全球队列显示儿童营养不良关键在肠道菌群

谷禾健康

营养不良的微生物  Malnourished Microbes

儿童营养不良是全球主要的健康负担，营养干预措施只能部分解决这一问题。儿童营养不良的慢性和急性形式均以多种生物系统紊乱为特征，包括新陈代谢、免疫和内分泌系统。

越来越多的证据支持肠道微生物组在调节这些影响早期生命生长的途径中的作用。观察性研究报告了营养不良儿童肠道微生物组的变化，而临床前研究表明，这可能引发肠病，改变宿主代谢，并破坏免疫介导的针对肠道病原体的抵抗力，这些都会导致早期生命生长不良。

肠道微生物组在健康和疾病中发挥着不可或缺的作用，而饮食是其组成、多样性和功能的主要驱动因素。鉴于婴儿和儿童肠道微生物组的动态发育，解决两个主要问题至关重要：

a) 饮食能否改变肠道微生物组的组成、多样性或功能

b) 这种修改是否会影响功能/临床结果，包括免疫功能、认知发展和整体健康？

本文汇编了临床前和临床研究的证据，包括生命早期肠道微生物组影响宿主代谢、免疫、肠道功能、内分泌调节和其他导致儿童营养不良的途径的新兴病理生理学途径。

我们综合了儿童青少年的营养、营养干预措施和肠道微生物群之间联系的最新研究，该年龄段儿童是一个生长阶段，对疾病的易感性各不相同。还讨论了营养素如何单独或组合如何影响肠道微生物组的机制。

同时综合并讨论了新兴的微生物组导向疗法，并考虑未来的研究方向，以确定和针对儿童营养不良的微生物组治疗目标。

01
儿童营养不良的负担和病理生理学

2013年发表在《柳叶刀》上文章统计，儿童营养不良导致全球儿童死亡人数的 45%，并对健康产生终生影响。全世界超过五分之一的5岁以下儿童至少表现出一种形式的慢性或急性营养不良。

首先我们来了解一下发育迟缓、消瘦的定义。

发育迟缓[定义为年龄别身长 Z 得分 (LAZ) < −2]，影响着全球 22% 的儿童，与认知发展较差、终身综合能力下降以及成年后慢性病风险增加有关。

消瘦[定义为身高体重 Z 得分 (WHZ) < –2] 影响着全世界近 7% 的儿童，除了长期认知和健康缺陷不佳之外，还与高死亡率相关。

▸ 目前的治疗方法无法完全解决这一问题

营养疗法不足以完全恢复生长缺陷和营养不良的相关病理生理后果。标准生命早期营养补充剂仅可将发育迟缓降低 12-14%。

而严重消瘦后会出现高死亡率、再入院和长期生长缺陷。因此，存在与儿童营养不良相关的隐藏的病理生理学负担，目前的治疗方法无法完全解决这一问题。

▸ 儿童营养不良与多个生命早期生物系统紊乱有关

发育迟缓和消瘦儿童的肠道功能受到环境肠道功能障碍（EED）的影响。这种肠道病理学损害营养吸收，并可能导致全身炎症，从而损害早期生命生长。

在营养不良的儿童中宿主免疫力广泛缺陷，导致抵抗感染能力受损，特别是病原体密集的环境。

营养良好和营养不良的儿童之间存在激素差异，尤其是与生长 [生长激素 (GH) 和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)] 和食欲调节（瘦素和生长素释放肽）相关的荷尔蒙差异。

营养不良时宿主代谢发生改变，氨基酸、脂质和能量代谢受到干扰。这些受到干扰的生理系统表明，儿童营养不良背后存在复杂的病理生理学，涉及相互关联的生物系统。

▸ 微生物群影响生命早期的生长发育

生命早期接触微生物也可能导致儿童营养不良中这些扰动途径。肠道病原体携带量高与线性生长和体重生长下降以及 EED 相关，而腹泻和呼吸道感染也与儿童营养不良密切相关。

除了病原体之外，共生肠道微生物群也会影响早期生命的生长。生命早期复杂微生物组的组装对于免疫训练、对病原体的定植抵抗、母乳寡糖(HMO) 和其他营养物质的代谢、肠道结构和内分泌信号传导至关重要。

因此，儿童时期肠道微生物组的破坏可能会损害这些有助于儿童健康成长的途径。

02
生命早期健康和营养不良微生物群演替

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儿童时期健康的肠道微生物组发育

▸ 儿童在出生时就获得了一些的微生物组

除了环境获得的微生物外，这些微生物组主要源自母体肠道、阴道、口腔和皮肤微生物组。

在纯母乳喂养的儿童中，最初的婴儿肠道微生物群的多样性仍然很低，主要由大肠杆菌、双歧杆菌和拟杆菌组成物种。

在接下来2-3 年里，肠道微生物群会经历一种模式化的组装，这种组装主要是由纯母乳喂养和随后的补充食品的引入所形成的，这导致肠道微生物群的快速扩张和多样化。

▸ 许多环境因素会影响微生物，从而影响生长

包括地理位置、分娩方式、抗生素暴露、胎龄以及其他母亲和家庭因素。这些微生物群在出生后在胃肠道内的积累，除了肠道结构和对病原体的定植抵抗力之外，还推动了免疫、代谢和内分泌途径的成熟，这些都有助于儿童的正常生长。

如果微生物演替因营养不足、卫生或抗生素暴露而受到干扰，这些生长决定途径可能会受到损害。很少有研究纵向研究在营养匮乏的环境中保持良好营养的儿童与消瘦或发育迟缓的儿童的肠道微生物群的演替和组装情况。

因此，这种依赖高收入环境的微生物组数据库的现象，限制了低收入和中等收入国家中个体所产生的营养不良微生物组的解释性（这也是构建本地数据库和谷禾长期追踪重点人群纵向数据的主要原因），这些国家的肠道微生物组特征不太明确。

来自中低收入国家的横断面和短期纵向研究的越来越多的证据揭示了微生物组的差异，这些差异将营养不良与健康生长区分开来。

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儿童发育迟缓的肠道微生物特征

▸ 发育迟缓——多因素驱动

“发育迟缓”是一种慢性营养不良的形式，由多种遗传和环境因素共同驱动。高达30%的发育迟缓发生在子宫内，这可以通过出生体重对发育迟缓风险的强烈影响来证明。

之后一系列环境因素有助于产后线性生长。很少有研究纵向研究健康婴儿与发育不良婴儿肠道微生物组的获取和组装情况。

▸ 横断面研究：肠道菌群特征破坏导致发育迟缓

对马拉维和孟加拉国队列的二次分析发现，微生物组多样性减少和Acidaminococcus（氨基酸球菌）丰度增加分别与发育迟缓严重程度和未来线性生长缺陷相关。

其他一些小型横断面研究已经发现，在一系列中低收入国家队列中，发育不良儿童与健康儿童的粪便微生物组组成存在不同差异。来自中非共和国和马达加斯加的一项更大规模的多点横断面分析发现，发育不良儿童的粪便微生物群中大肠杆菌/志贺氏菌和弯曲杆菌种类丰富，而产生丁酸的种类较少。

▸ 发育迟缓的儿童：小肠细菌过度生长

在发育迟缓的儿童中观察到小肠细菌过度生长的比率较高，其特征是十二指肠中口咽微生物的富集。发现一群来自孟加拉国的发育迟缓儿童的小肠细菌载量与 LAZ 之间呈负相关。韦荣球菌属、链球菌属和Rothia mucilaginosa的十二指肠丰度也与 LAZ 呈负相关。

▸ 肠道菌群的功能潜力——预测儿童生长的指标

对 335 名津巴布韦农村的 1 至 18 个月大儿童的肠道微生物组的组成和功能发育的跟踪发现，肠道微生物组的功能宏基因组组成（而非分类组成），可以预测孩子已达到的线性生长和未来的生长速度，其中 B 族维生素和核苷酸生物合成途径是最具预测性的特征之一。这些数据表明，肠道微生物组的功能潜力是儿童生长的更强大的指标。

来自马拉维的一个纵向队列发现了类似的结果，即 16S 测序无法识别成分多样性、成熟度或物种丰度与 LAZ 之间的关联。秘鲁对 6-24 个月大的儿童（作为营养不良和肠道疾病队列的一部分）进行的一项纵向研究表明，成分多样性与线性生长之间存在一定关联，仅针对出生时发育迟缓的儿童。

该研究组另外一项研究究表明，肠道微生物组可能介导腹泻和弯曲杆菌感染对线性生长的影响。除了肠道微生物组细菌成分的影响之外，发育迟缓婴儿与非发育迟缓婴儿中噬菌体（可以调节微生物组组成的病毒）的丰度也有所不同。

总的来说，发育不良儿童的肠道微生物群与营养良好的儿童不同。然而，这因地理群体而异。因此，目前不存在一致的发育迟缓的组成或功能微生物组特征。

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肠道外营养不良的微生物组

▸ 儿童口腔微生物组与发育迟缓有关

发育迟缓的儿童在十二指肠和粪便中表现出更丰富的口咽微生物，包括唾液乳杆菌，这表明胃肠道的隔室化可能导致营养不良儿童中肠道菌群变化，并通过减少营养吸收而导致生长不良或口腔微生物在其生态位之外的炎症作用。

▸ 怀孕期间母亲的口腔微生物组预测儿童营养不良

牙周炎是一种口腔生态失调疾病，会导致局部免疫反应功能失调，并与低出生体重呈负相关。在怀孕期间的母亲口腔中，Actinomyces naeslundii（内氏放线菌）的相对丰度与出生体重和妊娠持续时间呈负相关，而Lactobacillus casei（干酪乳杆菌）则呈正相关，两者都强烈预测儿童营养不良。

▸ 早产的阴道微生物组，与新生儿低出生体重和随后的发育迟缓密切相关

高度多样化、缺乏乳杆菌的阴道微生物群与西方地区的早产以及撒哈拉以南非洲地区新生儿 LAZ 的减少密切相关。阴道微生物组的改变很可能与早产的经典感染触发因素同时发生，包括绒毛膜羊膜炎、细菌性阴道病和泌尿生殖感染，从而导致泌尿生殖环境炎症，这些共同可能限制胎儿生长或引发早产。

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儿童消瘦的肠道微生物特征

▸ 消瘦及其分类：营养不良形式的反映

消瘦是营养不良的一种形式，可以反映慢性营养缺乏和急性疾病，通常与发育迟缓同时发生。

消瘦可分为中度[中度急性营养不良(MAM)]或重度[严重急性营养不良(SAM)]，取决于 WHZ 阈值、中上臂围 (MUAC) 和/或水肿的存在。

▸ 水肿性SAM、非水肿性SAM、复杂SAM

SAM 还以两种主要形式存在：

• 水肿性 SAM（以前称为恶性营养不良）
• 非水肿性 SAM（以前称为消瘦症）

如果出现急性感染、食欲不振、休克或水肿（也称为复杂 SAM）。

患有水肿性和非水肿性 SAM 的儿童具有不同的临床结果，其中非水肿性 SAM 儿童在某些情况下接受 SAM 住院治疗后表现出更高的死亡率和再入院率。

尽管治疗 SAM 的营养疗法有所改进，但需要住院治疗的复杂 SAM 的死亡率在 10% 至 40% 之间，而生长缺陷可能会持续长达7年，此外，日后认知缺陷和慢性病风险也会增加。

▸ 在SAM 儿童肠道中肠道微生物组具有影响力

患有 SAM 的儿童肠道微生物多样性降低，肠杆菌科细菌增多，而与健康生长一致的双胞胎相比，SAM不一致的双胞胎肠道病毒组受到干扰。

▸ 年龄微生物群Z评分——微生物群成熟度指标

2014 年，孟加拉国的一项具有里程碑意义的研究创建了微生物群成熟度指标，称为年龄微生物群Z评分(MAZ)，该评分在 SAM 儿童中显着降低，并且与术后营养恢复的人体测量指标高度相关。这项研究和最近的后续研究使得所谓的微生物组生态群得以细化，该生态群由 15 种细菌类群组成，这些细菌类群在不同地理环境中在生命的头 2 年中表现出一致的共变，可用作微生物群落的指标。

不成熟的微生物组发育并衡量MAM 或 SAM 后微生物组的恢复程度。根据 MAZ 的评估，标准治疗性往往只能暂时恢复微生物组的成熟度，表明 MAZ 可能有潜力作为未来 MAM/SAM 复发的指标，或者针对肠道微生物组的营养疗法可能有助于营养恢复。

事实上，这些微生物群成熟度指标为 MAM 中新的微生物群导向营养干预措施提供了信息，在试点研究中，与标准治疗食品相比，这些干预措施在更大程度上改善了营养恢复。

▸ 在水肿性SAM 和非水肿性 SAM 儿童差异

这可能部分解释了他们营养恢复的差异。与水肿性SAM儿童相比，非水肿性 SAM 儿童的α多样性显著降低，并且与普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、毛螺菌科 (Lachnospiraceae) 、瘤胃菌科(Ruminoccoaceae)相对丰度的减少有关。

总的来说，与健康成长的儿童相比，SAM 儿童的微生物组始终不成熟且多样性降低。这种失调的微生物组可能是急性营养状态以及与治疗相关的合并症和抗生素治疗的结果。

03
微生物介导的生长途径

如上所述，越来越多的人类观察研究证据表明，营养良好和营养不良的儿童之间的微生物组组成存在差异。

临床前和临床研究已开始揭示，生命早期肠道微生物群紊乱可能导致儿童生长不良的病理生理机制。其中包括肠道微生物组对免疫、新陈代谢、肠道功能和内分泌信号传导等途径的影响（如下图）。

doi.org/10.1146/annurev-nutr-061121-091234

下面我们逐一来了解营养不良的微生物群带来的多方面影响。

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肠道结构和功能

共生肠道微生物群的存在，对于生命早期肠道屏障的正常结构、功能和转录发育至关重要。临床前研究的大量证据表明，无菌小鼠幼崽表现出肠道屏障成熟延迟，这与自发性结肠炎、更容易肠道感染和营养吸收不良有关。

生命早期长期接触肠道病原体会破坏肠道结构和功能。环境肠道功能障碍（EED）是一种胃肠道现象，在营养匮乏的环境中很常见，并且经常在营养不良的儿童中观察到（我们以前也专门写过儿童EED的文章）。

▸ 什么是环境肠道功能障碍（EED）？

EED 通常是亚临床的，局限于小肠，其特征是肠道通透性增加、绒毛萎缩和变钝、粘膜屏障变化、吸收不良、局部炎症和隐窝伸长。屏障功能的丧失还导致微生物及其产物（最常研究的是脂多糖）从肠道转移到体循环中，从而刺激全身炎症。据推测，营养吸收不良、肠道炎症和慢性全身炎症的结合会阻碍儿童的健康成长。

▸ 环境肠道功能障碍（EED）与什么相关？

EED 通常归因于在水、环境卫生和个人卫生 (WASH) 较差的环境中长期接触肠道病原体。然而，在此类环境中改善怀孕期间和早期生活中的 WASH 的大型随机试验未能减少幼儿 EED 的常见生物标志物，这可能是由于同时未能减少其肠道病原体携带。

除了病原体携带之外，共生微生物组的破坏也可能导致 EED。对611 名儿童（ 6、18 和 30 个月大）大型分析发现，微生物群多样性/成熟度与 EED 的三种生物标志物之间存在负相关：

• 钙卫蛋白
• α-1-抗胰蛋白酶
• REG-1B

表明肠道微生物群的不成熟可能会导致肠道炎症和屏障功能障碍。特定菌群的丰度升高，包括Megasphaera、Mitsuokella、Sutterella也与 EED 有关。

注：REG1B，Regenerating family member 1 beta 是一种蛋白质，它是一种由胰腺细胞产生的蛋白质，在胰岛细胞再生和胰岛功能调节中起着重要作用。

REG1B在胰腺细胞再生过程中被表达，且参与了胰岛细胞增殖和分化，对胰岛细胞的生长和修复有促进作用，在胰岛素分泌和血糖调节中发挥一定的调节作用。

EED 动物模型有助于深入了解可能驱动该疾病表型的机制。一些模型能够通过应用低蛋白饮食和 LPS 或吲哚美辛等肠道损伤来复制 EED 的某些方面。

注：吲哚美辛：用于治疗关节炎，癌性疼痛，痛风，滑囊炎、肌腱炎及肩周炎等非关节软组织炎症；可用于高热的对症解热，恶性肿瘤引起的发热或其他难以控制的发热。

▸ 肠道微生物对 EED 的潜在贡献

利用异常微生物状态和改变的营养环境之间相互作用的新模型已经成功地概括了几种 EED 表型。例如，肠道生理学和微生物组通过血管紧张素 I 转换 2 酶 (ACE2) 的表达联系起来。

注：ACE2是一种在分化上皮细胞的管腔表面表达的蛋白质。

与野生型小鼠相比，缺乏 ACE2 的小鼠在受到DSS攻击时，表现出类似 EED 的病理学、氨基酸代谢紊乱和肠道微生物组紊乱。DSS 攻击期间的 EED 表型可以在从 ACE2 缺陷小鼠进行粪便移植后转移到野生型动物中，这表明微生物群被破坏。

注：DSS，右旋糖酐硫酸钠，一种破坏肠上皮屏障并导致结肠炎的刺激物

膳食色氨酸及其代谢物烟酰胺可以通过哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 活性刺激抗菌肽的产生，从而挽救 ACE2 缺陷小鼠的表型，从而维持微生物组稳态。

▸ 微生物结合营养物质影响EED

低蛋白、低脂肪饮食会导致小鼠小肠微生物群遭到破坏，其特点是小肠内物种丰富度升高，此外拟杆菌门和变形菌门也会扩张。

将营养不良的饮食与拟杆菌和大肠杆菌结合起来作者产生了 EED 的表型，包括肠道通透性、绒毛和隐窝萎缩增加、空肠细胞因子 （IL-6 和 MCP-1）释放到腔内增加，以及细菌对小肠上皮细胞的粘附增加。这种表型依赖于微生物组的改变和营养不良的饮食，这表明 EED 表型是复杂的微生物与营养物质相互作用的结果。

总体表明，肠道微生物群破坏在营养不良相关肠道功能障碍的病理学中具有潜在的因果作用。

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感 染

▸ 腹泻和有症状的呼吸道感染与发育迟缓和消瘦有关

关于腹泻和儿童营养不良的大型多中心研究的有力证据表明，肠道病原体的高负担与生命早期生长不良有关。

健康且多样化的肠道微生物群通过生态位排除提供针对肠道病原体的定植抵抗力。因此，受损的肠道微生物组可能为病原体定植提供了环境。

肠道微生物组也可能介导远处部位的感染易感性，包括肺部。因此，生命早期健康肠道微生物组可能有助于在卫生条件差的环境中抵抗病原体的定植，从而防止感染负担和相关的生长不良。

▸ 发育迟缓：肠道菌群多样性减少——预示腹泻发病率的增加

来自秘鲁的发育不良儿童在生命的前两年表现出肠道微生物组多样化轨迹受损。在此期间，发育迟缓的儿童的微生物多样性显着减少，腹泻后多样性的恢复也较慢。因此，肠道微生物组的组装受损可能会加剧感染-发育迟缓的循环。

来自同一队列的一项研究发现，弯曲杆菌的携带与肠道微生物群的改变有关。此外，肠道微生物组内与弯曲杆菌携带相关的物种与 LAZ 的减少独立相关，这表明肠道微生物组组成受损会促进病原体定植和并发生长缺陷。

▸ 营养不良：微生物组对病原体定植产生影响

与营养良好的小鼠相比，由营养不良饮食和肠道微生物群紊乱引起的 EED 小鼠模型对感染的敏感性更高，这表明与营养不良相关的微生物群破坏可能会导致病原体定植和感染负担。

蓝氏贾第鞭毛虫感染后生长缺陷的易感性也取决于动物模型中的肠道微生物组。人类研究报告称，贾第鞭毛虫和相关的肠侵袭性病原体，除了那些涉及粘膜破坏的病原体外，对全身炎症、肠道炎症和生长受损具有最深远的影响。

在小鼠中，贾第鞭毛虫与小肠中的肠杆菌科细菌相互作用，以限制蛋白质营养不良期间的生长，这种作用在用没有抗贾第鞭毛虫活性的抗菌药物治疗后消失，表明失调的微生物群在此过程中发挥着关键作用。

这种相互作用表明特定的病原体或病原体依赖于共生肠道微生物群的成员来定殖和增殖。这在人类发育迟缓研究中很明显，即肠杆菌科细菌和拟杆菌目细菌之间的交叉喂养与儿童发育迟缓有关。

▸ 在体外，肠杆菌科和拟杆菌目之间协同生长

特别是在蛋白质和铁含量低的营养不良条件下。在这种情况下拟杆菌属利用饮食和粘蛋白衍生的糖和肠杆菌科细菌提高铁的生物利用度，铁是特定病原体增殖所必需的微量营养素。

拟杆菌科和肠杆菌科在营养不良的儿童中具有很强的相关性，但在营养良好的儿童中则没有。另一种拟杆菌属的脆弱拟杆菌，还依赖周围的微生物群来诱导小鼠的生长效应。含有bft毒素的脆弱拟杆菌的产肠毒素菌株会导致无菌小鼠体重减轻和能量代谢受损，这些小鼠被来自发育迟缓儿童的微生物群定植，但对于那些被来自营养良好儿童的微生物群定植的小鼠则不会。

这些数据表明，病原体和感染对儿童营养不良的影响可能依赖于共生肠道微生物群的组成和功能，在儿童营养不良患病率高的环境中减少病原体负担的策略除了考虑病原体负担外，还必须考虑共生微生物群。

