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饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用

谷禾健康

如果说前一篇文章《微生物组-神经免疫轴:心血管疾病的预防和治疗希望更多的是借助心血管疾病(CVD),来宏观地阐述肠道-神经免疫-菌群之间的关联,那么这篇文章更多地是具体讨论肠道菌群及其代谢产物参与CVD疾病的发生发展,以及饮食和微生物群的串扰机制,基于上述理论,从更实际具体的角度来了解饮食相关的干预措施及其对健康的影响

越来越多的研究表明,肠道菌群作为一个不可或缺的“隐形器官”,在人类新陈代谢和包括心血管疾病在内的疾病状态中发挥着至关重要的作用。

在可能影响肠道微生物群的许多内源性和外源性因素中,饮食成为宿主-微生物群关系的重要组成部分,可能与 CVD 易感性有关。

本文主要介绍肠道微生物群饮食调节的主要概念,及其参与心血管疾病发展。还讨论了调节 CVD 进展的饮食-微生物群串扰的机制,包括内毒素血症、炎症、肠道屏障功能障碍和脂质代谢功能障碍。也阐述了关于微生物群产生的代谢物,包括三甲胺-N-氧化物、次级胆汁酸、短链脂肪酸以及芳香族氨基酸衍生的代谢物如何在 CVD 发病机制中发挥作用。最后,列举了与肠道微生物群相互作用的潜在饮食干预措施,作为 CVD 管理的新型预防和治疗策略。

01
饮食变化对肠道菌群的影响

在了解CVD中基于菌群的饮食干预之前,首先我们来了解一下,饮食变化对肠道微生物群可能产生哪些影响?

主要可概括为三个方面:

(1) 快速/短期效应

对在植物性(高纤维)之间切换的人类受试者和以动物为基础的(高脂肪)饮食的研究表明:

所有受试者的微生物群组成在 1-2 天内发生变化,厚壁菌门在植物性饮食中代谢膳食纤维的丰度增加,在动物性饮食中耐胆汁微生物AlistipesBilophila增加。然而,即使经过 10 天的干预,短期饮食改变对肠型也没有影响。

(2) 长期影响

尽管微生物群落迅速调节,但长期的饮食干预不仅与成分改变有关,还与生理变化有关。

例如,用高脂肪饮食 (HFD) 喂养大鼠 8 周或 12 周会导致肠杆菌门(变形杆菌门)的丰度增加,这与全身炎症、肠道通透性和肥胖表型的升高相结合。相反,人类队列干预 3 个月的低碳水化合物或低脂肪健康饮食导致 14 或 12 种与体重减轻相关的菌群变化,这表明长期干预是必要的。此外,肠型主要与长期饮食影响而不是短期影响有关。

(3) 特定饮食引起的特定微生物变化

例如,膳食纤维的摄入促进了肠道微生物群的丰度或多样性以及厚壁菌门的增加。抗性淀粉饮食干预下 Ruminococcus bromii 增多。

有趣的是,不仅是微生物组成,还有特定的微生物代谢与特定的饮食和疾病模式相关。例如,富含红肉饮食的受试者血浆中的三甲胺-N-氧化物 (TMAO)(红肉中胆碱的肠道微生物代谢产物)比素食者多。已在人类受试者中发现 TMAO 水平升高,肠型普氏菌比例较高,并且与 CVD 风险增加有关。

人类队列中与心血管疾病相关的肠道微生物群的改变

Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022

02
CVD中饮食-肠道菌群的串扰

肠屏障功能障碍和炎症

在健康状态下,适当的肠道屏障提供了抵御病原体的关键第一道防线,它由多种生理成分支持,包括粘液层、由紧密连接蛋白连接的上皮细胞和免疫细胞。

然而,心力衰竭或高血压的 CVD 患者经常观察到肠道屏障功能障碍,伴随全身微生物成分LPS和炎症的增加

那么CVD过程中,引发肠道渗漏和炎症的风险因素是什么?

其中一个假设是,长期食用西方饮食或 HFD 会导致生态失调并损害肠道屏障,从而增强 LPS 易位全身炎症,导致心血管疾病风险增加

有鉴于此,富含饱和脂肪或反式脂肪酸的饮食摄入量较高与 CVD 风险的增加高度相关,而饮食中饱和脂肪的摄入量较低可使 CVD 降低约 30%

在大型队列研究中,长期(6 个月)食用 HFD 会导致微生物菌群失调,其中革兰氏阴性菌(如AlistipesBacteroides)的比例增加,同时参与 LPS生物合成的基因水平更高。同时,已发现膳食脂肪通过激活促炎细胞因子(例如 TNF-α、IFNγ 和 IL-1β)的分泌来损害肠道屏障。促炎细胞因子的上调进一步激活 MLCK(肌球蛋白轻链激酶)信号通路,重组紧密连接蛋白,包括occludin、ZO-1(Zonula occludens-1)并导致肠漏。

当肠道屏障被破坏时,LPS或病原体可能转移到循环中,引起内毒素血症,从而刺激全身性促炎细胞因子的释放。一旦在血流中易位,内毒素可以通过与细胞表面的 TLR-4(Toll 样受体 4)相互作用来触发内皮细胞的损伤,并增强 ROS(活性氧)的产生,从而降低内皮细胞 NO(一氧化氮)的生物利用度导致形成斑块和动脉粥样硬化病变。

这一假设已在动物模型中得到证实,其中 ApoE-/-西方饮食下的小鼠动脉粥样硬化病变加重变形菌(革兰氏阴性促炎细菌)和全身 LPS 水平显着增加

此外,西方饮食促进炎症细胞因子(如 TNF-α 和 IL-1β)的上调增加肠道通透性,同时修饰 ApoE-/- 小鼠中的紧密连接蛋白(如 occludin)。

然而,在人类队列中仍然缺乏数据来解释,由于西方饮食导致的肠道屏障受损和相关的内毒素血症增加在什么情况下会诱发CVD发病机制。

脂质代谢紊乱

除了饮食-微生物群对炎症和肠道屏障功能的相互作用外,肠道微生物还通过宿主脂质代谢影响 CVD。

越来越多的动物和人类研究表明,肠道微生物群与脂质代谢紊乱有关,如血脂异常或高脂血症,它们是 CVD 发展的主要危险因素

肠道微生物群将胆固醇转化为粪(甾)醇降低胆固醇

例如,GF 小鼠的胆固醇代谢发生了改变 ,而ApoE -/-小鼠肠道微生物群的消耗导致与传统的 ApoE -/-小鼠相比,血浆胆固醇伴有更大的主动脉病变。

此外,从高血浆胆固醇人类到小鼠的微生物群移植引发了上调循环胆固醇的表型以及肝脏胆固醇合成 的减少。

这可能是由于肠道微生物群将胆固醇转化为粪(甾)醇,这可以促进体内胆固醇的消除和降低胆固醇血症。

胆固醇代谢的数学模型已经证实了这一点,最近发现肠道菌群的胆汁盐代谢胆固醇向粪(甾)醇的转化都会影响血液中的胆固醇水平

此外,最近对人类队列进行的一项有趣的研究也证实了这一点,并确定了含有胆固醇代谢酶ismA的Eubacterium coprostanoligenes等粪(甾)醇形成菌的个体,粪便胆固醇水平显著降低,血清总胆固醇显著降低

然而,在斑块面积较小的无菌 ApoE-/- 小鼠中也发现了有争议的结果,尽管血浆总胆固醇(TC)上调可能是由于缺乏与无菌状态相关的内毒素

有趣的是,肠道微生物群的缺失似乎减弱了长期膳食脂质消耗的动脉粥样硬化作用

具体而言,与传统小鼠相比,HFD 喂养的无菌 Ldlr-/- 小鼠的血栓大小显着减小。尽管无菌和常规 Ldlr-/- 喂食 HFD 小鼠的血浆 TC 水平没有差异,但与喂食的无菌小鼠相比,富含脂质的饮食仍然诱导无菌小鼠的 TC 水平(TC≈1.6 mg/dlx103)约两倍配合食物(TC≈0.8 mg/dlx103)。

相比之下,HFD 诱导常规小鼠血浆 TC 增加约 8 倍(TC ≈1.6 mg/dlx103) 与以食物喂养的小鼠相比 (TC≈0.2 mg/dlx103 )。在这项研究中也发现了 VLDL 的类似发现。富含脂质的饮食还加剧了 Ldlr -/-小鼠的微生物群失调梭菌科、葡萄球菌科、芽孢杆菌科的丰度增加乳酸杆菌科的丰度降低。然而,最近的研究表明,在晚期主动脉粥样硬化方面,无菌Ldlr-/-与常规小鼠之间没有发现显着差异。

总之,不同的研究表明肠道微生物群对血脂代谢。这种影响对 CVD 发展是否具有保护作用或加重作用仍不清楚。这种差异可能取决于动物模型、动物年龄、饮食类型、喂养期以及住宿条件。未来的研究可以将这些因素纳入考虑范围,以便进行更好的调查。

03
CVD发病中的肠道微生物群代谢物

TMAO

TMAO,是一种饮食诱发的心血管疾病风险微生物生物标志物。

★ 饮食-肠道菌群代谢物TMAO(三甲胺-N-氧化物)

这是一种从饮食营养素衍生的肠道微生物共同代谢物,十年前首次被发现并被报道预测CVD的风险。饮食前体磷脂酰胆碱、胆碱和L-肉碱通常存在于奶酪、红肉、海鲜、蛋黄和其他西式营养素中,主要由特定的肠道微生物酶代谢,产生高水平的三甲胺(TMA)。

具体而言,含有功能性微生物CutC/D基因的TMA裂解酶负责胆碱相关TMA转化。TMA进一步被血液吸收,并在肝脏中被黄素单加氧酶(FMO,主要是FMO3)氧化,生成TMO

在人类肠道中发现了七种不同的表达TMA裂解酶CutC/D的菌株,包括:

  • Anaerococcus hydrogenalis,
  • Clostridium asparagiforme,
  • Clostridium hathewayi,
  • Clostridium sporogenes,
  • Escherichia fergusonii,
  • Proteus penneri,
  • Providencia rettgeri.

