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—埃希氏菌属
埃希氏菌属 (Escherichia)，是一种常见的细菌。其中最著名的种是大肠杆菌（Escherichia coli），大肠杆菌是一种厌氧菌，通常生活在人和动物的肠道中。在成人的横断面研究中，大肠杆菌是超过90%个体肠道微生物组的成员，是最早在新生儿出生时定植的细菌之一。
埃希氏菌属细菌是一类适应于肠道环境的细菌，其代谢能力丰富，既可以进行好氧代谢，又可以进行发酵代谢。
大肠杆菌在正常情况下对人体无害，但某些菌株也可能引起感染和疾病。例如，某些毒力菌株的大肠杆菌可引起食物中毒，导致胃肠道症状，如腹泻、呕吐和腹痛。此外，大肠杆菌也可能引起泌尿系统感染和其他感染性疾病。
除了大肠杆菌，埃希氏菌属还包括其他一些菌株，如致病性的Escherichia albertii 和 Escherichia fergusonii。这些菌株在临床上相对较少见，但仍然可能引起感染和疾病。
本文我们来了解大肠杆菌的特性，代谢途径，和其他菌群相互作用等，可以更好地从肠道菌群的复杂性中窥探其在人体健康中的重要角色，并为预防和治疗相关疾病提供指导。
埃希氏菌属（Escherichia）是革兰氏阴性细菌中的一类，其中最为知名的是大肠杆菌（Escherichia coli）。
以下是埃希氏菌属的一些特点：
埃希氏菌属细菌主要存在于人类和动物的肠道中，是正常肠道菌群的一部分。
– 适宜温度：埃希氏菌属细菌一般生长在温度范围为20°C-45°C之间，最适生长温度约为37°C。
– 厌氧/需氧：大多数肠杆菌属细菌为好氧生物，但也有一些菌株可以在缺氧条件下生长。
– 好氧代谢：埃希氏菌属细菌能够利用氧气进行呼吸代谢，产生能量。
– 发酵代谢：埃希氏菌属细菌也可以进行发酵代谢，利用糖类等有机物产生能量。
埃希氏菌属目前包括：
序列比较表明，E. fergusonii 和 E. albertii 与大肠杆菌密切相关，而其余三个物种在进化上可能更为遥远。
志贺氏菌菌株在系统发育上与某些大肠杆菌菌株的关系比某些大肠杆菌菌株之间的关系更为密切。
– 大肠埃希氏菌属，又叫大肠杆菌（Escherichia coli）：是埃希氏菌属中最为重要的菌株之一，广泛存在于人类和动物的肠道中。大肠杆菌具有多种毒力因子，包括肠毒素和肠出血性大肠杆菌毒素。
– 弗氏埃希氏菌（Escherichia fergusonii）：是埃希氏菌属的另一种菌株，也存在于人类和动物的肠道中，但其致病性较低。
肠道感染的传播途径通常是粪口传播，可以通过人传人、直接接触动物或其环境，或者通过食用受污染的食物或水。
内源性感染途径也是可能的（例如细菌从肠道转移到血液），导致肠外疾病，并且更常见于免疫功能低下的人群，或患有肝硬化或接受化疗等基础疾病的人。
最重要的肠道病原体是肠沙门氏菌、大肠杆菌的某些菌株、志贺氏菌和小肠结肠炎耶尔森氏菌。在急性腹泻期间从粪便标本中分离出的肠杆菌科细菌，可能反映了粪便菌群的剧烈变化，而不是症状的原因。
代表菌大肠杆菌
大肠杆菌（Escherichia coli）是一种常见的革兰阴性细菌，存在于人类和动物的肠道中。大肠杆菌的大多数菌株对人类无害，但也有一些菌株具有致病性，可以引起不同程度的疾病。以下是一些主要的致病毒株和它们的具体信息：
大肠杆菌O157:H7
– 特点：产生肠出血性大肠杆菌毒素（Shiga毒素），引起严重的肠道感染。
– 病症：可导致急性胃肠炎、腹泻、腹痛、呕吐和血便，严重时可引起溶血性尿毒症综合征（HUS）。
– 传播途径：食物污染（尤其是未煮熟的牛肉）、接触感染（粪口传播）等。
大肠杆菌O26、O45、O103、O111、O121和O145（非O157致病毒株）
– 特点：产生肠出血性大肠杆菌毒素，与O157:H7类似，但毒力较弱。
– 病症：引起类似O157致病毒株的症状，包括腹泻、腹痛、呕吐和血便，也可引发HUS。
– 传播途径：主要通过食物污染（尤其是未煮熟的肉类、生奶和生菜）传播。
大肠杆菌O104
– 特点：产生肠出血性大肠杆菌毒素，与O157:H7类似。
– 病症：引起急性胃肠炎、腹泻、腹痛、呕吐和血便，也可导致HUS。
– 传播途径：主要通过食物污染（尤其是未煮熟的食品和生鲜蔬菜）传播。
大肠杆菌O111
– 特点：产生肠毒素，但不产生肠出血性大肠杆菌毒素。
– 病症：引起急性胃肠炎、腹泻、腹痛和呕吐。
– 传播途径：主要通过食物污染（尤其是未煮熟的肉类和生菜）传播。
需要注意的是，以上只是一些常见的致病毒株，大肠杆菌还有其他致病毒株，具体病症和传播途径可能有所不同。
总体而言，埃希氏菌属细菌是一类适应于肠道环境的细菌，其代谢能力丰富，既可以进行好氧代谢，又可以进行发酵代谢。大肠杆菌作为埃希氏菌属中最重要的代表菌株之一，具有多种致病因子，可能引起胃肠道感染和其他相关疾病。
埃希氏菌属与其他菌群共同维持肠道的稳态平衡，参与食物消化和营养吸收过程。它可以与厌氧菌共生，分解单糖、二糖和复杂多糖，为肠道提供能量和营养物质。
此外，埃希氏菌属还参与清除氧气，维持肠道的厌氧环境。埃希氏菌属在婴儿肠道中占据主导地位，可能是因为其具有上述功能，能够适应婴儿肠道的特殊环境。
然而，某些埃希氏菌属和梭状芽孢杆菌属的菌株与严重的胃肠道疾病（如炎症性肠病和腹泻）有关，这为肠道菌群成分与宿主免疫系统之间的相互作用提供了新的见解。
肠杆菌其外膜上存在一种叫做脂多糖（LPS）的分子。
LPS由三个部分组成：脂A、核心多糖和O抗原。
埃希氏菌属通过合成LPS来保护自身免受外界环境的伤害。LPS能够与宿主的免疫系统相互作用，引发炎症反应。
在健康的情况下，埃希氏菌属产生的LPS与宿主的免疫系统保持平衡，不会引发过度的炎症反应。然而，在某些情况下，如肠道菌群失调或感染，埃希氏菌属产生的LPS可能会超过宿主免疫系统的调节能力，导致炎症反应过度，对肠道和整体健康产生负面影响。
短链脂肪酸包括乙酸、丙酸和丁酸，它们是肠道内的重要能量来源，并对肠道菌群和健康产生影响。
虽然埃希氏菌通常不是短链脂肪酸的主要产生者，但它的存在和代谢活动可以对肠道微生物群落的整体代谢产生影响，并间接影响短链脂肪酸的生成。
埃希氏菌属的影响不仅局限于肠道，还可以通过肠-脑轴（MGB）对大脑功能产生影响。研究发现，埃希氏菌属的异常增加与焦虑、抑郁等精神疾病的发生有关。
大肠杆菌可以产生多种神经递质，如去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和乙酰胆碱。这些神经递质可以通过影响神经元活动和调节情绪、压力反应等方式，对神经系统功能产生影响。
其次，大肠杆菌可以通过调节肠道微生物组的组成，影响神经递质的合成和释放。例如，它可以改变肠道微生物组中产生神经递质的菌株的丰度，从而影响神经递质的水平和功能。
此外，大肠杆菌还可以通过调节肠道微生物组与神经系统之间的相互作用，影响神经递质的信号传导和神经系统的功能。
增强：
抑制：
产生肠毒素
某些埃希氏菌株能够产生肠毒素，包括肠毒素A、肠毒素B等。这些毒素能够破坏肠道黏膜细胞，导致腹泻和肠道炎症，引起食物中毒或感染性腹泻。
破坏肠道屏障完整性
大肠杆菌可以通过多种机制破坏肠道屏障的完整性，包括改变肠上皮细胞之间的连接、破坏肠上皮细胞与肠道黏膜之间的黏附、改变肠道黏膜的结构等。这些破坏作用导致肠道屏障的通透性增加，使得细菌、毒素和其他有害物质能够穿过肠道屏障进入血液循环系统，引发炎症反应和其他肠道相关疾病。
激活肠道黏膜免疫
大肠杆菌感染会激活肠道黏膜免疫系统，导致炎症反应和免疫细胞的活化。这些炎症因子和免疫细胞的活化会进一步破坏肠道屏障的完整性，加剧肠道屏障功能的损伤。
引发肠道菌群失调
大肠杆菌感染会导致肠道菌群的失调，即有益菌的数量减少，有害菌的数量增加。这种菌群失调会进一步破坏肠道屏障的完整性，增加肠道屏障的通透性。同时，肠道菌群失调还会影响肠道黏膜免疫系统的平衡，导致炎症反应的增加。
在一些重症患者中，肠道菌群失调常常表现为埃希氏菌属的过度生长，同时伴随着其他有害菌的增加和有益菌的减少。这种失衡的菌群状态与多种疾病的发生和发展密切相关，包括肠道感染、炎症性肠病、代谢性疾病等。
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埃希氏菌属与炎症性肠病（IBD）之间存在着密切的关联。多项研究表明，在IBD患者的肠道中，埃希氏菌属的数量明显增加。
埃希氏菌属属于肠道菌群中的一种细菌，它可以在肠道黏膜上富集并与宿主相互作用。埃希氏菌属的增加可能与肠道黏膜的损伤和炎症反应有关。埃希氏菌属可以通过黏附和侵入肠道上皮细胞，导致炎症反应的加剧。它可以释放一些毒素和代谢产物，损伤宿主细胞膜和上皮屏障，进一步加剧肠道黏膜的损伤。
埃希氏菌属还可以释放细胞毒性扩展底物谱β-内酰胺酶（ESBL），这种酶可以降解β-内酰胺类抗生素，导致抗生素耐药性的产生。抗生素耐药性的增加可能使得治疗IBD的抗生素疗效降低，从而加剧炎症反应。
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大肠癌与大肠杆菌（Escherichia coli）的关联机制是多方面的。
首先，一些致病性的大肠杆菌菌株，如粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)和肠致病性大肠杆菌(EPEC)，分泌的环调素染色质蛋白(colibactin)和效应蛋白EspF与大肠癌的发展和进展有关。
其次，大肠杆菌感染破坏了肠道微生物的微环境，从而诱导大肠癌的发生。
此外，大肠杆菌感染还与慢性炎症相关，而慢性炎症是大肠癌的一个潜在风险因素。大肠杆菌还可以通过多种策略促进结肠癌的生长和发展。
肠道微生物组的失调也被认为是大肠癌发生的因素之一。一些研究还发现，大肠癌患者的肠道微生物组成与正常人有所不同，大肠杆菌等菌株的丰度增加与大肠癌的发生相关。
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在摄入被致病性产志贺毒素的大肠杆菌(STEC)污染的食物或水后，Stxs可能通过M细胞摄取和胞吞作用或细胞旁转运穿过肠上皮屏障。一旦进入粘膜下层，毒素就会激活先天免疫细胞，如中性粒细胞或单核细胞，它们作为“载体”细胞在血液中输送Stxs，还可能通过局部产生促炎细胞因子进一步加剧组织损伤。
最终，毒素被转移到肾小球内皮细胞和肾小管上皮细胞，这些细胞富含毒素受体Gb3。对主要靶器官肾脏的损伤会导致腹泻相关溶血性尿毒症综合征。
doi.org/10.3389/fcimb.2020.00273
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一些研究发现，在动脉粥样硬化患者中，肠杆菌属的丰度明显增加，而其他一些有益菌群的丰度明显降低。肠杆菌属的增加可能与动脉粥样硬化的发生和发展有关。
埃希氏菌属与糖尿病之间存在一定的关联。糖尿病患者往往存在高血糖状态，这为埃希氏菌属等细菌提供了良好的生长环境。研究发现，糖尿病患者的肠道菌群组成与健康人存在差异，其中埃希氏菌属的相对丰度较高。
埃希氏菌属可以产生多种促炎因子，如脂多糖和肽聚糖，从而引发宿主免疫反应，导致不同程度的肠道炎症。埃希氏菌属还可以破坏肠道上皮的完整性，导致低度炎症和自身免疫反应的发生，增加了1型糖尿病的风险。
研究还发现，糖尿病患者肠道菌群的改变与炎症、代谢紊乱等病理过程密切相关。
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二甲双胍的使用会导致埃希氏菌属的丰度增加
多项研究发现，二甲双胍治疗后，埃希氏菌属的数量明显增加。这种变化在2型糖尿病患者和健康人群中均有观察到。
埃希氏菌属的增加与二甲双胍的副作用有关
一些研究发现，埃希氏菌属的增加与二甲双胍治疗的胃肠道副作用有关。这可能是由于埃希氏菌属的存在导致了肠道内毒素的合成增加，从而引起胃肠道不适的症状。
埃希氏菌属的增加可能与肠道菌群的失衡有关
研究表明，二甲双胍的使用会导致肠道菌群的改变，包括埃希氏菌属的增加和其他有益菌的减少。这种菌群失衡可能与二甲双胍的疗效和副作用有关。
埃希氏菌属的增加可能与肠道炎症和代谢紊乱有关
一些研究发现，埃希氏菌属的增加与肠道炎症和代谢紊乱相关。这可能是由于埃希氏菌属的存在导致了肠道内炎症因子的释放增加，从而影响了机体的代谢功能。
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埃希氏菌属与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）之间存在着密切的关联。多项研究发现，在非酒精性脂肪肝病患者中，埃希氏菌属的丰度明显增加。
埃希氏菌属可以产生乙醇，乙醇会破坏肠道屏障功能，导致肠道通透性增加。这可能是埃希氏菌属与非酒精性脂肪肝病发展相关的关键机制之一。
另外，埃希氏菌属的增加也与肝脏炎症和肝纤维化的发生相关。研究发现，在NAFLD患者中，埃希氏菌属的数量与肝纤维化的严重程度呈正相关。埃希氏菌属可能通过产生内毒素和诱导炎症反应，促进肝脏纤维化的发展。
肠道菌群失调和肠道屏障功能受损是NAFLD发展的重要因素。埃希氏菌属的增加可能导致肠道菌群失衡，进一步破坏肠道屏障功能，使内毒素进入血液循环，引发炎症反应，从而促进NAFLD的发展。
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埃希氏菌属与多动症存在相关性。研究发现，多动症患者的肠道菌群中有害菌如肠杆菌、大肠埃希氏菌和梭状芽孢杆菌的丰度显著增加，而有益菌如双歧杆菌、瘤胃球菌丰度显著降低。这些结果表明，某些埃希氏菌属可能与多动症的发展和症状有关。
罗伊氏乳杆菌DSM 17938已被证明具有有效的抗菌活性，调节免疫应答、减少肠道炎症。
植物乳杆菌CCFM1143对产肠毒素大肠杆菌引起的腹泻具有最明显的保护作用，通过调节炎症细胞因子、再平衡肠道菌群和调节短链脂肪酸生成的方式。
鼠李糖乳杆菌SHA113对耐药大肠杆菌QBQ009感染显示出有效的治疗效果。
短双歧杆菌FHNFQ23M3和双歧双歧杆菌FSDJN7O5可缓解产肠毒素大肠杆菌引起的腹泻症状。
荷花种子荚中的寡聚原花青素（LSPC）和益生菌（鼠李糖乳杆菌LGG和双歧杆菌Bb-12）对肠毒素性大肠杆菌（ETEC）感染的腹泻小鼠的保护作用。
阿拉伯木聚糖、菊粉和罗伊氏乳杆菌 1063 抑制粘膜中粘液的粘附侵袭性大肠杆菌。
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谷禾健康
健康的肠道微生物群特点是氧气含量低，并且存在大型专性厌氧菌细菌群落，这些共生菌通过限制肠道病原体的扩张为宿主提供益处。
那么是什么导致肠道健康走下坡路，是什么原因引起肠道菌群失调，在科学界一直有2种观点：
■ 一种是“营养生态位假说”
大肠内多种微生物的共存要求群落中的每个成员，都能够比所有其他成员在少数有限资源条件下，能更快地生长。
■ 另外一种是“氧气假说”
氧气增加将中断或抑制厌氧菌群的生长繁殖，同时导致将赋予兼性厌氧菌甚至需氧菌生态选择优势，使它们变得更具竞争力并可能过度生长。相反，对氧气敏感并因其存在而受到伤害的专性厌氧菌将处于不利地位。
当我们有肠道炎症时会发生什么？
上皮细胞，即肠道内的细胞，开始发炎，它们开始将氧气泄漏到肠道中。当这种情况发生时，许多机会性病原体如大肠杆菌、沙门氏菌和肠球菌属（Enterococcus）等喜欢氧气的菌，可以在有氧条件下利用氧气作为电子受体代替其他代谢途径，从而获得更多的能量和生长优势。
在不同的慢性疾病中，常常观察到兼性厌氧菌的过度生长，这些微生物可以在氧气存在时使用它们，并且会“竞争”，消耗其他有益微生物所需的营养物质，包括一些对维持肠道屏障非常重要的产丁酸菌，如毛螺菌科、梭状芽孢杆菌、真杆菌属、罗氏菌属、普拉梭菌等，导致肠道菌群失衡，从而引起多种消化系统问题和慢性疾病。
人体需要氧气才能生存。几乎人体内的每个细胞都需要氧气。
然而地球上大部分微生物却不能很好地耐受氧气，例如肠道的大多数微生物细胞在缺氧的环境中才可以茁壮成长。在健康状态下，结肠是一个低氧环境。如果肠道状态受到干扰，比如使用抗生素，发炎，氧气泄漏到肠道中，它会加剧细菌失衡和炎症，从而开始肠道生态失调、细胞处理能量饥饿和炎症的恶性循环中。
本文我们将重点讨论氧气与肠道菌群失调之间的联系，并分享总结氧气对肠道治疗的潜在影响。
# 1
健康的人类结肠含有估计超过30万亿个细菌细胞，这些细菌很重要，可以分解复杂的碳水化合物，蛋白质等，产生重要的肠道代谢物（如短链脂肪酸）等。然而这些细菌中大部分只能在缺氧的环境中生长和繁殖，属于专性厌氧菌。
婴儿时期，低氧环境利于专性厌氧菌定植
在婴儿的“经典”定植模式中，第一步涉及兼性厌氧菌，例如大肠杆菌（Escherichia coli）和肠球菌（Enterococcus）。
兼性厌氧菌在胃肠道的定植发生在，出生后立即发生氧化还原电位 (简称Eh) 高或呈阳性的肠道环境中。兼性厌氧菌的增加导致可用氧的消耗，从而产生一个氧气减少的环境，有利于出生后几天内专性厌氧菌的到来。然后，与氧气浓度相关的 Eh 降低到一个低水平，类似健康成人的肠道那样。
