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个体肠道菌群是精准营养干预代谢健康成功的基础

谷禾健康

现状

全球肥胖患病率的上升是一个主要的社会经济负担,肥胖与许多疾病的风险增加有关,包括糖尿病、心血管疾病和癌症。

尽管人们努力改善生活方式选择,提高对潜在病因的认识,但在预防和治疗肥胖方面的长期成功似乎有限,因为饮食诱导的体重减轻在5年随访后仅维持约25%

近年来,在了解肠道微生物群作为宿主能量和底物代谢调节器参与肥胖和相关心脏代谢并发症方面取得了进展。因此,通过肠道微生物群靶向宿主代谢可能是饮食干预减轻体重的一项重要策略。

过去十年中,关于肠道微生物组对宿主代谢影响的研究数量呈指数增长,研究的数量和质量都在迅速发展,这些研究表明,基线微生物组成可以预测包括肥胖在内的代谢综合征。然而,研究同时表明微生物群组成的调节不可能会在所有条件下对人体代谢产生重要积极的影响,而这种影响取决于个体的特征,例如年龄、习惯性饮食、代谢表型和基线肠道微生物谱。

肠道微生物群的组成由可遗传、人口统计和环境因素决定,包括出生时的分娩方式、年龄、性别、胃肠道转运时间和药物使用。但是诸多因素中,饮食已成为塑造和定义肠道微生物组的关键因素。

饮食尤其是膳食纤维等引起的肠道微生物群组成和功能变化与肥胖和相关疾病的发展有关。这些研究结果发现肠道微生物群的个体间差异可以作为对抗肥胖代谢疾病的更精确饮食方法的基础。

本文将介绍有关饮食成分、肠道微生物组和宿主代谢之间相互作用的知识和研究成果,以及如何整合这些知识来制定基于精确的营养策略,以改善人类的体重控制和代谢健康

肠道微生物组和宿主代谢表型

01

肥胖和II型糖尿病中的肠道微生物组成

厚壁菌/拟杆菌门

肠道微生物群影响免疫功能和上皮完整性、能量和底物代谢以及葡萄糖稳态。初步研究表明,与瘦个体相比,肥胖的人类和啮齿动物的厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加,但也有个别研究未能观察到这种差异,甚至报告了比例下降。

多样性和微生物基因丰富度

在代谢健康与不健康个体的比较中,代谢不健康组的α多样性较低。而且重度肥胖症患者的低微生物基因丰富度比例高达75%,而瘦或超重/中度肥胖症患者的低微生物基因丰富度比例为23%-40%。

(小编推测可能是由于中重度肥胖人群其饮食比较丰富且量大,微生物不需要太多多余的基因就可以代谢获得生存繁殖的食物,而较瘦的个体食物不太丰富,那么菌需要更多的基因才获取生存的食物和繁殖生存)

具体菌属

具体而言,颤螺菌属(Oscillospira)和 红蝽菌科(Coriobacteriaceae)的细菌与良好的代谢健康相关。 在一项包含正常体重和超重/肥胖人群的研究人群中,特定菌属的丰度与代谢特征相关。 例如,产气柯林氏菌、Dorea formicigenans 和 Dorea longicatena 在超重/肥胖人群中的丰度更高

Akkermansia属的细菌是最有说服力的证据,它与患肥胖症和代谢综合征的风险呈负相关。在超重/肥胖患者中,为期 3 个月的 Akkermansia muciniphila 补充剂可改善胰岛素敏感性并降低肝功能障碍和炎症的血液标志物。

基线菌属

另一项研究表明,在瘦肉型个体中,嗜粘菌A.muciniphilaAlistipes obesi显著富集,而在肥胖型个体中,Ruminococcus gnavus显著富集。该研究还确定,当在基线检查时高丰度存在的菌,如Blautia wexlerae 和 Bacteroides dorei 减肥前以高丰度存在时将有助于减肥。此外,基线普雷沃菌属 Prevotella)普氏菌丰度可以预测肥胖人群在膳食纤维干预减肥中是否可以成功

此外,与健康个体相比,II型糖尿病患者和代谢受损个体表现出微生物功能改变和发酵能力降低,尤其是产丁酸盐细菌丰度较低的个体。此外,胰岛素抵抗个体的肠道微生物组可能具有增加的生物合成潜力,并减少了支链氨基酸(BCAA,主要由Prevotella copri,B. vulgatus驱动)的吸收和分解代谢,这与有害代谢效果有关。

总之,代谢受损个体的微生物基因丰富度和多样性降低。肠道微生物群组成和功能的个体差异与饮食干预的反应变化有关

02

饮食、大量营养素和微生物概况

在当前的西方世界,习惯性饮食结构已转向高能量密集型食物,包括相对较高的饱和脂肪简单碳水化合物含量,以及较低的膳食纤维含量。尤其是膳食纤维的消耗,以及大量营养素的质量和消耗量都会强烈影响肠道微生物群的组成和功能。基于人群的宏基因组分析揭示了微生物组成和多样性与60多种饮食因素的习惯饮食之间的关联。这些因素包括能量和大量营养素的摄入,以及面包和软饮料等特定食品的消耗。这些数据证实了饮食对塑造肠道微生物群的重要性。

饮食塑造肠型

在一项纵向单卵双生子研究中,粪便微生物群分析表明,能量的习惯性摄入、不饱和脂肪酸(FA)的类型和可溶性纤维会影响微生物群的组成,尤其是拟杆菌属和双歧杆菌的丰度。微生物肠道类型与长期习惯性饮食密切相关,尤其是蛋白质和动物脂肪(拟杆菌属)与碳水化合物摄入(普雷沃氏菌属)相比。

与此一致,长期坚持地中海饮食与特定分类群以及肠道微生物谱的功能有关。肠道微生物组的组成是地中海饮食与心脏代谢疾病风险之间保护性关联的调节因素。当比较习惯性高脂肪饮食和高碳水化合物饮食时,高脂肪饮食的微生物多样性似乎较低。此外,与高(饱和)脂肪饮食和高碳水化合物/纤维饮食相比,微生物多样性似乎更低。这种饮食诱导的失调被认为是肥胖症代谢障碍的诱因。

饮食干预菌群变化较快,但是整齐菌群结构稳定

虽然主要在动物模型中得到证实,但数量有限的人体研究表明,饮食干预引起的微生物组成和功能改变可能已经在饮食摄入改变后的几周甚至几天内发生。在人类中,在严格转向完全以植物或动物为基础的饮食后,发现了适度的微生物变化。这些相当极端的饮食干预形式提供了对饮食-肠道微生物组相互作用的潜在机制的见解,并表明饮食干预引起的微生物变化可能会非常迅速地发生

与此一致,一项小型控制喂养研究显示,在开始高脂肪/低纤维或低脂肪/高纤维饮食后 24 小时内微生物组组成发生了变化尽管在整个为期 10 天的研究中肠型特征保持稳定。这些研究结果表明,成年人存在微生物复原力的趋势,这可能与长期习惯性饮食摄入有关。然而,由于缺乏对肠型动力学和复原力的理解,细菌肠型的概念受到了其他几项研究的质疑。

一项为期 1 年的干预研究比较了限制能量的地中海饮食和增加体力活动与等热量地中海饮食对超重/肥胖成年人的影响,结果显示两组之间肠道菌群组成的变化存在显著差异。尽管如此,两种饮食的微生物转移趋势是相同的。这表明饮食模式对于肠道微生物的整齐迁移起关键作用。

