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体育锻炼与饮食相结合:调节肠道菌群来预防治疗代谢性疾病

谷禾健康

久坐不动的生活方式已逐渐成为现代社会很多人的一种常态,因此导致2型糖尿病 、肥胖、心血管疾病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病发病率上升

★ 代谢性疾病严重危害人体健康

根据世界卫生组织数据库,2019年,代谢风险(即高体重指数 (BMI)、高血糖、高血压和高胆固醇)占全球总健康损失的近 20%。调查发现,2019年,高血压导致了近五分之一的死亡(近1100万人),其次是高血糖(650万人死亡)、高BMI(500万人)和高胆固醇(440万人)。

这些疾病对人们的健康造成了巨大影响,不过定期和适当水平的体育锻炼可以起到预防作用

最新的研究发现,运动与饮食结合:通过肠道微生物群的相互作用能够更好地预防和调节代谢性疾病。

根据世界卫生组织和美国疾病控制与预防中心的数据,定期进行体育锻炼和饮食干预可以将妊娠糖尿病的患病率降低30%,将死亡风险降低20%至30%。

•运动与肠道微生物

肠道微生物在宿主的整个生命周期中参与影响健康的各种相互作用。

运动促进的微生物群结构和状态的变化在促进有益代谢物的产生、刺激/调节免疫系统、保护宿主免受病原体定植以及控制脂质积累和胰岛素信号。

规律的运动是对肠道的刺激性应激源,可促进有益反应并改善肠道屏障的完整性。

•饮食与肠道微生物

饮食对于塑造微生物群落代谢物很重要。

微生物群暴露于健康的膳食成分,如膳食碳水化合物、蛋白质、维生素、矿物质和多酚,它们可以产生有益的代谢物,特别是短链脂肪酸色氨酸代谢物。

这些代谢物参与维持肠粘膜完整性,还介导宿主免疫稳态反应。相反,不健康的饮食,如高脂饮食,会增加促炎细胞因子的产生,从而导致全身慢性炎症和脂多糖易位,从而增加代谢疾病的风险。

本文讲述了肠道微生物代谢性疾病的关联,主要包括肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝。

我们还提到了体育锻炼、饮食成分和饮食模式对肠道微生物的影响。并介绍了通过体育锻炼饮食相结合来预防代谢性疾病的一些研究和相关机制,这可能为预防代谢性疾病提供一条新途径。

01
体育锻炼对肠道菌群的影响

▸ 体育锻炼

体育锻炼被定义为有计划、结构化和重复的体育活动的一个子集,旨在改善保持身体健康

注意:定期锻炼是指每周5天,每次至少30分钟的中等强度体育锻炼,或每周3天,至少20分钟的高强度体育锻炼。

★运动与炎症及代谢疾病有关

研究表明,习惯性运动会抑制基础促炎细胞因子的表达,但过度运动会引发多种促炎介质的产生。合理和适度的体育锻炼可以减少代谢性疾病的风险,只有在极端情况下,才会增加体育锻炼相关并发症的风险。

事实上,定期运动会独立影响肠道功能和微生物组特征,进而对预防代谢疾病具有有益作用

体育锻炼对肠道菌群和宿主健康的影响

编辑​

Zhang L,et al.Nutrients.2022

体育锻炼调节肠道微生物

肠道菌群受性别、遗传年龄和种族(即不可改变的因素)和可改变的因素(如宿主健康身体活动饮食和最终的抗生素治疗)的调节。研究表明,运动对微生物群有独特的影响

体育锻炼与肠道菌群生物多样性的积极调节有关;体育锻炼在塑造肠道微生物多样性和调节其分布方面的作用已经得到证明。如下表所示:

运动对微生物群与代谢的影响

Donati Zeppa S,et al.Nutrients.2019

•改变原因

体育锻炼引起的肠道菌群改变是由于肠道转运时间 、胆汁酸谱的改变、通过AMPK激活产生短链脂肪酸 、Toll样受体 (TLRs) 信号通路、免疫球蛋白 A (IgA)、B和CD4+T细胞的数量,最后到体重减轻

AMPK即AMP依赖的蛋白激酶,是生物能量代谢调节的关键分子。它表达于各种代谢相关的器官中,能被机体各种刺激激活,包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。

•体重与菌群变化显著相关

在一项分析运动活跃和久坐的40岁以下女性的研究中,几种细菌类群的变化与体重指数 (BMI) 显著相关。即使所有参与者的微生物群组成在运动后的一段时间内发生变化,具有已知抗炎特性产生短链脂肪酸能力的物种在瘦受试者中更高。

✦运动促进新陈代谢

在运动条件下,肠道微生物的变化会影响营养物质的吸收,进而影响宿主的新陈代谢。来自美国肠道计划的数据表明,进行适度运动(从不运动到每天运动)重塑微生物组成功能的变化,促进了老年人尤其是超重老年人更健康的肠道环境。

在动物身上也得到了类似的结果。进行体育锻炼的小鼠通常表现出双歧杆菌Bifidobacterium)、乳酸杆菌嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)丰度增加。

这些结果可能反映了运动更高的新陈代谢,因为阿克曼菌比例增加通常与更健康的新陈代谢特征相关。

✦对肠道屏障、免疫系统有积极作用

此外,运动可能会对肠道粘液层产生积极影响,肠道粘液层是粘膜相关细菌(如嗜粘蛋白-阿克曼氏菌)的重要基质。适度运动还可以减轻慢性应激诱导的小鼠肠道屏障损伤,减少细菌移位并维持肠道通透性

罗氏菌属R.hominis)和普拉梭菌F.prausnitzii)产生的丁酸盐对健康有益,对肠道功能脂质代谢有积极影响。普拉梭菌还产生具有抗炎作用的代谢物。

粪球菌属Coprococcus)属是一种产丁酸盐的属,在经常运动的女性中更为丰富促进了一些与运动相关的健康影响。

•瘦的人群产丁酸盐菌群丰度较高

在另一项比较瘦和肥胖成年人在饮食控制下参加为期六周的监督耐力运动计划的研究中,仅在瘦受试者中发现产生丁酸盐分类群增加

此外,瘦成人的普拉梭菌Faecalibacterium Prausnitzii)增加,而肥胖成人则减少,而拟杆菌属(Bacteroides)有相反的趋势,证实了体重的影响。

注意:在体重、饮食和年龄正常化后,有氧适能水平较高的个体中产丁酸盐类群的丰度更高

研究表明,这些微生物是已知的丁酸盐生产者,对促进肠道屏障完整性调节宿主免疫系统脂质代谢具有有益作用。

✦肠道微生物影响运动表现

在运动期间和之后,大量的乳酸会释放到血液中。乳酸在耐力表现中具有重要作用,因为它被用作多种器官和组织的燃料。这些器官和组织“学习”使用乳酸作为底物的次数越多,性能提高的越多。

最近证明,全身性乳酸可以穿过肠道屏障进入肠腔,然后可以被韦荣氏球菌属Veillonella)转化为丙酸

有报道说,肠道微生物群中的韦荣球菌丰度增加,其甲基丙二酰辅酶A在运动后过度表达

•提高抗氧化活性

此外,他们证明在老鼠身上,韦荣氏球菌属Veillonella)接种改善跑步性能,通过结肠内输注给予丙酸盐也改善了这种性能。

在一项关于小鼠耐力游泳时间的研究中,证明了肠道微生物群的表现和抗氧化活性之间的关系,表明“肠道微生物群的状态可能对运动表现及其与运动员抗氧化酶系统相关的潜在作用至关重要”。

因此,这些研究表明,肠道微生物群对短链脂肪酸产生的调节会影响运动过程中的能量代谢,从而有助于运动诱导的适应。这些微生物群发酵产物也可用作肝脏和肌肉细胞的能量来源,通过长期维持血糖来提高耐力表现。

运动促进健康

✦运动频率不同体内菌群不同

已发现运动员微生物组包含不同的微生物组成,这些微生物主要由韦荣氏球菌Veillonella)、拟杆菌属(Bacteroides)、普雷沃氏菌属(Prevotella)、甲烷杆菌Methanobacteriaceae)和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)所组成。

参与能量和碳水化合物代谢的分类群的丰度,如普雷沃氏菌和史密森甲烷杆菌,被发现在职业自行车手中明显高于业余自行车手,并且与训练频率相关。

在超重的成年人中,遵循富含纤维和全谷物的饮食六周后,普雷沃氏菌的丰度可预测体重减轻,这表明应在个性化营养策略中考虑肠型以对抗肥胖。短链脂肪酸的产生,尤其是丁酸,是肠道健康的重要标志,在人类运动后会增加

✦经常运动肠道菌群多样有助于促进健康

职业橄榄球运动员的肠道微生物表现出更大的α多样性和厚壁菌门拟杆菌门比率的下降. 与久坐不动的女性相比,进行常规运动量的女性显示出更多的促进健康的分类群,例如

普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii)↑↑↑

罗氏菌属Roseburia hominis)↑↑↑

嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila) ↑↑↑

这些物种与促进健康的作用有关。先前已在运动员的微生物群中描述了高丰度的阿克曼菌,而低水平与炎症性肠病患者的代谢紊乱(肥胖、代谢综合征和 II 型糖尿病)有关。

•增加有益菌丰度预防疾病

检查了20名业余跑步者在半程马拉松比赛前后的粪便代谢物微生物群

根据α多样性分析,多样性几乎没有差异,但是,某些微生物群成员的丰度在跑步前后显示出差异。在门水平上,跑步后检测到在人体肠道中的功能未知的LentisphaeraeAcidobacteria

在物种水平上,CoriobacteriaceaeSuccinivibrionaceae显著增加

放线菌门(Actinobacteria)参与胆汁盐类固醇激素的代谢以及人体肠道中膳食多酚的激活。Coriobacteriaceae与15种代谢物呈正相关,表明Coriobacteriaceae的代谢可能是运动预防疾病改善健康结果的潜在机制。

这些增加的代谢物表明,跑步促进了微生物群衍生的新陈代谢

•减少致病菌,具有抗炎作用

在属水平上,半程马拉松跑减少了粪便中EzakiellaRomboutsia和放线杆菌(Actinobacillus)的丰度,但增加了粪球菌(Coprococcus)和Ruminococcus bicirculans

放线杆菌属会导致几种不同的动物疾病,例如牛的放线菌病、新生马驹的烈性败血症和人类牙周病。

因此,对这种潜在病原体的抑制表明运动具有抗炎作用。还需注意,戊糖磷酸途径是一种与糖酵解平行并涉及葡萄糖氧化的代谢途径,是半程马拉松跑后最丰富的途径。这些发现强调了运动促进健康益处的微生物群衍生机制。

运动类型与强度影响肠道菌群组成

✦不同运动类型菌群组成不同

为了研究特定运动类型和运动员饮食对肠道微生物群的长期影响。比较了15名久坐不动的健康男性(作为对照组)、15名健美运动员和15名长跑运动员的粪便微生物群特征、膳食摄入量和身体成分。

运动类型与运动员饮食模式相关(即,健美运动员:高蛋白高脂肪和低碳水化合物/膳食纤维饮食;长跑运动员:低碳水化合物低膳食纤维饮食)。

虽然运动员类型在肠道微生物群α和β多样性方面没有差异,但它与几种细菌的相对丰度显著相关。例如,在属水平上,普拉梭菌Faecalibacterium)、萨特氏菌(Sutterella)、Clostridium、嗜血杆菌、艾森氏菌属最高,而双歧杆菌副双歧杆菌在健美运动员中最低。

在物种水平上,广泛用作益生菌的肠道有益菌(青春双歧杆菌、长双歧杆菌、清酒乳杆菌)和产生短链脂肪酸的有益菌(经黏液真杆菌属、霍氏真杆菌(Eubacterium hallii))在健美运动员中最低,在对照组中最高。

在长跑运动员中,蛋白质摄入量与多样性呈负相关,而在健美运动员中,脂肪摄入量与双歧杆菌呈负相关。这些差异可能与运动中的的营养状况有关。

✦不同生理状态下运动效果不同

此外,体育锻炼所产生的变化似乎取决于个人的生理状态。例如,无论是肥胖-高血压大鼠还是正常大鼠,规律的强迫运动都会对微生物群丰富度产生不同的影响。高脂肪饮食后运动对大鼠微生物群的改变与正常饮食的大鼠不同,糖尿病小鼠产生的改变也不同于对照小鼠。

•幼年运动对微生物群影响更显著

最后,据观察,与成年大鼠相比,运动对幼年大鼠的微生物群产生更有效的改变。在这些研究运动训练对肠道微生物组影响的小鼠研究中,一个共同发现是α多样性增加。使用基于小鼠的模型的其他几项研究也表明,与久坐不动的动物相比,运动的动物的α多样性增加

高强度运动对肠道微生物不利

需要注意的是,高强度运动可能会对肠道功能产生有害影响。总共70%的运动员在剧烈运动后可能会出现腹痛、恶心和腹泻。

长时间运动还会导致微生物多样性减少幽门螺杆菌Helicobacter pylori)数量增加。过度运动会诱发增加肠道通透性的压力,这可能导致细菌及其有毒产物(包括微生物群衍生的脂多糖)进入血液并激活全身炎症。易位的脂多糖激活 TLR,促进NF-kB通路激活和炎性细胞因子的产生,最终导致内毒素血症。

运动强度是一个有争议的问题;我们必须考虑到各种运动形式,以及运动的持续时间。同时,要针对不同人群制定不同的干预方案;目的在于激励久坐不动的人摆脱不健康的生活方式。

小结

运动会改变参与代谢模式的分子的转换,并刺激神经内分泌激素的释放,这些激素直接或通过免疫系统间接与肠道相互作用。

总之,运动的强度、时间和类型会影响肠道微生物群的组成,因为它还与受试者的性别、年龄、健康状况和训练状态有关。已经证明,低水平但持续进行的身体活动可以增加微生物群的多样性,改善受试者的代谢特征免疫反应,而急性剧烈运动可能会对运动员的微生物群及其总体健康造成有害影响。

02
饮食对肠道菌群的影响

碳水化合物

碳水化合物是由碳、氢和氧三种元素组成,自然界存在最多、具有广谱化学结构和生物功能的有机化合物

不同种类的水果蔬菜全麦谷物是膳食碳水化合物的主要来源。在人类基因组中,只有不到20种糖苷酶被鉴定为参与消化膳食碳水化合物的酶。

唾液淀粉酶首先在口腔内将复杂的碳水化合物分解为单糖,易消化的碳水化合物可通过胰淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶、半乳糖酶和乳糖酶等降解消化。复杂的不易消化的膳食碳水化合物驱使我们的肠道微生物进化出碳水化合物活性酶库,以便有效地竞争营养

✦不同的碳水化合物对肠道影响不同

宿主的肠道不断被动态排列的碳水化合物淹没。而不同的碳水化合物对肠道的影响各不相同

•简单的碳水化合物导致宿主代谢紊乱

已经注意到,简单的碳水化合物(例如蔗糖、果糖)会引起微生物群快速重塑,从而导致宿主代谢紊乱

✦复杂的碳水化合物对健康有利

复杂的碳水化合物,特别是某些微生物群可接触的多糖膳食纤维,为在该栖息地竞争的密集微生物群提供食物,对肠道微生物生态学和健康产生重大影响。

多糖含量高的饮食与上调的肠道微生物群落多样性有关,并促进有益微生物的生长,例如阿克曼氏菌、双歧杆菌和乳杆菌。同时,肠道微生物可以使用中间寡糖来生成对宿主有益的短链脂肪酸

•增强肠道屏障

例如,铁皮石斛多糖 (DOPs) 不易消化和吸收,但会促进肠道微生物产生更多的丁酸,主要由Parabacteroides sp. HGS0025产生,从而介导肠道健康免疫功能的改善。

铁皮石斛多糖干预还可以通过作用于嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)来促进粘蛋白合成,从而增强肠道屏障功能。

•参与抗炎保护

五味子的其他多糖还逆转了肠道微生物生态失调并上调了丁酸和丙酸的产生,这可能参与了抗炎保护机制。

蛋白质

膳食蛋白质是另一种关键的常量营养素,人们每天必须摄入一定量蛋白质,以获得氨基酸和一定量的氮元素,用于合成组织蛋白质

★ 蛋白质摄入过高或过低都不健康

它还可以调节微生物组成代谢产物的产生。蛋白质摄入量与健康之间的关系遵循U形曲线,其中较低的蛋白质摄入量与营养不良状态相关,而高于可耐受限度的摄入量与营养过剩疾病相关。

注:世界卫生组织建议普通成人每日蛋白质摄入量为0.83g/kg。

✦影响肠道环境

膳食蛋白质消化的产物是氨基酸。肠道微生物降解的氨基酸代谢物包括短链脂肪酸、支链脂肪酸、吲哚、酚、硫醇、硫化物、氨和胺。这些代谢产物参与与宿主健康疾病相关的各种生理功能。

一方面,蛋白质降解提供必需的游离氨基酸作为结肠细胞的替代能源. 另一方面,这个过程也会释放出有毒的代谢副产物,如氨、硫化物和酚类,它们对局部肠道环境有害

研究表明,适度限制日粮蛋白质可以塑造微生物群组成和多样性的和谐平衡,并改善成年猪的肠道屏障功能

▸ 高蛋白饮食

•高蛋白饮食导致菌群减少和一些疾病

高蛋白饮食者毛螺菌科(Lachnospiraceae)、瘤胃球菌科Ruminococcaceae)和嗜黏蛋白阿克曼菌Akkermansia)的丰度减少

此外,蛋白质,尤其是红肉和加工肉类中的蛋白质,是左旋肉碱胆碱的来源,可被肠道微生物代谢并产生三甲胺 (TMA),随后被氧化为三甲胺N-氧化物 (TMAO)。高TMAO浓度与心血管疾病死亡风险增加相关。

•经常运动蛋白质需求大

值得注意的是,运动员可能需要更多的蛋白质来支持骨代谢,保持足够的蛋白质合成能量代谢,以及在强化/长时间的运动程序中保持足够的免疫功能肠道完整性

研究建议接受过耐力力量训练的运动员的蛋白质摄入量为1.2-1.7克每公斤体重/天。

注:缺乏蛋白质可能导致女运动员月经失调。

脂肪

膳食脂肪是指我们每日所吃各种食物含油脂的总和。来自植物和动物的膳食脂肪是人类生长发育能量储备来源

▸ 消化过程

脂肪首先被口腔中的舌脂肪酶和胃脂肪酶消化。接下来被胰脂肪酶水解成游离脂肪酸(FFA);大部分游离脂肪酸被小肠吸收,少数会通过胃肠道并直接改变肠道微生物成分。

✦膳食脂肪导致肠道微生物改变

与橄榄油或红花油相比,以棕榈油为基础的饮食可能会导致体重增加,对微生物群多样性产生负面影响,并增加厚壁菌门拟杆菌门的比例。

•高脂饮食减少了有益菌和短链脂肪酸

饱和脂肪酸降低拟杆菌属、普雷沃氏菌属、乳酸菌属和双歧杆菌属。与低脂饮食相比,食用高脂饮食也显著减少了短链脂肪酸的释放。

✦高脂饮食不利于健康

•高脂饮食易导致结肠癌

膳食脂肪引起的肠道微生物群成分变化也可以调节微生物衍生的次级胆汁酸 (BA) 的产生。高脂饮食引发增强的胆汁酸放电,导致初级胆汁酸的结肠浓度增加。然而,5%到10%的胆汁酸没有被重吸收,而是被大肠中的微生物转化为次级胆汁酸,这对人体有害并会促进结肠癌发生。

•高脂饮食易导致炎症

此外,在高脂饮食小鼠中观察到的微生物群失调引起脂多糖从肠腔进入体循环,从而激活宿主促炎信号通路,然后引发低度全身炎症

膳食纤维

▸ 定义

膳食纤维的定义一直存在争议,一般将膳食纤维定义为具有三个或三个以上单元的可食用碳水化合物聚合物,对内源性消化酶有抵抗力,因此在小肠中既不水解不吸收

✦膳食纤维的作用

•重要能量来源

膳食纤维是盲肠和结肠微生物群的重要能量来源。特定肠道条件下的厌氧菌会激活其由关键酶和代谢途径组成的机制,这些机制可以代谢复杂的碳水化合物,从而导致产生短链脂肪酸等代谢物。

•影响微生物多样性

值得注意的是,限制膳食纤维不仅会导致微生物多样性的减少和短链脂肪酸的产生,还会改变肠道微生物的代谢以利用不太有利的底物,这可能对宿主有害

Q1

什么是短链脂肪酸?

短链脂肪酸是主要由乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐组成的有机产物。短链脂肪酸在调节宿主代谢免疫系统细胞增殖方面具有关键作用。

短链脂肪酸在盲肠和近端结肠中浓度很高,它们被用作结肠细胞的能量来源(尤其是丁酸盐),但也可以通过门静脉输送到外周循环,作用于肝脏和外周组织。尽管短链脂肪酸在外周循环中的水平很低,但现在人们普遍认为它们在宿主体内充当信号分子并调节不同的生物过程。

✦高纤维饮食有助于降低危害

为人类志愿者提供高蛋白、低碳水化合物的饮食不仅显著减少了总短链脂肪酸和丁酸盐的产生,还导致氨基酸发酵产生的潜在有害代谢物增加,包括支链脂肪酸、氨、胺、N-亚硝基化合物、酚类化合物、硫化物、吲哚化合物和氢气硫化物。这些代谢物的细胞毒性和促炎特性导致慢性疾病的发展,尤其是结直肠癌

考虑到糖酵解发酵和蛋白水解发酵之间的权衡,高纤维饮食可能会抑制蛋白质发酵,抵消肉类和脂肪的许多不利影响,从而降低这些食物成分的危害。

其他膳食成分

稳定的肠道微生物群落受多种必需成分的影响,例如维生素、矿物质和多酚。

✦维生素

维生素是维持正常生理功能所需的少量辅助因子。人类无法合成大多数维生素来满足我们的日常需求,因此必须从外部获取

•改变肠道微生物丰度和多样性

值得注意的是,肠道微生物有能力调节各种维生素的合成和代谢输出。随后,维生素还可以显著改变肠道微生物丰度多样性

例如,维生素A可以上调对健康有益的微生物群,包括双歧杆菌乳酸杆菌阿克曼氏菌

✦矿物质

与维生素一样,矿物质是微量营养素,它们在宿主新陈代谢和与肠道微生物群进行积极互动方面发挥着重要作用。

•影响肠道菌群和慢性疾病

已经证明,镁缺乏与慢性病发病率增加有关,并且镁缺乏小鼠体内的双歧杆菌含量会降低四天。不过,如果长期缺镁(21 天),双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度会增加

需要进行更多临床试验来确定缺和补充镁对避免不良反应的影响。

✦多酚

多酚是广泛存在于植物性食物中的一大类化合物,其中一些与肠道健康有关。

•抑制有害菌,促进益生菌

例如茶多酚可以抑制幽门螺杆菌和金黄色葡萄球菌等有害细菌的生长,并刺激或促进双歧杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)等肠道有益菌的生长。

•调节肠道微生物

类黄酮可以影响和重塑肠道菌群的组成,发挥益生元杀菌作用,尽管证据尚不确凿,它们的全身抗炎作用可能至少部分与微生物群的调节有关。

多酚的“益生元样”作用已经通过对人类肠道微生物群的体外研究以及临床前和临床试验中的体内观察到,在这些试验中,补充多酚和富含多酚的食物被证明可以调节肠道微生物群

多酚有利于生长的其他有益物种包括:

嗜黏蛋白阿克曼菌Akkermansia muciniphila)、

普拉梭菌Faecalibacterium Prausnitzii

罗氏菌属Roseburia spp

✦多酚人体利用度较低

不幸的是,许多天然多酚,如浓缩或可水解的单宁和糖基化多酚衍生物(与葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、核酮糖、阿拉伯吡喃糖等糖结合)的特点是人体肠道吸收率低。口服生物利用度的降低严重限制了这些化合物的潜在有益作用。

•经肠道微生物作用更容易吸收

有趣的是,这些通常在饮食中保持无活性的多酚在肠道微生物群去除糖部分后被生物转化为活性化合物。这些代谢物可以保留母体化合物的抗氧化多效活性,同时还表现出增加的肠道吸收和更好的生物利用度

因此,类黄酮通过微生物群的生物转化,可以更容易地到达血液并在全身水平发挥其生物学相关作用

总的来说,微生物群和多酚之间的相互积极的相互作用可能会促进人们的健康。

饮食模式

除了个别营养素,饮食模式肠道微生物群的代谢活动也有显著影响

世界范围内的饮食习惯多种多样,包括西式饮食、地中海饮食、生酮饮食、间歇性禁食等。

饮食模式对肠道微生物群介导的健康的影响

Zhang L,et al.Nutrients.2022

▸ 西式饮食

西式饮食,是一种以高含量精加工糖碳水化合物高含量饱和脂肪酸、高含量动物蛋白以及低含量膳食纤维为特征的一种现代饮食方式。

•西式饮食影响肠道微生物群稳态

在西方饮食中,大部分能量由非细胞营养素提供,这些营养素更容易被微生物和人体细胞消化。易于获取的非细胞营养素的数量增加会影响pH值、肠道微生物群成分和新陈代谢的变化,从而影响肠道微生物群稳态的调节和维持。

•易导致炎症

另一方面,高脂饮食的消耗也增加了促炎细胞因子的产生,从而导致全身性慢性炎症脂多糖易位

不同饮食对肠道菌群和宿主生理功能的影响

Makki K,et al.Cell Host Microbe.2018

▸ 地中海饮食

“地中海式饮食”是指有利于健康的,简单、清淡以及富含营养的饮食。这种特殊的饮食结构强调多吃蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类、坚果类食物,其次才是谷类,并且烹饪时要用植物油(含不饱和脂肪酸)来代替动物油(含饱和脂肪酸)。

•降低免疫性疾病风险

与西方饮食不同,地中海饮食被认为是全球最健康的饮食模式之一。更好地坚持地中海饮食与总死亡率的显著降低以及免疫系统失调、心血管疾病、认知能力下降和癌症的风险降低有关 。

•改善微生物群组成

此外,地中海饮食改变了微生物群的组成,有利于有益细菌,例如狄氏副拟杆菌Parabacteroides distasonis)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)和青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis),并抑制病原体的生长,恢复可能有益的微生物。

▸ 生酮饮食

生酮饮食是一种高脂肪充足蛋白质低碳水化合物的饮食。

身体通过限制碳水化合物的可用性来燃烧脂肪而不是碳水化合物来获取卡路里。研究表明,生酮饮食对肠道微生物群的影响有好有坏。

•有营养不足的风险

一方面,生酮饮食营养不足的风险更大,并且由于缺乏纤维、必需的维生素、矿物质和铁,可能无法维持健康的微生物群。

•缓解结肠炎

另一方面,研究表明,随着阿克曼氏菌丰度的急剧增加,生酮饮食在DSS诱导的接受者中赋予微生物群益处并缓解结肠炎和产丁酸的罗氏菌属(Roseburia) ; 此外,在喂食生酮饮食的小鼠中发现大肠杆菌(Escherichia)/志贺氏菌(Shigella)的丰度减少

▸ 间歇性禁食

间歇性禁食是一种类似于热量限制的饮食干预,包括各种操纵进餐时间以改善身体成分整体健康的计划。

Chow LS,et al.Endocr Rev.2022

•缓解慢性疾病

研究发现间歇性禁食在动物模型中对广泛的慢性疾病(包括肝病、2型糖尿病、心血管疾病和脑功能)以及体重减轻具有强大的疾病缓解功效

•增加肠道微生物丰富度

间歇性禁食似乎对肠道微生物群有积极影响。临床前研究一致表明,间歇性禁食有助于增加肠道微生物的丰富度,丰富嗜黏蛋白阿克曼菌Akkermansia muciniphila)和乳杆菌(Lactobacillus),减少假定的促炎类群脱硫弧菌属(Desulfovibrio)和Turicibacter,并增强抗氧化微生物代谢途径。

建议

我们应该合理搭配膳食,尽量做到高纤维低脂肪的摄入,并保证一定量的碳水和蛋白质,以及不可缺少的微量元素。有助于降低代谢性疾病风险,恢复肠道环境,提升健康水平。

03
肠道微生物与代谢性疾病

遗传变异被认为是代谢疾病的主要驱动因素,但这些变异的遗传概率相当有限。最近肠道微生物群被怀疑是驱动代谢疾病的另一个因素。

与健康个体相比,大多数患有肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝的人群肠道微生物多样性降低。肠道微生物的组成如果被外部因素改变,会导致肠道微生物与宿主之间的共生关系发生巨大变化,这对于代谢疾病的发展至关重要。

肥胖

肥胖是指一定程度的明显超重脂肪层过厚,是体内脂肪,尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。由于食物摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理、生理改变或潜伏。

✦肥胖个体的微生物能量获取显著增加

通过行为改变(例如高脂饮食和抗生素的使用)改变肠道微生物可能是肥胖大流行的强大驱动力。

关于肠道微生物群在介导肥胖发病机制中作用,基于动物模型的发现。肥胖的微生物群导致从饮食中获取的能量显著增加

据观察,与接受瘦捐赠者微生物群的小鼠相比,将肥胖捐赠者的微生物群引入无菌 (GF) 小鼠会导致能量获取能力增加。同样,可转移的肥胖相关微生物群比“瘦微生物群”定植更有助于全身脂肪的积累。

✦菌群丰度发生变化

肠道微生物成分在肥胖和瘦弱个体之间存在差异。人体研究观察到,与非超重个体相比,超重个体的微生物群的特征是拟杆菌Bacteroides)的丰度较低,而厚壁菌门(Phylum Firmicutes)的丰度较高 。

在属水平上,一项宏基因组关联研究揭示了多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)在肥胖个体中的不足。

有趣的是,用B. thetaiotaomicron灌胃可以减轻饮食引起的小鼠体重增加和肥胖,这意味着益生菌微生物化合物可能是未来潜在的抗肥胖方式。

2型糖尿病

2型糖尿病也被认为受到肠道微生物成分和功能失调的影响。

✦肠道微生物丰度与2型糖尿病相关

临床报告表明,双歧杆菌Bifidobacterium)、乳杆菌Lactobacillus)和产丁酸细菌 (例如 Akkermansia muciniphila) 的相对丰度与2型糖尿病呈负相关,而梭菌属(Clostridium spp)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、梭杆菌属(Fusobacterium)和经黏液真杆菌属(Blautia)与2型糖尿病呈正相关

•肠道屏障受损影响2型糖尿病

肠道微生物的失调可能通过破坏紧密连接蛋白 (TJP) 损害肠道屏障,随后导致粘膜渗漏和代谢性内毒素血症,这是胰岛素抵抗和2型糖尿病发展的主要因素之一。

此外,肠道微生物可能参与葡萄糖调节。一项研究表明,与未接受结肠切除术的患者相比,接受全结肠切除术的患者患2型糖尿病的风险增加

因此,营造一个良好的肠道稳态有助于预防2型糖尿病

心血管疾病

心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称,泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。

心脑血管疾病是一种严重威胁人类,特别是50岁以上中老年人健康的常见病,具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。

肥胖、2型糖尿病、血脂异常、高血压和不健康的生活方式,如吸烟、缺乏运动和不良饮食习惯等,都涉及心血管疾病的病理过程和危险因素。

✦肠道微生物影响心血管疾病

值得注意的是,这些因素中的大多数都与肠道微生物有关,基因组测序和宏基因组分析也揭示了心血管疾病表型与特定微生物类群变化或肠道微生物丰富度多样性之间的关联。

早期研究表明,在动脉粥样硬化斑块中检测到细菌 DNA(主要是Chryseomonas),其特征与疾病状态相关的分类群相匹配.

•肠道菌群丰度发生变化

此外,宏基因组分析表明,心血管疾病患者的肠道微生物组与健康个体不同,这主要表现为链球菌属(Streptococcus spp.)和肠杆菌属(Enterobacteriaceae spp.)的丰度升高。以及拟杆菌属(Bacteroides spp.)、普氏菌属(Prevotella copri)和Alistipes shahii丰度下降

•肠道微生物作用机制

在机制层面,肠道微生物对心血管疾病的影响与炎症肠道屏障功能和代谢物的调节有关。肠道微生物群中与生态失调相关的变化会损害肠道屏障,导致循环脂多糖水平升高,而脂多糖可通过 Toll 样受体 (TLR)-MyD88信号通路激活炎症信号,从而释放促炎细胞因子,从而在宿主中协调炎症状态

先前的研究表明,心力衰竭患者的肠道完整性受损,血液中促炎细胞因子水平升高与症状严重程度和较差的预后相关。在依赖代谢的途径中,肠道微生物裂解一些含三甲胺的化合物产生三甲胺,三甲胺可被黄素单加氧酶进一步氧化成氧化三甲胺。氧化三甲胺激活 MAPK、NF-κB 信号通路,促进炎症基因表达,从而影响心血管疾病患者的脂质代谢并增加甘油三酯,降低高密度脂蛋白。

非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝是一种与肥胖有关的疾病,通常被认为是代谢综合征的肝脏表现。

多项临床前和临床研究强调了肠道微生物群在非酒精性脂肪肝发病机制中的作用,尽管对因果关系还不确定。

✦微生物多样性较低

简而言之,与健康受试者相比,非酒精性脂肪肝患者的肠道微生物群多样性较低Anaerobacter、链球菌(Streptococcus)、大肠杆菌(Escherichia)和乳酸杆菌(Lactobacillus)的物种丰度增加,普雷沃氏菌(Prevotella)、颤螺菌属(Oscillibacter)和Alistipes spp的丰度较低。

注:肠道微生物群影响非酒精性脂肪肝的机制可能是在肠-肝轴方面。

✦影响其他疾病

除了肠道微生物群失调外,非酒精性脂肪肝还与胆汁酸的肠肝循环、肠道微生物群介导的肠粘膜炎症和相关的粘膜免疫功能损伤有关。

04
代谢性疾病的预防与调节

高热量饮食和久坐不动的生活方式导致肥胖的发病率上升,这在很大程度上是由能量摄入超过能量消耗造成的。

大量流行病学证据表明,肥胖是诱发其他代谢性疾病(包括2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝)的危险因素。

代谢性疾病严重影响人们的健康,这一疾病主要是日积月累的不良习惯引起的,那么有什么可以预防或是降低这类疾病发病率的方法呢?

运动搭配饮食

✦运动加饮食效果更好

确定有效的干预措施是改善代谢性疾病的重要途径。前文已有讲到运动饮食都会调节肠道微生物并改善代谢性疾病。

事实上,当一项计划包括饮食体育锻炼时,与单独锻炼或饮食相比,会有更有效的改变。肠道微生物的多样性和功能也受到饮食和体育锻炼的影响。

锻炼与饮食结合通过调节肠道菌群来预防代谢性疾病

Zhang L,et al.Nutrients.2022

在这里,我们总结了一些动物和人类通过饮食加运动干预改善代谢性疾病的研究。

饮食诱导期间重复运动增加了免疫和代谢能力

在饮食诱导的肥胖期间,重复运动增加了小鼠远端肠道微生物群的α多样性代谢能力

适度运动和低脂饮食对高脂饮食诱导的肥胖小鼠的体重减轻和巨噬细胞免疫能力具有有益影响

运动搭配低碳饮食减少了脂肪以及预防糖尿病

此外,一项为期6个月的随机干预计划表明,有氧运动和低碳水饮食提供了一种更有效的方法,可以通过改变肠道微生物群成分来减少肝脏脂肪预防糖尿病

低碳饮食加运动改善了心脏代谢

一项针对超重/肥胖中国女性表明,低碳水化合物饮食与运动训练相结合会增加产生短链脂肪酸的经黏液真杆菌属(Blautia)并减少与2型糖尿病相关的Alistipes属,导致显著的体重减轻,并改善血压、胰岛素敏感性和心肺健康,这表明低碳水饮食和运动干预可能通过调节肠道微生物在心脏代谢健康中发挥作用。

✦降低肝脏脂肪含量

最近的一项随机对照试验表明,与运动或单独饮食干预相比,饮食加运动干预可以显著降低肝脏脂肪含量并增加关键微生物的多样性和稳定性,这为制定饮食加运动干预策略提供了更有效的途径用于预防非酒精性脂肪肝

✦有效控制血糖

在禁食状态下锻炼会产生有利的代谢适应,伴随着稳定的血糖浓度和升高的血液游离脂肪酸浓度,这可能更有效地改善胰岛素抵抗个体的胰岛素敏感性和控制血糖。

✦保护肠道屏障

肠道屏障是一种选择性的物理和免疫屏障,可促进营养、水和电解质吸收进入循环,同时阻止有害病原体和有毒管腔物质的转移。

如前所述,代谢疾病可能长期存在和加重的病理生理状态之一是肠道稳态失调释放内毒素,造成肠道渗漏,从而在宿主中诱发慢性低度炎症状态。

饮食和运动可以调节参与维持上皮膜完整性的紧密连接蛋白的表达,从而改善肠道通透性并降低慢性病风险

从肠道微生物的角度来看,体育锻炼和饮食相结合可以缓和肠道屏障功能障碍,保持粘液厚度道通透性

✦影响代谢物的利用

饮食和运动的结合也会影响肠道微生物如何利用和合成代谢物。

肠道微生物和相应的代谢物以不同的方式与宿主协同作用,影响肠道稳态并为代谢性疾病提供保护性干预。具体而言,短链脂肪酸是微生物发酵或肠道中膳食多糖转化的主要终产物之一。而运动是短链脂肪酸的有效调节剂,对丁酸盐浓度具有特殊影响。

短链脂肪酸是肠上皮细胞的主要能量来源,参与维持肠粘膜完整性,改善糖脂代谢,控制能量消耗,调节免疫系统和炎症反应。在动物模型中,补充短链脂肪酸已被证明可以通过增加能量消耗和葡萄糖耐量来改善代谢,并且可能有助于延迟或减轻糖尿病并导致体重减轻。

益生菌、益生元

益生菌、益生元等已被提议作为预防代谢性疾病的有效手段。

益生菌、益生元等对代谢性疾病的作用

编辑​

Li HY, et al.Nutrients.2021

✦调节肠道菌群

含有Bifidobacterium lactis LMG P-28149和Lactobacillus rhamnosus LMG S-28148的益生菌混合物可以调节肥胖相关肠道菌群的组成,恢复嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)和Rikenellaceae的丰度,同时降低乳杆菌科的丰度。

✦改善代谢功能、减轻炎症

肠道微生物群被认为是肥胖和2型糖尿病代谢炎症的触发因素,罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)的给药可以通过抑制有害细菌(如小肠结肠炎耶尔森氏菌)的生长和改善TLR1-中的连四硫酸盐代谢来改善代谢功能有肠道炎症的缺陷小鼠。

此外,摄入干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)可通过减少厚壁菌门拟杆菌门来预防围产期大鼠代谢相关性高血压比率和血管紧张素转换酶 (ACE) 的表达,同时增加阿克曼菌和乳杆菌的丰度。

✦合生元有效改善肥胖

合生元被认为是预防肥胖的新领域,与单独的益生菌相比,omega-3脂肪酸与含有双歧杆菌、乳杆菌、乳球菌和丙酸杆菌的活益生菌混合物显示出更显著肝脂肪变性脂质积累减少

此外,结合地衣芽孢杆菌和低聚木糖的口服补充剂可以更有效地改善肥胖大鼠的体重增加和脂质代谢,同时降低脱硫弧菌科和瘤胃球菌科的丰度。

Lactobacillus plantarum PMO 08与奇亚籽的混合物显示出对肥胖小鼠的协同抗肥胖作用,并为植物乳杆菌的生长创造了更有利的肠道微环境。

小结

益生菌(如双歧杆菌和乳酸杆菌)、益生元(如菊粉低聚果糖和其他多糖)、合生元(由益生菌菌株和益生元食品组成)等的干预可以使对代谢功能有重要影响。

主要通过调节肠道菌群组成、调节肠道微生物代谢物、改善肠道屏障功能这三个机制。

05
结语和未来展望

健康的饮食体育锻炼相结合,可促进有益代谢物的产生并缓和肠屏障功能障碍,从而保护宿主免受入侵微生物的侵害,有助于维持体内平衡和预防代谢性疾病

然而,虽然传统上这两种干预措施都被接受和实施,但很少有深入研究关注基于微生物群的策略。还需要更多的研究来确定肠道微生物是否可以作为对饮食和运动干预做出反应的代谢疾病的重要预测因子

主要参考文献

Zhang L, Liu Y, Sun Y, Zhang X. Combined Physical Exercise and Diet: Regulation of Gut Microbiota to Prevent and Treat of Metabolic Disease: A Review. Nutrients. 2022 Nov 11;14(22):4774. doi:10.3390/nu14224774. PMID: 36432462; PMCID: PMC9699229.

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新冠疫情下免疫的重要性以及肠道菌群在其中的作用

谷禾健康

今年是新冠病毒影响的第三年了,在病毒的影响下,我们的生活方式发生了很大的变化。近日,多地政府颁布了疫情防控的新政策,除了一些特殊场所,出入其他场所不用扫场所码了。

从一方面说,这样的情况方便了我们日常的生活,但是从另一方面来讲,对于病毒的防范没有那么严格了。最终如果全面放开的话,我们可能需要通过自身的免疫抵抗病毒,最终实现与病毒的共存。

★ 面对新冠病毒,健康仍是第一位

新冠疫情给全球带来了不可估量的损失。经济发展缓慢,生产制造受阻,人们精神压力增大。但是无论如何,健康仍然是第一位的,健康乃生死大事,是众多其他所愿所求之根本。

在疫情防范严格时尚且有那么多人感染,那么在逐渐放宽的今天,我们应该如何避免新冠病毒感染,并在感染后将影响降到最低呢?免疫在这其中发挥了关键的作用。

本文从人体内的免疫作用概述开始,讲述了免疫系统如何抵抗细菌及病毒的感染,影响免疫的诸多因素、新冠病毒下身体的免疫,以及微生物群对免疫的影响。

在文章的最后,提出了一些有助于提高免疫力的方法。希望可以帮助人们更好地了解免疫,以便在当下和未来拥有健康的身体,不受病毒所侵害。这对未来以微生物群为中心预防和治疗方法也具有启示意义。

本文主要从以下几个方面讲述

●免疫与免疫系统

●免疫力的高低与评估

●新冠病毒在人体中的免疫反应

●影响免疫的因素

●肠道菌群对免疫的影响

●提高免疫力的方法

01
免疫与免疫系统

免疫

我们常说“一个人的免疫力好,就不容易生病”。那么,什么是免疫力呢?

免疫力

免疫力是人体自身的防御机制,是人体识别和消灭外来侵入的任何异物(病毒细菌等);处理衰老、损伤、死亡、变性的自身细胞以及识别和处理体内突变细胞和病毒感染细胞的能力。

现代免疫学认为,免疫力是人体识别和排除“异己”的生理反应。数百万年来,人类生活在一个既适合生存又充满危险的环境,人类得以存续,也获得了非凡的免疫力。所以说免疫力是生物进化过程的产物。

▸ 非特异性免疫

非特异性免疫,也叫固有免疫。它和特异性免疫都是人类在漫长进化过程中获得的一种遗传特性,但是非特异性免疫是人一生下来就具有,而特异性免疫需要经历一个过程才能获得。

当细菌侵入到机体的不同部位,机体的免疫系统通过皮肤黏膜屏障作用对病原体的侵入开始攻击。当病原体突破体表和黏膜层进入机体内部遇到固有免疫细胞及分子所介导的固有免疫应答。

固有免疫应答是指固有免疫分子和细胞在遇到细菌后,被即刻激活且发挥生物学效应,将病原体异物清除的过程。

固有免疫应答出现在宿主抗感染应答的早期阶段,以抗原非特异性方式识别和清除细菌。

✦特点

•作用范围广:机体对入侵抗原物质的清除没有特异的选择性。

•反应快: 抗原物质一旦接触机体,立即遭到机体的排斥和清除。

•有相对的稳定性: 既不受入侵抗原物质的影响,也不因入侵抗原物质的强弱或次数而有所增减。

•有遗传性:生物体出生后即具有非特异性免疫能力,并能遗传给后代。

▸ 特异性免疫

特异性免疫又称获得性免疫或适应性免疫,这种免疫只针对一种病原。是获得免疫经后天感(病愈或无症状的感染)或人工预防接种(菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等)而使机体获得抵抗感染能力

一般是在微生物等抗原物质刺激后才形成的(免疫球蛋白、免疫淋巴细胞),并能与该抗原起特异性反应

✦特点

•具有特异性(或称专一性)机体的二次应答是针对再次进入机体的抗原,而不是针对其他初次进入机体的抗原。

•有免疫记忆:免疫系统对初次抗原刺激的信息可留下记忆。

•有多种细胞参与:针对抗原刺激的应答主要是T细胞和B细胞,但在完成特异性免疫的过程中,还需要其他一些细胞(巨噬细胞、粒细胞等)的参与。

•有个体的特征:特异性免疫是机体出生后,经抗原的反复刺激而在非特异性免疫的基础上建立的一种保护个体的功能,这种功能个体上具有差别,不同于非特异性免疫。

来源:詹韦免疫生物学(原书第九版)

免疫系统组成

提到免疫力,不得不提到的就是人类的免疫系统,免疫系统包括了免疫器官免疫细胞免疫活性物质三大类。

•免疫器官

常见的免疫器官有:骨髓、胸腺扁桃体、脾、淋巴结、阑尾等。

免疫器官遍布全身

Chowdhury MA,et al.J Infect Public Health.2020

作用

免疫器官主要的作用就是产生、分化、成熟和储存免疫细胞,也是免疫应答发生的场所,还包括合成某些活性物质、建立和维持自身免疫耐受、对免疫细胞进行调节等作用。

•免疫细胞

常见的免疫细胞有:淋巴细胞、T细胞B细胞、自然杀伤细胞、白细胞、吞噬细胞等。

Chowdhury MA,et al.J Infect Public Health.2020

作用

免疫细胞就是战场上的“士兵”,负责巡视人体,一旦发现入侵的病原体,就会立刻展开吞噬清除工作。

作用过程

巨噬细胞首先发起进攻,将病原体吞噬、分解,将分解的片段显示在细胞表面,并且提示T细胞,T细胞与巨噬细胞交流过后,就会向整个免疫系统发出“敌人入侵警报”,免疫系统收到后,会派出杀伤性T细胞,杀伤性T细胞找到并清除已经被感染的人体细胞,防止被感染的细胞继续繁殖,同时杀伤性T细胞会派出B淋巴细胞,在感染病原体的人体细胞被摧毁的同时,B淋巴细胞产生抗体,与细胞内的致病微生物结合,使其失去致病作用

•免疫活性物质

常见的免疫活性物质有:抗体免疫球蛋白、干扰素、细胞因子等。

作用

免疫活性物质可以辅助免疫细胞,使免疫性细胞的作用发挥的更强,放大其作用效果

免疫系统功能

免疫系统的功能主要表现为三方面,即防御功能稳定功能免疫监视作用,这些功能一旦失调,即产生免疫病理反应

•免疫防御

防御病原微生物侵害机体。就是人体抵御病原体及其毒性产物侵犯,使人免患感染性疾病。当该功能过于亢进,发生超敏反应;当该功能过于低下,发生免疫缺陷病

•免疫自稳

人体组织细胞时刻不停地新陈代谢,随时有大量新生细胞代替衰老和受损伤的细胞。免疫系统能及时地把衰老和死亡的细胞识别出来,并把它从体内清除出去,从而保持人体的稳定。该功能异常时,发生自身免疫病

•免疫监视

免疫系统具有识别、杀死并及时清除体内突变细胞防止肿瘤发生的功能,称为免疫监视。免疫监视是免疫系统最基本的功能之一。

免疫反应过程

宿主通常采取三种策略应对病毒等微生物带来的威胁:

  • 规避(avoidance)
  • 抵抗(resistance)
  • 耐受(tolerance)

规避”机制包括解剖学屏障和行为矫正,可防止机体暴露于微生物环境中。

机体被感染后,“抵抗可减少或消除病原体。为了抵御不同种类的微生物,免疫系统包含众多调控分子功能性细胞,称为免疫介质或效应机制。

耐受”是指增强组织抵抗微生物诱导损伤的能力。“免疫耐受”是指阻止针对宿主自身组织的免疫应答

注:“耐受性”被广泛用于植物的易感性而非动物免疫。例如,植物应对损伤的常见“耐受”机制是通过激活休眠的分生组织来促进更新,即未分化细胞分化为植物的新生部分。这应与术语“免疫耐受”进行区分。

解剖学和化学屏障是抵抗感染的最初屏障

皮肤和黏膜属于一种“规避”策略,可防止机体内部组织暴露于病毒等微生物环境中。

在大多数解剖学屏障中,“抵抗”策略进一步增强了宿主的防御能力。例如,黏膜表面会产生多种抗菌蛋白,可作为天然抗生素防止病毒等微生物进入人体


如果这些屏障被破坏,固有免疫系统的其他组分将立即发挥作用,比如前面提到的补体补体系统由30余种协同作用的蛋白质分子组成,是血清和间质组织中最重要的免疫分子之一

补体不仅能与抗体协同作用,还可以在没有特异性抗体存在时直接结合外来抗原,因此,它在固有免疫应答适应性免疫应答中都发挥重要作用。

抵抗病原体的防御等级

来源:詹韦免疫生物学(原书第九版)

02
免疫力的高低与评估

既然免疫对我们如此重要,那是不是越高越好呢?免疫是否会影响一些疾病?以及我们如何了解自身的免疫能力呢?

免疫力低下的危害

各种原因使免疫系统不能正常发挥保护作用,在此情况下,极易招致细菌病毒、真菌等感染,因此免疫力低下最直接的表现就是容易生病

✦免疫力低下与生病容易恶性循环

免疫力低下免疫力不健全,容易经常患病,加重了机体的消耗,所以一般有体质虚弱、营养不良、精神萎靡、疲乏无力、食欲降低、睡眠障碍等表现,生病、打针吃药便成了家常便饭。而营养不良这些又会使免疫力下降,形成恶性循环。

每次生病都要很长时间才能恢复,而且常常反复发作。长此以往会导致身体智力发育不良,还易诱发重大疾病

免疫力是越高越好吗?

答案是否定的

随着医学专家对新冠肺炎的研究不断深入,又有一个专业名词“细胞因子风暴”,也就是“炎症风暴”,走进大众视野。它是指在患者体内结束潜伏期后爆发的病毒激发人体内免疫系统的强烈抵抗,会引起急性呼吸窘迫综合征多器官衰竭,夺走患者的生命。

✦免疫力过高引起过敏

而且,免疫力过高容易使人体处于高度敏感状态,所有物质都可成为变应原,引发变应性鼻炎过敏性哮喘、食物过敏等情况,严重的可致对身体内部自己的组织细胞产生反应,患自身免疫病。

如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、恶性贫血等疾病。

因此,健康适度的免疫力需要在清除外源物质降低自身损伤之间做一个平衡

免疫介导的疾病

免疫力的过高过低以及在体内的不平衡都会引起一系列疾病

✦过敏性反应

无害的环境或饮食抗原触发2型免疫反应(涉及嗜酸性粒细胞、肥大细胞、固有淋巴样细胞、辅助T细胞和IgE),导致暴露组织的炎症和损伤。例如过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘和食物过敏。

✦同种异体免疫

来自同一物种的非自抗原触发免疫反应,即体液(抗体介导)或细胞介导的免疫反应,导致外来组织或器官的细胞毒性破坏

反之亦然,移植到宿主体内的外来免疫细胞会攻击和损伤宿主组织。例如,移植物抗宿主病、输血反应和器官移植排斥反应

✦自身免疫

自我抗原被自身反应性的T和B细胞不适当地靶向,从而逃避耐受机制,导致抗体或细胞介导的组织损伤。自身免疫可分为器官特异性系统性,根据主要影响一个或多个器官的临床表现。

例如,类风湿关节炎、干燥综合征和系统性红斑狼疮(系统性例子),I 型糖尿病、多发性硬化症和自身免疫性肝炎(器官特异性例子)。

✦自体炎症

在没有传染性药物的情况下,由于天然免疫细胞激活(中性粒细胞和巨噬细胞)而导致组织损伤后的自身炎症性疾病

与自身免疫相反,损伤发生在没有明显的T和B细胞参与或自身抗体的情况下。自身炎症主要发生在单基因综合征晶体驱动的疾病,如痛风,但也发生在一些自身免疫性疾病,具有突出的自身炎症成分(特别是炎症性肠病和脊椎关节病)。

例如,家族性地中海热和肿瘤坏死因子受体相关周期综合征。

✦食物不耐受引起的自身免疫性疾病

不适当的饮食成分在遗传易感性的个人中,导致自身免疫反应。这些疾病将与食物不耐受区分开来,而不依赖于免疫反应(例如,酶缺乏引起的乳糖不耐受)或复杂的非免疫超敏反应综合征(例如肠易激综合征)的功能障碍。

食物过敏的主要区别是饮食抗原引起的适应性免疫反应类型,例如腹腔疾病。

为什么要做免疫评估?

人的免疫系统就像一支精锐的军队24小时昼夜不停地守护着人类健康免疫功能衰退会引发身体各种亚健康症状,各种疾病也随之到来。近年来随着人均寿命的延长、城市化的加快、不良生活习惯、职业压力、环境污染、遗传易感基因等因素的影响,身体的免疫力也会随之发生变化。

每个人的免疫系统都不一样,免疫能力自然也不一样,先天免疫能力较差的个体,应该在后天生活中选择更加健康的生活方式,以促进机体免疫系统的强大,每个人对营养的需求也都不相同,免疫力评估可以指导你如何为了更加健康而选择怎样的生活方式

免疫力评估

免疫力评估是一项全面评估免疫系统的检查,其中不仅包括了血常规中最基础的检查项目,还包括了免疫细胞的比例数目和T细胞亚群的检测,通过以上检测,可以评估人体三大防线的情况,还可以评估免疫的平衡作用,适合所有人群。判断免疫系统的强弱,指导更加健康的生活方式。

✦抽血查免疫球蛋白、补体

免疫球蛋白是检查机体体液免疫功能的一项重要指标,免疫球蛋白、补体的检测可以反映机体的免疫力。

✦淋巴细胞功能检查

淋巴细胞转化实验是为了检测免疫细胞活性,根据淋巴细胞转化程度测定机体免疫应答功能,淋巴细胞转化率的高低可以反映机体细胞免疫水平。

形态学方法参考值:淋巴细胞转化率(LTT)为60.1%±7.6%。

✦细胞因子检测

细胞因子是由免疫细胞和一些非免疫细胞经刺激而合成分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质,调控免疫应答

临床上有细胞因子6项检测,或细胞因子12项检测,包括白细胞介素-6、白细胞介素-2、干扰素、炎症细胞因子(TNF)等等。

小结

免疫系统评估通常包含了基因差异带来的先天免疫能力的不同,可以评估免疫的基础水平、对病毒的抵抗能力等,充分了解自身的免疫系统风险;还可以评估目前受检机体的营养吸收、代谢水平,根据基因找到最适宜的睡眠节律,结合以上检测,可以制定最适宜个体的健康方案

03
新冠病毒在人体中的免疫反应

COVID-19

COVID-19是指2019新型冠状病毒感染导致的肺炎。该病毒是一种具有冠状外观的RNA病毒。其直径约为60–140nm。我们一般称其为新冠病毒。

✦病毒传播

它通过咳嗽和打喷嚏产生的呼吸道飞沫传播,并通过吸入进入鼻腔系统并开始复制。研究表明,佩戴口罩等外在防护可以有效降低病毒的传播率。

ACE2是COVID-19病毒的主要受体。COVID-19表面存在的刺突蛋白(S蛋白),与ACE2受体结合。

接下来,病毒开始在体内传播,可以通过鼻咽拭子检测到。然后病毒传播并到达呼吸道,在那里它面临更强大的先天免疫反应。在此阶段,疾病具有临床表现,先天反应细胞因子可能预示着随后的临床过程。

✦病毒的影响

•大部分患者症状轻微

对于90%的受感染患者,这种疾病将是轻微的,并且主要局限于上呼吸道。通过保守的对症治疗即可治愈,这些人可能会在家中接受监测。

最常见的症状是发烧呼吸道不适。也有胃肠道感染的报道,症状包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛和食欲不振等。

•小部分患者症状比较严重

一小部分感染患者会出现肺部浸润,其中一些会出现非常严重的疾病。根据中国疾病预防控制中心的流行病学研究,新冠重症患者的死亡率可高达49%

•患病率与年龄有关

在武汉,对292名COVID-19患者进行了研究。年龄是重症患者的危险因素。重症患者年龄每增加5岁,风险增加15.15%。COVD-19患者多为重症组老年患者,有基础疾病。慢性阻塞性肺疾病、高血压、恶性肿瘤、冠心病、慢性肾脏病在重症组中的发生率高于轻症组。

145例重症患者中,51例(34.69%)死亡,90.2%的死亡患者年龄在60岁以上。51例死亡患者中有40例患有基础疾病 (78.43%),大部分还是高血压的患者。

✦死亡原因

COVID-19患者死亡的主要原因是急性呼吸窘迫综合征引起的呼吸衰竭。继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (sHLH) 的特征是伴有多器官衰竭的暴发性和致命性高细胞因子血症,并且未被充分认识。

病毒感染引发sHLH,发生在3.7%–4.3%的成人败血症病例中。sHLH,类似于细胞因子谱,与 COVID-19疾病严重程度相关,其特征是白细胞介素2、白细胞介素7、干扰素诱导蛋白10、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞炎症蛋白1、单核细胞增加趋化蛋白1和肿瘤坏死因子。

COVID-19感染的进展和潜在的辅助干预措施

Chowdhury MA,et al.J Infect Public Health.2020

最近一项针对中国武汉150例COVID-19确诊病例的回顾性死亡预测多中心研究包括升高的铁蛋白和白细胞介素6,这表明死亡可能是由于病毒驱动的过度炎症所致。

人体免疫系统对抗新冠病毒的机制

✦第一次感染时无及时、有效的免疫

免疫的三种类型是先天免疫(快速反应)、适应性免疫(慢反应)和被动免疫。当身体第一次遇到病毒时,免疫系统无法正常运作,就会生病。这种情况就是COVID-19的情况。

注:按照获得方式的不同,可分为天然被动免疫人工被动免疫。前者是人或动物在天然情况下被动获得的免疫力。例如,母体内的抗体可经胎盘或乳汁传给胎儿,使胎儿获得一定的免疫力。后者是用人工方法给人或动物直接输入免疫物质(如抗毒素、丙种球蛋白、抗菌血清、抗病毒血清)而获得免疫力。

当免疫系统的细胞收到信号时,它们通过在中央和外周淋巴器官之间再循环并通过血液从损伤部位迁移来完成它们的工作。

血液将幼稚和受过训练的免疫细胞从一个部位带到另一个部位,因为它流经全身,并充当免疫系统的管道。细胞再次进入血流,在通过传出淋巴管离开这些节点后被运送到全身组织。

✦病毒刺激免疫细胞进行分化工作

受病毒影响后免疫反应介导抗体。B细胞在T细胞的协助下分化为浆细胞,然后浆细胞产生针对病毒抗原的特异性抗体。中和性抗体能有效完全阻断病毒进入宿主细胞,限制感染,在感染后期起到很强的保护作,防止感染复发。

相比之下,可以在受感染的细胞内观察到由T淋巴细胞介导的细胞免疫反应。整体适应性免疫反应由辅助性T细胞指导,细胞毒性T细胞在病毒感染细胞的清除和清洁中起着至关重要的作用。

✦免疫过程

•巨噬细胞先进行非特异性吞噬

当病菌再次进入到人体后,免疫系统中的巨噬细胞首先发起进攻,将它们吞噬到“肚子“里,然后通过酶的作用,把他们分解成一个个片断,并将这些微生物的片断显现在巨噬细胞的表面,成为抗原,表示自己已经吞噬过入侵的病菌,并让免疫系统中的T细胞知道。

•激活T细胞免疫

T细胞与巨噬细胞表面的微生物片断,或者说微生物的抗原,连着相遇后如同原配的锁和钥匙一样,马上发生反应。这时,巨噬细胞便会产生出一种淋巴因子的物质,他最大的作用就是激活T细胞。T细胞一旦“醒来”便立即向整个免疫系统发出“警报”,报告有“敌人”入侵的消息。这时,免疫系统会出动一种杀伤性T淋巴细胞,并由它发出专门的B淋巴细胞,最后通过B淋巴细胞产生专一的抗体。

•杀伤性T细胞直接作用,B淋巴细胞产生抗体

杀伤性T淋巴细胞能够找到那些已经被感染的人体细胞,一旦找到之后便像杀手那样将这些受感染的细胞摧毁掉,防止致病微生物的进一步繁殖。

在摧毁受感染的细胞的同时B淋巴细胞产生抗体,与细胞内的致病微生物结合使其失去治病作用。通过以上一系列复杂的过程,免疫系统终于保卫住我们的身体。

注意:当第一次的感染被抑制住以后,免疫系统会把这种致病微生物的所有过程用具的记录下来。如果人体再次受到同样的致病微生物入侵,免疫系统已经清楚地知道该怎样对付他们,并能够很容易、很准确、很迅速的作出反应,将入侵之敌消灭掉。

RNA病毒的免疫逃逸

新冠病毒是RNA病毒,病毒是简单,也是多样的病原体,借助宿主细胞实现自身复制和传播。

病毒的遗传物质可以激活细胞内的PRR,进而引发固有和适应性免疫应答裂解被感染的细胞,也可以诱导 I 型干扰素反应,激活细胞内固有的级联反应限制病毒的复制。

尽管多种细胞可以产生 I 型干扰素,但pDC 是一种在病毒感染早期专门产生大量 I 型干扰素的细胞,它与NK 细胞一起,在适应性反应的的早期病毒宿主防御中发挥核心作用。后者涉及适应性免疫的各个方面:

  • 诱导Th1, 帮助产生具体调理和补体杀伤功能的病毒特异性抗体,阻止病毒进入未感染的细胞,并激活补体以摧毁有包膜的病毒;
  • 诱导CD8+CTL,杀死病毒感染的细胞并产生IFN-γ。

病毒拮抗宿主免疫防御的策略复杂多样,这与病毒基因的类型有关,RNA病毒缺乏利用校对功能的RNA聚合酶来复制,所以与DNA病毒相比,这类病毒具有较高的突变率且基因组较小,有利于RNA病毒快速改变抗原表位,而抗原表位是适应性免疫靶向位点,是RNA病毒免疫逃逸的机制之一。

另外,一些RNA病毒基因组是分节段的,病毒复制有利于病毒基因组重组。流感病毒是一种常见的季节性病原体,引起急性感染并造成全球爆发,其利用以上2中策略实现免疫逃逸

建议

佩戴口罩和一些外在防护,以及提前接种新冠疫苗,可以有效地降低病毒的感染率。并且接种疫苗的人群,在感染了病毒后,由于存在特异性免疫,身体会快速有效地做出反应,及时地清除病原体,将对身体的影响降到最低。

为了自己和他人的健康,建议大家外出佩戴口罩,尽量接种疫苗

04
影响免疫的因素

人体的免疫功能会受到多种因素影响:包括遗传因素以及很多环境因素,如年龄、温度、运动、压力等。

遗传因素

人体的免疫功能不论是体液免疫还是细胞免疫都与遗传有着密切的关系,由于遗传因素,子代体内抗体T淋巴细胞、吞噬细胞等数量减少或功能降低时,都可以使抗感染能力下降,而引起严重的反复感染,称之为原发性的免疫缺陷病

主要有以下几种:

一,体液性免疫缺陷病即丙种球蛋白缺乏症。

二,细胞性免疫缺陷病,是由于胸腺发育不良,或缺乏胸腺而引起的体内T淋巴细胞缺乏

三,联合性免疫缺陷病,也就是T淋巴细胞和B淋巴细胞都缺乏。

四,吞噬细胞缺陷病,是患儿吞噬细胞内缺乏溶菌酶,而不能将吞噬细胞杀死,临床表现为婴幼儿反复发生严重的化脓性感染。

机体方面

同一个体不同发育阶段(年龄)、营养、健康状况都对免疫有影响。

✦年龄

•刚出生时抵抗力弱

刚出生或出生不久的动物对许多抗原的刺激通常不能激起有效地免疫反应。其原因:一是机体免疫应答能力差;二是从母体获得的母源抗体。

所谓母源抗体,是指动物通过胎盘,初乳、卵黄等途径从母体获得的抗体。母源抗体方面可保护幼龄儿童免于感染但同时也能抑制或中和相应抗原,使其对机体的刺激强度大为减弱,从而削弱了机体对抗原的反应能力

•衰老抵抗力变弱

另一方面,随着年龄的增长,身体的各种组织也以不同的方式衰老。其中也包括我们的免疫器官

抗体由B细胞产生,并且产生途径非常复杂,涉及了许多前体细胞类型。该过程的所有早期步骤都发生在骨髓中,也正是在骨髓中从造血(产生血液)的干细胞产生了前体B细胞。

年龄增长的过程强烈影响了这些早期步骤,减少前体B细胞的数量,也减少了这些细胞向分泌抗体的成熟B细胞的发育。重要的是,这降低了抗体库的多样性

由于每个B细胞产生不同的抗体,这本身就像一个数字游戏:拥有的B细胞前体越少,产生能够应对任何感染产生抗体的成熟B细胞的可能性就越小。

✦病理因素

先天性的免疫球蛋白缺陷、自身免疫性疾病、艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)、血液系统疾病、感染及慢性病等疾病都会导致患者的免疫功能受到影响。

甲状腺功能亢进症、白血病、肺炎、糖尿病,这些疾病会导致T淋巴细胞等细胞数量减少,使其功能降低,导致免疫功能失调,就会使患者免疫力受到影响。

注:艾滋病病毒是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的CD4T淋巴细胞作为主要攻击目标,大量破坏该细胞,使人体丧失免疫功能

✦心理及生理

学习或者工作压力,身体过渡劳累、睡眠不足、过度紧张,会加重植物性神经的负担,内分泌系统紊乱,植物性神经内分泌系统及免疫系统有着紧密的联系,会带来不良影响,从而造成免疫力下降

饮食与运动

✦饮食对免疫非常重要

饮食具有很重要的影响力,因为有些食物的成分能够协助刺激免疫系统,增强免疫能力。如果缺乏这些重要营养素成分,会严重影响身体的免疫系统机能。

饮食失衡,饮食混乱、进食时间不规律、挑食等,都会使提供人体免疫系统所需的营养不足

(在后面我们会介绍一些有助于增强免疫力的食物,帮助大家在平时增加免疫力

✦适量运动增强免疫力

运动能够提高身体的免疫功能,一方面人体通过不断的长期运动,能够促进全身的血液循环,从而促进新陈代谢,包括免疫细胞的更新迅速,比如白细胞,淋巴细胞等,能够使这些免疫细胞的活性比较强。一旦身体有被细菌、病毒等病原体入侵,这些免疫细胞能够快速聚集起来,杀灭这些病原体。

另外在运动过程中,长时间的运动能够提高人体脏器的机能,比如肺功能会提高,心脏功能也会提高,这样会使人体的免疫反应增强,能够使心脏和肺脏的耐受力增强,从而最后提高人体整体的免疫力。

运动不足导致体力下降,体力跟不上就难以抵抗劳累,进而造成免疫力下降

注:过量的运动使机体疲惫,在一定程度上也会降低免疫力,所以在剧烈运动后要注意自身防护。

温度

免疫细胞监测并响应环境以及各种内源性触发因素,导致其功能改变。人类和动物研究表明,不同的环境温度可以改变细胞体液方面的免疫反应。

环境温度对小鼠和人类的代谢和免疫影响

Wang H,et al.FEBS J.2022

✦寒冷使活性降低,免疫反应受限

寒冷降低了单核细胞上的主要组织相容性复合物II类(MHCII)并使其活性降低,这反过来又抑制了自身免疫过程中致病性T细胞的启动。

这导致T细胞细胞因子表达减少,从而减轻神经炎症。数据表明,由于小鼠免疫系统的能量可用性降低,资源优先用于产热,导致免疫反应受限

✦热中性环境下增强了免疫细胞

此外,热中性环境增强了免疫细胞在肿瘤微环境中的渗透。这与不断积累的证据一致,即反复寒冷暴露会抑制小鼠的免疫活动,而温暖会激发更大的抗病毒免疫反应

有趣的是,处于热中性环境的小鼠在骨髓中积累LyG6+单核细胞,但在循环血液中减少,从而对动脉粥样硬化产生保护作用。

寒冷期间对某些病毒感染的易感性也会增加,免疫的变化可以从一定程度上解释夏天新冠疫情的感染率较低,而到了冬天就比较严重

疫苗

抗原的性质对免疫应答的影响是多方面的。例如注射类毒素主要引起体液免疫,而细胞内慢性病毒感染则主要激发细胞免疫;可溶性抗原如类毒素的免疫潜伏期较长,而颗粒性抗原如细菌免疫潜伏期则简短。

✦通过接种疫苗来增强免疫

我们可以通过接种疫苗来增强对某一特殊疾病的预防免疫作用。疫苗的主要目的就是通过疫苗接种所产生的免疫应答,诱导机体产生对特异性抗原的特异性抗体,以便对这种特殊性的疾病,有着积极的预防作用

注:活苗产生的保护力及免疫应答的持续时间都较死苗优越。

•抗原的次数和剂量都会影响免疫

在一定的限度内,抗体的产量随抗原用量的增加而相应增加,但超过了一定限度,抗体的行程反而受到抑制,这种现象称为“免疫麻痹”。剂量过小,不足以刺激机体产生抗体。

所以在进行疫苗接种时,疫苗的剂量必须严格按照规定,不能随意增减。

仅注射一次疫苗,抗体出现较慢,而且效价低,持续时间段。如果要建立强大的免疫,最好间隔一段时间连续注射2-3次

注:一般菌苗需要间隔7-10天,类毒素至少间隔6周;注射弱活毒苗,由于活微生物可以在局部适当繁殖,能较长久地在机体内存在,对机体刺激较强,一次注射便可达到目的。

05
肠道菌群对免疫的影响

除了上述的因素,越来越多的研究发现肠道菌群免疫有很大的影响。宿主与微生物相互作用是免疫系统发展的基础。

微生物群在免疫系统中起着基础性作用

Belkaid Y,et al.Immunity.2017

哺乳动物免疫系统的进化与复杂微生物群的获得同时发生,证明了宿主免疫系统与其共生微生物群之间的共生关系。

这种共生状态的崩溃可能导致慢性炎症性疾病,包括自身免疫、过敏和代谢综合征。相反,微生物群的选择性调节在增强肿瘤免疫治疗、疫苗接种对抗生素耐药微生物的耐药性方面具有巨大的治疗潜力。

什么是肠道菌群?

