狗狗癫痫背后的隐形推手：肠道菌群失衡与创新治疗方案

谷禾健康

当一只狗突然出现全身僵硬、四肢抽搐、口吐白沫，往往会令主人陷入恐慌 —— 这很可能是癫痫发作的典型症状。

作为犬类最常见的慢性神经系统疾病之一，癫痫发病率高达0.6-0.75%，相当于每200只狗中就有1-2只受其困扰。更令人揪心的是，传统抗癫痫药物虽然有效，但约三分之一的患病狗狗对传统抗癫痫药物（如苯巴比妥、左乙拉西坦）反应不佳，最终发展成“耐药性癫痫”。

频繁发作不仅损害狗狗的大脑功能，还会导致焦虑、认知障碍等行为共病，严重降低生活质量，且药物副作用（嗜睡、共济失调、肝损伤、多食等）常常让主人进退两难。因此，迫切需要更深入地了解狗癫痫的潜在机制，并寻求提高疗效和减少副作用的新型治疗方法。

近年来，“肠道菌群–肠–脑轴”(MGBA)逐渐成为研究热点。肠道菌群——被誉为身体 “第二大脑” 的微型生态系统，越来越多的研究表明，狗狗肠道里那些看不见的微生物，不仅主管消化功能，还可以通过复杂的菌群-肠-脑轴系统与大脑建立起深度互联。其中涉及代谢、神经、免疫和内分泌机制，深刻影响着包括癫痫在内的神经系统健康。相反，微生态的失衡会对生理学产生不利影响，并可能是导致癫痫发作背后的 “隐形推手”。

研究显示，癫痫犬的肠道菌群与健康犬显著不同，尤其是与抑制性神经递质GABA和抗炎短链脂肪酸(SCFAs)相关的菌群（如假单胞菌目、普雷沃菌科、瘤胃菌科、消化球菌科）丰度下降。失衡菌群可通过四条途径——代谢产物（如SCFAs）、神经信号（如GABA、血清素）、内分泌（HPA轴）与免疫炎症——提升脑兴奋性，诱发或加重癫痫发作。由此，面向菌群的非传统“靶向疗法”展现出应用潜力。包括：

一、生酮饮食/MCT饮食： 效果最显著。多项临床研究显示，添加中链甘油三酯(MCT)的饮食，能使9-14%的癫痫犬完全无发作，13-43%发作频率减少超50%，还可能改善行为共病（如多动、恐惧）。

二、特定益生菌： 动物与人类研究均显示一定潜力，例如可提升产GABA菌的丰度，其可能有助于调节神经兴奋性。然而，就犬癫痫而言，其临床疗效仍缺乏充分证据，仍需高质量、严格设计的研究加以验证与确认。

三、抗生素： 个别案例表现出显著性效果，但风险高（可能诱发癫痫耐药性），还会破坏肠道微生态，非常规推荐。

四、粪便菌群移植(FMT)： 初步研究显示对改善癫痫相关的行为共病（焦虑、多动）效果显著，对发作控制效果不一，是极具前景的新方向。

本文将深入探讨肠道菌群是如何影响犬类癫痫，并结合近年来最新的研究文献，为宠物主和兽医提供全新思路和创新治疗与管理方案。

01
认识犬类癫痫：从 “突发性抽搐” 到 “慢性脑损伤”

▸ 什么是犬类癫痫？

癫痫是犬类常见的慢性神经系统疾病。其由皮质神经元异常引起，涉及抑制性神经递质功能受损或兴奋性神经递质过度释放，导致突发性的短暂脑功能紊乱。

临床表现包括反复自发性发作、感觉异常、肢体抽动、意识丧失、行为改变和肌痉挛。正常时，神经元依靠精确的电信号传递信息；发作时，神经元出现异常同步放电，进而引发短暂的脑功能障碍。

▸ 狗的癫痫发作包括三个阶段：

•发作前期：狗狗可能会出现焦躁、不安、躲藏、或寻求关注的异常行为，可能伴随呜呜声或者颤抖。

•发作期：意识丧失、倒地、全身或者局部抽筋、四肢划动（强直-阵挛最常见）、口吐白沫、大小便失禁等。

•发作后期：可能陷入短暂昏迷或意识混乱，有意识但还没有功能。

在发作后阶段，大脑逐渐恢复正常功能。但持续时间可从片刻至数小时甚至数天。此时动物常迷失方向、行为异常（如重复发声、强迫性行走不避障），并出现疲劳、共济失调、饥饿或口渴增加。还可能急于排尿排便、极度疲惫并长时间睡眠，偶见发作后失明或攻击性。

癫痫与其合并症之间复杂关系的简化

Peek SI,et al.Vet J.2024

临床上，癫痫多表现为运动症状，如面部抽搐、反复点头和有节律的眨眼；常伴自主神经兴奋（瞳孔散大、流涎、呕吐）及行为改变（异常黏人）。

▸ 癫痫发作的原因

国际兽医癫痫工作组（IVETF）将癫痫发作的原因分为反应性癫痫（毒性或代谢紊乱所致）、结构性癫痫（颅内/脑部病变）和特发性癫痫。

•特发性癫痫是最常见的类型

特发性癫痫也叫作原发性癫痫，它指的是狗狗在没有明显的外部原因或脑部结构异常的情况下出现的癫痫发作，一般认为和遗传因素有关，而导致的大脑皮层及皮层下中枢对外界刺激敏感性增高，容易感受来自外界环境的刺激。特发性癫痫的患病率为53.8%，是犬癫痫最常见的病因。

