让肠道菌群帮你控血糖：从微生物到代谢健康

谷禾健康

《血糖，微生物，胰岛素》

2型糖尿病（T2D）是一种全球性慢性代谢性疾病，目前已影响超过 4.6亿人，其社会经济负担巨大，迫切需要寻求有效的治疗方法。

根据中华医学会糖尿病学分会发布的《中国2型糖尿病防治指南》，我国2型糖尿病的管理路径清晰而规范：以生活方式干预为基石，以二甲双胍为一线首选，后续根据情况采取阶梯式的强化治疗。

然而，尽管指南明确，临床上仍然面临治疗反应个体差异大这一核心难题，这导致我国仍有近半数患者血糖控制不达标。为何同样的“金标准”方案，效果却天差地别？

多项研究发现，2型糖尿病的肠道菌群组成与健康人存在明显差异，菌群失衡可能通过影响短链脂肪酸合成、胆汁酸代谢及胰岛素敏感性等途径促进代谢紊乱。

甚至连二甲双胍这些药物的降糖效应，竟有相当一部分是依赖其对患者肠道微生物群的重塑和调节。

本文将介绍当前有关肠道微生物群调控葡萄糖稳态的潜在机制，并重点探讨近年来通过靶向肠道菌群改善糖代谢的研究进展。其中包括粪菌移植、益生元、益生菌、合生元与外源性代谢调节物质等多种策略在动物模型中的应用及其转化潜力。这些非侵入性干预手段有望为2型糖尿病带来新的、有效的治疗或至少是辅助选择。

01
肠道微生物群与2型糖尿病的发生发展

要揭示肠道菌群与个体糖尿病的关系，需要谨慎和长期的队列研究

肠道菌群：一个多因素互动的复杂网络

然而，事情并非绝对“好细菌”与“坏细菌”的简单对抗。肠道菌群是一个复杂的生态系统，这个复杂的网络包括：

• 不同菌群及它们之间的相互作用
• 菌群产生的代谢产物（如SCFAs、胆汁酸、LPS等）
• 宿主自身的遗传因素（基因）
• 环境因素（你的饮食、生活方式等）

所有这些因素交织在一起，共同决定了我们的代谢健康状况。

因此，要真正揭示肠道菌群在糖代谢中的作用机制，就需要做到：

• 大规模研究：具有足够样本量、能涵盖多种混杂因素的大规模研究。
• 长期的纵向追踪数据：才能理清菌群动态变化与代谢紊乱发展的时间关联。

这类研究不仅能为糖尿病的早期预测和个体化干预提供坚实证据，也将为利用肠道菌群进行精准营养调控和代谢重塑奠定科学基础。

谷禾已经通过14,846例2型糖尿病患者（包括妊娠糖尿病）构建了早期糖尿病预测模型，但该模型仍面临若干挑战。

• 一方面，目前的研究样本主要来源于特定人群，可能在不同遗传背景、饮食结构及生活方式的群体中存在外推性不足，简单来说，可能模型在其他人身上“水土不服”。
• 另一方面，样本中个体的药物使用信息（如降糖药、抗生素、益生菌等）记录不够明确或缺乏系统控制，这可能对肠道菌群组成及代谢特征产生显著影响，从而干扰模型的稳定性和可重复性。

未来谷禾会继续推进研究结合代谢组，药理学等多组学数据，并通过多中心、纵向的设计来控制药物等潜在混杂因素，以实现更高精度、更具普适性的肠道菌群早期糖尿病预测模型。

通过深入探索这些微生物是通过哪些机制影响血糖平衡和代谢功能的，也许会为糖尿病治疗带来新的突破。

肠道屏障受损：免疫与糖代谢的微妙联系

肠道屏障是先天性免疫系统的重要组成部分，它的主要工作就是筑起一道坚固的墙，将肠道内的细菌、病原体及其代谢产物牢牢地限制在肠道内，防止进入血液循环。

▸当肠道屏障出现漏洞

然而，高脂饮食（HFD）会破坏肠道微生物群平调，诱发肠漏，这使得细菌内毒素，特别是革兰阴性菌产生的脂多糖（LPS），更容易进入血液循环，形成“代谢性内毒素血症”。

▸炎症的触发机制

—警报响起

泄漏到血液中的LPS会激活免疫细胞表面的Toll样受体4 (TLR4)。

—信号传导

TLR4被激活后，会启动一个信号级联反应，导致细胞核内的 NF-κB激活。NF-κB是调控炎症反应的总开关。

—促炎因子

被激活的NF-κB会命令细胞大量生产和释放促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-6(IL-6)等。在全身造成低度慢性炎症。

值得注意的是，近期研究发现，不同菌种来源的LPS在影响葡萄糖代谢、炎症反应及肠屏障完整性方面存在差异，说明仅以LPS总量评价肠漏程度可能并不准确。

▸ 慢性炎症：导致胰岛素抵抗的元凶

这种炎症状态是导致代谢紊乱的关键因素之一，例如，TNF-α会直接干扰肌肉细胞对胰岛素的响应，阻碍血糖的正常利用，最终引发胰岛素抵抗、高血糖及高胰岛素血症。

▸免疫系统与菌群的双向互动

免疫系统和肠道菌群的关系并非单向的，而是一个复杂的双向互动。

关键免疫细胞：Th17细胞

这是一种特殊的T细胞，它在正常情况下分泌IL-17和IL-22等因子，对于维持肠道屏障的完整性和抵御病原体至关重要。可以看作是城墙的守护者。

➦ 菌群 → 免疫系统

证据1（生酮饮食）：生酮饮食会减少肠道中Th17细胞的数量。但如果给无菌小鼠移植了采用生酮饮食的人的粪菌，小鼠的Th17细胞也会减少。而补充双歧杆菌则可以恢复Th17细胞的水平。

证据2（高糖高脂饮食）：高糖高脂饮食会减少那些能够诱导Th17细胞发育的特定细菌。如果给高糖高脂饮食喂养的小鼠补充这些特定的细菌，它们的Th17细胞水平得以恢复，血糖也得到改善。

➦ 免疫系统 → 菌群

证据（过继转移）：将Th17细胞直接移植到肥胖小鼠体内，这些小鼠的肠道菌群结构发生了有益的改变，葡萄糖耐量也得到了改善。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

►▷

不良饮食 → 菌群失调 → 肠漏 → LPS进入血液 → 激活免疫系统（TLR4）→ 慢性炎症（TNF-α）→ 胰岛素抵抗。

菌群的改变会影响关键免疫细胞（如Th17）的数量，而免疫系统的状态反过来又能重塑肠道菌群的构成。

这种菌群与肠道免疫之间错综复杂的相互作用，是理解代谢性疾病病理生理的核心，也为未来的治疗提供了新的靶点。

短链脂肪酸：菌群送给你的控糖礼物

短链脂肪酸（SCFAs）包括丁酸、丙酸、乙酸，它们是由肠道细菌通过碳水化合物发酵产生。

它们不仅仅是代谢产物，更是重要的信号分子，是肠道菌群与我们身体对话的语言。

▸ 短链脂肪酸如何调控血糖？

• 直接途径：作为信号，直接作用于中枢神经系统。
• 间接途径（更重要）：作用于肠道内壁上的肠内分泌细胞（EECs），刺激它们分泌一系列调节血糖和食欲的肠道激素，如 GLP-1、GIP、PYY 等。

▸ 动物研究，直接补充SCFA改善血糖

多项动物实验表明，外源性补充SCFAs可改善能量代谢与血糖稳态，表现为体重下降、葡萄糖耐受性提升及胰岛素抵抗减轻。

▸ 人体研究，效果不一致

例如，口服丁酸仅在健康受试者中改善血糖控制，而对代谢综合征患者无显著效应，提示代谢紊乱本身，可能就损害了人体对SCFA信号的响应能力。

▸ 口服补充为何会失效？

口服补充SCFA是不符合生理规律的。

在自然状态下，绝大多数SCFA是在远端肠道（结肠）中由细菌产生的。

口服的缺陷：口服的SCFAs在到达结肠之前，可能早已在胃或小肠中被吸收或代谢掉，无法到达它们应该发挥主要作用的地方。

有力的证据： 一项巧妙的研究解决了这个问题。科学家设计了一种“菊粉-丙酸酯”，这种特殊结构可以保护丙酸不被提前吸收，精准地将其运送到结肠释放。结果发现，这种精准投放的丙酸，确实能够有效改善超重和肥胖人群的能量代谢和胰岛素敏感性。

这说明，SCFA在哪里释放，比释放了多少，可能更为重要。

▸ 为何病人的粪便里SCFA反而更高？

库存 ≠ 产量

一些研究发现，代谢疾病患者粪便中的SCFA含量反而更高。这似乎与“SCFA是有益的”这一观点相矛盾？

合理解释：粪便中的SCFA含量，仅仅是未被肠道吸收和利用的“剩余物资”。

• 身体对SCFA的吸收和利用能力下降了，导致更多的SCFA被排出体外。
• 肠道菌群产生的SCFA确实增加了，但身体无法有效利用。

▸ 肠道菌群-短链脂肪酸-肠道激素轴

短链脂肪酸通过与肠内分泌细胞（EECs）上的受体结合，刺激激素的释放，比如说，GLP-1（胰高糖素样肽-1）、PYY（肽YY）、GIP（胃抑制肽）、CCK（胆囊收缩素）等。GLP-1与GIP为主要的“促胰素”，能够在摄食后迅速加强胰岛素分泌反应，是控制餐后血糖的关键。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

近年来的新发现进一步揭示，微生物群可通过调控宿主营养感知机制影响肝脏糖异生，形成由GLP-1介导的“肠–脑–肝”信号轴。

►▷

由于肠道菌群与上皮层密切接触，它可能通过改变肠内分泌细胞的营养感知机制，并利用短链脂肪酸及其他微生物代谢物作为信号分子，调控肠激素分泌和葡萄糖平衡。这种微生物与宿主的相互作用网络为解析肠源信号调控代谢疾病提供了新的理论框架。

菌群把胆汁酸变成影响血糖的信号

肠道是一个高度复杂的生态系统，如同一个动态的生物反应器，在这个反应器里，无数的微生物与我们吃进去的食物、以及我们身体自己分泌的物质（如胆汁）发生反应，生成了大量独特的代谢产物。

关于肠源性代谢产物我们前面已经讨论过短链脂肪酸，现在焦点转向另一位主角：胆汁酸。

★  胆 汁 酸

▸ 初级胆汁酸

出生地： 肝脏。 原料： 胆固醇。

初始形态：在肝脏合成后，它们会与牛磺酸（主要在小鼠中）或甘氨酸（主要在人类中）结合，形成结合型初级胆汁酸。

主要工作：进入肠道，帮助我们消化和吸收脂肪。

▸ 次级胆汁酸

一旦初级胆汁酸完成了消化任务并进入肠道后段，肠道菌群就接管了，对胆汁酸进行两步关键的改造：

• 脱结合：切掉胆汁酸上连接的牛磺酸或甘氨酸。
• 转化：将其结构进一步改变，生成次级胆汁酸。

这种从初级到次级的转变至关重要，因为不同形态的胆汁酸，会像不同的钥匙一样，激活不同的细胞受体“锁”，从而触发完全不同的生理效应。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

▸ 两大关键受体：TGR5 与 FXR

次级胆汁酸主要通过激活两个著名的受体来发挥信号作用：

—— TGR5受体 （明确益处）

激活机制：菌群将初级胆汁酸（如鹅去氧胆酸）转化为次级胆汁酸（如石胆酸），后者是TGR5受体的强效激动剂。

明确的益处：激活肠道细胞上的TGR5受体，能够促进GLP-1的分泌，从而改善高脂饮食动物的血糖稳态。

—— FXR受体 （更具争议）

FXR受体则要复杂得多，它的作用似乎取决于它在哪个器官被激活。

在肝脏中（作用清晰）：

激活肝脏的FXR受体，可以改善健康和糖尿病小鼠的胰岛素敏感性。

在肠道中（作用矛盾）：

一些研究报告称，使用激动剂激活肠道FXR能改善胰岛素抵抗和葡萄糖耐量。

而另一些研究（包括我们之前讨论的产乳酸菌的研究）则发现，使用拮抗剂抑制肠道FXR，或者直接把肠道FXR基因敲除掉，反而能改善血糖稳态。

这说明，FXR在肠道中的作用远非简单的“开”或“关”，而是受到多种因素调控的复杂网络。

★  其他代谢产物

• 咪唑丙酸：可干扰胰岛素信号传导；
• 三甲胺-N-氧化物（TMAO）：与炎症及胰岛素抵抗相关；
• 其他多种尚在研究中的代谢信号分子。

这些肠源性代谢产物通过影响能量代谢、免疫反应以及宿主信号通路，构成肠道微生物–代谢–宿主疾病之间的重要生物学纽带。

既然我们已经明确，肠道菌群是糖尿病发生发展的关键一环，那么一个问题随之而来：我们目前广泛使用的那些经典降糖疗法，比如二甲双胍等，它们的疗效背后，是否也隐藏着菌群的秘密？下面我们就来看看，常见的治疗方式是如何通过影响肠道菌群来帮助我们控制血糖的。

02
重新认识降糖药：它们与菌群的秘密合作

二甲双胍

二甲双胍是最常见的降糖药之一。它降低血糖的传统机制是减少肝脏制造葡萄糖的能力。但近些年，人们发现——它在肠道里也发挥着巨大作用。

研究发现，口服二甲双胍比注射更能有效降糖，提示它在消化道内可能有额外的作用通路。科学家进一步发现，二甲双胍能改变肠道菌群结构：

• 增加好菌——黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），这种细菌越多，血糖控制越好；
• 增加产丁酸菌，帮助修复肠壁、减轻炎症；
• 改变胆汁酸的代谢方式，让胰岛素敏感性提高。

更有趣的是，如果把“吃过二甲双胍的小鼠”的小肠菌群移植到其他糖尿病老鼠体内，这些受体小鼠体内的营养感知通路得以恢复，进而抑制了肝脏的葡萄糖生成——也就是说，药效可以通过菌群“传递”出来。

这说明，二甲双胍不仅是“肝药”，更是“肠药”。它同时通过肠道菌群、胆汁酸，以及“肠–脑–肝”信号网络，共同调控血糖代谢。

GLP-1受体激动剂

GLP-1受体激动剂（胰高糖素样肽-1受体激动剂，GLP-1RAs）是一类降糖药物，GLP-1受体激动剂通过多靶点机制发挥作用：

▸肠道菌群对GLP-1的双重影响

促进分泌：肠道菌群能够促进肠道内GLP-1激素的分泌，这是一种有益的代谢效应。

限制作用：分泌的GLP-1在体内极易被二肽基肽酶-IV（DPP-IV）快速降解，导致其对血糖和食欲的系统性调节作用受限，仅产生局部、短暂的代谢效应。

注：DPP-IV 是 Dipeptidyl Peptidase-IV 的缩写，中文名称为 二肽基肽酶-4。它是一种丝氨酸蛋白酶（serine protease），广泛存在于人体的多种组织中，包括肠道上皮、肝脏、肾脏、免疫细胞以及血浆中。

因此，肠道菌群在介导GLP-1药物系统性效应中的具体角色仍不明确。

▸动物与人体研究中的差异

关于GLP-1RAs对肠道菌群的影响，现有研究结果存在不一致。

动物研究：在高脂饮食或糖尿病动物模型中，GLP-1RAs治疗能够增加肠道菌群的多样性，并提升有益菌（如Akkermansia muciniphila、乳酸杆菌）的丰度。

🧍‍♀️人类研究：也有观察到双歧杆菌数量增加。但大多数人类临床研究报告称，在接受GLP-1RAs治疗后，患者的肠道菌群组成并无显著变化。

▸给药途径：可能是造成差异的关键因素之一

大部分GLP-1RAs均经皮下注射给药，因此菌群改变或许是药物通过影响肠道生理功能（如延缓胃排空、降低肠蠕动等）所致的间接效应，而非药物直接作用于菌群。

目前，虽然口服剂型司美格鲁肽已获批准，但其对肠道菌群的直接影响尚缺乏系统性评估。

▸新视角：来自肠道菌群的DPP-IV

近期的一项关键研究为理解这一复杂关系提供了重要的新视角：

部分肠道微生物自身能够产生并分泌DPP-IV酶。这种细菌源性的DPP-IV同样会降解宿主的GLP-1，从而削弱其生理活性。

临床关联： 研究发现，在对DPP-IV抑制剂药物西他列汀反应不佳的个体中，其肠道微生物的DPP-IV活性显著更高。

干预潜力： 基于此，研究人员已鉴定出一种能特异性抑制微生物DPP-IV的抑制剂，并在动物模型中证实其能改善葡萄糖耐受性，并降低粪便DPP-IV活性。

►▷

这一发现为2型糖尿病（T2D）的治疗开辟了新思路。未来可能开发出一种联合干预策略，即同时靶向宿主和菌群来源的DPP-IV。这种策略有望更有效地保护内源性GLP-1，从而实现更优的血糖控制效果。

减重手术

两种常见的减重手术——Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）和 袖状胃切除术（VSG），在胃肠道生理结构上的改变机制不同，但它们在治疗肥胖和糖尿病方面的效果及益处相当。

起初，人们认为手术后的机械性限制，也就说胃容量变小减少食物摄入，是体重下降与代谢改善的主要原因。然而，后续研究发现，减重手术会引发一系列深远的胃肠道生理适应，包括肠道激素分泌、胆汁酸代谢及 肠道微生物群的显著变化，这些因素彼此关联，共同促进体重下降与血糖耐受性改善。

▸ 肠道菌群的核心作用与证据

——菌群持久且独立的变化

研究表明，减肥手术后，肠道菌群会发生显著且持久的变化（至少维持十年）。这种改变似乎是独立于体重减轻或热量限制本身。

证据：与仅节食减肥个体相比，RYGB手术患者的菌群多样性增加；并且，RYGB手术的肥胖大鼠菌群，与体重相当的假手术组大鼠（未真正手术但体重通过节食控制）的菌群显著不同。

——因果关系的探索 (动物、人类)

动物实验：将接受了RYGB手术小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，能够复制体重下降的效果，这强烈暗示了由手术介导的菌群改变在驱动体重减轻中可能具有部分因果作用。

人类研究：然而，在人类研究中结果更为复杂。将术后一年且体重下降30%的供体的菌群移植给代谢综合征患者，并未能改善其葡萄糖稳态。但值得注意的是，这种移植确实阻止了受体胰岛素敏感性的进一步恶化（相比之下，接受其他代谢综合征患者菌群移植的对照组则出现了恶化）。

这说明，肠道微生物群在RYGB的代谢改善中虽起到一定作用，但更可能是与其他机制协同发挥效应，而非单一决定因素。

▸ 菌群发挥作用的关键途径

近期的证据揭示了菌群影响代谢的具体机制，主要涉及以下两个方面：

——胆汁酸信号通路

垂直袖状胃切除术的降糖效果依赖于肠道菌群，并且需要功能正常的FXR和TGR5受体（两者均为胆汁酸受体）。

手术后的菌群改变会增加肠道中胆汁酸转运体的表达，从而促进石胆酸 (lithocholic acid) 的吸收并将其运输至肝脏。

在肝脏，石胆酸被转化为CA7S，这种物质可以直接激活TGR5受体，从而增加GLP-1的分泌，最终改善血糖控制。

——短链脂肪酸信号通路

减肥手术后，肥胖个体循环系统中的丁酸和丙酸水平显著增加，而乙酸水平则降低。

这些短链脂肪酸的变化，同样被认为有助于改善体重和葡萄糖稳态。

减肥手术带来的全面健康益处（体重减轻和葡萄糖稳态改善）不能归因于任何单一机制。它很可能是多种因素，包括肠道菌群的深远影响、胆汁酸信号的改变和短链脂肪酸的产生等共同作用的结果。

总结来说，不同的减重手术（如胃旁路术和袖状胃切除术）虽然操作方式差别很大，但减重与控糖效果相近。关键并非只是吃得少、吸收少，而是对肠道—代谢轴的系统性重启。

肠道菌群、胆汁酸、激素信号和神经代谢网络共同协作，把机体从易胖、胰岛素抵抗的状态，切换回更健康、更稳定的能量代谢模式。

以上这些发现让我们意识到，我们可能一直在间接利用菌群的力量。这自然而然地将我们引向了糖尿病治疗的下一个前沿：与其依赖药物对菌群的附带效应，不如直接将肠道菌群作为干预的核心。接下来，我们将探索那些专门为此设计的创新途径。

03
以肠道菌群为靶向的2型糖尿病创新治疗途径

▼
粪菌移植（FMT）

FMT 是目前临床上应用最广泛且成功率最高的治疗方法之一，特别是在治疗艰难梭菌感染以及其他多种胃肠道疾病中表现突出。近年来，FMT 也被探索作为一种新型的神经系统、免疫系统及代谢性疾病（包括肥胖与2型糖尿病）替代疗法。

▸ 动物研究中，FMT显著成效

糖尿病小鼠实验：持续为糖尿病模型小鼠（db/db小鼠）移植健康人类的粪便菌群，能够改善它们的葡萄糖耐量和新陈代谢。

运动与饮食实验：从健康饮食并坚持运动的小鼠身上获取菌群，并将其移植给久坐不动的高脂饮食小鼠，可以改善后者的葡萄糖耐量并减少其脂肪堆积。

肠道内容物移植：将健康大鼠的小肠内容物移植到高脂饮食的大鼠体内，可以迅速改善其对葡萄糖的耐受能力，并减少葡萄糖的生成。

动物研究普遍表明，移植健康的肠道菌群能够有效改善代谢问题。

▸ 🧍‍♀️人体临床研究的：效果有限且短暂

关键研究案例： 在两项人类研究中，患有代谢综合征的男性受试者，接受了来自瘦型的健康捐赠者的FMT。

短期效果（6周后）： 受试者的胰岛素介导的葡萄糖摄取能力得到改善，糖化血红蛋白（HbA1c）水平也下降了。这是一个积极的信号。

长期效果（18周后）：然而，之前观察到的有益效果不再显著。

▸ 为什么在人类身上效果不佳？

• 宿主自身因素：患者自身的免疫反应和生活方式（尤其是饮食习惯）可能会抵抗或覆盖移植进来的新菌群，使其难以定植。
• 个体差异性：这是最关键的一点。与实验大鼠不同，人类患者的初始肠道菌群、饮食模式和遗传背景差异巨大。研究发现，FMT的成功与否与“捐赠者细菌的定植率”密切相关，而这又取决于接受者本身的肠道环境。

