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肠-肝轴:宿主-微生物群相互作用影响肝癌发生

谷禾健康

​前面的文章中,我们已经了解到,在肝病的发生发展中肠道菌群的变化,详见:

深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病,肝癌

到目前为止,大多数研究都集中在细菌多样性及其代谢物与靶癌细胞表型的关联上,而没有考虑环境的微调。实际上生态系统中,个体在环境中与其他个体相互作用、相互影响和限制。

在肿瘤微环境中,特定的微生物会影响其他细胞(微生物或宿主细胞)并受其影响。

微生物群及其代谢物影响肠-肝轴的组织细胞。肠道微生物群以及肿瘤本身的细菌可以影响肿瘤微环境,包括通过调节癌症、基质和炎症/免疫细胞中的基因转录以及促进或抑制肿瘤进展。

同时,微生物群也受饮食、环境等因素影响,在环境扰动后会适应,从而影响宿主-微生物的相互作用。

本文主要阐述了微生物群在肝脏稳态中的作用,肠道菌群及其代谢物直接和间接地调节肝脏基因表达,导致肠-肝轴失衡,从而促使肝病的发生发展,甚至致癌,并对肿瘤微环境产生影响。

肠-肝-胰腺轴中的微生物群有助于体内平衡和致癌作用

我们的健康和生存能力取决于共生微生物(微生物群)的存在,它们主要存在于上皮细胞界面上,在下消化道中特别丰富

菌群维持肠道稳态

肠道微生物群中的平衡生态有助于食物加工和吸收,调节宿主新陈代谢,并通过防止病原体和病原菌的扩张或通过调节宿主免疫力维持肠道上皮的完整性来防止感染。

肠道-肝脏-胰腺轴

在物理上,肝脏和胰腺通过胆管和胰管与肠道相通,而门静脉将肠道菌群产物输送到肝脏。因此,肠道菌群与肝脏和胰腺之间的串扰(肠道-肝脏-胰腺轴)可以将信号整合为一个相互关联的系统

宿主与微生物群之间复杂而高度协调的相互作用代表了一个自然生态系统。共生相互作用,如互利共生、共栖、捕食、寄生和竞争,是微生物、微生物-宿主和宿主-宿主细胞之间相互作用的基础。

因此,肠-肝轴中的细胞处于稳态平衡,环境扰动会改变这种平衡,从而调节局部和全身的转录反应,并影响健康和疾病,例如癌症。

图1 微生物与宿主的相互作用调节体内平衡和疾病

关于微生物群在致癌中的作用的研究,最初集中在上皮屏障界面的肿瘤上,如胃癌和结肠癌,但胰腺导管腺癌 (PDAC) 为口腔和肠道微生物群以及癌症相关微生物群的作用提供了很多证据。

微生物群对致癌作用的影响,及细菌调节肿瘤微环境的一些机制如下:

胰腺癌研究解决了肠道菌群失调、瘤内细菌和癌症之间的联系

人类胰腺癌前体病变显示被产生 IL-17 的Th17 细胞浸润加速了癌症的发生和进展。

几项研究表明,胰腺导管腺癌与口腔微生物组的组成、口腔病原体(如牙龈卟啉单胞菌Porphyromonas gingivalis、伴放线聚合杆菌Aggregatibacter actinomycetemcomitans)的丰度增加或口腔微生物抗体的存在有关。胰腺癌中出现了较低的α多样性,产生LPS的细菌增加,产丁酸盐菌减少

基于与胰腺导管腺癌相关的口腔和肠道微生物群落的概况,已经提出了将胰腺导管腺癌患者与健康个体区分开来的无创诊断模型

此外,胰腺导管腺癌研究已经确定,胰腺含有与组织相关的细菌和真菌,这些细菌和真菌在胰腺癌中比在正常胰腺组织中的含量更高。胰腺导管腺癌中的细菌主要存在于免疫细胞和癌细胞内

在分析的每种肿瘤类型中,肿瘤内细菌的组成是不同的,可用于预测肿瘤与正常组织和肿瘤类型

尽管在大约三分之二的胰腺导管腺癌中观察到细菌,并且数量高于大多数其他肿瘤类型,但与人类细胞相比,它们在肿瘤中的绝对数量仅为约 1/40 – 1/400。

与其他肿瘤相比,胰腺导管腺癌中的肿瘤相关细菌 Gammaproteobacteria较多尤其是肠杆菌Enterobacterales,与胃癌和结肠癌不同的是,它们的梭杆菌fusobacteria较少

胰腺导管腺癌相关微生物群的组成与十二指肠微生物群相似,这一事实表明细菌可能是通过胆胰管逆行迁移

肿瘤相关微生物通过各种机制参与胰腺癌的发生或对治疗产生抵抗

例如,表达胞苷脱氨酶长同工型的细菌(如 Gammaproteobacteria)将吉西他滨代谢成无活性形式,导致胰腺导管腺癌出现耐药性

瘤内细菌可能通过诱导 MDSCs 和抑制 M1 巨噬细胞分化和 CD4 +和 CD8 + T 细胞活化来重新编程肿瘤微环境;通过抗生素治疗进行的细菌消融可重新编程胰腺肿瘤免疫微环境,防止癌变并使免疫检查点抑制治疗产生反应。

然而,肿瘤内细菌也可能是有益的,并且 胰腺导管腺癌的长期幸存者在肿瘤相关微生物群中表现出更高的微生物 α 多样性和独特的特征(假黄单胞菌属Pseudoxanthomonas、链霉菌属Streptomyces、糖多孢菌属Saccharopolyspora),这可能诱导有效的免疫细胞浸润和抗肿瘤免疫

最近有多项综述回顾了微生物调节在胰腺导管腺癌中的作用。这些研究支持胰腺导管腺癌患者的肿瘤外和肿瘤内微生物群与发育和临床进展的易感性之间的直接联系。

作为一个相互关联的系统,肠-肝轴中的微生物-宿主串扰有望成为肝癌发生的一个重要因素,就像在胰腺导管腺癌中一样。

细菌通过微生物-宿主和宿主-宿主相互作用参与致癌作用

幽门螺杆菌,已被正式确定为胃癌的明确人类致癌物。然而,新出现的证据表明,细菌,无论是存在于上皮屏障界面上还是存在于肿瘤中,都与局部或远处组织的癌变和肿瘤进展有关

细菌在肿瘤微环境中产生选择性压力以促进肿瘤发生,部分原因是引发 ROS 的产生,影响对 pH 变化的反应,竞争有限的营养物质,增加 DNA 损伤和诱变,调节癌基因途径,影响化学疗法的代谢药物,或调节免疫。

携带产生大肠杆菌素的聚酮化合物-非核糖体肽合酶操纵子 (pks) 的大肠杆菌菌株在结直肠癌中诱导了明显的突变特征,这为细菌在基因组突变中的作用提供了证据。

微生物群对致癌基因诱导的肿瘤进展的影响得到以下观察结果的支持

突变的p53仅在远端结肠中致癌,因为存在微生物产生的没食子酸,通过破坏 WNT 通路阻止突变的 p53 作为肿瘤抑制因子。相反,肿瘤会对局部组织细胞施加的竞争压力可能会影响肿瘤微环境周围组织和肠道中的细菌

宿主-宿主相邻细胞之间的肿瘤微环境竞争动态是生态系统模型的基础,在结肠和肝脏中均发现有致癌作用,并且可以为细菌调节肿瘤微环境提供底物

恶性干细胞分泌促进邻近干细胞分化为含有促癌突变的克隆的因子微生物群的改变可能代表另一个触发因素,结合宿主细胞串扰中涉及的其他多个信号,不仅影响癌症前体靶细胞,而且通过调整局部组织环境影响所有细胞。

此外,肿瘤相关细菌大多存在于癌细胞和免疫细胞的细胞内,可能影响癌细胞的信号传导,并在抗原呈递细胞表面以 MHC 限制性肽的形式呈递,从而刺激宿主免疫

尽管在改进低生物量正常和肿瘤组织样本中稀有细菌的鉴定和分析技术方面取得了很大进展,但这些结果仍需谨慎解读。不过,这支持肿瘤微环境选择居住的微生物群并反过来受微生物群影响的新概念。

此外,肝脏和胰腺之间的生理联系提出了一个问题,即:最近在胰腺导管腺癌中建立的模型是否可以应用于肝细胞癌 (HCC)?

在此阐述了微生物群在维持肠-肝轴稳态中的作用,并关注环境扰动如何直接(通过诱导微生物相对丰度/多样性的变化)或间接(通过微生物代谢物的作用)触发与肝癌发生相关的基因反应。

一系列相互关联的反应将肠道菌群与肝脏联系起来

微生物群的组成是在婴儿早期建立的,并在成年后保持相对稳定。然而,由于生活方式、饮食、疾病、感染和抗生素的使用,细菌种类的相对丰度可能会迅速改变

微生物群与宿主之间的串扰对健康和疾病产生关键影响

微生物群通过其扩张/收缩、占据不同的解剖生态位以及遗传物质的突变和交换来适应环境变化并调节宿主反应

微生物群在宿主从出生开始的先天性和适应性免疫系统发育中发挥着重要作用,免疫系统也塑造了宿主-微生物的相互作用。这个过程依赖于肠道黏膜表面的分隔、微生物群感应和信号传递以及免疫细胞启动,以产生特定的反应并维持体内平衡。

结合起来,上皮屏障、其微生物群落和局部免疫系统不仅可以耐受环境中的共生细菌,还可以使免疫系统对条件致病菌或微生物产物做出反应

当这些防御机制失败时,例如由于肠道通透性增加(肠道渗漏)或生态失调(与疾病相关或与疾病有因果关系的微生物群组成的变化),就会出现细菌代谢物的涌入或先前被分隔,并且有害微生物可能通过肠道血管屏障(GVB)并通过门静脉循环延伸到肝脏。

微生物群在肝脏稳态中的关键作用

在肝脏中,环境扰动会触发肝脏免疫反应,这种反应依赖于常驻免疫细胞以及来自肠道微生物群的循环抗原和内毒素。由与肠道相关淋巴组织 (GALT) 相关的免疫监视形成,证实了微生物群作为一个相互关联的系统在肝脏稳态中的关键作用

为什么肠道屏障的紊乱会改变肝脏的微环境?

小肠细菌过度生长(SIBO)也与肠漏和细菌流入肝脏有关。

细菌产物或微生物易位的增加刺激与慢性肝病相关的促炎反应。相反,肝脏通过胆道在肠道中释放胆汁酸和其他生物活性介质,这些介质可能会被肠道微生物群进行生物转化,然后被吸收并释放到体循环中。

生理组织稳态的改变可能导致癌症等疾病。此外,通过将饮食模式与微生物组对免疫和代谢状态的影响和癌症治疗反应联系起来,这种关系揭示了微生物群和肝脏之间的联系,这是由局部环境扰动引发的一系列相互关联的反应。

总的来说,肠-肝轴生态系统可以触发局部和远处的反应,并勾勒出肠道微生物群与肝脏之间的直接和间接相互作用(图 2)。

图2 肠肝轴的双向关系调节体内平衡

(A) 粘液从物理上将微生物群与上皮衬里分离,而抗菌肽使内部粘液几乎无菌。(B) 因此,微生物群与宿主之间的相互作用主要是间接的,并由代谢产物介导,这些代谢产物可能穿过粘液和上皮屏障,到达固有层中的免疫细胞和基质细胞,或通过淋巴和血管系统到达肝脏和体循环。(C) 免疫细胞通过产生生长因子和细胞因子来巡逻上皮细胞,并加强上皮和粘液屏障。这些产物对微生物产生选择性压力。(D) 树突状细胞感知环境并诱导T细胞和B细胞反应,从而产生IgA抗体,这些抗体转移到管腔,并通过调节微生物组成和多样性来促进粘膜免疫保护。代谢产物通过(E)肠血管屏障通过门静脉流入肝脏。(F) 在肝窦中,免疫细胞扫描异物。(G) 反过来,肝脏通过释放胆汁酸和其他生物活性介质进入胆道与小肠沟通;这些代谢物可被回肠和大肠末端丰富的微生物群生物转化,部分通过门静脉再循环到肝脏,从而可能影响局部和全身功能。

不同的触发因素与改变的菌群相对丰度相关:肠-肝轴的后果

健康的肠道屏障对一些微生物代谢产物可渗透的,但大多数完整的微生物却不能通过。

然而,饮食和其他环境因素的影响会迅速丰富或消耗特定的营养物质和细菌。这种效应会对微生物代谢物的产生和胆汁酸的转化产生影响,这有可能塑造局部微环境并与包括癌症在内的慢性肝病的发展相关。

例如,酒精会导致肠漏。与 SIBO 一起,它允许内毒素进入循环,导致肝脏疾病。SIBO 是肠道微生物菌群失调的一种表现,其特征是 α 多样性降低,在某些情况下,β 多样性增加,这可能导致全身性炎症。

增加的细菌易位会促进肝硬化进展(肝细胞癌的前体),包括:导致纤维化,通过增加肝细胞与微生物和细菌代谢物的接触,或通过在肝脏中创造转移前的小生境,改变环境以利于转移细胞的募集和增殖,从而促进肝硬化进展。

最后,在某些慢性肝病中,活细菌的易位可能导致 GALT 的免疫麻痹,表明微生物平衡的变化直接影响局部环境的机制

下文将阐述肠道细菌如何通过扩散到肝脏、影响环境或改变其他细胞中的串扰直接影响肝癌发生。

饮食模式影响微生物组

饮食改变肠道微生物组,对免疫和新陈代谢状况、癌症风险对癌症治疗的反应产生影响。因此,摄入食物的来源和类型在调节肠道微生物组中起着关键作用,并对宿主-微生物相互作用产生影响。

人类肠道中主要有三种类型(肠型)(拟杆菌属Bacteroides、普氏菌属Prevotella和瘤胃球菌属Ruminococcus)。

在工业化和非工业化人群中观察到的蛋白质和动物脂肪(拟杆菌属Bacteroides)与碳水化合物或植物性食物(普氏菌属Prevotella)的摄入比例不同。工业化与天然富含纤维食品的减少有关。

膳食纤维是饮食中的重要组成部分,分为不溶性(抗发酵)或可溶性(可被肠道微生物群代谢),例如益生元纤维菊粉,在结肠中它被肠道微生物群发酵成短链脂肪酸:乙酸盐、丁酸盐、和丙酸盐。

菊粉 是果糖聚合物的异质混合物。果糖摄入转化为乙酸盐,并通过微生物群衍生的乙酸盐经门静脉到达肝脏触发从头脂肪生成。在肠道中,菊粉对成年人微生物组组成的影响:

下列菌增加

双歧杆菌Bifidobacterium

厌氧菌Anaerostipes

粪杆菌Faecalibacterium

乳杆菌属Lactobacillus

下列菌减少

拟杆菌属Bacteroides

普氏菌Prevotella、密螺旋体Treponema、琥珀弧菌属Succinivibrio的丰度增加主要与蔬菜的纤维碳水化合物发酵相关的饮食有关。

高纤维饮食增加了微生物组编码的聚糖降解碳水化合物活性酶,而不影响群落多样性。相比之下,高发酵食品饮食增加了微生物组的多样性并减少炎症

从机制上讲,缺乏纤维的饮食可以使结肠粘液降解细菌增多,增强柠檬酸杆菌粘液层翻转和相关的结肠炎。这表明饮食模式可能影响肠-肝轴的多种机制

健康的植物性食物会影响肠道微生物的多样性和组成,包括产丁酸菌的富集,例如:

Roseburia hominis

Agathobaculum butyriciproducens

普氏粪杆菌Faecalibacterium prausnitzii

厌氧菌Anaerostipes hadrus

丁酸盐是一种短链脂肪酸,通过肠道内膳食纤维的微生物发酵产生。丁酸盐有助于黏膜稳态和肠道内壁的完整性,从而提供肠细胞的大部分能量需求,并通过与几种 G 蛋白偶联受体结合并作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂发挥抗炎作用。在小鼠模型中,增加的膳食纤维以微生物群和丁酸盐依赖的方式止结直肠肿瘤发生

总的来说,这些研究强调了饮食对微生物群落的深远影响及其对宿主的影响,具体取决于摄入的食物来源。

饮食作为导致肝脏疾病的环境扰动

先前的研究表明,地中海饮食与拟杆菌门Bacteroidetes和某些有益梭菌群Clostridium的富集以及变形杆菌门Proteobacteria和芽孢杆菌门Bacillota的减少有关,可以减少肝脏脂肪,被推荐用于预防非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)。

调节与饮食相关的微生物组是预防肝癌的潜在途径

长期食用可发酵的富含纤维的食物(如可溶性纤维菊粉或富含菊粉的高脂肪饮食)容易导致生态失调的小鼠出现炎症、胆汁淤积和肝细胞癌。总细菌负荷增加,多样性减少,变形杆菌和纤维发酵细菌(如梭菌属)的特定增加。消除这些产生丁酸盐的细菌成功地预防了富含菊粉的肝细胞癌,这表明调节与饮食相关的微生物组是预防肝癌的潜在途径。

由于肠道微生物群失调,高胆固醇/高脂肪饮食依次导致小鼠阶段进展为脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化,最终导致 NAFLD-肝细胞癌。

在每个阶段都富集了不同的微生物群组成,因为在肝细胞癌患者中:

Mucispirillum、Desulfovibrio、Anaerotruncus和 Desulfovibrionaceae依次增加

Bifidobacterium、Bacteroides耗尽

综合这些发现,饮食模式会通过富集与健康或疾病相关的特定细菌来影响肠道微生物组,从而对肝脏产生潜在影响。

与肝脏慢性疾病和肝癌发生相关的微生物多样性

许多微生物群代谢物是肝癌发展的危险因素。考虑到环境塑造和选择特定的微生物群,推测某些物种可能获得哪些竞争优势以及特定微生物群的富集如何影响肝癌的进展。

相似或不同的微生物群组成是否可能参与肝细胞癌胆管癌 (CCA) 的发展?现在下结论还为时过早,在这部分讨论这两种类型的肝癌。

肝脏中肿瘤和非肿瘤区域之间菌群不同

最近有报道称,病毒非病毒病因的肝细胞癌中的 16S rRNA 基因测序确定了肝脏中肿瘤和非肿瘤区域之间不同的微生物组成,其中拟杆菌门Bacteroidetes、厚壁菌门Firmicutes、变形杆菌门Proteobacteria的物种占肿瘤相关菌群的主导地位。相关微生物群Ruminococcus gnavus被确定为感染肝炎病毒的 肝细胞癌患者的特征分类群

肝硬化、肝细胞癌患者的肿瘤微生物群显示出更高丰度的嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonas maltophilia,这与肝星状细胞 (HSC) 中的衰老相关分泌表型 (SASP) 相关,证实了菌群失调与肝细胞调节之间的关联

NAFLD肝硬化中,伴或不伴肝细胞癌的患者菌群不同

肝细胞癌患者的拟杆菌属Bacteroides瘤胃球菌科Ruminococcaceae丰度增加双歧杆菌Bifidobacterium丰度降低,这与粪便钙卫蛋白水平升高和全身炎症相关。同样,与肝硬化患者相比,早期肝细胞癌患者的肠道菌群中产生脂多糖 (LPS) 的菌群增加,而产生丁酸盐的菌群减少

这些数据表明,在患有 NAFLD 和肝硬化的肝细胞癌患者中,肠道菌群组成与全身炎症相关,并可能促进肝癌的发生。

乙肝病毒感染进展的肝细胞癌的菌群特点

从乙型肝炎病毒 (HBV) 感染进展的肝细胞癌患者显示出丰富的抗炎细菌(例如,普氏菌Prevotella、乳酸杆菌Lactobacillus、双歧杆菌Bifidobacterium、粪杆菌Faecalibacterium)和减少的促炎细菌(例如,大肠杆菌-志贺氏菌Escherichia-Shigella、肠球菌Enterococcus),道微生物群可能与调节宿主免疫生物学途径的 HBV 感染有关的成分。

这些研究强调了在肝细胞癌中观察到的微生物多样性,这代表了已知风险因素与肝细胞癌发展之间的相关性。

作为饮食和其他环境因素影响微生物组的相互关联的系统,有必要在多个评估部位(肿瘤和非肿瘤)和组织中表征局部微生物群的组成和多样性,与单细胞分析相关并可能相关与环境因素。此外,突出特定细菌物种富集的潜在因果关系的功能分析是超越相关性的关键步骤。

胆管相关的微生物群

一些细菌科,如Dietziaceae、Pseudomonadaceae、Oxalobacteraceae主导了胆管相关微生物群,表明独特的微生物群落存在于这一解剖学定位中。

肝外胆管癌患者有大量肠球菌Enterococcus、链球菌Streptococcus、拟杆菌属Bacteroides、克雷伯氏菌属Klebsiella、锥体杆菌属Pyramidobacter

