的下视黄醇水平降低与白细胞增多有关。

流行病学数据显示,健康的生活方式,如定期的体育活动,可以降低患CVD的风险。尽管许多观察分析都支持这种关联,但很少有机制研究调查这种有益关系的根本原因。有趣的是,习惯性自愿性跑步会降低小鼠的造血活动。在动脉粥样硬化小鼠中,运动抑制了慢性白细胞增多,但不影响紧急造血。通过降低脂肪-瘦素水平,这种效应促进造血生态位静止,改善心血管炎症和预后。

CVD中的神经免疫相互作用

心肌缺血、心肌病和心力衰竭

ANS通过控制血管张力和各种心肌细胞特性,如收缩力、传导和频率,调节心脏功能。交感神经流出增加是慢性心力衰竭不良后果的最强预测因子之一。此外,非心肌细胞,尤其是常驻和非常驻免疫细胞,在应对各种挑战的心脏重塑中起着至关重要的作用。神经、免疫和心脏机制之间的相互作用值得研究。

急性缺血性心脏损伤通过增加骨髓中的交感神经信号与脾髓样细胞的生成增加有关。从脾脏部署的一部分单核细胞积聚在缺血心肌中,并参与心脏重塑。心-脾轴也被发现参与慢性心肌缺血的长期免疫反应,这总体上有助于不良的心脏重塑。脾脏的神经控制是否与这些表型有关仍有待阐明。

慢性高血压和肾功能衰竭会对心肌造成压力或容量过载,如果没有得到充分补偿,最终会导致心力衰竭

在舒张功能不全的小鼠中,由于单核细胞募集和骨髓和脾脏造血增加,心脏巨噬细胞的数量增加。当巨噬细胞进入心肌时,会产生促纤维化细胞因子IL-10,进而促进胶原沉积和心肌僵硬,进一步加重舒张功能损害。

然而,其他巨噬细胞群体可以通过依赖于多器官相互作用的机制,促进慢性压力超负荷的适应性重塑。受到横向主动脉收缩以诱导心脏压力超负荷的小鼠增加了肾交感神经流出,由此甲肾上腺素刺激粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的分泌,并对心脏巨噬细胞产生旁分泌作用。这项研究表明,心肌对慢性压力超负荷的适应取决于肾脏和心脏的神经和免疫反应之间的整合。

随后的研究阐明,心肌在稳定状态下含有大量不同的免疫细胞,对挑战的反应取决于常驻和招募的免疫细胞群体之间的整合。

鉴于ANS通过从颈上神经节、星状神经节和胸上神经节分支的纤维直接支配心肌,可以想象,参与心脏重塑的免疫反应的神经调节可能发生在心脏局部

值得注意的是,尽管颈上神经节的去神经支配对心肌缺血引起的急性心脏重构没有影响,但从长远来看,这一过程减少了炎症浸润减轻了心力衰竭

肾脏疾病

肾钠处理、肾素分泌和肾血管张力ANS的严格调节。肾传入和传出神经支配构成了最广为人知和研究最广泛的心血管反射系统之一。此外,炎症和免疫浸润通常伴随肾脏疾病

急性肾损伤或慢性肾脏疾病均可导致肾功能衰竭,总的来说会增加心血管疾病的风险促炎症环境和ANS平衡改变是肾病的特征,但神经系统和免疫系统之间的相互作用才刚刚开始澄清。

已经证实神经免疫调节在急性缺血再灌注反应中对肾损伤的重要作用。当用能引起胆碱能炎症反射的胆碱能激动剂进行预处理时,患有双侧肾缺血-再灌注或细菌内毒素血症的啮齿类动物对肾损伤敏感性较低,这意味着神经反射调节由不同原因引起的肾损伤引起的炎症过程。

鉴于在类似的肾缺血再灌注损伤小鼠模型中,通过超声激活胆碱能炎症反射通过抑制炎症减轻了结构和功能损伤,该发现具有转化相关性。

2021发表的一项研究确定在小鼠急性肾损伤期间连接肾脏、大脑和脾脏的神经通路。通过光遗传学,迷走神经的传出或传入纤维被选择性地刺激,表明两者都对肾脏损伤有保护作用。通过激活传入的顺行感觉纤维,可以描绘出从肾脏追溯到延髓头端腹外侧的神经回路,以补充迷走神经-脾反射

肾脏也是高血压损害的主要目标,这是心血管疾病不良后果的一个强有力的独立风险因素浸润肾脏的活化免疫细胞和ANS失衡是高血压性慢性肾病的特征。

在动物模型中,肾脏去神经支配可有效对抗过度的肾交感神经流出和血压升高,并抑制T细胞聚集和由此引起的炎症反应、肾纤维化和蛋白尿

在分析传入和传出肾神经支配的差异贡献时,在DOCA盐大鼠中,传入特异性肾去神经支配降低动脉血压和交感神经活动的程度与总(传入+传出)肾去神经支配的程度相同,但对血管紧张素II诱导的高血压没有影响。

有趣的是,在随后的一项研究中,同样的研究人员对已建立高血压和肾炎症的DOCA盐大鼠进行了传入特异性或全肾去神经支配。在这些动物中,虽然传入特异性和全肾去神经支配在降低血压方面仍然轻微有效,但两种治疗均未显着改变已确立的肾脏炎症

总之,这些研究表明,肾神经(传入神经和传出神经)和炎症高血压和肾脏炎症的发病机制中存在密切联系但是,在确定高血压后,去肾神经支配不是抑制炎症过程的有效治疗,是通过其他机制维持的。

内脏器官炎症由ANS调节的观察可以追溯到之前研究肾传入和传出神经支配的作用

一项初步研究表明,肾脏去神经支配可有效预防大鼠实验性肾小球肾炎,从而减少蛋白尿、系膜血管溶解、肾小球胶原沉积和转化生长因子-β的表达。这些数据表明,来自肾脏神经输入的信号分子可能在各种疾病环境下引发肾脏炎症和纤维化,进一步导致终末器官肾损伤

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

神经血管功能障碍和痴呆

大脑由于没有能量储备,一直依赖于通过循环提供的营养,必须根据动态区域激活来适应其需求。因此,大脑对循环系统的改变特别敏感

多种细胞类型构成脑实质和血管周围组织,包括免疫细胞。正如在其他器官和组织中观察到的那样,大脑中含有常驻免疫细胞(主要是小胶质细胞和血管周围巨噬细胞),当挑战干扰血脑屏障通透性时,这些细胞可以与招募的免疫细胞相互作用。

心血管风险因素会影响血脑屏障的完整性,改变脑血管内稳态,增加患痴呆症的风险。在小鼠和人类中,高血压会导致进行性脑血管损伤,并伴有典型的认知障碍症状

免疫系统在高血压发病中的作用已得到明确证明,但免疫细胞如何参与高血压诱导的脑损伤才刚刚开始研究。

血管紧张素II诱导的高血压小鼠脑血管周围巨噬细胞的耗竭抵消了血管氧化应激和神经血管损伤,表明免疫的关键作用

相反,在小鼠中,募集的免疫细胞会导致由血管危险因素(例如过度盐摄入)引起的脑损伤。脑血流、内皮功能和认知能力的损害取决于T淋巴细胞产生的IL-17,而IL-17是通过摄入肠道中的盐激活的。随后的一项研究还阐明了辅助性T淋巴细胞17对大脑有害影响的机制,表明肠道免疫轴对神经的调节非常关键

针对CVD中的神经免疫通信

外周神经系统的解剖结构和组织结构对轴突亚群选择性和精确治疗提出了挑战,轴突亚群在特定器官中发挥独特的调节功能。因此,研究人员试图开发出越来越复杂的电极,以刺激更靠近目标组织的较小神经。这种方法有助于获得有关生理学和疾病中免疫神经调节的病理生理学基础的信息。

值得注意的是,靶向脾神经并直接测量其活性的技术的发展,使我们能够确定该免疫器官神经系统和心血管系之间串扰的中枢介质。相反,选择性去神经提供了有关该通路在CVD发病和进展中的相关性的机制信息。


研究表明,ANS调节免疫功能的功能障碍是心血管风险和CVD进展的重要组成部分。免疫器官自主神经外流的靶向调节是将这些发现转化为患者治疗的一种可能性。

值得注意的是,神经免疫通讯的机制研究被认为与一系列临床条件有关,如克罗恩病、类风湿性关节炎和原发性干燥综合征,所有这些都涉及免疫和炎症过程的失调。在临床前模型以及随后的炎症和自身免疫性疾病的人类临床试验中进行了探索,以非侵入性方式针对神经免疫机制的可能性也可能成为CVD的一种可能性。

对心血管疾病中调节免疫反应的神经通路的分子和电生理成分的临床前和临床研究为创新疗法提供了理论基础。能够对涉及心血管疾病的神经免疫反射进行精细调节的工具将有助于设计针对组织靶向免疫调节作用的策略,而不会增加感染风险或导致其他不良反应的普遍免疫抑制。根据特定疾病的特定背景和炎症环境,可以通过设计对腹腔迷走神经传出神经的生物电子刺激的选择性模式来微调脾脏的迷走交感神经激活。迄今为止,只有临床前工具已被开发并证明可有效调节免疫细胞从脾脏排出的过程。相反,通过手术切除腹腔神经节或热消融脾动脉周围的交感神经纤维,可以减弱脾交感神经流出的过度激活。

到目前为止,迷走神经刺激的研究主要集中在使用颈部植入装置,这些装置会触发传出和传入神经通路的混合,并产生潜在的不良影响。因此,尽管在自身免疫性疾病的临床试验中取得了有希望的结果,但迷走神经刺激方案具有引起脱靶刺激的局限性。

为了克服这一缺点,已经实施了改进的实验性迷走神经刺激方案,以选择性地刺激腹腔传出迷走神经并诱发脾神经流出。有趣的是,一系列研究提供了交感神经介导的脾神经控制的证据。特别是,通过腹腔神经节与脾神经相连的内脏神经已被证明可调节脾介导的炎症反应。具体作用是整合的还是单独作用的,取决于具体的病理生理学背景。


腹腔迷走神经刺激后的脾脏免疫细胞的分析显示,特定的生物电子调节模式促进选择性T细胞亚型的排出,这表明可能会发展出靶向免疫调节

使用活体和离体制剂对小鼠、大鼠、猪和人脾神经进行神经解剖学和功能比较,表明将临床前发现转化为临床相关工具的可行性。然而,尽管这种方法需要在实验模型中进行进一步研究,以揭示CVD中神经免疫通讯的病理生理学基础,但临床应用可能会受到该过程侵入性的限制。

肠道微生物群在CVD发病机制中的神经免疫作用

肠道微生物群决定下丘脑-垂体系统的激活水平。特别是,肠道微生物群是心血管疾病发病机制中神经免疫介质的重要来源。

心肌缺血、心肌病和心力衰竭

与 CVD 相关的压力通过激活 ANS 的交感神经分裂来影响整个生物体,包括胃肠道。在 ANS 的影响下,肠道内微生物群的血液供应减少,从而降低了消化腺的活动,胃肠道的肠道蠕动减慢。上述机制决定了由于 CVD 相关应激导致的肠上皮细胞的进一步紊乱

CVD相关应激期间肠道上皮损伤的机制

Suslov, Andrey V,, et al. J Clin Med. 2021

ANS-肠壁-供血-缺氧-菌群紊乱-CVD

肾上腺素能交感神经纤维支配,在刺激期间增加水和钠的吸收,伴随着肠道通透性的增加。同时,在大肠迷走神经的影响下,肠上皮杯状细胞产生的粘液减少

值得注意的是,一方面,粘液为肠道上皮细胞提供保护,使其免受共生体及其代谢产物的影响,另一方面,粘液阻止免疫细胞的过早激活。因此,粘液层的减少和肠壁通透性的增加可导致肠道细菌的紊乱和肠上皮细胞的空间分离

Wistar大鼠中显示,出生后早期有限的筑巢压力会导致高皮质类固醇激素血症增加肠道通透性,减少粪便微生物多样性,导致肠道微生物群组成失衡。肠道血供减少不仅是由于ANS交感分裂的影响,也是由于CVD的致病影响。

几项研究表明,肠道供血衰竭伴随着多种类型的CVD:心肌梗死、严重动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、糖尿病和肥胖。因此,CVD期间肠道内的血供衰竭是由多种机制同时决定的。

肠血供减少伴有组织缺氧,而肠粘膜缺氧最为敏感。

肠粘膜是一种支持粘液层以及微生物群与上皮下组织空间分离的解剖结构。在缺氧期间,有氧和无氧分解代谢循环中的葡萄糖转化会在中间阶段损害能量的生物合成。这导致活性氧(ROS)的释放。

由于活化免疫细胞的积累和 ROS 的产生,再灌注会增加缺血性损伤的破坏性影响。活性氧蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸具有高反应性,导致肠上皮完整性受损。至于肠道菌群与缺血性肠道损伤之间的关系,在大鼠模型中显示,肠道缺血-再灌注损伤导致肠道菌群发生显著变化,大肠杆菌和口腔普氏杆菌数量增加,随后在愈合阶段乳酸杆菌数量增加

同时,在急性心肌梗死大鼠模型中证明,肠道微生物群的改变会导致肠道炎症和细胞凋亡的发展,也就是说,肠道缺血不仅会导致肠道微生物群失衡,反之亦然,肠道微生物群的变化会导致肠道损伤

肠上皮层-肠屏障-心脏代谢疾病

除粘液层外,肠上皮层在提供肠屏障功能方面也起着重要作用。肠上皮层由与紧密连接蛋白连接的上皮细胞组成,特别是紧密连接蛋白、封闭蛋白、钙粘蛋白和粘附分子。

紧密连接蛋白作为肠-脑轴结构中肠屏障的重要元素。研究表明,脑肠肽ghrelin可以减轻动物模型脑出血后激活紧密连接蛋白 zonula occludens-1 和 claudin-5 的肠道屏障功能障碍。

一些研究通过改变紧密连接蛋白证明了肠道微生物组变化与肠道屏障损伤的关系。例如,植物乳杆菌增强上皮屏障刺激基因的表达,这些基因参与紧密连接zonula occludens-1、zonula occludens-2 和 occludin 的信号通路。

在小鼠模型的另一项研究中也证明了相同的效果,其中用乳酸杆菌、双歧杆菌和链球菌的混合物治疗增加了紧密连接 zonula occludens-1 和紧密蛋白的表达。紧密连接完整性的改变可导致与代谢宿主状态受损相关的细菌或细菌代谢物的流入增加,表现为心脏代谢疾病

神经免疫网络形成中的肠道微生物群

肠上皮和粘液屏障位于肠道环境、肠道细菌和免疫系统之间。

众所周知,肠上皮层包括不同类型的细胞:

肠细胞

杯状细胞

肠内分泌细胞

潘氏细胞

簇状细胞

M细胞

以及多种专业免疫细胞,如

淋巴细胞

树突状细胞

巨噬细胞

均位于肠粘膜表面附近

上皮内淋巴细胞第一个对致病因素做出反应的免疫细胞,它侵入上皮并传播树突以检测肠腔抗原

其他细胞位于有组织的淋巴结构中,如派尔斑和隐斑,或分散在固有层内

巨噬细胞和树突状细胞等专业免疫细胞类似肠上皮细胞表达先天免疫受体,如模式识别受体,包括 Toll 样受体 (TLR) 和核苷酸结合蛋白,含有寡聚化结构域 (NOD)。

潘氏细胞合成抗菌分子受 TLR4/MyD88 和 NOD2 信号传递的调节,这些信号传递受肠道微生物的控制。

TLR 通过激活促炎信号通路以响应微生物抗原,在先天免疫系统中发挥着重要作用。

肠道免疫细胞通过细胞因子或直接的细胞连接支持肠道黏膜的屏障功能。因此,由 Th17 细胞或 3 型先天性淋巴细胞 (ILC3) 产生的 IL-17 和 IL-22 会增加肠上皮细胞分泌的 AMP 和 Reg3 家族蛋白 。

此外,上皮内淋巴细胞产生的 IL-6 可增强肠上皮细胞增殖并促进损伤后黏膜的修复。然而,其他促炎细胞因子,如 TNF-α 和 IFN-γ,通过抑制 β-连环蛋白/T 细胞因子 (TCF) 信号传递来抑制上皮细胞增殖 。

肠上皮细胞还通过分泌细胞因子和趋化因子来调节宿主免疫反应

在用革兰氏阴性细菌大肠杆菌和变形杆菌的鞭毛蛋白刺激肠内皮期间,TLR5 / MyD88 信号促进 IL-8 的产生,IL-8 将中性粒细胞募集到固有层中。

前面CVD中提到的胆囊收缩素胰高血糖素样肽 (GLP) 和血清素由肠道内分泌细胞分泌,影响肠道免疫系统的活动。

胆囊收缩素通过 CD4+ 细胞和 B 细胞调节细胞因子的分化和产生。值得注意的是,交感神经系统调节的消化腺活性的降低间接影响免疫细胞的活性。

有趣的是,微生物群对上皮肠屏障的影响不仅取决于免疫成分,还取决于其他影响。特别是,由肠道微生物群合成的短链脂肪酸被用作上皮细胞的能量来源,并间接增强上皮屏障。微生物代谢产物吲哚通过激活孕烷-X 受体具有防御屏障作用,并增加胰高血糖素样肽-1 的分泌。

无法保存肠上皮的复杂解剖和功能特征会降低上皮屏障的抗菌、免疫调节和再生能力。粘膜的破坏导致共生细菌及其代谢物从肠腔转移到上皮下组织,导致促炎细胞因子的分泌。反过来,这会导致器官功能障碍,并伴有肠粘膜炎症。

现在越来越多的证据表明,肠道细菌的代谢物在炎症过程中通过被破坏的肠道屏障进入循环。

微生物组介导疾病的三个因素:

首先,肠道细菌的代谢物是慢性免疫反应的永久激活剂,会在肠道以及整个生物体中引起持续性炎症

其次,先天免疫系统成熟期肠道微生态失调导致免疫耐受性受损,随后表现为自身免疫和自身炎症性疾病。

第三,微生物组可以影响控制肠道远处组织特异性免疫的免疫因素

考虑到肠道微生物群在神经免疫网络形成中的作用脑源性神经营养因子 (BDNF) 是一种应激蛋白,是神经营养因子家族的成员,可增加大脑中神经元对功能障碍的抵抗力,并提供神经系统的可塑性

BDNF 控制了广泛的过程,包括微生物群-肠-脑轴参与心脏代谢疾病的发病机制。研究表明,BDNF 信号可能介导间歇性禁食对血糖调节和心血管功能的影响 。此外,研究表明,用高剂量益生菌治疗可以调节斑马鱼的行为,导致一些大脑相关基因的表达发生显着变化,例如 BDNF。因此,BDNF 可能代表了微生物-肠-脑轴的分子机制。

神经免疫轴:微生物群-肠-脑-CVD

肠道粘液膜的缺氧损伤、微生物群转移到上皮下组织、肠上皮屏障功能的破坏、肠道细菌代谢产物和炎症细胞因子的合成使肠道成为最大的内毒素源。炎症介质通过全身血液和淋巴循环到达神经系统中心

血脑屏障

血脑屏障 (BBB) 在妊娠期间形成,充当大脑和血液循环系统之间的选择性过滤器。肠道微生物群和微生物代谢物在血脑屏障形成中的重要性已在不可知菌小鼠身上得到证实。在没有肠道微生物的情况下,与正常动物的血脑屏障相比,小鼠的血脑屏障变得具有渗透性

研究发现,大脑的淋巴系统流入脑脊液,进入蛛网膜下腔,并进一步进入颈深淋巴结脂质的溶解度、蛋白质的三级结构、浓度、分子质量和化合物的电荷决定了介质从外周血供应和淋巴系统到大脑的通道。

外周血中的细胞因子主要是亲水性的,可以调节神经系统的免疫功能。研究还表明,静脉注射吲哚(类似于色氨酸的细菌代谢产物)可以克服BBB

LPS(脂多糖)的神经炎症效应通过外周组织中的TLR激活发挥作用,通过血脑屏障阳性的促炎细胞因子在神经系统中引起继发效应

血脑屏障和淋巴血管系统被认为是信号进入大脑的入口。例如,循环免疫细胞和炎症介质(包括宿主和细菌的激素和神经递质)以及迷走神经刺激代表了有助于直接或间接微生物信号从肠道传输到大脑的机制 。

炎性细胞因子也是激活中枢神经系统的一个重要因素,作为对各种刺激的反应,包括在肠道病理过程中激活下丘脑-垂体-肾上腺轴的促炎性细胞因子。

肠易激综合征患者的皮质醇和促炎细胞因子白细胞介素IL-6和IL-8显著升高。IL-1α细胞因子在中枢神经系统水平上刺激机体的整个葡萄糖代谢;IL-6、IL-1、TNF-α和IFN细胞因子相互独立地刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)。

除了炎性细胞因子外,炎症期间环氧合酶系统合成的前列腺素也参与HPA轴的激活。多项研究发现炎性细胞因子(TNF-α、IL-1和IL-6)在HPA轴激活中的作用。任何炎性细胞因子的注射都会刺激HPA轴,并导致循环皮质酮水平升高。值得注意的是,在LPS穿透后,任何细胞因子的阻断都不会阻断HPA轴的激活也就是说,如果肠上皮屏障功能停止LPS进入血液,那么细胞因子激活HPA轴的复制效应就会实现。那么接下来就是神经免疫性疾病和靶器官损伤了。

因此,所有炎症介质都会促进HPA轴的激活,而阻断任何一种细胞因子都不能减少HPA轴的刺激,因为它们之间存在重复效应

因此,下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活是大脑介导的对疾病的基本反应之一。HPA 轴被认为是神经内分泌系统的基础,它在心理和生理压力(包括感染)的影响下调节机体的稳态,促进对压力的充分反应。

所考虑的机制在慢性应激中非常重要。由于情绪唤醒的阈值不足以在CVD期间形成压力,因此神经系统中形成全值压力反应,随后通过肠内炎症介质持续激活HPA,激活ANS的交感分裂

值得注意的是,机体的整个复杂病理变化是通过急性应激途径发展起来的,而情绪成分(情绪刺激)与慢性应激阈值相对应或完全缺失。这个问题需要进一步研究。因此,综述的机制对神经系统中心(包括ANS中心)有激活作用,ANS中心反过来又支配内脏器官,包括微生物群居住的肠道

肠道介质-血液/淋巴-大脑-ANS-CVD疾病

结合有关肠道微生物群的机制及其与神经系统通过肠-脑轴发育紊乱的关系,可以初步得出结论在CVD期间,来自肠道的介质通过血流和淋巴进入大脑,并激活下丘脑核团。然后,只要下丘脑是ANS的节段上整体中心,ANS的交感神经分裂就会被激活

因此,来自肠道的介质到达ANS的节段上中心,并激活交感和副交分裂的工作,从而关闭肠道微生物群参与CVD发病机制的病理循环。许多发表的研究报告表明,微生物群介导的炎症介质的增加会加重CVD的病程预后。

研究还发现,恢复CVD患者的肠道菌群可以改善疾病的预后。使用增加阿克曼菌属、双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌和普氏杆菌的细菌数量的复合治疗制剂可改善CVD的病程

众所周知,双歧杆菌和乳酸杆菌属的细菌对肠壁具有局部抗炎作用。肠上皮屏障功能的恢复是因为肠壁炎症的减少,这意味着炎症介质在体循环中的水平降低,因此它们对神经系统的激活作用降低

尤其是,高血压与肠道微生物群紊乱和肠脑轴失调有关。在高血压大鼠模型中证明,长期开菲尔治疗可降低IL-6和TNF-α蛋白密度,并消除在下丘脑室旁核和延髓头端腹外侧区观察到的小胶质细胞激活,保护心脏调节核免受肠道介导炎症的影响,从而提供开菲尔的降压作用。在小鼠缺血性中风或脑缺血模型中进行的一些研究表明,缺血性中风脑损伤通过增加促炎反应和细胞因子、趋化因子和免疫细胞浸润大脑结构,促进肠道失调的发展,这与不良预后有关。

CVD患者肠道菌群与神经系统的相互作用

Suslov, Andrey V,, et al. J Clin Med. 2021

肠道微生物群参与了 CVD 的发病机制并决定了 HPA 轴的炎症激活。

一些研究调查了微生物组靶向制剂可改善 CVD 病程,减少动脉粥样硬化的进展和主要 CVD 并发症的风险 。

在这里,我们可以假设基于微生物组治疗的有益心脏保护机制是由于其对微生物组-肠道-脑轴的影响。

通过阻断左前冠状动脉诱发心肌梗死的大鼠中显示,与安慰剂组相比,使用基于瑞士乳杆菌和长双歧杆菌组合的益生菌可降低与心肌梗死相关的不同脑区的凋亡倾向。

另一项针对小鼠的研究表明,在实验性中风后,抗生素调节肠道微生物群可降低缺血脑内的LPS水平和神经炎症。一项针对冠心病患者的研究发现,益生菌鼠李糖乳杆菌与益生元菊糖复合物对抑郁、焦虑和炎症生物标志物具有有益作用。

CVD的干预措施建议

运动

建议所有成年人每周至少进行150-300分钟的中等强度或75-150分钟的高强度有氧运动,或两者的同等组合。当然要视身体状况而定,如果自身基础不太好,在能力和条件允许的情况下尽可能保持一些低强度活动。

减少久坐时间,适当进行轻度体力活动是有益的。

饮食和生活方式

饮食对人类健康的多个方面都有重大影响,不健康的饮食模式(例如高脂肪的西式饮食)与动脉粥样硬化、代谢综合征和肥胖症等一系列慢性疾病的风险增加有关。免疫系统正在成为这种关系的关键中介,通过食物诱导调节与慢性炎症相关的促炎/抗炎因子以及增加/减少各种病理结果的风险。

支持这一观点的大型流行病学研究表明,以高摄入饱和脂肪和低纤维为特征的饮食模式与促炎生物标志物水平升高有关,例如 C 反应蛋白 (CRP) 和白细胞介素 IL- 6。相反,摄入大量水果和蔬菜和/或经常食用鱼类的饮食模式与较高的脂联素血清浓度相关,脂联素具有抗炎特性。

这些观察性研究得到了干预试验的进一步支持,干预试验表明饮食可能会影响血清炎症生物标志物谱。例如,高胆固醇食物的饮食干预增加了对胰岛素敏感的参与者的 CRP 和血清淀粉样蛋白 A 浓度。

Yu E, et al.,J Am Coll Cardiol. 2018

健康的饮食可以降低心血管疾病和其他慢性疾病的风险。从更多荤食(以动物为基础的)饮食模式转变为素食(以植物为基础的)饮食模式,可能会减少心血管疾病。

建议饮食中多吃水果、蔬菜、坚果等;少量食用低脂乳制品和海鲜;而且尽可能少摄入加工肉类、含糖饮料、精制谷物、盐等。

戒烟可迅速降低心血管疾病风险,是预防动脉粥样硬化性心血管疾病最具成本效益的策略。

建议限制饮酒或戒酒,每周最多饮酒100g。

通过改变生活方式来达到和保持健康体重,对这些指标可产生有利影响(如血压、血脂、血糖等),并降低CVD风险。

当饮食和体力活动改变以及其他常规的非侵入性干预措施效果不佳时,应考虑对高危人群行减重手术;也可以考虑使用具有心血管保护作用的抗肥胖药物。

压力管理

新指南提出心理压力与动脉粥样硬化性心血管疾病风险相关,需要加强对心理障碍患者的关注和支持,对其进行生活方式和药物干预,方式包括呼吸练习、冥想、写日记、适当锻炼、与大自然接触、与他人建立联系等,尽可能改善压力症状和生活质量,可改善心血管疾病。

日常健康管理

通过对血压,血糖,血脂等指标的日常监测来了解健康状况,也可以通过肠道菌群健康检测等方式来了解慢病风险,阻断这类慢病的进程,预防控制代谢紊乱,从根本上预防心血管疾病的发生。

结 语

本文主要基于研究阐述免疫、炎症的神经调节以及肠道菌群如何参与 CVD 的发病和进展。

CVD的初始阶段肠道微生物群在其发病机制中的作用是次要的,这意味着细菌的定性和定量变化不像在随后的阶段那么重要。

然而,后来,当肠道微生物群决定了下丘脑-垂体-肾上腺轴的炎症激活水平时,肠道微生物群的变化对CVD的发展具有重要意义。

在CVD进展过程中,肠道细菌与肠壁的病理过程密切相关,成为CVD发病机制中的关键因素之一。在这方面,试图确定与CVD进展过程最相关的肠道细菌,可能是开发CVD诊断、预防和治疗新相关方法的重要一步。

此外,注意通过饮食衍生的微生物代谢物、炎症反应转变、校准神经免疫从而影响CVD干预和治疗反应。

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具体基于肠道菌群的饮食调节,以及CVD 进展中的饮食-微生物群串扰的机制,菌群代谢产物的作用等详见本次推文的第二篇:

《 饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用 》主要参考文献:

Carnevale D. Neuroimmune axis of cardiovascular control: mechanisms and therapeutic implications. Nat Rev Cardiol. 2022 Mar 17. doi: 10.1038/s41569-022-00678-w. Epub ahead of print. PMID: 35301456.