氧化还原状态通过创造抑制竞争者和潜在肠道病原体的生理环境来参与抵抗肠道定植。未经处理的小鼠大肠中的 Eh 约为 -200 mV。用链霉素处理后，脂肪酸水平下降，氧化还原态变为 +200 mV，同时沙门氏菌数量增加。
健康成人的肠道内：大量专性厌氧菌
在健康成人中，胃肠道远端的特点是低氧张力，通常含有大量专性厌氧菌群落：
大部分胃肠道的细菌在体外很难或还没有被培养出来，部分原因是它们的厌氧或对氧气的敏感性，及时培养出来的也需要长时间和费力的技术。
在过去的几十年中，健康人肠道微生物群的组成已经通过独立于培养的技术进行了探索，并通过测序分析进一步描述，在大人群水平的微生物群中鉴定出超过 20个门。两个主要的门，厚壁菌门和拟杆菌门，占肠道细菌的 90%，主要是专性厌氧菌。
在较低的分类学水平上，一个个体通常存在多达一千种。在个体间变异中，个体间共享的物种少于 60 种。这些物种代表了核心肠道微生物群。
肠道核心菌属
人体肠道菌群中的核心菌属是指在不同人群中普遍存在、数量相对较高、对人体健康具有重要作用的菌属。
目前对于核心菌属的定义还没有统一标准，但一般认为核心菌属应该具备以下特征：
1. 在不同人群中普遍存在：核心菌属应该在不同人群中都能够被检测到，而不是仅存在于某些特定人群中。
2. 数量相对较高：核心菌属应该在肠道菌群中占据较高的比例，而不是仅占据极小的比例。
3. 对人体健康具有重要作用：核心菌属应该对人体健康具有重要作用，如参与食物消化、维持肠道屏障功能、调节免疫系统等。
谷禾健康基于庞大的60万人肠道菌群检测样本数据，给出了人体肠道菌群核心菌属的标准：
在90%人群检出，人群平均丰度1%以上的菌属为核心菌属（双歧杆菌和乳杆菌作为益生菌相对丰度低于1%但是重要性很高）。
核心菌属及有益菌累加占总肠道菌群比例低于60%就可能出现肠道菌群紊乱。
# 2
现在，“肠道菌群失调”通常是指肠道微生物群的状态改变，一般与疾病有关。在肠道生态失调期间观察到的最一致和最强大的生态模式可能是属于变形菌门的兼性厌氧细菌的扩张。
变形菌门是人类肠道中常见的五种主要细菌门之一。它包括多种属，包括埃希氏菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌属、螺杆菌属、弧菌属、耶尔森氏菌属、假单胞菌属、弯曲杆菌属和脱硫弧菌属，其中大多数被认为是机会性病原体。
关于变形菌门详见：
氧气的存在使变形菌门有了生存优势
在平衡的生态系统中，低丰度时无害的微生物，但当环境变得特别适合它们的生长时，它们会迅速扩散并引起问题。
导致变形杆菌快速扩张的一个环境因素是——氧气。大多数变形菌是兼性厌氧菌，这意味着它们可以在氧气存在的情况下生存和繁殖。这使它们在含氧环境中比有益的专性厌氧菌具有显着的竞争优势。
变形菌扩张的同时，产丁酸菌减少
值得注意的是，变形杆菌的扩张几乎总是伴随着产丁酸盐细菌丰度的减少。高变形菌和低产丁酸菌这种组合，是微生物群失调特征，并与许多慢性疾病有关，包括：炎症性肠病、肠易激综合症、结直肠癌、憩室炎、组胺不耐受、2 型糖尿病、肥胖等。
这个特征还表明，存在潜在的上皮功能障碍，这个后面会讲到。
# 3
专性厌氧菌产生的一种代谢物是丁酸盐。丁酸盐是这些细菌在结肠中代谢膳食纤维时产生的短链脂肪酸之一。我们之前写过丁酸盐对健康的好处，包括它能够减轻神经炎症、预防结肠癌和帮助维持肠道屏障功能。
丁酸盐给结肠细胞提供能量，该过程耗氧量大，由此导致的低氧对维持肠道稳态很重要
在健康的肠道中，丁酸盐提供结肠细胞所需能量的大约 70%。这些结肠细胞排列在结肠上，形成肠道屏障。被结肠细胞摄取后，丁酸盐和其他短链脂肪酸通过β 氧化途径在线粒体中分解。该过程使用大量氧气。事实证明，这种结肠细胞耗氧量对于维持肠道稳态非常重要。
2015 年，科罗拉多大学研究小组证明，丁酸盐的肠道代谢是维持结肠“生理性缺氧”所必需的。通过一系列实验，他们证明了丁酸盐以及较小程度上的短链脂肪酸丙酸盐和乙酸盐会耗尽结肠细胞中的氧气水平。低氧导致缺氧诱导因子 (HIF)的蛋白质稳定，它在细胞中充当一种“氧传感器”。
氧气含量高低如何影响HIF？
当氧气水平低时，HIF 会促进有助于协调肠道屏障保护的基因的表达。如果氧气水平升高，HIF 将不再稳定，这些肠道保护基因将不再表达。
抗生素是否会影响缺氧，从而影响肠道屏障？
研究人员仅使用三天广谱抗生素后，丁酸盐水平急剧下降，肠道含氧量上升，上皮缺氧状态消失。氧气传感器 HIF 不再稳定，肠道保护基因不再表达，导致肠道屏障功能丧失。
这不仅仅是因为缺乏纤维（纤维是生产丁酸盐的基质），抗生素治疗小鼠的肠道菌群，完全丧失了从膳食可发酵纤维中产生丁酸盐或其他短链脂肪酸的能力。不过好在他们又发现，补充丁酸盐能够挽救“生理性缺氧”，修复肠道屏障功能。
# 1
上皮细胞是排列在肠道壁上的细胞，是宿主与微生物通讯的主要界面。
正常代谢过程，正反馈循环维持稳态
当肠道健康且处于体内平衡状态时，结肠细胞主要通过利用大量氧气的过程代谢丁酸等脂肪酸。由此导致的肠道粘膜缺氧有助于维持以专性厌氧菌为主的肠道微生物群。
这些专性厌氧菌反过来通过将纤维发酵成短链脂肪酸（如丁酸盐）来促进健康，短链脂肪酸被结肠上皮细胞吸收。这种正反馈循环可维持肠道健康状态。
异常：结肠细胞从其他途径获取能量带来的问题
然而，当干扰使结肠上皮细胞的代谢远离脂肪酸的 β 氧化时，系统就会崩溃。能量匮乏的结肠细胞必须寻找其他能量来源，最终从血液中提取葡萄糖并将其发酵成乳酸，这个过程不使用氧气。由此产生的炎症也会导致硝酸盐的产生增加。由于没有其他地方可去，氧气、乳酸盐和硝酸盐会“泄漏”到肠道粘膜中。
那么氧气泄露到肠道粘膜后会发生什么呢？
这种变化有利于变形杆菌门中的病原体茁壮成长。例如沙门氏菌、克雷伯氏菌、柠檬酸杆菌和大肠杆菌，它们可以耐受氧气并依靠乳酸和硝酸盐。
同时，结肠的氧合作用抑制了专性厌氧菌的生长，包括非常重要的产丁酸菌。换句话说，“结肠细胞的新陈代谢充当肠道微生物群的控制开关，调节群落在稳态和失调之间的转变。”
兼性厌氧菌：有氧也可以生长，包含许多肠道病原体，引发炎症
健康的结肠还可能含有少量兼性厌氧菌，它们能够在有氧或无氧环境中生长和繁殖。兼性厌氧菌包括许多肠道病原体。健康肠道的低氧浓度和丰富的专性厌氧菌都会抑制这些兼性厌氧菌的生长。
所以一般来说，兼性厌氧菌往往更容易发炎，所以它们往往会给肠道带来压力，引起炎症、结肠上皮细胞缺氧，肠道通透性增加，并且还会直接使肠道上皮细胞发炎，然后导致肠道产生更多的氧气。
病原菌破坏肠道菌群，继续扩张，形成恶性循环
因此，这些病原体几乎可以破坏肠道新陈代谢，为自己提供生存所需的底物，开始扩张，然后形成了一个恶性循环。兼性厌氧菌大多数都属于变形菌门，特别是肠杆菌科在这种氧气泄漏增加的情况下最常见，如在IBD中那样，潜在有害的变形菌，尤其是肠杆菌科的大量繁殖，也就是增强炎症反应。一些粘附侵入性大肠杆菌 (AIEC) 在 IBD 发病机制中发挥重要作用（关于IBD中肠道菌群变化与氧气相关在后面章节有详细介绍）。
这些观察结果表明变形杆菌的生态失调扩张是肠道菌群失调和上皮功能障碍的潜在诊断微生物特征。
# 2
抗生素介导的肠道微生物群破坏，会增加感染沙门氏菌引起的胃肠炎的风险，它会增加患者肠道携带沙门氏菌血清型的持续时间，并且偶尔会导致复发。
使用一种特殊的染色技术，有研究人员证明，抗生素治疗增加了结肠细胞的氧合作用并导致肠道粘膜缺氧的丧失（也就是说进去了些氧气）。这种缺氧丧失导致沙门氏菌和其他兼性厌氧菌在氧气驱动下扩张。
链霉素 -> 肠道菌群破坏 -> 兼性厌氧菌扩张
链霉素介导的小鼠肠道菌群破坏，与兼性厌氧肠杆菌科（例如共生大肠杆菌）或致病性肠沙门氏菌不受控制的扩张有关。
注：实验室特别选择了链霉素，因为它在消除梭状芽孢杆菌方面特别有效，这样他们就可以研究丁酸盐消耗对结肠代谢的影响。链霉素通常不用于人体口服；然而，已知许多其他广谱抗生素会影响产生丁酸盐的细菌，因此 1-2 周的其他抗生素疗程可能也会通过相同的机制促使氧气泄漏到肠道中。
链霉素治疗 -> 耗尽产短链脂肪酸菌 -> 短链脂肪酸降低
链霉素治疗，优先耗尽肠道相关微生物群落中属于梭状芽胞杆菌纲（Clostridia）的细菌。链霉素处理后恢复定植抗性的尝试表明，转移梭状芽胞杆菌（Clostridia）在防止小鼠肠道内共生大肠杆菌扩张方面最有效。
梭状芽胞杆菌是肠道相关微生物群落中短链脂肪酸的重要生产菌。链霉素治疗与大肠中短链脂肪酸浓度的显着降低有关。由于短链脂肪酸可在体外阻碍大肠杆菌或肠道沙门氏菌(S. enterica)的生长，因此有人提出短链脂肪酸这些代谢物的存在，通过代谢排斥限制了大肠中肠杆菌科的生长。
也有人认为，短链脂肪酸的代谢排斥不足以解释问题
然而，有的研究者认为，短链脂肪酸的代谢排除，无法解释共生肠杆菌科在健康个体中保持低丰度，因为过多的抑制物会导致它们被消除，而过少的抑制物会导致它们的扩张，直到另一种资源变得有限。将肠杆菌（Enterobactericeae）维持在恒定的低水平需要持续保持一种精确的抑制剂浓度，这与体内发生的短链脂肪酸浓度波动不相容。
一个更强大的抗定植概念框架：营养生态位假说
它提出大肠内多种微生物物种的共存，要求群落中的每个成员都能够比所有其他成员在少数有限资源上更快地生长。
为了解释抗生素治疗后肠杆菌科不受控制的扩张，营养生态位假说预测，抗生素介导的肠道微生物群破坏，增加了通常限制肠杆菌科生长的关键资源的可用性。
因此，要了解定殖抗性，揭示此类有限资源的特性，并阐明抗生素处理后它们的丰度升高的原因至关重要。
抗生素介导的肠道菌群消耗，增加了唾液酸和岩藻糖的可用性
肠道相关微生物群落中的糖分解细菌可以从复杂的碳水化合物中释放出这些糖分，并随后消耗它们。链霉素治疗提高了唾液酸和岩藻糖的可用性，这有助于链霉素治疗小鼠肠腔扩张。
链霉素处理后在小鼠盲肠粘膜中观察到的另一个变化是，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的合成增加，一种宿主酶，可催化l-精氨酸产生一氧化氮 (NO)。
源自一氧化氮的活性氮物种可以氧化单糖，例如半乳糖和葡萄糖，分别产生葡糖二酸和半乳糖二酸，这在链霉素处理的小鼠的生长过程中赋予大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌的管腔适应性优势。
总的来说，这些数据表明糖是肠道中的关键资源，但目前尚不清楚为什么肠杆菌科在这些有限资源上，比肠道微生物群的所有其他成员生长得更快。
最近的数据表明，肠杆菌科可以在可用碳源上生长得更快，因为抗生素介导的微生物群落破坏，通过改变宿主生理学提高了呼吸电子受体的可用性。
在这方面特别重要的一种微生物代谢物是短链脂肪酸丁酸盐。肠道微生物群通过乙酰辅酶 A 途径、戊二酸途径、4-氨基丁酸途径或赖氨酸途径产生丁酸，编码这些途径的大多数细菌都是梭状芽胞杆菌纲的成员。
丁酸盐是结肠细胞的重要能量来源。结肠的主要功能是通过吸收钠 (Na + )产生渗透梯度来吸收水分。Na +通过位于表面结肠细胞顶膜中的通道沿着电化学梯度扩散，然后被位于其基底外侧膜中的 Na +泵（Na + K + ATP 酶）主动挤出。
编辑
DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.09.022
表面结肠细胞激活 Na+ 所需的 ATP运输来自微生物群衍生的丁酸盐氧化成二氧化碳 (CO2)。这种新陈代谢消耗大量氧气，从而使表面结肠细胞缺氧，这对应于小于 7.6 mmHg（<1% 氧气）的氧分压 (pO2)。相比之下，含氧量正常的宿主组织的 pO2在 23 和 70 mmHg 之间（即含氧量在 3% 和 10% 之间）。
# 3
某些病原体也可能利用这种结肠细胞转换在肠道中获得竞争优势。如果你曾经因急性食物中毒而倒下，之后又出现肠道健康问题，这可以解释原因。
在前面中提到的某些沙门氏菌菌株（特别是肠沙门氏菌血清型鼠伤寒沙门氏菌，以下缩写为S. Tm）可以操纵宿主上皮细胞以促进肠道菌群失调。
S. Tm 是一种特别有毒的细菌，它会侵入宿主粘膜，引起严重的炎症。这种炎症导致产生丁酸盐的梭状芽胞杆菌耗尽，进一步增强了S. Tm 在肠道中增殖的能力。换句话说，这表明某些病原体可能会“破坏”肠道新陈代谢以增加自身健康，从而损害健康细菌。
值得注意的是，丁酸盐生产者的消耗似乎比抗生素治疗更缓慢，大约需要 1-3 周，但恢复速度也慢得多。感染后 4 周，梭菌的丰度仍比基线水平低两个半数量级。
由S. Tm 引起的炎症还导致活性氧和氮物质释放到肠道中，它们与单糖反应形成底物，选择性地喂养S. Tm 和肠杆菌科（变形杆菌门）内的其他微生物。
这不仅适用于S. Tm。在小鼠模型中证明，柠檬酸杆菌（Citrobacter）和空肠弯曲杆菌（Campylobacter jejuni）感染也能够引起宿主肠道炎症并驱动肠杆菌科过度生长。
空肠弯曲杆菌详见：细菌大盘点（二） | 葡萄球菌、沙门氏菌、弯曲杆菌
总的来说，这表明肠道感染可能有助于结肠的氧合作用并促进肠道生态失调的长期状态。因此，清除现有感染可能是恢复肠道上皮细胞正常代谢和健康肠道微生物群的关键步骤。
DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.09.022
(A) 专性厌氧菌降解复合碳水化合物产生发酵产物，如甲酸盐和丁酸盐。成熟的结肠细胞通过将丁酸氧化成二氧化碳 (CO2 ) 来产生能量 (ATP)，这会导致粘膜表面缺氧。相反，位于隐窝中的未分化结肠细胞通过将葡萄糖发酵成乳酸来获取能量。
(B) 病原体C. rodentium ( Citrobacter ) 利用其毒力因子紧密附着在结肠细胞表面（AE 损伤）。树突状细胞 (DC) 和巨噬细胞 (MΦ) 引起的宿主反应导致产生作用于结肠细胞和淋巴细胞（T 细胞和 ILC）的细胞因子（IL-6、IL-23 和 IL-1β），从而诱导合成嗜中性粒细胞趋化因子(CXCL1, 2) 和 IL-22，可激活上皮增殖。
过度的上皮增殖导致隐窝伸长和粘膜表面未分化的含氧量正常的结肠细胞的积累。由此产生的氧气扩散到肠腔的增加，使用cydAB基因驱动C. rodentium的有氧扩张，编码高亲和力细胞色素bd氧化酶。由fdoGHI基因编码的氧依赖性甲酸脱氢酶使病原体能够消耗微生物群衍生的甲酸。
右下角显示的色标表示原理图着色方案表示的氧浓度。
#4
到目前为止，我们已经看到两个例子，其中丁酸盐耗尽导致肠道氧合和生态失调。鉴于丁酸盐的第一大来源来自膳食纤维，从理论上讲，低纤维饮食很可能可以通过相同的机制促进变形菌的扩张。
如果膳食纤维摄入量低，丁酸盐和其他短链脂肪酸的产生水平将无法满足结肠细胞的能量需求。结肠细胞将转向厌氧葡萄糖代谢。无氧代谢会消耗更少的氧气，并导致更多的氧气泄漏到肠道中。
虽然这种机制中的所有步骤并没有像低纤维饮食对抗生素和肠道感染的影响那样有序地得到证明，但一些研究确实将低纤维摄入量与较高水平的变形杆菌联系起来：
那么低纤维生酮饮食是否也如此？
正如之前讨论的，酮体乙酰乙酸和 β-羟基丁酸可以补充丁酸作为肠道上皮细胞的燃料来源。因此，低纤维生酮饮食不太可能激活这种机制来驱动肠道菌群失调。事实上，酮可能有助于恢复上皮缺氧。
#5
有趣的是，所有这些肠道菌群失调的驱动因素，包括抗生素、肠道感染和低纤维加工饮食，都与肠道炎症有关。
肠道炎症
2007 年，在动物模型中证明，肠道炎症本身足以破坏肠道微生物群并促进肠杆菌科的过度生长。通过敲除 IL-10，无论是接触葡聚糖硫酸钠（一种破坏肠道屏障完整性的化学物质），还是严重的遗传易感性，都能够导致肠道菌群失调。
其他更温和的炎症因子也可以促进这些炎症细菌的扩张。2015的一项研究表明，给小鼠喂食羧甲基纤维素和聚山梨醇酯 80（加工食品中常用的两种乳化剂），12 周会降低微生物多样性并导致粘膜相关变形菌增加。同样，发现给小鼠喂食无热量甜味剂阿斯巴甜 8 周会导致肠杆菌科细菌增多。
关于食品添加剂与肠道菌群详见：
你的焦虑可能与食品添加剂有关，警惕食品添加剂引起的微生物群变化
心理压力
压力还会促进炎症和肠道菌群失调。研究报道了在慢性社会心理压力的小鼠模型中变形杆菌的扩张。
食物不耐受
未被识别的食物不耐受也可能导致肠道炎症、结肠细胞代谢改变和肠道生态失调，尽管需要更多的研究来证实这一点。
以上，我们已经回顾了一些可能导致肠道缺氧和导致肠道菌群失调的因素。
在患有 IBD 的患者中观察到微生态失调。反复观察表明专性厌氧菌（F. prausnitzii）减少，兼性厌氧菌（肠杆菌科）增加，甚至出现需氧菌。加上远端肠道的正常厌氧肠道生理学，这些观察结果支持了细菌群落变化的假设，该变化是由氧气增加引起的，从而改变了胃肠道中的 Eh。
F. prausnitzii对氧气极其敏感，但仍可以看到粘附在氧气从上皮细胞扩散的肠道粘膜上。为了解释这个悖论，2012有研究报道说F. prausnitzii可以在低氧环境下生长。他们表明F. prausnitzii 利用黄素和硫醇的细胞外电子穿梭将电子转移到氧气。然而，存在于健康人体肠道中 的黄素和硫醇是普拉梭菌在氧气存在下存活所必需的，而在IBD患者的受损组织中可能并非如此。