▸ 未来的改进方向

为了让FMT成为治疗代谢疾病的可行方案，需要更精细化的策略：

优化方案：需要调整FMT的时间、重复和剂量。

联合疗法：将FMT与生活方式干预（如改变饮食、补充膳食纤维）相结合。

近期的两项临床试验证明，当FMT与饮食改变或膳食纤维补充相结合时，这种联合策略确实能改善肥胖或2型糖尿病患者的代谢结果。

个性化FMT：类似于个性化医疗，未来可能需要发展“个性化粪菌移植”。即根据每个患者的具体情况，精心挑选或设计最适合他们的菌群来进行移植。

谷禾也会根据肠道菌群检测报告为合作方提供相关指标，便于更好地筛选与匹配。

▼
益生菌（初代和下一代）

多项研究表明，在代谢性疾病（包括肥胖与2型糖尿病）的动物和人类模型中，补充益生菌可在急性及长期阶段均显著改善多项代谢指标。

在这里，介绍用产乳酸菌、产丁酸菌和特定物种Akkermansia muciniphila治疗2型糖尿病和其他代谢疾病状态的效果。

AKK菌｜Akkermansia muciniphila

Akkermansia muciniphila（简称AKK菌）是一种革兰氏阴性菌，具有降解黏蛋白的能力，主要定植于肠道黏液层，并可在粪便样本中检测到。

肠道粘液层的主要成分是粘蛋白（Mucins），粘蛋白是一种富含糖基的结构蛋白，是肠道黏液层的重要组成部分，这也是Akk菌的“主食”。

AKK菌与健康的关系：绝大多数证据指向有益

大量研究发现，在啮齿动物与人类中，肥胖或2型糖尿病患者体内的Akk菌丰度都显著偏低；当其丰度减少时，常伴随炎症水平上升、肝脏脂肪变性以及胰岛素抗性增强。

有一项宏基因组学研究报告指出，AKK菌的增加与2型糖尿病相关，理由是它降解粘蛋白会破坏肠道粘液层的完整性。

更多的研究表明，AKK菌的丰度与更厚的粘液层和更低的肠道通透性（即更少的“肠漏”）正相关。它似乎能通过一种尚不完全明确的机制，刺激肠道中负责生产粘蛋白的杯状细胞数量增加，从而实现“越吃越有”的良性循环。

Akk菌如何发挥作用？

Akk菌的益处主要通过其菌体上的特定成分和它分泌的蛋白质来实现。

• 机制一：强化肠道屏障，减少肠漏

Akk菌外膜上的一种叫 Amuc_1100 的蛋白质。

作用过程： 这种蛋白质可以激活肠道细胞上的TLR2受体，进而调节一系列负责细胞连接的紧密连接蛋白（如Claudin 3，Occludin等）的表达。

最终效果： 这大大增强了肠道细胞间的连接，加固了肠道屏障。屏障加固后，肠道中的有害物质（如内毒素LPS）就难以泄漏到血液中，从而减轻了全身的低度炎症，最终改善胰岛素抵抗和血糖控制。

• 机制二：促进有益激素分泌

最近，科学家发现Akk菌还能分泌一种名为 P9 的新型蛋白质。

作用效果： 在小鼠实验中，P9被证实能够促进GLP-1（一种重要的降糖激素）的分泌，从而改善葡萄糖耐量。

• 一个重要的细节：巴氏杀菌 vs. 高温灭菌

研究发现，活的Akk菌和巴氏杀菌的Akk菌都有效，但高温彻底灭活（Heat-killed/Autoclaved）的Akk菌则无效。

原因在于：巴氏杀菌的温度（约70°C）足以杀死细菌，但不会破坏关键蛋白Amuc_1100的结构和活性。而更高的灭菌温度则会使其变性失效。这为开发安全的菌剂产品提供了重要依据。

🧍‍♀️人体临床证据

Akk菌的益处已经在人体上得到初步验证。

安全性：早期的临床研究证实，无论是活菌还是巴氏杀菌的Akk菌，对人体都是安全且耐受性良好的。

有效性： 在一项针对代谢综合征患者的研究中，与安慰剂组相比，服用巴氏杀菌Akk菌的患者出现了显著的积极变化：

• 血液中的内毒素（LPS）水平显著下降（证明肠道屏障得到了修复）。
• 胰岛素敏感性得到改善。
• 胰岛素水平下降。

►▷

综合来看，上述动物与早期临床研究一致显示：
AKK菌的干预可重建肠道屏障完整性、降低代谢炎症并改善血糖稳态，提示该菌株具有成为治疗肥胖与2型糖尿病的潜在候选益生菌的巨大应用前景。

产丁酸菌

产丁酸菌并非单一菌种，而是一个庞大的功能性菌群。产丁酸菌是一类能够在厌氧环境下、通过发酵多种底物产生丁酸的肠道共生菌群。

• Faecalibacterium prausnitzii
• Anaerobutyricum soehngenii（原 Eubacterium hallii）

★ Faecalibacterium prausnitzii

F. prausnitzii 是一种严格厌氧、产丁酸的共生菌，在小鼠与人类结肠中含量丰富。

为什么它如此重要？（关联性证据）

研究发现，2型糖尿病患者体内 F. prausnitzii 的丰度显著降低，而在接受减重手术后，该菌丰度显著增加，且与炎症标志物水平呈显著负相关。

这一系列发现表明，F. prausnitzii 可能通过减少肠道炎症、增强肠屏障完整性、改善代谢性内毒症，从而发挥潜在益生作用。

它如何发挥作用？

在结肠炎小鼠模型中，给予 F. prausnitzii 或其上清液，可显著增加肠上皮紧密连接蛋白表达，并降低炎症性细胞因子水平。

一个关键的发现是：单独使用丁酸，其抗炎效果远不如用F. prausnitzii的培养上清液。这说明，F. prausnitzii的益处并不仅仅来自于丁酸，它还分泌其他抗炎的有益物质。

研究人员后来确实鉴定出了一种由F. prausnitzii产生的“微生物抗炎分子”（microbial anti-inflammatory molecule, MAM），这种分子能够修复糖尿病小鼠的肠道屏障功能，并上调紧密连接蛋白表达。

给予F.prausnitzii可以改善啮齿动物的葡萄糖稳态，并且对2型糖尿病患者进行GLP-1RA治疗可以增加粪便中F.prausnilzii的丰度，这与空腹血糖呈负相关。

虽然目前尚无直接临床试验验证F. prausnitzii 在血糖调节中的疗效，但近期一项研究已证实，其长期补充在人体中是安全且可耐受的，并已启动相关的临床试验以进一步评估其作为下一代益生菌的潜力。

★ Anaerobutyricum soehngenii

这个菌它最初是在一项粪菌移植临床试验中引起关注的。研究者观察到，Anaerobutyricum属增加与受试者胰岛素敏感性改善密切相关。

动物实验：给糖尿病小鼠补充 A. soehngenii 可显著提高粪便中丁酸及次级胆汁酸水平，增强胰岛素敏感性，提升能量消耗。

🧍‍♀️人体临床试验：两项针对代谢综合征人群的临床试验表明，A. soehngenii 的口服或十二指肠输注均安全且耐受良好；单次十二指肠灌注实验显著提升GLP-1水平，并改善胰岛素分泌与敏感性。

►▷

无论是F. prausnitzii还是A. soehngenii，它们的益处是多方面的，不仅仅是生产丁酸，还包括分泌其他抗炎分子和调节宿主激素（如GLP-1）。这些产丁酸菌的研究都凸显了它们作为治疗代谢疾病的新型疗法的巨大潜力。

产乳酸菌

产乳酸菌是一类耐酸的革兰氏阳性菌，通常不具运动性，主要通过发酵碳水化合物产生乳酸作为主要代谢产物。乳酸是厌氧呼吸中的重要代谢物，既是宿主能量代谢中关键的中间产物，也可作为底物被其他肠道菌群利用以产短链脂肪酸。

明星成员： 其中最著名、研究最广泛、应用最普遍的就是乳杆菌属和双歧杆菌属的成员。

动物研究，效果显著

在啮齿类动物模型中，补充多种乳酸生成菌可显著带来以下代谢益处：

• 降低系统性炎症水平；
• 增强肠道屏障完整性；
• 增加胆汁酸去结合活性；
• 提升胰岛素敏感性与葡萄糖耐受性。

在多项研究中，使用以下菌株治疗，显著改善小鼠的血糖控制：

乳杆菌属

• L. gasseri
• L. rhamnosus
• L. plantarum
• L. paracasei
• L. casei
• L. reuteri

双歧杆菌属

• B. animalis
• B. longum

核心作用机制：巧妙抑制FXR信号，促进GLP-1分泌

产乳酸菌改善血糖的机制相当精妙，其中一个核心通路与胆汁酸受体FXR有关：

1

分泌“胆盐水解酶” (BSH)

许多乳杆菌能产生一种叫做“胆盐水解酶”的工具。

2

分解胆汁酸

胆盐水解酶这个工具可以将“结合型胆汁酸”分解为“游离型胆汁酸”。

3

抑制肠道FXR活性

“游离型胆汁酸”激活肠道FXR受体的能力较弱，因此，这一过程的最终结果是降低了肠道FXR信号的整体活性。

4

解放GLP-1

关键点来了，肠道中的FXR受体被激活时，会抑制GLP-1（一种重要的降糖激素）的分泌。因此，当产乳酸菌抑制了FXR后，就相当于解除了对GLP-1的束缚，从而促进了GLP-1的释放，改善了血糖控制。

双重协同作用：抑制FXR还能增强短链脂肪酸诱导GLP-1分泌的效果。同时，某些产乳酸菌自身也能促进丁酸等短链脂肪酸的产生。这种 抑制FXR + 增加短链脂肪酸的协同作用，可能共同放大了GLP-1的分泌。

🧍‍♀️ 人体临床研究，好坏参半

与动物实验的普遍成功形成鲜明对比，产乳酸菌在人体临床试验中的表现，结果好坏参半：

☺一项研究显示，包含多种产乳酸菌的复合益生菌产品，相比安慰剂，能够降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖。

☺另一项研究发现，单独使用植物乳杆菌也能降低餐后血糖和HbA1c。

☹ 然而，与安慰剂对照组相比，补充罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌或乳双歧杆菌并没有显著改善健康或糖尿病患者的血糖控制或胰岛素敏感性。

☺一个值得注意的细节是，在一项研究中，乳双歧杆菌（B. lactis）虽然没有改善代谢综合征患者的指标，但成功维持了他们的胰岛素敏感性，阻止了其进一步恶化。

鉴于在糖尿病患者体内，许多产乳酸菌（尤其是双歧杆菌）的数量有所减少，那么通过“缺啥补啥”的思路来恢复它们的水平，理论上应是一种有前景的治疗方法。

然而，现有的人体临床证据有限，乳酸菌对改善代谢性疾病的作用不足，因为每个人的饮食、基线肠道菌群和疾病表现都千差万别（即高度异质性），想用标准化的益生菌对所有人都产生效果，是不容易的。因此，益生元等可以增加整体微生物群的多样性和丰富性，而不是单一细菌，这可能会为更广泛的人群提供更有效的治疗选择。

2型糖尿病的治疗策略

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

▼
益生元

益生元被定义为：“能够被选择性发酵，并导致胃肠道微生物群组成和/或活性产生特定变化，从而对宿主健康带来益处的成分。”

简单来说，一种物质要被称为“益生元”，必须满足苛刻的条件：

• 能到达大肠：必须能抵抗胃酸的腐蚀和人体消化酶的分解，不被小肠吸收。
• 能被肠道菌群发酵：它是肠道微生物的“食物”。
• 能选择性地促进有益菌，如双歧杆菌、乳酸菌、产丁酸菌等生长或代谢活性。

基于这些标准，许多食物或成分都可以被归入益生元的范畴。在众多候选物质中，当前研究最为集中、并在糖尿病治疗中表现出潜在疗效的包括几类新型功能性益生元。

菊粉型果聚糖（ITFs）

菊粉型果聚糖（ITFs）——主要包括菊粉（inulin）、低聚果糖（OFS）和果寡糖（FOS），它们本质上是一类由果糖分子链组成的不可消化性碳水化合物。能够被肠道细菌发酵利用，从而促进宿主健康。

它们如何发挥作用？—— 多途径、多靶点的系统工程

核心作用：精准“施肥”，优化菌群

• 研究一致发现，补充菊粉型果聚糖（特别是低聚果糖），能够选择性地增加我们之前讨论过的两大有益菌——Akkermansia muciniphila和双歧杆菌属的丰度。
• 这种菌群的优化，直接带来了血液中内毒素（LPS）水平的下降。

机制一：放大GLP-1信号，控制血糖

这是菊粉型果聚糖改善血糖的核心途径。

证据： 益生菌（特别是双歧杆菌）利用菊粉型果聚糖作为底物，发酵产生短链脂肪酸，如乙酸和丁酸。而短链脂肪酸是已知的肠道L细胞分泌GLP-1的强效刺激剂。

铁证： 在GLP-1受体被基因敲除的小鼠中，或者在使用了GLP-1受体拮抗剂的小鼠中，菊粉型果聚糖带来的所有降糖益处都完全消失了。这证明了GLP-1通路在其中的决定性作用。

菊粉型果聚糖也能显著提高人和动物的餐后GLP-1水平。

机制二：激活GLP-2信号，修复肠道屏障

GLP-2可以看作是GLP-1的兄弟，它主要负责维持和修复肠道屏障的完整性。

研究发现，补充菊粉型果聚糖能够增加内源性GLP-2的分泌。如果在小鼠中阻断GLP-2受体，那么菊粉型果聚糖带来的修复肠道屏障、抗炎等益处也大部分会消失。

机制三：调节内源性大麻素系统

这是一个更深层的机制。菊粉型果聚糖诱导的菌群变化（或AKK菌的增加）能够调节肠道的内源性大麻素信号系统（endocannabinoid），增加2-棕榈酰甘油（2-palmitoylglycerol）、2-油酰甘油（2-oleoylglycerol）和2-花生四烯酰甘油（2-arachidonoylglycerol）；降低花生酰胺（anandamide）水平；进而增强肠道屏障功能，减少LPS泄漏。

🧍‍♀️ 人体临床证据

虽然不是所有研究都报告了积极结果，但大量的临床试验已经证实了菊粉型果聚糖在人体中的益处：

• 代谢改善：能够降低糖化血红蛋白（HbA1c），改善空腹血糖和葡萄糖耐量。
• 炎症抑制：能够显著降低血液中的炎症标志物，如IL-6, TNF-α，以及关键的LPS。
• 菌群变化：人体研究中观察到的菌群变化（如AKK菌和双歧杆菌的增加）与动物实验的结果高度一致，这为上述机制提供了有力佐证。

►▷

菊粉类果聚糖代表了一种非常有前景的、非侵入性的2型糖尿病治疗方案。它不像直接补充益生菌那样面临能否存活和定植的问题，而是通过为体内已有的有益菌（如Akk菌和双歧杆菌）提供精准的养料，激发一连串有益的生理反应——核心是驱动GLP-1和GLP-2的分泌，最终达到控制血糖和修复肠道屏障的双重目的。

其他膳食纤维

首先，一个基本共识是：增加膳食纤维的摄入量，能显著降低患上肥胖和2型糖尿病的风险。

膳食纤维主要分为两大类：

• 不可溶性纤维（如纤维素）：主要作用是增加粪便体积，促进肠道规律蠕动，但肠道菌群很难发酵利用它们。一般存在于谷物外皮、豆类、蔬菜茎叶、果皮等植物的细胞壁中。
• 可溶性纤维：它们是肠道菌群的食物，可以被充分发酵产生短链脂肪酸等有益代谢物，从而改善宿主健康。

🧬 植物来源的主要可溶性纤维包括：

• β-葡聚糖（β-glucan）
• 抗性淀粉（resistant starch）
• 小麦糊精（wheat dextrin）
• 果胶（pectin）
• 瓜尔胶（Guar gum）
• 车前子壳多糖（Psyllium husk）

然而，研究发现，不同可溶性纤维的效果差异很大，这取决于纤维的用量、食物来源、补充方式（是直接吃食物还是吃提纯的纤维补充剂）等因素。

几种可溶性纤维的表现：

🧪 β-葡聚糖—— 全能选手

来源： 主要存在于燕麦和大麦中。

一项对比研究发现，在高脂饮食中添加富含β-葡聚糖的大麦粉，能增加肠道丁酸、改善血糖。但如果直接添加提纯的β-葡聚糖纤维，同样能改善代谢。这表明β-葡聚糖本身就是强效的功能成分。

⁎ 作用机制

• 能够促进产丁酸菌的生长，提高短链脂肪酸的产量。
• 能够增加GLP-1和PYY（另一种抑制食欲的肠道激素）的分泌。
• 通过改善肠道屏障的完整性来降低全身炎症。
• 能够改变胆汁酸的代谢。

无论是动物还是人体研究，都强有力地支持β-葡聚糖作为一种益生元，在改善血糖和治疗代谢疾病方面具有巨大潜力。

🌽 抗性淀粉—— 瞒过小肠的特工

抗性淀粉它本质上是淀粉，但由于其特殊的结构，能抵抗小肠的消化，完整地到达结肠，成为微生物的食物。

来源：冷却的米饭、土豆、未完全成熟的香蕉等。

⁎ 作用机制（与β-葡聚糖类似）：

• 在结肠被发酵，显著增加短链脂肪酸的产量。
• 增加的短链脂肪酸会进一步刺激肠道分泌GLP-1和PYY。

🧍‍♀️ 人体证据

在患有代谢综合征和2型糖尿病的人群中，补充抗性淀粉（特别是2型抗性淀粉，如高直链玉米淀粉）能够改善胰岛素敏感性并降低空腹血糖，同时也能观察到短链脂肪酸产量的增加。

一个有趣的发现：补充高直链玉米淀粉会特异性地增加双歧杆菌的丰度，而双歧杆菌正是一种擅长发酵抗性淀粉的细菌。

🍎 果胶 —— 机制独特

来源： 广泛存在于水果中，如苹果、柑橘等。

⁎ 作用机制（与其他不同）：

• 果胶也能改善血糖，但其主要机制可能与菌群关系不大。
• 它主要通过增加肠道内容物的粘稠度，从而减缓胃排空的速度和食物的消化吸收速率，起到平稳餐后血糖的作用。这是一种物理机制。

►▷

简而言之，膳食纤维是“好菌的食物，也是代谢的调节器”：当你吃更多含纤维的天然食物（燕麦、豆类、全谷、蔬果），肠道菌群就会发酵产出丁酸等代谢产物，能修复肠道、提升GLP-1分泌、降低炎症、帮助降糖。β-葡聚糖与抗性淀粉尤其被视为下一代代谢健康促进纤维，未来可能成为糖尿病膳食疗法的核心成分。

▼
合生元

合生元是一种同时包含益生菌和益生元的产品。

这个设计的初衷是，通过提供益生菌最喜欢吃的益生元，来帮助它在复杂的肠道环境中更好地存活、定植并发挥作用。

鉴于益生菌能产生短链脂肪酸，而益生元是产生短链脂肪酸的代谢前体物质（原料），那么将两者结合，应能够协同增加短链脂肪酸的产生，从而对代谢健康产生比单独使用任何一种都更强大的益处。

🧬 合生元的常见组合

双歧杆菌/乳杆菌 + 低聚糖/膳食纤维

这种组合的设计理念是：由益生元提供底物，使益生菌能够在肠道定植并活跃代谢，从而增强肠道生态修复与宿主代谢调节效应。

并未实现“1+1 > 2”的突破

动物与人体研究均表明，补充益生元或益生菌本身即可带来代谢性益处，合生元干预能够改善肠道菌群生态与增加粪便SCFA含量。然而，在大多数研究中，联合应用（合生元）并未显示出明显优于单独使用益生元或益生菌的效果。

为什么这个看似完美的策略效果不理想？

研究人员认为是由于缺乏精准匹配，也就是说大多数研究在设计合生元产品时，只是想当然地将一种常见的益生菌和一种常见的益生元组合在一起，但未能首先验证，这个益生菌是否真的喜欢吃、并且能高效利用配给它的那个益生元。

这并不意味着合生元的理念是错误的，而是说明我们的执行方式需要更加科学和严谨。

改进：在进行昂贵且复杂的人体临床试验之前，必须增加一个关键的验证步骤：

• 体外研究：在实验室的培养皿中证明，你选择的益生菌确实能够发酵并依赖你选择的益生元来旺盛生长。
• 体内研究：在动物模型中进一步确认，这种配对关系在真实的生物体内依然有效，能够提高益生菌的存活率和丰度。

►▷

合生元的概念本身极具潜力，但需确保益生菌和益生元是真正的天作之合，这种“1+1>2”的协同效应才会在临床上有更好的效果。这要求我们对菌株和底物的特性有更深入的了解和更严格的前期验证。

▼
外源化合物

外源化合物（Xenobiotics）被定义为：“在机体内非天然存在的外来化学物质。”这个范畴非常广泛，从化妆品、药物到膳食补充剂中的成分都可能属于外源物。

前文已提到二甲双胍（metformin）与GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的降糖作用同样被认为与肠道微生物介导机制相关，而这些药物本质上也属于外源化合物的范畴。