人体由大约30万亿个细胞组成,同时还有39万亿个细菌真菌病毒共同构成的巨大的微生物群。

这些菌群存在于我们人体的各个部位,有多达2000种不同的种类。其中最多的微生物是聚集在肠道里的细菌,我们称它们为肠道菌群

肠道菌群并非人体与生俱来的。在母体子宫内,胎儿所处环境几乎是无菌的。在婴儿出生时,其肠道暂时处于无菌状态

出生三个月后,细菌通过哺乳时口腔摄入、空气吸入等途径进入婴儿体内,并逐渐开始在肠道内定值,兼性厌氧菌首先定值,其后是厌氧菌。随着生长发育和集体功能的不断完善,肠道菌群种类与结构逐渐稳定,进而形成成熟的肠道菌群。在人体中起着至关重要的作用。

微生物失调与免疫

✦肠道菌群是肠道屏障的重要组成

肠道固有菌和肠黏膜在肠道内共同构成一道免疫屏障阻止细菌、病毒和抗原入侵。

防止产生过度免疫反应的最明显的方法是保持上皮屏障。然而,屏障需要有选择性地渗透,使营养物质进入宿主,有益的微生物与免疫细胞相互作用,以促进成熟和分化。

屏障功能是由复杂的细胞生物学过程维持的,这些过程受到严格的调控。多种微生物信号促进肠道稳态、屏障完整性和免疫成熟,部分是通过先天和适应性免疫信号来实现的。

例如,通过TLR途径激活强直性微生物是维持肠道屏障稳态的必要条件。

✦细菌代谢物影响屏障稳态

然而,影响适应性免疫成熟的共生物质的另一个例子是微生物衍生的短链脂肪酸促进抗炎环境,以诱导辅助性T细胞并促进屏障稳态。适应性调节机制的丧失、屏障功能障碍或先天免疫缺陷都是免疫介导的疾病的发病机制。

肠道屏障宿主-微生物群稳态的破坏增加了对微生物的过度免疫反应的可能性,从而促进炎症性肠病。同样,在这种情况下,对饮食成分的异常反应可能会发生,引发食物过敏腹腔疾病

✦影响免疫应答和免疫交流

免疫应答和免疫交流受到肠道菌群组成与数量的影响,在细菌入侵或抗原激活时,机体主要通过上皮内淋巴细胞维持肠道内环境稳定。

研究表明,白细胞介素-22诱导产生的固有淋巴细胞对一直肠道菌群的大面积弥散起重要作用。当健康的小鼠缺乏固有淋巴细胞时,可观察到炎性细胞扩散,同时远端多器官出现炎症,而补充白细胞介素-22后,炎症细胞扩展手限制且炎症消失。

•肠道微生物与免疫之间相互作用

在一项关于肠道菌群免疫应答关系的研究中,研究人员使每个参与者的免疫细胞受三种细菌刺激物刺激(共生细菌艰难梭菌、常见病原体金黄色葡萄球菌大肠杆菌),进而分析了500名参与者的血液和粪便样本,通过分析病原体免疫应答的个体差异,肠道差异及两因素的相互影响,发现了肠道微生物群体及其功能与免疫应答之间的相互作用。

✦肠道菌群调节宿主免疫稳态

肠道菌群免疫保护作用的证据来自最近的研究,表明抗真菌药物对肠道真菌的靶向扰动对宿主免疫健康产生持久影响。

巨噬细胞和单核细胞对真菌细胞壁成分(如β-葡聚糖和几丁质)具有记忆特性,可以保护小鼠免受真菌的二次攻击。

✦影响细菌和真菌病原体的感染

通过用白色念珠菌Candida albicans)的人血液分离物在肠道定植,可以在小鼠体内诱导训练有素的免疫力通过抗生素治疗小鼠的胃肠道 。

该免疫保护机制效果持续时间短,依赖于白细胞介素6,并且可以在T细胞和B细胞缺陷小鼠中重现。然而,在类似的模型中,人类血液白色念珠菌分离株也可以防止随后的全身性白色念珠菌感染,这主要是由于诱导了Th17适应性免疫反应

除了防止系统性真菌感染外,白色念珠菌在肠道中的定植还可以防止系统性金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus感染;这种保护是否取决于经过训练的免疫力或适应性念珠菌特异性Th17细胞,或两者的结合,仍然未知。

这些结果表明,经典的适应性免疫反应先天免疫记忆都可以由肠道中的白色念珠菌Candida albicans)引发,并表明菌株特异性特征可能会告知宿主免疫反应

先天性和适应性免疫机制可能会协同维持体内平衡。用白色念珠菌或酵母菌对无菌小鼠进行单一定植,促进肠道稳态的建立。

✦益生菌促进免疫反应

共生细菌促进效应和调节性T细胞反应

Belkaid Y,et al.Immunity.2017

除了微生物配体或代谢物在免疫系统功能中的多效性之外,现在越来越清楚的是,特定的微生物或细菌群可以在稳定状态下对免疫系统产生显著影

在生态系统中,那些具有最重要影响的生物被称为“关键物种”。分段丝状细菌 (SFB) 代表了胃肠道中关键物种的原型。这种形成孢子的革兰氏阳性厌氧菌定殖在小鼠回肠末端,通过促进小肠中Th17和Th1细胞的积累并驱动IgA的产生,对粘膜免疫系统产生显著影响

•抵抗胃肠道病原体

宿主产生强大的分段丝状细菌特异性反应,这种现象与其促进抵抗胃肠道病原体的能力有关。

分段丝状细菌通过与淋巴结和上皮细胞的紧密粘附与粘膜组织密切相互作用,在接触部位诱导这些细胞的细胞骨架重组。这种与上皮细胞的密切接触是少数共生生物共有的特性,据信可以解释特定微生物提高组织免疫力的能力。

•青春双歧杆菌促进Th17细胞积累

最近的一项研究发现青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)是一种人类共生体,也是一种可以促进Th17细胞在单克隆化小鼠肠道中积累的微生物。

值得注意的是,青春期双歧杆菌引发了一个不同于分段丝状细菌的转录程序,支持Th17细胞(淋巴细胞的一个子集,对屏障位点的稳态至关重要)的诱导可以通过不同或重叠的途径发生。

•皮肤微生物影响T细胞积累

皮肤微生物群还控制产生白细胞介素17的T细胞的积累。特定的皮肤微生物在调节适应性免疫系统不同分支的能力方面表现出高度专业化。

用确定的表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)分离株定植小鼠,表皮葡萄球菌特异性T细胞通过其产生白细胞介素17的能力促进角质形成细胞产生AMP,从而促进针对真菌感染的异源保护

肠杆菌(Enterobacteriaceae)定植可能有助于酿酒酵母对硫酸葡聚糖(DSS)诱导的结肠炎的保护作用,表明预先存在的肠道微生物群(真菌和细菌)可能进一步调节肠道炎症保护性免疫的结果。

注:这些发现如何适用于不断暴露于真菌和细菌抗原的人类,仍不清楚。

小结

  大量研究表明益生菌能够刺激人类分泌型免疫球蛋白A细胞增殖, 阻止肠道微生物及其毒素分子对肠黏膜的攻击。

  益生菌对机体细胞免疫的影响, 主要包括激活巨噬细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞, 促进白细胞介素和干扰素等细胞因子的产生。增强我们体内的免疫应答

微生物群对免疫疾病的影响

微生物在免疫疾病发病机制中的作用

Ruff W E,et al.Nature Reviews Microbiology.2020

✦肠相关疾病

•鸡肠球菌会导致多种免疫炎症

鸡肠球菌向肝脏的转移促进了自身免疫性肝炎,并与肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌一起,通过包括TH17细胞分化在内的多种机制导致原发性硬化性胆管炎。鸡肠球菌诱导的肝芳香烃受体(AhR)和内源性逆转录病毒(ERV)也参与了小鼠狼疮性肾炎的系统性抗ERV反应。

Leptotrichia goodfellowii能与小鼠Ⅰ型糖尿病自身抗原胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚单位相关蛋白(IGRP)发生交叉反应。在小鼠Ⅰ型糖尿病中,未定义的微生物群易位到胰腺淋巴结并激活NOD2,而来自微生物群的NOD1配体的易位驱动自身免疫性胰腺炎

NOD2作为一种胞内的模式识别受体在机体免疫系抵抗胞内菌感染过程中起重要作用。

✦非肠相关疾病

微生物群对非肠道自身免疫性疾病的影响

Ruff W E,et al.Nature Reviews Microbiology.2020

鸡肠球菌影响多种免疫疾病

鸡肠球菌和乳杆菌(Lactobacillus)在系统性红斑狼疮模型中向肠系膜淋巴结、肝脏和脾脏转移,从而激活先天性(浆细胞样树突状细胞)途径。鸡肠球菌还刺激狼疮患者滤泡辅助因子和自身抗体的产生。

抗磷脂综合征是一种凝血性自身免疫性疾病,鸡肠球菌传染性支气管炎也加重了这种疾病,它诱导肝脏中的自身抗原β2GPI。

瘤胃球菌加重狼疮性肾炎

瘤胃球菌在狼疮性肾炎时扩张,可与狼疮双链DNA发生交叉反应。

粘附性侵袭性大肠杆菌可导致克罗恩病相关性脊柱炎。在关节炎模型中,分段丝状细菌还使CD4+T细胞向TFH细胞倾斜,并通过携带双TCRs的TH17细胞在同一模型中引发间质性肺病

其他细菌

Ro60直系表达细菌在狼疮患者中引起Ro60自身免疫反应;肠道中的类泰奥托米克龙杆菌、口腔或肠道中的大量放线菌(Actinomycetes)和阿米巴棒状杆菌,除了狼疮外,还可能导致干燥综合征,丙酸杆菌与亚急性皮肤狼疮皮损通过交叉反应。

✦免疫特异性疾病

嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)在多发性硬化症增强TH1反应,并且未定义的微生物群与GDP-l-岩藻糖合酶(一种神经炎症疾病的自身抗原)交叉反应。

未定义的小鼠肠道微生物群与TH17细胞交叉反应,识别自身免疫性葡萄膜炎的自身抗原——视黄酸结合蛋白(IRBP)。

重要的是,微生物失调本身通过各种机制引起失调的免疫反,包括辅助性T细胞倾斜、旁观激活、表位扩散、交叉反应和双T细胞受体(TCR)刺激,它们分别作用于疾病的易感性引发传播

肠道菌群与新冠病毒

✦新冠患者肠道微生物改变

病毒感染可以改变胃肠道微生物群。一份报告确认了COVID-19患者粪便样本中乳酸杆菌双歧杆菌Bifidobacterium)的减少。同样,使用抗生素会干扰COVID-19患者的微生物组。

在新冠病毒清除后的30天内,肠道微生物组的改变依然存在,主要体现在以下菌属的减少

普拉梭菌Faecalibacterium Prausnitzii) ↓↓↓

直肠真杆菌(Eubacterium rectale) ↓↓↓

双歧杆菌Bifidobacterium) ↓↓↓

✦微生物的变化导致免疫变化

某些微生物的变化可以增加先天性免疫受体的刺激,例如核苷酸结合寡聚化域样受体和Toll样受体。该受体的刺激触发几个促炎症信号细胞因子和趋化因子的产生,它们调节适应性免疫系统影响局部和全身免疫反应。

✦肠外接种卡介苗增强肺部免疫力

最新的一项研究发现:肠外接种卡介苗,通过分枝杆菌(Mycobacterium)传播,引起肠道微生物组屏障功能和微生物代谢物的时间依赖性改变,以及随后循环和肺代谢物的变化。

这些变化导致记忆巨噬细胞的诱导和肺部免疫力的增强。

注:这些数据确定了远端粘膜组织先天免疫记忆发育的肠道微生物群介导途径,并对开发针对呼吸道病原体的下一代疫苗策略具有重要意义。

小结

总而言之,这些研究表明,平衡的肠道菌群有助于维持宿主免疫稳态,而微生物失调本身通过各种机制引起失调的免疫反

可以说肠道菌群在促进免疫系统发育,维持正常免疫功能,协同拮抗病原菌入侵方面,发挥着重要作用。

06
提高免疫力的方法

既然免疫功能对我们如此重要,我们应该如何拥有一个健康的免疫系统来保卫我们的身体呢?谷禾在这里列举了一些可以提高免疫力的方法。

接种疫苗

疫苗是将病原微生物,比如细菌、病毒等、以及细菌病毒的代谢产物经过人工减毒灭活或利用转基因等方法,制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。

预防传染病的疫苗已经彻底改变了医疗保健,延长了数百万人的生命。疫苗方法是安全、持久和有效的。鉴于致病菌与传染源具有相似的免疫靶点,这种方法可能对免疫介导的微生物感染性疾病也有用。

✦接种疫苗后免疫反应迅速高效

疫苗的作用是使身体产生专门对外部病毒、细菌或其他微生物的进行特异性免疫。通常,疫苗通过激活患者的免疫系统产生相应的抗体,在人体免疫系统进行特异性记忆,如果有同一种病毒或细菌攻击身体,免疫系统可以迅速反应,控制病毒、细菌或其他致病微生物。能有效的起到预防疾病增强免疫力等作用。

疫苗在保护人类健康方面的影响是巨大的,疫苗使人类在面对传染病的威胁时,首次化被动为主动,在降低死亡率和提高人均预期寿命方面发挥了不可替代的作用。

在这里建议还未接种新冠疫苗的人们尽量都去接种,可以有效地保护我们的身体。

饮食

饮食和营养可以直接影响免疫系统或通过肠道菌群介导宿主免疫。饮食还可以加强肠道屏障,从而改善微生物群和宿主之间的界面。

✦营养不均衡导致免疫力下降

要吃出健康,进而增强身体的免疫力,最重要的就是营养充足及均衡,任何一种营养的缺乏都会导致经常性或长期性的疾病。

摄入不足也是不可取的,当人感觉到饥饿时,身体会分泌肾上腺素;如果体重每周减轻850g以上,抵御疾病和外来病毒的T细胞就会受到抑制

专家建议,在搭配膳食时,要食用一些含不饱和脂肪酸的食物,摄入足够的蛋白质,多吃水果和蔬菜,多喝果汁和开水。而号称能提高免疫力的保健品作用并不明显。

✦维生素有助于增强免疫力

每天适当补充维生素矿物质。专家指出,身体抵抗外来侵害的武器,包括干扰素及各类免疫细胞的数量与活力都和维生素与矿物质有关。例如维生素B、C、E等微量营养素,可以保护免疫细胞免受自由基的氧化损伤,维护上皮细胞组织,增强免疫力

能提高免疫力的食物

蔬菜、水果类

身体健康的人最好通过吃水果、蔬菜来提高免疫力,现在市场上销量较大的西红柿、草莓、胡萝卜、橘橙等都含有大量的维生素。

柑橘类水果:柑橘类水果富含维生素 C,能够促进免疫系统的发育和激活,例如:橘子、橙子、西柚、葡萄柚等。

浆果莓果:包括蓝莓、草莓、树莓、黑莓、蔓越莓、巴西莓、樱桃等,都是具备抗氧化,抗炎等功效的食物。

其他富含维生素或抗炎类的水果,例如:苹果、猕猴桃、番石榴(红心芭乐)、牛油果、葡萄、西瓜、哈密瓜、香蕉、杏、梨、芒果、山楂、桃子等。


蔬菜类食物:蔬菜类食物富含多种微量元素和维生素,例如:羽衣甘蓝、甜菜、菠菜、花菜、卷心菜、西兰花、芝麻菜、芥菜、芦笋、甜椒、抱子甘蓝、萝卜、香菜、甜叶菊、生菜、萝卜、番茄等都是对提高免疫力非常不错的食物。

豆类食物:豆类食物富含蛋白质和多种维生素,能够促进免疫系统的发育和激活,例如:鹰嘴豆、黑豆、扁豆等。

全谷类食物:全谷类食物富含纤维素和多种微量元素,能够提高免疫系统的活性。

鱼虾类食物:鱼虾类食物富含蛋白质和不饱和脂肪酸,能够促进免疫系统的发育和激活。例如:三文鱼、沙丁鱼、金枪鱼、鳟鱼、鲭鱼、鲱鱼等。

注意:有些鱼含有汞和其他污染物,孕妇和婴儿遵医嘱。

大蒜、洋葱

大蒜和洋葱都是热性食物,对改善体质有良好的作用。大蒜具有杀菌杀毒功能,吃大蒜最好生食,因为生蒜具有抗病毒、提高机体免疫力的作用。大蒜中所含的具有增强免疫力功能的有效成分大蒜素,在加热的过程中会失去功效。洋葱也是一种天然的杀菌杀毒食物,可以有效地抵抗病毒和细菌。

含锌食物

锌是人体不可缺少的微量元素,人体中许多种酶必须有锌参与才能发挥作用,锌对调节免疫功能十分重要。此外,它还有另一个功能,就是抗感染。每天摄入50~100毫克的锌,就可以预防流感。海产品、瘦肉、粗粮和豆类食品都富含锌。

食用菌类

蘑菇、猴头菇、草菇、黑木耳、银耳、百合等:都有明显增强免疫力的作用;

香菇所含的香菇多糖能增强人体免疫力。

鸡汤

喝鸡汤能够预防感冒和流感等上呼吸道感染性疾病。鸡肉中含有人体所必需的多种氨基酸,营养丰富,特别是其中所含的的半胱氨酸,可以增强机体的免疫力。此外,喝鸡汤对感染后加速痊愈也有积极作用。

姜黄

姜黄素是姜黄中的活性成分,研究表明它可以帮助对抗炎症、稳定血糖水平,甚至可以防止癌细胞生长。

生姜

生姜具有强大的药用价值,含有维生素C、镁和钾,与姜黄有着密切的关系。它还具有强大的抗炎抗氧化特性。  

蜂产品

蜂王浆:能提高机体免疫力及内分泌的调节能力,并含具有防癌作用的蜂乳酸(10-HDA);

蜂胶:蜂胶是蜜蜂采集胶源植物新生腋芽分泌物和蜜蜂自身分泌物(如蜂蜡)混合而成的天然产物,含有最为丰富的黄酮类化合物及其它生物活性成分。药理及临床证明,蜂胶能有效提高机体免疫功能,克服癌症的神奇功效。另外,长期服用蜂胶可减少成人慢性病的发生,对糖尿病、心脑血管病有改善的功效。 

总之,多吃上述食物可以有效增强免疫力,帮助人体更好地抵抗外来物质的侵害。建议在饮食中搭配多种食物,以获得更多的营养,提高免疫力。 

烹饪方式

相对健康的方式一般认为是:少糖、少盐、少人工调味料,运用各式香草、坚果、特级初榨橄榄油、适量海盐来调味。

总之,把握食材新鲜、多样的原则,简单清爽保留食物原味,避免过度烹调。

更多详见:

深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食

✦饮食对肠道菌群的影响也很大

在健康个体中,肠道微生物群的组成很容易因饮食而改变。有趣的是,饮食不仅会迅速影响人类肠道菌群,还会影响肠道病毒,这也可能有助于研究饮食如何影响免疫介导的疾病。

总体而言,特定宿主中饮食与微生物群落相互作用的复杂性和个体间差异使得为免疫介导的疾病制定特定饮食方案具有挑战性。然而,饮食调整仍然是一种提高免疫力的方法。

运动与休息

✦免疫需要充足的睡眠

睡眠与人体免疫力密切相关。良好的睡眠可使体内的两种淋巴细胞数量明显上升。睡眠时人体会产生一种称为胞壁酸的睡眠因子,此因子促使白血球增多巨噬细胞活跃,肝脏解毒功能增强,从而将侵入的细菌和病毒消灭。

在黑暗中人体才会产生抵御疾病褪黑激素。睡眠不足或晚上长时间处于灯光下,都会减少褪黑激素的释放量,同时使雌激素的分泌增加,这样就很容易患乳腺癌。

✦适量的运动增强免疫

有规律、长期的适度锻炼能够增强身体的抵抗力。

研究显示,每天运动30到45分钟,每周5天,持续12周后,免疫细胞数目会增加,抵抗力也相对增加。

体育锻炼不仅有益于心血管,对改善情绪减轻压力也很有好处。然而,活动强度要适当,如果感觉到吃力,超出了平常的承受能力,就要及时调整。

心理健康

✦压力大抑制免疫作用

压力会使人体分泌类固醇激素肾上腺素,这些荷尔蒙对人体免疫系统有抑制作用。这就很好地解释了为什么当人们处于压力状态下,如面临期末考试、情感出现危机时特别容易感冒。

噪音不仅伤害人们的听力,还会造成肌肉紧张、心跳加速、血管收缩和消化系统的不适———这和受到惊吓或感到压力时身体的反应是一样的。人如果长期处于噪音之中会导致血压、胆固醇水平和免疫功能的不良变化。

与朋友在一起时,由于感受到友情和社会认同,人的免疫系统会处于良好的状态。

为了证明此观点,巴黎身心健康中心的研究人员让参加实验的人与感冒病毒接触,然后由研究人员跟踪监测他们的社会交往情况。结果发现,和朋友、家人、同事相处时间越长的人感冒的几率越小。同时,拥抱、抚摸等身体接触也能使人体的免疫细胞更加活跃。

建议

免疫系统会受到思想和感觉的暗示,所以,我们应该保持积极向上的心态。最近的研究中也发现,消极、情绪低落、容易感觉到压力的人对肝炎病毒的抵抗力比乐观的同龄人弱得多

注:美国的研究人员还发现,年轻时乐观的人比悲观的人多活12年。

基于微生物群的个性化治疗

考虑到宿主与微生物群相互作用对免疫的影响,针对微生物群的疗法在一定程度上也可以增强免疫能力

✦益生菌、益生元疗法

益生菌或益生元或合生元、后生元(如短链脂肪酸)等单独或联合使用可能有助于增强宿主免疫,更好地控制感染,并随着我们年龄的增长产生适当的免疫反应。

益生菌产生代谢物可影响共生微生物群,肠屏障免疫系统。益生菌还可以帮助预防或治疗细菌和病毒感染。益生菌的使用可以提高感染流感病毒的小鼠的存活率。除流感病毒外,研究还显示出对呼吸道合胞病毒感染的有益保护作用

扩展阅读:

如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南

如何调节肠道菌群?常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

✦噬菌体

病毒以噬菌体为主导,而噬菌体与微生物群的细菌成员共同进化。天然噬菌体和合成噬菌体都可以代表一种针对性强的方法,与抗药性病原体类似,可以消灭免疫介导疾病中的致病菌

例如,针对参与炎症性肠病发病机制的肺炎克雷伯菌菌株的噬菌体目前正被生物技术公司评估用于干预。

最近在动物模型中证明了在酒精性肝病中成功地将噬菌体靶向肠球菌。该方法对于其他与免疫介导的疾病有关的肠球菌属也是可行的,特别适合那些易患免疫介导疾病并被“关键病理生物”定植的个体。

还可以构想组合噬菌体疗法,以解决涉及免疫介导疾病的几种不同菌株,例如三个物种协同作用:肺炎克雷伯氏菌,变形杆菌和鸡肠球菌。

注:与疫苗接种方法类似,噬菌体疗法可能仍然存在理论上的风险,即在不同的情况下去除菌株可能是有益的。然而,这两种方法都比传统的抗生素更有针对性,会导致多种脱靶效应。

小结

鉴于肠道微生物宿主免疫系统的影响越来越大,可以合理推测,通过个性化营养或补充,恢复相关的肠道微生物丰富度和功能,可能是一种对抗免疫适应性功能下降的预防措施

07
结语

免疫在身体中发挥着重要的作用。身体免疫力提高后能够阻断病毒的入侵,减少疾病发生,即使在生病以后恢复时间也比较快。

肠道微生物群是一个有待挖掘的宝藏,尤其在抵抗病原体包括病毒等方面。正如许多临床前研究所证明的那样,保持强壮丰富健康的微生物群可以通过维持免疫和营养需求等来提高宿主的活力和生存力

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献:

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关注渐冻症|菌群助力探索其发病机理及相关干预措施

谷禾健康

最杰出的物理学家之一的斯蒂芬·威廉·霍金想必大家都知道,以及曾经风靡全网的“冰桶挑战”,它们都与一种罕见疾病有关,那就是渐冻症

媒体的宣传让渐冻症成为了较为“知名”罕见病之一;2000年丹麦举行的国际病友大会上正式确定6月21日为“世界渐冻人日”。但我们多数人对这种疾病的认知还不足

什么是渐冻症?渐冻症是“肌萎缩侧索硬化症(简称ALS)”的通俗化叫法,该病一般以从四肢向中心进展,肢体肌肉逐渐消失,功能逐步丧失,直至呼吸肌消失,呼吸功能丧失,患者最后往往因呼吸衰竭而死。

渐冻症一般不会损害一个人的智力推理、视觉、听觉或味觉、嗅觉和触觉,这意味着,患者在保持清醒的状态意识到自己的情况在一步步恶化,感受自己的能力一点点退化

渐冻症是一种罕见且严重的神经退行性疾病,会影响上下运动神经,导致弥漫性肌肉麻痹治疗选择较少。病因学和发病机制在很大程度上仍不清楚,但一些环境、遗传和分子因素被认为与疾病过程有关。

风险因素包括接触有毒物质生活方式、饮食习惯、职业、体重等。研究表明,一些食物和营养素,包括红肉、钠、谷氨酸等,都可能是渐冻症的危险因素。我们知道饮食习惯、生活方式等因素都与肠道菌群状况息息相关。

新的研究确定了肠道菌群失调神经退行性疾病(例如帕金森病、阿尔茨海默病、渐冻症)存在关联。

在这些疾病中,神经炎症越来越被认为是疾病发作和进展的驱动因素。肠道细菌在维持和调节免疫系统中起着至关重要的作用,肠道微生物组成的变化可以通过影响神经免疫相互作用、突触可塑性、髓鞘形成和骨骼肌功能来影响神经功能

本文从渐冻症的症状风险因素、形成原因、胃肠道和代谢功能障碍、与肠道菌群的关联和作用机理、可能的临床相关性、诊断(与其他一些神经退行性疾病的区别),带大家深入了解这一“特殊疾病”。文章的最后列举了一些现有的关于渐冻症干预方式的研究。

01
什么是渐冻症?

渐冻症
肌萎缩侧索硬化症 (ALS)
▪ 致命的神经退行性疾病
▪ 运动神经元退化,停止向肌肉发送信息
▪ 肌肉逐渐变弱、开始抽搐并萎缩
▪ 最终大脑失去启动和控制运动的能力
▪ 症状会随着时间的推移而恶化
▪ 晚期将背负巨大的心理压力和经济负担

发病率

不同的国家有不同的ALS发病频率。虽然这种疾病的世界平均发病率约为每100,000人每年1.9例。文献报道一些西方国家的ALS发病率很高,例如瑞典和苏格兰,每100,000人每年有3.8例,相反,东方国家,如中国每10万人年0.8例。

•中国渐冻症发病率相对较低

中国ALS患病率和发病率低于发达国家,并保持相对稳定的趋势。

一项研究调查研究共调查了7个省的城乡社区居民727,718人,其中城市居民占65.74%,农村居民占34.26%

筛出肌萎缩侧索硬化患者9名,得出中国7个省肌萎缩侧索硬化总患病率为1.24/100,000

•地区职业直接存在差异

不同省份患病率差别很大

  • 浙江省患病率最高为9.43/100,000
  • 江苏省、甘肃省、四川省和山东省的患病率为极低

按区域划分:

  • 东部地区(山东省、江苏省和浙江省)患病率为3.75/100,000
  • 中部地区(河南省和江西省)患病率为0.21/100,000
  • 西部地区(甘肃和四川)患病率为0

按城乡划分:

  • 农村居民肌萎缩侧索硬化的患病率为2.01/100,000
  • 城市居民为0.84/100,000

从职业分布看:

7人职业为农民,占77.78%。

多在中年后发病,9例患者平均患病时间为50.33±13.90岁。

•医院渐冻症患者的性别占比:男性较多

在医院调查的169名肌萎缩侧索硬化患者中,117名男性,52名女性,男女性别比为2.25:1,在职业分布中,50.3%是农民,其中男性农民患者群体占比最高,共有63人,占所有医院调查患者的37.28%。

患病高峰年龄为60~69岁,男性平均患病年龄为61.43±12.66岁,女性平均患病年龄为59.98±12.76岁,男性较女性晚1~2年。医院调查中51.48%的患者没有慢性病史。

结论

(1)在中国7省的人群抽样调查中,肌萎缩侧索硬化的总患病率略低于世界其他国家和地区,农村患病率高于城市,发病时间略早于国际报道,而生存时间略低于国际报道。家族性肌萎缩侧索硬化患者较散发型发病时间早,生存时间长。

(2)人群调查和医院调查一致发现,筛查出的肌萎缩侧索硬化患者中男性占比高于女性,农民患者所占比例最高,大多数患者不伴有其他慢性病

症状

► 早期发病

发病主要分三种情况:一是从上肢发病;二是从腿部发病;三是从口腔肌肉发病

约 80%的ALS病例 通常表现为手臂或腿部持续无力或痉挛。

✦上肢发病最常见

上肢发病最常见占比最高,发病过程表现为:

  • 首先是手部完成精细动作比较困难,如用钥匙开门时,旋转无力,会觉得开锁困难;
  • 逐渐出现拿筷子夹菜困难,特别是夹花生米这种需要精细动作完成的;
  • 持续两三个月后,慢慢出现手部小肌肉萎缩,虎口肌肉凹陷;
  • 然后开始蔓延到抬胳膊困难,从一侧肢体发展到另一侧肢体,这是一个逐渐发展的过程。

✦下肢发病

从下肢起病,患者可能表现为一侧肢体在走路时,脚背下垂,路面不平衡容易绊到,但没有麻木和疼感,只表现为走路越来越困难,下肢发病临床相对少见。

✦口腔肌肉发病非常罕见

第三种是患者说话不利索,此种临床最少见。疾病开始是说话不利索,感觉大舌头,容易与脑卒中相混淆,但又有区别。脑卒中患者出现的说话不利索是突发的,渐冻症则是逐渐出现说话不利索,是一个渐进过程,接着会出现吞咽困难

早期发病主要表现为以下的特征:

  1. 难以行走或进行正常的日常活动;
  2. 绊倒和跌倒;
  3. 腿、脚或脚踝虚弱;
  4. 手无力或笨拙;
  5. 口齿不清或吞咽困难;
  6. 手臂、肩膀和腿部肌肉的肉跳;
  7. 不恰当的哭、笑或打哈欠。

注:肉跳可能是渐冻症早期比较明显的特征之一。

什么是肉跳?

肌肉出现不能控制的颤动,就是我们通常说的“肉跳”,其实是一群肌肉细胞不规则的不随意的收缩所引起的,在医学上称为肌束颤动(束颤), 肉跳可以仅发生在局部一小群肌肉,如眼皮跳动,也可以是较广泛地面部、肢体、躯干肌肉跳动。

肉跳也可分为两种情况,一种是良性的,另一种可能是渐冻症导致的。

良性“肉跳”常见的原因:运动、急性病毒感染、甲亢、手足抽搐、药物使用、焦虑等,其中,长时间运动是最主要的原因。

上述的良性“肉跳”,当然不是“渐冻症”了,但是,如果肌肉的跳动伴有肌肉的无力萎缩,就应该高度警惕,可能的疾病包括:运动神经元病(渐冻症)、周围神经病变及少数的肌肉疾病,患者要尽快到神经内科神经肌肉疾病亚专科就诊!

发病共性

这三种发病情况都有一个共性,即感觉上没有特别明显的麻木和疼痛感。

注:上肢起病容易与颈椎病相混淆;下肢发病容易被怀疑成腰椎间盘突出;语言或吞咽困难发病时易与脑卒中相模糊。

► 中期

肌萎缩侧索硬化的病情是逐渐发展的,每个人的疾病表现不同,发展的速度也会不同,一般至少需要1年,通常不会超过5年。

随着病情的发展到了中期,可能会出现运动无力呼吸困难等症状。

•吞咽困难

中期的肌萎缩侧索硬化症患者,由于身体内的神经系统受到了损伤,会连带咽喉周围的神经也受到一定的损害。这种情况严重时会压迫到患者的气管,就会导致患者出现吞咽困难的症状。

•肌肉无力

这种症状也是肌萎缩侧索硬化症中期患者比较常见的一种症状,这是由于患者的神经受到了损坏,导致大面积的肌肉和肌张力出现了减退的情况。这种情况严重时会使肌肉出现无力的症状,随着病情的发展,这种症状会更加明显,严重时会使患者丧失自理能力

•呼吸受阻

当肌萎缩侧索硬化症中期的患者病情严重时,就会使患者的脑干神经元造成损害。一旦脑干神经元系统遭到破坏,就会使患者出现呼吸受阻的情况,严重时还可能会丧失说话能力,只能靠呼吸器来维持生命。

一小部分患者可出现运动系统以外的表现,如痴呆、感觉异常和膀胱直肠功能障碍等,少部分患者还可出现眼外肌运动障碍

► 晚期

进入病程后期,除眼球活动外,全身各运动系统均受累,累及呼吸肌,出现呼吸困难、呼吸衰竭等。渐冻症晚期症状有肌肉萎缩、四肢僵硬等,具体如下:

•肌肉萎缩

肌肉萎缩明显,有肌无力、肌挛缩、四肢无力、不能动,有些患者出现舌肌萎缩、肌肉痉挛、病理反射阳性、腱反射亢进、吞咽困难、饮水呛咳,需要呼吸机辅助治疗;

•四肢僵硬

四肢僵硬:不能动弹,通过面部眼球活动来表达,称为闭锁状态,需要置胃管支持对症治疗,维持生命体征;

•体征紊乱

体征紊乱:呼吸、心跳、血压波动紊乱,以及全身电解质紊乱、内环境失衡

渐冻症还会导致一些严重的并发症,例如营养不良感染、压疮(褥疮)、沮丧、焦虑等问题

肌萎缩侧索硬化(ALS)的患者可能因控制吞咽的肌肉损伤而出现营养不良脱水。他们将食物、液体或唾液吸入肺部的风险也更高,这可能引起感染性肺炎

注意

肌萎缩性侧索硬化症通常不会影响大脑或导致认知(思维)问题。然而,缺乏足够的营养会导致认知障碍,而这种疾病对身体造成的破坏性影响会导致抑郁

一些患有肌萎缩性侧索硬化症的人在记忆和决策方面会存在问题,而另一些患者则会最终确诊患有额颞叶痴呆症

值得注意的是:

一些ALS 患者的胃肠道不适其实是早于神经系统症状的。

02
渐冻症的风险因素

生理状况

年 龄

尽管该病可在任何年龄发作,但症状最常出现在 55 至 75 岁之间

注:也有数据认为该病风险随着年龄增长而增长,最常见在40-65岁左右。

也有个别儿童渐冻症案例。

性 别

男性比女性更容易患肌萎缩侧索硬化。然而,随着年龄的增长,在70岁之后,男女之间的差异消失了。

生理指标

➤ 代谢类疾病

糖尿病:

糖尿病 和 ALS 之间实际的临床和病理生理学相关性尚不清楚,目前研究如下:

糖尿病对老年人 ALS 的发生具有保护作用,而对年轻受试者则相反。

预先存在的胰岛素依赖型糖尿病与较高的 ALS 风险相关(OR 5.38,95% CI 1.87-15.51)

➤ 炎症

有几条证据表明炎症是 ALS 的主要组成部分。通常,免疫细胞不会大量存在于中枢神经系统中。然而,肌萎缩侧索硬化患者的神经系统中存在免疫细胞,这些细胞会引起神经炎症(中枢神经系统炎症,包括大脑)。

其他包括氧化应激、线粒体功能障碍、谷氨酸毒性等都与引起肌萎缩侧索硬化或促进其进展有关。

这在后面章节会详细阐述。

生活方式:抽烟

吸烟和烟草烟雾暴露可能通过炎症、氧化应激和香烟烟雾中存在的重金属其他化学物质引起的神经毒性增加 ALS 的几率。

美国的一项大型前瞻性研究(414493名男性和572736名女性参与者;617名男性ALS死亡,539名女性ALS死亡)报告称,甲醛暴露会增加ALS的风险,甲醛是香烟烟雾的一种成分。

身体创伤

头部创伤或电烧伤都可能与ALS相关。

一项研究招募了n=188名ALS患者,并从相同地区的普通人群中进行了2:1的对照。

头部创伤与ALS风险增加相关(调整后的比值比[OR]1.60 95%置信区间[CI]1.04-2.45),对症状发作前10年或更长时间发生的损伤影响更大(P=.037)。

报告严重电烧伤的患者ALS风险增加(调整后OR 2.86,95%CI 1.37-6.03),30岁后烧伤的比值比最高(OR 3.14),症状发作前10年或更长时间烧伤的比值比值比(OR 3.09).

繁重的劳动

一项早期的研究发现,繁重的劳动是一个危险因素,一项针对新英格兰建筑工人的病例对照研究(109例,253例对照)发现患病几率上升(OR = 2.9, 1.2–7.2).

注:具体关于身体活动在ALS病因中的作用的证据仍然没有定论。

种 族

白种人和非西班牙裔最有可能患上这种疾病。

环境因素

研究人员正在研究环境因素的影响,例如接触有毒或传染性物质、病毒、饮食、抽烟、职业因素。

居住因素和化学品

ALS与许多化学品的接触有关,大多数支持证据都涉及农药、化肥、除草剂和杀虫剂等农业化学品。

澳大利亚报告了179对病例对照的类似发现。经常园艺(非职业接触)与ALS显著相关(OR = 6.64,95%置信区间 = 1.61–27.4)。按性别分层后,仅在男性中显示出显著的相关性(OR = 4.90,95%置信区间 = 1.11–21.7).

60岁以下的人来说,靠近工业的住宅污水处理厂或农场之间的联系也得到了证明。住在这些地方附近可能会接触到各种空气、水和土壤污染物

最近,一项对66对年龄、种族和性别匹配的病例和对照进行的研究发现,职业接触杀虫剂与ALS之间的显著关联(OR = 6.50,95%置信区间 = 1.78–23.77).

重金属

重金属(铅、汞、镉等),尤其是,可能在ALS的发病和进展中发挥多种作用。

接触到或其他物质可能的场所或职业

从事机械、绘画建筑工作与ALS有关,其他职业包括农业、渔业、伐木和狩猎也可能与ALS有关。

在许多病例对照研究中,铅暴露与ALS有关。在新英格兰(109例和256例对照),血铅骨铅水平升高与ALS发病率增加相关(OR = 1.9,95%置信区间 = 1.4–2.6).

在波士顿(95例和106例对照),自我报告的铅暴露与ALS相关(p = 0.02).

此外,还研究了其他金属,特别是汞和镉,但结果也不一致。重金属暴露(铅和汞)的复合测量与ALS风险增加显著相关(OR = 3.65). 虽然铅暴露与ALS相关,但尚未显示汞、镉或其他金属的关联和因果机制。

在一项小型日本研究(21例,36例对照)中,ALS患者晚期血浆和血细胞中的汞和硒水平显著低于对照组,这是由于他们的残疾,包括食用液体饮食。

在意大利进行的一项非常小的研究(9例)显示,患者的血镉水平明显高于对照组(排除了功能受损最严重的晚期患者)。

注:将不同金属的暴露分组在一起可能会导致暴露分类错误和检测关联的能力下降,这是目前和早期研究的局限性。

灰尘/纤维/烟雾

几项研究间接表明ALS职业性接触颗粒物。在某些职业环境中发现的空气尘埃、烟雾和纤维可能是空气中颗粒物的重要暴露。在许多研究中,已经对颗粒物暴露与神经系统结果进行了检查,并在几种职业环境中与ALS相关。

注:被调查的职业环境(兽医、美发师、分级和分拣师)可能会增加溶剂、金属和可能的其他介质的共暴露。没有研究直接评估暴露在环境中的颗粒物与渐冻症之间的关系。

辐射/电磁场

辐射已被认为是ALS的潜在危险因素,因为脊髓神经根病表现可能由长潜伏期的电损伤引起。

此前有三项研究报告了辐射或电磁场暴露之间的关联;有必要对此类风险进行进一步调查。

电气相关职业(OR = 1.3, 95% CI = 1.1-1.6),以及暴露于电磁场(OR = 2.3,95%置信区间 = 1.29–4.09)与ALS相关。

在美国五家大型电力公司(139905名男性)的队列死亡率研究中,ALS的死亡率与电磁场暴露工作的时间有关(RR = 2.0,95%置信区间 = 1.0–9.8) .

注意

由于以上部分实验样本量较小,再加上可能存在其他因素干扰,因此,应当谨慎关联。

遗传因素

大多数ALS病例都被认为是偶发性的。这意味着该病似乎是随机发生的,没有明确相关的危险因素,也没有该病的家族史。尽管散发性ALS患者的家庭成员患此病的风险增加,但总体风险很低,大多数人不会患ALS。

家族性(遗传性)ALS

大约5%到10%的ALS病例是家族性的,这意味着一个人从父母那里遗传了这种疾病。ALS的家族形式通常只需要父母一方携带致病基因十几个基因的突变被发现会导致家族性ALS,例如C9ORF72、SOD1、SPTLC1、FUS、TARDBP、TDP-43、OPTN、TBK1等基因。

关于基因突变的作用机理将在下一章节详解。

03
渐冻症的发病机理

ALS 的病理生理过程是多因素的,反映了遗传和环境因素之间复杂的相互作用

本章节从以下几大方面来具体阐述渐冻症的发病机理:

  • 基因突变
  • 神经炎症
  • 从外周免疫系统到中枢神经系统的串扰

基 因 突 变

截止目前,有几十个基因与肌萎缩侧索硬化有关,这些基因的突变约占所有家族性病例的三分之二。

1993 年至 2016 年间 ALS 的遗传图谱

doi:10.1016/S1474-4422(17)30401-5

家族性肌萎缩侧索硬化病例约占所有肌萎缩侧索硬化病例的 10%。在这 10% 中,大约 70% 可以用遗传学来解释。

SOD1 :涉及运动神经元、神经胶质细胞和骨骼肌细胞

ALS家族病例与Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD1)的突变有关,这是一种保护细胞免受超氧化物自由基有害影响的关键抗氧化酶,表明SOD1功能的改变和/或异常的SOD1聚集对促进ALS发病有很大影响。

SOD1代谢的改变影响许多细胞功能,涉及不同的细胞类型(即运动神经元、神经胶质细胞和骨骼肌细胞),这些细胞类型可能相互作用以产生病理表型。

doi.org/10.3390/antiox11040614

在家族性肌萎缩侧索硬化症(FALS)和散发性肌萎缩侧索硬化症(SALS)中均发现了铜/锌超氧化物歧化酶-1(SOD1)基因,但在中国肌萎缩侧索硬化患者中研究较少,且大样本研究较少。

四川大学华西医院神经内科的 499 名 ALS 患者(487 名 SALS 和 12 名 FALS),并SOD1突变频率在SALS中为1.03%(5/487),在来自中国西南地区的FALS中为25%(3/12)。

OPTN :通过功能丧失突变引起ALS

OPTN是唯一已知的被认为通过功能丧失突变引起经典 ALS 的基因。

OPTN通常抑制 NF-κB 活性,这是先天免疫反应的一个关键组成部分,并且在其缺失或突变形式下,NF-κB 易位至细胞核并促进大量促炎基因的表达,从而增强小胶质细胞介导的神经炎症。

注:OPTN是否直接影响 NF-κB 是一个有争议的话题;然而,大多数研究都认为突变型OPTN与 NF-κB 通路失调有关,从而促进促炎反应。

TBK1 :参与多种 ALS 相关通路,如自噬和神经炎症

TBK1的突变与肌萎缩侧索硬化有关。TBK1 蛋白结合并磷酸化许多蛋白质,包括 OPTN 和 sequestosome-1/p62,并调节先天免疫自噬

TBK1 属于参与先天免疫信号通路的 IKK 激酶家族;具体而言,TBK1 是 1 型干扰素的诱导剂。TBK1 在自噬线粒体自噬中也起着重要作用。

TBK1 的突变可能导致自噬受损,自噬缺陷可能导致运动神经元中蛋白质聚集体、自噬体和受损线粒体的积累。神经元损伤可能触发神经元周围细胞的先天反应,导致神经炎症,引发ALS。

在大约 1% 的家族性 ALS 患者和大约 1% 的散发性 ALS 患者中发现了TBK1突变。

TNIP1 :炎症信号传导的关键抑制因子

根据一项针对中国、欧洲和澳大利亚人群的大型全基因组关联研究,TNIP1的突变与肌萎缩侧索硬化有关。

TNIP1 在功能上与 OPTN 相关,并抑制 NF-κB 活化和肿瘤坏死因子 (TNF) 诱导的 NF-κB 依赖性基因表达。TNIP1 功能障碍或缺陷可能使健康细胞容易对其他无害的 TLR 配体暴露产生炎症反应。TNIP1还与几种免疫疾病有关,包括狼疮和牛皮癣。

SQSTM1 :损害聚集蛋白降解和自噬引起ALS

在 ALS 患者中发现了几种新的 SQSTM1突变。

SQSTM1基因编码 p62,一种调节自噬氧化应激的主要病理蛋白(下图)。

自噬和炎性体通路在肌萎缩侧索硬化中的相互作用

doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30394-6

SQSTM1中的突变会改变 p62 的功能,并通过损害聚集蛋白降解自噬来促进 ALS 的病理生理学。

VCP : VCP突变会影响肌肉、骨骼和大脑

VCP基因的突变与家族性和散发性肌萎缩侧索硬化有关。

VCP 是自噬泛素化-蛋白酶体途径(另一种降解和处理受损、错误折叠和过量蛋白质的细胞机制)的重要组成部分。VCP中的突变会损害整体蛋白质降解并导致 TDP-43 沉积,从而导致包涵体肌病、Paget 病、额颞叶痴呆或 ALS. VCP突变是 1%-2% 的家族性ALS 病例的原因。

CX3CR1 :突变会损害小胶质细胞的神经保护反应

CX3CR1 是小胶质细胞上的一种特异性受体,可与 fractalkine(一种从运动神经元释放的蛋白质)结合,从而促进神经保护反应。受体 CX3CR1 的突变会损害 fractalkine 结合并导致 ALS 患者的生存时间缩短,但不会增加患病风险。

CX3CL1/CX3CR1 通讯系统具有抗炎神经保护作用,在维持自噬活性中起重要作用。

然而,CX3CR1是一种 ALS 疾病修饰基因;CX3CR1的多态性会损害先天免疫小胶质细胞的神经保护反应,为其在 ALS 疾病发病机制中对神经炎症的作用提供证据。

这些突变基因提供了免疫系统诱导的炎症机制参与 ALS 发病机制的直接证据。此外,这些突变基因表明自噬抑制了 NLRP3 炎症小体的激活,并且这些免疫相关基因的突变阻止了炎症小体介导的激活的生理抑制,因此激活了炎症通路(IL-1β 和 IL-18 ) 并有助于 ALS 发病机制。

TARDBP :突变对细胞造成损害

ARDBP的突变与 ALS 和额颞叶痴呆的家族病例有关。

TARDBP基因提供了构建一种称为TDP-43的蛋白质的指令,这种蛋白质通常位于细胞核中,并参与蛋白质生产的各个步骤。TARDBP基因突变导致TDP-43蛋白在细胞核外形成聚集体(团块),对细胞造成损害。

约97%的ALS患者中发现了TDP-43聚集体,包括TARDBP基因没有突变的人。

C9orf72 :与神经变性、炎症、免疫相互作用有关

多项研究探索了C9orf72介导的疾病的致病机制。C9ORF72 与神经变性、炎症和我们与环境的免疫相互作用的调节有关。

C9orf72 突变难以发现的原因之一是该突变位于C9orf72 基因的一个内含子中。

在 ALS 患者的C9orf72中记录了小胶质细胞炎症活动的显着增加,并且与更快的疾病进展相关。

注:激活的小胶质细胞是 ALS/FTD 病理学的普遍特征,C9orf72在骨髓细胞中具有重要作用。

三种主要的疾病机制:C9orf72蛋白的功能丧失和C9orf73重复RNA或由重复相关的非ATG翻译产生的二肽重复蛋白的功能毒性增加

注:NEK1 和 C21orf2 相互作用,参与微管组装、DNA 损伤反应修复以及线粒体功能

MATR3 :突变与神经肌肉功能退化相关

MATR3 是一种 RNA 和 DNA 结合蛋白,可TDP-43 相互作用,TDP-43 是一种与ALS和额颞叶痴呆相关的疾病蛋白。

在具有MATR3突变的 ALS 患者中,上运动神经元下运动神经元受到影响,生存期为 2-12 年。

过表达MATR3 蛋白的转基因小鼠出现后肢麻痹和肌肉萎缩,表明神经肌肉功能对 MATR3 水平敏感。

2014 年,MATR3 的四个突变(p.S85C、p.F115C、p.P154S 和 p.T622A)通过外显子组测序在四个单独患有 ALS 或同时患有 ALS 和痴呆症的欧洲血统家族中被鉴定出来。自 2014 年以来,已描述了 11 种其他变异,主要发生在散发性 ALS 患者中。

CCNF :突变导致异常的蛋白停滞

CCNF是Skp1-cullin-F-box E3泛素连接酶复合物的底物识别成分,该复合物负责用泛素标记蛋白质,并通过泛素蛋白酶系标记其降解

CCNF的突变可能导致异常的蛋白停滞,而TDP43蛋白病可能会加剧这种情况。因此,提高蛋白质清除率减少泛素化的疗法可能是可行的治疗方法。

其他相对较为罕见的突变基因还包括:

CCHHD10、TUBA4A等。

与肌萎缩侧索硬化相关的基因之间的相互作用

10.1016/S1474-4422(17)30401-5

外圈是核型表意文字,显示24条染色体(22条常染色体,X染色体,Y染色体);内圈显示每个基因的位置。基因之间的联系代表蛋白质或基因水平的相互作用。交互数据是从交互数据集的生物通用存储库中获得的。黑线表示细胞遗传学条带模式。与基因或相互作用有关的生物过程用颜色表示。

神 经 炎 症

越来越多的证据表明整个 ALS 的免疫系统都存在异常。免疫细胞被激活并导致 ALS 周围和中枢神经系统中的慢性促炎微环境

ALS的促炎症是全身性的,外周免疫系统(PIS)和中枢免疫系统(CIS)之间存在串扰。迄今为止,串扰还没有得到很好的定义。

随着对 ALS 的深入了解,研究人员已经意识到这两个系统持续互动交流的重要性。CNS驻留免疫细胞和外周免疫细胞通过免疫分子相互作用

功能失调的中枢神经系统屏障,包括血脑屏障(BBB)和血脊髓屏障(BSCB),为“串扰”打开了大门,也受到炎症环境的调节。因此,慢性全身炎症导致MN死亡、运动神经元轴突受损和神经肌肉接头功能障碍。

PNS和CNS之间的免疫串扰示意图

doi: 10.3389/fnagi.2022.890958

双头箭头表示两个细胞的通信。蓝色单箭头表示细胞释放炎症介质并影响其目标。橙色、绿色和紫色箭头分别表示外周细胞浸润到中枢神经系统。

在中枢神经系统中,常驻免疫细胞小胶质细胞被激活并通过释放促炎或抗炎物质(例如细胞因子)并与浸润的外周免疫细胞相互作用来介导神经炎症;星形胶质细胞控制小胶质细胞的活化、迁移和增殖。

在 PNS 中,常驻免疫细胞(包括 T 淋巴细胞、肥大细胞和单核细胞)被激活并沿外周运动神经和神经肌肉接头浸润。同时,它们渗入由小胶质细胞衍生的炎症介质触发的中枢神经系统。

此外,CNS 屏障功能障碍,包括血脑屏障 (BBB) 和血脊髓屏障 (BSCB),有助于外周免疫细胞浸润加速有害相互作用。因此,跨越两个系统的炎症反应会导致运动神经元 (MN) 死亡、MN 轴突损伤和神经肌肉接头功能障碍。

▋ ALS中的中枢神经系统普遍存在炎症

神经胶质细胞,包括小胶质细胞星形胶质细胞,触发神经炎症反应,与浸润的外周免疫细胞相互作用,最终诱导或加速 ALS 中枢神经系统的神经元死亡

小胶质细胞 是中枢神经系统的常驻先天免疫细胞,通过释放包括细胞因子和趋化因子在内的免疫分子来介导神经炎症。小胶质细胞激活是异质的,取决于病理损伤的性质。

越来越多的研究证明,小胶质细胞疾病发作时表现出抗炎表型并保护运动神经元,而终末期小胶质细胞转变为促炎表型并加重 ALS 中运动神经元的神经变性。

活化的小胶质细胞通过分泌活性氧促炎细胞因子(包括 IL-1β、IL-6 和 TNFα)促进细胞毒性。

星形胶质细胞 是大脑中最常的胶质细胞,维持中枢神经系统屏障,分泌神经营养和神经保护因子,调节神经递质摄取和循环,促进神经发生。研究已经确定星形胶质细胞作为免疫调节剂的作用,因为它们可以控制小胶质细胞的激活、迁移和增殖

  • 在疾病的早期阶段,星形胶质细胞提供神经保护功能。
  • 随着疾病的进展,激活的星形胶质细胞(通过小胶质细胞过程激活或独立地通过运动神经元释放化合物激活)加入激活的小胶质细胞并释放促炎细胞因子,促进神经毒性环境,从而导致运动神经元的死亡。

因此,星形胶质细胞和小胶质细胞释放的炎性细胞因子可能促进谷氨酸兴奋性毒性,从而将神经炎症和兴奋性毒性细胞死亡联系起来。

当达到临界阈值时,反应性星形胶质细胞和小胶质细胞可能引发不可逆的病理过程,随后导致 ALS 患者运动神经元的非细胞自主死亡。

在大脑和其他神经组织中,细胞因子在经元、星形胶质细胞小胶质细胞之间进行交流。

ALS 中主要病理生理事件的示意图

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炎症通路失调不仅存在于 10% 的具有阳性家族史的 ALS 患者中,而且存在于 90% 的散发性 ALS 患者中。

散发性 ALS 患者的 CNS 反应性小胶质细胞和星形胶质细胞炎症也有所增加,并激活了浸润 CNS 的外周单核细胞和淋巴细胞。在散发性 ALS 患者中引发这种免疫失调的原因尚不清楚。炎症细胞因子 IL-6 由转基因 mSOD1 小鼠和 ALS 患者中活化的巨噬细胞和小胶质细胞分泌

▋ ALS 外周的免疫激活

ALS 中存在外周免疫异常。一般来说,慢性外周免疫反应在 ALS 中是促炎性的。淋巴细胞、单核细胞(包括巨噬细胞)、中性粒细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和肥大细胞 (MC) 是外周常驻免疫细胞。发现 ALS 患者血液中的总白细胞计数升高

在外周血中大多数研究表明,神经保护性 CD4 T 淋巴细胞水平降低,而 ALS 患者的 CD4 T 淋巴细胞亚群,调节性 T 细胞 (Tregs) 减少功能障碍。在 ALS 中,外周血中细胞毒性 CD8 T 淋巴细胞的数量存在争议NK T 淋巴细胞被认为对 ALS 有害,并且在 ALS 患者的外周血中增加

B 淋巴细胞仅在 ALS 中被讨论,研究表明它们在 ALS 的发病机制中起补充作用。据报道,单核细胞比例发生了变化,ALS 患者的循环单核细胞优先分化为促炎表型。外周血中的中性粒细胞数量增加,并显示与疾病进展显着相关。

