肠脑轴上的色氨酸密码：从微生物代谢到疾病靶点

谷禾健康

色氨酸是连接“吃什么”“肠道菌群状态”与“大脑和情绪”的关键枢纽。它不仅是蛋白质合成必需氨基酸，也是血清素与褪黑素的重要前体，并可通过犬尿氨酸通路参与NAD⁺的从头合成。

近年来，大量研究发现：色氨酸在不同代谢通路之间的“分流”，很大程度上受肠道微生物群及饮食结构（如多酚、膳食纤维、碳水化合物和脂肪比例）共同调控。这种调控一旦失衡，不仅会改变肠道屏障和免疫状态，还可通过肠–脑轴深刻影响情绪、认知以及多种神经精神和代谢性疾病的发生发展。

在这一背景下，围绕“肠道微生物–色氨酸代谢–肠脑轴”的研究迅速升温：一方面，人们逐步解析拟杆菌、梭菌、乳杆菌、双歧杆菌等代表菌属如何通过多样的色氨酸代谢途径生成吲哚类、犬尿氨酸类及血清素等关键代谢物；另一方面，肠易激综合征、自闭症谱系障碍、抑郁症、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病以及代谢综合征等疾病中，色氨酸代谢及其微生物调控异常的证据也不断被报道。

基于此情况，饮食干预、益生菌、粪菌移植乃至纳米技术等多种策略，正被尝试用于重塑肠道微生态、调整色氨酸代谢稳态，以期为肠脑轴相关疾病提供新的防治思路。

本文将系统梳理色氨酸的膳食来源和主要代谢通路，重点介绍肠道微生物中特定菌属参与色氨酸代谢的机制，阐述其在肠脑轴中的作用及与多类神经、免疫和代谢性疾病的关联，并总结目前通过饮食、益生菌、抗生素及新兴技术调控色氨酸稳态的研究进展和潜在应用价值。

有关色氨酸的重要信息

▸ 色氨酸的重要性

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色氨酸（Trp）是一种人体无法合成、需从饮食获取的必需氨基酸，也是血清素、褪黑素和NAD⁺等多种人体重要化合物的前体。

血清素：一种神经递质，在情绪调节和肠道蠕动中发挥作用；

褪黑素：一种调节睡眠-觉醒周期的激素；

NAD⁺：是500多种酶促反应所必需的，并且在几乎所有主要生物过程的调节中起着关键作用。

总得来说，可以概括为五个关键词：

•情绪与睡眠：是血清素和褪黑素的唯一氨基酸前体，直接影响情绪稳定、抗压能力、睡眠节律和食欲控制。

•免疫与神经保护：通过犬尿氨酸通路调节免疫反应与神经系统状态，在炎症和精神疾病中扮演关键角色。

•能量与修复：可转化为烟酸，支持 NAD⁺ 合成，保障细胞能量代谢、抗氧化、防老化和 DNA 修复。

•生长与组织结构：参与全身蛋白质合成，对儿童生长发育、肌肉维持和器官功能至关重要。

•肠道与肠—脑轴：影响肠道屏障功能和菌群代谢，通过肠—脑轴联系情绪、免疫和代谢健康。

▸ 色氨酸的主要膳食来源

①肉类

禽肉：鸡肉、鸭肉、火鸡肉（尤其是去皮鸡胸肉）；

猪肉、牛肉、羊肉：瘦肉部分色氨酸含量相对更高。

②鱼类和其他水产

深海鱼：三文鱼（金枪鱼、鲭鱼等）、鳕鱼；

其他常见鱼类：草鱼、鲤鱼、罗非鱼等；

甲壳类：虾、蟹；

软体类：鱿鱼、贝类等。

③蛋类和乳制品

鸡蛋：尤其是蛋白和蛋黄整体算上；

奶及奶制品：牛奶、酸奶、奶酪（尤其是硬质奶酪，蛋白浓缩后单位重量色氨酸含量更高）。

④豆类及豆制品

豆类：黄豆、黑豆、毛豆、扁豆、豌豆、鹰嘴豆、红豆、芸豆等；

豆制品：豆腐、豆干、豆皮、素鸡、豆浆（色氨酸有一定稀释，但作为日常饮品仍有贡献）。

⑤坚果与种子

南瓜籽、葵花籽；

芝麻（黑白芝麻）；

花生；

腰果、杏仁、核桃、开心果等坚果。

⑥谷物与伪谷物

全谷物：燕麦、糙米、荞麦、全麦面包/面条；

其他：藜麦（伪谷物，氨基酸组成较优）、玉米、小米等。

⑦水果（含量较低）

香蕉、牛油果（鳄梨）、榴莲；

一些干果：葡萄干、枣干等（因为脱水后营养被“浓缩”）；

大多数鲜果（苹果、梨、橙子、葡萄、西瓜、草莓等）蛋白含量本身就低，色氨酸自然也少，更多作用是提供维生素、矿物质和膳食纤维。

注：咖啡豆中也含有较高含量的色氨酸。

▸ 色氨酸推荐摄入量

世界卫生组织建议最佳摄入量为4毫克/千克/天，主要用于成年人维持日常需求。

★ 不同年龄和阶段的人需求有所不同

婴儿需要更高的色氨酸摄入量，推荐剂量为13毫克/千克/天；

儿童推荐摄入量为6毫克/千克/天；

孕妇为7毫克/千克/天。

为保证获得足够氨基酸及其健康效应，研究还评估了色氨酸的可耐受最高摄入量（UL），结果为4.5g/天。不过迄今尚无因膳食色氨酸过量而致不良反应的报道。

注：高碳饮食会影响脑干和下丘脑的5-羟色胺（5-HT，也称为血清素）。膳食纤维通过调节肠道菌群也改变色氨酸代谢。微量营养素亦调控色氨酸/犬尿氨酸（KYN）通路，如维生素B6缺乏损害犬尿氨酸酶并可能降低某些脑区5‑HT合成。

肠道微生物群与色氨酸代谢

食物中约90%的色氨酸由小肠吸收，吸收后，主要经犬尿氨酸（KYN）途径和血清素途径代谢。

体内约95%的色氨酸（Trp）在Trp 2,3‑二加氧酶（TDO）、吲哚胺 2,3‑二加氧酶1（IDO1）和吲哚胺 2,3-双加氧酶2（IDO2）作用下分解为喹啉酸（QA）、烟酸等产物；仅约 1%–2% 的色氨酸在色氨酸羟化酶（TpH）和芳香族氨基酸脱羧酶催化下转化为5‑羟色胺（5‑HT）。

通过5-HT、KYN和吲哚途径进行的色氨酸代谢

doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.

★ 肠道菌群参与重要的色氨酸代谢

若进入结肠，肠道微生物群也可以通过各种代谢途径产生多种色氨酸代谢产物。

注：早在1897年，即发现大肠杆菌和霍乱弧菌可将色氨酸转化为吲哚，提示色氨酸代谢在微生物过程及其对宿主环境影响中的重要性。

微生物群可以通过在宿主体内产生代谢物直接调节色氨酸代谢，或通过参与犬尿氨酸和血清素的产生间接影响这种代谢，而色氨酸代谢的变化会影响微生物的增殖和微生物群落的多样性。目前已鉴定出许多微生物色氨酸代谢途径，包括拟杆菌属、梭菌属、双歧杆菌、链球菌属和大肠杆菌的代谢途径。

虽然某些细菌色氨酸代谢产物的转化可以在分子层面上易于定义，但识别产生的具体代谢物类型却十分复杂。这种复杂性源于不同微生物催化酶的差异。在某些情况下，两个或多个细菌之间的协作可能是色氨酸代谢物生成的必要条件。

拟杆菌属（Bacteroides）

吲哚是通过色氨酸酶（Trpase）的酶促活性产生的，这种酶广泛存在于多种肠道细菌中，包括拟杆菌属、梭菌属和大肠杆菌。

√卵型拟杆菌、多形拟杆菌等可代谢产生吲哚乙酸

拟杆菌是人体和动物肠道中的一种主要菌群，一些拟杆菌属物种，如脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）和多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron），可以产生吲哚乳酸（ILA）和吲哚乙酸（IAA）。

√不同拟杆菌代谢色氨酸的产物影响不同（有的减轻肠道炎症、有的影响精神状态）

研究发现，肠道中不同拟杆菌的相关代谢物的影响不同。例如B.thetaiotaomicron可提高芳烃受体（AHR）配体吲哚乙酸（IAA）和吲哚丙酸（IPA）水平，增强 AHR 激活及相关T细胞转录因子表达。在结肠炎模型中，该菌通过激活AHR并调控CD4⁺T 细胞分化，减轻炎症性肠病。

微生物色氨酸分解物对宿主生理的作用

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doi: 10.1038/s41467-018-05470-4.

通过分析无菌和单菌定植小鼠盲肠及粪便样本证实，B.ovatus可提高体内IAA浓度，重塑免疫细胞群，减轻炎症，并在三硝基苯磺酸诱导性结肠炎模型中上调结肠 IL‑22 表达；吲哚代谢物本身也能刺激免疫细胞分泌 IL‑22。研究人员认为，B.ovatus 产生的 IAA 通过促进 IL‑22 生成而对结肠炎具有保护作用。

还有研究表明，B.thetaiotaomicron和B.fragilis可诱发小鼠压力相关的抑郁样行为（如焦虑和绝望），而B.ovatus无此效应。

√同属不同菌种产生的代谢物可能差异显著

亲缘关系密切的属的不同菌株之间也存在显著的代谢差异，这很可能是由于微生物的遗传代谢和化学环境存在差异。使用四种不同的拟杆菌属菌株重建的小鼠回肠中色氨酸/犬尿喹啉酸(KYNA)途径的多种变化，支持了代谢调控的这种变异性。拟杆菌属还可能诱导中枢5-羟色胺代谢紊乱，使小鼠对应激诱导的行为障碍敏感。

√膳食缺乏色氨酸还会降低拟杆菌丰度

膳食中摄入的色氨酸也会显著影响拟杆菌属的生长状态和数量变化。研究表明，当饮食中实施严格的 色氨酸限制时，不仅会明显降低粪便中拟杆菌的丰度，还会同步重塑和改变整个肠道微生物群的组成与结构。

梭菌属（Clostridium）

梭菌属中的某些物种在吲哚衍生物的合成中发挥着重要作用。Clostridium drakei是一种能够产生乙酸的细菌，与C.scatologenes类似，可通过色氨酸的分解代谢转化3-甲基吲哚。3-甲基吲哚是一种常见的肠道代谢产物，又称粪臭素，被认为会导致猪肉产生异味。它可由脆弱拟杆菌（B.fragilis）和梭菌属（Clostridium）产生。

√丁酸梭菌抗肥胖作用还源于色氨酸代谢调节信号通路

丁酸梭菌（Clostridium butyricum）可以在肠道中产生丁酸盐，具有缓解多种疾病的潜力，包括炎症性肠病和肥胖症。

几种丁酸梭菌菌株具有抗肥胖作用，但这些作用并非完全通过提高肠道中丁酸盐的浓度来实现，还主要通过改变肠道微生物群和色氨酸（Trp）代谢来实现。丁酸梭菌可能通过产生吲哚和吲哚衍生物来激活芳香烃受体（AHR）信号通路，并调节宿主的代谢和免疫系统，从而改善肥胖。

√梭菌可能富含多种色氨酸代谢途径

最近的体外实验发现，B.thetaiotaomicron通过向大肠杆菌提供单糖，抑制其产生吲哚的能力，从而增加了对生孢梭菌（Clostridium sporogenes）的色氨酸供应，进而促进了吲哚乳酸和吲哚丙酸的产生。通过在小鼠饮食中补充富含色氨酸的食物，并增加梭菌属、乳杆菌属和双歧杆菌属的数量，重塑了小鼠肠道微生物的结构和组成，从而改善了类似抑郁的行为。

据报道，梭菌属（Clostridium）可通过色氨酸（Trp）的代谢产生吲哚、吲哚衍生物和色胺。研究发现，该属的菌株具有产生喹啉酸（QA）的潜力，且预测Clostridium hathewayi具有QA途径。然而，该菌株中缺失了负责合成QA途径前体犬尿氨酸（KYN）的基因，这表明QA途径具有代谢共享性，且包括梭菌属在内的部分生物以KYN为底物，而KYN是由包括芽孢杆菌属（Bacillus）、伯克霍尔德氏菌属（Burkholderia）和假单胞菌属（Pseudomonas）在内的另一组细菌产生的。

肠道微生物群通过肠脑轴影响色氨酸代谢

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doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.

总体来看，梭状芽孢杆菌富含多种色氨酸代谢途径，相关分析表明其在肠道中具有更强的色氨酸代谢潜力。

乳杆菌属（Lactobacillus）

乳杆菌是正常肠道微生物群的重要成员，主要包括植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）、干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）、嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）、鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）、罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）、清酒乳杆菌（Lactobacillus sakei）和弯曲乳杆菌（Lactobacillus curvatus）。

√乳杆菌通过上调吲哚乙酸水平可以缓解结肠炎

乳杆菌可通过芳香族氨基酸氨基转移酶和吲哚乳酸脱氢酶（ILDH）将色氨酸转化为吲哚-3-醛（IAld）和吲哚乳酸（ILA）。研究人员筛选出色氨酸代谢活性最高的 L. plantarum，并联合 Trp 观察其在 DSS 诱导溃疡性结肠炎中的作用。

结果显示，该菌上调了吲哚乙酸（IAA）水平及 AHR mRNA 表达，进而激活 IL-22/STAT3 信号通路。通过比较不同 L. plantarum 菌株的基因组和代谢组，认为 IAA 可能是导致菌株间结肠炎缓解效果差异的关键代谢物。

√鼠李糖乳杆菌通过代谢色氨酸增强肠道屏障

筛选出可在肠道定植并在体外代谢色氨酸生成吲哚衍生物的L. rhamnosus MN-431。该菌同时上调孕烷 X 受体（PXR）和芳烃受体（AHR）的表达：大量 ILA 和 IAld 作为 AHR 配体，而共享配体 IA 主要结合 PXR，通过上调 PXR、AHR 并下调核因子 κB（NF-κB），增强肠道屏障功能。

尽管其具体吲哚代谢产物及体内代谢情况尚未完全明确，但多项证据提示L.rhamnosus对肠道益生健康具有潜在益处。

√罗伊氏乳杆菌产生的吲哚-3-醛有助于抑制结直肠癌

研究表明，吲哚-3-醛（I3A）是罗伊氏乳杆菌来源的膳食色氨酸（Trp）分解代谢产物，可诱导芳香烃受体依赖的环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）活性，从而增强 Tc1 细胞（分泌干扰素-γ（IFN-γ）的 CD8⁺ T 细胞）的效应功能，并提高免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。

当 I3A 自小肠转移至肿瘤微环境后，罗伊氏乳杆菌可激活肿瘤中的 I3A–AHR–CD8⁺ T 细胞轴，促进分泌 IFN-γ 的细胞毒性 CD8⁺ T 细胞活化。有研究发现，他汀类药物也可降低结直肠癌（CRC）风险，且该作用依赖肠道微生物群。分析显示，给药后肠上皮细胞 IDO1 基因表达受抑制，肠道色氨酸水平升高，罗伊氏乳杆菌丰度显著增加，更多 Trp 被其代谢为吲哚-3-乳酸（ILA），且二者呈正相关。ILA 通过调节 TH17 反应和维持屏障完整性抑制 结直肠癌，其中视黄酸受体相关孤儿核受体 γt 和 AHR 共同参与。

双歧杆菌属（Bifidobacterium）

双歧杆菌是经顺产和母乳喂养婴儿肠道微生物群的关键成员。母乳中色氨酸（Trp）含量高于大多数婴儿配方奶粉，且富含益生元，有助于双歧杆菌等有益菌在婴儿肠道定殖。

双歧杆菌是新生儿最早定殖的微生物之一，在其生理发育中发挥重要作用。一项研究显示，约90%新生儿在出生后肠道中检出双歧杆菌，该属在成人肠道菌群中仍占约 3%–5%。常见种类包括长双歧杆菌、短双歧杆菌、青春双歧杆菌和假长双歧杆菌等。

√双歧杆菌产生吲哚乳酸有助于抑制条件致病菌

检测从人类和动物胃肠道分离的双歧杆菌，发现吲哚乳酸（ILA）是其培养上清液中的色氨酸代谢物。来自婴儿粪便的长双歧杆菌和短双歧杆菌产生的 ILA 多于其他来源分离的菌株，因此婴儿肠道中双歧杆菌定殖所形成的 ILA 可能为其在结肠菌群中提供竞争优势。ILA 具有抗菌活性，可抑制大肠杆菌在肠道中的定植。

其他肠道微生物群

√大肠杆菌、霍乱弧菌

研究发现，大肠杆菌和霍乱弧菌（V. cholerae）可将色氨酸转化为吲哚。大肠杆菌具有活跃的色氨酸和吲哚转运蛋白，色氨酸酶可将色氨酸转化为吲哚，在大肠杆菌和乳酸菌中均有表达。然而，负责吲哚后续代谢的具体微生物酶途径，以及吲哚在其他共生菌中的分布和活性仍不明确。

√肠球菌、假单胞菌

多项研究表明，部分细菌可产生色胺(tryptamine)等神经活性分子，或通过影响肠嗜铬细胞/炎症状态间接调控宿主5-HT合成。

肠道微生物将 Trp 作为吲哚、血清素和褪黑素合成前体加以代谢，从而减少宿主可利用的 Trp。假单胞菌可利用现有色氨酸合成血清素，并通过其毒性及细胞间信号传导，使肠道菌群诱导循环 Trp 水平下降，进而影响 5-羟色胺能神经传递，以及中枢神经系统和肠神经系统（ENS）的功能。

√消化链球菌

消化链球菌（Peptostreptococcus）能够代谢色氨酸（Trp），从而产生吲哚-3-丙烯酸(IA,indole-3-acrylicacid)等吲哚类代谢物。IA对肠上皮屏障的功能有积极作用，并有助于减少免疫细胞中的炎症反应。Peptostreptococcus russellii具有苯丙氨酸脱水酶基因簇（fldAIBC），该基因簇与生孢梭菌（C. sporogenes）中的fldAIBC基因簇同源，且对苯丙氨酸的代谢至关重要。

同样，厌氧消化链球菌编码完整的fldAIBC基因簇，并产生色氨酸代谢产物吲哚丙酸（IPA）和异亮氨酸（IA），而口腔消化链球菌则缺乏初始因子fldI，导致色氨酸代谢产物水平较低。

小结

围绕特定肠道菌属或菌种的色氨酸代谢开展研究，有望为微生物群靶向调控色氨酸代谢提供新思路，例如通过基因序列同源性筛选具色氨酸代谢能力的菌株。

此类研究有助于构建基于肠道微生物群的精准干预策略，以改善 Trp 代谢失衡相关疾病。聚焦特定菌种或菌株与色氨酸的相互作用，科学家可开发更精细的调控手段，优化这一关键代谢通路，从而促进整体健康并应对多种代谢性疾病。

色氨酸代谢与肠脑轴

肠道微生物群通过产生激素、免疫因子和代谢物，在大脑行为和认知发育中发挥重要作用。出生后，肠道细菌的早期定殖可促进中枢神经系统发育。肠道微生物群影响中枢神经系统的结构和功能，并可调节情绪。

★ 肠道微生物群通过产生激素、信号分子等影响神经系统功能

动物研究表明，微生物群失衡常导致焦虑样行为；相反，特定益生菌干预或重建微生物群则有助于改善焦虑相关行为：缺乏正常肠道微生物群会严重干扰中枢神经传递，而肠道微生物群恢复后，小鼠的焦虑行为可恢复正常。

肠道微生物群可通过产生神经信号分子或调节内分泌细胞激素影响中枢神经系统功能。研究证实，口服婴儿双歧杆菌后，大鼠脑内 5-HTP、5-HIAA 和苯乙酸水平显著高于对照组。肠道微生物群还能通过影响内分泌细胞皮质酮水平调节 HPA 轴反应强度，在应激反应中发挥关键作用，并调控促肾上腺皮质激素释放因子和脑肠肽等激素的分泌。

注：脑肠肽‌是一类同时存在于‌大脑和肠道‌的活性肽类物质，通过‌脑-肠轴‌双向调节消化、代谢、情绪等生理功能，是神经、内分泌、免疫系统的重要信号分子。

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★ 色氨酸代谢是肠脑轴中的重要组成部分

肠脑轴（GBA）描述了大脑与肠道之间的双向交叉。GBA拥有复杂的沟通系统，包括中枢神经系统（CNS）、肠神经系统（ENS）和胃肠道（GI）之间的双向相互作用。

脑肠相互作用主要有三个机制：神经通路、内分泌通路和免疫通路，微生物积极参与GBA内的代谢途径，影响微生物-肠-脑轴(MGBA)相关代谢产物。这些包括微生物产生的神经递质、短链脂肪酸，以及色氨酸等的直接或间接代谢。这些过程调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和细胞因子的产生，以调节免疫力。

色氨酸代谢及其相关代谢物对肠脑轴至关重要。微生物肠脑轴直接影响情绪和心理状态，还与免疫系统密切相关，并且与胃肠道慢性疾病相关。

▸ 血清素通路与肠脑轴

色氨酸（Trp）及其代谢物的三条关键代谢途径在大脑与肠道间的沟通中发挥重要作用。约 90% 的体内血清素由肠嗜铬细胞（EC）合成：Trp 先经色氨酸羟化酶1(TPH1)转化为5-羟色氨酸（5-HTP），随后进一步生成血清素（5-HT）。血清素作为核心胃肠信号分子，在肠道内外神经元之间传递信息，调节肠道蠕动与运动、上皮分泌、血管扩张及营养吸收，从而影响整体消化功能。

√色氨酸代谢调节血清素水平进而影响多种组织

在中枢神经系统与胃肠道的双向通讯中，血清素在中枢和外周均作为神经递质发挥作用。外周血清素不能通过血脑屏障，而色氨酸可跨越血脑屏障并在中枢合成血清素。因此，色氨酸代谢的改变会影响外周色氨酸的利用和中枢色氨酸水平，从而调节中枢血清素代谢。

经肠脑轴介导的胃肠神经调控可通过改变血清素信号传递，影响中枢神经系统的神经传递。早期神经元具有类似内分泌器官的功能，可从大脑释放多种生物活性物质（如血清素），既参与脑发育调控，又调节内脏靶器官（如胃肠道）及全身多种组织的发育。

例如，血清素（5-HT）通过其受体参与心血管调节，这些受体在调控心血管反射以及交感、副交感神经活动中具有重要生理作用。血清素受体分布于多种心血管组织及参与心血管调节的中枢区域，其激活可对心血管功能产生多方面影响。中枢血清素缺乏会导致 5-HT 能通路异常、血清素能支配减弱，并因血清素下降而诱导海马脑源性神经营养因子表达升高，引起过度神经支配。血清素水平改变也被认为与自闭症、精神分裂症等神经精神疾病的发生密切相关。

√血清素是肠神经系统的关键信号分子

肠神经系统（ENS）由胃肠道壁内的神经成分构成，是一个独立而复杂的神经网络，可在相对独立于中枢神经系统的情况下调节肠功能。

但 ENS 又通过交感和副交感神经与中枢神经纤维相连，对肠蠕动和局部血流等基本胃肠功能至关重要。5-HT 能神经元是 ENS 中最早出现的神经元之一，而 5-HT 是 ENS 的关键信号分子。

5-HT 受体的激活与成人期神经发生和神经保护相关；成人 ENS 的正常发育依赖5-HT受体4特异性信号，神经元来源的 5-HT 与黏膜来源的 5-HT 通过互补作用共同促进肠神经系统成熟。

▸ 犬尿氨酸路径与肠脑轴

将色氨酸代谢为犬尿氨酸（KYN）的关键酶包括色氨酸 2,3‑二加氧酶（TDO）、吲哚胺 2,3‑二加氧酶1（IDO1）和吲哚胺 2,3-双加氧酶2（IDO2）。其中，TDO以肝脏表达为主；肠道黏膜及免疫相关组织中IDO1更为关键。

√犬尿氨酸代谢影响中枢神经系统，并与神经疾病相关

约95%的色氨酸经犬尿氨酸通路（KP）代谢为烟酰胺和NAD⁺。TDO 负责启动 KP，是该通路的主要限速酶；肝外 KP 分支则由两种 IDO 酶调控，IDO 主要在黏膜组织（如免疫系统和肠道）中活跃。KYN 通常先被羟基化为 3-HK，再转化为 3-HAA；HAA 通过非酶促中间反应迅速生成喹啉酸（QA），并进一步转化为 NAD⁺，为 KP 的主要终产物。另一支 KP 则在 KAT 作用下生成犬尿氨酸（KYN），参与神经调节。

KYN 及其代谢物可影响中枢神经系统，并与多种神经系统疾病相关。约 60% 的外周 KYN 可通过血脑屏障进入中枢，在星形胶质细胞中转化为犬尿喹啉酸(KYNA)，其水平与神经保护相关；而喹啉酸（QA）由小胶质细胞产生，其升高与神经元兴奋性毒性有关。KYNA 与 QA 之间的失衡被认为与抑郁症、精神分裂症和多发性硬化等神经系统疾病的发生密切相关。

注：在肠神经系统（ENS）和中枢神经系统（CNS） 中，犬尿喹啉酸(KYNA)作为 N-甲基-D-天冬氨酸受体和 α7 烟碱型受体的拮抗剂，同时又是G蛋白偶联受体 GPR35 的激动剂。

▸ 色氨酸代谢物与肠脑轴

肠道微生物群可直接利用色氨酸（Trp），将约 4%–6% 转化为吲哚、色胺及吲哚酸衍生物。

肠道菌群将色氨酸转化为色胺和吲哚-3-丙酮酸（IPYA），后者进一步生成吲哚、吲哚-3-乙醛（IAAld）和吲哚乳酸（ILA）。IAAld 可转化为吲哚乙酸（IAA）和色氨酸，IAA 还可继续代谢为粪臭素；ILA 则可转化为 IA，随后生成 IPA。

√色氨酸经肠道微生物代谢产生的吲哚和色胺影响神经系统

吲哚是调节肠道的重要信号分子。吲哚及其衍生物（如 IAA）可作为 AHR 配体，通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞介导中枢神经系统炎症。AHR 配体可能通过干扰素α受体1相关通路，发挥抗炎和神经保护作用，从而调控中枢神经系统炎症。

吲哚作为 AHR 配体，还能通过影响电压门控钾通道和线粒体 NADH 脱氢酶，调节小鼠结肠 L 细胞中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌。研究证实，肠源性吲哚代谢物可能作用于扩展奖赏网络，尤其是杏仁核–伏隔核以及杏仁核–前岛叶皮层通路。

微生物代谢产物扩散穿过肠道屏障后，可经迷走神经将信号由胃肠道传递至中枢神经系统。在大鼠中鞘内常规注射吲哚会升高脑内吲哚和色胺水平，激活迷走神经，降低运动活动，并诱导 c-Fos 过度表达。c-Fos 是迷走神经激活的重要标志，提示吲哚可激活肠黏膜中的迷走神经传入纤维。

色氨酸代谢及肠脑轴相关疾病

色氨酸（Trp）作为必需氨基酸，不仅是蛋白质合成的基本原料，也是连接肠道微生物群与中枢神经系统的重要代谢枢纽。色氨酸代谢一旦在通路比例或关键代谢物水平上发生失衡，既可影响情绪与认知等神经精神功能，又与抑郁症、精神分裂症、多发性硬化等中枢神经系统疾病，以及多种慢性胃肠道疾病的发生和进展密切相关，因此成为近年来肠脑轴相关疾病研究与干预的核心焦点之一。

肠脑轴相关疾病及治疗策略

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doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.