此外,与胆总管结石患者相比,胆管癌患者的胆汁样本富含肠杆菌属Enterobacter、假单胞菌属Pseudomonas、窄食单胞菌属Stenotrophomonas

最后,与肝细胞癌或肝硬化患者和健康个体相比,肝内胆管癌患者肠道菌群中的4个细菌属增加

乳酸杆菌Lactobacillus、放线菌Actinomyces、消化链球菌Peptostreptococcus、异体卡多菌Alloscardovia

肠道微生物群特征可以来区分胆管癌和胆石症

胆管癌中富集的菌群:拟杆菌属Bacteroides、Muribaculaceae_unclassified、Muribaculum、Alistipes属的物种。

而不同的微生物物种在胆石症组中富集,这表明在从良性肝胆疾病到恶性肝胆疾病的演变过程中微生物关联发生了变化

总的来说,这些过程可能解释了肠道细菌易位直接导致建立有利于肝癌发展和进展的发炎肝脏环境之间的联系。然而,很难根据与微生物相对丰度的相关性来唯一地假设因果关系,微生物相对丰度由于多种环境因素而迅速改变。

因此,全面的跨界网络分析比较肝细胞癌和胆管癌,并将局部肠道和组织微生物群的组成和多样性以及环境因素对代谢、免疫和转录改变的影响联系起来,对于剖析微生物群在肝癌的发生及其作用机制调节中的因果作用至关重要。

微生物群间接诱发肝癌的分子机制

强调了微生物群变化对肝脏环境的间接影响(可能通过环境中其他细胞或微生物代谢物的串扰)及其与肝癌发生和进展的关系。

为了了解特定微生物群在肝肿瘤中的潜在影响,有必要将潜在机制以及微生物与其他细胞之间的串扰联系起来。

小鼠中肝细胞癌发展的演变

从这个意义上说,最近的一项研究描述了Mdr2 缺陷小鼠中肝细胞癌发展的时间演变,这些小鼠缺乏从肝脏将磷脂分泌到胆汁中的能力,从而经历胆汁淤积和肝细胞癌发展

在这些代表炎症诱导肝细胞癌的有用模型的小鼠中,肠道菌群失调诱导肠道屏障功能障碍先于 LPS 介导的肝脏转录改变,从而导致肝细胞癌发展。

此外,肝内炎症基因谱肝损伤早期的促炎表型转变为肝细胞癌免疫抑制表型。这种变化与通过微生物组功能从碳水化合物向氨基酸代谢的转变来重新调整能源利用有关。

菌群改变通过代谢和炎症影响肿瘤发生

微生物群的改变通过影响肝脏碳水化合物和脂质代谢调节炎症,从而导致 NAFLD 及其进展为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。代谢和炎症的调节可能同样影响肝脏肿瘤发生。

肠道微生物组受饮食和其他环境因素的影响,微生物与营养物质的竞争是调节新陈代谢和免疫反应的关键步骤。例如,通过微生物群介导的膳食纤维发酵产生 SCFA 与胆汁淤积型肝细胞癌相关。

有人认为,细菌产物的易位可能会刺激炎症并释放 GALT 中的活性氧 (ROS),从而影响机械和分泌屏障以及局部微生物群。

这些研究强调需要继续进行系统和全球研究,将肠-肝轴中微生物物种的多样性和丰度作为一个生态系统进行表征,同时也需要开始剖析这些表型背后的机制。

细菌代谢物调节环境中的关键肝细胞

最近有人提出,母亲在怀孕期间摄入丁酸盐和谷氨酰胺会影响新生小鼠的粪便微生物群和代谢物,这与拟杆菌梭状芽胞杆菌的粪便特征有关。

此外,这些新生小鼠对肝脏免疫激活有抵抗力,导致胆管炎症和损伤

从机制上讲,细菌代谢物在宿主细胞中触发基因反应的影响可能取决于环境中的转录改变

对急性肝衰竭动物模型中不同的转录特征进行了检查,表明肠道微生物群和 Toll 样受体 (TLR) 信号激活肝星状细胞、枯否细胞和肝窦内皮细胞 (LSEC) 中的 MYC 依赖性转录程序,导致 Ly6C 阳性炎性单核细胞浸润和肝功能衰竭。

图3 微生物代谢产物和多样性是肝癌进展的触发因素

(A)一些细菌可能会穿透粘液屏障或参与其降解,在某些情况下导致上皮屏障的破坏或破坏,从而允许(B)微生物和微生物代谢物和免疫细胞之间的直接接触,诱导促炎细胞因子的产生和全身传播。粘液/上皮屏障的破坏也可能促进(C)细菌转移到肝脏(D),这为癌细胞的播散创造了一个有利的生态位。因此,先前划分的细菌和微生物产物的涌入影响了局部肝细胞的基因表达。例如:(E)肝细胞可能表达CXCR1并诱导CRCX2+多形核髓系衍生抑制细胞(PMN-MDSCs)的积累,创造免疫抑制环境促进胆管癌(CCA);(F)激活的肝星状细胞在肝细胞癌(HCC)和癌症转移中发挥多种功能,可能通过CXCL12-CXCR4相互作用破坏肝脏中自然杀伤细胞(NK)的功能,改变NK细胞介导的免疫,促进乳腺向肝脏转移;而(G)其他的肝脏免疫细胞可能通过脂多糖(LPS) – toll样受体4 (TLR4)或脱氧胆酸(DCA) -TLR2调节而被激活,并诱导促进肝细胞癌发生的炎症反应。相比之下,(H)被肠道菌群修饰后的肝脏产生的胆汁酸可能会激活肝脏自然杀伤T细胞(NKTs)在肝脏中的趋化因子依赖性积累,从而控制肿瘤的生长。

LPS调节影响肝细胞癌

循环水平的LPS通过TLR4 激活并诱导肝星状细胞分泌生长因子、调节肝脏慢性炎症状态和抑制细胞凋亡,这些过程肝细胞癌促进有关。门静脉区域 LPS-TLR4 相互作用下游的转录调节因子 YAP1 的激活调节肝细胞的干性。

因为肝细胞周转的位点定位在激活基础稳态和再生的分子途径中很重要。推测 LPS 也可以通过调节局部微环境重编程来调节这些机制以影响肝细胞癌。

肠道微生物群调节肝细胞的基因表达程序,促进肝细胞癌和胆管癌

胆管癌中,增加的肠道通透性诱导微生物 LPS 易位进入肝脏,通过 TLR4 依赖性机制诱导肝细胞中 CXCL1 的表达。这种表达反过来导致 CCR2 +多形核髓源性抑制细胞 (MDSCs) 的积累。

肝硬化肝细胞癌患者的瘤内S. maltophilia丰度更。 通过激活 TLR4/NF-κB/NLRP3 通路诱导衰老肝星状细胞中衰老相关分泌表型SASP因子和促炎因子的表达,从而促进肝纤维化,随之而来的肝纤维化加重并发展为肝细胞癌

肝星状细胞增殖是肝纤维化发展的关键事件。最后,胆汁酸通过激活表皮生长因子受体导肝星状细胞增殖

饮食代谢物影响肝脏环境

饮食会迅速改变人体肠道微生物组。饮食衍生的微生物代谢物对甲酚硫酸盐、4-乙基苯基硫酸盐和 4-甲基儿茶酚会影响肝细胞癌亚型

人类肠道微生物组编码的代谢途径通过众多生物活性分子不断与宿主基因产物相互作用。例如,营养过剩会增加 IL-17A,进而诱导白色脂肪组织中的中性粒细胞浸润和 NASH 诱导的肝细胞癌。

IL-17A 是一种促肿瘤细胞因子,通过调节Kupffer细胞和骨髓源性单核细胞的炎症反应和脂肪变性肝细胞的胆固醇合成调节酒精诱导的肝脂肪变性、炎症、纤维化和肝细胞癌的进展。

地高辛,一种类视黄醇孤儿受体 γ t (RORγt) 拮抗剂,降低了 IL-17A 水平并稳定了体重。表明其在代谢紊乱中的关键作用

此外,TNF和IL-17A 与骨髓来源细胞中NLRP3 炎性体激活诱导的肝脏炎症纤维化的发展有关。

总的来说,这些研究表明饮食代谢物、细胞因子和肝癌疾病之间存在机制联系。

胆汁酸作为微生物-肠道-肝脏相互作用的信使

初级胆汁酸在肝细胞中合成,释放到十二指肠,大部分在小肠中重新吸收。一小部分初级胆汁酸逃逸到结肠,肠道共生细菌将其转化为次级胆汁酸,次级胆汁酸对新陈代谢和宿主先天免疫反应具有多种重要功能

饮食和微生物胆汁酸代谢物均可调节 RORγt 阳性调节性 T 细胞(Treg) ,有助于维持宿主免疫稳态和改善肠道炎症。此外,胆汁酸代谢物可以通过调节 Th17 和 Treg 细胞的平衡来控制宿主免疫反应

胆汁酸可以在高脂肪饮食中发挥积极作用

膳食胆固醇诱导肠道细菌代谢物改变,包括增加牛磺胆酸和减少 3-吲哚丙酸,从而在小鼠中驱动 NAFLD-肝细胞癌。因此,胆固醇抑制疗法和肠道菌群操作可能是预防 NAFLD-肝细胞癌的有效策略。

石胆酸 (LCA) 衍生物直接影响 CD4+ T 细胞(3-oxoLCA 和 isoalloLCA)

3-oxoLCA 通过直接结合转录因子 RORγt 抑制 Th17 细胞分化,而 isoalloLCA 增强 Treg 细胞分化,证实肠道微生物群可能控制宿主免疫反

对于肝内胆管癌,观察到甘熊去氧胆酸和牛磺脱氧胆酸血浆:粪便比率增加血浆牛磺胆酸和 IL-4 呈正相关,表明肠道微生物群、代谢物、细胞因子和胆汁酸之间存在相互关系

肥胖诱导的菌群失调促进肝癌发生

最近的一项综合组学研究揭示了一种胆汁酸代谢物升高、胆固醇代谢失调和与 BMI 增加相关的独特炎症反应的胆管癌亚型,这表明肥胖诱导的肠道微生物群失调促进肝癌发生的模型。

从机制上讲,胆汁酸/致癌轴涉及胆汁酸受体,例如法尼醇 X 受体 (FXR) 和 G 蛋白偶联胆汁酸受体 1,它们可能代表癌症的重要治疗靶点胆汁酸如脱氧胆酸 (DCA) 被证明可阻断 FXR 的功能及其抑制肠癌干细胞增殖的能力,从而影响肠-肝轴稳态

此外,胆汁酸传感器 FXR 或 G 蛋白偶联受体 TGR5 的激活通过抑制 NF-κB 依赖性信号通路和 NLRP3 依赖性炎症小体活性来抑制炎症信号传导。因此,饮食-肝脏-胆汁酸-微生物群的串扰在胃肠道炎症以及结直肠癌和肝癌的发生中起重要作用,可用于预防癌症的发生或进展。

菌群利用胆汁酸作为信使影响抗肿瘤免疫

肠道微生物组可以利用胆汁酸作为信使,来控制趋化因子依赖性肝脏自然杀伤 T 细胞 (NKT) 的积累,从而影响肝脏中的抗肿瘤免疫。这一过程是由共生肠道细菌的改变、初级和次级胆汁酸的平衡以及 LSEC 中的 CXCL16 表达介导的,LSEC 是最早暴露于肝脏中肠道衍生代谢物的细胞之一。

相反,NKTs 通过与肝细胞的相互作用与 CD8 T 细胞合作,促进 NASH  NASH相关的肝细胞癌

NK 细胞和肝星状细胞之间的相互作用——癌症休眠和转移的主要开关

基质反应阻碍了 NK 细胞和干扰素 γ 介导的肿瘤细胞休眠的维持,并通过组织损伤和活化的肝星状细胞分泌 CXCL12 的过程诱导肝转移,CXCL12 通过 CXCR4 保留和使 NK 细胞静止,抑制免疫监视和促进转移性生长

某些与肥胖相关的细菌具有增加次级胆汁酸脱氧胆酸的能力

脱氧胆酸的增加会导致肝星状细胞中的 DNA 损伤,从而诱导衰老相关分泌表型,导致炎症和肿瘤促进因子以及 COX2 诱导的免疫抑制性 PGE2 在肝脏中的产生,从而促进肝细胞癌的发展。

肥胖还与微生物群改变有关,导致 TLR2 激动剂脂磷壁酸 (LTA)这一革兰氏阳性菌的主要细胞壁成分的积累增加。脱氧胆酸增加肝星状细胞上 TLR2 的表达,并与 LTA 协同诱导衰老相关分泌表型因子和 COX2,后者通过 PGE2 诱导免疫抑制,并在化学致癌物暴露后促进肥胖相关的肝细胞癌。

总之,这些研究支持了一个模型,即平衡状态的改变会对环境中的连接细胞产生影响,证实微生物组及其代谢物是肠道和肝脏基因反应的关键影响因素,对肝癌发生具有影响。

结 语

本文主要介绍了影响肝细胞癌的微生物群的复杂相互作用,强调了微生物群多样性或肠-肝轴中微生物代谢物的改变触发局部细胞中的基因反应。

与肝细胞癌相比,微生物群和PDAC对患者预后的相关性已得到更彻底的研究,并已明确开始确定特定机制,通过这些机制,微生物群可以局部或系统地影响肿瘤微环境,以及肿瘤进展和对治疗的反应。因此,胰腺导管腺癌研究中使用的一些策略可以应用于肝细胞癌研究。

可以看到,目前的研究分析环境中局部细胞内微生物群介导的直接和间接变化,研究视角已逐渐从靶细胞转向微环境/生态系统。肠道微生物群以及肿瘤本身的细菌通过调节癌症、基质和炎症/免疫细胞中的基因转录程序以及促进或抑制肿瘤进展来影响肿瘤微环境。

癌症干细胞和免疫细胞之间的串扰在癌症进展中起着重要作用,那么癌症干细胞是否容易被微生物/代谢物的改变触发?这也是值得关注的问题。由于物理和生理上的联系,评估微生物群对癌症干细胞分化的影响以及作为一个综合系统对肠-肝轴生态系统的影响也非常重要。

主要参考文献:

Silveira MAD, Bilodeau S, Greten TF, Wang XW, Trinchieri G. The gut-liver axis: host microbiota interactions shape hepatocarcinogenesis. Trends Cancer. 2022 Mar 21:S2405-8033(22)00045-0. doi: 10.1016/j.trecan.2022.02.009. Epub ahead of print. PMID: 35331674.

Komiyama S, Yamada T, Takemura N, Kokudo N, Hase K, Kawamura YI. Profiling of tumour-associated microbiota in human hepatocellular carcinoma. Sci Rep. 2021 May 19;11(1):10589. doi: 10.1038/s41598-021-89963-1. PMID: 34012007; PMCID: PMC8134445.

Zhang T, Zhang S, Jin C, Lin Z, Deng T, Xie X, Deng L, Li X, Ma J, Ding X, Liu Y, Shan Y, Yu Z, Wang Y, Chen G, Li J. A Predictive Model Based on the Gut Microbiota Improves the Diagnostic Effect in Patients With Cholangiocarcinoma. Front Cell Infect Microbiol. 2021 Nov 23;11:751795. doi: 10.3389/fcimb.2021.751795. PMID: 34888258; PMCID: PMC8650695.

Nejman D, Livyatan I, Fuks G, Gavert N, Zwang Y, Geller LT, Rotter-Maskowitz A, et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria. Science. 2020 May 29;368(6494):973-980. doi: 10.1126/science.aay9189. PMID: 32467386; PMCID: PMC7757858.

铁与肠道菌群

谷禾健康

铁 (Iron)作为人体不可或缺的元素之一,在氧气运输,新陈代谢和免疫防御中起着基本作用。铁元素的良好调控是人体健康的保障,过多过少都会对人体产生不利影响铁稳态的失调与各种疾病的发生和发展息息相关:铁缺乏会导致宿主发育迟缓,免疫低下,而铁过载更易引发炎性反应和代谢问题, 还可能与癌症的发生发展密切相关。

在人类中,小肠作为宿主体内铁的主要吸收场所,大约每天吸收2-3mg铁,但是在一些病理条件下,小肠并不能完全将食物中的铁吸收,而相当一部分铁进入结肠中与肠道菌群发生密切的交互作用,并影响肠道菌群的“生态系统”,从而进一步调节宿主的健康和代谢。

自法国国家农业研究院与法国国家健康与医学研究院(INSERM)的研究人员首次发现肠道菌群如何影响肠道内元素的转运与储备成果后,多项研究表明,铁失衡会导致肠道菌群的改变,进而改变微生物多样性,增加病原体丰度并诱导肠道炎症的发生发展。

谷禾在多年的肠道菌群研究和检测实践中,也发现饮食中的铁水平是导致肠道菌群改变的重要因素。我们基于机器学习算法,建立了预测模型,可以预测评估膳食摄入和铁的菌群代谢的总体水平,这有助于避免缺铁和铁过量引起的肠道菌群失调及其可能导致的宿主健康损害和疾病风险。

铁和微生物组之间相互作用

Botta A, et al., J Lipid Atheroscler. 2021

铁与人体

1

铁的生理代谢

铁是人类必需的营养素,在环境中含量非常丰富,并参与了许多生物过程,如氢气的产生、呼吸和DNA 生物合成。它还在宿主细胞内的许多代谢途径中起到辅助因子的作用。

在人类中,由于没有排泄铁的途径,小肠上皮细胞对铁的吸收是一个非常严格的调节过程

吸收效率取决于饮食中铁的潜在可用性,并受生理铁需求的调节,包括体内铁储存,铁调素在控制吸收中起核心作用。

膳食铁大致分为两种类型,非血红素铁血红素铁。两种形式的膳食铁都有单独的肠细胞吸收途径:

这里主要关注的是非血红素铁(口服铁通常以非血红素铁的形式给予)。

肠上皮细胞对非血红素铁的吸收

  • 三价铁首先被顶膜上的十二指肠细胞色素B(Dcytb)还原为亚铁。
  • 然后二价金属转运蛋白1(DMT1)将亚铁转运至根尖膜。
  • 一旦进入细胞,铁就会储存在铁蛋白中,通过铁转运蛋白通过基底外侧膜运输,或用于各种细胞过程。
  • 经过基底外侧膜运输后,亚铁被膜铁转运辅助蛋白氧化为三价铁。铁在循环中由转铁蛋白运输。
  • 当铁调素与铁转运蛋白结合时,铁的吸收减少,因为铁调素导致铁转运蛋白的内化和降解。

2

铁缺乏的症状

日常生活中,缺铁的常见症状包括:

  • 觉得疲劳
  • 呼吸急促
  • 头痛头晕
  • 注意力不集中
  • 肤色苍白
  • 心慌胸痛
  • 手脚冰凉
  • 舌头发炎
  • 指甲脆弱
  • 食欲不振等

3

缺铁的主要原因

一般我们常见的缺铁,主要是以下几个原因:

  • 铁摄入不足

这很好理解。我们的身体不能制造铁,需要从食物中获取。如果你每天摄入的铁量没有达到身体需要的量,就会出现缺铁。

  • 铁需求增加

快速生长会增加铁需求,因此儿童、孕妇和哺乳期女性更可能缺铁。此外,进行耐力锻炼的人更容易患低铁症。

  • 铁流失过多

出血和失血会增加铁的流失,包括:月经出血、分娩、溃疡、痔疮、因受伤或手术而出血、献血等。长期使用消炎药(布洛芬、萘普生、双氯芬酸)会增加肠道出血的可能性。

需要注意的是,缺铁性贫血的一个常见且常被忽视的原因是月经过多。随着时间的推移,这种缓慢的血液流失通常会导致铁流失过多。

  • 铁隔离

慢性炎症性疾病中也会出现缺铁,例如自身免疫性疾病、慢性感染、慢性肾病或癌症。这被称为慢性病性贫血。

因为铁对病原体和癌细胞的生长很重要,所以当发生感染或炎症时,身体会试图通过锁定铁抑制病原体或恶性细胞的生长

受感染或炎症影响的组织会释放降低铁血水平的细胞因子,从而导致贫血的发展。

  • 铁吸收不足

消化系统的疾病会降低铁的吸收,包括:

乳糜泻、炎症性肠病、胃炎、幽门螺杆菌感染、小肠细菌生长过度等,此外,减肥手术也会减少营养吸收,包括铁。

铁吸收不足的其他原因包括大量摄入抑制铁吸收的食物或药物,包括:植酸盐(全谷物、豆类)、多酚(茶、咖啡、葡萄酒)、抗酸药、H2受体阻滞剂、四环素或消胆胺等药物等。还有一个很重要的我们可能会忽略的环节,就是菌群。

  • 肠道菌群紊乱,病原菌定植

细胞铁浓度是感染性的关键决定因素之一。肠道病原体在宿主细胞中的存活可能部分取决于宿主铁的状态。铁也可以促进肠道病原体的复制和毒力,例如沙门氏菌属、志贺氏菌属和弯曲杆菌属。