影响癫痫及其合并症的机制

Peek SI,et al.Vet J.2024

原发性癫痫一般在6个月—6岁的狗中比较常见，而且会随着年龄的增长，发作的次数也会更加频繁，程度也会更加严重。某些品种的狗狗更容易患病，如比格犬、比利时牧羊犬、拉布拉多犬等。

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传统治疗方法的困境

传统治疗的困境在于：常用抗癫痫药物主要作用是抑制异常放电，但约30%的狗狗对药物反应不佳，并逐渐出现耐药性，导致控制效果有限、复发风险增加。与此同时，长期用药常伴随一系列不良反应，包括明显的嗜睡、步态不稳（共济失调）、食欲显著增加以及潜在的肝毒性等，进一步削弱生活质量。

需要强调的是，癫痫带来的负担远不止“发作那一刻”的痛苦，它会以持续、深刻的方式影响患犬的日常功能、情绪状态和家庭照护压力。相较之下，肠道菌群相关研究正在提供新的视角，有助于更深入地理解癫痫的致病机制，并为制定更具针对性的个体化治疗策略开辟新的思路。

02
“第二大脑”的逆袭：狗狗肠道菌群如何操控大脑

狗狗的肠道是一个庞大而复杂的微生态系统，该生态系统包括肠上皮细胞、粘液层、免疫系统和管腔环境。其中定植着数万亿微生物，包括细菌（占绝大多数 98% 以上）、真菌、病毒等，其中厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、梭杆菌门(Fusobacteria)是健康犬的核心优势菌群。

这些微生物不仅参与营养物质消化吸收的基础功能，还在新陈代谢、免疫系统调节和防御病原体等多个过程中发挥重要作用，从而影响全身健康：

▸ 肠道微生物群的作用

•代谢工厂：合成B族维生素、发酵膳食纤维产生短链脂肪酸(SCFAs)，如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等。短链脂肪酸为其他组织提供能量，支持肠道细胞的生长和分化，并有助于肠道pH值恒定。此外，这些脂肪酸具有抗炎特性。

•免疫屏障：刺激肠道黏膜免疫细胞（如 T 细胞、巨噬细胞），抵御病原体入侵。

•神经信号传递：通过菌群-肠-脑轴与大脑进行交流，影响神经递质合成、炎症反应和应激激素分泌。

▸ 狗的攻击性或恐惧与肠道菌群存在联系

大脑与肠道之间的交流是一个复杂且双向的过程，涉及多个系统：包括中枢神经系统、肠道神经系统、内分泌系统和免疫系统。

这些系统通过神经信号、激素信号和免疫信号进行沟通。近年来的研究发现，肠道微生物群可能对“肠-脑轴”有着重要的影响。因此，近期的研究将这一轴系命名为为“微生物群-肠-脑轴”。肠道微生物群产生各种代谢物，这些代谢物会对大脑功能产生影响，并潜在地调控着健康的诸多方面。例如，在狗和小鼠中，分别发现了菌群失调与行为/攻击性和应激反应之间的相关性。

•攻击性强的狗中链状杆菌属和巨单胞菌属增加

最近的一项研究就发现，狗的攻击性或恐惧行为，与肠道菌群失调存在关联。他们在攻击性强的狗狗粪便样本中，发现了异常的细菌结构、高度的变异性，以及某些细菌尤其是链状杆菌属(Catenibacterium)和巨单胞菌属(Megamonas)数量的增加。

对于存在恐惧行为的狗，仅见乳酸菌(Lactobacillus)增多，整体菌群无显著变化。乳酸菌可影响抑制性神经递质 GABA 的生成。研究者推测，这些菌群变化可能导致神经活性代谢物异常，并通过与中枢神经系统互动影响行为。

注：需强调的是，该研究仅显示肠道菌群异常与行为相关，尚无因果证据，无法确认菌群异常直接引发攻击性增加。

•癫痫狗体内GABA产生菌和短链脂肪酸产生菌减少

多项研究对比了健康狗与癫痫犬之间的肠道菌群，并发现了其中的差异性：

与健康犬相比，癫痫犬粪便中乳酸菌数量无显著差异。但β多样性分析显示，无论是否接受抗癫痫药物，癫痫犬的肠道菌群结构均与健康犬不同，且差异主要来自低丰度的非优势菌群。具体而言，癫痫犬的假单胞菌目(Pseudomonadales)、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和消化球菌科(Peptococcaceae)显著减少。

假单胞菌可将谷氨酸转化为重要的抑制性神经递质 GABA。尽管 GABA 不能直接穿过血脑屏障，但研究推测其可经迷走神经通路间接影响中枢神经系统。因此，GABA 产生菌减少或干扰癫痫发作的频率与严重程度。

普雷沃氏菌科、瘤胃球菌科与消化球菌科为短链脂肪酸(SCFAs)生产者。SCFAs 不仅能穿越血脑屏障，还可在大脑中调节 GABA、谷氨酸与谷氨酰胺水平，并以多种方式维持脑内稳态。