NK 细胞是先天免疫细胞并介导细胞毒性。ALS 患者血液中的 NK 细胞水平升高,可能具有致病性。

在 ALS 小鼠中显示循环肥大细胞数量增加,而在 ALS 患者中缺乏证据。

远端轴索病变是 ALS 公认的病理特征 。在 ALS 中观察到活化的肥大细胞巨噬细胞中性粒细胞沿着坐骨神经和骨骼肌中退化的运动轴突募集

外周免疫细胞也可渗入中枢神经系统,对运动神经元神经胶质细胞产生影响,下文将对此进行讨论。外周免疫细胞在其预后作用方面的讨论越来越多。在这方面,随着技术和认识的发展,研究人员已经转向探索特定人群或单个骨髓亚群来对患者进行分类或监测。

▋ ALS中枢神经系统屏障的改变

CNS 屏障由一层内皮细胞形成,由内皮间紧密连接 (TJ)、粘附蛋白和细胞质连接。称为基底层 (BL) 的基底膜被周细胞和星形胶质细胞末端包裹,支持内皮细胞和相关的周细胞。

它们构成了 CNS 的物理屏障,而 CNS 的生化屏障是由各种运输系统赋予的。

在 ALS 患者和小鼠的早期观察到脑屏障的改变,表明损伤可能有助于发病机制。

这些变化总结如下:

  • 物理屏障完整性的破坏
  • 生化屏障的功能调节
  • 免疫反应中屏障细胞分泌神经免疫相关物质

CNS 障碍是中枢免疫系统和外周免疫系统之间基于体液的交流的中心点。更好地了解 CNS 屏障的完整性或功能是如何改变的,可能会提供终止 ALS 中有害串扰的方法。

★ 血脑屏障 (BBB) 和血脊髓屏障:维持CNS稳态

血脑屏障 (BBB) 和血脊髓屏障 (BSCB) 是基于毛细血管的屏障,分别将大脑脊髓组织外周血液循环分开。这两个屏障在形态上相似,因为它们都位于无孔毛细血管内皮细胞内,毛细血管内皮细胞通过紧密连接和粘附分子密封在一起。

虽然 BSCB 具有比 BBB 更高的连接渗透性,但这两个屏障严格调节营养物质、内源性化学物质、代谢物和异生素进出中枢神经系统 (CNS) 的细胞旁和跨细胞交换。 因此,它们在维持 CNS 微环境的稳态方面发挥着重要作用,这对于正常的神经元功能至关重要。

此外,这两种屏障都高度表达各种外源性外排传输泵,这些泵是 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白超家族的成员。

★ 转运蛋白在两个屏障的表达水平的变化,改变大脑和脊髓组织中的药物浓度

P-糖蛋白 (P-gp)、乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 和多药耐药相关蛋白 2 (MRP2) 等多种外源性转运蛋白的管腔毛细管表达是向大脑和脊髓输送药物的主要障碍脐带,因为它们的集中外排活性将药物从屏障内皮质膜或胞质溶胶隔室泵回血液以进行后续清除。

注:P-gp:P-糖蛋白是一个比较常见的保护细胞免受外来有害分子入侵的分子泵,它位于细胞膜上,不停的“搜查”着外来的疏水分子,就如同一个守护细胞的“保安

这些转运蛋白在两个屏障的表达水平的变化可以改变大脑和脊髓组织中的药物浓度。因此,了解 BBB 和 BSCB 的转运蛋白活动对于更准确地预测 CNS 中的药物药代动力学和药效学至关重要。

★ 利鲁唑在 CNS 中的全部治疗功效受这些转运蛋白的限制

在一些 ALS 患者的 CNS 屏障处诱导 P-gp 是可能的,并且可能解释了确定有效的 ALS 药物治疗的困难。此外,目前 FDA 批准的唯一用于 ALS 管理的药物利鲁唑被建议作为 P-gp 和BCRP底物

由于利鲁唑是两种 ABC 异源外排转运蛋白 P-gp 和 BCRP 的底物,利鲁唑在 CNS 中的全部治疗功效可能会受到 BBB 和 BSCB 上的这些外排转运蛋白限制

最近在体内使用 ALS 小鼠模型的研究表明,在疾病进展的晚期,P-gp 和 BCRP 转运活性和表达在 CNS 屏障中被诱导。这些诱导可能会进一步限制利鲁唑在中枢神经系统中的治疗功效。

ALS 诱导的 P-gp 上调可进一步限制利鲁唑穿过 CNS 屏障的渗透性,降低其在神经元靶位点的浓度,从而降低其治疗效果。在这种情况下,应在预期在 CNS 屏障处诱导 P-gp 的患者的整个 ALS 进展过程中,研究作为 P-gp 底物的 CNS 药物疗法剂量或治疗窗口适当调整

总之,防止 P-gp 诱导或底物相互作用的药理学干预可用于提高在 CNS 屏障处显示 P-gp 诱导的 CNS 疾病(例如 ALS)的治疗效果

★ ALS 物理屏障完整性的破坏

多项研究发现 ALS 患者 CNS 屏障的超微结构发生改变,包括微血管内皮细胞肿胀和细胞质空泡化、周细胞覆盖率降低以及 ALS 患者脊髓中星形胶质细胞末端足突与内皮细胞的分离。

在脑干、颈椎和腰椎脊髓中也观察到超微结构改变,但在 ALS 小鼠的运动皮层中没有观察到。已注意到这些改变发生在疾病的早期阶段,并随着疾病的进展而恶化

TJ 由多种蛋白质形成,例如 zonula occludens-1 (ZO-1) 和 occludin,并阻止溶质的细胞旁运动。在 ALS 患者和小鼠的脊髓中观察到 TJ 和粘附蛋白(如 ZO-1 和 occludin)的表达显着降低。尽管粘附蛋白发生了变化,但在电镜下发现 ALS 患者死后脊髓中 TJ 的形态结构保存完好。尽管保留了 TJ 的形态结构,但 CNS 中内源性蛋白质的检测表明 CNS 屏障的细胞旁通透性和渗漏性增加

ALS 患者和小鼠中均观察到基底层( BL )增厚:

内皮细胞的脱离使 BL 暴露于 BL 内的血浆蛋白、纤维蛋白和胶原蛋白 IV,然后积累,导致 BL 增厚。由于在 ALS 小鼠的早期阶段检测到 BL 异常,这些发现表明它可能作为补偿机制修复过程发生。

基于这些发现,超微结构异常 TJs 粘附蛋白表达减少可能导致连接完整性受损和细胞旁通透性增加,从而允许外周物质和细胞进入中枢神经系统。因此,它促进了外周免疫系统 和 中枢免疫系统 的交流,并加速了全身性炎症反应

★ 生化中枢神经系统屏障的功能调节

生化中枢神经系统屏障由各种运输系统赋予,例如 ATP 结合盒 (ABC) 蛋白。它们可以有效地从内皮细胞中排除各种内源性和外源性毒素,以维持细胞稳态。研究最深入的 ABC 蛋白 P-糖蛋白 (P-gp) 是在 CNS 屏障上表达的脂溶性小分子的主要外排转运蛋白。

P-gp 的表达和活性在 ALS 患者和小鼠中均上调。 肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 和生长因子-β 1(TGF-β1) 显示可上调小鼠和大鼠中 P-gp 的表达和活性。 由于 ALS 患者和小鼠体内 TNF-α 和 TGF-β1 水平升高,它们与 P-gp 的过度表达有关。

此外,星形胶质细胞也被怀疑是依赖于 ALS 基因型的 ALS 中 P-gp 表达增加的原因。例如,共培养的 ALS 相关突变体 SOD1 星形胶质细胞通过分泌 TNF-α、趋化因子和活性氧 (ROS) 等可溶性因子影响附近内皮细胞中的 P-gp。

同时,ALS 相关突变体 C9orf72 星形胶质细胞已被证明对内皮 P-gp 表达没有影响。此外,另一种外排转运蛋白乳腺癌耐药蛋白 (BRCP) 的表达在 ALS 患者和小鼠中上调

一般来说,CNS 屏障中 P-gp 和 BRCP 丰度和活性的增加表明生化 CNS 屏障界面功能的调节,这可能最终影响 ALS 的发展

▋ 屏障细胞分泌神经免疫相关物质

屏障细胞,包括内皮细胞、周细胞星形胶质细胞,分泌神经免疫相关物质以响应外周或中枢免疫细胞的免疫刺激。脑内皮细胞 (BEC) 可以组成型分泌白细胞介素 6 (IL-6)、前列腺素一氧化氮以响应不同的刺激。

由于 ALS 中周细胞数量减少,其炎症介导作用也可能导致 ALS 病理。与其他屏障细胞相比,周细胞对 TNF-α 最敏感,可以释放 IL-6 和巨噬细胞炎症蛋白-1α(MIP-1α,也称为 CCL3)作为反应。

炎症反应性周细胞通过释放 IL-8 和基质金属蛋白酶 9 (MMP-9) 支持中性粒细胞迁移,从而导致神经炎症的后续发展

星形胶质细胞在 ALS 的免疫反应中被激活。

一方面,星形胶质细胞通过多种炎症因子控制小胶质细胞的激活、迁移和增殖,并分泌介导单核细胞迁移的 MCP-1 等蛋白质,从而放大 CNS 中的神经炎症。

另一方面,屏障上反应性星形胶质细胞释放的一氧化氮、血管内皮生长因子(VEGF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)和MM-9等生化物质调节TJ蛋白的表达和增殖内皮细胞,从而影响 CNS 屏障的完整性和渗透性

因此,屏障细胞不仅可以将信息从一侧传递到另一侧(如 外周免疫系统 到 中枢神经系统),还参与介导炎症微环境

串扰促成了全身炎症环境

在 ALS 中,受损的运动神经元胶质细胞相互作用,它们释放一定水平的细胞因子和趋化因子,随后募集先天性和适应性免疫细胞浸润 CNS 以促进炎症

促炎信号从中枢免疫系统传播到 外周免疫系统,从外周免疫系统传播到中枢免疫系统,从而促成了 ALS 的全身炎症环境

▋ ALS中的细胞因子和趋化因子

许多细胞因子和趋化因子,例如 IL-1、IL-6、TNF 和 CC 趋化因子配体 2 (CCL2),已被证明可以穿过 中枢神经系统屏障,而这些屏障介导它们的运输、渗透和摄取

一方面,由于免疫细胞的激活,ALS中细胞因子和趋化因子的水平发生显着变化(见表)

另一方面,促炎介质水平升高增加 CNS 屏障的通透性,直接作用于它们的受体以改变驻留细胞的功能,诱导免疫细胞运输,并加剧屏障破坏神经炎症

细胞因子和趋化因子在 ALS 中的主要作用

doi: 10.3389/fnagi.2022.890958

▋ 周围免疫细胞的中枢神经系统浸润

越来越多的证据表明,许多外周血白细胞首先在外周免疫系统被激活,然后在 ALS 中迁移到中枢免疫系统。

白细胞向中枢神经系统运输的调节多方面的,取决于白细胞的激活状态、内皮界面的 TJ 复合物以及 中枢神经系统和 PNS 中的炎症微环境。

由于外周白细胞可以很容易地监测,并且鞘内或脑室内与多种风险相关,因此在 ALS 治疗中靶向外周白细胞可能是可行的。因此,需要更好地了解外周免疫细胞如何渗入中枢神经系统。

★ T 淋巴细胞

ALS 中 T 淋巴细胞的浸润是众所周知的。趋化因子和趋化因子受体对于实质浸润至关重要。慢性炎症环境诱导内皮细胞表面白细胞粘附上调,内皮细胞与 T 淋巴细胞上表达的 CD6 结合,使其进入脑实质。此外,T 淋巴细胞衍生的 TNF-α 和 IL-17 诱导免疫细胞和运动神经元分泌 MM-9促进 T 淋巴细胞浸润到 CNS

大量证据强调了 T 细胞亚群之间的差异及其在 ALS 中进入 CNS 的特定机制。例如,内皮细胞分泌 CXCL9、CXCL10、CXCL11、CCL19、CCL21 和 MCP-1 等趋化因子,通过 CNS 屏障募集 CD4 + T 细胞。对神经炎症具有抑制作用的 Treg 细胞被激活并通过CCL5/CCR5 和 CCL6/CCR6 机制募集到 CNS,以抑制疾病早期小胶质细胞的激活。

CD8 + T 细胞显示出强烈的浸润,并通过在活化的小胶质细胞和受损的运动神经元中表达的 MHC-I诱导运动神经元死亡

★ 肥大细胞

先前研究的结果表明,肥大细胞在 PNS 的早期退化中发挥作用,并对神经元损伤产生连锁反应。后来的研究证实了肥大细胞在 ALS 患者脊髓中的浸润。MC 上受体的表达受激活的小胶质细胞释放的 IL-6、CCL5 和 TNF-α 的影响,从而调节肥大细胞激活和 CNS 募集

此外,肥大细胞可以向 TJs 和细胞外基质成分释放蛋白酶,从而影响 BBB 的通透性和完整性,导致 肥大细胞侵入 CNS。

★ 单核细胞

外周单核细胞可以很容易地取样。越来越多的证据表明,浸润性单核细胞来源的巨噬细胞是中枢神经系统小胶质细胞的同系物,并通过 ALS 中受损的血脑屏障进入中枢神经系统。人血单核细胞在体外很容易获得并且很容易分化成巨噬细胞。

有限数量的活化外周单核细胞浸润中枢神经系统, 并影响 ALS 中的神经炎症。先前的研究表明 ALS 中单核细胞的比例发生了变化。在快速进展的 ALS 患者中,外周循环中的单核细胞通常处于促炎状态。最近,外周单核细胞已被证明可以浸润 CNS,这与 ALS 中运动神经元存活率的提高有关,但浸润可能是有限的。

此外,单核细胞衍生的巨噬细胞在 ALS 中被激活。激活的巨噬细胞通过在疾病期间错误折叠蛋白质清除来发挥神经保护功能。巨噬细胞也显示出对中枢神经系统的有限浸润。

中枢神经系统中单核细胞的积累是由于浸润细胞的增殖,而不是积累的循环单核细胞的浸润。

★ Treg 细胞

Treg 是免疫耐受的细胞介质,具有抑制各种类型免疫反应的能力。Tregs 的主动抑制在控制自身抗原反应性 T 淋巴细胞和诱导体内外周耐受中起着关键作用。

Tregs 可防止激活的 Tresps 的激活和效应功能。

在从患有快速进展的 ALS 患者分离出的血液白细胞中,Tregs 的数量及其 FOXP3 蛋白表达均减少,并且这些水平与疾病进展率呈负相关

FOXP3、TGF-β、IL-4 和 GATA-3(一种 Th2 转录因子)的 mRNA 水平在快速进展的患者中降低,并与进展率呈负相关;FOXP3 和 GATA3 都是进展率的准确指标。

在缓慢和快速进展的患者之间没有发现 IL-10、TBX21(Th1 转录因子)或 IFN-γ 表达的差异。

在表观遗传学上,Treg 特异性去甲基化区域的甲基化百分比在 ALS Treg 中更高。在体外扩增后,ALS Tregs 恢复了对对照 Tregs 水平的抑制能力,这表明扩增的 Tregs 的自体被动转移可能提供一种新的细胞疗法来减缓疾病进展。

★ 其他免疫细胞:中性粒细胞、自然杀伤细胞

很少有研究讨论中性粒细胞和 NK 细胞在神经免疫串扰中的作用。然而,考虑到外周血中中性粒细胞和 NK 细胞数量的增加与疾病进展之间存在显着相关性,以及它们在先天免疫反应中的作用, 它被认为以复杂的方式影响中枢神经系统的神经炎症。

例如,终末期 ALS 小鼠在脊髓中显示出高 NK 细胞频率

NK 细胞衍生的 IFN-γ 诱导小胶质细胞向炎症表型发展,调节 CCL2 的释放,CCL2 是一种趋化因子,可调节来自运动神经元的 CNS 浸润,并损害 Treg 细胞迁移

小 结

上文充分讨论了涉及中枢免疫细胞和外周免疫细胞、中枢神经系统屏障、细胞因子和趋化因子串扰。所有这些元素的功能障碍导致运动神经元的非纤维素性死亡。这些交流在ALS的全身炎症环境中起着重要作用。

中枢神经系统屏障在串扰中起着至关重要的作用。值得注意的是,神经炎症的影响是双重的,因为它在疾病期间发挥神经毒性神经保护作用。

使免疫串扰和稳态正常化而不是抑制炎症,可能为今后的研究提供潜在的治疗目标和方向。

04
渐冻症患者的肠道菌群变化

与健康人相比,肌萎缩侧索硬化症(ALS) 患者的肠道微生物组发生了变化,其中包括潜在保护性菌群和其他具有促炎的菌群失衡

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最初进行的研究的特点是小规模和精选的患者队列,甚至只有不到 10 个个体,提供了相对一致的数据来支持 ALS 中的生态失调。

涉及肌萎缩侧索硬化的微生物群的系统发育分布

doi.org/10.3390/ijms232213665

以上数据来自六项关于 ALS 的研究,共涉及 159 名 ALS 患者和165名健康对照者。橙色表示不一致的结果,蓝色表示相对丰度下降,红色表示相对丰度增加。

综合一些研究报道,ALS 患者的肠道菌群主要变化如下:

Letizia Mazzin et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis.2021 Jul 25

在2020年发表了一项关于ALS微生物群组成的前瞻性纵向研究,表明ALS患者的肠道菌群与对照组相比有所不同,与残疾程度无关。此外,他们观察到蓝细菌的增加(蓝细菌以神经毒性作用著称)。患者中蓝细菌门的成员明显高于对照组,支持蓝细菌在ALS发病机制中发挥基础作用的假设。

有研究发现,在ALS患者中,谷氨酸代谢细菌更丰富,主要丁酸盐产生细菌更低,这与谷禾渐冻症菌群分析结果相吻合。

现有的关于ALS的肠道菌群研究整理如下:

doi: 10.3389/fcimb.2022.839526

在这些研究中,促炎性生态失调的原因与微生物失衡有关,微生物失衡可能损害肠上皮屏障促进免疫/炎症反应,从而导致改变并在 ALS 发病机制中发挥作用。

▋ ALS患者和配偶对照之间的肠道菌群差异

一项研究中,研究人员探讨了与ALS相关的微生物组组成的差异。

比较了ALS患者(n = 10) 其配偶(n = 10). 发现与配偶相比,ALS患者的肠道微生物群多样性更高,且普雷沃氏菌属缺乏。健康夫妇没有表现出这些差异。

ALS患者及其配偶的粪便和血浆炎症标志物相似。对微生物酶的预测分析显示,ALS患者在几种代谢途径中的活性降低,包括碳代谢、丁酸盐代谢以及涉及组氨酸激酶反应调节剂的系统。

ALS患者的肠道菌群与配偶对照组相比存在差异。表明改变肠道菌群,例如通过改善普雷沃氏菌属缺陷和/或改变丁酸盐代谢,可能对ALS治疗具有转化价值。

▋ ❤ ★  谷禾-渐冻症肠道菌群检测案例

使用109例渐冻症患者,相匹配的对照共442例

其中性别比例:

  • 女性:38例
  • 男性:71例

按年龄划分:

  • 30岁以下 7例
  • 30-40岁 11例
  • 40-50岁 20例
  • 50-60岁 46例
  • 60以上 13例

多样性上渐冻症人群稍低于对照人群,但差异不显著。

菌群特征总体存在一定差异:

来看具体差异:

渐冻症人群拟杆菌显著高于对照;

Faecalibacterium低于对照人群;

此外萨特氏菌属Sutterella渐冻症人群显著高于对照人群。

拟杆菌属(bacteroides)——重要的基石菌属,存在于人类肠道中,它们与人类具有共生关系。它们有助于分解食物并产生身体所需的营养和能量。然而,当拟杆菌进入到除胃肠区域以外的身体部位,可引起或加剧脓肿等感染,具体详见:

肠道重要基石菌属——拟杆菌属

Faecalibacterium 是丁酸的重要生产者之一,具有抗炎作用,维持细菌酶的活性,保护消化系统免受肠道病原体的侵害。关于Faecalibacterium 的介绍详见:

肠道核心菌属——普拉梭菌(F. Prausnitzii),预防炎症的下一代益生菌

Sutterella 是变形菌门最丰富的菌之一,是一种厌氧或微需氧的、耐胆汁的菌,在人类胃肠道中具有轻度促炎能力,详见:

肠道核心菌属——萨特氏菌(Sutterella)

除了高丰度菌属外,双歧杆菌属和丁酸球菌属,渐冻症人群也低于对照:

基于谷禾检测结果,渐冻症患者的有害菌丰度显著高于对照人群,益生菌和消化效率要低于对照人群。

此外维生素B1,维生素B12以及维生素C都显著低于对照人群,相对的维生素D水平要高于对照人群。

(来源:谷禾菌群数据库)

05
肠道菌群影响渐冻症发病的可能机制

微生物群可能直接或间接的方式影响中枢神经系统和神经元健康:

■ 直接通过产生神经活性代谢产物毒素

■ 间接通过调节免疫反应饮食化合物药物代谢

代谢产物

肠道微生物及其代谢产物可以直接刺激肠嗜铬细胞产生几种神经肽(如,肽YY、神经肽Y、胆囊收缩素)或神经递质(如,血清素),它们可以扩散到血液中,到达大脑,并影响中枢神经系统功能。

肠上皮调节特定细菌产物(如短链脂肪酸、维生素或神经递质)进入血液的易位,进而通过循环系统传播到中枢神经系统。通过这种方式,循环微生物群衍生的代谢产物、神经肽和神经递质可以进入中枢神经系统并直接影响其神经生物学。

ALS的微生物代谢产物调节

Letizia Mazzin et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis.2021 Jul 25

A) 受损IEB或肠道细菌产生的毒素和神经活性代谢产物可以跨越血脑屏障扩散到全身循环,并影响ALS发病机制;或者,微生物代谢终产物可能通过免疫系统调节间接影响中枢神经系统。

B) 细菌衍生的代谢产物可以改变能量稳态促进氧化应激,并诱导线粒体功能障碍和神经炎症。特别是,外周免疫T淋巴细胞调节小胶质细胞的命运,从而调节神经元的退化或存活。

产生Th1、Th17和GM-CSF的CD4+T淋巴细胞有利于小胶质细胞M1样神经毒性表型;

Th2、Treg和某些CD8+T细胞类型可能有助于促进神经支持性M2样表型。

A.muciniphila给药可以改善小鼠的疾病进程,他们应用了非靶向血清代谢组学分析来确定可能的介体。有趣的是,A.muciniphila治疗的小鼠显示出NAM的血清水平升高,其直接给药显示出有益的效果,可能是通过调节线粒体功能氧化应激途径。

注:NAM是能量转导、信号通路和抗氧化机制所需的辅酶的前体,可能在ALS相关的神经变性中受损。

与健康受试者相比,ALS患者的血清和脑脊液中的NAM浓度较低,粪便中NAM合成细菌基因的表达也较低,这支持了肠道菌群可以产生化合物,这些化合物能够渗透血脑屏障并影响神经元功能。

肠道菌群代谢物影响神经元健康

肠道内微生物代谢产物可通过中枢神经系统炎症直接或间接影响神经元健康。

doi: 10.1186/s12916-020-01885-3

a) 肠道菌群释放的代谢物可以进入系统循环,在那里它们可以进入中枢神经系统;对于Akkermansia muciniphila释放的烟酰胺,这可能会改变能量稳态和氧化应激。

注:烟酰胺是 NAD 和 NADP 的前体,它们是能量转导和抗氧化途径以及其他细胞信号传导机制的适当功能所必需的辅酶,其中许多与 ALS 相关的神经变性有关。

b – d存在许多提议的机制,微生物代谢产物可以通过这些机制影响免疫反应并对中枢神经系统炎症状态产生影响:

b) 短链脂肪酸可通过抑制小胶质细胞内的HDAC来减少炎症,从而导致促炎因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)的下调抗炎标志物(TGF-β和IL-4)的上调

  • 短链脂肪酸介导的HDAC抑制也可以通过FOXP3的上调影响Tregs增加其活性。
  • 短链脂肪酸还影响星形胶质细胞,通过下调IL-1β、IL-6和TNF-α降低其炎症影响。
  • 最后,短链脂肪酸对不同的外周血单核细胞产生抗炎作用:它们抑制NF-kB,导致促炎细胞因子产生减少,免疫细胞募集和激活。

c) 芳基烃受体(AHR)配体可调节星形胶质细胞活性并产生抗炎特性。

d) 多胺诱导Treg细胞中FOXP3表达,促进其分化和活化。这些分子还可以抑制炎性巨噬细胞(M1),从而防止巨噬细胞诱导的炎症

▋ ❤ ★  谷禾-渐冻症肠道菌群检测案例

在神经递质方面:

渐冻症患者的GABA(缺乏易焦虑、失眠等)、一氧化氮(抑郁、焦虑等),乙酸、丙酸(短链脂肪酸,缺乏导致炎症)水平均低于对照人群。

而对甲酚(毒性代谢物,引发便秘等)高于对照人群。这或许也与ALS患者中可能出现的便秘等胃肠道症状有关。

(来源:谷禾菌群数据库)

毒素

肠道菌群将饮食和环境化合物转化为神经毒素

β-甲基氨基-1-丙氨酸(BMAA)是一种众所周知的神经毒性氨基酸,在关岛的肌萎缩性侧索硬化症/PDC患者的大脑中发现,被认为是由肠道中的标准饮食化合物产生的。例如,蓝细菌和其他具有厌氧甲基化功能的细菌可以通过L-丝氨酸和L-丙氨酸的甲基化来生物合成BMAA。

肠道微生物还可以将L-色氨酸等氨基酸转化为吲哚等生物活性分子,一旦磺化,就会引发神经炎症和神经元损伤。肠道菌群可以将胆碱和L-肉碱代谢为三甲胺(TMA),然后将其脱甲基为二甲胺(DMA)和甲醛。

根据体外和体内研究,甲醛会导致线粒体膜损伤、危险自由基的产生以及神经元Tau蛋白的错误折叠和积累,从而导致ALS发病。

环境污染物也会通过微生物群的作用产生负面影响。

暴露于多环芳烃(PAHs)是ALS的危险因素,肠道微生物可以逆转PAHs的内源性解毒过程,将其再生为苯并[a]芘(BaP),其神经毒性作用已在斑马鱼中得到证实。

此外,肠道菌群失调可能是ALS中观察到的代谢改变的原因。有趣的是,肠道生物失调,特别是厚壁菌门的减少与更高的REE有关,这可能是ALS患者能量消耗增加的原因。

免疫反应

菌群诱导的炎症在ALS发病机制中的作用

▸ 肠道菌群影响先天性免疫系统和适应性免疫系统

ALS发病机制的一个既定关键点是神经炎症;它与驻留和外周免疫细胞的复杂失调有关(例如小胶质细胞和星形胶质细胞活化、T细胞浸润和促炎介质增加)。

肠道菌群与肠道免疫系统进行沟通,有助于维持免疫耐受性,并在炎症期间形成免疫反应。一旦病原体入侵或肠道内微生物渗漏,微生物相关的分子模式可以刺激先天细胞产生促炎细胞因子,进而激活适应性免疫细胞,从而促进免疫稳态的破坏。

除了先天免疫细胞外,肠道微生物还可以直接影响适应性免疫系统主要成分CD4+和CD8+T细胞的发育和分化。

▸ 肠道菌群失调会影响几个大脑生物学过程

无菌小鼠和抗生素治疗小鼠模型显示出广泛的免疫异常,包括改变小胶质细胞的密度、形态和成熟度,表明肠道菌群可以影响中枢神经系统免疫细胞的发育和功能

▸短链脂肪酸影响Tregs,从而影响ALS

短链脂肪酸是膳食纤维的最终代谢微生物产物,主要由拟杆菌和厚壁菌门产生。已知它们通过组蛋白脱乙酰酶抑制介导调节性T细胞(Tregs诱导

ALS的特点是同时激活不同的淋巴细胞亚群Th1Th17,并减少Tregs,Tregs在小鼠和人类中都具有保护作用;更多的Treg与疾病进展缓慢相关。

Tregs已被证明直接将巨噬细胞M1状态分化为M2状态M2小胶质细胞与稳定的疾病阶段相关,而Th1M1小胶质细胞在快速进展阶段占主导地位,表明从保护转变为毒性。

▸肠道菌群改变影响ALS症状的发生和发展

一项研究发现,肠道菌群改变先于循环和CNS免疫系统的扩张和激活,以及症状的发生和发展。

肠道菌群驱动的促炎信号可能对神经胶质的生理功能、维持神经元健康至关重要。事实上,肠道菌群通过芳基烃受体(AHR)介导的涉及I型干扰素信号传导的机调节星形胶质细胞活性

药物代谢

肠道菌群对ALS药物疗效的影响

肠道菌群也可以通过肠道药物的代谢影响疾病。

2019年,一项研究评估了一组肠道细菌代谢一系列常用处方药物的能力,其中包括利鲁唑,这是唯一一种显示对ALS患者具有生存益处的药物。

筛选出的40种细菌对利鲁唑进行了显著的代谢,其中许多细菌在人群中的流行率不同。

据报道,与相对较高的患者间变异性相比,利鲁唑的血浆浓度显示患者内变异性较低,这不能通过肠道吸收后的代谢差异来解释。肠道菌群对利鲁唑生物利用度的修正可以解释患者间血浆水平的变化。

ALS其他症状

肠道菌群对非运动肌萎缩侧索硬化症状的影响

肠道菌群与影响ALS患者的其他症状有关,如抑郁、焦虑和便秘。肠道微生物群可以产生各种神经递质,它们可以直接影响情绪,而大脑通过包括应激反应在内的多种机制影响肠道。解开肠道微生物群在调节与神经精神疾病相关的大脑功能方面的作用才刚刚开始,但这有可能成为改善ALS患者生活质量的一种手段。

关于便秘,ALS患者经常报告的另一种症状,管腔液中微生物组(胆汁酸的代谢、短链脂肪酸的产生和甲烷的产生)以及结肠粘膜层调节液体进入血流中的吸收中的作用都已被提出。无论疾病进展如何,改善这些症状的管理都会提高生活质量。

以上我们可以知道肠道菌群可以通过代谢亢进和胃肠道异常影响 ALS,从而更深入地了解 ALS 背后的微生物组-宿主相互作用的复杂网络。

06
渐冻症的诊断

一些不太了解的人容易把渐冻症和其他神经退行性疾病搞混。四大常见的神经退行性疾病有:肌萎缩侧索硬化症(渐冻症)、亨廷顿氏病、阿尔兹海默症(老年痴呆)、帕金森氏病,在这里简单讲述一下区别。

▸ 阿尔兹海默症

阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,病因迄今未明。

该病起病缓慢或隐匿,病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上老人,少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多(女∶男为3∶1)。

✦与渐冻症的区别

渐冻症也叫做运动神经病。病变主要累及到上下运动神经元,主要表现为肢体无力,肌肉萎缩,肌束颤动,可以伴饮水呛咳,吞咽困难等表现。

阿尔茨海默病主要是影响患者的精神行为能力,执行能力,思维反应,生活能力。肢体上一般不会出现萎缩无力的症状。

▸ 帕金森氏病

帕金森氏病又称为震颤麻痹,是一种影响患者活动能力的中枢神经系统慢性疾病,多发生于中老年以上的人群。

•表现症状

本病早期主要表现包括静止性震颤、肌强直、行动缓慢、动作起动困难和姿势异常等。静止性震颤即患者的手或臂不受控制地发抖,在休息时出现或情绪紧张时加重。

后来人们发现除了震颤外、还有慌张步态(走路时小碎步且越走越快)、小写症(写字越来越小)、行走时上肢无前后摆动等其它症状。

✦与渐冻症的区别

•发病原因不同

帕金森病由于脑部纹状体出现损伤导致多巴胺分泌障碍而导致的一种疾病,其发病原因和脑部外伤年龄增大等因素有一定的关系。

而渐冻症的发生多数情况下病因不明,少数是遗传因素所导致的,常常会出现运动神经元的损伤。

•临床表现不同

临床表现:帕金森病患者会出现四肢发抖、不灵活等异常症状,一般不会出现肌肉萎缩。但是渐冻症发生以后常常会有肌肉萎缩的情况发生,会使患者逐渐丧失正的运动功能。

•危害性不同

帕金森病是神经性系统病变,主要表现是颤抖,可引起运动迟缓,步态异常。

渐冻症是运动神经元疾病,主要表现是肌肉逐渐萎缩和无力,可出现吞咽困难、语言困难以及呼吸衰竭等比较严重的情况。

▸ 亨廷顿氏病

又叫大舞蹈病或亨廷顿舞蹈症。一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病,主要病因是患者第四号染色体上的基因发生变异,产生了变异的蛋白质,该蛋白质在细胞内逐渐聚集在一起,形成大的分子团,在脑中积聚,影响神经细胞的功能。

•表现症状

一般患者在中年发病,表现为舞蹈样动作,随着病情进展逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力,病情大约会持续发展10年到20年,并最终导致患者死亡。

✦与渐冻症的区别

•运动方面

亨廷顿氏病表现出肢体的跳动或抽动,但渐冻症是肌肉萎缩导致无力运动,抽动也不同与渐冻症初期的“肉跳”,这是一种类似于“舞蹈”的大幅运动。

•认知方面

渐冻症患者的意识清晰,不会出现认知障碍。

但亨廷顿氏病会表现出进行性痴呆。日常生活和工作中的记忆和计算能力下降,患者记住新信息仅有轻度损害,但回忆有显著缺陷

情感障碍是亨廷顿氏病最多见的精神症状,包括焦虑紧张、兴奋易怒、或淡漠、或兴趣减退。

亨廷顿病患者还可出现人格行为改变,出现反社会行为、精神分裂症、偏执狂和幻觉。

渐冻症的诊断

在诊断上,由于仍不明确渐冻症的发病原因机制,该病还未筛选出特异性诊疗标记物。

此外,前面我们提及的渐冻症早期症状不具有典型性,必须与其他神经退行性疾病相鉴别,所以早期患者会花费大量人力物力财力及时间做鉴别诊断来排除。

✦表现诊断

(1)检查要评估咀嚼和吞咽的肌肉力量,包括口腔、舌及咽喉肌。

(2)下运动神经元(LMN)功能,如肌肉萎缩情况,肌肉力量或肌肉跳动(称为肌束震颤)。

(3)上运动神经元(UMN)功能,如腱反射亢进肌肉痉挛(肌肉紧张和僵直的程度)。

(4)情绪反应失去控制,如哭或笑的情绪变化。思维的变化如丧失判断力或失去基本的社会技能。检查者也会评估患者言语流畅性及文字识别能力。这些症状不常见,不容易引起重视。

注意:神经科医生还将询问如疼痛,感觉丧失或锥体外系问题。

✦检测诊断

肌电图(EMG):将针状电极穿过皮肤插入到各种肌肉中。该测试评估肌肉收缩和休息时的电活动。在肌电图中看到的肌肉异常可以帮助医生诊断或排除渐冻症。


神经传导研究:这项研究测量神经向身体不同区域的肌肉发送冲动的能力。该测试可以确定是否有神经损伤或某些肌肉或神经疾病。


核磁共振:核磁共振可以生成大脑和脊髓的详细图像。显示脊髓肿瘤、颈椎间盘突出或其他可能导致症状的情况。


血液和尿液检查:在实验室分析您的血液和尿液样本可能有助于鉴别诊断。


脊椎穿刺(腰椎穿刺):获取脑脊液来完善检查,帮助诊断及排除渐冻症。


肌肉活检:如果医师认为患有肌肉疾病而不是渐冻症,这项检查将在局部麻醉状态下获取您的肌肉组织,再进行分析检查。

▋ ❤ ★  谷禾-用菌群特征进行预测

使用菌群特征对渐冻症和对照人群进行预测

综合代谢和其他指标后:综合准确度:0.88

可以理解为基于菌群特征,可以分辨出84%的ALS患者。

(来源:谷禾菌群数据库)

07
渐冻症的治疗与改善

虽然渐冻症目前无法彻底治愈,但有一些治疗方法可以减缓身体功能的丧失,并改善患者的生活质量。

1
药物改善

基于神经系统的药物

Riluzole (Rilutek,利鲁唑)

是一种口服药物,是 FDA 证明的 ALS 疾病缓解治疗药物。

据报道可通过降低谷氨酸水平减少对运动神经元的损害,谷氨酸在神经细胞和运动神经元之间传递信息。对肌萎缩侧索硬化患者的临床试验表明,利鲁唑可延长几个月的生存期,尤其是延髓型疾病。

注:有吞咽困难的人可能更倾向于在舌头上溶解的增稠液体形式 (Tiglutik) 或片剂 (Exservan)。

依达拉奉(Radicava)

通过静脉输注给药,已被证明可以减缓 ALS 患者日常功能临床评估的下降。

研究人员认为,依达拉奉通过清除自由基起作用,从而减少对神经系统的损害并减缓疾病进展。

苯丁酸钠-牛磺酸二醇(Relyvrio)

Relyvrio 治疗 ALS 的疗效在一项为期 24 周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究中得到证实。

在 ALS 患者中使用苯丁酸钠-牛磺酸二醇。据报道,根据 24 周内的 ALSFRS-R 评分,苯丁酸钠-牛磺熊二醇导致的功能下降速度比安慰剂

Relyvrio 可以通过将一包与 8 盎司室温水中混合来口服。它也可以通过饲管给药。前三周的推荐剂量是每天一包(3 克苯丁酸钠和 1 克牛磺熊二醇)。三周后,剂量增加到每天两次一包。药物可以在吃零食或用餐前服用。

注意:

Relyvrio 最常见的不良反应是腹泻、腹痛、恶心和上呼吸道感染。Relyvrio 含有牛磺熊二醇,一种胆汁酸,可能会导致患有干扰胆汁酸循环的疾病的患者腹泻恶化。这些患者在服用 Relyvrio 之前应考虑咨询专科医生。

巴氯芬(Baclofen)

巴氯芬通过放松身体肌肉帮助缓解肌肉痉挛。

研究表明,当巴氯芬与辅助或无辅助的运动范围物理治疗一起使用时,它在缓解肌肉痉挛方面特别有效。

注意:必须密切监测巴氯芬的剂量,以避免患者过早服用高剂量(如40至80mg)时出现四肢和躯干无力。

基于消化系统的药物

格隆溴铵

多种药物可以降低唾液分泌量。随着吞咽变得更加困难,它通常会积聚在嘴里。最常见的药物之一是格隆溴铵( Robinul )。

硫酸阿托品

硫酸阿托品有助于缓解唾液过多。阿托品 0.4 mg片剂

三己基苯

三己基苯甲酰也有助于控制过多的唾液。

医生可能会开其他消化系统疾病的药,以帮助缓解 ALS 的其他症状,如便秘等。

基于人体其他系统的药物

替扎尼定(Tizanidine)

替扎尼定通过放松肌肉帮助缓解肌肉痉挛。

替扎尼定通过阻断从大脑发送到肌肉的神经信号起作用。

替扎尼的给药剂量范围为每天 2-10 毫克。

注意:副作用虽然不常见,但偶尔可能包括虚弱、便秘、头晕和其他问题。

甲基钴胺素

甲基钴胺素或甲基B12是一种每日注射的药物,用于提高能量增强肌肉力量。这些成分需要处方:25 mg/1mL(pH 2.7-3.0)

谷胱甘肽

谷胱甘肽经常对四肢力量有效。它是静脉注射的。需要蝶形注射器。这些成分需要处方:复方谷胱甘肽200mg/ml。

硫酸奎宁

硫酸奎宁可减少痉挛

睡前一晚应该停止或显著减少肌肉痉挛。需要324毫克胶囊的处方,不含填料/防腐剂。

通常,当替扎尼定和/或巴氯芬未成功治疗ALS患者时,使用硫酸奎宁。

注意:药物的副作用可能包括过敏反应、血栓形成(血管内形成血块)或肾脏问题。

Nuedexta

Nuedexta可以改善咀嚼和吞咽,此外还可以缓解假性延髓的影响——过度大笑和/或哭泣。即使这些不是当前的问题,Nuedexta也经常作为预防剂,可能会延迟延髓问题的发生。通用配方右莫特沙芬25毫克/奎尼丁10毫克

美西律Mexilitine

每天服用300毫克美西律可以缓解肌肉痉挛。这种药物可以由神经科医生或医生开具。200 mg胶囊(普通)

NeuRx隔膜起搏系统

NeuRx隔膜起搏器采用微创方法,经科学和临床证明可保持隔膜肌的力量和由此产生的肺活量。

其他,例如地西泮(Diastat、Valium )等止痛药或肌肉松弛剂有助于缓解痉挛。

非甾体抗炎药 (NSAIDs)

由于炎症 促进ALS的发展,研究人员推测NSAIDs(抗炎药)可能具有保护作用。然而,一些临床试验并未发现对ALS患者的总体生存率有任何有益的影响。

非甾体抗炎药,如布洛芬萘普生,可能有助于缓解全身疼痛和不适

注意:由于潜在的胃肠道和心血管副作用,非甾体抗炎药只能按照指示服用。

加巴喷丁 (Gabapentin)

加巴喷丁是抗癫痫药物,但也可用于ALS。

动物研究表明,加巴喷丁可以改善ALS患者的生存率,临床试验表明,它可以减少ALS患者肌肉痉挛和抽搐

加巴喷丁通过调节谷氨酸水平(类似于利鲁唑)发挥作用。

注意:加巴喷丁的副作用包括疲劳、体重增加、消化不良、嗜睡、头晕、共济失调和震颤。

三环类抗抑郁药(Tricyclic antidepressants)

这些药物广泛用于ALS的治疗,具有多种作用。特别是,抑郁和焦虑在ALS中很常见,适当剂量的三环类药物可以缓解抑郁

注意:副作用,如口干和体重增加,也可能帮助ALS其他症状,如口腔唾液过多和体重减轻。

吗啡(Morphine)

吗啡是一种阿片类药物,可用于治疗疼痛。吗啡有助于缓解晚期ALS患者呼吸不足的感觉。

在情绪不稳定的情况下,可以使用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂、阿米替林、苯二氮卓类药物和氢溴酸右美沙芬/硫酸奎尼丁等。

2
基于菌群干预

饮 食

营养对肠道微生物群有直接影响,肠道微生物群会影响局部肠道免疫反应,进而影响自身免疫反应。

饮食中存在具有抗氧化潜力的化合物,例如维生素、姜黄素、辅酶 Q10等,可用作治疗策略。

应排除或限制的食物

▸ 避免海鲜类

文献报道,日本Kii半岛ALS的高发病率可能与β-甲基氨基-L-丙氨酸(BMAA)有关。BMAA是一种天然的神经毒性非蛋白氨基酸,由苏铁种子根部共生蓝藻产生,苏铁种子在该地区尤为常见。假设该区域的ALS患者无法阻止BMAA积聚。

BMAA的饮食来源可能是海鲜,如鱼、贻贝、螃蟹和牡蛎。关岛也报告了ALS的高发病率,该岛的人口使用潜在的苏铁衍生产品。BMAA污染的另一个可能来源可能是果蝠或飞狐,因为它们食用苏铁种子,它们是当地居民饮食的组成部分。

尽管还需要更多的研究,但最近研究人员使用斑马鱼幼虫模型证明了BMAA与微囊藻毒素亮氨酸精氨酸(其他氰毒素)之间的关系。此外,暴露于BMAA的新生大鼠受到运动缺陷的影响,这表明神经发育过程中的暴露可能导致ALS。先前的研究研究了BMAA对神经变性的作用机制:BMAA杀死NADPH黄递酶阳性运动神经元,并对影响运动神经元损伤的神经胶质细胞起毒性作用。

▸ 避免高脂饮食 (有争议)

ALS患者过度摄入脂肪食物,尤其是饱和脂肪食物,以及ROS防御机制的丧失,如SOD1基因的突变,是ALS患者出现的主要方面。因此,将某些国家大量食用脂类食品与发现ALS病例的可能性更大联系起来是合理的。

这可以部分解释为什么在瑞典和苏格兰等州ALS发病率如此之高,众所周知,这些州的饮食特别注重脂肪食物的摄入。

然而,脂肪摄入在ALS中的作用存在争议,因为不同的研究显示了相反的结果。Nelson等人证明,高脂肪摄入与ALS发病相关。另一项研究显示了相反的结果:脂肪摄入量较高的受试者患ALS的风险降低。

▸ 避免谷氨酸盐饮食

据报道,ALS中存在谷氨酸的不良反应。它是大脑中的主要兴奋性神经递质,蘑菇、牛奶富含蛋白质的食物中存在的高水平谷氨酸会导致细胞内钙水平升高,从而促进神经元死亡。

▸ 避免重金属饮食

暴露于金属被认为是ALS的一个可能的风险因素,但结果并不确凿。研究表明,镉和铅可能与患ALS和锌的风险增加有关,而根据疾病前血液中的金属水平,其风险降低,其中具有最强的先验联系。

汞被怀疑是ALS发病机制的一部分,但结果尚无定论,尤其是饮食中的汞暴露,尤其是海鲜消费。汞由几个行业生产,并储存在鲨鱼、旗鱼、鲭鱼和金枪鱼等水生食肉生物中。

汞可以产生氧自由基,促进兴奋毒性,减少DNA、RNA和蛋白质合成,所有这些过程都与ALS相关。然而,一些研究报告称,ALS患者和非ALS患者接触的汞量相同。差异可能是ALS患者由于遗传/表观遗传倾向而更易受汞影响。

注意

不同研究之间的差异可能是由于单一金属分析可能无法充分评估健康风险的相关性,这表明毒物暴露与添加剂或协同效应相互作用的可能性。

可以引入的饮食

早期研究表明,存在于水果、蔬菜、咖啡、茶和全谷物中的多酚(例如,白藜芦醇、姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯、槲皮素和酚酸)可能对 ALS 具有良好的神经保护作用。

在体内和体外观察到,这些生物活性化合物可能具有调节线粒体生物发生、改善能量代谢、减少有毒蛋白质聚集、减少小胶质细胞星形胶质细胞炎症以及改善运动功能和生存的潜力。

ALS 患者的营养护理应包括多摄入水果、蔬菜、高纤维谷物和瘦肉蛋白质来源,如鱼和鸡肉等。

——哥伦比亚大学临床流行病学和营养学副教授Nieves

多摄入水果蔬菜

一项包括超过 302 名 ALS 患者的研究中,水果、蔬菜、抗氧化剂和 β-胡萝卜素被证明与 ALS 功能增强有关。

在一项针对 77 名韩国人的小型研究中,当具体研究水果和 β-胡萝卜素的好处时,增加摄入量与散发性肌萎缩侧索硬化的风险降低有关。

遵循地中海饮食

一种已知的高酚饮食是地中海饮食,也被证明通过高橄榄油含量减少神经退化。暴露于高初榨橄榄油饮食的SOD1G93A小鼠寿命延长,运动能力提高

第二项支持性研究表明,特级初榨橄榄油提取物在从SOD1G93A小鼠模型获得的培养物中充当神经保护剂。该提取物通过下调SOD1突变刺激的活化胶质细胞释放的一氧化氮的量来减少神经变性。此外,TLR4信号通路(ALS中已知的致病通路)被橄榄油提取物抑制

另一组关注草莓中富含花青素的提取物,这是一种以抗氧化、抗炎和抗凋亡特性而闻名的化合物。花青素属于黄烷类,是一种植物酚类。他们发现,补充了该提取物的hSODG93A小鼠表现出延迟发病和延长生存期

饮食习惯

ALS发病的主要因素之一似乎是以脂质为主的饮食,由于ROS的高释放,在神经退行性变中起着至关重要的作用。

25–68% 的 ALS 患者表现出能量消耗增加的代谢亢进表型,尤其是在休息时。

晚期ALS患者可能需要高脂饮食作为补偿热量摄入

最近的研究表明,与健康个体相比,症状前ALS患者可能会增加每日总能量消耗

在 ALS 中,体重减轻是一个独立的预后因素,体重指数 (BMI) 每下降 1 点,死亡率就会增加 30%.

高脂肪含量的高热量食物补充剂可以稳定晚期ALS患者的体重减轻。这可以通过症状前小鼠的研究报告的代谢变化来解释。

ALS患者因吞咽困难和食欲不振而导致的食物摄入不足和体重减轻,可能反映出代谢过度和分解代谢需求增加(下图)。这可能导致ALS患者通过摄入脂肪食物来增加热量摄入,作为补偿措施。

健康个体与肌萎缩侧索硬化症患者之间的代谢差异

(A) 在健康个体中,在正常能量需求期间,能量摄入用于满足能量需求,但当存在过量能量时,能量储存在脂肪组织和肝脏中。无法维持能量供应会导致负能量平衡,在这种情况下,脂肪组织和肝脏中的能量储备用于满足能量需求。

(B) 肌萎缩侧索硬化症患者出现高代谢,即能量需求增加。事实上,在ALS中,能量摄入减少导致脂肪组织和肝脏中能量储存减少,并增加对储存能量使用的依赖性。因此,ALS患者体重指数的下降是负能量平衡和高代谢的结果。

益生菌

发表在《自然》杂志上的一项详细研究表明,肠道补充Akkermansia muciniphila(一种在肠道粘蛋白降解中起重要作用的肠道微生物)可以改善转基因SOD1G93A小鼠的ALS症状。

在代谢产物水平上,肠道补充的Akkermansia muciniphila的有益作用被证明依赖于SOD1G93A小鼠中枢神经系统中烟酰胺水平的增加,同时也证明ALS患者体内烟酰胺水平下调。然而,在ALS模型和患者中,粘蛋白降解产生短链脂肪酸,一些产生SCFA的细菌受到负面影响。

关于AKK菌详见:

Nature | AKK菌——下一代有益菌

在每天接受6个月益生菌治疗的ALS患者中,Rikenellaceae的丰度显著增加

益生菌配方是五种乳酸菌的混合物:嗜热链球菌ST10–DSM 25246、发酵乳杆菌LF10–DSM 19187、德氏乳杆菌LDD01–DSM 22106、植物乳杆菌LP01–LMG P-21021和唾液乳杆菌LS03–DSM 22776。无因补充益生菌引起的不良事件。与对照组相比,可调节ALS患者的细菌多样性,ALS患者门、科和属水平的蓝细菌显著增加,益生菌组和安慰剂组的蓝藻丰度都随着时间的推移而减少,尽管差异并不显著。

益生元

2013年发表的研究报告了转基因SOD1G93A小鼠中最常用的益生元的有益效果,其中一项研究就是在该动物模型中施用低聚半乳糖延缓了疾病的发作,延长了小鼠的寿命,显著减少了运动神经元的损失和肌肉萎缩,并改善SOD1G93A小鼠中枢神经系统的炎症反应

其他被广泛使用的益生元化合物是多不饱和酸。特别是,在一项包括美国五个ALS患者的前瞻性队列的纵向研究中,表明摄入Omega-3多不饱和酸可以延缓疾病的发作

然而,转基因SOD1G93A小鼠在症状前阶段的膳食中补充二十碳五烯酸加速了疾病的进展,缩短了小鼠的寿命,这表明这种多不饱和酸的毒性醛氧化产物在动物的脊髓中增加了,增加了反应性小胶质细胞。

后生元

后生元制剂是生物家族的最新成员,包括由食品级微生物在发酵过程中产生的生物活性化合物,如短链脂肪酸、微生物组分、功能蛋白、分泌多糖、细胞外多糖(EPS)、细胞裂解液、磷磷磷酸、肽甘聚糖衍生的肽和柱状结构。

丁酸盐的施用增加了血液中Treg淋巴细胞的水平,有利于降低炎性细胞因子IL-17的水平,并减缓SOD1G93A转基因小鼠的疾病进展

粪菌移植

一例ALS女性患者,他们在12个月的随访中通过经内镜肠内管接受了冲洗微生物群移植(WMT),一种改良的粪便微生物群移植术(FMT)。

该病例报告首次展示了使用WMT治疗ALS的直接临床证据,表明WMT可能是控制这种所谓不治之症的新治疗策略

值得注意的是,患者后来遭受的意外头皮创伤用处方抗生素治疗,导致ALS恶化。随后的抢救性WMT成功地阻止了病情的发展,并迅速改善

其他补充剂

★ 肌酸

肌酸是一种膳食补充剂,因其有益效果值得关注。它是由精氨酸、甘氨酸和蛋氨酸合成的内源性化合物。由于大部分肌酸储存在骨骼肌中,运动员习惯于将其融入饮食中,以改善肌肉张力

最近的研究描述了肌酸在预防或延缓神经退行性疾病发病方面的新用途。特别是长期补充肌酸可提高存活率改善运动协调性。他们测量了肌酸的神经保护作用,研究了SOD1基因改变版本的转基因小鼠。结果表明,肌酸给药保护神经元免受氧化损伤。补充肌酸的运动员无不良副作用

然而,2003年和2004年完成的两项临床试验测试了口服肌酸补充剂,仅在ALS患者的寿命和肌肉强度方面提供了很少的显著改善。因此,需要更多的研究来了解肌酸的实际作用量,因此,东北肌萎缩侧索硬化症联盟(NEALS)目前正在分析补充肌酸的长期影响。

★ 辅酶Q10

辅酶Q10(CoQ10)或泛醌,一种内源性产生的脂质,存在于我们的饮食中,作为线粒体呼吸系统的辅因子发挥作用。

泛素醇是辅酶Q10的还原形式,具有抗氧化抗炎作用。它避免了自由基的形成、蛋白质、脂质和DNA的变化,并降低了脂质过氧化的浓度

此外,在包括神经系统疾病在内的许多疾病中,ROS的增加与辅酶Q10的缺乏之间存在关联。

一些研究报告了CoQ10在不同疾病中的有益作用,如高血压、纤维肌痛和男性不育。辅酶Q10还用于几种神经退行性疾病,如ALS和帕金森病。均衡的饮食可以获得足量的辅酶Q10,但脆弱的受试者可能需要补充。尽管辅酶Q10耐受性良好,但研究仅限于孕妇和儿童。

注意:辅酶Q10可能会导致腹泻、呕吐和皮疹等副作用。此外,辅酶Q10可能会降低华法林等几种药物的治疗效果。

★ L-丝氨酸补充剂

氨基酸 L-丝氨酸的膳食补充剂也可作为神经保护剂。

L-丝氨酸的补充被确定为一种防止 BMAA 中毒的细胞保护剂,并导致 L-丝氨酸补充作为一种潜在的治疗方法。2018 年发表的 1 期临床试验报告称进展斜率降低了 34%.

