猫慢性肾病全面科普

谷禾健康

当我们的猫咪步入7岁以后，一个无声的健康威胁正悄然逼近——慢性肾病。这种疾病如同隐形杀手，在早期几乎不露声色，却可能影响着我们毛孩子的余生。

据统计，10岁以上的猫约有30%-40%患有慢性肾病，而15岁以上的老年猫患病率更是高达80%。面对如此惊人的数字，每一位爱猫人士都应该了解这种疾病的本质、预防方法和治疗管理策略。

本文将从疾病的表现特征、病因机制、诊断分期，到最新的治疗方法和日常护理要点，为您提供一份全面而实用的猫慢性肾病科普指南。让我们一起了解这个疾病，学会如何为我们的猫咪筑起健康防线，在疾病面前不再恐慌，而是以科学的态度和温暖的爱心，陪伴它们走过每一个平凡而珍贵的日子。

来源：www.paumanokvethospital.com/blog/

疾病表现与特征

慢性肾病作为猫咪常见的疾病之一，具体会表现出哪些症状和临床特点？

▸ 早期症状隐匿

慢性肾病(CKD)在猫中非常常见，尤其多发于老年猫。早期通常无明显临床症状，因为猫的身体能够代偿部分肾功能下降。细心的主人可能注意到体重下降和毛发质量变差等细微变化，但这些往往被误认为是正常衰老现象而被忽视。

▸ 体重下降伴随多饮多尿需要引起重视

随着病情进展，猫咪可能出现多饮多尿(PU/PD)现象—即喝水和排尿次数增多。这是因为受损的肾脏无法有效浓缩尿液，猫咪需要通过多喝水来排出体内的代谢废物。

▸ 中后期症状

当肾脏功能进一步下降时，猫咪会出现一系列非特异性症状，包括精神沉郁、虚弱、食欲减退、呕吐和脱水迹象。由于代谢废物在血液中蓄积，猫咪可能出现口臭（尿毒症性口腔炎所致）和口腔溃疡。

此外，慢性肾病常导致渐进性体重下降（尤其是肌肉萎缩）和毛发干枯无光泽。疾病晚期可能出现贫血（表现为牙龈苍白）、高血压（可能导致眼底出血或失明）等并发症，进一步影响猫咪的精神状态和活动能力。

注意

由于慢性肾病早期症状隐蔽，定期体检和筛查对老年猫尤为重要。兽医通常建议7岁以上的猫咪每6个月体检一次，包括体重、体况评估和血压测量，每年至少进行一次血液生化和尿液检查。

通过早期筛查，可以在猫咪尚未出现明显不适时发现肾功能异常，从而尽早干预，延缓疾病进展。如果发现猫咪有上述异常表现，特别是不明原因的体重下降、饮水和排尿增多等情况，应及时就医做进一步检查。

病因与发病机制

▸ 常见病因

许多情况下，猫慢性肾病的确切病因并不明确。研究表明，超过三分之二的CKD病例无法找到特定病因。然而，已知的高危因素和潜在病因包括：

①年龄因素

年龄是猫慢性肾病唯一明确的风险因素。随着年龄增长，肾脏组织会逐渐老化退变，因此老年猫（7岁以上）更易发生CKD。据统计，10岁以上的猫约有30%~40%患有CKD，15岁以上的老年猫患病率可高达80%。年龄相关的肾脏退化是CKD最常见的原因，尤其在没有其他明显疾病的老猫中。

②遗传性疾病

某些品种的猫存在遗传性肾脏疾病倾向。例如，多囊肾(PKD)在波斯猫及相关品种中高发，是一种常染色体显性遗传病，可导致双侧肾脏出现多个囊肿并逐渐丧失功能。如果一只年轻猫(如2-3岁)就被诊断为CKD，应考虑是否有遗传因素的可能。

③感染与炎症

某些感染性疾病可能引发慢性肾病。例如，猫白血病病毒(FeLV)和猫免疫缺陷病毒(FIV)感染会削弱猫咪免疫系统，增加慢性肾炎风险。慢性肾盂肾炎（肾脏细菌感染）如果未彻底治愈，也可导致肾组织慢性损伤和纤维化。此外，猫传染性腹膜炎(FIP)等病毒感染也可能造成肾脏病变。

④中毒与损伤

接触肾毒性物质或经历急性肾损伤可能遗留慢性肾脏损害。例如，误食乙二醇(防冻剂)、百合等植物、某些药物(如非甾体抗炎药、氨基糖苷类抗生素)可引起急性肾衰竭，如果猫咪幸存，可能会发展为慢性肾病。

严重的脱水、休克或尿路梗阻(如公猫尿道阻塞)导致的急性肾损伤也可能造成不可逆的肾组织损伤，进而演变为CKD。

⑤其他疾病继发

一些全身性疾病可继发肾脏损害。例如，高血压和心脏病会影响肾脏的血液灌注，长期可导致肾损伤；糖尿病在猫中相对少见，但也可引起肾小球硬化等肾病；慢性牙病可能导致细菌或毒素进入血液，间接损害肾脏。

此外，泌尿系统的结石(肾结石、输尿管结石)和肿瘤也可能导致慢性肾功能下降。

▸ 发病机制

• 慢性肾病最终会导致肾小球硬化和肾纤维化

无论初始病因如何，慢性肾病的共同结局往往是肾组织的慢性炎症和纤维化。在猫咪中，最常见的肾脏病理变化是肾小管间质性肾炎和纤维化，表现为肾间质炎症细胞浸润、肾小管萎缩和瘢痕组织增生，最终导致肾小球硬化。

这种”最终共同通路”意味着多种病因都可能导致相似的慢性肾损伤过程。随着功能性肾单位的逐渐丧失，肾脏会出现代偿性肥大和高滤过，剩余肾单位工作负荷增加，进一步加剧肾小球高压和损伤。这一过程往往不可逆，一旦肾损伤累积超过一定阈值，肾功能会持续恶化。

• 慢性肾病进展过程中还可能导致贫血、高血压

在慢性肾病进展过程中，还会出现一系列全身病理生理变化：肾脏排泄功能下降导致氮质血症（血中尿素氮、肌酐升高）和水、电解质及酸碱平衡紊乱；肾脏内分泌功能受损（如促红细胞生成素减少）导致贫血，活性维生素D生成不足导致矿物质代谢紊乱和继发性甲状旁腺功能亢进。此外，慢性肾病常伴随系统性高血压，这既是CKD的结果也是其进展的驱动力之一。

高血压会进一步损害肾脏和其他器官（如视网膜、心脏），形成恶性循环。总的来说，猫慢性肾病的发病机制复杂，涉及免疫炎症反应、氧化应激、肾素-血管紧张素系统激活等多种途径，但最终都会导致肾单位的进行性丧失和肾功能的不可逆下降。

慢性肾病的诊断与分期

▸ 诊断方法

诊断流程：兽医在诊断猫慢性肾病时，通常会结合临床检查、实验室检测和影像学评估。首先，通过详细询问病史和体格检查，了解猫咪是否有CKD相关的症状或体征（如多饮多尿、体重下降、肾脏触诊异常等）。接下来，会进行实验室检查，包括：

①血液检查

通过血液生化检测血尿素氮(BUN)和肌酐(Creatinine)水平，这两项是评估肾功能的经典指标。当肾脏功能下降时，BUN和肌酐会升高，出现氮质血症。

需要注意的是，脱水等因素也会引起BUN和肌酐升高，因此兽医会结合猫咪的脱水状态来解读结果。此外，血液检查还能发现电解质紊乱（如高磷、低钾）、贫血（红细胞计数下降）等CKD常见异常。

②尿液检查

尿液分析对慢性肾病的诊断和评估非常重要。其中关键的一项是尿比重(USG)测定。健康猫在脱水时尿液能够高度浓缩（USG常>1.035），而CKD患猫由于肾浓缩功能下降，常出现低比重尿（USG<1.035）。低比重尿结合血肌酐升高，是诊断CKD的重要依据之一。

此外，尿液检查还可发现蛋白尿（尿蛋白阳性或尿蛋白/肌酐比值升高）和尿沉渣异常（如白细胞、细菌提示感染）。尿培养有助于排除尿路感染，因为感染本身也可导致肾功能指标异常。

③影像学检查

腹部超声是诊断CKD的常用影像学手段。超声可以观察肾脏的大小、形态和内部结构。CKD患猫的肾脏往往体积缩小、表面不光滑，回声增强，有时可见肾盂扩张或肾内结石等改变。如果肾脏超声未见明显异常，但临床上高度怀疑CKD，兽医可能会建议肾脏活检以获取组织学诊断（不过活检在老年猫中需谨慎评估风险）。

• 早期诊断的生物标志物——对称二甲基精氨酸

传统上，血肌酐升高是诊断CKD的主要依据，但肌酐在肾脏功能丧失约75%时才会超出正常范围。因此，很多猫咪在确诊时肾功能已经严重受损。为了实现早期诊断，兽医学引入了新的生物标志物——对称二甲基精氨酸(SDMA)。

SDMA是一种由体内蛋白质代谢产生的小分子物质，主要经肾脏排泄。研究表明，SDMA在肾脏功能下降约40%时即可升高，比肌酐更敏感，能更早地反映肾小球滤过率的下降。

因此，通过检测血SDMA水平，可以在猫咪尚未出现肌酐升高时就发现早期慢性的迹象。目前SDMA检测已被纳入国际肾病兴趣协会(IRIS)的CKD分期体系，作为肌酐的重要补充。

注：除了SDMA，一些尿液生物标志物（如尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白NGAL、肾损伤分子KIM-1等）也在研究中，可用于检测早期肾小管损伤，但这些通常属于科研或专科检测范畴。

▸ CKD分期(IRIS分期)

为了统一对慢性肾病严重程度的评估并指导治疗，国际肾病兴趣协会(IRIS)制定了猫CKD的分期标准。IRIS根据稳定状态下的血肌酐水平将CKD分为4期，同时参考血SDMA水平和是否存在蛋白尿及高血压进行亚分期。分期标准如下：

数据来源：IRIS

• Stage 1(一期)

肾功能轻度下降。血肌酐低于参考范围上限(通常<1.6mg/dL) 。此时猫咪无明显临床症状，但可能存在其他肾脏异常，如尿浓缩功能下降(USG<1.035且无其他原因)、肾影像学异常或持续性蛋白尿等。Stage 1相当于肾功能代偿期，通过定期监测和预防性措施可以延缓进展。

• Stage 2(二期)

肾功能中度下降。血肌酐在1.6~2.8mg/dL范围 (140~250μmol/L) 。此时可能出现轻度氮质血症，但猫咪通常没有明显症状或仅有轻微症状。部分猫咪可能开始表现出多饮多尿或食欲减退等细微变化。Stage 2是干预的关键时期，及时调整饮食和管理并发症可以显著改善预后。

• Stage 3(三期)

肾功能重度下降。血肌酐在2.95.0mg/dL范围(251440umol/L) 。此时中度至重度氮质血症，猫咪常出现明显的临床症状。典型表现包括食欲下降、体重减轻、精神沉郁、多饮多尿，以及可能出现呕吐、口臭等尿毒症症状。 Stage 3的猫咪需要积极的治疗和护理来缓解症状、纠正代谢紊乱。

• Stage 4(四期)

终末期肾病。血肌酐超过5.0mg/dL (>440umol/L) 。此时肾功能极度衰竭，出现严重的尿毒症和多系统症状。猫咪可能表现为严重的食欲废绝、顽固性呕吐、严重脱水、贫血、虚弱无力，甚至出现神经症状(如抽搐、昏迷) 等。Stage 4属于疾病终末期，治疗重点在于尽量缓解痛苦、维持生命质量，必要时考虑人道安乐死。

除了根据肌酐划分阶段外，IRIS还根据尿蛋白/肌酐比值(UPC)和血压对每个阶段进行亚分期，以评估蛋白尿和高血压这两大影响预后的因素。

例如，蛋白尿分为非蛋白尿(UPC<0.2)、边缘蛋白尿(0.2<UPC≤0.4)和蛋白尿(UPC>0.4)三级；血压则分为正常(<140mmHg)、高血压前期(140-159mmHg)、高血压(160-179mmHg)和严重高血压(≥180mmHg)。通过IRIS分期，兽医可以更清晰地判断猫咪CKD的严重程度，并据此制定相应的治疗和监测计划。

肠道菌群与慢性肾病

近年来的研究表明，肠道菌群在慢性肾病的发生发展中扮演了重要角色，这一联系被称为“肠-肾轴”。在健康状态下，肠道菌群参与营养物质的消化吸收和代谢，并维持肠道屏障功能。然而，当发生慢性肾病时，肠道微生态往往出现失衡（菌群失调），表现为有益菌减少、潜在有害菌增多，菌群多样性降低。

一项针对猫的研究发现，患有慢性肾病(CKD)的猫其粪便微生物群的丰富度和多样性显著低于健康猫，这与人类CKD患者肠道菌群的变化趋势一致。

▸ 菌群失调与毒素产生

肠道菌群失调会导致微生物代谢紊乱，特别是对蛋白质和含氮物质的代谢异常。在慢性肾病猫中，肠道细菌过度分解蛋白质，产生大量尿毒症毒素（如吲哚、对甲酚、氨等），这些毒素吸收入血后经肾脏排泄。

结肠中主要肠道源性尿毒症毒素的生物形成

doi: 10.1016/j.tvjl.2024.106181.

• 失调的肠道菌群会过度分解蛋白质并产生大量尿毒症毒素

然而，由于肾功能下降，这些肠道源性毒素在体内蓄积，进一步加重肾脏损伤和全身炎症反应。研究指出，尿毒症毒素的积累与CKD的进展密切相关，它们可直接损伤肾组织并促进肾纤维化。此外，毒素还会破坏肠黏膜屏障，使更多细菌产物进入血液循环，引发慢性系统性炎症，形成”肠-肾”恶性循环。

doi: 10.1016/j.tvjl.2024.106181.

▸ 肠道菌群作为治疗靶点

鉴于肠道菌群在慢性肾病中的作用，调节肠道微生态已成为慢性肾病管理的新策略之一。潜在的干预手段包括：

• 饮食管理

低蛋白、低磷的肾脏处方粮不仅能减轻肾脏负担，也有助于减少肠道毒素前体的产生。一些处方粮中添加了益生元（如低聚果糖、菊粉等），可选择性地促进肠道有益菌的生长，从而减少有害代谢物的生成。例如，研究显示，在猫粮中添加特定的益生元组合可以激活猫咪肠道菌群，降低肠道内尿素和氨等废物的产生，从而减缓CKD进展并改善猫咪的生活质量。

• 益生菌和合生元

补充益生菌（有益活菌）或合生元（益生菌+益生元）有望恢复肠道菌群平衡，减少毒素生成。目前已有商品化的宠物益生菌产品（如Azodyl）用于辅助治疗猫CKD。

Azodyl是一种含益生菌的合生元补充剂，据称可在肠道内利用尿素氮，从而降低血尿素氮水平。

尽管一些研究对其疗效仍有争议，但益生菌疗法被认为是安全的辅助手段，可与其他治疗配合使用。

• 口服吸附剂

某些药物可以在肠道内吸附尿毒症毒素并随粪便排出，从而减少毒素的吸收。例如，活性炭类吸附剂AST-120(又称”肾衰宁”或Porus One) 可结合肠道中的吲哚和对甲酚，降低其在血中的浓度。虽然AST-120在人类CKD中用于延缓透析有一定效果，但在猫中的应用仍处于研究阶段。

• 缓解便秘

慢性肾病猫常出现便秘，这会延长粪便在肠道内的停留时间，增加毒素吸收。因此，保持猫咪排便通畅也是管理肠-肾轴的重要一环。通过增加水分摄入、适当补充膳食纤维(如车前子壳粉)或使用缓泻剂，可以改善便秘，减少肠道毒素的产生和吸收。

小编的话

总的来说，肠道菌群在猫慢性肾病中既是受害者也是参与者。菌群失调加剧了尿毒症毒素的蓄积和炎症反应，而针对肠道微生态的干预有望成为CKD综合治疗的一部分。

对于猫主人而言，遵循兽医建议的饮食方案（包括可能添加的益生元）以及必要时使用益生菌，都有助于维护猫咪的肠道健康，从而在一定程度上辅助减缓肾病的进展。

治疗与干预方式

慢性肾病目前无法根治，但通过综合治疗和管理，可以有效延缓病情进展和症状、提高猫咪的生活质量。治疗方案通常根据IRIS分期制定，包括饮食调整、药物治疗、对症支持等多个方面。以下是慢性肾病常用的治疗和干预手段：

1.饮食管理

• 肾脏处方粮

饮食调整被认为是猫慢性肾病治疗中最重要和基础的一环。兽医通常会建议为患猫提供低蛋白、低磷、低钾补充、低钠并富含Omega-3脂肪酸的肾脏处方食品。

这些处方粮经过特殊配比，旨在减轻肾脏负担、控制尿毒症毒素生成并提供均衡营养。研究表明，长期饲喂肾脏处方粮的CKD猫，其生存时间和生活质量均显著优于未限制饮食的猫。例如，有研究比较了接受处方肾病粮与普通猫粮的CKD猫，结果前者的平均存活时间是后者的两倍以上(20.8个月vs 8.7个月)。处方粮的主要优点在于：

-低磷：限制磷的摄入可以预防和控制高磷血症，减轻继发性甲状旁腺功能亢进和软组织钙化，从而延缓肾功能恶化。

-适量优质蛋白：适当降低蛋白质含量(但保证必需氨基酸充足)可减少含氮废物(尿素、肌酐等)的产生，缓解尿毒症症状。同时选用高生物价蛋白(如动物蛋白)以满足猫的营养需求，避免营养不良。

-低钾补充：CKD猫常因多尿而失钾，导致低钾血症。处方粮中通常添加了钾1((如柠檬酸钾)以纠正低钾，维持电解质平衡。

-低钠：适度限制钠有助于控制血压和减少水钠潴留，从而减轻肾脏负担。

-Omega-3脂肪酸：处方粮中添加的EPA和DHA等Omega-3脂肪酸具有抗炎和抗纤维化作用，可减缓肾小球硬化和肾组织损伤。研究显示， 富含Omega-3的饮食可延长CKD猫的生存期。

-其他添加：肾脏处方粮通常还强化了B族维生素(因多尿易流失)、添加适量膳食纤维(有助于调节肠道菌群和缓解便秘)」以及抗氧化剂(如维生素E、维生素C等)以减轻尿毒症引起的氧化应激。

• 饮食过渡与偏好

让猫咪接受新的处方粮需要耐心。主人应循序渐进地转换饮食，在数周内逐步增加新粮比例，减少旧粮，以避免猫咪拒食。如果猫咪非常抗拒处方干粮，可以尝试处方湿粮或混合喂养。湿粮不仅含水量高（有助于补水），味道也更鲜美，很多猫咪更容易接受。此外，可将处方粮适当加热或添加低钠肉汤、宠物用营养膏来提高适口性。

• 避免高磷食物

除了主食外，主人还应避免给CKD猫咪喂食高磷的人食或零食。例如，动物内脏(肝、肾)、乳制品、某些鱼类(沙丁鱼、鲑鱼罐头)以及大多数干粮零食都是高磷食物，不适合CKD猫食用。日常可以用处方粮制成的小饼干或专门的低磷猫零食来奖励猫咪，以保证饮食控制的一致性。

