改善慢性代谢炎症和调节肠道稳态：茶作为一种潜在的疗法

谷禾健康

由于生活方式改变，不健康饮食引起的糖尿病、肥胖、高血压和心血管疾病等慢性疾病已成为全球公共卫生危机，带来沉重医疗负担并造成现代社会生产力损失。在中国，慢性病患病率持续上升，成年人超重和肥胖率超过50%且无减缓趋势。高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺病和癌症患病率也在增加，慢性病死亡占总死亡人数的88.5%（中国居民营养和慢性病状况报告，2020）。

慢性代谢性炎症和相关疾病

Yu S,et al.Pharmacol Ther.2025

慢性代谢炎症是肥胖、糖尿病和心血管疾病等代谢紊乱的共同发病机制，通常与肠道稳态改变相关。其病理过程包括肠道微生物失调、内毒素受体激活、代谢重编程、线粒体功能障碍等。最新研究揭示了一种涉及多个成分和靶标时序性相互作用的新机制。

而健康的饮食有助于降低患慢性病的风险，减缓疾病进展并预防心血管事件。抗炎饮食是健康饮食的主要类型之一，与降低代谢疾病（如心血管疾病和糖尿病）的风险密切相关。地中海饮食作为一种健康饮食模式，以其显著的抗炎特性而闻名。与此同时，还存在着其他一些同样具有健康促进作用的饮食模式，这些不同的健康饮食方式各自具有其特定的营养优势和健康效益。

茶作为中国广泛普及的饮料，已有数千年历史。明代李时珍《本草纲目》记载茶具有祛火、解毒、促进消化的作用，表明其可能具有抗炎相关的肠道调节功能。茶叶含有茶多酚、茶色素、茶多糖等生物活性物质，表现出包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤和抗菌特性在内的广泛生物活性。

从体外研究到人群研究的一系列证据表明：表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）被认为是发挥抗氧化和抗炎作用的最重要成分之一，它在绿茶中最为丰富。在乌龙茶和红茶中，一部分儿茶素在加工过程中通过内源性多酚氧化酶转化为茶黄素和茶红素。而后发酵黑茶特点是茶多糖和茶褐素富集，简单儿茶素减少。这些活性化合物与特定靶标相互作用并表现出独特的剂量-效应关系，产生多种效果。

随着高通量测序和生物信息学技术进步，肠道菌群对人类健康的重要性日益显现。大量研究表明，喝茶可通过调节肠道稳态增强葡萄糖和脂质代谢，肠道微生物群改善有助于预防肥胖、非酒精性脂肪肝、高血糖、高脂血症等代谢紊乱。此外，茶与炎症标志物改善之间已建立联系。

喝茶对代谢的积极影响可能归因于其减少慢性代谢炎症和调节肠道稳态的能力。研究表明，喝茶与肠道微生物群丰度相关，厚壁菌门/拟杆菌门比例发生变化，乳杆菌、双歧杆菌和嗜粘蛋白阿克曼菌丰度显著增加。而Turicibacter或Rombustsia等有害菌则减少。

茶对肠道稳态的直接影响主要针对脂多糖相关途径，包括减少肠道脂多糖合成、抑制其易位以及阻止与TLR4受体结合，从而阻断下游炎症途径。TLR4/MyD88/NF-κB p65通路对抗炎反应至关重要。茶的抗氧化特性通过清除自由基、抑制NLRP3炎性小体和调节Nrf2/ARE活性，增强线粒体功能并减轻相关炎症。茶还通过促进短链脂肪酸合成、激活肠道芳烃受体和法尼醇X受体以及改善肠炎等机制保护肠道屏障。

本文主要探讨了茶、肠道稳态和代谢健康关系，特别关注慢性代谢炎症，炎症指标改善和肠道菌群调节，并研究了这些影响的潜在机制和生物学基础。通过研究茶叶改善慢性代谢炎症的机制，关注其与食物或药物的相互作用，探索安全有效的用量，并调查个体差异对茶干预效果的影响。喝茶最终可能成为调节肠道稳态、抗慢性代谢炎症和促进代谢健康的一种便民通用疗法。

新陈代谢 · 炎症

免疫反应与代谢调节是高度相关的，相互依存以维持机体稳态。这种平衡一旦被破坏，就可能导致肥胖、2型糖尿病和心血管疾病等代谢紊乱。

代谢疾病患者体内促炎细胞因子升高

炎症是机体对病原体入侵或细胞损伤等内源性刺激的保护性反应。代谢疾病患者体内促炎细胞因子水平升高，表明炎症过程是代谢疾病发展的重要生物标志物。这些疾病的共同特征是代谢紊乱以及游离脂肪酸和内毒素等代谢物的积累，这些代谢物可激活巨噬细胞并引发炎症反应。

脂肪摄入过多也会导致促炎细胞因子升高

脂肪组织在代谢炎症中发挥关键作用。过量卡路里摄入导致脂肪细胞增大并分泌TNF-α、IL-6和MCP-1等促炎因子，吸引免疫细胞聚集并维持持续的低水平炎症。

肝脏、肌肉等其他器官也参与代谢炎症过程。在非酒精性脂肪肝病中，肝脏脂肪积累引起局部和全身炎症反应；在动脉粥样硬化中，血管壁脂质沉积触发局部炎症，促进斑块形成和发展。

代谢炎症是一种慢性持续状态

急性炎症是机体对损伤或感染的正常生理反应，表现为红肿疼痛，而炎症因子的持续存在和组织损伤则导致慢性炎症。代谢性炎症特指发生在脂肪等代谢组织中的炎症，常由肠道微生物失衡引发，通常呈慢性状态。

已经提出了一个概念，将这种类型的炎症定义为代谢炎症(metaflammation)。Metaflammation的特征是慢性、低度全身炎症，与传统的急性和短暂炎症反应相反。这种情况不仅限于单个代谢组织；相反，它涉及全身的多个代谢器官，并与各种代谢紊乱有关。

茶具有抗炎作用

慢性代谢性炎症的管理需要药物干预和生活方式改善相结合。二甲双胍和噻唑烷二酮类药物已证实能提高胰岛素敏感性并降低炎症水平。健康的生活方式选择同样有助于减轻炎症反应。

膳食炎症指数通过定量建模评估饮食对C反应蛋白、白细胞介素和肿瘤坏死因子等炎症生物标志物的影响。

茶被发现具有抗炎作用，其主要成分槲皮素、花青素和表儿茶素均具有抗炎特性。抗氧化活性是茶发挥药理作用的关键。研究发现，膳食抗氧化质量评分和综合膳食抗氧化指数与IL-1β、TNF-α等炎症因子水平呈显著负相关，提示食物抗氧化活性与抗炎生物途径间存在相互作用。

因此，慢性代谢性炎症的治疗策略应超越单一疾病管理，重点关注整体抗炎和代谢健康的改善。

肠道稳态 · 慢性代谢炎症

肠道稳态依赖于肠道微生物群、肠上皮和宿主免疫系统之间的复杂相互作用，其失衡与疾病发生密切相关。（图2）

◮ 肠道微生物失调和慢性炎症会相互加剧

不均衡饮食或抗生素滥用可破坏肠道微生物群，导致脂多糖等病原体相关分子模式释放。这些分子激活宿主免疫细胞受体，引发炎症并启动可能导致慢性炎症的级联反应。炎症过程损害肠道屏障完整性，增加其通透性，促进细菌和代谢物进入血液循环。这种易位进一步刺激免疫系统，使炎症反应持续存在。同时，炎症微环境抑制有益菌生长，促进有害菌增殖，加剧生态失调并维持慢性炎症。

肠道屏障的损伤促进慢性代谢炎症

Yu S,et al.Pharmacol Ther.2025

代谢性疾病，如2型糖尿病、肥胖和脂肪肝，通常与肠道菌群失调一起出现。肠道炎症环境促使有害细菌和代谢物从受损屏障释放入循环系统，引发慢性全身炎症并推动疾病进展。炎症性肠病作为免疫介导的肠道炎症，其患病率与代谢综合征同步增加，可能具有共同的环境致病因素。两者的潜在致病机制均涉及肠道微生物群改变和宿主对细菌衍生代谢物的异常处理。

而膳食纤维、类黄酮等饮食成分有助于维持肠道稳态并改善代谢健康。其作用机制包括：调节肠道菌群以减少内毒素产生；调控巨噬细胞等免疫细胞以控制炎症；增强紧密连接蛋白以保护屏障功能，防止内毒素转移；确保适当的营养利用和能量平衡。

▸ 肠道屏障对肠道稳态的影响

肠道屏障是由紧密连接蛋白连接的肠上皮细胞构成的机械屏障，结合粘液、胃酸、胆汁等化学屏障，肠道淋巴组织中免疫细胞形成的免疫屏障，以及肠道微生物群提供的生物屏障，共同构成维持肠道内稳态的复杂防御系统。

在病理状态下，肠道稳态被破坏，肠道屏障受损，促使脂多糖等细菌内毒素转移入血。异常的屏障功能还会促进有害细菌增殖，干扰肠道相关免疫细胞的稳态和正常功能，引发慢性代谢炎症。

◮ 肠道屏障受损会导致肠道稳态被破坏

在肠炎的情况下，肠道稳态被破坏，并激活全身和肝脏炎症，促进肝纤维化。紧密连接蛋白在粘膜愈合中发挥关键作用，其异常表达是炎症性肠病(IBD)发病进展的重要因素。

短链脂肪酸（SCFA）对肠上皮细胞的生长和修复至关重要。SCFA可结合并抑制组蛋白脱乙酰酶，抑制促炎基因表达，并通过促进调节性T细胞分化和增殖来增强其免疫抑制功能。研究还发现，SCFA能抑制脂多糖诱导的NF-κB信号通路，减少IL-1β、IL-6和NO等炎症介质产生，并抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）活性。

◮ 色氨酸代谢产生的吲哚丙酸增强上皮屏障

NF-κB和缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）作为脂多糖或活性氧下游的核受体，与炎症密切相关。G蛋白偶联受体、法尼醇X受体（FXR）、芳香烃受体（AhR）和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）通过抑制NF-κB通路或促进抗炎因子表达来保护肠道屏障。

AhR可被多环芳烃和色氨酸代谢物激活，对免疫细胞正常功能至关重要。它通过支持调节性T细胞生长和产生抗炎白细胞介素-22来减少炎症，并通过加强紧密连接屏障维护上皮细胞健康。肠道色氨酸代谢产生的吲哚丙酸通过AhR或孕烷X受体激活免疫系统，可减少肠道炎症，增强上皮屏障，抑制脂质积累并缓解非酒精性脂肪肝症状。体循环中吲哚丙酸水平可能还有助于预测非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、2型糖尿病（T2DM）和‌心血管疾病（CVD）‌风险。

▸ 脂多糖促炎途径对肠道稳态的影响

◮ 肠道屏障受损时脂多糖会诱导全身炎症反应

内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分，由脂多糖(LPS)构成。高糖高脂饮食会增加肠道革兰氏阴性细菌比例并促进LPS产生，LPS可通过受损的肠道屏障易位进入循环，转运至脂肪和神经系统等组织，诱导全身炎症反应。

LPS信号传导与神经退行性、代谢性和心血管等慢性炎症性疾病的病理生理学密切相关。LPS依次转移至CD14分子和TLR4-跨膜蛋白2复合物，随后募集MyD88和白细胞介素-1受体相关激酶，最终激活NF-κB或MAPK通路。LPS信号通路激活诱导COX-2、TNF-α、IL-1β、IL-6、iNOS等炎症基因表达。注：MAPK通路与NF-κB通路相互作用协同调节这些炎症基因的表达。

脂多糖与TLR4受体结合激活炎性小体

Yu S,et al.Pharmacol Ther.2025

◮ 肠道感染时巨噬细胞也会破坏肠道屏障

经典理论认为肠道巨噬细胞不表达LPS辅助受体CD14或免疫球蛋白受体（CD89、CD16、32、64）。但在肠道感染等病理状态下，血液单核细胞被募集至肠道，LPS通过TLR4受体依赖性或非依赖性途径诱导肠道通透性增加，导致巨噬细胞代谢重编程为炎症表型，进一步破坏肠道屏障并引发外周炎症。

▸ 线粒体功能异常与肠道稳态

线粒体作为细胞能量发生器，通过氧化磷酸化产生ATP。线粒体受损时ATP产生受影响，破坏细胞内能量代谢并引发炎症反应。

当细胞氧化应激或平衡中断时，异常线粒体通透性发生变化，导致功能障碍和线粒体损伤相关分子模式的释放。炎症通过两种途径触发：mtDNA激活的cGAS-STING信号传导，或mtDNA和ROS诱导的炎性小体信号传导。当mtDNA因氧化应激受损时，可逃避自噬并导致强烈炎症反应。

◮ 线粒体功能异常会导致肠道炎症和屏障受损

线粒体在维持肠道稳态中起关键作用，其功能异常会引发炎症甚至肿瘤。IBD患者线粒体表现出电子传递链复合物活性降低、线粒体ROS和mtDNA积累。这些异常与肠道炎症和屏障功能障碍相关，导致上皮屏障完整性丧失并促进细菌入侵。肠道屏障受损时，LPS转移影响肠道外围和周围组织的线粒体，这可能是导致炎症和疾病的重要机制。

肠道糖酵解细菌通过厌氧呼吸代谢碳水化合物，产生琥珀酸等副产品。人体肠道中，拟杆菌属、副拟杆菌属、韦荣氏球菌属、普雷沃氏菌属、双歧杆菌属、乳酸杆菌属和脱硫杆菌属是主要产琥珀酸盐的菌属，而瘤胃球菌属、梭状芽胞杆菌属和考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)是主要利用琥珀酸盐的菌属。

注：琥珀酸盐在三羧酸循环中充当代谢中间体，连接线粒体电子传递链。过量琥珀酸盐触发HIF-1α/IL-1β炎症途径激活，将免疫细胞能量代谢与炎症变化联系起来。脂多糖显著提高三羧酸循环中琥珀酸水平，可能增强巨噬细胞对琥珀酸的摄取。相反，降低琥珀酸水平或琥珀酸脱氢酶活性会抑制HIF-1α募集，阻断IL-1β表达并减少活性氧产生。

线粒体释放与损伤相关的分子模式

Yu S,et al.Pharmacol Ther.2025

琥珀酸盐相关炎症反应存在于胃肠道和其他身体组织中。炎症性肠病(IBD)患者血液和肠道组织中检测到琥珀酸水平升高和琥珀酸受体的存在。

茶 · 改善代谢健康

近年来，越来越多的研究证据发现了茶对肠道稳态和代谢健康的积极影响。茶饮与肠道微生物群之间的关系被认为在改善糖尿病、血脂异常、肥胖和心血管疾病等方面起着至关重要的作用。

适当喝茶有助于减轻2型糖尿病、肥胖

下表中总结了目前关于茶的人群和临床研究。四项元分析、两项队列研究和横断面研究均表明，饮茶与降低2型糖尿病(T2DM)风险相关，建议摄入量为每日1-4杯。

五项荟萃分析显示，饮茶与空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数和胰岛素水平的改善相关。三项随机对照试验和荟萃分析表明，茶对T2DM患者血脂控制的影响主要体现在甘油三酯、HDL-C、TG和血清脂质载蛋白浓度的改善。两项随机对照试验和荟萃分析显示，饮茶与体重、腰围、BMI和体脂的显著降低相关。一项荟萃分析表明，饮用绿茶显著降低循环C反应蛋白水平。

五项荟萃分析和一项系统评价证实了茶和茶提取物的调脂作用，汇总结果显示总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）显著改善，说明茶作为肥胖干预和预防措施是可行的。

茶的减肥效果在较高剂量下更明显，如每日3-4杯绿茶、5000mg/天乌龙茶、1000mg/天普洱茶等。长期饮用效果更佳，如绿茶超过两个月、乌龙茶超过六周、普洱茶超过三个月。

还有四项剂量反应分析和荟萃分析及一项队列研究表明，饮茶与降低冠心病和中风等心血管疾病风险相关。

茶对人代谢健康影响的研究

Yu S,et al.Pharmacol Ther.2025

茶调节肠道微生物群并维持肠道稳态

九项随机对照试验证明茶具有调节肠道微生物群、减轻肥胖或高脂饮食引起的肠道微生态障碍的能力。这主要通过增加肠道微生物群丰度和改变菌群群落结构实现，如F/B比值变化，乳酸菌、双歧杆菌和嗜粘蛋白阿克曼菌（A.muciniphila）等有益菌属显著增加。

茶的健康促进作用源于其与肠道微生物群的相互作用，后者在维持肠道稳态中起关键作用。现有人群研究既检查了急性炎症的传统方面，也涉及慢性炎症相关内容。茶对增强慢性代谢性疾病肠道稳态的影响可能在慢性代谢炎症治疗中发挥重要作用。

茶 · 通过调节肠道稳态改善慢性代谢炎症

在肥胖和非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病中，肠道微生物群的组成和功能发生改变。病原菌增加导致肠道屏障受损，随后通过肠道代谢轴引发炎症。此外，肠道微生物产生的特定代谢物与宿主酶相互作用，调节代谢器官或组织中的炎症和基因表达。

▸ 茶通过调节肠道菌群改善代谢和炎症

研究证据表明，不同的茶表现出与保护肠道屏障相关的抗炎作用。喝茶有助于改善肠炎对肠道上皮屏障的损害，在非炎症情况下保护上皮屏障，并可能影响AhR、FXR和PPAR等核受体相关通路。

◮ 喝茶增加了AKK菌等有益菌并展现抗炎作用

绿茶和乌龙茶已被证明对改善肠炎有积极作用。在绿茶粪便移植结肠炎小鼠中，嗜粘蛋白阿克曼菌或乳球菌等有益菌增加，Turicibacter或Rombustsia等有害菌减少。

结肠炎小鼠实验显示，绿茶和黑茶增加嗜粘蛋白阿克曼菌、乳杆菌和双歧杆菌比例，减少拟杆菌属。此外，紧密连接蛋白水平显著增加，增强肠道屏障并改善炎症。陈年乌龙茶通过调节氧化应激和炎症因子，上调肠道紧密连接蛋白表达（Occludin、Claudin-1、ZO-1和Mucin 2）来改善溃疡性结肠炎。它通过刺激与氨基酸、脂肪酸和胆汁酸代谢物相关的代谢途径发挥抗炎作用。

此外，Sutterella、Clostridium、Mucispirillum、Oscillospira和Ruminococcus已被确定为影响炎症发展和缓解的关键细菌。铁观音茶已被发现通过减少促炎细胞因子（如白细胞介素-4、干扰素-γ、白细胞介素-17 和转化生长因子）同时增加抗炎细胞因子 IL-10 对炎症产生积极影响。铁观音还抑制大肠埃氏菌属-志贺氏菌属(Escherichia-Shigella)等有害细菌，并增加Lachnospiraceae_NK4A136_group等有益细菌的存在，这有助于缓解结肠炎。

◮ 茶促进短链脂肪酸的产生并降低脂多糖

喝茶可以纠正肥胖或癌症等各种慢性疾病中出现的肠道微生物失调。它还影响参与代谢过程的细菌生长，例如影响脂多糖的水平或调节炎症因子的产生。

黄叶绿茶干预高脂饮食小鼠粪便菌群移植实验导致 unclassified_Muribaculaceae的增加和Colidextribacter的减少，以及抗肥胖作用。绿茶、乌龙茶和红茶中的儿茶素均显著改善高脂饮食小鼠的肥胖、减轻低度炎症并预防肝脂肪变性，同时上调 mRNA 和 PPARα 蛋白表达。肠道菌群的变化还包括降低F/B比值和变形菌门丰度。此外，代谢物的调节包括促进短链脂肪酸的产生和降低血液中高水平的脂多糖。

◮ 茶中的儿茶素成分能减轻炎症并改善代谢

使用宏基因组学对粪便样本的分析表明，所有三种类型的儿茶素都通过影响其结构、组成和蛋白质功能对微生物群产生相似的影响。

具体来说，表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）增加了乳酸菌等有益肠道细菌的存在，同时降低了肠球菌和肠杆菌科的水平。黑茶（后发酵茶）包括普洱茶、福茶、六宝茶、青砖茶和康砖茶，含茶多糖(TPS)和茶褐素(TB)水平较高，儿茶素含量较低。黑茶提取物通过增加嗜粘蛋白阿克曼菌、普雷沃氏菌、拟杆菌属和拟普雷沃菌属等有益菌，改善肠道环境，降低糖尿病和肥胖风险。

青砖茶有效干预高脂饮食诱导的NAFLD，提高乳酸菌属、Alloprevotella和Ruminalococcaceae水平，降低分枝杆菌属（Mycobacterium）水平，平衡初级胆汁酸与次级胆汁酸比例，改善脂质代谢并减少炎症。

福茶中的茶多酚和茶褐素(TB)通过靶向AhR途径相关肠道菌群（如乳酸菌）缓解溃疡性结肠炎（UC），促进色氨酸向I3A的微生物转化激活AhR。福茶多糖缓解UC机制相似。TB激活肠道FXR抑制小肠胆盐水解酶活性，该酶会将初级胆汁酸转化为脱氧胆酸和石胆酸等炎性次级胆汁酸。而TB减少次级胆汁酸产生，促进糖脱氧胆酸等抗炎胆汁酸生成，调节肠道屏障功能，防止有害物质进入肠壁并降低全身炎症风险。

▸ 茶的肠道代谢物及其抗炎特性

由于茶已显示出不同程度的抗炎作用，其代谢物也可能表现出抗炎生理活性，因此茶叶微生物代谢物研究具有重要意义。

◮ 茶代谢产生的酚酸和儿茶素等物质具有抗炎活性

茶黄素在肠道中的主要代谢产物是酚酸，通过微生物酶作用产生没食子酸等代谢物，没食子酸在体外和体内均具有抗炎活性。儿茶素化合物属于黄烷-3-醇基，大多数可到达结肠被肠道菌群代谢，经历环裂解、还原、脱羧、β氧化和二羟基化反应。羟基苯基-γ-戊内酯（DHPV）可进一步转化为更小的酚酸，在IEC-6细胞模型中抑制脂多糖诱导的IκBα磷酸化和降解，显示抗炎潜力。

‌注：茶黄素‌是茶叶中重要的活性成分，主要存在于发酵茶（如红茶）中，由儿茶素氧化聚合形成。

4-羟基苯乙酸是小鼠粪便和血浆中最丰富的茶多酚代谢物。表儿茶素和主要结肠酚酸可防止高葡萄糖和脂多糖诱导的近端肾小管细胞炎症，表儿茶素和2,3-二羟基苯甲酸抑制促炎细胞因子（TNF-α、IL-6和MCP-1）升高。口服或腹膜内给予表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）形成的半胱氨酰代谢物在LPS刺激的RAW264.7细胞中将异常花生四烯酸和NO恢复至正常水平，表现出抗炎活性。

茶及其成分的抗炎特性及影响的肠道菌群

Yu S,et al.Pharmacol Ther.2025

◮ 茶中的咖啡因、茶碱等生物碱也具有抗炎作用

茶中主要生物碱咖啡因、可可碱和茶碱具有抗炎作用。咖啡因通过控制NF-κB激活和MAPK磷酸化减少RAW264.7细胞炎症反应。茶碱将抗炎细胞因子IL-10自发产生提高2.8倍，抑制人肺上皮细胞中NF-κB活化和IL-6产生。可可碱抑制IL-1β诱导的软骨细胞NF-κB活性，改善ROS、COX-2和iNOS表达，抑制TNF-α和MCP-1产生。

茶多糖(TPS)具有复杂化学结构，对胃和小肠消化具有抵抗力，但可被大肠肠道菌群利用。虽然TPS代谢物研究有限，但已证明可调节肠道微生物群组成和丰度，增加短链脂肪酸产生，增强免疫反应，维持肠道功能。不同人群肠道环境和体内平衡差异导致茶叶成分代谢能力不同，可能影响抗炎能力。

下表概述了茶可以减轻炎症的几种方式。在目前的研究中，重点是探索黑茶、绿茶和乌龙茶等各种茶的抗炎特性。

茶可改善肠道稳态和慢性代谢炎症

Yu S,et al.Pharmacol Ther.2025

▸ 抑制脂多糖炎症通路

茶饮通过多组分多靶点方式抑制肠道脂多糖（LPS）通路，调节肠道微生物群，抑制LPS与TLR4受体结合或阻断LPS激活的下游炎症途径。主要功能成分包括茶多酚、茶黄素(TF)、茶褐素(TB)、咖啡因和茶氨酸。

◮ 茶抑制脂多糖下游通路，降低炎症水平

福茶、绿茶和乌龙茶通过调节肠道菌群、抑制脂多糖合成，改善小鼠血脂异常、肝脂肪变性和炎症反应，缓解高脂肪饮食和酒精诱导的肝损伤。绿茶提取物降低肝脏TLR4表达预防酒精相关肝炎，TLR4被确定为潜在核心靶点。

慢性炎症损害PI3K/AKT胰岛素信号通路，引起胰岛素抵抗。福茶干预8周有效控制高脂肪饮食引起的体重增加、葡萄糖代谢问题和器官脂肪堆积，减少氧化应激。免疫组织化学分析显示，下调NF-κB表达，抑制肝脏TNF-α、IL-1β和IL-6表达，使肝组织中IκB-α、JNK、AKT和PI3K水平正常化。

绿茶和红茶对结肠炎小鼠研究中，抑制脂多糖下游TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，降低血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平，增强抗炎因子IL-10表达。10mg/kg成熟普洱茶（相当于人体7g/60kg/天）产生优异结果，可作为结肠炎辅助治疗。富硒乌龙茶抑制NF-κB通路和MAPK促炎通路中p38、ERK和JNK磷酸化。

◮ 靶向抑制TLR4通路，降低TNF-α、IL-6等炎症因子

药理学分析确定TLR4为表儿茶素、咖啡因、EGCG等茶活性成分作用的中心靶标。EGCG通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB炎症通路提高艰难梭菌感染小鼠存活率，与低剂量组相比，高剂量组在肠道和血清水平上的抗炎作用更为明显。

在肝损伤小鼠中，发现EGCG抑制 TLR4/MyD88/NF-κB 通路的激活。它还降低了TNF-α、IL-6和IL-1β等炎症标志物的水平，同时促进肝脏代谢组等变化。这导致结肠中的炎症以及全身和肝脏炎症显著减少。

茶黄素(TF)、茶褐素(TB)和茶氨酸(TA)主要通过阻断下游信号传导抑制脂多糖通路。TF和茶黄素-3,3′-没食子酸酯(TFDG)抑制NF-κB，下调COX-2、TNF-α、iNOS、ICAM-1、NO等促炎介质表达。TB通过抑制NF-κB和MAPK通路减轻肝损伤和炎症。

生普洱茶在调节血糖、减少炎症方面更有效，成熟普洱茶在抑制脂肪分解相关基因和调节肠道菌群方面更佳。乌龙茶茶氨酸通过抑制MEK-ERK磷酸化减少炎症。

◮ 茶多糖被肠道微生物利用促进短链脂肪酸产生并抑制脂多糖易位

茶多糖(TPS)主要作为肠道微生物的一种营养物质，在调节肠道微生态方面发挥重要作用。它们通过改变肠道细菌的组成和丰度来促进产生短链脂肪酸的细菌的生长。这种改变增强了SCFA的产生并降低了炎症因子的水平，而SCFA可以进一步减少脂多糖(LPS)的产生。TPS通过促进SCFA的肠道合成和激活保护肠道屏障的信号通路来抑制LPS易位。

然而，TPS与脂蛋白合成途径减弱间存在U形定量关系，约7克/天剂量显著抑制LPS相关通路，高剂量TPS则增强毒素-蛋白质途径，降低对肝脏脂肪堆积的保护作用。在RAW264.7巨噬细胞中，高剂量TPS显著增加IL-1β等炎症因子表达。由于TPS增加肠道双歧杆菌增殖并可能促进琥珀酸盐合成，过量摄入TPS可能导致琥珀酸盐水平升高，触发琥珀酸盐介导的炎症途径。