IBD 患者中的肠道微生态失调
doi: 10.1038/ismej.2013.80
肠道微生物在肠道中的氧依赖性变化
研究在小肠移植和回肠造口术后监测微生物成分，肠道细菌群落从专性厌氧菌转变为以兼性厌氧菌为主的群落，并且肠杆菌科增加，就像 IBD 患者的微生物群一样。
在回肠造口关闭后，假设它提供了氧气入口，转变被逆转，专性厌氧菌再次占主导地位。
这些研究作者提出，氧气是菌群从专性厌氧菌转变为兼性厌氧菌或需氧菌的原因。
虽然肠杆菌科增加，但在大多数患者中未观察到炎症。与 IBD 菌群失调形成鲜明对比的是，乳酸杆菌也大量繁殖，后者很少见乳酸菌增加的报道。研究表明，乳酸杆菌及其细胞壁成分具有抗炎特性，这表明调节或补充乳酸杆菌可能会限制 IBD 患者的炎症反应。
菌群失调与炎症和氧气增加相关
在 IBD 中，氧气浓度的增加可能是由于血液进入胃肠道引起的，这种情况在慢性炎症期间经常观察到，这会促使携带氧气的血红蛋白在肠道细菌所在的肠粘膜和内腔中释放。小鼠模型表明，炎症可能导致微生物群失调，并促进肠杆菌科的过度生长。
一项初步研究评估了克罗恩病中抗肿瘤坏死因子-α 抗体治疗对粪便微生物群的组成和活性的影响，并报告了Faecalibacterium的适度增加, 这表明阻断炎症反应可能会促进这些菌增加。
氧气条件的变化也可能是由于炎症反应本身，导致肠道组织氧化爆发，例如，通过中性粒细胞释放活性氧。有趣的是，活性氧可以与内源性腔内硫化合物反应，形成肠道沙门氏菌使用的呼吸电子受体血清型 Typhimurium（一种好氧物种和属于肠杆菌科的肠道病原体），赋予沙门氏菌相对于专性厌氧菌的竞争性肠道微生物群的生长优势。
“
——丁酸盐有助于恢复肠道菌群
第一步只是确保有基本的健康。我们可以讨论各种先进的肠道干预措施，但最基础的永远都是要从源头上开始，比如说健康的饮食、锻炼、睡眠和压力管理等方式，如果饮食等很糟糕，那么再多肠道治疗，先进的疗法改变肠道和健康状况都不会持久。所以这是第一步。
健康的饮食对于不同人有不同的定义
是的。我们并不完全知道对肠道微生物组最好的饮食是什么，而且并没有一种所谓对肠道微生物组最好的饮食。每个人的微生物组都不同，大家知道，有些人可能对生酮饮食反应非常好，而有些人可能对包含更多植物性食物的饮食效果更好。
建议大家可以从自己身上进行健康探索，比如某一阶段进行某种健康的饮食或生活方式，坚持一段时间后进行肠道菌群检测，配合自身感受，更多角度更细微层次地去了解自己的身体状况。
假如说肠道真的发炎了，做一个短期的低过敏性饮食（比如自身免疫方案）可能是有益的，去除一些更容易引起炎症的食物，至少在一段时间内促进康复。减少炎症将从根本上阻止导致菌群失调的氧气泄漏。
如果变形菌过多和氧气失调的情况发生怎么办？它的典型症状是什么？
通过我们多年研究发现这个可以以很多不同的方式表现出来。基本上这种高变形杆菌和低产丁酸盐的微生物特征存在于各种不同的疾病中：炎症性肠病、肠易激综合症、结直肠癌，也可能是2型糖尿病、肥胖症、过敏以及牛皮癣等。
像这样情况的人通常倾向于腹泻或大便不成形？
不一定。在持续腹胀和胀气的患者身上看到了很多。这是看到的一个非常常见的问题，但它也可能因谷禾目前客户群体而有所偏差。
扩展阅读：“肚子像气球？”“好像怀孕？”——可能是腹胀惹的祸
建议补充丁酸盐可能会扭转这种生态失调状态？
是的，当然并不是单靠补充丁酸盐就一定能够解决这种生态失调。因此，本文概述了一些不同的因素，包括饮食和生活方式因素，以及可能有助于防止氧气泄漏到肠道并恢复体内平衡状态的补充因素，丁酸盐是其中的重要方式之一。
如果没有丁酸盐，氧气没有得到利用，就会溢出肠腔喂养病原体
基本上发生的氧气泄漏的部分原因是肠道内的上皮细胞缺乏能量。当极度缺乏能量时，如果它们没有丁酸盐，就不会代谢丁酸盐。所以从血液中提取葡萄糖，基本上发酵成乳酸，然后乳酸渗入肠道，除了通常通过丁酸代谢使用的氧气。所以实际上如没有丁酸盐存在，就意味着从血液流入上皮细胞的氧气没有得到利用。那就是它最终溢出到肠腔并喂养病原体的时候。
因此，从本质上讲，提供补充丁酸盐就是提供的是上皮细胞喜欢的能量。它们将使用更多的氧气作为丁酸代谢的一部分，并且基本上不需要进行厌氧葡萄糖发酵。这会产生乳酸，最终不会耗尽氧气，这意味着氧气和乳酸会渗入肠道，并喂养沙门氏菌、肠杆菌科和许多不同的变形菌。
抗生素治疗期间补充丁酸盐——雪中送碳
2019 年，在小鼠模型中证明，同时给予丁酸盐和抗生素可以减轻艰难梭菌引起的结肠炎。艰难梭菌是一种革兰氏阳性、形成孢子的细菌，是使用抗生素后肠道感染的常见原因。
在使用抗生素前一天开始补充丁酸盐，并在整个抗生素疗程和 5 天感染挑战期间持续使用。有趣的是，丁酸盐对艰难梭菌定植或毒素产生没有影响，但通过稳定 HIF-1 和增加肠道屏障的完整性，丁酸盐减少了肠道炎症和细菌穿过肠道屏障的运动。
研究人员继续测试另外两种提供丁酸盐的策略。在感染前后的三天内给予高剂量三丁酸甘油酯与丁酸盐具有同样的保护作用，就像在感染前服用抗生素后喂食高纤维饮食（含有高达25%的菊粉）一样。
显然，丁酸盐可以防止抗生素后病原体的扩张。但丁酸盐能否通过支持结肠细胞代谢来预防与抗生素相关的所有生态失调，这仍有待在对照研究中确定。
1
在分子生物学领域，过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 是一组核受体蛋白，作为转录因子调节基因的表达。PPAR 在调节细胞分化、发育和代谢（碳水化合物、脂质、蛋白质）以及肿瘤发生中起着重要作用。
PPAR-γ：一个具体的结肠细胞代谢“开关”
如果说前面一直在抽象地谈论导致肠道菌群失调的结肠细胞代谢“开关”，那么这里来个具体的。研究人员已经确定了一种特殊的基因 PPAR-γ，它似乎可以调节这种转换。PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体的缩写）是一组与 DNA 结合以直接影响基因表达的蛋白质。PPAR-γ 在许多细胞中表达，但在脂肪（脂肪）组织和结肠中表达最高。
健康肠道：
丁酸盐 ⇔ PPAR-γ：互相促进，正向循环
在健康的肠道中，丁酸盐不仅可以为结肠细胞提供能量，还可以增强 PPAR-γ 的激活。这起到了一个正反馈循环的作用：PPAR-γ 激活了增加丁酸盐和其他脂肪酸代谢的基因。这会降低上皮细胞和肠粘膜中的氧气浓度，从而抑制致病性变形菌的生长，并促进有益的、产生丁酸盐的细菌的生长。
失调肠道：没有足够丁酸盐→ 较低的 PPAR-γ 表达→ 致病菌生长
然而，在失调的肠道中，没有足够的丁酸盐或其他底物来激活 PPAR-γ。较低的 PPAR-γ 表达导致 Nos2 的表达增加，Nos2 是编码诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的基因，并且增加了硝酸盐释放到肠道中。这与厌氧糖酵解产生的乳酸和氧气一起促进了致病菌的生长。
PPAR-γ 激活对于维持肠道先天免疫也至关重要
2010 年发表在PNAS杂志上的一项研究通过一系列实验证明，PPAR-γ 有助于维持抗菌肽β-防御素的持续表达，后者调节结肠的微生物定植。缺乏 PPAR-γ 的小鼠表现出对白色念珠菌、脆弱拟杆菌、粪肠球菌和大肠杆菌的免疫防御缺陷。
分泌型 IgA 的产生也需要 PPAR-γ 。
IgA 详见：对抗病原菌，帮助共生菌定植的“重要开关”
2
多项研究表明，PPAR-γ 激活可能会预防或逆转与免疫激活相关的肠道菌群失调和组织损伤。例如，PPAR-γ 表达在炎症性肠病 (IBD) 中显着降低。
药物激活PPAR-γ ：罗格列酮（不适合长期使用）
罗格列酮是一种与 PPAR-γ 结合并增加其活性的药物，在动物模型中已被证明在急性给药时可预防生态失调并减轻结肠炎的症状。虽然这种药物有时仍被用作抗糖尿病药物，但它有一些不良副作用，不适合长期使用。尽管如此，它证明了该途径对肠道微生物群产生重大变化的能力。
药物激活PPAR-γ ：美沙拉嗪 （目前使用较多）
研究人员一直在寻找其他方法来刺激这一途径。另一种药物美沙拉嗪也可以激活 PPAR-γ，但程度适中。它在肠道中具有更多的局部作用，因此相对具有更少的全身副作用。这种药物现在被用作 IBD 的一线治疗药物。这种药物的抗炎作用是通过其上调 PPAR-γ 的能力介导的。此外，对照研究表明，美沙拉嗪处理可降低变形杆菌的丰度并增加粪杆菌和双歧杆菌的丰度。
药物激活PPAR-γ ：丹参素冰片酯（激活程度小，但仍然提供显著保护作用）
北京的一组研究人员还发现丹参素冰片酯(DBZ)是一种 PPAR-γ 激动剂，具有预防或逆转肠道菌群失调的潜力。DBZ 是传统中药复方丹参中天然存在的两种化合物的合成版本。与罗格列酮和其他经典噻唑烷二酮类药物相比，DBZ 被发现对 PPAR-γ 的激活程度更小，但仍然能够在小鼠饮食模型中提供显着的保护作用，防止肠道菌群失调、肠屏障功能障碍、胰岛素抵抗和体重增加-诱发肥胖。
丁酸盐补充剂也可能参与激活
丁酸盐补充剂也被证明可以改变人类的肠道生态系统。一项针对 49 名 IBD 患者的前瞻性、随机、安慰剂对照研究发现，每天 1800 毫克的丁酸盐不仅可以减轻炎症并改善生活质量，而且还会增加产丁酸菌的数量。
经过两个月的补充，患有克罗恩氏病的人的丁酸球菌和Subdoligranulum丰度增加，而患有溃疡性结肠炎的人的毛螺菌科则大量增加。虽然研究人员没有直接测量 PPAR-γ，但考虑到产丁酸菌和炎症标志物的丰度发生了如此巨大的变化，这一途径可能参与其中。
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总而言之，这是一个非常有趣的研究领域，在未来几年无疑会受到更多关注。
《科学》杂志上的评论中写道：“结肠细胞的代谢重编程以恢复上皮细胞缺氧，代表了一种有前途的新治疗方法，可以在广泛的人类疾病中重新平衡结肠微生物群”。
换句话说，如果能够靶向结肠细胞的新陈代谢，我们就可以恢复肠道中的低氧环境，并有可能逆转肠道微生态失调。
谷禾也正积极开展研究合作，以确定丁酸盐和其他 PPAR-γ 激动剂是否可以预防抗生素引起的各种菌群失调。
3
以下是可能增加肠道 PPAR-γ 活性以支持肠道缺氧的干预措施的总结。可能有助于解决对其他治疗没有反应的肠道菌群失调疑难病例，尤其是那些以高变形杆菌和低丰度产丁酸菌为特征的肠道菌群失调。
首先应该关注的地方依然是日常能做到的，比如说健康的饮食，定期锻炼，充足的睡眠、阳光和健康的社交互动。
其他疗法包括：
美沙拉嗪 (5-ASA)：该药物通常用作 IBD 的一线治疗药物。它的抗炎作用已被证明是通过其上调 PPAR-γ 的能力介导的。
丹参素冰片酯(DBZ)：这种化合物来源于丹参酚和冰片，存在于中药复方丹参中。它上调 PPAR-γ，并已证明具有减轻微生态失调的潜力。注意：草药的来源和剂量应谨慎，最好是在草药方面经验丰富的医生的指导下。
丁酸盐：一种短链脂肪酸和 PPAR-γ 的有效刺激剂。即使是低浓度的丁酸盐也能将 PPAR-γ 蛋白表达增加 7 倍。
酮类： β-羟基丁酸和乙酰乙酸会激活肠上皮细胞中的 PPAR-γ，就像丁酸一样。生酮饮食已被证明可以在许多组织中上调 PPAR-γ，还可以为 β 氧化和上皮能量产生提供底物。希望能有更多支持这方面的研究。
禁食/热量限制：一项研究发现，在热量限制期间，交感神经系统激活需要肠道 PPAR-γ。然而，禁食或热量限制在多大程度上在肠道中诱导该通路仍不清楚。
运动：一个研究小组发现，在结肠炎模型和饮食诱导的肥胖模型中，自愿运动对肠道的保护作用是由运动增加肠道内源性糖皮质激素和上调 PPAR-γ 的能力介导的。
压力管理：压力会降低肠道中 PPAR-γ 的表达。
大麻素：大麻二酚 (CBD) 降低了溃疡性结肠炎患者直肠活检中的 iNOS 活性，这种作用是通过激活 PPAR-γ 介导的。
萝卜硫素：2008 年发现这种来自十字花科蔬菜的植物化学物质通过激活 PPAR-γ 增强先天免疫成分。
姜黄素：一项研究发现姜黄素通过激活 PPAR-γ 抑制小鼠化学诱导的结肠炎。达到这些效果所需的口服剂量尚不清楚。
其他草药：洋甘菊、当归、水飞蓟素、甘草根和柠檬香脂都是 PPAR-γ 的部分激活剂。
脂肪酸：共轭亚油酸 (CLA) 和 omega-3 脂肪酸 (DHA) 均可增强 PPAR-γ 的表达。
益生菌：对结肠细胞的体外研究表明，布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii）具有增加 PPAR-γ 表达的能力。
益生元：对结肠细胞的体外研究表明，低聚糖 alpha3-唾液酸乳糖和 FOS 的抗炎作用是通过它们诱导 PPAR-γ 的能力介导的。
维生素 A：视黄酸是维生素 A 的一种形式，是 PPAR-γ 的激活和功能所必需的。维生素 A也称为“抗感染素”。
注：本账号内容仅作交流参考，不应将以上信息视为医疗建议。采取干预措施前请咨询医生，了解治疗是否适合。
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What Is Dysbiosis? Written by WebMD Editorial Contributors. Medically Reviewed by Dan Brennan, MD on December 06, 2022
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革兰氏阳性和阴性菌
在日常生活中，我们常常会看到药物或抗菌产品适应症会这样写到，对革兰氏阳性菌有效，对革兰氏阴性菌敏感，或者说对革兰氏阴性菌有效，对革兰氏阳性菌无效。可能很多人不是很清楚或搞不懂二者的区别。
本文主要介绍革兰氏阳性和阴性菌，它们的区别，代表性菌种以及针对用药等。
1884年，细菌学家Hans Christian Gram发明了革兰氏染色法来鉴别区分细菌。这种技术将细菌分成两大类，即革兰氏阳性菌（G+）和革兰氏阴性菌（G-）。区分主要是这两类细菌细胞壁成分不同，因而着色也不同所致。
这两类细菌的生理结构，疾病原因以及抗菌作用不一，因此，区分病原菌是革兰氏阳性菌，还是阴性菌，在临床确定感染和选择用药方面意义重大。
革兰氏阴性菌致病多由于患者有基础疾病或者体质比较差，肠道细菌感染引起的腹泻多是由肠道菌群中的革兰氏阴性菌所致，如大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌，布氏杆菌等，治疗这类细菌感染，一般使用三代头孢菌素以及喹诺酮类抗生素。注意大多数革兰氏阴性菌对青霉素耐药或不敏感。
大多数化脓性球菌都属于革兰氏阳性菌，它们能产生外毒素使人致病，常见的菌种有葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、李斯特菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等。尤其在人体肠道内，革兰氏阳性致病菌致病几率更大。大多数由革兰氏阳性菌引起的感染可以用相当少量的抗生素治疗。青霉素、氯唑西林和红霉素足以覆盖 90% 的革兰氏阳性感染。
此外，某些广谱抗生素对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有抗菌作用，如氨苄青霉素、庆大霉素、土霉素、磷霉素及环丙沙星等，但是作用效果可能不是最优。此外，磺胺类药物也属于广谱抑菌药物。
临床应用时，如果对细菌感染比较明确，尽量使用窄谱抗菌药物，如不太明确，可选用广谱抗菌药物。因此，临床治疗疾病时，首先要对药物的作用与用途要详细了解，然后再根据感染类型或诊断结果合理选择药物，这样才能取得最佳治疗效果。否则，药物选择不当，将会出现无效或越治越重的结果。
革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌之间的主要区别在于肽聚糖层的厚度和外部脂质膜的存在与否。
不同细菌的革兰氏染色
A) 脑脊液样本中的杆状革兰氏阳性炭疽杆菌（导致炭疽），也含有白细胞。B) 革兰氏阳性金黄色葡萄球菌（紫色或紫色）和革兰氏阴性杆菌大肠杆菌（粉红色）的革兰氏染色，它们是最常用的革兰氏染色参考细菌。参考来源：Wikipedia commons 和 tmedweb)
// 缺乏外膜，更容易受抗生素影响
革兰氏阳性菌的细胞壁含有肽聚糖、脂质、磷糖醛酸和磷壁酸。这种结构成分不同于由肽聚糖和外膜（由脂质、蛋白质和脂多糖组成）组成的革兰氏阴性细菌细胞壁。尽管革兰氏阳性菌具有较厚的肽聚糖层，但它们比革兰氏阴性菌更容易受到某些靶向细胞壁的抗生素的影响，因为它们缺乏外膜。
// 常见的致病菌
最常见的革兰氏阳性细菌包括葡萄球菌、链球菌、芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、李斯特菌、棒状杆菌等。这些革兰氏阳性菌的代表性物种是致病的，并可能引起多种疾病。