饮食与肠道和宿主代谢中的糖酵解和蛋白水解发酵之间的相互作用

Jardon KM et al., Gut. 2022

膳食纤维的发酵主要发生在近端结肠并产生 SCFA,既可以用作肠细胞的燃料,也可以充当外周信号分子。SCFA 通过影响 GLP-1 和 PYY 的分泌,参与集中调节食物摄入和能量消耗

蛋白质发酵主要发生在远端结肠并产生更多样化的代谢物,包括与肠道和代谢健康有害影响的 BCFA

绿框表示 SCFAs 对周围器官代谢过程的影响。

蓝色边框表示蛋白水解发酵产物的相反方向位点方向(虚线)或未知方向(无线)的影响。

BCFA,支链脂肪酸;FA,脂肪酸;GLP-1,胰高血糖素样肽 1;PYY,肽YY;SCFA,短链脂肪酸;TMAO,三甲胺 N-氧化物。

膳食碳水化合物代谢、微生物组成和代谢健康

成人肠道微生物组的塑造在生命早期就已经开始,这取决于诸如暴露于母体微生物组、分娩方式和早期暴露于膳食成分等因素。在所有生命阶段影响肠道微生物群组成和功能的众多因素中,饮食是调节特定细菌种类及其功能的丰度的关键。反之亦然,个人对某种饮食或饮食成分的反应可能在很大程度上受肠道微生物群特征的影响。

01

微生物组和糖酵解发酵

肠道微生物群能够发酵宿主无法获得的食物成分。小肠中不能被酶分解的膳食纤维和其他复杂碳水化合物可以(部分)被大肠中的细菌发酵,这一般是细菌作为首选能源,发酵后产生微生物产品,如短链脂肪酸(主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)。

主要的产丁酸菌属于厚壁菌门,尤其是:

Faecalibacterium prausnitziiClostridium leptumEubacterium rectale 、Roseburia.

其他短链脂肪酸的产生由双歧杆菌等细菌介导,双歧杆菌在碳水化合物发酵过程中产生乙酸盐和乳酸。此外,A. muciniphila 物种同时产生丙酸盐和乙酸盐。

稳定同位素技术与13 C标记的短链脂肪酸可根据呼吸、尿液和血液分析对体内结肠产生的短链脂肪酸进行量化。短链脂肪酸主要在结肠中形成,其中约95%随后被吸收。

短链脂肪酸的作用

丁酸盐主要用作结肠细胞的主要能量来源,而丙酸盐和乙酸盐则通过门静脉进入肝脏。特别是,乙酸盐在进入体循环后也能到达外周组织,引起多种代谢和饱腹感相关效应

短链脂肪酸可与G蛋白偶联受体(GPRs)结合。研究最好的受体包括GPR41、GPR43、GPR109a和GPR164,它们在大量细胞中表达,包括结肠上皮、胰腺β细胞、免疫细胞和周围组织,如脂肪组织

短链脂肪酸对外周组织的影响包括脂肪生成、抑制脂肪组织脂肪分解(尤其是通过乙酸盐)和减轻脂肪细胞炎症、骨骼肌脂质氧化能力增加、胰腺胰岛素分泌和β细胞功能增加,肝脏的胰岛素敏感性和脂质氧化增加并改变肠-脑相互作用。但是注意这些数据主要来自体外和啮齿动物研究。

短链脂肪酸减脂(人类研究)

在人类研究中发现,长期结肠丙酸盐输送可防止体重增加减少腹部肥胖和肝细胞内脂质含量,并防止超重成年人胰岛素敏感性的恶化。与这些发现一致,人体内数据表明,在超重或肥胖的成年人中,饮食诱导微生物短链脂肪酸产生变化或直接结肠短链脂肪酸输注后,空腹脂质氧化和静息能量消耗增加

02

膳食纤维与代谢健康

碳水化合物的消化是一个复杂的过程,涉及摄入的碳水化合物类型的特定酶。大多数可消化的膳食碳水化合物在小肠中被消化和吸收,而某些不可消化的碳水化合物,包括抗性淀粉和膳食纤维,很容易被结肠中含量最高的肠道微生物发酵。

膳食纤维对肠道菌群的有益影响

膳食纤维已被证明对与健康益处相关的肠道微生物群的组成和功能具有显著影响。这些因膳食纤维的结构、物理和化学特性可能会有所不同,例如水溶性、粘度、粘合和膨胀能力以及发酵性。高度可发酵的纤维,如 β-葡聚糖、菊粉和低聚半乳糖,在对微生物群组成和肠道代谢物产生的影响方面得到了很好的定义,而不溶性纤维虽然部分发酵,但大多数人都知道它们对粪便的有益作用一致性和结肠传输时间。

摄入高纤维饮食有益地影响宿主的健康,其中包括影响葡萄糖和脂质代谢。重要的机制包括调节营养吸收或产生短链脂肪酸,但有关膳食纤维对健康影响的数据存在争议。

对于膳食纤维研究中不一致发现的解释:

  • 需考虑膳食纤维多样化

首先,在大多数人体研究中,只补充了一种特定的可发酵纤维,因此只刺激了一种或几种个体(潜在有益的)细菌属。后者的后果可能是其他必需细菌或核心菌属的丰度减少,这可能导致微生物生态系统的不平衡。因此,合刺激多种不同细菌属的不同纤维可能对维持微生物丰富度以及对免疫状态和代谢健康产生更显著的(相加或协同)影响很重要,所以多样化膳食纤维和饮食摄入对于健康益处的微生物调节更有用。

有趣的是,一项研究表明,结肠中产生短链脂肪酸的部位可能是代谢健康的决定因素。急性远端结肠乙酸盐给药增加了超重男性的循环乙酸盐浓度,增加了脂肪氧化和刺激饱腹感激素 PYY,并降低了血浆肿瘤坏死因子-α。与远端输注相比,近端结肠中的乙酸盐给药不影响代谢特征。因此,通过结合不同的膳食纤维和/或更复杂的膳食纤维,针对远端结肠中微生物物种的膳食纤维可用性和短链脂肪酸形成,可能是改善免疫和代谢健康的有前景的策略

TIPs

短链脂肪酸在一定范围内是越高越好,但是超过一定范围,也会产生害处。例如,高纤维饮食增加丁酸盐,诱导Stx受体球形三酰神经酰胺表达从而促进致病大肠杆菌定植。

此外,有益的短链脂肪酸一般需要通过结肠部位的菌群发酵产生,如果外源性的补充摄入,例如,丙酸盐有助于防止食物上霉菌,被广泛使用于烘焙食物、动物饲料和人造调味品中。如果长期摄入过量含有丙酸盐的食物,可能会增加人类患糖尿病和肥胖症的风险。

  • 需考虑基线微生物组或代谢表型

其次,到目前为止,大多数膳食纤维干预研究都没有考虑基线微生物组或代谢表型。基线肠道微生物组的特征可能与饮食干预结果密切相关。例如,已经表明肠道微生物群对膳食纤维(抗性淀粉与非淀粉多糖)的反应可以根据肥胖男性的基线微生物多样性来预测。高微生物多样性与微生物群的较低膳食反应性相关,这可能支持肠道微生物的更高多样性与微生物生态系统的稳定性有关的假设

与此一致,与基因计数低的个体相比,基线时的高微生物基因计数与对减肥饮食的不太明显的反应有关。在低基因计数组中,基因丰富度和临床参数有所改善,尽管在基因丰富度低的个体中炎症标志物的变化不太明显。