▸ 增强肠道和代谢部位的线粒体功能

最近的研究还表明，茶提取物或某些成分有可能改善细胞和动物模型中与炎症相关的线粒体功能障碍。这可以通过调节能量代谢和减少氧化应激来增强线粒体功能，最终导致炎症反应的减少。

◮ 茶多酚减少氧化应激和炎症状况

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发展中，活性氧过多引起的氧化应激起催化作用，改善氧化应激和平衡氧化还原水平是治疗策略。绿茶含EGCG，通过减少氧化应激及相关代谢问题、炎症、纤维化和肿瘤形成预防和减缓NAFLD发展。与茶多糖和茶褐素相比，茶多酚对活性氧抑制作用更强，通过阻断Cytc/Cleaved-caspase-3信号通路显示最强抗凋亡作用和线粒体保护功能。

NLRP3炎症小体异常激活与多种炎症状况相关。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过阻止肺部NLRP3炎性小体激活防止急性胰腺炎肺损伤，消除线粒体活性氧及其氧化产物。茶黄素抑制NLRP3炎性小体组装和焦亡，通过改善线粒体功能和减少线粒体活性氧产生实现。口服茶黄素有效减少尿酸钠晶体诱导的小鼠腹膜炎，提高脓毒症小鼠存活率，显著减少IL-1β等炎性细胞因子。

◮ 增加线粒体解偶联蛋白1表达，降低炎症因子

茶色素和茶多糖通过影响肠道-线粒体通路促进脂肪褐变和产热。富含茶黄素、茶褐素、茶红霉素的红茶提取物促进棕色脂肪组织产热和白色脂肪组织褐变，增加线粒体解偶联蛋白1(UCP1)表达，防止体重增加，改善脂肪分布和葡萄糖代谢。

茶多糖显示抗肥胖作用，与肠道微生物丰度变化相关，通过增加产热基因表达引起脂肪褐变和产热活性。TF-2抑制COX-2基因表达，降低TNF-α、iNOS、ICAM-1和NF-κB水平，在炎症模型中显示抗炎作用。

虽然研究表明茶与线粒体在抗炎方面存在潜在联系，但需要更多研究了解具体分子机制和信号通路，特别是免疫细胞中脂多糖相关途径与线粒体能量代谢途径的相互作用。

小编的话

茶多糖(TPS)、多酚、茶氨酸(TA)、茶褐素(TB)、茶黄素(TF)及表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)这些成分通过改善肠道屏障、抑制脂多糖易位发挥关键作用，增强抗炎效果，表现为短链脂肪酸和紧密连接蛋白含量增加。

茶成分除抑制NF-κB或MAPK等经典促炎途径外，还改善线粒体功能，抑制过度氧化，正向调节AhR和FXR核受体，产生协同抗炎作用。茶成分还调节肠道菌群，促进嗜粘蛋白阿克曼菌、Alloprevotella、Alistipes、双歧杆菌和毛螺菌科增殖，抑制拟杆菌门、变形菌门和Allobaculum，降低F/B比。

结语

本文探讨了茶对慢性代谢炎症和肠道稳态的调节作用。研究表明，慢性代谢炎症已成为糖尿病、肥胖、心血管疾病等代谢性疾病的共同发病机制，而肠道稳态失衡是其重要诱因。茶作为一种传统饮品，通过其丰富的生物活性成分，包括茶多酚、茶黄素、茶褐素、茶多糖等，能够有效调节肠道微生物群组成，改善肠道屏障功能，抑制脂多糖介导的炎症通路，从而发挥抗慢性代谢炎症的作用。

研究证据显示，喝茶能够显著增加有益菌群如乳酸菌、双歧杆菌和嗜粘蛋白阿克曼菌的丰度，减少有害菌群，优化厚壁菌门/拟杆菌门比例，促进短链脂肪酸产生，增强肠道屏障完整性。这些变化直接转化为代谢健康的改善，包括血糖控制、脂质代谢优化、体重管理和炎症标志物的降低。

未来健康管理将越来越重视肠道微生物群的核心地位。肠道微生物群不仅是消化系统的重要组成部分，更是连接饮食、代谢、免疫和神经系统的关键枢纽。随着高通量测序技术和生物信息学的快速发展，我们对肠道微生物群功能的理解将更加深入，这将为精准健康干预提供科学基础。

肠道微生物群在未来健康改善中将发挥以下重要作用：

个性化营养指导：基于个体肠道菌群特征制定个性化饮食方案。

疾病预防：通过调节菌群组成预防代谢性疾病的发生。

治疗辅助：作为传统治疗方法的重要补充手段。

而茶作为一种安全、便捷且具有悠久历史的天然产品，在未来肠道微生物群调节方面具有巨大潜力：不同类型的茶（绿茶、红茶、乌龙茶、黑茶）具有不同的功能成分组合，未来可根据个体肠道菌群特征和健康状况，精准选择最适合的茶类和用量。将茶饮与益生菌、膳食纤维等其他肠道调节手段结合，构建多元化的肠道健康管理方案。

主要参考文献

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通过营养和肠道健康增强免疫力：管理过敏和多发疾病

谷禾健康

全球过敏性疾病和多重共病负担日益加重，迫使我们需要创新策略以增强免疫健康。过敏性疾病和多重疾病常常共存，降低各年龄段人群的生活质量。尽管它们表面上不同，但过敏和心血管疾病、肥胖症及神经退行性疾病等慢性疾病经常共享潜在的免疫和微生物紊乱。这些包括炎症性老化、免疫衰老和肠道菌群失调，即微生物多样性减少和微生物代谢改变。

随着饮食和肠道健康被确立为免疫功能的关键调节因素，突出了肠道-免疫-代谢轴在疾病发病机制和管理中的关键作用，它们为干预提供了新的靶点。

通过组分分辨诊断、肠道微生物检测、嗜碱性粒细胞活化试验和表观遗传生物标志物等诊断技术的进步，个体化营养成为可能，可以针对不同的过敏表型和多重共病特征进行精准的饮食干预，将为可持续的疾病预防和提升多样人群免疫力带来了巨大前景。

科技进步，深度测序数据以及人工智能驱动的饮食评估、可穿戴设备和移动应用程序，又进一步革新了个性化饮食管理，实现了实时、精准的营养监测和干预。

免疫功能和调节

一个功能良好的免疫系统是生存的关键。它必须准确识别自身与非自身成分，并区分有害病原体和无害的膳食抗原等外来物质。这种精确识别能力对预防自身免疫疾病和过敏等不当免疫反应至关重要。

先天性免疫和适应性免疫：同一枚硬币的两面

免疫系统通过两种主要机制运作：先天性免疫提供即时但非特异性的防御，适应性免疫则提供高度针对性但需要时间发展的反应。

尽管传统上被视为独立分支，现在认识到这两个系统深度互联，通过众多共享组件实现协调的免疫活动。

先天免疫和适应性免疫之间的主要区别

Andreou E,et al.Nutrients.2025

▸ 先天免疫

先天免疫是机体第一道防线，能快速响应病原体而无需事先致敏。它具有非抗原特异性且缺乏免疫记忆的特点，每次接触均以相同方式响应。该防御系统依赖多重保护机制：

物理和化学屏障（皮肤、黏膜、胃酸、抗菌肽）；细胞成分（中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和NK细胞）；可溶性因子（补体蛋白、细胞因子、急性期蛋白）。

虽然先天免疫响应迅速且覆盖面广，但其非特异性可能造成组织损伤。然而，其在物种间的进化保守性表明了它在宿主生存中的关键作用。

▸ 适应性免疫

相比之下，适应性免疫以抗原特异性和免疫记忆为特征。它由抗原呈递细胞（APCs）—尤其是树突状细胞和巨噬细胞启动，这些细胞处理并向淋巴细胞呈递源自病原体的抗原。

适应性免疫由两个主要组成部分构成：B淋巴细胞产生抗原特异性抗体介导体液免疫，T淋巴细胞协调细胞免疫。

在T细胞中，CD4⁺辅助T细胞通过细胞因子信号协调免疫反应，CD8⁺细胞毒性T细胞直接清除受感染或异常细胞。初次接触后形成的记忆B和T细胞在循环中持续存在，使机体在再次遇到相同抗原时产生更快速、更强烈的反应。

尽管适应性免疫强大而精确，但需要严格调控以防止自身免疫或慢性炎症等病理后果。

尽管先天免疫和适应性免疫有着不同的功能角色，但它们是高度整合的。树突状细胞是关键连接点，作为抗原呈递细胞，基于先天免疫环境信号启动T细胞反应。自然杀伤T（NKT）细胞兼具NK细胞和T细胞特征，通过产生调节性细胞因子在两个系统间发挥桥梁作用。

传统上与先天免疫相关的补体系统，也通过促进抗原呈递和B细胞激活来增强适应性反应。这些要素共同体现了先天免疫与适应性免疫间的动态交互和协调，这对维持免疫平衡和宿主防御至关重要。

过敏症：免疫系统的平衡之战

在近几十年来，全球过敏性疾病的发病率急剧上升，构成了日益严峻的公共卫生挑战。目前约有10亿人受到过敏症的困扰，预测表明这一数字可能在未来30-40年内上升至40亿。

过敏是由对特定抗原（过敏原）的免疫反应引发的超敏反应。常见过敏原包括花粉、尘螨、动物皮屑和某些食物。

注：世界卫生组织(WHO)认可多种过敏性疾病。这些包括哮喘、鼻炎、结膜炎、过敏性休克、特应性湿疹、荨麻疹和血管性水肿，以及对食物、药物和昆虫叮咬的超敏反应。值得注意的是，肠道微生物群已被确认为影响过敏性疾病发展的关键因素，尽管具体机制仍在研究中。

免疫系统在区分有害和无害物质方面发挥关键作用。然而，在过敏性疾病中，这种平衡被打破，导致对通常无害的环境抗原（过敏原）产生过度免疫反应。

过敏的定义已从历史上的”身体对外来物质反应能力的改变”演变为更精确的概念——一种由对通常良性抗原的不适当免疫反应所特征的疾病。

▸ 过敏反应的基本机制

过敏性疾病的核心是涉及先天和适应性免疫的免疫失调。过敏反应主要由过度的Th2免疫反应驱动，特征为过量产生IgE抗体。当再次接触过敏原时，过敏原特异性IgE抗体结合并激活肥大细胞，触发组胺、白三烯和细胞因子等炎症介质的释放。这些介质产生典型过敏症状，包括打喷嚏、瘙痒、气道收缩和炎症，严重程度从轻微不适到哮喘恶化或致命的过敏性休克。

正常情况下，调节性T细胞（Tregs）维持免疫耐受并防止不必要的免疫激活。然而，过敏性疾病患者的Treg功能常受损，抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β的产生减少。这种调节障碍使Th2驱动的反应占主导地位，加剧过敏性炎症。

而肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等关键免疫效应细胞的持续激活及其释放的炎症介质维持并强化过敏性病理学。

过敏反应中的关键免疫学参与者

Andreou E,et al.Nutrients.2025

共病与免疫失调

▸ 什么是多重共病？

随着全球过敏性疾病的增加，多重共病——定义为两种或多种慢性疾病的共存——已成为一个主要的公共卫生问题，特别是在老龄化人群中。多种慢性疾病的存在使临床管理变得复杂，并大大提高了残疾、住院和死亡的风险。

多重共病通常始于获得单一慢性疾病，随着时间的推移，可能会出现其他疾病。许多慢性疾病，包括肥胖、2型糖尿病、心血管疾病(CVD)、自身免疫疾病和神经退行性疾病，都有一个共同点：慢性低度炎症。这种持续的炎症状态通常由免疫失调、肠道微生物群的改变和代谢失衡驱动，突显了免疫健康与多重共病之间的紧密联系。

慢性炎症可能驱动多重共病

某些多病共存被视为独特的临床实体，如代谢综合征（MS）。当中心性肥胖伴随至少两个额外因素时可诊断MS：甘油三酯升高、HDL胆固醇降低、血压升高或空腹血糖升高。该综合征与心血管疾病密切相关，两者均通过氧化应激和慢性低度炎症（炎症老化）机制显著促进生物学老化。

▸ 较高的炎症标志物与多病共存相关

慢性炎症作为老化标志之一，与多病共存密切相关。多种慢性疾病患者常出现炎症标志物升高，如IL-6、TNF-α和CRP。较高的炎症标志物水平与残疾、住院和死亡风险增加相关。因此，炎症生物标志物已成为临床试验中老化生物标志物组的重要组成部分。

最近一项研究显示，多病共存百分位较高的个体中IL-6和TNF-α水平显著升高，尤其在女性和70岁以上成年人中。值得注意的是，抗炎细胞因子IL-10与多病共存无相关性，表明促炎途径而非代偿性抗炎反应主要驱动多病共存状态。

▸ 某些特异性蛋白可作为慢性疾病风险标志物

近期的研究进展扩大了对多重疾病的理解，超越了传统炎症标志物。一项涉及超过53000名成人的大规模蛋白质组学分析识别出972种在多种慢性疾病中共同存在的蛋白质和345种疾病特异性蛋白质。研究强调了炎症在多重疾病中的核心作用，并确定NFKB1、JUN和RELA等转录因子为上游调节因子。

此外，GDF15、PLAUR、WFDC2和AREG等蛋白质与多种慢性疾病风险相关，凸显其作为多重疾病进展生物标志物的潜力。这些发现强调了开发针对慢性疾病集群潜在炎症和分子机制靶向干预措施的必要性。

多重疾病并非单一疾病的简单累积，而是涉及共享生物学和免疫学途径的复杂相互作用。炎症性衰老概念提供了理解慢性低度炎症如何加速疾病进展、导致功能下降和寿命缩短的有价值框架。

如美国中年研究(MIDUS)和InCHIANTI等研究表明，循环中IL-6和CRP水平随着慢性疾病数量的增加而成比例上升，且基线IL-6水平较高的个体在一段时间内疾病累积轨迹更为陡峭。

多病共存和免疫老化：慢性循环

虽然炎症衰老被广泛认为是衰老标志和多重疾病驱动因素，但新兴研究强调免疫衰老不仅涉及细胞因子调节紊乱，而是代表多维度衰退，特征为几个相互关联的过程：

▸ 免疫衰老——免疫监视功能丧失

衰老伴随衰老免疫细胞积累，特别是CD8⁺T细胞和记忆T细胞。这些细胞增殖能力降低，并分泌衰老相关分泌表型（SASP）的促炎介质。细胞积累不仅加剧全身性炎症，还破坏组织修复，削弱耐受机制，增加自身免疫疾病易感性。

▸ 神经免疫交互和认知衰退

神经免疫互动对衰老相关疾病至关重要。活化的小胶质细胞和升高的炎症因子（如IL-1β和IL-6）损害突触可塑性，导致认知障碍及阿尔茨海默病、抑郁症等疾病。这些神经系统疾病常与心脏代谢疾病同时出现，凸显其在老年人群中的互联病理发生。

▸ 代谢性炎症和线粒体功能障碍

代谢性炎症——由代谢超负荷和过度营养引发的慢性低度炎症反应——根本不同于经典炎症。代谢应激导致线粒体功能障碍，增加活性氧产生和线粒体DNA释放，激活NLRP3等炎症体。此过程显著促进代谢综合征和胰岛素抵抗，是多重疾病的关键组成部分。

▸ 表观遗传学衰老和生物钟

通过DNA甲基化钟（如Horvath钟）测量的生物学衰老与多重疾病风险的相关性比单纯年龄更密切。在慢性炎症、生活方式因素和微生物群落变化条件下，表观遗传漂变加速，形成连接免疫衰老与代谢、心血管疾病的机械性桥梁。

微生物守护者：肠道如何塑造我们的免疫系统

人们逐渐意识到共生微生物在黏膜表面免疫调节中的不可或缺作用，影响免疫系统发育和稳态。它们在塑造各器官免疫反应、调节2型免疫、调控嗜碱性粒细胞造血及维护上皮屏障完整性方面发挥重要作用。

▸ 肠道微生物群对免疫及相关疾病有重要影响

肠道微生物群产生的细菌代谢物对免疫成熟和功能有显著影响。短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸盐和丙酸盐，发挥免疫调节作用，特别是通过调控FOXP3+调节性T细胞（Tregs），对维持免疫耐受性和防止炎症损伤至关重要。因此，黏膜免疫细胞与定居微生物群间的有效交流对维持平衡免疫反应、优化保护而不引发过度炎症至关重要。

微生物失调越来越多地与免疫介导的疾病，包括过敏性疾病相关。改变的微生物组成可诱导免疫调节紊乱，增加炎症和超敏反应的易感性。

微生物组也影响认知功能，凸显其系统性影响超出了胃肠道免疫。微生物组促进免疫耐受或引发炎症的双重能力说明了其在维持免疫平衡和疾病发病机制中的复杂参与。

▸ 肠道微生物群与免疫系统的动态平衡

肠道微生物群与宿主的先天性和适应性免疫系统之间的动态相互作用对肠道稳态和预防炎症至关重要。肠道微生物群通过代谢膳食蛋白质和碳水化合物，合成必需维生素，以及产生介导肠上皮细胞与免疫细胞对话的生物活性化合物，积极参与免疫反应。饮食、抗生素、环境暴露和生活方式等外部因素显著影响微生物组成，凸显其适应性。

肠上皮屏障是肠道防御系统的组成部分，由粘液层、分泌型IgA和抗菌肽加强，作为选择性过滤器将微生物与宿主免疫细胞分离。肠道微生物群与粘膜免疫之间的调节失衡可破坏这一屏障，导致肠道通透性增加（”肠漏”），伴随病原性革兰氏阴性菌增加的微生物失调，代谢紊乱，以及感染和慢性炎症性疾病的易感性增加。

过敏与肠道健康：微生物组-免疫系统的连接

过敏性疾病，包括呼吸道、皮肤和食物过敏，通常涉及优势Th2免疫反应。这种反应触发IL-4、IL-5和IL-13的产生，促进IgE类转换、嗜酸性粒细胞炎症和肥大细胞激活，这是过敏反应的特征。此外，T细胞亚群如Th9细胞通过分泌IL-9和IL-10加剧过敏性炎症。

▸ 微生物组是免疫功能的中央调节器

微生物组可作为免疫功能的中央调节器，对免疫发育、抗原耐受和炎症调节至关重要。气道微生物组直接调节哮喘等疾病的局部炎症反应，而肠道微生物群产生影响过敏性疾病易感性的系统性效应。饮食和环境变化导致的肠道菌群失调显著影响微生物组成和代谢活动，影响全身免疫反应。

肠道微生物群在生命各阶段的免疫系统发育和成熟中起重要作用。肠道微生物多样性在婴儿期相对较低，通过童年和成年期因各种饮食、环境和免疫因素而增加。

▸ 微生物代谢产物影响免疫耐受和炎症程度

在微生物代谢产物中，短链脂肪酸、胆汁酸结合物和色氨酸代谢物对调节过敏反应特别重要。短链脂肪酸（如丁酸盐和丙酸盐）对调节免疫稳态至关重要，影响结肠FOXP3+调节性T细胞活性，维持免疫耐受和减轻过度炎症。

肠道微生物与过敏性炎症间的联系涉及可发酵膳食纤维在影响微生物代谢中的作用。高纤维饮食改变肠道和肺部微生物组成，特别是厚壁菌门/拟杆菌门比例。肠道微生物对膳食纤维的发酵增强短链脂肪酸产生，具有免疫调节作用。高纤维饮食小鼠显示循环中SCFAs水平升高，受过敏性气道炎症保护，而低纤维饮食小鼠SCFAs水平降低，疾病易感性增加。丙酸通过GPR41在调节免疫反应和过敏疾病进展中发挥关键作用。

▸ 肠道微生物影响过敏风险

肠道微生物在调节过敏风险中的复杂作用得到了众多流行病学和机制研究的支持。出生队列研究进一步揭示，双歧杆菌和乳酸菌的减少与特应性皮炎风险相关，而丁酸产生细菌的减少与哮喘发展相关，以及艰难梭菌的早期定植与过敏性敏感增加有关。

宿主-微生物群落交流主要通过模式识别受体（如Toll样受体）进行。TLR4激活支持树突状细胞成熟和调节性T细胞发育，该通路破坏会加剧过敏性炎症。共生菌通过产生短链脂肪酸、脆弱拟杆菌多糖A及梭状芽胞杆菌簇诱导的上皮源性TGF-β促进Treg分化。

除诱导Treg外，微生物信号还影响Th1/Th2平衡。特定微生物可增强Th1和Th17反应，抵消Th2优势。分节丝状菌促进Th17分化，双歧杆菌通过树突状细胞促进Th1极化。幽门螺杆菌早期定植与哮喘风险呈负相关，可能通过诱导Treg和免疫耐受实现。

▸ 有益菌有助于减少特异性敏感

肠道微生物群有助于维护上皮屏障完整性。阿克曼氏菌等共生菌增强粘蛋白生成和紧密连接装配，丁酸盐通过调节紧密连接蛋白支持屏障功能。相反，肠道通透性增加（食物过敏个体的特征）与菌群失调和SCFA水平降低相关。

《妊娠期益生菌研究》调查了母亲从妊娠早期到哺乳期补充鼠李糖乳杆菌HN001是否能减少婴儿一岁时的湿疹和特应性敏感。研究发现益生菌补充与湿疹发病率显著降低相关，支持早期微生物干预在过敏预防中的作用。

此外，母亲健康益处包括降低妊娠期糖尿病、细菌性阴道炎和分娩前B组链球菌阴道定植率，以及减少产后抑郁和焦虑。特定细菌菌株诱导Foxp3+ T调节细胞在保护小鼠免受过敏性炎症方面起关键作用。

研究表明，长双歧杆菌AH1206显著增加婴儿、成年和无菌小鼠体内Foxp3+ T调节细胞数量，同时改变派氏斑基因表达，减少抗原呈递、TLR信号传导和细胞因子产生，并增强视黄酸代谢。该菌株对气道炎症提供保护，在口服过敏模型中阻断IgE诱导，而短双歧杆菌AH1205效果有限，仅在婴儿小鼠中诱导调节性T细胞。

▸ 微生物有望成为过敏预防和治疗的新靶点

唾液乳杆菌AH102对T调节细胞数量或过敏反应无影响。研究表明特定益生菌可能通过调节免疫反应缓解呼吸道和食物过敏。益生元如半乳寡糖和果寡糖减少高风险婴儿的过敏结果，人乳寡糖促进有益细菌生长。

随机双盲研究表明，短双歧杆菌M-16V与短链半乳寡糖和长链果寡糖的合生元成功补偿剖腹产婴儿双歧杆菌定植延迟。该干预使婴儿从生命早期就拥有显著较高比例的双歧杆菌，同时降低肠杆菌科水平，促进肠道环境酸化（乙酸盐产生增加）。这些变化模拟阴道分娩婴儿通常观察到的微生物群落组成，突显合生元在支持早期肠道健康方面的潜力。事后分析表明合生元组湿疹和特应性皮炎发生率较低，尽管需进一步研究确立直接临床益处。

未来以微生物组为靶点的干预为过敏预防和治疗提供有前景的策略，包括补充益生菌和益生元恢复微生物平衡，调整饮食增加纤维摄入和多酚消费，以及探索粪菌移植和新一代后生元等基于微生物组的治疗。

营养、免疫与微生物群：三位一体

免疫功能不仅由遗传倾向决定，还受饮食模式和肠道微生物群的动态影响。肠道-免疫-代谢轴越来越被认为是健康的关键调节因素，营养素和微生物代谢物可作为强大的免疫调节剂。

接下来谷禾小编将深入探讨可以通过饮食干预来优化的特定营养素、饮食策略和代谢途径，以增强免疫功能并促进长期健康。

营养、肠道微生物群和免疫系统之间的相互作用

Andreou E,et al.Nutrients.2025

营养、肠道菌群和免疫系统之间的动态相互作用——统称为“韧性三元组”——及其在调节过敏和多种共病中的作用。

饮食输入塑造肠道微生物组，而肠道微生物组则产生短链脂肪酸（SCFAs）等代谢产物，这些代谢产物调节免疫功能。这一相互连接系统的中断可能导致免疫失调，从而促进慢性炎症状况和过敏性疾病的发生。

管理过敏和多重疾病的营养与肠道健康小窍门

饮食成分在塑造免疫反应中扮演关键角色，免疫系统与营养和代谢密切相关。影响免疫系统的主要饮食成分总结在下表中。

Andreou E,et al.Nutrients.2025

▸ 营养物质可调节细胞因子或充当辅助因子

营养物质作为免疫细胞的构建基块，调节细胞因子产生，并通过直接代谢信号或与肠道微生物相互作用调节炎症通路。营养状态、微生物组成和免疫功能间的复杂相互作用被称为肠道-免疫-代谢轴，突显饮食如何增强对病原体的免疫抵抗力，或促进低度慢性炎症和免疫失调。

营养物质（包括宏量和微量营养素）通过调节能量可用性、细胞代谢和炎症反应影响免疫活动。必需微量营养素如维生素A、C、D、E、B6、B12和叶酸，以及锌、硒、铁、镁和铜等重要矿物质，在支持免疫防御和信号传导的关键酶促反应中充当辅助因子。

▸ 抗炎饮食与微生物代谢物有助于增强免疫能力

此外，来自饮食的微生物代谢产物（包括短链脂肪酸、多酚和胆汁酸）作为重要免疫调节剂，影响T细胞分化、细胞因子分泌和肠道屏障完整性。

饮食对免疫功能的影响显著，有证据将抗炎饮食模式与增强免疫能力和降低慢性疾病风险联系起来。相反，富含加工食品、精制糖和不健康脂肪的饮食与代谢功能障碍和系统性炎症相关。新兴证据还支持间歇性禁食和热量限制能进一步促进免疫系统更新和代谢灵活性，潜在减轻与年龄相关的免疫功能下降。

虽然避免过敏原接触是主要策略，但类固醇、抗组胺药等药物治疗方法常被使用缓解症状。然而，以饮食和微生物组为中心的策略正成为过敏管理和免疫调节中有前景的辅助方法。

通过营养丰富的饮食优化免疫功能

营养对调节免疫反应至关重要，确保免疫细胞获得充分营养以有效应对病原体并调节炎症。

▸ 营养素影响快速免疫防御和防止过度慢性炎症

多种微量营养素、矿物质、维生素和特定宏量营养素（包括特定氨基酸、胆固醇和脂肪酸）在调节免疫活动中起关键作用。这些营养素对启动快速免疫防御和防止过度慢性炎症（可导致免疫功能紊乱）至关重要。

锌（存在于牡蛎、南瓜籽和豆类中）对胸腺素产生至关重要，这对T细胞成熟关键。

硒（丰富存在于巴西坚果和海鲜中）增强中性粒细胞和NK细胞活动，有助于身体抗氧化防御。

维生素D（普遍存在于脂肪鱼和强化食品中）在调节先天性和适应性免疫反应中发挥关键作用，对控制炎症和调节整体免疫功能至关重要。

饮食摄入不足或营养吸收不良可能显著损害免疫系统功能，增加感染和慢性炎症性疾病的易感性。

▸ 肠道微生物与多样化营养共同促进免疫系统

免疫系统的发育和功能也受细菌刺激影响，肠道微生物组在免疫成熟中发挥不可或缺的作用。保持富含必需营养素的饮食对支持免疫系统至关重要。

食用多样化饮食，富含色彩鲜艳的水果和蔬菜，提供重要抗氧化剂如维生素C和β-胡萝卜素，保护免疫细胞免受氧化应激。十字花科蔬菜（如西兰花、羽衣甘蓝和卷心菜）富含萝卜硫素，该化合物通过Nrf2信号通路激活抗氧化途径。柑橘类水果、浆果和甜椒以高维生素C含量著称，增强中性粒细胞功能并加强上皮屏障完整性。

