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间歇性禁食 & 肠道菌群 & 心血管代谢疾病

谷禾健康

在过去几十年中,人类的饮食行为发生了巨大的变化。传统的早餐-午餐-晚餐模式已被频繁的小吃、夜间大餐和不吃早餐所取代。这种不规律的饮食模式可能对心血管代谢疾病风险产生不利影响,如肥胖胰岛素抵抗高血糖症、2型糖尿病等。

间歇性禁食已被越来越多的人认为是一种有前途的治疗心血管代谢疾病(CMD)的方法。一些神经科学家认为,我们的身体已经进化到能够不吃东西几个小时,甚至几天。

进食时机频率可以一定程度上改善生活方式心血管代谢,防止2型糖尿病心血管疾病的发生。

间歇性禁食(IF),包括周期性禁食限时饮食(TRF)等开始越来越流行。

本文讨论肠道微生物组的组成和功能改变,对代谢高血压2型糖尿病肥胖症及其长期微血管和大血管并发症发展的风险之间潜在联系的新证据,同时也包括间歇性禁食的安全性,将间歇性禁食融入日常生活的建议等。

本文关键词

01
间歇性禁食(IF)

间歇性禁食在进食和禁食之间循环,通常是只能在特定时间进食,比如通过每周12小时至几天的限制进食。它关注的不是吃什么,而是在什么时间段内可以吃。

在食物缺乏的时间内,人体新陈代谢通过产生和利用脂肪酸衍生的酮,以及通过自噬增加细胞水平的营养循环,将脂肪从储存转换到动员

注:脂肪动员是指储存在脂肪细胞中的脂肪,被脂肪酶逐步水解为游离脂酸(FFA)及甘油并释放入血液,被其他组织氧化利用的过程。

目前已有许多研究表明,间歇性禁食在减轻体重、改善葡萄糖稳态和血脂以及抗炎作用等方面都带来益处。

间歇性禁食包括以下几种常见的方式:

隔日禁食(ADF)

在某一天规律进食第二天不进食之间进行交替。

周期性禁食(5:2天)

5:2天的进食也称为周期性禁食,其特征是一周两天极度限制或完全禁食,而一周其他五天可以不受限制地进食。

模拟禁食的饮食(FMD)

定期禁食的一种变体,特点是连续几天低热量摄入周期,然后每一到四个月或每隔一周进行一次正常的饮食循环。

限时饮食(TRF)

不那么极端的饮食,将每天的食物摄入量限制在4-12小时内,例如,分别在12:12小时或16:8小时(禁食:进食),包括斋月期间的禁食。

此图概述了一周中每一天的隔日禁食、5:2 饮食和限时进食 (TRE)(此处显示 8 小时 TRE)期间的食物摄入时间。食物摄入时间用苹果图标表示。

临床上对间歇性禁食的研究结果不一致:

几项临床研究表明,间歇性禁食可延长预期寿命并提供广泛的益处,包括减轻肥胖、高血压、2型糖尿病和心血管疾病。

然而,其他研究发现,特定时间的饮食在改善心血管和代谢结果方面并不优于控制能量的饮食。

因此,禁食和进食期间代谢转换的机制值得进一步研究

最近,间歇性禁食已被证明会影响肠道菌群,几乎涉及宿主生理学的所有方面,这表明间歇性禁食生理影响的全新机制。

人类研究中,关于禁食对肠道菌群的影响

Angoorani P, et al.,Nutr Metab (Lond). 2021

02
心血管代谢疾病:间歇性禁食与菌群调节

本小节重点介绍一些关于肠道微生物组在间歇性禁食中作用的显著发现,肠道微生物组反过来影响心血管疾病相关的代谢表现,如肥胖、高血糖、高血压等。

肥胖与脂质代谢

我们知道,体重增加是由于过多的能量摄入加上较低的能量消耗,这通常是由体内脂肪的积累造成的。脂肪积累会对心血管系统造成严重的威胁。

关于肥胖与菌群的关系详见我们之前的文章:

体重增长:目前为止我们所知道的一切(更新你的减肥工具箱)

对人体随机对照试验的Meta分析表明,每周定期禁食2-3天的间歇性能量限制可改善超重肥胖使体重减轻降低体脂。这些改善的重要贡献可归因于肠道微生物群脂质代谢能量平衡的影响。

其中一种机制涉及脂肪组织,这是一种对营养刺激敏感并在间歇性禁食期间经历动态重塑的异质器官。

在哺乳动物中发现了两种不同形式的脂肪组织:

  • 白色脂肪组织(WAT)以甘油三酯的形式储存能量(在WAT中,米色脂肪细胞与棕色脂肪组织具有相似的特性,并在应对各种刺激时形成,主要是低温)
  • 棕色脂肪组织燃烧额外的热量来产生热量

▸ 肠道菌群在隔日禁食介导的代谢改善中具有因果作用

喂食高脂肪食物并接受隔日禁食方案的肥胖小鼠在WAT中表现出白色脂肪积累增加,同时伴有体重减轻和肠道微生物组组成改变。

值得注意的是,向接受隔日禁食的肥胖小鼠补充抗生素消除了隔日禁食的有益代谢作用,并且将 隔日禁食小鼠的粪便移植到抗生素治疗的肥胖小鼠的粪便改善了代谢健康,表明肠道微生物在隔日禁食介导的代谢改善中具有因果作用。

间歇性禁食介导的肠道微生物群调节宿主能量代谢的积极作用

Rong B, et al.,Anim Nutr. 2021

(1) 间歇性禁食通过改善肠道菌群,促进WAT米色脂肪组织

(2) 在不摄入营养期间,肠道微生物群参与增加肝酮的产生

(3) 间歇性禁食优化的微生物群还负责保护宿主肠道屏障

▸ 隔日禁食诱导多种肠道细菌产生乙酸和乳酸

将盲肠代谢组学与Shotgun宏基因组学相结合,发现隔日禁食会导致肠道微生物群的组成发生变化,从而导致产生乳酸和乙酸的细菌(如罗伊氏乳杆菌)发生变化,进而导致血清乳酸和乙酸的积累。

关于罗伊氏乳杆菌详见:认识罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)

隔日禁食还通过促进米色脂肪生成增加能量消耗,并改善体重增加和其他代谢紊乱。

在另一项研究中,仅在喂食正常饲料的小鼠中,乳酸杆菌水平在隔日禁食喂养的小鼠身上重复升高,而Allobaculum则只在隔日禁食高脂肪饲料的小鼠中富集。Allobaculum属是一种活性的葡萄糖代谢产物,能产生丁酸盐和乳酸盐

这些结果表明,隔日禁食诱导多种肠道细菌产生乙酸和乳酸。然而,还需要更多的研究来确定乳酸和短链脂肪酸对WAT褐变以及对宿主产热和能量消耗的影响。

肠道微生物群的变化除了影响脂肪细胞产热之外,也可能影响适时进食过程中的脂质摄取

控制宿主昼夜脂质吸收可能通过以下几种机制发生:

▸核因子白细胞介素-3 (NFIL3)的调节

核因子白细胞介素-3是一种受昼夜节律控制的转录因子调节参与肠上皮细胞中脂质的摄取、加工和储存的基因的节律性表达

NFIL3中的节律振荡肠道微生物组通过激活先天免疫细胞反应驱动。

▸组蛋白脱乙酰酶3(HDAC3)的调节

刺激HDAC3的节律性表达和向染色质招募导致肠上皮组蛋白乙酰化的同步昼夜振荡,这反过来调节营养转运蛋白的基因表达,从而影响营养物质摄取和脂质吸收

总的来说,肠道微生物群通过调节控制脂质营养摄入的基因,以及通过产生影响脂肪组织的微生物代谢物来影响能量代谢。

间歇性禁食导致肠道微生物组分和功能的改变,这反过来可能影响心血管代谢健康

Karina R,et al.Rev Art Jou of Dia.2022

肠道微生物群驱动的WAT褐变和脂质吸收有助于体重管理。微生物通过GLP-1分泌和β细胞再生对血糖控制的影响。

微生物衍生的次级胆汁酸激活TGR-5以控制血压。

血糖控制

对啮齿动物和猴子的研究表明,间歇性禁食对血糖控制具有持续的有益作用

肠道微生物组分血糖水平相关,并适应日常生活中的禁食和再喂养期,包括昼夜饮食模式和限时饮食(例如,作为宗教禁食的一部分)。

在小鼠中,乳酸杆菌属禁食期间高度富集,而Akkermansia muciniphila喂养期间高度富集。除了昼夜变化外,A. muciniphila在接受限时饮食的人和小鼠体内都显著扩增

A. muciniphila的增加如何在血糖控制中发挥作用?

这些成分的变化很有趣,因为A. muciniphila 与啮齿动物和人类的血糖水平呈负相关

此外,A. muciniphila的增加GLP-1分泌增强有关,GLP-1是一种促胰岛素激素,由肠内分泌L细胞分泌,对膳食作出反应,并在全身血糖控制中发挥关键作用。

▸ 微生物群的昼夜变化 & GLP-1的昼夜分泌

GLP-1的分泌遵循昼夜节律,在活动期葡萄糖负荷后,餐后GLP-1水平较高,而在静息期,GLP-1水平较低,此外还受L细胞时钟机制的调节。

在喂食西方饮食的肥胖小鼠和缺乏微生物组的小鼠中,GLP-1的波动性分泌减弱。这项研究表明,通过将食用正常食物的常规小鼠的粪便微生物群转移到肥胖小鼠中,可以无菌小鼠GLP-1的昼夜节律

间歇性禁食、肠道微生物群和昼夜节律之间的多向关系

Daas MC, et al.,Benef Microbes. 2021

这些结果表明,微生物群的昼夜变化可能在GLP-1的昼夜分泌及其对葡萄糖稳态的后续影响中起着核心作用。至于机制,最近的研究已经确定了由A. muciniphila产生的几个假定的生物分子,它们可以触发肠L细胞分泌GLP-1。其中,丙酸盐和蛋白P9和Amuc-1100可刺激L细胞分泌GLP-1。

▸ 间歇性禁食改善血糖调节和2型糖尿病

给予肥胖和高血糖小鼠或缺乏瘦素受体的糖尿病db/db小鼠间歇性禁食或模拟禁食的饮食(FMD),可分别改善血糖控制和2型糖尿病。

模拟禁食的饮食有益于葡萄糖稳态的一个主要潜在机制包括神经生长素3(Ngn3)的激活,Ngn3是产生胰岛素的β细胞发育所必需的转录因子。β细胞的再生发生在暴露于间歇性模拟禁食的饮食后,并表明其遵循肠道微生物群的重组,这与db/db小鼠的血糖水平相关

根据粪便微生物群的16S rRNA测序,

模拟禁食的饮食增加了下列菌的丰度:

  • Parabacteroides distasonis ↑
  • Blautia ↑

模拟禁食的饮食降低了下列菌的丰度:

  • Lachnospiraceae NK4A ↓
  • Prevotellaceae ↓
  • Alistipes ↓
  • Ruminocaceae ↓

这与低血糖水平相关。

在此背景下,发现在模拟禁食饮食中具有较高丰度的Blautia,在糖尿病大鼠经2型糖尿病药物治疗后相对增加

总之,营养时间对肠道微生物群、GLP-1分泌以及β细胞增殖的影响可能有助于改善血糖控制和胰岛素敏感性,从而为基于饮食和微生物群的2型糖尿病治疗潜力提供理论基础。与间歇性禁食对啮齿动物β细胞再生的影响一致,人类随机临床试验表明,与每日热量限制的匹配组相比,定期禁食(5:2饮食)对空腹胰岛素的影响更为显著

血压

有几个迹象表明,间歇性禁食和进餐时间可能有助于改善小鼠和人类的高血压。

不过间歇性禁食的有效性仍有争议,但DASH饮食(阻止高血压的饮食方法)提供了一种可以降低高血压的低钠饮食

最近的一项研究表明,在高血压代谢综合征患者中,五天禁食后进行改良DASH饮食可以降低收缩压

▸ 五天禁食通过改变肠道菌群影响血压

这种禁食还改变了肠道微生物群,包括一些与短链脂肪酸产生相关的菌群和基因。

使用对基线微生物组数据的机器学习分析来预测持续的收缩压反应,确定以下菌群为控制高血压的潜在贡献菌

  • 脱硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)
  • 氢化亚诺杆菌属(Hydrogenoanaerobacterium)
  • 阿克曼菌属(Akkermansia)
  • 瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)

在大鼠中,五周的隔日禁食治疗显著降低易患高血压卒中动物的血压。这种表型变化伴随着微生物组结构的改变,包括下列菌升高:

  • 拟杆菌
  • 罗伊氏乳杆菌
  • 约式乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)

Shi H, et al.,Circ Res. 2021

▸ 隔日禁食饮食的调节血压机制

从机理上讲,隔日禁食饮食与微生物向产生次级胆汁酸的细菌转移有关,包括共轭和非共轭的二级胆汁酸(如牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸[TUDCA]、LCA、甘鹅脱氧胆酸等),以及胆汁酸受体TGR5的激活。

此外,用胆酸TGR5激动剂治疗这些高血压大鼠可降低血压,从而超过隔日禁食的需要。

从隔日禁食喂养的大鼠到无菌大鼠的粪菌移植防止收缩压升高,表明肠道微生物群在降低血压方面的因果作用。

进一步的研究需要确定对次级胆汁酸产生反应的靶组织和细胞类型,以及这些胆汁酸诱导的导致血压下降的细胞途径。此外,还需要更多的试验来确定不同的间歇性禁食在降低各种心血管代谢紊乱患者血压方面的疗效和可持续性。

03
长期心血管代谢并发症中的间歇性禁食和菌群调节

心血管代谢疾病是一种进行性疾病,具有长期和毁灭性的后果

2型糖尿病患者的常见表现是微血管并发症,包括视网膜病肾病以及心血管疾病。作为营养疗法的一部分,间歇性禁食已经成为治疗2型糖尿病几种长期并发症的潜在干预措施,包括视网膜病认知能力下降心力衰竭肾病

