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谷禾健康
衰老通常伴随着心血管、神经和免疫系统等一系列疾病的风险增加。
虽然在理解微生物组导致与衰老相关的个别疾病的细胞和分子机制方面取得了显著进展，我们在之前的文章也有这方面的阐述：
但微生物组对衰老过程的实际影响或操纵微生物组促进健康衰老的潜力仍不清楚。
这方面的研究因许多导致衰老和年龄相关表型的人口统计学因素而变得更加复杂。在世界各地几乎所有的人口中，女性的寿命都显著高于男性，世界卫生组织的大多数常见的与年龄相关的死亡原因都是性二型的，导致这些性二型表型的机制仍然知之甚少。
研究表明，人类微生物组在衰老个体中发生了改变，微生物组影响了模式生物的寿命。
本文重点介绍了最近在人类和模式生物中进行的研究，这些研究表明微生物组与多种年龄相关疾病有关，重点关注癌症、肥胖、2型糖尿病和帕金森氏病。同时解释了为什么性别是理解微生物组如何塑造衰老的关键差距。这些讨论共同强调了微生物组在整个生命周期中的广泛影响，以及在这一跨学科领域快速展开新发现的潜力。
通过微生物组预测年龄
人类微生物组与年龄之间的总体关联足够强，因此可以通过微生物组精确预测生物年龄。
在生命早期就证明了这一概念，在营养不良的情况下，在健康个体中建立的“微生物群成熟度指数”被推迟了。
最近，机器学习工具能够根据远端肠道宏基因组数据准确预测成年人的年龄，平均绝对误差为6至8岁。
其他部位菌群也与年龄相关
在其他身体部位发现的微生物群的组成也与年龄有关，包括皮肤和口腔在内。皮肤微生物群甚至在尸体解剖后被用于确定尸体的年龄，强调与人类微生物群的时间关系涵盖了整个生命周期以及生命周期结束后。
在法医学中有应用前景
这一领域的持续进展对法医学有着明确的影响，有助于采用新的方法来识别嫌疑人，甚至可能识别他们的年龄。微生物组特征也与老年人的生存有关，这进一步强调了了解微生物组如何在衰老中改变的重要性。
对百岁老人的研究促进健康衰老
对百岁老人（100岁以上的人）的研究为可能促进健康衰老的微生物组成分提供了有价值的见解。
健康的百岁老人和虚弱的老人
doi.org/10.1371/journal.pbio.3002087
百岁老人比年轻人表现出更高的细菌多样性，且Alistipes、Parabacteroides、Clostridium等丰度较高。
与这些分类变化一致的是，百岁老人体内也富含多种微生物代谢产物，包括肠道细菌产生的抗炎胆汁酸。
需要进行后续研究，测试特定细菌种类、基因和代谢产物在促进健康衰老中的因果作用；然而，这些数据清楚地表明，处于寿命极端的个体拥有独特的微生物类群和代谢最终产物。
虚弱老年人：肠道菌群多样性低，皮肤菌群中多种潜在的致病菌
虚弱也与人类肠道微生物组的个体间差异有关（图1）。经过年龄调整后，与不太虚弱的个体相比，虚弱的老年个体肠道细菌多样性降低。
对居住在社区和护理机构的老年人的纵向分析揭示了与虚弱相关的皮肤、口腔和肠道微生物群的差异。
在虚弱的老年人的皮肤上观察到多种潜在致病细菌，以及大量抗生素耐药性基因。与百岁老人一样，微生物群在导致虚弱中的因果作用仍有待确定，特别是考虑到许多可能解释人类微生物群中这些与虚弱相关的差异的混杂因素。
什么因素影响老年微生物组变化？
年龄与生活方式的多个方面和宿主生物学的变化有关，这些变化可以解释人类微生物群中观察到的许多或所有差异。
衰老伴随着宿主免疫受损，这可能导致以前被免疫系统控制的微生物的扩张，这可能解释了虚弱的老年人中潜在细菌病原体的富集。
饮食也是一个明显的混淆因素，因为疗养院居民更受限制的饮食可能是一些老年人肠道微生物群变化的关键驱动因素。
肠道运动通常也会随着年龄的增长而减慢，这可能会对肠道微生物群产生下游影响。
最后，老龄化健康的社会决定因素，如独居、住院护理的可能性增加、行动不便和人际关系的丧失，都可能影响微生物组。
考虑到可能起作用的众多因素，最近的一项研究采取了一种更为综合的方法，证明了肠道微生物组与整体生活史之间的联系，其中包括有关药物、体育活动、饮食和血液标志物的信息。因此，微生物组随年龄的变化似乎是由许多宿主和环境因素的净影响驱动的。
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这些结果强调，人类微生物组是衰老过程中一个重要但研究不足的方面。鉴于这种微生物生态系统的复杂性，解开因果关系在人类中是难以解决的，这推动了我们在下一节中讨论的模式生物的新兴工作。
对无菌模式生物的研究，为微生物组在决定宿主寿命方面的因果作用提供了有力的支持，包括对蠕虫、苍蝇、鱼和小鼠的研究。
综合考虑，以下讨论的研究结果表明，人类微生物组在寿命中也起着因果作用；然而，将与衰老相关的人类微生物组的特定方面直接“反向翻译”为这些模式生物仍有待探索。
生命早期接触微生物组有利于延长寿命
跨多个模型系统的研究表明，在早期接触微生物组有利于延长寿命。这在斑马鱼中最为显著，由于表皮退化表型，可能是由于营养不足，斑马鱼在无菌条件下无法成熟。同样，胚胎发育过程中的细菌定植延长了黑腹果蝇的寿命。
然而，以上结果与来自无菌秀丽隐杆线虫、无菌小鼠和无菌大鼠的数据相冲突，这些动物的寿命都比传统饲养的对照动物更长。因此，微生物在生命早期定植的潜在好处可能会被生命后期的有害影响所抵消。
微生物组可能缩短老年动物的寿命
在秀丽隐杆线虫中，大肠杆菌的胃肠道积累会导致与年龄相关的死亡。将无菌条件下的无菌果蝇去除后，成年果蝇的寿命会缩短。
最近，人们用非洲绿松石溪鱼研究了微生物组对衰老动物的有害影响。使用抗生素治疗的中年鱼（9.5周龄）比未经治疗的鱼活得更长，这表明微生物群会损害老年鱼的寿命。
值得注意的是，6周大的溪鱼的胃肠道微生物群显著延长了中年溪鱼群体的寿命。
基于微生物组的干预措施延长寿命
这些发现也与哺乳动物有关。在2种早衰症小鼠模型中的研究，支持了基于微生物组的干预措施延长寿命的潜力。
早衰小鼠的肠道微生物群发生了改变，包括了LmnaG609G/G609G模型中的Akkermansia muciniphila的显著减少，该模型含有导致最常见的人类早衰综合征的核膜层粘连蛋白A/C点突变。
正如在鳉鱼中一样，野生型小鼠的粪便微生物群移植（FMT）显著增加了转基因过早衰老受体小鼠的寿命。
人类肠道微生物群的常见菌群疣微菌属(Verrucomicrobium) A.muciniphila足以延长小鼠的寿命。
这些结果为确定微生物群依赖性寿命变化的细胞和分子机制迈出了重要一步，也是将这些结果潜在地转化为人类的重要一步。
微生物增加膳食营养素的消化吸收
多种模式生物的研究结果支持的一种机制是，微生物组可能通过增加膳食营养素的可利用性来缩短寿命。因此，微生物组的差异可能会抵消甚至加剧热量限制的影响，从而延长多种物种的寿命。
简言之，微生物组对植物多糖的消化、脂质的吸收和氨基酸的吸收至关重要。关于肠道微生物组在营养中作用的我们也有多篇文章提及：
微生物定植激活多种被抑制途径，从而延长寿命
微生物定植还可以激活被热量限制抑制的多种途径（延长寿命），包括胰岛素样生长因子1和AMP活化蛋白激酶。值得注意的是，与传统饲养的对照动物小鼠相比，当热量受到限制时，无菌小鼠失去了寿命优势。
此外，最近对人类和小鼠模型的研究表明，热量限制会以促进减肥的方式扰乱人类肠道微生物组。大量数据也表明微生物组与营养不良有关。
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需要做更多的工作来解开饮食和微生物组之间的这些复杂相互作用，以及它们对宿主健康和寿命的长期影响。
从前面了解的内容我们可以看到，微生物组可以通过影响疾病的风险和治疗来影响寿命。
最近的研究支持宿主年龄导致疾病相关微生物组和健康个体微生物组之间的差异。
鉴于涵盖多个疾病领域的大量文献，我们选择将以下部分重点放在3个年龄相关疾病领域：
这里讨论的研究强调了将机制和转化微生物组研究配对的潜力，以及这些方法对其他年龄相关疾病的可推广性。
研究人员认为，所有这些途径的净效应通过决定疾病的风险和治疗来决定寿命。
微生物组与3种不同的年龄相关疾病有关的一些机制
doi.org/10.1371/journal.pbio.3002087
癌症与年龄有关：
20岁以下：每10万人中有25例以下
45至49岁：每10万人为350例
60岁及以上：每10万人中有1000例以上
