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肠道核心菌属——梭杆菌(Fusobacterium)

谷禾健康

梭杆菌属Fusobacterium),是梭菌门最主要的菌属,厌氧革兰氏阴性细菌,与拟杆菌属、普氏菌属、卟啉单胞菌属一样都是医学上重要的厌氧革兰氏阴性杆菌

梭杆菌属是人类和动物的身体共生菌之一,主要定植在人类和动物的粘膜中,两个最主要的聚集地是口腔和结肠,某些类型物种属于机会性病原体,会引起菌血症和各种快速进展的感染。这些微生物比大多数正常的厌氧菌群更具毒性,产生重要的 脂多糖(LPS),内毒素和溶血素等,这可能是毒力的原因。


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其中具核梭杆菌Fusobacterium nucleatum, 简F. nucleatum)和坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum,简F. necrophorum) 是可怕的厌氧病原体之一,最常存在于口腔、牙菌斑中,与牙周病、急性坏死性牙龈炎、口腔癌、溃疡性结肠炎、克罗恩病和结直肠癌有关。

此外,梭杆菌与大约一半的头颈部厌氧菌感染有关,包括牙龈和牙齿感染、慢性扁桃体炎、慢性鼻窦炎、中耳炎、咽旁感染以及口腔感染。它们不仅在这些组织中繁盛,而且很容易扩散,有时会引起肿瘤、息肉、囊肿和其他无害组织块的破坏。即使是局部炎症环境的变化也可能导致无功能组织过度生长,因此也称为“癌杆菌”。

梭杆菌属对粘菌素和卡那霉素敏感,这将它们与拟杆菌属和卟啉单胞菌区分开来。一些菌株产生β-内酰胺酶并对青霉素耐药

梭杆菌

梭杆菌是一种独特的细菌门,是以前研究不足的分类群中的一个主要例子。该门下研究广泛的主要是梭杆菌属

厌氧、革兰氏阴性菌,机会致病

梭杆菌属细菌是革兰氏阴性、不形成孢子的厌氧菌,球状、多形性小球(坏死梭杆菌)到杆状的一系列细胞形态。当杆状时,梭杆菌细胞具有平行的壁,具有圆形或锥形末端,可分为运动和不运动。

梭杆菌属DNA(G + C)含量约为26~34mol%,正常存在于人或动物的口腔、消化道和土壤中,已知对人和动物致病的有十几种以上,其中主要代表为具核梭杆菌(F. nucleatum)和坏死梭杆菌(F. necrophorum).

健康人的粪便中,发现以下数量的梭杆菌:

幼儿: 108-109 CFU/g

成人: 107-1010 CFU/g

老年人:108-109 CFU/g

通常,在成人的口腔中,含有 102 -104 CFU/g 的梭杆菌。

在血琼脂上,梭杆菌会形成圆形或不规则的针状菌落,一些物种,如具核梭杆菌,在孵化 3 至 5 天后会形成伞形“煎蛋”菌落。根据菌株的不同,它们可以是溶血的,并且一些菌株具有血凝作用。

临床感染中最常见的梭杆菌属有:

具核梭杆菌、坏死梭杆菌

它们几乎存在于儿童的所有类型的感染中,包括菌血症,与耳科疾病相关的脑膜炎 ,内脏破裂后的腹膜炎,以及口腔或肛门口附近的皮下脓肿等。

致病梭杆菌生物膜(特别是软组织)中粘附革兰氏阴性和革兰氏阳性菌斑微生物的卓越能力使其成为一种高度侵入性的病原体

最常存在于口腔、牙菌斑中,与牙周病、急性坏死性牙龈炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病有关。在免疫缺陷中,可引起继发性坏疽和化脓性坏疽过程。对于扁桃体炎,疱疹性口炎,儿童营养不良,免疫缺陷病,可能会发生梭菌病,扁桃体口腔粘膜的坏死性炎症过程。

细胞代谢和病理因素

梭杆菌具有独特的代谢能力, 梭杆菌细胞通过发酵碳水化合物和蛋白获得能量。这种发酵产生丁酸盐,在某些情况下产生乙酸作为主要的代谢副产物。这是梭杆菌属物种与其他革兰氏阴性、非孢子杆状细菌的区别

致病性

在革兰氏阴性厌氧菌中,梭杆菌作为主要病原体侵入人类宿主的能力很强。已经描述了许多毒力决定因素,包括白细胞毒素蛋白水解酶脂多糖(LPS)血凝素的表达。

虽然是人体组织正常菌群的一部分,但梭杆菌可以在手术或意外创伤、水肿、缺氧和/或组织破坏后侵入组织。

★ 坏死梭杆菌 (F. necrophorum

坏死梭杆菌在其细胞壁中含有特别强大的内毒素脂多糖,并产生一种促进凝块形成的凝固酶。此外,它还产生多种外毒素,包括杀白细胞素溶血素、脂肪酶和细胞质毒素,所有这些都可能导致其致病。

坏死梭杆菌的粘附素和菌毛在宿主细胞附着中起关键作用。

白细胞毒素是已知的坏死梭菌的毒力因子,可能促进脓肿形成。内毒素和溶血素似乎也是脓肿形成和局部感染组织坏死增加的重要毒力因子。血凝素和尚未确定的导致血小板聚集的因素与Lemierre 综合征中发现的血栓形成后果相关性很大

★ 具核梭杆菌 (F. nucleatum


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具核梭杆菌是少数利用氨基酸分解代谢来提供能量的非产孢厌氧物种之一,能使用谷氨酸、组氨酸和天冬氨酸。梭杆菌代谢通过消耗氨基酸和释放氨自然增加其局部环境的 pH 值,从而使酸敏感细菌(如牙龈卟啉单胞菌)生长

但是,具核梭杆菌不使用葡萄糖作为其主要能源。现有数据表明,葡萄糖用于细胞内分子的生物合成,而不是能量代谢。具核梭杆菌也可以在低至 5 的 pH 值下存活。

——粘附各种细菌和细胞

具核梭杆菌是革兰氏阳性和革兰氏阴性物种之间物理相互作用的中心物种,可能对生物膜的形成很重要。

F. nucleatum具有外膜,于其细胞外表面上有大量蛋白质,可以发现细菌与宿主细胞表面上的各种互补结构具有特定的相互作用。这种粘附是由粘附素介导的。这种依从性对于易感宿主中感染的定植和建立非常重要。

它是附着在牙齿和上皮表面的共生体与真正的病原体F. nucleatum有两种物质:菌毛和非菌毛粘附素,用于附着在其他细菌和细胞上。这些物质有助于定植以及细菌发病机制和感染。

——梭杆菌粘附 A (FadA)

梭杆菌粘附A (FadA) 是一种菌毛粘附蛋白,最近被证明是细菌附着和侵入牙龈上皮和内皮细胞所必需的。它在栖息于口腔黏膜的梭杆菌属中是保守的,并且对细胞结合很重要。

FadA 是一种含有 129 个氨基酸的蛋白质,具有 18 个氨基酸的信号肽。它具有一种分泌形式,可导致 β-连环蛋白途径和 Wnt 基因表达上调,这两种重要的发育途径在失调时都是致癌的主要原因。

FadA 的晶体结构揭示了一种独特的“亮氨酸链”结构,该结构在发生突变时会破坏宿主细胞的结合。尽管他们没有确定 FadA 的受体结合位点,但他们认为 FadA 作为细丝发挥作用,该区域的治疗靶点可能适用于未来的临床治疗。

梭杆菌多样性和生态位

从 1880 年代和 1890 年代开始,科学家们在各种人畜共患病和人类样本中发现了梭形杆状物,包括健康和患病的口腔。

以前梭杆菌属区分开来的特征主要是代谢与发酵和分泌的有机酸谱、吲哚和硫化氢的产生以及胆汁敏感性有关。尽管这些指标在区分梭杆菌中无法真正有效,从基因组上层面区分和鉴定梭杆菌属是在测序时代,而且还提高了对梭杆菌内部差异的理解。

目前梭杆菌属鉴定的有30 多个物种,包括:

通过对 16s rRNA 序列的系统发育分组分析,发现F. nucleatum拟杆菌属和黄杆菌属密切相关。

比较基因组学研究表明,梭杆菌物种之间主要可以分为三个谱系。在这个模型中,F. nucleatum 进化为与牙周梭杆菌的谱系,这些物种不仅共享一个生态位,而且还具有与宿主细胞入侵相关的相似功能。

F. nucleatum本身可进一步划分为四个亚种:nucleatum、animalis、vincentii、polymorphum

虽然有人认为这些亚种在 DNA 水平上有足够的差异,可以被认为是独立的物种。

梭杆菌栖息在人类和动物的粘膜中,是两者的病原体。由于其致病性和寄生性,梭杆菌不会直接影响环境,但它可能会通过对受感染宿主动物菌群的影响来改变生态系统。

常见感染

一些梭杆菌菌株会导致多种人类疾病,包括牙周病、Lemierre 综合征和局部感染或溃疡

较早的研究表明梭杆菌在人类口咽部很常见,但目前的共识是梭杆菌应始终被视为病原体。与拟杆菌属相比,梭杆菌属具有强效的脂多糖。

在与牙周病统计学相关的所有牙周菌群中,具核梭杆菌是在其他身体部位发现的临床感染中最常见的。

“具核梭杆菌心包炎”——一名疑似感染分枝杆菌的 49 岁男子胸部发现具核梭杆菌心包炎。被认为分枝杆菌是原因,因此对他使用了抗结核药物。然而,这是F. nucleatum导致的。这一发现使人们认识到,具核梭杆菌通过口咽入口进入是导致此类疾病的原因。这是较早的发现之一,即具核梭杆菌也可能影响除口腔以外的其他体腔。

一些身体感染包括:皮肤溃疡、扁桃体周围脓肿、脓肌炎和化脓性关节炎、菌血症、肝脓肿、宫内感染、细菌性阴道病、尿路感染、心包炎和心内膜炎、肺和胸膜肺感染。巧合的是,它更常见于儿童体内

F. necrophorum 在某些类型的感染中可能具有很强的毒性。在心绞痛后脓毒症(Lemierre 综合征)中,感染始于膜感染,如扁桃体炎,然后发展为伴有转移性感染的败血症,包括肺脓肿、脓胸、肝脓肿、骨髓炎和化脓性关节炎。

与其他细菌的相互作用

梭杆菌属以多种方式其他细菌相互作用。相对于人类口腔和胃肠道中同时存在的微生物,梭杆菌属可以是互惠者、促进者、拮抗者和/或协同者

梭杆菌代谢的副产物可以促进其他细菌种类的生长。上面提到的梭杆菌粘附素库就允许与许多不同的菌属共聚集,甚至可以促进其他非侵入性细菌物种的入侵。

担当调解者——连接主要定植菌和厌氧菌——有益牙周健康

F. nucleatum在有助于牙周健康和疾病的生物膜中发挥不可或缺的有益作用。在牙菌斑生物膜中,具核梭菌作为桥梁生物在结构上起到支持作用,将主要定植菌(如链球菌属)与主要厌氧的次级定植菌(牙龈卟啉单胞菌和Aggregatibacter actinomycetemcomitans 连接起来。

许多口腔微生物,包括梭杆菌属是专性厌氧的,并且作为生物膜的一部分存在于口腔的富氧环境中。然而,溶解在唾液中的氧气可能会通过牙龈下生物膜中的通道深入渗透到牙龈下生物膜中。尽管在单一培养中,对氧气极为敏感的口腔菌斑衍生微生物(如牙龈卟啉单胞菌无法在这种微通气条件下存活,但与更耐氧的具核梭菌共培养可以促进专性厌氧菌的生长,这可能是由于梭杆菌对局部还原条件的贡献

能在酸性条件存活,增加pH值,促进其他菌生长

除了在低氧水平下生长的能力,F. nucleatum也可以在低至 5 的 pH 值下存活。梭杆菌代谢通过消耗氨基酸和释放氨自然增加其局部环境的 pH 值,从而使酸敏感细菌(如牙龈卟啉单胞菌)生长。除了促进其他细菌的生长,梭杆菌细胞可以将它们的 同居者” 固定在适当的位置。

梭杆菌属,特别是具核梭杆菌,已显示与所有测试的口腔细菌属可以发生共聚集。然而,这种聚合并不是无差别的。在每个属中,梭杆菌分离物优先与特定的某些菌株而非其他菌株共聚集。由于这种相互作用,具核梭菌是口腔生物膜发育的重要贡献者,是早期和晚期定植者之间的桥梁

接下来,我们了解一下,F. nucleatum可能与之共聚的细菌。

与肠源性细菌共聚集——协同作用

梭杆菌细菌素可以通过去除特定的口腔和/或肠道微生物来促进其他微生物的生长,从而促进互惠相互作用的选择性

通过与具核梭菌的侵入性菌株共聚集,一种具有粘附和侵入哺乳动物细胞能力的梭杆菌分离物——非侵入性细菌“乘客”可以穿梭到哺乳动物细胞中

例如,具核梭菌的侵入性菌株,促进一些源自口腔的非侵入性细菌能够侵入人类口腔细胞。有趣的是,尽管F. nucleatum原产于人类口腔已证明菌株但是能够与人类胃肠道结直肠区域的原生细菌共聚集

细菌共聚集可能对人类健康产生的影响

这种共聚集能力可能通过协同相互作用在结直肠癌(CRC)的病因中发挥作用。

尽管大量研究调查了结肠微生物群与结直肠癌进展之间的联系,结直肠癌病例相关的细菌包括F. nucleatum、产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)、致肠致病大肠杆菌(EPEC)、侵入性大肠杆菌(AIEC)、粪肠球菌、弯曲杆菌属和Leptotrichia spp 等。

已发现具核梭杆菌和以上菌可能协同加速结直肠癌进展和/或转移

健康特性

引发感染和并发症

早在 1936 年,科学家就将梭杆菌感染与颈静脉血栓性静脉炎联系起来。

最近,梭杆菌感染的发病率有所增加。虽然这种增加的原因尚不清楚,但抗生素使用减少检测技术改进有关的理论可能解释了这种变化。

临床医生能够发现梭杆菌属感染的早期迹象至关重要,这种感染会迅速出现一系列并发症,如 Lemierre 综合征(心绞痛后脓毒症)、菌血症、骨髓炎和感染性休克。

儿童发病 ↓↓↓

儿科人群中的梭杆菌感染主要影响头部和颈部区域因为细菌主要存在于口腔内急性中耳炎是最常见的感染部位,尤其是在 2 岁及以下的儿童中。

一项研究了 27 名中位年龄为 3.5 岁的儿童的梭杆菌感染的神经系统表现,发现其中 5 人出现识水平下降,7 人在开始治疗前癫痫发作

厌氧菌引起的中耳感染不到 1%但是,如果不及时治疗,可能会出现严重的并发症,例如骨膜下和硬膜外脓肿

菌血症是一种严重的并发症,常见于高达 77% 的儿童梭杆菌病例,可能是由于颅内窦靠近乳突骨所致。在 40% 的患者中也观察到骨髓炎,并且通常是多灶性的,需要长期静脉内抗生素治疗