▸ 肠易激综合征（IBS）

肠易激综合征（IBS）是一种常见的肠道功能紊乱性疾病，可表现为腹痛、腹泻以及伴发的焦虑和抑郁。

√肠脑轴失衡是IBS的重要特征

肠脑轴（GBA）失衡是 IBS 发病机制的突出特征之一，而肠道微生物群及其代谢产物在其中起关键调控作用。多项针对 IBS 患者粪便样本的研究发现，在门水平上，Bacillota和Bacteroidota比例升高，而双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳杆菌（Lactobacillus）比例降低；链球菌（Streptococcus）和瘤胃球菌（Ruminococcus）数量亦有所增加。

肠道微生物群结构和组成的改变与多种胃肠道疾病相关，包括 IBS。据估计，约10%的IBS发生于胃肠炎之后，此类患者的微生物特征与腹泻型 IBS（IBS-D）及单纯腹泻患者高度相似。胃肠蠕动异常是 IBS 的重要表现之一，而肠道微生物群及其代谢物可通过影响肠道神经元、胶质细胞和肠壁肌层巨噬细胞等多种途径调节胃肠动力。

√肠易激综合征患者存在血清素合成及功能受损

目前关于 IBS 机制的研究部分聚焦于色氨酸向血清素（5-HT）的转化通路，该通路同时调节胃肠功能和情绪。据报道，IBS 患者结肠和直肠中色氨酸羟化酶1(TPH1)表达降低，导致 5-HT 合成及其功能受损。

还观察到 IBS 患者的犬尿氨酸（KYN）水平升高，IDO 活性显著增强，并且与症状严重程度呈正相关；与此同时，KYN 代谢产物犬尿喹啉酸(KYNA)水平下降，KYNA/KYN 比值降低，提示 KYNA 与 IBS 发病呈负相关。KYNA 对中枢神经系统和肠道具有抗炎、镇痛及情绪保护作用，因此其代谢失衡可能构成 GBA 功能紊乱的重要基础。

▸ 自闭症谱系障碍（ASD）

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育障碍，主要影响沟通、社交能力和行为。许多儿童和成人 ASD 患者伴有明显的胃肠道症状，如便秘和腹泻，且这些症状与 ASD 的严重程度相关。

√自闭症患者肠道多样性降低

研究表明，这些胃肠道表现与肠道微生物群及其代谢物失衡有关，可影响胃肠功能和神经生物学状态。ASD 及其他神经发育障碍患者的粪便微生物群α多样性降低，且与健康对照组相比，自闭症谱系障碍患者的Bacillota与Bacteroidota比值升高。

√某些微生物可能通过影响色氨酸可用性参与自闭症的发病机制

几项评估自闭症患者肠道微生物丰度差异的研究将自闭症症状与Prevotella、Coprococcus、Veillonellaceae丰度较低联系起来。

脆弱拟杆菌（一种胰蛋白酶合成细菌），可能会降低自闭症患者的色氨酸可用性。非色氨酸衍生的微生物代谢产物也可能起到因果作用，一项观察自闭症小鼠母体免疫激活（MIA）模型中肠道微生物代谢产物的研究显示，微生物代谢产物4-乙基苯基硫酸盐增加了46倍，如果小鼠被脆弱拟杆菌定殖，则其正常化。

√自闭症患者存在色氨酸代谢异常

多项研究提示ASD患者存在色氨酸（Trp）代谢异常：血浆Trp水平降低，KYN/Trp比值升高，说明 Trp 代谢由血清素合成通路偏向犬尿氨酸通路（KP）。

研究还发现，ASD 患者细胞利用 Trp 作为能量底物的能力低于对照组，提示 Trp 代谢减弱可能通过影响大脑早期发育、线粒体稳态及脑内免疫代谢通路而发挥作用。进一步证明，ASD 儿童与对照儿童在尿代谢物上的主要差异集中于色氨酸和嘌呤代谢通路，ASD 儿童更倾向于将 Trp 代谢为黄尿酸和犬尿喹啉酸，同时减少 KYNA 生成。对这些代谢异常的深入认识有望促进 ASD 的早期和更可靠的诊断。

▸ 抑郁症

抑郁症是一种常见的精神障碍，也是当代社会致残的主要原因之一。患者常表现为情绪低落、绝望、快感缺失、疲乏及睡眠障碍。

√肠道微生物群可能通过多条通路影响抑郁

有研究发现，抑郁症患者的肠道微生物群组成和结构与健康人明显不同，提示“肠–脑”调控具有双向性。肠道微生物群可能通过影响多条在抑郁中被扰乱的通路（包括色氨酸代谢和免疫系统）参与其发病。血清素可用性下降是抑郁症的重要特征，而其他色氨酸代谢产物（如犬尿氨酸）同样与抑郁密切相关，这些代谢改变很可能由肠道微生物群驱动。

√色氨酸及血清素水平紊乱影响抑郁症状

作为关键神经递质，血清素（5-HT）参与调控中枢神经系统的应激与适应反应，其紊乱与抑郁发作密切相关。突触间隙 5-HT 含量下降可诱发抑郁，且抑郁患者突触后膜中 5-HT 受体密度与敏感性均降低。降低吲哚胺 2,3‑二加氧酶（IDO）表达、提高脑内5-HT水平被认为是潜在治疗靶点。

血浆色氨酸降低及犬尿喹啉酸(KYNA)/色氨酸（Trp）比值升高与抑郁相关；同时，抑郁患者血浆 KYNA/喹啉酸（QA）比值下降：KYNA 通过激活 GPR35 调节 cAMP 生成，并抑制交感神经元和星形胶质细胞的Ca²⁺通道，降低炎症转录因子 NF-κB 表达，抑制炎症相关通路，具有神经保护和抗炎作用；相反，喹啉酸（QA）具神经毒性，参与抑郁发生。肠上皮 GPR35 还能通过微生物群调控 IAld 与 ILA 等代谢产物的平衡；GPR35 缺失可诱导类抑郁行为，而在此背景下补充吲哚-3-醛（IAld）具有潜在抗抑郁效应。

√肠道微生物群通过调节色氨酸代谢影响抑郁

色氨酸代谢的紊乱是抑郁症病理的重要因素，肠道微生物群在影响这一代谢过程中起着关键作用。研究发现褪黑素以微生物群依赖性的方式改善色氨酸代谢，缓解卵巢切除小鼠的抑郁样行为。

细菌通过多种机制在抑郁症中发挥作用，益生菌与其他细菌的结合可以通过多种机制缓解抑郁症。探索多种益生菌疗法、益生元和共生菌对于进一步了解它们恢复色氨酸代谢和缓解抑郁行为的潜力至关重要。

▸ 多发性硬化症

多发性硬化症（MS）是一种常见的中枢神经系统自身免疫性疾病，也是青年人致残的主要原因之一。研究发现，MS 患者的色氨酸（Trp）水平显著低于健康对照，且 Trp 代谢关键产物犬尿喹啉酸(KYNA)与喹啉酸（QA）的平衡变化会通过调节犬尿氨酸通路（KP）影响疾病进程，从而有望缓解 MS 症状。

√丁酸梭菌调节色氨代谢减轻多发性硬化症

实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）是研究 MS 的经典动物模型。研究显示，该模型中肠道微生物群可产生犬尿喹啉酸(KYNA)，进而招募并激活 GPR35 阳性巨噬细胞，促进 EAE 发展。特别值得注意的是，在无菌小鼠中，只有能够产生 KYNA 的大肠杆菌菌株才能恢复 EAE 表型，而野生型大肠杆菌不足以诱导相同效应，突出了 KYNA 在该过程中的特异作用。

鉴于肠道微生物群在其中发挥关键调控作用，通过益生菌（如丁酸梭菌）调节色氨酸代谢通路，有望减轻神经退行性疾病。肠源性色氨酸代谢物还能作为 AHR 配体调控星形胶质细胞，从而影响中枢神经系统炎症。

▸ 神经退行性疾病

神经退行性疾病包括阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等，其中 PD 的特征为多巴胺能神经元逐渐丧失。研究表明，与对照相比，PD 患者血浆和血清色氨酸浓度明显降低，血清色氨酸的下降可能与其常见的心理症状相关。AD 患者外周血中色氨酸降解增加，同样导致血清色氨酸水平下降。

√调节色氨酸代谢影响中枢神经从而减轻帕金森病

在帕金森病（PD）中，3-羟基犬尿氨酸（3‑HK）水平升高，可能通过诱导氧化应激损伤神经元；而 KYNA 水平降低，外源性 KYNA 注射可减轻 PD 症状。

进一步研究发现，通过调节 TDO 活性和色氨酸代谢，可影响中枢神经系统内外多种KYN通路神经活性代谢物的水平；抑制 TDO 既能增强神经保护、减少蛋白毒性、预防记忆减退，又有助于缓解胃肠功能障碍，有望成为帕金森病治疗的新靶点。

√色氨酸代谢产物调控阿尔茨海默病的Aβ沉积

阿尔茨海默病（AD）的主要病理特征为神经原纤维缠结和β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。小胶质细胞和星形胶质细胞在 AD 的进展中起关键作用，色氨酸及其代谢物可调控这两类细胞的活化，从而改善认知功能并抑制 Aβ 沉积。

阿尔茨海默病患者体内3-羟基犬尿氨酸（3‑HK）和喹啉酸（QA）水平均升高，其中 QA 在多种神经系统疾病中已被证实具有神经毒性。相比之下，犬尿喹啉酸(KYNA)具有神经保护作用；部分研究发现，KYNA 和5-羟基哚烯乙酸（5-HIAA）能诱导蛋白酶 Neprilysin 的表达，进一步支持色氨酸代谢产物在脑内调控 Aβ 水平的作用。

注：Neprilysin（脑啡肽酶，NEP）是一种锌依赖性金属蛋白酶，在人体内具有多种重要的生理功能，主要涉及肽类物质的降解。

▸ 代谢综合征

代谢综合征（MetS）包括腹型肥胖、高血压、血脂异常和胰岛素抵抗等心血管危险因素。

√代谢综合征患者的色氨酸代谢紊乱

在肥胖和 MetS 人群中，犬尿氨酸（KYN）、犬尿喹啉酸(KYNA)和喹啉酸（QA）水平升高，犬尿氨酸/色氨酸比值上升，且尿酸、甘油三酯与色氨酸（Trp）向 KYN 的转化率呈正相关。受炎症状态调节的吲哚胺2,3-二氧化酶1（IDO1）将色氨酸代谢为犬尿氨酸。犬尿氨酸途径的抑制剂可能用于治疗代谢综合征。

外周血清素（5‑HT）水平升高及色氨酸羟化酶1(TPH1)多态性与肥胖相关。研究表明，缺失 TPH1 的小鼠在高脂饮食下可避免肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝，提示外周 5‑HT 抑制能量消耗，而肥胖可反过来提高外周 5‑HT 水平。不过，也有研究发现 5‑HT 与肥胖呈负相关，说明其调控机制复杂且尚未完全阐明。此外，降低 5‑HT 活性的 TPH2 变异会增加抑郁症患者发生MetS的风险。

√色氨酸转化产物吲哚衍生物调控代谢

微生物群通过色氨酸转化产生的几种吲哚衍生物可能在代谢综合征的发病机制中起作用。

吲哚本身已被证明可以刺激肠内分泌 L 细胞产生胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)，这是一种刺激胰腺 β 细胞分泌胰岛素的肠降血糖素。这种机制涉及快速抑制刺激 GLP-1 分泌的电压门控 K+ 通道，但受 ATP 合成抑制的长期影响控制，减少GLP-1分泌。

调整色氨酸稳态的策略

除神经系统异常外，肠脑轴（GBA）相关疾病患者还常伴有便秘、腹泻等胃肠道症状，其中肠道微生物群失调及其代谢物改变是重要原因。

因此，越来越多研究尝试通过靶向肠道微生物群治疗此类疾病。愈来愈多证据将胃肠功能障碍与肠脑轴相关疾病联系起来，肠道极可能成为这类患者的潜在治疗靶点。

饮食

饮食被认为是影响微生物色氨酸代谢的重要因素。

√多酚、膳食纤维调节肠道菌群及色氨酸代谢

最新研究发现，小米中的多酚化合物奎宁酸通过改善肠道微生物群的组成并增加微生物代谢物吲哚乙酸和犬尿氨酸发挥抗炎作用，为预防阿尔茨海默病（AD）提供了潜在靶点。

膳食纤维可以减少吲哚的产生，同时促进其他有益健康的色氨酸代谢产物的生成。

√富含麦麸的饮食调节色氨酸代谢物的合成和转化

富含麦麸的饮食有效地抑制了色氨酸向犬尿氨酸途径代谢物的转化，同时增加了褪黑激素和微生物分解代谢物，即吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙醛和 5-羟基-吲哚-3-乙酸。

麦麸增加了促进健康的细菌（例如，Akkermansia和Lactobacillus)，它们与色氨酸衍生的吲哚类代谢物显著相关。

富含麦麸的饮食还可有效调节与免疫功能相关的微生物转化和色氨酸合成（即增加 AhR 和 IL-22 的结肠表达），同时改善葡萄糖和脂质稳态，以及增加肠道健康促进菌的丰度。

√碳水化合物：影响色氨酸代谢速率

微生物色氨酸代谢速率可能受肠腔内营养物质（如碳水化合物）可利用性变化的影响。

体外研究显示，从仔猪粪便中分离的一株利用色氨酸的细菌，在可消化碳水化合物（葡萄糖）存在时，主要将色氨酸用于细菌蛋白质合成；而在不可消化碳水化合物（低聚果糖）存在时，则以其为底物产生吲哚。

进一步研究表明，通过添加低聚果糖、抗性淀粉等不可消化碳水化合物，可提高碳水化合物可利用性，促进其代谢并增加短链脂肪酸生成，同时减少色氨酸降解及吲哚类化合物的产生。

这些结果说明，提高碳水化合物可利用性可抑制肠道微生物对色氨酸的降解，进而影响循环色氨酸库。相反，碳水化合物供应增加还能促进肠道血清素（5‑HT）合成，并与胃肠道运动增强相关——这一点已在口服多糖的小鼠实验中得到证实。微生物产生的短链脂肪酸增加也可能参与其中。

√高脂肪饮食：抑制色氨酸向吲哚代谢物的转化

研究表明，高脂饮食会耗尽小鼠盲肠中的微生物代谢产物吲哚乙酸和色胺，提示在高脂状态下微生物色氨酸降解途径减弱。

同时，高脂饮食显著提高小鼠肠道 IDO 活性，促进色氨酸向犬尿氨酸的分解代谢。肠道微环境在高脂暴露下发生改变，抑制了微生物将色氨酸转化为吲哚类代谢物，尤其是吲哚‑3‑丙酸、吲哚‑3‑乳酸和吲哚乙酸盐。这些代谢物是 AhR 激动剂，在免疫调节中具有关键作用。

益生菌

益生菌，如属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌，对色氨酸代谢产生有益影响。

√益生菌促进血清素合成

一方面，益生菌，如乳杆菌和双歧杆菌中的物种，可以直接将色氨酸转化为血清素。

另一方面，一些益生菌乳杆菌菌株，如干酪乳杆菌，可以通过增加TPH1表达间接促进结肠血清素合成。

√益生菌与犬尿氨酸途径的调节密切相关

与血清素水平升高相一致，大鼠口服约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）无细胞上清液后，血清犬尿氨酸水平及肠道 IDO 活性均下降。连续口服约氏乳杆菌 8 周的人体试验亦观察到血清犬尿氨酸降低，且色氨酸含量呈上升趋势。

此前研究还发现，大鼠补充益生菌婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）可升高色氨酸水平，并降低血循环中犬尿氨酸/色氨酸比值。

上述结果提示，部分乳杆菌和双歧杆菌益生菌可能通过抑制犬尿氨酸途径来调节宿主色氨酸代谢。

慎用抗生素

√抗生素会调节肠道微生物群对色氨酸的代谢

已有研究报道，抗生素所致的微生物变化会影响犬尿氨酸通路：微生物群耗竭可提高小鼠和猪体循环中色氨酸的可用性，并减弱其沿犬尿氨酸通路的代谢。同时，一些研究也发现，抗生素诱导的菌群改变影响猪体内微生物色氨酸降解途径的激活。随着循环色氨酸升高，口服抗生素减少了空肠中色氨酸的可用性，并降低猪大肠中微生物色氨酸脱羧活性，却增加了大肠中吲哚及其衍生物含量。

有趣的是，最新研究发现，将主要作用于大肠菌群的广谱抗生素输注至回肠末端，反而使血循环中色氨酸水平下降，并增强微生物对色氨酸的降解，从而提高大肠吲哚水平。与既往结果相对，这提示肠道微生物群在应对不同抗生素干预时，对色氨酸代谢具有复杂而独特的调节作用。

其他方法

√粪菌移植通过影响肠道菌群调节色氨酸代谢

粪便微生物群移植（FMT）也被证明对受体结肠内菌群的色氨酸代谢具有调节作用，通过设计合成菌群，可以改善肠道微生物群的功能障碍，包括色氨酸代谢。

√纳米技术、增加多糖利用位点

一些能够代谢色氨酸的稀有细菌，如B.thetaiotaomicron，可以通过多个多糖利用位点来增加其丰度。纳米技术是一种在微观层面操纵肠道微生物群相互作用的新方法。该技术在诊断和治疗肠脑轴（GBA）相关疾病方面不断取得进展

还有研究人员设计了一种口服活生物治疗剂，利用乳酸乳球菌（Lactococcus lactis），该治疗剂能增强小肠靶向性并促进外源性乳酸乳球菌的产生，从而实现大脑功能的精确调控。

下表总结了相关疾病患者中益生菌、抗生素及饮食干预等的临床试验，显示这些干预可更有效缓解神经系统疾病相关的胃肠症状。

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doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.

注：然而，目前尚无确切证据证明这些干预能缓解神经系统问题，难以直接肯定或否定其疗效，因为它们可能对由不同因素导致的神经系统疾病产生不同影响。

结语

肠道微生物群、肠脑轴与色氨酸代谢共同构成了贯穿局部肠道环境与全身神经功能的核心网络。不同菌群通过竞争性利用色氨酸、分泌多种吲哚及其衍生物、调节血清素及犬尿氨酸等关键代谢通路，不仅重塑肠黏膜屏障和局部免疫微环境，也通过迷走神经、循环代谢物和炎症信号将“肠道事件”转译为情绪、认知及行为的改变。可以说，肠道微生物群对色氨酸代谢“走向”的精细调控，是肠脑轴发挥双向调节功能的重要生物学基础。

在此背景下，许多神经精神及肠道相关疾病可被重新理解为“微生物群–色氨酸代谢–肠脑轴”失衡的不同表现：一端是菌群多样性下降、关键代谢菌减少或致病菌增殖，另一端则是色氨酸流向偏移、保护性代谢物不足或神经毒性代谢物累积。

饮食模式变化、抗生素使用、感染、压力等多种因素，都可能通过扰动肠道微生态和色氨酸代谢，推动疾病的发生与进展。这一视角为从源头干预肠道微生物群、重构肠脑轴稳态提供了理论支撑。

未来，围绕这三者间的关系仍有大量问题有待解答。需要进一步解析不同菌群在色氨酸代谢网络中的分工与协同，明确哪些代谢通路、哪些受体信号是真正决定肠脑轴“方向”的关键节点；需要通过严谨设计的临床试验评估饮食干预、益生菌制剂、粪菌移植及新型靶向技术在神经精神结局上的真实获益与适用人群；更需要在此基础上构建以肠道菌群特征和色氨酸代谢谱为核心的分层管理与预测体系，推动从“经验调节微生态”走向“精准重塑肠脑轴”。

随着基础研究与转化医学的不断推进，以肠道微生物群‑肠脑轴‑色氨酸代谢为靶点，有望成为未来干预多类神经及代谢相关疾病的关键突破口。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

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失眠加重精神症状？肠-脑-睡眠轴或是关键开关

谷禾健康

精神分裂症（SCZ）是一种严重的持续性精神障碍，表现为阳性症状（如妄想和幻觉）、负性症状（如动力丧失和社交退缩）以及认知症状（包括工作记忆和认知灵活性缺失）。此外，大多数精神分裂症患者伴有显著的睡眠障碍（SD），常出现入睡困难、睡眠维持问题、睡眠结构紊乱和昼夜节律失调。

睡眠障碍这种共病会加重精神症状，导致更频繁的偏执意念、幻觉和思维紊乱，以及更高程度的抑郁和焦虑。还显著影响治疗依从性和长期预后。

精神分裂症的发病机制涉及遗传、环境、免疫和神经发育等多种因素的相互作用。与此同时，现有研究表明，肠道微生物群通过微生物群-肠道-大脑轴调节大脑功能，影响神经递质的代谢和免疫炎症反应，因此可能在精神分裂症和睡眠障碍的发生和发展中发挥重要作用。

精神分裂症患者常表现出产丁酸细菌减少、产乳酸菌增加，以及与谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）代谢相关的细菌增加。特别是，在精神分裂症患者中，这种肠道微生物群破坏可能通过影响神经递质平衡、促进神经炎症和干扰昼夜节律等机制，促成精神症状和睡眠问题的发展。

本文整合了现有研究，首先介绍了精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）患者的肠道微生物群特征。探讨了SCZ和SD中关键微生物群及其代谢物的共同影响，以及肠道微生物群通过神经免疫、内分泌和神经递质通路的作用机制。最后，提出了针对肠道微生物群的干预策略在改善精神分裂症伴随SD中的潜在应用。

精神分裂症(SCZ)和睡眠障碍(SD)的临床关联

精神分裂症（SCZ）是一种严重的精神障碍，表现为阳性症状（超出正常范围的行为和思维）如妄想和幻觉；负性症状（缺乏正常的情感和行为）如动力丧失和社交退缩；以及认知症状，包括工作记忆和认知灵活性的缺失。

★ 许多精神分裂症患者伴有睡眠障碍

除了典型的精神症状外，睡眠障碍（SD）是精神分裂症最常见的共病之一，表现为失眠、睡眠片段化、慢波睡眠减少和昼夜节律紊乱。

研究显示，约80%的精神病患者至少患有一种类型的SD。睡眠质量的恶化会加重精神症状，导致更频繁的偏执意念、幻觉和思维紊乱，以及更高程度的抑郁和焦虑。研究发现，睡眠质量受损和昼夜节律紊乱的精神分裂症（SCZ）患者在负性症状评估上得分更高，认知功能障碍更为明显。

此外，SD不仅加重精神分裂症的精神病症状，精神分裂症的核心症状也会破坏睡眠生理。多导睡眠图研究表明，更严重的阳性症状与短的快速眼动（REM）潜伏期、长的入睡潜伏期和低睡眠效率相关，而明显的负性症状与非快速眼动（NREM）睡眠中的慢波振幅降低和REM起始潜伏期缩短有关。

