维生素D怎么补更有效？结合肠道的吸收、利用、搭配的科学指南

谷禾健康

说到维生素D，人们通常先想到补钙、长个子和预防骨质疏松。实际上，它在人体中的作用并不局限于骨骼。在肠道、免疫细胞和神经系统等多种组织中，都能发现维生素D受体。维生素D转化为活性形式后，可能参与肠道屏障维护、免疫反应调节、神经发育以及身体稳态的维持。

不过，这些作用有一个前提：维生素D必须先被身体顺利吸收、运输和转化。

以口服补充剂为例，它需要先经过肠道吸收，再进入血液循环，并在肝脏、肾脏及部分局部组织中完成后续转化。这个过程中的任何一个环节出现问题，都可能影响最终的检测结果和利用效率。

例如，小肠黏膜状态、脂肪消化能力、胆汁酸分泌、慢性炎症以及肠道菌群，都可能影响维生素D的吸收。消化吸收不良、饮食长期受限，或身体处于某些特殊生理状态时，维生素D水平也可能更容易出现波动。

与此同时，维生素D与肠道之间并不是单向关系。肠道状态会影响维生素D的吸收和利用；维生素D也可能通过维生素D受体，参与维持肠道上皮连接、调节黏膜免疫，并影响局部微生物的生存环境。

当维生素D水平长期偏低时，答案未必只是再多补一点。需要判断的是：问题出在摄入不足、肠道吸收、体内转化，还是持续存在的炎症和代谢消耗。

01
重新认识维生素D，补进去的只是起点

佝偻病、鱼肝油、阳光：维生素D是怎样被发现的？

20世纪初，工业化城市里出现了一种令人困惑的现象。

不少儿童双腿弯曲、骨骼变软，生长也受到影响。医生知道这是一种佝偻病，却说不清它为什么在拥挤、烟雾笼罩的城市中格外常见。

医生逐渐发现两件看起来似乎没有联系的事：

• 服用鱼肝油能够改善佝偻病；
• 把孩子带到户外接受日照，也能产生相似效果。

1919年前后，德国医生库尔特·胡尔兹钦斯基（Kurt Huldschinsky）通过紫外线照射改善了佝偻病儿童的骨骼状况。

几年后，Elmer McCollum等人在鱼肝油中确认了一种不同于维生素A的“抗佝偻病因子”。

这种物质被命名为维生素D（即第四种维生素）。

从阳光和食物中获得的维生素D，其实还不能直接“上岗”

我们习惯把维生素D当作一个单独的名称，但它在人体中并不是始终保持同一种形态。

常见的初始形式主要有两种：

维生素D₂ 和 维生素D₃

• 维生素D₂，也叫麦角钙化醇。主要来自部分真菌、强化食品和补充剂。
• 维生素D₃，也叫胆钙化醇。皮肤接受紫外线B照射后可以合成，也存在于部分动物性食物和补充剂中。

维生素D3的生物效价通常被认为高于维生素D2。研究表明，在同等剂量下，维生素D3提升血清25-羟基维生素D（25(OH)D）水平的效果优于维生素D2，且维持时间更长。因此，临床上多数维生素D补充剂采用D3形式。

但无论是D₂还是D₃，刚进入人体时都只是原始形式，还要继续转化。

它们首先在肝脏中转化，变成25-羟维生素D［25(OH)D］。

这是血液中较主要、相对稳定的循环形式，也是目前评价维生素D状态最常使用的指标。

随后再主要由肾脏以及部分局部组织进一步活化，进一步转化为具有更强生物活性的1,25-二羟维生素D［1,25(OH)₂D］。

它与维生素D受体VDR结合后，才能参与调节相应的细胞活动。

这也是为什么，“吃进去了多少”与“身体最终利用了多少”，并不总是同一件事。

Q：为什么通常测的是25(OH)D，而不是活性更强的1,25(OH)₂D？

A：25(OH)D在血液中的含量更高、相对稳定，更适合反映总体维生素D状态。

而1,25(OH)₂D受到甲状旁腺激素、钙磷水平和肾功能等因素的严格调节，即便维生素D储备不足，其数值也可能暂时维持，因此通常不用于常规判断维生素D是否缺乏。

晒太阳就可以补充，为什么维生素D不足仍然常见？

维生素D不足，到底有多常见？

我们先来看一组数据。

2023年发表的一项全球汇总分析，纳入了2000—2022年间的308项人群研究，覆盖81个国家，共计7,947,359名参与者。研究发现：

• 血清25(OH)D低于30 nmol/L的人群比例约为 15.7%；
• 血清25(OH)D低于50 nmol/L的人群比例约为 47.9%。

换句话说，即使采用相对严格的低值界限，维生素D明显偏低也不是少数人的情况；若采用50nmol/L这一更宽的界限，涉及的人群范围会进一步扩大。

不同指南对“缺乏”“不足”和“充足”的界定存在差异。

那么问题来了，

既然人体能够通过皮肤合成维生素D，

阳光也从未消失…

为什么维生素D低水平仍然广泛存在？

现代人的生活轨迹：

白天在办公室，通勤在车内，晚上运动在健身房，基本娱乐活动都可以发生在室内。人并不是完全没有接触阳光，而是真正用于皮肤合成维生素D的机会，可能比想象中少。

该研究中提到，皮肤最终能够合成多少维生素D，会受到季节、纬度、户外时间、肤色、年龄、衣着和空气环境等多重因素影响。

食物中的天然维生素D来源又相对有限；

对于存在脂肪吸收障碍、胃肠道疾病或肝肾功能异常的人，吸收和转化过程还可能受到进一步影响。

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Cui et al., Frontiers in Nutrition (2023)

从骨骼出发，但没有停在骨骼

维生素D对骨骼和钙磷代谢的作用，仍然是目前最明确、最基础的科学认识。

改变人们认识的，是维生素D受体在全身多种组织中的发现。

VDR不仅存在于与骨代谢相关的组织，也分布在小肠和大肠上皮细胞，以及单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞和B细胞等多类免疫细胞中。

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维生素D与VDR结合后，可以参与调节肠道屏障、黏膜防御和免疫反应。

因此，维生素D是维持身体稳态的众多参与者之一。疾病可能影响维生素D状态，维生素D不足也可能让某些调节过程更难保持稳定；两者之间往往是复杂的双向关系。

也正因为如此，我们看待维生素D时，不能只停留在“有没有吃进去”。还要继续看：

它能否被顺利吸收和转化？

细胞能否接收到它传递的信号？

肠道屏障、免疫系统和菌群，又在其中扮演了什么角色？

下一章，我们就从维生素D进入肠道之后开始。

02
维生素D能不能发挥作用，为什么也要看肠道？

维生素D进入人体，主要有两条路径。

• 一条来自阳光，皮肤在UVB照射下合成维生素D₃；
• 另一条来自食物或口服补充剂，需要先在小肠完成吸收。

此后，它们都会进入循环，并经过后续转化，才能发挥相应作用。

前一章已经提到，活性维生素D需要通过VDR向细胞传递信号。

• 肠上皮细胞和多种免疫细胞都具有这套信号系统，这意味着：无论维生素D最初来自阳光、食物还是补充剂，它进入体内后，都可能参与肠道屏障、黏膜免疫和微生态的调节。
• 反过来，肠道的消化吸收环境、屏障状态、免疫反应、菌群代谢，也可能影响维生素D被吸收和发挥作用的条件。

维生素D与肠道之间，并不是一条单向通路，而是一组彼此连接的过程。

对口服维生素D来说，肠道是一道吸收关

维生素D是一种脂溶性维生素。

从食物或补充剂中摄入后，它需要在消化过程中与脂类一起被处理，并在胆汁酸等因素的帮助下，形成便于肠道吸收的结构。

研究显示，膳食和补充剂来源的维生素D主要在近端小肠被吸收。

如果小肠黏膜受到明显损伤，脂肪消化吸收受到影响，或者胆汁分泌和流动存在障碍，维生素D的吸收也可能随之受限。

胆汁酸不仅参与脂肪乳化，也帮助脂溶性维生素在肠道中被吸收；而肠道菌群又会参与胆汁酸的后续转化。

也就是说，小肠、胆汁酸和微生物共同构成了口服维生素D所面对的消化环境。

不过，吸收只是维生素D与肠道关系的第一层。

维生素D如何帮助守住肠道屏障？

肠道每天接触大量食物成分、微生物和外来分子。

• 它既要让水分和营养物质顺利进入身体；
• 又要限制细菌、毒素以及未经充分处理的抗原进入更深层组织。

这项工作依靠的不是一堵静止的墙，而是一套持续更新的屏障系统。

这道边界由黏液层、肠上皮细胞、细胞间连接结构、抗菌分子和局部免疫细胞共同维护。

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第一层，是上皮细胞之间的连接

肠上皮细胞排列成连续的物理边界，细胞之间由紧密连接和黏附连接控制物质通行。

维生素D相关信号与ZO-1、Occludin、Claudin、E-cadherin等连接蛋白的表达和组织有关。

动物和细胞研究发现，VDR信号受损时，部分连接结构会出现紊乱，肠道通透性和炎症易感性也可能增加。

第二层，是上皮的更新与修复

肠上皮是人体更新较快的组织之一。

老化或受损的细胞不断脱落，新的细胞从肠隐窝产生并向上迁移。如果损伤速度超过修复能力，即使连接蛋白仍然存在，屏障也可能出现缺口。

现有机制研究提示，维生素D-VDR信号与上皮细胞存活、损伤后的修复以及自噬过程有关。

VDR缺失的动物模型中，可观察到上皮细胞凋亡增加、隐窝修复能力下降以及炎症加重。

注：这里所说的自噬，可以简单理解为细胞清理受损结构、维持内部秩序的一套机制。它也是上皮细胞和潘氏细胞应对微生物刺激的重要方式。

第三层，是让微生物与肠壁保持合适距离

稳定的肠道屏障，不只是没有裂缝。

覆盖在上皮表面的黏液层、潘氏细胞产生的防御分子，以及Cathelicidin、Defensin、溶菌酶等抗菌物质，共同帮助微生物与肠壁保持适当距离。

维生素D相关信号参与这些抗菌肽的表达，也与潘氏细胞功能及自噬有关。其作用并不是把菌群全部清除，而是帮助宿主维持空间秩序：允许共生菌存在，同时限制潜在致病微生物过度靠近或侵入上皮。

《Gastroenterology》 的一项研究构建了潘氏细胞特异性VDR敲除小鼠。VDR缺失后，潘氏细胞中的自噬相关蛋白 ATG16L1 和溶菌酶减少，分离出的潘氏细胞抑制病原菌生长的能力也随之减弱。

在沙门氏菌感染模型中，这类小鼠出现了更明显的肠道炎症，提示VDR可能通过维持潘氏细胞的自噬与抗菌分泌功能，帮助限制肠道病原菌入侵。

注：这项证据来自动物模型，说明的是VDR信号与宿主抗菌防御之间的机制联系，不能直接理解为口服维生素D能够在人群中清除沙门氏菌或某一种特定细菌。

维生素D调节免疫，不是简单地增强免疫力

肠道不仅负责吸收营养，也是免疫细胞高度集中的场所。

这里每天都要判断：

• 哪些微生物可能带来威胁？
• 哪些是可以共存的正常菌群？
• 哪些食物成分不需要发动攻击？
• …

因此，肠道免疫并不是反应越强越好。

反应不足，可能难以控制入侵者；反应过度，则可能持续释放炎症信号，损伤上皮和周围组织。

维生素D参与的，更接近免疫反应方向和强度的调节。

一方面，它帮助先天免疫完成早期防御

当微生物越过黏液层和上皮屏障后，巨噬细胞会识别并吞噬外来微生物，同时释放炎症信号，招募更多免疫细胞参与清除。

活性维生素D可以通过巨噬细胞上的VDR参与这一过程，包括促进部分抗菌肽表达，并调节细胞因子的释放。病原刺激得到控制后，维生素D相关信号还可能帮助巨噬细胞由偏炎症的状态逐渐转向组织修复，增加IL-10、TGF-β等调节和修复相关信号，同时限制TNF-α、NF-κB等炎症通路持续活跃。

★ 免疫细胞也能在局部“激活”维生素D

2026年国际循证共识指出，肠道巨噬细胞和树突状细胞可表达维生素D活化酶CYP27B1，将进入局部环境的25(OH)D转化为活性形式。

这提示维生素D的一部分免疫调节作用可通过免疫细胞的局部活化实现；在微生物刺激下，这种局部转化可能增强，从而支持局部抗菌和免疫调节功能。

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另一方面，它帮助适应性免疫避免过度反应

树突状细胞承担着呈递信息的工作：它们识别外来成分，再把相关信息传递给T细胞，决定是否启动更有针对性的免疫反应。

机制研究显示，活性维生素D可能抑制树突状细胞过度成熟，使其更倾向于维持耐受性状态；同时减少促炎因子IL-12的产生，增加IL-10等调节性信号。这样可以降低树突状细胞持续推动炎症性T细胞反应的可能。

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在T细胞层面，维生素D相关信号可抑制Th1和Th17细胞的过度活化，减少IL-2、IFN-γ、IL-17和TNF-α等炎症介质，同时促进调节性T细胞，也就是Treg细胞的分化和功能。

Treg细胞可以理解为免疫系统中的“制动机制”。它们帮助身体对正常菌群、食物成分和自身组织保持耐受，减少不必要的持续攻击。

B细胞也可能受到影响。细胞和动物研究提示，维生素D可能抑制部分B细胞增殖、浆细胞分化和免疫球蛋白产生。

但这类作用具有明显的疾病和免疫环境差异，不能简单概括成“维生素D抑制B细胞”。

免疫、屏障和菌群会彼此影响

肠道免疫不是独立工作的。

当屏障受损时，更多细菌成分和抗原可能进入黏膜深层，促使巨噬细胞、树突状细胞和T细胞持续活化；炎症因子增加后，又可能破坏上皮连接、影响黏液层和细胞修复。

与此同时，免疫环境还会改变不同微生物的竞争条件。一些更适应炎症环境的微生物可能获得优势，而部分依赖稳定、低炎症环境的共生菌则可能受到限制。

所以，维生素D的免疫作用更适合被理解为：

在需要时支持抗菌防御，在刺激减弱后帮助炎症逐渐回落，并维持身体对食物、共生菌和自身组织的适度耐受。

维生素D会改变菌群吗？

2025年发表在《Nutrition Review》的一项系统综述，对14项随机对照试验（RCTs）进行了全面分析，共纳入1,458名不同健康状况和补充方案的参与者。

受试者包括健康人，也包括肥胖、结直肠癌、囊性纤维化、HIV感染、艰难梭菌感染、COVID-19和脂肪性肝病患者。

总体上，12项研究报告维生素D补充后肠道菌群发生显著变化，2项未发现明显变化。

主要变化包括：

部分研究发现菌群多样性提高

一些试验显示α多样性或β多样性增加，提示菌群丰富度、均匀度或整体结构发生改变。

注：也有研究未发现多样性变化，因此结果不完全一致。

有益菌可能增加
补充维生素D后，部分研究观察到以下菌群丰度上升：

• 双歧杆菌及双歧杆菌科；
• 乳杆菌、乳球菌；
• Akkermansia；
• Christensenellaceae；
• Lachnospira；
• 部分产丁酸菌。

这些菌通常与抗炎、维护肠黏膜屏障或代谢健康相关。

同时Bacteroidetes/Firmicutes比值也出现升高。该比值被认为是肠道健康的重要生物标志物。

部分潜在不利菌减少
某些试验发现，Proteobacteria、Streptococcus、Dialister 等菌群减少。

但这一结果并未在所有研究中重复出现。

补充维生素D对肠道菌群的影响

doi.org/10.1093/nutrit/nuaf120

BMI 体重指数；IL 白细胞介素；MAFLD 代谢功能障碍相关脂肪性肝病；NAFLD 非酒精性脂肪性肝病；NR 未注册；RCT 随机对照试验；TMAO 三甲胺 N-氧化物。

符号：↔ 无变化；↑ 增加；↓ 减少

菌群也可能反过来影响维生素D

维生素D可能改变菌群生活的环境，菌群也会不断产生代谢物，反过来影响肠上皮、免疫系统以及维生素D相关信号。

目前研究较多的连接点，主要包括短链脂肪酸和胆汁酸。

短链脂肪酸可能影响VDR所处的信号环境

肠道细菌能够发酵人体难以直接消化的膳食成分，产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸。

丁酸可以为结肠上皮细胞提供能量，同时参与黏液产生、紧密连接、免疫耐受和炎症调节。部分实验研究还发现，丁酸可能增加肠上皮中的VDR及自噬相关蛋白ATG16L1表达，从而影响上皮细胞应对微生物刺激的能力。

这意味着，维生素D信号并不只取决于血液里有多少维生素D，也可能受到局部代谢环境影响。

菌群代谢物如何影响VDR？

在实验性结肠炎模型中，引入菌群发酵产物丁酸后，研究者观察到肠上皮VDR和ATG16L1表达上升，并伴随炎症减轻。

另有细胞和动物研究发现，使用 Lactobacillus rhamnosus GG 或 Lactobacillus plantarum 后，人结肠上皮细胞及单菌定植猪模型中的VDR表达有所增加。

这些结果提示，特定菌株及其代谢产物可能影响VDR相关功能，但证据主要来自细胞和动物研究。

例：肠球菌失调介导维生素D缺乏相关的记忆障碍

还有研究提出一种更上游的可能。

2025年的一项队列研究发现，血清维生素D水平较低的人群，短期和延迟记忆表现相对较差，同时肠道中肠球菌属（Enterococcus）丰度升高。

研究者进一步观察到，肠球菌失衡与部分产短链脂肪酸菌减少及相关代谢功能变化有关，因此推测肠球菌可能是连接维生素D缺乏与记忆障碍的中间因素。

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doi.org/10.1016/j.heliyon.2025.e41969

也就是说，维生素D不足所伴随的健康影响，可能不完全由血液中的维生素D浓度直接造成，也可能经过“菌群失衡—短链脂肪酸代谢改变—肠屏障和免疫炎症异常—脑功能受影响”这一路径传递。

菌群通过胆汁酸，把消化吸收与信号调节连接起来

胆汁酸首先帮助脂肪和脂溶性维生素在小肠中被消化吸收，但它的作用并不止于乳化脂肪。

肝脏合成的初级胆汁酸进入肠道后，会被部分肠道细菌进一步改造。具有胆盐水解酶，也就是BSH活性的微生物，可以对结合型胆汁酸进行脱结合；另一部分细菌再通过7α-脱羟基等反应，参与生成脱氧胆酸、石胆酸等次级胆汁酸。

这些胆汁酸既会影响微生物生存，也能作为信号分子，与FXR、TGR5和VDR等受体通路发生联系。

哪些细菌参与胆汁酸转化？

BSH活性分布在多个菌群中，相关文献提到的菌属包括乳杆菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属、Clostridium、Enterococcus、Listeria；

参与7α-脱羟基反应的能力则主要见于部分 Clostridium 及其他厚壁菌门成员。它们可以参与初级胆汁酸向脱氧胆酸和石胆酸等次级胆汁酸转化。

石胆酸及其部分衍生物可以与VDR发生相互作用，这为菌群与维生素D信号之间提供了一条可能的分子连接。

某些菌株可能与血清维生素D变化有关

部分研究还观察到，特定益生菌干预后，血清25(OH)D发生变化。

一项人群干预研究报告，补充具有BSH活性的 Lactobacillus reuteri NCIMB 30242 后，参与者循环25(OH)D水平升高。

动物研究还提供了另一条较早期的线索：菌群可能通过FGF23影响活性维生素D代谢。

无菌小鼠中曾观察到，FGF23升高和1,25(OH)₂D降低；重新引入共生菌后，这一变化可以部分逆转。由于FGF23会参与调节CYP27B1和CYP24A1等维生素D代谢环节，这提示菌群可能通过宿主内分泌通路间接影响活性维生素D水平。

