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真实案例 | 儿童发育迟缓肠道菌群检测的应用

谷禾健康

宝宝如果出现以下症状,家长要注意了,有可能是发育迟缓!

发育迟缓并不仅仅指身高体重不达标,还包括许多方面,比如说,智力发育迟缓,语言障碍,运动发育迟缓,心理发育迟缓等。

儿童发育迟缓会带来许多不良后果,然而很容易在早期被忽视。说话比同龄孩子明显晚几个月,一直不怎么会走路的情况出现,一部分家长还认为,等孩子长大慢慢就好了,这有可能会错过孩子的最佳干预期而遗憾终生。

《中国0-6岁儿童营养发展报告》指出:儿童早期特别是从胎儿期到出生后2岁(生命早期1000天),是决定其一生营养与健康状况最关键时期

因此在发育迟缓的信号出现时,最好能抓住这段时间及时进行合理干预。

那么问题来了,如何进行干预

不会走路就强加训练?

不会说话就多沟通练习?

……

很多类似的干预手段花费很多时间精力,可能会有一些效果,但也可能效果并不理想

我们之前有讲到过发育迟缓的原因有很多,可能是神经内分泌和激素因素、儿童早期腹泻和其他感染频繁、环境肠道功能障碍、环境毒素和遗传因素等。

详见:发育迟缓/营养不良不容忽视,问题很有可能在肠道

可以发现这些原因更多的是生理性病因,比如说肠道感染,而在这种情况下,干预如果只是从行为上施加外力进行纠正,可想而知,收效甚微

临床上,很多寻求治疗的发育迟缓患儿同时伴有类似腹泻,便秘等肠道问题,这其中有着许多关联。

多项研究表明,一个不成熟的肠道菌群可能导致生长迟缓。尤其是,肠杆菌科的异常高患病率持续超过6个月的似乎与生长迟缓有关。肠杆菌科以外的细菌,如链球菌,也可能直接造成有害影响。

也就是说,发育迟缓和肠道菌群的变化有关联。

一文涵盖:宝宝大脑发育差异背后肠道菌群的故事

通过肠道菌群健康检测,可以去寻找可能与发育迟缓相关的因素,从而从根本上去解决问题。

来看两个关于利用谷禾肠道菌群健康检测进行发育迟缓干预的案例。

年龄:9月龄        性别:

临床主诉

2020年10月起,间断睡眠不安,入睡后上半夜哭闹;

2021年3月初,下半夜也偶尔哭闹。白天睡眠质量一般,有时容易醒,抱睡。

2020年11月底添加辅食,大便两天一次,一个月后,因辅食渐变粘稠,大便3~4天一次(临床判断为便秘),现在,4天一次,有过2次5天一次,辅助开塞露。

Gesell评估表明存在应物能、言语能存在明显落后。

*格塞尔婴幼儿发展量表(Gesell Developmental Schedules)由美国耶鲁大学的A.格塞尔及其同事制定的婴幼儿发展测量工具,是心理学界、医学界、教育界公认的经典量表。主要诊断4个方面的能力:动作能、应物能、言语能、应人能。

临床上考虑到可能肠道菌群存在问题,进行肠道菌群检测,结果如下:

患儿肠道菌群存在明显失衡,以革兰氏阳性细菌比例过高潜在致病性高为主要特征。

进一步分析发现,该患儿存在大肠埃希氏菌感染、酵母菌感染、宋内氏志贺菌超标及产气荚膜芽孢杆菌为主的菌群感染问题。

关于真菌感染可以详见这篇文章:最新研究速递 | 肠道真菌与健康和疾病有关

大肠埃希氏菌(Escherichia coli)

大肠杆菌是短杆菌,两端呈钝圆形,属革兰氏阴性菌。

大肠杆菌的生化代谢非常活跃。大肠杆菌可以发酵葡萄糖产酸、产气,个别菌株不产气,大肠杆菌还能发酵多种碳水化合物,也可以利用多种有机酸盐。

大肠杆菌具有三种硝酸盐还原酶和三种一氧化氮还原酶。因此,大肠杆菌菌株能够将不可发酵的营养物/硝酸盐转化为可发酵的硝酸盐。

更多关于大肠埃希氏菌的介绍详见:细菌大盘点 | 大肠埃希氏菌、血链球菌、李斯特菌

宋内氏志贺菌Shigella sonnei

宋内氏志贺菌是兼性厌氧革兰氏阴性细菌,是一种乳糖发酵细菌,可引起痢疾。

可以逃避人类免疫系统中的TLR-5(toll样受体).

