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常见水果对肠道菌群、肠道蠕动和便秘的影响

谷禾健康

便秘的全球患病率为14%。慢性便秘会影响生活质量。健康人相比,便秘还会导致粪便重量降低,且与结直肠癌风险增加相关。

饮食调整是治疗便秘的主要方法之一。世界胃肠病学协会建议通过饮食建议或补充来增加纤维摄入量。在英国,健康专家指南建议食用水果,包括富含山梨醇的水果,例如杏子、桃子和李子,以及相应的果汁。然而,关于水果对肠道运动和便秘的作用机制的证据有限。

本文旨在探讨水果和水果制品对肠道微生物群、肠道运动和便秘的作用机制和有效性。

  • 人类研究表明,各种水果可以改变微生物群,包括蓝莓粉(乳酸杆菌、双歧杆菌)、李子(双歧杆菌)、猕猴桃(拟杆菌、粪杆菌)和葡萄干(瘤胃球菌、普氏栖粪杆菌F. prausnitzii)。
  • 李子、葡萄干和苹果纤维分离物能增加人类粪便的重量,而猕猴桃则能增加小肠和粪便的含水量。
  • 苹果纤维分离物、猕猴桃、无花果酱和柑橘提取物能缩短肠道传输时间。

关于水果中的成分,离不开以下几大成分。

▌ 膳食纤维

水果是膳食纤维的极好来源。

纤维是什么?

纤维是指三个或三个以上单体单元的聚合物碳水化合物加上木质素在小肠中不被消化或吸收的总和。纤维不是一个分子,而是一系列在溶解度、粘度和发酵性方面不同的分子。

纤维会增加粪便体积和生物量

不可发酵纤维完好无损地到达下消化道,而粘性纤维具有较高的水结合能力,因此,这两种纤维都能有效地增加粪便体积。

粪便体积的增加进一步导致管腔扩张并触发蠕动。可发酵纤维增加肠道微生物群的丰度,从而增加粪便生物量,并增加短链脂肪酸的产生。

纤维使粪便变软

这导致结肠渗透负荷增加,从而增加粪便的含水量,从而导致粪便变软。研究发现,各种高纤维食物可以缩短整个肠道的转运时间。

▌ 山梨糖醇

山梨醇是一种在植物中发现的糖醇。山梨醇在小肠内不被消化或吸收,并且能够在其分子中保持水分,从而导致肠腔中水分的增加,从而软化粪便,从而缓解排便。

在一项随机对照试验(RCT)中,与安慰剂相比,每天40克山梨醇持续6天会导致粪便水和粪便重量显著增加。此外,未被吸收的山梨醇到达结肠,在结肠中被肠道微生物群发酵,增加短链脂肪酸的产生,并可能改变微生物群

虽然这一假设尚未在人类身上得到验证,但与低聚果糖和对照组相比,大鼠体内的山梨醇增加了粪便、结肠和盲肠乳酸杆菌AD102和粪便罗氏乳酸杆菌,并且结肠和盲肠样本中的丁酸含量高于对照组

▌ (多)酚类

多酚是植物性食品和饮料中的一大类化合物,包括水果、蔬菜、谷物、茶、咖啡和葡萄酒。它们的结构由一个或多个与芳香烃基团结合的羟基组成。

只有一小部分低分子量(聚)酚在小肠中被吸收,而那些高分子量的酚到达结肠时不受影响,在结肠中它们可被肠道微生物群发酵,从而将较大的(聚)酚分解成较小的可吸收分子,可能对多种健康有益。

此外,现有证据表明,(多)酚有可能通过增加有益细菌(如双歧杆菌乳酸杆菌)来积极改变肠道微生物群,或者通过抑制潜在致病菌的生长。虽然有人假设,由于其抗炎能力(多聚)酚类可能有助于治疗炎症性肠病或肠易激综合征,但目前没有足够的数据显示其对便秘的直接影响。

水果和水果制品中的纤维、山梨糖醇和(多)酚

纤维、山梨醇和(多)酚是介导水果对肠道微生物群、肠道运动和肠道功能影响的主要成分,因此可能影响便秘。

不同的水果含有不同数量的纤维、山梨醇和(多)酚类物质,而水果的加工过程可能对这些物质产生重大影响。例如,新鲜或干果、果肉或全果冰沙(用新鲜、纯水果制成的饮料)可能含有大量的纤维、山梨醇和(多)酚,而浓缩果汁或浓缩果汁可能含有山梨醇和(多)酚,但纤维很少。

果渣(由果皮、种子或果核以及可能的茎组成的果汁提取的副产品)不太可能含有大量山梨醇,因为其高溶解度,因此在果汁中提取,尽管缺乏有关果渣成分的数据。在水果提取物或种子提取物中,纤维通常不存在,(多)苯酚或山梨醇含量取决于提取程序。正在调查果皮中的山梨醇含量,但一些测量去皮和未去皮水果山梨醇的研究得出的值表明,果皮中存在山梨醇。果皮和纤维分离物也可能含有(多)酚,这同样取决于分离程序,因此,其健康影响可归因于纤维和(多)酚。

此外,每种水果产品的复杂食物基质可能对每种化合物的生物可利用性起作用。(多)酚可与膳食纤维结合,在结肠微生物群进行纤维发酵后释放,并可供当地细菌群落和宿主使用。这可能导致一系列局部健康影响。

因此,不同的水果产品,即使来自同一水果,由于其纤维、山梨醇、(多)酚和其他研究较少的化合物的含量不同,可能对肠道微生物群、肠道功能和运动性产生不同的影响。

水果和水果制品、微生物群和肠道蠕动

核果类

★ 梅

李子(李属植物),以李子干(梅干)或李子汁的形式,对其影响肠道运动和便秘进行了广泛研究。

对人类来说,梅干增加粪便体积,但不会增加粪便水份含量

李制品之间微生物群变化的差异可能是由纤维解释的,在人体试验中,李子干中存在纤维,而喂给大鼠的李子汁中不存在纤维,然而,当然,不同的生物被研究,这本身就混淆了结果。

在人体试验中观察到双歧杆菌的增加是有可能的,因为在便秘中观察到较低的双歧杆菌,这种减少可能在其发病机制中发挥作用,但也因为双歧杆菌对肠道健康有益。

 杏

杏子与梅子同属,也富含纤维和山梨醇

只有一项研究报道,与对照组(纤维素)相比,饲喂日本杏纤维分离物的小鼠的粪便重量、粪便脂质含量以及拟杆菌梭菌簇IV的相对丰度更高。虽然没有证据支持将这些结果外推到人类身上,但这项研究表明,杏可能调节微生物群组成,这是否在人类身上发生还需要进一步的研究。

 樱桃

樱桃(李属的一种)也显示出改变肠道菌群的潜力。

在一项小鼠实验中,肥胖小鼠与两个对照组(接受无樱桃饮食的肥胖和瘦小鼠)相比,补充全黑甜樱桃粉12周后,阿克曼菌Akkermansia、产碱菌科Alcaligenaceae双歧杆菌的丰度更高,同时乳酸杆菌肠杆菌科的丰度也降低了10倍。

然而,在一项针对健康成年人的随机对照试验中,与能量和葡萄糖匹配的对照组相比,4周补充60ml/天 Montmorency樱桃浓缩物对肠道微生物群有任何影响

这些研究之间的差异可能意味着,在动物身上产生的影响可能不是人类可转换的,或者樱桃集中缺乏冻干樱桃粉的有效成分,或最后对人体缺乏影响可能是由于样本量小而导致的II型错误(n = 28)。

 芒果

芒果,核果类植物,Mangifera indica L.,属于漆树科。

一项随机对照试验对36名便秘成人进行了比较,每天食用300克芒果和5克车前子壳,持续4周。与对照组相比,芒果导致更多的粪便戊酸盐含量,并改善粪便稠度,但未测量粪便含水量。

车前子壳和芒果的可溶性纤维和不溶性纤维的比例相当。由于纤维在干预之间是匹配的,这些结果的差异可能是由于芒果的(多酚)含量

由于纤维在干预之间是匹配的,这些结果的差异可能是由于芒果的(多)酚含量。

总的来说,梅子和杏子可以增加人类和动物的粪便排出量,这可能对便秘有帮助。核果微生物的影响之间的差异可能是由于不同的纤维山梨糖醇(多)苯酚含量每种水果(如李子或杏子)或其外观(水果或果汁)的差异造成的,也可能是由潜在的肠道运动改变间接引起的,已知这会影响本身微生物群。

仁果类

苹果(苹果属的一种)也在一个动物实验、一个体外实验和一个人体实验中进行了研究,研究它们对肠道功能的影响。

与对照组相比,用苹果浆喂食大鼠7天后,大鼠粪便的湿重和干重都更高

一项对6名健康成年人的临床试验中也观察到了这一效果,该试验比较了在限制性饮食中补充苹果纤维分离物与在相同饮食中不添加纤维的情况下持续3周;与对照组相比,苹果纤维分离物的粪便重量更大,肠道运输时间更短。

★ 不同的苹果成分对肠道菌群的影响

一项对照动物研究比较了几种苹果产品(苹果汁,苹果酱,苹果渣和0.33%或3.3%苹果果胶分离物)在大鼠身上14周的效果。

整个苹果、苹果皮、苹果多酚提取物和葡萄多酚提取物对小鼠的影响

总的来说,这些动物研究表明,与分离的苹果纤维相比,苹果不同成分(如全苹果、苹果渣)的影响大致相似,这表明苹果对微生物群和肠道功能的任何影响可能在很大程度上是由纤维成分直接驱动的,或由肠道运动的潜在变化间接驱动的。

不同苹果品种

考虑到不同的苹果品种,最近的一项研究使用分批培养结肠发酵模型,研究了 Renetta Canada, Golden Delicious和Pink Lady与菊粉和纤维素对微生物群的影响。

肠道菌群变化:

在发酵 24h 时,三个苹果品种的放线菌相对丰度均高于纤维素。随着时间的推移,Renetta Canada和Golden Delicious的拟杆菌门减少变形杆菌门增加,而Faecalibacterium prausnitzii随着时间的推移增加

短链脂肪酸变化:

随着时间的推移,所有苹果的总短链脂肪酸、乙酸和丙酸浓度都在增加,只有Renetta Canada提高了丁酸浓度。

各时间点处理间短链脂肪酸含量无差异比较结果表明,不同苹果类型之间存在显著的微生物差异,这可能是由于3个苹果品种之间的(多)酚谱差异造成的,因为它们之间的纤维含量相似。这些只是现有品种的一小部分,这意味着需要进一步研究亚种、水果成分和水果产品之间的差异,不仅是苹果,也可能是其他水果。

总的来说,关于肠道运动的直接影响,苹果产品似乎增加了人类和大鼠的粪便排出量(重量,频率),以及人类的肠道运输时间增速,这可能对便秘有所帮助。

柑橘类水果

柑橘类是芸香科植物中最具经济价值的重要水果之一。

在一项模拟人类消化试验中,研究人员使用三名有代谢综合征风险的捐赠者的粪便培养物,将浓缩橙汁作为对照,与添加低聚半乳糖的橙汁混合物进行比较。

在体外结肠模型研究中,纯橙汁对细菌的数量没有产生任何变化,与基线相比,短链脂肪酸的产生也没有任何变化。

然而,在一项涉及21名健康成年人的随机交叉试验中,研究人员调查了橙汁的一些特定品种的影响,他们将每日500毫升红肉脐橙橙汁与相同剂量的巴伊亚橙汁或安慰剂饮料进行了比较。

在一项随机对照试验中,研究人员对脊髓损伤后的神经源性肠病患者进行了研究,每天服用1600毫克的提取物粉。与基线相比,它可以减少整个结肠运输时间。

  • 总的来说,现有的证据表明,两个橙色品种都能使瘤胃球菌科浓度增加,而其他细菌科和属的影响取决于品种。
  • 在现有的体外研究中缺乏这种效果可能是因为使用了浓缩橙汁,这将缺乏纤维,其(多酚)含量可能在干燥过程中降低了。
  • 此外,三叶橙提取物粉显示出缩短传输时间的效果,但其促动力作用的机理尚不完全清楚。
  • 提取物类型(水溶液、甲烷或己烷提取物)似乎在与促动活性相关的途径中对受体产生影响起着重要作用。

浆果类

人们研究了几种浆果对肠道的影响。有四项关于黑色覆盆子、蓝莓、黑醋栗、黑莓和树莓的动物研究,两项关于花楸果和蓝莓的人体试验,以及一项关于蔓越莓的体外研究。

 黑覆盆子

在小鼠中添加黑覆盆子冻干粉(10%w/w)的标准饲料,与对照组(不添加饲料)相比,导致Akkermansia municiphila的丰度更高。在黑覆盆子组,厚壁菌门减少,拟杆菌门增加。

在另一项雄性小鼠的研究中也观察到类似的厚壁菌门与拟杆菌门比例的变化,该研究将10%的黑覆盆子冻干粉与不添加的对照组饮食进行了比较。

具体来说,与对照组相比,结肠黏膜样本中梭状芽胞杆菌含量较低,而Barnesiella含量较高。与对照组相比,大肠内侧壁和肠管标本中TuricibacterLactobacillus的含量均较低

虽然没有关于黑树莓山梨醇含量的信息,但这些水果有高纤维含量(每100克6.5克)和高(多)酚含量,这可以解释它们在影响微生物群的效力,正如在现有的动物研究中观察到的。

 蔓越莓

蔓越莓是越桔属的几种水果。

在一项人类肠道发酵模拟研究中,研究了三种蔓越莓产品,使用的是肠杆菌科增加或不增加的表型健康供体的微生物群。富含多酚的蔓越莓提取物与无多酚的蔓越莓提取物、全蔓越莓粉和未经处理的控制发酵进行了比较。

在无肠杆菌科的群落中,与基线相比,富含酚的提取物增加了拟杆菌科

在富含肠杆菌科的群落中,随着时间的推移,整个蔓越莓增加了拟杆菌科和紫单胞菌科Porphyromonadaceae,而减少了肠杆菌科

在同一群落中,缺乏酚的提取物也比基线水平增加了卟啉单胞菌科。相反,在这个群落中,与基线相比,富含酚的提取物对微生物群没有产生任何显著的变化。这些不同蔓越莓成分作用的差异可能表明,纤维和多酚在动物模型的肠道细菌修饰中发挥作用

★ 黑醋栗

与冻干黑莓和覆盆子相比,冻干黑醋栗导致大鼠粪便湿重增加 (16.1±1.2vs.9.0±0.3vs.9.3±0.4g/5天,p <0.05).

黑醋栗组的干重也高于覆盆子组(7.2±0.8 vs. 5.7±0.2 g/5 d, p <0.05)。 黑醋栗补充也导致更高的总短链脂肪酸浓度比其他浆果(152 vs 150μmol,P = 0.002),更高的盲肠的醋酸(109 vs 74μmol,P = 0.002),丙酸( 20 vs 13 μmol,P = 0.001) 和丁酸(17和13个μmol,P = 0.032),而在近端和远端结肠,黑醋栗组乙酸含量高于其他各组(31 vs. 21 μmol,P <0.001),覆盆子组丁酸含量高于其他组(4.8 μmol vs. 3.5 μmol, P = 0.038)。

然而,这项研究没有进行控制,冻干黑醋栗在粪便膨胀和短链脂肪酸的产生方面似乎比其他两种更有效,但缺乏对照组使我们无法对这些浆果的整体功效做出假设。

葡 萄

葡萄也是浆果,富含纤维、30种酚类化合物和酒石酸对几种葡萄产品的肠道相关作用进行了体外和体内研究。

★ 葡萄中多酚类

采用体外消化模型对白葡萄和红葡萄渣中多酚类物质进行了研究。白葡萄果渣中提取物增加了双歧杆菌的细菌总数和丰度。而红葡萄果渣中与基线测量值相比,除了拟杆菌 ,红葡萄渣提取物在所有被研究的细菌群中(放线菌纲、变形菌纲、拟杆菌门、厚壁菌门、双歧杆菌和乳杆菌)都有所增加

与对照组(不补充)相比,喂食71 mg/kg葡萄籽原花青素14周的大鼠盲肠pH较低,盲肠短链脂肪酸较高

在9名健康成人中,每天服用0.5 g葡萄籽中富含多酚、原花青素的提取物,14天内双歧杆菌数量显著增加

 葡萄干

对于葡萄干,体外模拟人体消化模型(包括模拟消化和单糖去除)显示,与没有添加葡萄干的对照容器相比,拟杆菌门和厚壁菌门丰度较低,放线菌门和变形菌门较高

葡萄干对人体肠道运输时间或粪便重量的影响也进行了研究。与基线相比,葡萄干增加粪便重量,减少肠道运输时间和增加短链脂肪酸产量。与基线相比,酒石酸钾对转运时间、粪便重量或短链脂肪酸产量没有任何影响。只存在于葡萄干中的纤维,与酒石酸钾相比,可能是其有益作用的原因。

在另一项随机、交叉试验中,与对照组(不含葡萄干的基线饮食)相比,16名健康成人服用84克、126克或168克葡萄干2周后,粪便重量或肠道转运时间均未发生变化。这两项研究结果的差异可能是因为干预时间较短

目前的人体试验集中在葡萄干上,它可能会增加粪便的重量并减少运输时间,但在食用3周后,它们的效果会变得显著。

在一项体外研究和一项人体研究中,富含酚的葡萄提取物产生了双歧杆菌的作用,然而,当葡萄干给人类食用时,双歧杆菌实际上减少了。由于葡萄干的纤维含量,可能会产生双歧杆菌的效果

这一矛盾的发现可以解释为葡萄籽单宁抑制蔗糖酶活性,这可能导致蔗糖和葡萄糖更容易被结肠微生物群利用。而提取物为宿主提供这些单宁,葡萄干中的种子在胃肠道中可能不会被机械破坏到足以释放单宁的程度。人类食用葡萄干后,普雷沃菌的丰度较低粪杆菌的丰度较高,这两种情况在便秘中都已观察到。

虽然葡萄干对人类肠道功能的观察效果是可取的,但对肠道微生物组的影响尚不清楚,需要进一步研究葡萄干对微生物组的影响。

猕猴桃

猕猴桃富含纤维和多酚,在两项体外实验、两项动物实验和五项人体实验中,对猕猴桃对肠道运动和微生物群的影响进行了广泛研究。

利用10名健康人的粪便样品,在体外发酵模型中研究了黄金和绿色猕猴桃品种。与对照组(水)相比,绿猕猴桃和金猕猴桃的双歧杆菌数量分别增加了0.8和0.9 log10 CFU / mL (p <0.001)、拟杆菌-普氏菌-卟啉单胞菌组和总细菌数(p = 0.043)分别比菊粉或对照组减少0.5和0.4 log10 CFU / mL (p = 0.016)。

然而,在另一项模拟胃肠道消化研究中,与不添加猕猴桃的对照发酵相比,绿色和金色猕猴桃没有改变任何细菌的丰度。在多样性方面,金猕猴桃组的丰富度显著低于对照

本研究还对不同猕猴桃品种进行了动物试验,比较了在标准饲粮中添加10%干猕猴桃皮或果肉(‘Hortgem Tahi’)、金猕猴桃(‘Gold3′)、绿猕猴桃(Actinidia deliciosa’Hayward’)或红猕猴桃(Actinidia chinensis’Red19′),在大鼠体内7天。同样的饲料中添加10%麦麸作为对照。

  • 与基线相比,所有品种的果实成分均能增加毛螺菌科和乳酸菌属,但对照纤维亦如此。
  • 与基线相比,金色、绿色和红色猕猴桃果皮降低了双歧杆菌的丰度,而对照纤维没有。
  • 绿猕猴桃皮和果肉,以及麸皮对照,与基线相比,细菌总数显著增加。
  • 食用金黄色、绿色和红色猕猴桃果皮后产生的干粪便重量明显高于果肉。

此外,4个品种的果皮的粪便膨胀指数(每100g干果或鲜果组分的粪便持水能力变化)均大于猕猴桃果肉的粪便膨胀指数(干果和鲜果组分的粪便持水能力变化)。

这可能表明,食用整个猕猴桃,而不是去皮的猕猴桃,可能对粪便重量和粪便体积有积极的影响,然而,还需要人类研究来证实猕猴桃皮对人类有类似的影响金猕猴桃(猕猴桃)的果皮和果肉也与正常饮食大鼠进行了比较。

具体来说,冻干猕猴桃果肉为每公斤体重3.80克,而果皮为每公斤体重4.60克。与对照相比,果肉和果皮中乳酸菌(35.15%和50.59% vs. 18.69%)和Barnesiella(14.69%和17.24% vs. 9.83%)的相对丰度均显著增加;两者均为p<0.05)。与对照组相比,猕猴桃果肉和果皮中潜在有害细菌肠球菌、葡萄球菌、大肠杆菌/志贺氏菌和梭状芽胞杆菌相对丰度均低于对照

研究人员还对猕猴桃进行了人体试验:

不同微生物影响体外和动物实验和人体研究相比,这可以通过不同的研究设计和生物体来解释,但体外和动物研究可以补充大量猕猴桃,这在人类饮食干预中是不可行的。不管猕猴桃的品种是绿色还是金色,猕猴桃似乎对动物体内的乳酸菌双歧杆菌等细菌有益,而果皮则更有效。

人类仅食用猕猴桃果肉可能会使其失去对微生物群的有益影响,但在对猕猴桃果肉粉或整个猕猴桃进行调查的人体试验中,尚未证实这一点,并且不清楚参与者是否在研究期间剥除了水果。然而,在一次人体试验中,金猕猴桃果肉粉确实增加了Faecalibacterium prausnitzii菌。

在动物中,绿色、金色和红色猕猴桃的果肉和果皮以及猕猴桃的粪便重量都有所增加,这些猕猴桃的粪便体积指数都很高。

不幸的是,据我们所知,这一结果还没有在人类身上进行过研究。尽管如此,猕猴桃似乎能够增加人类小肠中的水分保留和粪便中的水分含量,尽管仍然有很少的研究探索这些结果。

此外,便秘患者的肠道转运时间减少,而肠道功能健康的患者则没有,这可能是因为这两组患者的生理或微生物群存在差异

仙人掌果实

在两个动物实验中,研究了仙人掌汁对肠道运动的影响。

向小鼠补充10或20 ml/kg仙人掌汁可使小鼠胃肠道转运时间呈剂量依赖性增加,而在200和400 mg/kg剂量下,与对照组(NaCl)相比,仙人掌汁具有相反的剂量依赖性效应。在同一研究中,与对照组相比,在5、10 ml/kg剂量下,小鼠粪便的干重和湿重以及粪便含水量也较,而在20 ml/kg剂量下,只有湿重和粪便含水量较。相反,在所有剂量下,水性种子提取物组的粪便重量显著高于对照组。

同一种水果的这两种产品的效果差异归因于果汁和种子成分的差异,与果汁相比,种子含有更多的纤维、总多酚、更少的糖和不同的矿物质

在大鼠的后续研究中,研究了未成熟和成熟的仙人掌汁。

与对照组相比,剂量为5、10和20 ml/kg的成熟果汁显著且呈剂量依赖性地增加了胃肠传输时间,降低了粪便湿重和干重(除最高剂量的干重外)。

相反,同样剂量的未成熟果汁显著地、剂量依赖性地降低了胃肠道运输时间。果汁在这两个成熟阶段的作用差异归因于其化学成分的变化,随着成熟,纤维和糖含量增加,而成熟的水果中总多酚含量低于未成熟的水果(没有提供统计比较)。

这些动物研究表明,与对照组相比,仙人球籽提取物和未成熟仙人掌汁可以降低动物的肠道运输时间,而前者也显示出增加粪便重量,如果在人体试验中得到证实,这将是有益的效果。考虑到成熟度水平会改变大多数水果的化学成分,就像仙人球一样,在进一步的水果干预研究中应该考虑营养成分或成熟度。

 白肉火龙果

在一项针对小鼠的对照试验中,也对白肉龙果低聚糖提取物进行了研究。与对照组相比,每天服用500和1000 mg/kg一周后的粪便重量增加了2.3倍,服用500 mg/kg两周后的粪便重量增加了2倍。

与对照组相比,1000 mg/kg剂量持续一周和500 mg/kg剂量持续两周可使肠道转运时间缩短约30%。服用1000 mg/kg/d龙果一周后对转运时间的影响归因于更大的速度和肠道收缩总数

在动物身上的这些结果显示了粪便膨胀和运输时间缩短的巨大潜力。虽然红龙果尚未被研究,但与白龙果相比,红龙果是更好的纤维和植物化学物质来源,这可能表明红龙果可能是研究肠道运动效应的更好候选者,可能值得研究。

无花果

对无花果(Ficus carica)进行了一项动物和一项人类研究。洛帕胺致便秘大鼠饲喂1、6或30 g/ kg 剂量后,粪便重量和粪便含水量增加。在诱导便秘前,仅在30 g/kg组中,添加无花果导致粪重和粪便含水量高于对照组(未添加),而在诱导便秘后,所有三个无花果组导致粪重和粪便含水量更高。

一项为期8周、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验在每周≤3次排便的成年人中进行,将每日剂量为300克的无花果膏与安慰剂(水糖和变性淀粉)进行了比较。与基线相比,无花果膏组(76%)和安慰剂组(67%)的结肠传输时间均减少,其中无花果膏组的结肠传输时间明显低于安慰剂组

虽然安慰剂效应在对照组中明显产生了令人满意的效果,但与安慰剂相比,统计学上显著的差异表明,无花果膏的营养特性(高纤维和酚)导致的效果不能简单地归咎于安慰剂效应,虽然附加效应量相对较小应进行验证性研究,以调查无花果优于安慰剂的效果。然而,食物干预很难掩盖,后者等少数研究能够通过创造有效的安慰剂有效地蒙蔽参与者,这表明非常需要控制良好的营养临床试验。

Summary

便秘的饮食干预将寻求减少肠道传输时间和增加粪便重量,这两者都有可能降低其他胃肠道疾病的风险。此外,粪便中水分的增加会导致大便变软,更容易通过,这对便秘是有益的。

粪便生物量

李子、苹果纤维分离物和葡萄干增加了人类的粪便重量。猕猴桃是唯一被证明能增加人类粪便和小肠含水量的水果。

肠道传输时间

苹果纤维分离物、猕猴桃、无花果酱和三叶橙提取粉减少了肠道传输时间。

肠道菌群变化

在一些研究中,改变的微生物群与便秘有关。与健康人相比,便秘患者的拟杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌和Roseburia较低。研究还报告了厚壁菌门中的更多属,如便秘中的粪杆菌属。在属水平上,有一项人类研究表明水果增加了乳酸杆菌。

 双歧杆菌

与葡萄干相比,野生蓝莓粉饮料、李子和葡萄籽多酚提取物增加了双歧杆菌的数量,而葡萄干降低了该属的丰度。双歧杆菌具有有益健康的作用,包括与更快的运输时间有关。

 拟杆菌

拟杆菌在便秘中的丰度较低可能是继发于肠道运动和肠道代谢环境的改变

瘤胃球菌

在便秘中也发现了较高的瘤胃球菌丰度,但其丰度仅因食用葡萄干而增加。

▲ F.prausnitzii

在物种水平上,绿色猕猴桃果肉粉补充剂和葡萄干增加了人类的Faecalibacterium prausnitzii数量。虽然IBS-C中的F.prausnitzii的丰度较低,并且在健康人体肠道微生物群中也很丰富,但在属水平上,便秘与较高的F.prausnitzii丰度相关。矛盾的是,F.prausnitzii是一种产丁酸菌属,可能通过产生血清素刺激肠道转运,但高浓度可能会抑制肠道传输并诱发便秘

不同品种、不同部位或不同形状的水果可能对人体肠道产生不同的影响。虽然大众认为水果有助于缓解便秘症状,并且医护人员广泛建议水果作为改善便秘症状的措施,但对水果的有效性和潜在影响背后的机制知之甚少。本文只是探索水果干预改变肠道功能潜力的一个开端。

水果可能影响肠道运动,因此间接造成肠道微生物群的短期改变。未来的研究设计,包括使用刺激性泻药的阳性对照,以及水果干预结束后的后续测量,可以确定水果对肠道微生物群的影响是直接的还是间接的、短期的还是永久的。

除了运动对肠道微生物群的影响外,还假设产生的代谢物可能会进一步减缓运输。长期饮食结合水果对有益细菌的积极作用,可能有助于阻止这种恶性循环。必须进行广泛的研究,以确认水果是否能够对微生物群、肠道运动和便秘产生大规模、持久的影响。

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生物累积(Bioaccumulation)是什么?

分解这个术语“生物累积”时,你会得到什么?accumulation ‘’积累’ 这个词意味着某种东西的积累,而前缀 bio- 意味着生命。把它放在一起,就是生物体内积累一些东西来定义生物累积。

那么生物物累积用于指生物体内化学物质的积累。这些物质没办法被代谢 ,便累积于生物体内,经由食物链中各阶层消费者的食性关系而累积,越高级消费者的体内其累积浓度越高的现象。

生物累积是如何发生的?