虽然很多外源物对健康有害，但我们这里聚焦的是那些有益的外源物，重点分析两种备受关注的有益外源物：多酚和小檗碱。

多 酚 类 化 合 物 （Polyphenols）

多酚是一大类存在于植物中的化合物，如白藜芦醇、类黄酮等。

多酚类化合物是植物来源的次级代谢物，主要包括：

• 黄酮类（flavonoids）
• 苯乙烯类（stilbenes）
• 木脂素（lignans）
• 酚酸类（phenolic acids）

这些分子既能调节肠道微生物群结构，也能改善2型糖尿病的多种代谢指标。

💊白藜芦醇（Resveratrol）

白藜芦醇是多酚中研究最为深入的代表性化合物之一。

来源： 葡萄皮、红酒、花生等。

它可显著改善胰岛素敏感性、葡萄糖稳态、血脂水平、高血压等。但它的生物利用度很低，口服后能进入血液循环的量很少，而且大部分还和蛋白质绑定，无法发挥活性。

那它是如何起作用的？

答案指向了肠道。

口服有效。 多项研究发现，口服白藜芦醇可以改善小鼠的血糖，但腹腔注射（绕过了肠道）则无效。这有力地证明了它的作用点在肠道内。

口服补充剂也有益地改变了啮齿动物的肠道微生物组，降低了厚壁菌门/拟杆菌的比例，增加了Akk菌、双歧杆菌和乳杆菌的丰度，这与改善葡萄糖稳态和炎症标志物有关。

最终证据——粪菌移植： 将服用过白藜芦醇的小鼠的粪菌移植给普通高脂饮食的小鼠，后者也出现了血糖改善的效果。

🧍‍♀️ 人体临床研究

尽管研究尚少，但已有临床试验发现，补充白藜芦醇可以增加代谢综合征男性体内的AKK菌，并轻微改善血糖。

💊 黄酮类化合物（Flavonoids）

除白藜芦醇外，黄酮类化合物也能增加肠道有益菌数量，并改善葡萄糖耐受性、抑制炎症反应、增强肠屏障功能。

来源： 广泛存在于各种水果、蔬菜、茶中。

动物实验研究

在高脂饮食诱导的肥胖或糖尿病小鼠模型中：

蔓越莓提取物可提高胰岛素敏感性、降低HOMA-IR与循环内毒素（LPS）水平；同时伴随AKK菌丰度显著上升与肠屏障完整性增强。

蓝莓原花青素含有丰富的花青素与原花青素，同样可改善葡萄糖耐受；增加AKK菌含量；并增厚胃肠道黏液层。

苹果原花青素处理高脂饮食小鼠时，也观察到一致的结果：肠道屏障功能及AKK菌丰度同步提升。

这些研究揭示不同植物来源的黄酮类多酚均通过促进有益菌的富集和黏液层重塑，实现改善肠屏障与系统代谢功能的作用。

🧍‍♀️ 人体及体外研究证据

尽管人群中关于单独考察黄酮类化合物作用的临床研究仍然有限，但已有体外模拟与部分干预研究提供了支持性证据：

红酒葡萄提取物或红茶多酚在人体肠道模拟模型中均能增加AKK菌的丰度。

可可黄烷醇则在健康人群中可显著增加双歧杆菌和乳杆菌的数量，表明其对肠道菌群结构也具有积极调节作用。

综上，黄酮类化合物以其独特的双重功能而受到关注：

• 一方面能直接抑制炎症与增强肠屏障；
• 另一方面能通过富集AKK菌、双歧杆菌与乳杆菌来促进短链脂肪酸生成与肠道稳态恢复。

这些作用共同促进了葡萄糖代谢与胰岛素敏感性的改善，为其作为代谢性疾病营养干预的潜在候选物提供了有力依据。

小 檗 碱

来源： 黄连、黄柏等中草药的主要活性成分。

小檗碱可以直接作用于肝细胞，激活AMPK（一个关键的能量代谢开关），从而改善血糖（增强胰岛素敏感性与葡萄糖稳态控制）。但它的口服生物利用度同样很低。

小檗碱是否进入循环系统，依赖肠道菌群

小檗碱只有在被肠道菌群代谢为更易吸收的衍生物后，其药效才能被充分发挥。

——肠道菌群：加工

肠道菌群能将小檗碱转化为更容易被人体吸收的形式，帮助它进入血液循环。

例如，某些肠道细菌可将小檗碱还原为二氢小檗碱，这种形式在肠上皮中的吸收效率更高，随后可重新氧化为小檗碱并在全身循环中发挥作用。

——肠道菌群：效应放大器

动物实验表明，口服（而非注射）小檗碱能增加肠道产丁酸菌的数量和丁酸产量，并改善空腹血糖。这说明小檗碱的另一部分功效是通过调节菌群-丁酸实现的。

临床研究与争议

动物研究：在动物模型中，小檗碱改善血糖的机制似乎与增加GLP-1/GLP-2、增加次级胆汁酸（DCA）从而激活TGR5受体、增加SCFA产量等有关。这是一个非常清晰、正面的通路。

人体研究的反转：迄今为止唯一一项相关的糖尿病人体研究却得出了矛盾的结果：小檗碱使血液中次级胆汁酸和有益的产短链脂肪酸菌的显著下降了，但同时它确实又显著降低了患者的糖化血红蛋白。

这凸显了小檗碱作用机制的复杂性。小檗碱确实是一种有效的降糖物质，但它究竟是如何通过菌群在人体内发挥作用的，远比我们想象的要复杂，目前仍是一个充满争议和未解之谜，其肠道依赖机制亟需更多临床研究验证来阐明。

►▷

小檗碱就像一个“需要肠道助手的药”：它自己难以被吸收，但一旦被肠道菌群“加工”成可利用的形式，便能帮助调节血糖、减少炎症、修复肠屏障。不过，因为每个人肠道菌群不同，它在不同人身上可能表现出截然不同的效果。

04
结 语

尽管大量动物研究已明确证实，肠道菌群在血糖稳态调控中扮演着核心角色，但将这些发现直接转化为对人类有效的通用疗法却挑战重重。其根本原因在于人类肠道菌群的复杂性与高度个体化。

这种个体差异正是许多干预措施（如益生元或益生菌）效果因人而异的关键。

益生元：当人们吃下富含β-葡聚糖的特制大麦面包后，只有一部分人的代谢状况得到了改善。科学家检查后发现，这些“有效者”在干预开始时，体内就存在着“无效者”所缺乏的特定肠道细菌。是这些细菌帮助他们更好地利用了膳食纤维。

益生菌：吃下益生菌，不代表它们就能在你的肠道里安家落户，一项研究发现，11种常见益生菌能否成功在肠道定植，取决于每个人已有的菌群构成。

• 易感型个体：他们的肠道如同好的土壤，允许益生菌定植和生长。
• 抵抗型个体：他们的肠道像坚硬的水泥地，益生菌只能路过，无法驻留。

既然每个人都是不同的，那么治疗方案也必须因人而异，兼顾菌群个体差异与动态变化。这个“个性化”会是什么样子呢？

比如，个性化饮食算法，这个算法不仅分析一个人吃了什么，更整合了这个人肠道菌群数据、血液指标等多种参数。这样不仅可以预测这个人吃下特定食物后的血糖反应，更能反过来为他量身定制一套可以最大程度平稳餐后血糖的个性化饮食方案。

在糖尿病前期人群中，通过整合基线菌群特征，机器学习模型，也能预测哪些患者能通过什么样的运动有效改善血糖，而哪些患者则收效甚微。

简而言之，要让基于微生物群的疗法真正在人体中奏效，我们需要摆脱“一刀切”的思路，而是把每个人的肠道菌群当作独特的生态系统。未来的糖尿病干预，可能需要“定制化的微生物处方”：先读取你的菌群模式，再精准投喂适合的菌与食物，让微生物群自己帮你稳糖、抗炎、调代谢。

深入理解并善用

每个人的独有菌群信息

将是我们开启

代谢疾病精准治疗

新时代大门的钥匙

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

Weninger, Savanna N., Andrew Manley, and Frank A. Duca. “Managing Glucose Homeostasis Through the Gut Microbiome.” Annual Review of Physiology 88 (2025).

Howard, Elizabeth J., Tony KT Lam, and Frank A. Duca. “The gut microbiome: connecting diet, glucose homeostasis, and disease.” Annual review of medicine 73 (2022): 469-481.

Cho, Hyoung-Soo, et al. “Structure of gut microbial glycolipid modulates host inflammatory response.” Cell 188.19 (2025): 5295-5312.

Sun, Hanxiao, et al. “GLP‐1 receptor agonists alleviate colonic inflammation by modulating intestinal microbiota and the function of group 3 innate lymphoid cells.” Immunology 172.3 (2024): 451-468.

Su, Lili, et al. “Health improvements of type 2 diabetic patients through diet and diet plus fecal microbiota transplantation.” Scientific reports 12.1 (2022): 1152.

Anhê, Fernando F., et al. “Metabolic endotoxemia is dictated by the type of lipopolysaccharide.” Cell reports 36.11 (2021).

Baroni, Irene, et al. “Probiotics and synbiotics for glycemic control in diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.” Clinical Nutrition 43.4 (2024): 1041-1061.

《Cell》50年代谢研究总结——糖尿病的进展与机遇

谷禾健康

糖尿病是一种复杂的多系统代谢紊乱，其特征是高血糖，它还会导致并发症，降低生活质量并增加死亡率。糖尿病病理生理学包括β细胞、脂肪组织、骨骼肌和肝脏功能障碍。

1型糖尿病(T1D)是由免疫介导的β细胞破坏引起的。更常见的2型糖尿病(T2D)是一种异质性疾病，其特征是不同程度的β细胞功能障碍与胰岛素抵抗共同作用。

肥胖和2型糖尿病之间的密切关联涉及由中枢神经系统调节的通路，这些通路控制食物摄入和能量消耗，并整合来自外周器官和环境的输入。

患糖尿病或其并发症的风险代表了遗传易感性和环境因素之间的相互作用，包括营养食品的可用性和其他健康的社会决定因素。

糖尿病已经困扰人类数千年。从对这一疾病的“早期”描述到现代，目前人们对全球日益增多的糖尿病病人的流行病学、病理生理学、并发症和治疗选择的理解已经大大加深。

在过去的 50 年里，我们共同目睹了有关1型糖尿病和2型糖尿病病理生理学的知识爆炸式增长，而这种知识正在彻底改变糖尿病的治疗和预防方法。因此，任何关于糖尿病病理生理学和治疗进展的观点都不可能详尽无遗，或完全统一。

本文根据顶级期刊《Cell》近期发布的关于近50年有关糖尿病研究进展总结内容，与大家分享。

糖尿病：现状和调查

◮ 关于糖尿病的基础知识

糖尿病是由于胰岛素不足以刺激生理性葡萄糖处理，从而促进能量在脂肪组织、肌肉和肝脏中的储存而发展起来的。

糖尿病的表现范围从几乎完全的胰岛素缺乏症，如1型糖尿病(T1D)中出现的情况，到在胰岛素抵抗的情况下胰岛素相对缺乏的情况——2型糖尿病(T2D)的特征。

虽然糖尿病的诊断是基于测量血糖或糖化血红蛋白，但这种疾病应该被视为一个与多种合并症相关的多系统疾病。

◮ 糖尿病的大致分类

•1型糖尿病：由免疫介导的胰岛细胞破坏引起；

•2型糖尿病：与胰岛素抵抗和相对胰岛细胞功能不全相关；

•特定单基因疾病、药物毒性或胰腺功能不全引起的糖尿病综合征；

•妊娠期糖尿病

◮ 糖尿病的患病情况

2型糖尿病患者人数最多，1型糖尿病则不到所有病例的5%。2021年，全球糖尿病的患病率估计为6.1%，相当于5.29亿人，某些地区的患病率甚至高达12.3%。2型糖尿病占96%的病例，其中超过50%与肥胖有关。

糖尿病流行的趋势令人担忧，预计到2050年，将有13.1亿人患糖尿病。其他分析指出，2021年全球患病率已经超过10%。此外，2021年估计还有4.64亿人有糖耐量受损，2.98亿人有空腹血糖受损，总体上代表了糖尿病前期。

◮ 糖尿病大大增加了患其他病的风险

糖尿病大大增加了由心血管疾病和肾脏病造成的全因死亡率，且导致多种其他病症，包括失明、肢体丧失、慢性疼痛和残疾。

尽管升高的循环葡萄糖是任何原因引起的糖尿病的特征，但2型糖尿病是一种异质性疾病，不同人群亚群的结果存在差异。

鉴于肥胖与2型糖尿病之间的关联，有人认为，只要更加注重改善营养、增加身体活动和减少肥胖的政策，这种负担的大部分是可以预防的。然而，糖尿病的异质性表明，预防和治疗策略最好量身定制，以最大限度地发挥其在特定人群中的功效。

1型糖尿病的病理生理学

◮ 1型糖尿病概况

1型糖尿病(T1D)占所有糖尿病病例的5%–10%，由自身免疫介导的胰腺β细胞破坏导致。

胰岛素的发现使1型糖尿病从曾经的致命诊断变为可管理的慢性病。尽管取得了管理进步和新疗法的问世，只有约20%的患者能实现最佳血糖控制，且预期寿命较短。

◮ 遗传研究和疾病进展

全基因组关联研究（GWAS）鉴定了60多个与1型糖尿病相关的基因位点，显示出该病的高度遗传性。

对自然史的研究通过新生儿筛查和自身抗体筛查提供了对环境因素、疾病触发因素、胰岛自身免疫轨迹及代谢和免疫表型的见解。

重要观察之一是综合分析显示，有两种或更多胰岛自身抗体的人在15年内发展为临床1型糖尿病的风险超过80%。

◮ 疾病分期

1期T1D：存在两种或两种以上自身抗体

2期T1D：多种自身抗体阳性和血糖紊乱

3期T1D：明显的高血糖症

2型糖尿病病理生理学—现状和未来

▸ 遗传学

历史背景

在上世纪末，关于2型糖尿病的遗传学理解主要集中在少数几个基因座上，这些基因座与环境因素共同影响个体患病风险。

现代研究进展

随着全基因组关联研究(GWAS)的发展，现在已发现数百种与2型糖尿病相关的遗传变异。这些变异大多对患病风险的影响很小。

变异的作用机制

大多数与2型糖尿病相关的变异并不直接改变蛋白质功能，而是通过影响非编码基因组序列中的调控元件来改变基因表达的丰度。这些调控元件在特定的细胞类型和发育时间点发挥作用。

挑战与机遇

当前的挑战是将这些调控信号与具体的效应基因（转录本）关联起来，以了解其对糖尿病风险的影响。识别这些基因有助于理解糖尿病的机制，并可能发现新的治疗靶点。

单细胞多组学数据的应用

单细胞分辨率多组学数据集的出现为研究人员提供了工具，以更好地将遗传变异与其效应基因关联起来。这些数据结合高通量细胞表型分析，有助于评估变异相关的基因表达改变与疾病的关系。

临床应用的局限性

尽管这些研究提供了对糖尿病潜在病理生理学的生物学洞察，但目前尚无直接的精准诊断或治疗方法。

多样性研究的需求

大多数遗传学研究是在欧洲人群中进行的，因此需要在更广泛和多样化的人群中开展类似研究，以避免因缺乏多样性导致的健康差异，尤其是在糖尿病护理方面。

未来研究方向

研究人员对将心脏代谢和血糖特征的基因数据与2型糖尿病风险的基因数据结合起来很感兴趣。这些共享信号可能揭示潜在的组织和机制，通过这些机制，变异体会影响糖尿病或其并发症的风险。

聚类分析

通过不同聚类方法，研究人员正在识别2型糖尿病中常见的缺陷过程（如胰岛素作用、β细胞功能、血脂异常），并评估其临床效用。

▸ β细胞衰竭的关键决定因素

20世纪90年代初，通过识别单基因糖尿病的突变，揭示了葡萄糖代谢与胰岛素分泌偶联机制的重要性。这些研究表明，关键的糖酵解酶如葡萄糖激酶的功能丧失突变影响胰岛素分泌。

转录因子HNF1A/HNF4A对内分泌胰腺的发育和维持至关重要，其发现为进一步研究胰腺和内分泌细胞发育的重要步骤奠定了基础。

基因变异的影响

罕见的完全渗透性突变在生命早期表现为糖尿病，而影响较小的等位基因也会增加2型糖尿病的风险。

胰腺功能的复杂性

研究发现外分泌和内分泌胰腺之间存在意想不到的联系。罕见的消化酶基因突变和与糖尿病相关的常见变异揭示了胰腺疾病（如胰腺炎和囊性纤维化）与内分泌细胞功能障碍之间的联系。

对β细胞功能受损的各种方式的机制理解得益于人类基因发现（下图）。

胰腺β细胞因环境和遗传因素受损的潜在方式示意图

Abel ED,et al.Cell.2024

▸ 增强β细胞功能的策略

提升β细胞功能的兴趣

由于β细胞在维持正常葡萄糖耐受性中的关键作用，提高“功能性β细胞质量”被视为治疗1型和2型糖尿病的重要策略。

潜在治疗靶点

人类遗传学研究支持K-ATP通道和葡萄糖激酶为改善胰岛素分泌的潜在靶点。

SLC30A8基因中的特定蛋白质变体(ZnT8的锌转运蛋白)主要在胰腺β细胞中表达，并被证明可保护个体免受2型糖尿病的侵袭，因此相关药物的开发在进行中。

GLP-1受体（GLP-1R）

虽然在GWAS证实其作为治疗靶点的有效性之前人们就已经对它进行了广泛研究，但人类遗传学为其在降低血糖和改善心脏代谢健康方面的作用提供了有力证据。

GLP-1R激动剂不仅有效控制血糖，还具有减肥和降低心血管死亡率的积极作用。

开发新疗法的挑战

GLP-1类药物的多重成功显示了从多个角度治疗疾病生物学的巨大潜力，但也增加了专注于改善β细胞功能新疗法开发的难度。

▸ 影响2型糖尿病的社会因素

社会健康决定因素(SDoH)指的是影响健康的社会条件，包括经济、教育、食品安全、医疗保健等因素。它们对包括2型糖尿病在内的多种疾病的发病和进展有深远影响。

SDoH通过复杂的途径影响2型糖尿病的发展，从生活方式行为到分子机制(例如HPA轴激活、微生物群失调)。粮食不安全和空气污染等具体因素已经被证明与糖尿病有关，表明需要多层次的干预策略。

粮食和营养不安全

粮食安全被定义为“所有人在任何时候都能获得足够的食物以过上积极和健康的生活”。

营养安全进一步扩展为“能够公平、稳定地获取、负担得起和利用促进健康、预防和治疗疾病的食品和饮料的状态”，包括饮食质量和社会健康决定因素（SDoH）。

粮食不安全的影响：粮食不安全导致水果和蔬菜摄入减少，精制碳水化合物、饱和脂肪和添加糖摄入增加，整体饮食质量下降。长期不良饮食习惯导致氧化应激、炎症和脂肪组织扩张。

粮食不安全与增加的炎症、生物荷负和肠道微生物多样性降低有关。社会经济压力则加剧了这种状态，影响补偿行为，并激活炎症途径。

空气污染

空气污染是重大环境健康风险，社会经济地位较低的人群受影响更大。关键污染物包括臭氧 (O₃)、二氧化氮 (NO₂) 和各种颗粒物 (PM)，如PM2.5。

对糖尿病的影响：空气污染与胰岛素抵抗、血糖紊乱、高脂血症和2型糖尿病的发病率增加有关。观察性研究与孟德尔随机化研究支持其因果关系。

机制：初级启动途径：包括氧化应激、淋巴细胞活化、组织内DAMP产生及直接影响胰腺β细胞等。

次级效应途径：涉及全身炎症、神经内分泌失调、肝脂肪变性以及肠道微生物群失调等。

共同的病理生理影响：无论是营养不良还是空气污染，均通过氧化应激、炎症反应、HPA轴激活等机制影响糖尿病的发展。

粮食不安全和空气污染等因素可能在从胚胎到婴儿期影响后代未来的糖尿病风险。饥荒和空气污染对母体的营养和污染暴露都有证据表明会影响后代的代谢健康。

研究和政策发展：需跨学科团队的合作来深度研究SDoH的病理生理影响，指导新的干预策略和政策制定，以提高糖尿病预防和管理的公平性。

总之，粮食不安全和空气污染通过复杂的生物和环境机制显著影响2型糖尿病的进程。理解这些机制将有助于开发更有效的公共卫生政策和临床干预措施。

Abel ED,et al.Cell.2024

2型糖尿病与中枢神经系统机制

大量临床前数据强调了大脑在控制体重以及易感人群中胰岛素抵抗和肥胖发展中的重要作用。尤其中枢神经系统(CNS)在控制血糖和2型糖尿病病理生理学中的重要性。

◮ 重要性与作用

大量临床前数据显示，大脑在体重控制、胰岛素抵抗(IR)、肥胖及2型糖尿病发病机制中扮演关键角色。其中肥胖是2型糖尿病的重要风险因素。

食欲和能量消耗的调节对于肥胖的发生至关重要，受中枢系统全面调控。

肠道激素如生长素释放肽和瘦素，以及肠道微生物群的变化，在调节过程中起重要作用。

已在下丘脑和脑干中对这些调控神经回路的了解取得显著进展。

临床研究

人类研究重点关注中枢及自主神经系统如何整合体重调节及葡萄糖代谢，尤其在维持循环葡萄糖浓度中的作用。

动物模型研究

动物模型研究提供了许多见解，显示迷走神经及中枢神经系统回路对营养感知的重要性。

研究表明脂肪或糖摄入与多巴胺释放及暴饮暴食行为之间存在关联。

大脑与外周之间相互作用的示意图

Abel ED,et al.Cell.2024

注：这些见解大多来自动物模型研究

为了更好地科普中枢神经系统(CNS)在糖尿病和代谢调节中的作用，可以从以下几个方面进一步理解：

▸ 中枢神经系统与血糖调节

基本概念

中枢神经系统(CNS)不仅仅是控制思维和行为的中心，它还在调节身体的代谢功能中发挥重要作用。特别是在血糖调节方面，CNS通过调控肝脏的葡萄糖生成和分解来维持血糖的稳定。

机制

下丘脑是CNS中一个关键区域，它通过神经信号影响胰腺的功能，调节胰岛素的分泌。胰岛素是降低血糖的主要激素，因此下丘脑的调控对于维持正常血糖水平至关重要。

▸ 胰岛素与大脑的关系

胰岛素的作用

胰岛素不仅在外周组织中发挥作用，它在大脑中也有重要功能。研究表明，胰岛素可以通过鼻内给药直接作用于大脑，影响胰岛素的分泌和全身的胰岛素敏感性。

个体差异

不同个体对大脑胰岛素的反应存在差异，这种差异可能影响到胰岛素的分泌和代谢功能。这种差异也与肥胖和胰岛素抵抗(IR)有关。

▸ 新型治疗方法的探索

FGF的潜力

成纤维细胞生长因子(FGF)在动物实验中显示出通过作用于大脑来缓解糖尿病的潜力。这种方法不依赖于体重减轻，而是直接改善葡萄糖代谢。

药物的CNS作用

一些用于治疗2型糖尿病的药物，如GLP-1受体激动剂，通过中枢神经系统发挥作用，影响食欲、体重和胰岛素分泌。

▸ 糖尿病与神经退行性疾病

关联性

2型糖尿病与认知功能受损和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）之间存在关联。研究发现，糖尿病患者的大脑胰岛素反应性可能受损，这与认知功能下降有关。