相关疾病症状:痢疾,包括直肠出血,腹泻,发烧等。

除了引起志贺氏菌病外,它还可以引起菌血症,尿路感染,外阴阴道炎,直肠脱垂,反应性关节炎和其他各种并发症。

Shigella sonnei 毒力决定因子

产气荚膜梭状芽胞杆菌(Clostridium perfringens)

革兰氏阳性细菌,是嗜温菌,最适生长温度为37℃,产生内生孢子的非运动性菌。通过无氧呼吸产生能量,使用硝酸盐作为其电子受体。是人类正常肠道菌群中的一种,条件致病菌,导致许多胃肠道疾病,严重程度从轻微的肠毒血症到致命的气性坏疽。

还具有进行糖酵解和糖原代谢所需的所有酶,利用各种糖酵解酶将糖化合物分解为更简单的形式。

相关疾病症状:

食源性疾病(食物中毒)的最常见原因之一。

大多数感染了产气荚膜梭菌的人在食用受污染的食物后6至24小时内会出现腹泻和胃痉挛。这种疾病通常突然发作,持续不到24小时。

这种感染通常不会引起发烧或呕吐。

再来看谷禾检测报告中关于疾病风险评估这块:

疾病风险分析也提示存在神经行为发育异常、炎症性肠病风险

同时存在B1、B12为主的B族维生素缺乏问题;膳食纤维、锌、其他多维生素缺乏等问题。

读完以上肠道菌群检测报告内容之后,医生给出临床治疗方案。

临床治疗

抗肠道感染治疗;

抗真菌感染治疗(备选方案);

补充维生素B治疗;

益生菌补充;

治疗初步完成后:

临 床 反 馈

Gesell评估该患儿神经系统发育进步明显

对人反应好,现有较好追视

社交行为明显增多且改善

大运动改善;

共患睡眠问题、便秘问题明显解决。

目前还在治疗期,等待复查中。

年 龄: 1岁6月龄             性 别: 

临床主诉

临床诊断体格发育迟缓:LAZ= -2.87;

HAZ= -1.93;WAZ= -0.91;

骨密度对年龄Z分数= -0.47;

Gesell评估精神发育正常;

共患病:便秘腹泻交替

存在严重食物不耐受情况。

* HAZ(LAZ)——身高 / 年龄 Z评分

  WAZ——体重 / 年龄 Z评分

发育迟缓的儿童LAZ值从出生到18至24个月之间通常会下降到最低点。

临床上考虑到可能肠道菌群存在问题,进行肠道菌群检测,结果如下:

患儿肠道菌群存在明显失衡,以多样性极低为主要特征。

变形菌门扩张。

泛菌属病理性滋生。

泛菌属 pantoea

泛菌属 pantoea 是肠杆菌科中一种黄色杆状革兰氏阴性菌。从多种环境中分离出来,与植物、昆虫、人类和动物有关。泛菌通常被认为是一种植物致病菌,但最近的证据表明,泛菌经常从医院环境中分离出来,目前关于泛菌在人类疾病中的作用存在相当大的争议。

Alyssa M. Wet al,EMS Microbiology Reviews,2015

有研究认为,通过污染医疗器械和肠外(静脉)营养、吸入有机粉尘、接触有机物质的伤口或自然围产期,将细菌引入患者体内。泛菌被认为与一些疾病包括脓毒性关节炎、骨髓炎、菌血症和败血症,以及腹膜炎等有关。

然而,一些研究认为,这些和许多其他被标记为Pantoea菌株的临床分离株实际上被错误识别了,一项研究表明,临床和动物分离的Pantoea菌(最常见的是P. agglomerans)实际上属于其他Pantoea种,甚至其他属,如肠杆菌

存在炎症性肠病为主的疾病风险,以及严重的肠道营养不良问题。

营养指标的评估是基于菌群构成特征和菌群代谢以及大队列人群膳食营养调查来评估的,严重的菌群失调构成异常会影响营养指标预测模型,比如大量氨基酸都评估缺乏的情况,这种情况建议优先调整好菌群再检测。

临床治疗

抗菌重建肠道菌群;

氨基酸奶粉;