2.水分补充与补液

• 保持充足饮水

慢性肾病猫由于多尿，容易出现脱水，而脱水又会进一步损害肾功能。因此，维持良好的水合状态至关重要。主人应确保猫咪随时能喝到新鲜、洁净的水，并可以采取一些措施来鼓励猫咪多喝水：

-提供流动水：许多猫咪偏好流动的水，可以考虑使用宠物饮水机或让水龙头保持滴流，以吸引猫咪饮水。

-多设置水碗：在猫咪常活动的区域放置多个水碗，方便它随时饮用。水碗要每天清洗，避免异味。

-湿粮或加水：尽量给猫咪喂食湿粮或在干粮中加水泡软，以增加饮食中的水分含量。湿粮的含水量可达70%以上，有助于补充猫咪所需水分。

-口味诱导：可以尝试在水中加入少量低钠鸡汤或宠物用营养汤(无盐无洋葱等有害成分)，制成味道鲜美的水，以提高猫咪的饮水兴趣。

• 皮下补液

对于中晚期慢性肾病猫，仅靠自主饮水可能不足以维持水分平衡。兽医可能会建议定期给猫咪进行皮下补液。皮下补液是将无菌等渗液体（如乳酸林格氏液）注射到猫咪肩背部的皮下，让液体逐渐吸收入血，从而补充体液。

这种方法简单易行，很多主人可以在兽医指导下学会在家给猫咪打皮下针。皮下补液的频率根据猫咪的脱水程度和CKD分期而定，一般从一周2-3次到隔日一次不等。在猫咪出现食欲下降、呕吐或腹泻等情况时，皮下补液尤为重要，可预防脱水导致的病情急剧恶化。需要注意的是，如果猫咪已经严重脱水或出现休克迹象，应及时就医进行静脉输液治疗，而不应仅依赖皮下补液。

3.药物治疗

针对慢性肾病的不同并发症和进展因素，兽医可能会开具相应的药物进行治疗。常用的药物包括：

• 磷结合剂

当饮食控制无法将血磷维持在正常范围时，需要使用口服磷结合剂。这类药物在胃肠道中与食物中的磷结合，形成不溶性磷酸盐随粪便排出，从而降低磷的吸收。

常用的磷结合剂有碳酸钙、醋酸钙和司维拉姆等。其中碳酸钙价格低廉、效果确切，常作为首选，但在血钙偏高时应慎用。磷结合剂需要随餐服用才能有效，主人应严格按照兽医建议的剂量和喂食时间给药。定期复查血磷水平以调整剂量，目标是将血磷控制在与猫咪CKD阶段相应的理想范围内(例如Stage 2一般<5mg/dL，Stage 3<6mg/dL等)。

• 降压药

大约有20%~60%的CKD猫会并发高血压。高血压会加重肾损伤并导致眼底、心脏等靶器官损害，因此需要积极控制。氨氯地平是治疗猫高血压的一线药物，它是一种钙通道阻滞剂，可有效降低血压。

研究表明，氨氯地平不仅能降压，还能减少尿蛋白、降低高血压并发症（如视网膜病变）的风险，并改善CKD猫的生活质量。通常起始剂量为0.625mg口服，每日一次，根据血压监测结果调整剂量。氨氯地平副作用较少，起效快，是CKD高血压猫的首选降压药。

对于同时有蛋白尿的猫，兽医可能会加用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂，如苯那普利或替米沙坦。这类药物通过阻断肾素-血管紧张素系统，不仅有一定降压作用，还能减轻肾小球高压和蛋白尿，从而延缓肾功能恶化。

需要注意的是：这些药物可能引起血肌酐短暂升高和高钾血症，因此在开始用药后1-2周应复查肾功能和电解质。如果猫咪血压正常但存在蛋白尿，低剂量的血管紧张素类药物也常被用来减缓肾病进展。

• 止吐和胃肠保护剂

尿毒症会导致猫咪出现恶心、呕吐等胃肠道症状，严重影响食欲和生活质量。兽医可能会使用止吐药来缓解这些症状，例如马罗匹坦是一种高效的兽用止吐药，可阻断中枢催吐信号，有效减少呕吐发作。

对于轻度恶心，可以使用昂丹司琼等5-HT3受体拮抗剂。此外，胃黏膜保护剂和抑酸剂有时也用于CKD猫，特别是当出现口腔炎或胃溃疡迹象时。常用的有法莫替丁或奥美拉唑，可降低胃酸分泌，缓解胃部不适。

不过需要注意的是，在没有明确胃溃疡的情况下，不建议长期预防性使用抑酸剂，因为过度抑酸可能影响消化吸收。

• 促食欲剂

很多慢性肾病猫会出现食欲减退，长期可导致营养不良和肌肉萎缩。针对这种情况，兽医可能会开具食欲促进剂。其中一种常用的是米氮平，这是一种人用抗抑郁药，在兽医临床上可作为食欲刺激剂使用（通常使用经皮给药的形式，将药片研磨后涂在耳内皮肤吸收）。

另一种是加巴喷丁，有时也被用来缓解猫咪因肾病引起的焦虑和改善食欲（不过其促食欲效果存在个体差异）。2022年，美国FDA有条件批准了一种专门用于猫CKD贫血的新药莫利司他，它是口服的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，可促进内源性促红细胞生成素的产生。虽然莫利司他主要用于治疗贫血，但改善贫血后猫咪的精神和食欲通常也会随之好转。

• 纠正电解质和酸碱失衡

慢性肾病猫常见的电解质紊乱包括低钾血症和代谢性酸中毒。对于低钾的猫咪，需要口服补充钾制剂(如柠檬酸钾)，并定期复查血钾以调整剂量。轻度的代谢性酸中毒(血液pH偏低) 可通过在饮食中添加碳酸氢钠或枸橼酸钾来纠正，严重时则需要静脉输注碳酸氢钠溶液。纠正电解质和酸碱平衡有助于缓解猫咪的不适，提高食欲和活力。

• 其他药物

根据猫咪的具体情况，兽医可能会使用一些其他药物。例如，促红细胞生成素或darbepoetin可用于治疗严重的肾性贫血，但由于可能引发抗体介导的纯红细胞再生障碍，目前在猫上已较少使用，取而代之的是上述口服的莫利司他。

对于并发尿路感染的CKD猫，需要使用抗生素治疗感染（选择对肾脏毒性小的药物，并根据肾功能调整剂量）。另外，一些抗氧化剂和肾脏保护剂（如维生素E、维生素B12、辅酶Q10等）有时作为辅助治疗手段，用于减缓氧化损伤和改善细胞能量代谢。然而，这些补充剂的疗效尚缺乏大型临床试验证实，可在兽医建议下酌情使用。

▸ 并发症管理

慢性肾病会引发一系列并发症，如贫血、高血压、继发性甲状旁腺功能亢进等，这些并发症反过来又会加速肾脏病变和影响猫咪健康。因此，在CKD的管理中，控制并发症也是重要环节：

• 贫血的管理

慢性肾病猫由于促红细胞生成素不足，常出现非再生性贫血。轻度贫血可通过补充铁剂、维生素B12等造血原料来改善(很多CKD猫存在维生素B12缺乏，可定期注射补充)。

中重度贫血会导致猫咪虚弱、嗜睡、黏膜苍白，需要积极干预。目前最有效的治疗是使用促红细胞生成素类药物或上述的莫利司他。莫利司他作为口服药，使用方便，可显著提高CKD猫的红细胞计数和血红蛋白水平。

在使用这些药物时，需密切监测猫咪的血压，因为贫血纠正过快可能诱发或加重高血压。如果猫咪出现严重贫血危象(如极度虚弱、心率加快、休克)，可能需要进行输血治疗，以迅速提高携氧能力。

• 高血压的管理

如前所述，高血压在慢性肾病猫中十分常见。持续的高血压会损害肾脏、眼睛、心脏和脑，因此所有CKD猫都应定期监测血压。一旦确诊高血压(收缩压持续>160mmHg) ， 应立即开始降压治疗，常用药物为氨氯地平。

治疗目标是将血压控制在140mmHg以下，以防止靶器官损害。在降压治疗过程中，需注意避免血压降得过低(<100mmHg)，以免影响肾脏灌注。除了药物，适当的饮食限盐和控制体重(如果肥胖)也有助于血压管理。

• 继发性甲状旁腺功能亢进

由于肾脏排磷减少和活性维生素D生成不足，CKD猫常出现高磷血症和低钙血症，刺激甲状旁腺分泌过多甲状旁腺激素，导致继发性甲状旁腺功能亢进。这会引起骨钙流失、软组织钙化和肾性骨病等问题。

管理上，首先是严格控制血磷（通过饮食和磷结合剂），以消除对甲状旁腺激素的主要刺激。如果血磷正常但甲状旁腺激素仍高，或出现低钙，可以考虑使用骨化三醇来抑制甲状旁腺激素分泌。不过，骨化三醇在猫CKD中的应用效果尚有争议，需要在兽医指导下谨慎使用，并密切监测血钙，防止高钙血症。

• 其他并发症

慢性肾病猫还可能并发尿路感染、膀胱结石等泌尿系统问题，需要对症处理。例如，定期做尿液培养，如发现细菌感染应及时使用抗生素治疗。对于有蛋白尿的猫，除了使用ACEI/ARB类药物外，还应注意定期复查尿蛋白情况，因为大量蛋白尿会加速肾损伤。

此外，CKD猫由于免疫功能下降，可能更容易感染其他疾病，主人应尽量避免猫咪接触传染病，并按照兽医建议做好疫苗和驱虫（避免使用肾毒性强的药物）。

▸ 特殊和未来疗法

对于终末期慢性肾病或常规治疗效果不佳的病例，还可以考虑一些特殊疗法：

• 透析治疗

在人类医学中，透析是终末期肾病的标准治疗，但在兽医领域，血液透析仅在少数大型兽医中心开展。透析可以暂时替代肾脏功能，清除血液中的代谢废物和多余水分，缓解尿毒症症状。

然而，透析需要专门的设备和训练有素的人员，费用高昂，且需要猫咪能够耐受麻醉和长时间的管路连接。因此，透析通常只用于短期挽救那些有望恢复部分肾功能的急性肾衰竭，或作为肾脏移植前的过渡治疗。对于大多数终末期CKD猫来说，透析并非现实选择。

• 肾脏移植

肾移植是目前唯一能根治猫终末期肾病的方法。手术需要找到HLA配型合适的供体猫(通常为年轻健康的猫)，将其一个健康肾脏移植给患猫。术后猫咪需要长期服用免疫抑制剂以防止排斥反应。

肾移植在一些国家的兽医专科中心已有成功案例，移植后猫咪的生活质量和寿命都可得到显著改善。然而，肾移植涉及伦理、供体来源、高昂费用以及术后管理等问题，在国内尚属非常前沿的治疗手段，普及度很低。

• 干细胞和再生医学

近年来，干细胞疗法在肾脏病领域受到关注。一些研究尝试将间充质干细胞移植到CKD猫体内，以期通过抗炎和组织修复作用来改善肾功能。

目前的初步结果显示，自体间充质干细胞移植在猫CKD中是安全可行的，部分病例在移植后肾功能指标和生活质量有所改善。然而，这些研究样本量小，随访时间有限，干细胞疗法的长期疗效仍需进一步验证。

此外，诱导多能干细胞技术也在探索中，科学家已成功培育出猫的诱导多能干细胞，并希望将来能用这些细胞再生肾脏组织。不过，这些都属于实验性的前沿研究，距离实际应用还有相当长的路要走。

• 基因和分子疗法

针对CKD的发病机制，一些新的分子疗法正在研究中。例如，基因疗法尝试通过腺相关病毒载体将促红细胞生成素基因导入体内，以持续缓解贫血。

又如，抗纤维化药物（如抗TGF-β抗体、血管紧张素受体拮抗剂等）在动物模型中显示出减缓肾纤维化的作用，未来可能用于阻断CKD的进展。这些疗法目前大多处于临床试验或动物实验阶段，有望为CKD治疗带来新的希望。

总的来说，综合管理仍然是目前猫慢性肾病治疗的核心。通过饮食控制、药物干预和并发症管理，许多慢性肾病猫可以在较长时间内保持良好的生活质量。主人应与兽医密切配合，根据猫咪的具体情况制定个性化的治疗方案，并在病程中根据复查结果不断调整。

日常照护与注意事项

对于家中有猫咪的人来说，日常的细心照护和管理对猫咪的预后至关重要。以下是一些实用的家庭护理建议：

▸ 饮食管理

严格按照兽医建议给猫咪提供肾脏处方饮食，不要随意更换成普通猫粮或人类食物。处方粮是经过科学配比的，能够最大程度减轻肾脏负担并提供必要营养。如果猫咪抗拒处方粮，可以尝试不同品牌或口味的处方湿粮，也可以将处方粮拌入少量猫咪喜欢的食物（如低磷的熟鸡肉泥）以提高接受度，但不要加入高磷或高盐的调料。

避免给猫咪喂零食或餐桌食物，尤其是高磷的食物（如动物内脏、乳制品、某些鱼类等），这些会加重肾脏负担。可以用处方粮制成小块作为奖励，既满足猫咪的口腹之欲又不违反饮食限制。

▸ 水分管理

确保猫咪随时有新鲜的饮水供应，并鼓励其多喝水。可以尝试使用宠物饮水机、多放几个水碗，或者在水中加一点低钠鸡汤来吸引猫咪喝水。

如果猫咪喜欢喝流动水，可以在厨房水龙头下接一小盆水让它饮用。定期清洁水碗，避免水变质。记录猫咪的饮水量变化也是有帮助的，如果发现猫咪突然喝水量明显减少或增加，可能是病情变化的信号，应及时联系兽医。

▸ 给药与监测

按照兽医指导，按时给猫咪服用处方药物和补充剂。如果需要给猫咪喂药，可以使用宠物专用的喂药器或把药片包在小块食物中（确保食物本身符合饮食要求）。如果猫咪非常抗拒，可寻求兽医建议，看是否有可替代的剂型（如液体、透皮剂）或调整给药时间。

定期带猫咪回医院复查，包括血液生化、血常规、血压等项目，以监测病情进展和药物效果。复查频率根据CKD分期而定：1-2期猫通常每3-6个月复查一次，3-4期猫则需要每1-3个月复查。通过定期监测，兽医可以及时调整治疗方案，例如增加磷结合剂剂量或更换降压药等，以保证猫咪处于最佳管理状态。

▸ 居家环境与卫生

CKD猫咪由于多尿，排尿次数和尿量都会增加。主人需要勤清理猫砂盆，保持猫砂盆清洁干燥，以免猫咪因嫌弃脏乱而憋尿，导致膀胱充盈或尿路感染。

可以考虑多准备一个猫砂盆，方便猫咪随时如厕。同时，注意观察猫咪的排尿情况，如发现尿量明显减少或无尿、排尿困难、血尿等异常，要立即就医，因为这可能提示尿路梗阻或急性肾衰竭等紧急情况。

另外，CKD猫容易疲劳，喜欢安静舒适的环境。请为猫咪提供一个温暖、安静的休息场所，避免过多噪音和打扰。在天气寒冷时，可为猫咪准备软垫或加热垫，以帮助保暖(避免直接使用过热的电热毯，以防烫伤)。

▸ 日常观察与互动

作为主人，每日观察猫咪的精神状态、食欲、饮水量、排尿和排便情况非常重要。记录猫咪的体重变化也是有用的，因为体重下降往往是慢性肾病进展、其他疾病或营养摄入不足的一个指标。可以每周给猫咪称一次体重并记录。

如果发现猫咪出现食欲明显下降、连续呕吐、精神极度沉郁、走路不稳等情况，可能提示尿毒症加重或出现其他并发症，应尽快带猫咪去医院就诊。

另一方面，在疾病管理期间，也应尽量保持猫咪的生活质量。多花时间陪伴猫咪，给予它喜爱的互动游戏或轻柔的抚摸，让它保持愉快的心情。需要注意的是，CKD猫咪可能因为身体不适而变得脾气暴躁或退缩，主人要多一些耐心和理解，避免强迫猫咪做它不愿意的事情(比如强行灌食或过度抱持)，以免增加其应激。

▸ 减少应激

应激会加重猫咪的病情，因此在日常生活中应尽量保持环境稳定。不要突然改变猫咪的生活习惯或环境，如搬家、更换主要照顾者等。

如果必须有变动，应逐步进行并给予猫咪更多的安抚。在猫咪接受治疗(如喂药、皮下补液)时，可以给予零食奖励或轻声安慰，让它将这些过程与正面体验联系起来，以减少恐惧和压力。

▸ 定期牙科护理

口腔健康对猫咪也很重要。许多老年猫有牙周病，口腔中的细菌和毒素可能进入血液，对肾脏造成额外负担。因此，主人应定期检查猫咪的口腔，如有严重牙结石或牙龈红肿，应在猫咪身体状况允许时安排洗牙。平时可以给猫咪提供一些磨牙零食或玩具，帮助清洁牙齿。

▸ 临终关怀

对于终末期慢性肾病的猫咪，治疗重点应转向提高生活质量。如果猫咪出现顽固性的食欲废绝、严重呕吐、极度虚弱，无法通过治疗缓解痛苦时，主人需要考虑人道安乐死的问题。这是一个艰难的决定，但作为深爱猫咪的主人，及时让它解脱痛苦也是一种爱的体现。兽医可以帮助评估猫咪的生活质量，并在适当的时候提供支持和建议。在猫咪最后的日子里，主人可以陪伴在它身边，提供温暖的软垫、喜爱的食物(即使不符合严格饮食限制，在生命末期可适当放宽，以满足猫咪的意愿)，让它感受到关怀和安宁。

最后的话

总之，照顾一只患有慢性肾病的猫咪需要主人付出更多的耐心和爱心。这不仅仅是日常喂养那么简单，而是需要我们在生活的每个细节中都保持细心观察和悉心呵护。从每天监测猫咪的饮水量和排尿情况，到严格按照处方提供特殊的饮食，再到按时给药和定期复查，每一个环节都需要主人的全身心投入和坚持不懈的努力。

通过科学的日常管理和与兽医的密切合作，许多慢性肾病猫咪仍然能够享受较长的寿命和良好的生活质量。正如兽医界的话所说：”对于CKD，我们无法治愈，但可以管理。”这句话深刻地概括了慢性肾病治疗的现实和希望。虽然我们无法让猫咪的肾脏完全恢复健康，但通过合理有效的管理措施，我们完全可以显著延缓疾病的进展，减轻猫咪的痛苦，让它们在有限的生命中依然能够感受到快乐和舒适。

只要我们用心去照料，投入足够的关注和关爱，这些坚强的猫咪依然可以陪伴我们走过很多温馨的岁月。它们会用自己特有的方式回报我们的付出，用温柔的呼噜声和依偎的身躯告诉我们，即使在疾病面前，爱与陪伴依然是最珍贵的礼物。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

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https://everycat.org/cat-health/whats-new-in-feline-chronic-kidney-disease-ckd/

通过营养和肠道健康增强免疫力：管理过敏和多发疾病

谷禾健康

全球过敏性疾病和多重共病负担日益加重，迫使我们需要创新策略以增强免疫健康。过敏性疾病和多重疾病常常共存，降低各年龄段人群的生活质量。尽管它们表面上不同，但过敏和心血管疾病、肥胖症及神经退行性疾病等慢性疾病经常共享潜在的免疫和微生物紊乱。这些包括炎症性老化、免疫衰老和肠道菌群失调，即微生物多样性减少和微生物代谢改变。

