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慢性疾病是可控的!肠道健康如何影响疾病风险

谷禾健康

现在经济飞速发展,随着生活条件改善,人们的寿命开始变长,对健康长寿的研究也逐渐开始增多。

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然而寿命变长却不一定健康,越来越多人开始患上各种慢性疾病。

慢性疾病怎么来的?

首先从炎症开始。炎症其实是身体在与自身有害的物质(例如感染,毒素)作斗争来自愈的过程。当细胞要被破坏时,身体就会释放化学物质,从而触发免疫系统的反应。

当这种反应持续存在时,就会发生慢性炎症,身体处于持续的警觉状态。随着时间的流逝,慢性炎症可能会对组织和器官造成负面影响。于是各种疾病就开始了。

那慢性疾病为什么与肠道健康有关呢?

01 许多疾病始于肠道

看过我们文章的朋友,大概已经开始有了这样的概念:许多疾病始于肠道。

因为免疫系统有很大一部分在肠道,具体来讲,这要涉及到肠道通透性的问题。

来自麻省总医院儿童医院腹腔研究和治疗中心主任Fasano博士和他的团队发现了zonulin蛋白(连蛋白),这为研究肠道通透性功能的新方法打开了大门,不仅因为它影响肠道,而且还影响了整个过程中炎症和自身免疫的作用。

除了基因组成和暴露于环境诱因外,还有三个引起慢性炎症性疾病的额外因素:

肠道通透性的不适当增加(可能受肠道菌群组成的影响);

负责耐受性免疫应答平衡的“超好战”免疫系统;

肠道菌群的组成及其对免疫系统的表观遗传影响宿主基因组的表达。

近十年来,人们开始越来越多关注到人类遗传学、肠道微生物组学和蛋白质组学,表明粘膜屏障功能的丧失,特别是胃肠道粘膜屏障功能的丧失,可能会严重影响抗原的运输,最终影响肠道微生物组和免疫系统之间密切的双向相互作用

这种相互作用对宿主肠道免疫系统功能的形成有很大影响,并最终将遗传易感性转化为临床结果。这一观察导致了对慢性炎症性疾病流行的可能原因的重新审视,表明肠道通透性的关键致病作用

临床前和临床研究表明,连蛋白家族是调节肠通透性的一组蛋白质,与多种慢性炎症性疾病有关,包括自身免疫性,感染性,代谢性和肿瘤性疾病。这些数据为多种慢性炎症性疾病提供了新的治疗靶点,其中连蛋白途径与它们的发病机理有关。

02 细菌影响你的健康

Fasano指出,根本没有足够的基因来解释众多慢性疾病,基因也不能解释疾病发作的时间。他说,要解决这些谜团,我们必须关注微生物组,因为“决定个人临床命运的是个体之间的相互作用和我们所生活的环境。”

除了微生物本身,肠粘膜的状况也起着重要作用。Fasano解释说:“尽管这种巨大的粘膜界面(200 m2)看不见,但它通过与周围环境中各种因素的动态相互作用而起着关键作用,这些因素包括微生物,营养素,污染物和其他物质。”

虽然过去人们认为细胞内紧密连接是静态且不可渗透的,但我们现在知道并非如此。正如Fasano所解释的,连蛋白是肠道渗透性的强大调节剂。然而,尽管连蛋白是肠道通透性的生物标志物,并在许多慢性炎性疾病中起着致病作用,但并非所有慢性炎症性疾病都是由肠道渗漏引起的。

03 导致慢性炎症性疾病的连锁反应

在他的综述中,一篇题为“Zonulin,一种上皮和内皮屏障功能的调节因子,及其在慢性炎症疾病中的作用”的文章,详细描述了“导致慢性炎症疾病的连锁反应”。

在正常情况下,你的肠道会保持健康的内稳态,当遇到抗原时,不会发生过度的免疫反应。在图中第2点,肠道菌群失调(即肠道菌群的数量和多样性不平衡)正在形成,导致连蛋白的过量生产,从而使肠道内壁更容易渗透。

Sturgeon C et al., Tissue Barriers, 2016

两个最强大的触发连蛋白释放是细菌过度生长和谷蛋白。连蛋白是对坏细菌的反应产生的——它通过打开紧密连接帮助细菌排出体外,所以细菌过度生长是有意义的。但是为什么它对谷蛋白有反应呢?

有趣的是,连蛋白途径将谷蛋白误解为微生物的潜在有害成分。这就是为什么谷蛋白会触发连蛋白的释放。虽然Fasano没有提到,除草剂草甘膦也触发连蛋白,而且是谷蛋白10倍的效力!