Karina R,et al.Rev Art Jou of Dia.2022

视网膜病变

糖尿病性视网膜病变是2型糖尿病的一种并发症,它会影响视网膜血管,并可能导致未经治疗的个体失明

幸运的是,通过早期检测及时治疗可以控制血糖水平和血压,可以降低糖尿病性视网膜病变导致的失明风险

▸ 糖尿病性视网膜病变的菌群变化

以下三者之间的肠道微生物群存在显著差异

  • 健康个体
  • 糖尿病性视网膜病变患者
  • 没有视网膜病变的2型糖尿病患者

比如说,研究人员Das等人发现,糖尿病视网膜病变患者中菌群变化:

  • 降低:双歧杆菌,Turicibacter
  • 升高:Akkermansia

在这项观察性研究之后,其他研究人员提出了肠道微生物组作为糖尿病视网膜病变鉴别生物标志物的潜在用途,并发现以下细菌是区分2型糖尿病患者和糖尿病视网膜病变患者的主要生物标志物

  • 巴氏杆菌科(Pasteurellaceae)
  • 草酸杆菌科(Oxalobacteraceae)
  • 嘉利翁氏菌科(Gallionellaceae)

这可能有助于视网膜病变的诊断。

其中,巴氏杆菌科在患有视网膜病的2型糖尿病患者中特别减少,这种细菌的减少可以作为该疾病的预测生物标志物

▸ 隔日禁食干预后,糖尿病小鼠的菌群变化

研究人员使用糖尿病小鼠(db/db)比较了隔日禁食喂养的小鼠与随意喂养的小鼠糖尿病视网膜病变的经典标志物,发现隔日禁食方案阻止了无细胞视网膜毛细血管数量的增加,并减少了炎性细胞对视网膜的浸润

隔日禁食的糖尿病小鼠具有厚壁菌门显著扩张的特征,更具体地说,在属的水平上,下列菌群丰度增加

  • 颤螺菌属 Oscillospira ↑
  • 瘤胃球菌属 Ruminococcus ↑
  • Turicibacter ↑

下列菌群减少

  • 拟杆菌属 Bacteroides ↓
  • 阿克曼氏菌属 Akkermansia ↓
  • 双歧杆菌属 Bifidobacterium ↓
  • Allobaculum ↓

随着肠道微生物组组成的变化, 作者观察到,与非糖尿病小鼠相比,糖尿病小鼠表现出昼夜微生物模式的差异,这种差异也在对隔日禁食的反应中发生了改变。

▸ 隔日禁食引起的代谢变化,有助于改善及诊断视网膜病变

值得注意的是,隔日禁食仅糖尿病小鼠中增强了初级至次级胆汁酸的代谢,如TUDCA。

TUDCA的受体TGR5在视网膜神经节细胞中表达,这表明TUDCA的微生物生产可能会潜在地影响视网膜

给糖尿病小鼠补充TGR5的强效激动剂导致糖尿病视网膜病变减少,其特征是视网膜炎症减少无细胞毛细血管减少

因此,隔日禁食可能导致次级胆汁酸肠道细菌生产发生改变,激活视网膜TGR5防止视网膜变性

综上所述,这些结果表明,如果隔日禁食等干预措施可能导致肠道微生物群代谢物独特改变,这可能有助于视网膜病的诊断,并可能潜在改善糖尿病视网膜病变

认知障碍

▸ 2型糖尿病 → 认知障碍

2型糖尿病可引起明显的中枢神经系统并发症,包括结构改变脑萎缩脑微血管损伤神经炎症以及最终导致认知缺陷的脑电生理特性改变。

随着时间的推移,这些认知和大脑结构的改变可能会导致认知能力的加速下降,并增加老年痴呆症等与年龄相关的神经退行性变的风险。

多项因素会导致糖尿病认知障碍,包括大脑胰岛素抵抗和葡萄糖摄取降低以及神经递质代谢紊乱。在动物模型中,各种类型的间歇性禁食有益于大脑健康,延缓神经退行性疾病的发展。

▸ 肠道菌群在调节隔日禁食诱导的认知功能中发挥作用

隔日禁食治疗糖尿病db/db小鼠期间,肠道微生物组认知功能之间存在联系

糖尿病小鼠表现出认知能力下降,但28天的隔日禁食方案改善了焦虑行为、运动活动和突触结构,同时保护了海马中的胰岛素信号和线粒体生物生成。

隔日禁食干预小鼠组脑功能的改善伴随着下列菌群增加

  • 乳酸杆菌属(Lactobacillus) ↑
  • Odoribacter ↑

下列菌群减少

  • 肠球菌属(Enterococcus) ↓
  • 链球菌属(Streptococcus) ↓
  • 肠球菌科(Enterococcus) ↓

抗生素治疗后,隔日禁食对糖尿病小鼠认知功能的保护作用被部分消除。学者发现隔日禁食组的初级和次级胆汁酸生物合成途径丰富

▸ 菌群代谢物在调节隔日禁食诱导的认知功能中发挥作用

此外,db/db隔日禁食小鼠组的粪便和血浆中几种微生物相关代谢物的水平升高,其中包括短链脂肪酸TUDCA(也可预防视网膜病变的次生胆汁酸)、吲哚-3-丙酸(IPA)和血清素

补充这些代谢物可改善db/db小鼠的认知功能胰岛素敏感性。

总的来说,隔日禁食诱导的肠道细菌种类代谢物可能有助于减轻糖尿病诱导的认知障碍,并表明即使在没有隔日禁食的情况下,细菌代谢物也可能调节大脑功能的特征。

心力衰竭

胰岛素抵抗的小鼠模型表明,如TRF和FMD等饮食方式可以改善高血压血脂异常高血糖高胰岛素血症,所有这些都是心血管健康的一般指标。

▸心力衰竭与肠道菌群联系的证据

多项研究表明,心力衰竭患者肠道微生物群的组成发生了改变。对Dahl盐敏感大鼠进行的一项研究表明,补充益生菌植物乳杆菌降低其对心力衰竭的易感性,并可在心肌梗死后更好地恢复

已经提出了几种机制来解释肠道微生物组与心力衰竭之间的潜在联系,包括微生物组诱导的症调节肠道通透性以及与细菌过度生长和细菌生物膜形成的关联。

▸肠道菌群影响心血管健康的机制:增加短链脂肪酸产生菌,为心脏提供能量

在几项研究中,在心力衰竭患者中也检测到几种病原菌扩增。一项研究揭示了间歇性禁食对心脏的益处,提出肠道微生物群可以产生短链脂肪酸,在禁食期间为心脏提供充足的能量

常规小鼠相比,无菌小鼠肝脏酮体生成量减少。根据这项研究,禁食与更高丰度的拟杆菌有关,这些拟杆菌可能负责产生短链脂肪酸,尤其是乙酸盐,可用于肝脏生酮,从而为心脏提供能量来源。

▸肠道菌群影响心血管健康的机制:TMAO降低

一项开创性研究表明,肠道微生物代谢膳食胆碱和左旋肉碱产生TMA,TMA被宿主肝脏转化为 TMAO.

研究发现,TMA-TMAO通路与动脉粥样硬化、血小板过度活跃血栓形成有关,并用于预测心血管疾病风险的增加

禁食影响肝脏代谢,与TMAO降低有关。此前有研究表明,维持低水平的TMAO可能对预防2型糖尿病相关的心肌病特别有帮助。

最近,在白天和夜间的db/db小鼠中发现TMAO水平升高,这与各种肠道细菌昼夜振荡消失有关。作者建议,可以通过限制活跃期的摄食恢复失去的细菌的昼夜振荡。

根据啮齿类动物的研究结果,间歇性禁食是否能够利用肠道微生物群,调节氧化三甲胺水平,并导致2型糖尿病患者心血管预后的有效改善,仍有待确定。

肾病

糖尿病可能导致肾功能障碍或肾病。在糖尿病患者中,血糖控制不良高血压可导致肾小球滤过、蛋白尿、肾病性蛋白尿,并发展为终末期肾脏疾病

多项研究表明,糖尿病肾病患者的肠道细菌丰度发生改变,总体上较低细菌多样性疾病进展相关。

在啮齿类动物中,糖尿病肾病菌群及其代谢物(如苯基硫酸盐)的改变有关,并与肾素-血管紧张素系统激活相关。

已有多项观察性研究测试了斋月禁食糖尿病肾病严重程度的影响,但没有一项研究显示肾功能有显著变化。这些报告不是随机对照研究,样本量小,并且包含使用不同药物或透析治疗的患者。

目前,间歇性禁食对肾功能和糖尿病肾病的疗效以及肠道菌群在这一过程中的作用尚未阐明。

04
间歇性禁食的其他健康益处

通过食欲调节促进减肥

间歇性禁食除了前面章节提到的,通过脂质代谢来调节能量平衡从而减轻肥胖之外,还可以改善食欲调节,促进减肥。

▸ 三项短期研究评估:间歇性禁食增加饱腹感

在为期8周的ADF试验中,从基线检查到治疗后,主观饥饿感保持不变,饱腹感水平增加。这些饱腹感的增加与肽YY(PYY)的增加平行,肽YY是一种有效的饱腹激素。然而在任何时间点,饱腹感和PYY的变化与体重减轻或静息代谢率无关

其他研究也有类似的发现。12周ADF后,肥胖受试者的饥饿感未受影响饱腹感显著增加。饱腹感增加与体重减轻之间没有显著关系

研究人员比较了ADF和每日卡路里限制对体重减轻后食欲的影响(比基线降低5%)。饥饿感在两组中都有类似的下降,但饱足指数保持不变。

▸ 一项长期研究评估:间歇性禁食对食欲调节没有长期有益影响

Kroeger等人进行的一项为期12个月的试验表明,ADF期间体重下降不理想和饮食依从性差与食欲没有任何有益变化有关

总之,对ADF的短期研究表明,主观食欲有所改善(最常见的是饱腹感增加),而对ADF的长期研究表明,在食欲调节方面没有长期的益处。这方面还需要更多的研究。

睡眠

目前似乎还没有任何人体试验检测ADF或5:2饮食对睡眠的影响,但有几项研究测试了限时进食对睡眠的影响。

▸三个限时进食试验:限时进食期间睡眠质量无变化

研究一:经过8周的4小时或6小时限时进食后,睡眠质量没有改变。

研究二:观察到8小时限时进食治疗12周后对睡眠质量没有影响。

研究三:10周10小时限时进食后,睡眠质量没有变化。

虽然这一初步证据表明,限时进食不会影响睡眠质量,但应该注意的是,这些研究的参与者基本上都是良好的睡眠者。因此,通过干预,他们的睡眠质量没有进一步改善,这并不奇怪。

▸限时进食不会影响睡眠时间

限时进食是否会改变睡眠时间也已得到评估。

前面的研究指出,4小时或6小时限时进食的睡眠时间没有变化。同样,8小时和9小时限时进食的睡眠时间保持不变。

然而,大多数参与者的平均睡眠时间为每晚约7小时,这符合国家睡眠基金会规定的最低7小时。这些受试者已经有足够的睡眠时间,这可以解释为什么限时进食不会影响睡眠时间。

▸限时进食可能改善睡眠

研究还评估了限时进食对失眠严重程度的影响。

研究人员推测,睡前禁食2-3小时可能会改善睡眠。更具体地说,睡前不吃脂肪和酸性食物可以减少胃酸反流和夜间胃灼热,这可能有助于降低失眠率

在6小时限时进食研究中,受试者在基线检查时表现出阈下失眠症,到8周试验结束时,没有出现具有临床意义的失眠症

相比之下,对于基线检查时无临床意义失眠的受试者,4小时和8小时限时进食对失眠严重程度没有影响

综上所述,这些发现表明,对于已经显示出健康睡眠习惯的受试者来说,使用限时进食进行轻度减肥不会影响睡眠质量或睡眠时间。相比之下,限时进食可能有助于减轻受这种情况困扰的人的失眠严重程度。需要更多的研究来证实这些初步发现。

05
间歇性禁食的安全性

间歇性禁食虽然带来以上种种益处,但其安全性一直受到质疑。有些人对胃肠道问题、能量水平紊乱、饮食失调症状和激素紊乱的发生率增加表示担忧。这些饮食是否会对饮食质量产生负面影响也是一个问题。

胃肠道问题和能量水平紊乱

人体试验的结果表明,禁食通常不会产生任何长期的胃肠道不良反应,例如便秘、腹泻、恶心、口干或口臭。不过早期的 6 小时限时进食导致了一些轻微的呕吐和腹泻病例。

最近的几项试验证明了,间歇性禁食也不会导致易怒、疲劳或头晕的程度增加。因此,迄今为止的研究结果表明,间歇性禁食几乎不会产生胃肠道问题或能量水平紊乱。

饮食失调症状

禁食因可能增加饮食失调风险而受到质疑。

来自 ADF 和限时进食研究的最新数据表明,这类饮食不会增加抑郁、暴饮暴食、通便行为或对肥胖的恐惧的发生率。

事实上,一项研究表明,ADF 可能对身体形象感知产生很小的有益影响。ADF 的这些发现与每日卡路里限制的发现相当

在减少能量摄入的长期影响综合评估 (CALERIE) 试验中,将能量限制 25% 不会增加饮食失调症状,也没有其他有害的心理影响。

因此,间歇性禁食,也和卡路里限制一样,不会增加饮食失调症状,并且对身体形象感知具有良性或有益的影响

然而,应该指出的是,这些研究排除了有饮食失调史的参与者。对于诊断为饮食失调的人来说,间歇性禁食是否安全仍然未知。

甲状腺和生殖激素紊乱

▸甲状腺激素

在健康人群和亚临床甲状腺功能减退人群中,研究了禁食期间甲状腺激素水平的变化。

招募年轻男性运动员参加8小时限时进食与阻力训练相结合的试验。8周后,血浆总三碘甲状腺原氨酸(T3)略有下降,但促甲状腺激素(TSH无明显变化。在这些受试者中未观察到体重变化。游离甲状腺素(fT4)的变化没有报道,因此很难确定限时进食是否破坏这些甲状腺功能正常受试者的T3:fT4比率。

其他研究人员比较了ADF和每日卡路里限制对肥胖和亚临床甲状腺功能减退患者甲状腺水平的影响。24周后,ADF和卡路里限制(8%)同样降低体重,循环fT4、T3和TSH保持不变。这些试点数据表明,在间歇性禁食期间瘦人的T3水平可能会略有降低,但这些影响不会发生在肥胖和亚临床甲状腺功能减退的人身上

