谷禾健康
糖尿病是一种复杂的多系统代谢紊乱,其特征是高血糖,它还会导致并发症,降低生活质量并增加死亡率。糖尿病病理生理学包括β细胞、脂肪组织、骨骼肌和肝脏功能障碍。
1型糖尿病(T1D)是由免疫介导的β细胞破坏引起的。更常见的2型糖尿病(T2D)是一种异质性疾病,其特征是不同程度的β细胞功能障碍与胰岛素抵抗共同作用。
肥胖和2型糖尿病之间的密切关联涉及由中枢神经系统调节的通路,这些通路控制食物摄入和能量消耗,并整合来自外周器官和环境的输入。
患糖尿病或其并发症的风险代表了遗传易感性和环境因素之间的相互作用,包括营养食品的可用性和其他健康的社会决定因素。
糖尿病已经困扰人类数千年。从对这一疾病的“早期”描述到现代,目前人们对全球日益增多的糖尿病病人的流行病学、病理生理学、并发症和治疗选择的理解已经大大加深。
在过去的 50 年里,我们共同目睹了有关1型糖尿病和2型糖尿病病理生理学的知识爆炸式增长,而这种知识正在彻底改变糖尿病的治疗和预防方法。因此,任何关于糖尿病病理生理学和治疗进展的观点都不可能详尽无遗,或完全统一。
本文根据顶级期刊《Cell》近期发布的关于近50年有关糖尿病研究进展总结内容,与大家分享。
◮ 关于糖尿病的基础知识
糖尿病是由于胰岛素不足以刺激生理性葡萄糖处理,从而促进能量在脂肪组织、肌肉和肝脏中的储存而发展起来的。
糖尿病的表现范围从几乎完全的胰岛素缺乏症,如1型糖尿病(T1D)中出现的情况,到在胰岛素抵抗的情况下胰岛素相对缺乏的情况——2型糖尿病(T2D)的特征。
虽然糖尿病的诊断是基于测量血糖或糖化血红蛋白,但这种疾病应该被视为一个与多种合并症相关的多系统疾病。
◮ 糖尿病的大致分类
•1型糖尿病:由免疫介导的胰岛细胞破坏引起;
•2型糖尿病:与胰岛素抵抗和相对胰岛细胞功能不全相关;
•特定单基因疾病、药物毒性或胰腺功能不全引起的糖尿病综合征;
•妊娠期糖尿病
◮ 糖尿病的患病情况
2型糖尿病患者人数最多,1型糖尿病则不到所有病例的5%。2021年,全球糖尿病的患病率估计为6.1%,相当于5.29亿人,某些地区的患病率甚至高达12.3%。2型糖尿病占96%的病例,其中超过50%与肥胖有关。
糖尿病流行的趋势令人担忧,预计到2050年,将有13.1亿人患糖尿病。其他分析指出,2021年全球患病率已经超过10%。此外,2021年估计还有4.64亿人有糖耐量受损,2.98亿人有空腹血糖受损,总体上代表了糖尿病前期。
◮ 糖尿病大大增加了患其他病的风险
糖尿病大大增加了由心血管疾病和肾脏病造成的全因死亡率,且导致多种其他病症,包括失明、肢体丧失、慢性疼痛和残疾。
尽管升高的循环葡萄糖是任何原因引起的糖尿病的特征,但2型糖尿病是一种异质性疾病,不同人群亚群的结果存在差异。
鉴于肥胖与2型糖尿病之间的关联,有人认为,只要更加注重改善营养、增加身体活动和减少肥胖的政策,这种负担的大部分是可以预防的。然而,糖尿病的异质性表明,预防和治疗策略最好量身定制,以最大限度地发挥其在特定人群中的功效。
◮ 1型糖尿病概况
1型糖尿病(T1D)占所有糖尿病病例的5%–10%,由自身免疫介导的胰腺β细胞破坏导致。
胰岛素的发现使1型糖尿病从曾经的致命诊断变为可管理的慢性病。尽管取得了管理进步和新疗法的问世,只有约20%的患者能实现最佳血糖控制,且预期寿命较短。
◮ 遗传研究和疾病进展
全基因组关联研究(GWAS)鉴定了60多个与1型糖尿病相关的基因位点,显示出该病的高度遗传性。
对自然史的研究通过新生儿筛查和自身抗体筛查提供了对环境因素、疾病触发因素、胰岛自身免疫轨迹及代谢和免疫表型的见解。
重要观察之一是综合分析显示,有两种或更多胰岛自身抗体的人在15年内发展为临床1型糖尿病的风险超过80%。
◮ 疾病分期
1期T1D:存在两种或两种以上自身抗体
2期T1D:多种自身抗体阳性和血糖紊乱
3期T1D:明显的高血糖症
历史背景
在上世纪末,关于2型糖尿病的遗传学理解主要集中在少数几个基因座上,这些基因座与环境因素共同影响个体患病风险。
现代研究进展
随着全基因组关联研究(GWAS)的发展,现在已发现数百种与2型糖尿病相关的遗传变异。这些变异大多对患病风险的影响很小。
变异的作用机制
大多数与2型糖尿病相关的变异并不直接改变蛋白质功能,而是通过影响非编码基因组序列中的调控元件来改变基因表达的丰度。这些调控元件在特定的细胞类型和发育时间点发挥作用。
挑战与机遇
当前的挑战是将这些调控信号与具体的效应基因(转录本)关联起来,以了解其对糖尿病风险的影响。识别这些基因有助于理解糖尿病的机制,并可能发现新的治疗靶点。
单细胞多组学数据的应用
单细胞分辨率多组学数据集的出现为研究人员提供了工具,以更好地将遗传变异与其效应基因关联起来。这些数据结合高通量细胞表型分析,有助于评估变异相关的基因表达改变与疾病的关系。
临床应用的局限性
尽管这些研究提供了对糖尿病潜在病理生理学的生物学洞察,但目前尚无直接的精准诊断或治疗方法。
多样性研究的需求
大多数遗传学研究是在欧洲人群中进行的,因此需要在更广泛和多样化的人群中开展类似研究,以避免因缺乏多样性导致的健康差异,尤其是在糖尿病护理方面。
未来研究方向
研究人员对将心脏代谢和血糖特征的基因数据与2型糖尿病风险的基因数据结合起来很感兴趣。这些共享信号可能揭示潜在的组织和机制,通过这些机制,变异体会影响糖尿病或其并发症的风险。
聚类分析
通过不同聚类方法,研究人员正在识别2型糖尿病中常见的缺陷过程(如胰岛素作用、β细胞功能、血脂异常),并评估其临床效用。
20世纪90年代初,通过识别单基因糖尿病的突变,揭示了葡萄糖代谢与胰岛素分泌偶联机制的重要性。这些研究表明,关键的糖酵解酶如葡萄糖激酶的功能丧失突变影响胰岛素分泌。
转录因子HNF1A/HNF4A对内分泌胰腺的发育和维持至关重要,其发现为进一步研究胰腺和内分泌细胞发育的重要步骤奠定了基础。
基因变异的影响
罕见的完全渗透性突变在生命早期表现为糖尿病,而影响较小的等位基因也会增加2型糖尿病的风险。
胰腺功能的复杂性
研究发现外分泌和内分泌胰腺之间存在意想不到的联系。罕见的消化酶基因突变和与糖尿病相关的常见变异揭示了胰腺疾病(如胰腺炎和囊性纤维化)与内分泌细胞功能障碍之间的联系。
对β细胞功能受损的各种方式的机制理解得益于人类基因发现(下图)。
胰腺β细胞因环境和遗传因素受损的潜在方式示意图
Abel ED,et al.Cell.2024
提升β细胞功能的兴趣
由于β细胞在维持正常葡萄糖耐受性中的关键作用,提高“功能性β细胞质量”被视为治疗1型和2型糖尿病的重要策略。
潜在治疗靶点
人类遗传学研究支持K-ATP通道和葡萄糖激酶为改善胰岛素分泌的潜在靶点。
SLC30A8基因中的特定蛋白质变体(ZnT8的锌转运蛋白)主要在胰腺β细胞中表达,并被证明可保护个体免受2型糖尿病的侵袭,因此相关药物的开发在进行中。
GLP-1受体(GLP-1R)
虽然在GWAS证实其作为治疗靶点的有效性之前人们就已经对它进行了广泛研究,但人类遗传学为其在降低血糖和改善心脏代谢健康方面的作用提供了有力证据。
GLP-1R激动剂不仅有效控制血糖,还具有减肥和降低心血管死亡率的积极作用。
开发新疗法的挑战
GLP-1类药物的多重成功显示了从多个角度治疗疾病生物学的巨大潜力,但也增加了专注于改善β细胞功能新疗法开发的难度。
社会健康决定因素(SDoH)指的是影响健康的社会条件,包括经济、教育、食品安全、医疗保健等因素。它们对包括2型糖尿病在内的多种疾病的发病和进展有深远影响。
SDoH通过复杂的途径影响2型糖尿病的发展,从生活方式行为到分子机制(例如HPA轴激活、微生物群失调)。粮食不安全和空气污染等具体因素已经被证明与糖尿病有关,表明需要多层次的干预策略。
粮食和营养不安全
粮食安全被定义为“所有人在任何时候都能获得足够的食物以过上积极和健康的生活”。
营养安全进一步扩展为“能够公平、稳定地获取、负担得起和利用促进健康、预防和治疗疾病的食品和饮料的状态”,包括饮食质量和社会健康决定因素(SDoH)。
粮食不安全的影响:粮食不安全导致水果和蔬菜摄入减少,精制碳水化合物、饱和脂肪和添加糖摄入增加,整体饮食质量下降。长期不良饮食习惯导致氧化应激、炎症和脂肪组织扩张。
粮食不安全与增加的炎症、生物荷负和肠道微生物多样性降低有关。社会经济压力则加剧了这种状态,影响补偿行为,并激活炎症途径。
空气污染
空气污染是重大环境健康风险,社会经济地位较低的人群受影响更大。关键污染物包括臭氧 (O₃)、二氧化氮 (NO₂) 和各种颗粒物 (PM),如PM2.5。
对糖尿病的影响:空气污染与胰岛素抵抗、血糖紊乱、高脂血症和2型糖尿病的发病率增加有关。观察性研究与孟德尔随机化研究支持其因果关系。
机制:初级启动途径:包括氧化应激、淋巴细胞活化、组织内DAMP产生及直接影响胰腺β细胞等。
次级效应途径:涉及全身炎症、神经内分泌失调、肝脂肪变性以及肠道微生物群失调等。
共同的病理生理影响:无论是营养不良还是空气污染,均通过氧化应激、炎症反应、HPA轴激活等机制影响糖尿病的发展。
粮食不安全和空气污染等因素可能在从胚胎到婴儿期影响后代未来的糖尿病风险。饥荒和空气污染对母体的营养和污染暴露都有证据表明会影响后代的代谢健康。
研究和政策发展:需跨学科团队的合作来深度研究SDoH的病理生理影响,指导新的干预策略和政策制定,以提高糖尿病预防和管理的公平性。
总之,粮食不安全和空气污染通过复杂的生物和环境机制显著影响2型糖尿病的进程。理解这些机制将有助于开发更有效的公共卫生政策和临床干预措施。
Abel ED,et al.Cell.2024
大量临床前数据强调了大脑在控制体重以及易感人群中胰岛素抵抗和肥胖发展中的重要作用。尤其中枢神经系统(CNS)在控制血糖和2型糖尿病病理生理学中的重要性。
◮ 重要性与作用
大量临床前数据显示,大脑在体重控制、胰岛素抵抗(IR)、肥胖及2型糖尿病发病机制中扮演关键角色。其中肥胖是2型糖尿病的重要风险因素。
食欲和能量消耗的调节对于肥胖的发生至关重要,受中枢系统全面调控。
肠道激素如生长素释放肽和瘦素,以及肠道微生物群的变化,在调节过程中起重要作用。
已在下丘脑和脑干中对这些调控神经回路的了解取得显著进展。
临床研究
人类研究重点关注中枢及自主神经系统如何整合体重调节及葡萄糖代谢,尤其在维持循环葡萄糖浓度中的作用。
动物模型研究
动物模型研究提供了许多见解,显示迷走神经及中枢神经系统回路对营养感知的重要性。
研究表明脂肪或糖摄入与多巴胺释放及暴饮暴食行为之间存在关联。
大脑与外周之间相互作用的示意图
Abel ED,et al.Cell.2024
注:这些见解大多来自动物模型研究
为了更好地科普中枢神经系统(CNS)在糖尿病和代谢调节中的作用,可以从以下几个方面进一步理解:
基本概念
中枢神经系统(CNS)不仅仅是控制思维和行为的中心,它还在调节身体的代谢功能中发挥重要作用。特别是在血糖调节方面,CNS通过调控肝脏的葡萄糖生成和分解来维持血糖的稳定。
机制
下丘脑是CNS中一个关键区域,它通过神经信号影响胰腺的功能,调节胰岛素的分泌。胰岛素是降低血糖的主要激素,因此下丘脑的调控对于维持正常血糖水平至关重要。
胰岛素的作用
胰岛素不仅在外周组织中发挥作用,它在大脑中也有重要功能。研究表明,胰岛素可以通过鼻内给药直接作用于大脑,影响胰岛素的分泌和全身的胰岛素敏感性。
个体差异
不同个体对大脑胰岛素的反应存在差异,这种差异可能影响到胰岛素的分泌和代谢功能。这种差异也与肥胖和胰岛素抵抗(IR)有关。
FGF的潜力
成纤维细胞生长因子(FGF)在动物实验中显示出通过作用于大脑来缓解糖尿病的潜力。这种方法不依赖于体重减轻,而是直接改善葡萄糖代谢。
药物的CNS作用
一些用于治疗2型糖尿病的药物,如GLP-1受体激动剂,通过中枢神经系统发挥作用,影响食欲、体重和胰岛素分泌。
关联性
2型糖尿病与认知功能受损和神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)之间存在关联。研究发现,糖尿病患者的大脑胰岛素反应性可能受损,这与认知功能下降有关。
潜在治疗
鼻内胰岛素和GLP-1受体激动剂在临床研究中显示出神经保护作用,可能降低痴呆症的发病率。
更具脑渗透性的药物
开发能够更好地穿透血脑屏障的药物,可能增强其神经保护作用,同时减少不良反应。
共同途径的探索
由于糖尿病和神经退行性疾病的发病率随着年龄增长而增加,研究共同的病理机制可能带来同时治疗这两种疾病的新方法。
胰岛素抵抗(IR)
当胰岛素无法有效地降低血糖时,称为胰岛素抵抗。这种情况不仅影响糖代谢,还导致脂肪组织释放更多的游离脂肪酸(FFA)进入血液。
脂解作用增加
在IR条件下,脂肪组织经历脂肪分解增加,产生更多的FFA。这些游离脂肪酸流入血液并扩散到其他组织,如肝脏和骨骼肌,进一步导致这些组织的发展胰岛素抵抗。
二酰甘油的作用
二酰甘油(DAG)是一种重要的信号分子。研究表明,在胰岛素抵抗的状态下,血浆中DAG水平升高。DAG可以与细胞膜上的蛋白激酶Cε (PKCε)结合,从而使胰岛素受体发生抑制性磷酸化。这一过程会限制胰岛素受体的激酶活性,削弱胰岛素的信号传导,导致细胞对胰岛素的反应降低。
特异性结合:DAG的不同立体异构体对作用靶点的结合亲和力不同,其中sn-1,2 DAG与PKCε结合最强,定位在质膜上,而其他异构体如sn-1,3 DAG和sn-2,3 DAG倾向于定位在脂滴和内质网(ER)。
神经酰胺的作用
神经酰胺是另一种导致胰岛素抵抗的脂质。高FFA水平促进长链神经酰胺(如C16和C18)的产生。神经酰胺通过激活特定的激酶,如蛋白激酶C ζ (PKCζ)和蛋白磷酸酶2A (PP2A),抑制关键信号分子Akt的磷酸化。这种抑制作用破坏了正常的胰岛素信号传导。
选择性影响:神经酰胺特异性地促进胰岛素抵抗,这是因为其他类似脂类(如二氢神经酰胺和鞘磷脂)未能在实验模型中表现出同样的效果。
异位脂质沉积
骨骼肌和肝脏中DAG和神经酰胺的积累会加剧胰岛素抵抗。这些组织的『选择性胰岛素抵抗』意味着通常应该增加葡萄糖吸收的组织变得不再敏感,反而可能继续将葡萄糖转化为脂质储存。
加速糖尿病的进展
当骨骼肌和肝脏对胰岛素的敏感性降低时,会加速糖尿病的进展。这些脂质代谢产物的积累不仅影响胰岛素信号传导,还可能引发脂质毒性,损伤细胞功能并加重代谢紊乱。
以上细节描述展示了脂质介质如何在分子水平上影响胰岛素信号通路,从而推动全身性胰岛素抵抗的发展。这些见解为开发针对性更强的干预措施和治疗策略提供了依据,以改善代谢健康并减缓或逆转糖尿病。
下面是肥胖和脂肪组织通过多种机制驱动胰岛素抵抗(IR)的详细总结:
1.脂肪酸羟基脂肪酸酯与胰岛素敏感性
脂肪酸羟基脂肪酸酯(FAHFA)的角色:FAHFA是一类由两个脂肪酸通过酯键结合形成的复合脂质。研究表明,FAHFA可以改善胰岛素敏感性,其水平在肥胖状态下和2型糖尿病中会降低。
机制:FAHFA通过与某些代谢重要组织中的G蛋白偶联受体结合,起到调节小鼠胰岛素敏感性、脂肪生成和能量消耗的作用。此作用途径表明FAHFA可能通过影响受体来调控广泛的代谢过程。
2.脂肪甘油三酯脂肪酶与FAHFA
脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)的双重角色:ATGL是一种负责脂肪分解的酶,被认为可能在FAHFA代谢中也发挥作用。
ATGL可能充当FAHFA的合酶,通过改变ATGL功能,提供了FAHFA与2型糖尿病中的脂肪分解之间的潜在联系。调节ATGL功能的变化可能影响FAHFA的合成和分解。
3.前馈循环与全身性胰岛素抵抗
前馈循环:肥胖状态下,脂肪组织中多种信号分子的变化(包括FAHFA的减少)会驱动一种前馈的代谢循环。这种循环会进一步加剧全身胰岛素抵抗。
注释:代谢生理学中,”前馈循环” (feed-forward loop) 指的是一种生物学过程,其中某一信号或变化会增强或放大某一响应,而这种响应又会使初始信号或变化更加显著。上文中前馈循环是指肥胖状态下脂肪组织中多种信号分子的变化(例如 FAHFA 的减少)导致的一系列代谢事件。这些变化不仅直接影响机体的代谢状况,还通过促进某些过程或信号的放大,进一步加剧全身胰岛素抵抗。
具体来说,脂肪组织中信号分子的变化作为初始刺激,会引发代谢反应或变化,这些代谢反应可能通过各自的信号机制,反过来进一步促进初始信号或加大初始变化。如果这种循环不被打断,就可能导致长期的代谢失调,比如全身性的胰岛素抵抗,从而增加糖尿病等代谢疾病的风险。
4. 脂肪组织在全身性胰岛素抵抗中的作用
脂肪组织重塑:肥胖引起的脂肪组织重塑是全身性胰岛素抵抗、炎症以及葡萄糖和脂质代谢异常的关键驱动因素。
5. 高血糖与胰岛素抵抗的恶性循环
高血糖的影响:高血糖本身会通过增加己糖胺生物合成途径的通量,加剧胰岛素抵抗。这一途径生成尿苷二磷酸-N-乙酰葡萄糖胺 (UDP-GlcNAc),是N和O连接糖基化的前体。
O连接糖基化:包括Akt在内的胰岛素信号蛋白的O连接糖基化会进一步诱导胰岛素抵抗,形成恶性循环。
在胰岛素抵抗状态下,脂肪细胞的葡萄糖摄取功能受损。这种情况与脂肪细胞释放的胰岛素敏感因子和复合脂质的变化有关,这些变化会影响其他组织对胰岛素的响应。
肝脏和骨骼肌是胰岛素作用的主要目标组织,在胰岛素抵抗状态下,其糖代谢功能受损,尤其是肝脏的葡萄糖输出增加和骨骼肌的葡萄糖摄取减少。这些机制是糖尿病患者血糖水平升高的主要驱动因素。
糖原合成减少
在胰岛素抵抗的早期阶段,骨骼肌中胰岛素介导的糖原合成减少。这是因为胰岛素信号传导受损,影响了糖原合成酶的活性。
GLUT4易位受损
胰岛素通常促进葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)从胞内储存池转移到质膜,以增加葡萄糖摄取。然而,在胰岛素抵抗状态下,这一过程受损,导致葡萄糖摄取减少。
葡萄糖氧化减少
由于胰岛素信号传导的缺陷,骨骼肌中葡萄糖的氧化能力降低,这进一步影响能量代谢。
长期影响
随着时间推移,骨骼肌胰岛素抵抗会导致肌肉萎缩、运动能力下降以及线粒体功能和质量的下降。
肝糖输出(HGP)增加
肝脏胰岛素抵抗的主要表现是肝糖输出增加。这是因为胰岛素对糖异生基因的抑制作用受损,导致肝脏中糖异生增加。
脂质积累
胰岛素抵抗还促进肝脏中脂质的积累,进一步影响肝脏功能。
组织间通讯的理解
未来的研究需要深入了解不同组织间的通讯机制,包括外泌体等新型介质在内的作用。
脂质动员机制
研究控制组织和细胞器之间脂质动员的机制,以及未表征脂质的功能,将有助于揭示2型糖尿病中的脂质失调。
复杂病理生理学的探索
进一步探索这些途径在持续胰岛素抵抗中的复杂病理生理学影响,将有助于开发新的治疗策略,改善代谢稳态。
综上所述,理解骨骼肌和肝脏的胰岛素抵抗机制及其与脂肪组织的相互作用,对于揭示2型糖尿病的发病机制和寻找新的治疗靶点至关重要。
近年来,越来越多的研究揭示了2型糖尿病与代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)之间的紧密联系,除了影响血糖稳态外,还对心血管并发症以及其他健康问题有显著的影响。
病理生理学背景
糖尿病患者常伴有肝脏代谢功能障碍,这是血糖稳态受损和糖尿病心血管并发症的主要因素之一。肥胖引发这些患者肝脏葡萄糖和脂质的异常增加。
MASLD的演变
MASLD从单纯脂肪变性(最初是可逆且普遍的状态)到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH),可以进展至纤维化,这在严重情况下是主要的死亡原因。
下面是对2型糖尿病和MASLD相互作用的总结:
1.多重打击假说
这一理论解释不同患者发展严重并发症的原因,重点在于脂质蓄积后非实质细胞(NPC)的异常激活。对于早期疾病,GLP-1 基药物疗法可能有效,但对晚期纤维化无明显效果。
2.过量从头脂肪生成(DNL)
过量从头脂肪生成(DNL)在2型糖尿病患者中明显增加。健康人群中,胰岛素通过Akt信号通路抑制肝糖输出(HGP),同时激活脂肪生成的促进元素,如SREBP-1c。但在胰岛素抵抗状态下,FoxO1抑制失效增加葡萄糖生成,然而胰岛素仍然能推动DNL。
尽管胰岛素信号转导的某些功能失效,DNL却仍然活跃。这可能由于糖尿病患者CHREBP诱导Akt磷酸化调控机制存在异常,尤其是PHLPP2磷酸酶水平降低,导致了过量DNL。
3.胰岛素信号转导的动力学变化
在慢性高胰岛素血症背景下,正常的胰岛素信号分叉模型可能发生变化,影响胰岛素在早期和晚期阶段的作用。
早期阶段:胰岛素的快速作用通过抑制FoxO1来减少葡萄糖生成。
晚期阶段:延长的Akt活性则促进了DNL和脂质合成,潜在机制包括细胞自主信号、自主脂肪信号以及肠道介导的信号。
4.双向风险与相互促进
2型糖尿病和MASLD不仅拥有共同的风险因素,还可能通过如上机制双向增加各自的风险。研究显示,肝脏脂肪过多与2型糖尿病高度相关,即便在调整了BMI和其他潜在混杂因素后,二者之间的联系依然显著。
5.临床与研究启示
由于代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)在肥胖率较高的人群中表现为一种日益增长的健康挑战,当前的研究重点在于理清组织间通讯的复杂网络、揭示潜在的细胞机制、探索治疗新策略以及更好地管理代谢性肝病。
通过全面的机制研究和临床分析,我们可以更好地理解2型糖尿病与MASLD的复杂交互机制,为治疗和预防这些相关病理状态带来新的希望。
在2型糖尿病与代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)的研究中,理解肝脏脂质堆积及其进展至肝脏病变的过程尤为重要。以下是详细汇总和对当前研究状况的总结:
1.肝脂质过量与疾病进展
影像学发现:许多2型糖尿病患者在影像学检查中展示了肝脂质过量。然而,哪些患者将发展为有临床意义的肝脏疾病,以及进展的时间和诱导因素,仍不明确。
遗传因素:基因组广泛关联研究(GWAS)揭示了一些与体重和肝脏脂质积累相关的常见风险等位基因(如FTO、PNPLA3、TM6SF2和APOB)。然而,这些基因标记在预测疾病进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)方面的效能有限。
2.脂质管理障碍
2型糖尿病和MASLD患者的肝细胞可能有储存脂质的倾向,但难以在不损伤细胞的情况下管理过量的脂质。这导致了细胞的炎症反应和纤维化。
3.肝细胞的信号贡献
肝细胞在疾病中的作用:研究表明肝细胞不仅在血糖调节中起作用,还通过分泌促进NPC浸润和活化的趋化性和纤维化细胞因子,直接参与肝脏炎症和纤维化过程。
Notch信号的再激活:这是2型糖尿病和MASLD患者肝细胞炎症的一部分,影响HGP和DNL的增加。
4.临床研究和治疗前景
治疗性干预:使用如GalNAc修饰的反义寡核苷酸或siRNA,可以靶向性调制肝细胞信号通路,有可能改善病情。
5.当前研究的主要方向和挑战
高胰岛素血症的作用:2型糖尿病患者IR导致的高胰岛素血症,与肝脏DNL正相关,可能是MASLD病理机制之一。现有研究正在探讨抑制胰岛素分泌的策略,但其在糖尿病患者中的适用性仍需验证。
其他激素和营养因素:胰高血糖素、果糖和胆固醇也可能对肝脏脂质生成有影响。此外,肝交感神经系统的参与是否在脂质生成功能中有重要贡献,需要进一步探索。
通过这些研究,肝脏的代谢调节能力、遗传和环境因素的交互作用构成了2型糖尿病和MASLD在病理进程中的复杂图景。理解这些机制对于开发有效的治疗方案和风险评估方法至关重要。
尽管最近取得了进展,但许多问题依然存在,包括一下几点。
1.高胰岛素血症和非激素因素的作用
2型糖尿病的胰岛素抵抗(IR)显示出代偿性高胰岛素血症。人类数据表明血浆胰岛素水平与肝脏DNL正相关,动物研究证实胰岛素作用时机不当可能导致MASLD。有趣的是,奥曲肽通过阻断胰岛素分泌降低了大鼠的DNL标记物和肝脏甘油三酯。
目前,这一概念正在非糖尿病个体中使用二氮嗪(NCT05729282)进行测试,其结果是否适用于T2D患者尚不明确。其他激素如胰高血糖素也通过促进糖原分解和降低肝脏脂质起作用。
此外,果糖和胆固醇可能影响肝脏脂质生产。最后,非营养和非激素的肝糖输出(HGP)决定因素,如交感神经对肝脏的影响及其对脂质生产的共调节作用,仍不清楚。
2.脂肪性肝炎的空间决定因素
组织异质性:肝脏作为一种异质性组织,由于不同区域的氧张力和营养状态,产生了肝内糖异生和脂肪生成功能的分区。这种分区影响了MASH的区域特异性,表现为中枢周围或门管周围类型,后者尤为常见于儿童患者。
区域性亚型:代谢综合征和2型糖尿病患者倾向于发生门管周围类型的疾病。这种区域亚型与代谢和肝脏病理的发展程度相关,但其机制尚不清楚。针对肝脏区域特定通路(例如Notch、法呢醇X受体[FXR]、甲状腺激素受体[TR]和过氧化物酶体增殖激活受体[PPAR])的治疗可能提供新的干预策略。
3.纤维化消退的途径
尽管对肝脏促炎和纤维化途径的理解有所增加,但对纤维化清除及肝细胞途径影响纤维化消退的研究较少。我们推测,所有肝细胞决定的“纤维化开启”信号都有相应的“纤维化关闭”信号。
系统研究回归途径对肝纤维化的影响,类似于动脉粥样硬化病变的解决,可能带来重要的影响。对于部分对肠促胰岛素治疗抵抗的T2D患者,新的治疗靶点可能特别有价值。
4.双向肝细胞-非实质细胞串扰
虽然肝细胞在脂质过载中的作用被强调,但非实质细胞(NPC)对肝细胞功能也有显著影响。例如,肝星状细胞不仅是肝细胞再生的决定因素,还是一个潜在的调节因子。在2型糖尿病中,免疫细胞增加从而改变胰岛素敏感性。
6.对脂质超载的遗传适应
近来的研究揭示了MASLD/MASH患者肝细胞中FOX01的体细胞突变,这些突变可能是一种保护机制,减轻脂质超载的损伤。这种基因适应可能说明MASLD与2型糖尿病的关联。
7.与心血管疾病的关系
肝脏脂质过多增加了肝病相关死亡率的风险,但与2型糖尿病患者类似,MASLD/MASH患者的主要死因是心血管疾病(CVD)。鉴于直接加速CVD的常见并发症,需在临床前动物模型和人类中进行进一步机制研究以揭示其潜在机制。
糖尿病是一种影响全身的慢性疾病,会对多种系统造成广泛且复杂的影响,显著增加患病率和死亡率。以下是对糖尿病相关代谢异常和其主要并发症的详细分析。
增高的风险:糖尿病患者患动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险增加2至5倍。
其他风险因素:包括高血压、血脂异常、肥胖和代谢综合征。
糖尿病性心肌病:糖尿病导致特有的心脏结构和功能异常,不完全依赖于冠状动脉疾病(CAD),而与异常代谢环境直接相关。
综合风险:没有单一机制可以解释CVD风险的增加,糖尿病引起的多种风险因素复杂相互作用导致CVD。
机制:与内皮细胞(EC)和血管平滑肌细胞(VSMC)功能障碍有关。
糖尿病影响:特征是内皮功能障碍,包括一氧化氮合酶功能下降和NO缺乏。
动脉粥样硬化驱动因素:糖尿病通过激活髓系细胞和炎症细胞(如单核细胞、巨噬细胞)的生成,直接加剧动脉粥样硬化。
风险因子和生物标志物:LDL胆固醇、血脂异常、HbA1c、肾功能和身体活动为疾病预测因子。新型生物标志物(如线粒体代谢物)可能用于风险分层。
Abel ED,et al.Cell.2024
风险增加:糖尿病增加心力衰竭风险,这与冠状动脉疾病(CAD)风险增加无关。
机制:碳毒性(脂毒性和糖毒性)
氧化应激
线粒体生物能量学受损
线粒体解偶联
心肌兴奋-收缩偶联受损
促纤维化途径激活
选择性胰岛素抵抗引起的肥大性信号通路激活
人类研究证据:心脏移植研究显示,正常供体心脏在移植到糖尿病患者体内后数月内出现代谢异常。
观察到甘油三酯超载、神经酰胺等有毒脂质积聚、线粒体呼吸功能不全、氧化应激和炎症。
注:前驱糖尿病患者也观察到线粒体氧化缺陷,二甲双胍治疗可能减轻这些变化。
Abel ED,et al.Cell.2024
特征:糖尿病降低多种促血管生成因子的表达,导致血管生成信号通路紊乱。
影响:增加外周血管疾病和严重肢体缺血的风险。
机制:VEGF抵抗
一氧化氮信号受损
血管生成干细胞前体水平降低
周细胞丢失
微小RNA和长链非编码RNA的失调
Abel ED,et al.Cell.2024
特征:白蛋白尿和估计肾小球滤过率(eGFR)降低。
患病率:约40%的糖尿病患者会发展为DKD。
肾血管功能障碍:肾小球高滤过是早期特征之一;
肾小管肾小球反馈机制导致肾小球传出动脉收缩。
肾小球和肾小管上皮细胞变化:
足细胞代谢改变,氧化应激增加。
RhoA/Rac1通路导致足突消失。
mTOR和生长因子信号改变导致足细胞增大。
足细胞丢失是疾病进展的关键步骤。
近端小管(PT)细胞:
高代谢活性,负责大量水和盐的重吸收。
初期细胞大小和数量增加,后期出现能量耗竭和细胞身份丧失。
线粒体损伤激活炎症途径。
小结
总的来说,糖尿病通过多种复杂的机制影响心血管系统和肾脏,涉及代谢异常、血管功能障碍、炎症反应和表观遗传变化等多个方面。
这些发现为理解糖尿病并发症的发生机制和开发新的治疗策略提供了重要的科学基础。
传统疗法的局限:早期治疗通常在T1D的3期开始,对于改变疾病进展的效果有限。
新进展:创新的分期系统为早期干预提供了框架,报告聚合抗CD3单克隆抗体teplizumab治疗延迟T1D进展的结果。这一研究促使FDA批准teplizumab作为首个T1D疾病改良疗法。
病毒传播与诊断挑战:目前缺乏统一的筛查指导方针,正测试多种自身抗体筛查策略。
胰岛素管理技术(如优化的药物动力学胰岛素、胰岛素泵和持续血糖监测设施)不断革新。
β细胞替代疗法:胰腺或供体胰岛移植显示出β细胞替代的可行性,但供体资源有限。
干细胞技术:通过多能干细胞分化得到的β细胞有望克服移植局限性,Vertex制药公司正在测试相关疗法(VX-880)。
异质性挑战:T2D患者的疾病表现由于遗传和环境因素而异,例如,非洲-加勒比和亚洲人群的T2D表现差异明显。
◮ 精准医疗的方法
临床分层工具:如BMI和eGFR用于HbA1c反应的预测,最新的研究表明此类因子可以指导选择更有效的治疗方法。
复杂数据整合:利用机器学习分类法如集群分析,识别糖尿病亚型,与特定并发症风险相关。
◮ 临床实施与研究挑战
标准化的必要性:研究需要一致的方法来评估精准治疗的优劣及其经济性。
证据差距:精准糖尿病治疗需要更多随机对照试验来证明其临床优势和成本效益。
精准医疗成功的例子:例如葡萄糖激酶突变的单基因糖尿病无需药物治疗,而HNF1A突变可用磺酰脲类药物有效管理。
综合来看,1型糖尿病的治疗正在向提前预防和细胞治疗方向发展,而2型糖尿病的精准医疗方法强调对不同人群亚型的特定管理。
随着研究的深入和技术的进步,这些策略有望显著改善糖尿病患者的治疗效果和生活质量。
在2型糖尿病的精准医疗和全球健康公平领域,取得了许多令人瞩目的成就,但仍面临资源可及性不均与种族多样性不足等挑战,并且新型疗法不断涌现,进一步推动病情管理和并发症预防。
◮ 资源限制与成本效益
2型糖尿病精准医疗是否能在不同资源环境中实施仍不明确,当前诊断和治疗的费用较高,尤其在中低收入国家。
如果精准医疗能提高治疗精度,减少资源浪费,则可能长期节约成本,但这些长期获益难以精准量化。
◮ 全球资源差异
许多中低收入国家患者难以获得基本药物,更复杂的精准医疗诊断尚难普及。简便的分层方法和决策支持工具可能在这些地区更具实用性。
糖尿病护理的差距往往影响社会经济地位低、少数民族群体。未经过周密计划和执行的精准医疗可能导致不平等加剧。
◮ 种群多样性的影响
研究多样性不足:大多数精准医疗研究在欧洲白人群体中进行,跨种族的应用性受限。需在不同种族背景下进行更多研究,以开发具有全球代表性的解决方案,适应不同遗传机制。
基因组研究局限:多样性缺乏的基因组研究可能导致偏见。例如,某些族群的2型糖尿病特征存在重大差异。开发跨祖先适用的基因风险评分,不同族群的参与和持续研究至关重要。
总体来看,精准医疗已经在2型糖尿病领域取得长足进步,但其广泛和公平实施受到资源、技术和种族多样性等多个因素的限制。未来的研究应致力于开发合适的工具和管理策略,以改善全球范围内的健康结果。
药物创新
GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂在改善血糖及心血管、肾脏健康方面展现无与伦比的效果。
GLP-1RA的增强版本显示出非凡的减肥和心血管保护作用。SGLT-2抑制剂同样有助于不同心肾健康目标。
开发多激动剂如Tirzepatide(GIP受体-GLP-1R共激动剂),有效性超越单一疗法。此类疗法在减重和改善心血管风险方面效果显著,开创了治疗新方向。
基于GLP-1的治疗心脏代谢和神经退行性疾病
Abel ED,et al.Cell.2024
针对不同疾病机制的新疗法和联合疗法的临床试验持续进行,探索能够提供更高效、个性化处理方案的创新疗法。
多种基于GLP-1的联合疗法目前正处于临床后期开发阶段,期待它们在提高血糖控制和体重减轻效果的同时,继续展现心血管益处。这些治疗选项包括:
合成及联合应用疗法
-卡格列肽与索马鲁肽每周一次联合使用;
-胰高血糖素受体GLP-1R共激动剂如survodutide;
-GIP受体拮抗剂—GLP-1R激动剂抗体;
-三联胰高血糖素-GIP-GLP-1R多激动剂。
注:卡格列肽是一种肠促胰岛素激素,用于治疗2型糖尿病。
索马鲁肽,英文名称 “Semeglutide”,是一种新型的,长效的,每周皮下注射一次的 GLP-1 类似物,是基于利拉鲁肽基本结构而开发的长效剂型,其治疗2型糖尿病的效果更好。
新兴口服疗法
-包括danuglipron和orforglipron在内的小分子口服GLP-1R激动剂,以及ECC5004和GSBR-1290等其他小分子GLP-1RA。
-高剂量口服索马鲁肽(每天高达50毫克)与新配方吸收促进剂的应用。
这些创新药物不仅可能增强降糖和减重效果,还可能在外周动脉疾病、代谢性肝病、神经退行性疾病等领域拓展GLP-1药物的应用。
此外,对成瘾相关行为、遗传性肥胖、多囊卵巢综合征、1型糖尿病等多种适应症的研究也在进行之中。未来十年有望出现更为便捷和有效的GLP-1药物,这些药物的广泛适应症及安全性将通过更大规模临床试验的验证,为更多患者提供治疗选项。
随着糖尿病大流行的发展,我们对病理生理学以及治疗和预防方法的理解也呈指数级增长。目前的知识为提高识别增加β细胞功能障碍易感性标志物的特异性奠定了基础,特别是在肥胖环境中。
我们对大脑在体重调节中的作用以及脂肪组织分泌的新因子的理解可能有助于改进治疗或预防肥胖的方法。增加对肝功能障碍对胰岛素抵抗(IR)贡献的理解以及增加对代谢功能障碍相关肝病的理解代表了进一步研究的重要领域,以避免可能成为日益流行的肝功能衰竭。
心血管和肾脏疾病仍是糖尿病的主要死亡和发病因素,复杂的病理生理学涉及多器官系统和全身环境的交互作用。
糖尿病大流行由环境和社会因素推动,需综合管理。治疗进展为预防或治愈1型糖尿病和治疗2型糖尿病带来希望,不仅改善代谢稳态,还降低心肾疾病风险。
最后,随着我们了解和开发出识别导致糖尿病及其并发症的潜在异质性的工具,我们将为有针对性的治疗和预防策略奠定基础,以优化其在不同人群和医疗资源中的应用。
参考文献:
Abel ED, Gloyn AL, Evans-Molina C, Joseph JJ, Misra S, Pajvani UB, Simcox J, Susztak K, Drucker DJ. Diabetes mellitus-Progress and opportunities in the evolving epidemic. Cell. 2024 Jul 25;187(15):3789-3820.