★ 维生素

维生素参与神经系统的发育,可作为预后因素。由于其细胞抗氧化特性,它们也可用于ALS的治疗。它们通常具有良好的耐受性,不会造成显著的不良影响。然而,它们作为补充剂的用途仍存在争议。

——维生素E

补充维生素E对认知功能和神经系统疾病的影响是有争议的。几项研究表明,认知缺陷或阿尔茨海默病患者没有效果。其他研究发现,在ALS患者服用3个月维生素E和利鲁唑后,维生素E可以降低OS标志物,这是一种有益的效果。然而,维生素E不影响患者的生存。

最近的研究表明,维生素E还具有调节功能,包括信号转导、抑制蛋白激酶C活性、炎症反应和基因表达调节。大量摄入维生素E(与鱼和海藻油中存在的多不饱和脂肪酸,如Omega-3相关)与患ALS的风险降低50-60%相关。尽管补充维生素E对神经退行性疾病有保护作用,但其疗效仍有待证明。

——维生素C

另一种在ALS中具有潜在作用的维生素是维生素C。已经进行了有限的研究,并使用了少量样本。在ALS之前,在动物模型中补充维生素C不会影响ALS的发病,但可以减少疾病导致的瘫痪的进展。

谷禾数据库中也发现,ALS患者肠道菌群检测结果中维生素C显著低于对照组。

——维生素A

据报道,在帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病中,维生素A水平较低。然而,关于维生素A在ALS患者中的作用,存在着相互矛盾的结果。菲茨杰拉德等人报告说,类胡萝卜素中含有的维生素A摄入量与ALS发病风险低相关。其他研究发现维生素A与ALS之间没有显著关联。

★ 植物化学物质

中国神经退行性疾病的低发病率可能是由于水果和蔬菜的广泛消费,这与植物化学物质的大量存在有关。

先前的研究表明,植物衍生的生物活性化合物,即植物化学物质,在神经退行性疾病中具有神经保护作用。事实上,越来越多的研究证实了它们的抗氧化特性。植物化学物质存在于蔬菜、谷物和水果中,在文献中通常被描述为“营养食品”。

植物化学物质包括广泛的化合物,如类胡萝卜素、酚类化合物和萜类化合物。

类胡萝卜素

类胡萝卜素是一种广泛存在于许多水果中的植物色素,具有典型的红色、黄色和橙色。它们的目标是过氧基。它们也是另一种抗氧化剂维生素A的前体。

文献报道了β-胡萝卜素与维生素E和C在清除活性氮物种方面的协同效应。先前的研究表明,类胡萝卜素的摄入ALS风险负相关

多酚

多酚是一类由多种分子组成的化合物。其特征在于存在至少一个对抗氧化抗肿瘤活性重要的酚环,羟基、甲基或乙酰基取代氢。

在ALS动物模型中进行的几项研究表明,多酚具有神经保护作用。黄酮类化合物是酚类化合物的主要成分。它们属于一大类植物色素,其化学结构源自黄酮。它们由以下亚类组成:花青素、黄烷酮、黄烷-3-醇、黄酮、黄酮醇和异黄酮。

黄酮类化合物神经炎症中发挥作用,抑制小胶质细胞激活并与神经元受体相互作用。人类神经元SH-SY5Y神经元细胞是一种神经退行性疾病模型,用几种黄酮类化合物,即槲皮素、异槲皮素和阿夫泽林进行治疗。治疗显示出下调环氧化酶-2表达和凋亡途径的有益效果

白藜芦醇是一种在葡萄中发现的抗氧化化合物,由于其神经保护特性而受到广泛研究。它调节Sirtuin 1(SIRT1),Sirtuin脱乙酰化蛋白的主要成员,通过表观遗传基因沉默调节基因表达。一项研究表明,白藜芦醇增加了皮层和海马中SIRT1的表达,减少了认知障碍

白藜芦醇可降低ALS 患者脑脊液 (CSF)的体外神经毒性防止神经元丢失并改善 Ca2+ 稳态,这似乎与白藜芦醇的抗氧化能力有关。奇怪的是,与利鲁唑共同使用会抑制这种保护作用。

事实上,Ca 2+失稳与神经退行性疾病(包括肌萎缩侧索硬化)中自噬机制受损和毒性蛋白聚集有关。旨在调节自噬途径的治疗干预似乎是一种减少蛋白质聚集的有趣方法,主要是在 ALS 的早期阶段。

扩展阅读:

肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

姜黄素

姜黄素是从姜科姜黄根茎中提取的,由于其抗炎和抗氧化特性,可能对神经退行性变具有有益作用,实验动物模型证明了这一点。然而姜黄素的临床疗效仍有争议。鉴于姜黄素作为抗氧化剂的强大活性,它可能在神经元退化中发挥关键作用。

事实上,活性氧(ROS)水平的增加会刺激促炎基因的转录和细胞因子的释放,如TNF-α、IL-1、IL-6以及导致神经炎症过程的趋化因子。因此,神经炎症的慢性可被认为是神经元变性的原因。

在小鼠模型中的几项研究表明,姜黄素可以降低氧化应激条件,增加抗氧化剂(如谷胱甘肽和超氧化物歧化酶)的水平。特别是,文献报道了家族性ALS中TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)的过度表达和突变版本的存在。其结果是其在神经炎或细胞质中的聚集定位错误

研究人员使用突变的人类TDP-43产生的细胞ALS样模型分析了姜黄素作为治疗药的潜在作用。他们证明姜黄素中存在的二甲氧基姜黄素对线粒体膜电位具有保护作用,降低了解偶联蛋白2的水平。

一项临床研究表明,纳米姜黄素利鲁唑治疗1年可提高ALS患者的生存率。姜黄素对大鼠和人类均无不良毒理学影响。然而,在剂量反应研究中,一些患者表现出腹泻和恶心的发作,可能是副作用

扩展阅读:

如何调节肠道菌群?常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

萜类化合物

萜类化合物是一个非常大的植物次级代谢产物家族。体外研究表明,从芳香植物中提取的二萜、单萜和倍半萜具有显著的抗氧化活性,表明它们是抗神经变性的化合物。

Omega-3 + 维生素E

并非所有显示出显著健康益处的天然化合物在神经系统疾病中也具有神经保护作用。例如,在ALS小鼠模型中补充Omega-3报告了细胞损伤的增加,可能会增加疾病进展。在最近的一项对家族性ALS小鼠模型的研究中也获得了类似的结果。然而,Omega-3和维生素E的组合可以降低ALS的风险

其他疗法

物理治疗和特殊设备可以在ALS的整个过程中增强个人的独立性和安全性。

热疗或漩涡疗法以缓解肌肉痉挛。

建议适度锻炼,但可能有助于保持肌肉力量和功能。温和、低冲击的有氧运动,如散步、游泳和骑自行车,可以增强未受影响的肌肉,运动范围和拉伸运动有助于防止肌肉痉挛和挛缩。

物理治疗师可以推荐在不过度锻炼肌肉的情况下提供这些益处的锻炼。

职业治疗师可以建议使用夹板、坡道、矫正支架、助行器、扶手、伸展器、轮椅等设备,帮助个人节省能量并保持活动。

言语治疗和沟通训练,以尽可能多地保持口头沟通技巧。

特殊设备,如轮椅、电动床或床垫,以最大限度地提高功能独立性。

正念减压

发表在《欧洲神经病学杂志》上的一项研究结果,基于正念的计划可能有助于改善ALS患者的焦虑和抑郁

进行了开放标签、随机临床试验,以评估正念练习是否改善了 100 名 ALS 患者在诊断后 18 个月的抑郁和焦虑。患者被分配接受常规护理或为期八周的正念减压 (MBSR) 计划

注:

正念可以被认为是以非判断的方式,通过注意当前的时刻是如何新奇的,将注意力转移到时刻体验的过程。

MBSR计划的目标是将注意力转移到当下(“我现在在做什么;我现在的感觉如何”),并接受感觉、知觉和情绪,而不加评判。

研究表明,与接受常规护理的患者相比,使用 ALS 特异性 MBSR 的干预组报告了更好的生活质量较低的抑郁水平

注意:在疾病的所有阶段,都应考虑患者的个人意愿,并尽早开始预先护理计划。

结 语

ALS患者表现出不同的疾病严重程度,尽管已经确定了一些风险因素,但这些因素仍不足以充分解释这种异质性。肠道微生物组可能对解决这些差异至关重要,因为它可能直接或间接影响ALS。

进一步的研究对于识别ALS中的相关微生物参与者至关重要,以便在未来的治疗中将其作为目标,以改变肠道微生物群,调节疾病进展并改善生活质量。这种干预措施很可能会针对不同环境和不同基因型的患者进行个性化定制。

总的来说,有希望根据致病机制对病例进行更好的分类,以便进行具有有益效果的靶向治疗,并且ALS在未来将成为一种可治疗的疾病。

关爱渐冻症人群

编辑​

目前虽然渐冻症难以彻底治愈,但科研人员从未放弃探索各种渐冻症的治疗方法。谷禾也将在肠道菌群领域帮助探索渐冻症患者的菌群特征,尽早发现疾病风险及时干预,同时也希望通过更多的数据和案例帮助像渐冻症一样的罕见病患者找到适合的基于自身菌群的干预方式。

注:本文未经作者授权不得转载。

本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

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肠道微生物群、营养与长期疾病风险:母婴视角

谷禾健康

怀孕的母亲体内的胎儿是息息相关的。由于婴儿接触母体微生物群,母亲和孩子之间的微生物联系在怀孕期间形成。而宿主与微生物群的联系在出生后成熟,并进化成为个体生命中最重要共生关系之一,对响应营养和环境刺激的稳态调节至关重要。

最近,有报道称微生物群在子宫内发育,并在整个妊娠期间改变。这一发现表明,胎儿很可能通过胎盘早期暴露于母体微生物群。

✦多种因素共同作用婴儿的微生物群

婴儿的基因组成分娩方式抗生素使用、喂养类型、疾病状况和其他环境暴露可能影响新生儿微生物群的建立和成熟。

在子宫内和早期生活中的营养环境暴露是形成健康肠道微生物群的关键因素。强大的微生物群有助于粘膜免疫系统的发育和成熟,有助于维生素合成和营养吸收,并在中枢神经系统的生化信号中发挥作用。

健康与疾病的发展起源

Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022

生命的前1000天,是发育可塑性窗口。这是一个快速成长表观遗传调控的关键时期。

✦微生物群改变与许多疾病有关

这一发展时期允许通过多种因素调节妊娠结局微生物组,包括母亲营养、药物滥用、吸烟、城市化、抗生素暴露以及婴儿的喂养类型。胎儿期对此类外部压力源的敏感性也会持续影响到成年的微生物组组成功能

在这个早期时间点,微生物群多样性的改变还与许多疾病有关,包括但不限于慢性代谢紊乱、自身免疫性疾病神经发育障碍

本文总结了孕期和产后母婴微生物组的生理及病理变化。此外,我们将讲述常见的母体和营养因素对发育的影响及其在成年期疾病发病中的作用。

本文主要从以下几个方面讲述

●妊娠期间微生物组的变化

●影响婴儿微生物群的因素

●母体微生物对后代免疫的影响

●微生物对儿童疾病风险的影响

01
妊娠期间微生物组的变化

几十年来,人们对妊娠相关的激素和代谢变化进行了广泛研究,而对妊娠期间发生的微生物组成变化的研究则较少。

✦母体微生物群发生显著变化

母体微生物群在怀孕过程中发生了显著变化,其特征是微生物群落内丰度和多样性或α多样性降低,微生物群落间丰度或β多样性增加

这些变化受育龄妇女营养、胎龄、遗传、种族和环境因素的差异影响。此外,孕期母体微生物群组成母体饮食、孕前体重和孕期体重增加相关,并表明肠道、阴道、口腔和胎盘微生物群可能会根据母体生活方式孕期环境暴露发生变化

孕期母体微生物组成变化

Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022

健康怀孕的特点是不同部位微生物组丰度多样性的增加和减少。口腔胎盘、肠道阴道微生物组的改变与妊娠炎症整体健康有关。

细菌的种类(放线菌属、变形菌属、厚壁菌门和拟杆菌门)分别按颜色(绿色、红色、蓝色和黄色)区分。微生物群落多样性在文本中用黑色箭头表示,它们各自的增加和减少。

肠道微生物组

在整个孕期,肠道微生物组对于营养素获取免疫重塑抵抗病原体至关重要。对人类微生物组的研究发现,肠道微生物组的组成在怀孕过程中发生变化,并与生理和代谢变化相关。

✦妊娠期间肠道微生物改变

妊娠前期体重指数较高或患有妊娠期糖尿病的女性在妊娠晚期发现β多样性微生物群落水平升高,且在产后持续存在。还发现,在适当的营养干预后,妊娠期糖尿病患者表现出α多样性增加

这些发现表明,怀孕是一个动态过程,根据女性怀孕前和怀孕期间的身体状态(即体重和激素水平)、心理压力环境因素,改变了微生物组特征;所有这些都会在怀孕期间影响肠道微生物组的组成。

•怀孕前三个月与正常妇女相似

例如,在怀孕的前三个月,母体肠道微生物组的组成与健康的非孕妇相似,其中厚壁菌Firmicutes)比拟杆菌Bacteroides)占优势。

•三个月后产丁酸的细菌减少

在头三个月后,母体肠道微生物群中产生丁酸的细菌(如普拉梭菌)减少双歧杆菌Bifidobacteria)、变形杆菌Proteobacteria)和乳酸产生菌增加

反过来,肠道微生物组的改变可能会对妊娠疾病的发生率、胎儿状况、妊娠结果和胎儿免疫发育产生重大影响

✦激素变化影响细菌生长

•双歧杆菌增加

妊娠相关的激素变化也与宿主激素引起的微生物组组成改变有关。向雌性小鼠补充了孕激素,并确定双歧杆菌(Bifidobacteria丰度增加,孕激素促进了孕晚期双歧杆菌的生长。

此外,母体胃肠粘膜免疫反应的变化,以及妊娠期间代谢激素的变化,可能引发低级促炎状态,从而诱导肠道通透性,促进葡萄糖从肠道上皮向内腔扩散。这可能会导致体重增加,进而改变肠道微生物组组成。

总的来说,最近的研究结果表明,整个孕期肠道微生物组组成发生了显著变化,与初始体重和饮食、体重增加、炎症水平和代谢参数有关。

✦怀孕对免疫性疾病存在有益影响

有趣的是,怀孕对某些自身免疫性疾病,包括炎症性肠病的病程有有益的影响。

炎症性肠病包括一组广泛的疾病,这些疾病具有潜在的免疫介导的失调和各种肠道炎症状态。

炎症性肠病的两种主要形式为溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。

肠道微生物组的组成对炎症性肠病的临床过程很重要,在大多数炎症性肠病病例中,由于肠道失调,细菌多样性降低

注:炎症性肠病与肠道菌群的关联在谷禾前不久的文章中有具体描述。

详见:肠道菌群失调与炎症性肠病的关联

•怀孕期间炎症性肠病改善

新出现的证据表明,在怀孕期间和怀孕后,炎症性肠病的总体病程有所改善雌激素孕酮通过积极调节肠道上皮,对疾病活动有有益影响

这些激素缓解了压力,减少了促炎细胞因子的产生,刺激了伤口愈合,并增加了上皮屏障功能。

注意:妊娠对炎症性肠病的积极影响可能取决于患者的特征,例如潜在的遗传风险因素、妊娠前或妊娠期间持续的疾病严重程度、环境因素(即饮食、药物、酒精)以及随后对微生物组组成的影响。

阴道微生物组

阴道微生物组由许多细菌物种控制,包括乳杆菌Lactobacillus)以及梭状芽孢杆菌目Clostridium)、拟杆菌(Bacteroidales)和放线菌目Actinomycetales)的成员。

✦阴道微生物组在母婴健康中有重要作用

•抑制细菌和病毒

例如,乳杆菌属Lactobacillaceae)的不同成员可以增强阴道健康的各种特征。这些产乳酸细菌在维持低pH值(<4.5)方面发挥了作用,从而形成了抵抗病原体入侵的屏障。它们还分泌可以抑制泌尿生殖道细菌和病毒感染的代谢物。

•产生细菌素,杀死病原体

此外,除了降低阴道pH值和增加阴道分泌物以防止致病菌进入子宫并引起感染外,乳酸杆菌还会产生细菌素,杀死入侵的病原体。

在母体阴道道中发现的某些细菌种类也可能具有抗菌特性,有助于预防细菌性阴道病和淋病奈瑟菌感染。

✦怀孕后阴道微生物多样性降低

在阴道分娩期间,新生婴儿接触阴道微生物群,这对婴儿微生物群的定植至关重要。重要的是,与未怀孕妇女相比,随着妊娠进展,母体阴道微生物组发生变化,总体细菌多样性降低,不过乳酸杆菌(Lactobacillales)、梭状芽孢杆菌(Clostridiales)、拟杆菌(Bacteroidales)和放线菌目(Actinomycetales)的优势增加

最近证实,随着乳酸杆菌的增加,母体阴道微生物组的多样性降低,支原体和脲原体的含量降低,这两者都与早产出生体重低等负面结果相关。

•微生物变化可能是为了保护胎儿

在孕妇体内观察到的阴道微生物组变化可能是保护胎儿健康和在出生时提供特定微生物种类的适应性反应的一部分,因为健康妊娠相关微生物组的变化可能会使母亲容易产生负面健康结果。

母体阴道微生物组组成取决于胎龄种族。有趣的是,怀孕后期的母体微生物群落与未怀孕状态的相似。

注:也有研究整个怀孕期间没有发现阴道微生物组有任何显著变化。然而,他们发现产后阴道微生物群落与分娩后长达一年的肠道微生物群落更为相似。在他们的研究中,分娩后检测到从乳酸杆菌到各种厌氧细菌的转变,包括PeptoniphilusPrevotellaAnaerococcus

✦细菌性阴道病

通常,当阴道群落内的乳酸杆菌浓度改变时,会发生生物失调。阴道失调的特点是乳酸杆菌的丰度低,厌氧微生物增多

细菌性阴道病(BV)是一种由阴道中自然发现的细菌过度生长引起的阴道炎症,是妊娠期最常见的一种生殖道感染。细菌性阴道病是一种由阴道环境变化引起的病症,它允许机会致病菌在阴道区域定居。怀孕期间的细菌性阴道病对母亲和孩子都是健康风险

机会致病菌——正常菌群与宿主之间、正常菌群之间,通过营养竞争、代谢产物的相互制约等因素,维持着良好的生存平衡。在一定条件下这种平衡关系被打破,原来不致病的正常菌群中的细菌可成为致病菌,称这类细菌为机会性致病菌,也称条件致病菌。

•细菌性阴道病有更高的早产风险

一些初步研究表明,患有细菌性阴道病的孕妇存在更高早产风险,这突出了怀孕期间阴道微生物组的重要性

✦影响细菌性阴道病的因素

多年来,营养被认为是细菌性阴道病发展的一个因素。报告称,妊娠期缺维生素D与细菌性阴道病风险增加有关。

扩展阅读:

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维生素D与肠道菌群的互作

•富含纤维的饮食发病率降低

在一项平行研究中,维生素A、维生素C、维生素E和维生素b-胡萝卜素的血清浓度较低与细菌性阴道病相关。最近的一项发现表明,富含纤维的饮食与细菌性阴道病发病率降低相关。

•超重和肥胖发病率更高

此外,一项流行率研究得出结论,超重肥胖女性的细菌性阴道病发病率更高。这些发现强调了饮食对阴道微生物组组成的影响,进而强调了微生物组对怀孕期间阴道健康的重要性。

口腔微生物组

▸ 口腔含有仅次于肠道的第二大的微生物组,里面居住着700多种不同的细菌,包括链球菌Streptococcus)、乳酸杆菌葡萄球菌Staphylococcus)和棒状杆菌

微生物定植于牙齿的硬表面和口腔粘膜的软组织,通常以生物膜的形式存在。

注:微生物组研究的一个局限性是在没有交叉污染(即肠道或肺部)的情况下对微生物组进行采样。然而,由于口腔微生物组采样的简便性,它已成为迄今为止研究最深入的微生物组。

口腔微生物组在促进健康或疾病进展中起着关键作用。它对于维持口腔稳态保护口腔防疾病发展至关重要。

✦怀孕期间口腔微生物发生变化

•总活菌数显著增加

在怀孕的不同阶段,口腔微生物组的组成会发生变化。在对非怀孕妇女口腔中存在的七种常见细菌种类的丰度进行比较时,妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期发现,与非怀孕妇女相比,怀孕期间的总活菌数显著增加。与其他妊娠阶段相比,妊娠早期存活微生物计数最高

•妊娠中期致病菌水平升高

与未怀孕妇女相比,妊娠早期和中期组牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas)和放线聚集杆菌(均为致病菌)的水平升高

牙龈卟啉单胞菌是一种非酵解糖的革兰氏阴性厌氧球杆菌,是研究广泛且证据充足的重要牙周致病菌之一。

最后,念珠菌Candida)水平在妊娠中期和末期显著升高。有趣的是,雌激素与念珠菌感染有关,并可能解释怀孕期间念珠菌的丰富。

尽管口腔微生物组已被广泛研究,但口腔微生物组饮食妊娠结合仍是未来研究的领域。

胎盘微生物组

▸ 胎盘是孕期母亲和胎儿之间的主要营养激素调节界面。它在感知和引导母体营养信号到胎儿方面发挥着重要作用

✦胎盘连接母体和胎儿的物质交换

胎盘促进氧气和生长因子向胎儿的交换,并将废物从胎儿转移到母体循环系统。

虽然长期以来认为胎儿和胎盘是无菌环境,不过这是一个有争议的话题。

最近有证据表明,在分娩前通过胎盘进行微生物交换。健康孕妇的脐带血、羊水和胎盘中检测到微生物颗粒。然而,这种细菌DNA是否是细菌从母亲血液中定植或易位的证据尚不清楚。

•细菌可能由母体经胎盘进入胎儿

一些理论表明,细菌可能由免疫细胞通过血流和淋巴进入胎盘,并通过胎盘进入胎儿一侧,以帮助启动胎儿免疫系统。事实上,在健康新生儿的胎盘组织中检测到几种细菌种类,包括放线菌属(双歧杆菌、丙酸杆菌、链霉菌、红球菌)、厚壁菌属(乳杆菌)、拟杆菌属(拟杆菌)和变形杆菌属(大肠杆菌、肠杆菌)。

此外,在通过剖宫产分娩的健康母亲的所有29例胎盘活检中发现了乳酸杆菌双歧杆菌Bifidobacterium)。

✦胎盘中的微生物组暂不明确

尽管如此,最近一项更有力的研究表明,没有证据表明人类胎盘内存在微生物组,尽管它可能含有潜在的病原体。他们证明,胎盘样本中的大多数阳性细菌信号是出生或实验室污染的结果。

然而,在同一项研究中,该小组在临产前采集的约5%的样本中发现了无乳链球菌(S.agalactiae)的证据。由于无乳链球菌是新生儿败血症的主要原因,胎盘可能是败血症新生儿感染的起始部位

注:新生儿的败血症早产也归因于母体口腔感染,如牙周病。此外,胎盘中发现的细菌门与母体口腔中发现的菌门最为相似。尽管似乎有一些证据表明母亲和胎儿之间存在胎盘微生物组交换,但对分娩期间或分娩后以及实验室中污染的担忧仍然是科学界争论的话题。

02
影响婴儿微生物群的因素

母亲的健康状况微生物群状况对儿童微生物群的定植和发展有着深远的影响。同样,在出生时和婴儿早期建立健康的肠道微生物群对儿童免疫系统的发育和成熟至关重要

由于共生微生物群在肠道免疫中起着关键作用,任何改变其组成的环境或宿主因素都可能导致负面健康结果。我们在此罗列了一些影响婴儿微生物群定植发育的主要因素:母体营养分娩方式、妊娠期和围产期抗生素的使用、喂养类型和胎盘微生物群。

产妇营养不良

什么是营养不良?

世界卫生组织将营养不良定义为“人体能量或营养摄入的不平衡(不足和过量)”。营养不足营养过剩都被认为是营养不良的表现形式;然而,过度摄入某些特定营养素通常被称为肥胖。

营养不良包括缺乏基本的宏观和微观营养素,发育迟缓、消瘦和体重不足。营养过剩包括超重和肥胖,其特征是营养消耗过量和体质指数超标。这两种形式的营养不良都可能导致非传染性饮食相关疾病的发展,如心脏病、中风、糖尿病甚至是癌症

✦营养不良的影响

•增加了疾病和死亡率

营养不良是一个全球性的问题,它影响着每个国家的人民,最脆弱的人群是中低收入国家的五岁以下儿童育龄妇女。营养不良增加了母亲和儿童疾病死亡的可能性,是五岁以下儿童死亡的主要原因,占所有死亡人数的近一半(45%)。

•导致肠道微生物失调

营养不足和营养过剩都会导致屏障功能肠道完整性失调,从而导致生物失调。如前所述,在怀孕期间,健康且平衡的微生物组保护母亲和胎儿免受机会病原体的侵害,产生妊娠发育所需的营养物质,并将营养物质吸收到血液中,以促进胎儿健康成长。

当微生物组因营养不良而受损时,这些有益功能就会丧失,导致母体肠道炎症水平升高。孕期营养不良还与围产期并发症、流产和早产风险增加、出生体重低以及婴儿后期心血管疾病、中风、糖尿病和癌症等非传染性饮食相关疾病的发生有关。

✦母体营养对微生物群影响的一些研究

大多数关于母体营养在促进婴儿健康微生物群中的作用研究都是在动物模型中进行的。

怀孕期间高脂饮食与微生物组成的差异相关

与正常饮食对照组相比,热量限制的怀孕小鼠的细菌组成和肠道微生物组的多样性没有显著差异

然而,与正常饮食的雌性小鼠相比,怀孕前和怀孕期间喂养高脂肪饮食的雌性老鼠在怀孕后期肠道微生物群发生了变化。

营养与婴儿的生长结果相关

检查了营养不良婴儿的母乳,发现与健康婴儿母亲的母乳相比,唾液酸化的母乳低聚糖(HMO)的含量显著降低

在小鼠和小猪后代的饮食中添加唾液酸化的母乳低聚糖可以改善婴儿的生长结果。不过目前只有少数研究关注了孕期母体营养在人类中的作用。

素食导致罗氏菌和毛螺菌丰度增加

另一项研究指出,素食导致微生物中罗氏菌属(Roseburia)和毛螺菌(Lachnospiraceae)的丰度增加,而与杂食性饮食相比,未检测到a多样性的差异。高脂肪、低纤维摄入孕妇的细菌密度较低

此外,在怀孕早期,不饱和脂肪酸的高摄入量也与微生物密度降低相关。一项队列研究表明,早产母亲在怀孕期间维生素D和视黄醇摄入量较高,与微生物a多样性降低和促炎性及变形杆菌丰度增加相关。

视黄醇又称为维生素A,对于人体的多项生命活动都具有非常重要的作用。

反过来,维生素E的摄入与促炎性的减少相关。在超重孕妇中,膳食纤维和多不饱和脂肪酸导致微生物群丰富度更高,血清中zonulin蛋白水平降低

zonulin是一种不利调节肠道紧密连接通透性的蛋白质。

✦营养不良导致微生物缺乏

一项纵向比较研究报告称,与健康对照组相比,严重急性营养不良儿童(由食物和水不安全以及母乳喂养不足引起)存在肠道微生物组缺乏发育不成熟

含有严重急性营养不良微生物群的小鼠也被发现具有较高水平的无害梭状芽孢杆菌(Clostridium)和沃氏嗜胆菌属Bilophila wadsworthia),这两种细菌分别与免疫受损患者和炎症性肠综合征有关。

产妇产后时期微生物群的变化显著。母亲的微生物群在出生一个月后仍未恢复到基线水平。产后的特点是激素发生剧烈变化,包括孕酮雌激素水平大幅下降。孕期不饱和脂肪酸消耗量的增加与分娩后变形杆菌Proteobacteria)和厚壁菌Firmicutes)的丰度相对于其他门的减少有关。

注:由于只有少量关于产后期的研究,因此需要进一步调查,以更好地了解这一阶段的微生物群。

✦母体营养不良会影响营养输送

•营养不良易导致宫内生长受限

母亲营养不良也会影响胎盘营养输送大小,并与炎症途径增加导致的宫内生长受限(IUGR)相关。

低出生体重与宫内生长受限相关,这涉及胎盘结构、形态受损和胎盘血管系统异常发育,从而损害胎盘营养物质的运输。在这些条件下,发育中的胎儿表现出较低的代谢较慢的生长率,以弥补营养不足。因此,胎儿的生长潜力低于其胎龄的正常水平。

•非传染性疾病风险增加

妊娠期间的母体营养限制也可能以男性特有的方式影响妊娠后半期胎儿脑内大麻素系统的发育,这在母体营养限制的狒狒模型中提供了证据。宫内生长受限可能导致非传染性疾病的风险增加,如代谢综合征、胰岛素抵抗易感性、2型糖尿病和成年期心血管疾病。

注意:除了营养不足,胎盘功能不全还可能由母亲年龄、吸烟和吸毒、高海拔妊娠、胎盘血流异常(子痫前期)、感染、炎症和胎儿先天性疾病引起。

// 建议

为了使母亲和婴儿拥有更好的健康,需要关注孕期和产后营养摄入,尽量保证饮食均衡且有营养,不缺乏也不过量。

分娩类型

✦分娩类型对婴儿早期微生物群有影响

分娩类型对婴儿早期微生物群定植有影响。由于暴露于阴道、粪便和皮肤微生物群,大多数早期微生物定植发生在自然分娩期间。

•阴道分娩

阴道分娩期间,兼性厌氧菌(如大肠杆菌、葡萄球菌和链球菌)定植于新生儿肠道,并允许严格的厌氧菌(例如拟杆菌和双歧杆菌)增殖。

•剖腹产分娩

相比之下,剖腹产出生的婴儿改变了微生物组,这可能会影响以后的健康。剖腹产婴儿的双歧杆菌拟杆菌定植延迟,艰难梭菌水平较高

基于丙酸杆菌、棒状杆菌链球菌Streptococcus)在剖腹产婴儿中增加,新生儿肠道微生物组存在显著差异,这与皮肤微生物组相似,而在阴道产婴儿中观察到乳酸杆菌普雷沃氏菌(Prevotella)水平增加,这与母体阴道微生物组相似。

✦出生地也会影响婴儿早期微生物

有趣的是,婴儿出生的地点也会影响婴儿早期微生物群的定植。发现,与家庭分娩相比,在医院阴道分娩的婴儿中梭状芽孢杆菌Clostridium)和肠杆菌Enterobacteriaceae)的水平更高

通过对771名足月医院出生的婴儿和母亲进行纵向抽样和宏基因组分析,在剖腹产婴儿和阴道分娩时使用母体抗生素预防或未在新生儿期母乳喂养的婴儿中,拟杆菌的母体传播受到干扰,以及肠球菌、肠杆菌和克雷伯氏菌等机会性病原体的高度定植,观察到的影响持续到出生后一年。

// 建议

阴道分娩相较于剖腹产分娩微生物群更健康。作为一种在新生儿中引入阴道微生物群的方法,阴道接种是一种很有前途的方法,可以恢复剖腹产婴儿的微生物组成。

该方法需要对新生儿进行擦拭,新生儿通常缺乏双歧杆菌拟杆菌,这些细菌在出生时存在于母亲的阴道微生物组中。使用这种方法,已经被证明剖腹产婴儿的微生物组组成部分得到恢复。

抗生素暴露

改变早期微生物组的另一个主要因素是妊娠期和围产期使用抗生素。怀孕期间的抗生素治疗与新生儿第一次粪便中细菌多样性减少以及肠道中乳酸杆菌双歧杆菌丰度降低有关。

✦使用抗生素导致多样性降低

在生命早期使用抗生素也会导致物种和菌株水平上的微生物多样性降低,某些有益物种如梭状芽孢杆菌减少,抗生素抗性细菌如肠球菌的数量增加。抗生素暴露对后代微生物组更深远的影响将在后面继续讲述。

// 建议

由于抗生素的使用,婴儿的微生物多样性会降低,还会对健康造成一定影响。因此建议不是必要情况,尽量减少抗生素的使用。

喂养类型

✦母乳促进免疫发育

出生后,儿童微生物群发育的最重要因素是母乳喂养。母亲母乳是细菌、抗原、营养素和生物活性物质的唯一来源,所有这些都能促进婴儿免疫系统发育、新陈代谢肠粘膜屏障功能。

•母亲的饮食影响母乳组成

母亲的饮食是母乳组成的重要因素。最近证明,母亲的饮食显著改变了母乳低聚糖的组成,地理位置和体重也在一定程度上影响母乳的组成。

一项全面系统综述得出结论,母亲饮食中脂肪酸、脂溶性维生素、维生素B1维生素C都与母乳成分有关。

注:虽然强烈建议母乳喂养,但有时这是不可能的或不充分的,只能用配方奶粉代替。婴儿配方奶粉试图模仿母乳,通常以补充维生素、铁、脂肪酸和益生菌的大豆或牛奶等替代品为基础。

•母乳喂养下的主要菌群

尽管母乳成分因母亲健康状况饮食、分娩方式和哺乳时间而异,但母乳主要由几个微生物属(葡萄球菌、链球菌、丙酸杆菌、鞘氨醇杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌)构成,并导致双歧杆菌拟杆菌的早期定植,以及大肠杆菌艰难梭菌水平较低

•配方奶喂养下的主要菌群

相比之下,配方奶喂养与母乳喂养婴儿相比,艰难梭菌C. difficile)、脆弱拟杆菌Bacteroides fragilis)和大肠杆菌E. coli)的定植率更高,其肠道微生物组与更典型的成人模式相似。

✦母乳对于婴儿十分重要

母乳不仅作为细菌来源,还含有细菌抗原和其他生物活性物质,可刺激免疫系统的发育和成熟。最近,使用宏基因组方法发现,母乳喂养的样本中与免疫代谢和生物合成活动相关的基因的共表达相比配方奶粉喂养的样本增加

•促进免疫系统发育和调整

母乳中含有益生母乳低聚糖,可促进双歧杆菌生长,进而在免疫系统的发育和微调以及抑制致病物种生长方面发挥重要作用。这些研究证明了母乳喂养在早期婴儿微生物群发育成熟中的重要性。

// 建议

条件允许的话,最好还是用母乳喂养婴儿(不过母乳喂养的前提需要保证母亲是健康的)。如果不行的话也应选用成分相似的配方奶进行喂养。

03
母体微生物对后代免疫的影响

在婴儿期建立健康的肠道微生物群对于儿童日后免疫力发育成熟至关重要。孕期母体肠道微生物组可能通过细菌代谢物免疫球蛋白直接或间接影响胎儿免疫发育

肠-乳腺通路是肠道细菌在怀孕期间通过肠系膜淋巴网络从母体胃肠道向乳腺的生理易位机制,可能有助于后代的免疫发展。

尽管确切的机制尚待确定,但研究表明母体微生物组胎儿免疫之间存在联系。

产前母子之间的微生物联系

Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022

怀孕期间,母婴界面存在定向微生物群影响。所谓的肠乳途径是怀孕期间肠道细菌通过肠系膜淋巴网络易位的潜在机制,被认为通过表观遗传变化诱导后代的免疫发育

母体肠道细菌和代谢产物从母体胃肠道输送到乳腺,通过肠道-母乳轴影响产后肠道定植和免疫。母体的口腔和胎儿胎盘串扰会导致子宫内共生肠道细菌的早期定植,从而获得终身免疫

细菌代谢物

怀孕期间,母体肠道中产生的代谢物(如短链脂肪酸)会转移到乳腺,在乳腺中通过母乳喂养传递给婴儿。

对微生物和代谢物的动物和人类研究为孕期微生物易位及其对胎儿免疫的影响提供了证据。例如,怀孕小鼠在妊娠晚期口服乳酸菌菌株乳酸乳球菌和唾液乳球菌,然后在小鼠的母乳和组织中检测到。

肠道微生物组产生代谢产物,在调节宿主免疫生理能量产生中发挥关键作用。

✦有助于婴儿生理发育

由于短链脂肪酸与人类微生物群免疫神经内分泌系统的相互作用,短链脂肪酸在人体稳态中发挥着关键作用,并可能有助于婴儿的神经、代谢和免疫发育。

母乳中由细菌或肠道人类细胞产生的代谢物,通过促进或抑制细菌生长的机制,帮助调节乳汁和婴儿微生物组组成。

将具有特应性表型的母亲与非特应性母亲的乳汁成分进行了比较,发现特应性妈妈的乙酸和丁酸水平明显较低,与婴儿体重指数呈负相关

母亲特应性状态定义为有过敏症状,如特应性皮炎、哮喘和食物过敏等。同样,母乳激素瘦素和胰岛素水平的变化与婴儿肠道微生物多样性和通透性的差异有关。

✦调节宿主免疫

•母体视黄酸提高后代免疫力

母体视黄酸作为胎儿3型先天性淋巴细胞的调节因子,并通过诱导小鼠胎儿发育过程中的次级淋巴器官来提高后代的免疫力

视黄酸——又称维A酸,是体内维生素A的代谢中间产物,主要影响骨的生长促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。

3型先天淋巴细胞(ILC3)具有抗原呈递作用,可以激活T细胞反应。

•短链脂肪酸调节肠道免疫,防止致病性感染

微生物短链脂肪酸(包括丁酸、乙酸盐和丙酸盐)影响肠道免疫,调节结肠调节性T细胞(一种免疫T细胞的特殊亚群),增强口腔对食物的耐受性,并防止肠道致病性感染。

•对哮喘有积极影响

同样,妊娠期间的细菌代谢产物和母体饮食通过补充纤维和乙酸盐增强调节性T细胞的丰度和功能,对哮喘的发展产生积极影响,这在人类哮喘小鼠模型研究中得到了证明。

细菌代谢产物母体-胎儿之间的联系是母亲和社会普遍关注的一个话题,因此,应在进一步的实验和综合研究中加以解决。

母体免疫球蛋白

在妊娠期间,母体免疫球蛋白(IgG)通过胎盘转移至胎儿,诱导出生前的被动体液免疫和出生后的先天免疫,以防止感染

免疫球蛋白G(IgG)是血清中免疫球蛋白的主成分,约占血清中免疫球蛋白总含量的75%

✦母体免疫球蛋白影响胎儿免疫力

母乳中的IgG抗体会影响产后微生物群和哺乳期的免疫力。母亲的母乳抗体也可以通过与细菌结合的胎盘运输,从而影响胎儿在子宫内的免疫规划

母体IgG抗体在胎盘的合胞体滋养层细胞内主动运输并与新生儿Fc受体(FcRn)结合。一旦结合,IgG被包装到内体中,并保护其不被降解,直到其达到胎儿循环

✦母体健康会影响免疫球蛋白

孕期母体健康状况也是免疫球蛋白转移至胎儿的关键因素。妊娠期高血糖降低了母亲母乳和血液中的免疫球蛋白丰度,并降低了IgG通过胎盘向胎儿的转移。

注:跨胎盘免疫调节也可能由其他细菌成分介导,如脂多糖细胞因子和激素。

04
微生物对儿童疾病风险的影响

微生物的组成因身体部位而异,并在不同个体内部和个体之间形成了不同微生物群落的独特环境

✦肠道是微生物最丰富的区域

胃肠道内发现了最丰富的微生物多样性和丰度,主要以厚壁菌门Firmicutes)、拟杆菌门Bacteroidetes)、放线菌门Actinobacteria)和变形菌门Proteobacteria)的兼性厌氧菌为特征。

✦微生物变化时会产生一系列影响

宿主-微生物关系复杂,当发生变化时,会对免疫代谢神经系统的稳态产生负面影响,导致对环境过敏原和营养刺激过敏。

这些影响主要通过免疫神经、胃肠和内分泌调节肠-脑轴(一种调节体内稳态的双向神经体液系统)的组成部分对子宫中的后代进行表观遗传编程。

妊娠期的表观遗传调节

表观遗传机制是细胞分化的关键调节因子,通过在生物和病理条件下将环境线索印记到细胞组织的生理学中来发挥作用。

注:与健康变化相关的所有暴露量的测量被称为暴露量,从怀孕开始就涉及环境和职业暴露。

在妊娠期间,DNA甲基化和组蛋白修饰打开和关闭基因,允许不同的细胞类型分化并获得胎儿暴露体的表观遗传记忆,这将在个体的整个生命周期中保存。

✦环境因素影响表观遗传

孕期母亲的生活方式、饮食、年龄、压力、感染和其他环境因素会影响母亲和胎儿的表观遗传途径,导致后代的遗传代谢神经发育改变。

在生命的前1000天,表观遗传调节和可塑性、胎儿器官发育和成熟与疾病易感性的印记一起被编程。如果外部因素不健康,可能会发生表观遗传变化,从而改变基因表达增加成年后患病的风险

微生物组与代谢发育

后代的表观遗传调控是通过母亲在肠-脑轴中的饮食成分进行的。这些成分包括叶酸营养素,它们在母体肠道中代谢和吸收,从而帮助维持健康的肠道微生物群落。

✦肥胖和正常体重的母亲微生物组成不同

怀孕肥胖母亲的微生物群组成与正常体重母亲的明显不同,其特征是葡萄球菌Staphylococcus)和肠杆菌(Enterobacteria)水平升高拟杆菌双歧杆菌水平降低

•影响后代的健康

胃肠道改变扰乱了母体微生物群,影响了后代对代谢紊乱的敏感性,并产生长期影响。

例如,高脂饮食的母亲因脂多糖增加而导致的叶酸水平变化会影响肠道通透性生物组,进而影响婴儿的微生物定植,从而增加成年后的疾病风险。

动物模型为这一假设提供了进一步的支持

在妊娠期高脂饮食的狒狒模型中发现,高脂饮食会影响妊娠前和妊娠期间后代肝脏内源性大麻素成分的发育调节。胎儿大麻素系统的改变会增加成年后肝脏损伤肥胖的风险。

综上所述,母体微生物组间接影响后代的代谢发育,因此可能是预防成年期胃肠道疾病的有效靶点。

✦母体代谢成分对后代的影响

•增加后代心血管病风险

很少有研究探讨孕期母体代谢成分通过表观遗传机制在后代免疫中发挥的调节作用。母亲饮食中长链多不饱和脂肪酸摄入量低会诱导血管生成因子基因的DNA甲基化,导致胎盘排列、血管调节发生改变,并增加后代晚年的心血管疾病风险

通过胰岛素生长因子(IGF-1)启动子的组蛋白修饰,母体高血糖可能会增加成年后对胰岛素抵抗的敏感性。

•调节炎症反应

母亲补充膳食DNA甲基化物,如叶酸、维生素B12、胆碱、蛋氨酸和锌,可能有助于在胎儿细胞快速生长和增殖期间调节炎症反应

胎儿发育过程中的炎症也可能诱导免疫系统过度激活并增加疾病风险。

•影响胎儿发育及免疫功能

母亲补充胆碱会影响DNA和组蛋白甲基化,从而改善成年期胎儿大脑发育功能。维生素D是另一种必需的微量营养素,当缺乏时,会改变表观遗传途径,并通过胎盘中的DNA甲基化和组蛋白修饰导致炎症、先兆子痫不良妊娠结局。

细菌代谢物和其他环境分子也可能通过母胎界面驱动的表观遗传调节影响胎儿免疫发育。研究发现,怀孕期间接触醋酸可以增强调节性T细胞的数量和功能,抑制后代的过敏性呼吸疾病,最有可能是因为FoxP3启动子乙酰化程度增加。

妊娠期间胃肠道成分的调节已被证明对儿童的免疫代谢发育有强烈的影响,因此应在该领域的未来研究中加以解决。

✦母乳喂养对儿童健康有积极影响

•不易发生肠道感染

母乳喂养对儿童的健康结果有积极影响。头两年的亚最佳母乳喂养与死亡率增加相关。母乳喂养的婴儿较不容易发生肠道感染,从而导致慢性炎症和腹泻概率降低。

•母乳喂养降低儿童肥胖和2型糖尿病风险

然而,如果过早暂停母乳喂养,以引入配方食品或固体食品,则会使婴儿的肠道微生物组向成人样成分转变,并与儿童肥胖风险增加相关。

有证据表明,母乳喂养的婴儿青春期肥胖2型糖尿病风险降低。剖腹产也会破坏母亲和孩子之间的正常微生物群交换,这与儿童期和成年期乳糜泻、1型糖尿病和肥胖的风险增加有关。

其他研究人员报告称,孕前和孕期母亲超重、剖腹产和婴儿微生物群丰富的厚壁菌增加了儿童肥胖的风险。反过来,儿童肥胖可能会导致其他负面的短期和长期健康后果,包括低自尊、心血管问题以及成人肥胖和糖尿病。

✦孕期使用抗生素与儿童感染有关

孕期母亲使用抗生素是影响母亲肠道和母乳微生物群的另一个因素,并与儿童肥胖风险增加相关。最近,研究了孕期母亲抗生素治疗与生命后期感染风险之间的关系。他们发现,妊娠期抗生素治疗会增加四岁以下儿童患扁桃体炎的风险。

此外发现,孕期抗生素治疗与儿童因感染而住院的风险增加有关,并且在临近分娩时服用抗生素的风险更高

小结

这些研究强调了一个事实,即母亲的微生物多样性在新生儿微生物组组成和健康的发展中至关重要

早产儿长期接受抗生素治疗会增加其败血症、坏死性小肠结肠炎和死亡的风险。此外,生命早期的抗生素治疗会增加生命后期超重肥胖的风险。

孕期和生命早期的抗生素治疗可还能会改变婴儿微生物组组成的发育,导致生命后期的负面健康结果

微生物组和炎症免疫相关疾病

在婴儿和儿童中,包括皮肤、呼吸道和食物过敏在内的自身免疫性疾病是全球关注的问题。研究发现,新生儿和婴儿微生物组参与肠道耐受性的调节和免疫系统的调节。

最近的研究集中于肠道微生物组在先天性适应性免疫发展以及过敏性疾病发病中的作用。晚年过敏症的发展与新生儿和婴儿期微生物组发育和成熟的变化有关。这些情况也可能源于导致不同表型和症状的遗传环境因素

✦皮肤过敏

健康的人类皮肤微生物组主要由丙酸杆菌属(主要在皮脂部位丰富)、棒状杆菌属和葡萄球菌属(主要存在于潮湿的微环境中)以及马拉色菌属组成。

皮肤微生物组的组成受性别、年龄、种族、环境暴露和生活方式等因素的影响。婴儿最典型的过敏表现之一是湿疹特应性皮炎,这是新生儿对过敏原的先天反应改变和皮肤微生物多样性受损的结果。

•患有特应性皮炎婴儿的菌群变化

患有急性和慢性特应性皮炎的婴儿的特征是表皮葡萄球菌Staphylococcus)的数量减少,多于金黄色葡萄球菌,这可能通过下调表皮蛋白和促进皮肤蛋白酶而增加过敏原致敏的风险,从而导致皮肤屏障损伤

•特应性皮炎受到微生物的影响与调节

新生儿表皮葡萄球菌的皮肤定植与toll样受体2诱导的抗菌信号和调节性T细胞介导的宿主免疫应答的调节和激活有关。

特应性皮炎的发展也受到肠道微生物群的影响。特应性皮炎患者的肠道微生物组中双歧杆菌Bifidobacterium)的浓度较低普拉梭菌Faecalibacterium prausnitzii)的丰度较高,这与克罗恩病患者中这些细菌的比例较低以及抗炎粪便细菌代谢物有关。

然而,一项大型前瞻性研究表明,在儿童期患上特应性皮炎的婴儿中,普拉梭菌Faecalibacterium)和毛螺菌属Lachnobacterium)的比例明显较低

尽管有些矛盾,但这些结果表明,微生物类群丰度的改变可能对特应性皮炎的发病起到保护作用。产前和产后补充口服双歧杆菌乳酸杆菌可以诱导T细胞介导的反应改变,降低婴儿特应性皮炎的风险。

✦食物过敏

动物和人类研究表明,肠道微生物组可能与生活早期对饮食抗原的口服耐受、食物致敏和过敏结果密切相关。

•饮食过敏影响微生物多样性

与健康婴儿相比,对食物敏感的婴儿的α多样性微生物群和拟杆菌Bacteroidetes)数量减少厚壁菌Firmicutes)丰度增加。人类这些特定结果的可能原因包括抗生素的直接和间接使用以及膳食纤维的消耗减少。

早期喂养的类型也可能导致不同的健康结果。食用牛奶配方的奶粉会增加总厌氧菌的数量,并增加患牛奶过敏的风险。与肠杆菌和双歧杆菌相比,患有牛奶过敏的婴儿的乳酸杆菌感染率更高

此外,从婴儿期到儿童期,牛奶过敏儿童中厚壁菌Firmicutes)和梭状芽孢杆菌Clostridia)的丰度均升高。有趣的是,与对照组相比,坚果过敏儿童的肠道微生物组显示拟杆菌Bacteroidetes)种类比例增加,微生物多样性降低

同样,与健康对照组相比,鸡蛋过敏儿童的毛螺菌科(Lachnospiraceae)和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)浓度增加

•细菌可能有助于解决食物过敏

添加Lactobacillus rhamnosus GG的牛奶配方有助于解决婴儿早期的牛奶过敏,最有可能是通过肠道微生物组中丁酸盐产量的增加。

L. rhamnosus GG还可能诱导花生过敏儿童的免疫变化口服耐受性。口服微生物补充剂可能是食物过敏的一种潜在治疗策略,但需要进一步研究以阐明微生物菌株对饮食中过敏原的持续敏感性的影响。

✦呼吸道过敏

•肠道微生物影响哮喘

与其他过敏表现相比,出生第一个月的肠道微生物组成是与学龄期哮喘发作相关的最相关因素之一。

在婴儿早期和整个儿童期进行的观察和纵向研究表明,毛螺菌属(Lachnospira)、普拉梭菌(Faecalibacterium)和小杆菌属(Dialister)细菌类群的减少,与儿童期哮喘风险增加有关。

•其他影响哮喘的因素

然而,与婴儿微生物组相关的其他因素也可能在哮喘风险中发挥重要作用,包括接触抗生素、动物皮毛、阴道分娩与剖腹产以及母体孕龄

抗生素增加了哮喘风险

抗生素的使用和出生前后的暴露与小鼠的气道超敏反应和反应性有关,并增加了人类患哮喘的风险。

母乳喂养可降低哮喘风险

婴儿期的喂养类型也是婴儿早期形成肠道微生物群的一个重要因素,当婴儿长时间母乳喂养时,在生命的头两年内发生哮喘的风险可以降低

•微生物多样性紊乱易导致儿童后期哮喘

婴儿微生物组多样性的紊乱也是儿童后期哮喘发病的关键因素。粪便杆菌双歧杆菌多样性降低是有哮喘风险的婴儿肠道微生物组的特征。

这些婴儿的无菌粪水用于刺激成人外周血单核细胞(PBMC),这导致调节性Foxp3细胞减少,CD4+IL-4产生细胞增加

新生儿肠道微生物组环境的改变通过调节CD4+T细胞功能和增殖影响儿童过敏性哮喘的易感性

•肺部微生物影响呼吸健康

生命早期的肺部微生物多样性影响呼吸健康。婴儿出生头两周内的肺部微生物组促进树突状细胞中程序性死亡配体1(PDL1)的表达,这是调节性T细胞抑制过敏性呼吸道免疫反应所必需的。

在出生的头两个月,婴儿的气道被链球菌莫拉克氏菌嗜血杆菌定植,这与婴儿和儿童的严重下呼吸道感染哮喘有关。变形杆菌拟杆菌也与哮喘和其他免疫相关的加重有关。

如前所述,这些细菌类群的副产物和代谢物可能介导其保护作用。丁酸盐和其他短链脂肪酸作为膳食纤维的发酵产物,如普拉梭菌Faecalibacterium prausnitzii),它们通过诱导Tregs促进上皮屏障通透性抗炎作用,和粘膜B细胞产生IgA。

实验研究和人体临床试验还表明,通过补充肠道微生物组衍生的丁酸,可以降低变应原敏感性哮喘发病率

不足之处

过敏性疾病发病和严重程度的生理机制仍在研究中,一些介入性研究表明,补充益生菌和益生元可以预防下调此类综合征,然而,与哮喘相关的研究报告,补充和不补充益生药的婴儿之间没有显著差异,因此需要更多的研究来进一步检验这些影响。

微生物组和神经发育障碍

生命的前1000天除了肠道微生物组的建立,还是神经健康规划和中枢神经系统后期正常运作的关键时期

肠-脑轴由肠道和中枢神经系统以及神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)调节。因此,该轴的任何损伤,包括神经元损伤或死亡,都会导致神经变性,并可能导致神经变性疾病的发生和发展。

✦营养不良对认知障碍有影响

母婴营养不良通常与认知技能、入学准备和表现、不良生长结果、感染和死亡等方面的损害有关。由于母亲健康和营养不良以及婴儿护理和喂养不当而发育不良的儿童会出现身体和认知延。孕期母亲炎症高脂饮食影响微生物群定植,增加成年期神经退行性疾病的风险。妊娠期以性别特异性的方式影响发育中胎儿大脑中的内源性大麻素途径。

✦孕期母亲的生活方式会导致神经发育障碍

因此,孕期母亲的生活方式环境暴露可能导致神经发育障碍的发作,包括胚胎神经管缺陷、唐氏综合征自闭症、雷特综合征和其他神经心理缺陷。

✦肠道微生物调节认知与行为

微生物群组成认知和行为发育改变之间的双向相互作用已在肠-脑轴中得到确认,有证据支持这种相关性。

缺乏肠道微生物群的无菌小鼠表现出与焦虑相关的表型增加,神经递质水平和与神经可塑性有关的代谢物发生变化,从而表明肠道定植大脑发育功能积极影响。包括双歧杆菌乳酸杆菌在内的一些细菌菌株以及摄入的益生菌与调节行为变化有关。

注意

需要注意的是,当无菌小鼠在早期生活中重建了正常的微生物群,但在成年后没有重建时,行为模式和神经递质浓度正常化

母乳喂养被发现可以促进大脑发育,并对婴儿的认知能力产生积极影响。一些因素,包括文化和社会信仰以及对母乳喂养的污名化、缺乏营养和教育、母亲压力和抑郁,都可能导致过早停止母乳喂养;所有这些都会对婴儿的肠道微生物群和早期和后期的认知发育产生负面影响

结语

生命早期营养肠道微生物组健康之间的相互关联在个体一生的稳态中起着关键作用。

生命最初营养、肠道微生物组和健康之间的关系

Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022

母亲和新生儿营养不良喂养习惯营养/益生菌补充对子宫、婴儿和儿童期微生物组的建立有很大影响。母体微生物组变化和过敏原/抗生素暴露也会影响儿童早期的微生物组组成。

微生物组组成和丰富性的变化会影响妊娠结局和产妇健康,并通过表观遗传编程使发育中的孩子在以后的生活中易患自身免疫、认知代谢障碍

生命的前1000天是一个“可塑性窗口”,在这个窗口中,后代的健康会根据母体环境的影响进行变化。

由于饮食生活方式以及暴露于外来生物和其他环境压力源,代谢、免疫学和神经退行性疾病的患病率在全球范围内不断增加

微生物组水平上理解母亲和孩子之间的独特联系,有助于研究对孕期和婴儿期肠道微生物组的变化及其对母婴健康的直接和间接影响,使母亲和孩子在未来都拥有更健康的生活。

主要参考文献

Mua B , Nga B , Fjaa B , et al. The Gut Microbiota, Nutrition, and Long-Term Disease Risk: A Mother and Child Perspective[J]. Comprehensive Gut Microbiota, 2022:289-307.

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Cortes-Macías, E., Selma-Royo, M., García-Mantrana, I., et al., 2021. Maternal diet shapes the breast milk microbiota composition and diversity: impact of mode of delivery and antibiotic exposure. J. Nutr. 151 (2), 330–340.

Cunha, A.J.L.A., Santos, A.C., Medronho, R.A., Barros, H., 2020. Use of antibiotics during pregnancy is associated with infection in children at four years of age in Portugal. Acta Paediatr. 110 (6), 1911–1915.

Forgie, A.J., Drall, K.M., Bourque, S.L., et al., 2020. The impact of maternal and early life malnutrition on health: a diet-microbe perspective. BMC Med. 18 (1), 1–15.

Mesa, M.D., Loureiro, B., Iglesia, I., et al., 2020. The evolving microbiome from pregnancy to early infancy: a comprehensive review. Nutrients 12 (1), 1–21.

肠道微生物群在过敏性鼻炎中的作用

谷禾健康

过敏性鼻炎是个全球性健康问题,易反复发作,困扰着全世界大约着4亿人。自20世纪60年代以来,过敏性鼻炎的患病率持续上升。近几年,我国主要大中城市过敏性鼻炎的平均患病率从11.1%升高到17.6%。

过敏性鼻炎主要临床表现包括发痒、打喷嚏、鼻塞等,这些症状不加以改善,严重的话会导致睡眠障碍、学习障碍和行为改变等,最终影响患者的生活质量

过敏性鼻炎与普通感冒不一样,它不是由任何病毒引起的,因此不会传染。过敏性鼻炎主要由过敏原引起,常见过敏原包括花粉、灰尘、动物毛发、皮屑等。

目前过敏性鼻炎的治疗主要基于鼻用皮质类固醇以及鼻用和口服H1-抗组胺药等。但这些药物的有效性是有限的,并且还具有多种副作用,会产生药物依赖性,药效下降等问题。

目前越来越多的研究表明,过敏性鼻炎是一个较复杂的免疫炎症反应疾病,其中肠道微生物群在该病的发生发展过程中扮演了不可替代的角色,针对菌群的干预,无论在动物还是人类临床上均显示出了较大的改善,以及作为药物治疗的补充综合改善措施。

本文我们来详细了解关于过敏性鼻炎的症状,发生过程,风险因素,与肠道微生物群的关系,益生菌在该病中发挥的作用,其他过敏性鼻炎相关治疗干预措施包括饮食、生活方式、益生元、合生元等。

【全文概览】

01 关于过敏性鼻炎,你需要知道

    发病率、症状、风险因素、易感人群

    与普通鼻炎的区别;与感冒的区别

02 过敏性鼻炎是如何形成的?

    发病机理、如何与肠道相关联

03 过敏性鼻炎与肠道菌群之间的关系

04 肠道菌群在过敏性鼻炎中的重要作用(机理)

    肠道菌群 ⇄ Th1/Th2 平衡

    肠道菌群影响ILC2:过敏中的重要作用

    肠道菌群对血清炎症因子的影响

    肠道菌群对Treg/Th17细胞平衡的影响

    肠道菌群对耐受树突状细胞活性的影响

    肠道菌群对Toll样受体的刺激

05 过敏性鼻炎的治疗

06 基于菌群的干预,对过敏性鼻炎的改善

   益生菌

   益生元

   合生元

   细菌裂解物

   粪菌移植

   饮食

07 关于改善过敏性鼻炎的其他自然疗法

   草药或补充剂等

   锻炼

   生活方式

01
关于过敏性鼻炎,你需要知道

在了解过敏性鼻炎是如何形成之前,我们先了解一下,什么是过敏性鼻炎?

什么是过敏性鼻炎

  • 过敏性鼻炎是鼻粘膜的非感染性、慢性炎症反应性疾病
  • 其典型症状:间歇性或持续性鼻痒和打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、眼睑水肿
  • 导致:影响患者的睡眠、注意力、学习、工作和休闲活动,降低生活质量
  • 通常与过敏性结膜炎和哮喘有关
  • 涉及多种免疫细胞和细胞因子
  • 由IgE介导的对Th2细胞驱动的吸入性变应原的反应引起
  • 常见的过敏原包括花粉,灰尘等

过敏性鼻炎的发病率

据不完全统计,我国过敏性鼻炎的发病率在5%-25%之间,各个地区发病率不太一样,城乡差异也十分显著,估计全国患病人数在1亿以上。

尘螨南方的致敏率最高,艾蒿、豚草和蒲公英则是西北最常见的过敏原。

大约 80% 的过敏性鼻炎症状在 20 岁之前出现,并在 20-40 岁达到高峰,然后逐渐下降。据报道,出生后头 5 年儿童过敏性鼻炎的发病率为 17.2%,诊断时的高峰年龄为 24 ~ 29 个月 (2.5%) .

过敏性鼻炎是一个常见病、多发病,可分为季节性(间歇性)或常年性(慢性),大约 20% 的病例是季节性的,40% 是常年性的,40% 的病例同时具有这两种特征。

过敏性鼻炎的具体症状有哪些?

最初可能出现的症状包括:

  • 打喷嚏
  • 流鼻涕
  • 流眼泪
  • 鼻塞
  • 眼睛、鼻子、嘴巴或皮肤痒

可能还会遇到其他较多症状,包括:

  • 耳朵堵
  • 黑眼圈或眼袋浮肿
  • 咽喉痛
  • 头痛
  • 过敏性结膜炎
  • 干咳
  • 咽鼓管功能障碍
  • 慢性鼻窦炎
  • 鼻后滴漏
  • 情绪烦躁
  • 疲劳不适

什么情况下容易引发过敏性鼻炎?

当身体对大多数人无害的物质(如花粉)反应过度时,就会发生过敏性鼻炎。

通常在接触某些物质后会出现过敏性鼻炎,过敏原一般分为以下四大类:

  • 屋尘过敏原
  • 树、草、花粉过敏原
  • 来自动物毛发的过敏原
  • 在工作中明确遇到的过敏原

我们稍作展开讨论:

 来自屋尘过敏原

实际上,携带过敏原的并不是尘螨本身,而是一种化学物质,在尘螨的排泄物中发现,一般会以人类皮屑为生,常见于家中的以下位置:

地毯、床垫、枕头、床单、窗帘

➤ 来自树、草等花粉过敏原

根据一年中的不同时间,会出现不同类型的过敏原,因为从春季到深秋,树木、草都会产生花粉

树木包括:

桦木(非常常见)、雪松、榛、扁柏、角树、七叶树、菩提树、橄榄、松树、白杨、柳树等

包括:

黑麦草、蒂莫西、艾蒿、荨麻、芭蕉、豚草等

➤ 来自动物毛发的过敏原

注意过敏原携带在动物的毛发上。引起过敏原的不是真正的毛发,而是毛发上携带的动物死皮屑、唾液、尿液等

研究表明,早年接触通常携带过敏原的动物会降低晚年患此类过敏性鼻炎的患病率。

这类动物包括:

猫、狗(这两种非常常见)

牛、马、兔子、啮齿动物等

➤ 来自工作中明确遇到的过敏原

某些特定物质会在一些人身上引起过敏性鼻炎,因此如果职业要求接触以下的一种或多种过敏原,那么患过敏性鼻炎的风险就会增加。

  • 农业工作产生的粉尘(收割、播种、耕种、碾磨、处理和运输大麦、玉米、燕麦、黑麦和小麦等);
  • 食品加工产生的甲壳类动物;
  • 用于害虫防治、水果栽培或实验室研究的昆虫和节肢动物
  • 面粉(研磨、储存和运输);
  • 烟雾(松香用作助焊剂时产生的烟雾,不锈钢焊接产生的烟雾,基于邻苯二甲酸酐、四氯邻苯二甲酸酐、偏苯三酸酐或三乙烯四胺的硬化剂产生的粉尘烟雾等);
  • 活性染料
  • 偶氮甲酰胺、西咪替丁、戊二醛、异氰酸酯、过硫酸盐、铂盐等
  • 绿咖啡豆粉、蓖麻子粉、天然胶乳制品、黄豆、茶末、木屑等

哪些人群更容易患上过敏性鼻炎?

过敏性鼻炎是由遗传和环境因素相互作用引起的。

父母或家庭成员患有过敏性鼻炎,则患过敏性鼻炎的几率更大。

根据卫生假说,过敏性鼻炎发病率的增加环境因素的变化有关,例如:

  • 生命早期肠道菌群定植减少或失调婴儿早期微生物多样性相对于学龄(6-8岁)的改变易导致过敏性鼻炎和哮喘的发展
  • 血清IgE水平升高是儿童过敏原致敏的危险因素
  • 生命早期抗生素暴露(生命早期接触抗生素的儿童,过敏性鼻炎风险增加了 75%)
  • 剖宫产
  • 配方奶喂养
  • 孕期母亲没有接触宠物或牲畜
  • 患有哮喘和湿疹的人更有可能患上过敏性鼻炎
  • 成年人肠道菌群失调(多样性降低等问题),促进过敏性鼻炎的发生和发展

近期发表的在小鼠实验中,万古霉素诱导的肠道菌群失调,通过改变短链脂肪酸,加剧肠粘膜屏障的破坏,增加小鼠过敏性鼻炎的易感性严重性

鼻粘膜的 H&E 染色

Zhen et al., Front. Microbiol. 2022

万古霉素诱导的肠道菌群失调加重了过敏性鼻炎的严重程度,加重了鼻粘膜的炎症细胞浸润粘液分泌

关于过敏性鼻炎,这里有几个需要注意的点:

过敏性鼻炎与普通鼻炎有什么区别?

鼻炎是鼻粘膜的炎症,它是一种上呼吸道疾病。鼻炎的临床症状包括阵发性打喷嚏、鼻塞、流鼻涕、流眼泪等,没有明显病因。而过敏性鼻炎作为鼻炎的一种,症状是由过敏原引发的。

过敏性鼻炎与感冒有什么区别?

很多人刚开始打喷嚏的时候,还以为是感冒了,赶紧吃感冒药,却发现并没有好转…

实际上过敏性鼻炎的症状往往与早期感冒的症状很相似

一般来说,可以通过以下几点来区分到底是感冒还是过敏性鼻炎:

1

感冒通常伴有全身症状,如无力、发热、全身酸痛等,而过敏性鼻炎只是单纯的鼻部问题,除了可能有头痛,没有其他全身性疼痛症状。

2

过敏性鼻炎有可能会持续数周至数月,而感冒通常会在1-2周内自愈。

3

大多数过敏性鼻炎具有非常明显的季节性,尤其是春秋两季,而感冒一年四季都可能发生。

4

通过验血,大多数过敏性鼻炎在血液分析中显示嗜酸性粒细胞和 IgE 值升高,而其他值通常正常。相反,感冒通常具有升高的淋巴细胞值。

5

过敏性鼻炎过敏原阳性几率高,感冒几率低。

02
过敏性鼻炎是如何形成的?

一旦过敏原吸入鼻腔,就会引起免疫反应。过敏原会和IgE抗体结合,激活肥大细胞

也许对于普通人来说这没什么,但是对于过敏性鼻炎患者来说,就会引起过度反应,也就是说,免疫系统把花粉,灰尘等莫名扣上“通缉犯”,对其进行打击。

肥大细胞通过释放“组胺”,通知其他细胞,包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞和T细胞等,会导致炎症鼻粘膜充血

• 本来好好的通道变窄了,气体很难通过就是鼻塞

• 炎症刺激到神经,就是鼻子痒

• 鼻粘膜分泌过多的粘液结果就是流鼻涕

过度分泌的粘液会堵塞两个鼻子的重要开口:

  • 鼻泪管

鼻泪管的作用是将眼泪从眼睛排到鼻子,一旦因为过敏性鼻炎,粘膜肿胀就会导致鼻泪管堵塞,这时候看起来像是“泪汪汪”的。

  • 咽鼓管

咽鼓管引流中耳分泌物,一旦因为过敏性鼻炎被堵塞,就会让人感觉到耳朵被塞住

最后鼻腔内的神经受到刺激会开始打喷嚏

甚至,过敏性鼻炎患者会感到呼吸困难…

过敏性鼻炎的发病机理

鼻粘膜中的树突状细胞(DC)吸收过敏原 ➞ 引流淋巴结 ➞ 呈递给原始CD4+T细胞 ➞ 分化为过敏原特异性Th2细胞 ➞ 诱导B细胞活化产生浆细胞 ➞ 分化产生特异性IgE抗体 ➞ 在效应细胞(如肥大细胞和嗜碱性细胞)表面进行再循环和相互作用 ➞ 与IgE受体(FcεRI)结合 ➞ 炎症介质(如组胺、前列腺素、白三烯)释放 ➞ 介质与鼻感觉神经、血管系统和腺体相互作用,导致过敏性鼻炎症状

Liu P, et al., J Asthma Allergy. 2022

为什么过敏性鼻炎与肠道相关?

以上我们知道过敏性鼻炎涉及免疫反应,而人体内60%~70% 的免疫细胞集中在胃肠道中。肠道健康与过敏之间的联系始于免疫系统

所有的免疫系统成分都直接或间接地受到微生物群的调节

健康的微生物群会改变 Th1/Th2 细胞的比例,有利于 Th1 细胞,特应性疾病的特征在于对过敏原的 Th2 免疫反应。过敏性鼻炎以鼻腔黏膜Th2免疫反应为主的过敏性炎症反应,病变组织中存在大量Th2细胞因子浸润。

注:Th1细胞介导细胞免疫反应直接攻击病原体或者促使其他细胞攻击病原体,就算病原体进入被感染的细胞,还会追进感染细胞里面去攻击;

Th2细胞介导体液免疫反应,它们会促使其他免疫细胞产生抗体,由这些抗体来攻击病原体。Th2细胞就不会进入被感染的细胞。

在免疫系统发育过程中,如果肠道失调通过将Th1/Th2细胞因子平衡向Th2反应转移,导致产生产生IgE的浆细胞,从而导致异常过敏反应。

越来越多的证据表明,平衡良好的肠道菌群对发育调节性T细胞(Tregs)至关重要,这对肠道耐受诱导至关重要。下一章节我们来讨论肠道菌群与过敏性鼻炎之间的关系。

注解:由于Th1细胞和Th2细胞都能分泌细胞因子促进自身的增殖并抑制对方的增殖,因此在正常情况下机体中 Th1细胞和Th2细胞处于相对平衡的状态。 但当机体发生功能异常时,常表现出平衡偏向其中一方,称为 “Th1/Th2漂移”。Th1细胞和Th2细胞之间的平衡状态被打破,会引起许多疾病的产生和发展。 包括肿瘤和一些自身免疫性疾病。
但是,不同的疾病表现出的Th1/Th2平衡漂移各不相同。如类风湿性关节炎、I型糖尿病、多发性硬化及慢性甲状腺炎等疾病中,Th1占优势状态;而在系统性红斑狼疮、硬皮病以及一些常见的变态反应性疾病比如过敏性鼻炎中,则Th2占优势状态。 

03
过敏性鼻炎与肠道菌群之间的关系

我们知道,肠道菌群在人体中发挥着重要的生理作用,如影响维生素合成、免疫等,且与过敏性疾病的发生、发展相关。

肠道多样性的改变在过敏性疾病患者中较为常见。

目前已有的研究显示,与健康人相比,过敏性鼻炎患者的肠道菌群多样性显著较低(Chao1和Shannon多样性指数),其他菌群变化如下:

过敏性鼻炎患者肠道增加的菌群:

  • 拟杆菌 ↑↑
  • 大肠杆菌 ↑↑
  • Parabacteroides ↑↑
  • Collinsella ↑↑
  • Romboutsia ↑↑

过敏性鼻炎患者肠道减少的菌群:

  • 放线菌 ↓↓
  • 变形菌 ↓↓
  • 梭菌 ↓↓
  • 志贺氏菌 ↓↓
  • Prevotella ↓↓
  • Eubacterium_hallii_group ↓↓
  • Subdoligranulum ↓↓
  • Fusicatenibacter ↓↓
  • Oxalobacter ↓↓

可见,健康个体和过敏性鼻炎患者的肠道菌群组成不同。

其中,普雷沃氏菌可能是影响免疫系统发育的重要微生物之一。

产丁酸盐的细菌,如梭状芽胞杆菌,可诱导调节性 T 细胞并通过预防肠道炎症来抑制过敏症状。

要解释肠道菌群是如何影响过敏性鼻炎的,我们要先从肠道菌群对免疫系统的塑造开始了解。

肠道菌群是如何塑造免疫系统的?