此外,TMA可以通过微生物里斯克型左旋肉碱加氧酶CntA/B从左旋肉碱合成。

虽然CntA/B编码基因已在变形杆菌中鉴定,但尚未证明共生肠道微生物群形成依赖于L-肉碱的TMA。然而,最近的一项研究发现,两种细菌菌株Emergencia timonensisIhubacter Massilensis的新组合在肉碱转化的TMA积累中具有潜在的重要作用。

有趣的是,最近发现的细菌E.timonensis通过L-肉碱促进TMAO的产生→ γ-BB(γ-丁基甜菜碱,肉碱的前体)→ TMA→ TMAO途径。然而,与肉碱TMA转化途径相关的特定共生微生物群仍需进一步发现。

★ 饮食-微生物群衍生的TMAO在CVD发病机制调节中的作用

最初的研究表明,高胆碱或肉碱饮食饲养的小鼠循环TMAO水平升高,巨噬细胞泡沫细胞形成的增加和主动脉粥样斑块形成的增强(图1)。

相反,在无菌或抗生素治疗的ApoE−/−小鼠中,TMAO产生能力和胆碱或肉碱饮食相关的动脉粥样硬化斑块负荷分别被消除抑制 (C57BL/6株)。有趣的是,ApoE−/− 研究发现,当从高TMA/TMAO产生的供体C57BL/6小鼠接受盲肠微生物群移植时,小鼠比从低TMA/TMAO产生的供体NZW/LacJ小鼠产生更高的胆碱饮食依赖性主动脉病变聚集。

类似地,在无菌小鼠体内移植产生高TMA的微生物可诱导血小板高反应性,并增强与高血浆TMAO水平相关的血栓形成。

因此,微生物群对于TMAO的产生是必要的,TMAO通过以下几种机制参与动脉粥样硬化的进展:

1)泡沫细胞形成

微生物群衍生的TMAO可以激活应激诱导的热休克蛋白(HSP)HSP70或HSP60的表达,这可能触发巨噬细胞中清道夫受体(例如SR-A1)和CD36的激活,以刺激氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的摄取和泡沫细胞的形成。

2)炎症

TMAO通过激活Ldlr中的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB信号通路诱导促动脉粥样硬化炎症标志物表达,包括IL-6、环氧合酶2(COX-2)和细胞内粘附分子 Ldlr−/− 小鼠吃富含胆碱的食物。

循环TMAO的增加促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的升高以及抗炎细胞因子IL-10的降低有关。

3) 脂质代谢

TMAO可抑制胆固醇逆向转运(RCT),导致动脉胆固醇沉积,加速动脉粥样硬化病变

4) 血小板高反应性和血栓形成

饮食诱导的高水平微生物TMAO可刺激血小板激活次最大刺激物,包括凝血酶、二磷酸腺苷(ADP)和胶原,并诱导细胞内钙的释放,导致血小板高反应性。

然而,一些研究显示了相反的结果,表明饮食中的TMAO、胆碱或肉碱不会诱发ApoE−/− 的动脉粥样硬化或者Ldlr−/− 小鼠模型。这种差异可能是由于居住条件和小鼠模型造成的,但确切的原因仍有待进一步发现。

最近证明,TMA(而非TMAO)降低了心肌细胞和血管平滑肌细胞的活力。在大鼠体内静脉注射TMA时,平均动脉血压显著升高,表明TMA对CVD有有害影响

进一步证实TMA在CVD发病机制中的作用并验证相关机制,还需要进行更多的体内和体外研究。

图1 肠道菌群产生的膳食代谢物在心血管疾病发病中的潜在机制

Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022

人体循环TMAO在心血管疾病预测和预后中的研究

大量人体研究已经证明肠道微生物衍生的TMAO在预测CVD风险中的作用。

最初的研究调查了1800多名受试者的人类队列,发现血浆TMAO升高与多种CVD亚型的发生有关,包括外周动脉疾病(PAD)、冠状动脉疾病和心肌梗死史。

在临床结果研究中,大量参与者表明,循环TMAO与主要不良心血管事件、事件死亡率和动脉梗死的风险增加呈正相关。在许多研究中,血浆TMAO的临界值超过6μM,以预测全因死亡率的风险,最近对10000多名受试者进行的荟萃分析提出,CVD预后的血浆TMAO临界值为5.1μM

此外,已发现高水平的TMAO与人类队列中促炎性单核细胞和心血管风险的增加有关。

同样,一项系统回顾和剂量反应荟萃分析招募了13000多名参与者,发现血浆TMAO水平升高炎症标志物C反应蛋白(CRP)升高之间存在非线性关联。然而,并非所有的人体研究都发现了类似的数据。例如,无症状动脉粥样硬化患者的肠道微生物群和血液TMAO水平没有明显变化。然而,中风和短暂性脑缺血发作患者表现出肠道微生物群的显著失调,但血浆TMAO水平降低。

相比之下,在一组35-55岁的参与者(n=817)中,在10年的随访中,TMAO浓度与动脉粥样硬化进展之间没有显著关系。

有趣的是,最近的一项研究发现,TMA而非TMAO与高血压负荷和CVD风险因素有关,并与早期慢性肾病(CKD)受试者中Akkermansia属、粪杆菌属、Ruminococcus、Subdoligranulum的丰度降低有关。

然而,仍需对人类队列进行进一步研究,以调查TMAO前体TMA是否是早期CVD发病机制调节中被遗忘的毒素或预测因子。

胆汁酸

胆汁酸(BAs)是羟基化和饱和类固醇,有助于乳化和肠道吸收膳食脂肪和脂溶性分子

在人类肝细胞中,初级胆汁酸(胆酸和鹅去氧胆酸)由胆固醇通过催化酶合成,如胆固醇7a羟化酶(CYP7A1)、甾醇27羟化酶(CYP27A1)、氧化甾醇7a羟化酶(CYP7B1),其表达受肠道微生物群的调节

然后,初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合95%以上的初级胆汁酸被重新吸收并再循环回肝脏。非再吸收的胆汁酸可通过催化酶胆盐水解酶(BSH)解结合,该酶由几种共生肠道细菌表达,包括革兰氏阳性双歧杆菌、梭菌、肠球菌、乳酸杆菌和革兰氏阴性拟杆菌

除了去结合,肠道微生物如梭菌真杆菌也是7-脱氢酶的来源,以生成次级胆汁酸,包括来自CDCA的石胆酸(LCA)和来自CA的脱氧胆酸(DCA)。

此外,胆汁酸的氧化和差向异构化是通过羟类固醇脱氢酶(HSDHs)催化的,这种酶已在各种细菌中发现,包括放线杆菌、变形杆菌、梭菌和其他细菌。

一旦微生物代谢的胆汁酸进入循环血液,胆汁酸受体就可以介导信号通路来调节宿主代谢,有助于CVD的发展。

最重要的胆汁酸受体之一是FXR,它是肝脏初级胆汁酸和肠道次级胆汁酸的主要传感器。FXR在调节脂质和葡萄糖代谢方面已被证实。

有趣的是,在动脉粥样硬化易感小鼠中FXR的激活在动脉粥样硬化病变的形成中显示出保护作用。相应地,ApoE−/−中FXR的缺失导致脂质代谢缺陷的严重程度增加,主动脉斑块形成增强。相比之下,对FXR/ApoE或FXR/Ldlr双缺陷小鼠的其他研究显示主动脉病变和血浆LDL胆固醇降低。有趣的是,FXR还通过调节FMO3活性来调节TMAO途径。