谷禾健康
这篇文章总结了关于肠道微生物群(GM)在糖尿病中的作用的研究现状与结论,内容来自《Diabetes》、《Diabetes Care》和《Diabetologia》最近举办的一次国际专家论坛,该论坛在2023年的欧洲糖尿病研究协会年会上举行。论坛参与者包括在肠道微生物组和代谢领域的领军研究人员,其中既有临床医生,也有基础科学家。
讨论主要分为四个主题:流行病学、生理学和病理生理学、技术和方法以及临床应用。他们得出的结论如下:
肠道微生物群参与2型糖尿病的病理生理过程。微生物产生的代谢物与疾病有正面和负面的关联,而且最近通过人类的孟德尔随机化研究,发现了肠道微生物功能(如丁酸盐生产基因)与葡萄糖代谢之间的机制联系。
肠道微生物群的高度个体化特性是研究的一大障碍。需要大型队列和深度测序的方法来稳健地评估关联性和因果关系。
由于单次采样对于捕捉糖尿病个体内肠道微生物群的动态变化有些困难,建议未来需要要对个体多次重复测量的研究,就是要增加纵向队列的研究。
未来还需要大量研究来确定这些不断扩展的知识如何应用于糖尿病的诊断和治疗。新技术和改进的计算工具将对实现这一目标很重要。
研究小组承认,对肠道菌群在代谢疾病中的作用的理解存在许多差距,这并非糖尿病领域所独有,而是反映了更广泛的需求。开展更多控制良好的前瞻性和回顾性人体研究,并在机制上跟进模型系统研究,改进计算工具,将有利用将目前的微生物组数据应用于未来糖尿病的诊疗。
Perspectives
1)
肠道菌群与糖尿病之间的流行病学关联
肠道微生物群是人体最大且最复杂的微生物群落,它连接着我们的外部和内部环境。对肥胖症和心血管代谢疾病(包括2型糖尿病)中肠道微生物群进行流行病学研究的动机源于啮齿动物研究,这些研究证明了肠道微生物群、脂肪性和葡萄糖耐受性之间的联系。
在人类研究中,流行病学研究观察到肥胖症患者的微生物多样性降低,但通过对小型队列进行16S rRNA基因测序或全基因组宏基因组学分析的荟萃分析,并未发现普遍适用的与肥胖相关的肠道微生物特征(换句话说,微生物与疾病的研究需要大队列和大数据库)。
然而,一项对以色列和美国34057名个体进行深度测序全基因组宏基因组学的大规模肠道微生物研究显示,肠道微生物与表型之间存在一致的关联,并且基于微生物组数据训练的机器学习模型对体重指数(BMI)和糖化血红蛋白(HbA1c)的预测准确性可以在不同队列间复制。
通过对训练队列进行子采样,发现随着队列规模的增加,预测准确性也随之提高,约7500-10000个体的样本量可以获得可重复的结果(目前谷禾糖尿病模型使用了9989个样本队列)。这一发现强调了在人类肠道微生物横断面研究中使用大型队列(包含数百名个体)和深度测序组学的必要性,以充分代表人群中的个体异质性以及地区和人口统计学变异。
Byndloss M, et al.Diabetes Care.2024
胃肠道(GI)沿线的微生态和生理差异反映了各种环境因素的变化,这些变化依赖于物理、营养和生物学的宿主因素。这些因素导致肠道不同区域的细菌及其生理功能的适应和差异,通过可能影响葡萄糖代谢和糖尿病风险的多向交互产生效果。
以下是影响不同区域微生物数量和组成的主要因素:
pH值:从胃(pH1.0–4.4)到小肠(pH 5.5–7.0),然后更为渐进地到达结肠,在那里由于复杂碳水化合物(纤维)的微生物发酵,pH值可能再次下降(pH5.5)。在粪便中pH值再次升高(可达pH7.8)。
肠道蠕动:在小肠中,肠道通过时间较短,肠蠕动更为强烈,而在大肠中则不然。
肠道上皮细胞:小肠的泛素细胞分泌抗菌肽(AMPs),充当天生防御屏障以减少细菌定植;而M细胞从肠腔中捕获细菌。
氧气浓度:从小肠到大肠,氧气水平逐渐降低。
膳食营养:主要在小肠中由宿主酶消化和快速吸收蛋白质、脂肪和简单碳水化合物,因此限制了细菌对这些营养物质的获取;而部分未消化的膳食残留(例如复杂碳水化合物和部分水解的蛋白质/氨基酸)则积聚在大肠,为细菌提供营养。
宿主糖基:它是由杯状细胞产生的粘液层的一部分,在大肠中远比小肠厚,也是肠道细菌的营养来源,支持其生长。
胆汁酸:分泌至小肠,抑制和有利于某些参与其代谢和再循环的特定细菌的生长。
以上所有生物和非生物因素影响生态条件,使得细菌群体可以在向肠道最远端部分移动时更加密集(从十二指肠的每克102–104个细菌到回肠的107–109个,以及结肠的1011–1012个),并导致细菌组成的差异,其中兼性厌氧菌优先在小肠定殖,而严格厌氧菌在大肠内的微生物中占主导地位,包括丁酸盐生产者。
因此,为了在种族/民族、生活方式和其他人口特征差异之外识别疾病特异性的微生物特征,重要的是在大型人群中进行研究,并将来自不同研究的健康个体/对照参与者作为参考;这些方法已被证明可以提高疾病预测准确性。
2)
肠道微生物代谢与葡萄糖稳态的关联
多项观察性研究报告了肠道微生物群与2型糖尿病之间的关联。在全球流行病学研究中发现,2型糖尿病和糖耐量受损/空腹血糖异常患者的肠道微生物组成发生了一致的改变,这些改变在代谢综合征中也存在,主要特征是微生物多样性降低和产生短链脂肪酸(SCFA)丁酸盐的细菌丰度减少。一些研究还观察到机会性病原体的增加。
最近,粘液降解菌Ruminococcus gnavus被确定为代谢综合征多个特征的预测因子,包括低度炎症、腰围增大、血清甘油三酯升高、糖化血红蛋白升高和高密度脂蛋白胆固醇降低。然而,正如对不同疾病(包括胃肠道和代谢性疾病)肠道菌群改变的荟萃分析所指出的,这些特征中的几个并非疾病特异性,可能代表了一般的肠道菌群的失调。
与葡萄糖代谢和2型糖尿病相关的肠道微生物代谢物和信号分子,肠道微生物群的结构蛋白和分泌蛋白参与调节免疫反应和炎症,正如F. prausnitzii(普拉梭菌)分泌的蛋白质(微生物抗炎分子[MAM]),它能够抑制核因子-κB(NF-κB)通路。另一个例子是A. muciniphila(AKK菌)的外膜蛋白Amuc_1100,它能改善肠道屏障并降低炎症。
①短链脂肪酸
肠道菌群生成短链脂肪酸(SCFAs),SCFAs调节几个过程,包括肠道蠕动和pH值、肠道屏障免疫反应以及通过影响糖异生、胰岛素敏感性和胰岛素分泌的途径来调节系统代谢。
此外,SCFAs调节免疫细胞功能,增强肠道屏障,并刺激肠神经的信号传导。其中丁酸盐还为结肠细胞提供主要能量,并通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)增加结肠细胞的β-氧化(β-ox)。
然而,人类研究显示,2型糖尿病患者粪便或血液中不同SCFAs的水平存在广泛变异,这可能是由于方法学局限性造成的。支持SCFAs在调节葡萄糖代谢中作用的最强有力证据来自动物研究和最近一项使用孟德尔随机化统计方法的人类研究(参见下文)。
②胆汁酸
胆汁酸是两性分子,可介导膳食脂肪和脂溶性维生素的吸收。这些分子也被认为是调节脂质、葡萄糖和能量代谢的主要参与者。因此,在2型糖尿病和其他肥胖相关疾病中发现了胆汁酸池的改变,并被认为可能是2型糖尿病病理生理学的潜在贡献因素。
12α-羟基化胆汁酸水平的增加和6α-羟基化胆汁酸水平的降低与胰岛素抵抗有关,并在2型糖尿病患者中出现。胃旁路手术后观察到6α-羟基化胆汁酸水平增加,可预测2型糖尿病的缓解。
干预研究也调查了胆汁酸在人类代谢中的潜在重要性。在减肥手术后,系统性胆汁酸水平升高以及肠道信号激发GLP-1释放的现象得到了验证,尤其是餐后增加被认为特别重要。
然而,在一些进行过胆囊切除术的个体中发现胆汁酸反应过度,并与GLP-1和胰岛素反应的进一步增强相关联。在2型糖尿病患者中,已证明二甲双胍通过减少脆弱拟杆菌的丰度来改善葡萄糖代谢,这与肠道中甘牛胆酸水平的增加和法尼醇X受体(FXR)的抑制有关。
然而,对肠道微生物群与胆汁酸之间直接相互作用及其与2型糖尿病及相关疾病的发展和治疗的关联的理解仍然有限,还需要更多的人体研究来探索。
③色氨酸代谢物
肠道菌群色氨酸代谢物,如吲哚丙酸(IPA)和吲哚丙烯酸(IA),通过孕烷X受体(PXR)改善肠道屏障,并通过肠道免疫细胞上的芳香烃受体(AHR)进行信号传导,增加白介素-22(IL-22)的产生,从而调节免疫和代谢反应。
④其他代谢物
在血液中,IPA和IA还提供抗氧化和抗炎功能。研究还表明,3-吲哚丙酸(色氨酸的代谢产物)的循环水平升高与胰岛素分泌和敏感性改善以及2型糖尿病风险降低相关。
咪唑丙酸和支链氨基酸(BCAAs)通过激活雷帕霉素复合体1(mTORC1)的机制型靶标来损害胰岛素信号传导。
肠道菌群还产生乙醇,与脂肪肝病和胰岛素抵抗有关。
肠道微生物群产生的氨基酸代谢物也与2型糖尿病相关(前两个图)。研究表明,3-吲哚丙酸(色氨酸的代谢产物)的循环水平升高与胰岛素分泌和敏感性改善以及2型糖尿病风险降低相关。
此外,在存在胰岛素抵抗和2型糖尿病的个体中,血浆组氨酸代谢的细菌产物——咪唑丙酸水平增加。来自肠道菌群对芳香氨基酸代谢的这些代谢物和其他一些代谢物也与欧洲和美国独立队列中的心血管事件风险和死亡率有关。
肠道菌群还产生乙醇,与脂肪肝病和胰岛素抵抗有关。
Byndloss M, et al.Diabetes Care.2024
3)
肠道菌群或其代谢产物和降糖药物治疗的关系
支持肠道微生物群在2型糖尿病中作用的证据已通过观察性和干预性研究得到加强。这些研究表明,二甲双胍使用者的肠道菌群中多种细菌物种的相对丰度发生了变化。
二甲双胍使用者肠道菌群发生显著变化
在多个涉及接受二甲双胍治疗个体的队列研究中,发现大肠杆菌(Escherichia coli)的相对丰度升高,而Intestinibacter bartlettii的丰度降低。
此外,最近一项大规模宏基因组研究发现,接受二甲双胍治疗的个体中Escherichia marmotae增加,而Romboutsia timonensis减少。
随机试验和对未使用药物的个体的研究为这些肠道菌群差异在2型糖尿病中的因果效应提供了支持。这些研究表明,肠道菌群组成的变化转化为丙酸盐和丁酸盐产生的增加以及胆汁酸池的调节,这可能介导了二甲双胍降血糖效应的一部分。
然而,肠道菌群也可能是约30%服用二甲双胍的个体经历短暂或持续肠道不适的原因(例如,通过一些大肠杆菌属种增加气体产生)。
Byndloss M, et al.Diabetes Care.2024
肠道微生物代谢物参与二甲双胍的作用机制
肠道微生物代谢物参与二甲双胍的作用机制,包括通过胆汁酸受体FXR和TGR5进行胆汁酸信号传导,以及生产短链脂肪酸,这些都调节了内分泌细胞(K细胞和L细胞)中胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胃抑制多肽(GIP)和肽YY(PYY)等促胰岛素分泌激素的释放。
其他与二甲双胍作用相关的肠道菌群依赖机制包括通过钠-葡萄糖共转运蛋白1(SGLT1)改善葡萄糖感知和提高肠道屏障功能(例如,恢复紧密连接和增加产粘蛋白的杯状细胞)。
然而,肠道菌群通过表达二肽基肽酶-4(DPP-4)同工酶,可能降低GLP-1活性并影响降糖药物的疗效。
其他降糖药物与肠道微生物群的关联
关于其他口服降糖药物,研究表明二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂对肠道微生物群和微生物代谢物有影响,但钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂、噻唑烷二酮类和胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂的影响较不明确。
迄今为止,大多数涉及SGLT2抑制剂的研究都是在小鼠模型中进行的,少数现有的人体研究结果存在矛盾,无法清楚地区分SGLT2抑制剂的效果与之前或同时使用二甲双胍治疗或同期生活方式改变的影响。
GLP-1受体激动剂可能通过激活上皮内淋巴细胞GLP-1受体产生抗炎作用,进而可能有助于调节肠道微生物群。尽管需要更多研究,但现有证据表明肠道菌群可能介导一些降糖治疗的益处,某些益生菌或益生元可能通过影响肠道微生物或其功能进一步改善这些药物的降糖效果。
需要进一步的干预和转化研究来确定药物诱导的肠道菌群变化是否在介导健康效应中起因果作用,并揭示潜在机制。
重要的是,肠道菌群还可能影响降糖药物的效果,例如通过表达人类DPP-4的同源物,这可能降低GLP-1的活性并影响葡萄糖代谢(下图)。由于细菌DPP-4同源物似乎对一些靶向人类DPP-4的药物具有耐药性,因此可能需要抑制细菌同工酶来改善当前药物的代谢反应。
4)
孟德尔随机化在阐明因果关系中的作用
肠道微生物群能够通过多种方式影响和与宿主健康互动,因果关系的方向通常是双向的甚至是多向的。肠道微生物群特征在不同层次(如群落、物种、途径、基因和代谢物)能影响宿主表型(例如改变肥胖的风险),同时,表型的发展(如肥胖)又可以反过来改变肠道微生物群。
孟德尔随机化(MR)是一种统计方法,利用与暴露相关的人类遗传变异体来区分疾病结果的因果效应、混杂、反向因果关系或其他因素导致的关联。为了应用MR研究肠道微生物与2型糖尿病的联系,所研究的肠道微生物特征需要受到一个或多个强烈的人类遗传变异体的影响,以便在工具变量分析中用作工具。
尽管已经有若干全基因组关联研究针对不同的肠道菌群特征(如肠道细菌分类群的相对丰度和人类粪便微生物代谢物)进行,但研究其在2型糖尿病中的因果作用的大型MR研究仍然有限,且尚未在重复研究中得到证实。
部分鉴定出与粪便短链脂肪酸(SCFA)水平相关的人类遗传变异体,并报告了肠道菌群丁酸盐生成潜力(即负责肠道丁酸盐生成的基因)与口服葡萄糖耐量测试中胰岛素反应改善之间的潜在因果联系。这些作者还发现异常的粪便丙酸水平与2型糖尿病风险增加之间存在因果关系。
另一项MR研究报告称,2型糖尿病和肾脏疾病提高了血浆中肠道菌群依赖的代谢物三甲胺氧化物(TMAO)的水平,并提出此前观察到的较高TMAO水平与心血管疾病风险升高的证据可能是由于混杂或反向因果关系,而非因果效应。
另一项近期研究则表明某些细菌属与2型糖尿病之间可能存在因果联系。考虑到MR(如多效性和与弱工具变量相关的问题)及肠道菌群研究(如方法学差异、个体间异质性和个体内可变性)的局限性,需要进行大型高质量研究,以评估使用MR的宿主遗传变异体模拟特定肠道菌群特征(无论是特定细菌物种、属还是代谢产物)的能力,以理解与2型糖尿病发病机制的因果关系。
Relationship
▸ 膳食纤维摄入量较少可能导致2型糖尿病
膳食纤维摄入量减少与2型糖尿病风险增加有关;因此,新的糖尿病管理饮食建议鼓励多食用加工程度低的植物性食物,如全谷物、蔬菜、全水果、豆类、坚果和种子。
饮食是肠道生态系统的驱动因素,微生物可及碳水化合物促进菌群多样性和短链脂肪酸生成,从而减少炎症并支持肠道屏障的维持。
就肠道菌群和葡萄糖代谢而言,增加纤维摄入量与不同菌种水平的增加有关,例如Prevotella copri(现已更名为Segatella copri)。研究还表明,纤维对 HbA 1c的有益作用可能是由特定的基线肠道菌群组成和纤维促进的短链脂肪酸产生菌的多样性介导的。
▸ 肠道微生物的特定成分会影响其宿主反应
然而,即使在控制良好的饮食干预中也会观察到不同的影响,而且鉴于肠道菌群的个体间差异很大,对肠道菌群的饮食反应是高度个性化的。
精准营养或“个性化”营养是一个不断发展的领域,它基于识别可用于设计饮食干预措施的个体特定反应预测特征。利用关于肠道菌群成分的个人数据以及血液生物标志物和饮食习惯等其他信息,机器学习方法已被用于预测标准化膳食后的血糖反应,其准确度高于其他预测方法。
这些研究表明,肠道微生物的特定成分会影响其宿主的特定反应(即在不同细菌存在的情况下,对饮食的反应不同)。因此,肠道菌群至少在一定程度上决定了人类代谢的异质性。肠道菌群可改变且代谢活性高,为更精确的生活方式干预和新疗法提供了可能性。
知识差距、挑战和机遇
目前已有数个大型的高质量参考基因组目录 ,它们为人类研究中肠道微生物的分类和功能表征提供了极大的便利。然而,这些数据库并非没有局限性。
对于流行病学分析而言,肠道菌群数据充满了挑战,包括个体间和个体内巨大的变异性、高维性(即观察到的肠道菌群特征的数量可能大于样本和受试者的数量)和稀疏性(即肠道菌群特征,如物种,仅在部分样本中检测到)。
在种群水平上,肠道菌群由数千个相互作用的物种组成,每个物种在不同宿主之间以及在同一宿主内随时间推移都具有遗传多样性;然而,常见的分析往往忽略了这种非独立性、微生物之间复杂的加性与相互作用效应,以及肠道菌群的可修改性和波动性。然而,最近的一些分析表明,不同细菌物种的个体内变异和对宿主生理的适应模式不同。
其他挑战与肠道微生物群可能影响和响应的大量表型和环境因素有关。大规模群体研究的重要性在人体遗传学中已被无可置疑地证明;大多数多基因性状已知受许多具有小效应的遗传变异影响,但这些变异可以汇总成具有临床重要性的强大多基因风险评分。
类似地,大规模宏基因组研究结果表明,单一的细菌物种可能与人类表型存在低效应大小的关联,或以低丰度存在。因此,需要大样本量以获得足够的统计能力和涵盖个体间变异性,以获得可复制的结果和高预测准确性。
为了更好地理解肠道菌群变异和动态对2型糖尿病的长期影响,前瞻性研究至关重要。在目前发表的少数前瞻性研究中,肠道菌群特征与中国地区多样人群中发生的2型糖尿病事件和西班牙一项临床试验的子集相关,这些研究均使用16S rRNA基因测序。
在一个拥有18年随访的大规模芬兰基于人群的队列研究中,肠道菌群特征也与2型糖尿病有关,使用的是浅层宏基因组测序。然而,在这些研究中,发生病例的数量有限,分析的分辨率也有限。
例如,Faecalibacterium prausnitzii是下一代益生菌最有希望的候选者之一,但也有其他有希望的候选者,如Akkermansia muciniphila和P. copri。关于F. prausnitzii,已在人体肠道中发现了几种潜在亚种,它们具有利用复杂多糖的不同功能潜力 。
与此观察一致,大型宏基因组学研究也发现了几种F. prausnitzii 亚种,但仅其中一部分亚种与 BMI 呈负相关。就P. copri 而言,已发现其与宿主代谢表型(如内脏脂肪和葡萄糖反应)呈正相关和负相关。
这些不一致的发现可以部分地用种内和种间多样性来解释。例如,这些差异可能将同一物种内的菌株定义为共生菌或致病菌,如脆弱拟杆菌和艰难梭菌的情况,这取决于该菌株是否编码毒力因子。
Perspectives
在进化过程中,哺乳动物必须适应充满微生物、病毒和真菌的世界。在无菌的宫内环境中,哺乳动物在出生期间和出生后立即暴露于潜在的有害微生物中。进化创造了实质性的屏障,包括胃肠道运输过程、免疫球蛋白A (IgA) 、粘液、上皮层、内皮屏障、淋巴结和肝脏,所有这些屏障阻止微生物易位进入体内,但为微生物生态系统创造了最佳储存库。上消化道中的微生物数量较少。同时,大肠内微生物密度和丰富度较高,从小肠到大肠,pH值和有氧/厌氧条件发生生理变化,大肠内为厌氧条件。
1)
微生物的基本功能
肠道微生物除了对哺乳动物造成潜在的有害威胁外,还为哺乳动物提供必需功能,包括训练免疫系统、保护其免受病原体的侵害(即抗定植)、代谢功能、营养物质供应(如维生素)、肠道蠕动和外来生物的解毒。
同时,微生物和宿主在小肠中竞争营养物质,微生物产生的常量营养素副产物被提供给宿主。
营养物质(即纤维)和哺乳动物代谢物(如葡萄糖醛酸苷、粘液多糖和胆汁酸)通过微生物代谢进行发酵或转化。微生物代谢以及微生物细胞的死亡和周转形成了外周血中微生物代谢物池,其中约30%的外周血代谢物与肠道菌群及其代谢物有关。
这些微生物代谢物被G蛋白偶联受体(GPCR) 或芳烃受体(AHR)等受体识别,或被哺乳动物酶(如 TMAO)进一步加工,通过表观遗传修饰调节哺乳动物基因表达,对代谢健康产生影响。
2)
不可消化纤维及其代谢物的作用
不可消化的碳水化合物是大肠中特定细菌的能量来源,这些细菌含有宿主所缺乏的酶,这些酶可以代谢这些纤维并促进SCFA的产生。大量研究表明,外源性短链脂肪酸(尤其是丙酸和丁酸)对糖尿病样表型的啮齿动物模型有益。然而,1型和2型糖尿病临床试验的证据尚不明确。
在结肠中,短链脂肪酸(SCFA)通过与GPCR和游离脂肪酸受体2和3结合激活肠内分泌细胞(EEC),诱导肠道肽(主要是GLP-1和肽YY)的释放。为了支持这一发现,啮齿动物和人类补充益生元可以改善葡萄糖耐量和胰岛素抵抗,并且与肠道肽水平升高有关 。
在一项研究中,高纤维饮食改善了2型糖尿病患者的葡萄糖耐量,这种效果与粪便丁酸水平和循环GLP-1水平升高有关。GLP-1通过增加胰岛素分泌、促进胰岛素敏感性和减少肝葡萄糖生成来调节葡萄糖稳态。
此外,短链脂肪酸(SCFA)对于维持整体肠道健康和肠道屏障至关重要,因为丁酸是结肠细胞的主要燃料来源。相反,丁酸减少会促使结肠细胞进行无氧糖酵解,从而增加上皮氧合,破坏结肠的厌氧环境。
3)
肠道菌群在肠道屏障功能中的作用
肠道微生物在肠道屏障功能中起着至关重要的作用。肠道屏障受损会导致肠漏,从而引发低度全身性炎症,这是肥胖和糖尿病的特征。尽管这些机制主要在实验模型中进行研究,但导致全身性炎症的一个潜在机制是来自革兰氏阴性细菌细胞包膜的脂多糖(LPS)内毒素增加,也称为代谢性内毒血症。
肠道菌群失调会导致促炎反应,影响葡萄糖稳态
脂多糖(LPS)可以作用于全身特定的病原体相关分子模式 (PAMP) — Toll 样受体 4 (TLR4) — 从而引发促炎免疫反应,从而对葡萄糖稳态产生负面影响。一系列研究表明A. muciniphila通过作用于 TLR4 和肠道屏障,在介导肠道微生物改变对全身炎症的一些影响方面发挥潜在作用;
然而,关于其在代谢疾病中介导葡萄糖代谢作用的证据较少 。然而,还需要更多的研究来确定TLR4以外的 PAMPs 对代谢物的感知是否与调节宿主-微生物串扰和人类肠道屏障完整性有关。
与此同时,在肥胖个体的肠道中观察到促炎性巨噬细胞的积聚、CD8αβ T 细胞浸润和 IgA+ 免疫细胞减少 ,导致胰岛素抵抗。肠道菌群调节策略可以减轻高热量饮食对肠道免疫的不利影响。例如,减少促炎性巨噬细胞的比例并增加 3 型先天淋巴细胞和调节性 T 细胞与改善葡萄糖代谢有关。
尽管如此,了解驱动肠道微生物与免疫相互作用的精确分子机制及其在人类中的应用也需要未来进行广泛的研究。
Progress
在微生物组领域,将现象学与实际生物学区分开来需要工具和方法来识别机制,以解析微生物组是否是代谢疾病的驱动因素或提供治疗机会。在这里,我们讨论了推动该领域发展的最有希望的技术发展。
模型系统
在比较研究肠道微生物与代谢疾病之间关系的模型系统时,必须同时考虑传统模型(例如无菌和无菌小鼠)和新兴技术(例如器官芯片和非鼠类GF模型,如斑马鱼和猪)。
无菌模型有利于研究肠道菌群与特定疾病的关联
无菌动物已被广泛用于研究人类肠道微生物在肥胖和糖尿病中的作用。这些动物出生时没有任何微生物群,可以在没有微生物组的情况下对干预措施进行研究。因此,我们可以深入了解微生物组是否对给定的生物过程必不可少。
通过将整个肠道菌群(通过供体粪便)或特定的分离菌株定植到无菌小鼠体内,建立无菌疾病模型。研究表明,将肥胖和2型糖尿病患者粪便中的微生物接种到无菌动物体内后,无菌动物成功复制了疾病表型,这为肠道菌群与代谢疾病的关联提供了证据。
此外,从患有病态肥胖和糖尿病的人的肠道中分离出一种过度生长的产生内毒素的细菌阴沟肠杆菌B29,它在无菌 C57BL/6J 小鼠中诱发了肥胖、脂肪肝和胰岛素抵抗,而这些小鼠对高脂饮食引起的代谢缺陷具有抵抗力。敲除B29菌株中产生内毒素的基因或C57BL /6J小鼠中的Tlr4基因可预防代谢缺陷,强调了特定肠道细菌和宿主反应在代谢疾病的发生和发展中的因果关系。
然而,某些关于肠道微生物小鼠的概念一直流传,而这些概念只是研究一种基因型的结果。例如,GF C57BL/6J 小鼠对饮食诱导的肥胖具有抗性,而 GF Swiss Webster 小鼠则不能;因此,由于大多数 GF 小鼠研究都使用 C57BL/6J 小鼠,因此 GF 小鼠通常必须比传统小鼠吃得更多才能维持体重,这已成为事实。这些模型对高脂饮食的不同反应凸显了遗传背景在研究结果中的重要性。
其他GF模型(如猪和斑马鱼)的存在补充了 GF 小鼠的使用。在开发与人类微生物群相关的无菌模型时,GF 猪和仔猪比小鼠能提供更多与人类相关的见解,尽管饲养它们所需的空间对于许多机构而言过于宽裕,或限制了研究只能使用少数动物。另一方面,无菌斑马鱼已被证明可用于研究肠道微生物和不同宿主细胞发育阶段 。
鱼体的透明度、在不同细菌存在下荧光标记和成像不同细胞类型的能力,以及饲养和繁殖斑马鱼的便利性,都有利于研究特定问题。这些模型不能完全复制人类生理学,但它们允许在严格控制的条件下进行纵向和侵入性采样,这在探究机制问题时非常重要。
器官芯片利于研究人体组织内的相互作用
器官芯片(如肠道芯片)提供了更多与人类相关的系统,因为它们可以直接从人体组织或血液来源的诱导性多能干细胞中获得,这些干细胞保留了宿主的遗传特征,因此,它们使我们可以在受控环境中研究复杂的人体组织和细胞相互作用。
最近的研究已经证明了在半厌氧环境中将微生物群接种到肠道芯片中的能力,目前许多研究小组正在测试在这些芯片上接种日益复杂的群落的效率。虽然肠道芯片模型缺少一些关键的细胞类型,如免疫细胞,但重大进展包括能够连接不同的器官芯片,如肠道芯片和神经元芯片,以模拟肠脑相互作用。利用器官芯片研究微生物组的创造性方法将继续涌现,并可能填补重要的空白,补充动物模型。
了解细菌基因和功能
对细菌全基因组进行测序和组装的能力是一种非常强大的方法,可用于识别菌株的谱系和相关性,以及识别可能与人类健康或疾病相关的特定细菌表型所涉及的假定途径。如果我们思考已从基因改造小鼠研究中阐明的人类疾病机制,就不难想象在细菌中进行同样研究可以获得的大量信息。敲除和操纵细菌基因的能力并不是什么新鲜事。
近80年的细菌遗传学研究已经阐明了病原体如何在肠道上皮中定植并分泌毒素从而导致霍乱等疾病,它们如何相互共享信息以适应不同的环境,以及营养选择如何驱动它们在宿主中的组成。大肠杆菌可以被认为是 C57BL/6 小鼠的细菌版本;其基因定义明确且易于改造,而且它已经成为在特定环境下测试改造效果的主力。然而,共生肠道细菌的多样性远不止大肠杆菌;因此,研究人员正在积极寻求对肠道j基因的更深入了解,例如使用拟杆菌和梭菌作为代表性生物 ,因为大量人类和小鼠研究已经证明了这些生物在健康和疾病中的重要作用。
人工智能等先进计算工具通过预测蛋白质的三维结构,为细菌基因组中未注释部分提供了新的见解,AlphaFold2 等技术极大地推进了这一任务。通过分析这些结构,研究人员可以根据它们的形状和结合位点推断出可能的功能。这些潜在作用可以通过生化和微生物学研究中的实验验证来证实。这些知识,特别是关于蛋白质如何影响代谢途径的知识,对于将微生物活动与糖尿病等健康状况联系起来至关重要,有助于深入了解疾病机制和潜在的治疗靶点。
无参考数据分析
目前,微生物组测序分析中依赖数据库的方法最关键的问题是它们在检测新型或研究不足的微生物方面存在局限性。当使用基于已充分表征的细菌的参考基因组的数据库分析微生物群落样本时,不匹配的序列会被忽略或错误分类。
这一过程导致对微生物生态系统的看法出现偏差,可能会遗漏在健康和疾病(包括糖尿病)中发挥重要作用的关键成分。因此,推进微生物组研究需要开发和使用能够发现和表征这些代表性不足的微生物实体的方法。
从宏基因组测序数据中从头组装基因组是微生物组研究中一种强大的方法,该方法涉及直接从测序读取构建基因组,而不依赖于参考数据库。
该方法使用先进的计算算法将样本中的 DNA 片段拼凑在一起,从而可以识别来自各种生物体的遗传物质,包括那些以前未测序或编目的生物体。通过组装这些基因组,研究人员可以发现新物种并揭示新的基因功能,从而大大扩展我们对微生物多样性及其在包括人体在内的各种环境中的潜在作用的理解。
对于16S测序来说,由于其经济和丰富的样本积累,对于构建疾病的大数据库来说存在很大的优势,虽然16S分辨率没有宏基因组高,但是通过方法和技术的弥补,可以大大提供16S的预测精准度。
例如谷禾健康结合宏基因组数据和已有的菌群构成数据,通过算法可以大大提高扩增子数据的物种分辨率。此外病毒、真菌、寄生虫和部分16S难区分的病原菌目前通过增加靶向引物进行tNGS的方式来实现,大大拓展了二代测序微生物多样性检测领域的涵盖范围。
这种方法在揭示微生物生命的全部范围方面特别有用,包括可能在健康和疾病中发挥关键作用的物种或基因。
了解小肠微生物群
小肠是营养吸收、肠肝循环和承受肠道激素刺激的主要部位;因此,深入了解人体这一部位的微生物功能至关重要。然而,我们对人类微生物组的大部分了解都基于粪便样本和结肠微生物群,因为即使使用现代内窥镜检查方法,获取小肠微生物群也很困难。
最近的进展使用了创新方法,例如可摄入的胶囊,它可以对整个胃肠道中的肠道物质进行取样。由于每个胶囊都由肠道中不同的 pH 值触发,因此这种方法可以提供肠道群落的微生物图谱。这些工具正在进一步完善和商业开发,以用于诊断和研究。但需要注意的是,样本采集到胶囊内后,微生物有可能继续生长,因此不能准确地代表原生微生物群落。
此外,这些胶囊和其他胶囊都是为空腹状态下的取样而开发的,因此对餐后反应的研究仍然有限,尽管这些反应对于全面了解微生物对葡萄糖代谢调节的贡献可能很重要。解决这些问题对于确保使用此类设备进行微生物组研究的可靠性和准确性至关重要。
同工酶和小分子筛选
微生物组研究中,同工酶和小分子筛选对于识别可以作为治疗目标的特定细菌产物至关重要。微生物同工酶是具有不同分子结构但催化与宿主酶相同反应的酶。筛选这些产物可以揭示微生物代谢的变化,这些变化可能会影响健康并可能干扰药物治疗,例如细菌 DPP-4 同工酶的情况。
小分子筛选专注于识别微生物产生的生物活性化合物 。这些化合物可对宿主的病理生理学产生显著影响。通过识别特定的同工酶和小分子,研究人员可以针对它们进行降解或增强,从而为糖尿病等疾病提供潜在的治疗策略。
Treatment
如上所述,目前尚未发现针对1型或2型糖尿病的诊断性和广义的粪便微生物群分类学特征。因此,未来的研究应转向在大规模前瞻性人群中进行菌种和菌株水平的研究,并在可能的情况下,重点研究胃肠道肠道微生物的功能分析,特别关注稳定同位素前体,以研究不同胃肠道区域重要微生物代谢物的生成和底物通量。
1
高纤维饮食和基于短链脂肪酸的治疗
关于基于肠道菌群的糖尿病疗法,高纤维饮食已被证明可有效控制1型和2型糖尿病患者的血糖水平并降低胰岛素抵抗。尽管膳食纤维通过肠道菌群直接起作用的方式仍有待证实,但这些试验强调了将肠道菌群调节策略纳入糖尿病干预试验的潜在重要性,特别是对于生产有益代谢物(如 SCFA)而言。
但是,如上所述,口服短链脂肪酸(丁酸盐)补充剂的干预试验并未显示在1型或2型糖尿病患者的血糖控制或其他糖尿病调节标志物上 ,可能是因为给药部位与内源性产生不同。对于其他短链脂肪酸,包括丙酸盐和乙酸盐,数据太少,无法得出关于对代谢调节的可能影响的任何结论。
2
传统益生菌和新一代益生菌
用于糖尿病的益生菌疗法可分为传统益生菌,特别是乳酸杆菌和双歧杆菌菌株,它们历来被用于发酵食品或补充剂中以促进健康,以及下一代益生菌,它们是最近被鉴定为人类肠道菌群成员的新菌种菌株。这些菌株与健康有关,但在疾病环境中存在会减少。
传统益生菌
关于传统益生菌,一项关于益生菌(双歧杆菌、乳酸杆菌和唾液链球菌菌株)的开放标签试验发现,益生菌对1型糖尿病患者的兄弟姐妹的1型糖尿病易感性和进展有益。
针对新发1型糖尿病的前瞻性随机对照试验 (RCT) 正在进行中(NCT03961854、NCT03961347、NCT04769037 和 NCT05767450),一项规模较小的试验显示,其对长期 1 型糖尿病仅有中等效果。
在2型糖尿病中,最近的一项荟萃分析描述了这些益生菌菌株在代谢控制和降低胰岛素抵抗方面具有一定功效。
新一代益生菌
关于下一代益生菌,在人体中产生的数据较少。例如,尽管特定菌株(例如Akkermansia)与健康的代谢表型相关,但使用A. muciniphila的 RCT 干预并未发现强烈的代谢影响。
这一发现可能是由于这些测试菌株与代谢综合征缺乏因果关系、通过胃后活力降低、剂量不足或引入人体肠道时缺乏定值。
由于小肠对1型和2型糖尿病的病理生理学都很重要,因此需要进一步分析1型和2型糖尿病患者的小肠微生物群,并研究确定的下一代益生菌菌株组合作为糖尿病的可能干预措施。然而,这种努力应该考虑细菌菌株的植入条件、对其他细菌成员的生态或功能依赖性、以及功能上的潜在冗余。
3
供体粪菌移植
在完成针对特定菌株组合的研究之前,供体粪菌移植(FMT)可能有助于了解调节肠道菌群的效果以及这种调节对糖尿病病理生理和潜在可逆性的影响。
最近发表了一项研究,探新鲜粪菌移植在维持残余β细胞功能和抑制新发1型糖尿病患者自身免疫方面的功效。其他针对 2 型糖尿病和胰岛素抵抗的研究显示,FMT 对胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝疾病有适度影响 ,而一项研究表明对这些参数没有影响。
此外,微囊供体 FMT 和纤维补充的联合干预显示出对葡萄糖代谢有益的影响,这表明干预设计不仅需要合成菌株联合体,还需要饮食支持(例如纤维来滋养菌株)。最后,评估生活方式干预后自体 FMT 是否有助于防止体重反弹的研究发现,饮食引起的低丰度细菌变化可能是维持减肥效果的原因,这可以指导更精准的干预措施,减少伦理负担,降低传播疾病的风险。
总体而言,与针对性菌株或代谢物的干预措施相比,供体 FMT 是一种更为分散的方法。此外,现有数据集中的粪便物质给药方式(胶囊与新鲜 FMT)、肠道 pH 值(例如由于抗酸药)和结肠转运时间存在差异,并且施用的粪便微生物群的数量似乎也会影响供体细菌菌株的植入。
关于糖尿病和基于肠道菌群的疗法的试验结果,使用随时间动态测量葡萄糖代谢(例如混合餐测试或连续血糖监测)可以更好地了解在 FMT 和施用确定的菌株组合期间肠道微生物、饮食和葡萄糖稳态之间的相互作用。
对小肠微生物组的研究仍不足,但对肠道微生物的新认识越来越多地将其与人类糖尿病联系起来。对人类 FMT 的干预研究已经能够从因果关系中分离出关联,并且确实显示出一些临床益处,虽然平均而言相对较小的治疗效果和伦理问题阻碍了这种治疗方法在糖尿病临床护理中的广泛实际应用。
因此,还需要在多民族队列中对肠道菌群和糖尿病之间的前瞻性关联进行更多研究。与此同时,还应探索合成的肠道菌群衍生的细菌菌株或群落和工程系统在糖尿病中靶向肠道输送已识别代谢物的治疗潜力。
Perspectives
在过去二十年中,肠道微生物的改变与糖尿病患者的异常葡萄糖代谢和脂肪变性有关。流行病学研究中的较大样本量现已开始显示肠道菌群与肥胖或2型糖尿病相关的人类代谢特征之间的相关性的大小和可能的一致性;然而,对于1型糖尿病,情况就不那么明朗了。
未来的研究应更严格地考虑糖尿病药物与种族和饮食摄入之间的相互作用。此外,近年来,人们对肠道菌群的功能有了更多的了解,而不仅仅是其成分,这些信息与之前关于特定代谢物(包括短链脂肪酸、支链氨基酸和胆汁酸)与肥胖和糖尿病之间联系的报告非常吻合。
关于肠道菌群成分,只有少数研究探讨了噬菌体和真菌的作用以及这些菌落与细菌菌株在糖尿病中的相互作用。显然,未来的研究还需要关注小肠微生物群的功能,以及开发足够的生物信息学流程和正确组装基因组。
我们还必须考虑到,迄今为止的大多数数据都是在小鼠研究中产生的,由于小鼠和人类在饮食、遗传和寿命方面存在巨大差异,其与人类糖尿病的相关性需要进一步证实。尽管如此,在人类糖尿病环境中对单一菌株和粪菌移植的人体干预研究表明,存在一系列临床代谢效应(与药物更一致的效果相比),但没有严重的副作用。
总之,经过近二十年的研究,我们仍然必须期待未来的努力,以阐明肠道微生物研究对人类糖尿病的临床诊断和治疗适用性。
主要参考文献
Caesar R. Pharmacologic and Nonpharmacologic Therapies for the Gut Microbiota in Type 2 Diabetes. Can J Diabetes. 2019 Apr;43(3):224-231.