随着饮食和肠道健康被确立为免疫功能的关键调节因素，突出了肠道-免疫-代谢轴在疾病发病机制和管理中的关键作用，它们为干预提供了新的靶点。

通过组分分辨诊断、肠道微生物检测、嗜碱性粒细胞活化试验和表观遗传生物标志物等诊断技术的进步，个体化营养成为可能，可以针对不同的过敏表型和多重共病特征进行精准的饮食干预，将为可持续的疾病预防和提升多样人群免疫力带来了巨大前景。

科技进步，深度测序数据以及人工智能驱动的饮食评估、可穿戴设备和移动应用程序，又进一步革新了个性化饮食管理，实现了实时、精准的营养监测和干预。

免疫功能和调节

一个功能良好的免疫系统是生存的关键。它必须准确识别自身与非自身成分，并区分有害病原体和无害的膳食抗原等外来物质。这种精确识别能力对预防自身免疫疾病和过敏等不当免疫反应至关重要。

先天性免疫和适应性免疫：同一枚硬币的两面

免疫系统通过两种主要机制运作：先天性免疫提供即时但非特异性的防御，适应性免疫则提供高度针对性但需要时间发展的反应。

尽管传统上被视为独立分支，现在认识到这两个系统深度互联，通过众多共享组件实现协调的免疫活动。

先天免疫和适应性免疫之间的主要区别

Andreou E,et al.Nutrients.2025

▸ 先天免疫

先天免疫是机体第一道防线，能快速响应病原体而无需事先致敏。它具有非抗原特异性且缺乏免疫记忆的特点，每次接触均以相同方式响应。该防御系统依赖多重保护机制：

物理和化学屏障（皮肤、黏膜、胃酸、抗菌肽）；细胞成分（中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和NK细胞）；可溶性因子（补体蛋白、细胞因子、急性期蛋白）。

虽然先天免疫响应迅速且覆盖面广，但其非特异性可能造成组织损伤。然而，其在物种间的进化保守性表明了它在宿主生存中的关键作用。

▸ 适应性免疫

相比之下，适应性免疫以抗原特异性和免疫记忆为特征。它由抗原呈递细胞（APCs）—尤其是树突状细胞和巨噬细胞启动，这些细胞处理并向淋巴细胞呈递源自病原体的抗原。

适应性免疫由两个主要组成部分构成：B淋巴细胞产生抗原特异性抗体介导体液免疫，T淋巴细胞协调细胞免疫。

在T细胞中，CD4⁺辅助T细胞通过细胞因子信号协调免疫反应，CD8⁺细胞毒性T细胞直接清除受感染或异常细胞。初次接触后形成的记忆B和T细胞在循环中持续存在，使机体在再次遇到相同抗原时产生更快速、更强烈的反应。

尽管适应性免疫强大而精确，但需要严格调控以防止自身免疫或慢性炎症等病理后果。

尽管先天免疫和适应性免疫有着不同的功能角色，但它们是高度整合的。树突状细胞是关键连接点，作为抗原呈递细胞，基于先天免疫环境信号启动T细胞反应。自然杀伤T（NKT）细胞兼具NK细胞和T细胞特征，通过产生调节性细胞因子在两个系统间发挥桥梁作用。

传统上与先天免疫相关的补体系统，也通过促进抗原呈递和B细胞激活来增强适应性反应。这些要素共同体现了先天免疫与适应性免疫间的动态交互和协调，这对维持免疫平衡和宿主防御至关重要。

过敏症：免疫系统的平衡之战

在近几十年来，全球过敏性疾病的发病率急剧上升，构成了日益严峻的公共卫生挑战。目前约有10亿人受到过敏症的困扰，预测表明这一数字可能在未来30-40年内上升至40亿。

过敏是由对特定抗原（过敏原）的免疫反应引发的超敏反应。常见过敏原包括花粉、尘螨、动物皮屑和某些食物。

注：世界卫生组织(WHO)认可多种过敏性疾病。这些包括哮喘、鼻炎、结膜炎、过敏性休克、特应性湿疹、荨麻疹和血管性水肿，以及对食物、药物和昆虫叮咬的超敏反应。值得注意的是，肠道微生物群已被确认为影响过敏性疾病发展的关键因素，尽管具体机制仍在研究中。

免疫系统在区分有害和无害物质方面发挥关键作用。然而，在过敏性疾病中，这种平衡被打破，导致对通常无害的环境抗原（过敏原）产生过度免疫反应。

过敏的定义已从历史上的”身体对外来物质反应能力的改变”演变为更精确的概念——一种由对通常良性抗原的不适当免疫反应所特征的疾病。

▸ 过敏反应的基本机制

过敏性疾病的核心是涉及先天和适应性免疫的免疫失调。过敏反应主要由过度的Th2免疫反应驱动，特征为过量产生IgE抗体。当再次接触过敏原时，过敏原特异性IgE抗体结合并激活肥大细胞，触发组胺、白三烯和细胞因子等炎症介质的释放。这些介质产生典型过敏症状，包括打喷嚏、瘙痒、气道收缩和炎症，严重程度从轻微不适到哮喘恶化或致命的过敏性休克。

正常情况下，调节性T细胞（Tregs）维持免疫耐受并防止不必要的免疫激活。然而，过敏性疾病患者的Treg功能常受损，抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β的产生减少。这种调节障碍使Th2驱动的反应占主导地位，加剧过敏性炎症。

而肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等关键免疫效应细胞的持续激活及其释放的炎症介质维持并强化过敏性病理学。

过敏反应中的关键免疫学参与者

Andreou E,et al.Nutrients.2025

共病与免疫失调

▸ 什么是多重共病？

随着全球过敏性疾病的增加，多重共病——定义为两种或多种慢性疾病的共存——已成为一个主要的公共卫生问题，特别是在老龄化人群中。多种慢性疾病的存在使临床管理变得复杂，并大大提高了残疾、住院和死亡的风险。

多重共病通常始于获得单一慢性疾病，随着时间的推移，可能会出现其他疾病。许多慢性疾病，包括肥胖、2型糖尿病、心血管疾病(CVD)、自身免疫疾病和神经退行性疾病，都有一个共同点：慢性低度炎症。这种持续的炎症状态通常由免疫失调、肠道微生物群的改变和代谢失衡驱动，突显了免疫健康与多重共病之间的紧密联系。

慢性炎症可能驱动多重共病

某些多病共存被视为独特的临床实体，如代谢综合征（MS）。当中心性肥胖伴随至少两个额外因素时可诊断MS：甘油三酯升高、HDL胆固醇降低、血压升高或空腹血糖升高。该综合征与心血管疾病密切相关，两者均通过氧化应激和慢性低度炎症（炎症老化）机制显著促进生物学老化。

▸ 较高的炎症标志物与多病共存相关

慢性炎症作为老化标志之一，与多病共存密切相关。多种慢性疾病患者常出现炎症标志物升高，如IL-6、TNF-α和CRP。较高的炎症标志物水平与残疾、住院和死亡风险增加相关。因此，炎症生物标志物已成为临床试验中老化生物标志物组的重要组成部分。

最近一项研究显示，多病共存百分位较高的个体中IL-6和TNF-α水平显著升高，尤其在女性和70岁以上成年人中。值得注意的是，抗炎细胞因子IL-10与多病共存无相关性，表明促炎途径而非代偿性抗炎反应主要驱动多病共存状态。

▸ 某些特异性蛋白可作为慢性疾病风险标志物

近期的研究进展扩大了对多重疾病的理解，超越了传统炎症标志物。一项涉及超过53000名成人的大规模蛋白质组学分析识别出972种在多种慢性疾病中共同存在的蛋白质和345种疾病特异性蛋白质。研究强调了炎症在多重疾病中的核心作用，并确定NFKB1、JUN和RELA等转录因子为上游调节因子。

此外，GDF15、PLAUR、WFDC2和AREG等蛋白质与多种慢性疾病风险相关，凸显其作为多重疾病进展生物标志物的潜力。这些发现强调了开发针对慢性疾病集群潜在炎症和分子机制靶向干预措施的必要性。

多重疾病并非单一疾病的简单累积，而是涉及共享生物学和免疫学途径的复杂相互作用。炎症性衰老概念提供了理解慢性低度炎症如何加速疾病进展、导致功能下降和寿命缩短的有价值框架。

如美国中年研究(MIDUS)和InCHIANTI等研究表明，循环中IL-6和CRP水平随着慢性疾病数量的增加而成比例上升，且基线IL-6水平较高的个体在一段时间内疾病累积轨迹更为陡峭。

多病共存和免疫老化：慢性循环

虽然炎症衰老被广泛认为是衰老标志和多重疾病驱动因素，但新兴研究强调免疫衰老不仅涉及细胞因子调节紊乱，而是代表多维度衰退，特征为几个相互关联的过程：

▸ 免疫衰老——免疫监视功能丧失

衰老伴随衰老免疫细胞积累，特别是CD8⁺T细胞和记忆T细胞。这些细胞增殖能力降低，并分泌衰老相关分泌表型（SASP）的促炎介质。细胞积累不仅加剧全身性炎症，还破坏组织修复，削弱耐受机制，增加自身免疫疾病易感性。

▸ 神经免疫交互和认知衰退

神经免疫互动对衰老相关疾病至关重要。活化的小胶质细胞和升高的炎症因子（如IL-1β和IL-6）损害突触可塑性，导致认知障碍及阿尔茨海默病、抑郁症等疾病。这些神经系统疾病常与心脏代谢疾病同时出现，凸显其在老年人群中的互联病理发生。

▸ 代谢性炎症和线粒体功能障碍

代谢性炎症——由代谢超负荷和过度营养引发的慢性低度炎症反应——根本不同于经典炎症。代谢应激导致线粒体功能障碍，增加活性氧产生和线粒体DNA释放，激活NLRP3等炎症体。此过程显著促进代谢综合征和胰岛素抵抗，是多重疾病的关键组成部分。

▸ 表观遗传学衰老和生物钟

通过DNA甲基化钟（如Horvath钟）测量的生物学衰老与多重疾病风险的相关性比单纯年龄更密切。在慢性炎症、生活方式因素和微生物群落变化条件下，表观遗传漂变加速，形成连接免疫衰老与代谢、心血管疾病的机械性桥梁。

微生物守护者：肠道如何塑造我们的免疫系统

人们逐渐意识到共生微生物在黏膜表面免疫调节中的不可或缺作用，影响免疫系统发育和稳态。它们在塑造各器官免疫反应、调节2型免疫、调控嗜碱性粒细胞造血及维护上皮屏障完整性方面发挥重要作用。

▸ 肠道微生物群对免疫及相关疾病有重要影响

肠道微生物群产生的细菌代谢物对免疫成熟和功能有显著影响。短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸盐和丙酸盐，发挥免疫调节作用，特别是通过调控FOXP3+调节性T细胞（Tregs），对维持免疫耐受性和防止炎症损伤至关重要。因此，黏膜免疫细胞与定居微生物群间的有效交流对维持平衡免疫反应、优化保护而不引发过度炎症至关重要。

微生物失调越来越多地与免疫介导的疾病，包括过敏性疾病相关。改变的微生物组成可诱导免疫调节紊乱，增加炎症和超敏反应的易感性。

微生物组也影响认知功能，凸显其系统性影响超出了胃肠道免疫。微生物组促进免疫耐受或引发炎症的双重能力说明了其在维持免疫平衡和疾病发病机制中的复杂参与。

▸ 肠道微生物群与免疫系统的动态平衡

肠道微生物群与宿主的先天性和适应性免疫系统之间的动态相互作用对肠道稳态和预防炎症至关重要。肠道微生物群通过代谢膳食蛋白质和碳水化合物，合成必需维生素，以及产生介导肠上皮细胞与免疫细胞对话的生物活性化合物，积极参与免疫反应。饮食、抗生素、环境暴露和生活方式等外部因素显著影响微生物组成，凸显其适应性。

肠上皮屏障是肠道防御系统的组成部分，由粘液层、分泌型IgA和抗菌肽加强，作为选择性过滤器将微生物与宿主免疫细胞分离。肠道微生物群与粘膜免疫之间的调节失衡可破坏这一屏障，导致肠道通透性增加（”肠漏”），伴随病原性革兰氏阴性菌增加的微生物失调，代谢紊乱，以及感染和慢性炎症性疾病的易感性增加。

过敏与肠道健康：微生物组-免疫系统的连接

过敏性疾病，包括呼吸道、皮肤和食物过敏，通常涉及优势Th2免疫反应。这种反应触发IL-4、IL-5和IL-13的产生，促进IgE类转换、嗜酸性粒细胞炎症和肥大细胞激活，这是过敏反应的特征。此外，T细胞亚群如Th9细胞通过分泌IL-9和IL-10加剧过敏性炎症。

▸ 微生物组是免疫功能的中央调节器

微生物组可作为免疫功能的中央调节器，对免疫发育、抗原耐受和炎症调节至关重要。气道微生物组直接调节哮喘等疾病的局部炎症反应，而肠道微生物群产生影响过敏性疾病易感性的系统性效应。饮食和环境变化导致的肠道菌群失调显著影响微生物组成和代谢活动，影响全身免疫反应。

肠道微生物群在生命各阶段的免疫系统发育和成熟中起重要作用。肠道微生物多样性在婴儿期相对较低，通过童年和成年期因各种饮食、环境和免疫因素而增加。

▸ 微生物代谢产物影响免疫耐受和炎症程度

在微生物代谢产物中，短链脂肪酸、胆汁酸结合物和色氨酸代谢物对调节过敏反应特别重要。短链脂肪酸（如丁酸盐和丙酸盐）对调节免疫稳态至关重要，影响结肠FOXP3+调节性T细胞活性，维持免疫耐受和减轻过度炎症。

肠道微生物与过敏性炎症间的联系涉及可发酵膳食纤维在影响微生物代谢中的作用。高纤维饮食改变肠道和肺部微生物组成，特别是厚壁菌门/拟杆菌门比例。肠道微生物对膳食纤维的发酵增强短链脂肪酸产生，具有免疫调节作用。高纤维饮食小鼠显示循环中SCFAs水平升高，受过敏性气道炎症保护，而低纤维饮食小鼠SCFAs水平降低，疾病易感性增加。丙酸通过GPR41在调节免疫反应和过敏疾病进展中发挥关键作用。

▸ 肠道微生物影响过敏风险

肠道微生物在调节过敏风险中的复杂作用得到了众多流行病学和机制研究的支持。出生队列研究进一步揭示，双歧杆菌和乳酸菌的减少与特应性皮炎风险相关，而丁酸产生细菌的减少与哮喘发展相关，以及艰难梭菌的早期定植与过敏性敏感增加有关。

宿主-微生物群落交流主要通过模式识别受体（如Toll样受体）进行。TLR4激活支持树突状细胞成熟和调节性T细胞发育，该通路破坏会加剧过敏性炎症。共生菌通过产生短链脂肪酸、脆弱拟杆菌多糖A及梭状芽胞杆菌簇诱导的上皮源性TGF-β促进Treg分化。

除诱导Treg外，微生物信号还影响Th1/Th2平衡。特定微生物可增强Th1和Th17反应，抵消Th2优势。分节丝状菌促进Th17分化，双歧杆菌通过树突状细胞促进Th1极化。幽门螺杆菌早期定植与哮喘风险呈负相关，可能通过诱导Treg和免疫耐受实现。

▸ 有益菌有助于减少特异性敏感

肠道微生物群有助于维护上皮屏障完整性。阿克曼氏菌等共生菌增强粘蛋白生成和紧密连接装配，丁酸盐通过调节紧密连接蛋白支持屏障功能。相反，肠道通透性增加（食物过敏个体的特征）与菌群失调和SCFA水平降低相关。

《妊娠期益生菌研究》调查了母亲从妊娠早期到哺乳期补充鼠李糖乳杆菌HN001是否能减少婴儿一岁时的湿疹和特应性敏感。研究发现益生菌补充与湿疹发病率显著降低相关，支持早期微生物干预在过敏预防中的作用。

此外，母亲健康益处包括降低妊娠期糖尿病、细菌性阴道炎和分娩前B组链球菌阴道定植率，以及减少产后抑郁和焦虑。特定细菌菌株诱导Foxp3+ T调节细胞在保护小鼠免受过敏性炎症方面起关键作用。

研究表明，长双歧杆菌AH1206显著增加婴儿、成年和无菌小鼠体内Foxp3+ T调节细胞数量，同时改变派氏斑基因表达，减少抗原呈递、TLR信号传导和细胞因子产生，并增强视黄酸代谢。该菌株对气道炎症提供保护，在口服过敏模型中阻断IgE诱导，而短双歧杆菌AH1205效果有限，仅在婴儿小鼠中诱导调节性T细胞。

▸ 微生物有望成为过敏预防和治疗的新靶点

唾液乳杆菌AH102对T调节细胞数量或过敏反应无影响。研究表明特定益生菌可能通过调节免疫反应缓解呼吸道和食物过敏。益生元如半乳寡糖和果寡糖减少高风险婴儿的过敏结果，人乳寡糖促进有益细菌生长。

随机双盲研究表明，短双歧杆菌M-16V与短链半乳寡糖和长链果寡糖的合生元成功补偿剖腹产婴儿双歧杆菌定植延迟。该干预使婴儿从生命早期就拥有显著较高比例的双歧杆菌，同时降低肠杆菌科水平，促进肠道环境酸化（乙酸盐产生增加）。这些变化模拟阴道分娩婴儿通常观察到的微生物群落组成，突显合生元在支持早期肠道健康方面的潜力。事后分析表明合生元组湿疹和特应性皮炎发生率较低，尽管需进一步研究确立直接临床益处。

未来以微生物组为靶点的干预为过敏预防和治疗提供有前景的策略，包括补充益生菌和益生元恢复微生物平衡，调整饮食增加纤维摄入和多酚消费，以及探索粪菌移植和新一代后生元等基于微生物组的治疗。

营养、免疫与微生物群：三位一体

免疫功能不仅由遗传倾向决定，还受饮食模式和肠道微生物群的动态影响。肠道-免疫-代谢轴越来越被认为是健康的关键调节因素，营养素和微生物代谢物可作为强大的免疫调节剂。

接下来谷禾小编将深入探讨可以通过饮食干预来优化的特定营养素、饮食策略和代谢途径，以增强免疫功能并促进长期健康。

营养、肠道微生物群和免疫系统之间的相互作用

Andreou E,et al.Nutrients.2025

营养、肠道菌群和免疫系统之间的动态相互作用——统称为“韧性三元组”——及其在调节过敏和多种共病中的作用。

饮食输入塑造肠道微生物组，而肠道微生物组则产生短链脂肪酸（SCFAs）等代谢产物，这些代谢产物调节免疫功能。这一相互连接系统的中断可能导致免疫失调，从而促进慢性炎症状况和过敏性疾病的发生。

管理过敏和多重疾病的营养与肠道健康小窍门

饮食成分在塑造免疫反应中扮演关键角色，免疫系统与营养和代谢密切相关。影响免疫系统的主要饮食成分总结在下表中。

Andreou E,et al.Nutrients.2025

▸ 营养物质可调节细胞因子或充当辅助因子

营养物质作为免疫细胞的构建基块，调节细胞因子产生，并通过直接代谢信号或与肠道微生物相互作用调节炎症通路。营养状态、微生物组成和免疫功能间的复杂相互作用被称为肠道-免疫-代谢轴，突显饮食如何增强对病原体的免疫抵抗力，或促进低度慢性炎症和免疫失调。