另一个重要的胆汁酸受体是TGR5,通过继发性胆汁酸激活该受体,可通过减少斑块内炎症、斑块巨噬细胞含量和脂质负荷来减轻血管病变的形成

PXR是另一种与胆汁酸代谢相关的核受体,由次级胆汁酸(如LCA)激活。

与其他受体相比,PXR的激活提高了脂蛋白VLDL、LDL和CD36的表达水平,从而聚集动脉粥样硬化形成中的ApoE−/− 小鼠,而PXR在载脂蛋白E中的抑制作用ApoE−/− 小鼠,通过减少巨噬细胞的脂质摄取CD36表达减轻了主动脉病变区域。

尽管大多数关于胆汁酸在CVD发病机制中的研究都是在小鼠模型上进行的,但在临床队列中发现胆汁酸的循环水平与CVD表型相关。

例如,研究发现,人类受试者的初级和次级胆汁酸水平降低,慢性心力衰竭患者的总体生存率降低。此外,较低的空腹血浆总胆汁酸与冠状动脉疾病、MI和冠状动脉病变的严重程度显著相关

总之,肠道微生物群衍生的胆汁酸通过多种类型的胆汁酸受体调节CVD的发展,而血浆胆汁酸可能是CVD发生的另一个重要预测因子,仍需进一步研究。

短链脂肪酸

短链脂肪酸是膳食纤维(主要是多糖)发酵的主要微生物产物,主要由乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐组成。肠道微生物群的特定成员参与短链脂肪酸合成的特定发酵途径。

肠道微生物群调节富含纤维的饮食与心血管疾病风险之间的保护性关联。具体而言,许多研究已经阐明了膳食纤维或短链脂肪酸在缓解高血压或其他CVD亚型中的功能作用(图1)。

其中一项研究发现,高纤维饮食补充乙酸盐都可以降低收缩压和舒张压、心肌纤维化和左心室肥厚,这与改善肠道失调增加拟杆菌的数量有关。

类似地,丙酸盐治疗可保护小鼠免受高血压心血管损伤,而产丁酸盐的细菌(如Roseburia intestinalis)可减少主动脉粥样硬化病变面积

研究发现,Olfr78GPR41参与调节宿主血压和内皮功能。具体而言,丙酸盐通过调节Olfr78和GPR41表达的中断,在野生型小鼠中诱导急性低血压反应。然而,抗生素治疗Olfr78−/− 小鼠(而非野生型小鼠)血压升高GPR41升高,与野生型小鼠相比,小鼠也有收缩性高血压

此外,最近的一项研究表明,乙酸盐和丁酸盐通过仅对丁酸盐进行GPR41/43激活,从而提高NO的生物利用度,从而改善大鼠主动脉内皮功能障碍。为了揭示短链脂肪酸在CVD发病机制中的机制作用,还需要进行进一步的研究。

★ 人类研究

在人类中,大多数关于CVD风险的研究都与短链脂肪酸相关的血压调节有关。早期临床干预研究发现,增加膳食纤维摄入量与高血压患者的血压降低有关。

在一项荟萃分析研究中也发现了粘性可溶性纤维对血压的类似保护作用。

相比之下,最近的一项干预研究报告称,高纤维高蛋白饮食可能通过上调循环短链脂肪酸水平增加CVD的风险。具体来说,高蛋白高纤维饮食诱导丙酸水平升高,这与LDL胆固醇和血压的上调有关;较高的丁酸水平与葡萄糖的上调和高密度脂蛋白胆固醇的下调有关。然而,它仍然局限于短链脂肪酸对人类CVD风险或保护作用的直接证明,需要进一步澄清。

其他肠道菌群代谢物

芳香族氨基酸(AAA)是含有芳香环的氨基酸,包括苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)和酪氨酸(Tyr)。

芳香族氨基酸的主要来源是膳食蛋白质,如牛肉、猪肉、鸡肉或鱼。有趣的是,研究人员发现了肠道微生物群产孢梭菌Clostridium sporogenes产生芳香族氨基酸代谢物的途径。

最近,几项研究发现,苯丙氨酸衍生的微生物代谢物苯乙酰谷氨酰胺(PAG)与主要心脏不良事件(如心肌梗死、急性缺血性中风或冠状动脉疾病)之间存在密切关系。

具体来说,膳食中的苯丙氨酸通过富含porA基因的肠道微生物群转化为苯乙酸,随后在肝脏中转化为PAGPAG进一步激活G蛋白偶联受体,包括α2A、α2B和β2肾上腺素能受体,以促进动脉损伤动物模型中的血小板反应性和血栓形成潜能。

同样,来自Trp的肠道微生物衍生代谢物吲哚硫酸酯(IS)和来自Tyr的对甲酚硫酸酯(PCS)也被确定为预测CKD患者CVD事件的有价值标记物。

这可能是由于IS和PCS通过诱导尿毒症毒性和内皮功能障碍而产生的有害影响

然而,一些研究发现IS、PCS或PAG与CVD结果无关。这种差异可能是由于不同研究的阈值效应造成的。这些肠道微生物代谢物在心血管疾病进展中的作用尚需进一步研究。

04
通过肠道菌群预防CVD的饮食干预

饮食模式

健康饮食模式已被建议预防 CVD 进展(图 2),包括地中海饮食(Med-diet)、阻止高血压的饮食方法(DASH)和间歇性禁食(IF)等喂养模式。

图2 针对肠道微生物群的饮食干预在预防心血管疾病方面的潜在疗法

Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022

 饮食类型

多项临床试验证实了地中海饮食对主要血管事件、冠状动脉事件、中风和心力衰竭的保护作用。这种效应与微生物群多样性和微生物代谢物短链脂肪酸的增加以及TMAO 和血浆LPS水平的降低有关。

然而直到最近,才发现地中海饮食的长期干预可以通过肠道微生物群调节来预防 CVD。

具体来说,地中海饮食的长期干预可以通过富含膳食纤维代谢物Faecalibacterium prausnitzii和Bacteroides cellulosilyticus )显着改变整体肠道微生物组。

特别是,在没有普氏菌的情况下,地中海饮食对 CVD 危险因素(包括脂质代谢、炎症和葡萄糖稳态)显示出强大的保护作用

尽管多项数据表明 DASH 饮食可以通过降低血压和血脂异常来改善心脏危险因素,仍然缺乏关于 DASH 饮食与 CVD 预防中微生物群改变之间直接联系的数据。

 喂养模式

间歇性禁食(IF)是一种重要的饮食喂养模式,是一种周期性能量限制的做法,可以通过改变肠道微生物群来降低CVD风险

具体而言,自发性高血压卒中易感大鼠在IF干预50天后,肠道微生物群β多样性发生显著变化,这与通过调节胆汁酸代谢降低血压有关。这些发现已通过对GF大鼠的粪便移植得到证实。

此外,在8周内对患有IF的人群进行临床干预,显著改善了血管舒张参数,减轻了氧化应激、与微生物群产生的短链脂肪酸增加相关的炎症,并降低了血浆LPS。有趣的是,短期禁食5天也可以降低血压和体重,调节微生物群,包括脱硫弧菌科、阿克曼菌和瘤胃菌科。

膳食成分

★水果和蔬菜中的多酚

多酚是一大类常见于植物产品中的有机化合物,尤其是水果和蔬菜。超过90%的总多酚在小肠中不可吸收,并被大肠中的肠道微生物群进一步代谢。

越来越多的研究支持膳食多酚对肠道微生物群的修饰和CVD保护的作用。

白藜芦醇(在葡萄、苹果和浆果等水果中发现)已被确定通过下调TMAO水平和上调BAs合成来减轻ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化,而BAs合成与有益菌拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和阿克曼菌的丰度增加有关。

口服槲皮素(在洋葱、西兰花和西红柿等蔬菜中发现)可以抑制体重增加,改善动脉粥样硬化病变的程度,降低胆固醇水平、致动脉粥样硬化溶血磷脂酰胆碱水平,减少革兰氏阴性菌疣状芽胞菌的丰度,同时增加微生物多样性

在人类受试者中,富含多酚的饮食干预发现,饮食多酚可以显著增加微生物多样性和Ruminococcaceae,这些与心脏代谢危险因素(如血浆甘油三酯和大 VLDL 中的胆固醇)的改善有关 。

总的来说,水果和蔬菜中的多酚可能是心血管疾病的潜在治疗干预措施,它们的部分保护作用可以通过肠道微生物群的修饰来介导。

关于多酚详见这篇文章:肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

★膳食纤维

膳食纤维是不易消化的碳水化合物,包括水溶性或不溶性形式,通常存在于水果、蔬菜、全谷物、坚果和豆类等中。

膳食纤维不能被小肠吸收,“喂养”健康的肠道微生物群,导致短链脂肪酸的多样性和产量增加。

如前所述,短链脂肪酸激活特异性受体,从而改善高血压和主动脉内皮细胞功能障碍。

最近的一项研究发现鹰嘴豆膳食纤维提高了微生物多样性增加了拟杆菌和乳酸杆菌的相对丰度,并提高了丙酸水平。鹰嘴豆膳食纤维也可以通过对肠道微生物群进行类似的修饰来改善高血糖症

全谷物燕麦还能降低血浆胆固醇水平,提高胰岛素敏感性,这与微生物群中有益乳酸杆菌的增加有关。同样,人类食用全谷物产品时,总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平较低双歧杆菌含量较高

关于膳食纤维详见这篇文章:你吃的膳食纤维对你有帮助吗?