这些发现表明，肠道菌群失衡——尤其是 GABA 与 SCFAs 产生菌的减少——可能通过影响神经递质水平与脑功能，参与犬特发性癫痫的发病。

此外，有研究团队发现，脑膜脑脊髓炎犬的普雷沃菌氏科(Prevotellaceae)亦低于健康犬，提示该菌群减少或为多种犬类神经系统疾病的共同特征或潜在风险因素。

然而，还有团队的更新研究得出不同结论：癫痫犬的乳酸菌反而多于健康犬；经过一个月生酮饮食后，这一差异明显缩小，提示饮食干预可通过调节特定菌群影响癫痫状况。

▸ 肠道与大脑之间的信息交流

微生物群-肠-脑轴是一个复杂且动态的系统，肠道与大脑之间通过代谢、神经、内分泌和免疫途径参与信息交流传递：

•代谢通路中SCFAs降低神经元过低兴奋

正如前文所说，肠道菌群与宿主之间存在着复杂且互利的关系。肠道细菌可分解进入结肠的未消化膳食纤维，生成短链脂肪酸(SCFAs)，包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs 是结肠细胞的主要能量来源，有助于维持肠道稳态与屏障功能；例如，体外研究显示丁酸可通过促进紧密连接蛋白组装强化屏障。

SCFAs还能跨越血脑屏障(BBB)，通过多种机制直接作用于大脑，如增强 BBB、调节神经传递、影响小胶质细胞的成熟与功能。通过抑制肠道与神经炎症，SCFAs 亦可能降低神经元过度兴奋，进而减少癫痫发作的频率或严重程度。

•调节神经递质的水平影响情绪和行为

肠道微生物群通过调节神经递质的水平（包括血清素、多巴胺、去甲肾上腺素和γ-氨基丁酸(GABA)），在神经功能中扮演着关键角色。尽管肠道产生的神经递质直接穿过血脑屏障、作用于中枢神经系统的可能性不大，但它们可能间接影响中枢神经系统，进而作用于情绪、行为等生理过程。这种神经信号的传递很可能通过迷走神经或肠神经系统实现。

代谢物在大脑的兴奋/抑制平衡和癫痫发生的作用

Shah H,et al.Microorganisms.2024

γ-氨基丁酸(GABA)是一种重要的抑制性神经递质，存在于中枢和肠道神经系统中，可由多种乳酸菌产生，包括乳杆菌属(Lactobacillus)、肠球菌属(Enterococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、片球菌属(Pediococcus)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)与魏斯氏菌属(Weissella)。GABA能抑制杏仁核过度活跃，防止异常情绪与行为；其失衡常与压力和焦虑相关。由此引出问题：肠道乳酸菌产生的 GABA 能否进入杏仁核，或通过投射至杏仁核的神经元发挥作用？

为探究乳酸菌来源的 GABA 如何调控情绪，在小鼠中发现，长期补充特定乳杆菌可通过调节杏仁核及其他脑区的GABA受体表达，降低焦虑与抑郁样行为；但该效应依赖完整的迷走神经。除焦虑与抑郁外，GABA 失衡亦与癫痫、精神分裂症与自闭症谱系障碍等相关。

•血清素影响进食、睡眠、社交、情绪等

肠道产生的另一种重要的神经递质是血清素(5-HT)。人体超过90%的血清素是在肠道中产生的，仅不到10%由大脑产生。念珠菌属(Candida)、链球菌属(Streptococcus)、埃希氏菌属(Escherichia)和肠球菌属(Enterococcus)等肠道菌群都能合成血清素。

血清素会影响进食、睡眠、认知、社交互动、焦虑和情绪调节等功能。有研究表明，肠道中产生的血清素也可通过刺激迷走神经影响大脑，影响情绪和神经应激反应。

•影响HPA轴调控多种生理过程

除了调控前面提到的通路，肠道微生物群还通过调节肠–脑轴相关的内分泌系统发挥关键作用，尤以影响下丘脑–垂体–肾上腺轴（HPA 轴）为甚。HPA 轴是维持内分泌稳态的核心系统，可随压力变化调控多种生理过程。

当身体处于压力状态时，下丘脑会释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)。这种激素会刺激垂体，使其向血液中分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)。而 ACTH 会进一步促使肾上腺产生皮质醇——人体最主要的应激激素。皮质醇的作用广泛，会影响免疫反应、新陈代谢和大脑功能等多个方面。

肠道菌群能影响 HPA 轴的平衡状态：某些细菌可能会过度激活这一系统的活动，进而改变身体对压力的行为反应。反过来，压力事件及由此引发的 HPA 轴激活，也会导致肠道菌群的组成发生变化。这种菌群变化可能破坏肠道屏障的完整性，增加肠道通透性，使得内毒素和病原体进入血液，引发不受控制的炎症反应。而细胞因子等炎症介质能穿过血脑屏障(BBB)，进一步激活 HPA 轴，形成恶性循环：压力、炎症和菌群失衡相互加剧，越演越烈。

•产生炎症介质影响神经元健康和行为

肠道微生物会影响肠道和大脑中免疫细胞的活性与功能。肠道菌群通过模式识别受体(PRRs)与免疫系统互动，是激活免疫细胞的关键。这些受体能识别微生物的特定成分，进而触发免疫反应，比如促使身体产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子。

这些炎症介质可以穿过血脑屏障，作用于中枢神经系统(CNS)：它们会激活大脑中的常驻免疫细胞——小胶质细胞，引发神经炎症，进而影响神经元健康和行为。事实上，神经炎症是多种神经系统疾病的基础，比如帕金森病、阿尔茨海默病（老年痴呆）和癫痫等。