Ridaura VK, Faith JJ, Rey FE et al (2013) Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science 341:1241214.
Sze MA, Schloss PD (2016) Looking for a signal in the noise: revisiting obesity and the microbiome. mBio 7:e01018-16.
Duvallet C, Gibbons SM, Gurry T, Irizarry RA, Alm EJ (2017) Meta-analysis of gut microbiome studies identifies disease-specific and shared responses. Nat Commun 8:1784.
Pasolli E, Truong DT, Malik F, Waldron L, Segata N (2016) Machine learning meta-analysis of large metagenomic datasets: tools and biological insights. PLoS Comput Biol 12:e1004977.
Rothschild D, Leviatan S, Hanemann A, Cohen Y, Weissbrod O (2022) An atlas of robust microbiome associations with phenotypic traits based on large-scale cohorts from two continents. PLoS One 17:e0265756.
谷禾健康
目前越来越多营养概念诸如”低碳水化合物饮食”正在流行,然而,所有的碳水化合物都是不好的吗? 其实并非如此。
其中,抗性淀粉就是一种特殊的碳水化合物,它与我们通常所熟知的淀粉有区别。抗性淀粉之所以得名,是因为它能够抵抗人体消化酶的作用,逃离被吸收的命运,直接进入肠道。这种特性使得抗性淀粉拥有许多健康功效,它不仅能调节血糖,还能促进有益菌的生长,改善肠道功能,甚至还能增强饱腹感,帮助控制体重。
抗性淀粉天然存在于豆类(如扁豆、鹰嘴豆)、某些谷物(如大麦、燕麦)、块茎(如土豆、山药)等食物中。此外,各种食品加工和烹饪方法可以提高食品中的抗性淀粉含量,进一步使这种淀粉的潜在膳食来源多样化。
作为一种膳食纤维,抗性淀粉可以作为微生物发酵的底物,例如拟杆菌属,瘤胃球菌,双歧杆菌等可以发酵抗性淀粉。
一些肠道细菌促进抗性淀粉发酵产生短链脂肪酸。短链脂肪酸的主要功能是改善肠上皮屏障的完整性,缓解局部和全身炎症,产生全身效应,影响代谢健康、免疫功能,甚至可能影响大脑健康。
目前代谢性疾病负担正在增加,一些膳食可以通过调节肠道菌群干预疾病,其中抗性淀粉也很重要,它结合了传统和科学,促使研究人员和消费者重新审视传统饮食习惯并认识到其潜在的健康影响。
本文探讨了抗性淀粉和肠道微生物组之间复杂的相互作用,包括抗性淀粉影响微生物群落的机制、这些相互作用对健康的影响。此外,还讨论了富含抗性淀粉的饮食对肠道健康的影响。随着对肠道菌群在健康和疾病中的作用了解越来越多,强调从天然来源获取抗性淀粉的饮食将会不断增长,为营养干预提供新途径。
▼
什么是抗性淀粉?
抗性淀粉(RS)是一种不被人体消化酶分解的淀粉,被认为是膳食纤维。
淀粉作为葡萄糖的储存形式天然存在于植物中。食品中的淀粉可分为慢消化淀粉(SDS)、快速消化淀粉(RDS)或抗性淀粉(RS)。
一般淀粉在小肠中迅速分解并转化为葡萄糖,并迅速吸收到血液中,而抗性淀粉则抵抗正常消化,因此得名。它不会分解成葡萄糖,而是不受干扰地通过消化道,直到到达结肠。
首先,淀粉的基本结构基于两种不同的葡萄糖聚合物——直链淀粉和支链淀粉。
直链淀粉主要是由α-1,4-葡萄糖单元组成的线性分子,与支链淀粉的分支结构形成对比,支链淀粉还包含α-1,6键连接。
这两种组分的比例及它们在淀粉颗粒内的排列方式显著影响淀粉的可消化性。这些分子越密集、排列越紧密,消化酶就越难接近它们。
抗性淀粉(RS)是一种独特的膳食纤维,不是在小肠中消化,而是在大肠中发酵。不同食物类别(包括谷物、豆类、块茎和某些加工食品)中抗性淀粉的含量差异很大。
doi.org/10.1016/j.fochx.2024.101118
谷物,特别是大麦、燕麦和全麦等全谷类食物,是抗性淀粉的重要来源,尤其是在它们经过最低限度加工的情况下。比如,煮熟并冷却大米会增加其抗性淀粉含量,这是由于直链淀粉的逆淀粉化作用。
扁豆、鹰嘴豆等豆类也富含抗性淀粉。它们的抗性淀粉含量归因于它们的高直链淀粉和支链淀粉比率,这有助于它们缓慢的消化率。烹饪和冷却过程进一步增加了其抗性淀粉含量。
块茎,包括马铃薯和山药,含有抗性淀粉,尤其是在煮熟和冷却时,这是一个诱导淀粉回生的过程。这使得冷土豆沙拉等菜肴成为良好的抗性淀粉来源。
某些加工食品,特别是那些由全谷物制成或含有 抗性淀粉作为成分的食品,可能是重要的抗性淀粉来源。经过挤压烹饪等过程的全麦面包和意大利面保留了大量的抗性淀粉。
了解这些来源及其抗性淀粉含量对于饮食计划和营养优化至关重要。
在此基础上,抗性淀粉可以根据其起源和特性大致分为四种主要类型:
RS1型(RS1):由于食物基质和蛋白质外壳形成的保护屏障,这种形式的 RS 在物理上无法被酶接近。常见的来源包括全谷物和种子。
RS2型(RS2):RS2 的特点是其天然颗粒形式,主要存在于某些生食中。例子包括生土豆、青香蕉、高直链淀粉玉米。这些来源的高直链淀粉含量导致紧密堆积的颗粒结构,限制了酶的获取。
RS3型(RS3):也称为逆行淀粉,当某些食物煮熟然后冷却时会形成 RS3。这种冷却过程导致淀粉分子的重新排列和重结晶,进一步使它们对酶分解具有抵抗力。煮熟和冷却的土豆、意大利面和米饭等食物是 RS3 的主要来源。
RS4型(RS4):这种类型包括食品中天然不存在的化学改性淀粉,例如一些商业生产的面包和糕点。各种工业过程在淀粉分子中引入交联或取代,以增强其对消化的抵抗力。
部分分类有:
RS5型(RS5): 这是一个较新的类别。它需要通过加热和冷却含有特定脂质(例如脂肪或蜡)的淀粉类食品的过程产生的抗性淀粉。例如含有脂肪成分的面包或含有人工制造的淀粉-脂质复合物的食物。
虽然这些类别有助于讨论和研究,但许多现实世界的食物都含有抗性淀粉类型的混合物。此外,食品加工方法,储存条件和其他食品成分的存在等因素可以显着调节这些食品中的抗性淀粉含量。
抗性淀粉的潜在健康益处和生理影响主要来自其在大肠中的发酵。然而,这些益处的程度和特异性可能因抗性淀粉类型而异。例如,不同的抗性淀粉类型可能优先促进特定微生物物种的生长或导致挥发性脂肪酸的产生速率不同。
总之,抗性淀粉的生化结构和分类对于确定其与肠道微生物组的相互作用以及随后的健康结果至关重要。全面了解这些基础方面对于旨在利用抗性淀粉潜在益处的饮食干预的研究和应用至关重要。
保持血糖稳定
由于抗性淀粉消化缓慢,因此可以保持血糖水平稳定。这可以帮助减少餐后血糖峰值,这对糖尿病患者特别有益。
抗性淀粉具有第二餐的效果:根据一项小型研究的结果,早餐吃抗性淀粉可以降低午餐时的血糖。
2022年1月发表在《Frontiers in Nutrition》 的一篇评论指出,在饮食中添加抗性淀粉是一种简单的生活方式调整,可以帮助糖尿病管理。
促进心脏健康
2018年6月《Nutrition Research》发表的荟萃分析结果,抗性淀粉可以通过降低胆固醇水平有益于心脏健康。它还可以改善血糖控制,正如2017年《Nutrition Journal》上发表的一项针对超重成年人的小型研究所证明的那样,它通过促进肠道中健康细菌的生长来实现这一点,这些细菌产生具有有益作用的短链脂肪酸。
根据2022年3月发表在《国际分子科学杂志》上的一篇评论,短链脂肪酸有助于调节交感神经系统。抗性淀粉可能有助于治疗因神经系统过度活跃而加剧的心脏病,例如慢性心力衰竭、高血压和冠状动脉疾病。
减肥效果
抗性淀粉非常有饱腹感,可能会降低食欲。与其他碳水化合物相比,它的热量也较低,通过这些方式,抗性淀粉可能有助于减肥。
虽然早期研究表明抗性淀粉可能在减肥中发挥作用,但还需要进一步的研究来证实任何此类益处。2017 年《营养杂志》上发表的研究表明,每天吃 30 克抗性淀粉,持续六周,18 名超重成年人减少饥饿激素和无意识地吃零食,但不会改变身体成分。
支持肠道健康
抗性淀粉的作用类似于纤维,而纤维会被肠道中的健康细菌发酵。“这些有益的肠道细菌可以产生短链脂肪酸,这对肠道健康有帮助。
例如,短链脂肪酸可以帮助保持肠道内壁坚固,并有助于粘液产生和炎症,还可能有助于降低结直肠癌的风险。这在后面章节我们会详细阐述。
成人每天应摄入约15克抗性淀粉。然而,据估计大多数人每天的摄入可能不到这个量。
抗性淀粉食品含量表
(每100克食品的平均含量)
注:如果要增加摄入量时,请逐步增加,一下子吃太多可能会腹胀和胀气。
挤压烹饪,广泛用于生产即食谷类食品和零食,可以增加最终产品的抗性淀粉含量,取决于应用的条件,诸如含水量、螺杆速度和温度等参数可以进行调整以优化抗性淀粉的形成。
退火过程涉及水化淀粉颗粒而不使其明胶化,已发现这一过程可以增加一些谷物中的抗性淀粉含量。
发酵,是各种文化中历史悠久的烹饪和保鲜方法,具有提高抗性淀粉水平的固有能力。这一过程通常涉及有益细菌或酵母分解和发酵糖类,可以改变淀粉结构,使更多的淀粉对消化具有抗性。例如,将谷物发酵制成酸面包或某些传统非洲菜肴不仅赋予了独特的风味,还增加了它们的抗性淀粉含量。
虽然探索和应用这些方法可以显著增加抗性淀粉含量,但必须考虑更广泛的营养后果。并非所有增加抗性淀粉的方法都是普遍有益的。有些加工方法可能会剥夺食物的重要营养素,或引入不良化合物。
在增强抗性淀粉获得肠道健康益处,和确保食物整体营养价值保持完整之间取得平衡至关重要。
抗性淀粉(RS)与肠道微生物组之间错综复杂的相互作用主要发生在结肠,结肠是大多数未消化碳水化合物达到代谢目的的地方。
肠道微生物群发酵抗性淀粉
人类结肠内有着丰富多样、复杂的微生物群,对发酵未消化膳食成分,尤其是抗性淀粉,起着至关重要的作用。
抵达结肠后,抗性淀粉将被居住在肠道的微生物群体进行厌氧发酵。这一发酵过程导致了短链脂肪酸的产生,主要是乙酸、丙酸和丁酸,以及氢气、甲烷和二氧化碳等气体。
在短链脂肪酸中,丁酸在结肠健康中发挥着关键作用。作为结肠细胞的主要能源来源,丁酸还具有抗炎性能,加强结肠防御屏障,并潜在降低结肠癌的风险。此外,短链脂肪酸通过调节肠道pH值,有利于有益菌的生长,同时抑制致病菌株的增殖。
doi.org/10.1016/j.fochx.2024.101118
选择性发酵:抗性淀粉增多→有益菌随之增加
抗性淀粉发酵的另一个有趣的方面是其选择性。并非所有肠道微生物都能够有效发酵抗性淀粉;特定菌群,特别是来自拟杆菌门和厚壁菌门的细菌群,是主要的抗性淀粉发酵者。
这种选择性发酵会导致肠道微生物组成的变化。持续的抗性淀粉摄入可以促进这些抗性淀粉发酵细菌的增殖,使肠道富含有益微生物,进一步提高发酵效率和短链脂肪酸的产生。因此,抗性淀粉和肠道微生物群之间的动态相互作用有望进行有针对性的干预,有可能通过饮食策略调节肠道微生物组成和活性。
抗性淀粉为微生物发酵提供了底物,作为回报,肠道微生物会产生有益于宿主健康的代谢物。
前面我们了解了结肠中抗性淀粉发酵的机制,这里了解这一过程中的关键微生物参与者也很重要。
拟杆菌门
积极参与抗性淀粉发酵的主要群体属于拟杆菌门,尤其是拟杆菌属,拟杆菌的代谢能力使它们能够在各种复杂的碳水化合物中茁壮成长,包括抗性淀粉。它们的酶库有助于将抗性淀粉分解成更简单的单元,然后发酵以产生短链脂肪酸。
厚壁菌门
抗性淀粉发酵的另一个重要贡献者是厚壁菌门,尤其是瘤胃球菌属,瘤胃球菌是这一领域的关键物种,因其在启动抗性淀粉降解方面的无与伦比的效率。瘤胃球菌(R. bromii)进行的初步降解使抗性淀粉更易于其他微生物群进一步发酵。考虑到在摄入富含抗性淀粉饮食的个体中的统治地位,其重要性变得明显。此外,瘤胃球菌的丰度较高与改善的肠道健康状况相关,表明其潜在的保护作用。
放线菌门
虽然拟杆菌门和厚壁菌门脱颖而出,但另一个门放线菌门通过双歧杆菌属促进抗性淀粉发酵。双歧杆菌是备受推崇的益生菌,已知具有无数的健康益处。在抗性淀粉的背景下,双歧杆菌发酵它以产生短链脂肪酸,从而降低肠道 pH 值,从而创造不利于病原菌的环境。此外,抗性淀粉的双歧杆菌效应,即补充抗性淀粉导致双歧杆菌增加,已在各种研究中得到充分证明。
产甲烷古细菌
古菌,特别是产甲烷的Methanobrevibacter smithii,在抗性淀粉发酵领域也发挥作用。
M. smithii消耗其他微生物在抗性淀粉发酵过程中产生的氢气,将其转化为甲烷。这种氢气的去除至关重要,因为它防止了结肠中氢气的积累,否则可能会阻碍发酵过程。因此,M. smithii通过维持其他发酵者的适宜环境,间接支持抗性淀粉发酵过。
总而言之,结肠中的抗性淀粉发酵并不是归因于单个微生物分类群的孤立过程。这是一项涉及多个微生物群体的协同合作,每个微生物群体都为该过程及其健康益处做出了独特的贡献。
只有少数菌群如瘤胃球菌和青春双歧杆菌能够利用淀粉,这些细菌本身并不直接产生丁酸盐,而是依靠与其他肠道细菌的交叉喂养相互作用来产生丁酸盐。
他们的集体行动强调了肠道是一个代谢“器官”的概念,其中饮食成分,主要是抗性淀粉,以协调的方式代谢。
丁酸梭菌(Clostridium butyricum)是一种降解抗性淀粉的菌,能够在多种类型和来源的抗性淀粉上生长,在这个过程中产生大量的丁酸盐。它通过使用一种酶系统来实现这一点,该酶系统虽然是迄今为止在能够降解抗性淀粉的细菌中发现的最简单的酶系统,但在抗性淀粉的消化过程中表现出高度的协同作用和功能多样性。在一个生物体中,消化抗性淀粉和丁酸生产的结合有可能绕过交叉喂养网络的复杂性,而交叉喂养网络通常是抗性淀粉消耗过程中生产丁酸所必需的。
这种独特的性状组合表明,它可能作为一种与抗性淀粉协同使用的菌株,促进更广泛的丁酸反应,从而为更多人群解锁这种益生元的健康益处。
doi.org/10.1016/j.jff.2022.105094
我们了解到肠道微生物群领域及其与抗性淀粉的错综复杂互动是广阔而多层次的。抗性淀粉可以影响肠道微生物群的组成和功能,但同样明显的是,这些影响的程度和性质受到各种因素的调节。揭示这些因素可以增进我们对肠道健康复杂性的理解,并帮助更有效地定制膳食和治疗干预措施。
个体肠道微生物群的基线组成
一个主要决定因素是个体肠道微生物群的基线组成。每个人的肠道微生物群具有独特的特征,受到遗传、早期生活暴露、抗生素和饮食模式等因素的影响。引入膳食时,抗性淀粉可能会因个体肠道微生物的起始点而在个体之间产生不同效应。例如,基线拟杆菌水平较低的个体,在摄入抗性淀粉后,可能会比那些已经拥有更高丰度的个体出现这些细菌增加更显著。
不同类型的抗性淀粉会被特定菌群优先代谢
消费的抗性淀粉类型是另一个重要因素。根据其物理化学性质和来源,抗性淀粉有多种类型:RS1、RS2、RS3、RS4。每种类型可能会被特定微生物类群优先代谢。例如,瘤胃球菌对高直链淀粉玉米中的RS2表现出明显的偏好,而某些拟杆菌物种可能更青睐来自逆行淀粉的RS3。因此,膳食中包含的抗性淀粉类型可以引导微生物群变化的轨迹。
其他营养素的影响
抗性淀粉消费的膳食背景也不容忽视。其他膳食纤维、蛋白质、脂肪和微量营养素的存在可以影响抗性淀粉的可获得性和发酵性。例如,富含可溶性纤维的饮食可能通过促进有益菌(如乳杆菌)的生长来放大抗性淀粉的益生效应。相反,富含蛋白质的饮食可能会使一些结肠细菌转向蛋白质发酵,产生像氨之类的潜在有害化合物。
抗性淀粉摄入的持续时间
抗性淀粉摄入的持续时间也起着关键作用。初始引入抗性淀粉可能会导致微生物群组成的快速变化。然而,随着摄入时间的延长,微生物群可能会稳定下来,表明适应性。长期摄入抗性淀粉可以导致更具弹性和多样化的微生物群,这些微生物群更能抵抗干扰和潜在的菌群失调。
其他宿主相关因素
最后,宿主相关因素,如年龄、健康状况和遗传,调节着抗性淀粉与微生物群的相互作用。与微生物群的年龄相关变化、肠道传输时间的差异和酶活性可能会影响抗性淀粉在肠道中的发酵。同样,患有肠道紊乱症状如肠易激综合征(IBS)或炎症性肠病(IBD)的个体可能对抗性淀粉有不同反应,鉴于这些情况下肠道环境和微生物群的组成发生了改变。
总之,抗性淀粉与肠道微生物群之间的互动是一个受多种因素影响的动态过程。认识和理解这些因素对于个性化营养策略旨在利用抗性淀粉的肠道健康益处是至关重要的。这些见解呼唤着在营养和肠道健康领域采取更个性化的方法,更胜于一刀切的建议。
抗性淀粉已成为膳食的关键成分,其影响远远超出了其营养价值。抗性淀粉最重要的作用之一在于它能够维持肠道的屏障功能。这种错综复杂的粘膜细胞和细胞间连接是我们全身健康的关键,可防止病原体入侵并维持代谢平衡。鉴于肠道相关疾病的负担不断加重,了解抗性淀粉如何影响这一屏障可以为疾病预防和治疗干预提供关键的见解。
肠道屏障是一个动态和反应灵敏的系统,而不是一个静态的实体。在其核心,上皮细胞形成前线,作为对管腔环境的主要防御。
抗性淀粉促进粘蛋白分泌
抗性淀粉通过支持细胞更新和促进粘蛋白的分泌来增强上皮屏障,粘蛋白是一种糖蛋白,可润滑和保护上皮表面免受潜在病原体和研磨性食物颗粒的侵害。粘蛋白层不仅形成保护毯,还为共生细菌提供栖息地,有助于宿主和微生物群之间的双向关系。
抗性淀粉正向调节紧密连接蛋白
紧密连接蛋白,结合上皮细胞的微观结构,对于维持屏障完整性至关重要。这些蛋白质决定了屏障的渗透性,决定了哪些物质被允许通过,哪些物质仍然被排除在外。在“肠漏”的情况下,这些蛋白质会受到损害,导致肠道通透性增加。这种情况会允许不需要的物质(包括病原体和毒素)进入血液,引发全身炎症。研究表明,抗性淀粉正向调节这些蛋白质。抗性淀粉发酵产生短链脂肪酸,特别是丁酸盐,在上调紧密连接蛋白的表达、强化肠道屏障方面发挥作用。
抗性淀粉间接影响局部免疫反应
驻留在肠道粘膜内的免疫细胞为屏障的防御机制增加了另一层。在这里,抗性淀粉展示了其免疫调节能力。通过改变肠道微生物群组成,抗性淀粉间接影响局部免疫反应。它促进有益细菌的生长,进而与免疫细胞相互作用,指导它们的功能。这种串扰确保了潜在病原体的迅速消除,同时保持了对膳食抗原和共生微生物的耐受性。
抗性淀粉通过神经,免疫,血管等相互作用,间接提供保护
除了这些直接影响外,抗性淀粉诱导的肠道微生物群变化也会影响肠脑轴。肠道和中枢神经系统之间的这种双向沟通渠道对整体健康至关重要。肠道屏障功能的破坏与神经系统疾病有关,强调了抗性淀粉等膳食成分在神经保护中的重要性。
此外,肠道内的血管结构,包括血液和淋巴管,在屏障功能中发挥作用。它们确保营养吸收和免疫细胞运输。抗性淀粉通过其代谢物调节血管内皮屏障,优化营养吸收并确保有效的免疫监测。
总之,抗性淀粉与肠道屏障的细胞、免疫和血管成分错综复杂的相互作用,为应对环境挑战提供了强大的防御能力。拥抱抗性淀粉的治疗潜力可以重新定义面向胃肠道健康及其他方面的策略。
炎症是免疫系统对病原体、伤害或有害刺激发起的保护性反应,当放松管制时,可能会成为一把双刃剑。特别是在肠道内,持续的炎症会加剧从炎症性肠病发展到结直肠癌等多种疾病。人们的注意力已经转向可以调节炎症的饮食成分,其中抗性淀粉已成为一个至关重要的参与者。
抗性淀粉促进抗炎短链脂肪酸 (丁酸盐) 产生
与其他淀粉不同,抗性淀粉在小肠中抵抗消化,基本完好无损地到达结肠。一旦进入结肠,抗性淀粉就会充当某些有益肠道细菌的底物,导致短链脂肪酸的产生,主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。值得注意的是,丁酸盐因其显着的抗炎作用而得到认可。丁酸盐通过抑制促炎细胞因子的产生来发挥作用,例如TNF-α和IL-6,它们在炎症传播中起着核心作用。
抗性淀粉影响免疫细胞分化
抗性淀粉发酵和随后的短链脂肪酸产生已被证明会影响免疫细胞分化,尤其是调节性 T 细胞(Tregs)。这些细胞在维持肠道免疫稳态方面起着不可或缺的作用。Tregs数量的增加与炎症减少有关,这证明了它们抑制异常免疫反应的能力。短链脂肪酸,特别是丙酸盐,影响幼稚T细胞分化为Tregs,确保肠道内平衡的免疫反应。
抗性淀粉影响肠道神经系统
肠道神经系统功能微妙,确保肠道蠕动和分泌,同时与免疫系统密切相互作用。肠道神经系统的破坏会导致肠道运动障碍,从而为细菌过度生长和炎症创造有利的环境。抗性淀粉通过其代谢物,尤其是丁酸盐,影响肠道神经系统功能。它有助于维持肠道神经元的健康和功能,随后促进肠道的定期肌肉收缩,最大限度地减少细菌停滞和炎症的机会。
抗性淀粉维持平衡的肠道pH值
此外,抗性淀粉可以通过调节肠道的 pH 值来影响肠道炎症。抗性淀粉发酵产生的短链脂肪酸导致结肠中的微酸性环境。这种酸度阻止了病原菌的生长,同时促进了有益共生细菌的增殖。这两个细菌群之间的平衡对于维持肠道健康至关重要,任何向致病性优势的转变,称为生态失调,都可能引发炎症。通过维持酸性 pH 值,抗性淀粉间接阻止炎症的发生和发展。
总之,抗性淀粉在调节肠道炎症中的复杂作用揭示了其潜在的治疗应用。它能够改变微生物组成,促进抗炎短链脂肪酸的产生,影响免疫细胞分化,并维持平衡的肠道pH值,这表明其在确保肠道稳态方面的多方面方法。随着肠道相关炎症的患病率不断上升,利用抗性淀粉的益处可以为提供预防和治疗潜力的新型饮食干预铺平道路。
肠道和免疫系统之间的界面是人体内最具活力的相互作用之一。我们整个免疫系统的近70%都存在于肠道内,随时准备对来自食物和病原体的各种抗原做出反应。正是在这种背景下,抗性淀粉等膳食成分占据了中心位置。抗性淀粉不仅仅是消化过程中的旁观者,它还以多种方式塑造和影响肠道的免疫反应。
抗性淀粉发酵产物,减少促炎细胞因子
抗性淀粉天然抵抗上消化道的消化,到达结肠基本保持不变。在结肠中,抗性淀粉由特定菌群发酵,导致短链脂肪酸的产生增加,主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。除了作为结肠细胞的能量底物外,这些短链脂肪酸还调节各种免疫细胞功能。例如,短链脂肪酸可以降低炎性细胞因子的表达并增加抗炎介质,从而有效地抑制过度的免疫反应。特别是丁酸盐对中性粒细胞功能具有深远的影响,并减少炎症介质如TNF-α和IL-6的产生。
肠道相关淋巴组织 (GALT) 是免疫系统不可或缺的一部分,在维持肠道稳态方面起着至关重要的作用。在 GALT 内,树突状细胞不断对肠道的管腔内容物进行采样。这些细胞在遇到细菌代谢物(如抗性淀粉发酵产生的短链脂肪酸)时,其活性受到调节,导致调节性T细胞的产生增加,这些T细胞在控制炎症和自身免疫方面起着关键作用。此外,已经注意到短链脂肪酸对巨噬细胞的直接影响,观察到抗炎细胞因子产生增加和促炎细胞因子产生减少。
抗性淀粉增强屏障功能,减少LPS易位
抗性淀粉发酵产物会影响肠道屏障的完整性。维持肠上皮层连续性的紧密连接蛋白被短链脂肪酸上调,从而增强屏障功能,并减少细菌内毒素如脂多糖(LPS)进入体循环的易位。LPS易位减少导致内毒素血症相关免疫激活减少,有益于整体健康。
抗性淀粉促进有益菌生长,IgA升高
抗性淀粉作为一种益生元,选择性地滋养有益菌,进而积极调节免疫反应。例如,双歧杆菌和乳酸杆菌等有益细菌的富集通常与抗性淀粉消耗有关,与免疫球蛋白 A(IgA)的产生增强有关,IgA是粘膜防御中的一抗。升高的IgA水平在中和病原体和维持粘膜稳态方面起着关键作用。
从本质上讲,抗性淀粉与免疫系统之间的相互作用强调了饮食、微生物群和免疫力之间复杂的相互作用。通过其发酵产物和肠道微生物群的调节,抗性淀粉有可能成为调节免疫反应和维持肠道健康的重要膳食成分。它带来了全身益处,并为免疫调节的饮食策略开辟了途径。
抗性淀粉越来越被认为是一种重要的膳食成分,不仅因为它对肠道健康的直接影响,还因为它更广泛的代谢影响,特别是与代谢综合征有关。代谢综合征是一组疾病,包括血压升高、高血糖、腰部脂肪过多以及胆固醇或甘油三酯水平异常,会增加患心脏病、中风和糖尿病的风险。抗性淀粉减轻代谢综合征方面的潜力主要归因于其肠道微生物群发酵产物,如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。
尤其是丁酸盐,在维持肠道屏障完整性方面发挥着重要作用,并具有抗炎特性,这对于对抗与代谢综合征相关的炎症过程至关重要。丁酸盐还通过增强结肠中的能量消耗和脂肪氧化,与改善胰岛素敏感性有关,胰岛素敏感性是代谢综合征的关键因素。此外,丙酸盐具有糖异生作用,有可能调节血糖水平,这对患有或有2型糖尿病风险的人至关重要。
此外,抗性淀粉在食欲调节中的作用也值得一提。随着短链脂肪酸的产生,它们会刺激厌食激素的释放,如肽YY(PYY)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1),从而增加饱腹感并减少卡路里摄入量。这种食欲调节作用,加上对血脂和血压的潜在益处,使抗性淀粉消费成为预防或管理代谢综合征的有前途的策略。
体重管理和肥胖的全球挑战与饮食成分及其代谢结果有着内在的联系。肥胖的增加伴随着 2 型糖尿病、心血管疾病和几种癌症风险的增加,使其成为最重要的健康问题。从这个角度来看,抗性淀粉不仅作为一种膳食纤维脱颖而出,而且作为对抗肥胖症的潜在变革性膳食成分脱颖而出。
一些研究表明,抗性淀粉可能对体重管理有直接影响。一个主要机制是食物的热效应,这是消化和加工食物时消耗的能量的量度。抗性淀粉对立即消化具有抵抗力,往往会增加这种热效应,导致在大肠发酵过程中消耗更高的能量。这不仅有助于负能量平衡,还会影响脂肪储存并增强脂肪氧化,这对体重管理至关重要。此外,如前几节所述,抗性淀粉发酵导致短链脂肪酸的产生,短链脂肪酸通过释放 PYY 和 GLP-1 等激素在控制食欲方面发挥积极作用。调节食欲等同于减少热量摄入,这是体重管理的一个重要方面。
此外,抗性淀粉与改善肠道健康有关,这对肥胖有间接影响。健康的肠道生物群与更瘦的表型有关。当肠道微生物群发酵抗性淀粉时,它会导致微生物组成的变化,有利于与肥胖呈负相关的有益菌。
近日,一项针对 37 名超重或肥胖参与者的随机安慰剂对照交叉设计试验(ChiCTR-TTRCC-13003333) 中,研究人员测试了抗性淀粉作为膳食补充剂是否会影响肥胖相关的结果。
研究表明补充抗性淀粉 8 周有助于实现体重减轻(平均 -2.8 公斤)并改善体重超重个体的胰岛素抵抗。
补充青春双歧杆菌(一种与减轻研究参与者肥胖显著相关的物种)可以保护雄性小鼠免受饮食引起的肥胖。从机制上讲,抗性淀粉诱导的肠道微生物群变化会改变胆汁酸分布,通过恢复肠道屏障来减少炎症,并通过调节ANGPTL4抑制脂质吸收,提高脂肪组织对FGF21的敏感性。
次级胆汁酸,例如甘氨脱氧胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸和牛磺脱氧胆酸,对于提高胰岛素敏感性和改善肝脂肪变性具有重要作用。胆盐水解酶负责次级胆汁酸的去偶联。补充抗性淀粉降低了胆盐水解酶的产生,增加了次级胆汁酸的水平。
抗性淀粉至少可以部分通过青春双歧杆菌促进体重减轻,并且肠道微生物群对于抗性淀粉的作用至关重要。
因此,持续食用富含抗性淀粉的食物可能会导致肠道环境不太容易使体重增加和肥胖。
糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢紊乱,是一个不断升级的全球健康问题,具有从个人健康恶化到国家经济负担的多方面影响。鉴于发病率不断上升,迫切需要饮食干预来缓解或可能逆转这种疾病的进展。抗性淀粉是一种引人注目的膳食成分,其多种代谢影响与糖尿病管理和血糖控制有关。
糖尿病管理的核心是调节餐后血糖和胰岛素反应。摄入抗性淀粉似乎有利地调节这些反应。与快速消化的淀粉不同,抗性淀粉不会直接导致餐后血糖峰值,因为它绕过了小肠的消化,它在大肠中的发酵会产生短链脂肪酸。特别是,丙酸盐可促进肝脏葡萄糖产生调节,降低餐后葡萄糖偏移的风险。此外,丁酸盐在促进胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌中的作用。
注:GLP-1是一种增强胰岛素分泌和减少胰高血糖素释放的激素,协调血糖水平。
此外,长期服用抗性淀粉与提高胰岛素敏感性有关,这是 2 型糖尿病发病机制的关键因素。研究表明,食用富含抗性淀粉的饮食的胰岛素抵抗个体表现出胰岛素敏感性的显著改善。这种改善被认为与短链脂肪酸的抗炎特性有关,尤其是丁酸盐,以及它在减少氧化应激中的作用,氧化应激有助于胰岛素抵抗。此外,抗性淀粉培养有益肠道微生物群组成的能力对代谢健康有间接影响,进一步强调了其在糖尿病管理中的潜在作用。
莲子抗性淀粉抑制高脂血症大鼠中下列菌群的生长:
莲子抗性淀粉促进初级胆汁酸(CA、CDCA 、β-MCA)和次级胆汁酸(LCA、UDCA)的产生,降低高脂血症中TCA、DeHydro-LCA、isoLCA、LCA-3-S、THDCA的含量。
Blautia、norank_f__Muribaculaceae、norank_f__Eubacteria_coprostanoligenes_group与 DeHydro-LCA、isoLCA、TCA、LCA-3-S、 TCHO、TG和 LDL-C呈正相关。
莲子抗性淀粉通过调节肠道菌群并加速肝脏中胆固醇分解为胆汁酸来改善血脂水平。
doi.org/10.1016/j.foodchem.2022.134599
认知能力下降是衰老的常见后果。缺乏纤维和高饱和脂肪的饮食模式会引发促炎症途径和代谢功能障碍,从而加剧认知障碍。新的证据强调了富含纤维的饮食对神经认知的益处以及肠道-微生物-大脑信号传导的关键作用。
经过为期20周的饮食方案,包括含有5%重量比来自芸豆(PTB)、黑眼豆(BEP)、扁豆(LEN)、鹰嘴豆(CKP)或菊糖纤维(INU)的抗性淀粉的西式饮食(实验组),与不含抗性淀粉的西式饮食(对照组),发现抗性淀粉特别是来自扁豆的抗性淀粉,可以改善西式饮食引起的认知障碍。
从机理上看,抗性淀粉通过改善肠道菌群-代谢组,包括增加短链脂肪酸和降低支链氨基酸水平,从而改善神经认知功能评估。这种肠道菌群-代谢物-大脑信号级联抑制了神经炎症、细胞衰老和血清瘦素/胰岛素水平,同时通过改善肝功能增强脂质代谢。总的来说,数据证明了抗性淀粉的益生菌效应可通过调节肠-脑轴改善神经认知功能。
doi.org/10.3389/fnut.2024.1322201
溃疡性结肠炎是一种复杂的炎症性疾病,发病率不断上升。一项研究通过酶法分离方法从紫甘薯中获得抗性淀粉(PSPRS)。然后,研究了PSPRS的结构特性及其对葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎的保护功能。
结构表征结果表明,PSPRS的结晶度从CA型转变为A型,并且在酶水解过程中层状结构被完全破坏。与结肠炎小鼠相比,PSPRS给药以剂量依赖性方式显著改善病理表型和结肠炎症。
ELISA 结果表明,给予PSPRS的结肠炎小鼠表现出较高的 IL-10 和 IgA 水平,但较低的 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 水平。同时,高剂量(300 mg/kg)的PSPRS显著增加了乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的产生。
16S rDNA高通量测序结果显示,PSPRS治疗组中厚壁菌门与拟杆菌门的比例以及潜在益生菌水平显著增加,如乳杆菌、Alloprevotella, 毛螺菌科_NK4A136_组、双歧杆菌。同时,高剂量 PSPRS 显著抑制了拟杆菌属、葡萄球菌属和阿克曼氏菌等有害细菌 (p < 0.05)。因此,PSPRS有潜力成为促进肠道健康、缓解溃疡性结肠炎的功能食品。
慢性肾病是与心血管疾病、发病率和死亡率风险增加相关的主要健康问题。最近的研究表明,慢性肾病的进展可能与肠道菌群的变化有关。抗性淀粉是一种膳食纤维,可以作为微生物发酵的底物。一些研究发现补充抗性淀粉可以改善慢性肾病患者的肠道菌群紊乱。