益生元

益生元是植物源性或不易消化的食物成分,可刺激胃肠道中“友好”微生物的生长。

大多数益生元是膳食纤维,而不是所有膳食纤维都可以归类为益生元。常见的益生元包括低聚糖和多糖,如菊粉、低聚果糖、β-葡聚糖,它们通常能诱导肠道微生物群的特定修饰。

许多研究通过三个主要方面有趣地研究了益生元对宿主代谢的有益影响,以改善CVD状况(图2):

1)降低血脂

补充益生元纤维(例如菊粉)可以降低血浆胆固醇水平,并减少肝脏中的TAG积累;

2)减少内毒素血症和炎症

益生元低聚果糖可以增加双歧杆菌的数量,与血浆和脂肪组织中的内毒素血症和炎症呈负相关;

3)降低血压

补充富含益生元纤维的饮食可以通过GPR43信号通路降低收缩压和舒张压。

益生菌

益生菌被定义为“活的微生物,当给予足够的量时,会给宿主带来健康益处”。人类饮食中的大量发酵食品,如酸奶、酸菜、开菲尔、泡菜,都含有益生菌菌株。

作为益生元,益生菌菌株也被确定在更多方面防止CVD进展(图2):

1) 改善血管内皮功能

服用植物乳杆菌299v可改善冠心病患者阻力动脉的内皮依赖性血管舒张功能。同样,发酵乳杆菌CECT5716治疗可降低大鼠的血管氧化应激并改善内皮功能。

2) 降低血糖和氧化活性

益生菌酸奶的干预显著降低血糖提高总抗氧化状态

3) 降低胆固醇

补充长双歧杆菌BB536对降低总胆固醇、肝脏脂质沉积和脂肪细胞大小有显著效果。

4) 减轻内毒素血症和炎症

通过恢复肠道屏障功能,通过改善系统性内毒素血症诱导的炎症,口服粘液阿克曼菌已被证明可减少动脉粥样硬化病变。此外,补充乳酸杆菌 L.reuteri V3401降低炎症标志物水平,如TNF-α、IL-6、IL-8,这与降低CVD风险有关。

更多益生菌、益生元等介绍详见这篇文章:

如何调节肠道菌群?常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

食疗中药

一些来自中药的天然成分也通过调节肠道微生物群被用作潜在的CVD疗法(图2)。

小檗碱(BBR),一种生物活性异喹啉生物碱,广泛存在于各种中草药中并从中提取,已被证明具有许多有益的作用。

最近发现,高剂量的小檗碱不仅通过降低总胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇水平来改善脂质代谢,还下调促炎细胞因子TNF-α、Il-1β、Il-6和上调的抗炎性Il-10水平,这些水平与参与短链脂肪酸产生的Alistipes和Roseburia的丰度增加有关。

Roseburia菌 详见: 肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)

此外,BBR可以通过重塑肠道微生物群成分来抑制TMAO的产生,从而减轻胆碱诱导的动脉粥样硬化。

红曲米(RYR)可以通过降低总胆固醇和低密度脂蛋白水平来缓解斑块的形成,而总胆固醇和低密度脂蛋白水平与厚壁菌/拟杆菌的比例降低有关,同时也降低了黄曲霉和黄酮类提取物的丰度

RYR干预还能改善肠道屏障功能,并通过TLR信号通路减轻炎症

灵芝是一种药用蘑菇,通过降低携带内毒素的变形菌水平和增加有益细菌(包括梭菌和真杆菌),来减少肥胖、内毒素血症、慢性炎症以及恢复肠屏障功能。

05
结 语

肠道微生物群与心血管疾病之间存在着重要而复杂的联系。作为肠道微生物群中重要的调节剂之一,膳食成分可改变与全身内毒素、炎症、肠道屏障功能障碍以及脂质代谢功能障碍相关的微生物成分,从而增加CVD风险

然而,更多的研究数据表明,肠道微生物群对饮食代谢在调节CVD发病机制中的主要作用包括:

1) 代谢饮食胆碱或L-肉碱以诱导TMAO的释放,促进动脉粥样硬化的进展;

2) 调节胆汁酸代谢,可能通过多种受体途径调节动脉粥样硬化的形成;

3) 产生芳香族氨基酸代谢物PAG、IS、IPA或PCS,加速动脉粥样硬化形成;

4) 发酵膳食纤维以产生短链脂肪酸,这对CVD的进展起到了一些有益的作用。

这些发现为开发CVD的新型潜在预防和治疗方法提供了一些极好的支持,例如可以通过健康饮食和喂养模式、含有健康膳食成分的饮食等干预措施改善菌群,从而预防改善CVD。当然也包括:来自水果和蔬菜的膳食多酚、膳食纤维和益生元、益生菌以及饮食中药等干预措施。主要参考文献:

Xufei Zhang, PhilippeGérard. Diet-gut microbiota interactions on cardiovascular disease. Computational and Structural Biotechnology Journal. 2022,Mar: 1528-1540. doi: org/10.1016/j.csbj.2022.03.028

Safari Z, Gérard P. The links between the gut microbiome and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Cell Mol Life Sci. 2019 Apr;76(8):1541-1558. doi: 10.1007/s00018-019-03011-w. Epub 2019 Jan 25. PMID: 30683985.

Bapteste E, Gérard P, Larose C,et al., The Epistemic Revolution Induced by Microbiome Studies: An Interdisciplinary View. Biology (Basel). 2021 Jul 12;10(7):651. doi: 10.3390/biology10070651. PMID: 34356506; PMCID: PMC8301382.

Tang WHW, Li DY, Hazen SL. Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure. Nat Rev Cardiol. 2019 Mar;16(3):137-154. doi: 10.1038/s41569-018-0108-7. PMID: 30410105; PMCID: PMC6377322.

慢性肾脏病中的人类微生物组:一把双刃剑

谷禾健康

慢性肾病 (CKD) 影响着全球约 13.4% 的人口,是一个日益严重的全球健康负担。成人中,高血压和糖尿病是慢性肾病的主要原因,而先天性肾脏和泌尿生殖道异常儿童慢性肾病病因的大部分。慢性肾病与心血管疾病、神经系统并发症、不良妊娠结局和高钾血症等严重健康状况的发展有关。在儿童中,慢性肾病会影响神经认知能力、学校表现、成长、生活质量等。

而许多研究已证明,慢性疾病过程与人类肠道微生物群及其代谢物之间存在关联。

那么慢性肾病与肠道微生物群之间存在什么关系?

肠道菌群代谢产物在慢性肾病中起着什么样的作用?

肠道失调是如何启动炎症过程并导致菌群代谢产物泄漏到血液中的?

哪些饮食方式可以对其进行干预?

本文一起来了解一下。

概 要

· 慢性肾病与菌群关系是双向的;肠源性代谢物和毒素影响慢性肾病的进展,尿毒症环境影响微生物群。

· 微生物代谢物和毒素的积累与肾功能丧失和死亡风险增加有关,但短链脂肪酸和胆汁酸等肾脏保护代谢物有助于恢复肾功能和提高慢性肾病患者的存活率。

· 改变肠道微生物组的特定饮食干预可改善慢性肾病患者的临床结果。

·低蛋白和高纤维饮食增加了产生短链脂肪酸和抗炎菌的丰度。

· 尿液微生物组的波动与感染易感性和抗生素耐药性增加有关。

01

慢性肾病是什么

肾脏的存在好处多多。肾可以帮助调控血液稳态,维持电解质平衡,调控全身水平衡,甚至可以产生激素。

慢性肾病是一个泛指,包含多种肾功能轻微下降的症状,且肾功能下降和微结构改变持续时间超过3个月,而小于3个月的肾功能恶化则是急性肾损伤。

慢性肾病的病理生理学

慢性肾病包括一系列与肾功能异常肾小球滤过率(GFR)逐渐下降相关的病理生理过程。

注:单位时间内两肾生成滤液的量称为肾小球滤过率,正常成人为100-125ml/min/1.73㎡。

但是呢,由于GFR的测量麻烦、经济与时间成本较高,临床实践中相对较少使用。于是就出现了eGFR(Estimated Glomerular filtering Rate,即估算的肾小球滤过率),临床上一般用这个指标来衡量肾脏的工作情况。可以对慢性肾病患者的疾病严重程度进行分级,分级越高,滤过率越低,病情越严重。