潜在治疗

鼻内胰岛素和GLP-1受体激动剂在临床研究中显示出神经保护作用，可能降低痴呆症的发病率。

▸ 未来研究方向

更具脑渗透性的药物

开发能够更好地穿透血脑屏障的药物，可能增强其神经保护作用，同时减少不良反应。

共同途径的探索

由于糖尿病和神经退行性疾病的发病率随着年龄增长而增加，研究共同的病理机制可能带来同时治疗这两种疾病的新方法。

脂肪组织功能障碍和胰岛素抵抗

▸ 胰岛素抵抗与游离脂肪酸(FFA)

胰岛素抵抗(IR)

当胰岛素无法有效地降低血糖时，称为胰岛素抵抗。这种情况不仅影响糖代谢，还导致脂肪组织释放更多的游离脂肪酸(FFA)进入血液。

脂解作用增加

在IR条件下，脂肪组织经历脂肪分解增加，产生更多的FFA。这些游离脂肪酸流入血液并扩散到其他组织，如肝脏和骨骼肌，进一步导致这些组织的发展胰岛素抵抗。

▸ 二酰甘油和神经酰胺的角色

二酰甘油的作用

二酰甘油(DAG)是一种重要的信号分子。研究表明，在胰岛素抵抗的状态下，血浆中DAG水平升高。DAG可以与细胞膜上的蛋白激酶Cε (PKCε)结合，从而使胰岛素受体发生抑制性磷酸化。这一过程会限制胰岛素受体的激酶活性，削弱胰岛素的信号传导，导致细胞对胰岛素的反应降低。

特异性结合：DAG的不同立体异构体对作用靶点的结合亲和力不同，其中sn-1,2 DAG与PKCε结合最强，定位在质膜上，而其他异构体如sn-1,3 DAG和sn-2,3 DAG倾向于定位在脂滴和内质网(ER)。

神经酰胺的作用

神经酰胺是另一种导致胰岛素抵抗的脂质。高FFA水平促进长链神经酰胺（如C16和C18）的产生。神经酰胺通过激活特定的激酶，如蛋白激酶C ζ (PKCζ)和蛋白磷酸酶2A (PP2A)，抑制关键信号分子Akt的磷酸化。这种抑制作用破坏了正常的胰岛素信号传导。

选择性影响：神经酰胺特异性地促进胰岛素抵抗，这是因为其他类似脂类(如二氢神经酰胺和鞘磷脂)未能在实验模型中表现出同样的效果。

▸ 异位脂质沉积与代谢疾病

异位脂质沉积

骨骼肌和肝脏中DAG和神经酰胺的积累会加剧胰岛素抵抗。这些组织的『选择性胰岛素抵抗』意味着通常应该增加葡萄糖吸收的组织变得不再敏感，反而可能继续将葡萄糖转化为脂质储存。

加速糖尿病的进展

当骨骼肌和肝脏对胰岛素的敏感性降低时，会加速糖尿病的进展。这些脂质代谢产物的积累不仅影响胰岛素信号传导，还可能引发脂质毒性，损伤细胞功能并加重代谢紊乱。

以上细节描述展示了脂质介质如何在分子水平上影响胰岛素信号通路，从而推动全身性胰岛素抵抗的发展。这些见解为开发针对性更强的干预措施和治疗策略提供了依据，以改善代谢健康并减缓或逆转糖尿病。

▸ 脂肪组织影响胰岛素抵抗的机制

下面是肥胖和脂肪组织通过多种机制驱动胰岛素抵抗(IR)的详细总结：

1.脂肪酸羟基脂肪酸酯与胰岛素敏感性

脂肪酸羟基脂肪酸酯(FAHFA)的角色：FAHFA是一类由两个脂肪酸通过酯键结合形成的复合脂质。研究表明，FAHFA可以改善胰岛素敏感性，其水平在肥胖状态下和2型糖尿病中会降低。

机制：FAHFA通过与某些代谢重要组织中的G蛋白偶联受体结合，起到调节小鼠胰岛素敏感性、脂肪生成和能量消耗的作用。此作用途径表明FAHFA可能通过影响受体来调控广泛的代谢过程。

2.脂肪甘油三酯脂肪酶与FAHFA

脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)的双重角色：ATGL是一种负责脂肪分解的酶，被认为可能在FAHFA代谢中也发挥作用。

ATGL可能充当FAHFA的合酶，通过改变ATGL功能，提供了FAHFA与2型糖尿病中的脂肪分解之间的潜在联系。调节ATGL功能的变化可能影响FAHFA的合成和分解。

3.前馈循环与全身性胰岛素抵抗

前馈循环：肥胖状态下，脂肪组织中多种信号分子的变化（包括FAHFA的减少）会驱动一种前馈的代谢循环。这种循环会进一步加剧全身胰岛素抵抗。

注释：代谢生理学中，”前馈循环” (feed-forward loop) 指的是一种生物学过程，其中某一信号或变化会增强或放大某一响应，而这种响应又会使初始信号或变化更加显著。上文中前馈循环是指肥胖状态下脂肪组织中多种信号分子的变化（例如 FAHFA 的减少）导致的一系列代谢事件。这些变化不仅直接影响机体的代谢状况，还通过促进某些过程或信号的放大，进一步加剧全身胰岛素抵抗。

具体来说，脂肪组织中信号分子的变化作为初始刺激，会引发代谢反应或变化，这些代谢反应可能通过各自的信号机制，反过来进一步促进初始信号或加大初始变化。如果这种循环不被打断，就可能导致长期的代谢失调，比如全身性的胰岛素抵抗，从而增加糖尿病等代谢疾病的风险。

4. 脂肪组织在全身性胰岛素抵抗中的作用

脂肪组织重塑：肥胖引起的脂肪组织重塑是全身性胰岛素抵抗、炎症以及葡萄糖和脂质代谢异常的关键驱动因素。

5. 高血糖与胰岛素抵抗的恶性循环

高血糖的影响：高血糖本身会通过增加己糖胺生物合成途径的通量，加剧胰岛素抵抗。这一途径生成尿苷二磷酸-N-乙酰葡萄糖胺 (UDP-GlcNAc)，是N和O连接糖基化的前体。

O连接糖基化：包括Akt在内的胰岛素信号蛋白的O连接糖基化会进一步诱导胰岛素抵抗，形成恶性循环。

影响其他主要组织的代谢

在胰岛素抵抗状态下，脂肪细胞的葡萄糖摄取功能受损。这种情况与脂肪细胞释放的胰岛素敏感因子和复合脂质的变化有关，这些变化会影响其他组织对胰岛素的响应。

肝脏和骨骼肌是胰岛素作用的主要目标组织，在胰岛素抵抗状态下，其糖代谢功能受损，尤其是肝脏的葡萄糖输出增加和骨骼肌的葡萄糖摄取减少。这些机制是糖尿病患者血糖水平升高的主要驱动因素。

▸ 骨骼肌胰岛素抵抗的特征

糖原合成减少

在胰岛素抵抗的早期阶段，骨骼肌中胰岛素介导的糖原合成减少。这是因为胰岛素信号传导受损，影响了糖原合成酶的活性。

GLUT4易位受损

胰岛素通常促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）从胞内储存池转移到质膜，以增加葡萄糖摄取。然而，在胰岛素抵抗状态下，这一过程受损，导致葡萄糖摄取减少。

葡萄糖氧化减少

由于胰岛素信号传导的缺陷，骨骼肌中葡萄糖的氧化能力降低，这进一步影响能量代谢。

长期影响

随着时间推移，骨骼肌胰岛素抵抗会导致肌肉萎缩、运动能力下降以及线粒体功能和质量的下降。

▸ 肝脏胰岛素抵抗的特征

肝糖输出(HGP)增加

肝脏胰岛素抵抗的主要表现是肝糖输出增加。这是因为胰岛素对糖异生基因的抑制作用受损，导致肝脏中糖异生增加。

脂质积累

胰岛素抵抗还促进肝脏中脂质的积累，进一步影响肝脏功能。

▸ 未来研究方向

组织间通讯的理解

未来的研究需要深入了解不同组织间的通讯机制，包括外泌体等新型介质在内的作用。

脂质动员机制

研究控制组织和细胞器之间脂质动员的机制，以及未表征脂质的功能，将有助于揭示2型糖尿病中的脂质失调。

复杂病理生理学的探索

进一步探索这些途径在持续胰岛素抵抗中的复杂病理生理学影响，将有助于开发新的治疗策略，改善代谢稳态。

综上所述，理解骨骼肌和肝脏的胰岛素抵抗机制及其与脂肪组织的相互作用，对于揭示2型糖尿病的发病机制和寻找新的治疗靶点至关重要。

2型糖尿病与脂肪性肝病

近年来，越来越多的研究揭示了2型糖尿病与代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)之间的紧密联系，除了影响血糖稳态外，还对心血管并发症以及其他健康问题有显著的影响。

病理生理学背景

糖尿病患者常伴有肝脏代谢功能障碍，这是血糖稳态受损和糖尿病心血管并发症的主要因素之一。肥胖引发这些患者肝脏葡萄糖和脂质的异常增加。

MASLD的演变

MASLD从单纯脂肪变性（最初是可逆且普遍的状态）到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），可以进展至纤维化，这在严重情况下是主要的死亡原因。

▸ 2型糖尿病和MASLD相互作用

下面是对2型糖尿病和MASLD相互作用的总结：

1.多重打击假说

这一理论解释不同患者发展严重并发症的原因，重点在于脂质蓄积后非实质细胞(NPC)的异常激活。对于早期疾病，GLP-1 基药物疗法可能有效，但对晚期纤维化无明显效果。

2.过量从头脂肪生成(DNL)

过量从头脂肪生成(DNL)在2型糖尿病患者中明显增加。健康人群中，胰岛素通过Akt信号通路抑制肝糖输出（HGP），同时激活脂肪生成的促进元素，如SREBP-1c。但在胰岛素抵抗状态下，FoxO1抑制失效增加葡萄糖生成，然而胰岛素仍然能推动DNL。

尽管胰岛素信号转导的某些功能失效，DNL却仍然活跃。这可能由于糖尿病患者CHREBP诱导Akt磷酸化调控机制存在异常，尤其是PHLPP2磷酸酶水平降低，导致了过量DNL。

3.胰岛素信号转导的动力学变化

在慢性高胰岛素血症背景下，正常的胰岛素信号分叉模型可能发生变化，影响胰岛素在早期和晚期阶段的作用。

早期阶段：胰岛素的快速作用通过抑制FoxO1来减少葡萄糖生成。

晚期阶段：延长的Akt活性则促进了DNL和脂质合成，潜在机制包括细胞自主信号、自主脂肪信号以及肠道介导的信号。

4.双向风险与相互促进

2型糖尿病和MASLD不仅拥有共同的风险因素，还可能通过如上机制双向增加各自的风险。研究显示，肝脏脂肪过多与2型糖尿病高度相关，即便在调整了BMI和其他潜在混杂因素后，二者之间的联系依然显著。

5.临床与研究启示

由于代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)在肥胖率较高的人群中表现为一种日益增长的健康挑战，当前的研究重点在于理清组织间通讯的复杂网络、揭示潜在的细胞机制、探索治疗新策略以及更好地管理代谢性肝病。

通过全面的机制研究和临床分析，我们可以更好地理解2型糖尿病与MASLD的复杂交互机制，为治疗和预防这些相关病理状态带来新的希望。

▸ 肝脏脂质堆积与2型糖尿病

在2型糖尿病与代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的研究中，理解肝脏脂质堆积及其进展至肝脏病变的过程尤为重要。以下是详细汇总和对当前研究状况的总结：

1.肝脂质过量与疾病进展

影像学发现：许多2型糖尿病患者在影像学检查中展示了肝脂质过量。然而，哪些患者将发展为有临床意义的肝脏疾病，以及进展的时间和诱导因素，仍不明确。

遗传因素：基因组广泛关联研究(GWAS)揭示了一些与体重和肝脏脂质积累相关的常见风险等位基因（如FTO、PNPLA3、TM6SF2和APOB）。然而，这些基因标记在预测疾病进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)方面的效能有限。

2.脂质管理障碍

2型糖尿病和MASLD患者的肝细胞可能有储存脂质的倾向，但难以在不损伤细胞的情况下管理过量的脂质。这导致了细胞的炎症反应和纤维化。

3.肝细胞的信号贡献

肝细胞在疾病中的作用：研究表明肝细胞不仅在血糖调节中起作用，还通过分泌促进NPC浸润和活化的趋化性和纤维化细胞因子，直接参与肝脏炎症和纤维化过程。

Notch信号的再激活：这是2型糖尿病和MASLD患者肝细胞炎症的一部分，影响HGP和DNL的增加。

4.临床研究和治疗前景

治疗性干预：使用如GalNAc修饰的反义寡核苷酸或siRNA，可以靶向性调制肝细胞信号通路，有可能改善病情。

5.当前研究的主要方向和挑战

高胰岛素血症的作用：2型糖尿病患者IR导致的高胰岛素血症，与肝脏DNL正相关，可能是MASLD病理机制之一。现有研究正在探讨抑制胰岛素分泌的策略，但其在糖尿病患者中的适用性仍需验证。

其他激素和营养因素：胰高血糖素、果糖和胆固醇也可能对肝脏脂质生成有影响。此外，肝交感神经系统的参与是否在脂质生成功能中有重要贡献，需要进一步探索。

通过这些研究，肝脏的代谢调节能力、遗传和环境因素的交互作用构成了2型糖尿病和MASLD在病理进程中的复杂图景。理解这些机制对于开发有效的治疗方案和风险评估方法至关重要。

▸ 未解决的问题

尽管最近取得了进展，但许多问题依然存在，包括一下几点。

1.高胰岛素血症和非激素因素的作用

2型糖尿病的胰岛素抵抗(IR)显示出代偿性高胰岛素血症。人类数据表明血浆胰岛素水平与肝脏DNL正相关，动物研究证实胰岛素作用时机不当可能导致MASLD。有趣的是，奥曲肽通过阻断胰岛素分泌降低了大鼠的DNL标记物和肝脏甘油三酯。

目前，这一概念正在非糖尿病个体中使用二氮嗪（NCT05729282）进行测试，其结果是否适用于T2D患者尚不明确。其他激素如胰高血糖素也通过促进糖原分解和降低肝脏脂质起作用。

此外，果糖和胆固醇可能影响肝脏脂质生产。最后，非营养和非激素的肝糖输出（HGP）决定因素，如交感神经对肝脏的影响及其对脂质生产的共调节作用，仍不清楚。

2.脂肪性肝炎的空间决定因素

组织异质性：肝脏作为一种异质性组织，由于不同区域的氧张力和营养状态，产生了肝内糖异生和脂肪生成功能的分区。这种分区影响了MASH的区域特异性，表现为中枢周围或门管周围类型，后者尤为常见于儿童患者。

区域性亚型：代谢综合征和2型糖尿病患者倾向于发生门管周围类型的疾病。这种区域亚型与代谢和肝脏病理的发展程度相关，但其机制尚不清楚。针对肝脏区域特定通路（例如Notch、法呢醇X受体[FXR]、甲状腺激素受体[TR]和过氧化物酶体增殖激活受体[PPAR]）的治疗可能提供新的干预策略。

3.纤维化消退的途径

尽管对肝脏促炎和纤维化途径的理解有所增加，但对纤维化清除及肝细胞途径影响纤维化消退的研究较少。我们推测，所有肝细胞决定的“纤维化开启”信号都有相应的“纤维化关闭”信号。

系统研究回归途径对肝纤维化的影响，类似于动脉粥样硬化病变的解决，可能带来重要的影响。对于部分对肠促胰岛素治疗抵抗的T2D患者，新的治疗靶点可能特别有价值。

4.双向肝细胞-非实质细胞串扰

虽然肝细胞在脂质过载中的作用被强调，但非实质细胞(NPC)对肝细胞功能也有显著影响。例如，肝星状细胞不仅是肝细胞再生的决定因素，还是一个潜在的调节因子。在2型糖尿病中，免疫细胞增加从而改变胰岛素敏感性。

6.对脂质超载的遗传适应

近来的研究揭示了MASLD/MASH患者肝细胞中FOX01的体细胞突变，这些突变可能是一种保护机制，减轻脂质超载的损伤。这种基因适应可能说明MASLD与2型糖尿病的关联。

7.与心血管疾病的关系

肝脏脂质过多增加了肝病相关死亡率的风险，但与2型糖尿病患者类似，MASLD/MASH患者的主要死因是心血管疾病(CVD)。鉴于直接加速CVD的常见并发症，需在临床前动物模型和人类中进行进一步机制研究以揭示其潜在机制。

糖尿病并发症的机制

糖尿病是一种影响全身的慢性疾病，会对多种系统造成广泛且复杂的影响，显著增加患病率和死亡率。以下是对糖尿病相关代谢异常和其主要并发症的详细分析。

▸ 糖尿病和心血管疾病

增高的风险：糖尿病患者患动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险增加2至5倍。

其他风险因素：包括高血压、血脂异常、肥胖和代谢综合征。

糖尿病性心肌病：糖尿病导致特有的心脏结构和功能异常，不完全依赖于冠状动脉疾病(CAD)，而与异常代谢环境直接相关。

综合风险：没有单一机制可以解释CVD风险的增加，糖尿病引起的多种风险因素复杂相互作用导致CVD。

▸ 动脉粥样硬化

机制：与内皮细胞(EC)和血管平滑肌细胞(VSMC)功能障碍有关。

糖尿病影响：特征是内皮功能障碍，包括一氧化氮合酶功能下降和NO缺乏。

动脉粥样硬化驱动因素：糖尿病通过激活髓系细胞和炎症细胞（如单核细胞、巨噬细胞）的生成，直接加剧动脉粥样硬化。

风险因子和生物标志物：LDL胆固醇、血脂异常、HbA1c、肾功能和身体活动为疾病预测因子。新型生物标志物（如线粒体代谢物）可能用于风险分层。

Abel ED,et al.Cell.2024

▸ 糖尿病与心力衰竭

风险增加：糖尿病增加心力衰竭风险，这与冠状动脉疾病(CAD)风险增加无关。

机制：碳毒性（脂毒性和糖毒性）

氧化应激

线粒体生物能量学受损

线粒体解偶联

心肌兴奋-收缩偶联受损

促纤维化途径激活

选择性胰岛素抵抗引起的肥大性信号通路激活

人类研究证据：心脏移植研究显示，正常供体心脏在移植到糖尿病患者体内后数月内出现代谢异常。

观察到甘油三酯超载、神经酰胺等有毒脂质积聚、线粒体呼吸功能不全、氧化应激和炎症。

注：前驱糖尿病患者也观察到线粒体氧化缺陷，二甲双胍治疗可能减轻这些变化。

Abel ED,et al.Cell.2024

▸ 血管生成受损

特征：糖尿病降低多种促血管生成因子的表达，导致血管生成信号通路紊乱。

影响：增加外周血管疾病和严重肢体缺血的风险。

机制：VEGF抵抗

一氧化氮信号受损

血管生成干细胞前体水平降低

周细胞丢失

微小RNA和长链非编码RNA的失调

Abel ED,et al.Cell.2024

▸ 糖尿病肾病(DKD)

特征：白蛋白尿和估计肾小球滤过率（eGFR）降低。

患病率：约40%的糖尿病患者会发展为DKD。

肾血管功能障碍：肾小球高滤过是早期特征之一;

肾小管肾小球反馈机制导致肾小球传出动脉收缩。

肾小球和肾小管上皮细胞变化：

足细胞代谢改变，氧化应激增加。

RhoA/Rac1通路导致足突消失。

mTOR和生长因子信号改变导致足细胞增大。

足细胞丢失是疾病进展的关键步骤。

近端小管(PT)细胞：

高代谢活性，负责大量水和盐的重吸收。

初期细胞大小和数量增加，后期出现能量耗竭和细胞身份丧失。

线粒体损伤激活炎症途径。

小结

总的来说，糖尿病通过多种复杂的机制影响心血管系统和肾脏，涉及代谢异常、血管功能障碍、炎症反应和表观遗传变化等多个方面。

这些发现为理解糖尿病并发症的发生机制和开发新的治疗策略提供了重要的科学基础。

糖尿病的诊治进展

▸ 1型糖尿病的预防和治疗

传统疗法的局限：早期治疗通常在T1D的3期开始，对于改变疾病进展的效果有限。

新进展：创新的分期系统为早期干预提供了框架，报告聚合抗CD3单克隆抗体teplizumab治疗延迟T1D进展的结果。这一研究促使FDA批准teplizumab作为首个T1D疾病改良疗法。

病毒传播与诊断挑战：目前缺乏统一的筛查指导方针，正测试多种自身抗体筛查策略。

胰岛素管理技术（如优化的药物动力学胰岛素、胰岛素泵和持续血糖监测设施）不断革新。

β细胞替代疗法：胰腺或供体胰岛移植显示出β细胞替代的可行性，但供体资源有限。

干细胞技术：通过多能干细胞分化得到的β细胞有望克服移植局限性，Vertex制药公司正在测试相关疗法(VX-880)。

▸ 2型糖尿病的精准医疗和个性化医疗

异质性挑战：T2D患者的疾病表现由于遗传和环境因素而异，例如，非洲-加勒比和亚洲人群的T2D表现差异明显。

◮ 精准医疗的方法

临床分层工具：如BMI和eGFR用于HbA1c反应的预测，最新的研究表明此类因子可以指导选择更有效的治疗方法。

复杂数据整合：利用机器学习分类法如集群分析，识别糖尿病亚型，与特定并发症风险相关。

◮ 临床实施与研究挑战

标准化的必要性：研究需要一致的方法来评估精准治疗的优劣及其经济性。

证据差距：精准糖尿病治疗需要更多随机对照试验来证明其临床优势和成本效益。

精准医疗成功的例子：例如葡萄糖激酶突变的单基因糖尿病无需药物治疗，而HNF1A突变可用磺酰脲类药物有效管理。

综合来看，1型糖尿病的治疗正在向提前预防和细胞治疗方向发展，而2型糖尿病的精准医疗方法强调对不同人群亚型的特定管理。

随着研究的深入和技术的进步，这些策略有望显著改善糖尿病患者的治疗效果和生活质量。

精准医疗与健康公平

在2型糖尿病的精准医疗和全球健康公平领域，取得了许多令人瞩目的成就，但仍面临资源可及性不均与种族多样性不足等挑战，并且新型疗法不断涌现，进一步推动病情管理和并发症预防。