随后的通透性允许微生物群衍生的抗原和内毒素从管腔迁移到固有层(肠粘膜的结缔组织),从而引发炎症。

随着过程的继续恶化(上图中第3阶段),适应性免疫反应开始,触发促炎性细胞因子的产生,包括干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)。这些细胞因子使通透性进一步恶化,从而形成恶性循环。

最终(第4阶段),粘膜耐受性被完全破坏,导致慢性炎症性疾病的发作。

04慢性炎症性疾病与肠道渗漏有关

最终出现的特定的慢性炎症性疾病,部分取决于你的基因组成,部分取决于你所接触的类型以及部分取决于肠道菌群组成。

除了遗传易感性和环境触发因素外,各种慢性炎症性疾病的发病机理还涉及到相互影响的肠道通透性/ Ag转运,免疫激活以及肠道菌群的组成/功能的变化。

连蛋白是上皮和内皮屏障功能的调节剂,肠营养不良可能导致连蛋白的释放,从而导致腔内物质穿过上皮屏障的释放,导致促炎性细胞因子的释放,而促炎性细胞因子本身会导致通透性增加,形成恶性循环,从而导致大量的饮食和微生物Ag大量涌入,触发了T细胞的活化。

根据宿主的遗传组成,活化的T细胞可能保留在胃肠道内,导致肠道慢性炎症性疾病或迁移到几个不同的器官以引起全身性慢性炎症性疾病。”

与zonulin通路失调相关的慢性炎症疾病包括:

自身免疫性疾病如腹腔疾病、1型糖尿病、炎症性肠病、多发性硬化症和强直性脊柱炎

代谢紊乱如肥胖、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝、妊娠期糖尿病、高脂血症和2型糖尿病

肠道疾病如肠易激综合征、非腹腔麸质敏感性和环境肠道功能障碍

神经炎症性疾病如自闭症谱系障碍、精神分裂症、重度抑郁症和慢性疲劳/肌痛性脑脊髓炎

癌症脑癌和肝癌

05 肠道菌群影响基因并可能影响癌症风险

2018年,发现的肠道菌群实际控制肝脏中的抗肿瘤免疫应答,并且抗生素可以改变免疫细胞的组成在肝脏中触发肿瘤生长。

哈佛医学院的研究人员已经确定了肠道微生物的特定种群,可以调节局部和系统的免疫反应来抵御病毒入侵。

某些肠道细菌也会促进炎症,炎症是几乎所有癌症的潜在因素,而其他细菌则会抑制炎症。某些肠道细菌的存在甚至可以增强患者对抗癌药物的反应。

肠道菌群提高癌症治疗效果的一种方法:

激活你的免疫系统,让它更有效地发挥作用。

研究人员发现,当这些特定的微生物缺失时,某些抗癌药物可能根本不起作用。

06 肠道菌群是抗病毒防御的一部分

最近的研究表明,肠道细菌也参与了抗病毒防御。

哈佛医学院的研究人员第一次确定了特定的肠道微生物群,这些菌群调节局部和全身免疫反应,抵御病毒侵略者。这项工作确定了一组肠道微生物,以及其中的一个特定物种,它能使免疫细胞释放出抗病毒化学物质——1型干扰素。

研究人员进一步确定了许多肠道细菌共有的确切分子,它开启了免疫保护级联反应。研究人员指出,这种分子并不难分离,可能成为增强人类抗病毒免疫的药物的基础。”

虽然这些发现还需要重复和证实,但它们指出了一种可能性:你也许可以通过在肠道中重新播种脆弱拟杆菌和拟杆菌科的其他细菌,来增强你的抗病毒免疫。

这些细菌启动一个信号级联,诱导干扰素的释放,通过刺激免疫细胞攻击病毒,并导致病毒感染的细胞自我毁灭来保护免受病毒入侵

具体来说,驻留在细菌表面的一个分子通过激活所谓的TLR4-TRIF信号通路触发干扰素的释放,这种细菌分子刺激免疫信号通路,该通路由9种toll样受体(TLR)之一启动,TLR是先天免疫系统的一部分。

07 维生素D的作用

最近的研究还强调了维生素D在肠道健康和全身自身免疫中的作用。一篇综述文章发表于《免疫学前沿》中:

自身免疫性疾病往往会导致维生素D缺乏症,这会改变微生物组和肠道上皮屏障的完整性

这篇综述总结了肠道细菌对免疫系统的影响,探讨了自身免疫疾病研究中出现的微生物模式,并讨论了维生素D缺乏症如何通过其对肠道屏障功能,菌群组成的影响而有助于自身免疫,和/或对免疫反应的直接影响。

维生素D对免疫系统具有多种直接和间接的调节作用,包括促进调节性T细胞(Tregs),抑制Th1和Th17细胞的分化,损害B细胞的发育和功能,减少单核细胞的活化和刺激来自免疫细胞的抗菌肽。

也就是说,维生素D自身免疫之间的关系很复杂。除了免疫抑制,维生素D还通过影响菌群组成肠道屏障的方式改善自身免疫性疾病。

该文章引用了一些研究,这些研究表明维生素D会改变肠道微生物组的组成。一般而言,维生素D缺乏倾向于增加拟杆菌和变形杆菌,而更高的维生素D摄入量则倾向于增加普氏杆菌并减少某些类型的变形杆菌和厚壁菌。

虽然关于维生素D对肠道细菌的影响的研究仍很薄弱,尤其是在患有自身免疫性疾病的患者中,但已知维生素D缺乏症和自身免疫性疾病是合并症,通常建议这些患者补充维生素D。

08 维持紧密连接所需的维生素D

众所周知,维生素D支持肠道和免疫细胞的防御。维生素D是维持紧密连接所需的关键成分之一

肠上皮与外部环境不断相互作用。上皮表面适当的屏障完整性和抗菌功能对于维持内稳态和防止特定微生物物种的入侵或过度定殖至关重要。

健康的肠上皮和完整的粘液层对于防止病原性生物入侵至关重要,而维生素D有助于维持这种屏障功能。多项研究发现,维生素D3 / VDR信号调节紧密连接蛋白的数量和分布。

作为一种可使离子进入肠腔的“泄漏”蛋白,在功能性维生素D缺乏症的情况下,claudin-2表达可能会导致结肠炎。

维生素D上调抗菌肽的mRNA和蛋白质表达,包括抗菌肽,防御素和溶菌酶。

抗菌肽主要由肠道Paneth细胞分泌,是微生物组组成的重要介质。

防御素由上皮细胞,Paneth细胞和免疫细胞分泌,并且是肠道固有免疫反应的重要组成部分。

09 维生素D如何导致自身免疫性疾病

维生素D缺乏症可能通过以下方式影响微生物组和免疫系统,从而导致自身免疫疾病:

维生素D缺乏或补充会改变微生物组,细菌丰度或组成的操纵会影响疾病的表现。

由于饮食不足而缺乏维生素D信号传导会损害肠道的物理和功能屏障完整性,从而使细菌之间的相互作用刺激或抑制免疫反应。

如果缺乏维生素D,先天免疫防御能力可能会受到损害。

Yamamoto Erin A et al.,Front Immunol, 2019

10 如何优化肠道微生物组

以上所有,我们可以看到,优化肠道菌群和维生素D水平对于保持健康至关重要。通过肠道菌群检测,查看自己的肠道菌群的构成,适当补充益生菌,维生素D将有助于避免肠道泄漏。

对肠道微生物组产生重大影响的最简单,最有效和最便宜的方法:定期食用发酵食品

健康的选择包括酸奶,纳豆和各种发酵蔬菜。

避免破坏或杀死微生物组,其中包括:

如果可以的话,尽量避免抗生素。抗生素杀菌一视同仁,不管好坏。

尽量少吃常规饲养的肉类和其他动物产品,因为这些可能会被喂食低剂量的抗生素。

尽量避免经基因工程处理和/或草甘膦处理的谷物。

少吃加工食品(由于过量的糖会滋生病原菌)

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参考文献:

Krautkramer KA, Kreznar JH, Romano KA, Vivas EI, Barrett-Wilt GA, Rabaglia ME, Keller MP, Attie AD, Rey FE, Denu JM. Diet-Microbiota Interactions Mediate Global Epigenetic Programming in Multiple Host Tissues. Mol Cell. 2016 Dec 1;64(5):982-992. doi: 10.1016/j.molcel.2016.10.025. Epub 2016 Nov 23. PMID: 27889451; PMCID: PMC5227652.

Guglielmi Giorgia,How gut microbes are joining the fight against cancer.[J] .Nature, 2018, 557: 482-484.

Larsen Nadja,Vogensen Finn K,van den Berg Frans W J et al. Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults.[J] .PLoS One, 2010, 5: e9085. 