慢性肾病的潜在病因年龄、合并症、急性肾损伤反复发生和蛋白尿水平而异。

无论潜在的病因如何,剩余肾单位的过度过滤和肥大、肾小管间质纤维化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活以及内皮屏障的破坏都很常见,并导致肾排泄功效eGFR下降

从一个等级到下一个等级的转变通常伴随着肾脏内分泌功能的丧失。特别是,患有心血管病的慢性肾病患者表现出肾功能恶化和严重炎症

肾小管间质间隙中免疫细胞的浸润和免疫衍生成分的积累促进慢性肾病的进展。

慢性肾病治疗的一个关键目标防止患者进展到疾病的下一阶段。

02

慢性肾病中的肠道菌群失调

最近的研究表明,肠道微生物群失调在慢性肾病的病理生理学中起着关键作用,并导致严重的慢性肾病。

慢性肾病中的菌群变化

双歧杆菌和乳酸杆菌慢性肾病进展和长期生存率呈负相关

一项对223名终末期肾病患者的研究表明,与对照组相比,慢性肾病患者的次级胆汁酸和尿毒症毒素水平升高与Eggerthella lenta、Fusobacterium nucleatumAlistipes shahii正相关。在这项研究中,作者表明,Faecalibacterium prausnitzii(普拉梭菌)、Roseburia、Prevotella(产短链脂肪酸菌)的存在与疾病进展和尿毒症毒素积累呈负相关。

另一项对92例慢性肾病患者的研究报告称:

慢性肾病队列中的Paraprevotella,Pseudobutyrivibrio(假丁酸弧菌属),Collinsella数量增加;这一发现使作者提出,这个特征可以用来区分慢性肾病患者(甚至是处于疾病早期的患者)和健康人。

肠道菌群失调引发慢性肾病的两种机制

其一:影响肠道屏障

微生物群组成的变化增强了肠道氨的产生,从而提高了肠腔的生理 pH 值,导致粘膜刺激破坏了结肠上皮屏障。这导致肠道通透性增加,通常称为“肠漏”。

因此,内毒素和细菌产物易位进入循环并诱导局部炎症,由免疫细胞激活和促炎细胞因子和趋化因子的释放引起,以及慢性全身炎症,加剧肾功能的恶化。

其二:影响血压变化

肠道菌群失调可能促进慢性肾病进展的另一个机制是通过肠道生态失调在内皮功能障碍血管收缩反应和随后的高血压发展中的作用。

肠道中乳酸杆菌的较丰度与高血压和肾脏疾病的发生有关。与正常饮食的小鼠相比,高盐饮食的小鼠具有异常的微生物群;这些变化与T淋巴细胞活化和血压升高有关。

肠道微生物群的变化可能是慢性肾病通过一系列免疫反应改变、血压改变、代谢变化和长期炎症进展的起点。

上述是菌群失调影响慢性肾病,反过来,慢性肾病也影响菌群失调。

肠道菌群 ⇋ 慢性肾病

菌群失调与慢性肾病的发病机制之间存在双向关系。

吃进去的营养物质被分解代谢最终产物中的,通过肝脏代谢转化为尿素,并释放到循环中。尿素主要通过肾脏排出部分通过结肠排出

肾功能的恶化将主要排泄部位从肾脏转移到结肠结肠中尿素的持续存在会触发产脲酶菌的增殖,导致肠道生态失调。

肠道微生物组与慢性肾脏病之间的关系是双向的

Al Khodor D, et al., Frontiers in Medicine,2022

 在一个方向上,肠道菌群影响肾脏:

(A)健康的肠道

(B)肠道微生物失调和破坏粘膜层

(C)释放血液中炎性因子和炎症级联的开始,尿毒症毒素积累

(D)估计的肾小球滤过率下降(eGFR),白蛋白肌酐比值(ACR)升高,肾脏内分泌功能丧失

 在另一个方向,慢性肾病驱动肠道内的生态失调(虚线箭头所示),并引发炎症级联

03

慢性肾病中的微生物代谢物

一般来说,与慢性肾病相关的微生物代谢物分为两类;有害和肾脏保护代谢产物。

一方面,有害代谢物的水平增加,包括三甲胺 N-氧化物 (TAMO)、硫酸吲哚酚和对甲酚硫酸盐与肾纤维化、内皮功能障碍、估计肾小球滤过率 (eGFR) 下降、心血管并发症以及慢性肾病死亡率和发病率增加有关。此外,5-甲氧基色氨酸和硫酸吲哚酚的血清水平与慢性肾病进展呈正相关

另一方面,包括短链脂肪酸在内的肾脏保护代谢物通过抑制上皮屏障的破坏和调节抗炎反应来预防慢性肾病的进展。来自肠道菌群的吲哚丙酸水平与慢性肾病患者的对甲酚硫酸酯和吲哚硫酸酯浓度负相关

菌群代谢产物和慢性肾病的关系

Al Khodor D, et al., Frontiers in Medicine,2022

一些人类和动物研究已经证明了TAMO对肾脏的有害影响,表现为肾间质纤维化、eGFR下降、内皮功能障碍和心血管疾病风险增加

我们知道,肾脏的功能就是代谢身体废物,它的功能类似一个“清洁工”,肾脏生病也就是清洁工罢工,那么代谢废物就清除不出去了,于是在血浆中累积

慢性肾病患者死亡率和发病率的增加归因于毒素的积累硫酸吲哚酚硫酸对甲酚。这些毒素与血浆蛋白具有很高的亲和力,从而减轻了它们通过透析膜的清除。

TAMO、硫酸吲哚氧基和硫酸对甲酚分别参与SMAD信号传导、色氨酸代谢和酪氨酸途径。

广泛的尿毒症毒素和其他微生物代谢物积聚在慢性肾病患者的生物样本中,包括血浆、粪便和尿液等常见生物样本中的毒素和其他微生物代谢物,也包括呼出气中的挥发性代谢物和粪便培养物中收集的气体。例如,慢性肾病患者体内会积聚气体代谢物,包括异戊二烯、醛、二甲基二硫、二甲基三硫和硫酯。

04

慢性肾病中的饮食干预

慢性肾病患者存在微生物失调和肠道代谢物积累。

益生菌

对慢性肾病患者进行的随机对照临床试验表明,益生元和益生菌治疗后肠道微生物群组成的变化改善了疾病结果,并降低了尿毒症毒素水平。

双歧杆菌和乳酸杆菌含量高的患者血清中尿毒症毒素水平较,炎症环境减轻,肾功能改善

益生元

益生元是不易消化的膳食成分,如膳食纤维和耐消化淀粉。它们存在于谷物、水果、牛奶、蜂蜜和蔬菜中,或者可以作为膳食补充剂。益生元发酵通过增加双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度降低类杆菌、梭状芽孢杆菌和肠杆菌的水平,有益地改善肠道细菌。

不利肾脏的食物:

摄入富含胆碱和 L-claritin的食物(TMAO的前体),如蛋黄、内脏、肉类和牛奶,与尿毒症毒素大量积累和肾小球滤过率的下降相关。

低蛋白饮食减少炎症菌

一项前瞻性交叉临床试验将60例慢性肾病患者随机分为不同的饮食干预组;与常规饮食组相比,极低蛋白饮食组的肠道放线菌丰度增加,炎性变形菌减少

膳食纤维降低慢性肾病风险

在慢性肾病患者中,膳食纤维摄入可降低循环中促炎细胞因子的水平,减缓eGFR的下降,降低尿毒症毒素的血浆水平,并将慢性肾病相关的心血管风险降至最低。

抗性淀粉降低血浆毒素

研究人员研究了补充抗性淀粉(16克/天)对慢性肾病患者的影响;他们观察到尿毒症毒素(硫酸吲哚氧基和硫酸对甲酚)、IL-6和硫代巴比妥酸反应物质的血浆水平降低

乳果糖糖浆降低血清肌酐

这些结果与另一项将32例慢性肾病患者随机分为两组的研究一致;接受乳果糖糖浆治疗8周的组,肠道微生物群中双歧杆菌和乳酸杆菌的含量更高,血清肌酐水平降低

虽然这些研究表明益生菌和益生元对慢性肾病有有益的作用,但也有其他研究表明循环肠道菌群代谢物或慢性肾病结果没有显著变化。

重要的是要指出,现有的研究是异质的;他们使用不同的膳食补充剂,有不同的干预持续时间,并对其他共病患者、肾病严重程度和潜在病因不同的患者进行管理。这种异质性使得从这些研究中得出结论非常困难。这就是说,在儿童饮食干预研究中可能会获得更好的结果,因为其他共同因素是最小的。

总之,这些研究表明,饮食干预疗法有可能调节微生物组组成及其代谢产物,从而改善慢性肾病并发症和慢性肾病进展率。然而,需要进一步设计良好的前瞻性研究来明确证明营养疗法对慢性肾病的益处。

