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肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

谷禾健康

你知道肠道和大脑之间的秘密吗?

大脑自闭了,为什么是肠道的锅?

肠道真的会影响大脑嘛,原理是啥?

……

已经有越来越多人开始好奇肠道和大脑之间的联系,关于这方面的前沿研究也在不断更新,人们开始逐渐深入了解相关机制。

中枢神经系统功能与肠道微生物之间存在关联,即大脑和肠道之间的串扰,与迷走神经、肠神经系统、免疫系统和循环相互作用。胃肠道微生物群可以影响神经系统,无论是通过迷走神经直接输入大脑,还是通过间接激活整个胃肠道的肠神经系统。

以下是我们整理过相对较全面的关于肠道和神经系统相关的文章:

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

本文在这个基础上,结合最新研究进展,再次阐述人类肠道微生物组在神经系统疾病发病机制中的潜在作用,讨论了精神药物、益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植等方式治疗神经系统疾病的潜在作用。

01

肠道如何与大脑交流?

大家越来越有这样的认知:胃肠道微生物群的不平衡会影响大脑的生理、认知和行为。

肠道微生物群通过神经、免疫、体液和内分泌联系参与肠-脑双向相互作用。我们先来了解一下以下它们之间几种“交流方式”:

  • 神经通路
  • 化学信使
  • 免疫系统

肠-脑轴相互作用的神经通路

肠道主要通过两条神经解剖学途径与大脑进行沟通。

首先,大脑和肠道直接通过迷走神经(VN)和脊髓中的自主神经系统(ANS)进行沟通。

其次,细菌通过迷走神经肠神经系统传入神经元的刺激在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。

此外,迷走神经激活表现出抗炎作用,迷走神经活动对肠道微生物群及有益菌的产生积极影响。

迷走神经可以将胃肠道中的内分泌、神经元和微生物改变转移到大脑。

几项临床前研究表明,肠道疾病的病理生理学和发病机制,包括炎症性肠病(IBD)和肠易激综合征(IBS),以及神经系统疾病和精神疾病,包括焦虑、抑郁、自闭症、阿尔茨海默、多发性硬化和帕金森病,与肠道微生物群失衡有关。

由于微生物群-肠-脑轴(MGBA)内存在多种相互作用机制,胃肠道微生物组主要通过免疫相关、神经、内分泌代谢信号通路中枢神经系统进行通信。

化学信使——神经递质及细菌代谢产物

肠道微生物可通过在肠腔中产生大量代谢物与宿主交换感官信息,包括神经递质、GABA、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素,激素(如下丘脑-垂体-肾上腺轴中促肾上腺皮质激素释放激素的分泌)、组胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺,以及几种维生素和短链脂肪酸。其中一些分子可以通过血脑屏障进入大脑,并影响神经回路。在这些代谢物中,短链脂肪酸是结肠细菌发酵膳食纤维产生的主要代谢物,在调节神经免疫内分泌、代谢稳态、感染和炎症方面发挥着关键作用。

许多种类的乳酸杆菌和双歧杆菌产生γ-氨基丁酸(GABA),这是大脑中主要的抑制性神经递质。

念珠菌、大肠杆菌和肠球菌会产生神经递质5-羟色胺,而一些芽孢杆菌会产生多巴胺

Morais LH, et al. Nat Rev Microbiol. 2021.

微生物群代谢产物,包括维生素、神经活性代谢物(如短链脂肪酸)和神经递质,介导双向微生物群-肠-脑轴相互作用以调节宿主神经生理学和免疫。

微生物代谢产物——短链脂肪酸,如乙酸、丙酸、丁酸,也可以通过进入体循环影响中枢神经系统。

短链脂肪酸能够刺激交感神经系统,粘膜血清素的释放,从而影响大脑的记忆或学习过程。

大约95%血清素(5-羟色胺)由肠粘膜嗜铬细胞产生。在外周,5-羟色胺参与Gl分泌、运动(平滑肌收缩和放松)和疼痛感知的调节,而在大脑中,5-羟色胺参与情绪和认知的调节

肠道微生物群在色氨酸代谢中也起着重要作用,色氨酸代谢是产生5-羟色胺的前体。例如,婴儿双歧杆菌通过增加血浆色氨酸影响中枢5-羟色胺的传递。

我们知道了以上化学信使,那么它们通过什么途径去发挥作用?

细菌神经活性代谢物和饮食分子可以通过多种方式改变大脑和行为,例如影响上皮细胞以影响上皮屏障的功能,肠内分泌细胞释放激素,通过树突状细胞调节小胶质细胞和免疫细胞的功能。

代谢产物在通过血脑屏障运输后直接影响,或通过神经内分泌、免疫或迷走神经途径间接影响。

血脑屏障

细菌可以直接将因子释放到体循环中或可以转移到血液中。一旦进入血液,微生物组及其因子可以改变外周免疫细胞,促进与血脑屏障的相互作用,并最终与神经血管单元的其他元素相互作用。菌群代谢产物,例如短链脂肪酸,可穿过血脑屏障以影响脑功能。

肠道屏障

肠道微生物群还可以影响肠道屏障的完整性,控制信号分子从肠腔到固有层(包含免疫细胞和ENS神经元末端)或门静脉循环的通道。肠道屏障的完整性在某些神经精神疾病中会被破坏,如焦虑症、自闭症谱系障碍和抑郁症。

Li XJ,et al., CNS Neurosci Ther. 2020

肠道通透性

慢性应激可改变肠道通透性(肠漏综合征),这与低度炎症有关,在功能上与抑郁症等精神疾病有关。

在许多情况下,循环中细菌内毒素(脂多糖,LPS)的增加是导致疾病的基本危险因素。

肠道屏障和肠道通透性区别:

肠屏障

是将肠腔与内部宿主分开的功能实体,由机械元件(粘液、上皮层)、体液元件(防御素、IgA)、免疫元件(淋巴细胞、先天免疫细胞)、肌肉和神经元件组成

肠道通透性

指给定部位肠道屏障的功能特征,可通过分析整个肠壁或跨壁成分的定义分子的通量率进行测量

神经内分泌(HPA轴)

在神经系统内,应激是如何激活HPA轴反应?

该反应涉及下丘脑神经元,该神经元向大脑或门静脉循环分泌激素,如促肾上腺皮质激素受体激素(CRH),触发促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放,然后启动皮质醇的合成和释放。

皮质醇调节神经免疫信号反应,进而影响肠屏障的完整性

肠道渗漏导致促炎状态,循环中TNF-A、干扰素-y和IL-6水平升高。已知IL-6激活HPA轴

随着时间的推移,它也下调糖皮质激素受体。这些受体是抑制HPA轴的反馈机制,然而,它们的下调导致HPA轴过度活跃和过度敏感。

有研究表明,这些变化导致海马5-羟色胺的减少以及BDNF表达的减少。BDNF表达降低是抑郁症发病的危险因素。

应激激素、免疫介质和CNS神经递质可激活肠神经系统的神经细胞和迷走神经的传入通路,从而改变肠道环境和微生物群组成。

微生物通过免疫系统传递大脑信号

目前,已经表明胃肠道微生物群在发展大脑免疫和神经发育中起着核心作用。

大脑并非免疫“特权”器官

免疫系统和中枢神经系统都是复杂而有组织的系统,在运作模式和发育过程中具有共同的特征。大脑中可以产生参与先天免疫的分子,如Toll样受体(TLR)、细胞因子、以及适应性免疫相关分子,如抗体受体和主要组织相容性复合体(MHC),这些分子在脑发育中起着关键的调节作用

脑膜淋巴细胞和血脑屏障

尽管以前认为大脑是一个免疫特权器官,但它包含脑膜淋巴管。脑膜中淋巴管的存在使我们能够深入了解中枢神经外周免疫系统之间的可能联系,从而影响自身免疫。

此外,淋巴细胞和小胶质细胞可以调节认知,对神经元回路的正确连接也是必不可少的。小胶质细胞是巨噬细胞,占所有神经细胞的10%。它们负责中枢神经系统主动免疫防御的基本作用。而且大脑大部分区域的血管系统发展出选择性血脑屏障的组织特异性,允许所需分子进入大脑,并限制潜在有毒物质或细胞的渗透。

免疫影响大脑和神经

免疫细胞具有渗透大脑的能力。浸润性免疫细胞或小胶质细胞能够与中枢神经系统有效地相互作用,并影响大脑功能和病理学。

小胶质细胞从胚胎祖细胞中出现,并可在中枢神经系统中经历自我更新的过程。它们不仅参与典型的免疫功能,如吞噬和抗原递呈,还参与一些大脑生理活动

免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞从大脑的外周循环血液进入。小胶质细胞对行为和某些神经系统疾病有着巨大的影响,如神经退行性疾病。

通常,成人大脑神经发生受宿主肠道微生物群的影响。成年小鼠的抗生素治疗影响肠道微生物群的多样性海马的神经发生,而且益生菌具有重建肠道微生物群的能力并显示神经发生改善。

菌群与免疫

最近的许多研究表明肠道微生物组与大脑以及肠道微生物组与免疫系统调节之间存在联系。对无菌和对照啮齿动物的研究表明,肠道微生物组的缺失会加剧焦虑样行为。此外,如果肠道微生物群在生命早期恢复,这种行为完全可以治愈。微生物代谢产物可通过血液循环转移到大脑,并影响迷走神经或免疫系统和炎症反应,这表明由于生态失调引起的微生物代谢紊乱可对焦虑相关疾病产生巨大影响。

菌群招募免疫细胞

肠道微生物群落通过在各种免疫条件下招募不同的免疫细胞,直接或间接调节肠道内的免疫反应。胃肠道微生物的动态和异质性特征是宿主体内平衡的基础。据报道,与野生型小鼠相比,以胃肠道淋巴细胞水平降低为特征的免疫系统发育不平衡减少了无菌小鼠中免疫球蛋白a(IgA)、抗菌肽(AMP)和未成熟肠道相关淋巴组织(GALT)的数量,强调胃肠道微生物组在宿主免疫形成中的重要作用。

病原识别和抗体反应

此外,肠道免疫系统在区分共生动物和病原体以及确定导致免疫耐受的因素方面至关重要。因此,肠道菌群可以调节免疫系统的发育和功能,形成肠道微生物群落并调节肠道粘膜表面的病原体。例如,据报道,无菌小鼠中辅助性T细胞1(Th1)和Th17细胞数量的减少,以及IL-22和IL-17的减少,导致固有层数量减少。

影响T和B细胞发育和反应

肠道微生物组影响肠道T和B细胞反应的诱导和发展。肠道微生物群在肠道CD81 T淋巴细胞的激活中起着重要作用。

胃肠道微生物组影响固有层处肠道驻留B淋巴细胞的发育,因为无菌小鼠的固有层处B细胞计数较低。此外,这种类型的细胞也能够产生IgA,作为微生物成分的强调节因子。这表明在促进对共生微生物的免疫耐受以及在固有层中实现IgA的广泛多样化方面具有突出作用。

菌群代谢物参与免疫

对短链脂肪酸的研究表明,除了增强肠道系统中调节性T淋巴细胞的功能和数量外,它们还可以通过抑制转录因子NF-kB和HDAC活性来促进抗炎作用和肠道屏障功能。微生物肠道菌群与芳香烃受体(AhR)结合产生的色氨酸衍生物影响肠道免疫系统的功能。肠道菌群可产生精氨酸衍生物,包括二胺、精胺、亚精胺和多胺,通过增强常驻免疫细胞和肠粘膜的内环境平衡来调节免疫反应 。

微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

02

肠道微生物群与神经衰退

肠神经系统在人的一生中经历了一个巨大的发育变化,同时在病理生理功能方面保持了灵活性。因此,随着年龄的增长,肠神经系统开始衰弱,宿主微生物群、免疫系统和生理学也开始衰弱

注:肠道神经系统是周围神经系统中最复杂、最重要的部分之一,由小神经节和神经元组成。这些神经元分布在整个胃肠道膜。

在了解菌群与神经衰退之前,首先看一下菌群与神经发育的关系。

菌群与神经发育

大脑发育是一个复杂的过程,通常从妊娠第三周开始,一直持续到青春期晚期,生命的前3年被认为是胃肠道微生物群和脑突触形成的中心时期。

对无菌(GF)小鼠模型的研究表明,胃肠道微生物群、行为表现和大脑功能之间存在相关性。应激反应比无特定病原体(SPF)小鼠强烈得多。据报道,无菌小鼠模型中突触形成标记物水平的降低,包括分别负责突触成熟的突触素和PSD95,突出了共生细菌在大脑发育中的重要性。基于这些结果,肠道菌群似乎在大脑发育过程中对神经网络的形成起着核心作用

部分自闭症患者表现出慢性便秘、肠道通透性增高、腹痛和肠道微生物群紊乱的症状,从而提供了生态失调和神经发育障碍之间的可能联系。微生物从母亲转移到胎儿、分娩方式、抗生素暴露和饮食习惯都会改变婴儿微生物群的定植和成熟。

怀孕期间补充抗生素会导致母体和新生儿肠道菌群的破坏,随后运动活动的减少,以及新生儿行为的改变。因此,临床证据支持抗生素诱导的失调与几种神经发育障碍的发展相关,包括精神分裂症、抑郁症和双相障碍。

尽管需要更多的研究来阐明上述因素与神经发育障碍之间的分子联系,但操纵早期生命微生物群可以被认为是预防自闭症和其他神经疾病的有益手段。

肠神经系统是否随年龄增长而变化?

一些研究认为随着年龄的增长,肌间神经元的数量和功能都会减少,而其他研究则没有报道这种后果。因此,肠神经系统是否会随着年龄的增长而发生变化仍在激烈争论中。

肠神经系统随年龄变化的研究表明,肠神经节的形态发生了变化,变性神经纤维的识别,α-突触核蛋白(α-syn)和脂褐素积累。这些报告表明老化和肠神经系统退化之间存在相关性

肠神经系统在肠道细胞活动、营养吸收和肠道激素分泌中具有重要作用。针对肠神经系统的研究虽多,但机制不明确。根据以上研究证据,有理由假设肠神经系统发生了退化性变化,与宿主生理学、代谢、微生物群以及与衰老相关的免疫系统的变化相一致

考虑到肠神经系统细胞不同的功能和形态特征,不同的细胞类型在年龄相关疾病的易感性中起主要作用。代谢活跃的神经细胞中氧化DNA损伤和活性氧(ROS)产生的负担可能是肠神经系统衰老的另一个潜在因素。

根据强调在老年动物模型中降低钙结合蛋白表达的重要性的研究,钙失调也可被认为与肠神经系统衰老有关。也有报道称,在衰老过程中,肠神经细胞中的钠通道基因表达显著改变

对肠神经系统的年龄相关影响的额外研究是必要的,可能有助于对这些复杂的衰老和胃肠道关联的新理解,也可能带来新机会,发现治疗各种年龄相关神经疾病的新治疗方法,以及改善老年人的生活质量。

肠道微生物群与肠神经系统

考虑到胃肠道肠道神经元附近定植的微生物,肠神经系统似乎与肠道微生物群高度相关或可能受其影响。

几项研究表明,新生儿肠神经系统的发育是由早期暴露于肠道常驻微生物形成的。此外,肠道微生物群可以调节神经胶质细胞对固有层的初始定植以及稳态。

随着年龄的增长,拟杆菌和变形杆菌(尤其是Gammaproteobacteria)数量增加厚壁菌和双歧杆菌数量显著减少

与衰老过程中肠道微生物群的实质性变化类似,成人肠道神经元对年龄相关损伤的敏感性更高。肠道微生物群平衡的改变,包括条件致病菌的增加和有益菌或共生菌的减少,可导致胃肠道的不同微生物代谢产物谱。

因此,由肠道菌群的年龄相关改变引起的肠道炎症水平升高会影响肠神经系统,并导致肠道神经元不同生理和神经化学功能的损害或丧失,从而导致年龄相关疾病的发生

肠神经系统还可以调节肠道微生物群落组成,维持和促进肠道健康。此外,肠道微生物群落的缺失可导致肠神经系统功能的异常和改变。

也有研究表明,肠道失调和肠道病理的发展与胃肠动力紊乱相关,表明肠神经系统在肠道微生物群维持和预防可导致宿主疾病的病原菌过度生长中的重要作用

尽管确切的机制仍需澄清,但从肠-脑轴和老年人群神经病变的角度来看,肠道微生物群、粘膜免疫系统、肠道神经元和肠上皮细胞之间复杂的相互作用和相互作用强调了该领域研究的重要性,并强调了进一步研究的必要性。

胃肠道菌群和神经-肠内分泌系统中与年龄相关的变化可能通过肠-脑信号通路功能障碍影响大脑健康的分子通路图如下。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

健康成人中,平衡的肠道菌群和肠道屏障完整性有助于维持平衡的微生物群落及其代谢产物,包括短链脂肪酸。胃肠道中神经递质的适当产生有助于通过巨噬细胞和树突状细胞的平衡增殖维持受控的肠道炎症和免疫系统,最终导致受控的肠脑通讯和中枢神经系统的适当功能

然而,在衰老宿主中,胃肠道微生物群落多样性的改变和肠道屏障完整性的破坏,通过短链脂肪酸、LPS、5-羟色胺、组胺、葡萄糖和葡萄糖水平的不平衡,导致胃肠道上皮细胞衬里的生化和微生物微环境发生扰动,分泌性免疫球蛋白(sIgA)等。因此,在肠道环境中诱导过度激活的炎症环境导致健康肠道-大脑沟通中断。

老化的微生物组本身足以导致认知障碍

微生物群移植研究表明,老化的肠道微生物群可导致年轻受体发病。从老年供体小鼠到无菌受体小鼠的肠道微生物群移植有助于促进肠道炎症和增加通透性,这表明与较高水平的变形菌和TM7细菌相关。

最近的一项研究表明,来自老年供体小鼠的粪便微生物群移植导致年轻受体小鼠的空间学习和记忆障碍,产短链脂肪酸菌显著减少,包括Faecalibaculum、毛螺菌科和瘤胃菌科。

从老龄小鼠模型到无菌小鼠的粪菌移植导致粪便短链脂肪酸生成减少促进抑郁样行为和短期记忆障碍,表明老龄肠道微生物组能够降低宿主的短链脂肪酸水平和随后的认知能力下降

从老龄供体到年轻受体大鼠的粪菌移植导致受体小鼠的认知行为损伤、突触结构改变、糖基化终产物水平升高以及炎症氧化应激增加

03

精神疾病中的肠道微生物群

自闭症谱系障碍

精神分裂症

抑郁症

自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍(ASD) 包括一系列复杂的神经发育障碍症状,包括社交和交流障碍,以及限制性和重复性行为模式。

谷禾参与组织的一项多中心合作的自闭症谱系发育障碍与肠道菌群研究,该项目共包括 773 名自闭症受试者(16 个月至 19 岁)和 429 名神经典型 (NT) 发育受试者(11 个月至 15 岁)。该研究已发表的在《GUT》。【实际上这个研究仍在继续,目前我们已经构建了超过3000例的自闭症样本队列】

这项研究详细分析了不同年龄发育阶段自闭症儿童的菌群与正常儿童的差异和变化,并揭示了临床症状相关的自闭症儿童肠道微生物组发育动态特征。

研究显示多种菌、菌群代谢功能的改变与自闭症儿童的行为、睡眠和胃肠道症状的严重程度有关。

Lou M, et al., Gut. 2021

为了更好的应用于临床,我们尝试并给出了基于微生物群的疾病诊断模型,并在不同年龄和地区显示出很好的模型效果。

Lou M, et al., Gut. 2021

尤其是在早期,基于肠道菌群的模型对于临床鉴别和评估有更大价值。因为很难对低龄幼儿进行行为学评估,而错误的评估很容易错过早期干预的黄金时机,肠道菌群模型可以更加量化的评估,而不依赖问询或行为学,可以很好的对现有临床诊疗进行补充。

遗传和环境因素

自闭症的确切病因尚不确定。然而,有大量的临床证据表明,遗传和环境因素在该病的发病中起着至关重要的作用。已经确定了100多个影响中枢神经系统发育的基因和基因组区域,这些基因和基因组区域可能与自闭症的发展有关。

环境因素,如营养不良、病毒和婴儿期发育错误,特别是发育中大脑中七种蛋白质的母体自身抗体,也与自闭症有关。这些环境因素现在已经被证明对自闭症有着比以前认为的更重要的作用。

微生物群-大脑重要作用

大约40%的自闭症患者经历更多的胃肠功能障碍,包括肠功能改变和腹部痉挛(疼痛)、腹泻、反流和呕吐。

胃肠道症状与自闭症严重程度之间的相关性表明了肠道与大脑之间联系的重要性。

人们逐渐发现肠道中的微生物群和大脑相互作用在自闭症等神经精神疾病中起着关键作用。

肠道微生物群的组成与年龄有关。肠道微生物群正常组成的改变会加致病菌的数量,从而导致感染。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

肠道失调 -> 炎症

自闭症患者的胃肠道紊乱和中枢神经系统症状可能与肠道失调引起的炎症状态有关。

根据最新研究,自闭症儿童的肠道微生物群组成发生了显著变化,胃肠道症状可能代表了炎症过程。炎症与肠粘膜屏障对细菌神经毒性肽(如脂多糖)的通透性增加炎性细胞因子的产生有关。细菌代谢产物在肠-脑轴中起着至关重要的作用;因此,肠脑信号中断可能与自闭症和帕金森等神经精神疾病有关。

最近关于微生物干预预防和治疗自闭症的潜力的研究

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

自闭症患者肠道菌群变化

自闭症儿童甚至成人的肠道微生物群与健康对照组完全不同。

对自闭症儿童粪便样本的调查表明,由于拟杆菌数量减少,拟杆菌/厚壁菌比例降低

在患有自闭症的儿童中,乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌、Caloramator、Alistipes、Sarcina、Akkermansia、Sutterellaceae、肠杆菌科的水平升高

许多研究人员已经评估了梭菌的丰度及其作为危险因素的作用。对自闭症儿童每周使用万古霉素治疗可显著改善神经行为和胃肠道症状。

发送信号 -> 控制肠通透性

除了肠道微生物群在免疫系统发育中的作用外,梭状芽孢杆菌通过肠上皮或迷走神经的传入纤维向大脑发送信号,并控制肠道通透性

代谢

据报道,肠道微生物可通过产生酚类、短链脂肪酸和游离氨基酸等代谢物在肠道通透性中发挥重要作用。自闭症儿童丙酸和乙酸的比率较高,但丁酸的比率较低。非消化性碳水化合物的最终产物可能与自闭症发病机制有关。

详见:如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

自闭症儿童和正常发育儿童的粪便和血浆代谢组比较显示线粒体功能障碍;自闭症儿童中不同水平的酚类微生物代谢产物、脂质、氨基酸和外源性代谢可能被用作自闭症的分子生物标记物。

在另一项研究中对患有自闭症的儿童的血浆代谢物进行精确评估后,血浆代谢物的水平,包括烟酰胺核糖苷、IMP、亚氨基二乙酸、甲基琥珀酸、半乳酸、丙氨酸甘氨酸、肌氨酸和亮氨酸甘氨酸,明显较低

然而,在微生物群转移疗法(MTT)后,这些代谢物发生了实质性变化,使其中一些与典型发育中儿童的代谢产物相似。

干预(饮食、微生物等)