这些发现表明精神分裂症与睡眠障碍之间存在双向病理循环，睡眠障碍不仅是精神分裂症的常见共病，也是影响其症状表达和疾病进展的关键因素。

1
流行病学特征

研究表明，精神分裂症（SCZ）患者的睡眠障碍（SD）患病率显著高于普通人群，影响其生活质量和疾病预后。

精神分裂症患者快速眼动睡眠时间缩短

通过睡眠脑电图（EEG）观察精神分裂症患者与健康对照组的睡眠结构差异发现，精神分裂症患者的快速眼动（REM）潜伏期缩短，REM密度增加，并且REM睡眠比例与症状严重程度密切相关。在非快速眼动（NREM）睡眠期间，精神分裂症患者呈现慢波睡眠减少、纺锤体波密度和振幅下降，以及持续时间缩短。

不同精神分裂症患者睡眠障碍也表现出差异

同时，不同精神分裂症患者组间的睡眠障碍表现也存在显著差异，例如，住院患者在睡眠时间、活动水平和生物钟稳定性方面较门诊患者表现更加严重。这表明精神分裂症临床症状的严重程度不仅取决于病理机制，还受到患者生活环境和治疗状态等多种因素的影响。

2
睡眠障碍对精神分裂症的影响

夜间睡眠不足会进一步导致白天功能障碍和生活质量下降。大量临床研究证实，睡眠障碍与精神分裂症患者核心症状组之间存在显著且特异的关联模式。

睡眠障碍会加重精神分裂症症状并影响治疗效果

睡眠障碍不仅加重精神分裂症的阳性症状（如幻觉和妄想），还会加重负性症状（如情感冷漠和社交退缩），进而影响患者的认知功能。此外，患有睡眠障碍的精神分裂症患者表现出治疗依从性差、静坐不能和攻击性言语。

睡眠障碍的精神分裂症患者自杀行为风险增加

在一项为期八年的纵向研究中，结合Kaplan–Meier生存分析和对数秩检验，发现患有精神分裂症谱系障碍且频繁失眠的患者，其累计自杀行为风险显著增加，证实睡眠障碍会增加这些患者的自杀风险。这些结果显示睡眠问题对精神分裂症患者产生负面影响，强调了加强临床关注精神分裂症患者睡眠的必要性。

3
现有治疗的局限性

目前，治疗合并睡眠障碍（SD）的精神分裂症（SCZ）患者主要依赖传统抗精神病药物，特别是非典型抗精神病药物如氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕利立酮。

这些药物有助于提高精神分裂症患者的总睡眠时间和睡眠效率。然而，它们在改善SD方面的疗效有限，并伴有如体重增加和代谢综合征等副作用，部分患者在接受治疗后仍出现睡眠质量差和睡眠结构障碍。

药物疗法存在副作用，生物行为疗法逐渐兴起

尽管药物治疗是主要干预手段，但患者对药物依赖和副作用的担忧使得部分人不愿长期使用。此外，认知行为疗法（CBT）在改善持续妄想或幻觉患者的睡眠上已显示一定效果，但其临床应用仍需更多研究支持。这表明当前治疗精神分裂症合并睡眠障碍的方法面临显著局限，需探索新的治疗靶点和方法。

近年来，褪黑素的研究显示其在调节睡眠-觉醒节律、改善睡眠质量和缓解精神分裂症症状方面有效。同时，生物反馈疗法及其他非药物干预（如光疗和睡眠卫生教育）也被认为是有效的辅助治疗方式，可以改善患者睡眠质量。

总体而言，现有精神分裂症与睡眠障碍的联合治疗方法在疗效和耐受性上存在明显局限，迫切需要通过进一步研究和临床试验来探索新的治疗方案，以为患者提供更有效和安全的治疗选择。

精神分裂症合并睡眠障碍患者的肠道微生物群特征

近年来，研究发现肠道微生物群在调节精神健康和睡眠质量方面扮演着重要角色。数据显示，精神分裂症患者的肠道微生物群与健康个体存在显著差异，表现为多样性降低和特定微生物群落的失衡。与此同时，睡眠障碍的发生也与肠道微生物群的组成变化密切相关，这种相互作用可能通过微生物群-肠道-大脑轴影响患者的情绪、认知功能和睡眠模式。

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精神分裂症患者的肠道菌群失调

多项研究发现，肠道微生物群与精神分裂症（SCZ）的病理机制、症状和认知功能密切相关。

关于精神分裂症患者肠道微生物群变化的研究

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变形菌增加，拟杆菌减少，这会影响代谢健康

高通量测序结果表明，与健康对照组相比，精神分裂症患者的肠道微生物群丰富度指数（Chao）和多样性指数（Shannon）均较低，且特定微生物群的组成和丰度存在显著差异。曼-惠特尼U检验显示，精神分裂症患者的拟杆菌门（Bacteroidetes）显著减少，而变形菌显著增加。

Faecalibacterium等产生丁酸盐的抗炎菌减少

在属层面，与抗炎和神经保护作用相关的丁酸产生菌Faecalibacterium、Coprococcus和Bacteroides的丰度下降，而Prevotella和Collinsella丰度增加。短链脂肪酸（SCFAs）产生菌减少和促炎细菌增加可能与精神分裂症（SCZ）患者的病情严重程度有关。

微生物群的差异可能有助于判断疾病不同阶段

在不同疾病阶段的研究中，急性精神分裂症患者的嗜血杆菌属（Haemophilus）和Faecalibacterium数量减少，而缓解期患者则表现出巨单胞菌属（Megamonas）和Megasphaera的增加。

注：在这里小编推测嗜血杆菌属(Haemophilus)在肠道里变少可能更像“口源菌/黏膜相关菌”的信号，急性期患者的黏膜生态位与免疫/炎症微环境发生了系统性改变，而不是单纯少了一种好菌或坏菌，也可能是研究存在饮食，治疗等的混杂因素。

此外，口腔常驻细菌如Veillonella atypica、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)和Bifidobacterium dentium在精神分裂症患者肠道微生物群中显著富集，这种病理状态可能削弱肠道屏障和免疫功能，为口腔细菌的肠道定殖提供有利条件。

一项涵盖细菌、真菌、古菌和病毒的综合多界微生物组分析发现，精神分裂症患者肠道中链球菌、脱硫弧菌（利用氨基酸或脂肪酸作为碳源）和Methanobrevibacter smithii等微生物数量增加，而丁酸盐产生菌的数量减少。

精神分裂症人群中吸烟率、牙周状况差异常见；如果口腔来源菌输入或口腔生态改变，使得口腔菌更容易通过吞咽等进入肠道并在那里存活、甚至黏附定殖肠道菌群组成更像“口腔来源的组合”，常见于炎症、屏障受损或环境改变的肠道。可以推测病源菌增加 + 产丁酸菌（如 Faecalibacterium）下降+ 屏障/炎症指标异常（如 LPS/DAO/zonulin、粪便钙卫蛋白、炎症因子），可能是未来辅助判别急性精神分裂症的重要标志组合。

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与睡眠障碍相关的微生物群变化

在具有睡眠障碍（SD）的人类和动物模型中也观察到了微生物群变化。

关于睡眠障碍患者肠道微生物群变化的研究

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https://doi.org/10.1080/19490976.2025.2607817

微生物群的多样性与睡眠效率和睡眠时间正相关

对健康成年人睡眠的研究发现，微生物群的多样性与睡眠效率和总睡眠时间呈正相关，而与睡眠碎片化呈负相关。简而言之，肠道微生物群的多样性促进了更健康的睡眠。

此外，针对学龄前儿童的研究表明，夜间睡眠时间较长的孩子肠道微生物群结构与睡眠时间较短的孩子不同，且微生物群中的双歧杆菌和拟杆菌与睡眠时间延长、睡眠效率提高和夜间清醒时间缩短相关。

睡眠紊乱导致肠道菌群失调，普雷沃氏菌等增加

研究还表明，睡眠和昼夜节律紊乱会导致人类和动物模型中的肠道微生物群失调，表现为致病菌增加和有益菌减少。在人类中，睡眠不足和质量差常与普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)的增加及瘤胃球菌属（Ruminococcus）的减少有关。

在动物模型中，睡眠剥夺和破碎会导致毛螺菌科(Lachnospiraceae)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)增加，而乳杆菌科（Lactobacillaceae）和双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）减少。

人类和小鼠的平行实验显示，不同物种的肠道微生物群存在昼夜节律振荡。此外，将人类在经历时差反应前后的肠道微生物群移植到无菌小鼠中，会导致微生物群结构改变，并出现代谢异常，如体重增加、血糖升高和体脂肪堆积。

不同类型的睡眠障碍患者显示出微生物群的特征差异

不同类型的睡眠障碍（SD）患者似乎表现出不同的肠道微生物群特征。慢性失眠患者主要表现为放线菌门数量增加，抗炎菌属Faecalibacterium含量减少，这一变化可能与长期低度炎症状态相关。

相比之下，急性失眠患者的肠道微生物群中，厚壁菌门增加而拟杆菌门减少，这一模式与急性24小时睡眠剥夺实验的发现高度相似，表明这种短期微生物失衡可能是对睡眠模式突然变化的压力反应。

此外，厚壁菌门数量增加，而拟杆菌门减少，导致（F/B）比例升高。关于急性睡眠时间表延迟的研究进一步证实，睡眠与觉醒周期的改变会增加F/B比。研究还报告指出，急性昼夜节律紊乱促进疾病相关的嘌呤代谢和丁酸生成乙酰辅酶A发酵途径，这些通路与宿主能量代谢和炎症反应相关。

注：这些代谢变化在恢复期内往往会逆转。

3
精神分裂症与睡眠障碍的微生物共性

基于研究发现，精神分裂症（SCZ）患者和睡眠障碍（SD）患者的肠道微生物多样性均降低，且特定微生物群组成发生类似变化。这种多样性的缺乏可能削弱肠道微生态系统的稳定性，增加疾病风险。

能代谢膳食纤维的菌种减少，而促炎菌增加

在微生物群组成方面，抗炎菌减少、促炎菌增加，这与疾病易感性密切相关。此外，结肠中的微生物如拟核菌、双歧杆菌和Faecalibacterium能发酵不易消化的碳水化合物和寡糖，从而合成短链脂肪酸（SCFAs）。这些属的减少显著影响丁酸盐、丙酸酯和乙酸盐的生产。

微生物群通过肠脑轴影响精神分裂症和睡眠障碍

与睡眠密切相关的特定微生物群在精神分裂症患者中数量减少。例如，双歧杆菌的减少与睡眠效率降低和睡眠碎片化有关，而Prevotella的增加可能干扰睡眠结构。

在关于睡眠与肠道微生物组组成的研究中，曼-惠特尼U测试显示，Ellagibacter isourolithinifaciens和Senegalimassilia faecalis在睡眠质量良好的患者中显著富集。在属层面，Senegalimassilia与患者的较好睡眠质量呈正相关。

这些微生物改变的特征表明，精神分裂症和睡眠障碍通过微生物群-肠道-大脑轴（MGBA）相互作用。这一过程涉及短链脂肪酸生成减少、全身炎症加剧和昼夜节律紊乱等机制，这些因素共同促进并加重两种疾病的共存和进展。

精神分裂症并发睡眠障碍中的肠道微生物群机制

在肠道微生物群影响精神疾病的复杂病理网络中，宿主的遗传背景和环境因素共同构成了疾病易感性的基础。全基因组多效性分析揭示了胃肠疾病与精神疾病之间的广泛遗传相关性、共同的致病基因和通路，以及它们与肠道微生物群的遗传关联，证实了微生物群-肠道-大脑轴（MGBA）在这两类疾病的共同遗传基础中的关键作用。

多种环境因素，如地理位置、饮食和生活方式，动态调节肠道微生物群的丰富性和多样性，同时影响MGBA的功能稳态。MGBA作为宿主与微生物相互作用的调控枢纽，通过神经、内分泌和免疫系统之间的多层次双向通信网络，整合肠道微生态系统与中枢神经系统的功能耦合。

具体而言，肠道微生物群通过迷走神经直接调节中枢神经系统的活动，影响血脑屏障的通透性、神经炎症及通过细胞因子介导的免疫调节通路促进神经递质的合成和代谢。MGBA功能障碍可能导致病理变化，如下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴异常激活及小胶质细胞持续激活，这些与精神疾病如精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）的共病机制密切相关。

肠道微生物群及其代谢物通过肠-脑轴相互作用

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https://doi.org/10.1080/19490976.2025.2607817

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神经递质调控

肠道菌群通过神经递质影响精神状态和睡眠

在精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）研究中，神经递质的异常代谢被认为是影响症状的重要因素，而肠道微生物群及其代谢物在神经递质的产生和功能调控中发挥关键作用。如血清素（5-HT）、GABA和多巴胺（DA）的代谢异常可能妨碍SCZ的神经传导及SD的睡眠调节。

研究显示，肠道微生物群通过调控色氨酸代谢直接影响5-HT的生物合成。在松果体中，5-HT经历一系列酶转换，通过N-乙酰化转化为N-乙酰丝氨酸，并进一步O-甲基化合成褪黑素。该生物合成途径的完整性直接影响内源性褪黑素的生成，进而影响睡眠的开始和维持。

因此，肠道微生物群可以通过影响色氨酸的可用性来调控该代谢途径，从而通过特定微生物群增加色氨酸转化为5-HT而非犬尿氨酸途径，从而提高5-HT和褪黑素的水平。

乳杆菌和双歧杆菌通过GABA影响精神分裂症

研究表明，特定微生物群如乳杆菌和双歧杆菌不仅能促进色氨酸转化为血清素（5-HT），还可以直接合成GABA。作为中枢神经系统的主要抑制性神经递质，GABA与精神分裂症（SCZ）患者的焦虑和抑郁症状密切相关，其代谢异常对症状产生影响。通过与GABA受体结合，它有效降低神经兴奋性，延长慢波睡眠时间。

总之，神经递质的代谢在精神分裂症和睡眠障碍的病理机制中扮演重要角色。肠道微生物群通过影响神经递质的水平，不仅影响精神症状，还通过改变睡眠加重病情。因此，针对神经递质代谢的干预措施为治疗SCZ合并SD患者提供了新的思路与策略。

2
免疫炎症通路

肠道微生物群组成的变化会促进神经炎症，而这种炎症被认为是多种精神疾病（包括精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD））的重要病理机制。

IL-6和TNF-α等促炎细胞因子增加易导致精神分裂症恶化

肠道微生物群及其代谢物是调控小胶质细胞的成熟、形态和功能的关键分子。微生物群的变化可激活胶质细胞，促使IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的释放，这影响神经元的存活与功能，破坏血-脑屏障的完整性，使外周炎症细胞因子和神经活性代谢物渗透中枢神经系统，最终诱发神经炎症反应。

针对SCZ患者的纵向研究显示，IL-6和TNF-α水平较高与脑源性神经营养因子（BDNF）水平下降及认知障碍相关。这些炎症标志物水平较高的SCZ患者更可能出现症状恶化。免疫系统在特定症状中也发挥作用，炎症刺激能改变健康个体腹侧纹状体区域的神经活动，导致动机减弱和奖赏处理缺陷，表明炎症与负性和认知症状之间的病理生理关系。

急性炎症升高也影响睡眠时间和深度

此外，睡眠障碍（SD）与炎症标志物如C反应蛋白（CRP）和IL-6的增加有关，急性炎症升高可改变睡眠的时间和深度。使用曼-惠特尼大学测试的统计分析发现，与对照组相比，接受72小时快速眼动（REM）睡眠剥夺的小鼠血浆内脂多糖浓度升高和TNF-α显著上调。

限制大鼠睡眠后，血-脑屏障的选择性过滤功能减弱，降低了阻断有害物质的能力，增加了神经炎症的风险。

通过调节肠道菌群的抗炎治疗有助于改善精神分裂症合并睡眠障碍

在临床干预中指出，使用认知行为疗法（CBT）治疗慢性和原发性失眠的老年患者后，炎症风险标志物减少，显示免疫炎症通路与睡眠障碍存在显著关联。

抗炎治疗可能是改善SCZ合并SD患者的重要策略。通过降低炎症通路则可减少小胶质细胞的激活和促炎细胞因子的产生，从而改善患者的整体症状和生活质量。

未来的研究应集中于探索特定的抗炎干预方法（如细胞因子拮抗剂或微生物组调控）对精神分裂症（SCZ）合并睡眠障碍（SD）患者的治疗效果及潜在神经保护机制。

3
神经内分泌调节

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）是神经内分泌系统的核心部分，在调节应激反应中发挥关键作用，其功能障碍已成为肠道微生物群介导睡眠障碍（SD）的重要机制之一。

压力下的高糖皮质激素导致认知障碍和焦虑增加

在压力条件下，下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）激活垂体前叶，释放促肾上腺皮质激素（ACTH），随后刺激肾上腺皮层合成糖皮质激素，如皮质醇。

长期过度暴露于糖皮质激素会影响大脑不同区域的神经元可塑性。这些结构重塑与认知功能障碍和动物实验中焦虑类行为增加密切相关，表明糖皮质激素介导的异常神经回路可能是慢性压力和精神障碍中认知缺陷和情感症状的重要病理基础。大量临床证据表明，HPA轴功能障碍在精神分裂症中普遍存在。

具体而言，精神分裂症患者的皮质醇觉醒反应（CAR）呈现明显异常模式，包括过度多动或钝化。这些患者的晨间基础皮质醇水平显著高于健康人群，而这种HPA轴功能障碍的模式具有疾病特异性，在高风险精神病人群中未观察到类似变化。

精神分裂症患者松果体受损影响褪黑素合成分泌

神经影像学研究显示精神分裂症（SCZ）患者的松果体体积减少、钙化加重，导致褪黑素合成和分泌功能受损。这种多层次内分泌障碍与SCZ临床症状的严重程度相关，并扰乱睡眠与觉醒周期，增加睡眠起始潜伏期和睡眠连续性受损情况。

可见，神经内分泌异常与睡眠障碍（SD）在SCZ中形成复杂的双向调控网络。睡眠不足激活下丘脑CRF神经元，导致HPA轴过度激活和皮质醇增加，而高皮质醇水平则抑制褪黑素合成，干扰睡眠调节，进一步加重SD。这一过程形成“内分泌障碍-睡眠问题-疾病恶化”的病理闭环，促进SCZ的进展和症状维持。

4
代谢物介导的调控

肠道微生物群生成的代谢物，如短链脂肪酸（SCFA）、色氨酸衍生物和胆汁酸，直接或间接参与中枢神经系统的调控，影响神经递质的平衡、维持免疫稳态，并调节昼夜节律。

丁酸盐有助于改善精神分裂症状和睡眠质量

菌群失调可破坏肠道屏障的完整性，增加肠道通透性，损害血-脑屏障的功能。这些双重屏障的破坏使得细菌代谢产物和促炎细胞因子等有害物质更易进入中枢神经系统，引发神经炎症反应。

丁酸盐作为关键代谢物，不仅对维持肠道黏膜的完整性至关重要，还能穿越血-脑屏障，通过激活迷走神经调节睡眠和清醒周期。动物研究发现，静脉注射丁酸盐显著延长了大鼠的非快速眼动睡眠（NREMS）时间。

此外，血清丁酸盐水平的升高与精神分裂症（SCZ）患者阳性和阴性综合征量表（PANSS）的阳性症状分数下降相关，暗示其潜在的神经保护作用。

血清素和胆汁酸水平下降可能是影响精神分裂症和睡眠障碍的重要机制

精神分裂症（SCZ）患者还表现出显著的色氨酸代谢障碍，研究发现其血浆色氨酸水平通常较低，这可能由于色氨酸向犬尿氨酸的转化增强和5-羟色胺(5-HT)合成途径的减少。这种转变导致神经递质5-HT和褪黑素的合成减少，由于这些物质在睡眠调节中起关键作用，其缺乏会加重精神分裂症患者的睡眠障碍（SD）。

代谢物分析显示，精神分裂症患者胆酸通路中的代谢物如糖果酸、牛磺酸脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸的浓度显著降低，胆汁酸水平的下降通过影响抗炎信号通路，促进慢性低度炎症微环境的形成，从而增加神经退行性疾病和精神障碍的风险。研究还发现慢性失眠与特定胆酸结构和组成之间存在关联。

因此，代谢轴的异常不仅是精神分裂症的典型生物标志物，也是精神分裂症中睡眠障碍发病的关键机制之一。针对肠道微生物群及其代谢物的干预措施可为改善精神分裂症合并睡眠障碍患者提供新的治疗靶点。

5
昼夜节律紊乱

肠道微生物群与昼夜节律密切相关，其组成会随宿主生物钟的变化而波动，反之肠道微生物群的紊乱也会影响生物钟、肠道免疫功能和营养代谢。

肠道微生物群影响人体生物钟在精神疾病中发挥重要作用

肠道微生物群的组成和代谢物对宿主时钟基因（如CLOCK和Bmal1）的表达具有独特的调控作用。研究发现，微生物代谢物可以调节中枢神经系统和肝脏的生物节律，比如，短链脂肪酸（SCFAs）直接调控肝细胞中的时钟基因表达，影响宿主生物节律的稳定性。

肠道微生物群失衡在精神分裂症（SCZ）患者中较常见，这种失衡可能通过肠道-大脑轴影响宿主时钟基因的表达。分析首次发作SCZ患者的单核血细胞发现，与健康对照相比，患者的CLOCK、PER2和CRY1基因表达显著降低。而在慢性SCZ患者的成纤维细胞中，时钟基因CRY1和PER2的节律表达丧失。这些研究揭示了肠道微生物群通过代谢物与时钟基因的相互作用，对SCZ患者昼夜节律的稳定性至关重要。

时钟基因表达的变化不仅影响肠道微生物群的结构，还进一步影响核心昼夜节律输出通路的效率。研究表明，昼夜节律紊乱与肠道-大脑轴（MGBA）之间存在显著相互作用，MGBA在精神疾病的整个过程中持续影响患者的健康状况和临床症状。

昼夜节律调节神经内分泌活动影响精神分裂患者临床症状

结合本文前面的内容，昼夜节律通过调节神经内分泌活动和自主神经系统活动，调节睡眠、新陈代谢和免疫等生理过程。该输出通路的失效可能导致睡眠结构紊乱、压力激素节律失调，以及代谢和免疫反应的周期性紊乱，这些共同构成了精神分裂症患者常见的临床症状基础。与此同时，时钟基因表达的变化反过来会影响肠道微生物群的组成，显示出丰富度和多样性的减少，形成复杂的相互作用网络。

例如，研究显示宿主昼夜节律的核心激活基因（Bmal1）和抑制基因（Per1， Per2）共同调节肠道微生物群组成的昼夜振荡。这些时钟成分的基因敲除消除了这些节律波动，改变了小鼠的微生物群落结构。

深入研究肠道微生物群与其代谢物及时钟基因之间的关系，不仅有助于理解精神分裂症的发病机制，还将为基于肠道微生物群干预的未来治疗策略提供新思路。例如，通过调整饮食或补充益生菌以改善肠道微生物群的组成，调控时钟基因的表达以优化昼夜节律信号的传递效率，改善精神分裂症患者的临床症状。

小编总结

这组证据总体在说明：睡眠/昼夜节律紊乱本身就是一个能“驱动”肠道微生态改变的上游因素，而这种改变不仅是“相关”，还可能通过菌群把代谢风险传递出去。菌群不是静态的，它会随进食时间、胆汁酸分泌、肠蠕动、激素（如皮质醇/褪黑素）等出现日内波动，群落结构不稳定和功能（例如短链脂肪酸、胆汁酸转化、内毒素负荷）也会随之波动。

如果精神分裂症患者同时存在常见的睡眠/昼夜节律紊乱，那么观察到的某些肠道菌群特征（如特定门、科/属的增减，口源菌富集，以及产丁酸菌减少等）可能并非完全由疾病本身导致，而是共同受到多条路径的影响，包括：疾病相关应激、药物与生活方式，以及睡眠—生物钟失调这一通路。

与此同时，膳食纤维代谢菌减少提示菌群功能发生改变：尤其是短链脂肪酸（SCFAs）生成能力下降，可能削弱其对肠道屏障维护与免疫调节的作用；而促炎菌增加、抗炎菌减少则意味着机体更偏向促炎状态与肠道高通透，进而可能通过“肠—免疫—脑”轴影响中枢免疫激活与神经炎症。

在监测精神分裂症菌群时，睡眠状态可能是重要的混杂因素，也可能是可干预的上游靶点（改善睡眠可能间接改善菌群与代谢/炎症表型）。

基于肠道微生物群的精神分裂症潜在治疗策略

尽管睡眠障碍与多种精神疾病的发生和发展密切相关，但针对精神分裂症（SCZ）合并发病的干预研究仍然不足。目前大多数治疗策略集中于症状控制，如通过抗精神病药物改善核心精神症状，而较少关注肠道微生物群失调机制。

因此，以下讨论提出针对肠道微生物生态的新治疗策略，包括特定益生菌、益生元、饮食干预、粪便微生物移植（FMT）和靶向代谢物治疗，旨在调节肠道-脑轴功能，以改善精神分裂症患者的睡眠问题及相关精神症状。

针对精神分裂症患者的微生物群干预方法

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https://doi.org/10.1080/19490976.2025.2607817