大多数癌症类型，包括乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌，都遵循这一趋势。
单个物种的影响：具核梭杆菌
最近，将结直肠癌肿瘤与邻近的非恶性粘膜进行比较，发现具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)显著富集。
具核梭杆菌在结肠癌中因果作用的证据来自小鼠，在小鼠中，这种细菌激活信号通路，促进髓样细胞浸润，并表达促炎和致癌基因。
整体微生物组：评估疾病状态
除了具核梭杆菌等单个物种外，整个微生物组都可以作为疾病状态的有价值的生物标志物。使用肠道微生物组数据作为筛查工具可将结直肠腺瘤预测成功率提高50倍以上。
肠道微生物组也与其他器官中发现的癌症有关，包括肝脏、前列腺和乳腺。
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此外，全身发现的肿瘤通常含有可检测的微生物，包括细菌和真菌，这表明微生物组可能对肿瘤进展具有局部和全身影响。
改变免疫力
癌症化疗和免疫治疗工作强调了微生物组在塑造癌症治疗结果中的广泛作用。从对免疫疗法反应良好的黑色素瘤患者通过粪菌移植到其他患者之后，一部分受试者的肿瘤大小减小。这些研究强调了肠道微生物组的变化如何改变宿主免疫力，从而改变对免疫检查点阻断的反应性。
代谢抗癌药物
除了免疫相互作用外，微生物组还可以通过将抗癌药物代谢为下游代谢产物，使其活性增加或降低，从而直接影响抗癌药物。
选择性抑制重新激活抗癌药物伊立替康（β-葡萄糖醛酸酶）的细菌酶可以挽救胃肠道毒性，而细菌前TA操纵子的高水平表达会干扰卡培他滨（抗癌药物5-氟尿嘧啶的口服形式）的疗效。
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在了解微生物组如何影响癌症风险、治疗和生存方面取得的持续进展，对解决这一影响全球人口老龄化的毁灭性疾病具有深远的意义。
代谢性疾病的常见医疗干预措施对肠道菌群有深远的影响
肥胖和2型糖尿病都与年龄有关，并且与微生物组有着广泛的联系。在人类中，由于糖尿病药物二甲双胍、胃旁路手术和减肥饮食的混杂影响，与这些疾病的一致微生物组相关性一直难以实现。
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种族之间的差异也可能起到一定作用，例如，在美国的一个队列中，在东亚个体中没有检测到与肥胖相关的白人肠道微生物群差异。
总之，这些结果强调，旨在改善代谢性疾病的常见医疗干预措施对肠道微生物组有着深远的影响，而肠道微生物组也可能与衰老过程有关。此外，所涉及的特定微生物物种、基因和途径可能因个体和队列而异，这促使人们努力实现基于微生物组的精准营养和医学。
微生物组可以通过多种途径影响与肥胖和2型糖尿病相关的表型
如上所述，微生物组可以通过帮助消化饮食中其他无法获得的成分来促进热量摄入，这与最近在人类中的数据一致。该数据显示，抗生素万古霉素治疗后，饮食能量收获显著减少。
反过来，微生物组也会影响宿主的能量消耗，部分是通过改变宿主基因表达和酶活性。
最近，对A.muciniphila的研究已经鉴定出一种细菌蛋白，该蛋白足以改善小鼠的糖耐量并挽救代谢性疾病表型。
额外的研究已经确定了一种单独的粘蛋白原蛋白，该蛋白足以改善小鼠的糖耐量并挽救代谢性疾病表型。这些发现与来自人类的数据一致，这些数据支持灭菌的A. muciniphila的安全性和益处。
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未来重要的是，要了解微生物组对衰老个体宿主能量学的影响是如何变化的，特别是考虑到饮食摄入和药物使用的伴随变化。
微生物组也可能在多种神经系统疾病的病因和治疗中发挥因果作用，这些疾病的风险和/或严重程度随着年龄的增长而增加，包括阿尔茨海默病、多发性硬化症和帕金森病。
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在这里，我们重点关注帕金森病，因为最近在理解其与肠道微生物组的关系以及与衰老的明确联系方面取得了进展。
95%以上的帕金森病病例发生在50岁以上的人群中；然而，人口老龄化不足以解释帕金森病发病率的上升，这涉及到微生物组等因素。
胃肠道与帕金森症有关
便秘是一种早期症状；淀粉样蛋白α-突触核蛋白在到达中枢神经系统之前在迷走神经（连接大脑和肠道）中发现；迷走神经干切断术（切除胃食管交界处的迷走神经）可降低近50%的帕金森病风险。
然而，尽管胃肠道和帕金森氏症之间有许多联系，但微生物组的作用直到最近才成为焦点。
肠道菌群与大脑沟通影响帕金森病的发病机制
帕金森病小鼠模型中的微生物群发生了改变，其中α-突触核蛋白过表达（ASO模型）。与对照组相比，ASO-无菌小鼠以及帕金森病的替代小鼠模型与受影响小鼠或人类的肠道微生物群的定殖会加剧大脑病理和运动功能障碍。
细菌淀粉样蛋白也可能引发疾病，如大肠杆菌制造的细胞表面淀粉样curli蛋白。
最近研究表明，肠道细菌也会影响宿主淀粉样蛋白的产生，因为细菌硝酸盐的减少会刺激α-突触核蛋白的肠道聚集。
再加上来自帕金森病患者和健康个体的越来越多的宏基因组数据，表明多种不同的微生物组依赖性细胞和分子机制可能共同驱动帕金森病患者的疾病。
肠道菌群也可能导致帕金森病治疗结果的个体间差异
帕金森病的治疗通常从小分子药物左旋多巴（L-多巴）开始，左旋多巴在中枢神经系统中转化为多巴胺，从而缓解神经元多巴胺耗竭引起的帕金森病症状。
左旋多巴通常与卡比多巴（一种脱羟基酶抑制剂）配对使用，可降低药物的外周代谢。然而，卡比多巴不会抑制肠道细菌酶酪氨酸脱羧酶（TyrDC），该酶催化肠道细菌在胃肠道内将左旋多巴代谢为间酪胺的第一步。相反，化合物(S)-α-氟甲基酪氨酸可用于特异性抑制细菌TyrDC，导致小鼠血清L-多巴增加。
值得注意的是，帕金森病患者的TyrDC水平随着时间的推移而增加，并与多种帕金森病药物治疗的胃肠道不良反应有关。
TyrDC可能只是肠道细菌代谢的多种途径之一；产孢梭菌也可以使左旋多巴脱氨化。
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需要更多研究来了解这些和其他途径在模型生物和帕金森病患者中的相对贡献，以及它们对药物疗效和不良反应的下游影响。
这一概念也可以更广泛地应用于其他用于治疗神经疾病的药物；例如，阿尔茨海默病药物加兰他敏和美金刚，在体外生长过程中被人体肠道细菌分离株耗尽。
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衰老在男性和女性中有着根本的区别，在寿命、虚弱和与年龄相关的疾病方面有着广泛的差异。女性的虚弱贯穿一生，晚年达到残疾高峰。然而，在世界上几乎所有的人口中，女性的寿命都比男性长。即使根据社会经济地位、种族和教育程度进行调整，这些数据仍然有效。
多种分子机制导致衰老过程中的两性异形，包括内分泌和宿主遗传差异。例如，尽管存在相互矛盾的发现，报告存在更温和甚至相反的影响，但一些报告表明，在人类和小鼠中，卵巢切除术会降低健康寿命。
男性性腺和激素会对寿命产生负面影响
一些证据支持男性性腺和激素会对寿命产生负面影响，虽然也是一个争论的话题。例如，对太监的研究表明，阉割可以延长男性的寿命，对啮齿动物的研究表明某些外源性雄激素会缩短寿命。此外，在小鼠身上进行的性腺交换实验支持了卵巢（以及可能的激素）可以显著延长寿命的结论。
大多数与衰老相关的疾病也是性二型的，包括上面强调的3个疾病领域。
癌症：
女人和女孩的癌症发病率和生存率较高，许多非生产性癌症在发病率上具有强烈的性别偏见，尤其是内分泌癌（女性偏见）和卡波西肉瘤（男性偏见）。
代谢性疾病：
与男性相比，女性肥胖的风险增加，但患2型糖尿病的风险相当。
神经退行性疾病：
神经退行性疾病的严重程度和风险与性别有关：例如，男性患帕金森病的风险更高，但女性表现出更严重的疾病。
初步数据表明，性激素是这种关系的重要介质。在人类中，从青春期到更年期的平均年龄，性别与肠道微生物群的差异有关，这与性激素是差异的重要驱动因素的假设一致。反过来，微生物组也可能在控制性激素水平方面发挥重要作用。
相对于CONV-R动物，无菌小鼠的性激素水平发生了变化：无菌雄性的睾酮和β-雌二醇较低，而无菌雌性的孕酮和β-雄二醇较低。
肠道细菌β-葡糖苷酸酶可以重新激活雌激素葡糖苷酸，这与人类的数据一致，这些数据将抗生素与血清性激素浓度降低和性激素偶联物粪便排泄增加联系起来。此外，循环性激素水平与肠道微生物群的多样性和组成有关。