已经证明,影响孕妇胎儿微生物群的高脂肪饮食也可能与自闭症有关。此外,母乳喂养6个月降低了自闭症表现的机会,而配方奶粉喂养与肠道艰难梭菌数量增加相关。

《cell》发表的关于自闭症的文章显示,与自闭症相关的行为与饮食多样性的减少有关。并提示在对精神疾病患者的微生物组分析时,应考虑饮食相关因素

由于益生菌可以发挥抗炎作用并减轻IBD受试者的胃肠道症状,据报道微生物干预,如益生菌,可有助于减少自闭症患者的社会行为症状和炎症水平。

总的来说,自闭症患者肠道微生物群改变已得到证实。然而,考虑到参与患者的异质性和几个相互矛盾的结果,很难建立自闭症的独特特征。考虑到肠道功能障碍与自闭症患者社会行为障碍严重程度的不一致,这些数据提示我们应该考虑两种不同类型的自闭症,这些炎症类型与胃肠道并发症相关。

在各种治疗自闭症的方法中,益生菌治疗的结果很有潜力,同时也应考虑耐受性和安全性评估。鉴于微生物群分析方法的局限性,有必要进一步使用随机、安慰剂对照临床试验,以验证益生菌治疗自闭症的有效性。

精神分裂症

精神分裂症(SCZ) 是一种严重的精神疾病,与幻听、妄想、思维和行为紊乱有关,损害日常功能和社会交往。

精神分裂症的生理病理学尚未得到解释,但最近的研究表明,环境因素增加了可能具有该疾病遗传易感性的个体发生精神分裂症的风险。

神经递质在多个系统中的功能障碍已被广泛研究,特别强调了信号异常的重要性,包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和GABA

此外,炎症的重要性以及胃肠系统在精神分裂症病因中的可能作用正在考虑之中。

肠道菌群及其代谢物的影响

胃肠道微生物群在神经生成途径和肠道微生物组中起着至关重要的作用,微生物代谢物扰动已被证明会影响情绪和行为。

肠道微生物组的改变与几种神经发育和神经系统疾病相关。最近有研究表明,来自精神分裂症受试者的粪便移植到无菌受体小鼠,可诱发精神分裂症相关的行为症状。这与海马中GABA、谷氨酰胺和谷氨酸水平的改变有关。这表明精神分裂症患者的微生物群可能对神经化学产生影响,这可能与这些人类条件有关。

目前还没有报告可以促进受试小鼠模型行为改变的特定细菌功能。根据各种研究显示,放线菌、变形菌、拟杆菌和厚壁菌群在精神分裂症患者中的差异最大。

抗生素或许发挥作用

有趣的是,在一项体外研究中,补充抗生素减少了小胶质细胞对突触的吞噬。小胶质细胞降低了中枢神经系统突触的密度,这被认为是精神分裂症发育的一个重要步骤

在对一组青少年的电子健康记录进行检查后,服用二甲胺四环素与精神分裂症的发病率略有降低有关,这意味着需要更多的研究来调查精神分裂症中微生物群的相关性。

益生菌缓解精神分裂症的消化障碍

根据SCZ的严重性和复杂性,尚未有研究证实精神分裂症患者通过补充益生菌来缓解任何行为症状。然而,一些研究认为,服用益生菌至少可以缓解与精神分裂症相关的消化障碍。

精神分裂症的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

在一项人类临床试验中,严重的胃肠道问题减少了,精神分裂症患者的精神症状没有任何改变。

另一项人体试验证明了白色念珠菌与胃肠道问题之间的相关性,在服用特定益生菌补充剂(包括鼠李糖乳杆菌GG和动物乳双歧杆菌Bb12)的男性患者中,精神症状有所改善,且白色念珠菌血清阴性。

已经发现了一整套针对严重精神病性疾病的新颖、可能的治疗干预措施,包括考虑肠道舒适性。需要进行更多的研究,通过纵向数据分析和更大的样本量来提高我们对胃肠道微生物群参与精神分裂症的理解。胃肠道微生物的功能和分类对于全面精神分裂症至关重要。

抑郁症

抑郁症是世界范围内导致严重残疾的一种常见的异质性疾病,其特征是情绪低落,经常伴随着对个人通常认为是愉快的活动失去兴趣。其严重形式为重度抑郁症,被归类为心境障碍。抑郁症对人们的健康有着更大的负面影响,并且它带来了与吸烟、血压和饮酒类似的死亡风险。它是癫痫和主要神经退行性疾病(下节内容)的相关共病,其病因包括代谢、神经内分泌和神经免疫因子。

抑郁症主要是一种脑部疾病,但大脑并不是孤立存在的,它存在于包括肠道在内的整个身体生理系统中。如果说成年健康个体的肠道菌群主要由拟杆菌和厚壁菌门组成(90%),那么重度抑郁症患者的肠道菌群在拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门的不同属的丰度上表现出显著变化

在人类和动物模型中研究发现,临床抑郁症与肠道微生物群丰富度和多样性降低有关。来自抑郁症患者或对照组的粪便微生物群样本移植微生物群缺陷大鼠模型中,诱发了抑郁症的行为和生理特征,包括快感丧失和焦虑样行为

慢性炎症可能在重度抑郁症(MDD)的发病机制中发挥重要作用,肠道菌群的内环境平衡失调可能导致此类炎症,这表明胃肠道菌群在影响大脑发育、情绪和行为方面起着中心作用。

这些作者得出结论,生理和情绪压力会影响肠道微生物组的组成。

抑郁症通常与肠易激综合征共存,肠易激综合征的特征是肠道功能的改变,从动物研究中获得的数据表明,肠道微生物群可能影响抑郁症的神经生物学特征。

利用小鼠双侧嗅球切除术(已知会诱发抑郁样行为)来研究其是否会导致微生物群组成的变化:球切除术诱导的慢性抑郁导致肠道微生物谱改变,同时结肠运动、c-Fos活性和5-羟色胺水平增加

由于抑郁症是肥胖患者的常见症状,研究人员从肥胖小鼠(表现出抑郁症样行为)移植到非肥胖对照小鼠体内的微生物组,观察发现在体重无显著差异的情况下,对照组非肥胖小鼠中肥胖衍生的微生物群重新定植导致探索、认知和定型行为的中断

抑郁样行为也可以通过应激模型在小鼠中诱导,例如慢性社会挫败应激(CSDS)范式,在该范式中,小鼠反复遭受更大、更具攻击性的小鼠的社会挫败。应激小鼠表现出抑郁样行为,并表现出微生物多样性的变化,其中脱硫弧菌科、Rikenellaceae、毛螺菌科的数量增加Allobaculum、Mucispirillum的数量减少

现有证据表明,肠道微生物群可能在抑郁症的发展中起到因果作用,并且可能被认为是治疗/预防这种疾病的一个有价值的靶点。

04

肠道微生物群与神经退行性疾病

神经退行性疾病是一类复杂疾病,脑和脊髓的神经元随时间发展而损害逐渐加剧,以特异性神经元的大量丢失为主要特征。这里介绍几种常见的神经退行性疾病及其与肠道微生物群的关系:

多发性硬化

帕金森病

阿尔茨海默

癫痫症

中风和脑损伤

多发性硬化

多发性硬化症(MS)是一种免疫介导慢性中枢神经系统疾病,涉及受损轴突脱髓鞘,影响全球约230万人,女性发病率较高。

多发性硬化的致病特征

在中枢神经系统中形成炎性局灶性脱髓鞘斑块,包括脊髓和大脑的灰质或白质,并触发神经炎症反应,导致包括少突胶质细胞在内的特殊细胞脱髓鞘,并导致神经退行性变。

脱髓鞘如何形成?

由于血脑屏障的异常通透性,免疫系统的各种细胞渗入中枢神经系统,导致脱髓鞘的发生。髓鞘抗原特异性T细胞(CD81和CD41 T细胞)穿过这一屏障,导致一系列事件导致脱髓鞘病变的形成。

多发性硬化发病的免疫机制

最近对多发性硬化小鼠模型(包括实验性自身免疫性脑脊髓炎模型)的研究表明,CD41 T淋巴细胞在多发性硬化发病机制中起主要作用。尤其是,CD41Th17和Th1淋巴细胞在多发性硬化发病中具有最突出的作用。

Th1有助于分泌δ干扰素(IFN-d),在活化后促进巨噬细胞酶的产生。此外,IFN-d刺激活性氮和活性氧的产生,分别导致细胞结构的亚硝化和氧化损伤。Th1细胞还能够产生IL-12,从而诱导肿瘤坏死因子(TNF-a)和IFN-d的分泌,导致慢性炎症反应和进一步的组织损伤。

Th17细胞介导的特定细胞因子(包括IL-22、IL-21和IL-17)的产生导致慢性炎症进展。识别中枢神经系统自身抗原(如Th1和Th17)的CD41 T淋巴细胞参与多发性硬化的病理生理学。

除了CD81和CD41细胞外,其他免疫细胞也与多发性硬化发病有关,包括NK细胞、小胶质细胞和巨噬细胞。这些细胞与其细胞因子之间的分子相互作用维持了中枢神经系统内的炎症级联反应

多发性硬化的几种临床变异

包括最常见的复发缓解型多发性硬化和进行性复发型多发性硬化,以及原发性进行性多发性硬化和继发性进行性多发性硬化(SPMS)。

遗传易感性环境因素在多发性硬化症的病因中都起着重要作用。

肠道微生物群参与免疫调节

最近的研究表明,肠道共生微生物群落也与多种免疫介导的疾病(如多发性硬化)有关,可以认为是一种新的环境风险因素。换句话说,肠道微生物群负责免疫调节,改变血脑屏障的完整性和功能,刺激自身免疫脱髓鞘过程,并与中枢神经系统中存在的各种细胞类型直接相互作用

与肠道微生物群α或β多样性的广泛差异不同,横断面调查主要揭示了多发性硬化儿童与健康个体相比在分类上的明显改变。

一些研究评估了多发性硬化患者微生物移植到两种不同的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的效果;这些研究强调了产生IL-10的CD1 T细胞在胃肠道微生物群介导的免疫调节中的重要性

此外,胃肠道中SFB的存在,可能在Th17细胞活化中起作用 ,显著影响EAE小鼠的多发性硬化样症状。根据多发性硬化作为脱髓鞘疾病的定义,临床前抗菌研究表明,在汇集来自无菌小鼠模型的数据后,胃肠道微生物群可以调节小鼠模型前额叶皮质髓鞘的生成

肠道菌群在血脑屏障调节中的基本作用

无菌小鼠研究表明,作为多发性硬化的一个主要标志,微生物组血脑屏障完整性的丧失之间可能存在关联。

研究还表明,在膳食中补充短链脂肪酸或产短链脂肪酸的菌,可以逆转血脑屏障完整性的丧失。此外,饮食诱导的肠道微生物群落结构变化也参与了EAE的表现。

有证据表明,肠道微生物群可以调节大量的神经炎症途径。然而,补充研究对于理解多发性硬化病因的确切作用机制至关重要。动物和人类研究表明,肠道菌群可能与多发性硬化生理病理学的许多方面有关。

干预措施

关于如何有效地控制肠道微生物组作为一种干预措施,以最大程度地阻止复发和缓解症状,问题仍然悬而未决。

在一项试点实验中,补充一种特定的益生菌制剂(含有双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌)可以逆转微生物群的改变并调节炎症反应,这表明这种微生物群靶向治疗是有希望的(下表),尽管需要进一步调查以确认这些结果。

多发性硬化的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

帕金森病

帕金森病(PD)是一种进行性多中心神经退行性疾病,由α-突触核蛋白(α-syn)沉积在部分大脑中心黑质的多巴胺能神经细胞中引起。这些过程促进了圆形片状嗜酸性细胞质内含物的逐渐聚集,称为Lewy小体。

然而,帕金森发病机制的确切机制仍不明确,它可能是一种多因素疾病,在这方面引入了各种理论。

衰老是帕金森发展和进展的重要风险因素

影响多种细胞途径,导致这些过程受损,并导致神经退行性变。可以想象,年轻神经元可以容忍的相同分子扰动在老年神经元中显示出一些灾难性后果。

帕金森病的临床症状主要表现为运动障碍症状,包括肌肉僵硬、静止性震颤、运动迟缓和姿势不稳 。帕金森病在50岁之前很少见,但随着年龄的增长发病率会增加5到10倍。它主要发生在男性,每年每100000人中有5-35例新病例。

多巴胺能神经元逐渐退化,非运动和运动症状如抑郁症、痴呆症和胃肠道问题(包括便秘、唾液分泌异常、排便功能障碍、恶心和吞咽困难)之间存在着强相关。帕金森症状因个体而异。

几项研究表明,帕金森受试者的胃肠道异常与肠神经系统中的肠道失调和α-突触核蛋白沉积有关。

肠道菌群如何影响帕金森?

由于最初的胃肠道参与帕金森,并且宿主微生物组之间的生理相互作用潜力很大,因此有人认为胃肠道菌群可能影响帕金森。胃肠道功能异常,尤其是便秘,影响多达80%的帕金森病患者,并且可能在出现运动症状前几年发生。

特发性便秘是帕金森的主要相关因素,与肠神经系统的神经退行性改变有关。肠神经系统中的α-syn神经退行性变可能是帕金森的运动前临床症状之一。它与慢性便秘和胃肠道壁的生理改变有关。

肠道微生物群可能影响参与α-syn分泌的肠道神经元。这些变化在运动症状出现之前的帕金森开始时就已出现,可认为是运动前生物标记物。

——Prevotellaceae减少

对肠道微生物组与帕金森患者之间的相关性进行了不同的研究。一项研究观察到帕金森病患者粪便样本中Prevotellaceae种类显著减少。与对照组相比,Prevotellaceae的丰度显著降低(77.6%)。

Prevotellaceae通过膳食纤维发酵和肠道中的粘蛋白率先产生短链脂肪酸Prevotellaceae减少引起的细菌内毒素全身暴露和肠道通透性的增强可触发α-syn结肠的不受控制的表达和错误折叠。

这种肠型负责硫胺素、叶酸和神经活性短链脂肪酸的生物合成。因此,补充这些维生素和短链脂肪酸可能有助于治疗帕金森。

最近的研究首次承认,帕金森病患者的机会性病原体数量显著增加

——肠杆菌科丰度增加

步态困难姿势不稳的严重程度与肠道内肠杆菌科丰度呈正相关。肠杆菌科细菌在肠道中的过度生长导致作为血清中革兰氏阴性细菌细胞壁一部分的LPS滴定增强 。因此,研究表明,由于帕金森患者血液样本中LPS的吸收增加,LPS结合蛋白的全身浓度异常高

——乳酸杆菌科的丰度增加

Prevotellaceae一样,乳酸杆菌科与胃肠激素ghrelin有关。也有报道称帕金森患者的ghrelin分泌减少

总的来说,研究结果揭示了胃肠道微生物群和帕金森作用之间的联系。进一步的微生物组学分析可能会提高准确性,澄清关系以及机制。

帕金森患者中菌群失衡可能会影响炎症,因为菌群失调会损害肠道屏障功能并触发免疫激活和全身炎症反应。

帕金森的持续存在会影响微生物群,肠道菌群可能在一些腹部症状中起作用,如便秘和炎症。

肠道屏障破坏

简而言之,LPS和其他细菌神经毒素在穿过肠壁后进入血液,导致肠上皮屏障的破坏。血液中细菌LPS的存在导致通过核因子kB(NF-kB)和TLR4产生炎症细胞因子,导致全身炎症。细菌LPS和炎性细胞因子(包括TNF-a、IL-1b和IL-6)诱导的血脑屏障破坏触发α-syn的积累。位于黑质的多巴胺能神经元丢失可能是血脑屏障分解的结果。由于帕金森的肠屏障破坏导致微生物易位升高和促炎症基因谱升高,结肠活检标本显示TLR4或细菌内毒素特异性配体、CD31 T 细胞和其他细胞因子的表达增强

产短链脂肪酸的细菌减少

帕金森病患者在肠道失调期间产短链脂肪酸的细菌减少。TLR4介导的炎症在脑或肠道炎症中发挥重要作用,这可能是导致帕金森神经退行性变的重要因素之一。因此,增强肠道内肠杆菌科后LPS的相对增强与帕金森的发生相关。

闭塞和其他紧密连接蛋白对肠屏障结构至关重要。肠道生态失调,使闭塞素降解,导致肠道通透性增强

促炎细胞因子升高

另一项针对帕金森病患者的研究调查了其粘膜中Ralstonia、肠球菌和变形菌浓度的增加,导致促炎细胞因子升高

帕金森受试者粪便样本中被认为具有抗炎作用的产丁酸菌(如布氏杆菌、粪球菌、粪杆菌和罗氏菌)数量显著减少

此外,据报道,帕金森患者粪便样本的微生物群中LPS生物合成基因表达增加。有趣的是,幽门螺杆菌感染可被认为是帕金森发病机制中的一个重要触发因素。

小肠细菌过度生长(SIBO),与运动功能障碍有关,尤其是在帕金森患者中。

牙龈假单胞菌感染在帕金森的病因/危险因素中的重要作用

牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶和LPS导致帕金森样本中出现异常血凝块。研究发现只有帕金森样本的凝块中观察到了牙龈蛋白酶抗体信号,这证实了这种细菌在帕金森病理学中的潜力。他们进一步指出,据报道,牙龈假单胞菌诱导的外周炎症导致肠道微生物群失衡,黑质多巴胺能神经元减少,肠道通透性增加,以及富含亮氨酸重复激酶2(LRRK2)相关帕金森病理生理学中小胶质细胞活化增强

益生菌缓解症状

益生菌,包括乳酸杆菌和双歧杆菌,已被证明可以缓解帕金森样症状。

帕金森的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

芽孢杆菌作为一种益生菌,能够将L-酪氨酸转化为L-多巴,L-多巴是多巴胺的重要前体分子,其转化为多巴胺是通过多巴脱羧酶进行的。

据报道,定期服用含有干酪乳杆菌shirota的发酵乳饮料可通过减少帕金森患者粪便中葡萄球菌的数量促进排便

肠道微生物群从二芳基黄烷醇中积极产生多酚,干扰α-突触核蛋白的错误折叠和毒性,是帕金森和其他α-突触核蛋白病的基本病理机制。

对口服富含拉法诺制剂(FRP)的异源性人源化侏儒小鼠的研究表明,FRP衍生代谢物的产生存在特殊差异,影响α-突触核蛋白的错误折叠或炎症。

对果蝇α-突触核蛋白病模型的研究表明,它对运动功能障碍有影响,从而导致其发病和进展的调节。

体外研究表明,在细菌发酵过程中,特定的细菌可以产生这些具有生物活性的酚酸。

总之,已经得出结论,个体间异质肠道微生物群诱导的二芳基黄烷醇的变化证明了益生菌、益生元和共生策略在调节帕金森和其他共核病变进展中的潜力。

目前,关于微生物组与帕金森病之间的相关性的不同研究结果并不一致。微生物组的结果产生了有价值的信息。帕金森患者使用的药物与肠道微生物之间存在联系,因为肠道微生物群在处方药物代谢中发挥作用,甚至药物对微生物组成产生影响。

对胃肠道微生物组和肠-脑轴的相互作用有一个完整的认识,可能阐明帕金森的病因和进展因素,以提供新的治疗视野和手段。例如,FMT和肠道微生物组作为帕金森临床诊断的新生物标记物的评估可能揭示传统治疗方法的替代治疗。

肠道不适可发生在帕金森的初始阶段;这有助于在出现震颤和强直等运动症状之前对该疾病进行早期诊断。微生物组学研究可以提供关于帕金森病的有用信息,但目前,我们不能依赖它们作为生物标志物。

阿尔茨海默

阿尔茨海默病是一种慢性不可逆的大脑疾病,脑细胞的进行性退化导致记忆障碍、认知能力下降。它是老年人最常见的痴呆类型。阿尔茨海默患者表现出严重的学习、行为和记忆障碍,严重到足以影响日常活动。

阿尔茨海默的特征

阿尔茨海默患者的大脑中的神经元细胞死亡进行性突触衰竭,伴随着神经元周围或外部的β淀粉样蛋白(amyloid-β,简称Aβ)沉积,伴随着皮质神经元树突和轴突中微管相关蛋白tau异常磷酸化的聚集。Aβ的积累和tau蛋白的聚集有助于微管稳定性的降低、突触失效和神经元钙稳态的紊乱,最终导致神经元凋亡。

尽管已经对阿尔茨海默的病因进行了大量研究,但阿尔茨海默的潜在机制尚不完全明确,目前的Aβ疗法对症状的缓解作用有限。据报道,淀粉样蛋白可能在大脑中充当AMP。

与中枢神经系统炎症有关

最近的研究发现阿尔茨海默的发病机制与周围感染引起的中枢神经系统炎症有关。在感染单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的小鼠中,可以看到阿尔茨海默受试者中tau和Aβ沉积的共同特征。病毒感染诱导的高细胞内胆固醇25羟化酶(CH25H)水平对于调节Aβ产生和阿尔茨海默易感性至关重要。

阿尔茨海默 & 微生物群

此外,先前的研究已经证明阿尔茨海默与其他微生物感染(包括真菌、肺炎衣原体和螺旋体感染)之间存在潜在联系。阿尔茨海默患者脑脊液中肠道菌群微生物驱动代谢物的测定与阿尔茨海默生物标记物(如磷酸化tau和tau/Aβ42)相关,表明肠道微生物群在阿尔茨海默发病中的意义。

一项研究报告,根据Aβ前体蛋白转基因小鼠(APP)粪便样本的细菌16S rRNA序列分析,与野生型小鼠模型对照组相比,肠道微生物组成存在显著差异。研究还表明,具有阿尔茨海默表型的转基因小鼠模型具有多种肠道微生物。

对无菌小鼠的研究表明,在没有微生物的情况下,不会出现淀粉样斑块和神经炎症症状。

根据横断面研究结果,与健康对照组相比,阿尔茨海默患者粪便样本中参与炎症反应的两种细菌大肠杆菌志贺菌的丰度显著增加。在患有认知障碍和脑淀粉样变性的患者中,可能与外周炎症状态有关的两种主要情况包括促炎性大肠杆菌和志贺菌的增加以及抗炎性直肠真杆菌的降低

菌群失调 & 全身炎症

肠道微生物群失调和全身炎症之间存在联系,这可能是阿尔茨海默患者大脑中发生的神经退行性变的一个促成因素。

这些观察结果基于小规模研究,需要更多具有较大统计组的研究来评估肠道微生物群与阿尔茨海默进展的关系。一些科学家指出,在阿尔茨海默患者大脑中发现的感染因子可能与该疾病的发展有关,但在这方面,强有力的证据是必不可少的。

牙龈卟啉单胞菌在患者大脑中定植

在最近的一项阿尔茨海默治疗研究中,使用合成的神经毒性抑制剂是有益的。在这项研究中,牙龈卟啉单胞菌与慢性牙周炎有关,在阿尔茨海默患者的大脑中被发现。这些细菌在大脑中的定植导致Aβ1-42的产生增加。此外,神经毒性姜黄素对tau蛋白Aβ1-42有破坏性影响。

NLRP3炎症小体与阿尔茨海默

肠道微生物群失调与阿尔茨海默相关神经炎症之间的潜在关联。肠道NLRP3异常表达的增加与外周炎性体的激活呈正相关,后者随着阿尔茨海默的进展而增强神经炎症。因此,观察到,与年龄匹配的对照组小鼠相比,年轻和老年5xFAD小鼠模型的肠道微生物群组成发生了相当大的变化。