一种方法是让一定数量的化学物质进入生物体的速度快于生物体分解和使用它的速度。这意味着进入的比排出的多,导致化学物质在生物体内积累。

另一种主要方式是化学物质进入生物体,而生物体无法以某种方式将其分解或排泄。于是化学物质会继续积累,直到最终对生物体变得致命

所有生物体面临的问题都是吸收和消除之间动态平衡的结果。生物蓄积发生的程度决定了所表现出的毒性作用。在某些情况下,保护机制免受沉积在特殊部位的某些不良物质的影响,以防止它们参与代谢反应

本文的生物累积描述是用于评估药物及其有害代谢物的在肠道细菌内的积累。

治疗药物会对肠道微生物群产生强烈影响,反之亦然。潜在的药物-细菌相互作用可以通过生物转化降低微生物适应性或改变药物可用性。后者可以对药物活性和功效产生正面或负面影响。尽管洛伐他汀( lovastatin )和柳氮磺吡啶(sulfasalazine)等药物会被肠道细菌化学转化为活性形式,但细菌代谢可以使地高辛(digoxin)等药物失活,或者像伊立替康(irinotecan)一样引起毒性作用。为了进一步增加易感药物的多样性,最近报道,肠道细菌对一百多个分子进行了化学修饰。然而,这些相互作用的机制观点主要限于药物生物转化

洛伐他汀(Lovastatin)
洛伐他汀(Lovastatin)可使胆固醇的合成减少,也使低密度脂蛋白受体合成增加,主要作用部位在肝脏,结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低,由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用(来源:百度百科)。
柳氮磺吡啶(sulfasalazine)
柳氮磺吡啶(sulfasalazine)磺胺类抗菌药。属口服不易吸收的磺胺药,吸收部分在肠微生物作用下分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。5-氨基水杨酸与肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用,如减少大肠埃希菌和梭状芽孢杆菌,同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成(来源:百度百科)。
地高辛( digoxin)
地高辛是中效强心苷类药物,为白色结晶或结晶性粉末;无臭;味苦。在治疗时,对心脏的作用表现为正性肌力作用, 减慢心率,抑制心脏传导。适用于低输出量型充血性心力衰竭、心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速。

肠道中的细菌可以调节治疗药物的可用性和功效。然而,药物与细菌之间相互作用潜在机制是微生物对药物的化学转化或生物转化。

德国海德堡和英国剑桥科学家团队刚刚发在《Nature》上,成功研究了 25 种代表性肠道细菌菌株对 15 种结构不同的药物的消耗。揭示了 70 种细菌和药物相互作用,其中 29 种以前没有报道过。超过一半的新相互作用可归因于生物积累。

肠道细菌的这种生物累积可能是改变药物可用性和细菌代谢的常见机制,该机制会对个体微生物群组成、药代动力学、副作用和药物反应产生影响。

01 药物无代谢积累

为了更详细调查药物与细菌之间相互作用的系统图谱,科学家使用两种分析方法核磁共振(NMR)光谱和液相色谱-质谱联用(LC-MS)系统地分析了 15 种人类靶向药物和 25 种人类肠道细菌(长双歧杆菌、大肠杆菌和均匀拟杆菌的其他亚种或同种菌株之间的相互作用)。选择细菌种类以涵盖代表健康微生物群的广泛系统发育和代谢多样性。在药物方面,选择了 12 种口服小分子药物(分子量小于 500 Da),这些药物可以基于超高效液相色谱结合紫外检测(UPLC-UV)进行定量,以跨越不同的化学,适应症区域和副作用概况

细菌-药物相互作用网络。左网络:肠道细菌对药物的生物转化或生物累积。右网络:至少在两个独立筛选中检测到的药物对肠道细菌生长的影响(Student’s t检验,α  = 0.05)。文中未提及的细菌全名如下:脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、动物双歧杆菌亚种。乳杆菌BI-07, Coprococcus come ,梭菌,梭菌,副干酪乳杆菌, Ruminococcus gnavus。

在 29 种新发现的相互作用(14 种和 4 种药物)中,多达 17 种是生物累积事件;也就是说,药物由细菌储存而不改变它。其余 12 种相互作用(8 种和 5 种药物)可能代表生物转化事件。五种药物中的两种:左旋咪唑(levamisole)和依泽替米(ezetimibe),确实被其他肠道细菌化学修饰。

在生物累积性药物中,抗抑郁药度洛西汀/欣百达(duloxetine)和降糖药罗格列酮 (Rosiglitazone)唯一的生物累积性药物,每一种都在许多不同的物种中累积。

然而,生物降解和生物积累相互作用并不相互排斥。孟鲁司特(用于治疗哮喘)和罗氟司特(用于治疗慢性阻塞性肺病)被一些细菌生物蓄积并被其他细菌降解。在细菌方面,除具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum) 外的所有菌株都显示出两种类型的相互作用。除了与广泛相互作用的对照药物柳氮磺吡啶和甲硝唑的相互作用外,双歧杆菌(B. uniformis)和大肠杆菌( E. coli ) 的同种菌株在相互作用方面没有重叠。由于个体通常拥有不同的菌株,因此生物累积相互作用的流行率可能高于研究得出的

左旋咪唑 (levamisole),左旋咪唑是一种广谱驱肠虫药,主要用于驱蛔虫及勾虫。 可提高病人对细菌及病毒感染的抵抗力。目前试用于肺癌、乳腺癌手术后或急性白血病、恶化淋巴瘤化疗后作为辅助治疗。

伊泽替米(ezetimibe),选择性胆固醇吸收抑制剂,是降脂药物。

度洛西汀/欣百达(duloxetine),主要用于治疗抑郁症。主要通过抑制血清素以及正肾上腺素的再回收, 调节脑补神经化学物质平衡。

罗格列酮 (Rosiglitazone),罗格列酮与吡格列酮是目前我国临床上治疗糖尿病常用的噻唑烷二酮类降血糖药,本品为胰岛素增敏剂,通过增加骨骼肌、肝脏、脂肪组织对胰岛素的敏感性,提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效,可明显降低空腹血糖及胰岛素和C肽水平,对餐后血糖和胰岛素亦有降低作用。但要求患者尚有一定的分泌胰岛素的能力。

世界卫生组织国际癌症研究机构将罗格列酮在3类致癌物清单中。

由于许多人类靶向药物已被证明会影响肠道细菌的生长。研究检查了已鉴定的细菌-药物相互作用是否也会导致生长改变。尽管检测到超过30种主要抑制性药物-细菌相互作用,但只有3种相互作用同时涉及修饰生长和改变药物浓度(不包括对照药物柳氮磺胺吡啶和甲硝唑)。因此,细菌-药物和药物-细菌的相互作用似乎在很大程度上是独立的

为了确认已鉴定细菌与药物相互作用的生物累积性,研究使用了另外两种分析方法核磁共振(NMR)光谱和液相色谱-质谱联用(LC-MS)。作为一个恰当的例子,度洛西汀,一种广泛使用的抗抑郁药,被发现由八种细菌生物累积。核磁共振波谱能够明确地检测度洛西汀,并确认四种选定菌株(唾液链球菌、单形拟杆菌、大肠杆菌IAI1和大肠杆菌ED1a)在不进行生物转化的情况下将其从培养基中去除。复合GMM培养基中的LC–MS分析也证实了化糖梭状芽胞杆菌和大肠杆菌IAI1在30到70浓度范围内的生物累积。

核磁共振分析显示唾液链球菌对度洛西汀的生物积累

02 生物积累影响细胞代谢

虽然生物转化可归因于代谢酶,但药物生物累积在机制上更难以想象。为了研究肠道细菌对药物生物累积的分子基础,科学家们着手确定生物累积菌株中度洛西汀的蛋白质靶标。首先构建了一个炔化的、“可点击的”分子版本,用作诱饵。

点击化学和热蛋白质组分析(TPP)结果表明蛋白质结合是度洛西汀生物蓄积的一个促成因素。这提出了为什么这两种大肠杆菌菌株在 GMM 中表现出不同程度的度洛西汀生物累积的问题。在两种不同的 TPP 测定中比较了两种大肠杆菌菌株,其中将药物添加到裂解细胞或完整细胞中。虽然细胞裂解物中的 TPP 会发现由于度洛西汀直接结合而稳定或不稳定的蛋白质,但完整的细胞 TPP 还会在体内条件下捕获细胞反应的变化(蛋白质相互作用和活性的变化)。

注:点击化学(Click Chemistry)、旨在创造各种功能性物质(候选药物化合物,生物探针,软材料等),是一个应用非常广泛的反应。其作为一种基础技术,特点是具有化学选择性高,产率高,反应速度快,易于形成强有力的化学键等特点。

在完整细胞测定中,生物积累的 IAI1 菌株比非生物积累的 ED1a 菌株具有几乎两倍多的药物反应蛋白,并且热稳定性的总体变化更强。与度洛西汀在生物累积菌株中更显着地改变细胞生理学一致,IAI1 菌株在差异表达的蛋白质中也表现出更明显的反应

相比之下,这两种菌株在基于裂解物的 TPP 中表现出非常相似的特征,其中缺乏细胞包膜使药物能够到达所有细胞内蛋白质。因此,生物积累的菌株特异性很可能是由于吸收和消耗系统的差异,类似于在药物—药物相互作用中观察到的转运蛋白依赖性特异性

度洛西汀与代谢酶的结合表明生物累积器中的代谢发生了改变。为了测试这一点,使用了两个互补的代谢组学平台——流动注射分析质谱 (FIA-MS) 和亲水相互作用色谱与串联质谱联用 (HILIC-MS/MS)(方法),来分析度洛西汀治疗对六种细菌菌株(四种生物累积性和两种非生物累积性)的小分子分泌

四种菌株中有三种生物积累型(C. saccharolyticum、Lactobacillus plantarum 和 E.coli IAI1)和一种非生物积累型(Lactococcus lactis),它们在 GMM 中药物治疗后显示出其代谢组模式的显着转变。其外代谢组的药物诱导变化与种间差异相当。

此外,药物反应是浓度依赖性的,并且对非生物累积的罗氟司特没有观察到影响。 对度洛西汀的浓度依赖性反应通过 71 种代谢物的子集进一步验证,其中的化学特性被推定分配 – 使用化学标准确认的两种代谢物 – 使用串联质谱法。当在缺乏营养的 PBS 缓冲液中探测时,化糖梭状芽胞杆菌(Clostridium saccharolyticum)也显示出对度洛西汀的强烈代谢反应。

总之,蛋白质组学和代谢组学数据表明度洛西汀与丰富的代谢酶结合,支持其细胞内储存

03 生物积累导致交叉喂养

代谢相互作用是塑造肠道微生物群落组成的基础。 那么,与生物积累相关的代谢变化是否会影响群落组成?

为了解决这个问题,研究者在存在和不存在度洛西汀的情况下组装了五种肠道细菌物种(Bacteroides thetaiotaomicron、Eubacterium rectale、Lactobacillus gasseri、Ruminococcus bolts 、Streptococcus salivarius)的稳定群落。 这五个物种中的一个是度洛西汀生物蓄积剂(S. salivarius),另一个被度洛西汀直接抑制(E. rectale)。 这五个物种在 GMM 中共同接种,随后每 48 小时转移到新鲜培养基中。

度洛西汀的存在显着改变了群落组成,与没有药物的情况相比,直肠大肠杆菌的丰度增加了 100 倍以上。 这是值得注意的,因为在研究人员使用的五种物种中,直肠大肠杆菌对度洛西汀最敏感。与唾液链球菌是生物累积剂一致,度洛西汀在群落上清液中耗尽。 尽管降低度洛西汀浓度可以保护群落中的直肠大肠杆菌,但在度洛西汀存在的情况下,它的繁殖需要更长时间。

度洛西汀生物蓄积改变群落组装和宿主反应

假设液链球菌对度洛西汀的代谢物分泌发生变化可以促进直肠大肠杆菌。支持这一点,来自 S. salivarius 在药物存在下生长的用过的培养基改善了 E. rectale 的生长。来自 FIA-MS 和 HILIC-MS/MS 的非靶向代谢组学数据进一步支持了交叉喂养假设。

因此,发现几种代谢物在 S. salivarius 的培养过程中积累,随后在 E. rectale 生长过程中耗尽。 其中五种代谢物被推定注释,亚麻酸和甘胆酸是使用分析标准(方法)进行确认的。核苷酸相关代谢物(如尿苷-5′-二磷酸)的变化与受度洛西汀影响的蛋白质和代谢物以及 E. rectale 的挑剔性质一致。因此,人类靶向药物可以调节肠道微生物群落,不仅通过直接抑制,还通过创造交叉喂养机会

04 生物积累影响宿主反应

接着,研究人员使用秀丽隐杆线虫作为模型系统研究了度洛西汀生物蓄积对宿主反应的影响。度洛西汀作为一种血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂,以浓度依赖性方式调节秀丽隐杆线虫的行为(肌肉运动)。

存在生物累积物种(大肠杆菌 IAI1)作为秀丽隐杆线虫生长培养基的一部分的情况下,将动物运动作为行为读数进行了检查。 作为密切相关的对照,研究人员使用了在复杂生长培养基中不会生物累积的大肠杆菌 ED1a 菌株。事实上,只有度洛西汀生物蓄积菌株 IAI1 减弱度洛西汀对宿主的影响。尽管 C. elegans 肠道被兼性厌氧菌和专性需氧菌定殖,因此很可能是有氧的,但结果与厌氧培养实验中观察到的生物积累非常吻合。

因此,有必要在其他模型系统或临床环境中进一步研究微生物组 – 度洛西汀 – 宿主相互作用。

05 总 结

研究结果揭示了宿主靶向药物的治疗效果可以通过两种方式的肠道细菌的生物积累来调节:

一通过减少药物可用性产生的主要作用;

二通过改变代谢物分泌产生的次要作用。

后者会导致群落组成发生变化,这与某些药物的作用甚至作用方式有关。 对于该研究的案例药物度洛西汀,肠道细菌相互作用确实与体重增加等副作用及其作用方式有关。

肠道中的细菌可对药物的活性或功效产生影响,最近的研究显示,这种影响除了进行生物转化(改变药物成分或代谢为新的物质)外,特定细菌将药物储存在细胞内的生物累积作用可能是另一种重要影响(占新发现作用的一半以上)。通过将药物累积在细胞内,会大大改变许多剂量依赖药物的药效(如研究中的抗抑郁药物度洛西汀),而且吸收累积了药物的菌的代谢会发生改变,进而会影响与之相互作用的其他细菌,最终改变菌群构成。

参考文献:

Klünemann M, Andrejev S, Blasche S, Mateus A, Phapale P, Devendran S, Vappiani J, Simon B, Scott TA, Kafkia E, Konstantinidis D, Zirngibl K, Mastrorilli E, Banzhaf M, Mackmull MT, Hövelmann F, Nesme L, Brochado AR, Maier L, Bock T, Periwal V, Kumar M, Kim Y, Tramontano M, Schultz C, Beck M, Hennig J, Zimmermann M, Sévin DC, Cabreiro F, Savitski MM, Bork P, Typas A, Patil KR. Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria. Nature. 2021 Sep 8. doi: 10.1038/s41586-021-03891-8. Epub ahead of print. PMID: 34497420.

肠道-甲状腺轴如何影响健康

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现如今,甲状腺疾病的发病率逐年递增,而女性更是甲状腺疾病的重灾区,据统计,每八名女性中就有一人患有甲状腺疾病。而甲状腺问题和肠道问题往往是齐头并进的。

本文我们将探讨肠道与甲状腺联系背后的科学事实,并提供有用的干预措施,助你走上改善肠道和甲状腺健康的道路。

01 甲状腺及其功能

甲状腺是位于颈部底部的一个小而重要的内分泌腺。

甲状腺如何参与调节新陈代谢?

甲状腺的工作是确保体内的细胞正常工作,通过激素来发送信息到每一个细胞。它生产两种重要的激素,分别是T4和T3(具体意思见本节末“名词小讲堂”),激素的工作是指导体内的细胞工作,何时该消耗氧气养分,从而维持体内新陈代谢的过程。

人体内的每个细胞都有这些激素的受体,甲状腺的作用包括:

同时呢,甲状腺也是受约束的,它何时发送信息是脑部的垂体监控着的,垂体会感受血液中的激素含量高低,以促甲状腺激素(TSH)的形式发出指示。可以看到,这是一个精密运作的系统。

然而,甲状腺激素的产生、转化和摄取过程非常复杂,如果任何一步出错,就会出现甲状腺功异常的症状。

甲状腺过度活跃——甲亢

甲状腺过度活跃,发出太多激素时,就会出现甲亢,新陈代谢就会加快,表现为心率过快,持续饥饿,体重下降,出汗,焦虑,难以入睡

甲状腺活动不足——甲状腺功能减退症

甲状腺活动不足时,就会出现甲状腺功能减退症,也就是甲状腺发出激素太少,没有足够的量去唤醒体内细胞,新陈代谢减慢,表现为体重增长,怕冷,关节肿大,感觉忧郁

名词小讲堂:
促甲状腺激素释放激素 (TRH):这种激素在下丘脑中产生,它向垂体发出信号以产生多少促甲状腺激素 (TSH)。
促甲状腺激素(TSH):由垂体产生,TSH 刺激甲状腺产生甲状腺激素 T4 和 T3。TSH 水平升高可能表明甲状腺功能低下。需要注意的是,并非所有甲状腺功能减退症患者都符合这种模式。如果甲状腺激素水平低,TSH 水平低也可能表明存在问题。
甲状腺素 (T4) 和三碘甲状腺原氨酸 (T3):统称为“甲状腺激素”,T4 和 T3 由甲状腺产生。T4 是甲状腺激素的非活性形式,必须先转化为 T3,然后身体才能使用它。
总 T4 和 T3:它们与蛋白质载体结合,可以在血液中循环
游离 T4 和 T3:它们与载体分离,可以与细胞受体结合并发挥其功能 。
甲状腺结合球蛋白 (TBG): TBG 是与 T4 和 T3 结合并通过血液运输这些激素的蛋白质载体。过多的 TBG 会导致游离 T4 和 T3 水平降低。
甲状腺抗体:在自身免疫的情况下,这些抗体会攻击并损害甲状腺。我查看甲状腺过氧化物酶 (TPO) 抗体 (Ab)和甲状腺球蛋白 (Tg) Ab。这些抗体可以在临床甲状腺功能减退症发生前数年出现,因此及早发现它们尤为重要。

02 肠道影响甲状腺

目前研究表明,良好的甲状腺健康始于肠道。随着我们对肠道微生物群的了解不断加深,可以看到研究表明,生活在人体内的微生物群在甲状腺功能减退症和自身免疫性甲状腺疾病中发挥着重要作用。

甲状腺疾病,例如桥本甲状腺炎或甲状腺功能减退症,通常与不孕症、荷尔蒙失衡、体重增加、疲劳或焦虑等症状有关。

甲状腺功能障碍的胃肠道症状很多,包括吞咽困难、胃灼热、消化不良、产酸减少、恶心或呕吐、胆囊不适、腹部不适、胀气、腹胀、腹泻、便秘和一般消化道不适,包括肠易激综合征 (IBS)。

肠道对甲状腺的影响

█ 始 于 炎 症

导致自身免疫性疾病的最常见炎症来源之一是肠道通透性过高或“肠漏”。这就是肠道-甲状腺有关联的地方。

桥本氏病是一种器官特异性自身免疫性疾病。就其核心而言,桥本氏病的根源在于炎症,在大量病例中,炎症可能始于甲状腺之外。

肠黏膜在过境点充当“海关”的角色。肠黏膜(肠内层)允许食物中的营养物质进入粘膜下层,从而利于我们吸收营养物质,同时将食物中潜在的有害物质和细菌的碎片排除在粘膜下层之外,那里会引发炎症和免疫反应。

炎症如何引发桥本氏病?

同样,促甲状腺激素释放激素 (TRH) 和促甲状腺激素 (TSH) 都会影响肠相关淋巴组织的发展。T4可防止肠道上皮内淋巴细胞 (IEL) 的过度表达,从而导致肠道炎症。

随着时间的推移,粘膜下层持续暴露于炎症和免疫诱因会导致身体产生抗体。抗体是识别和对抗病毒和细菌的特殊蛋白质。这些抗体还可以开始识别和攻击宿主的身体组织,包括甲状腺组织,并破坏甲状腺产生或使用甲状腺激素的能力,从而导致桥本氏病。

而肠道微生物群通过抑制促炎细胞因子(如 IL-6、TNF-α、NFK-b)和促进抗炎细胞因子(如 IL-10)来调节炎症。

█ 助攻—甲状腺营养素

甲状腺需要特定的营养才能正常运作;缺乏或过量摄入其中任何一项都可能导致甲状腺功能障碍。

△ 肠道菌群影响营养的吸收,包括微量元素

肠道菌群可以加工和分解食物,以便更好地吸收营养。与此同时,肠道菌群本身也需要营养来维持生命。某些菌以糖和碳水化合物为生,而其他细菌则以脂肪和其他矿物质为生,当这些微生物不平衡时,会影响营养获取。

△ 微量营养素对于健康的甲状腺至关重要

肠道微生物群的组成会影响身体吸收关键微量营养素的能力,例如碘、硒、锌、铁、B族维生素、维生素 A、酪氨酸等,所有这些微量元素对健康的甲状腺功能都是必不可少的。

△ 自身免疫性甲状腺疾病患者通常缺乏微量营养素

其中与甲状腺相关的特别重要的营养素是硒,碘,锌。如果体内有炎症、菌群失调等,那么这些营养素的吸收可能会被影响。

:充足的碘对健康的甲状腺功能至关重要;然而,太少或太多都会将甲状腺推向甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进。在世界范围内,碘缺乏是甲状腺功能减退症的最常见原因。推荐的每日碘摄入量(150 微克/天)。

★ :硒是参与健康甲状腺功能的几种抗氧化酶的重要辅助因子。硒需要将 T4 转换为 T3

低硒可能会降低甲状腺中的抗氧化保护机制,增加甲状腺对氧化应激的敏感性,从而增加甲状腺自身免疫病的风险,包括格雷夫斯病。缺硒会加剧因碘摄入不足而引起的疾病。

★ :甲状腺激素的合成需要锌,缺锌会导致甲状腺功能减退。

碘、硒和甲状腺之间有着独特的关系。
一方面,碘摄入量的增加可能会加剧对甲状腺的免疫攻击,因此对于桥本氏病患者来说,补充碘并不是一件好事儿。
另一方面,当碘与硒一起服用时,不会发生同样的自身免疫性发作。通过平衡碘和硒的摄入量,可以避免那些负面的免疫影响。

这个过程的成功在很大程度上也取决于胆囊中初级胆汁酸的产生。这些初级胆汁酸在消耗脂肪后从胆囊分泌到小肠中,在那里肠道细菌将它们代谢成所谓的“次级胆汁酸”,从而增加脱碘酶的活性。更重要的是,这些胆汁酸依赖于上述矿物质硒,肠道和甲状腺健康问题患者通常会耗尽硒。

参与甲状腺激素代谢的最重要的初级和二级胆汁酸的组成

甲状腺功能减退症也会阻碍胆囊流出胆汁,从而进一步影响 T4/T3 转换。这种胆汁也具有天然抗菌作用,这可能进一步解释了甲状腺疾病与特定细菌性肠道感染(如SIBO)之间的联系。

█ 执行—免疫响应

肠道的另一个重要功能是承载体内 70% 的免疫组织。免疫系统的这部分统称为肠道相关淋巴组织。肠道相关淋巴组织包括几种类型的淋巴组织,这些组织储存免疫细胞,例如 T 和 B 淋巴细胞,它们进行攻击并产生针对抗原的抗体,抗原是免疫系统识别为潜在威胁的分子。

当肠道的这些保护功能中的任何一个受到损害时,就会出现问题。当肠道屏障变得可渗透时(即“肠漏综合征”),大的蛋白质分子会逃逸到血液中。由于这些蛋白质不属于肠道之外,身体会产生免疫反应并攻击它们。研究表明,这些攻击在桥本等自身免疫性疾病的发展中发挥作用。

健康的肠道微生物群会影响免疫系统,并且对甲状腺功能也有重要影响,特别是对桥本甲状腺炎和格雷夫斯等自身免疫性甲状腺疾病。

  • 自身免疫性甲状腺病与消化道疾病的关联

桥本甲状腺炎和格雷夫斯病通常与特定的消化系统疾病共存,包括腹腔疾病和非腹腔小麦敏感性。研究表明,患有自身免疫性甲状腺疾病的人患乳糜泻的可能性是一般人群的 4-5 倍。这可以(至少部分地)通过肠道屏障功能受损来解释,这使得抗原更容易通过并在遗传易感个体中引发自身免疫性疾病。

最常见的自身免疫性甲状腺疾病是桥本氏症,约占甲状腺自身免疫性疾病的 90%。这意味着甲状腺正受到自身免疫系统的攻击。这与肠漏分子模拟有关,它们会诱使身体攻击你自身的甲状腺。

研究表明,肠道微生物群的失调,会影响整体甲状腺健康,甚至导致和加剧桥本氏症。2007 年的一项研究发现,在有自身免疫性甲状腺功能减退症病史的人群中,54% 的人的 SIBO(小肠细菌过度生长)呼气测试呈阳性,而对照组的这一比例为 5%。

  • 分子模拟

每当身体暴露在危险的外部入侵者面前时,免疫系统都会记住它的结构,特别是它的蛋白质序列,以便它可以对该病原体形成完美的防御并在未来识别它。

但是,免疫系统的识别系统并不完美。只要一个分子的结构和蛋白质序列足够相似,免疫系统就会被弄混,攻击身体组织的类似分子,从而导致自身免疫性疾病。

不幸的是,甲状腺有两种常见的分身,使其面临自身免疫攻击的风险:麸质酪蛋白(一种在乳制品中发现的蛋白质),由于肠道渗漏,这两种物质很可能在血液中泛滥。

█ 质变—不活跃 T4 –> 活跃 T3

甲状腺激素强烈影响胃和小肠的紧密连接。这些紧密连接是两个细胞的紧密相关区域,它们的膜结合在一起形成肠道的不可渗透屏障

T3 和 T4可以保护肠粘膜内层免受压力引起的溃疡形成。在另一项研究中,胃溃疡的内镜检查发现低 T3、低 T4 和逆T3 水平异常。

与甲状腺健康相关的最常被忽略的因素之一可能是 T4 到 T3 的转换

甲状腺主要产生不活跃的 T4。它需要其他组织,例如肠道,才能将其转化为活性激素 T3,而 T3 负责能量、新陈代谢、体温等等。

  • 肠道菌群帮助T4转化为T3

大约 20% 的 T4 在胃肠道中以 T3 硫酸盐 (T3S) 和三碘甲腺乙酸 (T3AC) 的形式转化为 T3。T3S 和 T3AC 转化为活性 T3 需要一种叫做肠道硫酸酯酶的酶。

肠道硫酸酯酶从何而来? 健康的肠道菌群。

肠道菌群失调,显著降低了 T3S 和 T3AC 向 T3 的转化。这就是肠道功能不佳的人可能有甲状腺症状但实验室结果正常的原因之一。

碘甲状腺原氨酸脱碘酶在 T4 向其活性形式 T3 的转化中起核心作用。据推测,肠道和肠道微生物群会影响这些酶的活性

但可能还不止这些,因为在肠壁中发现了脱碘酶活性,并且至少一项动物研究表明肠道菌群具有结合甲状腺激素的能力

█ 加剧—其他病征

胃酸过少或胃酸过低会增加肠道通透性、炎症和感染。研究表明,萎缩性胃炎(一种与胃酸过少有关的疾病)与自身免疫性甲状腺疾病之间存在很强的关联。

  • 肠道功能对于甲状腺激素至关重要的例子

便秘损害激素清除并导致雌激素升高,从而提高甲状腺结合球蛋白 (TBG) 水平并减少身体可用的游离甲状腺激素的量。

另一方面,甲状腺功能低下会减慢转运时间,导致便秘并增加炎症、感染和吸收不良。

循环中甲状腺激素水平低会导致肠道运动受损和便秘,从而使激素失衡的循环持续下去。

03 甲状腺影响肠道

➤ 甲状腺如何影响肠道/消化系统

口腔中产生富含酶的唾液开始分解食物,特别是淀粉。然而,研究表明,大量患有自身免疫性甲状腺疾病(如桥本氏病)的人缺乏足够的唾液并出现“口干”。

这部分是由于促炎细胞因子的过度产生,阻碍了唾液的正常产生。

甲状腺在胃酸的产生中也起着非常重要的作用,这会导致胃酸、营养缺乏等症状,以及其他消化系统疾病,如SIBO(小肠细菌过度生长)和 SIFO(小肠真菌过度生长)。

研究还表明,甲状腺功能减退症通过显著降低胃食管活动,导致胃肠功能障碍,因此,建议消化不良患者检查甲状腺功能。萎缩性胃炎与自身免疫性甲状腺疾病之间存在联系。

还有其他器官在适当吸收、分解大量和微量营养素方面发挥着至关重要的作用,这些过程也受到甲状腺健康的影响。

  • 甲状腺影响肝脏

研究表明,肝脏是受甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症影响最大的器官。如果肝脏功能不正常,消化就会停止。但如果没有健康的甲状腺,肝脏就无法发挥最佳功能。不健康的甲状腺会导致不健康的肝脏,这会影响胆囊并阻碍消化、营养吸收和 T4/T3 转换的过程。

➤ 甲状腺如何影响便秘

食物进入嘴巴,然后从另一端出来所需的时间,我们称之为转运时间。便秘患者通常转运时间较长,缓慢的转运会在雌激素清除方面造成一些问题。肝脏负责结合雌激素,然后将其释放到肠道中,以便在大便时将其排出体外。

问题在于,当这些结合雌激素在肠道中停留的时间过长时,某些生物体就能够取消肝脏所做的工作并将雌激素释放回循环中。

本质上,不是去消除雌激素,而是将其回收利用,而雌激素水平会继续上升。雌激素的升高会增加一种叫做 TBG(甲状腺结合球蛋白)的物质。这种过量的 TBG 会与活性 T3 激素结合,使其无法用于提供能量。

更糟糕的是,随着 T3 被 TBG 包裹,它会减慢肝脏的速度。肝脏可以处理较少的雌激素,而已经升高的雌激素会变得更高。这也是为什么以激素替代疗法或避孕药的形式添加雌激素通常会导致体重增加。

04 甲状腺功能异常的几大常见原因

  1. 自身免疫反应

自身免疫性甲状腺炎,或称桥本氏病,是一种身份识别错误的案例。

免疫系统将甲状腺误认为是外来病原体,并产生甲状腺抗体来攻击它,逐渐破坏甲状腺组织。这会显著损害甲状腺的功能,导致甲状腺激素水平低下,且导致甲状腺功能减退。

✦ 在美国每100人中约有5人患该病

自身免疫性甲状腺炎,女性发病率至少是男性的8倍。迄今为止,自身免疫是西方男性和女性甲状腺功能减退症的最常见原因,约占成人甲状腺功能减退症的 90%

在西方,桥本氏病也是甲状腺肿的常见原因(而在世界其他地区,碘缺乏症常常是罪魁祸首)。

✦ 幽门螺杆菌感染与桥本氏病之间可能存在联系

在桥本氏病患者中发现了一种特别毒力的幽门螺杆菌菌株,治疗感染可降低甲状腺自身抗体

这种幽门螺杆菌菌株可以引发甲状腺自身免疫,因为它和参与甲状腺激素合成的酶具有非常相似的基因序列。这种相似性可能会导致与甲状腺组织的破坏性交叉反应和随后的自身免疫

2. 接触环境毒素

越来越多的研究表明,人类活动(如工业和农业)释放的人为污染物或毒素会干扰甲状腺功能

甲状腺非常容易受到环境毒素的损害,并且很容易积累重金属和毒素(模拟甲状腺激素结构或含有卤素的毒素)。

✦ 重金属

镉、铅、汞和铝可以通过多种机制影响甲状腺。接触汞可能会干扰脱碘酶(脱碘酶在甲状腺激素的激活和失活中很重要),从而破坏甲状腺功能。汞接触的常见来源包括鱼类和贝类、牙科用汞合金、来自工业的空气中汞蒸气。

其中许多毒素会对甲状腺造成直接或间接损害:

  • 干扰T4和T3的生产
  • 减少可用的甲状腺受体
  • 阻碍 T4 向 T3 的转化
  • 在生产、转化和再吸收过程中引起其他问题

工业化学品

高氯酸盐、多氯联苯 (PCB) 和二恶英是常见的工业污染物,已被发现会破坏甲状腺功能。

✦ 杀虫剂和除草剂

杀虫剂和除草剂可以通过抑制甲状腺激素基因表达阻碍甲状腺对碘的吸收、与甲状腺激素转运蛋白结合、减少细胞对甲状腺激素的吸收以及增加甲状腺激素从体内的清除来干扰甲状腺

日常用品中的毒素

以下也会伤害到甲状腺的物质:

阻燃剂(存在于电脑和电视屏幕、家具、地毯衬垫等中);

增塑剂(双酚 A 和邻苯二甲酸盐等);

三氯生(洗手液中的一种抗菌化学物质);

全氟辛酸(来自不粘炊具和防污织物的 PFOA)

3. 肠道菌群失调

肠道与甲状腺之间的关系既深刻又复杂;肠道健康会影响甲状腺功能,反之亦然。

甲状腺疾病发展和治疗中重要因素之间的相互作用

(1)碘可能对微生物群有毒,微生物群影响碘的摄取。

(2)自身免疫性甲状腺疾病(AITD)患者改变了微生物群。另一方面,由细菌过度生长引起的漏肠综合征增加了AITD的患病率。

(3)菌群进行雌激素循环,男女菌群组成不同。

(4)肥胖导致菌群改变

✦ 肠道菌群在格雷夫斯病的发展中起着关键作用

格雷夫斯病患者的肠道微生物多样性较低普氏菌副流感嗜血杆菌的丰度较,而Alistipes粪杆菌的丰度较

肠道微生物可能通过以下几种机制影响自身免疫性甲状腺功能亢进症的进展:

  • 患有格雷夫斯病的人表现出,参与产T细胞的肠道细菌的丰度较低,这有助于预防甲状腺自身免疫。
  • 在大鼠研究中,肠道细菌可以调节肠道碘摄取、甲状腺激素降解和甲状腺激素的肠肝再循环,从而导致体内甲状腺激素水平的升高或降低。类似的过程很可能发生在人类身上。
  • 格雷夫斯病患者表现出针对肠道病原体Yersinia enterocoliticaHelicobacter pylori的高水平抗体,这表明慢性肠道感染和随之而来的免疫失调可能促进甲状腺功能亢进的发病机制。

总之,这些发现表明肠道微生态失调可能是自身免疫性甲状腺功能亢进症发展的关键节点。

4. 血糖失衡

甲状腺功能亢进引起的新陈代谢增加,导致身体组织对葡萄糖的需求增加,通过肌肉中的糖原分解和肝脏中的糖异生增加内源性葡萄糖的产生。

在一些甲亢患者中,胰岛素抵抗的存在会影响多余葡萄糖的处理,这种现象是身体细胞对激素胰岛素反应不佳,不能轻易从血液中吸收葡萄糖。胰岛素抵抗和甲状腺功能亢进之间的联系机制尚未得到充分解释,但可能与甲状腺功能亢进中炎症信号分子的循环水平较高有关,这会损害胰岛素敏感性

✦ 甲状腺和血糖之间相互影响

甲状腺会影响血糖代谢,如果甲状腺功能不正常,血糖平衡可能会失控,但血糖也会影响甲状腺

研究表明,胰岛素抵抗(在长期高血糖人群中很常见)会增加桥本氏病患者甲状腺的破坏。

低血糖(低血糖)也会通过抑制垂体的功能来损害甲状腺健康(垂体产生 TSH,刺激甲状腺产生 T4 和 T3)。

如果患有代谢综合征,甲状腺功能也可能会受到影响。

饮食和生活方式的改变可以显著提高胰岛素敏感性,为甲状腺功能亢进症的功能医学治疗提供辅助支持。

5. 食物不耐受

麸质不耐症似乎与桥本氏病密切相关。许多患有桥本氏病的人还患有乳糜泻(一种自身免疫性疾病),而无麸质饮食可以改善甲状腺健康。

一项针对 280 名格雷夫斯病患者和 120 名桥本病患者的研究发现,5.5% 的患者抗麦胶蛋白抗体 (AGA) 呈阳性。这是一项具有统计学意义的发现,当然AGA 只是麸质敏感性的一个标志物,需要进一步研究。

格雷夫斯病患者也表现出抗谷氨酸脱羧酶抗体,这表明对麸质敏感。研究人员指出,乳糜泻和自身免疫性甲状腺疾病具有共同的免疫机制

✦ 为什么它们之间有关联?