// 可用于治疗的抗生素
青霉素是影响革兰氏阳性菌的主要抗生素之一。
红霉素是另一种用于治疗革兰氏阳性细菌感染的强效抗生素。红霉素属于一类称为大环内酯类的抗生素，与阿奇霉素和克拉霉素同属一类。它通常用于对青霉素过敏的人。
甲氧苄啶/磺胺甲恶唑，克林霉素，克林霉素，强力霉素，万古霉素也可以用于特定的革兰氏阳性菌的感染。
// 层层抵抗更难杀死：细胞壁更硬，可改变外膜
革兰氏阴性菌有坚硬的保护外壳。它们的肽聚糖层比革兰氏阳性杆菌薄得多。
当它们的细胞壁受到干扰时，革兰氏阴性细菌会释放内毒素，症状更糟。同时，大多数抗生素为了接近它们的目标，必须通过外膜。例如，亲水性抗生素通过孔蛋白。革兰氏阴性菌可以通过改变它们的疏水特性或通过孔蛋白的突变来改变它们的外膜。这对这些细菌细胞产生了抵抗力。
// 暗藏玄机：比革兰氏阳性菌更危险
与革兰氏阳性菌相比，革兰氏阴性菌作为疾病生物体更危险，因为存在覆盖外膜的荚膜或粘液层。通过这种方式，微生物可以隐藏表面抗原，这个抗原可以触发人体免疫反应。
革兰氏阴性菌是一组臭名昭著的细菌，可导致多种疾病，包括肺炎、脑膜炎、淋病、细菌性痢疾、霍乱、胃炎等。在重症监护病房 (ICU)的患者，处于发病和死亡的高风险中，更容易遇见这类细菌，因此它们在医院具有重要的临床意义。
// 可用于治疗的抗生素
已经开发了许多不同种类的抗生素来杀死革兰氏阴性菌，例如头孢菌素、叶酸拮抗剂、哌拉西林-他唑巴坦、脲青霉素、内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类和喹诺酮类。它们是专门针对革兰氏阴性细菌而开发的，不过有时也对某些革兰氏阳性细菌有效。
革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌区别总结
参考来源：microbenotes
以上是革兰氏阳性菌和阴性菌的主要区别，接下来我们针对革兰氏阳/阴性菌，从细菌特征，形状表征，细胞结构等方面，进行更详细的介绍。
革兰氏阳性菌的定义是基于它们在革兰氏染色中用酒精短暂洗涤后保留结晶紫染料的能力。革兰氏阳性菌呈紫色。
这些细菌具有非常独特的特征，可以将其与其他类型的细菌区分开来。这些包括：
在革兰氏染色过程中，革兰氏阴性细菌在用酒精清洗后将失去结晶紫染料的颜色，并吸收反染物藏红花的粉红色/红色。
几乎在地球上的每个生活区域都可能发现革兰氏阴性细菌。
尽管大多数细菌是通过革兰氏染色染料进行区分的，但显微镜下的观察揭示了更多可用于定义和表征这些细菌的特征。
根据形状的定义，革兰氏阳性菌可分为两类：
革兰氏阳性细菌形成的其他特殊形状包括：
革兰氏阴性菌细胞的显微镜观察范围从杆状到芽孢杆菌，从球菌到螺旋状，螺旋状是最常见的形状。然而，有些表现出特殊的形状，如球杆菌、四分体、栅栏、毛状体等。例如：
革兰氏阳性菌的细胞壁含有肽聚糖、脂质、磷糖醛酸和磷壁酸。这种结构成分不同于由肽聚糖和外膜（由脂质、蛋白质和脂多糖组成）组成的革兰氏阴性细菌细胞壁。因此，革兰氏阳性菌的细胞壁很厚，并吸收了革兰氏染色的结晶紫染料。因此，显微镜下的革兰氏阳性菌呈紫色。
革兰氏阳性细菌细胞壁的结构特征
革兰氏阳性细菌具有由肽聚糖组成的厚的多层细胞壁（因为它含有肽和糖的混合物）。由于肽聚糖存在于大多数细菌中，但不存在于哺乳动物细胞中，因此它是抗菌药物的良好靶标（例如细胞壁合成抑制剂，包括青霉素、头孢菌素和万古霉素）。
这些抗生素会干扰转肽酶（也称为青霉素结合蛋白或PBP 的活性) 在细胞壁中催化相邻聚糖链之间的交联。
细胞壁还含有磷壁酸纤维，有助于细菌附着在宿主细胞膜（例如粘膜细胞）上，释放后会引起感染性休克，类似于革兰氏阴性菌释放的内毒素 (LPS) 产生的感染。
β-内酰胺酶（青霉素酶）是由细菌产生的酶家族，可水解 β-内酰胺抗生素（其中许多也是细菌来源）的四原子 β-内酯环，从而使其抗菌性能失活。
细菌细胞膜还可以包含ABC 外排泵这可能导致抗生素耐药性和对那些具有细胞内作用机制的药物（例如 DNA 促旋酶抑制剂或蛋白质合成抑制剂）的多药耐药性 (MDR)。
结晶紫染料附着在革兰氏阳性菌细胞壁的厚肽聚糖层上，在光学显微镜下观察时将它们染成紫色或紫色。
肽聚糖
它也被称为胞壁质（murein），占细菌细胞壁含量的 90%。
——维持形状，并保持细胞壁强度和弹性
它是一种优质聚合物，由两种相同的糖衍生物（N-乙酰氨基葡糖和 N-乙酰胞壁酸）以及 L-氨基酸链和蛋白质中很少发现的三种不同 D-氨基酸（即 D-谷氨酸、D-丙氨酸和内消旋二氨基庚二酸）组成，可保护细胞壁免受肽酶的攻击。
D-氨基酸和L-氨基酸连接到N-乙酰壁酸，L-氨基酸特别是赖氨酸可以取代中二氨基丙烯酸。
肽聚糖亚基的这种相互连接使肽聚糖具有很强的维持细菌形状和完整性的能力，并具有弹性和延展性。
肽聚糖也具有渗透性，允许分子进出细菌细胞。
——肽聚糖的生物合成
抑制细菌细胞壁肽聚糖层的合成是许多抗菌药物的分子靶点，包括 β-内酰胺类抗生素（青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类和单环内酰胺类）和糖肽类抗生素（万古霉素和其他较新的类似物）。
这些药物的两个主要分子靶标是转肽酶，也称为青霉素结合蛋白 (PBP)，因为它们与青霉素结合，而糖基转移酶 (GT) 可被万古霉素等糖肽抑制。
PBPs 有许多亚型，给定的细菌菌株可以表达多种 PBPs。这些 PBP 在其生理特性和与抗生素相互作用的敏感性方面可能有所不同。取决于 PBP 亚型，糖基转移酶可以作为单独的酶或作为与转肽酶相关的二聚体存在。
革兰氏阳性细胞壁生物合成
图片来源自（Wikipedia Commons 和 tmedweb）
细菌细胞壁由重复的 N-乙酰氨基葡萄糖 (NAG) 和 N-乙酰胞壁酸 (NAM) 亚基链组成。NAM 亚基附有短肽链。
肽链的组成因细菌而异，但近端的丙氨酸通常是 L-Ala，而远端的两个通常是 D-Ala。也与青霉素结合的细胞壁转肽酶（青霉素结合蛋白：PBPs）在肽侧链之间形成键，并从肽侧链之一排出末端 D-丙氨酸。
一旦形成交联，PBP 就会从壁上解离。用糖基转移酶 (GT)分离酶结构域NAM 和 NAG 残基之间的活性形成联系。一些高分子量 PBP（例如 PBP2）是含有转肽酶和糖基转移酶结构域的酶复合物。
磷壁酸纤维存在于革兰氏阳性菌的细胞壁中，由磷酸甘油或磷酸核糖醇的聚合物组成。它们参与细菌与黏膜细胞的附着，可诱发感染性休克，类似于革兰氏阴性菌释放的 LPS（内毒素）。
磷壁酸
这是由甘油共聚物组成的加固墙。
磷壁酸是水溶性的，占细菌细胞壁总干重的 50%。
它要么直接与肽聚糖共价连接，要么与细胞膜（脂磷壁酸）连接。通过 6-羟基 N-乙酰胞壁酸与肽聚糖直接相连。
带负电荷，延伸到肽聚糖表面，使细菌细胞壁带负电荷。
它还有助于维持细胞壁的结构。
它在革兰氏阴性菌中完全不存在。
脂质
它们在肽聚糖下方有一层薄薄的脂质，大约 2-5%，其作用是锚定细菌细胞壁。
细胞壁
——细胞壁非常复杂
结合细胞外膜的主要作用，加上一层肽聚糖，其功能特性复杂，这里是对细胞壁及其功能部分的描述。
革兰氏阴性细菌的细胞壁具有一层2-7nm的肽聚糖薄层和7-8nm厚的外膜。
——周质空间较大
显微镜下，细胞膜和细胞壁之间有一个空间，称为由周质组成的周质空间。在革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌中均能发现，但在革兰氏阴性菌中，周质空间较大。
革兰氏阴性细菌细胞壁
在结构上，革兰氏阴性细胞壁由细胞膜外部的两层组成：一层薄薄的肽聚糖（太薄而无法吸收大量甲基紫染色）和一层外膜（革兰氏阴性细菌独有），通常含有促进小（<700 Da）亲水分子（例如糖、氨基酸和维生素）扩散的孔蛋白。
许多抗生素（例如许多青霉素和头孢菌素）也可以通过孔蛋白扩散到达它们的作用部位。
然而，万古霉素 (1449 Da) 的质量太大，无法透过孔蛋白到达其作用部位，这使其对革兰氏阴性细菌无效。因此，外膜为革兰氏阴性菌提供了对某些抗生素的固有“内在抗性”，可以通过改变孔蛋白的表达水平或改变孔蛋白的孔特性以降低抗生素的渗透性来进一步修饰。
革兰氏阴性菌的外膜还含有脂多糖 (LPS)或内毒素，可被细菌排出，引起宿主强大的免疫反应。
周质空间
革兰氏阴性菌的周质空间由几种蛋白质组成，这些蛋白质有助于获取营养，例如攻击核酸和磷酸化分子的水解酶，以及积极协助将物质运输到细菌细胞中的结合蛋白。周质空间还具有合成肽聚糖和修饰可能对细胞造成伤害的有毒元素的酶。
肽聚糖
革兰氏阴性细菌细胞壁有一层薄的肽聚糖层，位于质膜上方，约占细胞干重的5%。厚度不超过4纳米，一些细菌如大肠杆菌只有2纳米厚的肽聚糖。
外膜和脂多糖
革兰氏阴性菌还有第二层脂质双层，位于肽聚糖层的外部。这种外膜通过布劳恩脂蛋白与肽聚糖相连。外膜和肽聚糖之间的紧密连接是维持外膜作为许多有毒分子和抗生素的不渗透屏障所必需的。
外膜上的粘附位点也加强了革兰氏阴性细胞壁，这些粘附位点在允许细胞接触和膜融合方面发挥作用。物质通过这些粘附位点进入细胞。
革兰氏阴性菌结构
图源：Jeff Dahl，wikipedia
外膜主要由脂多糖 (LPS)组成，脂多糖是由脂质和碳水化合物组成的大型复杂分子。脂多糖由3个单元组成：脂质A、核心多糖和O侧链。
脂质A由两种氨基葡萄糖糖衍生物组成，每个衍生物含有三种脂肪酸和焦磷酸盐，脂多糖的任何剩余部分都会伸出膜表面。
O侧链也称为O抗原，是从核心向外延伸的链。它由导致细菌菌株之间变异的糖组成。这些 O 抗原也负责细菌逃避抗体反应。
// 外膜及其脂多糖的作用
——脂多糖负责保护细胞壁免受外部攻击
LPS 带有负电荷，使电池表面带负电荷。因此，这稳定了膜结构。
脂质A是脂多糖的有毒成分，因此它起到内毒素的作用。
——防毒素进入，防成分丢失
外膜及其脂多糖有助于防止抗生素、胆汁盐和其他有毒元素进入并破坏细胞。
外膜由孔蛋白组成，使其具有渗透性，允许小分子（如葡萄糖）进入。维生素 B12 等较大的分子通过特定的载体运输穿过外膜。
外膜还有助于防止成分丢失，特别是来自周质空间。
下表描述了主要的革兰氏阳性致病菌，它们的基本形态特征以及它们在人类中引起的疾病。
已知革兰氏阴性菌是正常菌群，部分会导致严重的人类感染，从社区获得性感染到医院感染。
革兰氏阴性菌外膜的结构是其众多显着特征之一。脂多糖 (LPS) 存在于膜的外叶上，其脂质 A 部分用作内毒素。
// 革兰氏阴性菌感染：严重时可危及生命
如果由于某种原因，革兰氏阴性细菌能够到达动物的循环系统，脂多糖将激活免疫系统，并触发先天免疫反应，产生细胞因子和激素调节剂。这会引起炎症，并可能导致毒性反应，从而导致发烧、呼吸急促和低血压。这就是已知革兰氏阴性细菌会导致危及生命的休克的原因。
内毒素休克的一些症状：
发烧和发冷或体温下降、发炎、皮疹、呼吸急促、心率加快、低血压、多器官衰竭等。
下表给出了一些革兰氏阴性致病细菌的例子以及它们在人类宿主中引起疾病和感染时表现出的临床特征。
如上表所述，已知革兰氏阳性细菌会引起多种感染，如果不及时和适当地治疗和管理，可能对人类造成灾难性的影响。
革兰氏阳性杆菌感染用抗生素治疗。青霉素、氯唑西林和红霉素可治疗 90% 以上的革兰氏阳性菌。
常见的革兰氏阳性抗菌药物及作用机制
然而，抗生素耐药性正在成为革兰氏阳性感染的一个严重问题。研究人员正在开发新的药物来帮助解决这个问题。只有在绝对需要时才应使用抗生素。需要严格遵循感染控制标准，以防止抗生素耐药性感染的发展和传播。
由于它们的外膜，这些细菌对溶菌酶和青霉素具有抗性。这是因为存在保护内膜和细胞壁的外壁。
在周质空间（两个细胞膜之间的区域）中也发现了分解或改变抗生素的酶。用于治疗革兰氏阴性菌感染的治疗方法包括羧基、氨基和脲基青霉素。为了对抗可以消化这些药物的酶，有时将它们与β-内酰胺酶抑制剂结合使用。β-内酰胺酶是一种存在于周质中的酶。
针对细菌病原体的抗菌剂被称为抗生素。这些抗生素启动针对细菌细胞的阻断或抑制机制，以诱导细菌细胞增殖和复制。
用于对抗革兰氏阴性菌的抗生素示例
抗生素耐药性是现在世界上的一个主要临床问题。
耐多药细菌在人群中变得越来越普遍，如果不进行有效治疗，这种感染可能会导致肾功能衰竭、败血症，甚至死亡。
微生物以多种方式抑制临床治疗中使用的许多抗菌剂。这些包括改变药物结合位点的方法，改变药物构象的方法，改变膜通透性的方法，可以导致耐药机制失活。
例如革兰氏阴性菌中有两层膜，外膜和内膜。脂多糖被认为是一种非常强的免疫反应诱导剂，它具有三个重要成分：脂质 A、亲水性多糖、抗原 O 的疏水域。
疏水域在细胞膜的外部表达。它是疏水成分脂质a，它负责内毒素作用。LPS 在细菌中是可变的，并且由于遗传变异，一些细菌只产生一种不被 Toll 样受体识别的弱抗原。然而，有大量的革兰氏阴性菌团体可能会引起这样的反应。免疫系统也被一些 toll 样受体 4 (TLR4) 激活，这些受体存在于与免疫系统有关的众多细胞中，如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞。
由 LPS 和 TLR4 受体介导的先天免疫反应的激活导致反应增强，产生细胞因子、趋化因子和干扰素等。
免疫系统的反应取决于感染过程的严重程度以及侵袭性细菌中 LPS 的结构，这与菌的毒力有关。因此，虽然一些细菌（如大肠杆菌）可以诱导免疫系统，但其他细菌（如幽门螺杆菌）仅具有弱抗原性。
// 对付耐药性细菌新思路：根据电荷相互作用原理设计新药
2017 年，伊利诺伊大学化学教授和当前研究的合著者Paul Hergenrother（ACPP 负责人/MMG）在《自然》杂志上报告说 ，发现的一个关键是，如果向它们添加带正电荷的基团，例如胺，一些抗生素可以使用特定的膜孔穿透革兰氏阴性细菌的细胞膜。
这项工作表明，抗生素上带正电荷的胺基与细菌孔内的负电荷有良好的相互作用。这些吸引力使带有胺基的抗生素以一种更有利于能量的方式排列，因为它穿过收缩区的孔的最狭窄部分。不含胺的抗生素面临更高的能量屏障去通过孔隙。
这或许意味着未来可以设计新药（或修改旧药），以攻击和杀死对抗生素治疗具有耐药性的微生物。
问
革兰氏阳性细胞和革兰氏阴性细胞之间的三个区别是什么？
答
革兰氏阳性菌有一层厚的肽聚糖作为它们的细胞壁，而革兰氏阴性菌有一层薄薄的肽聚糖和外膜。
革兰氏阴性菌有脂多糖（LPS），而革兰氏阳性菌没有。
一些革兰氏阳性细菌含有霉菌酸，它会在细胞壁上形成一层蜡质层。
问
什么是革兰氏阳性感染？
答
由革兰氏阳性菌引起的感染，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)、耐万古霉素肠球菌 (VRE) 和艰难梭菌是常见的多重耐药菌感染。
问
革兰氏阳性菌更容易治疗吗？
答
革兰氏阳性细菌，即那些具有肽聚糖外层的物种，更容易被杀死——它们的厚肽聚糖层很容易吸收抗生素和清洁产物。因此，某些容易杀死革兰氏阳性菌的洗涤剂不会破坏革兰氏阴性菌。
问
肠道内很多革兰氏阳性菌致病吗？
答
是的，人体肠胃道的大多数革兰氏阳性菌都是条件致病菌。包括微球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、破伤风梭菌、肉毒杆菌、产气荚膜梭菌、产气荚膜梭菌、艰难梭菌, 单核细胞增生李斯特菌等。
问
革兰氏阳性菌在哪里发现？
答
根据革兰氏阳性菌种，它们可以在人类的土壤、水生沉积物、灰尘、皮肤、口腔、肠道或生殖道中找到。
问
革兰氏阳性球菌危险吗？
答
革兰氏阳性菌可能是球菌或杆菌。这些称为常驻菌群的细菌通常不会引起疾病。革兰氏阳性杆菌引起某些感染，包括：炭疽。
问
革兰氏阳性菌对抗生素的抵抗力更强吗？
答
不是。与革兰氏阳性菌相比，革兰氏阴性菌对多种抗生素的耐药性更强。由于它们的外膜，它们对抗生素的抵抗力更强。
革兰氏阳性细菌更容易被杀死，因为它们的厚肽聚糖层很容易吸收抗生素和清洁剂。另一方面，革兰氏阴性细菌具有薄的肽聚糖层，不会吸收周围的任何异物。
问
革兰氏阳性菌有内毒素吗？
答
不会。内毒素与革兰氏阳性菌无关。这些细菌没有内毒素，因为它们没有外膜。另一方面，革兰氏阴性细菌会产生内毒素。
这些内毒素是革兰氏阴性细菌细胞外膜的一部分，只有当细胞裂解或细菌死亡时才会释放出来。内毒素是形成革兰氏阴性菌细胞壁结构的热稳定性脂多糖-蛋白质复合物。
问
为什么革兰氏阳性菌对抗生素更敏感？
答
尽管革兰氏阳性菌具有较厚的肽聚糖层，但它们比革兰氏阴性菌更容易受到某些靶向抗生素的细胞壁的影响，因为它们缺乏外膜。
大多数抗生素为了接近它们的目标，必须通过外膜。例如，亲水性抗生素通过孔蛋白。因此，革兰氏阴性菌可以通过改变它们的疏水特性或通过孔蛋白的突变来改变它们的外膜。这对这些细菌细胞产生了抵抗力。革兰氏阳性菌缺乏这一因素，因此革兰氏阴性菌对抗生素的抵抗力比它们强。
问
革兰氏阳性菌是否致病？
答
是的，大多数革兰氏阳性菌都是致病菌。致病性革兰氏阳性菌的实例包括微球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、破伤风梭菌、肉毒杆菌、产气荚膜梭菌、产气荚膜梭菌、艰难梭菌, 单核细胞增生李斯特菌等。