小结

总的来说，菌群—肠—脑轴是一个由神经系统、免疫系统和肠道菌群共同构成的复杂双向交流网络。这种密切的相互作用，在调节心理健康、行为表现以及维持整个机体的稳态中，都发挥着至关重要的作用。

03
破局新思路：通过微生物群–肠-脑轴靶向干预犬癫痫

尽管目前已开发出许多抗癫痫药物，但大约1/3的狗癫痫病例被归类为耐药性。这也意味着即使在服用两种或两种以上的抗癫痫药物后，癫痫发作管理仍然可能无效。此外，许多抗癫痫药物会促进不良反应，例如镇静（表现为精神萎靡、嗜睡）、共济失调（出现步态不稳、呆滞）、多食症、代谢异常和肝脏损伤等。

因此，迫切需要能够改善狗癫痫临床症状的新疗法。新兴研究表明，一些非常规干预手段可能带来新希望：例如生酮饮食、抗生素、益生菌和粪菌移植等，他们或能通过调节菌群-肠-脑轴来调控管理犬特发性癫痫。

近期多项研究评估了靶向肠道微生物群的干预对犬癫痫控制的效果，我们据此总结了通过菌群–肠–脑轴进行干预的治疗策略。

1
生酮饮食

动物模型研究表明，患有癫痫动物的大脑存在葡萄糖利用与代谢异常，导致能量生成不足并提高发作易感性。常见问题包括糖酵解障碍与丙酮酸脱氢酶活性下降。鉴于大脑高能耗特性，这些异常会破坏膜电位稳定与神经信号调控。

生酮饮食是以高脂肪、低碳水化合物和适量蛋白质为特征，是管理癫痫的一种方法。它能维持较低的血糖水平，促使肝脏利用脂肪酸和氨基酸产生酮体（如β-羟基丁酸），即进入“酮症”状态。这些酮体可以作为葡萄糖之外的辅助燃料供大脑使用。

•补充中链甘油三酯可作为大脑的另一种能量来源

在常规含碳水化合物的饮食中添加中链甘油三酯(MCTs)，为大脑提供了另一种高效的能量来源。MCTs在胃肠道中迅速水解，生成的中链脂肪酸(MCFAs)可快速吸收并进入门静脉，输送至肝脏和肝外组织，在肝脏中转化为酮体。

与长链脂肪酸不同，MCFAs和酮体一样，无需依赖丙酮酸脱氢酶活性即可进入三羧酸循环（TCA循环），从而为大脑提供更稳定、高效的能量。因此，生酮饮食能以较为稳定的方式满足大脑能量需求，成为一种有益的辅助抗癫痫策略。

•生酮饮食影响GABA和谷氨酸水平从而抗癫痫

除直接供能外，生酮饮食的抗发作效应还可能源于对肠道菌群的调节。多项研究表明，该饮食可重塑人和动物的肠道微生物群，并与抑制性递质 GABA 与兴奋性递质谷氨酸水平升高相关，从而发挥抗癫痫作用。

在犬的研究中，与标准饮食相比，生酮饮食使拟杆菌科增加、放线菌门减少，且 Negativicutes 纲与 Selenomonadales 目相对丰度上升。需强调，这些发现仅为相关性，非因果证据。

综上，生酮饮食，尤其结合MCT补充，可能成为犬特发性癫痫的有前景辅助策略；但其机制与长期不良反应（如肾结石、骨矿物质流失）仍待进一步研究。

2
使用益生菌

益生菌是对肠道健康有益的微生物，主要包含乳酸菌、双歧杆菌和酵母菌等。如今，它在兽医神经学领域，尤其是犬特发性癫痫的研究中，正受到越来越多的关注。

•益生菌有助于减轻癫痫的严重程度

研究显示，益生菌可能有助于控制癫痫发作。在癫痫模型大鼠中发现，补充益生菌可显著减轻发作严重度并改善认知；其机制或与强化肠屏障、降低全身炎症、产生有益代谢物有关。另一项针对儿童难治性癫痫的研究也显示，益生菌能降低发作频率和严重程度，提升生活质量。

然而，目前尚无公开证据证实其对癫痫犬的直接益处；不同菌株、剂量与疗程可能影响效果，仍需更多研究验证其在犬中的疗效。

综上所述，虽然益生菌为犬癫痫管理提供了新思路，但实际应用需谨慎基于科学证据。未来通过深入探索，益生菌有望成为辅助治疗犬癫痫的有效工具，帮助患病动物获得更优质的生活。

3
抗生素

•抗生素可能对犬癫痫具有治疗效果

研究发现，抗生素可能对某些抗癫痫药耐药犬的发作频率产生意想不到的影响。该研究起源于一例临床个案：一只确诊为特发性癫痫且对抗惊厥药物耐药的犬只，却因疑似感染接受了为期一个月的抗生素（阿莫西林-克拉维酸）治疗。令人惊讶的是，在服药期间，原本平均每周发作2.5次的这只犬竟未出现任何癫痫发作。然而停药后，症状再次出现。