益生菌补充;

特殊食疗(参考了2019年Jeffrey I Gordon课题组针对SAM问题的菌群靶向饮食,具体操作中选择了孩子不过敏但是营养价值较高的合适食物)

治疗初步完成后,复查结果如下:

患儿菌群构成、感染状态、营养状态均得到明显改善。

临 床 反 馈

临床诊断体格发育迟缓:

LAZ=-0.81;HAZ= -0.22;WAZ= 0.14;

骨密度对年龄Z分数= 0.07;

体格发育改善明显

Gesell评估精神发育正常

共患病:抗生素治疗后再未见腹泻,但偶见便秘。大便由绿转黄色条状,气味可。

仍然存在食物不耐受情况。

随着肠道健康产业的不断发展,市面上的益生菌种类越来越多,然而我们依然可以看到,很多人只是盲目补充,并不知道什么才是适合自己的益生菌,也不知道是否应该补充。简单粗暴的方式带来更多的是不确定性。

有大量文献研究数据支撑,我们将肠道菌群健康检测与临床案例相结合,将肠道菌群健康检测应用于发育迟缓儿童的干预,在上述案例中显现其应用价值。

在上述案例中我们可以看到,基于肠道菌群健康检测,其干预手段并不仅仅是益生菌的补充,也包括其他多种方式的配合,如维生素的补充,食疗等,因此肠道菌群健康检测并不局限于某种菌是否超标。通过多维数据模型分析,可以为临床干预带来更多角度的思考。

当然,在现有的基础上,也需要更大样本量和更多的临床积累。未来我们会加大投入力度,充分发挥其应用价值,同时也会为大家带来更多的案例参考。

温馨提醒

如果发现有发育迟缓的征兆,请及时就医并进行干预,等超过3岁之后,效果就可能不太理想哦~

最后,愿所有宝宝都能健康成长。

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谷禾健康

克罗恩病(CD)是一种慢性消化系统疾病,会引起消化道炎症和损害。

该疾病属于称为炎症性肠病(IBD)的一组病症,是一种慢性、免疫介导的肠道炎症疾病,其特征是反复发作的肠道炎症和不可逆的消化道损伤累积

据Meta分析估计 ,中国克罗恩患病率为每10万人2.29例,发病率为每10万人0.848例,在美国约有780,000人患有克罗恩氏病近年来呈快速上升趋势。目前,在临床上,克罗恩病无法治愈,需要创新的治疗方法和药物控制疾病的进展,减少并发症,提高患者生活质量