营养物质（包括宏量和微量营养素）通过调节能量可用性、细胞代谢和炎症反应影响免疫活动。必需微量营养素如维生素A、C、D、E、B6、B12和叶酸，以及锌、硒、铁、镁和铜等重要矿物质，在支持免疫防御和信号传导的关键酶促反应中充当辅助因子。

▸ 抗炎饮食与微生物代谢物有助于增强免疫能力

此外，来自饮食的微生物代谢产物（包括短链脂肪酸、多酚和胆汁酸）作为重要免疫调节剂，影响T细胞分化、细胞因子分泌和肠道屏障完整性。

饮食对免疫功能的影响显著，有证据将抗炎饮食模式与增强免疫能力和降低慢性疾病风险联系起来。相反，富含加工食品、精制糖和不健康脂肪的饮食与代谢功能障碍和系统性炎症相关。新兴证据还支持间歇性禁食和热量限制能进一步促进免疫系统更新和代谢灵活性，潜在减轻与年龄相关的免疫功能下降。

虽然避免过敏原接触是主要策略，但类固醇、抗组胺药等药物治疗方法常被使用缓解症状。然而，以饮食和微生物组为中心的策略正成为过敏管理和免疫调节中有前景的辅助方法。

通过营养丰富的饮食优化免疫功能

营养对调节免疫反应至关重要，确保免疫细胞获得充分营养以有效应对病原体并调节炎症。

▸ 营养素影响快速免疫防御和防止过度慢性炎症

多种微量营养素、矿物质、维生素和特定宏量营养素（包括特定氨基酸、胆固醇和脂肪酸）在调节免疫活动中起关键作用。这些营养素对启动快速免疫防御和防止过度慢性炎症（可导致免疫功能紊乱）至关重要。

锌（存在于牡蛎、南瓜籽和豆类中）对胸腺素产生至关重要，这对T细胞成熟关键。

硒（丰富存在于巴西坚果和海鲜中）增强中性粒细胞和NK细胞活动，有助于身体抗氧化防御。

维生素D（普遍存在于脂肪鱼和强化食品中）在调节先天性和适应性免疫反应中发挥关键作用，对控制炎症和调节整体免疫功能至关重要。

饮食摄入不足或营养吸收不良可能显著损害免疫系统功能，增加感染和慢性炎症性疾病的易感性。

▸ 肠道微生物与多样化营养共同促进免疫系统

免疫系统的发育和功能也受细菌刺激影响，肠道微生物组在免疫成熟中发挥不可或缺的作用。保持富含必需营养素的饮食对支持免疫系统至关重要。

食用多样化饮食，富含色彩鲜艳的水果和蔬菜，提供重要抗氧化剂如维生素C和β-胡萝卜素，保护免疫细胞免受氧化应激。十字花科蔬菜（如西兰花、羽衣甘蓝和卷心菜）富含萝卜硫素，该化合物通过Nrf2信号通路激活抗氧化途径。柑橘类水果、浆果和甜椒以高维生素C含量著称，增强中性粒细胞功能并加强上皮屏障完整性。

维生素对免疫功能的作用

维生素对免疫系统的发育、功能和平衡至关重要，每种维生素在增强免疫反应中都发挥特定作用。下表总结了参与免疫功能的主要维生素、具体作用以及需求和来源信息。

关键维生素的免疫功能、推荐摄入量和食物来源

Andreou E,et al.Nutrients.2025

▸ 维生素之间协同优化免疫功能

维生素间的相互作用和协同效应在优化免疫功能方面起关键作用，因为许多微量营养素并非孤立发挥作用，而是共同支持免疫反应的各个方面。

例如，维生素C和E展现经典协同关系——维生素C有助于再生氧化的维生素E，使其继续作为强效脂溶性抗氧化剂发挥作用。这种协作增强了身体中和氧化自由基的能力，保护免疫细胞免受氧化应激影响，而氧化应激在感染和炎症反应期间尤为突出。

除此之外，其他维生素也以重要方式相互支持。维生素D增强钙吸收，间接支持免疫相关信号通路。叶酸和维生素B12共同参与甲基化反应和核酸合成，这对快速分裂免疫细胞的复制和修复都必不可少。此外，锌和硒与抗氧化维生素的相互作用支持缓解氧化应激和炎症的酶系统，进一步增强免疫功能。

通过营养丰富饮食实现全系列维生素的均衡摄入，比高剂量补充单一维生素更有效，后者可能导致营养失衡或毒性。

地中海饮食对过敏是否具有保护作用？

地中海饮食（MD）是一种受环地中海盆地某些国家传统饮食模式启发的饮食模型。尽管存在差异，地中海饮食模式具有几个共同特点。

其特点是大量使用橄榄油，高摄入水果、蔬菜、全谷物、豆类、坚果和种子。还包括适量食用鱼类和贝类、白肉、鸡蛋和发酵乳制品（如奶酪和酸奶），而红肉、加工肉类和高糖食品摄入很少。此外，地中海饮食模式传统上鼓励在餐食期间定期但适量饮用葡萄酒，特别是红酒。

▸ 地中海饮食可能有助于减轻儿童过敏风险

一些研究强调了地中海饮食在降低过敏性疾病风险方面的潜力，尽管不同人群和研究设计中的发现仍不一致。

一项系统综述评估了地中海饮食成分对食物过敏的影响，发现孕期和哺乳期母亲坚持地中海饮食与婴儿食物过敏风险降低相关。然而，当饮食干预仅在孕期引入或仅限于婴儿早期几个月时，保护作用不太明显。这些发现表明，早期接触地中海饮食中的生物活性化合物，特别是通过母亲营养，可能有助于塑造免疫耐受性并减少过敏性致敏。

保护作用的主要贡献者包括多酚、omega-3脂肪酸、纤维和维生素，它们有助于调节炎症通路、肠道微生物组成和免疫系统功能。

另一项系统综述分析了儿童过敏风险数据，发现虽然坚持地中海饮食与哮喘发病率降低相关，但对过敏性鼻炎、湿疹和特应性疾病的影响结论不太明确。同样，在儿科人群中进行的研究将更高的地中海饮食依从性与哮喘发病率降低联系起来，但发现过敏性致敏没有显著减少。

地中海饮食成分及其免疫益处

Andreou E,et al.Nutrients.2025

▸ 可能的保护机制

抗炎特性：地中海饮食富含抗炎化合物，包括多酚、黄酮类和ω-3脂肪酸，有助于调节免疫反应并抑制慢性炎症。由于过敏性疾病的特点是Th2驱动的免疫激活和炎症过度，地中海饮食调节细胞因子产生和抑制氧化应激的能力可能有助于减轻过敏症状。

肠道菌群调节：平衡的肠道菌群对免疫稳态和过敏耐受至关重要。地中海饮食富含纤维、发酵食品和植物性益生元，促进肠道微生物多样性和短链脂肪酸产生。这些微生物代谢产物增强调节性T细胞活性，减少肠道通透性，并减轻全身炎症，从而降低过敏易感性。

抗氧化防御对抗过敏反应：许多地中海饮食成分（包括水果、蔬菜、橄榄油和坚果）富含抗氧化剂，如维生素C和E、类胡萝卜素和多酚。这些化合物有助于保护免疫细胞免受氧化应激损伤，这是过敏性炎症和气道高反应性的关键因素。通过中和活性氧，这些抗氧化剂可能减少肥大细胞脱颗粒和组胺释放，从而减轻过敏反应的严重程度。

多不饱和脂肪酸和免疫调节：地中海饮食富含来自鱼类、橄榄油和坚果的长链ω-3脂肪酸（EPA和DHA），这些脂肪酸具有免疫调节作用。多不饱和脂肪酸影响二十碳烯酸合成，导致产生有助于平衡Th1/Th2免疫反应的抗炎介质。多项研究表明，更高的ω-3摄入量与较低的哮喘患病率和改善的肺功能相关，支持地中海饮食可能对呼吸道过敏特别有益的假设。

孕期营养和早期免疫调节：母体饮食对胎儿免疫系统发育起关键作用。研究表明，孕期坚持地中海饮食可能降低后代过敏性致敏风险，可能通过表观遗传修饰、改变肠道菌群传递和早期接触免疫调节营养素实现。

营养如何对抗多重疾病中的免疫失调

多重疾病，即个体同时患有两种或多种慢性疾病，是重大的公共卫生挑战，尤其在老龄人口中。吸烟、长时间久坐和肥胖等关键生活方式因素已被确定为发展多重疾病的重要风险因素。

在这些因素中，饮食模式作为多重疾病风险的关键决定因素尤为突出，有证据表明营养干预可能在疾病预防和管理中发挥关键作用。

▸ 免疫失调与多重疾病之间存在联系

多重疾病与免疫失调之间的复杂联系通过几个关键机制介导，慢性炎症既是各种疾病过程的结果，也是其驱动因素。免疫失调通常表现为持续的低度炎症，导致广泛的组织损伤，并促进多种慢性疾病同时发展。

这种动态受老龄化的显著影响，老龄化与免疫衰老相关——免疫系统逐渐减弱，降低疫苗效力并提高感染易感性。同时老龄化过程也可能由于免疫调节减弱和耐受机制损害而增加自身免疫风险。这种免疫老化过程可能加速年龄相关疾病进展，从而加剧多重疾病与免疫功能障碍之间的联系。

免疫失调的主要驱动因素是细胞因子的异常产生，促炎症信号对多个器官系统产生不利影响。这种细胞因子平衡的破坏与一系列疾病有关，包括心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病。此外，肠道微生物群在整体免疫功能中发挥关键作用，菌群失调显著促进免疫功能障碍。当这种微生物失衡与肠道通透性增加（也称为”肠漏”）结合时，细菌成分可进入血流，触发全身性炎症并促进慢性疾病发生。

代谢失调是另一个影响免疫功能的关键因素。在肥胖和糖尿病等条件下，代谢活跃组织（如脂肪组织）释放炎症介质，加剧全身性免疫失调。此外，氧化应激（以过度产生活性氧物质为特征）导致细胞和组织损伤，进一步助长免疫失调。这种氧化负担是多重疾病进展的重要贡献者，突显了营养在调节炎症和减轻整体疾病负担中的关键作用。

饮食对多重疾病的影响

多项研究已经探讨了饮食对多重疾病（同时患有多种慢性疾病）的影响。以下是这些研究的主要发现：

▸ 英国女性队列研究

跟踪了25389名35-69岁女性，中位随访期为22年：

-发现每日能量和蛋白质摄入量增加分别使多重疾病风险增加8%和12%。

-维生素C和铁的摄入量增加略微降低风险，铁对60岁以下女性具有特别的保护作用。

-维生素B12和维生素D摄入量与风险增加的关联在敏感性分析中失去统计学意义。

-强调了营养摄入对多重疾病风险的复杂性和个体化影响。

▸ 中国纵向研究

调查了1020名中国参与者在五年内的多重疾病进展：

-多重疾病患病率从14%上升到34%。

-水果、蔬菜和非大米小麦的谷物产品摄入量增加与多重疾病进展的更健康轨迹相关。

-这些食物提供更多的膳食纤维、铁、镁和磷，与改善健康结果相关。

▸ 荷兰Lifelines队列横断面研究

分析了129369名荷兰成年人，确定了四种饮食模式：

-肉类、酒精和土豆

-零食

-面包和甜食

-蔬菜、鱼和水果

发现更多遵循肉类、酒精和土豆模式以及零食模式与多重疾病患病率增加相关，尤其是在男性中。

面包和甜食模式以及蔬菜、鱼和水果模式具有保护作用，但后者在调整体重指数(BMI)后减弱。

▸ 英国生物银行前瞻性队列研究

分析了348290名参与者，中位随访期为8年：

确定了三种饮食模式：西方式、白肉式和谨慎式

-西方式饮食模式增加多重疾病风险。

-中度遵循白肉式饮食和高度遵循谨慎式饮食与风险降低相关。

-经常食用加工肉类和家禽与更高的多重疾病风险相关，而增加鱼类、水果和谷物的摄入则显示保护作用。

不同营养素与多重慢病

值得注意的是，营养不良既可能是多种慢性病的驱动因素，也可能是其结果。

▸ 营养不良会加剧全身炎症嗯好免疫紊乱

营养缺乏——通常源于加工食品和营养贫乏的食物——直接参与了多种慢性疾病的发展，包括缺血性心脏病、脑血管疾病、各种癌症、糖尿病和阿尔茨海默病。以加工食品为主的饮食不仅增加全身炎症水平，还会通过必需微量营养素（如铁、维生素B12、叶酸和钙）的缺乏，加剧免疫调节紊乱。

多种慢性病患者常常营养状况不佳。这通常由慢性疾病负担、食欲减退、药物副作用和胃肠功能障碍等因素造成。这些因素形成恶性循环：慢性疾病损害营养吸收和利用，从而进一步削弱免疫功能和整体健康状况。

▸ 不同营养素调节免疫老化和多种慢性病

越来越多的证据强调营养在调节免疫老化和多种慢性病的分子机制中起关键作用。除了提供必需的维生素和矿物质外，营养素还影响细胞过程，如线粒体效率、氧化应激平衡和表观遗传调节。例如：

镁、B族维生素和辅酶Q10改善线粒体功能并减少活性氧，从而减轻与老化相关的炎症。

叶酸、维生素B12、胆碱和膳食多酚作为表观遗传调节因子影响DNA甲基化，可能减缓生物学老化。

抗炎营养素——如omega-3脂肪酸、白藜芦醇、姜黄素和来自膳食纤维的短链脂肪酸——可抑制炎症小体激活和细胞因子过度产生，从而促进免疫耐受和代谢平衡。

微量营养素如锌、硒、维生素D和维生素C对维持T细胞功能、免疫监视和预防慢性炎症至关重要。

衰老、肥胖和多重疾病：精准营养的作用

如前所述，多重疾病代表着重大的公共卫生挑战，影响高达95%的65岁及以上人群。

老龄化被广泛认为是主要风险因素，近期研究表明，它反映了生理储备和功能的逐渐下降，通常伴随着慢性低度炎症、激素调节失衡以及对慢性疾病的脆弱性增加。然而，仅靠老龄化并不能完全解释该病症的复杂病因。

此外，肥胖已成为多重疾病的主要促成因素。为应对这一公共健康挑战，国家卫健委联合多部门出台了《健康中国行动——控制肥胖行动方案》，提出了”三减三健”的核心理念，即减盐、减油、减糖，健康口腔、健康体重、健康骨骼。该政策鼓励公众养成健康饮食习惯，增加日常身体活动，同时加强肥胖防治的科普宣传工作。

各地方政府也积极响应，在学校推广”每天一小时体育活动”，在社区建设健身设施，在医疗机构开设减重门诊。企业界也参与其中，食品企业被鼓励开发低糖、低脂、低盐产品，餐饮业推出健康菜单。

▸ 综合防控策略与个性化营养干预

应对与肥胖相关的多重疾病需要综合策略，包括生活方式改变、有针对性的营养、早期检测和公共卫生倡议。

专注于减轻体重和代谢健康的饮食干预——特别是那些强调水果、蔬菜、全谷物和瘦肉蛋白的干预——可以减少炎症并抵消肥胖相关的代谢紊乱。

具有抗炎特性的营养素，如omega-3脂肪酸、纤维和抗氧化剂，也有助于调节免疫反应并减轻慢性炎症。

当与体育活动和戒烟相结合时，这些策略可以增强整体健康并降低多重疾病的风险。促进健康饮食和积极生活方式的公共卫生宣传活动进一步支持预防和长期行为改变。这些措施总体上不仅有助于管理现有疾病，还有助于预防新疾病，最终帮助打破多重疾病的循环并改善公共卫生结果。

随着全球多重疾病的增加，传统的饮食建议常常无法满足同时管理多种慢性疾病的个体的复杂需求。个性化营养在精准医学原则的指导下，提供了更有效的替代方案。通过整合个体特定因素——如遗传和表观遗传谱、微生物组组成和生活方式特征——个性化营养能够开发针对每个人独特健康背景的定制饮食策略。新兴证据支持这些个性化饮食干预在降低多重疾病风险和负担以及改善相关健康结果方面的潜力。

营养评估和监测技术的进步

在多重疾病（多病共存）的情况下实施个性化营养需要超越一般膳食指导的范畴，它要求整合多种个体特定变量，以解决多种慢性疾病共存所带来的独特挑战。准确的营养评估是有效膳食管理的基础，尤其在个性化医疗框架内。

▸ 人工智能、肠道菌群等有助于改善营养评估

近期技术进步——包括人工智能、肠道微生物组以及代谢组学、可穿戴传感器——正在改变营养评估，提供前所未有的精确度、易用性和实时功能。这些创新促进了量身定制的饮食干预，解决传统方法的局限性并推动个性化健康策略。

传统的饮食评估方法，如饮食回忆、食物日记和频率问卷，在准确性、回忆偏差、参与者负担和可扩展性方面存在固有的局限性。

人工智能和机器学习通过提高数据收集准确性、简化分析和实现个性化反馈来解决这些局限性。人工智能驱动的饮食评估工具利用自动图像识别、综合食物数据库和高精度估算营养成分的算法。

如今，消费者利用应用程序购买检测盒，尤其粪便采样盒来掌握自己的健康情况。这些工具克服了医疗保健院内就医检查的障碍，直接向个体提供实时数据，而个体则利用这些信息来制定从健身计划到饮食策略的各种方案。

无论是个性化健康还是精准营养，这都是一种革命性的健康方式，并且已在消化系统领域得到了很好的应用。

目前市场上很多补充剂研发或配方设计师也在考虑结合营养和菌群检测来挖掘消费者数据，了解不同个体的肠道健康需求，并定制个性化解决方案来满足这些需求。好消息是，这些解决方案通常简单、经济实惠，而且相对无害。

虽然我们今天看到的“精准化”是营养行业的一个阶段性转变，但长期以来，消费者一直在他们的补充剂方案中应用各种个性化元素。未来谷禾包括精准的检测让猜测变少了，有科学依据的选择变多了。

▸ 推动个性化营养的三项关键技术

“如果没有数据，这一切都不可能实现”，谷禾健康创始人一直持续强调，数据科学和人工智能的应用对个性化营养干预补充体验至关重要。

事实上，谷禾负责人认为，至少有三项关键技术的融合将在理论和实践上推动个性化营养的发展，无论是现在还是可预见的未来。

首先是深度测量技术，它能让我们以较低的成本对血液或粪便等样本进行成千上万次的测量。

接下来，综合多维度的数据特征，包括年龄、地区、人种、饮食习惯、食物成分分析、健康状况等，结合计算机呈现个体独特的个性化特征，帮助配方设计师模拟干预组合的预期效益。

第三种是我们都耳熟能详的大型语言模型，比如ChatGPT和Deepseek。

关键在于将这三种技术与可信赖的信息源结合起来，以确保反馈信息的准确性，并为这些技术提供个人的测量数据，从而实现深度个性化。我们以前从未有过这样的东西，它带来了真正大规模知识的民主化，彻底改变了我们的生活。