随后，研究人员对另外4只耐药性癫痫犬使用同种抗生素为期33天的治疗。结果呈现较大差异：2只完全停止发作，1只发作频率减少80%，但1只反而加重。不过，这只发作加重的犬在治疗期间更换了饮食，这可能干扰了结果——既往研究显示，饮食可能通过改变肠道菌群影响大脑功能，进而关联癫痫，这或许是其发作加重的原因。遗憾的是，该研究未进行粪便分析，无法明确治疗前后肠道菌群的变化是否与发作频率相关。加之样本量极小（仅4只犬）、缺乏对照组、存在多种混杂因素，因此目前所得结论仅属个案观察，尚未具备统计学支持。

总体而言，证实抗生素对癫痫犬有益的证据仍十分有限。盲目用药不仅可能无效，某些抗生素（如头孢类及部分 β‑内酰胺类）还可能因抑制 GABA 受体而诱发癫痫；广谱抗生素长期使用亦带来耐药等公共卫生风险，须谨慎对待。抗生素能否作为犬癫痫的辅助治疗仍待高质量研究验证；治疗决策应基于兽医专业评估，权衡风险与获益。

4
粪菌移植

粪菌移植(FMT)是将健康供体粪便移入受体体内，以重建肠道菌群、改善相关胃肠疾病的疗法，已在人体医学中应用并证实有效。

有观点认为 FMT 或可用于癫痫治疗，但证据仍有限。首次报道一例合并克罗恩病与癫痫的患者在接受 FMT 后发作完全停止，然仅为个案，需更大样本验证。

•粪菌移植有助于改善肠道菌群和神经递质水平

近期，有团队开展探索性研究，评估FMT对耐药性癫痫犬行为并发症（恐惧、焦虑样行为）的影响。结果显示，FMT 可改善冲动行为并提升患犬及主人的生活质量。该研究的供体为仅用苯巴比妥且停发超过一年的特发性癫痫犬。

移植后，行为改善伴随肠道菌群及 GABA、谷氨酸等神经递质水平变化，但发作频率与严重度仅部分个体获益。需注意样本量很小，统计效力不足。

总体而言，FMT 显示出作为人犬癫痫辅助治疗的潜力，但仍需更多双盲随机对照试验以严谨评估其安全性与有效性。

结语

近年来，犬特发性癫痫与肠道菌群的关系逐渐受到重视，提示肠道健康与神经系统疾病密切相关，并为防治提供新方向。现有证据显示，菌群失衡可能是诱发癫痫的关键因素之一；通过饮食调整、益生菌、抗生素或粪菌移植等方式调节菌群，或可帮助降低发作频率。

尽管在实验室动物模型及人类癫痫研究中，调节肠道菌群已展现出降低发作频率的积极效果，但针对狗狗的研究仍需进一步深入：

机制与长期影响待明确：目前尚不清楚肠道菌群调节干预狗狗癫痫的具体作用机制，其长期使用效果也需更多研究验证；

需结合临床与粪便分析：通过治疗前后的粪便菌群检测，搭配全面的临床研究，才能更清晰揭示 “肠—脑轴” 的运作规律，以及它如何影响癫痫发作；

安全用药是核心：给癫痫狗狗使用菌群调节疗法时，必须警惕潜在副作用与药物相互作用。无论是选择抗生素、定制专属饮食，还是挑选益生菌，都需严格筛选，才能兼顾安全性与有效性。

总体而言，探索肠道菌群对犬特发性癫痫的影响，已成为兽医领域极具潜力的新方向。随着对 “肠—脑轴” 机制的深入了解，未来有望开发出更高效的癫痫治疗方案，帮助患病狗狗更好地控制发作，提升生活质量。

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肠通透性障碍：原因、疾病和治疗

谷禾健康

近年来，肠道屏障通透性异常增加（intestinal hyperpermeability）的临床诊断呈上升趋势，其病理生理机制涉及多个层面的复杂相互作用。

肠道屏障就像一堵城墙，一旦“城门大开”，各种“异类分子”如病原信号（PAMPs）、脂多糖（LPS）、未消化的蛋白碎片就会趁机溜进固有层和血液，掀起一场免疫风暴。

肠道固有层宛如“安检总站”，这里的树突状细胞和巨噬细胞负责利用“雷达”——比如Toll样受体——扫描入侵分子，然后拉响警报，释放大量炎症信号分子（TNF-α、IL-1β、IL-6）和趋化因子，引发局部炎症反应。

被激活的免疫细胞及其炎症介质通过门静脉循环和淋巴系统进入全身循环，触发远端器官的炎症反应，这种”肠-器官轴”的病理连接可能是类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病以及过敏性疾病、神经退行性疾病的潜在发病机制。

同时，肠道屏障功能受损导致肠道微环境稳态失调，有益共生菌群数量下降而潜在致病菌过度增殖，形成肠道菌群失调，进一步破坏肠道屏障功能并释放更多内毒素，加剧炎症反应，形成病理性正反馈循环。

造成肠道屏障告急的“罪魁祸首”很多：慢性压力、滥用抗生素、非甾体消炎药、高脂快餐、食品添加剂、各种感染和遗传易感性都可能“推波助澜”。理解这套复杂机制，有助于我们探索科学高效的“修复之路”。

本文介绍了目前肠道屏障受损的成因、健康影响和尝试干预改善过度渗透的肠屏障的一些方法。研究表明，预防肠道屏障受损以及在屏障受损时开发治疗方法至关重要。

肠屏障 (Intestinal barrier)