Sturgeon Craig,Fasano Alessio,Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases.[J] .Tissue Barriers, 2016, 4: e1251384. 

Yamamoto Erin A,Jørgensen Trine N,Relationships Between Vitamin D, Gut Microbiome, and Systemic Autoimmunity.[J] .Front Immunol, 2019, 10: 3141. 

维生素D与肠道菌群的互作

谷禾健康

感觉疲惫?沮丧?容易出汗?经常感冒?免疫力下降?骨痛?脱发?…

这些都可能与维生素D缺乏有关。

维生素D对人体健康很重要。然而流行病学研究表明,全世界近十亿人口受维生素D缺乏症的影响。

一项针对北京和上海50-70岁人群调查显示:

注:VD水平缺乏(低于20ng/ml);VD水平不足(低于30ng/ml)

首先我们来看下维生素D在人体中扮演怎样的角色。

维生素D

· 维生素D是脂溶性维生素

· 参与钙和磷的吸收,骨骼健康以及肌肉的生长和发育(生理过程)

· 刺激肌肉细胞的增殖和分化(影响肌肉系统)

· 其充足的供应可预防呼吸道感染,间接参与具有抗生素特性的化合物的生产(免疫系统)

· 其最佳含量对皮肤的状况和健康以及男性和女性生殖过程的调节都有积极的作用(皮肤)

01

维生素D缺乏原因

为什么会有这么多人出现维生素D缺乏?

1. 饮食摄入和/或吸收减少

某些吸收不良综合症,如腹腔疾病,短肠综合症,胃搭桥,炎性肠病,慢性胰腺功能不全和囊性纤维化,可能导致维生素D缺乏。老年人中口服维生素D摄入量较低的情况更为普遍。

2. 减少阳光照射

大约50%-90%的维生素D通过阳光通过皮肤吸收,其余的来自饮食。为了防止维生素D缺乏,每天需要20分钟的阳光照射,皮肤暴露在40%以上。维生素D的皮肤合成随着年龄的增长而下降。黑皮肤的人皮肤维生素D的合成较少。在住院或长期住院的患者中减少的日光照射也会导致维生素D缺乏。持续使用防晒霜的人的有效日晒量降低。

3.内源性合成减少

患有慢性肝病(例如肝硬化)的个体可能具有缺陷的25-羟化作用,导致活性维生素D缺乏。1-α25-羟化作用的缺陷可见于甲状旁腺功能亢进,肾衰竭和1-α羟化酶缺乏症。

4.肝分解代谢增加

某些yao物会诱导肝p450酶,从而激活维生素D的降解。

5.维生素D 抵抗

在遗传性抗维生素D佝偻病中可以看到维生素D受体抵抗。

02

维生素D缺乏症状

维生素D缺乏症的大多数患者无症状

轻度的慢性维生素D缺乏症,也可能会导致慢性低钙血症和甲状旁腺功能亢进,特别是在老年人群中,可能导致骨质疏松,跌倒和骨折的风险。

长期严重维生素D缺乏症患者会出现与继发性甲状旁腺功能亢进有关的症状,包括骨痛,关节痛,肌痛,疲劳,肌肉抽搐(束缚)和无力。脆性骨折可能是由于长期缺乏维生素D导致骨质疏松所致。

儿童中可能产生的症状:烦躁,嗜睡,发育迟缓,骨骼变化或骨折等。

其他一些症状可能会被忽视,其实也与维生素D缺乏有关,例如:

感到疲惫,免疫力下降,反复感染,容易出汗,脱发,伤口愈合慢,头晕,心脏问题,超重或肥胖,情绪低落,认知功能障碍等。

03

维生素D缺乏评估标准

25(OH)D是血中维生素D的主要存在形式, 而且血清或血浆中25(OH)D受机体调节的影响较小, 可以在较长时间内维持稳定,可以体现膳食摄入维生素D和阳光维生素D的总量,这是评估维生素D水平是否正常的首选临床措施。 

临床上,血清25(OH)D水平标准如下:

足够: 大于20–30 ng/ml 或50–75 nmol/L

安全上限: 不超过60 ng / ml 或 150 nmol/L

有毒: 高于150 ng/mL 或 375 nmol/L

 毒 副 作 用 

高维生素D水平是由于过量摄入而不是由于过度日光照射引起的。

急性中毒可导致急性高钙血症,可引起混乱,厌食,呕吐,多尿,多饮和肌肉无力。

慢性中毒可导致肾钙化和骨痛。

04

维生素D缺乏与疾病

维生素D缺乏与许多非传染性疾病的发生有关,如结肠癌,乳腺癌,卵巢癌,肾癌,胰腺癌,精神分裂症,阿尔茨海默,多发性硬化,骨软化症,佝偻病,骨质疏松,糖尿病等。

 4.1 呼吸道疾病  

一些研究表明,维生素D补充剂可以增强免疫反应并预防呼吸道感染。

一项来自14个国家/地区的11,321人的研究表明,补充维生素D可以使维生素D缺乏和适当水平的人降低急性呼吸道感染(ARI)的风险

来自三项随机对照试验的Meta分析研究中,发现补充维生素D可以降低维生素D水平低于25 nmol / L的患者慢性阻塞性肺疾病恶化率。

 4.2 新 冠 肺 炎   

与呼吸道疾病相关的,例如COVID-19。

最近的一项研究表明,血液中25(OH)D的浓度至少为30 ng / mL有助于住院的COVID-19患者减少临床预后不良和死亡的可能性

研究分析了235例COVID-19患者的住院资料。与维生素D缺乏症患者相比,在40岁以上的患者中,维生素D含量适当的患者发生不良后果(包括失去知觉,缺氧和死亡)的可能性降低51.5%。

在疫情期间,我们可能常听到这样的词:“细胞因子风暴”。而维生素D缺乏增强细胞因子风暴的过程

注:细胞因子是蛋白质,是免疫系统不可或缺的一部分。它们可以同时具有促炎抗炎作用,并发挥重要作用,有助于预防感染和疾病。但是,在某些情况下,细胞因子也会引起组织损伤。

细胞因子风暴是指响应感染或其他因素而发生的促炎性细胞因子的失控释放。细胞因子的这种失调和过度释放会导致严重的组织损伤,并增强疾病的进展和严重程度。

细胞因子风暴是导致多器官功能衰竭和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的主要原因,也是导致COVID-19进程和严重程度的重要因素。例如,已显示严重病例COVID-19的患者释放大量细胞因子,尤其是IL-1和IL-6。

维生素D缺乏与免疫功能降低有关,并可能增强细胞因子风暴。当然该领域还在研究中。

需要特别注意,单独服用补充维生素D并不能让你免受COVID-19的侵害。不过,缺乏维生素D可能会损害免疫功能,从而增加感染风险和对疾病的敏感性。

 4.3 自 闭 症   

自闭症是遗传和环境因素共同作用导致的神经发育异常,自闭症人群中维生素D的缺乏较常见,而维生素D能够促进儿童的大脑神经发育,因此可能在自闭症的病因学上起着重要作用。

采用随机双盲对照临床试验(RCT)设计,纳入109名自闭症儿童(85名男孩和24名女孩;年龄为3-10岁)。将自闭症患儿随机分组,分别接受维生素D3或安慰剂治疗4个月。结果发现,自闭症儿童可很好地耐受高剂量的维生素D3,且临床疗效较好。

这项研究是第一个证明维生素D3补充剂有益于自闭症患者的随机双盲对照试验,但是仍需更大规模的随机对照试验来严格验证维生素D对自闭症患者的疗效。

 4.4 癌 症   

对包括57,000多名受试者的18项随机对照试验(RCT)进行的荟萃分析发现,每天摄入维生素D补充剂可降低总死亡率。补充钙和维生素D降低了罹患总癌症,乳腺癌和结直肠癌的风险。

一项RCT显示,钙和维生素D可以大大降低绝经后妇女的所有癌症风险。

05

维生素D、肠道菌群与疾病

近几年来的人群研究还发现,机体维生素D水平与肠道菌群之间也存在密切联系。

 生命早期生长发育与维生素D有关 

我们知道,婴儿在出生6 个月内身体生长发育迅速,所以需要充足的营养。维生素D 缺乏是婴儿早期营养不足的主要原因之一,维生素D 补充不足会严重影响婴儿的骨骼发育。

有研究显示,婴儿体重与维生素D 缺乏具有明显关联性。婴幼儿缺乏维生素D 也会影响肠道菌群的定植能力和数量平衡,导致消化系统功能失调造成吸收功能障碍。

婴儿期肠道菌群数量的改变受多种因素影响。研究显示,维生素D可通过信号传导来增强肠道结构屏障的完整性和提高肠道免疫反应能力,进而稳定菌群在肠道的定植和数量平衡。

婴儿在1 岁以内是肠道内菌群定植、演替和达到平衡的主要阶段,特别是肠道内双歧杆菌、大肠杆菌、乳杆菌等主要菌体在婴儿出生半年内完成定植、演替和数量的平衡,对增强机体免疫力和促进消化吸收起到了重要作用。