肠道菌群检测逐步解开代谢之谜

我们对新陈代谢和肠道微生物之间联系的理解几乎每天都在增长，许多研究人员相信，了解代谢紊乱的答案可能会在我们的肠道微生物组中找到。

我们从谷禾用户那里得到了很多关于代谢变化的反馈。一些用户抱怨说，以前他们无法减掉多余的体重。尽管尝试了几乎所有的节食方法，他们最终还是屈服于对食物的渴望，或者只是在体重管理之旅上停滞不前。在获得个性化推荐后，以下是他们现在的反馈：

“我的体重稳定了，消化能力也改善了。”
“在我上次测试和改变食物之后，我的体重又开始下降。”
“我感觉好多了。体重又掉下来了。我的过敏症消失了。”

对于我们的许多用户来说，改用适合他们的饮食习惯已经为他们快速启动新陈代谢、恢复健康体重以及让体重维持之旅重回正轨带来了改变。

随着谷禾的数据推荐引擎处理的信息越来越多，将会变得越来越智能，从而可以根据您身体当前发送的信号更精确地制定理想的营养计划。建议最终根据您的生物需求精确个性化，并解决您所经历的症状或问题的根本原因。

未来谷禾会继续不断探索某些食物、补充剂和生物素如何在此过程中发挥关键作用。

肠道菌群检测机构

当用户选择肠道菌群检测机构时，有几个关键标准需要考虑

数据和数据库支持：一个优秀的肠道菌群检测机构应该有充足的样本数据和相关的研究数据库。这些数据可以包括来自不同人群、不同地区和不同健康状况的样本，以确保检测结果的准确性和可靠性。此外，一个强大的数据库可以提供参考范围和比较数据，帮助解读和分析检测结果。

AI团队的应用：人工智能在肠道菌群分析中发挥着重要作用。一个不错的机构应该拥有专业的AI团队，能够应用最新的机器学习和数据挖掘技术，帮助解读复杂的肠道菌群数据。AI可以帮助发现潜在的菌群模式、预测风险因素，并提供个性化的建议和干预措施。

与疾病队列的合作：与疾病队列的合作可以为机构提供更全面的数据和验证机会。通过与疾病队列合作，机构可以建立与疾病发展和治疗效果相关的数据库，从而提高检测结果的应用性和准确性。这种合作还可以帮助机构与临床实践和科学研究保持紧密联系，不断改进和优化检测方法。

科学公正和专业能力：优质机构应该遵循科学研究的原则和道德准则。他们的研究结果应该经过严格的验证和复现，确保其可靠性和可信度。此外，机构的团队成员应该具备相关的背景和经验，包括微生物学、生物信息学、统计学等领域的专业知识。他们应该能够提供专业的解读和建议，帮助个体理解检测结果并采取适当的措施。

综上所述，选择一个认为不错的肠道菌群检测机构需要综合考虑数据和数据库支持、AI团队的应用、与疾病队列的合作以及科学公正和专业能力等方面。这些条件能够确保机构能够提供准确、可靠的肠道菌群检测服务，并为个体的健康管理和疾病预防提供有价值的信息和建议。

主要参考文献

Andreou E, Papaneophytou C. Boosting Immunity Through Nutrition and Gut Health: A Narrative Review on Managing Allergies and Multimorbidity. Nutrients. 2025 May 15;17(10):1685.

Childs, C.E.; Calder, P.C.; Miles, E.A. Diet and immune function. Nutrients 2019, 11, 1933.

Shin, Y.H.; Hwang, J.; Kwon, R.; Lee, S.W.; Kim, M.S.; Shin, J.I.; Yon, D.K. Global, regional, and national burden of allergic disorders and their risk factors in 204 countries and territories, from 1990 to 2019: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Allergy 2023, 78, 2232–2254.

Han, P.; Gu, J.Q.; Li, L.S.; Wang, X.Y.; Wang, H.T.; Wang, Y.; Chang, C.; Sun, J.L. The association between intestinal bacteria and allergic diseases-cause or consequence? Front. Cell Infect. Microbiol. 2021, 11, 650893.

Lewis, E.D.; Wu, D.; Meydani, S.N. Age-associated alterations in immune function and inflammation. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2022, 118, 110576.

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Chi, H.; Pepper, M.; Thomas, P.G. Principles and therapeutic applications of adaptive immunity. Cell 2024, 187, 2052–2078.

谷禾健康君验—肠道菌群（肠道微生物）临床版

谷禾健康

肠道菌群检测临床版（16S rRNA测序），作为谷禾健康最早推向市场、历经十余年打磨的经典产品，凭借其成本效益、高效性与成熟度，为临床端肠道微生态评估以及诸多科研项目基线建立，提供了坚实、可靠且极具价值的数据基础（注：仅用于菌群科学研究和辅助参考，不直接用于临床诊断 ）。

临床版对报告版式进行简化，以更符合临床检验的形式呈现分析结果，便于临床医生快速查看和判断异常。

临床版是主要面向临床和医疗机构的版本，主要用于临床科室已有明确症状或诊断，需要对肠道菌群进行进一步分析以为临床提供辅助判断。

该版本减少了基本介绍和文字说明，并对部分指标的异常判定范围和计算方式进行调整，更加适应临床需求。

报告内容截图：

肠道微生物的营养获取策略：一个隐秘而精妙的生态系统

谷禾健康

人体复杂的内部环境中栖息着种类繁多、功能各异的微生物群，这些微生物群落对人类的基本生理功能和各种疾病状态都产生着深刻而持续的影响。

人类胃肠道系统代表着宿主机体与宿主相关微生物群落之间最为重要和最大规模的生物接触界面。长期定植于这一特殊环境中的常驻细菌群体，经过漫长的进化历程，已经发展出高度专门化和精细调节的生物学机制，以实现对现有营养物质的最优化获取和高效利用，这些独特的适应性机制使得它们能够在激烈的生存竞争中胜过其他微生物，并在整个肠道的不同区域中成功建立起稳定而特定的微生物群落结构。

宿主与微生物群之间的众多复杂相互作用主要基于各种代谢物的交换和信号传递，因此无论是在生理稳态条件还是在各种疾病状态下，这些相互作用都会受到微生物代谢活动和环境中营养物质可用性的显著而持续的影响。

举例来说，结肠组织在正常生理稳态条件下维持着严格的厌氧环境特征，这种特殊的环境条件特别有利于那些主要通过底物水平磷酸化过程获取生存必需能量的专性厌氧微生物的成功定植和繁殖。

然而，当机体处于各种疾病条件下时，无论这些病理状态是由外来病原体感染引起，还是由非感染性自身免疫疾病如溃疡性结肠炎和克罗恩病等慢性炎症性疾病所导致，肠道上皮细胞的代谢模式都会发生显著变化，这些变化最终导致原本稀缺的氧气分子流入肠腔空间，从而为那些能够有效利用氧气进行有氧呼吸的兼性厌氧菌创造了有利的生长环境，促进了这类微生物的快速扩增和繁殖。

微生物对碳源和能量的高效获取能力始终是决定群落组成结构和功能表现的最主要驱动力量。肠道微生物群和各种肠道病原体经过长期的适应性进化，已经成功发展出多种多样的生物学机制来获得膳食来源的碳水化合物如糖醇类化合物和Amadori产物，以及来源于宿主机体的各种内源性代谢物如与粘蛋白分子密切相关的代谢产物。

注：Amadori产物是糖类与氨基酸或蛋白质发生非酶糖化反应（Maillard反应）的重要中间产物。

除此之外，微生物对各种关键微量营养素的成功获得，包括多种维生素化合物和重要的金属元素如铁、锰、铜、锌、钼、镍等，也在很大程度上控制和调节着微生物群落的整体结构组织。

本文将全面而深入地介绍肠道共生细菌和病原菌如何采用各种不同的生物学策略来获取和代谢肠道环境中丰富的宏量营养素，以实现高效的能量产生并促进其在宿主肠道中的成功定植和长期生存。

人体不同部位影响微生物群种类及代谢能力

★ 不同细菌的能量代谢来源各异

环境细菌和人体相关细菌表现出惊人的代谢多样性。微生物生理学的一个关键决定因素是能量代谢，微生物根据其首选的碳源（有机物与CO₂）、能源来源（阳光与化学反应）和氢供体来源（有机与H₂O）可大致分类。

任何生物体要想存活，必须通过化学反应产生足够的吉布斯自由能来合成ATP并建立离子梯度。

注：吉布斯自由能可以简单理解为反应的”净可用能量”。

例如，硫杆菌属（Thiobacillus spp）等硫氧化细菌使用元素硫、硫化氢（H₂S）或硫代硫酸盐作为电子供体，以氧为电子受体生成硫酸盐和其他氧化硫化合物；并通过电子传递链建立质子动力。

而大多数肠道共生菌降解有机化合物，从膳食和宿主来源（化学有机异养生物）中获得能量和代谢中间体。虽然肠道微生物营养策略多样，但人体结构严格限制了不同肠段栖息的细菌类型及其代谢模式。

▸ 肠道不同部位微生物群结构和代谢不同

人体已经进化出专门的机制，使特定微生物在肠道不同部位选择性定植，从而塑造微生物群落结构和代谢模式。

饮食和宿主因素决定了肠道微生物群的代谢

Muramatsu MK,et al.Cell Host Microbe.2024

★ 小肠以需氧和兼性厌氧菌为主，密度较低

小肠pH值从胃部酸性逐渐升至回肠末端的微酸性或中性，影响微生物群落多样性。十二指肠和空肠主要栖息耐酸需氧菌和兼性厌氧菌，如乳酸杆菌属（Lactobacillus）和链球菌属（Streptococcus）以及变形菌门（假单胞菌属）。

此外，肝胆系统释放的初级胆汁酸（BA）和牛磺酸或甘氨酸偶联的胆汁酸（CBA）以及潘氏细胞释放的抗菌肽抑制了小肠中许多细菌的生长。因此，小肠微生物密度远低于大肠，从近端至远端小肠的每克约10^3-7个细菌增加到结肠中的每克10^11-12个细菌。

★ 大肠环境有利于专性厌氧菌定植

大肠塑造了与小肠截然不同的微生物群落结构和代谢模式。结肠的主要过滤器是缺氧环境，有利于专性厌氧菌定植。

结肠细胞大量消耗氧气进行β氧化，维持上皮缺氧状态，限制氧气从血管向肠腔扩散，促进厌氧厚壁菌门和拟杆菌门等专性厌氧菌定植。微生物产生的丁酸盐促进结肠细胞β氧化，形成宿主-微生物代谢反馈回路。由于氧气稀缺，兼性厌氧菌仅占次要地位。

大部分胆盐在回肠被吸收，剩余的初级胆盐由大肠微生物代谢。饮食营养在胃中分解后，单糖和氨基酸在小肠被吸收，而不可消化的碳水化合物（膳食纤维）和多元醇进入结肠，成为细菌的主要碳源和能源。

肠道微生物的”食谱”：从复杂多糖到粘蛋白

肠道微生物群的代谢构成了人体内最为活跃和复杂的生化反应工厂，这一庞大的微观生态系统依靠多元化的能量来源维持着自身的生存繁殖和功能发挥。肠道微生物主要是将宿主无法消化的复杂碳水化合物、膳食纤维、抗性淀粉以及内源性黏蛋白转化为可被利用的能量物质。

▸ 降解复杂多糖

由于大多数简单的营养物质在小肠中被吸收，因此大肠微生物群的许多成员主要碳和能量来源是膳食复杂多糖（纤维）。这类分子包括植物来源的聚糖，如纤维素、半纤维素、β-葡聚糖、菊粉和果胶，以及动物来源的糖原。

★ 拟杆菌等菌属具有强大的复合多糖降解能力

复杂多糖含有多样化的糖苷键，需要特异性糖苷水解酶降解。拟杆菌属等革兰氏阴性专性厌氧菌，如 Bacteroides spp. 和 Prevotella spp.，在复杂多糖的降解方面表现极强的能力。这些细菌拥有大量的碳水化合物活性酶（CAZymes），例如由不同多糖利用位点编码的碳水化合物结合蛋白、糖苷水解酶和多糖裂解酶。

拟杆菌淀粉利用系统（SUS）是多糖利用位点的经典例子：淀粉结合蛋白（SusD、SusE、SusF）识别并固定细菌表面的淀粉分子，糖苷水解酶（SusG）将其降解为寡糖，寡糖通过外膜蛋白SusC转运至周质，再被糖苷水解酶（SusA、SusB）进一步降解为单糖，最终转运至细胞质并发酵产生乙酸、琥珀酸和丙酸。拟杆菌编码众多SUS样系统和CAZymes，与膳食聚糖的多样性相匹配。

B.thetaiotaomicron中的淀粉利用系统(SUS)

Muramatsu MK,et al.Cell Host Microbe.2024

★ 毛螺菌和瘤胃球菌也能降解复杂多糖并产生短链脂肪酸

毛螺菌科（Lachnospiraceae）和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）等革兰氏阳性梭菌同样降解复合多糖并产生短链脂肪酸。

革兰氏阳性菌的降解机制涉及细胞外CAZymes和高亲和力转运蛋白（如ATP结合盒转运蛋白、主要促进子超家族转运蛋白和磷酸转移酶系统），底物特异性酶活性通常以基因簇形式编码。

注：虽然纤维素体降解植物细胞壁的能力在瘤胃微生物中常见，但在大多数人类肠道微生物中缺失，仅在农村和狩猎采集人群的微生物组中观察到此类活性。

▸ 代谢膳食糖醇和多元醇

多元醇是由糖类通过醛或酮基还原形成醇基而天然合成生成的糖醇。自然界中发现的主要多元醇包括赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇和麦芽糖醇等天然形式，以及乳糖醇、异麦芽酮糖醇和氢化淀粉水解物等合成形式。

由于在胃肠道中吸收不完全，多元醇常用作低卡路里人造甜味剂。高脂肪饮食联合抗菌治疗会消耗氧敏感的多元醇降解梭菌，导致山梨糖醇不耐受。

★ 大肠杆菌能够利用甘露醇

甘露醇代谢在多种细菌中被广泛研究。在大肠杆菌中，甘露醇通过特异性磷酸烯醇式丙酮酸磷酸转移酶系统被吸收并磷酸化为甘露醇-1-磷酸，随后被甘露醇-1-磷酸脱氢酶转化为果糖-6-磷酸进入糖酵解途径。

另一途径是甘露醇以半乳糖基-甘露醇偶联物形式进入细胞，被β-半乳糖苷酶水解后，甘露醇通过甘露醇-2-脱氢酶转化为果糖，再被己糖激酶磷酸化。

★ 双歧杆菌代谢异麦芽酮糖醇并产生丁酸盐

除了甘露醇外，其他多元醇同样可被肠道微生物代谢。中等剂量的异麦芽酮糖醇和乳糖醇摄入后，肠道微生物群组成偏向双歧杆菌，为某些共生菌提供生长优势。体外实验显示双歧杆菌可代谢异麦芽酮糖醇，增加丁酸盐产生，这对维持结肠上皮细胞厌氧环境至关重要。

★ 沙门氏菌会与共生大肠杆菌竞争半乳糖醇

半乳糖醇天然存在于某些植物中，酵母也可产生。沙门氏菌通过gat操纵子利用半乳糖醇，包含磷酸转移酶系统gatABC将其转运并磷酸化，最终转化为磷酸二羟基丙酮和3-磷酸甘油醛。半乳糖醇是定植抗性的关键代谢物，沙门氏菌与共生大肠杆菌竞争这一有限资源。

▸ 粘蛋白：微生物的”应急储备”

肠道微生物群落还可分为管腔、黏液相关和上皮/隐窝相关群体。黏蛋白形成重要屏障，保护肠道上皮免受微生物侵害，其中MUC2是主要类型。小肠黏液层呈多孔状，含抗菌肽（如肠道α防御素）和凝集素（如RegIIIγ），限制微生物与上皮相互作用的同时允许营养吸收。

★ 食物缺乏时，某些细菌会消化黏蛋白

结肠黏液则形成细菌无法穿透的致密内层和松散外层，而嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）等可利用外层获取营养。在没有膳食纤维的情况下，肠道微生物开始消化粘蛋白，增加了患结肠炎的风险。

黏蛋白是富含脯氨酸、苏氨酸和丝氨酸的大糖蛋白家族。丝氨酸和苏氨酸残基作为N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的O-连接糖基化附着点，可被半乳糖和N-乙酰葡糖胺等单糖进一步修饰，形成长支链聚糖并用唾液酸、岩藻糖和硫酸盐残基末端修饰。

十二指肠、空肠和回肠的黏蛋白高度唾液酸化和硫酸化，结肠黏蛋白则含唾液酸化、硫酸化和岩藻糖化聚糖。近端结肠唾液酸化程度较高，远端结肠硫酸化程度较高。

类似膳食聚糖降解，黏蛋白的微生物消化需要多种降解菌（如嗜黏蛋白阿克曼菌及拟杆菌门、厚壁菌门成员）协同形成营养网络。降解过程由岩藻糖苷酶和唾液酸酶水解末端糖结构，硫酸酯酶去除硫酸盐基团引发。

★ 降解过程中可为其他细菌提供营养

去除这些末端结构可能会成为粘蛋白降解的潜在瓶颈，因为这些末端结构可以保护底层聚糖链免受糖基水解酶的降解，并且需要特定的酶。肠道微生物群的不同成员编码的酶可以去除这些结构并使其成为其他细菌的营养来源。

例如，扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)很容易使用细胞外CAZymes消化肠粘蛋白上的聚糖。Bacteroides thetaiotaomicron通常更喜欢膳食聚糖而不是粘蛋白，并且在体外使用粘蛋白生长不佳。但R.torques产生的低聚糖的交叉喂养促进了B.thetaiotaomicron在粘蛋白上的生长。

同样，卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)和Roseburia intestinalis降解半纤维素成分β-甘露聚糖。而普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii)无法自行有效降解 β-甘露聚糖，但可以获得卵形拟杆菌和R.intestinalis释放的甘露寡糖。

这些例子强调了肠道营养网络的重要性以及定植于肠道的一些细菌之间的互惠关系。

唾液酸和岩藻糖降解—糖利用的例子

唾液酸和岩藻糖是复合多糖降解的常见中间体，为肠道微生物糖利用提供典型例子。

唾液酸的代谢

唾液酸（N-乙酰神经氨酸，Neu5Ac）是一种9碳单糖，通过α2-3/6键与半乳糖和GalNAc残基结合，覆盖胃肠道黏蛋白聚糖链末端。人乙状结肠MUC2分析显示，结肠中最常见表位是与α2-6 N-乙酰半乳糖胺醇结合的Neu5Ac，而小鼠中与GlcNAc结合的Neu5Ac更常见。

两物种的微生物群均编码特异性唾液酸酶，可识别特定糖苷键并去除末端Neu5Ac残基，启动糖苷水解酶的分解代谢。

部分细菌（如脆弱拟杆菌）可直接裂解和代谢唾液酸，而其他细菌仅能清除游离唾液酸分子。唾液酸转运（NanT）后，醛缩酶（NanA）将Neu5Ac代谢为丙酮酸和N-乙酰甘露糖胺（ManNAc）。ManNAc经ManNAc激酶（NanK）磷酸化，再由差向异构酶（NanE）转化为磷酸化N-乙酰葡糖胺（GlcNAc-6-P），最终代谢为果糖-6-磷酸进入糖酵解途径。

扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)采用独特的唾液酸代谢策略获得竞争优势。其编码的分子内反式唾液酸酶在糖蛋白裂解时产生2,7-脱水-N-乙酰神经氨酸（2,7-anhydro-Neu5Ac）而非唾液酸，阻止其他利用唾液酸的细菌使用该底物。进入细菌细胞后，新型氧化还原酶（NanOx）将2,7-脱水-Neu5Ac转化为唾液酸。

肺炎链球菌和沙门氏菌等病原体中也检测到NanOx直系同源物和推定的2,7-脱水-Neu5Ac转运蛋白，表明该化合物可能是病原体体内定植的重要代谢物。

岩藻糖的代谢

L-岩藻糖是一种6碳脱氧糖，广泛存在于生命各分支。人和小鼠中，岩藻糖基转移酶Fut2负责胃肠道大部分岩藻糖基化，将岩藻糖附着在聚糖的基端α(1,6)和末端α(1,2)、(1,3)或(1,4)位。胃肠道中，岩藻糖通过肠道微生物分泌的α-L-岩藻糖苷酶从膳食或宿主黏蛋白聚糖中释放，随后被部分肠道微生物吸收代谢。

大肠杆菌的岩藻糖利用已被广泛研究，其编码岩藻糖利用操纵子（fucOAPIKR）。岩藻糖通过专用通透酶（FucP）导入细胞，经异构酶FucI转化为L-岩藻酮糖，再被激酶FucK磷酸化。岩藻酮糖1-磷酸被醛缩酶（FucA）裂解为乳醛和DHAP。

厌氧条件下，乳醛被氧化还原酶（FucO）还原为1,2-丙二醇；有氧条件下（如肠道炎症期间），乳醛转化为乳酸并氧化为丙酮酸进一步代谢。缺乏fucK和fucAO的大肠杆菌突变体虽能在小鼠肠道初步定植，但无法长期稳定定植，表明岩藻糖获取和利用能力是维持哺乳动物肠道环境的关键。多形拟杆菌和脆弱拟杆菌也利用岩藻糖在小肠中保持竞争优势。

有趣的是，共生肠道细菌可诱导小鼠肠道宿主Fut2表达，形成富含岩藻糖的生态位，既保护宿主聚糖又允许岩藻营养细菌扩增。无菌小鼠经常规小鼠粪便浆液处理可诱导小肠岩藻糖基化。广谱抗生素处理的常规小鼠杯状和柱状上皮细胞岩藻糖基化严重减少，表明共生菌在宿主Fut2表达和肠聚糖岩藻糖基化中发挥作用。

一些细菌的存在，如丝状细菌、多形拟杆菌和沙门氏菌等细菌可在无菌小鼠回肠诱导宿主岩藻糖基化。虽然肠道共生体诱导Fut2介导岩藻糖基化的信号分子仍不明确，但葡聚糖硫酸钠和霍乱毒素等促炎环境压力源可诱导岩藻糖基化。

肠道微生物的能量代谢

除饮食偏好（高脂肪西餐vs富含纤维饮食）、食物类别（蔬菜vs肉类）和食品添加剂外，食物制备方法也影响微生物代谢。

▸ 食物制备方法会影响微生物代谢

法国科学家Maillard最早描述了一种导致烹饪中观察到的褐变效应的反应，称为美拉德反应。当单糖羰基与氨基酸氨基反应时产生Amadori产物，其聚合形成更复杂的类黑精。常见食品加工方法（加热、干燥）产生多种Amadori化合物，如果糖-谷氨酰胺（F-Gln）、果糖-苯丙氨酸（F-Phe）和果糖-天冬酰胺（F-Asn）。

注：美拉德反应（Maillard reaction）‌是食品工业中广泛存在的一种非酶褐变现象，由还原糖与氨基化合物（如氨基酸、蛋白质）在常温或加热条件下发生复杂反应，生成类黑精等棕色物质，并产生大量风味物质。类黑精是指含有半缩醛羟基的化合物（醛、还原糖）与含有氨基的化合物等经缩合、聚合反应生成的高分子量聚合物。

★ 肠道共生菌和病原菌均可利用美拉德反应产物

人肠道分离株肠单胞菌AF211（毛螺菌科成员）可代谢果糖赖氨酸（F-Lys）并产生丁酸盐、乳酸盐和氨。F-Lys通过ABC转运蛋白输入，被YhfQ磷酸化形成6-磷酸果糖-赖氨酸，再被6-磷酸果糖-赖氨酸脱糖酶（Yhfn）转化为6-磷酸葡萄糖（G6P）和赖氨酸。

肠道病原体沙门氏菌通过fra操纵子（fraRBDAE）利用F-Asn作为碳氮源。F-Asn首先被果葡天冬酰胺酶FraE转化为果糖-天冬氨酸（F-Asp），再由F-Asp转运蛋白FraA导入。随后F-Asp被FraD磷酸化形成F-Asp-6-磷酸，再被脱糖酶FraB代谢为G6P和天冬氨酸。

▸ 发酵是能源生产的主要模式

发酵作为厌氧环境中的关键生化过程，构成了肠道微生物能源生产的主要模式，这一代谢途径在维持微生物群落的生存和功能发挥方面起着至关重要的作用。

肠道微生物会使用大量的分子，特别是通过复合多糖降解释放的单糖以及氨基酸（Stickland 反应），进行发酵。

注：Stickland反应为专性厌氧细菌的梭菌属中常见的一种反应。

★ 发酵产生乳酸、短链脂肪酸等产物

发酵过程中需在细菌细胞内平衡氧化还原反应，避免还原当量（如NADH）积累。维持适当的NAD+/NADH比率对氧化还原稳态和NAD+依赖性酶功能至关重要。

最简单的发酵中，葡萄糖在Embden-Meyerhof-Parnas途径中转化为两个丙酮酸分子，净产生两个ATP和四个还原当量。丙酮酸代谢物用于恢复NAD+/NADH平衡，如将丙酮酸还原为乳酸（乳酸发酵）或将乙醛还原为乙醇（乙醇发酵）。肠道发酵的常见终产物包括乳酸、甲酸、琥珀酸及短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）。

一些发酵途径广泛存在，如从丙酮酸产生乙酸的Pta-AckA途径。铁氧还蛋白氧化还原酶、丙酮酸甲酸裂解酶或丙酮酸脱氢酶将丙酮酸转化为乙酰辅酶A，再经磷酸乙酰转移酶转化为乙酰磷酸。乙酸激酶活性从乙酰磷酸和ADP生成ATP，同时产生乙酸。

发酵是肠道共生细菌产生细胞能量的主要方式

Muramatsu MK,et al.Cell Host Microbe.2024

★ 短链脂肪酸变化可反映肠道健康状态改变

丁酸主要由毛螺菌科和瘤胃球菌科成员通过聚糖直接降解或交叉发酵乳酸、乙酸、琥珀酸产生。两个乙酰辅酶A分子融合形成乙酰乙酰辅酶A，经数步转化为巴豆酰辅酶A和丁酰辅酶A，平衡NAD+/NADH池。类似Pta-AckA途径，丁酰辅酶A产生ATP并形成丁酸。另外，琥珀酸可在多步过程中还原为4-羟基丁酰辅酶A，再转化为巴豆酰辅酶A和丁酰辅酶A。戊二酸和赖氨酸也可转化为巴豆酰辅酶A。

短链脂肪酸的产生是关键代谢输出，指导结肠上皮进行β氧化，维持肠腔厌氧环境。该过程在肠道病原体感染、口服抗菌剂或高脂饮食时被破坏，导致肠道微生物群显著改变、丁酸产生减少和兼性厌氧菌扩增。

★ Stickland反应是肠道代谢物的重要来源

Stickland反应是某些肠道细菌产生能量的特殊发酵过程。在此反应中，成对氨基酸同时脱氨，一个被氧化，另一个被还原，产生ATP和NAD+。该反应主要见于梭菌属，已鉴定出特定的供体氨基酸（丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸）和受体氨基酸（甘氨酸、脯氨酸、天冬氨酸）组合。氧化反应中供电子氨基酸转化为羧酸并产生ATP；还原反应中受电子氨基酸将NADH氧化为NAD+，产生乙酸、5-氨基戊酸、异己酸等代谢物。

编码甘氨酸还原酶途径基因的生物体可通过甘氨酸还原产生ATP、氨和乙酸。氨基酸氧化或还原可补充其他能量产生形式。丙氨酸和丝氨酸氧化脱氨产生的丙酮酸可用于TCA循环。氨基酸还原发酵通过再生NAD+等高能电子载体辅助糖酵解。编码和使用红杆菌氮酶（RNF）样复合物的生物体可将氨基酸代谢与质子驱动力产生结合以提高ATP产量。在厌氧菌具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)中，RNF复合物的破坏导致ATP生成减少、氨基酸代谢减少和毒力受损。

肠道细菌中的Stickland发酵和硫代谢

Muramatsu MK,et al.Cell Host Microbe.2024

Stickland反应产生大量在小鼠肠道和人血中发现的代谢物。人肠道共生梭状芽孢杆菌(C.sporogenes)通过丝氨酸脱水酶氧化发酵丝氨酸和还原精氨酸产生ATP。由脯氨酸和芳香族氨基酸Stickland反应形成的还原代谢物（5-氨基戊酸、苯丙酸、3-(4-羟基苯基)丙酸、吲哚丙酸）也存在于人血中，表明还原Stickland反应衍生代谢物可离开肠道进入循环系统。这表明Stickland反应是哺乳动物肠道和远端部位代谢物的重要但被低估的来源。

★ 艰难梭菌的胶原蛋白降解与脯氨酸利用策略

许多依赖Stickland反应的细菌具有蛋白水解作用，可通过细胞外蛋白酶快速降解蛋白质。肠道病原体艰难梭菌导致宿主释放胶原蛋白应对毒素介导的炎症。胶原纤维主要由脯氨酸、甘氨酸和羟脯氨酸组成。艰难梭菌降解这些纤维，将反式-4-羟基-L-脯氨酸转化为L-脯氨酸，通过prd操纵子进行还原发酵产能。缺乏4-羟脯氨酸脱水酶HypD的突变菌株致病力受损。其他梭状芽胞杆菌如Paeniclostridium spp.在体外与艰难梭菌竞争脯氨酸，影响其发酵能力。

综上所述，这表明反式-4-羟基-L-脯氨酸的利用是艰难梭菌用于在体内获得脯氨酸的一种策略，并且脯氨酸发酵在艰难梭菌的体内存活中发挥作用。

肠道细菌的电子受体利用与代谢策略

呼吸作用过程中，电子通过电子传递链转移至外源电子受体，通过酶复合物质子泵活动或标量化学形成质子动力。

厌氧呼吸，特别是富马酸还原，在肠道细菌中常见。伯克氏菌科(Burkholderiaceae)、爱格氏菌属(Eggerthella)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae) 成员对膳食电子受体表现出种属特异性利用。

▸ 胆汁酸的利用

胆汁酸(BA)是消化系统重要组成部分。肝脏产生的主要胆汁酸包括胆酸(CA)和鹅去氧胆酸(CDCA)，分泌前与牛磺酸或甘氨酸结合。人体内牛磺酸与甘氨酸结合胆汁酸的比例取决于饮食，牛磺酸主要来源于肉类、鱼类和贝类。

★ 胆汁酸有助于发酵过程中的能量转化

胆汁酸(BA)经细菌活动进一步修饰，包括转化和解偶联。在胆酸(CA)向脱氧胆酸和CDCA/熊去氧胆酸向石胆酸的多步转化中，7-羟基被去除，使梭菌科和爱格氏菌属(Eggerthella)能够将NADH转化为NADPH，有助于发酵过程中维持理想的NAD+/NADH比率。共生微生物从BA中解离牛磺酸，导致肠道游离牛磺酸浓度升高。胆盐水解酶通过催化类固醇部分C-24位置与BA氨基酸侧链间的酰胺键水解促进解偶联。

★ 肠道存在多种胆盐代谢细菌，包括致病菌

肠道微生物群含有许多编码不同底物特异性胆盐水解酶的细菌。厚壁菌门和放线菌门成员可降解大多数结合胆汁酸，而拟杆菌门菌株偏爱牛磺酸结合胆汁酸，双歧杆菌属和约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)乳杆菌等富含胆盐水解酶。结合胆汁酸的解离高度依赖于产胆盐水解酶微生物的位置：小鼠近端小肠中的乳酸杆菌开始解离，而人类中解离直到末端回肠和结肠才发生。

释放的牛磺酸可被不同肠道微生物利用。沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthia)是肠道微生物群的亚硫酸盐还原致病菌，虽仅占正常肠道微生物群的0.01%，但与多种临床疾病相关。当IL-10缺陷小鼠饲喂低脂饮食并补充牛磺酸结合胆汁酸时，会导致肠道B.wadsworthia种群激增。B.wadsworthia利用异化亚硫酸盐还原酶复合物(Dsr)从有机磺酸盐释放的亚硫酸盐产生H₂S。

牛磺酸转运入细胞后，B.wadsworthia利用两个基因簇(ald-tpa-sarD和adhE-islA-islB)代谢牛磺酸。牛磺酸首先被Tpa和Ald转化为磺基乙醛，再被SarD转化为乙硫磺酸盐。异羟乙基磺酸进入细菌微区室后，IslAB形成甘油自由基酶，促进C-S键裂解，将其转化为乙醛和亚硫酸盐。乙醛被AdhE代谢成乙酰辅酶A，再通过Pta-AckA途径转化为乙酸，而亚硫酸盐被Dsr系统用作亚硫酸盐呼吸中的电子受体。

▸ 硫酸酯酶和硫酸盐的利用

多糖常被硫酸盐修饰，需释放硫酸盐基团才能接触糖基团。GlcNAc和半乳糖的硫酸化发生在不同羟基位置，特别是GlcNAc的6-羟基(6S-GlcNAc)和半乳糖的3-、4-或6-位置。利用O-糖核心结构中这些硫酸盐基团需要能识别并裂解特定糖苷键的碳水化合物硫酸酯酶。

★ 硫酸酯酶表达菌释放硫酸盐供硫酸盐还原菌利用

表达硫酸酯酶的细菌释放的硫酸盐通过交叉喂养被硫酸盐还原细菌(SRB)利用。SRB存在于约50%的人群中，进行异化硫酸盐还原，将硫酸盐还原为腺苷-5′-磷酸硫酸盐、亚硫酸盐，并进一步还原为H₂S。与缺乏成熟硫酸酯酶的B.thetaiotaomicron 菌株相比，当与从肠道粘蛋白中释放硫酸盐的B.thetaiotaomicron菌株共定植时，其在体内的相对丰度增强。H₂S具有剧毒，宿主将其解毒为硫代硫酸盐，后者可用作Desulfovibrio spp.的电子受体。

▸ 外部电子转移

寻找合适的电子供体和受体对是细菌产能的关键。部分细菌已开发利用外源性电子受体的策略。外部电子转移(EET)连接细胞质氧化还原反应，将电子转移至与细菌直接接触或远端的外部电子受体。该过程已在环境细菌中广泛描述，近期在哺乳动物微生物群和肠道病原体中也有报道。

★ 细菌具有直接电子转移和介导电子转移两类

革兰氏阴性菌的胞质膜、肽聚糖层和外膜对EET构成物理屏障。为克服这些障碍，电活性细菌进化出两类方法：直接电子转移和介导电子转移(MET)。直接电子转移主要见于环境生物体如Shewanella oneidensis，电子直接传输至与外膜接触的外部电子受体。

MET则需要电子穿梭介导电子从细菌转移至外部电子受体。铜绿假单胞菌释放苯嗪(含氮杂环化合物)将电子转移至分子氧，植物乳杆菌利用醌1,4-二羟基-2-萘甲酸还原铁。P.prausnitzii与上皮细胞相关，该专性厌氧菌可能使用黄素和硫醇作为细胞外电子穿梭来减少宿主组织释放的氧气。

★ 细菌获取外部电子的方式影响其环境适应性

在革兰氏阳性肠道病原体单核细胞增生李斯特菌中，基于黄素的EET(FLEET)途径将NADH脱氢酶(Ndh2)产生的电子穿梭至质膜中脂溶性去甲基甲萘醌衍生物，再转移至膜结合脂蛋白(PplA)上的黄素或黄素单核苷酸基团，最终传递给末端电子受体。

研究表明，单核细胞增生李斯特菌厌氧条件下代谢糖醇需要FLEET通路，ndh2突变体在小鼠肠道定植能力受损。FLEET通路基因的直系同源物在数百种厚壁菌门和人类病原体中均有发现。这些研究突出了电子受体的重要性，表明细菌已进化出复杂机制获取外部电子受体池，以增强其在特定环境中的生长能力。

▸ 肠道炎症时的能量代谢

肠道炎症会导致微生物群水平变化，变形菌门(尤其是兼性厌氧肠杆菌科)丰度增加。呼吸电子受体的释放是这些群落变化的关键驱动因素，重塑了肠道细菌的能量代谢。

★ 电子受体的释放影响肠道菌群的能量代谢

例如，沙门氏菌（Salmonella）诱导胃肠炎时，活性氧(ROS)将宿主产生的硫代硫酸盐氧化为连四硫酸盐。沙门氏菌编码连四硫酸盐利用基因簇(ttrRSBCA)，实现厌氧连四硫酸盐呼吸。炎性ROS和活性氮(RNS)分解产生硝酸盐，为沙门氏菌提供高能电子受体。

肠道炎症改变了末端电子受体的可用性

Muramatsu MK,et al.Cell Host Microbe.2024

★ 炎症导致氧气泄漏促进需氧病原体增殖

此外，炎症相关的结肠细胞代谢变化使氧气泄漏至肠腔，支持肠道病原体生长。电子受体的可用性不仅实现高效的电子传输产能，还可利用发酵终产物(如琥珀酸、乳酸和1,2-丙二醇)，将其完全氧化为二氧化碳。

类似的机制正在驱动非感染性结肠炎期间肠道微生物群的水平变化。硝酸盐和氧气呼吸有助于共生肠杆菌科细菌的繁殖，例如非感染性结肠炎小鼠模型中的大肠杆菌、肠杆菌属和克雷伯氏菌属。上皮细胞释放的活性氧被过氧化氢酶解毒，过氧化氢酶是一种产生分子氧的反应，支持大肠杆菌的呼吸。

此外，口服抗菌治疗期间产生丁酸盐的梭状芽胞杆菌的耗竭会改变结肠细胞代谢；氧气的流入导致肠杆菌科种群的扩大。

呼吸电子受体可用性增加引起微生物群水平变化表明，碳和氮并非细菌生长的限制因素，而能量代谢和从有限底物库产能的能力才是肠道微生物群组成和功能的关键决定因素。

结语

本文介绍了共生菌和病原菌在肠道中获取营养素和产生能量的机制。细菌可氧化有机和无机化合物产生生长必需的能量。在不同微环境中的产能能力是群落结构的关键决定因素。

人体肠道包含多个动态生态位，肠道微生物群在受宿主营养摄入、栖息地过滤器和疾病炎症影响的环境中调节能量产生。

人类微生物组研究传统上侧重于识别与健康和疾病相关的关键细菌种类(如炎症性肠病、艰难梭菌感染、抗生素相关菌群失调等)。但宿主-微生物和微生物间相互作用及其代谢机制同样重要。研究显示，细菌有效利用特定营养物质的能力(无论独立利用还是通过细菌营养网络)是微生物群组成和功能的关键驱动因素。