克罗恩氏病无法治愈,但有许多治疗方法可帮助治疗其症状,包括症状缓解和黏膜愈合。但是,很多患者对当前可用的治疗方案效果欠佳。克罗恩病的治疗仍存在巨大的未满足需求

克罗恩病的类型

克罗恩病有几种不同类型,按受影响的消化道面积分类。

结肠结肠炎是克罗恩病最常见的形式,它影响小肠(回肠)和大肠(结肠)的末端。

回肠炎这种克罗恩病仅影响回肠。

克罗恩氏结肠炎又称肉芽肿性结肠炎,这种疾病仅影响结肠。

胃十二指肠克罗恩氏病这种形式的疾病会影响胃部和小肠的始端(十二指肠)。

空肠回肠炎这种克罗恩氏病涉及小肠(空肠)上半部分的炎症。

克罗恩病的体征和症状

没有两个人会以完全相同的方式经历克罗恩病。

不同人的症状将取决于肠的哪些部位受到影响,疾病的进展程度以及治疗的效果如何。

大多数患有克罗恩氏病的人在小肠和大肠(结肠)都会发炎,这通常会引起腹泻,腹痛或绞痛。

其他常见的消化系统症状包括直肠出血,恶心或食欲不振,急需排便和便秘

克罗恩氏病还可能导致体重减轻,疲劳和消化系统以外的症状,例如关节痛,眼睛发红或发痒,以及皮肤发红或起伏不定。

克罗恩病的并发症

定义克罗恩病的持续炎症和肠壁损伤可导致许多并发症。这些并发症大多数会影响消化系统,但有些可能发生在身体的其他部位。

一种常见的消化系统并发症是肠梗阻,当炎症导致疤痕组织积聚并缩小肠道区域时,会发生肠梗阻。

其他消化系统并发症可能包括肛门撕裂,感染袋,营养不良,甚至结肠癌

患有克罗恩病的人罹患某些轻度肝病的风险较高,包括脂肪肝疾病,肝炎和原发性硬化性胆管炎(PSC),这种疾病的特征是肝脏的胆管系统发炎。

不太常见的克罗恩氏病会引起身体其他部位的并发症,例如口腔,关节,皮肤和眼睛问题。它也可能在怀孕期间引起问题。

克罗恩病的相关条件和病因

克罗恩氏病是肠易激症的一种形式,这是一个总括性术语,用于描述涉及消化道慢性炎症的疾病。IBD的另一种主要类型是溃疡性结肠炎,其特征在于慢性炎症和结肠和直肠内壁的溃疡

同样重要的是不要将克罗恩氏病或溃疡性结肠炎等肠易激病与肠易激综合症(IBS)混淆。这两种情况听起来相似,甚至有一些相同的症状,但有很大的不同

截止目前,克罗恩病的发病机制仍然不明。目前主流的观点认为,肠道上皮细胞,IgA以及肠道菌群为代表的 三大因素是导致克罗恩病发病的主要因素之一。例如中国科学院微生物研究所张福萍课题组发现,致病菌感染对该小鼠的影响要比野生型明显,其炎症性肠病(包括克罗恩病)的表现更加强烈,说明这一敏感基因的突变导致宿主中肠道菌群的平衡被破坏,肠道内环境的稳态发生改变。

克罗恩病如何诊断?

诊断克罗恩氏病的第一步是完整的病史,体格检查以及一系列测试以诊断克罗恩氏病并排除可能引起类似症状的其他疾病。这些包括肠易激综合症(IBS),乳糖不耐症和溃疡性结肠炎。

在体格检查期间,医生还可能会检查您的腹部是否有腹胀,肿胀以及疼痛或触痛的斑点。

诊断克罗恩氏病通常需要进行其他检查,其中包括:血液检查,粪便检查,结肠镜检查,上消化道(胃肠道)内窥镜检查,无线胶囊内窥镜检查以及X射线和CT(计算机断层扫描)扫描等影像学检查。

粘膜愈合是治疗克罗恩病的主要目标,但有些病人无法进行整个小肠的内窥镜评估。目前越来越多的科学研究表明克罗恩病与肠道菌群密切相关,且肠道菌群或可用于预测克罗恩病患者的小肠粘膜愈合

接下来我们分享一下谷禾肠健康道菌群检测在克罗恩病患者预测和治疗用药康复评估方面的案例:

男,46岁 ,   2020年确诊为克罗恩病

2003年怀疑克罗恩,未确诊,经治疗后得到改善,后持续肠镜检查未显示溃疡平时感觉良好,吃多了肚子容易不舒服。2020年因肠道出血住院,肠镜检查发现回盲瓣溃疡,病理检查确诊为克罗恩病,阿达木单抗治疗。治疗前后分别留取粪便进行肠道菌群检查。检测结果如下所示。

治疗前肠道菌群检测评估

治疗前肠道菌群健康总体状况:

总体健康评分:23分(总分100分),其中菌群,慢病和营养状况份值菌比较低

治疗前肠道菌群结果显示肠道菌群II度失调,菌种数量少,只检测124种,远低于这个年龄段人群的菌种数量(造成菌种数量少原因可能是饮食单一,用药或者长期的疾病状态),有益菌不足,有害菌过多,致病潜力高。此外多个菌群评估指标均显示欠佳。

多项病原菌超标,如:

大肠埃希氏菌Escherichia coli、血链球菌Streptococcus sanguinis和痢疾志贺氏菌Shigella dysenteriae超标。

接下来,我们逐一来看这些超标菌的作用。

1. 大肠埃希氏菌

革兰氏阴性菌,于 1885 年首次被发现。

大肠杆菌是条件致病菌,在一定条件下可以引起多种疾病,如腹泻,肠炎,尿路感染,呼吸道感染、菌血症和其他临床感染(如新生儿脑膜炎)。

致病机制

克罗恩病中,粘附侵袭性大肠杆菌对宿主细胞的侵袭作用(下图)。回肠粘膜的异常定植是由粘附侵袭性大肠杆菌与肠上皮细胞相互作用引起的。

Mirsepasi-Lauridsen HC,et al., Clin Microbiol Rev.2019

溃疡性结肠炎中,弥散粘附性大肠杆菌感染(下图)。弥散粘附性大肠杆菌通过细菌识别衰变/加速因子(DAF),癌胚抗原相关细胞黏附分子CEACAM1或CEACAM6(通过Afa / Dr CEA粘附素)来启动其与完全分化的上皮细胞的相互作用。