注：这仍是动物层面的机制线索，距离根据人类菌群结果预测维生素D转化能力还有距离。

理解了这套双向联系，接下来要看的，在哪些身体状态下，这种联系更容易变得重要？

03
哪些身体状态，需要更多关注维生素D与肠道？

炎症性肠病

克罗恩病和溃疡性结肠炎统称为炎症性肠病，也就是IBD。

IBD和普通肠道发炎不一样。普通感染控制以后，炎症通常会逐渐退去；而IBD中的免疫系统可能长期处于过度活跃状态，反复攻击肠道组织。

有的人长期腹泻、食欲下降，能吃的食物越来越少；有的人因为担心症状反复，主动减少乳制品、鱼类或含脂肪的食物，吃得越来越安全，营养来源却也越来越单一。再加上户外活动减少，皮肤合成维生素D的机会也会下降。

这些情况叠加在一起，都可能让维生素D的来源和吸收受到影响。

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而问题的另一面是：维生素D参与维持肠道屏障和免疫稳定。它与受体VDR结合后，可以影响肠上皮细胞连接、组织修复和免疫反应。

简单来说，维生素D不能直接关闭炎症，却可能帮助肠道把屏障守得更稳，让免疫反应不过度持续。

2026年一项前瞻性临床干预研究，纳入48名维生素D水平较低的IBD患者。

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经过12周维生素D干预，每周50,000 IU，参与者的血清25(OH)D平均升高约20 ng/mL，粪便钙卫蛋白平均下降722 μg/g，提示肠道局部炎症减轻，疾病活动评分和生活质量也有所改善。

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这项研究的重要发现，是维生素D可能帮助肠道免疫系统从“过度警戒”转向更具耐受性的状态。补充后，被IgA抗体结合的肠道菌群增加，而被IgG抗体结合的菌群减少。

可以简单理解为：IgA更多参与肠黏膜表面对共生菌的日常管理，帮助免疫系统与菌群保持相对稳定的关系；而较多的IgG结合，有时意味着这些细菌引起了更强的全身性免疫识别。

进一步的多组学分析还发现，维生素D干预后，部分调节性B细胞和调节性T细胞增加，并出现了与免疫耐受。

对于已经确诊IBD的人，如果同时存在长期腹泻、体重下降、饮食限制、小肠受累、肠段切除，或者规律补充后25(OH)D仍然偏低，可以结合肠道菌群检测，进一步观察菌群结构、短链脂肪酸代谢和肠道屏障状态，为后续的营养干预和肠道管理提供参考。

肠易激综合征

IBS并非单一“肠道问题”

与IBD不同，肠易激综合征，也就是IBS，通常不能用明确的结构性损伤来解释全部症状。

腹痛、腹胀、腹泻或便秘的背后，可能涉及肠道运动、内脏敏感性、屏障通透性、低度免疫激活、菌群代谢以及肠-脑轴等多个环节。不同患者的主要驱动因素并不相同。

维生素D结合益生菌干预改善

2025年一项双盲随机安慰剂对照试验纳入31名进入意向性分析的非便秘型IBS患者。干预组连续12周使用包含8个菌株的复合益生菌，并联合每日2000 IU维生素D₃。

干预后，血清zonulin逐步下降，排便频率和粪便性状有所改善；菌群中 Bifidobacterium animalis subsp. lactis 和 Streptococcus thermophilus 增加，Lachnospira减少，同时观察到放线菌门增加、变形菌门减少，以及粪便乳酸和乙酸升高。

但两组的IBS总体症状严重度评分并无显著差异，而且干预同时包含多菌株益生菌和维生素D，无法判断哪些变化由维生素D单独造成。

维生素D可通过VDR参与肠道屏障和免疫调节，也可能影响5-羟色胺相关通路，从而与肠道运动、疼痛敏感和情绪状态发生联系。

部分研究发现，补充维生素D后，腹痛、腹胀、排便异常或生活质量有所改善，但结果并不一致，患者原有的维生素D水平可能影响疗效。

也有病例对照研究没有发现IBS女性与健康女性的25(OH)D存在显著差异，25(OH)D与菌群多样性等指标也没有明显相关性。

哪些情况下，需要结合维生素D和菌群一起看？

因此，对症状反复、饮食限制明显或补充效果不理想的人，可以将血清25(OH)D与菌群报告中的肠道屏障、炎症、产气、短链脂肪酸和肠-脑轴相关指标结合评估。

例如，以腹泻、腹胀为主，同时提示肠道屏障受损、炎症或LPS水平升高、肠道产气升高、变形菌门增加，说明屏障和免疫调节可能是更需要关注的环节，单纯补充维生素D可能并不充分，还需要同时调整饮食和菌群环境。

免疫系统疾病

前一章提到，维生素D参与树突状细胞、Th17细胞和调节性T细胞等免疫通路；肠道菌群及其代谢物短链脂肪酸，也会持续参与免疫系统的训练。

★ 甲状腺：关注抗体、屏障和菌群功能

自身免疫性甲状腺疾病患者中，较低的25(OH)D较为常见。维生素D与VDR结合后，可限制Th17等促炎反应，并支持Treg和免疫耐受。

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一项汇总26项新诊断自身免疫性甲状腺病病例对照研究的分析发现，桥本甲状腺炎人群的Th17水平整体较高，而Treg、FoxP3表达整体较低，支持Th17/Treg失衡可能参与疾病中的免疫异常。

一些研究还报告，较低的 Prevotella 与Th17/Treg稳态异常有关；其他维生素D干预研究则观察到 Akkermansia 和 Bifidobacterium 等菌群变化。但这些结果来自不同人群和不同研究，尚未形成稳定、可重复的“桥本菌群图谱”。 部分临床研究发现补充维生素D后甲状腺抗体下降。

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DOI：10.3389/fendo.2026.1785878

对25(OH)D偏低的患者，纠正不足有助于维护骨骼、肌肉和正常免疫功能。

但如果维生素D水平已经改善，而抗体、甲状腺功能或症状仍未达到预期，不宜只继续增加剂量，还应结合碘、铁、硒、药物使用和疾病阶段进行判断。

硒是脱碘酶（T4转T3）的核心成分，铁是甲状腺过氧化物酶（TPO）的必需辅酶。缺铁或缺硒，即使D水平再高，甲状腺素也无法顺利转化和利用。

若维生素D水平难以上升，或同时存在消化道症状如腹胀、腹泻、便秘等，左甲状腺素吸收不稳定，进一步考虑肠道屏障、消化吸收和菌群环境。

★ 类风湿关节炎：肠道变化可能与全身炎症相连

一项荟萃分析报告称，维生素D摄入量与类风湿关节炎发病率呈负相关。

几项研究表明，较低的血清维生素D水平与较高的类风湿关节炎活动相关。

两项荟萃分析报告称，类风湿关节炎患者的维生素D浓度低于健康对照组，血清25(OH)D与疾病活动呈负相关，特别是DAS28，其中一项分析还包括CRP。

一些针对RA和维生素D缺乏患者的补充研究报告称，治疗12周或3个月后DAS28有所改善，而一项针对早期RA的安慰剂对照试验发现，整体健康状况有所改善，但对DAS28、疼痛或CRP没有显著影响。

类风湿关节炎患者常见菌群多样性下降。早期或未经治疗的患者中，普雷沃氏菌，尤其是Prevotella copri，Collinsella增多较受关注；粪杆菌属等产丁酸菌则可能减少。前两者与肠道通透性、Th17反应和炎症负担有关，产丁酸菌减少则可能削弱屏障和免疫调节。

注：Prevotella 包含40多种不同种，作用不同，例如 P. histicola 在小鼠中反而显示出降低肠通透性、减轻关节炎的潜力。

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doi.org/10.3390/nu18091325

总的来说，目前的证据表明维生素D状态与类风湿关节炎活动之间可能存在负相关。

然而，因果关系仍不确定。不能排除反向因果关系，因为疾病活动度更高的患者可能行动能力降低，阳光照射减少，从而内源性维生素D合成减少。尽管干预研究相对较少且规模通常较小，但维生素D补充似乎对类风湿关节炎有益。

类风湿关节炎患者而言，尤其在伴有腹胀、排便异常、饮食限制或维生素D补充效果不理想时，可结合DAS28、CRP、ESR，关注菌群多样性、Prevotella、Collinsella和产丁酸菌。这种联合评估更容易发现营养、屏障和免疫环境中可能同时存在的问题。

★ 过敏性鼻炎：维生素D可能影响过敏性炎症

过敏性鼻炎常表现为反复打喷嚏、鼻痒、流涕、鼻塞，部分患者还会伴随睡眠质量下降、注意力不集中、头痛等。其本质不仅是鼻黏膜接触过敏原后的局部反应，也涉及免疫系统对外界物质的耐受和炎症调节。

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维生素D与VDR结合后，可影响树突状细胞和T细胞的反应方式，促进Treg分化，抑制IL-6、TNF-α和IL-17等促炎信号，同时增加IL-10等抗炎因子。因此，当维生素D水平不足时，免疫系统可能更容易维持在过度敏感和持续炎症的状态。

对于鼻炎长期反复、常规治疗效果不稳定、户外活动较少，或者同时存在其他过敏性疾病的人，可以配合检测维生素D水平，判断是否存在不足。若偏低，将维生素D作为整体治疗中的辅助环节，可能有助于改善免疫调节环境。

补充效果会受到年龄、性别、基础用药和干预时间等因素影响。研究中的剂量方案不一定适合自行照搬。

糖尿病、慢性肾病、脂肪肝等代谢异常

糖尿病、心血管疾病、脂肪肝等看似发生在不同器官，却常共享一组基础问题：内脏脂肪增加、胰岛素敏感性下降、低度炎症以及肠道代谢环境改变。

维生素D可通过VDR参与胰岛β细胞功能、胰岛素分泌和炎症调节；肠道屏障受损后，LPS等细菌成分进入循环，也可能进一步影响血糖和脂质代谢。有研究认为，维生素D不足可能与胰岛素分泌下降、敏感性降低及菌群功能异常同时存在。

较低的维生素D水平，经常与高血压、冠心病、心力衰竭和心律失常等风险同时出现，可能涉及内皮功能、炎症和心肌代谢。维生素D更适合作为整体代谢状态中的一个评估指标。

★ 糖尿病：血糖、胰岛素抵抗与β细胞功能

维生素D受体存在于胰岛β细胞和多种免疫细胞中，可能通过影响胰岛素分泌、胰岛素敏感性、炎症反应及免疫调节参与糖尿病的发生与进展。

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糖尿病前期人群：

现有随机对照研究提示，补充维生素D可能在一定程度上，延缓向2型糖尿病进展。

一项整合3项随机临床试验的个体参与者数据分析发现，与安慰剂相比，维生素D使新发糖尿病的相对风险下降约15%，3年绝对风险下降3.3%；同时，恢复至正常血糖调节状态的可能性提高约30%。

研究还发现，随访期间平均25(OH)D达到较高水平的人群，糖尿病风险下降更明显。

已经确诊2型糖尿病的人群：

一项纳入39项随机对照试验、共2982名受试者的Meta分析显示，维生素D补充后空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素及HOMA-IR均有小幅改善，其中糖化血红蛋白平均下降约0.30个百分点。改善在原本存在维生素D缺乏、超重、基线HbA1c较高的人群中相对更明显。

维生素D更适合作为糖尿病综合管理中的缺乏纠正和辅助因素，而不是替代降糖药、胰岛素、饮食控制和运动。

对于糖尿病前期、肥胖、胰岛素抵抗、血糖控制不佳，或长期缺少日晒的人，可以结合血清25(OH)D、空腹血糖、HbA1c、空腹胰岛素及HOMA-IR进行评估，判断是否存在维生素D不足与糖代谢异常叠加的情况。

1型糖尿病患者还需要关注骨量下降和骨质疏松风险，即使维生素D不确定能改善血糖或阻止β细胞功能衰退，也应维持适宜的维生素D储备。

★ 慢性肾病：活化能力下降，关注VD-PTH-钙磷代谢轴

肾脏是维生素D活化的核心器官。经肝脏生成的25(OH)D需要进入肾近端小管，在1α-羟化酶作用下转化为具有生物活性的1,25(OH)₂D，也就是骨化三醇，从而调节钙磷吸收、骨代谢和甲状旁腺激素分泌。

随着慢性肾病进展，肾单位和近端小管功能减少，1α-羟化酶活性下降；同时FGF23升高、磷潴留以及肾小管对25(OH)D摄取减少，都会进一步限制骨化三醇生成。因此，慢性肾病患者不仅容易出现血液中25(OH)D不足，也可能存在有原料但活化不足的情况。

有研究指出，超过80%的慢性肾病患者存在维生素D缺乏，并且缺乏程度通常随肾功能下降而加重。

活性维生素D下降后，肠道对钙的吸收减少，机体会通过升高甲状旁腺激素来维持血钙，长期可能形成继发性甲状旁腺功能亢进，导致骨转换异常、骨痛、骨质疏松和骨折风险增加。

这一系列钙、磷、PTH、FGF23及骨代谢异常，被统称为慢性肾病矿物质和骨异常，即CKD-MBD。

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维生素D还可能通过维生素D受体参与肾脏炎症和纤维化调节。维生素D不足时，对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制减弱，可能增加血压、炎症和纤维化信号；同时NF-κB等炎症通路更容易活化。

因此，低维生素D既可能是肾功能减退、蛋白尿、饮食限制和户外活动减少的结果，也可能与肾脏及心血管风险相互叠加。

研究显示，营养性维生素D对慢性肾病早中期患者的PTH控制有一定帮助，但在透析或慢性肾病 5期患者中的效果并不一致。

2025年欧洲共识建议，对慢性肾病、透析及肾移植后人群监测并纠正维生素D缺乏，可将25(OH)D维持在75 nmol/L以上，即30 ng/mL以上；同时应避免单次或间断使用≥100,000 IU的超大剂量，也应避免25(OH)D长期超过150～200 nmol/L，即60～80 ng/mL，以降低高钙血症等毒性风险。

骨化三醇等活性维生素D制剂通常不等同于普通维生素D补充剂，更适合保留给晚期慢性肾病并伴严重、持续进展的继发性甲状旁腺功能亢进者，由医生结合钙磷和PTH水平决定。

★ 维生素D缺乏、慢性肾病、牙周炎

牙周炎不只是牙齿没刷干净，而是口腔菌群失衡与免疫炎症共同作用的结果，常表现为牙龈出血、口臭、牙周袋加深和牙齿松动。

现有观察性研究总体发现，血清25(OH)D水平与牙周炎症程度呈负相关，也就是维生素D较低的人更容易出现牙龈炎症或较严重的牙周指标。美国NHANES III调查也观察到了低维生素D与牙周炎症之间的关联。

慢性肾病患者常存在维生素D活化不足、钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进以及慢性炎症，这些变化可能削弱口腔免疫防御，并影响牙槽骨代谢，使牙周炎更容易发生或加重。

反过来，牙周炎带来的持续炎症和细菌成分入血，也可能增加全身炎症负担，对肾功能产生不利影响。两者共同涉及维生素D不足、氧化应激和免疫反应异常，因此适合放在一起讨论。

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一项系统综述与Meta分析发现，慢性肾病人群的牙周炎患病率约为非慢性肾病人群的2倍，牙周袋深度和牙周附着丧失也更明显。

大型队列研究表明，牙周病与肾功能之间存在双向因果关系，牙周浸润表面积（PISA）增加10%与eGFR降低3.0%相关，eGFR（估计肾小球滤过率）降低10%导致PISA增加25.0%。

目前证据主要来自观察性研究，只能说明慢性肾病、维生素D不足与牙周炎相互关联，还不能证明补充维生素D可以直接治疗牙周炎或延缓肾功能下降。

★ 脂肪肝与肝脏代谢

肝脏是维生素D代谢的重要场所，摄入或皮肤合成的维生素D需要先在肝脏转化为血液中主要检测的25(OH)D。

长期饮酒、脂肪肝和肝功能异常又常伴随饮食问题、消化吸收下降及户外活动减少，因此低维生素D既可能是肝脏疾病的伴随结果，也可能进一步影响炎症和肠-肝轴稳定。

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2024年一项结合临床与动物实验的研究发现，酒精性脂肪肝患者的25(OH)D水平较低，统计分析提示较高的25(OH)D与较低的患病风险相关。

在慢性酒精性肝损伤小鼠中，维生素D缺乏进一步改变肠道菌群，降低肠上皮连接蛋白Occludin和E-cadherin，使屏障稳定性下降；同时增加肝脏和结肠中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8及CCL2等炎症信号，并增强NF-κB通路活化，从而加重酒精相关肝损伤。

饮酒和维生素D不足共同削弱肠道屏障，使LPS等微生物成分更容易经门静脉到达肝脏，继而放大肝脏炎症。

因此，对于长期饮酒、脂肪肝或肝酶反复升高的人，可以结合维生素D水平、肝功能、血糖血脂以及肠道屏障、LPS和胆汁酸代谢状态进行评估，判断是否存在维生素D不足与肠-肝轴异常叠加的情况。

脂溢性皮炎：反复出油脱屑，关注VD状态

脂溢性皮炎常发生在头皮、眉间、鼻唇沟和耳周等皮脂分泌较旺盛的部位，表现为红斑、油腻性鳞屑和瘙痒。它并不只是“头皮太油”或“清洁不到位”，目前认为其发生与皮脂环境、皮肤屏障、免疫反应以及以马拉色菌为代表的皮肤微生态共同有关。

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维生素D可能通过免疫调节、表皮细胞分化和屏障维持参与这一过程。

一项纳入53名脂溢性皮炎患者和60名健康对照者的研究发现，患者中严重维生素D缺乏的比例为52.8%，高于对照组的25.8%。

另一项纳入71名患者和71名健康对照者的研究得出了更复杂的结果：两组总体维生素D水平差异没有达到统计学显著性，但在脂溢性皮炎患者内部，病情较重者的维生素D水平相对更低。该研究同时发现患者的血清锌水平较低。

神经精神与神经发育问题

★ 成人抑郁：低维生素D可能与多条情绪调节通路相交

抑郁症的发生涉及遗传、压力、生活事件、睡眠、饮食、神经递质和炎症等多重因素。

维生素D受体及相关代谢酶存在于脑组织中，维生素D可能参与血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等神经递质调节，同时影响脑源性神经营养因子、神经可塑性、应激轴和神经炎症。

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维生素D与日照不足、抑郁和季节性情感障碍存在关联。

一项观察性研究中，维生素D缺乏者出现临床显著抑郁的可能性约为维生素D充足者的3.5倍。

低维生素D与更高的季节性情绪障碍发生可能性有关；部分研究也观察到冬季维生素D水平和季节性症状之间的关系。

低维生素D与抑郁同时出现，不代表低维生素D一定导致抑郁。反向因果同样可能存在。例如，抑郁的人可能更少出门、更少运动、饮食质量下降，进而导致维生素D水平降低。

研究没有发现冬季补充后症状显著改善，也有小型研究报告高剂量注射后症状改善。

有研究认为，光照疗法的证据更直接。光照可以影响褪黑素节律和生物钟，一些研究显示，晨间强光治疗能减轻疲劳、情绪低落、嗜睡、食欲增加和碳水化合物渴求等季节性症状。

维生素D更适合被看作抑郁评估中的一个可能因素和辅助干预点，对于同时存在长期情绪低落（尤其是秋冬明显加重）、日照不足、疲劳、睡眠问题、肥胖、食欲或排便改变、饮食限制的人，可以结合血清25(OH)D、营养状况及肠道表现进行整体评估。若维生素D偏低，纠正不足可能有助于改善整体健康环境。

★ADHD：低维生素 D 可能与部分症状相关

注意缺陷多动障碍，也就是 ADHD，主要表现为注意力难以维持、活动过多和冲动控制困难。它的发生涉及遗传、脑发育和多种环境因素。

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研究提示，维生素 D 可能参与神经细胞分化、神经营养因子合成、多巴胺系统发育、突触可塑性和神经炎症调节。这些过程与注意力、执行功能和冲动控制有关，因此维生素 D 与 ADHD 之间具有一定的生物学联系。