成年发病

在免疫功能正常的患者中,男性和女性的发病率相等。最初的症状包括发烧(38°C ~ 39°C)并伴有急性中耳炎,通常进展为乳突炎。实验室评估显示炎症标志物升高:C 反应蛋白水平、白细胞计数和中性粒细胞绝对计数。

梭杆菌引起的脑膜炎罕见且被描述少于 20 次;然而,人们经常注意到它会导致严重的发病率和死亡率

Lemierre 综合征

有人提出,Lemierre 或 Lemierre 样综合征的发展通常发生在梭杆菌感染中耳之后。这是由于中耳感染延伸到静脉窦血栓形成。

Lemierre 综合征是梭杆菌感染的严重并发症

在一项对 12 名感染患者的研究中,58% 的患者发展为 Lemierre 或 Lemierre 样综合征。该综合征以颈内静脉脓毒性血栓性静脉炎或血栓形成为特征,可在肺部或其他无菌部位引起脓毒性栓塞性病变。

坏死梭杆菌F. necrophorum是导致 Lemierre 综合征的梭杆菌属物种,是造成 10% 的急性咽喉痛和 21% 的复发性咽喉痛的原因,其余由引起由A 组链球菌或病毒引起。

F. necrophorum的其他并发症包括脑膜炎,并发脑静脉血栓形成, 以及泌尿生殖道和胃肠道感染。

菌血症

具核梭杆菌引起的菌血症不常见,但死亡率高

一些危险因素包括恶性肿瘤、年龄较大、酗酒、免疫抑制和透析;通常是通过医院感染。然而,F. nucleatum菌血症的死亡率可达 10%,并且与基础疾病的严重程度相关。

有一项研究调查了有梭杆菌属感染事件病例。研究期间的菌血症(每年 0.55 例/100,000 人),具核梭杆菌是最常见的物种(61%),其次是坏死梭杆菌(25%)。

  • F. necrophorum 菌血症发生在没有潜在合并症的年轻人群中,并且与死亡率无关。
  • F. nucleatum 菌血症在老年人群中发现,并且与潜在的恶性肿瘤或接受透析有关。大约 10% 的具核梭杆菌病例死亡,但该研究未确定因果关系。

许多具核梭杆菌菌血症发生在不同的疾病患者(糖尿病、肠道、肺部、肝脏或妇科疾病),其中口咽部、胃肠道、泌尿生殖道和呼吸道,通常是F. nucleatum定植,可能成为感染源

在强化化疗后患有恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)的血液病患者中,发生了具核梭杆菌菌血症。在大多数情况下,发生在口腔粘膜炎患者中。值得注意的是,F. nucleatum菌血症的病程似乎比由F. necrophorum等梭杆菌属引起的其他菌血症更有利,后者通常会导致 Lemierre 综合征。

F. nucleatum 感染与新冠感染有关

比利时研究团队报告了2020 年 3 月和 2020 年 4 月,比利时布鲁塞尔的 2 家主要医院观察到 4例 具核梭菌感染病例,均与冠状病毒病(COVID-19)患者的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(SARS-CoV-2)感染有关。

口腔疾病或口腔癌

在口腔中,细菌、真菌、病毒和古细菌在不同的栖息地自然定殖,包括牙齿、牙龈沟、舌头、脸颊、软硬腭和扁桃体。口腔微生物群是指这些生物的高度多样化和复杂的生态系统。超过 700 种细菌是口腔特有的,而本土口腔菌群则可以防止外来细菌的定居。

口腔菌群的两面性

口腔中的一些细菌是有害的,会导致严重的疾病,而同时也有许多口腔细菌上对预防疾病是有益的。

现在已经确定,许多慢性炎症状况是由宿主-微生物群相互作用之间的不平衡引起的。口腔共生菌在口腔疾病的发展中起着至关重要的作用,包括牙周病和牙齿脱落,以及维持正常的口腔生理环境。此外,已知口腔共生菌参与了肺炎、心血管疾病、糖尿病、痴呆等系统性疾病的发病和发展

梭杆菌在口腔疾病中的作用

梭杆菌是口腔中常见的专性厌氧革兰氏阴性菌,可充当牙菌斑中早期和晚期定植细菌之间的桥梁,并在口腔和口腔外感染中发挥作用

具核梭杆菌是一种常见于人类牙菌斑中的细菌。这种细菌已被证明在牙菌斑形成和牙龈炎等其他疾病中起着核心作用。

这是因为它能够粘附广泛的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌斑微生物,例如牙龈卟啉单胞菌。牙周炎以及头部和颈部、胸部、肺部、肝脏和腹部的侵入性人类感染密切相关。由于其粘附能力,它可以与病毒相关联,病毒粘附在宿主组织细胞上作为入侵并调节宿主的免疫反应。

口腔鳞状细胞癌中的梭杆菌

最近已经表明,在口腔鳞状细胞癌(OSCC)组织中检测到梭杆菌一种口腔共生细菌。OSCC 组织表面生物膜内需氧菌和厌氧菌的比例约为 1:2,而健康对照组为 2:1,表明 OSCC 表面为厌氧菌提供了重要的储存库。梭杆菌在 OSCC 组织中的分布可能与健康口腔粘膜组织中的分布不同。

具核梭杆菌侵入上皮细胞

P. gingivalis相比,F. nucleatum 显着粘附并侵入人牙龈上皮细胞 (HGEC) 。具核梭菌的自发突变体无法侵入HGEC ,这表明它们的侵入需要细菌成分

此外,葡萄糖抑制试验表明,凝集素样相互作用参与了具核梭菌与 OSCC 细胞的附着。

具核梭杆菌在上皮细胞促进细胞迁移

具核梭杆菌的感染在人类上皮细胞中促进细胞迁移,可能通过刺激 Etk/BMX、S6 激酶 p70 和 RhoA 激酶,并通过激活丝裂原活化蛋白激酶 p38 增加 MMP-13(胶原酶 3)的产生 。

然而,梭杆菌在 OSCC 细胞中的粘附以及具核梭杆菌介导的OSCC细胞侵袭的详细机制仍不清楚。但是,普遍共识认为在OSCC 患者的口腔中富含具核梭杆菌这一事实似乎在口腔癌的肿瘤发生和/或进展中很重要

具核梭杆菌通过产生有毒代谢物成为牙周病原体

这些有毒成分具有杀死或阻止附近牙周正常细胞(成纤维细胞)增殖的能力

F. nucleatum形成的硫化物可能为细菌提供了一种避开宿主免疫系统的方法丁酸(以组织刺激性丁酸的形式)、丙酸和铵离子,由具核梭菌产生,抑制人牙龈成纤维细胞的增殖。

具核梭杆菌有穿透牙龈上皮的能力

且在与牙周炎相关的斑块中,以高水平存在。

因此,它们可能对产生牙龈炎等口腔疾病具有非常重要的作用。

素的作用对细胞来说不是致命的,但成纤维细胞增殖的抑制很严重,因为伤口快速愈合的潜力受到了损害。

通过对龈下菌斑样本进行聚类分析,发现牙菌斑中的细菌之间存在特定关联。如下图,如金字塔所示,存在各种细菌。具核梭杆菌在金字塔的中间。

梭杆菌属参与口腔癌发生和癌症进展的示意图

编辑​

Fujiwara, Natsumi et al, INT J MOL SCI, 2020

在金字塔中部的物种中,具核梭菌在牙菌斑形成后期的牙齿生物膜中占优势。

如上所述,梭杆菌感染通过各种反应影响 OSCC 的肿瘤发生和发展。然而,梭杆菌的靶分子仍然未知。需要进一步的研究来阐明梭杆菌参与 OSCC 肿瘤发生和发展的证据。

结直肠病和结直肠癌

梭杆菌属物种可能与炎症性肠病 (IBD) 有关,包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。IBD 是一个已知的危险因素,它是结直肠癌的三个最高风险因素之一。

已报道了几种梭杆菌菌株与 IBD 相关。然而,大多数 (69%) 与F. nucleatum相关。

F. nucleatum其他梭杆菌属物种可以引发宿主促炎反应,并具有促进它们与宿主上皮细胞粘附的毒力特征以及它们侵入上皮细胞的能力细胞。

因此,与正常邻近组织和健康对照中的水平相比,结直肠癌中的具核梭杆菌富集,这些微生物可能导致肿瘤发生的可能性,可能在有限的患者亚群中,最可能是通过炎症介导的机制。

具核梭杆菌在结直肠癌患者中丰度及作用

最近的一项荟萃分析表明,与邻近的健康组织和对照组的健康组织相比,结直肠肿瘤组织中检测到具核梭杆菌DNA 的几率更高。与对照组的健康组织相比,结直肠息肉组织中的具核梭杆菌DNA 也较高。

结直肠癌患者粪便样本中,具核梭杆菌高

研究表明,结直肠癌患者的粪便样本F. nucleatum 含量丰富。Meta 分析发现,与健康对照组相比,结直肠癌患者粪便样本中具核梭菌阳性的综合几率更高;与结直肠息肉患者相比,结直肠癌患者更高;但与健康对照相比,结肠直肠息肉患者的情况并非如此。

F. nucleatum已从消化道其他部位的癌症中分离出来,即胰腺 、食道和胃

肿瘤内具核梭杆菌可能起源于口腔

有趣的是,已经表明结直肠癌中的具核梭杆菌菌株与从口腔中分离的该物种的菌株相同,这表明肿瘤内具核梭杆菌能起源于口腔。如果来自口腔的具核梭菌在口腔外部位的癌症发展中起作用,那么假设这种细菌可能导致口腔本身的致癌作用是合理的。

具核梭菌感染诱导特定的肿瘤分子事件

F. nucleatum曾经被认为是胃肠道中的被动细菌。然而,现在人们认识到,具核梭菌感染可以在结直肠癌中诱导一系列特定的肿瘤分子事件,包括 CpG 岛甲基化表型、微卫星不稳定性以及BRAF和TP53的基因突变。

肿瘤内有具核梭杆菌的存在,与较差生存率相关

此外,许多这些研究已经确定,肿瘤内有具核梭杆菌的存在与较差的生存率有关 。还观察到,具核梭杆菌感染与更差的临床病理学特征相关,例如更大的肿瘤、更差的分化、淋巴结和远处转移、晚期肿瘤分期和更深的肿瘤侵袭

总之,结直肠癌微生物组的基因组分析揭示了这些癌症中梭杆菌属的显着富集,尤其是与具核梭杆菌、死亡梭菌和坏死梭杆菌具有最大相似性的种系型。这种富集通过肿瘤组织的组织学分析以及结肠肿瘤转移中梭杆菌DNA 的鉴定得到证实。

梭杆菌介导结直肠癌发生,随着肿瘤转移进肝脏

2017年发表在《Science》肠道细菌Fusobacterium介导结肠癌的发生及伴随肿瘤的转移。作者进行以下操作:

  1. 检测Fusobacterium特异的RNA序列
  2. 从肿瘤组织中分离培养Fusobacterium
  3. 2种方法检测了结肠癌原位和肝转移灶里面Fusobacterium情况

结果发现,10个患者里面,只有2个患者的原位病灶和肝转移病灶Fusobacterium含量不一样,其他8个病人是高度吻合的(Fuso-qPCR)。

由以上结果我们可以得知:Fusobacterium阳性的患者中,原发灶和肝转移灶中的细菌谱是高度相似的Fusobacterium很有可能能够随着结肠癌一起进入肝脏

接下来,作者从病人体内分离出Fusobacterium,通过给小鼠口服Fusobacterium发现可以诱导结肠癌的产生。同时再次分离小鼠结肠癌中的细菌,通过测序发现,小鼠结肠癌中的细菌谱跟之前病人结肠癌中的细菌谱也是高度一致的。

是否可通过抗生素消灭具核梭杆菌及其他细菌,能否抑制结肠癌的生长?

作者先使用了没有Fusobacterium的细胞系HT-29,通过皮下成瘤,发现甲硝唑并不能够抑制肿瘤的生长。然后使用了从结肠癌患者的肿瘤组织中分离出Fusobacterium,诱导产生结肠癌。发现甲硝唑能够显著抑制肿瘤的生长

具核梭杆菌高与复发相关

此外,上海交通大学仁济医院房静远教授团队在《Cell》上发表了相关论文,发现在肿瘤复发患者肠菌具核梭杆菌含量明显升高,并明确了该菌诱导癌细胞自噬而导致化疗耐药与肿瘤的术后复发机制,从而引起大肠癌患者五年生存率降低。

另外,2017年发表在《Gastroenterology》上复旦大学肿瘤研究所领衔完成和《Oncotarget》(由西南医科大学领衔完成)杂志上的两篇也从另外的角度阐述了具核梭杆菌促进肿瘤发生发展的分子机制

总结一下梭杆菌与结肠癌的进展:

1)研究发现Fusobacterium在结肠癌组织中大量富集;
2)研究发现Fusobacterium能够抑制免疫,减少T细胞的在肿瘤组织中的浸润;
3)研究发现Fusobacterium能够促进结肠癌的发生和发展,通过给小鼠口服Fusobacterium可以诱导结肠癌的产生;
4)研究发现Fusobacterium在结肠癌原位和肝转移灶都能检测到,意味着Fusobacterium可能能够跟随肿瘤细胞一起转移到肝;

5)研究发现使用抗生素消灭Fusobacterium后可以抑制结肠癌细胞的生长(这里使用甲硝唑做实验并不代表今后治疗中可以直接使用,毕竟这是个广谱抗生素)。

那这些研究对我们临床有什么启示呢?