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Suslov, Andrey V et al. “The Neuroimmune Role of Intestinal Microbiota in the Pathogenesis of Cardiovascular Disease.” Journal of clinical medicine vol. 10,9 1995. 6 May. 2021, doi:10.3390/jcm10091995

Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. The microbiome and innate immunity. Nature. 2016 Jul 7;535(7610):65-74. doi: 10.1038/nature18847. PMID: 27383981.

Huh JR, Veiga-Fernandes H. Neuroimmune circuits in inter-organ communication. Nat Rev Immunol. 2020 Apr;20(4):217-228. doi: 10.1038/s41577-019-0247-z. Epub 2019 Dec 17. PMID: 31848462.

Frank L J Visseren, François Mach, Bryan Williams,et al., ESC Scientific Document Group, 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies With the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC), European Heart Journal, Volume 42, Issue 34, 7 September 2021, Pages 3227–3337

个体肠道菌群是精准营养干预代谢健康成功的基础

谷禾健康

现状

全球肥胖患病率的上升是一个主要的社会经济负担,肥胖与许多疾病的风险增加有关,包括糖尿病、心血管疾病和癌症。

尽管人们努力改善生活方式选择,提高对潜在病因的认识,但在预防和治疗肥胖方面的长期成功似乎有限,因为饮食诱导的体重减轻在5年随访后仅维持约25%

近年来,在了解肠道微生物群作为宿主能量和底物代谢调节器参与肥胖和相关心脏代谢并发症方面取得了进展。因此,通过肠道微生物群靶向宿主代谢可能是饮食干预减轻体重的一项重要策略。

过去十年中,关于肠道微生物组对宿主代谢影响的研究数量呈指数增长,研究的数量和质量都在迅速发展,这些研究表明,基线微生物组成可以预测包括肥胖在内的代谢综合征。然而,研究同时表明微生物群组成的调节不可能会在所有条件下对人体代谢产生重要积极的影响,而这种影响取决于个体的特征,例如年龄、习惯性饮食、代谢表型和基线肠道微生物谱。

肠道微生物群的组成由可遗传、人口统计和环境因素决定,包括出生时的分娩方式、年龄、性别、胃肠道转运时间和药物使用。但是诸多因素中,饮食已成为塑造和定义肠道微生物组的关键因素。

饮食尤其是膳食纤维等引起的肠道微生物群组成和功能变化与肥胖和相关疾病的发展有关。这些研究结果发现肠道微生物群的个体间差异可以作为对抗肥胖代谢疾病的更精确饮食方法的基础。

本文将介绍有关饮食成分、肠道微生物组和宿主代谢之间相互作用的知识和研究成果,以及如何整合这些知识来制定基于精确的营养策略,以改善人类的体重控制和代谢健康

肠道微生物组和宿主代谢表型

01

肥胖和II型糖尿病中的肠道微生物组成

厚壁菌/拟杆菌门

肠道微生物群影响免疫功能和上皮完整性、能量和底物代谢以及葡萄糖稳态。初步研究表明,与瘦个体相比,肥胖的人类和啮齿动物的厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加,但也有个别研究未能观察到这种差异,甚至报告了比例下降。

多样性和微生物基因丰富度

在代谢健康与不健康个体的比较中,代谢不健康组的α多样性较低。而且重度肥胖症患者的低微生物基因丰富度比例高达75%,而瘦或超重/中度肥胖症患者的低微生物基因丰富度比例为23%-40%。

(小编推测可能是由于中重度肥胖人群其饮食比较丰富且量大,微生物不需要太多多余的基因就可以代谢获得生存繁殖的食物,而较瘦的个体食物不太丰富,那么菌需要更多的基因才获取生存的食物和繁殖生存)

具体菌属

具体而言,颤螺菌属(Oscillospira)和 红蝽菌科(Coriobacteriaceae)的细菌与良好的代谢健康相关。 在一项包含正常体重和超重/肥胖人群的研究人群中,特定菌属的丰度与代谢特征相关。 例如,产气柯林氏菌、Dorea formicigenans 和 Dorea longicatena 在超重/肥胖人群中的丰度更高

Akkermansia属的细菌是最有说服力的证据,它与患肥胖症和代谢综合征的风险呈负相关。在超重/肥胖患者中,为期 3 个月的 Akkermansia muciniphila 补充剂可改善胰岛素敏感性并降低肝功能障碍和炎症的血液标志物。

基线菌属

另一项研究表明,在瘦肉型个体中,嗜粘菌A.muciniphilaAlistipes obesi显著富集,而在肥胖型个体中,Ruminococcus gnavus显著富集。该研究还确定,当在基线检查时高丰度存在的菌,如Blautia wexlerae 和 Bacteroides dorei 减肥前以高丰度存在时将有助于减肥。此外,基线普雷沃菌属 Prevotella)普氏菌丰度可以预测肥胖人群在膳食纤维干预减肥中是否可以成功

此外,与健康个体相比,II型糖尿病患者和代谢受损个体表现出微生物功能改变和发酵能力降低,尤其是产丁酸盐细菌丰度较低的个体。此外,胰岛素抵抗个体的肠道微生物组可能具有增加的生物合成潜力,并减少了支链氨基酸(BCAA,主要由Prevotella copri,B. vulgatus驱动)的吸收和分解代谢,这与有害代谢效果有关。

总之,代谢受损个体的微生物基因丰富度和多样性降低。肠道微生物群组成和功能的个体差异与饮食干预的反应变化有关

02

饮食、大量营养素和微生物概况

在当前的西方世界,习惯性饮食结构已转向高能量密集型食物,包括相对较高的饱和脂肪简单碳水化合物含量,以及较低的膳食纤维含量。尤其是膳食纤维的消耗,以及大量营养素的质量和消耗量都会强烈影响肠道微生物群的组成和功能。基于人群的宏基因组分析揭示了微生物组成和多样性与60多种饮食因素的习惯饮食之间的关联。这些因素包括能量和大量营养素的摄入,以及面包和软饮料等特定食品的消耗。这些数据证实了饮食对塑造肠道微生物群的重要性。

饮食塑造肠型

在一项纵向单卵双生子研究中,粪便微生物群分析表明,能量的习惯性摄入、不饱和脂肪酸(FA)的类型和可溶性纤维会影响微生物群的组成,尤其是拟杆菌属和双歧杆菌的丰度。微生物肠道类型与长期习惯性饮食密切相关,尤其是蛋白质和动物脂肪(拟杆菌属)与碳水化合物摄入(普雷沃氏菌属)相比。

与此一致,长期坚持地中海饮食与特定分类群以及肠道微生物谱的功能有关。肠道微生物组的组成是地中海饮食与心脏代谢疾病风险之间保护性关联的调节因素。当比较习惯性高脂肪饮食和高碳水化合物饮食时,高脂肪饮食的微生物多样性似乎较低。此外,与高(饱和)脂肪饮食和高碳水化合物/纤维饮食相比,微生物多样性似乎更低。这种饮食诱导的失调被认为是肥胖症代谢障碍的诱因。

饮食干预菌群变化较快,但是整齐菌群结构稳定

虽然主要在动物模型中得到证实,但数量有限的人体研究表明,饮食干预引起的微生物组成和功能改变可能已经在饮食摄入改变后的几周甚至几天内发生。在人类中,在严格转向完全以植物或动物为基础的饮食后,发现了适度的微生物变化。这些相当极端的饮食干预形式提供了对饮食-肠道微生物组相互作用的潜在机制的见解,并表明饮食干预引起的微生物变化可能会非常迅速地发生

与此一致,一项小型控制喂养研究显示,在开始高脂肪/低纤维或低脂肪/高纤维饮食后 24 小时内微生物组组成发生了变化尽管在整个为期 10 天的研究中肠型特征保持稳定。这些研究结果表明,成年人存在微生物复原力的趋势,这可能与长期习惯性饮食摄入有关。然而,由于缺乏对肠型动力学和复原力的理解,细菌肠型的概念受到了其他几项研究的质疑。

一项为期 1 年的干预研究比较了限制能量的地中海饮食和增加体力活动与等热量地中海饮食对超重/肥胖成年人的影响,结果显示两组之间肠道菌群组成的变化存在显著差异。尽管如此,两种饮食的微生物转移趋势是相同的。这表明饮食模式对于肠道微生物的整齐迁移起关键作用。

饮食与肠道和宿主代谢中的糖酵解和蛋白水解发酵之间的相互作用

Jardon KM et al., Gut. 2022

膳食纤维的发酵主要发生在近端结肠并产生 SCFA,既可以用作肠细胞的燃料,也可以充当外周信号分子。SCFA 通过影响 GLP-1 和 PYY 的分泌,参与集中调节食物摄入和能量消耗

蛋白质发酵主要发生在远端结肠并产生更多样化的代谢物,包括与肠道和代谢健康有害影响的 BCFA

绿框表示 SCFAs 对周围器官代谢过程的影响。

蓝色边框表示蛋白水解发酵产物的相反方向位点方向(虚线)或未知方向(无线)的影响。

BCFA,支链脂肪酸;FA,脂肪酸;GLP-1,胰高血糖素样肽 1;PYY,肽YY;SCFA,短链脂肪酸;TMAO,三甲胺 N-氧化物。

膳食碳水化合物代谢、微生物组成和代谢健康

成人肠道微生物组的塑造在生命早期就已经开始,这取决于诸如暴露于母体微生物组、分娩方式和早期暴露于膳食成分等因素。在所有生命阶段影响肠道微生物群组成和功能的众多因素中,饮食是调节特定细菌种类及其功能的丰度的关键。反之亦然,个人对某种饮食或饮食成分的反应可能在很大程度上受肠道微生物群特征的影响。

01

微生物组和糖酵解发酵

肠道微生物群能够发酵宿主无法获得的食物成分。小肠中不能被酶分解的膳食纤维和其他复杂碳水化合物可以(部分)被大肠中的细菌发酵,这一般是细菌作为首选能源,发酵后产生微生物产品,如短链脂肪酸(主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)。

主要的产丁酸菌属于厚壁菌门,尤其是:

Faecalibacterium prausnitziiClostridium leptumEubacterium rectale 、Roseburia.

其他短链脂肪酸的产生由双歧杆菌等细菌介导,双歧杆菌在碳水化合物发酵过程中产生乙酸盐和乳酸。此外,A. muciniphila 物种同时产生丙酸盐和乙酸盐。

稳定同位素技术与13 C标记的短链脂肪酸可根据呼吸、尿液和血液分析对体内结肠产生的短链脂肪酸进行量化。短链脂肪酸主要在结肠中形成,其中约95%随后被吸收。

短链脂肪酸的作用

丁酸盐主要用作结肠细胞的主要能量来源,而丙酸盐和乙酸盐则通过门静脉进入肝脏。特别是,乙酸盐在进入体循环后也能到达外周组织,引起多种代谢和饱腹感相关效应

短链脂肪酸可与G蛋白偶联受体(GPRs)结合。研究最好的受体包括GPR41、GPR43、GPR109a和GPR164,它们在大量细胞中表达,包括结肠上皮、胰腺β细胞、免疫细胞和周围组织,如脂肪组织

短链脂肪酸对外周组织的影响包括脂肪生成、抑制脂肪组织脂肪分解(尤其是通过乙酸盐)和减轻脂肪细胞炎症、骨骼肌脂质氧化能力增加、胰腺胰岛素分泌和β细胞功能增加,肝脏的胰岛素敏感性和脂质氧化增加并改变肠-脑相互作用。但是注意这些数据主要来自体外和啮齿动物研究。

短链脂肪酸减脂(人类研究)

在人类研究中发现,长期结肠丙酸盐输送可防止体重增加减少腹部肥胖和肝细胞内脂质含量,并防止超重成年人胰岛素敏感性的恶化。与这些发现一致,人体内数据表明,在超重或肥胖的成年人中,饮食诱导微生物短链脂肪酸产生变化或直接结肠短链脂肪酸输注后,空腹脂质氧化和静息能量消耗增加

02

膳食纤维与代谢健康

碳水化合物的消化是一个复杂的过程,涉及摄入的碳水化合物类型的特定酶。大多数可消化的膳食碳水化合物在小肠中被消化和吸收,而某些不可消化的碳水化合物,包括抗性淀粉和膳食纤维,很容易被结肠中含量最高的肠道微生物发酵。

膳食纤维对肠道菌群的有益影响

膳食纤维已被证明对与健康益处相关的肠道微生物群的组成和功能具有显著影响。这些因膳食纤维的结构、物理和化学特性可能会有所不同,例如水溶性、粘度、粘合和膨胀能力以及发酵性。高度可发酵的纤维,如 β-葡聚糖、菊粉和低聚半乳糖,在对微生物群组成和肠道代谢物产生的影响方面得到了很好的定义,而不溶性纤维虽然部分发酵,但大多数人都知道它们对粪便的有益作用一致性和结肠传输时间。

摄入高纤维饮食有益地影响宿主的健康,其中包括影响葡萄糖和脂质代谢。重要的机制包括调节营养吸收或产生短链脂肪酸,但有关膳食纤维对健康影响的数据存在争议。

对于膳食纤维研究中不一致发现的解释:

  • 需考虑膳食纤维多样化

首先,在大多数人体研究中,只补充了一种特定的可发酵纤维,因此只刺激了一种或几种个体(潜在有益的)细菌属。后者的后果可能是其他必需细菌或核心菌属的丰度减少,这可能导致微生物生态系统的不平衡。因此,合刺激多种不同细菌属的不同纤维可能对维持微生物丰富度以及对免疫状态和代谢健康产生更显著的(相加或协同)影响很重要,所以多样化膳食纤维和饮食摄入对于健康益处的微生物调节更有用。

有趣的是,一项研究表明,结肠中产生短链脂肪酸的部位可能是代谢健康的决定因素。急性远端结肠乙酸盐给药增加了超重男性的循环乙酸盐浓度,增加了脂肪氧化和刺激饱腹感激素 PYY,并降低了血浆肿瘤坏死因子-α。与远端输注相比,近端结肠中的乙酸盐给药不影响代谢特征。因此,通过结合不同的膳食纤维和/或更复杂的膳食纤维,针对远端结肠中微生物物种的膳食纤维可用性和短链脂肪酸形成,可能是改善免疫和代谢健康的有前景的策略

TIPs

短链脂肪酸在一定范围内是越高越好,但是超过一定范围,也会产生害处。例如,高纤维饮食增加丁酸盐,诱导Stx受体球形三酰神经酰胺表达从而促进致病大肠杆菌定植。

此外,有益的短链脂肪酸一般需要通过结肠部位的菌群发酵产生,如果外源性的补充摄入,例如,丙酸盐有助于防止食物上霉菌,被广泛使用于烘焙食物、动物饲料和人造调味品中。如果长期摄入过量含有丙酸盐的食物,可能会增加人类患糖尿病和肥胖症的风险。