维生素对免疫功能的作用

维生素对免疫系统的发育、功能和平衡至关重要，每种维生素在增强免疫反应中都发挥特定作用。下表总结了参与免疫功能的主要维生素、具体作用以及需求和来源信息。

关键维生素的免疫功能、推荐摄入量和食物来源

Andreou E,et al.Nutrients.2025

▸ 维生素之间协同优化免疫功能

维生素间的相互作用和协同效应在优化免疫功能方面起关键作用，因为许多微量营养素并非孤立发挥作用，而是共同支持免疫反应的各个方面。

例如，维生素C和E展现经典协同关系——维生素C有助于再生氧化的维生素E，使其继续作为强效脂溶性抗氧化剂发挥作用。这种协作增强了身体中和氧化自由基的能力，保护免疫细胞免受氧化应激影响，而氧化应激在感染和炎症反应期间尤为突出。

除此之外，其他维生素也以重要方式相互支持。维生素D增强钙吸收，间接支持免疫相关信号通路。叶酸和维生素B12共同参与甲基化反应和核酸合成，这对快速分裂免疫细胞的复制和修复都必不可少。此外，锌和硒与抗氧化维生素的相互作用支持缓解氧化应激和炎症的酶系统，进一步增强免疫功能。

通过营养丰富饮食实现全系列维生素的均衡摄入，比高剂量补充单一维生素更有效，后者可能导致营养失衡或毒性。

地中海饮食对过敏是否具有保护作用？

地中海饮食（MD）是一种受环地中海盆地某些国家传统饮食模式启发的饮食模型。尽管存在差异，地中海饮食模式具有几个共同特点。

其特点是大量使用橄榄油，高摄入水果、蔬菜、全谷物、豆类、坚果和种子。还包括适量食用鱼类和贝类、白肉、鸡蛋和发酵乳制品（如奶酪和酸奶），而红肉、加工肉类和高糖食品摄入很少。此外，地中海饮食模式传统上鼓励在餐食期间定期但适量饮用葡萄酒，特别是红酒。

▸ 地中海饮食可能有助于减轻儿童过敏风险

一些研究强调了地中海饮食在降低过敏性疾病风险方面的潜力，尽管不同人群和研究设计中的发现仍不一致。

一项系统综述评估了地中海饮食成分对食物过敏的影响，发现孕期和哺乳期母亲坚持地中海饮食与婴儿食物过敏风险降低相关。然而，当饮食干预仅在孕期引入或仅限于婴儿早期几个月时，保护作用不太明显。这些发现表明，早期接触地中海饮食中的生物活性化合物，特别是通过母亲营养，可能有助于塑造免疫耐受性并减少过敏性致敏。

保护作用的主要贡献者包括多酚、omega-3脂肪酸、纤维和维生素，它们有助于调节炎症通路、肠道微生物组成和免疫系统功能。

另一项系统综述分析了儿童过敏风险数据，发现虽然坚持地中海饮食与哮喘发病率降低相关，但对过敏性鼻炎、湿疹和特应性疾病的影响结论不太明确。同样，在儿科人群中进行的研究将更高的地中海饮食依从性与哮喘发病率降低联系起来，但发现过敏性致敏没有显著减少。

地中海饮食成分及其免疫益处

Andreou E,et al.Nutrients.2025

▸ 可能的保护机制

抗炎特性：地中海饮食富含抗炎化合物，包括多酚、黄酮类和ω-3脂肪酸，有助于调节免疫反应并抑制慢性炎症。由于过敏性疾病的特点是Th2驱动的免疫激活和炎症过度，地中海饮食调节细胞因子产生和抑制氧化应激的能力可能有助于减轻过敏症状。

肠道菌群调节：平衡的肠道菌群对免疫稳态和过敏耐受至关重要。地中海饮食富含纤维、发酵食品和植物性益生元，促进肠道微生物多样性和短链脂肪酸产生。这些微生物代谢产物增强调节性T细胞活性，减少肠道通透性，并减轻全身炎症，从而降低过敏易感性。

抗氧化防御对抗过敏反应：许多地中海饮食成分（包括水果、蔬菜、橄榄油和坚果）富含抗氧化剂，如维生素C和E、类胡萝卜素和多酚。这些化合物有助于保护免疫细胞免受氧化应激损伤，这是过敏性炎症和气道高反应性的关键因素。通过中和活性氧，这些抗氧化剂可能减少肥大细胞脱颗粒和组胺释放，从而减轻过敏反应的严重程度。

多不饱和脂肪酸和免疫调节：地中海饮食富含来自鱼类、橄榄油和坚果的长链ω-3脂肪酸（EPA和DHA），这些脂肪酸具有免疫调节作用。多不饱和脂肪酸影响二十碳烯酸合成，导致产生有助于平衡Th1/Th2免疫反应的抗炎介质。多项研究表明，更高的ω-3摄入量与较低的哮喘患病率和改善的肺功能相关，支持地中海饮食可能对呼吸道过敏特别有益的假设。

孕期营养和早期免疫调节：母体饮食对胎儿免疫系统发育起关键作用。研究表明，孕期坚持地中海饮食可能降低后代过敏性致敏风险，可能通过表观遗传修饰、改变肠道菌群传递和早期接触免疫调节营养素实现。

营养如何对抗多重疾病中的免疫失调

多重疾病，即个体同时患有两种或多种慢性疾病，是重大的公共卫生挑战，尤其在老龄人口中。吸烟、长时间久坐和肥胖等关键生活方式因素已被确定为发展多重疾病的重要风险因素。

在这些因素中，饮食模式作为多重疾病风险的关键决定因素尤为突出，有证据表明营养干预可能在疾病预防和管理中发挥关键作用。

▸ 免疫失调与多重疾病之间存在联系

多重疾病与免疫失调之间的复杂联系通过几个关键机制介导，慢性炎症既是各种疾病过程的结果，也是其驱动因素。免疫失调通常表现为持续的低度炎症，导致广泛的组织损伤，并促进多种慢性疾病同时发展。

这种动态受老龄化的显著影响，老龄化与免疫衰老相关——免疫系统逐渐减弱，降低疫苗效力并提高感染易感性。同时老龄化过程也可能由于免疫调节减弱和耐受机制损害而增加自身免疫风险。这种免疫老化过程可能加速年龄相关疾病进展，从而加剧多重疾病与免疫功能障碍之间的联系。

免疫失调的主要驱动因素是细胞因子的异常产生，促炎症信号对多个器官系统产生不利影响。这种细胞因子平衡的破坏与一系列疾病有关，包括心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病。此外，肠道微生物群在整体免疫功能中发挥关键作用，菌群失调显著促进免疫功能障碍。当这种微生物失衡与肠道通透性增加（也称为”肠漏”）结合时，细菌成分可进入血流，触发全身性炎症并促进慢性疾病发生。

代谢失调是另一个影响免疫功能的关键因素。在肥胖和糖尿病等条件下，代谢活跃组织（如脂肪组织）释放炎症介质，加剧全身性免疫失调。此外，氧化应激（以过度产生活性氧物质为特征）导致细胞和组织损伤，进一步助长免疫失调。这种氧化负担是多重疾病进展的重要贡献者，突显了营养在调节炎症和减轻整体疾病负担中的关键作用。

饮食对多重疾病的影响

多项研究已经探讨了饮食对多重疾病（同时患有多种慢性疾病）的影响。以下是这些研究的主要发现：

▸ 英国女性队列研究

跟踪了25389名35-69岁女性，中位随访期为22年：

-发现每日能量和蛋白质摄入量增加分别使多重疾病风险增加8%和12%。

-维生素C和铁的摄入量增加略微降低风险，铁对60岁以下女性具有特别的保护作用。

-维生素B12和维生素D摄入量与风险增加的关联在敏感性分析中失去统计学意义。

-强调了营养摄入对多重疾病风险的复杂性和个体化影响。

▸ 中国纵向研究

调查了1020名中国参与者在五年内的多重疾病进展：

-多重疾病患病率从14%上升到34%。

-水果、蔬菜和非大米小麦的谷物产品摄入量增加与多重疾病进展的更健康轨迹相关。

-这些食物提供更多的膳食纤维、铁、镁和磷，与改善健康结果相关。

▸ 荷兰Lifelines队列横断面研究

分析了129369名荷兰成年人，确定了四种饮食模式：

-肉类、酒精和土豆

-零食

-面包和甜食

-蔬菜、鱼和水果

发现更多遵循肉类、酒精和土豆模式以及零食模式与多重疾病患病率增加相关，尤其是在男性中。

面包和甜食模式以及蔬菜、鱼和水果模式具有保护作用，但后者在调整体重指数(BMI)后减弱。

▸ 英国生物银行前瞻性队列研究

分析了348290名参与者，中位随访期为8年：

确定了三种饮食模式：西方式、白肉式和谨慎式

-西方式饮食模式增加多重疾病风险。

-中度遵循白肉式饮食和高度遵循谨慎式饮食与风险降低相关。

-经常食用加工肉类和家禽与更高的多重疾病风险相关，而增加鱼类、水果和谷物的摄入则显示保护作用。

不同营养素与多重慢病

值得注意的是，营养不良既可能是多种慢性病的驱动因素，也可能是其结果。

▸ 营养不良会加剧全身炎症嗯好免疫紊乱

营养缺乏——通常源于加工食品和营养贫乏的食物——直接参与了多种慢性疾病的发展，包括缺血性心脏病、脑血管疾病、各种癌症、糖尿病和阿尔茨海默病。以加工食品为主的饮食不仅增加全身炎症水平，还会通过必需微量营养素（如铁、维生素B12、叶酸和钙）的缺乏，加剧免疫调节紊乱。

多种慢性病患者常常营养状况不佳。这通常由慢性疾病负担、食欲减退、药物副作用和胃肠功能障碍等因素造成。这些因素形成恶性循环：慢性疾病损害营养吸收和利用，从而进一步削弱免疫功能和整体健康状况。

▸ 不同营养素调节免疫老化和多种慢性病

越来越多的证据强调营养在调节免疫老化和多种慢性病的分子机制中起关键作用。除了提供必需的维生素和矿物质外，营养素还影响细胞过程，如线粒体效率、氧化应激平衡和表观遗传调节。例如：

镁、B族维生素和辅酶Q10改善线粒体功能并减少活性氧，从而减轻与老化相关的炎症。

叶酸、维生素B12、胆碱和膳食多酚作为表观遗传调节因子影响DNA甲基化，可能减缓生物学老化。

抗炎营养素——如omega-3脂肪酸、白藜芦醇、姜黄素和来自膳食纤维的短链脂肪酸——可抑制炎症小体激活和细胞因子过度产生，从而促进免疫耐受和代谢平衡。

微量营养素如锌、硒、维生素D和维生素C对维持T细胞功能、免疫监视和预防慢性炎症至关重要。

衰老、肥胖和多重疾病：精准营养的作用

如前所述，多重疾病代表着重大的公共卫生挑战，影响高达95%的65岁及以上人群。

老龄化被广泛认为是主要风险因素，近期研究表明，它反映了生理储备和功能的逐渐下降，通常伴随着慢性低度炎症、激素调节失衡以及对慢性疾病的脆弱性增加。然而，仅靠老龄化并不能完全解释该病症的复杂病因。

此外，肥胖已成为多重疾病的主要促成因素。为应对这一公共健康挑战，国家卫健委联合多部门出台了《健康中国行动——控制肥胖行动方案》，提出了”三减三健”的核心理念，即减盐、减油、减糖，健康口腔、健康体重、健康骨骼。该政策鼓励公众养成健康饮食习惯，增加日常身体活动，同时加强肥胖防治的科普宣传工作。

各地方政府也积极响应，在学校推广”每天一小时体育活动”，在社区建设健身设施，在医疗机构开设减重门诊。企业界也参与其中，食品企业被鼓励开发低糖、低脂、低盐产品，餐饮业推出健康菜单。

▸ 综合防控策略与个性化营养干预

应对与肥胖相关的多重疾病需要综合策略，包括生活方式改变、有针对性的营养、早期检测和公共卫生倡议。

专注于减轻体重和代谢健康的饮食干预——特别是那些强调水果、蔬菜、全谷物和瘦肉蛋白的干预——可以减少炎症并抵消肥胖相关的代谢紊乱。

具有抗炎特性的营养素，如omega-3脂肪酸、纤维和抗氧化剂，也有助于调节免疫反应并减轻慢性炎症。

当与体育活动和戒烟相结合时，这些策略可以增强整体健康并降低多重疾病的风险。促进健康饮食和积极生活方式的公共卫生宣传活动进一步支持预防和长期行为改变。这些措施总体上不仅有助于管理现有疾病，还有助于预防新疾病，最终帮助打破多重疾病的循环并改善公共卫生结果。

随着全球多重疾病的增加，传统的饮食建议常常无法满足同时管理多种慢性疾病的个体的复杂需求。个性化营养在精准医学原则的指导下，提供了更有效的替代方案。通过整合个体特定因素——如遗传和表观遗传谱、微生物组组成和生活方式特征——个性化营养能够开发针对每个人独特健康背景的定制饮食策略。新兴证据支持这些个性化饮食干预在降低多重疾病风险和负担以及改善相关健康结果方面的潜力。

营养评估和监测技术的进步

在多重疾病（多病共存）的情况下实施个性化营养需要超越一般膳食指导的范畴，它要求整合多种个体特定变量，以解决多种慢性疾病共存所带来的独特挑战。准确的营养评估是有效膳食管理的基础，尤其在个性化医疗框架内。

▸ 人工智能、肠道菌群等有助于改善营养评估

近期技术进步——包括人工智能、肠道微生物组以及代谢组学、可穿戴传感器——正在改变营养评估，提供前所未有的精确度、易用性和实时功能。这些创新促进了量身定制的饮食干预，解决传统方法的局限性并推动个性化健康策略。

传统的饮食评估方法，如饮食回忆、食物日记和频率问卷，在准确性、回忆偏差、参与者负担和可扩展性方面存在固有的局限性。

人工智能和机器学习通过提高数据收集准确性、简化分析和实现个性化反馈来解决这些局限性。人工智能驱动的饮食评估工具利用自动图像识别、综合食物数据库和高精度估算营养成分的算法。

如今，消费者利用应用程序购买检测盒，尤其粪便采样盒来掌握自己的健康情况。这些工具克服了医疗保健院内就医检查的障碍，直接向个体提供实时数据，而个体则利用这些信息来制定从健身计划到饮食策略的各种方案。

无论是个性化健康还是精准营养，这都是一种革命性的健康方式，并且已在消化系统领域得到了很好的应用。

目前市场上很多补充剂研发或配方设计师也在考虑结合营养和菌群检测来挖掘消费者数据，了解不同个体的肠道健康需求，并定制个性化解决方案来满足这些需求。好消息是，这些解决方案通常简单、经济实惠，而且相对无害。

虽然我们今天看到的“精准化”是营养行业的一个阶段性转变，但长期以来，消费者一直在他们的补充剂方案中应用各种个性化元素。未来谷禾包括精准的检测让猜测变少了，有科学依据的选择变多了。

▸ 推动个性化营养的三项关键技术

“如果没有数据，这一切都不可能实现”，谷禾健康创始人一直持续强调，数据科学和人工智能的应用对个性化营养干预补充体验至关重要。

事实上，谷禾负责人认为，至少有三项关键技术的融合将在理论和实践上推动个性化营养的发展，无论是现在还是可预见的未来。

首先是深度测量技术，它能让我们以较低的成本对血液或粪便等样本进行成千上万次的测量。

接下来，综合多维度的数据特征，包括年龄、地区、人种、饮食习惯、食物成分分析、健康状况等，结合计算机呈现个体独特的个性化特征，帮助配方设计师模拟干预组合的预期效益。

第三种是我们都耳熟能详的大型语言模型，比如ChatGPT和Deepseek。

关键在于将这三种技术与可信赖的信息源结合起来，以确保反馈信息的准确性，并为这些技术提供个人的测量数据，从而实现深度个性化。我们以前从未有过这样的东西，它带来了真正大规模知识的民主化，彻底改变了我们的生活。

肠道菌群检测逐步解开代谢之谜

我们对新陈代谢和肠道微生物之间联系的理解几乎每天都在增长，许多研究人员相信，了解代谢紊乱的答案可能会在我们的肠道微生物组中找到。

我们从谷禾用户那里得到了很多关于代谢变化的反馈。一些用户抱怨说，以前他们无法减掉多余的体重。尽管尝试了几乎所有的节食方法，他们最终还是屈服于对食物的渴望，或者只是在体重管理之旅上停滞不前。在获得个性化推荐后，以下是他们现在的反馈：

“我的体重稳定了，消化能力也改善了。”
“在我上次测试和改变食物之后，我的体重又开始下降。”
“我感觉好多了。体重又掉下来了。我的过敏症消失了。”

对于我们的许多用户来说，改用适合他们的饮食习惯已经为他们快速启动新陈代谢、恢复健康体重以及让体重维持之旅重回正轨带来了改变。

随着谷禾的数据推荐引擎处理的信息越来越多，将会变得越来越智能，从而可以根据您身体当前发送的信号更精确地制定理想的营养计划。建议最终根据您的生物需求精确个性化，并解决您所经历的症状或问题的根本原因。

未来谷禾会继续不断探索某些食物、补充剂和生物素如何在此过程中发挥关键作用。

肠道菌群检测机构

当用户选择肠道菌群检测机构时，有几个关键标准需要考虑

数据和数据库支持：一个优秀的肠道菌群检测机构应该有充足的样本数据和相关的研究数据库。这些数据可以包括来自不同人群、不同地区和不同健康状况的样本，以确保检测结果的准确性和可靠性。此外，一个强大的数据库可以提供参考范围和比较数据，帮助解读和分析检测结果。

AI团队的应用：人工智能在肠道菌群分析中发挥着重要作用。一个不错的机构应该拥有专业的AI团队，能够应用最新的机器学习和数据挖掘技术，帮助解读复杂的肠道菌群数据。AI可以帮助发现潜在的菌群模式、预测风险因素，并提供个性化的建议和干预措施。

与疾病队列的合作：与疾病队列的合作可以为机构提供更全面的数据和验证机会。通过与疾病队列合作，机构可以建立与疾病发展和治疗效果相关的数据库，从而提高检测结果的应用性和准确性。这种合作还可以帮助机构与临床实践和科学研究保持紧密联系，不断改进和优化检测方法。

科学公正和专业能力：优质机构应该遵循科学研究的原则和道德准则。他们的研究结果应该经过严格的验证和复现，确保其可靠性和可信度。此外，机构的团队成员应该具备相关的背景和经验，包括微生物学、生物信息学、统计学等领域的专业知识。他们应该能够提供专业的解读和建议，帮助个体理解检测结果并采取适当的措施。

综上所述，选择一个认为不错的肠道菌群检测机构需要综合考虑数据和数据库支持、AI团队的应用、与疾病队列的合作以及科学公正和专业能力等方面。这些条件能够确保机构能够提供准确、可靠的肠道菌群检测服务，并为个体的健康管理和疾病预防提供有价值的信息和建议。

主要参考文献

Andreou E, Papaneophytou C. Boosting Immunity Through Nutrition and Gut Health: A Narrative Review on Managing Allergies and Multimorbidity. Nutrients. 2025 May 15;17(10):1685.

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Shin, Y.H.; Hwang, J.; Kwon, R.; Lee, S.W.; Kim, M.S.; Shin, J.I.; Yon, D.K. Global, regional, and national burden of allergic disorders and their risk factors in 204 countries and territories, from 1990 to 2019: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Allergy 2023, 78, 2232–2254.

Han, P.; Gu, J.Q.; Li, L.S.; Wang, X.Y.; Wang, H.T.; Wang, Y.; Chang, C.; Sun, J.L. The association between intestinal bacteria and allergic diseases-cause or consequence? Front. Cell Infect. Microbiol. 2021, 11, 650893.

Lewis, E.D.; Wu, D.; Meydani, S.N. Age-associated alterations in immune function and inflammation. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2022, 118, 110576.

Yu, X.; Pu, H.; Voss, M. Overview of anti-inflammatory diets and their promising effects on non-communicable diseases. Br. J. Nutr. 2024, 132, 898–918.

Chi, H.; Pepper, M.; Thomas, P.G. Principles and therapeutic applications of adaptive immunity. Cell 2024, 187, 2052–2078.

你吃的食物正在悄悄让你抑郁，女性和年轻人最易受影响

谷禾健康

凌晨两点外卖订单又刷新了记录

刚下单的芝士炸鸡、烤串、肥宅快乐水…

这些号称“当代青年续命神器”的食物

在不知不觉中消耗着我们的情绪健康

越来越多人有这样的感觉

“吃饱” ≠ “快乐”

超加工食品，就是那些经过复杂工业加工的食物，主要由食物和添加剂制成的配方，几乎不含完整的天然食物，比如方便面、薯片、汉堡、冷冻披萨、各种包装零食等，与较差的身心健康结果相关。

一份涵盖15,262人的国际ALIMENTAL研究刚报道了一篇文章，发现女性/年轻人食用超加工食品后抑郁风险更高。

• 女性在各个年龄段都更容易受到不良饮食的负面影响
• 而 18-34 岁的年轻群体则是”重灾区”
• 健康饮食模式（富含水果、蔬菜、豆类、橄榄油等饮食模式）与较低抑郁症风险之间相关

本文我们为大家介绍一下这项涉及15,262名参与者的大规模国际ALIMENTAL研究的核心发现，系统阐述了不同饮食模式与重度抑郁症风险之间的量化关联，了解不同饮食习惯可能会如何影响他们的抑郁症风险。基于研究结果，本文还提供了具有循证医学依据的饮食调整策略，为通过营养干预预防和辅助治疗抑郁症提供了科学指导。

研究采用横断面设计，通过在线问卷收集数据，使用主成分分析识别饮食模式，并通过多变量分析评估其与抑郁症的关联。

ALIMENTAL研究是一项模断面在线国际调查，在2021年11月~2023年6月期间进行。

研究获得了法国、德国和加拿大伦理委员会的批准，通过社交媒体、心理健康协会和医疗机构招募参与者。

为了确保研究结果的可靠性，研究团队设置了严格的筛选标准，这样做的目的是避免这些因素对结果造成干扰，确保观察到的关联确实来自饮食本身。

采用 Benjamini-Hochberg 法校正多重检验，以优势比（OR）和 95% 置信区间（CI）评估膳食模式与抑郁的关联强度。

然后用统计学方法，比如运用主成分分析（PCA）提取 13 种膳食模式，把复杂的饮食数据简化成几种主流的饮食模式，再分析这些模式跟抑郁症的关系。

主成分分析结果

主成分分析简单说，就是把一大堆食物信息压缩成几个关键的饮食模式因子，他们最终识别出了13个因子。

其中最引人注目的两个是：

• 一个是健康饮食因子，代表了吃水果、蔬菜、坚果、全谷物这些食物；
• 另一个是超加工食品因子，代表了薯片、饼干、炸鸡、快餐这些加工过的食品。

其他的因子还包括了：

• 淀粉类食物、酒精和咖啡、鸡蛋、肉类、高血糖指数食物和加工脂肪、补充剂、奇亚籽和燕麦片、乳制品和果汁、罐头和冷冻食品、鱼类、含糖饮料、无咖啡因咖啡等。

每个因子代表一类具有相似营养特征或加工程度的食物组合。这些因子就像是给我们的饮食习惯贴标签，方便后续分析。

主要研究结果

1. 超加工食品增加抑郁风险，性别差异显著

核心发现：女性和年轻人最脆弱。

• 女性：在所有年龄段均显著增加抑郁风险，风险随着年龄增长而升高。
• 男性：仅18-34岁组超加工食品组的抑郁风险增加

换句话说就是：

• 不管是年轻还是年长，女性吃越多超加工食品，患抑郁症的风险都会越高。
• 不管男女，年轻人吃越多超加工食品，患抑郁症的风险就会越高。

这个发现并不孤立，实际上是证实了之前科学界在2021年和2022年，研究人员发表的两项荟萃分析：

• 超加工食品摄入量较高与抑郁症风险增加相关
• 含糖饮料摄入量较高与抑郁症风险增加相关

说完坏消息，再来说说好消息。

2.健康饮食可降低抑郁风险（仅女性有效）

• 遵循健康饮食模式，也就是多吃水果、蔬菜、坚果、全谷物这些，能显著降低年轻女性的抑郁症风险。
• 未在男性中观察到显著保护作用

健康饮食包括水果、坚果（杏仁或榛子）、绿色蔬菜（如四季豆、西兰花、芦笋）、橄榄油、菜籽油或大豆油、绿叶沙拉或苦苣、茶饮、全麦面包等。

3. 其他重要发现

除了超加工饮食和健康饮食之外，其他的饮食也值得关注，比如吃罐头食品、喝含糖饮料，似乎和女性抑郁症风险增加有关。

关于膳食补充剂和女性抑郁风险增加有关，这可能是因为，吃这些补充剂的人本身就可能已经有抑郁倾向，或者存在其他健康问题，所以才去补充。

不能排除这些食物的摄入与其他食物的排除呈负相关，这也可能有助于解释观察到的关联。

吃高血糖指数食物、乳制品等，反而和抑郁风险降低有关，这可能是因为这些食物提供了一些必要的营养素，比如说在营养不良或能量不足群体中（如老年/慢性病患者），高GI食物提供快速能量，短期改善情绪低落。

也可能是因为存在人与人之间本身存在代谢差异，某些体质对糖代谢更适应，这要根据个人肠道菌群结构来看，肠道菌群检测报告中也有相关指标，可以看出个体对于碳水、糖类的代谢能力。

混杂因素影响

该研究还发现，某些混杂因素在某些群体中与抑郁症风险降低相关，如更高的成就、营养知识、有在家居住的伴侣、在家居住的儿童；

而另一些混杂因素则与抑郁症风险增加相关，如当前每日吸烟、肥胖、失业、肤色等。

为什么超加工食品对女性的伤害更大？

科学家们提出了几种可能的解释：

◆ 女性的身体构造不同

女性和男性的激素水平、新陈代谢方式都不一样，女性的激素水平在月经周期、怀孕、更年期等不同生理阶段会发生显著变化。超加工食品通常高糖、高盐、高脂肪，可能干扰女性体内激素的正常平衡。

比如说，雌激素会放大乳化剂对肠道紧密连接蛋白ZO-1表达的抑制作用，增加肠道通透性，肠漏则进一步影响免疫系统功能，体内炎症因子水平上升更明显。

女性的身体脂肪分布与男性不同，通常更容易在腹部、臀部和大腿堆积脂肪。超加工食品的高热量和高脂肪含量，会加剧这种脂肪堆积，这可能与心血管疾病、糖尿病等慢性疾病相关。

◆ 男女吃的不一样

男性和女性可能偏爱不同类型的垃圾食品，吃的量也不同。比如女性可能更爱吃甜食和零食，男性可能更偏爱油炸或肉类食品。这些”口味偏好”的差异，可能导致对心理健康的影响也不同。

女性可能更容易受到情绪的影响，而出现情绪性进食行为。超加工食品往往具有浓郁的口感和香气，能够快速满足情绪上的需求，但长期来看，这种饮食习惯会导致营养不均衡和体重增加。

比如说，膳食乳化剂可能对肠-脑轴产生影响，并通过微生物群依赖机制诱导暴露者的心理/行为障碍。

乳化剂中羧甲基纤维素和聚山梨酯80过量食用会导致微生态失调，粘液降解细菌过度生长，以及IL-10或Toll样受体5进一步缺乏。

乳化剂可能还会增加肠上皮屏障中病原微生物的易位，引起肠道炎症。

乳化剂和相关微生物代谢对大脑的影响

Tan H,Nie S.FEMS Microbiol Rev.2021

比如说一些冰淇淋、奶昔、预包装蛋糕里面都含有乳化剂，而女生相对更爱吃这类超加工食品，因此可能带来更高的抑郁症风险。

可以详见谷禾之前写过的文章：

抑郁症与肠道微生物群有何关联

抑郁、焦虑、压力的肠道故事——精神健康的改善新途径

食品添加剂：健康还是危险？——从肠道微生物角度分析

◆ 对健康信息的处理方式不同

** 需要坦诚地说，这项研究的参与者中女性比男性多很多。这在抑郁症研究中很常见，可能是因为：女性本来就更关注健康话题，而且研究主要通过医疗机构和社交媒体传播，这些地方本身可能女性用户更多。不过研究者认为，这种”男女比例不均”不太可能影响他们观察到的性别差异。     