与非转基因小鼠相比,com 5xFAD小鼠由于粘附蛋白和紧密连接蛋白的丢失而表现出肠道屏障功能受损。此外,已经证明肠道微生物炎症体蛋白的高表达可能是激活下游细胞毒性和炎症介质的重要主导因素。因此,NLRP3炎症体介导的神经炎症可能通过胃肠道NLRP3促进。因此,肠道微生物群调节可能是治疗遗传易感个体阿尔茨海默相关神经系统疾病的一种可能策略。

将Tg2576小鼠阿尔茨海默模型(包括症状前和症状中转基因)与野生型进行比较,研究人员观察到肠上皮屏障(IEB)中血管A β肽的沉积破坏了IEB,并且吸收失调发生在其脑聚集之前。得出结论,肠-脑轴的改变与较高水平的炎症血浆细胞因子(如IL-9、IP-10和VEGF)相关

考虑到阿尔茨海默患者的肠道功能障碍,阿尔茨海默治疗的未来治疗策略可能涉及肠道微生物群的早期调理。根据肠道微生物群参与阿尔茨海默Aβ病理学的发展,研究人员开发了一个新的框架,通过肠-脑轴确定阿尔茨海默的潜在机制,并将肠道微生物群的操作转化为临床实践。

抗生素疗法

用接受来自老年(16个月)APPSWE/PS1DE9小鼠的粪便供体移植的APPSWE/PS1DE9小鼠进行短期抗生素鸡尾酒疗法,收集粪便颗粒进行进一步分析。

抗生素治疗前小鼠的FMT重建主要归因于供者来源,如梭状芽孢杆菌和Coriobacteriae有助于Aβ斑块的更高沉积。有趣的是,在微生物群植入后,Aβ斑块周围星形胶质细胞的激活受到抑制,而不是小胶质细胞。

在阿尔茨海默小鼠模型中,长期服用广谱抗生素也可以减少Aβ积累并调节影响Aβ淀粉样变的先天免疫反应。此外,在转基因小鼠中,通过定期使用抗生素鸡尾酒疗法,海马淀粉样斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞聚集以及不溶性Aβ斑块减少 。

也有报道称,通过比较不同年龄的野生型和阿尔茨海默小鼠模型之间的粪便短链脂肪酸和微生物组成,观察到具有阿尔茨海默表型的小鼠中的丁酸球菌和瘤胃球菌数量显著减少变形菌和疣状菌数量增加,提供改变的微生物组成和多样性。短链脂肪酸水平的下降表明至少有30条代谢途径受到干扰

先前的一项研究也表明,小胶质细胞激活抑制Aβ清除和降解,Aβ的进一步积累导致阿尔茨海默的病理学。此外,Aβ沉积水平的升高有助于小胶质细胞内几种促炎介质的释放,如ROS、iNOS、NF-kB和COX2,从而促进阿尔茨海默患者的神经炎症

阿尔茨海默的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

这些研究表明,某些种类的肠道微生物可激活Aβ信号通路,参与阿尔茨海默的发病机制,并在阿尔茨海默的分子调节中发挥关键作用。益生菌补充和营养干预可能成为阻碍阿尔茨海默进展的一种有希望的治疗方法。

癫痫症

癫痫是一种使人衰弱的神经系统疾病,影响全世界约6500万人。尽管医学上有许多新的进展,但确切的病因仍需完全阐明。大约一半的癫痫患者病因不明。据报道,癫痫患者的医疗费用是正常人的13倍。癫痫显著的社会经济影响是由于其死亡率和致残率高于正常人群。尽管正在使用抗癫痫药物(AEDs)进行药物治疗,但只有70%的癫痫患者能够完全控制癫痫发作。因此,大约三分之一的癫痫患者会出现难治性癫痫,影响他们的日常生活活动。

环境和遗传因素都决定癫痫的易感性

此外,一些研究表明肠道细菌种类与癫痫的病理生理学之间存在关联。肠道微生物组失调与癫痫等神经精神疾病的发生有关。平衡的肠道微生物群与健康的大脑和免疫系统之间存在相关性。

最近的研究表明,慢性炎症在癫痫的发病和进展中起着重要作用。研究还表明,肠道菌群可以调节免疫和炎症反应。因此,操纵肠道微生物组作为癫痫的治疗策略具有潜力。

腹腔注射LPS诱导大鼠更易发生癫痫发作,同时增加血脑屏障的通透性和大脑中更高水平的促炎细胞因子。

未控制癫痫的替代治疗策略包括迷走神经刺激和生酮饮食。因此,控制肠道微生物群的多样性可以被认为是一种潜在的治疗方法。

癫痫患者肠道菌群变化

在几项研究中发现,与健康人群相比,采用各种治疗方法的癫痫患者的肠道微生物特征存在差异。

所有这些研究表明,在未控制的癫痫中,厚壁菌/拟杆菌比率增加。一些属于厚壁菌门的细菌能够调节神经递质水平。对肠道微生物群(包括α-多样性)的进一步分析表明,结果存在显著差异。在另一项研究中,与拟杆菌相比,厚壁菌的数量增加

此外,与药物反应性患者相比,耐药患者的α-多样性测量结果与健康受试者相似。实质上,更高水平的α-多样性与罕见肠道细菌种类的异常增加有关。此外,在属水平上,报告了显著差异。根据这些结果,可以认为细菌在癫痫的有效治疗中起作用。

有趣的是,肠道微生物群可以调节唑尼沙胺代谢,唑尼沙胺是一种抗癫痫药物。此外,乳酸杆菌和双歧杆菌数量的增加与每年较少的癫痫发作相关。

在临床前和临床研究中,关于抗生素给药是否能诱导或预防癫痫发作,也有争议的发现。值得注意的是,潜在传染病在治疗过程中可能产生的促癫痫作用或抗生素直接引起的神经毒性副作用可能更为重要。

生酮饮食降低癫痫发作率

据报道,癫痫患者的生酮饮食可降低癫痫发作率,并与肠道菌群组成和功能的改变有关。

生酮饮食在颞叶癫痫的无菌小鼠模型中介导抗癫痫作用。事实上,这些研究人员发现,SPF小鼠在移植生酮饮食的微生物群或长期治疗细菌后癫痫发作阈值升高(长期治疗细菌包括Akkermansia muciniphila, Parabacteroides distasonis, Parabacteroides merdae)。

一些研究表明补充益生菌对癫痫有积极作用。

癫痫的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

中风与脑损伤

在全球范围内,中风和脑损伤是发病率和死亡率的重要原因。肠道菌群中的共生细菌可能通过调节多种脑血管疾病的危险因素(包括动脉粥样硬化、糖尿病、血脂异常和动脉高血压),与中风的发生有关。饮食也是一个重要的危险因素。

将动脉粥样硬化和失调联系起来会直接影响微生物组的组成和多样性。然而,越来越多的证据表明,肠道微生物群可能在脑血管疾病和中风中发挥更直接的作用。

三甲胺n-氧化物(TMAO)升高

三甲胺n-氧化物(TMAO)作为微生物群衍生的代谢物,可以从膳食胆碱中合成,可在体液和组织中检测到。最近的研究表明,TMAO与脑血管和心血管疾病的风险增加有关,这表明可能通过这种代谢物的治疗潜力调节肠道微生物群。

横断面调查表明,与健康对照组相比,中风患者的肠道微生物群组成不平衡。在一项对4000多例患者的纵向研究中,血浆样本中TMAO水平升高与卒中和心血管事件的高风险呈剂量依赖性相关

抗生素补充引起的TMAO水平降低突出了肠道细菌在该化合物合成中的重要性。

同时,与无症状动脉粥样硬化患者相比,中风和短暂性脑缺血发作患者的TMAO水平相对较低。

磷脂酰胆碱代谢物

临床前研究表明,服用磷脂酰胆碱代谢物(如胆碱和TMAO)可上调参与动脉粥样硬化的巨噬细胞清除受体的表达,这可能是由于肠道中存在的细菌物种所致。

对无菌小鼠的研究表明,胆碱的服用与较高的动脉粥样硬化率无关,并且有助于减少主动脉斑块的体积。然而,关于饮食对TMAO和胆碱的影响以及肠道微生物群在动脉粥样硬化发病和进展中的有害和保护作用,重要的是不要过度解释临床前研究的结果。

健康的微生物组在动脉粥样硬化病变的恢复中起着重要作用。

大脑中动脉闭塞后补充广谱抗生素与小鼠存活率降低相关。抗生素诱导的胃肠道菌群改变也导致IL-17相关趋化因子表达下调促炎性IL-17gd T细胞迁移减少

因此,肠道细菌通过调节肠道T细胞向大脑的浸润来调节中风后的神经炎症

卒中后含有短链脂肪酸产生菌的粪菌移植,包括发酵乳杆菌、长双歧杆菌、Faecalibacterium prausnitzii、Clostridium symbiosum,可缓解卒中后的认知障碍和炎症,还可增加血浆、肠道和大脑短链脂肪酸浓度,促进老年模型卒中后恢复。也有报道称,将中风患者粪菌移植到抗生素给药的小鼠,以及从中风模型转移到无菌小鼠,会增加缺血性脑损伤和相关功能损伤的大小。

中风和脑损伤的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

据报道,中风后拟杆菌的数量和多样性减少。另一项研究表明,短暂性脑缺血发作和中风患者的机会性病原体数量较多,包括脱硫弧菌、肠杆菌、巨球形杆菌和Osicillibacter,有益或共生菌属的数量较少,如拟杆菌、粪杆菌和Prevotella。此外,PrevotellaceaePeptococcaceae的丰度增加与中风严重程度相关。

用一种特殊的细菌菌株,即丁酸梭菌进行治疗,可改善缺血/再灌注小鼠模型的认知功能,并减少神经元损伤。

根据这些解释,肠道微生物群在中风和脑损伤发病和进展中的作用尚不完全清楚。虽然临床前和临床研究提供了有趣的结果(表7),但还需要进一步的研究。有人建议在饮食中补充精神生物素,以减少创伤性脑损伤后的精神后果和共病。然而,需要更多的临床研究来阐明这种微生物治疗干预的潜力。

05

针对神经系统疾病的干预

药物

益生元

益生菌

合生元

后生元

粪菌移植

其他

药物与微生物组

越来越多的证据表明,人们越来越认识到肠道微生物组在调节不同药物(如精神药物)的疗效和副作用方面的重要性。

抗生素

抗生素是影响胃肠道菌群的最有效和最直接的方法。

对1135名个体的肠道微生物组的深度测序表明,肠道微生物组与各种药物组之间存在关联。抗生素与胃肠道微生物组的改变密切相关。

值得注意的是,作者提供了其他几种治疗药物对胃肠道微生物群影响的证据,如二甲双胍、泻药、他汀类药物和质子泵抑制剂(PPI)。

多药疗法

同时使用多种药物治疗患者,也与肠道微生物群的改变有关。一项调查显示,服用药物的数量与微生物多样性之间存在显著的负相关。尤其是抗抑郁药、PPI和抗精神病药与分类单元丰度的相关性最大。

非抗生素药物

同时,新证据表明,除了药物药代动力学的调节外,非抗生素药物还可以改变肠道微生物组结构,对情绪和行为产生潜在影响

另一方面,人们越来越重视肠道微生物组与药物之间的相互作用,这支持了肠道菌群可影响药物代谢和吸收的观点。在一项大规模队列研究发现,包括抗生素、抗抑郁剂、苯二氮卓类药物等在内的医疗干预可以改变肠道微生物组的组成。

精神药物

此外,研究了精神药物对40名焦虑症和/或重度抑郁症患者胃肠道菌群的影响。在其队列研究中,研究人员得出结论,抗精神病药物降低了胃肠道微生物组α多样性。这些研究人员确定抗精神病药物的剂量与这些患者的α-多样性呈负相关

已经进行了多项体外研究,以评估非抗生素药物的抗菌活性,所有这些药物都具有抗菌活性,可能通过与特殊分子靶相互作用影响中枢神经系统功能。

其他报告显示抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、氟西汀、舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀对芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、假单胞菌和葡萄球菌菌株具有抗菌活性

在最近的一项研究中,作者测试了不同类别的抗抑郁药对12种肠道菌群共生细菌菌株的抗菌活性。大多数被检查的抗抑郁药对被检查菌株的生长具有相当大的浓度依赖性抑制作用。此外,在对雄性BALB/c小鼠肠道微生物群的体内研究中,作者发现与对照组相比,地昔帕明可增加β-多样性并降低丰富度

这些作者还发现,在补充了地昔帕明的小鼠模型中,Adlercreutzia、瘤胃球菌和未分类的α-变形杆菌的数量减少三环类抗抑郁药,包括阿米替林,也被证明对致病细菌菌株,如芽孢杆菌属、葡萄球菌属和霍乱弧菌具有体外抗菌活性,而丙咪嗪分别对小肠结肠炎耶尔森菌和大肠杆菌具有生长抑制作用。

在一项老年住院患者队列研究中,研究了精神药物对肠道微生物群组成的影响。在受试药物中,与PPI和抗抑郁药相比,抗精神病药物与微生物群落α多样性的负相关性最高

在另一项对双相情感疾病受试者的调查中,非典型抗精神病药物(APP)治疗与女性的微生物多样性降低相关,但与APP治疗的男性患者无关。在这一队列中,服用APPs的患者,其衣原体科和阿克曼氏菌的数量分别显著增加和减少

在针对40种肠道共生菌代表的1000多种药物的大规模体外筛选研究中,据报道,24%的受试药物对至少一种细菌菌株表现出生长抑制。这些药物对相当相似的物种模式具有抗菌活性,表明直接抗菌活性可能是其药理作用的一部分,不应将其视为副作用。因此,迫切需要评估精神药物对胃肠道菌群的潜在影响。

阿片类药物

肠-脑轴的双向方面也反映在这样一个事实,即肠道神经胶质细胞的 GDNF 等分泌因子也通过粘膜免疫系统的成熟以及通过加强上皮紧密连接功能来调节微生物稳态。阿片类药物介导的 GDNF 表达降低也与肠道通透性增加和肠粘膜表面免疫监视改变有关。这些因素有助于维持阿片类药物治疗观察到的促炎环境,导致下游阿片类药物相关的合并症,如阿片类药物耐受、依赖和戒断。

Jalodia R, et al., J Neuroimmune Pharmacol. 2022

此外,来自肠神经元的神经元介质(例如,VIP、ACh、NO)的阿片类药物抑制释放会导致胃肠道分泌减少、水和电解质吸收增加、蠕动减少,从而导致阿片类药物诱导的便秘,进一步导致微生物群失调。总之,虽然 OUD 的药物治疗是可用的,但它们并非对所有患者都有效。

益生元

根据国际益生菌和益生元科学协会(ISAPP)的说法,“益生元是指宿主微生物群体专门利用的、对健康有益的非活性食品成分。”作为益生菌补充的替代品,益生元可用于调节肠道菌群。

这组化合物通过其影响胃肠道健康的能力进行鉴定,包括不可消化低聚糖(NDO)、母乳低聚糖(HMO)和可溶性可发酵纤维。尽管益生元疗法在增强有益细菌(如双歧杆菌和乳酸杆菌)方面具有潜力,但只有少数研究检测了这些化合物对人类和动物肠道菌群的有益影响。对低聚半乳糖和低聚果糖或其组合对雄性小鼠的作用的研究表明,这些化合物具有抗抑郁、抗焦虑作用,并逆转慢性应激的作用。

在一项安慰剂对照临床试验中,服用N-乙酰半胱氨酸8周后,自闭症婴儿的易怒性和重复行为有所下降。此外,补充商业益生元药物B GOS(Bimuno)和限制性饮食可改善自闭症儿童的行为,这可能是由于乳酸杆菌和双歧杆菌含量较高。

最近的一项研究还表明,益生元乳果糖可以通过自噬和抗炎途径改善阿尔茨海默小鼠模型的认知缺陷。因此,这些发现似乎表明益生菌和益生元是神经系统疾病的有效治疗选择。然而,考虑到仅仅是相关性并不一定表明因果关系,需要进行额外的调查以详细了解潜在的机制。

益生菌

健康个体和患者肠道微生物群组成和功能的变化已被确定为各种神经系统疾病。人们已经认识到,饮食可以影响微生物组成,改变肠-脑轴的功能。多种治疗干预措施已用于治疗肠道微生物群落失调,恢复肠道微生物群落平衡,改善神经系统疾病的临床结果,包括使用益生菌。

益生菌在普通食品和药片中的应用越来越流行。益生菌主要由双歧杆菌和乳酸产生菌组成,例如乳酸杆菌。越来越多的证据表明,益生菌合成的代谢物是饮食诱导的宿主-微生物相互作用的基本介质。此外,一些肠道细菌种类,如拟杆菌、梭菌、双歧杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌和瘤胃球菌,可产生多种色氨酸分解代谢产物,包括吲哚、3-甲基吲哚、吲哚乙酸(IAA)、色胺等。

新出现的数据表明,微生物组衍生的色氨酸分解代谢影响宿主健康。已经证明,这些代谢物可与AhR结合,从而激活免疫系统,改善肠道屏障功能,刺激胃运动活动(以及胃肠激素的分泌),发挥全身或局部抗氧化、抗炎作用,并可能调节肠道微生物组和代谢组。

据报道,由共生微生物群合成的色氨酸分解代谢物可诱导小胶质细胞AhR激活,抑制NF-kB信号、VEGF-B和TGF-α的激活。此外,AhR在树突状细胞中高度表达,控制分化和功能。树突状细胞中维甲酸、犬尿氨酸和AhR驱动的细胞因子的产生增强T-reg细胞的分化,抑制EAE作为多发性硬化动物模型的发展。

AhR信号在肠道和大脑中的作用

Gwak MG, et al., Immune Netw. 2021

星形胶质细胞在炎症介导的神经退行性变中发挥关键作用,发挥神经毒性作用,激活和招募与中枢神经系统发病机制有关的其他细胞。据报道,在EAE和多发性硬化动物模型中,星形胶质细胞的转录谱显示AhR表达上调。

最近的研究得到了几种神经系统疾病相关临床证据的支持,证明越来越重视使用益生菌和益生元来调节胃肠道微生物群。

使用小鼠模型进行的几项研究表明,益生菌的施用可有益于几种神经系统疾病(如自闭症、癫痫和阿尔茨海默),从而改善认知结果。然而,关于益生菌给药对人类神经功能障碍的有效性,临床证据仍然很少。

对几名患有焦虑和胃肠道症状的3-12岁自闭症儿童进行的调查发现,使用名为Visbome的特殊配方,包括八种不同的益生菌菌株,主要是乳酸杆菌,是安全的,并导致保留乳酸菌患者的自闭症和胃肠道症状的健康改善。

此外,当使用益生菌治疗人类神经退行性疾病(包括阿尔茨海默)时,已经发现了有希望的结果。首先,据报道,植物乳杆菌能够改善阿尔茨海默小鼠模型的认知能力增加大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。在患有阿尔茨海默的啮齿动物散发模型中,用嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、乳酸双歧杆菌和长双歧杆菌进行Ab注射也发现类似结果。另一项随机临床研究表明,益生菌与鼠李糖乳杆菌GG(ATCC 53103)合用可能减少75名自闭症婴儿的多动症发展,并可能减少神经精神疾病的发展。

证据还表明益生菌对帕金森病患者的影响。最近的一项研究表明,长期服用由六种细菌组成的益生菌可减轻帕金森病遗传小鼠模型的运动损伤,并对多巴胺能神经元具有神经保护作用。

合生元

合生元是指益生元和益生菌的混合物,其中益生元有利于益生菌微生物的生长和代谢,提高其生存能力和效益,通过增加胃肠道中有益微生物的丰度来影响宿主。

合生元中使用的组合必须适当,以支持益生菌微生物在胃肠道中的存活。研究表明,使用合生元比单独使用益生菌或益生元更有效。结果表明,由GOS和包括瑞士乳杆菌和长双歧杆菌在内的多序列益生菌组成的合生元制剂可减少抑郁症症状,并改善重度抑郁症中的色氨酸信号。

随机对照试验中使用含合生元的多序列益生菌和益生元治疗的结果导致帕金森队列中功能性胃肠道症状的改善。婴儿双歧杆菌和低聚糖作为合生元被证明对缓解自闭症中的肠道相关疾病有效。然而,合生元对微生物群-肠-脑轴的影响还需要更多的研究 。

后生元

后生元,也称为代谢、生物原或CFSs(无细胞上清液),由细菌发酵代谢产物和从活细菌中获得或在细菌细胞裂解后释放的可溶性因子组成,如短链脂肪酸、酶、AMP、磷壁酸、胞内和胞外多糖、细胞表面蛋白、维生素、血浆素和有机酸。

非活性益生菌paraprobiotics被定义为不可存活或失活的微生物细胞,而一些研究人员将其作为后生物的一个亚组。非活性益生菌是一种结构成分,若给予适量,可能会触发宿主的生物活性。

灭活可通过各种方法实现,如物理(热灭活益生菌、紫外线照射或超声波)或化学方法。生物活性化合物,如肠道肽,是细菌与宿主相互作用的结果,被认为是益生元。热灭活副干酪乳杆菌PS23缓解了皮质酮诱导的焦虑样表型改善了海马和前额叶皮质中的多巴胺水平

关于大脑健康,对患有心理社会应激的小鼠进行短链脂肪酸组合(乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)治疗的研究显示了抗焦虑作用。

粪便微生物群移植

根据最近发现的微生物干预在调节肠道失调引起的神经系统疾病方面的潜力,粪便微生物群移植(FMT)似乎是一种有希望的治疗策略。

这种相对较新的治疗方法包括从健康粪便样本捐赠者及其微生物和代谢物转移到接受者。这种方法目前被用于治疗艰难梭菌感染,与抗生素治疗一起使用。

通过FMT,健康微生物群通过繁殖自我替换,并产生生物活性代谢物。口蹄疫是通过使用内窥镜、灌肠和冷冻干燥材料口服喂养来完成的。该方法的潜力已被用于治疗帕金森病、自闭症和多发性硬化症等神经系统疾病。这种方法的优点之一是没有明显的副作用报告,即使在高危患者中也被认为是安全的。

在最近一项关于自闭症小鼠的研究中,评估了体外培养的肠道微生物移植(GMT)的效果,该移植显著减轻了小鼠的焦虑样行为。在另一项研究中,对接受FMT自闭症患者进行了结肠镜检查,结果证明自闭症相关症状显著改善,他们的肠道微生物群改变为健康状态。然而,需要更多的研究来进一步阐明FMT对自闭症患者的影响。

在动物模型中对阿尔茨海默进行了大量研究,但没有对人类患者进行具体研究。对阿尔茨海默小鼠模型的研究结果表明,认知功能障碍与肠道微生物群组成的变化有关;因此,通过FMT对该微生物群进行修饰被证明能有效缓解阿尔茨海默患者的认知功能障碍。许多关于FMT的神经系统疾病的研究已经完成,许多试验正在进行中。因此,很快就会有大量证据。

通过治疗性微生物干预调节肠道微生物群

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

其他(食物及补充剂)

改善肠脑轴的食物

食物已被证明可以改善肠脑功能。其中许多含有精神生物化合物,包括:

Omega-3 脂肪

存在于油性鱼类和亚麻籽中,已被证明可以改善青春期和成年期的微生物群多样性。这可以降低患精神分裂症和抑郁症等脑部疾病的风险

发酵乳制品

如酸奶和奶酪中发现的各种益生菌菌株。这些已被证明可以调节大脑活动。

富含纤维的食物

如水果和蔬菜、全谷物和坚果。这些含有益生元纤维,可降低皮质醇水平并改变情绪偏见。

富含多酚的食物

肠道菌群失调导致肠上皮黏膜屏障和血脑屏障通透性增高,并通过肠-脑轴的免疫、内分泌和肠神经途径影响阿尔茨海默的发生发展。多酚类化合物可能通过上述机制发挥防治阿尔茨海默的作用。

详见:肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

食用蘑菇类

香菇含有大量的维生素B6。因为维生素 B6 会影响血清素和神经递质的产生,所以健康的 B6 水平与积极的情绪和自然地减轻压力有关。

在动物研究中,它也被证明可以有效治疗抑郁症等情绪障碍。

坚果

如杏仁、腰果、核桃和巴西坚果。研究表明,食用这些会提高血清素的水平,血清素是一种让人感觉良好的化学物质,血清素降低,人会感到沮丧。

富含酪氨酸的食物

如杏仁、蛋鱼和鸡肉,富含酪氨酸,酪氨酸是一种能提高大脑多巴胺水平的氨基酸。

其他:

L-苏糖酸镁

镁对大脑至关重要,它是制造许多参与大脑功能的酶的必要辅助因子。它对于维持和发展突触之间的联系也至关重要,突触是学习和记忆的核心任务。大脑和脑脊液中高水平的镁与阿尔茨海默病和大脑衰老的发病率降低有关。补充剂 L-苏糖酸镁比其他镁形式更有效地通过血脑屏障,并且不会引起消化不良。

维生素 D3 和 维生素 K2

血清维生素 D 高水平对于维持大脑健康降低阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病导致的认知障碍风险极为重要。维生素 D 的抗炎和抗氧化特性也很重要。

相反,低维生素 D 会导致大脑中的钙含量增加,这与抑郁症有关,并且会导致表征痴呆的淀粉样蛋白斑块增加。

维生素 D 与维生素 K 协同作用以调节钙并防止其在软组织中积累,例如滋养大脑的血管

补充剂应包括最易吸收的胆钙化醇(维生素 D3)形式的维生素 D,以及甲基萘醌(维生素 K2)形式的维生素 K,以帮助调理肠道。这种组合对预防血管钙化最有效。

姜黄素

姜黄根中的活性化合物姜黄素使咖喱粉呈现鲜艳的黄色。姜黄素激活 Nrf2 抗氧化信号通路,开启参与解毒和消除自由基的基因。

在大脑中,姜黄素补充剂具有强大的抗炎和抗氧化特性。姜黄素还通过抑制淀粉样蛋白的形成来帮助预防痴呆。姜黄素补充剂可以显著提高 BDNF(脑源性神经营养因子)的血清水平。BDNF 在保护现有神经元和刺激新神经元生长方面发挥着重要作用。

高水平可以帮助预防认知障碍,并有助于从脑震荡和脑损伤中恢复。

肠道微生物群不仅与消化吸收相关,还与大脑密切相关,从而影响各类神经系统疾病,如常见的自闭症、抑郁症、精神分裂症等。改善肠道健康后,通过肠脑轴的连接减少全身炎症,同时也改善心理健康。在现代社会普遍压力较大的情况下,注意减压的同时更不能忽视肠道健康。

主要参考文献:

Li XJ, You XY, Wang CY, et al. Bidirectional Brain-gut-microbiota Axis in increased intestinal permeability induced by central nervous system injury. CNS Neurosci Ther. 2020;26(8):783-790. doi:10.1111/cns.13401

Deidda G, Biazzo M. Gut and Brain: Investigating Physiological and Pathological Interactions Between Microbiota and Brain to Gain New Therapeutic Avenues for Brain Diseases. Front Neurosci. 2021;15:753915. Published 2021 Oct 12. doi:10.3389/fnins.2021.753915

Gwak MG, Chang SY. Gut-Brain Connection: Microbiome, Gut Barrier, and Environmental Sensors. Immune Netw. 2021;21(3):e20. Published 2021 Jun 16. doi:10.4110/in.2021.21.e20

Sorboni SG, Moghaddam HS, Jafarzadeh-Esfehani R, Soleimanpour S. A Comprehensive Review on the Role of the Gut Microbiome in Human Neurological Disorders. Clin Microbiol Rev. 2022 Jan 5;35(1):e0033820. doi: 10.1128/CMR.00338-20. Epub ahead of print. PMID: 34985325; PMCID: PMC8729913.

Suganya K, Koo BS. Gut-Brain Axis: Role of Gut Microbiota on Neurological Disorders and How Probiotics/Prebiotics Beneficially Modulate Microbial and Immune Pathways to Improve Brain Functions. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7551. Published 2020 Oct 13. doi:10.3390/ijms21207551

Jalodia R, Abu YF, Oppenheimer MR, Herlihy B, Meng J, Chupikova I, Tao J, Ghosh N, Dutta RK, Kolli U, Yan Y, Valdes E, Sharma M, Sharma U, Moidunny S, Roy S. Opioid Use, Gut Dysbiosis, Inflammation, and the Nervous System. J Neuroimmune Pharmacol. 2022 Jan 7. doi: 10.1007/s11481-021-10046-z. Epub ahead of print. PMID: 34993905.

Morais LH, Schreiber HL 4th, Mazmanian SK. The gut microbiota-brain axis in behaviour and brain disorders. Nat Rev Microbiol. 2021 Apr;19(4):241-255. doi: 10.1038/s41579-020-00460-0. Epub 2020 Oct 22. PMID: 33093662.

膳食多酚与肠道微生物群的互作对人体健康的影响

谷禾健康

在过去的 20 年中,膳食(多)酚类化合物作为具有预防慢性疾病的抗氧化剂受到了关注。而临床试验中证据很弱,主要因为个体间的差异很大。多酚的生物利用度低(5%–10% 被小肠吸收)。这些化合物的生物利用度严格取决于肠道微生物的酶促机制

最近,鉴定参与肠道多酚转化的细菌越来越受到关注。已经表征了几种催化酚类物质代谢的菌群及其分解代谢途径。大多数描述的参与多酚转化的属是双歧杆菌、拟杆菌和厚壁菌。微生物会受到外部因素(例如饮食、药物和体育锻炼)、宿主的地理分布和个体差异的影响。肠道微生物群组成的年龄相关变化可能会影响某些营养素的生物利用度,包括其代谢活性介质。

特定的代谢型会产生对健康影响的生物活性代谢物代谢型还可以反映肠道微生物群的组成和代谢状态,并且可能是通过肠道微生物群介导的潜在多酚健康影响的生物标志物。

基于最近的研究成果,本文将综合介绍膳食多酚以及其生物利用转化与肠道菌群的互作对人体健康的影响,为我们如何结合肠道微生物群选择和摄入膳食多酚提供一些视野。

01 膳食多酚及其有益作用

膳食多酚是一组生物活性植物化学物质,主要存在于各种水果、蔬菜、种子、草药和饮料(啤酒、葡萄酒、果汁、咖啡、茶和巧克力)中,少量存在于干豆类和谷物中。食物中,这些化合物具有多种生态作用,从抵御生物和非生物压力因素到界内交流

基于中心吡喃环的氧化态将黄铜类细分为几个亚类

类黄酮类黄酮主要是黄烷醇、黄酮、花色素、黄烷酮、黄酮醇和异黄酮

非类黄酮

非黄酮类化合物主要类别是酚酸,可细分为苯甲酸衍生物,例如没食子酸和原儿茶酸,肉桂酸衍生物,包括香豆酸、咖啡酸、阿魏酸

第二个主要组主要由芪类组成,白藜芦醇是主要代表,以顺式和反式异构形式存在。另一个重要的非黄酮类化合物是由两个苯丙烷单元氧化二聚产生的木脂素

黄烷醇是食物中最常见的类黄酮形式,其最丰富的来源是洋葱、西兰花、茶、苹果、红酒、蓝莓、杏仁和开心果

黄烷酮丰富的食物包括橘类水果,如柠檬、葡萄柚和橙子

花青素是存在于红色水果和蔬菜(例如覆盆子、接骨木莓、草莓、石榴、卷心菜、红洋葱)中的水溶性黄酮类化合物。黄酮来源的有针叶樱桃、杏、橄榄油、蜂蜜、苹果、木瓜和芒果

异黄酮是主要存在于豆科植物中的生物活性化合物,少量(浓度低于 0.1 毫克/千克)存在于杏、干枣、醋栗、芒果、李子、新鲜椰子和芝麻,而发现二苯乙烯存在于葡萄、红酒和浆果中。

红色、深色水果和蔬菜,如草莓和黑莓、黑萝卜、洋葱和茶,是也是酚酸的重要来源。

红葡萄酒中常含有芪,豆制品中常含有异黄酮。 亚麻籽和芸苔属蔬菜中含有大量木脂素; 其他,如松脂醇、落叶松脂醇通常也存在于许多食物中。

Davinelli S &Scapagnini G. Biofactors. 2021

肠道-甲状腺轴如何影响健康

谷禾健康

现如今,甲状腺疾病的发病率逐年递增,而女性更是甲状腺疾病的重灾区,据统计,每八名女性中就有一人患有甲状腺疾病。而甲状腺问题和肠道问题往往是齐头并进的。

本文我们将探讨肠道与甲状腺联系背后的科学事实,并提供有用的干预措施,助你走上改善肠道和甲状腺健康的道路。

01 甲状腺及其功能

甲状腺是位于颈部底部的一个小而重要的内分泌腺。

甲状腺如何参与调节新陈代谢?

甲状腺的工作是确保体内的细胞正常工作,通过激素来发送信息到每一个细胞。它生产两种重要的激素,分别是T4和T3(具体意思见本节末“名词小讲堂”),激素的工作是指导体内的细胞工作,何时该消耗氧气养分,从而维持体内新陈代谢的过程。

人体内的每个细胞都有这些激素的受体,甲状腺的作用包括:

同时呢,甲状腺也是受约束的,它何时发送信息是脑部的垂体监控着的,垂体会感受血液中的激素含量高低,以促甲状腺激素(TSH)的形式发出指示。可以看到,这是一个精密运作的系统。

然而,甲状腺激素的产生、转化和摄取过程非常复杂,如果任何一步出错,就会出现甲状腺功异常的症状。

甲状腺过度活跃——甲亢

甲状腺过度活跃,发出太多激素时,就会出现甲亢,新陈代谢就会加快,表现为心率过快,持续饥饿,体重下降,出汗,焦虑,难以入睡

甲状腺活动不足——甲状腺功能减退症

甲状腺活动不足时,就会出现甲状腺功能减退症,也就是甲状腺发出激素太少,没有足够的量去唤醒体内细胞,新陈代谢减慢,表现为体重增长,怕冷,关节肿大,感觉忧郁

名词小讲堂:
促甲状腺激素释放激素 (TRH):这种激素在下丘脑中产生,它向垂体发出信号以产生多少促甲状腺激素 (TSH)。
促甲状腺激素(TSH):由垂体产生,TSH 刺激甲状腺产生甲状腺激素 T4 和 T3。TSH 水平升高可能表明甲状腺功能低下。需要注意的是,并非所有甲状腺功能减退症患者都符合这种模式。如果甲状腺激素水平低,TSH 水平低也可能表明存在问题。
甲状腺素 (T4) 和三碘甲状腺原氨酸 (T3):统称为“甲状腺激素”,T4 和 T3 由甲状腺产生。T4 是甲状腺激素的非活性形式,必须先转化为 T3,然后身体才能使用它。
总 T4 和 T3:它们与蛋白质载体结合,可以在血液中循环
游离 T4 和 T3:它们与载体分离,可以与细胞受体结合并发挥其功能 。
甲状腺结合球蛋白 (TBG): TBG 是与 T4 和 T3 结合并通过血液运输这些激素的蛋白质载体。过多的 TBG 会导致游离 T4 和 T3 水平降低。
甲状腺抗体:在自身免疫的情况下,这些抗体会攻击并损害甲状腺。我查看甲状腺过氧化物酶 (TPO) 抗体 (Ab)和甲状腺球蛋白 (Tg) Ab。这些抗体可以在临床甲状腺功能减退症发生前数年出现,因此及早发现它们尤为重要。

02 肠道影响甲状腺

目前研究表明,良好的甲状腺健康始于肠道。随着我们对肠道微生物群的了解不断加深,可以看到研究表明,生活在人体内的微生物群在甲状腺功能减退症和自身免疫性甲状腺疾病中发挥着重要作用。

甲状腺疾病,例如桥本甲状腺炎或甲状腺功能减退症,通常与不孕症、荷尔蒙失衡、体重增加、疲劳或焦虑等症状有关。

肠道微生物群与五种癌症的相互作用:致癌 -> 治疗 -> 预后

谷禾健康

肠道微生物群在癌症中发挥免疫调节和抗肿瘤作用,肠道微生物失调可诱导有毒代谢物的释放,并在宿主体内表现出促肿瘤作用。肠道微生物群也能调节标准化疗药物和天然抗癌药物的疗效

本文列举5种常见的癌症(结直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌),以及肠道微生物群在癌症中的复杂作用。

肠道微生物群与癌症发病的关系概览

K. Jaye et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology,2021

在进入具体的5种癌症章节之前,我们先来了解一下,微生物群与癌症的关系。有研究人员将微生物群和癌症之间的关系分为三个层次: 一级、二级和三级相互作用

01 微生物群与肿瘤微环境的一级、二级和三级相互作用

K. Jaye et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology,2021

一级相互作用(主要)

主要的相互作用考虑了肿瘤微环境和微生物群之间的直接联系。几项体内和体外研究主要从两个方面支持了这种关系:

a) 肠道微生物群可通过生物失调导致致癌

b) 肠道微生物可通过调节肿瘤活性干扰化疗药物的疗效

二级相互作用(次要)

次要的相互作用考虑了组织或器官系统的微生物群和同一大体分区内的肿瘤之间的联系。这种相互作用水平有助于识别用于筛选不同癌症类型的潜在生物标志物。特别地,来自局部组织或器官环境的次级微生物群可包含来自肿瘤微环境和初级微生物群落的痕迹,其可用作癌症的生物标志物;但这些诊断过程往往很复杂。

三级相互作用

肠道微生物群和肿瘤之间的三级相互作用解释了位于体内不同部位的肿瘤上的微生物群的影响。对这种相互作用水平的研究对于确定生理上遥远的微生物种类和感兴趣的肿瘤之间的关系具有重要意义,这对于确定癌症患者中潜在治疗选择的功效也具有临床相关性。

这些三级相互作用可以通过以下方式影响癌症:

  • 调节化疗的功效和毒性
  • 修饰免疫系统
  • 产生调节激素或宿主代谢的代谢物(所述代谢物可以影响癌症表型和/或结果 )

肠道微生物群可以通过启动代谢过程(包括水解和还原)来调节口服药物代谢,这直接影响药物毒性,并可以增强或抑制药物活性。微生物群与肿瘤之间的三级相互作用也可以帮助诊断不同类型的癌症。

肠道微生物群的促肿瘤、抗肿瘤和免疫调节作用

K. Jaye et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology,2021

认识肠道微生物及其与高血压的关系

谷禾健康

肠道的内部环境作为外部环境和宿主之间的接口,不断受到宿主的消费习惯的挑战。在管腔一侧,微生物能够附着并定植于该空间,而在宿主一侧,胃肠道充当体内免疫细胞的最大隔室。

从解剖学上讲,肠道由不同的部分组成。十二指肠,空肠和回肠代表小肠(SI),它比由结肠和直肠组成的大肠(LI)占据更多的物理空间。与人类相比,啮齿动物的盲肠增大,盲肠囊是连接小肠和大肠的盲端囊。在小鼠中,盲肠充当了共生微生物的大贮藏库,这些微生物参与了无法通过其他方式裂解的纤维的发酵。  盲肠在小鼠中的作用很重要,因为它是短链脂肪酸(SCFA)产生的主要途径,去除盲肠会导致胃肠道远端部位炎症的增加 在人类中,该部位微生物的体积远小于小鼠,但该隔室在兼性厌氧发酵中仍起着重要作用。

值得注意的是,共生微生物的组成和丰度在不同的胃肠道区域是不同的,例如,成年小肠中的微生物丰度低(<105个微生物/ mL),在结肠中则增加到1012。小肠和大肠具有独特的生理功能。 虽然十二指肠和空肠参与消化,营养吸收和运动过程,但大肠具有三个主要功能:吸收水和电解质,产生和吸收维生素以及形成和运输排泄的粪便。肠道不断暴露在食物颗粒和食物抗原,生理或机会性微生物群衍生的代谢产物以及其他免疫调节刺激。 胃肠道内的免疫细胞不仅对肠道内的抗原刺激作出反应,而且还显示出扩散到全身的远端器官,表明它们在全系统炎症稳态中的重要性。

微生物无处不在。 他们自我组织,在原本无法居住的生态环境中创建了复杂的生态系统,迅速适应了他们的环境。宿主依赖微生物组实现几种基本的共生功能,例如启动免疫系统和生产必需的维生素,以及从食物中获取能量。 肠道微生物群(定义为人类体内的微生物分类群)现在被认为是内分泌器官,可产生可在宿主中充当效应子的代谢产物,从而触发局部微环境或远端的靶器官系统(如心脏,肾脏,脉管系统)的反应和大脑。

肠腔内壁衬里是抵抗细菌感染的生理屏障,可以与毒素结合。此外,粘液是细菌的营养来源,因此会影响具有在粘液层中生存和扩展能力的微生物的定殖。Akkermansia muciniphila(AKK菌) Citrobacter rodentium (柠檬酸杆菌)能够降解粘蛋白,而后者在纤维缺乏期间会增殖。结肠粘液层完整性的丧失会增加宿主对病原体的敏感性。 在健康条件下,紧密的上皮层可防止病原微生物的入侵,而某些刺激物(如炎症性疾病或西餐)可导致肠道通透性和所谓的肠道渗漏综合征的发展。

随着高通量测序技术和代谢组学的建立以及高性能计算和人工智能的发展,人们逐渐破译生活方式饮食,药物治疗和肠道微生物组之间的相互关系。每个人肠道微生物组随时间推移相对稳定,并与周围环境平衡共存。但是诸如抗生素,肠道感染以及饮食或生活方式变化等扰动都会引起短暂或持续的变化

01 肠道免疫与高血压

在过去的几十年中,实验和临床研究表明,先天性和适应性免疫系统的细胞在高血压,靶器官损害和心血管疾病(CVD)的发病机理中起着关键作用。促炎性效应记忆T细胞和 T辅助细胞亚型T辅助细胞17(Th17;产生IL-17)和1型辅助细胞(产生IFN-γ)促进高血压和心血管靶器官损伤,而调节性T细胞(Tregs)通常产生大量的抗炎性IL-10可以减轻血管,心脏和肾脏的损害

此外,γδT细胞和髓样来源的抑制细胞在高血压的发病机理中也起着重要作用。 已经证明可以改变几种T细胞亚型激活状态的树突状细胞会增加盐反应性高血压,并提示其在菌群失调与血压(BP)之间的相互作用中发挥作用。

细菌可以直接或通过其产生的代谢产物与参与心血管的不同免疫细胞发生反应。例如,分段丝状细菌或Bifidobacterium adolescentis(青春双歧杆菌)可诱导Th17细胞,而Lactobacillus murinus(鼠乳杆菌)及其色氨酸代谢产物吲哚3乳酸则可抑制Th17细胞。 和SCFA丁酸盐是结肠中Treg的杰出诱导剂。

图  肠道微生物与宿主免疫相互作用

在宿主和微生物组方面均可发现肠道空间变异性。内腔和组织相关内容的相对水平在此处进行了说明,表明这两种功能的区域专业化。 已知肠道中的内腔含量在微生物负荷,微生物种群以及所产生的微生物产生的代谢产物方面有显着差异。尽管在整个胃肠道中的种群和区域规格都受到微生物的影响, 根据管腔内物质含量的变化,宿主免疫系统同样具有区域特异性。

这里显示的是免疫细胞,这些细胞在免疫稳态过程中表现出空间动态。  

02 肠道菌群与高血压

高血压的发病机制涉及多种因素,包括遗传、环境、激素、血液动力学和炎症等。越来越多的证据表明,肠道微生物群在高血压的发生和发病机制中起着重要作用。胃肠道是人体内最大的免疫细胞库,代表着环境和宿主的交汇点。因此,生活方式因素的形成和调节的微生物组,影响着高血压疾病形成和发生的风险。一个被广泛研究的例子是膳食纤维的消耗,能导致短链脂肪酸的产生,并有助于抗炎免疫细胞的扩张,从而防止高血压的进展。饮食干预如禁食也被证明通过微生物群影响高血压

图 血压与肠道菌群的关系

摄入的食物被肠道微生物群转化为小的代谢物。食物抗原、微生物产生的代谢物以及微生物本身都有助于免疫稳态。干扰宿主和微生物群之间的共生关系可通过免疫系统直接或间接导致血压变化和相关的心脏、血管或肾脏损害。

在过去的十年中,许多关于肠道微生物组和高血压的作用的证据已积累起来。多项针对人体的横断面研究表明,肠道微生物组与血压或高血压之间存在关联。高血压患者或血压较高的患者,α多样性降低,肥胖,高胰岛素血症和血脂异常也已观察到。 许多人类肠道微生物组研究报告了革兰氏阴性菌群较高的菌群之间的相关性,包括克雷伯菌,副细菌,脱硫弧菌和普氏菌,尽管并非所有研究都能确定这种模式。

来自HELIUS队列研究(城市环境中的健康生活)的研究表明,克雷伯菌属和链球菌属与血压呈正相关。此外,与高血压小鼠相比,从高血压人类供体接受粪菌移植的GF小鼠出现了与其供体相似的肠道菌群,以及8周后收缩压和舒张压升高。它从2个血压正常的供体那里接受了粪菌移植。

此外,还有几种有价值的啮齿动物高血压模型分析了肠道微生物组和血压的作用。自发性高血压大鼠存在失调,与正常血压WKY(Wistar-Kyoto)对照大鼠的微生物群存在显著差异。自发性高血压大鼠的肠道通透性和菌群失调也可能可通过使用降压药治疗大鼠来补救。

肠道微生物组与高血压之间的联系不是物种特异性的。 例如,在小鼠和人类中高盐处理都会减少乳酸杆菌属。  值得注意的是,未治疗的高血压患者中盐的适度降低能够降低血压并改善动脉顺应性。改善的临床结果伴随着8种循环SCFA的增加(包括2-甲基丁酸、丁酸、己酸、异戊酸和戊酸 )。此外,已证明益生菌乳酸菌处理可通过恢复吲哚3乳酸水平(抑制微生物色氨酸代谢)抑制Th17细胞并减轻盐敏感性高血压

已显示,Lactobacillus coryniformis可以改善血管功能和胰岛素敏感性。Lactobacillus(乳杆菌)治疗不仅可以改善心血管疾病,还可以改善实验性自身免疫性疾病的结局。 对益生菌对高血压的作用进行调查的随机对照试验的系统评价表明,如果以足够高的剂量使用至少8周,含乳酸杆菌的益生菌是有效的。

03 饮食方式影响肠道菌群

在人类中,肠道中的核心微生物群落是稳定的,并且仅在响应诸如肠道感染,整体旅行或药物治疗等主要扰动时才发生变化,从而导致肠道微生物组发生短暂或持续的变化。 肠道菌群不仅对某些饮食刺激的比例具有反应性,而且还可能在时空环境中做出反应。