  • 需考虑基线微生物组或代谢表型

其次,到目前为止,大多数膳食纤维干预研究都没有考虑基线微生物组或代谢表型。基线肠道微生物组的特征可能与饮食干预结果密切相关。例如,已经表明肠道微生物群对膳食纤维(抗性淀粉与非淀粉多糖)的反应可以根据肥胖男性的基线微生物多样性来预测。高微生物多样性与微生物群的较低膳食反应性相关,这可能支持肠道微生物的更高多样性与微生物生态系统的稳定性有关的假设

与此一致,与基因计数低的个体相比,基线时的高微生物基因计数与对减肥饮食的不太明显的反应有关。在低基因计数组中,基因丰富度和临床参数有所改善,尽管在基因丰富度低的个体中炎症标志物的变化不太明显。

一项针对肥胖个体的研究表明,不是基线微生物多样性而是厚壁菌门的基线丰度预测了个体微生物群的饮食反应。总之,这些发现表明微生物多样性并不总是饮食反应性的预测指标,这意味着需要进一步研究以更好地了解复杂的饮食-微生物组-宿主代谢相互作用。

  • 习惯性饮食和纤维摄入量

作为对菊粉型果聚糖益生元的反应,具有高习惯性膳食纤维摄入量的健康个体的肠道菌群组成发生了更大的变化,而习惯性纤维摄入量低的人肠道菌群似乎更能适应变化。在II型糖尿病患者中进行的一项研究表明,膳食纤维促进了一组精选的产生短链脂肪酸的菌株,而许多其他微生物,包括蛋白水解发酵中的微生物,要么减少要么不变,表明微生物基因丰富度总体下降。粪便短链脂肪酸增加,尤其是丁酸盐,伴随着葡萄糖稳态的改善。因此,如几项人类纤维膳食干预研究所示,更高的微生物基因丰富度本身可能无益,但生理结果可能更依赖于微生物网络的功能

在一项调查 6 周全麦饮食对体重变化影响的研究中,普雷沃氏菌属高基线丰度与超重、健康成年人的体重减轻程度较高相关。这些发现表明,作为对特定饮食干预的反应,肠道微生物群的影响调节剂具有预测能力。

此外,发现超重前驱糖尿病个体与瘦个体相比,对短期施用长链菊粉抗性淀粉的微生物多样性和餐后胰岛素敏感性的变化的反应降低。与此一致,最近的研究表明,基线肠道微生物特征可以预测补充 3 个月长链菊粉后 BMI 的变化,这种效应在不同个体的粪便微生物群定植的小鼠中得到了复制。

有趣的是,可溶性菊粉纤维已被证明可以降低空腹血糖受损人群的胰岛素抵抗,但不能降低葡萄糖耐量受损的人群。鉴于空腹血糖受损与肝脏胰岛素抗性密切相关的发现,后一发现可能表明纤维 – 肠道微生物群 – 宿主代谢串扰中的组织特异性

总体而言,益生元膳食纤维对代谢健康结果的有效性可能取决于几个参数,包括基线微生物组成以及微生物发酵的部位

膳食蛋白质代谢、微生物组成和代谢健康

01

微生物组和蛋白质水解代谢

低膳食纤维的西方饮食人群中,结肠远端的微生物群更擅长于利用剩余肽和蛋白质的发酵,因为首选的燃料,可发酵碳水化合物,已经在近端结肠中被人体大量使用。这种蛋白水解发酵过程的产物包括气体产物,如氢、甲烷、二氧化碳和硫化氢;BCFAs异丁酸酯、2-甲基丁酸酯和异戊酸酯(源自BCAAs发酵)、酚类和吲哚类化合物(源自芳香族氨基酸微生物发酵)以及较小的、未知的短链脂肪酸。

与糖解发酵产物相比,大多数蛋白水解发酵产物被认为对宿主肠道和代谢健康有害,尽管一些动物数据表明吲哚和硫化氢对肠道和外周组织功能有益。

例如,一些只能由肠道细菌(吲哚)或哺乳动物宿主(酪胺、色胺和短链脂肪酸)产生的氨基酸衍生化合物通过影响GLP-1和肠内分泌细胞血清素的分泌,直接影响哺乳动物的饱腹感和肠道运动

然而,大多数这些化合物对宿主肠道和周围组织的生理作用仍不清楚。许多此类化合物的人类来源细菌来源之间的区别尚未完全确定,需要进一步的体内研究来验证此类效应。

结肠中糖酵解蛋白水解发酵之间的平衡,以及对宿主生理的假定有益有害调节之间的平衡,可能对制定饮食干预策略很有意义

一些研究表明,增加膳食纤维的摄入量,特别是缓慢发酵纤维的摄入量,会减少肠道微生物群仅产生有害的蛋白水解代谢物,使得整体发酵平衡向更有益的糖酵解发酵转变

02

膳食蛋白质和微生物群组成

摄入的膳食蛋白质首先在小肠中胰酶和来自肠细胞的肽酶消化。然后,大量的寡肽和氨基酸通过肠细胞转运蛋白被转运到门静脉血流中,在那里它们被用作蛋白质合成的氨基酸前体或被代谢为燃料或肠粘膜代谢物必需的前体

由于远端小肠和近端结肠中的大多数细菌优先使用可发酵碳水化合物而不是蛋白质,因此大多数氨基酸作为能量来源的发酵发生在碳水化合物被耗尽的远端结肠

摄入的蛋白质到达大肠的百分比也可能取决于蛋白质质量,估计约为 10%。由于植物的细胞壁不易消化,源自植物的蛋白质消化率较低,而源自动物的蛋白质更容易在大肠中消化,这表明功能结果存在潜在差异

酪蛋白是一种从动物产品中提取的相对缓慢消化的蛋白质,是防止高脂肪/高蛋白饮食小鼠体重增加和脂肪量增加的最有效蛋白质来源。

蛋白水解和糖酵解发酵之间的平衡可能决定对生活方式干预的反应情况,因此应在未来的研究中加以考虑。

流行病学研究还表明,摄入乳制品素食蛋白质来源与预防肥胖有关,而大量摄入肉类(尤其是红肉)则预示着体重增加会更高。

尽管研究较少,但蛋白质摄入已被证明会影响微生物群的组成和功能。效果取决于蛋白质的氨基酸组成和消化率,而蛋白质的来源和摄入量会影响它们。

蛋白质摄入影响微生物组成

在大鼠研究中,高蛋白饮食与C. coccoides, C. leptum, F. prausnitzii 减少有关,而超重或肥胖雄性Roseburia, E. rectale, C. aerofaciens, Bacteroides, Oscillibacter 减少

值得注意的是,以等热量的方式比较高脂肪/高蛋白饮食中等蛋白质或低蛋白质饮食导致饮食之间碳水化合物或脂肪含量差异。因此,对于所有的等热量膳食宏量营养素交换研究,很难确定导致肠道微生物群组成变化的主要膳食因素,这可能归因于一种(宏量)营养素的增加或另一种营养素的减少。

膳食脂肪与多酚、微生物组成和代谢健康

膳食脂肪已被广泛研究与饮食相关的代谢疾病(如肥胖)相关,但其对人类肠道微生物群的影响尚不明确,而且研究通常会得出相反的结果。

01

膳食脂肪影响微生物群组成

不同类型的脂肪酸(饱和、单不饱和、多不饱和脂肪酸)、碳链长度饱和度可能对肠道微生物群组成有明显影响

横断面研究表明,食用富含动物蛋白和脂肪的饮食与拟杆菌属肠型有关,而高纤维、水果和蔬菜的摄入与健康成年人的普氏菌肠型有关。

此外,主要饱和脂肪酸(SFA)的高摄入量与成人和婴儿肠道微生物丰富度和多样性的降低有关。在超重和肥胖人群中, 主要饱和脂肪酸与肠单胞菌属呈负相关,而主要饱和脂肪酸与Roseburia正相关,后者在体重正常的个体中也非常丰富。在这项研究中,根据 BMI习惯性 主要饱和脂肪酸摄入量产丁酸菌表现出相反的关联特征。

总体而言,应该注意的是,与膳食纤维相比,膳食脂肪-微生物组-宿主生理学相互作用的研究较少,而且其机理知识主要基于动物研究。根据人类生理学比较难解释这些发现,应进一步研究。

02

多酚对微生物群组成和代谢的影响

多酚主要作为酚类化合物存在于水果和蔬菜中,以其作为抗氧化、抗炎、心脏保护、癌症预防和神经保护剂有益作用而闻名。

补充天然存在于茶中的表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate) 2个月,对肥胖小鼠胆汁酸代谢疣微菌科Verrucomicrobiaceae丰度均有影响促进A. muciniphila丰度的增加。在其他研究中,后者与有益的代谢作用有关。

此外,虽然也在动物模型中,但 8 周的多酚补充剂防止饮食引起的肥胖和肠道炎症,这与Akkermansia的丰度增加有关。在健康、超重或肥胖的个体中,12 周的白藜芦醇和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯联合补充剂改善了男性的代谢参数并减少了拟杆菌门,但女性没有。

以上两项研究都表明存在性别特异性微生物反应,在评估干预反应时应考虑这一点。

总体而言,在饮食中添加膳食多酚似乎可以促进肠道和代谢健康,尽管仍然需要对人体研究的机制见解。

迈向精准营养:结论和未来展望

基于微生物组的精准营养预测代谢健康参数,如血糖反应和变异性,或用于抵消代谢紊乱,目前已受到很大关注。

该领域的一项具有里程碑意义的研究表明,尽管餐后血糖反应的人际差异很大,但在机器学习算法的帮助下创建的个性化饮食(基于习惯性饮食、身体活动和肠道微生物群)可能会成功降低血糖反应和不良代谢健康,还有助于减肥

研究测试在对不同类型面包的血糖反应中发现了显著的人际差异,并且这种血糖反应可以通过基线微生物组特征来预测。值得注意的是,这些研究主要基于他们对急性膳食挑战和短期干预的反应,而不是长期干预反应。

肠道微生物组的预测能力正变得越来越明显,特别是在检查纤维和粪便微生物群移植效果的研究中。在长期的肠道菌群检测经验实践中也证实,基线微生物特征是对饮食干预(例如,膳食纤维或复合蛋白质)的反应性的有趣生物标志物,也是个性化健康管理的应该纳入的指标基础

微生物组-宿主代谢轴可能对胰岛素抵抗患者的饮食干预存在抗性,这表明干预可能需要更长的时间,或者需要摄入的功能性膳食成分(如膳食纤维)来诱导有益的效果。特定功能微生物群的特点是对膳食成分的不同消化能力,导致微生物代谢物(如 短链脂肪酸)的不同产生,随后影响宿主代谢的调节

总的来说,在评估饮食模式和常量营养素组成不同的饮食时,重要的是要同时考虑饮食成分的数量和质量,由于与宿主的微生物和代谢表型的不同相互作用,在整体饮食方法中要考虑到微量营养素和生物活性成分,如多酚。

对饮食干预的反应不仅取决于肠道微生物群的特征,还取决于饮食生活方式环境因素以及代谢表型等临床特征之间复杂的多因素相互作用

Jardon KM, et al., Gut. 2022

为了将基于精确的策略转化为医疗保健实践或指南,我们需要彻底了解为什么人们对饮食的反应不同,差异反应和相关表型是否长期保持,以及开发的算法在多大程度上是可重复的。

在饮食干预研究中通过最先进的方法进行详细的微生物和代谢表型分析至关重要。显然,鉴于复杂性,除了生活方式和环境因素的详细信息外,还需要详细的信息,包括出生方式、病史、药物使用情况(尤其是抗生素)、身体活动、心理压力和睡眠质量等。这也意味着需要先进的统计和建模方法来梳理不同因素的重要性。

主要参考文献:

Jardon KM, Canfora EE, Goossens GH, Blaak EE. Dietary macronutrients and the gut microbiome: a precision nutrition approach to improve cardiometabolic health. Gut. 2022 Feb 8:gutjnl-2020-323715. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323715. Epub ahead of print. PMID: 35135841.

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Jie Zhuye,Yu Xinlei,Liu Yinghua et al. The Baseline Gut Microbiota Directs Dieting-Induced Weight Loss Trajectories.[J] .Gastroenterology, 2021

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关于《CELL》最新研究:饮食,自闭症与肠道菌群的疑惑与讨论

谷禾健康

本文原创:谷禾健康

自闭症谱系障碍是一种神经发育疾病,其特征是社交和沟通困难限制性和重复性行为以及异常的感觉反应

自闭症的具体发病机制尚不能明确,但目前为止许多研究表明,自闭症与肠道微生物组之间存在很大关联性。

最新,Yap等人发表于Cell的一篇题为“Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations”的论文就自闭症与肠道菌群的关联给出了他们的研究成果。

其核心结论是:

肠道菌群与自闭症之间没有直接联系。自闭症儿童与正常儿童的肠道菌群差异是由于自闭症症状导致患儿的饮食多样性下降,饮食类型狭窄,从而导致肠道菌群多样性减少,进而引发便秘和消化道症状。

经过对论文的详细阅读,我们认为该结论的适用范围和可靠性需要进一步商榷。

我们来看看其研究设计情况。

关于肠道菌群这方面的研究,很关键的一个点是研究的样本数量。

01 样本数量有限,统计效力存疑

首先,这项研究涵盖了共247名儿童(2-17岁),其中自闭症患者99名,51名患者的兄弟姐妹,97名非自闭症儿童,样本来自澳大利亚自闭症生物银行Australian Autism Biobank (AAB)。

我们观察到样本人群相对于宏基因组来说样本数量还可以,但是99例自闭症患者样本还是让整个研究的统计效力及研究的适用范围有很大限制

02自闭症和队列样本年龄分布与自闭症发生年龄段不一致

自闭症属于神经发育疾病,虽然其病因复杂,但是疾病的发生阶段绝大部分在出生到3岁左右,主要影响了儿童早期的神经系统发育,导致出现神经发育滞后、刻板行为和社交障碍

类似的疾病还有注意力缺陷ADHD以及多动症等。越早期的干预其愈后和改善就越明显,因为早期神经系统发育是阶段性的,错过了发育阶段,很难在后期通过行为学等方面获得明显改善。

进一步查看研究样本的年龄分布我们发现,该研究的样本年龄均值在8.7岁

虽然范围在2-17岁,但是和自闭症发病阶段3岁以下的各组样本分别是7例、7例和8例,2岁以下的样本仅有1例。

也就是说,研究涉及的自闭症患者虽然仍然有着自闭症的诊断和行为表现,但是绝大部分样本均不是处于神经发育的最核心阶段,而且大部分样本应该是经历过多年的包括行为干预或其他治疗。

因为自闭症与早期行为发育相关,大部分确诊儿童可能其行为表现和社交能力直到成年可能仍然没有完全恢复或达到正常水平,可能在多年后即便其引发自闭症的病因(主要是环境或生理因素)已经消失,但症状或诊断仍然没有变化,这就意味着这些样本可能不能反映真实的自闭症发生时的神经发育和菌群状况,因而也不能说明菌群在自闭症的发病和发展过程中并无联系。