有临床对照研究发现，ADHD 儿童和青少年的维生素 D 水平低于匹配的健康儿童。

动物研究中，孕期和出生后维生素 D 缺乏的动物也出现了多动、空间学习能力下降和注意调节异常等类似 ADHD 的表现。

★自闭症：维生素 D与早期脑发育和症状特征有关

自闭症的发生涉及遗传和多种环境因素。

一些研究报告，ASD 儿童和青少年的维生素 D 水平相对较低，维生素 D 缺乏可能与更明显的 ASD 症状同时出现。

但这类研究主要属于观察性研究。ASD 儿童可能存在偏食、饮食种类有限、户外活动较少或生活方式差异，这些因素本身也可能导致维生素 D 水平降低。

母体孕期维生素 D 与孩子 ASD 特征有关吗？

Generation R 前瞻性出生队列3937名儿童研究发现，母亲孕期血清维生素 D 水平较高，儿童后来表现的 ASD 特征相对较少（β＝−0.07；p＜0.008）。

另一项关于孕期维生素 D 缺乏的研究发现，母体孕期维生素 D 水平较低，与儿童 5 岁时更多的 ASD 相关特征、行为问题和较弱的社会能力有关。

对 ASD 儿童而言，发现维生素 D 缺乏时可以进行规范纠正，主要是满足儿童生长发育健康需要。

注：由于研究方法不统一，部分结果存在矛盾，目前不能确认维生素 D 对 ADHD或ASD 具有预防或治疗作用。

年龄增长与特殊生理阶段

★ 衰老，免疫衰老与肠道失衡容易叠加的阶段

有一类人不一定患有明确疾病，但身体环境正在发生较大的生理变化。

一方面，胸腺萎缩，初始T细胞和B细胞减少，身体识别新病原体、应对感染和接种疫苗后的反应能力下降；另一方面，衰老细胞、氧化应激和代谢异常不断积累，使身体长期处于轻度炎症状态。这两种变化分别被称为“免疫衰老”和“炎症性衰老”，与感染、心血管疾病、代谢异常、虚弱及多种年龄相关疾病有关。

维生素D参与先天免疫和适应性免疫调节，能够影响T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞的反应，也参与抗菌肽生成和黏膜屏障维持。

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肠道也会随年龄发生改变。部分研究观察到，双歧杆菌、梭菌目及其他产短链脂肪酸菌减少，而变形菌门和肠杆菌科等机会性菌增多；黏液层、肠道蠕动和屏障修复能力也可能下降。短链脂肪酸减少和屏障通透性升高，会使肠道对免疫系统的调节能力减弱，并可能推动全身低度炎症。维生素D又能通过VDR影响屏障和菌群环境，而部分菌群代谢物也可能反过来支持VDR信号，形成双向联系。

老年人更值得关注维生素D和肠道，并不是因为年龄本身等于缺乏，而是多种风险更容易同时叠加：户外活动日照可能减少、食欲下降、饮食单一、肝肾转化下降、慢性疾病、药物使用以及消化吸收问题。此时，维生素D偏低可能与免疫反应减弱和慢性炎症相互叠加。

★ 更年期，是多种风险容易叠加的阶段

雌激素下降后，腹型肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、心血管和骨量下降风险更容易同时增加。维生素D不足可能进一步放大这些问题，因此更年期女性除了关注骨骼，也应结合腰围、血糖、血脂和维生素D评估整体代谢状态。

若存在腹型肥胖、血糖或血脂升高、脂肪肝、长期饮酒，有些伴有腹胀、排便异常，维生素D补充效果不理想，可以结合菌群报告中的肠道屏障、LPS、短链脂肪酸和胆汁酸代谢进行观察，从而判断干预重点应放在维生素D补充还是改善其他指标，辅助找到优先级最重要的进行干预。

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★ 妊娠也是一种身体环境迅速变化的阶段

妊娠期的免疫耐受、营养需求和母体菌群都会调整，维生素D状态与母婴健康之间的关系也受到关注。

2025年一项日本先导研究将62名孕妇分为每日200、400和1000 IU维生素D₃组，从孕早期开始干预8周。血清25(OH)D随剂量增加，1000 IU组的 Fusicatenibacter 相对丰度在干预后上升。

这是一项样本较小的先导研究，不能据此认定Fusicatenibacter是孕期维生素D疗效标志，也不能把研究剂量直接转化为孕妇的个人补充建议。

总的来说，维生素D之所以反复被提及，并不是因为它能够单独解释这些问题，而是因为它同时参与免疫调节、黏膜屏障、代谢和炎症反应。对血清25(OH)D不足的人，合理纠正低水平具有基础健康价值。

有些疾病直接影响维生素D的消化吸收，有些与肠道屏障和免疫耐受有关，还有一些更多涉及菌群代谢、肠-肝轴或肠-脑轴。接下来，我们将进一步说明具体怎么评估，如何看指标，怎样找到更适合自己的评估重点。

04
怎样评估自己的维生素D与肠道状态？

维生素D评估除了看“缺不缺”，还要区分两个层面：一个是身体当前实际处于什么水平，另一个是日常饮食和肠道环境能否提供稳定支持。

血清维生素D，了解体内维生素D的总体水平

血清25-羟维生素D，也就是25(OH)D，是目前评估体内维生素D状态最常用的指标。

但25(OH)D是告诉我们结果，不能单独解释这个结果是怎样形成的。同样是水平偏低，有的人是日照和摄入不足，有的人可能存在吸收障碍、肥胖、肝肾功能异常或药物影响。

如果25(OH)D明显偏低，或规律补充后变化仍不理想，还可以结合血钙、血磷、甲状旁腺激素以及肝肾功能，进一步了解维生素D的吸收、转化和钙磷代谢情况。

身体线索，有没有消化吸收相关问题

检测结果需要与身体表现和既往病史放在一起理解。

• 日照少、很少摄入鱼类、蛋黄或强化食品，通常更偏向来源不足；
• 如果同时存在长期腹泻、脂肪便、体重下降，或有炎症性肠病、乳糜泻、肝胆疾病、胰腺功能异常、胃肠道手术史，则需要考虑消化吸收和转化环节。

因此，两个血清25(OH)D水平相同的人，背后的原因可能不同。只看数值而不看形成原因，容易出现反复补充却难以长期维持的情况。

菌群维生素D营养分值：看饮食和肠道端的支持能力

肠道菌群检测报告中的维生素D评估，往往是根据近期膳食摄入和菌群相关代谢能力计算得到的相对值。

它更多回答的是：

日常饮食能否提供相对稳定的营养来源？
当前菌群和肠道环境是否有利于相关营养的代谢与利用？

菌群检测报告中除了菌群平衡、多样性、核心菌属、有益菌和潜在有害菌，还可以观察肠道屏障、炎症和产气状态，以及丁酸、丙酸、乙酸等短链脂肪酸、次级胆汁酸、维生素与微量营养素代谢、膳食营养结构和相关健康风险。

这些可以帮助理解维生素D所处的饮食和微生态背景。

如何结合血液与肠道菌群检测结果？

血清25(OH)D反映体内当前的维生素D状态；菌群报告中的维生素D营养分值，则是根据近期膳食摄入和菌群相关代谢能力计算得到的相对值。两者观察的是同一营养过程的不同侧面，既有联系，也不能相互替代。

补充剂、日照、体脂、消化吸收、遗传差异、肝肾功能和药物等因素，都可能使两项结果出现不一致，不一致是提示维生素D从摄入、吸收到转化和利用的过程中，可能受到不同因素影响。

如果血清25(OH)D和菌群营养分值都偏低，说明体内维生素D不足，同时日常饮食或肠道端的营养支持也可能不够理想，在合理补充的同时，还应关注饮食结构和肠道环境。若两项结果不一致，则需要结合日照、补充剂使用、身体表现，以及肠道屏障、胆汁酸、短链脂肪酸和菌群结构等信息进一步分析。

这些信息可以帮助判断，当前更需要纠正维生素D不足，还是还应同步改善饮食和肠道环境。至于是否需要益生元、益生菌或其他干预，则应结合完整的菌群报告和个体情况决定。

05
维生素D怎么补，从补足摄入到改善肠道环境

维生素D干预至少包含两个层面：

• 一是增加维生素D的来源，纠正或预防不足；
• 二是改善它进入身体后所面对的消化吸收和肠道微生态环境。

对于日照和饮食来源不足、肠道状态相对稳定的人，干预重点可以放在维生素D本身。

如果本身存在排便异常、肠道屏障、胆汁酸、短链脂肪酸或菌群结构方面的问题，则需要在补充维生素D的同时，为它改善进入身体后的肠道环境。

在了解怎么补充之前，我们先看一下维生素D的参考摄入量。

参考摄入量

按照《中国居民膳食营养素参考摄入量（2023版）》：

• 18-64岁成人每日维生素D推荐摄入量为10微克，即400 IU；
• 65岁及以上人群为15微克，即600 IU。

需要注意，参考摄入量通常指食物与补充剂共同提供的维生素D，并不是在日常饮食之外必须额外服用的剂量。

关于400～600 IU能否满足不同人群的需要，目前仍有讨论。

有随机对照试验提示，对一般成年人而言，每日补充2000 IU维生素D3通常足以使大多数人达到较充分的25(OH)D水平，并具有较好的长期安全性。

作者认为，传统指南这些400-800IU的剂量可能只能满足较低的维持目标，且未充分考虑肤色、地区、肥胖和个体反应差异。

为什么作者主张2000 IU/日？

作者汇总随机对照试验后认为，每日补充2000 IU维生素D3，可以让：

超过99%的普通成年人达到25(OH)D高于20 ng/mL；

超过90%的普通成年人达到25(OH)D高于30 ng/mL。

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doi.org/10.3390/nu16030391

2000 IU/日总体安全吗？

在VITAL研究中，约2.6万名中老年人每日补充2000 IU维生素D，平均持续5.3年，未发现明确的维生素D中毒信号。

2000 IU/日可以自行补充吗？

从现有大型试验看，每日2000 IU对多数成年人具有较好的耐受性。

但同时，文章也提出几个风险提示：

• 剂量越高，发生高钙血症等不良反应的风险越值得关注；
• 3200–4000 IU/日长期使用，在部分荟萃分析中与高钙血症、跌倒和住院风险升高有关；
• 老年人、慢性病患者和维生素D代谢异常者需要更加谨慎；
• 长期间歇性大剂量冲击，可能不如每日稳定补充；
• 极少数存在CYP24A1基因异常的人，补充维生素D后更容易出现高钙血症。

总的来说，低至中等剂量、每日稳定补充，优于不定期使用很大的冲击剂量。2000 IU/日最可靠的价值，是提高并维持维生素D水平、预防缺乏，而不是治疗某一种特定慢性疾病。

推荐摄入量不等于纠正缺乏的剂量

推荐摄入量主要用于维持健康状态，而不是治疗已经发生的维生素D缺乏。如果血清25(OH)D已经明显偏低，仅按照日常参考摄入量补充，未必能够在短期内将水平恢复到合适范围。

此时需要根据血清25(OH)D、年龄、体重、基础疾病和用药情况决定补充剂量，并在一段时间后复查。临床上用于纠正缺乏的阶段性剂量，可能高于日常推荐摄入量，但这并不意味着可以长期自行使用大剂量。

饮食干预：既补充维生素D，也要支持菌群

脂肪鱼类，如三文鱼、鳟鱼、鲭鱼和沙丁鱼，是较重要的天然来源；蛋黄、动物肝脏和部分奶酪中也含有少量维生素D。菌菇主要提供维生素D₂，此外，还可以关注明确标注添加维生素D的牛奶、谷物或其他强化食品。

其他肠道友好型食物

全谷物、燕麦、豆类、蔬菜、水果、坚果和种子虽然通常不是维生素D的直接来源，却能够为肠道菌群提供膳食纤维、抗性淀粉和植物多酚。换句话说，一部分食物负责增加维生素D来源，另一部分食物则负责改善它所处的肠道环境。

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比较实用的饮食思路

一方面增加鱼类、蛋类、菌菇和强化食品，

另一方面保持植物性食物的种类与可发酵纤维。

地中海饮食

地中海式饮食正体现了这种组合思路：鱼类和适量乳制品提供维生素D及优质脂肪，全谷物、豆类、蔬菜、水果、坚果和橄榄油则提供膳食纤维、不饱和脂肪酸与植物多酚。与长期依赖某一种补充剂相比，这类饮食模式更接近对营养摄入、代谢状态和菌群生态的整体管理。

特殊人群

对于饮食限制较多、长期低脂饮食、素食或不摄入强化乳制品的人，还需要特别检查维生素D来源是否长期不足。

天然食物中的维生素D有限，因此当血清25(OH)D已经明显偏低时，仅靠调整食谱往往需要更长时间，必要时仍需配合补充剂。

日晒干预：重要，但人群日照标准不统一

皮肤在UVB照射下可以合成维生素D₃，因此日晒是维生素D的重要来源之一。

但实际合成效率受到季节、纬度、天气、日照时间、肤色、年龄、皮肤暴露面积和生活方式等多种因素影响。隔着普通玻璃晒太阳，也不能获得同样的UVB作用。

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基于UV和维生素D关系的模型研究显示，在夏季、暴露较大皮肤面积的情况下，较短时间的户外暴露可能足以帮助维持维生素D；

但在冬季、中高纬度地区，当暴露皮肤面积只有约10%时，中午可能需要超过45分钟，而且地区间差异较大。

在避免晒伤的前提下增加规律户外活动，并将日晒理解为维生素D来源的一部分，而不是唯一方式。

对于长期居家、夜间工作、衣物遮盖面积较大，或者因疾病和药物需要严格防晒的人群，饮食和补充剂的重要性会相应提高。

补充剂干预：剂量之外，还要选对形式

常见营养补充剂包括维生素D₂和维生素D₃。两者均可提高25(OH)D，但D₃通常提升效率更高、维持时间更长，因此应用更广。

维生素D属于脂溶性维生素，随含有一定脂肪的正餐服用，有利于它形成混合胶束并在小肠吸收。比起偶尔补一次大剂量，规律服用通常更容易获得稳定的血清水平。

还要检查复合维生素、钙片、鱼肝油和单独维生素D制剂是否存在重复摄入。

对于肠道状态相对稳定的人，重点仍是保证来源充足并规律补充，不必额外叠加复杂的菌群干预。

若同时菌群检测提示屏障、短链脂肪酸、胆汁酸和菌群结构异常，则可以在纠正维生素D不足的基础上，进一步考虑膳食纤维、益生元、益生菌或合生元等协同方式。

维生素D + 益生菌

一项随机对照试验系统综述评估了益生菌与维生素 D 联合补充的健康获益，结果表明，与安慰剂、单独补充维生素 D 或单独补充益生菌相比，联合补充可带来更大的健康收益。联合补充可降低疾病严重程度，改善心理健康和代谢指标，包括胰岛素敏感性、血脂异常、低度炎症和氧化能力，并减少医疗服务的使用。

维生素D + 益生菌胶囊 → IBS改善

一项前瞻性、多中心、非干预性真实世界研究评估了三种益生菌联合维生素D对腹泻型或混合型肠易激综合征（IBS-D/IBS-M）的作用。

三种益生菌为：

• Lactobacillus plantarum CETC 7484
• Lactobacillus plantarum CETC 7485
• Pediococcus acidilactici CECT 7483

246名成人连续42天每日服用含3×10⁹CFU益生菌及10 μg维生素D的制剂，具有可评价数据的89名患者中，62.9%于第42天达到症状应答标准，IBS严重程度显著下降。症状改善同时与生活质量提升、焦虑和抑郁减轻及肠道相关焦虑降低密切相关。

维生素D + 益生菌胶囊 → 偏头痛改善

一项随机、安慰剂对照研究显示，成年受试者联合补充益生菌胶囊（每天 4.5×10¹¹CFU）和维生素 D（每两周 50,000 IU）共 12 周后，血清维生素 D 水平显著升高，偏头痛相关指标也得到改善。

该益生菌胶囊包含植物乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌（L. acidophilus）、保加利亚乳杆菌（L. bulgaricus）、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌和嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）。

维生素D + 益生菌胶囊 → 多样性改变

另一项研究发现，联合补充益生菌与胆钙化醇（维生素 D3）4 周后，肠道菌群的 α 多样性和 β 多样性，菌群组成发生改变，涉及乳杆菌科、拟杆菌属、产菊粉罗斯拜瑞菌（Roseburia inulinivorans）、普雷沃氏菌属等。

所用益生菌包括嗜酸乳杆菌 W22、乳酸乳球菌 W58、短乳杆菌 W63、两歧双歧杆菌 W23 和乳双歧杆菌 W51。

维生素D + 益生菌胶囊 → 精神分裂症改善认知

Mohammadi 等人发现，精神分裂症患者联合补充益生菌和维生素 D 共 12 周后，认知功能显著改善，总胆固醇和 C 反应蛋白水平下降。所用益生菌包括嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、副干酪乳杆菌、长双歧杆菌和凝结芽孢杆菌，每种剂量为 2×10⁹ CFU；维生素 D 剂量为每日 400 IU。

维生素D + 益生元

益生元促进维生素D3前体合成

补充益生元，低聚果糖（FOS）和菊粉，可调节肠道菌群，包括多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii），从而促进维生素 D3 前体的生物合成。

维生素D + 菊粉、低聚果糖 → 乳糜泻维生素D改善

一项随机、双盲、安慰剂对照的初步营养干预研究（n=34），每日剂量为800或1000 IU；益生元组额外每日摄入10 g Synergy 1，连续3个月。注：Synergy 1由短链低聚果糖和长链菊粉按1:1比例组成，安慰剂组摄入等量麦芽糊精。

干预3个月后，益生元组血浆25-羟维生素D水平由20.36 ng/mL升至28.57 ng/mL，中位数提高约42%(p < 0.05)；维生素D达到最佳水平的儿童比例由17%升至46%。安慰剂组的维生素D水平未出现显著变化。

研究者推测，菊粉和低聚果糖可能通过调节肠道菌群、促进短链脂肪酸生成及改善肠上皮功能，进而提高维生素D的肠道吸收。

维生素D + 槲皮素 → 抗炎、TNF-α 下调

槲皮素是洋葱、葡萄皮和籽中的主要黄酮类物质，也是目前已知抗炎活性最强的天然黄酮之一。维生素 D 与槲皮素都具有抗炎作用，两者可能通过不同的作用环节，共同影响慢性炎症相关通路。

• 槲皮素主要作用于炎症信号的上游。细菌脂多糖LPS和游离脂肪酸可激活巨噬细胞膜上的TLR4受体，促进TNF-α等炎症因子的产生；槲皮素可能通过抑制TLR4活化和细胞膜脂筏形成，减弱这一炎症信号。
• 活性维生素D则与维生素D受体VDR结合，进入细胞核后参与基因调控，可能减少TNF-α相关基因的表达。两者的作用路径不同，但最终都指向TNF-α下降。

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这种协同配方在缓解肺部疾病（如肺纤维化、严重呼吸道感染等）及全身性慢性炎症中展现出极高的干预潜力。

除了协同抗炎，槲皮素还对维生素D本身具有保护作用。

2021年一项体外研究发现，维生素D对氧气和高温敏感，而槲皮素能够抑制维生素D的分解，减轻高温和pH值升高对维生素D降解的影响。这意味着，从制剂配伍的角度，两者可能存在相互稳定的作用。

日常摄入洋葱、葡萄（带皮）或荞麦等槲皮素来源，同时保持鱼类和蛋类的摄入以补充维生素D。

除了槲皮素外，研究人员还提出维生素 D与黄酮类、多酚类及其他植物化学物质在抗炎、免疫和肠道菌群方面可能具有整体协同或互补作用。橙皮苷、柚皮苷、白藜芦醇、水飞蓟素、姜黄素、儿茶素、可可多酚等都被纳入。

维生素D ＋ 姜黄素 → 脑健康、抗衰老

有研究人员认为，姜黄素可以作为配体与维生素D受体VDR结合，并提到维生素D₃与姜黄素联合，通过VDR及抗炎通路形成作用互补，并具有潜在的脑健康和抗衰老价值。

维生素D ＋ 齐墩果酸 → 支持骨代谢

齐墩果酸是葡萄表面蜡质层等植物来源中的一种三萜类化合物。

齐墩果酸可能通过影响维生素D代谢酶，提高活性维生素D信号，从而与维生素D共同支持骨代谢。

维生素D + 白藜芦醇 → 增强维生素D受体信号

细胞实验显示，白藜芦醇可增强维生素D受体（VDR）介导的转录活性，并与活性维生素D3产生协同作用，促进VDR与视黄酸X受体（RXR）形成异源二聚体，从而加强维生素D相关基因信号。