肠上皮细胞是外界环境和体内环境之间最大的接触部位。胃肠道上皮屏障的功能是防止外来抗原和微生物进入，同时允许吸收必需的营养物质、水和电解质。

肠道屏障由物理屏障、生化屏障、免疫屏障和微生物屏障组成。

肠道屏障

Macura B,et al.Clin Exp Med.2024

▸ 物理屏障

物理（上皮）屏障是整个肠道屏障的重要组成部分。它由单层特化细胞组成：肠上皮细胞、杯状细胞（产生粘蛋白）、潘氏细胞（产生抗菌肽和蛋白质）、肠内分泌细胞、M细胞和肠干细胞。

这些细胞每3-5天更新一次。上皮细胞具有多种功能，并且紧密相连。

▸ 生化屏障

生化屏障由粘液构成，覆盖并保护上皮细胞免受病原体和有害物质侵害。

粘液是一种富含水分（90%–95%）、电解质、脂质（1%–2%）和蛋白质的稀薄分泌物，其中粘蛋白（1%–5%）为其主要结构和功能成分。

doi: 10.1007/164_2016_107.

上图展示了小肠和大肠粘液的生成与分布，包括内外粘液层的结构，并标示了杯状细胞从粘液产生到分泌和扩散的全过程（步骤1至7）。

粘液分泌是一个复杂的过程：杯状细胞在从隐窝底部迁移时用Muc2填充其分泌囊泡，并含有其他成分，例如IgG结合蛋白(FCGBP)的Fc片段、氯通道附件1(CLCA1)、酶原颗粒蛋白16(ZG16)和前梯度同源物2(AGR2)。这些囊泡与顶膜融合后，通过胞吐作用释放内容物，实现粘液分泌。

最后，粘蛋白可以分为两种不同的类型：跨膜粘蛋白和形成凝胶的粘蛋白。

▸ 免疫屏障

免疫屏障与肠道中淋巴组织的存在有关，称为肠道相关淋巴组织（GALT）。GALT系统分布于肠道粘膜及粘膜下层紧邻上皮细胞处，包括上皮内淋巴细胞、派伊尔集合淋巴结和淋巴细胞簇。

GALT系统含有抗原呈递细胞、T细胞、B细胞、浆细胞、巨噬细胞、肥大细胞和粒细胞，并且分泌型IgA（sIgA）主要在肠道中合成。

▸ 肠道屏障的功能-紧密连接调节通透性

大多数膳食蛋白质通过肠上皮细胞进行内吞作用。溶酶体降解导致蛋白质分解成更小的肽，从而避免激活免疫系统。液体和溶质在细胞之间运输。这种转运由紧密连接（TJ）调节。

紧密连接构建蛋白通过特殊的封闭小带蛋白（ZO）与肌动蛋白结合，肌动蛋白是细胞骨架的一部分。 这些蛋白质是调节紧密连接功能的分子的靶元件，因此负责调节肠屏障的通透性。

可能损害肠道屏障的因素

肠道屏障在外源性或内源性因素的作用下会受到损害，从而导致其正常功能被破坏。

▸ 饮食因素

不良饮食模式

高脂肪、高糖、高盐饮食

过度加工食品和快餐

缺乏膳食纤维的精制食品

过量饮酒

特定食物成分

人工添加剂、防腐剂

过量的乳化剂

某些人工甜味剂

过敏原食物（因人而异）

▸ 药物因素

抗生素：破坏肠道菌群平衡

非甾体抗炎药（NSAIDs）：直接损伤肠粘膜

质子泵抑制剂：长期使用影响胃酸分泌

化疗药物：对肠道上皮细胞有毒性作用

▸ 生活方式因素

压力相关

慢性心理压力

睡眠不足或质量差

过度疲劳

运动相关

久坐不动的生活方式

过度剧烈运动（可能增加肠通透性）

▸ 环境因素

空气污染和化学毒素暴露

重金属污染

农药残留

吸烟

▸ 疾病和感染

肠道感染（细菌、病毒、寄生虫）

炎症性肠病

自身免疫疾病

糖尿病等代谢性疾病

▸ 年龄因素

衰老过程中肠道屏障功能自然下降

婴幼儿肠道屏障发育不完善

▸ 空气、水、食物污染等破坏了肠上皮屏障

近几十年来，城市化与全球化带来了巨大的环境变化，污染和气候变化，工业和家庭中常用的化学化合物，生态系统变化，不健康的饮食以及兴奋剂，主要是酒精，烟草和电子烟，可能会破坏皮肤和粘膜表面的上皮屏障。

空气、水、食物污染、微塑料、纳米颗粒、家用化学品和烟草烟雾是常见的上皮屏障破坏因素。这些因素复杂交互，但对生物体的影响取决于其组合及个体易感性。

▸ 微塑料和纳米颗粒会减少肠道粘液产生

近年来，食品和饮用水中的化学污染显著增加，即使是常用的食品添加剂、杀虫剂和饲料添加剂也在其中。最近，关于微塑料和纳米颗粒污染食品的报道越来越多。这些物质可以很容易地穿透组织并与细胞结构相互作用。

微塑料会改变蛋白质结构，与细胞膜脂质相互作用，诱导炎症基因转录，增加促炎细胞因子，导致内质网和线粒体功能障碍，甚至引发细胞因氧化应激而死亡。

纳米颗粒也能引起类似的蛋白结构变化和细胞膜相互作用。纳米塑料已被证明可以诱导炎症基因的转录，增加促炎细胞因子的水平，并改变某些蛋白质的表达。微塑料在胃肠道内吸收率高，可在体内外环境中积累。动物实验证实，聚苯乙烯微塑料会损伤肠道屏障并减少粘液分泌。