▸ 生殖激素

在 5:2 禁食 24 周后,绝经前妇女的睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮硫酸盐、性激素结合球蛋白或催乳素没有变化

相比之下,在 8 小时限时进食 8 周后,年轻男性的游离和总睾酮浓度降低。合成代谢激素睾酮的减少并没有导致身体成分的任何有害变化或肌肉力量的损害。

由于缺乏这方面的数据,因此很难就禁食对生殖健康的影响得出结论。此外,这些变化如何影响生育能力仍然未知,因为没有研究测试过这些饮食对男性和女性怀孕能力的影响。

饮食质

据推测,在限时进食期间限制进食时间窗口期会导致高能量食物的消耗增和补偿性地多喝(即,增加无糖苏打水和咖啡因的摄入)。

研究人员评估了4小时和6小时限时进食期间饮食质量的变化。

▸ 纤维摄入量偏少

8周后,4小时和6小时限时进食组的糖、饱和脂肪、胆固醇和钠摄入量与对照组相比没有显著差异。然而,限时进食受试者纤维摄入量远远于(∼10-15克/天)在基线检查和治疗后的推荐量[25-38克/天]。ADF和5:2饮食试验中也经常报告纤维摄入不足

▸ 饮料、酒等摄入量没有变化

至于饮料摄入,8周后,4小时限时进食、6小时限时进食和对照组的饮食苏打水、含咖啡因饮料(即咖啡、茶和能量饮料)和酒精的摄入没有差异

作为这些发现的补充,一项为期一年的ADF试验报告称,饮料摄入量没有变化

这些初步发现表明,间歇性禁食不会对饮食质量或饮料摄入产生不利影响。然而,应在间歇禁食期间向受试者提供膳食咨询以增加纤维摄入量,以确保肠道健康

▸ 间歇性禁食并不代表胡吃海喝

重要的是,个人应注意间歇禁食期间的饮食质量。诚然,这些方案要求个人更多地关注用餐时间,而不是所摄入的营养素类型。虽然如此,临床医生应该向患者明确指出,进食窗口时间并不能让患者完全不考虑健康影响,彻底放纵自己乱吃。

为了使这些方案成为改善健康的可持续解决方案,应鼓励间歇性禁食的人食用水果、蔬菜和全谷物含量高、加工食品含量低的饮食

06
将间歇性禁食融入日常生活的实用建议

本章节总结了一些关于如何开始禁食方案,以及如何将这些方法融入日常生活的实用建议。同时,就哪些人不应该使用间歇性禁食来控制体重提供建议。

初始调整期

对于大多数人来说,大约需要1-2周才能完全适应这种新的饮食模式。

据报道,在初期可能会出现头晕,头痛和便秘,但这些不良反应通常在禁食第二周后消退

头痛通常是由于水分摄入不足导致脱水,当食物受到限制时可能会发生脱水。增加饮水量(每天增加1.5升)可能有助于个人在禁食期间缓解头痛

禁食期间的运动

与普遍的看法相反,禁食时锻炼确实是可能的。已经进行了几项将禁食与运动相结合的人体试验。

这些研究中的受试者可以在12-36小时的禁食期内进行中等强度到高强度的耐力或阻力训练。

有趣的是,在研究中,受试者在快节奏的日子里感觉到能量的增强,这对那些希望锻炼的人来说是有利的

然而ADF期间,建议个人在运动后食用禁食日餐。一些人在运动后会出现能量摄入的代偿性增加。因此,把饭留到运动后吃,可能有助于个人保持在禁食日卡路里目标的范围内。

禁食期间的饮食建议

虽然对于间歇性禁食期间摄入的食物类型没有具体的建议,但始终建议强调多吃水果、蔬菜和全谷类食物

这些食物可以帮助禁食参与者增加纤维摄入量,从而有助于缓解禁食期间偶尔出现的便秘

避免超加工食品也很重要。与富含能量相匹配的未加工食品的饮食相比,富含加工食品的饮食会导致自由摄入的能量增加体重增加

酒精和咖啡因

间歇性禁食期间允许饮酒。然而不建议在ADF和5:2禁食模式中的禁食日饮酒

禁食日的能量摄入非常有限(∼500千卡),因此建议将这些卡路里花在能提供营养的健康食品上,而不是酒精上,因为酒精会消耗营养。

无论是在禁食期间还是在进食窗口,都允许喝含咖啡因的饮料。越来越多的证据表明,与基线相比,个体在禁食期间的含咖啡因饮料消费模式没有显著改变

不过,将咖啡因的摄入限制在上午和下午可能是值得的,这样它就不会干扰一个人晚上的入睡能力。

哪些人不应该做间歇性禁食?

  • 不建议孕妇或哺乳期妇女间歇性禁食,因为尚未进行任何研究来评估这些人群中这些饮食的安全性。
  • 12岁以下的儿童不应参加禁食。间歇性禁食是否能帮助肥胖青少年控制体重仍不确定,但新的证据表明它可能是安全有效的。
  • 对于有饮食失调史和BMI低于18.5的人,也不建议间歇性禁食。
  • 轮班制或者值夜班的工作人员可能难以坚持禁食方案,因为他们的作息规律和饮食模式每天都可能发生巨大变化。
  • 对于那些需要在一天的规定时间内随食物服药的人来说,限时进食可能很困难。因此,临床医生在开一种特殊的禁食方法之前,应该检查患者的用药方案。

除以上人群之外,一般都可以安全地进行间歇性禁食,这可能是一种生活方式的改变。

如果尝试间歇性禁食后持续发现,异常焦虑、头痛、恶心或其他症状,不要勉强继续,说明暂时还不适合这种方式,可暂停。

07
结 语

间歇性禁食导致肠道菌群结构改变,以及细菌产生特定的代谢物发生变化,如次级胆汁酸和酮体,可能会潜在地影响正常宿主生理,及心血管代谢异常的临床结果。这些发现可以作为治疗干预的潜在基础

相同的膳食不同的时间提供时,餐后对食物的反应因人而异。由于肠道微生物群参与了个人对食物的反应,因此有理由假设个人对间歇性禁食的反应也与肠道微生物群有关。这也是将间歇性禁食方案转化为临床实践的一个挑战。

需要更多控制良好的前瞻性的纵向的临床研究,来确定不同饮食带来的微生物变化,以便进一步转化为临床实践。同时包括肠道菌群健康检测在内的对个体肠道微生物组的进一步了解,或将为最终的临床实践带来益处

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

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个体肠道菌群是精准营养干预代谢健康成功的基础

谷禾健康

现状

全球肥胖患病率的上升是一个主要的社会经济负担,肥胖与许多疾病的风险增加有关,包括糖尿病、心血管疾病和癌症。

尽管人们努力改善生活方式选择,提高对潜在病因的认识,但在预防和治疗肥胖方面的长期成功似乎有限,因为饮食诱导的体重减轻在5年随访后仅维持约25%

近年来,在了解肠道微生物群作为宿主能量和底物代谢调节器参与肥胖和相关心脏代谢并发症方面取得了进展。因此,通过肠道微生物群靶向宿主代谢可能是饮食干预减轻体重的一项重要策略。

过去十年中,关于肠道微生物组对宿主代谢影响的研究数量呈指数增长,研究的数量和质量都在迅速发展,这些研究表明,基线微生物组成可以预测包括肥胖在内的代谢综合征。然而,研究同时表明微生物群组成的调节不可能会在所有条件下对人体代谢产生重要积极的影响,而这种影响取决于个体的特征,例如年龄、习惯性饮食、代谢表型和基线肠道微生物谱。

肠道微生物群的组成由可遗传、人口统计和环境因素决定,包括出生时的分娩方式、年龄、性别、胃肠道转运时间和药物使用。但是诸多因素中,饮食已成为塑造和定义肠道微生物组的关键因素。

饮食尤其是膳食纤维等引起的肠道微生物群组成和功能变化与肥胖和相关疾病的发展有关。这些研究结果发现肠道微生物群的个体间差异可以作为对抗肥胖代谢疾病的更精确饮食方法的基础。

本文将介绍有关饮食成分、肠道微生物组和宿主代谢之间相互作用的知识和研究成果,以及如何整合这些知识来制定基于精确的营养策略,以改善人类的体重控制和代谢健康

肠道微生物组和宿主代谢表型

01

肥胖和II型糖尿病中的肠道微生物组成

厚壁菌/拟杆菌门

肠道微生物群影响免疫功能和上皮完整性、能量和底物代谢以及葡萄糖稳态。初步研究表明,与瘦个体相比,肥胖的人类和啮齿动物的厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加,但也有个别研究未能观察到这种差异,甚至报告了比例下降。

多样性和微生物基因丰富度

在代谢健康与不健康个体的比较中,代谢不健康组的α多样性较低。而且重度肥胖症患者的低微生物基因丰富度比例高达75%,而瘦或超重/中度肥胖症患者的低微生物基因丰富度比例为23%-40%。

(小编推测可能是由于中重度肥胖人群其饮食比较丰富且量大,微生物不需要太多多余的基因就可以代谢获得生存繁殖的食物,而较瘦的个体食物不太丰富,那么菌需要更多的基因才获取生存的食物和繁殖生存)

具体菌属

具体而言,颤螺菌属(Oscillospira)和 红蝽菌科(Coriobacteriaceae)的细菌与良好的代谢健康相关。 在一项包含正常体重和超重/肥胖人群的研究人群中,特定菌属的丰度与代谢特征相关。 例如,产气柯林氏菌、Dorea formicigenans 和 Dorea longicatena 在超重/肥胖人群中的丰度更高

Akkermansia属的细菌是最有说服力的证据,它与患肥胖症和代谢综合征的风险呈负相关。在超重/肥胖患者中,为期 3 个月的 Akkermansia muciniphila 补充剂可改善胰岛素敏感性并降低肝功能障碍和炎症的血液标志物。

基线菌属

另一项研究表明,在瘦肉型个体中,嗜粘菌A.muciniphilaAlistipes obesi显著富集,而在肥胖型个体中,Ruminococcus gnavus显著富集。该研究还确定,当在基线检查时高丰度存在的菌,如Blautia wexlerae 和 Bacteroides dorei 减肥前以高丰度存在时将有助于减肥。此外,基线普雷沃菌属 Prevotella)普氏菌丰度可以预测肥胖人群在膳食纤维干预减肥中是否可以成功

此外,与健康个体相比,II型糖尿病患者和代谢受损个体表现出微生物功能改变和发酵能力降低,尤其是产丁酸盐细菌丰度较低的个体。此外,胰岛素抵抗个体的肠道微生物组可能具有增加的生物合成潜力,并减少了支链氨基酸(BCAA,主要由Prevotella copri,B. vulgatus驱动)的吸收和分解代谢,这与有害代谢效果有关。

总之,代谢受损个体的微生物基因丰富度和多样性降低。肠道微生物群组成和功能的个体差异与饮食干预的反应变化有关

02

饮食、大量营养素和微生物概况

在当前的西方世界,习惯性饮食结构已转向高能量密集型食物,包括相对较高的饱和脂肪简单碳水化合物含量,以及较低的膳食纤维含量。尤其是膳食纤维的消耗,以及大量营养素的质量和消耗量都会强烈影响肠道微生物群的组成和功能。基于人群的宏基因组分析揭示了微生物组成和多样性与60多种饮食因素的习惯饮食之间的关联。这些因素包括能量和大量营养素的摄入,以及面包和软饮料等特定食品的消耗。这些数据证实了饮食对塑造肠道微生物群的重要性。

饮食塑造肠型

在一项纵向单卵双生子研究中,粪便微生物群分析表明,能量的习惯性摄入、不饱和脂肪酸(FA)的类型和可溶性纤维会影响微生物群的组成,尤其是拟杆菌属和双歧杆菌的丰度。微生物肠道类型与长期习惯性饮食密切相关,尤其是蛋白质和动物脂肪(拟杆菌属)与碳水化合物摄入(普雷沃氏菌属)相比。

与此一致,长期坚持地中海饮食与特定分类群以及肠道微生物谱的功能有关。肠道微生物组的组成是地中海饮食与心脏代谢疾病风险之间保护性关联的调节因素。当比较习惯性高脂肪饮食和高碳水化合物饮食时,高脂肪饮食的微生物多样性似乎较低。此外,与高(饱和)脂肪饮食和高碳水化合物/纤维饮食相比,微生物多样性似乎更低。这种饮食诱导的失调被认为是肥胖症代谢障碍的诱因。

饮食干预菌群变化较快,但是整齐菌群结构稳定

虽然主要在动物模型中得到证实,但数量有限的人体研究表明,饮食干预引起的微生物组成和功能改变可能已经在饮食摄入改变后的几周甚至几天内发生。在人类中,在严格转向完全以植物或动物为基础的饮食后,发现了适度的微生物变化。这些相当极端的饮食干预形式提供了对饮食-肠道微生物组相互作用的潜在机制的见解,并表明饮食干预引起的微生物变化可能会非常迅速地发生

与此一致,一项小型控制喂养研究显示,在开始高脂肪/低纤维或低脂肪/高纤维饮食后 24 小时内微生物组组成发生了变化尽管在整个为期 10 天的研究中肠型特征保持稳定。这些研究结果表明,成年人存在微生物复原力的趋势,这可能与长期习惯性饮食摄入有关。然而,由于缺乏对肠型动力学和复原力的理解,细菌肠型的概念受到了其他几项研究的质疑。

一项为期 1 年的干预研究比较了限制能量的地中海饮食和增加体力活动与等热量地中海饮食对超重/肥胖成年人的影响,结果显示两组之间肠道菌群组成的变化存在显著差异。尽管如此,两种饮食的微生物转移趋势是相同的。这表明饮食模式对于肠道微生物的整齐迁移起关键作用。

饮食与肠道和宿主代谢中的糖酵解和蛋白水解发酵之间的相互作用

Jardon KM et al., Gut. 2022

膳食纤维的发酵主要发生在近端结肠并产生 SCFA,既可以用作肠细胞的燃料,也可以充当外周信号分子。SCFA 通过影响 GLP-1 和 PYY 的分泌,参与集中调节食物摄入和能量消耗

蛋白质发酵主要发生在远端结肠并产生更多样化的代谢物,包括与肠道和代谢健康有害影响的 BCFA

绿框表示 SCFAs 对周围器官代谢过程的影响。

蓝色边框表示蛋白水解发酵产物的相反方向位点方向(虚线)或未知方向(无线)的影响。

BCFA,支链脂肪酸;FA,脂肪酸;GLP-1,胰高血糖素样肽 1;PYY,肽YY;SCFA,短链脂肪酸;TMAO,三甲胺 N-氧化物。

膳食碳水化合物代谢、微生物组成和代谢健康

成人肠道微生物组的塑造在生命早期就已经开始,这取决于诸如暴露于母体微生物组、分娩方式和早期暴露于膳食成分等因素。在所有生命阶段影响肠道微生物群组成和功能的众多因素中,饮食是调节特定细菌种类及其功能的丰度的关键。反之亦然,个人对某种饮食或饮食成分的反应可能在很大程度上受肠道微生物群特征的影响。

01

微生物组和糖酵解发酵

肠道微生物群能够发酵宿主无法获得的食物成分。小肠中不能被酶分解的膳食纤维和其他复杂碳水化合物可以(部分)被大肠中的细菌发酵,这一般是细菌作为首选能源,发酵后产生微生物产品,如短链脂肪酸(主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)。

主要的产丁酸菌属于厚壁菌门,尤其是:

Faecalibacterium prausnitziiClostridium leptumEubacterium rectale 、Roseburia.