05

尿和血液微生物群在慢性肾病中的作用

微生物组学领域的大部分注意力集中在肠道微生物组及其代谢产物上;然而,尿液微生物组正受到更多的关注。

新一代测序技术的发展使研究表明,健康个体的尿路由不同种类的微生物控制,这些微生物的分布模式影响尿路健康。

泌尿系微生物组的波动发生在泌尿系感染中,并与抗生素耐药性有关。肾移植后,尿液微生物组发生变化,这些改变被认为是导致同种异体移植功能障碍和增加感染易感性的原因。此外,慢性肾病患者尿液微生物多样性eGFR值相关。

健康个体的循环微生物群包含多种细菌类群,其中以变形菌门为主。血液中循环的肠源性内毒素可改变血液微生物组。

一项研究调查了399名参与者的血液代谢组与肠道微生物群α多样性之间的相关性,结果表明,对甲酚和TAMO等肠道菌群代谢物反映了肠道细菌的香农多样性,可能是反映肠道健康的生物标记物

使用16S rRNA靶序列对血液样本进行的病例对照研究表明,与对照组相比,慢性肾病患者的肠杆菌科和假单胞菌科的多样性较,这也与较低的eGFR相关。

因此,肠道微生物群通过不同途径对慢性肾病的结局产生最终影响。

06

结 语

双歧杆菌、乳酸杆菌和胆汁酸成分水平较与慢性肾病患者的不良后果有关。TAMO、硫酸吲哚氧基、硫酸对甲酚和其他有害微生物代谢产物在慢性肾病患者体内积累,这些代谢产物的水平与疾病进展相关。

肠道、泌尿道和血液微生物群以及相关代谢物之间的复杂相互作用可能协调慢性肾病发病机制中的亚临床变化,并促进疾病的发生

通过饮食干预调节肠道微生物群可以改善慢性肾病患者的临床结果。

随着肠道微生物群的深入研究,可为慢性肾病的病因、代谢途径和潜在治疗提供线索。

未来可在以下方面深入开展研究:

  • 开展基于组学的研究,如宏基因组学和转录组学,以确定与慢性肾病相关的肠道微生物群、代谢途径和微生物基因。
  • 在不同疾病阶段,特别是在疾病早期,筛选肠道微生物群。
  • 在早期阶段对慢性肾病患者进行饮食干预研究。
  • 慢性肾病患者尿液和血液微生物组学研究的评估。

主要参考文献:

Al Khodor D, Wehedy E, Shatat I F. The human microbiome in chronic kidney disease: a double-edged sword[J]. Frontiers in Medicine, 2986.

Mertowska P, Mertowski S, Wojnicka J, et al. A Link between Chronic Kidney Disease and Gut Microbiota in Immunological and Nutritional Aspects. Nutrients. 2021;13(10):3637. Published 2021 Oct 17. doi:10.3390/nu13103637

Feng Z, Wang T, Dong S, et al. Association between gut dysbiosis and chronic kidney disease: a narrative review of the literature. J Int Med Res. 2021;49(10):3000605211053276.

Giordano L, Mihaila SM, Eslami Amirabadi H, Masereeuw R. Microphysiological Systems to Recapitulate the Gut-Kidney Axis. Trends Biotechnol. 2021 Aug;39(8):811-823. doi: 10.1016/j.tibtech.2020.12.001. Epub 2021 Jan 6. PMID: 33419585.

肠道微生物组的个体化诊·疗正在来临

谷禾健康

疾病表现、进展和治疗反应的可变性一直是医学的核心挑战。尽管宿主因素和遗传学的变异性很重要,但很明显,在迈向个性化治疗的过程中,必须考虑肠道微生物组具有巨大的遗传和代谢多样性

疾病表现、治疗反应和治疗不良反应个体差异是有效管理疾病和患者安全的主要挑战。这种认知是精准医学的基础,其最简单的形式可以这么说,用个性化方法为合适的患者确定合适的治疗方法,无需反复试验。

将肠道微生物组与人类遗传学区分开来的一个方面是它代表了我们健康的动态组成部分,通过复杂的网络不断与宿主和环境因素相互作用。虽然存在潜在挑战,肠道微生物组的可塑性也提供了一个独特的机会,使其成为精准医学的一个有吸引力的目标。

本文支持使用肠道微生物组作为精准医学工具的当前证据,并建议未来需要将微生物组作为个体化治疗或干预工具的工作。

该研究团队选择了六个广泛的疾病组,这些组具有相对较强的证据表明肠道微生物组的作用。 尽管每个疾病组都有不错的发展,但在考虑临床影响时,不同疾病组的前景和成熟度各不相同(下图)。

01 传染病(艰难梭菌感染)

抗生素诱导的肠道微生物组破坏会促进机会性和医院感染的机制。最常见的院内腹泻感染艰难梭菌为例,强调可能解释临床结果的个体差异的微生物组和病原体特异性特征。

复发性艰难梭菌感染 (CDI) 一直是微生物组研究的中心焦点。CDI 出现最常见的原因是使用抗生素,但矛盾的是,CDI 的一线治疗也包括抗生素。

抗生素对一般人相当有效,但为什么部分患者出现治疗失败,或是成功治疗后复发

这可能与宿主特征(例如高龄)或药物的使用(例如质子泵抑制剂)有关, 以及肠道微生物组中特定病原体的特征有关。

除了宿主因素外,肠道微生物群的破坏也是 CDI 的关键因素。

· 与健康对照个体相比,CDI患者的肠球菌、韦永氏菌、乳杆菌、γ-变形菌属的相对丰度较,而拟杆菌属、毛螺菌科、瘤胃球菌科的含量较

阿尔茨海默病de饮食-微生物-脑轴

谷禾健康

无论是什么社会阶层

无论以前的职业是什么

任何人都有可能患上阿尔兹海默症

这种疾病如同橡皮擦一般

逐渐抹掉一个人的记忆

在详细了解阿尔兹海默症之前,我们先来看一个动画短片(2020年奥斯卡最佳动画短片提名),该片讲述的是一位患有阿尔茨海默病的艺术家慢慢失去自己记忆的故事。

2020奥斯卡最佳动画短片提名——勿忘我(Mémorable)_腾讯视频

“ 他们彼此搂着对方在旋转中化作了记忆的露珠 ”

“你是我空白世界里最后一处的风景”

阿尔兹海默症正在呈指数级蔓延,目前却没有治愈的方法。

本文,我们在了解阿尔兹海默症的同时,也带来了关于阿尔兹海默症研究的新方向——结合肠道微生物群(“肠-脑轴”的阐述)来更深入了解该疾病。

01 阿尔茨海默氏病及现状

阿尔茨海默氏病(AD)是一种神经退行性疾病,影响全世界超过5000万人,是最常见的痴呆症,临床表现为进行性认知功能减退和功能障碍。AD主要影响老年人(> 65岁),表明衰老是主要的危险因素之一,其中与衰老相关的AD进展被称为散发性AD 

AD及其相关痴呆症的发病率在世界范围内呈上升趋势,以前,在高收入国家(西欧和北美),AD患病率最高。 然而,中低收入国家的痴呆症发病率开始增加,预计到2030年,所有病例中的63%发生在中低收入国家中,到2050年,占所有病例的71%。但其病因仍未解决,目前尚无有效的预防或改善治疗方法。

缩略词:

新的证据表明AD患者的肠道微生物群与认知正常的患者不同。肠道内的细菌强烈影响肠-脑轴,肠道微生物代谢物包括短链脂肪酸、促炎因子和神经递质也可能影响AD的发病机制和相关的认知能力下降。

饮食是肠道微生物群最强的调节剂之一,也强烈影响着大脑健康和AD病理学。例如,肥胖和2型糖尿病是AD的潜在危险因素,并且研究已将高脂饮食和高碳水化合物饮食与AD发生的风险联系在一起。 相反,地中海(MD)和生酮饮食与更健康的大脑衰老和较低的AD风险相关。 进一步证实了这一证据,在发展中国家,随着肥胖和糖尿病患者比例的增加,流行病学转变导致AD患病率增加。

因此,通过健康饮食逆转肠道菌群异常可能有益于大脑并降低AD风险。

02 阿尔茨海默氏病de病理生理学原因

· 遗传

尽管尚不清楚AD的病理和影响因素,但仍存在一些遗传突变,例如淀粉样前体蛋白(APP)基因的额外拷贝和21号染色体三体等基因突变,这些突变增强了神经退行性β淀粉样蛋白(Aβ)的表达与家族性AD相关的蛋白质沉积。

· 病理

病理上,细胞外神经原纤维斑块和细胞内高磷酸化tau(pTau)缠结遍布AD大脑皮质实质,尤其是颞叶。深部脑萎缩也可能支持AD的诊断,这些明显的特征长期以来被认为是AD病理的主要因素。