麦胶蛋白是麸质的蛋白质部分,由于其分子结构与甲状腺组织相似,因此可能引发格雷夫斯病。当肠道屏障受损时(由于肠道菌群失调和抗生素的使用等因素),麦胶蛋白会逃离肠道进入血液。在体循环中,免疫系统将麦胶蛋白标记为一种威胁,标志着它将被破坏;然而,在这个过程中,它也会不经意地“标记”甲状腺组织,并开始攻击甲状腺

✦ 为什么建议甲状腺患者进行无麸质饮食?

乳糜泻影响 1% – 5% 的美国人,但许多人没有明显症状,并且可能不知道自己患有乳糜泻。

即使在非自身免疫性引起的甲状腺疾病患者中,分子模拟现象仍然会影响甲状腺功能。

食用麸质后,对麸质的免疫反应可持续长达六个月

✦ 促甲状腺肿食物也会给甲状腺功能低下者带来问题

所谓“促甲状腺肿食物”是通过干扰甲状腺对碘的吸收而引起甲状腺肿大的食物。在低浓度时,可以通过补充碘来抵消致甲状腺肿的影响;但是大量的摄入会对甲状腺产生负面影响。

部分致甲状腺肿的食物包括:

  • 十字花科蔬菜:如西兰花、花椰菜、卷心菜、白菜等
  • 蔷薇科水果:如樱桃、桃子、覆盆子、草莓、杏等
  • 其他食物,如红薯、竹笋、大豆和尤卡等

6. 下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍和压力

甲状腺与 HPA 轴紧密相连。下丘脑产生 TRH,它刺激垂体产生 TSH,向甲状腺发出信号以产生 T4 和 T3。下丘脑和/或垂体的中断会干扰这一过程并影响甲状腺。

下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA 轴)是身体的中枢应激反应系统。HPA 轴协调皮质醇的释放,皮质醇是一种激素,可以让我们的身体对直接威胁做出快速反应。然而,慢性压力会破坏这一过程并导致 HPA 轴功能障碍。

✦ 慢性压力

慢性压力会促进炎性细胞因子的释放,从而降低下丘脑和垂体(进而降低甲状腺)的功能,抑制甲状腺激素的转换,导致甲状腺激素抵抗,并影响其他对正常甲状腺功能重要的激素。

细胞因子产生的改变也可能与自身免疫有关,如果你患有桥本氏病,就需要考虑HPA轴功能障碍和应激因素。

✦ 过度运动

需要注意的是,过度运动也会破坏 HPA 轴并可能加剧甲状腺功能减退症。过度、剧烈的运动会给你的身体带来压力,并可能对甲状腺健康产生负面影响。

7. 营养缺乏

鉴于麸质免疫系统甲状腺功能之间存在复杂的相互作用,因此甲状腺功能亢进症患者必须避免麸质。 然而,仅仅是无麸质饮食可能不足以纠正与甲状腺功能亢进相关的肠道菌群失调慢性炎症和营养缺乏;这涉及到了我们接下来要讲的“AIP饮食”。

AIP饮食是指通过去除常见有问题的食物来治愈肠漏,从而减少体内炎症并治愈自身免疫性疾病。

✩ AIP饮食实践指南:

  • 将水果限制在每天 1-2 份,并确保它们的升糖指数(碳水化合物消化速度的排名)较低;
  • 每天包括 6-8 份蔬菜;
  • 每顿饭的目标是 80% 的蔬菜和 20% 的肉或鱼;
  • 专注于酱汁、蘸酱和肉汤;
  • 加入大量油脂(椰子油、鸭油、牛油、鳄梨油、橄榄油),在适当的温度下煮熟;
  • 不要在跑步时进食,并确保彻底咀嚼食物;
  • 自己发酵蔬菜;
  • 多喝过滤水;
  • 检查食物标签,以确保是合规成分。

甲状腺需要特定的营养素才能正常运作;缺乏其中任何一项都可能导致甲状腺功能减退症。

✦ 维生素

除了前面章节节我们讲过的,硒,碘之类的微量元素之外,维生素也是必不可少的。

观察性研究将低维生素 D 与格雷夫斯病的发生联系起来;维生素 D 是一种有效的免疫调节剂。低水平的营养素可能使个体易患免疫失调,进而导致甲状腺自身免疫。<具体补充干预见下一章节>

8. 免疫系统在经历生育后发生变化

在女性中,在怀孕后出现自身免疫性甲状腺疾病的情况并不少见。

怀孕会增加T调节细胞的活性,这使得母亲的身体对在她体内生长的宝宝保持“耐受性”。然而产后,这种自然的免疫抑制状态就丧失了,免疫系统可能会向相反的方向倾斜,导致自身耐受性丧失,并产生针对自身组织(包括甲状腺)的自身抗体。

这就解释了为什么一些女性会在产后出现自身免疫性甲状腺疾病,包括桥本氏病和格雷夫斯病。

05 干预治疗方案

一、 干预可以从治愈肠道开始(肠道-甲状腺轴)

肠道修复的四个阶段:

  1. 去 除 刺 激 肠 道 的 诱 因

☑ 潜在的食物诱因

在3-6 周内,不食用任何可能的食物刺激物。从日常饮食中去除食物过敏原和其他可能的加重因素。比如:麸质、乳制品、玉米、大豆、坚果、豆类/豆类(包括花生)以及巧克力、红茶和咖啡等兴奋剂。

咖啡可能会与麸质发生交叉反应,刺激肠道。

减少致甲状腺肿食物的摄入量(减轻它们带来的危害);

选择合适的加工方式(煮沸和蒸煮可以减少食物的致甲状腺肿含量)。

☑ 药物

去除非甾体抗炎药、质子泵抑制剂 (PPI)、不必要的抗生素和节育措施。停药前请咨询医生。

☑ 生活压力

就像前面提到的,慢性压力实际上可以改变你的微生物组的构成。它还会扰乱 HPA 轴(下丘脑-垂体-肾上腺),影响体内几乎所有的激素。

☑ 肠道菌群检测

如果有任何慢性肠道或甲状腺问题,可以通过肠道菌群健康检测,了解自身菌群代谢或营养状况存在哪些异常,从而有针对性地进行干预。

2. 尝 试 消 化 酶

重要的消化酶会随着年龄的增长或使用不足而耗尽。当我们康复时,服用有针对性的消化酶一段时间会有所帮助。

☑ 甜菜碱盐酸盐

如果胃酸过少(胃酸过低)或吃得很饱,可能需要一些甜菜碱盐酸盐的帮助。可以询问医生。

☑ 考虑使用联合消化助剂

由消化酶和甜菜碱盐酸盐的混合物组合的产品,以支持蛋白质、脂肪和碳水化合物的最佳消化。可分解面筋和乳糖酶以消化乳制品。当患者在进食后出现胀气和腹胀、便秘或仅进食少量食物后有饱腹感时,餐前服用这类产品可能会有所帮助。

3. 重 塑 肠 道 菌 群

☑ 发酵蔬菜

这是让一些有益菌进入肠道的好方法。生的、培养的、有机蔬菜,如泡菜、酸菜和其他发酵蔬菜,如甜菜和胡萝卜,可以促进肠道中有益菌的生长。

☑ 益生菌

患有甲状腺疾病的女性可以考虑使用益生菌,如乳酸菌和双歧杆菌等。抵御病原体、增加有益免疫反应、保护胃肠道屏障功能并促进酶活性,可以更好地从食物中吸收营养。

注意:如果您的消化系统症状恶化,或者在引入益生菌食物或补充剂时出现极度胀气或腹胀,建议减少或不用益生菌,或遵医嘱。

☑ 可发酵纤维

食用富含可发酵纤维的食物可以改善肠道健康。比如苹果、柑橘类水果、胡萝卜、洋葱、大蒜、芦笋和绿色香蕉粉。

☑ 摄入足够的碘和硒

前面提到过,在饮食中摄入足够的碘和硒是避免补充的好方法。海鲜和碘盐是碘的良好来源,而巴西坚果是硒的极好来源。

4. 修 复

☑ 抗炎饮食

抗炎饮食对桥本氏病患者非常有益的。这种饮食不含引发免疫反应的食物,如茄属植物、鸡蛋、乳制品、谷物和豆类(仅举几例)。详见:谷禾健康:深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食43 赞同 · 1 评论文章

☑ 有机食品

吃有机产品将帮助避免有害毒素,如杀虫剂、除草剂等。

☑ 姜黄素提取物

虽然吃姜黄有益于整体健康,但建议补充活性成分姜黄素的同时治愈肠道。

二、 干预措施(针对甲状腺问题)

  1. 药物选择

药物可能并非在所有情况下都必要,如果需要使用药物,提倡使用安全、剂量适当的药物来治疗特定的甲状腺和肠道健康状况。

2. 个性化的补充

肠道菌群检测后发现,很多有肠道/甲状腺问题的人都缺乏营养,通常建议除了改变饮食外,还应针对性补充一些优质维生素和微量元素(铁、硒、锌等)。

☑ 维生素

抗氧化营养素,如维生素 C 和 E,对于减轻格雷夫斯病中的过度氧化应激至关重要。

维生素 D 缺乏在格雷夫斯病患者中很常见,补充可能对格雷夫斯病复发具有保护作用。

☑ 微量元素

前面章节已提到过碘、硒等微量元素及相应的功能。它们可能存在于以下食物:

☑ 其他

omega-3 脂肪酸、二十碳五烯酸 (EPA) 和二十二碳六烯酸 (DHA) 以及谷胱甘肽具有抗炎和抗氧化特性,可能有助于抵消与甲状腺功能亢进相关的过度氧化应激。

左旋肉碱是一种类似氨基酸的物质,每天 2-4 克的高剂量可抑制 T4 和 T3 进入细胞核,从而降低甲亢的影响。左旋肉碱生物利用度最高的形式是乙酰左旋肉碱。

蜂草和柠檬香脂等植物药也被用来平衡甲状腺功能亢进,并且可能与其他饮食和生活方式改变一起作为有用的辅助治疗。

3. 生活方式的改变

☑ 管理压力

减轻慢性压力可以帮助缓解导致甲状腺问题的任何 HPA 轴功能障碍。瑜伽、冥想、呼吸练习和正念等措施都可以产生效果。

☑ 养成良好的睡眠习惯

睡眠是整体健康的必要条件,也是肠道健康的先决条件。争取每晚睡 8 小时左右,在凉爽、黑暗的房间里安静地入眠,并限制接触人造光。

☑ 制定可持续的锻炼计划

定期锻炼有益于肠道健康、血糖代谢正常,缓解压力,但需要注意的是要达到适当的平衡,不要过度训练。

☑ 足够的阳光

阳光照射已被证明对自身免疫性疾病具有保护作用。

☑ 优质水源

反渗透过滤器可以有效去除对甲状腺有害的毒素,如高氯酸盐、杀虫剂、多氯联苯、各种重金属等。

☑ 限制塑料的使用

尽可能不要饮用塑料容器中的食物或将食物存放在塑料容器中。如果确实需要选择使用某些塑料产品,请寻找“不含 BPA”的选项。当然,不含 BPA 的产品可能仍然含有其他潜在干扰甲状腺作用的双酚衍生物。

生活方式的改变是甲状腺功能亢进症康复的基本要素,通过日常减压练习来管理压力,获得充足的高质量睡眠,定期进行健身活动,保持健康的免疫功能,这是为治愈甲状腺问题和长期维持健康的先决条件。

我们可以看到,甲状腺功能亢进的诊断不一定需要导致终生依赖药物、侵入性手术或完全破坏甲状腺功能。通过功能医学方法(包括肠道健康检测,个性化饮食及生活方式干预等),不仅可以缓解甲状腺功能亢进的症状,还可能逆转导致甲状腺功能亢进的潜在疾病。

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油炸食品通过肠道菌群影响健康,与糖尿病相关

谷禾健康

油炸是一种流行的烹饪方法,它使食物在质地和香味上更有吸引力,从而改善食物口感。

油炸食品通常被认为不健康的,因为油炸可能会增加食物的能量密度,从而增加能量摄入,并通过氧化和氢化过程使油变质,导致不饱和脂肪酸如亚油酸和亚麻酸的损失,但反式脂肪酸、油脂降解和晚期糖基化终产物的增加。

油炸食品与2型糖尿病的关联

在流行病学研究中,油炸食品的高摄入量与多种不良健康后果有关(包括2型糖尿病),虽然结果并不完全一致

可能原因:

油的类型

据报道,在主要使用橄榄油制备油炸食品的人群中,油炸食品和2型糖尿病风险之间没有关联,橄榄油比其他普通油(如玉米油)更抗氧化。

食物成分 、条件

被油炸食物的不同成分和油炸条件(温度、持续时间)也可能引发不同的结果。

混杂因素

各种混杂因素(如体重增加、高血压和高脂血症)增加了不一致观察结果的复杂性,这些因素与食用油炸食品和2型糖尿病风险相关。

综上,油炸食品和2型糖尿病之间的不良关联背后的潜在机制在很大程度上仍然未知。很多途径包括体重增加、炎症和脂质代谢等都有可能参与其中。

油炸食品与肠道微生物群

近年来,越来越多的数据表明,肠道微生物群可能在饮食因素(包括油炸食品)与宿主健康联系中发挥着关键作用。

对人类和动物模型的研究表明,油炸食品的摄入量或油炸和热加工的副产品与肠道微生物群的多样性和丰富性有关。然而,评估油炸食品对糖代谢影响的随机临床试验仍然缺乏。

近日,《糖尿病护理》杂志上,一项随机对照喂养试验旨在测试油炸肉类摄入对葡萄糖稳态的影响

该研究发现,油炸肉的摄入通过影响肠道微生物群和微生物-宿主共代谢产物,与糖代谢异常有关,增加了肠道内毒素和全身炎症水平。

研究人员将117名年龄在18-35岁的青少年超重(BMI > 24 kg/m2)的成年人随机分为两组,分别提供等热量膳食和一致的食物,交替健康饮食指数(AHEI)评分>85。干预组是油炸,对照组是煮,蒸,或用调味汁拌。

葡萄糖代谢指数变化:

在两组的干预过程中,包括胰岛素生成指数(IGI)、肌肉胰岛素抵抗指数(MIRI)和胰岛素水平在内的几项葡萄糖代谢指数均有所改善,同时能量摄入也有所减少。

与对照组相比,油炸食品组的4周干预在IGI、MIRI和胰岛素曲线下面积(AUC)方面的改善较少,并且在HbA1c、C肽和葡萄糖的曲线下面积没有差异。作者得出结论,油炸肉的摄入损害了葡萄糖稳态

肠内毒素和炎症标志物变化:

次要结果中,油炸肉干预组显示肠内毒素和全身炎症生物标志物减少较少,调节饱腹感和糖摄入的肝因子FGF21增加较少

肠道微生物群变化:

发现油炸肉组的肠道微生物群丰富度低于对照组;总体微生物结构和组成以及微生物组预测的与葡萄糖稳态相关的途径在这两组之间也是不同的

油炸组降低了Lachnospiraceae和Flavonifractor的丰度。

  •  Lachnospiraceae在肠道稳态中起重要作用,它可以预防肥胖和胰岛素抵抗。
  • √ Flavonifractor是肠道健康的重要菌群,其含量与肥胖呈负相关。

同时增加了Dialister、Dorea、Veillonella的丰度(P FDR <0.05).

  • √ Dialister是一种致病菌,其丰度的增加与体重增加有关。
  • √ Dorea丰度与肥胖呈正相关,在糖尿病前期患者中发现其丰度增加。
  • √ Veillonella 不发酵葡萄糖或任何其他碳水化合物,可分解乳酸。

干预组的厚壁菌门和拟杆菌门的比率(2型糖尿病的经典标志)高于对照组。进一步支持了油炸肉的摄入对葡萄糖平衡的影响。

粪便代谢物变化(与菌群变化相关):

Flavonifractor丰度的变化与粪中戊酸含量的变化呈正相关(r = 0.226);

Dorea丰度的变化与粪中戊酸水平的变化呈负相关(r = -0.336)。

Dialister、Dorea、Veillonella丰度的变化与粪便肉碱水平的变化呈正相关(Dialister,r = 0.218, Dorea,r = 0.395, Veillonella,r = 0.314) (P < 0.05).

  • √ Flavonifractor可以产生短链脂肪酸,Flavonifractor 参与戊酸的代谢
  • √ Dorea高丰度可以降低产短链脂肪酸菌的丰度,导致粪便中包括戊酸在内的短链脂肪酸水平降低。
  • √ Dialister和Veillonella参与宿主氨基酸代谢,通过介导肉碱的产生和代谢影响宿主TMAO水平

油炸肉干预导致粪便代谢物的显著变化,如丁酸、戊酸和3-吲哚丙酸(IPA)的减少,肉碱和甲基戊二酸的增加(P FDR <0.05)。

  • √ 丁酸对葡萄糖平衡的有益作用已经在以前的研究中得到证实
  • √ 戊酸作为一种短链脂肪酸,抑制氧化应激和神经炎症,并调节自噬途径。
  • √ IPA可以降低血浆内毒素水平,食用富含IPA的饮食可以显著降低空腹血糖水平,改善胰岛素抵抗
  • √ 肉碱可以被氧化成三甲胺氮氧化物(TMAO),高水平血浆TMAO与心血管疾病和糖尿病有关

这些粪便代谢物的变化与IGI、MIRI、肠道内毒素脂多糖、FGF21和炎症标志物TNF-a, IL-1β,IL-10的变化显著相关,暗示肠道微生物群和葡萄糖稳态之间的复合机制联系。在小鼠身上进行的实验进一步证实了这一发现。

肠道微生物群通过循环代谢物影响宿主健康


肠道微生物群在食物成分的消化中起着至关重要的作用,血液代谢组的很大一部分对食物的摄入起反应。因此,循环代谢物直接标志着宿主微生物群与饮食的相互作用。

新出现的证据表明,饮食干预可能会显著改变循环微生物代谢物,进而影响葡萄糖代谢。因此,在未来的随机临床试验中,需要对循环代谢组学进行综合分析。

还需要进一步的研究来评估各种油用于油炸的效果,某些类型的油如特级初榨橄榄油,用于油炸食物,可以改善餐后胰岛素反应。

该研究的主要优点:

随机临床试验被认为是提供因果关系证据的金标准。在该研究中,被测试的食物是经过仔细控制的(油炸过程中的温度和持续时间受到严格控制,以限制有害物质的产生),在干预组和对照组中是一致的,随机化最大限度地减少了潜在的混淆。因此,观察到的与葡萄糖稳态相关的主要结果的差异可能是由不同的食物加工方法——油炸引起的。

该研究只包括健康超重的年轻成年人,因为油炸食品在这一人群中很受欢迎,这可以确保符合这项试验,并且已经证明成年早期超重与成年晚期2型糖尿病病的发病率较高有关。

这项研究的创新之处在于将肠道微生物组与粪便样本中定量靶向细菌代谢组学相结合。这些分析为微生物群在调节饮食对葡萄糖代谢的影响方面的作用提供了新的证据。

此外,小鼠实验为这一发现提供了额外的证据。对包括肠道内毒素、全身炎症和其他生物标志物在内的广泛生物标志物的综合评估,有助于进一步理解油炸肉、肠道微生物群和葡萄糖代谢之间的复杂联系。

该研究受到潜在的限制:

鉴于干预时间相对较短,该研究无法评估油炸食品对血糖稳态和2型糖尿病风险的长期影响。值得注意的是,包括葡萄糖和HbA1c在内的主要结果在干预组和对照组之间没有差异。这可能部分是由于干预时间短,样本量相对较小

研究参与者相对年轻健康;因此,调查结果的普遍性受到限制。

结 语

在当前的饮食建议中,食品加工在很大程度上被忽视了,在高温油炸过程中,蔬菜等健康食品的有益效果可能会降低。以上研究提示,食品加工方法(如油炸)也会影响肠道微生物群,从而影响健康。未来的膳食指南不局限于营养和食品成分,也可以将健康食品加工方法纳入膳食指南。

肠道菌群与睡眠:双向调节

谷禾健康

人一生中平均有三分之一的时间在睡觉。睡眠对于我们是必不可少的存在,它能够促进我们的幸福感。

然而目前,睡眠障碍已经成为了一种流行病。尤其是在新冠肺炎流行之后,进一步加剧了睡眠问题。

随着睡眠障碍的患病率越来越高,人们开始深入研究——是什么因素决定了睡眠的质量

众所周知,各种环境因素和其他因素(如心理压力和饮食)的共同作用会影响睡眠质量和睡眠持续时间(下图)。

图1 各种因素的相互作用影响睡眠质量和持续时间

Sen P, et al.,Trends Mol Med. 2021

各种因素对睡眠质量和持续时间的相互作用影响。已知各种不同的因素会影响睡眠。其中包括饮食、压力、昼夜节律调整以及整个生命周期的各个阶段(上图,蓝色背景)。最近的研究表明,这些因素与肠道微生物群相互作用,影响睡眠

反过来,睡眠质量和持续时间也影响各种因素。睡眠质量差或睡眠不足可导致免疫、代谢功能障碍、血压升高,并可发展为肠易激综合征、各种神经退行性疾病和精神障碍、睡眠呼吸暂停和发作性睡病(下窗格,粉红色背景)。睡眠不足可能通过影响肠道菌群组成而导致这些疾病的发展

本文从微生物群的角度探讨各种因素如何与肠道微生物群相互作用影响睡眠。包括睡眠与微生物群具有相互作用的可能机制。
此外,还提出了常见的伴随睡眠障碍的疾病以及针对各种睡眠障碍时微生物群对肠道和大脑进行调节改变的现有证据。

01
睡眠和微生物群组成

睡眠质量与肠道菌群组成之间存在双向关系。使用抗生素干扰肠道微生物群会导致更大的非快速眼动(NREM)睡眠碎片化,从而降低睡眠质量睡眠中断也会导致肠道微生物群组成的变化。不过,关于睡眠障碍和微生物组成之间关系的结果缺乏一致性。

此外,大多数睡眠研究只关注单一时间点的肠道微生物群。由于肠道菌群每天动态变化,睡眠和肠道菌群之间的关系可能在一天的不同时间有所不同

尽管如此,越来越多的研究表明,微生物-肠道-大脑轴与睡眠生理和行为有关。

表1 探索肠道微生物如何影响睡眠的各种研究

Sen P, et al.,Trends Mol Med. 2021

睡眠和微生物群组成:交流机制

肠道微生物群通过微生物群-肠道-大脑轴与大脑沟通的各种可能机制。

图2 影响睡眠的微生物群-肠道-大脑轴交流模式

Sen P, et al.,Trends Mol Med. 2021

血清素能系统

血清素有助于维持睡眠结构。大脑中5-羟色胺的耗竭会减少大鼠非活动期的NREM睡眠,增加活动期的NREM睡眠。有趣的是,使用抗生素时肠道微生物组的耗竭导致肠道中血清素的耗竭,以及NREM模式的改变,表明小鼠大脑中类似的血清素耗竭。这表明血清素可能在肠道微生物群和大脑睡眠调节之间的交流中发挥作用

微生物代谢物

睡眠碎片化与肠道中产短链脂肪酸菌群丰度的变化有关。并且,门静脉内注射丁酸可增加NREM睡眠。这表明肠道微生物群可能通过循环微生物代谢物以双向方式影响睡眠。

迷走神经

迷走神经已被证明在肠道微生物群和睡眠之间的串扰中起作用。迷走神经切断的小鼠没有表现出睡眠剥夺相关的炎症。

免疫系统

睡眠和昼夜节律是炎症的已知影响因素。睡眠不足会增加炎症反应以及对感染的易感性,而感染和炎症会导致睡眠中断。由于迷走神经切断的小鼠在睡眠剥夺后没有表现出这种炎症反应,因此睡眠剥夺相关的炎症确实是由肠道微生物群的状态介导的。

血脑屏障(BBB)

各种因素,如肠道微生物群,影响血脑屏障的通透性。从常规饲养的小鼠(正常微生物组完整)到无菌小鼠的粪菌移植降低了与无菌相关的血脑屏障通透性增加。抗生素给药导致的肠道微生物群减少也会破坏血脑屏障。睡眠对于维持血脑屏障的完整性很重要。啮齿动物研究表明,睡眠不足导致血脑屏障的广泛破坏。睡眠障碍可能通过肠道微生物群影响血脑屏障

活性氧(ROS)

睡眠不足会导致肠道中活性氧的积累和随之而来的氧化应激,这会导致过早死亡。肠道微生物群的改变可能是这种积累的基础。

02
影响睡眠和微生物群的因素

各种不同的环境和生活方式因素的相互作用影响着睡眠质量和结构。最近的研究表明,其中一些因素可能通过循环的细菌代谢物的作用,通过微生物-肠道-大脑轴影响睡眠。

昼夜节律失调

在20世纪80年代,人类在睡眠和清醒状态下的脑电图(EEG)记录被用来将睡眠-清醒周期分解为不同时间的组成部分。结果表明,有两个过程在睡眠调节中起主导作用:促进睡眠的体内平衡过程或睡眠调节促进觉醒的昼夜节律过程。这表明睡眠和昼夜节律实际上是相互交织的。

维持睡眠需要适当的环境线索的昼夜节律训练,而昼夜节律训练的中断会导致睡眠中断。有趣的是,小鼠肠道菌群中20%的共生菌群和10%的人类肠道菌群显示出昼夜节律性振荡。这些昼夜波动被认为是由视交叉上核的中央时钟调节的,它也控制着周边时钟。

然而,肠道微生物群也可以调节周边和大脑各种组织转录本的昼夜节律。昼夜节律失调可以通过改变肠道微生物群来促进炎症

昼夜节律、肠道微生物群和新陈代谢

Parkar SG, et al., Microorganisms. 2019

宿主控制的行为,如睡眠、饮食(食物成分、进食时间)、光照和兴奋剂(如咖啡因)可能会潜在地影响肠道代谢节律。肠道微生物群影响昼夜节律,从而影响宿主的代谢稳态。

微生物代谢物,包括短链脂肪酸,也在一天的过程中有节奏地波动。这些微生物代谢物可以影响昼夜节律相关基因和睡眠。睡眠障碍会改变这些微生物代谢产物,昼夜节律也可能受到这些干扰的影响。

此外,睡眠是一段很长的禁食期,这影响了日常的进食模式。这些进食模式的变化,可能发生在睡眠障碍期间,也会影响肠道微生物群的日间振荡。这些变化也会导致宿主昼夜节律的中断。

饮食

某些影响微生物群组成的饮食成分也会影响睡眠。非消化纤维的消耗可以通过增加与改善睡眠生理相关的循环微生物代谢物来改善睡眠(表1)。

此外,睡眠不足会引发认知障碍,而膳食多酚能通过微生物-肠道-大脑轴抑制这种认知障碍。事实上,多酚的摄入具体可以通过涉及微生物依赖性代谢物的机制来防止这些认知障碍的发生。这突出表明,某些饮食成分可能通过改变细菌代谢物的水平,通过微生物-肠道-大脑轴影响睡眠。

睡眠,肠道菌群和新陈代谢紊乱

睡眠时间不足或睡眠质量差与各种代谢失调有关。睡眠不足对代谢健康的影响被认为是通过微生物-肠道-大脑轴来调节的。

动物研究报告称,在啮齿动物研究中,睡眠碎片会导致食物摄入增加、内脏肥胖、炎症和胰岛素抵抗,而长期睡眠不足会导致能量代谢改变。由于睡眠和昼夜节律密切相关,昼夜节律中断可能是造成这些代谢紊乱的原因之一

在对睡眠片段小鼠进行粪便菌群移植后,受者模仿了供者的特征,包括系统性白色脂肪组织炎症增加和胰岛素敏感性改变。这表明,代谢中断确实受到肠道菌群变化的影响

睡眠和压力

压力和睡眠之间有一种双向关系。众所周知,在动物模型和人体实验中,慢性压力都会导致睡眠不良。而睡眠不足则被认为是一种压力源。这种效应部分是由微生物群落-肠道-脑轴介导的。压力会影响肠道通透性、炎症和免疫激活,这些变化可能会导致睡眠障碍。

此外,压力会导致肠道菌群组成的改变,从而导致睡眠障碍。然而,细菌代谢物麦角硫因对压力相关的睡眠障碍有保护作用,这表明肠道微生物群的改变是通过细菌代谢物介导的。

睡眠贯穿一生

肠道微生物群组成,就像睡眠结构,在人的一生中都会发生变化。肠道微生物群结构的变化可能是睡眠结构变化的基础。

事实上,在婴儿中,肠道微生物群多样性和循环微生物代谢物的增加,使多相睡眠每一端的持续时间增加。这密切模拟了婴儿从多相睡眠到单相睡眠的自然过程。

03
各种睡眠障碍类型与肠道菌群

许多睡眠障碍还表现为肠道菌群组成的改变。肠道菌群可能是这些疾病的治疗靶点。

失眠

失眠症与一系列精神和炎症疾病以及代谢综合征并存。有趣的是,失眠症患者的肠道微生物组丰富度和多样性也有所下降产短链脂肪酸菌减少

此外,这些个体还显示炎症细胞因子白细胞介素-1β增加。有趣的是,以前的研究表明睡眠障碍确实会导致类似的炎症表型,迷走神经切断术可以预防这种情况。提示肠道微生物群的改变通过迷走神经影响失眠的发病机制。

阻塞性睡眠呼吸暂停

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的特点是在睡眠过程中反复气道塌陷,由于反复觉醒导致的碎片睡眠。

最近的研究探讨了肠道微生物群的变化是否是OSA的一个可能机制。在动物模型中,OSA样特征通过睡眠碎片化和诱导缺氧和高碳酸血症触发(表1)。经历睡眠碎片化的小鼠肠道菌群组成发生变化。这也引起了结肠屏障的破坏,促使外周炎症标志物的升高。缺氧诱导也改变了小鼠肠道微生物的多样性和微生物代谢产物

一项啮齿动物研究证实了肠道微生物群在缺氧引起的睡眠障碍中的关键作用,该研究发现,从暴露于间歇性缺氧的小鼠身上接受粪菌移植的啮齿动物在活动期表现出睡眠障碍和嗜睡,类似于OSA症状。

肠道菌群的影响可能是通过循环的微生物代谢产物以及炎症细胞因子介导的(图2)。这是因为患有OSA的人肠道菌群组成发生了改变(包括产短链脂肪酸菌减少),同时炎症也增加了。

发作性睡病

发作性睡病是由位于下丘脑外侧的产生食欲素的神经元选择性丢失引起的。

食欲素A和食欲素B,也被称为下丘脑泌素,是调节重要的体内平衡系统的神经肽,如睡眠-觉醒周期、新陈代谢和进食行为。已知食欲素系统与微生物-肠道-大脑轴相互作用。食欲素可以在肠道中产生,并与肠道神经系统相互作用