利用铁载体获取铁的一些细菌还包括如:

大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和结核分枝杆菌。

这些病原菌的定植会与宿主进行铁的竞争吸收,同时诱发肠道炎症,改变肠腔环境,影响菌群构成,进一步导致缺铁加剧

大多数细菌都依赖于铁的存在来进行呼吸和各种代谢过程。在细菌内部,铁在生长和增殖中起着至关重要的作用,例如,某些细菌蛋白质和酶的正常功能需要铁。此外,铁还可以调节某些毒力因子的表达。

铁浓度的波动会产生病理影响,对肠道微生物群组成产生负面影响。铁的波动有两种情况,过多或者缺乏,接下来我们逐一来看铁过量和缺乏会对菌群造成什么影响。

铁与肠道菌群

1

铁对肠道菌群的影响

宿主铁稳态的改变可能会影响肠道的管腔铁含量,从而影响肠道菌群的组成。在无菌小鼠中,铁转运蛋白表达减少两倍,细胞铁含量较低,在移植肠道细菌定植后,上皮细胞利于铁的能力增加,细胞内铁含量增加。

铁过量

  • 铁过量导致病原菌增殖

肠道中富含铁的环境有利于变形菌。对儿童的研究表明,过量的铁会导致炎症和病原菌的生长。这些病原菌可能会诱发炎症性肠病或结直肠癌。铁的强化增加了粪便钙卫蛋白的水平,显示了肠道的炎症。

患有铁过载综合征(包括血色素沉着症和难治性贫血)的人更容易受到细菌感染,包括:

耶尔森菌属Yersinia

单核细胞增生李斯特菌Listeria monocytogenes

创伤弧菌Vibrio vulnificus

  • 铁过量导致有益菌减少

膳食铁过量摄入可影响大鼠正常的生长发育,并引起小肠粘膜炎性损伤。过量铁摄入可引起大鼠肠道菌群失调,肠道菌群丰度有所降低,其中乳酸杆菌、双歧杆菌降低,血清中肿瘤坏死因子和内毒素水平升高可能与肠道菌群紊乱有关。

铁缺乏

当铁水平下降时,也会对肠道微生物群组成产生影响,诱发肠道感染。缺铁会抑制细菌细胞繁殖过程,从而损害细菌生长

在啮齿类动物模型中,缺铁导致微生物群组成的显著重组,微生物多样性降低

在铁含量非常低的条件下(0.9 mg Fe/L),Roseburia,肠杆菌减少,丁酸盐水平也降低,而Lactobacillus增加。此外,低铁条件下生长的Roseburia gutis优先产生乳酸而不是丁酸盐

图 铁和炎症之间相互作用

Botta A, et al., J Lipid Atheroscler. 2021

铁补充

铁的补充和强化对人体肠道细菌组成有不同的影响。

  • 对母婴的影响

接受低剂量(0-10 mg Fe/天)或高剂量(大于60 mg Fe/天)铁补充剂的孕妇在肠道菌群任何分类水平上均没有显著差异

接受含铁微量营养素粉(12.5 mg/天)的肯尼亚婴儿的病原体丰度增加。在健康、非贫血的瑞典婴儿中,食用高铁配方奶粉(6.6 mg Fe/天)45天不会增加病原菌的生长;然而,双歧杆菌的相对丰度降低

  • 铁滴剂导致乳酸杆菌减少,增加感染

但是,值得注意的是在同一项研究中,与服用高铁配方奶粉的婴儿相比,服用铁滴剂(6.6 mg Fe/天)的婴儿的乳酸菌种类相对丰度较低。尽管剂量相当,但这项研究表明,给药形式(即配方奶粉与滴剂)对肠道微生物组成的影响存在差异。

此外,由于铁滴剂会导致乳酸杆菌的减少,乳酸杆菌是重要的共生细菌,因此铁滴剂可能会增加感染的易感性

  • 对疟疾的影响

疟疾流行地区补充铁被证明会增加严重不良事件的发生率,包括因疟疾和其他感染而住院。疟疾感染恶化的潜在机制被认为是量铁抑制铁转运蛋白(ferroportin,防止红细胞中铁过量,防止感染)。

  • 对腹泻的影响

口服铁补充剂和强化对 4-59 个月儿童腹泻发病率的影响。在19项研究中发现,12项研究中铁不会影响腹泻发病率,在其余的研究中,四项记录的腹泻发病率显着增加,三项记录在特定亚群中的增加。

为什么有些研究表明补铁导致腹泻增加?

有两个主要假设可以解释有时观察到的效果。

首先,铁可以在肠道内产生活性氧,从而导致肠道损伤,并导致炎症性腹泻。这一假设得到了体外实验的支持,在体外实验中,铁暴露后,肠上皮细胞失去了完整性。

其次,铁可以改变肠道细菌的组成,创造一个更具炎症性的环境。

口服铁剂后结肠腔内的微生物和代谢变化

Yilmaz B, Li H. Pharmaceuticals (Basel). 2018

口服铁对肠道微生物组成的改变有直接影响。

(A)它可以导致有益微生物群的减少和致病菌的扩张,

(B)也可以为肠道病原体的扩张提供机会。

(C)此外,蛋白质发酵的增加和碳水化合物代谢的减少也会影响宿主的代谢。

(D)重要的是,铁可以在肠道中诱导活性氧(ROS)的产生,从而导致氧化应激,从而导致肠上皮损伤。

· 反过来,宿主的肠道免疫系统会对炎症、肠道损伤和可能的感染做出反应。

对于缺铁个体的补铁,可以改善肠道微生物的组成,降低致病菌的数量。但是在一些研究中,缺铁性贫血的个体口服补铁常会伴随胃肠道症状和肠道感染等副作用。在非洲的研究中,接受了铁强化剂饼干的儿童,铁补充并未改善机体贫血状况,反而增加了肠道致病菌肠杆菌数量,减少了乳酸菌和双歧杆菌数量,这些现象的发生可能与宿主的肠道高炎症水平密切相关,受到肠道内铁含量和微生物的影响。

当人体存在低肠道病原体负担时,补充铁剂对于肠道优势菌群或肠道炎症没有明显的影响;当人体不存在肠道病原负担的时候,补充铁剂可恢复肠道菌群,显著增加粪便中抗炎短链脂肪酸浓度并且降低肠道炎症,改善肠道微环境

铁与病原菌

  • 霍乱弧菌

在哺乳动物中,大多数铁在血红素的卟啉结构中被螯合。由于病原菌生长需要铁,有的病原菌如霍乱包含的基因使霍乱弧菌能够从血红素中获取铁。霍乱毒素通过堵塞末端的毛细血管增加管腔血红素的生物利用度,导致宿主铁利用降低

图 铁和代谢功能之间联系

Botta A, et al., J Lipid Atheroscler. 2021

此外,霍乱弧菌产生一种称为弧菌素的铁载体。与肠杆菌素等其他儿茶酚酸酯铁载体不同,这种独特的协同作用有助于逃避宿主免疫系统。霍乱毒素还会增加管腔内的长链脂肪酸和L-乳酸代谢产物,从而导致编码TCA循环含铁硫簇酶的霍乱弧菌基因上调。

因此,霍乱和霍乱毒素的产生在肠道中创造了一个缺铁代谢生态位,通过获得宿主来源的血红素和脂肪酸,选择性地促进霍乱弧菌的生长。

  • 空肠弯曲菌

空肠弯曲菌也能捕获宿主铁并在宿主内引起感染。空肠弯曲菌感染是通过食用生的或未煮熟的家禽、海鲜、肉类和未经处理的饮用水发生的,当空肠弯曲菌通过胃时,它必须首先在极端酸性环境中存活。铁的存在增强了它在酸胁迫环境中的生存能力,因此它含有与铁介导的酸保护有关的基因,包括鞭毛生物发生基因、细胞膜生物发生基因、热休克蛋白(GroEL、GroES),这些基因有助于它的生存

  • 柠檬酸杆菌

膳食铁可抑肠道病原体柠檬酸杆菌的生长,并促使选择无症状的柠檬酸杆菌菌株;这些反应与胰岛素抵抗抑制病原体毒力的葡萄糖水平升高有关。

除了促进胰岛素抵抗外,膳食铁还增加了肠道葡萄糖水平,这是抑制病原体毒力的关键肠道环境变化,并推动了无症状柠檬酸杆菌菌株的选择。然而,相比之下,其他研究表明,铁可用性的降低是有益的,因为它可以减少潜在致病性肠道细菌的生长。

2

铁对菌群代谢的影响

铁对促、健康的 SCFAs 产生的影响

细菌代谢对我们的肠道健康很重要。短链脂肪酸是结肠中的主要代谢物,对肠道健康非常有益,并且是肠细胞和更远距离组织的能量来源

铁与短链脂肪酸

两项研究首次描述了铁和短链脂肪酸产生之间的联系。

具体来说,体内大鼠管腔缺铁期间丁酸盐和丙酸盐水平较低,并通过补铁恢复。尽管不能排除饮食干预会改变肠道对短链脂肪酸的摄取,但这些结果表明,补铁可以通过增加短链脂肪酸的产生对肠道健康产生有益的影响。

然而,相比之下,高铁条件下似乎没有太大刺激体外短链脂肪酸的产生,而在极低铁条件下丁酸盐和丙酸盐的产生最明显受到损害。这种产量下降伴随着产生短链脂肪酸的菌Roseburia spp./ E. rectale和Clostridium Cluster IV 成员的减少。

体外发酵研究表明,补充铁略微增加丙酸盐水平,但总短链脂肪酸水平没有显着变化。

与补充铁饮食的大鼠相比,缺铁饮食大鼠的盲肠乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐水平降低。他们还表明,与对照组饮食(并且没有首先耗尽铁)的大鼠相比,补充铁饮食的大鼠的丙酸盐和丁酸盐水平更高。因此可以假设,缺铁饮食(与缺铁相结合)可能对肠道健康无益,因为在这些条件下,腔内短链脂肪酸水平会降低。相反,铁补充剂可能会增加促进健康的肠腔短链脂肪酸水平。

值得注意的是,短链脂肪酸可能会影响肠道病原体的毒力。丁酸盐的减少也可能会降低肠内 AMP 导管素的表达,从而削弱宿主的防御能力

铁与支链氨基酸(BCFA)

与碳水化合物发酵相比,肠道细菌的蛋白质发酵会产生有毒或潜在有毒的代谢物,例如氨、H2S、BCFA(例如异丁酸和异戊酸)、吲哚和酚类化合物。

在体外,低铁条件下 BCFAs 的产生减少,也就是说:铁增加了成人粪便微生物群的 BCFA 的产生以及有毒氨的产生

值得注意的是,BCFAs 和氨被认为是蛋白质发酵的指标。研究表明铁会刺激蛋白质发酵,这可能会导致更腐败、潜在有毒或致癌的环境。相比之下,在体外发酵研究中发现乳酸(主要来自碳水化合物)水平会随着铁的反应而降低。

虽然在多项体外研究中显示了源自蛋白质发酵的产品毒性的证据,但体内毒性是有限的,最近的一项试验不支持蛋白质发酵在人体肠道毒性中的作用。

另一方面,蛋白质发酵通常与病原菌的生长有关。因此,有必要在体内研究铁对蛋白质发酵和毒性的影响。

重要的是要认识到微生物代谢物的影响不仅限于肠道,因为它们被吸收,并且可能对远处部位和全身宿主代谢产生影响。目前我们还不知道这如何影响人类健康和疾病,但研究暗示铁诱导的肠道微生物活性变化也可能具有全身性影响

3

肠道菌群对铁的影响

在稳态条件下,肠道内的微生物必须相互竞争,并与宿主竞争可用铁。因此,细菌发展了不同的吸收系统,如铁运输系统和铁载体(铁螯合分子),以便在铁有限的环境中更有利地竞争。

前面我们知道,铁对于细菌的生长繁殖至关重要,但过量的铁也会产生毒性,因此,细菌对铁离子的摄取必须受到精确严格的调控。

细菌已经进化出了铁源的摄取系统。

细菌获取铁的机制

  • 三价铁离子的摄取

细菌可以通过分泌铁载体摄取Fe3+。铁载体是一种Fe3+特异性的螯合剂,对Fe3+具有超强的络合力。

铁载体能够与宿主体内的转铁蛋白、乳铁蛋白等铁结合蛋白竞争Fe3+,从而形成可溶性的Fe3+-铁载体复合体,这种复合体可以特异性地与细菌细胞外膜上的铁载体受体蛋白(OMRs)相结合,最终被转运至细胞周质中,转运过程通过TonB系统提供能量。

细胞周质中的Fe3+-铁载体复合体与周质结合蛋白(PBPs)相结合,形成Fe3+-铁载体-PBPs复合物。最后Fe3+-铁载体-PBPs复合物由ABC转运蛋白介导,通过内膜进入胞浆。进入细胞后,Fe3+-铁载体-PBPs复合物中的Fe3+被铁还原酶还原为Fe2+,Fe2+与铁载体的亲和力低,从而被释放。

除了分泌高亲和力的铁载体竞争Fe3+外,一些细菌还进化出直接利用转铁蛋白或乳铁蛋白中Fe3+的机制。

  • 二价铁离子转运系统

大多数革兰氏阳性菌存在直接吸收血红素而获得铁元素的转运系统

细菌外膜上的血红素受体可以直接与血红素或血红蛋白结合,并将血红素或血红蛋白转运至周质,通过ABC转运蛋白转运至胞质降解或利用,整个过程由TonB系统提供能量。

金黄色葡萄球菌铁依赖性表面决定系统(Isd)可从血红蛋白中获取Fe2+

除直接的血红素转运系统外,还存在间接的血红素转运系统。如革兰氏阴性菌中存在的Hemophore蛋白介导的血红素转运系统。

除此之外,细菌也可以产生分泌的或位于膜上的铁还原酶,将Fe3+还原成更容易溶解的Fe2+形式,并通过Feo、Yfe、Efe等转运系统来摄取Fe2+。其中Feo转运系统最为重要,大约80%的革兰氏阴性菌都存在Feo转运系统。

调节铁稳态

  • 缺铁时,铁可以从细菌储存中释放

铁储存蛋白通过以可溶且无毒的形式储存细胞内游离铁来降低其浓度。在铁缺乏时,例如当存在于哺乳动物宿主细胞内或血液中时,铁可以从这些细菌储存中释放出来

  • 细菌可以输出过剩的铁

例如,大肠杆菌可以通过FieF输出铁,而且已经描述了一种用于伤寒杆菌的柠檬酸铁外排转运体(IceT);这些铁外流系统的目的是防止细胞内高水平的游离铁造成的压力。此外,血红素输出机制(HrtAB或同源蛋白)已被证明可以缓解某些细菌中血红素的铁胁迫

最后,双歧杆菌科能够将铁结合到其表面,从而减少周围环境中自由基的形成,并可能在结肠腔中起到铁螯合的作用,以防止病原菌吸收铁

铁的形态、可用性和结肠腔中的铁之争

Kortman GA, et al., FEMS Microbiol Rev. 2014

胃肠道中的铁形态可能对肠道微生物群获取铁起着重要作用。

低pH值有利于铁和亚铁的溶解性,不一定需要配体(L)来溶解。

当小肠内的pH值升高时,主要是三价铁的溶解度降低,并与食物成分和宿主排泄物形成更多的络合物。

在结肠内,由于微生物群产生乳酸和短链脂肪酸等,pH值略有下降。图中结肠部分的微生物群以橙色表示(有益的)常驻物种和致病物种。

  • 铁调素/铁调节蛋白

铁调素(Hepcidin)是一种由肝脏产生的肽激素,是全身铁稳态主要调节剂。铁调素结合并降解铁转运蛋白,从而影响铁被巨噬细胞回收、被肠上皮细胞吸收以及被肝细胞储存的过程。

当体内缺铁时,铁调素浓度较低,从而有利于铁的吸收和从储存部位输送到血浆;

但当体内铁含量充足时,较高的铁调素浓度降低铁的吸收,并损害铁的释放

体内“铁稳态”

Anderson GJ, et al., Am J Clin Nutr. 2017

铁在饮食中以血红素和非血红素形式存在。非血红素铁通过DMT1穿过肠上皮细胞的根尖膜,通过FPN1穿过基底外侧膜后进入血液循环。铁与血浆TF结合,分布到全身组织。

  • 菌群及其代谢物抑制铁吸收

菌群会通过代谢物信号传导途径调控系统铁稳态平衡。美国密西根大学研究人员在《Cell-Metabolism》上发表的研究证明了,细菌具有铁依赖性机制,可以抑制宿主铁的运输和储存。肠道菌群产生的代谢物能抑制肠道铁吸收主要转录因子低氧诱导因子 2α (HIF-2α),并增加铁存储蛋白铁蛋白 (Ferritin),从而抑制宿主的铁吸收

两种菌群代谢物——1,3-二氨基丙烷 (DAP) 和 Reuterin,通过抑制异二聚化作用作为 HIF-2α 抑制剂,可以有效缓解全身铁超负荷

与铁摄取相关的抗菌治疗

针对细菌生存繁殖对铁稳态的严重依赖,可将病原菌的铁获取系统作为抗菌治疗的靶点,开发针对病原菌铁稳态的化合物治疗细菌感染,同时可基于该系统研发疫苗。

大鼠和家兔服用抗生素后,铁的吸收也减少了。然而,小鼠研究发现,抗生素治疗后,铁的吸收增加了。这些发现表明,抗生素的使用可能改善铁缺乏症患者的铁吸收

在疾病中铁与菌群的互作

铁是饮食变化、微生物组改变和代谢功能障碍之间串扰的关键节点。

1

代谢综合征

代谢综合征指的是一组异常,包括肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗和2型糖尿病,这些疾病共同增加了心血管疾病的风险,包括心力衰竭(HF)和非酒精性脂肪性肝病。

通过血清中非转铁蛋白结合铁的存在、高铁蛋白血症、肝铁超载与胰岛素抵抗的相关性,明确了代谢综合征患者中轻度铁过量的患病率

铁过量与胰岛素抵抗的结合通常被称为代谢异常铁过量综合征15%-30%的代谢综合征患者会出现这种情况。因此,目前铁过量与代谢当量的关系已被充分认识,但导致代谢功能障碍的机制尚不完全清楚。

降低代谢疾病中铁的效果

在铁储量较高的MetS患者中,男性心脏和肝脏疾病的易感性较高

通过静脉切开或使用螯合剂等降低铁含量的干预措施,在某些情况下可以提高胰岛素敏感性延缓2型糖尿病(T2DM)和心力衰竭的发病,但并不总是成功的

在长期病态肥胖后,缺铁是一种常见现象,同样也可导致2型糖尿病和心力衰竭。因此,之前的研究表明葡萄糖稳态或心肌病之间存在双向关系,表明最佳铁水平的平衡至关重要。

可能铁在代谢综合征发病机制及其并发症中的作用仍未得到充分重视,而微生物群的修饰铁代谢影响的一种重要且相对未被探索的中介物。特别是,肠道内饮食中的铁水平改变了微生物群的组成。预计随后会影响微生物组的代谢组谱功能,包括短链脂肪酸和支链氨基酸。这种改变的后果将是宿主的外周胰岛素抵抗和代谢功能障碍。

2

炎症性肠病 (IBD)

炎症性肠病 (IBD) 的特征是胃肠道的慢性炎症。炎症与溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD) 中的肠道溃疡有关。IBD 也可能出现出血和吸收不良,三分之一的患者会出现缺铁性贫血。

一项IBD小鼠模型的研究发现,铁含量的改变显着影响 DSS 在小鼠中诱导的结肠炎的严重程度,铁含量的过多或过少都会加剧结肠炎的严重程度

DSS治疗的高铁饮食小鼠的体重减轻程度不如铁饮食小鼠,但粪便钙卫蛋白测定的肠道炎症更严重。这些喂食高铁饮食的小鼠经历了变形菌的增加,同时厚壁菌和拟杆菌的减少

膳食铁水平与结肠炎症的 DSS 治疗和粪便钙卫蛋白水平之间似乎存在协同作用。

摄入两倍于标准水平铁(400 ppm)的饮食会导致微生物组的关键变化,这意味着观察到的这些变化不仅仅是由炎症的严重程度驱动的,还有管腔游离铁也会导致导致IBD中经常观察到的异源状态发展的复杂因素相互作用

还需要更多了解的是,管腔铁如何影响IBD。此外,还需要研究管腔铁的增加对肠道微生物群的生理影响,以及这可能如何影响菌群多样性。未来也需要更多人体干预研究,进一步确定不同剂量的治疗性口服铁对人体肠道微生物群的复杂影响,尤其是代谢后果。

3

结直肠癌

研究表明,缺铁和铁过量都与结直肠癌的发病机制有关,这表明必须谨慎平衡最佳铁摄入量。

在 965 名 50-75 岁的人群研究中,发现铁摄入量与结直肠息肉之间存在 U 型关系,铁摄入量高(>27.3 毫克/天)或低量(<11.6 毫克/天)的人更容易患上结直肠息肉,这是结直肠癌的前兆病变。

缺铁

由于铁在维持免疫功能中至关重要,铁的可用性不足可能会通过削弱对肿瘤变化的免疫监测,并潜在地改变肿瘤免疫微环境而增强致癌性。来自临床研究的数据表明,在结直肠癌患者中,缺铁与较差的预后和较低的治疗反应相关。

铁过量

大多数强有力的研究证实,膳食铁和铁储存过量都会增加结直肠癌的风险

五项前瞻性人类队列研究,包括566607名个体和4734例结肠癌患者的数据,表明高血红素铁摄入量与结肠癌风险增加有关(虽然有一个队列没有发现任何关联)。

  • 抗癌菌群

在防御方面,长双歧杆菌和嗜酸乳杆菌是肠道保护性共生菌。它们形成了一道保护屏障,防止病原菌定植,并产生丁酸盐,作为一种抗癌剂。双歧杆菌科可通过将铁结合到其表面来影响自由基的形成,并促进结肠上皮的日常更新,而乳酸杆菌菌株可降低胆汁酸的诱变效应

  • 促炎和致癌菌群

大多数致病菌都具有增强的铁获取机制,因此往往比保护性细菌更容易获得游离铁。也就是说,铁可以促进致病菌和肠道共生菌之间比例的变化,增加肠道中的特定代谢物和炎症

研究显示,拟杆菌/普氏杆菌、梭状芽孢杆菌、牛链球菌和粪肠球菌可产生遗传毒性代谢物,如硫化氢和次生胆盐,这可能会促进炎症和致癌

基于抗生素的肠道致病菌清除降低了结肠癌的发病率,并改变了小鼠的肠道微生物群。这些发现得到了人体研究的支持。

可见,针对肠道微生物群的饮食干预有望治疗结直肠癌,但这些方法仍需要进一步研究。

什么方式可以补铁/降铁?