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宿主和微生物代谢

营养不良儿童的宿主蛋白质、脂肪和能量代谢紊乱早已有报道。然而，肠道微生物组的代谢能力大大扩展了哺乳动物宿主的生物转化能力，扩大了可加工底物的多样性，并增加了宿主接触的分子范围。

许多微生物衍生的代谢物可以在肠道和肠壁中发挥局部作用，并且在吸收后还可以影响周围组织中的宿主过程。因此，儿童早期肠道微生物组的变化可能会通过改变提供给儿童的代谢副产物和宿主代谢途径本身来影响代谢表型，从而影响生长。

▸ 成熟度与微生物代谢

与用于绘制儿童微生物组成熟度的MAZ评分类似，代谢成熟度模型，称为年龄表组 Z 评分 (PAZ)，是根据秘鲁、坦桑尼亚和孟加拉国儿童的尿液样本构建的，并用于追踪生化年龄及其与生长的关系。用于计算 PAZ 的八种代谢物中的三种——对甲酚硫酸盐 (pCS)、苯乙酰谷氨酰胺 (PAG) 和马尿酸，与肠道微生物代谢相关。

有趣的是，与未生长受限的婴儿相比，生长受限的婴儿早在出生后 3 个月就出现生化不成熟（即，其生化年龄低于实际年龄）。这凸显了微生物群在宿主整体代谢能力发展及其对生长的后续影响中的重要性。

健康肠道微生物群的一个主要功能是发酵宿主无法消化的膳食底物。在母乳喂养期间，这主要涉及HMO的微生物消化。患有发育不良婴儿的母亲的母乳中 HMO 含量明显较低，结构相似的牛乳低聚糖可以恢复营养不良模型中小鼠的生长。

然而，这种效果取决于微生物群，因此补充乳寡糖后，无菌小鼠的生长不会恢复。断奶后，肠道微生物群转向不可消化的碳水化合物、抗性淀粉、粘蛋白和蛋白质的代谢。

▸ 糖分解产生短链脂肪酸，满足能量需求

糖分解活性（即碳水化合物的分解）的主要最终产物是短链脂肪酸。这些都有助于宿主日常的能量需求。丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源，提供其所需能量的 80%，而乙酸盐在肌肉等全身区域代谢，丙酸盐在肝脏中用于产生 ATP。

这种微生物活动提供了一种从饮食中释放能量的机制，可用于支持生长。此外，短链脂肪酸还具有其他有益作用，例如降低结肠 pH 值以增强对潜在病原体的定植抵抗力并提高矿物质吸收。此外，丁酸盐已被证明可以通过增加 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 活性和紧密连接蛋白的组装来促进肠道屏障的发育。

▸ 营养不良：从碳水化合物发酵和短链脂肪酸生产转向蛋白水解代谢

例如，与营养良好的儿童相比，印度尼西亚中度营养不良儿童的粪便丙酸盐和丁酸盐含量较低，粪便 pH 值较高。

在营养不良的猪模型中，肠道微生物组产生的丁酸盐较少，并且与肝脏脂肪酸代谢（β-氧化）减少有因果关系。同样，在对巴西东北部儿童进行的代谢组学研究中，发育不良的婴儿排出了更多由微生物降解氨基酸而产生的微生物-宿主共代谢物。

其中包括 pCS 和 PAG，它们分别源自酪氨酸和苯丙氨酸的微生物分解。营养不良病原体相关的EED导致肠道吸收不良可能会推动这一观察。这增加了小肠中氨基酸的可用性，从而导致发育不良儿童中的小肠细菌过度生长，并增加到达结肠进行细菌代谢的氨基酸。

▸ 营养不良：微生物群与发育中的宿主竞争氨基酸

有趣的是，虽然 SCFA 促进上皮屏障完整性，但 pCS 被发现会损害它，可能导致营养不良个体中观察到的肠漏表型。

此外，pCS由艰难梭菌和其他病原体产生，限制肠道微生物群的生物多样性。可能导致营养不良婴儿中观察到的微生物群失调。另外两种氨基酸代谢物，吲哚乳酸和N-乙酰谷氨酸，分别源自色氨酸和谷氨酸代谢，在来自孟加拉国的一组儿童中，它们与 2-24 个月龄之间的线性和体重生长指标呈正相关。长双歧杆菌也与生长呈正相关，它编码了参与这些化合物生产的大部分微生物代谢途径，这些化合物可能有助于支持早期生命的生长。

▸ 膳食胆碱的微生物分解增加还导致蛋白质营养不良和发育迟缓

在蛋白质缺乏的小鼠模型中，尿胆碱减少，而胆碱代谢的微生物产物三甲胺和二甲胺增加。

同样，在马拉维儿童中，血清中三甲胺-N-氧化物（TMAO）与胆碱的比率与线性生长障碍呈正相关。

胆碱和甜菜碱排泄量降低与巴西婴儿发育迟缓有关。胆碱的可用性不仅对于肌肉获得很重要，对于S-腺苷甲硫氨酸 (SAMe)的生成也是必要的，而 S-腺苷甲硫氨酸 (SAMe) 是 DNA 甲基化和发育的关键。

重要的是，胆碱是骨骼肌的必需营养素以及神经发育和大脑功能。胆汁酸是宿主肝脏和肠道微生物群组合代谢产生的代谢物的一个例子，在消化中发挥重要作用。

初级胆汁酸，例如胆酸和鹅去氧胆酸，在肝脏中合成，然后通常与甘氨酸或牛磺酸结合，并分泌到胆汁中。释放到肠道后，一小部分胆汁酸可以到达结肠，在那里微生物群将它们分解并转化为次级胆汁酸，例如脱氧胆酸。这些修饰的胆汁酸可以通过粪便排出或再循环回肝脏。

与没有 EED 的儿童相比，患有 EED 的儿童的血清总胆汁酸含量较低，其中牛磺鹅去氧胆酸、牛磺鼠胆酸和甘氨酰去氧胆酸存在特定差异。除了消化之外，胆汁酸在代谢调节中也发挥着重要作用。通过充当全身表达的受体（例如 FXR、PXR、VDR 和 TGR5）的配体，胆汁酸可以调节多种宿主途径和功能的表达，例如能量稳态、葡萄糖和脂质代谢。

▸ 这些细菌相关代谢物还具有抗菌特性，既能抑制又能促进特定病原体的生长

例如，胆汁酸代谢的变化，特别是细菌胆汁盐水解酶活性，被认为是隐孢子虫卵囊排泄的重要触发因素。此外，观察到未患阿米巴病的儿童粪便中次级胆汁酸、脱氧胆酸的含量较低。研究表明，给小鼠注射这种胆汁酸足以增加粒细胞-单核细胞祖细胞的数量，并提供针对阿米巴病的保护。这表明胆汁酸可能在预防营养不良环境中常见的不同肠道感染和对这些感染的易感性方面发挥潜在作用。

▸ 从微生物代谢，到宿主代谢的改变

除了微生物代谢的改变外，在营养不良的儿童中还观察到宿主代谢的改变，这可能部分是由菌群失调引起的。例如，从发育迟缓儿童的小肠中分离出的口腔微生物在体外和体内模型中会损害脂质吸收，从而提供小肠微生物组和小肠细菌过度生长在营养不良中的潜在因果作用。

肠道屏障功能的丧失会导致微生物群及其产物（包括脂多糖）从肠道进入体循环的易位增加。LPS 易位可导致慢性全身炎症，从而通过吲哚胺 2,3-双加氧酶诱导激活色氨酸-犬尿氨酸途径。事实上，秘鲁和坦桑尼亚儿童的血浆犬尿氨酸与色氨酸 (K:T) 比率与血浆 LPS 和 LPS 结合蛋白 (LBP) 相关，并且还与线性增长缺陷相关。

扩展阅读：

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

犬尿氨酸途径的激活可以抑制炎症并促进耐受性，但可能会失调色氨酸途径，而色氨酸途径对于血清素的产生以及 NAD +和烟酰胺的生成非常重要，而后者是生长的关键。免疫耐受性的增加也可能对增强对病原体的有效反应产生影响，这也可能受到色氨酸剥夺的影响，并可能导致此类感染在营养不良的肠道中持续存在。

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内分泌反应

儿童营养不良与内分泌信号中断有关，包括介导食欲和能量代谢的瘦素和生长素释放肽，以及共同构成生长轴的GH 和IGF-1 。

发育迟缓儿童与非发育迟缓儿童相比，在童年后期血浆 IGF-1 较低以及生命的前 18 个月，一种与慢性炎症相关的现象。

▸ 瘦素水平低可预测SAM儿童的死亡率

新数据表明，肠道微生物组直接和间接影响肠道局部激素的产生，例如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)，并通过介导瘦素、生长素释放肽和 IGF-1 的产生来系统地进行，每一个都调节新陈代谢和营养状况。

▸ 微生物组→产生SCFA→GLP-1 的产生→抑制胰高血糖素原的表达

GLP-1 是一种肠道源性激素，负责刺激胰岛素分泌、减少胃排空和增加饱腹感，从而影响新陈代谢和营养状况。

在没有微生物组的情况下，在无菌小鼠中，GLP-1 的产生在一种假设的适应性机制中升高，当微生物组被破坏或不存在时，GLP-1 的产生会增加营养物质的吸收，而 SCFA 给药可以逆转这种效应。

▸ 微生物衍生的SCFA也会影响 IGF-1 的产生

IGF-1 在肝脏和脂肪组织中产生，影响骨形成、骨量和骨骼生长，尤其是在生命早期。当无菌小鼠被微生物定植时，血浆中血清 IGF-1 的浓度会增加。

同样，抗生素的使用会降低 IGF-1 浓度，而补充 SCFA 可恢复抗生素治疗期间 IGF-1 的浓度。不产生短链脂肪酸的细菌种类也可以通过刺激生长轴来刺激实验动物的生长。植物乳杆菌的特定菌株可恢复果蝇和小鼠的线性生长、股骨长度、IGF-1 产生和活性以及外周组织对 GH 的敏感性。

植物乳杆菌WJL ( Lp WJL ) 菌株对 IGF-1 产生和生长的活性取决于肠上皮细胞中含有核苷酸结合寡聚化结构域的蛋白 2 (NOD2) 的刺激。

▸ 肠道共生细菌还可以防止感染时的肌肉萎缩

共生大肠杆菌在骨骼肌中维持 IGF-1 信号传导，独立于宿主代谢、热量吸收或炎症，从而防止肠道或肺部感染后肌肉萎缩。

▸ 与饱腹感和新陈代谢有关的激素与特定共生菌群丰度相关

在动物模型中，双歧杆菌和乳酸菌丰度与瘦素浓度呈正相关，而生长素释放肽则与拟杆菌和普雷沃氏菌丰度呈正相关。

在营养不良模型中，生长素释放肽水平还与双歧杆菌、乳酸菌和球状球菌-直肠真杆菌呈负相关。一项针对 6 至 24 个月大的冈比亚儿童（ n = 60）的横断面观察队列研究发现，严重营养不良儿童的肠道微生物群与代谢激素浓度之间存在许多密切相关性，使用网络分析模拟肠道微生物组和激素相互作用。埃希氏菌/志贺氏菌通过其与生长素释放肽和生长素释放肽受体的相互作用，在区分健康对照和营养不良患者方面具有高度预测性，而粘膜乳杆菌与瘦素/瘦素受体之间的相互作用也对营养不良和营养良好的儿童具有高度区分性。肠杆菌科细菌和 IGF-1 的相互作用也区分了 MAM 和 SAM。

这些相互作用可能是双向的，瘦素可以刺激粘蛋白的产生并改变肠道微生物组的组成，而特定的产生脂多糖的肠杆菌科细菌的炎症活性可能会损害 IGF-1 和 GH 信号传导。

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免疫与炎症

微生物群在整个生命过程中与宿主免疫系统保持着相互的、动态的沟通，而这种沟通会因营养不良而被破坏。

越来越多的证据表明，营养不良的儿童在免疫学上与营养充足的同龄人不同，胸腺较小，免疫细胞组成和分布在质量和数量上不同，全身和肠道环境中的促炎介质长期升高，以及由不利因素驱动的免疫基因上的表观遗传标记。

产前和产后暴露。迄今为止，大多数营养不良儿童的免疫表型都是在感染和病原体携带的背景下进行研究的。然而，新出现的数据表明，肠道微生物组内共生和条件致病微生物的多样性可能会驱动营养不良儿童的独特免疫表型，而与病原体无关。

▸ 营养不良引起的肠道炎症的特征——EED生物标志物

例如钙卫蛋白和髓过氧化物酶，这些生物标志物是由肠道组织中微生物激活的先天免疫细胞产生的，这些细胞可能会被破坏的肠道微生物组激活。

EED 动物模型表明，营养缺乏的小鼠与营养充足的小鼠相比，肠道菌群失调会导致小肠上皮内淋巴细胞数量增加和促炎细胞因子分泌增加。尽管空肠免疫激活增加，但营养缺乏的动物在肠道内抑制鼠伤寒沙门氏菌感染的能力较差，导致细菌传播到脾脏和肝脏，并导致肝脏分泌促炎介质。

▸ 儿童营养不良还与慢性全身炎症有关

尽管反复出现症状的感染可以引发全身炎症表型，但小鼠模型表明，在没有明显感染的情况下，肠道微生物群和/或其成分系统性扩散到功能失调的肠道屏障进入循环也可能发生这种情况，如 EED 中观察到的那样。

与营养充足的幼鼠相比，断奶后采用缺乏蛋白质、铁、锌的饮食的健康小鼠出现了微生物群失调和体重减轻，这与向结肠给药时未能含有脂多糖有关；全身、盲肠和结肠（但不包括回肠）促炎细胞因子升高；在没有感染的情况下，LPS 攻击后促炎细胞因子的分泌增多。

在该模型中，通过针对革兰氏阴性（LPS 阳性）而非革兰氏阳性（LPS 阴性）共生体的抗生素治疗，使体重增加和促炎性免疫反应的差异正常化。

该模型中抗生素治疗效果的选择性支持了对革兰氏阴性微生物群成分的播散性促炎性免疫反应的作用，这些微生物群成分从肠道转移到循环系统中，从而导致营养不良的体重和身高缺陷。

由微生物易位驱动的慢性全身炎症可能影响人体测量的一种方式是通过抑制生长因子信号传导和骨/骨骼肌生长。来自动物研究的证据表明，依赖于微生物群代谢的唾液酸化HMO会增加成骨细胞驱动的骨形成，并且该过程是由 Th2 极化免疫反应介导的，即增加大肠中的嗜酸性粒细胞募集和嗜酸细胞趋化因子浓度。

中低收入国家儿科队列研究一致的证据表明，炎症介质也与IGF-1呈负相关。

注：前面讲过，营养良好和营养不良的儿童之间存在激素差异，尤其是与生长[生长激素 (GH) 和胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)] 和食欲调节（瘦素和生长素释放肽）相关的激素差异。

包括 sCD14、补体蛋白 2、巨噬细胞炎症蛋白 1B 和 LBP 在内的炎症介质与SAM入院后康复儿童的体重和/或 MUAC 增加呈负相关。

▸ 炎症介质对生长的直接影响

无菌小鼠持续过度表达促炎细胞因子 IL-6 和循环 IGF-1 减少，生长速度较慢，并且比非无菌同窝小鼠小 30-50%，这种表型可以通过给予 IL-6 来部分挽救。

研究发现，IL-1β 和TNFα 与 IL-6 一起下调人肝细胞中生长激素受体 (GHR) 的表达、通过细胞因子信号传导抑制因子 3 (SOCS3) 产生的 GH 信号传导以及 IGF-1 的产生体外细胞系和小鼠肝脏体内细胞系。

▸ 微生物群：或将使炎症驱动的生长缺陷正常化

在一项以豆类为基础的治疗性营养的临床试验中，已经探索了将微生物群作为使炎症驱动的生长缺陷正常化的一种手段的潜力，该营养旨在增强营养不良的孟加拉国儿童肠道微生物组的多样性和成熟度。

与之前的观察结果一致，30 名 SAM 儿童在基线时可以通过血浆蛋白质组与 21 名健康儿童区分开来，该血浆蛋白质组与较低的骨化和成骨细胞分化以及较高的急性期炎症反应有关，包括 C 反应蛋白 (CRP)、IL- 6、促炎核因子 kappa B (NF-κB) 信号通路中的中间蛋白。干预后，尽管证据表明总体肠道病原体携带或绝对粪便微生物群多样性存在差异，但 WHZ 和微生物群成熟度有所增加；这些变化与血浆蛋白质组向健康生长和减少炎症特征的转变有关，表明肠道微生物组针对性的干预措施可以减少营养不良相关的炎症。

菌群失调引起肠道和全身炎症的能力也可能取决于抗体介导的肠道微生物组成的控制。肠道中的分泌性免疫球蛋白，特别是免疫球蛋白 A (IgA)，选择性地结合微生物组成分，从而调节微生物组组成。

扩展阅读：

IgA：对抗病原菌，帮助共生菌定植的“重要开关”

▸ 发育不良：IgA靶向的细菌比例更高

研究发现，与来自马达加斯加和中非共和国的非发育迟缓对照儿童相比，发育不良儿童的粪便中 IgA 所靶向的细菌比例更高。除了 IgA 靶向肠道微生物群的数量差异外，IgA 还靶向健康儿童与 SAM 儿童不同的肠道微生物子集。其中 IgA 倾向于靶向SAM 儿童中的肠杆菌科细菌，同时针对健康儿童中更广泛的共生生物。

从患有 SAM 的儿童身上提取的IgA +微生物群在移植到小鼠体内时会诱发类似 EED 的病理学和全身炎症，这种效应依赖于营养不良的饮食。

在另一个模型中，给小鼠喂食低蛋白、低脂肪饮食，并进行或不进行细菌灌胃来模拟 EED，这些小鼠的 IgA 对乳杆菌属的靶向作用受损。尽管空肠中乳酸杆菌的相对丰度、粪便 IgA 总量以及 IgA 目标细菌总数的百分比与营养良好的对照组相似。

这些差异是由于乳杆菌碳水化合物代谢对饮食变化的适应，而不是 IgA 丰度或亲合力的差异。总的来说，这些观察结果强调了肠道屏障处免疫-微生物群相互作用的可塑性，有证据表明，微生物群和组织驻留免疫细胞的适应可能会损害 EED 中微生物及其抗原的免疫介导遏制，从而导致生长缓慢。

▸ 营养不良儿童的口服疫苗反应受损并反映营养不良中存在的一些免疫缺陷

小鼠模型为营养不良时微生物组失调如何损害口服疫苗的免疫原性提供了一些线索。然而，这些范式需要在人类队列研究中进一步探索。

在针对产肠毒素大肠杆菌(ETEC)进行初免加强口服疫苗接种后，由于饮食缺乏和大肠杆菌粘附定植而诱导出现 EED 样表型的小鼠，其小肠中的疫苗特异性 CD4 + T 细胞较低，且疫苗水平较低-相对于饲喂营养充足饮食的小鼠和饲喂营养不足或充足饮食的未定植小鼠的特异性 IgA。这些差异取决于微生物群，因为 ETEC 定植小鼠的小肠疫苗特异性 T 细胞数量在广谱抗生素治疗 3 周后恢复正常。

EED 表型中疫苗反应受损是由于微生物群依赖性 RORγT + FOXP3 +Treg 的扩张，这些细胞能够抑制小肠中的疫苗反应；小肠中疫苗特异性 CD4 + T 细胞增殖和 IgA 丰度得到恢复，并且在有条件地消耗 Tregs 后体重增加百分比增加。

总的来说，这些研究为微生物群靶向疗法如何恢复营养不良儿童受损的免疫表型（包括受损的疫苗反应）提供了概念证明，但也强调了固有的免疫和微生物异质性，在设计转化研究和人群时应考虑到这一点。

04
营养输入对肠道微生物组的影响

许多研究开始探索食物或食物成分对整个童年时期肠道微生物组的影响。

纳入的试验采用了涉及天然食品的干预措施；微量营养素补充或强化；食品成分，例如牛乳脂肪球膜（MFGM）；以及特殊配方食品，例如早期限量配方食品（ELF）、即用治疗食品、即用补充食品（RUSF）和脂类营养补充剂（LNS）。

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母乳和配方奶

母乳

纯母乳喂养的婴儿往往含有较高比例的双歧杆菌和乳酸菌属。与配方奶喂养的婴儿相比，他们的肠道微生物组往往含有更高丰度的潜在致病菌，例如变形菌门成员。

双歧杆菌属丰度更高对婴儿健康有益，而肠球菌属的比例较高与不良的健康结果相关。

从瓶子中挤出的母乳，与潜在病原体的富集和双歧杆菌的消耗相关。

▸ 母乳是一种复杂的基质，有助于双歧杆菌定植

母乳含有许多成分，包括乳糖、400 多种不同的脂肪酸、蛋白质（乳清）、核苷酸、维生素、矿物质、乳脂肪球 (MFG) 、HMO等。

HMO 可以与牛奶中的其他化合物（例如糖复合物）结合，形成母乳聚糖 (HMG)，其完整地到达婴儿结肠并驱动细菌定植，特别是双歧杆菌的定植。

HMG 逃脱肠道消化并转运到结肠，进入那里常驻双歧杆菌的发酵循环，使这些物种能够增殖并在 HMO 的双歧杆菌效应的过程中占据主导地位。特别是，婴儿双歧杆菌(ATCC 15697) 、短双歧杆菌、长双歧杆菌和双歧双歧杆菌(PRL2010) 在婴儿期占主导地位，是更健康肠道微生物组的标志。