更重要的是肠道菌群的组成变化尤其是生命早期与年龄和发育阶段密切相关,3岁之前的肠道菌群基本上每个月龄都存在变化,3岁之后的肠道菌群会趋向于接近成年人的菌群构成,并逐渐成熟。

还需要注意的是,在6个月左右,由于固体辅食的引入,婴幼儿的饮食结构会发生重要变化,相对应的肠道菌群也会发生重要的转变,从乳制品代谢为主的韦荣氏菌、双歧杆菌、大肠杆菌为主逐渐进入以碳水化合物和蛋白质代谢为主的拟杆菌或普雷沃氏菌属等成年人常见核心菌群为主的菌群构成。这一变化阶段恰恰是自闭症对应早期神经发育的最重要阶段,而该研究基本没有这个阶段的样本。

研究中也明确提及肠道菌群构成年龄存在较强的相关性,在分析中是将年龄和性别作为协变量进行控制,但我们认为这种统计方式不足以解决儿童肠道菌群在不同年龄阶段的变化差异,需要进一步对不同年龄阶段或年龄的儿童进行单独分组分析,但是这样该研究的样本数量就严重不足以获得足够的统计效力。

03 配对家庭样本分析存在疑问

研究中包含有来自同一家庭的非自闭症兄弟姐妹,作为对照能较好的控制包括饮食、生活方式及居住环境等变量,因此很自然我们希望看到针对成对家庭兄弟姐妹的比较分析。

在论文的补充材料方法部分有描述了使用成对样本进行比较的内容,一个102个样本,形成51对样本。对于这样的成对样本分析,比较简单的方式是直接进行成对T检验。

然而,论文中并没有这么做,比较奇怪的将family ID作为随机变量从而控制成对样本的差异检验。但是家庭ID本身除了家庭之外并没有类似年龄或分层等信息量,作为随机变量加入后并不能有效实现成对分析的效果。

另外根据论文的结论,饮食结构单一引起了菌群的变化,进而诱发肠道问题,那么在成对家庭成员样本之间,自闭症儿童相较于同家庭的兄弟姐妹在相同饮食习惯和环境下是否饮食结构明显单一呢

我们期待看到自闭症儿童的饮食多样性要显著低于其兄弟姐妹,且基本集中于低多样性的区间。

论文补充材料部分的下面这张图显示,同家庭兄弟姐妹之间的饮食多样性是显著相关的。

那么对应的菌群多样性呢?下面的图显示,基本没有相关性

由于论文没有进行成对样本的检验,因此我们尝试下载数据进行单独分析,很遗憾,论文中提供的数据仅包括100例样本的数据,表型和分组等信息只有50例样本的,无法进行单独分析

针对论文结论的自闭症儿童的饮食类型狭窄的问题,我们认为在早期婴幼儿期饮食构成本身就是相对单一的,而且非自闭症儿童中也存在相当一部分饮食结构单一的,单以饮食结构问题来解释自闭症儿童的菌群差异还不具有足够的说服力

04 菌群数据的过滤筛选对结果的影响

另外我们注意到,该研究将菌种和后续的基因及代谢途径分为常见和罕见两组,其中种部分中位数大于0的作为常见的,一共96个,其他的有607个种作为罕见

另外在后续对功能基因的分析时也是将分析集中于前面发现的Romboutsia timonensis菌种相关的基因。

当然这是受限于样本数量的因素,聚焦于普遍的高丰度的菌属和基因,但是也有很大可能丢失了可能的联系。

综上,文章否定的是菌群与自闭症之间的直接关联,与之相关文章识别到了自闭症与健康儿童间的差异菌(Romboutsia timonensis,经过年龄、性别、饮食偏好调整之后),以及菌群与重复刻板行为存在显著相关(Fig. 4H)。

在这样的事实前面,文章依然要强行否认自闭症与菌群的关系,作者的行为很让人费解。

众说纷纭

对此,网友们也各抒己见,就该文发表了一些见解:

他们的研究甚至没有试图确定:微生物群是否在自闭症谱系障碍中起驱动作用

他们自己的研究需要收费,这让事情更糟糕。人们必须付费去看他们的研究…

我们认为,以下系列问题仍有待回答

1. 他们的自闭症儿童都属于主要集中在轻度或者边缘程度,这个样本选择是否能代表自闭症的全部群体还存疑;

2. 如果将饮食归因于挑食等问题,那么在临床实践中我们也经常看到正常孩子也有挑食。研究者如果要说明菌群和挑食等行为有关而不是自闭有关,那么应该要设置一组挑食的健康对照儿童,才能彻底屏蔽这个因素的可能影响;因为作者明确表示饮食和自闭症有关,而不认为菌群和自闭症有关;

3. 这些样本的分布是否有跨地区特点?如果有,那么区域也会带来极大的差异,如菌群、饮食习惯等等,如何规避这个的影响?

《cell》原文:doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.015

肠道菌群失衡的症状、原因和自然改善

谷禾健康

​肠道菌群是居住在肠道中各种微生物。微生物群的建立甚至在个体出生之前就开始了,随着时间的推移而改变,并在体内持续存在,直到个体死亡。这些微生物群的组成是宿主特定的,在个体的一生中不断进化,并且容易受到各种因素的影响。

胎龄、分娩方式、饮食(母乳与配方奶)、卫生、抗生素,激素、疾病、衰老等都会影响并塑造肠道菌群。肠道菌群的定植、发育、成熟、稳定,老化与我们人类发育以及免疫成熟等高度吻合,不同阶段不同部位的菌群的构成以及丰度有不同特征。

肠道细菌是免疫系统发育和功能的重要组成部分。肠道菌群的变化可能是许多炎症性疾病发生的重要因素。而生活方式的改变可能改变了肠道菌群的初始发育或稳定维持。

本文从肠道菌群的功能,初始构建,到菌群健康/失衡的状态,以及相应的改善措施等进行全面阐述。

01 肠道菌群功能

肠道菌群,居住在肠道(宿主)内的所有本土细菌的总和,被视为一个器官,执行着一系列重要的、对健康至关重要的功能,而这些功能无法通过任何其他方式复制

研究人员通过比较无菌实验动物(没有任何肠道菌群)和正常菌群对照动物来确定这些功能。这些发现也在人群中得到了证实

以下是肠道菌群最重要功能的简要概述:

◥ 粪便中的水分滞留

粪便主要是由水组成(平均水含量75%;各项研究的平均范围为63-86%)。单细胞生物,如细菌,主要含有水,被无法穿透的膜包围。

 形成正常粪便

由于细菌是正常粪便中最主要的成分,它们的缺失可能会导致持续性慢性腹泻。

◥ 生产必需维生素

细菌会合成各种物质,包括某些复合维生素 B、维生素 B12 和维生素 K,这些物质对血液正常凝固至关重要。

 保护肠道上皮(粘膜)免受病原体侵害

正常的肠道菌群控制着不良细菌的数量,例如白色念珠菌(酵母)或大肠杆菌的感染性菌株。保护机制有很多种,食物供应的竞争、对肠粘膜的粘附、维持所需的 pH 值平衡以及产生过氧化物和酶,从而杀死外来细菌。

◥ 组织发育和再生

与健康动物相比,无菌实验动物的肠粘膜(上皮)和淋巴组织(派尔氏斑)发育不良,肠道健康黏膜薄弱、免疫淋巴组织不发达等存在许多缺点。

 免疫

正常肠道细菌负责实现吞噬作用:吞噬细胞在全身范围内破坏致病细菌、病毒、过敏原和其他异物,吞噬细胞是负责非特异性(抗体前)免疫系统防御的专门血细胞。

02 肠道菌群构建及发育

生命的前三年是可塑性增强的时期,肠道微生物群的发育很容易受到环境因素的影响。在婴儿期人与人之间的肠道微生物组差异变化最大,在成年期变得更加相似。

★ 婴幼儿

当婴儿出生后,在几口初乳后,大肠得到“培养”,初乳是一种淡黄色的液体,包含母亲的细菌,富含必需的营养。初乳先于富含脂肪和蛋白质的母乳流出。这个过程在母乳中继续,新生儿的肠道菌群在第6个月开始逐渐成熟,直到“成人”状态。

肠道微生物群的发育及主要影响环境因素

Parkin K et al., Microorganisms,2021

便便之旅,了解和关注便便

谷禾健康

写在前面
排便行为虽然是人类普遍存在的经历,但我们一般很少提及这个生理过程,开启“便便”这个话题并不是容易的事。如果可以抛开偏见,厌恶或者羞耻感,或许你可以尝试去了解更多这方面相关知识。如果这些知识能够普及更多人,或许世界上可以少一些胃肠道疾病患者。

本文试着从排便解剖学、排便的频率、影响排便的因素、粪便类型等多角度来为你阐述“便便”相关知识。

01排便

排便是一个复杂而协调的过程,它整合了多个生理系统,包括神经、肌肉、激素、认知系统等。

结肠基本知识

在了解排便过程之前,我们先认识一些关于结肠结构的基本知识。

结肠和肛门直肠的神经肌肉解剖结构

Heitmann PT, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021

a| 结肠和肛门直肠与排便生理有关的外源性感觉运动神经支配。

b| 肛门直肠的冠状图,显示了克制中结构重要性的特征。

结肠是一个粘弹性管状器官,从近端回盲肠交界处开始,远端直肠乙状结肠交界处结束。成人结肠长约130厘米,盲肠的管腔直径为60-80毫米,乙状结肠的管腔逐渐狭窄至25毫米

结肠接受来自肠神经系统的内在神经支配,来自腰神经的外在交感神经支配,以及来自迷走神经(近端结肠)和盆腔内脏神经的外在副交感神经支配,这些神经支配结肠的感觉运动功能。

便便的产生

我们吃进去的食物在体内经历了什么?是如何变成粪便排出的?

进食的时候,食物与唾液相混合,唾液浸湿食物,同时也含有消化淀粉和脂肪的酶。

随后食道将食物推向胃。胃酸、胃液、酶进一步分解,完成后食物就到了小肠

在胰腺、胆囊、微生物群的帮助下,脂肪、蛋白质、微量营养素等进一步被分解,通过小肠吸收后到肝脏,剩下的部分则转到大肠

大肠吸收水分、电解质后产生的粪便进入直肠。直肠积累多了就会向大脑发出信号,大脑考虑现在是否是适合排便的时间。

思考的结果如果是适合的,那么大脑就会向肛门括约肌发出信号,让它放松…

排便过程

关于排便过程,这里主要涉及四个阶段:基础阶段、排出前阶段、排出阶段、结束阶段。下图详细说明了在每个阶段中为保持自制或促进排便所发生的具体变化。

Heitmann PT, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021

肠道3M:微生物群、代谢和代谢组,从基础走向未来

谷禾健康

在过去的研究中,健康科学的突破表明人类肠道菌群可以受到环境因素的影响(饮食、生活方式等),而环境因素反过来又可以影响人类健康和疾病。

现在,更全新的概念肠道3M已经提出,即微生物组、代谢和代谢组(microbiota, metabolism, metabolome),对人类健康具有重要意义。

本文重点介绍3M相关的主要概念,提供了关于调节肠道健康的全面更新概述,有助于我们对肠道与人类健康和疾病之间的关系的基本理解。同时也定义了3M相互作用的挑战及讨论未来前景。

01 微生物群

在阐述微生物群之前首先了解一下它的发展历史。

关于微生物群的历史

Dey P, et al., Free Radic Biol Med. 2021

人类微生物群

随着下一代高通量16S rRNA测序技术的出现,与人类健康和疾病相关的以微生物群为中心的研究有了巨大的增长。

数量

目前的估计表明,一个体重为70公斤的人平均含有39万亿细菌,而人体细胞则为30万亿。此外,在遗传水平上,在整个人类微生物群中基因数量超过1000万个基因,比人类基因(2万-2.5万)还要多很多,仅肠道微生物群基因就有330万。由于与生命各个方面相关的宿主-微生物相互作用的数量巨大,人类微生物群关联通常被称为“超有机体”。

分布

肠道细菌在肠道长度上的定植偏好是区域特异性的,可能是由缺氧肠腔内宿主的理化参数的变化(如pH值、营养有效性、pO2、胆汁酸、抗菌剂、粘蛋白)决定的。此外,在肠的特定区域内,管腔和绒毛隐窝之间的微生物种群多样性可能不同。比如说,厚壁菌和拟杆菌盲肠中占优势,而隐窝主要由变形杆菌门和脱铁杆菌门定植。

“核心微生物群”

当然,由于与环境的不同相互作用,包括饮食模式的差异,文献中的微生物概况往往不一致。因此,人类微生物组项目的一个关键目标是确定一个“核心微生物组”作为所有个体的普遍微生物分类学特征,该特征大部分保持不变。

肠道气体带来什么影响,饮食如何对其产生作用?

谷禾健康

在开始本文之前,首先祝祖国母亲生日快乐!

是祖国的繁荣昌盛

成就我们无限可能

目光所致皆为华夏

五星闪耀皆为信仰

-正文-

我们知道肠道微生物群影响健康。然而肠道的内部工作机制较为复杂,不仅有各种微生物,也包括它们产生的气体,比如二氧化碳、氢、甲烷和硫化氢以及各种微量气体,都是由肠道内的化学相互作用和微生物群产生的。

分析这些肠道气体及其对饮食变化的反应可以揭示肠道微生物群的产物和功能及其对人类健康的影响。更好地理解肠道内产生气体的复杂相互作用将提高我们预防、诊断、治疗和监测许多胃肠道疾病的能力。

本文主要概述了肠道气体的生理学及其在胃肠道疾病中的作用,并讨论了目前对肠道主要气体成分、其产生来源及其与饮食摄入的关系的认识。

01肠道气体生理学

了解肠道气体的生理学,无论是由微生物发酵还是化学活动产生的,是了解其对人类健康影响的第一步。

气体和食物沿着肠道的运输

» 气体成分

主要的肠道气体

氮气(N2)、氧气(O2)、二氧化碳(CO2)、氢气(H2)、甲烷(CH4)

其他气体(以微量浓度存在):

硫化氢(H2S)、一氧化氮(NO)和含硫化合物等

» 肠道气体产生与分布

肠道气体可溶解在肠道的液体成分中,或以气体形式保留在顶空气体中。气体可能通过吞食进入肠道,也可能通过内部化学反应或细菌发酵产生

在肠道中,氧气(完全)和N2(大部分)来自吞食的空气(尽管少量N2是通过结肠中蛋白质的微生物反硝化作用产生的)。由于N2在通过肠道期间未被吸收或代谢,因此其水平在整个胃肠道内保持合理稳定。

相反,肠道在整个长度内变得越来越无氧,随着管腔微生物数量的增加,氧气浓度逐步降低;因此,结肠中的氧气浓度非常低。(见下图 ↓↓)

  • 胃和小肠

胃和小肠中的二氧化碳部分是通过化学反应产生的,虽然一些吞咽的呼吸性二氧化碳确实会与胃中的气体成分混合。

  • 近端小肠

在近端小肠中,碳酸氢盐(HCO3), 由胰腺分泌,与十二指肠胃食糜中的盐酸(HCl)发生化学反应,使管腔内pH值从酸性(~3)增加到接近中性(~7.4),并产生CO2.