为什么年龄不同，超加工食品对抑郁的影响也不同？

◆ 各年龄段的吃法本来就不一样

想想看，爷爷奶奶那一代和现在的年轻人，饮食习惯都不一样。最近的科学调查发现了一个很有意思的现象：

越年轻、住在大城市、单身或离异的人，

越爱吃超加工食品。

这背后有很现实的原因：年轻人可能工作忙、不会或不愿意做饭，单身的人懒得准备精致丰盛的食物，大城市生活节奏快、外卖方便——这些都让方便面、冷冻食品、各种包装零食成了救命稻草。

◆ “从小就被喂坏了”

现在的年轻人可以说是垃圾食品的原住民——从幼儿园开始就接触各种包装饮料、膨化食品、快餐。这种从小培养的饮食习惯，可能让年轻男性比老年男性更容易受到超加工食品的情绪攻击。

就像抽烟一样，越早开始接触，成瘾性和伤害性往往越大。

这里有个更可怕的发现：超加工食品不只是让人心情不好，它还会引发一连串的健康问题——糖尿病、高血压、心脏病、肥胖等等。而这些慢性病本身就容易让人患抑郁症，形成一个”恶性循环“。

吃垃圾食品→身体发炎、代谢乱套→得慢病→心情更差→可能更依赖安慰性食物→恶性循环

具体来说：

◆ 影响菌群

高糖、高脂、防腐剂、缺乏纤维等超加工食品，不利于有益菌的生长，人工添加剂改变肠道环境的酸碱度，当坏细菌占上风时，它们会产生有毒物质（如脂多糖），破坏肠道屏障，让本来不该进入血液的东西跑进去，触发炎症反应。

抑郁症个体与健康对照组相比，微生物群变化如下：

Basiji K, et al., Metab Brain Dis. 2023

◆ 肠-脑轴

迷走神经直接连接肠道和大脑；肠道菌群能产生血清素、多巴胺等代谢产物（我们90%的血清素其实是在肠道产生的）。

血清素，参与调节情绪、食欲、睡眠和其他身体功能，比如说：

• 一些特定菌如念珠菌、链球菌和埃希氏菌可以直接产生血清素，影响外周和大脑的血清素水平。
• 脆弱拟杆菌的定植会损害海马神经发生并消耗大脑中的血清素水平，从而加剧抑郁状态。

这些代谢产物通过血液循环或直接通过迷走神经传递到大脑，影响我们的情绪和行为。肠道炎症也会激活大脑中的炎症反应。

微生物群-肠-脑异常导致抑郁症

DOI: 10.1007/978-981-19-7376-5_10

◆ 其他微生物代谢产物

超加工食品通过双重途径加剧抑郁症风险：

• 短链脂肪酸途径：减少丁酸/丙酸（抗炎+神经保护）→增加异戊酸（神经毒性）→神经递质紊乱+炎症。
• 胆汁酸途径：抑制次级胆汁酸合成→肠屏障破坏+神经受体抑制→炎症扩散至中枢神经系统。

◆ 炎症反应

超加工食品会让身体产生慢性炎症，当大脑接收到来自肠道的炎症信号时，负责情绪调节的区域（如海马体、杏仁核）开始罢工，压力激素皮质醇飙升，可能带来焦虑、抑郁、注意力不集中等情况。

抑郁症患者的炎症标志物包括：血清 IL-6、IL-1β、C反应蛋白升高。

◆ 代谢紊乱

超加工食品中的高糖、高脂肪成分会导致血糖快速上升后迅速下降，这种波动会引起情绪的起伏。长期食用会干扰胰岛素敏感性，导致能量代谢紊乱，使人容易感到疲劳、注意力不集中。

◆ 心血管负担

超加工食品中的反式脂肪酸和高钠含量会增加心血管疾病风险，血管健康受损时，大脑供血也会受到影响，可能导致认知功能下降。

◆ 恶性循环启动

心情不好的人往往会更渴望高糖、高脂的”安慰性食物”（这是大脑的本能反应），更没有动力去准备健康食物，从而选择一些方便快捷的垃圾食品。

这种本能的自我安慰机制却可能成为抑郁发展的催化剂——当不健康的饮食选择形成恶性循环时，科学干预的价值就凸显出来。

这正是研究食物与抑郁关系的关键意义：揭示这些现象背后的生理机制，才能为精准的健康干预指明方向。

健康的饮食习惯会帮助摄入许多营养成分，可以减轻炎症。其中，蓝莓，姜黄素等存在的植物化学物质（例如多酚）具有很强的抗炎特性，可能有助于治疗多种精神疾病。

益生菌，单独乳酸菌或与双歧杆菌联合使用——可能会改善抑郁和焦虑。

益生元，每天 5 克的低聚半乳糖和 1 克或以下的二十碳五烯酸可以有效缓解抑郁症状。

Omega-3脂肪酸、多不饱和脂肪酸在鲑鱼等海洋食品中含量很高，具有抗炎特性，可以改善并延缓细胞因子诱发的抑郁症的发作。

维生素，例如抗坏血酸（维生素C）和α-生育酚（维生素E）具有直接清除自由基的特性。

营养素（例如硒，锌和半胱氨酸）是抗氧化剂系统（例如谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶）的辅助因子。初步证据表明，补充抗氧化剂如n-乙酰半胱氨酸可以改善抑郁症状。

当心理健康成为

全社会关注的焦点时

答案或许就藏在

我们每一餐的选择里

主要参考文献：

Achour, Y.; Lucas, G.; Iceta, S.; Boucekine, M.; Rahmati, M.; Berk, M.; Akbaraly, T.; Aouizerate, B.; Capuron, L.; Marx, W.; et al. Dietary Patterns and Major Depression: Results from 15,262 Participants (International ALIMENTAL Study). Nutrients 2025, 17, 1583.

如何利用益生元和肠道菌群更好地改善2型糖尿病？

谷禾健康

肠道微生物群是居住在人类胃肠道中的复杂生态系统，由数万亿微生物（包括细菌、病毒、真菌和其他微生物）组成。通过代谢活动和与宿主相互作用，肠道微生物群在影响正常生理过程、代谢稳态和疾病易感性方面发挥重要作用，并影响健康的各个方面。

研究表明，肠道菌群失调或改变可通过影响葡萄糖代谢、胰岛素敏感性和炎症来促进2型糖尿病发展。此外，肠道菌群通过葡萄糖耐量受损和胰岛素抵抗增加等机制与2型糖尿病、肥胖、代谢综合征等疾病发作相关。

2型糖尿病患者通常表现出产丁酸盐的有益细菌（如罗氏菌属和普拉梭菌）减少，而有害细菌（如埃希菌属和扭链瘤胃球菌属）增加。

而平衡的肠道微生物群与葡萄糖代谢和胰岛素敏感性改善相关，有可能降低糖尿病相关并发症风险。最近的荟萃分析表明，微生物群衍生的干预措施可显著改善血清空腹胰岛素和糖化血红蛋白水平，这两者都是2型糖尿病患者疾病进展的关键标志物。调节肠道微生物群的策略包括使用益生菌、益生元和合生元。益生菌是摄入后对健康有益的活微生物，益生元是刺激有益肠道细菌生长的不可消化化合物，合生元是益生菌和益生元的组合，协同作用以增强肠道健康。

尽管关于益生菌在2型糖尿病中作用的研究正在迅速扩大，强调它们对血糖控制和代谢参数的积极影响，然而益生元作为细菌营养基质的重要作用经常被忽视。不同类型的益生元可直接影响血糖水平，并通过支持有益细菌生长间接影响糖尿病。菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、抗性淀粉、果胶低聚糖、多酚、β-葡聚糖和铁皮石斛等益生元已被证明可改善肠道微生物组成并支持2型糖尿病患者血糖控制。

本文将详细描述不同的益生元、它们建议的每日剂量、含有它们的食物、它们对2型糖尿病的直接影响，以及由此产生的肠道微生物群的变化。益生元还通过不同机制改善血糖指数，包括对短链脂肪酸的影响、抗炎作用、肠促胰岛素分泌优化、血脂水平改善和抗氧化特性。深入地了解如何利用益生元以及个性化饮食干预有望作为优化糖尿病管理和改善整体健康的治疗策略。

01
2型糖尿病的危害和成因

2型糖尿病（T2DM）是一种由胰岛素抵抗或分泌不足等导致血糖水平升高的慢性代谢性疾病，典型症状被称为”三多一少”：即多饮、多尿、多食和体重减轻。

2型糖尿病已成为21世纪最严重的全球性健康危机之一。据国际糖尿病联盟数据，全球糖尿病患者从2000年的1.51亿激增至2021年的5.37亿，预计2045年将达7.83亿，其中90-95%为2型糖尿病。并且在全球20-79岁成年患者中，中国占1.41亿人，超过总数的四分之一。

2型糖尿病的危害

这一”现代流行病”不仅以惊人的速度蔓延，更以其广泛而深远的健康危害威胁着人类生存质量：它是导致失明、肾衰竭、糖尿病截肢的主要原因，还会使心血管疾病风险增加2-4倍，每年夺走超过400万人的生命。

2型糖尿病的危害包括以下几方面：

▸ 急性并发症

①糖尿病酮症酸中毒 (DKA)

发生率：2型糖尿病患者中约5-25%；

病理机制：胰岛素严重不足，脂肪分解增加，酮体生成过多；

临床表现：恶心、呕吐、腹痛、意识障碍；

死亡率：未治疗情况下可达5-10%。

②高血糖高渗状态 (HHS)

血糖通常>33.3 mmol/L，血浆渗透压>320 mOsm/kg；

脱水严重，可达体重的20-25%；

死亡率：10-50%。

③严重低血糖

血糖<2.8 mmol/L且伴有症状；

可导致认知功能损害、昏迷、死亡；

老年患者风险更高。

▸ 慢性微血管并发症

①糖尿病肾病

病理改变：肾小球基底膜增厚、系膜扩张、结节性硬化；

分子机制：高血糖激活蛋白激酶C，促进细胞外基质合成；

糖基化终末产物 (AGEs) 激活炎症反应；

肾素-血管紧张素系统激活；

患病率：30-40%的糖尿病患者发生肾病，是导致终末期肾病的主要原因。

②糖尿病视网膜病变

病理机制：视网膜毛细血管基底膜增厚；

周细胞丢失，血管通透性增加；

视网膜缺血，血管内皮生长因子 (VEGF) 释放；

新生血管形成，纤维增殖；

患病率：病程20年后约60%患者发生；

致盲率：糖尿病是工作年龄人群致盲的主要原因。

③糖尿病神经病变

远端对称性多发神经病变：

病理：轴突变性、脱髓鞘、神经纤维丢失；

症状：疼痛、麻木、感觉异常；

患病率：50-90%。

自主神经病变：

心血管自主神经病变：心率变异性降低，体位性低血压；

胃肠道自主神经病变：胃轻瘫，腹泻或便秘；

泌尿生殖系统病变：膀胱功能障碍，勃起功能障碍。

▸ 慢性大血管并发症

①冠心病

发病机制：动脉粥样硬化加速形成；

内皮功能障碍，一氧化氮生成减少；

血小板聚集性增加，凝血功能异常；

炎症反应激活，C反应蛋白升高；

发病风险：比非糖尿病患者高2-4倍；

预后：糖尿病患者心肌梗死后死亡率更高。

②脑血管病

缺血性脑卒中风险：增加2-3倍；

病理机制：大动脉粥样硬化、小血管病变、心源性栓塞；

认知障碍：血管性痴呆风险显著增加。

③外周动脉疾病

下肢动脉疾病：患病率15-20%。

糖尿病足：

发病机制：神经病变+血管病变+感染；

溃疡年发生率：2-10%；

截肢率：比非糖尿病患者高10-20倍。

▸ 代谢和内分泌影响

①脂代谢紊乱

糖尿病性血脂异常：甘油三酯升高（>1.7 mmol/L）；

高密度脂蛋白胆固醇降低（<1.0 mmol/L男性，<1.3 mmol/L女性）；

小而密的低密度脂蛋白增加。

非酒精性脂肪肝：患病率60-70%。

②电解质和酸碱平衡紊乱

高钾血症：肾功能不全时常见；

低钠血症：高血糖导致的稀释性低钠；

代谢性酸中毒：晚期肾病或酮症时。

▸ 免疫功能损害

①感染易感性增加

机制：中性粒细胞趋化性和吞噬功能下降；

细胞免疫功能减退；

组织愈合能力降低。

常见感染：

泌尿系统感染

皮肤软组织感染

肺部感染

真菌感染（如念珠菌病）

②疫苗应答减弱

流感疫苗、肺炎疫苗效果降低；

需要加强免疫策略。

▸ 心理和认知影响

①认知功能损害

2型糖尿病引起的脑血管病变、慢性炎症、胰岛素信号异常、高血糖毒性可能损害认知功能；

表现：执行功能、记忆力、注意力下降；

痴呆风险：增加1.5-2倍。

②心理健康问题

抑郁症：患病率25-30%，是一般人群的2倍；

焦虑障碍：患病率15-20%；

糖尿病痛苦：疾病管理负担导致的心理压力。

2型糖尿病是如何形成的？

葡萄糖通过食物和饮料进入人体，此时胰腺会分泌胰岛素激素帮助血液中的葡萄糖进入肌肉、脂肪和肝脏以提供能量。

▸ 胰岛素有助于控制正常血糖水平

胰岛素通过血液循环进入不同组织。组织大多数细胞表面有一种结构，叫胰岛素受体。当胰岛素流过时，会附着在胰岛素受体上，就像“钥匙打开锁”一样，糖可以进入细胞内，细胞获得能量维持正常运作，血液中糖分就会回落到正常水平。

在2型糖尿病患者身上，细胞对胰岛素没有反应，这种情况就叫胰岛素抵抗。胰岛素没有了“钥匙”的作用，不能有效开启细胞上的“锁”，或者“锁”的数量也减少了，由此，糖分就不能进入细胞有效利用，被挡在了细胞外面，只好在血液中积累，血糖就升高了。

初期，胰腺会代偿性地分泌更多胰岛素来克服胰岛素抵抗。随着时间推移，胰腺功能逐渐衰竭，无法产生足够的胰岛素，2型糖尿病由此发生。

▸ 胰岛素抵抗的发生机制

细胞水平机制

胰岛素受体缺陷：受体数量减少或亲和力下降；

胰岛素受体底物-1 (IRS-1) 功能障碍：磷酸化异常，信号传导受阻；

PI3K-Akt通路受损：葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4) 转位障碍；

线粒体功能异常：氧化磷酸化效率降低，ATP生成受限。

分子机制

蛋白激酶C (PKC) 激活：由二酰甘油 (DAG) 激活，抑制胰岛素信号；

c-Jun氨基末端激酶 (JNK) 激活：促进IRS-1丝氨酸磷酸化；

核因子κB (NF-κB) 激活：促进炎症因子释放；

过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ) 功能减退。

▸ β细胞功能衰竭

早期阶段

β细胞代偿性增生：胰岛β细胞质量增加20-50%；

胰岛素分泌相位改变：第一相分泌减少，第二相延迟；

淀粉样蛋白沉积：胰岛淀粉样多肽 (IAPP) 在胰岛内沉积。

进展阶段

β细胞凋亡：氧化应激、内质网应激诱导细胞死亡；

β细胞去分化：失去成熟β细胞特征，分泌功能丧失；

胰岛纤维化：细胞外基质沉积，胰岛结构破坏。

▸ 遗传易感性

主要易感基因

TCF7L2：最强的2型糖尿病易感基因，影响胰岛素分泌；

PPARG：调节脂肪细胞分化和胰岛素敏感性；

KCNJ11和ABCC8：编码胰岛β细胞ATP敏感性钾通道；

IGF2BP2、CDKN2A/B、CDKAL1：影响β细胞功能。

遗传风险

一级亲属患病风险增加2-6倍；

同卵双胞胎一致性达90%；

不同种族遗传易感性存在差异。

▸ 环境和生活方式等因素

肥胖会增加患2型糖尿病的风险

内脏脂肪堆积：释放游离脂肪酸，诱发胰岛素抵抗；

脂肪因子异常：脂联素减少，瘦素抵抗，抵抗素增加；

慢性低度炎症：TNF-α、IL-6等促炎因子升高；

异位脂质沉积：肝脏、肌肉、胰腺脂肪浸润。

其他环境因素

久坐行为：肌肉胰岛素敏感性下降；

睡眠障碍：皮质醇分泌异常，葡萄糖稳态破坏；

慢性应激：下丘脑-垂体-肾上腺轴激活；

肠道菌群失调：短链脂肪酸减少，肠道屏障功能受损。（肠道菌群与2型糖尿病的关系将在后续章节详细描述，通过益生元和改善肠道微生物群可能成为治疗2型糖尿病的一种新方法）

02
2型糖尿病患者肠道菌群的变化

研究表明，肠道菌群失调可通过影响葡萄糖代谢、胰岛素敏感性和炎症反应促进2型糖尿病（T2DM）的发生发展。

此外，肠道菌群还通过葡萄糖耐量受损和胰岛素抵抗等机制与肥胖、代谢综合征和2型糖尿病相关。最新荟萃分析显示，微生物群干预可显著改善空腹胰岛素和糖化血红蛋白水平，这两项均为2型糖尿病进展的关键指标。

2型糖尿病患者的肠道微生物群组成显示出明显的改变，提供了微生物分类群和相关代谢物之间的重要相关性，这些代谢物要么增加了对2型糖尿病发展的敏感性，要么防止了2型糖尿病的发展。

1

产丁酸盐细菌减少

具体而言，2型糖尿病(T2DM)患者表现出有益的产丁酸盐细菌减少，微生物多样性降低，包括普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、罗氏菌属(Roseburia)和直肠真杆菌（Eubacterium rectale）。

丁酸盐是一种短链脂肪酸（SCFA），在调节食欲、体重和胰岛素抵抗方面起着关键作用。此外，在糖尿病患者中，另一种丁酸盐生产梭菌的减少已有记录。

• 与葡萄糖代谢相关的青春双歧杆菌等有益菌群减少

此外，2型糖尿病患者中另一种有益细菌Anaerostipes hadrus含量降低，这种减少与葡萄糖代谢受损和胰岛素抵抗增加有关。研究还显示，直肠真杆菌水平下降与加重胰岛素抵抗的菌群失调有关。

瘤胃球菌（Ruminococcus bromii）对葡萄糖代谢至关重要，但在糖尿病患者（尤其是慢性胰腺炎患者）中含量较低。2型糖尿病患者的青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）和克里斯滕斯菌科（Christensenellaceae）水平均降低，后者与糖化血红蛋白水平呈负相关。糖尿病前期个体的梭菌显著减少，其降低与血糖水平、胰岛素抵抗和炎症反应改善相关。

2

对血糖有积极影响的菌群减少

放线菌门中的双歧杆菌与较低的2型糖尿病风险相关，厌氧菌门对空腹血糖有积极影响。其他研究表明，2型糖尿病患者的肠道拟杆菌（Bacteroides intestinalis）、拟杆菌（Bacteroides）和普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)水平降低。

早期研究显示，2型糖尿病患者的梭状芽胞杆菌和厚壁菌门水平显著下降，新诊断患者中球囊梭菌(Clostridium coccoides)和柔嫩梭菌属(Clostridium leptum)水平尤其降低。

青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）和Bifidobacterium angulatum有助于改善血糖控制，Oscillospiraceae水平升高与胰岛素抵抗改善相关。巨单胞菌高水平与正常葡萄糖耐量相关。

• 双歧杆菌减少

双歧杆菌属具有显著的健康益处，包括改善肠道通透性，从而降低内毒素的循环水平并减少全身炎症。这与改善宿主的糖耐量和葡萄糖诱导的胰岛素分泌，并减少炎症有关。

• Akkermansia菌减少

Akkermansia muciniphila和Faecali prausnitzii这两种菌为2型糖尿病的发展提供了保护。

Akkermansia菌在维持粘蛋白层完整性和减少炎症方面发挥关键作用。粘蛋白作为高度糖基化的大分子蛋白质参与胃肠道保护，减少细菌移位，改善脂肪储存、脂肪组织代谢和葡萄糖稳态。

• Faecali prausnitzii 减少

2型糖尿病的Faecali prausnitzii丰度降低，而糖尿病治疗可导致了Faecali prausnitzii丰度的增加、全身炎症的二次减少和胰岛素抵抗的改善。

3

与糖尿病风险增加相关的有害菌丰度升高

临床前和临床试验的系统评价显示，双歧杆菌、拟杆菌、粪杆菌、阿克曼氏菌和罗氏菌属与2型糖尿病发展呈负相关，有助于改善代谢和肠道健康。相反，瘤胃球菌属、梭杆菌属和经黏液真杆菌属(Blautia)与糖尿病风险增加相关。

• 扭链瘤胃球菌与胰岛素抵抗和高血糖相关

并且2型糖尿病患者中潜在有害细菌显著增加，例如埃希氏菌和普雷沃氏菌。还观察到糖尿病患者变形菌门的显著增加。在T2DM 患者中经常观察到更高水平的 Collinsella，尤其是 Collinsella aerofaciens。此外，扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)与胰岛素抵抗和高血糖有关，在减重手术和糖尿病缓解后水平下降。

2型糖尿病患者中高丰度的特定菌属还包括：Blautia、Coprococcus、Sporobacter、Abiotrophia、Peptostreptococcus、Parasutterella、Collinsella。

4

平衡的肠道菌群对改善2型糖尿病有益

• 双歧杆菌可能有助于改善2型糖尿病

多种双歧杆菌，包括青春双歧杆菌、两歧双歧杆菌、假链双歧杆菌、长双歧杆菌和齿双歧杆菌，与2型糖尿病呈负相关，尤其是在接受二甲双胍治疗的患者中。

产丁酸细菌如柔嫩梭菌属(Clostridium leptum)与糖化血红蛋白和空腹血糖呈负相关。2型糖尿病患者厚壁菌门水平普遍升高，但在糖尿病模型中与空腹血糖呈负相关。

• 阴沟肠杆菌与葡萄糖耐量受损相关

在2型糖尿病中观察到Desulfovibrio和Odoribacter水平升高。肥胖和糖尿病患者丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)丰度较高，阴沟肠杆菌与葡萄糖耐量受损相关。

同时糖尿病患者免疫功能受损增加肺炎克雷伯菌感染风险。代谢综合征患者Odoribacter水平升高，产气荚膜梭菌可致糖尿病患者肝脓肿，体现其机会致病特性。

• 平衡的肠道菌群益于葡萄糖代谢和降低并发症

另一方面，平衡的肠道微生物群（共生状态）与2型糖尿病患者葡萄糖代谢改善和胰岛素敏感性增加相关。此外，共生状态有助于预防与2型糖尿病(T2DM)相关的并发症，因为健康的肠道微生物群可以降低糖尿病并发症的风险，如视网膜病变、肾病和其他相关疾病。

益生元选择性地刺激有益细菌的生长，增强微生物多样性。它们不会促进有害细菌，但可以影响某些细菌种类的生长，有时可能与在糖尿病等疾病中观察到的微生物变化重叠。

03
特定益生元对肠道微生物组成和2型糖尿病的影响

如上所述，某些细菌类型在糖尿病患者中可能更丰富。而服用益生元为2型糖尿病提供了双重好处，促进共生，同时改善血糖指数。

要被归类为益生元，食品成分必须满足特定标准：它必须抵抗胃酸，避免被消化酶水解，并能被胃肠道菌群发酵代谢，并增加促进健康的肠道细菌的丰度。

益生元本质上是不可消化的食物基质，绕过人体消化，最终到达肠道，为肠道微生物群提供能量来源。这种关系是共生的，因为益生元促进有益肠道微生物群的生长，如乳酸杆菌、阿克曼菌、双歧杆菌、粪杆菌和罗氏菌属，这有助于缓解与2型糖尿病相关的代谢过程。

碳水化合物被认为是最有效的益生元，可按分子大小或聚合程度分类。不可消化碳水化合物、特定蛋白质肽段及某些脂质也被确定为潜在益生元成分。菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、抗性淀粉、果胶低聚糖、β-葡聚糖、多酚和石斛属等益生元已被证实可通过优化肠道微生物组成对2型糖尿病患者血糖控制产生治疗作用。下面将讲述这些益生元的功能特性及其对肠道微生物组成和血糖指数的影响。

1

菊粉

菊粉是一种水溶性储存多糖，存在于36000多种植物中，属于果聚糖类不可消化碳水化合物。作为分类益生元，菊粉天然存在于多种食物中，建议每日摄入量为2-12克。

建议每天摄入菊粉量和最丰富的食物来源

Iatcu OC,et al.Nutrients.2024

菊粉表现出显著的益生元特性，长链菊粉型果聚糖对发酵活性和细菌群落组成的影响更强。菊粉的药理特性使其成为各种食品类别的多功能成分。它作为一种低热量甜味剂和不易消化的纤维，有助于提高食品的粘度、形成凝胶并改善食品的感官特性。菊粉能开发出具有理想质地和感官品质的低脂肉类和家禽产品，其脂肪替代和质地改性特性适用于各种食品。

注：菊粉广泛用于肉制品、乳制品、酱汁和糖果的脂肪替代品，还作为食品添加剂应用于面包、烘焙产品、乳制品、糖果和婴儿食品中，在食品工业中发挥重要作用。

• 菊粉对治疗2型糖尿病具有益处

多项研究表明菊粉对2型糖尿病的潜在益处。一项涉及49名BMI为25-35 kg/m²的2型糖尿病女性研究显示，每日服用10g菊粉2个月可降低空腹血糖和糖化血红蛋白水平，同时增加总抗氧化能力。

另一项52名2型糖尿病女性患者研究表明，补充10g富含低聚果糖的菊粉8周同样可降低空腹血糖和糖化血红蛋白水平。

• 菊粉改善了糖尿病患者的胰岛素敏感性

双盲交叉研究发现，糖尿病前期患者每日服用30g菊粉2周可改善胰岛素敏感性。每日补充15g菊粉6个月可降低糖尿病前期患者空腹胰岛素水平并改善胰岛素抵抗。

然而，一项随机双盲试验报告每日摄入10g菊粉12周对2型糖尿病患者胆固醇、血糖或糖化血红蛋白无显著影响。尽管如此，大量证据支持菊粉作为2型糖尿病治疗选择的潜力。

• 菊粉增加抗炎细菌丰度，改善厚壁菌门/拟杆菌门比率

关于肠道微生物群影响，糖尿病前期患者每日服用15g菊粉6个月可增加放线菌、双歧杆菌、乳酸菌等相对丰度，同时降低另枝菌属(Alistipes)丰度。

健康成人每日服用5-7.5g龙舌兰菊粉21天后，放线菌门和双歧杆菌丰度增加，脱硫弧菌丰度降低。双歧杆菌作用与较高粪便短链脂肪酸浓度相关，可能对2型糖尿病产生有益影响。

小鼠模型显示菊粉补充剂通过调节肠道神经胶质细胞产生显著抗炎作用，改善厚壁菌门/拟杆菌门比率。丁酸盐水平升高可抑制NF-κB通路，降低促炎因子表达。人体研究证实菊粉的抗炎益处，60例糖尿病患者补充菊粉后TLR4、NF-κB和IL-1表达降低。

• 菊粉可改善胰岛素抵抗

菊粉还被证明可以改善胰岛素抵抗的标志物，包括特定基因和胰岛素受体底物的表达。在一项针对67例2型糖尿病患者的纵向研究中，每日补充10g菊粉2个月可降低INS基因甲基化。有趣的是，据报道，胰岛细胞的胰岛素启动子中含有 INS 基因甲基化，这进一步揭示了菊粉干预人类后表观遗传修饰的作用。