最近的一项人类研究也发现了肠道微生物群和发作性睡病之间的联系,该研究表明,在I型发作性睡病患者中,肠道微生物群的多样性发生了改变

此外,本研究还报道了微生物群的丰富度和均匀度与患者的疾病进展相关。然而,目前尚不清楚肠道微生物结构的变化与发作性睡病之间的因果关系。

04
伴有睡眠障碍的疾病

许多共病性睡眠障碍表现出肠道微生物群的改变。最近的研究表明,在这些情况下,睡眠障碍通常可以通过控制肠道微生物群来缓解。

精神疾病与肠道微生物群

正常睡眠结构的慢性破坏会影响大脑功能,导致焦虑和抑郁的发作。此外,许多情绪障碍和精神障碍都会表现出睡眠方面的问题,睡眠障碍是抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症的核心症状。

双相情感障碍

伴随这些疾病的肠道微生物组的变化会降低睡眠质量。例如,双相情感障碍患者的乳酸菌数量与睡眠质量呈正相关,表明补充乳酸菌可能改善睡眠。

最近的研究表明,摄入各种乳酸菌菌株可以改善睡眠和情绪(表1)。此外,补充益生菌也降低了躁狂症患者的再住院率。

重度抑郁症

重度抑郁症是一种常见的精神疾病。对来自 36 名重度抑郁症患者和 45 名健康对照的粪便样本进行了 16S rRNA 测序。

结果显示48个微生物群指标显示重度抑郁症患者和健康对照之间存在显著差异。在重度抑郁症患者中,6个微生物群指标与抑郁症的严重程度相关,11个与睡眠质量相关,3个与睡眠严重程度相关。属水平上,Dorea菌抑郁睡眠质量同时相关。Intestinibacter和睡眠问题的关系更为密切。粪球菌Coprococcus Intestinibacter与睡眠质量相关,与抑郁症的严重程度无关。

总之,这表明肠道微生物群的变化是某些精神疾病症状的基础。然而,需要进一步的研究来了解这些疾病中肠道微生物群和大脑之间的通讯途径。

肠易激综合征与肠道微生物群

肠道微生物群的改变似乎是胃肠道紊乱肠易激综合征(IBS)、睡眠障碍和睡眠模式改变的一个关键因素。这些睡眠障碍可以通过改善肠道微生物群来缓解。

无菌小鼠定植来自肠易综合征患者的粪便微生物群显示胃肠道功能和行为改变。在一项人类研究中,患有功能性胃肠疾病并伴有精神疾病的受试者接受了健康患者的粪菌移植治疗。粪菌移植后的评估显示睡眠、抑郁和焦虑症状有所改善

综上所述,动物和人类研究加强了肠道微生物在肠易激综合征伴随睡眠障碍发展中的作用。

05
肠道微生物群干预与睡眠

随着睡眠与肠道菌群的关系逐渐清晰,有人提出了几种通过控制肠道微生物群来改变睡眠的方法。需要更多的验证来进行治疗转化。

益生菌

新的证据表明,乳酸菌Lactobacillus可以帮助改善睡眠,减少睡眠不足的影响(表1)。

★ Lactobacillus brevis

短乳杆菌Lactobacillus brevis可以提高几种微生物代谢物的水平,改善睡眠,防止压力相关的睡眠障碍。

一项研究发现,这种微生物代谢物的变化仅在粪便中,而不在血浆中。微生物代谢产物可能通过迷走神经发挥作用,因为短乳杆菌能够激活迷走神经。

其他几种乳酸菌也被证明可以改善睡眠,减少睡眠不足的影响。

Lactobacillus gasseri

在一项临床试验中,热灭活的 L. gasseri菌株在调节压力相关的睡眠问题方面显示出良好的结果。该研究表明,在改善睡眠质量的同时,L. gasseri还能减轻应激导致的双歧杆菌数量下降链球菌数量上升

★ Bifidobacterium longum

摄入双歧杆菌也有改善睡眠质量的报道。使用含有不同菌株的乳酸菌和长双歧杆菌B. longum可以改善人的睡眠质量和情绪。

另一项最近的人类干预研究表明,在慢性检查压力期间,服用长双歧杆菌可以改善睡眠质量和持续时间。双歧杆菌对睡眠的有益影响也可能是由细菌代谢物的变化介导的。然而,这是否属实还需要进一步的研究来证实。

益生元

在一项动物研究中,生命早期补充益生元混合剂可增强NREM睡眠巩固、快速眼动(REM)睡眠反弹和整体睡眠质量。

由于这种益生元的作用,变形菌的增加与早期生活中应激后的REM更快恢复有关。这表明,在生命早期服用益生元可以改善睡眠,并通过改善肠道微生物群防止应激的不利影响。

益生元对睡眠的影响确实是由微生物代谢物的变化介导的。然而,尽管有一些动物研究报告了益生元改善睡眠的效果,但缺乏对此类效果的人类研究。

粪菌移植

虽然粪菌移植尚未广泛应用于睡眠,但一项研究对暴露于慢性间歇性缺氧的小鼠粪便到无菌小鼠进行了粪菌移植,结果导致后者睡眠障碍

在一项人类研究中,来自健康捐赠者的粪菌移植改善了肠易激综合征患者的睡眠,也改善了他们的抑郁和焦虑。这表明,通过使用粪菌移植重新建立肠道微生物群,精神病和免疫相关疾病可能也会得到治疗,并预防伴随的睡眠中断。需要进一步的研究来充分了解粪菌移植的治疗潜力。

06
结 语

睡眠和肠道健康密不可分。睡眠不足时,微生物群就会受到影响。同样,当微生物群受到损害时,也会更容易出现肠道渗漏,产生更少的血清素,免疫系统受到影响,从而影响睡眠,并且由于难以入睡,会持续循环下去。

越来越多的研究开始关注,肠道微生物在调节睡眠质量中的作用,特别是潜在机制。了解这些有助于为微生物靶向干预铺平道路,从而促进最佳睡眠。

✿ 睡 眠 小 知 识

  • 酒精可以帮助你入睡吗?

睡前喝酒会让人更容易入睡,但酒精会让人在夜间更清醒,降低睡眠质量。它会扰乱快速眼动睡眠,导致健康和记忆出现问题。长期、中度或高度饮酒也会导致失眠。

  • 你需要多少睡眠?

疾病控制和预防中心建议成年人每晚睡七到九个小时,但调查表明,一半的人睡眠时间少于这个时间。

  • 我们为什么会做梦?

有很多理论可以解释我们为什么会做梦,例如做梦有助于记忆处理,并且做梦可以让我们处理情绪。西格蒙德弗洛伊德相信梦表达了我们无意识的欲望和最深切的愿望。

  • 晚上经常起床去洗手间?

很多人晚上需要排尿,这种频繁发生被称为夜尿。夜尿症可能是由一些潜在疾病引起的,如糖尿病、肾功能不佳、尿道感染、前列腺肿大或膀胱过度活跃。尽管夜尿症会扰乱睡眠,但也可能反过来发生:睡眠中断会促使你更频繁地排尿。

  • 为什么很多人睡觉会流口水?

因为嘴是张开的。睡觉时,身体的肌肉会放松,尤其是在快速眼动睡眠(REM)期间,嘴巴可能会在这个时候张开。也有人认为睡姿很重要,侧卧可能会使唾液更容易漏出。

也有因为鼻塞通过嘴呼吸,另外打鼾和睡眠呼吸暂停都可能与流口水有关。(排除病理性因素)

主要参考文献:

Sen P, Molinero-Perez A, O’Riordan KJ, McCafferty CP, O’Halloran KD, Cryan JF. Microbiota and sleep: awakening the gut feeling. Trends Mol Med. 2021 Aug 4:S1471-4914(21)00185-4.

Zhang Q, Yun Y, An H, et al. Gut Microbiome Composition Associated With Major Depressive Disorder and Sleep Quality. Front Psychiatry. 2021;12:645045. Published 2021 May 21.

Parkar SG, Kalsbeek A, Cheeseman JF. Potential Role for the Gut Microbiota in Modulating Host Circadian Rhythms and Metabolic Health. Microorganisms. 2019;7(2):41. Published 2019 Jan 31. doi:10.3390/microorganisms7020041

Choi, H. et al. (2021) Gut microbiota as a transducer of dietary cues to regulate host circadian rhythms and metabolism. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. Published online May 17, 2021

Frazier, K. and Chang, E.B. (2020) Intersection of the gut microbiome and circadian rhythms in metabolism. Trends Endocrinol. Metab. 31, 25–36

Sun, N. et al. (2020) Antibiotic-induced microbiome depletion in adult mice disrupts blood–brain barrier and facilitates brain infiltration of monocytes after bone-marrow transplantation. Brain Behav. Immun. 92, 102–114

Lecomte, A.et al.(2020) Gut microbiota composition is associated with narcolepsy type 1. Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 7, e896

2型糖尿病如何做到可防可控?肠道菌群发挥重要作用

谷禾健康

2型糖尿病是一种血糖水平升高(高血糖)的慢性代谢疾病,主要由胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足引起。2型糖尿病全球患病率在不断上升。

截止到2020年,根据美国糖尿病学会评估标准,糖尿病患病率已达到12.8%。其实在我国成年人中,已经有将近一半的人存在血糖异常,未来极有可能发展为2型糖尿病。如果不加干预治疗,会引发许多不良后果。

很多研究表明,肠道菌群在宿主的代谢和疾病状态中起着重要的作用。特别是2型糖尿病,其病因复杂,包括肥胖、慢性低度炎症,受肠道微生物群和微生物代谢产物的调节。

本文将从肠道菌群的角度了解其与2型糖尿病的关系;肠道菌群及其代谢物对葡萄糖代谢、免疫系统的影响;
从影响肠道菌群变化的因素来了解各种干预措施,包括药物,饮食,益生菌/益生元,粪菌移植,间接性禁食等方式。

01 2型糖尿病

葡萄糖主要通过食用的食物和饮料进入人体。胰腺会产生一种叫做胰岛素的激素,以帮助血液中的葡萄糖进入肌肉、脂肪和肝脏,用作能量。

  • 胰岛素如何将血液中糖分控制在正常水平?

胰岛素通过血液循环进入不同组织。组织大多数细胞表面有一种结构,叫胰岛素受体。当胰岛素流过时,会附着在胰岛素受体上,就像钥匙打开锁一样,糖可以进入细胞内,细胞获得能量维持正常运作,血液中糖分就会回落到正常水平。

  • 2型糖尿病如何形成?

2型糖尿病患者身上,细胞对胰岛素没有反应,这种情况就叫胰岛素抵抗。胰岛素没有了“钥匙”的作用,不能有效开启细胞上的“锁”,或者“锁”的数量也减少了,由此,糖分就不能进入细胞有效利用,被挡在了细胞外面,只好在血液中积累,血糖就升高了。

刚开始的时候,胰腺会觉得自己使不上力,于是不甘心开始拼命工作,产生更多的胰岛素来克服这种抵抗。

随着时间的推移,胰腺开始累了,力不从心,不能产生更多的胰岛素,这时候就是2型糖尿病开始了。

02 2型糖尿病患者的微生物群

肠道微生物群可以直接或间接地影响人类健康,肠道微生物群失调可能会增加促炎疾病的患病率,如肥胖、炎症性肠病、2 型糖尿病、关节炎和癌症。

2型糖尿病人群中个体微生物群的差异

Cunningham A L et al., Gut Pathog, 2021

在2型糖尿病患者普遍具有相对高丰度的特定属:Blautia、Coprococcus、Sporobacter、Abiotrophia、Peptostreptococcus、Parasutterella、Collinsella

2型糖尿病患者中,产生丁酸菌特别缺乏,特别是梭菌目,包括:

Ruminococcus、Subdoligranulum,Eubacterium rectale、Faecali prausnitzii、Roseburia intestinalis 、

Roseburia inulinivorans

2型糖尿病患者中,其他明显较少的菌属有:

拟杆菌属、普雷沃氏菌属双歧杆菌属

  • 双歧杆菌减少

双歧杆菌属具有显著的健康益处,包括改善肠道通透性,从而降低内毒素的循环水平并减少全身炎症。这与改善宿主的糖耐量和葡萄糖诱导的胰岛素分泌,并减少炎症有关。

  • 乳杆菌属增加

来自欧洲的女性2型糖尿病患者队列显示了乳酸杆菌Lactobacillus增加,五种梭菌的丰度下降。

在另外两项研究中也有类似的结论。乳杆菌属的增加较低的空腹血糖水平改善的糖化血红蛋白(HbA1c)水平正相关。这两种菌都与BMI指数没有关系。给糖尿病啮齿动物补充丁酸梭菌可以改善循环血糖水平,降低全身胰岛素抵抗和炎症,增加线粒体代谢,显著减少肠道破坏

  • Akkermansia菌减少

Akkermansia muciniphilaFaecali prausnitzii这两种菌为2型糖尿病的发展提供了保护。

Akkermansia菌维持粘蛋白层的完整性减少炎症方面起着关键作用。粘蛋白是大型、高度糖基化的蛋白质,参与GIT的腔内保护,导致细菌移位减少,并改善脂肪储存、脂肪组织代谢和葡萄糖稳态。给啮齿动物补充低聚果糖(使Akkermansia二次增加)或直接用Akkermansia治疗可以改善它们的整体代谢状态。

  • Faecali prausnitzii 减少

2型糖尿病的Faecali prausnitzii丰度降低,2型糖尿病的治疗似乎也直接导致了Faecali prausnitzii丰度的增加、全身炎症的二次减少和胰岛素抵抗的改善。

2型糖尿病前期菌群变化

2型糖尿病前期患者在其微生物群落中也有类似的发现,包括微生物多样性降低Akkermansia菌梭状芽孢杆菌属数量的减少瘤胃球菌属链球菌增多

如果可以确定2型糖尿病的“共同”微生物群分布,就有可能在机器学习预测模型中利用微生物生物标志物和临床参数,以可靠的诊断准确性区分2型糖尿病风险患者。其次,如果该模型被证明是成功的,所选择的微生物生物标志物可以用于监测患者的血糖控制和新疗法的引入。

03 肠道菌群对葡萄糖和胰岛素代谢的影响

肠道微生物群具有通过多种机制改变宿主葡萄糖稳态的能力,包括:

  • 发酵过程中代谢物产生及其产生的次级效应;
  • 炎症级联反应的激活导致细胞因子的释放;
  • 破坏肠粘膜屏障的渗透性,允许毒素流入;
  • 通过肠促胰岛素分泌的直接信号作用。

2型糖尿病患者表现出糖的膜转运、支链氨基酸(BCAA)转运、甲烷代谢、异生素降解和代谢以及硫酸盐还原的富集。同一队列显示细菌趋化性、鞭毛装配、丁酸盐生物合成以及辅因子和维生素代谢水平降低

微生物群对葡萄糖稳态的影响

Cunningham A L et al., Gut Pathog, 2021

04 肠道微生物群代谢物

短链脂肪酸、BCAAs、琥珀酸盐、吲哚、咪唑都是肠道厌氧发酵过程中产生的微生物代谢产物,是微生物-宿主信号通路的核心成分

这些代谢物主要由微生物群产生,如Akkermansia、普雷沃氏菌属Prevotella、瘤胃球菌属Ruminococus、粪杆菌属Faecalibacterium、真细菌属Eubacterium、Roseburia、梭菌属Clostridium、拟杆菌属、乳杆菌属、链球菌属、丙酸杆菌属Propionibacterium、梭杆菌属Fusobacterium。2型糖尿病病患者体内这些特殊微生物群的大部分已经耗尽。

Huda MN, et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2021

丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐是膳食纤维肠道发酵产生的最丰富的短链脂肪酸。乙酸盐和丙酸盐主要由拟杆菌门产生,而丁酸盐由厚壁菌门产生。短链脂肪酸被肠粘膜细胞直接用作能量来源,或转移到体循环中,为宿主产生重要的能量来源,并具有作为信号分子的能力。

短链脂肪酸如何影响葡萄糖代谢?

短链脂肪酸通过与选定的G蛋白偶联受体的偶联作用强烈影响葡萄糖代谢。这些主要在脂肪组织、肠道和免疫细胞中表达。GPR43和GPR119刺激促进肠内分泌L细胞分泌肠促胰岛素GLP-1。GLP-1增强葡萄糖诱导的β细胞胰岛素释放,抑制胰高血糖素分泌,保护β细胞免于凋亡,促进β细胞增殖并延长肠转运时间。

丁酸盐和丙酸盐对受体GPR41的刺激具有通过两种不同的作用机制诱导肠道糖异生的能力。

  • 首先,作为GPR41激动剂,增强肠道糖异生基因表达
  • 其次,通过涉及GPR41的肠-脑神经回路

短链脂肪酸还可以直接影响肝脏葡萄糖代谢,减少糖酵解和糖异生,增加糖原合成,降低血浆脂肪酸浓度。干细胞因子具有激活副交感神经活性的能力,从而增加食欲促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌

短链脂肪酸通过AMP激活蛋白激酶(AMPK)活性的作用,通过增加葡萄糖转运蛋白4型(GLUT4)的表达来增强外周葡萄糖摄取。其次,在骨骼肌中,短链脂肪酸具有减少糖酵解的能力,导致葡萄糖-6-磷酸的二次积累,从而导致更大的糖原合成

▇ 乙酸盐

乙酸盐是最丰富的短链脂肪酸,被肠上皮吸收,通过门静脉输送到肝脏,并最终分布到外周组织,在那里被代谢。全身性乙酸盐具有穿过血脑屏障的能力,在那里它可以激活乙酰辅酶a羧化酶,导致神经肽表达增强,从而诱导下丘脑神经元激活并抑制食欲

▇ 丁酸盐

丁酸盐是结肠细胞的主要底物和能量来源,提供结肠粘膜至少60-70%的能量需求,对其增殖和分化至关重要。丁酸盐在维持结肠上皮稳态中发挥重要作用,主要是利用其抗炎特性,从而防止氧化应激产生活性氧和氮。在口服葡萄糖耐量试验期间,大量产生丁酸盐的微生物群与改善的胰岛素反应有关(这表明β细胞功能改善)。

餐后血浆丁酸浓度升高与丁酸肠杆菌Intestinimonas butyriciproducens 、Akkermansia muciniphila的丰度增加有关。值得注意的是,通过口服葡萄糖胰岛素敏感性(OGIS)模型评估,丁酸盐浓度与餐后胰岛素敏感性直接相关。

▇ 丙酸盐

肠道产生的丙酸盐是已知的糖异生的首选前体,其中约50%以这种方式利用。丙酸盐进入三羧酸(TCA)循环,通过三个连续的反应转化为琥珀酰辅酶a,生成的琥珀酰辅酶a重新进入TCA循环,并转化为草酰乙酸,即糖异生前体。

肠道丙酸酯释放增加与β细胞功能增强和葡萄糖刺激的胰岛素分泌有关,与GLP-1水平的变化无关。丙酸盐还通过直接抑制炎性细胞因子诱导的细胞凋亡为人类胰岛提供保护。

最后,用肠道丙酸盐补充超重患者导致能量摄入减少和肥胖,并且肽YY (PYY)和GLP-1的血浆水平升高。

膳食纤维的细菌发酵产生大量琥珀酸,通过激活肠道糖异生来改善血糖控制,对于丁酸和丙酸也是如此。

▇ 必需氨基酸

据报道,包括碱性氨基酸和芳香族氨基酸在内的少量必需氨基酸增加与未来发展2型糖尿病的风险增加五倍有关。血中碱性成纤维细胞生长因子水平升高也被证明是胰岛素抵抗的特征,与两种特定的细菌相关,即普雷沃氏菌拟杆菌

胰岛素抵抗患者表现出丰富的支链氨基酸生物合成,并被发现缺乏编码这些特定氨基酸的细菌内向转运蛋白的基因。在啮齿类动物中,普雷沃氏菌可诱导胰岛素抵抗,加剧葡萄糖耐受,并增加支链氨基酸水平。

▇ 吲哚丙酸

吲哚丙酸是细菌芳香族氨基酸分解代谢产生的代谢产物,与膳食纤维摄入高度相关,似乎可以降低患2型糖尿病的风险。它提供了有效的自由基清除活性,提示它可以保护胰腺β细胞免受与代谢和氧化应激相关的损伤。它还可能通过抑制电压门控钾通道,触发GLP-1分泌,参与调节肠内分泌L细胞的肠促胰岛素分泌

由肠道微生物群降解组氨酸产生的咪唑丙酸盐,通过作为细胞内胰岛素受体信号级联的抑制剂损害了细胞正确响应胰岛素的能力。

▇ 胆汁酸

胆汁酸是类固醇羧酸,主要通过限速酶7α‐羟化酶(CYP7A1)的作用从胆固醇衍生而来,然后在分泌到胆汁中之前与甘氨酸或牛磺酸结合。超过95%在末端回肠和结肠通过肠肝循环被重吸收。

胆汁酸的主要功能是小肠内脂类和脂溶性维生素的消化和吸收

乳酸杆菌、双歧杆菌、肠杆菌、拟杆菌、梭菌是影响胆汁酸合成、修饰和信号传导的主要肠道微生物群。它们具有通过解偶联过程控制初级胆汁酸(胆酸和鹅去氧胆酸)转化为次级胆汁酸(脱氧胆酸和石胆酸)的能力,以及代谢天然存在的FXR拮抗剂牛磺β-胆酸的能力。反过来,胆汁酸由于其强大的抗微生物活性,通过抑制细菌在肠道中的定居和生长来促进肠道稳态

除了在肠道消化和吸收中的作用外,胆汁酸还具有发挥激素作用的重要代谢作用的能力。

Xie C,et al., Nutrients. 2021

胆汁酸可以利用FXR和G蛋白受体5 (TGR-5)通过受体偶联信号调节葡萄糖代谢。FXR偶联只有通过原发性胆汁酸才有可能,并且具有减少糖异生、促进肝糖原产生、抑制GLP-1释放和刺激成纤维细胞生长因子(FGF-19)从回肠分泌的能力。

FXR信号抑制糖异生基因的表达,如那些编码磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、果糖-1,6-双磷酸酶-1和葡萄糖-6-磷酸酶的基因。FGF-19通过降低CYP7A1的表达、抑制葡萄糖产生和诱导糖原合成来调节BA的合成。TGR-5(仅通过二级BAs结合)偶联导致肠L细胞分泌GLP-1,增加葡萄糖刺激的胰岛素释放,并促进前胰高血糖素转化为GLP-1。

在骨骼肌和棕色脂肪组织中,BATGR5信号通过刺激2型碘甲状腺原氨酸脱碘酶促进甲状腺素(T4)转化为具有生物活性的三碘甲状腺原氨酸(T3),导致更大的能量消耗。两种受体的偶联促进胰腺β细胞产生胰岛素

研究表明,使用钡螯合剂操纵钡池可以改善2型糖尿病患者的血糖控制。钡螯合剂在肠内结合钡,形成不可吸收的复合物,导致肠肝循环中断。胆汁酸螯合剂降血糖作用的潜在机制知之甚少,但据信涉及胆汁酸库组成的破坏、增强肝脏葡萄糖代谢、增加肠促胰岛素激素的释放和诱导肠道微生物群组成的改变

05 菌群缺失导致胃肠屏障功能受损

肠粘膜内层作为与潜在有害物质不良相互作用的预防性屏障,在免疫系统的调节中起着不可或缺的作用。

众所周知,2型糖尿病具有显著增强的肠道通透性,允许细菌穿过肠道上皮移位,导致引发低度炎症的宿主代谢性内毒素血症。由此产生的影响可以引发β细胞破坏胰岛素抵抗

如前所述,粪杆菌属Faecalibacterium、罗氏菌属Roseburia、双歧杆菌属都被认为具有防止细菌移位降低肠道通透性的能力。众所周知,2型糖尿病患者体内这些特殊微生物群的丰度已经耗尽。

06 炎 症 应 答

2型糖尿病的特征是慢性低度炎症状态,伴有大量炎症介质的异常表达和产生。患有2型糖尿病的个体产丁酸盐菌群数量减少,导致肠道轻度炎症

肠道微生物通过脂多糖(LPS)的活性激活宿主炎症胰岛素抵抗,脂多糖是革兰氏阴性菌细胞壁的重要组成部分。细菌片段和脂多糖被先天toll样受体(TLRs)识别,特别是TLR4,触发细胞内信号通路NF-κB的激活和促炎细胞因子的释放。LPS的释放还通过与在巨噬细胞和树突状细胞上表达的NLRP3炎症体和NOD样受体(NLRs)的高亲和力偶联来刺激局部免疫反应。炎性NF-κB级联中血清激酶(Jnk和IKK)的激活诱导胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化,恶化胰岛素抵抗。

促炎细胞因子的释放会破坏葡萄糖代谢和胰岛素信号。2型糖尿病患者表现出肿瘤坏死因子-α水平升高,这与糖耐量改变、胰岛素抵抗增强和胰岛功能障碍密切相关。肿瘤坏死因子-α具有上调细胞因子信号转导抑制因子-3 (SOCS-3)转录的能力,该抑制因子与胰岛素受体的酪氨酸-960偶联,防止胰岛素受体结合。这导致IRS-1的降解和胰岛素信号通路的破坏

白细胞介素-1 (IL-1)是白细胞介素家族的一种炎性细胞因子,具有降低IRS-1表达、抑制GLUT-4向质膜移位和减少胰岛素刺激葡萄糖摄取的潜力。最近的研究表明,IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)和IL-1β特异性抗体治疗改善了2型糖尿病患者的糖代谢和胰岛素分泌。

IL-6已被确定为2型糖尿病的独立预测因子。它对IRS-1、GLUT4和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的基因转录产生长期抑制作用,并显著降低胰岛素刺激的酪氨酸磷酸化和胰岛素刺激的葡萄糖转运

以上部分是微生物群的改变直接或间接影响2型糖尿病的发展,那么微生物群会受到哪些因素的影响呢?

影响肠道微生物群的因素

Huda MN, et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2021

以上因素都会改变肠道微生物群,其中如益生元、益生菌、FMT和间歇性禁食,都被认为是2型糖尿病的潜在疗法。

一些2型糖尿病的药物改善循环血糖水平部分通过调节肠道微生物群,这进一步支持了肠道菌群作为2型糖尿病治疗的可能性。接下来我们看看它们如何调节肠道微生物群。

07 药物引起肠道微生物群变化

肠道微生物的组成在个体之间有很大的差异,并被内源性和外源性因素不断改变。地理和环境因素,如饮食、疾病、生活方式、卫生和药物都会导致变化。抗生素治疗能够在给药后几年内破坏肠道微生物群落。

在斯堪的纳维亚的2型糖尿病患者中发现的拟杆菌属、普雷沃氏菌属双歧杆菌属的数量明显较少,这表明抗生素暴露与随后的2型糖尿病发展之间存在很强的相关性。2型糖尿病的诊断与抗生素处方数量之间的关系需要进一步建立因果关系。

抗生素可能使患者更容易发展为2型糖尿病,然而,在确诊前几年,有2型糖尿病风险的患者可能更容易患病。

下面,来看看抗生素治疗对肠道微生物群的影响,以及由此对肥胖和胰岛素抵抗患者代谢参数的影响

万古霉素显著降低了微生物多样性,厚壁菌门丰度降低,变形菌数量增多,尤其是乳杆菌属,外周胰岛素敏感性下降。包括双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、肠促胰岛素类药物、胰高血糖素样肽1 (GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂和噻唑烷二酮类在内的降糖药物都会影响肠道微生物群。

▇ 二甲双胍

二甲双胍是2型糖尿病患者最广泛使用的口服药物之一,不会有意改变肠道微生物群。

  • 二甲双胍增加有益菌

然而,越来越多的证据表明,微生物群可能会增强某些效应。二甲双胍增加了Akkermansia属、双歧杆菌属乳杆菌属的相对丰度。其他丰富的关联包括拟杆菌属、丁酸球菌属、普雷沃菌属、巨球菌属和丁酸杆菌属。这些特殊的微生物群都具有产生短链脂肪酸的能力

  • 二甲双胍改善菌群多样性

二甲双胍治疗可改善肠道微生物多样性,快速改变肠道菌群组成,通过增加短链脂肪酸的产生,促进内分泌细胞活性,调节胆红酸(BA)的周转,减少内毒素血症,改善肠道功能。

  • 二甲双胍治疗减少脆弱拟杆菌

短期二甲双胍治疗与脆弱拟杆菌的丰度显著降低相关,导致肠道中BA糖链酸水平的二次增加。GUDCA抑制肠法呢样X受体(FXR)信号传导,从而改善葡萄糖耐量。重新引入脆弱拟杆菌逆转了使用二甲双胍后葡萄糖代谢的改善。

二甲双胍治疗下的微生物转移有助于改善血糖控制和不良反应

Forslund K, et al., Nature. 2015

▇ 格列本脲

其他糖尿病药物还没有像二甲双胍治疗那样被广泛研究。格列本脲对肠道微生物群α多样性的影响很小。它增加了Paraprevotellaceae 和普氏菌属 Prevotella 的相对丰度。当与二甲双胍联合使用时,达帕利沙星或格列齐特均未显示能显著改变2型糖尿病患者的肠道微生物群。

▇ 利拉鲁肽

在高脂饮食(HFD)中,利拉鲁肽降低了肠道微生物的多样性,降低拟杆菌门、变形菌门和放线菌门的丰度。所有与肥胖相关的菌(Romboutsia,Ruminiclostridium,Erysipelotrichaceae)的相对丰度也有所下降,同时与瘦相关的菌Blautia和Coprococcus有所增加

接受GLP-1激动剂联合二甲双胍治疗的患者,Akkermansia丰度高于接受单一利拉鲁肽治疗的患者。

08 间接性禁食影响肠道菌群

间歇性禁食被定义为一种周期性的饮食限制,已被证明可以延长寿命,并降低罹患包括2型糖尿病在内的各种年龄相关疾病的风险

动物研究表明,间歇性禁食可改善机体组成、糖脂代谢、减少炎症和自噬,肠道菌群可能在这一过程中发挥关键作用。虽然大多数人类间歇性禁食研究显示了一个有益的影响,结果还不完全确定。

最近一项使用糖尿病小鼠的研究报告称,28天间歇性禁食干预通过增加气球菌Aerococcus、棒状杆菌Corynebacterium、Odoribacter、乳酸杆菌的丰度,减少链球菌、Rummeliibacillus和Candidatusarthromitu的丰度,重组了肠道微生物群,从而降低了血糖和胰岛素水平,改善能量代谢

间歇性禁食引起的细菌丰度变化与血浆次级胆汁酸浓度、绒毛长度增加、肠道渗漏减少、血浆LPS水平降低相关,提示轻度炎症改善。更重要的是,抗生素治疗抑制了间歇性禁食对2型糖尿病的影响,提示微生物群是间歇性禁食改善2型糖尿病的诱因

间歇性禁食的另一种选择是禁食模拟饮食法,它含有非常的热量和蛋白质。禁食模拟饮食法通过增加 ParabacteroidesBlautia的数量,减少普雷沃氏菌科、Alistipes、Ruminococcaceae属的数量,重建肠道微生物群,使血糖水平正常化,改善血糖高db/db小鼠的胰岛素敏感性和β细胞功能

该研究进一步强调了胰岛细胞和β细胞的缺失可以通过禁食模拟饮食法介导的改变肠道微生物群来预防,提示禁食模拟饮食法通过胰腺β细胞的功能来改善2型糖尿病。

综上,间歇性禁食可调节肠道菌群,改善2型糖尿病。然而,这些发现需要在人类队列中进行验证,使用纵向研究来确定间歇性禁食在影响2型糖尿病结果中的长期有效性。

09
益生元、益生菌和合生元

益生元、益生菌和合生元能够调节肠道微生物群组成,目的是为改善葡萄糖代谢创造环境。越来越多的文献支持临床使用添加益生元、益生菌和合生元来改善2型糖尿病患者的血糖控制。

然而,由于研究方法(研究时间、补充量、患者人口特征)之间的异质性,阻碍了研究的比较,而且研究可用性差、单个研究的规模相对较小以及明显缺乏微生物群数据,数据仍然有限,这是具有挑战性的。

▇ 益生菌

益生菌是活的微生物,当以足够的量给药时,对个体的健康有益。

证据表明,益生菌能够改善肠道微生物群,从而实现更好的2型糖尿病控制,同时增强肠道完整性、降低循环LPS、降低内质网应激和改善外周胰岛素敏感性

一项荟萃分析,重点是研究补充益生菌对2型糖尿病患者糖化血红蛋白水平、空腹血糖和胰岛素抵抗的影响。共纳入了15项随机对照试验,涉及902名患者。结果表明,益生菌可降低基线水平的糖化血红蛋白(p = 0.02)、FBG(p=0.003)和胰岛素抵抗(p < 0.00001)。