Mirsepasi-Lauridsen HC, et al., Clin Microbiol Rev. 2019

2. 血链球菌

属革兰氏阳性,无孢子形成的兼性厌氧菌。像其他链球菌一样,血红链球菌的细胞分裂沿单个轴发生,从而形成链球或成对链球菌。血红链球菌是一种共生细菌,广泛分布在口腔中,主要是牙齿表面,口腔粘膜的表面和人唾液。

致病机制

血链球菌最初的附着是由它的毛和粘附素促成的,葡聚糖和eDNA的产生促进血链球菌生物膜的成熟。流行病学研究表明,血链球菌可能抑制龋齿的产生。体外研究表明血链球菌和变形链球菌之间存在竞争,变形链球菌是最常见的致龋物种。

Zhu B,et al., Future Microbiol. 2018

16S rRNA测序结果表明,血链球菌可能与牙周健康有关。与患病的龈下微生物组相比,健康人的血链球菌的丰度显著增加。

然而,体外研究表明,血链球菌也可能促进后续与牙周炎相关的病原体附着。血链球菌与牙周炎相关病原体的相互作用。

这里提示我们“病从口入,牙好身体好”,并不是空话,多数的慢病患者均有口腔或牙周病问题。

3.痢疾志贺氏菌

革兰氏阴性细菌,兼性厌氧,不运动。

痢疾志贺氏菌产生志贺毒素,引起细菌性痢疾或志贺氏痢疾。接触细菌后1至2天开始出现症状。志贺菌病的症状包括:

腹泻(有时带血),发热,肚子痛,粪便稀少,含有粘液,脓液和血液。即使排空也感觉需要排便。与患者描述的症状接近。

炎症性肠炎以及肠道病毒感染在内的多项疾病风险评估显示中高风险,炎症性肠炎分值为0.83

治疗方式

阿达木单抗治疗,同时结合肠道菌群检测结果补充益生菌,调整饮食结构和生活习惯。

|修美乐(阿达木单抗注射液)是目前中国首个可以用于治疗克罗恩病的全人源抗肿瘤坏死因子(TNFi)单克隆抗体。

治疗6个月后肠道菌群检测评估

健康总体评估和肠道年龄:

治疗后肠道菌群总体情况:

治疗后病原菌检测:

治疗6个月后患者无再次出血情况,感觉良好,肠道菌群结果显示肠道菌群基本恢复平衡,有益菌虽仍偏少,但较治疗前增加有害菌数量较治疗前减少原来超标的病原降低或者消失

包括炎症性肠炎在内的多项疾病风险较之前显著下降,炎症性肠炎分值仅为0.38

其中炎症相关指标显示(治疗后):炎症指标,白介素6,钙卫蛋白和高敏C反应蛋白均恢复正常

炎症相关指标前后对比

治疗前:

治疗后:

可以看到明显改善

我们再看,这些炎症指标发挥什么作用。

白介素6

白介素6 ( IL-6) 是细胞因子网络中的重要成员,是一种功能广泛的多效性细胞因子,炎症反应发生后,IL-6率先生成,产生后诱导产生CRP和降钙素原(PCT)生成。如在发生感染、内外伤、外科手术、应激反应、脑死亡、肿瘤产生以及其他情况的急性炎症反应过程中会快速产生。IL-6参与许多疾病的发生和发展,其血液水平与炎症、病毒感染、自身免疫疾病密切相关,它的变化比高敏C反应蛋白更早。

IL-6分泌或基因表达异常往往可导致一系列疾病的发生,在病理状态下IL-6可大量分泌进入血液循环,检测IL-6对于了解病情、判断预后都有非常重要的意义。

钙卫蛋白

钙卫蛋白是钙卫蛋白是一种来自于中性粒细胞分泌的钙和锌结合蛋白,广泛分布于人体细胞、组织和体液中。

钙卫蛋白是一个相当稳定的蛋白,随着钙的出现而出现,在粪便中不易被酶降解,从而使其可能成为一个方便的肠道炎症监测指标

目前越来越多的临床和研究认可将钙卫蛋白则体现了黏膜的病变程度,肯定其在炎症性肠病的治疗中具有重要的指导作用。

此外,粪钙卫蛋白目前已经越来越多地用于预测IBD维持治疗期间的疾病复发。内镜检查可以提供客观的黏膜炎症改善结果,但内镜是一种侵入性检查,频繁进行患者难以耐受。粪钙卫蛋白是一种可以准确反映肠道黏膜炎症病变的非侵入性生标志物