此外，在小鼠模型中，菊苣菊粉补充8周后，IRS-1和MAPK信号通路受到影响。该研究表明，IRS活性上调并抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，该通路对T2DM发病机制和糖尿病肾病等并发症有重大影响。

最后，在一项针对60名2型糖尿病患者的研究中，补充菊粉与丁酸盐联合使用，改善了血糖标志物、血脂谱和GLP-1分泌。

总体而言，有大量证据支持菊粉在改善血糖指数、减轻2型糖尿病发病机制相关分子过程和增强肠道微生物组成方面具有作用。

2

抗性淀粉

抗性淀粉在碳水化合物中具有独特特性，能抵抗小肠内源性淀粉酶消化，到达大肠作为肠道细菌营养。这一特性使抗性淀粉被归类为膳食纤维，具有多种潜在健康益处。抗性淀粉分为五种类型，天然存在于全谷物、豆类、煮熟冷却的马铃薯、大米和未成熟香蕉等食物中。

抗性淀粉包括物理难接近淀粉（RS1）、酶抗性淀粉（RS2）、逆降解淀粉（RS3）和化学改性淀粉（RS4），对人体葡萄糖反应影响不同。

抗性淀粉可通过发酵、挤压和化学处理等加工技术生产和改性，增强其结构、发酵特性和抗消化性。建议每日摄入量为10-15克。由于热量低，抗性淀粉适合添加到纤维和膨化谷物、零食、意大利面和烘焙食品中，不会显著增加卡路里。此外，它还能改善食品质地、稠度和稳定性。

建议每天摄入抗性淀粉量和最丰富的食物来源

Iatcu OC,et al.Nutrients.2024

• 补充抗性淀粉有助于血糖水平下降

2023年荟萃分析显示，2型糖尿病或糖尿病前期患者补充1型和2型抗性淀粉后餐后血糖降低，RS2的餐后胰岛素反应减少。另一荟萃分析发现，健康个体和糖尿病患者补充抗性淀粉后空腹胰岛素、HOMA-B、糖化血红蛋白降低，HOMA-S增加，糖尿病患者空腹血糖水平下降。

2020年的荟萃分析也表明，补充抗性淀粉可降低空腹血糖，摄入量超过28g/d或干预超过8周时改善更显著。

• 抗性淀粉具有抗炎抗氧化特性从而改善血糖

抗性淀粉改善血糖控制的机制涉及其抗氧化和抗炎特性。一项meta分析纳入了16项试验和706例2型糖尿病患者，结果显示，总抗氧化能力增加，炎症标志物（如CRP、IL-6和TNF浓度）降低。

这些发现一致强调了抗性淀粉在控制T2DM患者血糖水平和减少炎症方面的好处。除了这些荟萃分析外，个别临床试验还提供了强有力的证据，支持将抗性淀粉纳入2型糖尿病患者的饮食中，从而更详细地了解与食用相关的代谢改善。

例如，在60例T2DM女性患者中，补充10g/天的RS2持续8周，导致HgbA1c降低，甘油三酯降低，促炎性TNF-α减少，同时血清HDL水平升高。在另一项针对T2DM患者的研究中，补充RS2显示出对餐后GLP-1的有益影响，从而改善餐后胰岛素反应。

• 抗性淀粉饮食增加了罗氏菌属、阿克曼菌等

关于肠道菌群影响，富含抗性淀粉的饮食增加厚壁菌门与拟杆菌门比例，胰岛素敏感性低的个体中普拉梭菌、普雷沃氏菌科、瘤胃球菌、直肠真杆菌、罗氏菌属和嗜粘蛋白阿克曼菌增加。

不同类型抗性淀粉会引起不同反应：RS4可能促进拟杆菌门，RS2有利于厚壁菌门。研究显示，食用含RS4饼干的参与者放线菌门和拟杆菌门增加，厚壁菌门减少；食用含RS2饼干的个体瘤胃球菌和直肠真杆菌增加。但两种类型的抗性淀粉都与梭菌状芽胞杆菌比例的增加有关。

3

低聚果糖

低聚果糖（FOS）广泛用于生产功能性和低热量食品，作为甜味剂和生物防腐剂，以益生元作用著称。建议每日摄入量为12.5-20g，天然存在于洋葱、菊苣、大蒜、香蕉和朝鲜蓟等植物中。

建议每天摄入低聚果糖量和最丰富的食物来源

Iatcu OC,et al.Nutrients.2024

• 补充低聚果糖增加了双歧杆菌丰度，但会因年龄而异

与其他益生元结合使用时，低聚果糖显示出更好的代谢控制。与多酚类配对时，联合益生元效应可改善胰腺β细胞功能，降低肝脏胰岛素抵抗和低密度脂蛋白胆固醇水平，肠道菌群也发生显著变化，双歧杆菌属增加4倍，真杆菌属增加2倍。

2022年荟萃分析显示，低聚果糖给药后双歧杆菌浓度增加（每日7.5-15g，持续4周以上），乳杆菌属或肠杆菌科无显著变化。低聚果糖对肠道菌群的影响因年龄而异，成人和老年人Odoribacter显著减少，所有年龄组嗜胆菌属和毛螺菌属减少，年轻人和成人颤螺菌属（Oscillospira）减少。

• 低聚果糖对GLP-1分泌的影响还未确定

分子水平上，低聚果糖在小鼠模型中对肠促胰岛素激素（如GLP-1）分泌有积极影响。在2型糖尿病模型中，低聚果糖减轻肠道L细胞凋亡，增强GLP-1分泌。含低聚果糖饼干可在体外增加GLP-1浓度并降低血糖。

然而，人类急性摄入低聚果糖未产生类似结果，肠道激素水平或饱腹感无显著变化。富含低聚果糖的糖浆也不会显著改变餐后生长素释放肽或GLP-1水平。

4

低聚半乳糖

低聚半乳糖是天然功能性低聚糖，也是牛奶中的关键活性成分和广泛使用的益生元。它存在于α-低聚半乳糖和β-低聚半乳糖两种亚型，通过特定半乳糖键区分。

低聚半乳糖因双重功能在食品生产中受到关注：既能改善加工食品的感官品质（如味道、质地和稳定性），又能通过选择性刺激双歧杆菌和乳酸杆菌生长促进肠道健康。建议每日摄入量为2-20克。

建议每天摄入低聚半乳糖量和最丰富的食物来源

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• 低聚半乳糖可能影响空腹胰岛素和血糖水平

关于低聚半乳糖对空腹胰岛素和血糖水平的影响，研究结果不一致，类似于低聚果糖。一项超重个体研究显示，每日补充5.5g低聚半乳糖84天后空腹胰岛素显著降低，同时总胆固醇、甘油三酯和炎症标志物（如CRP）也降低。

相反，另一项针对2型糖尿病患者的相同剂量和持续时间研究未观察到空腹血糖、糖化血红蛋白或空腹胰岛素水平的显著变化。荷兰一项针对超重或肥胖个体每日摄入15g低聚半乳糖84天的研究也未报告空腹血糖、胰岛素、肠道激素或炎症标志物的显著变化。

• 补充低聚半乳糖后双歧杆菌等有益菌丰度增加

虽然空腹胰岛素和血糖结果不一致，但低聚半乳糖对肠道微生物群的影响显示出更一致的结果。小鼠研究表明补充低聚半乳糖后双歧杆菌水平增加。人类研究同样显示低聚半乳糖增加双歧杆菌科，12周研究发现粪便双歧杆菌增加5倍。最近一项涉及53名糖尿病前期个体的研究显示，补充低聚半乳糖和短双歧杆菌12周后，糖化血红蛋白和空腹血糖显著降低。

除了增加双歧杆菌外，低聚半乳糖补充剂还与肠道微生物组成的其他有益变化有关。例如，在一项针对溃疡性结肠炎患者的研究中，每天服用2.8g低聚半乳糖，双歧杆菌属和克里斯滕森氏菌的丰度增加。还报道了几种有益细菌种类的增加，包括长双歧杆菌、青春双歧杆菌、乳酸菌科和瘤胃球菌属，以及补充低聚半乳糖后梭状芽胞杆菌、丹毒丝菌科、Odoribacteraceae和颤螺菌科(Oscillospiraceae)的减少。

总体而言，虽然低聚半乳糖在改善2型糖尿病血糖指数方面的功效仍无定论，但其对肠道微生物群的积极影响已得到充分证明。数据表明，与益生菌或其他有益剂结合使用时，低聚半乳糖可能增强疗效，尽管单独补充可能不会显著改变血糖结果。

5

果胶低聚糖

果胶是高等植物细胞壁中的必需多糖，对维持植物组织刚性和结构至关重要。水果和蔬菜中果胶含量为0.1%-2.5%，建议每日摄入30克可减少餐后血糖反应、维持正常胆固醇水平和增加饱腹感，从而减少热量摄入。

注：果胶含量因来源而异：橄榄渣34.4%，柑橘废料30%，洋葱皮27-34%，苹果浆20.9%，甜菜浆16.2%。果胶也是果胶低聚糖（POS）的来源，建议每日摄入10-20克，提供益生元益处并支持肠道健康。

• 果胶通过提高胰岛素敏感性等机制抗糖尿病

多项研究证实果胶的抗糖尿病特性。红辣椒果实提取的果胶可显著提高胰岛素敏感性并降低血糖水平。在含106g碳水化合物的膳食中添加16g瓜尔豆和10g果胶可显著降低胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型糖尿病患者的餐后血糖和胰岛素水平。

健康成年人在含碳水化合物膳食中摄入10g果胶也可降低餐后血糖。一项涉及43名2型糖尿病志愿者的研究显示，补充果胶后空腹血糖和糖化血红蛋白水平显著降低，HOMA-IR指数降低表明胰岛素抵抗改善。

果胶还可以在胃肠道形成凝胶，减缓胃排空并减少葡萄糖吸收，调节血糖水平并增加饱腹感；对脂质代谢有积极影响，降低胆固醇水平；具有抗炎作用，可能通过减少炎症标志物改善整体代谢健康。

• 果胶促进有益菌生长并产生短链脂肪酸

果胶调节肠道菌群的能力是另一个关键因素，因为它促进有益细菌的生长，从而改善代谢健康和胰岛素敏感性。果胶经过缓慢发酵，并通过产生短链脂肪酸（SCFA）表现出益生元作用。

果胶低聚糖（POS）已显示出促进双歧杆菌的潜力，并提供各种健康益处，包括抗肥胖、抗癌和抗氧化特性。POS代表了一类新的益生元，它通过肠道微生物群的发酵产生SCFA。一项研究表明，甜菜中的POS具有最高的双歧杆菌生成促进作用和最高的SCFA浓度，而柑橘皮中的 POS 增加了乳酸菌种群。

2型糖尿病中响应益生元的肠道微生物组成变化

Iatcu OC,et al.Nutrients.2024

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多酚类

酚类化合物是源自植物的具有生物活性的次生代谢产物，在蔬菜、水果、全谷物和其他植物来源中含量丰富。这些化合物因其抗炎、抗氧化和代谢调节特性而受到关注。每日定期摄入约1-2克多酚与预防慢性疾病相关，每日摄入超过650毫克可显著降低死亡风险。

• 酚类化合物具有控制糖尿病的潜力

膳食酚类化合物（如类黄酮、香豆素、醌、二苯乙烯和姜黄素类化合物）控制糖尿病的潜力受到关注。酚类已被证明能增强胰岛素分泌，调节血糖水平，并可能通过影响复杂分子过程帮助预防糖尿病相关并发症。

杨梅提取物通过增强肝细胞葡萄糖摄取和提高谷胱甘肽水平显示降糖活性。苹果多酚可刺激葡萄糖吸收，改善线粒体功能，减少氧化应激。牛至、黑莓提取物、白桑葚和发芽藜麦酸奶也显示出降血糖、抗氧化和抗炎作用。

• 2型糖尿病患者服用多酚后餐后血糖降低

临床试验进一步证实多酚的抗糖尿病潜力。一项涉及25名糖尿病风险男性的研究发现，早餐时食用250毫升芙蓉提取物可降低血糖、胰岛素、甘油三酯和C反应蛋白。

2型糖尿病患者每日两次补充160毫克纯化花青素24周后，低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、空腹血糖和胰岛素抵抗降低，高密度脂蛋白胆固醇和抗氧化能力增加。对口服降糖药无反应的2型糖尿病患者每8小时补充350毫克越橘提取物2个月后，空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白显著降低，对肝肾功能无不良影响。

• 多酚可增加乳酸杆菌和双歧杆菌

生物活性酚类化合物，包括类黄酮和非类黄酮，在胃和小肠中部分吸收，其余部分到达大肠。在那里，它们要么被肠道微生物群利用以发挥益生元作用，要么转化为活性代谢物。大约90-95%的食用酚不会立即被吸收，而是到达大肠，在那里它们对人类健康起着保护作用。

各种研究表明，多酚可增加有益肠道细菌（如乳酸杆菌和双歧杆菌）的丰度，同时调节其他微生物群，包括拟杆菌、梭状芽胞杆菌和普拉梭菌。肠道微生物群的这些变化可能有助于酚类化合物的抗糖尿病、抗氧化和抗炎作用，进一步支持它们在代谢健康中的作用。

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β-葡聚糖

β-葡聚糖是主要存在于燕麦和大麦中的可溶性膳食纤维，因其在糖尿病控制方面的健康益处而受到认可。这些化合物天然存在于植物细胞壁、谷物种子以及某些真菌、酵母、藻类和细菌中，高度集中在燕麦和大麦胚乳细胞壁中，占其含量的75%，在麸皮中占10.4%。

注：燕麦和大麦在谷物中β-葡聚糖浓度最高，燕麦每100克干重含3-8克（溶解度82%），大麦含2-20克（溶解度65%）。

• β-葡聚糖改善血糖控制，增加胰岛素敏感性

研究表明，β-葡聚糖可显著改善血糖控制，增加胰岛素敏感性，降低胆固醇水平。其主要作用机制是增加肠道粘度，减慢碳水化合物吸收，调节餐后血糖水平，防止血糖急剧飙升。

β-葡聚糖能在低浓度（1%）下形成高粘度溶液，在各种pH值下都具有稳定性，优于其他可溶性纤维。每日摄入约3克β-葡聚糖可显著改善2型糖尿病患者血糖控制，降低胰岛素抵抗，并与较低的糖化血红蛋白水平相关。

除改善血糖控制外，β-葡聚糖还对脂质代谢产生积极影响，有助于降低糖尿病患者心血管风险。它们通过与胆汁酸结合、促进胆汁排泄和减少肠道胆固醇吸收来降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。这种降脂作用与其增加肠道粘度的能力相关，结合葡萄糖、胆汁酸和胆固醇，增强粪便排泄。β-葡聚糖通过肠道菌群发酵刺激短链脂肪酸产生，调节GLP-1和PYY等激素，增加胰岛素分泌并增强饱腹感。

• β-葡聚糖可增加肠道中阿克曼菌等产丁酸菌

β-葡聚糖发酵促进肠道菌群健康变化。糖尿病动物模型研究显示，酵母β-葡聚糖和面包酵母β-葡聚糖给药后阿克曼氏菌增加。燕麦β-葡聚糖增加梭菌和丁酸球菌，减少拟杆菌属、乳酸菌属、颤螺菌属和瘤胃球菌属。肥胖动物研究报道，大麦β-葡聚糖给药后双歧杆菌、拟杆菌属、乳酸菌属和Atopobium增加。

谷物β-葡聚糖对调节肠道微生物群的影响已得到广泛研究。有代谢综合征风险的患者食用富含β-葡聚糖的大麦粉面包后，双歧杆菌属和阿克曼菌属数量增加。动物研究表明，低分子量β-葡聚糖增加双歧杆菌和拟杆菌数量，促进短链脂肪酸（特别是乙酸盐和丁酸盐）产生。食用全麦大麦意大利面后，人罗氏菌属和瘤胃球菌属增加，梭菌门和厚壁菌门减少。

8

铁皮石斛

近年来，石斛属因其显著的益生元特性而受到关注，特别是在2型糖尿病动物模型中。它具有减少慢性炎症、防止胰腺β细胞功能障碍、刺激GLP-1分泌以及通过增强微生物多样性上调短链脂肪酸浓度等显著益处。这些作用改善多种代谢参数，包括葡萄糖耐量、胰岛素抵抗和血脂水平。

• 上调短链脂肪酸产生并改善胰岛素分泌

在糖尿病前期小鼠模型中，铁皮石斛通过调节炎症、修复胰岛损伤、增加肠促胰岛素释放和改善胰岛素分泌发挥作用，特别是通过减少脂多糖介导的TLR4激活。

补充铁皮石斛增加了Roseburia、Alloprevotella、拟杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌的相对丰度，同时上调短链脂肪酸产生和肠道GPR43表达。另一项研究发现类似的抗炎作用，铁皮石斛通过增加Allobaculum、双歧杆菌和乳酸杆菌丰度来增强代谢参数，通过下调LPS/TLR-4通路减少炎症，并加强肠道屏障。

• 铁皮石斛调节信号通路促进血糖控制

铁皮石斛多糖通过减少肝脏糖异生酶和调节AMP-PKA和Akt等信号通路促进血糖控制。在评估2型糖尿病小鼠模型脂质代谢的研究中，石斛补充剂通过激活PPAR信号通路改善肝功能，导致血脂水平降低和胰岛素敏感性提高。类似研究报道，石斛治疗4周后PPARγ激活导致炎症减轻。

尽管尚未在2型糖尿病患者中进行随机临床试验，但动物模型的有希望证据表明，石斛属的益生元作用可能需要进一步研究作为血糖控制的辅助治疗。

04
益生元与肠道菌群共同改善血糖参数

益生元和肠道菌群可以通过多种机制改善血糖参数，包括将食品发酵成生物活性短链脂肪酸 （SCFA）、减少炎症、增加降血糖激素水平、增强脂质代谢和提高抗氧化酶活性。

这些分子因素和途径的相互作用有助于2型糖尿病患者通过食用益生元改善健康状况。这些机制将在以下小节中具体讲述。

益生元对2型糖尿病患者血糖指数的影响

Iatcu OC,et al.Nutrients.2024

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通过产生短链脂肪酸改善血糖指数

益生元主要由可溶性纤维组成，由肠道微生物群通过一系列反应发酵，产生短链脂肪酸（SCFA），即乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。

• 短链脂肪酸增强葡萄糖摄取，提高胰岛素敏感性

短链脂肪酸（特别是丁酸盐）作为结肠细胞关键能量来源，具有多种益处。研究表明，定期摄入纤维与人类短链脂肪酸浓度增加约4倍相关。各种益生元在微生物群组成和短链脂肪酸产生方面表现出相似反应。短链脂肪酸通过激活G蛋白偶联受体（GPR41/GPR43）和启动细胞能量稳态信号通路增强外周组织葡萄糖摄取，对提高胰岛素敏感性至关重要。

例如，小鼠模型中益生元纤维缺乏与GPR41和GPR43信号传导减少相关，导致心脏代谢健康状况下降。益生元补充剂通过增加产生短链脂肪酸的肠道微生物群，增强肝脏AMP活化蛋白激酶信号传导，从而降低胰岛素抵抗。AMPK激活通过促进葡萄糖和脂肪酸氧化、增强摄取、抑制脂肪合成和减少糖异生等能量消耗过程来提高胰岛素敏感性。丙酸盐通过GPR43/AMPK通路抑制肝脏糖异生，GPR43激活导致肝细胞钙依赖性AMPK激活，减少糖异生。

• 增加短链脂肪酸产生菌丰度并释放肠促胰素

此外，益生元通过增加短链脂肪酸产生和促进产生短链脂肪酸的细菌来增强抗炎作用、抗氧化特性、脂质代谢和肠促胰岛素激素释放。膳食纤维摄入通过增加短链脂肪酸产生改善2型糖尿病相关的各种参数，包括炎症、血脂水平和早期饱腹感。

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抗炎作用改善血糖控制

2型糖尿病的特征是低度炎症，由脂肪组织释放促炎细胞因子、巨噬细胞浸润和有害肠道微生物及其代谢物驱动。这种炎症在临床上通常与C反应蛋白水平升高相关。

益生元干预措施的荟萃分析表明，2型糖尿病患者使用益生元后C反应蛋白水平显著降低，循环肿瘤坏死因子-α减少，抗氧化酶活性改善。另一项纳入27项研究的荟萃分析显示，抗性淀粉、抗性糊精和低聚果糖等益生元具有显著的降糖和抗炎益处。其中19项研究报告血糖指标改善，包括糖化血红蛋白、HOMA-IR评分和血糖，许多研究还显示抗炎作用增强。

• 益生元与肠道菌群通过抗炎作用改善2型糖尿病

脂多糖是革兰氏阴性菌外膜组成部分，通过与Toll样受体4结合，触发全身性促炎细胞因子释放，起到有效的炎症刺激作用。这些细胞因子（特别在脂肪组织和肝脏中）通过干扰胰岛素信号通路导致胰岛素抵抗。

白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等细胞因子激活磷酸化胰岛素受体底物1的激酶，损害胰岛素信号传导。白细胞介素-6诱导细胞因子信号传导抑制因子3表达，降解胰岛素受体底物1，进一步恶化胰岛素抵抗。此外，白细胞介素激活核因子κβ，刺激细胞因子释放并产生反馈回路，加剧血糖失调。

肠道菌群和益生元通过发挥抗炎作用抵消这些炎症过程。多糖补充已被证明可减少2型糖尿病中脂多糖泄漏和代谢炎症。从机制上讲，益生元上调紧密连接蛋白，改善肠道屏障完整性，减轻脂多糖和核因子κβ介导的炎症损伤和氧化应激。

同时，有益的产生短链脂肪酸的双歧杆菌和乳酸杆菌种群增加两倍，有害的幽门螺杆菌种类受到抑制。研究表明，在脂多糖刺激的炎症细胞中进行短链脂肪酸治疗可降低血糖正常和控制不佳的2型糖尿病个体的肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ。

注：异麦芽糖糊精是另一种潜在益生元，可抑制肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6，通过抑制脂肪组织中巨噬细胞浸润和恢复胰岛素受体底物1表达来调节免疫反应。它还提高拟杆菌-普雷沃氏菌浓度，改善微生物多样性，提高胰岛素敏感性。

总体而言，炎症是导致血糖控制不佳的重要因素，益生元和肠道菌群在减轻与2型糖尿病发作相关的炎症信号通路方面起着至关重要的作用。

3

影响激素水平从而调节血糖

肠促胰岛素激素（如胰高血糖素样肽1和胃抑制多肽）是众所周知的餐后胰岛素分泌增强剂，是目前流行的改善代谢健康的药物。

益生元摄入可通过改变肠道菌群组成及其代谢物自然刺激胰高血糖素样肽1、肽YY和胃抑制多肽的释放。例如，服用益生元2周与标准化膳食后血浆胰高血糖素样肽1和肽YY浓度升高及餐后血糖水平降低显著相关。

• 胰高血糖素样肽1和肽YY分泌增加

通过益生元增强胰高血糖素样肽1释放可部分归因于短链脂肪酸浓度增加。短链脂肪酸与分泌胰高血糖素样肽1的L细胞上的GPR41和GPR43受体结合，通过Gq信号传导促进胞质钙释放，刺激胰高血糖素样肽1分泌。低聚果糖和菊粉等益生元通过上调GPR43受体表达和增加结肠中分泌胰高血糖素样肽1的L细胞数量来促进这些作用。

例如康普茶作为富含多酚和益生元的茶，通过增加产生短链脂肪酸的细菌（如丁酸球菌、乳酸菌和毛螺菌科）水平来促进胰高血糖素样肽1和肽YY释放，对胰岛β细胞功能显示出有益作用。干预4周后，还观察到血糖控制的其他标志物改善，包括脂多糖水平降低、肠道屏障完整性改善，以及有害细菌属（如脱硫弧菌、大肠杆菌和志贺氏菌）减少。

总体而言，有强有力的证据支持益生元介导的肠促胰岛素激素释放增加，有助于改善血糖控制。

4

改善血脂水平进而增强血糖控制

益生元补充剂的另一个重要结果是改善血脂水平，从而直接或间接增强血糖控制。与其他有益机制类似，益生元通过促进产生短链脂肪酸的有益肠道微生物群生长来实现更好的脂质调节。

• 抑制肝脏胆固醇合成、减少异位脂肪沉积

丙酸盐通过下调参与胆固醇产生的关键酶（如乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶）来抑制肝脏胆固醇合成，减少甘油三酯形成，降低极低密度脂蛋白分泌。

丁酸盐促进脂肪酸氧化，减少肝脏、肌肉和脂肪组织中的脂质积累。血糖控制改善主要由于异位脂肪沉积减少，因为无法抑制脂肪分解是导致2型糖尿病患者胰岛素抵抗的重要因素。

这些代谢益处通常同时发生，补充β-葡聚糖的益生元已被证明可减少胰岛素抵抗（AMPK信号传导）和脂肪酸储存（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）的标志物。临床上，研究表明抵抗性糊精补充剂8周导致空腹血糖、糖化血红蛋白和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，同时高密度脂蛋白浓度增加。

因此，益生元在控制脂质参数中的作用至关重要，因为脂质代谢与2型糖尿病的发生和发展有着密切关系。

5

益生元、抗氧化剂和血糖指数

氧化应激部分由有害微生物物种过度生长驱动，通过破坏胰岛素信号通路和促进胰腺β细胞功能障碍，在2型糖尿病发病机制和进展中起重要作用。

活性氧介导的通路触发胰岛细胞凋亡信号，导致细胞损伤和功能能力下降。在氧化应激状态下，胰岛素受体底物1磷酸化进一步损害胰岛素敏感性。

此外，促氧化剂损害内皮细胞，减少一氧化氮产生，而一氧化氮通过血管舒张作用将葡萄糖输送到细胞中是必不可少的。埃希菌属、梭状芽胞杆菌属和肠球菌属等细菌属，以及变形菌门和厚壁菌门与拟杆菌门比例增加，与2型糖尿病患者氧化应激增加相关。

• 减轻氧化应激、保护胰腺β细胞并改善葡萄糖稳态

益生元（特别是多酚）通过增加具有固有抗氧化能力的有益细菌相对丰度来减轻氧化应激，这些有益细菌可有效清除活性氧。多酚被肠道微生物群代谢产生酚酸，这是一种有效的抗氧化剂，已知可增强胰岛素信号传导、保护胰腺β细胞并改善葡萄糖稳态。

从机制上讲，酚酸通过下调NADPH氧化酶和上调核因子红细胞2相关因子2，后者是抗氧化酶的有效刺激剂。该研究还表明下游胰岛素信号传导增强，显著增加Akt磷酸化，表明胰岛素敏感性提高。

例如姜黄素是一种多酚，通过上调谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶等抗氧化酶来促进胰岛细胞存活和功能，同时减少细胞凋亡。多酚已被证明可降低2型糖尿病患者脂质过氧化，通过降低低密度脂蛋白和增加高密度脂蛋白水平来优化血脂谱。这些改善与抗氧化防御机制增加相关，包括总谷胱甘肽水平升高，有助于防止糖尿病并发症进展。

因此，益生元的抗氧化特性在控制2型糖尿病氧化应激和控制血糖指数方面起着关键的治疗作用。

05
总结

基于肠道微生物群的精准营养干预正成为功能食品和营养保健品行业的重要发展方向。随着个性化医疗的兴起，针对不同肠道菌群特征和代谢表型的定制化益生元产品将具有巨大的市场潜力。

肠道微生物群失调是2型糖尿病发生发展的重要机制，患者普遍存在产丁酸盐有益细菌（如双歧杆菌、罗氏菌属、普拉梭菌）减少，而有害细菌增加的现象。

研究表明，益生元在肠道菌群在2型糖尿病管理中的重要作用，本文深入分析菊粉、抗性淀粉、低聚果糖、低聚半乳糖、果胶低聚糖、多酚、β-葡聚糖和铁皮石斛等八种主要益生元，揭示了它们通过多重机制改善2型糖尿病的分子基础：促进短链脂肪酸产生、发挥抗炎作用、优化肠促胰岛素激素分泌、改善血脂代谢以及增强抗氧化特性。这些机制协同作用，显著改善血糖控制、胰岛素敏感性和代谢健康状况。