其可能机制包括提高活性维生素D与VDR的结合、调节RXR活性，以及通过激活SIRT1影响核受体功能。但目前主要属于细胞和分子机制证据，尚不能直接等同于人体临床获益。

维生素D + 其他微量营养素

维生素D + 维生素E → 原发性痛经改善

一项双盲、随机对照试验纳入106名、血清25(OH)D ≤30 ng/mL的15–35岁原发性痛经女性。

• 前8周给予维生素D 50,000 IU/周联合维生素E 400 IU/日
• 之后维生素D以50,000 IU/月维持2个月
• 补充时间为月经前2天至月经第5天；总随访4个月

编辑​

与安慰剂组相比，联合补充后原发性痛经疼痛和经前综合征（PMS）均显著改善：

• 疼痛评分（NPRS）从7.85降至3.75，平均变化-4.10 分；
• 经前症状PMS总评分从32.42降至9.02，平均变化-23.40分；
• 情绪波动、睡眠、食欲、疲劳、乳房胀痛、头痛、肌肉关节痛、腹胀和日常功能等也有所改善；
• 未出现严重不良事件，依从性约92%

注：研究未设置“仅维生素D”或“仅维生素E”组，因此只能说明该联合方案有效，不能确定维生素D和维生素E各自的独立作用，或证明二者存在协同效应。

结果也主要适用于维生素D不足的原发性痛经女性，不能直接外推到维生素D水平正常的人群。

维生素D + 维生素B → 睡眠、肠道改善

神经系统疾病患者补充维生素D和维生素B复合物 3 个月后，睡眠得到改善、疼痛感降低、肠道症状缓解。

维生素D ＋ 维生素K → 支持骨代谢

维生素D₃和维生素K的摄入对钙吸收和骨代谢通路很重要。两者在骨骼健康中承担不同任务：

• 维生素D促进钙吸收；
• 维生素K参与部分骨相关蛋白的正常功能。

维生素D ＋ 叶酸 → 轻度阿尔茨海默中探索

维生素D₃与叶酸可能分别从神经炎症调节和同型半胱氨酸代谢两个方向支持脑健康，已有研究探索其在轻度阿尔茨海默病中的联合应用。

维生素D + 其他 → 慢性扁桃体炎改善

腺样体–扁桃体肥大是导致原本健康儿童上气道阻力增加和OSA的最常见异常之一。在88名4-12岁、有SDB症状史且预测OSA风险问卷评分较高的儿童中，腺样体和／或扁桃体肥大者维生素D 缺乏的频率，高于无咽部淋巴组织肥大者。

另一项前瞻性试验中，慢性扁桃体炎儿童接受了一种口服补充剂治疗，该补充剂含有黑接骨木、锌、热灭活嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）、阿拉伯半乳聚糖、维生素D、维生素E、维生素C。

• A组每日接受10 mL补充剂，持续90天；
• B组每日接受15 mL补充剂，持续45天；
• C组采用常规处理方法。

与“观察等待”策略相比，口服该复合补充剂治疗与扁桃体炎和发热发作次数减少、扁桃体体积缩小相关。

维生素D + 镁 → ADHD改善

一项双盲试验纳入 66 名儿童，连续 56 天同时补充维生素 D 和镁。干预后，儿童血清维生素 D 和镁水平升高，部分情绪、焦虑应对和社会行为指标有所改善。

注: 这些研究主要观察生物标志物，目前不能把维生素 D 作为 ADHD 的独立治疗方法，也不应替代规范的行为干预和药物治疗。

维生素D + 药物

维生素D + 常规治疗 → 过敏性鼻炎改善

一项系统综述与荟萃分析纳入5项随机对照试验、共370名过敏性鼻炎患者，评估维生素D作为辅助治疗与常规治疗联用的效果。

常规治疗包括：

• 尘螨皮下特异性免疫治疗（SCIT）
• 五种草花粉舌下免疫治疗（SLIT）
• 抗组胺药西替利嗪
• 鼻用糖皮质激素：糠酸莫米松、氟替卡松

维生素D的补充方案为：

• 每日800–1,000 IU 或 每周50,000–60,000 IU
• 疗程4周至5个月

亚组分析显示，维生素D联用非糖皮质激素治疗（免疫治疗或抗组胺药）可显著减轻过敏性鼻炎症状（SMD=−0.56，95% CI −0.90−0.90 至 −0.23−0.23），研究间异质性较低（I2=0%I2=0%）。

维生素D联用鼻用糖皮质激素也有症状改善趋势，但合并结果未达统计学显著性，且异质性很高。因此，现有证据提示维生素D可能更适合作为免疫治疗或抗组胺药的辅助方案。

维生素D＋免疫检查点抑制剂→ 可能增强肿瘤免疫治疗效果

维生素D可能通过VDR信号调节PD-1、PD-L1和CTLA-4等免疫检查点分子，并影响CD8⁺ T细胞、Treg细胞和Th17细胞的平衡。因此，维生素D可能作为辅助因素，增强针对靶点的免疫检查点阻断治疗。

维生素D＋雌激素 → 协同

维生素D可能促进雌激素产生，而雌激素又可能参与维生素D受体在中枢神经系统中的功能。与此同时，维生素D/VDR和雌激素/雌激素受体都能影响Th17细胞、IL-17以及PD-1/PD-L1相关免疫反应。

大豆异黄酮染料木黄酮（genistein）是一种植物雌激素，可以作为雌激素受体的激动剂。染料木黄酮可能通过雌激素受体通路，与维生素D/VDR调节网络发生间接联系，但直接协同作用尚未得到验证。

维生素D＋PI3K/AKT/mTOR通路调节剂

维生素D可能通过VDR、PPAR、ESR以及PI3K/AKT/mTOR等通路调节免疫检查点分子。

文中提到的其他潜在联合措施包括：

• mTOR抑制剂，如雷帕霉素；
• PI3K/AKT/mTOR双重抑制剂；
• 低分子量褐藻糖胶；
• 能影响AMPK、PI3K或AKT信号的小分子。

这些成分可能降低PD-L1表达，或改变Treg/Th17分化，因此可能与免疫检查点抑制剂形成联合方案。

06
结 语

本文我们了解到，维生素D不仅仅是一种帮助钙吸收、维护骨骼健康的营养素，更是参与人体多系统调节的重要因素。

特别是当规律补充后指标依然偏低，需要跳出不断加量的思路，去看肠道微生态、消化吸收能力以及整体的代谢状态。打通了吸收与转化的内部通道，补进去的营养才能更好地转化为身体的防线。

随着“肠-脑轴”、“肠-肝轴”等前沿多组学研究的不断深入，研究人员正在逐渐厘清维生素 D 与肠道微生态之间更深层的调控网络。

未来对维生素 D 的评估将逐步结合个人的饮食结构、肠道菌群及其代谢物、遗传差异、炎症状态和疾病阶段，判断谁更容易缺乏、谁可能存在吸收或转化障碍，以及哪些人更可能从补充中获益。

在这一过程中，肠道菌群检测也可能从简单描述“有哪些菌”，进一步发展为帮助识别营养吸收和代谢环境、预测个体对不同干预措施的反应，并辅助制定更加精准的个体化健康方案。

维生素 D和益生菌、饮食模式及其他干预的协同组合是否稳定有效，仍需要更多长期队列研究和随机对照试验验证，但这代表了精准营养和个体化健康管理的重要方向。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

本文维生素D 辅助干预作为参考，不宜替代相关疾病规范的行为干预和药物治疗。

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肠道菌群与肌肉减少和骨质流失

谷禾健康

现代的生活工作方式大多是久坐，户外运动少，导致与骨骼肌肉相关的亚健康症状越来越普遍，覆盖人群越来越广。

例如长时间的低头垂肩的姿势会让竖脊肌处在伸展的位置，进而导致竖脊肌的无力，产生受伤的状况。长时间久坐使得臀大肌萎缩无力，无力松弛的臀肌再结合无力的竖脊肌，导致腰背疼痛等症状。

老年人的肌肉骨骼疼痛，在我们生活的每一个角落悄然出现。这无声的挑战，让他们在岁月的长河中饱受苦楚。

随着全球老龄化的日益严重，与衰老相关的疾病，包括肌肉减少症、骨质疏松症和骨关节炎，变得越来越突出，影响着至少7-27%的世界人口。

肌肉减少症的发生率为 10% 至 27%。50岁以上女性骨质疏松患病率不低于20%，骨关节炎的患病率约为7%。

肌肉骨骼系统对于平衡代谢活动和保持健康非常重要。骨骼肌是机体最大的器官之一，其质量和功能的丧失或减退会导致一系列疾病。虽然临床上用了很多方式来治疗缓解这类疾病，但有效的治疗方法却较少。

最近的研究表明，肠道微生物群稳态的破坏与肌肉骨骼系统功能异常相关，甚至可能导致肌肉骨骼系统功能异常。生活中也发现，肠道菌群与骨质疏松症的发病相关。如果你肠胃不好，时不时就腹泻腹胀、消化不良，当心了，骨质疏松也可能已经“盯”上了。

研究还表明，肠道菌群及其次级代谢产物可以通过调节炎症、免疫和蛋白质合成代谢、能量、脂质、神经肌肉接头、氧化应激、线粒体功能、内分泌和胰岛素抵抗等多种机制来影响肌肉骨骼系统。

现有文献大多支持合理的营养干预有助于改善和维持肠道菌群的稳态，并可能对肌肉骨骼健康产生积极影响。即使已提出“肠道菌群-肌肉轴”，但其因果联系仍然是未知的。

本文对现有文献进行整理、总结和讨论的目的是探讨营养补充、适度运动等干预方法能否通过调节肠道菌群微生态来影响肌肉和骨骼健康。未来更深入的功效验证实验将有助于临床应用。

01
“肠道菌群的存在与否”对肌肉骨骼系统的影响及其机制

骨 骼 肌

无菌小鼠：肠道菌群存在对骨骼肌健康很重要

基于无菌 (GF) 小鼠的实验揭示了体内肠道微生物群的存在或缺失，通过调节营养和能量代谢途径对骨骼肌的健康至关重要。缺乏肠道微生物群的小鼠的骨骼肌质量显著降低，无菌 (GF) 小鼠中肌球蛋白重组基因和骨骼肌分化调节基因的表达显着低于正常携带细菌的小鼠，而肌肉的表达萎缩标志物明显升高。

肠道菌群→蛋白质合成/能量代谢→骨骼肌营养

蛋白质合成和降解是影响骨骼肌质量的重要因素。胰岛素样生长因子1（IGF-1）是促进蛋白质合成和增强肌肉功能的重要物质，无菌小鼠体内的IGF-1水平显着下降。此外，无菌小鼠中糖皮质激素诱导的支链氨基酸分解代谢显着增加。

肠道菌群还可以通过改变能量代谢模式来影响骨骼肌。无菌小鼠葡萄糖和胰岛素含量较低，线粒体功能明显扰乱，影响骨骼肌对葡萄糖的利用，减少肌肉合成的能量供应，最终影响骨骼肌的氧化代谢能力。

肠道菌群调控神经肌肉接头

无菌小鼠的胆碱水平下降，导致神经肌肉接头传递受损。肌钙蛋白与骨骼肌中的肌纤维收缩性和运动功能有关。

无菌小鼠骨骼肌中肌钙蛋白编码基因的表达显着降低，表明肌纤维收缩力可能受损。更重要的是，将肠道微生物群移植到无菌小鼠体内后，结果显示骨骼肌质量增加，肌肉萎缩标记物减少，肌肉氧化代谢改善，神经肌肉接头组装基因表达增加。证据表明肠道微生物群在维持正常骨骼肌功能方面发挥着关键作用。

骨

骨骼通过骨成骨细胞（OB）和破骨细胞（OCL）不断重建。这个过程的不平衡会导致骨质疏松症。

早期研究发现，肠道微生物群也是骨量的主要调节者，其对骨量的影响是通过其对免疫系统的影响来介导的，免疫系统反过来又调节破骨细胞的生成。

肠道微生物群缺失对维持骨量有负面影响

无菌小鼠骨髓中破骨细胞前体细胞和破骨细胞的数量减少。此外，无菌小鼠肠道来源的 5-羟色胺和炎症细胞因子的水平降低。值得注意的是，肠道微生物群定植可以恢复无菌小鼠损失的骨量。当然，不排除其他机制也可能参与其中。

然而，最近的一项研究表明，成年雄性 GF BALB/c 小鼠的骨骼生长速度比正常饲养的小鼠慢。粪便微生物群对无菌小鼠的长期定植会导致股骨长度惊人的增加和骨小梁微结构的改善。

维生素D改善肠道钙吸收促进骨代谢

无菌小鼠的维生素D 代谢存在缺陷，而被微生物群定植的无菌小鼠则表明 1, 25-二羟基维生素 D 和钙水平得到恢复。因此，肠道微生物群也对骨骼产生有益影响。

骨 关 节

越来越多的证据表明肠道微生物组在骨关节炎（OA）的病理学中发挥着关键作用。早期研究表明，在无菌条件下， 在TLR4（Toll 样受体 4）缺陷小鼠中，类风湿性关节炎(RA) 表现也受到显着抑制，肠道微生物群可作为抗原或佐剂来诱导或促进类风湿性关节炎产生。

注：Toll样受体（TLR）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，TLR可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答（参考自百度百科）。

肠道微生物群对创伤性骨关节炎的发展产生影响

研究发现，无菌小鼠中内侧半月板不稳定手术引起的骨关节炎显着减少，表明肠道菌群促进了骨关节炎的发生。还发现肠道微生物组对小鼠模型中损伤引起的骨关节炎的严重程度有显着影响。

关节损伤后，无菌小鼠仅有轻微的骨关节炎症状，病理表现的严重程度最低。小鼠体内微生物组丰度与炎症生物标志物浓度、肠道通透性和骨关节炎严重程度呈正相关。这可能是因为在存在关节损伤的情况下，肠道微生物群（由更多的梭杆菌和粪球菌，以及更少的瘤胃球菌科）引起的免疫激活可能会加剧骨关节炎的病理过程。

以上无菌动物实验，主要是小鼠结果表明，肠道菌群的“存在与否”确实是影响和维持小鼠肌肉骨骼系统的关键因素。

无菌小鼠是通过无菌技术培育得到的。这里无菌小鼠既没有共生菌群，也没有致病菌等情况下，表现出不良的病理特征。这表明致病菌并非唯一的因素导致疾病发生。

疾病的发生通常是由多种因素共同作用引起的，包括宿主的遗传因素、环境因素和微生物因素等。致病菌可能需要与其他共生微生物或宿主因素相互作用才能引发疾病。在无菌小鼠中，缺乏这些相互作用，可能导致致病菌无法发挥其病原性。这刚好强调了微生物群落的复杂性和其与宿主的相互作用的重要性。

无菌小鼠试验的结果也需要与其他研究方法和模型相结合，例如体内试验、体外试验和临床研究，以获得更全面和准确的结论。综合多种研究方法的结果可以提供更可靠的科学依据，并有助于我们理解和解释无菌小鼠试验结果的适用性。

02
“肠道菌群的存在失调”对肌肉骨骼系统的影响及其机制

肠道微生物群失调一般主要指致病生物的大量繁殖、正常菌群的减少和微生物群组成多样性的减少。代谢、自身免疫、炎症和神经退行性疾病等多种因素与肠道菌群失调有关。微生物群失调对肌肉骨骼系统的影响引起了越来越多的关注。

扩展阅读：

肠道菌群失衡的症状、原因和自然改善

骨 骼 肌

许多因素与肌少症的病理学相关，包括衰老、炎症、线粒体损伤和/或胰岛素抵抗。

注：肌少症是指因持续骨骼肌量流失、强度和功能下降而引起的综合症。患有肌肉减少症的老年人站立困难、步履缓慢、容易跌倒骨折。

几乎所有病理过程都会引发肠道微生物群的失调。反过来，微生物群失调也在骨骼肌质量和功能下降中发挥着至关重要的作用。由于肠道微生物组是导致肥胖或胰岛素抵抗等代谢失调表型的发生和加剧的原因，因此骨骼肌质量和功能可以部分受到肠道微生物组的调节。

老年人肠道菌群：促炎菌增多

健康肠道微生物群的主要门是厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和疣微菌门，变形菌门的数量较少。在老年人和营养不良者中，都显示促炎症的变形计门增加，而产丁酸菌普拉梭菌，罗氏菌属减少。肠道菌群失调引起的循环促炎细胞因子的增加可以通过不同的机制（胰岛素抵抗、炎症和相关的氧化应激）诱导肌肉萎缩。

肠道菌群失调的两个最典型的例子：

炎症性肠病（IBD）和衰老引起的肌肉功能衰竭

接下来我们用这两个例子来具体阐述肠道菌群失调引起肌肉减少症的内在机制。

➤ IBD

IBD→肠道菌群失调→炎症→肌肉萎缩

IBD 的典型特征是肠道微生物群失调，肠道菌群失调往往伴随着肠道屏障损伤和肠道屏障通透性增加，内毒素和其他细菌代谢产物容易进入循环系统，从而增加LPS（脂多糖） 和其他炎症因子的水平，诱发体内的炎症反应。LPS 诱导的炎症的一个特征性表现是由于蛋白水解降解增加和蛋白质合成减少引起的严重肌肉萎缩。

肠道菌群失调→氧化应激→肌肉无力

肠道菌群的失调还可能导致肠道氧化应激、肠粘膜炎症和屏障功能障碍，从而引起免疫功能障碍。高水平的活性氧 (ROS) 引起的氧化应激可导致骨骼肌收缩障碍，导致肌肉无力和疲劳。因此，肠道微生物群失衡引起的炎症反应和氧化应激会对肌肉功能产生负面调节。

在结肠炎小鼠模型中，股四头肌和腓肠肌的骨骼肌质量和肌纤维横截面积减少，肌肉蛋白质含量减少。与此同时，肌肉功能障碍恶化，肌肉生长标志物 IGF-1 R(胰岛素样生长因子 1 受体) 和雷帕霉素磷酸化哺乳动物靶标 (mTOR) 下调。

研究人员认为，肠道微生物群失调引起的炎症可能是骨骼肌萎缩的触发因素。与肌原纤维分解相关的肌肉萎缩F-box（atrogin-1）和肌肉环指蛋白1（Murf-1）表达增强，介导肌原纤维加速分解。

IBD→炎症→肌肉合成和分解代谢→肌肉损伤

临床研究还发现，肌肉损伤是 IBD 等慢性胃肠道疾病的常见病理特征。42% 的 IBD 患者会出现肌肉减少症。

肠道微生物群刺激粘膜免疫细胞，促进促炎细胞因子（IL-6、IL-10、TNF-α等）的产生，产生一般状态慢性低度炎症，激活氧化应激损伤，进一步影响胰岛素敏感性、氨基酸生物合成、线粒体、生物生成、肌肉合成和分解代谢以及增加肌肉衰减相关分子途径。这可能导致肌肉骨骼损伤和虚弱。

➤ 衰 老

同样，体弱或活动能力差的老年人肠道微生物群的复杂组成也表现出不同程度的失调，物种丰富度降低以及机会性病原体和抗炎菌群之间的不平衡。

衰老→菌群多样性↓↓→代谢↓↓→炎症↑↑

肠道微生物群失调可能与肌肉萎缩的复杂机制有关。具体而言，肠道微生物群多样性因衰老而降低。同时，调节肠道环境的代谢能力也会下降，肠道屏障功能减弱，肠道粘膜通透性增加，从而导致包括脂多糖在内的细菌产物的吸收增加，并激活体内炎症反应。

与衰老相关的肠道微生物组会促进炎症，从而导致循环炎症介质的水平增加，而逆转这些与年龄相关的微生物组变化是减少与年龄相关的炎症和伴随发病率的潜在策略。

脂多糖促炎→代谢综合征→诱发骨骼肌衰老

脂多糖促进炎症信号传导，诱发骨骼肌炎症和胰岛素抵抗，从而促进代谢综合征的过程，进而诱发骨骼肌衰老。

研究表明，脂多糖相关细胞因子对蛋白质平衡（即合成和分解）的能力有决定性影响，并且随着衰老而增加的细胞因子可能会导致肌肉质量减少。

炎症反应增强会加剧骨骼肌质量损失

例如，在肌肉减少症患者中，IL-6 和 TNF-α 等促炎因子水平升高会导致肌肉质量减少。抗 TNF 治疗可以逆转微生物群中与年龄相关的变化，因此具有潜在的抗肌肉衰老作用。