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降铁

过量的铁对身体会带来不良影响,因此如果体内铁过量则需要采取相应措施。

多酚-铁:结合牢固,防止铁被吸收

饮食中通常含有单宁儿茶酚多酚,它们大量存在于茶和咖啡中。这些化合物可以非常牢固地结合铁,从而防止宿主吸收铁,但也防止细菌吸收铁

然而,在铁缺乏的环境中,致病菌可以产生和/或占用含铁细胞可能受益于铁多酚提取机制,很可能通过清除铁绑定到多酚

目前尚不清楚这种机制是否在肠腔中发挥重要作用,但可能与此有关,因为肠环境中可能同时存在多酚和铁载体。

此外,某些细菌,如甘蓝链球菌或卢格敦葡萄球菌,可以降解多酚鞣酸盐,并通过这种方式暂时从这种有效的铁粘合剂中释放出来

可以通过在用餐后一小时内饮用以下饮料来减少铁的吸收:

  • 绿茶和红茶
  • 咖啡
  • 可可
  • 凉茶,例如洋甘菊、酸橙花、便士花、薄荷和马鞭草。

植酸盐-铁:结合物通过菌群降解,释放铁

另一种具有强铁结合活性的化合物是植酸盐,在食用谷物和豆类为主的饮食后,其肠道可利用性很高

与单宁酸类似,某些肠道微生物(如大肠菌和双歧杆菌科)可以降解植酸盐,这可能是一种特殊的释放铁的方式,铁可能被降解生物体或其他细菌物种利用。因此,与植酸盐结合的铁可能是结肠肠道微生物群的相关铁源。

然而,应该注意的是,铁与植酸盐的复合物到达结肠时大多是不溶性的,因此不易被降解。然而,之前在常规大鼠的结肠中发现了只能通过微生物作用产生的植酸盐降解产物,但在无菌大鼠中却没有发现。这些发现表明微生物降解的植酸发生在结肠

在每餐 2-10mg 植酸盐的极低浓度下,植酸盐会降低铁的吸收。

大豆蛋白(存在于豆腐、组织化植物蛋白和一些加工肉制品中)可以减少铁的吸收,因为它含有植酸盐。

钙对骨骼很重要,但它也可能抑制铁的吸收。为了更好地吸收铁,避免在吃富含铁的食物的同时服用钙补充剂。

牛奶和鸡蛋中的蛋白质

虽然动物肉中的蛋白质会增加铁的吸收,但牛奶和鸡蛋中的蛋白质(卵清蛋白除外)在与低铁食物一起食用时会减少铁的吸收

过量摄入锌(由于过度使用锌补充剂)也会损害铁的吸收。

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补铁

考虑到缺铁对人体健康影响重大,因此实施适当的策略来解决这一问题至关重要。

最常见的策略是食物中的铁补充、益生菌、益生元、铁药物补充剂等方法。

富含铁的食物

前面我们知道,膳食铁有两种形式:血红素和非血红素。血红素铁具有较高的生物利用度,膳食因素对其吸收的影响最小,而非血红素铁的吸收要低得多,并受到其他食物类型的强烈影响。

大多数对年轻女性的研究发现铁状态(铁蛋白和铁)与肉类和其他血红素铁的消耗量之间存在正相关关系。

增加富含铁的食物的摄入量,以补充铁储备,确保饮食健康均衡。

其中常见的富含铁元素的食物包括:

红肉、家禽(包括肝脏类)、鱼、豆类、扁豆、豆腐、豆豉、坚果、种子等

非血红素形式的铁含量高的植物性食物(但也可能含有高含量的阻止铁吸收的物质)包括:

● 豆类,包括鹰嘴豆、豆类、豌豆和小扁豆

● 种子,包括芝麻和南瓜子

● 绿叶蔬菜,包括西兰花和羽衣甘蓝

以上是富含铁元素的食物,同时其他富含维生素的食物也能辅助铁的吸收,例如,维生素A,维生素C.

维生素C:促进铁的吸收

如果膳食中含有大量维生素C,那么蔬菜膳食的吸收量可能会增加六倍。维生素C和柠檬酸以剂量依赖的方式促进铁的吸收,部分是通过充当弱螯合剂来帮助溶解小肠中的铁

一项研究发现,维生素 C 的摄入量与女性的铁含量呈正相关

在存在抑制铁吸收的物质(包括植酸盐、多酚、钙和蛋白质)的情况下,维生素 C 还有助于铁的吸收。

如果同时服用,维生素 C可将植物性食物中的非血红素铁的吸收提高 2 至 3 倍。因此,为了提高铁的摄入量,可以将富含铁的植物性食物富含维生素 C 的食物结合起来。

水果或蔬菜中都会包含维生素 C,包括:

● 柑橘类水果

● 奇异果

● 草莓

● 番茄

● 辣椒

● 西兰花

● 卷心菜

● 菠菜

维生素A:克服植酸盐的影响促进铁的吸收

维生素 A直接影响铁转运和红细胞生成

全谷物和豆类中的植酸盐会降低铁的吸收,但如果加入富含维生素A和β-胡萝卜素的食物可以增加铁的吸收,并可以克服植酸盐的影响。

维生素A(视黄醇)有助于治疗缺铁性贫血,并能改善儿童和孕妇的铁状况。

常见的富含维生素A和β-胡萝卜素的食物:

● 胡萝卜

● 红薯

● 鱼

● 哈密瓜

● 甜椒

● 南瓜

● 葡萄柚

益生菌

大多数益生菌产生乳酸,这可能会降低 pH 值,从而增加铁的溶解度,帮助其吸收。

例如,植物乳杆菌 299v 有助于预防缺铁性贫血。这种益生菌可以改善活跃的高加索欧洲人的膳食非血红素铁吸收。

发酵乳杆菌是人类微生物群中的一种主要益生菌,具有显著的铁还原活性。对羟基苯乳酸是该菌株产生的代谢物,通过DMT1转运体将Fe3+还原为Fe2+来增加肠细胞对铁的吸收。

与益生菌菌株给药相关的铁吸收

Rusu IG,et al., Nutrients. 2020

益生元

益生元是功能性食品成分,可刺激肠道中有益细菌的生长和定植,最终改善身体健康。肠道微生物群定植在肠道生理学中起着重要作用。

几项研究将益生元和/或合生元的摄入与铁可用性的增加联系起来,主要是通过将 Fe 3+转化为 Fe 2+(由于它们的铁还原活性),并促进肠细胞对铁的吸收

例如,在肯尼亚儿童中进行的一项补铁试验报告称,在服用益生元期间铁吸收更高半乳糖寡糖 (GOS)底物。

不同类型铁缺乏症的益生元和合生元摄入量及其对机体铁水平的影响

Rusu IG,et al., Nutrients. 2020

* CIDCA——食品冷冻技术研发中心

** EDTA——乙二胺四乙酸

补充剂

不同形式的铁补充剂补充铁以亚铁(+2)和铁(+3)的形式存在。由于铁形态必须在体内转化为亚铁形态以供吸收,因此亚铁形态更具生物利用度。

常用的口服亚铁补充剂包括:

● 柠檬酸亚铁

● 硫酸亚铁

● 葡萄糖酸亚铁

● 铁琥珀酸亚铁

● 氨基酸螯合物(如双甘氨酸铁、天冬氨酸铁)

● 血红素铁

虽然最常研究的铁补充剂是硫酸亚铁,但食品强化和补充剂研究表明,氨基酸螯合形式的铁(如甘氨酸)更好或同样好地被吸收。

例如,在一项针对孕妇的研究中,25mg甘氨酸亚铁能够将铁水平提高到与50mg硫酸亚铁相同的水平。

较新配方的铁补充剂可能比亚铁盐更容易耐受,胃肠道副作用更少,如:

  • 血红素铁多肽
  • 铁氨基酸螯合物
  • 羰基铁
  • 糖铁复合物
  • 富铁酵母
  • 纳米型补铁剂

然而,在提高产品螯合率、安全性,降低产品成本等方面有待进一步研究。

铁注射需要医疗监督。当口服铁补充剂不能耐受时,可以注射,这通常适用于患有腹腔疾病和炎症性肠病的患者。在手术或输血后血红蛋白必须迅速增加的情况下,也建议使用。注射铁剂比口服疗法更昂贵,而且不能在怀孕的前三个月用。

建议注射羧麦芽糖铁和异麦芽糖铁,因为它们能够以更大剂量给药,且安全性好

另外,特殊人群对铁的需求量不同:

健身人群补铁

运动会加快铁在机体中的代谢,长期的运动使组织内储存铁的含量明显下降,是红细胞的更新速度加快,运动还导致机体对铁的吸收率降低,这些都增加了健身人群对铁的需要量

我国对健身人群每日膳食的推荐的摄入量为:男性20毫克/天,女性25毫克/天。

妊娠期补铁

孕妇对铁的需求量比一般人群更高,每天 27 毫克。

妊娠期间,受母体铁状态调节的铁调素血清浓度极低。由于铁调素是肠道铁吸收的负调节剂,低水平表明对铁的需求高

妊娠早期和中期缺铁与孕产妇发病率增加和不良妊娠结局风险增加有关,包括低出生体重、早产或宫内生长受限。

大多数产前维生素都含有足够的铁来弥补这种增加,但由于对血液产生的需求增加,缺铁性贫血在怀孕期间很常见。因此需要合理补铁

具体补铁方式可参考上面列出的形式。

结 语

铁对于维持宿主肠道菌群稳态和肠道微生物的生长定植有重要作用。一些菌群,尤其是致病菌的生存,必须依靠铁的存在,因此形成了多种摄取铁的机制,并且参与调节宿主的肠道铁吸收。同时,铁与宿主的肠道微生物和微生物代谢产物共同作用,可对肠道乃至整体健康产生影响。

在补铁的同时,需要防止补铁带来的代谢紊乱和炎症损伤,也就是说铁的补充要在允许的条件下适度补充。那么怎么知道是否在合理范围内?目前对铁的监测以血液检测较常见,但血液检测波动较大。

此外,既已发现了铁与肠道菌群相关性,肠道菌群检测也是一个可行方向。谷禾肠道菌群健康检测报告中包含铁的水平,这是基于菌群代谢计算得到的,与血液检测有所不同,肠道菌群检测反映的是一段时间(2周左右)的长期状态。

未来需要更多的研究来证明铁、宿主与肠道菌群的相互作用机制,以及其与肠道炎症疾病等多种慢性疾病发生发展之间的因果关系,为铁补充的个性化策略提供更多支持。

附录:

各类人群的铁需求量

►►►

铁补充的副作用及相关禁忌

► 可能出现的副作用

  • 口服铁会导致多达60%的人出现副作用,如肠道刺激、便秘、腹泻、恶心和胃灼热。
  • 为了尽量减少副作用并提高耐受性,建议在两餐之间降低剂量,食物会减少三分之二的铁吸收。
  • 注射后,严重的副作用包括过敏、低血压、恶心和胃痛等。

► 禁忌症

铁补充剂不应用于以下人群:

  • 男性/绝经后女性,这些人群不能承受铁的超负荷。当体内的铁过量时,女性可以通过月经解除过量铁的负荷,而男性及绝经后女性则没有这种优势
  • 血色病(铁过量)
  • 反复输血
  • 溶血性贫血,可能会增加血铁水平并导致毒性
  • 消化系统炎症(消化性溃疡、结肠炎、憩室病),因为它会直接刺激肠道并加剧这些疾病
  • 自身免疫性疾病包括狼疮等需遵医嘱

声明:本账号发表的内容用于信息的分享,仅供学习参考使用。在采取任何预防、治疗措施之前,请先咨询临床医生。

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细菌感染和抗生素使用

谷禾健康

人的身体拥有数千种细菌,这些细菌在维持健康方面发挥着重要作用。当这些细菌失控繁殖并侵入身体的其他部位或将有害细菌引入身体的系统时,可能会发生细菌感染

细菌感染的严重程度取决于所涉及的细菌类型和所感染的部位等。细菌最常感染肠道、皮肤和呼吸系统,包括肺、泌尿道和阴道。

目前应对细菌感染的主要治疗方法还是使用抗生素,但是抗生素管理,或改进抗生素的处方和使用方式,对于优化感染患者的治疗、保护患者免受伤害和对抗抗生素耐药性至关重要。

今天我们重点了解下什么是细菌感染,感染的症状、原因和类型,包括诊断测试和治疗方案,抗生素什么时候使用,什么时候不用,抗生素的耐药性如何产生以及使用抗生素的注意事项等。

什么是细菌?

了解什么是细菌感染以及如何治疗细菌感染,我们应该先了解细菌的概念

来源:MedicineNet

地球上所有的生物都是由两种基本类型的细胞中的一种组成:

真核细胞,其遗传物质被包裹在核膜内;

原核细胞,其遗传物质与细胞的其他部分不分离。

传统上,所有的原核细胞都被称为细菌,被归为原核生物界

1970年代后期,美国微生物学家卡尔·沃斯(Carl Woese)率先在分类上进行了重大变革,将所有生物分为真核生物、细菌(原名真细菌)和古细菌(原名古细菌)三个领域,以反映三条古老的进化路线。原核生物以前被称为细菌,然后被分为两个领域,细菌和古细菌。

published by Woese et al.

细菌和古细菌在表面上是相似的,例如,它们没有细胞内的细胞器,它们有环状DNA。但是,它们在本质上是截然不同的,它们的分离是基于其古老而又独立的进化谱系的遗传证据,以及其化学和生理学的根本差异。这两个原核域的成员彼此之间的区别与它们和真核细胞中的区别一样。

细菌细胞在几个方面不同于动物细胞和植物细胞。一个根本的区别是细菌细胞缺乏动物细胞和植物细胞中都存在的细胞内细胞器,例如线粒体,叶绿体和细胞核。细菌体积小,设计简单,代谢能力强,使它们能够迅速生长和分裂,并在几乎任何环境中生存和繁衍。

细菌,动物和植物细胞的比较

除此之外,原核和真核细胞在许多其他方面有所不同,包括脂质组成,关键代谢酶的结构,对抗生素和毒素的反应以及遗传信息的表达机制。

真核生物包含多个线性染色体,这些染色体的基因比编码蛋白质合成所需的基因大得多。遗传信息的核糖核酸(RNA)副本(脱氧核糖核酸或DNA)的大部分被丢弃,剩余的信使RNA(mRNA)在被翻译成蛋白质之前已被充分修饰。相反,细菌具有一个包含所有遗传信息的环形染色体,它们的mRNA是其基因的精确副本,不会被修饰。

细菌细胞在结构上比真核细胞小得多,也简单得多,但细菌是一个在大小、形状、生境和代谢上都有差异的极其多样化的有机体群体。

许多关于细菌的知识来自对致病细菌的研究,这些细菌比许多自由生活的细菌更容易在纯培养中分离出来,也更容易被研究。必须注意的是,许多自由生活的细菌与适应作为动物寄生虫或共生体生活的细菌有很大的不同。因此,关于细菌的组成或结构没有绝对的规则,任何说法都会有许多例外。

大多数细菌对地球上的生命都是有益的,甚至是生命所必需的,但少数细菌却对人类有害。目前,没有一种古细菌被认为是病原体,但是包括人类在内的动物不断遭到大量细菌的“轰击和居住”。

口腔,肠道和皮肤被大量特定类型的细菌定殖,这些细菌适应这些栖息地的生活。这些微生物在正常情况下是无害的,并且仅在它们以某种方式穿过身体的屏障并引起感染时才变得危险。

一些细菌擅长入侵宿主,被称为病原体或疾病产生者。一些病原体作用于人体的特定部位,例如:

  • 脑膜炎球菌(Neisseria meningitidis),它会侵袭并刺激脑膜,大脑和脊髓周围的膜;
  • 白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae),最初感染喉咙;
  • 霍乱弧菌,其产生的毒素导致大量腹泻;
  • 其他能感染人类的细菌包括葡萄球菌(主要是金黄色葡萄球菌),它能感染皮肤引起疖子,在血液引起败血症(血液中毒),在心脏瓣膜引起心内膜炎,或在骨头引起骨髓炎。

在食物中传播的许多致病菌的毒素在摄入时会引起食物中毒

金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus)产生的毒素,能引起迅速、严重但有限的胃肠道不适。

肉毒梭菌Clostridium botulinum)的毒素,通常是致命的。在密封前未完全煮熟的罐装非酸性食品中可能产生肉毒杆菌毒素。肉毒梭菌形成耐热孢子,可以发芽为营养细菌细胞,在厌氧环境中茁壮成长,这有利于产生其极强的毒素

其他食源性感染实际上是由受感染的食物处理者传播的,包括伤寒、沙门氏菌病(沙门氏菌属)和志贺氏菌病(痢疾志贺氏菌属)

关于食物中毒相关细菌详见:正值夏季,警惕食源性疾病,常见的食物中毒的病原菌介绍

细菌感染

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什么是细菌感染?

细菌感染是指病原菌侵入宿主组织。当有害细菌进入人体或伤口并繁殖,导致疾病、器官损伤、组织损伤或疾病时,就会发生细菌感染。细菌可以感染身体的任何部位

细菌感染很常见,但它们并不完全相同。细菌有很多种,每种对身体都有不同的影响。广义上来讲,细菌感染也可以是由任何细菌引起的任何内部或外部疾病的广义术语。

细菌存在于与人体的各种关系中。它们在体表内定殖并提供益处,正常情况下细菌可以与人类身体共存不会产生有害的影响(在共生关系中)。但是有时候,通常无害地存在于我们体内或皮肤上,而不会造成任何异常问题的细菌会失控并导致感染。这种情况通常发生在我们的免疫系统不够强大,无法保持它们的平衡,或者我们的微生物区系的组成发生了一些变化,对某些细菌生存繁殖更有利

细菌感染是由体内的坏细菌引起的。一些细菌感染可能危及生命。标准的医学治疗通常涉及一剂抗生素细菌感染很容易与病毒感染混淆。但是他们并不一样,后面我们会单独解释。

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什么导致细菌感染?