在 2022 年随机对照试验的荟萃分析中,发现补充抗性淀粉可以降低患有透析患者血液中硫酸吲哚酚、磷、IL-6和尿酸的水平。
抗性淀粉还对肠道环境产生有益影响,包括增加Ruminococcus bromide。
Ruminococcus brucei是厚壁菌门的主要成员之一,是一种主要的抗性淀粉发酵菌株。通过其针对抗性淀粉的特殊活性,Ruminococcus brucei从淀粉中释放能量以逃避宿主酶的消化。此外,摄入富含抗性淀粉的食物可以增加肠道短链脂肪酸水平,调节微生物代谢物,并改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。
通过摄入抗性淀粉,胆固醇和甘油三酯降低,胰岛素敏感性提高,可以大大降低代谢综合征的发生率。慢性肾病患者也可能受益于更好的葡萄糖代谢、血脂水平和更好的体重管理。
近年来,富含抗性淀粉(RS)的食物因其多方面的健康益处而受到越来越多的关注,从肠道健康到调节全身新陈代谢。
益处
作为一种必需的膳食成分,抗性淀粉与典型的淀粉不同,主要是由于其对小肠消化的抵抗力,它基本上完好无损地到达大肠,在那里它作为微生物发酵的底物,产生有益的代谢物,如短链脂肪酸。
抗性淀粉中天然丰富的食物包括青香蕉、豆类、全谷物和某些类型的煮熟然后冷却的食物,如土豆和米饭。食用此类食物的好处之一是它们有可能增强血糖控制。富含抗性淀粉的食物具有较低的升糖指数,转化为较慢的餐后血糖升高。这一特性对患有糖尿病等代谢紊乱的人特别有益。此外,抗性淀粉发酵产生的短链脂肪酸,特别是丁酸盐,丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源,并具有抗炎特性,使其对结肠健康不可或缺。
注意事项
抗性淀粉摄入量的快速和大量增加会导致胃肠道不适,包括腹胀、胀气和排便习惯改变。通常建议逐渐将富含抗性淀粉的食物引入饮食中,以使肠道微生物群有时间适应。此外,患有某些健康状况的人,例如患有肠易激综合征(IBS)或特定碳水化合物不耐受的人,应谨慎对待富含抗性淀粉的食物,并在专业指导下。抗性淀粉的发酵有时会加剧这些人的症状。
总之,虽然富含抗性淀粉的食物具有许多健康益处,尤其是在肠道健康和代谢调节方面,但个人应注意摄入饮食中的抗性淀粉的来源和数量。
最好取得平衡:优化健康益处,同时最大限度地减少潜在的不利影响。
抗性淀粉的作用超越了其个人益处,使其成为各种饮食模式和制度的关键成分。
地中海饮食
例如,当考虑因其保护心脏的益处而广受赞誉的地中海饮食时,我们发现豆类,抗性淀粉的天然来源,是其成分的基石。经常食用豆类,其丰富的抗性淀粉含量不仅有助于增强肠道健康,还有助于与这种饮食模式相关的心脏保护作用,因为抗性淀粉具有调节餐后血糖反应的潜力。
旧石器饮食
旧石器时代的饮食,俗称旧石器饮食,是另一个有趣的领域,其中抗性淀粉找到了相关性。对旧石器饮食的当代解释集中在块茎和某些根的消费上,当通过特定方法制备时,例如烹饪后冷却,这些根会富含抗性淀粉。这证实了我们的祖先可能已经消耗了大量的抗性淀粉,为他们的肠道微生物群提供了可发酵的底物。从理论上讲,肠道微生物与其宿主之间的共生关系已经共同进化了数千年,而抗性淀粉可能是推动这一进化过程的关键饮食元素。
低碳和生酮饮食
低碳水化合物和生酮饮食,在减肥和代谢健康方面很受欢迎,通常会限制淀粉的摄入。然而,将抗性淀粉整合到这些饮食中可以提供明显的优势。由于抗性淀粉不表现出与普通淀粉相同的消化率,因此它的加入不会显著提高血糖水平。这意味着这种饮食的人可以获得抗性淀粉的好处,例如增强肠道健康和饱腹感,而不会影响酮症或低碳水化合物方案的状态。从根本上说,抗性淀粉允许当代饮食方法之间的共生关系,重点是减肥或代谢益处,以及滋养肠道微生物群的古老进化重要性。
将抗性淀粉纳入饮食中不仅要承认其生理益处,还要了解其最佳摄入量并融入各种饮食中,以最大限度地发挥其潜力。随着越来越多的证据描绘抗性淀粉的多方面优势,从调节肠道微生物群到调节血糖水平,向更广泛的公众提供可操作的指南变得至关重要。
循序渐进
首先,身体可能需要一些时间来适应饮食中添加抗性淀粉。因此,需要循序渐进逐步添加。
添加少量抗性淀粉。例如,早餐中加入一根绿色香蕉,午餐中加入四分之一杯扁豆。
食物中获取
最好从食物中获取抗性淀粉,常见的食物补充包括:青香蕉、豆类(豌豆、扁豆)、全谷物(燕麦和大麦)、煮熟并冷却的米饭。
注:增加纤维摄入量时,要慢慢喝大量的水,以减少胃肠道副作用。
补充剂
补充性抗性淀粉通常以粉末形式服用,可混合到食品或饮料。如绿色香蕉粉、木薯粉等。
烹饪,可进一步提高抗性淀粉的含量
必须认识到并非所有抗性淀粉来源都是一样的。虽然豆类、全谷物和某些块茎天然富含抗性淀粉,但烹饪方法可以进一步调节其抗性淀粉含量。例如,烹饪然后冷却土豆或米饭等淀粉类食物可以增加其抗性淀粉含量,提供了一种直接的策略来提高饮食中的抗性淀粉水平,而无需任何剧烈变化。
抗性淀粉的推荐每日摄入量通常在 15-30 克之间。这可以通过多样化的饮食来实现,包括冷意大利面沙拉、隔夜燕麦或豆类菜肴等食物。
考虑个人的消化耐受性的重要性
抗性淀粉摄入量的突然激增会导致一些人的胃肠道不适。因此,谨慎的做法是在几周内逐渐增加抗性淀粉的摄入量,让肠道进行调整。此外,将富含抗性淀粉的食物与益生菌食物(如酸奶或开菲尔)相结合,可以产生协同效应,为有益的肠道细菌茁壮成长营造一个好的环境。与任何饮食改变一样,应根据个人口味、健康状况和饮食习惯定制抗性淀粉,确保方法既平衡又可持续。
抗性淀粉作为益生元可以调节肠道微生物群,对于肠道菌群失调相关的许多疾病包括炎症性肠病、肠易激综合征、结直肠癌等具有重要意义,为这些疾病辅助治疗的潜在用途奠定了基础。
抗性淀粉的另一个治疗意义在于其抗炎特性。慢性炎症在心血管疾病、2型糖尿病和某些癌症等多种疾病的发病和进展中发挥着关键作用。肠道微生物群发酵抗性淀粉会产生短链脂肪酸,尤其是具有抗炎作用的丁酸,可以抑制促炎细胞因子,使抗性淀粉成为减轻炎症引起的疾病的潜在候选者。
抗性淀粉也有望成为对抗肥胖和相关并发症的饮食策略。鉴于其调节饱腹感、提高胰岛素敏感性和调节脂质代谢的能力,抗性淀粉可以作为代谢综合征和相关病症的辅助或预防措施。例如,将抗性淀粉纳入饮食中可以改善糖耐量受损个体的餐后葡萄糖反应,强调其潜在的治疗相关性。
抗性淀粉在个性化营养方面的潜力也不容忽视,但仍需谨慎对待。剂量、持续时间和个体差异在决定抗性淀粉在任何治疗应用中的功效方面发挥着关键作用。
个体对抗性淀粉的反应可能存在很大差异。年龄、遗传、肠道微生物群组成和整体健康状况等因素会影响人们处理抗性淀粉摄入及益处。例如,摄入相同量抗性淀粉的两个人可能会表现出不同的餐后葡萄糖反应或结肠中不同的短链脂肪酸产生情况。此外,肠道微生物群将抗性淀粉发酵成有益代谢物的能力在个体之间可能有所不同,特别是在微生物群多样性高的人和微生物群较少的人之间差异较大。
这种个体差异突出了个性化营养方法的必要性。与其采取一刀切的抗性淀粉摄入建议,不如根据个人独特的代谢和菌群特征来定制饮食建议。随着深入探索个性化医疗时代,整合肠道菌群数据或许能为优化个人抗性淀粉摄入、获得健康效益提供更精准的建议。
主要参考文献:
Chen Z, Liang N, Zhang H, Li H, Guo J, Zhang Y, Chen Y, Wang Y, Shi N. Resistant starch and the gut microbiome: Exploring beneficial interactions and dietary impacts. Food Chem X. 2024 Jan 3;21:101118.
Li H, Zhang L, Li J, et al., Resistant starch intake facilitates weight loss in humans by reshaping the gut microbiota. Nat Metab. 2024 Mar;6(3):578-597.
Junejo SA, Flanagan BM, Zhang B, Dhital S. Starch structure and nutritional functionality – Past revelations and future prospects. Carbohydr Polym. 2022 Feb 1;277:118837.
Arp CG, Correa MJ, Ferrero C. Modified celluloses improve the proofing performance and quality of bread made with a high content of resistant starch. J Sci Food Agric. 2023 Apr;103(6):3041-3049.
Du X, Wu J, Gao C, Tan Q, Xu Y. Effects of Resistant Starch on Patients with Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Diabetes Res. 2022 Jul 18;2022:1861009.
Tekin T, Dincer E. Effect of resistant starch types as a prebiotic. Appl Microbiol Biotechnol. 2023 Feb;107(2-3):491-515.
Wang, Z.; Gao, M.; Kan, J.; Cheng, Q.; Chen, X.; Tang, C.; Chen, D.; Zong, S.; Jin, C. Resistant Starch from Purple Sweet Potatoes Alleviates Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis through Modulating the Homeostasis of the Gut Microbiota. Foods 2024, 13, 1028
Chen R, Zhang C, Xu F, Yu L, Tian F, Chen W, Zhai Q. Meta-analysis reveals gut microbiome and functional pathway alterations in response to resistant starch. Food Funct. 2023 Jun 6;14(11):5251-5263.
Kadyan S, Park G, Hochuli N, Miller K, Wang B, Nagpal R. Resistant starches from dietary pulses improve neurocognitive health via gut-microbiome-brain axis in aged mice. Front Nutr. 2024 Jan 24;11:1322201.
Pickens TL, Cockburn DW. Clostridium butyricum Prazmowski can degrade and utilize resistant starch via a set of synergistically acting enzymes. mSphere. 2024 Jan 30;9(1):e0056623.
谷禾健康
在研究肠道菌群或复杂微生物样本构成时,“门”(Phylum)是细菌分类的高级分类单位之一。
细菌分类依次为门纲目科属种亚种,最大的分类层面是门,以前写过人群肠道菌群构成主要是以拟杆菌门和厚壁菌门为主,大部分人群占比超90%(个别的变形菌门或放线菌门占比也很高),作为两大“细菌王国”,这两大王国有着不同的生态和代谢属性,又有着相似的营养和生存需求,它们如同天平的两端的砝码,不同的人有着不同倾斜,即使同一个人不同时期不同身体状态下天平的倾斜都不一样。
拟杆菌门被比喻为肠道微生物群落的“多面手”,有超过7000种不同的革兰氏阴性菌组成,主要来自拟杆菌属、副拟杆菌属、普氏菌属和卟啉单胞菌属。它们的脂多糖和鞭毛蛋白与细胞受体相互作用,并通过细胞因子合成增强免疫反应。
拟杆菌门作为多糖降解联盟的成员,尤其是拟杆菌属和普雷沃氏菌属,具有多种可以利用多糖的聚糖和糖苷酶。它们有助于分解膳食纤维和淀粉释放能量,并且它们可能是丙酸盐的主要来源。
拟杆菌门一些细菌的功能还包括胆汁酸的解离。肠道微生物群,特别是肠道拟杆菌,一定程度上也具有使初级胆汁酸解离和脱水并将其转化为人结肠中次级胆汁酸的能力。它们也参与蛋白质分解过程中有毒产物的释放。比如氨,组胺,硫化氢等,这些高浓度的产物会对肠黏膜产生毒性。
该群体的成员具有一些可能有助于抑制炎症的活动,但它们也有可能促进炎症,其中一些已知是机会病原体。
厚壁菌门细菌大多为革兰氏阳性菌,通过短链脂肪酸合成在宿主的营养和代谢中发挥关键作用。
通过其代谢产物,厚壁菌门细菌与其他组织和器官间接连接并调节饥饿和饱腹感。厚壁菌门由大量功能更加多样化的核心细菌组成。从代谢的角度来看,共生梭菌簇 XIVa 和 IV 通过产生短链脂肪酸在宿主和肠道稳态中发挥着重要作用,使肠道通透性正常化,参与脑肠轴调节。许多厚壁菌门的能力与宿主的体重有关。
F/B比率升高或降低被视为生态失调,前者通常与肥胖,代谢障碍相关,这可能与从食物中提取热量增加、脂肪沉积和脂肪生成、胰岛素敏感性受损有关;而后者则与炎症性肠病,抑郁,阿尔茨海默病等相关,这可能与短链脂肪酸尤其丁酸的生成减少,蛋白代谢物组胺,脂多糖累积等相关诱导的免疫炎症反应相关。
目前许多研究工作都集中在识别特定的微生物特征,特别是与肥胖、2型糖尿病和炎症相关的微生物特征。
我们从谷禾肠道菌群检测数据库中随机抽取5万例样本,统计的人群厚壁菌门/拟杆菌门(F/B)比率如下:
可以看出大部分人群的厚壁菌/拟杆菌比率在0.30-1.0之间(谷禾健康数据库随机抽样5万例样本),表明国人大部分人群肠道菌群的构成中拟杆菌占比多一点;同时抽样人群中1/10人厚壁菌/拟杆菌比率大于2.9,表明也有相当一部分人群厚壁菌门占比较高。
一般而言,从出生到成年,厚壁菌门/拟杆菌门的比例不断增加,并随着年龄的增长而进一步改变。该比率在婴儿、成人和老年人之间存在差异。它可能与生命不同阶段细菌谱的整体变化有关。
厚壁菌门/拟杆菌门比率是一个考虑高水平分类等级(即门)的指数,同一群体的受试者之间厚壁菌门和拟杆菌门的相对丰度差异很大。这可能是由于许多与生活方式相关的因素造成的,包括饮食、疾病状态、食品添加剂和污染物、抗生素消耗、体力活动等影响胃肠道微生物群组成的因素。
由于菌群是一个复杂的生态体系,门层面的简单划分只能提供一个最简单的线索,想要了解肠道菌群需要从最主要的核心菌属,常见的有害菌属以及大量功能菌属的构成来更加准确的分析,此外菌群的代谢通路也提供了不同角度的信息。
Wexler AG,et al.Nat Microbiol.2017
大多数健康成人微生物群仅由两个细菌门控制——革兰氏阳性厚壁菌门(许多属)和革兰氏阴性拟杆菌门(主要是拟杆菌属、另枝菌属、副拟杆菌属和普氏菌属)——它们共同构成了微生物中的大多数细菌分类群。
此外还有其他分类群包括变形菌门、放线菌门、梭杆菌门、疣微菌门、产甲烷古菌、真核生物(原生生物和真菌)和其他更短暂的定植者。
健康个体中发现的类群在家庭成员(例如父母及其子女)之间往往最相似,而在不同文化和地理空间(例如西方社会与非西方社会)之间则最不相似。
厚壁菌门(Phylum Firmicutes)是细菌的一个门,大多数具有革兰氏阳性细胞壁结构。然而,一些细菌,如巨球菌属、梳状菌属、月单胞菌属和嗜发酵菌属,具有多孔的假外膜,导致它们被染成革兰氏阴性。
科学家们曾经将厚壁菌门分类为包括所有革兰氏阳性细菌,但最近将它们定义为相关形式的核心组,称为低 G+C 组。与放线菌相反。它们有圆形细胞,称为球菌(单球菌),或杆状细胞(芽孢杆菌)。厚壁菌门缺乏脂多糖,而是向宿主呈现厚厚的肽聚糖层;研究人员已经发现了200多种不同类型的属于厚壁菌门的细菌。
★ 厚壁菌门中有许多有益的菌
厚壁菌门的成员包括许多有益的菌。比如乳酸菌是一种常见于酸奶和其他发酵乳制品中的益生菌,属于该门。这些微生物会产生醋酸盐(另一种促进健康的短链脂肪酸)以及乳酸和抗菌物质,以防止病原体定植。
又比如普氏栖粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii),又名:普拉梭菌,是人类肠道菌群中最重要的细菌之一,占健康人粪便样本中检测到的细菌总数的5-15%,是丁酸的重要生产者之一,具有抗炎作用,维持细菌酶的活性,保护消化系统免受肠道病原体的侵害。
★ 厚壁菌门中也存在一些致病菌
但是一些致病菌也属于该门。例如,产气荚膜梭菌是一种引起胃肠道感染的细菌。还有金黄色葡萄球菌,它是一些严重感染的常见原因。
丁酸盐是研究最深入的短链脂肪酸之一,是肠道上皮细胞营养的主要来源。丁酸盐的消耗与肠道屏障完整性受损有关。
注:研究支持,长寿、健康的老年人肠道内的丁酸细菌含量明显较高。
人类肠道包含一个非常密集的代谢活跃微生物群落。然而,只有有限数量的肠道细菌为丁酸生产者。人类肠道中大多数丁酸合成细菌分布于厚壁菌门。在厚壁菌门中,毛螺菌科、瘤胃球菌科、真杆菌科和梭状芽孢杆菌科是四个重要的丁酸合成科。
梭菌目的簇 IV、XIVa、XVI 和 I 包含大多数丁酸盐生产菌种。其中两个重要的物种,直肠真杆菌和普拉梭菌分别属于梭菌簇 XIVa 和梭菌簇 IV,占健康成人粪便样本中肠道菌群总数的12-14% 。此外,还有罗氏菌属,粪球菌属,瘤胃球菌属, Anaerostipes ,丁酸弧菌属和梭菌属。
分布在XIVa 簇中的Butyricicoccus pullicaecorum、Subdolicapsulu variabile、Anaaerotruncus colihominis和分布在 IV 簇中的Papillibacter cinnamivorans是其他产丁酸菌种。
据报道,属于韦荣氏球菌科、热厌氧杆菌科 III 的Megasphaera elsdenii和Caldocellum saccharolyticum也能合成丁酸盐。
最近,对人类样本的高通量宏基因组测序表明,Rawsonibactera saccharolyticus是瘤胃球菌科中的一个新物种,并且肠单胞菌AF211编码丁酰辅酶A:用于合成丁酸的乙酰辅酶A转移酶。
许多厚壁菌门细菌可以产生内生孢子,其耐干燥并且可以在极端条件下生存。孢子在细菌生长中起着重要的作用。细菌的孢子是一种休眠状态,可以在不利环境下存活,并在适宜条件下重新发芽成为活跃的细菌。这种休眠状态使得细菌能够在恶劣条件下存活并传播。
★ 内生孢子可以帮助细菌在恶劣条件下存活
内生孢子由细菌的DNA和部分细胞质组成,周围有一层非常坚韧的外层。它们可以在没有营养的情况下生存,并且能够抵抗紫外线、干燥、高温、极端冷冻和化学消毒剂。
厚壁菌门的代谢偏好
科学家发现,人类肠道微生物群虽然独特,但都可以按照几个分类划分下,称为肠型。第三种肠道型,被称为“谷物爱好者” ,通常以瘤胃球菌(厚壁菌门的成员)为主。
肠型往往可以追溯到长期的饮食习惯。顾名思义,具有“谷物爱好者”微生物组类型的人倾向于消耗更多全谷物中的抗性淀粉和膳食纤维。
✦ 高纤维饮食的人体内厚壁菌更丰富
高纤维饮食可以增加厚壁菌门的丰度并减少拟杆菌的丰度 ,从而增加肠道内短链脂肪酸的浓度。
而葡萄籽原花青素显著降低了肥胖大鼠肠道菌群中厚壁菌门的含量,提高了拟杆菌门的含量,显著降低了厚壁菌门与拟杆菌门比值。
✦厚壁菌偏向从膳食蛋白和循环尿素中获取氮
在厚壁菌门成员中,偏好尿素氮的属往往是菊粉的疯狂使用者,即使用菊粉和尿素合成自己的氨基酸。这包括一些脲酶阴性菌属,它们可能通过交叉喂养获得尿素氮。
此外,在厚壁菌中也看到了一些属更喜欢从膳食蛋白质中获得氮,而其他菌属更喜欢循环尿素。
静脉注射尿素以提高循环尿素浓度后,偏好尿素的厚壁菌以及阿克曼菌的丰度大幅增加。
膳食蛋白质和循环尿素是厚壁菌的主要氮原料,而分泌的宿主蛋白质为拟杆菌提供氮。
!
如果厚壁菌门过高意味着什么?
可能的原因:
– 不良的饮食习惯
– 生态失调
– 消化不良
– 胃酸过少
– 代谢疾病
可能的治疗方法和注意事项:
– 平衡共生细菌
– 当厚壁菌门含量较高时,考虑主要使用双歧杆菌益生菌和布拉氏酵母菌
– 乳杆菌属和芽孢杆菌属(益生菌中发现)可以提高厚壁菌门的数量
– 优化饮食结构:低脂肪饮食可能有助于厚壁菌门水平正常化
滋养肠道内厚壁菌门的食物
纤维和淀粉,是这些细菌的能量来源。富含水果、蔬菜、豆类和全谷物的饮食也是理想的。
研究表明,地中海饮食与更丰富的厚壁菌门有关,包括普拉梭菌。另一方面,富含动物蛋白、脂肪和糖的西方饮食会对有益的这些细菌产生负面影响。
如果想增加肠道中厚壁菌门的丰度,那么应该多吃高纤维食物。以下是一些可以添加到饮食中的食物,以支持您的肠道微生物组并促进厚壁菌门和丁酸盐的产生:
-苹果
-蒜
-大麦
-菊苣根
-燕麦
-亚麻籽
-洋葱
拟杆菌是肠道生态系统中非常成功的竞争者,表现出相当大的营养灵活性以及对宿主和肠道环境施加的压力做出反应的能力。很难权衡肠道拟杆菌对宿主是否产生负面或正面影响。
拟杆菌是复杂碳水化合物的主要降解者,迄今为止调查的所有生态系统中都普遍发现该属,在土壤以及人类和动物肠道中尤其占主导地位。大多数已测序的拟杆菌基因组编码大量多糖降解酶(CAZymes),表明代谢重点是聚糖降解。
CAZymes 在碳水化合物活性酶数据库中分为类别和家族,其中降解酶存在于糖苷水解酶(GH)、多糖裂解酶(PL)、碳水化合物酯酶(CE)和辅助活性酶 (AA) 类别中。
拟杆菌还通过与免疫系统的相互作用,在激活T细胞介导的反应中发挥作用,从而有助于宿主的整体健康。
✦ 防止特定炎症反应
基于多项研究,发现脆弱拟杆菌通过产生称为两性离子多糖的多糖来激活CD4+ T细胞。CD4+ T细胞的产生会刺激白细胞介素10的释放,从而防止特定的炎症反应和脓肿形成。
肠道免疫保护取决于拟杆菌、白细胞介素36信号和巨噬细胞的发育。拟杆菌的这种作用需要其保守的共生定植因子的多糖利用位点。
✦ 抑制胃肠道中的病原体
与胃肠道中发现的其他一些细菌相比,研究表明拟杆菌门的一些成员对各种抗生素和胆汁等物质具有耐药性,这给了他们竞争优势。
除了这种竞争优势之外,这些细菌还被证明在调节胃肠道中其他正常菌群和病原体的数量方面发挥着重要作用。
拟杆菌可以积极改善肠道环境,使其更适合自身和其他微生物。
✦降低肠道内氧水平从而促进厌氧菌生长
例如,许多编码细胞色素bd氧化酶,据推测该酶可以降低细胞内氧水平,进而降低肠道氧水平,从而允许严格厌氧菌生长,否则这些厌氧菌会被氧气的存在杀死。
这种耐受和降低氧气水平的能力可能有助于拟杆菌传播到新宿主,这可能是它们在哺乳动物中如此广泛传播的主要原因。
✦改变肠道的营养状况
它们还可以通过促进宿主的生理变化来诱导某些食物来源(例如岩藻糖基化糖蛋白)的产生,或通过从糖蛋白中释放岩藻糖和唾液酸残基来改变肠道的营养状况,这些残基可以被其他微生物消耗,包括病原体。
通过比较缺乏自身微生物的无菌动物和与单个拟杆菌属菌株和突变体单相关的无菌动物(出生时无菌但后来被微生物定殖),已经鉴定了许多这些拟杆菌属依赖性的肠道环境变化。
✦拟杆菌拥有多糖利用位点有助于代谢
尽管人们可能会想象肠道中的生命充满了微生物的过多食物选择,但在结肠(细菌密度最高的地方),简单、容易获得的糖大部分已经被消耗或吸收。其中的残留物是复杂的长链多糖,它们不能自由吸收,也不能被人类酶促消化。对于许多细菌来说,这些复杂的多糖同样难以处理,并且无法跨膜运输。
然而,早期研究证实拟杆菌是熟练的聚糖降解剂,具有识别和代谢十多种植物和宿主来源的多糖的不同寻常的能力。拟杆菌属物种通过基因簇来实现这一点,这似乎是拟杆菌特有的,称为多糖利用位点(PUL)。
多糖利用位点可以确定拟杆菌可以占据哪些代谢生态位,甚至可以确定它们在肠道内的生物地理位置。多糖利用位点被如此分类是因为它们的susC和susD的同系物,以及其他成分(糖苷水解酶、多糖裂解酶、糖基转移酶、碳水化合物酯酶),它们对于分解多种植物或宿主来源的聚糖很重要。
肠道细菌的其他谱系,包括革兰氏阳性放线菌,降解和输入膳食多糖的途径远不那么复杂,这在很大程度上是由于缺乏外膜屏障。例如,短双歧杆菌使用多结构域、细胞表面锚定酶(而不是一系列单独的酶),可以结合并降解聚合物,例如淀粉、支链淀粉和糖原。
拓展
比较基因组分析已在每个拟杆菌属中鉴定出数十种不同的多糖利用位点。例如,Bacteroides thetaiotaomicron是第一个对其基因组进行测序的拟杆菌属成员,将其 6.26 Mbp 基因组的近五分之一专用于88个不同的多糖利用位点。
拟杆菌不是同时表达所有多糖利用位点以捕获周围环境中可能存在的任何多糖,而是通过大量SusR样调节因子、混合双组分系统和涉及胞质外 σ/抗的跨包膜信号通路来严格调节其表达。
也许是由于在跨外膜运输之前需要部分降解长多糖链,B. thetaiotaomicron和其他肠道拟杆菌已经成功地将适当的多糖利用位点转录与其相应多糖分解中间体的丰度(而不是丰度)耦合起来。
这使得肠道细菌能够快速适应营养可用性的变化。糖分解物质形成甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、丙酸盐和琥珀酸盐作为主要发酵产物。拟杆菌可能是结肠中丙酸盐形成的主要贡献者。
由于多糖利用位点激活是肠道环境的产物,富含植物源性多糖和糖蛋白的饮食将导致多糖利用位点暂时上调,从而降解这些膳食营养素。然而,当这些底物稀缺时,例如在禁食期间或某些低纤维饮食期间(如高糖、高脂肪的西方饮食),亲糖拟杆菌会改变其转录谱以消耗宿主衍生的聚糖,这些暂时的转换可能是导致某些细菌在婴儿期最初在肠道定殖并在我们一生中持续存在的主要因素。
根据最近使用动物模型的研究,拟杆菌属可以在相对较短的宿主婴儿期主要依靠宿主聚糖生存,但当在多个宿主世代的时间内被迫以低纤维饮食为生时,它们最终可能会灭绝。
有的菌会通过破坏中性粒细胞趋化性等机制帮助逃避免疫系统(例如,伤寒沙门氏菌)和逃避宿主补体系统(例如肺炎克雷伯菌)。
相比之下,拟杆菌使用一种称为相变的过程,以开/关方式控制其荚膜多糖生物合成位点的表达。例如,脆弱拟杆菌从八个生物合成位点产生不同的荚膜多糖,其表达受到可逆启动子区域和反式位点抑制剂的严格调控,限制多个位点的同时表达,从而使脆弱拟杆菌的同基因群体共同表现出广泛的多样性。当脆弱拟杆菌漏入通常无菌的腹膜腔时,可能会发生腹膜炎。
注:绝大多数人类腹膜炎病例都是由脆弱拟杆菌引起的。
目前,拟杆菌门中研究的最充分的,包括拟杆菌属和普氏菌属以及卟啉单胞菌属。
✦ 卟啉单胞菌属可导致急性坏死溃疡性牙龈炎
卟啉单胞菌属的成员作为共生体或机会性病原体生活在人类口腔中。牙龈卟啉单胞菌引起临床上侵袭性牙龈炎,可导致急性坏死溃疡性牙龈炎或扩展到口腔和面部组织,这种情况称为坏疽性口炎或口腔癌。
✦ 普雷沃氏菌也是一种条件性致病菌
普氏菌属是一个大属,包括50多个不同的物种。大多数可以从口腔和肠道中分离出来。普雷沃氏菌属存在于人类中,帮助分解蛋白质和碳水化合物食物。也可作为条件致病菌,引起牙周和牙齿、肠道炎症、类风湿性关节炎、细菌性阴道炎等问题。
大型基因组计划,包括美国国立卫生研究院(NIH)资助的人类微生物组项目(http://nihroadmap.nih.gov/hmp/)和欧盟资助的 MetaHIT 项目 (http://www.metahit.eu)对50多种人类来源的拟杆菌门的拟杆菌和普氏菌分离株进行了测序。
基因组草图可从 Genbank 公开获得,并揭示这些物种拥有多种糖苷酶,这些糖苷酶具有预测的对抗植物和宿主来源的多糖的活性,以及维生素和辅因子合成的许多途径。
拟杆菌门的基因组大小相对较大,例如B.thetaiotaomicron 为 6.26 Mb。迄今为止在拟杆菌属中发现的16S rRNA基因的最高拷贝数为7个(在普通拟杆菌中)。
✦ 拟杆菌的组成和代谢受到饮食调节
在全基因组水平上,拟杆菌属与副拟杆菌属共享超过1000个蛋白质家族的核心,但与卟啉单胞菌属和普雷沃菌属共享较少数量的核心家族蛋白质家族。它们的组成和代谢活动在很大程度上受饮食调节。
拟杆菌与高脂肪和蛋白质的摄入量有关,而普雷沃氏菌与富含植物的饮食(高水平的复合碳水化合物和水果和蔬菜的摄入量)有关。因此,拟杆菌属和普雷沃氏菌属物种在人体内具有其特定的栖息地,因为它们大多数是拮抗的。
厚壁菌门与拟杆菌门之间的比率(F/B)与维持体内平衡有关,该比率的变化可能导致各种病理。
例如,特定厚壁菌门或拟杆菌门物种丰度的增加分别导致肥胖和肠道炎症。尽管人们非常关注 F/B 比率,但应该记住,这一比率可能会受到其他门的增加的影响,但是其他门的菌群失调增加或减少并不一定会改变 F/B 比率。
Stojanov S,et al.Microorganisms.2020
肥胖是一种复杂的、多因素的疾病,其原因包括宿主遗传背景、体力活动减少和食物摄入过多等多种因素。在过去的几十年里,肠道微生物群被认为是有利于脂肪储存、体重增加和胰岛素抵抗的额外因素。
世界范围内的研究正在不断寻找其致病因素。厚壁菌门和拟杆菌门的改变首先在肥胖动物和受试者中被描述,这些动物和受试者表现出厚壁菌门丰度增加,而拟杆菌门却减少了。
✦ F/B 比率较高时相同食物会吸收更多能量
当F与B的比例较高或体重增加和肥胖状态时,这两个细菌门影响我们体重的原因是它们调节我们吸收的脂肪量。想象一下两个人都消耗2000卡路里,但F与B的比例不同。F/B 比率较高的一种会吸收更多的卡路里,因此会比另一种增加更多的体重。因此,重点应该是平衡F与B的比例,一方面防止肥胖,另一方面预防炎症性肠病的发生。
当受试者接受热量限制饮食一年后,他们的拟杆菌门丰度增加,厚壁菌门/拟杆菌门比例正常化,同时体重减轻。这些研究得到了对喂食高脂肪或高纤维饮食的动物的研究的支持,这些研究显示厚壁菌门和拟杆菌门的丰度分别较高。
基于这些结果以及从肥胖动物和人类身上获得的其他结果,有人提出厚壁菌门比拟杆菌更能有效地从食物中提取能量,从而促进有效吸收热量和随后的体重增加。
肥胖双胞胎的微生物组富含编码营养转运蛋白的基因,而瘦双胞胎的微生物组富含编码与碳水化合物代谢相关的酶的基因。
最近发表的一项系统综述显示,大多数研究都支持 F/B 比率增加与肥胖之间的关系。
对肥胖和非肥胖日本受试者的粪便样本进行的一项研究显示,他们的 F/B 比率存在显著差异。厚壁菌门的百分比为 37.0 ± 9.1%(非肥胖者)和 40.8 ± 15.0%(肥胖者),而拟杆菌门的百分比为 44.0 ± 9.8%(非肥胖者)和 37.0 ± 14.0%(肥胖者)。
在61名乌克兰成年人中也报告了类似的结果,其中 F/B 比率与体重指数(BMI)显著相关。F/B 比率≥ 1 的个体超重的可能性比F/B 比率<1 的个体高出23%。
同样,卡塔尔受试者(37名肥胖者和36名瘦者)表现出肠道微生物群的改变;肥胖和瘦受试者的 F/B 比率分别为 2.25 ± 1.83 和 1.76 ± 0.58。在哈萨克族和比利时学童中,肥胖组的F/B比值显著高于对照组。
✦ 肥胖人群与正常人群拟杆菌存在差异
然而,两个拟杆菌属的存在差异:与肥胖组相比,正常组中拟杆菌属的高出20%,而肥胖组中普雷沃氏菌属比正常组高出19%。拟杆菌属和普雷沃氏菌属都属于拟杆菌门。
同一群体的受试者之间厚壁菌门和拟杆菌门的相对丰度差异很大。这可能是由于许多与生活方式相关的因素造成的,包括饮食、体力活动、食品添加剂和污染物、抗生素消耗等影响胃肠道微生物群组成的因素。
这种高度变异性可能解释了在比较正常体重和肥胖受试者之间的微生物群时观察到的矛盾结果,使得很难将厚壁菌门/拟杆菌门比率与确定健康状况联系起来。
重要的是要观察肠道微生物种群结构的整体组成,将其作为肥胖和肥胖相关病理(例如GSD)的指标,而不仅仅是厚壁菌门/拟杆菌门的比率。然而,在我们看来,可以修改这个比率,例如引入表征拟杆菌门底下的拟杆菌属或普氏菌属与梭状芽胞杆菌 XIVa 簇菌的比例。
!