肠道菌群变化与衰老中免疫稳态的紊乱有关

移植了年老小鼠肠道微生物群的年轻无菌小鼠的小肠，发现了与免疫相关的差异遗传特征，包括抗原呈递减少以及细胞因子和趋化因子产生的改变。这些基因可能在肠道微生物组老化过程中作为免疫紊乱的标志物发挥潜在作用。

肠道菌群失衡→肠漏→LPS释放到外周血

由于上述各种原因（炎症、营养不良、恶病质、衰老等）引起的肠道微生物生态系统组成的变化，可能导致肠漏和细菌内毒素（例如LPS）释放到外周血中。LPS可以通过TLR4受体触发巨噬细胞产生炎症细胞因子和ROS。

限制蛋白质合成，促进肌肉生长蛋白水解，肌肉萎缩

在骨骼肌中，TNF-α 激活参与NF-κB通路的基因表达，从而通过抑制肌细胞生成素和 myoD 来减少肌细胞分化和增殖。IL-6和IκB激酶可以抑制与诱导胰岛素抵抗相关的胰岛素受体底物1，限制mTORC1（雷帕霉素复合物1）肌肉靶标的激活，从而限制肌肉细胞中的蛋白质合成。

此外，由于蛋白激酶B受到抑制，叉头盒O的抑制作用不再发挥，导致泛素E3连接酶Atrogin-1和MuRF1表达增加，促进肌肉生长蛋白水解。

同样，不受 mTORC1 抑制的自噬激活激酶 1 进一步诱导骨骼肌细胞自噬。当肠道菌群失调引起的这些调节机制被激活时，蛋白质分解/合成之间就会出现不平衡，并最终导致肌肉萎缩。

其他机制：细菌群体感应，短链脂肪酸，胆汁酸

其他机制包括粪肠杆菌在细菌失调过程中产生的群体感应肽iAM373，下调了大多数骨骼肌发育和分化基因，降低了成肌细胞的代谢活性，并上调了肌管中的蛋白酶体降解途径，这是一种肌肉减少症新的诱导剂。

队列研究表明，肌肉减少症还与产生短链脂肪酸 的菌减少相关，从而导致肠道菌群失衡。

肠道菌群失调可能通过上调初级胆汁酸-法尼醇 X 受体途径导致骨骼肌萎缩。

骨

随着肠道微生物群在骨代谢稳态中的关键作用得到更好的了解，人们对肠道微生物群在调节骨骼健康中的重要作用越来越感兴趣（以前我们的文章专门介绍过肠道菌群与骨骼生长于骨代谢的关系，详见：肠道微生物如何影响骨骼发育和代谢 ）。

肠道菌群失调与骨骼之间存在密切关系

研究发现，TLR5缺陷小鼠的肠道微生物群受损和微生物多样性较差会引起整体骨强度的变化；另外，长期使用抗菌药物引起的肠道菌群损伤（主要表现为拟杆菌、变形菌显著上调）导致小鼠骨性能受损，尤其是总骨量减少。卵巢切除术会导致小鼠肠道微生物群失调并导致骨质流失，这是由微生物依赖性 T 淋巴细胞（例如 Th17细胞）介导的。

骨密度低：

罗氏菌属、双歧杆菌属↓↓ 合成LPS的菌↑↑

在骨骼疾病患者中观察到肠道微生物群的变化。横断面研究表明，肠道微生物群与骨矿物质密度积累之间存在关联。最近，一项全基因组研究确定了与骨量变异相关的梭菌目和毛螺菌科。研究发现，与健康人相比，有害细菌过度生长的患者骨量较低，骨质流失率较高。

注：骨质流失加剧是 IBD 的常见并发症，肠道菌群失调也是IBD 的重要表现。

临床研究表明，骨矿物质密度低的个体肠道微生物群的组成和丰度显着下降。罗氏菌属(Roseburia)、双歧杆菌属和乳酸菌属等细菌群与骨密度呈正相关。然而，在骨矿物质密度较低的人群中，与LPS合成相关的微生物群更为丰富。

骨质疏松患者：多样性与骨密度呈负相关

研究发现，厚壁菌门/拟杆菌门的比例与骨量呈负相关，而放线菌和双歧杆菌与骨量呈正相关。使用 16sRNA 测序对骨质疏松症(OP)的肠道微生物群进行分析表明，肠道微生物群多样性估计值与骨矿物质密度呈负相关。

在骨质疏松患者中，如下菌属的丰度增加：

• 放线菌属
• Clostridium Cluster XlVa
• Eggerthella
• Blautia
• Lactobacillus
• Ruminococcaceae
• Parabacteroides

其他研究发现骨质疏松症患者Dialister和Faecalibacter显著增加。

菌群失调→营养素吸收能力下降→影响骨骼健康

微生物群对骨骼健康所需的营养素（例如钙和维生素 D）的运输和吸收具有必要的影响。肠道微生物群失调可能会损害营养物质和钙通过肠道进入循环系统的运输。随着年龄的增长，肠道对1, 25(OH) 2的吸收能力下降，这与肠道菌群失调密切相关。这也是微生物群失调影响骨骼健康的主要原因之一。

免疫系统干预肠道微生物群和骨代谢

生物多样性的变化和机会性病原体的定殖导致细菌内毒素的增加，例如脂多糖（LPS）、这与肠道炎症反应的增加有关，而炎症的增加与破骨细胞的激活有关。

肠道菌群失调会介导炎症

尤其是IL-1、TNF-α 和 IL-6，它们与骨质疏松症一样在破骨细胞激活中发挥着关键作用。

肠道微生物组依赖性Th17细胞和产生 TNF-α 的 T 细胞增殖产生大量促炎细胞因子（IL-17、TNF-α）、NF-κB 配体受体激活剂 (RANKL)、并减少RANKL拮抗剂的分泌（RANKL诱导破骨细胞功能，IL-17减少骨形成；TNF-α增强RANKL活性，诱导Th17细胞增殖和活化，是该过程中潜在的免疫调节机制。

注：Th17细胞是一类免疫细胞，主要参与调节免疫系统的炎症反应，并在自身免疫性疾病和炎症性疾病中发挥重要作用。

新生成的破骨细胞诱导了 Treg 细胞的生成。它抑制免疫反应，诱导和维持免疫耐受，通过多种途径减少炎症，并产生免疫抑制细胞因子，例如 TGF-β 和 IL-10。 Treg 细胞和 Th17 细胞之间微妙而复杂的关系会影响骨骼健康。重要的是，肠道细菌是控制这种平衡的关键。

注：破骨细胞是一种骨髓源性巨核细胞系的细胞，主要功能是吸收和降解骨组织。

Treg细胞是调节性T细胞（Regulatory T cells）的简称。它们是一类免疫细胞，主要功能是抑制免疫系统的活性，以维持免疫平衡和自身耐受。

肠道菌群→血清素下调→调节骨代谢

5-HT是5-羟色胺的缩写。它是一种神经递质，也称为血清素。根据合成部位分为两类：脑源性5-HT和肠源性5-HT。

有趣的是，这两种 5-HT 具有不同的功能：肠道来源的血清素对骨形成有负面影响，而大脑来源的血清素则具有相反的影响。近年来研究发现，肠道菌群不仅诱导细胞因子调节骨代谢，还通过减少血清素生物合成酶、增加血清素转运蛋白，下调肠源性血清素水平，从而调节骨代谢。

肠道菌群→改变 IGF-1→调节骨质量

IGF-1 在骨形成和生长的调节中也起着至关重要的作用。肠道微生物群可能通过改变 IGF-1 水平来调节整体骨质量。例如，传统特定肠道微生物群对成年 GF 小鼠的定植可以增加循环 IGF-1 并增加骨的形成和吸收。

菌群多样性↓↓→循环雌激素↓↓→影响骨钙沉积

肠道微生物群多样性减少也可能导致循环雌激素减少，进而影响正常骨钙沉积，因为肠道微生物群通过β-葡萄糖苷酶分泌调节雌激素，β-葡萄糖苷酶将雌激素分解为其活性形式。

注：IGF-1是胰岛素样生长因子-1（Insulin-like Growth Factor 1）的缩写。它是一种蛋白质激素，由肝脏和其他组织产生，并受到生长激素的调控。IGF-1促进细胞增殖和分化，对于骨骼和肌肉的生长和修复具有重要作用；也与肿瘤生长和代谢相关；较高的IGF-1水平与较长的寿命和较少的年龄相关疾病风险有关。

▸▹小结

根据上述研究结果提示，与肌肉健康类似，骨骼健康相关的肠道菌群紊乱主要表现为肠道优势菌群消失或减少，有害菌或衰老菌群的增殖导致LPS等产生过多或引起更多的炎症反应。机制主要涉及细胞因子以及Treg和Th17细胞的成骨/破骨平衡的微妙控制。

与肌肉健康不同，肠道菌群失调对钙离子有效吸收的影响以及肠道来源的 5-HT、IGF-1 和雌激素的调节作用也在此强调。这些机制是否也对肌肉健康发挥作用，可能是个有意义的探索方向。

骨 关 节

近年来，越来越多的证据表明肠道菌群失调与类风湿关节炎(RA)的发生和发展密切相关。在人类和动物研究中也观察到类风湿关节炎中肠道微生物群失调。

类风湿关节炎：拟杆菌↓↓，乳杆菌属、普雷沃氏菌属↑↑

在类风湿关节炎模型小鼠中，拟杆菌门减少、厚壁菌门和变形菌门增加。该模型还导致 14 种肠道细菌失衡，并对色氨酸、脂肪酸和次级胆汁酸等代谢物产生相当大的干扰。

在类风湿关节炎患者中，各种乳杆菌属（Lactobacillus）和普雷沃氏菌属（ Prevotella）更加丰富；因此，普氏菌数量增加和肠道菌群失衡是 类风湿关节炎发展的潜在资源。

广古菌门（Euryarchaeota）与类风湿关节炎的严重程度直接相关，成为类风湿关节炎发病的独立危险因素。

拟杆菌丢失，普雷沃氏菌存在

在未经治疗的新发类风湿关节炎患者的粪便微生物群中，普雷沃氏菌（Prevotella）的存在同时拟杆菌的丧失（拟杆菌与普雷沃氏菌一般认为是拮抗菌）存在强烈相关性。

从类风湿关节炎患者的滑膜组织中分离出细菌 rRNA。类风湿关节炎患者肠道菌群中乳杆菌的数量和多样性显著增加，与报道胶原蛋白诱导性关节炎小鼠体内乳酸杆菌增加的数据一致。矛盾的是，嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）和干酪乳杆菌（ Lactobacillus casei）似乎有利于类风湿关节炎的改善。

致病菌破坏屏障，促炎，诱导关节炎发生和维持

肠道机会致病菌，如普雷沃氏菌，可能通过增强细胞凋亡机制、破坏肠道屏障完整性，参与促炎免疫状态的形成，从而诱导关节病炎症的发生和维持。此外，Th17 细胞通过产生一系列炎症因子来促进破骨细胞分化，这些炎症因子是导致类风湿关节炎骨质破坏期的原因。拟杆菌的减少可能通过减少 Treg 细胞分化来促进局部炎症环境。

骨关节炎的发生可能是由于肠道菌群组成发生特异性变化，尤其是机会性促炎菌增多，具有抗炎特性的共生菌显著减少，肠道通透性增加，然后LPS引起炎症和免疫反应，诱导级联信号通路激活，导致关节病变甚至疼痛，但相关证据有限。而类风湿性关节炎与免疫炎症相关的研究相对深入，肠道菌群多样性较为丰富，但也导致机制更加复杂，需要进一步探索。

03
益生菌及其次级代谢产物对肌肉骨骼系统的影响及其机制

这里主要总结了益生菌及其次级代谢产物对肌肉骨骼系统的影响和机制。

骨 骼 肌

由于肠道微生物组的活性，肠道与骨骼肌相关，并通过调节全身/组织炎症、胰岛素敏感性等来调节肌肉功能。

▼
益生菌

益生菌通过改善肠道微生物群的多样性，来对抗肌肉质量和功能的损失。

➤小鼠模型

在小鼠癌症模型中，罗伊氏乳杆菌能够抑制恶病质的发展，并与肌肉质量的保存有关。

植物乳杆菌HY7715通过改善老年 Balb/c 小鼠的骨骼肌质量和功能来改善肌肉减少症。

补充植物乳杆菌TWK10 可改善小鼠的运动表现并增加肌肉质量。

副干酪乳杆菌PS23 通过确保 SAMP8 小鼠的线粒体功能来减缓与年龄相关的肌肉损失。恢复特定乳酸杆菌水平可减少急性白血病小鼠模型中的炎症和肌肉萎缩标志物。

其他实验还表明，至少有七种益生菌对小鼠骨骼肌质量和强度有益：

• 干酪乳杆菌 LC122 (LC122)
• 布拉酵母菌 (SB)
• 副干酪乳杆菌 PS23 (LPPS23)
• 长双歧杆菌 BL986 (BL986)
• 植物乳杆菌 TWK10 (LP10)
• 唾液乳杆菌 SA-03 (SA-03)
• 长双歧杆菌 OLP-01 (OLP-01)

其中，使用最广泛的菌株是乳杆菌和双歧杆菌，它们可以改善肌肉质量、力量和耐力损失。

益生菌有助于肌肉健康，提高蛋白质合成和力量，但益生菌的作用可能针对不同的信号或代谢途径和组织，例如降低炎症和压力、维持肌肉蛋白质合成、并提高了肌肉力量。然而也有研究表明，对肌肉质量和功能的影响几乎很小，仅观察到一定的抗炎作用。

➤人类

年轻人：益生菌可以改善运动耐力、增肌

在人类中，已经发现摄入特定的益生菌可以改变肠道微生物群，有利于增加骨骼肌质量。例如，摄入植物乳杆菌TWK10 六周可以提高年轻人在跑步测试中的耐力表现。补充植物乳杆菌表明，益生菌可以改善运动表现、耐力以及身体成分，减少脂肪量并增加肌肉量。

老年人：需进一步探索益生菌对肌肉的影响

不过，也有报道称，老年人补充益生菌在一定程度上可以导致肠道菌群发生有益变化，减少病原体，改善便秘，但对宿主健康的影响相对较小。

含有乳酸菌和双歧杆菌菌株以及干酪乳杆菌的对老年人的肌肉状况没有影响。这些发现表明益生菌的作用机制很复杂，需要进一步研究。

最近的一项荟萃分析表明，补充益生菌可以增强肌肉质量和力量，但在总去脂体重方面没有观察到有益效果。该研究表明，探索不同老龄化人群生理机制的差异，并探索补充合适的益生菌菌株以获得最佳肌肉质量和力量非常重要。

上述发现，研究的稀缺性、人群的变异性和重复性低，导致很难找到优化肌肉质量和功能的特定益生菌菌株，需要在更明确的人群中进行进一步研究设计个性化的益生菌干预措施。

— 改善血糖，提高肌肉质量和功能

益生菌可降低厚壁菌门与拟杆菌门的比例，从而提高小鼠的肌肉质量、耐力和力量。添加 植物乳杆菌 TWK10和 CP2998 可通过抑制糖皮质激素受体激活、改善血糖对肌肉发挥积极作用。

扩展阅读：

厚壁菌门/拟杆菌门——一个简单但粗糙的菌群评估指标

— 抑制炎症反应，改善肌肉合成

补充干酪乳杆菌LC122 和 长双歧杆菌BL986可降低炎症细胞因子 TNF-α、IL-6 和 IL-1β 的表达，并改善肌肉蛋白合成。

口服短双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌可显着降低小鼠促炎细胞因子 IL-2、IL-4、IL-6 和 TNF-α 的水平，从而抑制炎症反应。还通过增加 IL-10 水平来减轻肌肉炎症。

还发现含有植物乳杆菌 TWK10 和罗伊氏乳杆菌的可以改善小鼠的肌肉质量，这与减少炎症和肌肉萎缩标记物表达有关。

— 抗氧化，或增加蛋白质吸收的方式

服用副干酪乳杆菌PS23的老年小鼠肌肉中抗氧化应激因子（例如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶）的表达较高。

罗伊氏乳杆菌可提高乳清蛋白中亮氨酸的吸收比例，从而增强蛋白质吸收，提高蛋白质利用率，最终促进肌肉合成，增加肌肉质量。

— 其他作用机制

益生菌的有益作用还通过多种机制产生，包括诱导免疫调节、抵抗生理应激、抑制病原体和改善肠上皮细胞的屏障功能。益生菌调节肌肉的潜在机制主要包括：

• 葡萄糖、脂质和蛋白质的能量代谢；
• 炎症水平；
• 线粒体功能和神经肌肉连接；
• 肌肉合成和分解代谢产物的分子途径

doi: 10.1080/19490976.2023.2263207

肠道益生菌限制胰岛素抵抗、调节代谢途径或抑制氧化应激和炎症。肠道菌群还可以通过不同的代谢途径将营养物质分解为次级代谢产物，调节肠道免疫和代谢稳态，维持宿主与肠道菌群之间的共生和寄生关系。

下面讨论这些代谢产物对骨骼肌代谢的主要影响和作用机制。

▼
肠道菌群代谢产物

短链脂肪酸（SCFA）是肠道菌群对膳食纤维发酵产生的代谢产物，主要包括丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐。SCFA 在葡萄糖和脂质稳态、炎症调节以及肠道与其他远端组织之间的连接中发挥着重要作用。

SCFA在调节肠道环境稳态、改善糖代谢、促进钙磷吸收、缓解氧化应激和炎症反应等方面发挥着重要作用，对调节骨骼肌功能具有重要意义。

无菌小鼠接受 SCFA 治疗后，骨骼肌损伤得到部分逆转（SCFA 降低了 atrogin-1 表达，增加了 MyoD 以及肌肉质量和功能），表明肠道菌群产生的 SCFA 在调节骨骼肌功能中发挥着关键作用。

丁酸盐：保持肌肉质量

在一项针对雌性 C57BL/6 小鼠的研究中，丁酸盐治疗后后肢肌肉萎缩得到完全或部分改善，而常规饮食喂养的老年 C57BL/6 雌性小鼠后肢肌肉质量显着降低。丁酸盐不仅能保持肌肉质量，还能改善小鼠的葡萄糖耐量，但对胰岛素耐量没有显着影响。

丁酸盐：改善线粒体功能，减少氧化应激，防止骨骼肌损伤

丁酸盐还能增加线粒体蛋白孔蛋白和线粒体转录因子 A 的水平，并显着改善骨骼肌细胞中的线粒体功能。

此外，丁酸盐治疗可减少小鼠氧化应激表达和细胞凋亡标记物，并改变抗氧化酶的活性，从而防止氧化应激引起的骨骼肌损伤。

丁酸盐：改善与年龄相关的肌肉损失

丁酸盐是一种重要的 SCFA 和组蛋白脱乙酰酶抑制剂，可调节与年龄相关的肌肉损失。丁酸盐已可以通过抑制组蛋白脱乙酰酶表达并改善老年小鼠的肌肉质量和横截面积来促进肌肉合成。

乙酸盐：促进葡萄糖吸收，减少肌内脂质生成

添加乙酸盐可以促进兔骨骼肌中的葡萄糖吸收和糖原生成，并通过增加脂肪酸和氧化来减少肌内脂质生成。

此外，SCFA 还可诱导 IGF-1 产生，从而促进肌肉合成代谢。SCFA 的这些代谢影响可能直接作用于骨骼肌，也可能通过刺激胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 分泌而间接产生。SCFA 对肌肉的其他间接影响包括加速血流效应。