  • 人体因素——免疫力下降

当皮肤粘膜有破损或发生化脓性炎症时,细菌则容易侵入体内。

人体的免疫反应可分为非特异性免疫反应及特异性免疫反应两种,后者又可分为细胞免疫与体液免疫两方面。当机体免疫功能下降时,不能充分发挥其吞噬杀灭细菌的作用时,即使入侵的细菌量较少,致病力不强也能引起感染;条件致病菌所引起的医源性感染也逐渐增多

人体免疫功能正常时,进入血中的细菌迅速被血中防御细胞如单核细胞、嗜中性粒细胞等所清除,而患肝硬变、糖尿病、血液病、结缔组织病等慢性病者,可因代谢紊乱、体液免疫及细胞免疫功能减低,易招致败血症发生;各种免疫抑制药物的使用、放射治疗亦是导致败血症发病率高的原因。广谱抗菌药物使用后,对药物敏感的细菌虽被抑制或杀灭,而一些耐药菌乘机繁殖,亦可酿成败血症。

  • 细菌因素——毒力强、量大造成感染

细菌侵入人体后是否引起感染,除了与人的防御、免疫功能,还与细菌的毒力及数量有关。毒力强或数量多的致病菌进入机体,引起感染的可能性较大。

严重烧伤时,创面为细菌敞开门户,皮肤坏死、血浆渗出又为细菌繁殖提供了良好环境,故极易发生感染。

尿路、胆道、胃肠道、呼吸道粘膜受破坏后,若同时有内容物积滞、压力增高,细菌更易进入血中,保留导尿管、静脉等血管内留置导管、人工辅助呼吸时插管等,也使细菌易于侵入

  • 传播因素——病原细菌传染

细菌是微观的,通常是单细胞生物,到处都可以找到(例如,在我们体内、皮肤上、空气中、水里、土壤中或我们吃的食物里)。细菌具有传染性,因此,它可以通过与患者的密切接触在人与人之间传播。接触受污染的表面、食物、水以及打喷嚏和咳嗽就是例子。

发生感染的几个条件:

  • 来源:传染源(细菌)生活的地方(例如,水槽、表面、人体皮肤)
  • 易感人群:有细菌进入人体的途径
  • 传播:一种将细菌转移到易感人群的方式

此外,细菌还可以导致急性感染(快递治疗)和慢性感染(持续很长时间甚至终生),以及潜伏感染(最初可能没有任何明显迹象或症状但可以过段时间自然发展)。症状可以从轻度、中度到重度不等。在严重的情况下,导致数百万人死亡;例如,许多人死于黑死病或鼠疫。

3

细菌感染的特征是什么?

细菌感染的常见特征:

  • 感染持续很长时间。如果感染持续数周以上,最好由医生检查是否是细菌感染。通常,病毒感染的持续时间不会超过几周。为了使诊断更加复杂,有时从病毒感染开始发展为细菌感染。
  • 发烧越来越剧烈。细菌和病毒感染都会导致发烧,但它们之间的一个关键区别是,病毒感染会发烧,可能几天后发烧,但如果是细菌感染,发烧可能会加剧。通常,细菌感染产生的发烧比病毒感染引起的发烧要高。然而,病毒性流感也可能引起高烧。
  • 发烧但没有感染迹象。细菌感染可能会使患者发烧,但医生几乎没有发现感染。一个典型的案例是幼儿感染细菌性尿路感染。这种疾病很难识别,但如果不及时治疗,可能会导致肾脏损害。因此,强烈建议在这些情况下检查孩子的尿液。孩子越小,越需要谨慎。
  • 颈部僵硬。这可能是所有细菌感染中最可怕的一种——脑膜炎的征兆。尽管在很多情况下,颈部僵硬只是由于一段时间的不良姿势造成的,但如果看到小孩子出现这种情况,父母需要特别警惕。有时也可能孩子的精神状态有问题,可能危及生命,需要立即就医。
  • 脱水。如果患者不能正常摄入液体,细菌感染可能会导致患者脱水。这是父母需要特别关心的,而且孩子越小,需要越多的照顾才能保持充足的水分。如果孩子喝水很少,并且在 24 小时内排尿次数不超过 3 次,请带他们进行体检。
  • 肚子不舒服。每个人都会时不时地感到胃部不适,但如果伴随着发烧,很可能是细菌感染。沙门氏菌是所有细菌感染中最著名的一种。如果吃了腐烂的食物或以其他方式污染的食物,可能会出现细菌感染,并患有胃部不适。
  • 血液中的细菌感染。有时,身体其他部位的细菌感染都可能导致细菌进入血液。这会导致败血症,危及生命。发烧,开始颤抖,最终可能会陷入昏迷。这是导致老年人死亡的主要原因。早期诊断和治疗对于挽救生命至关重要。
  • 头痛。这是细菌感染的另一个常见迹象,尽管很明显,头痛还有许多其他原因,例如脱水或压力。有时细菌感染会引起相对轻微的头痛,使患者感到不舒服,但一般或多或少可以正常工作。如果头痛变得剧烈到干扰正常生活,需要及时就医来确定是否是细菌感染。
  • 淋巴结肿大。淋巴结位于手臂下方、颈部后部和身体的各个其他部位。当细菌感染发展时,这些节点可能会在试图抵抗细菌攻击时变得肿胀。虽然这是一种正常的身体反应,通常不需要过度担心,当然也可能是更严重疾病的症状。
  • 皮肤问题。某些类型的细菌感染也可以通过引起的皮肤问题来检测。患者可能会发现水泡或出现皮疹或其他某种皮肤变色。然而,不能自动假设皮肤问题和细菌感染之间存在联系。例如,过敏可能会导致皮疹。
  • 眼睛、耳朵细菌感染。细菌相关的眼部和耳部感染是很常见的。最常见的是结膜炎,中耳炎等。眼睛发红,耳朵疼痛是它们的特征,患者也可能会出现眼睛分泌物和视力模糊,听力下降等。

常见的各部位细菌感染的症状

细菌性感冒

细菌性感冒(Bacterial cold)是指继发细菌感染引起的感冒。感冒在习惯上分为病毒性感冒和细菌性感冒

病毒性感冒有:普通感冒、流行性感冒和病毒性咽炎等。其主要不同是致病因素不同,病毒性感冒是由于病毒所致,而细菌性感冒是由于细菌所致

注:流行性感冒(流感通过病毒传播,不是细菌性感冒,注意区分),是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。

细菌的感染还取决于受感染细菌的类型,常见的细菌感染例如:

  • 沙门氏菌是一种与食物中毒有关的感染。吃未煮熟的家禽是一种常见的感染方法。症状包括严重的胃部不适、腹泻和呕吐。非伤寒沙门氏菌细菌引起沙门氏菌。这些细菌生活在人类和其他动物的胃肠道 (GI) 中。
  • 大肠杆菌(E. coli)也会引起胃肠道不适。感染通常会自行改善,但可能很严重,甚至是致命的。受污染的食物——包括未煮过的蔬菜也会传播大肠杆菌。
  • 结核病是由结核分枝杆菌引起的高度传染性疾病细菌。它通常会导致肺部感染。
  • 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 是一种对抗生素产生抗药性的细菌。比较危险,尤其是对于免疫系统受损的人。
  • 艰难梭菌 (C. diff) 是肠道中的一种细菌,通常无害。然而,使用抗生素或免疫系统减弱会导致这些细菌过度生长。这导致以结肠发炎和持续性腹泻为特征的胃肠道感染。
  • 幽门螺杆菌 (H. pylori) 会导致胃溃疡和慢性胃炎,或胃部炎症。胃酸倒流、酸度和吸烟会增加这种细菌感染的风险。
  • 厌氧菌感染 一些感染是由存在氧气时无法存活或繁殖的细菌引起的。这些称为厌氧菌的细菌通常生活在胃肠道中,那里只有有限的氧气。放线菌病(下颌肿块病)最常由一种称为放线菌的细菌引起。这种感染通常发生在面部和颈部,有时发生在牙齿感染或拔牙或口腔手术等手术或面部创伤后。它还可能影响身体的其他部位,包括腹部,这可能与肠道穿孔或该区域的创伤有关。当存在这些感染时,可能会形成脓肿(脓液)。放线菌病很少发生在婴儿和儿童身上。
  • 拟杆菌属和普氏菌感染。来自拟杆菌属和普氏菌属的细菌是厌氧的。它们是口腔、胃肠道和女性生殖道中的常见生物。这两个菌属特定的菌株会导致所有年龄段的儿童和成人身体各个部位发生感染。最常见的是牙齿感染、腹壁炎症(腹膜炎)以及腹部、子宫或管内的脓肿。在身体的其他部位,这些细菌与慢性耳部感染、深部皮肤感染和肺脓肿等疾病有关。
  • 肺炎克雷伯氏菌感染。肺炎克雷伯菌可以自然存在于健康个体的肠道和呼吸道中,具有健康免疫系统的人很少发生感染疾病。肺炎克雷伯氏菌在人宿主中有两个主要的定植渠道:上呼吸道和肠道。肺炎克雷伯菌建立定植必须与这两个位置的微生物群和免疫系统建立的防御系统抗衡。这种细菌与脑膜炎,腹膜炎,败血病和肺炎有关。肺炎克雷伯菌是引起肺炎的人类呼吸系统的主要病原体之一。

如何预防细菌感染

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了解细菌的传播机会

细菌感染具有高度传染性,因此需要特别注意避免通过洗手、打喷嚏和咳嗽时遮盖以及不共用杯子和饮料瓶来传播感染。

细菌有多种传播方式,包括:

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勤洗手,增加免疫力

当你忍不住咳嗽或打喷嚏时,用纸巾捂住口鼻或用手肘内侧。

在下述情况下需要洗手,至少洗20秒:

  • 准备食物之前、之中和之后,吃东西之前
  • 在家照顾因呕吐或腹泻而生病的人之前和之后
  • 在治疗割伤或伤口之前和之后
  • 上完厕所后
  • 换尿布或清理上过厕所的孩子后
  • 擤鼻涕、咳嗽或打喷嚏后
  • 接触动物、动物饲料或动物粪便后
  • 处理宠物食品或宠物零食后
  • 接触垃圾后

如果没有肥皂和水,可以使用酒精含量至少为 60% 的酒精类洗手液。

除此之外,其他需要注意的:

  • 如果生病了,请待在家里休息
  • 避免与生病的人密切接触
  • 在处理、烹饪和储存食物时注意食品安全
  • 定期清洁和消毒经常接触的表面和物体
  • 其他健康的生活方式,包括锻炼、均衡饮食、避免吸烟、充分休息、保持心情愉悦等。

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接种疫苗

接种疫苗。如轮状病毒是一种导致婴儿和幼儿严重肠胃炎的病毒。所有婴儿都应在 6 周和 4 个月大时接种轮状病毒疫苗。

流感疫苗。当患上流感时,免疫系统会被削弱。这使细菌有机会侵入肺部并引起感染。每年注射一次流感疫苗可以防止感染肺部细菌。

肺炎球菌多糖疫苗。美国疾病控制与预防中心 (CDC) 推荐 65 岁及以上的人接种肺炎球菌多糖疫苗 (PPSV)。它也适用于免疫系统较弱或患肺炎风险较高的成年人。

如何治疗细菌感染?

治疗取决于感染的严重程度、患者的年龄、免疫系统有多强、是否存在任何并存症状以及现有的医疗条件。

治疗可能包括:

  • 口服/外用/注射/抗生素
  • 疫苗
  • 天然提取物
  • 中草药
  • 粪菌移植
  • 噬菌体
  • 细菌素
  • 益生菌
  • 单克隆抗体
  • 海洋天然产物…

扩展阅读:

细菌素——对抗感染、保存食品、重塑肠道菌群

还在滥用抗生素?15种天然抗生素助你调节肠道菌群

这里我们主要来了解一下,用于细菌感染的药物——抗生素。

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抗生素及其分类

目前抗生素是对抗细菌感染的常用药物。它们通过破坏细菌细胞生长和增殖所需的过程来发挥作用。

抗生素根据抗菌谱可以分为:

广谱抗生素,中谱抗生素和窄谱抗生素。

✓ 广谱抗生素

广谱抗生素可对抗多种细菌。广谱抗生素可治疗革兰氏阳性菌和阴性菌,因此如果医生不确定有哪些细菌,他或她可能会开出其中一种抗生素。

阿莫西林、奥格门汀、头孢菌素(第 4 代和第 5 代)、四环素氨基糖苷类和氟喹诺酮类(环丙沙星)是广谱抗生素的例子。

✓ 中谱抗生素

中谱抗生素针对一组细菌。青霉素和杆菌肽是流行的中谱抗生素。

✓ 窄谱抗生素

窄谱抗生素用于治疗一种特定的细菌。多粘菌素属于这一小类抗生素。当确定患有哪种细菌感染时,治疗会更容易和更有效

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抗生素的作用方式

抗菌活性通常分为五种机制:

  • 干扰细菌细胞壁合成
  • 抑制细菌蛋白质生物合成
  • 抑制细菌核酸合成
  • 抑制代谢途径
  • 抑制细菌膜功能

Uddin TM, et al., J Infect Public Health. 2021

不同种类抗生素作用的方式

Uddin TM, et al., J Infect Public Health. 2021

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常见抗菌药物的抗菌谱

青霉素

最初的青霉素仅用于革兰阳性菌感染的治疗,由于金黄色葡萄球菌很快产生一种青霉素酶对青霉素产生了耐药,人们研制出了以甲氧西林、苯唑西林为代表的耐酶青霉素,用于产青霉素酶的葡萄球菌( 甲氧西林耐药者除外) 感染。

之后,以氨苄西林、阿莫西林为代表的广谱青霉素由仅对革兰阳性(G+) 菌有效扩展到对革兰阴性(G-) 菌( 主要为肠杆菌科细菌) 也具有抗菌活性。在广谱青霉素的基础上又发展为对铜绿假单胞菌等非发酵菌也具抗菌活性者,当前应用主要为脲基类青霉素,包括: 哌拉西林、阿洛西林、美洛西林。

代表药物: 阿莫西林(amoxicillin)

阿莫西林是一种抗细菌的青霉素抗生素

阿莫西林用于治疗由细菌引起的多种不同类型的感染,例如扁桃体炎、支气管炎、肺炎以及耳、鼻、喉、皮肤或泌尿道感染。

阿莫西林有时还与另一种称为克拉霉素( Biaxin ) 的抗生素一起用于治疗由幽门螺杆菌感染引起的胃溃疡。这种组合有时与一种称为兰索拉唑(Prevacid)的胃酸减少剂一起使用。

四环素

四环素是一类抗生素,可用于治疗由易感微生物引起的感染,例如革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、衣原体、支原体、原生动物或立克次体

它们是在 1940 年代发现的,第一个四环素是从链霉菌中获得或衍生的。

四环素抑制微生物 RNA 中的蛋白质合成(一种重要的分子,作为 DNA 的信使)。它们主要是抑菌剂,这意味着它们可以防止细菌繁殖,但不一定会杀死它们

四环素类药物现今应用的品种除四环素外,更常用有多西环素( 强力霉素) 和米诺环素( 二甲胺四环素) 。由于常见病原菌对本类药物耐药性普遍升高及其不良反应多见,当前本类药物临床应用已受到很大限制

代表药物:强力霉素(doxycycline)

强力霉素是一种四环素抗生素,可以对抗体内的细菌。

强力霉素用于治疗许多不同的细菌感染,例如痤疮、尿路感染、肠道感染、呼吸道感染、眼部感染、淋病、衣原体、梅毒、牙周炎(牙龈疾病)等。

强力霉素也用于治疗由红斑痤疮引起的瑕疵、肿块和痤疮样病变。

某些形式的强力霉素用于预防疟疾、治疗炭疽或治疗由螨虫、蜱虫或虱子引起的感染。

什么是林可霉素衍生物?

林可霉素衍生物是一小类抗生素,可抑制细菌蛋白质的合成,而细菌蛋白质对细菌的生存至关重要。林可霉素衍生物保留用于治疗由肺炎球菌、葡萄球菌和链球菌的敏感菌株引起的感染。一种衍生物也可用于治疗恶性疟原虫(疟疾)。

林可霉素类包括林可霉素及克林霉素。克林霉素的体外抗菌活性优于林可霉素,主要可应用于敏感肺炎链球菌、其他链球菌属( 肠球菌属除外) 及甲氧西林敏感金葡菌所致的各种感染。该类药物对厌氧菌有良好的抗菌活性常与其他抗菌药物联合用于腹腔感染及盆腔感染,也由于其骨组织浓度较高适用于骨和关节的G + 菌感染。使用本类药物时,应注意假膜性肠炎的发生,如有可疑应及时停药。本类药物有神经肌肉阻滞作用,应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用,应注意静脉滴注速度宜缓慢滴注,不可静脉推注。

代表药物:克林霉素(Clindamycin)

克林霉素是一种抗生素,可以对抗体内的细菌。

克林霉素用于治疗由细菌引起的严重感染。

服用此药前 如果对克林霉素或林可霉素过敏,则不应使用该药。

为确保克林霉素的安全,请告诉医生是否曾经有过:结肠炎、克罗恩病或其他肠道疾病; 湿疹或皮肤过敏反应; 肝病; 哮喘或对阿司匹林的严重过敏反应; 对黄色食用色素过敏

什么是喹诺酮类药物?

喹诺酮类是一种抗生素。抗生素杀死或抑制细菌的生长

有五种不同的喹诺酮类。此外,另一类抗生素,称为氟喹诺酮类,是从喹诺酮类通过氟修饰其结构衍生而来的。氟喹诺酮类抗生素可导致严重或致残的副作用,这些副作用可能不可逆。

喹诺酮类药物和氟喹诺酮类药物有许多共同点,但也有一些区别,例如它们对哪些生物有效。有些人互换使用喹诺酮和氟喹诺酮这两个词。

喹诺酮类和氟喹诺酮类对细菌产生的两种酶(拓扑异构酶 IV 和 DNA 促旋酶)的功能产生不利影响,因此它们不能再修复 DNA 或帮助其制造。

现今临床主要应用为氟喹诺酮类,常用有诺氟沙星、环丙沙星等主要用于单纯性下尿路感染或肠道感染。但应注意,现今国内尿路感染的主要病原菌大肠埃希菌中,耐药株已达半数以上。环丙沙星尚与β-内酰胺类抗生素联合用于治疗中、重度革兰阴性杆菌感染包括铜绿假单胞菌的感染

近年来研制的新品种左氧氟沙星、莫西沙星等对肺炎链球菌、化脓性链球菌等G + 球菌的抗菌作用增强,对衣原体属、支原体属、军团菌等细胞内病原或厌氧菌的作用亦有增强,但对G-菌活性增强不明显,对铜绿假单胞菌的抗菌活性仍以环丙沙星为最强。左氧氟沙星、莫西沙星除可用于尿路感染或肠道感染外也可用于呼吸道感染,特别适合于肺炎链球菌( 包括耐青霉素肺炎链球菌) 、支原体、衣原体、军团菌等所致社区获得性肺炎的治疗,此外亦可用于皮肤软组织感染。

在治疗腹腔、胆道感染及盆腔感染时除莫西沙星外需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用。部分品种可与其他药物联合应用作为治疗耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染的二线用药。

代表药物:环丙沙星(Ciprofloxacin)和左氧氟沙星(Levofloxacin)

环丙沙星和左氧氟沙星是一种氟喹诺酮抗生素,用于治疗不同类型的细菌感染。也用于治疗接触过炭疽或某些类型鼠疫的人。环丙沙星和左氧氟沙星应仅用于无法用更安全的抗生素治疗的感染。

左氧氟沙星、莫西沙星:对肺炎链球菌、A 组溶血性链球菌等革兰阳性球菌、衣原体属、支原体属、军团菌等细胞内病原或厌氧菌的作用强。

环丙沙星、左氧氟沙星:主要适用于肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染。

头孢霉素

头孢菌素是一大类从霉菌顶孢菌(以前称为头孢菌素)中提取的抗生素。头孢菌素具有杀菌作用(杀死细菌),其作用方式与青霉素相似。它们结合并阻断负责制造肽聚糖的酶的活性,肽聚糖是细菌细胞壁的重要组成部分。它们被称为广谱抗生素,因为它们对多种细菌有效。

自 1945 年发现第一个头孢菌素以来,科学家们一直在改进头孢菌素的结构,以使其对更广泛的细菌更有效。每次结构发生变化,都会产生新的“一代”头孢菌素。迄今为止,头孢菌素已有五代。所有头孢菌素均以 cef、ceph 或 kef 开头。请注意,该分类系统在不同国家/地区的使用并不一致。

第一代头孢菌素是指发现的第一组头孢菌素。它们的最佳活性是对抗革兰氏阳性细菌,如葡萄球菌和链球菌。它们对革兰氏阴性菌几乎没有活性。

第二代头孢菌素尚可应用于由流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等中的敏感株所致的尿路感染、皮肤软组织感染、败血症、骨及关节感染和腹腔、盆腔等感染。但如用于腹腔感染和盆腔感染时需与抗厌氧菌药合用。头孢呋辛尚可用于脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌所致脑膜炎的治疗,也可作为围术期预防用药。

第三代头孢菌素:对肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用,头孢他啶和头孢哌酮对铜绿假单胞菌亦具较强抗菌活性;注射品种有头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮等,口服品种有头孢克肟和头孢泊肟酯等,口服品种对铜绿假单胞菌均无作用。应注意的是,不是所有的三代头孢菌素都可用于非发酵菌( 如铜绿假单胞菌、不动杆菌等) 感染的治疗,除了头孢哌酮和头孢他啶;外,如头孢曲松和头孢噻肟不可以用于非发酵菌感染的治疗。