目前,我们对特定饮食变化影响炎症,自身免疫和心血管疾病易感性的确切机制的理解还很模糊。 使用经过微生物组组成和功能训练的机器学习算法可提供令人兴奋的机会,以促进更好地预测对营养刺激的反应。

新兴的研究表明,饮食因素(高盐或高纤维)和生活方式干预盐分限制或热量限制)会影响微生物群落的结构和功能,这对免疫细胞活化和血压具有重要意义。西方人的生活方式通常涉及每天进食几顿主餐,并导致细菌多样性下降,某些食物喂养细菌的过度生长,以及随之而来的其他食物为底物的细菌的抑制。因此,菌群产生的代谢产物发生了转移,从而促进了炎症,最终可能导致肥胖症和动脉粥样硬化等疾病的发展。

从历史上看,餐食通常是新鲜烹制的,但如今,人们更经常食用通常含盐量更高加工食品。这种生活方式通常会导致较高的盐摄入量 而不是医学指南或专家的建议。为减少心脏代谢疾病的风险,通常应节食健康的饮食和运动。 大多数建议的重点是将富含饱和脂肪,糖,盐和卡路里但纤维含量低的西方饮食改变为更健康的地中海式阻止高血压饮食方法,以实现最佳营养,平衡和降低盐摄入量,尽管合规性是一个重大挑战。

04 微生物群衍生短链脂肪酸

SCFA是最典型的微生物群代谢产物之一,它是在不易消化的纤维发酵过程中产生的。 乙酸,丙酸和丁酸是3种高丰度的SCFA。 膳食纤维是由≥3种单体组成的膳食碳水化合物的统称,如非淀粉多糖,抗性淀粉,菊粉,果胶,β-葡聚糖和低聚糖。 这些纤维状化合物中的大多数都被拟杆菌、厚壁菌和放线菌门微生物消化。Bifidobacterium adolescentis, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii ,Ruminococcus bromii 通常在大肠中定居,并具有消化纤维以生产SCFA的

大肠的丙酸和丁酸水平比小肠高约4倍。SCFA在结肠中迅速吸收,而丁酸在很大程度上被用作向结肠上皮细胞提供能量的燃料。肠道SCFAs与门静脉血相比要高得多,而门静脉SCFAs较高,其次是肝脏血液,外周血最少,这表明SCFAs基本上被肝脏吸收。肝中丙酸的摄取是糖异生,脂肪生成的前体,以及蛋白质合成,而乙酸盐进入循环系统并被多个组织代谢,并且是胆固醇合成的底物。

SCFA可以与G蛋白偶联受体Gpr41(G蛋白偶联受体41),Gpr43( 小鼠中的G蛋白偶联受体43),Gpr109a(G蛋白偶联受体109 A),Olfr558(嗅觉受体558)和Olfr78(嗅觉受体78),也称为FFARs(游离脂肪酸受体)。FFARs存在于各种组织中,包括血管和肾脏,并参与调节丙酸、乙酸和丁酸的血管反应性。

Gpr41和Olfr78似乎都参与了血压的调节,尽管它们似乎促进了相反的作用。Olfr78激活后会诱导肾素分泌。与此相符的是,Gpr41敲除小鼠为高血压,有趣的是,醋酸盐以前曾用于血液透析缓冲液,但由于其降压作用而被大量废弃,这与SCFA在大多数情况下降低血压的观点一致。

纤维本身已被建议在一定程度上塑造微生物组成

关于血压,纤维的刺激作用增加了SCFA生产者Faecalibacterium prausnitziiEubacterium rectale以及乳杆菌属的丰度。一项具有里程碑意义的研究表明,与传统上纤维含量高的未加工饮食的非洲儿童相比,食用西方饮食的欧洲儿童SCFA水平显着降低FirmicutesBacteroidetes(F/B)比率高。自该研究以来,高F/B比率通常被用作肠道生态失调的替代指标,虽然也已知一些Firmicutes细菌产生有助于健康微生物组的微生物代谢物。

同样,实验工作通常依赖于F/B比作为疾病标志物。自发性高血压大鼠和易中风的自发性高血压大鼠显示F/B比率增加,这支持了这可以作为肠道生态失调的标志物的概念。

05 血压和短链脂肪酸

各种实验或临床研究已证明益生元高级纤维或后生SCFA治疗对血压的影响。研究报道丙酸在麻醉小鼠中诱导了急性的剂量依赖性降血压反应,这是由Gpr41介导的。益生元纤维不仅可以预防心血管疾病,而且这些营养素的缺乏可能是导致高血压和心血管疾病的危险因素。 还发现在低纤维饮食中添加益生元乙酸盐,丙酸盐或丁酸盐可改善血压并减少靶器官损害

此外,GF小鼠的粪菌移植表明,与抗性淀粉相比,饮食中的肠道微生物组缺乏抗性淀粉。高纤维情况不仅在血管紧张素II攻击后导致较高的血压,而且还导致了心脏和肾脏损害的发病机制。

德国一项研究测试了在有和没有动脉粥样硬化的高血压小鼠中口服丙酸治疗的特性。在这两种模型中,丙酸治疗均能降低全身和局部炎症反应,血压以及心脏损害。丙酸的治疗作用是由Treg细胞介导的。但是该研究指出丙酸的降血压作用不是急性的,而是随着时间的推移而发生,提示SCFA的抗炎特性间接促进了血管表型的改善。Th17细胞和Th17与Treg的平衡介导SCFA在血压调节中的作用。

关于SCFA在血压中的作用的人类研究非常少见。对微生物群组成和高血压的一些研究表明,SCFA的生产者为Ruminococcaceae spp,RothiaRoseburia spp. 与较低的血压相关。

在一项小型干预试验中,生物素丁酸酯(600 mg / d),益生素菊粉(10 g / d)以及这两者的组合均降低了代谢综合征患者的舒张压。在HELIUS队列中,将机器学习算法应用于微生物组数据可确定Roseburia spp解释对血压的最大绝对影响,甚至在调整混杂因素(包括使用药物)后,丰度也使收缩压降低4.1 mmHg

相反,血压较高的患者的粪便SCFA水平较高。这种正相关与以前的研究一致,但似乎与血压与胃肠道内微生物SCFA生产者之间的负相关性相矛盾。 但是,粪便中的SCFA含量不一定反映肠道内的SCFA含量,而是反映肠道中产生的SCFA含量而宿主无法吸收的

自发性高血压大鼠的实验工作支持了这一观点,表明实验性高血压会减少结肠丁酸对宿主的吸收。此外,AT1(血管紧张素II型1型)受体阻滞剂坎地沙坦(一种经常用于治疗高血压的药物) 已发现自发性高血压大鼠可以增加乳杆菌的丰度和粪便SCFA水平,改善肠道完整性并降低血压。

坎地沙坦治疗改善了重度肥胖受试者肠道中丁酸生成基因的缺失。总之,在HELIUS队列中,基于肠道微生物群组成的机器学习模型分别解释了收缩压和舒张压变异性的4.4%和4.3%。

纤维来源的SCFAs不仅影响血压,而且在其他心血管疾病和自身免疫中也起着关键作用。例如,用醋酸盐,丙酸盐或丁酸盐进行生物后处理可改善急性肾损伤。肾脏保护与局部和全身炎症反应减少,氧化性细胞应激和细胞凋亡。在多发性硬化症动物模型中,T细胞介导的中枢神经系统炎症性疾病丙酸盐增加了肠道和脾脏中抗炎Tregs的频率,这伴随着临床症状的改善。

高纤维摄入量和增加的SCFA浓度也被证明可以保护中枢神经系统。值得注意的是,多发性硬化症患者可以从丙酸盐治疗中获益。短期丙酸盐治疗导致显着和持续的富集功能正常的Tregs,同时1型辅助细胞和Th17细胞同时消耗。此外,补充SCFA或高纤维摄入对类风湿性关节炎(一种关节慢性炎症性疾病)的预后有积极影响。丙酸酯可增加骨量,并且发现SCFA通过增加Treg的数量刺激骨形成。

06 SCFA与免疫系统相互作用

从机制上讲,SCFA可以影响不同的免疫细胞群。 例如,发现丙酸和丁酸处理后中性粒细胞产生的炎性细胞因子较少。丁酸还可以减少氧化应激和吞噬能力。

SCFA通过减少树突状细胞成熟并抑制CD4和CD8T细胞增殖来调节炎症过程。与乙酸盐相反,丁酸盐或丙酸盐通过HDAC(组蛋白脱乙酰基酶)抑制作用影响骨髓前体细胞的树突状细胞成熟。此外,丁酸可促使M1巨噬细胞分泌更少的炎性细胞因子,增加抗炎细胞因子IL-10的分泌。

SCFAs还引起人单核细胞和T细胞中抗炎标记的表达。 例如,丁酸抑制金黄色葡萄球菌刺激的人单核细胞中IL-12的产生并增强IL-10的分泌。

最近,研究证明了丙酸会降低Th17细胞分化的速率。还发现丁酸盐还通过Gpr43增加1型辅助细胞分化细胞中IL-10的分泌,由SCFA驱动的IL-10诱导激活STAT3(信号转导子和转录激活子3)和mTOR(雷帕霉素的机械靶标),从而上调转录因子B淋巴细胞诱导的表达成熟蛋白。

此外,SCFA最深入研究的特性之一是它们在诱导抗炎Treg中的作用。丁酸和丙酸可增加鼠和人Treg的分化并增强其抑制能力。除丁酸外,丙酸(而非乙酸)通过HDAC诱导外周新生Treg细胞形成。值得注意的是,Clostridia梭菌)是共生微生物的主要类别,它介导了诱导性结肠Tregs,这与Clostridium butyricum酪酸梭状芽胞杆菌)诱导Tregs并减少Th17细胞从而减轻实验性自身免疫的症状的发现是一致的

07 禁食:新的血压控制策略

越来越多的证据表明,禁食是控制代谢性疾病和炎性疾病的有效工具。热量限制会影响微生物组的基本原理令人兴奋。 然而,仍然缺乏关于人类的可靠数据。

一项研究关于10天定期禁食对15名健康男性的粪便微生物群的影响。禁食导致LachnospiraceaeRuminococcaceae菌减少。一项小型的人体试验研究表明,斋月禁食影响了健康受试者的微生物组,丰富了一些SCFA生产者

在一项临床研究中,35名代谢综合征患者接受了5天的禁食,然后进行了3周的DASH饮食,也被译为「得舒饮食」,字面意思是防止高血压的饮食方法饮食。

对照组仅接受DASH饮食。禁食后接着DASH饮食降低血压,需要抗高血压药物和干预后3个月的体重,并改变影响SCFA生产者的肠道微生物群。队列对血压反应性的分层显示,空腹组中存在的免疫细胞变化在血压反应者中比在无反应者中更明显。

此外,禁食组的免疫移位与DASH组观察到的变化根本不同。观察到干预后禁食组中血压响应者特异性微生物组的变化(F.prausnitzii,拟杆菌和厚壁菌的富集;放线菌的消耗)。值得注意的是,丁酸盐生产者F.prausnitzii的富集甚至在禁食后3个月仍然存在。血压反应者和无反应者不仅对禁食反应不同,而且在基线时的丙酸合成能力不同。

将机器学习算法应用于基线免疫组或16S微生物组数据,预测模型通过重新分析调查禁食和血压影响队列(Mesnage数据集)证实,队列中显着的长期血压下降预计准确率约为70%,进一步支持这些发现可能是普遍化的想法。重要的是要强调,上述研究建立了微生物组和血压之间的关联,以应对禁食。禁食对许多患者来说是一项艰巨的挑战。能够操纵负责响应禁食的血压变化的机制将具有高临床效用。

禁食是热量限制的一种极端形式,在不同的文化和宗教习俗中起着重要的作用。 大量的热量限制不仅影响宿主的健康和生理,还降低了血压。生活方式和饮食引起的微生物群及其代谢产物的扰动可直接影响上皮细胞和免疫细胞的稳态。但是我们对营养,微生物群和微生物产物,免疫系统与宿主健康或疾病之间的联系仍处于‘婴儿期’。

08

小鼠与人类的差异障碍和转化

宿主-微生物组相互作用对人类健康和疾病显然有影响。模型系统经常用于基础和临床前高血压研究,以研究疾病的发病机制和进展。小鼠和大鼠模型非常有用,可以提供人类队列研究无法获得的信息。然而,在模型系统中研究人-宿主-微生物组相互作用存在许多障碍。

差 异 

01 胃肠生理学和形态学有许多方面,这在人类和啮齿动物物种之间是截然不同的。盲肠可能是人类和啮齿动物不同物种形成的最明显的例子,以及小鼠结肠粘液层的薄度。

02 小鼠和人类对炎症应激物的基因组反应是明显不同的,这可能与宿主特异性或微生物组特异性特征或两者的组合有关。

03 居住在胃肠道的微生物在小鼠和人类之间通常也是不同的。人和小鼠只有约15%的细菌谱系。虽然它们在属或门的水平上可能具有可比性,但物种特异性变化通常在高血压中具有临床重要性。

04 已知在每个微生物进化枝内,成员物种之间共享功能特性的程度例如,厚壁菌作为进化枝特别代谢不一致,当考虑到普遍使用F/B比率作为生态失调的标志物时,这再次提出了一个问题。

05 由于人类微生物组随时间的相对稳定性,实验室小鼠在这方面与人类不同。

06 小鼠和人体免疫组成和建立不同,人类免疫系统的强劲发展,需要接触各种真菌,病毒,微生物等,而GF小鼠与人或大鼠微生物的定殖不会诱导免疫成熟,只有小鼠特异性微生物能够诱导完全的免疫能力。

07 啮齿动物模型的嗜食性已被认为对微生物组具有独特的影响,这可以通过使用单一住房策略来避免,尽管这会诱发小鼠的应激反应,增加一个额外的混杂因素。

许多研究人员试图通过使用人类微生物定殖小鼠或野外捕获的小鼠来规避物种比较问题。这提出了两个重要的挑战,应该加以考虑。

一,存在宿主与其微生物之间相互作用的相互排斥的问题。事实上,这种相互作用的重要性在最近的一项研究中得到了证实,该研究表明GF小鼠与人或大鼠微生物的定殖不会诱导免疫成熟,只有小鼠特异性微生物能够诱导完全的免疫能力。有几点差异在小鼠和人体免疫组成之间注意到,这可能与免疫微生物组轴有关,例如,与小鼠(10%–25%)相比,外周血中性粒细胞的比例约为人类的两倍(50%–70%)。此外,CD8+T细胞在成年人非淋巴组织中的分布远高于无特定病原体的小鼠,这可能对细胞内感染或癌症的进展有影响。

二,尽管野外捕获的小鼠比实验室培养的无特定病原体的小鼠更准确地概括人体生理,可能与临床试验结果的一致性更高,对疾病的抵抗力更强。但是在科研研究和临床上应用大规模野外捕获老鼠的可能性会受到限制。

因此,在未来动物研究中,整个领域的程序标准化,例如使用同窝对照和可能影响微生物组的条件的稳健记录是必不可少的。要注意笼养,用品和饮食等因素可能会对结果产生重大影响。此外,采样时间,地点也尽量一致。

值得注意的是除了不同胃肠道区域的空间动态外,从粘膜和管腔空间取样的微生物组在小鼠和人类中是独特的。由于胃肠道是免疫细胞极化和微生物产生的代谢物吸收的作用部位,许多人质疑粪便取样是否正确研究宿主-微生物组界面的途径。粪便代表该系统的排泄产物。

然而,粪便取样是检查微生物组的最常见和实际适用的方法,特别是对于需要非侵入性方法的纵向研究。粪便的收集无疑有助于我们理解宿主-微生物组的相互作用。尽管怀疑局部产生的微生物副产物的相关性是重要的,特别是影响代谢物对循环的摄取并影响胃肠免疫细胞的活性,但是该隔室的测量是不发达的。在间质液中的作用部位鉴定微生物产生的化合物的能力可能提供对宿主-微生物组动力学的不同观点。

总之,尽管在解释微生物组数据时需要谨慎,但是,高血压中微生物组-宿主界面的研究是一个有前途且正在迅猛加速的研究领域。随着各种技术的进一步发展,针对微生物组领域的以药理学和辅助诊断方式为中心的方案可能会在不久的将来出现。

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掠食性细菌作为活的抗生素对抗感染

谷禾健康

后抗生素时代,当人类对某细菌无可奈何时,何不让细菌对抗细菌?

抗生素已经彻底改变了现代医学,但其有效性受到多重耐药细菌传播的威胁,而目前尚无有效的治疗方法。抗生素耐药性(AMR)通常由不必要的抗生素使用引起,是一种严重的全球健康和经济威胁。

特别值得关注的是,抗生素生产线不断减少,开发中的抗生素数量有限(数量和多样性都有限),以满足当前和预期的患者需求。此外,科学和经济挑战促使许多大型全球制药公司停止其抗生素开发计划,使得对新的感染控制方法的需求更加迫切。因此迫切需要用于治疗革兰氏阴性感染的新疗法。

最近一种潜在的方法是使用活的掠食性细菌。由于蛭弧菌Bdellovibrio bacteriovorus广泛存在于自然界中,而目前也尚没有与蛭弧菌相关的疾病报告,科学家认为有可能围绕它们建立一种安全无害的生物治疗手段,去抗击病原菌的感染。但毕竟蛭弧菌本身也是一种细菌,人和动物的免疫系统如果发现它们,会怎样对待这些“友军”?会增强对蛭弧菌的抵抗力吗?

本文讨论了支持掠食性细菌替代抗生素的可行性的基础科学。

· 掠食细菌—蛭弧菌B. bacteriovorus

蛭弧菌 Bdellovibrio bacteriovorus是寄生于其他细菌(也可无寄主而生存)并能导致其裂解的一类细菌。它虽然比通常的细菌小,能通过细菌滤器,有类似噬菌体的作用,但它不是病毒,确确实实是一类能”吃掉”细菌的细菌。

1962年首次发现于菜豆叶烧病假单胞菌体中,随后从土壤、污水中都分离到了这种细菌。根据其基本特性,命名为Bdellovibrio bacteriovorus

其中,” Bdello”一词来自希腊字,是”水蛭”的意思,”vibrio”意为”弧菌”,而种名”bacteriovorus”是 “食细菌”的意思。“捕食”的对象正落在多出产致病菌的细菌类群——革兰氏阴性菌(如大肠杆菌、志贺氏菌等)中。

蛭弧菌的掠食生活方式

B. bacteriovorus通常会持续3-4 h消耗其革兰氏阴性细菌的猎物。这种掠夺性生命周期是一个复杂的过程,在分子水平上已经开始被理解。最初,B. bacteriovorus识别,附着并进入猎物细胞,对其进入口进行加固,穿越和重新密封。侵袭伴随着猎物细胞的圆形化,稳定的胶质细胞的形成以及猎物细胞的死亡。

同时,通过依次释放一组酶,B. bacteriovorus消化了猎物,并利用所形成的养分库长出了长丝。 单个细丝的同步分裂会产生奇数或偶数个子代细胞,每个子代细胞会产生鞭毛或滑行引擎(取决于条件),然后从死亡的猎物细胞中爆发并开始寻找新的猎物。 根据猎物细胞的大小,以及猎物细菌内部可用的养分,每个细胞平均释放4–6个B. bacteriovorus后代。 尽管被认为是专性的捕食性细菌,但B. bacteriovorus仍可转变为不依赖宿主的生活方式,可以在全培养基上的无菌生长。

为什么蛭弧菌是掠食性细菌?

B. bacteriovorus生命周期和基因组的一些特征决定其成为一种潜在的抗革兰氏阴性细菌病原体的治疗剂。在捕食生命周期中,被捕食细胞在短时间内(<30分钟)被杀死,因此,被捕食者必须快速表达防御手段,以抵抗捕食,这是尚未见到的。

与某些抗生素不同,某些抗生素可引起一连串事件,导致细菌自溶和炎症分子释放,B. bacteriovorus细菌捕食不会导致猎物的最初溶解,因为在溶解之前,猎物的内容物是从稳定的蛭质体结构内消耗的。此外,没有单一的受体识别和附着猎物。在猎物入侵后,在数量和功能多样性方面,具有潜在遗传冗余的猎物破坏酶都出现了上调,这表明简单的猎物对B. bacteriovorus捕食的抵抗不太可能发生。

蛭弧菌对宿主会有哪些影响

为了实现B. bacteriovorus的治疗潜力,必须在生物学相关系统中充分表征其对革兰氏阴性病原体的捕食性。 这种表征还必须同时解决诸如宿主反应,毒性,炎症,组织损伤或伤口愈合抑制等问题。

其中一些问题已通过体外细胞培养和体内动物模型解决,评估了掠食性细菌对免疫系统各个组成部分以及整个宿主的影响。 许多人类细胞系,包括角膜-上皮细胞,血液单核细胞,巨噬细胞,肾上皮细胞,肝上皮细胞和脾单核细胞,已经暴露于不同的捕食性细菌中,测定了不同暴露的时间范围、持续时间(2至24小时),下促炎和抗炎细胞因子水平。

已知可响应细菌外膜脂多糖(LPS)而被刺激的细胞因子,是宿主抵抗病原体所必需的。 这些研究表明,尽管B. bacteriovorus在免疫反应方面并不沉默,但暴露后产生的炎性细胞因子水平可忽略不计或很低。 B. bacteriovorus不像同时检测到革兰氏阴性病原体那样具有免疫刺激性,这可能部分是由于其独特的脂质A结构以及它拥有带鞘的鞭毛

额外的细胞活力成像,细胞毒性测量以及暴露于掠食性细菌后对动物和人类培养细胞形态变化的评估初步表明,B. bacteriovorus对人细胞无毒,尽管还需要进行更多的研究。  Raghunathan及其同事使用人类巨噬细胞系(U937细胞)研大量掠食性细菌能够在细胞内存活长达24小时,从而确定了一段持久性和潜力捕食细胞内病原体的能力。

另外,通过在药理学抑制剂存在下进行吸收实验,证明了宿主肌动蛋白细胞骨架的作用及其在B. bacteriovorus吸收中的重排。B. bacteriovorus最终通过吞噬体途径被转运,这是由于它们靶向酸性液泡。 鼠巨噬细胞系中的类似观察结果支持了这一点,并且两者都是考虑给予B. bacteriovorus作为治疗剂的重要观察结果。 这些研究说明了B. bacteriovorus靶向细胞内病原体的潜力,而许多抗生素和其他生物控制剂(例如噬菌体)可能无法利用这些细菌。 尽管后一点正在积极研究中。 这些体外细胞实验以及下面描述的动物模型,是研究功效,缺乏毒性和潜在捕食者生物利用度的重要步骤。

早期体内宿主反应集中于B. bacteriovorus在吸热和放热脊椎动物肠道中的生存能力。研究了在鲶鱼(点状黄疸)、豹蛙(林蛙)、小鼠和兔子的肠道中实验投喂的B. bacteriovorus菌株MS7的生存能力和持久性,表明在接种后24-48小时内,B. bacteriovorus几乎没有恢复。通过饮用水给小鼠提供的3天B. bacteriovorus不能从肠道中完全恢复。同样,在注射后24小时左右,无论是使用无菌培养物,还是同时注射B. bacteriovorus,都没有或很少从兔回肠环中发现B. bacteriovorus。