◮ 资源限制与成本效益

2型糖尿病精准医疗是否能在不同资源环境中实施仍不明确，当前诊断和治疗的费用较高，尤其在中低收入国家。

如果精准医疗能提高治疗精度，减少资源浪费，则可能长期节约成本，但这些长期获益难以精准量化。

◮ 全球资源差异

许多中低收入国家患者难以获得基本药物，更复杂的精准医疗诊断尚难普及。简便的分层方法和决策支持工具可能在这些地区更具实用性。

糖尿病护理的差距往往影响社会经济地位低、少数民族群体。未经过周密计划和执行的精准医疗可能导致不平等加剧。

◮ 种群多样性的影响

研究多样性不足：大多数精准医疗研究在欧洲白人群体中进行，跨种族的应用性受限。需在不同种族背景下进行更多研究，以开发具有全球代表性的解决方案，适应不同遗传机制。

基因组研究局限：多样性缺乏的基因组研究可能导致偏见。例如，某些族群的2型糖尿病特征存在重大差异。开发跨祖先适用的基因风险评分，不同族群的参与和持续研究至关重要。

总体来看，精准医疗已经在2型糖尿病领域取得长足进步，但其广泛和公平实施受到资源、技术和种族多样性等多个因素的限制。未来的研究应致力于开发合适的工具和管理策略，以改善全球范围内的健康结果。

▸ 2型糖尿病治疗的最新进展

药物创新

GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂在改善血糖及心血管、肾脏健康方面展现无与伦比的效果。

GLP-1RA的增强版本显示出非凡的减肥和心血管保护作用。SGLT-2抑制剂同样有助于不同心肾健康目标。

开发多激动剂如Tirzepatide（GIP受体-GLP-1R共激动剂），有效性超越单一疗法。此类疗法在减重和改善心血管风险方面效果显著，开创了治疗新方向。

基于GLP-1的治疗心脏代谢和神经退行性疾病

Abel ED,et al.Cell.2024

针对不同疾病机制的新疗法和联合疗法的临床试验持续进行，探索能够提供更高效、个性化处理方案的创新疗法。

多种基于GLP-1的联合疗法目前正处于临床后期开发阶段，期待它们在提高血糖控制和体重减轻效果的同时，继续展现心血管益处。这些治疗选项包括：

合成及联合应用疗法

-卡格列肽与索马鲁肽每周一次联合使用；

-胰高血糖素受体GLP-1R共激动剂如survodutide；

-GIP受体拮抗剂—GLP-1R激动剂抗体；

-三联胰高血糖素-GIP-GLP-1R多激动剂。

注：卡格列肽是一种肠促胰岛素激素，用于治疗2型糖尿病。

索马鲁肽，英文名称 “Semeglutide”，是一种新型的，长效的，每周皮下注射一次的 GLP-1 类似物，是基于利拉鲁肽基本结构而开发的长效剂型，其治疗2型糖尿病的效果更好。

新兴口服疗法

-包括danuglipron和orforglipron在内的小分子口服GLP-1R激动剂，以及ECC5004和GSBR-1290等其他小分子GLP-1RA。

-高剂量口服索马鲁肽（每天高达50毫克）与新配方吸收促进剂的应用。

这些创新药物不仅可能增强降糖和减重效果，还可能在外周动脉疾病、代谢性肝病、神经退行性疾病等领域拓展GLP-1药物的应用。

此外，对成瘾相关行为、遗传性肥胖、多囊卵巢综合征、1型糖尿病等多种适应症的研究也在进行之中。未来十年有望出现更为便捷和有效的GLP-1药物，这些药物的广泛适应症及安全性将通过更大规模临床试验的验证，为更多患者提供治疗选项。

汇总与总结

随着糖尿病大流行的发展，我们对病理生理学以及治疗和预防方法的理解也呈指数级增长。目前的知识为提高识别增加β细胞功能障碍易感性标志物的特异性奠定了基础，特别是在肥胖环境中。

我们对大脑在体重调节中的作用以及脂肪组织分泌的新因子的理解可能有助于改进治疗或预防肥胖的方法。增加对肝功能障碍对胰岛素抵抗(IR)贡献的理解以及增加对代谢功能障碍相关肝病的理解代表了进一步研究的重要领域，以避免可能成为日益流行的肝功能衰竭。

心血管和肾脏疾病仍是糖尿病的主要死亡和发病因素，复杂的病理生理学涉及多器官系统和全身环境的交互作用。

糖尿病大流行由环境和社会因素推动，需综合管理。治疗进展为预防或治愈1型糖尿病和治疗2型糖尿病带来希望，不仅改善代谢稳态，还降低心肾疾病风险。

最后，随着我们了解和开发出识别导致糖尿病及其并发症的潜在异质性的工具，我们将为有针对性的治疗和预防策略奠定基础，以优化其在不同人群和医疗资源中的应用。

参考文献：

Abel ED, Gloyn AL, Evans-Molina C, Joseph JJ, Misra S, Pajvani UB, Simcox J, Susztak K, Drucker DJ. Diabetes mellitus-Progress and opportunities in the evolving epidemic. Cell. 2024 Jul 25;187(15):3789-3820.

抗性淀粉：健康益处、食物来源、与肠道菌群的关联

谷禾健康

目前越来越多营养概念诸如”低碳水化合物饮食”正在流行，然而，所有的碳水化合物都是不好的吗? 其实并非如此。

其中，抗性淀粉就是一种特殊的碳水化合物，它与我们通常所熟知的淀粉有区别。抗性淀粉之所以得名，是因为它能够抵抗人体消化酶的作用，逃离被吸收的命运，直接进入肠道。这种特性使得抗性淀粉拥有许多健康功效，它不仅能调节血糖，还能促进有益菌的生长，改善肠道功能，甚至还能增强饱腹感，帮助控制体重。

抗性淀粉天然存在于豆类（如扁豆、鹰嘴豆）、某些谷物（如大麦、燕麦）、块茎（如土豆、山药）等食物中。此外，各种食品加工和烹饪方法可以提高食品中的抗性淀粉含量，进一步使这种淀粉的潜在膳食来源多样化。

作为一种膳食纤维，抗性淀粉可以作为微生物发酵的底物，例如拟杆菌属，瘤胃球菌，双歧杆菌等可以发酵抗性淀粉。

一些肠道细菌促进抗性淀粉发酵产生短链脂肪酸。短链脂肪酸的主要功能是改善肠上皮屏障的完整性，缓解局部和全身炎症，产生全身效应，影响代谢健康、免疫功能，甚至可能影响大脑健康。

目前代谢性疾病负担正在增加，一些膳食可以通过调节肠道菌群干预疾病，其中抗性淀粉也很重要，它结合了传统和科学，促使研究人员和消费者重新审视传统饮食习惯并认识到其潜在的健康影响。

本文探讨了抗性淀粉和肠道微生物组之间复杂的相互作用，包括抗性淀粉影响微生物群落的机制、这些相互作用对健康的影响。此外，还讨论了富含抗性淀粉的饮食对肠道健康的影响。随着对肠道菌群在健康和疾病中的作用了解越来越多，强调从天然来源获取抗性淀粉的饮食将会不断增长，为营养干预提供新途径。

01
抗性淀粉（RS）

▼

什么是抗性淀粉？

抗性淀粉（RS）是一种不被人体消化酶分解的淀粉，被认为是膳食纤维。

淀粉作为葡萄糖的储存形式天然存在于植物中。食品中的淀粉可分为慢消化淀粉（SDS）、快速消化淀粉（RDS）或抗性淀粉（RS）。

一般淀粉在小肠中迅速分解并转化为葡萄糖，并迅速吸收到血液中，而抗性淀粉则抵抗正常消化，因此得名。它不会分解成葡萄糖，而是不受干扰地通过消化道，直到到达结肠。

▼
淀粉的生化结构和分类

首先，淀粉的基本结构基于两种不同的葡萄糖聚合物——直链淀粉和支链淀粉。

直链淀粉主要是由α-1,4-葡萄糖单元组成的线性分子，与支链淀粉的分支结构形成对比，支链淀粉还包含α-1,6键连接。

这两种组分的比例及它们在淀粉颗粒内的排列方式显著影响淀粉的可消化性。这些分子越密集、排列越紧密，消化酶就越难接近它们。

• 直链淀粉含量与抗性淀粉形成呈正相关。线性直链淀粉链通过氢键彼此结合，使它们不易水解。
• 淀粉颗粒中支链淀粉分子的比例高，使得表面积更大，因此分子更容易受到淀粉分解攻击。

▼
抗性淀粉的膳食来源

抗性淀粉（RS）是一种独特的膳食纤维，不是在小肠中消化，而是在大肠中发酵。不同食物类别（包括谷物、豆类、块茎和某些加工食品）中抗性淀粉的含量差异很大。

doi.org/10.1016/j.fochx.2024.101118

谷物，特别是大麦、燕麦和全麦等全谷类食物，是抗性淀粉的重要来源，尤其是在它们经过最低限度加工的情况下。比如，煮熟并冷却大米会增加其抗性淀粉含量，这是由于直链淀粉的逆淀粉化作用。

扁豆、鹰嘴豆等豆类也富含抗性淀粉。它们的抗性淀粉含量归因于它们的高直链淀粉和支链淀粉比率，这有助于它们缓慢的消化率。烹饪和冷却过程进一步增加了其抗性淀粉含量。

块茎，包括马铃薯和山药，含有抗性淀粉，尤其是在煮熟和冷却时，这是一个诱导淀粉回生的过程。这使得冷土豆沙拉等菜肴成为良好的抗性淀粉来源。

某些加工食品，特别是那些由全谷物制成或含有 抗性淀粉作为成分的食品，可能是重要的抗性淀粉来源。经过挤压烹饪等过程的全麦面包和意大利面保留了大量的抗性淀粉。

了解这些来源及其抗性淀粉含量对于饮食计划和营养优化至关重要。

▼
抗性淀粉的类型

在此基础上，抗性淀粉可以根据其起源和特性大致分为四种主要类型：

RS1型（RS1）：由于食物基质和蛋白质外壳形成的保护屏障，这种形式的 RS 在物理上无法被酶接近。常见的来源包括全谷物和种子。

RS2型（RS2）：RS2 的特点是其天然颗粒形式，主要存在于某些生食中。例子包括生土豆、青香蕉、高直链淀粉玉米。这些来源的高直链淀粉含量导致紧密堆积的颗粒结构，限制了酶的获取。

RS3型（RS3）：也称为逆行淀粉，当某些食物煮熟然后冷却时会形成 RS3。这种冷却过程导致淀粉分子的重新排列和重结晶，进一步使它们对酶分解具有抵抗力。煮熟和冷却的土豆、意大利面和米饭等食物是 RS3 的主要来源。

RS4型（RS4）：这种类型包括食品中天然不存在的化学改性淀粉，例如一些商业生产的面包和糕点。各种工业过程在淀粉分子中引入交联或取代，以增强其对消化的抵抗力。

部分分类有:

RS5型（RS5）: 这是一个较新的类别。它需要通过加热和冷却含有特定脂质（例如脂肪或蜡）的淀粉类食品的过程产生的抗性淀粉。例如含有脂肪成分的面包或含有人工制造的淀粉-脂质复合物的食物。

虽然这些类别有助于讨论和研究，但许多现实世界的食物都含有抗性淀粉类型的混合物。此外，食品加工方法，储存条件和其他食品成分的存在等因素可以显着调节这些食品中的抗性淀粉含量。

抗性淀粉的潜在健康益处和生理影响主要来自其在大肠中的发酵。然而，这些益处的程度和特异性可能因抗性淀粉类型而异。例如，不同的抗性淀粉类型可能优先促进特定微生物物种的生长或导致挥发性脂肪酸的产生速率不同。

总之，抗性淀粉的生化结构和分类对于确定其与肠道微生物组的相互作用以及随后的健康结果至关重要。全面了解这些基础方面对于旨在利用抗性淀粉潜在益处的饮食干预的研究和应用至关重要。

▼
抗性淀粉的健康益处

保持血糖稳定

由于抗性淀粉消化缓慢，因此可以保持血糖水平稳定。这可以帮助减少餐后血糖峰值，这对糖尿病患者特别有益。

抗性淀粉具有第二餐的效果：根据一项小型研究的结果，早餐吃抗性淀粉可以降低午餐时的血糖。

2022年1月发表在《Frontiers in Nutrition》 的一篇评论指出，在饮食中添加抗性淀粉是一种简单的生活方式调整，可以帮助糖尿病管理。

促进心脏健康

2018年6月《Nutrition Research》发表的荟萃分析结果，抗性淀粉可以通过降低胆固醇水平有益于心脏健康。它还可以改善血糖控制，正如2017年《Nutrition Journal》上发表的一项针对超重成年人的小型研究所证明的那样，它通过促进肠道中健康细菌的生长来实现这一点，这些细菌产生具有有益作用的短链脂肪酸。

根据2022年3月发表在《国际分子科学杂志》上的一篇评论，短链脂肪酸有助于调节交感神经系统。抗性淀粉可能有助于治疗因神经系统过度活跃而加剧的心脏病，例如慢性心力衰竭、高血压和冠状动脉疾病。

减肥效果

抗性淀粉非常有饱腹感，可能会降低食欲。与其他碳水化合物相比，它的热量也较低，通过这些方式，抗性淀粉可能有助于减肥。

虽然早期研究表明抗性淀粉可能在减肥中发挥作用，但还需要进一步的研究来证实任何此类益处。2017 年《营养杂志》上发表的研究表明，每天吃 30 克抗性淀粉，持续六周，18 名超重成年人减少饥饿激素和无意识地吃零食，但不会改变身体成分。

支持肠道健康

抗性淀粉的作用类似于纤维，而纤维会被肠道中的健康细菌发酵。“这些有益的肠道细菌可以产生短链脂肪酸，这对肠道健康有帮助。

例如，短链脂肪酸可以帮助保持肠道内壁坚固，并有助于粘液产生和炎症，还可能有助于降低结直肠癌的风险。这在后面章节我们会详细阐述。

▼
应该吃多少抗性淀粉？

成人每天应摄入约15克抗性淀粉。然而，据估计大多数人每天的摄入可能不到这个量。

抗性淀粉食品含量表

（每100克食品的平均含量）

注：如果要增加摄入量时，请逐步增加，一下子吃太多可能会腹胀和胀气。

▼
食品加工的作用

挤压烹饪，广泛用于生产即食谷类食品和零食，可以增加最终产品的抗性淀粉含量，取决于应用的条件，诸如含水量、螺杆速度和温度等参数可以进行调整以优化抗性淀粉的形成。

退火过程涉及水化淀粉颗粒而不使其明胶化，已发现这一过程可以增加一些谷物中的抗性淀粉含量。

发酵，是各种文化中历史悠久的烹饪和保鲜方法，具有提高抗性淀粉水平的固有能力。这一过程通常涉及有益细菌或酵母分解和发酵糖类，可以改变淀粉结构，使更多的淀粉对消化具有抗性。例如，将谷物发酵制成酸面包或某些传统非洲菜肴不仅赋予了独特的风味，还增加了它们的抗性淀粉含量。

虽然探索和应用这些方法可以显著增加抗性淀粉含量，但必须考虑更广泛的营养后果。并非所有增加抗性淀粉的方法都是普遍有益的。有些加工方法可能会剥夺食物的重要营养素，或引入不良化合物。

在增强抗性淀粉获得肠道健康益处，和确保食物整体营养价值保持完整之间取得平衡至关重要。

02
抗性淀粉与肠道菌群相互作用

▼
抗性淀粉在结肠中发酵的机制

抗性淀粉（RS）与肠道微生物组之间错综复杂的相互作用主要发生在结肠，结肠是大多数未消化碳水化合物达到代谢目的的地方。

肠道微生物群发酵抗性淀粉

人类结肠内有着丰富多样、复杂的微生物群，对发酵未消化膳食成分，尤其是抗性淀粉，起着至关重要的作用。

抵达结肠后，抗性淀粉将被居住在肠道的微生物群体进行厌氧发酵。这一发酵过程导致了短链脂肪酸的产生，主要是乙酸、丙酸和丁酸，以及氢气、甲烷和二氧化碳等气体。

在短链脂肪酸中，丁酸在结肠健康中发挥着关键作用。作为结肠细胞的主要能源来源，丁酸还具有抗炎性能，加强结肠防御屏障，并潜在降低结肠癌的风险。此外，短链脂肪酸通过调节肠道pH值，有利于有益菌的生长，同时抑制致病菌株的增殖。

doi.org/10.1016/j.fochx.2024.101118

选择性发酵：抗性淀粉增多→有益菌随之增加

抗性淀粉发酵的另一个有趣的方面是其选择性。并非所有肠道微生物都能够有效发酵抗性淀粉；特定菌群，特别是来自拟杆菌门和厚壁菌门的细菌群，是主要的抗性淀粉发酵者。

这种选择性发酵会导致肠道微生物组成的变化。持续的抗性淀粉摄入可以促进这些抗性淀粉发酵细菌的增殖，使肠道富含有益微生物，进一步提高发酵效率和短链脂肪酸的产生。因此，抗性淀粉和肠道微生物群之间的动态相互作用有望进行有针对性的干预，有可能通过饮食策略调节肠道微生物组成和活性。

抗性淀粉为微生物发酵提供了底物，作为回报，肠道微生物会产生有益于宿主健康的代谢物。

▼
抗性淀粉发酵中的关键微生物群

前面我们了解了结肠中抗性淀粉发酵的机制，这里了解这一过程中的关键微生物参与者也很重要。

拟杆菌门

积极参与抗性淀粉发酵的主要群体属于拟杆菌门，尤其是拟杆菌属，拟杆菌的代谢能力使它们能够在各种复杂的碳水化合物中茁壮成长，包括抗性淀粉。它们的酶库有助于将抗性淀粉分解成更简单的单元，然后发酵以产生短链脂肪酸。

厚壁菌门

抗性淀粉发酵的另一个重要贡献者是厚壁菌门，尤其是瘤胃球菌属，瘤胃球菌是这一领域的关键物种，因其在启动抗性淀粉降解方面的无与伦比的效率。瘤胃球菌（R. bromii）进行的初步降解使抗性淀粉更易于其他微生物群进一步发酵。考虑到在摄入富含抗性淀粉饮食的个体中的统治地位，其重要性变得明显。此外，瘤胃球菌的丰度较高与改善的肠道健康状况相关，表明其潜在的保护作用。

放线菌门

虽然拟杆菌门和厚壁菌门脱颖而出，但另一个门放线菌门通过双歧杆菌属促进抗性淀粉发酵。双歧杆菌是备受推崇的益生菌，已知具有无数的健康益处。在抗性淀粉的背景下，双歧杆菌发酵它以产生短链脂肪酸，从而降低肠道 pH 值，从而创造不利于病原菌的环境。此外，抗性淀粉的双歧杆菌效应，即补充抗性淀粉导致双歧杆菌增加，已在各种研究中得到充分证明。

产甲烷古细菌

古菌，特别是产甲烷的Methanobrevibacter smithii，在抗性淀粉发酵领域也发挥作用。

M. smithii消耗其他微生物在抗性淀粉发酵过程中产生的氢气，将其转化为甲烷。这种氢气的去除至关重要，因为它防止了结肠中氢气的积累，否则可能会阻碍发酵过程。因此，M. smithii通过维持其他发酵者的适宜环境，间接支持抗性淀粉发酵过。

总而言之，结肠中的抗性淀粉发酵并不是归因于单个微生物分类群的孤立过程。这是一项涉及多个微生物群体的协同合作，每个微生物群体都为该过程及其健康益处做出了独特的贡献。

只有少数菌群如瘤胃球菌和青春双歧杆菌能够利用淀粉，这些细菌本身并不直接产生丁酸盐，而是依靠与其他肠道细菌的交叉喂养相互作用来产生丁酸盐。

他们的集体行动强调了肠道是一个代谢“器官”的概念，其中饮食成分，主要是抗性淀粉，以协调的方式代谢。

▼
肠道菌群协同酶利用抗性淀粉

丁酸梭菌（Clostridium butyricum）是一种降解抗性淀粉的菌，能够在多种类型和来源的抗性淀粉上生长，在这个过程中产生大量的丁酸盐。它通过使用一种酶系统来实现这一点，该酶系统虽然是迄今为止在能够降解抗性淀粉的细菌中发现的最简单的酶系统，但在抗性淀粉的消化过程中表现出高度的协同作用和功能多样性。在一个生物体中，消化抗性淀粉和丁酸生产的结合有可能绕过交叉喂养网络的复杂性，而交叉喂养网络通常是抗性淀粉消耗过程中生产丁酸所必需的。

这种独特的性状组合表明，它可能作为一种与抗性淀粉协同使用的菌株，促进更广泛的丁酸反应，从而为更多人群解锁这种益生元的健康益处。

doi.org/10.1016/j.jff.2022.105094

▼
影响抗性淀粉-微生物组相互作用的因素

我们了解到肠道微生物群领域及其与抗性淀粉的错综复杂互动是广阔而多层次的。抗性淀粉可以影响肠道微生物群的组成和功能，但同样明显的是，这些影响的程度和性质受到各种因素的调节。揭示这些因素可以增进我们对肠道健康复杂性的理解，并帮助更有效地定制膳食和治疗干预措施。

个体肠道微生物群的基线组成

一个主要决定因素是个体肠道微生物群的基线组成。每个人的肠道微生物群具有独特的特征，受到遗传、早期生活暴露、抗生素和饮食模式等因素的影响。引入膳食时，抗性淀粉可能会因个体肠道微生物的起始点而在个体之间产生不同效应。例如，基线拟杆菌水平较低的个体，在摄入抗性淀粉后，可能会比那些已经拥有更高丰度的个体出现这些细菌增加更显著。

不同类型的抗性淀粉会被特定菌群优先代谢

消费的抗性淀粉类型是另一个重要因素。根据其物理化学性质和来源，抗性淀粉有多种类型：RS1、RS2、RS3、RS4。每种类型可能会被特定微生物类群优先代谢。例如，瘤胃球菌对高直链淀粉玉米中的RS2表现出明显的偏好，而某些拟杆菌物种可能更青睐来自逆行淀粉的RS3。因此，膳食中包含的抗性淀粉类型可以引导微生物群变化的轨迹。

其他营养素的影响

抗性淀粉消费的膳食背景也不容忽视。其他膳食纤维、蛋白质、脂肪和微量营养素的存在可以影响抗性淀粉的可获得性和发酵性。例如，富含可溶性纤维的饮食可能通过促进有益菌（如乳杆菌）的生长来放大抗性淀粉的益生效应。相反，富含蛋白质的饮食可能会使一些结肠细菌转向蛋白质发酵，产生像氨之类的潜在有害化合物。