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个性化补充益生菌

个体间肠道微生物群的差异会影响药物的疗效和毒性，因此个性化的肠道微生物群调控有助于改善药物反应。

通过检测精神分裂症（SCZ）患者的肠道微生物群，可以制定个性化益生菌方案，有效调节肠道微生物组成，从而改善症状。

长双歧杆菌等益生菌能改善精神状态

益生菌的疗效因菌株而异，不同菌株在调节炎症和压力方面表现出不同作用机制。例如，婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis 35624）已被证明能逆转HPA轴功能障碍，并与抗炎和促炎细胞因子比例的正常化相关，具有临床意义。

鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus，JB-1）能降低压力诱发的皮质酮水平，缓解焦虑和抑郁行为。长双歧杆菌（Bifidobacterium longum NCC3001）通过MGBA内的迷走神经通路传递信号，使低度肠道炎症小鼠的焦虑行为和海马BDNF水平恢复正常。该菌株在人类试验中也显示抗抑郁效果，与多个情绪处理脑区活动变化相关。

益生菌有助于改善炎症相关、情绪状态及睡眠

在一项针对失眠患者的双盲研究中，参与者接受了植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum PS128）或安慰剂。结果显示，PS128组在疲劳水平、脑电波活动和深度睡眠期间醒来次数方面有所改善，同时也缓解了焦虑和抑郁症状。这表明特定益生菌菌株可能通过微生物群-肠道-脑轴的机制（如GABA能系统调控）影响睡眠结构和情绪状态。

一项针对双相情感障碍和精神分裂症谱系障碍患者的双盲随机安慰剂对照试验表明，补充多株益生菌配方能改善与肠道通透性和炎症相关的生物标志物，并对认知功能产生积极影响。

这些研究结果揭示了益生菌补充剂在调节神经功能方面的潜在治疗价值，为进一步探索益生菌的干预机制提供了重要理论基础。

2
膳食益生元补充

益生元是一类能够抵抗宿主消化酶的功能性膳食成分，能选择性促进有益肠道微生物群的代谢活动，从而发挥生理调节功能。

菊粉等益生元改善精神分裂症的精神和行为症状

多项研究发现，半乳糖、菊糖型果聚糖及其合成制剂能够降低促炎因子（如高敏感性CRP、IL-6和TNF-α）的水平，表明特定的益生元干预可以调控炎症相关生物标志物的表达。菊粉作为可溶性膳食纤维，已被证实改善精神分裂症（SCZ）模型小鼠的精神和行为症状，同时增加有益菌数量并改善肠道通透性。

服用低聚果糖和低聚半乳糖的复合制剂也改善了SCZ模型小鼠的肠道功能。这些变化可能通过重塑肠道微生物群、降低促炎细胞因子水平以及增强肠道通透性，从而减少病原体与肠道黏液层的接触，为改善多种精神疾病的核心症状提供重要的病理生理基础。

益生元调节神经递质平衡改善精神状态及睡眠

另一项研究表明，短链半乳糖与长链果糖的联合干预显著促进了短链脂肪酸中乙酸和丁酸的生成。这些益生元成分还有效调控下丘脑和海马体中核心时钟基因BMAL1和CLOCK的表达。

这表明益生元通过多重靶点的协同效应发挥神经调节功能。特别是，益生元对时钟基因的调节可能通过恢复昼夜节律改善睡眠问题，并通过调节神经递质平衡潜在改善精神分裂症核心症状。

为促进益生元疗法在精神疾病临床实践中的应用，后续研究应明确不同益生元的应用价值、个体化剂量策略以及治疗的安全性和有效性评估。

3
饮食调整干预

特定饮食成分通过与肠道菌群互作影响睡眠质量

饮食调整是个性化治疗的重要部分，已有大量科学证据证明饮食与睡眠之间存在关系。健康饮食有助于改善睡眠质量，而加工食品和高糖食物则与睡眠质量较差相关。

特定饮食成分（如脂肪和蛋白质）及习惯（如牛肉、咖啡和干果摄入）通过与肠道微生物群相互作用影响睡眠。

生酮和高纤维饮食有助于改善睡眠质量和免疫

近年来，生酮饮食受到广泛关注，已被证明是改善伴有代谢异常的精神疾病患者心理和代谢健康的一种可行辅助治疗方法。根据匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估，接受生酮饮食干预后，双相情感障碍和精神分裂症（SCZ）患者的主观睡眠质量有所改善。这表明，生酮饮食可以纳入精神疾病患者的综合治疗策略，有望在控制精神症状、调节代谢和改善睡眠方面带来多重益处。

此外，从高纤维饮食的角度来看，短链脂肪酸（SCFAs）是通过肠道共生细菌发酵膳食纤维产生的。当膳食纤维摄入不足时，SCFAs的生成水平会降低，这将对宿主的各种生理功能产生不利影响。增加膳食纤维摄入以促进SCFA的产生，不仅能增强血液和脑屏障的保护功能，维持肠道黏膜的完整，还能调节肠道微生物群的组成，从而协同促进免疫稳态的建立。

基于这一机制，这种饮食干预策略为改善精神障碍患者的睡眠提供了新思路。通过缓解肠道炎症状态并调节神经递质水平，它可以改善患者的精神症状和睡眠质量。

4
粪菌移植

粪菌移植（FMT）是一种以重建微生物群落为核心的生物治疗策略，通过将健康供体的粪便移植到患者的胃肠道，直接重组受体的肠道微生物群，促进微生物生态系统的平衡，从而实现临床治疗目标。

粪菌移植有助于调节情绪、行为和睡眠质量

作为一种突破性干预方法，粪菌移植（FMT）在动物模型和初步临床研究中展现出独特优势。研究发现，通过移植精神分裂症（SCZ）患者的肠道微生物群，被移植小鼠出现了类似SCZ的行为，包括多动、焦虑增加、社交互动受损和记忆缺陷。

注：这些小鼠还显示出周围和中枢神经系统中色氨酸代谢犬尿氨酸-犬尿酸通路的显著激活，前额叶皮层基底细胞的多巴胺能神经递质释放增强，以及海马体5-HT水平升高，同时谷氨酸能神经递质浓度下降，谷氨酰胺和GABA水平上调。

FMT在人体临床研究中展现出重要价值。比较接受健康供体FMT前后的粪便样本显示，α多样性显著增加，柯林斯氏菌属(Collinsella)和双歧杆菌的丰度也有所上升。FMT治疗还显著降低了患者的血液皮质醇水平，同时改善了睡眠和情绪相关评估指标。

作为潜在治疗干预，FMT通过调节肠道微生物群的组成和功能，促进神经递质及其前体物质的合成，从而发挥治疗作用。这些研究表明，FMT能够有效调节情绪和行为，促进多种精神疾病患者的症状缓解。

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注意事项

尽管粪菌移植（FMT）展现了广泛的治疗前景，但其临床应用面临标准化不足、疗效不一及长期安全性验证的挑战。高通量测序技术可帮助识别健康稳定的供体。口服FMT胶囊相比传统灌肠方法更方便，患者依从性更高。多样化的给药途径，如结肠镜输注、鼻肠管插管或口服胶囊，有助于平衡疗效与患者依从性。建立安全监测系统可预防和控制感染风险，加强安全监管。

此外，在进行FMT治疗时，必须密切关注精神障碍患者的知情同意能力，确保他们能够在充分了解潜在风险和益处的基础上做出自主决策，并通过伦理审查委员会的批准进行标准化申请。尽管仍需更多研究验证FMT在精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）治疗中的长期效果，但作为个性化治疗的一部分，FMT显示出广泛的应用前景。

5
靶向代谢物药物治疗

在精准医疗领域，靶向代谢物药物治疗正成为新研究方向。尽管传统微生物群移植在临床应用中取得了一定成效，但个体肠道微生物群的差异严重限制了其治疗效果的稳定性和重复性。因此，直接补充微生物代谢物或前体物质为解决这一问题提供了新思路。

靶向代谢物能够避免个体菌群差异，更精准治疗

这种策略能够绕过微生物群移植中的个体差异，直接作用于人体代谢网络，实现更精确的调控。短链脂肪酸（SCFAs）和色氨酸代谢在生理和病理过程中起着关键作用。

以吲哚胺2,3-二氧加氧酶（IDO）抑制剂为例，IDO是色氨酸代谢中的限速酶，其过度活化可导致色氨酸耗竭和一系列神经毒性代谢物的产生，进而引发异常免疫反应和神经功能障碍。IDO抑制剂通过抑制其活性，可以有效调节免疫反应，减少神经毒性代谢物的产生，展现出治疗多种疾病的潜力。

SCFAs和色氨酸代谢物与精神分裂症（SCZ）发病机制及睡眠调节密切相关。未来研究应进一步探讨代谢物的具体作用机制，推动其临床应用的发展，为合并睡眠障碍的SCZ患者提供更安全、更有效的治疗选择。

治疗策略总结

并非所有精神分裂症（SCZ）患者都适合微生物组靶向干预。潜在候选者的识别应基于具体特征，例如明显的胃肠道症状、抗精神病药物反应不良或显著副作用、异常睡眠结构与疾病活动的强相关性，以及肠道微生物组分析结果显示与健康对照有显著偏差。

根据临床表型和微生物特征进行对应治疗选择

目标群体应根据临床表型和微生物特征的组合进行选择。在推进微生态干预时，应明确不同策略的优先级，优先考虑低风险、非侵入性的方法。例如，补充特定益生菌和益生元可作为基础干预，而饮食模式调整可作为长期管理策略。

相比之下，高风险且难以预测的治疗如粪便微生物移植（FMT）应仅考虑用于难治症状、对传统疗法反应不足及严重肠道菌群失调的患者，并在充分知情同意和严格伦理监督下使用。

此外，实施时需认真考虑个体差异和潜在风险。益生菌和益生元干预应考虑菌株特异性效应和个体耐受性，饮食干预需关注患者的依从性和营养平衡。对于FMT，严格的供体筛查至关重要，并需密切监测感染、免疫和代谢不良反应，以及长期精神病学结局，同时建立动态的疗效-安全性评估体系。

结语

本文分析了精神分裂症（SCZ）及其相关睡眠障碍患者的典型肠道微生物群特征。研究发现，这两种状况均表现出肠道微生物群α多样性下降、短链脂肪酸产生细菌减少以及促炎微生物群比例增加。由此可以推测，SCZ患者的肠道菌群失调可能是导致睡眠质量下降的重要因素，而睡眠质量恶化又通过反馈机制加重精神症状，形成恶性循环。

肠道菌群失调、中枢神经系统功能障碍和睡眠稳态紊乱在宿主体内形成自我延续的动态循环，导致精神病理表现和生理节律紊乱的周期性恶化。这些发现为理解精神分裂症患者共病睡眠障碍的机制提供了重要的理论框架。针对肠道微生物群以打破这一恶性循环，为这类患者提供了有前景的新颖治疗视角。

现有研究表明，治疗应采取综合策略。虽然非典型抗精神病药物能改善精神病症状，但对睡眠结构的复杂影响仍需深入评估。认知行为疗法同样对失眠有效，但需根据精神病症状进行调整。因此，针对肠道微生物群的干预策略正在向多层次和精准化方向发展，具体包括补充特定益生菌和益生元，结合饮食调整，通过多途径共同改善精神症状和睡眠质量。尽管粪便微生物移植（FMT）作为高级干预措施展现出潜力，但其效果仍需通过标准化研究来验证。实施时应重点关注胃肠道症状、药物反应不足、精神症状严重程度与睡眠节律紊乱以及肠道微生物群特征显著偏离健康标准的患者。整合临床表型与微生物特征的模型将为精准应用干预策略提供基础，最终推动微生物群靶向治疗的系统化及个性化发展。

我们每个人都在不断追求身心健康的道路上前行，理解肠道微生物群在我们的心理与生理健康中所扮演的角色，不仅能增进我们对自身健康的认识，更能激励我们在日常生活中关注饮食、生活方式等易被忽视的细节。希望未来的研究能够持续启发我们，推动科学领域的进步，为那些受到精神障碍困扰的人们带来新的希望和解决方案。通过这样的努力，我们将共同迈向一个更加健康和明亮的未来。

注：本账号发表的内容仅是用于信息的分享，在采取任何预防、治疗措施之前，请先咨询临床医生。

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环境毒物如何影响肠道微生物与人体健康

谷禾健康

在现代社会，环境毒物已成为影响人类健康且尚未得到充分研究的风险因素。这些有害物质，从工业化学品和污染物到日常家居用品，均可能通过复杂的生物机制对健康产生深远影响。尤其令人关注的是，研究发现这些环境毒物不仅直接影响人体，还对肠道微生物群这个复杂的生态系统造成显著干扰。

肠道微生物群是我们消化道内的重要组成部分，对调节免疫系统、代谢功能和神经活动等方面起着关键作用。例如，肠道菌群能够通过产生短链脂肪酸（SCFAs）来调节免疫反应，增强肠道屏障的功能，从而降低慢性炎症的风险。然而，若这种微妙的平衡被扰动，将可能引发一系列健康问题，包括慢性炎症、肥胖、糖尿病、癌症和神经退行性疾病等。

研究表明，环境毒物的暴露（如铅、镉、农药和邻苯二甲酸盐等）会导致肠道微生物的组成和功能改变。例如，铅暴露与有益细菌数量的减少相关，导致乳球菌和阿克曼菌减少，而脱硫弧菌和大肠杆菌等机会性致病菌则显著增多。此外，还发现环境毒物影响下维生素和胆汁酸的浓度失衡，以及一氧化氮生成的增加也随之发生。这直接影响宿主的代谢和免疫功能。

相反，肠道微生物组也能影响环境毒物的毒性。例如，某些肠道细菌能够代谢并转化环境中的化学物质，从而减轻它们对宿主的损害。一项研究指出，某些益生菌如植物乳杆菌能够帮助降解体内的有机污染物，减少其生物积累和毒性。此外，肠道微生物能通过直接与环境毒物相互作用、影响其生物利用度，间接改变其对健康的影响。

本文通过综合各领域的研究成果，探讨环境毒物如何通过肠道微生物组影响人类健康，尽量基于研究结论去揭示环境毒物与肠道微生物组之间的复杂关系。本文还将探讨如何通过调整饮食与生活方式来调控肠道微生物反应，从而缓解环境毒物的潜在危害。

我们希望本文不仅能为学术界提供有价值的见解，还能激发公众对环境健康问题的关注，共同应对这一全球性挑战。

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01

环境毒物与肠道微生物

▸ 什么是环境毒物？

环境毒物是指广泛存在于空气、水、土壤、食品和日常用品中的有害化学或金属物质，如重金属（铅、汞、镉、砷）、农药、工业有机污染物、增塑剂（邻苯二甲酸盐）等。

它们可通过饮食、饮水、吸入或皮肤接触进入人体，扰乱机体免疫、代谢和神经等系统，进而增加多种慢性疾病甚至癌症的风险。

多种引起毒性的环境毒物

★ 剂量和胃肠道对物质毒性有重要影响

帕拉塞尔苏斯（Paracelsus，1493-1541）提出的名言“仅剂量决定某物不是毒药”奠定了当代毒理学的核心原则，强调评估物质毒性必须关注剂量。

他另一句“生命中最重要的事情发生在消化道的开始和结束之间”，突出了消化系统在毒理学中的重要性。由此引出对环境毒物与胃肠道微生物群相互作用的研究，强调剂量对毒性的关键影响，以及肠道内数万亿微生物对人类健康与疾病的重要作用。

▸ 胃肠道微生物与环境毒物

胃肠系统是人体微生物最密集的区域，细菌量从胃的101–103 CFU/mL到结肠的1011–1012 CFU/mL不等，已鉴定出数千种细菌，显示肠道微生物群高度复杂，以细菌为主，古细菌、真菌和原生动物为次要成分。

微生物群参与胃肠道的形成与稳态，并与免疫和神经系统协同，其与摄入外源性物质存在密切且重要的相互作用。

▸ 环境毒物扰动肠道微生物群

研究表明，环境毒物暴露会显著扰动肠道微生物群。如镉暴露与微生物多样性降低及特定菌群丰度变化相关；汞暴露同样可改变菌群构成，并可能促进其整体毒性作用。

由于肠道微生物群在营养代谢、免疫调节及抵御病原体方面发挥关键作用，这一脆弱生态系统的失衡将损害上述功能，从而危及宿主健康。

微生物组与环境毒物的相互作用

▸ 肠道微生物影响环境毒物毒性

相反，肠道微生物群可以通过各种机制影响环境毒物的毒性。微生物可以改变环境毒物的化学形态，影响其吸收和生物利用度。

此外，某些细菌具有解毒或隔离环境毒物的能力，可能减轻它们对宿主的有害影响。肠道微生物组参与调节炎症和免疫反应，使环境毒物与宿主毒性之间的关系进一步复杂化。

肠道微生物群影响环境毒物的生物利用度和毒性

深入理解肠道微生物与环境毒物之间的复杂互作，是全面认识环境暴露相关健康结局的关键。环境毒物与肠道微生物组之间的精细关系突显了环境毒理学的多维性。随着对肠道微生物组认识的不断加深，其在调控环境毒物健康效应中的核心作用日益清晰。

环境毒物对肠道微生物群及人体的影响

环境毒物影响肠道微生物组，反过来微生物组也调节环境毒物毒性，这一双向作用已成为快速发展的研究热点，对人类健康和环境管理具有重要意义。只有全面阐明环境污染物与胃肠道微生物群的相互作用，才能制定有效策略减轻健康损害，维护个体与生态系统的整体福祉。下面我们将详细具体地阐述日常生活环境中常见有毒物质与肠道微生物群的相互作用及其对人体健康的影响。

02

邻苯二甲酸盐(PAE) 和肠道微生物

▸ 邻苯二甲酸盐(PAE)：来源、健康影响

▸ 什么邻苯二甲酸盐(PAE)？

直接说“邻苯二甲酸盐”（PAE），很多人可能并不了解；但如果说它是一种用来让塑料更柔软、有弹性、不易脆裂的添加剂，这样可能就容易理解多了。

▸ 食品、日用品、玩具、医疗用品中都有PAE

人类接触邻苯二甲酸盐（PAE）可分为直接和间接两类。直接接触指直接使用PAE或含PAE的产品；间接接触则是PAE通过浸出或渗透污染环境或其他产品。研究显示，截至2017年，全球PAE年产量已超过600万吨，其年消耗量持续增加，人群体液样本中PAE代谢物检出频率亦在升高。

食品是人类暴露PAE的重要来源之一，已在酒精饮料、食用油、乳制品、饮用水、肉类、家禽和蔬菜等中检测到。其脂溶性、低熔点、高沸点及易溶于乙醇等特性，促进其由接触材料迁移至食物并被摄入。

在儿童用品中，塑料玩具、牙胶和餐具因价廉耐用而被广泛使用，部分含有邻苯二甲酸酯（PAEs）的产品可能导致儿童通过手口接触和含吮行为摄入该类毒物。

在医疗领域，邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP) 常作为医疗器械增塑剂，为留置类器械提供柔韧性。因其不与塑料形成化学键，使用中易析出并在体内累积。药物制剂中部分杂质来源于增塑剂的浸出或迁移。片剂和胶囊通常包裹聚合物包衣，以调控其在胃肠道内释放的时间和部位。

最常见的邻苯二甲酸盐

多种日常用品，如清洁剂、指甲油、香水和个人护理品中普遍含有PAE，邻苯二甲酸二乙酯(DEP)常作香精定香剂。研究表明，环境PAE可沉积于棉和聚酯纤维，且棉中浓度更高，这些纺织品主要经皮肤致暴露。

此外，PAE还可由家用产品、服装、建材和汽车部件等释放至空气，通过吸入进入人体。

▸ PAE暴露与多种健康问题有关

目前，PAE暴露已被关联于多种健康问题，包括内分泌与生殖功能紊乱、性早熟、子宫内膜异位症、性发育异常、不孕不育、胎儿发育异常、乳腺癌和皮肤癌、肥胖、2型糖尿病、注意力缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍，以及心、肝、肾毒性、哮喘和过敏等。

邻苯二甲酸盐对人体健康造成的影响

需强调的是，儿童与成人对PAE的反应可能不同，儿童因频繁手口行为而更易摄入，暴露风险更高。

▸ 邻苯二甲酸盐(PAE)与肠道微生物的互作

邻苯二甲酸盐（PAE）因广泛存在及其潜在健康危害而备受关注。近期研究逐步揭示PAE暴露与肠道菌群（GM）之间的复杂联系，表明其可影响微生物组成及宿主健康。

▸ 暴露于PAE后，乳杆菌和双歧杆菌减少

暴露于常见邻苯二甲酸盐（PAE）化合物邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP) 后，多种关键菌种水平明显变化，其中乳杆菌和双歧杆菌等有益菌显著减少，导致整体菌群多样性和丰度发生重塑。

PAE经摄入或吸收后在体内代谢，产生可干扰微生物生长和代谢的活性产物；同时，PAE还可能损伤微生物细胞结构或关键代谢过程，打破菌群平衡。

▸ PAE可能营造导致菌群失衡的环境

新证据显示，PAE暴露可引发肠道炎症并削弱黏膜屏障，从而营造有利于菌群失衡的环境。人群流行病学研究亦支持这一关联：在成人队列中发现，尿中PAE代谢物水平与肠道微生物多样性及丰度变化之间存在显著相关。

这些结果突显PAE相关菌群生态失调在实际人群中的重要性，并提示其对公共卫生干预具有潜在影响。PAE导致的肠道微生物群改变不仅破坏肠道微生态，还影响宿主整体健康和疾病易感性。肠道微生物群在维持代谢稳态、调节免疫功能及保障肠屏障完整性等方面至关重要；因此，PAE 诱导的菌群失衡可能增加代谢综合征、胃肠道疾病、免疫失调及神经发育异常等多种健康风险。

▸ PAE还通过营养可用性和免疫影响肠道菌群

此外，PAE还可通过改变微生物生长与代谢所需营养和底物的可及性来影响肠道微生物群，干扰肠腔中膳食成分的吸收和利用，并通过调节肠上皮营养转运与代谢相关基因的表达，改变宿主—微生物相互作用。营养供给和宿主信号的变化共同塑造肠道微生物群的结构与功能。

PAE还可通过调节宿主免疫反应间接影响菌群。已有研究将PAE暴露与免疫失调联系起来，如炎症水平升高和免疫细胞功能异常，这会改变肠道微环境和菌群构成。肠道炎症有利于有害菌繁殖并抑制有益菌生长。PAE还与破坏肠上皮屏障完整性相关，导致通透性增加及微生物产物大量进入血液，即“肠漏”现象，从而诱发系统性免疫激活和炎症，进一步影响肠道微生物群的组成和功能。

▸ 肠道菌群调节PAE的代谢和生物效应

邻苯二甲酸盐（PAE）与肠道微生物群之间存在双向关系：PAE可改变肠道微生物群的组成和活性，而肠道微生物群又能调节PAE的代谢和生物效应。

研究发现，肠道细菌具有多种酶，可通过水解、还原和氧化等过程分解PAE。由于肠道微生物群的组成和代谢活性在个体间差异显著，PAE的代谢效率及对其不良作用的易感性亦随之不同。部分菌群可将 PAE 转化为毒性较低或更易排出的代谢物，有助于解毒并降低健康风险；而特定菌种则可能将PAE转化为更具毒性的代谢物，放大其对宿主的危害。

此外，肠道微生物群还能调节机体对 PAE 暴露的免疫和炎症反应，从而影响 PAE 相关疾病的发生风险。例如，肠道细菌可通过与宿主免疫系统互作，改变 PAE 诱导的炎症程度。研究表明，在炎症性肠病（IBD）等慢性炎症性疾病中，菌群失调引起的持续炎症，可进一步加剧 PAE 对肠道健康与功能的负面影响。

▸ 邻苯二甲酸盐(PAE)对肠道健康的影响

▸ 破坏肠道屏障功能

邻苯二甲酸盐（PAE）通过影响紧密连接蛋白破坏肠上皮完整性。PAE 可干扰这些蛋白的表达和组装，使紧密连接减弱、屏障通透性升高。多项研究发现，暴露于PAE会降低关键屏障蛋白水平，导致屏障功能下降。

此外，PAE 可在肠上皮诱导氧化应激（OS）和炎症，进一步削弱屏障功能。其通过提高活性氧（ROS）水平、抑制抗氧化酶活性，导致脂质、蛋白质和 DNA 氧化损伤，并破坏紧密连接结构。

PAE 还能诱导肠黏膜炎症，增加屏障负担，可激活巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞，促进 IL-6、TNF-α、IL-1β 等促炎因子及趋化因子释放，加重炎症并损伤屏障。

同时，PAE 可改变肠道微生物组组成与功能，诱发菌群失调，导致通透性升高和屏障障碍。其暴露会破坏菌群平衡，减少短链脂肪酸产生，部分菌还可将 PAE 代谢为有害或促炎产物，进一步加重屏障损伤。

▸ 邻苯二甲酸盐的促炎作用

PAE与肠道炎症密切相关，多项研究表明其长期暴露可促发并加重消化道炎症。PAE通过激活巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞，诱导 IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8 等促炎因子和趋化因子产生，招募更多免疫细胞并加剧肠壁损伤和炎症，同时打破促炎与抗炎信号平衡，放大炎症反应。