B. bacteriovorus对动物没有致病性。这些研究已经扩展到包括评估宿主发病率、组织病理学、促炎和抗炎细胞因子水平、体内捕食性细菌传播以及长期评估大鼠、小鼠斑马鱼幼虫模型的一般健康状况。总的来说,在一系列动物模型中以及通过多种给药途径在体内给药已经证明,它们不会损害这些动物的健康

蛭弧菌捕食范围:体外和体内捕食

事实证明,B. bacteriovorus对多种猎物具有体外功效,包括与肠道,口腔,伤口和眼部感染有关的细菌和生物制药。B. bacteriovorus成功地减少了实验室缓冲液和人血清中的病原体数量和生物膜中的猎物,而生物膜通常是抗生素治疗的重大阻碍。 重要的是,已经显示出许多具有多重耐药性的人类临床分离株容易被B. bacteriovorus捕食。 该清单包括许多需要新治疗的E(S)KAPE病原体,包括表达mcr-1的革兰氏阴性大肠菌素抗性分离株。 体外研究还调查了成功捕食所需的B. bacteriovorus与猎物的比率; 如果抗生素不能治疗感染,则作为将来的体内实验和临床的重要考虑因素。

尽管实验性体外系统,尤其是实验室缓冲液或富含生长培养基的环境可能显示出掠食性功效,但它们不足以替代体内治疗的复杂性,而体内治疗必须考虑到宿主的免疫反应以及病原体的生存策略。 动物感染模型在评估B. bacteriovorus在体内捕食革兰氏阴性细菌的能力以及解决此类宿主对宿主的任何反应(以及由此产生的安全性)方面都发挥了作用,越来越多的证据表明,至少在动物中,以及将来将这种掠食性细菌用于治疗应用的可行性,将其扩展到人类。

一项对感染肠炎沙门氏菌p125109的鸡群实验表明。 在B. bacteriovorus处理后的三天内,与对照动物相比,经细菌性芽孢杆菌处理的禽类的盲肠中沙门氏菌数量显着降低。 此外,与对照动物的许多盲肠相比,经B. bacteriovorus处理的禽中盲肠的外观是正常的。

进一步的重要研究表明B. bacteriovorus能成功地在体内捕食病原体。 使用大鼠模型,Shatzkes及其同事证实B. bacteriovorus可以治疗肺炎克雷伯菌感染的大鼠,显示与对照组相比,细菌性芽孢杆菌治疗的动物的病原体负担明显减少。 另外一项通过向大鼠尾静脉注射引发疾病的败血病模型。 B. bacteriovorus不能显着减少感染。 这是首次将B. bacteriovorus直接施用到血流中,并且是评估掠食性细菌清除血流感染能力的重要一步。

斑马鱼幼虫的物理特征以及与人类的广泛基因组同源性包括良好的理解,充分发展的免疫系统和光学透明的性质,非常适合于创新的活荧光显微镜检查。

诺丁汉大学伊丽莎白·肖克特和伦敦帝国理工学院的塞尔吉·莫斯托维小组用模式生物斑马鱼做了研究。

接下来,研究者放心地开始了“以菌治菌”环节。他们用一种叫福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)的病原菌来感染斑马鱼——所选取的菌株同时对链霉素与羧苄青霉素具有耐药性。他们向斑马鱼的后脑先接种了致死剂量的志贺氏菌,再注射蛭弧菌。由于这两种细菌被带上了不同颜色的荧光蛋白标记,研究者得以观察它们的数量和分布变化情况。他们发现,相比于对照组,注射了蛭弧菌的斑马鱼后脑内志贺氏菌大量减少,被感染的斑马鱼在72小时后的存活率也更高。在更高分辨率的显微观察中,研究人员也找到了蛭弧菌在斑马鱼体内和体外都能够侵染并杀死志贺氏菌的证据。

研究者认为,在抗击志贺氏菌感染这件事上,蛭弧菌和斑马鱼免疫系统其实某程度上达成了巧妙的“配合”:蛭弧菌对志贺氏菌的“捕食”开始得非常迅速,能够在感染初期控制住志贺氏菌繁殖的势头,帮免疫系统减轻应对的压力。而等到大批白细胞赶来时,蛭弧菌已经饱餐过一顿,收拾残余志贺氏菌的工作,免疫系统自己也能完成好。

1897年,日本细菌学家志贺洁发现了志贺氏菌(Shigella).

作为杆菌性痢疾的祸首,这类细菌每年导致约1.63亿严重痢疾病例,并夺走超过100万人的生命,可谓是最臭名昭著的病原菌之一。志贺氏菌是一类革兰氏阴性的杆状细菌,可以制造出能杀死细胞的志贺毒素。

在最近的一项研究中,Russo及其同事证明了B. bacteriovorus 可用于显着减少实验感染小鼠肺部的鼠疫杆菌(yersinia pestis)数量。 但是并非所有的体内B. bacteriovorus 施用都已成功地减少了病原体数量。 尽管在先前的研究中使用组织培养模型在体外取得了令人鼓舞的结果,但给予B. bacteriovorus 治疗经牛莫拉氏菌(Moraxella bovis )感染的牛犊是牛角膜结膜炎的病原体,未能导致角膜溃疡形成的显着改善。

从上面的大量研究可以看出,越来越多的证据表明Bdellovibrio sp持续非病原性且足够长以具有治疗活性,对免疫微生物群的不良影响极小,并且不成为正常宿主微生物群的一部分。 无论是成功的还是不成功的体内试验,如本文所述,对于评估哪些适应症,给药途径(局部给药还是静脉给药)和感染部位都至关重要,在的掠食性细菌给药将最有效地对其进行评估。

了解蛭弧菌捕食与宿主反应之间的关系

治疗后动物和人类感染的康复结果取决于多种因素的相互作用,例如患者的免疫系统和总体健康状况包括肠道菌群,病原体的性质以及治疗的类型和提供方式。 在将体外和体内细菌捕食视为宿主反应的独立实体时,未捕获革兰氏阴性病原体的细菌捕食与宿主反应之间的相互作用和协同作用。

该模型表明,B. bacteriovorus在非致病性条件下持续了足够长的时间,可以在实验性感染期间有效地捕食志贺氏菌。 在这项工作中,用显微镜观察了与宿主免疫系统细胞的相互作用。 此外,这项研究发现B. bacteriovorus的最大治疗益处来自细菌捕食和宿主免疫系统的协同作用。 给药后,掠食性细菌种群最终会通过与宿主免疫系统的相互作用而清除,实际上这种清除可能对(自我)限制治疗有益。

与其他微生物抗菌方法的比较

在考虑治疗掠食性细菌感染时,研究人员可以向噬菌体研究和临床界寻求动力,以应对从体外到临床环境的挑战。 尽管在一些国家已经使用了多年,但最近的一些引人注目的病例已证明在临床环境中成功施用了噬菌体鸡尾酒来治疗耐药性感染。

从表面上看,B. bacteriovorus和噬菌体具有许多潜在的生物防治剂特性。 它们都表现出掠食性或寄生性生命周期,它们是自我复制和自我限制的,仅在存在易感宿主或猎物时才持续存在,并且在裂解性噬菌体的情况下,两者都具有广泛相似的生命周期。 当将它们引入动物和人类体内时,它们似乎也几乎没有副作用。 但是,两者之间存在一些显着差异,这可能会限制和区别它们在某些适应症中的使用。

首先,与噬菌体相比,B. bacteriovorus无疑是“活的”并且具有代谢活性,噬菌体是惰性颗粒,直到它们通过特定受体与宿主建立接触。 这可能对B. bacteriovorus既有好处,也有缺点,因为它可能使用需要能量的过程,例如噬菌体无法获得的主动“定位”猎物。 但是,如果未发现猎物,则B. bacteriovorus不能进入休眠状态,并且会死亡。 相反,噬菌体可以在不消耗任何能量的情况下保持“生存”许多年,但无法主动寻找宿主。 他们必须依靠随机概率遇到宿主,并通过比B. bacteriovorus更快速地复制并且具有更大的爆发来补偿这种相对的低效率。

先前对伤寒沙门氏菌大肠杆菌的研究表明,噬菌体并不总是消除其宿主的全部种群。B. bacteriovorus和噬菌体的复制都可能受到最低宿主/猎物阈值的限制,在此阈值之下,它们无法无限期地维持其种群。 然而,这可能在治疗上是有益的,因为通常不需要消灭病原体即可显着减轻或完全缓解疾病症状。

单个噬菌体的宿主范围通常限于一个菌种或一个或两个密切相关的菌种内的许多菌株,这使得其种群的维持比B. bacteriovorus更具挑战性。需要考虑宿主特异性和细菌对噬菌体耐药性的快速获得;与之相比,广泛的细菌捕食范围和缺乏掠食性细菌的简单抗药性机制使其具有优势。 有趣的是,最近有科学金工作强调了将掠食性细菌与噬菌体一起使用的组合能力。 噬菌体敏感性和Bdellovibrio捕食的独立动力学使得在某些条件下更大程度地杀死了大肠杆菌

当被引入到吸热动物体内时,B. bacteriovorus和噬菌体都将面临挑战性条件。 与细菌噬菌杆菌相比,噬菌体在遇到苛刻的物理和化学条件(例如更高的温度和极端的pH值)时更有可能具有弹性。噬菌体可以穿过血脑屏障,但如果不进行故意修饰,可能无法在细胞内持续存在。 确实,以前的研究表明,当它们进入血液时,它们可以被网状内皮系统迅速隔离。 至少在某些情况下,可以通过在哺乳动物中连续传播噬菌体来重新分离能够在哺乳动物中长时间循环的噬菌体来应对这一问题。 众所周知,噬菌体能够通过普遍的和专门的转导在细菌之间转移DNA,这是一种不适用于B. bacteriovorus的风险。可以通过仔细筛选噬菌体基因组以除去具有整合能力的特定噬菌体和其他可能带有编码细菌毒素或其他毒力因子的基因的噬菌体,来减轻这种风险。

Bdellovibrio和噬菌体的治疗应用需要两者的工业生产。 每种噬菌体都面临着不同的挑战,因为噬菌体的产生数量更大且速度更快,但是它们的产生可能需要大量培养病原性宿主细菌。 相反,可以使用非病原性的Bdellovibrio宿主,例如大肠杆菌和恶臭假单胞菌,但是需要将它们与最终的治疗制剂有效地分开。 另外,维持Bdellovibrio制剂的生存力可能比噬菌体更具挑战性。 有趣的是,从生产这些生物防治剂的治疗制剂的技术挑战中可以学到什么教训,以及确定将它们一起用作治疗剂是否可以实现任何协同作用。

蛭弧菌对宿主反应的影响将基础科学转化为应用,以应对AMR的挑战

最近从事DARPA病原体捕食计划的一些研究人员,已经改变了研究领域,并证明了使用活的全食性B. bacteriovorus在体外和体内杀死广泛的抗药性(AMR)临床病原体的潜力。体内进一步支持其作为治疗手段的承诺。要被视为可靠的治疗选择,需要来自未来的人类试验的有力证据表明,这种治疗有效,至少在特定情况下,对患者没有(或最小)负面影响,并且与现有治疗相比具有一定优势

研究人员需要证明其临床价值并衡量治疗效果,以说明对患者的益处。但现在是否拥有所需的所有信息? 如果没有,还需要解决什么?

根据体内动物模型,研究人员需要在人类身上进行安全性和有效性试验。动物模型是至关重要的,但也有局限性,迄今为止的协议管理捕食性细菌之前,或不久之后,病原体的兴趣。需要对更确定的感染进行调查,并支持确定捕食性细菌的剂量范围(以及可能的病原体数量)、剂量数量和治疗感染所需的时间表。也许令人惊讶的是,在感染和康复期间,对人体不同部位病原体实际数量的了解仍然是一个非常发展的领域。大规模捕食者生长和纯化方法的发展目前受到限制,需要扩大更大规模的安全性和有效性试验。感染治疗是时间关键,因此评估稳定性,长期储存和提供一个活的,掠夺性的积极治疗需要进一步的工作。

结 语

总之,用另一种细菌来治疗细菌感染似乎是反直觉的,离使用它们作为药物改善患者的生存状况还有一段时间。虽然蛭弧菌对其他病原的杀伤能力还有待验证,而且考虑到人体内大量必要有益的共生菌群,如何避免大量蛭弧菌“伤及无辜”也是一个值得关注的问题。需要进一步的工作来评估捕食性细菌从给药部位的传播,并确定暴露对宿主或其驻留生态位微生物群的长期影响。

但是我们相信,未来以细菌对抗细菌治疗某些感染会是一条后抗生素时代新的机遇。

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最新研究速递 | 肠道真菌与健康和疾病有关

谷禾健康

我们知道,肠道菌群在调节肠道生理中起着不可或缺的作用。最新研究发现,肠道真菌与宿主的健康和疾病有关

细菌和真菌对免疫系统的作用非常相似肠道细菌可以影响肠道真菌,如在某些情况下,大肠杆菌的超级感染会增强白色念珠菌的毒力。

肠道真菌不仅会影响肠道功能,还会影响其他重要肠外器官的生理功能,例如肝,肺和脑。

本文阐述了肠道真菌在肠道,肺,肝,肾,胰腺和脑功能调节中的重要性,并提出了将肠道真菌应用于减轻/治疗人类疾病的可能性。

01 肠道真菌的定植和组成

最近,真菌在胎粪中被发现,表明肠道真菌的定植从出生时就开始了。(然而,由于缺乏直接证据和胎粪生物量低,很难忽视环境因素的影响。为了得到更有说服力的结论,迫切需要能够模拟整个妊娠过程的新模型和先进的检测技术。)

在新生儿肠道中,真菌的α多样性从出生到2岁一直持续增加,而β多样性在10天的婴儿中达到峰值。

在10日至3个月大的婴儿中,汉逊德巴利酵母Debaryomyces hansenii胶红酵母Rhodotorula mucilaginosa是最丰富的真菌,而在1-2年后,肠道真菌群的组成发生了变化,其中酿酒酵母S. cerevisiae成为最丰富的真菌,而念珠菌属Candida spp.开始减少。

此外,在10天至3个月的婴儿中未检出青霉菌,但在1- 2岁的婴儿中可检出。

囊泡菌门Cystofilobasidium sp.子囊菌门Ascomycota sp.单枝菌门Monographella sp. 仅在1- 2岁中检测到。之后,子囊菌门、接合菌门、担子菌门主导健康肠道真菌群。

念珠菌是人类和其他几种动物胃肠道和其他粘膜表面最普遍和丰富的真菌。

总的来说,肠道真菌的定殖和组成的研究还处于起步阶段。

02 影响肠道真菌组成的因素

肠道真菌在新生儿出生后立即在肠道内定居,其组成可能受到分娩方式、出生胎龄、婴儿喂养方式、母亲饮食、环境和宿主遗传等因素的影响。

影响肠道真菌群组成的因素

Wu X et al., Microbiome. 2021

分娩方式和孕妇的益生菌暴露

出生时健康的肠道菌群定植受分娩方式(自然分娩或剖宫产)的影响。自然分娩的婴儿更有可能从产妇生殖道获得真菌(例如白色念珠菌),而剖宫产后出生的婴儿更有可能从产妇的皮肤和周围环境获得真菌。

除了分娩方式外,胎龄母亲的益生菌暴露量还决定了婴儿肠道菌群的组成。然而,在298对母亲-后代受试者中,婴儿抗生素或母体益生菌的递送和/或使用类型对肠道真菌的操作分类单位(OTUs)的丰度影响很小。这种差异可能源于所分析的样本,因为他们选择的都是参与同一项研究的母亲-子女对。

饮食营养

饮食是决定肠道真菌组成的决定因素之一。甚至有人提出,口腔和饮食中的真菌来源可以解释健康受试者粪便中存在的所有真菌,这表明饮食对肠道真菌组成有很大的影响。

有趣的是,由于西方饮食的脂肪和碳水化合物含量高,具有引发代谢综合症的高风险,并且已经显示出它可以诱导人肠道真菌结构的改变。例如,高脂肪饮食会降低小鼠肠道中S. cerevisiae的丰度。

猪体内梅奇酵母属Metschnikowia、革菌属Tomentella、Loreleia的丰度与短链脂肪酸相关;短链脂肪酸与人体内曲霉属真菌Aspergillus的肠道丰度呈负相关

此外,富含碳水化合物的饮食与肠道念珠菌的丰度呈正相关。

同样,在健康志愿者中,高蛋白饮食产甲烷短杆菌和念珠菌的丰度呈负相关

有趣的是,酿酒酵母S. cerevisiae具有氨基酸转运蛋白,某些氨基酸如γ-氨基丁酸(GABA)瓜氨酸,是酿酒酵母的重要氮源;因此,饮食中的氨基酸可能对肠道真菌的组成有深远的影响。

此外,亮氨酸代谢副产物2-羟基异己酸在72 mg/mL时具有较低的抑菌活性,可抑制假丝酵母菌丝的形成。

人类饮食中的特定化学物质,例如开心果和杏仁的植物化学物质,也与青霉菌和念珠菌属的含量呈负相关

总之,检查饮食控制是否有可能减轻真菌感染是很重要的。如果该策略有效,那么对免疫抑制患者预防和控制继发感染可能特别有益。

其他因素

环境还能够触发肠道真菌的变化。

有趣的是,从杰克逊实验室的小鼠和服务部(JAX)获得的C57BL / 6J小鼠和在威尔·康奈尔医学(WCM-CE)处繁殖的小鼠的肠道真菌组成不同,分别以担子菌纲子囊菌为主。而且,当SPF小鼠“野化”为野生状态时,它们的肠道真菌会显着增加。

季节是改变肠道真菌的另一个因素,尤其是真菌的α多样性

性别代谢紊乱(富营养,超重和肥胖)也会改变肠道真菌。例如,西藏猕猴的雌性与雄性有不同的菌群。

在肥胖的人类个体中观察到酵母数量增加,而富营养和超重的人类个体具有更多的丝状真菌。肠道念珠菌属仅在哺乳动物物种中发现。因此,肠道真菌可能在某种程度上因物种或基因型而异。

总体而言,肠道真菌受到内部和外部因素的影响。

这些因素不是独立的

也就是说,季节和环境与哺乳动物,特别是野生动物赖以生存的食物有关。环境也影响宿主接触潜在的致病或非致病微生物。

此外,不同物种有不同的遗传背景,更不用说它们的食物。

随着婴儿的进一步成长,他们将接受多种饮食,并暴露于复杂的环境和刺激下,例如yao物,性激素等。因此,必须系统地、相互关联地认识这些因素,不应过分强调每一个因素的单独作用

03 肠道真菌与宿主免疫的相互作用

与肠道细菌相似,肠道真菌高度多效性,调节宿主的各种生理功能。

目前对肠道真菌群对免疫反应途径和细胞网络的影响的认识:

肠道真菌对肠道免疫的影响

Wu X et al., Microbiome. 2021

(a) 当由曲霉属真菌Aspergillus根霉属菌Rhizopus触发时,DCs促进Th17反应

(b) CX3CR1+巨噬细胞和中性粒细胞通过诱导Th17反应,产生高水平的IL-17和IL-22,有利于早期念珠菌控制。

(c) 同样,入侵的白色念珠菌曲霉菌触发中性粒细胞MDSCs和IL-1β的产生

(d)烟曲霉菌(A.fumigatus)记忆T细胞显示交叉反应白色念珠菌,因为他们有一个共享的TCR序列

(e) 同样,白色念珠菌活性T细胞通过产生IL-17与其他肠道真菌发生交叉反应

(f) 来自B细胞的抗酿酒酵母菌抗体ASCA免疫球蛋白G(由白色念珠菌或酿酒酵母刺激)具有抗肠道真菌的作用。

除上述真菌成分和真菌代谢物,提取物和分泌物外,次生代谢物还负责影响宿主体内稳态。

表2 真菌衍生的化合物及其功能

Wu X et al., Microbiome. 2021

产生次级代谢物的各种基因簇表明,真菌通过复杂的途径产生次级代谢物,具有巨大的结构和功能多样性。

值得注意的是,真菌次生代谢产物在真菌疾病和合成生物学方面具有无限的潜力;它们也是抗生素和免疫抑制yao物的大量来源,因为它们具有靶向或干扰真菌和/或细菌的能力。

然而,真菌的一些次生代谢产物,包括黄曲霉毒素和柠檬酸,具有较强的肝毒性和/或肾毒性

04 肠道真菌和肠道外疾病

小鼠长期抗真菌治疗后肠道真菌的紊乱使结肠炎恶化,甚至使过敏性气道疾病恶化,肠道真菌组成失衡可能与肠道和肠外疾病有关。

肠内和肠外疾病与肠道真菌群的关系

Wu X et al., Microbiome. 2021

肠道真菌和肠道疾病

具体来说,健康的肠道真菌主要由几种丰富的共生真菌组成。肠道真菌可能是条件致病菌的贮存库。

炎症性肠病 IBD

炎症性肠病(IBD),包括溃疡性疾病(UC)和克罗恩氏病(CD),与肠道真菌失调有关。

与健康儿童相比,IBD儿童的粪便样本显示出较低的真菌多样性,而IBD样本(72.9%)的念珠菌属丰富度比健康对照组(32.9%)高两倍。

这些结果与溃疡性疾病和克罗恩氏病相关的人类白念珠菌肠道定植的报道一致。此外,白色念珠菌在IBD发作时比缓解时增加。

限制性马拉色菌是一种常见的皮肤常驻真菌,它与克罗恩病的发病机制有关,特别是在CARD9 (S12N)中携带IBD连锁多态性的患者中,限制性马拉色菌的定植加剧了DSS诱导的小鼠结肠炎的严重程度。

这项研究表明,除了白色念珠菌,其他鉴定出的真菌也可能参与IBD的发展,遗传因素,特别是CARD9多态性,在定义定植的炎症反应中很重要。

此外,克罗恩病样本中真菌与细菌多样性的比例增加,这表明克罗恩病患者的肠道环境可能更适合真菌的定植

总的来说,IBD过程中肠道环境的改变与各种真菌和细菌的变化有关,并诱导真菌-细菌关系的改变

然而,宿主IBD的最终命运不仅与影响肠道稳态的细菌和/或真菌群落有关,宿主免疫也起着决定性作用

更重要的是,上述结果聚焦于克罗恩病和/或溃疡性疾病和克罗恩病混合患者或实验模型中的真菌群特征;溃疡性疾病患者肠道真菌群落的变化需要进一步的独立研究或实验模型。

有趣的是,酿酒酵母是有益菌,有能力改善肠胃炎,减轻CEACAM6(癌胚抗原相关细胞粘附分子6)表达小鼠的粘附性侵袭性大肠杆菌(AIEC)诱导的结肠炎缓解人类受试者肠易激综合征(IBS)的腹痛

因此,肠道真菌的调节可能是治疗IBD的一个潜在靶点。肠道共生真菌与IBD之间的因果关系有待进一步研究。此外,目前还不清楚肠道真菌是否通过与肠道细菌相互作用影响IBD的进展。

乳糜泻(CeD)

已发现乳糜泻(CeD)与肠道真菌群紊乱有关。乳糜泻的典型标志是可逆的小肠黏膜萎缩,临床症状不典型往往导致漏诊,疾病严重程度增加。

白色念珠菌可能是乳糜泻的潜在原因之一

念珠菌与乳糜泻的发病机制有关。具体来说,白念珠菌乳糜泻之间的关联始于白色念珠菌毒力因子-菌丝壁蛋白1 (HWP1)的假设,它与T细胞抗原表位中乳糜泻相关的-α和γ醇溶蛋白相同或高度同源,并作为谷氨酰胺转胺酶(TG)底物,协助自身反应性抗体的产生。