肠上皮细胞:将细菌和宿主的免疫系统连接起来

肠上皮细胞(IEC)翻译来自共生细菌的信号(细菌代谢物、细菌成分和细菌本身)并将它们发送到粘膜免疫细胞。可见,肠上皮细胞在肠道免疫中起关键作用。

微生物在肠道定植,并通过肠上皮细胞诱导血清淀粉样蛋白 A 的产生,从而改善 Th17 分化和 IL-22 的产生。

主要参与与定殖肠道细菌的串扰的免疫细胞主要见于固有层。其中,最常见的是树突状细胞(DCs)、TregsNK细胞CD4+ T细胞

树突状细胞:刺激 CD4+ T 细胞分化

树突状细胞在与先天性和适应性免疫反应的相互作用中起着至关重要的作用。它们迁移到次级淋巴组织并根据激活信号刺激 CD4+ T 细胞分化成亚型。

共生细菌衍生的代谢物影响树突状细胞的功能。例如,短链脂肪酸抑制 IL-12 并增加 IL-10 和 IL-23 的产生,降低 CCL3、CCL4、CCL5、CXCL9、CXCL10 和 CXCL11 的水平,间接调节 T 细胞功能。此外,它们通过树突状细胞的调制诱导 B 细胞IgA 类别转换和 IgA 产生,并调节其他适应性反应细胞功能。

巨噬细胞:摄取病原体

与肠上皮相关的巨噬细胞具有广泛的功能。它们可以摄取病原体,产生多种影响其他免疫细胞的细胞因子,并支持 Treg 的维持

短链脂肪酸:促进巨噬细胞分泌抗炎 IL-10

微生物产生的短链脂肪酸促进巨噬细胞分泌抗炎 IL-10。此外,它们改变巨噬细胞的新陈代谢,降低 mTOR 激酶活性并增加抗菌肽的产生。

在正常情况下,微生物群和身体之间的相互作用是决定身体健康的基础,如果其中一个环节受损,可能会导致肠道菌群失衡。肠道微生物群的失调显著影响微生物群与宿主之间的代谢,并抑制宿主免疫系统。大多数过敏性疾病与肠道微生物群失衡有关,如过敏性鼻炎。

典型的过敏性鼻炎肠道菌群促进细胞因子的不利变化,从而促进过敏性鼻炎发展中涉及的 Th1/Th2 失衡

过敏性鼻炎患者的肠道菌群失调及其对 Th1/Th2 平衡的影响

Kaczynska A, et al., Nutrients. 2022

肠道菌群的每一次紊乱都会对免疫系统产生负面影响,并破坏先天性和适应性反应。上图解释了改变的肠道微生物群组成与其对过敏性鼻炎患者免疫系统的影响之间的联系。

接下来章节,我们来详细了解,肠道菌群如何影响免疫系统从而引发过敏性鼻炎。

04
肠道菌群在过敏性鼻炎中的重要作用(机理)

肠道菌群失调可能会破坏 Th1/Th2 细胞之间的稳态,这可能会对免疫耐受产生负面影响,破坏过敏原的正常清除,并增加过敏性鼻炎的风险。我们从以下六个方面详细展开讨论肠道微生物群在过敏性鼻炎中扮演的重要角色。

1. 肠道微生物群 ⇄ Th1/Th2 平衡

前面我们已经知道,过敏性鼻炎是一种I型过敏性疾病,与Th1/Th2平衡向Th2倾斜有关。

为什么生命早期肠道菌群多样性的变化会与过敏有关?

在生命早期,全身免疫反应偏向于Th2。研究表明,生命早期肠道菌群的多样性较低,会影响 IL-4 和 IFN-γ 的水平, IL-4 由Th2细胞产生的,IFN-γ由Th1产生,因此,这可能通过调节 Th1/Th2 平衡来影响气道炎症。

此外,在生命的前两年,较低的微生物多样性延迟拟杆菌的定殖,并导致 Th1 型反应减少,从而导致Th1/Th2 平衡向Th2倾斜。

一些益生菌也能通过影响Th1/Th2 平衡,从而发挥作用。

植物乳杆菌(NR16)

  • 增加Th1:IFN-γ↑ IL-12↑ IgG2a ↑
  • 减少Th2:IL-4↓ IL-5↓ IL-13↓

从发酵韩国泡菜中提取的植物乳杆菌(NR16) 是一种强大的 Th1 诱导剂,当 NR16 与免疫细胞共培养时,它可以产生大量的 IFN-γ 和 IL-12,并且在同时口服 NR16 可降低小鼠气道高反应性和白细胞浸润。此外,口服 NR16 可以通过诱导 Th1 免疫反应来缓解过敏性鼻炎症状,这反过来又可以通过减少特定粘膜病变中 Th2 细胞因子的产生来重新平衡 Th1/Th2 比率

植物乳杆菌可增加过敏性鼻炎小鼠模型中Th1型细胞因子(IFN-γ、特异性血清IgG2a)的产生,Th2型细胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)减少达到Th1/Th2的平衡

泛福舒

  • 增加Th1:IFN-γ↑
  • 减少Th2:IL-4↓ IL-13↓

一项随机对照研究表明,与对照组相比,泛福舒治疗后,泛福舒组鼻腔灌洗液中IL-4和IL-13的含量显著降低,而INF-γ的含量显著升高,导致IL-4/INF-γ的比值显著降低,泛福舒可以调节Th1/Th2细胞因子平衡,作为一种潜在的细胞信号机制,提高整体粘膜免疫

短双歧杆菌

  • 不引起Th1,抑制Th2:IL-4↓ 特异性IgE↓
  • 诱导 CD4+CD25+Tregs 活性
  • 较大剂量效果显著

研究人员证实,口服短双歧杆菌可抑制 Th2 反应并诱导 CD4+CD25+Tregs 活性,但不引起 Th1 反应,但可调节 Th1/Th2 平衡并具有抗过敏作用。

其次,大剂量短双歧杆菌可显着减少打喷嚏的频率,同时降低血清IL-4特异性IgE水平,增加脾脏中CD4+CD25+ Tregs的数量,显着降低鼻黏膜上皮的过敏反应,低剂量的短双歧杆菌只能轻微缓解过敏反应。

2. 肠道菌群影响ILC2:过敏中的重要作用

2型先天性淋巴细胞(ILC2)是一种先天性免疫细胞,缺乏表面标记物,因此难以识别。它们反映Th2型细胞,在过敏发展中发挥着重要作用。

我们知道,过敏性鼻炎是一种IgE介导的炎症,导致鼻粘膜中Th2细胞和II型细胞因子的数量增加

研究人员发现鼻粘膜中ILC2的数量与过敏性鼻炎临床视觉模拟量表(VAS)评分呈正相关

肠道微生物群失调如何影响过敏性鼻炎

Li J, et al., Eur Arch Otorhinolaryngol. 2022

为什么ILC2在过敏性鼻炎的调节中起重要作用?

过敏性鼻炎患者中多种脂质受体上调,包括CysL1R(LTD4配体)和PGD2。尽管LTD4可激活ILC2中IL-4的产生,但过敏性鼻炎患者鼻分泌物中IL-4水平没有显著变化。

臭氧通过诱导ILC2释放IL-5IL-13来加重过敏性鼻炎症状。

患有屋尘螨敏感的过敏性鼻炎的儿童外周血ILC2水平显著升高。所有这些发现表明ILC2在过敏性鼻炎的调节中起着重要作用。

肠道菌群对ILC2的影响

值得注意的是,肠道微生物群影响ILC2通过肠-肺轴从肠道向肺的迁移。例如,变形菌门显著促进了上述迁移,并促进了IL-33的产生。

此外,呼吸道过敏的发展与Ruminococcus gnavus的丰度增加有关联。

研究人员发现,肠道菌群失调刺激ILC2和树突状细胞产生2型细胞因子,并促进嗜酸性粒细胞肥大细胞的肺浸润。

另一方面,肠道微生物群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸抑制ILC2的功能,防止肺部炎症。因此,研究表明ILC2s的活性受到肠道微生物群的调节,但其潜在机制尚未得到充分阐明。

益生菌可以通过抑制ILC2的激活来控制过敏性鼻炎的发生和发展

在一项木瓜蛋白酶诱导的BL6小鼠的研究中,益生菌大肠杆菌菌株Nisle 1917(ECN)的治疗导致IL-5的降低较小,IL-13,IL-33的水平显著降低。ECN处理的小鼠具有显著更低的CD3+CD4+IL5+和IL13+细胞频率。数据表明,ECN能够抑制Th2和ILC2的活化以及原型致敏IL-5和IL-13的产生。

然而目前的研究相对有限,需要更多的基础和临床研究来评估未来的长期治疗效果。

3. 肠道菌群对血清炎症因子的影响

对于肠道菌群在人和动物过敏性鼻炎模型中的研究显示,在益生菌的作用下,大多数血清炎症因子都有不同程度的下降,如IL-4、IL-5、IL-13、IgE、特异性血清IgG1、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞水平减少,但一些抗炎因子增加,如 IL-10、IFN-γ 和特异性血清 IgG2a 分泌增加。因此,益生菌可以通过提高血清中炎症因子的水平来缓解过敏性鼻炎患者的炎症反应,从而减轻他们的临床症状。

NVP-1703 益生菌混合物:IL-5↓ IL-13↓ IL-10↑

(长双歧杆菌IM55 和植物乳杆菌IM76)

一项关于多年过敏性鼻炎的成人研究评估了NVP-1703益生菌混合物(长双歧杆菌IM55和植物乳杆菌IM76)干预4周的疗效和安全性,IL-4血清中尘螨水平无明显变化,但尘螨特异性IgE水平显著降低。在第4周,与安慰剂组相比,NVP-1703组的血清IL-5IL-13水平降低,而IL-10水平显著升高

泛福舒:IL-4↓ IL-13↓ INF-γ↑

在早期研究中,60名过敏性鼻炎患者被随机分为泛福舒(BV)组和对照组。泛福舒治疗后,治疗组的药物评分明显低于对照组,且个体和总体鼻症状评分均显著低于对照组。

泛福舒组鼻腔灌洗液中的IL-4和IL-13水平显著降低,而干扰素γ(INF-γ)水平显著升高,这使得IL-4/INF-γ比值显著降低,嗜酸性粒细胞也显著减少,过敏性鼻炎患儿呼吸道病毒感染率/严重程度的增加可能由多种机制引起,但IFN-γ缺乏可能是其中之一,益生菌可以通过提高IFN-γ水平改善呼吸道病毒感染。

植物乳杆菌:IL-4↓ IL-5↓ IL-13↓ IgE↓ IgG1↓ IFN-γ↑ IgG2↑

在过敏性鼻炎小鼠模型中,口服植物乳杆菌可减少过敏性鼻炎小鼠模型鼻腔和肺部浸润细胞数量,而支气管肺泡灌洗液和引流淋巴结标本显示免疫细胞计数减少,IL-4、IL-5、IL-13、血清IgE和特异性血清IgG1水平降低,IFN-γ和特异性血清IgG2a分泌增加,可改善过敏性鼻炎。

丁酸梭菌:IgE/G1↓ IL-10↑ 逆转Th1/Th2失衡

显着降低了肺阻力、肺气道炎症、肥大细胞脱粒、小鼠气道炎症重塑和 OVA 特异性 IgE/G1 表达。同时,它还逆转了Th1/Th2失衡增加了抗炎血清因子IL-10.

益生菌发酵的红参:IL-4↓ IgE↓

益生菌发酵的红参(FRG)对卵白蛋白(OVA)诱导的小鼠过敏性鼻炎模型的影响是,FRG比红参更有效地降低支气管肺泡灌洗液、鼻液和血清中的IL-4和IgE水平,表明FRG比红参具有更好的免疫调节作用。 FRG 治疗可减少炎症

瑞士乳杆菌SBT2171:IL-4↓ IL-13↓ IFN-γ↑ IL-10↑

瑞士乳杆菌SBT2171(LH2171)可在体外诱导抗原刺激的幼稚小鼠脾细胞产生细胞因子,从而抑制IL-4和IL-13的产生,并增加IFN-γ和IL-10的产生

4. 肠道菌群对Treg/Th17细胞平衡的影响

Treg作为免疫抑制性CD4+T细胞,而Th17作为炎性CD4+T细胞,两者之间的平衡是维持人体免疫系统稳定性的关键条件。 过敏性鼻炎患者Th1/Th2失衡。

益生菌可以通过调节Treg/Th17的平衡改善过敏和免疫疾病的调节,并产生了一些具有相当效果的靶向治疗方法。

对变应性真菌性鼻窦炎患者的研究表明,血清中IL-1、IL-17、IL-21和TGF-β的分泌都有不同程度的增加,导致Th17/Treg平衡Th17方向的偏移。

研究数据证实,过敏性鼻炎患者外周血中炎性因子如IL-17、IL-35和Th17的分泌增加,炎性因子的增加导致Treg/Th17失衡,进而导致Th1/Th2失衡,导致一系列过敏性鼻炎典型临床症状鼻粘膜纤毛破坏,鼻腺增生和炎性细胞浸润。

益生菌通过影响Treg / Th17的平衡调节自身免疫

梭菌孢子诱导CD4+FoxP3+Treg细胞可以抑制Th17细胞的促炎反应。

使用益生菌混合物VSL#3来诱导Treg细胞的增殖

细胞实验表明,乳酸菌上清液可以减少CD4+T细胞、CD8+T细胞和粘膜相关恒定T细胞等的活化,乳酸菌的产物可以抑制这些细胞的增殖和脱颗粒。

其他研究表明,炎症引起的T细胞代谢变化会影响Treg细胞的免疫功能。例如,糖酵解过程中的烯醇化酶可以调节外显子中FoxP3的结合变体,以及应激状态引起的Treg代谢变化,这是触发自身免疫反应的重要部分

使用干酪乳杆菌作为干预对照,结果表明,干预组脾脏中CD4+CD25+Foxp3+Treg的百分比增加,而CD4+IL-17A+Th17细胞的百分比降低,调节了Treg/Th17细胞比例的失衡。

另一项研究表明,鼠李糖乳杆菌GG(LGG)提取物可以通过Toll受体(TLR2)途径,降低IL-17+Th17的比率,增加CD25+Foxp3+Treg的比率,从而维持Treg/Th17的稳态

5. 对耐受树突状细胞活性的影响

树突状细胞(DC)是体内最有效的抗原呈递细胞(APC),通过调节对微生物抗原的耐受性和免疫性,可以有效诱导抗原特异性免疫应答。

益生菌可能通过调节树突状细胞成熟免疫耐受性树突状细胞(TDC)产生,产生抗炎细胞因子,从而抑制炎症,影响免疫调节。

免疫耐受性树突状细胞在调节免疫耐受中发挥关键作用

其特征在于表达共刺激分子(CD80/CD86)的半成熟表型,其可通过TLR配体或通过暴露于特定细胞而激活,在因子环境中分化。

此外,它们还表达免疫调节分子并产生免疫抑制因子,半成熟的共刺激CD80/CD86信号通过CD28分子的作用影响T细胞上Treg的激活,进而诱导免疫耐受。

目前,一些临床试验正在进行,以探讨TDC作为免疫介导疾病的替代治疗方案的有效性。与抗炎分子相比,这些TDC具有半成熟表型,表现出低水平的T细胞共刺激特性,并且产生促炎细胞因子的能力降低,特别是通过调节性T细胞(Tregs)的扩增和/或诱导。

其他研究也表明,TDCs分泌抗炎细胞因子并调节T细胞,以促进小鼠和人类肠道中Foxp3+Treg的发育。在全球范围内,这些数据表明DC/Treg/B调节轴通过重新建立耐受性调节Tregs在肠道中发挥中心作用。

菌群的免疫调节作用来自免疫细胞与肠道树突状细胞的相互作用

最近的证据表明,益生菌可能通过调节DC成熟和TDC产生,从而抑制炎症,从而影响体外和体内的免疫调节。益生菌的免疫调节作用来自免疫细胞与肠道DC的相互作用,从而调节先天和适应性免疫系统。

研究表明,益生菌能够与DC上的式识别受体(PRR)反应,后者检测病原体上不同的进化保守结构(病原体相关分子模式,PAMP),或通过产生可溶性化合物,从而诱导TDCs

不同种类和菌株的益生菌可能直接影响树突状细胞的成熟,益生菌可能调节抗炎细胞因子的水平,如转化生长因子β(TGF-β)、IL-10,并诱导Treg

一项针对四种益生菌菌株(包括唾液乳杆菌、双歧杆菌、凝结芽孢杆菌和纳豆枯草杆菌)的研究,诱导DC产生IL-10TGF-β双歧杆菌和凝结芽孢杆菌表现出更强诱导IL-10和转化生长因子-β的能力。因此,益生菌诱导的树突状细胞活性产生抗炎细胞因子在免疫调节功能中起着关键作用。

总之,益生菌通过调节TDC活性是过敏性鼻炎治疗的潜在靶点。

6. 肠道菌群对Toll样受体的刺激

Toll样受体(TLRs)是机体免疫的主要组成部分之一,是肠粘膜淋巴细胞和上皮细胞表面表达的识别受体,为入侵病原体和炎症反应提供防御屏障

肠道共生菌群的一部分,可以通过与TLR相互作用,在控制免疫反应中发挥关键作用。

TLR位于细胞质膜和细胞内内体中,可检测细菌、病毒和真菌的一系列致病分子模式,树突状细胞中TLR的激活可影响适应性免疫反应。

许多微生物感染可以激活TLR4信号,而肠道共生微生物群的一部分,可以影响TLR4.

益生菌多糖胶囊可以通过调节Th1/Th2平衡诱导T调节细胞分化和激活DC,进而通过TLR与肠道微生物群相互作用,在控制免疫反应中发挥关键作用。

在一项益生菌(鼠李糖乳杆菌GG)与舌下免疫疗法(SLIT)联合的研究中,组间分析表明,与SLIT维生素D组相比,SLIT益生菌组的CD4+CD25+Foxp3+诱导率显著增加,相比之下,TLR阳性细胞组的百分比降低更多。

研究表明,益生菌产生的瞬时蛋白可以诱导TLR的产生,这种蛋白可以缓解特定IgE引起的过敏反应

此外,一些TLR可以刺激DC激活,进而导致Treg细胞产量增加。先前的研究指出,TLR可能是益生菌影响Treg细胞增殖和分化的潜在靶点

菌群可以依赖TLR4/NF-κB途径调节过敏性炎症

在一项研究中,阐明了益生菌对TLR4/NF-kB通路在调节宿主对肺损伤和气道炎症的防御中的调节作用。过敏性婴儿哮喘和TLR有影响。

结果表明,β-乳蛋白刺激导致巨噬细胞TLR4/NF-κB信号通路的转导增加

嗜酸乳杆菌KLDS 1.0738干预通过抑制TLR4通路显著减少过敏性炎症。此外,嗜酸乳杆菌KLDS 1.0738菌株可以显著降低TLR4转导和炎性细胞因子的产生,这与miR-146a水平的上调密切相关。

// 小结
总的来说,肠道菌群可以通过减少血清促炎因子、增加免疫细胞数量、调节Th1和Th2平衡、增加Treg数量和抑制Th17等方式来预防过敏性鼻炎的发生发展,此外,某些菌可以直接刺激TDC的形成或激活TLR通路以间接刺激DC,从而诱导Treg的形成。
通过增加有益细菌的水平可以调节肠道微生物群的稳定性,恢复肠道粘膜屏障,从而改善过敏性鼻炎。

05
过敏性鼻炎的治疗

可以根据疾病的具体严重程度、疾病类型和生活方式选择合适的治疗药物。

过敏性鼻炎的治疗选择

局部治疗

▸鼻用皮质类固醇

局部鼻用皮质类固醇起效迅速,尤其是缓解鼻塞。外用类固醇与特定的细胞质糖皮质激素受体 (GRs) 结合,激活抗炎基因转录并抑制促炎基因转录,外用类固醇的抗炎作用可减轻所有鼻部和眼部症状。

▸外用类固醇联合抗组胺药

MP Aze-Flu 是一种由盐酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松组成的鼻喷雾剂,在症状评分生活质量方面比安慰剂或丙酸氟替卡松单独有效。

▸ 鼻塞减轻剂

由于鼻黏膜的反弹作用和习惯作用,连续使用最好不超过7天。大部分药物可使α肾上腺素受体起作用,引起血管舒张和收缩,可立即缓解鼻塞症状,主要包括伪麻黄碱、羟甲唑啉、三唑啉或去氧肾上腺素。

▸鼻用抗胆碱能药和色甘酸钠/肥大细胞稳定剂

主要影响鼻腔分泌物的鼻用色甘宁和抗胆碱能药有一些较早的研究,但没有足够的证据做出充分的推荐。

▸盐水冲洗

增加儿童的鼻腔冲洗是有益的,可以减少鼻嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。

全身性治疗

全身性糖皮质激素的所有机制均受 GR 的调节,GR 属于配体调节的核受体超家族,类固醇的抗炎作用可以通过三种广泛的分子机制来解释:促炎基因表达降低、抗炎炎症基因表达增加和非基因组机制

▸口服抗组胺药

已在多种细胞上鉴定出四种组胺受体 H1 和 H2 受体,可刺激过敏反应的早期晚期第二代/第三代非镇静 H1 受体拮抗剂是过敏性鼻炎的首选抗组胺药。

许多研究表明西替利嗪是有效的,并且西替利嗪在症状缓解方面优于氯雷他定,并且具有良好的安全性。

▸白三烯受体拮抗剂(LTRA)

白三烯是炎症介质家族,包括LTA4、LTB4、LTC4、LTD4和LTE4,通过阻断半胱氨酸LT1(CysLT1)受体,LTRAs(如蒙特鲁甾醇)可以改善过敏性鼻炎和哮喘症状。目前,口服色甘酸作为肥大细胞稳定剂的研究不足

过敏原免疫疗法

迄今为止,过敏原免疫疗法是目前唯一可用于 IgE 介导的过敏性疾病患者的免疫调节和因果治疗。

过敏原免疫疗法的目的是对免疫系统进行重新编程减少特异性IgE的产生,从而诱导对过敏原的耐受,可通过不同的给药途径分为皮下免疫舌下免疫两种方式,通过不断增加过敏原剂量使患者脱敏。

同时,研究人员发现接种疫苗可以改善长期空气污染对过敏性呼吸道的负面影响。针对风疹、伤寒和天花的预防性免疫显示过敏性鼻炎的发生率较低,而麻疹疫苗的过敏性鼻炎发生率较高

目前过敏性鼻炎的治疗仍然基于过敏原避免、症状缓解药物、抗炎治疗和过敏免疫治疗。现阶段过敏性鼻炎治疗药物不良反应多无法治愈,症状易反复,免疫治疗疗程较长依从性差,同时降低生活质量。

肠道微生物群正在成为早期治疗特应性疾病的新靶点,如过敏性鼻炎也是特应性疾病的一种。

益生菌可以用作宿主防御途径的免疫调节剂激活剂,口服益生菌可以调节呼吸系统的免疫反应,并可以通过调节肠道微生物群和免疫反应的变化来预防和治疗上呼吸道疾病。

国际上对益生菌作为替代治疗方法的研究和应用正在增加,大多数研究表明益生菌可以显着改善过敏性鼻炎患者的症状。

接下来我们详细了解基于菌群干预的过敏性鼻炎疗法。

06
基于菌群的干预,对过敏性鼻炎的改善

1  益生菌

作为调节肠道菌群平衡的重要手段,益生菌包括多种细菌,其主要作用是维持免疫系统的平衡,改善菌群结构,恢复菌群平衡,同时,它可以减轻肠道局部黏膜炎症反应,恢复黏膜屏障,阻断外来病原体的入侵。

前面章节我们了解到,益生菌可以激活 Th1 或抑制 Th2,引起抗炎作用,还可以刺激免疫因子如IL-10的产生,其主要作用是抑制炎症反应

因此益生菌治疗过敏性鼻炎的基础研究和临床应用越来越多

➤ 关于益生菌改善过敏性鼻炎的研究

益生菌的使用可积极改善克雷伯菌与双歧杆菌的比例,并可预防过敏性疾病的发展。

对过敏性鼻炎大鼠的研究表明,婴儿双歧杆菌和长双歧杆菌的混合物LacB可以降低粘膜中H1受体和脱羧酶组氨酸的mRNA表达,从而减轻过敏性鼻炎表现。

在一项双盲安慰剂对照试验中,与安慰剂组相比,食用5个月的干酪乳杆菌(LcS)会导致IgG水平升高,IL-6、IL-5和干扰素γ(IFN-γ)水平显著降低

研究人员还调查了嗜酸乳杆菌对患有实验性过敏性鼻炎的BALB/c小鼠的影响,并报告使用第二周后喷嚏明显减少,而对照干预措施在第四周减少了喷嚏。

在对1919名过敏性鼻炎患者的23篇论文进行的系统回顾和荟萃分析中,研究人员表明益生菌可能有效缓解过敏性鼻炎患者的症状和生活质量。

在另一项系统综述中,包括了11项关于使用益生菌治疗和预防过敏性鼻炎的随机对照试验。研究结果表明,益生菌的使用与过敏性鼻炎患者的生活质量鼻腔症状显著改善有关。

关于益生菌治疗过敏性鼻炎的研究

Liu P, et al., J Asthma Allergy. 2022

研究表明,添加益生菌可以通过恢复肠道菌群紊乱来调节过敏性鼻炎的免疫反应。

一项研究指出,用益生菌发酵乳治疗后,患者的血清特异性IgE显著降低,免疫功能显著改善,体内肠道菌群结构得到改善,肠道菌群平衡得到恢复,症状也显著缓解

用从人类粪便和泡菜中分离的长双歧杆菌植物乳杆菌的益生菌混合物(PM)进行过敏性鼻炎治疗,可以通过控制肠道菌群紊乱(显著抑制变形菌,增加拟杆菌和放线菌的组成)来缓解过敏性鼻炎

也有结果表明,益生菌和L-谷氨酰胺可以有效调节过敏性鼻炎患儿治疗过程中胃肠肽的水平,恢复肠道菌群的平衡,并恢复肠黏膜的屏障功能,从而达到治疗目的。

基于上述研究结果,可以看出益生菌可以调节和恢复肠道微生物群紊乱以治疗过敏性鼻炎。

当然,也有研究中发现益生菌治疗后效果没有明显改善的,例如:

在一项关于益生菌治疗过敏性鼻炎疗效的研究中,患者的过敏症状没有明显缓解,但与治疗前相比,一些患者的鼻粘膜微环境有所改善

17项纳入的研究发现,益生菌治疗至少在一个结果指标上比安慰剂有显著的治疗优势,而六项试验未发现效果

目前,作为临床过敏性疾病研究的一个新方向,益生菌有望成为过敏性鼻炎控制和治疗的潜在新目标。益生菌治疗的可能机制如下图所示:

益生菌治疗过敏性鼻炎的简要机制

Liu P, et al., J Asthma Allergy. 2022

益生菌作为过敏性鼻炎的辅助疗法,不仅可以从深层次恢复肠道微生物群紊乱缓解鼻过敏的典型症状,而且具有高性价比和低风险的优势。

然而需要注意的是,目前的关于益生菌的基础研究仍在进行中,益生菌的最佳菌株、剂量和持续时间还需要进一步探索,同时,在引入新的治疗方法的过程中,有必要注意其可能带来的副作用。

2  益生元

益生元是影响肠道微生物群组成和活性的特定膳食成分。常用的益生元是乳糖醇、乳果糖、菊粉、乳糖、低聚果糖、低聚半乳糖和大豆低聚糖等。

◣ 益生元对IgE水平高的过敏性鼻炎成人的影响

在52周内,患者接受乳糖,并测量其血清IgE水平。治疗一年后,血清IgE水平(尤其是花粉过敏原)显著降低,同时伴有过敏症状的缓解

一项研究比较,干燥的Ma-al-Shaeer(一种富含纤维的传统伊朗药物,配方基于大麦)与非索非那定对成人过敏性鼻炎患者的影响。

受试者连续14天每天两次接受口头提及的制剂。两组过敏性鼻炎的临床病程均得到改善,而Ma al-Shaeer组的鼻塞、鼻后滴漏和头痛评分显著降低

◣ 益生元被广泛用作婴儿配方奶粉的补充

一项研究评估了益生元寡糖对过敏的保护作用。

在这项随机对照试验中,具有特应性风险的健康婴儿在出生后的前六个月接受了补充益生元或补充安慰剂的配方奶粉喂养。随访期为五年。

补充益生元组的累计过敏表现发生率显著降低。该干预措施对预防过敏性鼻结膜炎和过敏性荨麻疹特别有益。

其他关于益生元预防/治疗哮喘或过敏性鼻炎的研究

Meirlaen L, et al.,Nutrients. 2021

总之,关于益生元用于预防和治疗过敏性鼻炎的数据仍然不足。然而,它们调节细胞因子释放的能力,似乎是治疗过敏性疾病的一种新的、有前途的方法。

合生元

合生元治疗过敏性鼻炎的研究也很少,个别研究益生菌功效的试验实际上涉及合生元。

关于合生元预防/治疗过敏性鼻炎的研究

Meirlaen L, et al.,Nutrients. 2021

合生元对预防过敏性鼻炎的作用仍未得到解答,需要更多设计良好的研究,仅研究合生元对过敏预防和/或治疗的影响。

4  细菌裂解物

细菌裂解物是由源自呼吸道病原体的抗原组成的免疫调节制剂。最常见的是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和奥扎纳克雷伯杆菌。

该制剂可通过化学或机械裂解获得。不同的生产方法可以产生不同的免疫效果。细菌裂解物可以口服、鼻内和舌下给药。这里讨论了口服给药对肠道环境的影响。

细菌裂解物的作用机制基于自然暴露于病原体抗原和随后的免疫反应。它们通过Toll样受体激活DC促进抗病毒细胞因子释放、NK细胞活化和Th1/Th2平衡的恢复

只有五项研究调查了细菌裂解物对过敏性鼻炎的影响。其中两个使用口服OM-85。

OM-85

一项开放标签的顺序研究,研究了在过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者中使用OM-85对呼吸道感染率、原发病加重率和症状严重程度的影响。

减少过敏性鼻炎发作次数,严重程度减轻

患者分三个周期接受制剂,包括连续10天的摄入,然后休息20天。他们表明,与前一年相比,OM-85治疗减少了呼吸道感染和过敏性鼻炎发作的次数,并缓解了过敏症状的严重程度,而前一年患者只接受了标准的优化护理。

已证明血清和唾液IgA水平增加。为了进一步扩大这项研究,评估了60名常年过敏性鼻炎患者的临床效果。参与研究的参与者按照与前述研究相同的方案服用OM-85。治疗后,OM-85组的总鼻部症状评分、瘙痒评分、鼻溢评分、喷嚏评分和药物评分均显著下降。此外,观察到鼻IFN-γ增加,鼻IL-4和IL-13水平降低,鼻拭子中嗜酸性粒细胞数量减少

细菌裂解物不会直接影响肠道细菌;然而,它们刺激的细胞因子可能会影响肠道环境。关于细菌裂解物对过敏性鼻炎的影响还需要更多的研究。

粪菌移植

粪菌移植是将健康供体的粪便转化为粪便悬浮液,并将其施用于患者的肠道,以重建肠道微生物群的平衡的过程。目前,没有关于其在过敏性鼻炎治疗中的应用的研究;然而,这可能是恢复肠道细菌组成的一种有前途的方法。潜在地,它可能比益生菌更有效,因为其显著更丰富的注入微生物和永久定植肠道的能力。

一项研究证实了这一假设,他们研究了粪菌移植对成年特异性皮炎患者的影响。结果表明,粪菌移植后特应性皮炎评分显著降低。此外,在研究和随访期间,每周局部使用皮质类固醇的情况有所减少。

肠道微生物群的宏基因组分析显示,从供体到患者的细菌菌株传播显著。未观察到治疗的不良反应。

然而,关于其在过敏性疾病中的应用,仍然没有足够的数据;因此,需要更多的大样本研究。

6  饮食

高质量的饮食结构,如水果和蔬菜、高纤维食物、鱼、低脂食物、蛋白适量,可以增加肠道多样性,维持肠道菌群平衡,有助于平衡免疫反应。

研究表明饮食习惯和肠道微生物群与过敏性疾病有关。

一项研究招募了 186 名有过敏性鼻炎症状的参与者和 106 名没有过敏性鼻炎症状的对照受试者,该研究结果深入了解膳食营养素、肠道微生物组、肠道免疫系统和过敏性鼻炎发展之间的复杂相互作用。

维生素A

关联分析表明,视黄醇、维生素 A、隐黄素(维生素A原的一种)、铜与经年龄和性别调整后的过敏性鼻炎几率相关。

维生素A的主要膳食来源是动物性食物中的视黄醇水果、蔬菜、蛋黄和黄油中的维生素A类胡萝卜素原。

在该研究人群中,维生素A视黄醇的膳食摄入水平高度相关(R = 0.96).

维生素A对人体的多种功能至关重要,包括胚胎发育、良好视力、上皮分化和维持免疫功能,特别是在幼稚T细胞分化中。

如果没有维甲酸(注:维甲酸是维生素A的代谢产物),转化生长因子β(TGF-β)促进初始T细胞分化为Th17细胞,后者参与炎症、自身免疫和过敏性疾病。

在视黄酸的存在下,TGF-β帮助肠道树突状细胞介导幼稚T细胞分化为Treg细胞,从而抑制自身免疫反应

在该研究中检测的类胡萝卜素中,只有隐黄素与过敏性鼻炎相关。

铜 和过敏性鼻炎之间:反向J形关系

铜是一种重要的微量金属,是许多氧化还原酶的辅因子,它参与铁代谢、抗氧化活性、神经肽合成和免疫功能。缺铜和过量铜都会对健康产生不利影响。

在该研究中,观察到铜和过敏性鼻炎之间的反向J形关系。这种反向J形曲线可能分别与铜在适当浓度高浓度下的抗氧化促氧化活性有关。

高膳食摄入视黄醇与类胡萝卜素与高丰度普雷沃氏菌的结合,可能对过敏性鼻炎的发展具有保护作用

该研究认为四种营养素(视黄醇、维生素A、隐黄质和铜)和两种肠道菌属(普雷沃氏菌属和大肠杆菌属)与过敏性鼻炎的年龄和性别调整几率相关。

此外,还观察到视黄醇和普雷沃氏菌的组合保护作用,与低视黄醇摄入量和低普雷沃氏菌丰度的受试者相比,高视黄醇摄入高普雷沃氏菌丰度受试者的年龄和性别调整后的过敏性鼻炎几率低25倍

绿叶蔬菜、时令水果,含有多种维生素和矿物质,有助于对抗过敏性鼻炎。

绿叶蔬菜包括菠菜、羽衣甘蓝、生菜、芝麻菜等,对于提高免疫系统非常重要。其他还包括黄瓜、大蒜、番茄、红椒、南瓜、红薯、西葫芦、西芹等,都是非常好的食物。水果包括香蕉、柠檬、橙子、蓝莓等。

当然并不是马上有效,这个饮食结构调整需要持续一定的时间。

生姜

生姜的抗炎特性有助于治疗花粉症引起的眼睛、鼻子和喉咙的瘙痒、刺激和炎症。

柑橘类水果

柑橘类水果有助于治疗过敏性鼻炎的症状以及由此引起的上呼吸道刺激。葡萄柚、柠檬、酸橙、橙子、浆果是维生素 C的丰富来源。

姜黄

姜黄抗炎抗氧化特性,有助于治疗缓解过敏性鼻炎引起的症状。它有助于减少过敏引起的刺激和肿胀。 姜黄可以通过茶、药丸或酊剂服用,甚至可以添加到烹饪时食用的食物中。

西红柿

番茄红素是西红柿中的一种抗氧化化合物,有助于减少过敏引起的炎症。

洋葱

洋葱有抗炎抗氧化特性,同时富含榭皮素,榭皮素是一种天然抗组胺剂,有助于减轻过敏性鼻炎的症状。

omega-3 脂肪酸

鱼(金枪鱼,三文鱼等)、杏仁、核桃、南瓜和亚麻籽富含的omega-3 脂肪酸的饮食,可以降低儿童和成人发生过敏的风险

怀孕期间和产后早期摄入 omega-3 脂肪酸的母亲可能会调节免疫系统并降低孩子发生过敏症的风险。

其他饮食建议

易过敏体质尽可能从饮食中去除蛋,乳制品,麸质谷物等容易造成过敏的食品。尽可能减少摄入添加糖和加工食品。

07
关于改善过敏性鼻炎的其他自然疗法

草药或补充剂等

研究发现,一些草药对过敏性鼻炎具有治疗作用,并显示出一些治疗前景。

Septilin

Septilin是一种阿育吠陀草药配方,含有苦皮草、堇叶天花粉、茜草、山茱萸、辣木和甘草,也显示出治疗过敏性鼻炎的巨大潜力。

在一项双盲研究中,190人接受了以上草药组合或标准抗组胺药(扑尔敏)治疗。结果表明,两种治疗方法同样有效

在这项对32名健康人进行的双盲安慰剂对照试验中,使用Septilin 4周可显著减少皮下注射组胺引起的过敏反应。Septilin也被用作提高免疫力的治疗方法。

在一项针对40名持续性低度感染(如慢性咽痛或鼻窦感染)儿童的双盲安慰剂对照研究中,与安慰剂相比,服用Septilin1个月可显著改善病情

异株荨麻

一项初步研究表明,异株荨麻 ( Urtica dioica ) 的冻干胶囊可减少患者的打喷嚏和瘙痒。推荐剂量为 600-900 mg TID。荨麻在植物医学中具有治疗咳嗽、肺结核和关节炎的历史用途。体外研究表明它还可能具有抗炎作用。

蓍草(Achillea millefolium)

蓍草是一种多年生草本植物,在欧洲和亚洲很常见。这种多用途草本植物具有抗氧化、健胃、解痉、收敛和透明的特性。传统上用于治疗感冒、流感和发烧,蓍草也可以是对抗过敏性鼻炎的有效药物

它的抗菌抗卡他性作用使其成为呼吸系统的理想草药,这种天然的治疗剂还治疗鼻窦炎和粉尘过敏。可以以茶的形式或作为酊剂服用。这是一种强效草本植物,不建议超过连续两周的限度。此外,如果对豚草过敏,应该避免这种草药。

蜂斗菜 ( Petasites hybridus )

在一项开放标签研究中,580名季节性过敏性鼻炎患者服用了50-75 mg BID的蜂斗菜提取物2周(每片含8 mg petasine)。

与基线相比,90%的患者在治疗后,改善了鼻漏、鼻塞、眼睛和鼻子发痒、眼睛发红和皮肤刺激等症状。

蜂斗菜也是一种温和的白三烯抑制剂,在一项研究中发现其与180 mg非索非那定一样有效。但蜂斗菜含有潜在的肝毒性吡咯里啶生物碱(PA),所以应谨慎使用,或者可以使用不含PA的提取物。它属于豚草科,因此对豚草过敏的人也应谨慎使用。

生蜂蜜

生蜂蜜含有很多种活性植物化学物质,有助于体内激素水平恢复正常,有助于构建强大的免疫系统,从而有助于预防过敏性鼻炎。一项随机对照试验表明,食用桦树花粉蜂蜜的过敏患者过敏症状减少了60%,在桦树花粉季节无症状天数增加了一倍

维生素E

维生素E也可用于治疗过敏性鼻炎,因为它是一种温和的白三烯抑制剂

一项研究发现,112名患有过敏性鼻炎的成年人在连续10周每天服用800IU维生素E后,鼻部症状明显改善。富含维生素E的饮食也被证明有助于预防过敏性鼻炎的症状,维生素的保护作用随着剂量的增加而增加。建议使用混合生育酚,而不是单独使用α.

注:生育酚,是维生素E的水解产物。天然的生育酚都是D-生育酚(右旋型),它有α、β、ϒ、δ等8种同分异构体,其中以α-生育酚的活性最强。作为抗氧化剂使用的生育酚混合浓缩物,是天然生育酚的各种同分异构体的混合物。

维生素 C

维生素 C具有抗组胺特性,有助于减轻过敏症状。此外,维生素C也有助于增强免疫系统。因此,它有助于预防感染,同时缩短过敏性鼻炎的持续时间

因此,每天应多吃橙子、灯笼椒、西红柿、柠檬、草莓、豆芽、土豆、奇异果、西兰花、柚子等富含维生素C的食物。

金钗石斛

金钗石斛具有抗炎和免疫活性,近期的一项小鼠研究发现,石虎提取物的治疗抑制了PI3K/AKT/mTOR通路,在门和属水平上恢复了肠道菌群的平衡,并改善了调节T细胞分化,从而有效地扭转了过敏性鼻炎症状。

锻炼身体

适度运动

定期锻炼有助于减少过敏反应,适度运动对有过敏症的人无害,过敏体质的人可以按照普通人群的运动建议进行。这包括每周至少 150 分钟中等强度有氧运动或 75 分钟的高强度运动。

这些活动包括步行、跑步、骑自行车、跑步机锻炼、游泳等。

瑜伽

瑜伽可以通过很多种方式帮助缓解和治愈身体,甚至有助于缓解过敏性鼻炎的症状。瑜伽中的呼吸练习被称为调息,已被用作治疗哮喘的方法。它可能在减轻与过敏性鼻炎相关的症状方面发挥作用。

注意选择正规教师,一开始不要追求动作的完美,重要的是注意调息。

生活方式

避免触发因素

一旦确定了过敏原,请尽量远离。例如:

  • 让其他人清扫灰尘, 或在花粉多的季节关上窗户;
  • 建议扔掉多年的老床垫(老床垫上可能有大量尘螨);
  • 新买的床垫不要去除塑料套膜,防止尘螨进出床垫,也可以套上防尘满床罩;
  • 床垫上铺上便于清洗的薄被褥,每周用≥55℃的热水清洗,洗衣机加热洗或烘干也行;枕头建议用荞麦皮作为填充物,定期取出后开水烫一下,也可以用质量好的乳胶枕头;
  • 小件物品如毛绒玩具可以放在冰箱冷冻,在东北可以直接放室外,24小时后清洗
  • 尘螨过敏者卧室最好朝南,常开窗通风
  • 可以使用真空吸尘器,但要注意经常更换吸尘器的袋
  • 蒸汽清洁地毯,温度足够高,可杀死螨,去除过敏原,但难以清洁深处
  • 地毯最好换成硬质地板,窗帘可以换成百叶窗,布艺沙发可以换成真皮沙发
  • 每2周清洗一次宠物,在户外给它梳理毛发
  • 定期清洁宠物的床上用品及其用过的所有物品

洗鼻子

洗鼻液可以帮助清除鼻子中的过敏原。使用生理盐水喷雾有助于减少接触过敏原。

改善不良习惯

  • 避免经常用手摸脸,揉眼睛,揉鼻子等
  • 经常洗手,尤其在和宠物玩耍之后
  • 外出可戴口罩、墨镜等

08
结 语

与其他过敏性疾病相比,肠道菌群在过敏性鼻炎发病机制中作用的证据仍然较少,但肠道菌群失调与 过敏性鼻炎之间的关系是显而易见的。

肠道微生物群的高度多样性有助于平衡免疫反应,其机制涉及增加代谢物(如短链脂肪酸)和减少炎症介质的产生。

肠道菌群结构异常与过敏性鼻炎的发生率密切相关,这为我们提供了一个新思路,即肠道菌群失调可能是过敏性疾病的重要预测因子

目前很多研究已经发现益生菌在临床上治疗过敏性疾病的初步效果,可能会减少过敏症状的发生率和持续时间。然而也有一些研究发现,益生菌治疗并没有显着改善临床症状,这可能是因为临床试验包括许多变量,例如伴随疾病、年龄、性别和许多其他因素,还需进一步探索研究。同时,益生菌辅助联合疗法也是一个值得关注的领域。

总的来说,通过各种方式调节肠道微生物群,恢复肠道粘膜屏障,恢复免疫平衡,抑制炎症,有助于改善过敏性鼻炎,肠道菌群或将成为过敏性鼻炎早期干预的新靶点。

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

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肠道微生物在天然产物生物转化中的潜在作用

谷禾健康

什么是天然产物?

天然产物是指动物、植物、昆虫或微生物体内的组成成分或其代谢产物以及人和动物体内许多内源性的化学成分,是自然产生小分子。值得注意的是,天然产物来源中,植物来源占85%以上。

谷禾在这里主要介绍植物来源的天然产物,包括营养素药物。它们很容易与肠道微生物群相互作用,因为它们的成分复杂,在肠道中的停留时间长。通常,外源物质在小肠中的停留时间为1-6小时,在结肠中的停留时间为1-3天。特定的肠道微生物分解和转化天然产物,产生丰富的代谢物功能化合物,具有宿主本身无法合成的生理活性。

天然产物在食品药品、保健品领域均有运用。天然产物是极为重要的新药来源。近年来临床应用的药物,三分之二左右源自天然产物、天然产物衍生物以及天然的生物大分子,几乎涵盖了疾病治疗的各个方面。这在防治癌症传染类疾病领域中的表现尤为明显。

天然产物在临床上得到了广泛的应用,其特点是多组分、多靶点、药效学物质多、作用机理复杂、生理活性多样

对于口服天然产物,肠道菌群与临床疗效密切相关,但这种关系尚不明朗。肠道微生物在酶系统多样性引起的天然产物的转化和利用中起着重要作用。黄酮类化合物、生物碱、木酚素和酚类等有效成分不能通过人体消化酶直接代谢,但可以通过肠道微生物产生的酶转化,然后加以利用。因此,重点是通过肠道微生物群进行天然产物的代谢

本文介绍了肠道微生物群及其对天然产物各组分生物转化的影响的研究,并强调了所涉及的常见菌群反应类型药理作用和研究方法。为临床疾病防治中的应用提供理论支持,以及日常的选择健康的药物提供一定的参考,并为基于肠道生物转化的天然产物研究提供新思路。

基于肠道微生物的天然产物的生物转化和代谢

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

01
天然产物转化中的关键肠道菌群

★人体肠道中的微生物

肠道微生物群由1000-1250种细菌组成,这些细菌以各种形式与人类相互作用,例如共生和寄生,这种相互作用通过微生物代谢物作为信号分子极大地影响人类健康

肠道微生物构成了一个动态多样化的微生态系统,这是抵抗致病细菌的天然屏障。肠道微生物具有丰富的酶系统,包括葡萄糖苷酶,还原酶,裂解酶,转移酶等,并大大扩展了人体内的代谢反应池。

✦肠道菌群影响口服给药的效果

口服给药是药物递送的首选途径,口服药物占市场最畅销药物的大部分。近年来,肠道微生物群对天然产物口服给药稳定性的影响受到广泛关注。

肠道具有丰富的细菌,有助于正常的消化功能,其中健康受试者中约98%的肠道微生物可分为四个门,厚壁菌门(Firmicutes)拟杆菌门(Bacteroidetes)变形菌门(Proteobacteria)放线菌门(Actinobacteria)

一些肠道微生物如大肠杆菌,双歧杆菌,真杆菌,乳酸杆菌,拟杆菌和链球菌参与天然产物的生物转化,其部分代谢物有利于肠道吸收并发挥显著的药理作用

关键肠道微生物对天然产物的生物转化

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

大肠杆菌

大肠杆菌(Escherichia coli,又叫大肠埃希氏菌,是一种革兰氏阴性,无孢子,兼性厌氧细菌,主要栖息在脊椎动物的肠道中。

✦水解黄芩苷而具有抗炎抗氧化作用

部分大肠杆菌可以产生糖苷酶参与外源物质的转化,从而产生其有益作用。例如,E.coli HGU-3产生β-葡萄糖醛酸酶,水解黄芩苷中的糖苷键以产生黄芩素

在相同剂量下,黄芩素比黄芩蒿素更有效地抑制组胺诱导的抓挠行为,并通过抑制Nrf2-ARE和NF-κB信号通路而具有抗炎抗氧化作用。

✦在脂肪肝变性中有治疗益处

一些大肠杆菌菌株具有较高姜黄素转化活性E.coli DH10B的高表达NADPH依赖性姜黄素/二氢姜黄素还原酶(CurA)将姜黄素还原为二氢姜黄素(DHC)和四氢姜黄素(THC),其全基因组序列已经确定。

NADPH是一种辅酶,叫还原型辅酶Ⅱ,学名烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,在很多生物体内的化学反应中起递氢体的作用,具有重要的意义

二氢姜黄素和四氢姜黄素通过调节SREBP-1C和PPARα的mRNA和蛋白质表达水平来降低细胞中的甘油三酯水平,并以依赖性方式衰减肝脏脂肪生成;二氢姜黄素和四氢姜黄素在肝脂肪变性中比姜黄素具有新的治疗益处

✦水解肉桂酸后有抗氧化和抗癌特性

E.coli Nu, E.coli MCE.coli WC-1具有肉桂酰酯酶活性,可通过水解共轭羟基肉桂酸和游离羟基肉桂酸酯释放羟肉桂酸,在体外和体内均显示出抗氧化抗癌特性。

目前,对大肠杆菌的遗传和生化特征的良好理解可能有助于体外合成具有各种健康活性的天然产物衍生物。

双歧杆菌

双歧杆菌(Bifidobacterium是属于放线菌门的广泛而丰富的属,是人类肠道微生物群的首批定植者之一。人类肠道中最常见的双歧杆菌包括青春期双歧杆菌,B.angulatum, B.bifidum, B. breve, B.catenulatum, B.dentium, B.longum, B.pseudocatenulatumB.pseudolongum,占成人微生物组的10%,它们与宿主健康有关

✦预防急性肝损伤

某些种类的双歧杆菌可以通过表达阿魏酰酯酶产生酚酸。例如,动物双歧杆菌的阿魏酰酯酶可以将绿原酸(CHA)水解成咖啡酸(CAA)。咖啡酸可以通过增加Nrf2转录来预防对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤。

✦调节胆汁酸和降低胆固醇

部分双歧杆菌的参与促进了黄烷酮,糖苷和皂苷在肠道中的代谢B.longum R0175中的β-葡萄糖苷酶和去甲基化酶通过环裂解和脱甲基作用促进3-(3′-羟基苯基)丙酸和3-苯丙酸的产生。

B.longum SBT2928水解六种主要的人类和两种动物胆汁盐。因此,双歧杆菌可以调节胆汁酸代谢并降低体内胆固醇水平。

✦抗肿瘤和提高免疫

此外,B.breve ATCC 15700产生β-葡萄糖苷酶,在人参皂苷Rd的C-3和C-20位置裂解糖苷,生成脱糖基化的人参皂苷

人参皂苷主要存在于人参马铃薯药材中

人参皂甙的作用和功能是抑制肿瘤细胞的生长,诱导肿瘤细胞死亡,研究肿瘤的活性功能,肿瘤的异常逆行分化,提高人体免疫功能

这些天然产物具有潜在的益处,代谢特征使双歧杆菌成为共生发展的主要候选者。

真杆菌

真杆菌(Eubacterium)菌株的属是革兰氏阳性菌,它是人类肠道微生物群的核心属之一,并显示出在人类肠道的广泛定植。

一些真杆菌产生糖苷酶,还原酶等,并参与外源性物质的代谢

✦抗炎抗氧化

E. ramulus是研究最广泛的类黄酮降解肠道细菌之一,它在人体肠道中很普遍。广泛存在于人体肠道中。来自E. ramulus的查尔酮异构酶和黄烷酮/黄烷醇裂解还原酶降解某些类黄酮产生查尔酮二氢查尔酮

二氢查尔酮及其代谢物具有抗炎抗氧化作用,可以下调促炎细胞因子的分泌,并挽救脂多糖诱导的氧化磷酸化。

✦降解黄酮类化合物

研究了E.ramulus strain wK1对槲皮素和木犀草素的降解,发现静止细胞和酶制剂通过2,3位双键的还原和随后的环分裂将这些黄酮转化为3,4-二羟基苯基乙酸和3-(3,4-二羟基苯基)丙酸。

来自E.ramulus strain wK1的根皮素水解酶将邻近根皮素芳香A环的C-C键水解为3-(4-羟基苯基)丙酸和间苯三酚。

E.cellulosolvens ATCC 43171T可通过释放的葡萄糖部分的发酵促进类黄酮和葡萄糖苷的去糖基化。

注意:葡萄糖苷的去糖化仅由细菌酶催化。

✦预防气道过敏性炎症

Eubacterium L-8将甘草酸(GL)水解为18β-甘草次酸(18β-GA)。18β-甘草次酸通过抑制NF-κB磷酸化和增强Nrf2/HO-1通路来预防气道过敏性炎症。

NF-kB——核因子κB,参与细胞对外界刺激的响应,在细胞的炎症反应免疫应答等过程中起到关键性作用

Nrf2/HO-1信号通路已成为细胞抗氧化应激的主要防御机制之一

这些代谢转化体现从真杆菌中获得的各种益处。然而,还需要进一步的体内研究,以最大限度地发挥真杆菌属的潜在益处。

乳杆菌

乳酸菌属(Lactobacillus)属于厚壁菌门,可以平衡微生物群落并保护胃肠粘膜。一些乳杆菌属富含代谢酶,如α-鼠李糖酶,单宁酶,没食子酸酯脱羧酶等,它们转化外源性物质

✦抗炎、抗氧化作用

L. rhamnosus NCTC 10302具有β-葡糖苷酶和α-鼠李糖苷酶活性,通过水解,环裂变和脱氢将橙皮素7-O-葡萄糖苷和柚皮素-7-O-芸香糖苷转化为各自的糖苷元和3-(苯基)丙酸。

L. plantarum表达单宁酶水解没食子酸酯,具有短脂肪醇取代基的原儿茶酸酯和复杂的没食子单宁以产生没食子酸。没食子酸通过抑制MAPK/NF-κB途径并激活Akt/AMPK/ Nrf2途径,在脂多糖诱导的炎症氧化应激中起保护作用

MAPK是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。

Akt,蛋白激酶B,又称PKB或Rac,在细胞存活凋亡中起重要作用

✦预防代谢紊乱

观察到,没食子酸邻苯三酚是由L.plantarum WCFS1中没食子甘氨酸代谢酶降解没食子甘肽而产生的。这项研究意味着益生元-益生菌相互作用在预防饮食诱导的代谢紊乱方面的潜在作用。

✦改善骨质疏松

具有大豆苷元还原酶活性的Lactobacillus sp. Niu-O16。二氢大豆苷元抑制NF-κB活化和MAPK磷酸化,从而改善骨质疏松症。

L.caseiL.plantarumL.acidophilus影响白藜芦醇苷到白藜芦醇的去糖基化。这种转化对于提高白藜芦醇苷的生物利用度生物活性非常重要。来自L.reuteriL.helveticusL.fermentum的阿魏酰酯酶水解绿原酸以释放咖啡酸。

这些发现为乳杆菌在促进健康的制药和食品应用中的作用开辟了新的视角。然而,潜在的转化机制值得进一步研究。

拟杆菌

拟杆菌属(Bacteroides)的成员是革兰氏阴性专性厌氧菌,占结肠中细菌总数的25%,在人类肠道细菌组中起着多种作用。在临床中经常检测到拟杆菌物种,例如脆弱拟杆菌,B.distasonisB.ovatusB.thetaiotaomicron

✦抑制炎症反应

拟杆菌属拥有一系列水解酶,并通过转化外来物质参与与其微生物邻居的物种间关联。体外共孵育实验表明,某些拟杆菌物种参与类黄酮的生物转化

Bacteroides sp. 45表达α-L-鼠李糖苷酶和β-芦丁糖苷酶,用于将芦丁水解成槲皮素3-O-葡萄糖苷,槲皮素和白花青素。

槲皮素3-O-葡萄糖苷比其他形式的槲皮素吸收得更好,并且可以通过抑制NF-κB和MAPK信号通路来抑制结肠炎小鼠的炎症反应

Bacteroides sp. 54将槲皮苷代谢为羟基槲皮素去甲基槲皮素。槲皮苷也被α-L-鼠李糖苷酶降解为槲皮素,并通过Bacteroides sp.45进行进一步的环裂解以产生3,4-二羟基苯甲酸。

β-葡萄糖醛酸酶由拟杆菌J-37表达,将甘草酸代谢为18β-甘草次酸。

天然产物在拟杆菌作用下进行生物转化,产生具有不同功能活性的代谢物。了解人体内天然产物的整个过程以评估其对人体健康的影响是很重要的。

链球菌

链球菌属(Streptococcus)是革兰氏阳性菌,呈球形或卵形,通常成链排列或成对排列,广泛存在于人类粪便鼻咽中。

宏转录组学分析表明,磷酸转移酶系统主要由链球菌表达,这表明这些细菌是小肠中可用碳水化合物的主要利用者

✦抗癌、抗过敏作用

Streptococcus LJ-22表达β-葡萄糖醛酸酶将甘草酸代谢为18β-甘草次酸-3-O-β-D-葡萄糖醛酸(GAMG)。GAMG对脂多糖诱导的RAW264.7细胞具有抗过敏活性

甘草酸和甘草次酸均有一定的防癌抗癌作用。甘草次酸可抑制原癌细胞的信息传递和基因表达.甘草酸对多种恶性肿瘤均有抑制作用。甘草次酸还具有抗病毒感染的作用,对致癌性的病毒如肝炎病毒,EB病毒及艾滋病毒的感染均有抑制作用。

此外,单宁酸被Streptococcus gallolyticus subsp.Gallolyticus(SGG)的单宁酶降解以产生邻苯三酚。SGG可能通过消除单宁酸对肿瘤细胞的毒性来促进结直肠癌的发展。因此,有必要进行进一步的体内研究,以确定消除这些单宁酸降解微生物是否可以支持结直肠癌的有效治疗。

✦降低血压,抗氧化

S.thermophilus GIM 1.321很高β-葡萄糖苷酶生产能力,用于将果实花青素降解为绿原酸,咖啡酸和阿魏酸。

CAA和CHA(10/15毫克/千克/天)的施用可以降低血压并发挥抗氧化作用。

链球菌菌株可能是肠道中的共生、致病和机会性病原体,需要更多关于其对人类健康影响的信息。更好地了解链球菌如何代谢天然产物,可以调节肠道微生物组以提高治疗效果

经黏液真杆菌属

经黏液真杆菌(Blautia)属物种严格无氧,不可移动,通常为球形或椭圆形,广泛存在于哺乳动物的肠道和粪便中。越来越多的证据表明,经黏液真杆菌的益生菌特性对天然产物的生物转化有影响

✦影响生物转化

在类黄酮生物转化过程中,Blautia催化的反应包括甲基化,去糖基化以及环裂解,其可能被相应的酶催化,例如O-糖苷酶β-葡萄糖苷酶

研究表明,Blautia sp. MRG-PMF1菌株分别将5,7-二甲氧基黄酮和5,7,4-三甲氧基黄酮转化为生物活性白杨素和芹菜素,对芳基甲基醚官能团具有水解能力Blautia sp. MRG-PMF1还具有去糖基化活性,并且发现各种异黄酮,黄酮和黄酮被代谢成相应的糖苷元。

✦去甲基产物具有抗炎、抗癌、抗氧化能力

Blautia sp. MRG-PMF1在菌株进一步代谢具有雌激素作用的去甲基香菜素。该菌株还可以催化姜黄素以产生具有抗炎抗癌特性的去甲氧基姜黄素

此外,Blautia sp. AUH-JLD56能够单独生物转化牛蒡子苷或牛蒡子苷元,制成具有更好抗氧化能力的去甲基化产物。

最近,关于Blautia对草本植物和功能性食品的生物转化代谢研究越来越多。探索Blautia的生物转化对于开发新的和生物活性代谢物具有重要意义

02
天然产物的微生物代谢

复杂的微生物酶催化肠道中天然产物的代谢,产生有利于宿主利用/排泄的亲脂性和低分子量代谢物。与人类遗传学不同,肠道微生物组的特征是可改变的,使其成为优化治疗的潜在治疗靶点。

口服天然产品进入消化道后,首先会接触大量肠道微生物及其产生的活性酶。因此,天然产物的肠道生物转化可能发生在通过肝脏的第一次传递效应之前,也可以被运输到肝脏进行修饰/结合,然后排泄到肠道,与肠道微生物反应形成一系列代谢产物

因此,与健康或疾病相关的特定菌株特定代谢途径特定酶的组合对于确定肠道微生物对宿主的影响非常重要。

水解

✦水解提高生物活性和生物利用度

某些天然产物具有高分子量低脂溶性,并且它们难以在肠道中被人体吸收并且具有低生物利用度。通过肠道微生物介导的水解,它们的物理性质发生了变化,它们的生物活性和生物利用度大大提高

大多数糖苷具有低活性,被认为是“天然前体药物”。在与肠道微生物相互作用后,糖苷的糖基被去除,然后,糖苷部分被肠细胞吸收以发挥生理作用。水解反应是进一步转化所必需的,产物(例如糖)参与促进肠道微生物的生长和存活。

肠道微生物对天然产物的水解反应

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

✦类黄酮

类黄酮是天然酚类化合物,大量存在于水果蔬菜中。肠道微生物可能是黄酮类化合物(糖苷形式)功效的部分原因,由于存在水溶性糖成分,其生物利用度较低

具有3羟基黄酮碱和平面环体系的黄烷醇构成了一类重要的黄酮类化合物。异鼠李素-3-O-新橙皮苷首先被Escherichia sp.23脱糖基化为异鼠李苷-3-O–葡糖苷,去糖基化成苷元异鼠李甙。

•肠道酶代谢比肠道微生物更快

肠道微生物和衍生酶共同控制通过体外测定确定的淫羊藿类黄酮的代谢。在目前的研究中,肠道酶代谢类黄酮的速度比肠道微生物更快

来自Bacteroides thetaiotaomicron VPI-5482的α-L-鼠李糖苷酶可以水解淫羊藿定C的α-1,2糖苷键以产生芸香苷。

芸香苷,又叫芦丁。具有抗炎抗氧化抗过敏抗病毒等功效。

•肠道酶在水解中起着重要作用

E. ramulusClostridium saccharogumia将花青素-氰苷3-葡萄糖苷转化为氰苷。人类肠道酶如β-葡糖苷酶在汉黄芩苷水解成汉黄苷素中起着关键作用

茶氨酸菌素A是红茶中发现的一种生物活性儿茶素二聚体,通过人类粪便微生物群脱乙酰产生茶氨酸霉素C。

•空间位阻会限制酶降解

观察了黄烷醇的代谢差异,结果表明,在肠道微生物发酵过程中,空间位阻可能限制细菌酶降解部分黄烷醇环。

在肠道微生物的作用下,许多其他类黄酮也会发生水解反应。值得注意的是,考虑到类黄酮的结构差异,肠道微生物对类黄酮的降解程度差异很大,从而影响其生物可利用性。需要进一步研究肠道代谢在类黄酮生物利用度吸收中的作用,以及可能的细菌类黄酮相互作用活性

✦萜类化合物

萜类化合物是具有抗癌抗炎神经保护作用的最大一类天然产物。部分萜类化合物也可被肠道微生物水解。

萜类化合物广泛存在于自然界,是构成某些植物的香精、树脂、色素等的主要成分。如玫瑰油、桉叶油、松脂等都含有多种萜类化合物。另外,某些动物的激素维生素等也属于萜类化合物。