F/B 比改变导致肥胖的争议
然而,与这些结果相反,许多研究没有观察到该参数的任何改变,甚至报告肥胖动物和人类中厚壁菌门/拟杆菌门的比例降低。
事实上,在大多数研究中,肥胖患者比瘦受试者表现出更少的细菌多样性,这表明在科、属或种水平上存在其他组成变化,这可能比厚壁菌门/拟杆菌门比率更相关。
✦肥胖增加可能与长期暴露脂多糖有关
关于这一点,代谢性内毒素血症的假说提出,肥胖增加和全身炎症的发展可能是由于长期暴露于脂多糖所致,脂多糖是一种源自革兰氏阴性细菌的促炎分子,它会通过肠腔进入血液。
这一假设与肥胖症中所报道的拟杆菌门丰度下降的情况并不相符,因为该门是肠道微生物群中革兰氏阴性菌的主要群体。
这种差异可以通过这样的事实来解释:来自拟杆菌门细菌的脂多糖的内毒素活性被认为低于来自其他革兰氏阴性细菌(例如属于变形菌门的细菌)的内毒素活性。有趣的是,在肥胖受试者或动物中也观察到变形菌门的增加,并且在无菌小鼠中施用变形菌门成员肠杆菌会导致这些动物出现肥胖和胰岛素抵抗。
✦ F/B比率增加与短链脂肪酸产生无关
另一方面,厚壁菌门/拟杆菌门比例的增加与肥胖个体中观察到的短链脂肪酸产生无关。事实上,据报道,拟杆菌门主要产生乙酸和丙酸,而厚壁菌门则产生更多的丁酸。丁酸盐被认为是一种促进健康的分子,因为它具有增加胰岛素敏感性、发挥抗炎活性、调节能量代谢和增加瘦素基因表达的能力。
结肠中的丙酸盐刺激L-肠内分泌细胞释放GLP-1和 PYY,从而抑制食欲。它还可能到达门静脉循环,主要被肝脏捕获,参与肝糖异生并减少参与脂肪酸和胆固醇从头合成的酶的表达。
乙酸也被吸收并到达全身循环和周围器官,包括脂肪组织、肌肉和大脑。在肝脏中,与丙酸盐相反,它刺激肝脏合成脂质,导致血脂异常。在大脑中,它激活副交感神经系统,分别促进胰腺和胃粘膜分泌胰岛素和生长素释放肽。
这些事件会导致脂肪储存和食欲增加,从而导致肥胖。根据这些结果,醋酸盐通常被认为更容易导致肥胖。肥胖个体中厚壁菌门/拟杆菌门比例的增加意味着这些受试者中丁酸盐的产量较高,丙酸盐和乙酸盐的产量较低,这一发现与这些短链脂肪酸各自的抗肥胖和致肥胖作用部分矛盾。一种解释是,肥胖个体中产生丁酸的细菌减少,并逐渐被属于同一门的其他细菌取代,导致结肠腔中丁酸的产生量降低。例如,葡萄球菌属和罗伊氏乳杆菌的丰度增加(均来自厚壁菌门)
肥胖状态还与A. muciniphila (疣微菌门)丰度较低有关,这是一种粘蛋白降解细菌,有助于稳定肠道屏障功能、分泌抗菌肽和控制炎症。
✦生理及病理状况都会影响肠道微生物群
另一方面,性别、年龄、宿主遗传学的差异。男性和女性的肠道微生物群存在差异,例如男性中拟杆菌-普雷沃氏菌群的水平较高,而女性中厚壁菌门的比例较高。然而,个别研究也发现女性中拟杆菌门的丰度最高。
此外,存在病理状况(糖尿病、心血管疾病、炎症性肠病等)。例如,Oddi括约肌松弛与胆管结石有关,可能是由于肠内容物回流增强改变了微环境所致。
治疗(抗生素、二甲双胍等)通过富集Akkermansia muciniphila以及几种产生短链脂肪酸的微生物群(丁酸弧菌、两歧双歧杆菌等)来改变肠道微生物群组成。
总之,这些导致厚壁菌门/拟杆菌门比率并不是与肥胖相关的微生物群失调的有力标志。
我们建议与肥胖相关的肠道微生物组研究不应该研究肥胖本身的分类标志物,而应侧重于确定用于将患者分层为亚组的分类标志物。引入微生物组患者分层将通过直接操纵患者微生物组来制定个性化治疗决策,从而改善肥胖的管理。
炎症性肠病代表小肠和大肠炎症反应引起的肠道疾病,由两种疾病组成:克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。
溃疡性结肠炎是由结肠和直肠(从大肠末端开始到肛门结束的腔室)的长期炎症引起的,而克罗恩病是由结肠或回肠(小肠的最后部分)或两者的长期炎症引起的。
✦ 炎症性肠病患者厚壁菌门丰度下降
肠道微生物群会导致这些疾病。具体来说,当厚壁菌门减少或拟杆菌门相对于厚壁菌门增加时(两种情况下肠道菌群失调),就会导致慢性炎症和消化系统疾病,如克罗恩病和溃疡性结肠炎。
一项研究检查了克罗恩病和溃疡性结肠炎患者以及健康对照活检组织中的微生物多样性。观察到厚壁菌门丰度下降;更准确地说,克罗恩病患者中梭状芽胞杆菌类细菌减少,但溃疡性结肠炎患者或健康个体中则没有减少。
相反,与溃疡性结肠炎患者和健康个体相比,克罗恩病患者的拟杆菌丰度显著增加(分别为74.97%、64.31%和67.41%)。
✦肠道微生物变化与炎症性肠病严重程度相关
肠道微生物群的变化也与克罗恩病和溃疡性结肠炎的疾病活动度和严重程度相关。例如,与患有非活动性疾病的患者相比,患有活动性疾病的溃疡性结肠炎患者中厚壁菌门的含量较低。同样,与患有非侵袭性疾病的克罗恩病患者相比,患有侵袭性疾病的克罗恩病患者的厚壁菌门丰度显著降低。
具有抗炎作用的普氏粪杆菌减少
普氏粪杆菌(F. prausnitzii)是一种厚壁菌门物种,在炎症性肠病患者中减少,其减少与克罗恩病术后六个月复发相关。
普氏粪杆菌在体内和体外均表现出抗炎作用。在患有诱导性结肠炎的小鼠中,活普氏粪杆菌(或其上清液)降低了结肠炎的严重程度并纠正了生态失调。此外,普氏粪杆菌对血液单核细胞的体外刺激导致IL-10分泌增加以及IL-12和干扰素-γ(IFN-γ)分泌减少。
拟杆菌在炎症性肠病中增加
相比之下,拟杆菌在炎症性肠病中通常会增加,并与其进展和发展相关。对炎症性肠病患者和健康个体肠道炎症和非炎症区域的粘膜活检显示,炎症性肠病样本中厚壁菌门减少,拟杆菌门丰度增加,而肠杆菌科仅在克罗恩病患者中增加。活检还显示,与非发炎区域相比,发炎区域的细菌失调程度更高。
另一项对克罗恩病和溃疡性结肠炎患者进行粘膜活检和粪便菌群构成的研究证明了肠道微生物群和 F/B 比率的改变。克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的F/B比值均较对照组显著降低。
此外,种、属和科的组成也发生了变化。与克罗恩病患者和对照组相比,溃疡性结肠炎患者中拟杆菌和乳酸菌的丰度较高;与对照组相比,溃疡性结肠炎患者中大肠杆菌的丰度也有所增加。相反,克罗恩病患者中球状梭菌减少。
✦ 不同拟杆菌种类与不同炎症性肠病程度相关
不同的拟杆菌与不同程度的炎症性肠病相关。在经过抗生素预处理且存在转化生长因子(TGF)βRII和IL-10R2信号传导缺陷的小鼠系中,在用普通拟杆菌和多形拟杆菌灌胃后观察到严重的溃疡性疾病。
与显示 F/B 比率对肥胖影响不大的研究类似,并不是在所有炎症性肠病病例中都观察到 F/B 比率降低。炎症性肠病患者粪便微生物分析显示,拟杆菌门、厚壁菌门和疣微菌门的丰度下降,而变形菌门、放线菌门和梭杆菌门的丰度增加。在48名克罗恩病患者中,粪便样本中的拟杆菌细菌丰度不到健康个体的10%,梭菌亚群 XIVab(厚壁菌门)也显著降低。
然而,大多数研究表明,拟杆菌因内毒素而表现出促炎特性,并影响细胞因子的产生,从而导致炎症性肠病。此外,厚壁菌门细菌具有抗炎作用,可以缓解炎症性肠病的进展。
2型糖尿病(T2DM)是一种代谢性疾病,其主要原因是与肥胖相关的胰岛素抵抗。然而,其他一些因素,如精神压力、感染和遗传倾向也可能导致糖尿病。
肥胖和糖尿病的特征都是慢性低度炎症状态,并伴有多种炎症介质(例如肿瘤坏死因子和白细胞介素)的异常表达和产生。
最近的研究基于大规模16S rRNA 基因测序、定量实时PCR (qPCR) 和荧光原位杂交 (FISH),显示了肠道微生物群组成与糖尿病等代谢疾病之间的关系。
有人提出,肠道微生物群引导增加肠道对单糖的摄取,并指示宿主增加肝脏产生与胰岛素抵抗相关的甘油三酯。
✦ 2型糖尿病患者中产丁酸厚壁菌门丰度降低
权威研究显示主要的丁酸盐合成菌厚壁菌门在2型糖尿病患者中显著减少。多项人体研究支持这样一个事实:与健康受试者相比,2型糖尿病受试者中合成丁酸的厚壁菌门丰度显著降低。
对这些患者的粪便微生物群分析显示,与正常耐糖受试者相比,新诊断或长期患有糖尿病的受试者中瘤胃球菌科和毛螺菌科等科的丰度有所下降。
还报告了罗氏菌属(Roseburia)和普拉梭菌(Faecalibacter prausnitzii)的丰度在健康对照中比2型或1型糖尿病患者更高。
对粪便样本进行深入的宏基因组学和宏蛋白质组学分析证实,在患有糖尿病前期 (Pre-DM) 或初治2型糖尿病 (TN-T2D) 的个体中,产生丁酸盐的菌含量显著降低。与正常耐糖个体相比, 患有糖尿病前期个体中的普拉梭菌的水平低于正常耐糖个体和初治2型糖尿病个体。
肠道微生物组可以反映整个身体的健康状况。厚壁菌门和拟杆菌门是结肠的主要门,可以影响与肥胖相关的疾病,这些疾病也是乳腺癌的危险因素。
✦ 乳腺癌患者F/B比值比健康人群低很多
因此,研究对乳腺癌患者和健康对照者的血清中提取细菌细胞外囊泡,使用微生物组测序分析厚壁菌门和拟杆菌门。分析乳腺癌的预后因素和血清学检测结果与 F/B 比值的相关性。发现乳腺癌患者的 F/B 比值比健康对照者低三倍。
此外,乳腺癌的危险因素,如空腹血糖,被发现与F/B比值有关。F/B比值可以作为乳腺癌的危险因素,并可能作为解释影响乳腺癌发生的潜在机制的线索之一。
健康对照者和乳腺癌患者中 F/B 的比率
An J,et al.J Clin Med.2023
(a)健康对照组和乳腺癌患者中厚壁菌门和拟杆菌门占总微生物群的比例;(b)健康对照者和乳腺癌患者的F/B比率;(c)F/B比与体重指数之间的关系;(d)F/B比与饮食习惯的关系(*p≤0.05,**** p≤0.0001)。
调查研究发现中国饮食中的动物脂肪和蛋白质含量高于印度饮食中的全谷物和植物性素食。而印度参与者微生物组中拟杆菌的比例几乎是中国参与者的四倍,分别为16.39%和4.27%(p=0.001)。
✦ 动物产品食用较少与拟杆菌数量较多有关
据推测,印度人体内拟杆菌门的丰度较高是由于他们对动物产品的消耗较少;表明饮食中动物产品含量较低与拟杆菌数量较多有关。
对欧洲儿童和布基纳法索儿童的微生物群的比较也显示了由于饮食习惯不同而导致的微生物群组成的差异,欧洲儿童的饮食富含动物蛋白、糖、淀粉和脂肪,纤维含量低。以素食为主的饮食主要由碳水化合物、纤维和非动物蛋白组成。欧洲儿童微生物组富含厚壁菌门和变形菌门,而放线菌门和拟杆菌门在非洲儿童中较多。
✦ 营养不良儿童的肠道微生物多样性较低
研究发现,与同一地区中高收入家庭的健康儿童相比,孟加拉国贫困社会经济地位家庭的营养不良儿童的肠道微生物群多样性较低,其特点是拟杆菌门的相对丰度较低,变形菌门占主导地位。
注:拟杆菌门的存在率较低众所周知,它们可以消化复杂的膳食材料,从而提高从各种食物中提取能量,而潜在致病性变形菌的较高含量可能有助于解释营养不良儿童的健康状况不佳。
✦ 增加纤维摄入量可以增加厚壁菌门的数量
一项研究将西方饮食的美国儿童与食用大米、面包和扁豆等植物性饮食的孟加拉国儿童进行了比较。在食用西方饮食的美国儿童中,厚壁菌门/拟杆菌门的比例减少了三倍。
另一项研究要求参与者增加纤维摄入量并避免西方减肥食品。研究表明厚壁菌门:拟杆菌门比率增加了。
通过分析三名健康受试者6-12个月的肠道宏蛋白质组,进一步证实了这些结果。在这项研究中,参与碳水化合物运输和代谢的蛋白质占检测到的蛋白质的10%以上,构成了所有测试对象中发现的核心宏蛋白质组的一部分。
糖酵解途径尤其引人注目,并鉴定出几种相关酶。在为每个门的每个COG功能类别分配光谱命中后,很明显,厚壁菌门和放线菌门负责活跃的碳水化合物代谢,而拟杆菌门则显示出更多的混合功能。
这些例子反映了将某些门与特定饮食广泛联系起来主要挑战是需要考虑涵盖整个微生物组的微生物的状态和相互作用动态。
✦ 当F/B比率增加时
即更多厚壁菌门,拟杆菌较少。或两者兼而有之,厚壁菌门增长更快。可能导致以下疾病:
-肥胖(BMI较高)
-高血压中的肠道菌群失调
-自闭症谱系障碍
-慢性疲劳综合症
-肠易激综合症
-干燥综合症
-类风湿性关节炎
✦当F/B比率下降时
即厚壁菌门较少,更多拟杆菌。或两者兼而有之,厚壁菌门减少得更快。可能导致以下疾病:
-系统性红斑狼疮
-乳糜泻
-克罗恩病
-老龄化
我们审查评估了饮食干预如何影响微生物组成的相关文章。总体而言得出以下建议供参考:
✦ 增加植物蛋白摄入,避免摄入过量动物蛋白
总体而言,蛋白质摄入量,尤其植物蛋白的摄入与肠道拟杆菌门,细菌多样性呈正相关。乳清和豌豆蛋白可以增加双歧杆菌和乳酸菌的数量,而乳清还可以减少脆弱拟杆菌和产气荚膜梭菌的数量,这两种细菌都是致病性的。
此外,豌豆蛋白被发现可以增加短链脂肪酸水平,短链脂肪酸被认为具有抗炎作用,并在粘膜完整性中发挥作用。然而,一项研究发现,高动物蛋白/低碳水化合物饮食会导致罗氏菌属和直肠真杆菌(这两种有益细菌)减少。动物蛋白可能含有大量脂肪,而脂肪也会影响肠道微生物群。
✦ 尽量摄入不饱和脂肪
当研究人员观察脂肪时,发现并不是所有的脂肪都是平等产生的。在一项研究中,小鼠被喂食猪油或鱼的脂肪。喂猪油的小鼠中拟杆菌属和嗜胆菌属(Bilophila)增加,而双歧杆菌和Adlercreutzia、乳酸菌(乳杆菌和链球菌)和疣微菌属(Akkermansia muciniphila)在鱼油喂养的小鼠中增加。
猪油喂养的小鼠还出现白色脂肪组织炎症和胰岛素敏感性受损。喂食鱼油的小鼠总体表现更好,研究人员得出结论,肠道微生物群促进了高饱和脂肪饮食的整体炎症反应。
✦ 高纤维的饮食可以减少炎症
碳水化合物,包括可消化的(淀粉和糖)和不可消化的(纤维),可能是研究最多的常量营养素,因为它们具有改变肠道微生物组的能力。
人类喂食大量葡萄糖、果糖和蔗糖,双歧杆菌水平增加,拟杆菌减少。相反,当喂食糖精(一种人工甜味剂)时,拟杆菌丰度增加,罗伊氏乳杆菌减少,微生物发生与天然糖完全相反的变化。
纤维被认为是一种不易消化的膳食成分,有时被称为益生元,因为它通过刺激有益肠道细菌的生长而对宿主有益。
来源包括大豆、菊粉、未精制的小麦和大麦、生燕麦和不可消化的低聚糖,例如果聚糖、聚葡萄糖、低聚果糖 (FOS)、低聚半乳糖 (GOS)、低聚木糖 (XOS) 和阿拉伯低聚糖 (AOS)。
低纤维饮食与较低的细菌丰度有关,而富含这些不易消化的碳水化合物的饮食会增加双歧杆菌和乳酸杆菌。较高的纤维摄入量导致促炎细胞因子IL-6和胰岛素抵抗减少。
✦ 发酵食品可以增加双歧杆菌和乳杆菌水平
除了常量营养素和纤维对肠道细菌的影响外,含有乳酸菌的发酵食品(例如发酵乳制品)也被发现可以增加双歧杆菌和乳酸杆菌的水平。
✦ 多酚具有抗氧化活性能够减少一些致病菌
最后但并非最不重要的是多酚,包括儿茶素、黄酮醇、黄酮、花青素、原花青素和酚酸(存在于水果、种子、蔬菜、茶、可可制品和葡萄酒等食品中),被发现可以增加拟杆菌,减少金黄色葡萄球菌、鼠伤寒沙门氏菌和梭菌等致病菌。
拟杆菌门的成员被假设可以降低细胞内的氧水平,从而有利于厌氧菌的生长,从而促进肠道平衡的维持,并且它们被认为是关键的聚糖降解细菌比厚壁菌门等其他类群更能代谢多酚。
多酚可以改变肠道环境,它们可以被肠道细菌分解代谢,将它们转化为多种化合物比原始化合物具有更强的抗氧化活性。
厚壁菌门/拟杆菌门(F/B比率)作为一个指标在很多关于肠道菌群的研究中被提及和表征,从疾病发生进展,到药物饮食干预,涉及肠道菌群的研究,首先会描述细菌门水平的变化,而人类或动物肠道细菌约90%都属于厚壁菌门与拟杆菌门,而它们的比率也被认为是肠道菌群动态平衡的标志。
拟杆菌门主要为革兰氏阴性菌,能激活T细胞介导的免疫反应,降解多糖保护肠道和其他病原菌,厚壁菌门主要为革兰氏阳性菌,尤其产丁酸的菌,但是更容易吸收能量。
但是肠道菌群受到抗生素,药物,年龄以及分析注释数据库等的影响,此外随着肠道菌群研究队列的扩大,以及对菌群构成与不同疾病状态和药物饮食等因素的相关性研究的深入,F/B比率作为一个相对粗放的指标已经无法准确反映复杂的肠道菌群状况。我们需要更加深入和全面的通过菌属甚至菌种的构成变化来解释和分析肠道菌群特征,并进而更准确的解释肠道菌群和健康及生活方式的关联。
主要参考文献
Stojanov S, Berlec A, Štrukelj B. The Influence of Probiotics on the Firmicutes/Bacteroidetes Ratio in the Treatment of Obesity and Inflammatory Bowel disease. Microorganisms. 2020 Nov 1;8(11):1715.
Mariat D, Firmesse O, Levenez F, Guimarăes V, Sokol H, Doré J, Corthier G, Furet JP. The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age. BMC Microbiol. 2009 Jun 9;9:123.
Gui X, Yang Z, Li MD. Effect of Cigarette Smoke on Gut Microbiota: State of Knowledge. Front Physiol. 2021 Jun 17;12:673341.
Grigor’eva IN. Gallstone Disease, Obesity and the Firmicutes/Bacteroidetes Ratio as a Possible Biomarker of Gut Dysbiosis. J Pers Med. 2020 Dec 25;11(1):13.
Vaiserman A, Romanenko M, Piven L, Moseiko V, Lushchak O, Kryzhanovska N, Guryanov V, Koliada A. Differences in the gut Firmicutes to Bacteroidetes ratio across age groups in healthy Ukrainian population. BMC Microbiol. 2020 Jul 22;20(1):221.
Indiani CMDSP, Rizzardi KF, Castelo PM, Ferraz LFC, Darrieux M, Parisotto TM. Childhood Obesity and Firmicutes/Bacteroidetes Ratio in the Gut Microbiota: A Systematic Review. Child Obes. 2018 Nov/Dec;14(8):501-509.
Hidalgo-Cantabrana C, Delgado S, Ruiz L, Ruas-Madiedo P, Sánchez B, Margolles A. Bifidobacteria and Their Health-Promoting Effects. Microbiol Spectr. 2017 Jun;5(3).
An J, Kwon H, Kim YJ. The Firmicutes/Bacteroidetes Ratio as a Risk Factor of Breast Cancer. J Clin Med. 2023 Mar 13;12(6):2216.
谷禾健康
拟杆菌是革兰氏阴性、专性厌氧菌,在人类肠道微生物群中含量丰富,构成了肠道菌群中大部分比例。
Bacteroides uniformis (一般简称为 B.uniformis),翻译为单形拟杆菌或普通拟杆菌,是拟杆菌属的主要成员,在肠道中起着重要的作用。也被鉴定为阴道微生物组的组成部分。
Bacteroides uniformis是与人类粪便中异黄酮染料木黄酮降解相关的特定细菌物种,可以产生纤维素酶和淀粉酶,降解复杂多糖。
Bacteroides uniformis与肠炎、厌食、肥胖、糖尿病、腹胀、认知发育与情绪运动、多动症、慢性肾病、骨质疏松等相关,是可引起人类或动物疾病的物种,不太可能在人群中传播,并且存在足够的预防或治疗方法。
对单形拟杆菌进行深入研究,有助于我们更好地理解其在人体肠道中的功能,并为相关疾病的预防和治疗提供新的思路。
Bacteroides uniformis是一种革兰阴性细菌,呈杆状。它们通常具有弯曲或弯钩形态,并且没有芽胞。
图源:Microbe Canvas
生理特性
Bacteroides uniformis是一种厌氧菌,不能在氧气存在的环境中生长。它们通常能够利用多糖类物质作为碳源,如淀粉、纤维素和其他复杂碳水化合物。还可以产生一些酶,如纤维素酶和淀粉酶,用于降解消化这些复杂碳水化合物。
分布和生存环境
Bacteroides uniformis是人体肠道,阴道中常见的细菌之一,也可以在其他动物的肠道中找到。它们在肠道中扮演重要的生态角色,参与食物消化、营养吸收和免疫调节等过程。Bacteroides uniformis能够适应肠道的微生态环境,与其他肠道细菌相互作用。
功能和代谢
Bacteroides uniformis在肠道中具有多种功能和代谢活性。它们参与葡萄糖和其他碳水化合物的代谢,并产生短链脂肪酸(如丙酸和乙酸),这些酸有益于肠道健康。此外,Bacteroides uniformis还参与胆固醇代谢、氨基酸代谢和维生素合成等生物化学过程。
肥胖和肥胖相关疾病构成了世界范围内的重大公共卫生问题。除了传统的减肥药物外,下一代益生菌(NGP)似乎非常有希望作为潜在的肥胖预防和治疗药物。
主要的候选NGP已在肥胖和肥胖相关疾病的临床前模型中显示出前景,例如:
B.uniformis已被证明具有对抗肥胖和代谢紊乱的有益特性。在动物模型中, B. uniformis与减肥、降低血清胆固醇和甘油三酯水平以及改善肝脂肪变性有关。此外,它还与血清瘦素水平降低、空腹血糖浓度降低和糖耐量改善有关。
推测的机制包括调节肠道菌群和改善肠道菌群失调、改善肠道屏障功能、减少慢性低度炎症和调节肠道肽分泌。
一项对41名体重指数(BMI)正常的个体肠道菌群和内脏脂肪面积 (VFA)的研究显示,内脏脂肪面积高/低(VFA)两组的肠道菌群存在显著差异,在 L-VFA 组中,B. plebeius 和B.uniformis含量很高。此外,B.uniformis与血清 LDL-胆固醇水平呈负相关。
另一项对32名肥胖成年人(14 名接受了腹腔镜袖状胃切除术 (LSG))和30名基线健康对照者的肠道菌群以及身体指标的研究,并在术后 6 个月进行了随访。通过磁共振成像测量腹部内脏脂肪面积(VFA)和皮下脂肪面积(SFA)。腰围、臀围、腰臀比(WHR)和体重指数(BMI)被列为简单的肥胖参数。通过宏基因组测序分析肠道微生物组。在与腹部内脏脂肪面积(VFA)负相关的物种中,Eubacteria eligens相关性最强,其次是Clostridium citroniae、C. symbiosum、Bacteroides Uniformis、E. ventriosum、C. hathewayi等。
一项涉及 45 名儿童(6 至 12 岁)的横断面研究调查了肠道微生物群与儿童肥胖之间的关系。发现两个BMI组之间的多样性存在差异。这种差异包括真杆菌属(Eubacterium)、普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)、Dialister、Monoglobus pectinilyticus、Bifidobacterium pseudocatenulatum、Intestinibacter bartlettii、 Bacteroides intestinalis、Bacteroides uniformis (单形拟杆菌)和 史密斯甲烷杆菌(Methanobrevibacter smithii)。
一项针对减肥手术是否显著改善体重的研究显示单形拟杆菌的丰度可能影响手术后的效果。
术前属于拟杆菌门和厚壁菌门的成员丰度存在差异无应答组:
富含拟杆菌科、拟杆菌属、单形拟杆菌、Alistipes Finegoldii、Alistipes alistipes、Dorea formicigenerans 、瘤胃球菌。
应答组:
富含消化链球菌科、 Gemmiger、Gemiger formicilis、Barnesiella、Prevotellaceae 、 Prevotella。
线性判别分析 >2;p < 0.05。与有反应组相比,无反应组中普氏菌与拟杆菌的比率显着较低 (p = 0.048)。
神经性厌食症(Anorexia nervosa, AN)的特点是一种神秘的食物回避模式,导致严重的营养不良,这种疾病在青春期早期发展。近期,在《Nature Microbiology》上发表的文章研究了77名患有神经性厌食症的成年女性和70名被认为是健康体重的对照组。
利用宏基因组学,作者对微生物组的细菌和病毒成分进行了深入分析。细菌基因组中的结构变异,特别是Bacteroides uniformis(单形拟杆菌)中的结构变异,可能造成了硫胺素生产的破坏。
硫胺素(或称维生素B1)缺乏会影响人体健康,包括记忆丧失、焦虑、抑郁、易怒、失眠、食欲减退和胃肠道不适。这也可以解释在神经性厌食症患者中普遍观察到的硫胺素缺乏的现象。
认知发展
一项针对健康以色列阿拉伯儿童的横断面研究显示一些菌群分类学差异与儿童智商测试FSIQ评分显着正相关,包括Prevotella(普雷沃氏菌属)、Dialister属、Sutterella(萨特氏菌属)、Ruminococcus callidus和Bacteroides uniformis(单形拟杆菌)。
情绪相关
一项针对长期封闭环境中心理变化和肠道菌群的研究,鉴定出四种潜在的“精神抗生素”(单形拟杆菌Bacteroides Uniformis、Roseburia inulinivorans、Faecalibacter prausnitzii、Eubacterectale )。
根据宏基因组、宏蛋白质组和代谢组学分析,四种潜在的精神抗生素主要通过与神经系统功能相关的三种途径改善情绪:
首先,通过发酵膳食纤维,它们可能产生短链脂肪酸,例如丁酸和丙酸;
其次,它们可能调节天冬氨酸、谷氨酸、色氨酸等氨基酸代谢途径(例如,将谷氨酸转化为γ-氨基丁酸;将色氨酸转化为血清素、犬尿酸或色胺);
第三,它们可能调节其他途径,例如牛磺酸和皮质醇代谢。此外,动物实验的结果证实了这些潜在的精神抗生素对情绪的积极调节作用和机制。
运动相关
肠道微生物群可能有助于改善运动表现。日本庆应义塾大学先进生命科学研究所通过分析25名男性长跑运动员的比赛成绩后发现,运动员粪便中单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)的丰度与其3000米比赛成绩间存在相关性。
在随后的一项随机、双盲、安慰剂对照研究中,研究人员让健康男性志愿者服用α-环糊精,以增加肠道中的单形拟杆菌总量。结果表明,补充α-环糊精可以提高人体的耐力运动能力。
此外,在小鼠实验中,食用单形拟杆菌显著延长了动物游泳的持续时间;动物盲肠短链脂肪酸浓度以及肝脏中与糖异生相关酶的基因表达均上升,肝糖原含量降低。该研究表明,单形拟杆菌可能通过促进肝脏内源性葡萄糖生成,增强个体的耐力运动能力。
妊娠糖尿病
妊娠合并糖尿病包括孕前糖尿病(PGDM)和妊娠期糖尿病(GDM)。 一项针对234份孕妇粪便样本的16S rRNA测序数据显示,随着妊娠的进展,妊娠糖尿病PGDM 组的肠道细菌种类数量有所减少。巨单胞菌、拟杆菌和 Roseburia Enteris 在 PGDM 组中富集,而 Bacteroides vulgatus、Faecalibacter prausnitzii、Eubacterectale、Bacteroides uniformis(单形拟杆菌)、Eubacteria eligens、Subdolilegum在对照组中比例更高,这些菌血糖与血糖特征呈负相关。
二型糖尿病
一项针对亚洲人的包括36个不同二型糖尿病T2DM研究(健康,n = 3378;T2DM,n = 551)的meta分析显示,T2DM 组中普通杆菌菌、单形拟杆菌和普氏粪杆菌较低。
另一项包括29名T2DM患者和28名健康对照者研究显示,Megamonas funiformis 和 Escherichia 的丰度在T2DM患者的肠道中显着增加。相反,Bacteroides stercoris、单形拟杆菌和Phascolarctobacterium faecium的丰度降低。
单形拟杆菌 (Bacteroides uniformis) 还可能调节动物肠道稳态,减轻小鼠结肠炎。一项研究使用B.uninis JCM5828 及其代谢物对患有葡聚糖硫酸钠盐 (DSS) 诱导的结肠炎的雌性 C57BL/6J小鼠进行治疗。
Bacteroides uniformis治疗显著减轻了结肠炎的进展并恢复了机械和免疫屏障蛋白的表达。此外,Bacteroides uniformis还增加了共生菌双歧杆菌和阴道乳杆菌的丰度,同时减少了致病性埃希氏菌、志贺氏菌的丰度,并调节了肠道胆汁酸代谢。
Bacteroides uniformis在很大程度上调节结肠组织中NF-κB和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号通路关键调节蛋白的表达以及TH17细胞的分化。然而,Bacteroides uniformis在体外不能直接抑制TH17细胞分化;它应该是通过参与胆汁酸代谢和调节关键代谢物(α-鼠胆酸、猪去氧胆酸和异石胆酸)来调节固有层的过程,从而调节肠道免疫反应。
此外在一项溃疡性结肠炎(UC)患者的菌群研究中,六种拟杆菌属表现出显着较低的相对丰度,十二种拟杆菌属被发现与至少一项疾病活动指标显着相关。五个物种( Alistipes putredinis、Bacteroides stercoris、Bacteroides Uniformis、Bacteroides rodentium、Parabacteroides merdae )的相对丰度与溃疡性结肠炎活性的四个指标中的三个相关。
12 个关键物种表达了与 UC 发病机制相关的5 个基因(TARP、C10ORF54、ITGAE、TNFSF9和LCN2 )。作为潜在生物标志物的关键物种的丧失可能会加剧 UC 活动。
比较功能性腹胀和膨胀(FABD)患者和12健康个体粪便微生物群的多样性和组成,并评估小肠细菌过度生长 (SIBO) 。结果显示FABD 组的微生物多样性显着低于对照组。与健康对照相比,FABD 患者中变形菌的比例显着升高,放线菌的比例显着降低。与健康对照相比,FABD患者中粪杆菌的比例显着升高,而SIBO(+)FABD患者中普氏菌和粪杆菌的比例也显着升高。与健康对照相比,FABD 患者的普氏粪杆菌 (Faecalibacter prausnitzii) 的丰度显着增加,但单形拟杆菌 (Bacteroides uniformis)和青春双歧杆菌数量明显减少。
乳糜泻患者肠道中的 Bacteroides distasonis、Bacteroides fragilis / Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides Uniformis、Bacteroides ovatus比对照组更少(p<0.05)。
骨质疏松
一项研究中,与对照组相比,几个物种的丰度发生了变化,在骨质疏松组中发现了特定的功能途径,骨质疏松组中下列菌群的水平下降:
类风湿性关节炎
一项研究包括 76 名类风湿关节炎患者的粪便宏基因组和血浆代谢组的分期概况。
骨关节炎
骨关节炎是一种病因不明的慢性退行性疾病。一项研究针对骨关节炎患者(n = 32)和正常对照组(n = 57)肠道菌群检测,宏基因组测序显示,骨关节炎患者中Bacteroides stercoris、Bacteroides vulgatus、Bacteroides uniformis在物种水平上的丰度显著降低,大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、Shigella flexneri、唾液链球菌在骨关节炎中显著增加。
特应性皮炎AD
使用 16S rRNA 测序分析了 93 名志愿者的粪便样本,其中包括 44 名 AD 患者和 49 名健康对照受试者,年龄为 6-22 岁。
卟啉单胞菌科、Blautia、Parabacteroides、Bacteroides ovatus、Bacteroides uniformis 和 Prevotella stercorea 的相对丰度显著较高(P < 0. 05) AD 患者高于健康对照者。与 AD 患者相比,健康对照受试者中梭状芽胞杆菌和粪疟原虫含量较高 (P < 0.05)。
儿童多动症
对11项儿童多动症研究的meta分析显示,拟杆菌属与多动和冲动水平相关。在物种水平上,多动症儿童Faecalibacterium丰度较低,但Bacteroides uniformis、肠球菌、双歧杆菌和Odoribacter增加,可能导致中枢神经系统多巴胺相关功能受损。
此外,多动症儿童肠道中Faecalibacterium丰度的降低可能导致炎症细胞因子的渗透性和交叉性更高。
一项调查多动症儿童及其饮食模式和肠道菌群的研究显示,在注意缺多动障碍(ADHD)组中,粪肠拟杆菌(B. coprocola)的相对丰度降低,而单形拟杆菌(B.uniformis)、卵形拟杆菌(B.ovatus)和粪类杆菌(S. stercoricanis)的相对丰度升高。
结直肠癌转移组
转移性结直肠癌组和非转移性结直肠癌组患者的肠道菌群存在差异。在属水平上,拟杆菌属菌种脆弱拟杆菌和单形拟杆菌组成在转移组中显着高于非转移组。
PD-1免疫疗法反应
肠道微生物群被认为是调节免疫检查点抑制剂治疗功效的关键因素。一项波兰黑色素瘤患者队列中PD-1疗法反应与基线肠道微生物组的研究显示,普氏菌和单形拟杆菌的丰度与反应有关,而无反应者的肠道微生物群富含普氏粪杆菌和脱硫弧菌以及一些未分类的厚壁菌门。
慢性肾病
一项台湾地区人群肠道菌群研究显示,在慢性肾病 (CKD)患者中发现的最丰富的属是拟杆菌属,在物种水平上,血液透析患者中的B. ovatus、B. caccae 、 B.uniformis表现出显著丰度,而腹膜透析患者中的Blautia表现出较高的丰度。
白塞病
在活动性白塞病BD患者其单形拟杆菌丰度显著高于其匹配的健康对照和处于非活动状态的疾病患者 ( p = 0.038)。
单形拟杆菌可以消化多种膳食纤维,作为一种代谢膳食纤维产生乙酸的肠道菌已有大量研究表明日常膳食纤维摄入会影响单形拟杆菌的丰度。
一项横断面研究中检查了全谷物和精制谷物、纤维和麸质的习惯摄入是否与肠道微生物群相关。对779 名参与者137 项食物频率的调查问卷和肠道菌群的分析显示。最高全谷物摄入量四分位与较高丰度的普通拟杆菌、普氏粪杆菌、Blautiaproducta和Rikenellaceae以及较低丰度的单形拟杆菌有关。
一项对不同特异性(低-低聚果糖、低至中-2 型抗性淀粉、中-果胶和高-不溶性 β-1,3-葡聚糖特异性)纤维的微生物发酵研究显示,高特异性不溶性β-葡聚糖促进目标细菌大量增加,Anaerostipes sp. 平均从0.3%增加到16.5%,单形拟杆菌平均为 2.5% 至 17.9%,这与这些细菌所在的每个微生物群落中相关代谢物(分别为丁酸盐和丙酸盐)比例的增加有关。
水溶性醋酸纤维素 (WSCA) 是一种合成纤维来源,可以导致拟杆菌属成员的丰度增加,尤其是单形拟杆菌。在四种具有代表性的人类肠道拟杆菌属中,只有单形拟杆菌在WSCA上的纯培养物中生长并活跃地产生乙酸。
一项对健康志愿者进行了为期 4周的营养干预分析天然单宁提取物混合物对肠道微生物变化的研究显示。从前两周起就可以观察到微生物群的组成和功能的变化,测序显示以下菌相对丰度增加,例如:
利用同位素标记发,发现食用菊粉富集的前三种细菌为单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、产酸拟杆菌(Bacteroides acidifaciens)和狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)。
一项研究评估富含黄酮类化合物的蔓越莓多酚(CP)和龙舌兰(AG)(一种高支链龙舌兰衍生的新果聚糖)对C57BL6雄性小鼠的心脏代谢反应、肠道微生物群组成、代谢内毒素血症和粘膜免疫调节的影响,该雄性小鼠喂食致肥胖高脂肪高糖(HFHS)饮食9周。AG,单独或与CP(CP+AG)联合,主要刺激聚糖降解细菌:
与未经治疗的小鼠相比,接受AG的肥胖小鼠中聚糖降解细菌的增加与丁酸水平的显著增加一致。
总的来说,研究发现高特异性不溶性β-葡聚糖、天然单宁提取物混合物、菊粉、蔓越莓多酚和龙舌兰能增加Bacteroides uniformis的丰度。
主要参考文献:
Vallianou NG, Kounatidis D, Tsilingiris D, Panagopoulos F, Christodoulatos GS, Evangelopoulos A, Karampela I, Dalamaga M. The Role of Next-Generation Probiotics in Obesity and Obesity-Associated Disorders: Current Knowledge and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2023 Apr 4;24(7):6755.