▸ 母乳本身也含有细菌

在几组哺乳期妇女中，发现母乳样本最常见有葡萄球菌、链球菌和假单胞菌，其他分类单元因女性和环境而异；这些细菌可能有助于在婴儿肠道中播种。

配方奶

▸ 配方奶与对肠道微生物群的潜在负面影响有关

a ) pH 值的变化，导致大肠杆菌和沙门氏菌等细菌过度生长，从而破坏肠道完整性，可能是由于蛋白质类型和含量的差异

b ) 牛乳中缺乏母乳中存在的游离氨基酸和某些生物活性化合物。

食用牛奶配方奶粉的婴儿往往具有较高的肠道微生物多样性和丰富的厚壁菌门、梭状芽胞杆菌、肠球菌属、肠杆菌科和拟杆菌属和双歧杆菌属的丰度较低。

在配方奶喂养的婴儿中存在的双歧杆菌属中，有更多的青春双歧杆菌和假链状双歧杆菌，这两种细菌都与成人肠道微生物群有关。

▸ MFGM 对肠道菌群的影响：嗜血杆菌水平较低

MFGM （牛乳脂肪球膜）因其在婴儿肠道成熟、免疫以及大脑结构和功能中的潜在作用而受到关注。MFGM 源自乳腺上皮，包含 60% 蛋白质和 40% 脂质，使 MFG 稳定为乳液。为了复制母乳，婴儿配方奶粉中添加了牛 MFGM。

在 2 至 6 个月龄期间，MFGM 配方奶粉组的几种氨基酸及其分解产物的含量较低，乳酸和琥珀酸的含量也较低。12 个月时，MFGM 组的婴儿嗜血杆菌水平较低与接受标准配方奶粉的婴儿相比，该属含有多种病原体。

然而，与母乳喂养（非随机）参考组相比，MFGM 配方奶粉组的微生物群与标准配方奶粉组的微生物群更相似，因此，将 MFGM 和标准组的结果汇总进行分析，并与来自 MFGM 配方奶粉组的结果进行比较。

▸ ELF：改善健康的同时，尽量不破坏肠道菌群

母乳和婴儿配方奶粉中乳清蛋白和酪蛋白的含量各不相同。婴儿配方奶粉中牛奶的比例较高，较难消化。水解牛奶可以提高其消化率，水解牛奶用于早期限量配方食品（ELF），用于纯母乳喂养的新生儿作为干预措施，以增加肠内摄入量并避免并发症，例如胆红素血症或脱水。

与纯母乳喂养相比，ELF 不会导致α 多样性或群落结构出现显着差异，也不会导致乳杆菌丰度降低或更高丰度的梭状芽胞杆菌。这些发现表明，ELF 可能有助于改善体重大幅减轻的新生儿的健康，同时不会对肠道微生物群产生不利影响。

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常量营养素

碳水化合物

碳水化合物包括简单的单糖和二糖以及复杂的寡糖和多糖，例如淀粉和纤维素。简单的糖在小肠 (SI) 中被消化和吸收，而复杂的或非血糖碳水化合物在到达结肠之前仍未被消化。

后者已被证明可以通过聚糖的降解来调节肠道微生物群，特别是以纤维和寡糖的形式。

关于单糖对肠道微生物群影响的研究有限，因为它们通常不会到达大肠；更常见的是针对人工甜味剂影响的研究或高糖、高脂肪的西方饮食的组合对肠道微生物群的影响。

注：单糖，如葡萄糖、半乳糖和果糖；二糖，例如乳糖、蔗糖、麦芽糖和海藻糖；和糖醇（多元醇）

▸ 果糖

一项小鼠研究中，果糖可以逃避肠道吸收并到达结肠，从而降低多形拟杆菌的丰度。

在一项针对 12-19 岁青少年的队列研究中，高果糖摄入量与真杆菌和链球菌含量降低有关，而这些细菌被认为有利于碳水化合物代谢。这些研究的结果提供了一些证据，证明在随机试验中检查单糖对人类肠道微生物组的影响是有益的，这些试验尚未在儿童中进行。

▸ 复杂碳水化合物

包括寡糖、多糖和膳食纤维，可以起到益生元的作用，被定义为“被宿主微生物选择性利用并赋予健康益处的底物”。这些分子不会被人类消化，而是被完整地运送到结肠，在那里微生物可能会代谢和发酵它们。

碳水化合物益生元包括HMO、低聚果糖、低聚半乳糖、甘露低聚糖、低聚木糖和膳食纤维，例如不溶性纤维，包括纤维素和半纤维素，例如β-葡聚糖(来自燕麦)。碳水化合物益生元还包括可溶性纤维，例如果胶和菊粉，两者都是微生物发酵罐的底物，包括长双歧杆菌亚种、婴儿杆菌、拟杆菌、拟杆菌、乳杆菌和普氏粪杆菌。

▸ 益生元通过直接机制发挥作用

简而言之，结构与宿主聚糖相似的碳水化合物分子可以直接阻断与宿主细胞的粘附；β-葡聚糖可以与吞噬细胞和自然杀伤细胞上的受体结合，引发中性粒细胞的吞噬作用；

菊粉型果聚糖可以通过 Toll 样受体、C 型凝集素受体和半乳糖凝集素作为肠道树突状细胞的受体，诱导抗炎细胞因子。

▸ 益生元可以间接地选择有益共生细菌的增殖

其代谢副产物可以直接影响肠道环境或宿主基因表达。例如，与潜在致病性大肠杆菌和梭菌相比，双歧杆菌属、拟杆菌和厚壁菌门中的物种将到达结肠的未消化碳水化合物发酵成微生物副产物，宿主或其他共生细菌可以将其用作底物。

▸ 麸皮添加：微生物群的变化因基线饮食差异而异

麸皮（小麦、燕麦和大米等谷物的外皮）是益生元可溶性纤维以及其他营养素（如植物化学物质、脂肪酸和酚类物质）的主要来源。

在一项试验中，生活在尼加拉瓜 ( n = 47) 和马里 ( n = 48）的 6 个月大婴儿每天补充米糠（每天 1-5 克），添加到断奶食品中，或者不进行干预 6 个月。

不同国家的基线肠道微生物群落结构（通过非度量多维尺度（NMDS）绘制的布雷-柯蒂斯差异来测量）存在差异，这种差异导致 8 个月和 12 个月龄时微生物对米糠补充剂的反应越来越明显；例如，马里样本在两个时间点的群落结构差异（NMDS 图上的分离）更为明显。对米糠摄入量敏感的属也因国家而异：在尼加拉瓜，8 个月和 12 个月龄时，双歧杆菌属、乳杆菌和韦荣球菌的相对丰度增加，而在马里乳杆菌在 8 个月和 12 个月大时，对米糠的反应丰度有所增加。

这些反应性类群被公认为碳水化合物消化者。这项研究在比较这些人群时的一个局限性是，整个马里队列都是纯母乳喂养和阴道分娩，而尼加拉瓜样本包括配方奶喂养和大多数剖腹产婴儿；这些基线饮食差异可能导致了微生物对米糠的不同反应。

引入补充食品，包括低聚糖的植物性食物来源，例如大豆和其他豆类、水果和蔬菜，帮助婴儿肠道微生物群多样化并增加其丰富度，使其达到类似成人的组成。

▸ 蜂蜜：双歧双歧杆菌有变化

蜂蜜是单糖（即葡萄糖、果糖、蔗糖和麦芽糖）以及益生元低聚果糖的来源。

在早产儿肠道微生物群研究中，埃及早产儿 ( n = 40） 连续 14 天食用添加到牛奶配方奶粉中的 5、10、15 或 0 克医用级三叶草蜂蜜。从定量实时聚合酶链反应 (qRT-PCR) 结果来看，双歧双歧杆菌似乎以剂量依赖性方式对蜂蜜做出反应，而乳酸杆菌种不会。10g 组的计数最高，5g、15g 和 0g 组变化不大；这可能与这些细菌的底物代谢差异有关。

一些局限性包括样本量小（每组仅 10 名婴儿）、通过 qRT-PCR 定量特定细菌（相对于整个细菌群落的下一代测序）、干预持续时间短以及研究结果的适用性（考虑到不推荐蜂蜜）对于 12 个月以下的儿童，因为担心它可能含有导致婴儿肉毒杆菌中毒的细菌。

然而，作为一项试点研究，这些发现为进一步研究蜂蜜和单糖对老年人群肠道微生物组的潜在影响提供了支持。除了豆类外，没有其他试验研究过碳水化合物在天然食品中的作用，包括天然存在的益生元，对足月婴儿或年龄较大的儿童或青少年人群的作用。

脂 肪

脂肪酸，包括单不饱和脂肪酸 (MUFA)、多不饱和脂肪酸 (PUFA)（例如亚麻酸 ω-3 和亚油酸 ω-6 脂肪酸）和饱和脂肪酸 (SFA)，构成脂质分子的一部分，例如甘油三酯、磷脂、胆固醇和植物甾醇。

膳食脂肪在整个胃肠道中被分解。大多数甘油三酯的消化和吸收发生在小肠（特别是十二指肠）中，并且依赖于胰脂肪酶、肝脏中的胆汁盐和胆囊中的胆汁。

初级胆汁盐，包括胆酸盐和鹅脱氧胆酸盐，是由胆固醇合成的；共生微生物群从初级胆汁盐合成次级胆汁盐、脱氧胆酸盐和石胆酸盐，这些盐进一步被细菌用作底物或被肝细胞修饰。大约 7% 的游离脂肪酸完好无损地到达结肠，它们可能会影响体内的微生物群。食物通常含有短链、中链和长链脂肪酸的混合物。

脂肪酸影响肠道微生物群的机制仍然是一个活跃的研究领域，并且关于 SFA、MUFA 和 PUFA 对人类肠道微生物组的影响存在相互矛盾的证据。

▸ 促炎：饱和脂肪酸、ω-6 多不饱和脂肪酸； 抗炎：ω-6多不饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸

一些研究表明，SFAs 和 ω-6 PUFA 会促进炎症和氧化应激，而 ω-3 PUFA 和 MUFA 则具有积极作用，例如增加乳酸杆菌和双歧杆菌属。由于膳食脂肪的代谢需要氧气，因此脂肪不太可能成为厌氧肠道细菌的能量来源。然而，较高的脂肪摄入量可能会取代饮食中的膳食纤维和碳水化合物；因此，对肠道微生物群的影响可能是由于饮食替代或较低的碳水化合物底物可用性，而不是较高的脂肪摄入量。膳食脂肪可能对细胞膜有杀菌作用，导致细菌丰度降低。此外，膳食脂肪可以诱导细菌增加胆汁酸代谢，以应对增加的脂肪。

一项研究旨在分析鱼和红花油的混合物对接受小肠肠造口术的早产儿（n = 16）肠道微生物群的影响（即在腹壁上开一个开口，以便在出生后进行肠内喂养）因炎症性疾病而需要进行腹部手术，例如坏死性小肠结肠炎 (NEC)，与标准护理相比这是早产儿的常见病症。

与标准营养疗法相比，干预措施持续 9 周，结果增加了微生物α 多样性，降低了潜在致病菌（肠杆菌科、梭状芽胞杆菌）的丰度，并丰富了碳水化合物代谢的预测基因功能。

总之，这些研究表明，ω-3 LCPUFA 干预可能会改善婴儿肠道微生物群多样性、组成和预测功能，特别是患 NEC 的早产儿，但母亲在怀孕期间摄入 LCPUFA 不会影响婴儿肠道微生物组。

蛋白质

膳食蛋白质由形成肽的氨基酸 (AA) 组成，肽是组织的基本组成部分。氨基酸对于骨骼肌功能、生长、健康、发育和生存至关重要，可以为宿主和肠道微生物群提供能量，而肠道微生物群可以改变宿主对氨基酸的生物利用度。

膳食蛋白质的消化从胃开始，蛋白酶将蛋白质切割成大肽。小肠中的肽酶分解这些肽，以便随后由肠上皮细胞和腔细菌进行转运和分解代谢。

增加蛋白质摄入量通常会导致结肠消化率降低和可发酵底物增加。细菌将游离氨基酸转化为多肽有助于肠道中氨基酸的代谢和生物利用度，而 L-谷氨酰胺等氨基酸的可用性可以调节必需和非必需氨基酸的小肠细菌代谢。

结肠细菌，特别是拟杆菌、梭状芽胞杆菌和大肠菌，将摄入的蛋白质和来自宿主酶、粘蛋白和脱落的肠细胞的内源蛋白质转化，产生副产物，例如较短的肽、AA、脂肪酸（例如 SCFA）和气体例如氨和硫化氢。

整个肠道的蛋白水解活性各不相同：例如，体外实验发现，与回肠微生物群相比，结肠微生物群可以更有效地降解结肠中的牛血清白蛋白，具体取决于 pH 水平、碳水化合物可用性和肠道模型保留时间。

▸ 较高的蛋白质摄入量：促进潜在致病菌

较高的蛋白质摄入量（例如西方饮食中的蛋白质）被认为会增加 pH 值，从而减少双歧杆菌等严格厌氧菌的生长。并促进蛋白质发酵，潜在致病性兼性厌氧细菌。

这些细菌，例如大肠杆菌和沙门氏菌，可以通过形成降解产物（例如三甲胺氧化物以及芳香族和支链氨基酸）来破坏肠道屏障和免疫系统；这些副产品与胰岛素抵抗和 2 型糖尿病有关。除了摄入水平之外，蛋白质来源、浓度和 AA 组成也会影响肠道微生物群的组成和功能。

▸ 蛋白质来源会导致微生物组成和功能的变化

由于植物细胞壁的原因，豆类等植物蛋白不能被宿主酶完全消化，导致它们作为微生物发酵的益生元运输到结肠。

难解析出植物蛋白来源中的蛋白质、纤维或其他化学物质的个体效应，但总的来说，这些蛋白质来源往往与细菌组成的有益变化有关，包括乳酸菌的生长和更大的微生物多样性。

进行了两项试验，利用 V4 区的 16S 测序来检查植物性蛋白质来源（包括豇豆、黄豌豆和普通豆）对肠道微生物群的影响。

一项试验比较了烤豇豆粉（25% 蛋白质，21% 纤维）、烤普通豆粉（25% 蛋白质，28% 纤维）和挤压煮熟的玉米大豆混合 (CSB) 面粉（13% 蛋白质，8% 纤维） ，6 个月大的儿童每天服用 6 个月，豇豆导致双歧杆菌属的比例更高。

与普通豆和 CSB 相比， 9 至 12 个月期间普雷沃氏菌丰度较低，6 至 9 个月期间埃希氏菌/志贺氏菌丰度较低；这是出乎意料的，因为与普通豆相比，豇豆的纤维含量较低。

另一项针对儿童（6-10 岁）的研究检查了四种不同剂量的补充微量营养素的豆类蛋白质（黄豌豆）（即 6、8、10 或 12 克），连续 1 个月每天食用两次，在厚壁菌门和拟杆菌门中发现了 9 个有区别的类群，其中许多与植物多糖发酵和 SCFA 生产有关——对应于肠道微生物组的变化。

三个类群（普雷沃菌属、颤旋菌属、普氏镰刀菌）与儿童线性生长的增加显着相关，并且所有类群的相对丰度发生变化，特别是在最低蛋白质剂量组（6 g）和最高蛋白质剂量组（12 g）。这些结果强调了豆类对肠道微生物群的潜在剂量反应效应，并确定了与功能结果（例如儿童线性生长）相关的分类群以进一步研究。

与植物蛋白相比，动物来源的蛋白质在近端肠道更容易消化，因此运输到结肠的蛋白质较少，导致结肠微生物群调节减少，并可能抑制病原体。

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微量营养素

维生素A

维生素A是一类具有全反式视黄醇生物活性的类视黄醇化合物，包括视黄醛（视黄醛）、视黄酸、视黄酯（主要是棕榈酸视黄酯）和类胡萝卜素化合物，如β-胡萝卜素、α-胡萝卜素和β-胡萝卜素。

▸ 维生素 A 的功能

维生素 A 对于维持肠道屏障的完整性和受损粘膜上皮的再生至关重要，特别是肠上皮细胞的正常增殖和产生粘液的杯状细胞分化，这会影响肠道微生物群的定植和粘附。

膳食维生素 A 可以作为植物来源的维生素 A 原（类胡萝卜素）或动物来源的预制维生素 A（视黄酯）形式食用。

▸ 维生素 A在体内的加工

消化从咀嚼开始，包括通过胆汁盐和胰脂肪酶的胃作用，胆汁盐和胰脂肪酶在肠腔中从膳食脂质形成混合胶束以供吸收。虽然预先形成的维生素 A 来源更容易被宿主肠细胞吸收以运输至储存或循环，但维生素 A 原类胡萝卜素必须进一步加工才能转化为类视黄醇并被宿主使用。

▸ β-胡萝卜素的吸收

根据食物基质的不同，大约 5-50% 的 β-胡萝卜素被吸收。例如，膳食脂质的存在会增加小肠中类胡萝卜素的吸收；如果β-胡萝卜素被纤维吸附，它可以绕过上肠的吸收并被转运到结肠。结肠微生物群可以消化纤维，释放β-胡萝卜素供结肠细胞吸收。在结肠粘膜中发现了类胡萝卜素，主要是在升结肠中。

一项研究发现，大肠杆菌表达一种与 β-胡萝卜素单加氧酶 1 同源的耐盐酶，使大肠杆菌能够积累 β-胡萝卜素；然而，没有证据表明这种β-胡萝卜素被裂解形成视网膜以供进一步使用。

▸ 维生素A与普通拟杆菌：此消彼长

在一项针对小鼠的研究中，普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）先前被证明是一种生长歧视类群，随维生素 A 补充而丰度降低，并因维生素 A 缺乏而丰度增加，可能与胆汁酸代谢的改变有关。作者报告说，这些变化是由于普通双歧杆菌视黄醇流出系统的破坏以及随后对视黄醇和胆汁辅助敏感性的影响造成的。

▸ 肠道共生菌与视黄酸代谢

另一项针对小鼠的研究发现，粘膜树突状细胞 (DC) 对肠道共生婴儿双歧杆菌进行摄取，导致其从维生素 A 向视黄酸的转化增加，并且具有更高数量的具有耐受性的粘膜 DC，例如抑制 1 型 T 辅助细胞(Th1) 和 Th17 细胞。这种效果也随着宿主视黄酸状态的不同而变化。然而，还需要对人类进行进一步的研究，因为啮齿类动物的类胡萝卜素代谢效率比人类高得多，并且没有其他动物模型能够完全代表人类类胡萝卜素代谢。

最近的一项研究检查了补充维生素 A 对新生儿肠道微生物群的影响，结果发现对细菌组成（包括大双歧杆菌属）有积极的以及性别特异性的影响。

与安慰剂相比，入组时单剂量 50,000 国际单位剂量不会改变α-多样性，但在 6-15 周龄时对雄性产生双歧效应，但对雌性没有影响；作者推测，这可能有助于解释本研究中男性死亡率低于女性的原因。

维生素E

维生素 E 主要通过 α-生育酚活性发挥抗氧化剂的作用。

α-生育酚可来源于坚果、植物油、乳制品、奶酪和鸡蛋，也可以作为酯化 α-生育酚的补充剂形式食用。

作为自由基清除剂，α-生育酚可破坏细胞膜和血浆脂蛋白中的自由基链，以维持 LCPUFA 的完整性。维生素E与膳食脂质一起被吸收到肠道细胞中，融入乳糜微粒中，分泌到淋巴系统中，并转运到肝脏，然后被极低密度脂蛋白吸收并分泌到与α-生育酚转移蛋白结合的血液中; 然而，其吸收和贩运的许多细节基本上不为人所知。

经过额外的代谢步骤后，未结合的维生素 E 异构体通过粪便和尿液排出体外。维生素 E 与铁一起，与氧化电位降低有关；因此，维生素 E 被认为可以改善铁相关炎症的影响，改善肠道微生物群的结果。

一项针对美国缺铁 6 个月大婴儿的研究发现，每天两次服用 18 毫克维生素 E 和 15 毫克元素铁，持续 2 个月，并不会导致细菌多样性的变化，但确实会导致相对细菌多样性的变化出现差异。随着时间的推移，维生素 E 与铁的结合导致拟杆菌门（尤其是拟杆菌科）数量减少，而厚壁菌门（尤其是毛螺菌科）和罗氏菌属（Roseburia）数量增加。Roseburia产生丁酸盐，可以刺激结肠血流。

铁

铁是人体内最丰富的微量营养素，对于人体的氧运输、氧化还原反应、新陈代谢和电子传递链机制以及许多细菌的新陈代谢和毒力功能至关重要。

膳食血红素铁 (10%) 和非血红素铁 (90%) 的摄取和吸收存在不同的机制。牛肉是血红素铁的来源；美国的一项对测序研究使用牛肉作为干预措施。从 16S测序数据来看，以牛肉作为补充食品的群体中双歧杆菌属没有下降。与基线相比，4 周后细菌种类丰富度更高；4 个月后，放线菌和 XIVa 族梭菌（丁酸盐生产者）的丰度增加，并且与铁强化婴儿谷物相比，拟杆菌门较低。

差异可能是由于肉类中铁的生物利用度较高，以及未吸收的铁进入结肠，以及铁强化谷物类中存在植酸盐。

▸ 铁的生物利用度

铁的生物利用度随着植酸盐和多酚的存在而降低，而抗坏血酸（维生素 C）则提高铁的生物利用度。胃酸和蛋白水解可能会从食物基质中释放非血红素铁，需要更多的消化才能释放血红素和铁蛋白。一些细菌可以通过特殊机制获取食物中的铁源，例如解没食子链球菌或路邓葡萄球菌降解多酚单宁酸。