一项针对肥胖个体的研究表明,不是基线微生物多样性而是厚壁菌门的基线丰度预测了个体微生物群的饮食反应。总之,这些发现表明微生物多样性并不总是饮食反应性的预测指标,这意味着需要进一步研究以更好地了解复杂的饮食-微生物组-宿主代谢相互作用。

  • 习惯性饮食和纤维摄入量

作为对菊粉型果聚糖益生元的反应,具有高习惯性膳食纤维摄入量的健康个体的肠道菌群组成发生了更大的变化,而习惯性纤维摄入量低的人肠道菌群似乎更能适应变化。在II型糖尿病患者中进行的一项研究表明,膳食纤维促进了一组精选的产生短链脂肪酸的菌株,而许多其他微生物,包括蛋白水解发酵中的微生物,要么减少要么不变,表明微生物基因丰富度总体下降。粪便短链脂肪酸增加,尤其是丁酸盐,伴随着葡萄糖稳态的改善。因此,如几项人类纤维膳食干预研究所示,更高的微生物基因丰富度本身可能无益,但生理结果可能更依赖于微生物网络的功能

在一项调查 6 周全麦饮食对体重变化影响的研究中,普雷沃氏菌属高基线丰度与超重、健康成年人的体重减轻程度较高相关。这些发现表明,作为对特定饮食干预的反应,肠道微生物群的影响调节剂具有预测能力。

此外,发现超重前驱糖尿病个体与瘦个体相比,对短期施用长链菊粉抗性淀粉的微生物多样性和餐后胰岛素敏感性的变化的反应降低。与此一致,最近的研究表明,基线肠道微生物特征可以预测补充 3 个月长链菊粉后 BMI 的变化,这种效应在不同个体的粪便微生物群定植的小鼠中得到了复制。

有趣的是,可溶性菊粉纤维已被证明可以降低空腹血糖受损人群的胰岛素抵抗,但不能降低葡萄糖耐量受损的人群。鉴于空腹血糖受损与肝脏胰岛素抗性密切相关的发现,后一发现可能表明纤维 – 肠道微生物群 – 宿主代谢串扰中的组织特异性

总体而言,益生元膳食纤维对代谢健康结果的有效性可能取决于几个参数,包括基线微生物组成以及微生物发酵的部位

膳食蛋白质代谢、微生物组成和代谢健康

01

微生物组和蛋白质水解代谢

低膳食纤维的西方饮食人群中,结肠远端的微生物群更擅长于利用剩余肽和蛋白质的发酵,因为首选的燃料,可发酵碳水化合物,已经在近端结肠中被人体大量使用。这种蛋白水解发酵过程的产物包括气体产物,如氢、甲烷、二氧化碳和硫化氢;BCFAs异丁酸酯、2-甲基丁酸酯和异戊酸酯(源自BCAAs发酵)、酚类和吲哚类化合物(源自芳香族氨基酸微生物发酵)以及较小的、未知的短链脂肪酸。

与糖解发酵产物相比,大多数蛋白水解发酵产物被认为对宿主肠道和代谢健康有害,尽管一些动物数据表明吲哚和硫化氢对肠道和外周组织功能有益。

例如,一些只能由肠道细菌(吲哚)或哺乳动物宿主(酪胺、色胺和短链脂肪酸)产生的氨基酸衍生化合物通过影响GLP-1和肠内分泌细胞血清素的分泌,直接影响哺乳动物的饱腹感和肠道运动

然而,大多数这些化合物对宿主肠道和周围组织的生理作用仍不清楚。许多此类化合物的人类来源细菌来源之间的区别尚未完全确定,需要进一步的体内研究来验证此类效应。

结肠中糖酵解蛋白水解发酵之间的平衡,以及对宿主生理的假定有益有害调节之间的平衡,可能对制定饮食干预策略很有意义

一些研究表明,增加膳食纤维的摄入量,特别是缓慢发酵纤维的摄入量,会减少肠道微生物群仅产生有害的蛋白水解代谢物,使得整体发酵平衡向更有益的糖酵解发酵转变

02

膳食蛋白质和微生物群组成

摄入的膳食蛋白质首先在小肠中胰酶和来自肠细胞的肽酶消化。然后,大量的寡肽和氨基酸通过肠细胞转运蛋白被转运到门静脉血流中,在那里它们被用作蛋白质合成的氨基酸前体或被代谢为燃料或肠粘膜代谢物必需的前体

由于远端小肠和近端结肠中的大多数细菌优先使用可发酵碳水化合物而不是蛋白质,因此大多数氨基酸作为能量来源的发酵发生在碳水化合物被耗尽的远端结肠

摄入的蛋白质到达大肠的百分比也可能取决于蛋白质质量,估计约为 10%。由于植物的细胞壁不易消化,源自植物的蛋白质消化率较低,而源自动物的蛋白质更容易在大肠中消化,这表明功能结果存在潜在差异

酪蛋白是一种从动物产品中提取的相对缓慢消化的蛋白质,是防止高脂肪/高蛋白饮食小鼠体重增加和脂肪量增加的最有效蛋白质来源。

蛋白水解和糖酵解发酵之间的平衡可能决定对生活方式干预的反应情况,因此应在未来的研究中加以考虑。

流行病学研究还表明,摄入乳制品素食蛋白质来源与预防肥胖有关,而大量摄入肉类(尤其是红肉)则预示着体重增加会更高。

尽管研究较少,但蛋白质摄入已被证明会影响微生物群的组成和功能。效果取决于蛋白质的氨基酸组成和消化率,而蛋白质的来源和摄入量会影响它们。

蛋白质摄入影响微生物组成

在大鼠研究中,高蛋白饮食与C. coccoides, C. leptum, F. prausnitzii 减少有关,而超重或肥胖雄性Roseburia, E. rectale, C. aerofaciens, Bacteroides, Oscillibacter 减少

值得注意的是,以等热量的方式比较高脂肪/高蛋白饮食中等蛋白质或低蛋白质饮食导致饮食之间碳水化合物或脂肪含量差异。因此,对于所有的等热量膳食宏量营养素交换研究,很难确定导致肠道微生物群组成变化的主要膳食因素,这可能归因于一种(宏量)营养素的增加或另一种营养素的减少。

膳食脂肪与多酚、微生物组成和代谢健康

膳食脂肪已被广泛研究与饮食相关的代谢疾病(如肥胖)相关,但其对人类肠道微生物群的影响尚不明确,而且研究通常会得出相反的结果。

01

膳食脂肪影响微生物群组成

不同类型的脂肪酸(饱和、单不饱和、多不饱和脂肪酸)、碳链长度饱和度可能对肠道微生物群组成有明显影响

横断面研究表明,食用富含动物蛋白和脂肪的饮食与拟杆菌属肠型有关,而高纤维、水果和蔬菜的摄入与健康成年人的普氏菌肠型有关。

此外,主要饱和脂肪酸(SFA)的高摄入量与成人和婴儿肠道微生物丰富度和多样性的降低有关。在超重和肥胖人群中, 主要饱和脂肪酸与肠单胞菌属呈负相关,而主要饱和脂肪酸与Roseburia正相关,后者在体重正常的个体中也非常丰富。在这项研究中,根据 BMI习惯性 主要饱和脂肪酸摄入量产丁酸菌表现出相反的关联特征。

总体而言,应该注意的是,与膳食纤维相比,膳食脂肪-微生物组-宿主生理学相互作用的研究较少,而且其机理知识主要基于动物研究。根据人类生理学比较难解释这些发现,应进一步研究。