随后,通过抗原抗体反应和微芯片分析,乳糜泻组和白色念珠菌感染(CI)组均表达高水平的抗HWP1、抗麦胶蛋白抗体和抗转谷氨酰胺酶(anti-TG) IgA抗体,乳糜泻组对HMP1的反应较高。然而,需要更多的证据来确定白色念珠菌参与乳糜泻。

其他

结肠癌与肠道真菌的失调有关,特别是在CARD9−/−小鼠中热带念珠菌的显著增加

很少有研究证明肠易激综合征(IBS)和肠道真菌之间的联系。IBS的症状(如腹泻)与接受抗生素治疗或由念珠菌产物引发的念珠菌种类过度生长有关。然而,还需要更多的研究来揭示肠道真菌与这些肠道疾病之间的因果关系。

如上所述,黏膜免疫系统可能介导肠道真菌对肠道疾病发病机制的影响。特别是肠上皮细胞、其常驻免疫细胞、肠系膜淋巴系统、细胞因子、抗体以及上述真菌代谢产物,都可能在肠道疾病的发病机制中发挥重要作用。

肠脑轴和肠道真菌

肠道微生物-脑轴的证据主要包括以下几个方面:

(1) 肠道微生物通过迷走神经、细胞因子及其代谢产物色氨酸、GABA乙酰胆碱影响大脑

(2) 下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴在肠道微生物群与大脑的交流中起核心作用

(3) 肠道-脑-微生物轴为抑郁症、自闭症帕金森病提供了新的治疗靶点

肠道真菌在肠道-脑轴中的潜在机制

Wu X et al., Microbiome. 2021

(a) 肠道真菌以性别依赖的方式调节犬尿氨酸通路基因海马区相关miRNAs的表达。

(b) 多发性硬化患者(MS)外周血和脑脊液中检测到念珠菌

(c) 精神分裂症患者(SC)的肠道真菌alpha多样性发生改变,毛壳菌属Chaetomium的丰度更高

(d) 肠道补充乳酒假丝酵母 Candida kefyr有助于缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。

念珠菌可能在介导肠道真菌-大脑相互作用中发挥重要作用。因此,肠道真菌可能在精神疾病中占有重要地位。

肠肺轴和肠道真菌

哮喘是一种典型的慢性过敏性气道疾病(AAD),被视为与Th2相关的疾病。

根据嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的比例,哮喘已分为不同的炎症亚型。除Th2细胞外,Th1、Th9、Th17、NKT、CD8+ T、Treg细胞也参与了不同类型的哮喘。

众所周知,真菌细胞壁的许多成分是哮喘的过敏原,因此,真菌疾病与哮喘有关并不奇怪。

肠-肺轴上肠道真菌的潜在机制

Wu X et al., Microbiome. 2021

箭头表示激活,水平线表示抑制

(a) 氟康唑引起的肠道真菌失调足以恶化屋尘螨(HDM)所致的呼吸道变态反应(AAD),但对无肠道菌群的小鼠无影响。氟康唑诱导的肠道真菌失调刺激肠道CX3CR+巨噬细胞,导致Th2扩增,伴有巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润肺。

(b) 肠道真菌诱导的前列腺素E2(PGE2)促进肺泡巨噬细胞M2极化,加重AAD。

(c) 肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂增强组织胞浆菌诱导的肺部感染的敏感性,在此过程中肠道特异性CD11b+CD103+DCs在肺内迁移和增强,从而增强肺部感染。

(d)白念珠菌C.albicans酿酒酵母S. cerevisiae在肠道定植可触发肺中病毒特异性CD8T细胞(原因不明)和IFN-γ的产生,最终阻止流感病毒侵入呼吸道上皮细胞

肠肝轴和肠道真菌

肝脏是一个重要的解毒器官并参与防御反应,参与肠道衍生的危险防御反应,被称为“肠-肝-轴”。

肠道微生物群的破坏是密切肝病如肝炎和肝硬化有关。例如,仔鸭口服赭曲霉毒素A (ochratoxin A,简称OTA)后,盲肠微生物多样性降低,产脂多糖拟杆菌门(LPS-producting Bacteroidetes)在盲肠和肝脏中的丰度增加,最终OTA通过TLR4-Myd88通路促进肝脏炎症。

肠道真菌可能通过肠肝轴参与肝脏疾病。也就是说,与健康对照相比,原发性硬化性胆管炎患者的真菌多样性增加了。

肝硬化患者的十二指肠真菌丰富,酒精滥用引起的肝硬化与念珠菌过度生长有关,血清酿酒酵母 S. cerevisiaeIgG抗体更高。

值得注意的是,开菲尔是一种针对肠道真菌群的抗酒精性脂肪肝的有效治疗方法。

注:开菲尔(Kefir)是以牛乳、羊乳或山羊乳为原料,添加含有乳酸菌和酵母菌的开菲尔粒发酵剂,经发酵酿制而成的一种传统酒精发酵乳饮料。

肠道真菌在肠-肝轴、胰腺疾病和肠-肾轴中的潜在机制

Wu X et al., Microbiome. 2021

(a)肝硬化患者肠道真菌负荷,血清IgG水平

(b)随着1,3-β-D-葡聚糖(BG)的转运,肠道真菌负担增加。然后BG被C型凝集素样受体CLEC7A识别,诱导IL-1β的产生,加重肝细胞损伤

(c)肠道定殖白色念珠菌分泌ECE1基因编码的念珠菌素,这与酒精性肝炎患者疾病加重有关。

(d)慢性肾病(CKD)小鼠肠道菌群发生改变,上皮紧密连接受损,导致细菌或真菌产物泄漏。

(e)肠漏可促进BG在血清中的迁移,加重脓毒症

(f) PDA肿瘤在胰腺中高度富集马拉色菌,这是肠道真菌通过Oddi括约肌直接连接这两个器官而迁移的结果。此外,真菌细胞壁- MBL-补体级联途径的多糖在PDA中起重要作用。

肠肾轴和肠道真菌

肠-肾轴可能是肠道微生物的远端靶点。值得注意的是,慢性肾病(CKD)小鼠肠道微生物群的变化与上皮紧密连接受损有关,细菌产物可能通过肠道屏障泄漏,激活免疫反应

同样,念珠菌在重症监护室患者肠道中的定植是念珠菌血症的一个易感因素。

两项研究均表明,白色念珠菌的肠道定植可能与败血症有关,肠道泄漏可能促进BG迁移,从而加重疾病进程。

在发生念珠菌播散感染的ICR小鼠中,肾脏的真菌负担最高,提示肾脏可能在循环真菌感染中发挥重要作用,但其机制仍有待研究。

然而,肾脏疾病中某些真菌的大量变化和假定的BG渗漏不能真正解释真菌肠肾轴的存在。同样,目前有关肠道真菌失衡直接影响肾脏疾病发病机制的研究还很有限,推测真菌肠道-肾脏轴是可行的。肠道真菌与肾脏之间是否还有其他联系值得探讨。

肠胰轴和肠道真菌

胰腺β细胞与1型糖尿病(T1DM)的发病机制相关。

与健康对照组相比,T1DM和2型糖尿病(T2DM)患者白色念珠菌定植率更高。T1DM患者甚至有更高的真菌种类多样性。这些发现表明,肠道真菌可能参与了糖尿病的发病机制。

然而,关于肠道真菌与胰腺细胞功能之间的直接关系的证据仍然有限。此外,肠道共生细菌衍生的Nod1配体(作为信号分子)是胰腺细胞中胰岛素转运所必需的。因此,探索肠道真菌来源的分子是否对胰腺细胞的功能有影响将很有意思。

此外,在胰腺导管腺癌(PDA)患者中,胰腺细菌和真菌明显增多马拉色菌在人和小鼠的PDA中高度富集,肠道真菌可能通过Oddi括约肌迁移到胰腺。

然而,目前尚不清楚肠道真菌的失调是致癌进展的原因还是结果,揭示PDA的真菌特征是必要的;因此,我们仅提出Oddi和/或MBL补体级联可能作为肠-胰腺轴的连接。

总的来说,就像肠-肾轴一样,肠道真菌-胰腺相互作用的研究仍处于早期阶段。

05 结  语

虽然我们普遍关注肠道菌群,但值得注意的是,肠道真菌也具有许多潜在的功能。

肠道真菌参与肠道疾病或其他器官疾病可能为开发新的疾病治疗策略和提供新的诊断靶标提供新的窗口。然而,需要更多的研究来确定肠道真菌与肠道或肠道外疾病之间的因果关系。

除真菌本身外,肠道真菌化合物可能在疾病治疗中具有巨大潜力。一些真菌提取物具有抗病毒特性,因此利用真菌化合物可能为克服不可治愈的病毒性疾病提供新的突破。

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肾脏疾病中的肠道菌群

参考文献:

Kaźmierczak-Siedlecka K, Dvořák A, Folwarski M, Daca A, Przewłócka K,Makarewicz W. Fungal hut microbiota dysbiosis and its role in colorectal, oral, and pancreatic carcinogenesis. Cancers. 2020;12(5)

Sebaa S, Boucherit-Otmani Z, Courtois P. Effects of tyrosol and farnesol onCandida albicans biofilm. Mol Med Rep. 2019;19(4):3201–9.

Leonhardt I, Spielberg S, Weber M, Albrecht-Eckardt D, Bläss M, Claus R, BarzD, Scherlach K, Hertweck C, Löffler J, et al. The fungal quorum-sensing molecule farnesol activates innate immune cells but suppresses cellular adaptive immunity. mBio. 2015;6

Wu X, Xia Y, He F, Zhu C, Ren W. Intestinal mycobiota in health and diseases: from a disrupted equilibrium to clinical opportunities. Microbiome. 2021 Mar 14;9(1):60.

Leger T, Garcia C, Camadro JM. The Metacaspase (Mca1p) Restricts Oglycosylation during farnesol-induced apoptosis in Candida albicans. Mol Cell Proteomics. 2016;15(7):2308–23

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Enaud R, Prevel R, Ciarlo E, Beaufils F, Wieers G, Guery B, Delhaes L. The gut-lung axis in health and respiratory diseases: a place for inter-organ and inter-kingdom crosstalks. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:9.

睡眠健康与肠道健康之间的双向联系

谷禾健康

今日,两条关于睡眠问题登上热搜。

我国有超3亿人存在睡眠障碍,尤其过去这一年,人们整体入睡时间延迟2-3小时,对睡眠搜索量增长43%,看来睡眠问题正在影响越来越多人。

疫情致使整体入睡时间晚2-3小时_腾讯视频

睡眠是由人脑控制的一种复杂的生理行为过程,与免疫功能同为正常生活所必要的生理机能。睡眠是在漫长的一天之后舒缓和恢复的良好方式,睡眠可以让身体和大脑补充能量,良好的睡眠对于巩固记忆、处理信息、生长身体、修复肌肉,增强免疫,抵御疾病至关重要的。

睡眠障碍与各种疾病的发生和发展有关,例如肥胖,II型糖尿病,心血管疾病,抑郁症,癌症等。睡眠不足也会影响判断力和智力。

本文我们来详细了解下,睡眠障碍——这个大多数人都有可能遇到的难题。

首先,关于热搜第一条“睡够睡眠周期”到底什么意思呢?

01

正常生理性睡眠

要了解睡眠障碍之前,我们的先看下,正常生理性睡眠。

正常睡眠结构的特征是轻度睡眠,更深的慢波睡眠和快速眼动(REM)睡眠周期。

第一阶段睡眠(清醒和睡眠的过渡期)

第一阶段睡眠是睡眠周期的开始,被视为清醒和睡眠之间的过渡期。这段睡眠时间仅持续5-10分钟,其特征是混合频率的theta波(非常慢的脑波)。

第二阶段睡眠(体温下降,心率减慢)

第2阶段持续约20分钟,涉及混合频率的脑电波,具有快速的节奏性脑电波活动。在第2阶段,体温开始下降,心率开始减慢。

第三阶段睡眠(从轻度到深度过渡期)

第3阶段睡眠的特征是20%-50%的缓慢脑电波(称为δ波)。这是从轻度睡眠到深度睡眠的过渡时期。

第四阶段睡眠(缓慢脑电波)

阶段4的δ波大于50%,在此期间发生了缓慢的脑电波。阶段4持续约30分钟。

第五阶段睡眠(快速眼动睡眠)

睡眠的第5个阶段,即快速眼动(REM)睡眠,是大多数做梦的时候。第五阶段的特征是呼吸频率增加,大脑活动增加,体内各种代谢功能都显著增加。REM睡眠具有混合频率的EEG和theta波。成年人大约每90分钟出现一次REM睡眠。

睡眠以正常顺序开始,但随后以不规则的顺序循环进行。它开始于阶段1,然后进入阶段2、3和4。在阶段4睡眠之后,在开始REM(阶段5)睡眠之前,重复阶段3和2。REM睡眠结束后,身体通常会返回第2阶段睡眠。REM睡眠的第一个周期是入睡后约90分钟,并且只能持续很短的时间。每个周期,REM睡眠持续时间更长。

02

失眠标准及影响睡眠的因素

失眠是最普遍的睡眠障碍。判断失眠的标准:

标准一: 3个30分钟 

入睡时间 [ 入睡时间超过30分钟 ]

睡眠维持困难 [ 醒后再入睡超过30分钟 ]

早醒 [ 比平时提前醒来超过30分钟 ]

标准二:

以上情况 一周超过三天

标准三:

社会功能受损,第二天身体不适

如何判断失眠?权威专家来解答_腾讯视频

影响睡眠质量和持续时间的因素如下,多种内部和外部因素都会对其进行干扰。

Matenchuk Brittany A,et al., Sleep Med Rev, 2020

睡眠障碍与多种原因有关,通常与不良饮食以及饮食习惯、昼夜节律、压力情绪、生活方式、疼痛炎症、以及慢性疾病等有关。

引起睡眠障碍的原因有很多,但有一个容易被忽略,那就是肠道菌群。

03

肠道菌群与睡眠

人类微生物群是体内复杂,动态的生态系统。越来越多的研究表明它似乎以许多重要的方式与睡眠相互沟通,相互作用。

菌群改变与睡眠密切相关

研究表明失眠症患者和健康人群肠道微生物的组成、多样性和代谢功能发生了显著变化。随机森林结合交叉验证确定了两种标志性细菌,可用于区分失眠患者和健康人群——拟杆菌属,梭菌属

对微生物组组成的分析表明,拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)的丰度与睡眠质量呈相关,而Lachnospiraceae、棒状杆菌(Corynebacterium)、Blautia等几种菌与睡眠质量测量值呈相关。

Faecalibacterium是肠道微生物群中产丁酸菌,可能有助于双相患者减轻疾病负担和改善睡眠质量。其潜在机制可能是产生促进睡眠的丁酸盐。

高质量的睡眠与肠道菌群相关,包括Verrucomicrobia菌和Lentisphaerae菌 ,占比偏高,与认知功能改善相关。

乳酸菌数量与睡眠呈负相关。干酪乳杆菌对健康成年人的应激性睡眠障碍有有益作用。短乳杆菌对小鼠的睡眠节律有好处。

微生物组多样性(丰度,香农多样性和辛普森多样性)与睡眠质量和总睡眠时间增加呈正相关。

研究发现,睡眠不足与肠道微生物的多样性降低有关,睡眠越好,微生物组的多样性就越丰富。

一项2019年的研究发现,睡前60分钟(这是衡量睡眠量和睡眠质量的指标)与肠道微生物多样性降低26%有关。这是在控制了可能影响微生物组成的其他因素之后,包括饮食中纤维和脂肪的摄入量,体力活动和身体质量指数。

肠道微生物的多样性高有助于减轻压力和改善睡眠。除了睡眠不足之外,微生物组多样性的降低还与一系列健康问题有关,包括情绪障碍,焦虑,抑郁,免疫系统功能障碍和自身免疫性疾病。

失眠患者肠道菌群的α和β多样性发生了显著改变。睡眠时间减少可能会导致肠道菌群失调。

 肠道菌群是如何影响睡眠的呢?

可以通过肠道菌群与大脑之间的持续不断的相互作用来影响。主要有以下途径:

 · 免疫系统途径 

大脑和肠道微生物组都影响免疫细胞的活性,并依次相互影响。

肠道细菌被吞噬细胞(如巨噬细胞或中性粒细胞)吞噬并被消化;消化产物(如MPs、LPS)被释放到周围的细胞间液中。MPs和LPS反过来激活吞噬细胞(如锯齿状细胞膜所示),然后释放细胞因子。全身性细胞因子通过至少两种途径(迷走神经和血脑屏障)进入大脑。

免疫细胞在保持肠道微生物组健康方面发挥了重要作用,并且帮助免疫系统发挥最佳功能。这些细胞执行许多关键功能,包括:

帮助调控微生物组的组成

调节新陈代谢

限制炎症

保护肠道不受感染

保持肠壁坚固(并避免所谓的“漏肠”)

 ——细菌细胞壁结构成分影响睡眠

微生物细胞壁的结构成分不断刺激先天免疫系统产生细胞因子,产生一种免疫激活的基本状态,从肠粘膜表面开始,影响全身。

当细菌分裂、生长或死亡时,肽聚糖、脂多糖和其他成分被细菌酶降解或改变。宿主吞噬细胞如巨噬细胞和中性粒细胞也可以消化肽聚糖产生胞壁肽(小糖肽)。从革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌中分离出来的肽聚糖,诱导睡眠反应,例如,非快速眼动睡眠的持续时间和强度会增强几个小时。如果给吞噬细胞喂养细菌,它们就会释放出具有生物活性的胞壁酰肽;其中一些胞壁酰肽诱导睡眠反应与完整的肽聚糖和热杀死的整个细菌所诱导的睡眠反应相似。

细菌肽诱导肠巨噬细胞和T细胞产生细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNFα)细菌细胞壁脂多糖(LPS)诱导IL-18的合成。

IL-1β,TNFa22,IL-18是非快速眼动睡眠的诱导因子。

其他微生物,如病毒及其组分也通过内源性受体(识别病原体相关分子模式,如Toll样受体)促进细胞因子的产生,从而影响睡眠。

· 神经内分泌途径 

肠道内有20多种肠内内分泌细胞,构成最大的内分泌器官。

肠道菌群直接参与多种神经递质,细胞因子和代谢产物的产生,例如5-HT,多巴胺,γ-氨基丁酸(GABA),SCFA和褪黑激素等。

某些乳酸杆菌和双歧杆菌可以产生GABA。在失眠患者中经常观察到GABA mRNA的异常表达。

大肠杆菌产生去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺;

链球菌和肠球菌产生5-羟色胺;

芽孢杆菌产生去甲肾上腺素和多巴胺。

Vernia F,et al., Int. J. Med. Sci.2021

这些代谢物直接作用于肠神经系统和迷走神经,并影响中枢神经系统的活性。

此外,肠道菌群还影响下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴

HPA轴参与稳态,参与对新刺激的反应。HPA轴是一种自适应系统,目的是在不断变化的环境中保持体内动态平衡。越来越多的研究表明,睡眠与HPA轴活动之间存在相互关系。

HPA轴亢进会对睡眠产生负面影响,导致睡眠碎片化,深度慢波睡眠减少和睡眠时间缩短。反过来,包括失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停在内的睡眠障碍会进一步加剧HPA轴功能障碍。

干预以使HPA轴异常正常化,减少夜间CRH亢进和降低皮质醇可能对治疗失眠和其他睡眠障碍有益。详见本文后面改善睡眠章节。

说起HPA轴,就不得不提到皮质醇。它的作用不容小觑。

皮质醇如何产生?

HPA轴被激活,下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的分泌,然后刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素。然后促肾上腺皮质激素刺激肾上腺释放皮质醇,导致交感神经系统的各种生理反应(如肾上腺素的释放、心率加快和血压升高)。

皮质醇升高可能是睡眠障碍的主要原因

HPA轴障碍可能导致皮质醇升高,当皮质醇水平较高时,会激活糖皮质激素受体。在压力时期去甲肾上腺素和糖皮质激素受体可以优先激活,从而增加促肾上腺皮质激素释放激素。这种升高的促肾上腺皮质激素释放激素会增加睡眠脑电波频率,减少短波睡眠,并增加轻度睡眠和频繁醒来

皮质醇还与昼夜节律相关,这部分我们在下一章节昼夜节律篇讨论。

·  迷走神经途径  

肠肌层神经丛的感觉神经元通过调节肠蠕动和肠激素分泌而接触肠道菌群。肠神经系统也与迷走神经形成突触连接,迷走神经将肠道与大脑连接起来。

细胞因子通过迷走神经传入向大脑发出信号,迷走神经的动作电位进一步诱导胶质细胞和神经元在大脑中产生细胞因子。细胞因子浓度高低与睡眠有关。

低浓度的脑细胞因子能促进睡眠,而高浓度的脑细胞因子则不利于睡眠。

睡眠障碍与肠道菌群失调存在循环关系

前面我们知道,肠道菌群会通过多种途径影响睡眠。

Krueger JM,et al .,Int Rev Neurobiol. 2016

反过来睡眠也会影响肠道菌群。

睡眠不足或者其他因素如受伤、食物摄入、压力、昼夜节律和运动等,可致肠屏障损伤和细菌移位,增加感染易感性,激活HPA轴从而影响菌群。

04

昼夜节律与睡眠

大多数人(和其他哺乳动物)都存在昼夜节律–控制进食和睡眠等过程的代谢时钟。最常见的昼夜节律周期是控制睡眠的周期,科学家们已发现存在着多种控制着不同生物系统的昼夜节律。

过去的研究已表明如果昼夜节律紊乱,人们可能会遇到健康问题。比如,改变工作时间的轮班工人更容易患睡眠障碍、肥胖、糖尿病等。

  昼夜节律——皮质醇  

前面提到的皮质醇分泌就有昼夜节律。皮质醇的最低点出现在午夜左右。睡眠开始后约2-3小时,皮质醇水平开始上升,并一直持续到清晨。

早晨醒来时,皮质醇开始迅速升高,并持续升高约60分钟。皮质醇的峰值大约是上午9点。随着一天的继续,水平逐渐下降。随着睡眠的开始,皮质醇持续下降直至最低点。

此外,越来越多的研究都表明,机体的昼夜节律能够调节肠道的免疫反应。

 昼夜节律——免疫系统  

昼夜节律调节免疫系统,并随之调节炎症水平。

第3组先天淋巴细胞(ILC3s)是昼夜脑-肠信号转导的关键介质。ILC3s表达高水平的昼夜节律基因,光-暗周期的反转导致ILC3s主要的昼夜节律振荡。这种作用依赖于中枢神经系统(CNS)和下丘脑SCN中ARNTL的存在,并进一步与肠道菌群组成的变化有关,特别是变形菌门拟杆菌门丰度的改变。

注:ARNTL——芳香烃受体核转位因子样蛋白

当昼夜节律被破坏时,正常的免疫功能也会被破坏。这样的情况下,人更容易患上各种疾病。

  昼夜节律——肠道菌群  

研究发现肠道菌群的两个主要组成部分拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)的丰度从白天到晚上呈周期性变化

肠道菌群受昼夜节律信号的影响,同时也对生物钟基因的表达产生交互作用。

来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现小鼠小肠中的微生物参与肠道昼夜节律。该研究发现改变受试小鼠中组蛋白乙酰化的过程,即在组蛋白末端添加乙酰基的过程,细菌便可开启HDAC3在位于小肠内壁的上皮细胞中的表达。这进而导致了参与基因表达的同步振荡,这些基因表达与脂质代谢和营养物运输有关。相比之下,肠道无菌的小鼠没有表现出这种节律性调节。

肠道微生物的昼夜节律振荡导致血清代谢产物的振荡,并与周围组织的转录和表观遗传波动有关。

 昼夜节律——肠道菌群代谢产物 

短链脂肪酸影响生物钟基因表达和睡眠模式

肠道微生物代谢产物,短链脂肪酸乙酸、丙酸、丁酸在一天中会发生变化,粪便样本中的最高浓度出现得较早,并且在一天中不断降低。短链脂肪酸可能会影响生物钟基因的表达。

研究发现,肠道微生物群的缺乏,以及微生物代谢物的缺乏,导致中枢和肝脏生物钟基因表达明显受损,这表明肠道微生物群在分子水平上传播生物钟的可能性。

在体外,发现在给予乙酸钠和丁酸钠后,小鼠肝细胞中时钟基因Bmal1和Per2的表达发生了显著变化。

在不同的光照-暗期和摄食周期下,添加乙酸后Per2表达量较高,添加丁酸后Per2表达量较低;短链脂肪酸处理后Bmal1表达持续升高,尤其是丁酸处理。

在无菌小鼠体内,关灯两小时后用丁酸盐治疗5天(小鼠处于活跃期),导致肝细胞中Per2:Bmal1 mRNA比值显著增加。此外,同样的处理也导致了中基底下丘脑细胞中Per2:Bmal1 mRNA比值的非显著增加(p=0.053)。Bmal1和Per2等时钟基因在分子水平上调控昼夜节律;它们的比率是肝脏代谢调节网络的标志。

丁酸盐在肠道菌群与大脑产生睡眠的机制之间提供重要联系。

进一步的研究表明,门静脉注射丁酸盐可导致小鼠非快速眼动睡眠增加70%;全身皮下和腹腔注射丁酸盐对睡眠无影响。这些结果表明,丁酸盐的睡眠诱导作用是由肝脏感觉机制介导的。

 昼夜节律——肠上皮屏障  

肠道菌群通过肠上皮细胞昼夜节律因子调节。

肠上皮细胞协调消化、免疫和神经内分泌功能,是人体最重要的屏障之一。胞壁肽(MPs)或脂多糖(LPS),通过肠上皮屏障转运。

通过受损的伪反应调节器(PRR)信号,导致过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)的永久表达,肠道微生物群的消失会破坏肠上皮细胞中Bmal1和Cry1时钟基因的表达,导致肠上皮细胞活动的完全丧失。

此外,肠道菌群也受饮食周期调控,我们将在下一章节详细了解它们之间的关联。

05

饮食,菌群,昼夜节律与睡眠障碍

睡眠与昼夜节律、食物摄入、运动和压力源密切相关;这些变量还相互影响,使它们在睡眠中的行为复杂化。饮食、进餐时间和睡眠之间的联系是相互的,因为昼夜节律驱动着代谢模式的变化,而代谢和营养状况的改变则影响着昼夜节律。

我们常听说健康的饮食,生活方式以及合理的饮食习惯有助于心理和身体健康。

辛辣食物、兴奋剂和不良食物反应(不耐受和食物过敏)影响睡眠可以理解。然而,为什么说不吃饭,吃得太快或吃得过饱,吃饭时间不规律,食物质量差,这些也都是导致睡眠障碍的饮食原因?