肠道微生物也可以水解部分萜类化合物。京尼平苷在Eubacterium sp. A-44表达的β-葡萄糖苷酶的作用下产生京尼平。芍药苷在β-葡萄糖苷酶的作用下转化为PM-I,该酶由L. brevis脆弱拟杆菌(B. fragilis表达。通过与大鼠厌氧肠道微生物群孵育,芍药苷也被脱糖并脱苯基为小分子量的白花苷和酰基白花苷。

•肠道微生物中的酶促进水解作用

研究证明,几种具有酯酶的双歧杆菌物种可以在体外将白芍苷水解为苯甲酸。体外研究表明积雪草苷被糖苷键水解酶逐渐去糖基化,并产生相应的苷元。柴胡皂苷B1在β-葡萄糖苷酶和β-D-聚焦酶的作用下逐渐水解为原柴胡皂素和柴胡皂甙A,由Eubacterium sp. A-44表达。

除上述化合物外,萜类人参皂苷Rh2、阿迪普西洛苷I、罗汉果苷III和具栖冬青苷也可在肠道微生物的作用下发生水解反应

肠道微生物在萜类化合物代谢中起着重要作用,其代谢产物对肠道微生物组和人体健康的影响有待进一步研究。

✦其他化合物

具有极低生物利用度的尿石素只有在来自Gordonibacter urolithinfaciensGordonibacter pamelaeaeEllagibacter isourolithinifaciens的鞣酸酶作用下水解成鞣花酸和尿石等衍生物时才能发挥药理作用

尿石素——存在于水果坚果中的一类化合物鞣花单宁的天然代谢产物

从大黄中提取的蒽醌糖苷被肠道微生物水解为蒽醌苷元。Sennoside A是大黄提取物的主要成分,通过Bifidobacterium sp. strain SEN的β-葡萄糖苷酶代谢为大黄蒽酮。

大黄蒽酮具有泻下攻积、清热泻火、解毒、活血祛瘀、利胆退黄等功效。

在肠道微生物表达的羧酸酯酶(CE)的作用下,二酯二萜生物碱(DDAs,如乌头碱)水解C-8和C-14的酯键,产生毒性较小的单酯二萜生物碱。生物碱东莨菪碱、类固醇化合物白头翁皂苷D和半胱氨酸在肠道微生物的作用下也会发生水解反应

小结

水解反应是肠道微生物代谢天然产物的重要步骤,是生物活性表达和进一步生物转化所必需的。

应重点关注参与该反应的特定微生物,以充分了解天然产物的最终命运及其对人体健康的影响,并为个性化治疗提供依据。

甲基化和去甲基化

肠道微生物可以通过亲核取代反应表达转移酶并在两种底物之间移动官能团。

肠道微生物将甲基添加到外源物质中需要化学活化的辅底物,如乙酰辅酶A、三磷酸腺苷或腺苷甲硫氨酸,而去甲基化需要可以进行亲核催化的辅因子。

甲基化修饰可以优化天然产物的生理活性,去甲基化可以释放极性基团以进一步结合和排出体外,并为肠道微生物的生长提供碳源

下图显示了肠道微生物作用下天然产物的甲基化去甲基化以及带来的影响。

肠道微生物对天然产物的甲基化和去甲基化

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

✦类黄酮甲基化后具有抗癌活性

类黄酮甲基化修饰可以在类黄酮结构中的C-2,C-3,C-4,C-5,C-6,C-7和C-8位置进行,甲基化类黄酮的生物利用度大大提高

甲基化类黄酮具有显著的抗癌活性和对肝脏代谢的抵抗力。在大鼠口服芦丁后,在粪便样品中检测到许多甲基化代谢物,如甲基芦丁,甲基异槲皮素和甲基槲皮素硫酸盐。

作用过程

甲基化的异黄酮类化合物在E.limosum ATCC 8486的作用下进行去甲基化以产生大豆苷元和染料木黄酮。异氧杂环丁酚通过苌香产生去甲基化产物8-异辛基柚皮素。橙皮苷,5,7-二甲氧基黄酮,黄腐酚和5,7,4′-三甲氧基黄酮也可以在肠道微生物的作用下进行去甲基化反应。

✦生物碱具有抗癌性和抗病毒活性

生物碱是含氮化合物,由海洋和陆地生物生物合成,它们具有抗癌性抗病毒活性

绝大多数生物碱分布在高等植物,尤其是双子叶植物中,如毛茛科、罂粟科、防己科、茄科、夹竹桃科、芸香科、豆科、小檗科等。

在肠道微生物表达的酶的作用下,苦木中的主要生物碱成分准碳质酮被甲基化为准碳质碱丁基。异喹啉生物碱巴马汀通过体外厌氧培养产生去甲基产物,如哥伦比亚胺、药根碱、去甲基小檗碱和去甲基小蘖碱。通过离子阱电喷雾电离串联质谱法证明了肠道微生物对乌头碱的甲基作用,并产生了去甲基乌头碱。

✦木酚素可以抗炎防心血管疾病

膳食木酚素是植物雌激素,主要存在于种子坚果,豆类和蔬菜中。

木酚素在微生物作用下的一些转化

牛蒡苷可由Eubacterium sp. ARC-2菌株去甲基化为二羟基内酯和其他产物。从人类粪便细菌中分离出一种名为Lautia sp. AUH-JLD56的细菌,该物种可以有效地将牛蒡苷或牛蒡苷元转化为去甲基化代谢物3′-去甲基牛蒡苷(3′-DMAG)。

Secoisoolaricinol是亚麻籽中最常见的木脂素之一,可在Blautia productaGordonibacterLactonifactor longoviformis的存在下去甲基,形成肠内酯和肠二醇。

芝麻素通过甲基化、去甲基化和肠道微生物的其他反应代谢为哺乳动物木脂素内酯和肠二醇。罗汉松树脂酚和连翘脂素也可以去甲基化以产生内酯。水飞蓟宾A和B被人类粪便微生物群去甲基为去甲基水飞蓟宾A和脱甲基水飞蓟宾B。

✦其他化合物

多酚化合物姜黄素被Lautia sp. MRG-PMF1去甲基化,以产生代谢物去甲基姜黄素(DMC)和双去甲基姜黄素(bDMC)。二氢异铁酸的去甲基化产物,如二氢咖啡酸,也在粪便代谢物中获得。

研究发现,甲基化反应发生在甘草皂苷22β-乙酰氧基甘草酸糖链的内部和外部葡萄糖醛酸残基处,产生22β-乙氧基甘草酸甲酯。

丹参素,萜类化合物,二苯乙烯类化合物和类固醇化合物在肠道微生物的作用下经历甲基化去甲基化

小结

甲基化和去甲基化反应是肠道微生物代谢的重要途径。甲基化能引起染色质结构、稳定性及蛋白质相互作用方式的改变,从而控制基因表达。去甲基化则诱导了基因的重新活化表达

然而,介导这种反应的基因/酶尚未完全确定,还需要进一步的实验研究。

氧化还原反应

肠道微生物可以表达许多氧化还原酶并通过调节各种官能团转化天然化合物,如烯烃、羧酸衍生物、硝基、氧化物和a,b不饱和羧酸衍生物,这些官能团影响体内天然产物的活性

下图显示了肠道微生物作用下天然产物的氧化还原反应。

肠道微生物对天然产物的还原和氧化反应

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

✦类黄酮

黄酮类化合物大豆苷元在Clostridium sp. strain HGH6Lactobacillus. sp. Niu-O16的作用下还原为二氢大豆苷元和进一步的四氢大豆苷元。还原产物二氢染料木黄酮是由染料木黄酮在人类粪便细菌的作用下产生的。

通过分析,在厌氧条件下与槲皮素一起孵育,在大鼠肠液培养液中鉴定出脱氧代谢物山奈酚和双键氢化还原产物西叶素等化合物。

Flavonifractor plautii ATCC 49531中发现了黄酮还原酶,该酶特异性催化黄酮/黄烷醇C环的C2-C3双结合的氢化作用,并在黄酮类化合物整个生物降解途径的初始步骤中起作用。

去甲黄腐酚,一种查尔酮化合物,被分枝杆菌还原为去甲-α,β-二氢黄腐酚

•药理作用

黄酮类化合物分布广泛,具有多种生物活性

1.黄酮类化合物具有抗自由基抗氧化作用;2.防治心血管疾病方面均具有良好的效果;3.抑菌抗免疫作用;4.对动物激素的调节作用

✦生物碱

•小檗碱具有杀菌消炎的功效

由肠道微生物产生的硝酸还原酶催化生物碱中的醚和配位键反应。小檗碱(BBR)作为黄连的主要成分,可以通过肠道微生物表达的硝基还原酶还原为二氢小檗碱,这种还原产物具有很高的极性

二氢小檗碱可以在肠道中被吸收,然后被氧化成原型小檗碱进入血液。二氢小檗碱在肠道中的吸收率是小檗碱的五倍。同时还发现,肠道微生物可以通过氧化将小檗碱转化为氧小檗碱。

小檗碱的功效和作用主要就是起到杀菌消炎的作用,抗菌谱比较广,主要用于治疗各种肠道感染菌痢等。

•其他生物碱产物

血红素是小檗碱的一种新代谢产物,可能是一种值得探索的生物活性剂。黄连碱是一种天然的原小檗碱生物碱,具有与小檗碱相同的母体结构。口服黄连后,C-O键打开并断裂,随后发生还原反应,生成氢化小檗碱。阿南酰胺被小鼠和人类肠道微生物群还原为二氢阿南酰胺,生物利用度更高

✦苯丙酸

•咖啡酸具有抑菌、抗病毒作用

咖啡酸(CAA)作为食品和饮料中的主要膳食多酚,在酯化后很容易进入结肠并与肠道微生物群发生反应。

苯丙酸通过C4双键还原脱氢作用转化为3-羟基苯基丙酸,然后通过体外肠道微生物的β氧化迅速转化为3-苯基丙酸。苯丙酸也可以脱羟基化为间香豆酸或氢化为二氢咖啡酸。

咖啡酸片具有较普遍的抑菌效果,可用于抑菌、抗病毒。除此之外,还具有中枢兴奋解毒凝血等作用。

丹参素是丹参的主要单体酚酸,通过肠道微生物群进行脱氢和脱氧,生成3-苯基-2-羟基丙酸、3-(3,4-二羟基苯基)-2-丙烯酸(咖啡酸)和3-(3,4-二羟基苯)丙酸。

✦其他化合物

甘草次酸通过盲肠中的Ruminococcus sp. po1-3的3β-羟基类固醇脱氢酶生成3-氧代甘草次甲酸。

•通便作用

番泻甙是一类天然蒽醌衍生物和二聚糖苷,首先被β-葡萄糖苷酶水解生成番泻甙-8-O-单糖苷,然后在体内被链球菌还原为具有通便作用大黄蒽醌

二萜类白藜芦醇被Slackia equolifaciensEggerthella lentaATCC 4305还原为二氢白藜芦醇。

此外,二酮姜黄,类固醇化合物地高辛和其他化合物马兜铃酸也可以在肠道微生物的存在下减少。肠道微生物黄酮还原酶硝基还原酶具有特殊的催化选择性,填补了肠道微生物转化途径的关键空白。

然而,介导肠道微生物减少的特定基因和酶尚未完全确定。

其他反应

肠道微生物对天然产物的其他反应

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

如图中所示,肠道微生物也通过环分裂、硫化、芳构化和其他反应转化天然产物

龙胆苦苷是一种天然的环烯醚萜苷,可通过肠道微生物β-葡萄糖苷酶水解为龙胆醛,然后通过N-杂环反应水解为含氮化合物。

京尼平丙酮醇的部分开环导致肠道微生物形成二醛。奎宁酸可以在肠道微生物存在下芳香化为马尿酸

原花青素B2和A2与人类肠道微生物体外发酵,获得了主要的水解和环裂解代谢物,即苯甲酸、2-(3,4-二羟基苯基)乙酸和5-(3,4-二羟基苯)-γ-戊内酯。

口服木犀草素后,在大鼠粪便样品中检测到硫酸盐和氢还原代谢物。由肠道微生物促进的大豆苷元转化为雌马酚是另一个有趣的例子。

木犀草素,多以糖苷的形式存在于多种植物中,具有镇咳祛痰作用。

雌马酚的作用:1.抗氧化,雌马酚属于多酚类物质,可作为氢/电子受体,清除自由基;2. 免疫调控,雌马酚的免疫保护作用可能是有其抗氧化作用所介导的,涂抹雌马酚对皮肤免疫保护作用。

SesA是一种来自Sinomonas sp.no.22的芝麻素代谢酶,通过环裂解催化亚甲基从芝麻素或芝麻素单儿茶酚转移到四氢叶酸,产生芝麻素一儿茶酚或二儿茶酚和5,10-亚甲基四氢叶酸酯。

萜类化合物,类黄酮,苯酚生物碱和脂肪酸都可以在肠道微生物的作用下进行生物转化反应,产生活性代谢物

这些研究证明了各种肠道微生物组的巨大代谢潜力。天然产物的肠道微生物代谢及其在宿主健康中的作用应该是未来研究的重点。

小结

本节总结了来自单个反应的肠道微生物群介导的天然产物的生物转化

但是,观察到一些限制。首先,考虑到肠道微生物的复杂性和肠道微生物酶的多样性,天然产物在肠道中经历复杂的转变。单个反应只能描述一定的新陈代谢过程。可以通过激活/抑制这一过程来优化治疗

此外,考虑到肠道微生物含有各种潜在的多功能酶,可以预期肠道微生物会有更多的生物转化反应被天然产物所低估。

为了阐明肠道微生物代谢如何影响人类健康,研究人员应该将功能基因联系起来。

除了调节肠道微生物对天然产物的处置外,天然产物对肠道微生态学的调节作为潜在的功效机制很重要

03
肠道微生物转化的贡献

越来越多的肠道微生物群研究逐渐揭示了大多数天然产品的高药理作用低口服利用率之间的关系。大多数糖苷具有复杂的母体结构,很难被肠细胞吸收,从而限制了它们的组织特异性生物可及性。

这些化合物通过依赖于微生物/肠道微生物酶的降解反应转化为小分子代谢物/独特代谢物,从而对宿主产生广泛影响。肠道微生物还作用于膳食酚类物质,产生有助于宿主健康的功能代谢物。

促进治疗效果

✦增强抗肿瘤、抗炎、降脂作用

肠道微生物的生物转化促进了天然产物的治疗效果。人参皂苷对化合物K(CK)的典型代谢模型已被广泛报道,具有增强的抗肿瘤抗炎降脂作用

人参皂苷的生物转化和代谢物化合物k的功效

编辑​

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

1 —降脂

在20μM时,化合物K通过激活AMPK减少人肝细胞癌细胞中的肝脂堆积

2–抗癌

在50μM时,化合物K通过上调半胱天冬酶-3,半胱天冬酶-8,半胱天冬酶-9和环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶来抑制胶质母细胞瘤细胞的生长

3–减弱炎症

化合物K通过自噬诱导和调节NF-κB、p38蛋白和JNK/MAPK信号来减轻巨噬细胞炎症和泡沫细胞形成。

✦姜黄素可以抑制炎症

姜黄素代谢物的生物利用度取决于微生物群依赖性。例如,去甲基姜黄素增加PPARγ表达,导致自噬和核转录因子κB抑制,随后抑制脂多糖诱导的炎症

PPARγ——是一种过氧化物酶体增殖物激活受体

MAPK——即AMP依赖的蛋白激酶,是生物能量代谢调节的关键分子

去甲基姜黄素通过抑制炎症因子的分泌和MAPK和NF-κB途径的激活来减轻体内和体外的炎症反应。由于在其原型苯环结构中不存在甲基,去甲基姜黄素的化学稳定性增加,从而解释了姜黄素的强大有益作用

姜黄素来源:姜黄素是从植物根茎中提取,主要来源于生姜,然后就是那些植物中,胡萝卜、番茄以及辣椒,咖喱,芥末中也含有一些姜黄素。

✦尿石素具有抗炎和神经保护等作用

值得注意的是,尿石素A(UA)是一种天然化合物,由肠道微生物从摄入的鞣花单宁和鞣花酸中产生,具有显著的抗炎神经保护作用。

在1μM时,尿石素A足以降低聚(I:C)诱导的RAW264.7细胞中肿瘤坏死因子和MCP-1的产生,并使TLR3/TRIF信号失活。尿石素A提高高脂饮食小鼠的全身胰岛素敏感性降低肝脏白细胞介素1β水平。

MCP-1,是一种由星形胶质细胞分泌的促进炎症蛋白质

Toll样受体3(TLR3)是TLR家族的成员,介导I型干扰素、促炎细胞因子趋化因子的转录诱导

尿石素A通过降低皮层和海马体中白细胞介素6、白细胞介素1β和肿瘤坏死因子的水平来改善小鼠的认知障碍,并抑制神经炎症

小结

这些研究强调了鉴定天然产物微生物代谢的重要性。此外,许多体外药理活性测量应与微生物代谢产物一起进行,微生物代谢产物实际上与体内的生化受体相互作用

降低毒性

肠道微生物的组成,结构,功能和代谢物已成为天然产物发挥有益作用降低毒性的潜在目标。

例如,肠道微生物可以通过羧基酯酶催化双酯型二萜生物碱的C-8和C-14的酯键水解,或催化C-8的酯交换以产生毒性较小的单酯二萜烯生物碱。

大肠杆菌的地高辛还原型菌株含有强心苷还原酶,它可以还原地高辛环上的α和β-不饱和内酯,并将其代谢为活性较低的二氢地高辛,从而抑制其可能的心脏毒性

地高辛,主要用于心脏类疾病的治疗,对心脏的作用表现为正性肌力作用,减慢心率抑制心脏传导

然而,这种能力是有限的,并且50%的地高辛可以通过肠道微生物转化而失活强心苷还原酶可能是地高辛失活的有效生物标志物,其表达可以被精氨酸抑制。

•饮食可能调节微生物代谢活动

饮食可以解释地高辛还原的个体间差异,并可能调节体内微生物代谢活动。相比之下,有毒化合物可以由肠道微生物产生。桦木素在来自肠道微生物的β-葡萄糖苷酶的作用下水解成致癌性重氮甲烷。

建议

应开发微生物肠道酶的小分子抑制剂,以在这个复杂的栖息地的特定转化中发挥调节作用。肠道微生物群转化的代谢物与前体物质之间的毒性差异值得进一步研究。

此外,过量的药物可能导致肠道微生物失衡不良反应,不同剂量的天然产物对肠道微生物新陈代谢的影响也需进一步研究。

生物转化的技术

考虑到肠道微生物可以增加宿主对药物或天然产物的复杂和可变反应,这一过程值得研究。

生物转化的方法

(1)肠液转化。转化产物的大规模制备可以通过肠液生物转化来实现;

(2)与宿主微生物群的样品一起孵育。原型药物和代谢物的类型和数量可以使用该方法检测。它具有准确表示个体的整个肠道微生物组的优点;

(3)代表性菌株的孵育。该方法具有高通量潜力,这对于大规模药物研究很有价值,并有助于有益代谢物的工业生产。

✦模型分析有利于认识微生物代谢

器官微生理系统,胃肠道类器官的各种预测/计算工具可能有助于提高我们对未来微生物代谢的理解。

此外,在动物模型中已经研究了天然产物代谢与肠道微生物之间的关系,其结果可用于研究代谢物的分布形式。无菌/抗生素处理的动物与传统动物进行了比较,以证明肠道微生物在天然产物代谢中的关键作用

这种方法的局限性在于人类和啮齿动物之间存在固有的胃肠道和微生物差异。在临床试验中从受试者收集的粪便进行详细微生物群代谢物分析可以全面反映天然产物在体内的代谢过程,并用于解释个体差异。

✦增加测序技术的应用

增加测序技术的应用,以研究微生物的转录活性代谢谱。通过使用单细胞法,可以表征肠道微生物的生理结构,以确定其代谢活性。

转录组测序技术(RNA-Seq)可以直接分析人体肠道中具有强代谢活性的微生物的基因表达谱。

单细胞方法,宏转录组学和宏基因组学的组合已被用于鉴定和表征肠道微生物群的活性亚群,并确定它们对天然产物的代谢反应。

04
结论与未来展望

肠道微生物群是编码各种代谢酶的基因库。大多数天然产物的生物活性潜在健康益处的激活极度依赖肠道微生物作为底物加工工厂。

了解微生物如何独特地调整天然产物以及这些代谢物对宿主健康的影响。已经得出以下结论:

(1)肠道微生物可以改变天然产物;

(2)天然产物可以调节肠道微生物组成和丰度;

(3)肠道微生物可以介导天然产物的多组分协同作用。

此外,肠道微生物的巨大可塑性个体间差异是值得注意的。因此,需要提高对肠道微生物对天然产物代谢的生理,化学和微生物贡献的理解,以帮助解释天然产物反应的个体差异,并为个性化治疗提供支持。

确认生物转化中极其参与的象征性功能及其物质基础将有助于探索天然产物肠道微生物群之间相互作用的治疗模式

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吃货贴 | 「咸、甜、辣」如何影响肠道菌群?

谷禾健康

You are what you eat

国庆放假除了玩玩玩,当然少不了吃吃吃,把各种一直想吃的都提上日程,应该是对假期最起码的尊重了…

有时候我们喜欢吃的并不是食材本身,而是喜欢融入食材中的“味道”,不知从什么时候开始,我们对“重口味食物”越来越上瘾,而“重口味食物”往往意味着过甜、过咸、过辣……

我们知道饮食可以影响肠道菌群,在之前的文章里也多次提到,诸如食物种类,饮食方式,饮食习惯等对肠道菌群的影响。

之前写过关于饮食对肠道菌群的文章:

间歇性禁食 & 肠道菌群 & 心血管疾病

利用饮食精准干预肠道微生物群

饮食-肠道菌群对心血管疾病的相互作用

正视暴饮暴食、厌食症等饮食失调问题

深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食

饮食习惯或将引领新的健康革命

深度解读 | 饮食、肠道菌群与健康

本文试着从不同饮食口味的角度「包括甜、咸、辣」,来了解一下糖、盐、辣椒等对肠道菌群的影响,对健康的潜在影响机制,以及相关食用小妙招。

如果说厨房里只能有一款调料,那一定是盐。盐,号称”百味之王”,同时也是一把”双刃剑”。身体缺不了它,食用不当也会给身体带来很多伤害,例如体重增加,高血压,慢性肾病等。

氯化钠,“盐”,是日常食物的重要组成部分,对身体的体内平衡起着至关重要的作用。

盐参与调节人体内水分的均衡分布,增强神经肌肉兴奋性,为使机体内酸碱平衡和血压正常功能,保证体液的正常循环,参与胃酸的形成,促使消化液的分泌,能增进食欲

一般成人每天摄入3克食盐就可以维持基本生理需求。2022年颁布的《中国居民膳食指南》中也将食盐摄入量再次严格限制,每人每日食盐摄入量从原先的6克以内改为不高于5克

过多的盐摄入量,可能给健康带来危害。

高盐饮食给健康带来的危害

饮食中高盐含量会导致肠道免疫系统的变化。血液中含有过多的钠会导致体内免疫细胞产生较少的能量,还会影响机体正常代谢和细胞的渗透压等,引发心脑血管疾病和代谢性疾病,业已知道盐摄入过量是心脑血管疾病的主要风险因素之一。

doi.org/10.1016/j.biopha.2020.111156

 高盐饮食和体重增加相关

或许会有这样的疑惑,盐含的热量极少,为什么会与体重增加有关?

这个问题不在于热量,确实盐一点热量都没有。然而摄入大量的盐会导致体重暂时增加,是因为它会导致身体保留水分。

盐摄入过多会增加口渴感。身体消耗的额外液体被用来稀释身体无法足够快速排出的多余钠。

小鼠研究表明,高盐饮食也可能使身体对瘦素产生抵抗力

注:瘦素是一种激素,负责防止饥饿,让你感到充实和满足。

高盐饮食也可能间接导致体重增加,因为它们通常与大量的超加工食品有关。高度加工的食物导致摄入更多的热量并增加体重。

当热量相等时,高盐饮食不会比低盐饮食增加或减少更多的体脂。

含盐量较高的食物:零食、薯条、西式快餐、披萨、油炸食品、加工食品、调味品,甚至面包,也含有较高的热量。

因此,如果你的饮食中含有大量这些经过高度加工的食物,那么胃很可能会感觉不到满足感和饱腹感,最终导致摄入更多的热量并增加体重。

 高盐饮食和夜尿症相关

如果你有夜尿症,钠摄入量可能是罪魁祸首。

在一项研究中,当那些夜间排尿频繁且饮食中摄入高钠的人减少了钠的摄入量时,他们报告说夜间上厕所的次数减少了,而良好的睡眠习惯提高了生活质量。

在用餐期间和白天大量喝水可以帮助排出体内的钠,导致夜间小便减少。

 高盐饮食和心血管疾病的关系

说到高盐饮食,就会联想到高血压。

有些人可以吃含钠量很高的食物,但血压水平不会有任何有意义的变化。其他人吃同样的饮食可能会导致高血压,这是为什么呢?

可能与“盐敏感性”有关。“盐敏感性”的人,如果从低钠饮食转向高钠饮食,血压会增加。盐敏感性的潜在原因很多,从遗传到环境。

研究表明,对盐敏感的人比中度敏感的人患高血压的可能性至少高40%.

doi.org/10.1016/j.biopha.2020.111156

临床研究发现,较高的钠摄入量与心血管疾病和相关死亡有关。以下是重点研究:

研究人员测量了来自 32 个国家/地区的 10,000 多名成年人在 24 小时内排泄的钠量(这是盐摄入量的良好替代品)。平均每天接近 4,000 毫克钠。然而,范围很大,从巴西亚诺马莫人的每天 200 毫克到日本北部的 10,300 毫克。盐摄入量较高的人群平均血压较高,并且随着年龄的增长血压升高幅度较大。

两项预防高血压试验 (TOHP) 于 1987 年至 1995 年进行。他们测试了生活方式改变对血压的影响,例如减肥、压力管理、营养补充剂和摄入更少的钠。在每项研究中,在 18-36 个月内减少钠摄入后,血压略有下降。试验结束多年后,研究人员对参与者进行了调查,发现:

平均 10-15 年后,减钠组的 TOHP 参与者心脏病发作或中风的可能性降低 25%。需要手术打开或绕过胆固醇阻塞的冠状动脉,或死于心血管疾病的可能性降低。

参与者饮食中钾与钠的比例越高,患心血管疾病的机会就越低。这表明包括增加钾和降低钠的策略可能是对抗高血压的最有效方法。

 高盐饮食与慢性肾病进展有关

对诊断为慢性肾病的患者进行的一项系统评价发现,每天摄入超过 4600 毫克的高钠盐与慢性肾病的进展有关

与每天 2300 毫克的适度钠摄入量相比,每天摄入少于 2300 毫克的低钠盐没有显着影响

一般来说,指南通常建议适度而不是低钠限制以防止慢性肾病的发展。

对于慢性肾病的整体管理,建议每日钠摄入量少于 4000 mg,对于伴有体液潴留或蛋白尿症状的慢性肾病,建议每日钠摄入量少于 3000 mg.

 高盐饮食与骨质疏松症有关

身体通过排尿流失的钙量随着你摄入的盐量而增加。如果血液中钙供应不足,它会从骨骼中流失。因此,高钠饮食可能会产生额外的不良影响,即骨质疏松症。

一项对绝经后妇女的研究表明,两年内髋骨密度的下降与研究开始时24小时尿钠排泄有关,而且与骨质流失的联系与钙摄入量的联系一样强烈。

其他研究表明,减少盐的摄入量会导致钙的正平衡,这表明减少盐的摄入可以减缓随着年龄增长而发生的骨骼中钙的流失

 高盐饮食可能和胃癌相关

世界癌症研究基金会和美国癌症研究所的结论是,盐和咸的食物都是“胃癌的可能病因”。

高盐饮食通过肠道菌群影响健康

我们吃的东西和其中的盐,在某个阶段到达我们的肠道,是否会影响肠道微生物?

肠道菌群最有可能参与体内盐分的吸收,钠通过钠质子交换剂 3 (NHE3) 在结肠中被高度吸收。在小鼠 NHE-3 缺失时观察到肠道微生物环境的改变和血压的降低。

高盐饮食如何影响肠道菌群变化?

高盐消耗会影响蛋白质的消化并改变肠道菌群的多样性,菌群变化例如:棒状杆菌科的增加,乳酸杆菌的减少,详见下表:

doi.org/10.1016/j.biopha.2020.111156

在大鼠模型中,食盐摄入降低了鼠乳杆菌的丰度,并增加了促炎性脾Th17细胞数量。

反过来想,作为一种益生菌疗法,每天服用鼠乳杆菌显著减少治疗大鼠的Th17细胞并改善血压

另一项研究发现,8周的高盐摄入显著改变了小鼠的肠道微生物组成。结果显示,拟杆菌变形杆菌分别显著减少50.53%和2.96%,厚壁菌显著增加42.77%。

同时,在高盐饮食喂养的小鼠中,发现下肠中的短链脂肪酸水平显著降低,这归因于细菌发酵受到抑制

饮食中钠的适度减少可以增加循环中的短链脂肪酸,从而增加肠道微生物群。短链脂肪酸水平的增加反过来降低血压并改善动脉顺应性。

以上是高盐饮食带来的危害,然而最近的研究表明高盐饮食也有可能带来某些益处。

高盐饮食可能的潜在价值

▸ 高盐饮食:介导NK细胞和肠道微生物群之间的相互作用,诱导有效的肿瘤免疫

发表在《Science Advances》的一项研究报道了高盐饮食通过抑制PD-1表达,同时增强IFNγ和血清马尿酸水平,诱导自然杀伤(NK)细胞介导的肿瘤免疫。盐与次优剂量的抗PD1抗体联合使用可增强肿瘤免疫

虽然高盐饮食诱导的肿瘤免疫随着肠道微生物群的减少而减弱,但高盐饮食小鼠的粪便微生物群移植恢复了与NK细胞功能相关的肿瘤免疫。

高盐饮食增加了双歧杆菌的数量,并导致肠道通透性增加,导致双歧杆菌在肿瘤内定位,从而增强NK细胞功能和肿瘤消退。瘤内注射双歧杆菌激活NK细胞,抑制肿瘤生长

这些结果表明,高盐饮食通过潜在的平移作用调节肠道微生物组,诱导NK细胞依赖性肿瘤免疫。

▸ 高盐饮食:抵消高米饭饮食带来的肥胖影响

一项研究发现,高盐摄入可改善与大米饮食相关的代谢变化,包括粪便微生物群组成的变化。

研究将小鼠分为三组(n  = 9),分别喂食正常饮食(ND)、高米饭饮食(HRD)、补充高盐(HRS)的高米饭饮食12周。

与正常饮食的小鼠相比,喂食高米饭饮食的小鼠厚壁菌门与拟杆菌门的比率(p  < 0.01)和变形菌门与拟杆菌门的比率(p  <0.001)显着增加。然而,高盐摄入减弱了这些影响,尽管变形杆菌的比例没有减少。

高盐摄入降低了高米饭饮食引起的体质量和白色脂肪组织重量的增加。另外,高盐饮食并没有逆转葡萄糖耐量和胰岛素抵抗的增加。

高盐饮食改变了高米饭诱导的微生物组成,高盐饮食调节高米饭饮食诱导的PPAR-γ和脂质代谢相关蛋白表达的增加。

注:PPAR-γ——过氧化物酶体增殖物激活受体-γ

此外,在白色脂肪组织中,高盐饮食可以逆转高米饭饮食诱导的脂联素的减少和PPAR-γ表达的增加。在体外,高氯化钠浓度也显著降低了3T3-L1细胞的分化和调节脂质代谢,而不会引起细胞毒性。

▸ 适度增加盐摄入量对中枢神经系统自身免疫病具有多方面和潜在的有益影响

研究人员用自发 EAE 小鼠模型评估了高盐饮食对启动中枢神经系统自身免疫所必需的早期致病事件的影响。

高盐饮食消耗增加了糖皮质激素皮质酮的循环血清水平皮质酮增强了脑内皮细胞上紧密连接分子的表达,促进了血脑屏障 (BBB) 的收紧,从而控制了炎症性 T 细胞进入中枢神经系统。

注:需要进一步的研究来证实以上结果,以确保高盐摄入不会加剧高碳水化合物饮食引起的代谢紊乱。

以上高盐饮食带来的益处尚处于动物模型研究阶段,不宜擅自应用在个人健康。

减少盐摄入

  • 烹饪时少放盐

调整烹调方法减少食盐摄入量应当注意烹饪时少放盐 , 控制烹调时和餐桌上的用盐,一家3口每日用盐不宜超过 250 克 , 也就是全家每日总共用一小汤勺(约8克 )。

  • 多吃新鲜食物

大多数新鲜水果和蔬菜天然含钠量低。鲜肉比午餐肉、培根、热狗、香肠和火腿含钠量低。

  • 通过其他天然调味品满足口感的需要

习惯咸味的人, 为满足口感的需要,可在烹制菜肴肘放少许醋,提高菜肴的鲜香味,帮助自己适应少盐食物。

或者可以考虑有些时候用无盐香草和香料代替,例如迷迭香、百里香、大蒜粉,辣椒粉等。

  • 减少腌制食品的摄入

还要注意减少酱菜 、 腌制食品以及其他咸食品的摄入量。

  • 减少速食食品的摄入

从燕麦粥到汤面到土豆,一切都可以以“速食”的形式获得。通常,这些速食食品比非速食食品含盐量高得多。例如,普通即食燕麦片含有近200毫克的盐。

  • 食用前增加一个“涮洗”的步骤

例如,添加了盐的冷冻蔬菜可以在蒸或煮之前用漏勺冲洗一下。这个简单的步骤可以减少高达23%的盐量。

糖或甜味食物无处不在,很多人喜欢吃糖或者甜味食物,它在许多人心中占据重要的位置,甜食可能会唤起我们的舒适和美好的回忆。
然而需要注意的是,它让人上瘾的同时,可能会喂养有害菌,有害菌大量增殖的同时有益菌也在减少……
糖,正在悄悄地破坏着肠道菌群原有的平衡。

过量糖摄入的危害

  • 影响消化

研究表明腹泻和某些糖的消化不良有关,患有乳糜泻、克罗恩病和慢性腹泻的人在肠道中产生异常高量的粘液,这阻碍了消化,阻止了这些淀粉和二糖的吸收。

  • 扰乱肠道菌群

糖摄入可能会扰乱微生物群的平衡增加促炎性降低调节上皮完整性和粘膜免疫的能力。

大量摄入添加糖和加工食品,包括典型的西方饮食,都会损害有益菌,使我们更容易受到有害物质的影响

肠道内层很薄,没有肠道内有益菌产生的保护性粘膜层,一些东西会渗入血液中,这就会导致炎症

也就是说,持续摄入过量糖可能会带来肠漏、慢性炎症增加和各种健康问题的风险。

  • 产生气体

身体无法分解和吸收的多余糖分将留在肠道中发酵。这种糖通过大肠的速度更慢,喂养了有害细菌和酵母,并导致气体的积累。这种气体会导致抽筋、痉挛和疼痛。

  • 乳糖不耐受

乳糖是牛奶中的糖分。当身体不能产生分解乳糖所需的酶时,就会发生乳糖不耐症,导致胀气、腹胀和其他消化不适。

同样,高果糖玉米糖浆会抑制消化,因为身体也不能分解它。果糖停留在肠道中,导致胃肠胀气和不适

  • 腹胀

虽然吸收水分是大肠的主要工作,但糖可以将水分吸入大肠,或者至少阻止水分被正常吸收。这可能会导致腹胀或肠道沉重。

  • 肝脏损害

消化是由肝脏刺激的。果糖只能由肝脏处理,所以摄入的所有果糖都被一次性送到肝脏,使其超载并造成潜在的损害,进而损害消化。

  • 代谢功能障碍

果糖无法刺激胰岛素,而胰岛素又无法抑制“饥饿激素”。结果,饱腹荷尔蒙瘦素也没有被刺激,这导致吃得更多

这就容易导致体重增加、腹部肥胖、胆固醇升高、血糖升高等各种代谢疾病

而这些代谢疾病的发生离不开肠道菌群的运作,接下来我们来了解一下,糖是如何通过影响肠道菌群,从而引发代谢疾病的?

糖通过影响肠道菌群引发代谢疾病的机制

一项新的研究发表在8月29日在线出版的《细胞》杂志上,科学家们发现:

糖可能会破坏肠道菌群,从而耗尽关键的免疫细胞导致肥胖等代谢综合征

简单来说高糖饮食带来的影响如下:

高糖饮食

↓↓↓

刺激Faecalibaculum rodentium 的生长

↓↓↓

挤走了特定菌群SFB, SFB丢失

↓↓↓

改变了吸收膳食脂肪的方式

↓↓↓

出现“代谢综合征”的特征

注:SFB是小鼠肠道中的特定细菌,即分段丝状细菌。

我们来看下研究过程:

研究人员给小鼠喂食含蔗糖和麦芽糊精的高糖饮食,高糖饮食刺激了Faecalibaculum rodentium的生长,这种细菌基本上挤走了SFB。SFB的突然丢失在小鼠肠道内引发了连锁反应,最终改变了动物吸收膳食脂肪的方式

吸收脂肪的改变导致小鼠肥胖,并出现“代谢综合征”的特征。代谢综合征如高血压、高血糖和胰岛素抵抗,共同增加了患心脏病、中风和2型糖尿病的风险。

也就是说:SFB在某种程度上可以防止代谢综合征和过度体重增加那么,SFB是如何发挥作用的?

研究发现,随着小鼠逐渐失去SFB,它们的Th17细胞总数也下降,体重增加,出现胰岛素抵抗和葡萄糖不耐症等代谢综合征的症状。

这里不得不提一下,该过程中重要的细胞——Th17.

SFB会与免疫系统进行“对话”,促进产生一种特定类型的免疫细胞——Th17

可以这么说,Th17细胞是一种保护小鼠免受代谢疾病影响的“盔甲”。

这些免疫细胞释放影响肠壁的蛋白质,防止多余脂肪被组织吸收进入血液。这些免疫细胞产生的分子可以减缓肠道对‘坏’脂质的吸收,并减少肠道炎症。也就是说,它们保持肠道健康,保护身体不吸收致病的脂质。

当喂食高脂肪、高糖饮食时,小鼠肠道中的Th17细胞发生了什么变化?

小鼠迅速发展出代谢疾病的几个特征(体重增加、葡萄糖不耐受),并显示出肠道Th17细胞的减少

更具体地说,研究人员发现Th17水平的下降是由于饮食诱导的肠道微生物群的变化。已知促进Th17的细菌被其他种类的肠道细菌所取代。尤其是似乎增加了有害菌的数量,最终降低了Th17的水平。

也就是说,通过干扰微生物组分间接破坏了这种盔甲。

研究人员认为,只要动物保持高水平的诱导Th17的肠道细菌,高脂饮食就不会导致负面的代谢效应。

doi.org/10.1016/j.cell.2022.08.005

如果没有健康的肠道菌群,减糖也不能避免疾病

在另一个实验中,研究小组从一组小鼠中去除了SFB,然后喂它们无糖、高脂肪的饮食,发现这些小鼠尽管没有吃糖,但体重也增加了,并患有代谢疾病。那么,是什么导致体重增加呢?

本质上,如果没有健康的肠道菌群,小鼠就不会产生足够的Th17细胞,因此也就缺乏前面所说的“盔甲”。

研究小组发现可以通过两种方式提供这种盔甲:

  • 给小鼠喂食富含SFB的益生菌;
  • 或直接将Th17细胞注射到小鼠体内。

这表明,如果小鼠的肠道中已经耗尽了SFB,那么减少糖的摄入并不能帮助小鼠避免代谢疾病。

如果把这一发现放到人类身上,那就意味着如果一个人的肠道微生物群已经被破坏,那么减少摄入糖不一定会有帮助。

我们可以想象,一些流行的饮食干预,如尽量减少糖可能只对微生物群中有某些细菌种群的人有效。

研究人员说,可能需要额外的干预措施来恢复这些人的肠道细菌或Th17细胞

当然也需要更多的研究来了解类似的机制是否在人体肠道中起作用。

通过以上研究,我们可以大致了解糖对肠道菌群的影响,及带来的危害,因此,一定程度上减少糖的摄入会带来好处。

如何帮助自己控糖?

重新控制饮食习惯,试着对糖说不

当对糖强烈的渴望袭来时,试着忽略它,深呼吸几次,然后问自己:

  • 这是我的渴望吗?
  • 有没有可能是菌群在搞怪?
  • 微生物想操纵我来得到它们自己的糖?

意识到微生物只是利用你来喂养它自己,是很好的第一步,也就是重新控制饮食习惯

当你减少糖的摄入量时,这些以糖为食的微生物会进入饥饿模式,与此同时,你对糖的渴望会变得更加强烈,可能会“说服自己”去得到它。

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识别糖的触发因素

有时候会在特定的情况下渴望吃糖。

想想上一次吃甜食是什么时候,是感到有压力吗?疲劳?抑郁?焦虑?压抑?紧张?……

可以把这些糖分触发因素想象成某个按钮。这个按钮一触碰就想吃甜食类食物,每个人的按钮可能不一样,有些人是焦虑,有些人是疲劳…

了解属于你自己的糖分触发因素,会帮助你在渴望到来时安然度过。有意识地关注你的渴望,是减少 对甜食不受控的一个强有力的方法。

喂养健康的肠道细菌

  • 食用富含益生元的食物

相对较为健康的做法是多吃真正的食物,并在饮食中加入更多的植物,来自植物的益生元可以喂养我们的微生物群,例如:

菊苣、朝鲜蓟、蒲公英嫩叶、芦笋、大蒜、洋葱、苹果、浆果类、香蕉、菠菜、羽衣甘蓝、胡萝卜、番茄、山药、黄瓜、芝麻菜等。

  • 食用富含益生菌的食物

酸奶、泡菜、味噌、开菲尔、康普茶等。

  • 避免喂养有害菌的食物

尽可能避免加工和包装食品、含糖食物、酗酒等。

养成良好的生活方式

  • 好好吃饭

研究表明,如果你在吃饭时看电视或刷手机看各类小视频等,可能会吃得更快,嚼得更少,吃得更多。

吃饭时,试着把手机放在一边,关掉电视,有意识地彻底咀嚼每一口食物,并真正品尝味道,可能会吃的更少,消化更好。

看到一些新闻或对即将截止的工作任务感到压力,你会很难从膳食中吸收营养。因此,坐下来吃饭之前,试着深呼吸让自己平静下来。

其他还包括:适当运动、规律作息、保持充足的睡眠、适量沐浴阳光,保持良好的心情等方式。

扩展阅读:

菌群多样性是如何形成的,与健康的关系,如何改善?

20种有效改善肠道健康的科学方法

此外,减少糖的摄入并不意味着转向人工甜味剂。经常食用工甜味剂可能会对微生物群产生负面影响,导致代谢紊乱和肥胖。

扩展阅读:

你的焦虑可能与食品添加剂有关,警惕食品添加剂引起的微生物群变化

现代人的嗜辣程度日益走高,很多人已经到了无辣不欢的境界。
「辣」准确地说并不是一种味觉,可以说是痛觉,是舌、口腔和鼻腔粘膜受到刺激产生的辛辣、刺痛、灼热的感觉。
「辣」让人一边痛不欲生,一边欲罢不能。
「辣」对身体的影响褒贬不一。有人说吃辣上火,腹泻,长痘痘;有人说吃辣抗氧化,助消化,降胆固醇…

辣椒素的吸收部位:

辣椒素在胃和小肠上部被被动吸收的效率超过80%。

吃辣的健康益处

• 支持正常的血液循环,有利于心血管健康,以及降低患心脏病的风险。

• 促进新陈代谢和脂肪燃烧。一些研究表明,随着时间的推移,食用辛辣食物与体重增加较少之间存在联系,因为辛辣香料可能会增加卡路里燃烧。

• 增强消化健康支持肠道微生物群中的有益菌生长

• 提供抗氧化剂,包括抗氧化应激的酚类化合物。

• 减少炎症,包括胃肠道,以及影响关节和动脉的炎症。

• 通过表现出抗菌活性来支持免疫功能。

• 可能降低慢性病风险,包括高血压、高低密度脂蛋白胆固醇、二型糖尿病、心脏病和中风。

• 降低某些癌症的风险,包括食道癌和直肠癌等。

• 潜在地降低了过早死亡的风险。在一项研究中,与每周吃少于一次辛辣食物的成年人相比,那些每周吃六到七天辛辣食物的人受益于降低14%的风险总死亡率。

……

看到这里全是吃辣的益处,是不是想赶紧吃吃吃,先别急,这也要看辣的程度。

辣椒素(CAP)是辣椒的主要辛辣成分。

  • 在低剂量时,辣椒素具有广泛的生物活性,包括抗氧化、抗肥胖、减轻疼痛和抗炎作用等。
  • 在高剂量时,则会引起胃肠道不适,如胃灼热、腹泻、疼痛等症状。

接下来我们来了解一下,不同剂量的辣椒素引起的肠道菌群变化,以及肠道菌群在辣椒素对抗疾病(肥胖,糖尿病等)中的作用。

不同剂量辣椒素引起的肠道菌群变化

一项研究评估了辣椒素对胃肠道健康的影响,并研究辣椒素是否调节短链脂肪酸和肠道微生物群的组成。

以40、60和80 mg/kg的剂量给小鼠施用辣椒素。

高剂量的辣椒素会损害胃肠道组织

对照组小鼠的结肠组织显示出丰富的杯状细胞和具有整齐绒毛的健康隐窝结构;

辣椒素干预组小鼠显示出炎性细胞浸润,以及隐窝和杯状细胞的丧失

与对照组中的小鼠相比,用60 mg/kg 辣椒素处理的小鼠显示出产生粘液的杯状细胞的损失

80 mg/kg 辣椒素处理的小鼠中,炎症细胞浸润明显

doi.org/10.3390/foods11050686

辣椒素引起的炎症反应,与剂量有关

辣椒素影响胃和回肠中的抗炎细胞因子水平,但不会导致严重的炎症损伤

炎症反应与胃肠道损伤密切相关。研究表明,辣椒素诱导小鼠胃肠道炎症的主要特征是炎症细胞因子水平升高,尤其是IL-10、IL-1β和TNF-α

注:IL-10是一种关键的细胞因子,可以减少炎症介质的释放,并显示抗炎特性。

IL-1β和TNF-α是引起粘膜炎症和肠屏障损伤的重要促炎细胞因子。

高剂量辣椒素可能导致空肠和结肠的炎症损伤

结果表明,80 mg/kg 辣椒素干预组可导致所有胃肠组织中IL-10水平降低,空肠和结肠中IL-1β和TNF-α水平升高。

辣椒素调节肠道菌群的组成

多样性下降

与对照组相比,40 mg/kg 辣椒素组的香浓指数显著下降(p<0.001),Chao1指数略有下降。同时,与对照组相比,60 mg/kg辣椒素组显著降低了Chao1指数。

使用加权UniFrac距离的PCoA测量β多样性,揭示了对照组和不同剂量辣椒素组之间的不同菌群。

在门的水平上,对照组小鼠中:

  • 优势门为拟杆菌(57.24%)和厚壁菌(37.24%);
  • 其次是脱铁杆菌门Deferribacteres(1.68%)、Verrucomicrobia(1.41%)和变形杆菌属(1.06%)。

与对照组相比,40 mg/kg 辣椒素干预著降低了拟杆菌的丰度至34.17%,但增加了厚壁菌的丰度(56.64%)(p<0.0001)。

80 mg/kg的辣椒素干预显著降低了拟杆的相对丰度,增加了放线菌变形杆菌的丰度。

变形杆菌的存在是肠道微生物群稳态失衡的标志,与腹泻症状和炎症密切相关。

辣椒组的优势细菌标记物

对照组、40、60和 80mg/kg 辣椒素干预组中分别发现了优势细菌标记物。

差异最大的属包括丁酸杆菌属、乳杆菌属、粪杆菌属、科氏杆菌属_UCG_002、双歧杆菌属、Rikenellaceae_RC9_肠组、拟杆菌属、Alistites属Dubosiella属

高剂量增加了:双歧杆菌和粪杆菌的比例

对具有显著差异的选定属的相对丰度进行了分析,表明辣椒素处理以剂量依赖的方式增加了双歧杆菌粪杆菌的比例,但仅在80 mg/kg 辣椒素干预组中显示出显著变化

Faecalibacterium被认为是胃肠道疾病的生物指示剂,并与丁酸生成呈正相关。这可能是60和80 mg/kg 辣椒素组小鼠盲肠丁酸水平显著升高的原因。

在辣椒素干预组中,尤其是在40 mg/kg 辣椒素干预的组中,乳酸杆菌和Alistites的相对丰度显著降低

与对照组相比,40 mg/kg 辣椒素干预显著提高Dubosiella的比例,但减少了拟杆菌、丁酸单胞菌和Rikenellaceae_RC9_gut_group的丰度。

注:有研究曾报道,Dubosiella可以抑制小鼠的肥胖。

80 mg/kg 辣椒素干预后:Coriobacteriaceae_UCG_002的丰度增加。

注:Coriobacteriaceae_UCG_002可以通过产生必需氨基酸和发酵膳食蛋白而对宿主有利。

辣椒素在对抗疾病中的作用

辣椒素的抗肥胖作用

辣椒素已被证明能够引起饱腹感,减少热量摄入,增加能量消耗,并增强脂肪氧化,这反过来可能导致体重减轻。

厚壁菌/拟杆菌 ↑↑↑↑

大量研究表明,在以辣椒素作为补充的高脂肪诱导小鼠模型中,厚壁菌/拟杆菌的比率会更

发现肠道菌群失调可减少拟杆菌,并增强在肥胖人类和动物肠道中观察到的分泌革兰氏阴性病原体的厚壁菌和脂多糖。

AKK菌 ↑↑↑

最近,还研究了辣椒素的抗肥胖作用,与肠道微生物群的变化、喂食高脂肪辣椒素小鼠中变形菌门的减少以及对宿主新陈代谢有益的粘液降解细菌Akkermansia muciniphila 的高丰度有关。

Faecalibacteria ↑↑↑

辣椒素对肠道和微生物群有消炎作用。辣椒素可以增加Faecalibacteria,从而有助于防止肥胖,调节血糖水平,防止肠道炎症

产丁酸菌 ↑↑↑

此外,饮食中的辣椒素可以诱导产生丁酸盐的瘤胃球菌科和拉氏螺旋菌科的水平增加,但也可以刺激盲肠产丁酸细菌和丁酸盐水平的升高,以抑制结肠CB1受体,并减少LPS的生物合成。

注:丁酸盐的好处:保护肠道内壁,有助于肠漏的愈合,保护大脑和神经系统,它能增强免疫系统,更有效地对抗感染。

刺激微生物群减少饥饿激素——饥饿素

胃内产生的一种肽被称为“饥饿激素”.它是肠道在肠道微生物的帮助下产生的一种激素。它不仅能影响食欲,还能促进身体储存脂肪的能力。

辣椒素通过刺激微生物群向身体发送信号,告诉它减少饥饿素,从而帮助你控制饥饿。

综上所述,辣椒素是一种有效的抗肥胖化合物。补充后,它会激活肠道内的某些受体,称为TRPV1受体。一旦打开,这些受体向身体发送信号,告诉身体增加肠道菌群Akkermansia muciniphila。更高比例的Akk菌促进减肥和调节血糖水平,因此有助于控制糖尿病和肥胖症。

辣椒素抗糖尿病作用

大量体内和体外研究表明,辣椒素在改善葡萄糖代谢方面发挥着重要作用。早些时候已经证明,在糖尿病大鼠中,系统性辣椒素激活可导致辣椒素敏感细胞变性和葡萄糖诱发胰岛素分泌的长期变化。

补充辣椒素(100 mg/kg)的雄性肥胖Zucker大鼠的血浆CGRP水平升高,同时通过辣椒素诱导的感觉神经脱敏改善糖耐量

新生辣椒素治疗SD大鼠(50 mg/kg)胰岛素介导的糖代谢增加,通过辣椒素诱导的含有神经肽的感觉神经增强体内胰岛素敏感性

患有糖尿病的雄性Wistar大鼠以1 mg/kg·天的剂量长期服用辣椒素8周,表明辣椒素具有利尿作用,并增加了尿液表皮生长因子水平。含有高酚和辣椒素含量的红辣椒茎(9.7 mg/g,DW)具有较强的α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制作用

所有这些发现表明,辣椒素敏感结构一定参与了调节胰岛素分泌和血糖

一项随机双盲临床试验表明,含有辣椒素的辣椒补充剂(5 mg/d辣椒素)定期改善妊娠期糖尿病妇女的餐后高血糖和高胰岛素血症以及空腹脂代谢紊乱。

膳食辣椒素通过对肠道微生物群的调节作用影响葡萄糖稳态和肥胖的拟议途径

doi: 10.3390/molecules25235681

辣椒素可降低2型糖尿病小鼠体内乳酸杆菌的丰度(db/db),从而降低胆汁盐水解酶活性(BSHa),增加肠道中结合胆汁酸(BA)的水平,尤其是法尼样X受体(FXR)拮抗剂牛磺酸-β-鼠胆酸(TβMCA)。FXR信号发生改变,肠肝FXR-FGF15轴(FGF15成纤维细胞生长因子15)也受到抑制,导致胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)表达上调,肝BA合成增强。在肥胖糖尿病小鼠中,辣椒素增加Roseburia抑制拟杆菌和副杆的丰度,随后粪便丁酸水平和血浆胰高血糖素样肽-1(GLP-1增加,血浆总ghrelin和促炎细胞因子减少

辣椒素通过调节肠-脑(下丘脑)轴,最终针对棕色脂肪组织、白色脂肪组织和小鼠食物摄入量,在高脂饮食喂养的小鼠中发挥抗肥胖作用。辣椒素减少了能够分泌LPS(i)(肠道细菌脂多糖)的革兰氏阴性病原体的数量,如S24_7科成员,并增加了高脂饮食小鼠中产丁酸菌的数量(例如,瘤胃球菌科Lachnospiraceae),从而增加了粪便丁酸盐。辣椒素可减弱高脂饮食小鼠肠道通透性增加和细菌移位,并抑制肠道大麻素受体1型(CB1(i))的表达。

通过这些途径,辣椒素增加了这些肥胖小鼠的肠道屏障强度,同时减少了肠道菌群改变所产生的高水平LPS(i),从而降低了高水平血浆循环LPS.

TRPV1通道在感觉异常中起着核心作用,并在糖尿病动物模型中显示出高表达水平。

“恶性循环假说”指出,肥胖期间TRPV1对感觉神经的激活可能导致持续的神经肽物质P(SP)和CGRP释放,从而阻止胰岛素介导的葡萄糖摄取,最终导致代偿性高胰岛素血症(下图)。因为CGRP可以减少胰岛素分泌,而SP可以诱导胰岛素抵抗,它们会引发一个恶性循环,从而导致2型糖尿病发病。

辣椒素作为一种TRPV1激动剂,可能会打破这种恶性循环,并有可能改善胰岛素分泌和胰岛素敏感性

辣椒素抗肥胖、抗糖尿病和抗高血压的可能机制

doi.org/10.1080/10408398.2021.1884840

抗肥胖机制:

通过磷酸化激活AMPK抑制ACC,抑制ACC降低丙二酰辅酶a浓度,导致CPT-1抑制解除,脂肪酸(FA)氧化增加,减少肌肉内脂质堆积。此外,辣椒素(CAP)没有增加HFD喂养的动物中UCP3的表达,但增加了正常肌肉细胞中的表达,因此影响产热。此外,CAP可能增加PRDM-16的表达,并促进其与PPARγ的相互作用,以及增加PGC-1α的表达来触发BAT分化和WAT褐变,从而增加产热和能量消耗来对抗肥胖。

抗糖尿病机制:

TRPV1在感觉神经上的激活可能导致神经肽P物质(SP)和降钙素基因相关肽(CGRP)的持续释放,从而阻断胰岛素介导的葡萄糖摄取。

抗高血压机制:

CAP诱导TRPV1激活Ca2+内流和PKA介导的内皮一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化。此外,通过CAP激活TRPV1,通过增加α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和SM22α的表达,减少骨桥蛋白(OPN)的表达,抑制PI3K/Akt信号通路,抑制高血压期间血管平滑肌细胞(VSMC)的表型转化,从而减轻颅内小动脉重塑。

辣椒素抗高血压作用

几项动物研究显示了辣椒素或辣椒摄入量与高血压之间的密切关系。

辣椒素对体内血压影响的关键研究综述

doi.org/10.1080/10408398.2021.1884840

一项包含9273名健康成年人的横断面研究表明,女性参与者中高频率的辛辣食物消费与高血压的低风险显著相关,但男性参与者中没有。

在1991年至2011年的中国健康与营养调查中,一项对13670名20-75岁成年人的队列研究表明,每1000人中不食用辣椒或每天食用1-20、20.1-50、> 50.1克辣椒的高血压发病率分别为30.5、33.4、31.9和24.0,表明辣椒食用量高血压风险负相关

辣椒素抑制高血压的机制可能涉及一些关键酶和不同的信号通路。

包括通过TRPV1激活、PKA活性激活和eNOS磷酸化增加以及p38/MAPK途径释放血管舒张神经肽。此外,抑制PI3K/AKT途径,刺激尿钠排泄和利尿,ACE抑制活性和L型钙2+平滑肌细胞中的通道抑制也涉及抗高血压机制。

因此,食用辣椒素可能是一种潜在的抗高血压干预手段。

辣椒素在炎症性肠病中的作用

克罗恩病患者的回肠粘膜碎片显示,Faecalibacterium prausnitzii的丰度较低,这与6个月后内镜下复发有关。众所周知,Faecalibacterium prausnitzii具有抗炎特性,在外周血单核细胞培养物和结肠炎动物模型中,分别减少促炎细胞因子的产生,并增加抗炎细胞因子IL-10的分泌。

扩展阅读:

肠道核心菌属——普拉梭菌(F. Prausnitzii),预防炎症的下一代益生菌

富含 CAP 的饮食可能对克罗恩病产生有益的影响,因为它们会增加厚壁菌门/拟杆菌门的比例粪杆菌的丰度,从而将免疫平衡改变为对食物抗原和共生细菌更具耐受性的状态。

辣椒素抗癌症作用

体外和体内研究表明辣椒素对不同种类的癌症具有抗癌作用,如胃癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌等。

辣椒素潜在的抗癌机制可能与其对肿瘤细胞凋亡、自噬和转移的影响有关。

辣椒素通过诱导凋亡和抑制血管生成来抑制各种永生化或恶性细胞系的生长。

辣椒素可以通过调节其广泛的分子靶标来调节细胞增殖和凋亡,这些分子靶标包括转录因子、生长因子及其受体、细胞因子、酶和基因。

除了细胞凋亡之外,辣椒素在防止体液细胞转移方面也起着重要的作用。

体内研究评估辣椒素在各种癌症中的抗癌机制

doi.org/10.1080/10408398.2021.1884840

总之,辣椒素的抗癌机制如下图,包括细胞凋亡的激活、细胞生长停滞、细胞自噬以及血管生成和转移的抑

辣椒素可能的抗癌作用机制:

  • 通过mAPK/JNK途径和hedgehog途径诱导细胞增殖;
  • p53途径诱导细胞凋亡;
  • AKT/PI3K-mTOR途径诱导细胞自噬发挥。

因此,辣椒素有可能成为一种预防和治疗癌症的新疗法。

辣椒素抗癌的关键机制

doi.org/10.1080/10408398.2021.1884840

CAP通过抑制Akt/mTOR途径抑制Akt磷酸化并诱导自噬。此外,CAP可以增加磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)的表达,导致己糖激酶-2(hk2)表达的减少,从而抑制肿瘤细胞糖酵解。此外,TPPV1激活了Ca2+内流可以激活MAPK,进而阻断Hedgehog通路,抑制细胞增殖。此外,细胞内GSH水平的降低可能导致ROS的增加,进而激活线粒体死亡途径。CAP可能上调促凋亡基因,包括Cyc、AIF、Bax和裂解的caspase-3和-9,同时下调抗凋亡基因BCl2。P38和JNK MAPK通路以及AMPK/p53通路的激活也参与诱导细胞周期阻滞和凋亡。此外,CAP通过AMPK-SIRT1和AMPK-IκBα信号通路抑制NF-κB p65,从而抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭,并引起基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)的下调。

辣椒素的认知干预作用

在动物研究中,辣椒素在认知功能中的作用是有争议的。一些研究表明辣椒素具有神经毒性。

然而,辣椒素也被证明对认知功能老年痴呆症积极作用。例如,已经证明辣椒素对大鼠大脑中应激诱导的阿尔茨海默样变化具有预防作用。

具体而言,辣椒素可以部分减轻冷水应激诱导的大鼠空间记忆保留缺陷、LTP抑制、树突形态异常和突触相关蛋白丢失

此外,辣椒素可以降低含辣椒素的高脂饮食喂养的SD大鼠患阿尔茨海默的风险。

关于食用辣椒与认知功能之间关系的流行病学研究有限。

目前,一项针对338名40岁以上参与者的调查表明,高水平的辣椒素饮食可能对中老年人的认知功能和AD血清Aβ水平产生有利影响,中国健康与营养调查(CHNS)在4582名中国成年人中收集了15年的数据,这些数据支持辣椒摄入量与认知功能之间存在正相关

研究表明,与非消费者相比,那些累积平均辣椒摄入量超过50克/天的人,其总体认知功能的回归系数(和95%CI)为−1.13 (−1.71至0.54),自报记忆力差和自报记忆能力下降的比值比(和95%CI)分别为2.12(1.63–2.77)和1.56(1.23–1.97).

与食物一起摄入的辣椒素可以通过胃肠道中的非主动过程被迅速吸收。在被运输到门静脉,然后进入人和啮齿动物的全身后,约5%的未改变的辣椒素穿过血脑屏障并进入脑组织

辣椒素受体TRPV1被证实可增加海马胰岛素信号通路,从而抑制GSK-3β,防止ad相关的tau蛋白过度磷酸化。

此外,自噬在β-淀粉样蛋白的生成和代谢中也起着重要作用,tau的组装及其功能障碍可能导致阿尔茨海默病的进展。

总之,辣椒素可以通过抑制tau蛋白过度磷酸化来减轻阿尔茨海默样神经病理改变和认知障碍,这表明它可能是一种有前途的阿尔茨海默治疗干预方法。

扩展阅读:

阿尔茨海默病de饮食-微生物-脑轴

辣椒素抗抑郁作用

膳食辣椒素可改善LPS诱导的抑郁样行为小鼠的抑郁样行为,如厌恶刺激、快感缺失和绝望等得到缓解。

辣椒素可以恢复抑郁症相关微生物群的异常变化。特别是在属水平上,辣椒素增加了某些关键微生物的相对丰度,如瘤胃球菌、普雷沃菌、 Allobaculum, Sutterella, Oscillospira.

相关分析显示,微生物群落组成的变化与抑郁行为改善、5-HT下降和TNF-α水平密切相关。

注:5-HT是一种代表性的单胺类神经递质,涉及调节几种生理活动和行为,包括与情绪和焦虑有关的活动和行为,并且低水平的5-HT已被证明与抑郁有关。

这些结果表明,膳食辣椒素可以调节肠道菌群的结构和数量,并在预防抑郁方面发挥重要作用。

吃辣小课堂

▸ 健康的辛辣食物有哪些?