有限的研究评论了微生物群的变化。两项研究提到了添加益生菌后的微生物群分析,并报告了细菌组成的变化。嗜酸乳杆菌Lactobacillus acidophilus的丰度从干预前的接近不可检测的水平显著增加双歧杆菌属(4.5倍)和乳杆菌属(两倍)数量的显著增加

▇ 益生元

益生元是食物成分,如不易消化的多糖或纤维,通过选择性刺激一个或有限数量的肠道微生物群的生长和/或活性而有益地影响宿主。

补充益生元与改善血糖控制有关,然而,根据益生菌研究报告,方法学的异质性也很大,导致文献不确定。

迄今为止最全面的荟萃分析,包括33个随机对照试验,涉及1346名参与者,分布在健康、肥胖和2型糖尿病队列中。仅关注糖尿病前期和2型糖尿病队列,与对照组相比,补充后FBG、糖化血红蛋白水平、空腹胰岛素浓度和胰岛素敏感性的相对降低,分别为基线值的7.15、7.00、16.58和25.34%。建议每日补充剂量大于10 g,持续时间至少42天,以持续改善血糖指标。

目前尚不清楚观察到的影响是与肠道微生物群的改变有关,还是因为发酵底物的可用性更高。文献中一直缺乏微生物群分析,直接归因于葡萄糖水平的改善。

研究表明,补充益生元六周可产生显著的双歧杆菌效果,并提高粪便短链脂肪酸浓度,但未观察到对整体微生物多样性的影响。其次,补充益生元可以增加细菌多样性,如Shannon和inverse Simpson指数所评估的,并增加2型糖尿病患者的丰富度。然而,在饮食治疗12周后,没有观察到葡萄糖控制的统计学改善。

▇ 合生元

合生元:”包含活微生物和被宿主肠道微生物群选择性利用以赋予‘宿主健康益处’的底物的混合物”。

一种合生元给六十名高血压前期患者2型糖尿病(两种乳酸杆菌和双歧杆菌各一种,一种链球菌和酵母,以及300毫克低聚糖)。据报道,干预后乳酸杆菌属(32.6%)和双歧杆菌属(131.6%)均有所增加,肠道致病菌(44.6%)显著减少,空腹血糖(3.3%)和HbA1c水平(14%)也有所改善

越来越多的证据表明,添加益生元、益生菌和合生元可以改善血糖控制。需要进行详细的工作来设计稳健的方法,以确定这些积极的变化是否直接归因于肠道微生物群的改变和所涉及的复杂代谢机制。一旦这种关系被更好地理解,在2型糖尿病的管理中利用这些饮食补充的潜力就可以充分发挥。

10 粪菌移植治疗,有待深入研究

粪便微生物群移植(FMT)是将最低限度操作的预先筛选的供体粪便转移到已确定的“患病”患者的肠道中,目的是纠正异常生物状态增加整体多样性并恢复微生物群的功能。

被诊断为代谢综合征的男性受体在接受异源菌群6周后,胰岛素敏感性提高,产丁酸盐菌群(Roseburia肠胃炎种)丰度增加

其次,一项研究报告了代谢综合征患者,观察到异体粪菌移植后HbA1c水平显著降低,并与肠道微生物群组成的变化相关。异体粪菌移植之前参与者基线微生物组中基因丰富度的降低与临床结果的改善相关。

应该注意的是,这两项研究的临床益处随着时间的推移而恶化,并且存在相当大的个体差异

因此,粪菌移植治疗虽有希望,但还需进一步研究,例如:

  • 确定最佳供体微生物群特征;
  • 计算补充治疗所需的适当给药频率和阈值,以延长微生物群植入的寿命;
  • 受体宿主因子是否具有调节治疗效果的能力。

11 2型糖尿病的风险因素及预防措施

2型糖尿病是一种多因素疾病。这意味着不是仅仅停止吃糖或开始锻炼就可以来避免这种健康状况。
以下是一些可能影响患2型糖尿病风险的因素:

肥胖

肥胖或超重患2型糖尿病的风险很大

不良的饮食习惯

美国糖尿病协会(ADA)强调,吃太多不健康的食物会增加你患2型糖尿病的风险。研究表明,经常吃高热量、加工食品和饮料的饮食,而完整的、富含营养的食物却吃的少,这样的饮食习惯会显著增加患2型糖尿病的风险。

看电视时间过长

哈佛大学公共卫生学院指出,长时间看电视(和久坐)可能会增加肥胖、2型糖尿病和其他疾病的风险。

缺乏足够的锻炼

就像体脂与胰岛素和其他激素相互作用影响糖尿病的发展一样,肌肉也是如此。通过心血管运动和力量训练可以增加的肌肉量,在保护身体抵抗胰岛素抵抗和2型糖尿病方面发挥着作用。

睡眠习惯

美国国家睡眠基金会指出,睡眠障碍会增加对胰腺的需求,从而影响身体胰岛素和血糖的平衡。随着时间的推移,这会导致2型糖尿病。

多囊卵巢综合征(PCOS)

根据2017年8月发表在《临床内分泌与代谢杂志》上的一项研究,被诊断患有多囊卵巢综合征(一种激素失衡疾病)的女性比她的同龄人患2型糖尿病的风险更大。胰岛素抵抗和肥胖是这些疾病的共同特征。

45岁以上

根据ADA的说法,年龄越大,患2型糖尿病的可能性越大。但近年来,越来越多的儿童和青少年被诊断出患有前体糖尿病和2型糖尿病。

✦ 预 防

对于预防2型糖尿病,没有万无一失的方法,但是根据上述风险因素进行相应调整,保持健康的体重,遵循健康的饮食,定期锻炼,降低高胆固醇和高血压等可以帮助预防这种疾病。

▇ 饮食

因为某些食物,如碳水化合物,直接影响你的血糖,所以饮食是控制糖尿病最重要的因素之一

重要的并不是不吃,而是尽可能均衡饮食。

一种简单的标准餐盘法控制饮食:

盘子的一半:不含淀粉的蔬菜

盘子的四分之一:瘦肉蛋白

盘子的四分之一:谷物或淀粉类蔬菜

按照上述方式吃完饭,如果你还觉得饿,可以再吃一点不含淀粉的蔬菜。重要的是,一定要慢慢吃,享受食物

餐盘法可以帮助你增加纤维摄入量。富含纤维的食物可以帮助减缓血糖上升的速度。让你有饱腹感,潜在地促进减肥提高胰岛素敏感性。高纤维食物通常富含维生素和矿物质,也可以增加营养

已有研究证明,鼓励患者摄入高纤维饮食可以提高产生短链脂肪酸的菌群数量,从而通过增加GLP-1的产量来降低糖化血红蛋白水平。接受高纤维饮食的患者HbA1c水平比对照组下降更大,更高比例的患者实现了充分的血糖控制(HbA1c < 7%)。

注:糖化血红蛋白(HbA1c)是红细胞中的血红蛋白与血清中的糖类(主要指葡萄糖)通过非酶反应相结合的产物。

进一步的临床研究,摄入地中海饮食(富含纤维),也报告了高心脏代谢风险个体的葡萄糖和胰岛素敏感性的改善

因此,高纤维饮食用于控制2型糖尿病是可能的。

▇ 运动

运动对于利用胰岛素(帮助将糖分转移到细胞中)和降低血糖至关重要。通过运动,新陈代谢加快,身体就会逐渐熟练地燃烧卡路里。此外,锻炼有助于保持胆固醇含量,避免胆固醇过高和斑块的形成(这些斑块可能会阻碍血液顺利通过动脉)。

你可能会说工作生活很忙,找时间锻炼很困难,但不得不说,运动非常重要。试着让运动变得有趣,给自己足够的动力,或者把锻炼计划写在本上,比如说每周150分钟的运动量。

常见运动活动的生理成分

Andrew Williams et al., CLINICAL,2021

运动方式对2型糖尿病患者健康相关结果的影响

Andrew Williams et al., CLINICAL,2021

重要的是,要选择适合自己的运动方式,比如说肥胖的人可能会减少负重训练,从而减少与冲击相关的肌肉骨骼问题加重的风险。

有人认为,2型糖尿病患者在运动过程中发生不良事件的风险增加,但不良事件的发生率较低,定期运动的好处远远大于风险

注:不稳定型心绞痛、不稳定呼吸系统疾病、未经治疗的心力衰竭或心肌病、严重主动脉狭窄和未控制的糖尿病患者,运动需要遵医嘱

总之,运动计划必须是有目标的并且是自己感兴趣的,才能坚持下去。

▇ 肠道菌群健康检测

定期进行肠道菌群检测,了解2型糖尿病的患病风险,也是一种可行的预防措施。当发现风险较高就及时调整,不恐慌不焦虑,对自身健康状况了如指掌。

12
结 语

2型糖尿病是一种复杂的多系统疾病,如果不加以适当的识别和治疗,可能会出现并发症。特定的肠道微生物群可能通过葡萄糖代谢途径的改变来避免2型糖尿病的恶化。

随着对微生物群的了解逐渐深入,利用微生物群来识别“高危”人群以及通过微生物群靶向治疗成为可能。对于益生菌,益生元等治疗方案还需进一步研究,最终目标是在已确定的风险人群中简化早期干预,真正做到可防可控。

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生命早期营养和肠道菌群对幼儿大脑和行为发育的影响

谷禾健康

围产期营养是健康生长和长期发育轨迹的早期决定因素。关键发育时期的营养不良可以显著持续地改变许多身体系统的发育过程,包括神经系统。

营养不良 是指热量、大量营养素或微量营养素的缺乏、过量或差异比例的改变。

研究表明,肠道微生物组可以调节饮食对宿主生理的影响,且调节神经系统的发育和功能

本文围绕营养不良、肠道微生物群和神经发育三者之间的关系,讨论了围产期营养不良改变孩子大脑发育的证据,并研究了母体和新生儿微生物群作为一个潜在的促成因素,介导营养不良和大脑发育之间的关系。

01 围产期营养不良和神经发育

常量营养素

生命早期蛋白摄入:与运动,智商,抑郁等都有关

营养不良的幼儿在社会行为上有缺陷。尤其是出生后早期蛋白质摄入与早产儿的运动和认知评分以及总脑容量正相关,与髓鞘形成相关缺陷、脑萎缩和心室扩张、皮质树突发育不良以及枕大池扩大和室周白质异常呈负相关

出生后第一年低蛋白摄入的青少年表现出认知功能下降,包括儿童时期的智商和注意力下降,青春期抑郁症增加

生命早期脂肪摄入:影响大脑发育,甚至持续到成年

其他常量营养素也同样至关重要:在早产儿中,出生后早期脂肪摄入更大的小脑、基底神经节、丘脑和全脑有关,此外还有内囊、辐射状晕、丘脑放射、后纵束和皮质脊髓束的分数各向异性增加。重要的是,大脑发育与后来的精神运动功能有关。

一些神经缺陷可能会持续到成年:在荷兰饥荒出生队列的118名成员中,暴露于产前营养不良与成年后期白质灌注减少,男性扣带皮层血流量减少,与男性衰老相关的大脑特征相关。

来自巴巴多斯的成年人在出生后第一年受到蛋白质限制,有持续的注意力缺陷执行功能下降,包括认知灵活性、工作记忆和视觉空间整合。

微量营养素

出生后早期缺乏微量营养素,如维生素B12、叶酸和维生素K,也与脑萎缩和胼胝体变薄、精神疾病颅内出血风险增加有关。

营养过剩

母亲营养过剩(怀孕前和/或怀孕期间的高BMI)与婴儿在认知和语言发展领域得分下降视觉运动技能受损社交和学习能力下降(尤其是男孩)、胎儿丘脑和皮质连接性改变有关。

实际上,营养需求以及这些需求得不到满足的后果可能比以前的模型所显示的更加复杂和相互依存,可能构成一个连续体,而不是营养不足和营养过剩的二元对立现象

为了进一步了解营养不良作为一个连续体,研究产前营养不良的特定亚型破坏大脑和行为发育的基本机制至关重要。

02 围产期营养不良和肠道微生物群

肠道微生物群是饮食对宿主生理影响的关键决定因素,具有调节大脑发育和行为的能力。

饮食和营养的变化,改变了肠道微生物群的结构和功能,尤其是在发育的关键时期。

营养不良——α多样性下降

孟加拉国2岁以下儿童出生后严重急性营养不良与微生物α多样性(物种丰富度和均匀度)下降相关,表明菌群不成熟的情况即使在饮食干预后也持续存在。在一个类似的队列中,α多样性降低的原因是发育迟缓和非发育迟缓儿童之间噬菌体(细菌病毒)的差异

营养不良不同亚型,α多样性下降程度不同:

在塞内加尔和尼日尔的幼儿中,出生后营养不良亚型之间的微生物多样性差异显著

  • 患有夸希奥科病的儿童多样性严重减少且致病菌增加 (夸希奥科病是指一种以水肿为特征的蛋白质缺乏的恶性营养不良病)
  • 患有消瘦症的儿童多样性中度减少 (消瘦症是指一种以体重减轻和脱水为特征的热量缺乏形式)

不同亚型之间的菌群构成差异:

  • 夸希奥科病的变形杆菌和梭杆菌增加
  • 消瘦症的拟杆菌减少

出生后严重急性营养不良儿童体内的微生物群减少,代谢和营养吸收相关的功能途径减少,毒力相关基因增加。还显示肠道氧化还原电位增加,这可能是微生物群落组成改变的功能结果。

营养不良——α多样性升高

相比之下,与对照组和不同营养不良亚型相比,乌干达2岁以下儿童出生后夸希奥科病表现出α多样性升高,β多样性略有差异,相对分类丰度发生变化。

营养过剩:

关于营养过剩,人类妊娠期母体高脂肪饮食与婴儿微生物群的改变相关,如肠球菌增加拟杆菌减少

这些发现强调了营养不良对肠道微生物群的关键特定环境影响,并进一步强调了考虑干预措施时同样需要特定环境的方法。

有意思的是,仅仅改变饮食组成并不能决定营养不良;相反,宿主和微生物群对饮食的反应是营养不良表型表现的关键因素。

与相同饮食的未受影响的双胞胎相比,出生后营养不良的马拉维双胞胎改变了微生物群。与从未受影响的双胞胎中移植微生物组相比,将与营养不良相关的微生物组移植到小鼠体内,除了体重显著减轻(类似于人类营养不良的生长限制特征)之外,还产生了微生物分类特征和代谢物水平改变

这些发现提供了强有力的概念证明,肠道微生物群因营养不良而改变,并可能导致早期营养不良对生长和发育的有害影响

其他研究强调了开发基于微生物的治疗早期营养不良核心症状的潜力。

在一项对出生后营养不良的5岁以下儿童进行的人体研究中,这些儿童的特征是体重和身高较,与单独给予充足饮食的儿童相比,补充充足饮食的鼠李糖乳杆菌GG减少了感染增加了BMI,并提高了蛋白质水平。

此外,为支持肠道微生物群的健康成熟和发展而配制的“微生物群导向食品”被证明可以改变肠道微生物群,改善出生后中度急性营养不良(MAM)儿童的骨骼和免疫发育

然而,干预可能不是普遍有效的

在对来自尼加拉瓜和马里的婴儿进行的米糠补充剂比较中,来自不同地理区域的婴儿表现出不同的结果:尼加拉瓜婴儿的身高分数有所提高,但马里婴儿没有,每个婴儿都有不同的微生物分类特征和代谢物水平。

这些研究强调了营养不良对肠道微生物群的不同影响,并将其作为机械研究和治疗干预的潜在目标

03 菌群在围产期营养不良和神经发育中的新作用

越来越多证据表明,微生物群影响营养不良后代生长的能力,这提出了一个重要问题,即微生物群是否也会促使与营养不良相关的神经发育异常?

在一个来自孟加拉国的出生后严重急性营养不良儿童队列中,以微生物群为目标的饮食治疗不仅改善了生长受限和微生物不成熟,还改变了血浆激素、代谢物的水平和与神经发育相关的关键蛋白的表达,如轴突导向线索和神经营养蛋白受体。这些变化还与短链脂肪酸、特定氨基酸、羟基邻氨基苯甲酸和吲哚-3-乳酸的变化有关,表明饮食干预对微生物和神经发育有依赖反应

同样,孟加拉国产后MAM儿童在接受同样的饮食干预后显示出年龄体重和长度体重增加,后者也与轴突引导神经营养因子相关的血浆蛋白以及23种肠道分类群正相关,包括Prevotella copri、Faecalibacterium prausnitzii。

低体重早产儿显示头围和微生物α多样性减少葡萄球菌科肠杆菌科相对丰度增加,与脂肪酸氧化和脂解相关的代谢物增加。而在出生后第一周接受益生菌/益生元补充剂的低体重早产儿体重增加更好,头围更大,仅肠道喂养的时间更短。

动物模型中,营养不良、微生物群和大脑发育之间存在类似的联系。

在怀孕和哺乳期间喂食高脂肪食物的小鼠所生的后代表现出认知缺陷不同的微生物群,这些微生物群基于母体饮食而聚集在一起。研究人员确定了后代中的特定分类群,包括梭状芽孢杆菌、Parabacteroide和变形杆菌,它们与母体肥胖和后代认知缺陷相关。

在一项独立的小鼠研究中,母亲在妊娠期和哺乳期食用高脂肪饮食改变了母亲和后代微生物群的组成,并产生了室旁核催产素阳性神经元减少、腹侧被盖区多巴胺能长时程增强中断和社交行为受损的后代。重要的是,微生物组的变化被证明是因果关系:用高脂肪食物喂养的母鼠后代与对照后代共同饲养纠正了微生物组和社会缺陷

此外,补充在高脂肪饮食相关微生物群中显著减少的罗伊乳酸杆菌Limosilactobacillus reuteri,足以挽救喂养高脂肪饮食的母鼠后代的社交行为、中枢催产素表达和长时程增强的缺陷。

总的来说,这些研究提供了证据,表明肠道微生物群可能有助于营养对神经发育和行为的影响

04 微生物影响营养不良和神经发育的机制

直接信号机制:与神经发育相关的微生物依赖代谢物

由肠道微生物群产生或调节的代谢物因其在调节包括中枢神经系统在内的各种生理系统功能中的作用而受到关注。在产前营养不良的情况下,母体微生物组调节的代谢物亚群能够穿过胎盘,并在出生前与胎儿相互作用。

母体肠道微生物群如何介导营养不良对早期神经发育影响的概念模型

1:营养过剩和不足,以及宏量或微量营养素比例的变化,都会导致妊娠期母体微生物群的紊乱。这些扰动包括特定分类群的多样性和相对丰度的变化。

2:母体营养的变化影响循环生物分子、免疫稳态和内分泌功能。这些变化可能是由观察到的母体微生物群的变化介导的。

3:母体生物学的这些变化会反过来直接或间接影响胎儿,包括发育中的胎儿大脑。出生前或出生后早期营养不良的后代在关键的神经发育过程中表现出损伤,这可能导致大脑功能和行为的持续异常,并且可能由微生物过程介导,直接或间接机制。

短链脂肪酸在神经发育中发挥作用

短链脂肪酸如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐尤其重要,因为它们是复杂碳水化合物微生物发酵的直接最终产物,被认为在神经发育过程(如小胶质细胞的早期成熟)中起关键作用

人类营养不良与全身短链脂肪酸、氨基酸和各种微生物群依赖性代谢物的改变有关,表明微生物群影响对饮食营养不良的代谢反应。

在一项人类队列研究中,母体血清中丙酸盐和丁酸盐的水平与脐带血中相同分子的水平相关,这突出表明了母体对短链脂肪酸的生物利用度对发育中的后代产生影响的潜力

妊娠期喂食低纤维饮食的小鼠的后代表现出运动和学习/记忆行为受损,焦虑样行为增加,海马谷氨酸受体亚单位表达和兴奋性突触后电位降低,这支持了短链脂肪酸在神经发育中的作用。

此外,低纤维饮食的母鼠具有不同的微生物群,包括较高的厚壁菌门较低的拟杆菌门,以及母鼠血清、子代血清和脑中较低水平的丁酸盐和丙酸盐

重要的是,妊娠期补充丁酸盐减轻了后代的异常,似乎是通过降低海马中组蛋白去乙酰化酶(HDAC) 4的表达。

碳水化合物代谢

此外,在尤卡坦迷你猪妊娠和哺乳期间的营养过剩模型(使用高果糖、高脂肪和高能量饲粮)中,高脂肪饲粮的母猪妊娠期间粪便短链脂肪酸减少,血浆游离脂肪酸增加,后代在出生后1-3个月表现出相似的表型。仔猪的这种表型与海马神经发生减少相一致,特别是在颗粒细胞层,但工作记忆和参考记忆的增加是矛盾的,这可能可以用含糖食物奖励的动机差异来解释。

类似地,在妊娠期和哺乳期喂食高脂肪食物的小鼠后代表现出长期和工作记忆受损,社交能力和社交新鲜感偏好降低,乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐水平降低,SCFA受体Olfr78以及与小胶质细胞成熟、谷氨酸能信号传导、神经发育和前额皮质和海马突触可塑性相关的基因表达降低

此外,微生物组被母亲的饮食改变,包括特定的类群,如S24-7,双歧杆菌,普雷沃氏菌,梭状芽孢杆菌,瘤胃球菌,并被证明与神经系统有因果关系,如共住,粪便微生物移植,不同饮食的交叉培养,在改善后代的缺陷方面是有效的。

有趣的是,行为、神经生理和细菌干扰通过母体或断奶后后代的高纤维饮食以及断奶后后代的乙酸盐和丙酸盐补充得以挽救。这表明短链脂肪酸在调节饮食对肠道微生物群和大脑的影响中发挥了作用,而且这些干预超越了传统理解的关键期

这些研究表明微生物碳水化合物代谢在大脑发育中发挥作用。

蛋白质代谢

除了碳水化合物代谢产物,主要由蛋白质代谢产生的微生物依赖代谢物也与早期营养不良与神经系统的改变有关。

在来自赞比亚和巴西的出生后2.5岁以下急性营养不良儿童的队列中,在尿液中测得的各种肠道微生物相关代谢物(如硫酸3-吲哚酚和三甲胺,它们分别是响应L-色氨酸和膳食肉碱的微生物代谢而产生的)与肠病和生长的测量值呈负相关

尤其是硫酸3-吲哚酚,因为它还被证明能促进小鼠感觉行为基础上的胎儿丘脑皮层回路发育

来自乌干达的患有产后严重急性营养不良的儿童在治疗前显示出高水平的偶链酰基肉碱。在妊娠中期的猪胆碱缺乏模型中,产前缺乏的小猪的大脑比对照组,并且后代显示出微生物群依赖性代谢物的出生后变化,例如增加的脱氧肉碱

此外,一项针对35对母婴的前瞻性研究报告称,肥胖母亲的母乳与母亲相比代谢物水平不同,包括各种酰基肉碱人乳低聚糖(HMOs),这对婴儿微生物群的发展至关重要。诸如此类的研究展示了微生物蛋白质代谢与神经发育相关的潜力

脂质代谢

脂质相关代谢物也与婴儿微生物群和大脑发育有关,并且可能类似地被母体营养不良所改变

唾液酸寡糖影响神经系统发育,依赖微生物的存在

在马拉维的一个队列中,观察到严重发育迟缓婴儿的母亲中,唾液酸化HMOs显著减少。当将唾液酸寡糖添加到有发育不良婴儿菌群的无菌小鼠和仔猪,并喂食马拉维饮食时,与对照组相比,动物表现出生长加快和血清、肝脏、肌肉和大脑中的代谢物改变

特别受影响的是N-乙酰神经氨酸(神经节苷脂的一种成分,对突触发育和功能很重要),在神经免疫系统中起作用的腺苷,以及肌苷(一种具有神经保护特性的嘌呤核苷)。 这些变化被证明是依赖微生物的,因为无菌动物缺乏同样的积极影响。

肠道菌群影响神经酰胺变化,与大脑发育有关

在一项纵向研究中,妊娠中期检查的产前超重/肥胖母亲及其4年随访检查的后代显著降低了血浆神经酰胺,这是一类受肠道微生物群广泛调节的鞘脂

有意思的是,鞘脂在神经发育中起着至关重要的作用:它们是形成髓鞘的主要成分,它们的表达支持关键的发育过程,包括神经元分化,它们的耗竭导致不正常的轴突生长和突触形成。这些结果表明,脂质代谢物中的微生物依赖变化可能与发育中的大脑相互作用。

总之,这些研究支持了微生物调节的营养分解代谢产物影响神经发育过程的潜力

间接信号机制:微生物对影响神经发育的次级系统的潜在影响

除了调节在神经发育中具有直接作用的饮食代谢物之外,微生物组还可以通过间接改变神经发育轨迹的方式与宿主生理学相互作用。

例如,微生物组调节免疫发育和功能,早期神经免疫相互作用是健康围产期神经发育的组成部分。营养不良模型与免疫受损炎症增加有关,与母体或发育中微生物群的改有关。

促进炎症反应

在啮齿类动物中研究了怀孕期间通过感染或抗原暴露激活母体免疫系统的情况,通常显示会诱发神经发育和行为异常。这些异常肠道微生物组组成的广泛改变有关,这种改变是由母体与肠道微生物组中促炎分段丝状细菌定植介导的。脆弱拟杆菌治疗,一种促使免疫抑制的共生细菌,被证明可以改善由母体炎症引起的异常

此外,由肠道细菌诱导的T辅助细胞17产生的IL-17a,对于传递母体炎症的神经和行为影响是必须的。

总的来说,这些研究提供了一个概念证明,即母体微生物组的变化可以通过促进炎症反应来改变神经发育,并进一步提出了一个问题,即母体营养不良是否可以通过免疫介导的途径影响神经发育来类似地塑造微生物组。

调节应激系统

营养不良引起的微生物组改变可能影响神经发育的另一个潜在途径是通过调节应激系统

许多将微生物群与神经系统联系起来的研究都集中在焦虑系统和行为上,这些研究确立了微生物群在调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能中的可复制作用。

此外,营养不良可在人类和啮齿动物中诱发应激反应,应激是一种已知的发育扰乱因素:母体皮质酮治疗(水平类似于内源性应激源)减少了胎盘灌注和向胎儿的氨基酸转移。

微生物对环境应激反应的调节可以间接影响神经发育,如在产前应激小鼠模型中,母体阴道和婴儿肠道微生物群中乳酸杆菌种类的减少婴儿代谢物脑氨基酸的改变相关。

此外,母体阴道微生物群的移植有助于产前应激对下丘脑基因表达的影响。鉴于微生物组与压力信号和压力性疾病有关,可能是营养不良引起的压力与微生物组相互作用,导致后代神经发育变化。

影响早期表观遗传编程

最后,一个新兴的研究领域集中在微生物组影响早期表观遗传编程的潜力上。

微生物组被认为是营养代谢和表观遗传调节的关键介质。微生物依赖的短链脂肪酸,如丁酸盐,作为HDAC抑制剂起着关键作用,在无菌小鼠中,长非编码RNA以组织特异性方式差异表达。

营养不良中的表观遗传调节也有证据:在一项对168名人类受试者出生后第一年的蛋白质-能量营养不良的多代研究中,134个区域根据营养状况差异甲基化,包括特定的神经精神风险基因,如COMT、ABCF1、SYNGAP1、IFNG,它们与注意力和/或智商的测量相关。

与这些表型一致,妊娠期蛋白质限制的大鼠表现出注意力缺陷,大脑皮层葡萄糖代谢减少,前额叶皮层干扰素γ表达减少。此外,在怀孕期间,营养胆碱与其他物质如维生素B12和叶酸一起,通过提供甲基并作为辅助因子来修饰DNA和组蛋白甲基化。

基于这些研究,微生物组可能通过直接或间接的信号通路介导母体营养不良对胎儿神经发育的影响。

05 结 语

围产期营养不良及其与肠道微生物群和神经发育的关系日益成为研究的焦点,需要进一步的流行病学和机制研究。

需要对营养不良研究的当前范式进行批判性审查:

营养不良的亚型(大量营养素过量与不足、微量营养素缺乏等)真的应被视为具有特定机制和表型的独特条件?

还是应该将营养不良视为一个连续体,即一种营养素的缺乏可能会内在地改变其他营养素的相对丰度,并且可能存在共同的潜在途径和/或表型?

由于不同营养物质的交互作用,很难将营养不良的单个方面的影响与其他方面分开。虽然在简化主义实验设计中易被忽略,但实际可能会构成一系列营养需求和影响。

此外,也需要准确理解营养不良期间肠道微生物群如何影响神经发育,以及它们之间的关系如何与其他身体系统相互作用,如免疫和压力反应。

随着对于微生物群的了解不断深入,将微生物组作为营养不良的一个促成因素,为潜在的临床诊断和干预措施提供思路。

  • 基于肠道菌群健康检测,可以更早地发现营养不良的前兆,以便及时介入干预;
  • 益生菌、针对微生物的食物和治疗微生物依赖的生物分子也正在积极研究中,用以治疗营养不良的即时症状和长期影响。

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Mirzaei M.K. et al., Bacteriophages isolated from stunted children can regulate gut bacterial communities in an age-specific manner. Cell Host Microbe. 2020; 27: 199-212

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肠道微生物群与五种癌症的相互作用:致癌 -> 治疗 -> 预后

谷禾健康

肠道微生物群在癌症中发挥免疫调节和抗肿瘤作用,肠道微生物失调可诱导有毒代谢物的释放,并在宿主体内表现出促肿瘤作用。肠道微生物群也能调节标准化疗药物和天然抗癌药物的疗效

本文列举5种常见的癌症(结直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌),以及肠道微生物群在癌症中的复杂作用。

肠道微生物群与癌症发病的关系概览

K. Jaye et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology,2021

在进入具体的5种癌症章节之前,我们先来了解一下,微生物群与癌症的关系。有研究人员将微生物群和癌症之间的关系分为三个层次: 一级、二级和三级相互作用

01 微生物群与肿瘤微环境的一级、二级和三级相互作用

K. Jaye et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology,2021

一级相互作用(主要)

主要的相互作用考虑了肿瘤微环境和微生物群之间的直接联系。几项体内和体外研究主要从两个方面支持了这种关系:

a) 肠道微生物群可通过生物失调导致致癌

b) 肠道微生物可通过调节肿瘤活性干扰化疗药物的疗效

二级相互作用(次要)

次要的相互作用考虑了组织或器官系统的微生物群和同一大体分区内的肿瘤之间的联系。这种相互作用水平有助于识别用于筛选不同癌症类型的潜在生物标志物。特别地,来自局部组织或器官环境的次级微生物群可包含来自肿瘤微环境和初级微生物群落的痕迹,其可用作癌症的生物标志物;但这些诊断过程往往很复杂。

三级相互作用

肠道微生物群和肿瘤之间的三级相互作用解释了位于体内不同部位的肿瘤上的微生物群的影响。对这种相互作用水平的研究对于确定生理上遥远的微生物种类和感兴趣的肿瘤之间的关系具有重要意义,这对于确定癌症患者中潜在治疗选择的功效也具有临床相关性。

这些三级相互作用可以通过以下方式影响癌症:

  • 调节化疗的功效和毒性
  • 修饰免疫系统
  • 产生调节激素或宿主代谢的代谢物(所述代谢物可以影响癌症表型和/或结果 )

肠道微生物群可以通过启动代谢过程(包括水解和还原)来调节口服药物代谢,这直接影响药物毒性,并可以增强或抑制药物活性。微生物群与肿瘤之间的三级相互作用也可以帮助诊断不同类型的癌症。

肠道微生物群的促肿瘤、抗肿瘤和免疫调节作用

K. Jaye et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology,2021

了解这些相互作用便于后面章节所述癌症的理解。接下来列举的是5种常见癌症,以及它们与微生物群之间的关系。

02
五种常见癌症及其与微生物群的关系

1

结直肠癌

在与肠道微生物群相关的各种癌症中,迄今为止对结肠直肠癌的研究最为广泛,肠道微生物群与疾病进展之间存在很强的相互关系。

菌群失调和致癌

在结直肠癌患者中存在菌群失调,这意味着其在结直肠癌发生发展中的潜在作用。结肠直肠癌与饮食因素和生活方式直接相关,饮食因素和生活方式改变了人类独特的肠道菌群。

结肠直肠癌的发生通过多种机制发生,如炎症、致癌物的激活、致瘤途径以及宿主DNA的改变/破坏

对结直肠癌有致癌作用的菌

已经确定了肠道微生物群中的几种菌,这些细菌除了它们的致病性之外,还被假设对结肠直肠癌具有致癌作用(主要是通过初级相互作用),包括幽门螺杆菌、肝螺杆菌Helicobacter hepaticus、牛链球菌Streptococcus bovis、大肠杆菌、脆弱拟杆菌B. fragilis、败血梭菌Clostridium septicum、粪肠球菌Enterococcus faecalis、具核梭杆菌F. nucleatum、厌氧消化球菌Peptostreptococcus anaerobius和牙龈卟啉单胞菌Porphyromonas gingivalis,所有这些细菌都显示出潜在的致癌作用

这些菌如何诱导结直肠癌?