近些年来的很多研究都表明,Fusobacterium与结直肠癌的发生有很大的关联性。我们知道肿瘤防治重点于防而不在于治。关于肿瘤跟细菌的相关研究,大家最熟悉的是幽门螺杆菌和胃癌的研究。

2017年8月《Nature》首度报道了幽门螺杆菌导致胃癌发生的机制。通过对幽门杆菌的清除可以将胃癌的患病风险降低65%,那么通过以后监测Fusobacterium以及清除Fusobacterium可能为以后结肠癌的预后提供新的思路。同时,为什么Fusobacterium能够介导结肠癌的发生也同样值得研究。

影响PDL-1治疗效果

越来越多的证据表明,微生物会影响癌症治疗的效果。具核梭杆菌在具有不同微卫星不稳定性 (MSI) 状态的结直肠癌中,诱导不同的免疫反应

增强PD-L1阻断剂疗效

F. nucleatum水平与结直肠癌患者对 PD-1 阻断的治疗反应改善相关。此外,F. nucleatum增强了 PD-L1 阻断剂对小鼠结直肠癌的抗肿瘤作用并延长了生存期。结合F. nucleatum补充免疫疗法,挽救了 PD-L1 阻断的治疗效果。

激活信号,诱导 PD-L1 表达

此外,具核梭杆菌通过激活 STING 信号传导诱导 PD-L1 表达,并在 PD-L1 阻断治疗期间增加干扰素-γ (IFN-γ) + CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的积累,从而增强肿瘤对PD-L1 阻断。

最后,源自患者的类器官模型表明,增加的具核梭菌水平与改善对 PD-L1 阻断的治疗反应相关。这些发现表明,F. nucleatum可能会调节结直肠癌的免疫检查点治疗。

与F. nucleatum相关的潜在致癌机制

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与其他微生物共聚集

F. nucleatum是早期和晚期定植者之间的关键“桥梁”生物,其外膜粘附素 Fap2 部分负责促进多物种生物膜的形成 。当口腔生物膜中报告牙龈卟啉单胞菌(P. gingivalis时,始终存在F. nucleatum,这表明它先于该物种,并且是其殖民化所必需的。

P. gingivalis是一种酸敏感细菌,但F. nucleatum可以通过发酵谷氨酸和天冬氨酸产生氨,从而为P. gingivalis定殖提供更中性的环境。

F. nucleatumP. gingivalis可能协同工作,通过引发慢性炎症来促进肿瘤变化,刺激了人 OSCC 细胞的体外增殖 。

白色念珠菌是一种机会性致病酵母,常见于胃肠道和口腔。最近的真菌生物组研究表明,OSCC 中包括白色念珠菌在内的几种真菌种类的丰度增加 。众所周知,口腔中的念珠菌属具有乙醇脱氢酶,负责催化酒精产生乙醛,乙醛是一种有效的致癌物质 。已经表明,具核梭菌与念珠菌共聚集,这可以促进定殖。念珠菌口腔白斑的定植与F. nucleatum水平升高有关。F. nucleatum可能通过增加口腔黏膜与念珠菌产生的乙醛的接触而间接增加口腔癌的风险。

2

激活细胞增殖

最简单的癌症是不受控制的细胞生长,而有核梭菌已被证明通过与内皮钙粘蛋白(E-钙粘蛋白)相互作用来影响癌细胞的增殖。梭杆菌 FadA 与在宿主细胞膜表面表达的 E-钙粘蛋白结合。E-cadherin 是一种通过 β-catenin 发挥作用的肿瘤抑制因子。梭杆菌 FadA 与 E-cadherin 的相互作用激活 WNT/β-catenin 信号传导,导致细胞增殖并增加致癌和炎症基因的表达。

类似地,已显示F. nucleatum通过激活 Toll 样受体 4 (TLR4) 向 MYD88 发出信号来增加小鼠异种移植物中的 CRC 增殖,从而导致核因子 NFκB 的激活和 miR21 的表达增加;这种 miRNA 降低了负责控制细胞增殖和分化的 RAS GTPase RASA1 的水平 。

由细胞周期蛋白激活的细胞周期蛋白依赖性激酶促进细胞周期进程F. nucleatum感染与细胞周期蛋白 D1 的激活有关,这促进了肠道肿瘤的发生 。在 OSCC 中,F. nucleatumP. gingivalis均被证明能够通过上调 cyclin D1 和 c-Myc显着刺激 OSCC 细胞增殖。

TLR4 的细菌激活导致白细胞介素 6 (IL-6) 的表达增加,白细胞介素 6 (IL-6) 反过来又激活了 STAT3,这是一种负责调节细胞周期蛋白 D1  c-Myc 的关键信号分子 。而且,F. nucleatum通过降低 p27(一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂)的表达和加速细胞周期来引起 DNA 损伤并促进口腔癌细胞的细胞增殖 。此外,具核梭菌下调 DNA 修复蛋白 Ku70 和 p53,从而削弱细胞修复能力。

最近的一项研究发现,HNSCC 中具核梭菌的富集与宿主基因启动子甲基化有关,包括肿瘤抑制基因LXN和SMARCA2的高甲基化。SMARCA2是一种参与与 DNA 修复和复制相关的 ATP 依赖性染色质重塑的基因。这表明F. nucleatum感染可能通过表观遗传沉默导致细胞增殖

3

炎症的诱导

F. nucleatum的促炎潜力已得到充分证明,因为它可以促进活性氧 (ROS) 的产生和细胞因子的产生 。慢性炎症在致癌过程中起着关键作用,并且可以解释牙周炎与 OSCC 高风险之间的密切关联。已发现具核梭菌 CRC 和 OSCC 中的高细胞因子水平相关,从而产生支持肿瘤进展的炎症微环境 。LPS,存在于细胞外膜中F. nucleatum激活 TLR4 介导的 NF-κB 信号通路以产生促炎细胞因子,如 IL-6、IL-8 和肿瘤坏死因子 α 。

4

抗肿瘤免疫反应

F. nucleatum在 ApcMin/+ 小鼠模型中已显示将骨髓来源的抑制细胞募集到肿瘤微环境中。髓源性抑制细胞可抑制 T 细胞增殖并诱导 T 细胞凋亡 。

这与最近发现的F. nucleatum的数量与结肠直肠癌和乳腺癌组织中 CD3 和 CD4 T 细胞的密度之间的负相关的发现一致。

还观察到 OSCC 中具核梭菌负荷与 B 淋巴细胞、CD4 T 辅助淋巴细胞、M2 巨噬细胞和成纤维细胞的标志物之间存在显着负相关。

F. nucleatum抑制蛋白还可以通过将细胞阻滞在细胞周期的 G1 期来抑制人类 T 细胞活化 。梭杆菌 Fap2 粘附素结合并激活具有 Ig 和 ITIM 结构域 (TIGIT) 的 T 细胞免疫受体,TIGIT 是 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞中的一种免疫调节信号受体。这种 Fap2-TIGIT 相互作用可保护具核梭菌和附近的肿瘤细胞免于被免疫细胞杀死。局部免疫抑制也可能发生,因为有核梭菌的Fap2和 RadD 外膜蛋白会诱导淋巴细胞中的细胞死亡

F. nucleatum还通过促进有核梭菌相关 CRC中巨噬细胞的 M2 极化发挥免疫抑制作用,可能通过 TLR4/IL-6/p-STAT3/c-MYC 信号通路。

5

细胞迁移和侵袭

基质金属蛋白酶 (MMP) 是一个锌依赖性内肽酶家族,它们共同能够降解细胞外基质 (ECM) 的所有成分。MMP 在 ECM 过度降解的病理状况中发挥作用,包括肿瘤侵袭和转移P. gingivalisF. nucleatum都可以通过不同的机制产生 MMP,从而促进癌细胞的侵袭和转移

在 OSCC 中,已观察到暴露于牙龈卟啉单胞菌和具核梭菌导致 MMP-1 和 MMP-9 的诱导。同样,与F. nucleatum一起孵育的 AT3 小鼠乳腺癌细胞也表现出 MMP-9 的过表达。

上皮-间质转化 (EMT) 定义为上皮细胞采用间充质表型的过程,是在癌症发展和进展中观察到的现象

一般来说,进入 EMT 的细胞表现出上皮标志物(如 E-钙粘蛋白)的下调和间充质标志物的上调,包括神经钙粘蛋白(N-钙粘蛋白)和波形蛋白 。这种细胞分化行为的转变是由一组转录因子控制的,包括锌指 E-box 结合同源框 1 和 2 蛋白 (ZEB1/2)、SNAIL 和 TWIST。

CRC 中高水平的具核梭杆菌与 E-cadherin 表达呈负相关,但与 N-cadherin 表达呈正相关。同样,OSCC 细胞系暴露于F. nucleatum与 E-cadherin 转录的显着降低以及 N-cadherin、vimentin 和 Snail 的上调有关。

F. nucleatum可以上调ZEB1 在口腔癌细胞中诱导这种间充质状态,一种先前已在H. pylori感染的胃上皮细胞中发现的机制。

其他健康关联特性

痛风

痛风患者中普氏杆菌(Prevotella)、梭杆菌(Fusobacterium)和拟杆菌(Bacteroides)的相对丰度增加,而肠杆菌科(Enterobacteriaceae)和产丁酸盐菌的相对丰度减少

胃肠道肿瘤

梭杆菌属(Fusobacterium)在胃肠道肿瘤的发生和发展中起重要作用。与正常组织样本,尤其是正常血源性样本相比,原发肿瘤中梭杆菌较多。泛癌分析还显示,在原发肿瘤组织和邻近正常组织样本中,将所有胃肠道癌(n = 8)与非胃肠道癌(n = 24)进行比较时,梭杆菌丰富度都是较高的。

胰腺导管腺癌

与其他肿瘤相比,胰腺导管腺癌中的肿瘤相关细菌 Gammaproteobacteria较多,尤其是肠杆菌Enterobacterales,与胃癌和结肠癌不同的是,它们的梭杆菌fusobacteria 较少。

口腔和唾液微生物群组成的改变与PDAC(胰腺癌主要是指胰腺导管腺癌,简称PDAC)的风险相关。最近的研究表明,口腔中参与PDAC肿瘤发生的主要致病菌有:

  • 牙龈卟啉单胞菌 (Porphyromonas gingivalis)
  • 梭杆菌 (Fusobacterium)
  • 缓症链球菌 (Streptococcus mitis)
  • 长奈瑟氏球菌 (Neisseria elongata)

在健康对照组和胰头癌患者中分别观察到嗜血杆菌、卟啉单胞菌、纤毛杆菌、梭杆菌的丰度有显著差异

PDAC肿瘤内梭杆菌的定殖与PDAC患者的预后更差相关。这项研究的结果表明,梭杆菌属可以作为PDAC的预后生物标志物

梭杆菌的治疗和管理

抗生素和抗菌药物

梭杆菌的严重程度和传播范围,决定了所需治疗程度

一般所有梭杆菌感染都必须用抗生素治疗,并且通常对 β-内酰胺类药物敏感,例如青霉素或头孢菌素或其衍生物。

一些梭杆菌菌株被发现含有 β-内酰胺酶,因此建议使用特定的厌氧抗生素,例如甲硝唑或克林霉素

适当的抗生素治疗与手术清创相结合可预防并发症

抗生素治疗通常通过肠胃外给药 1 至 2 周,然后进行大约 10 天的口服治疗。有些孩子需要切除坏死组织或手术引流。

在一项对 7 名小于 2.2 岁的梭杆菌感染患者的监测研究中,除了乳突切除术外,所有患者都需要一根通气管。

在以色列对 22 名感染梭杆菌的儿童进行的一项为期 14 年的研究中,5 名出现 Lemierre 综合征的患者中有 3 名接受了低分子量肝素治疗以缓解脑窦静脉血栓形成的症状,但是该治疗仍存在争议

一项 40 年文献回顾确定了, 12 例 2 岁以下儿童的梭杆菌感染病例;所有儿童都出现了乳突炎,并接受了乳突切除术和抗生素治疗,无论严重程度如何,都取得了成功。

早期发现和适当治疗,可以有效阻止和逆转感染的进展

梭杆菌感染在 2 岁及以下的儿童中,临床表现为急性中耳炎,但如果不及时治疗,则会发展为乳突炎和更严重的菌血症、骨髓炎症状,并可能出现 Lemierre 综合征和感染性休克。

使用适当的抗菌检测技术以及适当的成像程序应允许及时使用抗生素和手术参与,以防止感染的进一步传播。

虽然对梭杆菌感染的研究和分析有限,但对感染症状和严重程度的重要认识可以帮助临床医生发现感染的早期发作并将患者引导至适当的专科医生处。

梭杆菌的钙疗法管理

口腔牙周病感染中,高达 90% 的菌群由专性厌氧菌组成,钙化合物已被证明是牙科中有价值的材料。钙与酯的配方在牙齿结构的愈合过程中表现出显着的特性。根据国外“Calcium Therapy Institute”研究所的介绍,他们长达16 年的时间里,发现使用钙化合物来开发治疗牙髓和牙周(牙龈和骨)感染的牙周治疗钙法 (CMPT)具有重要意义。

口腔厌氧菌分散的一个原因是梭杆菌在上颌骨中获得了稳定的立足点,以增殖并将其大量的毒素释放到多孔的上颌骨、上颚和下牙列中。这个过程与人体正常的进食、呼吸、说话和吸吮机制相联系,是梭杆菌对人体细胞异常失衡的完美寄生关系。

北美该研究人员最近报告了的一项突破,发现厌氧细菌被局部刺激或炎症所吸引,会开启“饥饿触发”信号,向侵袭性细菌发出信号,释放一种酶以减少抗生素的影响。

这种自我饥饿细菌的“饥饿信号”会产生一种冬眠状态,或者说是防御状态,直到不再使用抗菌药物。他们进入休眠状态,只是为了在更有利的条件下重新发动进攻。

该研究所实验人员发现舌下颌下腺唾液肽的生物学特性,以及用于根管和牙周治疗的钙材料有助于深入了解答案。

它们是具有解热、抗炎、定时释放特性的非类固醇。几项临床研究表明,长期摄入唾液腺分泌物和对组织有益的钙材料具有积极的全身作用。

——降低有害菌的复制率

在 1980 年代中期,一些的血清研究表明,某些钙质材料不会杀死细菌,而是“降低”它们的复制率,而流行的抗菌剂在几毫秒内杀死一切,包括健康的细胞和细菌。在那项研究中,根据对口腔组织钙治疗的多年临床观察,消除细菌需要十个小时。关键因素是时间。

鉴于饥饿细菌的发现,钙材料会发出警报,但不会造成伤害。

——饿死那些“自我饥饿的细菌”

几十年来,钙疗法已被证明对口腔或皮肤的任何正常健康细胞无害,同时它们还能维持环境“围攻”。不是直接杀死它们,而是逐渐将饥饿细菌饿死。

然后,由于几乎没有复制能力,它们开始消亡,而健康细胞迅速蓬勃发展并主导该领域,尤其是在定时释放钙离子的情况下。

如果厌氧梭杆菌最常存在于口腔、牙菌斑中,并且与牙周病和炎症性牙龈炎有关,那么梭杆菌的下一个最有利的栖息地是结肠,可以刺激溃疡性结肠炎、癌症和克罗恩病。

口腔和结肠这两个区域很容易受到异常水平的梭杆菌的影响,这会长时间造成炎症环境并增强细胞的扩散或分布,甚至会扩散到以厌氧微生物而臭名昭著的身体远处器官。众所周知,生物膜菌落容易引起囊性和脓肿感染

梭杆菌的管理,中和它们的毒素仍然在控制厌氧微生物环境的范围内。同样,健康的一个主要考虑因素是限制侵入性病原体的局部和全身传播

从用钙材料管理口腔环境可以明显看出,下颌前切牙上的斑块沉积快速愈合和减少。对口腔黏膜和牙周组织进行长期钙治疗的患者会显著减少牙菌斑和牙石。

考虑到梭杆菌的两个最主要的聚集地,口腔和结肠,那么未来继续研究钙材料应该是价值的。这种病原体比预期的更容易控制,至少在口腔和下消化道的炎症和感染的早期阶段是如此。

声明:关于药物、诊断和治疗方法的部分中提供的信息仅供医疗专业人员交流使用,并非使用说明。

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Mark J. Manhart DDS, Thomas B. Steg DDS,2011, Calcium Method of Fusobacteria Management. Alciumtherapy.com

调节肠道菌群,利用好15种天然抗生素

谷禾健康

抗生素自问世以来挽救了无数生命

曾被誉为治病的“神药”,风靡全球。

然而,由于抗生素药物的滥用

它开始变得越来越无效

更可怕的是

一些药物抗生素还伴有有害的副作用,如呕吐、腹泻、过敏反应、皮疹,

甚至还会导致人的微生物群失调,并伴有免疫系统减弱及慢性炎症发展…

现如今,在“不要滥用抗生素”的呼吁下

很多人都知道吃抗生素对身体不好

明知不好却依然摆脱不了啊…

有没有别的方式可以帮助预防改善?