分解色氨酸，产生吲哚代谢物：抗炎，增强肌肉蛋白合成

色氨酸是人体不可缺少的芳香氨基酸。肠道菌群分解色氨酸过程中产生的富含吲哚和吲哚衍生物的代谢物在维持肠道环境稳态和肠道菌群多样性方面发挥着关键作用。

来自肠道微生物群的吲哚代谢物可以增强体内IL-10水平，而IL-10在调节宿主炎症状态方面具有抗炎作用。

其他研究的证据表明，色氨酸代谢物吲哚丙烯酸可通过下调炎症和氧化应激相关基因表达来促进肠道屏障功能并抑制炎症反应。当机体处于慢性炎症状态、肌肉蛋白合成受到限制时，色氨酸代谢物的抗炎作用尤其重要。

肠道菌群→影响胆汁酸代谢→影响骨骼肌代谢

胆汁酸是肝脏产生并分泌到肠道的小代谢分子，参与膳食脂质吸收。肠道菌群可以改变胆汁酸的结构、生物利用度和生物活性，从而影响胆汁酸代谢和宿主代谢稳态。

肠道厌氧菌已被证明可以将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。毛螺菌科也可以产生 SCFA 并从初级胆汁酸转变为次级胆汁酸。

肠道菌群可能参与胆汁酸代谢和 FXR-FGF19 信号通路（有证据表明 FGF19 激活可以抑制肌肉萎缩标志物的蛋白表达，增强与生肌分化相关的分子，调节骨骼肌蛋白平衡，这反过来又影响骨骼肌代谢。次级胆汁酸还可以通过促进脂质和葡萄糖代谢来增强肌肉功能。

益生菌→促进维生素合成→影响骨骼肌功能

维生素是人体必需的微量营养素，大部分是人体无法合成的。实验证据证实，肠道益生菌促进体内维生素的合成，对骨骼肌功能有显著影响。例如，双歧杆菌和乳酸杆菌可以合成B族维生素 （包括叶酸、核黄素、维生素 B12）。B族维生素是直接参与能量代谢的水溶性维生素，它们的缺乏会导致心肌损伤和心力衰竭。维生素 B12缺乏会增加同型半胱氨酸水平并导致肌肉损伤。

骨

先前的研究表明，益生菌有利于肠道稳态，并在预防和治疗骨质流失中发挥关键作用。

益生菌

胃肠道中乳杆菌的上调可以产生有效的杀菌剂和有机酸，从而抑制致病性大肠杆菌。肠道菌群中乳酸杆菌和乳球菌丰度的增加。

罗伊氏乳杆菌补充剂可以显着改善肠道微生物群的不平衡，增强肠道屏障功能以防止骨质流失。

在一项随机对照试验中，75-80 岁骨量低的绝经后妇女每天服用罗伊氏乳杆菌，12个月后骨密度下降的比例明显低于对照组，这表明益生菌补充可以减少骨质流失。

补充普通双歧杆菌还可以降低 LPS 浓度，从而抑制炎症反应并防止骨质流失。

嗜酸乳杆菌和克劳氏芽孢杆菌（Bacillus Clausii）可以通过平衡炎症细胞因子的水平来维持骨稳态。

长双歧杆菌还可以预防和治疗骨质疏松症，通过增强成骨细胞活性和抑制破骨细胞形成来改善骨质流失。

此外，益生菌可以通过调节矿物质吸收来改善骨骼健康。例如，长双歧杆菌可以通过改善钙、磷酸盐和镁等矿物质的吸收来增强骨密度。罗伊氏乳杆菌可以通过抑制破骨细胞来减轻骨质流失。

益生菌促进维生素B12、维生素D、钙等吸收

维生素B12水平低还会抑制成骨细胞活性，从而增加骨质疏松风险，甚至诱发骨折。

益生菌如乳酸菌和双歧杆菌，在促进核黄素和叶酸的形成方面发挥着关键作用。核黄素和叶酸对于促进维生素合成和调节炎症反应很重要。研究表明，核黄素在一定程度上具有抗炎作用，其摄入可抑制大鼠白细胞中TNF-α的释放。

核黄素还作为抗氧化酶的辅助因子调节氧化应激。叶酸与调节胰岛素抵抗和抑制促炎细胞因子 IL-6、IL-8 和 TNF-α 有关。

不难发现，B族维生素的抗炎、抗氧化、参与能量代谢等功能对于维持骨骼健康是不可或缺的。钙和维生素 D 的吸收对于健康的骨骼维护尤为重要，益生菌可降低肠道PH值并改善钙吸收，从而增强骨骼功能。

多联益生菌→抗炎→减轻骨关节炎

在骨关节炎(OA)大鼠模型中，益生菌复合物通过抑制促炎细胞因子和软骨破坏来减轻骨关节炎的发展。

在一项人体试验中，537 名 骨关节炎（OA） 患者随机分配到干酪乳杆菌或安慰剂组，6 个月后，与对照组相比，干酪乳杆菌组的全身炎症显着降低。口服嗜热链球菌可改善骨关节炎变性。

口服丁酸梭菌（Clostridium butyricum）可有效保存 骨关节炎大鼠膝关节软骨和滑膜，显着减少纤维组织量，并显着降低骨和软骨各种炎症和代谢标志物的血清浓度。

干酪乳杆菌通过下调促炎细胞因子来减轻关节炎症损伤。益生菌最近添加到治疗关节炎症的药物清单中，因为干酪乳杆菌可以抑制关节肿胀、减少类风湿性关节炎，并防止关节炎症大鼠的骨质破坏。

嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌也常用于治疗类风湿性关节炎的缓解剂。还有人提出，用于缓解类风湿性关节炎相关后果的益生菌补充剂的可用性仍然很弱，而且益生菌对类风湿性关节炎的影响似乎是菌群特异性的。

肠道菌群代谢产物

短链脂肪酸：参与骨代谢，抑制骨吸收

短链脂肪酸（SCFA）参与骨代谢并影响骨形成和吸收。SCFA 对骨量的保护作用与抑制骨吸收有关。从潜在机制来看，丁酸盐和丙酸盐诱导破骨细胞代谢重编，增强糖酵解，下调关键破骨细胞基因，显着减少破骨细胞数量，从而抑制骨吸收。

因此，SCFAs是破骨细胞代谢和骨稳态的有效调节剂，在促进骨形成中发挥重要作用。

丁酸盐：促进骨合成代谢，维持骨代谢平衡

在一项小鼠研究中，发现丁酸盐可以通过调动成骨细胞中的 Wnt 信号通路来促进骨合成代谢并增加骨量。

此外，丁酸盐可以保护成骨细胞前体细胞免受过氧化氢诱导的损伤，并促进成骨细胞的矿化和分化。它主要通过增强细胞抗氧化酶的活性、促进ATP的产生、降低ROS水平来维持骨代谢的平衡。

短链脂肪酸还可诱导 IGF-1 的产生

IGF-1除了促进骨骼肌功能外，在骨代谢中起着至关重要的作用。IGF-1参与骨形成和吸收，调节骨代谢平衡。因此，SCFA 在维持骨代谢过程中的体内平衡中发挥着关键作用。

短链脂肪酸→调节IL-10→减轻关节炎

乳酸菌产生的丁酸通过控制软骨细胞自噬和炎症细胞死亡来抑制骨关节炎。益生菌衍生的丁酸盐可以通过影响 T 和 B 细胞的进展来抑制小鼠关节炎。

色氨酸代谢与骨代谢密切相关

犬尿氨酸是一种色氨酸代谢物，是色氨酸酶降解后形成的第一个稳定代谢物。

犬尿氨酸在骨代谢中的关键功能似乎是加速骨质流失并介导对骨骼的不利影响。犬尿氨酸含量随着衰老而增加，其对骨骼的不利影响可能是由于其对破骨细胞活化的影响，导致骨骼脆性增加和骨重塑失衡。

其他研究表明，犬尿氨酸水平升高会损害成骨细胞分化并增加破骨细胞吸收，从而加速骨骼老化。

次级胆汁酸调节骨稳态

次级胆汁酸还通过调节成骨细胞和破骨细胞之间的信号转导来调节骨稳态。此外，次级胆汁酸诱导 GLP-1 的产生，GLP-1 调节葡萄糖稳态并刺激成骨细胞分化并能进一步增强骨骼系统的功能。

对于益生菌及其次级代谢产物，其抗炎和免疫调节特性值得进一步研究，以确定其在肌肉骨骼系统中的作用和生物学机制。

小结

常见肠道微生物群对肌肉骨骼系统的影响

doi: 10.1080/19490976.2023.2263207

肠道微生物群及其产生的代谢物的重要作用：

• 益生菌促进短链脂肪酸的产生，通过改善能量代谢、促进 IGF-1 产生、抑制炎症和氧化应激来增强肌肉骨骼系统的功能。
• 维生素 B 通过减少炎症和氧化应激来促进肌肉骨骼发育，而维生素 D 通过促进骨形成来增强骨功能。
• 吲哚通过减少炎症来促进肌肉骨骼发育。

然而，肠道微生物群的失衡还会引发一系列负面影响：

• 首先，肠道通透性失衡会促进循环中ROS和LPS水平升高，引起氧化应激和炎症，从而损害肌肉骨骼系统和关节。
• 其次，有害细菌会激活炎症反应并抑制肌肉骨骼功能。犬尿氨酸可增强破骨细胞功能，增加骨吸收，促进骨质流失。

04
基于肠道菌群的肌肉骨骼健康有效干预

肠道菌群与肌肉骨骼系统的正常代谢密切相关。可以采取适当的干预措施，促进肠道益生菌发挥最佳调节作用。

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肠道微生物群一般分为三类：益生菌、有害菌和条件菌。

不同的生活方式对肠道微生物群产生不同的影响。衰老、性激素分泌减少、高脂肪饮食、高蛋白饮食以及久坐的生活方式或过度运动会对肠道微生物群产生负面影响。这些都会导致有害细菌比例增加，诱导粘膜通透性并引发一系列负面反应。同时，健康饮食、适度运动、光生物调节、补充益生元和益生菌、维生素、钙、性激素、褪黑素等可以促进肠道菌群的积极变化，从而增强肌肉骨骼系统功能。

▼
补充益生元、维生素 D、膳食钙

促进肌肉骨骼系统健康

益生元通过选择性刺激某些肠道菌群的活性或生长，对宿主肌肉骨骼系统产生有益的生理作用。益生元有助于有益菌生长，比如乳杆菌和双歧杆菌等，常见的益生元有菊粉、低聚糖等。

益生元可改善肠道屏障功能和宿主免疫力，并减少梭菌等潜在致病菌的丰度。

益生元→炎症↓↓→肌肉质量↑↑

结果表明，喂食益生元纤维寡糖的小鼠的循环 LPS 水平和炎症降低，肌肉质量增加。此外，补充益生元可提高双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌门/厚壁菌门的比例。

同时，益生元作为膳食纤维的一种，也可以促进 短链脂肪酸的生成。

维生素D：有利于钙吸收、维持肠道屏障

维生素 D 是增加骨量的关键因素。除了直接影响钙吸收外，维生素 D 还通过维持肠道屏障的完整性来调节肠粘膜稳态，从而影响免疫系统功能和炎症反应。维生素D可以抑制促炎因子的水平，促进体内抗炎因子的分泌。

维生素D：改善肠道微生物稳态、促进肌肉合成

具体研究结果表明，维生素 D 补充剂可以调节女性肠道菌群并增加其多样性。维生素D补充后，AKK菌和双歧杆菌的相对丰度增加。

争议：维生素D能否改善肌少症，需要更多研究

维生素 A 在维持肠道屏障功能、调节免疫反应和细菌多样性以维持肠道稳态方面表现出类似的功能。但是同时有报道称，补充维生素 D 并不能改善社区老年人的任何肌肉减少症指数，并且可能会损害身体功能的某些方面。需要更多的实验证据来阐明维生素 D 的作用。

钙：菌群多样性↑↑ 有益菌↑↑ 保护肠道屏障

钙是体内最常见的矿物质，其摄入量关系到骨骼的健康发育。钙也是维持骨骼肌正常兴奋和收缩功能的最重要元素。膳食钙摄入量会引起肠道微生物群的变化。例如，用膳食钙喂养的小鼠肠道微生物群多样性显著增加，双歧杆菌、拟杆菌、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和阿克曼氏菌（Akkermansia）丰度更高。

此外，膳食钙似乎对肠道屏障具有保护作用，通过增加宿主体内膳食钙的吸收来增加缓冲能力并促进骨量。总之，膳食钙可调节肠道微生物群，与宿主建立交叉对话，促进新陈代谢，并促进肌肉骨骼健康。

▼
饮食调节肠道微生物群稳态

促进肌肉骨骼系统健康

肠道微生物群最近被定义为宿主营养信号的“传感器”。所消耗食物的类型和多样性与肠道微生物群的组成密切相关。

动物性饮食：拟杆菌门↑↑ 乙酸盐、丁酸盐↓↓

先前研究的证据表明，饮食模式的长期变化会引起肠道菌群的变化。短期饮食改变也会导致肠道微生物群的变化。例如，从植物性饮食转变为动物性饮食后，肠道中乙酸盐和丁酸盐的浓度显着降低。此外，以动物为基础的饮食增加了拟杆菌门的数量，并减少了厚壁菌门数量。

富含蛋白质的饮食：菌群多样性↑↑ 拟杆菌↑↑

骨骼肌质量受到肌肉蛋白质合成和分解的影响，肠道微生物群随年龄的变化也受到膳食蛋白质摄入量的影响。此外，摄入富含蛋白质的饮食与肠道微生物群的多样性呈正相关，可以提高肠道微生物群中拟杆菌。

长期高蛋白饮食：并不总是对肌肉产生积极影响

耐力运动员长期服用牛肉蛋白补充剂会减少双歧杆菌等有益肠道细菌的丰度。此外，结肠中未消化的蛋白质残留物发酵产生的化合物对肠道、免疫和代谢功能具有潜在的负面影响。

高脂肪饮食：炎症↑↑ 氧化应激、 变形菌↑↑

对高脂肪饮食小鼠的研究表明，这种饮食会增加体重和炎症标记物的表达，并降低葡萄糖耐量；更重要的是，高脂肪饮食喂养的小鼠体内LPS的循环水平增加了两到三倍，这导致肠道通透性增加，从而引发损害肌肉质量的炎症反应。

高脂饮食摄入引起的肥胖还可能导致体内 ROS 过量产生和氧化应激反应，并随之增加脂肪因子群和 TNF-α 表达，从而加重体内慢性炎症反应并影响骨骼肌肉功能。此外，高脂肪饮食可以减少 SCFA 的产生，并增加变形菌的比例。

地中海饮食：均衡蛋白质、碳水化合物、多酚，有益菌↑↑ 炎症↓↓

较高的碳水化合物摄入量与肠道菌群多样性下降密切相关。虽然双歧杆菌含量增加，但乳酸菌和链球菌含量减少。

咖啡、茶和红酒富含多酚，多酚与益生元丰度和双歧杆菌活性有关。膳食多酚可以增加产短链脂肪酸菌的繁殖并抑制产LPS菌的生长，从而调节肠道微生物群并影响肌肉骨骼系统健康。

地中海饮食的摄入有助于维持健康的肠道菌群，因为该饮食均衡摄入优质蛋白质和复合碳水化合物以及较高水平的纤维和多酚。因此，健康的饮食可以提高益生菌的相对比例并调节炎症，而不健康的饮食会导致肠道菌群失调、氧化应激、炎症等不良反应，最终损害肌肉骨骼系统的健康。

▼
运动对肠道微生物群的积极影响

促进肌肉骨骼系统健康

运动改善效果大于营养补充剂

适度的运动可以改善肌肉、骨骼和关节。研究结果表明，运动干预可以有效改善60岁以上老年人的肌肉质量和功能，并且运动的效果明显大于营养补充剂。

运动还可以有效增加骨矿物质密度，提高骨强度，降低骨质流失风险以及跌倒和骨折的发生率。同样，运动可以缓解骨关节炎患者的疼痛、增强关节功能并提高生活质量。

运动：改善肠道菌群、改善肌肉骨骼健康（动物）

在人类和动物实验中，运动可以促进肠道微生物群的积极变化，从而改善肌肉骨骼功能。高强度训练可以防止高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠中与肥胖相关的肠道微生物群失调，并维持肠道微生物群的多样性。非肥胖小鼠的拟杆菌与厚壁菌门的比例在运动后也会发生变化，并且拟杆菌的丰度在运动后显着增加。

在一项针对肥胖大鼠的运动和饮食研究中，随着时间的推移，运动对肠道微生物群产生更强、更稳定的影响，并能更有效地促进肠粘膜完整性和代谢功能。

运动员多样性高，肠道菌群有助于运动中乳酸转化为丙酸

关于运动与肠道微生物群之间关系的人体研究也获得了类似的结果。接受强化训练的精英运动员肠道微生物群的相对丰度明显高于久坐的成年人。

职业橄榄球运动员的肠道微生物群多样性高于非职业运动员。职业运动员的炎症细胞因子水平也低于非职业运动员。此外，研究表明，肠道微生物群菌群还可以通过将运动过程中产生的乳酸转化为丙酸，从而延长跑步时间，提高运动成绩。

扩展阅读：

肠道微生物组如何影响运动能力，所谓的“精英肠道微生物组”真的存在吗？

有氧运动：拟杆菌↑↑ 改善心肺健康

有氧运动期间人体中拟杆菌门和厚壁菌门之间的平衡对于维持健康至关重要，肠道细菌定植平衡的破坏可能导致炎症和代谢或神经系统疾病。

日本一项关于有氧运动干预老年女性肠道微生物群的研究表明，为期 12 周的有氧运动计划不仅增加了拟杆菌，而且还改善了心肺健康。同时，快走时间增加超过 20 分钟的受试者中拟杆菌的丰度。

因此，适度运动可以通过改善肠道菌群组成、增强肠道粘膜功能、抑制炎症反应、维持多种肠道菌群来增强肌肉骨骼功能。

有氧运动+益生元：改善代谢紊乱，预防膝关节损伤

运动对肠道微生物群的潜在影响介导了骨关节炎的过程。在一项动物研究中，研究人员给高糖、高脂肪饮食的小鼠，同时进行有氧运动、益生元或两者的结合，发现两种干预措施的结合完全可以预防肥胖老鼠的膝关节损伤。

有趣的是，另一项研究表明，有氧运动和益生元的结合可以改善肥胖大鼠的代谢紊乱，但不能改善膝关节先前存在的骨关节炎损伤。因此，需要进一步研究进行更大样本的临床调查。

过度运动：促炎，限制肌肉形成、微生态失衡

过度运动可能会促进炎症、营养限制以及氧化和代谢应激，从而限制肌肉形成。过度训练的其他负面影响包括肠道缺血、肠道屏障通透性增加和氧化应激，从而导致肠道微生态失衡、炎症反应增加、分解代谢增加和肌肉功能恶化。

定期训练与更好的生物多样性和对肠道微生物群的有益影响有关。某些研究的证据支持这样的观点，即疲劳训练可能与有害的微生物后果有关。因此，运动对肠道菌群的影响可能取决于运动的强度和持续时间。

▼
补充雌激素和褪黑激素对肠道菌群的影响

促进肌肉骨骼系统健康

肠道细菌与人体细胞的比例因性别而异，女性的比例高于男性。细菌与人体细胞的比例男性为1.3，女性为2.2 。

绝经后女性：厚壁菌门 / 拟杆菌门比例 ↓↓

女性肠道微生物的多样性也更高。Akkermansia muciniphila在女性中尤其丰富。绝经前女性的厚壁菌门/拟杆菌门比例高于绝经后女性。

绝经前女性中普雷沃菌属、毛螺菌属（Lachnospira）、嗜胆菌属（ Bilophila）的相对丰度低于绝经后女性，同时炎症水平的 IL-6 和单核细胞趋化蛋白-1 血浆水平也较低。

这表明雌激素可能影响肠道微生物稳态和免疫的调节。与此同时，肠道菌群失衡也会影响雌激素活性。

绝经后雌激素水平下降，对肠道屏障和骨骼健康造成损害

如前所述，肠道微生物群通过分泌 β-葡萄糖苷酶来调节雌激素，当这一过程因肠道菌群失调（其特点是微生物多样性减少）而受到损害时，会导致循环雌激素减少，从而影响骨骼代谢。