这些细菌可通过激活STAT3、NF-κB、Wnt和SREBP-2途径、诱导COX-2表达、与TRL2和TRL4相互作用、刺激促炎细胞因子(IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α和IFN-γ)产生、调节NLRP3炎症体活性,通过氧化应激活性氧(ROS)和活性氮(RNS)DNA损伤来诱导结直肠癌的发生。

“司机-乘客”理论

肠道细菌(驱动菌,就好比司机)通过破坏上皮DNA导致肿瘤发生,进而促进细菌(乘客)增殖,使其在肿瘤微环境中具有生长优势,从而诱导结直肠癌。

肿瘤微环境由基因改变的癌细胞、非肿瘤细胞和多种微生物组成。

在结直肠癌的肿瘤微环境中,梭杆菌富集,拟杆菌门和厚壁菌门减少,产丁酸菌显著减少,导致致病菌增加。

产丁酸菌在肠内形成功能团,并在肠上皮细胞的粘膜层上定居后表现出厌氧和氧敏感活性,这增加了丁酸盐的生物利用度。这一菌群通过保存肠道上皮功能和释放免疫调节和抗炎剂来促进肠道稳态。

致病因素对结直肠癌病因和进展的贡献与肠道微生物代谢物的累积效应有关,而不是单一菌种的作用。

结直肠癌早期代谢物的变化

肠道内的微生物代谢组以及特定细菌和真菌病原体的促致癌功能都可以催化致癌。

结肠直肠腺瘤(结肠直肠癌的前体)患者的肠道代谢物如生物活性脂质(包括多不饱和脂肪酸、次级胆汁酸和鞘脂)升高,突出了结肠直肠癌发病机制中潜在的早期驱动代谢物。且与男性相比,在女性中观察到更强的肠道微生物组-代谢组关联。

肠道微生物群在结肠癌抗癌治疗中的作用

粪菌移植

粪便微生物群移植在结直肠癌治疗中的功效,是通过免疫治疗功效的调节、胆汁酸代谢的改善和肠道微生物多样性的恢复来介导。该方式的安全性和有效性仍需谨慎评估。

益生菌、益生元

益生元如菊粉、β(1–4)低聚半乳糖、低聚果糖、乳果糖、抗性淀粉、麦麸在结直肠癌中发挥有益作用。

一项体外实验研究了乳酸菌产生的一类重要代谢产物——细菌素对不同菌株幽门螺杆菌的抑菌活性,发现乳酸菌素A164和乳酸菌素BH5对幽门螺杆菌具有显著的抑菌活性。

该研究还表明,由益生菌菌株-嗜酸乳杆菌P38、长双歧杆菌P29和乳酸乳球菌M92产生的乳酸可以抑制幽门螺杆菌的生长,表明益生菌在幽门螺杆菌相关溃疡和癌症中的潜在治疗应用。

女性通过雌激素抑制结直肠癌

在世界范围内,结直肠癌男性比女性更常见。雌激素会影响肠道微生物群的组成。

两项研究证明,17β-雌二醇(一种雌激素)通过上调用氧化偶氮甲烷/硫酸葡聚糖钠处理的雄性ICR小鼠的Nrf2,改变肠道微生物群抑制结肠直肠癌的诱导

由于文献中的大多数研究是在体外和体内进行的,在制定基于益生元的结直肠癌策略之前,有必要进行更多的临床研究,这些研究将遗传、环境因素、年龄、性别、种族、文化、饮食和地理位置考虑在内。总的来说,这些临床发现对以肠道微生物群为中心的结直肠癌的诊断、预防和潜在治疗策略有积极的贡献。

2

肺 癌

肺癌是常见的恶性肿瘤之一,迫切需要制定有效的肺癌治疗策略。研究表明,肠道和肺部微生物群之间通过淋巴和血液循环系统在双向轴上存在复杂的联系。肠-肺轴是最近的科学认识,可能是肺癌治疗的潜在未来方向。

肠道菌群在肺癌的抗癌治疗中的免疫调节

特定的微生物群,其功能是调节针对肿瘤发生的免疫反应并增加针对癌症的免疫疗法的功效(三级相互作用)。

K. Jaye et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology,2021

肠道微生物群产生代谢物和信号分子,包括SCFAs、肌苷、脂多糖(LPS)和IFN-γ,它们调节T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞对抗肿瘤微环境的活性。

针对肠道微生物群,CD8 + T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞产生穿孔素、颗粒酶、白细胞介素-12、白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子来抑制肿瘤。

肠-肺轴一个部分的改变可能会影响另一个部分,这可能与肠和肺微生物群组成或免疫系统功能的变化直接相关。肠道微生物群在肺癌抗癌反应中的重要性已被癌症免疫周期所考虑。

抗癌免疫是如何发生的?

癌症免疫周期承认,抗癌反应是由释放促炎细胞因子构成的,该细胞因子来源于肠道微生物群的代谢物,这进一步导致针对癌症特异性抗原的效应T细胞的激活。效应T细胞的激活导致肿瘤细胞床的侵袭,与特定的肿瘤抗原结合,有效地破坏恶性肺癌细胞

肠道菌群在其中的作用

肠道微生物组对B和T细胞的引发和成熟通过抗体的作用增强了粘膜保护,因为它始于肠粘膜层,并通过淋巴和血液循环系统沿其他粘膜表面传播。这启动了远离起源部位的免疫反应

肠道菌群对ICIs癌症治疗中疗效影响显著

肠道微生物群已被证明对免疫检查点抑制剂(ICIs)在癌症治疗中的疗效有显著影响。例如,施用抗生素抑制了ICIs靶向患者和小鼠非小细胞肺癌的PD-1/PD-L1。

注:PD-1,程序性细胞死亡1;PD-L1,程序性细胞死亡1配体1

对患者粪便样本的宏基因组分析发现,Akkermansia muciniphila(回肠微生物群中最丰富的细菌之一)的相对丰度非小细胞肺癌患者对ICIs的良好临床反应相关,然而,免疫调节作用的机制仍不清楚。

肠道菌群失调降低疗效

另有研究也表明抗生素相关的肠道微生物失调降低了ICIs在非小细胞肺癌患者中的临床疗效,并且无论肿瘤部位如何,都需要完整的肠道微生物群来动员免疫系统。

一项回顾性研究报告了抗生素对中国109例晚期非小细胞肺癌患者抗PD-1 ICIs临床结局的不利影响。通过上调肺癌小鼠模型中VEGFA表达下调BAX和CDKN1B表达来促进肿瘤生长和降低生存率,也证明了抗生素相关性肠道微生物失调对标准化疗(如顺铂)疗效的不利作用

嗜酸乳杆菌Lactobacillus acidophilus联合顺铂治疗的小鼠表现出增强的抗肿瘤反应,上调了IFN-γ、颗粒酶B和穿孔素1的表达。

抗生素联合气溶胶疗法

一项有趣的研究表明,抗生素和益生菌气溶胶疗法改变肺部微生物群,可以预防黑色素瘤B16肺转移,并增强雌性C57BL/6小鼠对化疗的应答。

他们实施了万古霉素/新霉素气雾剂疗法,以减少调节性T细胞并增加T细胞和NK细胞的激活,这导致细菌载量的减少和黑色素瘤B16肺转移显著减少

该研究还发现,鼠李糖乳杆菌GG双歧双歧杆菌MIMBb23sg的气溶胶疗法显著增加标准化疗药物抗肿瘤作用。此外,鼠李糖乳杆菌GG通过增加NK细胞和T细胞中CD69的表达,强烈促进了对B16转移肿瘤的免疫力

总之,这些发现强调了肠道微生物群的重要影响,尤其是在肺癌的治疗和预后方面。然而,需要更多的研究来阐明肠道微生物群免疫调节作用的分子机制,以及它们在开发有效的肺癌治疗策略中的相关性。

3

乳腺癌

乳腺癌是常见的癌症之一,也是全球女性癌症相关死亡的主要原因。目前,对肠道微生物群理解的不断深入,肠道微生物群与乳腺癌关系也得到了进一步研究。除了遗传学,肠道微生物群可能在乳腺癌的发病机制中起重要作用。

菌群失调和致癌

一项关于绝经后妇女的研究调查了乳腺癌肠道代谢组学改变的相互关系。发现健康对照受试者和绝经后乳腺癌患者的肠道微生物组的组成生物活性存在差异,其中绝经后乳腺癌患者的肠道宏基因组具有编码β-氧化、铁复合物转运系统和脂多糖生物合成的基因。

体外研究提供了支持肠道微生物群与乳腺癌转移进展之间联系的功能证据,其中微生物代谢物可以通过血液传播,影响乳腺癌细胞和免疫细胞的功能。

此外,已经确定肠道微生物群中预先存在的干扰增加了乳腺癌细胞转移,然而,需要进一步的研究来确定这些发现在临床环境中的相关性。

肠道微生物群和激素调节之间的联系

另有研究报告了肠道微生物群对乳腺癌的多因素影响的几个有趣方面,这些影响是通过调节类固醇激素代谢以及粘膜和全身免疫反应介导的。例如,肠道微生物群可能通过介导类固醇激素的代谢模拟雌激素的生物活性代谢物的合成,在乳腺癌的发展中发挥重要作用。

下图描述由宿主中激素释放活性障碍引起的生理效应,包括代谢过程的变化和肠道内炎症和癌症的调节。

K. Jaye et al. Critical Reviews in Oncology / Hematology,2021

肠道微生物群和激素调节之间的相互联系是确定乳腺癌精确疗法的一个有前途的研究领域。

现有研究为肠道菌群贡献和乳腺癌风险提供评估

虽然肠道微生物群与乳腺癌之间的相关性和因果关系尚未明确,但乳腺癌的风险肠道和乳腺微生物群组成和功能以及接触有害环境污染物(如可能导致生物失调的内分泌干扰物)有关。尽管病例对照临床研究目前正在进行中(NCT03885648),但它对肠道微生物群(细菌、古细菌、病毒和真菌)的贡献以及环境压力对乳腺癌相关风险的改变提供了潜在的首次评估,这可能有助于理解风险因素、改善预后和定义乳腺癌的新干预措施。

肠道微生物群在乳腺癌抗癌治疗中的作用

最近的两篇综述探讨了肠道微生物群在乳腺癌中的作用。他们回顾了几项临床前和临床研究,这些研究涉及益生菌如罗伊乳酸杆菌、瑞士乳杆菌R389、副干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌双歧杆菌,及其对乳腺癌的潜在治疗效果的机制:

直接机制:抑制早期癌变、诱导乳腺癌细胞凋亡和抑制肿瘤生长

间接机制:通过升高IL-10降低IL-6水平进行免疫调节

两项在clinicaltrials上注册的正在进行的临床试验(NCT03358511和NCT03760653),也在研究益生菌对乳腺癌的治疗效果。

总的来说,需要更多的研究来了解益生菌在乳腺癌治疗中的功效。此外,未来的研究侧重于全面了解肠道微生物群对抗乳腺癌的直接和间接作用机制,以及益生菌如何影响乳腺癌标准和辅助化疗的疗效

4

前列腺癌

前列腺癌是男性人群中常见的癌症,虽然很普遍,但其危险因素还没有得到很好的确定或研究。

菌群失调和致癌

越来越多证据支持菌群失调和前列腺癌之间的生物学关系。恶性肿瘤和炎症之间的联系已经成为许多现有研究中的重要考虑因素,强调了炎症刺激(三级相互作用)在前列腺癌的发展和进展中的可能意义。

前列腺癌的肠道菌群变化

早期该研究的相关信息非常有限。2018年,对20名高加索血统的参与者进行的病例对照研究发现,良性对照受试者和前列腺癌男性的肠道微生物组的组成有很大不同,这可能适应前列腺癌的发病机制和对其危险因素的进一步研究。特别是,与对照组相比,前列腺癌病例中Bacteroides massiliensis的相对丰度较高,而对照组中普氏栖粪杆菌 Faecalibacterium prausnitzii 直肠真杆菌Eubacterium rectalie的相对丰度较。该试点研究还报告了相关基因、途径和酶丰度的生物学显著差异

肿瘤组织微生物群变化

另有研究报告了前列腺癌中促炎拟杆菌链球菌丰度的显著差异,叶酸和精氨酸途径显著改变。对前列腺肿瘤微环境的分析显示,与非肿瘤组织相比,肿瘤/肿瘤周围组织中的葡萄球菌 Staphylococcus明显,而丙酸菌属Propionibacterium 在所有测试的肿瘤/肿瘤周围和非肿瘤组织中最为丰富

肠道微生物群在前列腺癌抗癌治疗中的作用

类似于结直肠癌和乳腺癌,雌激素调节肠道微生物群与前列腺癌的相互关系也被认为是可能的。

对30例患者进行的横断面研究进一步验证了肠道微生物群、激素调节癌症治疗疗效之间的相互作用。作者发现,口服雄激素受体轴靶向治疗的男性,其肠道菌群组成存在显著差异

该研究发现了大量的Akkermansia muciniphilaRuminococcaceae菌,这两种菌曾被认为与抗PD -1免疫治疗反应有关。

5

胃 癌

作为全球范围内癌症相关死亡的第三大原因,胃癌已经在风险因素和预防方面进行了广泛研究。

菌群失调和致癌

胃癌最重要和已知的风险因素是由幽门螺杆菌引起的感染,幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性微需氧细菌,导致癌前病变的形成,包括异型增生,这可能进一步导致胃肠癌。国际癌症研究中心、世卫组织将幽门螺杆菌视为腺癌和粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的一类致癌物。

肠道微生物群与胃癌之间的联系可进一步分为幽门螺杆菌和非幽门螺杆菌微生物群,作为菌群失调和癌症发病的致病菌。

与幽门螺杆菌阳性个体相比,幽门螺杆菌阴性个体拥有更复杂和高度多样化的微生物群,主要由5个优势门组成:变形菌门、厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门和梭杆菌门。明确地说,胃癌被认为是炎症相关的(间接机制),因为幽门螺杆菌可以启动炎症反应并诱导异型增生,从而改变胃肠道内许多信号通路的调节。

来源于螺杆菌属的强毒蛋白,如外膜磷脂酶蛋白,有助于细菌在胃肠道粘膜层定居,从而引发胃炎发作,并因此增加胃内肿瘤发生的风险。

此外,胃中幽门螺杆菌产生高水平的活性氧和随之而来的DNA损伤也与致癌作用(主要相互作用)有关。幽门螺杆菌还会减少胃酸分泌,而胃酸减少的环境对许多细菌来说慢慢变得可以生存,从而导致胃酸缺乏症和胃微生物群的改变。

几项研究表明,胃癌中非幽门螺杆菌细菌,如乳酸菌Lactobacillus、毛螺菌科Lachnospiraceae、Escherichia-Shigella、硝化螺旋菌门Nitrospirae伯克氏菌属Burkholderia的丰度增加

肠道微生物群在胃癌抗癌治疗中的作用

越来越多的证据支持益生菌和益生元的治疗用途,它们在体外和体内对胃肠道恶性肿瘤具有显著的抗癌作用。已经确定将益生菌引入肠道上皮可以减少肿瘤的进展和复发,增强化疗药物的疗效。

对益生菌功能的进一步研究可能允许基于个体共生微生物组成进行给药。尽管已经在肠道微生物群和胃肠癌的发展之间得出了有希望的结论,但进一步的研究对于阐明这些生物过程的潜在机制至关重要。

03
肠道微生物群与标准抗癌药物的互作

肠道微生物群与化疗之间的关联通常是双向的。

1

肠道微生物群—>标准抗癌药物

肠道微生物群与宿主之间的生物相互作用可能会干扰抗癌药物的药代动力学。例如,许多研究表明,常驻肠道微生物群可以调节抗癌药物和治疗剂的活性,以及调节宿主对这些治疗方案的应答。

肠道微生物群可以通过三种主要临床结果介导宿主对化疗的应答:

1) 提高药物疗效

2) 破坏和损害抗癌效果

3) 调节毒性

这些研究证明了肠道细菌种类与化疗免疫治疗的药理作用之间的密切联系。

除了改善总体健康降低代谢紊乱慢性炎症的风险,肠道菌群如A.muciniphila, 脆弱拟杆菌B.fragilis, Bifidobacterium, Faecalibacterium,已被证明有助于动物模型和人类的抗癌免疫反应。

有趣的是,某些肠道细菌,如链霉菌WAC04685,通过体外去糖基化机制灭活抗癌药物。微生物群落代谢化疗药物以产生有毒的次级代谢物,这将直接干扰宿主对化疗代谢的免疫反应,同时改变宿主肠道微生物群结构。

2

标准抗癌药物—>肠道微生物群

铂类化疗,已被证实可能通过显示细胞损伤效应和改变DNA结构来干扰肠道微生物群。

化疗药物带来的炎症反应

研究表明,化疗药物会损害肠上皮和粘膜屏障,每一种都会极大地改变肠道微生物群,增加感染和疾病的概率。特别是,癌症患者的化疗已被证明通过ROS诱导的DNA损伤和细胞因子信号分子(NFκB途径、IL-1β、TNF- α和IL-12)导致肠上皮炎症和粘膜炎

当粘膜屏障受损时,致病菌共生菌共存,受损上皮细胞和致病菌分别释放的损伤相关分子模式(DAMPs)和病原体相关分子模式(PAMPs)反过来被Toll样受体(TLRs)识别,最终导致炎症

这些调节活动的机制框架包括易位、免疫调节、代谢、酶降解以及多样性和变异减少,并被科学地认为是“定时器”框架。

研究人员确定肠道微生物组和免疫系统之间的生物相互作用是由化疗后诱导的细菌易位构成的,该易位发生在淋巴器官内腔内

化疗患者的菌群变化

对接受化疗的癌症患者的人类粪便微生物群进行的16S rRNA测序显示,双歧杆菌属、乳杆菌属、韦荣球菌属 Veillonella和粪肠球菌属 Faecalibacterium prausnitzii 的数量减少,同时出现致病性和炎症性艰难梭菌Clostridium difficile粪肠球菌Enterococcus faecium

一项针对乳腺癌幸存者的研究发现,独特肠道微生物群的组成与癌症复发恐惧(FCR)之间存在直接关联,这意味着化疗药物诱导的微生物群变化可能是影响FCR的原因。

生活方式和抗生素改变菌群

除了化疗药物之外,生活方式因素(包括宿主环境和饮食)的中断已被证明会干扰肠道微生物群的组成。生活方式因素可以通过改变微生物群落结构来破坏肠道微生物群和宿主之间的共生关系,从而导致不利的化疗效果和结果。

此外,抗生素给药还被证明会破坏肠道微生物群,导致对抗癌化疗和免疫疗法的反应减弱。因此,这些发现为未来的研究提供了一个利基领域,以了解标准化疗对肠道微生物群的影响,定义精确的抗癌方案,并确定不同癌症类型的临床结果。

04
免疫疗法和天然抗癌物与菌群互作

1

癌症免疫疗法和肠道菌群

当前的癌症免疫疗法集中于利用特异性抗体自我调节癌症免疫周期,这确保了应答的传播而没有生物中断。

微生态的改变会中断和削弱化学信号,导致致病状态,包括与炎症相关的疾病和癌症。

无菌小鼠的免疫系统存在缺陷,包括先天免疫系统和适应性免疫系统。这种免疫是通过为模式识别而设计的受体通过PAMPs调节的,其中信号通路可以通过肠道微生物代谢物增强

肠道微生物群对抗癌免疫反应的调节活性也与通过微生物群影响PD-L1和CTLA-4抑制剂的疗效有关。当与双歧杆菌的口服给药相结合时,PD-L1特异性抗体疗法的给药可以显著调节肿瘤的发展,但在小鼠模型中肿瘤的生长几乎被消除。

阻断剂疗效取决于拟杆菌的存在

同样,CTLA-4阻断的疗效取决于肠道微生物群中拟杆菌的存在脆弱拟杆菌B. fragilis多形拟杆菌B. thetaiotaomicron的特异性T细胞免疫应答与CTLA-4阻断剂的疗效相关,在没有这些微生物群落的情况下,肿瘤进展对阻断剂具有抵抗力。

小鼠的一项研究确定了ICI功效与肠道菌群之间的联系,其中CTLA-4和PD-1抑制剂仅能够在共生细菌拟杆菌和双歧杆菌存在的情况下减少肿瘤生长。进一步的发现确定,除非用免疫治疗方法治疗,否则小鼠模型中的肿瘤生长对CTLA-4抑制剂阻断有抵抗性,这通过激活T细胞反应提高了这些抑制剂的功效。

2

天然抗癌化合物和肠道菌群

前面我们知道,癌症化疗/免疫疗法与肠道微生物群之间存在密切关系,而通过天然药物预防癌症是肿瘤学中一种很有前景的方法。天然药物包括膳食多酚、纤维、植物雌激素和维生素D等。

膳食多酚和肠道菌群互作

膳食多酚在几项临床前和临床研究中显示出显著的抗癌活性。肠道微生物群和膳食多酚之间的联系是双向的。例如,肠道微生物群能够生物转化膳食多酚,增加其生物利用度,膳食多酚可以通过抑制“坏”细菌的增殖和刺激“好”细菌来调节肠道微生物的组成和功能。

多酚改变肠道微生物的组成和功能,肠道微生物群产生多酚代谢物,这可能共同有助于对结直肠癌的保护作用。

表没食子儿茶素辅助治疗乳腺癌

另一项针对乳腺癌的研究表明,茶多酚-表没食子儿茶素-3没食子酸酯(EGCG)可显著降低血清中血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)、EGCG加放疗组与单纯放疗组相比,金属蛋白酶-9 (MMP9)、金属蛋白酶-2 (MMP2)活性降低,提示EGCG对乳腺癌辅助治疗作用。

补充膳食多酚增加有益菌抑制结直肠癌

一些临床和动物研究已经证实,当补充膳食多酚(姜黄素、白藜芦醇、橙皮苷、绿茶多酚、花青素、异甘草素和黑树莓花青素提取物)时,有益菌(产丁酸菌和益生菌)如乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度增加,这可能抑制结直肠癌。这些发现表明,肠道微生物群可以被靶向并用于潜在地改善几种天然抗癌疗法的药代动力学反应。然而,进一步的机理研究对于阐明潜在的分子相互作用至关重要。

05
病毒与肠道微生物群的互作

1911年,人们在鸡身上首次发现了病毒和癌症之间的联系。此后发现了几种致癌病毒,包括:

  • 卡波西肉瘤疱疹病毒(引起卡波西肉瘤和原发性渗出性淋巴瘤);
  • 人嗜T淋巴细胞病毒1(引起成人T细胞白血病和淋巴瘤);
  • 艾普斯登-巴尔病毒(引起伯基特淋巴瘤、免疫抑制相关非霍奇金淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌);
  • 丙型肝炎病毒(引起肝细胞癌和非霍奇金淋巴瘤);
  • 乙型肝炎病毒(引起肝细胞癌);
  • 默克尔细胞多瘤病毒;
  • 人巨细胞病毒。

病毒促癌机制

病毒可以通过不同的机制促癌作用:

a) 直接通过诱导病毒癌蛋白或通过调节病毒DNA整合位点的宿主细胞蛋白质的表达

b) 间接通过抑制免疫系统或通过修饰宿主细胞基因组而不持续病毒DNA

致瘤病毒以单克隆形式位于肿瘤细胞内,而间接作用的病毒存在于肿瘤外部

病毒还可以引发氧化应激损害局部组织,引起慢性炎症

因此,病毒致癌的直接和间接机制不一定作为单独的途径发生,包括肝癌和胃癌在内的某些肿瘤依赖于这两种机制。例如,已经观察到乙型和丙型肝炎病毒需要两种机制来诱导人类肝细胞癌。

最近一项研究报告了全球分布在人类肠道微生物群中的142809个非冗余肠道病毒(噬菌体)基因组,证实了病毒在肠道微生物群中的重要性以及进一步研究的必要性,以认识到它们与共生微生物群的相互作用。

由于大多数感染了癌病毒的人从来不会发展成癌症,因此,微生物群被认为是影响病毒感染促进癌症发生能力增加或降低的关键因素。

尽管病毒在癌症和肠道微生物群中具有相关性,但大多数微生物群研究忽略了病毒,而更多地强调肠道菌群。这可能归因于使用当前宏基因组学和生物信息学平台发现新病毒的挑战,可以通过开发新的病毒鉴定方法来缓解。还应进一步强调实施针对宿主中病毒相互作用(病毒-病毒、病毒-宿主、病毒-肿瘤和病毒-肠道微生物群)的抗癌疗法。

06
结 语

肠道微生物群在预防感染和维持健康中发挥重要而复杂的作用。本文重在帮助理解肠道微生物群在癌症发生、癌症治疗和预后中的直接和间接作用方面。

当然,癌症中肠道微生物群的相关性和因果关系尚未得到充分理解,需要进一步的系统生物学、体内和临床研究来阐明所涉及的复杂分子途径。精确定义什么是“好的”和“坏的”肠道微生物的研究也是至关重要的。

未来的临床试验(随机、双盲、安慰剂对照设计)在研究肠道微生物群在癌症中的作用时,还应考虑到因年龄、性别、种族、文化和饮食以及地理位置而发生的变化。

总之,肠道微生物群在癌症的发展、治疗和临床结果中的相关性是转化研究的一个新兴领域,可以为癌症治疗开辟新的途径。

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肠道细菌四大“门派”——拟杆菌门,厚壁菌门,变形菌门,放线菌门

谷禾健康

一般在肠道菌群健康检测报告中,会有主要菌属构成比例,类似下图:

图源:谷禾肠道菌群健康检测报告我们可以看到图中列举了拟杆菌门,厚壁菌门…等。很多小伙伴拿到报告之后,对于这些细菌门表示困惑。

这些细菌门都代表了什么意思?

某个细菌门比例高了会怎么样?

某个细菌门比例高,是好是坏?

是不是与某些疾病相关?

…….

实际上,这几大类门的丰度和构成比例变化与人类健康和疾病发生息息相关。

两个主要门类,拟杆菌门和厚壁菌门,构成人类肠道细菌的大部分。七岁以后,拟杆菌和厚壁菌之间的比例相对稳定,而它们比例紊乱可能会导致肥胖和糖尿病等代谢综合征。

本文,我们就给大家详细介绍一下这其中最常见的几大细菌门:

拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、放线菌门。

为什么选这四大细菌门?

依据自然属性分类,人类肠道菌群已经鉴定出细菌的几十个门,包括:拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、放线菌门、疣微球菌门、梭杆菌门、蓝藻菌门、螺旋体门等。 但是其中98%的肠道菌可以归属为前四类,拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门,大多数人这4个门的菌占据肠道细菌数量的99%。 了解这四大细菌门,可以说你对大部分人体内肠道菌群的有了一定的了解。

01 拟杆菌门 Bacteroidetes

▲ 拟杆菌 :革兰氏阴性菌

不形成孢子 厌氧菌 杆菌 ▲

它们具有外膜、肽聚糖层和细胞质膜。它们无氧呼吸的主要副产物是乙酸、异戊酸和琥珀酸。

△ 拟杆菌参与人体结肠中许多重要的代谢活动

包括碳水化合物的发酵、含氮物质的利用以及胆汁酸和其他类固醇的生物转化。大多数肠道细菌是糖酵解的,这意味着它们通过碳水化合物分子的水解获得碳和能量。

  • △ 多糖是拟杆菌的主要能量来源

据估计,只有约 2% 的单糖通过上消化道到达结肠。因此,单糖可能不是拟杆菌的主要能量来源。然而,来自植物纤维的多糖,如纤维素、木聚糖、阿拉伯半乳聚糖和果胶,以及植物淀粉,如直链淀粉和支链淀粉,在结肠中更为普遍。

多糖还被证明可以诱导来自拟杆菌的多种葡糖苷酶活性,包括负责海带多糖降解的 β-1,3-葡糖苷酶活性以及多种 α、β-1,4 和 α、β–1,6 木糖苷酶和葡糖苷酶活性。大部分拟杆菌成员蛋白质组包括水解这些多糖的蛋白质。

  •  拟杆菌是肠道生态系统中非常成功的竞争者

表现出相当大的营养灵活性和对宿主和肠道环境施加的压力做出反应的能力。很难说肠道拟杆菌是否对宿主产生负面或正面影响。拟杆菌能够通过预防可能定植和感染肠道的潜在病原体感染来使宿主受益。由但是,在短链脂肪酸存在下,弱酸性 pH 值会抑制生长。诸如脆弱拟杆菌之类的致病物种已经开发出逃避宿主免疫系统的策略。

  • △ 拟杆菌有好有坏

作为多糖降解联盟的成员,它们有助于从膳食纤维和淀粉中释放能量,它们很可能是丙酸盐的主要来源;然而,它们也参与了蛋白质分解过程中有毒产物的释放,这个群体的成员有一些可能有助于抑制炎症的活动,但他们也有可能促进炎症,有些是已知的机会性病原体。

将复杂的多糖转化为可用化合物的能力可能使拟杆菌比必须依赖其他能源的细菌更具竞争力。

此外,拟杆菌实际上会刺激肠道内壁产生岩藻糖基化聚糖。这种细菌还会刺激新生儿上皮的血管生成(血管的形成),从而增强人体对营养物质的吸收。因此,拟杆菌细菌与其宿主有着复杂且普遍有益的关系——只要它们保留在肠腔内。

  • △ 目前研究较充分的拟杆菌属,与饮食有关

目前,拟杆菌门中研究得最充分的,包括拟杆菌属拟杆菌属和普氏菌属以及卟啉单胞菌属。它们是专性或严格的革兰氏厌氧菌,它们的组成和代谢活动在很大程度上受饮食调节。拟杆菌与高脂肪和蛋白质的摄入量有关,而普雷沃氏菌与富含植物的饮食(高水平的复合碳水化合物和水果和蔬菜的摄入量)有关,因此,拟杆菌属和普雷沃氏菌属物种在人体内具有其特定的栖息地,因为它们大多数是拮抗的。

  • △ 影响食物的代谢

其活动在食物和饲料成分的分解和转化中起着重要作用。在人类结肠中,拟杆菌属被认为对植物和宿主来源的多糖的代谢做出了非常重要的贡献,而普氏菌属有助于瘤胃中植物材料的利用。这两个属在蛋白质代谢中都起着重要作用,并且可能也参与致癌物和异生物质的代谢。

在患有非酒精性脂肪性肝炎的人类中,微生物群组成中拟杆菌的比例较低,这与高脂肪饮食和 BMI 无关。

  • △ 拟杆菌属是最耐氧的厌氧菌之一

能够耐受大气中的氧气浓度长达 3 天。在腹内感染开始期间,氧耐受性被认为允许细菌在腹腔的含氧组织中存活,直到大肠杆菌和其他协同生物能够降低感染部位的氧化还原电位。

  • △ 当拟杆菌离开肠道,会导致多种感染和脓肿

这些感染和脓肿可能发生在全身,包括中枢神经系统、头部、颈部、胸部、腹部、骨盆、皮肤和软组织。组织。广泛接受的腹部感染模型如下:肠壁破裂,细菌菌群渗入腔内,需氧菌(感染中最活跃的部分)如大肠杆菌开始初步破坏组织并降低含氧菌的氧化还原电位(低氧化还原电位有利于厌氧菌生长),厌氧拟杆菌开始复制,然后拟杆菌主导感染。