天然抗生素或许可以帮到你

其实在日常生活中常见的食物,一些植物或者提取物也能达到同样的效果,它们的杀菌特性展现其作为天然抗生素治疗的潜力,本期我们为大家介绍15种天然抗生素

01 大 蒜

大蒜在历史上一直被广泛用于治疗和预防疾病。最近的研究评估了大蒜的潜在益处,包括其抗菌、抗真菌和抗病毒活性。

 作用机理 

大蒜素是大蒜中的主要活性化合物,负责其大部分抗菌活性。它对多种细菌菌株有效,包括多药耐药菌株。

大蒜素通过阻断对能源生产至关重要的酶(乙醇脱氢酶、乙酰辅酶 A 合成酶和乙酸激酶)维持细胞结构来杀死细菌。

此外,大蒜素可以通过阻断生物膜的形成来阻止细菌和真菌的生长,人体内大多数持续性感染源于生物膜,能阻断生物膜的形成意义重大。

有关生物膜感染,详见:

 抗 细 菌 性 

在接受14天治疗的60名患者中,大蒜素单独或与标准抗生素联合帮助34名患者根除幽门螺杆菌感染。然而,在对17人进行的2次试验中,大蒜对这种感染无效。

此外,在对75名健康人群进行的临床试验中,一种大蒜提取物漱口水降低了口腔变异链球菌的水平。

* 变异链球菌具有分泌酸性物质腐蚀牙釉质的特点,为人类主要致龋齿菌之一。

大蒜提取物可能有助于治疗牙龈肿胀预防蛀牙,因为它们可以杀死试管中的口腔致病菌,

例如:龈卟啉单胞菌 Porphyromonas gingivalis、

中间普氏菌 Prevotella intermedia、

Aggregatibacter actinomycetemcomitans

它还提高了其他抗生素在试管中对铜绿假单胞菌的有效性。然而,在34人的临床试验中,它未能阻止铜绿假单胞菌在肺组织瘢痕中形成生物膜

大蒜提取物除了杀死金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌,还能通过减少细菌毒素(如α-毒素和链球菌溶血素O)的产生来保护身体免受伤害。

 抗 真 菌 性 

大蒜素可以抑制试管中孢子的萌发和真菌的生长(白色念珠菌、隐球菌、曲霉和酿酒酵母)。

念珠菌可感染口腔粘膜,引起炎症性疾病,称为假牙炎或口腔念珠菌病。在对96名患有这种疾病的人进行的2项临床试验中,大蒜提取物(作为漱口水或牙膏使用)显示出与抗真菌药物制霉菌素和克霉唑相似的效果

在110名妇女的临床试验中,大蒜提取物片(Garcin)改善阴道念珠菌病的症状与氟康唑一样有效。然而,另一种配方(大蒜素)在63名感染但无症状妇女的试验中无效。

在两项对81人进行的临床试验中,大蒜中的另一种成分,大蒜烯Ajoene(0.4-1%乳膏)杀死了导致足癣的真菌。

 抗 病 毒 性 

大蒜提取物对流感病毒和疱疹病毒(单纯型1、2和3)也有效。

在对146名健康成年人和172名儿童进行的2项临床试验中,用一种含有大蒜素的大蒜补充剂(每天1粒胶囊,持续12周)可以预防普通感冒,并缩短症状持续时间

 副 作 用 

大蒜可能会引起恶心、胃灼烧和口臭。

★  小   结  

大蒜对蛀牙/牙龈疾病、口腔念珠菌病、脚气和普通感冒有效。

02 茶树油

茶树油是从茶树植物(互叶白千层)中提取的,是一种用于皮肤的广谱抗生素。它是许多用于治疗皮肤感染的制剂中的活性成分。

 作用机理 

茶树油中的一些化合物,称为单萜(萜品烯-4-醇,芳樟醇,α-蒎烯和α-萜品醇)负责抗菌。

单萜阻断能量产生(细胞呼吸),破坏细菌和真菌细胞的外层(膜)。

 抗 细 菌 性 

茶树油对导致皮肤感染、痤疮、肺炎、食物中毒等细菌有效。

部分菌株包括葡萄球菌(金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌),疮疱丙酸杆菌,绿脓杆菌,金黄色葡萄球菌,沙门氏菌,和大肠埃希氏菌。

在一项对 236 名住院患者进行的临床试验中,含有茶树油(分别为 10% 和 5% 茶树油)的乳霜和沐浴露使用 5 天,有助于清除耐抗生素金黄色葡萄球菌皮肤感染。

在30名受试者的唾液中,0.2%茶树油溶液减少了变异链球菌和其他微生物。

 抗 真 菌 性 

茶树油对以下真菌有效:白色念珠菌、曲霉菌、小孢子菌、表皮癣菌等。这些真菌会导致皮肤病(例如脚气和癣)以及其他问题。

在一项对 117 名患者的研究中(25% 和 50% 茶树油),每天两次使用茶树油治疗脚趾甲感染(甲真菌病)6 个月。

在一项137名患者的研究中(100%茶树油),每天使用两次,连续4周,也有治疗足癣的作用。

在大鼠研究中,外用茶树油治愈了阴道念珠菌感染。

 抗 病 毒 性 

茶树油抑制疱疹病毒的生长(单面型1和2)

 副 作 用 

注意,食用茶树油是有毒的。

另外,在皮肤上使用时,茶树油也有可能会导致干燥、灼热、瘙痒、炎症和过敏反应。

小   结  

茶树油有助于治疗细菌和真菌性皮肤感染(包括痤疮、肺炎、脚趾甲感染、脚气等),预防蛀牙或牙龈疾病。

接下来介绍的也是天然抗生素,相对来说,证据不够充分,可以作为参考。

03 牛至油

牛至油(从牛至中提取)一直被用作食品添加剂。它以其抗菌、抗真菌和抗氧化特性而闻名。

 作用机理 

牛至油的抗生素和抗真菌活性来自两种化合物,香芹酚百里酚。百里酚和香芹酚破坏细胞外细菌(膜),杀死细胞。

 抗 细 菌 性 

在一项对40名外科手术伤口康复患者的临床试验中,牛至油软膏减少了金黄色葡萄球菌对伤口的污染,从而有助于愈合过程。

百里酚和香芹酚可以阻止导致蛀牙的细菌(变异链球菌Streptococcus mutans)的生长,在大鼠试验中,可以保护大鼠免受牙龈疾病的侵袭。

在试管中,牛至抑制并杀死以下细菌:导致食物中毒、尿路感染、腹泻、肺炎、葡萄球菌感染等的细菌。

这些细菌包括:大肠杆菌Escherichia coli、沙门氏菌Salmonella、肺炎克雷伯菌 Klebsiella pneumoniae、枯草芽孢杆菌Bacillus subtilis、金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus、铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa、荧光假单胞菌Pseudomonas fluorescens、液化沙雷菌Serratia liquefaciens、变异链球菌 Streptococcus mutans、粪肠球菌Enterococcus faecalis、梭菌Clostridium、鸟分枝杆菌Mycobacterium avium和腐败希瓦氏菌 Shewanella putrefaciens。

在试管中,墨西哥牛至油与百里香和芥子油一起对三种细菌单核增生李斯特菌,金黄色葡萄球菌和肠炎沙门氏菌有效

牛至油与丁香和肉桂油一起抑制鲍氏不动杆菌Acinetobacter baumannii、鲍氏不动杆菌 RCH、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌生长

 抗 真 菌 性 

百里酚和香芹酚可有效阻止试管中三种不同的引起感染的真菌(酵母、曲霉和皮肤癣菌)的生长。

 抗 病 毒 性 

在基于细胞的研究中,香芹酚和百里酚对以下病毒具有抗病毒活性:

疱疹病毒(单纯型1)、人呼吸道合胞病毒、人轮状病毒、小鼠诺如病毒

 抗 寄 生 虫  

在一项小型试验中,14人感染了三种导致消化问题的寄生虫(人芽囊原虫blastocystis hominis、哈氏阿米巴原虫Entamoeba hartmanni和微小内蜒阿米巴Endolimax nana),在大多数情况下,补充牛至油可使寄生虫完全消失,并改善症状。

 副 作 用 

虽然很少见,但牛至油会引起过敏反应,尤其是对唇形科(如百里香)过敏的人。

药物间相互作用

牛至可以阻断肝酶(细胞色素p450)清除血液中的有毒物质。这可能会增加某些药物的效果。

小   结  

只有几个小型临床试验表明牛至可能有助于治疗细菌和寄生虫感染。需要对更大人群进行更多的临床试验,以确定其对抗传染病的潜力。

04 紫锥菊

紫锥菊一直被用作草药。紫锥菊提取物以其潜在的抗菌和免疫保护特性而闻名。

 作用机理 

虽然紫锥菊的确切成分因物种而异,但主要成分是碳水化合物、咖啡酸蛋白质(糖蛋白)。

紫锥菊通过阻断细胞因子等炎症标志物的释放来减轻细菌感染的症状。其抑菌作用机制尚未明确。

 抗 细 菌 性 

紫锥菊可有效减少多种细菌菌株的生长,例如化脓性链球菌、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、艰难梭菌和痤疮丙酸杆菌。

 抗 真 菌 性 

紫锥菊阻止多种真菌菌株的生长,并保护小鼠细胞免受致命感染(白色念珠菌和单核细胞增生李斯特菌)。它还对酿酒酵母有效。

 抗 病 毒 性 

在对 282 人进行的临床试验中,在出现感冒症状时服用紫锥菊补充剂 (Echinilin),可减轻症状的严重程度。

然而,在一项对 100 多人的临床试验和一项对 700 多人的试验中,含有紫锥菊提取物的药片无法预防。一项荟萃分析得出结论,紫锥菊产品对治疗普通感冒无效,但可能有助于预防

在对 95 名有早期感冒或流感症状的人进行的临床试验中,紫锥菊有助于缓解症状

在154人的临床试验中,一种结合了紫锥菊和鼠尾草的喷雾剂与一种含有氯己定和利多卡因的喷雾剂对治疗喉咙痛同样有效。

然而,在一项针对400多名儿童的试验中,紫锥菊未能治疗上呼吸道感染;在两项针对近400名成人的试验中,紫锥菊未能预防上呼吸道感染。

基于细胞的研究表明紫锥菊对这些病毒有抗病毒活性:

鼻病毒、疱疹病毒(单纯型1和2)、甲型和乙型流感、呼吸道合胞体病毒

 副 作 用 

食用紫锥菊的副作用包括皮疹和恶心、胃痛等轻微胃部问题,但很罕见

过敏反应可能发生,特别是对菊科其他植物(如甘菊)过敏的人。

★  小   结  

尽管在患有普通感冒和其他上呼吸道感染的人群中进行了广泛调查,但结果有效和无效都存在,因此紫锥菊的有效性尚无定论。需要更多的临床试验来阐明其治疗潜力。

05
麦卢卡 蜂蜜

麦卢卡蜂蜜是由以麦卢卡树(Leptospermum scoparium)的花为食的蜜蜂生产的,被认为是最具药用价值的蜂蜜,但需要更多数据。

 作用机理 

麦卢卡蜂蜜的主要活性抗生素成分是一种叫丙酮醛的化合物。

蜂蜜的另一种成分是蜂胶,它含有黄酮类化合物(如高良姜精和匹诺塞林pinocembrin)、酚酸和酯类物质,可能有助于增强免疫系统

麦卢卡蜂蜜还富含葡萄糖氧化酶,这种酶可以将葡萄糖转化为具有抗菌特性的过氧化氢。

另一种化合物葡萄糖内酯可以降低蜂蜜的pH值,并具有天然的抗菌特性。水无法在蜂蜜中流动,使得细菌难以在蜂蜜中生存。

 抗 细 菌 性 

麦卢卡蜂蜜是一种广谱抗菌剂,可以杀死以下细菌:大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、几种肠球菌、铜绿假单胞菌、化脓性链球菌Streptococcus pyogenes、奇异变形杆菌Proteus mirabilis、鼠伤寒沙门氏菌Salmonella typhimurium等。

在 150 名有消化问题的患者中,每周食用蜂蜜降低感染幽门螺杆菌的风险有关。

在42名慢性鼻窦炎患者的临床试验中,术前用麦卢卡蜂蜜冲洗改善了结果,包括细菌计数。

在一项针对 30 名健康志愿者的试点试验中,咀嚼麦卢卡蜂蜜口香糖可减少牙菌斑积聚和牙龈出血

将麦卢卡蜂蜜外用于感染了耐抗生素金黄色葡萄球菌的腿部溃疡,促进了使用免疫抑制剂药物患者的伤口愈合

 抗 病 毒 性 

麦卢卡蜂蜜可抑制水痘-带状疱疹病毒在人类皮肤细胞中的生长。

它还能抑制甲型流感病毒在狗肾细胞中的生长。

 副 作 用 

麦卢卡蜂蜜在 20 名健康成人中服用 4 周后没有产生副作用。虽然没有观察到过敏反应,但建议对蜜蜂过敏的个体应谨慎。

★ 小   结  ★

很少有小型临床试验支持在细菌感染患者中使用麦卢卡蜂蜜,虽然结果很有希望。需要更大规模、更稳健的临床试验来验证这些初步结果。

06 肉 桂

肉桂(Cinnamomum zeylanicum和Cinnamomum cassia) 是一种广泛使用的草药,以其抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌和抗真菌特性而闻名。

 作用机理 

肉桂醛和丁香酚这两种化合物负责肉桂的抗菌和抗病毒特性。

 抗 细 菌 性 

在试管中,丁香酚和肉桂醛阻止了幽门螺杆菌的生长。然而,4周治疗肉桂(80毫克/天)对15例幽门螺杆菌没有改善。

肉桂提取物还阻止痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌的生长,这两种细菌会导致痤疮。

肉桂油和丁香油可阻止大肠杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌Yersinia enterocolitica、铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa、猪霍乱沙门氏菌Salmonella choleraesuis、金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus、单核细胞增生李斯特菌Listeria monocytogenes、蜡样芽孢杆菌Bacillus cereus和粪肠球菌Enterococcus faecalis 在试管中的生长。

 抗 真 菌 性 

肉桂提取物对抗真菌的许多菌株,如珠菌,曲霉Aspergillus,青霉菌等都有效。

在一项为期 7 天的试点研究中,每天服用 8 片肉桂含片可改善5 名 HIV 患者中 3 名的口腔念珠菌感染症状。

在一项针对60名肠道念珠菌感染患者的临床试验中,肉桂和藿香油胶囊解决了72%的感染,改善了28%.