02

多酚对微生物群组成和代谢的影响

多酚主要作为酚类化合物存在于水果和蔬菜中,以其作为抗氧化、抗炎、心脏保护、癌症预防和神经保护剂有益作用而闻名。

补充天然存在于茶中的表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate) 2个月,对肥胖小鼠胆汁酸代谢疣微菌科Verrucomicrobiaceae丰度均有影响促进A. muciniphila丰度的增加。在其他研究中,后者与有益的代谢作用有关。

此外,虽然也在动物模型中,但 8 周的多酚补充剂防止饮食引起的肥胖和肠道炎症,这与Akkermansia的丰度增加有关。在健康、超重或肥胖的个体中,12 周的白藜芦醇和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯联合补充剂改善了男性的代谢参数并减少了拟杆菌门,但女性没有。

以上两项研究都表明存在性别特异性微生物反应,在评估干预反应时应考虑这一点。

总体而言,在饮食中添加膳食多酚似乎可以促进肠道和代谢健康,尽管仍然需要对人体研究的机制见解。

迈向精准营养:结论和未来展望

基于微生物组的精准营养预测代谢健康参数,如血糖反应和变异性,或用于抵消代谢紊乱,目前已受到很大关注。

该领域的一项具有里程碑意义的研究表明,尽管餐后血糖反应的人际差异很大,但在机器学习算法的帮助下创建的个性化饮食(基于习惯性饮食、身体活动和肠道微生物群)可能会成功降低血糖反应和不良代谢健康,还有助于减肥

研究测试在对不同类型面包的血糖反应中发现了显著的人际差异,并且这种血糖反应可以通过基线微生物组特征来预测。值得注意的是,这些研究主要基于他们对急性膳食挑战和短期干预的反应,而不是长期干预反应。

肠道微生物组的预测能力正变得越来越明显,特别是在检查纤维和粪便微生物群移植效果的研究中。在长期的肠道菌群检测经验实践中也证实,基线微生物特征是对饮食干预(例如,膳食纤维或复合蛋白质)的反应性的有趣生物标志物,也是个性化健康管理的应该纳入的指标基础

微生物组-宿主代谢轴可能对胰岛素抵抗患者的饮食干预存在抗性,这表明干预可能需要更长的时间,或者需要摄入的功能性膳食成分(如膳食纤维)来诱导有益的效果。特定功能微生物群的特点是对膳食成分的不同消化能力,导致微生物代谢物(如 短链脂肪酸)的不同产生,随后影响宿主代谢的调节

总的来说,在评估饮食模式和常量营养素组成不同的饮食时,重要的是要同时考虑饮食成分的数量和质量,由于与宿主的微生物和代谢表型的不同相互作用,在整体饮食方法中要考虑到微量营养素和生物活性成分,如多酚。

对饮食干预的反应不仅取决于肠道微生物群的特征,还取决于饮食生活方式环境因素以及代谢表型等临床特征之间复杂的多因素相互作用

Jardon KM, et al., Gut. 2022

为了将基于精确的策略转化为医疗保健实践或指南,我们需要彻底了解为什么人们对饮食的反应不同,差异反应和相关表型是否长期保持,以及开发的算法在多大程度上是可重复的。

在饮食干预研究中通过最先进的方法进行详细的微生物和代谢表型分析至关重要。显然,鉴于复杂性,除了生活方式和环境因素的详细信息外,还需要详细的信息,包括出生方式、病史、药物使用情况(尤其是抗生素)、身体活动、心理压力和睡眠质量等。这也意味着需要先进的统计和建模方法来梳理不同因素的重要性。

主要参考文献:

Jardon KM, Canfora EE, Goossens GH, Blaak EE. Dietary macronutrients and the gut microbiome: a precision nutrition approach to improve cardiometabolic health. Gut. 2022 Feb 8:gutjnl-2020-323715. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323715. Epub ahead of print. PMID: 35135841.

Agus A, Clément K, Sokol H. Gut microbiota-derived metabolites as central regulators in metabolic disorders. Gut. 2021 Jun;70(6):1174-1182. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323071. Epub 2020 Dec 3. PMID: 33272977; PMCID: PMC8108286.

Jie Zhuye,Yu Xinlei,Liu Yinghua et al. The Baseline Gut Microbiota Directs Dieting-Induced Weight Loss Trajectories.[J] .Gastroenterology, 2021

Jie Z, Yu X, Liu Y, Sun L, Chen P, Ding Q, Gao Y, Zhang X, Yu M, Liu Y, Zhang Y, Kristiansen K, Jia H, Brix S, Cai K. The Baseline Gut Microbiota Directs Dieting-Induced Weight Loss Trajectories. Gastroenterology. 2021 May;160(6):2029-2042.e16. doi: 10.1053/j.gastro.2021.01.029. Epub 2021 Jan 20. PMID: 33482223.

肠道重要菌属——Akkermansia Muciniphila,它如何保护肠道健康

谷禾健康

嗜粘蛋白-阿克曼氏菌Akkermansia muciniphilaA.muciniphila),简称为 AKK,于 2004 年发现,是一种从人类粪便中分离出来的椭圆形革兰氏阴性细菌。

该细菌以荷兰微生物生态学家 Anton DL Akkermans 的名字命名,以表彰他对该领域的贡献。A. muciniphila 是人类肠道共生菌,并可以依靠肠粘液层的黏蛋白生存。

在过去十年中,越来越多的研究证明,在糖尿病、心血管疾病、疾病性肠病、神经疾病发现A. muciniphila丰度降低。最近的干预研究还证实如茶或富含多酚水果的饮食可增加其丰度,有助于改善糖尿病和肥胖个体的代谢功能。

总的来说,来自动物和人类研究的越来越多的证据表明A. muciniphila将成为下一代有临床应用前景的益生菌。尤其是它在预防和治疗糖尿病、肥胖症及癌症,这对未来的研究具有重要意义和发展。

01
什么是 Akkermansia muciniphila

A. muciniphila是一种厌氧、革兰氏阴性、无运动、没有内生孢子的卵圆形肠道细菌,其最适生长温度是37℃,最适生长pH为6.5,该菌的倍增时间大约是1.5 h。A. muciniphila于疣微菌门事实上,它是人类粪便样本中发现的属于这个特殊门的唯一物种

值得注意的是,A. muciniphila具有一定的耐氧性,其暴露在空气中24 h,仍然有1%以上的存活率。此外,研究还发现低氧气浓度(纳摩尔)下可以显著促进A. muciniphila的生长。

A. muciniphila单独或者成对存在,很少成链生长,其代谢产物为乙酸盐、丙酸盐、1,2-丙二醇等。

在提供蛋白源的基础培养基中,加入N-乙酰氨基葡萄糖、N-乙酰半乳糖胺和葡萄糖作为能源,A. muciniphila可以生长,但是在果糖和纤维二糖等其他糖类作为能源的培养基中A. muciniphila不能生长,说明该菌的生长繁殖需要蛋白质。

A. muciniphila的特别有趣之处在于,与大多数其他有益细菌不同,它不完全依赖于我们的饮食来喂养。即使消化道中没有营养物质,它也会粘膜层中的粘蛋白为食

Akkermansia Muciniphila一般通过母体获得 通常在儿童中大量存在,并随着年龄和疾病而减少。将其恢复到最佳水平可以带来许多好处。

肠道中低浓度的Akkermansia muciniphila可能表明黏液层较薄,从而导致肠道屏障功能减弱,此外还会增加细菌毒素的易位,炎症性肠病、哮喘、肥胖症和 II 型糖尿病患者的Akkermansia muciniphila浓度往往较低。