除了腹泻和脓肿,已知拟杆菌与脑膜炎和分流感染病例有关,尤其是在儿童中。任何通常没有被拟杆菌定植的组织在接触到含有拟杆菌的粘液或其他材料时都有可能被感染。

此外,拟杆菌作为胃肠手术过程中的感染源是一个巨大的问题。因此,必须采取适当措施和有效的手术引流,以降低感染风险。

  • △ 主要的致病拟杆菌属物种是脆弱拟杆菌属

脆弱拟杆菌与B. distasonis、卵形双歧杆菌、B. thetaiotaomicron和B. vulgatus一起,在临床感染中发生得最多,它们几乎普遍对青霉素具有抗药性,主要是由于产生了 β-内酰胺酶。这些细菌普遍存在于胃肠道区域并且是大多数腹腔内感染的原因,例如直肠周围脓肿和褥疮溃疡。

当从结肠释放到血液中时,脆弱拟杆菌迅速繁殖,导致菌血症。 如果脆弱拟杆菌被引入到腹腔,可能导致腹膜炎,和/或腹部脓肿。

  • △ 与拟杆菌属相关的感染
  1. 泌尿生殖系统感染,包括产褥脓毒症
  2. 手术或腹部损伤后的阑尾炎和腹部感染和伤口感染
  3. 脑、肺和肝脓肿通常为混合菌感染
  4. 褥疮,通常与其他病原微生物
  5. B. melanogenicus导致文森特心绞痛的组织损伤和炎症。
  6. 腹内感染:80%以上由脆弱拟杆菌引起。
  7. 妇科感染:脆弱拟杆菌的多种微生物厌氧菌感染经常引起脓肿。
  8. 最常与脆弱拟杆菌相关的皮肤和软组织感染
  9. 呼吸道感染:包括非脆弱类杆菌在内的多种微生物感染。

以下为本门当中比较著名的种属及其所属的纲目

拟杆菌目 Bacteroidales

嗜细胞菌目 Cytophagales

黄杆菌目 Flavobacteriales

拟杆菌纲 Bacteroidia

黄杆菌属 Cytophagia

鞘氨醇杆菌 Sphingobacteriia

拟杆菌科 Bacteroidaceae

噬纤维菌科 Cytophagaceae

黄杆菌科 Flavobacteriaceae

普雷沃氏菌属 Prevotella

拟杆菌属 Bacteroides

红棕色单胞菌属 Porphyromonas

产黄菌属 Flavobacterium

金黄杆菌属 Chryseobacterium

普氏菌 Prevotella copri

普通拟杆菌 Bacteroides vulgatus

粪便拟杆菌 Bacteroides stercoris

单形拟杆菌 Bacteroides uniformis

平常拟杆菌 Bacteroides plebeius

脆弱拟杆菌 Bacteroides fragilis

类杆菌 Bacteroides xylanisolvens

多形拟杆菌 Bacteroides thetaiotaomicron

杜雷拟杆菌 Bacteroides dorei

迪氏副拟杆菌 Parabacteroides distasonis

粪拟杆菌 Bacteroides caccae

腐烂别样杆菌 Alistipes putredinis

芬氏拟杆菌 Bacteroides finegoldii

马赛拟杆菌 Bacteroides massiliensis

卵形拟杆菌 Bacteroides ovatus

粪副拟杆菌 Parabacteroides merdae

产酸拟杆菌 Bacteroides acidifaciens

粪普雷沃氏菌 Prevotella stercorea

内脏臭气杆菌 Odoribacter splanchnicus

埃格尔硫拟杆菌 Bacteroides eggerthii

肠拟杆菌 Bacteroides intestinalis

拟杆菌 Bacteroides coprophilus

产黑普雷沃氏菌 Prevotella melaninogenica

约氏副拟杆菌 Parabacteroides johnsonii

二路拟杆菌 Prevotella bivia

芽孢杆菌 Alistipes indistinctus

中间普氏菌 Prevotella intermedia

变黑普雷沃氏菌 Prevotella nigrescens

牙龈二氧化碳嗜纤维菌 Capnocytophaga gingivalis

人体拟杆菌 Prevotella corporis

口普雷沃氏菌 Prevotella oris

齿龈拟杆菌 Prevotella oulorum

牙龈卟啉单胞菌 Porphyromonas gingivalis

栖牙拟杆菌 Prevotella denticola

短稳杆菌 Empedobacter brevis

纤维素类杆菌 Bacteroides cellulosilyticus

水生黄杆菌 Flavobacterium aquatile

谭氏普雷沃氏菌 Prevotella tannerae

萨氏拟杆菌 Bacteroides salanitronis

口腔普雷沃氏菌 Prevotella oralis

黄杆菌属 Flavobacterium sp

栖组织普雷沃氏菌 Prevotella histicola

02 厚壁菌门 Firmicutes

厚壁菌门(Firmicutes)是一最大的细菌群,多数为革兰氏阳性,表现为球状或者杆状,有细胞壁结构。

然而,一些例如菌 Megasphaera、Pectinatus、Selenomonas 和 Zymophilus,有一个多孔的假外膜,使它们革兰氏染色阴性。少数如柔膜菌纲(Mollicutes)(如支原体),缺乏细胞壁而不能被革兰氏方法染色,但也和其余的革兰氏阳性菌一样缺乏第二层细胞膜。

原本包括所有革兰氏阳性菌,但目前仅包括低G+C含量的革兰氏阳性菌,而高G+C含量的则被划入放线菌门(Actinobacteria)。

  •  厚壁菌门的许多成员都是有益菌

乳酸杆菌是一种常见于酸奶和其他发酵乳制品中的益生菌,属于这一门。这些微生物产生乙酸盐(另一种促进健康的短链脂肪酸)、乳酸盐和抗菌物质,可防止病原体干扰健康。

乳杆菌生产各种发酵产品:

布鲁氏乳杆菌 用于制作酸奶,而 嗜酸乳杆菌 在生产嗜酸乳杆菌中很重要。其他物种有助于生产泡菜、酸菜和青贮饲料。

除了乳酸杆菌外,厚壁菌门的其他有益成员也以产生丁酸盐而闻名,特别是粪杆菌、真杆菌、罗氏杆菌。

瘤胃球菌——“第三种肠型”

被称为“第三种肠型”的谷物爱好者,通常以瘤胃球菌为主,瘤胃球菌是厚壁菌门的成员。

肠型通常可以追溯到 长期的饮食习惯。瘤胃球菌微生物组类型的人倾向于摄入更多全谷物中的抗性淀粉和膳食纤维。

如果想增加肠道中厚壁菌的数量,那么应该多吃高纤维食物,如苹果,大蒜,大麦,燕麦,洋葱等。

  • △ 厚壁菌门下也有致病菌

许多厚壁菌门能够形成孢子,处于不活动、严重脱水和对环境压力具有高度抵抗力的休眠阶段。

注:“endospore”这个名字暗示了一种孢子或种子状形式,但它不是真正的孢子(即不是后代)。它是一种精简的休眠形式,细菌可以将自身还原成这种形式。这些内生孢子能够抵抗干燥并且可以在极端条件下存活。很多环境中都可找到内生孢子,一些著名的病原菌都能产生孢子。

——表皮葡萄球菌

表皮葡萄球菌是从人类皮肤中分离出来的最常见的细菌。它是非致病性的,所以没有人真正担心它。

但是金黄色葡萄球菌是通常与许多疾病有关,例如疖子、丘疹、肺炎、骨髓炎、脑膜炎和关节炎。

——链球菌

化脓性链球菌导致许多人类疾病。例如猩红热、风湿热和链球菌性咽炎。大约 50% 的严重喉咙痛病例是由化脓性链球菌引起的。化脓性链球菌也可引起脓疱病。

肺炎链球菌会导致肺炎球菌肺炎,如果不治疗,30%的病例可能会导致死亡。

  • △ 厚壁菌门下最大的菌属:梭菌

梭菌属厌氧菌。通常,它们生活在土壤中,由于有机物质的正常分解而在那里形成的厌氧栖息地的小块区域。

重要的固氮剂:Clostridium pasteurianum

重要的纤维素降解剂:

Clostridium cellobioparum 和 Clostridium thermocellum

有几个物种可能对人类致病,其中包括 导致肉毒杆菌中毒的肉毒梭菌和导致破伤风的破伤风梭菌。

然而,如果对其加以利用也可以对人类有利。肉毒杆菌毒素被分离出来时,可以控制剂量用作肌肉松弛剂,以帮助治疗患有多发性硬化症和帕金森病的人。

  •  分枝杆菌属包含许多对人类致病的物种

其中最主要是 结核分枝杆菌,引起结核病。

麻风分枝杆菌 引起汉森氏病(麻风病)。

其他致病菌包括牛分枝杆菌,它是奶牛的病原菌,可通过未经高温消毒的牛奶感染人类并引起结核病。

Mycobacterium avium,也会引起结核病,尤其是在艾滋病患者中。

堪萨斯分枝杆菌Mycobacterium kansasii 和 龟分枝杆菌Mycobacterium chelonae,也在人类中引起疾病。

光镜下痰中结核分枝杆菌

  • △ 厚壁菌门下其他特殊的菌

八叠球菌属Sporosarcina

Sporosarcina是独特的,因为它是一种球状细菌,而不是杆状细菌。

产叶绿素的菌

Heliobacillus,Heliobacterium,Heliophilum都是产生独特形式的细菌叶绿素的光养生物。

棒状杆菌

棒状杆菌是厚壁菌门中的明星菌之一。它包括许多对植物和动物具有致病性的物种。其中最重要的是白喉棒状杆菌,顾名思义,它是引起白喉的病原菌。

丙酸细菌

它们在瑞士埃曼塔尔乳酪中形成孔洞中所起的作用。乳脂最初是用链球菌和乳酸杆菌以及丙酸菌的混合物接种的。这两个物种将乳脂中的乳糖转化为乳酸。凝乳排干后,丙酸细菌将乳酸氧化成丙酮酸,然后将其转化为丙酸。在此过程中,会释放二氧化碳。正是这种二氧化碳在凝固的奶酪中聚集在气泡中,形成了瑞士埃曼塔尔乳酪中的特征孔。

痤疮丙酸杆菌

是人体皮肤中的常驻菌,通常无害,但它会加剧痤疮(痘痘)的病症。

硫酸盐还原菌(SRB)

硫酸盐还原菌 (Sulfate-Reducing Bacteria,简称SRB)存在于厚壁菌门和变形菌门中。它们通过含硫化合物(如粘蛋白和氨基酸)的代谢产生硫化氢 (H2S)。H2S 在超出严格控制的生理范围后是剧毒的。H2S水平升高与结肠细胞凋亡、绒毛萎缩、粘膜耗竭和反应性隐窝细胞增生有关。H2S会损害结肠细胞中丁酸盐的氧化,尤其在溃疡性结肠炎中的作用明显更大。

以下为厚壁菌门当中比较著名的属及其所属的纲目:

芽孢杆菌纲(Bacilli)

芽孢杆菌目(Bacillales)

芽孢杆菌属(Bacillus)

李斯特氏菌属(Listeria)

葡萄球菌科(Staphylococcaceae)

葡萄球菌属(Staphylococcus)

乳杆菌目(Lactobacillales)

肠球菌属(Enterococcus)

乳杆菌属(Lactobacillus)

乳球菌属(Lactococcus)

明串珠菌属(Leuconostoc)

链球菌属(Streptococcus)

梭菌纲(Clostridia)

梭菌目(Clostridiales)

梭菌属(Clostridium)

优杆菌属(Eubacterium)

太阳杆菌属(Heliobacterium)

Halanaerobiales

Natranaerobiales

Thermoanaerobacterales

丹毒丝菌纲(Erysipelotrichia)

丹毒丝菌目(Erysipelotrichales)

丹毒丝菌属(Erysipelothrix)

Negativicutes

Selenomonadales

香蕉孢菌属(Sporomusa)

Thermolithobacteria

Thermolithobacterales

柔膜菌纲(Mollicutes)

支原体目(Mycoplasmatales)

支原体属(Mycoplasma)

螺原体属(Spiroplasma)

脲原体属(Ureaplasma)

03 变形菌门 Proteobacteria

变形菌门(Proteobacteria)是细菌中主要的一门,主要是由核糖体RNA序列定义的,它的名字也很有趣,取自希腊神话中能够变形的神普罗透斯(这同时也是变形菌门中变形杆菌属的名字),因为该门细菌的形状具有极为多样的形状。

变形菌门包括很多病原菌,如大肠杆菌、埃希氏菌、沙门氏菌、弧菌、螺杆菌、志贺氏菌、绿脓杆菌、霍乱弧菌、鼠疫杆菌、脑膜炎双球菌、淋球菌、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌等著名的属。也有自由生活(非寄生)的种类,包括很多可以进行固氮的细菌。

所有的变形菌门细菌都是革兰氏阴性菌,其外膜主要由脂多糖组成。很多种类利用鞭毛运动,但有一些非运动性的种类,或者依靠滑行来运动。

还有一类独特的粘细菌,可以聚集形成多细胞的子实体。

变形菌门包含多种代谢种类。大多数细菌营兼性或者专性厌氧及异养或者自养化能生物生活,但有很多例外。很多并非紧密相关的属可以利用光合作用储存能量。因其多数具有紫红色的色素,被称为紫细菌。

变形菌门根据rRNA序列被分为五类(通常作为五个纲),用希腊字母α、β、γ、δ和ε命名。其中有的类别可能是并系的。

  • α-变形菌纲 (Alphaproteobacteria)
  • β-变形菌纲 (Betaproteobacteria)
  • δ-变形菌纲 (Deltaproteobacteria)
  • ε-变形菌纲 (Epsilonproteobacteria)
  • γ-变形菌纲 (Gammaproteobacteria)

Part 1 α-变形菌

α-变形菌(Alphaproteobacteria)的统一特征是它们是寡营养细菌,能够生活在低营养环境中的生物,例如深海沉积物、冰川冰或深层地下土壤。

包括大多数光养菌属,但也包括一些代谢 C1 化合物的属(例如,甲基杆菌属)、植物(例如,根瘤菌属)和动物的共生体,以及一组病原体立克次氏菌科。科学家们经常使用农杆菌属的 α-变形菌将外源 DNA 转移到植物基因组中。

在 α-变形菌 中有两个分类群,衣原体和立克次体,它们是专性细胞内病原菌,这意味着它们生命周期的一部分必须发生在称为宿主细胞的其他细胞内。当不在宿主细胞内生长时,衣原体和立克次体在宿主细胞外代谢失活。它们无法合成自己的三磷酸腺苷 (ATP),因此,它们的能量需求依赖于细胞。

  • △ 立克次氏体属

立克次氏体属包括许多人类病原菌。例如,立克次氏立克次体引起落基山斑疹热,这是一种危及生命的脑膜脑炎(包裹大脑的膜发炎)。

另一种立克次体,R. prowazekii,通过虱子传播。它会导致流行性斑疹伤寒,这是一种在战争和人口大规模迁移期间常见的严重传染病。R. prowazekii感染人类内皮细胞,导致血管内壁发炎、高烧、腹痛,有时还会出现谵妄。

R. typhi,会引起一种不太严重的疾病,称为鼠伤寒或地方性斑疹伤寒,在温暖的季节,这种疾病在美国西南部仍然存在。

  • △ 衣原体

衣原体是 α-变形菌 的另一个分类单元。该属的成员对细胞防御具有极强的抵抗力,使它们能够通过基本体在宿主之间快速传播。代谢和生殖不活跃的基本体是细胞内细菌的内生孢子样形式,进入上皮细胞,在那里它们变得活跃。

沙眼衣原体是导致沙眼的人类病原体,沙眼是一种眼睛疾病,通常会导致失明。沙眼衣原体还会引起性传播疾病性病淋巴肉芽肿。这种疾病常有轻微症状,表现为局部淋巴结肿大,也可能无症状,但传染性极强,在大学校园里很常见。

Part 2 β-变形菌

β-变形菌 (Betaproteobacteria )是一类都是革兰氏阴性的变形菌,由几组需氧或兼性细菌组成,它们的降解能力通常具有高度的多样性,但也包含化学光营养属(例如,氨氧化属Nitrosomonas)和一些光养菌(Rhodocyclus和Rubrivivax属的成员)。

α-变形菌只能靠最少量的营养物质生存,而β-变形菌是富营养菌,这意味着它们需要大量的有机营养物。β-变形菌通常生长在需氧和厌氧区域之间(例如,在哺乳动物肠道中)。

  • △ 多种类可以在环境样品中发现

如废水或土壤中。该纲的致病菌有奈氏球菌目(Neisseriales)的中一些细菌(可导致淋病和脑膜炎)和伯克氏菌属(Burkholderia)。在海洋中很少能发现β-变形菌。

  •  一些菌属引起严重疾病

一些属包括作为人类病原体的物种,能够引起严重的、有时危及生命的疾病。

奈瑟氏球菌,例如包括细菌淋病奈瑟氏球菌和脑膜炎奈瑟氏球菌的病原体细菌性脑膜炎。

Burkholderia是一种变形菌属,可能以其致病成员最为人所知:Burkholderia mallei,导致鼻疽,一种主要发生在马和相关动物身上的疾病;鼻疽伯克霍尔德菌,类鼻疽的病原体;

洋葱伯克霍尔德菌,在人与囊性纤维化(CF)肺部感染的重要病原菌。

伯克霍尔德(先前的一部分假单胞菌)属名是指一组几乎无处不在的革兰氏阴性,能动,专性需氧棒状细菌的包括动物/人和植物病原体以及一些环境重要的物种。

导致百日咳(百日咳)的病原体也是 β-变形菌的成员。百日咳杆菌博德特氏菌,属伯克氏菌目,产生几种毒素麻痹纤毛在人呼吸道的移动和直接损伤呼吸道的细胞,导致严重的咳嗽。

Part 3 γ-变形菌

最多样化的革兰氏阴性细菌是γ-变形菌,它包括许多人类病原体。包括几个医学和科学上重要的细菌群,例如肠杆菌科、弧菌科和假单胞菌科。

许多重要的病原体属于这一类,例如沙门氏菌属。(肠炎和伤寒)、鼠疫杆菌(鼠疫)、霍乱弧菌(胃肠道疾病霍乱)、铜绿假单胞菌(住院或囊性纤维化患者的肺部感染)和大肠杆菌(食物中毒)。

  • △ 铜绿假单胞菌

例如,一个庞大而多样的科,假单胞菌科,包括假单胞菌属。在该属内是铜绿假单胞菌,它是一种病原体,负责身体不同部位的各种感染。铜绿假单胞菌是一种严格需氧、不发酵、高度运动的细菌。

它经常感染伤口和烧伤,可能是慢性尿路感染的原因,并且可能是囊性纤维化患者或机械呼吸机患者呼吸道感染的重要原因。铜绿假单胞菌感染通常难以治疗,因为该细菌对许多抗生素具有抗性,并且具有形成生物膜的非凡能力。

  • △ 肠杆菌科

肠杆菌科是属于γ-变形菌 的一大类肠道(肠道)细菌。它们是兼性厌氧菌,能够发酵碳水化合物。在这个家族中,微生物学家认识到两个不同的类别。

第一类,大肠杆菌,以其原型细菌种类大肠杆菌命名。大肠菌能够完全发酵乳糖(即产生酸和气体)。

第二类,非大肠杆菌,要么不能发酵乳糖,要么不能完全发酵(产生酸或气体,但不能同时产生两者)。非大肠菌群包括一些值得注意的人类病原体,例如沙门氏菌属,志贺氏菌,和鼠疫耶尔森氏菌。

显微镜下的大肠杆菌自 1886 年由 Theodor Escherich首次描述以来,大肠杆菌可能是研究最多的细菌。许多大肠杆菌菌株与人类存在共生关系。

然而,一些菌株会产生一种称为志贺毒素的潜在致命毒素,它会穿透大肠中的细胞膜,导致血性腹泻和腹膜炎(腹腔内壁发炎)。其他大肠杆菌菌株可能会导致旅行者腹泻,这是一种不太严重但非常普遍的疾病。

沙门氏菌属属于肠杆菌科的非大肠菌群,其有趣之处在于它包括多种尚未达成共识。科学家们已经将他们曾经认为是物种的许多群体重新分类为血清型(也称为血清型),它们是同一细菌物种的菌株或变异。它们的分类是基于动物抗血清对细菌细胞表面分子的反应模式。许多血清型沙门氏菌可引起沙门氏菌病,其特征是小肠和大肠发炎,伴有发烧、呕吐和腹泻。

S. enterobacterica(血清型伤寒沙门氏菌)导致伤寒,随着症状,包括发烧,腹部疼痛,皮疹。

Part 4 δ-变形菌

δ-变形菌(Deltaproteobacteria )包括主要需氧属的一个分支,形成子实体的粘细菌,在不利的环境中释放粘孢子。

它是严格厌氧菌属的一个分支,其中包含大多数已知的硫酸盐还原菌(脱硫弧菌属(Desulfovibrio)、脱硫菌属(Desulfobacter)、脱硫球菌属(Desulfococcus)、脱硫线菌属(Desulfonema),硫还原菌(如除硫单胞菌属Desulfuromonas),以及具有其它生理特征的厌氧细菌,如还原三价铁的地杆菌属(Geobacter)和共生的暗杆菌属(Pelobacter)和互营菌属(Syntrophus)。

最近发现了一种细胞内致病菌 Deltaproteobacteria。

如此命名是因为它们使用硫酸盐作为在电子传递链中的最终电子受体。很少有 SRB 是致病性的。然而,SRB Desulfovibrio orale与牙周病(牙龈疾病)有关。

  • △ 蛭弧菌属

δ-变形菌还包括蛭弧菌属,Bdellovibrio侵入宿主细菌的细胞,将自身定位在周质中,即质膜和细胞壁之间的空间,以宿主的蛋白质和多糖为食。这种感染对宿主细胞是致命的。

  •  粘细菌

粘细菌(“粘液细菌”)是一组主要生活在土壤中并以不溶性有机物质为食的细菌。与其他细菌相比,粘细菌具有非常大的基因组,例如 9-1000 万个核苷酸。Sorangium cellulosum 拥有最大的已知(截至 2008 年)细菌基因组,有 1300 万个核苷酸。

粘细菌可以通过滑行主动移动。它们通常成群结队(也称为狼群)旅行,其中包含许多通过细胞间分子信号保持在一起的细胞。个体受益于聚集,因为它允许用于消化食物的细胞外酶的积累。这反过来又提高了喂食效率。

粘细菌产生许多在生物医学和工业上有用的化学品,例如抗生素。他们将这些化学物质输出到细胞外。

Part 5 ε-变形菌

ε-变形菌(Epsilonproteobacteria) 是革兰氏阴性微需氧细菌(意味着它们在其环境中只需要少量氧气)。多数是弯曲或螺旋形的细菌,如沃林氏菌属(Wolinella)、螺杆菌属(Helicobacter)和弯曲菌属(Campylobacter)。它们都生活在动物或人的消化道中,为共生菌(沃林氏菌在牛中)或致病菌(螺杆菌在胃中或弯曲菌在十二指肠中)。

  •  弯曲杆菌

变形杆菌中最Epsilonproteobacteria 的两个临床相关属是弯曲杆菌属和螺杆菌属,它们都包括人类病原体。弯曲杆菌可引起食物中毒,表现为严重的肠炎(小肠发炎)。这种由空肠弯曲杆菌引起的疾病在发达国家相当普遍,通常是因为食用了受污染的家禽产品。鸡通常携带空肠弯曲杆菌在他们的胃肠道和粪便中,他们的肉在加工过程中可能会受到污染。

  •  螺杆菌

螺杆菌是ε-变形菌的一个属,具有特征性的螺旋形状。它们最初被认为是弯曲杆菌属的成员,但自 1989 年以来,它们被归入了自己的属中。螺杆菌属属于 Epsilonproteobacteria,弯曲杆菌目,螺杆菌科,已经有超过 35 种。已经发现一些菌生活在上胃肠道的内壁,以及哺乳动物和一些鸟类的肝脏中。

该属中最广为人知的物种是幽门螺杆菌,它感染多达 50% 的人口。这种细菌的某些菌株对人类具有致病性,因为它与消化性溃疡、慢性胃炎、十二指肠炎和胃癌密切相关。它也作为该属的模式种。

幽门螺杆菌在胃的高酸性环境中存活的能力有些不同寻常。它产生脲酶和其他酶来改变其环境以降低其酸性。

幽门螺杆菌也有它存在的意义,可能抑制引起结核的细菌(结核分枝杆菌),预防哮喘,克罗恩病,食管反流,腹泻病以及食道癌。

04 放线菌门 Actinobacteria

放线菌是丝状革兰氏阳性细菌,在其发育的某个阶段形成分枝细丝。放线菌最初由费迪南德·科恩 (Ferdinand Cohn) 在 1875 年描述,当时他在人泪管的凝结物中观察到一种丝状生物,并将其命名为Streptothrix foersteri,后来在1878年将一例牛块状颌骨中分离出的生物命名为放线菌。放线菌这一术语在希腊语中的意思是“射线真菌”。

曾经由于放线菌的形态,人们认为它们是介于细菌和霉菌之间的物种,因此原来它们被分类为“放线菌目”(Actinomycetes)。但因为放线菌没有核膜,且细胞壁由肽聚糖组成,和其它细菌一样。目前透过分子生物学方法,放线菌被确定为细菌的一个大分支。放线菌用革兰氏染色可染成紫色(阳性),和另一类革兰氏阳性菌——厚壁菌门相比,放线菌的GC含量较高。

  • △ 放线菌在有机物质分解中发挥重要作用

放线菌在土壤、水生环境、植物凋落物、堆肥和食品等不同栖息地中以孢子或营养形式出现。它们还与植物、动物和人类有关。

放线菌包括一些最常见的土壤生物、淡水生物和海洋生物,在有机物质(如纤维素和几丁质)的分解中发挥重要作用,从而在有机物质周转和碳循环中发挥重要作用。这补充了土壤中养分的供应,是腐殖质形成的重要组成部分。其他放线菌栖息在植物和动物中,包括一些病原体,如分枝杆菌、棒状杆菌、诺卡氏菌、红球菌和一些链霉菌。

  • △ 导致食物变质

放线菌介导几丁质、木质素和纤维素等复杂聚合物的降解,通过产生抗微生物剂帮助其他细菌和真菌的生物防治,并导致储存的食品变质。

  • △ 放线菌中的有益菌——双歧杆菌

双歧杆菌(Bifidobacterium)是一种厌氧的革兰氏阳性杆菌,末端常常分叉,故名双歧杆菌。是人和动物肠道的重要生理菌群。是母乳喂养婴儿中发现的第二大菌。

肥胖、糖尿病和过敏等各种疾病都与生命各个阶段的双歧杆菌数量减少有关。

双歧杆菌有助于改善消化问题,改善血糖控制,降低血脂水平,提高免疫力,表现出抗氧化活性,有助于预防湿疹,缓解压力和过敏。

  •  放线菌中的致病菌

它们是重要的原核生物群能够合成代谢产物,如抗生素、色素、酶抑制剂和生物技术相关酶。它们对植物、动物和人类也具有致病性。甘薯腐烂等植物病害和肺结核、副结核菌病、足菌肿、放线菌病、过敏性肺炎等人类疾病和各种类型的脓肿都是由放线菌引起的。

  • △ 放线菌具有巨大的药理学潜力

放线菌是众所周知的次级代谢产物,因此具有很高的药理和商业价值。1940 年,塞尔曼·瓦克斯曼 (Selman Waksman) 发现他所研究的土壤细菌产生了放线菌素,他因此获得了诺贝尔奖。从那时起,在这些陆生微生物中发现了数百种天然抗生素,尤其是链霉菌属。

此外,放线菌广泛分布于海绵、鱼类、软体动物、红树林和海藻等海洋环境中。因此海洋放线菌被认为是次生代谢物的宝库,大量的这些生物活性代谢物属于放线菌科,包括链霉菌属、放线菌属和松杆菌属,其他生物活性代谢物由于能够产生新的生物活性分子而在商业上可用。

例如,抗氧化剂、抗肿瘤、免疫抑制和心血管药物,这也为治疗药物的合成提供了强大的基础。该放线菌群具有巨大的药理学潜力,在其他微生物群中仍然无人能敌。

放线菌已分为150多个属。该分类基于形态学和化学标准。

放线菌门重要的菌属有:

双歧杆菌属(Bifidobacterium)

放线菌属(Actinomyces)

节杆菌属(Arthrobacter)

棒杆菌属(Corynebacterium)

弗兰克氏菌属(Frankia)

微球菌属(Micrococcus)

微单孢菌属(Micromonospora)

分枝杆菌属(Mycobacterium)

诺卡氏菌属(Nocardia)

丙酸杆菌属(Propionibacterium)

链霉菌属(Streptomyces)

排便困难?反复便秘?不要忽视肠道菌群

谷禾健康

便秘是世界范围内高度流行的功能性胃肠道疾病,患病率为 2-20%.
根据罗马 IV 标准,慢性便秘的典型症状是排便困难、不频繁或不完全排便便秘的症状总是连续不断、反复出现,严重影响患者的身心健康和生活质量。

慢性便秘与多种因素有关,如肠道神经细胞的变化、菌群改变、肌病、神经递质和生态失调。此外,部分原因是其久坐的生活方式,情绪、饮食方式和液体摄入偏少,用药物(例如磷酸盐结合剂)和多种合并症(例如糖尿病,甲状腺疾病等),
长期便秘会使人心情烦躁、容貌衰老,还可能造成肛肠疾患、胃肠道功能紊乱、心血管疾病和性生活障碍等,同时还会增加溃疡性结肠炎、患结肠癌等疾病的患病率。


最近的流行病学研究表明,便秘与许多不良临床结局相关,例如结直肠癌、肝性脑病、乳腺疾病、阿尔茨海默病、终末期肾脏疾病(ESRD),心血管(CV)疾病和死亡率等。
便秘严重影响生活质量,耗费大量金钱与医疗资源,但目前临床治疗效果却不尽如人意,往往停药便复发,因此寻找新的治疗方法或改进现有的治疗方法,可改善患者生活质量与减少社会医疗负担。

01 定义/什么是便秘

临床上认为一周小于3次的排便就叫便秘,尽管很多患者想力求每天一次才舒适。此外,判别便秘的其他特征和症状还包括:

  • 块状或坚硬的大便
  • 排便费力困难
  • 感觉直肠有阻塞,排便困难
  • 排不彻底的感觉
  • 腹胀,胃痛或痉挛

02 便秘的流行病学/便秘有多常见

随着饮食结构的改变,生活节奏加快和社会心理因素的影响,慢性便秘的患病率呈现出上升的趋势。由于地区差异,抽样方法及应用的诊断标准不统一,不同研究所得出的慢性便秘患病率也不尽相同
对社区人群进行的流行病学研究显示,在中国便秘的发病率约为8.2%, 我国成人慢性便秘的患病率为更,并随着年龄增长而升高,60岁以上人群的慢性便秘患病率可高达22%。女性患病率高于男性
慢性便秘是一种功能性肠病,在全世界范围内发病率很高。国内外流行病学调查结果表明,便秘的发病率正呈逐年上升的趋势,尤其是在老人、孕妇和节食减肥群体中发病率较高。
报告的便秘患病率在不同研究中有很大差异。在对68项研究的系统回顾中,全世界普通人群的便秘患病率在0.7%至79%之间,成年人中位数为16%,60岁以上老年人中位数为34%
各个研究的患病率差异很大,可能是由于诊断标准(例如,患者或医疗保健专业人员报告的诊断),研究人群(例如,年轻人或老年人)和研究环境(例如,社区或社区)之间的差异。医院设置)。此外,鉴于只有少数便秘患者需要就医,在一般人群中其确切患病率难以确定,因此仍不清楚。
最近的一项系统评价和荟萃分析估计全球汇总儿童功能性便秘患病率为 9.5% (0.5-32%),美洲和欧洲的受影响儿童明显多于亚洲。

03 便秘的并发症

便秘会导致一些不适,如腹胀、腹痛、头痛、头晕和食欲不振
便秘导致的其他并发症还包括:

  • 直肠静脉肿胀、发炎(称为痔疮的病症)
  • 过度用力导致的肛裂,一般指肛门内壁撕裂。
  • 结肠壁的小袋感染(称为憩室炎的病症)
  • 直肠和肛门堆积过多的粪便/便便(这种情况称为粪便嵌塞
  • 从肛门突出的肠(直肠脱垂)。用力排便会导致少量直肠伸展并从肛门突出。
  • 因排便而用力拉伤骨盆底肌肉。这些肌肉有助于控制膀胱。
  • 长时间过度用力可能会导致尿液从膀胱漏出(这种情况称为压力性尿失禁

长期便秘严重的时候,还会造成以下并发症:

  • 膀胱梗阻

直肠和结肠就在膀胱的后面如果积累了废物,直肠(带有粪便)就会开始压迫膀胱。因此,这可能会阻止小便时完全排空膀胱。尿液在膀胱中停留的时间越长,细菌在尿液中生长导致感染的可能性就越大

  • 逆流尿

来自结肠的压力也会导致尿液从尿道回流到膀胱,将可能存在于尿道中的任何细菌提升到膀胱。

  • 菌群紊乱和尿路感染

长期便秘会导致肠菌群紊乱,直肠中大肠杆菌(E.coli)细菌增加,增加它们扩散到泌尿道的风险。此外,女性更年期后,阴道保护细菌减少,因此如果粪便细菌进入该区域,很容易生长并进入膀胱。

04 便秘的原因/便秘是怎么发生的?