非卵巢雌激素更多地受到肠道微生物组的影响，这可能是绝经后妇女更容易患骨质疏松的原因之一。因此，维持肠道稳态对于雌激素的正常分泌和骨代谢的平衡至关重要。

老年人睡眠障碍：与肠道菌群，肌少症相关

人们认为肌肉骨骼健康的丧失与睡眠障碍有关。同时，在老年人中，较短的睡眠时间与促炎细菌的增加有关，而睡眠质量的改善与Warts microbacteria、Flatcoccus有关。

年轻人睡眠中断：肠道菌群变化介导促炎状态

在年轻人中，睡眠中断对肠道微生物组成的影响，特别是有益的厚壁菌门与拟杆菌门的比例，仍然是矛盾且不清楚的。这项研究不仅将加深对肌肉减少症的多种影响因素的理解，而且还可以对这种复杂的情况提供更全面的看法。

当睡眠不佳时，肠道微生物群经常发生变化，这可能介导睡眠障碍和肌肉减少症之间的促炎症状态。

这些发现不仅表明肠道微生物群在睡眠质量和肌肉减少症之间的相关性中发挥着重要作用，而且还暗示调节睡眠的激素（例如褪黑激素）可能是有效的干预目标之一。

褪黑素：调节睡眠、抗炎抗氧化、保护骨骼肌

褪黑素是另一种调节睡眠和昼夜节律的内源性激素，具有抗衰老、抗炎和抗氧化特性，是一种用于疾病治疗和骨骼肌质量改善的安全膳食补充剂。褪黑素可减少氧化应激和炎症，并保护骨骼肌免受氧化损伤。

此外，它还可以改善衰老过程中的肌肉线粒体功能。对老年人的研究也表明褪黑激素水平与肌肉力量之间存在显著相关性。

褪黑素：逆转睡眠剥夺小鼠的肠道菌群失衡

有趣的是，睡眠剥夺小鼠的肠道菌群减弱，益生菌种类有限。有趣的是，褪黑素治疗逆转了这种异常的微生物组组成。褪黑激素可以改善动物和人类的肠道微生物群。口服褪黑激素补充剂可以减少脂质积累，逆转肠道微生物群失衡，并改善肠道菌群的多样性。

褪黑素：改善肠道生态失衡，恢复SCFA水平

高脂肪饮食喂养的小鼠肠道中SCFA水平显著降低，但在补充褪黑激素后恢复。此外，高脂饲料喂养的小鼠补充褪黑素可以有效改善肠道生态失衡，褪黑素可以改变厚壁菌门与拟杆菌门的比例，增强肥胖小鼠的肠粘膜功能。

褪黑素：减轻胰岛素抵抗，参与骨代谢

同时，补充褪黑激素减轻了小鼠因低度炎症和高脂肪饮食摄入引起的胰岛素抵抗。褪黑激素可以调节胰岛素敏感性，因此在维持葡萄糖稳态和调节葡萄糖代谢方面具有关键作用。

褪黑素还可通过激活核因子红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2)/过氧化氢酶信号通路抑制破骨细胞形成，从而治疗炎症性骨溶解。

因此，我们可以推断，褪黑激素可以增强肠道粘膜功能，改善脂质和糖代谢，并通过调节肠道微生物群失调促进 SCFA 的产生，从而最终增强肌肉骨骼系统的功能。

▼
光生物调节对肠道菌群的影响

促进肌肉骨骼系统健康

作为一种局部治疗，光生物调节在临床上用于治疗各种病症，包括肌肉疲劳、关节和肌腱炎症以及伤口和骨折愈合。

光生物调节：肠道菌群多样性↑↑

对健康小鼠腹部照射PBM后，小鼠肠道菌群发生显着变化，肠道菌群多样性也显着增加。这种效果在每周接受 3 次红光治疗的小鼠中最为明显，但在接受单次红光治疗的小鼠中则不明显。

近红外光比红光发挥更显着的效果

近红外照射后，小鼠肠道菌群中益生菌的比例显着增加，并且治疗还调节了与肠道菌群失衡相关的细菌丰度；这种作用可能归因于 PBM 对肠道微生物群的抗炎和氧化还原信号作用。

紫外线辐射：影响肠道菌群，维生素D和钙吸收，促进骨骼健康

紫外线辐射也会影响骨质流失大鼠模型中的肠道微生物群结构和功能。除了抗炎作用外，紫外线辐射还可以通过诱导维生素D合成和肠道钙吸收来调节骨代谢，从而促进骨形成、减少骨吸收、增强骨矿物质密度。该证据表明，尽管没有太多直接证据，但 PBM 仍然显示出通过调节肠道菌群失衡维持肌肉骨骼系统稳态的潜在作用。PBM 有潜力作为辅助疗法（与饮食和运动一起）来平衡微生物组并促进肌肉骨骼健康。

包括运动、电针和补充益生菌在内的生活方式干预措施对肠道微生物群有直接影响，改变其组成和功能，改善疼痛和生活质量，这为患有多种慢性疾病的患者开辟了新的治疗机会的创新途径。

05
结 语

肠道和骨骼之间的跨学科作用越来越引起骨生物学领域的关注。肠道菌群调节肌肉骨骼健康的潜在机制包括蛋白质、能量、血脂、糖代谢、炎症水平、神经肌肉连接性和线粒体功能。

肠道菌群的组成和代谢变化可能会影响肌肉骨骼系统的功能。肠道菌群失衡增加促炎因子水平，激活氧化应激途径，减少肌肉质量，影响骨形成和吸收。

肠道菌群调节的个性化治疗对于肌肉骨骼系统疾病的治疗来说既困难又充满希望。

临床应用，还需深入研究

在粪便移植的临床研究中，现有的荟萃分析对粪便移植对85种疾病的治疗效果进行综述发现，大多数研究是在传染病和肠道疾病方面进行的，而与肌肉骨骼健康直接相关的研究很少。

不同人群的年龄、遗传背景、生活方式等背景下，肠道微生物群变化可能会汇聚成不同的病理微生物群模式，这些复杂的相互作用需要进行大规模的纵向研究才能解决。

临床应用刚刚开始，考虑到微生物菌群的复杂性和个体差异，是否适合筛选促进肌肉骨骼健康的细菌，或者基于人类粪便细菌移植的个体化治疗；无论是肠道微生态干预的手段和方法，还是肠道微生态干预的效果，都还需要大量的临床证据来支持，需要共同努力才能实现。

多种干预措施，组合探索

基于肠道菌群在肌肉骨骼系统中的作用机制，可以采用不同的干预措施，如益生菌、益生元、维生素和膳食钙等，改善肠道菌群的组成和代谢，增强肌肉骨骼系统功能。

此外补充雌激素和褪黑激素以及光生物调节等新兴方法已显示出调节肠道微生物群和促进肌肉骨骼健康的潜力，特别是联合使用时。各种合理干预方法的组合应用也是一种有意义的探索。

包括运动在内的生活方式干预措施对肠道微生物群有直接影响，改变其组成和功能，这为患有多种慢性疾病的患者开辟了新的治疗机会的创新途径。

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慢性疾病是可控的！肠道健康如何影响疾病风险

谷禾健康

现在经济飞速发展，随着生活条件改善，人们的寿命开始变长，对健康长寿的研究也逐渐开始增多。

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然而寿命变长却不一定健康，越来越多人开始患上各种慢性疾病。

慢性疾病怎么来的？

首先从炎症开始。炎症其实是身体在与自身有害的物质（例如感染，毒素）作斗争来自愈的过程。当细胞要被破坏时，身体就会释放化学物质，从而触发免疫系统的反应。

当这种反应持续存在时，就会发生慢性炎症，身体处于持续的警觉状态。随着时间的流逝，慢性炎症可能会对组织和器官造成负面影响。于是各种疾病就开始了。

那慢性疾病为什么与肠道健康有关呢？

01 许多疾病始于肠道

看过我们文章的朋友，大概已经开始有了这样的概念：许多疾病始于肠道。

因为免疫系统有很大一部分在肠道，具体来讲，这要涉及到肠道通透性的问题。

来自麻省总医院儿童医院腹腔研究和治疗中心主任Fasano博士和他的团队发现了zonulin蛋白（连蛋白），这为研究肠道通透性功能的新方法打开了大门，不仅因为它影响肠道，而且还影响了整个过程中炎症和自身免疫的作用。

除了基因组成和暴露于环境诱因外，还有三个引起慢性炎症性疾病的额外因素：

肠道通透性的不适当增加（可能受肠道菌群组成的影响）；

负责耐受性免疫应答平衡的“超好战”免疫系统；

肠道菌群的组成及其对免疫系统的表观遗传影响宿主基因组的表达。

近十年来，人们开始越来越多关注到人类遗传学、肠道微生物组学和蛋白质组学，表明粘膜屏障功能的丧失，特别是胃肠道粘膜屏障功能的丧失，可能会严重影响抗原的运输，最终影响肠道微生物组和免疫系统之间密切的双向相互作用。

这种相互作用对宿主肠道免疫系统功能的形成有很大影响，并最终将遗传易感性转化为临床结果。这一观察导致了对慢性炎症性疾病流行的可能原因的重新审视，表明肠道通透性的关键致病作用。

临床前和临床研究表明，连蛋白家族是调节肠通透性的一组蛋白质，与多种慢性炎症性疾病有关，包括自身免疫性，感染性，代谢性和肿瘤性疾病。这些数据为多种慢性炎症性疾病提供了新的治疗靶点，其中连蛋白途径与它们的发病机理有关。

02 细菌影响你的健康

Fasano指出，根本没有足够的基因来解释众多慢性疾病，基因也不能解释疾病发作的时间。他说，要解决这些谜团，我们必须关注微生物组，因为“决定个人临床命运的是个体之间的相互作用和我们所生活的环境。”

除了微生物本身，肠粘膜的状况也起着重要作用。Fasano解释说：“尽管这种巨大的粘膜界面（200 m2）看不见，但它通过与周围环境中各种因素的动态相互作用而起着关键作用，这些因素包括微生物，营养素，污染物和其他物质。”

虽然过去人们认为细胞内紧密连接是静态且不可渗透的，但我们现在知道并非如此。正如Fasano所解释的，连蛋白是肠道渗透性的强大调节剂。然而，尽管连蛋白是肠道通透性的生物标志物，并在许多慢性炎性疾病中起着致病作用，但并非所有慢性炎症性疾病都是由肠道渗漏引起的。

03 导致慢性炎症性疾病的连锁反应

在他的综述中，一篇题为“Zonulin，一种上皮和内皮屏障功能的调节因子，及其在慢性炎症疾病中的作用”的文章，详细描述了“导致慢性炎症疾病的连锁反应”。

在正常情况下，你的肠道会保持健康的内稳态，当遇到抗原时，不会发生过度的免疫反应。在图中第2点，肠道菌群失调(即肠道菌群的数量和多样性不平衡)正在形成，导致连蛋白的过量生产，从而使肠道内壁更容易渗透。

Sturgeon C et al., Tissue Barriers, 2016

两个最强大的触发连蛋白释放是细菌过度生长和谷蛋白。连蛋白是对坏细菌的反应产生的——它通过打开紧密连接帮助细菌排出体外，所以细菌过度生长是有意义的。但是为什么它对谷蛋白有反应呢？

有趣的是，连蛋白途径将谷蛋白误解为微生物的潜在有害成分。这就是为什么谷蛋白会触发连蛋白的释放。虽然Fasano没有提到，除草剂草甘膦也触发连蛋白，而且是谷蛋白10倍的效力！

随后的通透性允许微生物群衍生的抗原和内毒素从管腔迁移到固有层（肠粘膜的结缔组织），从而引发炎症。

随着过程的继续恶化（上图中第3阶段），适应性免疫反应开始，触发促炎性细胞因子的产生，包括干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)。这些细胞因子使通透性进一步恶化，从而形成恶性循环。

最终（第4阶段），粘膜耐受性被完全破坏，导致慢性炎症性疾病的发作。

04慢性炎症性疾病与肠道渗漏有关

最终出现的特定的慢性炎症性疾病，部分取决于你的基因组成，部分取决于你所接触的类型以及部分取决于肠道菌群组成。

除了遗传易感性和环境触发因素外，各种慢性炎症性疾病的发病机理还涉及到相互影响的肠道通透性/ Ag转运，免疫激活以及肠道菌群的组成/功能的变化。

连蛋白是上皮和内皮屏障功能的调节剂，肠营养不良可能导致连蛋白的释放，从而导致腔内物质穿过上皮屏障的释放，导致促炎性细胞因子的释放，而促炎性细胞因子本身会导致通透性增加，形成恶性循环，从而导致大量的饮食和微生物Ag大量涌入，触发了T细胞的活化。

根据宿主的遗传组成，活化的T细胞可能保留在胃肠道内，导致肠道慢性炎症性疾病或迁移到几个不同的器官以引起全身性慢性炎症性疾病。”

与zonulin通路失调相关的慢性炎症疾病包括:

自身免疫性疾病如腹腔疾病、1型糖尿病、炎症性肠病、多发性硬化症和强直性脊柱炎

代谢紊乱如肥胖、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝、妊娠期糖尿病、高脂血症和2型糖尿病

肠道疾病如肠易激综合征、非腹腔麸质敏感性和环境肠道功能障碍

神经炎症性疾病如自闭症谱系障碍、精神分裂症、重度抑郁症和慢性疲劳/肌痛性脑脊髓炎

癌症脑癌和肝癌

05 肠道菌群影响基因并可能影响癌症风险

2018年，发现的肠道菌群实际控制肝脏中的抗肿瘤免疫应答，并且抗生素可以改变免疫细胞的组成在肝脏中触发肿瘤生长。

哈佛医学院的研究人员已经确定了肠道微生物的特定种群，可以调节局部和系统的免疫反应来抵御病毒入侵。

某些肠道细菌也会促进炎症，炎症是几乎所有癌症的潜在因素，而其他细菌则会抑制炎症。某些肠道细菌的存在甚至可以增强患者对抗癌药物的反应。

肠道菌群提高癌症治疗效果的一种方法：

激活你的免疫系统，让它更有效地发挥作用。

研究人员发现，当这些特定的微生物缺失时，某些抗癌药物可能根本不起作用。

06 肠道菌群是抗病毒防御的一部分

最近的研究表明，肠道细菌也参与了抗病毒防御。

哈佛医学院的研究人员第一次确定了特定的肠道微生物群，这些菌群调节局部和全身免疫反应，抵御病毒侵略者。这项工作确定了一组肠道微生物，以及其中的一个特定物种，它能使免疫细胞释放出抗病毒化学物质——1型干扰素。

研究人员进一步确定了许多肠道细菌共有的确切分子，它开启了免疫保护级联反应。研究人员指出，这种分子并不难分离，可能成为增强人类抗病毒免疫的药物的基础。”

虽然这些发现还需要重复和证实，但它们指出了一种可能性：你也许可以通过在肠道中重新播种脆弱拟杆菌和拟杆菌科的其他细菌，来增强你的抗病毒免疫。

这些细菌启动一个信号级联，诱导干扰素的释放，通过刺激免疫细胞攻击病毒，并导致病毒感染的细胞自我毁灭来保护免受病毒入侵。

具体来说，驻留在细菌表面的一个分子通过激活所谓的TLR4-TRIF信号通路触发干扰素的释放，这种细菌分子刺激免疫信号通路，该通路由9种toll样受体(TLR)之一启动，TLR是先天免疫系统的一部分。

07 维生素D的作用

最近的研究还强调了维生素D在肠道健康和全身自身免疫中的作用。一篇综述文章发表于《免疫学前沿》中：

自身免疫性疾病往往会导致维生素D缺乏症，这会改变微生物组和肠道上皮屏障的完整性。

这篇综述总结了肠道细菌对免疫系统的影响，探讨了自身免疫疾病研究中出现的微生物模式，并讨论了维生素D缺乏症如何通过其对肠道屏障功能，菌群组成的影响而有助于自身免疫，和/或对免疫反应的直接影响。

维生素D对免疫系统具有多种直接和间接的调节作用，包括促进调节性T细胞（Tregs），抑制Th1和Th17细胞的分化，损害B细胞的发育和功能，减少单核细胞的活化和刺激来自免疫细胞的抗菌肽。

也就是说，维生素D与自身免疫之间的关系很复杂。除了免疫抑制，维生素D还通过影响菌群组成和肠道屏障的方式改善自身免疫性疾病。

该文章引用了一些研究，这些研究表明维生素D会改变肠道微生物组的组成。一般而言，维生素D缺乏倾向于增加拟杆菌和变形杆菌，而更高的维生素D摄入量则倾向于增加普氏杆菌并减少某些类型的变形杆菌和厚壁菌。

虽然关于维生素D对肠道细菌的影响的研究仍很薄弱，尤其是在患有自身免疫性疾病的患者中，但已知维生素D缺乏症和自身免疫性疾病是合并症，通常建议这些患者补充维生素D。

08 维持紧密连接所需的维生素D

众所周知，维生素D支持肠道和免疫细胞的防御。维生素D是维持紧密连接所需的关键成分之一。

肠上皮与外部环境不断相互作用。上皮表面适当的屏障完整性和抗菌功能对于维持内稳态和防止特定微生物物种的入侵或过度定殖至关重要。

健康的肠上皮和完整的粘液层对于防止病原性生物入侵至关重要，而维生素D有助于维持这种屏障功能。多项研究发现，维生素D3 / VDR信号调节紧密连接蛋白的数量和分布。

作为一种可使离子进入肠腔的“泄漏”蛋白，在功能性维生素D缺乏症的情况下，claudin-2表达可能会导致结肠炎。

维生素D上调抗菌肽的mRNA和蛋白质表达，包括抗菌肽，防御素和溶菌酶。

抗菌肽主要由肠道Paneth细胞分泌，是微生物组组成的重要介质。

防御素由上皮细胞，Paneth细胞和免疫细胞分泌，并且是肠道固有免疫反应的重要组成部分。

09 维生素D如何导致自身免疫性疾病

维生素D缺乏症可能通过以下方式影响微生物组和免疫系统，从而导致自身免疫疾病：

1 维生素D缺乏或补充会改变微生物组，细菌丰度或组成的操纵会影响疾病的表现。

2 由于饮食不足而缺乏维生素D信号传导会损害肠道的物理和功能屏障完整性，从而使细菌之间的相互作用刺激或抑制免疫反应。

3 如果缺乏维生素D，先天免疫防御能力可能会受到损害。

Yamamoto Erin A et al.,Front Immunol, 2019

10 如何优化肠道微生物组

以上所有，我们可以看到，优化肠道菌群和维生素D水平对于保持健康至关重要。通过肠道菌群检测，查看自己的肠道菌群的构成，适当补充益生菌，维生素D将有助于避免肠道泄漏。

对肠道微生物组产生重大影响的最简单，最有效和最便宜的方法：定期食用发酵食品。

健康的选择包括酸奶，纳豆和各种发酵蔬菜。

避免破坏或杀死微生物组，其中包括：

如果可以的话，尽量避免抗生素。抗生素杀菌一视同仁，不管好坏。

尽量少吃常规饲养的肉类和其他动物产品，因为这些可能会被喂食低剂量的抗生素。

尽量避免经基因工程处理和/或草甘膦处理的谷物。

少吃加工食品（由于过量的糖会滋生病原菌）

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维生素D与肠道菌群的互作

谷禾健康

感觉疲惫？沮丧？容易出汗？经常感冒？免疫力下降？骨痛？脱发？…

这些都可能与维生素D缺乏有关。

维生素D对人体健康很重要。然而流行病学研究表明，全世界近十亿人口受维生素D缺乏症的影响。

一项针对北京和上海50-70岁人群调查显示：

注：VD水平缺乏(低于20ng/ml)；VD水平不足(低于30ng/ml)

首先我们来看下维生素D在人体中扮演怎样的角色。

维生素D

· 维生素D是脂溶性维生素

· 参与钙和磷的吸收，骨骼健康以及肌肉的生长和发育（生理过程）

· 刺激肌肉细胞的增殖和分化（影响肌肉系统）

· 其充足的供应可预防呼吸道感染，间接参与具有抗生素特性的化合物的生产（免疫系统）

· 其最佳含量对皮肤的状况和健康以及男性和女性生殖过程的调节都有积极的作用（皮肤）

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维生素D缺乏原因

为什么会有这么多人出现维生素D缺乏？

1. 饮食摄入和/或吸收减少

某些吸收不良综合症，如腹腔疾病，短肠综合症，胃搭桥，炎性肠病，慢性胰腺功能不全和囊性纤维化，可能导致维生素D缺乏。老年人中口服维生素D摄入量较低的情况更为普遍。

2. 减少阳光照射

大约50％-90％的维生素D通过阳光通过皮肤吸收，其余的来自饮食。为了防止维生素D缺乏，每天需要20分钟的阳光照射，皮肤暴露在40％以上。维生素D的皮肤合成随着年龄的增长而下降。黑皮肤的人皮肤维生素D的合成较少。在住院或长期住院的患者中减少的日光照射也会导致维生素D缺乏。持续使用防晒霜的人的有效日晒量降低。