肉桂油、迷迭香油和百里香油的组合减少了Penicillium expansumBotrytis cinerea真菌的生长。

 抗 病 毒 性 

肉桂醛可阻止流感病毒(流感 (A/PR/8))的生长并提高大鼠的存活率

在一项细胞研究中,源自肉桂的 IND02(一种原花青素 A 型分子)可阻止丙型肝炎病毒细胞进入,因此可能是治疗丙型肝炎和肝病的有效疗法。

在另一项细胞研究中,肉桂提取物阻止了另一种类型的流感病毒 (H7N3) 进入细胞。

 副 作 用 

肉桂提取物可能引起恶心,胃疼痛,和便秘。

★ 小   结  ★

肉桂只在临床试验中对念珠菌病进行了测试,其中一个非常小。需要在更大的人群中进行更多的临床试验,才能确定肉桂是否对治疗念珠菌感染有任何作用。

07 姜 黄

姜黄( Curcuma longa )常用于印度美食,它不仅以其风味而闻名,而且还以其众多的健康益处而闻名。

 作用机理 

姜黄素是姜黄中活性最强的化合物。在试管中,它阻断了引起尿路感染的细菌生物膜,如大肠杆菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌Proteus mirabilis和粘质沙雷氏菌Proteus mirabilis

姜黄素还会干扰细菌细胞间通讯(群体感应)并阻止重要化合物(pyocyanin和酰基高丝氨酸内酯)的产生。

姜黄素还会破坏真菌中参与存活的蛋白质(ATP 酶活性、麦角甾醇和蛋白酶)的活性。

姜黄素抑制丙型肝炎病毒的复制(通过PI3K /Ak 途径)。

 抗 细 菌 性 

经过 7 周的治疗,姜黄素摄入量(30 毫克,2 次/天)仅治愈了 25 名幽门螺杆菌患者中的 3 名。但 2 个月后,其余患者的症状有所改善(临床试验)。

在大鼠和小鼠中,姜黄素的摄入减少了由幽门螺杆菌引起的胃部炎症

姜黄素可预防小鼠创伤弧菌引起的血液中毒。

当与抗生素联合使用时,姜黄素可减轻小鼠肺炎(肺炎克雷伯菌感染)。

 抗 真 菌 性 

姜黄素通过破坏存活蛋白来杀死念珠菌。

 抗 病 毒 性 

姜黄素抑制HIV病毒,丙型肝炎病毒,流感病毒A和流感肺炎。

★ 小   结  

一项小型临床试验的适度结果显然不足以支持使用姜黄治疗幽门螺杆菌感染。需要进一步的临床研究。

接下来介绍的也是天然抗生素,但没有临床证据支持其对抗感染,是对现有动物和细胞研究的总结,对进一步的研究工作具有指导意义。

08 辣 椒

辣椒的多种变型椒(Capsicum annuum),如红椒,辣椒粉,墨西哥辣椒等,具有抗菌性能的影响。

 作用机理 

辣椒素是辣椒中的主要活性化合物,使辣椒具有辣味,可通过降低胃部 pH 值来防止细菌感染。

此外,咖啡酸、槲皮素和山奈酚使细菌细胞的外层(膜)变硬,从而杀死它们。

辣椒中的一种化合物 ( CAY-1 ) 通过破坏细胞外层(增加细胞膜渗透性)来杀死真菌。

 抗 细 菌 性 

辣椒素限制了金黄色葡萄球菌α-毒素的产生并预防了小鼠的肺炎。

辣椒素可阻止细菌(霍乱弧菌)毒素的产生,并防止细菌(化脓性链球菌和金黄色葡萄球菌)在试管中侵入细胞。

 抗 真 菌 性 

CAY-1在试管中对许多真菌有效,如白色念珠菌、曲霉、小孢子菌等。其中一些真菌会引起皮肤病,例如脚气和癣。

 副 作 用 

适量的辣椒素被认为是安全的,但可能会引起胃部刺激。

药物相互作用

使用辣椒素可能会增加服用治疗高血压药物(ACE抑制剂)的患者出现咳嗽的风险。

★ 小   结  ★

辣椒限制限制了金黄色葡萄球菌α-毒素,霍乱弧菌毒素的产生,对引起脚气和癣的许多真菌有效,需要更多的临床研究。

09 姜

生姜是一种源自植物生姜根的香料。它常用于烹饪许多亚洲、阿育吠陀和中东美食。它以其许多治疗特性而闻名。

 作用机理 

生姜含有姜辣素、姜酚、姜油酮、萜类化合物、黄酮类化合物和其他具有抗菌和抗生物膜特性的化合物。姜酚和姜二醇是主要的抗真菌成分。

 抗 细 菌 性 

生姜在试管中对许多细菌菌株有效,其中一些是葡萄球菌、芽孢杆菌、沙门氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、幽门螺杆菌等。

生姜提取物减少了胃中压力引起的损伤并抑制了胃酸的产生,从而限制了小鼠体内幽门螺杆菌的生长。

在一项细胞研究中,姜化合物杀死了这三种导致牙龈疾病的菌,分别是:牙龈卟啉单胞菌、牙髓卟啉单胞菌中间普氏菌

 抗 真 菌 性 

生姜对试管中的几种真菌菌株有效,包括导致皮肤病(如足癣)和食物腐败的真菌菌株:镰刀菌、曲霉属、白色念珠菌、酿酒酵母、石膏小孢子菌等。

 抗 病 毒 性 

新鲜生姜可防止人类呼吸道合胞病毒 (HRSV) 附着在人体细胞上,并阻止气道中斑块的形成。

此外,姜提取物抑制疱疹病毒(单纯型1和2)。

 副 作 用 

姜看起来几乎没有副作用。

药物相互作用

生姜中的一种活性成分(姜酚)会阻断一种分解药物的酶(细胞色素 p450)的活性,这可能会增加药物的作用。

  小   结  

姜对导致肠胃疾病,口腔疾病的细菌菌株有效,对导致皮肤病(如足癣)和食物腐败的真菌菌株有效,防止人类呼吸道合胞病毒附着,抑制孢疹病毒。也需要更多临床研究。

10 丁 香

丁香(Eugenia caryophyllata)以其抗氧化、抗菌、抗真菌和抗病毒特性而闻名。

 作用机理 

丁香会破坏细菌细胞的细胞和外层(膜)限制其生长以及 DNA 和关键蛋白质的产生。

 抗 细 菌 性 

丁香酚是丁香中最重要和最有效的成分,对试管中的空肠弯曲杆菌、大肠杆菌、单核细胞增生李斯特菌和肠沙门氏菌有效。

丁香阻止了许多细菌菌株的生长,包括金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。它还可以杀死牙龈疾病患者唾液样本中的细菌。

此外,丁香油和肉桂油可抑制大肠杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、铜绿假单胞菌、猪霍乱沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、单核细胞增生李斯特菌、蜡样芽孢杆菌和粪肠球菌的生长。

丁香、牛至和肉桂油的组合抑制鲍氏不动杆菌、鲍曼不动杆菌 RCH、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的生长。

 抗 真 菌 性 

口服丁香提取物可防止口腔白色念珠菌的生长并减轻大鼠的感染症状。

丁香的主要成分丁香酚可对抗多种念珠菌属,可用于治疗口腔念珠菌感染(口腔念珠菌病)以及假牙使用引起的炎症和酸痛(假牙口炎)。

 抗 病 毒 性 

研究表明,丁香油可能有效对抗:

单纯疱疹病毒、丙型肝炎。

  小   结  

丁香对口腔疾病患者的许多菌株有效,需要更多的临床研究。

11 百里香

百里香(Thymus vulgaris)是地中海美食中使用的一种香料,也因其药用特性而闻名。

 作用机理 

百里香提取物和精油可阻断细菌的群体感应,如大肠杆菌和铜绿假单胞菌

 抗 细 菌 性 

百里香提取物和精油的抑制细菌的许多菌株,包括大肠杆菌,沙门氏菌属,假单胞菌属(荧光假单胞菌和铜绿假单胞菌),粪肠球菌等。

 抗 真 菌 性 

百里香油与迷迭香和肉桂油一起减少了Penicillium expansumBotrytis cinerea真菌的生长。

百里香、墨西哥牛至和芥子油可抑制单核细胞增生李斯特菌、金黄色葡萄球菌肠炎沙门氏菌的生长。

 抗 病 毒 性 

百里香抑制以下病毒:

疱疹病毒(单纯型 1, 2) 

12 迷迭香

迷迭香( Rosmarinus officinalis L. )是一种广泛使用的草药,以其抗氧化、抗炎、抗菌、抗真菌和抗病毒特性而闻名。

 作用机理 

迷迭香包含化合物(酚衍生物和二萜烯)等1,8-桉树脑,α蒎烯,莰烯,α萜品醇,和冰片,即具有抗氧化,抗微生物剂,抗癌作用。

迷迭香提取物和精油阻断细菌的群体感应,如大肠杆菌和铜绿假单胞菌。

 抗 细 菌 性 

迷迭香提取物有效地降低许多细菌菌株等的生长,如沙门氏菌,金黄色葡萄球菌,肺炎克雷伯氏菌,大肠杆菌,铜绿假单胞菌等。

 抗 真 菌 性 

迷迭香油与肉桂油和百里香油一起阻止了Penicillium expansumBotrytis cinerea真菌的生长。

 抗 病 毒 性 

迷迭香提取物鼠尾草酚(一种酚类二萜)具有抗 HIV 的抗病毒特性。

13 柠檬草

柠檬草(Cymbopogon citratus)以其抗炎、抗氧化、抗菌和抗真菌特性而闻名。它被广泛用于治疗和芳香目的。

 作用机理 

柠檬醛α和柠檬醛 β是柠檬草油的主要成分,可阻止不同种类细菌(革兰氏阳性和革兰氏阴性菌)的生长。

 抗 细 菌 性 

在试管中,柠檬草提取物可以有效减少金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和许多其他细菌的生长。

 抗 真 菌 性 

柠檬草提取物减少了白色念珠菌、曲霉、石膏小孢子菌和多种青霉菌的生长。

 抗 病 毒 性 

柠檬草精油降低了一种蛋白质(HIV-1 Tat蛋白)的功能,从而减少了HIV病毒的复制。

14 没 药

没药(Commiphora molmol)在古埃及被用于制作木乃伊。现在,没药被用于治疗伤病和感染,因为它具有抗细菌和抗真菌特性。

作用机理 

樟脑、冰片、芳樟醇和α-萜品醇是没药精油的主要成分,具有抗菌特性。

没药可防止生物膜的形成。

 抗 细 菌 性 

在试管,没药抑制细菌的生长,如金黄色葡萄球菌,大肠杆菌,沙门菌,铜绿假单胞菌,肺炎克雷伯氏菌。

 抗 真 菌 性 

没药提取物对白色念珠菌、黑曲霉和青霉菌有效。

 副 作 用 

据报道,没药引起皮肤过敏反应。此外,还报告了腹泻、鼻子刺激和心率变化等可能的副作用。

15 橄榄叶提取物

橄榄叶提取物仅攻击病原体而对人体共生的肠道细菌无害,这是其超越人造抗生素的一大优点,且广泛用于保健品和化妆品。

 作用机理 

橄榄叶提取物的抗菌活性是由于其多酚。

 抗 细 菌 性 

橄榄叶提取物抑制了三种食源性病原体(单核细胞增生李斯特菌、大肠杆菌和肠炎沙门氏菌)的生长。抑制了单核增生乳杆菌肠炎链球菌的生物膜,抑制了单核增生乳杆菌的运动(细胞研究)。

 抗 真 菌 性 

叶子的甲醇提取物抑制酵母菌株(白色念珠菌和酿酒酵母)。

 副 作 用 

橄榄叶提取物传统上已在多种培养物中以多种不同方式制备和使用。

在大鼠身上评估了橄榄叶提取物的毒性,并认为是安全的。需要进行人体研究来验证这一点。

■ 目前还缺乏支持这些天然抗生素益处的人体试验,支持它们安全性的研究也有限。在某些情况下,临床试验的结果好坏参半。还需要进一步的临床试验来证实其对人类的益处。

■  如有慢性病,应该遵循原有的治疗计划,而不是直接用来代替药物。或者与医生讨论这些是否可以作为补充方法。

附录:如何使用天然抗生素?

* 以下不作为临床验方使用,仅供参考

足部或指甲真菌感染

将几茶匙牛至油放入一桶水中,然后把脚浸泡。也可以将一滴牛至油与一茶匙椰子油或冷榨橄榄油混合来稀释油,涂抹在指甲或皮肤上。

鼻窦感染

在一大锅热气腾腾的水中滴几滴牛至油,吸入蒸汽(注意不要太热)。或者使用洗鼻壶(仅使用一小滴),感到有点闷之后结束,效果很好。

口腔感染(如鹅口疮)

用一茶匙冷压椰子油稀释一滴牛至油。漱口几分钟,然后冲洗干净。每天重复3-4次。

皮肤感染

用麦卡卢蜂蜜轻拍患处,并在患处涂抹泡沫,用纱布包上,或者用创可贴贴上。

也可以将1汤匙冷榨橄榄油和1瓣捣碎的大蒜混合。将大蒜放入油中,静置30分钟,然后过滤。如果你想加热的话,可以把它放在温水里(不是热水)。然后滴在感染的地方。

也可以用几滴高品质锡兰肉桂油。把它和麦卢卡蜂蜜混合在一起,然后把它涂抹在感染部位。这种方法非常有效,因为它是两种不同的天然抗生素的组合。

耳部感染

根据 Natasha Campbell-McBride MD 博士的说法,可以用上述注入大蒜油来治疗耳部感染。取油,稍微加热,每小时滴几滴在受影响的耳朵中。这也将有助于松动耳垢堆积。

感冒——增强免疫力

如果你或者周围人最近感冒了,可以每天服用1-2杯麦卡卢蜂蜜茶。可以帮助你预防或缩短病情持续时间。麦卡卢蜂蜜有点贵,不建议长时间每天都吃它,免疫力差时吃点。

压碎 1 瓣生大蒜,压碎比咀嚼要好(减少口臭),吞下大蒜,每天服用一次。

还可以将高质量的有机锡兰肉桂粉与麦卢卡蜂蜜或普通的有机生蜂蜜混合,每天两次。预防感冒,或显著缩短感冒的时间。

生姜可以缓解流感带来的恶心。比较糙吃不下的话,可以和别的(如蜂蜜,肉桂等)结合泡一泡。

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皮肤菌群如何导致痤疮、湿疹?如何维持皮肤健康?

低聚半乳糖对衰老肠道的多效作用

掠食性细菌作为活的抗生素对抗感染

谷禾健康

后抗生素时代,当人类对某细菌无可奈何时,何不让细菌对抗细菌?

抗生素已经彻底改变了现代医学,但其有效性受到多重耐药细菌传播的威胁,而目前尚无有效的治疗方法。抗生素耐药性(AMR)通常由不必要的抗生素使用引起,是一种严重的全球健康和经济威胁。

特别值得关注的是,抗生素生产线不断减少,开发中的抗生素数量有限(数量和多样性都有限),以满足当前和预期的患者需求。此外,科学和经济挑战促使许多大型全球制药公司停止其抗生素开发计划,使得对新的感染控制方法的需求更加迫切。因此迫切需要用于治疗革兰氏阴性感染的新疗法。

最近一种潜在的方法是使用活的掠食性细菌。由于蛭弧菌Bdellovibrio bacteriovorus广泛存在于自然界中,而目前也尚没有与蛭弧菌相关的疾病报告,科学家认为有可能围绕它们建立一种安全无害的生物治疗手段,去抗击病原菌的感染。但毕竟蛭弧菌本身也是一种细菌,人和动物的免疫系统如果发现它们,会怎样对待这些“友军”?会增强对蛭弧菌的抵抗力吗?