我们知道整个胃肠道 (GI) 的粘膜完整性对于维持人体健康至关重要。这其中,粘液屏障的完整性是胃肠道的第一道防线。肠道黏液层的周转包括黏液的合成、分泌和降解,这是一个需要调节和平衡的微妙过程,以确保黏液保持最佳的保护功能。

粘液由多种成分组成:水 (90%–95%)、电解质、脂质 (1%–2%)、蛋白质等。这种粘液是一种稀的、水性和粘弹性的分泌物,这要归功于被称为粘蛋白的特定粘液蛋白,它是粘液中存在的主要结构和功能成分,浓度为 1%–5%。

粘蛋白是一个大的、复杂的、糖基化的蛋白质家族,其特征是一个重要的元素,即“粘蛋白结构域”。它由一个蛋白质核心组成,该核心由含有氨基酸残基脯氨酸 (Pro)、苏氨酸 (Thr) 和丝氨酸 (Ser) 的序列组成,称为富含 PTS 的序列,通常串联重复,其中 Ser 和 Thr 广泛为 O-糖基化并赋予“瓶刷”状构象。

MUC2(黏糖蛋白2)的化学结构和肠道粘液的合成

Paone P & Cani PD. Gut. 2020

肠道菌群在肠道中的分布梯度随其位置不同而变化;微生物密度从近端到远端肠道增加,每克肠道内容物的微生物细胞数量大约如下:

十二指肠中103 个

空肠中 10

回肠中 107

结肠中1012 

此外,微生物密度从上皮细胞向管腔增加,在后者中发现的细菌数量最多,与管腔相比,实际上很少有细菌物种能够很好地粘附和驻留在粘液层中。除了粘附这一重要功能外,肠道微生物群对调节肠道粘液层有很大贡献。

需要普及一个认知就是,当我们谈到构成微生物组的各种细菌物种时,有些菌似乎比其他细菌具有更显着的影响,比如肠道基石菌,核心菌,益生菌等,确保这些个体物种的最佳水平——不要太低,也不要太高——可以产生对健康深远的影响。这其中包括有益细菌的关键物种之一 Akkermansia Muciniphila

谷禾肠道样本大数据库显示A. muciniphila缺乏或未检出情况在人群中很常见尤其是那些有肠道问题的人。在健康个体中其约占肠道微生物群总数的0.5%–3%

但是也有例外,在我们在最近的检测的一个56岁女士肠道内该菌的丰度占比超50%,菌群构成如下:

然而,好事太多也可能是坏事。它的名字——“muciniphila”的意思是粘液爱好者,指的是它独特的能力,降解黏蛋白和粘液层。过量的Akkermansia 将过度消耗粘液蛋白而存活下来,这是大多数其他细菌所缺乏的生存优势。在这种情况下,非粘液消耗物种的数量显着减少,导致物种多样性减少, Akkermansia 增殖异常,从而可能导致肠道屏障损伤,诱发肠道炎症、LPS 进入血液的增加、自身免疫性疾病有关,神经退行性疾病等。

样本检测报告也显示菌群多样性低,肠炎和几项慢病注意风险:

此外,在其它研究文献中也得出Akkermansia muciniphila丰度高的负面研究,如:

在中国人中,A. muciniphila菌的丰度与2型糖尿病呈正相关。

血红素在肠道中的过度增生,与A. muciniphila的粘膜溶解活性有关,在特定情况中,A. muciniphila参与促进代谢综合征。

北京协和团队发现Akkermansia muciniphila可能参与了系统性红斑狼疮的发生发展,致自身免疫亢进特征。

02
Akkermansia muciniphila的基因组结构

通过细菌16S rRNA测序表明其属于疣微菌门(Verrucomicrobia),与Verrucomicrobium spinosum有92%序列相似性,是现在唯一已知的人类肠道疣微菌门成员。其中文译名尚无统一,在文献中以阿克曼黏细菌、艾克曼黏细菌等名字出现。

为了揭示A. muciniphila的功能潜力,对其基因组进行了测序和注释。发现Akkermansia muciniphila在其相对较小的基因组中编码了大量黏蛋白降解酶,黏蛋白被其降解后其下游聚糖副产物可以交叉饲养其他肠道细菌。

根据DNA-DNA杂交(Digital DNA-DNA hybridiztion,dDDH)将23个Akkermansia属的菌株分为4种,分别为:

Akkermansia sp.CAG

Akkermansia sp.KLE

Akkermansia. muciniphila

Akkermansia. glycaniphila

但是发现它包含许多候选粘蛋白酶编码基因,但缺乏编码典型粘液结合域的基因。

种内存在多样性。在整个基因组中发现的大量噬菌体相关序列,表明病毒在该物种的进化中发挥了重要作用。此外,发掘了 37 个胃肠道宏基因组中,确定Akkermansia序列的存在和遗传多样性。在 37 个中,11 个包含 16S 核糖体 RNA 基因序列,与A. muciniphila 的相同 > 95% , 称为Akkermansia-like 微生物。

瓦赫宁根大学微生物实验室从蟒蛇体内分离培养出于A. muciniphila 基因序列具有94.4%相似度的新菌株,并且发现它们也具有相似的特性,将该微生物命名为Akkermansia glycaniphila

03
Akkermansia muciniphila为什么很重要?

Akkermansia muciniphila是一种肠道中的黏蛋白降解细菌。粘蛋白是肠上皮黏液层的重要组成部分。粘蛋白由杯状细胞产生肠上皮,是高度糖基化的分子,还包括丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸,它们在肠组织表面形成透明的粘液层,是大量肠道微生物栖息的主要部位

A. muciniphila主要定植在胃肠道的外黏液层,以胃肠道的黏蛋白作为自身生长的碳和氮来源,其消耗黏蛋白与杯状细胞再生黏蛋白能够达到动态平衡,从而维持黏液层稳定A.muciniphila以及其分泌物,如囊泡(Extracellular vesicles, EV)通过与结肠上皮细胞Toll受体(Toll-like receptor,TLR)结合及调节紧密连接蛋白的表达等来维持肠道稳态,从而改善高脂饮食诱导的肥胖和炎症性肠病等疾病。

此外,粘蛋白还覆盖在呼吸道、消化道和泌尿生殖道的细胞表面。许多癌症(胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和其他组织)都会增加粘蛋白的产生。粘蛋白也在肺部疾病中过度表达,例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病 (COPD) 或囊性纤维化。

Akkermansia muciniphila 高度适应从粘蛋白降解中生存——例如,它需要苏氨酸才能生长,并且具有多种适合利用粘蛋白寡糖中的特殊糖类的,如唾液酸酶岩藻糖苷酶,甚至硫酸酯酶。表明宿主动物和AKK菌之间的共同进化进入了高级阶段,并暗示了这些疣状微生物对宿主的潜在功能意义。由于其向其他细菌物种提供粘蛋白降解产物,该物种也是肠道重要的共生菌属。

Akkermansia muciniphila 能够使用粘蛋白作为碳、氮和能量的唯一来源。尽管宿主肠道层中的许多黏液降解微生物可能具有致病性,但A. muciniphila不一样。Akkermansia muciniphila从粘蛋白发酵中产生乙酸盐、丙酸盐和乙醇,以调节宿主的生物学功能,包括宿主免疫反应和脂质代谢。由于A. muciniphila保留在外黏膜层并且不会渗透到内层,因此它的定植是有益的,因为细菌会促进外黏蛋白层的自然更新

04
Akkermansia muciniphila的健康特性

除了基因序列多样性外,这种细菌还表现出多种生物学功能,包括:

促进肠道屏障完整性;

调节免疫反应;

抑制炎症;

交叉喂养他微生物群;

降低某些心脏病风险,如胰岛素抵抗、总血胆固醇和脂肪组织储存;

防止体重增加。

DOI: (10.1111/jam.14911)

促进肠道屏障

肠道屏障是一个多层复杂的系统,它允许营养吸收,同时防止微生物及其产物的易位。肠道屏障的破坏导致管腔内容物进入血流,激活免疫反应并诱发炎症

粘液覆盖外肠上皮细胞层,起到物理保护作用,防止微生物和有害化合物的渗透。除了降解粘蛋白外,A. muciniphila被发现可以刺激粘蛋白的产生 

A. muciniphila在防止人类肠道致病菌增殖中的作用

Kalia VC, et al., Indian J Microbiol. 2021

今年发表在Gut Microbes研究得出,虽然A. muciniphila 是一种粘蛋白降解细菌,但是通过促进分泌型 IEC 的分化,反而增加了粘液的产生。A. muciniphila处理以 Gpr41/43 依赖性方式增强了ISC 增殖,加速肠上皮再生,促进 IEC 发育并维持肠道稳态。

注释:哺乳动物肠上皮细胞(IEC)更新较快,每 3-5 天补充一次。所有类型的 IEC 都源自肠干细胞(ISC)

粘蛋白的周转率为 6-12 小时,内层的周转率约为 1 小时,据信其分泌受神经、激素和旁分泌作用的调节。

在动物模型中,A. muciniphila补充剂使结肠粘液层的厚度增加了大约 3 倍,明显高于由有益细菌植物乳杆菌引起的厚度增加。此外,在体外,发现A. muciniphila通过直接与肠细胞结合来改善肠细胞单层完整性 

A. muciniphila如何促进粘液厚度尚不清楚。原因之一可能是A. muciniphila通过从降解的粘蛋白中制造短链脂肪酸来刺激粘液周转率,这是合成和分泌粘蛋白的宿主上皮的优选能源。事实上,A. muciniphila补充剂增加了小鼠产生粘蛋白的杯状细胞的数量。

抑制炎症

有证据表明A. muciniphila可以调节炎症。在加速衰老的小鼠模型中补充这种细菌可以减轻炎症 。其他研究也显示了A. muciniphila在不同小鼠模型中的抗炎特性,包括无菌模型、肝损伤模型和肥胖模型。

A. muciniphila可以减少由牙龈卟啉单胞菌引起的瘦或肥胖小鼠的炎症。

此外,A. muciniphila分泌的囊泡能够降低TLR4(Toll-like receptor 4, TLR4)的表达,从而调节NF-κB通路,减少促炎因子IL-6、IL-8的分泌

调节免疫

A. muciniphila在小鼠体内平衡期间,在诱导肠道驻留 T 细胞方面发挥着宿主相关的作用。

在一项针对围产期 HIV 感染儿童和青少年的横断面研究中报告说,A. muciniphila丰度与升高的IL-6 和可溶性 CD14 相关 。

A. muciniphila降解黏蛋白,释放可以被周围非黏液降解细菌利用的短链脂肪酸(SCFAs)、寡糖等代谢物。SCFAs能抑制组蛋白脱乙酰基酶,从而调节NF-κB通路,减少炎症因子的表达。丁酸可以促进Treg细胞的外周活化,增加结肠中Treg细胞亚群的数量,抑制促炎免疫细胞CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞活性。

免疫相关的皮肤病——牛皮癣

银屑病(俗称牛皮癣)是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病。研究表明银屑病和肠道炎症之间存在关联。一项研究评估了来自巴西的21名银屑病患者与24名健康对照者的肠道微生物群组成和多样性。与对照组相比,银屑病患者的 Akkermansia muciniphila 数量有所减少

扩展阅读:牛皮癣看似皮肤病,实则关系到肠道

交叉喂养

除了A. muciniphila外,粘液层中还常见其他微生物。产生丁酸盐的细菌不具有降解粘液的能力,而是利用被粘蛋白降解的物种(如A. muciniphila)降解的碳和氮,这些微生物包括细菌如Faecalibacterium prausnitzii罗斯氏菌等其产生抗炎短链脂肪酸(SCFA)。

产生的乙酸能够促进粪厌氧棒状菌(Anaerostipes caccae),霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)。

报道共培养A. muciniphila与非粘液降解丁酸盐产生细菌F. prausnitziiA. caccaeEubacteriumhallii导致同养生长和丁酸盐的产生。因此,A. muciniphila不仅自身在保护肠道上皮方面发挥重要作用,而且还支持抗炎肠道微生物群

A. muciniphila和其他细菌之间的相互作用

Hagi T, et al., Appl Microbiol Biotechnol. 2021

有些细菌不能降解粘蛋白,因此非粘蛋白降解细菌受益于粘蛋白降解细菌。

A. muciniphila产生来自粘液和短链脂肪酸的糖,如乙酸盐和丙酸盐。非粘液降解细菌,如Anaerostipes caccae, Eubacterium hallii and Faecalibacterium prausnitzii ,利用A. muciniphila从粘液中降解的糖进行生长。

A. muciniphila的粘蛋白降解支持了Anaerostipes caccae的生长和丁酸生产。Anaerostipes caccae诱导AKK中粘蛋白降解基因的表达增加,核糖体基因的表达减少。

防止体重增加

普遍发现A. muciniphila在瘦个体中更为丰富。在超重个体中,细菌的丰度较低。

在小鼠中,与肥胖小鼠的丰度相比,瘦动物粪便中A. muciniphila丰度增加之间的相关性表明了这种意义,并且观察到在数周内每天向高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠喂食Akkermansia显然可以逆转这种诱导的肥胖以及改善上皮完整性和相关效应。

也有一些数据表明,A. muciniphila干预可能成为人类受试者肥胖改善方案的基础。但是强调只有活的Akkermansia菌才能在小鼠中产生这种效果,但是发现高温预处理杀菌的细胞甚至纯化的Akkermansia蛋白,与活细胞治疗的效果相比,Akkermansia的热杀死细胞似乎对高脂肪饮食肥胖小鼠具有相同甚至增强的有益效果。

此外,A. muciniphila通过分解粘蛋白产生醋酸盐这样的 SCFAs,对我们的体重产生积极影响。因为乙酸盐可以阻止我们感到饥饿,从而防止体重增加。

A.muciniphila治疗不会显著改变饮食诱导的肥胖小鼠的肠道微生物组成,但它可以逆转HFD诱导的代谢紊乱,包括脂肪质量增加、代谢内毒素血症、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗,这表明它可能用于预防或治疗肥胖和相关的代谢紊乱。

人类肠道微生物群中丰富的A.muciniphila可预防疾病

Kalia VC, et al., Indian J Microbiol. 2021

改善代谢

A. muciniphila补充剂能够恢复肥胖和 2 型糖尿病小鼠的粘液厚度,其中高脂肪饮食治疗破坏了肠道粘液;该治疗还导致血清脂多糖 (LPS) 显着减少,这是一种代谢性内毒素血症,并改善了代谢状况。

对肥胖小鼠施用Akkermansia还通过减少循环中的炎性脂多糖和减轻胰岛素抵抗而导致观察到的“代谢性内毒素血症”减少作为小鼠肥胖的心脏代谢并发症,如动脉硬化。至少来自小鼠模型的结论Akkermansia效应得到了许多不同研究的支持。