关注饮食失调

谷禾健康

饮食失调即使在古罗马时期也是一个社会性问题。但直到如今,我们仍然对它知之甚少。

当前,这种疾病有多流行?现代有“瘦之审美”,畸形观念之泛滥,催生出大批饮食失调人群

著名演员加布里·西迪贝患有饮食失调(因《 珍爱》 与 《美国恐怖故事:启示录》获得奥斯卡提名),在其回忆录《这就是我的脸:试着不凝视》中生动地描述了她如何用贪食症来应对抑郁

她写道:

“我的情绪失控了,我只能哭好几个小时。”

 “有一天,我哭了很久很辛苦,以至于我开始呕吐。吐完后,我不再哭了。我甚至都没有想过让我哭泣的原因。我感到空虚,这是一件很了不起的事–在此之前,我感觉太过情绪激动了。”

《柳叶刀·精神病学》发表的最新研究显示,2019年,全球范围内饮食失调患者总人数已达5550万左右。相比男性,女性患者的占比明显更高。正因如此,饮食失调的临床科研多以女性为主,对男性患病情况缺乏了解。我国饮食失调的发生率与西方国家相当,却未引起足够重视

01 什么是正常的饮食,什么是饮食失调?

虽然有很多关于饮食失调的信息,但是大部分人把这些症状误认为是一种生活方式的选择。

饮食失调,学名“进食障碍”,是以不健康,不正常,强迫性的饮食习惯或异常紊乱的进食行为为主的精神心理障碍,属于轻性精神病。饮食失调通常伴随着情绪和身体症状。

如果你过多地关注饮食,时间和饮食量,以至于对生活造成负面影响,影响工作能力、社交等,则可能意味着你患有进食障碍。

节食、暴饮暴食等现代生活中很常见,媒体也常报道有明星为控制体重连续3天只喝水不吃饭,还有人几十年没碰过米。其实不吃、贪吃、猛吃都可能是饮食失调

普通人只是偶尔节食,还算不上疾病。

临床上关于此诊断通常有三个维度

频度,异常饮食行为是否持续3个月以上,或每周至少一次。

进食习惯表现,比如,是否过度限制饮食等;

影响,是否对生活、工作、学业等造成不良影响。

如果三项全部为“是”,且排除垂体肿瘤等神经系统器质性病变,即可认定为饮食失调。

其实饮食失调是导致不健康饮食习惯养成的一系列心理状况,更偏向轻性心理疾病,可能是从对食物、体重或体型的某类思想执迷开始的,比如说“非瘦不可”,“体重超过3位数没有未来”等言论,疯狂追求“A4腰”,“巴掌脸”……

然而,在严重的情况下,饮食失调对身体的破坏力超出你想象。如果不及时治疗,甚至可能致死亡

02 常见的饮食失调类型有哪些?症状如何?

饮食失调包括以下六种:

神经性厌食症

神经性贪食症

暴饮暴食症

异食癖

反刍障碍

回避/限制性食物摄入障碍

神经性厌食症和贪食症是最常见的饮食失调,但暴饮暴食症有时也包括在内。尽管它们三个有的根本原因,但受害者行为却是不同的

厌食症

厌食症:这种疾病的特征是对卡路里摄入量的极端控制,对体重增加的强烈恐惧以及对身体胖瘦和形态的不切实际的看法

其实部分厌食症患者仍保持有正常的食欲,只是她们为了保持徧低的体重而过分地节制饮食。或因本身身体因素,对食物有排斥心理,导致身体对饮食搭配失衡

厌食症的特点是不断自我饥饿造成体重急剧减轻,而且大多数情况下还伴随剧烈运动。

神经性厌食症的常见症状包括: 

与年龄和身高相近的人相比,体重明显偏低

饮食习惯很受限制

即使体重偏低,仍然强烈担心体重增加或持续某些行为以避免体重增加;

不懈追求瘦和不愿意保持健康体重;

自尊受到体重或感知的身体形态的严重影响;

扭曲身体形象,包括否认体重严重不足。

神经性厌食症主要出现在成年初期,追求苗条身材的心理达到了极致的状态,有一种心理障碍,总觉得自己臃肿,想要把自己饿到很瘦为止。这种病的症状就是把不合适的身材印象强加在自己身上,看周围肥胖的朋友不觉得他们胖,却对自己极为严格,总觉得自己很胖。

这类人群情绪不稳定,带有攻击性,又时常忧郁,试图把自己隔离在家人和朋友之外,最后会出现体重剧减、体温和脉搏下降、缺铁性贫血、白血球数减少、毛发损伤、便秘,以及月经中断等症状。

模特和演员中也时常出现这种病症。如果无条件地认为瘦就是美,是一件很危险的事情。之所以要减肥,是因为我们需要更健康更有活力的生活,而不是放弃生活

贪食症

贪食症: 贪食症的特征是频繁进食,暴饮暴食,随后进行清除以免体重增加。清除可能包括催吐,强迫运动以及滥用泻药和利尿剂

这种疾病的特征是在短时间内频繁失控的进食,直到人们感到不适为止。暴食症通常是由于自我厌恶和尴尬而悄悄发生的。

这样的患者为了减肥只吃热量很低的食物(单一食谱法、丹麦式减肥法、800卡以内减肥法等),但实际上从早到晚都有想吃东西的欲望,结果名义上虽吃低热量食品,实际上却能一次吃光15000卡的食物,相当于正常人一周的食量。意识到之后又觉得很惭愧,身体也感到不适,于是又常常进行人为催吐或服用泻药等不健康手段。

这种节食又暴饮暴食的反复过程,彻底破坏了人体的平衡。反复的呕吐使食道和胃都受到损伤,牙齿表面也被破坏,心理上的负担不断加重,甚至由于极度绝望而导致自杀。

暴饮暴食症

暴饮暴食症:可定义为强迫进食至不适感。重要的是,与同类情况相比,它需要吃的食物要多得多,同时还伴有明显的困扰,缺乏补偿行为以及无法控制吃多少或什么东西。

暴饮暴食症有时被称为强迫进食障碍,与贪食症有很相似的症状,但一般没有催吐之类的行为。这些患者往往超重,因此会造成一些严重的健康问题。

普通人偶尔多吃点没有什么后果。但是暴饮暴食症有所不同,因为暴饮暴食发作变得频繁并开始干扰一个人的幸福感人际关系和自我价值感

有意思的是,贪食症患者的体重从低于标准体重,到正常或超重各种各样都有。

如果你发现自己或朋友或家人中有以下危险信号,则可能需要引起注意:

被食物,体重,脂肪或卡路里的思想所控制

避免吃自己喜欢的食物,不愿意享受食物

宁愿一个人吃饭,也不要和别人一起吃饭

过度运动,例如,计划锻炼的一天 ,设定不切实际的目标,或忽略受伤、疲劳等现象

更加关注别人的身体

定期催吐,或者使用食欲抑制剂,泻药,利尿剂,灌肠剂等。

异食癖

异食癖是指一个人总是吃不属于食物的东西。这些食物可能包括纸、肥皂、布、颜料片、蜡笔、灰尘或冰块,这些食物没有营养价值,可能不利于消化。

异食癖通常在两岁后才被诊断出来。

听起来有些不可思议。为什么有人会吃非食物?

一些异食癖者说他们喜欢异食癖的味道、质地或气味。其他人说,吃某些非食物可以缓解压力和焦虑

医生并不总是能识别出病人在吃非食物,人们通常也不会告诉他们的医生,因为他们感到羞耻。然而异食癖会有可怕的后果,比如窒息、中毒和营养不良,所以寻求治疗是至关重要的。

反刍障碍

反刍症是一种进食障碍,其特征是食物吃进去以后又反流出来。反流可能是自发的。若患者报告称反复反流食物一个月或以上,医生将诊断为反刍症。

有些反刍症患者知道该行为是社会不可接受的,并试图掩盖或隐藏

如果患者限制了他们的食物摄入量(避免其他人看到反流),他们可能会体重减轻或出现营养缺乏。

反刍经常发生在婴儿期和儿童期,但它也会影响到成年人。压力和焦虑婴儿和儿童的风险因素,而焦虑和抑郁成年人的风险因素。

这种情况是习惯性的或无法控制的,治疗的重点可能是打断和逆转这些习惯

回避/限制性食物摄入障碍

回避/限制性食物摄入障碍(ARFID)发生在人们没有吃足够的食物来获得适当的能量或营养的时候。患有ARFID的人可能会因为食物的口感或气味等感官特征而避免进食害怕进食的后果,或者根本对进食不感兴趣。结果可能导致体重减轻、营养不良和发育问题。

这种疾病通常出现在婴儿期和儿童期。当这种回避不能用食物匮乏或文化习俗来解释时,就会被诊断为这种行为。医疗问题、饮食失调和心理健康问题也必须排除。ARFID的危险因素包括焦虑、强迫症、自闭症以及胃肠道问题

人们经常被挑食和ARFID之间的界限所混淆。当一个人不能满足他们的热量或营养需求时,挑食就会变成一种紊乱。他们可能无法增加体重,体重与身高不相称,或者依赖补充剂。如果它开始干扰他们的日常功能,他们可能患有疾病。

ARFID也不同于厌食症;ARFID的食物厌恶并不像厌食症那样,是由对身体形象或体重增加的恐惧驱动的。

03 饮食失调的并发症 

虽然一些患有饮食失调症的人看起来很正常,但实际上他们的身体正处于危险之中

饮食失调症状的一些常见后果,包括干扰发育,并可能导致健康问题如心率过低、月经周期缩短、脱发、菌群失调进而引发一系列疾病

你可能不知道,饮食失调还会干扰人际关系,妨碍处理潜在的痛苦情绪,很难过上幸福的生活。

患有饮食失调的人经过干预治疗有些最终完全恢复,而有些则在恢复和复发期中循环,有的甚至会长期患病或死亡。

根据统计,饮食失调是所有精神疾病中死亡率最高的。估计有20%的饮食失调者最终会死于以下疾病:例如,不规则或非常低的心跳(心律不齐),突然的心脏骤停,严重的肝脏疾病或自杀等并发症

即使是幸存者,也可能面临严重的健康问题,包括但不限于:

不可逆转的骨质流失、肌肉丢失和无力;

贫血、严重脱水;

可导致肾功能衰竭; 

皮肤干燥、脱发;

消化慢(胃轻瘫),晕厥;

疲劳和整体虚弱; 

月经不调或性欲减退,沮丧等。

04 为什么会饮食失调? 

饮食失调的原因很少人知道。

饮食失调可能源于遗传、人格特征和环境影响(例如童年经历、社会比较、压力或创伤事件以及文化、审美标准)之间的复杂关系。

抑郁,双相情感障碍和焦虑症的较早出现强烈地预示了青少年的饮食失调。饮食失调似乎是遗传的,可能与5-羟色胺受体的遗传差异有关。

感到烦恼或烦闷时进食能带来舒服的感觉,因此,很多暴食症患者在感到沮丧时,试图用进食带来舒服的感觉。但是,因吃得过多而感到腹胀和臃肿,患者又感到十分难受,于是借呕吐等方式来控制体重上升,紧接着,内疚、悲伤和可怜的感受亦随之产生。

此外,还有以下三个重要原因

——个体因素

个体因素:包括生物学因素和个性因素

生物学因素是指在进食障碍患者中存在一定的遗传倾向(家族中罹患进食障碍和其他精神类障碍的人多于正常人群)和部分脑区的功能异常。

对双胞胎、亲生家庭和收养家庭的研究表明,遗传会使人们患上疾病的风险更大。家庭成员患有饮食失调症的人,患饮食失调症的风险要大得多。

个性因素是指进食障碍患者中常见典型的人格特点——追求自我控制、追求完美和独特;爱幻想,不愿长大等。在青春期即容易表现出自主性和依赖性的强烈冲突,引发进食问题。

有时候我们会建立目标,然而目标越重要,朝着这个目标前进的动力与实现它所需的生活限制之间的等式就越不平衡,以食物作为达到目的的手段危险就越大。

——家庭因素

家庭因素:家庭因素在进食障碍的发生、发展、维持和康复中都可能起到重要作用。

常见的“进食障碍家庭”模式有:

(1)家庭成员的情感紧紧纠缠,无法分清彼此,没有空间;

(2)父母对孩子过度保护;

(3)父母冲突,孩子卷入其中,背负过重的负担;

(4)家庭模式僵化,无法适应孩子的发展——永远用对待婴儿的方式对待长大的孩子。

有学者提出患者以进食行为代表了对父母过度控制、过度保护的反抗;或以节食为手段达到对父母的反控制,以此作为解决家庭内冲突的一种方法。也有学者认为病人的依赖性强,多与母亲的关系过于密切、依赖,而以自我控制进食作为自己独立的象征

——社会文化因素

社会文化因素:现代社会文化观念中,把女性的身材苗条作为自信、自律、成功的代表。所以青春期发育的女性在追求心理上的强大和独立时很容易将目标锁定在减肥上。而媒体大力宣传减肥的功效,鼓吹极致身材人人皆可拥有,也让追求完美、幻想极致的女孩更容易陷进去。

此外,看多了各式各样滤镜下的照片会导致自我比较——这个过程有时是无意识的。不断的比较会对自尊和身体满意度造成严重影响。

过去一年的疫情中,日常生活变得不确定,特别是对于许多年轻人而言。因此,控制食物就像是在压力大,不确定的环境中进行控制的一种可行的选择

然而,这并不能完全解释为什么只有某些人会患上饮食失调。

科学研究者在进行多学科饮食失调研究时遇到了一些挑战:

一个问题是,神经科学家和临床医生的处理方法不同

临床研究中,重点是综合征(构成一种紊乱的症状的集合),而在神经科学中,重点是大脑与认知和行为之间的联系

因此,临床医生可能会研究被诊断为饮食失调的人的焦虑,而神经科学家则会研究导致焦虑的大脑机制

由于进食障碍分类是基于症状群的,因此每种分类内有很多差异。因此很难将临床研究与神经科学研究结合起来,过多的参与者差异阻碍了关于脑与行为关系的结论。

简而言之:两个具有相同饮食失调诊断的人可能出现不同的诊断或神经特征。

另一个问题是饮食失调类别之间以及饮食失调类别与其他心理疾病之间的重叠

为了缓解这种情况,美国国家心理健康研究所创建了一个面向神经科学的框架,用于研究心理障碍(RDoC)

该框架使用不同层次的分析(即细胞;神经回路)来探索与行为相关的不同领域(即负面评价;奖励)。但很少有饮食失调研究人员使用过它。

研究饮食失调的神经科学的研究人员还遇到了大脑分析的局限性。由于大多数饮食失调并不是致命的,而且经历饮食失调的人群还相对年轻,因此缺乏用于饮食失调研究的人脑样本。这意味着神经科学家很少分析患有进食障碍的人的大脑。相反,他们依靠血液和其他体液来推断脑功能和饮食失调行为

除生物样本外,还可以使用诸如fMRI(用于测量大脑区域中的氧化血流)和EEG(脑电图)(用于测量大脑中的电活动)之类的技术来“观察活着的人的黑匣子”。 然而,这些技术的准确性有限,它们只能告诉我们很多有关饮食失调行为的信息。

研究人员用于研究饮食失调的神经科学的另一种选择是使用动物模型。使用动物模型有点好处,它可以减少参与者的变异性,因为神经科学家可以控制动物的遗传学,早期生活经历,父母关怀和饮食。这放在人类是不可能的(也是不道德的)。

通过操纵某些条件,神经科学家可以研究特定因素(例如生命早期创伤)如何随着时间的推移影响动物的健康。这提供了关于大脑与饮食失调行为之间因果关系的更具结论性的论据。

哪些性格特征和态度与饮食失调相关?