PAE还能在肠黏膜诱导氧化应激，进一步推动炎症和组织损伤。其通过增加活性氧生成、抑制抗氧化酶活性，导致脂质、蛋白质和 DNA 氧化损伤，并激活炎症通路，放大肠道炎症级联反应。动物研究证实，PAE 暴露可显著引起肠道炎症。

▸ PAE可诱发炎症性肠病、肠易激综合征等疾病

PAE可通过破坏肠道屏障、诱导炎症和干扰肠道微生物群，整体损害肠道健康，并促进炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）和结直肠癌（CRC）等疾病的发生与进展。

慢性肠炎是炎症性肠病（IBD）核心病理环节，并与结直肠癌风险升高相关。动物研究表明，PAE能导致结肠炎症和氧化应激，产生类似结肠炎的病理改变并增加CRC易感性，提示 PAE 相关炎症可能通过组织破坏、免疫失衡及形成促癌微环境，加速肠道疾病进程。

此外，PAE 对肠道微生物群的干扰也是影响肠道疾病的重要因素。菌群组成和多样性改变（菌群失调）与 IBD、IBS、CRC 等密切相关。PAE 暴露可打乱菌群平衡，减少有益菌、增加有害菌，改变宿主—微生物互作、免疫稳态和代谢途径，从而共同促进肠道相关疾病的发生与恶化。

小结

邻苯二甲酸盐（PAE）广泛存在于消费品中，经摄入或吸收后代谢为具生物活性的产物，可显著改变肠道菌群组成与功能，降低多样性并引发菌群失调。

PAE 对肠道的危害不仅包括破坏屏障和诱导炎症，还在炎症性肠病、肠易激综合征和结直肠癌等疾病的发生与进展中发挥重要作用。通过纵向和机制研究加深对邻苯二甲酸盐–肠道微生物群关系的理解，将为降低PAE暴露相关健康风险提供依据，亦是维护肠道健康和应对环境暴露的关键。

3

农药和肠道微生物群

伴随全球人口增长，对高产与优质农产品的需求推动农药使用急剧增加，以满足粮食供给并追求经济效益。然而，农药的不受控和不合理施用对农产品和整个生态系统构成潜在毒性威胁。由于农药在土壤中的高持久性及其在大气和水体中的残留，非靶标生物（尤其是动物和人类）通过摄入受污染的食物和水而面临更高的农药暴露风险。

大量研究表明，农药暴露与癌症、哮喘、激素紊乱和过敏等疾病相关；同时，多种农药的联合作用可诱发肠道菌群失调，改变微生物组成与功能以及宿主代谢表型。

▸ 肠道菌群失调可作为农药暴露的生物标志物

肠道微生物群的多样性对维持宿主正常生理功能至关重要。最新研究表明，农药暴露会显著影响肠道微生物群，菌群失调可作为评估农药毒性的潜在生物标志物。

▸ 农药导致肠道微生物代谢改变

精确评估特定农药引起的菌群失调及肠道毒性，有助于理解微生物群对污染物暴露的响应机制，并挖掘诊断相关疾病的生物标志物。例如，在二嗪农（一种广谱、高效的有机磷杀虫剂）暴露下，肠道微生物相关信号通路发生改变，导致代谢物谱重塑，并以性别依赖的方式触发神经毒性。这类由微生物产生的神经毒性代谢物可用作二嗪农相关肠道毒性的生物标志物。

各类农药对肠道微生物群的影响

DOI:10.1201/9781003489221-6

农药毒理学风险评估依赖明确且可靠的终点。需要筛选合适的生物标志物，限定其使用条件，界定诊断阈值和异常范围，建立作用机制，并明确其在何种场景下最具适用性。

注：欧洲食品安全局已指出，微生物多样性在环境污染物毒性和健康风险评估中具有重要意义，但仍需进一步界定方法学的局限性、研究空白、纳入/排除标准以及数据处理与解释的标准化要求。

▸ 农药相关毒性还受饮食、年龄、胃肠状况影响

肠道菌群对宿主健康的影响及其在农药相关毒性中的作用极为复杂，还受到饮食、年龄、遗传背景、胃肠动力、地理位置和抗生素使用等多重因素干扰。

要全面理解菌群毒性与宿主健康之间的关系，仍需大量系统研究。针对农药暴露对肠道菌群和宿主健康影响的文献中普遍存在方法学不足：多数研究缺乏体内、体外实验流程及分析手段的标准化与优化。标准化是确保实验可重复性和结果可比性的关键步骤；体外发现也应在体内模型中得到验证。

此外，农药毒理实验的设计必须能准确测定化学残留量及其生物学效应，从而构建可靠的剂量–反应关系，并最终界定慢性暴露水平及其健康风险。

小结

除已阐明的分子通路外，多种细胞过程也可能受到农药毒性的影响，肠道微生物组成与农药毒性之间的关联仍需在人群中深入验证。近期研究已提示子宫内农药污染及其跨代效应，多代暴露人群的肠道微生物组更易发生改变。在农业生态系统中，农民和一线工人因高水平残留及职业暴露而面临严重健康风险；同时，农药在食物链中的渗透污染也亟需持续监测。

因此，有必要系统评估农药污染引起的肠道菌群失调对公众健康的长期影响，并制定有效的干预与缓解策略。对新型和现用农药的风险评估应在透明、统一的框架下进行，系统研究其使用与对人群和环境影响之间的关系。同时，必须为相关实验所得数据的解读制定明确的标准和指南，以规范各类农药风险研究与监管实践。

4

有机污染物和肠道微生物群

近年来，石化、塑料、合成纤维、焦化、印染、印刷等行业的快速发展，导致环境中高浓度有机污染物（OPs）广泛存在。

▸ 常见的有机污染物

有机污染物种类繁多，对环境和人类健康均构成潜在威胁。其来源广泛，包括农用化学品和药品、个人护理品、非法药物、工业污染物、阻燃剂、增塑剂、多环芳烃（PAHs）、卤代多环芳烃、二噁英及其他持久性有机污染物（POPs）残留等。它们通过多种人类活动进入环境，如污水处理厂排放、废弃物无序排放、前体物质降解、海滩塑料碎片累积、工业生产及热处理过程等。

常见的有机污染物类别及示例

DOI:10.1201/9781003489221-7

常见的有机污染物（OPs）包括以下物质：

农药：用于农业、家庭和公共卫生等场景的害虫防治，包括杀虫剂、除草剂、杀菌剂和杀鼠剂。

溶剂：广泛用于清洗、脱脂及化学反应的有机溶剂，如苯、甲苯、二甲苯及三氯乙烯（TCE）等氯代溶剂。

药物：经人畜排泄或不当处置进入环境的药物化合物，包括抗生素、激素、止痛药及其他处方药。

多氯联苯（PCB）：一类曾广泛用于电气设备、液压油和工业过程的合成有机物，属于具有生物累积性的持久性有机污染物。

二噁英：在废物焚烧及含氯化学品生产等工业过程中产生的剧毒副产物，具有高度持久性和生物累积潜力。

▸ 有机污染物与肠道微生物群的互作

▸ 有机污染物引发菌群失调、炎症

研究表明，有机污染物（OP）可扰乱肠道微生物群的平衡和功能，引发菌群失调、炎症，并增加多种疾病风险。

常用除草剂草甘膦（GLP）是其中一例，农产品中常可检出。GLP 暴露会降低动物和人群中的肠道微生物群多样性。研究发现，接触 GLP 会减少双歧杆菌、乳杆菌等有益菌，同时增加梭菌等潜在有害菌。

此外，多氯联苯（PCB）和多溴联苯醚（PBDE）等工业化学品也被证明与肠道微生物群变化相关，PBDE 暴露可导致变形菌增加、拟杆菌减少，引发菌群失调和炎症。

生态失调会导致各种不良的健康结果

DOI:10.1201/9781003489221-7

▸ 有机污染物损害肠屏障、诱发肠炎

有机污染物（OP）还可能损害肠屏障完整性，屏障受损后，微生物产物和毒素更易进入血液，引起炎症，并促进炎症性肠病（IBD）和代谢综合征（MS）等疾病的发生与进展。

同时，OP 还能干扰宿主–微生物互作，打破有益菌与致病菌平衡。空气污染及烧烤、熏制食品中的多环芳烃（PAH）可改变肠道菌群对胆汁酸的代谢，引发失调和炎症。

有机磷杀虫剂与短链脂肪酸（SCFA）异常相关，而 SCFA 对肠道和免疫功能至关重要。长期 OP 暴露可致轻度慢性肠炎，促炎因子和免疫活性升高，进一步加剧菌群失调。研究还发现，多氯二苯并二恶英（PCDD）、多氯二苯并呋喃（PCDF）等工业污染物同样可诱发肠炎并改变特定菌群数量。

▸ 肠道微生物群能改变有机污染物毒性

另一方面，肠道微生物群也可通过多种酶促途径调节有机污染物的毒性。肠道微生物能够将有机磷转化为性质不同的代谢物，其毒性可能升高或降低。

研究显示，肠菌产生的酶可将多环芳烃分解为毒性较低或更易清除的形式。例如，部分梭菌属菌株可将致癌多环芳烃苯并[a]芘（BaP）转化为危害较小的羟基化代谢物；肠道微生物群来源的细胞色素 P450 单加氧酶可氧化多环芳烃，生成具有不同生物效应的代谢物。

对于以高毒性和持久性著称的多氯联苯 (PCB)，肠道微生物群能通过还原脱氯途径促进其代谢，即逐步去除分子上的氯原子。厌氧菌 Dehalococcoidesspp. 已被证实可催化 PCB 脱氯，将高度氯化同系物转化为毒性较低或近乎无毒的产物。类似的微生物过程会影响 PCB 在机体内的生物利用度和实际危害。

▸ 假单胞菌、芽孢杆菌等可减轻有机污染物毒性

肠道细菌还可通过水解与解毒过程分解有机污染物（OP）。假单胞菌（Pseudomonas）、芽孢杆菌（Bacillus）等可产生有机磷水解酶，切断 OP 分子中的磷酸酯键，促进其在胃肠道内的解毒和清除，从而减轻对宿主的毒性。

此外，三氯乙烯（TCE）、四氯乙烯（PCE）等常见于受污染地下水和土壤的氯代溶剂，也可被肠道微生物群通过还原脱氯及其他酶促反应代谢。Dehalococcoides spp. 含有还原性脱卤酶，可去除 TCE 和 PCE 中的氯原子，将其转化为毒性更低的乙烯和乙烷。此类微生物转化过程对环境中氯代溶剂的自然衰减至关重要。

▸ 有机污染物对肠道健康的影响

大量研究表明，不同有机污染物可干扰肠屏障，损害胃肠道健康。

▸ 削弱肠道屏障，上调炎症因子

双酚 A (BPA) 暴露可通过改变紧密连接蛋白的表达和分布削弱肠屏障，而紧密连接蛋白对维持上皮完整性至关重要。

多氯联苯 (PCB)暴露则可诱导氧化应激和肠壁炎症，破坏屏障功能。进一步证实，PCB 同系物混合暴露会提高小鼠肠通透性，并伴随上皮促炎细胞因子增加及 NF‑κB 通路激活。

多种广泛存在于工业和消费品中的化学物质也被证明会影响肠屏障功能。全氟辛烷磺酸（PFOS）暴露会提高小鼠肠通透性，并伴随紧密连接蛋白减少和炎症因子上调。邻苯二甲酸二（2‑乙基己基）酯（DEHP）暴露会增加大鼠肠通透性，与 occludin 和 ZO‑1 表达下降及肠黏膜活性氧升高相关。

▸ 有机污染物会诱发或加重胃肠道疾病

有机污染物（OP）可通过干扰多种胃肠生理过程诱发或加重胃肠道疾病，并参与炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）和结直肠癌（CRC）的发生发展。

其主要机制包括影响肠道屏障、免疫调节及炎症。双酚A(BPA)暴露会破坏肠屏障并诱导肠黏膜炎症；动物实验表明，多氯联苯(PCB)可增加肠通透性和免疫细胞浸润，从而加剧肠炎并可能触发 IBD。OP 还可通过影响肠蠕动、内脏高敏和免疫反应与 IBS 相关：草甘膦 (GLP)暴露会扰乱肠道微生物群并在动物中诱导内脏高敏；全氟化合物(PFC)则与肠蠕动改变和内脏疼痛有关，提示其可能参与IBS发病。

▸ 调节肠道微生物以解毒有机污染物

肠道微生物群参与药物、环境污染物和膳食成分的代谢与清除，在解毒过程中至关重要。其与外源物之间的复杂相互作用依赖多种微生物酶和代谢途径，对维持宿主健康具有关键意义。

已经提出了几种方法来调整肠道微生物群以增强其解毒能力，包括饮食改变以及益生菌和益生元的使用。

▸ 纤维、多酚和发酵食品的摄入增强肠道菌群的解毒作用

一种策略是通过饮食干预促进有利于解毒的有益肠道菌群。研究表明，膳食纤维、多酚和发酵食品有助于维持肠道微生物群平衡并增强解毒功能。

高纤维、低脂、以植物性食物为主的饮食可促使肠道微生物群朝有利方向改变，如增加产丁酸菌、减少潜在有害菌，并与炎症标志物下降和代谢健康改善相关，从而可能提升机体排毒能力。

富含多酚的食物同样可以调节肠道微生物群并提高解毒潜力。研究发现，补充富含多酚的葡萄提取物可显著增加双歧杆菌和乳杆菌等有益菌，并改善代谢指标和氧化应激标志物，提示解毒能力增强。

▸ 补充益生菌和益生元改善代谢解毒能力

益生菌是活微生物，足量摄入可带来健康益处，而益生元是不可消化的膳食纤维，专门促进肠道有益细菌的生长。研究显示，益生菌补充剂对异生素代谢和解毒有积极影响。

研究发现，给大鼠补充益生菌植物乳杆菌可通过增加粪便排泄帮助去除镉和铅等重金属。另外，添加益生元也能改变肠道微生物组成并增强解毒能力。例如，菊粉作为益生元纤维的添加使益生菌增多，潜在有害菌减少，进而改善代谢指标和炎症标志物，解毒能力提升。

益生菌的干预显示出积极作用

DOI:10.1201/9781003489221-7

▸ 粪菌移植促进解毒和改善健康

此外，粪便微生物群移植（FMT）是一种新兴方法，用于调整肠道微生物组并提高解毒能力。FMT 通过将健康供体的粪便转移到受者体内来恢复健康的微生物组成。研究探索了 FMT 在促进解毒和改善健康方面的潜力。

FMT 也能改变肠道微生物组成，并缓解炎症性肠病（IBD）患者的症状，显示其在疾病状态下促进解毒的前景。

▸ 微生物衍生的酶和代谢物作为潜在治疗剂

微生物衍生的酶和代谢物作为潜在治疗剂也展现了改善解毒的潜力。微生物产生的酶，如葡萄糖醛酸酶和硫酸酯酶，对分解结合代谢物和帮助清除体内异生物质至关重要。

研究表明，添加微生物葡萄糖醛酸酶能促进癌症患者的新陈代谢并增强化疗效果。此外，短链脂肪酸及次级胆汁酸等微生物代谢物可影响宿主的代谢和免疫功能，从而影响解毒过程。例如，短链脂肪酸显著调控肝脏内药物代谢酶的表达与功能，有助于改善解毒和药物清除。

小结

有机污染物（OP）和肠道微生物群之间的复杂关系突显了环境毒理学和人类健康的重要性。该领域的研究揭示了 OP 破坏肠道微生物群和影响宿主生理机能的不同方式。这些机制包括微生物组成的变化、肠道屏障功能的紊乱、炎症反应的触发以及解毒过程的调整。 OP 会加重肠道炎症，破坏代谢平衡，并通过影响肠道微生物群在慢性疾病的发展中发挥作用。

研究有机污染物和肠道微生物群是一个结合了环境毒理学、微生物学和人类健康的动态领域。通过了解背后的机制及其对健康和环境可持续性的影响，研究人员可以帮助创建新方法来降低有机污染物风险并保障公众健康。这一领域的进一步探索对于解决有机污染物带来的复杂问题并加深我们对其对人类健康和环境影响的理解至关重要。

5

铅与肠道微生物群

重金属（HM）如汞、铅、镉在环境中广泛存在，并因其毒性而备受关注。铅（Pb）是一个非必需重金属，常见的环境污染物，对人类健康构成重大风险。

▸ 铅的存在情况及危害

研究表明，城市土壤中的铅浓度通常高于环境背景值，范围在100至1000毫克/千克。一项研究发现，经济地位较低和中等的国家儿童的平均血铅含量（0.84 µg/dl）更高，其中埃及为6 µg/dl、印度为5.46 µg/dl、中国为3.71 µg/dl。即使是极低水平（2 µg/dl）的铅暴露也对健康构成威胁，因此需进一步减少铅暴露。

▸ 铅会对神经、消化、免疫等产生危害

铅接触对社会影响深远，可能导致多种疾病，特别是对儿童的神经系统和认知发展造成严重危害。铅中毒可引发神经、血液、心脏、消化、免疫和肾脏等系统的问题。

学术研究表明，铅暴露显著提高死亡率。与其他重金属一样，铅的毒性与其对靶器官的影响密切相关。研究发现，铅可降低免疫反应、增加氧化应激和炎症，并导致金属稳态失调。此外，铅还可能干扰激素功能。尽管铅危害已知，但其中毒机制仍需进一步研究。

▸ 铅对肠道微生物群的改变

▸ 短期接触铅就会显著影响肠道菌群，代谢表达下降

短期接触铅可以直接影响肠道菌群。在一项初步研究中，口服铅两周的成年大鼠肠道微生物群中乳糖阴性大肠杆菌显著增加。

斑马鱼在暴露于30 µg/L铅7天后，其肠道微生物群发生显著变化，包括厚壁菌门和拟杆菌门显著增加，梭杆菌门和变形菌门减少，以及微生物丰度和种类的变化。

其他肝脏代谢组学研究发现与葡萄糖、脂质、氨基酸和核苷酸代谢相关的41种代谢物变化。通过饮水接触500 mg/kg铅14天后，糖酵解和脂质代谢相关基因（如Gk、Aco、Acc1、Fas、Apo和Dgat）的表达持续下降。

铅暴露对肠道微生物群的影响

DOI:10.1201/9781003489221-9

▸ 厚壁菌与拟杆菌比例上升

相较于急性铅暴露，长期铅接触较为少见，但会改变细菌的丰富度和多样性，可能导致肠道微生物群失调。

接触铅可能导致厚壁菌门与拟杆菌门的相对比例（F/B比）上升，厚壁菌门的优势显著增加，而拟杆菌门则相对减少。研究表明，高F/B比与肥胖和脂质代谢疾病密切相关。

▸ 铅接触减少了乳球菌、肠杆菌、阿克曼菌等

早期接触铅影响了六个分类群：乳球菌属、肠杆菌属和柄杆菌目(Caulobacterales)减少，而脱硫弧菌科、Barnesiella和梭状芽胞杆菌XIVb增加。脱硫弧菌将胆碱转化为三甲胺（TMA），后者在肝脏氧化为TMA N-氧化物（TMAO），与结肠癌和心血管疾病相关。

同年发现，在同一浓度和时间下，小鼠出现肾脏和肝脏结构与功能的改变以及认知能力下降，Lachnospiraceae_NK4A136_group显著增加，螺杆菌种群减少。

铅暴露后，微生物组的变化在前四周更为明显，研究人员推测那时肠道菌群处于铅敏感阶段。铅接触显著减少多种微生物，同时长期铅接触加重胃痛，降低瘤胃球菌科的比例，可能加重胃肠不适，且阿克曼氏菌显著下调，已与结肠炎相关。这些变化与肠道炎症和其他胃肠疾病密切相关，例如某些颤杆菌属(Oscillibacter)的戊酸可能与胃肠问题负相关，而某些毛梭菌(Lachnoclostridium)则促进次级胆汁酸的产生。

健康微生物群与受铅暴露影响的患病微生物群

DOI:10.1201/9781003489221-9

▸ 铅对肠道微生物群相关代谢的改变

▸ 维生素E和胆汁酸浓度失衡

研究人员采用多组学技术分析了暴露于10 ppm铅4周和13周的C57 BL/6小鼠的微生物组和代谢特征，结果显示铅暴露显著改变了微生物的代谢过程，包括能量代谢、氧化应激、维生素E及胆汁酸的变化以及防御/解毒机制。

共鉴定出1314种显著变化的分子特征，其中维生素E和胆汁酸浓度失衡。暴露于铅的小鼠胆固醇及其相关物质显著减少。

▸ 增加一氧化氮生成

在正常与异常胃肠道功能中，一氧化氮（NO）起到关键作用。铅暴露还可能引起编码铜亚硝酸还原酶的基因过度表达，从而增加肠道菌群中一氧化氮（NO）的生成。

核磁共振 (1NMR) 研究显示，饮用水中添加0.1 mg/L铅15周后，小鼠盲肠中15种代谢物水平显著变化，如4-胍基丁酸、胆碱和谷氨酸等增加，而β-半乳糖、苯丙氨酸等则减少。这些变化可能影响三羧酸循环、氨基酸代谢和宿主的能量代谢。

▸ 脂质代谢紊乱

有趣的是，铅处理后的小鼠肝脏显示出脂质代谢基因的剂量依赖性上调，包括参与新脂肪酸合成和转运的基因。暴露于铅八周的小鼠粪便中短链脂肪酸如丙酸、丁酸和醋酸盐的浓度显著降低，这可能与脂质代谢紊乱相关。

这些发现与早期研究一致，表明铅接触可能导致肠道微生物群及其代谢产物发生失调，从而影响宿主的代谢过程。

▸ 铅对肠道屏障的影响

铅暴露显著影响了肠道的结构和屏障功能。扫描电子显微镜显示，小肠表面绒毛不均匀，并出现大片退行性病变，有时缺乏肠上皮细胞微绒毛。

▸ 肠道屏障和通透性显著受损

铅几乎完全保留了与肠道屏障功能相关的ZO-1、Foxp3和Foxo4基因，而与炎症相关的基因（如Il1b、Tnf和Ifng）及抗炎基因（如Tgfb和Il-10）的表达显著下降。

在人类细胞模型中，进一步研究显示跨上皮电阻降低。口服高剂量（1 g/L）铅八周后，小鼠的肠道屏障和通透性显著受损，紧密连接（TJ）相关mRNA（ZO-1、claudin-1和occludin）表达下调，瘤胃球菌增多，Turicibacter减少。

▸ 紧密连接受损，微绒毛收缩

研究还发现，铅暴露使小鼠结肠和小肠中ZO-1、ZO-2、claudin-1和occludin基因表达显著降低。在铅处理后，小鼠的紧密连接mRNA表达进一步下调，尽管其肠道菌群已受损。

此外，长期接触铅对日本鹌鹑盲肠的组织学产生重大影响，导致粘膜脱落、利伯库恩腺损伤和淋巴细胞扩张。透射电子显微镜分析显示超微结构缺陷，包括细胞核固缩、线粒体空泡化和微绒毛收缩。盲肠形状的改变与IFN-γ和IL-2表达水平降低，以及TNF-α、NF-κB和IL-6水平升高相关，并且与粪杆菌和双歧杆菌的减少，以及拟杆菌的增加有关。

▸ 益生菌作为铅对抗治疗策略

铅是重要的有毒金属污染物之一，因此关于使用益生菌作为治疗干预以减少铅中毒的研究不断增多。

▸ 屎肠球菌Pb12能够吸收铅，减少生物体内的积累

研究首先测试了两种屎肠球菌株（Enterococcus faecium）EF031和M74在去除水中铅的能力。据初步研究，粪肠球菌能够有效捕获铅。屎肠球菌 Pb12 的变种是去除环境中铅 (Pb) 的有效菌株。这些细菌能够从鱼类胃肠系统中吸收铅，从而减少组织和器官中铅的生物累积。

▸ 罗伊氏乳杆菌也具有铅去除能力

研究发现，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）P16表现出强大的胆汁和酸抵抗力，以及>15%的铅去除率。喂食P16（108 CFU/g）六周，结果显示可改善生长性能，减少组织铅积累，减轻氧化应激等影响。

从发酵食品中分离出的耐铅菌株肠膜状明串珠菌（Leuconostoc mesenteroides）显著降低肝酶水平并恢复部分雄性生殖功能。给暴露于铅的小鼠喂食特定肠道微生物群，结果显示铅去除和紧密连接蛋白表达增加。

▸植物乳杆菌螯合铅并减少损伤

植物乳杆菌CCFM8661能螯合铅并保护小鼠免受氧化应激。该菌在后续研究中显著降低鱼类的血红细胞核异常，提高铅引起的免疫状态。

综上所述，益生菌可能预防铅中毒，并通过改变肠肝循环、增加胆汁流量及谷胱甘肽的产生，促进胆汁和粪便中铅的排泄。使用FXR激动剂时，这种效果显著减弱。膳食补充剂中的益生菌及其他成分也可能提高抗铅效果，并帮助恢复铅暴露小鼠的记忆和学习能力。

小结与未来展望

近期研究显示，胃肠道中的铅对肠道有直接或间接影响。铅中毒损害肠上皮、紧密连接、免疫功能并引发炎症，导致大分子渗透增加。此外，铅暴露可能导致肠道微生物群失调，破坏肠道屏障，影响微生物多样性和代谢物，导致内毒素血症。