抗性淀粉摄入的持续时间

抗性淀粉摄入的持续时间也起着关键作用。初始引入抗性淀粉可能会导致微生物群组成的快速变化。然而，随着摄入时间的延长，微生物群可能会稳定下来，表明适应性。长期摄入抗性淀粉可以导致更具弹性和多样化的微生物群，这些微生物群更能抵抗干扰和潜在的菌群失调。

其他宿主相关因素

最后，宿主相关因素，如年龄、健康状况和遗传，调节着抗性淀粉与微生物群的相互作用。与微生物群的年龄相关变化、肠道传输时间的差异和酶活性可能会影响抗性淀粉在肠道中的发酵。同样，患有肠道紊乱症状如肠易激综合征（IBS）或炎症性肠病（IBD）的个体可能对抗性淀粉有不同反应，鉴于这些情况下肠道环境和微生物群的组成发生了改变。

总之，抗性淀粉与肠道微生物群之间的互动是一个受多种因素影响的动态过程。认识和理解这些因素对于个性化营养策略旨在利用抗性淀粉的肠道健康益处是至关重要的。这些见解呼唤着在营养和肠道健康领域采取更个性化的方法，更胜于一刀切的建议。

03
抗性淀粉对肠道健康和完整性的影响

▼
抗性淀粉和肠道屏障功能

抗性淀粉已成为膳食的关键成分，其影响远远超出了其营养价值。抗性淀粉最重要的作用之一在于它能够维持肠道的屏障功能。这种错综复杂的粘膜细胞和细胞间连接是我们全身健康的关键，可防止病原体入侵并维持代谢平衡。鉴于肠道相关疾病的负担不断加重，了解抗性淀粉如何影响这一屏障可以为疾病预防和治疗干预提供关键的见解。

肠道屏障是一个动态和反应灵敏的系统，而不是一个静态的实体。在其核心，上皮细胞形成前线，作为对管腔环境的主要防御。

抗性淀粉促进粘蛋白分泌

抗性淀粉通过支持细胞更新和促进粘蛋白的分泌来增强上皮屏障，粘蛋白是一种糖蛋白，可润滑和保护上皮表面免受潜在病原体和研磨性食物颗粒的侵害。粘蛋白层不仅形成保护毯，还为共生细菌提供栖息地，有助于宿主和微生物群之间的双向关系。

抗性淀粉正向调节紧密连接蛋白

紧密连接蛋白，结合上皮细胞的微观结构，对于维持屏障完整性至关重要。这些蛋白质决定了屏障的渗透性，决定了哪些物质被允许通过，哪些物质仍然被排除在外。在“肠漏”的情况下，这些蛋白质会受到损害，导致肠道通透性增加。这种情况会允许不需要的物质（包括病原体和毒素）进入血液，引发全身炎症。研究表明，抗性淀粉正向调节这些蛋白质。抗性淀粉发酵产生短链脂肪酸，特别是丁酸盐，在上调紧密连接蛋白的表达、强化肠道屏障方面发挥作用。

抗性淀粉间接影响局部免疫反应

驻留在肠道粘膜内的免疫细胞为屏障的防御机制增加了另一层。在这里，抗性淀粉展示了其免疫调节能力。通过改变肠道微生物群组成，抗性淀粉间接影响局部免疫反应。它促进有益细菌的生长，进而与免疫细胞相互作用，指导它们的功能。这种串扰确保了潜在病原体的迅速消除，同时保持了对膳食抗原和共生微生物的耐受性。

抗性淀粉通过神经，免疫，血管等相互作用，间接提供保护

除了这些直接影响外，抗性淀粉诱导的肠道微生物群变化也会影响肠脑轴。肠道和中枢神经系统之间的这种双向沟通渠道对整体健康至关重要。肠道屏障功能的破坏与神经系统疾病有关，强调了抗性淀粉等膳食成分在神经保护中的重要性。

此外，肠道内的血管结构，包括血液和淋巴管，在屏障功能中发挥作用。它们确保营养吸收和免疫细胞运输。抗性淀粉通过其代谢物调节血管内皮屏障，优化营养吸收并确保有效的免疫监测。

总之，抗性淀粉与肠道屏障的细胞、免疫和血管成分错综复杂的相互作用，为应对环境挑战提供了强大的防御能力。拥抱抗性淀粉的治疗潜力可以重新定义面向胃肠道健康及其他方面的策略。

▼
抗性淀粉调节肠道炎症

炎症是免疫系统对病原体、伤害或有害刺激发起的保护性反应，当放松管制时，可能会成为一把双刃剑。特别是在肠道内，持续的炎症会加剧从炎症性肠病发展到结直肠癌等多种疾病。人们的注意力已经转向可以调节炎症的饮食成分，其中抗性淀粉已成为一个至关重要的参与者。

抗性淀粉促进抗炎短链脂肪酸 (丁酸盐) 产生

与其他淀粉不同，抗性淀粉在小肠中抵抗消化，基本完好无损地到达结肠。一旦进入结肠，抗性淀粉就会充当某些有益肠道细菌的底物，导致短链脂肪酸的产生，主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。值得注意的是，丁酸盐因其显着的抗炎作用而得到认可。丁酸盐通过抑制促炎细胞因子的产生来发挥作用，例如TNF-α和IL-6，它们在炎症传播中起着核心作用。

抗性淀粉影响免疫细胞分化

抗性淀粉发酵和随后的短链脂肪酸产生已被证明会影响免疫细胞分化，尤其是调节性 T 细胞（Tregs）。这些细胞在维持肠道免疫稳态方面起着不可或缺的作用。Tregs数量的增加与炎症减少有关，这证明了它们抑制异常免疫反应的能力。短链脂肪酸，特别是丙酸盐，影响幼稚T细胞分化为Tregs，确保肠道内平衡的免疫反应。

抗性淀粉影响肠道神经系统

肠道神经系统功能微妙，确保肠道蠕动和分泌，同时与免疫系统密切相互作用。肠道神经系统的破坏会导致肠道运动障碍，从而为细菌过度生长和炎症创造有利的环境。抗性淀粉通过其代谢物，尤其是丁酸盐，影响肠道神经系统功能。它有助于维持肠道神经元的健康和功能，随后促进肠道的定期肌肉收缩，最大限度地减少细菌停滞和炎症的机会。

抗性淀粉维持平衡的肠道pH值

此外，抗性淀粉可以通过调节肠道的 pH 值来影响肠道炎症。抗性淀粉发酵产生的短链脂肪酸导致结肠中的微酸性环境。这种酸度阻止了病原菌的生长，同时促进了有益共生细菌的增殖。这两个细菌群之间的平衡对于维持肠道健康至关重要，任何向致病性优势的转变，称为生态失调，都可能引发炎症。通过维持酸性 pH 值，抗性淀粉间接阻止炎症的发生和发展。

总之，抗性淀粉在调节肠道炎症中的复杂作用揭示了其潜在的治疗应用。它能够改变微生物组成，促进抗炎短链脂肪酸的产生，影响免疫细胞分化，并维持平衡的肠道pH值，这表明其在确保肠道稳态方面的多方面方法。随着肠道相关炎症的患病率不断上升，利用抗性淀粉的益处可以为提供预防和治疗潜力的新型饮食干预铺平道路。

▼
抗性淀粉与免疫系统的相互作用

肠道和免疫系统之间的界面是人体内最具活力的相互作用之一。我们整个免疫系统的近70%都存在于肠道内，随时准备对来自食物和病原体的各种抗原做出反应。正是在这种背景下，抗性淀粉等膳食成分占据了中心位置。抗性淀粉不仅仅是消化过程中的旁观者，它还以多种方式塑造和影响肠道的免疫反应。

抗性淀粉发酵产物，减少促炎细胞因子

抗性淀粉天然抵抗上消化道的消化，到达结肠基本保持不变。在结肠中，抗性淀粉由特定菌群发酵，导致短链脂肪酸的产生增加，主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。除了作为结肠细胞的能量底物外，这些短链脂肪酸还调节各种免疫细胞功能。例如，短链脂肪酸可以降低炎性细胞因子的表达并增加抗炎介质，从而有效地抑制过度的免疫反应。特别是丁酸盐对中性粒细胞功能具有深远的影响，并减少炎症介质如TNF-α和IL-6的产生。

肠道相关淋巴组织 （GALT） 是免疫系统不可或缺的一部分，在维持肠道稳态方面起着至关重要的作用。在 GALT 内，树突状细胞不断对肠道的管腔内容物进行采样。这些细胞在遇到细菌代谢物（如抗性淀粉发酵产生的短链脂肪酸）时，其活性受到调节，导致调节性T细胞的产生增加，这些T细胞在控制炎症和自身免疫方面起着关键作用。此外，已经注意到短链脂肪酸对巨噬细胞的直接影响，观察到抗炎细胞因子产生增加和促炎细胞因子产生减少。

抗性淀粉增强屏障功能，减少LPS易位

抗性淀粉发酵产物会影响肠道屏障的完整性。维持肠上皮层连续性的紧密连接蛋白被短链脂肪酸上调，从而增强屏障功能，并减少细菌内毒素如脂多糖（LPS）进入体循环的易位。LPS易位减少导致内毒素血症相关免疫激活减少，有益于整体健康。

抗性淀粉促进有益菌生长，IgA升高

抗性淀粉作为一种益生元，选择性地滋养有益菌，进而积极调节免疫反应。例如，双歧杆菌和乳酸杆菌等有益细菌的富集通常与抗性淀粉消耗有关，与免疫球蛋白 A（IgA）的产生增强有关，IgA是粘膜防御中的一抗。升高的IgA水平在中和病原体和维持粘膜稳态方面起着关键作用。

从本质上讲，抗性淀粉与免疫系统之间的相互作用强调了饮食、微生物群和免疫力之间复杂的相互作用。通过其发酵产物和肠道微生物群的调节，抗性淀粉有可能成为调节免疫反应和维持肠道健康的重要膳食成分。它带来了全身益处，并为免疫调节的饮食策略开辟了途径。

04
抗性淀粉在其他疾病防控中的作用

▼
代谢综合征

抗性淀粉越来越被认为是一种重要的膳食成分，不仅因为它对肠道健康的直接影响，还因为它更广泛的代谢影响，特别是与代谢综合征有关。代谢综合征是一组疾病，包括血压升高、高血糖、腰部脂肪过多以及胆固醇或甘油三酯水平异常，会增加患心脏病、中风和糖尿病的风险。抗性淀粉减轻代谢综合征方面的潜力主要归因于其肠道微生物群发酵产物，如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。

尤其是丁酸盐，在维持肠道屏障完整性方面发挥着重要作用，并具有抗炎特性，这对于对抗与代谢综合征相关的炎症过程至关重要。丁酸盐还通过增强结肠中的能量消耗和脂肪氧化，与改善胰岛素敏感性有关，胰岛素敏感性是代谢综合征的关键因素。此外，丙酸盐具有糖异生作用，有可能调节血糖水平，这对患有或有2型糖尿病风险的人至关重要。

此外，抗性淀粉在食欲调节中的作用也值得一提。随着短链脂肪酸的产生，它们会刺激厌食激素的释放，如肽YY（PYY）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1），从而增加饱腹感并减少卡路里摄入量。这种食欲调节作用，加上对血脂和血压的潜在益处，使抗性淀粉消费成为预防或管理代谢综合征的有前途的策略。

▼
体重管理和肥胖

体重管理和肥胖的全球挑战与饮食成分及其代谢结果有着内在的联系。肥胖的增加伴随着 2 型糖尿病、心血管疾病和几种癌症风险的增加，使其成为最重要的健康问题。从这个角度来看，抗性淀粉不仅作为一种膳食纤维脱颖而出，而且作为对抗肥胖症的潜在变革性膳食成分脱颖而出。

一些研究表明，抗性淀粉可能对体重管理有直接影响。一个主要机制是食物的热效应，这是消化和加工食物时消耗的能量的量度。抗性淀粉对立即消化具有抵抗力，往往会增加这种热效应，导致在大肠发酵过程中消耗更高的能量。这不仅有助于负能量平衡，还会影响脂肪储存并增强脂肪氧化，这对体重管理至关重要。此外，如前几节所述，抗性淀粉发酵导致短链脂肪酸的产生，短链脂肪酸通过释放 PYY 和 GLP-1 等激素在控制食欲方面发挥积极作用。调节食欲等同于减少热量摄入，这是体重管理的一个重要方面。

此外，抗性淀粉与改善肠道健康有关，这对肥胖有间接影响。健康的肠道生物群与更瘦的表型有关。当肠道微生物群发酵抗性淀粉时，它会导致微生物组成的变化，有利于与肥胖呈负相关的有益菌。

近日，一项针对 37 名超重或肥胖参与者的随机安慰剂对照交叉设计试验(ChiCTR-TTRCC-13003333) 中，研究人员测试了抗性淀粉作为膳食补充剂是否会影响肥胖相关的结果。

研究表明补充抗性淀粉 8 周有助于实现体重减轻（平均 -2.8 公斤）并改善体重超重个体的胰岛素抵抗。

补充青春双歧杆菌（一种与减轻研究参与者肥胖显著相关的物种）可以保护雄性小鼠免受饮食引起的肥胖。从机制上讲，抗性淀粉诱导的肠道微生物群变化会改变胆汁酸分布，通过恢复肠道屏障来减少炎症，并通过调节ANGPTL4抑制脂质吸收，提高脂肪组织对FGF21的敏感性。

次级胆汁酸，例如甘氨脱氧胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸和牛磺脱氧胆酸，对于提高胰岛素敏感性和改善肝脂肪变性具有重要作用。胆盐水解酶负责次级胆汁酸的去偶联。补充抗性淀粉降低了胆盐水解酶的产生，增加了次级胆汁酸的水平。

抗性淀粉至少可以部分通过青春双歧杆菌促进体重减轻，并且肠道微生物群对于抗性淀粉的作用至关重要。

因此，持续食用富含抗性淀粉的食物可能会导致肠道环境不太容易使体重增加和肥胖。

▼
糖尿病和血糖控制

糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，是一个不断升级的全球健康问题，具有从个人健康恶化到国家经济负担的多方面影响。鉴于发病率不断上升，迫切需要饮食干预来缓解或可能逆转这种疾病的进展。抗性淀粉是一种引人注目的膳食成分，其多种代谢影响与糖尿病管理和血糖控制有关。

糖尿病管理的核心是调节餐后血糖和胰岛素反应。摄入抗性淀粉似乎有利地调节这些反应。与快速消化的淀粉不同，抗性淀粉不会直接导致餐后血糖峰值，因为它绕过了小肠的消化，它在大肠中的发酵会产生短链脂肪酸。特别是，丙酸盐可促进肝脏葡萄糖产生调节，降低餐后葡萄糖偏移的风险。此外，丁酸盐在促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌中的作用。

注：GLP-1是一种增强胰岛素分泌和减少胰高血糖素释放的激素，协调血糖水平。

此外，长期服用抗性淀粉与提高胰岛素敏感性有关，这是 2 型糖尿病发病机制的关键因素。研究表明，食用富含抗性淀粉的饮食的胰岛素抵抗个体表现出胰岛素敏感性的显著改善。这种改善被认为与短链脂肪酸的抗炎特性有关，尤其是丁酸盐，以及它在减少氧化应激中的作用，氧化应激有助于胰岛素抵抗。此外，抗性淀粉培养有益肠道微生物群组成的能力对代谢健康有间接影响，进一步强调了其在糖尿病管理中的潜在作用。

▼
高血脂

莲子抗性淀粉抑制高脂血症大鼠中下列菌群的生长：

• Romboutsia
• Bacillus
• Blautia
• norank_f__Muribaculaceae
• norank_f__Eubacteria_coprostanoligenes_group

莲子抗性淀粉促进初级胆汁酸(CA、CDCA 、β-MCA)和次级胆汁酸(LCA、UDCA)的产生，降低高脂血症中TCA、DeHydro-LCA、isoLCA、LCA-3-S、THDCA的含量。

Blautia、norank_f__Muribaculaceae、norank_f__Eubacteria_coprostanoligenes_group与 DeHydro-LCA、isoLCA、TCA、LCA-3-S、 TCHO、TG和 LDL-C呈正相关。

莲子抗性淀粉通过调节肠道菌群并加速肝脏中胆固醇分解为胆汁酸来改善血脂水平。

doi.org/10.1016/j.foodchem.2022.134599

▼
神经认知

认知能力下降是衰老的常见后果。缺乏纤维和高饱和脂肪的饮食模式会引发促炎症途径和代谢功能障碍，从而加剧认知障碍。新的证据强调了富含纤维的饮食对神经认知的益处以及肠道-微生物-大脑信号传导的关键作用。

经过为期20周的饮食方案，包括含有5%重量比来自芸豆(PTB)、黑眼豆(BEP)、扁豆(LEN)、鹰嘴豆(CKP)或菊糖纤维(INU)的抗性淀粉的西式饮食(实验组)，与不含抗性淀粉的西式饮食(对照组)，发现抗性淀粉特别是来自扁豆的抗性淀粉，可以改善西式饮食引起的认知障碍。

从机理上看，抗性淀粉通过改善肠道菌群-代谢组，包括增加短链脂肪酸和降低支链氨基酸水平，从而改善神经认知功能评估。这种肠道菌群-代谢物-大脑信号级联抑制了神经炎症、细胞衰老和血清瘦素/胰岛素水平，同时通过改善肝功能增强脂质代谢。总的来说，数据证明了抗性淀粉的益生菌效应可通过调节肠-脑轴改善神经认知功能。

doi.org/10.3389/fnut.2024.1322201

▼
溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎是一种复杂的炎症性疾病，发病率不断上升。一项研究通过酶法分离方法从紫甘薯中获得抗性淀粉(PSPRS)。然后，研究了PSPRS的结构特性及其对葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎的保护功能。

结构表征结果表明，PSPRS的结晶度从C_A型转变为A型，并且在酶水解过程中层状结构被完全破坏。与结肠炎小鼠相比，PSPRS给药以剂量依赖性方式显著改善病理表型和结肠炎症。

ELISA 结果表明，给予PSPRS的结肠炎小鼠表现出较高的 IL-10 和 IgA 水平，但较低的 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 水平。同时，高剂量（300 mg/kg）的PSPRS显著增加了乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的产生。

16S rDNA高通量测序结果显示，PSPRS治疗组中厚壁菌门与拟杆菌门的比例以及潜在益生菌水平显著增加，如乳杆菌、Alloprevotella, 毛螺菌科_NK4A136_组、双歧杆菌。同时，高剂量 PSPRS 显著抑制了拟杆菌属、葡萄球菌属和阿克曼氏菌等有害细菌 (p < 0.05)。因此，PSPRS有潜力成为促进肠道健康、缓解溃疡性结肠炎的功能食品。

▼
慢性肾病

慢性肾病是与心血管疾病、发病率和死亡率风险增加相关的主要健康问题。最近的研究表明，慢性肾病的进展可能与肠道菌群的变化有关。抗性淀粉是一种膳食纤维，可以作为微生物发酵的底物。一些研究发现补充抗性淀粉可以改善慢性肾病患者的肠道菌群紊乱。

在 2022 年随机对照试验的荟萃分析中，发现补充抗性淀粉可以降低患有透析患者血液中硫酸吲哚酚、磷、IL-6和尿酸的水平。

抗性淀粉还对肠道环境产生有益影响，包括增加Ruminococcus bromide。

Ruminococcus brucei是厚壁菌门的主要成员之一，是一种主要的抗性淀粉发酵菌株。通过其针对抗性淀粉的特殊活性，Ruminococcus brucei从淀粉中释放能量以逃避宿主酶的消化。此外，摄入富含抗性淀粉的食物可以增加肠道短链脂肪酸水平，调节微生物代谢物，并改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。

通过摄入抗性淀粉，胆固醇和甘油三酯降低，胰岛素敏感性提高，可以大大降低代谢综合征的发生率。慢性肾病患者也可能受益于更好的葡萄糖代谢、血脂水平和更好的体重管理。

05
如何补充抗性淀粉？注意事项

▼
富含抗性淀粉的食物：益处和注意事项

近年来，富含抗性淀粉（RS）的食物因其多方面的健康益处而受到越来越多的关注，从肠道健康到调节全身新陈代谢。

益处

作为一种必需的膳食成分，抗性淀粉与典型的淀粉不同，主要是由于其对小肠消化的抵抗力，它基本上完好无损地到达大肠，在那里它作为微生物发酵的底物，产生有益的代谢物，如短链脂肪酸。

抗性淀粉中天然丰富的食物包括青香蕉、豆类、全谷物和某些类型的煮熟然后冷却的食物，如土豆和米饭。食用此类食物的好处之一是它们有可能增强血糖控制。富含抗性淀粉的食物具有较低的升糖指数，转化为较慢的餐后血糖升高。这一特性对患有糖尿病等代谢紊乱的人特别有益。此外，抗性淀粉发酵产生的短链脂肪酸，特别是丁酸盐，丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源，并具有抗炎特性，使其对结肠健康不可或缺。

注意事项

抗性淀粉摄入量的快速和大量增加会导致胃肠道不适，包括腹胀、胀气和排便习惯改变。通常建议逐渐将富含抗性淀粉的食物引入饮食中，以使肠道微生物群有时间适应。此外，患有某些健康状况的人，例如患有肠易激综合征（IBS）或特定碳水化合物不耐受的人，应谨慎对待富含抗性淀粉的食物，并在专业指导下。抗性淀粉的发酵有时会加剧这些人的症状。

总之，虽然富含抗性淀粉的食物具有许多健康益处，尤其是在肠道健康和代谢调节方面，但个人应注意摄入饮食中的抗性淀粉的来源和数量。

最好取得平衡：优化健康益处，同时最大限度地减少潜在的不利影响。

▼
抗性淀粉与饮食模式

抗性淀粉的作用超越了其个人益处，使其成为各种饮食模式和制度的关键成分。

地中海饮食

例如，当考虑因其保护心脏的益处而广受赞誉的地中海饮食时，我们发现豆类，抗性淀粉的天然来源，是其成分的基石。经常食用豆类，其丰富的抗性淀粉含量不仅有助于增强肠道健康，还有助于与这种饮食模式相关的心脏保护作用，因为抗性淀粉具有调节餐后血糖反应的潜力。