营养干预措施对肠道菌群影响的潜在机制

doi.org/10.1146/annurev-nutr-021020-025755

▸ 未吸收的铁被认为会刺激肠道中细菌病原体的生长和毒力

例如大肠杆菌，而宿主铁的状态会影响细菌免疫防御和宿主炎症反应，包括乳杆菌科和伯氏疏螺旋体在内的一些细菌不依赖铁生长，而是利用锰。

链球菌属可以使用铁或锰，具体取决于可用性。大肠杆菌使用 Feo 摄取系统来摄取二价铁，而三价铁在摄取之前首先被细胞外还原酶还原为二价铁，或者被摄取为柠檬酸铁或与细菌铁载体结合。

▸ 感染期间可用铁量的变化向毒力基因发送信号

低铁会导致铁载体抑制和毒素上调，而较高的铁可用性会诱导细菌粘附到肠上皮细胞，如肠沙门氏菌的情况鼠伤寒血清型。缺铁还会减少肠道细菌（包括Roseburia 、直肠真杆菌和梭状芽胞杆菌IV 族成员）等产生的短链脂肪酸。

在易缺铁的人群中，婴儿和幼儿最常需要口服铁剂治疗，例如补充剂，尽管他们的肠道微生物群仍在成熟。

▸ 铁干预措施对腹泻：负面影响

多项研究表明铁干预措施对腹泻等胃肠道症状有负面影响以及肠道微生物群的变化，例如较高的肠杆菌科和较低的乳杆菌科和双歧杆菌属。

▸ 铁补充剂，取决于基线铁或贫血状态

为了帮助抵消铁的这些影响，儿童随机试验检查了铁与维生素 E 等抗氧化剂结合使用的效果或冻干覆盆子作为抗氧化剂来源。例如，在加拿大一项研究中，与仅接受铁强化谷物的婴儿相比，接受含冻干覆盆子的电解铁强化米粉的婴儿在2 -4周后肠道微生物组的丰富度和多样性有所增加。

然而，接受冻干覆盆子的组活性氧并没有显着减少，与胃肠道中过量铁相关的炎症过程的引发剂；这可能是由于冻干覆盆子的消耗量很小，或者与新鲜覆盆子中的抗氧化剂含量相比可能较低，而新鲜覆盆子没有被任何群体食用。

在未来的研究中，考虑其他抗氧化剂来源（例如新鲜浆果或提取物）和不同剂量的这些抗氧化剂来源，以及对大量贫血婴儿的研究或铁充足，将有助于建立铁和抗氧化剂之间潜在的相互作用。

▸ 使用铁剂联合干预的随机试验

包括叶酸, 锌和多种微量营养素（MMN），无论是片剂的形式还是作为微量营养素粉（MNP）的一部分。铁的形式包括硫酸亚铁、富马酸亚铁、NaFeEDTA 和电解铁，它们可能对儿童肠道微生物群产生不同的影响；其他变量包括给药剂量、基线铁和贫血状况、抗氧化剂和其他微量营养素等辅助干预措施以及研究环境。

大多数检查 MNP 的研究都是在肯尼亚针对开始添加辅食的 6 个月大婴儿进行的；MNP 与玉米粥一起服用 3 至 4 个月。MNP 的微量营养素成分各不相同，但都含有维生素 A、叶酸和维生素 C，并且除了一种还含有 B 族维生素、维生素 D、铜、碘、硒和锌。

根据靶向 qRT-PCR 结果，MNP ( MixMe ) 加上 2.5 mg NaFeEDTA 4 个月，导致大肠杆菌/志贺氏菌丰度增加，以及肠杆菌科：双歧杆菌属比例增加。与单独使用相同MNP产生的丰度相比，10个月大时的比例增加。

在一项比较 MNP（Sprinkles）加 12.5 毫克富马酸亚铁与单独使用相同 MNP 的试验中，以及当含铁组组合并与仅使用 MNP 的组进行比较时，也观察到了类似的结果。

在另一项试验中，与单独使用相同的 MNP 相比，MNP 中的铁含量（2.5 mg NaFeEDTA 和 2.5 mg富马酸亚铁）对微生物组组成有显着影响，包括较低丰度的有益菌（如乳杆菌属和双歧杆菌属）以及较高比例的梭菌目，而拟杆菌门在各组之间保持相似。在一项辅助研究中，抗生素治疗并没有抵消铁的作用，铁仍然导致肠杆菌科细菌的增加。

最后，在另一项试验中，与单独的 MNP 相比，含铁的 MNP（12.5 毫克富马酸亚铁）在多样性或相对丰度方面没有组间差异。然而，接受含铁 MNP 的组梭状芽胞杆菌增加，双歧杆菌减少，而仅接受 MNP 的组大肠杆菌减少。

尽管 MNP 配方和 16S 测序区域存在差异，但这些研究一致发现铁会导致有益细菌减少和可能有害细菌增加，这为铁对肠道微生物组的影响提供了多种证据。需要进一步的研究来检查铁在其他环境中对肠道微生物组的影响。

▸ 铁强化和补充剂：对肠道菌群的影响

在科特迪瓦 6-14 岁儿童中（n = 60），铁强化饼干（20 毫克电解铁）不会导致微生物多样性发生变化，肠杆菌科细菌增加，乳杆菌属细菌减少，并且双歧杆菌属没有差异。6个月后这些发现与之前对婴儿进行的研究一致。

在南非进行的另一项针对 6-11 岁儿童的研究中，与安慰剂组（两组均服用维生素 C）相比，饮用含 50 毫克硫酸亚铁的饮料会导致组内相对含量存在差异；然而，尽管铁剂量较高，但没有发现组间差异。这些发现可能是由于肠道病原体负担和卫生设施的差异造成的，包括优质水和卫生设施、饮食质量和感染负担。

▸ 存在于全食物基质中的铁可能有利于铁的吸收

如LNS，不会产生与铁相关的负面影响，例如增加潜在致病菌、炎症和腹泻等胃肠道疾病症状。

LNS由植物油、花生、奶粉、糖、维生素和矿物质组成，食用量约为54g小袋，或在少量的情况下，食用量为20g（~6g脂肪），以帮助解决大量营养素和能量不足问题，并满足微量营养素需求。

已经进行了三项随机试验来检验直接给予婴儿 LNS 的影响或在怀孕期间给予母亲，然后给予婴儿。在同一队列的两项研究中，6 个月大的儿童接受基于牛奶蛋白的 LNS、基于大豆蛋白的 LNS、CSB 或 12 个月内不接受干预。通过 16S rRNA V4 区域测序评估肠道微生物群，双歧杆菌属的定植率或计数没有差异。与未接受营养补充剂的对照组相比，接受 LNS 和 CSB 补充剂的组中发现了金黄色葡萄球菌或其他肠道细菌。

在另一项试验中，将 SQ-LNS（20 克铁）给予孕妇（妊娠 <29 周），然后给予 6 至 18 个月大的婴儿；对照组包括给怀孕期间和哺乳期前 6 个月的母亲服用含有 20 毫克铁的 MMN，或者给怀孕期间的母亲服用标准护理铁和叶酸（含有 60 毫克铁）加上安慰剂哺乳期的前 6 个月。

12 个月时，与任一对照组相比，SQ-LNS 组的婴儿肠道微生物α 多样性和均匀度更高，而β 多样性没有差异或观察年龄微生物群 z 评分 (MAZ)。

然而，由于干预组之间干预的类型、数量、接受者和给药方案存在差异（只有 SQ-LNS 组中的婴儿接受直接补充），因此很难确定任何一种特定的营养素或干预类型可能会造成这些影响。总之，这些发现表明，怀孕和哺乳期间补充铁可能不会影响新生儿和婴儿的微生物组。

锌

微量矿物质锌在体内发挥催化、结构和调节作用，包括肠道健康和免疫健康，并已广泛用于治疗严重腹泻。

锌的吸收主要发生在人体的小肠中，受到食品中含锌物质是否存在以及食品加工方法的影响。例如，植物性锌来源（如种子、根和块茎）中的植酸盐会抑制锌的吸收，而铁等其他微量营养素会竞争性地抑制锌的吸收，而谷物的发酵可以提高锌的吸收。

此外，由于存在组氨酸等氨基酸增强锌的溶解度，动物源产品中的锌更容易被利用。过量的锌，包括未吸收的膳食锌和内源性锌，以受控机制通过粪便排出体外，以维持体内平衡。由于体内没有锌的储存，低锌饮食后可能会迅速出现锌缺乏症。

▸ 共生菌和病原菌在肠道中的定植和功能可能受到锌的调节

锌对于许多细菌（例如毒力因子）至关重要，并因其抗菌作用而用于动物生产。

在大肠杆菌中，锌受到严格调控，并在 300 多种蛋白质中发挥结构和催化作用，并且许多细菌拥有重金属外排系统或进行特定重金属质粒的基因转移。乳酸杆菌等细菌对膳食锌的抗性也不同。

关于锌和肠道微生物群的研究主要在动物模型中进行；这些研究的作者发现了细菌组成的差异，特别是乳杆菌属、梭菌属和肠杆菌科。

一项针对患有继发于肺炎的抗生素相关性腹泻的 2-36 个月大儿童的研究，检查了锌补充剂与益生菌的作用，为期 14 天，与单独益生菌相比，双歧杆菌属的计数没有显着差异。与基线相比，每个干预组中大肠杆菌减少。

另一项针对 6 个月大儿童食用铁和锌强化或仅铁强化谷物的研究发现，锌可以抵消铁强化对肠道微生物群的潜在不利影响。

05
针对营养不良的微生物群治疗

上面的证据表明肠道微生物组在生命早期生长中的作用，为儿童营养不良的营养和药物治疗提供了新的目标。

目前预防发育迟缓和消瘦的营养策略并不能完全解决短期和长期生长缺陷或相关的临床结果。6-24 个月龄小剂量脂质营养补充剂可将发育迟缓发生率降低12%，将严重发育迟缓发生率降低 17%。

使用即用型治疗食品 (RUTF) 对 SAM 进行社区管理可显着改善营养恢复；然而，复杂的 SAM 后仍然存在高死亡率和长期生长缺陷。

总的来说，目前的治疗方法通过抗生素解决感染负担，并通过单糖、脂质和微量营养素恢复宿主营养；然而，这些治疗方法并不专门针对肠道微生物组，而肠道微生物组可能有助于改善生长。

事实上，目前对复杂 SAM 的建议（包括在所有情况下进行抗生素治疗）可能会损害肠道微生物组的恢复。而越来越多的试验报告了针对微生物群的干预措施对儿童营养不良的临床有益效果。

益生菌

少数益生菌试验报告了在营养不良负担较高的环境中益生菌对儿童生长的不同影响。对 795 名 SAM 儿童进行的一项大型随机临床试验发现，尽管观察到门诊死亡率有降低的趋势，但多物种益生菌和益生元联合治疗对营养恢复、死亡率或相关临床症状没有影响。较小规模的试验表明，其他益生菌种类对 SAM 和其他形式的营养不良具有潜在益处。

长双歧杆菌亚种由于婴儿益生菌与资源匮乏环境中的生长呈正相关，因此它具有作为促进生长的潜在益生菌的巨大潜力。在孟加拉国开展的一项 SAM 儿童试验，在临床稳定和急性期管理后，将 62 名参与者随机分为婴儿双歧杆菌益生菌（婴儿双歧杆菌 EVC001）、益生菌和纯化 HMO（乳-N-新四糖）或安慰剂，为期4周在医院。

在开始治疗 8 周后的研究终点，益生菌组的年龄别体重 Z 评分 (WAZ) 和 MUAC 显着更高。鼠李糖乳杆菌GG (LGG) 和动物双歧杆菌亚种组合的试验。SAM 治疗期间的乳酸菌和 LGG 也证明了感染发生率和门诊腹泻减少的证据。

由于患有复杂 SAM 的儿童的临床不稳定和高死亡率，特定益生菌用作 SAM 标准治疗的潜力将在很大程度上取决于成本、可持续性和安全性。

此外，需要合理选择益生菌，以确定那些能够适当定植于营养不良儿童受损肠道的益生菌，并针对可以改善生长恢复的特定途径。

来自动物研究的进一步数据可能有助于为未来合适益生菌的临床试验提供信息，例如针对内分泌生长途径的益生菌。

即食治疗性食品（RUTF）

针对肠道微生物群的改良营养疗法有潜力成为儿童营养不良的可持续且经济有效的疗法。SAM 的证据表明，RUTF 喂养后微生物组成熟度的恢复是短暂的，并且往往在治疗后 3-4 个月恢复到不成熟状态。

因此，针对 SAM 恢复中肠道微生物组和预防发育迟缓的改良补充食品可能有助于促进生长。

一项试点试验评估了在 SAM 治疗期间向 F75 和 F100 治疗奶中添加可微生物发酵的碳水化合物菊粉或豇豆粉，发现与对照组相比，对营养恢复没有改善作用；然而，补充营养可以防止住院治疗期间物种多样性的暂时丧失，这部分是由抗生素治疗引起的。

豇豆辅助喂养可以显着减少有发育迟缓风险的儿童的一些 LAZ 缺陷；然而，它仅引起肠道微生物组组成的适度变化，包括双歧杆菌增加和大肠杆菌/志贺氏菌减少，表明对生长的有益影响可能与肠道微生物组无关。

来自孟加拉国的一个队列的研究，与标准 RUTF 疗法相比，微生物群导向的补充食品 (MDCF) 对 MAM 恢复儿童生长的影响显着增强。通过合理设计由当地可用的、文化上可接受的食物组成的补充食品组合 (MDCF-2)，该组合可促进人源化动物模型中早期生命肠道微生物组的成熟。

这些有希望的数据表明，与目前的疗法相比，针对微生物群的补充食品可以在更大程度上促进儿童营养不良后的生长恢复。从长远来看，这些小但显着更大的生长改善是否与持续的生长改善、认知益处或感染和慢性病风险的降低相对应，目前尚不清楚。

06
未来展望和结语

来自高收入环境的临床试验越来越多的证据支持针对微生物群的治疗在各种感染、胃肠道和代谢疾病中的功效。

由于世界上超过五分之一的儿童发育迟缓或消瘦，旨在进一步表征导致儿童营养不良的微生物介导的病理生理途径的研究对于为更好的治疗提供信息至关重要。

儿童营养不良涉及许多生理系统的紊乱，包括代谢、免疫和内分泌系统，其中许多系统与肠道微生物组密切相关，因此可能适合针对微生物组的干预措施。

未来潜在的微生物组靶向疗法将补充针对宿主营养需求和感染负担的现有疗法。此外，必须根据国家或地区的具体要求调整这些干预措施，以制定具有成本效益且本国或本地区上可接受的可持续干预措施。

Tips

在这篇文章中综合了营养干预试验的现有证据，这些试验测试了多种饮食干预措施对婴儿和儿童微生物组相关结果的影响，并讨论了来自实验室和动物研究的支持证据，以及来自人类研究的观察数据，旨在指导未来的研究并增强可解释性，为饮食相关政策提供信息。

可比性较差，因为纳入的研究在干预类型和持续时间上有所不同，是在有或没有既往疾病的不同儿科人群中进行的，并且是在可能影响基线微生物组成的各种环境中进行的。

虽然调查婴儿微生物群的研究发现，母亲在怀孕期间的饮食变化几乎没有影响儿童肠道微生物群。但是通过单独检查研究而不是包括整个全球背景，很难将研究偏差与真实的生物现象分开。可以使用 Qiita 等工具尝试进行此类分析，前提是研究数据与符合标准的样本元数据是公开的，以促进未来分析中的跨研究可比性。

在进行 16S rRNA 测序的 19 项研究中，只有两项对 16S V4 区域进行测序的试验可用于 Qiita 的进一步分析。作者将这两个试验人群的肠道微生物群与 2012 年具有里程碑意义的微生物组队列研究的亚组进行了比较。

在 2012 年的研究中发现，马拉维出生的婴儿和美国出生的婴儿之间存在显着的微生物分离，但在纳入最近的两项试验时，缺乏数据来深入研究营养干预措施的效果与2012年的研究对比。

尽管微生物组生物信息学取得了很大进展，并且研究的人群类型和健康状况的广度不断扩大，但在营养和肠道微生物组领域，特别是儿童，仍需要解决许多研究空白和问题。

为了解决基于发现的差距，未来的研究人员将需要：

a）识别饮食细分成分响应微生物群并确定它们是否影响宿主的生理结果；

b）与最适合现实世界应用的特定膳食成分相比，了解全食干预措施的作用；

c）提高复制性和再现性，例如在不同人群中使用相同的饮食干预措施，以及在同一人群中测试不同的饮食干预措施；

d）确定食品加工和准备的作用，了解熟食或生食如何影响肠道微生物群（烹饪的影响最近已被研究，但仍是一个研究不足的领域）；

e）考虑到依从性的差异，设计和使用饮食干预措施，这需要大量的队列和长时间的随访；

f）将研究结果和序列数据整合到一个数据库中，用于对类似处理的序列进行汇总分析并了解全局现象，同时最大限度地减少研究偏差。

介入/治疗差距

未来的研究应解决以下五个介入和治疗差距。

首先，需要解决稳定性和可塑性问题。虽然短期饮食变化可以改变肠道微生物群，但长期饮食模式与更稳定的微生物群构象相关，并且很难改变。仍有待确定的是哪种饮食模式具有最大或最小的可塑性，以及这种可塑性是否也取决于基线微生物种群和过去的饮食模式。

第二个差距是干预研究中针对不同人群的营养素和食物研究不足。尽管本次综述确定了几项微量营养素粉 (MNP) 试验，而关于补充个别维生素、矿物质和天然食品的试验相对较少，但仍然需要在中国以及其他国家重复研究中对 MNP 进行调查。

第三，应进行纵向、长期的人体研究。需要对 2-18 岁婴儿、青春期、成年早期和晚年等人群进行长期喂养研究，以了解衰老微生物群的动态。

第四，解决精准营养健康问题。

第五，未来健康建议应考虑大局。建议食物和饮食（生活方式）改变需要全面的方法和来自营养师和营养科学家、心理学家、医生和生物统计学家的多方面团队的支持。

小编寄语
中国在医疗和队列研究方面的发展仍有待提升。正如首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军教授所指出的：“中国目前还缺乏具有全球影响力的标志性队列研究，尤其是能够改变临床指南的里程碑试验”。
举例来说，美国的弗明汉心脏研究和英国的UK Biobank人群队列都对临床研究产生了重大影响。弗明汉心脏研究自1948年开始，最初只有5200名参与者，但经过70年的发展，参与者数量增加到15000人，产生了3698篇文章。这项研究改变了几乎所有心血管疾病的临床危险因素的认知。
另外，英国的UK Biobank人群队列从2006年开始策划，至今已发表超过3000篇文章。该队列成为世界上其他国家难以逾越的临床队列研究之一。
因此，谷禾也愿意和期待与各大医疗机构合作构建大型研究队列，尤其是关于青少年儿童的。通过对这些队列进行全面多组学以及生活营养指标的调查分析，将为我国医疗研究带来新的机遇和突破，为改善人们的健康水平做出重要贡献。

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从头到肠：揭秘偏头痛与肠道菌群的关联

谷禾健康

偏头痛

偏头痛是一种常见且使人衰弱的神经系统疾病，也是世界经济的重大负担。大约14%的成年人患有偏头痛。其特点是反复出现一侧或两侧严重头痛（抽痛），并伴有独特的相关症状，包括畏光、恐声、恶心、呕吐等。

偏头痛在儿童晚期/青春期早期发病，在 40 多岁的人群中发病率最高，此后发病率下降。在所有年龄段中，女性偏头痛的发病率始终高于男性。

潜在危险因素包括压力、饮食、急性药物过量、激素波动、睡眠、环境、天气等。

对偏头痛根本原因的研究已经跨越了几个世纪，涉及外周和中枢机制等，但其根本机制仍未完全了解。已经确定三叉神经系统的激活和敏化在偏头痛发作期间至关重要。

胃肠道系统和中枢神经系统之间存在双向关系。多项研究表明偏头痛与某些胃肠道疾病有关，例如幽门螺杆菌感染、肠易激综合征(IBS)、胃轻瘫、乳糜泻等。

越来越多的证据表明微生物介导的肠-脑串扰可能导致偏头痛的发病机制。在偏头痛患者中，肠道微生物群的组成发生了改变，包括肠道菌群多样性下降，产丁酸菌减少，梭状芽孢杆菌增加等。

偏头痛患者肠道和大脑之间的相互作用，可能受到多种因素的影响，如炎症介质（IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α）、肠道微生物群、肠道菌群代谢产物、血清素途径、谷氨酸途径、神经肽（包括 CGRP、P物质、PACAP、NPY）等。

本文主要介绍了偏头痛相关症状、发病人群、四个阶段，基于偏头痛的发病机制，阐述肠道微生物群如何通过各个途径参与偏头痛的病理生理学，并探讨了潜在的干预策略。

01
什么是偏头痛？

很多人在听到偏头痛这个词的时候，会想到严重的头痛，但头痛并不直接等于偏头痛，头痛只是偏头痛的一种症状。

偏头痛是一种常见的神经系统疾病，会引起多种症状，最明显的是头部一侧的搏动性头痛，伴随着头部不适感和其他一些症状。

偏头痛是原发性头痛，这意味着它不是由其他疾病引起的。偏头痛的发作通常会对患者的日常生活和工作造成较大的干扰，那么偏头痛发作时，具体会有什么表现？

▼
偏头痛的症状

偏头痛可能会有以下症状：

• 头痛，有些人是剧烈疼痛，或有些人是抽痛。一开始可能是钝痛，然后发展成轻度、中度或重度的搏动性疼痛。疼痛可能从头部的一侧转移到另一侧，也可能位于头部的前部，或者感觉疼痛正在影响整个头部。
• 对光、噪音、气味的敏感性增加
• 头晕，视力模糊
• 恶心 （约 80% 的人会感到恶心并伴有头痛）
• 呕吐
• 极度疲劳
• 肤色苍白