A. muciniphila及其衍生产物对宿主代谢的影响

Cani PD,et al.,Front Microbiol. 2017

非酒精性脂肪性肝

与野生型小鼠相比,在NAFLD小鼠中观察到A. muciniphila丰度显著降低,而导致A.muciniphila丰度增加的干预措施改善了代谢参数。使用益生元(如低聚果糖)可以恢复A.muciniphila的丰度,并改善相关疾病。

酒精性肝病

酒精性肝病(ALD)由脂肪变性、纤维化和肝硬化发展为急性酒精性脂肪性肝炎,死亡率高,但治疗方法非常有限。结果发现,内毒素血症水平升高的酒精性肝病患者肝损伤程度增加。乙醇消耗引起的肠道紧密连接的破坏导致炎症信号通过病原体相关的分子模式,如脂多糖。

研究ALD患者队列时,发现与健康受试者相比,ALD患者粪便A. muciniphila数量减少。给乙醇喂养的小鼠口服粘液粘菌A. muciniphila恢复该细菌的消耗减少肠漏增加Claudin-3和Occludin的紧密连接表达。因此,炎症和肝损伤促进细胞因子白介素1β (IL-1β)和肿瘤坏死因子α (TNF-α)明显减少,导致MPO +中性粒细胞浸润,改善肝损伤。

扩展阅读:深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病,肝癌

改善血糖和胰岛素抵抗

A. muciniphila在糖耐量正常的人群中比糖尿病前期或 II 型糖尿病人群中的数量更多。

事实上,这些细菌已被证明可以增强称为二甲双胍的抗糖尿病药物的作用。在喂食高脂肪饮食的小鼠中,二甲双胍治疗增加了A. muciniphila的数量 并改善了它们的血糖水平。

同样,喂食高脂肪饮食的小鼠口服A. muciniphila但不服用二甲双胍,对葡萄糖的耐受性也有所提高。因此,这种细菌通过改变肠道微生物群,可能有助于在未来找到控制 2 型糖尿病的新方法。

扩展阅读:2型糖尿病如何做到可防可控?肠道菌群发挥重要作用

癌症免疫治疗

Akkermansia muciniphila也可以积极影响宿主对癌症免疫疗法的反应。研究发现,抗生素的消耗与对免疫治疗 PD-1 阻断剂的反应较差有关。进一步研究确定较低水平的Akkermansia muciniphila确实对反应率有直接影响,给抗生素治疗的小鼠口服细菌补充剂,发现它恢复了它们对免疫疗法的反应。根据这项研究,有人建议维持健康的肠道菌群,主要包括Akkermansia muciniphila,对于提高癌症免疫治疗有效性很重要。

此外,Akkermansia muciniphila通过刺激 DCs 产生 IL-12 并促进 CCR9 + CXCR3 + CD4 +的积累来增强 ICB 功效 上皮肿瘤和淋巴结中的 T 细胞。

根据美国癌症研究中心新研究显示Akkermansia muciniphila提升免疫检查点抑制剂的效果,还能产生大量调节T细胞反应的肌苷。食用高纤维食物可以有效地调节肿瘤微环境中的单核巨噬细胞的组成,而食用得越多,Akkermansia muciniphila的肠道菌数量就会更多。

该菌还能产生大量环二腺苷酸,即使是无菌小鼠,仅仅植入Akkermansia muciniphila,它们也能有更强的抗癌反应。未来,或许一种通过食物和环二腺苷酸联合的促进抗癌疗法就在眼前。

神经退行性疾病

肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一种复杂的神经退行性疾病,患者通常会出现运动神经元的过早死亡,导致诊断后的平均生存时间不足5年。然而,针对肌萎缩性侧索硬化症的药物所做的巨大努力却收效甚微。

急性ALS小鼠模型经抗生素治疗后显示,微生物群失调在渐冻症的进展和恶化中起着重要作用。

通过挑选11株与ALS相关的微生物菌株,包括A.muciniphila和单接种到经抗生素治疗的ALS小鼠中,只有A.muciniphila运动神经元改善相关。

其他疾病,例如,帕金森病与对照组的肠道微生物组组成显著不同, Akkermansia 丰度增加。

05
影响Akkermansia muciniphila定植的因素

年龄

年龄和地理环境等因素影响人体A. muciniphila的数量。从婴幼儿时期开始A. muciniphila人类胃肠道定植,并在一年后迅速接近成年人的水平。随着年龄增长A. muciniphila在人体内的数量逐渐降低

不同的是,另一研究发现大于60岁人群A. muciniphila的数量升高。此外,另外研究发现在百岁长寿老人中A. muciniphila数量显著增加,提示A. muciniphila水平的升高可能有助于延缓机体的衰老

对两种类型的早衰综合征小鼠模型,外用该菌A. muciniphila显著提高小鼠的健康寿命。

地理位置

另外,不同地理位置A. muciniphila在人群中定植也存在差别。如通过细菌16S rRNA分析发现,智利健康受试者粪便中的微生物菌群和巴布亚新几内亚受试者有明显不同;但与美国和阿根廷受试者接近;A. muciniphila在智利受试者的丰富度最高。

中国南方的男性和女性定植率没有差异,但是中国南方人群的A. muciniphila定植率低于欧洲人群。暨南大学理工学院在广州地区人群的A. muciniphila定植率为89.31%,平均丰度为5.825 lg(CFU/mL)。肠道消化模拟不同时间点的RT PCR结果显示,A. muciniphila在模拟人类肠道微生物菌群环境中具备生存能力;对Bifidobacterium属和Bacteroides属具有抑制效果,对Lactobacillus属具有促进作用。

2021年在Nature发表的文章中,研究人员将古肠道样本数据和一组来自于已测序的工业化及非工业化生活方式下现代人群的粪便样本数据进行对比。比起非工业化样本和古粪便,包括Akkermansia muciniphila(可降解人体粘液)在内的BloSSUM类群在工业化样本中更丰富。

工业化生活下微生物群落中的粘液降解菌和基因更普遍,这可能是由西方饮食导致的。

药物

药物是影响肠道A.muciniphila丰度的重要因素之一。首先,抗菌药物作用后可以直接影响肠道A.muciniphila的数量。

在小鼠出生后早期用万古霉素进行干预可以有效预防1型糖尿病,显著降低小鼠血糖值以及减轻胰岛炎症;而对8周龄小鼠未见明显预防效果。万古霉素作用于幼儿时期的小鼠使A. muciniphila成为胃肠道优势菌群,该研究提示A. muciniphila可能是推迟1型糖尿病的关键菌群。

对60例6~11个月的婴儿使用阿奇霉素治疗3 d后,婴儿A. muciniphila数量显著减少。此外Dubourg等的研究中,2例成人患者经过抗生素(强力霉素、哌拉西林、羟氯喹、亚胺培南等)治疗后,A. muciniphila数量显著增加,在肠道菌群的比例均大于40%。

有趣的是,在另外一项小鼠模型中也发现类似现象,给小鼠灌胃四联抗生素(氨苄青霉素,万古霉素,新霉素和甲硝唑)可显著逆转免疫抑制剂导致A. muciniphila数量减少。这些研究表明抗菌药物等药物使用会影响肠道内A. muciniphila数量的变化,其对人体代谢产生的影响需进一步研究。

最新的研究发现,代谢综合征相关治疗药物A.muciniphila丰度的影响可能参与其作用机制。如二甲双胍通常用作治疗代谢综合征(如肥胖和2型糖尿病)的一线用药。

对14例服用二甲双胍的糖尿病患者进行肠道菌群分析,与未服用二甲双胍的糖尿病患者以及健康受试者相比,A. muciniphila显著增加。在体外实验中,收集二甲双胍治疗组和对照组小鼠的粪便,发现二甲双胍培养组A. muciniphila的比例显著增加。