新皮层中pTau的Aβ斑块和神经原纤维缠结的堆积会引起炎症,氧化应激和最终的神经退行性变。 这些症状也可以通过活性氧来介导,活性氧通常通过酶促抗氧化剂来控制。 然而,当抗氧化剂水平降低时,活性氧会引起氧化应激并导致神经退行性变。

大脑中的炎症也与AD患者常见的肠道渗漏有关,免疫系统因子如多形核中性粒细胞能够从肠壁漏出。来自肠道的持续炎症可开始降解血脑屏障,使这些炎症因子进入大脑并引起进一步的炎症

用于AD诊断的生物标志物包括低Aβ-42和脑内高tau水平,PET上氟脱氧葡萄糖摄取减少MRI上出现结构性脑萎缩。

AD的临床诊断因患者而异,很难用一系列规定的症状来描述。

需要关注的这10个方面

记忆退化/困难;  问题解决;  熟悉的任务完成;  时间/地点识别;  图像或空间关系的理解;  沟通;  追溯步骤;  判断/人际互动;  工作/社交活动;  情绪/认知

早期症状

记忆:丢钥匙,忘记朋友的名字或最近的一次谈话,在熟悉的地方迷路。

讲话:重复自己的话或努力跟上对话。

视觉:很难看到三维的东西和判断距离。

决策:难以做出决定、解决问题或完成多步骤任务,比如做饭。

方向:对自己的位置、时间和日期感到困惑。

情绪:感到焦虑、沮丧或易怒的。

晚期症状

错觉:

例如,毫无理由地相信有人在偷他们的东西

不寻常的行为:

表现出攻击性或躁动、喊叫或扰乱睡眠模式

行走和说话困难:

卧床不起或坐轮椅,需要24小时护理来帮助进食、饮水和上厕所

由于淀粉样蛋白级联假说的不可理解性,研究正在调查Aβ斑块和pTau作为一个系统的标志物,这个系统从许多末端被破坏。

研究假设β-淀粉样蛋白是一种抗菌肽,由于非有益微生物的大量携带,可能来自炎症导致的血脑屏障降解,因此可能会在AD大脑中积聚。这些淀粉样蛋白是由APP的裂解和toll样受体2激活的髓样分化主要反应途径形成的。

脑淀粉样变性外,肠道中还存在细菌淀粉样蛋白,其三级结构类似于中枢神经系统淀粉样蛋白,并可能在刺激大脑中的免疫系统中发挥作用,因为免疫系统学会了识别肠道中的淀粉样蛋白,然后 大脑中淀粉样蛋白的增强攻击,导致炎症

饮食(例如高脂饮食)可进一步介导导致AD炎症和神经退行性变的肠道渗漏综合征。 因此,AD的可测量症状具有与肠道菌群相关的复杂原因。

03 阿尔茨海默氏病的 “肠-脑轴”

Aβ 斑块和tau缠结假说是AD病理生理学的理想模型。然而,新的研究已经证实AD是系统性功能障碍的一个组成部分,至少部分由慢性、全身性和神经元炎症以及肠道微生物群介导。在这一点上,神经炎症假说建立在肠-脑轴上,它将肠道微生物群活动与神经元健康和功能障碍联系起来(下图)。

AD中肠道微生物群的作用是由微生物代谢物介导的,这些代谢物作用于肠道和周围组织中的局部神经元并向大脑发送信号,和/或从肠道吸收并通过循环到达大脑。例如:单胺类、短链脂肪酸(SCFA)、γ-氨基丁酸(GABA)、β-甲胺基-L-丙氨酸、脑源性神经营养因子、血清素和多巴胺。

Kincaid HJ, et al., Ann Nutr Metab,2021

MCI和AD患者中饮食与微生物组相互作用与大脑和认知健康之间的假定联系的示意图。

AD患者和/或患有轻度认知障碍(MCI)的受试者存在明显的微生物群模式。

随着自然衰老相关的肠道营养不良开始发展并削弱肠道上皮,已经存在的微生物群营养不良会进一步影响大脑的衰老,从而导致肠道渗漏和炎症

全身性炎症的加剧促使免疫功能受损,使大脑中的β-淀粉样蛋白堆积。这表明,患者通常要到老年时发展为AD,即使在生命早期就存在存在危险因素,如基因突变。

患有MCI和AD的患者在脑脊液中还显示出较高水平的肠道微生物来源的三甲胺N-氧化物(TMAO),这与AD生物标志物(包括pTau,总Tau和Aβ42)相关。

TMAO治疗可通过改善神经元衰老线粒体功能障碍降低小鼠的认知功能和衰老迹象。尽管TMAO在AD中的作用机制尚不清楚,但TMAO及其前体炎症生物标志物,可能与AD相关的肠道渗漏有关

西方饮食低纤维、高脂肪和高蛋白食物组成,通常吃富含TMA和胆碱的高脂肪红肉和鸡蛋,从而增加TMAO的产生。这可能部分解释了西方国家AD发病率较高的原因。

此外,TMAO相关的脑损伤认知缺陷可能由氧化应激增加介导。因为大脑消耗大量的氧气,而且神经元的新陈代谢率很高,所以一般人大脑中的神经元面临更高的氧化应激风险。然而,氧化应激可能是AD病理的原因和后果。

炎症引发氧化应激,从而导致β pTau的积累;然而,在一个破坏性的循环中,反之亦然也是可能的。

此外,氧化应激可导致线粒体功能障碍,肠道微生物源性代谢产物影响线粒体功能。饮食可以调节氧化应激,如高果蔬饮食可以提高认知能力,这与老年人氧化应激的降低有关;而西方饮食不富含水果和蔬菜,这也可能解释了在西方国家AD患病率较高的原因。

04 肠道菌群在AD中的意义

肠道微生物群对我们的新陈代谢、免疫和大脑健康至关重要。在健康的稳态条件下,肠道微生物群与宿主保持共生关系,对宿主营养和代谢、对病原体的定植抗性、肠道屏障完整性和免疫调节发挥重要作用。

肠道微生物群对脑部疾病有影响,包括抑郁症、焦虑症、高血压和帕金森病。最近的研究也将肠道微生物群与AD联系起来;然而,值得注意的是,这些研究大多是横断面调查,因此,需要更多的纵向干预研究来确定微生物群和AD病理学之间的偶然联系。

美国北卡罗来纳州科学团队最近报道了MCI患者拟杆菌丰度较低,厚壁菌和变形杆菌(肠杆菌科)丰度较高,此外在属水平上也存在一些差异。其他研究也报道了AD受试者的多样性较低厚壁菌与拟杆菌比率较低,痴呆患者的拟杆菌比率较低,而与MCI患者和正常受试者相比,AD患者的多样性较低,厚壁菌和变形杆菌比率较高

一项研究表明,丁酸盐产生菌参与认知功能。有趣的是,该团队还发现MD生酮饮食改善了AD生物标志物,即。MCI患者脑脊液中的淀粉样蛋白和tau蛋白,其中这些变化与肠丁酸盐增加有关。

已经研究了Aβ积累与微生物群的关系。 例如,APP-PS1小鼠是使用最广泛的AD模型,它以年龄依赖的方式展示了Aβ在大脑中的蓄积; 然而,它的微生物群不同于野生型小鼠。 此外,移植有AD微生物群的小鼠倾向于具有更高的Aβ积累。 此外,Aβ聚集可以被微生物群衍生的戊酸酯和丁酸酯抑制

此外,细菌内毒素也可能与AD-淀粉样变性相关的炎症有关。 例如,脂多糖(LPS)革兰氏阴性细菌的外细胞壁成分,具有高度促炎性,可以增强大脑中Aβ的积累并引起认知功能障碍

AD患者的血浆LPS水平较高,新皮质和海马较高。  LPS还可能导致慢性神经发炎,内嗅皮质神经细胞死亡以及海马神经元的突触可塑性受损。 特定的细菌,例如大肠杆菌Escherichia coli,枯草芽孢杆菌Bacillus subtilis,鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)和肠沙门氏菌 (Salmonella enterica也可以产生淀粉样蛋白。 然而,这些并不是人类肠道微生物的典型且一致的’居民’。

此外,AD相关淀粉样变性与细菌淀粉样变性之间的关系仍不清楚。 尽管如此,细菌淀粉样蛋白可能会激活与AD发病机制有关的特定信号通路,这提示肠道菌群可能会加剧与淀粉样变性病相关的炎症。 这些研究通过微生物细胞外成分,促炎因子,毒素,SCFA,淀粉样蛋白和神经递质将微生物群与淀粉样蛋白的积累联系起来。 考虑到迅速兴起的研究,可以预见的是,AD预防和治疗将绕不开针对微生物群的影响。

05 饮食-微生物群相互作用在AD改善中的作用

鉴于AD患者与健康受试者之间微生物群差异的新数据,研究人员已经开始探索调节微生物群的方法,希望能够改善AD病理学

尽管肠道微生物群可以通过多种方法进行调控,包括使用益生菌、益生元、合生元和抗生素或改变饮食,但饮食是肠道微生物群的最高级调节剂

不饱和脂肪、水果和蔬菜以及全谷类为重点的饮食调节可以给AD相关的认知健康带来好处(上图)。例如,MD通过增加血浆类胡萝卜素降低C-反应蛋白水平,与AD关键区域的脑萎缩减少相关(表明对AD病理学有积极影响)。