日常体力活动、运动，甚至咳嗽或打喷嚏都会加剧头痛。

偏头痛最常发生在早晨，尤其是刚醒来时。有些人会在可预测的时间出现偏头痛，例如月经前或一周紧张工作后的周末。许多人在偏头痛后感到疲惫或虚弱，但在两次发作之间通常没有症状。

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发生频率、持续时间

偏头痛的频率可以是每年一次、每周一次、或介于两者之间的任意时间。

每月发生两到四次偏头痛是最常见的。

未经治疗的发作持续 4~72 小时。

大多数偏头痛持续约 4 小时，但严重的可能会持续 3 天以上。

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偏头痛的类型有哪些？

偏头痛的两种主要类型是：

先兆偏头痛

以前称为经典偏头痛，包括视觉障碍和其他神经系统症状，这些症状在实际头痛前约10-60分钟出现，通常持续不超过一小时。个人可能会暂时失去部分或全部视力。这种先兆可能会在没有头痛的情况下出现，并且随时可能发作。

其他典型症状包括：

说话困难；身体一侧感觉异常、麻木或肌肉无力；手或脸有刺痛感，意识混乱。头痛之前可能会出现恶心、食欲不振以及对光、声音或噪音的敏感性增加。

无先兆偏头痛

或普通偏头痛是更常见的偏头痛形式。症状包括毫无征兆地出现头痛，通常在头部的一侧感觉到，并伴有恶心、意识模糊、视力模糊、情绪变化、疲劳以及对光、声音或噪音的敏感性增加。

其他类型包括：

经期偏头痛

这些通常发生在经期开始前 2 天，并持续到经期后 3 天。可能还会在每月其他时间出现其他类型的偏头痛，但月经前后的偏头痛通常没有先兆。

沉默偏头痛

会出现前兆症状，但没有头痛。事实上，前兆通常是这种类型偏头痛的主要警告信号。但可能还会出现恶心和其他偏头痛症状。它通常只持续约20-30分钟。

前庭偏头痛

有平衡问题、眩晕、恶心、呕吐，伴或不伴头痛。这种情况通常发生在有晕车病史的人身上。

腹部偏头痛

可能会导致胃痛、恶心和呕吐。它经常发生在儿童身上，随着时间的推移可能会变成典型的偏头痛。

偏瘫偏头痛

身体一侧出现短暂瘫痪 （偏瘫）或无力。可能还会感到麻木、头晕或视力变化。这些症状也可能是中风的征兆，因此请立即寻求医疗帮助。

眼部偏头痛

也称为眼部或视网膜偏头痛。它会导致一只眼睛短暂、部分或完全丧失视力，并伴有眼睛后面的钝痛，这种疼痛可能会扩散到头部的其他部位。请立即就医检查这些症状。

带脑干先兆的偏头痛

头痛之前可能会出现头晕、意识混乱或失去平衡。疼痛可能会影响头后部。这些症状通常突然出现，并可能伴有说话困难、耳鸣和呕吐。这种类型的偏头痛与激素变化密切相关，主要影响年轻的成年女性。请立即就医检查这些症状。

持续偏头痛

这种严重类型的偏头痛可持续超过 72 小时。疼痛和恶心非常严重需要去医院。有时，药物或停药可能会导致它们出现。

眼肌麻痹性偏头痛

这会导致眼睛周围疼痛，包括周围肌肉麻痹。这是医疗紧急情况，因为这些症状也可能是由眼睛后面的神经受压或动脉瘤引起的。其他症状包括眼睑下垂、复视或其他视力变化。

02
偏头痛的诱因、高发人群、四个阶段

▼
哪些人群容易出现偏头痛？

活动性偏头痛的高峰发病年龄为 40 岁左右，其中 35%左右的女性和15%左右的男性受到影响。

doi: 10.1038/s41572-021-00328-4.

• 儿童和成人都会出现偏头痛。其中，15-45岁的人群中普遍存在偏头痛，大部分人在青春期首次经历偏头痛。
• 成年女性的偏头痛发病率是男性的三倍。女性偏头痛通常与激素的变化有关。头痛可能在第一个月经周期开始时或怀孕期间开始。大多数女性在绝经后症状都会有所改善。
• 没有头痛的女性可能会因口服避孕药的副作用而出现偏头痛。然而，有些女性发现服用这些药物后，偏头痛发生频率有所减少。
• 大多数偏头痛患者都有该病的家族史。五分之四的偏头痛患者的其他家庭成员也有偏头痛。如果父母之一有此类病史，那么他们的孩子就有 50% 的机会患上此类头痛。如果父母双方都有，则风险会跃升至75%
• 患有其他疾病的人身上也容易出现，例如：抑郁、焦虑、双相情感障碍、睡眠障碍、癫痫，中风等患者。- 偏头痛和癫痫发作有阵发性表现、各种先兆、发作和发作后特征，并可能相互引发或在接近的时间范围内发生。- 有重度抑郁症的人发生偏头痛的风险比没有抑郁症的人高出三倍。- 先兆偏头痛与缺血性中风之间存在联系，主要发生在 50 岁以下的女性

▼
偏头痛的诱因

一些常见的偏头痛诱因包括：

• 激素发生变化

许多女性注意到她们在月经期间、怀孕期间或排卵期间会感到头痛。症状也可能与更年期、使用激素避孕或激素替代疗法有关。

• 压力

当感到压力时，大脑会释放化学物质，这些化学物质会导致血管变化，从而可能导致偏头痛。

• 食物

某些食物和饮料，例如陈年奶酪、酒精、硝酸盐（意大利辣香肠、热狗和午餐肉中的硝酸盐）、味精等食品添加剂，高盐和加工食物，可能对部分人造成影响。

• 咖啡因

摄入过多或未达到习惯的摄入量都会导致头痛。咖啡因本身可以治疗急性偏头痛。

• 天气变化

风暴锋、气压变化、强风或海拔变化都可能引发偏头痛。

• 环境

大声的噪音、明亮的灯光和强烈的气味都会引发偏头痛。

• 药物治疗

口服避孕药、血管扩张剂可以扩张血管，从而引发这些症状。

• 体力活动

这包括体育锻炼和性生活等。

• 睡眠

当睡眠过多或不足时，可能会感到头痛。

• 其他

不良习惯包括不吃饭（或推迟进餐），吸烟，酗酒等，还有晕车也都可能引发偏头痛。

doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111557

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偏头痛的四个阶段

前驱症状阶段

有时称为头痛前阶段，此阶段的特点是在偏头痛出现前数小时或数天出现，特点是没有疼痛的症状。这些包括情绪波动、对食物的渴望、颈部僵硬、严重口渴、腹胀、便秘或腹泻、注意力不集中、排尿增多等。

先兆阶段

先兆是指偏头痛之前或期间发生的感觉障碍。这些障碍会影响一个人的视力、触觉或言语，但并不是每个偏头痛患者都会出现视觉异常期。例子包括：

视力模糊、看到黑点、波浪线、闪光或不存在的东西、渐渐扩大的盲点、手臂麻木、手臂和腿部有沉重感、口齿不清或语句混乱。

头痛阶段

这是通常出现疼痛的阶段，疼痛程度可能从轻微到无法忍受。

偏头痛通常以钝痛开始，然后发展为抽痛，有时候是钻孔感。也可能出现颈部疼痛、僵硬、鼻塞、恶心、呕吐、失眠等。

体力活动以及接触光、声音和气味可能会加剧疼痛。然而，有些人在发作偏头痛时并不会出现头痛。

恢复阶段

最后阶段是疼痛消退时。在此阶段，人们可能会感到疲惫、困惑或总体不适。

doi.org/10.3390/neurolint15030073

03
偏头痛的发病机制

简单来说，在偏头痛发作之前几天，可能会感到疲劳，情绪变化，打哈欠，出现睡眠问题，恶心等情况，对光和声音敏感，这些预警信号与大脑中某个特殊的区域——下丘脑有关。下丘脑通常控制体内激素平衡，昼夜节律等，偏头痛发作之前下丘脑很活跃。

偏头痛还有常见的症状，视觉变化，刺痛感，言语困难等，这些感觉与细胞膜电位变化相关，导致脑活动和血流变化在大脑中扩散，电位变化快速在大脑表面传播，它传向哪里，哪里就出问题(*>﹏<*) …当它侵入视觉皮层，可能出现视觉盲点。

在头痛阶段，三叉神经起到关键作用，三叉神经会传递来自脸部皮肤，头皮，覆盖大脑皮层的血管和膜层的触觉，温度等，一旦被激活，三叉神经会传递痛觉信号，当偏头痛发作时，这个痛觉通路会变得敏感化，也就是说能触发痛觉的阈值下降了，那么平时不太会引起疼痛的也变得容易痛了，比如说，咳嗽，弯腰，一些强光，噪声等都会引起疼痛。

具体来说，关于偏头痛的发病机制，目前主要有以下几种理论。

I） 血管学说

该学说认为由血管舒缩功能障碍引起。基于先兆期间大脑血管收缩引起的三叉神经过度兴奋，随后产生炎症神经肽释放引起血管舒张，导致偏头痛。

II）神经学说 （皮层扩散性抑制）

该学说认为偏头痛是原发性神经功能紊乱疾病。其中通过皮层-三叉神经通路，大脑皮层的过度神经兴奋（异常的神经放电）会增加细胞外谷氨酸、钙离子、钠离子和钾离子的释放，从而引发去极化作用，造成皮质扩散性抑制（CSD）。

皮质扩散抑制是什么意思呢？

它其实是一种缓慢传播的大脑活动改变波，涉及神经、血管功能的巨大变化，皮质扩散抑制可能是偏头痛先兆的原因。这些慢电波可以激活负责感知大脑周围覆盖物（“脑膜”）疼痛的神经，并改变血管功能，这两者都可能导致偏头痛。

doi.org/10.3390/ijms221810134

III）三叉神经血管学说 （近年流传较广）

三叉神经感觉纤维的激活（传递疼痛信号），导致脑膜血管（硬脑膜）发生痛性神经源性炎症，此过程通过炎症神经肽（CGRP、SP、NK-A）的释放介导，这表明CGRP释放与神经源性硬脑膜血管舒张有关，这可能在偏头痛的发生中很重要。

注：关于CGRP在第四章节会详细介绍。

简单来说，激活三叉神经血管通路：

激活三叉神经元 → 释放P物质、CGRP等血管活性神经肽 → 血管扩张和促炎分子（组胺、缓激肽）的释放 → 神经源性炎症 → 激活脑膜痛觉受体

偏头痛中的 CGRP 和三叉血管系统

doi.org/10.3390/ijms22168929

三叉血管系统是一组感知面部和大脑覆盖层疼痛的神经细胞。三叉血管系统的反复激活会导致神经系统过敏和持续疼痛。

IV）肠脑轴（GBA）理论

肠-脑轴作为肠道功能和维护的协调系统，将大脑的情绪中心与肠外周机制连接起来，包括肠反射、肠道通透性、免疫反应和肠内分泌信号传导等。

肠道微生物群组成的改变可能会影响肠脑轴并引起炎症，从而可能导致偏头痛。

通过肠-脑轴影响偏头痛

doi.org/10.1111/ene.15934

众所周知，睡眠不足和压力是原发性头痛障碍的常见诱因，不良饮食会增加偏头痛的严重程度和频率。

a) 上述因素导致肠道微生物组多样性和组成的改变，导致肠道细菌产生的短链脂肪酸减少，LPS转移到系统循环中。

b) 此外，这些因子激活免疫细胞，产生的促炎细胞因子也进入系统循环。

c) 这反过来又促进了肠道微生态失调，增加了肠道上皮的通透性，并将分子转移到系统循环中。

肠道微生物组的功能障碍，会导致与头痛病理生理学有关的必需神经递质GABA和血清素的耗竭。这反过来又改变了迷走神经功能。

而系统性促炎细胞因子和LPS，改变了HPA轴的功能，并激活了孤束核，孤束核介导了大脑中的疼痛处理途径，包括前扣带、岛叶皮层、运动皮层和感觉皮层，导致疼痛感知的改变。

神经炎症刺激三叉神经纤维释放CGRP，并驱动皮层扩散性抑郁（CSD），改变兴奋性和抑制性传递，激活三叉神经-颈复合体，加剧头痛严重程度并介导头痛频率。

接下来，我们主要就以上肠脑轴理论展开讨论一下，这其中涉及到的肠道菌群及其代谢产物与偏头痛有什么样的关联。

04
肠道微生物群 & 偏头痛

偏头痛常伴随一些胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹泻、便秘和消化不良。一些研究表明，肠道微生物群失调，可能会下调免疫系统功能，改变宿主代谢，破坏肠-脑轴，导致代谢和神经疾病的发生。胃肠道中的炎症和神经免疫调节可能在偏头痛的发病机制中发挥重要作用。

▼
肠道微生物群

偏头痛患者的肠道微生物群的物种多样性(α多样性)和代谢功能降低，产丁酸菌减少。

而梭状芽孢杆菌增加，如：

• Cl. asparagiforme
• Cl. clostridioforme
• Cl. bolteae
• Cl. citroniae
• Cl. hathewayi
• Cl. ramosum
• Cl. spiroforme
• Cl. symbiosum

硝酸盐已被确定为一种普遍的偏头痛诱因。

与没有偏头痛的人相比，在偏头痛患者的口腔和粪便样本中观察到能够减少硝酸盐、亚硝酸盐和一氧化氮的细菌丰度更高，如嗜血杆菌属和Rothia属。

编辑​

doi.org/10.3390/microorganisms11082083

特殊年龄段的偏头痛研究队列：

儿童和青少年

偏头痛在儿童和青少年中表现出多种形式，估计全世界儿童和青少年的总患病率为 10%。儿童双侧偏头痛更为常见，且持续时间较短。偏头痛儿童会出现多种胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐、腹泻、便秘。

在381名 7-18 岁儿童的队列中（40 名患有偏头痛，341 名没有偏头痛，平均年龄 11.5 岁），在偏头痛儿童和健康对照儿童有明显的菌群差异。

与健康对照相比，偏头痛儿童下列菌群升高：

• 拟杆菌门Bacteroides、Parabacteroides、Odoribacter
• 放线菌门Eggertella、Varibaculum
• 厚壁菌门SMB53、Lachnospira、Dorea、VeillonellaAnaerotruncus、ButyricicoccusCoprobacillus、Eubacterium
• 变形菌门Sutterella

老年患者

一项针对108位老年女性（54 名偏头痛患者、 54 名健康受试者）的宏基因组关联研究发现偏头痛患者的细菌特征如下：

厚壁菌门，尤其是梭菌属显著增加。

在健康对照中有更多有益菌，例如：

普氏粪杆菌、青春双歧杆菌、史密斯甲烷杆菌。

同时，该研究发现犬尿氨酸降解、谷氨酸降解和γ-氨基丁酸（GABA）合成途径较多，提示神经传递和代谢可能发生转变。

接下来我们看这些肠道菌群代谢产物会怎样参与到偏头痛的发病机制中。

▼
肠道菌群代谢产物

谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）等都参与疼痛感知。肠道中的这些神经递质参与了几种信号通路，这些信号通路除了调节疼痛外，还调节促炎细胞因子的释放。

★ 谷 氨 酸

谷氨酸作为一种兴奋性神经递质，通过不同的作用，包括皮质扩散抑制、中枢敏化和刺激三叉血管系统，在偏头痛病理生理学中发挥作用。

研究证实，各种细菌菌株，包括在环境中发现的或用于食品发酵的菌株，都能够产生谷氨酸。

偏头痛患者谷氨酸水平升高

由于谷氨酸可以沿着三叉神经血管通路对伤害性神经元产生刺激作用，因此它可能在偏头痛和偏头痛相关的中枢敏化的病理生理学中至关重要。这一理论得到了进一步的证明，偏头痛患者的血液谷氨酸水平在间歇期和发作期都有升高，在血浆和脑脊液中均升高。

有研究表明，血浆谷氨酸水平可能是慢性偏头痛和阵发性偏头痛的潜在指标。

此外，有证据表明谷氨酸在皮质扩散性抑制中起主要作用，皮质扩散性抑制被假设为偏头痛先兆的生理底物。基于这些，谷氨酸能神经传递可能是偏头痛和微生物组之间的联系。

扩展阅读：

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

★ 血 清 素

血清素存在于大脑、肠道和血液的组织中，其中肠道含有~95%的人体总血清素。血清素能神经元存在于中缝背核和整个疼痛通路中。

它在体内有很多作用，例如在神经细胞之间发送信号并帮助身体控制血管收缩的方式。它还在控制情绪、睡眠、饮食和消化方面发挥作用。

血清素从血小板释放到血浆中可能与偏头痛先兆期的病理生理学有关。偏头痛发作期间储存在血小板中的血清素被耗尽；血清素血浆水平降低，而相应代谢物羟基吲哚乙酸 (5-HIAA) 水平升高。

血清素既是血管扩张剂又是血管收缩剂，可作为伤害性疼痛的调节剂

• 血清素太少与抑郁症相关，也可能会引发偏头痛，血清素水平低可能能够激活皮质扩散性抑制触发的三叉神经血管伤害性通路，从而支持偏头痛是一种低血清素能处置综合征的假说。
• 血清素太多也可能与偏头痛相关，过多的血清素可能会导致大脑神经元过度活动并引发皮质扩散性抑制，偏头痛患者可能容易受到血清素水平急剧升高的影响

偏头痛患者经常报告说，呕吐后头痛就会停止，呕吐会刺激肠道蠕动并提高血液血清素水平。而血清素的合成与肠道菌群有关，例如肠球菌、链球菌、大肠杆菌等。

血清素可能具有促伤害感受和抗伤害感受特性，具体取决于亚型

现在估计至少有七种不同的受体家族（5-HT1-7），其中许多具有亚型，偏头痛的发生涉及不止一种亚型。由于色氨酸是血清素的前体并且可以穿过血脑屏障，因此大脑中血清素的量取决于色氨酸的水平。

接下来我们看看关于色氨酸的代谢。

★ 色 氨 酸

色氨酸在人体内以三种主要途径代谢：血清素（5-HT），犬尿氨酸（l-kyn）和微生物群相关的吲哚途径。

一些报告表明，增加膳食色氨酸的摄入量可预防偏头痛的发生或减轻其胃肠道相关症状，如恶心、呕吐以及畏光。

色氨酸的代谢途径在五个肠道门中最有效：放线菌门、厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、梭杆菌门。梭菌属、Burkholderia、链霉菌属、假单胞菌属、芽孢杆菌属5个属也具有较大的肠道内色氨酸代谢潜力。

色氨酸代谢的犬尿氨酸途径，可能对偏头痛具有治疗潜力

色氨酸代谢产物可能作用于谷氨酸能系统，该系统参与疼痛传递、中枢敏化和皮质扩散性抑制，谷氨酸能离子型和代谢型受体参与偏头痛的发病机制，KYNA（犬尿喹啉酸）是NMDA受体的竞争性拮抗剂，其抑制作用可防止谷氨酸诱导的兴奋性毒性，因此有理由推测色氨酸代谢的犬尿氨酸途径可能对偏头痛具有治疗潜力。

注：NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型

犬尿氨酸途径是色氨酸转化的主要途径，因为它在正常情况下约占色氨酸代谢的95%，并且与神经系统疾病的行为和认知症状有关。

犬尿氨酸（l-kyn）途径（KP）将l-色氨酸转化为几种神经活性化合物。犬尿氨酸和喹啉酸的产生，耗尽了作为血清素前体的色氨酸和色胺的供应。

doi.org/10.3390/ijms221810134

犬尿氨酸衍生物具有有效的镇痛作用，其机制包括抑制CGRP。犬尿氨酸途径产物是芳烃受体（AhR）的重要配体，其激活与胃肠道炎症和偏头痛的发病机制有关。

AhR、TLR 和 MyD888 激活可能强调犬尿氨酸参与偏头痛和功能性胃肠道疾病。

扩展阅读：

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

★ 短 链 脂 肪 酸

短链脂肪酸 (SCFA) 是胃肠道细菌的代谢产物，对葡萄糖稳态、饱腹感、抗炎作用和大脑信号传导有许多局部和全身影响。

通过调节免疫细胞和细胞因子→影响神经炎症

如短链脂肪酸的施用可以减少硝酸甘油诱导引起的痛觉过敏，并导致肠道促炎细胞因子如 TNF-α 和 IL-1β 的释放减少。

丙酸可以保护血脑屏障免受氧化应激

一些菌群如：普通拟杆菌、B.uniformis、Alistipes putredinis、Prevotella copri、Roseburia inulinivorans、Veilonella、Akkermansia mucinophila等，具有很高的丙酸盐生产能力。

丁酸和丙酸等短链脂肪酸通过迷走神经，穿过血脑屏障，然后激活可能改变多巴胺能和血清素能信号传导的受体。

神经保护特性：如丁酸盐

丁酸盐影响肠嗜铬细胞释放血清素，前面我们已经了解到血清素在偏头痛发病中的重要性。

与产丁酸相关的菌群，例如：

• Faecalibacterium prausnitzii
• Coprococus spp.
• Roseburia spp.
• Lachnosiraceae spp.
• Clostridial Clusters IV
• Clostridial Clusters XIVa
• Eubacterium hallii