虽然关于性别、微生物组和衰老交叉的文献仍然很少，但一些初步观察结果突出了这一研究方向的价值。
对无菌小鼠的研究表明，雌性的长寿优势需要微生物群。
一项针对1型糖尿病非肥胖糖尿病模型的开创性研究表明，微生物组的性别差异会影响自身免疫性疾病。雄性CONV-R小鼠免受糖尿病的影响，但由于睾酮水平下降，无菌雄性小鼠的这种差异消失了。
值得注意的是，将雄性相关肠道微生物群移植到雌性受体中足以预防疾病。这些影响可能与睾酮有关：最近一项关于小鼠饮食诱导肥胖的研究表明，雌激素诱导的肠道微生物组差异可能会保护其免受代谢疾病的影响。
微生物组与衰老研究中生物性别的考虑
编辑
doi.org/10.1371/journal.pbio.3002087
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今后，至关重要的是要确定性别改变微生物组的机制，以及年龄相关疾病和整体寿命的下游后果。在这样做的过程中，研究人员应该考虑重要因素，以了解生物性别如何影响微生物组对衰老表型的影响。
本文讨论了新出现的证据支持微生物组在衰老和年龄相关疾病中的作用。这些发现对生物医学和其他生物学领域具有广泛的意义。
从事微生物组的研究人员最好在研究中控制或考虑年龄、性别和其他人口统计变量。反过来，衰老和许多年龄相关疾病领域的研究人员应该考虑微生物组在研究中的潜在作用；例如，收集用于微生物组分析的探索性样本；控制与微生物组相关的变量，如饮食起居；或使用无菌模型。
通过合作，这一跨学科研究领域有望迅速发展，并可能解决长期存在的问题，即控制微生物群落结构和功能的因素，以及年龄相关疾病风险和治疗结果个体间差异的驱动因素。
当然，我们需要的并不是在微生物组和衰老领域大肆宣传，而是优先考虑旨在理解基本生物过程的严谨、机制性和实验可处理的工作，这一点至关重要。
虽然说长生不老这个目标可能还有很长的路要走，但也许这条结合微生物组的研究路线，可以帮助我们实现活得更长，生命质量更高。
主要参考文献：
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谷禾健康
癌症是一种复杂的疾病，归因于多因素变化，导致治疗策略困难。
90%的癌症患者死于复发或转移。癌症转移是恶性肿瘤进展的关键步骤，由癌细胞内在特性和外在环境因素决定。
一些微生物组通过诱导癌性上皮细胞和慢性炎症促进癌发生、癌症进展和调节癌症治疗。
关于微生物群在肿瘤发生和临床效率中的作用的大部分认知都与肠道微生物群有关。
然而，研究也证实了肿瘤内微生物群在癌症中的作用。近年来，肿瘤内微生物群已被确定为肿瘤的一个组成部分，并可能在功能上调节转移的各个方面。
肿瘤内微生物群与区分正常组织与癌组织、药物反应者与无反应者癌症、良好与不良预后、转移性与非转移性癌症有关。
肿瘤内微生物群的调节可以减少癌症转移，阻止癌症进展，并重新编程免疫反应。
本文主要集中于肿瘤内微生物群的发现和表征及其在肿瘤转移过程中的独特功能，并讨论了癌症治疗的挑战和意义。
癌症转移通常被定义为：
肿瘤从原始肿瘤部位转移到远端器官的多步骤过程。
这一过程涉及几个步骤，包括入侵、传播、血管内、外渗、定植。
转移的一个关键特征是其极低效率，这是由于癌细胞在成功到达并定居目的地之前，需要应对许多物理、化学和生物挑战。
转移级联期间的应激源包括：
• 细胞外基质(ECM)僵硬
注：肿瘤细胞外基质的硬度约为周围正常组织的1.5倍
• 失巢凋亡
注：失巢凋亡是由于细胞与细胞外基质和其他细胞失去接触而诱导的一种特殊的程序化细胞死亡形式，在机体发育、组织自身平衡、疾病发生和肿瘤转移等方面起重要作用。
• 流体剪切应力
注：压缩、拉伸、剪切力导致的组织变形导致组织液在细胞周围运动。
• 化疗
注：使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗目的。
• 免疫监视
注：免疫系统具有识别、杀伤并及时清除体内突变细胞,防止肿瘤发生的功能,称为免疫监视。
确定转移效率的关键是：
了解早期转移细胞如何能够抵抗这些挑战并增强其对不同环境的适应性，以及每种类型的压力对最终转移效率的影响程度。
转移是一个低效的多步骤易位过程
doi.org/10.1016/j.tcb.2022.11.007
新的研究扩大了我们对转移的认知。例如，研究表明转移开始发生在肿瘤进展的非常早期。
集体侵入相邻组织
在这些转移细胞到达远端器官之前，癌细胞甚至可以通过分泌成分远程准备转移前生态位（PMN）。当转移细胞开始迁移时，它们通常会集体侵入相邻组织，并作为寡克隆细胞簇在血流中传播，以增强其定植新生态位的能力。
doi.org/10.1016/j.canlet.2021.09.009
改变代谢程序，逃避免疫监视
这些先驱转移起始细胞改变它们的代谢程序以增强它们的转移潜能，并且可以逃避免疫监视并长时间保持休眠状态，直到开始分裂。
转移能力高度依赖于癌细胞内部细胞特性
这些研究使我们对转移细胞生存策略的理解更进一步，并证实了癌细胞转移能力高度依赖于癌细胞内部细胞特性的观点，例如 EMT 状态、干细胞可塑性、遗传学、表观遗传学、染色体不稳定性和代谢适应，以及环境因素，如机械压力、免疫反应、ECM、PMN 和肠道微生物组。
那么，癌细胞获得这些转移性状的驱动力是什么？
在实验上，肿瘤内微生物群已被确定为组织的一个组成部分。这些肿瘤内细菌是癌症进展不同阶段的新参与者，可以从外部相互作用和细胞内部影响癌细胞。
下面一个章节，我们来看肿瘤内微生物群是什么，有什么作用？
我们知道，已经有越来越多的文章阐述肠道微生物组在癌症进展中的作用，这方面我们的理解在迅速增长，然而我们对肿瘤内微生物群的理解仍处于初级阶段。
近期与转移相关的肿瘤内微生物群的研究
doi.org/10.1016/j.tcb.2022.11.007
人类组织，包括癌组织，通常被认为是无菌的，除了结肠、皮肤和口腔。
▸ 肿瘤内微生物群
癌症生物学的最新概念进展是，鉴定出癌症组织中存在微生物群。这些肿瘤组织驻留细菌被归类为“肿瘤内微生物群”。
我们知道，肠道微生物群可以通过代谢产物或通过与免疫细胞的相互作用，远距离影响肿瘤组织。
而肿瘤内微生物群与癌细胞密切接触，因此可能与肠道微生物群有不同的功能模式。
我们其他文章有对肠道微生物组在癌症诊断、预后和治疗反应中的作用进行详细介绍：
肠道微生物群与五种癌症的相互作用：致癌 -> 治疗 -> 预后
因此，本文主要集中于肿瘤内微生物群的发现和表征及其在肿瘤转移过程中的独特功能。
▸ 肿瘤内微生物群发现的证据：
-早前提出假设
一百多年前，威廉·科利发明了科利毒素（化脓性链球菌和粘质沙雷菌的混合物）来治疗一位癌症患者，并观察到肿瘤消退。
他假设“每一种恶性肿瘤都可能有外源性或微生物来源”。然而，在这个假设之后的几十年里，没有直接证据表明肿瘤内细菌的存在。
瘤内微生物群研究的重大突破包括发现、机制等成果
doi.org/10.1002/advs.202200470
-攻克瘤内微生物的检测技术挑战
到现在，下一代测序技术 (NGS) 能够使用 16S rDNA 测序将细菌 DNA 与肿瘤组织区分开来，然而，由于瘤内细菌丰度低和宿主基因组污染严重，从组织处理或试剂中引入的环境噪声信号使数据收集变得复杂，因为它们会掩盖组织的真实微生物概况并削弱结论的稳健性。
这些技术挑战在过去几年已被攻克，多个研究小组报告了大量数据，进一步支持瘤内微生物群的存在。此外，生物信息学微生物特征能够区分健康个体和癌症患者。
doi.org/10.1016/j.canlet.2021.09.009
识别肿瘤微生物组为癌症研究领域开辟了新的机遇。更好地表征肿瘤内微生物组可能会导致开发新的治疗方法，从而克服传统的癌症治疗方法。下一代测序方法，包括 16S 扩增子测序，可以在组织提取和石蜡固定后，将肿瘤内细菌精确地聚集在确定的细菌亚群中。
此外，宏基因组学对于肿瘤内微生物的鉴定也很重要。
宏基因组
宏基因组是一种针对样本中所有 DNA 的非靶向测序方法，包括微生物群落的全基因组序列，广泛应用于复杂微生物组的分析。宏基因组的分辨率更高，可以达到物种甚至菌株水平。此外，宏基因组学可以提供功能信息。
此外，宏基因组学可以与转录组分析结合使用，以消除死亡微生物和细胞外DNA造成的干扰。
最近的研究表明，最新的宏基因组数据涵盖了更多类型的癌症，这可能促进肿瘤内微生物群领域的新进展。