旧石器饮食

旧石器时代的饮食，俗称旧石器饮食，是另一个有趣的领域，其中抗性淀粉找到了相关性。对旧石器饮食的当代解释集中在块茎和某些根的消费上，当通过特定方法制备时，例如烹饪后冷却，这些根会富含抗性淀粉。这证实了我们的祖先可能已经消耗了大量的抗性淀粉，为他们的肠道微生物群提供了可发酵的底物。从理论上讲，肠道微生物与其宿主之间的共生关系已经共同进化了数千年，而抗性淀粉可能是推动这一进化过程的关键饮食元素。

低碳和生酮饮食

低碳水化合物和生酮饮食，在减肥和代谢健康方面很受欢迎，通常会限制淀粉的摄入。然而，将抗性淀粉整合到这些饮食中可以提供明显的优势。由于抗性淀粉不表现出与普通淀粉相同的消化率，因此它的加入不会显著提高血糖水平。这意味着这种饮食的人可以获得抗性淀粉的好处，例如增强肠道健康和饱腹感，而不会影响酮症或低碳水化合物方案的状态。从根本上说，抗性淀粉允许当代饮食方法之间的共生关系，重点是减肥或代谢益处，以及滋养肠道微生物群的古老进化重要性。

▼
抗性淀粉摄入和膳食整合的实用建议

将抗性淀粉纳入饮食中不仅要承认其生理益处，还要了解其最佳摄入量并融入各种饮食中，以最大限度地发挥其潜力。随着越来越多的证据描绘抗性淀粉的多方面优势，从调节肠道微生物群到调节血糖水平，向更广泛的公众提供可操作的指南变得至关重要。

循序渐进

首先，身体可能需要一些时间来适应饮食中添加抗性淀粉。因此，需要循序渐进逐步添加。

添加少量抗性淀粉。例如，早餐中加入一根绿色香蕉，午餐中加入四分之一杯扁豆。

食物中获取

最好从食物中获取抗性淀粉，常见的食物补充包括：青香蕉、豆类（豌豆、扁豆）、全谷物（燕麦和大麦）、煮熟并冷却的米饭。

注：增加纤维摄入量时，要慢慢喝大量的水，以减少胃肠道副作用。

补充剂

补充性抗性淀粉通常以粉末形式服用，可混合到食品或饮料。如绿色香蕉粉、木薯粉等。

烹饪，可进一步提高抗性淀粉的含量

必须认识到并非所有抗性淀粉来源都是一样的。虽然豆类、全谷物和某些块茎天然富含抗性淀粉，但烹饪方法可以进一步调节其抗性淀粉含量。例如，烹饪然后冷却土豆或米饭等淀粉类食物可以增加其抗性淀粉含量，提供了一种直接的策略来提高饮食中的抗性淀粉水平，而无需任何剧烈变化。

抗性淀粉的推荐每日摄入量通常在 15-30 克之间。这可以通过多样化的饮食来实现，包括冷意大利面沙拉、隔夜燕麦或豆类菜肴等食物。

考虑个人的消化耐受性的重要性

抗性淀粉摄入量的突然激增会导致一些人的胃肠道不适。因此，谨慎的做法是在几周内逐渐增加抗性淀粉的摄入量，让肠道进行调整。此外，将富含抗性淀粉的食物与益生菌食物（如酸奶或开菲尔）相结合，可以产生协同效应，为有益的肠道细菌茁壮成长营造一个好的环境。与任何饮食改变一样，应根据个人口味、健康状况和饮食习惯定制抗性淀粉，确保方法既平衡又可持续。

06
结 语

抗性淀粉作为益生元可以调节肠道微生物群，对于肠道菌群失调相关的许多疾病包括炎症性肠病、肠易激综合征、结直肠癌等具有重要意义，为这些疾病辅助治疗的潜在用途奠定了基础。

抗性淀粉的另一个治疗意义在于其抗炎特性。慢性炎症在心血管疾病、2型糖尿病和某些癌症等多种疾病的发病和进展中发挥着关键作用。肠道微生物群发酵抗性淀粉会产生短链脂肪酸，尤其是具有抗炎作用的丁酸，可以抑制促炎细胞因子，使抗性淀粉成为减轻炎症引起的疾病的潜在候选者。

抗性淀粉也有望成为对抗肥胖和相关并发症的饮食策略。鉴于其调节饱腹感、提高胰岛素敏感性和调节脂质代谢的能力，抗性淀粉可以作为代谢综合征和相关病症的辅助或预防措施。例如，将抗性淀粉纳入饮食中可以改善糖耐量受损个体的餐后葡萄糖反应，强调其潜在的治疗相关性。

抗性淀粉在个性化营养方面的潜力也不容忽视，但仍需谨慎对待。剂量、持续时间和个体差异在决定抗性淀粉在任何治疗应用中的功效方面发挥着关键作用。

个体对抗性淀粉的反应可能存在很大差异。年龄、遗传、肠道微生物群组成和整体健康状况等因素会影响人们处理抗性淀粉摄入及益处。例如，摄入相同量抗性淀粉的两个人可能会表现出不同的餐后葡萄糖反应或结肠中不同的短链脂肪酸产生情况。此外，肠道微生物群将抗性淀粉发酵成有益代谢物的能力在个体之间可能有所不同，特别是在微生物群多样性高的人和微生物群较少的人之间差异较大。

这种个体差异突出了个性化营养方法的必要性。与其采取一刀切的抗性淀粉摄入建议，不如根据个人独特的代谢和菌群特征来定制饮食建议。随着深入探索个性化医疗时代，整合肠道菌群数据或许能为优化个人抗性淀粉摄入、获得健康效益提供更精准的建议。

主要参考文献：

Chen Z, Liang N, Zhang H, Li H, Guo J, Zhang Y, Chen Y, Wang Y, Shi N. Resistant starch and the gut microbiome: Exploring beneficial interactions and dietary impacts. Food Chem X. 2024 Jan 3;21:101118.

Li H, Zhang L, Li J, et al., Resistant starch intake facilitates weight loss in humans by reshaping the gut microbiota. Nat Metab. 2024 Mar;6(3):578-597.

Junejo SA, Flanagan BM, Zhang B, Dhital S. Starch structure and nutritional functionality – Past revelations and future prospects. Carbohydr Polym. 2022 Feb 1;277:118837.

Arp CG, Correa MJ, Ferrero C. Modified celluloses improve the proofing performance and quality of bread made with a high content of resistant starch. J Sci Food Agric. 2023 Apr;103(6):3041-3049.

Du X, Wu J, Gao C, Tan Q, Xu Y. Effects of Resistant Starch on Patients with Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Diabetes Res. 2022 Jul 18;2022:1861009.

Tekin T, Dincer E. Effect of resistant starch types as a prebiotic. Appl Microbiol Biotechnol. 2023 Feb;107(2-3):491-515.

Wang, Z.; Gao, M.; Kan, J.; Cheng, Q.; Chen, X.; Tang, C.; Chen, D.; Zong, S.; Jin, C. Resistant Starch from Purple Sweet Potatoes Alleviates Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis through Modulating the Homeostasis of the Gut Microbiota. Foods 2024, 13, 1028

Chen R, Zhang C, Xu F, Yu L, Tian F, Chen W, Zhai Q. Meta-analysis reveals gut microbiome and functional pathway alterations in response to resistant starch. Food Funct. 2023 Jun 6;14(11):5251-5263.

Kadyan S, Park G, Hochuli N, Miller K, Wang B, Nagpal R. Resistant starches from dietary pulses improve neurocognitive health via gut-microbiome-brain axis in aged mice. Front Nutr. 2024 Jan 24;11:1322201.

Pickens TL, Cockburn DW. Clostridium butyricum Prazmowski can degrade and utilize resistant starch via a set of synergistically acting enzymes. mSphere. 2024 Jan 30;9(1):e0056623. 

间歇性禁食 & 肠道菌群 & 心血管代谢疾病

谷禾健康

在过去几十年中，人类的饮食行为发生了巨大的变化。传统的早餐-午餐-晚餐模式已被频繁的小吃、夜间大餐和不吃早餐所取代。这种不规律的饮食模式可能对心血管代谢疾病风险产生不利影响，如肥胖、胰岛素抵抗、高血糖症、2型糖尿病等。

间歇性禁食已被越来越多的人认为是一种有前途的治疗心血管代谢疾病（CMD）的方法。一些神经科学家认为，我们的身体已经进化到能够不吃东西几个小时，甚至几天。

进食时机和频率可以一定程度上改善生活方式和心血管代谢，防止2型糖尿病和心血管疾病的发生。

间歇性禁食（IF），包括周期性禁食和限时饮食（TRF）等开始越来越流行。

本文讨论肠道微生物组的组成和功能改变，对代谢、高血压、2型糖尿病、肥胖症及其长期微血管和大血管并发症发展的风险之间潜在联系的新证据，同时也包括间歇性禁食的安全性，将间歇性禁食融入日常生活的建议等。

本文关键词

01
间歇性禁食(IF)

间歇性禁食在进食和禁食之间循环，通常是只能在特定时间进食，比如通过每周12小时至几天的限制进食。它关注的不是吃什么，而是在什么时间段内可以吃。

在食物缺乏的时间内，人体新陈代谢通过产生和利用脂肪酸衍生的酮，以及通过自噬增加细胞水平的营养循环，将脂肪从储存转换到动员。

注：脂肪动员是指储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为游离脂酸（FFA）及甘油并释放入血液，被其他组织氧化利用的过程。

目前已有许多研究表明，间歇性禁食在减轻体重、改善葡萄糖稳态和血脂以及抗炎作用等方面都带来益处。

间歇性禁食包括以下几种常见的方式：

隔日禁食(ADF)

在某一天规律进食和第二天不进食之间进行交替。

周期性禁食（5:2天）

5:2天的进食也称为周期性禁食，其特征是一周两天极度限制或完全禁食，而一周其他五天可以不受限制地进食。

模拟禁食的饮食(FMD)

定期禁食的一种变体，特点是连续几天低热量摄入周期，然后每一到四个月或每隔一周进行一次正常的饮食循环。

限时饮食(TRF)

不那么极端的饮食，将每天的食物摄入量限制在4-12小时内，例如，分别在12:12小时或16:8小时（禁食：进食），包括斋月期间的禁食。

此图概述了一周中每一天的隔日禁食、5:2 饮食和限时进食 (TRE)（此处显示 8 小时 TRE）期间的食物摄入时间。食物摄入时间用苹果图标表示。

临床上对间歇性禁食的研究结果不一致：

几项临床研究表明，间歇性禁食可延长预期寿命并提供广泛的益处，包括减轻肥胖、高血压、2型糖尿病和心血管疾病。

然而，其他研究发现，特定时间的饮食在改善心血管和代谢结果方面并不优于控制能量的饮食。

因此，禁食和进食期间代谢转换的机制值得进一步研究。

最近，间歇性禁食已被证明会影响肠道菌群，几乎涉及宿主生理学的所有方面，这表明间歇性禁食生理影响的全新机制。

人类研究中，关于禁食对肠道菌群的影响

Angoorani P, et al.,Nutr Metab (Lond). 2021

02
心血管代谢疾病：间歇性禁食与菌群调节

本小节重点介绍一些关于肠道微生物组在间歇性禁食中作用的显著发现，肠道微生物组反过来影响心血管疾病相关的代谢表现，如肥胖、高血糖、高血压等。

肥胖与脂质代谢

我们知道，体重增加是由于过多的能量摄入加上较低的能量消耗，这通常是由体内脂肪的积累造成的。脂肪积累会对心血管系统造成严重的威胁。

关于肥胖与菌群的关系详见我们之前的文章：

体重增长：目前为止我们所知道的一切（更新你的减肥工具箱）

对人体随机对照试验的Meta分析表明，每周定期禁食2-3天的间歇性能量限制可改善超重和肥胖使体重减轻，降低体脂。这些改善的重要贡献可归因于肠道微生物群对脂质代谢和能量平衡的影响。

其中一种机制涉及脂肪组织，这是一种对营养刺激敏感并在间歇性禁食期间经历动态重塑的异质器官。

在哺乳动物中发现了两种不同形式的脂肪组织：

• 白色脂肪组织(WAT)以甘油三酯的形式储存能量（在WAT中，米色脂肪细胞与棕色脂肪组织具有相似的特性，并在应对各种刺激时形成，主要是低温）
• 棕色脂肪组织燃烧额外的热量来产生热量

▸ 肠道菌群在隔日禁食介导的代谢改善中具有因果作用

喂食高脂肪食物并接受隔日禁食方案的肥胖小鼠在WAT中表现出白色脂肪积累增加，同时伴有体重减轻和肠道微生物组组成改变。

值得注意的是，向接受隔日禁食的肥胖小鼠补充抗生素消除了隔日禁食的有益代谢作用，并且将 隔日禁食小鼠的粪便移植到抗生素治疗的肥胖小鼠的粪便改善了代谢健康，表明肠道微生物组在隔日禁食介导的代谢改善中具有因果作用。

间歇性禁食介导的肠道微生物群调节宿主能量代谢的积极作用

Rong B, et al.,Anim Nutr. 2021

(1) 间歇性禁食通过改善肠道菌群，促进WAT米色脂肪组织

(2) 在不摄入营养期间，肠道微生物群参与增加肝酮的产生

(3) 间歇性禁食优化的微生物群还负责保护宿主肠道屏障

▸ 隔日禁食诱导多种肠道细菌产生乙酸和乳酸

将盲肠代谢组学与Shotgun宏基因组学相结合，发现隔日禁食会导致肠道微生物群的组成发生变化，从而导致产生乳酸和乙酸的细菌（如罗伊氏乳杆菌）发生变化，进而导致血清乳酸和乙酸的积累。

关于罗伊氏乳杆菌详见：认识罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)

隔日禁食还通过促进米色脂肪生成来增加能量消耗，并改善体重增加和其他代谢紊乱。

在另一项研究中，仅在喂食正常饲料的小鼠中，乳酸杆菌水平在隔日禁食喂养的小鼠身上重复升高，而Allobaculum属则只在隔日禁食和高脂肪饲料的小鼠中富集。Allobaculum属是一种活性的葡萄糖代谢产物，能产生丁酸盐和乳酸盐。

这些结果表明，隔日禁食诱导多种肠道细菌产生乙酸和乳酸。然而，还需要更多的研究来确定乳酸和短链脂肪酸对WAT褐变以及对宿主产热和能量消耗的影响。

肠道微生物群的变化除了影响脂肪细胞产热之外，也可能影响适时进食过程中的脂质摄取。

控制宿主昼夜脂质吸收可能通过以下几种机制发生：

▸核因子白细胞介素-3 (NFIL3)的调节

核因子白细胞介素-3是一种受昼夜节律控制的转录因子，调节参与肠上皮细胞中脂质的摄取、加工和储存的基因的节律性表达。

NFIL3中的节律振荡由肠道微生物组通过激活先天免疫细胞反应驱动。

▸组蛋白脱乙酰酶3(HDAC3)的调节

刺激HDAC3的节律性表达和向染色质招募导致肠上皮组蛋白乙酰化的同步昼夜振荡，这反过来调节营养转运蛋白的基因表达，从而影响营养物质摄取和脂质吸收。

总的来说，肠道微生物群通过调节控制脂质和营养摄入的基因，以及通过产生影响脂肪组织的微生物代谢物来影响能量代谢。

间歇性禁食导致肠道微生物组分和功能的改变，这反过来可能影响心血管代谢健康

Karina R,et al.Rev Art Jou of Dia.2022

肠道微生物群驱动的WAT褐变和脂质吸收有助于体重管理。微生物通过GLP-1分泌和β细胞再生对血糖控制的影响。

微生物衍生的次级胆汁酸激活TGR-5以控制血压。

血糖控制

对啮齿动物和猴子的研究表明，间歇性禁食对血糖控制具有持续的有益作用。

肠道微生物组分与血糖水平相关，并适应日常生活中的禁食和再喂养期，包括昼夜饮食模式和限时饮食（例如，作为宗教禁食的一部分）。

在小鼠中，乳酸杆菌属在禁食期间高度富集，而Akkermansia muciniphila在喂养期间高度富集。除了昼夜变化外，A. muciniphila在接受限时饮食的人和小鼠体内都显著扩增。

▸A. muciniphila的增加如何在血糖控制中发挥作用？

这些成分的变化很有趣，因为A. muciniphila 与啮齿动物和人类的血糖水平呈负相关。

此外，A. muciniphila的增加与GLP-1的分泌增强有关，GLP-1是一种促胰岛素激素，由肠内分泌L细胞分泌，对膳食作出反应，并在全身血糖控制中发挥关键作用。

▸ 微生物群的昼夜变化 & GLP-1的昼夜分泌

GLP-1的分泌遵循昼夜节律，在活动期葡萄糖负荷后，餐后GLP-1水平较高，而在静息期，GLP-1水平较低，此外还受L细胞时钟机制的调节。

在喂食西方饮食的肥胖小鼠和缺乏微生物组的小鼠中，GLP-1的波动性分泌减弱。这项研究表明，通过将食用正常食物的常规小鼠的粪便微生物群转移到肥胖小鼠中，可以恢复无菌小鼠GLP-1的昼夜节律。

间歇性禁食、肠道微生物群和昼夜节律之间的多向关系

Daas MC, et al.,Benef Microbes. 2021

这些结果表明，微生物群的昼夜变化可能在GLP-1的昼夜分泌及其对葡萄糖稳态的后续影响中起着核心作用。至于机制，最近的研究已经确定了由A. muciniphila产生的几个假定的生物分子，它们可以触发肠L细胞分泌GLP-1。其中，丙酸盐和蛋白P9和Amuc-1100可刺激L细胞分泌GLP-1。

▸ 间歇性禁食改善血糖调节和2型糖尿病

给予肥胖和高血糖小鼠或缺乏瘦素受体的糖尿病db/db小鼠间歇性禁食或模拟禁食的饮食(FMD)，可分别改善血糖控制和2型糖尿病。

模拟禁食的饮食有益于葡萄糖稳态的一个主要潜在机制包括神经生长素3（Ngn3）的激活，Ngn3是产生胰岛素的β细胞发育所必需的转录因子。β细胞的再生发生在暴露于间歇性模拟禁食的饮食后，并表明其遵循肠道微生物群的重组，这与db/db小鼠的血糖水平相关。

根据粪便微生物群的16S rRNA测序，

模拟禁食的饮食增加了下列菌的丰度：

• Parabacteroides distasonis ↑
• Blautia ↑

模拟禁食的饮食降低了下列菌的丰度：

• Lachnospiraceae NK4A ↓
• Prevotellaceae ↓
• Alistipes ↓
• Ruminocaceae ↓

这与低血糖水平相关。

在此背景下，发现在模拟禁食饮食中具有较高丰度的Blautia，在糖尿病大鼠经2型糖尿病药物治疗后相对增加。

总之，营养时间对肠道微生物群、GLP-1分泌以及β细胞增殖的影响可能有助于改善血糖控制和胰岛素敏感性，从而为基于饮食和微生物群的2型糖尿病治疗潜力提供理论基础。与间歇性禁食对啮齿动物β细胞再生的影响一致，人类随机临床试验表明，与每日热量限制的匹配组相比，定期禁食（5:2饮食）对空腹胰岛素的影响更为显著。

血压

有几个迹象表明，间歇性禁食和进餐时间可能有助于改善小鼠和人类的高血压。

不过间歇性禁食的有效性仍有争议，但DASH饮食（阻止高血压的饮食方法）提供了一种可以降低高血压的低钠饮食。

最近的一项研究表明，在高血压代谢综合征患者中，五天禁食后进行改良DASH饮食可以降低收缩压。

▸ 五天禁食通过改变肠道菌群影响血压

这种禁食还改变了肠道微生物群，包括一些与短链脂肪酸产生相关的菌群和基因。

使用对基线微生物组数据的机器学习分析来预测持续的收缩压反应，确定以下菌群为控制高血压的潜在贡献菌：

• 脱硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）
• 氢化亚诺杆菌属（Hydrogenoanaerobacterium）
• 阿克曼菌属（Akkermansia）
• 瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）

在大鼠中，五周的隔日禁食治疗可显著降低易患高血压卒中动物的血压。这种表型变化伴随着微生物组结构的改变，包括下列菌升高：

• 拟杆菌
• 罗伊氏乳杆菌
• 约式乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）

Shi H, et al.,Circ Res. 2021

▸ 隔日禁食饮食的调节血压机制

从机理上讲，隔日禁食饮食与微生物向产生次级胆汁酸的细菌转移有关，包括共轭和非共轭的二级胆汁酸（如牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸[TUDCA]、LCA、甘鹅脱氧胆酸等），以及胆汁酸受体TGR5的激活。

此外，用胆酸或TGR5激动剂治疗这些高血压大鼠可降低血压，从而超过隔日禁食的需要。

从隔日禁食喂养的大鼠到无菌大鼠的粪菌移植可防止收缩压升高，表明肠道微生物群在降低血压方面的因果作用。

进一步的研究需要确定对次级胆汁酸产生反应的靶组织和细胞类型，以及这些胆汁酸诱导的导致血压下降的细胞途径。此外，还需要更多的试验来确定不同的间歇性禁食在降低各种心血管代谢紊乱患者血压方面的疗效和可持续性。

03
长期心血管代谢并发症中的间歇性禁食和菌群调节

心血管代谢疾病是一种进行性疾病，具有长期和毁灭性的后果。

2型糖尿病患者的常见表现是微血管并发症，包括视网膜病和肾病以及心血管疾病。作为营养疗法的一部分，间歇性禁食已经成为治疗2型糖尿病几种长期并发症的潜在干预措施，包括视网膜病、认知能力下降、心力衰竭和肾病。

Karina R,et al.Rev Art Jou of Dia.2022

视网膜病变

糖尿病性视网膜病变是2型糖尿病的一种并发症，它会影响视网膜的血管，并可能导致未经治疗的个体失明。

幸运的是，通过早期检测和及时治疗可以控制血糖水平和血压，可以降低糖尿病性视网膜病变导致的失明风险。

▸ 糖尿病性视网膜病变的菌群变化

以下三者之间的肠道微生物群存在显著差异：

• 健康个体
• 糖尿病性视网膜病变患者
• 没有视网膜病变的2型糖尿病患者

比如说，研究人员Das等人发现，糖尿病视网膜病变患者中菌群变化：

• 降低：双歧杆菌，Turicibacter
• 升高：Akkermansia

在这项观察性研究之后，其他研究人员提出了肠道微生物组作为糖尿病视网膜病变鉴别生物标志物的潜在用途，并发现以下细菌是区分2型糖尿病患者和糖尿病视网膜病变患者的主要生物标志物：