在最近对3-6 个月大的婴儿肠道微生物群的研究中,研究人员发现脐带血维生素D 水平与乳球菌减少有关。

正常成年人补充维生素D 后,普氏菌属(Prevotella)的丰度随维生素D 的摄入量增加而增加嗜血杆菌(Haemophilus)和韦荣氏球菌(Veillonella)的丰度随维生素D 的摄入量增加而降低粪球菌属(Coprococcus)和双歧杆菌属(Bifdobacterium)的丰度与血清25-OH-D 水平呈负相关。

上述资料表明从婴儿期到成人期,维生素D 对肠道菌群的组成具有调节作用。

  维生素D减少与肥胖有关  

有研究显示,饮食中类固醇类物质的缺乏会影响肠道菌群的定植和平衡状态,使菌群数量明显增加,可能与肥胖的发生均有一定关系,但仍需进一步研究证实。

维生素D 还可促进脂肪细胞内Ca2 + 的吸收,使脂肪酸合成酶的活性增强进而减少脂肪的分解,增强脂肪细胞的储脂能力。所以体内维生素D 含量减少时,体内脂质代谢会明显增强和细胞内储脂能力降低,导致肥胖发生。

国内学者发现,超重和肥胖患者血清中维生素D 水平明显低于正常水平,且维生素D 与BMI 和腰围指标呈独立负相关性

维生素D 缺乏的婴儿体重和BMI 指标明显高于维生素补充充足的婴儿。肠道菌群数量的增加与肥胖具有密切联系,特别是乳酸杆菌和双歧杆菌以及肠球菌能增加体重和引起肥胖。

该研究发现,观察组婴儿补充维生素D 后乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌含量明显低于对照组。

  活性维生素D代谢产物 

多项研究表明,肠道菌群会改变肠道维生素D的代谢,而益生菌补充剂会影响循环中的维生素D水平。维生素D缺乏会降低防御素的生成,防御素是一种对于维持健康肠道菌群非常重要的抗菌分子。正如研究人员期待的那样,口服合成防御素分子能够恢复肠道菌群平衡,降低血糖水平,并改善脂肪肝症状。

最近Nature Communications上发表的一项横断面研究,对567名老年男性的血清维生素D代谢产物及粪便菌群进行深入分析后发现,8种特定肠道细菌分类群与维生素D活性形式——1,25(OH)2D的水平相关,而更高的1,25(OH)2D水平更健康的肠道菌群(更多的丁酸盐产生菌)相关。同时,1,25(OH)2D水平较高的男性具有更大的多样性

这些结果提供了强有力的证据,表明宿主维生素D信号和老年人肠道菌群健康之间存在重要的相互作用。肠道中CYP27B1-和CYP24A1-24-羟化酶的共定位表达可能会被存在的微生物群增强或抑制。

无论是通过饮食干预和/或在临床上给合适的人群补充维生素D,发现与更有利的肠道微生物多样性相关的活性维生素D代谢产物(包括已知的丁酸盐生产者的特定微生物)可能会为临床提供潜在的干预目标。

  自闭症儿童维生素D水平较低现象  

大量研究证实,自闭症儿童的维生素D 水平低于同龄健康人群,并且足量、规范地补充维生素D 可改善其自闭症核心症。

动物实验研究表明,发育早期维生素D 缺乏会导致永久性的大脑发育异常,如神经生长因子(NGF)表达减少、侧脑室增大、神经结构或神经递质相关基因(如MAP2, NF-L,GABA-Aa4)表达降低、脑组织氨酰胺水平普遍降低、去甲肾上腺素和丝氨酸水平升高、多巴胺水平升高、5-HT 水平下降等。

维生素D——神经保护剂

而维生素 D的存在,可以改善由于脑部炎症和神经毒性引起的脑损伤促进NGF表达,延缓神经元细胞死亡。因此,维生素D 可以作为一种神经保护剂保护大脑皮层神经元避免兴奋性毒性。

自闭症儿童肠道患病率更高

自闭症儿童存在免疫系统功能紊乱,胃肠道紊乱患病率高于正常发育儿童。一项超过14,000 例自闭症患者的多中心研究显示,自闭症患者炎症性肠道疾病患病率为0.83%,而全院患者患病率为0.54%;自闭症患者其他胃肠道紊乱疾病患病率为11.74%,而全院患者患病率为4.5%,表明自闭症肠道患病率更高