快速和极端的饮食变化直接影响肠道微生物群，影响肠道微生物群的β多样性。在高脂肪饮食中添加益生元（可发酵纤维）可以恢复产丁酸菌和双歧杆菌水平，这也突出了饮食对肠道微生物群组成的关键影响。

丁酸盐刺激齿状回的细胞增殖和分化，并增强脑源性神经营养因子（BDNF）和胶质源性神经营养因子（GDNF）的表达。丁酸盐还通过抑制 TNF-α 的合成而在大脑中显示出抗炎作用，TNF-α 是由内毒素脂多糖 (LPS) 通过抑制NF-κB 诱导的。

下面我们来看看炎症因子在偏头痛发病中扮演怎样的角色。

炎症介质

在炎症性疾病和偏头痛中都观察到炎症免疫反应增强。促炎性免疫反应的主要触发因素是由于肠道通透性增加而导致脂多糖进入循环，那么，炎症反应可能出现在身体的各个部位，当三叉神经上伤害感受器的激活时，偏头痛就出现了。

研究表明偏头痛发作期间，下列炎症因子升高：

• IL -1β
• IL – 6
• IL – 8
• TNF-α

这些炎症因子是如何在偏头痛发病中发挥作用的呢？

IL-1β 是一种主要细胞因子，可驱动大脑和全身炎症，激活普遍存在的细胞表面受体 IL-1R1。

IL-1β/IL-1R1 轴激活一系列炎症分子，包括其他细胞因子和趋化因子。IL-1β 激活脑膜伤害感受器并使之敏感，是皮质扩散性抑制后三叉神经激活的关键介质。也就是说，IL-1β/IL-1R1 轴在外周TG和中枢神经系统的三叉血管通路中尤其发挥着至关重要的作用。

IL-1和IL-6 是由调节性B细胞响应微生物群的紊乱而释放的。

研究表明，肠道微生物群失调通过三叉神经伤害感受系统中的TNF-α水平上调，促进了类似偏头痛疼痛的持续性。

肠道菌群通过间接信号传导维持肠脑轴正常平衡的作用机制

doi: 10.1186/s10194-020-1078-9

IL-8的表达，涉及到神经肽，与P物质有关，P物质可以帮助调节免疫细胞及其产生的各种细胞因子。

接下来，我们来看偏头痛中重要的——神经肽。

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神经肽

★ CGRP（降钙素基因相关肽）

对于患有慢性偏头痛的患者，CGRP 水平在偏头痛发作期间持续升高，并且在两次发作之间继续升高。CGRP是我们反复提到的词，我们来看看它在偏头痛疾病中发挥什么样的作用。

CGRP，降钙素基因相关肽 ，一种由37个氨基酸组成的肽，可能通过胃肠道免疫细胞和肠道运动与肠道微生物有关。在偏头痛的情况下，它在三叉神经节、三叉神经尾核、杏仁核、丘脑和皮质中浓度很高。

CGRP有两种形式：

• α-CGRP主要分布在周围神经系统和中枢神经系统中
• β-CGRP存在于肠道神经系统中

CGRP升高如何与偏头痛关联起来：

• CGRP 会触发三叉神经元释放血管活性神经肽，导致脑血管舒张，从而导致偏头痛的出现
• CGRP 在传递疼痛信号和促进炎症方面发挥着关键作用。
• CGRP 不仅作为递质，还作为肠道激素，其信号传导可能通过多种途径受到微生物群的影响
• CGRP 抑制胃酸分泌并减少食物摄取，这可能与偏头痛发作时食欲下降有关
• CGRP 对树突状细胞(硬脑膜中较多)的抑制作用，表现为减少树突状细胞的迁移和抗原呈递

星形胶质细胞和神经元参与了CGRP合成释放过程的正反馈循环，并维持了增加的炎症和致敏状态。

CGRP 可以作为一种有价值的治疗标志物

目前，许多用于治疗和预防偏头痛药物的原理，就是针对这个CGRP或其受体的，抑制 CGRP 转录并减少其释放，从而缓解偏头痛。

★ P 物 质

P物质（substance P），是一种广泛分布于细神经纤维内的神经肽，主要作用是传递痛觉信息。

呕吐是最常见的胃肠道反应之一，受P物质的控制

在中枢神经系统中，延髓有面突区和孤束核的区域，这两个区域控制呕吐反射并含有高水平的P物质。P物质释放结合到NK1R上会触发呕吐反应。

P物质的一个功能是通过改变细胞信号通路作为神经递质和疼痛感知调节剂

有一个假说是P物质有助于突触后神经元对谷氨酸的敏感性，有助于将疼痛信号传递到大脑的体感区域。在许多其他中枢神经系统病理中通过神经源性炎症引起早期血脑屏障的破坏。

P物质的关键作用是双向调节免疫细胞及其产生的各种细胞因子

IL-1、IL-4和IFN-γ可以诱导巨噬细胞表达NK1R。诱导细胞因子释放会导致巨噬细胞和树突状细胞的招募，这有助于刺激IL-8的表达。P物质间接参与了免疫细胞的招募和迁移。P物质能刺激和诱导肥大细胞脱颗粒化。

★ PACAP

在与偏头痛病因机制相关的几个结构中发现了PACAP（垂体腺苷酸环化酶激活肽）的存在，包括硬脑膜、脑血管、三叉神经节、三叉神经原球和颈椎脊髓。

PACAP在神经调节、神经源性炎症和痛觉中起着重要作用。PACAP在感觉神经元炎症后上调。PACAP与CGRP在一些硬膜神经纤维中共同表达，也与疼痛的中枢敏化和情绪负荷有关。

PACAP对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌具有抗菌活性，因此它可以直接影响膜的杀菌功能。有效的防御能力和较低的细菌耐药性使抗微生物神经肽成为一类有吸引力的新型抗生素。

★ NPY（神经肽Y）

NPY是去甲肾上腺素能系统功能的可能指标，通过脑循环调节影响脑血流量。值得一提的是，在偏头痛发作期检测到较高水平的NPY。

NPY已经在肠-脑轴的各个层面上被检测到。NPY通路也有助于改变胃肠道功能及其血流、免疫系统和炎症状态、疼痛、能量稳态、情绪、情绪以及行为和大脑认知功能等。

★ 胆囊收缩素 (CCK)

胆囊收缩素(CCK)由小肠粘膜内层（I 细胞）、哺乳动物大脑（例如皮质、丘脑、中脑边缘、导水管周围灰质和中脑）和脊髓的肠内分泌细胞合成。这种肽抑制胃排空和胃酸分泌，刺激胆囊收缩和胰腺分泌，并通过 CCK1 受体在大脑中激发饱腹感。

CCK在导水管周围灰质中产生，可能是偏头痛内源性疼痛信号系统及其水平升高的原因。CCK也存在于三叉神经节中，因此刺激三叉神经节会导致局部CCK增加。

CCK——肥胖和偏头痛之间的桥梁之一

肥胖患者偏头痛发作的频率和严重程度明显更高。偏头痛和肥胖之间联系的一种可能解释是，是高脂饮食引起的CCK分泌，因为十二指肠内游离脂肪酸会刺激CCK的分泌。

关于CCK可以详见我们之前肠道激素的文章：

肠道作为内分泌器官在代谢调节中的作用

▼
性激素

当考虑到性激素时，我们知道偏头痛在女性中的发病率是男性的2-3倍，女性的发作时间更长、更严重，恢复时间也更长。

无先兆偏头痛的风险在月经前 2 天和月经期间最高，这也是生殖道微生物群多样性最低的时候。周期中期雌激素和孕酮水平高与无先兆偏头痛的风险较低以及生殖道内微生物群落的稳定性较高有关。

众所周知，雌激素会改变肠道内的紧密连接和粘蛋白保护，改变肠道通透性。

雌激素受体广泛表达于中枢神经系统，有证据表明雌激素调节痛觉传导，雌激素敲除模型在脊髓背角水平导致CGRP升高，从而改变了发起偏头痛攻击所需的阈值。临床上支持这一点的是黄体晚期偏头痛发作的可能性增加。虽然孕酮撤退似乎不会触发偏头痛发作，但它可能在疼痛敏感性和病程演化中起作用。

关于雌激素与肠道菌群详见我们之前的文章：

探索女性健康——肠道菌群及其他因素对雌激素的影响

肠道菌群、性激素与疾病：探索它们的交互作用

睾酮降低了对CSD的易感性，增加了血清素能调，并具有抗炎特性。较高水平的睾酮与肠道微生物群多样性增加有关，研究表明，患有偏头痛的男性存在雄激素缺乏和雌二醇水平增加。

因此，肠-脑轴可能介导性激素和头痛疾病之间的关系。

以上我们阐述了肠道菌群及其代谢产物等参与偏头痛发病机制，包括炎症介质、肠道微生物群、神经肽、血清素途径等。有证据表明偏头痛和胃肠道疾病之间存在共同的病理生理学，下面我们来了解一下它们之间的关联。

05
偏头痛与肠道疾病的共病

偏头痛和胃肠道合并症的病理生理学都很复杂，尚未完全阐明；然而，科学证据确实表明这些复杂疾病之间的病理生理学重叠。研究这种重叠有助于阐明常见的病理生理异常或生物学机制。

特别是，自主神经系统（ANS）被认为在偏头痛和胃肠道功能障碍之间的关联中起重要作用，因为它们的症状特征相似，包括恶心，呕吐，消化不良和胃轻瘫。

doi: 10.1111/head.14099

肠易激综合征（IBS）和炎症性肠病（IBD）的患者中，偏头痛的发生率增加。两者都是严重的肠道疾病，与肠道通透性增加和微生物引起的炎症有关。此外，中枢性、内脏性和热性皮肤过敏在IBS和偏头痛中很常见。患有长期和更频繁头痛的偏头痛患者更有可能被诊断为IBS。

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IBS

偏头痛与IBS有一些共同的重要特征，这两种疾病都是慢性疼痛相关疾病，在女性中比男性更普遍，并且在纤维肌痛、慢性疲劳综合征、间质性膀胱炎、失眠、抑郁等方面与心理合并症有关。据估计，约60%的偏头痛患者患有异常性疼痛，除内脏超敏反应外，大多数IBS患者还报告异常性疼痛。

• 一项大规模队列研究显示，与非IBS人群相比，Cole等人发现IBS队列中偏头痛、纤维肌痛和抑郁的几率高60%。
• 挪威队列的较小范围人群研究发现，IBS亚人群中偏头痛的发生率是对照组的2倍。

在IBS患者的粪便微生物群中评估出偏头痛的严重程度与肠道菌群失调之间存在强正相关。约一半没有先兆的年轻女性偏头痛患者患有肠道微生物群失调。

美国肠道计划队列研究发现，偏头痛与口腔微生物中具有还原硝酸盐、亚硝酸盐和一氧化氮功能活性的菌群水平呈正相关关系。

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IBD

IBD是一种慢性复发-缓解炎症性疾病，由克罗恩病和溃疡性结肠炎组成。关于偏头痛和IBD之间可能关系的数据很少。

• 一项病例对照研究显示，与对照组相比，IBD患者的头痛患病率更高（46% vs 7%）。
• 在巴西的一项研究中，头痛是IBD患者最常见的神经系统表现；25%的头痛患者符合偏头痛的标准
• 在三级护理头痛中心的一项横断面研究表明，与普通人群相比，IBD患者的偏头痛患病率高出两倍
• 另一项研究报告称，与非IBD受试者（8.8%）相比，IBD患者的偏头痛患病率更高（21.3%）

虽然机制不明确，IBD中存在的自身免疫性炎症反应、吸收不良、内皮功能障碍以及为该疾病开具的免疫抑制治疗可能参与了炎症性肠病和偏头痛之间的病理生理关联。

扩展阅读：

肠道菌群失调与炎症性肠病的关联

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功能性消化不良

根据罗马IV标准，功能性消化不良分为餐后不适综合征（PDS）和上腹疼痛综合征（EPS）。

• 餐后不适综合征：每周出现令人烦恼的早饱感或餐后饱胀感≥3天。
• 上腹疼痛综合征：过去3个月内每周出现上腹疼痛或上腹部烧灼感。
• 其他症状还可能包括腹胀、打嗝和恶心。

偏头痛是功能性消化不良和餐后症状患者的常见合并症。

• 一项针对 60 名功能性消化不良患者（38 名 PDS 患者和 22 名 EPS 患者）的研究中，68% 的患者出现无先兆偏头痛。在 EPS 患者中，54% 的人出现无先兆偏头痛，这与进餐无关，而 76% 的 PDS 患者出现偏头痛，其中 89% 的偏头痛发作与进餐相关。有趣的是，与轻度或无偏头痛的PDS患者相比，患有PDS和中度至重度偏头痛的患者经历了显著更强的饱腹感（2.2±0.7 vs.1.9±0.7；p=0.02）和早期饱足感（2.0±0.8 vs.1.7±0.8；p=0.01）而与患有轻度或无偏头痛的EPS患者相比，患有EPS和严重偏头痛的患者，上腹部烧灼感（0.7±0.7 vs.1.6±0.8；p=0.008）和腹胀（1.3±1.0 vs.2.3±0.7；p=0.01）较轻。

扩展阅读：

肠道微生物：治疗功能性消化不良的新途径

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胃 轻 瘫

基于人群的研究，个体主要是女性，最常见的症状（无论是持续性还是偶发性）是恶心和呕吐，但也可能包括腹痛、腹胀、体重减轻、餐后饱腹感和早饱感。

在患有特发性胃轻瘫和腹痛的个体中，腹痛严重的人比症状较轻的人更有可能患有重叠偏头痛。

• 一项 711 名患者参与的研究，其中 516 名胃轻瘫患者和 195 名慢性不明原因恶心呕吐 (CUNV) 患者。36.6% 的胃轻瘫患者报告有偏头痛发作。偏头痛患者的胃轻瘫主要症状指数也更严重（比值[OR]1.24，95%置信区间[CI]1.05–1.45，p=0.009），特质焦虑增加（OR1.16，95%CI=1.03–1.32，p= 0.02）

在胃轻瘫中，观察到胃排空时间与偏头痛发作患者头痛、恶心和对光敏感的严重程度显著相关。多潘立酮是一种多巴胺受体拮抗剂，可用于治疗胃轻瘫，并已被证明在早期高剂量给药时可预防大多数偏头痛发作。另一种多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺可用于治疗胃轻瘫和恶心，作为偏头痛的急性静脉注射治疗是有效的。

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幽门螺杆菌感染

根据 5 项病例对照研究的荟萃分析结果，约 45% 的偏头痛患者患有幽门螺杆菌感染，而健康对照组的患病率估计约为 33% 。有证据表明根除幽门螺杆菌可能与缓解偏头痛症状有关。

幽门螺杆菌感染与持续的慢性炎症状态有关，这反过来可能导致炎症介质和血管活性化合物的产生增加。因此，偏头痛和幽门螺杆菌感染之间的关联机制可能包括诱导免疫、炎症和血管反应，以及随后免疫细胞、炎症和血管活性物质释放到胃粘膜中，最终可能导致大脑疼痛敏感结构的超敏反应。

• 细菌引起的炎症状态似乎改变了偏头痛病理生理过程中涉及的其他因子的神经内分泌释放，包括血清素、P物质等。
• 与健康人相比，幽门螺杆菌诱导的十二指肠溃疡中CGRP水平升高。
• 幽门螺杆菌刺激的IL-10可能会加剧偏头痛的严重程度。

扩展阅读：
正确认识幽门螺杆菌

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乳糜泻

乳糜泻具有多种神经系统表现，如癫痫、共济失调、小脑性共济失调、情绪障碍、脑炎、周围神经病变、神经肌肉疾病、痴呆、学习障碍、发育迟缓和偏头痛。

与没有这种疾病的人相比，被诊断患有乳糜泻（一种由谷蛋白肽引发的自身免疫性疾病）的人表现出更高的偏头痛发生率，据估计，大约 21-28% 的乳糜泻患者患有偏头痛。

相反，患有偏头痛的人乳糜泻的患病率更高。临床医生可能会考虑在存在此类改变的偏头痛受试者中寻找乳糜泻，特别是如果存在其他提示乳糜泻的症状。

偏头痛和乳糜泻之间的联系可归因于几种同时存在的机制，包括面筋引起的促炎细胞因子的激活、吸收不良导致的重要维生素和必需元素的缺乏、血管张力的紊乱、神经系统敏感性的增加、脑灌注不足、血管周围炎症等。

06
偏头痛的干预措施

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饮食

✔ 消除饮食

消除饮食需要先确定首先引发头痛的饮食成分，然后从常规饮食中排除这些成分。这是一种个人方法，个人可以识别引发或加剧头痛的成分。

如果某种食物在接触后 1 天内引起头痛，则可将其视为触发因素。大多数患者存在多种触发因素；因此，很难识别单一成分。况且有些食物含有不止一种成分，因此要完全识别出来并不简单。

✔ 综合饮食

富含ω-3和ω-6脂肪酸的低脂、高叶酸和生酮饮食对偏头痛患者有益。

改良的阿特金斯饮食提供神经保护，改善血清素能功能障碍，抑制神经炎症，改善线粒体功能。

生酮饮食会增加产生的酮体浓度，这对头痛患者有帮助。

低血糖饮食也能改善炎症状态。保持ω-6脂肪酸和ω-3摄入之间的微妙平衡可以减少炎症，维持血管张力，增强血小板功能。

偏头痛发作频率与坚持“健康”饮食模式（大量食用水果、蔬菜、鱼类、豆类、发酵食物等）成反比（P=0.04）。与坚持“西方”饮食方式（大量食用可乐、咸坚果、加工肉和快餐）成正比（P=0.02）.

生姜、薄荷和辣椒都具有天然的止痛功效。生姜和薄荷有助于减少与偏头痛相关的恶心。

薰衣草可以减少血管炎症，通常是治疗焦虑、压力和压力引发的偏头痛有效的草药。

✔ 低钠饮食 / 高钠饮食

对脑脊液的分析显示，与对照组相比，偏头痛患者的钠含量较高，尤其是在头痛发作时。然而，低钠饮食的效果取决于许多因素，因此在考虑低钠饮食之前应详细评估其效果。

低钠饮食可以有效减少老年高血压患者头痛的发生。除了控制血压之外，低钠饮食还可以降低头痛的发生率。

相比之下，在没有高血压的低至正常体重指数的年轻女性人群中，高钠饮食有助于降低偏头痛发作的频率。

因此，低/高钠饮食应该根据患者群体进行调整。

低热量饮食 or 生酮饮食？

有研究认为，生酮饮食对偏头痛患者更有益，低热量饮食对偏头痛患者不利 (n = 108) 。在另一项研究中，生酮饮食显着改善了这些患者的头痛特征，并减少了发作频率和药物使用。停止生酮饮食后 2 个月观察到持续改善。

虽然看起来生酮饮食患者的头痛频率有所减少，但过渡期的头痛频率更严重。然而，经过3个月和6个月的随访后，低热量饮食组的头痛频率显著改善。

✔ 低血糖饮食（LGD）

通常从碳水化合物中获取总热量的 50-55% 是安全饮食。饮食转向低血糖指数碳水化合物已被证明可以增加短链脂肪酸水平。在某些情况下，LGD 是一种重要的替代方案，例如高脂血症、糖尿病、癫痫和体重管理。

罗马进行的一项队列研究中报告称，增加全麦面包（P = 0.04）和全麦面食（P = 0.004）的消费，以及减少白面包（P = .004）的消费，与偏头痛发作频率和每月使用药物救治的统计显著减少有关。

✔ 低脂饮食

一项研究调查了54名成年人减少脂肪饮食对偏头痛治疗的影响。患者被告知他们的脂肪消耗量将降至<20 g/天（12周）。发现头痛药物的发生率、严重程度和需求显著降低。

在一项为期 12 周的试验中，患有慢性偏头痛的成年人被随机分配接受高omega-3 / 低omega-6 饮食或低 omega-6 饮食。与采用低omega-6 饮食的偏头痛患者相比，采用高omega-3/低 omega-6 饮食的人的头痛改善程度更高。

可能与此相关：omega-6 和 omega-3 之间的平衡有助于炎症控制。omega-6 脂肪酸促进血管舒张。

谨慎选择下列食物

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味精在高浓度和溶解在液体中可能会引发偏头痛。并不是说引发每个患者的偏头痛发作，不能一概而论。

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咖啡因可能缓解偏头痛或者引发偏头痛。与阿司匹林和对乙酰氨基酚结合，咖啡因是一种高效的止痛药。咖啡因戒断会引发咖啡因使用者的偏头痛发作。需要注意自己的剂量。

咖啡因与偏头痛频率之间的联系没有定论。一些研究数据表明，不同的偏头痛和慢性日常头痛在咖啡因使用者中比不摄入这种物质的人更常见。也有研究认为偏头痛频率和咖啡因摄入之间没有关联。

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饮酒是偏头痛发作最常见的原因之一。酒精可以刺激三叉神经节中的脑膜伤害感受器，触发疼痛信号，然后在三叉神经脊核传递到丘脑核，最后传递到体感皮层。也可能涉及其他机制，例如血管舒张作用、脱水、毒性等。除了酒精，酒精饮料还含有某些化合物（酒精发酵的副产品），这些化合物都可能会引发偏头痛。

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许多研究提出了巧克力摄入与头痛之间的联系，但其确切的生理机制尚不清楚。可能是巧克力中的黄烷醇刺激内皮一氧化氮合酶（eNOS）活性，这可以通过增加一氧化氮（NO）的产生导致血管舒张。