• 巴氏杆菌科（Pasteurellaceae）
• 草酸杆菌科（Oxalobacteraceae）
• 嘉利翁氏菌科（Gallionellaceae）

这可能有助于视网膜病变的诊断。

其中，巴氏杆菌科在患有视网膜病的2型糖尿病患者中特别减少，这种细菌的减少可以作为该疾病的预测生物标志物。

▸ 隔日禁食干预后，糖尿病小鼠的菌群变化

研究人员使用糖尿病小鼠（db/db）比较了隔日禁食喂养的小鼠与随意喂养的小鼠糖尿病视网膜病变的经典标志物，发现隔日禁食方案阻止了无细胞视网膜毛细血管数量的增加，并减少了炎性细胞对视网膜的浸润。

隔日禁食的糖尿病小鼠具有厚壁菌门显著扩张的特征，更具体地说，在属的水平上，下列菌群丰度增加：

• 颤螺菌属 Oscillospira ↑
• 瘤胃球菌属 Ruminococcus ↑
• Turicibacter ↑

下列菌群减少：

• 拟杆菌属 Bacteroides ↓
• 阿克曼氏菌属 Akkermansia ↓
• 双歧杆菌属 Bifidobacterium ↓
• Allobaculum ↓

随着肠道微生物组组成的变化， 作者观察到，与非糖尿病小鼠相比，糖尿病小鼠表现出昼夜微生物模式的差异，这种差异也在对隔日禁食的反应中发生了改变。

▸ 隔日禁食引起的代谢变化，有助于改善及诊断视网膜病变

值得注意的是，隔日禁食仅在糖尿病小鼠中增强了初级至次级胆汁酸的代谢，如TUDCA。

TUDCA的受体TGR5在视网膜神经节细胞中表达，这表明TUDCA的微生物生产可能会潜在地影响视网膜。

给糖尿病小鼠补充TGR5的强效激动剂导致糖尿病视网膜病变减少，其特征是视网膜炎症减少和无细胞毛细血管减少。

因此，隔日禁食可能导致次级胆汁酸的肠道细菌生产发生改变，激活视网膜TGR5，防止视网膜变性。

综上所述，这些结果表明，如果隔日禁食等干预措施可能导致肠道微生物群和代谢物的独特改变，这可能有助于视网膜病的诊断，并可能潜在地改善糖尿病视网膜病变。

认知障碍

▸ 2型糖尿病 → 认知障碍

2型糖尿病可引起明显的中枢神经系统并发症，包括结构改变或脑萎缩、脑微血管损伤、神经炎症以及最终导致认知缺陷的脑电生理特性改变。

随着时间的推移，这些认知和大脑结构的改变可能会导致认知能力的加速下降，并增加老年痴呆症等与年龄相关的神经退行性变的风险。

多项因素会导致糖尿病认知障碍，包括大脑胰岛素抵抗和葡萄糖摄取降低以及神经递质代谢紊乱。在动物模型中，各种类型的间歇性禁食有益于大脑健康，延缓神经退行性疾病的发展。

▸ 肠道菌群在调节隔日禁食诱导的认知功能中发挥作用

在隔日禁食治疗糖尿病db/db小鼠期间，肠道微生物组与认知功能之间存在联系。

糖尿病小鼠表现出认知能力下降，但28天的隔日禁食方案改善了焦虑行为、运动活动和突触结构，同时保护了海马中的胰岛素信号和线粒体生物生成。

隔日禁食干预小鼠组脑功能的改善伴随着下列菌群增加：

• 乳酸杆菌属(Lactobacillus) ↑
• Odoribacter ↑

下列菌群减少：

• 肠球菌属(Enterococcus) ↓
• 链球菌属(Streptococcus) ↓
• 肠球菌科(Enterococcus) ↓

抗生素治疗后，隔日禁食对糖尿病小鼠认知功能的保护作用被部分消除。学者发现隔日禁食组的初级和次级胆汁酸生物合成途径丰富。

▸ 菌群代谢物在调节隔日禁食诱导的认知功能中发挥作用

此外，db/db隔日禁食小鼠组的粪便和血浆中几种微生物相关代谢物的水平升高，其中包括短链脂肪酸、TUDCA（也可预防视网膜病变的次生胆汁酸）、吲哚-3-丙酸（IPA）和血清素。

补充这些代谢物可改善db/db小鼠的认知功能和胰岛素敏感性。

总的来说，隔日禁食诱导的肠道细菌种类和代谢物可能有助于减轻糖尿病诱导的认知障碍，并表明即使在没有隔日禁食的情况下，细菌代谢物也可能调节大脑功能的特征。

心力衰竭

胰岛素抵抗的小鼠模型表明，如TRF和FMD等饮食方式可以改善高血压、血脂异常、高血糖和高胰岛素血症，所有这些都是心血管健康的一般指标。

▸心力衰竭与肠道菌群联系的证据

多项研究表明，心力衰竭患者肠道微生物群的组成发生了改变。对Dahl盐敏感大鼠进行的一项研究表明，补充益生菌植物乳杆菌可降低其对心力衰竭的易感性，并可在心肌梗死后更好地恢复。

已经提出了几种机制来解释肠道微生物组与心力衰竭之间的潜在联系，包括微生物组诱导的炎症调节、肠道通透性以及与细菌过度生长和细菌生物膜形成的关联。

▸肠道菌群影响心血管健康的机制：增加短链脂肪酸产生菌，为心脏提供能量

在几项研究中，在心力衰竭患者中也检测到几种病原菌的扩增。一项研究揭示了间歇性禁食对心脏的益处，提出肠道微生物群可以产生短链脂肪酸，在禁食期间为心脏提供充足的能量。

与常规小鼠相比，无菌小鼠的肝脏酮体生成量减少。根据这项研究，禁食与更高丰度的拟杆菌有关，这些拟杆菌可能负责产生短链脂肪酸，尤其是乙酸盐，可用于肝脏生酮，从而为心脏提供能量来源。

▸肠道菌群影响心血管健康的机制：TMAO降低

一项开创性研究表明，肠道微生物代谢膳食胆碱和左旋肉碱产生TMA，TMA被宿主肝脏转化为 TMAO.

研究发现，TMA-TMAO通路与动脉粥样硬化、血小板过度活跃和血栓形成有关，并用于预测心血管疾病风险的增加。

禁食影响肝脏代谢，与TMAO降低有关。此前有研究表明，维持低水平的TMAO可能对预防2型糖尿病相关的心肌病特别有帮助。

最近，在白天和夜间的db/db小鼠中发现TMAO水平升高，这与各种肠道细菌的昼夜振荡消失有关。作者建议，可以通过限制活跃期的摄食来恢复失去的细菌的昼夜振荡。

根据啮齿类动物的研究结果，间歇性禁食是否能够利用肠道微生物群，调节氧化三甲胺水平，并导致2型糖尿病患者心血管预后的有效改善，仍有待确定。

肾病

糖尿病可能导致肾功能障碍或肾病。在糖尿病患者中，血糖控制不良和高血压可导致肾小球滤过、蛋白尿、肾病性蛋白尿，并发展为终末期肾脏疾病。

多项研究表明，糖尿病肾病患者的肠道细菌丰度发生改变，总体上较低的细菌多样性与疾病进展相关。

在啮齿类动物中，糖尿病肾病与菌群及其代谢物(如苯基硫酸盐)的改变有关，并与肾素-血管紧张素系统的激活相关。

已有多项观察性研究测试了斋月禁食对糖尿病肾病严重程度的影响，但没有一项研究显示肾功能有显著变化。这些报告不是随机对照研究，样本量小，并且包含使用不同药物或透析治疗的患者。

目前，间歇性禁食对肾功能和糖尿病肾病的疗效以及肠道菌群在这一过程中的作用尚未阐明。

04
间歇性禁食的其他健康益处

通过食欲调节促进减肥

间歇性禁食除了前面章节提到的，通过脂质代谢来调节能量平衡从而减轻肥胖之外，还可以改善食欲调节，促进减肥。

▸ 三项短期研究评估：间歇性禁食增加饱腹感

在为期8周的ADF试验中，从基线检查到治疗后，主观饥饿感保持不变，饱腹感水平增加。这些饱腹感的增加与肽YY（PYY）的增加平行，肽YY是一种有效的饱腹激素。然而在任何时间点，饱腹感和PYY的变化与体重减轻或静息代谢率无关。

其他研究也有类似的发现。12周ADF后，肥胖受试者的饥饿感未受影响，饱腹感显著增加。饱腹感增加与体重减轻之间没有显著关系。

研究人员比较了ADF和每日卡路里限制对体重减轻后食欲的影响(比基线降低5%)。饥饿感在两组中都有类似的下降，但饱足指数保持不变。

▸ 一项长期研究评估：间歇性禁食对食欲调节没有长期有益影响

Kroeger等人进行的一项为期12个月的试验表明，ADF期间体重下降不理想和饮食依从性差与食欲没有任何有益变化有关。

总之，对ADF的短期研究表明，主观食欲有所改善（最常见的是饱腹感增加），而对ADF的长期研究表明，在食欲调节方面没有长期的益处。这方面还需要更多的研究。

睡眠

目前似乎还没有任何人体试验检测ADF或5:2饮食对睡眠的影响，但有几项研究测试了限时进食对睡眠的影响。

▸三个限时进食试验：限时进食期间睡眠质量无变化

研究一：经过8周的4小时或6小时限时进食后，睡眠质量没有改变。

研究二：观察到8小时限时进食治疗12周后对睡眠质量没有影响。

研究三：10周10小时限时进食后，睡眠质量没有变化。

虽然这一初步证据表明，限时进食不会影响睡眠质量，但应该注意的是，这些研究的参与者基本上都是良好的睡眠者。因此，通过干预，他们的睡眠质量没有进一步改善，这并不奇怪。

▸限时进食不会影响睡眠时间

限时进食是否会改变睡眠时间也已得到评估。

前面的研究指出，4小时或6小时限时进食的睡眠时间没有变化。同样，8小时和9小时限时进食的睡眠时间保持不变。

然而，大多数参与者的平均睡眠时间为每晚约7小时，这符合国家睡眠基金会规定的最低7小时。这些受试者已经有足够的睡眠时间，这可以解释为什么限时进食不会影响睡眠时间。

▸限时进食可能改善睡眠

研究还评估了限时进食对失眠严重程度的影响。

研究人员推测，睡前禁食2-3小时可能会改善睡眠。更具体地说，睡前不吃脂肪和酸性食物可以减少胃酸反流和夜间胃灼热，这可能有助于降低失眠率。

在6小时限时进食研究中，受试者在基线检查时表现出阈下失眠症，到8周试验结束时，没有出现具有临床意义的失眠症。

相比之下，对于基线检查时无临床意义失眠的受试者，4小时和8小时限时进食对失眠严重程度没有影响。

综上所述，这些发现表明，对于已经显示出健康睡眠习惯的受试者来说，使用限时进食进行轻度减肥不会影响睡眠质量或睡眠时间。相比之下，限时进食可能有助于减轻受这种情况困扰的人的失眠严重程度。需要更多的研究来证实这些初步发现。

05
间歇性禁食的安全性

间歇性禁食虽然带来以上种种益处，但其安全性一直受到质疑。有些人对胃肠道问题、能量水平紊乱、饮食失调症状和激素紊乱的发生率增加表示担忧。这些饮食是否会对饮食质量产生负面影响也是一个问题。

胃肠道问题和能量水平紊乱

人体试验的结果表明，禁食通常不会产生任何长期的胃肠道不良反应，例如便秘、腹泻、恶心、口干或口臭。不过早期的 6 小时限时进食导致了一些轻微的呕吐和腹泻病例。

最近的几项试验证明了，间歇性禁食也不会导致易怒、疲劳或头晕的程度增加。因此，迄今为止的研究结果表明，间歇性禁食几乎不会产生胃肠道问题或能量水平紊乱。

饮食失调症状

禁食因可能增加饮食失调风险而受到质疑。

来自 ADF 和限时进食研究的最新数据表明，这类饮食不会增加抑郁、暴饮暴食、通便行为或对肥胖的恐惧的发生率。

事实上，一项研究表明，ADF 可能对身体形象感知产生很小的有益影响。ADF 的这些发现与每日卡路里限制的发现相当。

在减少能量摄入的长期影响综合评估 (CALERIE) 试验中，将能量限制 25% 不会增加饮食失调症状，也没有其他有害的心理影响。

因此，间歇性禁食，也和卡路里限制一样，不会增加饮食失调症状，并且对身体形象感知具有良性或有益的影响。

然而，应该指出的是，这些研究排除了有饮食失调史的参与者。对于诊断为饮食失调的人来说，间歇性禁食是否安全仍然未知。

甲状腺和生殖激素紊乱

▸甲状腺激素

在健康人群和亚临床甲状腺功能减退人群中，研究了禁食期间甲状腺激素水平的变化。

招募年轻男性运动员参加8小时限时进食与阻力训练相结合的试验。8周后，血浆总三碘甲状腺原氨酸（T3）略有下降，但促甲状腺激素（TSH）无明显变化。在这些受试者中未观察到体重变化。游离甲状腺素（fT4）的变化没有报道，因此很难确定限时进食是否破坏这些甲状腺功能正常受试者的T3:fT4比率。

其他研究人员比较了ADF和每日卡路里限制对肥胖和亚临床甲状腺功能减退患者甲状腺水平的影响。24周后，ADF和卡路里限制（8%）同样降低体重，循环fT4、T3和TSH保持不变。这些试点数据表明，在间歇性禁食期间，瘦人的T3水平可能会略有降低，但这些影响不会发生在肥胖和亚临床甲状腺功能减退的人身上。

▸ 生殖激素

在 5:2 禁食 24 周后，绝经前妇女的睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮硫酸盐、性激素结合球蛋白或催乳素没有变化。

相比之下，在 8 小时限时进食 8 周后，年轻男性的游离和总睾酮浓度降低。合成代谢激素睾酮的减少并没有导致身体成分的任何有害变化或肌肉力量的损害。

由于缺乏这方面的数据，因此很难就禁食对生殖健康的影响得出结论。此外，这些变化如何影响生育能力仍然未知，因为没有研究测试过这些饮食对男性和女性怀孕能力的影响。

饮食质量

据推测，在限时进食期间限制进食时间窗口期会导致高能量食物的消耗增加和补偿性地多喝（即，增加无糖苏打水和咖啡因的摄入）。

研究人员评估了4小时和6小时限时进食期间饮食质量的变化。

▸ 纤维摄入量偏少

8周后，4小时和6小时限时进食组的糖、饱和脂肪、胆固醇和钠摄入量与对照组相比没有显著差异。然而，限时进食受试者纤维摄入量远远低于(∼10-15克/天）在基线检查和治疗后的推荐量[25-38克/天]。ADF和5:2饮食试验中也经常报告纤维摄入不足。

▸ 饮料、酒等摄入量没有变化

至于饮料摄入，8周后，4小时限时进食、6小时限时进食和对照组的饮食苏打水、含咖啡因饮料（即咖啡、茶和能量饮料）和酒精的摄入没有差异。

作为这些发现的补充，一项为期一年的ADF试验报告称，饮料摄入量没有变化。

这些初步发现表明，间歇性禁食不会对饮食质量或饮料摄入产生不利影响。然而，应在间歇禁食期间向受试者提供膳食咨询以增加纤维摄入量，以确保肠道健康。

▸ 间歇性禁食并不代表胡吃海喝

重要的是，个人应注意间歇禁食期间的饮食质量。诚然，这些方案要求个人更多地关注用餐时间，而不是所摄入的营养素类型。虽然如此，临床医生应该向患者明确指出，进食窗口时间并不能让患者完全不考虑健康影响，彻底放纵自己乱吃。

为了使这些方案成为改善健康的可持续解决方案，应鼓励间歇性禁食的人食用水果、蔬菜和全谷物含量高、加工食品含量低的饮食。

06
将间歇性禁食融入日常生活的实用建议

本章节总结了一些关于如何开始禁食方案，以及如何将这些方法融入日常生活的实用建议。同时，就哪些人不应该使用间歇性禁食来控制体重提供建议。

初始调整期

对于大多数人来说，大约需要1-2周才能完全适应这种新的饮食模式。

据报道，在初期可能会出现头晕，头痛和便秘，但这些不良反应通常在禁食第二周后消退。

头痛通常是由于水分摄入不足导致脱水，当食物受到限制时可能会发生脱水。增加饮水量（每天增加1.5升）可能有助于个人在禁食期间缓解头痛。

禁食期间的运动

与普遍的看法相反，禁食时锻炼确实是可能的。已经进行了几项将禁食与运动相结合的人体试验。

这些研究中的受试者可以在12-36小时的禁食期内进行中等强度到高强度的耐力或阻力训练。

有趣的是，在研究中，受试者在快节奏的日子里感觉到能量的增强，这对那些希望锻炼的人来说是有利的。

然而ADF期间，建议个人在运动后食用禁食日餐。一些人在运动后会出现能量摄入的代偿性增加。因此，把饭留到运动后吃，可能有助于个人保持在禁食日卡路里目标的范围内。

禁食期间的饮食建议

虽然对于间歇性禁食期间摄入的食物类型没有具体的建议，但始终建议强调多吃水果、蔬菜和全谷类食物。

这些食物可以帮助禁食参与者增加纤维摄入量，从而有助于缓解禁食期间偶尔出现的便秘。

避免超加工食品也很重要。与富含能量相匹配的未加工食品的饮食相比，富含加工食品的饮食会导致自由摄入的能量增加和体重增加。

酒精和咖啡因

间歇性禁食期间允许饮酒。然而不建议在ADF和5:2禁食模式中的禁食日饮酒。

禁食日的能量摄入非常有限(∼500千卡），因此建议将这些卡路里花在能提供营养的健康食品上，而不是酒精上，因为酒精会消耗营养。

无论是在禁食期间还是在进食窗口，都允许喝含咖啡因的饮料。越来越多的证据表明，与基线相比，个体在禁食期间的含咖啡因饮料消费模式没有显著改变。

不过，将咖啡因的摄入限制在上午和下午可能是值得的，这样它就不会干扰一个人晚上的入睡能力。

哪些人不应该做间歇性禁食？

• 不建议孕妇或哺乳期妇女间歇性禁食，因为尚未进行任何研究来评估这些人群中这些饮食的安全性。
• 12岁以下的儿童不应参加禁食。间歇性禁食是否能帮助肥胖青少年控制体重仍不确定，但新的证据表明它可能是安全有效的。
• 对于有饮食失调史和BMI低于18.5的人，也不建议间歇性禁食。
• 轮班制或者值夜班的工作人员可能难以坚持禁食方案，因为他们的作息规律和饮食模式每天都可能发生巨大变化。
• 对于那些需要在一天的规定时间内随食物服药的人来说，限时进食可能很困难。因此，临床医生在开一种特殊的禁食方法之前，应该检查患者的用药方案。

除以上人群之外，一般都可以安全地进行间歇性禁食，这可能是一种生活方式的改变。

如果尝试间歇性禁食后持续发现，异常焦虑、头痛、恶心或其他症状，不要勉强继续，说明暂时还不适合这种方式，可暂停。

07
结 语

间歇性禁食导致肠道菌群结构改变，以及细菌产生特定的代谢物发生变化，如次级胆汁酸和酮体，可能会潜在地影响正常宿主生理，及心血管代谢异常的临床结果。这些发现可以作为治疗干预的潜在基础。

当相同的膳食在不同的时间提供时，餐后对食物的反应因人而异。由于肠道微生物群参与了个人对食物的反应，因此有理由假设个人对间歇性禁食的反应也与肠道微生物群有关。这也是将间歇性禁食方案转化为临床实践的一个挑战。

需要更多控制良好的、前瞻性的、纵向的临床研究，来确定不同饮食带来的微生物变化，以便进一步转化为临床实践。同时包括肠道菌群健康检测在内的对个体肠道微生物组的进一步了解，或将为最终的临床实践带来益处。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献：

Ratiner K, Shapiro H, Goldenberg K, Elinav E. Time-limited diets and the gut microbiota in cardiometabolic disease. J Diabetes. 2022 Jun;14(6):377-393. doi: 10.1111/1753-0407.13288. Epub 2022 Jun 13. PMID: 35698246.

Angoorani P, Ejtahed HS, Hasani-Ranjbar S, Siadat SD, Soroush AR, Larijani B. Gut microbiota modulation as a possible mediating mechanism for fasting-induced alleviation of metabolic complications: a systematic review. Nutr Metab (Lond). 2021 Dec 14;18(1):105. doi: 10.1186/s12986-021-00635-3. PMID: 34906176; PMCID: PMC8670288.

Varady KA, Cienfuegos S, Ezpeleta M, Gabel K. Cardiometabolic Benefits of Intermittent Fasting. Annu Rev Nutr. 2021 Oct 11;41:333-361. doi: 10.1146/annurev-nutr-052020-041327. PMID: 34633860.

Shi H, Zhang B, Abo-Hamzy T, Nelson JW, Ambati CSR, Petrosino JF, Bryan RM Jr, Durgan DJ. Restructuring the Gut Microbiota by Intermittent Fasting Lowers Blood Pressure. Circ Res. 2021 Apr 30;128(9):1240-1254. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.318155. Epub 2021 Feb 18. Erratum in: Circ Res. 2022 Mar 4;130(5):e18. PMID: 33596669; PMCID: PMC8085162.

Aron-Wisnewsky J,Clément K.The gut microbiome, diet,and links to cardiometabolic and chronic disorders. Nat RevNephrol. 2016;12(3):169-181.

Di Francesco A, Di Germanio C, Bernier M, de Cabo R. A time to fast. Science. 2018;362(6416):770-775.

Daas MC, de Roos NM. Intermittent fasting contributes to aligned circadian rhythms through interactions with the gut microbiome. Benef Microbes. 2021 Apr 12;12(2):147-161. doi: 10.3920/BM2020.0149. Epub 2021 Feb 3. PMID: 33530881.

Rong B, Wu Q, Saeed M, Sun C. Gut microbiota-a positive contributor in the process of intermittent fasting-mediated obesity control. Anim Nutr. 2021 Dec;7(4):1283-1295. doi: 10.1016/j.aninu.2021.09.009. Epub 2021 Oct 9. PMID: 34786501; PMCID: PMC8567329.