本文讨论了支持掠食性细菌替代抗生素的可行性的基础科学。

· 掠食细菌—蛭弧菌B. bacteriovorus

蛭弧菌 Bdellovibrio bacteriovorus是寄生于其他细菌(也可无寄主而生存)并能导致其裂解的一类细菌。它虽然比通常的细菌小,能通过细菌滤器,有类似噬菌体的作用,但它不是病毒,确确实实是一类能”吃掉”细菌的细菌。

1962年首次发现于菜豆叶烧病假单胞菌体中,随后从土壤、污水中都分离到了这种细菌。根据其基本特性,命名为Bdellovibrio bacteriovorus

其中,” Bdello”一词来自希腊字,是”水蛭”的意思,”vibrio”意为”弧菌”,而种名”bacteriovorus”是 “食细菌”的意思。“捕食”的对象正落在多出产致病菌的细菌类群——革兰氏阴性菌(如大肠杆菌、志贺氏菌等)中。

蛭弧菌的掠食生活方式

B. bacteriovorus通常会持续3-4 h消耗其革兰氏阴性细菌的猎物。这种掠夺性生命周期是一个复杂的过程,在分子水平上已经开始被理解。最初,B. bacteriovorus识别,附着并进入猎物细胞,对其进入口进行加固,穿越和重新密封。侵袭伴随着猎物细胞的圆形化,稳定的胶质细胞的形成以及猎物细胞的死亡。

同时,通过依次释放一组酶,B. bacteriovorus消化了猎物,并利用所形成的养分库长出了长丝。 单个细丝的同步分裂会产生奇数或偶数个子代细胞,每个子代细胞会产生鞭毛或滑行引擎(取决于条件),然后从死亡的猎物细胞中爆发并开始寻找新的猎物。 根据猎物细胞的大小,以及猎物细菌内部可用的养分,每个细胞平均释放4–6个B. bacteriovorus后代。 尽管被认为是专性的捕食性细菌,但B. bacteriovorus仍可转变为不依赖宿主的生活方式,可以在全培养基上的无菌生长。

为什么蛭弧菌是掠食性细菌?

B. bacteriovorus生命周期和基因组的一些特征决定其成为一种潜在的抗革兰氏阴性细菌病原体的治疗剂。在捕食生命周期中,被捕食细胞在短时间内(<30分钟)被杀死,因此,被捕食者必须快速表达防御手段,以抵抗捕食,这是尚未见到的。

与某些抗生素不同,某些抗生素可引起一连串事件,导致细菌自溶和炎症分子释放,B. bacteriovorus细菌捕食不会导致猎物的最初溶解,因为在溶解之前,猎物的内容物是从稳定的蛭质体结构内消耗的。此外,没有单一的受体识别和附着猎物。在猎物入侵后,在数量和功能多样性方面,具有潜在遗传冗余的猎物破坏酶都出现了上调,这表明简单的猎物对B. bacteriovorus捕食的抵抗不太可能发生。

蛭弧菌对宿主会有哪些影响

为了实现B. bacteriovorus的治疗潜力,必须在生物学相关系统中充分表征其对革兰氏阴性病原体的捕食性。 这种表征还必须同时解决诸如宿主反应,毒性,炎症,组织损伤或伤口愈合抑制等问题。

其中一些问题已通过体外细胞培养和体内动物模型解决,评估了掠食性细菌对免疫系统各个组成部分以及整个宿主的影响。 许多人类细胞系,包括角膜-上皮细胞,血液单核细胞,巨噬细胞,肾上皮细胞,肝上皮细胞和脾单核细胞,已经暴露于不同的捕食性细菌中,测定了不同暴露的时间范围、持续时间(2至24小时),下促炎和抗炎细胞因子水平。

已知可响应细菌外膜脂多糖(LPS)而被刺激的细胞因子,是宿主抵抗病原体所必需的。 这些研究表明,尽管B. bacteriovorus在免疫反应方面并不沉默,但暴露后产生的炎性细胞因子水平可忽略不计或很低。 B. bacteriovorus不像同时检测到革兰氏阴性病原体那样具有免疫刺激性,这可能部分是由于其独特的脂质A结构以及它拥有带鞘的鞭毛

额外的细胞活力成像,细胞毒性测量以及暴露于掠食性细菌后对动物和人类培养细胞形态变化的评估初步表明,B. bacteriovorus对人细胞无毒,尽管还需要进行更多的研究。  Raghunathan及其同事使用人类巨噬细胞系(U937细胞)研大量掠食性细菌能够在细胞内存活长达24小时,从而确定了一段持久性和潜力捕食细胞内病原体的能力。

另外,通过在药理学抑制剂存在下进行吸收实验,证明了宿主肌动蛋白细胞骨架的作用及其在B. bacteriovorus吸收中的重排。B. bacteriovorus最终通过吞噬体途径被转运,这是由于它们靶向酸性液泡。 鼠巨噬细胞系中的类似观察结果支持了这一点,并且两者都是考虑给予B. bacteriovorus作为治疗剂的重要观察结果。 这些研究说明了B. bacteriovorus靶向细胞内病原体的潜力,而许多抗生素和其他生物控制剂(例如噬菌体)可能无法利用这些细菌。 尽管后一点正在积极研究中。 这些体外细胞实验以及下面描述的动物模型,是研究功效,缺乏毒性和潜在捕食者生物利用度的重要步骤。

早期体内宿主反应集中于B. bacteriovorus在吸热和放热脊椎动物肠道中的生存能力。研究了在鲶鱼(点状黄疸)、豹蛙(林蛙)、小鼠和兔子的肠道中实验投喂的B. bacteriovorus菌株MS7的生存能力和持久性,表明在接种后24-48小时内,B. bacteriovorus几乎没有恢复。通过饮用水给小鼠提供的3天B. bacteriovorus不能从肠道中完全恢复。同样,在注射后24小时左右,无论是使用无菌培养物,还是同时注射B. bacteriovorus,都没有或很少从兔回肠环中发现B. bacteriovorus。

B. bacteriovorus对动物没有致病性。这些研究已经扩展到包括评估宿主发病率、组织病理学、促炎和抗炎细胞因子水平、体内捕食性细菌传播以及长期评估大鼠、小鼠斑马鱼幼虫模型的一般健康状况。总的来说,在一系列动物模型中以及通过多种给药途径在体内给药已经证明,它们不会损害这些动物的健康

蛭弧菌捕食范围:体外和体内捕食

事实证明,B. bacteriovorus对多种猎物具有体外功效,包括与肠道,口腔,伤口和眼部感染有关的细菌和生物制药。B. bacteriovorus成功地减少了实验室缓冲液和人血清中的病原体数量和生物膜中的猎物,而生物膜通常是抗生素治疗的重大阻碍。 重要的是,已经显示出许多具有多重耐药性的人类临床分离株容易被B. bacteriovorus捕食。 该清单包括许多需要新治疗的E(S)KAPE病原体,包括表达mcr-1的革兰氏阴性大肠菌素抗性分离株。 体外研究还调查了成功捕食所需的B. bacteriovorus与猎物的比率; 如果抗生素不能治疗感染,则作为将来的体内实验和临床的重要考虑因素。

尽管实验性体外系统,尤其是实验室缓冲液或富含生长培养基的环境可能显示出掠食性功效,但它们不足以替代体内治疗的复杂性,而体内治疗必须考虑到宿主的免疫反应以及病原体的生存策略。 动物感染模型在评估B. bacteriovorus在体内捕食革兰氏阴性细菌的能力以及解决此类宿主对宿主的任何反应(以及由此产生的安全性)方面都发挥了作用,越来越多的证据表明,至少在动物中,以及将来将这种掠食性细菌用于治疗应用的可行性,将其扩展到人类。

一项对感染肠炎沙门氏菌p125109的鸡群实验表明。 在B. bacteriovorus处理后的三天内,与对照动物相比,经细菌性芽孢杆菌处理的禽类的盲肠中沙门氏菌数量显着降低。 此外,与对照动物的许多盲肠相比,经B. bacteriovorus处理的禽中盲肠的外观是正常的。

进一步的重要研究表明B. bacteriovorus能成功地在体内捕食病原体。 使用大鼠模型,Shatzkes及其同事证实B. bacteriovorus可以治疗肺炎克雷伯菌感染的大鼠,显示与对照组相比,细菌性芽孢杆菌治疗的动物的病原体负担明显减少。 另外一项通过向大鼠尾静脉注射引发疾病的败血病模型。 B. bacteriovorus不能显着减少感染。 这是首次将B. bacteriovorus直接施用到血流中,并且是评估掠食性细菌清除血流感染能力的重要一步。

斑马鱼幼虫的物理特征以及与人类的广泛基因组同源性包括良好的理解,充分发展的免疫系统和光学透明的性质,非常适合于创新的活荧光显微镜检查。

诺丁汉大学伊丽莎白·肖克特和伦敦帝国理工学院的塞尔吉·莫斯托维小组用模式生物斑马鱼做了研究。

接下来,研究者放心地开始了“以菌治菌”环节。他们用一种叫福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)的病原菌来感染斑马鱼——所选取的菌株同时对链霉素与羧苄青霉素具有耐药性。他们向斑马鱼的后脑先接种了致死剂量的志贺氏菌,再注射蛭弧菌。由于这两种细菌被带上了不同颜色的荧光蛋白标记,研究者得以观察它们的数量和分布变化情况。他们发现,相比于对照组,注射了蛭弧菌的斑马鱼后脑内志贺氏菌大量减少,被感染的斑马鱼在72小时后的存活率也更高。在更高分辨率的显微观察中,研究人员也找到了蛭弧菌在斑马鱼体内和体外都能够侵染并杀死志贺氏菌的证据。

研究者认为,在抗击志贺氏菌感染这件事上,蛭弧菌和斑马鱼免疫系统其实某程度上达成了巧妙的“配合”:蛭弧菌对志贺氏菌的“捕食”开始得非常迅速,能够在感染初期控制住志贺氏菌繁殖的势头,帮免疫系统减轻应对的压力。而等到大批白细胞赶来时,蛭弧菌已经饱餐过一顿,收拾残余志贺氏菌的工作,免疫系统自己也能完成好。

1897年,日本细菌学家志贺洁发现了志贺氏菌(Shigella).

作为杆菌性痢疾的祸首,这类细菌每年导致约1.63亿严重痢疾病例,并夺走超过100万人的生命,可谓是最臭名昭著的病原菌之一。志贺氏菌是一类革兰氏阴性的杆状细菌,可以制造出能杀死细胞的志贺毒素。

在最近的一项研究中,Russo及其同事证明了B. bacteriovorus 可用于显着减少实验感染小鼠肺部的鼠疫杆菌(yersinia pestis)数量。 但是并非所有的体内B. bacteriovorus 施用都已成功地减少了病原体数量。 尽管在先前的研究中使用组织培养模型在体外取得了令人鼓舞的结果,但给予B. bacteriovorus 治疗经牛莫拉氏菌(Moraxella bovis )感染的牛犊是牛角膜结膜炎的病原体,未能导致角膜溃疡形成的显着改善。

从上面的大量研究可以看出,越来越多的证据表明Bdellovibrio sp持续非病原性且足够长以具有治疗活性,对免疫微生物群的不良影响极小,并且不成为正常宿主微生物群的一部分。 无论是成功的还是不成功的体内试验,如本文所述,对于评估哪些适应症,给药途径(局部给药还是静脉给药)和感染部位都至关重要,在的掠食性细菌给药将最有效地对其进行评估。

了解蛭弧菌捕食与宿主反应之间的关系

治疗后动物和人类感染的康复结果取决于多种因素的相互作用,例如患者的免疫系统和总体健康状况包括肠道菌群,病原体的性质以及治疗的类型和提供方式。 在将体外和体内细菌捕食视为宿主反应的独立实体时,未捕获革兰氏阴性病原体的细菌捕食与宿主反应之间的相互作用和协同作用。

该模型表明,B. bacteriovorus在非致病性条件下持续了足够长的时间,可以在实验性感染期间有效地捕食志贺氏菌。 在这项工作中,用显微镜观察了与宿主免疫系统细胞的相互作用。 此外,这项研究发现B. bacteriovorus的最大治疗益处来自细菌捕食和宿主免疫系统的协同作用。 给药后,掠食性细菌种群最终会通过与宿主免疫系统的相互作用而清除,实际上这种清除可能对(自我)限制治疗有益。

与其他微生物抗菌方法的比较

在考虑治疗掠食性细菌感染时,研究人员可以向噬菌体研究和临床界寻求动力,以应对从体外到临床环境的挑战。 尽管在一些国家已经使用了多年,但最近的一些引人注目的病例已证明在临床环境中成功施用了噬菌体鸡尾酒来治疗耐药性感染。

从表面上看,B. bacteriovorus和噬菌体具有许多潜在的生物防治剂特性。 它们都表现出掠食性或寄生性生命周期,它们是自我复制和自我限制的,仅在存在易感宿主或猎物时才持续存在,并且在裂解性噬菌体的情况下,两者都具有广泛相似的生命周期。 当将它们引入动物和人类体内时,它们似乎也几乎没有副作用。 但是,两者之间存在一些显着差异,这可能会限制和区别它们在某些适应症中的使用。

首先,与噬菌体相比,B. bacteriovorus无疑是“活的”并且具有代谢活性,噬菌体是惰性颗粒,直到它们通过特定受体与宿主建立接触。 这可能对B. bacteriovorus既有好处,也有缺点,因为它可能使用需要能量的过程,例如噬菌体无法获得的主动“定位”猎物。 但是,如果未发现猎物,则B. bacteriovorus不能进入休眠状态,并且会死亡。 相反,噬菌体可以在不消耗任何能量的情况下保持“生存”许多年,但无法主动寻找宿主。 他们必须依靠随机概率遇到宿主,并通过比B. bacteriovorus更快速地复制并且具有更大的爆发来补偿这种相对的低效率。

先前对伤寒沙门氏菌大肠杆菌的研究表明,噬菌体并不总是消除其宿主的全部种群。B. bacteriovorus和噬菌体的复制都可能受到最低宿主/猎物阈值的限制,在此阈值之下,它们无法无限期地维持其种群。 然而,这可能在治疗上是有益的,因为通常不需要消灭病原体即可显着减轻或完全缓解疾病症状。

单个噬菌体的宿主范围通常限于一个菌种或一个或两个密切相关的菌种内的许多菌株,这使得其种群的维持比B. bacteriovorus更具挑战性。需要考虑宿主特异性和细菌对噬菌体耐药性的快速获得;与之相比,广泛的细菌捕食范围和缺乏掠食性细菌的简单抗药性机制使其具有优势。 有趣的是,最近有科学金工作强调了将掠食性细菌与噬菌体一起使用的组合能力。 噬菌体敏感性和Bdellovibrio捕食的独立动力学使得在某些条件下更大程度地杀死了大肠杆菌

当被引入到吸热动物体内时,B. bacteriovorus和噬菌体都将面临挑战性条件。 与细菌噬菌杆菌相比,噬菌体在遇到苛刻的物理和化学条件(例如更高的温度和极端的pH值)时更有可能具有弹性。噬菌体可以穿过血脑屏障,但如果不进行故意修饰,可能无法在细胞内持续存在。 确实,以前的研究表明,当它们进入血液时,它们可以被网状内皮系统迅速隔离。 至少在某些情况下,可以通过在哺乳动物中连续传播噬菌体来重新分离能够在哺乳动物中长时间循环的噬菌体来应对这一问题。 众所周知,噬菌体能够通过普遍的和专门的转导在细菌之间转移DNA,这是一种不适用于B. bacteriovorus的风险。可以通过仔细筛选噬菌体基因组以除去具有整合能力的特定噬菌体和其他可能带有编码细菌毒素或其他毒力因子的基因的噬菌体,来减轻这种风险。

Bdellovibrio和噬菌体的治疗应用需要两者的工业生产。 每种噬菌体都面临着不同的挑战,因为噬菌体的产生数量更大且速度更快,但是它们的产生可能需要大量培养病原性宿主细菌。 相反,可以使用非病原性的Bdellovibrio宿主,例如大肠杆菌和恶臭假单胞菌,但是需要将它们与最终的治疗制剂有效地分开。 另外,维持Bdellovibrio制剂的生存力可能比噬菌体更具挑战性。 有趣的是,从生产这些生物防治剂的治疗制剂的技术挑战中可以学到什么教训,以及确定将它们一起用作治疗剂是否可以实现任何协同作用。

蛭弧菌对宿主反应的影响将基础科学转化为应用,以应对AMR的挑战

最近从事DARPA病原体捕食计划的一些研究人员,已经改变了研究领域,并证明了使用活的全食性B. bacteriovorus在体外和体内杀死广泛的抗药性(AMR)临床病原体的潜力。体内进一步支持其作为治疗手段的承诺。要被视为可靠的治疗选择,需要来自未来的人类试验的有力证据表明,这种治疗有效,至少在特定情况下,对患者没有(或最小)负面影响,并且与现有治疗相比具有一定优势

研究人员需要证明其临床价值并衡量治疗效果,以说明对患者的益处。但现在是否拥有所需的所有信息? 如果没有,还需要解决什么?