此外,炎症减少也是AD的主要症状。食用富含二十二碳六烯酸(一种n-3多不饱和脂肪酸)的鱼制品与降低AD风险有关。富含维生素D3的鱼和富含维生素D的奶制品促进神经生长因子蛋白的分泌,这种蛋白可以防止大脑发炎和衰老

由于MD对AD的这些改善作用,一项人体试验研究了MD-DASH干预对神经退行性延迟(MIND)饮食的影响,该饮食是MD与DASH饮食(阻止高血压的饮食方法)的结合,富含 水果,蔬菜,全谷类,低脂乳制品和瘦肉蛋白证明,MIND饮食比单独使用MD或DASH更为有效,尽管所有3种饮食均显示出降低AD病理学的益处。

除了某些饮食生活方式外,个别食物还可以带来抗AD病理学的益处。 例如,在小鼠模型中,饮用红酒可防止Aβ肽生成并降低AD风险。具体而言,据报道,适度饮酒减少轴突末端的GABA能发芽,这可能是AD中神经退行性变的部分原因。 富含类黄酮的食物,例如黑加仑子,葡萄,柑橘和绿茶,已显示出抑制Aβ沉积并防止tau蛋白过度磷酸化的作用,同时改善了AD的其他生物标志物。

具体而言,据报道,适量饮酒可减少轴突终末的GABA能发芽,这可能是AD中发现的神经退行性变的部分原因。富含类黄酮的食物,如黑加仑、葡萄、柑橘和绿茶,已被证明能抑制β 沉积和阻止tau蛋白的过度磷酸化,同时改善AD的其他生物标志物。

虽然大多数研究都在研究健康饮食对改善AD病理的影响,几项研究探讨了直接针对AD肠道细菌的补充剂的使用。

一项随机双盲对照人体试验,研究了12周食用嗜酸乳杆菌Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌Lactobacillus casei)、双歧杆菌 Bifidobacterium bifidum)和发酵乳杆菌Lactobacillus fermentum),的益生菌组合的效果,据报道,对认知功能有显著的积极影响,但对氧化应激或炎症没有影响

一项小鼠实验研究了生物素丁酸钠对早期AD小鼠Aβ水平和行为症状的影响,发现补充丁酸钠12周后Aβ水平显着降低,行为反应增加

益生菌和益生元的组合合生元也显示出对AD的益处。一项人类研究观察到,AD患者食用开菲尔谷物发酵的牛奶(形成共生物质)90天后,精神能力得到改善炎症和氧化应激减少

综上所述,目前有关饮食和补充剂影响肠道微生物群和改善AD是有希望的,但更多的研究是也非常需要。

此外,研究已经通过测试Tramiprosate(一种GABA的类似物)来靶向GABA,并发现它有望增加AD模型和临床试验中Aβ抑制的长期增强作用。5-羟色胺激动剂和再摄取抑制剂曲唑酮(trazodone)也表明,与延缓AD患者认知障碍的相关性是非曲唑酮使用者的2.6倍。

结 

AD在世界范围内迅速增长,但是迄今为止尚无治愈方法,这强调了需要有效的策略,例如饮食因素来调节AD相关的神经炎症并预防或减慢AD的进展。

目前的证据表明,饮食成分促炎抗炎能力都可能在AD管理中发挥作用。

富含单糖,饱和/反式脂肪,高级糖基化终产物和加工肉的饮食可能对AD患者的大脑产生促炎性影响,同时可能加速肥胖症,高血压,血脂异常,动脉粥样硬化和2型糖尿病

相反,富含蔬菜,水果,沙拉,坚果,豆类,浆果,多不饱和脂肪酸,维生素,类黄酮,多酚,益生菌/益生元和全谷物的复杂饮食模式例如,MD,DASH和MIND)可能有助于预防或减缓认知能力下降和AD进展

研究表明,肠道菌群通过肠脑轴参与了AD病理。饮食会强烈调节和塑造肠道菌群,这可能是这些饮食模式改善肠道脑轴与AD相关的摄动的潜在机制之一。 对生活方式因素与AD相互作用的机械理解可以阐明生活方式模式的改变与AD患病率增加之间的联系,同时包括微生物群等对于宿主生活方式与健康之间的相互作用至关重要的因素

饮食,微生物群,生活方式和痴呆症之间的联系进行解码,将有助于揭示AD病理的潜在机制,同时有助于发现预防/治疗AD和相关痴呆及认知能力下降的新策略。

附录:关于延缓阿尔茨海默病程的补充方式

虽然该疾病目前无法得到根治,也无法逆转,但如果在早期就介入治疗,是可以有效延缓疾病的进程。

音乐

有观察表明,音乐疗法可以极大地帮助许多患有阿尔茨海默氏病的人,2019年3月发表在《神经科学前沿》上的一篇评论发现,音乐疗法可以改善行为,认知和社交功能-帮助缓解焦虑症和抑郁症。

对于许多患有阿尔茨海默氏症的人来说,正确的音乐疗法可以在恐惧和孤独的时候提供安慰快乐

“以某种方式、形式对音乐做出反应,无论是身体反应、情感反应、社会反应,还是认知反应”,来自伯克利音乐学院音乐治疗系主任乔伊认为,“我们知道痴呆患者的大脑受损,但对音乐作出反应的那部分似乎是最后消失的部分。”

音乐的镇静作用可以减少日常生活中产生焦虑的事件中的躁动,并使阿尔茨海默症患者及其护理者的过渡不那么令人焦虑。

精油

梅奥诊所称,当吸入精油时,它会刺激嗅觉感受器,嗅觉感受器通过中枢神经系统向边缘系统传递正(或负)信息。边缘系统是大脑控制情绪的部分。

梅奥诊所的从业者不会将精油涂抹在患者身上,而是用于供阿尔茨海默患者吸入

当然吸入太多也不好。如果周围有太多的气味,就像用扩散器一样,使嗅觉系统饱和,甚至再也认不出这种气味了。所以不能过量使用。

几项小型研究表明,薰衣草精油可帮助改善痴呆症患者的行为并改善睡眠。柠檬香脂可以按摩到皮肤或吸入,在减轻压力和焦虑方面显示出优势。生姜精油缓解恶心症状。

但不推荐使用薄荷精油,较刺激,许多人会对它产生不良反应。

瑜伽

关于瑜伽及其对阿尔茨海默氏病的影响的研究在某种程度上是有限的,还远没有定论,但在阿尔茨海默氏症的护理中加入诸如瑜伽之类的补充方法,可能会有助于缓解该疾病的某些症状。

2018年2月发表在《神经生物学的压力》杂志上的一项研究综述指出,越来越多的证据表明,压力可能会对像阿尔茨海默氏症这样的神经退行性疾病的发展产生有害影响。

瑜伽具有潜在的好处,可以帮助减轻压力,平息躁动并改善整体情绪

大多数针对阿兹海默症患者的瑜伽都是以缓慢,轻松的方式进行轻柔运动。上课时间通常比一般的瑜伽课短,一般持续10至30分钟。根据个人体能定制,老师从不强迫运动,并鼓励参与者做自己想做的事情。

一篇文章发表在2019年的《大脑可塑性》杂志上,发现瑜伽似乎对负责记忆和信息处理以及情绪调节的大脑关键区域具有积极作用。

游戏

大多数专家似乎都同意游戏本身并不能真正改变疾病的生物学或阻止阿尔茨海默氏症对大脑的破坏性作用。

但有研究人员认为,这使他们增加了进行更多社交互动的机会,这比游戏本身更重要,可以提高生活质量,并可能减少认知能力下降。

发表在2019年8月6日《神经病学》上的一项研究发现,精神刺激活动(例如使用计算机,玩游戏,制作手工艺品和参加社交活动)与年龄相关的记忆力丧失的风险较低或延迟有关。

研究发现,在中老年人参加社交活动,例如去看电影或与朋友外出,或玩填字游戏或纸牌游戏等游戏,发展轻度认知障碍的风险降低了20%。

当然也可能是因为有轻度认知障碍的人没有能力经常降低参加这些活动的机会,因此,需要进一步的研究来调查这些发现。

不同人喜欢玩不同游戏,同一款游戏多次重复也会无聊,以下多款游戏可供参考:

填字、拼图、数独、西蒙、Risk、Azul、Lumosity等。

肠道菌群检测

定期进行肠道菌群健康检测,可以了解该疾病风险,如果能在非常早期的时候及时发现,结合肠道菌群进行多种方式针对性干预(如饮食,益生菌,生活方式的调整等),可能会大大延缓病程。

主要参考文献

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