也有研究认为巧克力含有许多维生素和矿物质（例如镁和核黄素），用于预防偏头痛。富含可可的饮食通过抑制CGRP的表达来预防三叉神经节神经元的炎症反应。

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酪胺（Tyramine），是一种衍生自酪氨酸的胺化合物，存在于各种食品中，包括陈奶酪、腌肉、熏鱼、啤酒、发酵食品和酵母提取物等。酪胺有可能通过促进去甲肾上腺素的释放并对α-肾上腺素受体产生激动作用而引发头痛。

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阿斯巴甜是一种人造甜味剂。几项研究表明，它会引起各种神经或行为症状；也会引起头痛，尤其是对于长期使用中等或高剂量（900–3000 mg/天）的人。

基于以上所述，识别和避免饮食中的偏头痛诱因至关重要，因为这有助于降低偏头痛的频率，让偏头痛患者能够控制让他们感到疲惫和无助的情况。

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维生素及微量元素

B族维生素

维生素B2对氧化代谢至关重要，可以降低偏头痛的风险。根据随机对照试验，服用维生素B2可以显著减少每月偏头痛天数1-3天。通过增加产短链脂肪酸菌丰度，维生素B2和其他B族维生素有助于对肠道微生物组产生正面影响。

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如何解读肠道菌群检测报告中的维生素指标？

维生素C

水溶性维生素C是最重要的非酶抗氧化剂之一，参与神经代谢。维生素C的膳食来源是水果和蔬菜。

维生素C可能调节偏头痛过程中的神经炎症和氧化应激活性的影响。

一项开放标签研究中，患者接受了含有120 mg粉红树皮提取物、60 mg维生素C和30 IU维生素E的胶囊（每粒胶囊）。在完成治疗期的患者中，得到了改善，包括头痛频率和头痛严重程度的降低。该研究人员还进行了一项开放标签研究，以检查维生素C（150 mg）和辐射松树皮提取物对偏头痛症状的影响。患者服用上述剂量的维生素C和辐射松树皮提取物3个月。治疗后，患者表现出显著改善：头痛频率和头痛严重程度减轻。

扩展阅读：

维生素C的功能、吸收代谢、与肠道菌群的关联

维生素D3

补充维生素D3会影响肠道微生物群的组成。为健康人补充8周维生素D3也显著减少了幽门螺杆菌的数量。几项研究报告称，血清维生素D水平可能与偏头痛/头痛风险增加有关。

偏头痛患者中这种维生素缺乏/不足的患病率可能更高。补充维生素D对偏头痛发作的强度和频率也有良好的影响。

镁

镁参与多种酶促反应，还维持细胞膜的平衡，影响其通透性并减少自发去极化的可能性。它影响外周和中枢神经系统的兴奋性和神经传导，因此在偏头痛病程中起着重要作用。

镁缺乏导致皮质扩散抑制或谷氨酸能神经传递异常是镁与偏头痛关系的一个可能机制。镁不足可能会影响 NMDA 受体阻断、钙通道、谷氨酸和 NO 活性，以及血清素受体的亲和力。

许多临床医生认为，以正确的剂量和形式补充镁可以成为预防偏头痛发作的治疗方法。补充镁也可以配合其他药物。

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益生菌

益生菌是偏头痛的另一种潜在疗法，它与饮食干预一样能够改变肠道微生物群。

在 NTG 诱导的偏头痛小鼠模型中，发现口服益生菌混合物显著抑制抗生素治疗引起的偏头痛样疼痛延长。

在一项随机双盲对照试验中观察到，与安慰剂对照相比，在 40 名发作性偏头痛患者和 39 名慢性偏头痛患者中，为期 8 周的益生菌试验显著降低了偏头痛的严重程度、频率和药物使用量。

其中含有14种益生菌菌株：

• Bacillus subtilis PXN 21
• Bifidobacterium bifidum PXN 23
• Bifidobacterium breve PXN 25
• Bifidobacterium infantis PXN 27
• Bifidobacterium longum PXN 30
• Lactobacillus acidophilus PXN 35
• Lactob. delbrueckii ssp. bulgaricus PXN 39
• Lactob. casei PXN 37
• Lactob. plantarum PXN 47
• Lactob. rhamnosus PXN 54
• Lactob. helveticus PXN 45
• Lactob. salivarius PXN 57
• Lactococcus lactis ssp. lactis PXN 63
• Streptococcus thermophilus PXN 66

益生菌组偏头痛发作的平均频率显著降低（平均变化：-9.67 与 -0.22；p ≤ 0.001）。补充益生菌显著降低了严重程度（平均变化为-2.69；p≤0.001.），降低慢性偏头痛患者的发作持续时间（平均变化：-0.59；p≤0.034），减少每天服用药物数量（平均变化为-1.02；p＜0.001）。

doi.org/10.3390/neurolint15030073

将芽孢杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌菌株的混合物应用8-10周，可以降低发作性偏头痛患者的发作严重程度和频率，并降低慢性偏头痛患者的频率、严重程度、持续时间和每天服用的药物数量。

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天然产物

姜黄素

姜黄素是从姜黄根茎中提取的主要姜黄素，也是最著名的植物多酚之一。姜黄素具有许多有益的特性，如抗氧化、抗动脉粥样硬化、抗菌、免疫调节、抗衰等特性。

姜黄素可以显著抑制 IL-1β 和 TNF-α 表达、氧化应激和蛋白质积累。

对偏头痛治疗进行了一项研究，比较了单独使用舒米曲普坦(ST)和与姜黄素一起使用的效果，采用了硝酸甘油诱导的偏头痛大鼠模型。

姜黄素以下面两种形式静脉注射，因为姜黄素的肠道吸收较低：

a)酒精溶液（用生理盐水稀释）

b)脂质体的形式

当姜黄素以脂质体的形式进行注射时，其抗氧化作用更为显著。作者将所得结果归因于姜黄素能够清除羟基或过氧自由基、直接与过氧化物自由基相互作用以及抑制参与炎症性因子NF-κBs的活性。

偏头痛发病机制的一个考虑的机制涉及肿瘤坏死因子α（TNF-α）的参与，通过引发神经元超兴奋性、刺激伤害感受器和前列腺素的产生，从而引发神经炎症。

一项研究，旨在确定姜黄素和ω-3脂肪酸对TNF-α基因表达的协同作用。接受两种物质治疗的患者在血浆中显示出TNF-α mRNA水平的降低（反映了TNF-α表达的减少）。在只接受其中一种分析物的患者中，没有发现这种情况。

辅酶Q10

除了抗氧化特性外，辅酶Q10还表现出抗炎特性，参与嘧啶合成（作为辅因子），进而参与DNA复制和RNA修复过程。由于其潜在的积极作用，是许多神经系统疾病的膳食补充剂。

酶Q10被列为预防偏头痛最常用的治疗方法之一。给予偏头痛患者辅酶Q10会导致CGRP的降低。

儿童和青少年中研究了补充辅酶Q10与偏头痛发生之间的关系。患者每天服用100毫克辅酶Q10，为期4个月。结果显示，在主要结果方面，两组之间没有统计学上的显著差异。然而，与对照组相比，偏头痛患者的研究组头痛发作频率呈下降趋势。此外，在补充辅酶Q10的前四周，观察到发作性偏头痛患者头痛的严重程度降低。

在辅酶Q10的抗氧化特性中有以下方面，即超氧化物歧化酶活性的调节（导致细胞抗氧化防御的改善）、氧化应激OS的减少或增加谷胱甘肽还原形式（用作抗氧化剂）浓度的能力。上述机制可缓解偏头痛，降低偏头痛发作的频率，缩短偏头痛发作的持续时间。

银杏内酯B

银杏内酯B是从银杏叶中提取的一种草药成分。银杏叶提取物具有神经保护特性，对记忆有有益作用，也有抗氧化剂的某些特性。

一项为期六个月的开放标签多中心研究，证明了银杏内酯B对每月至少发作一次的偏头痛患者治疗先兆偏头痛的有效性。

槲皮素和银杏内酯B对减轻偏头痛症状有特殊作用。银杏叶提取物成分可降低氧化应激，抑制血小板活化因子，并影响谷氨酸能传递。

所有生物学机制都会增加神经保护作用，从而降低偏头痛的频率，减轻偏头痛，缓解先兆症状。

小白菊

小白菊（Tanacetum parthenium）属菊科植物，广泛分布于南美洲。其特征是具有抑制醛糖还原酶活性的高潜力，并显示出必要的抗氧化特性。

小白菊用于治疗多种疾病，不仅可以缓解偏头痛的症状，还可以缓解另一种来源的疼痛，如炎症、恶心和呕吐。

一项双盲、多中心、安慰剂对照研究，以确定小白菊稳定提取物（MIG-99）在降低偏头痛发作频率方面的有效性。最显著的效果记录为6.25mg剂量的MIG-99。三年后，同一作者发表了剂量为6.25 mg的MIG-99制剂的有效性和安全性结果。在服用该制剂的组中，偏头痛发作频率每月减少1.9次（安慰剂组每月减少1.3次）。

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粪菌移植

粪菌移植可以通过改变肠道菌群，帮助恢复肠道微生物平衡，使肠道微生物恢复更加有效和持久，理论上可减轻偏头痛发作和偏头痛严重程度，超过340项临床试验正在进行中。肠道菌群的改变可导致炎症介质和血清素途径的正常化，从而缓解偏头痛的频率和强度。

扩展阅读：

粪菌移植——一种治疗人体疾病的新型疗法

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中医

吴茱萸汤是一种临床用于治疗和预防偏头痛的配方，可anaerostipes和acidifaciens丰度，以恢复细菌的比例。由于5-HT合成与微生物群、功能和代谢紊乱相关，吴茱萸汤可以通过影响中枢和外周5-HT来缓解痛觉过敏。研究表明，在基因敲除小鼠和豚鼠中，5-HT1D受体具有抑制神经肽释放的作用，从而改变硬脑膜神经源性炎症反应。

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生活方式

良好的生活习惯

建立规律的睡眠时间。每天同一时间起床和上床睡觉，甚至周末也是如此。一天结束时放松一下。

减少吸烟。偏头痛患病率与每日吸烟的相关性为正相关（Spearman系数，rs=0.49）。

定期运动

身体活动期间，身体会释放某些化学物质来阻隔脑部疼痛信号。这些化学物质还有助于缓解焦虑和抑郁症，这两种状况都可能加剧偏头痛。

肥胖也会增加慢性头痛的风险。通过运动和饮食维持健康体重可能也有助于管理偏头痛。

值得尝试的有氧运动可能包括快走或慢跑、骑自行车、瑜伽、游泳等。

缓解压力

简化生活，明确管理时间，适当休息，可以选择接触大自然，做深呼吸（专注且缓慢），冥想，瑜伽等放松的方式，保持积极心态，享受乐趣，每天抽出至少 15 分钟做自己喜欢的事。

写偏头痛日记

记下偏头痛发作时周围的环境条件。写下感官刺激（明亮的灯光、响亮的音乐、奇怪的气味等）、压力的原因、饮食习惯和睡眠习惯。几次发作后，回顾一下日记，找出偏头痛发作前通常存在的常见情况。这些情况可能是“触发因素”，下次尽量避免。

当偏头痛发作时的缓解小方法：

关灯、静音

光线和声音会使偏头痛加剧，尽量在昏暗且安静的房间里放松，闭目休息，能睡就睡吧，让眼睛和大脑得到放松，帮助缓解头痛的不适感。

找一个安静的环境，避免嘈杂的声音，减轻对偏头痛的刺激。

如果不能马上找到这样的地方，可以考虑戴上太阳镜和耳塞。或者尝试舒缓的音乐。

试试温度疗法

热敷或冷敷头部或颈部。

• 冰袋有麻木作用，可能有助于缓解疼痛。
• 热敷包和电热垫可以放松紧绷的肌肉。
• 温水冲澡或泡澡也有类似的效果。

按摩、放松

用双手的食指和中指，以小幅度打圈的方式轻轻按摩太阳穴、颈侧、颈后。

通过深呼吸放松身体和心理，减轻紧张和疼痛感。适量饮水，保持身体水分平衡，有助于缓解头痛。

07
结 语

偏头痛是由多种因素共同引起的，由遗传、内分泌、代谢和/或环境因素相互交织促成的。基于各种初始因素，广泛接受的观点是皮质扩散抑制假说和三叉神经血管假说。前者指出了大脑与神经炎症之间的相互关系，后者指出神经和血管是发生的关键因素。偏头痛复杂的机制和病理生理学仍在广泛研究中。

本文我们了解到，肠道微生物群通过参与肠-脑轴各个途径，肠道微生物群和大脑通过各种途径相互作用，包括免疫系统、色氨酸代谢、迷走神经和肠神经系统等，可能发挥着关键作用，或将作为偏头痛的有前途的生物标志物和治疗靶点。了解这种疾病的多系统联系，极大地扩展了对偏头痛机制的理解，并提供了更广泛的治疗蓝图。

偏头痛本身会产生一些诊断问题，这些问题可能会因合并症而加剧，包括功能性胃肠道疾病等。同时，复杂的疼痛通路，食物和药物代谢、免疫反应等造成的个体差异，会给在偏头痛的临床管理治疗过程中带来难度，目前药物并不能完全缓解症状或满足要求。

考虑以互补的方式将临床前和临床研究结合起来，同时包括科研人员、临床医生、健康管理以及其他相关机构的成员之间的相互交流、协作，在此过程中纳入肠道菌群健康检测，集结众多力量的合作，从预防偏头痛辅助判别其潜在风险，到偏头痛发作的疾病管理，再到预后减少发病次数等多个阶段，帮助降低偏头痛和偏头痛合并的各种胃肠道疾病的风险，改善偏头痛患者的生活质量，为他们带来更多希望。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

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Spekker, E.; Nagy-Grócz, G. All Roads Lead to the Gut: The Importance of the Microbiota and Diet in Migraine. Neurol. Int. 2023, 15, 1174-1190

调节肠道菌群，利用好15种天然抗生素

谷禾健康

抗生素自问世以来挽救了无数生命

曾被誉为治病的“神药”，风靡全球。

然而，由于抗生素药物的滥用

它开始变得越来越无效

更可怕的是

一些药物抗生素还伴有有害的副作用，如呕吐、腹泻、过敏反应、皮疹，

甚至还会导致人的微生物群失调，并伴有免疫系统减弱及慢性炎症发展…

现如今，在“不要滥用抗生素”的呼吁下

很多人都知道吃抗生素对身体不好

明知不好却依然摆脱不了啊…

有没有别的方式可以帮助预防改善？

天然抗生素或许可以帮到你

其实在日常生活中常见的食物，一些植物或者提取物也能达到同样的效果，它们的杀菌特性展现其作为天然抗生素治疗的潜力，本期我们为大家介绍15种天然抗生素。

大蒜在历史上一直被广泛用于治疗和预防疾病。最近的研究评估了大蒜的潜在益处，包括其抗菌、抗真菌和抗病毒活性。

 作用机理 

大蒜素是大蒜中的主要活性化合物，负责其大部分抗菌活性。它对多种细菌菌株有效，包括多药耐药菌株。

大蒜素通过阻断对能源生产至关重要的酶（乙醇脱氢酶、乙酰辅酶 A 合成酶和乙酸激酶）维持细胞结构来杀死细菌。

此外，大蒜素可以通过阻断生物膜的形成来阻止细菌和真菌的生长，人体内大多数持续性感染源于生物膜，能阻断生物膜的形成意义重大。

有关生物膜感染，详见：

 抗 细 菌 性 

在接受14天治疗的60名患者中，大蒜素单独或与标准抗生素联合帮助34名患者根除幽门螺杆菌感染。然而，在对17人进行的2次试验中，大蒜对这种感染无效。

此外，在对75名健康人群进行的临床试验中，一种大蒜提取物漱口水降低了口腔变异链球菌的水平。

* 变异链球菌具有分泌酸性物质腐蚀牙釉质的特点，为人类主要致龋齿菌之一。

大蒜提取物可能有助于治疗牙龈肿胀和预防蛀牙，因为它们可以杀死试管中的口腔致病菌，

例如：牙龈卟啉单胞菌 Porphyromonas gingivalis、

中间普氏菌 Prevotella intermedia、

Aggregatibacter actinomycetemcomitans。

它还提高了其他抗生素在试管中对铜绿假单胞菌的有效性。然而，在34人的临床试验中，它未能阻止铜绿假单胞菌在肺组织瘢痕中形成生物膜。

大蒜提取物除了杀死金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌，还能通过减少细菌毒素(如α-毒素和链球菌溶血素O)的产生来保护身体免受伤害。

 抗 真 菌 性 

大蒜素可以抑制试管中孢子的萌发和真菌的生长(白色念珠菌、隐球菌、曲霉和酿酒酵母)。

念珠菌可感染口腔粘膜，引起炎症性疾病，称为假牙炎或口腔念珠菌病。在对96名患有这种疾病的人进行的2项临床试验中，大蒜提取物(作为漱口水或牙膏使用)显示出与抗真菌药物制霉菌素和克霉唑相似的效果。

在110名妇女的临床试验中，大蒜提取物片(Garcin)改善阴道念珠菌病的症状与氟康唑一样有效。然而，另一种配方(大蒜素)在63名感染但无症状妇女的试验中无效。

在两项对81人进行的临床试验中，大蒜中的另一种成分，大蒜烯Ajoene(0.4-1%乳膏)杀死了导致足癣的真菌。

 抗 病 毒 性 

大蒜提取物对流感病毒和疱疹病毒(单纯型1、2和3)也有效。

在对146名健康成年人和172名儿童进行的2项临床试验中，用一种含有大蒜素的大蒜补充剂(每天1粒胶囊，持续12周)可以预防普通感冒，并缩短症状持续时间。

 副 作 用 

大蒜可能会引起恶心、胃灼烧和口臭。

★  小   结  ★

大蒜对蛀牙/牙龈疾病、口腔念珠菌病、脚气和普通感冒有效。

茶树油是从茶树植物（互叶白千层）中提取的，是一种用于皮肤的广谱抗生素。它是许多用于治疗皮肤感染的制剂中的活性成分。

 作用机理 

茶树油中的一些化合物，称为单萜（萜品烯-4-醇，芳樟醇，α-蒎烯和α-萜品醇）负责抗菌。

单萜阻断能量产生(细胞呼吸)，破坏细菌和真菌细胞的外层(膜)。

 抗 细 菌 性 

茶树油对导致皮肤感染、痤疮、肺炎、食物中毒等细菌有效。

部分菌株包括葡萄球菌（金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌），疮疱丙酸杆菌，绿脓杆菌，金黄色葡萄球菌，沙门氏菌，和大肠埃希氏菌。

在一项对 236 名住院患者进行的临床试验中，含有茶树油（分别为 10% 和 5% 茶树油）的乳霜和沐浴露使用 5 天，有助于清除耐抗生素金黄色葡萄球菌皮肤感染。

在30名受试者的唾液中，0.2%茶树油溶液减少了变异链球菌和其他微生物。

 抗 真 菌 性 

茶树油对以下真菌有效：白色念珠菌、曲霉菌、小孢子菌、表皮癣菌等。这些真菌会导致皮肤病（例如脚气和癣）以及其他问题。

在一项对 117 名患者的研究中（25% 和 50% 茶树油），每天两次使用茶树油治疗脚趾甲感染（甲真菌病）6 个月。

在一项137名患者的研究中(100%茶树油)，每天使用两次，连续4周，也有治疗足癣的作用。

在大鼠研究中，外用茶树油治愈了阴道念珠菌感染。

 抗 病 毒 性 

茶树油抑制疱疹病毒的生长（单面型1和2）

 副 作 用 

注意，食用茶树油是有毒的。

另外，在皮肤上使用时，茶树油也有可能会导致干燥、灼热、瘙痒、炎症和过敏反应。

★ 小   结  ★

茶树油有助于治疗细菌和真菌性皮肤感染（包括痤疮、肺炎、脚趾甲感染、脚气等），预防蛀牙或牙龈疾病。

接下来介绍的也是天然抗生素，相对来说，证据不够充分，可以作为参考。

牛至油（从牛至中提取）一直被用作食品添加剂。它以其抗菌、抗真菌和抗氧化特性而闻名。

 作用机理 

牛至油的抗生素和抗真菌活性来自两种化合物，香芹酚和百里酚。百里酚和香芹酚破坏细胞外细菌（膜），杀死细胞。

 抗 细 菌 性 

在一项对40名外科手术伤口康复患者的临床试验中，牛至油软膏减少了金黄色葡萄球菌对伤口的污染，从而有助于愈合过程。

百里酚和香芹酚可以阻止导致蛀牙的细菌(变异链球菌Streptococcus mutans)的生长，在大鼠试验中，可以保护大鼠免受牙龈疾病的侵袭。

在试管中，牛至抑制并杀死以下细菌：导致食物中毒、尿路感染、腹泻、肺炎、葡萄球菌感染等的细菌。

这些细菌包括：大肠杆菌Escherichia coli、沙门氏菌Salmonella、肺炎克雷伯菌 Klebsiella pneumoniae、枯草芽孢杆菌Bacillus subtilis、金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus、铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa、荧光假单胞菌Pseudomonas fluorescens、液化沙雷菌Serratia liquefaciens、变异链球菌 Streptococcus mutans、粪肠球菌Enterococcus faecalis、梭菌Clostridium、鸟分枝杆菌Mycobacterium avium和腐败希瓦氏菌 Shewanella putrefaciens。