下表总结了被认为对肠道屏障状态具有有害影响的主要因素：微塑料，纳米颗粒，洗涤剂和乳化剂，肠道微生物群状态和饮食。

doi: 10.1007/s10238-024-01496-9

肠道屏障破坏的级联反应

暴露于环境因素可以直接削弱肠道上皮屏障的完整性并改变微生物组结构。上皮屏障渗漏和肠道菌群失调常同时出现，促进炎症发生，部分原因是由于免疫细胞紧邻上皮层。

上皮屏障受损时，免疫系统被激活，引发局部炎症，炎症可通过免疫细胞及其分泌的细胞因子扩散至其他系统和器官。因此，多种疾病的发展与上皮屏障渗漏相关。肠上皮受损后，机会性病原体易定植，菌群多样性下降。微生物可移位至更深组织，导致微炎症。此外，化合物暴露还能诱导免疫系统表观遗传变化，促进某些疾病的发生。

▸ 生态失调→上皮损伤→慢性炎症

大量证据表明，微生物组对肠道上皮健康至关重要。正常微生物群调节紧密连接蛋白表达、血管生成、通透性和免疫功能。上皮屏障渗漏时，细菌和病原体穿透上皮，引发炎症并参与多种疾病。过敏性疾病的上升可能与菌群失调和多样性下降有关。

微生物群受到饮食、药物（特别是抗生素、精神药物、质子泵抑制剂）及遗传等影响。与人体共生的非致病性菌群有助于免疫调节，有利于预防慢性疾病并维持免疫平衡。

健康的微生物群通过调控屏障通透性、紧密连接和局部免疫，维持上皮屏障功能。缺乏免疫调节因子，如短链脂肪酸，可导致免疫系统过度激活、上皮炎症和疾病。这种反应主要由TH2细胞、ILC2和嗜酸性粒细胞介导，肥大细胞和巨噬细胞等也参与其中。而菌群失调、上皮损伤和慢性炎症会形成恶性循环，阻碍上皮再生。

同时损伤上皮中的炎症持续激活免疫细胞，可导致炎症扩散至其他器官。

肠道屏障功能障碍与疾病发生的关系

微生物群变化、肠道屏障受损与疾病相互依存，但其因果关系仍有争议。尚不清楚是菌群失调导致屏障功能障碍和疾病，还是疾病先引发炎症和屏障损伤，进而加重细菌移位和器官损害。

因此，肠漏究竟是疾病的起因还是结果？此外，有研究表明，呼吸道或肠上皮屏障破坏以及其他屏障（如血脑屏障、血管内皮屏障）减弱，可能会促进代谢及自身免疫性疾病的发生。

▸ 胃食管反流病患者食管壁存在渗漏

胃食管反流病（GERD）最常见的症状是烧心和反酸，影响全球超过10%的成年人。胃镜检查显示，只有约30%的患者存在明显糜烂，其余70%（非糜烂性反流病，NERD）虽无可见损伤，但仍有症状。

GERD就像胃酸不断冲刷食管墙壁，表面虽完好但可能已“渗漏”，问题可能在于连接细胞的“水泥”。研究发现，GERD患者食管中即使无表面破损，其“水泥”成分也发生了变化：部分蛋白（如E-钙粘蛋白）减少，而其他蛋白（如CLDN-1和桥粒蛋白）则增加。

▸ 功能性消化不良存在十二指肠黏膜屏障渗漏

功能性消化不良（FD）是一种常见的胃肠道疾病，表现为早饱、腹胀、上腹痛或灼热，且常规检查无法发现明确病因。

最新研究发现，FD的核心问题在于十二指肠黏膜屏障渗漏，不仅离子，大分子也能穿透。该屏障损伤与肥大细胞和嗜酸性粒细胞增多，以及ZO-1和钙粘蛋白等紧密连接蛋白减少有关，说明低度炎症和屏障受损是FD的主要致病机制。

▸ 肠易激综合征与“肠漏”有关

肠易激综合征（IBS）是一种常见的功能性胃肠疾病，典型表现为反复腹痛和排便习惯改变（如腹泻、便秘或交替）。

尽管具体病因不明，但大量证据表明，其核心机制与“肠漏”有关。研究发现，几乎所有类型的IBS患者都存在肠道屏障通透性增加的问题。这具体表现为：肠道细胞间的“水泥”（即紧密连接蛋白ZO-1等）被破坏或减少，同时存在低度的黏膜炎症（如肥大细胞活化）。

这种屏障功能的损害，使得肠道内容物更容易“渗漏”过去，激活免疫系统，最终导致了IBS特有的腹痛和排便紊乱等一系列症状。

▸ 高血压患者肠道屏障功能障碍患病率较高

近年来，越来越多的研究关注肠道微生物群与高血压之间的关系。大量证据显示，肠道菌群的生态失调不仅可能促进高血压的发生和发展，还可能加重病情。

与此同时，高血压本身也会对肠道微生物群的组成产生影响，进一步加剧生态失调。研究表明，维持适当和健康的微生物群状态有助于血压的正常化，改善心血管系统的健康，而理想的血压水平同样有助于微生物群落的维持与恢复。