问
革兰氏阳性菌引起的常见感染有哪些？
答
炭疽、白喉、腹泻、脑膜炎、恶心、皮肤感染、尿路感染。
问
哪种抗生素对革兰氏阳性菌有效？
答
对革兰氏阳性菌有效的抗生素是青霉素、氯唑西林和红霉素，几乎覆盖了 90% 的革兰氏阳性菌感染。其他还有万古霉素、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑，克林霉素，克林霉素等。
问
革兰氏阴性菌引起的人类常见疾病有哪些？
答
革兰氏阴性菌会在医疗机构中引起感染，包括肺炎、血流感染、伤口或手术部位感染以及脑膜炎。此外还有霍乱、鼠疫、伤寒、脑膜炎和尿路感染是人类常见的细菌性疾病。
问
为什么革兰氏阴性菌比革兰氏阳性菌更有害？
答
革兰氏阴性菌细胞壁坚硬，不易对抗生素敏感，在抗生素作用下会释放内毒素。
问
什么会杀死革兰氏阴性菌？
答
这些抗生素包括头孢菌素类（头孢曲松-头孢噻肟、头孢他啶等）、氟喹诺酮类药物（环丙沙星、左氧氟沙星）、氨基糖苷类（庆大霉素、阿米卡星）等
问
革兰氏阴性菌的分泌系统是什么？
答
革兰氏阴性菌具有广泛封闭的分泌系统，可以转移微小分子、DNA、氨基酸、蛋白质。
问
革兰氏阴性菌从哪来？
答
革兰氏阴性细菌随处可见，几乎遍布地球上所有支持生命的环境。革兰氏阴性菌包括模式生物大肠杆菌，以及许多致病菌，如铜绿假单胞菌、淋病奈瑟菌、沙眼衣原体和鼠疫耶尔森菌。
问
如何自然去除革兰氏阴性菌？
答
天然抗生素。一些天然抗生素是大蒜、蜂蜜、卷心菜、葡萄柚籽提取物、生苹果醋、特级初榨椰子油、发酵食品等。
免责声明：本公众号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。主要参考文献：
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谷禾健康
微生物群代表宿主肠道中存在的整个微生物群。肠道内细菌界的“贫富差距”非常大，和人类社会创造的大部分的财富都流向少部分人口的现实类似，只有少数几十种的细菌分布在近乎90%的人群中。换句话说，大部分细菌都只能在特定的环境中生存，只有少数细菌适应能力超强，这可能也是我们需要重点关注的对象。
如果把不同细菌品种看作互相竞争的国家，那么细菌界的“超级大国”就属拟杆菌门和厚壁菌门了。当然它们都不是单独某一种细菌，而是一大类细菌的统称。
然而近年来随着患有肠内外疾病的人群越来庞大，变形菌门也逐渐被关注和研究，变形菌门是含有最丰富细菌的门，麾下包括多种“著名的”病原菌，如大肠杆菌、幽门螺杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌、志贺氏菌、绿脓杆菌、霍乱弧菌、空肠弯曲菌、鼠疫杆菌、脑膜炎双球菌、淋球菌等，让其备受关注。
事实上，越来越多的数据将变形菌确定为疾病的可能微生物特征。目前主要证据涉及代谢紊乱和炎症甚至癌症。然而，最近的研究表明，在哮喘和慢性阻塞性肺病等肺部疾病中也有作用，有些疾病中变形菌不受控制扩张导致疾病易感和发生。
变形菌（proteobacteria）是细菌中最大、种类最多的一个门，它们在系统发育、生态和致病方面具有广泛的重要性。所有变形菌都是革兰氏阴性菌，外膜主要由脂多糖组成。
图源：esacademic
变形菌门主要是由核糖体RNA序列定义的，名称取自希腊神话中能够变形的神普罗透斯（这同时也是变形菌门中变形杆菌属的名字），因为该门细菌具有极为多样的形状，代谢特征等。
△ 形状：杆状和球菌、弯曲的、螺旋状的、环状的、丝状的和带鞘的细菌都有。
△ 新陈代谢：新陈代谢类型也多种多样，一系列代谢特征包括化学自养（从无机化合物的氧化中获取能量）、化学有机营养（从有机化合物的氧化中获取能量）和光养（从光中获取能量）。
△ 氧气利用：从严格厌氧菌和严格需氧菌到兼性厌氧菌和微需氧菌株的都有，但是大多数变形菌门的成员是兼性厌氧菌。
△ 运动：许多使用鞭毛移动，但有些不能移动或依赖细菌滑动，而一些细菌是不运动的。
△ 生态分布：变形菌门的成员具有极大的可变形态和多才多艺的生理学，这使它们在各种生态位中生存具有竞争优势。已观察到变形菌在不同生境中无处不在。
Shin NR, et al., Trends Biotechnol. 2015
植物 、海水、淡水 ，空气，以及人和动物的身体部位，包括肠道、口腔、皮肤、阴道。尽管存在研究间差异，但健康人口腔微生物群的变形菌相对丰度最高（17.2-36.8%），其次是皮肤（6.8-30.0%）、胃肠道（2.5-4.6%）和阴道（2.3%）。
在系统发育学上，变形菌是根据小核糖体亚单位RNA基因（16S rRNA）的测序定义的。这是一个巨大的革兰氏阴性原核生物门，原线粒体起源于此。
图片来源：Maria Lane，eportfolio
该门主要分为以下几大类：
最初，变形菌包括 α、β、γ 和 δ 四个亚类。ε变形菌 和 δ变形菌 通常被认为是最古老的变形菌群，因为它们包括利用硫化合物进行能量代谢的专性厌氧菌。
α变形菌（Alpha-proteobacteria）
第一类变形菌是α-变形菌。这一类的统一特征是它们是寡营养生物，能够生活在低营养环境中，如深海沉积物、冰川或深层地下土壤。同时α-变形菌是多样化的细菌分支之一，在生活方式、地理分布和基因组大小方面表现出极大的差异。
在 α-变形菌 中有两个重要分类群，衣原体和立克次体，它们是专性细胞内病原体，这意味着它们的部分生命周期必须发生宿主细胞内。由于它们无法合成自己的三磷酸腺苷 (ATP)，因此，量需求依赖宿主于细胞。
立克次体属是人类很多严重疾病的病原体。例如，布鲁氏菌属、埃立克体属和立克次氏体。立克次氏杆菌会导致落基山斑疹热，这是一种威胁生命的脑膜炎（包裹大脑的膜发炎）。R. rickettsii 感染蜱，并可以通过被感染的蜱叮咬传播给人类。此外，布鲁氏菌科（Brucellaceae）和巴尔通氏菌科（Bartonellaceae）的细菌是人类病原体。
α-变形菌 还包括固氮细菌，例如固氮螺菌属和根瘤菌属。这两种细菌都使用一种称为固氮酶途径的复杂酶途径将大气中的氮 (N2) 转化为氨 (NH3)。此外，α变形菌还包括硝化细菌。这种类型的细菌将氨和铵 (NH4+) 还原为硝酸盐 (NO3–)。乙酸杆菌属和葡糖杆菌属的变形菌可用于生产乙酸。
β变形菌（Beta-proteobacteria）
与依靠最少量营养物质生存的 Alpha-proteobacteria 不同，Beta-proteobacteria 类是富营养生物，这意味着它们需要大量的有机营养物质。
Beta-proteobacteria 通常在需氧和厌氧区域之间生长（例如，在哺乳动物的肠道中）。一些属包括作为人类病原体的物种，能够引起严重的，甚至可能危及生命的疾病。例如，奈瑟球菌属包括淋病奈瑟菌（ STI淋病的病原体）和脑膜炎奈瑟菌（细菌性脑膜炎的病原体）
β变形菌中的亚硝化单胞菌可以将亚硝酸盐还原为亚硝酸盐 (NO2–)。同时，硫杆菌属物种是将硫化氢 (H2S) 和元素硫氧化成硫酸盐 (SO42-) 的细菌，以及用于污水处理的菌胶团（Zoogloea）和Sphaerotilis 。
γ变形菌（Gamma-proteobacteria）
最多样化的革兰氏阴性细菌是γ-变形菌，它包括许多人类病原体。包括几个医学和科学上重要的细菌群，例如肠杆菌科、弧菌科和假单胞菌科。
此外，许多重要的病原体属于这一类，例如：
Richard B. Frankel
△ 铜绿假单胞菌
一个庞大而多样的科，假单胞菌科，包括假单胞菌属。铜绿假单胞菌在该属内，它是一种病原体，可以造成身体不同部位的各种感染。铜绿假单胞菌是一种严格需氧、不发酵、高度运动的细菌。
它通常可能造成伤口和烧伤感染，也可能是慢性尿路感染的原因，并且可能是囊性纤维化患者或机械呼吸机患者呼吸道感染的重要原因。
铜绿假单胞菌感染通常难以治疗，因为该细菌对许多抗生素具有抗性，并且具有形成生物膜的非凡能力。
△ 肠杆菌科
肠杆菌科是属于γ-变形菌 的一大类肠道细菌。它们是兼性厌氧菌，能够发酵碳水化合物。在这个家族中，微生物学家认识到两个不同的类别。
第一类，大肠杆菌，以其原型细菌种类大肠杆菌命名。大肠菌能够完全发酵乳糖（即产生酸和气体）。
第二类，非大肠杆菌，要么不能发酵乳糖，要么不能完全发酵（产生酸或气体，但两者不能同时产生）。
非大肠杆菌包括一些值得注意的人类病原体，例如沙门氏菌属，志贺氏菌，鼠疫耶尔森氏菌。
δ 变形菌（Delta-proteobacteria）
δ-变形菌（Delta-proteobacteria ）包括基本好氧的形成子实体的粘细菌和严格厌氧的一些种类，如脱硫球菌属(Desulfococcus)、脱硫线菌属(Desulfonema)、硫酸盐还原菌（脱硫弧菌属(Desulfovibrio)、脱硫菌属(Desulfobacter)、和硫还原菌（如除硫单胞菌属Desulfuromonas），以及具有其它生理特征的厌氧细菌，如还原三价铁的Geobacter和互营菌属(Syntrophus)。
△ 蛭弧菌属：
δ-变形菌还包括蛭弧菌属，Bdellovibrio侵入宿主细菌的细胞，将自身定位在周质中，即质膜和细胞壁之间的空间，以宿主的蛋白质和多糖为食。这种感染对宿主细胞是致命的。
△粘细菌：
粘细菌（“粘液细菌”）是一组主要生活在土壤中并以不溶性有机物质为食的细菌。与其他细菌相比，粘细菌具有非常大的基因组，例如 9-1000 万个核苷酸。
Sorangium cellulosum 拥有最大的已知（截至 2008 年）细菌基因组，有 1300 万个核苷酸。
粘细菌产生许多在生物医学和工业上有用的化学品，例如抗生素。他们将这些化学物质输出到细胞外。
ε变形菌（Epsilon-proteobacteria ）
ε-变形菌(Epsilon-proteobacteria) 是革兰氏阴性微需氧细菌（意味着它们在其环境中只需要少量氧气）。多数是弯曲或螺旋形的细菌，如沃林氏菌属(Wolinella)、螺杆菌属(Helicobacter)和弯曲菌属(Campylobacter)。它们都生活在动物或人的消化道中，为共生菌（沃林氏菌在牛中）或致病菌（螺杆菌在胃中或弯曲菌在十二指肠中）。
△ 弯曲杆菌：
变形菌门Epsilon-proteobacteria 中的两个临床相关属是弯曲杆菌属和螺杆菌属，它们都包括人类病原体。
弯曲杆菌可引起食物中毒，表现为严重的肠炎（小肠发炎）。这种由空肠弯曲杆菌引起的疾病在发达国家相当普遍，通常是因为食用了受污染的家禽产品。鸡通常携带空肠弯曲杆菌在胃肠道和粪便中，它们的肉在加工过程中可能会受到污染。
△螺杆菌：
螺杆菌是ε-变形菌的一个属，具有特征性的螺旋形状。它们最初被认为是弯曲杆菌属的成员，但自 1989 年以来，它们独立为自己的属。
螺杆菌属属于ε-变形菌，弯曲杆菌目，螺杆菌科，已经有超过 35 种。已经发现一些菌生活在上胃肠道的内壁，以及哺乳动物和一些鸟类的肝脏中。
该属中最广为人知的物种是幽门螺杆菌，它感染多达 50% 的人口。这种细菌的某些菌株对人类具有致病性，因为它与消化性溃疡、慢性胃炎、十二指肠炎和胃癌密切相关。它也作为该属的模式种。
幽门螺杆菌在胃的高酸性环境中存活的能力有些不同寻常。它产生脲酶和其他酶来改变其环境以降低其酸性。
幽门螺杆菌也有它存在的意义，可能抑制引起结核的细菌（结核分枝杆菌），预防哮喘，克罗恩病，食管反流，腹泻病以及食道癌。
❥ 识别微生物编码的基因，与特征相关联
栖息在哺乳动物肠道中的微生物编码了大量的蛋白质，这些蛋白质有助于广泛的生物功能，从调节免疫系统到参与新陈代谢。
我们从这些微生物中识别蛋白质编码基因并将基因水平与疾病、药物功效或副作用以及其他宿主特征相关联。
例如，与传统的高纤维农业饮食相关的人类肠道微生物群编码了参与纤维素和木聚糖水解的基因家族，而这些基因家族在吃典型西方饮食的人群（年龄匹配）中不存在。
一般编码适应肠道环境所必需的功能的微生物有很强的选择性，在不同宿主中具有大量冗余的基因库。然而，目前的研究和临床很容易忽略健康人类微生物组之间基因丰度的生理意义差异。
❥ 较少丰度的变形菌门，才是是跨宿主丰度变异性最大的基因的主要来源
人体肠道通常由拟杆菌门和厚壁菌门主宰，这些门内的进化枝（尤其是拟杆菌属、普氏菌属和瘤胃球菌科）是最常用于将个体聚集成“肠型”，因为它们解释了最多的分类变异。Bacteroidetes 与 Firmicutes 的比率也被推定为疾病或健康的潜在生物标志物。
有人提出，人类肠道微生物组中可能存在少量“肠型”，每一种都具有不同的分类组成。因此，虽然拟杆菌门和厚壁菌门可能对宿主之间的分类变异贡献最大，但变形菌门的丰度可能会捕获更多的功能变异。
与先前确定的肠型标记分类群相比，变形菌门的水平和可能的 Euryarchaeota 更好地解释了肠道微生物基因功能的人与人之间的差异。
在肠型研究中遗漏了这些不太丰富的门，可能是因为肠型是通过倾向于对高丰度分类群进行更多加权的方法鉴定的，并且肠型是从分类学而非功能数据中鉴定的。这对解释人类肠道微生物群的分类数据具有重要意义。
例如，变形菌门的过度生长与代谢综合征和炎症性肠病有关。通过 TLR5 敲除小鼠测试的肠道炎症关联到变形菌门（超过拟杆菌门和厚壁菌门），并且一些变形杆菌可以在这种背景下诱发结肠炎，可能导致反馈循环。因此，可变基因家族对解释人类肠道微生物群的分类数据具有重要意义。
备注：肠道受体蛋白TLR5参与积极地塑造新生小鼠肠道微生物群落的长期组成，敲除的Toll样受体（TLR5），是免疫系统识别鞭毛细菌（比如变形菌和梭状芽孢杆菌）的关键受体，缺乏它则机体可能不会在感知到细菌鞭毛时对细菌产生免疫应答。
肠道相关微生物群落组成的变化与许多人类疾病有关，但驱动这种不平衡（生态失调）的机制尚不完全清楚。
在肠道菌群失调期间观察到的最一致和最强大的生态模式是属于变形菌门的兼性厌氧细菌的扩张。
变形菌的菌群失调是上皮功能障碍的微生物特征
在肠道稳态期间（左），微生物群衍生的丁酸盐的 β 氧化导致上皮缺氧，从而维持大肠腔内的厌氧状态。反过来，腔内厌氧症导致肠道微生物群内专性厌氧菌占主导地位。
备注：丁酸（Butyrate acid，BA），俗称酪酸，是构成脂肪的一种脂肪酸，含有4个碳原子又称短链脂肪酸。人体的丁酸部分来自于食物中丁酸的吸收，主要的来自结肠厌氧菌的发酵产生。人体结肠产生的短链脂肪酸丁酸占比大部分）。
在肠道菌群失调期间（右），表面结肠细胞通过无氧糖酵解获得能量，从而导致上皮氧合增加，这种上皮功能障碍破坏了管腔中的厌氧菌，从而通过有氧呼吸推动兼性厌氧变形菌的扩张。
健康结肠的厌氧菌导致肠道微生物群的组成以专性厌氧菌为主，而菌群失调通常与兼性厌氧变形菌的丰度持续增加有关，这表明厌氧菌的破坏。
结肠上皮是缺氧的，但肠道炎症或抗生素治疗会增加结肠中的上皮氧合，从而破坏厌氧作用，通过有氧呼吸驱动兼性厌氧变形菌的菌群失调。
肠沙门氏菌（S. enterica）是一种食源性病原体，属于肠杆菌科，变形菌门，可引起小鼠结肠炎。在肠道沙门菌S. enterica诱导的结肠炎期间，肠腔内的氧气可用性增加，这表明结肠中病原体的氧气呼吸依赖性大量繁殖以及随之而来的专性厌氧梭状芽胞杆菌的丰度下降。
同样，结肠隐窝增生由鼠肠道病原体柠檬酸杆菌（肠杆菌科，变形菌门）引发，可提高肠腔内的氧气利用率，从而通过有氧呼吸推动变形菌病原体扩张。
这些观察结果表明，变形菌的菌群失调是上皮功能障碍的潜在诊断微生物特征，建议将变形菌负荷作为生态失调和疾病的潜在诊断标准，所以在谷禾即将更新的肠道菌群检测报告中，我们会加入变形菌门丰度和参考范围这一指标。
大肠中专性厌氧菌的优势可能是宿主环境的氧气限制严重的结果，这反过来又对用于营养物质的分解代谢途径产生重要影响。
避免被上消化道中的宿主酶降解的复合碳水化合物，可以被大肠中的专性厌氧细菌水解并发酵成更小的化合物。专性厌氧菌最终将许多发酵产物转化为短链脂肪酸，其中乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐是最丰富的产物。宿主吸收了大约 95-99% 的微生物产生的短链脂肪酸，它到达血流以影响免疫发育。因此，大肠中专性厌氧菌的优势确保了维持肠道稳态的代谢物的产生。
变形菌是平衡的肠道相关微生物群落中的一个次要成分。然而，由遗传易感性、化学物质或肠道病原体感染引起的肠道炎症会导致小鼠模型中变形杆菌的管腔扩张不受控制。
同样，在患有严重肠道炎症的人类中，包括炎症性肠病、结直肠癌或坏死性小肠结肠炎的患者中观察到变形杆菌的丰度增加。此外，在包括肠易激综合征和代谢综合征在内的低水平肠道炎症条件下观察到大量变形菌。
肠道炎症增加了替代电子受体的可用性，这些电子受体通过厌氧呼吸支持兼性厌氧细菌的生长。肠道炎症过程中产生的活性氧可以将内源性硫化合物氧化为连四硫酸盐，这是一种电子受体，通过连四硫酸盐呼吸作用在鼠结肠中驱动类似肠沙门氏菌和Yersinia enterocolitica（一种属于肠杆菌科，变形菌门的病原体）的管腔扩张 。
一氧化氮由宿主酶产生化学诱导的结肠炎或由遗传易感性引发的结肠炎期间的诱导型一氧化氮合酶(iNOS) 。一氧化氮在肠腔内分解成硝酸盐，从而通过硝酸盐呼吸支持生长，从而增加小鼠结肠中共生大肠杆菌的丰度。类似，宿主衍生的硝酸盐的呼吸有助于在 S. enterica 诱导的小鼠结肠炎期间腔内病原体扩张。