一些研究显示益生菌可能有效解毒和治疗铅中毒，但大多数研究关注铅对微生物种群的整体影响，而非特定菌株。因此，需要更深入的宏基因组和代谢组研究，以了解重要细菌对肠道和其他器官的影响。铅对消化道和其他器官的毒性尚不明确，特别是其对脂多糖和其他微生物副产物的影响，还需探讨益生菌减少铅暴露的机制。

06

汞与肠道微生物群

▸ 汞污染及其各种来源

汞是全球普遍存在的污染物，存在多种形式，包括元素汞（Hg）和无机汞（Hg+和Hg2+）。

▸ 食物中的汞污染

食品中的汞污染是一个严重问题，尤其是在工业活动造成环境污染的地区。许多人喜欢食用鱼，而鱼类可能通过生物累积过程储存汞。

此外，作为全球许多人主食的大米，可能是在汞污染的土壤中种植，从而导致汞在谷物中积累。

▸ 药物、环境中的汞污染

含汞药物也增加了汞暴露的风险，尽管低于食品中的汞。过去，牙科汞合金、抗菌霜及其他药物中均含有汞。尽管由于其毒性，药品中使用的汞量有所减少，但它在某些补充和替代医疗中仍然是重要的接触源。

此外，空气中汞沉积在土壤中，一些细菌将其转化为甲基汞，植物吸收后使汞进入食物链，这使得汞更容易从土壤迁移到植物，并最终传递到更高级别的动物中。

▸ 汞的毒性及危害

汞是已知的环境毒素之一，对人类健康产生复杂的负面影响，尤其是对肝脏、肾脏和中枢神经系统。它的毒性源于双重作用，表现为氧化应激增加和对特定器官系统的集中攻击。

汞对肠道屏障、微生物紊乱等的影响

▸ 氧化损伤：汞损害身体的主要方式

汞对身体有害的主要方式之一是引起氧化应激。当元素汞和无机汞相互作用时，会产生活性氧（ROS），如超氧自由基和过氧化氢。当这些活性氧水平过高时，将压垮人体的抗氧化防御系统，导致脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤。

汞造成的氧化损伤广泛影响细胞结构，导致膜不稳定和细胞功能障碍。蛋白质的氧化改变了多种生理过程，而氧化应激诱导的DNA损伤则可能引起突变。

▸ 器官特异性毒性：汞的不同目标

汞对某些器官也有独特的影响。汞中毒影响的主要器官是肝脏、肾脏和中枢神经系统。

肝脏作为解毒中心，汞在进入循环系统后通常积聚于此。肝脏尝试清除汞，导致氧化应激增加，长期接触可能损害肝功能并增加肝毒性风险。

肾脏在过滤血液中的汞时，可能会受到损害。无机汞在肾脏组织中的积累会导致肾毒性，干扰其过滤和重吸收功能，进而损害肾功能。

汞的神经毒性特别影响中枢神经系统，因其能穿过血脑屏障。甲基汞的神经毒性尤为明显，影响整体神经健康、运动能力和认知功能。与汞接触相关的神经系统症状部分源于神经递质途径的破坏及炎症激活。

▸ 肠道微生物群影响汞的作用

▸ 微生物基因簇影响汞转化

某些基因簇（如hgcAB和mer操纵子）决定了肠道微生物群在汞转化中的作用。hgcAB基因簇促进无机汞（IHg）转化为甲基汞（MeHg），而mer操纵子（包括merA和merB基因）则将MeHg去甲基化还原回IHg。

肠道中汞生物转化的复杂过程

这些基因簇作为微生物工具，使肠道微生物能够参与汞的复杂变化，其丰度因接触汞而增加，显示出微生物群落的适应性和在肠道汞循环中的重要性。

▸ 影响汞的毒性和生物利用度

肠道微生物群在汞代谢中不仅限于甲基化和去甲基化，还积极改变汞的化学形态，影响生物体的命运。与汞暴露相关的毒理学后果受到微生物群调节汞形态能力的影响。同时，新的研究揭示了汞引起的肠道功能障碍与肠道菌群之间的复杂相互作用，为健康后果提供了新见解。

汞与肠道微生物群的最新研究

▸ 肠道菌群有助于减少汞的吸收和解毒

最新研究发现，肠道细菌在汞的解毒与生物转化中发挥关键作用，可能影响体内的汞形态和生物蓄积。有研究指出可利用人胃中的细菌减少对有害金属如汞的吸收，但两者之间的关系仍需进一步探讨。

益生菌可表达一种酶，将易吸收的汞形式转化为难以吸收的形式，为减少人类接触汞提供了可能的策略，尤其对于弱势群体。此外，研究中还显示，改变肠道微生物群（如通过抗生素或粪便微生物群移植）可以减轻汞暴露引起的肝脏损伤，并展示了汞暴露如何影响肠道微生物的多样性和构成，导致肝脏铁死亡（一种受控细胞死亡过程）。

▸ 汞的接触改变了肠道微生物群的组成

此外，汞暴露显著影响肠道菌群。一项研究显示，湿地植被的存在促进了汞的甲基化，而无植被沉积物中甲基汞的生成与微生物组变化有关。研究还表明，肠道微生物群的去甲基化能力可能受到汞暴露水平和来源的影响，且某些细菌如脱硫弧菌和产甲烷菌可能对肠道甲基汞去甲基化有所贡献。

重金属如汞的接触改变了肠道微生物群的组成，病原菌如气单胞菌（Aeromonas）数量显著增加。这表明健康、肠道微生物群以及重金属暴露之间可能存在密切联系。

坦桑尼亚的一项研究探讨了补充益生菌的酸奶是否能降低幼儿和孕妇的重金属，尤其是汞的含量，结果表明，益生菌酸奶能够防止汞含量上升，从而证明其减少重金属暴露负面影响的潜力。

这些发现强调了肠道微生物群与重金属（如汞）之间复杂而相互的关系，以及益生菌和其他疗法可能减轻重金属暴露负面后果的前景。

07

镉与肠道微生物群

镉是一种有毒重金属，来源于自然和人为因素，其渗透到环境中对人类健康构成潜在威胁。

▸ 镉的来源和健康危害

作为一种广泛存在的环境污染物，这种重金属普遍存在于沉积物、溪流水和土壤中。中国同样面临镉暴露问题，在大米中检测到较高的镉含量。

▸ 镉会导致糖尿病、心血管疾病、慢性肾病等

镉与多种严重健康问题相关，包括癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性肾病、骨质疏松、肝病和不良的神经发育结果。

研究估计，高浓度镉暴露可导致死亡率增加17%，突显了解决这一环境挑战的紧迫性。历史上，对镉影响健康的研究主要关注与接触相关的有害结果，包括金属动态失衡、氧化应激、炎症、内质网应激和基因组不稳定等问题。

镉毒性的影响

▸ 导致锌、铜等微量元素的失衡

在细胞水平上，镉破坏金属稳态，导致锌和铜等必需微量元素的失衡，主要通过与这些金属竞争结合运输蛋白而实现。这种不平衡损害细胞功能，并引发各种健康问题。

▸ 损害脂质、蛋白质和DNA等细胞成分

从分子层面来看，镉诱发氧化应激，表现为活性氧（ROS）产生与机体对其的清除能力之间的不平衡。镉刺激超氧自由基和过氧化氢等的生成，损害脂质、蛋白质和DNA等细胞成分，导致细胞功能障碍，并激活与炎症和细胞凋亡相关的信号通路。此外，镉还会引发内质网应激，破坏其蛋白质折叠能力。

▸ 增加遗传突变风险，干扰正常内分泌

镉还与基因组不稳定性相关，影响细胞遗传物质的完整性，增加DNA损伤和突变的风险，从而可能导致癌症的发生。此外，镉还充当内分泌干扰物，模仿激素作用并扰乱正常内分泌功能，尤其在生殖和发育过程中影响显著。

总的来说，镉毒性对细胞和分子的影响表现为金属稳态破坏、氧化应激、内质网应激、基因组不稳定性和内分泌干扰。这些复杂机制共同导致与镉暴露相关的各种不良健康结果，反映出其多方面的毒理学影响。

▸ 镉与肠道微生物群的互作

镉的毒性不仅源于直接的细胞相互作用，还涉及肠道微生物群的复杂生态系统。镉一旦摄入，便穿过胃肠道，首先与粘膜内层的多种微生物群接触，可能与产生粘蛋白的杯状细胞相互作用。这些相互作用可能损害肠道屏障的完整性，促进镉向肠道深层的转移。

▸ 镉会诱导氧化应激扰乱肠道微生物平衡

镉诱导的氧化应激能扰乱肠道微生物群的平衡，促进某些细菌生长并抑制其他细菌繁殖。它还倾向于与酶和关键蛋白质的巯基结合，这种结合影响微生物的结构与功能，从而可能中断重要的代谢途径和营养循环。

▸ 镉还会通过肠道微生物群影响免疫功能

镉的影响还延伸至肠道微生物组的免疫调节功能，微生物群与免疫系统的相互作用对维持对病原体的有效反应至关重要。镉引起的微生物组成变化可能触发免疫反应，导致炎症加剧肠道疾病。因此，深入理解镉与肠道微生物组成的复杂相互作用非常重要。

▸ 镉暴露导致乳杆菌、梭状芽胞杆菌等减少

对不同年龄实验动物的研究发现，短期和长期镉暴露都会显著影响肠道微生物组的生理。暴露于镉42天的成年大鼠消化道中的需氧和厌氧乳酸菌均显著减少。镉在属和科水平上引起了肠道微生物群的特殊变化，例如，在饮用水中接触镉45天的小鼠中，

蜡样芽孢杆菌、乳杆菌、梭状芽胞杆菌和大肠杆菌数量显著减少，并呈剂量依赖性。而八周镉暴露则以剂量依赖的方式增加小鼠盲肠中放线菌的相对丰度，但对拟杆菌门和厚壁菌门的影响未达到统计显著性。

在盲肠菌群的科水平上，Coriobacteriaceae和Lactobacillaceae的相对数量以剂量依赖性方式增加，而Lachnospiraceae的百分比下降。尽管在镉暴露的小鼠中，粪便微生物的变化不那么明显，但Odoribacter和Alistipes属的相对丰度显著增加。

注：镉引起的微生物群变化在初期四周更为明显。由于无菌动物不易表现出促炎反应，观察到的NF-kB激活和促炎细胞因子的产生至少部分依赖于镉诱导的肠道微生物群改变。

▸ 镉还影响短链脂肪酸和细菌蛋白的表达

从三周开始，增加剂量的镉显著减少了肠道细菌数量及厚壁菌门与拟杆菌门的比例。乳杆菌的显著降低仅在三周后出现，而双歧杆菌的数量在一周后便开始下降。同时，TNF-α合成增加，伴随与短链脂肪酸（SCFA）相关的基因变化。

研究还表明，镉暴露降低了粪便中的短链脂肪酸含量。除了影响肠道生物多样性，短期镉治疗也对肠道微生物组功能产生影响。研究显示，接触镉后15分钟内，细菌蛋白质组发生显著变化，表明对镉暴露的反应可能与肠道微生物群中蛋白质表达的独特变化有关。

早期体外研究也表明，镉影响整体基因表达，尤其是在能量代谢、转运、细胞周期和结合蛋白基因的表达上，镉暴露后0、5、15和25分钟，相关基因的表达均有所上升，可能涉及脂多糖的生产或运输。

长期低剂量镉(Cd)暴露的影响

这些发现说明，镉几乎立即影响肠道微生物群。婴儿期低剂量镉暴露也显著改变肠道微生物群的数量和种类。在八周龄接触镉的雄性小鼠中，拟杆菌数量显著增加，而厚壁菌相应减少，双歧杆菌和普雷沃菌的数量下降幅度最大。

此外，接触镉的动物体内的粘液鞘氨醇单胞菌（Sphingomonas）数量明显增加，并与较高的肥胖程度相关。另一项研究显示，暴露于镉的五周大雄性小鼠的盲肠厚壁菌门显著降低，而拟杆菌门和g-变形菌门未显著下降。这些变化可能与肝脏能量平衡基因的改变有关，进而影响脂肪酸的生产和运输。

总体上，由于拟杆菌门丰度的增加及厚壁菌门数量的减少，多项研究表明这二者的比率显著上升。有关镉暴露对特定细菌群体影响的不一致性可能与不同的暴露方案（剂量、持续时间、种类）有关。

▸ 镉与肠道通透性和炎症

▸ 镉破坏肠道屏障，提高肠道通透性

研究表明，镉暴露显著降低肠上皮细胞活力，并损害紧密连接，影响细胞旁通透性。后续研究发现，HT-29细胞单层中紧密连接蛋白分布不均，镉暴露小鼠的结肠和空肠中ZO-1、ZO-2、occludin和claudin-1的mRNA表达显著减少。这些变化与肠道通透性提高相关，导致血液中LPS水平升高。

在Caco-2细胞培养中，镉显著破坏紧密连接，造成细胞间连接损伤，并上调与氧化应激、热休克蛋白和胱天蛋白酶3相关的基因。这验证了Caco-2细胞旁通透性显著增加的研究，伴随HSP70水平升高和坏死病变的存在。此外，镉暴露还导致小鼠血清脂多糖结合蛋白水平升高，且呈剂量依赖性。

▸ 提高炎症细胞因子水平，促使肠道炎症

长期接触镉改变肠道组织学，显示绒毛增厚变短，且伴有融合和坏死区域。肠道乳酸菌数量减少，TNF-α、IFN-γ、IL-1β和IL-17水平升高，导致肠道形态改变。肠系膜淋巴结呈现镉诱导的变化，包括细胞增殖和结构变化。

Caco-2细胞模型表明，镉通过I-kBa降解诱导NF-kB激活，促使肠道炎症反应。镉和脂多糖的联合暴露显著增强了肝损伤，相较于单独暴露，氧化、亚硝化应激和炎症反应加剧。共同暴露也影响一氧化氮的生成，并且镉会替代必需金属（Cu、Zn）。

▸ 高镉暴露还会导致内毒素血症

值得注意的是，高镉暴露与代谢综合征的频率显著相关。研究表明，镉可阻碍细胞中的脂多糖信号传导，抑制巨噬细胞中NF-kB通路，降低对感染因子的抵抗力。

镉诱导的氧化应激可能导致小鼠巨噬细胞反应性失调。在患有结肠炎的小鼠中，镉的接触显示促炎细胞因子表达的剂量依赖性减少。迄今的研究表明，镉可能通过增加肠道通透性来诱发内毒素血症，并提高脂多糖水平。然而，脂多糖与镉之间的关系可能表现出拮抗和协同作用，具体取决于剂量和作用机制。

▸ 益生菌作为镉暴露的治疗策略

大量研究表明，益生菌在镉中毒中发挥显著保护作用，可以缓解肠道菌群失调。

▸ 植物乳杆菌和菊粉等有助于减轻镉引起的损伤

含有凝结芽孢杆菌、植物乳杆菌和菊粉的膳食已被证实能减轻镉引起的肝脏和肾脏损伤。具体而言，富含益生菌的饮食显著减少了镉在肝脏和肾脏中的积累，并降低了血液中ALT、AST、肌酐和尿素的水平。

此外，接受益生菌治疗的镉暴露大鼠中，乳酸菌丰度增加，与观察到的健康改善一致。在暴露于镉的HT-29结肠细胞中，植物乳杆菌显著减弱了镉诱导的炎症反应，减少了TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8的产生。

植物乳杆菌治疗还减少了镉暴露大鼠的内毒素血症、肠道通透性和紧密连接异常，并增强了肾脏和肝脏的抗氧化反应，降低了镉造成的损伤。这些结果促使研究人员认为，与抗氧化疗法相比，益生菌可能是治疗镉中毒的更有效方法。

▸ 益生菌降低了镉的毒性并恢复肠道微生态

值得注意的是，尽管腹腔注射植物乳杆菌对接触镉的动物未能减少器官中镉的积累，但却增强了抗氧化活性并保护组织。含有鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌和长双歧杆菌的益生菌可有效逆转镉诱导的乳酸杆菌和双歧杆菌数量减少，从而显著降低镉的遗传毒性，并减少肝细胞DNA损伤。

此外，益生菌通过与结肠中的金属离子结合，降低其生物可及性，从而对汞暴露产生预防作用，研究发现血液金属浓度下降、粪便中镉水平和乳杆菌含量增加之间存在显著相关性。

在体外模型中，Cd(NO3)2与开菲尔乳杆菌的预孵育显著降低了其对HepG2细胞的毒性。研究表明，益生菌在预防镉中毒方面主要针对镉引起的紧密连接破坏和肠道炎症，此外，添加锌补充剂可能增强益生菌的保护作用。

08

砷与肠道微生物群

砷是全球最危险的环境污染物之一，广泛存在于自然环境中，主要来源于地表侵蚀。它与食物、饮水以及空气中土壤和颗粒密切相关，人类活动（尤其是砷采矿和工业使用）进一步加剧了这种污染。

砷化合物对大多数生物构成威胁，长期接触低水平砷也与多种疾病相关。国际癌症研究机构（IARC）已将砷及其无机化合物列为一级致癌物，与皮肤癌、肺癌和膀胱癌密切相关，并且暴露于砷与代谢紊乱、皮肤损伤、糖尿病、心血管疾病等非癌性疾病也有关。

砷存在于多个化学形式中，分别具有不同的毒性和生物可及性，其中As(III)和As(V)是饮用水中最常见的二价和五价形式。

▸ 肠道微生物群对砷的作用

肠道微生物可代谢砷，从而改变其在宿主中的毒性。相反，如果砷导致特定微生物的死亡，则可能削弱它们的保护作用。细菌砷加工的研究主要集中于研究微生物对砷有害影响的“抵抗力”，例如其导致细胞死亡的能力。

▸ 部分肠道细菌具有抗性基因或能编码代谢砷的酶

Ars操纵子是抗性基因簇，最初在大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的质粒中发现，后来在多种医学相关病原体中得到验证，如耶尔森氏菌、单核细胞增生李斯特菌和空肠弯曲菌。Ars操纵子还在人类肠道共生体中被鉴定，如枯草芽孢杆菌和普通拟杆菌。

细菌编码的酶能够通过氧化、还原、甲基化和去甲基化过程改变无机和有机砷，这些过程与特定底物相关联。细菌代谢物可能对胃肠道中砷化合物的转化有显著影响。

砷与肠道微生物群间的相互作用

▸ 肠道微生物群能够改变砷暴露水平

最近的研究表明，大鼠盲肠中的大肠杆菌能够代谢二甲基亚砷酸盐（DMAsV），生成三甲基亚砷酸盐（TMAVO）和一种未确定的砷化合物。研究者还考察了微生物组成员在实验室中的砷吸收。小鼠的微生物组在酶促还原和甲基化无机砷（iAs）的能力方面表现出强大效果。

两项独立研究显示，在模拟人类肠道环境中，微生物群可减少无机砷（iAsV）的浓度并进行甲基化，生成毒性较低的砷化合物。即便在高压灭菌实验对照中，iAsV也仍能转化为iAsIII，这表明非酶机制可能参与此转化。

研究发现，给小鼠服用抗生素会显著减少其粪便中砷的排泄，同时增加其肝脏和肺组织中的砷积累。研究人员推测，抗生素暴露降低了肠道微生物的生物量，从而影响了砷的排泄。其他实验表明，无机砷（iAs）会被吸附到革兰氏阳性细菌的胞外聚合物上，而革兰氏阴性细菌则不然，这可能说明微生物对砷的积累是通过该过程实现的。

▸ 肠道微生物群可降低砷毒性

微生物组的“表型”与宿主内甲基化砷与无机砷比例的变化相关。然而，鲜有研究明确证实微生物组的修饰、变化或缺失与宿主健康之间的直接联系。研究人员使用已人源化且无菌的AS3MT-KO小鼠进行实验，旨在评估微生物组的异质性如何影响疾病结果，特别是死亡率。

研究发现，只有少数细菌始终表现出积极作用（即延长存活时间），这些细菌为人类肠道中一些常见物种。例如，经黏液真杆菌属(Blautia)的两个成员，以及来自毛螺菌科、瘤胃球菌属和粪杆菌科的细菌，与不同供体的生存有强相关性。

▸ 宿主基因决定肠道微生物表型对砷代谢的影响

大量证据表明，个体对砷暴露引发疾病的易感性差异显著，这通常与体内对砷的处理方式不同有关。在此环境中，肠道微生物群对砷代谢及多脏器的全身反应起着直接作用，表明微生物群特征可能影响砷化合物的代谢范围。

然而，宿主遗传学与肠道微生物组如何结合影响砷的生物转化机制尚不明确。我们采用综合方法，将16S rRNA基因测序与HPLC-ICP-MS砷形态分析结合，发现IL-10基因的缺失会显著改变肠道微生物组的组成，从而对砷代谢产生重要影响。

然而，证据表明，保留微生物组的小鼠组比无菌或接受抗生素治疗的小鼠组在砷引起的死亡时间上显著延长。因此，微生物组具有保护宿主免受砷毒影响的潜力。这些发现可能为开发砷中毒的创新治疗和预防方法提供基础。

▸ 砷对肠道微生物群的影响

研究发现砷能够改变肠道微生物群的组成，但其对微生物组功能的影响，尤其是在环境相关剂量下，尚未充分评估。使用16S rRNA测序和宏基因组测序，检查了在100 ppb砷处理下小鼠肠道微生物组的组成和功能。

▸ 影响碳水化合物代谢和维生素合成

结果显示，砷暴露不仅改变了微生物群的组成特征，还导致了α和β多样性的变化。宏基因组分析表明，碳水化合物代谢相关基因的表达显著变化，特别是在丙酮酸发酵、脂肪酸合成和淀粉利用方面。

此外，砷暴露小鼠的肠道微生物群中，脂多糖合成和压力响应基因的表达显著增加，与维生素（如叶酸、维生素B12、B6和K2）合成相关的基因含量也更高。同时，砷治疗后，与药物耐药性和接合转座子蛋白相关的基因表达显著上升。

▸ 破坏胆汁酸的代谢平衡

让 C57BL/6 小鼠的饮用水中砷浓度达到百万分之一 (ppm)，目的是检查砷暴露对胆汁酸平衡的影响。研究结果表明，砷暴露导致初级胆汁酸（特别是那些未结合的胆汁酸）发生明显变化，并持续降低血清和肝脏中的次级胆汁酸。

拟杆菌门与厚壁菌门的比例与血流中胆汁酸的浓度相关。目前的研究提供的证据表明，砷暴露引起的肠道微生物群失衡可能会导致受砷影响的胆汁酸调节的破坏。

最终结果显示，即使在适宜的环境砷水平下，仍会破坏肠道微生物组的整体结构并显著改变一些关键的细菌功能途径。接触100 ppb砷会扰乱小鼠肠道微生物组的典型组成和功能，这对环境具有重要意义。能量代谢基因的表达发生了变化，与脂多糖生成、氧化应激和DNA修复相关的基因广泛上调。

此外，砷暴露还导致与接合转座子蛋白、外排多药元件及维生素合成相关的基因表达增加。这些发现为理解砷对肠道微生物组影响提供了新的见解，尤其是在环境相关的剂量下。

09

结语和未来展望

环境毒物无处不在， 如果积累到上限，不仅直接挑战人体的解毒器官，更在悄无声息中重塑着我们体内的“隐形生态”——肠道菌群。科学研究已经证实，环境污染物与肠道微生物之间存在着复杂的双向互作：过量的毒物可以破坏菌群平衡，诱发代谢与免疫紊乱；而健康的肠道菌群和肠道屏障则是人体抵御外源毒素的第一道防线，甚至能协助降解部分有害物质。

面对这一挑战，我们既无需过度恐慌，也不能掉以轻心。未来的健康管理将不再局限于对疾病的被动治疗，而是转向对环境暴露风险的主动评估。

这需要我们在三个维度上通过跨学科的协同努力实现突破：

首先是强化内在防线，通过回归自然饮食，利用富含膳食纤维和植物化学物的全谷物、蔬果来“喂养”体内的有益菌等自然疗法，激发菌群自身的解毒潜能；其次是落实精准医疗，结合基因组与代谢组数据，为不同体质的人群定制个体化的健康管理方案；最后是筑牢社会屏障，推动更严格的环境卫生政策，重点保护儿童及弱势群体。

本文仅供科研交流。

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硒的生理功能、缺乏危害，与肠道微生物群的互作及补充策略

谷禾健康

硒（Selenium）是一种人体必需的微量元素，参与多种生理过程，是多种活性酶和蛋白质的重要组成部分。它在抗氧化防御、免疫调节、甲状腺激素代谢、心血管保护以及神经系统功能甚至生殖能力维护中发挥着关键作用。

适量的硒对于维持人体健康至关重要，而其缺乏或过量都会对机体造成负面影响。硒缺乏被证实与多种疾病密切相关，如克山病、卡斯钦-贝克病、甲状腺功能障碍、免疫力下降和某些癌症。缺硒会削弱机体的抗氧化能力，导致活性氧的过量生成，从而引起细胞损伤与慢性炎症反应，最终增加多种代谢及心血管疾病的风险；而过量摄入则可能引起硒中毒。