其他短链脂肪酸的产生由双歧杆菌等细菌介导,双歧杆菌在碳水化合物发酵过程中产生乙酸盐和乳酸。此外,A. muciniphila 物种同时产生丙酸盐和乙酸盐。

稳定同位素技术与13 C标记的短链脂肪酸可根据呼吸、尿液和血液分析对体内结肠产生的短链脂肪酸进行量化。短链脂肪酸主要在结肠中形成,其中约95%随后被吸收。

短链脂肪酸的作用

丁酸盐主要用作结肠细胞的主要能量来源,而丙酸盐和乙酸盐则通过门静脉进入肝脏。特别是,乙酸盐在进入体循环后也能到达外周组织,引起多种代谢和饱腹感相关效应

短链脂肪酸可与G蛋白偶联受体(GPRs)结合。研究最好的受体包括GPR41、GPR43、GPR109a和GPR164,它们在大量细胞中表达,包括结肠上皮、胰腺β细胞、免疫细胞和周围组织,如脂肪组织

短链脂肪酸对外周组织的影响包括脂肪生成、抑制脂肪组织脂肪分解(尤其是通过乙酸盐)和减轻脂肪细胞炎症、骨骼肌脂质氧化能力增加、胰腺胰岛素分泌和β细胞功能增加,肝脏的胰岛素敏感性和脂质氧化增加并改变肠-脑相互作用。但是注意这些数据主要来自体外和啮齿动物研究。

短链脂肪酸减脂(人类研究)

在人类研究中发现,长期结肠丙酸盐输送可防止体重增加减少腹部肥胖和肝细胞内脂质含量,并防止超重成年人胰岛素敏感性的恶化。与这些发现一致,人体内数据表明,在超重或肥胖的成年人中,饮食诱导微生物短链脂肪酸产生变化或直接结肠短链脂肪酸输注后,空腹脂质氧化和静息能量消耗增加

02

膳食纤维与代谢健康

碳水化合物的消化是一个复杂的过程,涉及摄入的碳水化合物类型的特定酶。大多数可消化的膳食碳水化合物在小肠中被消化和吸收,而某些不可消化的碳水化合物,包括抗性淀粉和膳食纤维,很容易被结肠中含量最高的肠道微生物发酵。

膳食纤维对肠道菌群的有益影响

膳食纤维已被证明对与健康益处相关的肠道微生物群的组成和功能具有显著影响。这些因膳食纤维的结构、物理和化学特性可能会有所不同,例如水溶性、粘度、粘合和膨胀能力以及发酵性。高度可发酵的纤维,如 β-葡聚糖、菊粉和低聚半乳糖,在对微生物群组成和肠道代谢物产生的影响方面得到了很好的定义,而不溶性纤维虽然部分发酵,但大多数人都知道它们对粪便的有益作用一致性和结肠传输时间。

摄入高纤维饮食有益地影响宿主的健康,其中包括影响葡萄糖和脂质代谢。重要的机制包括调节营养吸收或产生短链脂肪酸,但有关膳食纤维对健康影响的数据存在争议。

对于膳食纤维研究中不一致发现的解释:

  • 需考虑膳食纤维多样化

首先,在大多数人体研究中,只补充了一种特定的可发酵纤维,因此只刺激了一种或几种个体(潜在有益的)细菌属。后者的后果可能是其他必需细菌或核心菌属的丰度减少,这可能导致微生物生态系统的不平衡。因此,合刺激多种不同细菌属的不同纤维可能对维持微生物丰富度以及对免疫状态和代谢健康产生更显著的(相加或协同)影响很重要,所以多样化膳食纤维和饮食摄入对于健康益处的微生物调节更有用。

有趣的是,一项研究表明,结肠中产生短链脂肪酸的部位可能是代谢健康的决定因素。急性远端结肠乙酸盐给药增加了超重男性的循环乙酸盐浓度,增加了脂肪氧化和刺激饱腹感激素 PYY,并降低了血浆肿瘤坏死因子-α。与远端输注相比,近端结肠中的乙酸盐给药不影响代谢特征。因此,通过结合不同的膳食纤维和/或更复杂的膳食纤维,针对远端结肠中微生物物种的膳食纤维可用性和短链脂肪酸形成,可能是改善免疫和代谢健康的有前景的策略

TIPs

短链脂肪酸在一定范围内是越高越好,但是超过一定范围,也会产生害处。例如,高纤维饮食增加丁酸盐,诱导Stx受体球形三酰神经酰胺表达从而促进致病大肠杆菌定植。

此外,有益的短链脂肪酸一般需要通过结肠部位的菌群发酵产生,如果外源性的补充摄入,例如,丙酸盐有助于防止食物上霉菌,被广泛使用于烘焙食物、动物饲料和人造调味品中。如果长期摄入过量含有丙酸盐的食物,可能会增加人类患糖尿病和肥胖症的风险。

  • 需考虑基线微生物组或代谢表型

其次,到目前为止,大多数膳食纤维干预研究都没有考虑基线微生物组或代谢表型。基线肠道微生物组的特征可能与饮食干预结果密切相关。例如,已经表明肠道微生物群对膳食纤维(抗性淀粉与非淀粉多糖)的反应可以根据肥胖男性的基线微生物多样性来预测。高微生物多样性与微生物群的较低膳食反应性相关,这可能支持肠道微生物的更高多样性与微生物生态系统的稳定性有关的假设

与此一致,与基因计数低的个体相比,基线时的高微生物基因计数与对减肥饮食的不太明显的反应有关。在低基因计数组中,基因丰富度和临床参数有所改善,尽管在基因丰富度低的个体中炎症标志物的变化不太明显。

一项针对肥胖个体的研究表明,不是基线微生物多样性而是厚壁菌门的基线丰度预测了个体微生物群的饮食反应。总之,这些发现表明微生物多样性并不总是饮食反应性的预测指标,这意味着需要进一步研究以更好地了解复杂的饮食-微生物组-宿主代谢相互作用。

  • 习惯性饮食和纤维摄入量

作为对菊粉型果聚糖益生元的反应,具有高习惯性膳食纤维摄入量的健康个体的肠道菌群组成发生了更大的变化,而习惯性纤维摄入量低的人肠道菌群似乎更能适应变化。在II型糖尿病患者中进行的一项研究表明,膳食纤维促进了一组精选的产生短链脂肪酸的菌株,而许多其他微生物,包括蛋白水解发酵中的微生物,要么减少要么不变,表明微生物基因丰富度总体下降。粪便短链脂肪酸增加,尤其是丁酸盐,伴随着葡萄糖稳态的改善。因此,如几项人类纤维膳食干预研究所示,更高的微生物基因丰富度本身可能无益,但生理结果可能更依赖于微生物网络的功能

在一项调查 6 周全麦饮食对体重变化影响的研究中,普雷沃氏菌属高基线丰度与超重、健康成年人的体重减轻程度较高相关。这些发现表明,作为对特定饮食干预的反应,肠道微生物群的影响调节剂具有预测能力。

此外,发现超重前驱糖尿病个体与瘦个体相比,对短期施用长链菊粉抗性淀粉的微生物多样性和餐后胰岛素敏感性的变化的反应降低。与此一致,最近的研究表明,基线肠道微生物特征可以预测补充 3 个月长链菊粉后 BMI 的变化,这种效应在不同个体的粪便微生物群定植的小鼠中得到了复制。

有趣的是,可溶性菊粉纤维已被证明可以降低空腹血糖受损人群的胰岛素抵抗,但不能降低葡萄糖耐量受损的人群。鉴于空腹血糖受损与肝脏胰岛素抗性密切相关的发现,后一发现可能表明纤维 – 肠道微生物群 – 宿主代谢串扰中的组织特异性

总体而言,益生元膳食纤维对代谢健康结果的有效性可能取决于几个参数,包括基线微生物组成以及微生物发酵的部位

膳食蛋白质代谢、微生物组成和代谢健康

01

微生物组和蛋白质水解代谢

低膳食纤维的西方饮食人群中,结肠远端的微生物群更擅长于利用剩余肽和蛋白质的发酵,因为首选的燃料,可发酵碳水化合物,已经在近端结肠中被人体大量使用。这种蛋白水解发酵过程的产物包括气体产物,如氢、甲烷、二氧化碳和硫化氢;BCFAs异丁酸酯、2-甲基丁酸酯和异戊酸酯(源自BCAAs发酵)、酚类和吲哚类化合物(源自芳香族氨基酸微生物发酵)以及较小的、未知的短链脂肪酸。

与糖解发酵产物相比,大多数蛋白水解发酵产物被认为对宿主肠道和代谢健康有害,尽管一些动物数据表明吲哚和硫化氢对肠道和外周组织功能有益。

例如,一些只能由肠道细菌(吲哚)或哺乳动物宿主(酪胺、色胺和短链脂肪酸)产生的氨基酸衍生化合物通过影响GLP-1和肠内分泌细胞血清素的分泌,直接影响哺乳动物的饱腹感和肠道运动

然而,大多数这些化合物对宿主肠道和周围组织的生理作用仍不清楚。许多此类化合物的人类来源细菌来源之间的区别尚未完全确定,需要进一步的体内研究来验证此类效应。

结肠中糖酵解蛋白水解发酵之间的平衡,以及对宿主生理的假定有益有害调节之间的平衡,可能对制定饮食干预策略很有意义

一些研究表明,增加膳食纤维的摄入量,特别是缓慢发酵纤维的摄入量,会减少肠道微生物群仅产生有害的蛋白水解代谢物,使得整体发酵平衡向更有益的糖酵解发酵转变

02

膳食蛋白质和微生物群组成

摄入的膳食蛋白质首先在小肠中胰酶和来自肠细胞的肽酶消化。然后,大量的寡肽和氨基酸通过肠细胞转运蛋白被转运到门静脉血流中,在那里它们被用作蛋白质合成的氨基酸前体或被代谢为燃料或肠粘膜代谢物必需的前体

由于远端小肠和近端结肠中的大多数细菌优先使用可发酵碳水化合物而不是蛋白质,因此大多数氨基酸作为能量来源的发酵发生在碳水化合物被耗尽的远端结肠

摄入的蛋白质到达大肠的百分比也可能取决于蛋白质质量,估计约为 10%。由于植物的细胞壁不易消化,源自植物的蛋白质消化率较低,而源自动物的蛋白质更容易在大肠中消化,这表明功能结果存在潜在差异

酪蛋白是一种从动物产品中提取的相对缓慢消化的蛋白质,是防止高脂肪/高蛋白饮食小鼠体重增加和脂肪量增加的最有效蛋白质来源。

蛋白水解和糖酵解发酵之间的平衡可能决定对生活方式干预的反应情况,因此应在未来的研究中加以考虑。

流行病学研究还表明,摄入乳制品素食蛋白质来源与预防肥胖有关,而大量摄入肉类(尤其是红肉)则预示着体重增加会更高。

尽管研究较少,但蛋白质摄入已被证明会影响微生物群的组成和功能。效果取决于蛋白质的氨基酸组成和消化率,而蛋白质的来源和摄入量会影响它们。

蛋白质摄入影响微生物组成

在大鼠研究中,高蛋白饮食与C. coccoides, C. leptum, F. prausnitzii 减少有关,而超重或肥胖雄性Roseburia, E. rectale, C. aerofaciens, Bacteroides, Oscillibacter 减少

值得注意的是,以等热量的方式比较高脂肪/高蛋白饮食中等蛋白质或低蛋白质饮食导致饮食之间碳水化合物或脂肪含量差异。因此,对于所有的等热量膳食宏量营养素交换研究,很难确定导致肠道微生物群组成变化的主要膳食因素,这可能归因于一种(宏量)营养素的增加或另一种营养素的减少。

膳食脂肪与多酚、微生物组成和代谢健康

膳食脂肪已被广泛研究与饮食相关的代谢疾病(如肥胖)相关,但其对人类肠道微生物群的影响尚不明确,而且研究通常会得出相反的结果。

01

膳食脂肪影响微生物群组成

不同类型的脂肪酸(饱和、单不饱和、多不饱和脂肪酸)、碳链长度饱和度可能对肠道微生物群组成有明显影响

横断面研究表明,食用富含动物蛋白和脂肪的饮食与拟杆菌属肠型有关,而高纤维、水果和蔬菜的摄入与健康成年人的普氏菌肠型有关。

此外,主要饱和脂肪酸(SFA)的高摄入量与成人和婴儿肠道微生物丰富度和多样性的降低有关。在超重和肥胖人群中, 主要饱和脂肪酸与肠单胞菌属呈负相关,而主要饱和脂肪酸与Roseburia正相关,后者在体重正常的个体中也非常丰富。在这项研究中,根据 BMI习惯性 主要饱和脂肪酸摄入量产丁酸菌表现出相反的关联特征。

总体而言,应该注意的是,与膳食纤维相比,膳食脂肪-微生物组-宿主生理学相互作用的研究较少,而且其机理知识主要基于动物研究。根据人类生理学比较难解释这些发现,应进一步研究。