根据体内动物模型,研究人员需要在人类身上进行安全性和有效性试验。动物模型是至关重要的,但也有局限性,迄今为止的协议管理捕食性细菌之前,或不久之后,病原体的兴趣。需要对更确定的感染进行调查,并支持确定捕食性细菌的剂量范围(以及可能的病原体数量)、剂量数量和治疗感染所需的时间表。也许令人惊讶的是,在感染和康复期间,对人体不同部位病原体实际数量的了解仍然是一个非常发展的领域。大规模捕食者生长和纯化方法的发展目前受到限制,需要扩大更大规模的安全性和有效性试验。感染治疗是时间关键,因此评估稳定性,长期储存和提供一个活的,掠夺性的积极治疗需要进一步的工作。

结 语

总之,用另一种细菌来治疗细菌感染似乎是反直觉的,离使用它们作为药物改善患者的生存状况还有一段时间。虽然蛭弧菌对其他病原的杀伤能力还有待验证,而且考虑到人体内大量必要有益的共生菌群,如何避免大量蛭弧菌“伤及无辜”也是一个值得关注的问题。需要进一步的工作来评估捕食性细菌从给药部位的传播,并确定暴露对宿主或其驻留生态位微生物群的长期影响。

但是我们相信,未来以细菌对抗细菌治疗某些感染会是一条后抗生素时代新的机遇。

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微生物群也有记忆 | 微生物群能被“训练”

谷禾健康

一个多世纪前,埃利·梅奇尼科夫提出了人类健康和预期寿命可以通过操纵肠道菌群来改善的概念

现在,科学家们已经将目光投向了如何利用微生物来促进人类健康

来自美国国立卫生研究院国家过敏症和传染病研究所的Stacy及其同事的最新研究表明,有感染史的肠道菌群能够为宿主提供更强的抗感染力。也就是说急性感染后,共生微生物群也可以被“训练”以增强对异源感染的定植抗性

定植抗性:微生物群阻碍病原体入侵肠道生态系统,这种现象称为定植抗性。定植抗性是肠道微生物群的原始功能之一,为宿主提供了明显的益处。

训练免疫:感染或免疫可以重新编程先天免疫细胞,产生对后续感染具有广泛保护作用的记忆反应,这一过程被称为“训练免疫”。

肠道微生物群是宿主防御网络的基础。除了塑造免疫系统的发展和维护,共生微生物通过战胜病原体获得必需的营养物质分泌抗生素来确保宿主(和它们自己)的生存,这些因素共同使肠道成为入侵的病原菌不可生存的环境。

肠道微生物群的训练总览

最初的肠道感染后:

( 如Y. pseudotuberculosis )

(1) 肝脏中与牛磺酸结合的胆汁酸产生增加,储存在胆囊,并释放到肠道;

(2) 在肠道中,胆汁酸被特定的微生物群化学解共轭;

(3)牛磺酸变得可利用,导致产生硫化氢的细菌大量繁殖,从而阻止肠道病原体的有氧生长。


下面我们来看Stacy等人是如何一步步进行的实验探究过程。

发现:感染史可以改变肠道微生物群

Stacy等人在研究中发现,与实验室特有的无病原体(SPF)微生物群的小鼠相比,拥有野生小鼠(即WildR)微生物群的自交系小鼠表现出对致命病毒感染的增强保护

在这里,作者还发现野生小鼠比SPF小鼠对肠道肺炎克雷伯菌感染更具抵抗力。考虑到WildR小鼠的未知感染史,作者用肺炎克雷伯菌对以前感染过急性Yersinia pseudotuberculosis ( post-△yopM) 的SPF小鼠进行了挑战。

值得注意的是,post-△yopM 的小鼠在初次感染后的至少15周内对肺炎克雷伯菌感染的抵抗力也更强。与SPF重建的对照组相比,用post-△yopM小鼠的粪便重建无菌小鼠也增强了对肺炎克雷伯菌感染的保护,这证实了微生物群在抗性中的作用

这些结果表明,感染史可以改变肠道微生物群,从而诱导定植抗性,因此称为“微生物群训练”。

过去的感染是如何导致微生物群的改变,使之具有更强的抵抗功能?

Stacy等人使用代谢组学方法记录了清除了假结核杆菌Y. pseudotuberculosis△yopM的小鼠肠道中胆汁酸水平的升高。微生物群对初级胆汁酸的解偶联释放了偶联组分,如牛磺酸

注:牛磺酸在胰腺中合成,对肌肉和大脑发育至关重要,是哺乳动物中最丰富的游离氨基酸。最近发现牛磺酸可以激活杯状细胞中的NLRP6炎症小体,并通过肠道上皮细胞调节稳定状态的抗微生物肽的产生。

在短暂的假结核杆菌感染后磺酸水平升高。之前的研究表明,牛磺酸支持解决肠道炎症和清除肠道病原体的柠檬酸杆菌感染。

他们发现,补充牛磺酸会损害柠檬酸杆菌C. rodentium肺炎克雷伯菌的肠道定植。而当补充给无菌小鼠时,牛磺酸对肠道感染没有影响,这表明它通过调节共栖群落而不是直接影响病原体。

那么,牛磺酸是如何调节肠道菌群的呢?

从机制上讲,牛磺酸可增强微生物群中硫化物的产生,硫化物是细胞呼吸的抑制剂,这是宿主被多种病原体入侵的关键。

Stacy等人用16S rDNA和宏基因组测序来解决这个问题。肠道炎症通常与肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的大量繁殖有关。

参与对抗感染菌– δ 变形菌 Deltaproteobacteria

他们发现,与对照组小鼠相比,清除假结核杆菌△yopM感染的小鼠微生物群中变形菌门增加,特别是δ 变形菌纲(Deltaproteobacteria)。

宏基因组学揭示,δ 变形菌纲的这种繁殖导致感染小鼠的硫代谢途径增加。虽然在感染后的微生物群中没有发现代谢硫的菌(δ 变形菌纲Bilophila wadsworthia),但当补充到无菌小鼠中时,足以提高对肺炎克雷伯菌的定殖抗性。

牛磺酸的施用同样影响了微生物群;然而,这些变化与post-Yersinia状态相当不一致,包括梭状芽孢杆菌而不是δ变形菌的增殖。这些不一致的分类变化表明,仅补充牛磺酸并不能完全重现共生微生物群的感染后状态,多种因素和微生物群可能能够增强对继发感染的定殖抗性。

如果经历过感染和受过牛磺酸训练的微生物群在分类学上是不同的,那么它们是否有一个共同的功能来增强对肺炎克雷伯菌和柠檬酸杆菌(C. rodentium)感染的抵抗力?

Stacy等人通过宏基因组学检测牛磺酸处理过的小鼠微生物组,发现与post-Yersinia菌感染后的微生物组相似,编码异化亚硫酸盐还原酶(dsr)的基因得到了富集。这种蛋白质参与牛磺酸酶转化为硫化物的最后一步。

当牛磺酸调节的微生物群在体外培养中暴露于牛磺酸时,会产生更多的硫化氢,这与肠道中牛磺酸水平较高支持能将这种代谢物转化为硫化物的物种生长的观点一致。

重要的是,硫化氢通过抑制细胞色素氧化酶来限制有氧呼吸,而细胞色素氧化酶是病原体在不可发酵的底物上进行有氧呼吸和生长的常用物质。因此,牛磺酸依赖的硫化氢的产生可能通过阻断有氧呼吸来提高定植抗性

原发感染后牛磺酸代谢菌群的扩张增强了对继发感染的定植抗性

在原发感染(左)期间,病原体通过有氧发酵利用代谢底物,如1,2-丙二醇。清除感染后,宿主产生的胆汁酸水平增加,可以通过共生微生物群与牛磺酸解偶联。牛磺酸反过来被代谢成硫化物,抑制有氧呼吸,从而增强对继发感染的定植抗性(右)。

如何验证这一假设?

Stacy等人用两种方法验证:

(1) 使病原体不能在不可发酵的物质上生长

Stacy等人对肺炎克雷伯菌进行了高通量转座子测序。他们让12000个转座子突变体通过小鼠,然后测序,以确定与输入库相比丢失的突变体。

在未感染的小鼠中,导致细菌适应的因素包括与1,2-丙二醇利用有关的基因以及与细胞色素氧化酶bd-II同源的假定氧化酶。因此,肺炎克雷伯菌在低氧环境下对1,2丙二醇作用最为有利,低氧环境受硫化物抑制。

此外,缺乏在1,2-丙二醇或细胞色素氧化酶II上生长能力的肺炎克雷伯菌突变体在体内被它们的野生型对应物所取代,但当牛磺酸被补充到肠道生态系统中时却没有这种情况,表明牛磺酸破坏了病原体在1,2-丙二醇上的呼吸和生长能力

(2) 隔离硫化氢

Stacy等人使用铋来隔离硫化物。铋对小鼠的处理阻止了微生物群产生硫化氢,导致了具有有氧呼吸功能的细菌数量的增加。

重要的是,铋处理还增加了对肺炎克雷伯菌感染的易感性,突出了硫化物隔离对定植抗性的影响。

总的来说,这项研究引入了一个概念:在成功清除原发感染后,对定植抵抗力的记忆增强。

这种对继发感染的增强抗性似乎是高度非特异性的,因为弱毒假结核分枝杆菌的初次感染可以防止肺炎克雷伯氏菌或柠檬酸杆菌的继发感染

事实上,Stacy等人使用“wildR”小鼠的微生物群发现了相同的效果,这些小鼠是无菌小鼠,与野生小鼠的微生物群一起定居,野生小鼠可能有许多肠道感染的历史。

野生小鼠的肠道也显示出δ变形菌纲的扩张,但牛磺酸的水平降低而不是升高,这表明感染后牛磺酸可能会随着时间的推移而消耗,或者是不同的机制导致了这些小鼠中δ变形菌纲的大量繁殖。

Stacy等人没有用相同的病原体进行原发性和继发性感染,因此尚不清楚保护机制是否也适用于这种情况,以及增强定殖抗性的进化目的论是否是为了避免用相同的病原体进行二次感染。同样,确定感染后微生物群是否对不依赖硫化物敏感有氧呼吸的病原体无效也很重要。

Stacy等人的发现也存在一些问题。

首先,为什么在成功清除感染后胆汁酸分泌持续升高?

作者在postYersinia感染后的小鼠中发现了增大的胆囊,但这可能不是主要原因。

二、这种增强的殖民抵抗的状态持续多久

Stacy等人在post-Yersinia感染后15天观察到,接受来自小鼠体内微生物群的无菌小鼠的定殖减少,但尚不清楚肠道牛磺酸水平是否表现相似,以及保护作用是否在超过15天的时间内减弱。

同样,确定多轮感染是否会进一步增强最终的定植抗性能力也很有意思。

虽然存在以上问题,但Stacy等人的发现依然具有重要意义。

Stacy等人的工作使用了生物化学、微生物学和生物信息学方法等,不仅形成了一个关于感染史如何导致肠道-肝脏保护轴的新概念框架,使“微生物群记忆”的概念得到推广,还提供了对宿主及其微生物群之间存在的互利途径的新见解。

这可能是通过精确调节微生物群来提高抗病原体入侵能力的重要一步。

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解密|肠道菌群与健康长寿

健康的人类微生物组

主要参考文献:

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最新研究进展 | 小儿功能性腹痛症

谷禾健康

功能性腹痛性疾病(FAPD)是儿童期最常见的疾病,全世界25%的儿童和婴儿受其影响。

功能性腹痛性疾病

小儿功能性腹痛性疾病,目前称为肠脑相互作用障碍,包括肠易激综合症,功能性消化不良,腹型偏头痛和功能性腹痛。

<罗马IV诊断标准见附录>

近日,英国和美国的研究科学家联合发表在《NATURE REVIEWS | DISEASE PRIMERS》上的一篇综述文章题为:“Paediatric functional abdominal pain disorders”(小儿功能性腹痛症)。

该文总结了FAPD患病率和致病性的最新进展,并特别关注了早期生命的影响和构建。对食源性发病机理和病理生理学有了更深入的了解,包括肠道器官(炎症,运动和微生物群),核心因素(心理方面,某些大脑区域的敏感性和/或连通性或活动性差异)以及外在因素(感染)。

此外,讨论了当前的诊断方法并着重介绍了这些疾病的治疗选择,特别是IBS和FAP-NOS。强调可用的药理干预措施仅限于儿童,因此,干预管理重点落在综合方法上,包括针对精神的干预措施(催眠疗法和认知行为疗法),饮食(益生菌)和经皮神经电刺激。这些方向将有助于理解病理生理学并更好地治疗这些疾病。

01

FAPD 简介

FAPDs的特征通常内脏痛觉过于敏感以及内脏刺激中枢感知增加而导致残疾,是遗传易感性和早期生活事件背景上叠加社会心理因素和医学因素的最终结果。

功能性消化不良的症状特征主要来自胃肠道近端,涉及上腹部腹痛和/或餐后饱胀和/或早期饱腹感。

腹型偏头痛的特点是发作性长时间发作,剧烈,急性脐周,中线或弥漫性腹痛。这些痛苦的发作通常无能为力并干扰正常生活。

这些发作通常但不总是与其他症状(例如厌食,恶心,呕吐,头痛,畏光等)相关,这些症状可能在疼痛持续时间之前或与疼痛持续时间同时发生,并且这种症状性发作可能相隔数周至数月不等。 