第四代头孢菌素:常用者为头孢吡肟,对肠杆菌科细菌作用与第三代头孢菌素大致相仿,对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿,对革兰阳性球菌的作用较第三代头孢菌素略强。其不同于三代头孢菌素之处为对产头孢菌素酶( AmpC) 的肠杆菌属有效,其次是增强了对作用靶位细菌青霉素结合蛋白( PBP) 的亲和力以及其抗革兰阳性菌的抗菌活性亦较三代头孢菌素增强。

第五代(或下一代)头孢菌素头孢洛林( Teflaro ) 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有活性。Avycaz 含有β-内酰胺酶抑制剂avibactam。

代表药物:头孢氨苄(Cephalexin)

头孢氨苄是一种头孢菌素(SEF 一种低孢子)抗生素。它通过对抗体内的细菌起作用。

头孢氨苄用于治疗由细菌引起的感染,包括上呼吸道感染、耳部感染、皮肤感染、尿路感染和骨骼感染。

头孢氨苄用于治疗成人和至少 1 岁儿童的感染。

注意事项:

如果对头孢氨苄或类似抗生素(如Ceftin、Cefzil、Omnicef等)过敏,则不应使用该药。如果对任何药物(尤其是青霉素或其他抗生素)过敏,请告诉医生。

对任何药物(尤其是青霉素)过敏;

肝脏或肾脏疾病;要么肠道问题,例如结肠炎,请告诉医生。

头孢氨苄可以进入母乳。如果正在哺乳婴儿,请咨询医生。

β-内酰胺酶抑制剂

β-内酰胺酶抑制剂是一类阻断 β-内酰胺酶(也称为 β-内酰胺酶)活性,防止 β-内酰胺类抗生素降解的药物。本类药物适用于因产β-内酰胺酶的细菌感染,其抗菌谱主要依据原有抗生素的活性而酶抑制剂仅有对抗细菌产酶的作用,一般不增加抗菌活性。

β-内酰胺酶由以下细菌的某些菌株产生:拟杆菌属、肠球菌属、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌和葡萄球菌属,无论是组成型还是暴露于抗微生物剂。

β-内酰胺酶裂解易感青霉素和头孢菌素的 β-内酰胺环,使抗生素失活。一些抗微生物药物(如头孢唑啉和氯唑西林)对某些 β-内酰胺酶具有天然耐药性。β-内酰胺类:阿莫西林、氨苄青霉素、哌拉西林和替卡西林,可以通过与β-内酰胺酶抑制剂组合来恢复和扩大其活性。

克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦都是β-内酰胺酶抑制剂。

大环内酯类

大环内酯类药物主要作为青霉素过敏患者的替代药物,用于治疗β-溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染、敏感β-溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎等感染。

大环内酯类是从红糖多孢菌(原名红链霉菌)中提取的一类抗生素,一种土壤传播的细菌。

红霉素是第一个发现的大环内酯类;其他大环内酯类包括阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素。

它们的作用主要是抑菌,但在高浓度时可能具有杀菌作用,或取决于微生物的类型。

代表药物:红霉素

红霉素为大环内酯类原型代表药物,由于其胃肠道反应大、口服吸收差使其疗效受到影响。当下在临床应用的主要为大环内酯类新品种罗红霉素、阿奇霉素和克拉霉素等,其他大环内酯类疗效多不如该三种药物。

罗红霉素主要是改善了其药代动力学,口服生物利用度明显提高、给药剂量减小、不良反应明显减少,但其抗菌谱没有明显的改善,是红霉素的替代药物。

氨基糖苷类

临床常用的氨基糖苷类药物主要有: 链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、依替米星。

其中链霉素当前主要用抗结核治疗,其次可用于治疗鼠疫及布鲁菌病; 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、依替米星肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等G - 杆菌具强大抗菌活性,对葡萄球菌属亦有良好作用者。所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抗菌作用均差

链霉素、卡那霉素:对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用,但对铜绿假单胞菌无作用者。

庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星:对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性,对葡萄球菌属亦有良好作用。

碳青霉烯类

碳青霉烯类药物是当下抗菌药物中抗菌谱最广的药物,对各种革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌( 包括铜绿假单胞菌的非发酵菌) 和多数厌氧菌具强大抗菌活性大多数β-内酰胺酶高度稳定,但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。

当下在国内应用的碳青霉烯类抗生素有亚胺培南-西司他丁、美罗培南、帕尼培南-倍他米隆、比阿培南。厄他培南与上述品种不同对非发酵菌缺乏抗菌活性,而其他抗菌作用与上述药品基本相同,适合于治疗社区与医院早期特别是G-杆菌感染的重症患者。

碳青霉烯类对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌(包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属)和多数厌氧菌具强大抗菌活性,对多数β-内酰胺酶高度稳定,但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。

抗生素的耐药性

现用于细菌感染的抗生素被认为是医学史上最重要的突破之一。不幸的是,细菌的适应性很强,抗生素的过度使用让许多人对抗生素产生了耐药性,造成了严重的问题,尤其是在医院的环境里。

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什么是抗生素耐药性?

抗生素耐药性是细菌抵抗抗生素杀伤力的能力。换句话说,以前治疗感染的抗生素没有效果了,或者说根本无法杀死细菌。

由于过度使用抗生素,抗生素耐药率持续上升,新的抗菌药物开发缓慢。感染耐药细菌可能导致住院时间更长、费用更高,并增加死于感染的风险

抗生素耐药性是对全球健康的紧迫威胁,包括后来逐渐出现危险耐药细菌——“超级细菌”。

疾病控制和预防中心 (CDC)发布了对美国的前 18 种耐药性威胁的清单,至少包括:

  • 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)是一种可引起感染的葡萄球菌菌株。通常,抗生素用于杀死细菌。MRSA 细菌对用于治疗葡萄球菌感染的常见抗生素具有抗药性。这使得 MRSA 难以治疗。
  • 耐药肺炎链球菌 社区获得性肺炎是指最近没有住过医院或疗养院的人的肺炎。社区获得性肺炎最常见的细菌原因是肺炎链球菌。
  • 耐万古霉素肠球菌(VRE) VRE 是一种可引起感染的细菌菌株。通常使用抗生素万古霉素来杀死细菌。然而,VRE 对万古霉素耐药,因此难以治疗。VRE 最常引起尿路、血液或伤口感染。VRE 感染很容易在人与人之间传播。它最常发生在医院。
  • 多重耐药铜绿假单胞菌
  • 艰难梭菌 (C. diff)
  • 耐碳青霉烯肠杆菌科(CRE) CRE 是一组感染时很难杀死的细菌。包括大肠杆菌和克雷伯氏菌。CRE 通常引起肺部、泌尿道、伤口和血液感染。碳青霉烯类是一组治疗细菌感染的抗生素。在 CRE 感染中,细菌会释放化学物质,阻止碳青霉烯类杀死它们,也就是抗生素耐药性。CRE 感染可能难以治愈,并可能扩散到身体的其他部位。进入血液的 CRE 感染可能会危及生命。
  • 耐多药结核分枝杆菌(MDR-TB)
  • 耐碳青霉烯不动杆菌
  • 耐药淋病奈瑟菌
  • 抗药性耳念珠菌耳念珠菌(C. auris) 是一种真菌,可以生活在人的身体上而不会引起健康问题。这种真菌会导致耳朵、伤口或血流感染。在医院或疗养院的患者中,感染可能会变得严重。C. auris 可以通过接触带有真菌的物体或表面而传播。它也可以在人与人之间传播。C. auris 会对抗真菌药物产生抗药性。这会使感染难以治疗。

注:以上这些并未全面列出所有耐药菌。抗生素耐药性模式不断演变,细菌可能并不总是对每位患者的选择抗生素表现出耐药性。在正常情况下,抗生素的选择应基于感染部位和由医疗保健专业人员评估的临床表现、培养/敏感性和其他所需的实验室结果、局部耐药性/敏感性模式以及患者的特定特征。

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细菌如何对抗抗生素产生耐药性?

细菌通过以某种方式调整其结构或功能作为防御机制,从而对抗生素产生抗药性。

当细菌以某种方式发生变化时,细菌会抵抗药物。这种变化可以保护细菌免受药物的影响或限制药物接触细菌。或者这种变化可能导致细菌改变药物或破坏药物。

细菌可以用以下方式与抗生素抗争:

  • “先发制人”——在抗生素产生“杀伤”作用之前中和抗生素。从细胞中排出抗生素。
  • “占领根据地”——改变抗生素通常起作用的部位(或受体)
  • “互帮互助”——与其他细菌共享遗传物质以使其具有抗药性。部分细菌可以将其耐药性传递给其他细菌。这类似于他们传递技巧以帮助彼此生存。
  • “愈战愈勇”——存活下来的耐药细菌能够在个人、家庭、社区或医疗保健环境中繁殖、传播并导致进一步感染。反过来,这些感染对另一轮相同或相似的抗生素更具抵抗力。
  • “基因突变”——在细菌复制(点突变)过程中,少数碱基对可能发生变化,导致关键靶点(酶、细胞壁或细胞结构)中的一种或几种氨基酸以及控制基因或染色体结构发生替换,从而产生新的耐药菌株。

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是什么导致抗生素产生耐药性?(外因)

如果说以上列举的是抗生素产生耐药性的内因,那么除细菌本身外的因素也会导致抗生素耐药性的出现

  • 诊断不准确

早前,医生有时会依赖不可靠或不准确的知识,开具抗生素“以防万一”,或在特定窄谱抗生素可能更合适时却开出广谱抗生素。这些情况加剧了选择压力并加速了抗菌素耐药性。

  • 抗生素处方不当

当医生不清楚是细菌或病毒加剧了感染时,他们可能会开抗生素。抗生素对病毒感染不起作用,可能会产生耐药性。

  • 自我用药

抗生素自我治疗(SMA)与药物使用不当的可能性有关,这会使患者面临药物不良反应的风险,掩盖潜在疾病的迹象,并在微生物中产生耐药性。

  • 抗生素使用不足和过度使用

过度使用抗生素,尤其是在不正确治疗的情况下服用抗生素,会促进抗生素耐药性。根据疾病控制和预防中心的数据,人类使用大约三分之一的抗生素既不需要也不合适。

抗生素可以治疗由细菌引起的感染,但不能治疗由病毒引起的感染(病毒感染)。例如,抗生素是可以治疗由细菌引起的链球菌性咽喉炎。但对于大多数由病毒引起的喉咙痛,并不是正确的治疗方法。

  • 医院环境差

每天都有成千上万的患者、工作人员和访客到达医院,每个人的衣服上和身体上/体内都有自己的一套微生物组。如果医院没有适当的程序和规程来帮助保持空间清洁,细菌就会传播。

  • 广泛用于农业

抗生素被用作动物的生长补充剂和生长促进剂。在家畜中发现的耐抗生素细菌可能对人类致病,很容易通过食物链传播给人类,并通过动物粪便在生态系统中广泛传播。在人类中,这可能会导致复杂的、无法治疗的和长期的感染。

  • 新抗生素的可用性少

由于技术挑战、缺乏知识、对抗细菌生理学的重大困难,制药业对新抗生素的发明在很大程度上放缓了,当新抗生素普及时,耐药性的发展(在相对较短的时间内)几乎是不可避免的。

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为什么需要重视抗生素耐药性问题?

世界范围内抗生素的过度使用和滥用正在导致抗生素耐药性的全球医疗问题。可能会发生抗生素耐药性感染,在最坏的情况下,可能会没有有效的抗生素。这种情况在严重感染时可能会危及生命。

大多数病毒性疾病不需要特殊药物并且是“自限性”的,也就是说患者自身的免疫系统可以抵抗疾病。病毒性疾病的患者可以休息、多喝水并使用对症治疗。

由病毒引起的疾病包括:

  • 大多数喉咙痛(咽炎)
  • 咳嗽、感冒和流鼻涕(鼻炎)
  • 鼻窦感染、呼吸道感染(鼻窦炎、支气管炎)
  • 流感(流感病毒)

有时,在复杂或长期的病毒感染中,细菌也可能侵入,并导致所谓的“继发感染”。在这些情况下,如果需要,可以使用抗生素。

如何阻止抗生素耐药性的传播?

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正确合理使用抗生素

  • 患者不应随意要求医生开抗生素。

感染病毒引起的疾病中,例如咳嗽、感冒或流感,患者不应要求医生开抗生素。抗生素不能治愈病毒感染,患者可能会因不必要的药物而产生副作用。医生可以用其他方法来帮助患有病毒性疾病的患者进行治疗。

  • 不应使用为他人开具的抗生素,也不应与他人共用抗生素。

如果感染没有得到正确治疗,抗生素耐药细菌也可能传播给其他人。

  • 把那些可能从以前的疾病中遗留下来的抗生素扔掉,不要想着下次感染还能派上用场。为什么?

——有以下几个原因:

它可能不是治疗感染的正确抗生素

它可能已过时且无效

整个疗程可能没有足够的药物

如果新疾病是病毒感染,则不需要抗生素

  • 及时了解疫苗接种很重要。

一些疫苗可以预防细菌性疾病。抗病毒疫苗,例如流感疫苗或COVID-19 疫苗,可以帮助预防可能与继发性细菌感染(如严重的肺部肺炎)相关的原发性疾病。

  • 完成整个抗生素疗程对于帮助预防抗生素耐药性和防止感染复发非常重要。

在治疗的最初几天感觉好些了的时候,仍应完成整个抗生素疗程。

抗生素使用注意事项

✓ 按照指示使用抗生素

按照医生的指示治疗感染。医生会选择最能对抗导致感染的特定细菌的抗生素类型。目前市面上有许多不同种类的抗生素,大部分需要医生开出的非处方抗生素。

✓ 了解抗生素

有的抗生素需要进行皮试,比如青霉素,以防过敏,不同的抗生素杀菌的作用原理不尽相同,比如青霉素是通过能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类窄普抗生素,杀菌作用强,可用于敏感菌所致的严重感染,由于该类药物作用的靶位为细菌细胞壁,而人体的细胞没有细胞壁,因此毒性低,用于老年人,新生儿和孕妇时安全性相对较高。

✓ 确保清楚抗生素的使用方式

确保明确知道应该服用多少抗生素,以及何时服用。有些抗生素需要与食物一起服用,有些需要在晚上服用等。特别注意要用完整的病征疗程抗生素,有些人担心抗生素对身体有副作用,病情稍微好转就会停止服用或注射抗生素,但是这可能导致体内的致病细菌未完全清楚,再次发生感染,或引起形成抗生素抗药性,使得以后的感染治疗变得困难。

✓ 清洁伤口以防止细菌感染

通过立即正确清洁和包扎伤口来预防皮肤感染。适当的急救治疗对于帮助预防细菌感染至关重要,但不应尝试自己治疗严重的皮肉伤口。如果伤口很深、很宽或出血很多,应该立即寻求医疗帮助。

治疗伤口前先洗手。如果你用脏手治疗伤口,会增加细菌感染的机会。用温水和抗菌肥皂洗手 20 秒,然后擦干。如果有条件可以戴上手套。

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更多的检测手段帮助确定是否是细菌感染

细菌感染性疾病起病急、进展快,重症疑难患者病原细菌复杂,诊断及治疗困难,可危及生命。早期、准确地明确病原微生物对感染判定至关重要,有助于改善预后。

准确诊断细菌感染对于避免不必要的抗生素使用和集中适当的治疗至关重要。

细菌感染是细菌的存在与炎症或全身功能障碍的结合;因此,通常需要不止一种诊断方式进行确认,确定患者是否符合临床病例定义的病史和检查。

不同的病原微生物检测技术对感染的判定价值不同,临床上也会根据患者的病情,可能感染的部位,可供采集的标本等选择适宜的检测技术。

当前,病原微生物检测技术层出不穷,能识别的微生物种类越来越多,但如何正确利用和分析微生物检测结果仍是临床关注的难题。值得注意的是,感染首先是个临床诊断,所有的判定必须基于临床

3

区分定植菌与细菌感染

定植容易对感染判定产生混淆。正常生理状态下人体口腔、胃肠道、呼吸道及体表等部位均有细菌、真菌存在,患者无感染症状时称为定植菌。当定植菌的致病力改变机体防御能力下降时,可大量繁殖或被带入机体深部引起感染成为致病菌

临床医生应如何判断所获取的病原体为定植还是感染,是长久以来的难题,且未形成成熟统一的解决方案。

呼吸道定植菌的综合分析:

呼吸道定植菌而言,既往认为可根据菌落数量菌种拷贝数来判定定植与感染,但结果存在偏差。越来越多的学者认为,临床上判定是定植还是感染,需结合患者症状、体征及其他检查结果综合分析

若患者存在与检测阳性结果相匹配的临床症状和体征,如发热、咳嗽、咳痰等,感染指标升高,肺部出现新发病灶,应考虑感染并给予相应的抗感染治疗。如仅培养阳性,患者无任何感染相关临床表现,则倾向于定植菌。

念珠菌定植的综合分析:

念珠菌可广泛定植于呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道,正常屏障破坏、免疫功能受损或局部菌群失调时,定植的念珠菌可生长繁殖引起感染。痰和尿标本中分离出的念珠菌亦应根据临床症状和体征鉴别是定植还是感染,念珠菌血培养阳性时要高度警惕念珠菌血症。

此外,病原微生物检测结果阳性,并不意味着患者一定存在感染或感染一定由检出的病原体所致,需结合标本质量、采集部位、病史及其他检测结果综合分析

不同部位标本检测出同一种病原体,其代表的临床意义可能并不相同

以肺炎克雷伯氏菌为例,从肠道粪便样本中检出肺炎克雷伯氏菌,其中丰度占比超过1%的人群有3765例,占比28.2%【谷禾健康数据库】。但是当肺炎克雷伯菌进入血液并感染时,通常会发生细菌血症。症状可能包括发冷,发烧,发抖,肌肉酸痛,疲劳和嗜睡。当肺炎克雷伯菌感染肝脏时,会引起脓性病变,也被称为化脓性肝脓肿。这种类型的感染更常见于患有糖尿病一段时间或已经服用抗生素多年的人。

病原微生物种类不同,微生物检测方法的选择也不相同;即便检测同一种微生物,因采集部位不同所选择的检测方法也有所差别

如大肠埃希菌,血培养阳性时需考虑血流感染,怀疑致病性大肠埃希菌感染肠道时需特殊培养或者血清学、PCR,16s测序检测等。因普通大肠埃希菌可寄居在肠道中,粪便普通培养有大肠埃希菌生长并不能直接考虑大肠埃希菌肠道感染。

结语与总结

病原微生物检测技术快速发展,能识别的微生物种类越来越多,但感染首先是个临床诊断,有的判定必须基于临床。随着检测技术革新带来的是临床辅助手段的进步和多样化更快、更准确地判定感染一直都是病原学检测的挑战,不同方法各有优劣。当前,并没有一项技术可通过从标本中识别微生物来直接判定机体是否感染该病原体,甚至依靠检测的阴性结果来排除感染都很难实现。

在面对细菌感染诊疗过程中始终需要思考3个问题:患者是否存在感染?如果有感染,致病病原体是什么?如何治疗干预?