从本质上讲,饮食摄入与肠道菌群组成有关,因为我们摄入的食物是微生物生长的主要基质。我们饮食的改变可以在几天内导致我们肠道菌群重塑。

摄食节律和昼夜节律的破坏会导致肠道细菌的时间特异性变化。昼夜节律紊乱也会增加肠上皮屏障的通透性。

Vernia F,et al., Int. J. Med. Sci.2021

饮食行为影响人类睡眠的时间和质量。睡眠时间短和高能量摄入之间有一致联系。

食物中营养物质影响睡眠 

营养物质影响激素的产生,包括生长激素、催乳素、睾酮、褪黑素和血清素,所有这些都在调节生物钟中发挥作用。

食物中存在的氨基酸,如苯丙氨酸、组胺和酪氨酸,促进肾上腺素、去甲肾上腺素和其他刺激性神经递质的产生和释放,可能损害睡眠。

影响色氨酸供应或血清素和褪黑素合成的食物则促进睡眠。一些维生素(B1和B6)也能诱导褪黑素和血清素的产生和释放。

饮食习惯影响睡眠

进餐的时间,特别是零食的频率,使昼夜节律失去同步,影响新陈代谢,并促进肥胖。这与生物钟在调节激素和神经递质释放中的作用是一致的。

不吃饭、或者晚餐十分丰盛的现象越来越普遍。然而将主要热量摄入转移到一天结束时会对消化产生不利影响,并使睡眠困难;如果膳食丰富且脂肪丰富,则更是如此。

相反,碳水化合物对睡眠模式的作用仍有争议,碳水化合物的重量与热量负荷的关系也有争议。

为什么很想吃垃圾食品?

压力在影响饮食模式方面很重要,可能是通过改变下丘脑-垂体-肾上腺轴,让人对垃圾食品(高脂肪和精制糖)产生强烈的渴望。

久坐的生活方式,睡眠时间短同样会让人想吃高能量食物。

为什么睡眠不足与想吃高能量食物有关?

下丘脑外侧神经元通过不同的回路表达神经肽,如黑色素浓缩激素和食欲素/下视黄醇,在调节食物摄取、觉醒、运动行为和自主神经功能方面发挥重要作用。 

睡眠限制与饱食因子瘦素浓度降低、促饥饿激素ghrelin浓度增加有关,从而改变了它们发出正确热量需求信号的能力。于是又会促进代谢综合征和肥胖,并再次对生物钟产生不利影响。

注:Ghrelin是一种神经肽,参与睡眠-觉醒调节。

此外,食欲素Orexins在能量稳态和警觉状态之间提供联系,并参与多巴胺能奖赏系统。在动物模型中,产生食欲素的基因突变导致了睡眠表型的改变。有假设说,在清醒时,产生食欲素的细胞的高活性,而在睡眠时几乎没有这种活性,也会影响睡眠。

越来越多的证据也表明睡眠会影响饮食选择。睡眠较少的人更可能喜欢高能量的食物(如脂肪和精制碳水化合物),吃较少的蔬菜,并选择不规律的饮食模式。

糖摄入与睡眠

糖会对肠道健康产生特定作用。有大量证据表明,标准的西方饮食(加工糖和高脂)会导致肠道微生物群的组成发生变化。

上一小节提到的多巴胺奖赏系统与糖摄入也有关系。研究表明,糖是一种有力的触发剂,含糖的食物足以刺激大脑的奖赏系统,从而对食物产生更多的渴望,

糖还有其他间接影响我们肠道健康的方法。高糖饮食会加剧慢性炎症,而炎症则会损害肠道菌群的多样性和功能。经常食用添加糖的饮食可能导致体重增加。

另外添加糖还会升高胆固醇,这与炎症增加有关。关于炎症和睡眠的关系将在下一章节详述。

所有含糖食物(例如水果)都会影响睡眠吗?

不是的。水果之类的天然含糖的食物提升人血糖的速度,远没有含添加糖的食物快。天然食品中纤维含量很高,人体吸收糖的速度变慢,阻止血糖水平飙升。

06

炎症与睡眠

炎症和睡眠障碍也是双向联系的。

炎症是免疫系统的一种天然的,保护性的生物反应,可以抵抗有害的外来病原体(细菌,病毒,毒素),并帮助身体从受伤中恢复健康。急性炎症的症状包括肿胀和发红,发烧,发冷,疼痛和僵硬以及疲劳,这些迹象表明人体的免疫系统处于“战斗模式”。

睡眠障碍会加剧慢性低度炎症,这是导致疾病的重要因素。不需要几年或者几个月,哪怕只是一晚上的完全睡眠不足就足以提高促炎生物标志物、肿瘤坏死因子α(TNFα)和C反应蛋白(CRP)的循环水平;血清CRP水平随着4天的完全睡眠不足而逐渐升高。

有研究发现,一晚上完全睡眠不足,白细胞介素(IL-6)细胞因子升高,一周失眠不足(每晚4-6小时),IL-6和TNFα的24小时分泌量也会增加。

全身性炎症也会破坏健康的睡眠。通过触发生理和心理变化,让人难以获得良好的睡眠。

细胞因子升高与睡眠困难有关。炎症会在体内造成疼痛和僵硬,使人难以入睡。身体上的疼痛是失眠和其他睡眠问题的常见因素。关于慢性疼痛将在下一章节详细介绍。

炎症涉及较高水平的皮质醇,皮质醇前面了解过,可刺激机敏并导致心理压力。压力是健康睡眠的最重要的常见障碍之一。

07

其他疾病与睡眠

7.1  压力,抑郁与睡眠障碍

压力与睡眠

2017年进行的一项研究,压力对大鼠睡眠和肠道健康的影响。通过对小鼠尾部冲击睡眠模式中断。结果发现肠道菌群失去了多样性。少数菌群控制着肠道微生物,失去平衡是不健康的。当他们给小鼠服用益生元时,肠道菌群变得更加多样化,并包含了更多有益菌,如鼠李糖乳杆菌,睡眠变得更好,包括REM和非REM睡眠

昼夜节律引发情绪波动和睡眠障碍

临床经验表明,扰乱昼夜节律挑起时差综合征或减少睡眠可以触发情绪波动和睡眠障碍

核心时钟基因突变会引起肠道菌群失调。多种时钟基因变异易患精神疾病,例如重度抑郁症(MDD),双相情感障碍(BD),注意力缺陷多动障碍(ADHD),精神分裂症等。

微生物GABA产生(这是中枢神经系统的主要抑制性神经递质,已证实GABA受体的激活有利于睡眠)对抑郁症和肠道微生物多巴胺代谢物的能力的潜在贡献。

3,4-二羟基苯乙酸(一种主要包含在浆果、水果和蔬菜中的膳食多酚)的合成,与较高的心理生活质量感知相关。

7.2 慢性疼痛与睡眠障碍

慢性疼痛可以对睡眠有不同的影响并取决于疼痛的性质。

疼痛可能在夜间无法缓解,导致睡眠不足。除了缩短总体睡眠时间外,最常见的,慢性疼痛还会导致夜间频繁起床。我们会在轻度睡眠,慢波睡眠和快速眼动(REM)睡眠之间循环。破坏该周期会干扰睡眠阶段的进展,并导致睡眠不足和第二天的疲倦

疼痛带来的情绪不佳

疼痛也可能伴有焦虑,压力或抑郁。据估计,三分之一的慢性疼痛患者也符合临床抑郁症。这些状况本身会导致睡眠问题。

慢性疼痛间接影响睡眠

患有慢性疼痛的人白天可能会感到疲劳。那么他们不太能做到锻炼或遵循健康饮食,然而这两者对于获得良好的睡眠很重要。

慢性疼痛导致的不稳定睡眠也会打扰夫妻同床,对他们的睡眠质量和健康产生相应的影响。

 睡眠对疼痛的影响 

新的研究表明,睡眠对疼痛的影响甚至可能比疼痛对睡眠的影响还要强。

睡眠不好导致对疼痛敏感性增强

研究人员发现,睡眠时间短,睡眠分散和睡眠质量差等问题通常会导致第二天对疼痛的敏感性增强,诸如类风湿关节炎。患有睡眠问题的人似乎更有可能最终患上诸如肌痛和偏头痛等疾病。当失眠引起的疼痛加剧时,女性比男性更敏感,年轻人比老年人更有弹性。

慢性疼痛与睡眠障碍的不良循环

患有慢性疼痛的人可能患有自我延续的周期,疼痛,失眠,抑郁或焦虑。例如,遭受痛苦的人在无法入睡时可能会感到焦虑,睡眠不好,醒来时会感到沮丧,这增加了他们对疼痛的敏感性。第二天晚上又开始疼痛,无法入睡,周期一直循环。久而久之,状况可能更加恶化。

前面提到的褪黑素,除了它在调节昼夜节律中的作用,新的研究开始发现褪黑激素在我们对疼痛的感知中产生作用。维生素D、多巴胺也似乎在睡眠和疼痛中都起着作用。

7.3 消化系统疾病与睡眠障碍

胃食管反流性疾病

胃食管反流病以病理性酸或非酸反流为特征,并与多种可能影响上消化道(反流、烧心、疼痛)和/或诱发呼吸道症状(声音嘶哑、发音困难、慢性喉炎、咳嗽、哮喘和慢性支气管炎)的紊乱有关。

有强有力的证据表明胃食管反流病与睡眠障碍之间存在双向关系,因为胃食管反流病的症状会导致入睡困难、睡眠分裂和清晨醒来,而睡眠障碍又会诱发食管痛觉过敏

因此,有睡眠障碍的胃食管反流病患者比没有睡眠障碍的患者有更严重的症状和更差的生活质量。据报道,在这些患者中,焦虑和抑郁的患病率很高,在某种程度上是由睡眠障碍直接介导的

IBS

IBS患者的睡眠障碍是有据可查的,入睡困难、睡眠时间短、频繁觉醒等。最近的一项荟萃分析有63620名参与者,结果显示IBS患者睡眠障碍的患病率为37.6%。

IBD

前面章节我们已经知道,炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1和IL-6可引起睡眠障碍,而睡眠障碍可上调细胞因子,尤其是IL-1和TNF-α。(IL-1参与生理性睡眠调节和睡眠对微生物的反应)

临床研究发现睡眠障碍、亚临床炎症和IBD复发风险之间存在关联。最近的一项研究报道,使用匹兹堡睡眠质量指数评估睡眠质量差与粘膜愈合不良有关(P<0.05)。

7.4 肝病与睡眠障碍

睡眠障碍可能发生在急性和慢性肝炎,但更常见于肝硬化患者。相当一部分肝硬化和急慢性肝衰竭患者患有失眠、睡眠延迟和白天过度嗜睡

肝硬化

最近一项对341名病毒性肝硬化患者的研究证实了这种关联,报告称匹兹堡睡眠质量指数显著升高。多导睡眠图异常也存在。

肝性脑病

睡眠障碍通常是肝性脑病的早期症状,导致日常嗜睡,增加受伤风险,降低生活质量。

肝脏和大脑之间的神经和体液通讯途径尚不完全清楚,但炎症细胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6发挥了作用,它们改变了中枢神经递质(血清素和促肾上腺皮质激素释放激素)的浓度。

60%的慢性丙型肝炎患者存在睡眠障碍。

脂肪性肝炎

脂肪性肝炎患者的睡眠障碍可能与肝细胞活性受损和多余脂质处理受损有关。酒精对肝脏和中枢神经系统有直接毒性作用。

最近的分析(2272名参与者)表明,阻塞性睡眠呼吸暂停与脂肪变性、小叶炎症、气球样变性和纤维化显著相关

瘙痒在慢性肝病患者中很常见,在原发性胆管炎等胆汁淤积性肝病患者中更常见。随之而来的往往是睡眠障碍和生活质量低下。

肝病中瘙痒的患病率从慢性丙型肝炎的5%到原发性胆汁性肝硬化的70%不等。胆汁盐、组胺、5-羟色胺、孕酮代谢物浓度的增加可能与此有关。

7.5 肥胖与睡眠障碍

前面饮食章节我们已经知道,睡眠不足会使身体发出错误信号导致饮食过量,对高热量食物难以抗拒,吃过多自然容易肥胖。

当然,肥胖也会导致睡眠障碍。

超重和肥胖通过胃食管反流病和非酒精性脂肪肝以及阻塞性睡眠呼吸暂停患病率的增加而导致睡眠障碍。

肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征之间存在着相互关系。阻塞性睡眠呼吸暂停会促进行为、代谢和/或激素的变化,促使体重增加和/或减肥困难。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)与激素水平有关,其特点是瘦素和胃饥饿素水平高,进而促使能量摄入过高。

体重增加10%与患阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的概率增加50%有关。当然,体重减轻会减少严重的阻塞性睡眠呼吸暂停,改善睡眠,进一步减轻体重

因此,阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠时间短和体重增加之间存在关系。一些证据表明,嗜睡与肥胖有关,在没有睡眠呼吸暂停的情况下也是如此。

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改善睡眠

 营养物质改善睡眠 

 维生素B6 

在失眠研究中分析失眠患者中肠道菌群中的维生素B6分解代谢(ko00750)显着增强,导致宿主体内维生素B6缺乏。据报道,维生素B6是失眠症的一种常见治疗方法,维生素B6缺乏会导致疲劳和抑郁。因此,补充维生素B6可以改善失眠症状。

维生素B6食物来源:麦麸、葵花子、大豆、糙米、香蕉、动物肝脏及肾脏、鱼类、瘦肉、坚果等。

 叶 酸  

叶酸参与髓鞘的形成,在脑脊液和细胞外液中分布较多,可缓解因抑郁导致的失眠,对于人体精神和情绪方面的健康起到重要性的作用。

叶酸食物来源:芦笋,西兰花,胡萝卜,燕麦,奇异果等。

 镁 

镁补充剂有时用于治疗睡眠障碍,改善睡眠质量并减少睡眠潜伏期(即入睡时间)。一项研究发现,每天服用500mg可以改善老年人的失眠症状。

同时,补充镁也有助于减轻抑郁症症状。

镁食物来源:南瓜子,煮熟的菠菜,黑豆,藜麦,杏仁,腰果,鳄梨,三文鱼等。

除了镁,锌也有促进睡眠的作用,可以改善大脑神经细胞的代谢,平时可以适当多吃一些海鲜、坚果类食物以及全谷类食物,都有助于为身体补充锌元素。

  L-茶氨酸  

L-茶氨酸:一种氨基酸,L-茶氨酸可以改善放松和睡眠。

益生菌干预

益生菌是一种活的微生物,当其存在的量足够时,可以为宿主带来健康益处,例如发酵食品,如酸奶,开菲尔,豆豉,泡菜,康普茶等。

很少有研究测试通过控制肠道微生物群来改善睡眠的有效性。在一项32名医科学生参加的临床试验中,发现益生菌加氏乳酸杆菌CP2305能显著改善睡眠质量,这可以通过PSQI评分的变化来衡量。在服用了益生菌的男性参与者中,这种改善更为明显,在床上入睡时间的减少。

注:匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)是美国匹兹堡大学精神科医生Buysse博士等人于1989年编制的。该量表适用于睡眠障碍患者、精神障碍患者评价睡眠质量,同时也适用于一般人睡眠质量的评估。

同时,15种肠道微生物的相对丰度在对照组和益生菌组之间有所不同,包括Bact. Vulgatus的减少,在使用益生菌后增加了Dorea Longicatena.

额外的双盲随机对照试验发现,补充益生菌混合物(含Lactobacillus fermentum LF16, L.rhamnosus LR06, L.plantarum LP01,长双歧杆菌 Bifidobacterium longum BL04 ),在年轻健康的参与者中,随着时间的推移,导致PSQI得分下降。

注:PSQI得分越高,表示睡眠质量越差。

高皮质醇诱发的睡眠问题的替代方法

解决慢性皮质醇水平升高的有效方法是确保肾上腺得到适当的营养支持。维生素B6,维生素B5(泛酸)和维生素C通常会由于肾上腺活动时间过长和皮质醇的产生而耗尽。这些营养物质在肾上腺的最佳功能和肾上腺激素的最佳制造中起关键作用。在压力时期,这些营养素的水平可以降低 。

改善睡眠的另一种方法是针对GABA(γ-氨基丁酸)活性。增加GABA活性将降低蓝斑,下丘脑室旁核和HPA轴活性。支持GABA功能的一种方法是减少谷氨酸信号。谷氨酸和GABA活性彼此相反。因此,降低谷氨酸的活性将支持健康的HPA轴活性。

Tips

1  不要在深夜吃东西,破坏微生物生物钟,还会促进胃反流。

2  多吃纤维。纤维有助于有益菌生长。纤维食物包括朝鲜蓟,芦笋,洋葱,豆类,绿叶蔬菜和大多数非淀粉类蔬菜。

3  尝试睡前禁食,禁食会使身体处于“待机”状态,可以自我修复。身体在睡眠过程中会继续燃烧卡路里。睡前禁食,早晨更有可能感到饥饿。可能会促使早起。 

4  如果一定要吃,尽量吃易消化食物。消化过程让人清醒睡不着,因此最好在睡前避免食用难消化的食物。包括:脂肪或油炸食品、辛辣食物、酸性食品、碳酸饮料等。

5  多吃各种食物,有益于维持人体健康的微生物群。均衡饮食,食物中的营养素在产生褪黑素以及其他有助于调节睡眠的重要神经递质中起着巨大作用。

6  尝试补充益生元。已显示许多益生元可在人类受试者中发挥作用。如低聚果糖和低聚半乳糖等。

7  创建理想睡眠环境。

关闭电子产品(就寝前30分钟至1小时),保持卧室适宜温度(在16至19°C之间)等

8  调整灯光。晚上关掉灯或调暗灯,黑暗下人体会分泌更多褪黑素,有助于睡眠,当然,早上拉开窗帘享受阳光,可以帮你清醒。

9  舒适的床是最佳睡眠环境。旧的床垫和枕头会引起疼痛和酸痛,难以获得优质的睡眠。通常,专家建议每10年更换一次床垫,每两年更换一次枕头。当然也取决于床垫枕头质量。

10  保持规律作息。最好每天在同一时间上床睡觉,早上同一时间起床,确保人体昼夜节律时钟正常运作。即使在周末或休息日最好也是如此。

11  避免白天睡过多。如果已经出现睡眠障碍,那么白天尽量不要睡觉。如果有午睡习惯,尽量控制在30分钟之内,且在下午3点之前完成。

12  睡前放松,可以进行温水浴,泡脚,深呼吸,做些伸展运动,适量阅读,听听舒缓的音乐等,这些准备工作都有助于良好的睡眠。当有压力或焦虑时,身体会产生更多的皮质醇,皮质醇过高可能导致夜间频繁醒来。

13  如果实在在20分钟或更长时间内无法入睡,请起床并做一些容易累的事情。最重要的是离开床。

14  运动是帮助睡眠的良好方式,如果可以的话,每天至少20-30分钟锻炼,每周五次左右,但不要在睡前剧烈运动。

15  随着年龄的增长,褪黑素水平会下降。可以购买褪黑激素补充剂,该补充剂已被证明可以帮助55岁以上的人们更快入睡和更长的睡眠。睡前一个小时服用。褪黑激素还可以增强肠道微生物的健康多样性。如长期服用需咨询医生。

【附录】  

需要多少睡眠时间取决于年龄,并且因人而异。大多数成年人每晚至少需要七个或七个以上的睡眠时间。

新生儿(0到3个月):睡眠14到17个小时

婴儿(4至11个月):睡眠12至15小时

幼儿(1至2岁):睡眠11至14小时

学龄前儿童(3至5岁):睡眠10至13小时

学龄儿童(6至13岁):睡眠9至11小时

青少年(14至17岁):睡眠8至10小时

年轻人(18至25岁):睡眠7至9小时

成人(26至64岁):睡眠7至9小时

老年人(65岁或以上):睡眠7至8小时

当然以上只是参考,并不是所有人必须达到的标准,少数人的需要的睡眠时间本来就不多,且没有睡眠困扰或不适症状,则无需参考以上标准。

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