对宿主健康而言，微生物执行的代谢功能非常重要。这在致病性菌群相关的生态失调中显而易见，共生微生物因面临新代谢环境和成员间相互作用挑战而异常增殖并致病。

发现疾病相关代谢途径对个性化医疗具有重要意义。未来，随着对肠道微生物代谢功能理解的不断深入，我们有望开发出更加精准的个性化医疗策略，包括恢复特定代谢缺陷的微生物疗法，以及深入理解宿主-微生物代谢相互作用的分子机制。通过调节肠道微环境、优化营养网络以及恢复关键代谢途径，我们将能够更有效地治疗与微生物群失调相关的疾病，为人类健康开辟新的治疗途径。

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肠道菌群：影响癌症的发生、发展和治疗

谷禾健康

癌症——这个困扰人类几个世纪的疾病，至今仍是全球死亡率最高的疾病之一。

国际癌症研究机构调查显示，2022年，全球有超过 1900 万新诊断的癌症病例和近1000 万癌症死亡病例，无数家庭因此经历痛苦。

癌症是一种复杂的多步骤慢性疾病，由活跃分裂细胞在 DNA 复制过程中获得的自发突变积累而成，环境也对癌症风险产生了相当大的影响。

传统的癌症治疗方法——手术切除、放射治疗和化学疗法，虽然在过去几十年中挽救了无数患者的生命，但它们的局限性也日益明显：手术无法完全清除微小转移灶；放疗和化疗的副作用严重，往往让患者雪上加霜；而且，即便是相同类型、相同分期的癌症患者，对同一治疗方案的反应也可能截然不同。

• 为什么有些患者对治疗反应良好，肿瘤迅速缩小甚至消失，而其他患者却几乎没有反应？
• 为什么有些患者在治疗后可以长期无癌生存，而另一些患者却很快复发？

传统的癌症生物学理论难以完全解释这些差异。

这些问题引发了研究人员的深思：也许我们需要超越单纯关注癌细胞本身，将目光投向更广阔的“宿主环境”——患者的整体生理状态、免疫系统功能，以及体内的微生态系统。

从结直肠癌到肝癌，从乳腺癌到胰腺癌，微生物的”指纹”无处不在，它们通过复杂的代谢网络和免疫调节机制，参与肿瘤的发生、发展、转移和治疗反应全过程。

例如，肠道微生物群与宿主黏膜表面之间存在相互作用，后者在肿瘤发生中起着主要作用。微生物可能通过在胃黏膜中诱导氧化应激来损伤 DNA，增强上皮炎症并破坏黏膜屏障，从而增加肿瘤发生风险。

本文我们主要来了解微生物与癌症之间错综复杂的关系，探讨微生物如何成为癌症研究的新焦点，以及这一领域如何有可能彻底改变我们对癌症的认知和治疗方法。

01
微生物组、衰老与癌症

随着年龄增长，我们的身体就像一台逐渐磨损的精密机器，各个部件的功能开始下滑。这种时间依赖性的细胞和生理功能退化过程，被称为”衰老“，它是多种重大疾病的主要风险因素之一，也包括癌症。

衰老的基本特征

有人提出，尽管存在显著的个体间异质性和生活方式、饮食和治疗等外部因素的影响，但人类的肠道微生物组成在衰老过程中会逐渐变化。

多项报告表明，与有益菌相比，微生态失调在衰老过程中会增加，并导致促炎共生菌的大量存在，这些菌的富集，可以滋养生理性炎症。

对人类老龄化队列的研究表明，包括 Akkermansia、Anaerotruncus、Eggerthella、Bilophila 在内的一组属的丰度随着年龄的增长而显著增加，而 Faecalibacterium、Prevotella、Bacteroides 的丰度在老年人中相对较低。

衰老可能导致癌症，癌症治疗可能导致过早衰老

doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x

微生物代谢物如何影响细胞衰老和健康？

短链脂肪酸，包括丁酸，可以帮助减缓细胞衰老。它们通过抑制组蛋白脱乙酰化酶来实现这一点，这调节代谢过程，增加胰岛素分泌，并调节免疫反应。

相比之下，致病菌的代谢产物，如脂多糖(LPS)，通过加速炎症和增加氧化应激来增强细胞衰老，这是衰老的一个标志。

此外，铜绿假单胞菌和幽门螺杆菌产生的毒素会导致宿主 DNA 损伤并增加氧化应激。

因此，这加剧了 DNA 损伤反应、基因组不稳定性和细胞衰老。

菌群失调和细菌毒素促进衰老人群中衰老细胞的积累、DNA 损伤和促炎微环境的形成。这导致代谢紊乱，并创造一个促进肿瘤细胞生存和增殖的 肿瘤微环境，最终导致癌症。

02
癌症的起始和进展

癌症如何开始？

癌症起源于普通细胞中的遗传变化。当细胞DNA受到致癌物损伤时，会触发一系列变化。这些变化可能不会立即表现出来，但会逐渐积累。关键的基因突变会赋予细胞生长优势和抵抗死亡的能力，导致异常增殖，最终形成肿瘤。

癌细胞有什么特别之处？

癌细胞最显著的特征之一是它们的代谢方式发生了改变，也就是“代谢重编程”。正常细胞和癌细胞使用能量的方式完全不同。癌细胞即使在氧气充足的环境中也会进行糖酵解，这种现象称为”有氧糖酵解“。

此外，它们还进行大分子合成、维持氧化还原平衡，谷氨酰胺分解代谢，所有这些都有助于细胞快速增殖和生长。所有这些都有助于癌细胞快速分裂、扩散并侵入身体不同部位。

一个具体例子是D-2-羟基戊二酸的累积，这个代谢物抑制细胞分化，加速癌症发展。这是由于异柠檬酸脱氢酶-1/2 的连续突变。这表明通过抑制分化直接促进癌症的发生和进一步发展。

一个肿瘤内部并非完全一致，不同区域的细胞可能有不同的代谢特性，这种现象称为肿瘤异质性，这使得癌症治疗更加复杂。

肿瘤微环境：癌症的”生态系统”

肿瘤微环境(TME)是另一个在癌症发生和进展中发挥关键作用的组成部分。

肿瘤微环境是围绕癌细胞形成的高度组织化区域，就像一个小型社会，其中癌细胞只是众居民之一。其他成员如下图：

这个微环境如何影响癌症发展？

癌细胞能够改造邻居，使整个环境有利于肿瘤生长。

比如，癌细胞怎样获得养分和氧气？它们促使血管内皮细胞形成新血管。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)被招募后，会分泌生长因子和细胞因子，刺激血管生成和肿瘤侵袭。

癌细胞甚至能重新编程癌细胞相关成纤维细胞(CAFs)，使它们分泌ECM蛋白和血管生成因子(如VEGF-A)。ECM则作为信号分子的储存库，增强细胞间通讯、粘附和迁移。

因此，TME 的不同组成部分通过影响各种细胞过程，有助于癌症的发生、进展和迁移。更深入地了解调节癌症进展和可塑性的分子机制，有助于开发精确和针对性的癌症治疗疗法，并预防复发。

03
微生物与癌症之间的关联证据

微生物如何影响癌症发展？

最直接的联系是某些微生物直接致癌的能力：

• 幽门螺杆菌与胃癌相关
• 人类乳头瘤病毒(HPV)与宫颈癌相关

动物研究显示，微生物可促进多种癌症的发展，包括：

• 乳腺癌
• 胃癌
• 肝细胞癌(HCC)
• 结直肠癌
• 胰腺导管腺癌
• …

doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x

微生物群如何变化？

高通量DNA测序揭示了癌症相关的微生物群落变化：

• 胃癌组织比正常组织有更高的微生物丰度、多样性和复杂性
• 口腔鳞状细胞癌(OSCC)发展，与Fusobacterium增加相关OSCC 患者特定肿瘤部位的 Fusobacterium 丰度较高，而唾液和口腔冲洗样本中的水平则较低
• 原发性结直肠癌样本下列菌群富集:Streptococcus sanguinis、Anaerococcus mediterraneensis、Fusobacterium nucleatum、Fusobacterium Hwasookii 等
• HER2+乳腺癌患者的微生物组成与HER2-患者不同(更少的厚壁菌门，更多的拟杆菌门)
• 在病毒性肝细胞癌患者切除的肿瘤样本中已鉴定出几个优势门类，如拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门、Ruminococcus gnavus

doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x

微生物如何促进癌症？

微生物可能通过多种机制促进肿瘤发生：

• 表观遗传调节
• DNA损伤
• 改变DNA损伤反应
• 干扰信号通路
• 调节免疫反应

了解微生物与癌症的关系，可能帮助我们开发新的癌症预防策略、提高治疗效果，甚至预测哪些患者可能对特定治疗产生耐药性。

04
微生物群在癌症发生发展中的作用

实际上，微生物群可以同时扮演促进肿瘤发展和抑制肿瘤生长的双重角色，这取决于肿瘤进展的阶段以及微生物群的功能和分布位置，那么，哪些微生物会致癌？又是如何作用的？

微生物的促癌作用

结直肠癌

脆弱拟杆菌、大肠杆菌、Streptococcus gallolyticus、Enterococcus faecalis、Fusobacterium nucleatum、Parvimonas micra等在结直肠癌患者肠道中大量存在，通过分泌短链脂肪酸等代谢物、DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传机制影响肿瘤形成。

胰腺癌

牙龈卟啉单胞菌、奈瑟菌、放线菌、链球菌、双歧杆菌、拟杆菌、梭杆菌等与胰腺癌的发生有关，它们通过引起炎症和免疫抑制影响肿瘤生长。

口腔微生物群和幽门螺杆菌通过诱导炎症而成为胰腺癌症的危险因素。

乳腺癌

对人类乳腺癌症组织16S rRNA基因序列的分析显示，与早期乳腺肿瘤相比，晚期乳腺肿瘤中卟啉单胞菌、Lacibacter、Ezakiella、Fusobacterium的丰度更高。‌

具核梭杆菌(Fusobacterium nucleanum)和脆弱拟杆菌通过定植于乳腺肿瘤和促进癌症细胞的自我更新来加重乳腺癌症的生长和转移。

脑癌

Enterobacteriaceae、Fusobacterium、 Akkermansia是脑癌患者肠道中的主要菌群，它们可能通过免疫抑制、激活炎症、限制细胞死亡以及促进血管生成和侵袭性来影响胶质瘤。

微生物虽然不能穿过血脑屏障，但能释放具有穿透能力的细胞外囊泡，这些囊泡有能力穿过屏障进入大脑。

其他

其他癌症相关的微生物还包括:

• 胃癌中的幽门螺杆菌
• 结直肠癌中的具核梭杆菌
• 卵巢癌中的变形菌门
• 宫颈癌中的人乳头瘤病毒
• 肺癌中的放线菌和链球菌
• …

这些菌在相应的癌症中大量存在，并通过改变代谢和免疫反应、增强炎症和毒性以及改变信号通路来提高肿瘤易感性。

微生物的抗癌作用

一些微生物如乳杆菌、双歧杆菌、Faecalibaculum rodentium、Streptococcus thermophiles等具有抗肿瘤特性，它们主要通过以下机制抑制肿瘤生长：

调节免疫系统

一组共生肠道细菌，如Paraprevotella xylaniphila、Bacteroides dorei、 Parabacteroides distasonis，可以诱导 CD8 T 细胞产生 IFNγ，抵抗单核细胞增生李斯特菌感染，并增强免疫检查点抑制剂在小鼠体内的疗效。

产生抑制性毒素

其他细菌，如铜绿假单胞菌、鼠伤寒沙门氏菌、艰难梭菌，分别在黑色素瘤、胰腺癌和乳腺癌癌症中表现出抗肿瘤特性。它们通过产生抑制增殖、使细胞停滞在G1-S期并诱导细胞凋亡的毒素来实现这一点，从而促进抗癌活性。

嗜热链球菌还抑制细胞增殖，引发细胞周期阻滞，增强体外结直肠细胞的凋亡，并减少结直肠癌异种移植物的生长。此外，肠道微生物群通过抑制结肠lncRNA Snhg9和上调p53表达来限制小鼠结直肠癌癌症的进展。

产生有益代谢物

– 微生物本身及其毒素能抗癌

科利毒素：赋予宿主抗肿瘤免疫力。

产气荚膜梭菌毒素(CPE)能识别乳腺癌、前列腺癌等细胞表面高表达的claudin-3/4蛋白，与这些蛋白结合后直接引发癌细胞死亡。

Akkermansia muciniphila在肝癌小鼠模型中减少免疫抑制细胞（单核MDSC、M2巨噬细胞），同时增强PD-1免疫治疗的疗效。

– 微生物代谢产物：短链脂肪酸抗癌

丁酸钠，在非小细胞肺癌中消除肿瘤细胞生长，诱导细胞周期阻滞，促进细胞凋亡，并改变免疫反应。

异丁酸，通过减少肿瘤体积来提高癌症结肠癌小鼠模型中抗PD-1免疫疗法的效率。

色氨酸，是人体必需氨基酸，其代谢途径包括：

• 血清素途径（参与神经信号传递）
• 犬尿氨酸途径（与免疫抑制相关）
• 吲哚途径（主要由肠道菌群调控）

拟杆菌、Clostridium sporogenes、 Eubacterium、Ruminococcus gnavus等菌群通过吲哚途径产生吲哚-3-乳酸、吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙酸等代谢物，这些物质既能抑制肿瘤免疫逃逸，也可能促进癌细胞生长，具体作用取决于代谢物种类和浓度。

吲哚代谢物可改善化疗和免疫治疗效果，但菌群失衡可能导致色氨酸代谢紊乱，反而加速癌症进展。

微生物与肿瘤微环境的相互作用

具核梭杆菌的Fap2蛋白可与抑制性受体TIGIT结合，抑制NK细胞和T细胞清除肿瘤的能力。

幽门螺杆菌与微环境中的巨噬细胞互动，诱导其极化为M2样巨噬细胞，促进胃癌进展。

肿瘤内微生物也参与肿瘤生成和进展，例如:

• 在胶质瘤组织中富集的菌有：Fusobacterium、Longibaculum、 Intestinimonas、Pasteurella、 Limosilactobacillus、Arthrobacter，可促进胶质瘤增殖和分泌炎症因子；
• 用嗜热淀粉芽孢杆菌(Bacillus thermoamylovorans)培养乳腺肿瘤细胞可使其转移能力增强近三倍。

也有报道称，一些瘤内微生物可以增强抗肿瘤免疫反应，从而抑制肿瘤进展。

了解微生物在癌症中的双重作用，可能为开发新型抗癌疗法提供思路，包括调节微生物群落和利用微生物产物来增强现有治疗方法的效果。

05
微生物群与癌症转移

转移是癌症细胞的一个关键标志，大多数癌症类型的晚期通常以转移开始为特征。

转移，是指癌症细胞通过血液循环从原发肿瘤转移到其他器官的继发部位。它涉及上皮间质转化(EMT)、迁移、侵袭、外渗和继发部位的定植。

转移过程包括哪些步骤，癌细胞面临哪些挑战？

• 上皮-间质转化(EMT)
• 迁移和侵袭
• 进入血液循环
• 从血管中逃逸(外渗)
• 在继发部位定植

这个过程对癌细胞来说充满了物理和化学挑战，包括需要穿越坚硬的细胞外基质、承受液体剪切应力、逃避免疫监视，并最终在可能与原发部位环境截然不同的部位建立殖民地。

微生物如何协助癌细胞转移？

– 乳腺癌：细菌随转移扩散

• 乳腺肿瘤细胞内菌群：葡萄球菌、乳杆菌属、肠球菌属、链球菌属等存在于肿瘤细胞内，乳腺肿瘤向肺部的转移将这些微生物携带到肺组织。
• 器官筛选菌群：一旦发生转移，微生物的丰度将取决于靶器官的微环境，例如，肺转移将有助于需氧细菌的生长，阻碍兼性厌氧菌的生长。提示新环境“筛选”特定菌群。
• 转移保护：肿瘤内的细菌，包括Staphylococcus xylosus、Lactobacillus animalis、S. cuniculi，通过抑制RhoA/ROCK蛋白，减少血流剪切力诱导的凋亡，提升癌细胞存活率。

– 具核梭杆菌的多重促转移机制

有核梭杆菌可诱导乳腺癌、结直肠癌、喉癌的转移。它是口腔中常见的革兰氏阴性菌，通常与牙周病、口臭有关。

结直肠癌

• 黏附定植：具核梭杆菌通过Fap2蛋白结合癌细胞表面的Gal-GalNAc信号，锚定在肿瘤表面。
• 激活致癌通路：Fad蛋白结合E-cadherin，激活Wnt/β-连环蛋白通路，促进EMT和侵袭。

doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x

喉癌

• 酒精协同作用：具核梭杆菌上调miR-155-5p/miR-205-5p，抑制ADH1B（酒精代谢酶）和TGFBR2（抑癌受体），激活PI3K/Akt通路，诱导EMT。
• 预后关联：具核梭杆菌高丰度患者无病生存期缩短，提示其作为预后标志物的潜力。

– 抗生素治疗的启示

• 胰腺癌研究：转移患者使用抗生素>48小时，联合吉西他滨化疗可延长总生存期和无进展生存期。
• 潜在机制：

• 清除耐药相关菌，增强化疗敏感性。
• 调控免疫抑制基因（如CD47/STAT3），或减少全身感染风险。

当然，微生物并不总是促进转移，已知许多微生物群也能抑制转移，从而为防止癌症进展提供了一种自然的方法。

微生物如何阻止转移？

– 抑制转移的菌群代谢物

• Nisin（乳酸乳球菌分泌）：抑制结直肠癌转移标志物MMP2（降解细胞外基质）和CEA（癌胚抗原），阻断侵袭能力。
• 植物乳杆菌YYC-3代谢物：下调VEGF-MMP2/9通路，减少血管生成和基质降解，限制转移。

– 调节肿瘤微环境

膀胱癌中的菌群关联：

• 抑制EMT：Oscillatoria与上皮标志物E-cadherin正相关，与间质标志物（Vimentin、Snail、Slug、Twist1）负相关。
• 促转移菌：大肠杆菌、Saccharomonospora viridis、产丁酸菌与间质标志物正相关，可能促进侵袭。

– 抗癌微生物的鉴定

前列腺癌数据分析：

• 单增李斯特菌、耐辐射甲基杆菌等与肿瘤标志物（如PSA）负相关，可能抑制转移。
• 金黄色葡萄球菌等与干细胞基因（如OCT4）相关，可能通过促干细胞特性增强转移。

肿瘤内微生物种类在转移中的重要性在其他癌症中也得到了证实（下表）。

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这些研究表明，癌症中微生物的特异性靶向可以抑制肿瘤的转移，从而成为抗癌联合治疗的重要组成部分。未来需揭示菌群与宿主互作的具体机制，探索“以菌治癌”的精准策略，为癌症治疗提供新突破口。

06
微生物群与抗癌疗效

微生物不仅参与癌症的发生和发展，还可能影响癌症治疗的效果。为什么有些患者对治疗产生耐药性？微生物可能是其中一个关键因素。

微生物如何影响抗癌疗效？

微生物群主要通过两种方式来影响抗癌疗效：

• 一是影响药物的代谢，也就是药物在体内分解、转化的过程；
• 二是影响药物的运输，这直接关系到药物能否顺利到达肿瘤细胞发挥作用。

这样一来，药物的疗效和对癌细胞的毒性都会发生变化。

以环磷酰胺（CTX）为例，它是一种常用的抗癌药，用于治疗各种血液系统恶性肿瘤和实体瘤。

环磷酰胺不仅能杀伤癌细胞，还能调节肠道微生物的组成。它会促使一些特定的革兰氏阳性细菌从肠道转移到次级淋巴器官，而这些细菌到达那里后，会激活致病性 T 辅助细胞，从而增强环磷酰胺的抗癌活性。