便秘的病理生理是多因素的,涉及各种病因的复杂相互作用。通常,便秘最常见的原因是排泄物或粪便通过消化道的速度过慢或无法有效地从直肠排出,结肠运动活动生理受损。从结构上看,慢速便秘患者表现出表达兴奋性神经递质Cajal 和肌间神经丛神经元的间质细胞数量减少,以及抑制性递质血管活性肠肽和一氧化氮异常。此外,骨盆底肌肉协同运动失败可能导致出口阻塞。虽然底层这些条件的确切机制还没有被完全阐明,几个外在和内在因素的影响,如食品/饮食,肠道菌群,和行为(例如,粪便预提)和心理(例如焦虑)因素中。
此外,其他引起便秘发生发展的原因还包括,如下:结肠或直肠阻塞结肠或直肠堵塞可能会减慢或停止粪便运动。原因包括:

  • 肛门周围皮肤上的微小撕裂(肛裂)
  • 肠道堵塞(肠梗阻)
  • 结肠癌
  • 结肠变窄(肠狭窄)
  • 其他压迫结肠的腹部癌症
  • 直肠癌
  • 直肠通过阴道后壁隆起(直肠前突)
  • 胃肠道问题或疾病,例如肠易激综合症
  • 腹腔疾病

结肠和直肠周围的神经问题神经系统问题会影响导致结肠和直肠肌肉收缩并通过肠道移动粪便的神经。原因包括:

  • 控制身体功能的神经受损(自主神经病变)
  • 多发性硬化症
  • 帕金森病
  • 脊髓损伤
  • 中风

参与排便的肌肉有困难与排便有关的骨盆肌肉问题可能会导致慢性便秘。这些问题可能包括:

  • 无法放松骨盆肌肉以允许排便(anismus)
  • 不能正确协调放松和收缩的骨盆肌肉(协同失调)
  • 骨盆肌肉变弱

影响体内激素的条件激素有助于平衡体内的内稳态。扰乱荷尔蒙平衡的疾病和状况可能导致便秘,包括:

  • 糖尿病
  • 甲状旁腺过度活跃(甲状旁腺功能亢进)
  • 怀孕
  • 甲状腺功能低下(甲状腺功能减退症)

其它风险因素可能增加慢性便秘风险的因素包括:

  • 老年人
  • 怀孕或分娩后的妇女
  • 脱水
  • 手术
  • 腹膜透析(PD)或血液透析(HD)
  • 很少或不食用膳食纤维
  • 很少或没有身体活动
  • 服用某些药物,包括镇静剂、阿片类止痛药、一些抗抑郁药、抗过敏和降低血压药物,铁和钙补充剂
  • 有精神健康状况,如抑郁症或饮食失调

日常活动的改变日常活动的改变也可能导致便秘。有些人发现例如在旅行时排便比较困难。甚至隔音效果差的小旅馆房间都会造成这个问题。不及时排便或者抵制排便的冲动。严重依赖泻药或灌肠(使用不当会导致问题恶化)如果您不得不接受结肠镜检查,或者您的便秘是通过灌肠提供的泻药治疗的。不幸的是,泻药,尤其是灌肠剂,可能会严重改变我们的天然肠道微生物群。如果您要选择泻药,请使用散装纤维型泻药。尽量避免使用矿物油作为泻药,它可能会影响维生素的吸收,并可能对您的肠道菌群产生不利影响。

05 如何诊断便秘

目前,各种诊断工具和风险评估问卷可用于便秘,其中罗马标准和布里斯托尔粪便形成规模效应是最广泛用于识别患者的功能便秘在初级保健设置中。罗马标准(当前是第四版)主要由6种与便秘相关的症状组成,并且对便秘的诊断是通过至少2个月出现2种或更多种症状来确定的(下表)。

同时,布里斯托尔凳形式量表是根据粪便的质地和形态对粪便进行7级视觉检查的方法,它与胃肠道的通过时间相关,并且独立于罗马标准使用。
布里斯托尔大便量表

此外,医生进行的测试将取决于便秘的持续时间和严重程度,因为大多数人有时会出现便秘。医生还会考虑患者的年龄,大便是否带血,最近排便习惯的变化,或体重减轻。
诊断便秘可能包括:

  • 病史。医生会要求描述便秘,包括症状持续时间、排便频率以及其他有助于确定便秘原因的信息。
  • 体格检查。体格检查还可能包括直肠指检 (DRE),其中医生将戴手套、润滑过的手指插入直肠,以评估闭合肛门的肌肉的张力。该检查还有助于检测触痛、梗阻、血液、粪便的数量和口径,以及是否存在直肠肿大。

其他诊断测试可能包括:

  • 腹部X光
  • 下胃肠道系列(也称为钡剂灌肠)。下胃肠道系列是检查直肠、大肠和小肠下部的手术。一种叫做钡的液体(一种金属的、化学的、白垩的液体,用于覆盖器官内部,以便它们能在 X 射线上显示出来)作为灌肠剂进入直肠。腹部 X 光片显示狭窄(狭窄区域)、阻塞(阻塞)和其他问题。
  • 结肠镜检查。结肠镜检查是一种允许医生查看大肠全长的程序,通常可以帮助识别异常生长、发炎的组织、溃疡和出血。它包括插入结肠镜,一根长而灵活的发光管,通过直肠进入结肠。结肠镜允许医生看到结肠内壁,取出组织进行进一步检查,并可能治疗一些发现的问题。
  • 乙状结肠镜检查。乙状结肠镜检查是一种诊断程序,可让医生检查部分大肠的内部有助于确定腹泻、腹痛、便秘、异常生长和出血的原因。称为乙状结肠镜的短而灵活的发光管通过直肠插入肠道。内窥镜将空气吹入肠道以使其膨胀,从而更容易观察内部。
  • 结肠直肠转运研究。该测试显示食物通过结肠的情况。患者吞下包含在 X 射线上可见的小标记的胶囊。患者在测试过程中遵循高纤维饮食,在吞下胶囊后 3 到 7 天,通过腹部 X 光检查多次监测标记物通过结肠的运动。
  • 肛门直肠功能检查。这些测试诊断由肛门或直肠功能异常引起的便秘。
  • 实验室检查。粪便、血液和尿液检查显示甲状腺功能减退、贫血和糖尿病的迹象。粪便样本检查菌群、感染、炎症等迹象。

06 肠道以及肠道菌群在便秘中的角色

肠神经及生理 Intestinal nerve and physiology
慢性便秘是一种多因素疾病,包括复杂的发病机制,仍然值得进一步讨论。早期的研究集中在肠道神经系统(ENS)和Cajal的间质细胞(ICC)
在慢性便秘患者中,ENS或ICC的数量和形态均发生改变,这可能在结直肠运动障碍的病理生理中起着至关重要的作用。例如,与对照组相比,肌间神经丛神经节密度和大小减少(中度神经节减少)。此外,在便秘患者中,结肠内分泌细胞在结肠运动,吸收和分泌的调节中起着关键作用。
也有其他研究报告指出部分便秘患者植物神经功能紊乱的变化肌间和粘膜下神经丛形态学改变,并降低神经递质水平(如5-HT,NO和VIP)。但是,这些关于慢性便秘的研究只能解释某些情况。

肠道菌群构成 Microbiota Composition
在过去的几十年中,对肠道菌群的特征和功能进行了广泛的研究,并且新出现的证据揭示了肠道菌群改变与便秘的生物学联系
微生物群居住在消化道的不同区域,结肠的密度最高。便秘患者(与健康对照相比)在结肠粘膜微生物群中细菌拟杆菌门的丰度明显更高。
肠道微生物影响肠动力和结肠转运。慢性便秘患者粪便滞留时间延长可能导致肠道菌群失调,进而影响肠道免疫功能、蠕动和屏障功能。 具体来说,研究发现慢性便秘患者结肠黏膜中拟杆菌较多,肠杆菌科,艰难梭菌数量显着增加。相比之下,专性厌氧细菌相对减少(例如,乳杆菌属和双歧杆菌属),而潜在致病微生物(例如铜绿假单胞菌和空肠弯曲杆菌)的增加(Gerritsen 等人) 。这些改变可能通过改变可用生理活性物质的数量和肠道代谢环境来影响肠道运动和分泌功能。
便秘型肠易激综合征 (IBS-C) 患者的拟杆菌属肠杆菌科显着增加。此外,双歧杆菌、梭菌和普拉梭菌的浓度在这些 IBS-C 患者中降低。相反,一项儿科研究表明,便秘儿童粪便梭菌和双歧杆菌的含量显着增加。此外,从便秘儿童中分离出的梭菌种类与健康对照组不同。

慢性便秘在儿童中很常见。研究表明,长期便秘的儿童具有不同的肠道微生物群 ,剖腹产、早期断奶和低纤维饮食等因素会阻碍健康微生物在肠道的定植。16s rRNA 基因焦磷酸测序进行了第一项研究,发现与对照组相比,便秘的肥胖儿童消耗的纤维更少,普氏菌水平较低,产生丁酸盐的分类群(粪球菌属、罗斯氏菌属和粪杆菌属)水平较高。作者假设,便秘儿童中丁酸盐产量的增加可能会促进疾病的发展,这与丁酸盐表现出相反作用的其他临床前和成人研究结果相矛盾 ,并且观察到的微生物组变化可能是纤维摄入量较低的结果
使用定量实时聚合酶链反应 (qPCR) 来评估40 名患功能性便秘 的儿童和 40 名对照组的粪便样本中的7 种乳酸菌。发现便秘儿童的乳杆菌属水平较低。然而,这项研究的一个重要限制是省略了对膳食摄入量的评估,这是影响肠道微生物组组成的重要因素。同样,在另一项基于 PCR 分析的研究中,发现便秘儿童的乳酸杆菌水平较低属,尽管水果和蔬菜的摄入量相似,但便秘儿童比非便秘儿童食用了更多的乳制品和垃圾食品 。因此,作者得出结论,不合理的饮食导致乳杆菌属的水平较低引发便秘。

肠道菌群在肠道运动中的可能作用 Intestinal flora and Intestinal movement
关于肠道菌群在新陈代谢中的作用,有充分的文献记载。肠道菌群会影响大便的习惯,胃肠道的运输和大便的重量。由微生物群调节的两个重要的腔内因子包括短链脂肪酸(SCFA)和胆汁酸(BAs)。事实证明,SCFA可通过神经和大鼠YY多肽释放来改变结肠的运动性。此外,SCFA可以刺激迷走感觉纤维上的5-HT 3受体从肠嗜铬细胞(EC)释放5-HT,从而加速结肠转运
BAs,另一种微生物衍生的代谢产物,通过激活TGR5刺激刺激EC和内源性初级传入神经元释放5-HT和降钙素基因相关肽(CGRP),从而导致蠕动反射。有趣的是,二级BAs被提出直接作用于ECs,通过升高结肠TPH1表达来合成5-HT 。据报道5-HT可以通过激活5-HT 3受体和肌醇1、4、5-三磷酸途径24从肌浆网中释放Ca 2+来诱导结肠肌细胞的收缩
微生物群对肠道运动影响的三个机制:(1)细菌物质或细菌发酵终产物的释放;(2)肠道神经内分泌因素;(3)肠道免疫反应释放的介质。

  • 细菌代谢物

细菌内毒素脂多糖可能通过延迟胃排空和诱导括约肌功能障碍来影响肠道运动。胆汁盐是一种细菌代谢物,可促进结肠运动反应并诱发胆汁盐相关性腹泻。例如,厌氧细菌的相对丰度降低可能导致短链脂肪酸(如丁酸酯,乙酸酯和丙酸酯)的产生减少。SCFAs 已被证明通过引起延长的传播收缩和离散的聚集收缩来刺激回肠推进收缩。SCFAs 在肠道运动中的可能机制可能涉及 5-羟色胺 (5-HT) 的肠道释放。此外,SCFAs 可以直接刺激回肠和结肠平滑肌收缩。因此可能会导致便秘。 乳酸可以被特定的细菌物种迅速代谢成丁酸或丙酸。高浓度的丁酸盐可能会抑制肠道杯状细胞分泌粘蛋白。进一步的研究表明,丁酸盐可以通过刺激结肠中的水和电解质吸收来减少粪便量。在 IBS-C 患者的粪便微生物群中,这些利用乳酸的细菌的数量明显减少了十倍。微生物群产生的人体结肠气体也可能与肠道运动的变化有关。例如,慢传输型便秘患者呼出的甲烷排放量高于健康受试者或正常传输型便秘患者,这支持甲烷可以减缓肠道传输的观点。然而,最近的研究报告称,甲烷产生与粪便微生物群的组成有关,但与便秘或结肠运输无关。同时,已假设H2积累可以解释腹胀和疼痛的症状。结肠 H2S 已被证明可以调节外周疼痛相关信号,这可能最终影响肠道感觉运动功能。
饮食、微生物群和结肠生理在便秘发病机制中的相互作用

(1) 进入结肠的胆汁酸被去结合并刺激运动和分泌;胆汁酸缺乏会促进便秘。(2) 膳食纤维和其他吸收不良的碳水化合物被代谢产生短链脂肪酸,促进净液体吸收,也可能增强运动能力。在具有产甲烷微生物群的个体中,会产生甲烷,这已被证明会减慢传输速度。(3)黏膜或黏膜旁微生物群的变化可通过促进吸收促进便秘。红色箭头表明结肠微生物群和管腔内容物之间相互作用的产物对结肠功能(管腔 pH 值、粘膜吸收/分泌、结肠运动)的影响。虚线箭头表示提出但不一定被普遍接受的效果。

像这样的单时间点(横断面)研究可以提供有趣的发现,但在确定因果关系方面的能力有限;将微生物群,无论是黏膜还是管腔,归咎于便秘的病因需要饮食控制的纵向研究,最好包括将微生物群恢复到正常、正常运输或缓解便秘的干预措施
细胞包膜相关的多蛋白系统,被称为 “ 淀粉利用系统(SUS) ”,存在于拟杆菌属物种中,如Bacteroides thetaiotaomicron。拟杆菌种类的增加可能与通过发酵产生过量有机酸有关,这可能导致腹胀症状
小肠细菌过度生长 (SIBO) 是一种涉及小肠中内源性细菌异常生长的病症,类似于结肠中的正常细菌。SIBO 的临床表现范围广泛,包括腹部不适、腹胀、腹泻、体重减轻和营养缺乏。由于测量小肠蠕动的固有困难,很少有研究表明小肠蠕动受损与 SIBO 之间存在直接关系。与没有接受无线动力胶囊治疗的患者相比,接受 SIBO 无线动力胶囊治疗的患者小肠转运时间显着延迟。需要进一步的前瞻性研究来进一步表征 SIBO 和小肠运动障碍的病理生理机制。
因此,最近的研究提出了基于功能的方法,它基于检测一组细菌物种表达的特定代谢活动。与健康对照相比,IBS-C 微生物群的特征是大量利用乳酸和 H2 的硫酸盐还原细菌,这反过来又会影响结肠运动和内脏敏感性并产生 IBS 症状

  • 内分泌因素

肠道微生物群可以通过神经内分泌因子的释放来调节肠道运动。例如,生长抑素的存在首先在枯草芽孢杆菌中得到澄清。无菌大鼠在胃肠粘膜的选择性区域具有增加的胃泌素、血清素和胃动素免疫反应细胞。神经肽 Y 是一种抑制性神经肽,在这些大鼠中引入常规肠道微生物群后,其血液浓度降低。这些发现间接表明肠道微生物群可以调节内分泌细胞并最终影响肠道运动。此外,微生物群来源的 SCFAs 对结肠 5-羟色胺和含胃动素的肠内分泌细胞的影响也被提出在结肠生理的调节中。

  • 肠道免疫反应

在免疫活性宿主中,共生结肠微生物群是粘膜和全身免疫的主要决定因素。例如,脆弱拟杆菌可以通过激活 Toll 样受体 (TLR)2来介导 Foxp3 + Treg 细胞的发育。梭菌属通过诱导转化生长因子-β (TGF-β)诱导 Foxp3 + Treg 细胞 。已知结肠免疫细胞释放的介质可调节各种消化功能。IL-1β、IL-6 和肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 的表达增加已在结肠炎大鼠模型中得到证实。IL-1β 可显着抑制乙酰胆碱和去甲肾上腺素的合成和释放 。IL-1 和 IL-6 之间的协同相互作用已在药理学和电生理学上得到证实。关于 TNF-α 抑制去甲肾上腺素释放的作用,也得出了类似的观察结果。来自拟杆菌的梭菌属和多糖 A种菌株诱导 IL-10 产生并促进 T 调节细胞发育。分节丝状细菌Candidatus svagella是 T 辅助 17 (TH17) 细胞分化和诱导 IgA 腔分泌所必需的。结肠免疫的破坏可导致对管腔内容物的异常反应,这种机制被怀疑是结肠运动障碍发展的一个组成部分
来自动物模型的证据 Avidence from Animal Models
我们关于肠道微生物群对肠道运动影响的大部分知识来自对无菌动物的研究。与常规大鼠相比,无菌大鼠表现出更长的迁移肌电复合体 (MMC) 间隔
此外,无菌大鼠的盲肠扩大,胃排空和结肠转运延迟。将常规肠道微生物群定植于无菌大鼠的研究表明,嗜酸乳杆菌和双歧双歧杆菌可以减少 MMC 期并加速小肠转运,而藤黄微球菌和大肠杆菌则显示出抑制作用。
来自无菌 (GF) 和抗生素处理动物模型的临床前数据支持肠道微生物组通过复杂的神经内分泌和代谢机制在调节胃肠道运动中的作用。微生物衍生的代谢物,如色胺和短链脂肪酸 (SCFA 已被证明可以促进肠道蠕动。

色胺是一种与血清素 (5-HT) 具有相似结构的单胺,经证实可增加阴离子和液体分泌,并通过激活 5-HT4 受体刺激全肠转运,表明具有治疗潜力。在另一项研究中 ,发现 GF 小鼠具有异常的结肠蠕动,其特征是非推进性运动,在丁酸盐给药后正常化。相反,丁酸盐不影响色氨酸羟化酶-1 (TPH1) 敲除 (KO) 小鼠(即缺乏粘膜 5-HT 的小鼠)的肠道收缩,表明其作用可能需要粘膜 5-HT。此外,丙酸盐显示可抑制所有小鼠的推进性收缩。肠道微生物群也可能通过抑制胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 的表达来改变胃肠道运动,尽管发生这种情况的机制尚未阐明 。
有趣的是,最近一项评估鼠李糖乳杆菌治疗洛哌丁胺引起的便秘效果的调查性研究 显示出不同程度的症状改善,这是细菌菌株特异性的,并且与之前报道的 SCFA 作用无关 。具体而言,鼠李糖乳杆菌增加血清肽YY、结肠5-HT、结肠脑源性神经营养因子,并显着增加α-多样性,对改善β-多样性的影响较小。
最近的另一项研究也使用了洛哌丁胺诱导的便秘小鼠模型,发现来自人类母乳的微生物如戊糖片球菌B49 可能有助于显着改善肠道转运时间和粪便生成。补充P. pentosaceus B49 还与属水平的病原菌(Aloprevotella、Staphylococcus和Helicobacter)的显着减少以及参与胃肠道水和离子转运、蠕动、炎症甚至恶性肿瘤的基因表达水平的正常化有关。
微生物组受到抗生素干扰的研究表明,这与肠道运动存在潜在联系。与对照组相比,接受 4 周抗生素治疗的小鼠的肠道和结肠转运时间总体较短,并且石胆酸和微生物来源的 5-HT 产量水平降低 。虽然抗生素治疗组的肌肉张力显着降低,但肠道收缩的频率保持不变。另一项评估青少年抗生素引起的生态失调的研究表明了类似的影响,包括胃肠道传输延迟、排便频率降低和肠道平滑肌收缩力改变
肠道微生物群的扰动可能会通过改变肠神经系统 (ENS) 来影响肠道运动。与肠道蠕动活性降低的抗生素治疗小鼠和 GF 小鼠相比,具有完整肠道微生物组的小鼠在结肠神经元中表现出转录因子芳烃受体 (AHR) 的表达增加。有趣的是,AHR 通过与肠道微生物群的双向相互作用促进肠道蠕动,尤其是在结肠中。此外,抗生素引起的生态失调会导致胆碱能神经元和整体肌间神经元显着减少,以及肌间神经丛内神经胶质网络的扭曲
虽然抗生素引起的肠道菌群失调似乎不会改变收缩频率,但围产期肠道微生物群的缺失可能会影响平滑肌功能。具体而言,早在出生后第 3 天,与无特定病原体 (SPF) 小鼠相比,GF 和改变的Schaedler小鼠(ASF) 就表现出平滑肌收缩幅度和频率的显着降低。与抗生素引起的生态失调类似,GF 和 ASF 小鼠表现出肌间神经元的显着减少和肌间神经丛内神经纤维的破坏 。用 SPF 菌群对 GF 小鼠进行常规化可能会挽救肌间神经元的兴奋性。总之,这些发现表明肠道微生物组在促进生命早期开始的肠道运动方面发挥着重要作用。
肠道细菌通过 ENS 介导运动的机制尚不清楚。传统上认为这种相互作用是通过免疫介质发生的。然而,越来越多的证据支持微生物组-肠道神经元直接相互作用的作用。肠道神经元已被证明可以直接表达 TLR,敲低模型显示肠道运动显着降低,因此表现出便秘表型。这表明细菌或细菌产物可能直接与肠神经元相互作用以促进 ENS 的成熟、功能和肠道运动
血清素转运蛋白 (SERT) 是一种跨膜转运蛋白,可从有效位置重新摄取过量的 5-羟色胺 (5-HT) 以终止其生理作用,并参与调节胃肠蠕动。便秘患者和健康对照组的粪便微生物群被移植到抗生素耗竭小鼠模型中。接受便秘患者粪便微生物群的小鼠表现出肠道蠕动减少和排便参数异常,包括排出颗粒的频率、粪便重量和粪便含水量。粪便菌群移植后,结肠组织中SERT表达显着上调,5-HT含量降低,与胃肠道转运时间呈负相关。此外,接受便秘患者粪便微生物群的小鼠的粪便微生物群也上调 Caco-2 细胞中的 SERT。
此外,这个过程伴随着丰度的减少梭状芽孢杆菌、乳酸杆菌、脱硫弧菌和甲基杆菌以及拟杆菌和阿克曼氏菌的增加趋势,这也与 FMT 后肠道屏障的损害有关。总之,肠道生态失调可能会上调 SERT 表达并导致慢性便秘的发展

07 可能的基于微生物群的慢性便秘疗法

膳食纤维
膳食纤维已被推荐用于治疗慢性便秘的首选非药物干预。众所周知,膳食纤维可以通过刺激黏膜蛋白合成能力来促进肠道黏蛋白的排泄。膳食纤维在近端结肠被分解,为微生物发酵提供能量产生底物。其结果是刺激肠道微生物群的生长并显着增加粪便干重。
此外,纤维可以促进细菌发酵产物的排泄,如 SCFAs,具有促进运动的作用。膳食纤维也是结肠中重要的气体来源。氢气、甲烷和二氧化碳是细菌发酵的主要最终产物,可以增加粪便体积并促进结肠转运。有证据表明,膳食纤维(麦麸、豌豆纤维)可以调节肠道微生物群,包括刺激有益菌种和抑制致病菌种。
根据美国国家科学院、工程院和医学院推荐的膳食津贴,31 至 50 岁的女性每天应至少摄入 25 克 (g) 的纤维,而该年龄段的男性应摄入约 38 克。随着年龄的增长,我们对纤维的需求会下降:51 岁及以上的女性每天需要大约 21 克纤维,而男性应该至少获得 30 克纤维。
对于轻度便秘,改变饮食以增加纤维摄入量通常非常有帮助。一些简单的食物——比如选择全麦面包和糙米——可以缓解便秘。
其他高纤维食物选择包括藜麦、燕麦片、全麦意大利面、爆米花和许多水果和蔬菜

但是注意要在在饮食中缓慢添加纤维避免胀气、腹胀、痉挛和腹泻。在增加纤维的同时增加液体摄入量,以避免加重便秘。也可以考虑纤维补充剂。
益生元
益生元是不可消化的物质,通过选择性刺激有限数量的有利本土肠道细菌的生长或活性,为宿主提供有益的生理作用。益生元刺激已经存在于结肠中的有限数量的促进健康的共生菌群的优先生长,例如乳杆菌和双歧杆菌。益生元的例子包括低聚果糖、低聚半乳糖和菊粉。用于治疗便秘的纤维和纤维补充剂也具有益生元作用。
益生元在结肠中进行细菌代谢,在那里它们转化为乳酸和短链羧酸。已经证明低聚半乳糖似乎可以促进肠道蠕动和缓解便秘。
食用菊糖型果聚糖会影响肠道微生物群并刺激排便,使便秘患者的排便频率正常化。值得注意的是,大多数关于益生元对便秘有益作用的证据都来自动物研究。人体试验仅对少数便秘受试者进行。然而,最近一项针对 60 名便秘女性的益生元试验报告称,益生元组和安慰剂组在缓解便秘方面的满意度没有显着差异。需要进行进一步充分有力的研究以得出更明确的结论。​益生菌
益生菌已证明对便秘患者有益,使它们越来越多地用作替代治疗选择。最近一项关于益生菌治疗慢性便秘的系统评价表明,益生菌确实显着改善了每周平均排便次数。
已经提出了几种益生菌可能有益于慢性便秘的机制:

  • 益生菌可以改变便秘患者肠道菌群的改变;
  • 益生菌代谢物可能会改变肠道感觉和运动功能;
  • 一些益生菌可能调节管腔内环境,如增加细菌发酵的终产物,降低管腔pH值等。

双歧杆菌和乳酸杆菌是公认的有益菌种,具有多种促进健康的功能,例如产生 SCFA、刺激肠道蠕动和增加粪便的湿度。一项大型随机对照试验表明,摄入有效量的植物乳杆菌和短双歧杆菌或乳双歧杆菌能够显着缓解便秘患者的排便障碍和大便困难。
补充干酪乳杆菌 Shirota可显着增加 IBS-C 患者的排便频率和大便柔软度。罗伊氏乳杆菌对成人和儿童便秘患者的排便频率具有积极作用。证据表明罗伊氏乳杆菌可以促进结肠肌电运动复合体的频率和速度。
如今,益生菌已被广泛用于治疗便秘,但是,对益生菌安全性的担忧仍值得进一步讨论。益生菌给药可调节肠道微生物群的组成,从而诱导代谢活动和结肠免疫活动的改变。此外,益生菌的给药可能会将抗微生物基因转移到正常的肠道菌群和致病物种中。
粪便微生物群移植
粪便微生物群移植(FMT),也称为“粪便细菌疗法”或“粪便输注”,是指将健康供体粪便中的功能菌群移植到受体个体胃肠道的过程。它已被提议作为一种通过重建肠道菌群广泛多样性来治疗慢性便秘的方法。
尽管已发表的关于 FMT 的报告数量越来越多,但是,仅由小型不受控制的开放研究和病例报告组成,FMT 治疗便秘的治疗益处和临床使用还应该有待进一步研究。

08 预防改善便秘的生活饮食建议

传统治疗便秘的主要方法为采用泻药,可快速缓解便秘症状,但副作用较大,有效性较短,并且长期使用易发生药物依赖性,导致正常肠道菌群大幅度破坏,进而引起顽固性便秘,更加难以治愈
此外治疗便秘的传统西药和中药,其作用主要是改变肠道渗透压而迫使水分向肠道内转移,或者强制促使肠道排便,从而暂时性缓解便秘症状。然而,这种治疗措施容易产生依赖性并可能有副作用
目前,通过改变饮食结构、调整生活方式是较为健康有效的治疗便秘的方法,但是该方法是一个长久的调整过程。

运动和锻炼
有氧运动可能是缓解便秘的最佳运动。有氧运动会增加流向我们器官的血流量,将更多的血液输送到胃肠道会导致更强烈的肠道收缩和更多的消化酶。收缩越强,这些汁液流动得越多,食物垃圾就会越快越容易地通过结肠排出体外。有氧运动可以包括步行、跑步、游泳、骑自行车和许多其他类似的活动。

解便秘的最佳运动选择之一是快走 10 到 20 分钟。晚饭后和睡前散步,养成步行的习惯。如果吃了一顿大餐,可能需要等待一个小时左右才能走路。进食后,血液会流向肠道,帮助您消化食物。如果在饭后立即运动,血液将流向心脏和肌肉,远离消化道。
如果步行没有条件,也可以尝试瑜伽。某些瑜伽姿势和呼吸练习有助于消化和增强胃部肌肉,从而有助于缓解便秘。
无论你选择什么运动,确保不要过度。因为这会导致另一个问题:腹泻。比如剧烈运动可能会导致腹泻,所以一切都要适度。

积极的饮食行为
多喝水。虽然多喝水并不能缓解便秘,但 建议每天喝适量的水以防止脱水。如果一个人真的脱水了,便秘确实更常见。每天摄入推荐的八杯水有助于软化大便,使排泄更容易。喝适量的液体也可能有助于大便离开结肠。
吃新鲜水果和干果。水果,尤其是干果,富含纤维,是有助于缓解便秘的食物之一。与水一起,纤维有助于使粪便保持适当的稠度,从而轻松通过。适合便秘饮食的水果选择是葡萄干、李子、无花果、香蕉、苹果和苹果酱。

蔬菜。蔬菜也富含纤维,可以帮助预防便秘。斑豆、豆类、沙拉和生蔬菜都富含纤维,是缓解和预防便秘的绝佳选择。
填充全谷物以获取纤维。寻找全麦面包、燕麦片、亚麻籽粉、大麦和麦麸麦片。
注意的是,随着纤维含量的增加,增加水或其他液体的摄入量也很重要。增加纤维而不增加液体可能会导致便秘恶化。
避免的饮食行为
有些食物会通过减缓消化而导致便秘。为了弄清楚某种特定食物是否会影响您的肠道,可以记录症状日记,追踪可能导致便秘的触发食物。
经常吃奶酪、油腻食物和任何高度加工的食物,例如大多数快餐和微波炉晚餐。
整天喝咖啡或含咖啡因的饮料。咖啡因是一种兴奋剂,所以它会导致你排便。但它也会导致脱水,这会产生相反的效果并导致便秘。
过度食用乳制品。乳制品本身可能不会导致便秘,但乳制品中的乳糖会产生气体,如果你已经吃饱了会让你感到不舒服。此外,富含奶酪的食物通常不属于均衡饮食的一部分,因此可以从健康的低脂来源(如脱脂牛奶和酸奶)中获取每日推荐的三份乳制品。
喝太多酒。与咖啡因一样,酒精会使您脱水并导致便秘。

TIPs如果便秘很严重,或者对饮食改变和增加体力活动没有反应,请及时就医咨询。许多药物和一些补充剂会有副作用,但是医生可以帮你查看各项检查和指标,确定便秘的具体情况,以及是否可以改变药物治疗方案。
如果除了便秘还遇到膀胱问题,也务必告诉医生。尿急或漏尿等泌尿症状会使你不能喝足够的水,从而加重便秘。

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