未来，应关注益生元与现有药物的协同作用，发展“药物+营养”的综合治疗模式。根据个体肠道微生物群特征和代谢特征定制益生元干预措施是一种策略。同时，这种“检测-分析-干预-监测”的精准营养循环，不仅能够实现血糖控制的显著改善，更能从根本上修复代谢紊乱的生物学基础。有望实现更好的血糖控制和整体健康改善。

主要参考文献

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铁：人体与微生物的“平衡大师”——揭秘铁在健康与疾病中的双重角色

谷禾健康

铁是地球上几乎所有生命形式包括人体与微生物不可或缺的微量元素。它不仅支撑着人类的呼吸、免疫和能量代谢，更是肠道微生物争夺的“战略资源”。铁稳态的破坏与肠道菌群失调和多种疾病的发展密切相关。

然而科学家发现，铁在人体与微生物之间也是一把双刃剑：它既能维持生命，也可能通过氧化应激引发DNA损伤和疾病。过量的铁主要通过芬顿反应产生有害的氧化应激，导致DNA、蛋白质和脂质等大分子损伤。因此，人体细胞和微生物系统的铁水平受到复杂机制的严格管控，以维持体内平衡。铁失调可以作为多种人类疾病的原因和结果。更微妙的是，人体与肠道微生物之间围绕铁的“争夺战”，直接决定了我们的健康与疾病状态。

肠道菌群是铁稳态和宿主健康的关键参与者，肠道中未吸收的膳食铁会影响肠道微生物群的组成。铁稳态的破坏可以引发肠道微生态的失调，从而影响宿主的的生理和免疫系统。

近年来，《自然·微生物学》等顶级期刊的研究揭示，铁的动态平衡不仅影响贫血或感染，还与炎症性肠病、癌症等慢性病密切相关。肠道微生物群的组成和功能，甚至药物疗效，都可能被铁的波动彻底改变。本文将从铁的核心作用出发，解析宿主、微生物与铁之间的复杂博弈，并探讨如何通过精准调控铁代谢实现个性化健康管理。

铁的基础生物学——为何所有生命都需要它？

1. 铁的生理功能

铁是血红蛋白和肌红蛋白的核心成分，负责氧气的运输与储存；它也是细胞色素和铁硫簇蛋白的辅因子，参与能量代谢（ATP生成）和DNA合成。人体每天需要约20-25毫克铁，但仅1-2毫克通过肠道吸收，其余来自红细胞回收。

膳食铁分为两类：血红素铁和非血红素铁。

一般来说，血红素铁的生物利用度高于非血红素铁。这是因为，非血红素铁与各种饮食成分复合摄入，抑制其在十二指肠的吸收。虽然铁的还原亚铁形式（Fe²⁺）是可溶性的能被人类吸收和利用，但亚铁在生理pH值和有氧条件下被氧化为不溶性的三价铁形式（Fe³⁺）。因此，最常见改善机制是降低环境pH值为酸性条件或通过微生物代谢产物，来改善非血红素铁的溶解度和生物利用率。

2. 铁的毒性风险

游离铁通过芬顿反应（Fenton Reaction）产生活性氧（ROS），攻击脂质、蛋白质和DNA。有研究表明，活性氧水平升高可导致衰老加速，呼吸道和心血管疾病、IBD和癌症的风险增加。总之，这一临床证据突出了维持铁稳态对整体健康的关键作用。

注：芬顿反应是一种基于亚铁离子（Fe²⁺）催化过氧化氢（H₂O₂）产生羟基自由基（•OH）的高级氧化过程，具有极强的氧化能力，广泛应用于环境治理、有机污染物降解等领域。

3. 铁的调控系统

为了维持铁稳态，人体进化出严密的铁调控系统：

• 铁吸收：人类通过饮食获得铁，主要在十二指肠吸收。十二指肠细胞通过DMT1蛋白（Divalent Metal Transporter 1）吸收非血红素铁（图1），而血红素铁的摄入机制目前尚未有完全明确研究报道。
• 铁运输：铁转运蛋白Fpn（Ferroportin）将铁输出到血液，循环铁与转铁蛋白Fpn相结合，然后铁-转铁蛋白复合物可以在需要时被宿主细胞运往全身。
• 铁储存：多余的铁被封存在铁蛋白（Ferritin）中供以后使用。
• 铁调控：人体全身铁稳态由Fpn抑制剂“铁调素”（Hepcidin）动态调节，hepcidin主要由肝细胞合成。当体内铁过量时，它会锁住铁转运蛋白，阻止铁吸收和释放。事实上，慢性铁调素过表达导致铁限制宿主红细胞生成，称为炎症性贫血；而慢性铁调素缺乏导致病理性铁超载。

图1人类的铁调节

doi.org/10.1038/s41564-025-02001-y

宿主与微生物的铁争夺战

1.宿主的防御策略：营养免疫（Nutritional Immunity）

在急性感染期间，病原体急需铁在宿主内增殖。因此，严格的监管机制，以限制铁的可用性有助于防止感染性疾病的发展。这种宿主防御策略通过调节铁转运蛋白和铁螯合蛋白来执行，被称为“营养免疫”。

• 铁调素：铁调素是营养免疫的关键，当感染引发炎症因子IL-6，刺激肝脏分泌铁调素，抑制肠道铁吸收和巨噬细胞铁释放，降低血液铁浓度。
• 铁螯合蛋白：除了铁调素能调节铁的吸收和隔离外，上皮细胞和免疫细胞在感染过程中也会诱导分泌铁螯合蛋白质，如钙卫蛋白(Calprotectin)、脂质运载蛋白-2(Lipocalin-2)、血凝素(haemopexin)和触珠蛋白(haptoglobin)等通过结合游离铁或病原体的铁载体(Siderophore)，阻断微生物的铁摄取。

案例：

脂质运载蛋白-2能捕获大肠杆菌的肠菌素（Enterobactin），但沙门氏菌通过分泌“隐形铁载体”沙门菌素（Salmochelin）逃逸这一机制，凸显了攻防的进化博弈。

2. 微生物的反击策略

为了克服宿主组织内严重的铁缺乏，病原体已经演化出了各种铁获取机制。最突出的策略就是分泌小的铁螯合分子（铁载体）：

• 铁载体（Siderophore）：铁载体如肠杆菌素(enterobactin)、耶尔森氏杆菌素(yersiniabactin)和弧菌杆菌素(vibriobactin)可以从宿主铁结合分子中吸收铁，并且它们的同源受体内化铁结合成铁载体（图2）。
• 铁载体共享（Xenosiderophore Utilization）：研究发现，人体肠道共生菌中存在一个庞大的铁载体相互作用网络。一项针对儿童的纵向分析表明：在个体肠道环境中，能够生产铁载体的细菌通常仅有少数几种；而吸收铁载体的系统在整个肠道菌群的微生物中普遍存在。这一现象揭示：肠道微生物间普遍存在着尚未被充分认知的社会性互动模式——微生物共同参与铁载体-铁复合物的吸收过程。其中，”盗铁者”会表达特异性受体，直接摄取其他菌群合成的铁结合载体（称为异源铁载体利用或铁载体盗取）。典型案例：致病性霍乱弧菌可利用共生大肠杆菌产生的肠杆菌素；沙门氏菌和耶尔森菌能捕获其自身无法合成的铁载体——铁氧胺（ferrioxamine）； 沙门氏菌甚至可获取源自饮食或肠道共生真菌的真菌铁载体，显著增强其在肠道的致病定植能力。
• 肠道共生菌的铁获取机制：非致病性共生菌的铁获取系统在细菌存活和营养免疫调节中扮演关键角色。例如肠道共生菌多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）通过一种特殊蛋白XusB直接捕获异源铁载体获取铁元素，而无需自身合成铁载体。这种高效策略使其能在肠道炎症引发的铁匮乏环境中持续生存。XusB蛋白既能保护铁载体免受宿主免疫蛋白脂质运载蛋白-2（lipocalin-2）的捕获，却又可能被沙门氏菌二次劫持，形成复杂的铁元素争夺链。
• 铁竞争机制：共生菌与病原体对铁资源的直接竞争，是影响感染性疾病发展的关键因素。大肠杆菌Nissle 1917通过分泌抗脂质运载蛋白-2的铁载体，在铁竞争中压制鼠伤寒沙门氏菌，显著降低其定植能力，从而发挥益生特性。在铁受限环境中，该菌分泌的微球菌素可有效抑制肠杆菌科（包含竞争性共生菌、条件致病菌和病原体）的扩张。
• “特洛伊木马”机制：在微生物世界中，铁元素是生死攸关的战略资源。除了简单的合作与竞争，某些细菌甚至进化出了”特洛伊木马”机制——肠病原体假结核耶尔森菌（Yersinia pseudotuberculosis）便是个中高手。它分泌一种名为TepC的双功能蛋白，既是VI型分泌系统的效应蛋白，又能同时充当蛋白质铁载体和DNA毒素。TepC的杀伤逻辑堪称精妙：当”作弊者”细菌（那些盗用TepC受体却不生产解毒抗毒素的菌株）试图窃取铁资源时，TepC便会激活其DNA毒素功能，精准剿灭这些投机者。这种机制赋予病原体显著的竞争优势，可广泛抑制铁载体作弊菌的增殖。
• 非铁载体途径：除铁载体外，微生物还有两大夺铁”黑科技”：细菌和真菌病原体可直接摄取宿主血红素中的铁（如艰难梭菌）。或利用FeoB蛋白摄取二价铁，广泛存在于放线菌、厚壁菌、拟杆菌等关键微生物群中。

图2 细菌在肠道中获取铁的策略

doi.org/10.1038/s41564-025-02001-y

肠道微生物——铁代谢的隐形调控者

1. 微生物代谢物如何影响铁吸收

肠道微生物通过分泌一系列酶和代谢副产物，这些酶和代谢副产物可以提高或限制膳食铁的利用率，从而影响铁的吸收。

• 促进吸收：一些共生细菌，如大肠杆菌等分泌植酸酶，分解铁螯合剂植酸盐，释放非血红素铁（图3）；发酵乳杆菌产生 p-羟基苯基乳酸，将三价铁（Fe³⁺）还原为更易吸收的二价铁（Fe²⁺）；短链脂肪酸（SCFAs）降低肠道pH值，提升铁溶解度。高纤维饮食通过增加丁酸、戊酸等SCFAs提高铁吸收率。
• 抑制吸收：嗜热双歧杆菌在细胞膜结合游离铁，降低铁生物利用度；乳酸菌产生的1,3-二氨基丙烷（DAP）和3-羟基丙醛（Reuterin）抑制低氧诱导因子HIF-2α，减少肠道铁吸收基因（如DMT1）的表达。

临床意义：高纤维饮食通过增加SCFA改善缺铁性贫血，而长期使用质子泵抑制剂（PPI）因抑制胃酸，可能加剧铁缺乏和肠道菌群失调。

图3 微生物衍生代谢物调节宿主铁吸收

doi.org/10.1038/s41564-025-02001-y

2. 微生物群落结构的铁依赖性

• 缺铁环境：乳杆菌、双歧杆菌等有益菌能在低铁条件下存活，而大肠杆菌、沙门氏菌等病原菌因依赖铁载体而受抑制。铁水平通过调节菌群竞争格局直接影响微生态平衡（图4）。
• 高铁环境：口服铁剂作为缺铁性贫血的首选疗法，却在动物、人类研究中显现副作用：变形菌门（Proteobacteria）激增、双歧杆菌锐减、肠道炎症易感性升高。

虽然缺铁和铁过量都有风险的记录，但重度缺铁会不可逆地降低微生物的多样性和丰富度，削减宿主健康所需的代谢物（如短链脂肪酸SCFA）。

典型表现为：产SCFA菌（厚壁菌门、罗氏菌属/直肠真杆菌）比例下降；SCFA合成相关基因表达受抑，由于SCFA具备抗炎特性，菌群代谢衰减可能放大缺铁引发的炎症。

图4 铁失调和微生物群失调相关的人类疾病

doi.org/10.1038/s41564-025-02001-y

铁调素失调与疾病关联

最新的研究表明，膳食铁是微生物群构成的关键变量，铁-宿主-微生物群的交互作用可显著影响炎症性肠病（IBD）及癌症的病程发展。

1. 炎症性肠病（IBD）

铁代谢失调与感染IBD之间复杂的关联性：

• 铁调素缺失：病理性铁调素缺乏会直接导致细胞外铁水平升高、肠道炎症和感染风险激增。例如：小鼠缺乏铁调素时，创伤弧菌感染的死亡率大幅上升；铁调素可有效对抗嗜铁性病原体（如小肠结肠炎耶尔森菌O9株），但对非嗜铁菌株（如小肠结肠炎耶尔森菌O8株和金黄色葡萄球菌）保护作用有限。但临床常见的大肠杆菌（非嗜铁病原体）感染中，铁调素仍能显著降低脓毒症风险和死亡率。这表明铁调素抗菌机制具有广谱性。在肺炎、皮肤感染等场景中，铁调素介导的低铁血症能有效阻断细菌扩散，并增强免疫应答。人类铁调素缺失者则因组织铁过载而面临高感染风险。
• 铁调素的双重防御机制：肝脏铁调素缺失模型会导致血清和组织铁过载；菌群失调；结肠炎易感性增加。在结肠炎模型中，常规树突细胞分泌的铁调素通过局部截留铁元素，限制共生微生物的铁利用，从而促进黏膜愈合。这表明：

2. 癌症

研究表明，过量摄入红肉中的血红素铁，会损害肠道黏液保护屏障。更关键的是，它会促进一种能分解肠道黏液的细菌——艾克曼菌（Akkermansia） 的生长，从而刺激肠道上皮细胞过度增殖，为癌变埋下隐患。

除了感染和免疫，失衡的铁代谢（尤其是红肉中过量的血红素铁）也是结直肠癌的重要推手。它破坏肠道屏障、喂养有害菌、并直接“喂养”癌细胞。癌细胞还会“劫持”铁调节系统囤积铁，而限制铁供应或调控铁代谢，可能成为抗癌新思路。

长期食用红肉和高脂肪饮食，还与两种有害细菌的滋生密切相关：产肠毒素脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和具有基因毒性的特定大肠杆菌（E. coli）。这两种细菌分别产生脆弱拟杆菌毒素（BFT）和大肠杆菌素（colibactin），这些毒素已被证实与结肠癌的发生有直接关联。

不过，有趣的是，高浓度的铁环境本身又会抑制大肠杆菌素（colibactin）的产生。这提示我们，饮食中的铁、肠道致病菌（pathobionts）与结直肠癌发病率之间的具体联系非常复杂，仍需更多研究来阐明。

癌细胞是“铁瘾患者”与铁调控的“劫持者”

癌细胞疯狂生长，对铁元素的需求量巨大。与正常的结肠上皮细胞相比，结直肠癌细胞装备了高效的“铁输入系统”：它们会过量表达铁输入蛋白DMT1（二价金属离子转运蛋白1），导致肿瘤内部铁大量积聚，加速肿瘤生长。

同时，癌细胞还非常“狡猾”。它们会在局部分泌一种名为铁调素（hepcidin）的激素。铁调素的作用是抑制铁输出蛋白膜铁转运蛋白（Ferroportin, Fpn）的功能。这样一来，癌细胞就能成功地将铁囤积在自己内部，进一步促进其生长。实验证据支持这一点：缺乏铁调素能降低肿瘤负担，因为肿瘤细胞内的铁水平下降，进而抑制了其赖以生存的线粒体呼吸作用和合成DNA所需的核苷酸生物合成。

肿瘤微环境中的铁：巨噬细胞角色与治疗潜力

除了癌细胞自身，肿瘤微环境中的其他细胞，特别是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），在调控铁分布和影响癌症进程中可能扮演关键角色。例如，一项转录组研究发现，膜铁转运蛋白（Fpn）的表达水平不仅是肝癌中特定巨噬细胞亚群的标志，还是一个不良预后的指标。

更令人鼓舞的是，另一项研究发现，共生益生菌

植物乳植杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）能够促进肿瘤内巨噬细胞表达铁螯合蛋白脂质运载蛋白-2（lipocalin-2），从而增强抗肿瘤免疫力。

这些发现都指向一个极具前景的研究方向：限制肿瘤对铁的获取，或调控铁在肿瘤微环境中的分布，可能具有显著的抗癌治疗潜力。当然，这需要未来更多的研究来深入探索和验证。

3. 感染性疾病

• 铁过载：血色素沉着症患者因铁调素缺陷，血清铁升高，易感染嗜铁病原体（如创伤弧菌）。
• 铁缺乏：慢性肾病患者的铁缺乏会削弱中性粒细胞杀菌功能，增加感染风险。

肠道微生物、铁与健康干预：个性化医疗的新前沿

宿主、肠道微生物与铁元素之间复杂的相互作用，给制定人群层面的膳食铁摄入标准和口服铁剂补充方案带来了巨大挑战。早期研究曾指出补铁可能导致菌群失调并增加疾病风险，但后续针对不同地区人群的试验却发现：肠道微生物的初始构成决定了补铁是否引发菌群失调。

饮食结构和微生物组的个体差异，是当前微生物疗法效果不稳定的关键原因。这种差异性要求我们采取个性化医疗策略——根据患者具体情况搭配营养干预和微生物疗法。

过去30年，癌症治疗已实现从“无差别放化疗”到“靶向基因突变”的精准医疗跨越。同样，如果我们能锁定调控铁代谢的核心通路、以及影响铁稳态的特定微生物（如导致感染、炎症性肠病和癌症的菌株），便有望开发出新一代精准疗法。

1. 个性化补铁策略

• 检测先行：通过血清铁、铁蛋白、铁调素等指标评估铁状态，避免盲目补铁。
• 剂型选择：血红素铁（动物来源）吸收率高，但可能促进致病菌；非血红素铁（植物来源）需搭配维生素C提高吸收。
• 微生物干预：特定益生菌（如乳酸菌）可调节铁吸收，未来或开发“补铁益生菌”。

2. 饮食与药物的协同管理

• 促铁吸收：维生素C、柠檬酸、发酵食品（如酸奶）。
• 抑铁吸收：茶、咖啡（含单宁）、全谷物（含植酸）。
• 药物影响：长期使用PPI、抗生素可能干扰铁代谢，需监测和调整。

3. 未来方向：微生物组精准编辑

通过基因工程改造益生菌，使其分泌铁载体拮抗剂或免疫调节分子，或开发“铁载体-药物偶联物”，靶向递送抗生素至病原体。若鉴定出有益菌（如罗伊氏乳杆菌），可开发对应益生菌疗法；对有害菌则可用噬菌体或抑制剂精准清除。

微生物的“双面剑”特性

尽管传统研究聚焦病原体，但共生微生物的作用也同样引发关注。多形拟杆菌、阿克曼菌等“益生菌”在特定环境下可能会助推感染和癌症风险。关键在于解析环境因素（如铁浓度、菌群互作）如何影响微生物行为。

未来研究需突破两大方向：

① 揭示健康/疾病状态下，共生菌、条件致病菌与病原体的互动机制；

② 追踪铁元素如何通过改变微生物代谢通路影响宿主健康。

铁的平衡艺术——迈向精准健康时代

铁不仅是生命的基石，更是宿主与微生物、健康与疾病的交汇点。

微生物组在补铁过程中的“保护 vs 致病”双重角色，解释了为何相同的疗法对不同患者效果迥异。

随着微生物组学、代谢组学和基因编辑技术的进步，我们有望像定制癌症治疗方案一样，为每个人设计铁代谢的个性化蓝图。从饮食调整到微生物干预，科学的铁管理将成为预防和治疗慢性病的核心策略之一。

主要参考文献：

Choi, G., Bessman, N.J. Iron at the crossroads of host–microbiome interactions in health and disease. Nat Microbiol 10, 1282–1293 (2025).

从“菌”入手，助力睡眠：灵芝、茯苓、酸枣仁等的助眠之道

谷禾健康

失眠是一种常见的睡眠障碍，近 40%的成年人表现出失眠症状，10.8%的成年人患有慢性失眠症。

失眠主要表现为睡眠质量差、入睡困难、睡眠时间不足等，并与认知能力下降、焦虑、慢性疲劳、注意力不集中和记忆力减退等身心后果相关。睡眠不足也会增加慢病风险（如心血管疾病、糖尿病和肥胖），形成恶性循环，进一步威胁患者的整体健康状况。

目前的失眠疗法主要包括药物治疗和心理治疗。然而，像苯二氮䓬类药物有不良影响，如过度的神经毒性、成瘾性和耐受性。心理疗法，如认知行为疗法，已显示出长期的有效性。然而，由于缺乏训练有素的理疗师和高昂的成本，其可用性有限。

近年来，随着微生物群-肠-脑轴理论的深入发展，研究人员发现了肠道微生物不仅参与消化代谢过程，还能通过多种途径影响脑功能和行为，为失眠的发病机制研究提供了全新的视角。

在这一背景下，中草药及其活性成分作为独特的益生元，展现出巨大的治疗潜力。它们不仅为肠道菌群的活动提供能量，还通过调节肠道菌群改善肠道微环境，从而影响身体的多种生理功能，特别是睡眠调节功能。例如：

• 茯苓：其多糖和三萜类化合物能调节肠道微生物，增加神经递质，减少炎症，抑制特定信号通路，从而抗焦虑、改善睡眠。
• 酸枣仁：能恢复肠道菌群平衡，增加有益菌，并调节氨基酸代谢、神经递质释放、炎症因子平衡和HPA轴稳态，从而改善睡眠，尤其对虚证和慢性失眠有效。

本文阐述了肠道菌群如何通过肠道-脑轴的复杂通信网络调节睡眠质量，也介绍了利用中药及其活性成分调节肠道微生物群来改善睡眠质量的潜力，同时探讨了基于肠道菌群的其他针对失眠的干预措施，为失眠治疗开辟了一条融合传统智慧与现代科学的创新路径。

01
失 眠

失眠意味着晚上难以入睡、难以保持睡眠，或两者都有，它是最常见的睡眠障碍之一。

仅数天的失眠发作称为短期（急性）失眠。当持续存在睡眠问题时，通常会被诊断为长期（慢性）失眠。

注：慢性失眠有许多不同的定义。一个普遍接受的定义是：每周超过3晚，持续至少3个月，或持续一个月或更长时间的失眠。

急性和慢性失眠都非常普遍。大约每3个成年人中有1个有可能出现失眠症状。

症 状

失眠症状可能包括：

• 初始入睡困难
• 夜间醒来难以入睡
• 过早醒来
• 白天感到疲倦或嗜睡、精力不足
• 情绪不稳定，感到烦躁、沮丧或焦虑
• 难以集中注意力、完成任务或记住事情
• 出错增多或有更多意外
• 对睡眠持续感到担忧、紧张、焦虑

哪些人群更容易失眠？

几乎每个人偶尔都会有失眠的夜晚。但下列人群更可能出现失眠的情况：

• 女性

月经周期和更年期期间激素变化可能起作用。更年期时，夜间盗汗和潮热常常会扰乱睡眠。失眠在怀孕期间也很常见。

• 超过 60 岁

由于睡眠模式和健康状况的变化，随着年龄的增长，更有可能患有失眠。

可能是什么原因？

慢性失眠通常是由压力、生活事件或破坏睡眠的习惯引起的。慢性失眠的常见原因包括：

• 压力

对工作、学校、健康、金钱或家庭的担忧会使思绪在夜间保持活跃，难以入睡。压力性生活事件，如亲人的去世或疾病、离婚或失业或搬家，也可能导致失眠。

• 旅行或工作日程

身体的“内部时钟”，即昼夜节律，指导着诸如睡眠-觉醒周期、新陈代谢和体温等。破坏这些节律可能导致失眠。比如跨越多个时区的旅行导致的时差反应、上晚班或早班、频繁轮班或三班倒等都可能引发失眠。

• 不良的睡眠习惯

包括每天上床睡觉和起床的时间不同、午睡、睡前过于活跃以及睡眠区域不舒服。

其他不良的睡眠习惯包括在床上工作、吃饭或看电视。在睡前使用电脑或智能手机、玩电子游戏或看电视可能会破坏睡眠周期。

• 晚上吃太多

睡前吃点清淡的小零食是可以的。但如果吃太多，可能会在躺下时感到不舒服。很多人还会出现胃灼热的情况。这是指胃酸反流到从口腔到胃的食物管道中。胃灼热可能会让人无法入睡。

• 心理健康问题

焦虑症，如创伤后应激障碍，可能会扰乱你的睡眠。过早醒来可能是抑郁的迹象。失眠常常与其他心理健康问题同时发生。

• 药物

许多处方药会影响睡眠，例如某些抗抑郁药和用于治疗哮喘或高血压的药物。许多非处方药，如一些止痛药、过敏和感冒药以及减肥产品，含有咖啡因和其他兴奋剂，这些物质会干扰睡眠。

• 慢病

与失眠相关的状况包括慢性疼痛、癌症、糖尿病、心脏病、哮喘、胃食管反流病（GERD）、甲状腺功能亢进、帕金森病和阿尔茨海默病。

• 睡眠相关障碍

睡眠呼吸暂停症会导致在夜间有时停止呼吸，从而扰乱睡眠。不安腿综合征会在你试图入睡时引起强烈的、不适的移动双腿的欲望，这可能无法入睡难以再次入睡。

• 咖啡因、尼古丁和酒精

咖啡、茶、可乐和其他含有咖啡因的饮料让人兴奋。在下午或晚上饮用会难以入睡。烟草产品中的尼古丁是另一种会破坏睡眠的兴奋剂。酒精可能会让你入睡，但它会阻止更深睡眠阶段，在半夜醒来。

• 肠道菌群

肠道菌群可以通过肠-脑轴直接或间接地参与调节大脑的睡眠功能。肠道菌群的失调，通过减少肠道屏障完整性和短链脂肪酸含量以及增加触发炎症反应的炎症介质等机制，影响宿主的睡眠行为。详见下一章节。

02
失眠患者肠道菌群的特征

失眠会影响肠道菌群的丰富度和多样性

与正常组相比，睡眠缺乏小鼠的Akkermansia muciniphila、拟杆菌和粪杆菌(Faecalibacterium)丰度显著降低，气单胞菌(Aeromonas)丰度显著增加。

临床研究中的失眠或其他睡眠障碍菌群特征

与对照组相比，失眠患者的Collinsella、Adlercreutzia、Clostridiales、Pediococcus、Erysipeltrichaceae、拟杆菌属、葡萄球菌属、Carnobacterium、Odoribacter、假单胞菌属、长双歧杆菌属、Phascolarctobacterium的丰度存在显著差异。

同样，阻塞性睡眠呼吸暂停患者在下列菌群丰度存在显著差异：乳杆菌属、瘤胃球菌科、 变形杆菌科、梭菌科(Clostridiaceae)、 颤螺菌科(Oscillospiraceae)、 克雷伯氏菌(Klebsiella)、脱硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)。

无论是与炎症相关的菌株的改变，如变形杆菌科、梭菌科、Oscillospiraceae、克雷伯氏菌，还是与肠道屏障完整性相关的菌株，如脱硫弧菌科、脆弱拟杆菌、F. prausnitzii，这些变化都与睡眠质量相关的参数显著相关。

失眠不仅会降低肠道的抗氧化能力、抗炎细胞因子水平、粘蛋白2（MUC2）和紧密连接蛋白表达，还会增加促炎细胞因子的水平，导致肠道黏膜损伤和屏障通透性增加。

实验证据：睡眠剥夺通过肠道菌群影响大脑功能

当睡眠剥夺动物的肠道微生物群移植到正常小鼠体内时，供体动物的肠道菌群发生了变化，导致脂多糖（LPS）和气单胞菌水平升高，丁酸盐和Lachnospiraceae_NK4A136水平降低，海马小胶质细胞活化和神经元死亡增加。