饮食失调与完美主义、强迫倾向和对负面情绪的敏感性有关。低自尊对身体的不满是风险因素,以及焦虑和抑郁等心理健康挑战。

研究表明,女孩饮食失调的最强预测指标之一是同龄人对体重和饮食的重视。这种趋势在大学中更加突出,大学是一个由同龄人组成的社小社会,很少有年长的人提供更广阔的视角。同伴感知的影响可能导致大学校园饮食失调的扩散。

05 为什么饮食失调一直持续?

许多年轻人在成年后仍会继续患有饮食失调症。他们将面临大量健康问题的高风险,例如蛀牙和频繁呕吐造成的染色、胆囊疾病、消化疾病等。

当我们研究饮食失调时,重要的是要区分可能导致问题开始的过程(饮食失调的原因)与导致问题持续的过程(饮食失调的维持因素)。

这需要区分所谓的发展阶段(即进食障碍发作之前)和维持阶段(即进食障碍发作之后)。

这种区别有两个重要的含义:

1)识别影响进食障碍发展的过程可能有助于设计有效的预防这些进食障碍的干预措施;

2)确定维持饮食失调的过程可能有助于制定成功的治疗干预措施。

饮食失调维持过程的关键角色

据认知行为理论,一种独特的自我评估方案(下图),即对身材,体重,饮食和饮食控制的过高评价(换句话说,就形态, 体重及其控制能力)在饮食失调中起重要作用。

暴饮暴食是不是高估形态,体重,饮食及其控制的一种行为 。这种行为存在于一大群饮食失调的人群中,它是通过以下机制从这种高估间接产生的:

1.严重饮食不足

太在乎或高估身材,体重,饮食及其控制能力可能导致个人饮食不足。这样做会产生神经内分泌信号的几种变化,这些变化控制着食物的摄入,传达了饱腹感/饥饿感

2.极端和严格的饮食规则

饮食失调的人对这些极端和僵化的饮食规则会做出消极和极端的反应(通常是全有或全无),甚至小小的违规行为也往往被解释为自我控制力差的证据。对这种缺乏自我控制感的反应是暂时放弃限制饮食的努力,这导致暴饮暴食。  反过来,这加剧了人们对他们的身材,体重和饮食缺乏控制的担忧和信念,并鼓励进一步的饮食限制,从而增加了随后暴饮暴食的风险。

3.事件和相关的情绪变化

人们倾向于通过三种主要机制维持暴饮暴食的发作。

体重过轻,饮食不足,暴饮暴食和饮食失调的其他特征(即饮食限制和节制,自发性呕吐,泻药和利尿剂滥用,过度运动,身体检查和避免,发胖)通过多种机制得以维持在持续激活的状态下,人们对形态,体重和饮食控制的过度关注和过度重视,其结果是饮食失调的心态被锁定在患者的核心(下图)。

06 素食和饮食失调区别和界限

2012 年发表在《营养与饮食学会杂志》上的一项研究发现,患有饮食失调症的女性成为素食者的可能性是没有饮食失调症的女性的四倍。超过一半 (52%) 有饮食失调病史的女性曾在一生中的某个阶段吃过素。其他研究也发现了类似的关联。

那是否说明素食和饮食失调有直接关联?

不一定。同样是素食主义,有些是健康的,有些与饮食失调相关联。

这里需要明确一点:真正的素食主义不会导致饮食失调。它可以成为人生任何阶段的健康选择,前提是成为健康的素食者。

怎么样算健康的素食者?

健康的素食者会寻找替代品来补充他们所缺少的营养素,例如钙、蛋白质、omega-3脂肪酸、维生素 B12 和铁。当他们的饮食包含多种营养食品时,与非素食饮食相比,水果、蔬菜、纤维和复合碳水化合物的含量往往更高,饱和脂肪和胆固醇的含量更低。

但是如果是用加工过的垃圾食品代替肉类,那不仅不会促进身体健康,反而会更加疲劳和营养不良

素食者需要注意的饮食失调风险

素食主义看起来是选择了一种积极的生活方式,但对某些人来说要警惕其潜在机制,如痴迷、控制和自卑,可能是精神疾病的征兆。怎么理解痴迷,控制等状态?

打个比方,如果是为了减肥而采取的一种过于自我苛刻的措施,那么有可能就走偏了。尤其是如果变得痴迷于把某些食物标签为“好”和“坏”,减少麻烦类别的饮食。这样下去,饮食方式逐渐变得极端,那么就有可能与饮食失调相关联。

总而言之,看起来同样是素食,但是驱动因素各不相同,有些人的素食与饮食失调挂钩,而有些人的素食是自然而然的健康选择。这是两种不一样的境界。

07 饮食失调史

神经性厌食症20世纪下半叶之前就已存在。西方世界对神经性厌食症的最早描述可以追溯到12世纪和13世纪,最著名的是锡耶纳的圣凯瑟琳,她拒绝进食是精神上对自我的拒绝。

1973年,希尔德·布鲁赫出版了一本书,书中有许多案例研究,名为《饮食失调:肥胖、神经性厌食症和内向的人》。这种混乱在20世纪70年代蔓延成为公众意识,病例增加。

贪食症(暴饮暴食,然后通过运动、呕吐或泻药进行清除)最早存在于中世纪的一些富人中,他们会在吃饭时催吐,这样就能吃得更多。

关于贪食症的第一篇临床论文发表于1979年

厌食症和贪食症的病例在1970年代和1980年代呈上升趋势,有人会说他们在那个时期达到顶峰,但全国调查数据表明,贪食症仍在继续上升

1970年代和80年代是美国肥胖率上升的时期。开始以空前的速度增长,低脂饮食开始流行

存在第三种饮食失调,暴饮暴食失调,其中周期性的食物刺激不能通过限制或清除行为来补偿。 虽然许多肥胖的人正常饮食,但是暴饮暴食的人每天要消耗多达几万卡路里的热量,一整袋糖果或5-6份快餐的晚餐量。 

再有,这种疾病已经虽然已经有几个世纪了,但似乎只是最近才升级了。暴食者约占寻求肥胖治疗的人的1/3

随着肥胖患病率,遗传易感性的增长以及工业化食品消费的增加,人们不禁会怀疑饮食失调是否又是西方文明中的另一种疾病,最重要的原因是以不良的饮食习惯为依据。厌食症的大部分自然进程可以通过对身体形象的无序思考以及饥饿过程本身来解释

随着时间的推移,饮食失调发病率依然在不断上升。一项大型审查研究发现,在2000-2006年间,有3.5% 的人患有饮食失调症,而在2013-2018 年间,有近8% 的人患有饮食失调症。

现在,加工,含糖和富含谷物的饮食会导致炎症,瘦素和胰岛素抵抗,肥胖,思维紊乱等,节食或催吐、催泻等行为可能是在标准饮食上保持“瘦”的唯一方法。这些方法代价很大,并且主要由年轻女性承担。

08 饮食失调的治疗和药物选择 

对饮食失调的关键维持过程的理解有助于开发有效的心理治疗方法。最重要的例子是增强的认知行为疗法(CBT-E):旨在针对上述主要维持过程而不是进食障碍诊断(即神经性厌食症,神经性贪食症,其他进食障碍)设计的一种灵活而个性化的心理治疗方法。

CBT-E的功效已在多项临床研究中进行了评估,目前被认为是饮食失调的成人和青少年最有效的治疗方法之一。

病情轻微者可在门诊部接受个人认知心理治疗、行为治疗和家庭治疗而改善其饮食及生活习惯,以帮助患者回复可接受的体重。

其实,对大部分患者来说,和她们讨论烦恼非常重要,例如:学业压力、校园霸凌现象、过分自觉、家庭问题、青春期恋爱问题等等,以更正不正确的观念和行为。

只有当这些基本的治疗步骤无效,或患者体重剧降至威胁生命时,才需入院接受治疗。住院治疗的方法和非住院治疗差不多,都是用饮食控制和心理治疗,所不同的是在一个更有规律的环境下进行。其中大多数可以得到令人鼓舞的康复效果。

治疗饮食失调有时候涉及团队合作,其中包括初级保健医生,心理健康医生和营养师等

一个人需要的具体疗法将取决于疾病的类型和严重性。

心理治疗 

心理疗法,也称为“谈话疗法”,可以帮助进食障碍的人学会用健康的思想或习惯代替有害的思想或习惯。

营养咨询 

医学专家可以帮助您制定健康的饮食计划,以满足您的个人需求。

药物治疗

有时,药物可以帮助控制焦虑,敦促或不健康的想法。抗抑郁药和抗焦虑药可给予患有饮食失调症的人。

住院治疗 

由于饮食失调而导致严重健康问题的人们可能需要住院治疗。此外,一些诊所还提供密集的住院治疗方案。

替代和补充疗法 

某些替代药物可以帮助进食障碍的人放松身心并减轻压力。瑜伽,按摩,冥想和针灸是常见的疗法。

调节肠道菌群

肠道菌群和饮食互相调节互相反馈,饮食塑造影响肠道菌群构成和发育,肠道菌群参与食物消化,调节免疫炎症,影响神经和情绪进而影响进食

预防饮食失调

没有预防饮食失调的最优方法,但是根据研究,一个人可以通过以下方法降低其患病风险:了解体征,症状和风险;避免节食和不健康的减肥行为;避免负面的自我交谈并学会欣赏身体,行为出现问题及时寻求帮助。

如果是家人或亲近的人患上饮食失调,该如何帮助他们?

首先要做好心理准备,帮助患有饮食失调症的人做出治疗的决定可能是一个漫长的过程。你要做的可能是:

询问患者的想法和感受,帮助他们承认自己有问题(他们可能不相信自己有病)。

鼓励患者接受心理帮助和体检,帮助他们排解疾病带来的心理压力

帮助他们确立未来的目标,这些目标会让他们觉得治疗是必要的、是非常重要的。

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气候变化通过影响饮食塑造微生物决定人类进化?

谷禾健康

饮食的改变会改变人体的微生物群,对健康造成潜在的影响。根据以往的研究,饮食驱动的微生物群变化不仅可以导致失调,还可以塑造生活史特征,推动人类进化。考虑到环境、健康和进化是相互关联的,那么饮食驱动的微生物群干扰是否会产生超出其对人类健康直接影响的后果?

最近德国科学家指出,饮食结构的变化会导致微生物组宿主基因配置不匹配,从而影响人类的寿命和繁殖成功。 这些失配也可引起可遗传的全功能体(holobiont)应激反应,这促使全生命周期在变化的营养环境中重新建立平衡

该研究介绍一个前瞻性的模型,其中的微生物组在现代人类适应环境变化中发挥作用。假设饮食变化重新配置了整合人类微生物群中表观遗传控制的平衡健康状态。这种重新配置是一把双刃剑。一方面,它可能通过调节完整生物的生命史特征(如寿命和繁殖)的表达而增加疾病的风险和严重性。另一方面,它有助于重新调整全功能体(holobiont)系统与新的营养环境,利用宿主基因和微生物组之间的不匹配产生的压力。

简单笼统的说,就是该机制框架将两个迄今联系不充分的辩论联系起来:全球气候变化对饮食的影响,以及微生物组,表观基因组和宿主之间的复杂关系。

这些假设的动态不必只与正在进行的气候变化相耦合,也不必只适用于人类全息生物。相反,微生物群-表观基因组-免疫轴中的类似动力学可能是对过去非人为气候变化的反应,并对我们和其他物种的进化轨迹作出了贡献。

气候变化与饮食

气候变化可以通过多种途径影响人类健康。到目前为止,关于气候变化对人类健康的影响的公众关注和科学研究主要集中在气候灾难(例如洪水,热浪和流行病)产生的CO2排放和健康风险上。尽管仍然相对罕见,但随着气候变化,这些灾难预计会变得更加频繁和严重

在这些事件中暴露于危险条件的风险很高,幸存者可能会遭受长期的健康危机(例如,运动功能丧失)的困扰。随着时间的推移,这些风险会积累饮食就是其中一种途径。

气候变化和经济发展压力会影响许多影响人类饮食的因素,包括作物产量,耕作方式和饮食习惯。农作物的生产耕作以及烹饪方式可能在正在改变以适应人类的饮食习惯。 气候变化,对饮食有明显影响。 例如,对玻利维亚八个Aymara社区的案例研究发现,农民在介绍他们认为更坚固的农作物的同时,种植了他们认为更易受气候影响的作物,例如块茎旱金莲(一种不一样的土豆)。

饮食变化对人类健康和进化有何后果? 虽然气候变化与饮食之间的联系在文献中可能已经很好地确立,但饮食变化转化为健康后果并帮助产生新的表型性状的机制仍需要阐明。

饮食变化和人类健康

饮食摄入可能通过影响寄主的表观遗传学和寄主的微生物组而影响健康。 此外,宿主与微生物组之间存在复杂的表观遗传关系,表观遗传现象可能会影响进化

在此基础上,德国科学家Francesco Catania和Jan Baedke提出了一个模型,该模型考虑了表观遗传机制与人类微生物组之间的相互作用以及它们与宿主遗传学的串扰。 并且认为,将人类概念化为灵活的生态系统或整体生物可能有助于揭示与饮食有关的变化对人类健康的某些后果,并提供对人类后代的预测历史特征和适应能力