Wang L 等研究发现,在自闭症患者和正常人群中发现鲍氏梭状芽孢杆菌存在明显差异。自闭症患者肠道中的脱硫菌属比正常人群明显增多,且普通拟杆菌属含量丰富,自闭症患者与对照组正常人群肠道中的放线菌及变形菌属含量也有差异。

还有研究观察到自闭症患者肠道中有更高水平的萨特菌和瘤胃球菌属。国外通过自闭症小鼠模型肠道菌群宏基因组的研究发现,其脆弱拟杆菌属、梭菌属比例较对照组明显异常,口服脆弱拟杆菌可改善自闭症样行为症状。

维生素D通过影响Th17/Treg细胞平衡改善菌群紊乱

维生素D 可调节Th 细胞以及Treg 细胞功能,可抑制Th17 细胞,并促进Treg 细胞的增殖。Th17/Treg细胞平衡可能是维持正常的机体整体免疫功能和肠道免疫屏障功能中关键的因素。

维生素D 通过影响Th17/Treg细胞平衡调节自闭症肠道的菌群紊乱,进而通过脑肠轴作用改善神经系统的发育。

这些研究提示,自闭症存在肠道微生物生态失衡,肠道微生物失衡的改善很有可能作为自闭症治疗新的发展方向

  VD与肠道菌群相互影响,从而影响肠道疾病  

结直肠癌

2009 年Volker Mai 团队研究了非裔美国人结直肠癌高于白种美国人,研究发现非裔美国人饮食中的环杂胺明显增高,维生素D 摄入量明显减少,两组人群的粪便微生物群组成也存在差异,推测环杂胺、维生素D 与肠道菌群的组成有相互影响,从而影响肠道环境促进结直肠癌的发生。

克罗恩病

维生素D 缺乏与克罗恩病(Crohn’s disease,CD)的发病有关,研究表明补充维生素D3 会改变CD 患者肠道细菌组成,参与者口服维生素D3,从第1 天至第3天每天服用20000 IU,然后每隔一天服用一次,共4 周,CD 患者口服一周后,Alistipes 菌、Barnesiella 菌、紫单胞菌科(Porphyromonadaceae)、Roseburia 菌、Anaerotruncus 菌、Subdoligranulum 菌和Ruminococaceae(均为厚壁菌门)的丰度显著增加

炎症性肠病

1,25-OH2-D3 治疗还可在炎症性肠病中改变肠道菌群的组成,从而对小鼠有保护作用。

在肠道性疾病中肠道细菌组成多发生改变,补充维生素D 则可调节已经发生改变的肠道菌群组成。通过补充维生素D可以改变肠道内不同菌种的含量,调节肠道菌群的组成,增加双歧杆菌,拟杆菌降低大肠杆菌和肠球菌的含量和比例。

肠炎

此外,益生菌治疗沙门氏菌肠炎的研究显示益生菌在维生素D 受体(VDR)缺陷小鼠中没有显示出保护作用,而在野生型小鼠中可抑制沙门氏菌诱导的炎症和损伤

VDR基因消融降低肠道中DEFA5和MMP7表达,肠道通透性增加,肠道内环境紊乱,维生素D参与ß-防御素-2的表达,通过ß-防御素-2的表达与肠道菌群相互作用,改善肠道环境以及影响肠道炎症,并且存在剂量关系。溃疡性结肠炎急性期用维生素D能够缓解急性期症状,改善肠道粘膜和肠道菌群。此外,推测益生菌对个体起效可能依赖于VDR 基因。

以上,我们看到在各种肠道疾病的条件下,补充维生素D在一定程度上能改善肠道菌群。那么在缺乏维生素D的健康个体中,补充维生素D对肠道菌群是否有益?