但如果通过某种方式消除肠道微生物，比如用无菌小鼠或给小鼠喂食抗生素，特别是针对Barnesiella intestinihominis、Enterococcus hirae等特定菌群时，就会发现一个很棘手的问题：环磷酰胺的抗癌效果会变差，耐药性出现了。这说明肠道微生物群在化疗耐药性中扮演着重要的角色。

不过，这里又出现了一个违反我们直觉的情况。抗生素虽然可以杀菌，但用多了反而会导致细菌耐药性增加。

研究还在不断深入，科学家们发现：

微生物群调节有助于提高癌症治疗的效率，并通过改变代谢和免疫反应促进更好的预后。

比如，García-González 等人做了一项很有意思的研究，大肠杆菌可改变线虫体内代谢通路，增强5-氟尿嘧啶(FUDR)的疗效。

同样，在黑色素瘤患者的治疗中，研究发现粪杆菌Faecalibacterium能帮助增加免疫细胞和抗原呈递，从而让细胞毒性 CD8 + T 细胞在肿瘤床的浸润程度更高，引发大规模的免疫反应，这对抗 PD-1治疗很有帮助。

基于这些发现，有人提出一个大胆的想法：

肠道微生物群也可以用作生物标志物，来预测患者化疗和免疫治疗的治疗反应和疗效。

肝癌患者的肠道菌群失衡指数(Ddys) 反映了HCC患者粪便样本中的微生物干扰，可用于预测治疗效果。

失衡指数是根据HCC患者粪便样本中有益菌与有害菌的相对丰度计算的。

工程菌成为抗癌新武器

直接杀伤癌细胞：

• 铜绿假单胞菌分泌的Azurin蛋白可诱导癌细胞凋亡，并抑制血管生成。

靶向递送药物：

• 沙门氏菌工程菌（VPN20009）可定向富集在肿瘤内，释放细胞毒素Violacein。

激活免疫：

• 工程菌表面可表达肿瘤抗原或免疫检查点抗体，精准激活抗肿瘤免疫

现有研究揭示了微生物群在癌症治疗中的多重价值：增强药效、预测疗效、直接作为治疗载体。需深入解析不同癌症特异的菌群特征，明确特定菌种的作用机制，同时解决工程菌的生物安全性问题。

07
化疗 ⇄ 微生物群

化疗不仅直接作用于肿瘤，同时也会对人体内的微生物群落产生显著影响。肠道微生物在应对化疗时，会通过代谢和免疫调节来影响化疗的疗效和毒性。

化疗如何破坏肠道菌群平衡？

化疗不仅攻击癌细胞，还会显著扰乱肠道微生物的组成。例如，在肠道中，化疗可能会破坏黏液层，使部分肠道微生物能够穿透黏膜层，引发免疫反应。

在结直肠癌患者中，化疗会降低肠道菌群的多样性，这种变化可能反向影响治疗效果——菌群结构越失衡，化疗耐药风险可能越高。

菌群网络的重构：竞争还是合作？

• 连接性增强：菌群间相互作用增加50%，表明物种关系更紧密；
• 模块性降低：菌群群落分化减少40%，整体结构趋向单一化；
• 负相互作用主导：超过70%的关联为竞争或捕食关系，这种“内斗”在化疗5次后显著减弱。

梭杆菌、拟杆菌、粪杆菌分别与肿瘤标志物CEA、CA724、CA242相关，但它们的丰度不受不同化疗阶段的影响。这提示特定菌群可能成为化疗反应的独立预测指标。

注：CEA是一种糖蛋白，最初在胚胎组织和结肠癌组织中发现。作为最早被应用于临床的肿瘤标志物之一，CEA主要用于消化系统肿瘤的辅助诊断和监测。

CA724是一种高分子量糖蛋白，是胃癌较为特异的肿瘤标志物。

CA242是一种新型的消化系统肿瘤标志物，主要用于胰腺癌和胆道系统肿瘤的辅助诊断。

菌群如何“对抗”化疗药物？

某些细菌通过代谢转化直接削弱药物活性：

• 阿霉素耐药机制：肺炎克雷伯菌和大肠杆菌通过生物转化（非外排机制）降解药物，甚至保护其他菌群（如无害梭菌）存活。肺炎克雷伯菌比大肠杆菌更有效。
• 吉西他滨失活：γ-变形菌通过胞苷脱氨酶将药物代谢为无活性产物，该机制在76%胰腺癌患者菌群中存在。

菌群失衡是否会加剧化疗副作用？

5-氟尿嘧啶（5-FU）为例

5-氟尿嘧啶用于治疗乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、胃癌等。其作用方式涉及DNA损伤，导致细胞凋亡或RNA合成抑制。

• 负面效应：减少厚壁菌门等有益菌，增加大肠杆菌等致病菌，通过NFkB/MAPK通路引起肠道黏膜炎，并伴随肠道微生物和细胞因子/趋化因子的变化。
• 正向作用：无菌小鼠中5-FU疗效下降，提示部分菌群可能通过未知机制增强药效。

菌群也能增强化疗效果吗？

奥沙利铂和丁酸盐为例

奥沙利铂是晚期结直肠癌患者的一线化疗药物。

研究表明，肠道微生物产生的代谢物丁酸盐能增强奥沙利铂的抗癌效果。

丁酸盐通过依赖ID2的方式激活CD8 + T细胞。在结直肠癌患者中，对奥沙利铂有反应的患者血清丁酸盐水平高于无反应患者。这表明，肠道微生物产生的丁酸盐可能是决定患者对奥沙利铂反应的关键因素。

临床转化方向

预测性生物标志物

• 基于菌群网络参数（如连接性/模块性比）或特定代谢物（丁酸盐）制定疗效预测模型

精准调控策略

• 针对耐药菌，开发胞苷脱氨酶抑制剂；
• 引入具备药物转化能力的工程菌（如改造肺炎克雷伯菌）；
• 根据患者菌群特征选择化疗方案（如丁酸水平低者优先使用奥沙利铂联合益生元）

化疗与肠道菌群存在双向影响：药物破坏菌群平衡，菌群则通过代谢和免疫调控反作用于药物疗效。未来研究需结合菌群检测，在分子机制与临床干预之间架起桥梁，最终实现精准治疗策略。

08
放疗 ⇄ 微生物群

多项研究表明，放射治疗和微生物群之间存在相互交织的关系。虽然放射治疗可以杀死有益的微生物群，但某些微生物群也可以通过影响患者的免疫系统来提高放射治疗的敏感性。

例如，口腔中的具核梭杆菌会被转移到结直肠肿瘤部位，从而降低放疗的治疗效果。

而甲硝唑是一种针对具核梭杆菌的抗生素，研究发现，在结直肠癌小鼠模型中，甲硝唑可以作为一种放疗增敏剂，提高放疗的效果。

微生物群导致放疗抵抗

丁酸盐在肠道健康中通常被认为有益，为何在放疗中反而有害？

由Lachnospiraceae合成的丁酸盐与放疗抵抗有关

• 该菌产生的丁酸盐通过抑制STING-TBK1/IRF3磷酸化，阻断树突状细胞释放I型干扰素，削弱放疗诱导的T细胞杀伤功能。
• 万古霉素清除毛螺菌科后，肿瘤对放疗的响应显著提升。

细菌和真菌对放疗的影响相反

小鼠模型（黑色素瘤、乳腺癌）研究发现：

• 去除真菌（如念珠菌）：增强放疗效果。
• 去除细菌：降低放疗响应。

关键分子：免疫受体Dectin-1（感知真菌感染）高表达的乳腺癌患者生存率较差。抑制Dectin-1可提升放疗疗效。

临床转化方向

精准菌群干预：

• 放疗前菌群检测，高风险患者联用甲硝唑；
• 开发丁酸盐合成抑制剂（如乙酰-CoA羧化酶抑制剂）局部作用于肿瘤微环境。

免疫微环境重塑：

• 针对Dectin-1高表达患者，使用小分子抑制剂（如LHC165）联合放疗，可能突破免疫抑制屏障。

09
癌症治疗中的微生物群调节

传统癌症治疗方法存在很多局限性，例如对正常细胞的附带损伤、产生治疗耐药性的可能性以及无法完全穿透肿瘤等。因此，迫切需要开发新的、更好的癌症治疗方法。有文献表明，对癌症患者的肠道微生物群进行干预可以增强当前抗癌药物的疗效，如化疗和免疫疗法。

微生物群提高各种肿瘤免疫疗法的效率

doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x

细菌疗法

早在1868年，William Coley发现细菌感染可导致肿瘤消退，开创了细菌疗法的先河。现代研究揭示了细菌靶向肿瘤的独特机制：

• 沙门氏菌：注射后48小时迁移至肿瘤核心，72小时覆盖整个肿瘤，通过诱导凋亡和自噬破坏肿瘤。不同菌株的沙门氏菌也通过各种机制诱导细胞凋亡和自噬来破坏肿瘤。

研究人员改造了专性厌氧鼠伤寒沙门氏菌菌株YB1，并通过在神经母细胞瘤小鼠模型的肿瘤核心注射这种修饰的细菌观察到对肿瘤生长的抑制。

重组减毒沙门氏菌菌株SL7207被用作在黑色素瘤小鼠模型中递送工程肿瘤疫苗的载体。活细菌也可以与纳米粒子结合，形成有效的药物递送系统。

• 长双歧杆菌：工程化后表达肿瘤抗原WT1，激活CD4+/CD8+ T细胞，特异性杀伤肿瘤且无副作用。
• 其他一些表现出固有癌症细胞毒性特性的细菌菌株包括：-抗结直肠癌的Streptomyces fradiae-抗前列腺癌的Pseudomonas aeruginosa-抗结肠癌的Clostridium novyi against-抗白血病的Enterobacter cloacae-抗乳腺癌的Brevibacillus

挑战：

细菌介导的抗癌疗法带来了一些挑战，包括半衰期短、DNA不稳定性和微生物的内在致病潜力。

基因工程有助于删除致病菌株的一些毒力基因，从而可以控制其抗肿瘤活性、特异性和定植。

目前，一些临床试验正在确定功能化鼠伤寒沙门氏菌菌株的效果。这些菌株要么通过各种遗传技术进行工程改造，要么通过纳米粒子或其他试剂进行表面修饰，以显示出所需的肿瘤靶向和定植。

粪菌移植 (FMT)

最近的研究表明，使用FMT重塑微生物群失调可以潜在地抑制癌症进展，特别是结直肠癌。

结直肠癌（CRC）

移植健康小鼠粪便至CRC模型，逆转菌群失衡，增加CD8+ T细胞浸润，减少促炎因子（IL-6、IL-17），抗炎细胞因子IL-10增加，抑制肿瘤进展。

临床试验进展

注：部分试验中FMT导致腹泻等副作用，提示需优化供体筛选。

宏基因组分析显示，在反应者中，FMT后Prevotella copri、Ruminoccocaceae、Eubacterium丰富。此外，与非反应者相比，反应者在FMT后一个月的粪便样本在小鼠模型中抑制肿瘤生长的能力更强。

涉及粪便微生物移植的临床试验

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关于 FMT的研究我们之前也写过，详见：

中国儿童粪菌移植十年安全性评估：单中心大样本回顾性研究

肠道菌群类型预测免疫治疗疗效：FMT供体筛选优化

益生菌

益生菌如何帮助对抗癌症？

最近的一项队列研究中，发现益生菌的低等和中等摄入量与癌症死亡率的降低显著相关。

益生菌通过以下机制发挥作用：

• 增强免疫：激活免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞），促进抗肿瘤反应。

鼠李糖乳杆菌（LGG）通过释放脂磷壁酸（LTA）激活TLR2信号，保护肠道干细胞免受放疗损伤。

另一种益生菌Prohep由鼠李糖乳杆菌GG（LGG）、具有活性的大肠杆菌Nissle 1917（EcN）和热灭活VSL3组成，用于在HCC小鼠模型中通过减少Th17细胞和IL-17细胞因子来减少肿瘤生长。

• 抑制致病菌：减少促癌菌群（如大肠杆菌）的生长，维持肠道菌群平衡。
• 修复肠道屏障：强化肠道黏膜，防止毒素和病原体渗漏

工程化益生菌有何突破？

• 大肠杆菌：改造后分泌胶原酶降解肿瘤微环境中的胶原，联合阿霉素抑制乳腺癌生长。
• 靶向递送：Akkermansia muciniphila还用于协调脂质体，以改善5FU的药代动力学特征和靶向递送，这是结直肠癌的一线化疗。
• 酵母菌：工程化酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae var.bulardii，Sb）分泌PD-L1抗体，改善免疫治疗耐药的难治性结直肠癌模型中的免疫应答。

益生菌要适量

益处：适量补充益生菌可降低癌症死亡率。

风险：过量可能干扰免疫治疗，如黑色素瘤模型中PD-1抑制剂疗效下降。

益生元

益生元——激活菌群抗癌潜能的“燃料”

益生元选择性地促进有益菌（如产丁酸菌）增殖，协同抗癌治疗。

• 菊粉：增加肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），增强MEK抑制剂对黑色素瘤的疗效，克服耐药。
• 人参多糖：降低促癌代谢物（犬尿氨酸），提升T细胞活性。
• 车前子+菊粉：增加短链脂肪酸（如丁酸），抑制膀胱癌放疗后复发。

益生元如何优化药物递送？

• 海藻酸钠复合物：携带化疗药卡培他滨，延长药物在结肠癌模型中的滞留时间，提升疗效。

临床启示与风险管控

个体化菌群干预：

• 根据肿瘤类型选择菌株（比如肝癌优先使用Prohep，结直肠癌侧重黏液阿克曼菌）；
• 免疫治疗期间避免广谱益生菌，改用特异性工程菌

动态监测必要性：

• 放疗期间补充菊粉+车前子，可使膀胱癌模型丁酸水平提升，但需定期检测短链脂肪酸防止过度发酵，肠道菌群检测报告中也包含菌群代谢物相关指标，如短链脂肪酸

风险提示：

免疫缺陷患者慎用活菌制剂，优先选择灭活益生菌或纯化代谢产物。

总的来说，益生菌双刃剑效应显著，需严格把控种类和剂量；而益生元通过调节菌群代谢，相对安全增强化疗/免疫疗效。

益生菌+益生元+传统疗法可能成为癌症治疗新方向，但需更多临床验证。

抗癌药物

为什么同种药物在不同患者中效果差异显著？

肠道微生物群还参与抗癌药物的生物转化和代谢，导致这些药物的差异吸收和生物利用度。在药物的生物转化过程中，微生物群采用各种机制，如脱氨基、水解、去甲基化、葡萄糖醛酸化和其他反应。

伊立替康（CPT11）：

• 肝脏代谢：转化为活性成分SN-38（杀死快速分裂细胞），随后被UGT酶灭活为无毒的SN-38G。
• 肠道菌群的β-葡萄糖醛酸酶将SN-38G重新激活为SN-38，导致严重腹泻。

5-氟尿嘧啶（5-FU）：

• 被变形菌门和厚壁菌门转化为无活性的DHFU，引发耐药。

如何减轻菌群介导的副作用或耐药？

抑制特定酶活性：

• 使用β-葡萄糖醛酸酶抑制剂（如小分子药物）阻断SN-38再生，减少腹泻。

调控菌群组成：

• 壳寡糖：抑制肠球菌等致病菌，促进产丁酸菌生长，恢复结直肠癌药物敏感性。
• 益生元/益生菌：如菊粉或双歧杆菌，抑制促耐药菌增殖

壳寡糖通过降低肠球菌、大肠杆菌-志贺氏菌、Turicibacter的密度以及促进丁酸产生菌的生长，对结直肠癌具有保护潜力。

临床潜在方向

• 靶向激活前药：利用菌群酶将前药转化为活性成分（如柳氮磺吡啶在溃疡性结肠炎中的转化）。
• 个性化给药：根据患者菌群特征选择药物，例如对富含β-葡萄糖醛酸酶的患者避免使用伊立替康。

未来，建立“菌群-药物代谢”数据库，结合人工智能预测个体化用药方案。例如，对高β-葡萄糖醛酸酶活性的患者，优先选择不受该酶影响的化疗药物（如奥沙利铂）。

关于常用药物和肠道菌群之间复杂的双向相互作用，我们之前的文章也写过，详见：

这些常见药物会影响肠道菌群并影响大脑

为什么药物对人效果不一？探索药物-微生物群相互作用对效果的影响

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结 语

全球癌症治愈率依然不高，肠道微生物群在癌症发生、发展、转移和药物反应中的关键作用正逐渐成为研究热点，为精准抗癌策略提供了全新思路。

菌群在癌症治疗中的关键作用

微生物通过多种机制影响癌症治疗效果：

• 修饰肿瘤微环境、调节免疫应答、转化药物代谢，以及直接参与抗肿瘤过程。
• 特定细菌如双歧杆菌能增强免疫检查点抑制剂疗效
• 微生物代谢产物如丁酸盐可改变局部免疫微环境，提高化疗敏感性。

doi.org/10.1186/s12935-025-03787-x

当前挑战：从实验室到临床的鸿沟

– 研究方法的“碎片化”

样本收集（粪便 vs 肿瘤组织）、测序技术（16S rRNA vs 宏基因组）的差异导致结果难以比较；

解决方案：建立全球统一的微生物组分析标准。

– 个体化差异

年龄、饮食、地理因素使菌群组成差异巨大——同一疗法在不同人群中的响应率波动；

突破口：开发基于AI的个体化菌群图谱，预测治疗敏感性与毒性风险。

– 治疗复杂性的叠加

在现有化疗/免疫治疗基础上引入菌群调控，可能引发不可预见的药物-微生物相互作用；

未来方向：迈向精准菌群医学

– 精准菌群分层

通过多组学技术（宏基因组+代谢组）构建个体化菌群图谱，识别“促癌菌”与“抑癌菌”。

针对不同化疗方案调整菌群结构，丁酸水平低者优先使用奥沙利铂联合益生元。

– 联合干预策略

饮食-菌群协同：高纤维饮食联合特定益生元（如菊粉），可使MEK抑制剂疗效提升。

个性化膳食（如高纤维饮食）联合益生菌，改善肠道健康并增强治疗响应。

结合基因、饮食等多维度数据定制治疗方案。

工程菌开发：设计靶向降解耐药相关酶（如β-葡萄糖醛酸酶）的工程菌。

– 临床转化路径

推动大规模临床试验，验证菌群移植（FMT）、益生元/菌在特定癌种中的疗效。

探索菌群标志物（如丁酸盐水平）作为治疗响应预测指标。

开发微生物群-人工智能联合预测模型，优化治疗决策。

将菌群检测纳入癌症辅助诊疗，实现早筛与疗效监控。

总的来说，微生物组研究不仅扩展了我们对癌症发生发展的认知，更为癌症治疗提供了新的可能性。通过系统化的菌群检测与精准干预，跨学科协作与技术创新，未来有望实现真正的个体化治疗方案，提高抗癌疗效并改善患者生活质量。这一领域的进步，代表着癌症治疗从单一靶向向生态系统整体调控的深刻范式转变。

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