  • 黑胡椒
  • 辣椒粉 (由干的磨碎的红辣椒制成)
  • 芥末 (包括芥末籽或粉末和瓶装类型,如第戎芥末)
  • 姜黄 (咖喱酱的主要成分,通常与胡椒和红辣椒一起使用)
  • 辣根
  • 红辣椒
  • 波布拉诺辣椒
  • 塞拉诺辣椒
  • 墨西哥胡椒纸
  • 哈瓦那辣椒
  • 泰国辣椒
  • 四川胡椒子
  • 辣椒酱 (由辣椒、糖、盐和醋制成的酱)
  • 红辣椒酱 (由红辣椒片制成的酱)
  • 哈里萨辣酱 (由大蒜、油和红辣椒制成的糊状物)
  • 印度鬼椒 (最辣的辣椒之一)

▸ 什么人群不适合吃辣?

虽然辛辣食物不会引起溃疡,但在部分人中也会引发腹痛。

一项研究特别强调,经常食用辛辣食物会引发一些消化不良患者上消化道症状。对于肠易激综合征(IBS)患者,辛辣食物也会引发症状。

对于炎症性肠病(或IBD-克罗恩病或溃疡性结肠炎)患者,辛辣食物也会引发一些症状。

如果患有肛裂,可能会感觉到烧灼感。一项研究表明,辛辣食物会加重与肛裂相关的症状。

其他患胃酸倒流、胃灼热、腹泻、胃痛、怀孕期间的晨吐或恶心等人群,则需注意谨慎吃辣。

▸ 准备辣椒食物要注意什么?

准备辣椒时要戴手套,或者至少处理完后要彻底洗手。

保护眼睛和其他敏感区域。切辣椒时考虑戴眼镜。洗手前不要揉眼睛、鼻子或嘴巴等部位。

▸ 如何适应辛辣食物?

从微辣的食物开始,每周吃点辣的,舌头会慢慢习惯这种感觉,身体就像对酒精和咖啡因产生耐受性一样,慢慢也会对辣椒素产生耐受性。

▸ 一不小心吃太多辣如何缓解?

——牛奶或酸性饮料中和辣

辣的受不了的时候,可以喝点牛奶缓解,牛奶中的脂肪和蛋白质会中和食物中的香料,如果没有牛奶,可以喝冰水酸性饮料。

普通的一杯水不会对解辣有帮助,因为水会将辣椒素扩散到嘴里,而柠檬水、橙汁或葡萄汁之类的酸性饮品都可以。

——不同质地的食物分散注意力

不同食物的质地可能会分散你对辣的注意力,吃口卷饼、饼干、面包丁之类的固体食物,它们本身其实并不能对抗辣椒素,但会给舌头一些不同的东西来关注。

——碳水化合物有助于吸收辣椒素

淀粉类碳水化合物会形成一道屏障,使辣椒素更难进入味蕾。

——吃饭的时候用嘴呼吸

每一口之间,慢慢呼气,把辣吹走,让嘴冷却下来。如果真的很痛,想象自己真的把辣椒片吹向空中,可能有助于减轻压力

——提前吃点抗酸剂来防止胃不舒服

可以提前吃点抗酸剂或吃点小零食,比如三明治或土豆泥来填饱肚子,让辣椒素进入肠道后有所保留。注意不要过量使用抗酸剂,吃太多会扰乱胃产生酸的方式。

——记住熬过15分钟

辛辣食物的辣劲儿只需要15分钟就可以消散。如果感觉嘴巴着火一样,只要提醒自己这种感觉不会永远持续下去,不用害怕。

主要参考文献:

Naqvi S, Asar TO, Kumar V, Al-Abbasi FA, Alhayyani S, Kamal MA, Anwar F. A cross-talk between gut microbiome, salt and hypertension. Biomed Pharmacother. 2021 Feb;134:111156. doi: 10.1016/j.biopha.2020.111156. Epub 2021 Jan 2. PMID: 33401080.

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如何解读肠道菌群检测报告中维生素指标

谷禾健康

​在谷禾肠道菌群健康检测中,我们会看到结果报告中关于维生素的评估如下:

摄入水平建议保持在70-80分之间最佳,如果单项指标低于5表明摄入比例在人群中属于最低的5%,评估为缺乏,如上图中维生素B2;低于15评估为偏低,如上图中叶酸;达到或超过95则表明该项指标可能摄入比例偏高,可适当减少摄入;其余则为正常范围。


上图可以看到,像维生素C这项指标分值在38,虽然正常但相对于最佳来说是偏低的。

一些小伙伴可能会存在这样的疑惑:

为什么肠道菌群检测可以评估维生素?

这些维生素指标的分值代表着什么含义?

肠道菌群和维生素之间有什么样的关联?

它们如何影响人体健康/疾病?

如何判断维生素是否缺乏?

该如何补充?

本文就以上问题进行详细解答,同时也包括维生素-微生物群之间的相互作用,维生素维持肠道菌群稳态和减少肠道炎症以预防癌症的机制,产生维生素的益生菌,补充调节维生素的方式包括饮食、益生菌等。

在阅读本文之前,可以先了解一下各类常见的维生素功能,缺乏导致的症状。

每个维生素的详细介绍可以点开以下查看(请在谷禾健康微信公众号找到这篇文章查看)。

维生素B1(硫胺素)

维生素B2(核黄素)

维生素B3(烟酸)

维生素B5(泛酸)

维生素B6(吡哆醇)

维生素B7(生物素)

维生素B9(叶酸)

维生素B12(钴胺素)

以上每个都有关于该维生素的详细介绍,包括:

  • 健康益处
  • 参与代谢的机制
  • 与肠道菌群的互作
  • 缺乏与过量会出现什么症状
  • 哪些人群容易缺乏
  • 摄入量范围
  • 从什么食物中可以获取

—正文—

01
报告中检测出来的维生素分值代表什么?

维生素是一种微量营养素,在人体的生长、新陈代谢和发育中起着至关重要的作用。

在谷禾肠道菌群健康检测报告中,维生素分值即代表该维生素的膳食摄入水平和菌群代谢能力(报告中显示的分值是经过一系列计算得到的一个相对值)。

其中B族维生素很多需要通过肠道菌群对初始原料进行代谢之后才会产生,因此肠道菌群相应的基因和代谢途径的丰度水平也会直接反映这些维生素的摄入水平。

我们知道维生素的缺乏可能引起一些不良后果,导致维生素缺乏的原因有很多,摄入不足,吸收不良等都会导致维生素缺乏。

我们日常主要从饮食中获取维生素,肠道是主要吸收部位。例如,维生素 A 主要在近端空肠吸收,维生素 D 在远端空肠吸收最佳,维生素 E 和 K 主要在回肠吸收。因此,肠道功能受损可能会影响维生素的吸收。当然,影响维生素吸收的其他原因还包括年龄,某些疾病,药物等因素。

那么肠道菌群和维生素之间有什么关联?

肠道菌群是人体生理和健康的重要决定因素。肠道菌群帮助吸收营养,并参与维生素代谢

肠道有益菌:乳酸菌双歧杆菌,可以重新合成B族K族维生素,为宿主提供约30%的每日摄入量。与从食物中获得的维生素不同,微生物产生的维生素主要在结肠中吸收。接下来了解一下具体哪些菌群,如何产生维生素。

02
肠道菌群如何影响维生素?

哪些菌群可以产生维生素?

前一章节我们知道,除了通过饮食提供维生素外,人体肠道中的细菌也可以产生一些维生素,如果吸收得当,可以部分满足人体的需要。

可以把这些细菌微生物想象成小小的维生素工厂。细菌确保为自己和与他们共生的微生物朋友提供维生素,同时也会人体提供维生素

合成的B族维生素的菌群较多

研究人员估计了人体肠道细菌可以提供维生素每日参考摄入量的百分比,得出的结论是可以提供:

  • 吡哆醇86%(维生素B6)
  • 叶酸37%(维生素B9)
  • 钴胺素31%(维生素B12)
  • 烟酸 27%(维生素B3)
  • 生物素4.5%(维生素B7)
  • 核黄素2.8%(维生素B2)
  • 硫胺素2.3% (维生素B1)
  • 泛酸0.78%(维生素B5)

40-65% 的人体肠道菌群具有合成 B 族维生素的能力。两种最常见的合成维生素是维生素B2B3,预测分别有 166 和 162 个生产者。

可以合成 B 族维生素的细菌以及B 族维生素缺乏对肠道健康的影响

doi.org/10.3390/microorganisms10061168

大部分肠道菌群都参与维生素的合成

随着基因组注释方法的不断完善,研究人员可以预测维生素代谢途径并评估维生素生物合成潜力。通过检索 UniProt 数据库,研究人员发现:

厚壁菌门是维生素的主要代谢相关菌,其次是变形菌门,再然后是拟杆菌和放线菌。这四种菌群是人体肠道菌群的主要组成部分,占总菌群的60%-90%.

  • 厚壁菌门的许多成员会分解肠道中不能被酶消化的碳水化合物,例如膳食纤维和抗性淀粉,这个过程称为发酵。当细菌发酵膳食纤维时会产生代谢物,包括维生素、短链脂肪酸等。
  • 部分肠道菌群可产生维生素 K2,例如:脆弱拟杆菌、Enterococcus faecium、Enterobacter agglomerans、 Eubacterium lentum,可降低患动脉粥样硬化和冠心病的风险。
  • 放线菌门的某些双歧杆菌,已被证明可以产生叶酸。双歧双歧杆菌 (B. bifidum) 和婴儿双歧杆菌 (B. infantis) 似乎是最强的叶酸生产者。

肠道菌群如何帮助合成维生素?

下表列出了参与合成B族维生素的肠道菌群,以及相应的代谢机制。

以上是肠道菌群对维生素产生的影响,而维生素和肠道菌群之间的作用是双向的,维生素也会影响肠道菌群,下一章节我们详细了解维生素对肠道菌群的影响。

03
维生素如何影响肠道菌群?

1. 维生素补充剂对肠道菌群的影响

维生素通过调节免疫力、细菌生长和新陈代谢来改变肠道微生物群的组成。

例如,膳食补充剂中的维生素 B、C、D 和 E 通过有利于双歧杆菌、乳酸杆菌和罗斯氏菌等有益菌属的肠道黏膜扩张和定植,在很大程度上有助于微生物组的组成。

肠道微生物组和宿主之间的微量营养素交换

doi: 10.1002/biof.1835

一项研究调查了 96 名健康志愿者,结果表明:

补充维生素 B2 后肠道微生物的种类数量显着增加;联合补充维生素 B2 和 C 导致Sutterella显着减少,但Coprococcus数量增加

维生素C显着提高肠道微生物的α多样性

服用维生素D后,促进放线菌的生长和抑制拟杆菌的生长。

补充维生素对人体肠道菌群的影响

doi.org/10.3390/nu14163383

维生素A /

维生素 A 的充足状态可能与微生物多样性增加有关。在小鼠实验中,普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus )在维生素 A 缺乏期显着增加。维生素 A 缺乏导致的粘膜反应受损,粘蛋白和防御素 6 表达减少,可能使病原菌更容易穿透肠道屏障。

维生素A缺乏使厚壁菌门中毛螺菌_NK4A136_群、厌氧菌、颤杆菌的数量减少,毛螺菌的含量也降低;然而,Parasutterella上升趋势。TLR4 可能参与了维生素 A 调节微生物群的过程。

B族维生素 /

研究人员在一个小的成年志愿者群体中进行了一项试点研究,该群体补充了过量核黄素(100mg),持续14天。他们发现,在补充期间,每克粪便中的Faecalibacterium prausnitzii数量增加。作者还注意到厌氧菌Roseburia 增加,大肠杆菌减少

其他关于B族维生素对肠道菌群的影响详见:

B族维生素与肠道菌群互作

维生素C /

补充维生素 C 可减少肠杆菌科细菌的数量,增加乳酸杆菌的丰度,抑制有害菌的生长,促进有益菌的增加。

也有研究表明,维生素 C 服用4周导致 α 多样性增加,短链脂肪酸浓度增加。

维生素D /

维生素 D 和肠道微生物群的相互作用对免疫稳态至关重要。补充高水平的维生素 D 增加了普氏菌,减少了韦荣氏菌和嗜血杆菌

婴儿饮食中补充维生素 D 对早期微生物组成的变化有重要影响,而儿童缺乏维生素 D 会导致细菌多样性降低

最近的一项研究表明,维生素D的活性代谢物1,25-二羟基胆钙化醇,维生素D受体的配体(VDR),影响美国不同地区老年人肠道菌群的α -和β -多样性

研究人员报告了通过食物频率问卷评估的微量营养素摄入量与孕妇微生物群组成之间的相关性。他们观察到,高脂溶性维生素,特别是维生素D的膳食摄入量与微生物α多样性降低有关(P值<0.001),维生素D和视黄醇与变形菌相对增加有关,变形菌门是一个已知包含多种病原体并具有促炎特性的门。

维生素E /

维生素E对变形菌有抑制作用,而维生素E(和纤维)的摄入量较Sutterella水平较高相关,据报道,自闭症和某些胃肠道疾病婴儿的Sutterella水平大量增加

体外维生素E 可以防止几种人类病原体的生物膜形成,特别是金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。

维生素K /

一项动物实验表明,缺乏维生素 K 的小鼠的肠道中,瘤胃球菌、毛螺菌科、Muribaculaceae的含量较多。

关于维生素对人体肠道微生物组直接影响的研究

doi.org/10.1016/j.nutres.2021.09.001

2. 膳食中的维生素对肠道菌群的影响

饮食是维生素的主要来源,通过饮食补充维生素也会影响菌群。

注:由于测试饮食干预效果所需的随机试验的样本量和持续时间,相关发病率的研究具有挑战性。此外,由于特定的营养素不是孤立地消耗的,而是作为饮食模式的一部分,并且饮食成分之间相互作用,因此饮食带来的实际影响可能只有作为一个整体考虑时才会变得明显。

因此这里我们主要考虑饮食模式,例如地中海饮食等饮食方式。

地中海饮食是营养均衡饮食的典型代表,其特点是大量且频繁地摄入重要的纤维来源(谷物、蔬菜、豆类、水果和坚果)和具有抗氧化特性的化学成分(维生素、类黄酮、植物甾醇、矿物质、萜烯和酚类)。

同时地中海饮食还富含复杂和不溶性纤维含量。我们知道,大量摄入膳食纤维可促进肠道中有益菌群的生长,例如增加拟杆菌、普雷沃氏菌属、罗斯氏菌属、瘤胃球菌属、普拉梭菌等菌属的丰度,从而在肠道中产生高水平的短链脂肪酸,包括丁酸盐。

响应地中海饮食而增殖的细菌可以充当“基石”物种,也就是说它们对于稳定的“肠道生态系统”至关重要。这些变化主要是由于膳食纤维和相关维生素和矿物质的增加,特别是维生素C、B6、B9、铜、钾、铁、锰和镁。

总之,维生素似乎是微生物-宿主间代谢相互作用的重要媒介。

越来越多证据表明,维生素缺乏会导致肠道菌群紊乱,进而引发肠道疾病,甚至促进炎症和肿瘤的发展。下一章节详细讨论,维生素-微生物群相互作用对健康/疾病的影响。

04
维生素-肠道菌群相互作用对健康/疾病的影响?

最近的几项观察表明,微生物群失调和维生素缺乏是相互关联的。

维生素对宿主健康的影响

doi.org/10.1016/j.nutres.2021.09.001

这种关系可能直接影响宿主健康:例如,克罗恩病恶化与参与抗炎介质核黄素、硫胺和叶酸生物合成的微生物基因减少有关。

此外,2型糖尿病受试者在与微生物介导的维生素代谢相关的基因丰度谱中显示出显著变化。

营养不良儿童的微生物群显示,参与B族维生素代谢的多种途径(包括烟酸/NADP生物合成)显著减少

在经历饮食振荡以诱导急性短期维生素A缺乏的灵长类小鼠模型中,Hibberd等人观察到细菌群落结构和宏转录组的调节,其中Bacteroides vulgatus是显著的应答者,在缺乏维生素A的情况下其丰度增加。有趣的是,B.vulgatus是在人类肠道微生物群的灵长类小鼠模型中鉴定的一种生长差异物种。

所有这些观察结果表明,维生素缺乏可能会改变肠道微生物群,从而影响人体健康。

下面我们以肠道疾病和精神类疾病两大类疾病为例,来具体了解维生素-微生物相互作用及其在疾病中的影响。

IBD 和结直肠癌

维生素 A 和 D 分别在近端和远端空肠吸收。维生素E和K主要在回肠吸收;微生物产生的维生素主要在结肠中吸收。维生素缺乏会加重肠道炎症,甚至通过多种机制促进癌症

肠道菌群->维生素->肠道疾病中的作用

慢性 IBD 发生和发病机制中的关键作用是微生物(尤其是共生菌群)对宿主黏膜免疫功能的影响。同时,肠道微生物群和慢性炎症已被证明与肿瘤发生密切相关。

维生素具有调节肠道菌群和保护肠道的功能。因此,维生素和微生物群的相互作用可能在 IBD 和结直肠癌的治疗中具有巨大的潜力。

维生素A通过促进黏膜愈合、促进产生ASCFA的相关菌增加、降低UC相关菌的水平来达到治疗UC的效果。

费氏丙酸杆菌ET-3 产生维生素 K2 的前体,即 1,4-二羟基-2-萘甲酸 (DHNA),可激活芳烃受体 (AhR) 以改善结肠炎并调节肠道微生物群。

维生素 D 的缺乏增加拟杆菌门、变形杆菌门和螺杆菌科的丰度,降低厚壁菌门和去铁细菌的丰度门,并且还影响 E-钙粘蛋白表达并减少耐受树突状细胞的数量。

然而,在治疗 IBD 时,维生素 D 与利福昔明的共同给药会影响肠道菌群和利福昔明的疗效。维生素 D 促进A. muciniphila的生长以保护肠粘膜屏障,这些作用对于对抗结直肠癌的发展尤为重要。

研究表明,维生素 E 及其代谢物在调节肠道菌群、减少炎症抑制癌变方面具有巨大潜力。此外,维生素 Eδ-生育三烯酚 (δTE) 及其代谢物δTE-13′-羧基色原酚 (δTE-13′) 增加了肠道中的乳球菌和拟杆菌,并抑制炎症因子的产生。

维生素->肠道菌群->肠道疾病中的作用

▸维生素在IBD和结直肠癌中的作用不容忽视

大量临床研究表明,缺乏维生素 B 维生素 D 的人群中结直肠癌的患病率较高。同时,IBD 的长期不愈合使患者面临更高的结直肠癌风险。维生素 D 水平的 IBD 患者疾病严重程度和预后较差

▸为什么肠道炎症容易导致癌症高风险?

在炎症背景下,敲除 IKKbetaβ(炎症与癌症之间的联系)可减少由于上皮细胞凋亡增加而导致的癌症发生。在一项关于结肠炎相关癌前癌 (CApC) 的研究中,IL-6 反式信号转导的存在增加了炎症性致癌的风险。如果不及时治疗,由肠道菌群紊乱维生素缺乏引起的肠道炎症最终可能发展为癌症。

维生素 A 在肠道炎症和癌症中的作用

维生素 A 及其活性代谢物视黄酸 (RA) 在人体免疫系统中发挥着关键作用,并可能对辅助 T 细胞的分化产生影响。

炎症下:视黄酸从保护转变为破坏作用

非炎症条件下,视黄酸能够抑制 IL-6 受体的表达和 Th1/Th17 的产生。

炎症条件下,视黄酸从对粘膜的保护作用转变为破坏作用;这反映在活动期 IBD 患者黏膜中视黄酸水平显着升高,伴随着 CD4 和 CD8 分泌的 IL-17 和 IFN-γ 的上调。

维生素A及其代谢物:发挥抗炎作用

维生素 A 及其代谢物通过阻断 Th1 和 Th17 的激活,抑制 IL-17、INF-γ 和 TNF-α 的产生而显示出抗炎作用。同时,它们可以通过与TGF-β协同作用,提高Foxp3的水平,发挥免疫功能,从而促进抗炎因子的发挥

一项数据显示,低水平的维生素 A 会激活核 NF-kB 并促进胶原蛋白的形成,从而加剧结肠炎的炎症。补充维生素后,肠道炎症明显缓解。

全反式维甲酸 (AtRA) 可降低 UC 和结直肠癌患者结肠黏膜分泌的 TNF-α 和一氧化氮合酶 2 (NOS2) 蛋白的表达。

维生素A保护肠黏膜屏障,其潜在机制是拮抗LPS的肠道破坏作用

在一项关于维生素 A 缺乏对结肠炎和结直肠癌发展的影响的检查中,研究人员使用葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱导小鼠结肠炎;此外,偶氮甲烷 (AOM) 预注射和 DSS 结肠炎的组合诱导了结直肠癌。缺乏维生素的小鼠肠道炎症水平较高黏膜愈合较慢免疫反应增强,更容易发生结直肠癌。

AtRA具有抗癌作用,结直肠癌中AtRA 水平降低

在结直肠癌小鼠模型中,肠道细菌引起的炎症影响 AtRA 代谢;这导致其水平下降。在 UC 及其相关结直肠癌的临床样本中发现 AtRA 代谢酶活性降低和 AtRA 水平降低。同时,AtRA通过激活CD8 + T细胞发挥抗癌作用;这为 CAC 的治疗提供了新的见解。

视黄醇和视黄醇结合蛋白(RBP)的结合激活致癌基因STRA6促进结直肠癌的发生;Holo-RBP/STRA6 通路可通过促进成纤维细胞的致癌作用进一步发挥致癌作用。

在一项关于维生素 A 缺乏对结肠炎和结直肠癌发展影响的动物实验中,当维生素 A 处于低水平时,小鼠体内的维生素 A 脂滴会被降解,免疫反应会增强,结肠炎症会加重,癌变进程将加快。

维生素 B12 和叶酸在肠道炎症和癌症中的作用

IBD 患者缺乏维生素 B12 和叶酸的原因有很多,包括回肠和空肠微生物过度生长、维生素 B12 摄入不足或身体需求增加、维生素肠道破坏增加吸收能力降低、某些药物(如甲氨蝶呤或柳氮磺胺吡啶)的不良反应、一些病理原因例如蛋白丢失性肠病、肝功能异常、回肠相关病变或手术切除、肠瘘等。

维生素 B12 缺乏不会影响健康的肠道微生物群组成;然而,它会导致实验性结肠炎中肠道菌群失调,并促进条件致病菌的生长。出乎意料的是,维生素 B12 缺乏减少了结肠组织的损伤;这可能与抗炎细胞因子 IL-10 的增加有关。

对甲基缺乏饮食 (MDD) 的潜在作用进行了一项研究,该饮食可降低维生素 B12 和叶酸的血浆浓度,并提高同型半胱氨酸水平,对 DSS 诱导的小鼠结肠炎的影响。喂食 MDD 的 DSS 治疗小鼠比其他治疗组患有更严重的结肠炎

尽管超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性保持稳定,但 caspase-3 和 Bax 的水平受到影响。除Bcl-2表达增加外,炎症相关标志物如胞质磷脂酶A2和环氧合酶2的表达也有明显增加趋势;这伴随着金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)3蛋白的表达降低。因此,维生素 B12 缺乏可能会加重实验性 IBD 的炎症程度。

高维生素 B12 水平可通过减少 DNA 甲基化来降低结直肠癌的风险

在结直肠癌患者中,与低血清维生素 B12 组相比,高维生素 B12 组的肿瘤区域和外周血单个核细胞 (PBMC) 中长散布的核元素 1 (LINE1) 甲基化被证明是降低的;肿瘤区域的LINE1甲基化水平也低于周围的非肿瘤区域。

氧化应激是结直肠癌发病机制之一;此外,叶酸和维生素 B12 的水平体内抗氧化剂谷胱甘肽的水平呈正相关。提高 AOM 诱导的结直肠癌中的叶酸和维生素 B12 水平显示出显着的抗凋亡、抗氧化应激和抗 AOM 细胞毒性。

在对 4517 名 IBD 患者的系统评价和荟萃分析中,补充叶酸被证明可以降低 IBD 患者的结直肠癌风险并防止结直肠癌发展。

有趣的是,有证据表明缺乏甲基供体营养素叶酸、胆碱、蛋氨酸和维生素 B12 会抑制 Apc 突变小鼠的肿瘤发展。总而言之,维生素B12和叶酸在肠道疾病中的作用需要更深入的研究。

维生素 D 在肠道炎症和癌症中的作用

流行病学和动物实验表明,维生素 D 缺乏是 IBD 和 结直肠癌高危因素。维生素 D 补充剂有助于降低疾病严重程度,可能通过多种机制,包括调节免疫细胞运输和分化,以及抗菌肽合成

维生素D可以维持肠黏膜屏障的正常功能,提高机体的先天性和适应性免疫

1α,25-二羟基维生素 D3(骨化三醇)是维生素 D 的活性形式,可与 TGF-β 结合,提高 IL-2 水平,调节 T 细胞抑制炎性细胞因子的产生,增强 Foxp3 + Treg 细胞的存活和功能。

While taking a vitamin D supplement may help manage vitamin D levels, there are also whole foods that can provide more of this vitamin in your daily diet.

维生素D受体(VDR)是维生素D调节免疫和发挥抗炎作用的重要途径

相关资料显示,VDR对肠道有保护作用;它可以通过调节 JAK/STAT 通路来持肠道稳态并预防癌症

在 IBD 患者 中,结肠上皮中VDR的含量明显低于正常人。在实验性结肠炎模型中,与缺乏 VDR 的小鼠相比,表达 hVDR 的转基因小鼠的结肠炎症较少。用 hVDR 转基因恢复上皮 VDR 表达可减轻严重结肠炎并降低死亡率。内在机制是 VDR 通过抑制 NF-κB 活化发挥抗凋亡作用,以保护肠道屏障缓解结肠炎。

精神类疾病

肠道菌群通过犬尿氨酸通路(合成维生素),在精神健康方面发挥作用

关于肠道细菌在心理健康方面的作用的关键方面,是它们通过犬尿氨酸通路参与调节色氨酸代谢。微生物群能够合成犬尿氨酸途径 (KP) 的酶促辅助因子,如维生素 B2 和 B6

犬尿氨酸是主要的色氨酸代谢途径,其中 95% 的这种氨基酸被代谢为各种免疫和神经调节犬尿氨酸/色氨酸分解代谢物 (TRYCAT),在大脑中,犬尿氨酸途径主要在神经胶质细胞中分隔。

犬尿氨酸通路精神、神经退行性和神经系统疾病中的作用是至关重要的,包括重度抑郁症,双相情感障碍,精神分裂症,阿尔茨海默病,亨廷顿病和帕金森病,与 HIV 感染相关的痴呆,手术后认知能力下降,肌萎缩侧索硬化(ALS) 等。

精神病理学和炎症中维生素缺乏与高同型半胱氨酸血症有关

精神病理学和炎症中维生素缺乏的另一个关键机制与高同型半胱氨酸血症(hHcy)有关,这可能是由叶酸、维生素 B6 和 B12 缺乏引起的。

高同型半胱氨酸血症和维生素 B 缺乏在重度抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍、自闭症、焦虑症和痴呆症(包括阿尔茨海默病和帕金森病)中起关键作用。

同型半胱氨酸(Hcy)是在蛋白质消化过程中获得的另一种氨基酸蛋氨酸代谢过程中形成的氨基酸和中间体。该反应需要维生素 B12 作为酶促辅因子叶酸衍生物(5-甲基四氢叶酸)作为甲基供体

注:Hcy-同型半胱氨酸,是人体内含硫氨基酸的一个重要的代谢中间产物,可能是动脉粥样硬化等心血管疾病发病的一个独立危险因子。

此外,Hcy 可以在需要维生素 B6 作为酶辅因子参与的途径中转化为半胱氨酸。

因此,Hcy 被认为是叶酸和维生素 B12 缺乏的敏感标志物

高同型半胱氨酸血症导致神经和精神病理学的机制包括:

促进免疫炎症反应、增加肠道和血脑屏障通透性、NMDA受体激动和神经毒性、诱导神经元凋亡、氧化应激、线粒体功能障碍和由于甲基化受损导致的单胺能神经递质合成失调。

05
如何判断是否缺乏维生素?

目前对体内维生素水平的检测例如:

抽取血液检测其中维生素的含量水平,可以判断是否存在维生素的缺乏情况。

其他,例如通过肠道菌群健康检测,也可以查看近期体内维生素状况。

与通过血液进行维生素检测不同,肠道菌群的评估更加反映一段时间 ( 一般2周左右 ) 的长期状态,如部分B族维生素无法在体内留存,需要每日补充,血液检测波动较大

注:菌群会受检测前一天饮食的影响,造成15~30%的菌群改变,同样也会反映在营养状况的评估上,因此建议检测前一天尽量保持近期正常饮食 ,这样能更好的反映真实的营养饮食状态。

06
影响体内维生素合成吸收的因素有哪些?

在了解补充维生素的干预措施之前,我们先从肠道菌群的角度,来了解一下影响维生素合成吸收的因素

遗传:基因突变影响维生素合成吸收

人类基因的变异与肠道结构和微生物组组成有关。人类肠道微生物群中存在不同的维生素 B 生物合成途径支持人类遗传变异影响维生素 B 合成的观点。

维生素的合成吸收不仅需要靠饮食补充,还与吸收相关。而维生素的吸收涉及到相关基因,例如:

MTHFR 基因的突变影响我们产生加工维生素 B9的酶——亚甲基四氢叶酸还原酶。

亚甲基四氢叶酸还原酶是叶酸代谢通路中的一种重要的辅酶,亚甲基四氢叶酸还原酶基因缺陷,容易造成叶酸在体内的代谢障碍,MTHFR基因最主要的两种突变为C677T、A1298C基因多态性。该两种位点同时突变可显著降低MTHFR活性进而降低叶酸水平

VDR基因(维生素 D 受体):维生素 D(来自阳光、食物或补充剂)经过转化步骤后,活性形式骨化三醇 (1,25(OH)2D3 ) 可以通过VDR在细胞内发挥作用,是打开或关闭基因的转录因子。该基因突变可能导致维生素D缺乏引起的佝偻病。

年龄:影响维生素合成吸收

维生素缺乏是一个严重的问题,尤其是在老年人中。随着年龄的增长,营养需求会随之变化。

由于食物中的维生素B12 需要胃酸胃蛋白酶的作用才能释放出来被吸收,而老年人胃酸及胃蛋白酶分泌减少,就会影响维生素B12 的吸收。

患有维生素B12缺乏症的老年人可能出现神经精神或代谢缺陷。

一些药物会改变营养物质的吸收或代谢方式。例如,抗惊厥药也会减少叶酸的吸收。

菌群:影响维生素合成吸收

肠道菌群通过各种代谢途径影响维生素的合成,例如拟杆菌属、肠球菌属和双歧杆菌属等人类肠道共生菌可以从头合成维生素 K 和大多数水溶性 B 族维生素,这在前面第二章节的表已经详细阐述。

抗生素:影响肝脏中维生素浓度

在 B 族维生素合成中暴露于抗生素的反应因使用的抗生素类型而异。例如,在饮食中添加青霉素和金霉素增加雄性大鼠的肝脏维生素 B2 浓度,以及 B2 和 B3 在尿液中的排泄。然而,链霉素和放线菌酮的施用降低了肝脏中维生素 B9 和 B12 的浓度。维生素合成对抗生素暴露的混合反应尚不清楚,但它们可能是由肠道微生物群的选择性改变引起的。

氧化应激:产维生素菌暴露于自由基,生长受抑制

自由基是含有不成对电子的化学物质,可以诱导氧化应激。一个这样的例子是一氧化氮,它与金属离子形成复合物,包括钴,维生素 B12 的一种结构成分,因此使其无法用于细菌维生素 B12 的生物合成。此外,维生素生产者(如脆弱拟杆菌)暴露于过氧化氢等自由基会抑制其生长 ,从而降低维生素的生物合成能力。

饮食:影响维生素合成吸收

维生素主要在小肠中吸收,其生物利用度取决于食物成分,相关相互作用等。

饮食和膳食的组成会通过影响肠道转运时间和/或混合胶束的肠道形成来影响某些维生素的吸收。

饮食中足量的水和膳食脂肪对于分别吸收水溶性和脂溶性维生素至关重要。

*水溶性维生素包括:B族维生素,维生素C;

脂溶性维生素包括:维生素 A、D、E 、K.

doi: 10.7717/peerj.11940

由于脂溶性维生素可以溶解在脂肪中,因此与膳食脂肪一起食用时最容易被吸收。例如,一种富含维生素 A 的小胡萝卜,如果单独食用,将在食物中获取维生素 A,但如果它是在含有一些膳食脂肪的食物成分中(比如说,橄榄油),将增加体内维生素 A 的吸收

食物的性质(物理状态)也会影响维生素的吸收效率。例如,存在于可消化性较差的纤维植物材料中的类胡萝卜素已被证明相对于维生素A表现出较低的生物利用度。

07
如何调节体内维生素水平?

通过饮食直接补充

当我们看到维生素缺乏的时候,可能希望通过饮食来补充相应缺乏的维生素,下表列出了常见的维生素的食物来源,可供参考。

此外,宿主饮食作为肠道中细菌的底物,其对肠道微生物分布的影响已被广泛研究。含有益生元和其他膳食营养素(如微量营养素多酚)的饮食可以显着影响有益细菌的生长,包括维生素生产菌。

一些维生素,如核黄素,可作为氧化还原介质并刺激营养缺陷菌(如Faecaibacterium prauznitsii)的生长。

在即将形成共生关系的环境中,限制这些基质增加微生物和微生物与宿主之间的竞争

除了通过饮食直接补充之外,我们还可以通过补充益生菌来调节维生素水平,从而改善疾病。

通过产维生素的益生菌调节,改善疾病

双歧杆菌

在健康成人中补充益生菌菌株青春双歧杆菌DSM 18350、青春双歧杆菌DSM 18352 假链双歧杆菌DSM 18353,导致粪便中叶酸浓度显着增加。

乳酸菌

乳酸菌通过不同的机制抑制炎症过程,包括调节IBD患者肠道菌群紊乱、保护肠道屏障和黏膜的正常功能、调节人体免疫反应等。乳酸菌通过产生核黄素(维生素 B2)和叶酸发挥抗炎抗氧化作用。

产维生素的乳酸菌不仅对急性肠炎有抗炎作用,还能有效缓解复发性结肠炎。此外,在与美沙拉秦合用过程中,可有效降低不良反应,提高疗效。

研究人员发现注射产生叶酸的乳酸菌会缓解 5-FU 引起的肠炎小鼠的腹泻改善结肠组织的结构和功能。这一发现降低了癌症化疗期间发生的肠黏膜炎症的严重程度,并提高了药物有效性;因此,这提高了患者的生活质量。

此外乳酸菌 和 5-FU 的联合使用可减少 5-FU 引起的血细胞计数减少,并使患者获得完整的治疗周期。

产维生素的益生菌在肠道疾病中的作用

doi.org/10.3390/nu14163383

研究人员从 150 个收集的人类粪便样本中分离出三种产生核黄素和叶酸的益生菌;他们用它们来治疗乙酸引起的大鼠结肠炎。他们发现这些益生菌可以保护结肠黏膜,促进溃疡性病变的愈合;此外,它们具有抗炎抗氧化应激作用。

一种新分离的具有产生叶酸能力的细菌——清酒乳杆菌LZ217,具有促进丁酸产生和改善肠道菌群组成的作用。

Akkermansia muciniphila 是肠道中的一种常见细菌,可调节 CLT 以保护肠道免受炎症和肿瘤侵袭;它还产生维生素 B12 以缓解 IBD 患者的维生素缺乏症。

研究发现,丙酸杆菌菌株 P. UF1 合成维生素 B12;这对肠道免疫和肠道健康有积极的调节作用。

大肠杆菌通过产生维生素来缓解 IBD. 使用大肠杆菌生产两种产生β-胡萝卜素的菌株来治疗维生素A缺乏症。这些结果显示出巨大的临床潜力

维生素 A 及其代谢物与短乳杆菌KB290 的组合提高了 CD11c + MP/CD103-DC 比率;因此,这在结肠炎的治疗中起着积极的作用。

此外,肠道中的分段丝状细菌 (SFB) 可以产生 AtRA,以抵消感染对肠道的损害

益生菌对维生素D及其受体活性有积极作用,如鼠李糖乳杆菌GG(LGG)和植物乳杆菌(LP);同样在沙门氏菌结肠炎模型中,使用 VDR (-/-) 小鼠验证 LGG 对 IBD 的缓解作用是通过 VDR 信号通路。

此外,胆汁盐水解酶 (BSH)活性罗伊氏乳杆菌NCIMB 30,242 可调节血浆中的活性维生素 D 水平。磷虾油 (KO)、益生菌罗伊氏乳杆菌和维生素 D 的混合物显着降低病理评分和炎症因子的释放,促进黏膜愈合并减少机会性感染的发生。

经益生菌 VSL#3 预处理后,VDR 水平显着提高,共同保护肠黏膜,防止损伤;这对预防CRC的发展起到一定的作用。

用从韩国泡菜中分离的乳酸菌条件培养基处理 HCT116 细胞或肠类器官后,其分泌的蛋白质 P40 和 P75 与 VDR 的表达增加有关;它们还增强自噬反应,共同具有抗炎作用。肠道微生物合成的石胆酸 (LCA) 充当连接 VDR 与微生物的桥梁,从而提高维生素 D 水平。

益生菌配方有助于抑郁症患者维生素水平的增加

一项随机对照试验中,重度抑郁症患者接受了多种益生菌配方,其中含有双歧杆菌W23、乳双歧杆菌W51、乳双歧杆菌W52、嗜酸乳杆菌W22、干酪乳杆菌W56、副干酪乳杆菌W20、植物乳杆菌W62、唾液乳杆菌W24、乳酸乳杆菌W19

此外,益生菌组和安慰剂组的患者接受了相同剂量的维生素 B7。在两组中,抑郁症的临床参数都有所改善,然而,益生菌干预组与安慰剂组相比,仅在微生物 β 多样性方面存在差异,临床结果指标没有差异。有趣的是,尽管两组都接受了相同剂量的生物素,但接受益生菌的那组维生素 B6 和 B7 的合成上调

多种益生菌相结合通过增加叶酸和维生素 B12血浆水平,改善精神疾病

八周的个性化饮食与含有多种益生菌的菌株相结合:婴儿双歧杆菌DSM 24737、长双歧杆菌DSM 24736、短双歧杆菌DSM 24732、嗜酸乳杆菌DSM 24735 、德氏乳杆菌、保加利亚乳杆菌DSM 24734、副干酪乳杆菌DSM 24733、植物乳杆菌DSM 24730 、嗜热链球菌DSM 24731 (VSL#3),在健康老年人中增加了叶酸和维生素 B12 血浆水平并降低了 Hcy 血浆水平。

此外,益生菌的添加导致粪便双歧杆菌浓度增加,这种变化与叶酸和维生素 B12 水平呈正相关

在精神病患者中引入高同型半胱氨酸的评估和治疗可能非常有价值,益生菌可能成为治疗工具之一。

维生素是相互关联的、具有协同作用的微量营养素,当它们处于适当的平衡状态时,它们的全部潜力就会得到充分发挥

因此,在食用益生菌和发酵食品时,应考虑维生素生产者与代谢者之间复杂的相互作用

除了以上方式干预菌群之外,也可以通过良好的生活方式调理菌群,从而使维生素达到一个相对健康稳定的水平,减少各类疾病风险。

补充维生素 Q & A

▸在服用维生素的同时可以服用益生菌吗?

可以。在大多数情况下,服用益生菌不会影响其他补充剂的效果。

一项 2021 年对临床试验的系统评价发现,益生菌可以改善健康人群的微量营养素水平,特别是维生素 B12、叶酸(维生素 B9)、钙、铁和锌。

2017 年的一项非随机临床试验发现,服用益生菌和铁补充剂的参与者比不服用益生菌的铁吸收明显更多

有研究表明,维生素 D 和益生菌之间存在协同关系。

随机对照试验发现,维生素 D 补充剂与益生菌一起可以改善多囊卵巢综合征患者和同时患有冠心病的糖尿病患者的各种心理健康参数、一般健康状况、代谢和炎症标志物。

2019 年对随机对照试验的系统评价和荟萃分析发现,维生素 D 强化酸奶(富含益生菌嗜酸乳杆菌)有助于改善维生素 D 和胆固醇水平、代谢功能和身体测量值。

然而以上研究都没有单独研究维生素 D 和益生菌的作用,因此尚不清楚结果是否与两者的综合影响有关。

研究人员认为,无论有没有维生素,服用益生菌的时间很重要。作为一般规则,服用益生菌的最佳时间是空腹,大约在进食前 30 分钟。

研究人员担心胃酸的存在会影响益生菌的生存能力。在餐前餐后几个小时服用时,当胃酸自然降低时,益生菌可以进入肠道,从而提高其生存几率

何时服用维生素取决于维生素的种类。复合维生素通常最好在早上第一时间服用,非常适合搭配早餐前的益生菌。脂溶性维生素,如 A、D、E 和 K 以及一些矿物质,包括铁和镁,最好与食物一起服用。否则可能会导致胃部不适。

▸应该从食物中补充维生素还是通过维生素补充剂?

2020 年的一篇文献综述发现,与浓缩补充剂相比,许多微量营养素在其全食物形式中的生物利用度更高。因此提倡补充方式以食物为先。

一般认为,对于健康人来说,营养均衡的饮食可以提供身体需要的维生素,不需要额外补充,但对于可能存在免疫功能、肠道健康、吸收不良等问题的人群,可以考虑维生素补充剂进行补充,具体补充剂量请遵医嘱。

下表是维生素易缺乏的高风险人群:

▸可以长期服用维生素补充剂吗?补充过量会带来副作用吗?

一般健康人不需要长期服用维生素补充剂。

对于服用复合维生素片,多余的维生素会被排出体外,因此不用过于担心会带来危害。但是如果长期十倍以上的用量,对身体是有危害的。

doi: 10.7717/peerj.11940

07
结 语

在发现维生素缺乏的症状的时候,我们可能希望通过补充相应的维生素补充剂来改善健康。然而服用任何补充剂之前,我们应该寻找其根本原因而不是直接根据症状盲目补充。

通过肠道菌群健康检测可以了解维生素缺乏状况,且可以根据各类菌群丰度来推断维生素的菌群代谢状况。如果是由于菌群的代谢异常,可能直接补充并没有太大效果,这时候优先调节菌群或许是更好的选择。

如果维生素指标都显示正常没有缺乏(如下图),保持常规饮食不需要刻意补充。还想要更健康,指标更接近70的话,可以在数值略小的指标上,针对性地通过饮食进行补充调理。

如果维生素指标中出现个别指标缺乏或偏低(如下图),可以通过饮食针对性地进行改善调整,如果已经出现对应症状,例如缺乏维生素A,同时出现干眼症或者夜盲症等相应的症状,可以使用相应的维生素补充剂进行干预,或者根据菌群代谢通路判别,通过菌群调理进行相应干预。

如果维生素指标中出现缺乏或偏低的指标较多,则需要选用复合维生素,各类维生素之间可能存在协作关系,同时配合饮食、菌群进行干预。

选择补充剂,应优先考虑生产规范良好的产品,比如说可以查看是否有“OTC”标志。

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

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妇科癌症中的肠道菌群:病因、治疗潜力

谷禾健康

宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌是最常见的妇科癌症。根据最新的全球癌症数据,女性宫颈癌的发病率和死亡率分别居第四位和第六位,而卵巢癌的死亡率居第五位,居妇科恶性肿瘤之首

此外,随着人类生活水平的提高,肥胖、内分泌失调、环境污染也可能增加妇科癌症的发病率死亡率

研究表明,妇科恶性肿瘤患者在发病前和治疗期间表现出肠道菌群的变化,表明肠道菌群与妇科恶性肿瘤之间存在相关性。深入研究妇科癌症患者的肠道菌群变化,可用于妇科癌症的筛查改善妇科癌症的治疗,改善不良预后。

本文从肠道菌群这个角度出发,介绍肠道菌群绝经后状态以及妇科恶性肿瘤之间的潜在关系,肠道菌群与早期筛查以及治疗方面的关系,此外还描述了益生菌在妇科恶性肿瘤预防治疗预后中的作用。

妇科恶性肿瘤和肠道微生物

健康稳定的肠道菌群会抑制癌症的发展,而失调的肠道菌群对身体的保护作用有限,可能会促进癌症的发展,也会对癌症免疫、化疗疗效和预后产生不利影响

绝经后女性的菌群变化

大多数妇科恶性肿瘤好发于绝经后和老年女性;因此,有必要探讨绝经后女性肠道菌群的变化及相关疾病。

绝经后女性缺乏内源性雌激素会引发一系列问题,例如心血管疾病、骨质疏松症、肥胖、糖尿病、乳腺癌和其他妇科癌症的发病率增加。在绝经过渡期间发现肠道通透性增加;此外,肠道通透性增加炎症发展之间存在关系

✦绝经前后女性的菌群变化

绝经后女性的粪便样本显示出与内分泌失调骨质疏松症相关菌群变化

下列菌群减少

  • Firmicutes ↓↓↓
  • Roseburia spp ↓↓↓

下列菌群增加

  • Bacteroidetes ↑↑↑
  • Tolumonas ↑↑↑

用于对抗这些疾病的激素替代疗法可能会增加雌激素相关癌症的发病率,包括乳腺癌和卵巢癌。因此,有必要分析微生物对雌激素水平的影响,创新微生物辅助疗法减少激素替代疗法的副作用。

先前的研究报道,非卵巢系统性雌激素水平与肠道菌群的丰度α多样性直接相关,并可能通过肠肝循环影响其水平。

由此引发思考,是否可以通过人为干预绝经期和绝经后女性的肠道微生物,从源头上控制疾病,降低疾病的发病率。

此外,绝经后女性的阴道干燥和组织萎缩显著影响生活质量。阴道环境状况的改变可能使病原菌更容易从阴道侵入,导致阴道生态失调和妇科恶性肿瘤。

✦ 卵巢和肠道微生物存在直接相互作用

在一项实验中,将卵巢完整且多产的雌性小鼠的粪便微生物移植到卵巢切除的阴道萎缩小鼠体内,萎缩症状显著改善

这表明卵巢和生殖道状态以及肠道微生物之间存在相互作用。此外,通过粪菌移植改善阴道上皮萎缩症状,可能通过改善阴道上皮萎缩相关的保护作用,对预防妇科恶性肿瘤产生影响

总之,研究绝经后妇女肠道微生物的变化及其在疾病发展和治疗中的作用,将对绝经后妇女的健康生活质量产生前所未有的影响。

宫颈癌与肠道菌群

▸ 宫颈癌

宫颈癌是威胁女性生命和健康的最常见妇科恶性肿瘤之一。目前对肠道菌群与宫颈癌关系的研究主要集中在宫颈癌患者放疗后肠道微生物及相关肠道疾病的变化。

大多数学者对宫颈癌患者的肠道微生物改变持相似观点。然而,肠道生物标志物的研究存在争议,缺乏相关生物学机制的研究。

✦ 宫颈癌患者与健康个体的肠道微生物差异

通过16S rRNA测序比较,学者们注意到宫颈癌患者和健康个体之间肠道微生物差异。根据最新研究,下列菌群是鉴定宫颈癌的潜在生物标志物:

  • phylum Proteobacteria
  • genus Parabacteroides
  • Escherichia Shigells
  • Roseburia

然而,不久之后的另一项研究显示了不同的结果。研究结果将下列菌群确定为预测早期宫颈癌的生物标志物:

  • Prevotella
  • Peptostreptococcus
  • Finegolida
  • Ruminococcus
  • Clostridium
  • Pseudomonas
  • Turibacter

上述研究为未来宫颈癌早期预测和诊断方式的升级提供了未来方向和催化剂。

✦ 短链脂肪酸能抗肿瘤,产短链脂肪酸菌减少

研究人员发现早期宫颈癌患者肠道中产生丁酸盐的细菌RuminococcusClostridium减少了。

微生物代谢产生的丁酸等短链脂肪酸具有良好的抗肿瘤活性影响各种有益的过程,如癌细胞的免疫凋亡

从而提示肠道菌群与癌症发展之间可能通过特定属的存在或缺失以及数量的改变间接联系。需要更多的实验来验证肠道微生物和宫颈癌发生之间的相互关系及其在筛查和诊断中的作用。

卵巢癌与肠道菌群

腹部不适是卵巢癌的标志性症状,且治疗期间胃肠道不良反应明显,因此研究肠道微生物与卵巢癌之间的关系具有重要意义

肠道微生物的失调与卵巢癌的发展密切相关。肠道微生物疾病促进肿瘤生长并导致异种移植小鼠的上皮-间质转化。

✦菌群失调➝肥胖和雌激素失衡➝卵巢癌

肠道微生物的不平衡与肥胖和雌激素水平相关;肥胖和雌激素失衡是卵巢癌发病的危险因素。这表明失调的肠道微生物可能导致肥胖雌激素失衡触发卵巢癌

此外,非肥胖者应调节饮食。高油、高脂肪和高盐的饮食也是不可取的。一项对接受高脂肪饮食的动物的研究报告称,这种饮食可能通过破坏炎症因子的水平来促进卵巢癌的发展。因此,不良的饮食习惯和健康习惯是癌症发生的关键危险因素

✦肠道菌群影响人对铂类药物的敏感性

对卵巢癌治疗的研究表明,肠道微生物会影响人体对铂类药物敏感性化疗会对肠道微生物产生不利影响,例如菌群失调,在患有卵巢癌的患者和动物模型中更为普遍。

此外,与铂类敏感患者相比,铂类耐药患者的肠道微生物菌群失调更为明显,健康相关菌群减少,产乳酸菌的比例增加,包括Coriobacteriaceae和双歧杆菌。

✦失调菌群促进肿瘤生长,降低存活率

除了降低对铂的敏感性外,动物研究还表明,肠道微生物的破坏促进卵巢恶性肿瘤的生长并降低小鼠的存活率。同时也表明肠道微生物的完整性和稳定性调节化疗药物的疗效

胆汁酸等肠道菌群代谢物可以与宿主药物代谢酶相互作用,从而影响药物配置、药代动力学和药效学。

✦肠道菌群及其产物可能有助于治疗卵巢癌

肠道微生物潜在特征的发现可能为未来上皮性卵巢癌的早期检测、治疗甚至预后提供新思路。肠道微生物及其产物也可能有助于治疗卵巢癌。

分离出四株芽孢杆菌从健康人和癌症患者的粪便中观察到细菌产物抑制卵巢癌细胞的增殖,可能是通过引起细胞凋亡,这些细菌产物将来可能被优化为抗癌药物。

✦肠道菌群有利地影响抗癌药物

此外,一项使用小鼠模型的研究发现,抗癌药物对 肠道微生物有一定的作用,导致革兰氏阳性细菌转移到次级淋巴器官并产生免疫反应。这表明肠道微生物群有利地影响抗癌免疫反应的形成和化疗的疗效。

还应注意卵巢癌治疗后肠道微生物的变化。与卵巢癌术前粪便样本不同,术后粪便样本中拟杆菌门厚壁菌门的丰度显著降低,而变形菌门的丰度显著升高。化疗组也有类似的变化。这意味着卵巢癌的治疗对肠道菌群有显著影响,肠道菌群与卵巢癌患者的临床预后之间可能存在潜在的相关性

子宫内膜癌和肠道菌群

▸ 子宫内膜癌

子宫内膜癌是一组子宫内膜上皮恶性肿瘤,最常见于围绝经期绝经后妇女。子宫内膜癌的危险因素包括肥胖、糖尿病和高血压

子宫内膜癌的发病率不仅在绝经前和绝经后妇女之间存在显著差异,而且在不同发展程度的国家之间也存在着差异。欧洲和北美的发病率高于发展中国家。

研究人员推测,子宫内膜癌的发展可能与由于生活质量和人们饮食改善而导致的荷尔蒙异常超重的不良后果有关。

✦ 影响子宫内膜癌的发病因素

肠道微生物失调引起的消化吸收中断可能导致肥胖,肥胖的发生可能导致高血压、糖尿病和激素紊乱。这表明肠道微生物与子宫内膜癌之间存在关系

此外,子宫内膜癌的发病与月经、婚育、吸烟、饮酒等因素有关。不同国家的饮食习惯、婚恋政策和风俗习惯,环境污染,甚至种族差异都可能导致不同的子宫内膜癌发病率。

✦ 肠道菌群能调节女性的全身雌激素水平

由雌激素编码的β-葡糖苷酸酶和β-葡糖苷酸,例如双歧杆菌、梭状芽孢杆菌和乳酸杆菌能够在肠道中发挥作用调节循环雌激素水平,去除通过胆汁排泄的结合雌激素的葡糖苷酸,以获得游离的雌激素分子。

此外,羟基类固醇脱氢酶也广泛存在于人体肠道中,并参与从胆固醇前体合成雌激素的部分还原过程。

尿液和血清雌激素水平与肠道微生物多样性正相关。肠道微生物还赋予外来雌激素样化合物生物活性。例如,肠道微生物能够催化大豆苷元以雌马酚或O-去甲基安果胶的形式代谢。木脂素的有益作用还取决于肠道微生物代谢物肠二醇肠内酯的活性。

因此,除了女性遗传差异和身体条件改变以及环境雌激素暴露的直接影响在激素水平上,由于不良生活方式、饮食抗生素滥用导致的肠道微生物生态失调也间接影响雌激素水平,进而促进子宫内膜癌的发生。

最近关于肠道菌群、肥胖、绝经状态、雌激素和子宫内膜癌之间潜在关系的综述也表明,更年期和肥胖可以通过引起肠道菌群失衡引起的雌激素变化来调节子宫内膜癌的发展。

✦ 肥胖导致子宫内膜癌的风险增加和预后更差

一项研究发现,肥胖妇女的子宫内膜上皮细胞显示出大量甲基化变化,与I期子宫内膜癌存在54个重叠的差异甲基化区域。

这表明肥胖通过影响DNA甲基化并导致相关代谢途径的失调促进子宫内膜癌的发生。肥胖对子宫内膜癌的影响引发了人们的猜测,即减肥手术是否可以通过稳定肠道微生物雌激素水平来帮助改善肥胖,甚至可能在未来促进子宫内膜癌治疗。

一项相关研究报告称,减肥手术会导致肠道微生物发生变化,产生有益的影响,但不会影响激素水平,而且减肥手术与子宫内膜癌发病率之间没有直接关系。然而,深入研究减肥手术在子宫内膜癌中的潜在作用可能会在未来的癌症研究中有前所未有的应用。

影响肠道微生物的因素及其在妇科癌症中的潜在作用机制

Han M,et al.Front Oncol.2022

不健康的饮食、肥胖、雌激素药物滥用和癌症治疗都会影响肠道微生物的体内平衡,共生菌减少,病原菌增加

益生菌在妇科恶性肿瘤辅助治疗中的潜在作用

益生菌是在一定剂量范围内对身体有益的微生物。可以在一定程度上改善肠道微生物的生态失调,进而通过影响雌激素水平、癌症免疫、癌细胞增殖和凋亡、耐药性等对妇科癌症产生有益的影响

益生菌和粪菌移植在妇科癌症中的意义

Han M,et al.Front Oncol.2022

益生菌及其代谢物、基因工程菌株和粪菌移植可以改善肠道微生物环境。肠道微生物环境的改善可以影响雌激素水平提高癌症免疫力和化疗疗效,增加癌细胞的凋亡,减少癌细胞的快速增殖和药物副作用。

鼠李糖乳杆菌

鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)是益生菌领域的一个明星属,具有广泛的应用。鼠李糖乳杆菌在癌症中的潜在作用广泛分为以下几部分。

● 鼠李糖乳杆菌帮助恢复肠道屏障功能

首先,鼠李糖乳杆菌通过增强健康肠道通透性相关基因的表达调节肠道菌群的动态平衡,保护粘膜恢复肠道屏障功能,上文也已经提到了肠道菌群对妇科恶性肿瘤的稳态作用

● 鼠李糖乳杆菌调节免疫

其次,关于人的自我保护,鼠李糖乳杆菌潜在地调节免疫,通过激活或抑制细胞因子表达和病原体入侵引起癌细胞凋亡抗炎作用

最终,鼠李糖乳杆菌还可以保护身体免受放射疗法和其他治疗方法的毒性副作用

从分泌物或排泄物中分离的细菌(益生菌特性)

一些研究记录了从人和动物的分泌物或排泄物中分离出的某些细菌的抗癌活性

  • 从人类粪便中分离的Bifidobacterium adolescentis SPM1005-A
  • 从青春期女性阴道分泌物中分离的Lactobacillus plantarum 5BL
  • 从健康人阴道中分离的Lactobacillus gasseri G10和H15

从母乳中分离的三种潜在益生菌菌株:

  • Lactobacillus casei SR1
  • Lactobacillus casei SR2
  • Lactobacillus paracasei SR4

还有从猪肠道食物中分离的Enterococcus faecalis por1

以上这些菌群具有益生菌特性,并且可以通过靶向癌基因、防止癌细胞生长、诱导凋亡或调节免疫应答能力来抑制癌症的发展

细菌代谢物抑制妇科恶性肿瘤的发展

研究发现,从Bacillus thuringiensis 4R2中分离出来的parasporin-2Aa1被蛋白酶K激活诱导来自不同组织的各种人类癌细胞的凋亡,包括子宫内膜癌细胞,但它不影响正常细胞。由于其良好的特性,parasporin-2Aa1可在未来与化疗药物联合使用减少对正常细胞的杀伤。

益生菌混合物和益生菌修饰

益生菌混合物和基因工程益生菌通过靶向免疫系统促进癌症治疗

研究发现,经鼻内给药的Lactococci 被设计为表达HPV-16 E7抗原,可刺激细胞介导(分泌IL-12和IFN-γ)和体液免疫系统(产生E7抗体),以预防HPV相关宫颈癌

此外,口服含有特定鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌和乳铁蛋白RCXTM的益生菌混合物可调节阴道和全身的先天性和适应性免疫反应削弱Gardasella vaginalis诱导的阴道病,并预防由炎症引起的妇科癌症。

与妇科恶性肿瘤相关其他方面的作用

● 雌激素过多或过少都可能影响妇科癌症

雌激素缺乏会影响女性的健康,然而,不适当的雌激素补充也可能导致包括乳腺癌子宫内膜癌在内的疾病。因此,益生菌与激素相关药物联合用药是未来雌激素缺乏研究的热点。

具有选择性雌激素受体亲和力的生物可利用异黄酮在预防治疗因雌激素缺乏引起的骨质疏松症方面具有潜力,同时最大限度地减少或消除其致癌副作用。

● 益生菌调节癌症治疗副作用的预防和管理

通过放射疗法治疗宫颈癌的一种可能的急性副作用是辐射引起的腹泻。许多实验表明,补充益生菌包括乳酸乳杆菌、动物双歧杆菌和嗜酸乳杆菌可以最大限度地降低宫颈癌患者放射引起的腹泻的发生率和严重程度

上述研究大多基于现象,需要深入研究来证明结论的准确性。益生菌在妇科肿瘤治疗中的作用机制研究尚缺乏,有待进一步探索。

结 语

微生物本身没有好坏之分;它们分为对宿主有益和有害的细菌,导致微生物对宿主产生双重作用

菌群失调和病原菌入侵促进癌变,不利于妇科恶性肿瘤的后期治疗。然而,维持菌群稳态益生菌的应用可以抑制癌症

肠道微生物的有效利用对妇科恶性肿瘤的未来具有重大影响。以上研究促进了妇科恶性肿瘤微生物学方面的进步;但是,还存在样本量小和机制研究不完整等缺点。

更多研究应增加样本量,考虑影响结果的所有相关参数,并侧重于研究机制和临床效果,以便更好地延长妇科恶性肿瘤患者的生存时间,提高生存率和生活质量。

附录

关于妇科癌症预防治疗的建议

▸避免或减少肉类、乳制品和饱和脂肪

总体而言,病例对照研究发现,尤其是与红肉相关的子宫内膜癌风险增加。一项研究队列发现血红素铁(在红肉和白肉中都存在)与肝脏消耗和子宫内膜癌之间存在显着关系。对脂肪摄入和子宫内膜癌的剂量反应分析得出结论,将总脂肪摄入量增加 10% 的卡路里会使患这种癌症的风险增加 5%

然而,饱和脂肪摄入量增加 10 克/1000 大卡与更大的风险相关(17%)。也就是说饱和脂肪对增加子宫内膜癌风险的影响是其他类型脂肪的三倍以上

▸避免生的或未煮熟的海鲜

化疗会影响女性的免疫系统和抵抗感染的能力,因此不应食用可能含有细菌的生的或未煮熟的海鲜或肉类,因为受损的免疫系统更难抵抗食源性感染。在手术或化疗期间发生感染可能会导致癌症治疗延误。

▸限制含有丙烯酰胺的食物(油炸食品)

包括国际癌症研究机构在内的多个来源都认为,饮食中的丙烯酰胺是一种“可能的致癌物”。膳食丙烯酰胺是高温烹饪某些淀粉时产生的化学副产物。它存在于深度加工和油炸食品中,例如:薯片、炸薯条、某些加工过的谷类食品和零食等都可能含这种物质。

▸多吃水果、蔬菜

先前的研究表明,蔬菜水果可能与降低风险的程度有关,可达50-60%。在美国癌症协会的癌症预防研究II营养队列(超过41,000名女性)中,蔬菜和水果(分别降低20%25%的风险)对食用这些食物最多的人的保护作用仅在从未使用激素治疗的女性中确定。例如苹果、西兰花、蓝莓、草莓、辣椒等。

尤其是所有的十字花科蔬菜,如西兰花、芥菜和球芽甘蓝,都有抗癌作用。这些蔬菜中存在的一种叫做萝卜硫素的化学物质会产生一种减少肿瘤生长的酶。

另一种化合物 Indole-3-carbinol 在对抗癌细胞方面也很不错。

β-葡聚糖是一种存在于某些蘑菇中的化合物,在抗癌方面很受欢迎。

在水果中,葡萄具有巨大的健康益处。它们含有抗氧化剂,可以防止自由基破坏身体的健康细胞。葡萄皮含有白藜芦醇,这是另一种具有抗癌特性的化合物。

▸避免糖和高血糖指数碳水化合物

研究发现,饮用含糖饮料多的女性患子宫内膜癌的风险要高出 78%。一项荟萃分析比较了饮食中血糖负荷最高的女性与血糖负荷最低的女性,发现前者的风险高出约20%.