02

多酚对微生物群组成和代谢的影响

多酚主要作为酚类化合物存在于水果和蔬菜中,以其作为抗氧化、抗炎、心脏保护、癌症预防和神经保护剂有益作用而闻名。

补充天然存在于茶中的表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate) 2个月,对肥胖小鼠胆汁酸代谢疣微菌科Verrucomicrobiaceae丰度均有影响促进A. muciniphila丰度的增加。在其他研究中,后者与有益的代谢作用有关。

此外,虽然也在动物模型中,但 8 周的多酚补充剂防止饮食引起的肥胖和肠道炎症,这与Akkermansia的丰度增加有关。在健康、超重或肥胖的个体中,12 周的白藜芦醇和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯联合补充剂改善了男性的代谢参数并减少了拟杆菌门,但女性没有。

以上两项研究都表明存在性别特异性微生物反应,在评估干预反应时应考虑这一点。

总体而言,在饮食中添加膳食多酚似乎可以促进肠道和代谢健康,尽管仍然需要对人体研究的机制见解。

迈向精准营养:结论和未来展望

基于微生物组的精准营养预测代谢健康参数,如血糖反应和变异性,或用于抵消代谢紊乱,目前已受到很大关注。

该领域的一项具有里程碑意义的研究表明,尽管餐后血糖反应的人际差异很大,但在机器学习算法的帮助下创建的个性化饮食(基于习惯性饮食、身体活动和肠道微生物群)可能会成功降低血糖反应和不良代谢健康,还有助于减肥

研究测试在对不同类型面包的血糖反应中发现了显著的人际差异,并且这种血糖反应可以通过基线微生物组特征来预测。值得注意的是,这些研究主要基于他们对急性膳食挑战和短期干预的反应,而不是长期干预反应。

肠道微生物组的预测能力正变得越来越明显,特别是在检查纤维和粪便微生物群移植效果的研究中。在长期的肠道菌群检测经验实践中也证实,基线微生物特征是对饮食干预(例如,膳食纤维或复合蛋白质)的反应性的有趣生物标志物,也是个性化健康管理的应该纳入的指标基础

微生物组-宿主代谢轴可能对胰岛素抵抗患者的饮食干预存在抗性,这表明干预可能需要更长的时间,或者需要摄入的功能性膳食成分(如膳食纤维)来诱导有益的效果。特定功能微生物群的特点是对膳食成分的不同消化能力,导致微生物代谢物(如 短链脂肪酸)的不同产生,随后影响宿主代谢的调节

总的来说,在评估饮食模式和常量营养素组成不同的饮食时,重要的是要同时考虑饮食成分的数量和质量,由于与宿主的微生物和代谢表型的不同相互作用,在整体饮食方法中要考虑到微量营养素和生物活性成分,如多酚。

对饮食干预的反应不仅取决于肠道微生物群的特征,还取决于饮食生活方式环境因素以及代谢表型等临床特征之间复杂的多因素相互作用

Jardon KM, et al., Gut. 2022

为了将基于精确的策略转化为医疗保健实践或指南,我们需要彻底了解为什么人们对饮食的反应不同,差异反应和相关表型是否长期保持,以及开发的算法在多大程度上是可重复的。

在饮食干预研究中通过最先进的方法进行详细的微生物和代谢表型分析至关重要。显然,鉴于复杂性,除了生活方式和环境因素的详细信息外,还需要详细的信息,包括出生方式、病史、药物使用情况(尤其是抗生素)、身体活动、心理压力和睡眠质量等。这也意味着需要先进的统计和建模方法来梳理不同因素的重要性。

主要参考文献:

Jardon KM, Canfora EE, Goossens GH, Blaak EE. Dietary macronutrients and the gut microbiome: a precision nutrition approach to improve cardiometabolic health. Gut. 2022 Feb 8:gutjnl-2020-323715. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323715. Epub ahead of print. PMID: 35135841.

Agus A, Clément K, Sokol H. Gut microbiota-derived metabolites as central regulators in metabolic disorders. Gut. 2021 Jun;70(6):1174-1182. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323071. Epub 2020 Dec 3. PMID: 33272977; PMCID: PMC8108286.

Jie Zhuye,Yu Xinlei,Liu Yinghua et al. The Baseline Gut Microbiota Directs Dieting-Induced Weight Loss Trajectories.[J] .Gastroenterology, 2021

Jie Z, Yu X, Liu Y, Sun L, Chen P, Ding Q, Gao Y, Zhang X, Yu M, Liu Y, Zhang Y, Kristiansen K, Jia H, Brix S, Cai K. The Baseline Gut Microbiota Directs Dieting-Induced Weight Loss Trajectories. Gastroenterology. 2021 May;160(6):2029-2042.e16. doi: 10.1053/j.gastro.2021.01.029. Epub 2021 Jan 20. PMID: 33482223.

肠道重要菌属——颤螺菌属 (Oscillospira),它为什么如此神秘?

谷禾健康

颤螺菌属 Oscillospira

Oscillospira,颤螺菌属,是一种神秘的细菌属,从未培养过,但通过人类微生物组的 16S rRNA 基因调查不断检测到,是人类肠道菌群的谜一样的组件,广泛存在于动物和人类肠道中。大人群水平上, 其与肥胖,消瘦,和胆结石和慢性便秘等相关,并显示出与其病程中的积极或消极变化有一定的相关性。能够产生丁酸盐等短链脂肪酸(SCFAs)的菌属,由于丁酸盐是筛选“下一代益生菌”的重要参考指标,该菌也被列为下一代益生菌的候选者

颤螺菌属(Oscillospira)是梭菌群中的一个未被充分研究的厌氧细菌属,属于厚壁菌门,瘤胃球菌科

发现Oscillospira

一个世纪前,Chatton 和 Pérard在豚鼠盲肠内容物中发现了Oscillospira guilliermondii这是Oscillospira属中唯一已知的物种,这才第一次出现了有关Oscillospira 的记录。然而,由于尚未获得纯培养物,因此对其在肠道中的生态作用和生理特性知之甚少。

由于O. guilliermondii 体型大且形态独特,便于其 DNA 分离和 16S rRNA 基因扩增和测序,因此基于流式细胞术对Oscillospira进行分类,并通过 16S rRNA 系统发育分析确定为Ruminococcaceae瘤胃球菌科)的成员。

Oscillospira属的通常是杆状或椭圆形,细胞非常大(大约5-7微米的宽度,70 毫米长),在透射电子显微镜下可以看到细胞内紧密间隔的横向隔膜。一些颤螺菌属有内生孢子(2.5×4 μm),呈棒状纵向排列,具折射性,数量可变,通常含有大量多糖,遇碘呈淡红色或淡紫色。

由于在颤螺菌中观察到孢子样结构,推测这组微生物可能含有孢子相关基因。一些Oscillospira成员基因水平的分析揭示了小酸溶孢子蛋白的存在,孢子成熟蛋白A和B,六种III阶段孢子形成蛋白,以及孢子形成转录调节SpoIIID 和 SpoVT。

然而,一些没有SpoVT 和其他相关的孢子蛋白,表明孢子形成可能是Oscillibacter进化枝中的零星分布特征。有趣的是,产孢基因也存在于一些非产孢菌中,例如Oscillibacter valericigenes,它含有产孢基因但不产生孢子,而这些产孢基因可能起其他作用,如调控基因

图源:by Takahiro Kanagawa

Oscillospira 简介

Oscillospira是一种革兰氏阳性细菌,其 G + C 含量低,序列与从肉鸡盲肠和奶牛瘤胃内容物中获得的梭菌簇 IV(柯林斯命名法)内的未培养细菌克隆的序列接近。有趣的是,来自人类粪便样本的克隆序列也属于这一簇,这表明该簇中的微生物不仅广泛存在于草食动物的消化道中,而且还广泛存在于杂食动物的消化道中

从宏基因组和代谢特征的发现该生物体具有酸激酶介导的通路,从而它被推断Oscillospira是丁酸生产者,并且至少其中的一些物种可以利用葡萄糖酸盐,这是一种常见的动物源性糖,既由人类宿主产生,又由宿主通过富含动物产品的饮食摄入。

另一方面,进一步证明了颤螺菌可以发酵复杂的植物碳水化合物。特定的碳源对其生长也是必不可少的,例如颤螺菌在含有葡萄糖、乙醇和乳酸的培养基中生长良好,尤其是葡萄糖显著促进其生长

已经表明,颤螺菌难以培养且生长缓慢,这可能与较长的结肠转运时间有关。快速的结肠运输时间选择快速生长的微生物,同样,较慢的运输条件允许较慢的微生物留在管腔中并避免被洗脱,缓慢生长的颤螺菌的特性很合适

另一方面,基因组中 tRNA 基因的数量可以作为微生物世代的强预测因子。绝大多数快速生长的微生物在其基因组中都有更多的 tRNA 基因拷贝,反之亦然。先前的研究已经表明,有少于40个tRNA基因Oscillospira,和相对于其他快速增长的肠微生物如脆弱拟杆菌(72-73 tRNA基因,产生时间0.63 h)比,Oscillospira是一种生长非常缓慢的生物。

近年来,基于人体肠道菌群的多个16S rRNA扩增子测序数据表明,颤螺菌是人体肠道和粪便菌群的丰富成分,其基因序列量有时占整个肠道菌群的10%以上,同时,Oscillospira可以产生丁酸盐,表明这种生物可能在人体功能和健康的各个方面发挥重要作用。

为了深入了解Oscillospira与人体相关健康状况,广东肠道微生物组计划 (GGMP) 分析了来自中国广东省 14 个区的6000多名参与者,并记录调查了这些参与者的社会人口学和人体测量学参数、饮食、药物、疾病和生活方式的详细信息。发现Oscillospira与人类健康密切相关,因为它的丰度与微生物多样性、高密度脂蛋白和睡眠时间呈正相关

影响Oscillospira的因素

多种因素影响着颤螺菌的丰度,主要是外源性因素。从一系列文献中得知,饮食、益生菌益生元、重金属、天然活性产品、药理干预、运动和饮食以及其他因素都会影响肠道中Oscillospira的丰度。

益生菌

养殖家禽,益生菌芽孢杆菌通常与饲料混合,以达到保证个人健康和获得高品质的肉的最终目标。

研究发现枯草芽孢杆菌29784显著提高肉鸡增重,提高他们的肠道健康状况,同时增加了肠道中Oscillospira丰度。添加枯草芽孢杆菌对母鸡的饮食,这是能够提高生长性能和肠道功能,诱导Oscillospira逐渐成为在肠道中的优势种。

同样,在新生肉鸡饲养过程中,添加益生菌制剂(解淀粉芽孢杆菌加枯草芽孢杆菌)增加Oscillospira丰度和显著减少致病的大肠杆菌水平传输,并减轻感染的严重程度。

凝结芽孢杆菌添加可以减轻环磷酰胺诱导的小鼠肠损伤和显着增加有益的丰度如Oscillospira

短双歧杆菌ATCC 15700 (BB) 治疗酒精性肝病 (ALD) 后,症状得到缓解,并显着增加Oscillospira的丰度。

Leuconostoc pseudomesenteroides XG5 (XG5-EPS) 中分离出的胞外多糖显着增加了小鼠盲肠微生物群的丰富度,尤其是增加Oscillospira的相对丰度。

乳酸菌和酵母共同发酵的西藏开菲尔奶 (TKM) 对喂食含有人源菌群相关 (HFA) 的高脂肪饮食的大鼠脂肪沉积的影响,发现TKM减少腹部脂肪沉积和通过调节血清中甘油三酯(TG)水平,同时增加Oscillospira丰度。

然而,并非所有益生菌都可以直接或间接增加颤螺菌的丰度。

研究指出长期补充鼠李糖乳杆菌降低了雌性 Sprague Dawley 大鼠的体重,改善了血清细胞因子,降低了血清脂蛋白谱,而它们的肠道颤螺旋体丰度显着下调。同样,丁酸梭菌能够产生丁酸,丁酸已被证明可以限制肝脏中的脂质沉积,恢复肠道屏障功能,并改善肝脏炎症,并具有益生菌潜力。丁酸梭菌缓解了结肠炎小鼠肠道炎症并伴随Oscillospira丰度降低。

益生元

除了益生菌,益生元对肠道菌群也有重要影响。

低聚果糖(FOS)显著增加的丰度Oscillospira在小鼠肠,特别是当FOS与益生菌组合的进一步能够抑制许多有害肠道微生物

褐藻糖胶 (FUC) 和低聚半乳糖 (GOS) 改善了高脂饮食大鼠的血清血脂异常、胆盐水解酶 (BSH) 活性和胆汁酸相关代谢水平,并促进了Oscillospira guilliermondii的丰度。

人乳寡糖非常重要,具有独特多样的结构,可以通过不同的机制影响婴幼儿肠道菌群的发育和组成。使用婴儿粪便移植的人类小鼠模型来研究岩藻糖基-α1,3-GlcNAc (3FN)、岩藻糖基-α1,6-GlcNAc、乳-N-二糖 (LNB) 和半乳-N-二糖的作用。关于粪便微生物群和宿主-细菌相互作用,发现所有这些二糖都显着上调了颤螺菌的丰度。

发现豌豆纤维改善了超重个体的健康状况并增加了他们的肠道颤螺菌丰度,同时他们发现增加的Oscillospira与降低的脱氧胆酸(DCA)和粪便中的石胆酸(ISO-LCA)显著关联

马铃薯纤维是淀粉生产的副产品,富含果胶、纤维素、半纤维素和抗性淀粉等膳食纤维,可被肠道微生物群利用和代谢以产生短链脂肪酸

其中一个代表产品是 FiberBind 400,是一种市售的马铃薯纤维产品。在胃肠模型(TIM)-2结肠模型测定中,FiberBind 400的摄取增加外源性的肠内存活发酵乳杆菌PCC®,鼠李糖乳杆菌LGG®,罗伊氏乳杆菌RC-14®,副干酪乳杆菌F-19®和也被发现促进肠道的生长Oscillospira

然而,也有研究发现燕麦 β-葡聚糖 (OG)、燕麦抗性淀粉 (ORS) 和全燕麦食品 (WO) 显着改善了 II 型糖尿病大鼠的症状并降低了它们的肠道颤螺菌丰度。海洋动物来源的Cereus sinensis多糖 (CSP-1) 显着增加了小鼠胸腺、脾脏指数和总 SCFAs 的产生,并降低Oscillopira丰度,他们假设 CSP-1 可能是一种潜在的益生元。