充分利用现有的病原微生物检测方法和其他实验室检查手段,综合判定,给出合适的抗菌治疗或其他综合治疗方法,是科学可持续的手段。

主要参考文献:

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夏季来临,警惕蜱虫叮咬感染疾病——莱姆病

谷禾健康

想起写作和整理这篇文章的契机,除了夏季即将来临,还要从我们的一位消费者来咨询的内容说起。他的肠道菌群检测报告里有一个病原菌检出超标,这个病原菌就是赫赫有名的Borrelia burgdorferi (伯氏疏螺旋体,也称莱姆病螺旋体)。

谷禾肠道菌群检测报告

说到这个菌,大家可能不熟悉,但应该听过或者患过莱姆病”,或者听过有关莱姆病的新闻。

著名加拿大歌手贾斯汀·比伯和摇滚小天后艾薇儿都曾因为莱姆病不得不暂别歌坛数年,2018年,艾薇儿用一首《Head Above Water》诠释了与莱姆病战斗的过程。病情最严重的时候,她感觉:

“自己的身体停止运转,

像在慢慢沉入水底,

需要浮上来呼吸一口气”

莱姆病是全球性的疾病,但大家可能还不够重视。

地区分布

这种疾病于上世纪70年代在美国康涅狄格州的莱姆镇被发现,四十多年来,莱姆病在亚洲、欧洲、非洲都有病例报道,以北半球较为多见。

我国于1985年,在黑龙江省林区,发现了国内首个莱姆病病例,目前,东北林区仍是我国莱姆病最常见的地区。

发病率

2015 年 9 月发表在《新发传染病》上的一份报告估计,该国每年发生329,000 例莱姆病病例——是通常向 CDC(Centers for Disease Control and Prevention ) 报告的 30,000 例确诊和可能病例的10 倍以上。欧洲每年报告大约 85,000 例莱姆病病例。

莱姆病只发生在某些生态条件适宜的地区。在美国的高度流行地区,如康涅狄格州和纽约南部,每年的发病率约为每1000人0.5例,但在局部地区可能要高得多。报告的发病率在5至10岁儿童中最高,几乎是成人发病率的两倍。

莱姆病的“罪魁祸首”,是一种叫做“伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)”的病原体,也就是我们前面报告中检出的病原菌

下面我们就从“伯氏疏螺旋体”开始说起,详细了解一下究竟什么是莱姆病,感染之后为什么会这么严重,需要注意事项等。

01 莱姆病的罪魁祸首——伯氏疏螺旋体 Borrelia burgdorferi

伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)是真细菌门螺旋体的一员。这类菌具有独特的形态,包括螺旋状或波浪状的身体和鞭毛(运动器官),鞭毛被包裹在外膜和内膜之间。

图源:医学百科全书

螺旋体包括几种人类病原体,例如:

梅毒螺旋体(梅毒病原体)、钩端螺旋体、脊螺旋体属和几种引起复发性发热的螺旋体。虽然医学界早就知道这些其他螺旋体,但莱姆病的病原菌是70年代才被发现的。

伯氏疏螺旋体的发现

1977年,Alan Steere博士及其同事在临床上将莱姆病描述为一种传染病。Steere等人认为,由于农村地区患者的地理聚集和症状的季节性发生,莱姆病的流行病学表明是通过节肢动物媒介传播的。随后,Willy Burgdorfer博士及其同事在莱姆病流行区采集的蜱中肠组织中观察到螺旋体

当这些螺旋体注射到兔子体内时,会产生类似于红斑移行症的皮疹,莱姆病患者的血清在间接免疫荧光分析中与细菌发生反应。为了确认这一发现,这种细菌被命名为伯氏疏螺旋体

美国,伯氏疏螺旋体是唯一导致莱姆病的病原体。 然而,在欧洲和亚洲,除伯氏疏螺旋体外,B. burgdorferi sensu strictu (s.s.)B. garinii B. afzelii也会引起莱姆病。

但是欧洲和北美莱姆病的临床表现具有一些共同特征,例如红斑游走性皮疹和流感样疾病。 随后,可能会出现与感染物种大致相关的其他症状。 关节炎经常伴随 B. burgdorferi s.s. 感染,而神经系统症状与 B. garinii 相关,皮肤病与 B. afzelii 相关,尽管这些临床关联不是绝对的

尽管尚未确定导致疾病差异的潜在遗传特征,但释放的三个疏螺旋体基因组序列应该有助于了解更多。这些基因组具有几个共同的特点,包括线性染色体和大量的较小的DNA分子(质粒),其中一些是线性和其他环状。

染色体和许多质粒的线性结构在细菌世界中是不寻常的,虽然这种形式的 DNA 的进化优势尚不清楚。然而,它可能会给疏螺旋体属带来一些好处,因为所有特征成员都保留线性 DNA 分子

02 伯氏疏螺旋体的传播媒介——蜱虫

传播这种病原菌的节肢动物主要为蜱虫(如下图)。

莱姆病最常见于6 月、7 月和 8 月,在这季节蜱很活跃,人们在户外的时间也较长。这些蜱虫会在春季和夏季觅食。

大多数蜱经历四个生命阶段:卵、六足幼虫、八足若虫和成虫。从卵孵化后,蜱必须在每个阶段吃血才能生存。需要这么多宿主的蜱虫可能需要长达 3 年的时间才能完成它们的整个生命周期,而且大多数会因为找不到宿主进行下一次喂养而死亡。

不同生命阶段几个蜱的相对大小

图源:CDC

像肩胛硬蜱的生命周期通常持续两年。在此期间,它们经历四个生命阶段:卵、幼虫、若虫和成虫。卵孵化后,蜱虫必须在每个阶段吃血才能生存。

图源:CDC

蜱可以以哺乳动物、鸟类、爬行动物和两栖动物为食。大多数蜱虫喜欢在其生命的每个阶段拥有不同的宿主动物,如下所示:

蜱虫可能会在其生命周期的任何阶段被感染,因为它是伯氏疏螺旋体天然宿主。幼虫在地上过冬,次年春天以若虫的形式出现。 若虫蜱最有可能传播感染,因为它们很小,很难看到,而且在人类经常感染蜱虫的地区数量众多。 若虫在秋天蜕皮成为成虫。 成年雌性通常在冬天依附于鹿等大型动物(因此俗称鹿),在第二年春天死亡前产卵,2年的生命周期再次开始。

注:不完全变态昆虫的幼虫被称为若虫(nymph)。故若虫不是某一种昆虫,而是一类昆虫发育至某一段时期的称谓,即营陆生生活的不完全变态昆虫的幼体。

03 蜱怎么把伯氏疏螺旋体传染给人类?

当然,必须感染蜱才能传播伯氏疏螺旋体

  蜱虫如何找到宿主  

蜱通过探测动物,或通过感觉身体热量,水分和振动,找到宿主的呼吸和身体气味。有些物种甚至能认出影子。此外,蜱虫通过识别使用良好的路径来选择一个等待的地方。然后,它们在草和灌木的顶端等待宿主。蜱不能飞也不能跳,但许多蜱类在一个做“任务”的位置等待

在执行任务时,蜱通过它们的第三和第四对腿抓住树叶和草。他们伸出第一双腿,等待着爬到主人的身上。当寄主经过一个蜱虫等待的地方,它很快爬上。有些蜱虫会很快附着,有些则会四处游荡,寻找耳朵等皮肤较薄的地方。

蜱如何传播疾病

根据蜱类及其生活阶段的不同,准备可能需要10分钟到2小时。当蜱虫找到一个觅食点时,它会抓住皮肤并切入表面

然后,蜱虫插入它的喂食管。许多物种还会分泌一种类似水泥的物质,使它们在进餐时牢牢地附着在一起。喂食管可以有倒钩,这有助于保持蜱虫在适当的位置

3d rendered illustration of a tick biting

SCIENCE PHOTO LIBRARY

蜱还能分泌少量具麻醉性质的唾液,使动物或人感觉不到蜱附着在自己身上。如果蜱虫在一个隐蔽的地方,它可能会被忽视。

螺旋体生活在蜱的中肠中,然后细菌迁移到唾液腺和唾液,通过唾液将螺旋体注入宿主。 

伯氏疏螺旋外表面蛋白的OspA显示出是细菌驻留在蜱表面,但在蜱喂养和传播给哺乳动物的过程中下调。随后的研究表明,OspA 是一种粘附素,对于将螺旋体保留在蜱中肠直到进食很重要。

OspB,另一种潜在的中肠粘附素,BptA,一种功能未知的脂蛋白,以及 BB0690 基因的产物,可能与抗氧化应激有关 ,似乎也有助于蜱中的细菌存活。 

一只蜱会慢慢地吸血好几天。如果宿主动物有血源性感染,蜱虫会将病原体与血液一起摄入体内。

蜱虫的少量唾液也可能进入宿主动物的皮肤。如果蜱虫含有病原体,那么可能通过这种方式传染给宿主动物

这一过程结束后,大多数蜱虫会脱落,为下一个生命阶段做准备。在下一次进食时,它可以将获得性疾病传染给新的宿主

04 莱姆病有什么症状和并发症?

莱姆病典型症状包括发烧、头痛、疲劳以及称为游走性红斑的特征性皮疹。如果不及时治疗,感染会扩散到关节、心脏和神经系统。症状可能因疏螺旋体的具体类型而异。

在北美的主要种类是B.burgdorferi sensu strictu,它特别容易引起关节炎。相比之下,欧洲物种B. gariniiB. afzelii分别与神经和慢性皮肤病表现更相关。

莱姆病的进展通常分为三个阶段:

第一阶段

局部莱姆病,感染集中在身体一个区域 

第二阶段

早期播散性莱姆病,其中细菌已开始传播 

第三阶段

晚期播散性莱姆病,其中细菌已扩散到全身 

莱姆病的早期症状 

莱姆病通常以明显的皮疹开始,但也可能导致流感样症状。

莱姆病的早期体征和症状可能非常轻微,可能会被遗漏。这种疾病在发病时可能类似于流感。其最明显的症状是牛眼状皮疹。但美国国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 指出,至少有四分之一的莱姆病患者没有出现明显的皮疹。

局限性莱姆病最常见的特征是缓慢扩大的皮肤病变或皮疹,称为游走性红斑 (EM)。这种皮疹通常在传播疾病的蜱叮咬后 3 到 30 天(平均 7 天)出现。

Anastasia Kopa/Shutterstock

在向疾控中心报告的莱姆病病例中,约有 70% 的莱姆病病例,游走性红斑是该病的最早征兆

某些特征可以帮助识别游走性红斑: 它从蜱虫叮咬处的扁平或略微凸起的红点开始,然后扩展为直径达73 厘米(28.7 英寸)的圆形皮疹(如上图)

它可以出现在身体的任何部位(咬伤部位),但最常见于成人的下肢、臀部和腹股沟,以及儿童的头部和颈部

皮疹中心周围可能会出现一个清晰的环,使其看起来像牛眼(中心圆圈周围有一个清晰的环,周围环绕着一个更大的皮疹)。

它摸起来可能是发热的,但很少疼痛或发痒

虽然典型的莱姆病皮疹呈牛眼状,但并非所有的游走性红斑病例看起来都一样。患者可能会出现红色、扩大的病灶,中央有皮肤结痂;多处红色病变;红色椭圆形斑块;根据疾病预防控制中心的说法,或出现蓝色皮疹。

除了游走性红斑外,局部莱姆病患者可能会出现类似流感的症状,包括发烧和发冷、头痛、疲劳、肌肉和关节疼痛、全身不适(不适)和淋巴腺肿胀

莱姆病会导致关节疼痛急剧增加和大量肿胀,所以有些人觉得特别累。但是也有大约 20% 的莱姆病患者除了游走性红斑症外没有任何症状

如果莱姆病得不到治疗,皮疹通常自行消退,但是细菌会进入血小管,并传播到身体其他部位。

神经系统并发症可在早期播散性(第二阶段)莱姆病中开始发展。

莱姆病并发症可能包括

——视力障碍 

——注意力不集中 

——易怒 

——睡眠和记忆障碍

——腿部和手臂的神经损伤(神经病)

也可能出现其他非神经系统并发症,例如严重的关节炎、持续性疲劳、情绪障碍以及危及生命的心脏、肺和神经系统疾病。

莱姆病的后期症状 

在早期播散性(第二阶段)莱姆病中,在蜱叮咬后数周至数月发生,可能会出现其他症状,包括:

额外的红斑移行病变神经疼痛

面部麻痹或贝尔麻痹,面部一侧肌肉麻痹或无力;

莱姆心脏炎:莱姆病细菌进入心脏组织并干扰协调心脏跳动的正常过程,症状包括心悸、胸痛或气短

晚期播散性(第三阶段)莱姆病在感染开始后数月至数年发生,可能导致:

伴有严重关节疼痛和肿胀的关节炎,尤其是膝盖等大关节

肌腱、肌肉、关节和骨骼疼痛

肌肉运动异常 

手或脚麻木和刺痛 

认知问题,包括言语和短期记忆问题

脑膜炎 引起的严重头痛和颈部僵硬 (覆盖脊髓和大脑的膜发炎)

05 患莱姆病的危险因素

什么情况下,从蜱到人类传播风险较大? 

受感染蜱的比例因地理区域和蜱在其生命周期中的阶段而异。 在新英格兰南部的高度流行地区,若虫感染的几率约为20%-30%,成年蜱的感染率为30% -50%。

根据动物的实验研究,要传播伯氏疏螺旋体,受感染的若虫蜱通常必须至少进食 36 至 48 小时,受感染的成年蜱必须至少进食 72 小时,然后传播风险才会变得很大。 这些实验结果在一项人类研究中得到证实,在该研究中,对于已进食至少 72 小时的若虫蜱,从蜱(可以评估其进食持续时间)到人类的传播风险为 25%。

研究表明,在大多数被蜱虫叮咬的情况下,蜱虫进食的时间不到 48 小时,这在一定程度上解释了在流行地区被蜱虫叮咬后患莱姆病的风险低(1%–3%)。未被识别的叮咬可能会导致莱姆病的风险更高,因为蜱虫可能会吃饱并更有可能传播感染。

什么情况下容易被蜱叮咬?

一个人被蜱虫咬伤和患莱姆病的几率取决于他们居住、旅行或谋生的地方。

感染莱姆病的常见风险因素包括

长时间在树木繁茂的地方或草地,田地,庭院,特别是在美国东北部和中西部 

裸露的皮肤,会让蜱虫更容易附着或叮咬

不正确地去除蜱虫或在它们附着在皮肤上 48 小时或更长时间后才去除,这会使叮咬处的细菌进入皮肤

06 诊 断 和 测 试

在评估莱姆病患者时,首先应考虑

莱姆病的体征和症状 ,患者接触感染蜱的可能性,其他疾病可能引起类似症状的可能性。

然后进行CDC建议的对莱姆病的两步检测

这两个步骤都是必需的,并且可以使用相同的血液样本完成。如果第一步是阴性的,则不建议进行下一步测试。

如果第一步是阳性的或不确定的(“模棱两可”),则应执行第二步。仅当第一次测试为阳性(或模棱两可)而第二次测试为阳性(或某些测试模棱两可)时,总体结果才是阳性

抗体产生

要记住,大多数莱姆病测试旨在检测身体对感染产生的抗体。

抗体可能需要数周时间才能产生,因此如果最近才感染,患者可能会检测为阴性

感染消失后,抗体通常会在血液中持续存在数月甚至数年;因此,该测试不能用于确定治愈

检测的准确性

感染其他疾病,包括一些蜱传疾病,或一些病毒、细菌或自身免疫性疾病,可能导致假阳性检测结果。

不过莱姆病的血液检测只有 65% 或更少是正确的。与其他传染病的血清学检测一样,检测的准确性取决于被感染的时间。在感染的最初几周内,例如当患者出现游走性红斑皮疹时,预计检测结果为阴性

一些测试会给出两种抗体的结果,IgM 和 IgG。如果患者患病超过 30 天,则不应考虑阳性 IgM 结果。

感染几周后,FDA 批准的测试具有非常好的敏感性。

感染初期,在被蜱虫叮咬后的最初几周内接受抗生素的人可能没有完全发展的抗体反应,或者可能因产生抗体反应的水平太低而无法检测到

针对莱姆病细菌的抗体通常需要几周的时间才能产生,因此即使被感染,在此之前进行的检测也可能呈阴性。在 4-6 周后,测试才可能呈阳性。

PCR,测序和培养 

PCR或测序可以提供各种样本中伯氏疏螺旋体核酸的高度特异性证据,包括滑液、皮肤活检组织、血液和脑脊液 。然而,其临床效用受到低灵敏度(尤其是血液和脑脊液样本)及其潜在污染的限制。

滑液PCR 对莱姆关节炎的敏感性 > 75%,可能与其他滑液分析结合使用,以区分莱姆关节炎和其他关节炎 。

对血液 PCR 的研究发现,它的高特异性被其缺乏临床敏感性和污染的可能性所抵消。因此,PCR 尚未被普遍标准化或优化用于诊断莱姆病。然而,一些临床实验室提供了疏螺旋体属的 PCR 检测,血液 PCR 已显示出检测新基因种B. miyamotoi B. mayonii 的效用。

由于伯氏疏螺旋体是一种生长缓慢的菌,目前的培养方法敏感性较差。通常不建议将培养用于研究以外的目的,或用于证实在以前未被识别有感染风险地区感染的疾病。

根据我们的检测,可以看出粪便菌群检测结果也可以辅助判别是否感染了伯氏疏螺旋体,而且粪便里检测到有一定概率表明血液里也存在了。这种情况可以根据自身症状和是否接触过蜱虫活动区进一步判别,不过目前类似PCR和粪便菌群测序等测试目前都只能作为辅助判别。

07 治疗和药物选择

如果你被蜱虫咬过并且它嵌入你的皮肤,最好的去除方法是使用细尖镊子

图源:CDC

将镊子尽可能靠近皮肤,将蜱虫稳步向上拉以取出它的身体(包括它的嘴部),并彻底清洗咬伤处和手。即使没有看到蜱虫,如果在去过可能有蜱虫的区域后出现皮疹、发烧、发冷或头痛,也要特别留意和检查身体。

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抗生素治疗

抗生素是目前唯一已知的有效治疗莱姆病的方法。

在大多数情况下,莱姆病可以通过两到三周的抗生素疗程来解决,通常是强力霉素(也具有抗炎特性)或阿莫西林。

通常,治疗开始(和完成)越早,恢复就越快。

成人和儿童早期莱姆病的标准治疗方法是口服抗生素。 不过不同的人群使用抗生素不同,要遵循医生的建议。

如果莱姆病进展到更晚期并累及神经系统,则可能需要静脉注射抗生素。这些通常开处方 14 到 28 天,可以消除感染,但它们可能会引起副作用,包括白细胞计数降低、轻度至重度腹泻,或其他与莱姆病无关的抗生素耐药生物定植或感染

替代和补充疗法 

除抗生素外, 科学家们还在探索莱姆病的补充和替代医学。有针对莱姆病患者销售的替代或补充疗法,但没有科学证据证明它们有效,甚至可以安全使用

发表在 2020 年 2 月出版的《医学前沿》杂志上的一项研究发现,相对低浓度 (1%) 的七种天然草药提取物可能对伯氏疏螺旋体有效,但是临床使用还需要进一步证明。

08 预 防 措 施

【1】避开木质、灌木丛和草地,尤其是在 5 月、6 月和 7 月。

【2】穿浅色衣服,如果蜱爬到身上时你可以及时发现它。

【3】穿长裤、长袖衬衫和覆盖整个脚的鞋子(不要穿凉鞋),把裤腿塞进袜子或鞋子里,把衬衫塞进裤子里。戴帽子保护头部。

【4】在衣服和裸露的皮肤区域喷洒含有避蚊胺的驱虫剂。

【5】如果在林荫小道上,请走在中间,尽量避开灌木和草地。

【6】从户外进来时,请立即脱掉衣服,并在高温下洗涤并晾干。

【7】户外活动后仔细检查身体和头部是否有蜱虫。尤其是身体的这些部位:  

腋下、耳朵内和耳朵周围、肚脐内侧、膝盖后面、在头发内部和周围、两腿之间、腰部周围。

附录:关于莱姆病的常见问题

被蜱虫叮咬了,患莱姆病了吗?

被蜱虫叮咬后感染莱姆病的几率取决于蜱虫的类型、感染地点以及它附着在身上的时间。

在美国,许多类型的蜱虫会咬人,但只有黑腿蜱虫会传播导致莱姆病的细菌。此外,只有美国东北部和中北部高度流行地区的黑腿蜱通常被感染。最后,黑腿蜱需要附着至少 24 小时才能传播莱姆病。

对于被蜱虫叮咬,要引起重视,除了莱姆病之外,也有传染其他疾病的可能性。

莱姆病会通过性传播吗?

没有可靠的科学证据表明莱姆病是通过性接触传播的。已发表的动物研究不支持性传播(Moody 1991;Woodrum 1999),并且莱姆病螺旋体与这种暴露途径不兼容(Porcella 2001)。传播莱姆病的蜱虫非常小,很容易被忽视。因此,即使其中一方或双方不记得被蜱虫叮咬,生活在同一家庭的性伴侣也有可能因蜱虫叮咬而被感染。

莱姆病会通过母乳传播吗?

没有关于莱姆病通过母乳传播给婴儿的报告。如果在被诊断出患有莱姆病的时候还在母乳喂养,请告知医生,尽可能开出在母乳喂养时可以安全使用的抗生素。

莱姆病会通过输血途径传播吗?

尽管没有莱姆病病例与输血有关,但科学家们发现莱姆病细菌可以生活在一个活跃的感染者的血液中。接受抗生素治疗的莱姆病患者不应献血。

怀孕了,怀疑有患莱姆病,该怎么办?

怀孕期间未经治疗的莱姆病可导致胎盘感染。从母亲传播到胎儿是可能的,但很少见。幸运的是,通过适当的抗生素治疗,不良分娩结果的风险不会增加。

* 没有已发表的研究评估母亲在怀孕期间患上莱姆病的儿童的发育结果。

如何知道是否已经彻底治愈?

没有任何测试可以“证明”治愈。

莱姆病测试检测人体免疫系统产生的抗体,这些抗体可以在感染消失后持续很长时间。这意味着,如果血液测试呈阳性,那么即使细菌不存在,它也可能会持续数月甚至数年呈阳性。

如果说PCR研究工具可以检测某些患者的细菌 DNA。但研究表明,死细菌的 DNA 片段在治疗后数月内仍可检测到。剩余的 DNA 片段没有传染性。仅仅因为感染的 DNA 片段还存在, 并不意味着细菌是活的或有活力的。

一旦得了莱姆病,就会一直持续下去吗?