▸尽可能吃完整的、未加工的食物

子宫内膜癌主要与体内高水平的无拮抗雌激素有关。包装食品不仅缺乏营养,还含有人造防腐剂和化学物质,以及包装中的塑料,导致雌激素循环增加。

对于子宫内膜癌患者来说,理想的饮食需要包含大量的天然食品,并且应该不含高度加工的食品。糙米、燕麦片、豆类和麸皮全谷物提供足够的纤维,有助于定期排除体内的毒素。

许多非有机食品中的杀虫剂增加体内的雌激素。吃完整的有机食品可能对其预防和管理特别重要。

▸喝咖啡和绿茶

研究发现,喝咖啡量相对较多的女性患子宫内膜癌的风险降低20%,而喝咖啡量高从未接受过HRT治疗的女性,患子宫内膜癌症的风险降低40%

可能是由于咖啡中的咖啡因和其他甲基黄嘌呤能够增加性激素结合球蛋白(SHBG)并增加胰岛素敏感性。

同样,喝绿茶的人患子宫内膜癌的风险在最高摄入量组低近20%。其作用可能包括促进细胞凋亡、细胞周期阻滞、上调谷胱甘肽- s转移酶,使致癌物失活,以及抗雌激素作用。

▸适度饮酒

酒精摄入与子宫内膜癌风险之间似乎存在J型关系。研究发现,与不喝酒或偶尔喝酒的女性相比,每天喝半杯到一杯的女性风险降低4-7%,而每天喝2.5杯或超过2.5杯的女性风险分别高出14%和25%

▸补充维生素

据《营养杂志》报道,每天服用 500mg 维生素 C和 400 国际单位的维生素 E 可以将患卵巢癌的风险降低 68% 。斯坦福大学的科学家说,这两种营养素都有助于关闭为异常细胞生长提供燃料的酶。

▸可能预防卵巢癌的食物

  • 生姜

密歇根大学的研究人员认为,生姜的活性化合物(姜酚)破坏卵巢癌细胞。

  • 番茄汁

番茄汁的细胞壁在加工过程中被分解,更容易吸收。研究人员报告称,每天只需喝八盎司番茄汁就能将患卵巢癌的风险降低一半。

  • 三文鱼

一项针对人体细胞的妇科肿瘤学研究发现,一种仅存在于鱼类中的 omega-3 脂肪酸 DHA 可抑制卵巢癌的生长。

  • 含硒食物

发表在BMC Cancer上的研究表明,含有矿物质硒的食物可能会降低卵巢癌的风险。它在体内充当抗氧化剂,降低破坏细胞的自由基水平。高蛋白食物中很多富含硒,例如瘦肉、鱼(金枪鱼)、虾、豆类、坚果等。

▸其他营养和生活方式建议

限制高能量密集型食物和高盐(或高钠食物)、定期运动和保持健康体重可能会降低癌症风险。

与其他饮食模式相比,遵循植物性饮食提供更高的饮食质量,有助于实现健康体重。

▸疫苗接种

HPV 疫苗可以帮助预防导致大多数宫颈癌病例的HPV 类型的感染,最好在青少年时期就接种。

▸肠道菌群健康检测

随着深入研究体内微生物群妇科恶性肿瘤发生发展的关系,利用菌群预测癌症的早期阶段成为可能。

通过及时调整饮食、生活方式、配合益生菌的使用等干预手段,尽可能避免疾病发展。

主要参考文献

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Tong J, Zhang X, Fan Y, Chen L, Ma X, Yu H, et al. Changes of Intestinal Microbiota in Ovarian Cancer Patients Treated With Surgery and Chemotherapy. Cancer Manag Res (2020) 12:8125–35. doi: 10.2147/CMAR.S265205.

Ding K, Hua F, Ding W. Gut Microbiome and Osteoporosis. Aging Dis (2020) 11(2):438–47. doi: 10.14336/AD.2019.0523.

Garcia-Gutierrez E, Narbad A, Rodriguez JM. Autism Spectrum Disorder Associated With Gut Microbiota at Immune, Metabolomic, and Neuroactive Level. Front Neurosci (2020) 14:578666. doi: 10.3389/fnins.2020.578666.

肠道微生物群与帕金森以及相关影响因素

谷禾健康

帕金森综合征

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是全球增长最快神经系统疾病之一,原因有很多,包括人口老龄化和环境影响。老年人多见,平均发病年龄为60岁左右,40岁以下起病的青年帕金森病较少见。

我国流行病学调查显示,65岁以上人群帕金森病的患病率大约是1.7%。估计全国每年新发患者数达10万以上,我国现有帕金森病患者人数近300万。大部分帕金森病患者为散发病例,仅有不到10%的患者有家族史

帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine, DA)能神经元变性死亡,由此而引起纹状体多巴胺含量显著性减少而致病。

虽然这种神经退行性疾病目前主要由临床运动特征(运动迟缓、僵硬和静止性震颤)来定义,但非运动特征,如自主神经功能障碍认知行为问题睡眠障碍,大大增加了总体疾病负担。

200多年前,詹姆斯·帕金森首次正式描述帕金森病时,胃肠功能障碍被认为是帕金森病临床表现的一部分。值得注意的是,他还推测帕金森病可能起源胃肠系统,并评论道“胃肠紊乱状态可能会导致脊髓的一部分发生病态行为”。

肠道微生物群神经系统过程(如神经发生、髓鞘形成和小胶质细胞激活)至关重要,能够调节行为认知,并越来越多地参与调节神经退行性疾病神经精神疾病的易感性和进展。

帕金森发病过程中肠道大脑之间的串扰被认为受到肠道微生物失衡(失调)以及由此引起的细菌代谢活性改变的重大影响。

本文概述了帕金森病的肠-脑轴,包括迷走神经、肠神经系统中的α-突触核蛋白、改变的肠道通透性炎症以及肠道微生物及其代谢活动的潜在作用相互关系。阐述了肠道相关因素(包括肠道菌群)帕金森病治疗进展中的作用和作为治疗靶点的作用,并基于研究文献讨论了常见的一些帕金森疗法。

关键词解释

α-突触核蛋白

是一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白质,它与帕金森病的发病机制和相关功能障碍密切相关,是路易小体的主要成分。

路易小体

是以帕金森病为代表的路易体病患者脑内的特征性标志物。显微镜下为圆形粉红色均质状结构。

01
帕金森病

帕金森病的主要运动症状

▸ 震颤

震颤通常始于手或手指,其他包括手臂、腿、下巴或头部都可能出现震颤。可能会来回摩擦拇指和食指,类似弹丸滚动的震颤。手在休息时可能会颤抖。

▸ 肌肉僵硬

肌肉长时间保持收缩。尤其是在疾病的早期阶段,可能被误认为关节炎或骨科问题。

▸ 运动缓慢

随着时间的推移,帕金森病可能会让人减慢运动速度,使简单的任务变得困难且耗时。走路时步数可能会变短,可能拖着脚。可能很难从椅子上站起来。

▸ 平衡和协调受损

可能会变得弯腰,或者可能因帕金森病而出现平衡问题,有时会导致跌倒。

帕金森病的常见非运动症状

▸ 认知变化

一项研究发现,认知障碍是帕金森病常见且进展迅速的症状。在平均患有帕金森病五年且在研究开始时认知正常的参与者中,约有一半在确诊帕金森病后的六年内(约11年)出现轻度认知障碍

少数出现轻度认知障碍的患者在五年内发展为痴呆。帕金森痴呆症患者可能有严重的记忆和思维问题,影响日常生活。

▸ 抑郁、焦虑等

可能会经历抑郁症,有时是在非常早期的阶段。

大约 40%-50% 的帕金森患者会出现抑郁症。可能还会经历其他情绪变化,例如恐惧、焦虑或失去动力等。也包括可能出现的精神病,例如幻觉或妄想。

▸ 吞咽、咀嚼和说话困难

由于吞咽缓慢,唾液可能会积聚在口腔中,导致流口水。晚期帕金森病会影响口腔中的肌肉,使咀嚼变得困难。这会导致窒息和营养不良。

▸ 排尿问题或便秘

帕金森病可能会导致膀胱问题,包括无法控制尿液或排尿困难。许多帕金森病患者出现便秘,主要是由于消化道较慢。

 睡眠问题

帕金森病患者经常有睡眠问题,包括整夜频繁醒来、早起或白天想睡觉。

▸ 其他影响

其他还包括嗅觉障碍、疲劳、皮肤问题(黑色素瘤)、性功能障碍、疼痛、头晕目眩、眼睛和视力问题、体重减轻等问题。

帕金森病的早期症状

帕金森氏症的症状和进展速度因人而异。这种疾病的早期症状很微妙,并且逐渐发生。例如:

  • 有些人可能会感到轻微的震颤或难以从椅子上站起来;
  • 有些人书写速度慢,写出来的字看起来变小。

有时候朋友或家人可能是第一个注意到早期帕金森氏症患者的变化的人。他们可能发现患者:

  • 脸缺乏表情和活力,或者手臂或腿不能正常移动。
  • 帕金森病患者通常会出现帕金森步态,包括姿势前倾的倾向;步伐小而快;手臂摆动减少等。
  • 症状通常始于身体的一侧,甚至始于身体一侧的一个肢体。随着疾病的进展,最终会影响到两边。当然,一侧的症状可能仍然比另一侧更严重。
  • 许多帕金森病患者注意到,在经历僵硬和震颤之前,他们会出现睡眠问题、便秘、嗅觉丧失和不安腿。虽然其中一些症状也可能随着正常衰老而出现,但如果这些症状恶化或开始干扰日常生活,则要引起重视。

帕金森病的晚期症状

当疾病发展到晚期帕金森病时,症状变得更加严重且相当复杂,行动变得局限。其中包括:

  • 需要助行器或轮椅才能移动
  • 在日常活动中需要帮助
  • 腿部僵硬,难以站立或行走
  • 卧床不起
  • 需要定期护理
  • 经历幻觉和妄想

02
帕金森病的肠-脑轴

从1980年代帕金森病患者肠道神经系统(ENS)中发现α-突触核蛋白沉积开始,进行了尸检研究,提出突触核蛋白病起源于迷走神经背运动核(DMNV)前嗅核,帕金森病病理学肠-脑传播的“上升解剖学理论”获得了广泛的关注。

根据这一理论,作用于肠道的损伤会触发α-突触核蛋白错误折叠聚集,α-突触核蛋白开始于肠上皮细胞,然后通过朊病毒样细胞间转移传播到大脑

这些结果表明,需要进一步的研究才能得出α-突触核蛋白肠-脑支持是否是帕金森病的关键致病步骤。

鉴于帕金森病的复杂性异质性以及肠-脑相互作用的多方面性质,目前的观点是,这种相互作用可能在帕金森病中起作用,但在个别患者中的作用程度不同

帕金森病理特征

  • α-突触核蛋白以路易小体和路易神经突的形式聚集(统称为“路易病理学”)
  • 选定脑区的神经元丢失,特别是黑质多巴胺能神经元

▸▸

在过去十年中,多项临床和临床前研究提供了帕金森病患者肠道通透性改变(“肠道渗漏”)炎症的证据。

Toll样受体4(TLR4)信号通路可感知受损或坏死组织释放的革兰氏阴性细菌脂多糖内源性分子,被认为在帕金森病的肠道脑部炎症中起着至关重要的作用。

虽然研究普遍显示帕金森病患者存在肠道炎症的证据,但这些变化仅在一部分患者中明显,胃肠道通透性研究的结果也具有高度异质性

肠道相关因素在某些但并非所有患者的神经退行性变中起着重要作用。已知炎症可导致肠屏障功能障碍,在炎症性肠病(IBD)患者中,抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)治疗可抑制肠道炎症,使胃肠道通透性恢复正常

然而,屏障缺陷有时可以作为疾病的早期事件发生,与炎症无关。

一些支持和反对肠道优先参与PD的证据

▸流行病学研究

支持证据:

• 便秘、胃食管反流和胃轻瘫等胃肠道症状先于帕金森病运动症状几十年。

• 大量研究表明,完全切断迷走神经干与显著降低帕金森病的发病风险相关

反对证据:

• 胃肠功能障碍非运动特征可能比运动特征更早出现,因为副交感神经系统(PNS)肠神经系统(ENS)对神经退行性变的补偿能力不如中枢神经系统(CNS)

• 一项大型纵向研究发现迷走神经切断术后帕金森病风险没有显著降低

▸神经病理学研究

支持证据:

• 尸检研究表明,几乎所有帕金森病患者的肠神经系统中都存在突触核细胞病变

• 在帕金森病诊断前20年,在食道、胃、小肠和结肠的活检中检测到α-突触核蛋白沉积

反对证据:

• 对老年人的尸检研究发现,在没有脑α-突触核蛋白参与的情况下,没有“仅肠道”路易病理学,尽管不能排除在胃肠道迅速传播或高度局限性病理学的可能性。

• 其他活检研究发现,神经健康个体胃肠道中存在α-突触核蛋白积聚

▸动物研究

支持证据:

• 在啮齿动物模型中已经证明,肠-脑α-突触核蛋白传递,伴有黑质多巴胺能神经变性和帕金森病样运动非运动症状,可能与年龄有关。

• 在鱼藤酮帕金森病小鼠模型中,半迷走神经切断术阻止了α-突触核蛋白在迷走神经背侧运动核(DMNV)中的积聚以及与该方法同侧的黑质多巴胺能细胞死亡。

•暴露于胃肠道中的微生物淀粉样蛋白(CULLI)增加老年大鼠肠道和大脑中的α-突触核蛋白病理学炎症,以及转基因α-突触核蛋白过度表达的小鼠,并伴有相应的运动缺陷

反对证据:

• 涉及将大量α-突触核蛋白注射到胃肠道的动物模型可能无法准确再现人类帕金森病。

• 中枢神经系统紊乱也会改变肠道功能;例如,大鼠的黑质病变导致肠道运动障碍、炎症和微生物组改变

帕金森中的肠屏障破坏、炎症和α-synuclein聚集

半透性肠道屏障调节营养吸收,允许免疫感应,同时限制有害物质的运输。

在帕金森病中,“渗漏”的肠道允许微生物和分子(包括细菌和毒素)通过肠道上皮细胞的流量增加。表达脂多糖(LPS)的失调的肠道微生物群可以激活上皮细胞、免疫细胞和肠胶质细胞上表达的Toll样受体,并促进肠道渗漏以及肠道和脑炎症

正如在患者结肠活检和粪便样本中观察到的那样,肠道炎症部分通过系统机制驱动疾病发病,包括细胞因子产生增加、血脑屏障破坏、炎性细胞迁移到大脑和小胶质细胞激活,最终导致神经功能障碍或丢失

恶性循环可能发生,生物失调、通透性增高、炎症和α-突触核蛋白聚集相互延续。

这些因素的重要性和时间顺序可能因患者而异,这取决于环境影响(如影响微生物组的饮食)、衰老宿主遗传学,导致不同的途径更容易出现功能障碍。

α-突触核蛋白参与先天性和适应性免疫

炎症环境增强了α-突触核蛋白的表达、错误折叠和聚集,进而诱导局部促炎免疫反应,从而形成促进α-突触核蛋白扩散的反馈环。

帕金森患者肠道屏障、炎症和α-突触核蛋白聚集

Tan AH, et al.,Nat Rev Neurol. 2022

值得注意的是,轴突终止于肠腔的粘膜下神经元和具有直接管腔和神经连接的肠内分泌细胞可以表达α-突触核蛋白,可能是α-突触核蛋白聚集的来源,并通过迷走神经扩散到大脑。微生物卷曲被建议在肠道中模板α-突触核蛋白聚集。

虽然肠道炎症和α-突触核蛋白表达可能是常见事件,但人们认为只有在存在其他促发因素(如宿主遗传脆弱性或衰老)时,帕金森才会发生。潜在有益的肠道代谢物的改变,如短链脂肪酸也可能在帕金森病发病中发挥作用。

帕金森病中微生物-肠-脑轴的示意图

Wang Q, et al., Brain. 2021

在肠神经系统中,肠道菌群通过释放各种信号分子来调节大脑功能,这些信号分子可能进入体循环并到达目标部位。

中枢神经系统通过自主神经系统 (ANS) 下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴在生理上支配胃肠道;反过来,肠道向大脑提供反馈以建立双向交流。

03
帕金森病患者的肠道微生物群

肠道微生物宿主共同进化,形成复杂的互惠关系:胃肠道为其微生物群落提供滋养环境,而微生物群发挥着广泛的重要功能,影响宿主的生理机能

在解释与疾病相关的肠道微生物组组成功能改变时,宿主-微生物组相互作用多维度和微生物组的个体变异是需要考虑的重要因素

各种内在和外在因素改变了肠道微生物组,导致微生物组成的显著个体间差异

影响肠道菌群的因素

Tan AH, et al.,Nat Rev Neurol. 2022

微生物组适应环境宿主因素的变化并不总是产生有害后果,宿主-微生物微生物-微生物相互作用的动力学是整个肠道微生物组成和功能的重要决定因素。

事实上,健康个体之间的微生物组成可能差异很大,但仍保持着非常相似的功能能力,这为肠道健康提供了更好的衡量标准。因此,对肠道失调的研究不仅应关注与疾病相关的微生物组成变化,还应考虑影响疾病病因、发病机制、诊断、预后治疗的功能变化。

衰老:帕金森患者中年龄相关的肠道菌群变化

衰老是帕金森病病理生理学的一个重要因素,并对肠道微生物生态系统有重要影响。在讨论PD相关变化之前,我们先概述与年龄相关的肠道微生物组变化。

年龄相关的肠道菌群变化可归因于肠道生理衰老(例如,黏膜变薄、屏障破坏、肠道运动能力下降和免疫衰老)、生活方式的改变(例如,饮食、生活条件和体育活动)和健康状况(例如,共病、药物和虚弱)。

关于肠道微生物群在衰老过程中发生变化详见我们之前的文章:

肠道微生物群的老化及其对宿主免疫力的影响

健康长寿的步伐永不停歇

值得注意的是,肠道菌群具有调节炎症信号与其他器官相互作用的能力,越来越多地认为它在“炎症”中发挥着核心作用。

来自ELDERMET联盟的开拓性研究表明,老年人肠道微生物组个体间具有高度的差异性,居住在社区的老年人与居住在长期护理机构的老年人之间存在显著差异,后者的微生物组多样性时间稳定性较差

长期护理患者的微生物组变化也与饮食因素营养状况受损以及炎症虚弱标志物的增加有关

▸ 百岁老人的肠道菌群多样性较高,有益菌富集

在寻找健康老龄化和长寿的微生物标志的过程中,对百岁老人和超级百岁老人的研究几乎无一例外地揭示出,与其他老年人和年轻人相比,他们的微生物组多样性水平很高,不同地域不同人群研究表明长寿个体会富集例如瘤胃球菌(Ruminococcaceae阿克曼菌(Akkermansia在内的几个细菌类群,同时,两组shotgun宏基因组的功能分析表明,长寿人群的微生物群具有较高的碳水水化合物和脂类代谢能力,以及外源生物降解能力

▸ 炎症变化导致菌群变化

随着年龄的增长,可能出现相关炎症,引起肠道生理和营养环境变化,这时候,能够适应炎症的肠道环境的菌群,具有竞争优势,而其他微生物可能在炎症状态下丢失。

临床证据:帕金森患者中肠道菌群多样性增加

整合了来自 11 个国家的 30 项独立病例对照 NGS 研究,几乎所有的研究都发现,帕金森病患者和对照组之间的总体肠道微生物组组成存在显著差异

重要的是,一些研究发现了可能影响肠道微生物组的潜在混杂因素,包括年龄饮食因素(可能受到吞咽困难或 PD 嗅觉和味觉改变的影响)、便秘虚弱帕金森病药物(COMT 抑制剂和左旋多巴),虽然在控制这些因素后,帕金森病患者和对照组之间的差异仍然很大,不过这些差异的影响大小是在适度范围内的。

事实上,研究方法地理位置可以解释微生物组组成中比PD状态更大的方差比例(在18-54%之间)。与之前关于微生物多样性减少与不健康衰老之间关系的观点相反,大多数研究发现帕金森病患者与对照组相比要么没有差异,要么总体多样性增加

帕金森病:AKK菌、双歧杆菌、乳酸杆菌增加

据报道,帕金森病患者与对照个体之间至少有42科、102属和44种细菌存在差异。然而,只有大约四分之一的研究结果在一项或多项研究中得到了重复。

帕金森病最一致的发现是阿克曼菌(Akkermansia)的丰度增加(30项研究中的14项),该属属于疣状菌科(12项研究中也发现帕金森病增加)。

其他组成特征包括双歧杆菌(Bifidobacterium)属和乳酸杆菌(lactobacillus)属的丰度增加丁酸生产菌(Roseburia)粪杆菌属布劳特氏菌(Blautia)丰度减少

帕金森病患者在物种或亚种水平上的研究仍然很少,在两项鸟枪式宏基因组研究和一些具有较高测序分辨率的16S rRNA研究中进行了初步探索。

Akk菌增加可能的原因

阿克曼菌(Akkermansia)双歧杆菌(Bifidobacterium)乳酸杆菌(lactobacillus) 被广泛视为“有益”细菌,后两个属通常包含在益生菌制剂中。

它们在帕金森病含量增加的原因尚不清楚,但可能与它们在改变的肠道环境中生存的适应性更强有关。值得注意的是,Akkermansia增多结肠运输缓慢体重或脂肪量有关,这两个特征在帕金森病患者中普遍存在。

其他神经系统疾病中也有Akkermansia丰度增加的报道,包括多系统萎缩(MSA)、进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病和多发性硬化症,表明这一特征并非帕金森病特有。

扩展阅读:Nature | AKK菌——下一代有益菌

引人注目的是,对跨越十种疾病的28项病例对照研究进行的荟萃分析发现,与疾病相关细菌属之间存在明显的重叠,表明某些变化代表了对健康和疾病的共同反应

菌株特异性

细菌的功能可能具有菌株特异性,同一物种的不同菌株可能产生相反的作用。因此,根据目前在属和种水平上的知识推断细菌在帕金森病中的潜在作用可能信息不足

此外,人类肠道微生物群中的大多数基因尚不能进行功能分配,其动态转录翻译活动尚待阐明。

在统一的类胃肠道基因组目录中,从超过200000个人类微生物基因中鉴定出的物种中,有70%以上仍有待培养或实验鉴定,对这些物种内的菌株功能变异性的了解仍极为有限

至关重要的是,单一微生物分类群的作用不能在隔离中看待,但应在社区环境中考虑,考虑到具有类似代谢功能的微生物与具有对抗作用的微生物的净效应,以及微生物-微生物和微生物-宿主相互作用

因此,使用粪便转录组学代谢蛋白质组学代谢组学对代表肠道菌群集体功能输出的活性细菌代谢途径和产物进行直接测量,可能比细菌分类学描述更具相关性,以便更深入地了解肠道菌群健康疾病中的作用。

帕金森病患者:短链脂肪酸下降

帕金森病患者粪便短链脂肪酸的水平(乙酸盐,丙酸盐,丁酸盐)一直在下降。短链脂肪酸在微生物群-肠-脑串扰中发挥关键作用,部分通过调节肠道和血-脑屏障的完整性、炎症级联、内分泌信号和神经元存活

除了作为结肠上皮的主要基质外,实验性帕金森模型中还发现丁酸通过组蛋白脱乙酰酶抑制发挥神经保护作用,包括减轻运动损伤和多巴胺能细胞死亡。

在MSA中也发现粪便短链脂肪酸和胆碱代谢产物水平降低,表明这种情况与帕金森病之间存在共同的微生物反应。

帕金森病患者肠道微生物组和代谢物的临床相关性在后面章节关于帕金森病风险和进展中的肠道相关因素中进行了讨论。

04
动物模型:帕金森病患者中的肠道菌群失调

在几种帕金森病啮齿动物模型中已证实肠道微生物群的改变,包括:通过腹腔注射或皮下注射的神经毒素模型等,大多数研究还发现,与野生同窝鼠相比,患病啮齿动物的胃肠道(肠道运动障碍、炎症、屏障破坏和神经功能丧失)或大脑(运动功能障碍、炎症和多巴胺能细胞丧失)发生病理生理学变化。

在其中一些研究中,观察到肠道变化先于帕金森病样运动特征的出现;然而,肠道微生物对观察到的变化的贡献尚不清楚。

与帕金森病相关的菌群改变的因果关系推断

几项使用无菌小鼠(出生和饲养时未接触活微生物)、粪便微生物移植(FMT)或使用广谱抗生素治疗的研究,可以推断出与人类帕金森病相关的微生物组改变的因果关系

与无菌ASO小鼠相比,含有复杂微生物群的ASO小鼠运动功能和便秘更差,伴有明显的神经炎症反应脑内α-突触核蛋白沉积。

值得注意的是,帕金森病患者肠道微生物群的移植加剧了无菌ASO小鼠的运动功能障碍。有趣的是,补充短链脂肪酸(SCFA)通常被认为是有益的,与无菌ASO小鼠中的小胶质细胞激活α-突触核蛋白聚集有关。

然而,无菌小鼠胶质细胞缺陷的观察结果使这些发现与人类帕金森病的解释复杂化。短链脂肪酸的作用也可能取决于剂量类型;肠道中不同短链脂肪酸浓度比率的差异可能导致不同的健康结果。

在另一项研究中,长期口服鱼藤酮会导致常规饲养小鼠的肠道通透性增高运动功能障碍,但在无菌小鼠中则没有。

在另外两项针对啮齿动物的研究中,抗生素治疗耗尽肠道微生物负荷多样性,似乎可以减轻MPTP六羟基多巴(6-OHDA)诱导的多巴胺能神经毒性。

综上所述,这些实验模型提供了证据,证明肠道微生物的存在、组成和代谢产物在帕金森病样发病机制中具有致病或促进作用。

肠道微生物及其代谢产物高度个人化复杂性质使微生物组因果成分的鉴定变得复杂,这些微生物及其代谢产物可能单独发挥作用,或在微生物群中发挥增强抵消作用

此外,大多数研究中使用的供体数量较少,无法捕获人类肠道微生物群的广泛个体间差异。至关重要的是,未能解释宿主-微生物相互作用内环境平衡及其在个人整个生命周期中的演变,以及饮食生活方式衰老其他因素的变化,是这些实验的主要限制

05
胃肠道相关因素对帕金森病风险影响

几项大型流行病学和临床研究将肠道疾病肠道干预饮食因素与随后的帕金森病发展和恶化风险联系起来。

便秘

便秘是帕金森病的典型前驱症状,20多年前发表了第一项基于社区的长期研究,证明患有这种疾病的个体患帕金森病的风险升高

帕金森病的便秘是由一系列因素引起的,包括结肠传输缓慢肛门直肠功能障碍。2021发表的一项研究表明,便秘的不同亚型与帕金森病的不同发病风险相关慢传输排便协同障碍的发病风险略高

便秘也预示着帕金森病的恶化趋势

一项针对465名社区帕金森病患者的研究发现,患者在发病时便秘的存在和严重程度痴呆更快进展之间存在关系。

这些患者从诊断开始就接受了长达8年的监测。严重便秘患者平均得痴呆症的时间为6.0年,而无便秘的患者则为7.5年排便协同障碍便秘患者排便过程中出现的一种反常肛门括约肌收缩障碍

同样,使用来自帕金森病进展标志物倡议423名新诊断帕金森病患者的数据,这些患者接受了长达5年的监测发现,胃肠道症状的综合得分越高肠蠕动、大便硬和失禁的频率越低),认知能力越差轻度认知障碍痴呆发生率越高

在这两项研究中,认知功能与非胃肠道自主症状无关,这表明这种关联是胃肠道系统特有的,而不是自主功能障碍本身。

帕金森病患者便秘的相关因素

在一个单独队列的3年随访研究中,基线便秘严重程度与体脂质量损失独立相关。反过来,帕金森病患者的体重减轻与营养不良、骨折、压疮和死亡的风险增加有关

2021发表的一项粪便代谢组学研究发现,帕金森病患者的便秘严重程度与丁酸盐(一种潜在有益的SCFA)水平降低相关

另一项初步研究发现,帕金森病和便秘患者外周血中辅助性T细胞的数量增加。这种具有强大炎症潜能的CD4+T辅助细胞亚群可由特定的肠道细菌诱导,并与帕金森病(以及炎症性肠病)的发病机制有关。

长期以来,人们推测结肠淤滞会导致细菌产物和其他毒素更多地转移到循环中;尽管这一点尚未得到令人信服的证明,但粪便稠度被认为对肠道微生物群组成有重大影响

炎症性肠病

如上所述,炎症与帕金森病的发病机制有关,帕金森病患者的一些结肠活和粪便结果与炎症性肠病患者相似。

迄今为止最大的一项研究调查了美国1.7亿多人的索赔数据,发现炎症性肠病患者帕金森病发病率增加28%

荟萃分析表明,当分别分析克罗恩病患者溃疡性结肠炎患者时,帕金森病风险的增加仍然显著。研究人员还发现,抗TNF疗法可以显著降低这种风险,这表明炎症性肠病有效治疗可能会降低帕金森病的发病风险

一项利用瑞典全国组织病理学数据库进行的研究还发现,显微镜下结肠炎(另一种慢性肠道炎症疾病)与帕金森病之间存在强烈的相关性。

遗传学研究表明,帕金森病炎症性肠病患者(尤其是克罗恩病)的发生有共同生物学机制LRRK2基因中的突变是单基因(常染色体显性)帕金森病最常见的原因之一。

随后的几项研究确定了LRRK2变异体散发性帕金森病克罗恩病之间的关联,还报告了帕金森病和炎症性肠病的其他重叠风险位点。这些位点进一步暗示了免疫反应微生物感应(例如,NOD2基因和HLA位点),以及溶酶体功能障碍,这是两种情况下的常见机制。

约有50个和10个基因分别与单基因炎症性肠病和帕金森病相关,但导致这两种疾病的单基因形式的罕见变异迄今尚未报道。

最后,在2022年发表的一项研究中,与无结肠炎的小鼠相比,患有结肠炎的小鼠的运动功能降低多巴胺能神经元丢失加重,进一步支持LRRK2、结肠炎和帕金森病之间的联系。

肠易激综合征(IBS)

肠易激综合征(IBS)症状,如腹痛肠道习惯改变,在帕金森病患者中很常见,并与粪便微生物群的变化相关。

在肠易激综合征患者身上观察到的病理生理变化,包括失调肠道通透性增加轻度粘膜炎症,可能会使胃肠道更容易受到帕金森病病理的影响。

肠易激综合征与帕金森病之间的关联

在一项来自台湾的全国性注册研究中,涉及约120000人,肠易激综合征与帕金森病风险增加相关

然而,在芬兰进行的一项类似研究中,在前2年的随访中,风险显著升高,导致作者得出结论,肠易激综合征与帕金森病之间的关联可归因于反向因果关系(即帕金森病的前驱胃肠道症状被误解为肠易激综合征症状);或检测偏差(即,对肠易激综合征症状患者进行更密切的临床监测可提高诊断帕金森病的可能性)。

韩国的一项研究包括约285000名受试者,他们接受了长达11年的监测,发现患有肠易激综合征的老年人(65岁及以上)患帕金森病的风险增加

迄今为止最大的一项涉及瑞典170万参与者的研究发现,专家诊断肠易激综合征与帕金森病风险增加相关

然而,在同一研究者进行的补充队列研究中,肠易激综合征的诊断基于自我报告的症状,结果没有统计学意义。因此,这种常见的肠-脑相互作用障碍(影响全球十分之一的人)与帕金森病之间的可能联系仍然没有定论

迷走神经切断术和阑尾切除术

迷走神经

迷走神经起源于延髓,在腹腔内为胃、小肠和大肠提供副交感神经支配,直至脾曲。

在两项大型研究中,完全躯干(但非选择性)迷走神经切断术与患帕金森病的风险显著降低相关

另一项研究分析了相同的丹麦数据库,但包含了较长时间内的大量病例,并使用了不同的编码分类和统计方法,发现躯干或其他类型的迷走神经切断术没有显著降低风险

相互矛盾的结果可能部分归因于迷走神经切断术混合效应:虽然这种干预可能限制α-突触核蛋白病理学从肠道向大脑的传播,但由于胆碱抗炎途径的破坏,它也可能导致免疫稳态促炎反应的转变。

阑尾切除术

虽然阑尾以前被认为是一个退化器官,但现在人们认识到它富含多种免疫细胞,可以影响胃肠道炎症自身免疫,它还充当肠道微生物组蓄水池调节器

研究发现,除了迷走神经背侧运动核的密集神经支配外,阑尾在帕金森病发病机制中的可能作用还表现在该器官中大量聚集α-突触核蛋白

在一项研究中,发现年轻人和老年人(从婴儿到84岁)的阑尾中都有大量截短形式α-突触核蛋白,这些截短形式的α-突触核蛋白是路易小体的主要成分,在实验模型中被证明是α-突触核蛋白聚集的有效种子,包括那些没有神经系统疾病的人,表明阑尾α-突触核蛋白致病形式的储库。

在2021发表的一项研究中,53%帕金森病患者8%的对照组患者的CT扫描显示有慢性阑尾炎的病变

一小群7名患者接受了阑尾切除术,对切除组织的组织病理学分析显示,阑尾粘膜粘膜下层存在α-突触核蛋白聚集

在一些研究中,阑尾切除术与帕金森病风险降低相关,但在大多数研究中,未发现任何影响,甚至风险轻度升高。

有趣的是,一项针对12名帕金森病患者的小型研究采用多组学方法研究了阑尾微生物群,发现了脂质胆汁酸代谢紊乱的证据,包括阑尾中微生物源性(次生)胆汁酸升高5.6–18.7倍。这些胆汁酸具有毒性作用,并与肠道炎症有关

幽门螺杆菌感染与小肠细菌过度生长

与上文所述的对帕金森病下消化道失调的理解的扩展相反,关于帕金森病上消化道失调的研究主要集中在幽门螺杆菌感染小肠细菌过度生长(SIBO)

有幽门螺杆菌感染史的人帕金森风险高

幽门螺杆菌感染与帕金森病之间的联系始于20世纪60年代,一项观察性研究显示,患有这种疾病的患者中消化性溃疡发生率很高,通常在8-10年前出现帕金森症状。

一项来自台湾的研究发现,有感染史的人患帕金森病风险增加了一倍

来自丹麦的另一项研究发现,患者根除幽门螺杆菌的治疗史与5年或更长时间后患帕金森病风险增加45%相关。

帕金森病患者的幽门螺杆菌感染率不同地理区域的研究中有所不同,从呼吸和粪便抗原检测的25-33%到血清学检测的48-50%不等。这些比率当地人口比率相当。

帕金森患者的小肠细菌过度生长患病率范围广

小肠细菌过度生长可作为幽门螺杆菌诱导的胃酸过少的后遗症;其他原因包括使用质子泵抑制剂小肠运动障碍免疫反应受损

研究发现,帕金森病患者小肠细菌过度生长患病率范围广泛(25–67%),这可能是由于研究参与者异质性和呼吸测试协议,这些协议提供了小肠细菌过度生长的间接评估,准确性有限

幽门螺杆菌感染小肠细菌过度生长均与更严重的运动严重性和更严重的运动反应并发症(延迟和缩短时间)相关。

致病原理

幽门螺杆菌感染小肠细菌过度生长可能通过降低左旋多巴的生物利用度,或通过诱导慢性外周炎症状态来加剧神经退行性变过程,从而导致帕金森病患者运动功能障碍

例如,幽门螺杆菌诱导的细胞毒素可以改变宿主的免疫反应并触发大量促炎物质的释放,这可能导致血脑屏障的破坏小胶质细胞的激活,最终导致神经元损伤和死亡

在一项小型研究中,幽门螺杆菌阳性的帕金森病患者被发现对神经功能至关重要的蛋白质的自身抗体水平升高,包括核因子I亚型A、血小板衍生生长因子B和真核翻译起始因子4A3。

另一方面,肠道运动障碍(以及更普遍的自主神经功能障碍)可能是严重帕金森病的表现,并可能导致小肠细菌过度生长,导致观察到这些疾病之间的关联

肠道微生物组和代谢物

几项研究调查了肠道微生态系统帕金森病风险或前驱症状之间的关系,包括睡眠行为障碍(RBD),它可能在 PD 运动诊断之前 20 年或更长时间。

肠道菌群

对来自德国和日本的队列(包括46名特发性睡眠行为障碍(RBD)患者、223名帕金森病患者和137名对照个体)进行的荟萃分析表明,睡眠行为障碍患者与帕金森病患者具有不同微生物成分,尽管观察到一些重叠(例如,两种情况下Akkermansia丰度增加)。

有趣的是,与对照组相比,在一小群睡眠行为障碍患者中,产生短链脂肪酸的细菌数量没有减少

作者认为短链脂肪酸可能在孤立性快速眼动睡眠行为障碍向帕金森病的转化中发挥作用。同时,在包括666名个体的大趋势队列研究中,一些帕金森病风险或前驱标记物与微生物组组成的改变相关,尽管其影响很小

如上所述,病例对照研究已经确定了帕金森患者中存在大量差异丰富的菌群。然而,在单独的研究中,只有少数运动特征(MDS-UPDRS评分、运动反应并发症或姿势不稳定和步态困难(PIGD)表型)或非运动特征(认知、抑郁、焦虑或便秘)相关。

在一项研究中,肠杆菌科细菌丰度与更严重的运动表型相关,这与大肠杆菌通过产生脂多糖和卷曲菌毛在帕金森病发病机制中的可能作用有关。

纵向研究的结果也不一致。在25名新发PD患者的3年随访研究中,更快的PD运动进展(使用Hoehn和Yahr评分量表或UPDRS测量)与较低的基线Roseburia丰度相关;在36名PD189患者的2年随访研究中,使用19种细菌分类群的定量PCR,与双歧杆菌和Atopobium 的基线丰度相关。

短链脂肪酸

帕金森病患者肠道微生物群衍生代谢的临床研究仍然很少低水平的粪便丁酸盐与较差的认知功能和步态困难评分以及更早出现运动非运动症状相关,而低水平的粪便乙酸盐与低BMI排便频率降低相关。

帕金森病患者的血浆乙酸盐丙酸盐水平高于对照组。一些研究人员推测,由于肠道屏障破坏结肠上皮细胞对肠道短链脂肪酸的利用或清除减少,肠道短链脂肪酸会泄漏到体循环中。

血浆丙酸水平运动严重程度负相关,这与短链脂肪酸对帕金森病的总体临床趋势一致。

氧化三甲胺(TMAO)

另一种对帕金森病越来越感兴趣的肠道代谢物氧化三甲胺(TMAO),根据实验研究,氧化三甲胺可以通过促进正确的蛋白质折叠防止病理性不溶性纤维的形成来防止神经变性

如上所述,一些研究发现帕金森病患者粪便和血浆样本中的氧化三甲胺水平均降低,尽管其他研究发现帕金森病患者的血浆氧化三甲胺水平高于对照组血浆氧化三甲胺水平与帕金森病进展之间的相关性也得到了相互矛盾的结果。

饮食

饮食是决定微生物组成功能关键因素肠道微生物将摄入的营养物质用于基本的生物过程,反过来,它们的代谢产物被认为对人类健康重要影响

尽管每种主要的宏量营养素和微量营养素都能改变肠道微生物群,但为大肠微生物提供主要能量来源的不可消化碳水化合物(例如纤维和抗性淀粉)在饮食-微生物群相互作用中发挥着特别突出的作用。

这些聚糖的低消耗与微生物多样性降低、短链脂肪酸产量减少以及肠道微生物对粘液的觅食增加有关,导致肠道屏障完整性中断

许多研究调查了帕金森病风险饮食成分(包括大量营养素、微量营养素、特定食物和饮食模式)之间的关系。

饮食与帕金森病风险和进展

Tan AH, et al.,Nat Rev Neurol. 2022

研究结果往往相互矛盾,前瞻性研究病例对照研究之间存在差异。虽然前瞻性研究比病例对照研究更好地确定饮食疾病之间的因果关系,但它们不能完全消除反向因果关系,即患者因疾病早期迹象改变饮食习惯

此外,病例对照研究受到选择饮食回忆偏差的限制。然而,令人惊讶的是,咖啡因研究的结果具有显著的可重复性,这使得咖啡因成为最能降低帕金森病风险的环境暴露之一。

地中海饮食

近年来,地中海饮食已成为一种潜在的“健康”饮食模式,与降低慢性病(包括帕金森病)的风险相关,以及几项前瞻性研究中的总体死亡率减低。

这种饮食通常包括相对较高的水果、蔬菜、全谷物和不饱和脂肪的摄入量,相对较低的肉类(包括家禽)和乳制品的摄入量,以及适度的酒精摄入。

据推测,地中海饮食有益健康效应部分是通过保护机体免受氧化应激炎症的影响,以及通过肠道微生物代谢产物改善宿主代谢的调节来实现的。

与其他慢性病一样,大量研究与缺乏减少帕金森病发展或进展的决定性饮食建议之间仍存在明显差距。对饮食化合物反应的个体间差异,可能源于肠道微生物群宿主基因组成的差异,进一步使饮食疾病之间的关联复杂化,基于人群的研究结果可能对个别病例的普遍性有限。帕金森的饮食干预研究仍处于起步阶段,将在后面的治疗策略部分进行讨论。

宿主遗传因素

前面介绍了LRRK2基因、帕金森病和炎症性肠病之间相互关系的概念。LRRK2蛋白免疫细胞中高度表达,并在接触微生物病原体后上调

与克罗恩病患者的非炎症结肠组织相比,炎症结肠组织中检测到更高水平的LRRK2,与匹配对照组相比,散发性帕金森病患者外周免疫(血单个核)细胞中检测到更高水平的LRRK2

LRRK2过度表达也显示出增加结肠炎严重程度,因此,LRRK2被认为在一定程度上通过介导肠道中的异常炎症反应参与帕金森病的发病机制。然而,其他作者推测,通过增强肠道细菌清除减轻肠道炎症,增加LRRK2激酶活性会产生有益的效果。

免疫细胞中高水平的LRRK2是否对帕金森病产生保护作用或有害作用,目前尚不清楚。

就动物模型而言,缺乏PTEN基因诱导的假定激酶1(PINK1)的小鼠的肠道革兰氏阴性细菌感染,该激酶参与线粒体内环境平衡,并由帕金森病的某些单基因形式突变的基因编码,触发外周大脑中自反应性线粒体特异性细胞毒性CD8+T细胞的产生,导致纹状体多巴胺能丧失运动障碍

06
肠道与帕金森病的治疗

肠道运动和左旋多巴药代动力学

左旋多巴是帕金森病主要治疗药物,必须到达原代小肠才能被吸收。

胃轻瘫是一种在没有机械阻塞的情况下胃排空延迟的情况,导致左旋多巴留在胃中并转化为多巴胺,而多巴胺不能穿过血脑屏障进入大脑。

反过来,胃中的多巴胺可能进一步损害胃运动。通过使用无线运动胶囊(“智能药丸”),这是一项相对较新的技术,35%患有各种胃肠道症状的帕金森病患者发现胃排空时间延长,20%有小肠传输延迟,8%有合并传输异常

胃轻瘫通过降低左旋多巴的生物利用度,导致反应波动,如延迟开启状态,甚至剂量失效。因此,胃轻瘫的治疗,以及“绕过”胃的新疗法,可能会缓解帕金森病的运动波动和症状。

饮食蛋白质限制可以减少摄入的氨基酸左旋多巴之间的竞争,以实现通过肠道上皮血脑屏障可饱和主动运输;然而,由于人们认识到体重减轻、营养不良、肌肉减少骨质疏松症在帕金森病中已经很常见,并且可能被这种方法放大,因此现在人们往往不鼓励这种做法。

胃肠功能和左旋多巴药代动力学

Tan AH, et al.,Nat Rev Neurol. 2022

该图说明了胃轻瘫小肠微生物活性对帕金森病患者左旋多巴药代动力学的影响,并概述了改善胃肠功能和提高左旋多巴生物利用度的治疗策略。

促动力药物,尤其是多潘立酮,是治疗帕金森病相关胃轻瘫的主要药物,临床试验证明了DA-9701和Camicinal (胃动素受体激动剂)等新型促动力药物的潜在益处,而其他药物,如5-羟色胺5-HT4受体激动剂莫沙必利和普鲁卡因丙利、组胺激动剂尼扎替丁和胃饥饿素(ghrelin)激动剂对帕金森病的益处的证据仍然有限

从食物中单独口服左旋多巴或与大剂量卡比多联合使用可以帮助提高左旋多巴的生物利用度。一些临床研究探讨了幽门螺杆菌感染小肠细菌过度生长(SIBO)便秘治疗左旋多巴生物利用度和帕金森病运动反应并发症的影响。

肠道微生物在左旋多巴代谢中的作用也得到强调,并可能开辟新的治疗途径来改善帕金森病药物的吸收。绕过胃肠道的策略,包括非口服形式的多巴胺替代品和DBS,是治疗帕金森病运动症状的可能选择。

肠道微生物与帕金森病的相互作用

高度多样化的肠道微生物群及其丰富的酶库可以将许多药物转化为活性更高或活性更低的代谢物,现已被认为是药物药理疗效毒性个体间差异的主要因素

在一项开创性的研究中,在271种不同的口服药物中,三分之二的药物被76种人类肠道细菌分离物中的至少一种显著耗尽,每种菌株代谢11-95种不同的药物。

细菌酪氨酸脱羧酶的发现可以在小肠中将左旋多巴转化为多巴胺,从而限制其生物利用度并可能导致外周多巴胺能不良反应,这为帕金森病患者对左旋多巴观察到的显著个体间反应提供了一种解释。

粪肠球菌(Enterococcus faecalis)是负责左旋多巴脱羧的主要微生物。考虑到小肠细菌过度生长与运动严重程度波动之间的关联,推测小肠中的细菌过度生长会导致酪氨酸脱羧酶或其他代谢左旋多巴的细菌酶的产生增加

值得注意的是,左旋多巴肠道细菌代谢产生的多巴胺也会损害肠道运动,可能导致恶性循环,增加小肠细菌过度生长

然而,目前几乎没有直接证据支持这些观点,部分原因是进入小肠的技术困难。帕金森病的所有研究都使用呼吸试验评估小肠细菌过度生长,如前所述,缺乏标准化。

一项针对18名帕金森病患者的小型研究发现,使用利福昔明进行西博治疗不会影响左旋多巴的药物动力学,但会改善治疗的及时性(但6个月后复发率为43%)。

肠道微生物也可以通过间接机制左旋多巴相互作用,包括肠道环境的变化(例如,粘膜损伤和炎症),导致细菌降解产物左旋多巴之间的无效吸收竞争,以在小肠中进行主动转运。

例如,幽门螺杆菌相关性胃十二指肠炎伴胃低氯酸盐被认为可减少左旋多巴吸收左旋多巴酸性降低的环境中溶解性较低。然而,幽门螺杆菌感染对左旋多巴药代动力学的影响尚不清楚。

一项小型研究(n=34)发现根除幽门螺杆菌左旋多巴药代动力学得到改善;然而,另一项较大的研究(n=73)没有发现帕金森病幽门螺杆菌阳性和阴性患者之间左旋多巴药代动力学有任何差异。

此外,尽管几项小型开放标签研究发现根除幽门螺杆菌后运动结果显著改善,但2020年发布的一项双盲、安慰剂对照、随机临床试验(DBPC-RCT)在短(12周)或长(52周)随访后,未发现运动功能或运动波动(使用MDS-UPDRS和可穿戴传感器评估)或生活质量的改善。小肠细菌过度生长状态不影响本研究的结果。

虽然在本研究中根除幽门螺杆菌与任何临床意义的改善无关,但从长远来看或在疾病早期阶段,仍有可能改变根除幽门螺杆菌对帕金森病的影响。

07
帕金森病的微生物导向治疗

各种微生物导向疗法有望在各种情况下进行症状管理疾病治疗,但临床试验患者人数相对较少

最好的证据来自粪菌移植(FMT)对严重梭状芽胞杆菌感染的治疗,证明了约90%的疗效,并为这些方法的临床应用提供了概念证明。

▸ 饮 食

前面我们已经知道,饮食可以通过微生物群-肠-脑轴影响肠道微生物群的组成和中枢神经系统的神经活动。

★ 地中海饮食

前面已经提到,地中海饮食与帕金森的关联。

也有研究表明,坚持地中海饮食与前驱帕金森病的发病率显着相关

最近的一项随机临床试验调查了地中海饮食对帕金森病患者认知功能的影响,发现坚持地中海饮食可显着提高执行功能、语言、注意力、记忆力并改善认知功能。因此,地中海饮食可能是减少帕金森病发病和发展的有前景的干预策略。

地中海饮食

地中海饮食是以大量植物性食物为特征的健康饮食模式,如水果、蔬菜、谷类、豆类、坚果等,中低量的乳制品,以橄榄油为主,少量和中等量的鱼和肉,以及少量的红肉,用香料代替盐。

高膳食纤维是地中海饮食的特点之一。膳食纤维结构的细微变化可能强烈影响肠道微生物群的组成和功能。

扩展阅读:你吃的膳食纤维对你有帮助吗?

将富含抗氧化剂的食物(对整体大脑健康很重要)加入饮食中。包括颜色鲜艳的和深色的水果和蔬菜。前瞻性研究发现膳食维生素 E 胡萝卜素的摄入可以降低患帕金森病的风险。这些抗氧化剂可以中和氧自由基的作用,减少氧化损伤。

橄榄油是地中海饮食的主要脂肪来源,主要含有单不饱和脂肪酸,具有抗氧化活性并抑制α突触核蛋白聚集。橄榄油中的酚类化合物具有抗炎、抗氧化、神经保护和免疫调节活性。

补充水分,每天至少应饮用 8 杯水。

需要限制或避免摄入的:

避免食用含有大量胆固醇或饱和脂肪的食物,少吃肉类(尤其是红肉类)也很重要。

糖、盐、饮料的摄入量也应该严格限制。

尽量限制加工食品的摄入。

★ 禁食疗法

除了我们熟悉的地中海饮食,与预防或治疗帕金森病相关的饮食疗法还包括禁食疗法

模拟禁食的饮食可以减少 MPTP 诱导的帕金森病小鼠黑质中多巴胺能神经元的损失。

间歇性禁食可以保护疾病动物模型中的神经元,减少多巴胺能神经元的数量并改善帕金森病的运动功能

关于间歇性禁食详见我们上一篇文章:

间歇性禁食 & 肠道菌群 & 心血管代谢疾病

药物治疗时需要注意避免混合在一起的:

在服用药物治疗帕金森氏症时最好避免饮酒,因为酒精可能会干扰药物治疗。

对于一些帕金森病患者来说,如果服药时间蛋白质(以铁补充剂的形式)的摄入时间接近,那么服药时间的安排尤其成问题。这些人对药物的吸收很敏感。

总之,饮食可以调节肠道菌群的改变,并通过抗炎、减少氧化应激和神经保护作用对大脑产生影响。饮食介导的治疗可以作为治疗和预防帕金森病的新策略。

▸ 益生元

益生元主要是不易消化碳水化合物,短链脂肪酸是由其发酵产生的。益生元宿主微生物(或施用的益生菌菌株)利用的基质,具有健康益处。

在一项小型开放标签研究(n=19)中,富含不溶性纤维(一种常见益生元食物来源)的饮食改善了便秘、血浆左旋多巴生物利用度和运动功能

此外,一项有87名参与者参与的开放性研究报告称,在接受益生元干预的帕金森病患者中,使用抗药性进行益生元干预后,非运动症状评分得到改善粪便丁酸显著增加,粪便钙卫蛋白水平降低

接受饮食指导的患者中未观察到此类变化,并且两种干预措施均未导致微生物成分便秘严重程度的显著变化。

帕金森病肠道微生物组的治疗调节

Tan AH, et al.,Nat Rev Neurol. 2022

▸ 益生菌

益生菌活的微生物,当剂量足够时,可带来健康益处

两项研究为多系列益生菌的价值提供了I级证据(作为添加益生元纤维的发酵乳服用(n=120)或作为每日一次的胶囊配方(n=72))用于治疗帕金森病便秘,据报道,肠道频率粪便组成有所改善

益生菌配方中包括各种乳酸杆菌(Lactobacillus)双歧杆菌(Bifidobacterium)肠球菌(enterococcus菌株。由于这两项研究的干预持续时间仅为4周,因此需要进一步研究,以检查益生菌治疗帕金森病的长期疗效和安全性。

事实上,大多数益生菌制剂中都含有双歧杆菌乳酸杆菌,但它们是帕金森病患者中已经普遍升高的两个属。肠球菌有时也包括在益生菌中,但已显示出强大的左旋多巴降解能力,强调在PD患者中使用这些益生菌时需要谨慎

▸ 粪菌移植

粪菌移植(FMT)对肠道微生物群的调节作用可能通过免疫、内分泌、代谢和神经通路对神经系统疾病的症状或进展产生影响。

粪菌移植帕金森病患者便秘治疗中的潜在价值已在6名患者的病例系列和11名患者的开放标签研究中显示。

从供体向患者传播传染病或其他微生物介导的特征是与这种方法相关的潜在风险。

在两项研究中,供体粪便菌群均采用内窥镜管理,无重大不良事件发生。目前正在研究粪菌移植(FMT)帕金森病运动非运动症状的影响。

▸ 抗菌剂

抗菌剂减少了许多肠道微生物的数量,可能无法区分有害微生物和有益微生物。此外,反复治疗(例如,反复出现的小肠细菌过度生长)也有产生抗生素耐药性的风险。

上文讨论了根除幽门螺杆菌或治疗帕金森病SIBO的抗生素。尽管在研究后1年的随访中,根除幽门螺杆菌并没有改善临床特征,但潜在的疾病改善效应仍然存在。

在几项研究中发现的安慰剂干预后小肠细菌过度生长状态的自发变化和治疗后相对较高的复发率突出了与研究和试图根除帕金森病患者小肠细菌过度生长相关的挑战。

▸ 后生元、小分子药物和生物制剂

后生元是指赋予健康益处的无生命(杀死的)微生物和/或其成分的制剂。作用于肠道相关靶点的小分子、生物制剂或代谢物可能包括抑制肿瘤坏死因子Toll样受体富含亮氨酸的重复激酶2信号短链脂肪酸肠道屏障恢复治疗,如紧密连接调节剂或粘液稳定剂。

其他有可能使帕金森病患者受益的微生物导向药物,包括小分子药物生物制剂,尚未在临床环境中进行广泛探索。

给予短链脂肪酸靶向抑制左旋多巴代谢细菌酶似乎具有特别的前景,但仍需在人类干预研究中进行测试。

免疫调节肠道屏障恢复方法也值得进一步关注。抗TNF治疗可降低炎症性肠病患者帕金森病发病率,已证明可使炎症性肠病患者的粪便微生物群组成向健康人的粪便微生物群组成转变,丁酸盐和相关底物的粪便水平与临床缓解有关。

针对肠道神经系统帕金森病相关分子发病机制(例如,涉及α-突触核蛋白或葡萄糖脑苷酶)的策略可能代表另一个新的前沿;在一项开放性试验中,口服角鲨胺(建议以静电方式取代肠道神经元中的α-突触核蛋白聚集体)是安全的,并能显著改善帕金森病患者便秘症状。

08
帕金森病的其他疗法

▸ 运动

发表在《神经病学》杂志上的一项研究发现,患有早期帕金森病的人每周两次定期通过散步或园艺等活动进行一到两个小的适度体育锻炼,他们的平衡、行走能力、力量和耐力可能会有所改善。

五年以上经常锻炼的早期帕金森患者,在知测试中表现更好,症状进展较慢

每周至少进行4小时中等强度到剧烈运动(比如走路或跳舞)的人,与没有进行那么多运动的人相比,平衡能力下降的速度要晚5年

有规律的活动,即使是小量的活动,也会有产生影响。

不同形式的体力活动似乎有不同的效果:

  • 与运动相关的有氧活动,如步行和骑自行车,可以改善姿势和步态功能;
  • 而工作活动,如园艺和家务劳动,可以提高大脑处理速度。
  • 平衡训练,例如太极拳、跳舞来帮助双脚更稳定。
  • 伸展运动,例如垫子练习、瑜伽,来提升灵活性。
  • 高强度间歇训练(HIIT) 是一种锻炼形式,在这种锻炼形式中,会进行短时间的高强度身体活动,并与不太剧烈的运动交替进行。研究表明,与恒定水平的运动相比,高强度间歇训练可能会带来健康益处。有小型研究表明,这种治疗方案对帕金森也有好处。

▸ 言语治疗

研究表明,89% 的帕金森病患者会出现言语和声音障碍,包括声音轻柔、单调、呼吸沙哑和发音不确定。因此,患有帕金森的人不太能参与正常对话,或者对社交环境没有信心。

言语障碍会逐渐降低帕金森患者的生活质量。一个人越早接受基线言语评估和言语治疗,就越有可能随着疾病的进展保持沟通技巧。沟通是帕金森患者生活质量高、充满信心的关键因素。

▸ 音乐疗法

音乐疗法作为一种发展相对成熟、安全、方便实施而又成本低廉的非药物干预方法,被广泛应用于帕金森病人的康复中。

★ 措施

根据音乐疗法的性质及其应用方式可将音乐疗法分为 3 种类型:

 主动音乐疗法:

大多采用治疗师与病人合作的方式,通过让病人唱歌、跳舞等形式调节病人情绪,逐步提高病人适应外界的能力,是国外康复机构主要治疗方法之一。

 被动音乐疗法:

多注重治疗师的引导作用,常在病人休息时进行,让病人在欣赏和感受音乐的过程中,通过音乐的节奏、音色等因素影响人的神经系统,从而达到治疗的作用。

 综合疗法:

综合疗法往往是主动、被动双管齐下,并不限于哪种方法的使用,如在绘画时听音乐以陶冶情绪,或用音乐导引练习气功等。通过综合考虑音乐风格、人格类型、文化背景 、兴趣爱好 、职业等因素开出音乐处方实行辨证施乐。

★ 效果

改善运动障碍,增加运动协调性

对11例男性帕金森病人实施音乐疗法方案,用维也纳测试系统(VTS)测量病人在听音乐前后的身体运动协调性,研究发现实施音乐疗法后病人肢体瞄准和直线追踪方面有显著改善。

从华盛顿大学医学院招募了 23 例帕金森病人进行音乐疗法实验,研究者让病人边走边唱自己熟悉且韵律感强的歌曲,结果发现当病人以与舒适的步态步调相匹配的节奏唱歌时,可以改善步态的协调性和稳定性,同时还增强了病人的语言清晰度和声音强度。

18 例帕金森病人随机分为干预组和对照组,干预组采用音乐疗法,病人根据音乐节拍做一些特定的舞蹈动作或跟着音乐唱歌,对照组则采用传统理疗方式,结果显示干预组病人在身体灵活性、步态等方面较对照组有显著改善,病人的跌倒次数也显著减少。

研究平板训练联合音乐疗法对帕金森病人冻结步态的影响,结果显示平板训练联合音乐干预能够显著缓解帕金森病人冻结步态,减少摔跤次数。

提高认知能力,改善吞咽功能和言语障碍

有研究招募了 25 例帕金森病高龄病人为研究对象,实验组病人接受音乐疗法 24 周,对照组不进行任何干预,结果发现实验组病人认知能力、处理速度、注意力、记忆能力较对照组有明显改善。

美国一项研究对 27 例帕金森病人进行音乐疗法干预后,病人吞咽功能明显改善,同时说话吐字也更加清晰,但在实验干预的过程中使用多个研究人员进行干预和评估,无法保证被测病人的 2 次评估是由相同的研究人员完成,因此不同的评估者的主观因素可能会影响评估结果。

对 4 例帕金森病人进行了为期 1 个月的音乐干预,结果显示音乐疗法提高了帕金森病人的声音强度和语言清晰度。和谐而又有节奏感的音乐能够有效改善帕金森病人的认知能力,同时也有利于病人的言语康复。

改善负面情绪,提高病人生活质量

将80 例帕金森病人随机分为对照组和实验组各 40 例,对照组接受常规治疗,实验组病人在常规治疗的基础上接受音乐干预,通过汉密尔顿抑郁量表评估干预后的效果,结果显示实验组抑郁评分明显下降,并激发了病人积极的情绪状态。

对 32 例帕金森病人进行为期 3 个月的随机对照实验发现,接受音乐干预的帕金森病人调节情绪的能力明显提高,同时病人也对音乐疗法提供的社交和创造性的交流方式表达了欣赏和喜爱,幸福指数也明显增高。

▸ 自然疗法

矿物镁的摄入量低会使过量的重金属和毒素在大脑中沉积,从而导致帕金森和阿尔茨海默病。

当有足够的镁存在时,重金属不能在小肠中被吸收。镁在保护神经元免受铝和汞中毒的致命影响方面起着至关重要的作用。

镁也是治疗震颤最重要的自然疗法之一。研究人员发现,每天服用镁补充剂可以缓解手部震颤的症状。

富含镁的食物:

  • 蔬菜:豆芽、卷心菜、西兰花、豌豆等
  • 豆类:如芸豆、扁豆、大豆和鹰嘴豆等
  • 种子和坚果:向日葵、南瓜等
  • 水果:覆盆子、香蕉、鳄梨和无花果等
  • 绿叶蔬菜:羽衣甘蓝和菠菜等
  • 鱼类:金枪鱼、鲑鱼等

B族维生素

缺乏维生素 B9 和 B12可能导致最初表现为抑郁、焦虑甚至精神病的大脑问题。其他 B 族维生素可用于防止与年龄有关的脑萎缩,并可能防止记忆丧失。

谷胱甘肽

谷胱甘肽是抗氧化剂,能有效中和自由基损伤,并大大减少破坏神经元的氧化应激。

葡萄籽提取物

具有超强抗氧化作用,可减少大脑中的 DNA 碎片。它能够进入大脑,保护脑细胞免受自由基损伤。

未来方向

帕金森病微生物组研究的当前差距和未来方向

Tan AH, et al.,Nat Rev Neurol. 2022

帕金森病微生物组研究重点正在从研究微生物组结构潜力(即肠道中存在哪些微生物及其相对丰度和代谢潜力)转向通过使用多组学平台和机理研究来了解微生物功能

根据观察性研究基本机制研究的结果,以回答有关肠道微生物和代谢物在帕金森病发病维持进展中的作用的基本问题,该领域有望发展到微生物导向疗法的临床试验,从而将微生物组学转化为这种疾病患者的临床现实。

09
结 语

目前,有关肠道相关因素与人类帕金森病之间关系仍然存在很大的相关性,现在需要从观察性研究设计过渡到干预性研究设计

然而,一些问题仍然存在,确定改变是否是疾病过程的因果关系促成因素将是至关重要的。例如,与肠道微生物组分的相关性——可能反映了对疾病因素(如转运时间改变或炎症)的次要或共同的非特异性反应

总之,关于胃肠道参与神经退行性路径,许多疑难杂症仍有待解开。我们希望这一领域的科学进步可以给人们带来新的诊断预后治疗方法,最终将改善帕金森病患者及其家人的生活质量。主要参考文献:

Tan AH, Lim SY, Lang AE. The microbiome-gut-brain axis in Parkinson disease – from basic research to the clinic. Nat Rev Neurol. 2022 Jun 24. doi: 10.1038/s41582-022-00681-2. Epub ahead of print. PMID: 35750883.

Wang Q, Luo Y, Ray Chaudhuri K, Reynolds R, Tan EK, Pettersson S. The role of gut dysbiosis in Parkinson’s disease: mechanistic insights and therapeutic options. Brain. 2021 Oct 22;144(9):2571-2593. doi: 10.1093/brain/awab156. PMID: 33856024.

Menozzi, E., Macnaughtan, J. & Schapira, A. H. V. LRRK2 parkinsonism: does the response to gut bacteria mitigate the neurological picture? Mov. Disord. 36, 71–75 (2021).

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