然而，用植物乳杆菌124或A.muciniphila预处理可以恢复被破坏的肠道微生物群，减少肠道中的氧化应激、炎症和屏障损伤，增加乙酸和丁酸水平，并防止LPS刺激的小胶质细胞-神经元共培养中的突触损失。

因此，肠道微生物群的破坏通过降低肠道屏障完整性和短链脂肪酸含量，增加引发炎症反应的炎症介质等机制，影响宿主的睡眠行为。

下面章节我们就来详细看一下肠道菌群参与失眠症调节的相关机制。

03
肠道菌群参与失眠症调节的机制

下丘脑-垂体-肾上腺轴

失眠激活并导致HPA轴功能障碍。微生物可能通过神经信号传导、短链脂肪酸、表观遗传学、肠道屏障完整性或血脑屏障（BBB）通透性影响HPA轴活性。因此，失眠引起的肠道微生物群失调可能与HPA轴的激活有关。

HPA轴的破坏与致病菌（包括肠杆菌科、链球菌科、韦荣球菌科）的增加和有益细菌（包括双歧杆菌和毛螺菌科）的减少有关。

某些特定的肠道微生物群可以抑制HPA轴的激活，并介导相关的脑功能。大肠杆菌(Escherichia coli)和粪肠球菌(Enterococcus faecalis)可以降低小鼠血清中的皮质醇水平，从而缓解压力和抑郁焦虑行为。

分析表明，粪便中的‌羟甲睾酮（Oxymesterone）可以介导皮质醇对副拟杆菌属(Parabacteroides)的负面影响，而3-（2,4-环戊二烯-1-基）-5α-雄甾烷-17β-醇可以介导皮质类固醇对气球菌(Aerococcus)的负面影响；洛伐他汀酸（Mevinolinic acid）还可以介导气球菌对皮质醇的负面影响。这表明肠道微生物群和HPA轴之间的信号传导是双向的。

doi: 10.3389/fphar.2025.1572007

微生物内分泌产物和代谢物

★ 褪 黑 素

什么是褪黑素？

褪黑素（Melatonin，MT）又称为”暗激素”，因为它主要在黑暗环境中分泌，是我们身体内重要的睡眠调节激素。夜幕降临，褪黑素水平开始上升，告诉我们的身体该睡觉了；当太阳升起时，它的分泌减少，帮助我们保持清醒。可以说，褪黑素就像是身体内部的生物钟管家，维持着我们正常的睡眠-觉醒周期。

色氨酸的”三岔路口”

要理解肠道微生物与褪黑素的关系，我们首先需要了解一个关键的氨基酸——色氨酸（Trp）。色氨酸是合成褪黑素的重要原料，但在正常情况下，人体内仅有不到5%的色氨酸用于合成血清素（5-HT）和褪黑素，而高达95%都通过肝脏中的犬尿氨酸（Kyn）途径进行代谢。

这就像是一个”三岔路口”：

• 主干道（95%）：色氨酸 → 犬尿氨酸途径 → 其他代谢产物
• 小径（<5%）：色氨酸 → 血清素 → 褪黑素

压力→肠道菌群失调→褪黑素下降

长期压力会破坏肠道菌群平衡，导致失调，失调的微生物刺激犬尿氨酸通路过度活跃，本应用于合成褪黑素的色氨酸被大量转移到犬尿氨酸途径，最终导致循环中的褪黑素水平下降，影响睡眠质量。

有益菌的助眠作用

令人惊喜的是，肠道中的某些微生物也能够主动促进其合成。研究发现，罗伊氏乳杆菌和大肠杆菌这两种微生物激活TLR2/4/MyD88/NF-κB信号通路，促进关键酶AANAT（芳烷基胺N-乙酰基转移酶）的表达，推动褪黑素的合成。

微生物代谢产物的协同效应

除了直接合成，肠道微生物的代谢产物——短链脂肪酸（SCFA）也发挥着重要作用：

• 提升血清素水平：为褪黑素合成提供更多原料
• 激活转录因子：促进p-CREB磷酸化，进一步调控AANAT转录
• 形成正向循环：更多AANAT意味着更多褪黑素合成

外源性褪黑素补充

不仅能直接改善睡眠，还能帮助生物钟恢复正常运转，改善肠道菌群的组成和功能，增加短链脂肪酸水平，改善肠脑交流，优化肠道与大脑之间的信息传递。

研究表明，褪黑素补充能够通过多个途径改善睡眠剥夺引起的认知障碍：

• 减少海马区炎症和神经元凋亡
• 菌群优化：增加有益菌的丰度，如Lachnospiraceae_NK4A136
• 提高丁酸盐水平，降低有害菌气单胞菌、降低LPS
• 优化TLR4/NF-κB和MCT1/HDAC3信号通路，改善失眠引起的认知障碍

最后，这些在肠道中产生的褪黑素分子会通过血液循环系统到大脑，与大脑中的MT1或MT2受体结合，最终调节我们的睡眠行为。这就形成了一个完整的”肠道-血液-大脑“调节环路。

★  γ- 氨 基 丁 酸

什么是GABA？为什么它能帮助睡眠？

γ-氨基丁酸（GABA）是一种众所周知的促进睡眠的氨基酸，是一种天然的抑制性神经递质。当我们感到焦虑、紧张或难以入睡时，GABA帮助我们的神经系统冷静下来，促进放松和睡眠。

简单来说，GABA的作用就像给过度活跃的神经系统踩了一脚”刹车“，让我们从兴奋状态转向平静状态，为优质睡眠创造条件。

肠道：GABA的”第二生产基地”

许多人以为GABA只能在大脑中产生，但实际上，我们的肠道也是一个重要的GABA生产基地。在肠黏膜中，存在着一系列特殊的细胞——肠神经内分泌细胞（如STC-1和STC-2），它们就像是内置的”GABA工厂“，它们可以表达GABAA受体及其受体亚型（α1、α3、α5、β1、β3、δ）的mRNA。

除了胃肠神经内分泌细胞合成、储存和分泌GABA的能力外，肠道微生物群的某些成员也可以产生GABA。

乳酸菌和双歧杆菌是GABA产生的关键成员

• 在肠道粘液层定植的 双歧杆菌 ：具有将谷氨酸（Glu）、谷氨酰胺（Gln）和琥珀酸转化为GABA的酶机制。
• 乳杆菌 ：多个菌株都具备GABA合成能力

– Limosilactobacillus fermentum L18：

高效分泌GABA的专业户，通过增加连接蛋白的浓度和有益肠道细菌的丰度来增强肠道屏障

– 鼠李糖乳杆菌GG：

除了保护肠道屏障外，还可以通过调节肠脑轴来提高海马和杏仁核中的脑源性神经营养因子（BDNF）和GABA受体水平。

– 短乳杆菌：

通过发酵产生高剂量GABA，可以提高肠道中有益细菌的相对丰度和SCFA的水平，进而可以上调GABA能和5-羟色胺能神经递质的mRNA和蛋白质表达水平。这将导致θ和δ波以及非快速眼动（NREM）睡眠的显著增加。

GABA如何在肠道中发挥多重功效？

– 维护肠道屏障：构建健康防线

刺激Ca²⁺信号传导；增加MUC2释放，强化肠道黏膜屏障；促进肠道干细胞增殖，维持肠道健康。

– 调节肠脑轴：远程遥控大脑

增加海马和杏仁核中的BDNF水平，促进神经元健康；上调大脑中GABA受体水平，增强镇静效果；拟杆菌丰度与GABA受体蛋白表达呈正相关。

GABA很难穿过血脑屏障直接作用于中枢神经系统，那么肠道产生的GABA是如何影响大脑和睡眠的呢？

肠神经系统：另辟蹊径的”高速公路”

有研究人员认为，肠道内分泌细胞中存在大量GABA受体，通过肠神经系统这个”第二大脑”发挥作用，不需要直接穿过血脑屏障，而是通过肠-脑轴的复杂网络影响大脑功能。

★  血 清 素

什么是血清素？

血清素（5-羟色胺，5-HT），有时候被称为”快乐激素”，因为它不仅能让我们感到愉悦和放松，还是调节睡眠-觉醒周期的重要神经递质。当血清素水平充足时，我们更容易感到心情平静、思维清晰，也更容易获得优质的睡眠。

作为肠脑轴中的关键神经递质，血清素（5-HT，血清素）是肠道微生物群和大脑之间进行交流的重要介质，将肠道的信息准确传递给大脑，告诉大脑什么时候工作，什么时候该休息了。

肠道：血清素的主要生产基地

体内约95%的血清素来源于肠道，而大脑反而只是小作坊。

一般生产路径：

• 色氨酸（Trp）作为基础原料
• 加工：通过色氨酸羟化酶（TPH1在肠嗜铬细胞中，TPH2在神经元细胞中）转化为5-羟色氨酸（5-HTP）
• 最终产物：通过芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）转化为血清素

非经典调控途径：

• 当接收到IL-33信号时，钙离子(Ca²⁺)内流可以直接刺激肠嗜铬细胞快速分泌血清素。

肠道菌群如何助力血清素的生产？

肠道菌群代谢产生短链脂肪酸，短链脂肪酸通过调节血清素转运体（SERT）；调节5-HT受体的敏感性；抑制色氨酸转化为犬尿氨酸，确保更多原料用于血清素合成来促进合成。

肠道菌群多样性影响血清素

肠道微生物群的多样性会影响5-HT水平，进而影响人体的睡眠模式。补充色氨酸和血清素已被证明可以改善肠道微生物群的多样性，增加肠道中短链脂肪酸的量，提高血清素的血液水平，所有这些都可以改善老年人和新生儿的睡眠质量。

血清素代谢失衡与睡眠障碍的病理关联

在用抗生素耗尽微生物群后，5-HT的表达水平降低，导致REM睡眠的发作频率增加，NREM和REM睡眠之间的频繁转换，最终对睡眠产生负面影响。

如何通过调节血清素改善睡眠？

例如，灵芝可以调节肠道微生物群和5-羟色胺相关途径，增加5-羟色胺和GABA的血清水平，同时降低HPA轴激素水平，有效缓解焦虑小鼠的失眠行为。显然，微生物群可以通过影响肠道中5-羟色胺的合成和释放来调节大脑中的睡眠行为。

影响睡眠的微生物群-肠道-大脑轴交流模式

Sen P, et al.,Trends Mol Med. 2021

★  短 链 脂 肪 酸

短链脂肪酸(SCFA)是肠道细菌通过发酵我们吃下去的膳食纤维产生的主要代谢产物，被认为是神经调节物质，对肠道微生物群控制睡眠至关重要。通过免疫、神经、内分泌途径，微生物群与大脑睡眠过程形成密切联系；“肠-脑轴”是两者之间的纽带，SCFA起着信使的作用。

失眠会减少产短链脂肪酸的菌的数量

产短链脂肪的菌如粪杆菌(Faecalibacterium)、Roseburia、Ruminococacaceae，这反过来又降低了肠道中SCFA的数量，而SCFA的缺乏又会进一步影响睡眠质量，形成一个难以打破的恶性循环。

肠道短链脂肪酸水平升高可提高睡眠质量

相关研究表明，短链脂肪酸水平的升高可以通过穿越血脑屏障和调节大脑中血清素和多巴胺(DA)的产生来影响大脑发育。

短链脂肪酸不仅能直达大脑，在肠道局部也发挥着重要的睡眠调节作用。

增强睡眠相关物质：

• 提升血清素水平：增加肠道中5-HT的含量
• 促进褪黑素产生：提高肠道中MT的水平

调节压力系统：

• 抑制HPA轴：降低下丘脑-垂体-肾上腺轴激素水平，减少压力对睡眠的干扰

调节免疫功能

• SCFA影响肠道中ILC3、T细胞和B细胞，这有助于控制肠道屏障的免疫平衡。
• SCFA能够减弱小胶质细胞中促炎细胞因子的表达，有效对抗与年龄相关的微生物组失调，这对老年人的睡眠质量尤为重要。
• 保护神经系统：激活结肠NLRP6炎性小体，改善对肠上皮屏障的损伤，减少海马中的神经炎症和神经元损失。神经系统和大脑中的某些免疫信号分子可以相互作用以帮助调节睡眠。

SCFA调节HPA轴：缓解压力促进睡眠

通过显著增加SCFA含量，可以带来一系列积极变化：

• 修复下丘脑和海马中的紧密连接基因（OCLN和TJP2）
• 调节激素受体：优化促肾上腺皮质激素释放激素受体（CRF1和CRF2）的表达，从而缓解睡眠剥夺引起的抑郁和焦虑。

短双歧杆菌207-1可以通过显著增加SCFA和GABA水平，整体抑制HPA轴相关激素来改善睡眠质量。

不同SCFA的作用

乙酸盐、丁酸盐、戊酸盐与HPA轴相关激素水平呈负相关；丙酸盐显示出相反的模式。

因此，微生物群产生的SCFA可以通过改善肠道屏障和肠道免疫环境来影响神经系统。它们通过增加肠道中SCFA的多样性和水平、刺激睡眠相关细胞因子的分泌和抑制炎症反应等机制，改善失眠。

★  多 巴 胺

多巴胺（DA）被称为大脑中的”奖励分子”和”动力激素”，但在睡眠调节中，它是”人间清醒”。作为一种促进警觉性的强效神经递质，多巴胺对于控制我们的睡眠-觉醒周期至关重要。

当多巴胺水平充足时，我们会感到精神饱满、注意力集中、反应敏捷；而当多巴胺不足时，我们可能会感到昏昏欲睡、缺乏动力、思维迟钝。

多巴胺：肠道保护功能

多巴胺在肠道中并不仅仅是一个”过客”，它还承担着重要的肠道保护功能：

通过D5受体的作用：

• 刺激黏液分泌：促进远端结肠黏液的分泌，为肠道提供润滑保护

通过D2受体的作用：

• 通过D2受体和Ca2+依赖途径依赖途径增强胃肠碳酸氢盐的分泌，从而加强胃肠道中的胃肠屏障和防御机制。

肠道菌群失调：多巴胺代谢的破坏者

肠道菌群可以影响多巴胺的水平，相关研究表明，肠道菌群失调导致多巴胺代谢紊乱（以高香草酸减少为特征），从而影响大脑的清醒和认知功能。

注：高香草酸是多巴胺代谢的重要产物，它的减少就像是”多巴胺工厂”生产效率下降的信号。

补充益生菌可以有效逆转这些紊乱

补充益生菌已被证明可以恢复Blautia、Dialister、F.prausnitzii、Ruminococcus、拟杆菌属，这些菌群与高香草酸水平呈显著正相关。这意味着它们能够有效修复多巴胺代谢通路，恢复正常的觉醒调节功能。

两种特别的”多巴胺生产专家”

‌粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus faecium) 具有酪氨酸羟化酶和多巴脱羧酶活性，使其能够将酪氨酸转化为L-dopa（多巴胺的前体）。进一步的研究表明，粪肠球菌和屎肠球菌的移植增加了PGF小鼠肠道内多巴/多巴胺的合成，促进了多巴/多巴胺从肠道进入血液，从而提高了大脑中的多巴胺水平。

这表明，调节肠道微生物群中苯丙氨酸酪氨酸多巴多巴胺的生物合成途径可能会改善脑功能。

短链脂肪酸的协同作用

研究表明，肠道微生物群代谢产生的短链脂肪酸可以直接穿透血脑屏障，控制5-羟色胺和多巴胺的合成，进而影响大脑发育。因此，肠道细菌可以通过多种途径调节大脑的多巴胺能系统，从而影响大脑的唤醒能力和功能。

微生物群-迷走神经通路

迷走神经就像是连接肠道和大脑之间的一条专线电话，肠壁中富含迷走神经纤维，这些神经纤维就像是密布在肠道中的信号接收器，能够从肠道接收各种信号并将其精确地传递到大脑。可以说，迷走神经是肠道微生物群影响大脑功能、调节睡眠的重要通路之一。

肠道微生物如何启动迷走神经？

• 肠道微生物群对色氨酸（Trp）进行代谢处理
• 代谢产物触发肠内分泌细胞（EECs）的Trpa1信号传导
• 肠内分泌细胞的信号，进而触发肠道的迷走神经系统

通过这条”迷走神经专线”，肠道细菌能够：

• 改变大脑的GABA受体表达水平
• 减轻焦虑症状：让过度紧张的神经系统得到缓解
• 改善抑郁症状：提升整体的情绪状态

粪菌移植和罗伊氏乳杆菌

粪菌移植可以触发肠道的迷走神经系统，从而导致脑干和海马体的5-HT和DA神经传递途径的长期改变。

通过迷走神经依赖机制，罗伊氏乳杆菌还可以改变催产素和多巴胺能信号在腹侧被盖区（VTA）的传递方式。值得注意的是，海马体和VTA中的多巴胺能回路在维持睡眠-觉醒相关行为方面都起着至关重要的作用。

证据：迷走神经切断实验

为了证实迷走神经参与肠道和大脑之间的信息传递，研究人员进行了一个实验：膈下迷走神经切断术。就像是切断电话线，看看肠道和大脑之间的通讯是否会中断。

治疗效果消失：

• 迷走神经切断后，选择性5-HT再摄取抑制剂的治疗作用完全消失，证明了迷走神经在抗抑郁治疗中的必要性
• 显著降低了肠黏膜中对5-HT3受体表现出免疫反应性的神经纤维的活性，说明迷走神经确实是5-HT信号传递的重要通路。

注：选择性5-HT再摄取抑制剂是一类通过抑制突触前膜5-HT再摄取、增强突触间隙5-HT浓度的抗抑郁药物。

信号传递的机制

当肠道内的5-HT与迷走神经纤维上密集分布的5-HT受体结合时，迷走神经被激活。然后，神经元通过特定的投射对5-HT信号做出反应并进行分类，然后将其传递到大脑。

迷走神经刺激：治疗睡眠障碍的新策略

研究表明，迷走神经刺激可通过降低外周血和海马中IL-1β和IL-6的水平，以及防止星形胶质细胞和小胶质细胞激活，从而改善由睡眠剥夺引起的抑郁样行为。

微生物-免疫炎症通路

免疫炎症通路就像是身体内部的警报系统，当有危险信号出现时，它会迅速启动防御机制。在肠道微生物调节睡眠的过程中，它也扮演着至关重要的角色。这套系统运行正常时，我们能享受优质睡眠；而当系统失调时，就可能出现失眠、睡眠质量下降等问题。

微生物通过免疫炎症途径与大脑的睡眠调节功能建立复杂的相互作用。简单来说，肠道微生物可以通过调节免疫系统的炎症反应，间接影响大脑的睡眠中枢，就像是通过免疫语言与大脑进行对话。

睡眠剥夺：引发免疫炎症风暴的导火索

睡眠剥夺破坏肠道屏障和血脑屏障通透性，增加NLRP3水平，并激活肠道中的TLR4/NF-κB信号通路，导致炎症信号传递到大脑，从而加剧大脑中的神经炎症和小胶质细胞激活。

恢复被破坏的肠道微生物群可以缓解肠道氧化应激、炎症反应和屏障损伤，从而改善睡眠质量。

肠道微生物代谢物：TMAO的双面性

某些肠道微生物可以通过其代谢产物介导宿主的炎症反应来调节大脑的睡眠功能。例如，三甲胺N-氧化物(TMAO)是肠道微生物群的代谢产物，可以通过调节膜联蛋白A1信号传导来增强血脑屏障的完整性，保护大脑免受炎症损伤，还可以通过NF-κB信号通路促进NLRP3激活来影响睡眠。

特定菌群与炎症因子

睡眠剥夺会引发肠道微生物群失调，导致炎症因子如IL-1β、IL-6、TNF-α的表达失衡。

相关分析表明，IL-1β和TNF-α与肠道中的Ruminococcus_1和Ruminococcoccus e_UCG-005呈正相关。

– NLRP3炎症体：睡眠调节的关键开关

NLRP3是参与IL-1β调控睡眠的关键介质之一。NLRP3的组装可以激活caspase-1，激活的caspase-1随后将pro-IL-1β切割成成熟的IL-1β，然后调节中枢神经系统对生理睡眠的控制。

TNF-α和IL-1β受体通过配体激活介导NF-κB转录，触发参与睡眠调节和影响睡眠的炎症相关分子的转录。

这个指挥系统一旦启动，就会产生级联放大效应，小小的炎症信号最终可能对睡眠产生显著影响。

尽管睡眠剥夺对血脑屏障的影响在某种程度上是可逆的，但修复过程并不简单，即使在恢复正常睡眠模式后，恢复正常的血脑屏障功能仍然是一个漫长的过程。

这些发现为失眠的免疫治疗提供了新的思路，通过调节肠道微生物群来优化免疫炎症反应，进而改善睡眠质量。

04
中草药及其活性成分通过调节肠道菌群改善睡眠质量

源自中草药的药用食品及其生物活性化合物是独特的“益生元”，具有以下优点：副作用小、安全性高、提高患者依从性、适合长期食用。这些特性突显了这些草药在营养和治疗应用中的双重价值。此外，它们具有调节肠道微生物群稳定性的潜力，为通过调节肠道微生物组预防和治疗失眠提供了新的视角。

酸 枣 仁

酸枣仁（Ziziphi spinosae semen，SZR）是指鼠李科植物枣属种类中，中国枣（Ziziphus jujuba Mill. var. spinosa (Bunge) Hu ex H. F. Chou）的干燥成熟种子。

酸枣仁以其酸甜口味和中性特性为特征，靶向肝、胆囊、心经。它以“滋阴养心、补血养肝、安神安神”的功效而闻名，对治疗虚证和慢性失眠特别有效。正是因为其卓越的安神助眠功效，酸枣仁被誉为”东方睡眠果实“，在临床上广泛用于治疗失眠。

注：从历史角度看，酸枣仁在中医中一直受到高度重视，无论是作为单一草药还是复方制剂，都展现出了令人瞩目的疗效。

酸枣仁的”睡眠密码”：三大活性成分

皂苷、黄酮、生物碱是酸枣仁镇静和催眠作用的主要活性成分。先前的研究表明，酸枣仁可以调节氨基酸代谢、神经递质释放、炎症因子平衡和HPA轴稳态等生理过程，从而调节神经活动，实现神经系统的平衡，改善睡眠。

最近的研究表明，酸枣仁可以恢复失眠引起的肠道菌群失衡，增加大鼠体内有益菌的相对丰度，如乳杆菌、双歧杆菌、乳球菌、真杆菌，同时减少普雷沃氏菌的相对丰度。

菌群代谢产物——短链脂肪酸(SCFA)

梭菌和乳杆菌丰度的增加导致其代谢产物丁酸盐含量的增加，这进一步影响了体内的氨基酸代谢途径，从而显著恢复了患有睡眠-觉醒节律紊乱的小鼠的睡眠-觉醒节奏。

SCFA可以间接调节肠道和大脑中的5-HT水平。

研究表明，通过酸枣仁的微生物代谢增加的SCFA，可以调节结肠中TLR4/NF-κB/NLRP3相关信号通路中代表性因子的表达，从而调节微生物群-肠-脑轴，改善小鼠的失眠和抑郁行为。

注： TLR4：控制肠道免疫系统的”警报器”；NF-κB：调节炎症反应的”总开关”；NLRP3：影响炎症体的活化程度。

酸枣仁调节肠道菌群，而不是直接作用于大脑

显然，酸枣仁可以通过微生物群神经通路和微生物群免疫通路调节微生物群肠脑轴，从而实现对生物体睡眠行为的控制。这可能解释了酸枣仁的活性成分不能穿过血脑屏障，但仍然能改善睡眠质量。

卷 丹 百 合

在中医传统中，百合类植物一直被认为具有”润肺止咳、清心安神“的功效，而现代科学研究正在揭示其改善睡眠的深层机制。

卷丹百合（LB）可以通过降低血清中HPA轴激素的水平、增加5-HT和MT的水平、降低下丘脑中去甲肾上腺素（NE）的水平以及上调GABAA受体和5-HT1A受体的表达，来改善大鼠的下丘脑病理并缓解失眠行为。

肠道菌群调节：失眠改善的核心机制

卷丹百合调节肠道菌群的方式可能直接关系到它缓解失眠的效果。除了逆转失眠对肠道微生物群的多样性、丰度和粪便代谢表型的不利影响外，卷丹百合还控制花生四烯酸和色氨酸的代谢，从而降低与心理健康问题相关的化学物质犬尿氨酸的表达水平。

卷丹百合显著调节肠道内乳杆菌、埃希氏菌、Porphyromonadaceae的相对丰度，并积极调节下丘脑中的5-羟基-L-色氨酸，后者参与5-HT的代谢。通过卷丹百合干预，最重要和最基本的途径被认为是5-羟色胺能系统和花生四烯酸代谢途径。

复方协同：卷丹百合与地黄汤的联合

卷丹百合和地黄汤（LBRD）可以通过纠正肠道微生物群失调和避免肠道屏障受损或血脑屏障泄漏引起的炎症，来减轻与抑郁行为相关的神经元损伤。根据粪便微生物群移植和肠道微生物群组成研究，通过肠道-脑轴，乳杆菌、双歧杆菌、乳球菌（Lactococcus）被证明是地黄汤抗抑郁作用的重要因素。

灵 芝

灵芝的镇静作用与肠道菌群密切相关

当灵芝与罗伊氏乳杆菌发酵时，它可以增加血清中5-HT和GABA的水平，降低HPA轴激素的水平，有效缓解焦虑小鼠的失眠症状。

灵芝的乙醇提取物也对微生物组的结构产生了显著影响。

• 门水平，它增加了拟杆菌和放线菌的丰度；
• 属水平，它增加了双歧杆菌的丰度，同时降低了乳杆菌和克雷伯氏菌的丰度。

下丘脑的5-HT浓度与双歧杆菌和动物双歧杆菌呈正相关，这不仅提高了那里的5-HT水平，还增加了包括Tph2、Iptr3、Gng13在内的重要转录因子的产生。在用抗生素耗尽肠道微生物群后，灵芝乙醇提取物的促进睡眠作用以及与睡眠行为相关的粪便代谢物的变化完全消失。这表明肠道微生物群在灵芝的促睡眠作用中起着不可或缺的作用。

多糖成分的免疫调节与神经保护作用

来自灵芝的多糖已被证明可以提高小鼠大脑中的GABA和5-HT水平，并通过延长NREMS期间的δ波来提高其睡眠质量。

此外，灵芝多糖及其水解产物，即灵芝肽，通过各种途径表现出免疫调节活性。具体而言，灵芝多糖不仅降低了肠道中的F/B比值，而且显著上调了回肠中NF-κBp65、IL-2、IL-4的表达水平；它们还显著增强BDNF的表达，抑制促炎细胞因子的表达，并抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，从而发挥抗抑郁作用。

灵芝肽参与关键途径，如叶酸循环、脂肪酸的生物合成和代谢以及cAMP代谢。灵芝多糖在调节肠道微生物群稳态和提供神经保护方面具有巨大潜力。

茯 苓

茯苓（P.cocos）自古以来就被誉为”四时神药”，茯苓性平味甘，具有健脾利湿、宁心安神的功效，是古代人治疗失眠的首选核心药物之一，

传统核心药物的现代机制：多糖和三萜

茯苓含有多糖和三萜类化合物，是其镇静和诱导宁静的主要活性成分。研究表明，茯苓中的酸性多糖可以通过干预肠道微生物群和调节相关途径发挥镇静作用。

这些多糖不仅增加了肠道微生物群的丰度，如厚壁菌门、杆菌门、乳杆菌门、Fusicatenibacter、Prevotellaceae_UCG-001；它们还上调下丘脑中关键神经递质5-HT、DA、NE、GABA的水平，增加神经元细胞的数量，同时降低炎症因子的表达水平。

此外，来自茯苓的水提取物和水溶性多糖可以通过改善肠道微生物群失衡、缓解代谢紊乱、调节肠道神经肽和神经递质水平以及抑制TNF-α/NF-κB信号通路来有效预防焦虑的发作。