近年来，越来越多的研究发现，硒与肠道微生物群之间存在密切的双向调节关系。约四分之一的肠道细菌含有编码硒蛋白的基因，如梭菌和肠杆菌。同时硒作为多种细菌酶的重要辅因子，影响其代谢功能；硒还对病原菌（如大肠杆菌）具有特定的抗菌活性，同时提高具有潜在保护作用的有益菌水平。

肠道菌群能够代谢多种无机和有机硒，过量细菌摄取硒可能导致宿主硒蛋白缺乏，部分细菌还会通过硒来改变致病性。并且硒与肠道微生物群的作用在炎症性肠病（IBD）、癌症、甲状腺功能障碍、糖尿病、心血管疾病和神经发生性疾病等疾病中存在重要影响。

在此背景下，科学合理的硒补充显得尤为重要。日常生活中，主要的硒来源包括富硒粮食、巴西坚果、海产品、动物内脏、蛋类及蘑菇等天然食物；此外，还可以通过富硒酵母、有机硒补充剂、硒强化食品等途径进行补充。然而，硒的安全剂量范围较窄，长期过量摄入可能导致中毒反应，因此补硒应遵循个体化、适量与安全的原则。

本文将系统探讨硒的生理功能、缺乏及过量危害、其与肠道微生物群的相互调节机制以及其与肠道菌群协作在疾病改善中的潜在作用，并总结安全有效的补硒策略，旨在为理解硒的健康作用机制及临床应用提供全面的参考。

---

硒在人体的生理作用

硒（Selenium）作为一种人体必需的微量元素，扮演着至关重要的角色，其生理作用涵盖多个方面。它不仅是多种生物活性酶和蛋白质的组成部分，如谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还蛋白，还在抗氧化、免疫防御、甲状腺功能调节、心血管保护以及糖代谢调节等方面发挥着重要作用。硒主要以体内的硒蛋白形式发挥其生物功能，以下是硒在人体内的主要生理功能：

硒及其作用机制的促进健康效应

1
抗氧化功能

证据较充分

研究表明，近一半的硒蛋白具有抗氧化功能，包括谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、硫氧还蛋白还原酶（TrxR）、碘甲状腺原氨酸脱碘酶 (DIOs)、硒蛋白P、硒蛋白M、硒蛋白H、硒蛋白O和硒蛋白V。

▸ 硒可将过氧化物转化为无毒性的氧化状态

硒通过直接、间接和联合作用三种机制发挥抗氧化作用。作为GPX的重要组成部分，硒通过催化谷胱甘肽（GSH）还原为氧化形态（GSSG），将有毒过氧化物转化为无毒的羟基化合物，从而将H2O2分解为H2O，保护细胞和组织免受过氧化物损伤。

硒蛋白还与细胞膜表面的肝素结合，有效抵抗过氧化物如过氧化亚硝酸盐。在间接作用中，硒蛋白促进其他抗氧化酶如GPX和TrxR的表达与活性，这对保护细胞（如线粒体、微粒体和溶酶体）尤为重要。

过氧化物酶在人体内过氧化氢去除中的作用

▸ 硒还与维生素E有协同作用

此外，硒与抗氧化剂维生素E具有协同作用。维生素E通过防止不饱和脂肪酸氧化成过氧化氢来发挥抗氧化作用，而外源性抗氧化剂则是抵御自由基损害的第二道防线。

近年来，研究人员通过体内富集和体外修饰获得了多种硒化合物，包括硒富集酵母、硒多糖、硒纳米颗粒和外源硒蛋白，这些化合物均显示出显著的抗氧化活性。

2
免疫调节功能

证据较充分

硒在淋巴结、肝脏和脾脏等富含免疫细胞的组织中极为丰富。研究表明，硒广泛存在于所有免疫细胞中，并在保护胸腺、维持淋巴细胞活性和促进抗体形成中发挥重要作用。硒同时参与先天免疫和适应性免疫，对多种免疫细胞具有调节作用。

▸ 硒可以影响免疫细胞的活性和分化

硒可以调控NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、肥大细胞和小胶质细胞的先天免疫活性。它还影响T细胞的增殖和分化，并通过调节Tfh细胞和5-脂氧化酶活性来影响B细胞的分化和存活能力。

硒在免疫系统中的作用

总之，硒缺乏会影响免疫系统的各个方面，而硒补充可以增强细胞免疫、体液免疫和非特异性免疫功能。这可能是通过提升含硒的GPX活性，减少免疫细胞中过氧化脂的积累，从而增强免疫细胞功能实现的。

3
甲状腺功能的维持

证据较充分

甲状腺是人体最大的内分泌腺，分泌甲状腺激素（TH），影响几乎所有细胞，调节生长、发育和新陈代谢。主要激素为三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）。

▸ 硒调节甲状腺激素的平衡

硒能够帮助将甲状腺素T4转化为其更活跃的形式T3。硒还通过影响甲状腺去碘酶的活动，调节甲状腺激素的平衡，对代谢和生长具有重要意义。

4
大脑、神经保护

证据一般

大脑的代谢高度依赖硒水平，人脑中的硒含量约为90–110 ng/mg湿重，低于肝脏。然而，在硒耗尽的情况下，大脑中的硒水平仍能保持。这表明硒对大脑功能的重要性。肝脏合成硒蛋白P、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和血清蛋白W是大脑中表达最丰的三种蛋白，暗示它们在大脑功能中可能扮演关键角色。

▸ 硒水平影响阿尔兹海默病和帕金森病

硒缺乏可能导致神经系统和运动障碍。阿尔茨海默病（AD）患者的血浆硒水平和红细胞GPX活性显著降低。因此，外源性硒补充被发现能够减轻神经退行性疾病并逆转AD模型中的记忆缺陷。

帕金森病（PD）作为一种与运动控制失调相关的神经退行性疾病，也与硒水平有关，硒能减少大鼠PD模型中的运动缓动。此外，癫痫患者的血清硒水平通常低于健康人群。

硒对大脑功能的影响机制

5
糖代谢调节

证据较充分

研究表明，硒通过多种途径影响2型糖尿病（T2DM）。在一项为期7.7年的随机双盲对照试验中，每日口服200微克硒的人群其T2DM发病率高于安慰剂组。另一项剂量反应荟萃分析显示，硒暴露增加了T2DM风险，因其补充剂增加了肝脏中Sepp1的生成，而Sepp1是已知的胰岛素抵抗诱导因子。Sepp1可减少肝细胞中的胰岛素受体酪氨酸磷酸化，并降低肌细胞中的丝氨酸磷酸化，从而损害胰岛素信号传导和葡萄糖代谢。

▸ 硒水平过高和缺乏都会增加2型糖尿病风险

一项针对13460名个体的荟萃分析显示，血清硒含量低于97.5 μg/L和高于132.5 μg/L的人群中，2型糖尿病（T2DM）的患病率较高，且高硒水平个体的发病率上升更为明显。其他研究也表明，糖尿病患者的血浆硒浓度显著低于对照组。

硒对2型糖尿病的影响机制

这些发现表明，T2DM与硒水平之间并不存在简单的线性关系，较高和较低的硒水平均是T2DM的潜在风险因素。适当的硒补充对于维持人类葡萄糖稳态至关重要。

研究发现，硒纳米颗粒通过降低血浆葡萄糖水平帮助预防高血糖，并提高糖尿病大鼠的血浆和胰腺胰岛素水平，修复受损的胰腺组织。此外，硒纳米颗粒还降低氧化应激，并增强过氧化物酶谷胱甘肽的活性。

6
抗癌作用

证据一般

多项研究表明，癌症发病率与硒缺乏密切相关。硒有助于预防肿瘤、抑制肿瘤生长、限制细胞分裂，并逆转恶性表型。

▸ 硒诱导癌细胞凋亡

硒的抗癌效果是多种机制共同作用的结果。有机硒化合物作为调控因子，可以影响致癌基因的表达，诱导癌细胞程序性死亡，并左右细胞的免疫功能。硒通过促进细胞凋亡发挥重要的抗癌作用。甲基硒酸（MSeA）能下调Bcl-xL和Mcl-1，增加半胱天冬酶介导的凋亡。

注：在LNCaP人类前列腺癌细胞中，硒诱导p53 Ser-15磷酸化并促使凋亡。MSeA还诱导DU145细胞浸润伴随Akt和ERK1/2磷酸化降低，与细胞G1停滞及p27kip1和p21cip1表达增高相关。硒诱导细胞生长停滞与细胞周期蛋白D1降低及JNK激活相关。

▸ 减少肿瘤细胞侵袭和转移、刺激DNA损伤修复

硒还通过抑制基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-9和尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）减少肿瘤细胞的侵袭与转移，进而发挥其抗癌效果。

刺激DNA损伤修复也是硒的重要抗癌机制。硒蛋白如谷胱甘肽过氧化物酶在抗氧化和维持细胞还原环境中发挥关键作用，能通过增强血清蛋白生成加速DNA修复。SeM通过抗氧化活性增强p53，保护细胞免受DNA损伤。

注：然而，研究发现硒补充并未预防基底细胞癌，反而增加了鳞状细胞癌和非黑色素瘤皮肤癌的发病率。

总之，硒作为抗癌剂在结肠癌、皮肤癌、乳腺癌、肝癌、肺癌和直肠癌中的效果已被广泛记录，显示出其巨大的临床潜力。

7
心血管保护

证据一般

各种心血管疾病的病理基础，如冠心病和高血压，都是动脉粥样硬化。

▸ 硒具有抗动脉粥样硬化的作用

流行病学研究和临床观察表明，硒具有抗动脉粥样硬化的作用，补充硒可以显著减少动脉粥样硬化的形成。含硒的抗氧化酶在心肌组织中发挥作用，帮助清除有害物质，从而保护心肌细胞膜和线粒体等细胞器的正常功能。

硒对心血管疾病的影响机制

此外，研究还显示饮食中的硒含量与高血压呈负相关。

8
重金属解毒

证据一般

研究表明，硒能影响抗氧化性和螯合作用，从而抑制重金属毒性，如汞、镉、砷、铬、铊、铅和银。

金属离子是多种蛋白质所必需的，参与电子转移、氧气运输、催化等生物过程。然而，体内重金属的积累会引发肝脏和肾脏毒性、神经毒性、生殖毒性和免疫毒性等多种不良反应，导致严重的健康问题。氧化应激是重金属的主要毒性机制。

例如研究发现，汞处理红细胞中的H2O2和超氧化物阴离子随剂量增加而增加，汞诱导的活性氧（ROS）可导致细胞坏死和凋亡。

▸ 硒能够减轻重金属的生物毒性

硒通过血清蛋白参与抗氧化防御，主要针对GPX和Trx系统这两大氧化防御体系。硒补充通过维持硒酶活性，减少重金属诱导的活性氧产生、蛋白质氧化和脂质过氧化，保护细胞免受免疫抑制、细胞毒性和内源性凋亡。

此外，硒还能直接与重金属特别是汞、镉和砷相互作用，这些重金属通常与含硫基团高度亲和，可能导致蛋白质结构变形。然而，硒对重金属的亲和力更高，能够封存金属离子，从而降低其生物利用性。

9
其他生物功能

▸ 硒会影响尤其是男性的生殖健康

此外，硒与生殖健康密切相关，尤其在男性中，影响睾丸组织、精子胚细胞数量、精子形成、精子形态和。严重的硒缺乏可能导致男性不育。

▸ 预防骨关节病变

硒补充还能预防骨髓病变并促进修复，对卡斯钦-贝克病和关节炎等疾病具有预防和治疗效果。

小结

因此，硒及其化合物能够作用于人体的多个器官和组织，促进和提升其功能，同时展现出广泛的生物活性。从细胞层面到系统层面，硒在维持健康和防治疾病中发挥着重要的作用，表明其潜在的应用价值和重要性。

健康人体的硒浓度及其缺乏或过量的危害

人体中的硒含量

▸ 健康人体的硒浓度

一名健康成人体内平均含有约10-20毫克的硒，血液中的正常硒浓度为80–140 ng/mL。尽管这数量相对较小，但在生理功能中却发挥着不可或缺的作用。

血液中硒浓度与人体健康

▸ 硒的人体分布

硒广泛分布于各组织和体液中，但在不同器官中的含量差异显著：

•肝脏：作为硒的主要储存器官之一，肝脏含硒量高，负责重要的代谢和解毒功能。

•肾脏：肾脏同样富含硒，帮助调节体内矿物质平衡和排除代谢废物。

•甲状腺：甲状腺中的硒浓度较高，参与甲状腺激素的合成与代谢。

•肌肉和心脏：硒在肌肉组织（尤其是心肌）中也具有较高浓度，对心血管健康至关重要。

•生殖系统：在睾丸和卵巢等生殖器官中，硒的存在有助于支持生殖功能，促进精子的生成和激素的合成。

硒的吸收、代谢和分布

硒在人体具有重要的生理功能，但其缺乏与过量都会对健康产生显著的负面影响。以下是基于相关文献和我们已有的知识，详细总结硒缺乏和过量对人体健康的影响。

硒缺乏的危害

⑴克山病和卡斯钦-贝克病

凯山病是一种伴有肺水肿的青少年心肌病，主要由硒的缺乏和柯萨奇B病毒变异株引起。该病首次在中国东北黑龙江省克山县被发现，随着时间推移，这些症状在中国东北至西南地区普遍存在，该地区土壤缺乏硒。

凯山病可能引发癌症、高血压、中风，还可能导致湿疹、银屑病、关节炎和白内障。补充硒可以减轻这些症状。维生素E缺乏被认为与凯山病的发生有关，因此建议同时补充维生素E。

卡斯钦-贝克病也是由硒缺乏引起，主要影响5至15岁的儿童，特别是生活在硒水平较低的地区。该病为慢性骨软骨病，主要分布于中国东北及西南部。

硒和碘被视为该病的主要营养缺乏。此外，卡斯钦-贝克病的其他原因包括真菌产生的三聚霉菌（如Alternaria和Fusarium sp.）污染饮食中的大麦，以及饮用水中的富尔维酸。

注：针对儿童卡斯钦-贝克病，有多种硒补充剂可供选择，如硒酸钠、硒酸钠与维生素E、硒酸钠与维生素C、硒盐及硒富集酵母，与安慰剂/无治疗相比，这些补充剂在治疗中十分有效。

⑵免疫功能受损

硒缺乏会导致免疫系统的功能下降，增加感染的风险。研究表明，硒的补充能够改善HIV感染者的免疫应答，降低结核病的发病率。

⑶心血管疾病

硒的缺乏与心脏疾病的发展有一定关联。低硒水平可能导致细胞内氧化应激增加，从而促进动脉粥样硬化等心血管疾病。

⑷甲状腺功能障碍

硒在甲状腺激素的合成中发挥重要作用，缺乏硒可能导致甲状腺功能减退，影响代谢和生长。

⑸神经系统受损

缺乏硒可能对神经系统功能产生负面影响，增加神经退行性疾病的风险，如阿尔茨海默病等。

⑹糖代谢紊乱

硒缺乏与糖尿病的发生之间存在一定关系。这种关系主要是通过影响胰岛素的功能以及调节炎症反应来影响糖代谢过程。

⑺其他症状

硒缺乏还可能引起其他症状，包括：

•肌肉无力；

•碘缺乏加重；

•贫血；

•类风湿关节炎；

•生育能力下降；

•多种癌症，包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌、食管癌和胃癌。

导致硒含量过低的原因

▸ 导致硒含量低的主要原因:

•饮食中硒含量不足；

•炎症性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病）；

•肠外营养，适用于通过静脉接受营养的病患者；

•肾脏疾病；

•阿尔茨海默病；

•格雷夫斯病（甲状腺功能亢进）或甲状腺功能减退（甲状腺功能减退）；

•针对健康状况（如苯酮尿症，一种罕见的先天缺陷，会导致体内苯丙氨酸氨基酸堆积）的特殊饮食。

▸ 以下药物也可能降低硒水平：

•皮质类固醇，用于减轻炎症的药物。

•避孕药；

•氯氮平，一种用于治疗精神分裂症的抗精神病药物。

硒过量的危害

虽然硒缺乏会带来许多危害，适量摄入对健康有益，但过犹不及，硒过量也会产生一些不利影响。

⑴硒中毒

硒的过量摄入可能导致硒中毒，症状包括：

•恶心；

•呕吐；

•腹泻；

•胃痛；

•皮疹（皮炎）；

•低血压；

•心跳加速

硒中毒还可能导致蒜味的口气、皮肤病、脱发、指甲脆弱等症状。严重时，可导致呼吸困难、心肌梗死和肾功能衰竭。

⑵代谢紊乱

过量的硒摄入可能干扰体内其他微量元素（如铅、镉和砷）的代谢，降低其排出，导致多种健康问题。

⑶糖尿病风险上升

糖尿病与硒之间的关系并非那么简单，研究发现T2DM与硒水平之间并不是简单的线性关系，较高和较低的硒水平均是T2DM的潜在风险因素。

⑷男性甲状腺激素（T3）水平下降

一项研究中，过量补充硒（每天300微克）使男性甲状腺激素（T3）降低。然而，更大规模的研究无法复制这些结果。

⑸血液脂肪水平增加

高血硒水平可能与总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、ApoB和A1（A-A1）升高相关。

⑹健康负担

大规模的随机对照试验表明，长期硒过量补充与死亡率相关，显示出U形关系，即过高或过低的硒水平均与死亡率增加相关。

小结

总之，硒在人体健康中扮演着双刃剑的角色。适量的硒摄入对免疫、心血管和甲状腺健康等多方面有积极作用，而不足或过量则可能导致严重的健康问题。

建议维持适宜的硒摄入水平，以促进身体健康并预防潜在的疾病风险。在某些环境（如土壤缺硒或污染）中，适当评估和监测硒的摄入是非常重要的。

硒的膳食来源及在人体的吸收与代谢

▸ 自然界中硒主要分为元素硒、无机硒和有机硒

自然界中的硒主要存在三种形式（元素硒、无机硒和有机硒）。

元素硒对生物体来说难以吸收和利用。无机硒以硒化物（Se2+）、硒酸盐（Se4+或Se6+）的形式存在，具有较低的生物利用度。

生物体中的有机硒主要分为两类：一类是含硒氨基酸，如硒半胱氨酸（SeCys）和硒甲硫氨酸（SeMet）；另一类是含硒蛋白，具有与代谢相关的生理活性。

▸ 硒的膳食来源

▸ 不同地区硒含量差异显著

人体中的硒主要来源于饮食，而食物中的硒则来自土壤。土壤中硒的存在和浓度主要取决于母质的成分。

土壤中硒的分布极不均匀，不同国家甚至同一国家不同地区内的土壤硒含量差异显著。根据世界卫生组织发布的数据，目前全球有40多个国家和地区，涉及5亿至10亿人口，处于不同硒缺乏状态。

全球及中国土壤中硒含量的分布图

在世界地图上，红色表示硒充足，粉色表示硒缺乏，白色表示无硒含量数据；中国地图上，绿色越深表示硒越充足。

▸ 硒的浓度因食物而异

一般来说，硒的浓度因食物而异，动物性食品>蔬菜>谷物>水果。谷物是硒的主要来源，但其硒含量相对较低，范围在0.01至0.55微克/克之间。动物性食品中的硒含量介于0.08至0.7 微克/克之间，蔬菜和水果中低于0.1微克/克。

富含硒的食物及其成分比例

巴西坚果、小麦胚芽、燕麦等谷物、牛肉、鸡肉、贝类、鱼类、海鲜、牛奶和香菇和纽扣蘑菇是硒的优质来源。

巴西栗，又称巴西坚果，是硒含量最高的来源之一。一些草本植物如双黄耆和十字花科植物（西兰花）中也存在较高水平的硒。

▸ 不同形式的硒生物利用度不同

硒的生物利用度主要取决于其化学形式。一般来说，有机形式的硒吸收更快，硒氨基酸的生物利用度通常高于无机硒，常用于血清蛋白的生物合成。并且虽然植物中的硒浓度较低，但其比动物食品中的硒更具生物利用度。

硒半胱氨酸（Sec）是另一种主要来源于动物食品的有机硒化合物。无机硒主要通过硫同化途径在植物体内积累，但也存在于水中。人类摄入的硒酸和硒矿最终会转化为SeMet。

▸ 营养成分比例也会影响硒的生物利用度

此外，饮食中的蛋白质、脂肪和重金属含量也会影响硒的生物利用度。

▸ 不同人群的硒需求

适度摄入硒和均衡饮食对于维持健康至关重要。人体对硒的需求也因不同年龄阶段而异。婴幼儿、儿童、成人和老年人由于生理和代谢特性的不同，对硒的需求也各不相同。

▸ 中老年人和孕妇的硒需求量更高

例如，儿童和青少年在生长发育过程中需要增加硒的摄入，以支持快速的身体和大脑发育。成年人需要足够的硒来维持免疫功能和抗氧化防御，而老年人则因消化和吸收能力下降，可能需要调整硒的摄入。世界卫生组织建议成年人每天硒摄入量为55微克，耐受上限为400微克/天。

中国营养学会对不同人群推荐的硒的估计平均需求（EAR）、推荐营养摄入量（RNI）和最高耐受摄入量（UL）见下表；其他国家和世界卫生组织（WHO）推荐的每日硒摄入量也展示在下面第二个表中。

中国营养学会推荐的硒摄入量

其他国家和世卫组织推荐的每日硒摄入量

▸ 硒的吸收与代谢

膳食硒包括无机硒（如硒酸盐和硒酸盐）和有机硒（如硒甲硫氨酸和硒半胱氨酸），不同形式的硒具有不同的吸收机制。无机硒：硒酸盐通过钠/硒酸盐共转运物质吸收，而硒石则通过简单扩散的方式吸收。有机硒：硒化合物及含硒氨基酸通过依赖钠的氨基酸转运机制被肠道吸收。总体而言，人体吸收有机硒的效率高于无机硒。

▸ 硒的吸收发生在十二指肠、盲肠和结肠

硒的吸收发生在十二指肠、盲肠和结肠。在肠细胞中，SeMet和SeCys通过主动运输被吸收，而硒酸则通过被动运输（SLC26基因家族的阴离子改变因子）吸收。吸收后，所有形式的硒通过肠道细胞内的反应转化为H2Se并通过血液结合的LDL（主要是VLDL）运输。

▸ 硒主要在肝脏中进行代谢，并运输到大脑、肾脏等器官

肝脏是硒代谢的关键器官，大多数含硒蛋白的合成都在这里进行。在肝脏中，H2Se被转化为SePhp，并以SeCys的形式掺入血清蛋白中。通过受体介导的胞吞作用——apoE2和巨型磷酸，主要通过SELENOP形式运输到睾丸、肾脏和大脑等其他组织。

硒的代谢途径

▸ 未被吸收的硒被掺入胆汁、肠道分泌物中

硒的主要排泄形式是通过尿液，但在过量摄入的情况下，也可能通过呼吸道排泄。当硒以三甲基硒（CH₃）₃Se的形式从尿液中排出时，肺部会以挥发性二甲基硒（CH₃）₂Se排出。在适度摄入的情况下，肾脏主要去除的单甲基化化合物是一种硒酸，即1β-甲基硒N-乙酰-D-半乳糖胺。未被吸收的硒还会掺入胆汁、胰腺和肠道分泌物中，最终通过粪便排出。

硒与肠道微生物群间的相互作用

硒与肠道微生物群之间存在复杂的相互作用，这种关系在维持宿主健康方面发挥着重要作用。肠道微生物通过调节肠道细胞的成熟与增殖，促进食物消化，防止有害细菌，并调节免疫反应，从而对人体生理产生重要影响。膳食成分，尤其是微量元素，能够影响胃肠道内微生物的定植和结构。硒的含量会影响微生物群落的多样性，并对不同微生物群类别产生多种影响。硒在许多微生物群中具有独特的作用。

同时，微生物组编码超过数百万个基因，执行多种宿主无法实现的代谢功能，包括合成某些维生素和生物活性化合物、合成必需和非必需氨基酸、代谢不可消化的碳水化合物，以及通过肠脑轴传递神经、激素和免疫信号。此外，它还参与营养物质的吸收，并作为病原体的上皮屏障。

过去十年间，一些研究评估了硒在约600个细菌和古细菌基因组中的应用。富含硒蛋白的生物体主要是δ-变形菌(Deltaproteobacteria)和梭菌(Clostridia)，尤其是Syntrophobacter fumarroxidans，其原核硒蛋白瘤数量最高。

让我们一起来深入了解硒与肠道微生物群之间的复杂相互作用。

▸ 硒作为肠道菌群调节剂

饮食中的硒会影响宿主的硒状态和硒蛋白的表达。同时，肠道微生物群能够利用摄入的硒来合成自身的硒蛋白。硒的摄入影响微生物群的组成和定殖，可能干扰微生物多样性并产生独特影响。

▸ 硒的摄入影响部分菌群合成硒蛋白

约四分之一的细菌具有编码硒蛋白的基因，其中包括大肠杆菌、梭菌和肠杆菌类，它们能够定殖于人类和动物的胃肠道。硒半胱氨酸合酶（SelA）是一种吡磷酸依赖酶（PLP），它催化细菌中由UGA解码的tRNASec（SelC）生成硒半胱氨酸-tRNA，该tRNASec由硒磷酸合成酶（SelD）生成。