Nie X, Chen J, Ma X, Ni Y, Shen Y, Yu H, Panagiotou G, Bao Y. A metagenome-wide association study of gut microbiome and visceral fat accumulation. Comput Struct Biotechnol J. 2020 Sep 20;18:2596-2609.
Murga-Garrido SM, Ulloa-Pérez EJ, Díaz-Benítez CE, Orbe-Orihuela YC, Cornejo-Granados F, Ochoa-Leyva A, Sanchez-Flores A, Cruz M, Castañeda-Márquez AC, Plett-Torres T, Burguete García AI, Lagunas-Martínez A. Virulence Factors of the Gut Microbiome Are Associated with BMI and Metabolic Blood Parameters in Children with Obesity. Microbiol Spectr. 2023 Feb 14;11(2):e0338222.
Lapidot Y, Maya M, Reshef L, Cohen D, Ornoy A, Gophna U, Muhsen K. Relationships of the gut microbiome with cognitive development among healthy school-age children. Front Pediatr. 2023 May 19;11:1198792.
Cheng M, Zhao Y, Cui Y, Zhong C, Zha Y, Li S, Cao G, Li M, Zhang L, Ning K, Han J. Stage-specific roles of microbial dysbiosis and metabolic disorders in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2022 Aug 19;81(12):1669–77.
Shirvani-Rad S, Ejtahed HS, Ettehad Marvasti F, Taghavi M, Sharifi F, Arzaghi SM, Larijani B. The Role of Gut Microbiota-Brain Axis in Pathophysiology of ADHD: A Systematic Review. J Atten Disord. 2022 Nov;26(13):1698-1710.
Wang LJ, Yang CY, Chou WJ, Lee MJ, Chou MC, Kuo HC, Yeh YM, Lee SY, Huang LH, Li SC. Gut microbiota and dietary patterns in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2020 Mar;29(3):287-297.
Hao Z, Meng C, Li L, Feng S, Zhu Y, Yang J, Han L, Sun L, Lv W, Figeys D, Liu H. Positive mood-related gut microbiota in a long-term closed environment: a multiomics study based on the “Lunar Palace 365” experiment. Microbiome. 2023 Apr 24;11(1):88.
Ren Y, Hao L, Liu J, Wang P, Ding Q, Chen C, Song Y. Alterations in the Gut Microbiota in Pregnant Women with Pregestational Type 2 Diabetes Mellitus. mSystems. 2023 Apr 27;8(2):e0114622.
Wu X, Park S. Fecal Bacterial Community and Metagenome Function in Asians with Type 2 Diabetes, According to Enterotypes. Biomedicines. 2022 Nov 21;10(11):2998.
Lv M, Li L, Li W, Yang F, Hu Q, Xiong D. Mechanism research on the interaction regulation of Escherichia and IFN-γ for the occurrence of T2DM. Ann Palliat Med. 2021 Oct;10(10):10391-10400.
Yan Y, Lei Y, Qu Y, Fan Z, Zhang T, Xu Y, Du Q, Brugger D, Chen Y, Zhang K, Zhang E. Bacteroides uniformis-induced perturbations in colonic microbiota and bile acid levels inhibit TH17 differentiation and ameliorate colitis developments. NPJ Biofilms Microbiomes. 2023 Aug 14;9(1):56.
Nomura K, Ishikawa D, Okahara K, Ito S, Haga K, Takahashi M, Arakawa A, Shibuya T, Osada T, Kuwahara-Arai K, Kirikae T, Nagahara A. Bacteroidetes Species Are Correlated with Disease Activity in Ulcerative Colitis. J Clin Med. 2021 Apr 17;10(8):1749.
Noh CK, Lee KJ. Fecal Microbiota Alterations and Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Functional Abdominal Bloating/Distention. J Neurogastroenterol Motil. 2020 Sep 30;26(4):539-549.
Wang H, Zhang K, Wu L, Qin Q, He Y. Prediction of Pathogenic Factors in Dysbiotic Gut Microbiomes of Colorectal Cancer Patients Using Reverse Microbiomics. Front Oncol. 2022 Apr 27;12:882874.
Ye S, Yan F, Wang H, Mo X, Liu J, Zhang Y, Li H, Chen D. Diversity analysis of gut microbiota between healthy controls and those with atopic dermatitis in a Chinese population. J Dermatol. 2021 Feb;48(2):158-167.
Zhou P, Dai Z, Xie Y, Li T, Xu Z, Huang Y, Sun D, Zhou Y. Differences in tissue-associated bacteria between metastatic and non-metastatic colorectal cancer. Front Microbiol. 2023 Jun 9;14:1133607.
Shivani S, Kao CY, Chattopadhyay A, Chen JW, Lai LC, Lin WH, Lu TP, Huang IH, Tsai MH, Teng CH, Wu JJ, Hsieh YH, Wang MC, Chuang EY. Uremic Toxin-Producing Bacteroides Species Prevail in the Gut Microbiota of Taiwanese CKD Patients: An Analysis Using the New Taiwan Microbiome Baseline. Front Cell Infect Microbiol. 2022 Apr 26;12:726256.
Kim JC, Park MJ, Park S, Lee ES. Alteration of the Fecal but Not Salivary Microbiome in Patients with Behçet’s Disease According to Disease Activity Shift. Microorganisms. 2021 Jul 6;9(7):1449.
Um CY, Peters BA, Choi HS, Oberstein P, Beggs DB, Usyk M, Wu F, Hayes RB, Gapstur SM, McCullough ML, Ahn J. Grain, Gluten, and Dietary Fiber Intake Influence Gut Microbial Diversity: Data from the Food and Microbiome Longitudinal Investigation. Cancer Res Commun. 2023 Jan 11;3(1):43-53.
Cantu-Jungles TM, Bulut N, Chambry E, Ruthes A, Iacomini M, Keshavarzian A, Johnson TA, Hamaker BR. Dietary Fiber Hierarchical Specificity: the Missing Link for Predictable and Strong Shifts in Gut Bacterial Communities. mBio. 2021 Jun 29;12(3):e0102821.
Molino S, Lerma-Aguilera A, Jiménez-Hernández N, Rufián Henares JÁ, Francino MP. Evaluation of the Effects of a Short Supplementation With Tannins on the Gut Microbiota of Healthy Subjects. Front Microbiol. 2022 Apr 27;13:848611.
谷禾健康
我们知道,口服抗糖尿病药是治疗糖尿病的有效方式之一。然而,患者对抗糖尿病药的反应程度各不相同,例如,有些患者在长期使用阿卡波糖后会产生耐药性。
阿卡波糖通常在饭前口服。它抑制人α-葡萄糖苷酶达到降血糖作用,包括唾液和胰淀粉酶,从而减缓复杂碳水化合物的消化,并降低餐后血糖水平的升高。
大部分阿卡波糖剂量在肠道中仍未被吸收,导致与肠道微生物组的强烈相互作用。
近期发表在《自然新陈代谢》杂志上的一项研究揭示了阿卡波糖“诱导降解失活”的新机制:肠道菌群可以将阿卡波糖降解,从而破坏阿卡波糖的药效。
首先鉴定肠道细菌K. grimontii TD1,在阿卡波糖失活中起重要作用。
进一步在K. grimontii TD1 中鉴定出一种阿卡波糖首选葡萄糖苷酶 Apg ,它可以将阿卡波糖降解为小分子,并失去抑制剂功能。
由于阿卡波糖被肠道细菌降解,相对较大的人群可能存在阿卡波糖耐药性风险,这也是非抗生素耐药性的一个临床相关例子。
研究过程
研究人员招募了 393 名2型糖尿病患者,发现:
阿卡波糖的治疗效果存在显著的个体差异。
在接受α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖治疗的2型糖尿病患者队列中,无应答者的粪便样本显示出明显高于有应答者的药物降解。
Tian J, et al., Nat Metab. 2023
这指向了微生物介导的药物降解途径。
为了分离阿卡波糖降解细菌种类,作者在逐步增加阿卡波糖浓度的条件下,对药物没反应的人的粪便样本进行培养,以富集细菌。
Tian J, et al., Nat Metab. 2023
这种方法导致分离出18种阿卡波糖降解剂,所有这些降解剂都属于Klebsiella grimontii。
Klebsiella grimontii 是兼性厌氧菌,属于变形菌门,肠杆菌科,产酸克雷伯菌复合体的一种,主要分布于小肠。
产酸克雷伯菌是人类肠道中的共生菌群,但也是一种机会致病菌,在近年来的临床分离的微生物样本中呈逐年上升的趋势。产酸克雷伯菌复合体可产生许多毒素,因其携带较多的毒力因子,并且具备携带和获得耐药基因的能力,故未来可能成为威胁人类健康的潜在病原菌,需要更多研究。
K. grimontii 这种兼性厌氧细菌主要定植于小肠,巧合的是,阿卡波糖主要靶向小肠上皮细胞中的多种淀粉酶和葡萄糖苷酶,这在空间上有利于其与K. grimontii TD1 的相互作用以及该菌株的代谢降解。
▶▷▶▷
事实上,在糖尿病小鼠模型中:
K. grimontii TD1菌株削弱了阿卡波糖的降血糖作用。
作者制作了一个T2DM小鼠模型。将小鼠分为四组,并用磷酸盐缓冲盐水、阿卡波糖、K. grimontii TD1或阿卡波糖和K. grimontii TD1处理。
阿卡波糖单独可以降低淀粉负荷后的血清葡萄糖水平;然而,这种作用在接受阿卡波糖和K. grimontii TD1的组中不太明显。这些发现表明,K. grimontii TD1降低了阿卡波糖的抗糖尿病作用。
由此,确定了降解阿卡波糖的细菌。
利用转录组学,研究人员在以淀粉为唯一碳源的最低培养基中培养了K. grimontii TD1,使细菌生长依赖于淀粉酶。通过添加阿卡波糖来抑制淀粉酶活性,迫使K. grimontii TD1上调有助于降解阿卡波糖的基因,这可以通过RNA测序进行量化。
同时,利用蛋白质组学,作者分离出细胞裂解物和具有高阿卡波糖降解活性的分离部分。这些组分中的蛋白质通过质谱法鉴定。
转录组学和蛋白质组学的发现都指向一个共同的候选者:一种新的葡萄糖苷酶,作者将其命名为阿卡波糖首选葡萄糖苷酶(简称Apg)。这是由K. grimontii TD1引起的阿卡波糖失活的关键。
在体外测定中或当在大肠杆菌中异源表达时,该酶能够将阿卡波糖水解为阿卡波糖葡萄糖和阿卡波糖。这两种产物在很大程度上都不能抑制猪α-淀粉酶。
很有意思的是,该酶在pH为7.5和温度为37°C的厌氧条件下表现最好,这些条件与人类肠道的生理学相似。
Tian J, et al., Nat Metab. 2023
那么这就引发了一个问题:
阿卡波糖如何成为细菌葡萄糖苷酶的底物,但又是人类葡萄糖苷酶(如α-淀粉酶)的抑制剂?
通过3D分子建模,作者发现葡萄糖苷酶Apg催化位点的残基与人类α-淀粉酶中的残基位置不同,这使得阿卡波糖能够水解裂解。
阿卡波糖的降解产物太小,无法有效地占据人类α-淀粉酶的配体结合口袋,导致酶的抑制作用降低。
这种独特的蛋白质结构不仅有助于理解这种酶的独特催化机制,而且为设计能够在体内阻断这种酶的抑制剂提供了潜在的靶点。
在上述2型糖尿病患者队列中,超过98%的阿卡波糖治疗患者携带具有Apg样酶的细菌,相比之下,约14.2%的健康个体携带Apg+细菌。
地理位置、性别、BMI等因素决定了其患病率和丰度的个体间差异,在分析中,Apg的丰度在不同人群之间有所不同,在中国人中最为普遍。
这些发现表明,肠道微生物群中的Apg和Apg样酶可能会影响许多患者的药物疗效和治疗成功率。
Brauny MM, et al., Nat Metab. 2023
▶ 01
这与已经描述的涉及阿卡波糖磷酸化的途径不同。阿卡波糖激酶在人类微生物组中广泛存在。这表明阿卡波糖抗性是一种常见的防御策略,在不同的肠道微生物中独立出现。为什么阿卡波糖抗性是肠道中的一个有益特征尚不清楚;也许是为了解毒相关的内源性化合物,或者成功地确保复合碳水化合物作为食物来源。
▶ 02
其他阿卡波糖降解葡萄糖苷酶以前也有描述,但从未与处理结果直接相关。由于碳水化合物代谢的基因经常过度表达,并且在肠道细菌的基因组中表现出相当大的差异,可以想象,很快就会发现更多这样的酶。
▶ 03
预计其他α-葡萄糖苷酶抑制剂以及其他基于碳水化合物的药物和食品添加剂,都可能会经历类似的过程。因此,这项研究可能只是冰山一角,很快可能会有更多这样的观测结果。
▶ 04
这种方法只需要关键细菌能够被培养。在目前的研究中,作者在纯培养中工作,但这种方法在细菌群落的培养中也应该是可行的。
总的来说,很大一部分2型糖尿病患者可能由于高水平的K. grimontii TD1而对阿卡波糖产生耐药性。对于阿卡波糖反应低的患者,可以考虑调节肠道微生态或靶向代谢酶的策略,以减少耐药性的发生。肠道微生物群的分析可用于辅助指导未来的治疗。
当然,K. grimontii TD1不太可能是肠道微生物群中唯一可以降解阿卡波糖的成员,可以对阿卡波糖降解肠道细菌以及相关代谢机制进行持续研究,从而更全面地了解微生物组与阿卡波糖的相互作用。
在一定条件下,肠道菌群可能利用一种主要机制,或几种共存方式来支持其生存,这需要更多的临床病例分析和深入研究来阐明其潜在机制,从而指导精准医疗。
微生物药物代谢很重要。更好地了解微生物组编码的药物降解途径,对于药物开发、个性化治疗及有效的治疗策略等方面具有巨大潜力。
本文提供了一种研究思路,微生物研究人员可以从中学习如何通过实验设计鉴定药物降解酶,这有助于开发个性化及有效的治疗策略。
药物开发相关人员可以考虑微生物代谢途径对药物吸收、代谢和治疗效果的影响,并在此基础上加强药物设计和开发过程中的微生物学考虑。
一些具体实验细节设计,详见原文:
Tian J, Li C, Dong Z, et al., Inactivation of the antidiabetic drug acarbose by human intestinal microbial-mediated degradation. Nat Metab. 2023 May;5(5):896-909.
谷禾健康
在过去几十年中,人类的饮食行为发生了巨大的变化。传统的早餐-午餐-晚餐模式已被频繁的小吃、夜间大餐和不吃早餐所取代。这种不规律的饮食模式可能对心血管代谢疾病风险产生不利影响,如肥胖、胰岛素抵抗、高血糖症、2型糖尿病等。
间歇性禁食已被越来越多的人认为是一种有前途的治疗心血管代谢疾病(CMD)的方法。一些神经科学家认为,我们的身体已经进化到能够不吃东西几个小时,甚至几天。
进食时机和频率可以一定程度上改善生活方式和心血管代谢,防止2型糖尿病和心血管疾病的发生。
间歇性禁食(IF),包括周期性禁食和限时饮食(TRF)等开始越来越流行。
本文讨论肠道微生物组的组成和功能改变,对代谢、高血压、2型糖尿病、肥胖症及其长期微血管和大血管并发症发展的风险之间潜在联系的新证据,同时也包括间歇性禁食的安全性,将间歇性禁食融入日常生活的建议等。
本文关键词
间歇性禁食在进食和禁食之间循环,通常是只能在特定时间进食,比如通过每周12小时至几天的限制进食。它关注的不是吃什么,而是在什么时间段内可以吃。
在食物缺乏的时间内,人体新陈代谢通过产生和利用脂肪酸衍生的酮,以及通过自噬增加细胞水平的营养循环,将脂肪从储存转换到动员。
注:脂肪动员是指储存在脂肪细胞中的脂肪,被脂肪酶逐步水解为游离脂酸(FFA)及甘油并释放入血液,被其他组织氧化利用的过程。
目前已有许多研究表明,间歇性禁食在减轻体重、改善葡萄糖稳态和血脂以及抗炎作用等方面都带来益处。
间歇性禁食包括以下几种常见的方式:
隔日禁食(ADF)
在某一天规律进食和第二天不进食之间进行交替。
周期性禁食(5:2天)
5:2天的进食也称为周期性禁食,其特征是一周两天极度限制或完全禁食,而一周其他五天可以不受限制地进食。
模拟禁食的饮食(FMD)
定期禁食的一种变体,特点是连续几天低热量摄入周期,然后每一到四个月或每隔一周进行一次正常的饮食循环。
限时饮食(TRF)
不那么极端的饮食,将每天的食物摄入量限制在4-12小时内,例如,分别在12:12小时或16:8小时(禁食:进食),包括斋月期间的禁食。
此图概述了一周中每一天的隔日禁食、5:2 饮食和限时进食 (TRE)(此处显示 8 小时 TRE)期间的食物摄入时间。食物摄入时间用苹果图标表示。
临床上对间歇性禁食的研究结果不一致:
几项临床研究表明,间歇性禁食可延长预期寿命并提供广泛的益处,包括减轻肥胖、高血压、2型糖尿病和心血管疾病。
然而,其他研究发现,特定时间的饮食在改善心血管和代谢结果方面并不优于控制能量的饮食。
因此,禁食和进食期间代谢转换的机制值得进一步研究。
最近,间歇性禁食已被证明会影响肠道菌群,几乎涉及宿主生理学的所有方面,这表明间歇性禁食生理影响的全新机制。
人类研究中,关于禁食对肠道菌群的影响
Angoorani P, et al.,Nutr Metab (Lond). 2021
本小节重点介绍一些关于肠道微生物组在间歇性禁食中作用的显著发现,肠道微生物组反过来影响心血管疾病相关的代谢表现,如肥胖、高血糖、高血压等。
我们知道,体重增加是由于过多的能量摄入加上较低的能量消耗,这通常是由体内脂肪的积累造成的。脂肪积累会对心血管系统造成严重的威胁。
关于肥胖与菌群的关系详见我们之前的文章:
体重增长:目前为止我们所知道的一切(更新你的减肥工具箱)
对人体随机对照试验的Meta分析表明,每周定期禁食2-3天的间歇性能量限制可改善超重和肥胖使体重减轻,降低体脂。这些改善的重要贡献可归因于肠道微生物群对脂质代谢和能量平衡的影响。
其中一种机制涉及脂肪组织,这是一种对营养刺激敏感并在间歇性禁食期间经历动态重塑的异质器官。
在哺乳动物中发现了两种不同形式的脂肪组织:
▸ 肠道菌群在隔日禁食介导的代谢改善中具有因果作用
喂食高脂肪食物并接受隔日禁食方案的肥胖小鼠在WAT中表现出白色脂肪积累增加,同时伴有体重减轻和肠道微生物组组成改变。
值得注意的是,向接受隔日禁食的肥胖小鼠补充抗生素消除了隔日禁食的有益代谢作用,并且将 隔日禁食小鼠的粪便移植到抗生素治疗的肥胖小鼠的粪便改善了代谢健康,表明肠道微生物组在隔日禁食介导的代谢改善中具有因果作用。
间歇性禁食介导的肠道微生物群调节宿主能量代谢的积极作用
Rong B, et al.,Anim Nutr. 2021
(1) 间歇性禁食通过改善肠道菌群,促进WAT米色脂肪组织
(2) 在不摄入营养期间,肠道微生物群参与增加肝酮的产生
(3) 间歇性禁食优化的微生物群还负责保护宿主肠道屏障
▸ 隔日禁食诱导多种肠道细菌产生乙酸和乳酸
将盲肠代谢组学与Shotgun宏基因组学相结合,发现隔日禁食会导致肠道微生物群的组成发生变化,从而导致产生乳酸和乙酸的细菌(如罗伊氏乳杆菌)发生变化,进而导致血清乳酸和乙酸的积累。
关于罗伊氏乳杆菌详见:认识罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)
隔日禁食还通过促进米色脂肪生成来增加能量消耗,并改善体重增加和其他代谢紊乱。
在另一项研究中,仅在喂食正常饲料的小鼠中,乳酸杆菌水平在隔日禁食喂养的小鼠身上重复升高,而Allobaculum属则只在隔日禁食和高脂肪饲料的小鼠中富集。Allobaculum属是一种活性的葡萄糖代谢产物,能产生丁酸盐和乳酸盐。
这些结果表明,隔日禁食诱导多种肠道细菌产生乙酸和乳酸。然而,还需要更多的研究来确定乳酸和短链脂肪酸对WAT褐变以及对宿主产热和能量消耗的影响。
肠道微生物群的变化除了影响脂肪细胞产热之外,也可能影响适时进食过程中的脂质摄取。
控制宿主昼夜脂质吸收可能通过以下几种机制发生:
▸核因子白细胞介素-3 (NFIL3)的调节
核因子白细胞介素-3是一种受昼夜节律控制的转录因子,调节参与肠上皮细胞中脂质的摄取、加工和储存的基因的节律性表达。
NFIL3中的节律振荡由肠道微生物组通过激活先天免疫细胞反应驱动。
▸组蛋白脱乙酰酶3(HDAC3)的调节
刺激HDAC3的节律性表达和向染色质招募导致肠上皮组蛋白乙酰化的同步昼夜振荡,这反过来调节营养转运蛋白的基因表达,从而影响营养物质摄取和脂质吸收。
总的来说,肠道微生物群通过调节控制脂质和营养摄入的基因,以及通过产生影响脂肪组织的微生物代谢物来影响能量代谢。
间歇性禁食导致肠道微生物组分和功能的改变,这反过来可能影响心血管代谢健康
Karina R,et al.Rev Art Jou of Dia.2022
肠道微生物群驱动的WAT褐变和脂质吸收有助于体重管理。微生物通过GLP-1分泌和β细胞再生对血糖控制的影响。
微生物衍生的次级胆汁酸激活TGR-5以控制血压。
对啮齿动物和猴子的研究表明,间歇性禁食对血糖控制具有持续的有益作用。
肠道微生物组分与血糖水平相关,并适应日常生活中的禁食和再喂养期,包括昼夜饮食模式和限时饮食(例如,作为宗教禁食的一部分)。
在小鼠中,乳酸杆菌属在禁食期间高度富集,而Akkermansia muciniphila在喂养期间高度富集。除了昼夜变化外,A. muciniphila在接受限时饮食的人和小鼠体内都显著扩增。
▸A. muciniphila的增加如何在血糖控制中发挥作用?
这些成分的变化很有趣,因为A. muciniphila 与啮齿动物和人类的血糖水平呈负相关。
此外,A. muciniphila的增加与GLP-1的分泌增强有关,GLP-1是一种促胰岛素激素,由肠内分泌L细胞分泌,对膳食作出反应,并在全身血糖控制中发挥关键作用。
▸ 微生物群的昼夜变化 & GLP-1的昼夜分泌
GLP-1的分泌遵循昼夜节律,在活动期葡萄糖负荷后,餐后GLP-1水平较高,而在静息期,GLP-1水平较低,此外还受L细胞时钟机制的调节。
在喂食西方饮食的肥胖小鼠和缺乏微生物组的小鼠中,GLP-1的波动性分泌减弱。这项研究表明,通过将食用正常食物的常规小鼠的粪便微生物群转移到肥胖小鼠中,可以恢复无菌小鼠GLP-1的昼夜节律。
间歇性禁食、肠道微生物群和昼夜节律之间的多向关系
Daas MC, et al.,Benef Microbes. 2021
这些结果表明,微生物群的昼夜变化可能在GLP-1的昼夜分泌及其对葡萄糖稳态的后续影响中起着核心作用。至于机制,最近的研究已经确定了由A. muciniphila产生的几个假定的生物分子,它们可以触发肠L细胞分泌GLP-1。其中,丙酸盐和蛋白P9和Amuc-1100可刺激L细胞分泌GLP-1。
▸ 间歇性禁食改善血糖调节和2型糖尿病
给予肥胖和高血糖小鼠或缺乏瘦素受体的糖尿病db/db小鼠间歇性禁食或模拟禁食的饮食(FMD),可分别改善血糖控制和2型糖尿病。
模拟禁食的饮食有益于葡萄糖稳态的一个主要潜在机制包括神经生长素3(Ngn3)的激活,Ngn3是产生胰岛素的β细胞发育所必需的转录因子。β细胞的再生发生在暴露于间歇性模拟禁食的饮食后,并表明其遵循肠道微生物群的重组,这与db/db小鼠的血糖水平相关。
根据粪便微生物群的16S rRNA测序,
模拟禁食的饮食增加了下列菌的丰度:
模拟禁食的饮食降低了下列菌的丰度:
这与低血糖水平相关。
在此背景下,发现在模拟禁食饮食中具有较高丰度的Blautia,在糖尿病大鼠经2型糖尿病药物治疗后相对增加。
总之,营养时间对肠道微生物群、GLP-1分泌以及β细胞增殖的影响可能有助于改善血糖控制和胰岛素敏感性,从而为基于饮食和微生物群的2型糖尿病治疗潜力提供理论基础。与间歇性禁食对啮齿动物β细胞再生的影响一致,人类随机临床试验表明,与每日热量限制的匹配组相比,定期禁食(5:2饮食)对空腹胰岛素的影响更为显著。
有几个迹象表明,间歇性禁食和进餐时间可能有助于改善小鼠和人类的高血压。
不过间歇性禁食的有效性仍有争议,但DASH饮食(阻止高血压的饮食方法)提供了一种可以降低高血压的低钠饮食。
最近的一项研究表明,在高血压代谢综合征患者中,五天禁食后进行改良DASH饮食可以降低收缩压。
▸ 五天禁食通过改变肠道菌群影响血压
这种禁食还改变了肠道微生物群,包括一些与短链脂肪酸产生相关的菌群和基因。
使用对基线微生物组数据的机器学习分析来预测持续的收缩压反应,确定以下菌群为控制高血压的潜在贡献菌:
在大鼠中,五周的隔日禁食治疗可显著降低易患高血压卒中动物的血压。这种表型变化伴随着微生物组结构的改变,包括下列菌升高:
Shi H, et al.,Circ Res. 2021
▸ 隔日禁食饮食的调节血压机制
从机理上讲,隔日禁食饮食与微生物向产生次级胆汁酸的细菌转移有关,包括共轭和非共轭的二级胆汁酸(如牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸[TUDCA]、LCA、甘鹅脱氧胆酸等),以及胆汁酸受体TGR5的激活。
此外,用胆酸或TGR5激动剂治疗这些高血压大鼠可降低血压,从而超过隔日禁食的需要。
从隔日禁食喂养的大鼠到无菌大鼠的粪菌移植可防止收缩压升高,表明肠道微生物群在降低血压方面的因果作用。
进一步的研究需要确定对次级胆汁酸产生反应的靶组织和细胞类型,以及这些胆汁酸诱导的导致血压下降的细胞途径。此外,还需要更多的试验来确定不同的间歇性禁食在降低各种心血管代谢紊乱患者血压方面的疗效和可持续性。
心血管代谢疾病是一种进行性疾病,具有长期和毁灭性的后果。
2型糖尿病患者的常见表现是微血管并发症,包括视网膜病和肾病以及心血管疾病。作为营养疗法的一部分,间歇性禁食已经成为治疗2型糖尿病几种长期并发症的潜在干预措施,包括视网膜病、认知能力下降、心力衰竭和肾病。
Karina R,et al.Rev Art Jou of Dia.2022
糖尿病性视网膜病变是2型糖尿病的一种并发症,它会影响视网膜的血管,并可能导致未经治疗的个体失明。
幸运的是,通过早期检测和及时治疗可以控制血糖水平和血压,可以降低糖尿病性视网膜病变导致的失明风险。
▸ 糖尿病性视网膜病变的菌群变化
以下三者之间的肠道微生物群存在显著差异:
比如说,研究人员Das等人发现,糖尿病视网膜病变患者中菌群变化:
在这项观察性研究之后,其他研究人员提出了肠道微生物组作为糖尿病视网膜病变鉴别生物标志物的潜在用途,并发现以下细菌是区分2型糖尿病患者和糖尿病视网膜病变患者的主要生物标志物:
这可能有助于视网膜病变的诊断。
其中,巴氏杆菌科在患有视网膜病的2型糖尿病患者中特别减少,这种细菌的减少可以作为该疾病的预测生物标志物。
▸ 隔日禁食干预后,糖尿病小鼠的菌群变化
研究人员使用糖尿病小鼠(db/db)比较了隔日禁食喂养的小鼠与随意喂养的小鼠糖尿病视网膜病变的经典标志物,发现隔日禁食方案阻止了无细胞视网膜毛细血管数量的增加,并减少了炎性细胞对视网膜的浸润。
隔日禁食的糖尿病小鼠具有厚壁菌门显著扩张的特征,更具体地说,在属的水平上,下列菌群丰度增加:
下列菌群减少:
随着肠道微生物组组成的变化, 作者观察到,与非糖尿病小鼠相比,糖尿病小鼠表现出昼夜微生物模式的差异,这种差异也在对隔日禁食的反应中发生了改变。
▸ 隔日禁食引起的代谢变化,有助于改善及诊断视网膜病变
值得注意的是,隔日禁食仅在糖尿病小鼠中增强了初级至次级胆汁酸的代谢,如TUDCA。
TUDCA的受体TGR5在视网膜神经节细胞中表达,这表明TUDCA的微生物生产可能会潜在地影响视网膜。
给糖尿病小鼠补充TGR5的强效激动剂导致糖尿病视网膜病变减少,其特征是视网膜炎症减少和无细胞毛细血管减少。
因此,隔日禁食可能导致次级胆汁酸的肠道细菌生产发生改变,激活视网膜TGR5,防止视网膜变性。
综上所述,这些结果表明,如果隔日禁食等干预措施可能导致肠道微生物群和代谢物的独特改变,这可能有助于视网膜病的诊断,并可能潜在地改善糖尿病视网膜病变。
▸ 2型糖尿病 → 认知障碍
2型糖尿病可引起明显的中枢神经系统并发症,包括结构改变或脑萎缩、脑微血管损伤、神经炎症以及最终导致认知缺陷的脑电生理特性改变。
随着时间的推移,这些认知和大脑结构的改变可能会导致认知能力的加速下降,并增加老年痴呆症等与年龄相关的神经退行性变的风险。
多项因素会导致糖尿病认知障碍,包括大脑胰岛素抵抗和葡萄糖摄取降低以及神经递质代谢紊乱。在动物模型中,各种类型的间歇性禁食有益于大脑健康,延缓神经退行性疾病的发展。
▸ 肠道菌群在调节隔日禁食诱导的认知功能中发挥作用
在隔日禁食治疗糖尿病db/db小鼠期间,肠道微生物组与认知功能之间存在联系。
糖尿病小鼠表现出认知能力下降,但28天的隔日禁食方案改善了焦虑行为、运动活动和突触结构,同时保护了海马中的胰岛素信号和线粒体生物生成。
隔日禁食干预小鼠组脑功能的改善伴随着下列菌群增加:
下列菌群减少:
抗生素治疗后,隔日禁食对糖尿病小鼠认知功能的保护作用被部分消除。学者发现隔日禁食组的初级和次级胆汁酸生物合成途径丰富。
▸ 菌群代谢物在调节隔日禁食诱导的认知功能中发挥作用
此外,db/db隔日禁食小鼠组的粪便和血浆中几种微生物相关代谢物的水平升高,其中包括短链脂肪酸、TUDCA(也可预防视网膜病变的次生胆汁酸)、吲哚-3-丙酸(IPA)和血清素。
补充这些代谢物可改善db/db小鼠的认知功能和胰岛素敏感性。
总的来说,隔日禁食诱导的肠道细菌种类和代谢物可能有助于减轻糖尿病诱导的认知障碍,并表明即使在没有隔日禁食的情况下,细菌代谢物也可能调节大脑功能的特征。
胰岛素抵抗的小鼠模型表明,如TRF和FMD等饮食方式可以改善高血压、血脂异常、高血糖和高胰岛素血症,所有这些都是心血管健康的一般指标。
▸心力衰竭与肠道菌群联系的证据
多项研究表明,心力衰竭患者肠道微生物群的组成发生了改变。对Dahl盐敏感大鼠进行的一项研究表明,补充益生菌植物乳杆菌可降低其对心力衰竭的易感性,并可在心肌梗死后更好地恢复。
已经提出了几种机制来解释肠道微生物组与心力衰竭之间的潜在联系,包括微生物组诱导的炎症调节、肠道通透性以及与细菌过度生长和细菌生物膜形成的关联。
▸肠道菌群影响心血管健康的机制:增加短链脂肪酸产生菌,为心脏提供能量
在几项研究中,在心力衰竭患者中也检测到几种病原菌的扩增。一项研究揭示了间歇性禁食对心脏的益处,提出肠道微生物群可以产生短链脂肪酸,在禁食期间为心脏提供充足的能量。
与常规小鼠相比,无菌小鼠的肝脏酮体生成量减少。根据这项研究,禁食与更高丰度的拟杆菌有关,这些拟杆菌可能负责产生短链脂肪酸,尤其是乙酸盐,可用于肝脏生酮,从而为心脏提供能量来源。
▸肠道菌群影响心血管健康的机制:TMAO降低
一项开创性研究表明,肠道微生物代谢膳食胆碱和左旋肉碱产生TMA,TMA被宿主肝脏转化为 TMAO.