在该模型中,气候变化引起的饮食变化会通过营养不良增加健康风险。 同时,这些过程促使微生物组重新配置,从而触发跨代对环境变化的适应性反应。 作为实现这些短期和长期影响的关键途径,我们确定了微生物组-表观基因组-免疫轴

饮食、人类健康和表观遗传学饮食对人类健康有重大影响。不同的饮食和饮食模式可以调节个体间的变异性(例如,增加心血管疾病的风险)。饮食有助于出生体重,这是婴儿和儿童健康以及成人疾病易感性的主要预测因素。饮食也会影响寿命和繁殖。例如‘饮食限制’,在不饥饿的情况下减少食物摄入量可以上调应激反应和先天免疫的相关途径,下调不同物种间生长和繁殖的相关途径。

饮食也可以有长期的影响,代际后果。由于营养不良(即营养过剩或营养不足)导致免疫状态受损的父母的后代本身也经常受到免疫系统的干扰

此外,为了应对父母饮食能量的增加,后代表现出较高的促炎性和抑制的抗炎性。然而,在某些条件下,饮食的改变也可能对后代的健康产生相反的积极影响。在一个例子中,一组瑞典北部人的孙子孙女经历了几代人的作物短缺器,他们的死亡率和心血管疾病的风险较低,与前几代人相比,这些研究中的一些暗示了饮食对人类健康影响的表观遗传机制。

从饮食到微生物的表型

近年来,微生物组群已成为环境因素(如营养模式)与人类健康之间的一个新中介。人类微生物群包括定植于人类皮肤、胎盘、子宫、精液、肺、唾液、口腔粘膜、结膜,尤其是胃肠道的所有细菌、古细菌、真菌、原生生物和病毒。如果我们将人类视为一个完整的生态系统及其微生物群。那么,微生物群提供了大量的生态系统服务。通过生态系统服务,刺激免疫系统并塑造其发育,有助于神经系统的发育和功能,微量营养素的合成,营养素的消化和吸收,以及能量调节。

这些生态系统服务的可靠性取决于宿主与其微生物组之间的有效串扰,而这种串扰受饮食模式的影响。因此,根据最近的建议,气候变化引起的饮食或生活方式的改变也可能影响宿主的健康状况

事实上,人类健康状况的变化肠道微生物群(例如,由于在食品生产中越来越多地使用抗生素)与各种疾病的发生和发展有关,如自身免疫疾病,癌症,代谢紊乱和精神障碍,如抑郁症,通过所谓的“肠-脑轴”。然而,这种关系的分子基础以及表型与微生物组的组成和丰度之间联系的范围和强度仍然不清楚。

世代之间的微生物组

已经提出了微生物群建立、稳定性跨代传播的多种进化和生态模型。人类宿主与其驻留微生物群之间的广泛串扰表明它们已经共同进化或可能已经共同适应,即人类微生物群已经与宿主共同进化,适应人类生态系统并发展互利。与此观点一致,在人类生态系统中只有一小部分已知细菌菌群存在 。整体全息图关联也可能反映了一种单方面的适应过程(例如,宿主已适应其微生物,但微生物未适应其宿主)。

但是如何实现微生物组与人类宿主之间的共同进化或单方面的适应或共同适应?

这个问题对于理解饮食对人类健康和进化的影响至关重要。共进化意味着微生物组必须世代遗传和/或忠实获得。但是这是怎么做到的呢?

微生物群的构型在生命的早期就受到很大影响。在成年人中,微生物群保持一定程度的灵活性,这种灵活性可能在一定程度上受到环境条件和因素的调节,如宿主的遗传背景、行为和生活方式、性别和年龄。因此,微生物组分的跨代复发至少在一定程度上依赖于生命早期展开的生物过程。

在人类中,母体环境似乎有助于婴儿肠道的细菌定植。然而,这种母体贡献是部分的,因此不足以保证类似于遗传信息的可靠传播。稳定的(环境遗传的)文化和行为模式可以弥补宿主-微生物群关系的跨代稳定性不足。 例如,稳定的喂养方式,分娩方式和卫生习惯中的文化模式会导致婴儿期相似的微生物连续定居。 与其他动物一样,社会互动和网络可能会打开微生物传播的渠道

最后,宿主遗传学也可能在微生物组(尤其是肠道)的获取,维持和稳定中发挥重要作用。 基因决定的免疫特性,连同微生物细胞之间的竞争,可能有助于调节和维持给定生态位空间中微生物种群的适当组成和水平。总之,垂直和水平传播以及宿主基因有助于微生物组的跨代稳定性

宿主表观基因组对微生物定殖的贡献与将表观遗传变化(如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA的调控)与微生物群定殖和功能性联系起来的研究一致。这也与研究改变微生物群表观遗传修饰的报告一致与疾病的发生有关。

宿主表观基因组既可以形成,也可以由获得的微生物群形成。获得的微生物群可以影响宿主的食欲、摄食行为和食物选择,进而影响基因调节和调节免疫反应。

因此,建议微生物群不仅可以通过各种模式和渠道稳定地传播和获取。 它也可以重塑宿主表观基因组。 这种表观遗传重塑会影响后代的发育,从而有效地将当前的环境变化(如饮食变化)与宿主的发育,代谢和免疫过程的未来变化联系起来

表观和微生物组重塑的这种相互过程可能会在各个世代之间展开,直到整个全功能系统达到平衡状态(宿主-微生物组匹配)为止。

全功能生物的微生物群-表观基因组-免疫轴。(1) 气候变化改变了人类的饮食。(2) 与气候变化相关的饮食变化会影响微生物组(例如,影响微生物多样性、成分或代谢物)、宿主的表观基因组(例如,通过摄入改变基因表达的化合物)和宿主免疫系统(例如,营养不足可延迟对病原体的免疫反应)。(3) 在人体内,微生物群、宿主表观基因组和宿主免疫系统之间的相互作用是广泛而动态的。宿主DNA和环境会影响这种串扰(例如,表观遗传因素标志着微生物定殖的宿主生态位,这一过程也由免疫系统决定)。饮食介导的效应可以使微生物组、表观基因组和免疫系统之间的关系失去平衡,并在世代内和世代间对全息生物特性产生影响。(4) 同时,人类全息生物通过潜在的下游反馈积极地改变其环境(例如,通过文化生态位构建)

从饮食变化到疾病适应

扩展上述命题,假设微生物物种的优势和复发及其在人类中的功能部分反映了可以跨代传递生态信息的保守的表观遗传调控过程。这些表观遗传过程可直接(例如,通过生态位特异性基因调控)和/或间接(例如,通过免疫系统的可塑性选择性)指导宿主的微生物定殖

进一步假设“微生物组表观基因组免疫轴”对与气候变化相关的饮食、饮食习惯和压力相关的营养变化敏感。充分的饮食改变改变了宿主的表观基因组,进而改变了宿主的微生物组。同时,它们影响微生物的定殖过程,并通过这一过程影响宿主的表观基因组。这些动态变化在宿主的基因组成和非基因成分之间产生了不同程度的不匹配,从而产生了两个关键效应和权衡

首先,全功能体内的生态系统服务可能被破坏,有害表型可能出现。这与通常提出的异常肠道菌群组成与肥胖症、炎症性肠病、和其他疾病之间的联系一致。然而,改变常驻或定植微生物群,如抗生素使用、饮食变化和人为影响也可能产生非疾病表型

先前的研究表明,一方面,完整生物环境(即导致微生物组分和代谢能力失衡的环境)与生命早期先天免疫系统活性降低以及生命后期适应性免疫系统(AIS)的过度刺激有关。AIS过度刺激可能会增强免疫失火,从而促进自身免疫疾病的发生。

另一方面,AIS过度刺激可能会增强全功能体生物的防御机制,这种机制通常会随着年龄的增长而恶化,从而延长生物的寿命。AIS过度刺激导致的增强的免疫失火预计会降低妊娠至足月的几率。例如,自身免疫性疾病系统性红斑狼疮增加了妊娠丢失、临产前分娩和胎盘功能不全的风险。因此,在增加疾病的风险,饮食相关的改变也可能延长寿命,降低人类的生育成功率。

其次,宿主的基因组成与其微生物组之间的不匹配可能会产生生物内部的压力,这可能会对生物的组成部分施加不同程度的压力。这种压力类似于在宿主-病原体相互作用中或在本地物种和入侵物种之间的生物入侵过程中出现的压力。例如,宿主-微生物组错配可能会触发不期望的免疫反应,从而削弱宿主,同时在本地(即共同进化的)微生物组分受到破坏后,为定植创造生态位空间。因此,这种不匹配代表了获得适应性变化的第一步

要理解这一进化过程,首先必须注意的是,寄主的基因组成和微生物群之间的不匹配可以由后代遗传。更具体地说,完整生物的表观基因组可能通过表观遗传修饰的直接传递或表观遗传标记的从头诱导从母亲传给胎儿。这些反复出现的表观遗传模式有利于后代完整生物中亲本微生物组群的重新配置。这意味着患有自身免疫性疾病的个体的后代可能通过非基因遗传表现出相同的特征。与此相一致的是,具有适度遗传力和共同环境风险因素的自身免疫性疾病通常会跨代复发。该模型的一个含义是,人类父母和后代寿命之间的正相关部分反映了跨代表观遗传,与先前的观察和其他物种的发现一致。

上一代相比,根据宿主基因(其中一半遗传自母亲,另一半遗传自父亲)和环境(可能相对恒定或世代不同)之间的不匹配程度,后代完整生物反复出现的生理或免疫反应可能减弱或加剧

在一个基本不变的环境中,表型性状的代际转换可能是有方向的并趋向于局部最优。或者,当环境不断变化时,代际转换可能是波动和不规则的。最简单的情况是,代际环境基本不变,遗传变异性很小,全生命体内的压力有助于恢复生命史特征之间的失调前关系(即,生殖成功率的增加以寿命为代价)。

更一般地说,我们假设,人口的平均适合度有一种自然趋势,即在健康平衡中断时反弹(下图)。类似的动态也与“辅助基因流”有关,通过这种做法,合适的基因型被重新定位,以帮助当地人口跟上气候变化的步伐。这种非当地基因型的重新定位可能会导致繁殖抑制,从而降低人口相对于亲本人口的平均适应度。然而,这种健康状况的下降通常是暂时的。当地人口在几代之内恢复,可能获得比引进移民基因型之前更高的平均适应值。

整体人的健康和适应饮食变化的适应能力。 饮食变化会触发宿主微生物组失配,从而扰乱整个节肢动物(例如,在宿主体内触发不良的免疫反应),同时促进其适应性反应(例如,通过为新型微生物定殖创造适当的空间)。 箭头描绘了由于气候变化引起的饮食转变而引发的人类全生命周期的进化轨迹。 在第一阶段(红色箭头)描述了与饮食变化相关的整体全息内应力。 在这里,整体人面临着疾病的易感性,例如过敏性和自身免疫性疾病,这些疾病可能是表观遗传的。 在这种不稳定的健康状态下,整体类人承受着促进获得微生物,遗传和非遗传变异的压力,最终使整体类人达到了新的平衡(绿色箭头)

重新建立宿主-微生物平衡

影响表型状态遗传的表观遗传机制有助于在新环境中建立最佳适应度。除此之外,还可能发生重新建立宿主-微生物和谐关系的基因变化。免疫、生殖和寿命相关的宿主基因是上述许多可塑性的基础。因此,这些基因的变化有助于重建生态失调前的宿主-微生物平衡。事实上,这些基因在人类适应中起着重要作用,是最常见的候选选择目标之一。

遗传变化也可能在全功能体生物的微生物成分中积累。应激诱导的突变提高了微生物的突变率,加速了有益基因变体的出现。此外,微生物组对应激(暴露于有毒物质)的快速适应和抗性细菌的选择可能使宿主的后代产生更高的毒性耐受性。这可能通过不同的微生物传播途径遗传。最后,微生物组对新饮食的适应可能解释了人类食用海藻的原因,]奶牛的草食进化,吸血蝙蝠的嗜血性。例如,有人认为,应对吸血蝙蝠新饮食所需的形态、免疫和生理适应的很大一部分并不是由于宿主的基因组适应,而是由普通蝙蝠功能核心微生物群中基因的正选择驱动的。因此,由于微生物组的适应性变化,全功能体生物可能进化出适应营养挑战的解决方案。宿主基因组的适应性变化可能伴随也可能不伴随微生物组的重组。

总而言之,与饮食相关的生物体内应激可能会促进宿主和微生物群的遗传和非遗传变化,这些变化可能会传染给下一代。虽然这些变化可能会增加疾病易感性,但也可能有助于重新调整宿主和微生物群的利益。宿主与其微生物群之间重新建立的和谐串扰(如果实现)表明了全息生物在新环境中的最佳综合性能。

全局视角

除了对全基因组方法的扩展之外,该模型还提供了“健康”或“有利”微生物组的操作定义,即微生物联合体,不仅与宿主的生活方式、社会文化和环境环境相协调,而且在很大程度上,以及它的遗传背景。这些联盟不需要由固定物种组成。由于相当多的代谢冗余,具有相同功能的基因分布在许多细菌物种中。这使得一个“健康”的肠道微生物组群能够以多种不同的方式组合起来,并允许在宿主世代间丢失或重新发现微生物类群。这一定义有助于实施“精确”肠道微生物组群调节的最佳治疗策略。

微生物组通常被认为是许多慢性疾病(如自身免疫疾病)治疗干预的有效靶点,前提是改变的微生物组与某种疾病有因果联系,目前减轻与局部疾病相关的健康挑战的医疗干预形式有可能减轻或抑制生物体内的压力。

在该模型支持下,意味着医疗干预也延迟了潜在适应性变异的出现。基于医学干预放松了对疾病相关基因变异的自然选择这一观点,先前也得出了质量上类似的结论。最后,如果模型是正确的,目前未能解释表观遗传微生物背景和代际影响阻碍了我们对许多疾病的理解。通常与癌症等风险增加相关的特定基因变异,只有在与相关(微)环境因素相结合的情况下才可能是重要的。

到目前为止,很少有生物学家认为发育中有机体的微生物群是有偏见和快速适应性变异的潜在来源,尤其是在人类中。

该研究提出的大视野,跨时空观点需要理解全功能生物体既是一个免疫个体,也是一个进化个体。

为了研究这两者之间的复杂纠缠。首先需要掌握人类微生物变异的限度和范围,了解在环境变化面前(肠道)微生物群落的重组是如何广泛和迅速的

第二个挑战是了解人类群体之间和内部肠道微生物变异性的差异是否会导致对气候变化相关营养挑战的不同健康和进化反应。

最后,为患者量身定制的医疗应用程序的开发不应将人类个体视为与气候变化相关的健康干预措施的唯一目标。相反,全功能生物体的集体应被视为潜在患者。它复杂的内部关系、串扰和权衡需要成为人们关注的焦点。

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关于食物消化,避免损害和改善肠道健康的建议(科学支持)

参考文献:

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