有趣的是，即使在没有明显肠道炎症的情况下，例如在抗生素治疗期间，呼吸电子受体也有助于细菌群落从专性厌氧菌转变为兼性厌氧菌。为了支持这一观点，用链霉素治疗小鼠可将盲肠中的氧化还原电位提高到接近需氧培养液的水平。链霉素治疗通过硝酸盐呼吸和氧气呼吸的结合增加结肠中共生大肠杆菌或致病性肠杆菌的生长。
其他类似研究的结论也表明，氧气，单独或与其他呼吸电子受体结合，是广泛的胃肠道失衡中肠道菌群失调的常见驱动因素。因此，为了开发新的预防或治疗策略，必须了解在肠道菌群失调期间呼吸电子受体的可用性如何升高。
基于这些观察，有人提出变形菌的扩增是肠道菌群失调的微生物特征，而氧气、用药，遗传易感，肠炎驱动了变形菌的扩张，反过来加剧疾病的进展。
宿主遗传因素和外在环境因素，如饮食和生活环境，不断影响肠道微生物群的分类和功能组成。鉴于具有高度稳定性的平衡肠道微生物群与宿主的免疫系统具有共生相互作用，能够抑制变形杆菌失控的扩张，肠道中变形杆菌的大量繁殖可以反映肠道微生物群落结构的不稳定；这种不稳定的结构可以在非疾病状态下观察到（例如，新生儿期 和胃绕道手术后和疾病状态例如，代谢紊乱和肠道炎症)。
Shin NR, et al., Trends Biotechnol. 2015
在新生儿胃肠道的初始定植期间，兼性厌氧变形菌使肠道生态位有利于专性厌氧菌的定植；后者很快被专性厌氧的厚壁菌门和拟杆菌门所取代，它们在健康成年人的肠道微生物群中占主导地位。胃绕道手术导致的胃肠道重排可以改变 pH、胆汁流量和肠道激素，所有这些因素都会影响变形杆菌的丰度。
新生儿肠道中的变形菌
新生儿肠道中的微生物群备受关注，因为它不仅反映了细菌群落的脆弱结构，而且反映了哺乳动物肠道微生物群的真正起源。新生儿肠道中的细菌群落由于其快速的时间变化而不稳定。然而，这种脆弱性与更重要的肠道菌群定植有关，例如严格的厌氧菌。
具体来说，由于新生儿肠道中的氧气丰富，生命第一周的微生物群经常以兼性厌氧菌为主，主要是变形菌属（例如，埃希氏菌属、克雷伯氏菌属和肠杆菌属）。这些兼性厌氧菌通过消耗氧气、改变 pH 值、降低氧化还原电位并产生二氧化碳和营养物质，使栖息地适合严格的厌氧菌定殖。
因此，可以推测变形杆菌在为新生儿肠道准备好接受严格厌氧菌的连续定植方面发挥了作用，这些厌氧菌在健康成人的肠道中含量丰富。
最近对母体胎盘微生物组的一项研究描述了共生细菌群落的存在，其中大肠杆菌的丰度最高。尽管关于胎盘微生物群的活力和起源存在争议，但在母体胎盘中发现的这些有趣的细菌群落与来自母体羊水和新生儿胎粪的细菌群落重叠。
因此，新生儿肠道中的变形菌可能通过胎儿在子宫内吞咽羊水从母体胎盘传播。有趣的是，妊娠后期孕妇肠道中变形菌的比例增加。这意味着母亲微生物群中的这种特定细菌群转移到了新生儿身上。
在新生儿肠胃道中观察到的变形杆菌定植生长的持续时间很可能在母体控制之下。事实上，新生儿微生物群会受到各种母体因素的影响，例如分娩方式、饮食和怀孕期间接触抗生素。
最重要的是，新生儿肠道中变形菌的丰度受喂养类型的影响，这些细菌在配方奶喂养的婴儿中的频率更高，但在母乳喂养的婴儿中很少见。
人乳寡糖 和分泌型 IgA 的产生参与在最初的肠道定植过程中选择性抑制变形菌。因此，越来越多的人认为，及时减少变形菌的丰度是初始微生物定植的正常部分，而这种定植模式的紊乱与新生儿疾病的风险增加有关。
肠道中微生物群和宿主细胞之间的相互作用对于免疫系统的形成和调节至关重要，由于肠腔内有大量外源性抗原，免疫系统必须严格调节其反应以维持与共生菌的共生关系。共生体传递一种信号，诱导宿主免疫的耐受性反应。因此，宿主可以区分有益的本土微生物和有害病原体，并建立健康的微生物群。
变形杆菌的主要分类及其与IBD的关系
Mukhopadhya I, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012
为了防止对共生细菌的炎症反应，肠道内的免疫细胞，如单核吞噬细胞（巨噬细胞和树突状细胞）和 CD4 + T 细胞，对微生物刺激反应迟钝或表现出共生反应。
同时，黏膜免疫系统负责清除病原体，这一过程需要积极的促炎信号级联反应。因此，不适当的免疫反应会破坏肠道稳态，引发生态失调，并导致局部和全身炎症和代谢功能障碍。
这种慢性进行性肠道炎症的状态在临床上被诊断为炎症性肠病 (IBD)，其中包括溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD)。IBD 的确切病因仍然无法获得，但新出现的证据表明，肠道微生物群成为了这种疾病的主要嫌疑。
许多研究报告了动物和人类各种炎症持续条件下微生物群组成的改变。在这种情况下，通常发现变形菌在疾病中增加，变形菌在肠道炎症中的作用已在各种结肠炎小鼠模型中得到解决，与疾病呈正相关。
例如，使用易发炎症的小鼠模型，即鞭毛蛋白受体 TLR5 缺陷小鼠 (T5KO)，发现，进展为结肠炎的小鼠表现出明确的微生物群特征，其特征是变形菌的水平增加，尤其是大肠杆菌属。并且一些作者已将其确定为微生物群不稳定性的潜在标志物，因此易诱发疾病发作。
与变形杆菌属大量繁殖的同时，结肠炎Tlr5-/- 小鼠表现出杂乱无章的结肠粘液层，与非结肠炎Tlr5-/- 同胞相比，感染性病原体的清除延迟。
这些结果表明，短暂不稳定的肠道微生物群，尤其是以变形菌为主的群落，会使遗传易感的小鼠易患慢性结肠炎。
先天免疫反应失调推动变形杆菌生长的假设这反过来又会促进肠道炎症，这一点得到了其他小鼠模型研究的支持，这些小鼠模型具有影响适应性免疫的突变，白细胞介素 (IL)-10 是对本地微生物群产生免疫耐受所需的主要免疫调节细胞因子。
IL-10 缺陷小鼠由于对肠道菌群不耐受而表现出自发性结肠炎。随着结肠炎症的发生和发展，在定植常规微生物群或缺乏特定病原体的微生物群的 IL-10-/- 小鼠中，变形杆菌和大肠杆菌比野生型小鼠多。
在另一项对 IL-10 缺陷小鼠的研究中，富含饱和乳脂的饮食扰乱了肠道微生物群，导致亚硫酸盐还原Delta-proteobacteriumBilophila wadsworthia 大量繁殖。这种病原菌在 IL-10 -/-小鼠中诱导促炎性黏膜免疫反应并促进自发性结肠炎的发生率和严重程度；它还在喂食高乳脂饮食的野生型小鼠中促进葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱导的结肠炎。
除了对结肠炎的易感性与肠道变形菌的相对丰度之间存在正相关性之外，对先天性和适应性免疫系统均缺陷的小鼠的研究提供了支持变形菌在肠道炎症中的致病作用的证据。
来源：谷禾健康肠道菌群数据库
谷禾健康肠道菌群检测大数据也显示，在炎症性肠病，结直肠癌等患者的肠道菌群检测报告中，85%以上的患者显示变形菌门超标或多项变形菌门病原菌超标或占比丰度偏高。
在最近的一项研究中重现了，结肠炎中变形杆菌的显着扩增，该研究比较了患有活动性结肠炎的 TRUC 小鼠的肠道微生物组与因庆大霉素、甲硝唑或抗肿瘤坏死因子 (TNF)-α 治疗而缓解的小鼠的肠道微生物组。
值得注意的是，从 TRUC 小鼠的粪便中分离出的两种肠杆菌科细菌（肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌）即使在没有任何遗传免疫缺陷的受体小鼠中也足以引发结肠炎。
然而，这两种微生物的致结肠潜力并未在无菌 TRUC 小鼠中复制，这表明结肠炎的发病机制需要其他共生成员。口服伤寒杆菌，另一种富含 TRUC 小鼠的变形菌，也会在非结肠炎 TRUC 小鼠中引发结肠炎，这些小鼠具有大量的促炎细胞因子（例如，TNF-α）。
遗传易患结肠炎的小鼠的生态失调与人类 IBD 特别相关，因为与 IBD 相关的风险等位基因或多态性与先天性和适应性免疫成分有关。与小鼠研究相似，两项人类研究表明，与健康受试者相比，IBD 患者肠道微生物群落的特点是微生物多样性低、变形菌门（尤其是肠杆菌科）的产物以及厚壁菌门的减少。
一项人类队列研究发现，核苷酸结合寡聚化结构域 (NOD)-2 风险等位基因剂量与 IBD 患者肠道标本中肠杆菌科的相对丰度呈正相关。
在 UC 患者中，与炎症的中度和轻度阶段相比，在严重阶段观察到的变形杆菌水平显着升高。
在新发 CD 的初治儿科患者和非 IBD 对照受试者之间，回肠和直肠活检（但不在粪便样本中）的粘膜相关微生物组存在明显差异。变形菌的相对丰度增加，包括肠杆菌科、巴氏杆菌科和奈瑟菌科，将 CD 相关细菌群落与健康对照组区分开来。与慢性炎症一致，伴随变形杆菌属优势的肠道微生物群落改变不仅见于传染性病原菌或原生动物寄生虫引起的急性炎症，而且见于实验性和人类结肠炎相关的结肠直肠癌。
最有趣的生物体，通过一个孤立的病例报告与 IBD 有关，该病例报告一名感染这种细菌的小男孩在放射成像上出现回肠增厚，这是克罗恩病的典型表现。
血清学研究表明，与健康对照相比，克罗恩病患者的大肠杆菌抗体数量增加。具体地说，已发现37-55 % 的克罗恩病患者、2-11% 的溃疡性结肠炎患者和 <5% 对照组患者的百分比。
此外，克罗恩病患者中这些抗体的存在与更严重的表型相关，其特征是小肠受累、疾病进展频繁、病程更长和对手术的需求更大，这表明它们可以用作克罗恩病的预后标志物。
饮食被认为是塑造肠道微生物结构的最关键的环境因素之一。
△ 肥胖：丰富的变形菌为特征
累积证据表明，人类和啮齿动物的健康和肥胖个体的肠道微生物群的分类和功能组成存在差异。
此外，肥胖表型通过粪便移植的传播能力表明肠道微生物群落的改变，作为主要触发因素，是因果关系而不是结果。
肠道微生物群的分类组成失衡，称为生态失调，在代谢紊乱中得到充分证明，并被视为厚壁菌门相对于拟杆菌门的相对丰度增加（F:B 比率）。尽管一致的研究结果普遍支持这一概念，但代谢紊乱期间的生态失调通常包括变形菌的患病率增加。
例如，一项对儿童肠道微生物群的研究发现，与低脂肪、高纤维饮食儿童相比，食用高热量、高脂肪、低纤维饮食的欧洲儿童中的变形杆菌数量更多。
这种差异揭示了肠道微生物群落对非洲儿童饮食的适应性，这可以提高他们从难消化的多糖中获取能量的能力。此外，一些导致有害代谢影响的因素，例如食用无热量的人造甜味剂和乳化剂（通常用作加工食品中的添加剂），也会损害血糖控制并诱发变形杆菌繁殖。
特别是，人造甜味剂介导的肠杆菌科和Delta-proteobacteria类相对丰度的升高与 2 型糖尿病 (T2DM) 患者的结果一致，表明葡萄糖稳态和肠道变形菌之间存在联系。相比之下，证明变形菌的丰度与糖尿病表型呈负相关，挑战代谢疾病患者中高丰度变形菌的概念。
为支持代谢紊乱与变形菌属的扩张之间的关系，变形杆菌属的致肥胖潜力已在无菌小鼠的单关联研究中被确定。
在对一名病态肥胖志愿者进行的减肥试验中，肠杆菌科的相对丰度逐渐减少，假设肠杆菌在代谢恶化中具有致病作用。用从肥胖的人类肠道中分离出来的阴沟肠杆菌B29对无菌小鼠进行单菌定植足以诱导肥胖和胰岛素抵抗。
这一发现支持了这样一个假设，即以丰富的变形菌为特征的不稳定的肠道微生物群落可能代表代谢紊乱的主动特征，而不是被动后果。
△ 营养不良儿童：变形菌成为优势菌
营养不良会导致其他健康问题，例如消瘦和夸希奥科病。在发展中国家，营养不良是威胁 5 岁以下儿童生命的疾病。
营养不良的主要病因是在孕期或产后头 3 年由于大量营养素缺乏和微量营养素缺乏导致的慢性能量负平衡。
然而，最近的研究表明，孟加拉国和马拉维营养不良儿童的肠道微生物群落结构和基因含量与营养良好的儿童不同。在这些研究中，在营养不良的儿童中普遍观察到变形菌的优势和肠道微生物群的低多样性，并被认为是肠道微生物群成熟的障碍。
此外，最近的一项研究揭示了肠杆菌科细菌与营养不良下的肠道黏膜免疫球蛋白 A (IgA) 反应之间存在机制上的相互关系，这会引发肠病并中断黏膜免疫的发展和健康微生物群的组装。
鉴于生态失调驱动的选择压力似乎干扰了微生物群的稳定性，变形菌随后借此机会增加了它们的适应性。微生物群落在异常代谢条件下的不稳定性已被解释为对定植的抵抗力受损。
当接种来自肥胖人类供体的培养细菌（“肥胖受体小鼠”）的无菌小鼠与携带来自瘦肉供体的细菌物种（低脂肪、高纤维饮食）的小鼠共同饲养时，它们被瘦肉有效定殖供体来源的细菌菌株及其肥胖表型得到改善。相比之下，瘦小鼠没有被来自肥胖小鼠的外源或外源细菌菌株定殖。
这一发现表明，生态失调的特点是传播能力减弱和对定植的抵抗力。鉴于 kwashiorkor 儿童的肠道微生物不成熟且富含肠道病原体营养不良被认为与对殖民化的抵抗力有缺陷有关。
总的来说，这一间接证据导致了这样一种观点，即肠道变形菌的扩张反映了宿主的能量不平衡和不稳定的微生物群。有趣的是，在非疾病状态下，如新生儿期和胃绕道手术后也观察到肠道微生物群落的不稳定结构和高丰度的变形菌。
与大多数细菌一样，在细胞外环境中对变形菌的初步识别是通过病原体识别受体 (PRRs) 发生的，PRRs 识别微生物相关分子模式 (MAMPs)——一个包括病原体相关分子模式 (PAMPs) 和危险相关分子模式的统称分子模式（DAMP）。
这些信号受体可分为三个家族：
尽管至关重要的是，只有 TLR 家族参与识别肠细胞表面的细菌配体。
存在于变形菌细胞表面的主要 MAMP 是脂多糖 (LPS) 和鞭毛蛋白，它们分别被 TLR4 和 TLR5 识别。其他参与细菌识别的TLR包括检测细菌脂蛋白的TLR2和检测未甲基化 CpG DNA 的细胞内受体 TLR9。
LPS 的产生和鞭毛组装是在原核生物中观察到的两个最动态的过程，这些结构组成的巨大差异反映在不同变形菌家族成员中观察到的先天免疫反应的强度和方向上。例如，弯曲杆菌和螺杆菌属LPS 与大肠杆菌LPS 的不同之处在于具有更长的酰基链和增加的链连接和脂质 A 磷酸基团的修饰。
在许多病原生物体（例如百日咳杆菌和幽门螺杆菌）中观察到脂质 A 锚中的一个或两个磷酸基团丢失，并且已被证明可提供对抗菌肽的抗性。
参与细菌识别的 TLR 的遗传变异与 IBD 相关。2010 年发表的一项荟萃分析表明，TLR4 Asp299Gly 和 Thr399Ile 变体都赋予白人患克罗恩病和溃疡性结肠炎的统计学显着风险。有趣的是，这两种变体都位于 LPS 结合域内 TLR4 的胞外域，并且被认为会影响蛋白质的二级结构。
这些功能变体的存在已被证明会影响 LPS 反应性，并使个体更容易受到革兰氏阴性菌的感染。证据还表明，这些遗传变异的存在可能会影响基础免疫状态。
因此，有理由推测，在 TLR4 基因变异的携带者中，在营养不良事件之前或期间发生的免疫反应改变，可能足以驱动 IBD 发生不可挽回的免疫反应改变。TLR9 中的遗传变异也与 IBD 易感性增加有关。证据不如TLR4那样令人信服，尽管这一警告可能反映了 TLR9 处理来自所有细菌的配体而 TLR4 反映革兰氏阴性菌易感性的事实。
变形菌门是肠道菌群中四个主要门（厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门）中最不稳定变化最快的门。变形菌门作为一线反应者，对环境因素（如饮食）反应敏感。
总的来说，迄今为止的许多研究都支持这样一个概念，即肠道中大量变形菌反映了生态失调或不稳定的肠道微生物群落结构。除了外源性肠致病性变形杆菌外，健康的哺乳动物肠道还含有数种属于该门的共生细菌，作为其天然肠道菌群。
这些细菌在比例较小时似乎是良性的，而在某些肠道环境下，它们会变成可引发炎症反应甚至代谢障碍。
然而，肠道中变形菌的长期富集可能代表不平衡的不稳定微生物群落结构或宿主的疾病状态。因此，时间顺序监测，而不是横断面研究，可能是根据肠道中变形菌的比例确定疾病风险的更好方法。
在健康肠道中，免疫系统严格调节其反应以维持与共生菌的共生关系。这种可能性表明存在正反馈循环。环境或宿主因素（例如低纤维饮食和急性或慢性炎症）破坏体内平衡，具有选择性并导致肠道内大量变形菌的生态失调。由于宿主无法保持共生的变形菌而导致变形菌的不受控制的扩张，在一小部分和微生物群落对定植的抵抗力降低的情况下，可以进一步促进炎症或外源性病原体的入侵。
因此，切断反馈回路的策略可能包括优化肠道微生物群和宿主之间的伙伴关系。鉴于大多数研究已经在与宿主生理学相关的背景下描述了微生物群落状态，因此对于未来的炎症和代谢干预治疗，首先需要判别变形菌的丰度以及是其是否不受控制扩张，另外需要确定变形杆菌大量繁殖的原因以开发有效的治疗方法。
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谷禾健康
说起抗生素，可能会觉得有些抽象，那如果说阿莫西林、头孢、红霉素、阿奇霉素等等这些日常生活经常使用的药物，会不会有一些熟悉的感觉。当我们发现身体有一些小炎症(如头痛发热、喉咙痒疼、咳嗽)的时候，首先会想到要使用这类药物(抗生素) 进行消炎。
在现实生活中，抗生素被许多人当作是包治百病的妙药，一遇到头痛发热或喉痒咳嗽，首先想到的就是使用抗生素，而对滥用抗生素产生耐药性的危害却知之甚少。