不会。在感染早期接受抗生素治疗的患者通常会迅速完全康复。大多数在疾病晚期接受治疗的患者也对抗生素反应良好,尽管有些患者可能对神经系统或关节造成长期损害。

但也有可能存在,接受推荐的 2 至 4 周抗生素疗程的莱姆病患者在完成治疗时出现疲劳、疼痛或关节和肌肉酸痛等症状。

在少数情况下,这些症状可持续 6 个月以上。这些症状无法通过更长疗程的抗生素治愈,但随着时间的推移,它们通常会自行改善。

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蟑螂相关菌与人类健康风险

谷禾健康

说起蟑螂,大部分人都不太喜欢,甚至生理性恐惧…

你可能有100个讨厌它的理由,见到它就想消灭它,然而怎么都灭不完…

算起来,蟑螂早在3亿年前就已经存在了。蟑螂在线数据库中登记了4685种蟑螂(截止2020.8)。它拥有极强的适应力,亿万年来生生不息,广泛分布在世界各个角落。

蟑螂有多强的生存力,你知道吗?

可以忍受很长时间的饥饿和脱水。例如,美洲大蠊在没有食物和水的情况下可以存活1个月。

一些雌性蟑螂在交配后会吃掉雄性蟑螂。

蟑螂也可以通过单性生殖繁殖。

一些雌性蟑螂可以在一次交配后终生储存精子,使卵在没有雄性存在的情况下受精。

几乎所有的蟑螂都有内共生细菌,能够将尿素和氨水中的氮回收到氨基酸中。

的确,蟑螂可以通过粪便等方式传播潜在的致病菌,给我们造成了一定的困扰;然而,从另一方面考虑,尽管蟑螂可能携带致病细菌,但大多数菌株是无害的,细菌产生代谢物或蛋白质,具有潜在的工业应用价值。

那么,如何“变害为宝”,在生物技术应用中发挥价值?本文来为你详细介绍下。

 01  蟑螂相关细菌

超过99%的蟑螂不是寄居性害虫,而是生活在腐烂的树叶中、树皮下、石头下或土壤中,而这一巨大而未开发的资源很可能提供丰富的微生物多样性来源。

Blattabacterium 菌株 BPLAN基因组详细分析显示,13%的蛋白质编码基因用于氨基酸生物合成,7.8%用于辅酶的生产。昆虫宿主将尿酸(以尿酸盐的形式储存在尿细胞中)转化为尿素,然后由Blattabacterium 输入并转化为氨。

布拉德细菌酶谷氨酸脱氢酶(GdhA)催化将氨加到2-氧代戊二酸中,生成D-谷氨酸,然后可以将其转化为大多数其他氨基酸。

此外,蟑螂粪便中的真菌活性与微生物产生的化合物有关。

昆虫被认为是产生生物活性分子的微生物的重要来源,尤其是蟑螂,鉴于其独特的进化历史和弹性,它们是具有代谢能力细菌的家园。

 02  蟑螂是人类疾病的罪魁祸首吗? 

蟑螂是人类住所和医疗环境中的危险害虫,是细菌感染的载体。两项经典的研究将卫生中心消灭蟑螂与较低的感染频率,特别是鼠伤寒沙门氏菌和肝炎发病率联系在一起。

有强有力的证据表明,幽门螺杆菌、分枝杆菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌和其他细菌能够通过蟑螂消化系统存活下来。它们通常以腐烂的有机物质为食,因此能传播致病菌。此外,蟑螂的一些细菌分离物显示出抗生素耐药性

然而,没有直接证据表明蟑螂会传播医院感染,根除蟑螂与降低感染率之间的联系可能与更普遍的清洁度改善有关。最近一项强调蟑螂与传染病之间关系的综述得出结论,尽管蟑螂会增加风险,医院不应容忍蟑螂,但目前还没有确切证据证明蟑螂直接参与了传染病向患者的传播。 

03  培养方法 VS 非培养方法

从蟑螂中培养出来的大多数细菌是变形菌门。

培养方法的一个主要优点是它有助于对分离的细菌进行基因组、转录组学、蛋白质组学和代谢组学分析,允许直接的生物技术开发。

另一方面,非培养方法可以更真实地了解微生物生态位的真实多样性,是分析细菌群落的金标准。然而,对数据的解释应谨慎,因为随着时间的推移,菌群组成的变化以及同一菌群个体之间的差异,很难对数据进行概括。

微生物组学研究结果受到生物因素的影响,如年龄、性别和健康状况;环境因素,如饮食、温度和湿度;以及分析方法(DNA提取、引物、测序、数据库和生物信息学流程)的差异,虽然影响程度较小。

据研究,蟑螂菌群主要的门是厚壁菌,其次是拟杆菌,最后是变形菌,三者加起来占细菌多样性的80%以上。

厚 壁 菌 门 

厚壁菌在蟑螂的中肠最丰富( 43%),前肠30%,后肠34%,中肠的碱性更强(pH值6.1–8.9),大量嗜碱需氧细菌属芽孢杆菌、拟杆菌属和肠球菌在那里大量繁殖。

 芽孢杆菌 

芽孢杆菌属很容易从蟑螂中培养出来,特别是与蜡样芽孢杆菌和枯草芽孢杆菌有关的菌株。

分子微生物学研究表明,在蟑螂中广泛存在芽孢杆菌科的不同分支,包括芽孢杆菌属、地芽孢杆菌属Geobacillus、海洋芽孢杆菌属Oceanobacillus、尿素芽孢杆菌属Ureibacillus以及其他相关分类群,如类芽孢杆菌属Paenibacillus和赖氨酸芽孢杆菌属Lysinibacillus以及几个未分类群。

蜡样芽胞杆菌的丝状形态被称为节状体,附着在肠道上皮细胞上。蜡样芽孢杆菌和相关菌,如炭疽芽孢杆菌和苏云金芽孢杆菌可以分泌裂解酶和毒素,可在人类和其他动物中引起疾病。

蜡样芽胞杆菌B1分离自克氏芽胞杆菌Blaberus craniifer, 对马德拉大蠊具有高致病性,磷脂酶C对这种作用负责。

从蟑螂中分离出的枯草芽孢杆菌BGI-1菌株,对球孢白僵菌Beauveria bassiana表现出很强的杀菌活性。

另一种从Pe. americana分离出来的芽孢杆菌菌株29K,在其他芽孢杆菌菌株中表现出最强的角质溶解和蛋白水解活性,在7天内完成羽毛消化。

由此我们可以看到蟑螂芽孢杆菌的潜力,特别是生物活性代谢物和工业上有价值的酶的生产,以及作为生产重组蛋白的平台。

 葡萄球菌 

金黄色葡萄球菌是最常见的分离种。葡萄球菌大量存在于樱桃蟑螂的后肠中,其他蟑螂中较少。

虽然金黄色葡萄球菌是一种共生细菌,无症状地寄居在约30%的人类群体的皮肤和口腔粘膜上,但它也能获得毒力并引起危险的感染。

蟑螂体内金黄色葡萄球菌的显著存在,使蟑螂有了传播病原体的坏名声,尤其是一些医院蟑螂中分离出了抗生素抗性金黄色葡萄球菌菌株

 乳杆菌 

乳杆菌目在蟑螂中普遍存在,特别是肠球菌属和链球菌属。乳酸杆菌属是东方蜚蠊和Pe. americana的一个属。

在无培养方法中,乳杆菌科在枯叶蟑螂Ergaula capuchina和 Byrsotria fumigata 中特别丰富,占40%以上。

肠球菌和乳酸杆菌是常见的肠道细菌,尽管它们的确切作用尚不清楚,但它们可能通过将糖类转化为易于吸收的乙酸盐和乳酸来提高食物的消化率。

一些肠球菌是与医院感染相关的条件致病菌,在昆虫中,它们转移到血淋巴与疾病有关。另一方面,用肠球菌或乳酸杆菌喂养昆虫可以防止苏云金芽孢杆菌引起的死亡。

肠球菌可以产生细菌素来抑制竞争细菌的生长

并且由于它们自然存在于许多手工食品中,因此它们可以直接用作发酵剂培养物或纯化抗生素肽的来源。

例如, 乳酸链球菌肽是一种授权食品防腐剂,用于香肠、奶酪和其他肉类和奶制品。在食品加工过程中,它是安全的、耐热的,但可被胃蛋白酶和胰蛋白酶降解,因此对天然肠道微生物没有影响。

从尼日利亚一只蟑螂中分离出的粪肠球菌E18菌株被证明能产生肠毒素或具有强抗菌活性的细菌素混合物。

我们知道从蜜蜂中分离出的乳酸杆菌已经被提议作为替代益生菌,那么类似的概念也适用于蟑螂的乳酸杆菌。

 梭状芽孢杆菌 

蟑螂中肠和后肠的缺氧部分是厌氧菌的家园,尤其是梭状芽胞杆菌,梭菌已从Blatta orientalis,Eu. posticus 和 Pe. americana 分离。其他还有属于梭状芽孢杆菌科(梭菌属、Paeniclostridium、Paraclostridium、八叠球菌Sarcina)、真杆菌科(真杆菌属)、毛螺菌科(Blautia、丁酸弧菌属Butyrivibrio、粪球菌属Coprococcus)、颤螺菌科Oscillospiraceae(粪杆菌属、瘤胃球菌属)、Peptoniphilaceae(Finegoldia)和消化链球菌科(梭状芽孢杆菌属、消化链球菌属)

另外还有两个不太常见的厚壁菌纲也从蟑螂身上培养出来的,Tissierellia、Erysipelotrichia

B. blatticola是一种厌氧杆状细菌,能从D-葡萄糖中产生甲酸盐、乙醇和乙酸盐。

此外,梭状芽孢杆菌目的毛螺菌科疣微菌科在所有蟑螂的后肠中有特别好的代表性(5-28%)。

有趣的是,韦荣球菌科被认为是畜牧业中益生菌的潜在来源,因为它减少了瘤胃中乳酸的积累,提高了整体生产力,同时也阻止了致病菌在猪和鸡的定殖。

克里斯滕森菌科(Christensenellaceae)是2012年根据从人类粪便中提取的一种物种确定的,它是当今研究的重要焦点,因为它能促进健康,被认为是一种益生菌。这个菌也已通过分子方法在蟑螂(蜚蠊)中检测到,但尚未从蟑螂中培养出。

从蟑螂中分离出的一些梭状芽孢杆菌菌株可以降解羧甲基纤维素,并可用于生物炼制和生物转化过程,将廉价且丰富的纤维素转化为可发酵糖,然后将其转化为乙酸、丙酮、丁醇、乙醇,或其他产物。

富含复杂碳水化合物(如麸皮)的饮食可以提高蟑螂肠道中氢气的生成。这可能是由大量梭菌介导的,也可能是在拟杆菌的帮助下。

由CO2还原产生的乙酰化也发生在蟑螂的内脏和梭状芽孢杆菌Lowell cluster A中,它们是这种转化的部分原因。利用这种过程捕获大气中的二氧化碳有助于减缓气候变化。

 拟 杆 菌 门 

非培养方法研究表明,拟杆菌门的相对丰度仅次于厚壁菌门。但在某些物种中,如大蠊属和小蠊属的室内蟑螂,拟杆菌目通常是最突出的一门。拟杆菌物种优先定居在蟑螂后肠,其特点是缺氧和还原。拟杆菌是非产孢的专性厌氧菌。

拟杆菌目在蟑螂中最丰富,最常见的科是以树叶和木材为食的蟑螂中的紫单胞菌科Porphyromonadaceae,以及杂食性蟑螂中的理研菌科Rikenellaceae.

拟杆菌属存在于以落叶为食的蟑螂的中肠和后肠,但在以木材为食的蟑螂中尚未发现,这表明这些细菌能够消化纤维素、淀粉和果胶等复杂多糖。

对蟑螂来源的拟杆菌、Dysgonomonas、Paludibacter、Parabacteroides分离株的全基因组测序和体外试验证实了这一发现。这些细菌产生强大的降解酶,在食品/饲料、纺织、造纸和化妆品行业以及农业中具有潜在的应用。

从蟑螂后肠分离得到黄色金黄杆菌菌株FR2。Blattabacterium属于黄杆菌目,蟑螂中现存的代表黄杆菌目的可培育细菌很有趣,因为它们可能是Blattabacterium进化的中间形式。

此外,黄杆菌在工业生物技术的背景下是有用的,因为它们产生柔红霉素色素以及水解酶。

 变 形 菌 门 

变形菌是蟑螂中最常被培养的细菌,其中丙型变形菌纲尤其丰富。变形菌在前肠最为丰富(~ 48%),中肠(~ 31%)和后肠(~ 19%)较少,可能反映了前肠的酸性和需氧环境(pH 5.0–6.8)。

根据分子研究,肠杆菌目(特别是肠杆菌科)最丰富,其次是黄单胞菌目和假单胞菌目。

 沙雷氏菌  

沙雷氏菌是蟑螂中最常见的分离属。共有21种得到验证,其中5种(液化沙雷氏菌Serratia liquefaciens、粘质沙雷菌Serratia marcescens、气味沙雷菌Serratia odorifera、普城沙雷菌Serratia plymuthica和深红沙雷菌菌Serratia rubidaea)已被分离。

然而,所有病例的鉴定都是基于表型和生化特征的,并不像16srRNA基因测序那样精确。在健康、生病和死亡的昆虫中都发现了沙雷菌,它们是正常昆虫的菌群。

它们也可能是条件致病菌,尤其是粘质沙雷菌通常在拥挤的群体中引起红色疾病。粘质沙雷菌分泌的几丁质酶和蛋白酶在昆虫血腔中是剧毒的。

嗜虫沙雷氏菌Serratia entomophila通过表达质粒编码的Sep毒素(抑制消化酶的分泌)介导引起新西兰蛴螬的琥珀病。

其他沙雷氏菌物种显然是共生的,例如,沙雷氏菌共生菌是蚜虫中布氏沙雷氏菌的共生菌,为宿主提供必需的代谢物。

肠杆菌科的其他成员,尤其是柠檬酸杆菌属、肠杆菌属、埃希氏菌属和克雷伯氏菌属经常从蟑螂中分离出来,而其他属则不太突出。虽然许多肠杆菌科细菌可以成为重要的人类病原体,但生活方式广泛,基因型和表型多样,因此,致病性无法从分类学推断。

昆虫源性肠杆菌科的生物技术应用包括它们向害虫传递有毒基因的能力,它们被用作植物刺激源抗菌素代谢物及其在昆虫饲养设施中的用途。Shimwellia blattae最初是从东方小蠊以及后来从其他蟑螂中分离出来的,有趣的是,它可以从头合成钴胺素,并已被开发为维生素B12的生物技术来源。

 假单胞菌目 

不动杆菌属和假单胞菌属属于假单胞菌目,常从蟑螂中培养出来,而培养方法的研究也表明,它们在潜伏蟑螂中非常丰富(相对丰度>16%)。

由于普遍存在抗生素耐药性,鲍曼不动杆菌Acinetobacter baumanii 或铜绿假单胞菌引起的人类感染在临床实践中难以治疗,但在从蟑螂分离的铜绿假单胞菌菌株中未发现耐药性证据。

假单胞菌在生物技术中非常重要,不仅因为它们产生生物活性代谢物,而且还用于生物修复,是工业过程中强大的溶解酶(蛋白酶、脂肪酶)的来源。

从东方小蠊分离到的嗜麦芽乳杆菌OG2可降解有毒有机氯农药硫丹,将其用作硫源,并将其转化为毒性较低的代谢物。

 醋杆菌科 

醋杆菌科在昆虫中广泛分布,这一分支菌在工业氧化反应中是有用的(如山梨糖和醋酸的生产),所以蟑螂衍生的醋杆菌科将来有可能被用于这一用途。

 鞘氨醇单胞菌 

鞘氨醇单胞菌 Sphingomonas paucimobilis 是一种与医院感染相关的条件致病菌,也被应用于生物修复,并且可以合成结冷胶

 粪产碱菌 

粪产碱菌Alcaligenes faecalis存在于昆虫病原线虫体内,注射到大蜡螟的血腔内可造成损伤。

昆虫源Alcaligenes表现出抗真菌活性,并与无色杆菌属(Achromobacter)共同产生生物活性特异性代谢产物,类似于嗜酸杆菌Xenorhabdus和发光杆菌Photorhabdus.

 脱硫菌 

在杂食性蟑螂的后肠,尤其是脱硫菌目和脱硫弧菌目对生物技术过程非常有用,因为它们将硫酸盐还原为硫化物。已应用于受污染的土壤中,降低了可溶有毒镉的生物有效性,而镉仍不溶于硫化物。

 放 线 菌 门 

放线菌是重要类,因为链霉菌科产生一系列特殊的代谢产物。该门通常在蟑螂中大量存在(相对丰度为13-21%),但在以落叶为食的物种中则较少,双歧杆菌目和棒状杆菌目是最普遍的。

放线菌也存在于木虱蟑螂的产物中,但数量较少(1.7-4.1%)。分枝杆菌是一个经常被培养的属,并且因为一些物种是人类致病菌,能够通过蟑螂消化系统存活下来,蟑螂与分枝杆菌病的传播有关。

微球菌属、棒状杆菌属和角质杆菌属也常从蟑螂中培养出来。值得注意的是,白蚁是链霉菌科细菌的丰富来源,它们具有保护和维持菌落的功能,但从蟑螂中分离出的物种很少。首次报道的与蟑螂相关的链霉菌种被发现由反复感染蟑螂的线虫携带,但“leidnematis链霉菌”这一物种并未得到验证,目前在任何采集中都没有发现。

球形链霉菌WA5-2-7是近年来从蟑螂肠道培养出来的。并被发现与白化链球菌的昆虫分支相匹配。从40 L球形芽孢杆菌WA5-2-7培养液中纯化出具有抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)活性的抗生素放线菌素X2和柯利霉素A。强调蟑螂相关链霉菌的生物技术潜力。

 梭 杆 菌 门 

梭杆菌门主要见于以木材为食的蟑螂的中肠,相对丰度为2-7%,杂食性蟑螂的后肠中相对丰度为0.2-6.3%。

梭杆菌与拟杆菌相似(它们是革兰氏阴性、无孢子、厌氧菌),但根据16srRNA序列,它们聚集在不同的组中。它们是人类口腔和肠道的正常菌群,但有些物种是致病的,例如,坏死梭杆菌引起口咽感染,称为Lemierre综合征,而F.nucleatum与结肠癌有关。

F.necrophorum从Eu. posticus分离出坏死菌。这种蟑螂也是多形性物种变种的家,在它的生命周期中在杆状和球菌状之间转换。

梭杆菌用于生产琥珀酸的生物技术过程中,也是生物转化应用中作为酶的来源。

螺旋体门(Spirochaetes)

从一些蟑螂中分离出螺旋体门的螺旋形和一般厌氧菌,特别是钩端螺旋体属和密螺旋体属是相关的,因为这些属的一些物种是公认的人类病原体。

分子生物学研究表明,在蟑螂C. punctulatus和E. capucina的后肠中有大量的螺旋体,相对丰度达到8%左右,Py. surinamensis的中肠也有。

在从食木蟑螂C.punculatus分离出菌株JC227后,提出了一个新的属(碱性螺旋体),并在该属中添加了其他嗜碱螺旋体,其中包括从白蚁中分离出的一个物种。

碱性纤维素纤维素JC227可在高pH值和高盐浓度下降解纤维素,因此适用于洗涤剂工业中纤维素材料的生物转化。

浮霉菌门(Planctomycetes)

浮霉菌存在于以木材为食的蟑螂和杂食性蟑螂的后肠中,其相对丰度为0.2-8.4%。

浮霉菌能产生多种特殊的代谢物,发现具有未知代谢潜力的新物种可能会在医药和农药工业中带来新的应用。

疣微菌门(Verrucomicrobia)

据培养方法研究,该门在木食和杂食性蟑螂中有所代表,但从蟑螂中只培养出一种疣微菌门的单一菌株。

从蟑螂Sh. lateralis后肠中分离到一种微需氧植物黄褐假丝酵母(Ereboglobus luteus)。这种细菌可以代谢果胶,但不能在好氧环境下发育。

疣微菌是厌氧污泥降解群落的主要组成部分,因此可以开发用于厌氧生物炼制。

 04  结  语

大多数与蟑螂相关的细菌都属于变形菌,厚壁菌和拟杆菌,合起来占微生物总数的80%以上。

在蟑螂中易于培养的细菌中,大多数研究集中在革兰氏阴性大肠菌,葡萄球菌和分枝杆菌的分离上,因此,蟑螂被认为是不健康的害虫,对健康构成威胁。的确,蟑螂可在粪便中传播病原体,应从食物制备区域和医疗机构中消除。 

但是,蟑螂也可以是生物技术上有用有前途的微生物资源,因为蟑螂与细菌共同进化,因此与土壤细菌相比,它们可能产生毒性较小的抗菌剂,以确保宿主存活。 

当然也许更重要的是扩大微生物在生物精炼厂,生物修复以及药物和农用化学产品以及工业酶的开发中的生物技术应用。

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