总之,益生菌和益生元通常在家禽养殖以及特定疾病相关的动物模型中表现出促进健康的作用,其中绝大多数益生菌或益生元摄入可以直接或间接增加宿主肠道中颤螺菌的丰度,而少数人则相反,颤螺菌丰度的上调或下调似乎与特定菌株或特定益生元有关。

重金属

越来越多的流行病学证据表明,重金属可能促成和影响各种代谢疾病的进展,这些疾病的病因和进展部分是由于重金属引起的肠道微生物群紊乱。

通过对不同剂量的对肠道菌群和肠屏障在小鼠,发现随着剂量的增加,对小鼠结肠组织的损害增加CoprococcusOscillostira的相对丰度呈线性下降

铅和镉 (Cd) 暴露可以通过改变产生 SCFA 的相关微生物的丰度来影响 SCFA 的浓度,例如瘤胃球菌、拟杆菌、颤螺菌。

一项研究表明,Oscillospira产生丁酸盐和丙酸盐,增加杯状细胞和粘液的产生,保持肠上皮的完整性,减少铅的吸收,从而减少结肠组织的损伤和炎症。

4周龄C57BL / 6雌性小鼠摄取含有100ppb的砷(As)的饮用水13周显示出在一个显著下降Oscillospira丰度,但这是伴随着增加Akkermansia和双歧杆菌丰度。该结果在其他小鼠研究中一致。

此外,Oscillospira似乎对其他重金属同样敏感,例如铜和银,这些重金属可以显着影响大鼠肠道中颤螺菌的比例。然而,也有一些重金属与颤螺菌丰度呈正相关,例如汞暴露会导致小鼠肠道损伤并增加其肠道颤螺菌丰度,这一现象在另一项研究中得到进一步证实。

值得注意的是,研究表明,儿童自闭症谱系障碍 (ASD) 人群中较高浓度的铅、砷、铜、锌、汞、钙和镁,尤其是砷和汞浓度,与肠道中的颤螺菌丰度高度相关。

不同重金属对肠道中颤螺菌丰度的影响各不相同。仅颤螺菌丰度的上调或下调似乎并不能表明特定重金属对宿主健康是否具有积极或消极影响。因此,不同重金属暴露下的颤螺菌丰度模式有待进一步探索,该属也有可能作为评估重金属污染程度的指标之一。

天然产物

天然产物对肠道微生物群的影响已被更频繁地研究。其中,多酚似乎能够对宿主微生物群发挥重要作用。

从谷壳中提取的小米壳多酚(MSP)在体外具有抗动脉粥样硬化作用。以高脂饮食的 ApoE-/- 小鼠为实验对象,研究 MSPs在体内的抗动脉粥样硬化活性发现MSPs有效抑制动脉粥样硬化斑块的发展,降低相关炎症因子的水平,并显着上调紧密连接蛋白(ocludin、zona occludens-1和claudin 1),肠道菌群中Oscillospira瘤胃球菌进行显著富集。

一种富含多酚的植物提取物,可对高脂饮食 (HFD) 小鼠的体重和胰岛素抵抗产生有益影响。将高强度间歇训练 (HIIT) 和 富含多酚的植物提取物的组合应用于西方饮食诱导的肥胖大鼠模型,发现这种组合方式显着制了大鼠的体重增加并改善了血糖水平,而它们的颤螺菌丰度也显着增加

绿茶多酚(GTP),也可以提高雌性SD大鼠的肠道内Oscillospira。然而,多酚也并非都与颤螺菌呈正相关。

研究表明,青砖茶(QZT)具有显着的抗肥胖、清除自由基、抗氧化、抑制脂肪细胞增殖等保健作用。发现QZT提取物改善肠道微生物介导的在高脂肪小鼠代谢紊乱并降低的丰度Oscillospira,其显著正与代谢综合征关联。

除了多酚,其他一些活性产品也有类似的效果。

辣椒素 (CAP) 是辣椒中的一种活性成分,具有多种药理活性和对精神疾病的潜在影响。

发现 CAP 可改善脂多糖 (LPS) 诱导的抑郁样行为小鼠的抑郁和血清 5-羟色胺 (5-HT) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 水平,并显着上调小鼠的Oscillospira相对丰度。

蔓越莓渣 (CBP) 富含多酚、复合碳水化合物、纤维和营养矿物质。肉鸡饲养过程中持续增加CBP的最终显著促进了鸡肠道内的Oscillospira丰度。

蓝莓二甲花翠素-3-半乳糖苷(蓝莓M3G)也增加了在小鼠中的肠道微生物的多样性和显著增加的丰度Oscillospira和瘤胃球菌。

多糖是从葛根(PPL)衍生不仅减少了异戊酸浓度在正常小鼠,也显著增加Oscillospira丰度和最终减轻抗生素相关性腹泻(AAD)诱导的结肠病理状况和小鼠肠道菌群的生态失调。

肠道微生物群在改善认知和塑造行为方面也发挥着重要作用。发现 5% 的果胶与 5% 的纤维素混合可改善小鼠的学习和记忆力,并显着增加其肠道颤螺菌的丰度。

同样,肠道微生物群在食物过敏中起着至关重要的作用。在小麦依赖性运动诱发过敏反应(WDEIA)在肠道菌群的变化的患者的研究中,Oscillospira与ω-5醇溶蛋白-特异性免疫球蛋白E(IgE)呈正相关,而双歧杆菌与总 IgE 水平呈显著负相关。

然而,一些天然产物与颤螺菌之间存在负相关关系

苦豆子(豆科)衍生的生物碱改善抑郁样在慢性应激行为和抑郁有关的指标(CUMS)诱导的抑郁症模型小鼠和降低Oscillospira丰度。

发现用亚麻籽多糖(FSP)处理的高脂肪饮食喂养的小鼠已经显著降低他们的血清空腹血糖,总甘油三酯和总胆固醇水平和显著增加有益的比例Akkermansia和双歧杆菌比,同时降低的比例Oscillospira。

芥末粉显着改善了饮食诱导的肥胖大鼠的健康状况,并下调了它们的肠道Oscillospira丰度。

综上所述,以多酚、纤维为代表的天然产物能够显著改善特定疾病动物模型的健康状况,尤其是高脂饮食引起的肥胖等代谢性疾病,并伴随肠道颤螺菌丰度的显著上调。此外,其他天然活性产品总体上表现出对宿主健康的有益作用,但不同产品作用下的颤螺菌丰度差异很大。

药理干预

药物干预对肠道菌群有重要影响。年龄相关性黄斑变性 (AMD) 是老年人视力障碍的主要原因。AMD小鼠艾替伏辛etifoxine治疗后肠道内的Oscillospira显著降低

53羟氯喹 (HCQ) 是一种广泛使用的抗疟疾药物,推荐用于治疗 COVID-19。对小鼠进行短期高剂量 HCQ 刺激会改变其肠道微生物群的结构,尤其是Oscillospira的丰度,但不会影响其肠道完整性和免疫反应。

发现杀菌剂福美双使鸡的肠道菌群紊乱,引起脂质代谢的破坏和显著减少Oscillospira

然而,一些药物的干预可以增加颤螺菌的相对丰度。例如,三氟甲磺酸(TFMS)处理的小鼠显示增加的丰度Oscillospira

在药物干预过程中,肠道和肠道菌群是药物代谢和药效的中心部位,不同药物的代谢过程可能有不同肠道微生物的参与,而颤螺菌的丰度也可能因药物而异。

运动和饮食

饮食结构和运动模式已被证明会影响宿主健康和肠道微生物组成。

发现高强度间歇训练 (HIIT) 对 Wistar 大鼠的肠道微生物多样性有显著影响,单独的 HIIT 仅对其体脂肪量有显著影响,但当 HIIT 与亚麻籽油 (LO) 结合使用时,α亚麻酸(ALA),以二十二碳六烯酸(DHA)转化率增加,同时结肠菌群的Oscillospira显著增加

值得注意的是,单独使用 HIIT 和 LO 都不会导致肠粘膜相关菌群发生显着变化,但当联合使用时,它会显着增加Oscillospira丰度。该研究的结果与之前的研究结果相似,因为颤螺菌与体重指数 (BMI) 呈负相关,与瘦度呈正相关。

其他研究也指出显著增加运动后小鼠的Oscillospira上升,伴随短链脂肪酸的水平显著上升。

两项动物实验表明,Oscillospira丰度、乳酸水平和运动强度之间存在很强的相关性

在一项基于人群的试验中发现,肥胖的人坚持一年的地中海饮食后,普雷沃氏菌减少,而Oscillospira增加。因此,Oscillospira被认为是一种可能的用于减肥和减脂的下一代益生菌候选物

在一项随机对照试验中,短期食用杏仁也增加了健康成年人的颤螺菌丰度。

高脂肪饮食被认为是不健康的饮食。高脂肪饮食会增加大鼠肠道中的颤螺菌丰度,然而,在 另一项动物试验中看到了相反的结果。发现高脂肪饮食的雌性小鼠肠道中的颤螺菌丰度显着降低,并且尚不清楚这是否是由于物种差异造成的。此外,该研究发现禁食会降低人体肠道中颤螺菌的相对丰度,这表明热量限制可能对颤螺菌具有负面调节作用

总体而言,适当的运动模式和适度的运动水平似乎增加了颤螺菌的相对丰度在人类和动物中,虽然公认的健康饮食结构也正向调节Oscillopira丰度的增加。

Oscillospira的健康特性

在肠道菌群及其相关疾病的研究中,颤螺菌经常出现在高通量测序数据中,尤其值得注意的是,在某些特定疾病中,颤螺菌的丰度波动较大。在这里,我们总结了与颤螺菌正相关或负相关的疾病。

Oscillospira呈正相关的疾病

2 型糖尿病

2 型糖尿病 (T2DM) 大鼠肠道中的颤螺菌丰度与糖尿病和炎症的发展呈正相关

神经障碍或退化

中枢神经和退行性疾病与颤螺菌之间也存在密切关联。帕金森病 (PD) 患者也有高丰度的颤螺菌,但这一结果在另一项研究中显示出相反的趋势。

测序和分析自闭症儿童的肠道菌群,发现Oscillospira显着增加

在另一项研究中CUMS诱发抑郁症小鼠,CUMS感应造成的大量增加Oscillospira治疗后该属下降

胆病

可以确定的是,Oscillospira与胆结石直接相关,这种生物可用作有症状胆结石形成的生物标志物。胆结石患者有较高的总粪便胆汁酸(BAS)的浓度,微生物多样性降低,伴有的Oscillospira丰度增加, 进一步分析发现与次级 BA 呈正相关,与初级 BA 呈负相关。

便秘

肠道菌群失调被认为是便秘症状的原因之一。发现Oscillospira可能是便秘的生物指标。一个可能的原因是颤螺菌生长缓慢,并参与结肠运输。在广东6000多人队列和 1126 名成年欧洲人的研究中,Oscillospira与胆结石有关,慢运输是已知的危险因素。

此外,埃希氏菌属和克雷伯氏菌属被认为是快速生长的细菌,它们占据空间并消耗营养。从另一个角度来看,Oscillospira被推断能够产生丁酸盐,一种短链脂肪酸。动物研究表明,短链脂肪酸抑制平滑肌收缩性和由此产生的结肠中的液体转运,从而导致便秘的发展。因此,颤螺可能起到加重便秘的作用。然而,这一假设需要通过代谢组学研究进一步验证,因为 SCFA 在结肠转运中的作用存在争议。

因此,颤螺菌与便秘呈正相关,特别是在慢性便秘的女性人群中,这种相关性非常强

体重

最近的几项研究发现,Oscillospira与儿童和成人的瘦身或较低体重指数(BMI)相关,包括最近的两项双胞胎研究。

最值得注意的是,其中一项研究表明,Oscillospira菌属的成员具有高度遗传性,在瘦人中富集,并且与促进瘦肉型细菌物种Christensenella minuta高度正相关

肠道微生物群的组成由长期饮食习惯决定,但短期营养干预会迅速影响肠道微生物群

在一项研究中,志愿者(21-33岁,体重指数19-32)被转换为植物性饮食(平均纤维含量比基线高出近三倍,脂肪和蛋白质含量比基线低约30%)或动物性饮食。随着转向以动物为基础的饮食Oscillospira相对丰度大大增加,而在以植物为基础的饮食中,Oscillospira的相对丰度减少(更温和)。因此,Oscillospira物种可能具有双抗性

此外,这项研究表明,Oscillospira不太可能是复杂的纤维降解物,而是依赖于其他物种分泌的发酵产物,例如在转向动物饮食期间也增加的拟杆菌成员,或者依赖于从宿主粘蛋白释放的糖。

在该研究中,Oscillospira是鸟类、鱼类和哺乳动物(小鼠)禁食期间盲肠中唯一增加的属,所以推测Oscillospira也能够降解宿主聚糖(如岩藻糖、唾液酸和葡萄糖醛酸)。这可以部分解释为什么颤螺菌与瘦身有关,因为宿主不得不花费代谢能量来再生降解的糖蛋白,这些糖蛋白包括如肠粘蛋白。

肠炎

炎症性肠病中的颤螺菌大量减少。对炎症性肠病(主要影响肠道、引起疼痛、腹泻和其他表现的免疫失调疾病)患者的五项微生物群研究的荟萃分析表明,克罗恩病患者中的颤螺菌显著减少

鉴于没有在培养基中培养出颤螺菌分离物(尽管最近可能使用一种新的培养方法获得了一个分离物),并且没有可用的参考基因组,因此很容易理解为什么它仍然是肠道微生物群研究中的一个难题。

如上所述,Oscillospira可能利用哺乳动物衍生的聚糖,来源于宿主或富含动物糖蛋白的饮食。根据Oscillospira分泌的代谢物,基于其与炎症性疾病和BMI的负相关性,我们推测,与其他表现出类似趋势的属(如RoseburiaFaecalibacterium)类似。

Oscillospira呈负相关的疾病

目前,多项研究表明炎症与颤螺菌密切相关,且大多呈负相关

肠炎和肠病

Oscillospira丰度与溃疡性结肠炎(UC)患者的疾病严重程度呈负相关

在患有炎症性肠病 (IBD) 的儿童的肠道中发现了较低丰度的颤螺菌。显著低丰度Oscillospira也在克罗恩病(CD)患者和儿童非酒精性脂肪性肝病(NALD)患者的肠道中发现。