世界卫生组织在1996年时就向全世界发出了警告，因为人们对抗生素的滥用，产生了一些严重的后果。其中之一就是导致了细菌的耐药性增强，其结果直接提高了人类对感染类疾病的治疗的难度，增加治疗所需的成本，甚至患病人群的死亡率剧增。
在人类和其他哺乳动物中，所有暴露于环境的表面都是无数古细菌、细菌、病毒和真核微生物的家园，这些定殖微生物被称为微生物群。
微生物群的定植为我们抵御病原微生物感染提供了最有效的屏障之一。微生物群通过启动免疫防御、通过代谢将病原体排除在其首选的生态位中以及通过直接的抗微生物拮抗作用来防止感染。微生物群的破坏，尤其是抗生素的破坏，是细菌病原体定植的主要风险因素。
研究表明，常见的革兰氏阴性菌感染包括由克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌以及革兰阳性菌感染如艰难梭菌感染，最初的定植与治疗复发均与抗生素的使用和被破坏的肠道菌群有关。
例如，肺炎克雷伯菌是属于肠杆菌科的革兰氏阴性变形菌。它是包括人类在内的几种哺乳动物的胃肠道和上呼吸道共生的，估计人类携带率约为 3-8%。在住院患者中，胃肠道定植的发生率可能会显着升高（高达 38%）。在一部分宿主中，肺炎克雷伯菌会引起呼吸道、泌尿道、伤口和血流感染 。
胃肠道定植是肺炎克雷伯菌的关键步骤发病机制。住院时间和抗生素的使用会增加肺炎克雷伯菌的定植率。住院时间可能会增加患者通过医护人员和污染物接触细菌的可能性。抗生素的使用导致微生物群失调，为肺炎克雷伯菌提供了有利条件。抗生素耐药性的发展也放大了肺炎克雷伯菌的感染几率。
此外，革兰氏阳性菌感染中艰难梭菌感染可能是最广为人知且临床上最常见的感染。艰难梭菌感染的主要危险因素之一是之前的抗生素治疗 。感染的初始治疗通常依赖抗生素甲硝唑和万古霉素；然而，高达 35% 的患者会出现感染复发，并且与免疫抑制和进一步的抗生素治疗有关 。 此外，临床研究认为氟喹诺酮类、克林霉素和头孢菌素也是使患者对艰难梭菌易感的主要抗生素。
本文主要探讨抗生素究竟对人体肠道菌群有哪些影响，以及对人体健康的主要影响。
抗生素
抗生素是指由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属) 或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。简单来说就是在非常低浓度下对所有的生命物质有抑制和杀灭作用的药物。临床常用的抗生素有微生物培养液中的提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。
自人们发现抗生素的使用大大的降低了传染病导致的死亡率后，抗生素就开始被广泛的应用于疾病的治疗中，并在全球范围内彻底改变了传染病的治疗方法。在20世纪更是一度被称为 “预期寿命延长” 的一大促成因素。
抗生素的本质作用其实就是把感染我们的微生物消灭，清除掉病原体，控制住疾病的发展，最终得以将病症治疗康复。但因为人类、兽医学以及畜牧业中过度使用、误用等情况的发生，导致了当前出现了抗生素耐药性的危机。
抗生素的种类很多，目前国内在医学和兽医日常应用的抗生素不少于几十种。不同的抗生素对病菌的作用原理不尽相同：
1. 有的抗生素是干扰细菌的细胞壁的合成，使细菌因缺乏完整的细胞壁，抵挡不了水份的侵入，发生膨胀、破裂而死亡。
2. 有的抗生素是使细菌的细胞膜发生损伤，细菌因内部物质流失而死亡。
3. 有的抗生素能阻碍细菌的蛋白质合成，使细菌的繁殖终止。
4. 有的抗生素是通过改变细菌内部的代谢，影响它的脱氧核糖核酸的合成，使细菌（还有肿瘤细胞）不能重新复制新的细胞物质而死亡。
在日常生活以及医疗当中所指的抗生素主要是针对细菌、病毒微生物的药物，种类是相当多的，大概可以分成十余种大类。在临床上常见的更是有百余种之多。
在此简单的对其抗菌谱、化学结构、用途等方面进行分类。
◾ 按抗菌的范围(抗菌谱)，分为：
◆ 广谱抗生素
指的是抗菌谱比较宽的药物，简单说就是能够抵抗大部分细菌的药物；
如. 氯霉素、金霉素、土霉素、四环素、甲砜霉素等
◆ 窄谱抗生素
是专门杀灭某一种或一类细菌的药物。
如. 青霉素G
◾ 按照化学结构，分为：
◆ 喹诺酮类抗生素
◆ β-内酰胺类抗生素
◆ 大环内酯类抗生素
◆ 氨基糖苷类抗生素
……
◾ 按照用途，分为：
◆ 抗细菌抗生素
◆ 抗真菌抗生素
◆ 抗肿瘤抗生素
◆ 抗病毒抗生素
◆ 畜用抗生素
◆ 农用抗生素
◆ 其他微生物药物(如麦角菌产生的具有药理活性的麦角碱类，有收缩子宫的作用) 等。
列举常用的各类抗生素及其作用、对应的病症等：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
肠道微生物群的组成
肠道微生物群对于宿主的健康起着重要的作用 —— 可以防止病原体的定植，调节肠道免疫，提供必需的营养物质、生物活性代谢物、参与能量稳态等。
肠道微生物群是由细菌、古细菌、微真核生物和病毒组成，且根据迄今为止的多项研究可以得出，平衡且稳定的微生物群组成和丰富的菌群多样性对于机体功能等至关重要。健康成人的肠道微生物群主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成，其次是放线菌门、变形菌门和疣微菌门。人们普遍认为，肠道微生物群是在婴儿出生时就获得的，其母体是婴儿肠道微生物群最重要的来源，此后在肠道免疫力的发展中发挥着重要作用。婴儿肠道中菌群的多样性减少、微生物群组出现不平衡与肠道疾病和晚年易患的某些疾病有关。而健康婴儿肠道微生物群的建立以及其后续的持续发展是一个长久的过程，并受诸多因素的影响发生变化。
微生物群的变化随多种因素的影响而改变。其中对于婴儿来说，大部分的肠道菌群受其母体的影响最为严重，主要是与分娩方式、胎龄以及产后喂养习惯等方面有关；对于抗生素的使用同样是影响肠道菌群的一大常见因素。
◾ 分娩方式是影响婴儿肠道菌群的首要因素之一。通过对比发现，阴道分娩婴儿的微生物群明显更加的多样化，与其母亲的阴道微生物群相似度更高；而剖宫产出生的婴儿则因为被缺乏了部分相应的生产过程以及母体的接触，因此具有肠道微生物群仅与其母亲的皮肤和医院环境所类似。其中，
在剖宫产出生的婴儿中 ——
丰度增加的包含：
丙酸杆菌(Propionibacterium)
棒状杆菌(Corynebacterium)
葡萄球菌(Staphylococcus)
艰难梭菌(C.difficile)
链球菌(Streptococcus)
丰度降低的包含：
双歧杆菌(Bifidobacteria)
拟杆菌(Bacteroides)
在阴道分娩的婴儿中发现了 ——
乳酸杆菌(Lactobacillus)
普雷沃氏菌(Prevotella)
斯奈斯菌属(Sneathia spp.)
◾ 胎龄也是改变肠道菌群的因素。早产儿明显比足月新生儿的肠道菌群多样低，其中 ——
变形菌(Proteobacteria)的丰度较高；
专性厌氧菌（如. 双歧杆Bifidobacterium)、拟杆菌(Bacteroides)、Atopobium的水平较低。
◾ 喂养习惯是影响婴儿肠道菌群的另一个关键因素。由于母乳中存在大量的低聚糖(母乳低聚糖) 用来产生双歧杆菌(Bifidobacteria)。与配方奶喂养的婴儿相比：
母乳喂养的婴儿 ——
双歧杆菌的水平更高，且在断奶后的比例仍然很高；
检测出的菌群包含：
拟杆菌(Bacteroides)
链球菌(Streptococcus)
乳酸杆菌(Lactobacillus)
……
配方奶喂养的婴儿 ——
丰度较高的菌包含：
大肠杆菌(Escherichia coli)
艰难梭菌(C. difficile)
脆弱拟杆菌群(Bacteroides fragilis group)
乳酸杆菌(Lactobacilli)
以下，为各种抗生素对人体肠道微生物群影响：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
怀孕期间的阴道微生物群发生了特定的变化。有研究报道，与未怀孕女性的阴道微生物群相比，怀孕期间的阴道微生物群的变化重点表现在高细菌负荷、高乳酸菌丰度、低丰富度和菌群多样性的降低等。在整个怀孕期，表示机体健康的特有特征包括了细菌的负荷增加以及肠道微生物群组成发生的明显变化。在妊娠的前三个月至妊娠晚期，随着生理的变化，会出现诸如变形菌和放线菌总含量的明显增加以及其丰富度下降的现象。
抗生素所引起微生物组成的变化会对宿主的健康产生直接或间接的负面影响。
其中包括 ——
微生物多样性下降
微生物群功能属性发生变化
抗生素抗性菌株的形成和选择
这些变化会使宿主更容易感染艰难梭菌等病原体。
以下，是过度使用和滥用抗生素可能对宿主健康产生负面影响：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
◾ 母体&婴儿常使用的抗生素及原因 ——
◆ 怀孕期间 最常用的一些抗生素包含：
β-内酰胺类抗生素
磺胺类
甲氧苄啶
大环内酯类
林可酰胺
链霉素
其他规定的抗生素类
◆ 分娩期间 经常给母体服用抗生素，目的：
防止 B 群链球菌的传播
减少并预防子宫内膜感染的风险
以及预防伤口感染的产生
◆ 婴儿 最常用的抗生素包括：
阿莫西林
苄青霉素
头孢菌素
庆大霉素
万古霉素
克林霉素
阿奇霉素
……
这些抗生素适用于呼吸道和耳部的感染、支气管炎、咽炎和高温。
对于孕妇和幼儿来说要尤其注意，上肠道微生物群可能会因受到短期或低剂量抗生素的干扰，而对健康造成了长期深远的严重影响。希望人们可以警戒，不过度滥用抗生素。
◾ 广谱抗生素对肠道微生物群有害影响 ——
广谱抗生素会降低肠道微生物群的多样性，以杀死相关病原体，并根除有益微生物，其结果对宿主是有害的。
在西方国家，高达 35% 的女性在怀孕和分娩期间都会接触抗生素，并经常使用预防性抗生素来预防和治疗感染。女性在怀孕期间抗生素的使用就占了接触药物总量的 80%左右。
◾免疫性疾病
接触过产时抗生素预防(IAP) 的婴儿肠道菌群的多样性会发生改变。如果在儿童早期或发育阶段所接触到的微生物群种类较少或不足，则可能导致免疫相关疾病的产生。为此，世界卫生组织曾提出建议表示尽量不要在分娩后预防性的使用抗生素。
◆ 对于新生儿尤其是早产儿来说
由于其健康状况以及感染的高度敏感性和免疫力较低，导致经常性的要接受抗生素的相关治疗。
经常接触抗生素，会导致 ——
微生物群发生改变
增加患感染性疾病的可能性
常见如. 哮喘和过敏性致敏、NEC 和侵袭性真菌感染。
若延长使用抗生素进行治疗，则可能会 ——
增加发生迟发性败血症(主要由 B 组链球菌引起)
坏死性小肠结肠炎(NEC)
机体性死亡率增加的风险
◆ 在婴儿期使用抗生素，也会产生类似的影响。在哺乳期间，母体所使用抗生素会影响乳汁微生物群的变化，这又将会影响到婴儿肠道菌群的组成。抗生素等一些外在因素会对母体微生物群的多样性进行改变，从而直接或间接地影响到婴儿肠道微生物群的多样性、免疫力的增减以及疾病的发生。过早期的使用抗生素增加了儿童期患哮喘过敏、特应性皮炎和 IBD 等疾病的风险。
◆ 围产期(怀孕28 周到产后一周) 和围产期抗生素的使用会影响肠道菌群的定植以及婴儿的耐药性。
为了了解妊娠期间抗生素给药对后代的潜在影响，科学家们在白细胞介素 10(IL-10) 缺乏的结肠炎小鼠模型 (Miyoshi) 中研究了，在围产期给药头孢哌酮对母体及其后代微生物群随着给药时间的改变所带来的影响。暴露于头孢哌酮的后代在成年后显现出发生改变的肠道微生物群落，并且对自发性和化学性诱发的结肠炎的易感性增加。且用抗生素改变的微生物群落接种无菌怀孕小鼠后，观察到，改变的微生物群落被传播给缺乏 IL-10 的后代，此变化会导致结肠炎的显着增加。另一项研究表明，怀孕期间服用抗生素会导致出生前阴道微生物的组成发生变化；这可能会影响婴儿出生时所会接触的微生物组成。据报道，孕期母体抗生素摄入与微生物组成的改变有关，具体的改变趋势取决于抗生素类型。
对于抗生素会增加婴儿患哮喘和过敏的风险度、免疫学的改变和后代糖尿病的发生几率以及发育和认知功能的障碍等的相应结论，现阶段还存在争议和不确定性。
◾ 免疫发育
婴儿期，免疫系统就进行了对抗病原体的练习，而此时正是微生物定植的重要时期。这种共同生长发育的过程体系导致了对微生物定植的任何干扰都会影响免疫系统的成熟稳定。
通过对无菌小鼠的研究证实，如果肠道中没有微生物群则会影响肠道环境的生理结构和免疫特性，这些变化主要包括了粘液厚度和成分的改变、胃动力的降低、肠细胞和免疫细胞的非正常发育和功能缺失以及免疫系统发育不当。实验显示，抗生素治疗会减少结肠粘液层的厚度，从而增加小鼠(8-10 周龄) 病原体入侵和肠道炎症的风险。
另一项针对小鼠的研究报告称，抗生素诱导的微生物群改变将 TH1/TH2 平衡转变为 TH2 的主导免疫——伴随着淋巴细胞数量的减少，将导致特应性的发生。
在新生大鼠的相关治疗中观察到，微生物组成和基因成熟谱的改变，例如编码MHC 1b类和II类蛋白质和潘氏细胞产物(如防御素) 的基因下调，这可能会影响粘膜屏障的发育。一项研究表明，肠道菌群产生的某些分子与免疫系统的成熟发育有关。相关研究还发现了，用产生细菌多糖的脆弱拟杆菌来定殖无菌小鼠，可以纠正其T细胞的缺陷、改善 T(H)1/T(H)2 失衡同时促进淋巴器官的发育；然而在不产生多糖的突变体脆弱拟杆菌中并没有观察到该现象。
肠上皮细胞分泌抗菌肽受微环境中微生物群的调节。用常规或人类微生物群或特定益生菌物种或 LPS 定植的无菌小鼠表现出增加的抗微生物肽(如 REGIII-γ) 的产生，增强了先天免疫反应。一项针对小鼠的研究表明，产前抗生素不仅改变了新生小鼠的微生物群定植模式，而且还对影响其免疫反应的病毒感染的 CD8+ T 淋巴细胞的活性产生了负面影响。此外，还观察到，在更加严格的卫生环境下的新生小鼠更容易受到感染。另一种细菌多样性低的小鼠模型在抗生素治疗后有类似的结果产生，同时发现了 CD4+ T 淋巴细胞产生的细胞因子减少以及干扰素-γ 的产生减少。在一项涉及流感患者的研究中发现，感染滴度低并接受抗生素治疗的受试者的免疫反应较低，并会伴有微生物群的丢失以及免疫球蛋白(Ig) G1、IgA 和抗感染的次级胆汁酸水平的降低。这些研究证明了微生物群与宿主免疫反应之间的复杂关系，以及抗生素对其相互作用的影响，部分影响需要进一步相关研究证明。可能还会影响到使用抗生素疫苗治疗的有效性。
◾ 先天性异常
妊娠期间抗生素使用与新生儿和先天性异常之间存在关联。研究报告称，在怀孕期间接受大环内酯类药物治疗的母亲所生的婴儿患脑性麻痹、癫痫、心脏和生殖器畸形的风险增加，在孕早期服用这些药物的有害影响更大。
在少数病例中发现，在孕早期使用阿莫西林与婴儿的唇裂和腭裂的形成有关联，其有利证实了怀孕期间使用抗生素的不利影响。
妊娠前三个月使用磺胺类药物和呋喃妥因与小眼症、左心发育不全综合征、房间隔缺损和唇裂伴腭裂等出生缺陷也有关连；孕期使用甲氧苄啶-磺胺类药物与心血管畸形的高风险相关；可能是由于在子宫内器官发生和早期发育阶段对新生儿产生了影响。
虽然相关的病例还不能总结出确切的关系，但是对于妊娠期间抗生素的使用应该重新进行评估。
◾ 肥 胖
由于肠道微生物群在饮食代谢中的作用，肥胖与早期菌群的定植有着广泛的关联。早期使用抗生素对体重指数的增加、超重以及引起中心性肥胖症有潜在的关联。对此现象在男性中的影响大于女性，所以此类影响可能是具有性别特异性的。
在一项针对 96 人的研究中（其中抗生素组和对照组各 48 人），研究人员发现使用万古霉素和庆大霉素治疗的患者在感染性心内膜炎发作后的体重显着且持续增加。
在对动物的进一步研究后得出，如果早期使用低剂量或亚治疗浓度的抗生素会扰乱微生物组成，影响参与免疫和碳水化合物代谢基因的表达，并可能会破坏代谢的稳态，使宿主在后期更容易出现肥胖的症状。
婴儿期以及儿童期使用抗生素可能会与微生物组成以及代谢功能的改变、晚年的肥胖有关。
在功能水平上，无论是静态的还是灭活的抗生素，不同的类型都会对肠道微生物群产生不同的影响。抗生素可以影响原微生物群并导致耐药菌株的生长，这些菌株在使用治疗后可以持续保留数年。
◾对个体微生物影响
◆ 某种抑菌药物导致了革兰氏阴性菌增多，其影响了 ——
脂多糖(LPS)合成的基因数量的增加
杀菌药物与革兰氏阳性菌的增加有关
其现象还伴有内生孢子形成的基因过度表达
◆ 母体使用了产时抗生素是会影响到婴儿口腔微生物群，其中母体使用了抗生素治疗的婴儿中 —— 放线菌门、拟杆菌门、变形杆菌门更为丰富。氨苄青霉素在母体用于产时预防性药物对抗 B 组链球菌，其结果同样降低了婴儿双歧杆菌的水平含量。
◆ 产前暴露于抗生素的婴儿中拟杆菌和双歧杆菌有所降低，并且发现改变的微生物群类似于同期新生儿重症监护室中的耐药菌。许多相关的影响与产后服用抗生素观察到的结果相似。
◆ 接触 IAP 的婴儿特别是新生儿出生后的最初几周内 ——
放线菌、拟杆菌的比例较低
口腔变形杆菌属水平较高
双歧杆菌的水平较低
◆ 出生后3个月，使用抗生素的婴儿 ——
含量较低的菌属包含：
拟杆菌属
副杆菌属
高等肠球菌属
梭菌属
丰度较高的菌属包含：
而肠杆菌科
◆ 在早产儿中观察到——
双歧杆菌丰度下降