研究发现,TMA-TMAO通路与动脉粥样硬化、血小板过度活跃和血栓形成有关,并用于预测心血管疾病风险的增加。
禁食影响肝脏代谢,与TMAO降低有关。此前有研究表明,维持低水平的TMAO可能对预防2型糖尿病相关的心肌病特别有帮助。
最近,在白天和夜间的db/db小鼠中发现TMAO水平升高,这与各种肠道细菌的昼夜振荡消失有关。作者建议,可以通过限制活跃期的摄食来恢复失去的细菌的昼夜振荡。
根据啮齿类动物的研究结果,间歇性禁食是否能够利用肠道微生物群,调节氧化三甲胺水平,并导致2型糖尿病患者心血管预后的有效改善,仍有待确定。
糖尿病可能导致肾功能障碍或肾病。在糖尿病患者中,血糖控制不良和高血压可导致肾小球滤过、蛋白尿、肾病性蛋白尿,并发展为终末期肾脏疾病。
多项研究表明,糖尿病肾病患者的肠道细菌丰度发生改变,总体上较低的细菌多样性与疾病进展相关。
在啮齿类动物中,糖尿病肾病与菌群及其代谢物(如苯基硫酸盐)的改变有关,并与肾素-血管紧张素系统的激活相关。
已有多项观察性研究测试了斋月禁食对糖尿病肾病严重程度的影响,但没有一项研究显示肾功能有显著变化。这些报告不是随机对照研究,样本量小,并且包含使用不同药物或透析治疗的患者。
目前,间歇性禁食对肾功能和糖尿病肾病的疗效以及肠道菌群在这一过程中的作用尚未阐明。
间歇性禁食除了前面章节提到的,通过脂质代谢来调节能量平衡从而减轻肥胖之外,还可以改善食欲调节,促进减肥。
▸ 三项短期研究评估:间歇性禁食增加饱腹感
在为期8周的ADF试验中,从基线检查到治疗后,主观饥饿感保持不变,饱腹感水平增加。这些饱腹感的增加与肽YY(PYY)的增加平行,肽YY是一种有效的饱腹激素。然而在任何时间点,饱腹感和PYY的变化与体重减轻或静息代谢率无关。
其他研究也有类似的发现。12周ADF后,肥胖受试者的饥饿感未受影响,饱腹感显著增加。饱腹感增加与体重减轻之间没有显著关系。
研究人员比较了ADF和每日卡路里限制对体重减轻后食欲的影响(比基线降低5%)。饥饿感在两组中都有类似的下降,但饱足指数保持不变。
▸ 一项长期研究评估:间歇性禁食对食欲调节没有长期有益影响
Kroeger等人进行的一项为期12个月的试验表明,ADF期间体重下降不理想和饮食依从性差与食欲没有任何有益变化有关。
总之,对ADF的短期研究表明,主观食欲有所改善(最常见的是饱腹感增加),而对ADF的长期研究表明,在食欲调节方面没有长期的益处。这方面还需要更多的研究。
目前似乎还没有任何人体试验检测ADF或5:2饮食对睡眠的影响,但有几项研究测试了限时进食对睡眠的影响。
▸三个限时进食试验:限时进食期间睡眠质量无变化
研究一:经过8周的4小时或6小时限时进食后,睡眠质量没有改变。
研究二:观察到8小时限时进食治疗12周后对睡眠质量没有影响。
研究三:10周10小时限时进食后,睡眠质量没有变化。
虽然这一初步证据表明,限时进食不会影响睡眠质量,但应该注意的是,这些研究的参与者基本上都是良好的睡眠者。因此,通过干预,他们的睡眠质量没有进一步改善,这并不奇怪。
▸限时进食不会影响睡眠时间
限时进食是否会改变睡眠时间也已得到评估。
前面的研究指出,4小时或6小时限时进食的睡眠时间没有变化。同样,8小时和9小时限时进食的睡眠时间保持不变。
然而,大多数参与者的平均睡眠时间为每晚约7小时,这符合国家睡眠基金会规定的最低7小时。这些受试者已经有足够的睡眠时间,这可以解释为什么限时进食不会影响睡眠时间。
▸限时进食可能改善睡眠
研究还评估了限时进食对失眠严重程度的影响。
研究人员推测,睡前禁食2-3小时可能会改善睡眠。更具体地说,睡前不吃脂肪和酸性食物可以减少胃酸反流和夜间胃灼热,这可能有助于降低失眠率。
在6小时限时进食研究中,受试者在基线检查时表现出阈下失眠症,到8周试验结束时,没有出现具有临床意义的失眠症。
相比之下,对于基线检查时无临床意义失眠的受试者,4小时和8小时限时进食对失眠严重程度没有影响。
综上所述,这些发现表明,对于已经显示出健康睡眠习惯的受试者来说,使用限时进食进行轻度减肥不会影响睡眠质量或睡眠时间。相比之下,限时进食可能有助于减轻受这种情况困扰的人的失眠严重程度。需要更多的研究来证实这些初步发现。
间歇性禁食虽然带来以上种种益处,但其安全性一直受到质疑。有些人对胃肠道问题、能量水平紊乱、饮食失调症状和激素紊乱的发生率增加表示担忧。这些饮食是否会对饮食质量产生负面影响也是一个问题。
人体试验的结果表明,禁食通常不会产生任何长期的胃肠道不良反应,例如便秘、腹泻、恶心、口干或口臭。不过早期的 6 小时限时进食导致了一些轻微的呕吐和腹泻病例。
最近的几项试验证明了,间歇性禁食也不会导致易怒、疲劳或头晕的程度增加。因此,迄今为止的研究结果表明,间歇性禁食几乎不会产生胃肠道问题或能量水平紊乱。
禁食因可能增加饮食失调风险而受到质疑。
来自 ADF 和限时进食研究的最新数据表明,这类饮食不会增加抑郁、暴饮暴食、通便行为或对肥胖的恐惧的发生率。
事实上,一项研究表明,ADF 可能对身体形象感知产生很小的有益影响。ADF 的这些发现与每日卡路里限制的发现相当。
在减少能量摄入的长期影响综合评估 (CALERIE) 试验中,将能量限制 25% 不会增加饮食失调症状,也没有其他有害的心理影响。
因此,间歇性禁食,也和卡路里限制一样,不会增加饮食失调症状,并且对身体形象感知具有良性或有益的影响。
然而,应该指出的是,这些研究排除了有饮食失调史的参与者。对于诊断为饮食失调的人来说,间歇性禁食是否安全仍然未知。
▸甲状腺激素
在健康人群和亚临床甲状腺功能减退人群中,研究了禁食期间甲状腺激素水平的变化。
招募年轻男性运动员参加8小时限时进食与阻力训练相结合的试验。8周后,血浆总三碘甲状腺原氨酸(T3)略有下降,但促甲状腺激素(TSH)无明显变化。在这些受试者中未观察到体重变化。游离甲状腺素(fT4)的变化没有报道,因此很难确定限时进食是否破坏这些甲状腺功能正常受试者的T3:fT4比率。
其他研究人员比较了ADF和每日卡路里限制对肥胖和亚临床甲状腺功能减退患者甲状腺水平的影响。24周后,ADF和卡路里限制(8%)同样降低体重,循环fT4、T3和TSH保持不变。这些试点数据表明,在间歇性禁食期间,瘦人的T3水平可能会略有降低,但这些影响不会发生在肥胖和亚临床甲状腺功能减退的人身上。
▸ 生殖激素
在 5:2 禁食 24 周后,绝经前妇女的睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮硫酸盐、性激素结合球蛋白或催乳素没有变化。
相比之下,在 8 小时限时进食 8 周后,年轻男性的游离和总睾酮浓度降低。合成代谢激素睾酮的减少并没有导致身体成分的任何有害变化或肌肉力量的损害。
由于缺乏这方面的数据,因此很难就禁食对生殖健康的影响得出结论。此外,这些变化如何影响生育能力仍然未知,因为没有研究测试过这些饮食对男性和女性怀孕能力的影响。
据推测,在限时进食期间限制进食时间窗口期会导致高能量食物的消耗增加和补偿性地多喝(即,增加无糖苏打水和咖啡因的摄入)。
研究人员评估了4小时和6小时限时进食期间饮食质量的变化。
▸ 纤维摄入量偏少
8周后,4小时和6小时限时进食组的糖、饱和脂肪、胆固醇和钠摄入量与对照组相比没有显著差异。然而,限时进食受试者纤维摄入量远远低于(∼10-15克/天)在基线检查和治疗后的推荐量[25-38克/天]。ADF和5:2饮食试验中也经常报告纤维摄入不足。
▸ 饮料、酒等摄入量没有变化
至于饮料摄入,8周后,4小时限时进食、6小时限时进食和对照组的饮食苏打水、含咖啡因饮料(即咖啡、茶和能量饮料)和酒精的摄入没有差异。
作为这些发现的补充,一项为期一年的ADF试验报告称,饮料摄入量没有变化。
这些初步发现表明,间歇性禁食不会对饮食质量或饮料摄入产生不利影响。然而,应在间歇禁食期间向受试者提供膳食咨询以增加纤维摄入量,以确保肠道健康。
▸ 间歇性禁食并不代表胡吃海喝
重要的是,个人应注意间歇禁食期间的饮食质量。诚然,这些方案要求个人更多地关注用餐时间,而不是所摄入的营养素类型。虽然如此,临床医生应该向患者明确指出,进食窗口时间并不能让患者完全不考虑健康影响,彻底放纵自己乱吃。
为了使这些方案成为改善健康的可持续解决方案,应鼓励间歇性禁食的人食用水果、蔬菜和全谷物含量高、加工食品含量低的饮食。
本章节总结了一些关于如何开始禁食方案,以及如何将这些方法融入日常生活的实用建议。同时,就哪些人不应该使用间歇性禁食来控制体重提供建议。
对于大多数人来说,大约需要1-2周才能完全适应这种新的饮食模式。
据报道,在初期可能会出现头晕,头痛和便秘,但这些不良反应通常在禁食第二周后消退。
头痛通常是由于水分摄入不足导致脱水,当食物受到限制时可能会发生脱水。增加饮水量(每天增加1.5升)可能有助于个人在禁食期间缓解头痛。
与普遍的看法相反,禁食时锻炼确实是可能的。已经进行了几项将禁食与运动相结合的人体试验。
这些研究中的受试者可以在12-36小时的禁食期内进行中等强度到高强度的耐力或阻力训练。
有趣的是,在研究中,受试者在快节奏的日子里感觉到能量的增强,这对那些希望锻炼的人来说是有利的。
然而ADF期间,建议个人在运动后食用禁食日餐。一些人在运动后会出现能量摄入的代偿性增加。因此,把饭留到运动后吃,可能有助于个人保持在禁食日卡路里目标的范围内。
虽然对于间歇性禁食期间摄入的食物类型没有具体的建议,但始终建议强调多吃水果、蔬菜和全谷类食物。
这些食物可以帮助禁食参与者增加纤维摄入量,从而有助于缓解禁食期间偶尔出现的便秘。
避免超加工食品也很重要。与富含能量相匹配的未加工食品的饮食相比,富含加工食品的饮食会导致自由摄入的能量增加和体重增加。
间歇性禁食期间允许饮酒。然而不建议在ADF和5:2禁食模式中的禁食日饮酒。
禁食日的能量摄入非常有限(∼500千卡),因此建议将这些卡路里花在能提供营养的健康食品上,而不是酒精上,因为酒精会消耗营养。
无论是在禁食期间还是在进食窗口,都允许喝含咖啡因的饮料。越来越多的证据表明,与基线相比,个体在禁食期间的含咖啡因饮料消费模式没有显著改变。
不过,将咖啡因的摄入限制在上午和下午可能是值得的,这样它就不会干扰一个人晚上的入睡能力。
除以上人群之外,一般都可以安全地进行间歇性禁食,这可能是一种生活方式的改变。
如果尝试间歇性禁食后持续发现,异常焦虑、头痛、恶心或其他症状,不要勉强继续,说明暂时还不适合这种方式,可暂停。
间歇性禁食导致肠道菌群结构改变,以及细菌产生特定的代谢物发生变化,如次级胆汁酸和酮体,可能会潜在地影响正常宿主生理,及心血管代谢异常的临床结果。这些发现可以作为治疗干预的潜在基础。
当相同的膳食在不同的时间提供时,餐后对食物的反应因人而异。由于肠道微生物群参与了个人对食物的反应,因此有理由假设个人对间歇性禁食的反应也与肠道微生物群有关。这也是将间歇性禁食方案转化为临床实践的一个挑战。
需要更多控制良好的、前瞻性的、纵向的临床研究,来确定不同饮食带来的微生物变化,以便进一步转化为临床实践。同时包括肠道菌群健康检测在内的对个体肠道微生物组的进一步了解,或将为最终的临床实践带来益处。
注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。
主要参考文献:
Ratiner K, Shapiro H, Goldenberg K, Elinav E. Time-limited diets and the gut microbiota in cardiometabolic disease. J Diabetes. 2022 Jun;14(6):377-393. doi: 10.1111/1753-0407.13288. Epub 2022 Jun 13. PMID: 35698246.
Angoorani P, Ejtahed HS, Hasani-Ranjbar S, Siadat SD, Soroush AR, Larijani B. Gut microbiota modulation as a possible mediating mechanism for fasting-induced alleviation of metabolic complications: a systematic review. Nutr Metab (Lond). 2021 Dec 14;18(1):105. doi: 10.1186/s12986-021-00635-3. PMID: 34906176; PMCID: PMC8670288.
Varady KA, Cienfuegos S, Ezpeleta M, Gabel K. Cardiometabolic Benefits of Intermittent Fasting. Annu Rev Nutr. 2021 Oct 11;41:333-361. doi: 10.1146/annurev-nutr-052020-041327. PMID: 34633860.
Shi H, Zhang B, Abo-Hamzy T, Nelson JW, Ambati CSR, Petrosino JF, Bryan RM Jr, Durgan DJ. Restructuring the Gut Microbiota by Intermittent Fasting Lowers Blood Pressure. Circ Res. 2021 Apr 30;128(9):1240-1254. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.318155. Epub 2021 Feb 18. Erratum in: Circ Res. 2022 Mar 4;130(5):e18. PMID: 33596669; PMCID: PMC8085162.
Aron-Wisnewsky J,Clément K.The gut microbiome, diet,and links to cardiometabolic and chronic disorders. Nat RevNephrol. 2016;12(3):169-181.
Di Francesco A, Di Germanio C, Bernier M, de Cabo R. A time to fast. Science. 2018;362(6416):770-775.
Daas MC, de Roos NM. Intermittent fasting contributes to aligned circadian rhythms through interactions with the gut microbiome. Benef Microbes. 2021 Apr 12;12(2):147-161. doi: 10.3920/BM2020.0149. Epub 2021 Feb 3. PMID: 33530881.
Rong B, Wu Q, Saeed M, Sun C. Gut microbiota-a positive contributor in the process of intermittent fasting-mediated obesity control. Anim Nutr. 2021 Dec;7(4):1283-1295. doi: 10.1016/j.aninu.2021.09.009. Epub 2021 Oct 9. PMID: 34786501; PMCID: PMC8567329.
谷禾健康
现状
全球肥胖患病率的上升是一个主要的社会经济负担,肥胖与许多疾病的风险增加有关,包括糖尿病、心血管疾病和癌症。
尽管人们努力改善生活方式选择,提高对潜在病因的认识,但在预防和治疗肥胖方面的长期成功似乎有限,因为饮食诱导的体重减轻在5年随访后仅维持约25%。
近年来,在了解肠道微生物群作为宿主能量和底物代谢调节器参与肥胖和相关心脏代谢并发症方面取得了进展。因此,通过肠道微生物群靶向宿主代谢可能是饮食干预减轻体重的一项重要策略。
过去十年中,关于肠道微生物组对宿主代谢影响的研究数量呈指数增长,研究的数量和质量都在迅速发展,这些研究表明,基线微生物组成可以预测包括肥胖在内的代谢综合征。然而,研究同时表明微生物群组成的调节不可能会在所有条件下对人体代谢产生重要积极的影响,而这种影响取决于个体的特征,例如年龄、习惯性饮食、代谢表型和基线肠道微生物谱。
肠道微生物群的组成由可遗传、人口统计和环境因素决定,包括出生时的分娩方式、年龄、性别、胃肠道转运时间和药物使用。但是诸多因素中,饮食已成为塑造和定义肠道微生物组的关键因素。
饮食尤其是膳食纤维等引起的肠道微生物群组成和功能变化与肥胖和相关疾病的发展有关。这些研究结果发现肠道微生物群的个体间差异可以作为对抗肥胖代谢疾病的更精确饮食方法的基础。
本文将介绍有关饮食成分、肠道微生物组和宿主代谢之间相互作用的知识和研究成果,以及如何整合这些知识来制定基于精确的营养策略,以改善人类的体重控制和代谢健康。
厚壁菌/拟杆菌门
肠道微生物群影响免疫功能和上皮完整性、能量和底物代谢以及葡萄糖稳态。初步研究表明,与瘦个体相比,肥胖的人类和啮齿动物的厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加,但也有个别研究未能观察到这种差异,甚至报告了比例下降。
多样性和微生物基因丰富度
在代谢健康与不健康个体的比较中,代谢不健康组的α多样性较低。而且重度肥胖症患者的低微生物基因丰富度比例高达75%,而瘦或超重/中度肥胖症患者的低微生物基因丰富度比例为23%-40%。
(小编推测可能是由于中重度肥胖人群其饮食比较丰富且量大,微生物不需要太多多余的基因就可以代谢获得生存繁殖的食物,而较瘦的个体食物不太丰富,那么菌需要更多的基因才获取生存的食物和繁殖生存)
具体菌属
具体而言,颤螺菌属(Oscillospira)和 红蝽菌科(Coriobacteriaceae)的细菌与良好的代谢健康相关。 在一项包含正常体重和超重/肥胖人群的研究人群中,特定菌属的丰度与代谢特征相关。 例如,产气柯林氏菌、Dorea formicigenans 和 Dorea longicatena 在超重/肥胖人群中的丰度更高。
Akkermansia属的细菌是最有说服力的证据,它与患肥胖症和代谢综合征的风险呈负相关。在超重/肥胖患者中,为期 3 个月的 Akkermansia muciniphila 补充剂可改善胰岛素敏感性并降低肝功能障碍和炎症的血液标志物。
基线菌属
另一项研究表明,在瘦肉型个体中,嗜粘菌A.muciniphila和Alistipes obesi显著富集,而在肥胖型个体中,Ruminococcus gnavus显著富集。该研究还确定,当在基线检查时高丰度存在的菌,如Blautia wexlerae 和 Bacteroides dorei 减肥前以高丰度存在时将有助于减肥。此外,基线普雷沃菌属 (Prevotella)普氏菌丰度可以预测肥胖人群在膳食纤维干预减肥中是否可以成功。
此外,与健康个体相比,II型糖尿病患者和代谢受损个体表现出微生物功能改变和发酵能力降低,尤其是产丁酸盐细菌丰度较低的个体。此外,胰岛素抵抗个体的肠道微生物组可能具有增加的生物合成潜力,并减少了支链氨基酸(BCAA,主要由Prevotella copri,B. vulgatus驱动)的吸收和分解代谢,这与有害代谢效果有关。
总之,代谢受损个体的微生物基因丰富度和多样性降低。肠道微生物群组成和功能的个体差异与饮食干预的反应变化有关。
在当前的西方世界,习惯性饮食结构已转向高能量密集型食物,包括相对较高的饱和脂肪和简单碳水化合物含量,以及较低的膳食纤维含量。尤其是膳食纤维的消耗,以及大量营养素的质量和消耗量都会强烈影响肠道微生物群的组成和功能。基于人群的宏基因组分析揭示了微生物组成和多样性与60多种饮食因素的习惯饮食之间的关联。这些因素包括能量和大量营养素的摄入,以及面包和软饮料等特定食品的消耗。这些数据证实了饮食对塑造肠道微生物群的重要性。
饮食塑造肠型
在一项纵向单卵双生子研究中,粪便微生物群分析表明,能量的习惯性摄入、不饱和脂肪酸(FA)的类型和可溶性纤维会影响微生物群的组成,尤其是拟杆菌属和双歧杆菌的丰度。微生物肠道类型与长期习惯性饮食密切相关,尤其是蛋白质和动物脂肪(拟杆菌属)与碳水化合物摄入(普雷沃氏菌属)相比。
与此一致,长期坚持地中海饮食与特定分类群以及肠道微生物谱的功能有关。肠道微生物组的组成是地中海饮食与心脏代谢疾病风险之间保护性关联的调节因素。当比较习惯性高脂肪饮食和高碳水化合物饮食时,高脂肪饮食的微生物多样性似乎较低。此外,与高(饱和)脂肪饮食和高碳水化合物/纤维饮食相比,微生物多样性似乎更低。这种饮食诱导的失调被认为是肥胖症代谢障碍的诱因。
饮食干预菌群变化较快,但是整齐菌群结构稳定
虽然主要在动物模型中得到证实,但数量有限的人体研究表明,饮食干预引起的微生物组成和功能改变可能已经在饮食摄入改变后的几周甚至几天内发生。在人类中,在严格转向完全以植物或动物为基础的饮食后,发现了适度的微生物变化。这些相当极端的饮食干预形式提供了对饮食-肠道微生物组相互作用的潜在机制的见解,并表明饮食干预引起的微生物变化可能会非常迅速地发生。
与此一致,一项小型控制喂养研究显示,在开始高脂肪/低纤维或低脂肪/高纤维饮食后 24 小时内微生物组组成发生了变化,尽管在整个为期 10 天的研究中肠型特征保持稳定。这些研究结果表明,成年人存在微生物复原力的趋势,这可能与长期习惯性饮食摄入有关。然而,由于缺乏对肠型动力学和复原力的理解,细菌肠型的概念受到了其他几项研究的质疑。
一项为期 1 年的干预研究比较了限制能量的地中海饮食和增加体力活动与等热量地中海饮食对超重/肥胖成年人的影响,结果显示两组之间肠道菌群组成的变化存在显著差异。尽管如此,两种饮食的微生物转移趋势是相同的。这表明饮食模式对于肠道微生物的整齐迁移起关键作用。
饮食与肠道和宿主代谢中的糖酵解和蛋白水解发酵之间的相互作用
Jardon KM et al., Gut. 2022
膳食纤维的发酵主要发生在近端结肠并产生 SCFA,既可以用作肠细胞的燃料,也可以充当外周信号分子。SCFA 通过影响 GLP-1 和 PYY 的分泌,参与集中调节食物摄入和能量消耗。
蛋白质发酵主要发生在远端结肠并产生更多样化的代谢物,包括与肠道和代谢健康有害影响的 BCFA。
绿框表示 SCFAs 对周围器官代谢过程的影响。
蓝色边框表示蛋白水解发酵产物的相反方向位点方向(虚线)或未知方向(无线)的影响。
BCFA,支链脂肪酸;FA,脂肪酸;GLP-1,胰高血糖素样肽 1;PYY,肽YY;SCFA,短链脂肪酸;TMAO,三甲胺 N-氧化物。
成人肠道微生物组的塑造在生命早期就已经开始,这取决于诸如暴露于母体微生物组、分娩方式和早期暴露于膳食成分等因素。在所有生命阶段影响肠道微生物群组成和功能的众多因素中,饮食是调节特定细菌种类及其功能的丰度的关键。反之亦然,个人对某种饮食或饮食成分的反应可能在很大程度上受肠道微生物群特征的影响。
肠道微生物群能够发酵宿主无法获得的食物成分。小肠中不能被酶分解的膳食纤维和其他复杂碳水化合物可以(部分)被大肠中的细菌发酵,这一般是细菌作为首选能源,发酵后产生微生物产品,如短链脂肪酸(主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)。
主要的产丁酸菌属于厚壁菌门,尤其是:
Faecalibacterium prausnitzii、Clostridium leptum、Eubacterium rectale 、Roseburia.
其他短链脂肪酸的产生由双歧杆菌等细菌介导,双歧杆菌在碳水化合物发酵过程中产生乙酸盐和乳酸。此外,A. muciniphila 物种同时产生丙酸盐和乙酸盐。
稳定同位素技术与13 C标记的短链脂肪酸可根据呼吸、尿液和血液分析对体内结肠产生的短链脂肪酸进行量化。短链脂肪酸主要在结肠中形成,其中约95%随后被吸收。
短链脂肪酸的作用
丁酸盐主要用作结肠细胞的主要能量来源,而丙酸盐和乙酸盐则通过门静脉进入肝脏。特别是,乙酸盐在进入体循环后也能到达外周组织,引起多种代谢和饱腹感相关效应。
短链脂肪酸可与G蛋白偶联受体(GPRs)结合。研究最好的受体包括GPR41、GPR43、GPR109a和GPR164,它们在大量细胞中表达,包括结肠上皮、胰腺β细胞、免疫细胞和周围组织,如脂肪组织。
短链脂肪酸对外周组织的影响包括脂肪生成、抑制脂肪组织脂肪分解(尤其是通过乙酸盐)和减轻脂肪细胞炎症、骨骼肌脂质氧化能力增加、胰腺胰岛素分泌和β细胞功能增加,肝脏的胰岛素敏感性和脂质氧化增加并改变肠-脑相互作用。但是注意这些数据主要来自体外和啮齿动物研究。
短链脂肪酸减脂(人类研究)
在人类研究中发现,长期结肠丙酸盐输送可防止体重增加,减少腹部肥胖和肝细胞内脂质含量,并防止超重成年人胰岛素敏感性的恶化。与这些发现一致,人体内数据表明,在超重或肥胖的成年人中,饮食诱导微生物短链脂肪酸产生变化或直接结肠短链脂肪酸输注后,空腹脂质氧化和静息能量消耗增加。
碳水化合物的消化是一个复杂的过程,涉及摄入的碳水化合物类型的特定酶。大多数可消化的膳食碳水化合物在小肠中被消化和吸收,而某些不可消化的碳水化合物,包括抗性淀粉和膳食纤维,很容易被结肠中含量最高的肠道微生物发酵。
膳食纤维对肠道菌群的有益影响
膳食纤维已被证明对与健康益处相关的肠道微生物群的组成和功能具有显著影响。这些因膳食纤维的结构、物理和化学特性可能会有所不同,例如水溶性、粘度、粘合和膨胀能力以及发酵性。高度可发酵的纤维,如 β-葡聚糖、菊粉和低聚半乳糖,在对微生物群组成和肠道代谢物产生的影响方面得到了很好的定义,而不溶性纤维虽然部分发酵,但大多数人都知道它们对粪便的有益作用一致性和结肠传输时间。
摄入高纤维饮食有益地影响宿主的健康,其中包括影响葡萄糖和脂质代谢。重要的机制包括调节营养吸收或产生短链脂肪酸,但有关膳食纤维对健康影响的数据存在争议。
对于膳食纤维研究中不一致发现的解释:
首先,在大多数人体研究中,只补充了一种特定的可发酵纤维,因此只刺激了一种或几种个体(潜在有益的)细菌属。后者的后果可能是其他必需细菌或核心菌属的丰度减少,这可能导致微生物生态系统的不平衡。因此,结合刺激多种不同细菌属的不同纤维可能对维持微生物丰富度以及对免疫状态和代谢健康产生更显著的(相加或协同)影响很重要,所以多样化膳食纤维和饮食摄入对于健康益处的微生物调节更有用。
有趣的是,一项研究表明,结肠中产生短链脂肪酸的部位可能是代谢健康的决定因素。急性远端结肠乙酸盐给药增加了超重男性的循环乙酸盐浓度,增加了脂肪氧化和刺激饱腹感激素 PYY,并降低了血浆肿瘤坏死因子-α。与远端输注相比,近端结肠中的乙酸盐给药不影响代谢特征。因此,通过结合不同的膳食纤维和/或更复杂的膳食纤维,针对远端结肠中微生物物种的膳食纤维可用性和短链脂肪酸形成,可能是改善免疫和代谢健康的有前景的策略。
TIPs
短链脂肪酸在一定范围内是越高越好,但是超过一定范围,也会产生害处。例如,高纤维饮食增加丁酸盐,诱导Stx受体球形三酰神经酰胺表达从而促进致病大肠杆菌定植。
此外,有益的短链脂肪酸一般需要通过结肠部位的菌群发酵产生,如果外源性的补充摄入,例如,丙酸盐有助于防止食物上霉菌,被广泛使用于烘焙食物、动物饲料和人造调味品中。如果长期摄入过量含有丙酸盐的食物,可能会增加人类患糖尿病和肥胖症的风险。
其次,到目前为止,大多数膳食纤维干预研究都没有考虑基线微生物组或代谢表型。基线肠道微生物组的特征可能与饮食干预结果密切相关。例如,已经表明肠道微生物群对膳食纤维(抗性淀粉与非淀粉多糖)的反应可以根据肥胖男性的基线微生物多样性来预测。高微生物多样性与微生物群的较低膳食反应性相关,这可能支持肠道微生物的更高多样性与微生物生态系统的稳定性有关的假设。
与此一致,与基因计数低的个体相比,基线时的高微生物基因计数与对减肥饮食的不太明显的反应有关。在低基因计数组中,基因丰富度和临床参数有所改善,尽管在基因丰富度低的个体中炎症标志物的变化不太明显。
一项针对肥胖个体的研究表明,不是基线微生物多样性而是厚壁菌门的基线丰度预测了个体微生物群的饮食反应。总之,这些发现表明微生物多样性并不总是饮食反应性的预测指标,这意味着需要进一步研究以更好地了解复杂的饮食-微生物组-宿主代谢相互作用。
作为对菊粉型果聚糖益生元的反应,具有高习惯性膳食纤维摄入量的健康个体的肠道菌群组成发生了更大的变化,而习惯性纤维摄入量低的人肠道菌群似乎更能适应变化。在II型糖尿病患者中进行的一项研究表明,膳食纤维促进了一组精选的产生短链脂肪酸的菌株,而许多其他微生物,包括蛋白水解发酵中的微生物,要么减少要么不变,表明微生物基因丰富度总体下降。粪便短链脂肪酸增加,尤其是丁酸盐,伴随着葡萄糖稳态的改善。因此,如几项人类纤维膳食干预研究所示,更高的微生物基因丰富度本身可能无益,但生理结果可能更依赖于微生物网络的功能。
在一项调查 6 周全麦饮食对体重变化影响的研究中,普雷沃氏菌属的高基线丰度与超重、健康成年人的体重减轻程度较高相关。这些发现表明,作为对特定饮食干预的反应,肠道微生物群的影响调节剂具有预测能力。
此外,发现超重、前驱糖尿病个体与瘦个体相比,对短期施用长链菊粉和抗性淀粉的微生物多样性和餐后胰岛素敏感性的变化的反应降低。与此一致,最近的研究表明,基线肠道微生物特征可以预测补充 3 个月长链菊粉后 BMI 的变化,这种效应在不同个体的粪便微生物群定植的小鼠中得到了复制。
有趣的是,可溶性菊粉纤维已被证明可以降低空腹血糖受损人群的胰岛素抵抗,但不能降低葡萄糖耐量受损的人群。鉴于空腹血糖受损与肝脏胰岛素抗性密切相关的发现,后一发现可能表明纤维 – 肠道微生物群 – 宿主代谢串扰中的组织特异性。
总体而言,益生元膳食纤维对代谢健康结果的有效性可能取决于几个参数,包括基线微生物组成以及微生物发酵的部位。
在低膳食纤维的西方饮食人群中,结肠远端的微生物群更擅长于利用剩余肽和蛋白质的发酵,因为首选的燃料,可发酵碳水化合物,已经在近端结肠中被人体大量使用。这种蛋白水解发酵过程的产物包括气体产物,如氢、甲烷、二氧化碳和硫化氢;BCFAs异丁酸酯、2-甲基丁酸酯和异戊酸酯(源自BCAAs发酵)、酚类和吲哚类化合物(源自芳香族氨基酸微生物发酵)以及较小的、未知的短链脂肪酸。
与糖解发酵产物相比,大多数蛋白水解发酵产物被认为对宿主肠道和代谢健康有害,尽管一些动物数据表明吲哚和硫化氢对肠道和外周组织功能有益。
例如,一些只能由肠道细菌(吲哚)或哺乳动物宿主(酪胺、色胺和短链脂肪酸)产生的氨基酸衍生化合物通过影响GLP-1和肠内分泌细胞血清素的分泌,直接影响哺乳动物的饱腹感和肠道运动。
然而,大多数这些化合物对宿主肠道和周围组织的生理作用仍不清楚。许多此类化合物的人类来源和细菌来源之间的区别尚未完全确定,需要进一步的体内研究来验证此类效应。
结肠中糖酵解和蛋白水解发酵之间的平衡,以及对宿主生理的假定有益和有害调节之间的平衡,可能对制定饮食干预策略很有意义。
一些研究表明,增加膳食纤维的摄入量,特别是缓慢发酵纤维的摄入量,会减少肠道微生物群仅产生有害的蛋白水解代谢物,使得整体发酵平衡向更有益的糖酵解发酵转变。
摄入的膳食蛋白质首先在小肠中被胰酶和来自肠细胞的肽酶消化。然后,大量的寡肽和氨基酸通过肠细胞转运蛋白被转运到门静脉血流中,在那里它们被用作蛋白质合成的氨基酸前体或被代谢为燃料或肠粘膜代谢物必需的前体。
由于远端小肠和近端结肠中的大多数细菌优先使用可发酵碳水化合物而不是蛋白质,因此大多数氨基酸作为能量来源的发酵发生在碳水化合物被耗尽的远端结肠。
摄入的蛋白质到达大肠的百分比也可能取决于蛋白质质量,估计约为 10%。由于植物的细胞壁不易消化,源自植物的蛋白质的消化率较低,而源自动物的蛋白质更容易在大肠中消化,这表明功能结果存在潜在差异。
酪蛋白是一种从动物产品中提取的相对缓慢消化的蛋白质,是防止高脂肪/高蛋白饮食小鼠体重增加和脂肪量增加的最有效蛋白质来源。
蛋白水解和糖酵解发酵之间的平衡可能决定对生活方式干预的反应情况,因此应在未来的研究中加以考虑。
流行病学研究还表明,摄入乳制品和素食蛋白质来源与预防肥胖有关,而大量摄入肉类(尤其是红肉)则预示着体重增加会更高。
尽管研究较少,但蛋白质摄入已被证明会影响微生物群的组成和功能。效果取决于蛋白质的氨基酸组成和消化率,而蛋白质的来源和摄入量会影响它们。
蛋白质摄入影响微生物组成
在大鼠研究中,高蛋白饮食与C. coccoides, C. leptum, F. prausnitzii 减少有关,而超重或肥胖雄性中Roseburia, E. rectale, C. aerofaciens, Bacteroides, Oscillibacter 减少。
值得注意的是,以等热量的方式比较高脂肪/高蛋白饮食与中等蛋白质或低蛋白质饮食会导致饮食之间碳水化合物或脂肪含量的差异。因此,对于所有的等热量膳食宏量营养素交换研究,很难确定导致肠道微生物群组成变化的主要膳食因素,这可能归因于一种(宏量)营养素的增加或另一种营养素的减少。
膳食脂肪已被广泛研究与饮食相关的代谢疾病(如肥胖)相关,但其对人类肠道微生物群的影响尚不明确,而且研究通常会得出相反的结果。
不同类型的脂肪酸(饱和、单不饱和、多不饱和脂肪酸)、碳链长度和饱和度可能对肠道微生物群组成有明显影响。
横断面研究表明,食用富含动物蛋白和脂肪的饮食与拟杆菌属肠型有关,而高纤维、水果和蔬菜的摄入与健康成年人的普氏菌肠型有关。
此外,主要饱和脂肪酸(SFA)的高摄入量与成人和婴儿肠道微生物丰富度和多样性的降低有关。在超重和肥胖人群中, 主要饱和脂肪酸与肠单胞菌属呈负相关,而主要饱和脂肪酸与Roseburia呈正相关,后者在体重正常的个体中也非常丰富。在这项研究中,根据 BMI,习惯性 主要饱和脂肪酸摄入量与产丁酸菌表现出相反的关联特征。
总体而言,应该注意的是,与膳食纤维相比,膳食脂肪-微生物组-宿主生理学相互作用的研究较少,而且其机理知识主要基于动物研究。根据人类生理学比较难解释这些发现,应进一步研究。
多酚主要作为酚类化合物存在于水果和蔬菜中,以其作为抗氧化、抗炎、心脏保护、癌症预防和神经保护剂的有益作用而闻名。
补充天然存在于茶中的表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate) 2个月,对肥胖小鼠胆汁酸代谢和疣微菌科Verrucomicrobiaceae丰度均有影响,促进了A. muciniphila丰度的增加。在其他研究中,后者与有益的代谢作用有关。
此外,虽然也在动物模型中,但 8 周的多酚补充剂可防止饮食引起的肥胖和肠道炎症,这与Akkermansia的丰度增加有关。在健康、超重或肥胖的个体中,12 周的白藜芦醇和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯联合补充剂改善了男性的代谢参数并减少了拟杆菌门,但女性没有。
以上两项研究都表明存在性别特异性微生物反应,在评估干预反应时应考虑这一点。
总体而言,在饮食中添加膳食多酚似乎可以促进肠道和代谢健康,尽管仍然需要对人体研究的机制见解。
基于微生物组的精准营养预测代谢健康参数,如血糖反应和变异性,或用于抵消代谢紊乱,目前已受到很大关注。
该领域的一项具有里程碑意义的研究表明,尽管餐后血糖反应的人际差异很大,但在机器学习算法的帮助下创建的个性化饮食(基于习惯性饮食、身体活动和肠道微生物群)可能会成功降低血糖反应和不良代谢健康,还有助于减肥。
研究测试在对不同类型面包的血糖反应中发现了显著的人际差异,并且这种血糖反应可以通过基线微生物组特征来预测。值得注意的是,这些研究主要基于他们对急性膳食挑战和短期干预的反应,而不是长期干预反应。
肠道微生物组的预测能力正变得越来越明显,特别是在检查纤维和粪便微生物群移植效果的研究中。在长期的肠道菌群检测经验实践中也证实,基线微生物特征是对饮食干预(例如,膳食纤维或复合蛋白质)的反应性的有趣生物标志物,也是个性化健康管理的应该纳入的指标基础。
微生物组-宿主代谢轴可能对胰岛素抵抗患者的饮食干预存在抗性,这表明干预可能需要更长的时间,或者需要摄入的功能性膳食成分(如膳食纤维)来诱导有益的效果。特定功能微生物群的特点是对膳食成分的不同消化能力,导致微生物代谢物(如 短链脂肪酸)的不同产生,随后影响宿主代谢的调节。
总的来说,在评估饮食模式和常量营养素组成不同的饮食时,重要的是要同时考虑饮食成分的数量和质量,由于与宿主的微生物和代谢表型的不同相互作用,在整体饮食方法中要考虑到微量营养素和生物活性成分,如多酚。
对饮食干预的反应不仅取决于肠道微生物群的特征,还取决于饮食、生活方式和环境因素以及代谢表型等临床特征之间复杂的多因素相互作用。
Jardon KM, et al., Gut. 2022
为了将基于精确的策略转化为医疗保健实践或指南,我们需要彻底了解为什么人们对饮食的反应不同,差异反应和相关表型是否长期保持,以及开发的算法在多大程度上是可重复的。
在饮食干预研究中通过最先进的方法进行详细的微生物和代谢表型分析至关重要。显然,鉴于复杂性,除了生活方式和环境因素的详细信息外,还需要详细的信息,包括出生方式、病史、药物使用情况(尤其是抗生素)、身体活动、心理压力和睡眠质量等。这也意味着需要先进的统计和建模方法来梳理不同因素的重要性。
主要参考文献:
Jardon KM, Canfora EE, Goossens GH, Blaak EE. Dietary macronutrients and the gut microbiome: a precision nutrition approach to improve cardiometabolic health. Gut. 2022 Feb 8:gutjnl-2020-323715. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323715. Epub ahead of print. PMID: 35135841.