3.内源性合成减少

患有慢性肝病（例如肝硬化）的个体可能具有缺陷的25-羟化作用，导致活性维生素D缺乏。1-α25-羟化作用的缺陷可见于甲状旁腺功能亢进，肾衰竭和1-α羟化酶缺乏症。

4.肝分解代谢增加

某些yao物会诱导肝p450酶，从而激活维生素D的降解。

5.维生素D 抵抗

在遗传性抗维生素D佝偻病中可以看到维生素D受体抵抗。

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维生素D缺乏症状

维生素D缺乏症的大多数患者无症状。

轻度的慢性维生素D缺乏症，也可能会导致慢性低钙血症和甲状旁腺功能亢进，特别是在老年人群中，可能导致骨质疏松，跌倒和骨折的风险。

长期严重维生素D缺乏症患者会出现与继发性甲状旁腺功能亢进有关的症状，包括骨痛，关节痛，肌痛，疲劳，肌肉抽搐（束缚）和无力。脆性骨折可能是由于长期缺乏维生素D导致骨质疏松所致。

在儿童中可能产生的症状：烦躁，嗜睡，发育迟缓，骨骼变化或骨折等。

其他一些症状可能会被忽视，其实也与维生素D缺乏有关，例如：

感到疲惫，免疫力下降，反复感染，容易出汗，脱发，伤口愈合慢，头晕，心脏问题，超重或肥胖，情绪低落，认知功能障碍等。

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维生素D缺乏评估标准

25(OH)D是血中维生素D的主要存在形式, 而且血清或血浆中25(OH)D受机体调节的影响较小, 可以在较长时间内维持稳定，可以体现膳食摄入维生素D和阳光维生素D的总量，这是评估维生素D水平是否正常的首选临床措施。 

临床上，血清25(OH)D水平标准如下：

足够： 大于20–30 ng/ml 或50–75 nmol/L

安全上限： 不超过60 ng / ml 或 150 nmol/L

有毒： 高于150 ng/mL 或 375 nmol/L

 毒 副 作 用 

高维生素D水平是由于过量摄入而不是由于过度日光照射引起的。

急性中毒可导致急性高钙血症，可引起混乱，厌食，呕吐，多尿，多饮和肌肉无力。

慢性中毒可导致肾钙化和骨痛。

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维生素D缺乏与疾病

维生素D缺乏与许多非传染性疾病的发生有关，如结肠癌，乳腺癌，卵巢癌，肾癌，胰腺癌，精神分裂症，阿尔茨海默，多发性硬化，骨软化症，佝偻病，骨质疏松，糖尿病等。

 4.1 呼吸道疾病  

一些研究表明，维生素D补充剂可以增强免疫反应并预防呼吸道感染。

一项来自14个国家/地区的11,321人的研究表明，补充维生素D可以使维生素D缺乏和适当水平的人降低急性呼吸道感染（ARI）的风险。

来自三项随机对照试验的Meta分析研究中，发现补充维生素D可以降低维生素D水平低于25 nmol / L的患者慢性阻塞性肺疾病恶化率。

 4.2 新 冠 肺 炎   

与呼吸道疾病相关的，例如COVID-19。

最近的一项研究表明，血液中25(OH)D的浓度至少为30 ng / mL有助于住院的COVID-19患者减少临床预后不良和死亡的可能性。

研究分析了235例COVID-19患者的住院资料。与维生素D缺乏症患者相比，在40岁以上的患者中，维生素D含量适当的患者发生不良后果（包括失去知觉，缺氧和死亡）的可能性降低51.5％。

在疫情期间，我们可能常听到这样的词：“细胞因子风暴”。而维生素D缺乏会增强细胞因子风暴的过程。

注：细胞因子是蛋白质，是免疫系统不可或缺的一部分。它们可以同时具有促炎和抗炎作用，并发挥重要作用，有助于预防感染和疾病。但是，在某些情况下，细胞因子也会引起组织损伤。

细胞因子风暴是指响应感染或其他因素而发生的促炎性细胞因子的失控释放。细胞因子的这种失调和过度释放会导致严重的组织损伤，并增强疾病的进展和严重程度。

细胞因子风暴是导致多器官功能衰竭和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的主要原因，也是导致COVID-19进程和严重程度的重要因素。例如，已显示严重病例COVID-19的患者释放大量细胞因子，尤其是IL-1和IL-6。

维生素D缺乏与免疫功能降低有关，并可能增强细胞因子风暴。当然该领域还在研究中。

需要特别注意，单独服用补充维生素D并不能让你免受COVID-19的侵害。不过，缺乏维生素D可能会损害免疫功能，从而增加感染风险和对疾病的敏感性。

 4.3 自 闭 症   

自闭症是遗传和环境因素共同作用导致的神经发育异常，自闭症人群中维生素D的缺乏较常见，而维生素D能够促进儿童的大脑神经发育，因此可能在自闭症的病因学上起着重要作用。

采用随机双盲对照临床试验（RCT）设计，纳入109名自闭症儿童（85名男孩和24名女孩；年龄为3-10岁）。将自闭症患儿随机分组，分别接受维生素D3或安慰剂治疗4个月。结果发现，自闭症儿童可很好地耐受高剂量的维生素D3，且临床疗效较好。

这项研究是第一个证明维生素D3补充剂有益于自闭症患者的随机双盲对照试验，但是仍需更大规模的随机对照试验来严格验证维生素D对自闭症患者的疗效。

 4.4 癌 症   

对包括57,000多名受试者的18项随机对照试验（RCT）进行的荟萃分析发现，每天摄入维生素D补充剂可降低总死亡率。补充钙和维生素D降低了罹患总癌症，乳腺癌和结直肠癌的风险。

一项RCT显示，钙和维生素D可以大大降低绝经后妇女的所有癌症风险。

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维生素D、肠道菌群与疾病

近几年来的人群研究还发现，机体维生素D水平与肠道菌群之间也存在密切联系。

 生命早期生长发育与维生素D有关 

我们知道，婴儿在出生6 个月内身体生长发育迅速，所以需要充足的营养。维生素D 缺乏是婴儿早期营养不足的主要原因之一，维生素D 补充不足会严重影响婴儿的骨骼发育。

有研究显示，婴儿体重与维生素D 缺乏具有明显关联性。婴幼儿缺乏维生素D 也会影响肠道菌群的定植能力和数量平衡，导致消化系统功能失调造成吸收功能障碍。

婴儿期肠道菌群数量的改变受多种因素影响。研究显示，维生素D可通过信号传导来增强肠道结构屏障的完整性和提高肠道免疫反应能力，进而稳定菌群在肠道的定植和数量平衡。

婴儿在1 岁以内是肠道内菌群定植、演替和达到平衡的主要阶段，特别是肠道内双歧杆菌、大肠杆菌、乳杆菌等主要菌体在婴儿出生半年内完成定植、演替和数量的平衡，对增强机体免疫力和促进消化吸收起到了重要作用。

在最近对3-6 个月大的婴儿肠道微生物群的研究中，研究人员发现脐带血维生素D 水平与乳球菌减少有关。

正常成年人补充维生素D 后，普氏菌属(Prevotella)的丰度随维生素D 的摄入量增加而增加，嗜血杆菌(Haemophilus)和韦荣氏球菌(Veillonella)的丰度随维生素D 的摄入量增加而降低，粪球菌属(Coprococcus)和双歧杆菌属(Bifdobacterium)的丰度与血清25-OH-D 水平呈负相关。

上述资料表明从婴儿期到成人期，维生素D 对肠道菌群的组成具有调节作用。

  维生素D减少与肥胖有关  

有研究显示，饮食中类固醇类物质的缺乏会影响肠道菌群的定植和平衡状态，使菌群数量明显增加，可能与肥胖的发生均有一定关系，但仍需进一步研究证实。

维生素D 还可促进脂肪细胞内Ca2 + 的吸收，使脂肪酸合成酶的活性增强进而减少脂肪的分解，增强脂肪细胞的储脂能力。所以体内维生素D 含量减少时，体内脂质代谢会明显增强和细胞内储脂能力降低，导致肥胖发生。

国内学者发现，超重和肥胖患者血清中维生素D 水平明显低于正常水平，且维生素D 与BMI 和腰围指标呈独立负相关性。

维生素D 缺乏的婴儿体重和BMI 指标明显高于维生素补充充足的婴儿。肠道菌群数量的增加与肥胖具有密切联系，特别是乳酸杆菌和双歧杆菌以及肠球菌能增加体重和引起肥胖。

该研究发现，观察组婴儿补充维生素D 后乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌含量明显低于对照组。

  活性维生素D代谢产物 

多项研究表明，肠道菌群会改变肠道维生素D的代谢，而益生菌补充剂会影响循环中的维生素D水平。维生素D缺乏会降低防御素的生成，防御素是一种对于维持健康肠道菌群非常重要的抗菌分子。正如研究人员期待的那样，口服合成防御素分子能够恢复肠道菌群平衡，降低血糖水平，并改善脂肪肝症状。

最近Nature Communications上发表的一项横断面研究，对567名老年男性的血清维生素D代谢产物及粪便菌群进行深入分析后发现，8种特定肠道细菌分类群与维生素D活性形式——1,25(OH)2D的水平相关，而更高的1,25(OH)2D水平与更健康的肠道菌群（更多的丁酸盐产生菌）相关。同时，1,25(OH)2D水平较高的男性具有更大的多样性。

这些结果提供了强有力的证据，表明宿主维生素D信号和老年人肠道菌群健康之间存在重要的相互作用。肠道中CYP27B1-和CYP24A1-24-羟化酶的共定位表达可能会被存在的微生物群增强或抑制。

无论是通过饮食干预和/或在临床上给合适的人群补充维生素D，发现与更有利的肠道微生物多样性相关的活性维生素D代谢产物（包括已知的丁酸盐生产者的特定微生物）可能会为临床提供潜在的干预目标。

  自闭症儿童维生素D水平较低现象  

大量研究证实，自闭症儿童的维生素D 水平低于同龄健康人群，并且足量、规范地补充维生素D 可改善其自闭症核心症。

动物实验研究表明，发育早期维生素D 缺乏会导致永久性的大脑发育异常，如神经生长因子(NGF)表达减少、侧脑室增大、神经结构或神经递质相关基因(如MAP2, NF-L，GABA-Aa4)表达降低、脑组织氨酰胺水平普遍降低、去甲肾上腺素和丝氨酸水平升高、多巴胺水平升高、5-HT 水平下降等。

维生素D——神经保护剂

而维生素 D的存在，可以改善由于脑部炎症和神经毒性引起的脑损伤，促进NGF表达，延缓神经元细胞死亡。因此，维生素D 可以作为一种神经保护剂保护大脑皮层神经元避免兴奋性毒性。

自闭症儿童肠道患病率更高

自闭症儿童存在免疫系统功能紊乱，胃肠道紊乱患病率高于正常发育儿童。一项超过14,000 例自闭症患者的多中心研究显示，自闭症患者炎症性肠道疾病患病率为0.83%，而全院患者患病率为0.54%；自闭症患者其他胃肠道紊乱疾病患病率为11.74%，而全院患者患病率为4.5%，表明自闭症肠道患病率更高。

Wang L 等研究发现，在自闭症患者和正常人群中发现鲍氏梭状芽孢杆菌存在明显差异。自闭症患者肠道中的脱硫菌属比正常人群明显增多，且普通拟杆菌属含量丰富，自闭症患者与对照组正常人群肠道中的放线菌及变形菌属含量也有差异。

还有研究观察到自闭症患者肠道中有更高水平的萨特菌和瘤胃球菌属。国外通过自闭症小鼠模型肠道菌群宏基因组的研究发现，其脆弱拟杆菌属、梭菌属比例较对照组明显异常，口服脆弱拟杆菌可改善自闭症样行为症状。

维生素D通过影响Th17/Treg细胞平衡改善菌群紊乱

维生素D 可调节Th 细胞以及Treg 细胞功能，可抑制Th17 细胞，并促进Treg 细胞的增殖。Th17/Treg细胞平衡可能是维持正常的机体整体免疫功能和肠道免疫屏障功能中关键的因素。

维生素D 通过影响Th17/Treg细胞平衡调节自闭症肠道的菌群紊乱，进而通过脑肠轴作用改善神经系统的发育。

这些研究提示，自闭症存在肠道微生物生态失衡，肠道微生物失衡的改善很有可能作为自闭症治疗新的发展方向。

  VD与肠道菌群相互影响，从而影响肠道疾病  

结直肠癌

2009 年Volker Mai 团队研究了非裔美国人结直肠癌高于白种美国人，研究发现非裔美国人饮食中的环杂胺明显增高，维生素D 摄入量明显减少，两组人群的粪便微生物群组成也存在差异，推测环杂胺、维生素D 与肠道菌群的组成有相互影响，从而影响肠道环境促进结直肠癌的发生。

克罗恩病

维生素D 缺乏与克罗恩病（Crohn’s disease，CD)的发病有关，研究表明补充维生素D3 会改变CD 患者肠道细菌组成，参与者口服维生素D3，从第1 天至第3天每天服用20000 IU，然后每隔一天服用一次，共4 周，CD 患者口服一周后，Alistipes 菌、Barnesiella 菌、紫单胞菌科(Porphyromonadaceae)、Roseburia 菌、Anaerotruncus 菌、Subdoligranulum 菌和Ruminococaceae(均为厚壁菌门)的丰度显著增加。

炎症性肠病

1,25-OH2-D3 治疗还可在炎症性肠病中改变肠道菌群的组成，从而对小鼠有保护作用。

在肠道性疾病中肠道细菌组成多发生改变，补充维生素D 则可调节已经发生改变的肠道菌群组成。通过补充维生素D可以改变肠道内不同菌种的含量，调节肠道菌群的组成，增加双歧杆菌，拟杆菌，降低大肠杆菌和肠球菌的含量和比例。

肠炎

此外，益生菌治疗沙门氏菌肠炎的研究显示益生菌在维生素D 受体（VDR）缺陷小鼠中没有显示出保护作用，而在野生型小鼠中可抑制沙门氏菌诱导的炎症和损伤。

VDR基因消融降低肠道中DEFA5和MMP7表达，肠道通透性增加，肠道内环境紊乱，维生素D参与ß-防御素-2的表达，通过ß-防御素-2的表达与肠道菌群相互作用，改善肠道环境以及影响肠道炎症，并且存在剂量关系。溃疡性结肠炎急性期用维生素D能够缓解急性期症状，改善肠道粘膜和肠道菌群。此外，推测益生菌对个体起效可能依赖于VDR 基因。

以上，我们看到在各种肠道疾病的条件下，补充维生素D在一定程度上能改善肠道菌群。那么在缺乏维生素D的健康个体中，补充维生素D对肠道菌群是否有益？

近日，一项研究对80位健康维生素D缺乏的女性进行补充维生素D的治疗。

该研究主要是解决两个问题。

1. 补充维生素D对受试者的肠道菌群的影响

补充维生素D可显着增加肠道微生物多样性。具体而言，拟杆菌/厚壁菌的比例增加，益生菌类Akkermansia和双歧杆菌的丰度增加。拟杆菌属和普氏杆菌属显著变化，表明补充后肠型发生了变化。

2. 评估受试者菌群是否与他们的无反应状态有关。

注：无反应状态指一部分人群口服高剂量的维生素D也无效。

已有研究表明，Bacteroides acidifaciens可以预防肥胖和提高胰岛素敏感性，也是大肠中促进IgA抗体产生的主要共生菌之一。在该研究中，无反应者中较低的Bacteroides acidifaciens以及补充维生素D后的额外消耗表明，这种细菌可能与补充维生素D的反应有关。

因此，研究人员有这样一个设想，维生素D的补充促进有益菌生长，以维持免疫微生物的体内平衡。当然，需要开展更大队列的实验研究，以充分代表有反应者/无反应者，来证实该研究的发现。

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富含维生素D的食物

 6.1 鱼 类 

鲑鱼

鲑鱼是一种受欢迎的脂肪鱼，也是维生素D的重要来源。

根据USDA食物成分数据库显示，一份3.5盎司（100克）大西洋鲑鱼每份含526 IU维生素D。

一些研究发现野生鲑鱼的含量更高，每份高达1300 IU。而鲑鱼养殖平均含量为250 IU。

鲱鱼

鲱鱼也是维生素D的最佳来源之一。每100克新鲜大西洋鲱鱼可提供216 IU，如果不是新鲜的鱼，腌鲱鱼也是维生素D的良好来源，每100克提供112 IU。

其他鱼类包括沙丁鱼，大比目鱼和鲭鱼等，都是维生素D的良好来源。

金枪鱼罐头

每包100克可含多达268 IU的维生素D，然而金枪鱼罐头中一般含有甲基汞（甲基汞是许多鱼类中发现的一种毒素）。可以选择淡金枪鱼（通常比白金枪鱼更好），每周不超过170克，可以防止甲基汞过多。

鱼肝油

鱼肝油每匙（4.9毫升）含维生素D约448 IU。同时也富含维生素A，omega-3脂肪酸等，但是不要服用过量。

 6.2 蛋 黄 

不吃鱼的人应该知道，海鲜不是维生素D的唯一来源。全蛋是另一种良好的来源，也是一种营养丰富的食品。

鸡蛋中的蛋白质大多在蛋清中，而脂肪、维生素和矿物质主要在蛋黄中。一颗标准的蛋黄含有37 IU的维生素D。

蛋黄中的维生素D含量取决于阳光照射和鸡饲料中维生素D的含量。当使用相同的饲料时，在阳光下漫游的牧场饲养的鸡所产卵的水平要高3-4倍。

从饲养的鸡中选择鸡蛋，或者从市场上购买富含维生素D的鸡蛋，可以满足日常需求。

 6.3 蘑 菇 

蘑菇是维生素D的唯一良好植物来源。蘑菇有点像人类，蘑菇在暴露于紫外线时也可以合成维生素D。不同的是，蘑菇产生维生素D2，而动物产生维生素D3。

某些野生蘑菇每100克包装含维生素D高达2300 IU。总的来说，只有野生蘑菇或经紫外线照射的蘑菇才是维生素D的良好来源。

 6.4 强化食品 

注：强化食品指向食品中添加一定量的食品营养强化剂，以提高其营养价值。

牛奶

有些牛奶中富含维生素D。每杯牛奶（237毫升）通常含有115-130 IU。

豆浆

通常会含维生素D以及牛奶中常见的其他维生素和矿物质。一杯（237毫升）通常含有107-117 IU的维生素D。

橙汁

一杯（237毫升）强化橙汁，包括高达100 IU的维生素D，当作早餐开启一天的活力。

燕麦片

半杯（78克）可提供维生素D量为54–136 IU。

注意以上食物中维生素D计算是强化食品中的含量。

最后，要提醒大家的是，“过犹不及”。维生素D虽然好，但不能补充过量。一旦维生素D过量，就会对身体带来伤害。

大剂量的维生素D服用一开始没有症状，但过几个月或几年就开始显现了，严重的情况下甚至可能导致肾脏衰竭和动脉钙化。

每天摄入1000-4000IU（25-100微克）的维生素D应该足以确保大多数人的最佳血液水平。

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附 录 ： 特殊人群维生素D补充剂量

维生素D缺乏引起的骨软化需要起始每日使用3000-40000IU的维生素D，随后使用每日400IU的维持剂量。

肠道吸收不良或肝脏疾病引起的维生素D缺乏通常需要每日使用40000IU（成人）治疗，每日10000-25000IU（儿童）。

甲状旁腺功能减退引起的低钙血症需要使用每日最多100000IU维生素D

——参考自：《DK家庭用药指南》

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