但是注意对于腹泻患者而言,粪便钙卫蛋白正常不能排除药物性腹泻(例如,二甲双胍,质子泵抑制剂引起的腹泻)、胆盐吸收不良或其它腹腔疾病。轻微的结肠炎也可能使钙卫蛋白的检测值升高。

 高敏C反应蛋白 

阿达木单抗克罗恩病的获批是基于两项关键性临床研究的结果,其中包括一项2期、随机、双盲、多中心研究,评价两组阿达木单抗剂量方案在高敏C反应蛋白升高的中重度活动性克罗恩病中国受试者中的药代动力学、安全性和有效性。

有效性结果证实:与阿达木单抗80/40 mg治疗方案相比,存在中度至重度活动性克罗恩病和hs-CRP水平升高的中国受试者采用阿达木单抗160/80 mg治疗方案治疗后可更快获得临床缓解和临床应答,而且客观疾病指标(hs-CRP和粪便钙卫蛋白)的改善更快。

常见问题与解答

1.  克罗恩病的早期征兆是什么?

虽然没有两个人会以相同的方式经历克罗恩氏病,但大多数人会出现腹泻和腹痛或绞痛。其他常见症状包括直肠出血,恶心,食欲不振,急需使用洗手间和便秘。

体重减轻,疲劳,关节痛,眼睛发红或发痒以及皮肤发红或起伏也可能发生。

2.  哪些饮食变化帮助控制克罗恩病?

没有克罗恩氏病的单一饮食。但是,您可能要避免的常见诱因包括全谷类,坚果和种子,未加工的水果和蔬菜,辛辣食物,高脂或油腻食物以及含咖啡因和酒精的饮料。

在爆发期间,当症状最严重时,坚持温和,流食类的食物可能会有所帮助。

3.  如果不治疗,会发生什么?

克罗恩病伴发的持续炎症会导致许多并发症。一个常见的消化问题是肠道阻塞,当炎症导致疤痕组织积聚并缩小肠道区域时,就会发生肠道阻塞。其他并发症包括肛门撕裂,感染袋,营养不良和结肠癌。

Tips

不同克罗恩病患者之间的疾病表现和肠道微生物组均不同,治疗结果差异可能也很大,但是本案例让我们看到了菌群监测对于克罗恩病的辅助判别和治疗疗效潜在的应用价值。

肠道菌群真正应用于临床并造福病人需要扎实的临床数据和更多的临床积累。我们会积极探索和与更多临床科室合作,将谷禾多年的菌群检测与临床需求相结合,科学和精准的推进肠道微生态临床应用。 

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主要参考文献:

Allocati N, Masulli M, Alexeyev MF, Di Ilio C. Escherichia coli in Europe: an overview. Int J Environ Res Public Health. 2013;10(12):6235-6254. Published 2013 Nov 25. doi:10.3390/ijerph10126235

Mirsepasi-Lauridsen HC, Vallance BA, Krogfelt KA, Petersen AM. Escherichia coli Pathobionts Associated with Inflammatory Bowel Disease. Clin Microbiol Rev. 2019;32(2):e00060-18. Published 2019 Jan 30. doi:10.1128/CMR.00060-18

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Zhu B, Macleod LC, Kitten T, Xu P. Streptococcus sanguinis biofilm formation & interaction with oral pathogens. Future Microbiol. 2018 Jun 1;13(8):915-932. doi: 10.2217/fmb-2018-0043. Epub 2018 Jun 8. 

 Lindsey KonkelMedically, Kareem Sassi, MD.

What Is Crohn’s Disease? Symptoms, Causes, Diagnosis, Treatment, and Prevention, 2020.5.29

修美乐®用于治疗中至重度成人克罗恩病的关键临床研

《中国大陆克罗恩病的患病率和发病率:55年研究的荟萃分析》2010;11(3):161-6.

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