在瘤内微生物研究中，宿主DNA和环境微生物DNA的污染是最大的障碍。因此，需要开发从 TCGA 中丢弃不可信数据的方法。
在一项分析多种癌症的研究中，研究人员删除了总序列数据的 92.3%，以确保分析中数据的可靠性。2021 年，Dohlman 等人开发了一种去污染算法，可以去除 TCGA 数据中的污染。
随着这些方法的发展，宏基因组学可以为肿瘤内微生物群的研究提供更有力的支持。
▸ 细菌是各种癌症类型中肿瘤组织不可或缺的组成部分和活的居民
各种癌症类型有不同的微生物群。
肿瘤内微生物群的组成与许多类型的癌症有关。器官和组织包括食道、肺、乳腺、前列腺、膀胱、胃、肾、肝、胰腺等，以前被认为是无菌的。下一代测序显示这些器官含有低生物量微生物群。瘤内微生物组是肿瘤微环境的主要组成部分，影响肿瘤发生、疾病进展、耐药性和预后。
不同癌症类型的肿瘤内微生物群生态位
Liu J, et al., Biomark Res. 2022
在暴露于环境的组织（如肺癌和黑色素瘤）中并未发现微生物群丰度最高，而是在乳腺癌，骨癌，胰腺癌中。这表明肿瘤内微生物群的丰度是肿瘤特异性的。
作为癌症生态系统不可或缺的组成部分的肿瘤内微生物群
doi.org/10.1016/j.tcb.2022.11.007
如果肿瘤内微生物群存在于广泛的癌症类型中，那么它们来自哪里？
很少有研究专门去调查其原始来源。然而，对来自肿瘤组织的分离细菌菌株的分析提供了一些见解。
在小鼠乳腺肿瘤中，在正常组织对应物中检测到肿瘤内细菌菌株，这表明肿瘤组织从周围组织获得某些细菌。这些细菌菌株在体内的主要栖息地是多种多样的，有皮肤上的葡萄球菌、口腔中的链球菌和肠道中的肠球菌。
鉴于细菌具有在组织之间传播的能力，肿瘤内微生物群可能有多个起源。对鼻咽癌的分析表明，瘤内细菌主要来自鼻咽部，一小部分来自口腔和肠道。
* 也需要通过宏基因组比较和基因追踪分析来进一步加强。
肿瘤内微生物群的来源
doi.org/10.1002/advs.202200470
A) 通过粘膜屏障从粘膜部位产生的肿瘤内微生物
B) 从正常邻近组织产生的肿瘤内微生物
C) 肿瘤内微生物是血行传播的结果
瘤内细菌的共同特征
1- 丰度低
它们在癌组织中的丰度远低于肠道中的丰度，根据 qPCR 定量和成像定量，0.1-10% 的癌细胞携带细菌，不同的量化方法和/或细菌 DNA 的提取效率引入了差异。
2- 多样性低
癌组织中微生物群落的多样性通常低于正常组织，这表明肿瘤可能形成一个独特的环境，选择性地扩展某些细菌种类。
3- 活的
这些细菌是活的。主要是主要存在于细胞内空间的共生生物。癌组织中不同的细菌栖息地可能与其在与癌细胞相互作用时的多效性作用模式有关。
细胞内外微生物群功能不一
鉴于细胞内和细胞外空间之间存在巨大的分子、生物化学和生物物理学差异，在肿瘤起始、肿瘤进展过程中，与细胞外肿瘤驻留微生物群 (ExTM) 相比，细胞内肿瘤驻留微生物群 (InTM) 可能具有完全不同的功能和免疫相互作用。
长期以来，细胞内细菌一直被研究为参与病原体-宿主相互作用的致病菌菌株。致病菌通过“触发”或“拉链”模式侵入宿主细胞，并能够迅速破开核内体膜进入细胞质。
肿瘤内共生细菌是遵循相同的原则还是使用不同的机制来侵入癌细胞？这方面仍知之甚少。在特定的癌症类型中，如乳腺癌，肿瘤内微生物群落主要以革兰氏阳性和兼性厌氧细菌为主，这表明肿瘤微环境具有选择效应。
不同的肿瘤类型具有不同的血管生成和氧水平、内吞作用和微胞作用以及周围组织中的微生物来源。这些因素共同决定肿瘤内微生物群的组成，并形成肿瘤类型特异性特征。
肠道菌群刺激特定代谢物的产生，调节免疫系统，并重建远端器官的微环境。相比之下，专门研究肿瘤内微生物群在癌症转移中的作用的研究有限。
这个领域的研究还比较浅，缺乏合适的实验工具来准确和特异性地调节肿瘤内的微生物群，同时又不扰乱身体其他部位的共生细菌。这个问题可以通过使用各种抗生素给药方案、使用无菌小鼠和原位细菌再给药来部分解决。
越来越多的证据证实，瘤内细菌可以调节癌细胞的内在特性及其外部环境，从而增强癌细胞的能力并为癌症转移铺平道路。
为了克服转移过程中的物理、化学和生物学挑战，癌细胞通常会改变其内在程序以应对不利的环境。这些包括干细胞程序/可塑性（用于新位点的肿瘤起始）、EMT 程序（用于癌症侵袭和传播）、粘附程序（防止失巢凋亡诱导的细胞死亡）和机械应激反应程序（抵抗机械力诱导的损伤） 。
研究表明，这些程序也可以通过肿瘤内微生物群进行调节。
肿瘤内微生物群改变癌细胞的内在特性并重塑转移中的肿瘤微环境
doi.org/10.1016/j.tcb.2022.11.007
我们先来看看，EMT程序是什么？
EMT程序赋予癌细胞迁移性间充质特征，具有松散的细胞间粘附特性，可动员癌细胞进行侵袭和扩散。这是由 TGFβ 信号通路的激活和与 Zeb、Twist 和 Snail 相关的协调转录程序驱动的。
微生物群和EMT程序之间有关联吗？
答案是肯定的。多项研究表明微生物群与 EMT 之间存在相关性。
在人类乳腺癌细胞系中，肿瘤驻留脆弱拟杆菌分泌的毒素诱导迁移和侵袭表型，EMT 相关的 Slug 和 Twist 的表达升高。在位于乳腺导管的肿瘤细胞中，脆弱拟杆菌的定植刺激了远端器官转移的增强。
这种功能调节是否仅限于细胞外肿瘤驻留微生物群，还是也适用于细胞内肿瘤驻留微生物群，以及不同的肿瘤驻留细菌对 EMT 的影响有多普遍，仍然是一个悬而未决的问题。
然而，有证据表明，脂多糖能够在依赖于 TLR-NFκB 通路的正常人肝内胆管上皮细胞中诱导 EMT.
在 EMT 驱动的小鼠结肠癌模型中，微生物群的存在对于肿瘤的发展至关重要。
这些研究支持组织驻留微生物群与 EMT 计划之间存在联系。
癌细胞的可塑性和干性是转移启动的另一个重要因素。
研究发现，脆弱拟杆菌毒素可以裂解 E-cadherin，触发下游 β-catenin 核定位，伴随 Notch 效应子 NICD 在乳腺癌中的核聚集。
在小鼠移植肿瘤模型中，Wnt 和 Notch 信号通路的后续激活，导致干性和肿瘤生长以及转移进展。
在自发性 MMTV-PyMT 乳腺肿瘤模型 [具有多瘤病毒中间 T 抗原 (PyMT) 的小鼠乳腺肿瘤模型在小鼠乳腺肿瘤病毒 (MMTV) 长末端重复序列下表达]，各种肿瘤驻留细菌物种侵入 PyMT 癌症细胞触发了乳腺干细胞程序的富集。 由于与细菌侵入的癌细胞的体内分离相关的挑战，尚不清楚干细胞程序是否可以在生理细胞环境中被肿瘤内细菌激活。
癌细胞渗入血流引发细胞死亡程序
癌细胞渗入血流伴随着粘附丧失，这通常引发失巢凋亡，或其他形式的细胞凋亡的细胞死亡程序。癌细胞表面粘附分子的表达增强了它们的存活，并防止了转移失败。
在人类结直肠癌细胞系中，结直肠癌中常见的具核梭杆菌通过上调粘附分子 ICAM1 显着增强癌细胞对内皮细胞的粘附。这种增强的粘附力使癌细胞能够在尾静脉注射测定中外渗并引发新的转移灶。ICAM1 的上调部分是通过细菌依赖性激活 Alpk1-NFκB 通路实现的。
循环癌细胞受机械应力的影响导致细胞损伤
除了失巢凋亡依赖性细胞死亡外，循环癌细胞还会受到血液中各种机械应力的影响，从而导致细胞损伤，例如流体剪切应力，并在远端器官中，导致结构限制。
这些应激源部分被粘附分子（如整合素）感知，由 RhoGTPase 信号级联传递，并由 Yap/Taz 转录因子协调。
小鼠肿瘤模型的新发现表明，InTM 在侵入宿主癌细胞时会触发流体剪切应力反应，并且这种反应与细菌物种促进转移的能力相关。
被细菌侵入的癌细胞可以携带细菌，游走至远端器官，促进癌细胞的存活。这种表型是 InTM 特有的，因为通过调节 RhoAGTPase-Rock-actin 细胞骨架重组途径，癌细胞变得更能抵抗机械应力。引发这种反应的细菌机制仍不清楚。
然而，从肉毒梭状芽胞杆菌中分离出来并被多种细菌共享的 ADP-核糖基转移酶 C3 胞外酶是一个潜在的候选者，因为 C3 对细胞是不可渗透的，并且与膜穿透肽融合的 C3 经常被细胞生物学家用来解离肌动蛋白应力纤维并增强细胞扩散。
除了直接调节癌细胞外，瘤内细菌是重要的炎症介质，可以在癌细胞周围形成特定的微环境，从而间接促进癌症转移。
调节 PMN 的关键因素之一是细菌本身
结直肠癌研究表明，肿瘤驻留细菌能够通过毒力因子 VirF 调节肠道血管屏障。PV-1 表达升高的血管屏障受损，促进了细菌从原发性结直肠肿瘤传播到肝脏，并在癌细胞到达之前建立了 PMN.