除了SelB外，SelA、SelC和SelD作为特异性翻译因子，也是细菌Sec解码的组成部分，允许Sec纳入特定的UGA密码子，并插入Sec元素序列。

硒蛋白通过提高造血PGD2合酶（HPGDS）的表达，影响肠道微生物群，HPGDS催化免疫细胞（如巨噬细胞和T细胞）中PGD2的合成。PGD2经过自发脱水和异构化生成前列腺素J2（Δ13-PGJ2）和Δ12-PGJ2，其中Δ12-PGJ1可转化为15-脱氧-Δ12,14-前列腺素J2（15d-PGJ2），从而缓解炎症。作为转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的配体，PGD2代谢物可结合HPGDS启动子中的PPAR反应元件，进而上调其表达，从而形成前馈回路。

▸ 细菌酶的关键辅因子，影响代谢功能

锰、锌、硒和铁是细菌酶的关键辅因子，负责DNA复制和转录、抗氧化作用以及细胞呼吸。铁和锌是几乎所有生物体在代谢和氧化还原过程中使用的金属。某些物种需要硒来维持正常代谢功能，例如大肠杆菌的结构中有三种血清蛋白。

▸ 提高具有潜在保护作用的有益菌水平

有研究比较了不同剂量的硒膳食补充剂（缺乏、充足和过量）对小鼠肠道微生物群的影响。与缺乏硒饮食相比，适量的硒补充显著减少了Dorea属的丰度。

注：Dorea属是肠道微生物群中常见的一种，能够产生氢气和二氧化碳，并在多发性硬化症、炎症性肠病患者，甚至结直肠癌、自闭症谱系障碍以及肥胖人群中高丰度富集。

同时，提高了对结肠炎和肠道屏障功能障碍具有潜在保护作用的微生物水平（如AKK菌和Turicibacter）。硒补充还显著增加了肠道微生物的多样性和丰富度，有益菌的相对丰度随之提升，特别是Lactobacillus、Ruminococcaceae和Christensenellaceae的丰度显著增加。

此外，硒的补充能够促进短链脂肪酸的生成，特别是丁酸和丙酸等关键脂肪酸的合成。这些短链脂肪酸在增强肠道的抗氧化能力、减少炎症反应以及改善肠道屏障功能方面发挥着重要作用。

▸ 硒能够特异性抵抗病原菌如大肠杆菌

硒在复杂的肠道菌群环境中对病原菌（如大肠杆菌）具有特定的抗菌活性，同时不影响其他微生物群落的丰度。

硒的施用部分恢复了肠道微生物群，并促进了暴露于甲基汞的大鼠的甲基汞分解和排泄。约五分之一的肠道微生物能够表达血清蛋白，而硒的可用性也影响其表达，血清蛋白对细菌和哺乳动物宿主的多种活性至关重要。膳食硒会影响肠道微生物群的组成和胃肠道定植，从而影响宿主的硒状态和血清蛋白表达。

▸ 对肠道微生物群的影响取决于硒摄入量

肠道微生物群的调节受硒状态和其衍生物的生物转化影响。在硒摄入充足的情况下，肠道与宿主细菌之间的有益关系促进了硒化合物（如硒盐转化为SeMet和SeCys）的生物转化，维持稳态。

硒缺乏会导致大肠杆菌、梭菌和肠杆菌等细菌对硒的摄取增加，促进硒化合物的转化，结果是宿主的血清蛋白表达减少、硒免疫细胞激活减少、促炎细胞因子增加，以及炎症性肠病和癌症风险上升。

另一方面，过量摄入硒会增加Turicibacter、Akk菌和乳酸菌的吸收，促使硒酸盐的生物转化，并增加挥发性Se化合物的排放。

肠道微生物群的调节取决于硒状态

▸ 微生物群作为影响硒状态的环境

研究表明，肠道微生物群能够调节宿主对硒的摄取和生物转化，同时也可能影响硒的生物利用度。

▸ 肠道菌群能够代谢多种无机和有机硒

一项研究发现，肠道微生物群能够代谢多种无机和有机硒化合物，并将其纳入细菌蛋白中。含有SeMet的蛋白质作为宿主动物的硒储存，累积在肠道微生物群中。

此外，主要的尿素代谢物SeSug1被转化为可供营养利用的硒化合物。最后，部分生物硒化合物如SeCN、MeSeCys和SeSug1在肠道微生物群中提高了生物利用度。

▸ 过量细菌摄取硒可能导致宿主硒蛋白缺乏

尽管宿主与肠道微生物群通过共生关系相互受益，但在微量营养素供应有限时，它们可能成为竞争对手。

同时，肠道微生物群偏向于硒化合物的生物转化，肠道细菌对硒的过量摄取会影响宿主的硒蛋白表达，导致在硒受限条件下硒蛋白水平降低两到三倍。目前，尚未确认这种效应对人类和动物的不利后果。鉴于益生菌的显著增殖，应研究这些生物体内的硒代谢，以评估是否需要推荐更高的硒摄入。

▸ 部分细菌会根据硒来影响致病性

一些细菌物种能够通过硒影响细菌致病机制。在这种细菌感染中，宿主的免疫反应、微生物病原体、微生物群和宿主的硒状态之间存在复杂的相互作用。具有硒依赖酶的细菌能够在哺乳动物肠道的厌氧条件下存活，利用宿主的硒来增强其毒力和致病性。

硒缺乏会降低个体的免疫功能，使不需要硒的细菌得以存活，进而引发感染和疾病。同时，宿主的微生物群也可能因硒的存在而有所不同，硒可以通过竞争或产生对致病细菌有害的代谢物来防止依赖硒的细菌感染。

★ 硒、微生物群与疾病间存在重要联系

硒蛋白和血清蛋白在某些疾病的发病机制中可能发挥重要作用，特别是在炎症性肠病（IBD）、癌症、甲状腺功能障碍和神经发生性疾病中。硒状态可能影响核因子κB（NF-κB）转录因子和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）的表达，这些因子参与免疫细胞激活，导致不同阶段的炎症。

▸ 硒、微生物群与炎症性肠病

炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，其特征是肠道菌群失调，导致肠道活动和分泌发生变化、内脏过敏（痛觉过敏）以及肠脑通讯功能衰竭。约30.9%的肠炎患者存在硒缺乏，这表明硒在改善IBD中的重要性，主要归因于其在降低炎症反应中的作用。

▸ 缺少硒会加剧氧化应激

核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）似乎也参与上皮细胞的氧化还原稳态。在IBD动物模型中，缺乏Nrf2会增加炎症性细胞因子（如TNFα和IL-6）和COX-2的表达。而在足够的硒浓度下，Nrf2可促进TXNRD和GPX的表达。此外，研究表明血浆硒浓度与Nrf2相关基因表达呈正相关。缺乏Nrf2还会增强NF-κB活性，从而加剧氧化应激。

在IBD患者中，具有促炎活性的细菌，如大肠杆菌和梭杆菌会增加，而具有抗炎活性的细菌如Faecalibacterium prausnitzii、Clostridide leptum、prausnitzii和双歧杆菌会减少。其它细菌门与IBD患者摄入硒有关。克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的膳食硒分别与厚壁菌门的存在呈正相关，与疣状菌门呈负相关。

▸ 补充硒或与益生菌联合使用可以改善肠炎

研究了用硒纳米颗粒（ULP-SeNPs）对DSS诱导的小鼠急性结肠炎的保护作用，发现主要益处包括减少结肠CD68、调节IL-6和TNF-α、巨噬细胞失活，以及抑制NF-κB的核易位。

使用SeCys和硒半胱氨酸治疗的动物显示活性氧和腺二铝（MDA）浓度降低，肠道中SOD和GPX活性增加，表明其对肠道黏膜具有保护作用。此外，SeCys治疗组的IL-1、MCP、IL-6和TNF-α水平显著下降。

报告指出，与仅补充L.casei的动物相比，使用含硒纳米颗粒的Lactobacillus casei ATCC 393能更好地保护免受肠道屏障功能障碍和大肠杆菌（Escherichia coli）K88肠道毒素感染相关的氧化应激，表明L.casei 393-SeNPs在维持肠道上皮完整性方面的能力。

▸ 硒、微生物群与癌症

研究显示，饮食中的硒不仅影响肠道微生物群的组成，还影响其胃肠道的定植，从而影响宿主的硒状态和血清蛋白表达。肠道微生物群对硒蛋白及其他与氧化还原稳态相关的分子的影响，可能调控氧化应激、凋亡、炎症和免疫反应，从而直接影响癌症风险。

▸ 硒缺乏的状态下会导致炎症细胞因子水平升高

Dorea属的细菌是肠道微生物群中最常见的物种之一，在缺乏硒的情况下会增加，并与肠易激综合征、癌症、多发性硬化症和非酒精性肝病有关。硒缺乏和血清蛋白表达不足会通过较高水平的炎症性细胞因子，尤其是在结肠水平，损害先天和适应性免疫反应。

肠道微生物群对血清蛋白及其他与氧化还原稳态相关分子的影响，可能影响氧化应激、凋亡、炎症和免疫反应的调控，而这些反应似乎直接影响癌症风险和发展。

▸ 富含有机硒的益生菌能有效消除结肠癌中的致病菌

另一方面，富含有机硒的益生菌可能成为消除炎症性肠病和结肠癌中致病细菌的有效替代方案。研究显示，口服富含硒的酿酒酵母可减少小鼠小肠中嗜酸性粒细胞过氧化物酶活性、组织病理损伤和氧化应激。

因此，强烈建议开展涉及硒富集以及营养保健品中血清蛋白和硒代谢物生物功能及生物可及性/生物利用度/生物活性的临床研究，以验证前期研究结果。

▸ 硒、微生物群与甲状腺功能障碍

甲状腺是体内硒含量最高的组织之一，多种参与甲状腺代谢的蛋白质中含有硒，包括GPX（I型和II型）、DIOs和TXNRD。结肠常驻微生物能代谢硒，微生物通过调节碘的吸收、降解和肠肝循环影响甲状腺水平。此外，一些矿物质在宿主与微生物群的相互作用中，尤其是硒、铁和锌，发挥重要作用。

▸ 菌群稳态对甲状腺功能和甲状腺激素的平衡至关重要

除了促进免疫系统健康，健康的肠道微生物群还积极影响甲状腺功能。虽然自身免疫性甲状腺疾病（AITDs）中的菌群失调已被发现，但甲状腺癌患者中也存在致癌和炎症细菌株数量增加的现象。

此外，肠道微生物群的组成对甲状腺所需的微量营养素，如硒和锌的可用性有重大影响，这些矿物质是将甲状腺素（T4）转化为三碘甲状腺原氨酸（T3）的脱碘反应的辅因子。缺乏这些矿物质可能源于任何阶段的限制性或不均衡饮食，导致甲状腺激素产生减少。

▸微生物群对硒的摄取影响甲状腺素的可用性

微生物群影响硒的摄取，可能改变L-甲状腺素的可用性以及丙硫尿嘧啶（PTU）的毒性。在正常硒水平下，甲氧还蛋白还原酶系统和SH-Px能保护甲状腺细胞免受过氧化物活性影响，而硒缺乏时，H2O2的凋亡反应则会增强。例如，乳杆菌（Lactobacillus）水平的降低可能干扰碘甲状腺原氨酸脱碘酶 (DIOs)的形成，导致甲状腺功能障碍。

一些乳杆菌物种能够在细胞内保持硒酸钠，如SeCys和SeMet，从而提供更具生物利用度的硒形式，而无机形式的硒通常被人类细胞吸收较差。因此，甲状腺疾病患者中乳杆菌的减少可能降低硒的生物利用度，并降低其在激活甲状腺激素转化中的作用。此外，硒还能防止其他激素合成过程中的氧化损伤。

▸ 乳杆菌有助于提高硒在人体的浓度

一项队列研究证实了肠道微生物群、甲状腺癌与甲状腺结节之间的关系。研究中，甲状腺癌组和甲状腺结节组的丁酸单胞菌属(Butyricimonas)和乳杆菌相对丰度显著降低（p < 0.001）。作者指出，乳杆菌是肠道中重要的属，能够提高包括硒在内的多种金属在人体细胞中的浓度。

在人体和大鼠研究中，肠道微生物群的多样性和结构可能在调节药物控制的甲状腺代谢中发挥多重作用。尽管已有研究证实甲状腺疾病与肠道微生物的关系，其他研究表明小肠细菌过度生长可能损害甲状腺功能。然而，硒缺乏症、甲状腺与肠道微生物群的致病作用尚未彻底确立，因此强烈建议进行更多临床研究。

▸ 硒、微生物群与心血管疾病

肠道微生物群的代谢潜力被确认是心血管疾病发展的一个促成因素。肠道微生物群产生脂多糖（LPS）和肽聚糖等信号分子，通常通过模式识别受体（PRR）与宿主的黏膜表面细胞相互作用。

▸ 甘氨酸甜菜碱还原酶的活性依赖于硒

此外，它们还通过三甲胺（TMA）/三甲胺-N-氧化物（TMAO）和短链脂肪酸等途径与宿主相互作用。其中一些分子已被证实能与胃饥饿素、瘦素、胰高血糖素样肽1（GLP-1）和肽YY（PYY）相互作用，并刺激副交感神经系统，从而影响心血管疾病相关的代谢过程。

TMAO因其可能促进动脉粥样硬化、心血管代谢疾病、动脉高血压、缺血性中风、心房颤动、心力衰竭和急性心肌梗死而备受关注。肠道微生物群代谢磷脂酰胆碱和L-肉碱，产生三甲胺（TMA），随后由宿主肝酶进一步转化为TMAO。多种酶参与将膳食成分转化为TMA的过程。其中，甘氨酸甜菜碱还原酶（GrdH）是一种需要硒的酶，负责甘氨酸甜菜碱生成的TMA。

▸ 硒、微生物群与血糖失调

一项研究发现，喂养高脂饮食的小鼠血浆中脂多糖（LPS）浓度较高。脂多糖是革兰氏阴性细菌的易位标志物，与胰岛素抵抗、肥胖和糖尿病密切相关。在此背景下，双歧杆菌的存在与肠道中较低的LPS浓度相关，从而降低代谢疾病的发生率。此外，双歧杆菌还降低了2型糖尿病（DM2）患者的肠道通透性。

▸ 双歧杆菌与硒联合使用改善葡萄糖耐受性

双歧杆菌与硒联合使用时对糖尿病的作用更为显著。富含硒酸钠的双歧杆菌（B.longum DD98，Se-B）能改善糖尿病小鼠的口服葡萄糖耐受性，提高胰岛素敏感性并保护胰腺β细胞。

这些效应呈剂量依赖性，表明适当剂量对B.longum DD98和Se-B的疗效至关重要。还评估了在糖尿病C57BL/6小鼠中硒与微生物联合补充的效果，报告称使用富含硒的提取物可缓解因氧化应激引发的肝损伤。

▸ 硒有助于提高丁酸盐丰度来改善胰岛素抵抗

预防和治疗胰岛素抵抗的其他机制与短链脂肪酸（SCFAs）产生相关，特别是丁酸盐。在2型糖尿病鼠中增加丁酸盐浓度，辅以益生菌，可以降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平，改善葡萄糖耐受性和胰岛素抵抗。

此外，施用硒纳米颗粒（0.9mg/kg）可增加丁酸盐及益生细菌如乳杆菌和粪杆菌的含量。口服B.longum DD98和Se-B后，在小鼠粪便中发现高浓度的丁酸、醋酸和异丁酸。

丁酸盐对于胰岛素的积极作用似乎与GLP-1水平升高有关，GLP-1进一步降低2型糖尿病患者的血糖。研究显示，益生菌VSL #3能预防和治疗小鼠的肥胖与糖尿病，机制涉及益生菌-肠道菌群-丁酸-GLP-1轴，促进代谢效率。因补充B.longum DD98和Se-B也促进GLP-1分泌并保护β细胞，因此有学者推测硒在该轴上可能作为调节糖尿病有害影响的因子。

▸ 硒、微生物群与神经系统疾病

随着研究发现某些肠道细菌能产生类激素和单胺类神经递质，微生物群-肠道-大脑轴的机制逐渐明晰。这种双向互动使大脑、胃肠功能与免疫反应之间可以相互影响。

▸ 硒具有一定的神经保护作用，配合益生菌使用效果更佳

神经退行性疾病的特征是活性氧（ROS）的产生增加，血脑屏障功能下降。由于硒的抗氧化特性，一些硒蛋白具有神经保护作用。例如，硫氧还蛋白还原酶（TXNRD）维持氧化还原平衡，保护多巴胺能细胞，这些细胞在帕金森病的病理生理中易受氧化应激影响。

有研究显示，与单独施用酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）相比，补充富硒酵母（Selemax）可降低自身免疫性脑脊髓炎（EAE）发病率，增加CD103⁺树突状细胞数量，并减轻肠道炎症。

此外，富硒酵母通过促进中枢神经系统中tau蛋白表达发挥神经保护作用。Tau是维持神经元微管及MAPs（MAP1、MAP2）稳定性的关键蛋白。在阿尔茨海默病（AD）三重转基因小鼠模型中，连续3个月补充富硒酵母显著改善了空间学习、记忆和神经活动。

在一项人类研究中，含乳杆菌（Lactobacillus）、两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）和长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）（各2×109 UFC）及硒协同补充（200微克/天，硒酸钠）在阿尔茨海默病患者中改善了认知功能和代谢特征。

如何判断硒含量是否充足及科学补充？

了解并判断自身硒含量是否处于健康范围，对于维持机体平衡与疾病预防非常重要。硒含量取决于摄入量、保留量和代谢情况。因此，硒含量可以通过摄入、保留/排泄和浓度等生物标志物以及功能性生物标志物在三个层面进行评估。

硒的生物标志物

摄入评估

硒摄入量可通过食物摄入评估方法，如食物频率问卷进行估算，食物中的硒含量则依据食物成分表计算。

▸ 通过膳食摄入评估硒不够精确

由于食物成分表的精确度有限，加之土壤硒含量差异较大，评估饮食中硒的实际摄入仍具挑战。此外，饮食中的硒还会影响肠道微生物定植，从而调节宿主硒状态及硒蛋白的表达。

体内硒的评估

体内硒含量可通过摄入量与尿液、粪便中排泄量之差评估，这需连续数天收集排泄物。另一种方法是测定尿液中硒与肌酐浓度的比值，以减少排泄变异带来的误差。肾脏是吸收后硒的主要排出途径。遗传、环境、体型、年龄及性别等因素均会影响硒的保留与排泄。

▸ 尿液硒有助于成为评估职业暴露的敏感指标

尿液中硒浓度的测量被认为是群体研究中硒状态的潜在可行生物标志物，并且硒摄入增加会导致尿液中硒排泄迅速上升。因此，尿液硒可能是评估短期职业性硒暴露的敏感指标，但其特异性与代谢动力学仍有待深入研究。

此外，尿液中硒的浓度可用于识别硒状态的区域差异，可能反映土壤类型不同食物中硒含量的差异。

▸ 指甲和头发中的硒可反映长期水平

指甲中硒浓度被视为评估硒状态的高级生物标志物，可反映长达一年的长期暴露，而血液指标仅代表短期状态。趾甲因生长缓慢、采集方便、受外部污染影响小，被广泛用于大型流行病学研究。

为提高其实用性，样本采集、质量控制和分析方法的标准化至关重要。指甲中硒与血清蛋白P（SELENOP）及有机硒形式（尤其是SeCys）呈正相关，而与无机硒（如亚硒酸和硒酸）呈负相关，这可能与富含半胱氨酸的指甲蛋白易与硒结合有关。

头发硒常用于长期监测硒状态，具有成本低、样本易储存等优点。头发和指甲中的硒主要为排泄形式，更适用于饮食模式相对稳定的人群研究。

▸ 血浆硒是反映硒浓度较准确的标志物

由于硒在血浆中较为稳定，血浆硒浓度被认为是评估人体硒状态的理想生物标志物。一项系统综述建议在成人补充研究中采用该指标。血浆硒测定能有效反映高基线个体补充后摄入量的变化。此外，红细胞和全血硒浓度也被认为是反映长期硒状态的有用指标。

硒功能的生物标志物

硒功能的生物标志物包括血清蛋白P（SELENOP），其占血浆中硒的20–70%；谷胱甘肽过氧化物酶3（GPX3）占血浆中硒的10%至25%，以及谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1），可在红细胞、淋巴细胞、口腔细胞和组织活检样本上检出。

▸ 血清蛋白P是评估低硒摄入人群的重要标志物

血清蛋白P（SELENOP）被认为是硒摄入量较低人群中硒状态的有用生物标志物，但在补充前已高硒水平的人群中不适用。SELENOP已被证明是可靠且敏感的硒状态生物标志物，能够提供剂量反应，用于估算达到血浆中硒水平所需的硒摄入量。

谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）是细胞抗氧化防御系统中的关键硒蛋白。推荐的硒摄入量基于维持血浆GPX3最佳活性的血清蛋白层级结构计算，同时考虑达到生理正常硒水平所需的摄入量。

硒补充策略

硒的膳食来源我们前文中有讲过，为了更方便大家我们这里再作简单归纳：

⑴天然食物来源

植物性食品：

•巴西坚果：最丰富的天然来源；

•富硒蔬菜：大蒜、洋葱、蘑菇、西兰花等具有强硒富集能力；

•谷物作物：硒含量取决于种植土壤条件，一般范围0.1-1.0μg/g。

动物性食品：

•海产品：鱼类硒含量49-739μg/kg新鲜重量；

•内脏器官：肝、肾等可达1500μg/kg；

•奶制品和蛋类：硒水平受动物饲料影响显著。

⑵人工强化与补充策略

土壤施肥：

使用亚硒酸钠等硒肥，显著提高作物硒含量。

优点：成本低、覆盖广；

缺点：硒利用率受土壤pH、有机质等影响。

动物饲料添加：

直接添加亚硒酸钠或硒酸盐至饲料，通过富硒肥料→植物→动物的食物链传递。

食品加工强化：

开发硒强化食盐、调味品等日常食品；

通过富含硒的食品补充：如富硒的大米、富硒的鸡蛋、富硒的蘑菇、富硒的茶、富硒的麦芽等。

⑶膳食补充剂形式

无机硒补充剂：

•亚硒酸钠：常用补充形式，生物利用度较高；

•硒酸钠：吸收效率优于亚硒酸钠。

有机硒补充剂：

•富硒酵母：酿酒酵母在硒强化培养基中培养，硒主要以硒代蛋氨酸形式存在，硒含量可达3000μg/g，是当前最常用的补充形式。

•特定有机硒化合物：硒代蛋氨酸（SeMet）、甲基硒代半胱氨酸（SeMCys）、γ-谷氨酰-硒甲基硒代半胱氨酸。

新型补充剂：

•靶向性硒纳米制剂；

•缓释控释型硒补充剂；

•复合型抗氧化补充剂。

剂量与个性化补充

⑴推荐摄入量

最低需求：20μg/天（预防克山病）；

推荐膳食供给量（RDA）：50-60μg/天。

⑵安全阈值

上限摄入量：400μg/天（预防敏感个体风险）；

可观察不良反应水平：850μg/天；

中毒剂量：≥1262μg/天出现临床硒中毒症状。

⑶个体化因素

基础硒状态：缺乏个体补充效果显著，充足个体可能无效甚至有害；

遗传因素：硒蛋白基因多态性影响硒需求；

健康状况：糖尿病、癌症等疾病状态改变硒代谢。

⑷特殊生理状态

孕期哺乳期：保证胎儿/婴儿硒需求，但不超过安全上限；

老年人：维持抗氧化功能，预防年龄相关疾病。

⑸疾病辅助治疗

癌症患者：200μg/天可能改善生活质量，但需注意皮肤癌风险；

HIV感染：补充改善免疫状态，减少机会性感染；

自身免疫性甲状腺炎：200μg/天硒代蛋氨酸改善抗体水平。

结语

综观现有研究，硒不仅是维持生命活动的关键营养素，更是连接宿主代谢、免疫调控与肠道微生态的重要枢纽。它的作用早已超越传统意义上的抗氧化功能，而体现出复杂的系统性影响——既可通过硒蛋白调节炎症与代谢通路，又能借助肠道菌群实现间接的免疫与能量调控。硒与微生态的互作揭示了营养、代谢与疾病之间更为精细的耦合关系，也为理解“营养–肠道–健康”轴提供了新的生物学视角。

从应用层面看，硒可能成为调节肠道稳态与疾病防治的重要介质。合理利用不同形态的硒结合益生菌干预，有望在炎症性肠病、代谢疾病及神经退行性疾病等多领域实现营养精准化治疗。然而，硒的双刃性决定了补充策略必须建立在精准评估与个体差异分析的基础上，否则可能适得其反。

未来，应整合多组学技术和系统生物学方法，深入揭示硒在肠道生态网络中的动态平衡机制，明确宿主–微生物–营养三者间的信号通路。此外，将硒研究与临床实践相结合，探索其在疾病预防、药物增效及衰老干预中的潜在价值，也将成为实现“营养干预精准化”的关键方向。

硒不仅是维系健康的微量元素，更是揭示人体与微生态共生逻辑的重要线索。深入认识硒的多维作用，或将推动未来营养学、微生态医学与精准治疗的融合发展。

注：本账号发表的内容仅是用于信息的分享，在采取任何预防、治疗措施之前，请先咨询临床医生。

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