02

流行病学

风险因素如下:

03

机制 / 病理生理学

FAPDs是一种复杂的疾病,似乎是由于一个或多个元素的功能和/或更微妙的结构完整性的破坏造成的菌群-肠-脑轴。这些条件下相互作用的复杂性和多面性被整合到一个生物心理社会模型中。

该模型的关键组成部分是内脏超敏反应和中枢敏感化。

  内 脏 超 敏 反 应  

内脏超敏反应描述了对周围信号的知觉反应(即痛觉过敏),并且可能是内脏传入信号处理变化的结果或疼痛下调变化的结果(例如,中枢敏感化)。

表现:疼痛的感觉阈值降低,也就是稍微一点点刺激就会感到疼痛。

可能原因:在肠扩张期间或由于暴露于食糜的化学成分改变引起,部分解释了对诸如饮食调整和抑酸等治疗的反应。

潜在诱因:炎症,感染和压力

从本质上讲,这些触发因素可引起粘膜通透性变化并导致炎症,释放促生因子,包括5-羟色胺,组胺,NGF,蛋白酶和前列腺素,它们能够激活传入伤害感受器(痛觉神经)上的受体,引起急性疼痛以及持久的功能和结构改变,这是维持慢性疼痛的关键。

  中 枢 敏 感 化  

中枢敏化是指通过增强中枢神经系统内的神经元功能和神经信号来放大疼痛敏感性的现象,会引起疼痛超敏反应,并且是一种发展和维持慢性疼痛的机制。

除了疼痛超敏反应外,中枢敏化还会导致脑部活动的继发性变化,可以通过电生理或成像技术进行检测。患有FAPD的个体可能更倾向于发展来源不明的中央致敏。

2018年进行的一项系统性回顾涉及12项病例对照研究,发现功能性腹痛儿童的继发性痛觉过敏和皮质伤害感受改变。

 生 命 早 期 事 件   

在小儿FAPD中,损伤时机比导致微生物群-肠-脑轴成分破坏的多种因素或该轴本身的破坏更为关键。在生命的头二十年中,尤其是从围产期到儿童时期直至青春期,支撑其功能的肠脑轴所有元素的发育和成熟的关键过程至关重要。

包括手术(例如脐疝和幽门狭窄),细菌性胃肠道感染,炎性或免疫介导的疾病(例如乳糜泻,炎性肠病),以及在生命的最初几个月中发生无害的侮辱,例如婴儿期对牛奶过敏和早期使用抗生素等。

  神 经 免 疫 相 互 作 用   

在一些患有FAPD的儿童中,证据表明存在低度的肠道炎症,并在发病机理中发挥了神经免疫相互作用的作用。 

一项研究发现,IBS患儿回结肠结肠粘膜中靠近神经的肥大细胞数量增加。神经纤维相关的肥大细胞计数与腹痛的强度和疼痛发作的频率相关。

  胃 肠 蠕 动   

胃肠动力异常促进FAPD的病理生理。具有上消化道症状的患者可能有胃排空延迟和/或胃适应性降低或两者都不存在。功能性下消化道症状的患者可能延迟,加速或正常结肠转移,和/或骨盆底运动障碍(肌肉协调障碍导致试图放松骨盆底肌肉时收缩)。

—功能性消化不良

—肠易激综合征

  微 生 物 群   

FAPD与肠道微生物群的多样性和菌群组成有关,尤其是IBS。2019年,一项系统评价86评估了健康个体和IBS患者(成人和儿童)的肠道菌群组成。发现双歧杆菌属的丰度下降。IBS患者中的抗炎作用与Faecalibacterium spp,尤其是Faecalibacterium prausnitzii一样,具有抗炎作用。 

IBS患者的粪便微生物群的多样性降低或保持不变。粪便微生物群组成或代谢组组成可以预测患者可能从饮食中获益。 

除细菌外,真菌或病毒也可能在FAPD病理生理中起作用。但是,有关真菌菌群失调或病毒菌群失调的可用数据有限,目前的研究主要集中于炎症性肠病,而不是IBS。

  营   养    

在患有FAPD的儿童中起着至关重要的作用。

饮食失调(例如神经性贪食症)可能导致IBS患儿肥胖的发生率增加。

碳水化合物的吸收不良可引起胃肠道症状。吸收不良可能与特定的酶缺乏症有关(例如乳糖酶缺乏症中的乳糖;蔗糖和异麦芽糖酶缺乏症中的蔗糖和淀粉)或与碳水化合物(如果糖,山梨糖醇或甘露醇)的吸收能力有限有关。

在糖较小的情况下,所引起的渗透负荷可导致肠腔膨胀小和快速转运。对于诸如果聚糖等较大的糖,人不具有消化的酶促能力,因此,吸收不良的糖会被结肠菌群发酵,从而导致气体形成和潜在的结肠扩张。

  心 理 因 素   

肠脑轴的生理很复杂,包括传入和传出成分。

下丘脑-垂体-肾上腺轴通过皮质醇和促肾上腺皮质激素释放因子的释放(在压力条件下均会增加),以及通过刺激肥大细胞和诱导脯氨酸释放的反馈回路,促进肠-脑相互作用。 

研究表明,在成年人和有FAPDs的儿科患者中,压力都会增加肠道炎症标志物,如粪便钙卫蛋白和CRP。 

肠道与大脑的相互作用涉及自上而下和自下而上的过程,因此,肠道菌群也可以影响脑功能。在压力条件下,肠道菌群可以增加上皮屏障的通透性,使抗原和/或病原体能够通过并引起炎症反应。由此产生的循环性促炎细胞因子可能会与中枢神经系统通讯,刺激大脑的免疫反应,从而可能导致或加重心理症状(例如焦虑和抑郁)。

几项研究表明,与健康儿童相比,患有家族性帕金森病的儿童的心理压力和行为问题有所增加。心理因素可能既是FAPD的起因,也是后果。

04

诊断、筛查和预防

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治疗方法

无论采用哪种治疗方法,患者与临床医生之间有效的沟通和病人教育,是成功进行FAPD管理的核心。必须花足够的时间向每位患者的照护者解释诊断,并讨论生物心理社会模型。

FAPD的管理受到几个因素的限制

1. 由于FAPD生物心理社会特性,每个孩子都有一套独特的病理生理因素,并且对疗法的反应也不同。

2. FAPD患儿的证据基础很小,许多治疗建议都是基于对成年人的研究。 儿童通常不会像成年人那样做出反应。

3.  一些有效的治疗方法是行为疗法(饮食疗法和心理疗法),由于缺乏专职医疗保健专业人员以及缺乏保险,这些方法并不容易。

以下对每种治疗方法展开讨论。

   饮 食 调 整   

 益 生 菌   

多项研究检查了益生菌治疗FAPD的功效(大多成年IBS患者)。这些研究表明,益生菌或特定菌特定组合可能是有效的,但研究有局限性,如样品量,致盲性,所用益生菌的差异以及不同的剂量,其作用仍不清楚。

在患有IBS的儿童中,两项研究发现鼠李糖乳杆菌GG可有效减轻腹痛症状,而一项研究则报告腹痛没有改善,但感觉到的腹胀有所改善。在不同的研究中,疼痛程度再次有所不同。

在一个多中心,IBS儿童中进行的交叉RCT研究中,VSL#3(八种益生菌菌株的混合物)在改善症状和改善生活质量方面比安慰剂更安全,更有效

   心 理 干 预   

心理干预迄今为止,诸如CBT和催眠治疗等心理干预已被证明是管理FAPD的最成功干预措施,并主张将其普遍纳入管理策略。

   认知行为疗法(CBT)

CBT是治疗IBS的研究最多的心理疗法,其目的是改变认知,情绪和行为,这些不良情绪行为等都可能加剧或维持IBS症状。 

在成人和儿童中的研究表明,与教育和其他控制干预措施相比,CBT在改善疼痛和参与社交生活的能力以及减轻焦虑或抑郁症状方面是有效的

十二项随机对照试验涉及990名IBS儿童(7-18岁),显示出CBT对生活质量,学校表现和社会参与产生了长期的,持久的有益影响。CBT可以作为面对面的治疗提供,也可以通过互联网面向儿童或通过电话面向父母。

已报道,CBT在改善肠易激综合征儿童的疼痛和残疾方面具有有效性。患有家族性帕金森病的儿童的社区康复治疗主要集中在学习应对症状和减少残疾上,这些治疗应该是综合护理方法的理想组成部分。

    催 眠 疗 法   

在治疗师的指导下,患者会进入催眠状态,以响应改变主观体验,感知,情感,思想或行为的建议。 

在成年人中,催眠疗法已被证明可导致结肠运动改变改善内脏超敏性并减少长期持续存在的心理因素,例如躯体化和心理压力。

然而,在IBS患儿中,尽管接受了标准疗法的儿童的疼痛评分和躯体化评分均较低,但在催眠治疗后并未发现超敏反应降低(通过实验测试)。

IBS或FAP-NOS(n = 412;6-18岁)儿童的5个随机对照试验,无论是单独治疗还是在家中通过CD进行催眠治疗,均产生了长期有益影响

1年5年的随访中,接受催眠治疗的患者中分别有85%和68%已没有症状,而对照组中分别只有25%和20%的患者缓解

    瑜 珈 疗 法  

瑜伽练习已被证明可以改善应激诱导的副交感神经系统活性不足。三个随机对照试验,包括127名IBS儿童(7-18岁),瑜伽疗法在减少腹痛方面具有积极作用。

但是,一项荷兰研究表明,在1年的随访中,瑜伽干预并没有比不包括CBT的标准治疗更有效。由于学习方法的重大缺陷,尚不能提出将瑜伽作为FAPD儿童的常规干预措施的建议。

神 经 刺 激   

多项研究表明,脊髓和大脑的电刺激在调节疼痛途径中的功效,能够减少脊髓和中央杏仁核中50%以上的神经元放电,从而减轻内脏疼痛。

一项研究表明,经皮神经电刺激(PENFS)可以调节杏仁核和脊髓神经元的反应特性,并显着降低大鼠内脏超敏反应的发展。 

随后,同一组受试者在115名FAPD的青少年(11至18岁)的随机对照试验中显示,具有主动装置的PENFS可以改善健康状况,并显着减轻疼痛和残疾 与假刺激组。 

此外,PENFS的有益作用在2个月的随访期间得以维持。尽管有些耳部不适,但未报告严重的不良反应。

补 充 和 替 代 医 学 

补充和替代医学包括不同的方法,从针灸和阿育吠陀医学到脊椎指压疗法、整骨疗法、顺势疗法、精神治疗、按摩和冥想等身心技术。大约40%的澳大利亚和荷兰诊断为糖尿病肾病的儿童使用其中某些替代疗法,其中草药治疗是最常见的(46%)。

许多补充疗法被公众认为是“自然的”,比现代医学的医疗设备更安全、更温和。FAPDs儿童对对抗疗法药物相关可能产生不良反应的恐惧,常规治疗没太大效果,让父母希望寻求补充和替代治疗。

然而,到目前为止,评估草药疗法、针灸、顺势疗法、身心疗法或肌肉骨骼操作(如整骨疗法和脊椎指压疗法)对患有家族性帕金森病的儿童的效果的随机对照试验尚不可用。

由于糖尿病周围神经病变的自发缓解率很高(30-70%),采取逐步的管理方法是明智的;必要时,教育、识别和改变压力因素和饮食干预可能是第一步。当症状持续或再次出现时,下一步可能是开始一种心理治疗,如认知行为疗法和催眠疗法,或PENFS。

药 物 疗 法 

06

生活质量

胃肠症状的严重程度和发生频率对不同患者的功能状态有不同的影响。患者报告的健康相关生活质量(HRQOL)测量应该有助于深入了解FAPDs对儿童和青少年功能状态的不同影响,包括身体、情感、行为、社会和认知方面。

评估症状和HRQOL影响的患者报告结果已成为成人临床状态和治疗结果的公认指标。但在儿童环境中,自我报告的HRQOL措施在仪器开发和临床应用中遇到了挑战,部分原因是担心儿童能否可靠地自我报告与健康相关的信息。

量化个体胃肠道症状对于开发以患者为中心和针对症状的干预措施很重要,这可以改善整体HRQOL。例如,一项针对259名患有功能性便秘,功能性腹痛或IBS的儿科患者的多中心研究发现,胃肠道症状最能预测整体受损。

07

展  望

FAPD在儿童时期很常见,FAPD患病率和/或复杂性可能会增加。因此,需要有来自所有地理区域以及世界各地精心设计的流行病学研究,才能真正了解问题的性质和规模。

特别重要的是,我们目前对导致儿童FAPD发病机理的潜在因素的了解,需要使用来自FAPD患儿的组织样本来解决免疫功能障碍和神经功能障碍的基础和转化科学研究。如上所述,早期的影响,即在复杂的肠脑轴各要素发展的关键阶段发生的事件,通常是辱骂或创伤(心理或医学方面的事件),使易感人群容易患上FAPD。

异常改变肠道菌群的因素可能会改变肠神经系统的结构或功能完整性,进而改变其与中枢神经系统的复杂且平衡的相互作用。结果可能是胃肠道重新调整为过敏状态,而大脑则重新编程为过度警觉状态。

当然,其他遗传因素,社会因素和生理变化,例如在青春期或青春期发生的那些,也可能促进症状发展。

现代工具越来越多地与焦虑和压力相关联,也可能会对FAPD产生重大影响。 

总体而言,在过去十年中,儿童家庭保护方案取得了相当大的进展。对所有影响因素,及其与触发FAPD最终发展有关时机的更深入了解,可能带来更合适的预防或治疗策略。


【附录】

功能性腹痛疾病的罗马IV诊断标准

肠易激综合征

该标准必须满足至少2个月,并包括以下所有:

• 每月至少有4天腹痛伴有排便和/或排便次数的改变和/或大便外观的改变

• 腹痛不能随着便秘的解决而消失(疼痛消除的儿童患有功能性便秘,非肠易激综合征)

• 经过适当评估,症状不能完全由另一种疾病解释

功能性消化不良

诊断前必须至少满足2个月的标准,并且必须包括以下一种或多种症状,每月至少4天:

• 餐后饱腹感

• 早期饱腹感

• 与排便无关的上腹部疼痛或灼热感

• 经过适当评估,这种症状不能完全由另一种医学状况来解释

腹型偏头痛

必须在诊断前至少6个月内达到标准,并包括以下所有至少发生两次的情况:

• 持续1小时或更长时间的剧烈、急性脐周、中线或弥漫性腹痛的阵发性发作(应为最严重和最痛苦的症状)

• 发作间隔数周至数月;疼痛使人丧失能力并干扰正常活动;个体患者的定型模式和症状

• 疼痛与以下两种或两种以上症状相关:厌食、恶心、呕吐、头痛、畏光或苍白

• 经适当评估,症状不能完全由另一种医学状况解释,

功能性腹痛

未另行规定标准必须在诊断前至少2个月完成,每月至少四次,包括以下所有内容:

• 并非仅在生理事件(例如,饮食和月经)期间发生的偶发性或持续性腹痛;肠易激综合征、功能性消化不良或腹部偏头痛的标准不足

• 经过适当评估,腹痛不能由其他医疗状况完全解释

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