注：PMN-迁移前生态位
患者体内较高的 PV-1 水平与较高的细菌负荷和较远的转移有关。这种依赖于细菌的 PMN 远程控制是一个新概念，可能对癌症以外的疾病有影响。
肿瘤外泌体可以调节 PMN 并决定转移器官的趋向性
肿瘤外泌体含有多种功能性脂类、蛋白质、RNA和DNA，释放到细胞外环境中调节靶细胞，重塑微环境。
源自具核梭杆菌侵入的人结直肠癌细胞，分离出含有 miR-1246/92b-3p/27a-3p 和 Cxcl16 的外泌体。这些外泌体在调节结直肠癌细胞迁移方面发挥作用，并通过靶向 GSK3β 激活 Wnt-β-catenin 信号通路显著增加肺转移。
这意味着邻近的癌细胞不一定需要被细菌侵入才能转移；相反，它们也可以通过旁分泌外泌体信号来动员以启动转移。
瘤内细菌最显着的特征之一是它们可以被免疫系统识别，从而触发特定的免疫反应
有许多关于肠道菌群失调与异常免疫反应之间关联的报道，但肿瘤内微生物群在调节免疫系统中的作用仍不清楚。
一方面，抗生素治疗和细菌再给药试验显示肿瘤内细菌抑制免疫反应的证据
在乳腺癌中，瘤内具核梭菌以免疫介导的方式加速肿瘤进展和肺转移，瘤内给药具核梭菌减少浸润的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞。
在小鼠黑色素瘤癌症模型中，肺组织的抗生素治疗降低了细菌负荷，显示出调节性 T 细胞减少，T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞活化增强，同时肺转移显着减少。
在转基因小鼠肺癌模型中，肺部共生细菌激活了 γδT 细胞，这是一种 T 细胞亚群，通过刺激骨髓来源的 IL1β 和 IL23 并引发肿瘤炎症来促进淋巴和骨髓谱系的炎症反应。
另一方面，肿瘤内细菌可以触发抗肿瘤免疫。
例如，益生菌（鼠李糖乳杆菌）的施用强烈促进了针对小鼠黑色素瘤肺转移的肿瘤免疫。
此外，瘤内注射双歧杆菌可刺激 STING 通路，增加树突状细胞数量，并促进基于抗 Cd47 的免疫治疗。
因此，肿瘤内细菌的免疫调节作用是复杂的，并且依赖于环境，并且可能是细菌物种特异性的和/或受其细胞内/细胞外居住状态的高度影响。
传统癌症疗法的限制
迄今为止，主要的癌症疗法基于手术、放疗和化疗。尽管对大多数确定的肿瘤有效，但它们都有缺点，依赖于冗长、乏味的程序，非特异性地对抗肿瘤，通常无法区分恶性组织和健康组织。
由于缺乏对肿瘤样区域的特异性，某些癌细胞得以存活并定植在附近的组织中，从而导致潜在的癌症复发。靶向健康组织可能会产生意想不到的副作用，从而导致严重的致癌 DNA 损伤。
所有这些缺点，加上对治疗产生耐药性的持续风险，与癌症死亡率和发病率的增加有关。
90%的癌症患者死于复发或转移。
肿瘤内微生物群的作用可以通过具有肿瘤内微生物群信息的癌症患者的生存数据来评估。
在胰腺癌患者中，与短期幸存者相比，长期幸存者往往具有更高的微生物群落多样性。
此外，肿瘤内微生物群特征（假黄单胞菌Pseudoxanthomonas–链霉菌Streptomyces–糖多孢菌Saccharopolyspora –克劳氏芽孢杆菌Bacillus clausii）被确定与生存相关。
在其他癌症类型中，尽管样本量有限，但据报道特定的肿瘤内微生物组特征也与转移有关。
在对 800 多个患者样本进行分析的鼻咽癌临床研究中，肿瘤内细菌载量被确定为一种强有力的预后工具，可以区分恶性进展的风险。这些研究证实了肿瘤内微生物群的预后价值，并支持其在临床肿瘤进展中的作用。
然而，在临床上特异性调节肿瘤内微生物群具有挑战性。
有几项关于抗生素治疗和癌症风险、癌症反应和生存的回顾性研究，但它们很少专门设计用于剖析肿瘤内微生物群的消除和患者预后。
这些广泛的抗生素治疗数据分析报告了癌症发病率的增加和对免疫疗法的一般反应受损。鉴于已经确定肠道微生物组与免疫检查点抑制剂治疗密切相关，目前尚不清楚肠道肿瘤微生物组在调节癌症进展方面是否具有相似或不同的作用。
相比之下，一项胰腺腺瘤研究表明，抗生素治疗与晚期转移性胰腺导管腺癌的更好预后相关。
鉴于抗生素在效力、吸收效率、细胞渗透性以及给药途径和时间窗的可变性方面存在巨大差异，所有这些变量都可能导致肠道微生物组和细胞内/细胞外肿瘤微生物组概况的根本差异。因此，迫切需要精心定义的肿瘤内微生物群调节临床研究集。
肿瘤内微生物群数据在癌症筛查和治疗中的应用
Liu J, et al., Biomark Res. 2022
A) 来自临床样本的数据可能有助于开发新的癌症筛查和预后，包括来自肿瘤部位和易于获取的样本的微生物群模式。
B) 肿瘤内微生物群可用于癌症治疗，包括工程菌、饮食调节、粪便微生物组移植、抗生素和肿瘤内微生物组注射等。
新兴研究揭示了肿瘤内微生物群在癌症转移的各个步骤中的生物学功能。这些肿瘤内微生物群不仅是肿瘤环境的传感器、肿瘤病理类型、药物反应和预后的指标，而且在功能上也参与肿瘤进展。
肠道细菌的宿主内进化会导致共生菌株变成致病。因此，需要进一步的研究来测试肿瘤内细菌促进癌症转移的能力是否源于细菌进化。这或许可以解释不同的细菌种群及其在正常组织和癌组织中的各种功能，以及为什么某些肿瘤类型比其他肿瘤发展得更快。
未来，肿瘤内微生物领域将受到更多关注，该领域有四个方面可能成为未来研究的重点：
肿瘤内微生物群可以作为癌症筛查的生物标志物。
包括肿瘤内微生物组衍生的个性化数据，这些数据可以将食管癌、胰腺癌、肺癌和口腔癌患者与健康人区分开来。分析肿瘤内微生物群特征，可能为患者的预后提供潜在的生物标志物。
此外，肿瘤内微生物群为癌症治疗带来新的机遇。
考虑到肿瘤内微生物群的异质性，个性化治疗策略因其高效和靶向作用而具有吸引力。
肿瘤内细菌的细胞外和细胞内定位使它们成为药物载体的完美候选者，可以在肿瘤细胞内外递送，以倒带细胞间和细胞内信号网络。
与其他抗肿瘤疗法一样，细菌疗法和抗生素也可以与其他疗法结合使用，例如免疫疗法和化学疗法。
使肿瘤内微生物群正常化和移植某些微生物也是提高抗肿瘤治疗效率的潜在策略。
癌症疗法正面临着巨大的转变：传统疗法正逐渐被更精确和复杂的疗法所取代。了解肿瘤内微生物群对癌症发生和发展的不同贡献，将有助于制定癌症预防和治疗策略。
主要参考文献：
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谷禾健康
现代化疗，放射疗法在摧毁癌细胞的同时，对健康细胞也造成了伤害，引发相关毒性，反应例如便秘，腹泻，疲劳，恶心，呕吐等。
癌症患者的营养状况可能是癌症治疗相关毒性的核心决定因素，也是癌症症状的指标。
一些临床前研究和初步临床试验表明，饮食干预可能会减轻某些癌症治疗相关的症状和毒性。可能机制包括影响炎症、氧化应激、肌肉质量、心脏健康和调节肠道菌群。
本篇涵盖了三大块内容，包括：
Alan J. Kim et al.,Cancer Treatment Reviews, 2022
地中海饮食模式，其特点是大量摄入水果、蔬菜、豆类、橄榄、全谷物、不饱和脂肪、坚果和鱼类；适度饮酒；减少红肉和加工肉类以及高脂肪乳制品的摄入，对减少炎症，改善心血管健康，抗肥胖，改善血脂以及对肠道菌群和免疫调节有积极作用。
↓↓ 降低心源性猝死
在一项大型前瞻性研究中，调查了激素替代疗法、钙和维生素D或饮食调整对健康绝经后妇女的影响，发现地中海饮食模式与降低心源性猝死的风险有关。
↓↓ 缓解癌症相关的疲劳
一项随机对照试验中，23名前列腺癌男性患者接受了至少3个月的雄激素剥夺治疗，被随机分成两组，一组接受12周常规治疗，另一组接受地中海饮食并同时接受六次个性化营养咨询，与常规治疗相比，坚持地中海饮食与缓解癌症相关的疲劳以及提高总体生活质量有关。