Agus A, Clément K, Sokol H. Gut microbiota-derived metabolites as central regulators in metabolic disorders. Gut. 2021 Jun;70(6):1174-1182. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323071. Epub 2020 Dec 3. PMID: 33272977; PMCID: PMC8108286.
Jie Zhuye,Yu Xinlei,Liu Yinghua et al. The Baseline Gut Microbiota Directs Dieting-Induced Weight Loss Trajectories.[J] .Gastroenterology, 2021
Jie Z, Yu X, Liu Y, Sun L, Chen P, Ding Q, Gao Y, Zhang X, Yu M, Liu Y, Zhang Y, Kristiansen K, Jia H, Brix S, Cai K. The Baseline Gut Microbiota Directs Dieting-Induced Weight Loss Trajectories. Gastroenterology. 2021 May;160(6):2029-2042.e16. doi: 10.1053/j.gastro.2021.01.029. Epub 2021 Jan 20. PMID: 33482223.
谷禾健康
Oscillospira,颤螺菌属,是一种神秘的细菌属,从未培养过,但通过人类微生物组的 16S rRNA 基因调查不断检测到,是人类肠道菌群的谜一样的组件,广泛存在于动物和人类肠道中。大人群水平上, 其与肥胖,消瘦,和胆结石和慢性便秘等相关,并显示出与其病程中的积极或消极变化有一定的相关性。能够产生丁酸盐等短链脂肪酸(SCFAs)的菌属,由于丁酸盐是筛选“下一代益生菌”的重要参考指标,该菌也被列为下一代益生菌的候选者。
颤螺菌属(Oscillospira)是梭菌群中的一个未被充分研究的厌氧细菌属,属于厚壁菌门,瘤胃球菌科。
一个世纪前,Chatton 和 Pérard在豚鼠盲肠内容物中发现了Oscillospira guilliermondii,这是Oscillospira属中唯一已知的物种,这才第一次出现了有关Oscillospira 的记录。然而,由于尚未获得纯培养物,因此对其在肠道中的生态作用和生理特性知之甚少。
由于O. guilliermondii 体型大且形态独特,便于其 DNA 分离和 16S rRNA 基因扩增和测序,因此基于流式细胞术对Oscillospira属进行分类,并通过 16S rRNA 系统发育分析确定为Ruminococcaceae(瘤胃球菌科)的成员。
Oscillospira属的通常是杆状或椭圆形,细胞非常大(大约5-7微米的宽度,70 毫米长),在透射电子显微镜下可以看到细胞内紧密间隔的横向隔膜。一些颤螺菌属有内生孢子(2.5×4 μm),呈棒状纵向排列,具折射性,数量可变,通常含有大量多糖,遇碘呈淡红色或淡紫色。
由于在颤螺菌中观察到孢子样结构,推测这组微生物可能含有孢子相关基因。一些Oscillospira成员基因水平的分析揭示了小酸溶孢子蛋白的存在,孢子成熟蛋白A和B,六种III阶段孢子形成蛋白,以及孢子形成转录调节SpoIIID 和 SpoVT。
然而,一些没有SpoVT 和其他相关的孢子蛋白,表明孢子形成可能是Oscillibacter进化枝中的零星分布特征。有趣的是,产孢基因也存在于一些非产孢菌中,例如Oscillibacter valericigenes,它含有产孢基因但不产生孢子,而这些产孢基因可能起其他作用,如调控基因。
图源:by Takahiro Kanagawa
Oscillospira是一种革兰氏阳性细菌,其 G + C 含量低,序列与从肉鸡盲肠和奶牛瘤胃内容物中获得的梭菌簇 IV(柯林斯命名法)内的未培养细菌克隆的序列接近。有趣的是,来自人类粪便样本的克隆序列也属于这一簇,这表明该簇中的微生物不仅广泛存在于草食动物的消化道中,而且还广泛存在于杂食动物的消化道中。
从宏基因组和代谢特征的发现该生物体具有丁酸激酶介导的通路,从而它被推断Oscillospira是丁酸生产者,并且至少其中的一些物种可以利用葡萄糖酸盐,这是一种常见的动物源性糖,既由人类宿主产生,又由宿主通过富含动物产品的饮食摄入。
另一方面,进一步证明了颤螺菌可以发酵复杂的植物碳水化合物。特定的碳源对其生长也是必不可少的,例如颤螺菌在含有葡萄糖、乙醇和乳酸的培养基中生长良好,尤其是葡萄糖显著促进其生长。
已经表明,颤螺菌难以培养且生长缓慢,这可能与较长的结肠转运时间有关。快速的结肠运输时间选择快速生长的微生物,同样,较慢的运输条件允许较慢的微生物留在管腔中并避免被洗脱,缓慢生长的颤螺菌的特性很合适。
另一方面,基因组中 tRNA 基因的数量可以作为微生物世代的强预测因子。绝大多数快速生长的微生物在其基因组中都有更多的 tRNA 基因拷贝,反之亦然。先前的研究已经表明,有少于40个tRNA基因Oscillospira,和相对于其他快速增长的肠微生物如脆弱拟杆菌(72-73 tRNA基因,产生时间0.63 h)比,Oscillospira是一种生长非常缓慢的生物。
近年来,基于人体肠道菌群的多个16S rRNA扩增子测序数据表明,颤螺菌是人体肠道和粪便菌群的丰富成分,其基因序列量有时占整个肠道菌群的10%以上,同时,Oscillospira可以产生丁酸盐,表明这种生物可能在人体功能和健康的各个方面发挥重要作用。
为了深入了解Oscillospira与人体相关健康状况,广东肠道微生物组计划 (GGMP) 分析了来自中国广东省 14 个区的6000多名参与者,并记录调查了这些参与者的社会人口学和人体测量学参数、饮食、药物、疾病和生活方式的详细信息。发现Oscillospira与人类健康密切相关,因为它的丰度与微生物多样性、高密度脂蛋白和睡眠时间呈正相关。
多种因素影响着颤螺菌的丰度,主要是外源性因素。从一系列文献中得知,饮食、益生菌益生元、重金属、天然活性产品、药理干预、运动和饮食以及其他因素都会影响肠道中Oscillospira的丰度。
益生菌
养殖家禽,益生菌芽孢杆菌通常与饲料混合,以达到保证个人健康和获得高品质的肉的最终目标。
研究发现枯草芽孢杆菌29784显著提高肉鸡增重,提高他们的肠道健康状况,同时增加了肠道中Oscillospira丰度。添加枯草芽孢杆菌对母鸡的饮食,这是能够提高生长性能和肠道功能,诱导Oscillospira逐渐成为在肠道中的优势种。
同样,在新生肉鸡饲养过程中,添加益生菌制剂(解淀粉芽孢杆菌加枯草芽孢杆菌)增加了Oscillospira丰度和显著减少致病的大肠杆菌水平传输,并减轻感染的严重程度。
凝结芽孢杆菌添加可以减轻环磷酰胺诱导的小鼠肠损伤和显着增加有益菌的丰度如Oscillospira。
短双歧杆菌ATCC 15700 (BB) 治疗酒精性肝病 (ALD) 后,症状得到缓解,并显着增加了Oscillospira的丰度。
从Leuconostoc pseudomesenteroides XG5 (XG5-EPS) 中分离出的胞外多糖显着增加了小鼠盲肠微生物群的丰富度,尤其是增加了Oscillospira的相对丰度。
乳酸菌和酵母共同发酵的西藏开菲尔奶 (TKM) 对喂食含有人源菌群相关 (HFA) 的高脂肪饮食的大鼠脂肪沉积的影响,发现TKM减少腹部脂肪沉积和通过调节血清中甘油三酯(TG)水平,同时增加Oscillospira丰度。
然而,并非所有益生菌都可以直接或间接增加颤螺菌的丰度。
研究指出长期补充鼠李糖乳杆菌降低了雌性 Sprague Dawley 大鼠的体重,改善了血清细胞因子,降低了血清脂蛋白谱,而它们的肠道颤螺旋体丰度显着下调。同样,丁酸梭菌能够产生丁酸,丁酸已被证明可以限制肝脏中的脂质沉积,恢复肠道屏障功能,并改善肝脏炎症,并具有益生菌潜力。丁酸梭菌缓解了结肠炎小鼠肠道炎症并伴随Oscillospira丰度降低。
益生元
除了益生菌,益生元对肠道菌群也有重要影响。
低聚果糖(FOS)显著增加的丰度Oscillospira在小鼠肠,特别是当FOS与益生菌组合的进一步能够抑制许多有害肠道微生物。
褐藻糖胶 (FUC) 和低聚半乳糖 (GOS) 改善了高脂饮食大鼠的血清血脂异常、胆盐水解酶 (BSH) 活性和胆汁酸相关代谢水平,并促进了Oscillospira guilliermondii的丰度。
人乳寡糖非常重要,具有独特多样的结构,可以通过不同的机制影响婴幼儿肠道菌群的发育和组成。使用婴儿粪便移植的人类小鼠模型来研究岩藻糖基-α1,3-GlcNAc (3FN)、岩藻糖基-α1,6-GlcNAc、乳-N-二糖 (LNB) 和半乳-N-二糖的作用。关于粪便微生物群和宿主-细菌相互作用,发现所有这些二糖都显着上调了颤螺菌的丰度。
发现豌豆纤维改善了超重个体的健康状况并增加了他们的肠道颤螺菌丰度,同时他们发现增加的Oscillospira与降低的脱氧胆酸(DCA)和粪便中的石胆酸(ISO-LCA)显著关联。
马铃薯纤维是淀粉生产的副产品,富含果胶、纤维素、半纤维素和抗性淀粉等膳食纤维,可被肠道微生物群利用和代谢以产生短链脂肪酸。
其中一个代表产品是 FiberBind 400,是一种市售的马铃薯纤维产品。在胃肠模型(TIM)-2结肠模型测定中,FiberBind 400的摄取增加外源性的肠内存活发酵乳杆菌PCC®,鼠李糖乳杆菌LGG®,罗伊氏乳杆菌RC-14®,副干酪乳杆菌F-19®和也被发现促进肠道的生长Oscillospira。
然而,也有研究发现燕麦 β-葡聚糖 (OG)、燕麦抗性淀粉 (ORS) 和全燕麦食品 (WO) 显着改善了 II 型糖尿病大鼠的症状并降低了它们的肠道颤螺菌丰度。海洋动物来源的Cereus sinensis多糖 (CSP-1) 显着增加了小鼠胸腺、脾脏指数和总 SCFAs 的产生,并降低了Oscillopira丰度,他们假设 CSP-1 可能是一种潜在的益生元。
总之,益生菌和益生元通常在家禽养殖以及特定疾病相关的动物模型中表现出促进健康的作用,其中绝大多数益生菌或益生元摄入可以直接或间接增加宿主肠道中颤螺菌的丰度,而少数人则相反,颤螺菌丰度的上调或下调似乎与特定菌株或特定益生元有关。
重金属
越来越多的流行病学证据表明,重金属可能促成和影响各种代谢疾病的进展,这些疾病的病因和进展部分是由于重金属引起的肠道微生物群紊乱。
通过对不同剂量的铅对肠道菌群和肠屏障在小鼠,发现随着铅剂量的增加,对小鼠结肠组织的损害增加,Coprococcus和Oscillostira的相对丰度呈线性下降。
铅和镉 (Cd) 暴露可以通过改变产生 SCFA 的相关微生物的丰度来影响 SCFA 的浓度,例如瘤胃球菌、拟杆菌、颤螺菌。
一项研究表明,Oscillospira产生丁酸盐和丙酸盐,增加杯状细胞和粘液的产生,保持肠上皮的完整性,减少铅的吸收,从而减少结肠组织的损伤和炎症。
4周龄C57BL / 6雌性小鼠摄取含有100ppb的砷(As)的饮用水13周显示出在一个显著下降Oscillospira丰度,但这是伴随着增加Akkermansia和双歧杆菌丰度。该结果在其他小鼠研究中一致。
此外,Oscillospira似乎对其他重金属同样敏感,例如铜和银,这些重金属可以显着影响大鼠肠道中颤螺菌的比例。然而,也有一些重金属与颤螺菌丰度呈正相关,例如汞暴露会导致小鼠肠道损伤并增加其肠道颤螺菌丰度,这一现象在另一项研究中得到进一步证实。
值得注意的是,研究表明,儿童自闭症谱系障碍 (ASD) 人群中较高浓度的铅、砷、铜、锌、汞、钙和镁,尤其是砷和汞浓度,与肠道中的颤螺菌丰度高度相关。
不同重金属对肠道中颤螺菌丰度的影响各不相同。仅颤螺菌丰度的上调或下调似乎并不能表明特定重金属对宿主健康是否具有积极或消极影响。因此,不同重金属暴露下的颤螺菌丰度模式有待进一步探索,该属也有可能作为评估重金属污染程度的指标之一。
天然产物
天然产物对肠道微生物群的影响已被更频繁地研究。其中,多酚似乎能够对宿主微生物群发挥重要作用。
从谷壳中提取的小米壳多酚(MSP)在体外具有抗动脉粥样硬化作用。以高脂饮食的 ApoE-/- 小鼠为实验对象,研究 MSPs在体内的抗动脉粥样硬化活性发现MSPs有效抑制动脉粥样硬化斑块的发展,降低相关炎症因子的水平,并显着上调紧密连接蛋白(ocludin、zona occludens-1和claudin 1),肠道菌群中Oscillospira和瘤胃球菌进行显著富集。
一种富含多酚的植物提取物,可对高脂饮食 (HFD) 小鼠的体重和胰岛素抵抗产生有益影响。将高强度间歇训练 (HIIT) 和 富含多酚的植物提取物的组合应用于西方饮食诱导的肥胖大鼠模型,发现这种组合方式显着限制了大鼠的体重增加并改善了血糖水平,而它们的颤螺菌丰度也显着增加。
绿茶多酚(GTP),也可以提高雌性SD大鼠的肠道内Oscillospira。然而,多酚也并非都与颤螺菌呈正相关。
研究表明,青砖茶(QZT)具有显着的抗肥胖、清除自由基、抗氧化、抑制脂肪细胞增殖等保健作用。发现QZT提取物改善肠道微生物介导的在高脂肪小鼠代谢紊乱并降低的丰度Oscillospira,其显著正与代谢综合征关联。
除了多酚,其他一些活性产品也有类似的效果。
辣椒素 (CAP) 是辣椒中的一种活性成分,具有多种药理活性和对精神疾病的潜在影响。
发现 CAP 可改善脂多糖 (LPS) 诱导的抑郁样行为小鼠的抑郁和血清 5-羟色胺 (5-HT) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 水平,并显着上调小鼠的Oscillospira相对丰度。
蔓越莓渣 (CBP) 富含多酚、复合碳水化合物、纤维和营养矿物质。肉鸡饲养过程中持续增加CBP的最终显著促进了鸡肠道内的Oscillospira丰度。
蓝莓二甲花翠素-3-半乳糖苷(蓝莓M3G)也增加了在小鼠中的肠道微生物的多样性和显著增加的丰度Oscillospira和瘤胃球菌。
多糖是从葛根(PPL)衍生不仅减少了异戊酸浓度在正常小鼠,也显著增加Oscillospira丰度和最终减轻抗生素相关性腹泻(AAD)诱导的结肠病理状况和小鼠肠道菌群的生态失调。
肠道微生物群在改善认知和塑造行为方面也发挥着重要作用。发现 5% 的果胶与 5% 的纤维素混合可改善小鼠的学习和记忆力,并显着增加其肠道颤螺菌的丰度。
同样,肠道微生物群在食物过敏中起着至关重要的作用。在小麦依赖性运动诱发过敏反应(WDEIA)在肠道菌群的变化的患者的研究中,Oscillospira与ω-5醇溶蛋白-特异性免疫球蛋白E(IgE)呈正相关,而双歧杆菌与总 IgE 水平呈显著负相关。
然而,一些天然产物与颤螺菌之间存在负相关关系。
苦豆子(豆科)衍生的生物碱改善抑郁样在慢性应激行为和抑郁有关的指标(CUMS)诱导的抑郁症模型小鼠和降低Oscillospira丰度。
发现用亚麻籽多糖(FSP)处理的高脂肪饮食喂养的小鼠已经显著降低他们的血清空腹血糖,总甘油三酯和总胆固醇水平和显著增加有益的比例Akkermansia和双歧杆菌比,同时降低的比例Oscillospira。
芥末粉显着改善了饮食诱导的肥胖大鼠的健康状况,并下调了它们的肠道Oscillospira丰度。
综上所述,以多酚、纤维为代表的天然产物能够显著改善特定疾病动物模型的健康状况,尤其是高脂饮食引起的肥胖等代谢性疾病,并伴随肠道颤螺菌丰度的显著上调。此外,其他天然活性产品总体上表现出对宿主健康的有益作用,但不同产品作用下的颤螺菌丰度差异很大。
药理干预
药物干预对肠道菌群有重要影响。年龄相关性黄斑变性 (AMD) 是老年人视力障碍的主要原因。AMD小鼠艾替伏辛etifoxine治疗后肠道内的Oscillospira显著降低。
53羟氯喹 (HCQ) 是一种广泛使用的抗疟疾药物,推荐用于治疗 COVID-19。对小鼠进行短期高剂量 HCQ 刺激会改变其肠道微生物群的结构,尤其是Oscillospira的丰度,但不会影响其肠道完整性和免疫反应。
发现杀菌剂福美双使鸡的肠道菌群紊乱,引起脂质代谢的破坏和显著减少Oscillospira。
然而,一些药物的干预可以增加颤螺菌的相对丰度。例如,三氟甲磺酸(TFMS)处理的小鼠显示增加的丰度Oscillospira。
在药物干预过程中,肠道和肠道菌群是药物代谢和药效的中心部位,不同药物的代谢过程可能有不同肠道微生物的参与,而颤螺菌的丰度也可能因药物而异。
运动和饮食
饮食结构和运动模式已被证明会影响宿主健康和肠道微生物组成。
发现高强度间歇训练 (HIIT) 对 Wistar 大鼠的肠道微生物多样性有显著影响,单独的 HIIT 仅对其体脂肪量有显著影响,但当 HIIT 与亚麻籽油 (LO) 结合使用时,α亚麻酸(ALA),以二十二碳六烯酸(DHA)转化率增加,同时结肠菌群的Oscillospira显著增加。
值得注意的是,单独使用 HIIT 和 LO 都不会导致肠粘膜相关菌群发生显着变化,但当联合使用时,它会显着增加Oscillospira丰度。该研究的结果与之前的研究结果相似,因为颤螺菌与体重指数 (BMI) 呈负相关,与瘦度呈正相关。
其他研究也指出显著增加运动后小鼠的Oscillospira上升,伴随短链脂肪酸的水平显著上升。
两项动物实验表明,Oscillospira丰度、乳酸水平和运动强度之间存在很强的相关性。
在一项基于人群的试验中发现,肥胖的人坚持一年的地中海饮食后,普雷沃氏菌减少,而Oscillospira增加。因此,Oscillospira被认为是一种可能的用于减肥和减脂的下一代益生菌候选物。
在一项随机对照试验中,短期食用杏仁也增加了健康成年人的颤螺菌丰度。
高脂肪饮食被认为是不健康的饮食。高脂肪饮食会增加大鼠肠道中的颤螺菌丰度,然而,在 另一项动物试验中看到了相反的结果。发现高脂肪饮食的雌性小鼠肠道中的颤螺菌丰度显着降低,并且尚不清楚这是否是由于物种差异造成的。此外,该研究发现禁食会降低人体肠道中颤螺菌的相对丰度,这表明热量限制可能对颤螺菌具有负面调节作用。
总体而言,适当的运动模式和适度的运动水平似乎增加了颤螺菌的相对丰度在人类和动物中,虽然公认的健康饮食结构也正向调节Oscillopira丰度的增加。
Oscillospira的健康特性
在肠道菌群及其相关疾病的研究中,颤螺菌经常出现在高通量测序数据中,尤其值得注意的是,在某些特定疾病中,颤螺菌的丰度波动较大。在这里,我们总结了与颤螺菌正相关或负相关的疾病。
2 型糖尿病
2 型糖尿病 (T2DM) 大鼠肠道中的颤螺菌丰度与糖尿病和炎症的发展呈正相关。
神经障碍或退化
中枢神经和退行性疾病与颤螺菌之间也存在密切关联。帕金森病 (PD) 患者也有高丰度的颤螺菌,但这一结果在另一项研究中显示出相反的趋势。
测序和分析自闭症儿童的肠道菌群,发现Oscillospira显着增加。
在另一项研究中CUMS诱发抑郁症小鼠,CUMS感应造成的大量增加Oscillospira,治疗后该属下降。
胆病
可以确定的是,Oscillospira与胆结石直接相关,这种生物可用作有症状胆结石形成的生物标志物。胆结石患者有较高的总粪便胆汁酸(BAS)的浓度,微生物多样性降低,伴有的Oscillospira丰度增加, 进一步分析发现与次级 BA 呈正相关,与初级 BA 呈负相关。
便秘
肠道菌群失调被认为是便秘症状的原因之一。发现Oscillospira可能是便秘的生物指标。一个可能的原因是颤螺菌生长缓慢,并参与结肠运输。在广东6000多人队列和 1126 名成年欧洲人的研究中,Oscillospira与胆结石有关,慢运输是已知的危险因素。
此外,埃希氏菌属和克雷伯氏菌属被认为是快速生长的细菌,它们占据空间并消耗营养。从另一个角度来看,Oscillospira被推断能够产生丁酸盐,一种短链脂肪酸。动物研究表明,短链脂肪酸抑制平滑肌收缩性和由此产生的结肠中的液体转运,从而导致便秘的发展。因此,颤螺可能起到加重便秘的作用。然而,这一假设需要通过代谢组学研究进一步验证,因为 SCFA 在结肠转运中的作用存在争议。
因此,颤螺菌与便秘呈正相关,特别是在慢性便秘的女性人群中,这种相关性非常强。
体重
最近的几项研究发现,Oscillospira与儿童和成人的瘦身或较低体重指数(BMI)相关,包括最近的两项双胞胎研究。
最值得注意的是,其中一项研究表明,Oscillospira菌属的成员具有高度遗传性,在瘦人中富集,并且与促进瘦肉型细菌物种Christensenella minuta高度正相关。
肠道微生物群的组成由长期饮食习惯决定,但短期营养干预会迅速影响肠道微生物群。
在一项研究中,志愿者(21-33岁,体重指数19-32)被转换为植物性饮食(平均纤维含量比基线高出近三倍,脂肪和蛋白质含量比基线低约30%)或动物性饮食。随着转向以动物为基础的饮食,Oscillospira相对丰度大大增加,而在以植物为基础的饮食中,Oscillospira的相对丰度减少(更温和)。因此,Oscillospira物种可能具有双抗性。
此外,这项研究表明,Oscillospira不太可能是复杂的纤维降解物,而是依赖于其他物种分泌的发酵产物,例如在转向动物饮食期间也增加的拟杆菌成员,或者依赖于从宿主粘蛋白释放的糖。
在该研究中,Oscillospira是鸟类、鱼类和哺乳动物(小鼠)禁食期间盲肠中唯一增加的属,所以推测Oscillospira也能够降解宿主聚糖(如岩藻糖、唾液酸和葡萄糖醛酸)。这可以部分解释为什么颤螺菌与瘦身有关,因为宿主不得不花费代谢能量来再生降解的糖蛋白,这些糖蛋白包括如肠粘蛋白。
肠炎
炎症性肠病中的颤螺菌大量减少。对炎症性肠病(主要影响肠道、引起疼痛、腹泻和其他表现的免疫失调疾病)患者的五项微生物群研究的荟萃分析表明,克罗恩病患者中的颤螺菌显著减少。
鉴于没有在培养基中培养出颤螺菌分离物(尽管最近可能使用一种新的培养方法获得了一个分离物),并且没有可用的参考基因组,因此很容易理解为什么它仍然是肠道微生物群研究中的一个难题。
如上所述,Oscillospira可能利用哺乳动物衍生的聚糖,来源于宿主或富含动物糖蛋白的饮食。根据Oscillospira分泌的代谢物,基于其与炎症性疾病和BMI的负相关性,我们推测,与其他表现出类似趋势的属(如Roseburia和Faecalibacterium)类似。
目前,多项研究表明炎症与颤螺菌密切相关,且大多呈负相关。
肠炎和肠病
Oscillospira丰度与溃疡性结肠炎(UC)患者的疾病严重程度呈负相关。
在患有炎症性肠病 (IBD) 的儿童的肠道中发现了较低丰度的颤螺菌。显著低丰度Oscillospira也在克罗恩病(CD)患者和儿童非酒精性脂肪性肝病(NALD)患者的肠道中发现。
衰老
衰老是一种以炎症介质循环水平升高为特征的低度慢性炎症。老年人的许多炎症标志物和介质的循环浓度高于青年人。
越来越多的文献表明,与年龄相关的肠道微生物群失调会导致老年人的整体炎症状态。其中,Oscillospira与促炎性单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1) 呈强负相关。
肥胖
发现超重儿童肠道中颤螺菌的丰度显着减少。同样,发现肥胖相关糖尿病患者肠道中的Oscillopira丰度显著降低,而患有局部和全身炎症的肥胖患者的O.guillermondii显着降低。
脆性 X 综合征 (FXS)
是一种神经发育障碍,被认为是遗传性智力障碍的最常见原因,也是自闭症的主要诱发因素之一。发现在 FXS 小鼠模型的肠道中,Oscillospira丰度显着下调。
抑郁症
颤螺菌与几个抑郁症相关指标之间的强相关性先前也在另一项试验中得到证实。这种关系似乎得到了基于人群的实验数据的进一步支持,发现,社交能力(参与者的外向性,社交能力,沟通能力,综合衡量)呈高度正相关Akkermansia,乳酸和Oscillospira,其中,Oscillospira在社会性得分较高的个体中更为丰富。
肝病
临床上,Oscillospira丰度也与肝脏脂肪呈负相关;Oscillospira丰度在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的患者中减少。目前,减少的颤螺菌伴随着增加的 2-丁酮已被确定为 NAFLD 发病的肠道微生物群特征。
肺癌
肺癌发病伴随着在Oscillospira丰度显著下降,在两者之间存在负相关。
粪便硬度
一项关于欧洲成年人肠道微生物群和粪便软/硬的研究表明,颤螺菌的丰度与较硬的粪便呈正相关,与稀便呈负相关。
Oscillospira目前纯培养物没有获得,因此,实际的生物学功能和特定的作用与人体健康机理还没有完全确定。
目前对颤螺菌的描述主要体现在其在不同环境中的丰度变化。通过多项研究总结发现颤螺菌与肥胖和肥胖相关的慢性炎症和代谢疾病高度相关,并且在这类疾病中,颤螺菌的丰度显着降低。
此外,一些研究已经证实,Oscillospira与消瘦强相关,并显示出较低的体重指数高度的遗传性。大量证据表明,Oscillospira丰度在与人类肥胖相关的代谢活动中起重要作用。颤螺菌可能是具有减肥、降脂、缓解代谢综合征等作用的下一代益生菌候选物,具有巨大的健康应用潜力。
此外,Oscillospira与中枢神经系统疾病和退行性疾病之间存在关联,但由于证据稀缺且因果关系尚未得到证实,还需要更多的研究来揭示其潜在机制。
外部干预措施,如益生菌,益生元,多酚类物质,饮食和运动,可以显著影响Oscillospira在肠道的丰度,有助于治疗特定肠道菌群介导的如肥胖和肥胖相关的糖尿病。未来,以颤螺菌为核心的微生态制剂可能为食用或药用的食品、保健品和生物制药带来新的选择。
未来,还需要更多的临床前和临床研究来证实颤螺菌在不同疾病中的疗效,那时如果能够攻克这种生物的纯培养技术,将大大加快其开发和应用进程。
主要参考文献:
Konikoff T, Gophna U. Oscillospira: a Central, Enigmatic Component of the Human Gut Microbiota. Trends Microbiol. 2016 Jul;24(7):523-524. doi: 10.1016/j.tim.2016.02.015. Epub 2016 Mar 17. PMID: 26996766.
Feng W, Liu J, Ao H, Yue S, Peng C. Targeting gut microbiota for precision medicine: Focusing on the efficacy and toxicity of drugs. Theranostics. 2020;10(24):11278-11301. Published 2020 Sep 14. doi:10.7150/thno.47289
谷禾健康
疾病表现、进展和治疗反应的可变性一直是医学的核心挑战。尽管宿主因素和遗传学的变异性很重要,但很明显,在迈向个性化治疗的过程中,必须考虑肠道微生物组具有巨大的遗传和代谢多样性。
疾病表现、治疗反应和治疗不良反应的个体差异是有效管理疾病和患者安全的主要挑战。这种认知是精准医学的基础,其最简单的形式可以这么说,用个性化方法为合适的患者确定合适的治疗方法,无需反复试验。
将肠道微生物组与人类遗传学区分开来的一个方面是它代表了我们健康的动态组成部分,通过复杂的网络不断与宿主和环境因素相互作用。虽然存在潜在挑战,肠道微生物组的可塑性也提供了一个独特的机会,使其成为精准医学的一个有吸引力的目标。
本文支持使用肠道微生物组作为精准医学工具的当前证据,并建议未来需要将微生物组作为个体化治疗或干预工具的工作。
该研究团队选择了六个广泛的疾病组,这些组具有相对较强的证据表明肠道微生物组的作用。 尽管每个疾病组都有不错的发展,但在考虑临床影响时,不同疾病组的前景和成熟度各不相同(下图)。
抗生素诱导的肠道微生物组破坏会促进机会性和医院感染的机制。最常见的院内腹泻感染艰难梭菌为例,强调可能解释临床结果的个体差异的微生物组和病原体特异性特征。
复发性艰难梭菌感染 (CDI) 一直是微生物组研究的中心焦点。CDI 出现最常见的原因是使用抗生素,但矛盾的是,CDI 的一线治疗也包括抗生素。
抗生素对一般人相当有效,但为什么部分患者出现治疗失败,或是成功治疗后复发?
这可能与宿主特征(例如高龄)或药物的使用(例如质子泵抑制剂)有关, 以及肠道微生物组中特定病原体的特征有关。
除了宿主因素外,肠道微生物群的破坏也是 CDI 的关键因素。
· 与健康对照个体相比,CDI患者的肠球菌、韦永氏菌、乳杆菌、γ-变形菌属的相对丰度较高,而拟杆菌属、毛螺菌科、瘤胃球菌科的含量较低。