在试管中，墨西哥牛至油与百里香和芥子油一起对三种细菌（单核增生李斯特菌，金黄色葡萄球菌和肠炎沙门氏菌）有效。

牛至油与丁香和肉桂油一起抑制了鲍氏不动杆菌Acinetobacter baumannii、鲍氏不动杆菌 RCH、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的生长。

 抗 真 菌 性 

百里酚和香芹酚可有效阻止试管中三种不同的引起感染的真菌（酵母、曲霉和皮肤癣菌）的生长。

 抗 病 毒 性 

在基于细胞的研究中，香芹酚和百里酚对以下病毒具有抗病毒活性：

疱疹病毒（单纯型1）、人呼吸道合胞病毒、人轮状病毒、小鼠诺如病毒

 抗 寄 生 虫  

在一项小型试验中，14人感染了三种导致消化问题的寄生虫(人芽囊原虫blastocystis hominis、哈氏阿米巴原虫Entamoeba hartmanni和微小内蜒阿米巴Endolimax nana)，在大多数情况下，补充牛至油可使寄生虫完全消失，并改善症状。

 副 作 用 

虽然很少见，但牛至油会引起过敏反应，尤其是对唇形科（如百里香）过敏的人。

药物间相互作用

牛至可以阻断肝酶(细胞色素p450)清除血液中的有毒物质。这可能会增加某些药物的效果。

★ 小   结  ★

只有几个小型临床试验表明牛至可能有助于治疗细菌和寄生虫感染。需要对更大人群进行更多的临床试验，以确定其对抗传染病的潜力。

紫锥菊一直被用作草药。紫锥菊提取物以其潜在的抗菌和免疫保护特性而闻名。

 作用机理 

虽然紫锥菊的确切成分因物种而异，但主要成分是碳水化合物、咖啡酸和蛋白质（糖蛋白）。

紫锥菊通过阻断细胞因子等炎症标志物的释放来减轻细菌感染的症状。其抑菌作用机制尚未明确。

 抗 细 菌 性 

紫锥菊可有效减少多种细菌菌株的生长，例如化脓性链球菌、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、艰难梭菌和痤疮丙酸杆菌。

 抗 真 菌 性 

紫锥菊阻止多种真菌菌株的生长，并保护小鼠细胞免受致命感染（白色念珠菌和单核细胞增生李斯特菌）。它还对酿酒酵母有效。

 抗 病 毒 性 

在对 282 人进行的临床试验中，在出现感冒症状时服用紫锥菊补充剂 (Echinilin)，可减轻症状的严重程度。

然而，在一项对 100 多人的临床试验和一项对 700 多人的试验中，含有紫锥菊提取物的药片无法预防。一项荟萃分析得出结论，紫锥菊产品对治疗普通感冒无效，但可能有助于预防。

在对 95 名有早期感冒或流感症状的人进行的临床试验中，紫锥菊有助于缓解症状。

在154人的临床试验中，一种结合了紫锥菊和鼠尾草的喷雾剂与一种含有氯己定和利多卡因的喷雾剂对治疗喉咙痛同样有效。

然而，在一项针对400多名儿童的试验中，紫锥菊未能治疗上呼吸道感染；在两项针对近400名成人的试验中，紫锥菊未能预防上呼吸道感染。

基于细胞的研究表明紫锥菊对这些病毒有抗病毒活性：

鼻病毒、疱疹病毒(单纯型1和2)、甲型和乙型流感、呼吸道合胞体病毒

 副 作 用 

食用紫锥菊的副作用包括皮疹和恶心、胃痛等轻微胃部问题，但很罕见。

过敏反应可能发生，特别是对菊科其他植物(如甘菊)过敏的人。

★  小   结  ★

尽管在患有普通感冒和其他上呼吸道感染的人群中进行了广泛调查，但结果有效和无效都存在，因此紫锥菊的有效性尚无定论。需要更多的临床试验来阐明其治疗潜力。

麦卢卡蜂蜜是由以麦卢卡树（Leptospermum scoparium）的花为食的蜜蜂生产的，被认为是最具药用价值的蜂蜜，但需要更多数据。

 作用机理 

麦卢卡蜂蜜的主要活性抗生素成分是一种叫丙酮醛的化合物。

蜂蜜的另一种成分是蜂胶，它含有黄酮类化合物(如高良姜精和匹诺塞林pinocembrin)、酚酸和酯类物质，可能有助于增强免疫系统。

麦卢卡蜂蜜还富含葡萄糖氧化酶，这种酶可以将葡萄糖转化为具有抗菌特性的过氧化氢。

另一种化合物葡萄糖内酯可以降低蜂蜜的pH值，并具有天然的抗菌特性。水无法在蜂蜜中流动，使得细菌难以在蜂蜜中生存。

 抗 细 菌 性 

麦卢卡蜂蜜是一种广谱抗菌剂，可以杀死以下细菌：大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、几种肠球菌、铜绿假单胞菌、化脓性链球菌Streptococcus pyogenes、奇异变形杆菌Proteus mirabilis、鼠伤寒沙门氏菌Salmonella typhimurium等。

在 150 名有消化问题的患者中，每周食用蜂蜜与降低感染幽门螺杆菌的风险有关。

在42名慢性鼻窦炎患者的临床试验中，术前用麦卢卡蜂蜜冲洗改善了结果，包括细菌计数。

在一项针对 30 名健康志愿者的试点试验中，咀嚼麦卢卡蜂蜜口香糖可减少牙菌斑积聚和牙龈出血。

将麦卢卡蜂蜜外用于感染了耐抗生素金黄色葡萄球菌的腿部溃疡，促进了使用免疫抑制剂药物患者的伤口愈合。

 抗 病 毒 性 

麦卢卡蜂蜜可抑制水痘-带状疱疹病毒在人类皮肤细胞中的生长。

它还能抑制甲型流感病毒在狗肾细胞中的生长。

 副 作 用 

麦卢卡蜂蜜在 20 名健康成人中服用 4 周后没有产生副作用。虽然没有观察到过敏反应，但建议对蜜蜂过敏的个体应谨慎。

★ 小   结  ★

很少有小型临床试验支持在细菌感染患者中使用麦卢卡蜂蜜，虽然结果很有希望。需要更大规模、更稳健的临床试验来验证这些初步结果。

肉桂(Cinnamomum zeylanicum和Cinnamomum cassia) 是一种广泛使用的草药，以其抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌和抗真菌特性而闻名。

 作用机理 

肉桂醛和丁香酚这两种化合物负责肉桂的抗菌和抗病毒特性。

 抗 细 菌 性 

在试管中，丁香酚和肉桂醛阻止了幽门螺杆菌的生长。然而，4周治疗肉桂（80毫克/天）对15例幽门螺杆菌没有改善。

肉桂提取物还阻止了痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌的生长，这两种细菌会导致痤疮。

肉桂油和丁香油可阻止大肠杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌Yersinia enterocolitica、铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa、猪霍乱沙门氏菌Salmonella choleraesuis、金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus、单核细胞增生李斯特菌Listeria monocytogenes、蜡样芽孢杆菌Bacillus cereus和粪肠球菌Enterococcus faecalis 在试管中的生长。

 抗 真 菌 性 

肉桂提取物对抗真菌的许多菌株，如念珠菌，曲霉Aspergillus，青霉菌等都有效。

在一项为期 7 天的试点研究中，每天服用 8 片肉桂含片可改善5 名 HIV 患者中 3 名的口腔念珠菌感染症状。

在一项针对60名肠道念珠菌感染患者的临床试验中，肉桂和藿香油胶囊解决了72%的感染，改善了28%.

肉桂油、迷迭香油和百里香油的组合减少了Penicillium expansum和Botrytis cinerea真菌的生长。

 抗 病 毒 性 

肉桂醛可阻止流感病毒（流感 (A/PR/8)）的生长并提高大鼠的存活率。

在一项细胞研究中，源自肉桂的 IND02（一种原花青素 A 型分子）可阻止丙型肝炎病毒细胞进入，因此可能是治疗丙型肝炎和肝病的有效疗法。

在另一项细胞研究中，肉桂提取物阻止了另一种类型的流感病毒 (H7N3) 进入细胞。

 副 作 用 

肉桂提取物可能引起恶心，胃疼痛，和便秘。

★ 小   结  ★

肉桂只在临床试验中对念珠菌病进行了测试，其中一个非常小。需要在更大的人群中进行更多的临床试验，才能确定肉桂是否对治疗念珠菌感染有任何作用。

姜黄( Curcuma longa )常用于印度美食，它不仅以其风味而闻名，而且还以其众多的健康益处而闻名。

 作用机理 

姜黄素是姜黄中活性最强的化合物。在试管中，它阻断了引起尿路感染的细菌生物膜，如大肠杆菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌Proteus mirabilis和粘质沙雷氏菌Proteus mirabilis。

姜黄素还会干扰细菌细胞间通讯（群体感应）并阻止重要化合物（pyocyanin和酰基高丝氨酸内酯）的产生。

姜黄素还会破坏真菌中参与存活的蛋白质（ATP 酶活性、麦角甾醇和蛋白酶）的活性。

姜黄素抑制丙型肝炎病毒的复制（通过PI3K /Ak 途径）。

 抗 细 菌 性 

经过 7 周的治疗，姜黄素摄入量（30 毫克，2 次/天）仅治愈了 25 名幽门螺杆菌患者中的 3 名。但 2 个月后，其余患者的症状有所改善（临床试验）。

在大鼠和小鼠中，姜黄素的摄入减少了由幽门螺杆菌引起的胃部炎症。

姜黄素可预防小鼠创伤弧菌引起的血液中毒。

当与抗生素联合使用时，姜黄素可减轻小鼠肺炎（肺炎克雷伯菌感染）。

 抗 真 菌 性 

姜黄素通过破坏存活蛋白来杀死念珠菌。

 抗 病 毒 性 

姜黄素抑制HIV病毒，丙型肝炎病毒，流感病毒A和流感肺炎。

★ 小   结  ★

一项小型临床试验的适度结果显然不足以支持使用姜黄治疗幽门螺杆菌感染。需要进一步的临床研究。

接下来介绍的也是天然抗生素，但没有临床证据支持其对抗感染，是对现有动物和细胞研究的总结，对进一步的研究工作具有指导意义。

辣椒的多种变型椒(Capsicum annuum)，如红椒，辣椒粉，墨西哥辣椒等，具有抗菌性能的影响。

 作用机理 

辣椒素是辣椒中的主要活性化合物，使辣椒具有辣味，可通过降低胃部 pH 值来防止细菌感染。

此外，咖啡酸、槲皮素和山奈酚使细菌细胞的外层（膜）变硬，从而杀死它们。

辣椒中的一种化合物 ( CAY-1 ) 通过破坏细胞外层（增加细胞膜渗透性）来杀死真菌。

 抗 细 菌 性 

辣椒素限制了金黄色葡萄球菌α-毒素的产生并预防了小鼠的肺炎。

辣椒素可阻止细菌（霍乱弧菌）毒素的产生，并防止细菌（化脓性链球菌和金黄色葡萄球菌）在试管中侵入细胞。

 抗 真 菌 性 

CAY-1在试管中对许多真菌有效，如白色念珠菌、曲霉、小孢子菌等。其中一些真菌会引起皮肤病，例如脚气和癣。

 副 作 用 

适量的辣椒素被认为是安全的，但可能会引起胃部刺激。

药物相互作用

使用辣椒素可能会增加服用治疗高血压药物(ACE抑制剂)的患者出现咳嗽的风险。

★ 小   结  ★

辣椒限制限制了金黄色葡萄球菌α-毒素，霍乱弧菌毒素的产生，对引起脚气和癣的许多真菌有效，需要更多的临床研究。

生姜是一种源自植物生姜根的香料。它常用于烹饪许多亚洲、阿育吠陀和中东美食。它以其许多治疗特性而闻名。

 作用机理 

生姜含有姜辣素、姜酚、姜油酮、萜类化合物、黄酮类化合物和其他具有抗菌和抗生物膜特性的化合物。姜酚和姜二醇是主要的抗真菌成分。

 抗 细 菌 性 

生姜在试管中对许多细菌菌株有效，其中一些是葡萄球菌、芽孢杆菌、沙门氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、幽门螺杆菌等。

生姜提取物减少了胃中压力引起的损伤并抑制了胃酸的产生，从而限制了小鼠体内幽门螺杆菌的生长。

在一项细胞研究中，姜化合物杀死了这三种导致牙龈疾病的菌，分别是：牙龈卟啉单胞菌、牙髓卟啉单胞菌和中间普氏菌。

 抗 真 菌 性 

生姜对试管中的几种真菌菌株有效，包括导致皮肤病（如足癣）和食物腐败的真菌菌株：镰刀菌、曲霉属、白色念珠菌、酿酒酵母、石膏小孢子菌等。

 抗 病 毒 性 

新鲜生姜可防止人类呼吸道合胞病毒 (HRSV) 附着在人体细胞上，并阻止气道中斑块的形成。

此外，姜提取物抑制疱疹病毒（单纯型1和2）。

 副 作 用 

姜看起来几乎没有副作用。

药物相互作用

生姜中的一种活性成分（姜酚）会阻断一种分解药物的酶（细胞色素 p450）的活性，这可能会增加药物的作用。

★  小   结  ★

姜对导致肠胃疾病，口腔疾病的细菌菌株有效，对导致皮肤病（如足癣）和食物腐败的真菌菌株有效，防止人类呼吸道合胞病毒附着，抑制孢疹病毒。也需要更多临床研究。

丁香（Eugenia caryophyllata）以其抗氧化、抗菌、抗真菌和抗病毒特性而闻名。

 作用机理 

丁香会破坏细菌细胞的细胞和外层（膜），限制其生长以及 DNA 和关键蛋白质的产生。

 抗 细 菌 性 

丁香酚是丁香中最重要和最有效的成分，对试管中的空肠弯曲杆菌、大肠杆菌、单核细胞增生李斯特菌和肠沙门氏菌有效。

丁香阻止了许多细菌菌株的生长，包括金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。它还可以杀死牙龈疾病患者唾液样本中的细菌。

此外，丁香油和肉桂油可抑制大肠杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、铜绿假单胞菌、猪霍乱沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、单核细胞增生李斯特菌、蜡样芽孢杆菌和粪肠球菌的生长。

丁香、牛至和肉桂油的组合抑制鲍氏不动杆菌、鲍曼不动杆菌 RCH、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的生长。

 抗 真 菌 性 

口服丁香提取物可防止口腔白色念珠菌的生长并减轻大鼠的感染症状。

丁香的主要成分丁香酚可对抗多种念珠菌属，可用于治疗口腔念珠菌感染（口腔念珠菌病）以及假牙使用引起的炎症和酸痛（假牙口炎）。

 抗 病 毒 性 

研究表明，丁香油可能有效对抗：

单纯疱疹病毒、丙型肝炎。

★  小   结  ★

丁香对口腔疾病患者的许多菌株有效，需要更多的临床研究。

百里香（Thymus vulgaris）是地中海美食中使用的一种香料，也因其药用特性而闻名。

 作用机理 

百里香提取物和精油可阻断细菌的群体感应，如大肠杆菌和铜绿假单胞菌。

 抗 细 菌 性 

百里香提取物和精油的抑制细菌的许多菌株，包括大肠杆菌，沙门氏菌属，假单胞菌属（荧光假单胞菌和铜绿假单胞菌），粪肠球菌等。

 抗 真 菌 性 

百里香油与迷迭香和肉桂油一起减少了Penicillium expansum和Botrytis cinerea真菌的生长。

百里香、墨西哥牛至和芥子油可抑制单核细胞增生李斯特菌、金黄色葡萄球菌和肠炎沙门氏菌的生长。

 抗 病 毒 性 

百里香抑制以下病毒：

疱疹病毒（单纯型 1, 2） 

迷迭香( Rosmarinus officinalis L. )是一种广泛使用的草药，以其抗氧化、抗炎、抗菌、抗真菌和抗病毒特性而闻名。

 作用机理 

迷迭香包含化合物（酚衍生物和二萜烯）等1,8-桉树脑，α蒎烯，莰烯，α萜品醇，和冰片，即具有抗氧化，抗微生物剂，抗癌作用。

迷迭香提取物和精油阻断细菌的群体感应，如大肠杆菌和铜绿假单胞菌。

 抗 细 菌 性 

迷迭香提取物有效地降低许多细菌菌株等的生长，如沙门氏菌，金黄色葡萄球菌，肺炎克雷伯氏菌，大肠杆菌，铜绿假单胞菌等。

 抗 真 菌 性 

迷迭香油与肉桂油和百里香油一起阻止了Penicillium expansum和Botrytis cinerea真菌的生长。

 抗 病 毒 性 

迷迭香提取物鼠尾草酚（一种酚类二萜）具有抗 HIV 的抗病毒特性。

柠檬草（Cymbopogon citratus）以其抗炎、抗氧化、抗菌和抗真菌特性而闻名。它被广泛用于治疗和芳香目的。

 作用机理 

柠檬醛α和柠檬醛 β是柠檬草油的主要成分，可阻止不同种类细菌（革兰氏阳性和革兰氏阴性菌）的生长。

 抗 细 菌 性 

在试管中，柠檬草提取物可以有效减少金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和许多其他细菌的生长。

 抗 真 菌 性 

柠檬草提取物减少了白色念珠菌、曲霉、石膏小孢子菌和多种青霉菌的生长。

 抗 病 毒 性 

柠檬草精油降低了一种蛋白质(HIV-1 Tat蛋白)的功能，从而减少了HIV病毒的复制。

没药（Commiphora molmol）在古埃及被用于制作木乃伊。现在，没药被用于治疗伤病和感染，因为它具有抗细菌和抗真菌特性。

作用机理 

樟脑、冰片、芳樟醇和α-萜品醇是没药精油的主要成分，具有抗菌特性。

没药可防止生物膜的形成。

 抗 细 菌 性 

在试管，没药抑制细菌的生长，如金黄色葡萄球菌，大肠杆菌，沙门菌，铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯氏菌。

 抗 真 菌 性 

没药提取物对白色念珠菌、黑曲霉和青霉菌有效。

 副 作 用 

据报道，没药引起皮肤过敏反应。此外，还报告了腹泻、鼻子刺激和心率变化等可能的副作用。

橄榄叶提取物仅攻击病原体而对人体共生的肠道细菌无害，这是其超越人造抗生素的一大优点，且广泛用于保健品和化妆品。

 作用机理 

橄榄叶提取物的抗菌活性是由于其多酚。

 抗 细 菌 性 

橄榄叶提取物抑制了三种食源性病原体（单核细胞增生李斯特菌、大肠杆菌和肠炎沙门氏菌）的生长。抑制了单核增生乳杆菌和肠炎链球菌的生物膜，抑制了单核增生乳杆菌的运动（细胞研究）。

 抗 真 菌 性 

叶子的甲醇提取物抑制酵母菌株（白色念珠菌和酿酒酵母）。

 副 作 用 

橄榄叶提取物传统上已在多种培养物中以多种不同方式制备和使用。

在大鼠身上评估了橄榄叶提取物的毒性，并认为是安全的。需要进行人体研究来验证这一点。

■ 目前还缺乏支持这些天然抗生素益处的人体试验，支持它们安全性的研究也有限。在某些情况下，临床试验的结果好坏参半。还需要进一步的临床试验来证实其对人类的益处。

■  如有慢性病，应该遵循原有的治疗计划，而不是直接用来代替药物。或者与医生讨论这些是否可以作为补充方法。

附录：如何使用天然抗生素？

* 以下不作为临床验方使用，仅供参考

足部或指甲真菌感染

将几茶匙牛至油放入一桶水中，然后把脚浸泡。也可以将一滴牛至油与一茶匙椰子油或冷榨橄榄油混合来稀释油，涂抹在指甲或皮肤上。

鼻窦感染

在一大锅热气腾腾的水中滴几滴牛至油，吸入蒸汽（注意不要太热）。或者使用洗鼻壶（仅使用一小滴），感到有点闷之后结束，效果很好。

口腔感染（如鹅口疮）

用一茶匙冷压椰子油稀释一滴牛至油。漱口几分钟，然后冲洗干净。每天重复3-4次。

皮肤感染

用麦卡卢蜂蜜轻拍患处，并在患处涂抹泡沫，用纱布包上，或者用创可贴贴上。

也可以将1汤匙冷榨橄榄油和1瓣捣碎的大蒜混合。将大蒜放入油中，静置30分钟，然后过滤。如果你想加热的话，可以把它放在温水里(不是热水)。然后滴在感染的地方。

也可以用几滴高品质锡兰肉桂油。把它和麦卢卡蜂蜜混合在一起，然后把它涂抹在感染部位。这种方法非常有效，因为它是两种不同的天然抗生素的组合。

耳部感染

根据 Natasha Campbell-McBride MD 博士的说法，可以用上述注入大蒜油来治疗耳部感染。取油，稍微加热，每小时滴几滴在受影响的耳朵中。这也将有助于松动耳垢堆积。

感冒——增强免疫力

如果你或者周围人最近感冒了，可以每天服用1-2杯麦卡卢蜂蜜茶。可以帮助你预防或缩短病情持续时间。麦卡卢蜂蜜有点贵，不建议长时间每天都吃它，免疫力差时吃点。

压碎 1 瓣生大蒜，压碎比咀嚼要好（减少口臭），吞下大蒜，每天服用一次。

还可以将高质量的有机锡兰肉桂粉与麦卢卡蜂蜜或普通的有机生蜂蜜混合，每天两次。预防感冒，或显著缩短感冒的时间。

生姜可以缓解流感带来的恶心。比较糙吃不下的话，可以和别的（如蜂蜜，肉桂等）结合泡一泡。

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