↓↓ 减轻妇科肿瘤患者症状
一项对22名接受铂类化疗的妇科肿瘤患者的观察研究表明，坚持地中海饮食的患者胃肠道毒性较小，恶心、胃痛、腹胀和干扰日常活动的频率和严重程度差异有统计学意义。
周期性禁食即在给定的时间内部分或完全不吃除水以外的食物和饮料。在动物模型和人类患者中，周期性禁食与降低癌症治疗中的毒性密切相关。
↓↓ 延缓肿瘤进展
例如，在一项临床前研究中证明，禁食条件增加了对化疗药物的敏感性，并延缓了肿瘤的进展。还有人发现，在荷尔蒙受体阳性乳腺癌的小鼠模型中，周期性禁食或类似禁食的饮食(FMD)可增强激素治疗的活性(如他莫昔芬和氟维司群)，并通过降低循环中胰岛素、瘦素和IGF1的水平以及抑制AKT-mTOR信号传导来促进长期的肿瘤消退。
↓↓ 提升生活质量
在一项针对131名HER2阴性的II/III期乳腺癌患者的II期临床研究证实了4天FMD的潜在益处。在新辅助化疗前3天和新辅助化疗当天，接受了植物性、低氨基酸替代饮食（包括肉汤、汤、液体、维生素片和茶）的患者报告称，与对照组(常规饮食)相比，总体幸福感有所提高，情绪、身体、认知和社会功能都有所改善。
↓↓ 减少化疗相关毒性
在一项对照交叉初步研究中，调查了30名接受化疗的妇科癌症患者，结果表明，短期禁食的改良形式减少了化疗相关的毒性，包括口腔炎、头痛、虚弱和总体毒性。
据报道，FMD是安全可行的，可以减少脂肪量，降低循环中胰岛素生长因子1、胰岛素和瘦素的水平。禁食强烈影响新陈代谢和细胞途径，导致循环中类胰岛素一号生长因子(IGF-1)和葡萄糖水平下降。这些变化反过来影响几个癌基因，包括RAS和AKT信号通路，导致细胞生长和增殖的下调。
禁食和FMD(低卡路里、低蛋白质和低糖的饮食)可能与减少化疗副作用有关，即当营养素缺乏时，正常细胞，而不是肿瘤细胞，可以切换到抑制生长和增殖途径的保护模式，这一过程被称为差异应激抵抗。
↓↓ 增强免疫
此外，禁食和/或FMD已被证明可以增强免疫系统，减少炎症，减缓小鼠的骨密度损失，并减少HER2阴性的II期乳腺癌患者化疗引起的淋巴细胞DNA损伤。
生酮饮食的特点通常是碳水化合物消耗量低，占每日总热量摄入量的5%-10%，但其他产生能量的大量营养素，即脂肪和蛋白质的含量却不同。生酮比用来定义饮食的生酮能力，定义为脂肪克数与碳水化合物和蛋白质克数之和的比值。
在癌症中研究最多的生酮饮食包括经典生酮饮食(CKD)，其特征是生酮比为4：1或3：1，每日87%-90%的热量来自脂肪)和中链甘油三酯生酮饮食[MCTKD，其中30%-60%的总热量来自中链脂肪酸，如己酸(C6)、辛酸(C8)、葵酸(C10)和月桂酸(C12)]。
↓↓ 血糖，体重更可控，生活质量高
在接受放化疗和辅助化疗的胶质母细胞瘤患者中，那些生酮饮食患者的血糖水平低于那些标准饮食的患者。有人研究发现，在接受放疗的非转移性乳腺癌患者中，以天然食物为基础的生酮饮食与未指定标准饮食相比，体重和脂肪减少得更多，生活质量水平更高。
↓↓ 降低癌症治疗相关毒性
生酮饮食降低癌症治疗相关毒性的机制可以用瓦氏效应（Warburg effect）来解释，在瓦氏效应中，癌细胞利用糖酵解而不是氧化磷酸化，能预防由活性氧引起的氧化损伤。
生酮饮食（通常是高脂肪低葡萄糖），可以利用这种代谢差异，要么让癌细胞挨饿，要么迫使它们转而利用氧化磷酸化。与正常细胞相比，癌细胞中氧化应激的增加可以使它们对化疗和放射更加敏感，从而减少治疗所需的剂量，降低与治疗相关的毒性。
↓↓ 注意高脂肪生酮饮食的副作用
有限的依据支持在临床实践中使用生酮饮食，而且，根据总含量和相对常量营养素组成，不同类型的生酮饮食可能对治疗相关的毒副作用产生不同的影响。例如，长期食用高脂肪生酮饮食可能会增加心血管或脑血管疾病的风险，特别是与特定的抗癌药物联合使用时。高脂生酮饮食还可能增加严重脂肪性肝炎的风险，促进肝纤维化的进展。此外，研究表明，高脂肪生酮饮食增加了酮体乙酰乙酯的循环水平，并促进了异种移植小鼠中表达BRAF-V600E致癌基因的人类黑色素瘤细胞的肿瘤生长潜力。
因此，根据目前对营养的理解，接受癌症治疗的患者的饮食应该包括所有的常量营养素，以降低营养不良的风险。
膳食纤维与多种肿瘤类型的胃肠道毒性和症状的预防有关。在一项随机对照试验中，在放疗期间服用高剂量膳食纤维(18克/天)的盆腔癌患者报告称辐射引起的胃肠道毒性发生率较低，证明了膳食纤维在预防放射治疗相关毒性方面存在潜在影响。
膳食纤维还可以促进健康的肠道菌群，从而降低毒性并增强治疗效果，例如纤维与促进免疫的普拉梭菌和短链脂肪酸丁酸盐的有关。有人发现在黑色素瘤患者中，膳食纤维会影响肠道菌群，并与免疫检查点阻断反应的增强有关。
Spencer CN, et al.,Science. 2021
tips
对于腹膜癌、肠癌进展或原发性胃肠癌的患者来说，可能需要低膳食纤维饮食，以降低肠梗阻的风险。
增加水果和蔬菜的摄入量与改善胃癌幸存者的身体和认知功能、减少疲劳和食欲不振有关。
水果和蔬菜含有过多的植物化学物质，并且已经检查了几种植物化学物质的影响，并在下表中进行了总结。
Alan J. Kim et al.,Cancer Treatment Reviews, 2022
例如，葡萄产品的抗氧化和抗炎作用归因于它们的植物化学物质，即芪类、花青素和原花青素，包括白藜芦醇。
其他几种水果，包括黑醋栗、李子、石榴和苹果，已经被证明具有抗癌和细胞毒性作用，这归因于植物化学物质，特别是多酚和黄酮类物质的抗氧化和抗炎作用。
tips
对于肠梗阻风险较高的患者，应避免过量摄入水果和蔬菜相关的膳食纤维。
据报道，在70多种植物中发现的一种植物化学物质白藜芦醇可以增加结直肠癌细胞系对化疗药物的敏感性，包括阿霉素、索拉非尼、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、丝裂霉素、奥沙利铂和姜黄素。
关于白藜芦醇在该文有详细介绍：
注意：高剂量(每天>2.5克)会引起轻微的毒性(包括腹泻、胃肠道症状和前额头痛)，即使在健康的人身上也是如此。
其他多酚也可能具有抗炎和抗氧化作用。
▸槲皮素是浆果中一种常见黄酮醇，它通过作用于炎症介质，包括白细胞介素6、白细胞介素8、干扰素γ、诱导型一氧化氮合酶、环氧合酶2和肿瘤坏死因子α来诱导抗炎作用，并在对促凋亡刺激敏感的癌细胞系中提供促凋亡作用。
▸非瑟素是一种存在于草莓、苹果和柿子中的类黄酮类化合物，在结构上与槲皮素相似，具有类似的抗炎和抗癌活性。
▸番茄红素是番茄和红色水果（包括木瓜和西瓜）中的一种植物化学物质，具有高抗氧化活性，并通过减少氧化应激以及染色体和膜的异常来减轻致癌损害。此外，番茄红素具有神经保护作用，并被认为可以通过减少氧化应激和神经炎症来预防神经毒性。
喝茶，尤其是绿茶，与抗癌作用、减轻药物引起的毒性以及对化疗药物的敏感性有关。
↓↓ 抑制继发性肿瘤
茶中存在的儿茶素在促进健康的作用中起着重要作用。表没食子儿茶素没食子酸酯在体外和体内乳腺癌模型中显示了抗氧化和抗炎活性(尤其是在他莫昔芬诱导的氧化应激情况下)，能够抑制头颈部或盆腔癌症患者的放射性皮炎，并抑制继发性肿瘤的继发发展。
↓↓ 防止辐射带来的不良反应
据报道，表没食子儿茶素没食子酸酯还可用于预防暴露于γ辐射或以顺铂为基础的治疗后的唾液腺细胞功能障碍，防止辐射引起的不良血液学变化(如贫血、血小板减少)，以及预防博莱霉素引起的肺纤维化。
↓↓ 减少药物引起的毒性