近日,一项研究对80位健康维生素D缺乏的女性进行补充维生素D的治疗。

该研究主要是解决两个问题。

1. 补充维生素D对受试者的肠道菌群的影响

补充维生素D可显着增加肠道微生物多样性。具体而言,拟杆菌/厚壁菌的比例增加,益生菌类Akkermansia和双歧杆菌的丰度增加。拟杆菌属和普氏杆菌属显著变化,表明补充后肠型发生了变化。

2. 评估受试者菌群是否与他们的无反应状态有关。

注:无反应状态指一部分人群口服高剂量的维生素D也无效。

已有研究表明,Bacteroides acidifaciens可以预防肥胖和提高胰岛素敏感性,也是大肠中促进IgA抗体产生的主要共生菌之一。在该研究中,无反应者中较低的Bacteroides acidifaciens以及补充维生素D后的额外消耗表明,这种细菌可能与补充维生素D的反应有关

因此,研究人员有这样一个设想,维生素D的补充促进有益菌生长,以维持免疫微生物的体内平衡。当然,需要开展更大队列的实验研究,以充分代表有反应者/无反应者,来证实该研究的发现。

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富含维生素D的食物

 6.1 鱼 类 

鲑鱼

鲑鱼是一种受欢迎的脂肪鱼,也是维生素D的重要来源。

根据USDA食物成分数据库显示,一份3.5盎司(100克)大西洋鲑鱼每份含526 IU维生素D。

一些研究发现野生鲑鱼的含量更高,每份高达1300 IU。而鲑鱼养殖平均含量为250 IU。

鲱鱼

鲱鱼也是维生素D的最佳来源之一。每100克新鲜大西洋鲱鱼可提供216 IU,如果不是新鲜的鱼,腌鲱鱼也是维生素D的良好来源,每100克提供112 IU。

其他鱼类包括沙丁鱼,大比目鱼和鲭鱼等,都是维生素D的良好来源。

金枪鱼罐头

每包100克可含多达268 IU的维生素D,然而金枪鱼罐头中一般含有甲基汞(甲基汞是许多鱼类中发现的一种毒素)。可以选择淡金枪鱼(通常比白金枪鱼更好),每周不超过170克,可以防止甲基汞过多。

鱼肝油

鱼肝油每匙(4.9毫升)含维生素D约448 IU。同时也富含维生素A,omega-3脂肪酸等,但是不要服用过量。

 6.2 蛋 黄 

不吃鱼的人应该知道,海鲜不是维生素D的唯一来源。全蛋是另一种良好的来源,也是一种营养丰富的食品。

鸡蛋中的蛋白质大多在蛋清中,而脂肪、维生素和矿物质主要在蛋黄中。一颗标准的蛋黄含有37 IU的维生素D。

蛋黄中的维生素D含量取决于阳光照射和鸡饲料中维生素D的含量。当使用相同的饲料时,在阳光下漫游的牧场饲养的鸡所产卵的水平要高3-4倍。

从饲养的鸡中选择鸡蛋,或者从市场上购买富含维生素D的鸡蛋,可以满足日常需求。

 6.3 蘑 菇 

蘑菇是维生素D的唯一良好植物来源。蘑菇有点像人类,蘑菇在暴露于紫外线时也可以合成维生素D。不同的是,蘑菇产生维生素D2,而动物产生维生素D3。

某些野生蘑菇每100克包装含维生素D高达2300 IU。总的来说,只有野生蘑菇或经紫外线照射的蘑菇才是维生素D的良好来源。

 6.4 强化食品 

注:强化食品指向食品中添加一定量的食品营养强化剂,以提高其营养价值。

牛奶

有些牛奶中富含维生素D。每杯牛奶(237毫升)通常含有115-130 IU。

豆浆

通常会含维生素D以及牛奶中常见的其他维生素和矿物质。一杯(237毫升)通常含有107-117 IU的维生素D。

橙汁

一杯(237毫升)强化橙汁,包括高达100 IU的维生素D,当作早餐开启一天的活力。

燕麦片

半杯(78克)可提供维生素D量为54–136 IU。

注意以上食物中维生素D计算是强化食品中的含量。

最后,要提醒大家的是,“过犹不及”。维生素D虽然好,但不能补充过量。一旦维生素D过量,就会对身体带来伤害。

大剂量的维生素D服用一开始没有症状,但过几个月或几年就开始显现了,严重的情况下甚至可能导致肾脏衰竭和动脉钙化。

每天摄入1000-4000IU(25-100微克)的维生素D应该足以确保大多数人的最佳血液水平。


附 录 : 特殊人群维生素D补充剂量

维生素D缺乏引起的骨软化需要起始每日使用3000-40000IU的维生素D,随后使用每日400IU的维持剂量。

肠道吸收不良肝脏疾病引起的维生素D缺乏通常需要每日使用40000IU(成人)治疗,每日10000-25000IU(儿童)。

甲状旁腺功能减退引起的低钙血症需要使用每日最多100000IU维生素D

——参考自:《DK家庭用药指南》

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