拟杆菌丰度下降
肠球菌丰度增加
早产儿短期和长期接触抗生素都会对其肠道菌群有所改变，包括细菌种群的多样性减少、肠道中物种丰富度降低、抗生素抗性基因增多等方面。
◾相关疾病的微生物
由于微生物群在宿主代谢和生理学中所起到的作用，大量研究提出了“缺失的微生物”(即.假设微生物失衡) 可能会与肥胖、糖尿病和哮喘等疾病具有一定的关联性。
通过微生物群的组成和饮食习惯等可控因素来控制来调控多因素条件，从而尽可能的防止疾病发生。
◆ 研究抗生素使用与肥胖之间的关联发现——
厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加（不确定性）
短链脂肪酸(SCFA) 含量更高
◆ 重复性的使用广谱抗生素与糖尿病之间存在着联系。在易患糖尿病的动物中，部分原因是特异性抗原负荷的降低或耐受性 APC 的生长。微生物组成的变化与Ⅱ型糖尿病之间的关联更为明显，Ⅱ型糖尿病患者中产生丁酸盐的细菌水平有所下降。在研究了 121 名糖耐量正常、糖尿病前期以及新诊断为糖尿病的受试者得出，在糖尿病前期阶段肠道微生物组成受到调节，这可以作为糖尿病的一个状态发展标志。
抗生素所引起的微生物的定植变化与Ⅰ型糖尿病之间同样存在着关联性。对自身免疫性Ⅰ型糖尿病的新生非肥胖糖尿病小鼠，给予单独的广谱抗生素或与万古霉素的组合使用会发现——
大肠杆菌的种类增加
乳酸杆菌的种类增加
梭菌目减少
其微生物群发生了显着的变化
回肠和结肠固有层中IL-17 细胞产生大量减少
这会影响到宿主的防御机制。此外，葡萄糖稳态和胰岛素抵抗相关的代谢变化，也与糖尿病的患病有关。
◆ 抗生素导致抗生素相关性腹泻(AAD) ，克林霉素可导致微生物群发生改变，从而促进艰难梭菌等潜在病原体的定植，进而导致腹泻和结肠炎的发生。抗生素治疗导致 ——
α和β多样性下降
导致水平下降的包含：
血清素
色氨酸水解酶
次级胆汁酸
进一步影响肠道的蠕动和代谢问题。NEC 和 AAD 还与生命早期延长或预防性抗生素摄取有关。
◆ 许多抗生素通常用于牙科手术。这些抗生素可以增加口服耐药菌株的数量，还可以增加最低抑菌浓度，以及消除非致病菌株——这些菌株会导致全身感染和炎症。
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
◾代谢物
通过影响微生物群落的组成，抗生素还会改变微生物群的功能，从而改变产生的代谢物。
◆ 肠道微生物群负责产生许多必需代谢物，包括 SCFA 和氨基酸，所产生的丁酸盐和丙酸盐具有抗炎作用，促进调节性 T 细胞的产生和分化，在能量代谢中发挥作用。抗生素的摄取会导致微生物群中的蛋白质表达、能量代谢发生变化。
抗生素治疗后，分析代谢的变化——
氨基酸代谢相关代谢产物浓度较高；
氨基酸浓度降低；
丁酸盐和丙酸盐水平降低；
SCFA产量下降；
脂肪酸氧化分解代谢；
氨基酸生物合成发生下降；
影响激素的合成途径(各类细胞因子的基因表达上调)；
在微生物群的恢复中，抗生素治疗改变了细菌代谢产物，其中包括——
SCFAs、氨基酸水平的降低；
以及胆汁酸和寡糖等前体增加；
提高胰岛素敏感性；
改变了全身葡萄糖代谢；
肝脏和回肠中参与葡萄糖和胆汁酸代谢的基因表达；
可能会导致屏障功能受损,其作为溃疡性结肠炎和沙门氏菌感染的致病因素。
◆ 抗生素对宿主代谢具有性别依赖性，已研究发现万古霉素和环丙沙星-甲硝唑治疗仅导致雌性小鼠厚壁菌门和 SCFAs 显着减少；两种抗生素暴露都显着降低了雌性小鼠结肠内容物中丙氨酸、支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）和芳香族氨基酸的水平，但雄性小鼠中没有发现。
◾异生素的积累
肠道微生物群可以影响宿主的异生物质半衰期、到达靶受体的程度，以及宿主代谢异生物质的能力。
◆ 异生素(包括抗生素、重金属和环境化学品) 对肠道微生物组成的影响是周期性的，因微生物群是外源生物转化所必需的，所以异生素在到达其靶器官部位之前的代谢很大程度上取决于微生物群。
◆ 通过体内和体外研究都表明了，肠道微生物群参与了异生物质的生物转化，其中缺乏肠道微生物群会影响许多肝酶基因的表达。缺乏代谢特定化合物所必需的微生物会导致其在宿主中的累积，从而导致产生毒性。
对 SPF 和无菌小鼠使用环丙沙星后，显示 —— 肝脏 Cyp3a11 表达降低，这与肠道微生物群的改变有关。由于抗生素给药后产生 LCA 的细菌减少从而导致较的低石胆酸 (LCA) 水平，这可能是Cyp3a11 表达减少的原因。对人类的类似影响可导致多种 CYP3A4(Cyp3a11 的人体类似物) 依赖性药物的清除及减少。
◆ 使用抗生素对肠道微生物组成的改变，会产生的影响 ——
肝脏脂质积累水平增加
甘油三酯(TG) 水平升高
唾液酸和琥珀酸盐的水平增加
对沙门氏菌和艰难梭菌的易感性增加
导致某些仅由细菌产生的代谢物或维生素缺乏
导致铜 (Cu) 代谢发生变化
由于铜在一些功能中所发挥的作用，这可能会对免疫和肠道屏障产生影响。
◾细菌的相关影响
抗生素可以改变几个主要功能基因的转录，其中主要包括 —— 编码转运蛋白的基因；参与碳水化合物代谢的基因和蛋白质合成。
◆ 交叉喂养是肠道微生物群的一个重要特征,常见如 利用低聚果糖和淀粉产生乳酸和乙酸；而产生丁酸盐的厌氧菌不能利用低聚果糖和淀粉，而是依赖乳酸和乙酸作为生长底物。在许多细菌群中，通过交叉喂养间接促进了产丁酸盐物种的增殖和扩张。对此进行的相关研究发现万古霉素是一种革兰氏阳性靶向抗生素，可减少肠道中革兰氏阴性细菌的丰度，这可能是由于其细菌中的相互依赖性所导致的。相互依赖可能会因使用抗生素而受到干扰，从而导致某些代谢物/化合物的积累增加或缺乏。
◆ 细菌使用模式识别受体 (PRR) 通过产生胆汁酸、SCFA、脂肪酸、氨基酸、LPS、脂磷壁酸、鞭毛蛋白、CpG DNA 和肽聚糖的信号与其宿主相互作用，这些信号分子既可以作为其他细胞的能量来源，也可以通过 G 蛋白偶联受体和核受体家族、游离脂肪酸受体调节或调节免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞、T 细胞）的功能。
抗生素的使用导致这些细菌的减少，从而减少了 PRR，产生如 TLR 信号传导和先天防御的下游调节。对其研究发现，抗生素介导的丁酸盐产生细菌减少会导致通过细胞内的丁酸盐传感器的过氧化物酶体增殖物其激活受体 γ 的上皮信号传导减少。
同样，由于产生 IL-22 的淋巴样细胞的迁移中断，共生微生物群的抗生素破坏，增加了其肺炎的易感性；这种效应可以通过在出生时将共生微生物群转移给小鼠来逆转。共生菌还在防止结肠损伤和维持肠道稳态方面具有重要作用，共生体通过 TLR 诱导保护因子的释放，然而这些因子在缺乏共生细菌的抗生素治疗的小鼠中没有得到释放；因此，由于微生物群落组成的变化，抗生素可以影响复杂的宿主-微生物相互作用。
◾ 抗生素抗性基因
肠道已被确定为抗生素耐药性的中心，人体也是抗生素抗性基因(antibiotic resistance genes; ARGs)的储存库。在肠道中，细菌可以通过移动遗传元件将基因水平垂直传递给其他相关或不相关的细菌。
◆ 抗生素抗性基因存在于环境中，包括海洋和淡水体、土壤、冰川、食物链以及内部人类；除细菌外，病毒也是抗生素抗性基因的携带者。有些ARG的传播是历史遗留性的，例如在一些未受污染/未受污染的环境中；但其中大部分是因为人类广泛使用抗生素所传播的，除了用于治疗人类感染外，抗生素还被广泛用作动物体重增加的生长促进剂以及治疗和控制感染的使用，甚至应用于水产养殖。
其中一些抗生素与治疗人类感染的抗生素相同或结构相似，例如红霉素、庆大霉素、恩诺沙星、新霉素、链霉素。农业和水产养殖中抗生素抗性细菌的发展是一个严重的问题，因为这些细菌可以通过食物链进入人体，促进交叉耐药性，并降低传染性细菌对抗生素治疗的敏感性。
◆ 有研究发现来自偏远地区的人类中存在抗生素抗性基因，然而这些人对抗生素的接触使用非常有限；其中 —— 四环素、氨苄青霉素、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、链霉素和氯霉素等抗生素的高水平获得性耐药。
进而研究发现，尽管没有使用过抗生素，但健康的人体内也有抗生素抗性基因——对从未接触过抗生素的健康婴儿和儿童进行的研究表明，存在对 β-内酰胺类、氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、磺胺类药物或多种药物产生耐药性的基因。
该研究发现其肠球菌属、葡萄球菌属、克雷伯氏菌属、链球菌属和大肠杆菌/志贺氏菌属是 ARGs 的主要携带者。
以下，列举出可用于 ARGs 转移的各种可移动遗传元件：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
抗生素可对宿主组织产生直接毒性作用，如 ——
线粒体损伤
抑制核糖体基因表达
哺乳动物细胞中的氧化组织损伤
该结论现今依旧存在一些争议。抗生素有时会使原本要治疗的病情变得恶化。许多 β-内酰胺类抗生素的杀菌作用会增加毒素的产生，例如 —— 从肠出血性大肠杆菌中释放的志贺毒素，使宿主更容易患溶血性尿毒症综合征。
抗生素还有可能直接影响宿主的代谢，无需微生物作为介质，同时会使目标病原体对抗生素的敏感性降低；宿主代谢物的这些变化大多发生在感染部位，其中包括高水平的 AMP，这会降低抗生素的功效并增加吞噬的活性。由于抗生素对免疫细胞呼吸活动的抑制作用，这可能会导致免疫功能的损伤。
以下，列举出可单独使用或在某些情况下与抗生素治疗联合使用的各种抗生素替代品：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
因为抗生素的使用会导致微生物组成发生变化，很可能会对宿主产生有害的影响。为减少其影响，使用一些方法在使用抗生素后或与抗生素一起进行调节使用，得以更快地恢复其微生物群。
抗生素的使用其主要问题之一就是对于细菌耐药性的产生。目前正在研究诸如噬菌体(噬菌体) 疗法和细菌素等替代物作为抗生素的替代品或抗生素的补充疗法，以克服耐药性问题。
◆ 噬菌体疗法在1900年代初首次被提出和使用，但由于抗生素的引入，噬菌体疗法在西方医学中逐渐被摒弃，但在国外有部分国家仍旧使用着。随着抗生素耐药性危机的日益严重，需要对噬菌体疗法进行重新审视。
如今已经证明噬菌体疗法可以成功地治疗呼吸道铜绿假单胞菌的感染。随着使用特异性噬菌体疗法，逐步实现了对多重耐药鲍曼不动杆菌患者的感染进行了清除和成功治疗；以及对细菌性前列腺炎、败血症和急性肾损伤患者的病原体实现了临床症状的减轻以及根除。
对96名患者的伤口和溃疡的实验中有 67 名在噬菌体治疗后愈合，其愈合与病原体的减少有关；还在使用工程化噬菌体治疗耐药性脓肿分枝杆菌中显示了囊性纤维化患者的临床改善。对其进行深入研究后，发现使用噬菌体溶解蛋白作为抗菌化合物的方法，可以使噬菌体成为抗生素的强大抗菌竞争者。
◆ 细菌素 —— 另一类潜在的抗生素替代品，是由细菌产生的核糖体产生的抗菌肽，由于特定的免疫机制，细菌本身对杀伤肽免疫。迄今为止，细菌素在食品工业中主要用作食品安全剂和防腐剂；在动物研究中，细菌素作为抗菌剂已逐渐展示出期望的结果。
在小鼠模型的研究中，成功使用绿脓杆菌治疗铜绿假单胞菌肺部感染，其疗效并高无任何副作用；在给予产乳链菌肽和片球菌素的乳酸乳球菌和乳酸乳酸菌菌株有助于减少肠道内耐万古霉素的肠球菌定植。
细菌素已成功应用于治疗和预防牛乳腺炎，且其疗效与抗生素相当。此外，对由葡萄球菌引起乳腺炎的8名哺乳期女性的研究中，已经证明了乳酸链球菌肽可有效的对其进行治疗。
◆ 单克隆抗体作为替代品或与抗生素结合使用，也可以解决抗生素耐药性的问题。单克隆抗体绕过了毒性、耐药性发展和免疫系统早期清除的并发症，这在抗生素的情况下是可见的。使用单克隆抗体治疗细菌感染是近几年兴起的，在此之前，单克隆抗体主要用于治疗癌症、自身免疫性疾病或病毒感染。
在兔子身上进行实验研究表明，使用单克隆抗体bezlotoxumab对抗炭疽保护性抗原是成功的。奥比妥昔单抗的使用提高了接受致死剂量的炭疽芽孢杆菌孢子兔子的存活率；在一项 2655 名参与者的临床试验中，使用bezlotoxumab(抗艰难梭菌毒素的单克隆抗体) 治疗艰难梭菌感染可降低感染的复发率。进一步研究发现，从患者的 B 细胞中产生了一种单克隆抗体，用于对抗小鼠结核分枝杆菌的感染。
单克隆抗体比生产抗生素虽然成本更高，但有很许多好处 —— 相比较细菌素、噬菌体及其内溶素、单克隆抗体的主要优点之一是可以具有高度的靶标特异性，因此对微生物群的附带损害最小。对于这方面的研究，更多的是将用于改变医学上的使用。
◆ 益生菌被广泛的应用于此方面，如今已被证明其可以增加有益微生物的丰度，稳定微生物群落，从而减轻抗生素的影响。
益生菌是通过促进抗菌肽的产生、从而产生细菌素，通过争夺肠道黏膜上的营养物质和受体来抑制非共生菌的生长、增强肠道屏障功能和调节免疫力来发挥作用的，但使用益生菌可能不能够让肠道微生物群完全恢复如初。
◆ FMT更有利于恢复肠道中的微生物平衡。FMT已被广泛用于医疗性的重平衡艰难梭菌感染患者的微生物群，恢复其微生物群和代谢活性。
FMT还可以在抗生素治疗前利用患者自身的供体粪便，称为自体FMT。由于如疗效、成本和适用性等多种因素，使选择FMT成为了一个极具发展性的选择，但具体的使用还需要详细的研究来进行优化，并对其进一步进行肠道疾病以外的其他应用可能性的研发。
人体还可以通过合理的饮食调节和健康的作息安排来控制自身的微生物群，从长远来看，自身的调控会保持机体持续的健康，且对预防炎症疾病起到很好的作用。
以上对于肠道菌群在宿主代谢和免疫功能(如免疫发育、定植抗性、细胞信号传导) 中的重要性；抗生素在单个细菌细胞水平上的影响，其使用和滥用会导致耐药性的发生以及抗生素治疗的替代方法进行了说明。
在先进的组学技术的帮助下，宿主和微生物群之间复杂的相互作用现在变得清晰起来。抗生素会破坏微生物平衡，从而破坏细菌群落内相互关系，以及影响其与宿主之间的关联，并因此产生的耐药菌使临床治疗变得困难。
由于宿主和微生物群之间的这种复杂联系，目前对抗生素需要遵循严谨的使用规范，而；另一方面，对抗生素替代品的研究以及应用是重点，要同时满足限制替代品所附带的损害。研究出可以维持和改善宿主健康并在使用时尽量减少抗生素影响的治疗方法。
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谷禾健康
民以食为天，食以安为先。
随着夏季来临，我们最近检测的报告中发现以上食源性致病菌的检出率和超标率也在逐步上升。
尽管许多人可能没有意识到，近年来，食源性疾病的发病率逐年升高，食源性病原体正在引起大量疾病，对人类健康和经济产生重大影响，已成为全球范围内的重大公共卫生问题。
食源性疾病是一个全球性问题，影响所有年龄和背景的人，尤其是 5 岁以下的人和的65岁老人以及生活条件差的人。我国细菌性食源性疾病每年发病人数可达9411.7万人次，根据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的估计，美国每年也有4800 万例疾病、128000 例住院治疗和 3000 例死亡是由食源性细菌引起的。澳大利亚，每年约有五分之一的人患有这些疾病，住院人数超过 30,000 人。
致病菌广泛存在于各种食品中，食源性致病菌是食源性疾病的首要病因，由其引起的食源性疾病长期以来一直是食品安全的主要威胁，尤其在发展中国家，形势更严峻。它们会导致 200 多种疾病——从腹泻到癌症。在我国，每年因副溶血性弧菌导致急性腹泻665.5万人，导致急性胃肠炎病例估计为728.1万人。
最常见的致病细菌包括：蜡样芽胞杆菌，空肠弯曲杆菌，肉毒梭菌，产气荚膜梭菌，坂崎肠杆菌，埃希氏菌，李斯特菌，沙门氏菌属，志贺氏菌属，Staphylococccus黄色葡萄球菌，弧菌属等。
定 义
食物中毒：指食用了被有毒有害物质污染的食品或者食用了含有有毒有害物质的食品后出现的急性，亚急性以及其它食源性疾病。
目前一些-国家和国际组织以及很少使用食物中毒的概念，经常使用的是“食源性疾病”，食物中毒仅是食源性疾病的一部分，是一大类最常见最典型的食源性疾病
食源性疾病：世界卫生组织认为，凡是通过摄食进入人体的致病因素，是人体患感染性的或中毒性的疾病，都称之为食源性疾病。
我国《食品安全法》定义食源性疾病：指食品中致病因素进入人体引起的感染性，中毒性疾病以及其它疾病。
食物中毒的症状
细菌性
食物中毒的症状因人而异，有些人的病情会比其他人更严重。但是，一些常见的症状是：
不太常见的症状也包括：
保持水分和休息通常是治疗食物中毒的唯一方法，因为身体可以自然地清除污染物。但是，在某些情况下，需用抗生素来帮助身体抵抗感染，特别是在单核细胞增生李斯特菌中毒的情况下以及当易感受伤害的人受到影响时。
病毒性
与细菌不同，病毒不会在食物上生长和繁殖。相反，病毒细胞存在于食物中，当被食用时，它们开始接管人体细胞并感染它们。
常见的食源性疾病病毒类型是：
诺如病毒是导致大多数与食品污染有关的疾病的罪魁祸首 。