此外，表没食子儿茶素没食子酸酯可减少伊立替康治疗期间的胃肠紊乱、顺铂引起的肾毒性和耳毒性，以及阿霉素和柔红霉素治疗引起的心脏毒性。
在药物致敏方面，绿茶显示了许多与化疗的协同作用，其中一些包括与4-羟基他莫昔芬联合使用可以提高细胞毒性水平，通过降低大B细胞淋巴瘤(Bcl-xL)基因(编码抗凋亡蛋白)的表达使得MCF7细胞对5-氟尿嘧啶增敏，以及4只接种T1的Balb/c小鼠对紫杉醇的敏感性。这种致敏作用通过降低所需化学治疗药物的剂量有效地降低了药物引起的毒性的严重程度。
乳制品/奶制品与癌症治疗之间的关系一直存在争议。尽管据报道在Balb/c小鼠中，乳制品/乳脂可以增强紫杉醇治疗的有效性，并减少与该制剂相关的毒性，例如，器官损伤、腓肠肌丧失、附睾脂肪组织减少、红细胞和白细胞损失以及空肠形态、绒毛长度和肠 γ-谷氨酰转肽酶活性的破坏。
tips
有研究表明，在被诊断患有早期浸润性乳腺癌的女性中，高脂牛奶与乳腺癌、全因和非乳腺癌死亡率的增加有关，以及与绝经前妇女乳腺癌进展的风险增加有关。
鱼油富含omega-3脂肪酸，如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，在减少癌症和癌症治疗相关症状和毒性方面的作用已被广泛研究。
↓↓ 减少化疗引起的毒性
一项随机临床试验表明，在宫颈癌患者(n=40)中，补充鱼油可以减少化疗引起的毒性，如厌食、恶心、口干和味觉障碍。一项对88例癌症患者补充精氨酸、谷氨酸和鱼油的研究表明，补充精氨酸、谷氨酸和鱼油可显著减少3-4级血液毒性，并提高两年总生存率。
↓↓ 增强抗肿瘤作用
一些体外和体内研究表明，与单纯化疗相比，化疗期间给予EPA和DHA可以增强抗肿瘤作用，减少化疗对正常组织的毒性，抑制全身炎症，改善癌症患者的营养状况。同样，在紫杉醇和顺铂/卡铂治疗期间，在等卡路里饮食中添加EPA与非小细胞肺癌患者的疲劳减轻、食欲改善和化疗引起的神经病变减少有关。
↓↓ omega-3脂肪酸减少化疗毒性
omega-3脂肪酸还可以减少癌症相关的恶病质，增加免疫调节作用，从而增强结直肠癌和食道癌患者的化疗与放疗，减少食道癌患者化疗引起的毒性（如口腔炎，3/4级腹泻，以及天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平的升高）。
已经提出了多种机制来解释omega-3脂肪酸在降低癌症治疗相关毒性方面的作用。其中一种假设是细胞膜的组成，这表明不饱和脂肪酸掺入癌细胞膜中，导致细胞膜组成模式与正常细胞不同。考虑到细胞膜是细胞内信号传导和基因表达调控的中心，癌细胞和正常细胞之间细胞膜上脂肪酸分布的不同可能导致信号通路的不同激活(例如，PKC激活和NF-KB 通路)。
尽管omega-3脂肪酸在临床试验中显示出了益处，但在临床前模型中，omega-3脂肪酸十六碳-4，7，10，13-四烯酸已证明可以抑制铂化合物的肿瘤导向细胞毒性，这可能会对患者造成潜在的伤害。
因此，在建议临床食用鱼油之前，有必要进一步研究普通鱼油成分与纯化的EPA/DHA对特定化疗药物的细胞毒性的影响。
姜黄是一种开花植物，可从中提取姜黄素。它们与预防和治疗化疗和放疗相关的不良事件有关。姜黄/姜黄素对癌症的有益作用归因于它们的抗氧化和抗炎特性，以及它们在抑制细胞增殖和肿瘤干细胞发展方面的作用，以及它们对肠道菌群和免疫系统的积极作用。
↓↓ 姜黄油降低化疗4级毒性发生率
姜黄油具有保肝作用，并缓解刀豆蛋白A诱导的氧化应激和炎症，从而减少人类患者的多种症状和毒性。同样，与其他草本物质：发酵大豆提取物、绿茶提取物、樟芝菌丝体、螺旋藻和葡萄籽提取物相结合，可显著降低接受亚叶酸钙/5-氟尿嘧啶化疗患者的4级毒性发生率。
↓↓ 姜黄/姜黄素减轻粘膜炎严重程度
一项评估的结论是，局部应用姜黄和姜黄素可以控制接受化疗和/或放疗的癌症患者的口腔粘膜炎，而接受姜黄/姜黄素治疗的患者报告称疼痛较轻，红斑强度较低，溃疡区域较少。一项评估32名接受放射治疗的头颈部癌症患者的临床试验也得出结论，口服纳米胶束姜黄素显著减轻了放疗引起的粘膜炎的严重程度。
↓↓ 姜黄/姜黄素有助于控制癌症相关的疼痛
一项针对绝经后乳腺癌患者的多中心临床试验(n=45)显示，联合应用羟基酪醇(一种在橄榄油中发现的具有强大抗氧化作用的酚类植物化学物质)、omega-3脂肪酸和姜黄素可以减轻患者报告的疼痛，并降低炎症生物标志物的水平。
↓↓ 姜黄与常见化疗药物的协同 / 拮抗作用
姜黄素在I期临床试验中协同增强化疗药物FOLFOX(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂)和达沙替尼对经FOLFOX处理的HCT116和HT-29细胞有抗增殖作用。
尽管这些结果提示了有希望的进一步研究领域，但对人乳腺癌细胞株(即MCF-7、MDA-MB-231和BT-474)的体外实验表明，姜黄素与以伊立替康或环磷酰胺为基础的化疗之间存在拮抗作用，饮食补充姜黄素可能会抑制基于化疗的肿瘤消退。这些发现表明，需要更多的研究来确定乳腺癌患者是否应该在化疗期间避免补充姜黄素。
谷氨酰胺是巨噬细胞、淋巴细胞和肠细胞的主要燃料来源，具有多种有益作用，包括改善免疫系统、减少炎症和分解应激状态。
↓↓ 化疗配合谷氨酰胺补充，降低血液学毒性发生率
一项针对接受同步放化疗的癌症患者的随机研究表明，除了常规饮食外，还接受精氨酸、谷氨酰胺和鱼油营养补充剂的患者与未接受补充剂的患者相比，发生3级或4级血液学毒性的发生率较低。
↓↓ 补硒改善免疫系统
据报道，补硒在脂质过氧化方面具有抗氧化作用，刺激自然杀伤细胞的细胞毒活性，减少肿瘤内血管生成，并在体外改善免疫系统。硒与重金属的解毒作用有关。这些影响的产生可能是因为硒是硒蛋白和酶的重要组成部分，这些硒蛋白和酶有助于抗氧化防御、减少炎症、甲状腺激素产生、DNA合成。
一项对关于硒和放射治疗的文章进行了评估，得出的结论是，每天服用300-500微克的硒，持续10天到6个月，可以减少放疗的副作用，包括腹泻、唾液腺损伤和辐射伤口，不会产生不良影响。
tips
高剂量的硒(>400微克/天)会产生严重的副作用，像指甲变脆、脱发、胃肠功能障碍、皮疹、神经紊乱等。
维生素补充剂在减少癌症和癌症治疗相关症状和毒性方面的功效研究显示出相互矛盾的结果。
例如，尽管许多研究表明维生素C补充剂具有潜在的抗癌作用和降低毒性作用，但对接受化疗的癌症患者的维生素C进行的系统审查发现，没有明确的证据表明服用维生素C补充剂可以减少毒性或改善治疗的抗癌效果。
同样，尽管维生素D补充剂已被证明可以预防癌症治疗引起的骨质流失，并恢复许多早期乳腺癌患者经历的维生素D不足，但在各种研究中报告的维生素D的抗肿瘤效果仍然很差。
tips
由于维生素补充剂在癌症治疗期间的效果尚不清楚，强烈建议患者遵守饮食建议，通过水果和蔬菜等天然食物摄入维生素，而不是依赖膳食补充剂。
一个健康人体胃肠道中的各种复杂的微生物群已显示出显著的生理益处，如增强肠道功能和消化能力、抵御病原体和调节免疫力。
虽然“健康”肠道菌群的定义并不明确，但数据表明，具有高度功能冗余度的多样化和稳定的微生物群是健康状态的关键标志。
肠道菌群对癌症患者的治疗反应有显著影响。例如，白血病或淋巴瘤患者在造血干细胞移植后具有高水平的粘液真杆菌，其复发或肿瘤进展的可能性较低。
↓↓ 肠道菌群失调影响抗PD-L1治疗效果
人类、动物和体外研究表明，肠道菌群的免疫调节影响靶向免疫治疗的疗效，如细胞毒性T淋巴细胞相关4(CTLA-4)阻断和抗PD-L1治疗。与这些发现一致的是，一部分接受抗PD-L1治疗和广谱抗生素治疗的上皮性肿瘤患者经历了失败治疗，其原因可能是导致了微生物群的失调。