增加短链脂肪酸、促进色氨酸代谢

茯苓多糖可以通过增加肠道中的短链脂肪酸水平和促进色氨酸代谢来增强肠道屏障。它们不仅通过增加吲哚乳酸盐和吲哚-3-醛的水平来促进色氨酸代谢；还通过增加肠道中短链脂肪酸的水平、调节IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TGF-β、IFN-γ等关键免疫因子的表达，激活Wnt/β-Catenin信号通路来维持肠道屏障的完整性和功能。

色氨酸和短链脂肪酸的水平以及肠道屏障的健康稳态与肠道微生物群密切相关，对改善睡眠质量有重大影响。

人 参

人参被誉为”百草之王”，是中药中最珍贵的滋补品之一。作为五加科植物，人参含有丰富的活性成分，具有补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津养血、安神益智等功效。现代研究发现，人参不仅能直接作用于大脑，还能通过调节肠道微生物群来改善睡眠质量。

多重活性成分的协同作用：跨越血脑屏障

人参中发现的肽、多糖、皂苷具有穿过血脑屏障并调节神经内分泌平衡和大脑代谢环境的能力。人参多糖通过增强肠道吸收和影响肠道微生物代谢来增强人参皂苷Rb1和微生物代谢产物的暴露。Rb1通过调节瑞士乳杆菌丰度和GABAA受体表达发挥神经保护作用。

人参皂苷Rg1（Rg1）对神经系统具有潜在的健康促进作用。Rg1可以改善吗啡诱导的肠道微生物群失调（特别是拟杆菌），抑制肠道微生物群衍生的色氨酸代谢，调节异常升高的血清素、5-羟色胺受体1B和5-羟色胺受体2A水平，使其回归正常范围。

人参皂苷的多途径神经保护机制

人参皂苷Rg可能影响肠道微生物群，并通过多种不同途径提供神经保护。

Rg1可以通过调节5-HT神经递质系统、阻止肠道微生物群产生的色氨酸代谢和改善肠道微生物群失调（特别是拟杆菌）来防止小鼠产生吗啡依赖。

Rg5不仅可以纠正不平衡的肠道微生物群，恢复肠道屏障的功能，还可以通过控制脂肪和葡萄糖的代谢，提高GABA/Glu比值，上调GABAA、GABAB和5-HT受体1A的表达，改变时钟相关蛋白质的节律特征，改善睡眠质量，进而影响GABA和5-HT神经递质系统。

复方协同与代谢循环优化

人参和酸枣仁的联合使用，可以改善肠道微生物群的结构，促进Glu/GBA-Gln代谢循环的正常运作，增加海马中GABA的合成和释放，从而显著改善失眠大鼠的睡眠状态。这表明人参可以通过多种途径干预肠道微生物群并调节大脑睡眠功能。

doi: 10.3389/fphar.2025.1572007

天 麻

天麻（G.Blume）是兰科植物天麻的干燥块茎，素有”定风草”之称，是著名的息风止痉、平抑肝阳的中药材。

天麻素的多重神经保护机制：从炎症调控到信号通路调节

从天麻中提取和分离天麻素（GAS）已被证明对中枢神经系统疾病有显著影响，包括但不限于失眠、焦虑、抑郁、认知障碍、缺血性中风。

天麻素通过控制IL-6、IL-1β等炎性因子的表达、B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白的活性以及p-ERK与ERK的比值，不仅改善了失眠小鼠的睡眠质量，而且通过调节TLR4/NF-κB和Wnt/β-catenin信号通路，改善了快速眼动睡眠剥夺引起的睡眠障碍。因此，天麻素在提高睡眠质量方面具有很大的潜力。

肠道微生物群调节

已经进行的研究表明，天麻素可以通过调节微生物群-肠-脑轴来抑制神经元凋亡，从而改善阿尔茨海默病小鼠的认知障碍和神经变性。

在抑郁的小鼠中，天麻的水提取物可以通过促进潜在有益菌（Alloprevotella、双歧杆菌、Defluviitaleaceae UCG-011、Akkermansia、Parabifidobacter）和粪便SCFA水平的增加和平衡，使结肠中5-羟吲哚乙酸与5-HT的比例正常化，并降低犬尿氨酸与色氨酸的比例来重塑肠道微生物组结构。抗生素混合物的给药部分消除了天麻素对阿尔茨海默小鼠的神经保护作用。

天麻及其活性成分对大脑功能的影响是显而易见的，因为它们部分针对微生物群-肠道-大脑轴。然而，支持天麻素可以通过这种微生物群-肠-脑轴调节大脑睡眠功能这一观点的确凿实验证据仍有待观察。需进一步研究来确定天麻素通过改变肠道微生物群来改善睡眠质量的确切过程，以便更谨慎地开发和使用天麻。

蒙 古 黄 芪

蒙古黄芪是豆科植物蒙古黄芪的干燥根，被誉为”补气圣药”，在中医药学中具有重要地位。黄芪性温味甘，具有补气固表、托毒排脓、利水消肿的功效，是临床上最常用的补气药之一。

现代研究发现，蒙古黄芪富含黄酮类化合物、多糖、皂苷，通过控制肠道微生物群的组成、代谢和活性，有助于保持肠道微环境的稳定。

黄芪多糖的免疫调节机制：特异性菌群调控的双向作用

研究发现，不同浓度的黄芪多糖（APS）对睡眠剥夺小鼠的脾脏和身体损伤具有缓解和保护作用。

进一步的研究表明，黄芪多糖可以通过调节与炎症和免疫反应、短链脂肪酸合成和TLR4/NF-κB通路有关的某些微生物来改善免疫功能障碍。

例如，黄芪多糖可以改善免疫功能低下的小鼠和大鼠的免疫功能，这是由于减少了Pseudoflavonifractor、Oscillibacter、Tyzzerealla、Paraprevotella、Lachnoclostridium的丰度，并增加了乳杆菌、双歧杆菌、Roseburia、脱硫原体、Paracoccus、副拟杆菌、Clostridium XIVb、Butyricicoccus的丰度。

然而，在肠道微生物群减少的免疫功能低下小鼠中，黄芪多糖并没有改善免疫功能。

肠脑轴的积极调控：从代谢产物到神经递质的全面优化

为了积极控制肠-脑轴，黄芪多糖不仅增加了肠道中乳杆菌和芽孢杆菌的相对丰度，还增加了粪便中短链脂肪酸和GABA的含量，提高了虾的免疫力。

此外，黄芪多糖可以显著减轻与年龄相关的肠道屏障破坏、胃肠酸碱平衡丧失、肠道长度缩短、肠道干细胞过度增殖以及衰老后的睡眠障碍。

因此，肠道微生物群不仅积极帮助身体吸收黄芪多糖，而且通过提高肠道SCFA水平来改善免疫功能障碍，并通过促进神经递质的释放来积极调节肠道脑轴。

龙 眼

龙眼肉，又称桂圆肉，自古以来就被誉为”智慧果”。在中医理论中，龙眼肉性温味甘，具有补益心脾、养血安神的功效，《神农本草经》将其列为上品药材。龙眼肉是中国传统医学中常用的治疗失眠的草药之一，但关于其改善睡眠质量的潜力的药理活性研究很少。

龙眼含有GABA，可以用作天然膳食补充剂。龙眼中富含多种氨基酸，如GABA和Glu，并且随着果实年龄的增长，其浓度也会增加。成熟后在冷藏温度下储存可以增加水果中的GABA含量。

此外，通过增加胃中Lactobacilli、Pediococci、 Bifidobacteria的数量，肠道微生物群对龙眼多糖的代谢可以提高琥珀酸和SCFA（乙酸、丙酸和丁酸）的水平，增强肠道免疫力。

无论是作为富含GABA的膳食补充剂还是通过调节肠道内的微生物代谢产物，龙眼肉都有可能通过影响肠道中GABA、MT、5-HT等睡眠相关神经递质的合成和释放来调节肠道微生物群-肠脑轴。这可以直接或间接地调节身体的睡眠-觉醒周期，从而发挥强大的睡眠促进作用。

其他中草药及其成分

中医药宝库中蕴藏着众多具有安神功效的珍贵药材，这些草药在千百年的临床实践中积累了丰富的应用经验。

除了前述的经典药材外，栀子、三七、莲子等传统药材同样具有改善睡眠的潜力，但它们通过肠道微生物群调节睡眠机制的研究相对较少。这里讨论了其他一些草药及其活性成分如何影响肠道菌群，从而提高睡眠质量的能力。

栀子、三七

研究表明，栀子可以通过调节肠道微生物群和降低TNF-α和IL-7β水平来改善睡眠质量和缓解焦虑症状。

由肠道微生物群代谢的三七总皂苷转化为人参皂苷Rg，其保护海马神经元并调节大脑中的神经递质水平，从而改善失眠、抑郁和认知障碍。

莲子、荷叶

莲子和荷叶都可以通过调节肠道微生物群的丰度和结构来调节GABA能系统，从而促进睡眠。然而，它们调节肠道微生物群的方式存在显著差异。具体而言：

• 莲子中的低聚糖成分可以增加嗜酸乳杆菌、拟杆菌和双歧杆菌的相对丰度。
• 荷叶含有黄酮类成分，可以增加厚壁菌门和放线菌门相对丰度，减少变形菌门丰度。

枣、谷芽

枣具有改善睡眠质量和通过调节GABA能系统提供神经保护的潜力。具体而言，它可以上调Lachnoclosdium、Marvinbryantia的丰度，同时下调Alistipes、Akkermansia的丰度。

谷芽[Setaria italica(L.)Beauv]可能会增加肠道中普雷沃氏菌、乳酸菌、Ruminococcus的丰度，从而通过调节神经递质和炎症因子水平来提高SCFA水平并改善睡眠质量。

山茶、枸杞

山茶[(L.)Kuntze]可能通过改善肠道微生物群来影响神经内分泌途径和免疫系统，从而调节睡眠-觉醒周期。

枸杞可能通过改善肠道屏障和抑制TLR4信号通路来保护神经系统。

交泰丸

由黄连根茎和肉桂皮组成的交泰丸可以改善睡眠，并减轻慢性睡眠剥夺引起的炎症和胰岛素抵抗。组学结果表明，交泰丸治疗显著增加了小鼠中毛螺菌科、拟杆菌属、AKK菌属的相对丰度。

黄连温胆汤对失眠的机制可能与它抑制 5-羟色胺含量的降低和γ-氨基丁酸水平的升高有关。同样，研究发现甘麦大枣汤可以增加 NE 和 5-羟色胺的含量，改善睡眠，在一定程度上缓解抑郁，柴胡加龙骨牡蛎汤主要通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（ACTH、CORT等）和脑单胺神经递质（NE、DA、5-羟色胺等）的水平来治疗失眠。

草药及其活性成分在改变肠道微生物群和提高睡眠质量方面的巨大潜力已经得到证实，尽管这一研究领域仍处于早期阶段。更多的研究不仅可以为治疗失眠提供坚实的支持，还可以通过阐明这些草药与微生物群-肠道-大脑轴相互作用的机制来调节与睡眠相关的大脑功能，从而帮助我们更明智地开发和使用这些草药。

针 灸

针灸治疗注重根据辨证选择穴位，基于辨证的针灸疗法可以取得良好效果并改善胃肠功能，针灸结合腹部环形按摩可以改善下丘脑和海马旁回的功能，从而达到改善失眠症状的效果。

此外，研究发现针灸可以抑制 HPA 轴的活性，从而改善失眠症状。

有研究在微生物-肠-脑轴理论指导下总结了针灸的原则：

• 首先，失眠与脑相关，因此常选择头部和颈部的穴位（如百会、印堂、上星、神庭、头临泣、风池等 ）；
• 其次，心主神明，因此常使用手少阴经和带有“神”字的穴位（如神门、十室空、 等 ）；
• 第三，失眠与心、肝、肾等密切相关，刺激背俞穴（脏腑之气输注于背俞穴）可以直接刺激微生物-肠-脑轴，从而促进睡眠。

可以直观地发现，这些针灸穴位与微生物-肠-脑轴的解剖部位有许多重叠。从健脾和胃治疗失眠的角度来看，主要穴位有中脘、关元、天枢、气海等。

这些针灸疗法可以通过调节神经递质和某些激素的分泌，以及下调 HPA 轴来抑制交感神经并改善内分泌，从而改善失眠症状，这些症状是微生物-肠-脑轴相同调节机制的一部分。

doi: 10.12998/wjcc.v12.i18.3314

05
关于失眠的其他干预措施

饮 食 调 整

不良饮食模式的负面影响

• 高血糖指数饮食

长期高糖摄入会刺激免疫系统，诱发过度炎症反应，导致睡眠片段化。

• 肥胖相关菌群失调

肥胖人群中Faecalibacterium丰度显著下降，这在慢性失眠患者中同样存在。

健康饮食模式的积极作用

• 地中海饮食

富含植物性食物、抗氧化剂和不饱和脂肪酸；促进产丁酸菌丰度增加，显著改变肠道微生物代谢活性，与更好的睡眠质量和更长的睡眠时间相关。

• 限制热量饮食

适用人群：肥胖青少年、结合增加体力活动

增加肠道中乳杆菌的丰度，乳杆菌以其促进睡眠的有益作用而闻名。

其他，如习惯性饮茶，可能通过肠道菌群-胆汁酸轴减轻慢性失眠引起的肠道菌群失衡和胆汁酸代谢紊乱。

益 生 菌

接受发酵益生菌 Lactobacillus brevis DL1-11 牛奶的小鼠表现出更短的睡眠潜伏期和更长的睡眠时间。因为 DL1-11 可以产生大量的 GABA，GABA 可以促进放松并增强睡眠。

Lactobacillus fermentum PS150^TM通过增加下丘脑腺苷 A1 受体的表达，有效地促进了正常小鼠的睡眠，并缓解了咖啡因诱导失眠小鼠的失眠症状。PS150^TM 能够恢复因首夜效应导致睡眠障碍的小鼠的非快速眼动睡眠，这可能是由于其重塑肠道菌群组成的能力，改变血清素能通路，减少慢性轻度压力大鼠的抑郁和焦虑。

Bifidobacterium breve CCFM1025 通过抑制 HPA 轴活性，改善了睡眠并缓解了压力水平。

Bifidobacterium adolescentis SBT2786 可以通过增加快速眼动睡眠时间来延长总睡眠时间，白天疲劳减少。

Lactobacillus plantarum PS128 显著增强了深度睡眠，并减少了疲劳和抑郁症状。

Lactobacillus gasseri CP2305 也已可以改善肠道微生物群组成，并降低唾液皮质醇浓度，从而减轻压力并增强睡眠 。

Lactobacillus casei Shirota 牛奶通过延长睡眠时间和减少觉醒时的嗜睡感，帮助面临考试压力的个体 。

Lactococcus lactis subsp. cremoris YRC3780 也显示出改善睡眠和缓解压力的潜力，这一点由日本进行的一项双盲、安慰剂对照的临床试验所证实，接受 YRC3780 干预的参与者主观睡眠质量和心理健康均有显著改善。

doi: 10.3390/ijms252313208

益 生 元

益生元饮食（由半乳寡糖、聚葡萄糖、乳铁蛋白和乳清蛋白浓缩牛奶脂肪球膜蛋白-10 组成）通过在正常情况下增强非快速眼动睡眠，并在压力情况下延长快速眼动睡眠，对小鼠的睡眠模式产生了积极影响。

接受益生元饮食（由半乳寡糖和聚葡萄糖组成）的大鼠在睡眠紊乱情况下表现出更长的非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠。菌群分析发现，在益生组中，Parabacteroides distasonis 的相对丰度增加，这与促进睡眠和恢复昼夜节律有关。

在一项人体研究中，45 名参与者被随机分为三组，分别接受低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）或安慰剂。结果表明，低聚半乳糖组的参与者睡眠质量得到改善，唾液皮质醇觉醒反应显著降低。这种皮质醇的减少与肠道菌群中 Bifidobacteria 的相对丰度增加有关，这些菌具有代谢低聚半乳糖的能力，并对心理健康有积极作用。

抗性淀粉是另一种已被证明能通过减少炎症和 HPA 轴活性来改善 2 型糖尿病患者睡眠质量的益生元。

一项随机、双盲、安慰剂对照的研究也报道了益生元酵母甘露聚糖的改善睡眠效果。酵母甘露聚糖组的非快速眼动睡眠第 3 阶段睡眠时间和总睡眠时间均显著长于安慰剂组。

粪菌移植 (FMT)

目前，越来越多的研究将粪菌移植作为精神健康疾病的一种潜在治疗方法，因为肠道微生物群可以通过微生物群-大脑轴影响中枢神经系统。

临床研究表明，洗涤微生物群移植增加了有益细菌（如 Bifidobacterium、Ruminococcus gnavus 、Prevotella 7、Faecalibacterium）的相对丰度，并减少了有害细菌（如 Escherichia-Shigella 、 Streptococcus）的相对丰度，显著改善了患有各种潜在疾病的患者睡眠障碍。睡眠质量得到改善的患者在抑郁程度和 IBS 症状严重程度上也表现出更大的减少。

另一项开放标签的观察性研究发现，在患有胃肠道疾病且出现睡眠障碍的患者中，结果相似，作者认为整体改善归因于FMT治疗后菌群多样性的增加。

一项真实世界研究发现，粪菌移植显著改善了失眠患者的睡眠质量，缩短了睡眠潜伏期，并提高了睡眠效率。通过比较肠道菌群组成，研究人员发现，粪菌移植显著增加了产短链脂肪酸菌的相对丰度，包括 Lactobacillus、Bifidobacterium 、 Turicibacter。

注：所有这些研究都将失眠视为与其他疾病相关的共病，这表明睡眠的改善也可能归因于疾病症状的缓解，粪菌移植对睡眠障碍的有效性需要进一步研究。

06
结 语

随着现代医学对肠-脑轴研究的深入，传统中医药”治未病“的理念与现代微生态学理论完美融合，为失眠治疗开辟了全新视角。

未来研究应重点关注个体化精准治疗策略的制定。肠道菌群检测技术的应用将为临床实践提供重要指导，通过分析患者特异性的菌群结构，识别关键的失调菌群如拟杆菌、双歧杆菌、乳杆菌等，可为选择最适宜的中药配方提供科学依据。

同时，肠道菌群代谢产物如短链脂肪酸、GABA、血清素等关键代谢产物水平，这些在谷禾肠道菌群检测报告中也都有相应指标，结合肠道菌群检测报告有助于辅助评估治疗效果并优化用药方案。

<来源：谷禾肠道菌群检测数据库>

在中医药现代化进程中，应深入挖掘经典方剂如甘麦大枣汤、安神定志丸等复方的菌群调节机制，探索经典方剂与菌群协同效应的内在规律。同时，结合中医体质辨识与肠道菌群分型，建立”体质-菌群-证候“三位一体的诊疗模式。

通过构建中药-菌群相互作用数据库，为临床医师提供相对精准的用药指导，最终实现传统中医智慧与现代精准医学的深度融合，为失眠患者带来更加安全、有效的个性化治疗方案。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

主要参考文献

Wu C, Dou J, Song X, Yang F, Liu X, Song W, Zhang X. Gut microbiota: a new target for the prevention and treatment of insomnia using Chinese herbal medicines and their active components. Front Pharmacol. 2025 May 6;16:1572007.

Li C, Chen S, Wang Y, Su Q. Microbiome-Based Therapeutics for Insomnia. Int J Mol Sci. 2024 Dec 9;25(23):13208.

Ito H, Tomura Y, Kitagawa Y, Nakashima T, Kobanawa S, Uki K, Oshida J, Kodama T, Fukui S, Kobayashi D. Effects of probiotics on sleep parameters: A systematic review and meta-analysis. Clin Nutr ESPEN. 2024 Oct;63:623-630.

Patterson E, Tan HTT, Groeger D, Andrews M, Buckley M, Murphy EF, Groeger JA. Bifidobacterium longum 1714 improves sleep quality and aspects of well-being in healthy adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Sci Rep. 2024 Feb 14;14(1):3725.

Liwinski T, Lang UE, Brühl AB, Schneider E. Exploring the Therapeutic Potential of Gamma-Aminobutyric Acid in Stress and Depressive Disorders through the Gut-Brain Axis. Biomedicines. 2023 Nov 24;11(12):3128.

Li L, Wu L, Jiang T, Liang T, Yang L, Li Y, Gao H, Zhang J, Xie X, Wu Q. Lactiplantibacillus plantarum 124 Modulates Sleep Deprivation-Associated Markers of Intestinal Barrier Dysfunction in Mice in Conjunction with the Regulation of Gut Microbiota. Nutrients. 2023 Sep 15;15(18):4002.

Pan LM, Hong ZB, Guan RQ. Research progress on insomnia treated by traditional Chinese medicine and acupuncture based on microbial-gut-brain axis theory. World J Clin Cases. 2024 Jun 26;12(18):3314-3320.

基于微生物组数据进行疾病预测的混合模型——BCGLMM

谷禾健康

当前微生物组研究面临的主要挑战包括数据的成分特性、高维度、分类单元间的系统发育关系以及潜在的多种效应模式——即少数几个具有中等强度效应的微生物和大量具有微弱累积效应的微生物可能共同影响宿主健康。

为了应对这些挑战，近日，来自美国大通福克斯肿瘤中心和肯尼索州立大学等研究人员提出了一个新型模型——贝叶斯成分广义线性混合模型（Bayesian Compositional Generalized Linear Mixed Model， BCGLMM），其研究结果发表在《BMC Bioinformatics》上。

BCGLMM旨在提高利用微生物组数据进行疾病预测的准确性和解释性，它采用对数转换和对回归系数施加软性零和约束来处理成分数据；利用结合系统发育信息的结构化正则马蹄形先验来识别具有中等效应的关键分类单元；并通过引入基于样本间微生物组相似性的随机效应项来捕捉众多微小分类单元的累积影响。

模型在模拟数据和真实数据（炎症性肠病）的测试结果表明，BCGLMM在预测性能和识别相关微生物特征方面均优于现有的一些方法，证明了其在微生物组相关疾病预测领域的有效性和潜力。

方 法

BCGLMM模型构建在广义线性混合模型（GLMM）的框架之上，专门针对微生物组数据的特性进行了调整。

数据预处理

1. 对OTU计数使用中心对数比（CLR）变换，回归系数施加软性零和约束。

2. 通过16S rRNA基因序列构建系统发育树，计算Bray-Curtis距离矩阵。

BCGLMM模型结构

BCGLMM模型主要由三个关键部分组成：

• 线性预测器（eta）
• 连接函数（g）
• 数据分布（p）

将线性预测器的输出通过sigmoid函数转为概率pi，然后根据预设的阈值转为二分类输出（如患病/健康）。

线性预测器（eta）：

编辑​

固定效应部分

• 结构化正则马蹄形先验(regularized horseshoe prior)，适用于高维稀疏数据，先验分布约束参数空间。
• 整合系统发育信息，通过系统发育树构建分类群间的协方差矩阵，整合到先验协方差结构中。

随机效应部分

• 基于Bray-Curtis或UniFrac构建样本间距离矩阵。
• 通过高斯核函数将距离转换为相似性。

固定效应（如显著分类群）可能无法完全解释疾病风险，而大量微弱效应的分类群可能通过生态网络的整体扰动共同影响结果。随机效应用于建模这些样本层面的变异。两者结合后，模型既能抓住主要驱动因素，又能解释微生物生态系统的整体影响（如原文中IBD预测性能提升）。

后验分布输出

使用 R 包 brms（后端调用 rstan），通过 Hamiltonian Monte Carlo(HMC) 及其自适应变体 No-U-Turn Sampler (NUTS) 实现后验分布采样。

主 要 结 果

1

模拟数据测试模型

固定样本数量为400，分类单元数目分别选择100、300、500。

• 固定中等效应数量，中等效应指的是一部分特定微生物特征与响应变量之间具有相对较强的、预先设定的关联。研究人员选择了0、6、12个特征。
• 固定小效应数量，小效应指的是大量微生物特征与响应变量之间可能存在的较弱的、广泛的关联。研究人员选择了占总特征数的20%、50%、70%。

组合不同样本数量、中等效应数量和小效应数量，分别生成连续和二元数据，共得到了27种场景，每个场景下，测试三种模型，分别为：

• BCGLMM（考虑了样本相关的随机效应和预测变量相关性）
• BCGLM（仅关注预测变量相关性）
• BGLM（不考虑随机效应和预测变量相关性）

下表是研究人员提供的当中等效应数量为6时，每个模型在不同数据集和小效应比例下的性能评估结果：

表1

结果显示，大部分场景下，模型性能从优到劣排序为：BCGLMM > BCGLM > BGLM

BCGLMM显示为R²最高、MSE和MAE最低。

• 当m=100时，小效应比例为0.2和0.5时，BCGLMM相比BCGLM和BGLM没有显示出明显优势，但当小效应比例达到0.7时，BCGLMM开始显示更好的性能；
• 当m介于300~500时，BCGLMM持续优于其他两种方法，且随着小效应比例的增加，这种优势趋势变得更加明显。

这些都说明BCGLMM中的随机效应能够捕获所有标记的综合小效应。

另外，研究人员给出的相同场景下的二分类结果，显示BCGLMM准确性更好（更高的AUC值），如下表：

表2

对于其它中等效应数量的组合场景，结果如下图：

图1

图2

图一对应表一（基于连续性结果的模型性能评估）

图二对应表二（基于二元结果的模型性能评估）

结果显示，在m介于300~500时，对比中等效应数量6，中等效应数量12场景下的BCGLMM模型性能更优。

2

真实数据测试模型

数据来自美国肠道项目（American Gut Project，AGP）的公开数据，旨在区分IBD患者和健康对照。含4684 个粪便样本和 1002 个物种数据。

基于“方法”对数据进行预处理后，分别应用BCGLMM（考虑了样本相关的随机效应和预测变量相关性）、BCGLM（仅关注预测变量相关性）、BGLM（不考虑随机效应和预测变量相关性）模型，比较三种模型的准确性。

根据AUC值判断，BCGLMM 、 BCGLM 和 BGLM 的交叉验证 AUC 值分别为 0.702 、 0.687 和 0.672，可以认为BCGLMM在真实数据集上的表现最优（AUC=0.702）。

结 论

基于模拟数据和真实数据的测试结果，可以得出结论，同时考虑样本相关的随机效应和预测变量相关性的BCGLMM模型能够识别出与疾病相关的潜在微生物特征，二分类任务下，提升疾病预测的准确性。

BCGLMM模型的局限性在于计算成本较高，在大规模研究中可能面临内存和CPU时间挑战。综合看，推荐使用场景为：高维微生物组数据（特征数≥300），预期存在大量小效应的疾病预测任务，需要考虑系统发育关系的研究，对预测精度要求较高且能承受计算成本的项目。

该研究中的BCGLMM模型，突破传统稀疏模型的限制，首次系统性地解决了微生物组数据分析中的核心挑战，通过混合模型框架，能够识别中等效应并累积大量小效应，显著提升了疾病预测的准确性。

BCGLMM模型具有很大的转化潜力。

• 首先，该方法可扩展至多种疾病的预测和诊断，其高维数据处理能力为复杂疾病（如代谢综合征、自身免疫病）的微生物标志物挖掘提供了新的工具。
• 其次，结合样本随机效应的设计有助于解析宿主-微生物互作的个体异质性，可能推动个性化医疗中基于微生物组的风险分层策略。
• 随着单菌功能解析与宏基因组数据的深度融合，模型可进一步扩展至多组学整合分析（宏基因组、代谢组、转录组等），例如纳入菌株水平变异或代谢通路信息以提升预测精度。
• 该方法还可应用于不同样本部位的微生物组分析，如口腔、皮肤、呼吸道等，扩大临床应用范围。

总体而言，BCGLMM为微生物组驱动的精准医学提供了方法论基础，其兼顾统计学严谨性与生物学机制的框架有望成为探索微生物生态与疾病关联的核心技术之一。

主要参考文献

Zhang, L., Zhang, X., Leach, J.M. et al. Bayesian compositional generalized linear mixed models for disease prediction using microbiome data. BMC Bioinformatics 26, 98 (2025).