在另外一项研究使用另外一种代谢病治疗药物利拉鲁肽(Liraglutide)。对高脂饮食诱导的肥胖小鼠进行皮下注射给药,连续15 d给药后处死小鼠,收集肠道内容物进行菌群分析,发现治疗小鼠肠道中A. muciniphila显著增加。此外,抗肿瘤药物也可以影响肠道A.muciniphila的丰度。如在胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)异种移植的小鼠模型中发现,吉西他滨(Gemcitabine)治疗后使A. muciniphila在肠道中的数量显著增加(5%~33%)。

饮食方式

饮食对肠道A.muciniphila影响最显著

与正常饮食组相比,高蛋白饮食显著降低大鼠肠道A. muciniphila

Akkermansia 的数量随着短期(3 周)FODMAPs饮食而减少。这不足为奇,因为 FODMAP 基本上与益生元纤维相同。

Akkermansia生酮饮食中显着增,并且与 Parabacteroides一起,可能是减少酮症癫痫发作的原因。

小鼠实验表明,A.muciniphila数量受到高脂饮食的强烈影响,高脂饮食三周后A.muciniphila丰度开始下降,并且A.muciniphila丰度与体脂呈负相关

高脂高糖饮食组相比,小鼠食用热带水果8周后,可以显著增加A. muciniphila在胃肠道中的丰度;同时干预后可以降低高脂高蔗糖饮食喂养小鼠的内毒素血症,改善其胰岛素敏感性。

饱和脂肪含量高的饮食与较高的炎症发生率有关。而富含多不饱和脂肪酸的饮食,如亚麻籽和鱼油中的那些,已被证明可以抵抗炎症,并且与更瘦的人有关。

这些膳食脂肪也会影响肠道中A. muciniphila的水平。

在一项研究中,老鼠被喂食由不同脂肪组成的不同饮食。一组喂猪油,另一组喂鱼油十一周,结果很有趣。

鱼油喂养组中,A. muciniphila的丰度增加,乳酸杆菌的丰度也增加。

然后将两组的粪便材料移植到新的小鼠组中,在接受鱼油喂养小鼠粪便移植的小鼠中,它们的A. muciniphila水平增加,炎症水平降低。然而,接受猪油喂养小鼠移植的小鼠的炎症水平很高。

因此,摄入的膳食脂肪类型也会极大地影响肠道中A. muciniphila的数量。

我们已经知道多酚可以减少炎症并有助于预防许多疾病,因此高多酚食物可以增加Akkermansia.

多酚是强大的抗氧化剂,可以对抗体内的自由基(与多种疾病有关的化合物,包括糖尿病、心脏病和癌症)。

许多不同类型的多酚。其中一些不能很好地被身体吸收留在肠道中,这对 Akkermansia来说是个好消息,它们吞噬了多酚并因此增强其力量,从而达到双赢。

此外,丁酸钠和菊粉、北极浆果提取物、绿茶提取物和异麦芽寡糖、膳食多酚等这些益生元也能增加Akkermansia丰度。

06
如何增加Akkermansia muciniphila

含有高水平多酚和鱼油的食物是提高A. muciniphila菌最好的食物。

高多酚食品

多酚使食物一般颜色丰富多彩,尝起来略带苦味或酸味。泡了很长时间的茶尝起来很苦:浸泡时间越长,茶多酚含量越高。浓橄榄油的青草味或红酒的味道也是很好的例子。

在自然界中,苦味可以抵御想要攻击植物的昆虫。有超过8000种多酚。一些例子是红酒中的白藜芦醇、辣椒中的辣椒素、百里香中的百里酚、肉桂中的肉桂酸、迷迭香中的迷迭香酸

食物中多酚的含量在很大程度上取决于其生长的土壤、成熟度以及种植、运输和制备方式,因此以下列表仅供参考。

高多酚食品:

蔓越莓、石榴、山莓、黑莓、蓝莓、草莓、樱桃、李子、亚麻种子、黑巧克力、栗子、红茶、绿茶、苹果汁、苹果、黑麦面包、核桃、榛子、红酒。

其他常见的高多酚食物包括葡萄、橄榄、菠菜、李子和桃子。一般来说,颜色越深越好,所以选择绿色的黑橄榄和葡萄。

油性鱼

Akkermansia 喜欢鱼油,但目前还不清楚它们喜欢鱼油的特定成分——例如脂肪酸——或者它们喜欢所有的部分。所以目前,最好吃鱼。

尽管鱼油现在是有争议的,一些科学家认为它的好处被夸大了。研究人员发现,食用整条鲑鱼的一组人的 DHA(一种脂肪酸)水平是食用鱼油的一组人的 9 倍。食用鱼类的同时既增加鱼油,同时增加优质蛋白质摄入,均有助于A. muciniphila

试着每周吃两到三份鱼:

沙丁鱼、鲭鱼、鲱鱼、三文鱼、鳟鱼、鳀鱼、旗鱼、金枪鱼

补充膳食纤维,选择有机产品。

含纤维的食物:

生菊苣根、绿色蒲公英 、麦麸 、芦笋 、大蒜、香蕉 、洋葱 、韭菜,也存在于燕麦片、红酒、蜂蜜、枫糖浆、豆类和其他食物中。

避免高脂肪饮食和酒精

微生物多样性是我们肠道健康的主要目标。实现这一目标的最佳方法是均衡饮食,吃能让肠道菌群快乐的食物,从而你的感觉也会良好。

益生菌应用

难点

A. muciniphila与机体健康联系紧密,有潜力成为新型益生菌。但目前A. muciniphila是专性厌氧菌且难以培养成为新型益生菌,还有以下几点重要问题亟待解决

首先,需研发高效快速培养A. muciniphila的新技术。目前实验室或小规模已经成功在实验室中获得活性A. muciniphila,并且能够稳定,但是这只是实验室规模生产,大规模的工业生产仍是需要解决的问题。比如培养基中存在蛋白质来源问题,是否会对人体可能有过敏反应,工业化生产时需研发合理的工业化生产培养基。

其次,需确定安全有效治疗人群。目前A. Muciniphila 与改善肝功能、降低葡萄糖毒性、减轻氧化应激和抑制炎症有强关联,但是,在炎症性肠病、动脉粥样硬化等其他疾病中的干预,不同研究中存在不同的结果,对于其作为药物面对的安全问题,其应用仍待商榷。

最后,需要优化A. muciniphila的补充或给药方式。在体外模拟胃肠道的释放实验中,发现包封的 A. muciniphila活性比直接分散在模拟胃肠道的系统中活性更高,并且能够定向在肠道释放细菌,显著增加A. muciniphila对胃的抵抗力,对于实现在肠道的定向给药还需要更多的实验进行优化。

最后,尽管已经有研究证明有活性的A. muciniphila或者是巴氏消毒的A. muciniphila对人体是安全的,但目前A. muciniphila的临床研究较少,在临床上应用还需要更多的实验验证。

主要参考文献

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Druart C, Plovier H, Van Hul M, Brient A, Phipps KR, de Vos WM, Cani PD. Toxicological safety evaluation of pasteurized Akkermansia muciniphila. J Appl Toxicol. 2021 Feb;41(2):276-290. doi: 10.1002/jat.4044. Epub 2020 Jul 28. PMID: 32725676; PMCID: PMC7818173.

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