进一步支持这些发现的是，从应答者和无应答者患者向有免疫活性小鼠的粪便转移导致小鼠对抗PD-L1抗体产生了与相应粪便移植供体相同的反应，从而证明了肠道菌群对抗PD-L1治疗的效果。
↓↓ 肠道菌群调节化疗的疗效和毒性
化疗药物环磷酰胺和阿霉素能诱导革兰氏阳性菌(约氏乳杆菌、鼠乳杆菌和海氏肠球菌)转移到小鼠的次级淋巴器官中。一旦转移到淋巴器官，微生物就会刺激17型和1型T辅助细胞反应的积累，从而增强免疫反应。
临床前和临床证据都表明，抗生素会降低化疗的疗效。例如，长期使用抗生素已被证明会降低环磷酰胺治疗荷瘤小鼠P815肥大细胞瘤的疗效，支持了肠道细菌易位的重要性。
一项对C57BL/6(B6)和129SvEv(129)小鼠化疗所致周围神经病变的临床前研究表明，肠道细菌在确定紫杉醇诱导的疼痛敏感性中起主导作用；在对紫杉醇诱导的疼痛敏感和抵抗的小鼠之间，观察到肠道微生物群组成的显著差异。
↓↓ 肠道菌群与胃肠道不良反应的发生率有关
一项对接受放化疗的宫颈癌患者进行的临床研究(n=35)得出结论，肠道微生物多样性与胃肠道毒性的发生率呈负相关。
同样，一项针对儿童急性淋巴细胞性白血病患者(n=51)的临床研究确定，化疗期间肠道微生物群的变化与胃肠道不良反应的发生率有关，如全身炎症和肠道粘膜炎。Toll样受体(TLRs)和肠道微生物之间的免疫调节相互作用可能调节结肠的炎症和愈合，防止甲氨蝶呤化疗的毒性。
↓↓ 肠道菌群从根本上与粘膜炎的发病机制相关
粘膜炎是一种常见的胃肠道毒性，会导致腹泻、疼痛、体重减轻和剂量限制。例如，伊立替康是一种已知会引起严重腹泻的化疗剂。这种毒性的一种机制可能是某些细菌β-葡萄糖醛酸酶的作用，这些酶已被证明通过将伊立替康的活性代谢物SN-38释放到肠腔中来诱导腹泻。
与这一假设一致，通过喹诺酮类抗生素环丙沙星抑制此类酶可抑制伊立替康治疗小鼠的腹泻，从而证明肠道微生物群的调节可以降低伊立替康的毒性。
↓↓ 肠道菌群影响癌症治疗相关的心理神经症状
一项系统评价评估了肠道微生物群与化疗之间关系的研究，得出的结论是，肠道微生物群可能会影响癌症治疗相关的心理神经症状，例如疲劳、焦虑、抑郁和睡眠障碍。
因此，相对健康的肠道微生物群可以改善癌症患者的健康，通过增强治疗效果和减少免疫疗法和化学疗法的副作用以及通过免疫调节等方式。
饮食影响肠道微生物种类的组成和多样性。膳食纤维的高摄入量有利于膳食纤维消化细菌的增加。作用机制是消化膳食纤维的细菌产生丁酸等短链脂肪酸，滋养肠道上皮细胞，从而加强肠道黏膜屏障，增强黏膜和全身免疫。
↓↓ 食品补充剂调节微生物群驱动的化学治疗毒性
由于肠道屏障和微生物群稳态的潜在损害，化疗通常与肠道菌群的改变有关。因此，预防和治疗与化疗相关的肠道菌群改变可能有助于预防与化疗相关的胃肠道毒性。
▸从鱿鱼墨汁中提取的多糖在小鼠给药环磷酰胺后可富集双歧杆菌，并减少拟杆菌，从而改善肠道微生物群功能障碍。
▸人参化合物可以增强化疗药物5-氟尿嘧啶对结直肠癌细胞系的作用，特别是当这些化合物被肠道微生物群菌群代谢时。
▸鞣花酸，一种常见于草莓、葡萄和黑莓等蔬菜和水果中的多酚，被肠道菌群代谢释放尿石素，这对人类结肠癌具有抗增殖作用。
↓↓ 益生元和益生菌在癌症治疗中发挥作用
益生元（促进有益肠道微生物生长的难消化的食物成分，例如香蕉、芦笋和朝鲜蓟）和益生菌（引入体内以发挥有益作用的微生物，例如酸奶、克非尔、酸菜、豆豉，和泡菜）与肠道菌群的组成密切相关，这些物质在癌症治疗过程中的作用很关键。
许多动物和人类研究表明，益生元、益生菌在预防化疗期间的粘膜炎方面具有强大的作用。
对于接受同步放化疗的鼻咽癌患者，益生菌与放射治疗相结合，可以通过改变肠道菌群，显着增强宿主免疫力，缓解放化疗相关的口腔黏膜炎。
VSL #3（包括Streptococcus thermophiles, Bifidobacterium breve, B. longum, B. infantis, Lactobacillus paracasei, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, L. acidophilus, L. plantarum），在伊立替康治疗期间，减少大鼠腹泻和体重减轻。
L. casei, L. rhamnosus, B. bifidum 通过抑制肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1b和白细胞介素-6 mRNA的表达减少化疗诱导的小鼠腹泻。
鼠李糖乳杆菌GG补充可减少人类大肠癌患者在5-氟尿嘧啶化疗期间的严重腹泻和腹部不适。
在接受化疗的儿童中使用养乐多的短双歧杆菌菌株可预防发烧并减少静脉注射抗生素的频率。
膳食补充益生元低聚果糖和菊粉可放大药物对小鼠的作用（5-氟尿嘧啶、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷），从而证明了益生元与化疗之间的协同作用。
编辑
大量临床前数据以及有限的临床证据表明，饮食因素可能在预防和/或治疗癌症以及癌症治疗相关的症状和毒性方面发挥作用，寻求特定饮食干预措施的数据仍在不断涌现。
人们对肠道菌群的性质和对癌症治疗的影响也越来越感兴趣。期待更大样本量的随机对照试验，进一步研究饮食干预措施。
最好的饮食是患者愿意并且能够坚持的饮食，因此在将这些策略引入临床时可能需要一定程度的个性化。
如果能开发出，通过调节肠道菌群来改善治疗效果的药物，其潜力是巨大的。
主要参考文献
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谷禾健康
肠道微生物群在癌症中发挥免疫调节和抗肿瘤作用，肠道微生物失调可诱导有毒代谢物的释放，并在宿主体内表现出促肿瘤作用。肠道微生物群也能调节标准化疗药物和天然抗癌药物的疗效。
本文列举5种常见的癌症（结直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌），以及肠道微生物群在癌症中的复杂作用。
肠道微生物群与癌症发病的关系概览
在进入具体的5种癌症章节之前，我们先来了解一下，微生物群与癌症的关系。有研究人员将微生物群和癌症之间的关系分为三个层次： 一级、二级和三级相互作用。
一级相互作用（主要）
主要的相互作用考虑了肿瘤微环境和微生物群之间的直接联系。几项体内和体外研究主要从两个方面支持了这种关系：
a) 肠道微生物群可通过生物失调导致致癌
b) 肠道微生物可通过调节肿瘤活性干扰化疗药物的疗效
二级相互作用（次要）
次要的相互作用考虑了组织或器官系统的微生物群和同一大体分区内的肿瘤之间的联系。这种相互作用水平有助于识别用于筛选不同癌症类型的潜在生物标志物。特别地，来自局部组织或器官环境的次级微生物群可包含来自肿瘤微环境和初级微生物群落的痕迹，其可用作癌症的生物标志物；但这些诊断过程往往很复杂。
三级相互作用
肠道微生物群和肿瘤之间的三级相互作用解释了位于体内不同部位的肿瘤上的微生物群的影响。对这种相互作用水平的研究对于确定生理上遥远的微生物种类和感兴趣的肿瘤之间的关系具有重要意义，这对于确定癌症患者中潜在治疗选择的功效也具有临床相关性。
这些三级相互作用可以通过以下方式影响癌症：
肠道微生物群可以通过启动代谢过程(包括水解和还原)来调节口服药物代谢，这直接影响药物毒性，并可以增强或抑制药物活性。微生物群与肿瘤之间的三级相互作用也可以帮助诊断不同类型的癌症。
肠道微生物群的促肿瘤、抗肿瘤和免疫调节作用