衰老

衰老是一种以炎症介质循环水平升高为特征的低度慢性炎症。老年人的许多炎症标志物和介质的循环浓度高于青年人。

越来越多的文献表明,与年龄相关的肠道微生物群失调会导致老年人的整体炎症状态。其中,Oscillospira促炎性单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1) 呈强负相关

肥胖

发现超重儿童肠道中颤螺菌的丰度显着减少。同样,发现肥胖相关糖尿病患者肠道中的Oscillopira丰度显著降低,而患有局部和全身炎症的肥胖患者的O.guillermondii显着降低

脆性 X 综合征 (FXS)

是一种神经发育障碍,被认为是遗传性智力障碍的最常见原因,也是自闭症的主要诱发因素之一。发现在 FXS 小鼠模型的肠道中,Oscillospira丰度显着下调

抑郁症

颤螺菌与几个抑郁症相关指标之间的强相关性先前也在另一项试验中得到证实。这种关系似乎得到了基于人群的实验数据的进一步支持,发现,社交能力(参与者的外向性,社交能力,沟通能力,综合衡量)呈高度正相关Akkermansia,乳酸和Oscillospira,其中,Oscillospira在社会性得分较高的个体中更为丰富。

肝病

临床上,Oscillospira丰度也与肝脏脂肪呈负相关;Oscillospira丰度在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的患者中减少。目前,减少的颤螺菌伴随着增加的 2-丁酮已被确定为 NAFLD 发病的肠道微生物群特征。

肺癌

肺癌发病伴随着在Oscillospira丰度显著下降,在两者之间存在负相关

粪便硬度

一项关于欧洲成年人肠道微生物群和粪便软/硬的研究表明,颤螺菌的丰度与较硬的粪便呈正相关,与稀便呈负相关。

Oscillospira 的潜在应用

Oscillospira目前纯培养物没有获得,因此,实际的生物学功能和特定的作用与人体健康机理还没有完全确定。

目前对颤螺菌的描述主要体现在其在不同环境中的丰度变化。通过多项研究总结发现颤螺菌与肥胖和肥胖相关的慢性炎症和代谢疾病高度相关,并且在这类疾病中,颤螺菌的丰度显着降低

此外,一些研究已经证实,Oscillospira与消瘦强相关,并显示出较低的体重指数高度的遗传性。大量证据表明,Oscillospira丰度在与人类肥胖相关的代谢活动中起重要作用。颤螺菌可能是具有减肥、降脂、缓解代谢综合征等作用的下一代益生菌候选物,具有巨大的健康应用潜力。

此外,Oscillospira与中枢神经系统疾病和退行性疾病之间存在关联,但由于证据稀缺且因果关系尚未得到证实,还需要更多的研究来揭示其潜在机制。

外部干预措施,如益生菌,益生元,多酚类物质,饮食和运动,可以显著影响Oscillospira在肠道的丰度,有助于治疗特定肠道菌群介导的如肥胖和肥胖相关的糖尿病。未来,以颤螺菌为核心的微生态制剂可能为食用或药用的食品、保健品和生物制药带来新的选择。

未来,还需要更多的临床前和临床研究来证实颤螺菌在不同疾病中的疗效,那时如果能够攻克这种生物的纯培养技术,将大大加快其开发和应用进程。

主要参考文献:

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Feng W, Liu J, Ao H, Yue S, Peng C. Targeting gut microbiota for precision medicine: Focusing on the efficacy and toxicity of drugs. Theranostics. 2020;10(24):11278-11301. Published 2020 Sep 14. doi:10.7150/thno.47289

肠道微生物组的个体化诊·疗正在来临

谷禾健康

疾病表现、进展和治疗反应的可变性一直是医学的核心挑战。尽管宿主因素和遗传学的变异性很重要,但很明显,在迈向个性化治疗的过程中,必须考虑肠道微生物组具有巨大的遗传和代谢多样性

疾病表现、治疗反应和治疗不良反应个体差异是有效管理疾病和患者安全的主要挑战。这种认知是精准医学的基础,其最简单的形式可以这么说,用个性化方法为合适的患者确定合适的治疗方法,无需反复试验。

将肠道微生物组与人类遗传学区分开来的一个方面是它代表了我们健康的动态组成部分,通过复杂的网络不断与宿主和环境因素相互作用。虽然存在潜在挑战,肠道微生物组的可塑性也提供了一个独特的机会,使其成为精准医学的一个有吸引力的目标。

本文支持使用肠道微生物组作为精准医学工具的当前证据,并建议未来需要将微生物组作为个体化治疗或干预工具的工作。

该研究团队选择了六个广泛的疾病组,这些组具有相对较强的证据表明肠道微生物组的作用。 尽管每个疾病组都有不错的发展,但在考虑临床影响时,不同疾病组的前景和成熟度各不相同(下图)。

01 传染病(艰难梭菌感染)

抗生素诱导的肠道微生物组破坏会促进机会性和医院感染的机制。最常见的院内腹泻感染艰难梭菌为例,强调可能解释临床结果的个体差异的微生物组和病原体特异性特征。

复发性艰难梭菌感染 (CDI) 一直是微生物组研究的中心焦点。CDI 出现最常见的原因是使用抗生素,但矛盾的是,CDI 的一线治疗也包括抗生素。

抗生素对一般人相当有效,但为什么部分患者出现治疗失败,或是成功治疗后复发

这可能与宿主特征(例如高龄)或药物的使用(例如质子泵抑制剂)有关, 以及肠道微生物组中特定病原体的特征有关。

除了宿主因素外,肠道微生物群的破坏也是 CDI 的关键因素。

· 与健康对照个体相比,CDI患者的肠球菌、韦永氏菌、乳杆菌、γ-变形菌属的相对丰度较,而拟杆菌属、毛螺菌科、瘤胃球菌科的含量较

油炸食品通过肠道菌群影响健康,与糖尿病相关

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油炸是一种流行的烹饪方法,它使食物在质地和香味上更有吸引力,从而改善食物口感。

油炸食品通常被认为不健康的,因为油炸可能会增加食物的能量密度,从而增加能量摄入,并通过氧化和氢化过程使油变质,导致不饱和脂肪酸如亚油酸和亚麻酸的损失,但反式脂肪酸、油脂降解和晚期糖基化终产物的增加。

油炸食品与2型糖尿病的关联

在流行病学研究中,油炸食品的高摄入量与多种不良健康后果有关(包括2型糖尿病),虽然结果并不完全一致

可能原因:

油的类型

据报道,在主要使用橄榄油制备油炸食品的人群中,油炸食品和2型糖尿病风险之间没有关联,橄榄油比其他普通油(如玉米油)更抗氧化。

食物成分 、条件

被油炸食物的不同成分和油炸条件(温度、持续时间)也可能引发不同的结果。

混杂因素

各种混杂因素(如体重增加、高血压和高脂血症)增加了不一致观察结果的复杂性,这些因素与食用油炸食品和2型糖尿病风险相关。

综上,油炸食品和2型糖尿病之间的不良关联背后的潜在机制在很大程度上仍然未知。很多途径包括体重增加、炎症和脂质代谢等都有可能参与其中。

油炸食品与肠道微生物群

近年来,越来越多的数据表明,肠道微生物群可能在饮食因素(包括油炸食品)与宿主健康联系中发挥着关键作用。

对人类和动物模型的研究表明,油炸食品的摄入量或油炸和热加工的副产品与肠道微生物群的多样性和丰富性有关。然而,评估油炸食品对糖代谢影响的随机临床试验仍然缺乏。

近日,《糖尿病护理》杂志上,一项随机对照喂养试验旨在测试油炸肉类摄入对葡萄糖稳态的影响

该研究发现,油炸肉的摄入通过影响肠道微生物群和微生物-宿主共代谢产物,与糖代谢异常有关,增加了肠道内毒素和全身炎症水平。

研究人员将117名年龄在18-35岁的青少年超重(BMI > 24 kg/m2)的成年人随机分为两组,分别提供等热量膳食和一致的食物,交替健康饮食指数(AHEI)评分>85。干预组是油炸,对照组是煮,蒸,或用调味汁拌。

葡萄糖代谢指数变化:

在两组的干预过程中,包括胰岛素生成指数(IGI)、肌肉胰岛素抵抗指数(MIRI)和胰岛素水平在内的几项葡萄糖代谢指数均有所改善,同时能量摄入也有所减少。

与对照组相比,油炸食品组的4周干预在IGI、MIRI和胰岛素曲线下面积(AUC)方面的改善较少,并且在HbA1c、C肽和葡萄糖的曲线下面积没有差异。作者得出结论,油炸肉的摄入损害了葡萄糖稳态

肠内毒素和炎症标志物变化:

次要结果中,油炸肉干预组显示肠内毒素和全身炎症生物标志物减少较少,调节饱腹感和糖摄入的肝因子FGF21增加较少

肠道微生物群变化:

发现油炸肉组的肠道微生物群丰富度低于对照组;总体微生物结构和组成以及微生物组预测的与葡萄糖稳态相关的途径在这两组之间也是不同的

油炸组降低了Lachnospiraceae和Flavonifractor的丰度。

2型糖尿病如何做到可防可控?肠道菌群发挥重要作用

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2型糖尿病是一种血糖水平升高(高血糖)的慢性代谢疾病,主要由胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足引起。2型糖尿病全球患病率在不断上升。

截止到2020年,根据美国糖尿病学会评估标准,糖尿病患病率已达到12.8%。其实在我国成年人中,已经有将近一半的人存在血糖异常,未来极有可能发展为2型糖尿病。如果不加干预治疗,会引发许多不良后果。

很多研究表明,肠道菌群在宿主的代谢和疾病状态中起着重要的作用。特别是2型糖尿病,其病因复杂,包括肥胖、慢性低度炎症,受肠道微生物群和微生物代谢产物的调节。

本文将从肠道菌群的角度了解其与2型糖尿病的关系;肠道菌群及其代谢物对葡萄糖代谢、免疫系统的影响;
从影响肠道菌群变化的因素来了解各种干预措施,包括药物,饮食,益生菌/益生元,粪菌移植,间接性禁食等方式。

01 2型糖尿病

葡萄糖主要通过食用的食物和饮料进入人体。胰腺会产生一种叫做胰岛素的激素,以帮助血液中的葡萄糖进入肌肉、脂肪和肝脏,用作能量。

  • 胰岛素如何将血液中糖分控制在正常水平?

胰岛素通过血液循环进入不同组织。组织大多数细胞表面有一种结构,叫胰岛素受体。当胰岛素流过时,会附着在胰岛素受体上,就像钥匙打开锁一样,糖可以进入细胞内,细胞获得能量维持正常运作,血液中糖分就会回落到正常水平。

  • 2型糖尿病如何形成?

2型糖尿病患者身上,细胞对胰岛素没有反应,这种情况就叫胰岛素抵抗。胰岛素没有了“钥匙”的作用,不能有效开启细胞上的“锁”,或者“锁”的数量也减少了,由此,糖分就不能进入细胞有效利用,被挡在了细胞外面,只好在血液中积累,血糖就升高了。

刚开始的时候,胰腺会觉得自己使不上力,于是不甘心开始拼命工作,产生更多的胰岛素来克服这种抵抗。

随着时间的推移,胰腺开始累了,力不从心,不能产生更多的胰岛素,这时候就是2型糖尿病开始了。

02 2型糖尿病患者的微生物群

肠道微生物群可以直接或间接地影响人类健康,肠道微生物群失调可能会增加促炎疾病的患病率,如肥胖、炎症性肠病、2 型糖尿病、关节炎和癌症。

2型糖尿病人群中个体微生物群的差异

Cunningham A L et al., Gut Pathog, 2021

在2型糖尿病患者普遍具有相对高丰度的特定属:Blautia、Coprococcus、Sporobacter、Abiotrophia、Peptostreptococcus、Parasutterella、Collinsella

2型糖尿病患者中,产生丁酸菌特别缺乏,特别是梭菌目,包括:

Ruminococcus、Subdoligranulum,Eubacterium rectale、Faecali prausnitzii、Roseburia intestinalis 、

Roseburia inulinivorans

2型糖尿病患者中,其他明显较少的菌属有:

拟杆菌属、普雷沃氏菌属双歧杆菌属

  • 双歧杆菌减少

肠道微生物群在冠心病中的作用

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冠心病患者的肠道微生物群存在差异,这已成为共识。 研究表明,肠道微生物群与肥胖、糖尿病、血脂异常和高血压有关,这些都是冠心病的危险因素。肠道微生物群通过其代谢产物参与介导胆固醇代谢、尿酸代谢、氧化应激和炎症反应等基本代谢过程,可诱导动脉粥样硬化和冠心病的发生。 干扰肠道微生物群的组成,补充益生菌和粪便捐赠是潜在预防和治疗冠心病的热门研究领域。

肠道微生物群对冠心病危险因素的影响

研究表明,肠道菌群与肥胖,糖尿病,血脂异常和高血压有关,它们是冠心病的危险因素。

肠道菌群与肥胖

2004年,Bäckhed等人首先报道了肠道微生物群与肥胖有关,因为他们发现肠道微生物群可以调节实验小鼠的脂肪储存。在人和小鼠中都发现了与肥胖相关的相似的肠道菌群。在肥胖的小鼠和肥胖的人类肠道微生物群中,厚壁菌/拟杆菌比例更高。 他们的结果表明,肥胖患者的微生物组从饮食中获取能量的能力更强。 这一发现进一步证实了肠道菌群与肥胖之间的关系。

目前的研究表明,肠道菌群可能导致肥胖(图1)。 肠道微生物群会发酵宿主无法消化的物质,将其转化为小分子,例如短链脂肪酸(SCFA),并为宿主提供能量。 肠道菌群抑制禁食诱导的脂肪细胞因子(FIAF)的表达增加脂蛋白脂肪酶的表达,并促进脂肪细胞中甘油三酸酯的储存(乙酰辅酶A羧化酶[ACC]和脂肪酸合成酶[FAS]是关键的调节剂),因此诱发肥胖。肠道菌群还调节内源性大麻素(CB)系统。

CB调节肠的通透性以及肠粘膜中紧密连接蛋白的定植和分布,从而导致肠通透性增强,脂多糖和炎症反应增加,从而导致肥胖。

图1  肠道微生物群对肥胖的影响

肠道菌群和糖尿病

糖尿病是冠心病的主要危险因素。糖尿病患者的冠心病发病率为55%,是非糖尿病患者的几倍。糖尿病的发病机制与环境因素和宿主遗传有关。 作为重要的环境因素,肠道菌群与糖尿病密切相关。 在人类粪便微生物群的研究中,这些有益细菌与改善胰岛素敏感性和改善糖尿病有关。增加糖尿病风险的细菌是有害的。 

对我国345例糖尿病患者肠道微生物DNA的基因组学分析显示,中度菌群失调是2型糖尿病患者正常菌群平衡受到干扰的状态。 为了对2型糖尿病患者的肠道微生物含量进行分析,开展了一个全基因组关联研究(MGWAS),并根据shotgun法对来自345位中国人的肠道微生物DNA进行了两阶段的MGWAS分析。 此外,共生丁酸产生菌数量减少,而条件致病菌的数量增加

对145名欧洲糖尿病女性的肠道菌群进行的研究也得出了相似的结果:产生丁酸的梭状芽孢杆菌数量减少,而乳酸杆菌属和链球菌属增加

普氏菌Prevotella copri和普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)是支链氨基酸合成与胰岛素抵抗之间联系的驱动因素。 胰岛素抵抗者的血清代谢组的特征是支链氨基酸(BCAAs)含量升高,已证明Prevotella copri可以诱导胰岛素抵抗,加重葡萄糖耐量和增加小鼠BCAA的循环水平。普通拟杆菌可以引起胰岛素抵抗并增加循环支链氨基酸水平,从而介导糖尿病。 许多研究表明,肠道菌群通过影响胰岛素抵抗和胰岛素分泌失调来促进糖尿病(图2)。 

图2   肠道微生物群对糖尿病的影响

肠道菌群与2型糖尿病之间的重要联系是Toll样受体(TLR)。 肠道菌群的变化通过调节TLR4参与胰岛素抵抗诱导的肥胖。 来自肠道菌群的脂多糖(LPS)通过肠道吸收进入血液循环,这一过程称为代谢性内毒素血症。TLR4缺失对胰岛素抵抗的保护作用与其对代谢性内毒素血症信号转导的抑制有关 。LPS可以促进胰岛B细胞的凋亡并减少胰岛素分泌。

肠道菌群失衡会导致短链脂肪酸(SCFA)失调,这在调节肠道菌群,维持体液平衡,为肠上皮提供能量,抑制炎症因子形成以及促进肠黏膜修复方面起着重要的作用。增加的SCFA可以诱导TLR4信使RNA表达显着增加,并增强NF-κB与白介素(IL)-6结合。 

SCFA与G蛋白偶联受体41/43结合也可影响抗炎和脑肠肽激素分泌功能,导致胰岛素抵抗和胰岛细胞功能障碍,并导致胰岛素样生长因子-1(GLP-1)分泌障碍(例如GLP-1可降低血糖和胰岛细胞凋亡)。

此外,肠道菌群的结构和体内稳态的变化会改变胆汁酸的转化,从而导致异常的TGR5和法尼醇X受体(FXR)信号通路。 这种变化会导致代谢紊乱,最终导致糖尿病。

肠道菌群和血脂异常

血脂异常与冠心病密切相关。饮食,肥胖,激素,基因和其他因素会导致血脂异常。

肠道菌群的生理和代谢活动对于调节和维持人类平衡的脂质代谢至关重要。厚壁菌和拟杆菌属是影响血脂改变的主要细菌菌群。 肠道菌群的脂质代谢产物(例如胆碱,三甲胺氧化物[TMAO]和甜菜碱)会促进动脉粥样硬化并增加患心血管疾病的风险。肠道菌群会影响血清甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇的转化。

三种机制很可能导致血脂异常

首先,肠道菌群产生胆汁盐羟化酶,将结合的胆汁酸转化为二级游离胆汁酸。二级游离胆汁酸可通过G蛋白偶联受体调节肝脏和脂质的代谢,肠道菌群紊乱可导致胆汁酸分泌异常,从而引起血脂异常。

其次,肠道菌群将胆碱和肉碱从宿主转化为三甲胺(TMA),而TMA在肝脏中转化为TMAO。  TMAO可通过影响胆固醇的运输和代谢以及胆汁酸水平而引起血脂异常和动脉粥样硬化斑块。

第三,SCFAs可以抑制肝脏脂肪合成酶的活性,调节血液和肝脏中胆固醇的分布,从而在降低血清3-酰基甘油和胆固醇水平方面发挥作用。

细菌异常会导致SCFA分泌不足和血脂异常。 益生菌可以降低血清胆固醇并增加高密度脂蛋白含量,这表明正常的肠道菌群间接地参与了血脂水平的降低。

肠道菌群与高血压的关系

高血压是导致心血管疾病的关键因素。 本研究表明,除了公认的高血压病因(例如交感神经系统过度活跃,肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化以及水和钠潴留),肠道菌群也与高血压密切相关(图3)。

图3   肠道微生物群对高血压的影响

对原发性高血压大鼠粪便细菌的分析表明,细菌数量和多样性明显降低。厚壁菌和拟杆菌的比例增加,SCFA产量降低

SCFA可通过嗅觉受体78(OLFR78),G蛋白偶联受体41(GPR41)和G蛋白偶联受体43(GPR43结合来调节血压。

SCFA在维持肠上皮屏障功能中发挥作用。它们可以减少炎症反应,直接影响免疫细胞,减少交感神经活动,从而改善高血压。 此外,一项研究还报道了肠道菌群可以影响血管活性激素(如5-羟色胺,多巴胺和去甲肾上腺素)的形成,从而在调节血压中发挥作用。

最近的一项临床研究对高血压患者的粪便菌群进行了分析,并发现了类似的结果。普雷沃氏菌和克雷伯氏菌的比例显著增加。将健康对照组和高血压组的肠道菌群移植到GF小鼠体内。用高血压患者粪便细菌移植治疗的小鼠血压显著升高。这表明肠道微生物群与宿主的血压有关,并进一步证实不平衡的肠道微生物群是高血压的重要致病因素。

肠道微生物群对冠心病的影响

肠道微生物群参与调节基本代谢过程,如胆固醇代谢、尿酸代谢、氧化应激和炎症反应,通过其代谢物,可导致动脉粥样硬化和冠心病的发展。

冠心病患者肠道菌群的变化

在2012年,Karlssion等人使用全基因组测序来确定肠道菌群变化与动脉粥样硬化性心脏病之间的可能联系。与健康人群相比,Collinsella菌的数量增加,而 Rothia 和 Eubacterium 菌数量减少。 使用宏基因组技术进行的进一步功能分析表明,冠心病患者肠道菌群中编码肽聚糖合成的基因增加,而编码八氢番茄红素去饱和酶的基因(与血清中β-胡萝卜素减少相关)减少。  

2016年,Emoto等人使用末端限制性片段长度多态性(T-RFLP)和16S rRNA来研究冠心病患者和健康志愿者之间肠道菌群的差异。结果表明,在冠心病患者中,成熟的乳杆菌数量显着增加,而拟杆菌(双歧杆菌和普氏杆菌)显着下降。此外,厚壁菌/拟杆菌的比例明显增加。  该研究还发现,不使用抗生素的冠心病患者肠道菌群中乳酸菌的比例显着增加,而拟杆菌的比例显着下降。  

2017年,这些作者在两项临床试验中再次验证了这些结果。首次将肠道菌群结构的变化直接鉴定为冠心病的诊断标记。

TMAO在冠心病中的作用

肠道菌群产生的代谢性TMAO是心血管疾病的关键机制(图4)。 食物中的胆碱(例如,磷脂酰胆碱,胆碱,L-肉碱和其他三甲胺[TMA])通过肠道微生物酶复合物来产生TMA。 然后TMA进入门静脉循环,并被宿主的肝酶进一步代谢,从而产生TMAO。

图4  TMAO对冠心病的影响

当前的研究表明,血浆TMAO水平与冠心病风险高度相关。临床研究还表明,TMAO增加了患心血管疾病的风险,并增加了急性心肌梗塞,心源性休克和死亡的发生率。 

一项为期3年的研究(涉及4007名参与者)进行了选择性冠状动脉造影术。 结果表明,空腹血浆TMAO水平在独立于传统心血管危险因素的心脏事件预测中发挥作用。 这项研究表明,最高四分位数患者中,TMAO水平较高的患者恶性心脏事件的发生率比最低四分位数患者高2.5倍。 而且,TMAO的风险比显着高于低密度脂蛋白的风险比。校正传统的危险因素和肾功能后,TMAO水平仍是恶性心血管事件的独立预测因子。

Cyp7al是胆汁酸合成中的主要酶。Cyp7al的表达上调可以帮助扩大胆汁酸库,增加胆固醇的运输,并最终减少动脉粥样斑块的形成TMAO可以降低Cyp7al的表达,抑制胆固醇的运输,引起胆固醇在细胞中的积累,并导致形成泡沫细胞。

TMAO还可以诱导血小板反应过度,因此成为动脉粥样硬化的危险因素。  TMAO与血小板之间的相互作用可能通过改变血小板依赖性钙信号传导而促进血小板高反应性并增强体内血栓形成。据报道血小板高反应性是心血管事件的危险因素。

最近的证据表明,TMAO可以在数分钟内迅速向细胞发送信号。 在内皮或平滑肌细胞中,TMAO可以迅速诱导丝裂原活化的蛋白激酶和NF-κB活化,并引起下游粘附分子的上调。 TMAO水平升高还与SMAD 3 蛋白的磷酸化增加有关。  SMAD 3是转化生长因子β(TGF-beta)途径中的关键信号。 在动物模型中,TMAO促进血管炎症并诱导主动脉内皮细胞活化和粘附蛋白上调。这些作用都是急性冠状动脉综合征的关键机制

肠道菌群通过尿酸对冠心病的作用

血清尿酸水平可能是冠心病的独立危险因素。 尿酸在体内具有氧化特性。 血尿酸水平升高会导致血尿酸增加氧自由基,氧化应激,血管内皮功能障碍,炎症反应以及动脉粥样硬化的发展。

肠道菌群通过调节尿酸代谢来影响氧化应激过程。 大肠杆菌含量越高,尿酸分解越多。 冠心病患者血清尿酸水平升高与肠道菌群功能障碍有关。高尿酸血症也是动脉粥样硬化的危险因素。血清尿酸水平升高会增加氧自由基的产生,引起氧化应激,并引起内皮功能障碍。UA水平与循环类胡萝卜素成负相关

与年龄,性别,总能量,蛋白质和维生素摄入量无关,循环尿酸水平与总类胡萝卜素(尤其是α-胡萝卜素,番茄红素,叶黄素,玉米黄质和硒)呈负相关。 类胡萝卜素作为抗氧化剂,具有抗心绞痛的作用。一项研究分析了动脉粥样硬化患者和正常对照组的肠道菌群结构,发现动脉粥样硬化患者的肠道菌群富含编码肽聚糖生物合成的基因,而正常对照组的肠道菌群富含类胡萝卜素编码基因。肠道微生物疾病会导致含有合成类胡萝卜素基因的细菌减少,从而降低血液中的类胡萝卜素水平并削弱抗氧化作用,从而促进动脉粥样硬化的发展。

肠道微生物是防治冠心病的新靶点

肠道菌群失衡与冠心病的发病机制有关。 这是一种有效的靶向疗法,但缺乏与冠心病和心肌梗塞患者干预相关的数据。 Lam等人使用抗生素抑制肠道菌群,并观察这些变化对急性心肌梗死(AMI)小鼠预后的影响。 研究结果表明肠道菌群变化与心肌梗死之间存在联系,并证明益生菌补充剂可以减少心肌梗死率。  Gan等研究了给予益生菌以减轻心肌梗塞后心肌肥大的小鼠。作者确定,干扰肠道菌群结构并改善急性心肌梗死的预后可能成为AMI的新疗法。

在当前的临床实践中,益生元和益生菌是调节肠道菌群失衡的主要治疗工具。 为了确定益生菌是否可以改变心肌梗塞后患者的预后,研究人员建立了大鼠心肌梗死模型,并在大鼠饮用水中随机给予GR-1或安慰剂和益生菌。  16S rRNA用于对大鼠盲肠微生物组成进行测序,两组之间无明显差异。 但是,心钠素的基因表达有所不同。接受GR-1的动物的左心室肥厚较轻,血液动力学参数更好。 停止使用益生菌后的四个星期,两组仍然存在差异,这表明在治疗结束后GR-1的作用仍然存在。 

益生菌可以用作预防冠心病和改善心肌梗死患者预后的潜在疗法。 益生元作为发酵底物,可以增强有益肠道菌群的活性,并有效改善血糖控制和血浆脂质分布。此外,益生元还可以改善肠道通透性,减少代谢性内毒素血症,减轻炎症,缓解糖尿病患者对葡萄糖不耐的症状

研究人员认为,粪便捐赠是一种治疗由于微生物引起的肠外疾病的新疗法。研究表明,健康人向代谢综合征男性患者捐赠粪便样本后,在6周后就会增加胰岛素敏感性和丁酸水平。 但是,该研究并未证实改善肠道菌群结构是否可以预防冠状动脉粥样硬化或降低AMI发生率。 需要大样本的前瞻性队列研究来进一步探讨肠道菌群与冠心病之间是否存在因果关系。

最近,研究人员发现DMB可以抑制TMA的产生。 抑制TMA的产生可降低小鼠的TMAO水平和动脉粥样硬化斑块形成,且无不良反应。 此外,在一些天然安全食品中也富含DMB,例如醋,红酒,初榨橄榄油和葡萄籽。因此,可以通过食用DMB胆碱来调节潜在的动脉粥样硬化来防止TMA产生

结语

本文介绍了肠道菌群与冠心病之间的关系,以及目前对这种关系的研究。 已经达成共识,冠心病患者的肠道菌群存在差异。 无菌小鼠模型和菌群基因组学技术的出现可以帮助确定肠道菌群与冠心病之间的关系,并将肠道菌群研究的准确性提高到菌株水平。

展望未来,早期发现和抑制冠心病发展,并进行干预调节是预防冠心病发展的关键目标。

【参考文献】

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