已有结果显示，高血压患者较非高血压患者更易出现肠屏障功能障碍，肠屏障的损伤被认为可能与高血压的发病机制密切相关。这一发现为进一步研究血压调控与肠道健康之间的复杂联系提供了新的思路，也提示改善肠道屏障功能或许有助于高血压的防治。

▸ 炎症性肠病患者即便无症状也会出现肠道通透性增加

炎症性肠病（IBD）患者的肠道微生物群特征主要表现为促炎细菌数量的明显增加，同时多种细胞因子的表达也发生了显著变化。这些变化会导致机体免疫反应失衡，加剧炎症进程。

值得注意的是，在患者尚未出现明显的临床症状之前，尽管处于无症状期，肠道的通透性实际上已经发生了异常改变。这表明肠道屏障功能的损伤可能早于症状表现，为疾病的早期诊断和干预提供了理论依据。

▸ 肠道屏障和菌群稳定影响肝脏健康

研究数据显示，肠上皮细胞和血管屏障的损伤在非酒精性脂肪肝的发展过程中起着关键和必要的作用。肠上皮屏障功能的破坏，使得肠道内容物更容易进入血液循环，进而促进肝脏炎症和脂肪堆积。

此外，肠道菌群的失调以及肠道菌群结构的破坏与这一过程密切相关。肠道菌群异常会导致有害菌数量增加，正常菌群比例下降，其产生的代谢产物也会对肠道细胞产生毒性作用，影响细胞功能和屏障完整性。

这些机制不仅涉及非酒精性脂肪肝的发生与发展，在酒精性肝病中同样存在。酒精摄入可加重肠上皮与血管屏障的损伤，进一步削弱肠道屏障功能，从而成为酒精性肝病患者肠上皮功能障碍的主要原因之一。由此可见，肠道屏障及菌群的稳定性对于肝脏健康至关重要。

▸ 免疫性疾病患者存在菌群失调和屏障渗漏

类风湿性关节炎患者表现为血清zonulin水平升高、肠道菌群失调和屏障渗漏，强直性脊柱炎患者可见亚临床肠道炎症。潘氏细胞对肠道菌群失调的激活可能是疾病早期症状的原因，并证实了脊椎-关节轴的存在。

▸ 帕金森、自闭症患者存在胃肠道症状

在帕金森病中，患者在诊断前数年就表现出胃肠道症状。α-突触核蛋白是帕金森病的典型蛋白质，在肠道中合成，然后通过迷走神经运送到中枢神经系统。相比之下，自闭症谱系障碍儿童会出现肠道症状，如便秘、腹痛和腹泻。对肠道微生物群的研究表明，微生物群多样性与神经系统疾病、拟杆菌减少以及肠粘膜中紧密连接蛋白表达减少之间存在负相关关系。

▸ 糖尿病患者的肠道通透性发生变化

研究显示，肠道通透性变化早于1型糖尿病的临床症状出现，并且与紧密连接蛋白和生态失调的改变，尤其是丁酸盐产生菌减少密切相关。2型糖尿病患者的肠道菌群失调加重了屏障损伤，并促进了炎症状态，导致胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。

此外，2型糖尿病患者的高血糖有助于持续的促炎状态。肥胖则与慢性低度炎症密切相关，主要表现为脂肪组织中促炎巨噬细胞的活性增加。代谢紊乱在肥胖人群中也更为常见。

doi: 10.1007/s10238-024-01496-9

肠屏障损伤的诊断和评估

在间接或直接诊断试验中，可以评价肠屏障通透性水平。

▸ 口服物质测试

间接检测方法包括口服试剂后测定其在血液或尿液中的浓度，最常用的是糖。乳果糖/甘露醇（L/M）试验是评估小肠通透性的常用方法，通过测量尿中两者的排泄量进行判断。乳果糖为大分子，仅在细胞间连接受损时吸收，甘露醇为小分子能自由通过肠屏障。L/M试验非侵入性且灵敏度高，此外还可使用其他单一或多种糖类的检测方法。

▸ 测量内源物质水平

此外，还可以测量血液中内源性物质的水平。这样的生物标志物包括例如连蛋白、脂肪酸结合蛋白（FABP）、瓜氨酸、胰高血糖素样肽（GLP）-2、脂多糖、脂多糖结合蛋白（LBP）或粪便α1抗胰蛋白酶（AAT）。然而，这些测试不像糖测试那样敏感。

▸ 新型影像技术

新的成像技术，特别是共聚焦激光显微内镜，允许在体内评价静脉注射荧光素作为造影剂后肠屏障的完整性。共聚焦激光显微内镜目前用于诊断胃肠道癌症，以及肠易激综合征或乳糜泻。放大1000倍可以检测肠上皮内的病理变化。

▸ 肠道菌群检测

肠道菌群检测可以提供非常重要的间接线索和风险评估。肠道菌群与肠道屏障健康密切相关。菌群测序可以发现一些可能导致或指示肠道屏障通透性增加的风险因素，例如：嗜黏蛋白菌，AKK菌以及扭链瘤胃球菌等菌对的丰度，以及产丁酸菌减少，特定有害菌增多：某些细菌（如部分革兰氏阴性菌）会产生脂多糖（LPS），这是一种强烈的炎症触发物，会破坏肠道屏障。菌群多样性降低：通常一个多样性低、不稳定的菌群生态系统，其维护屏障功能的能力也会下降。

总之，肠道菌群检测可以揭示与肠道屏障功能受损相关的菌群失衡状态，提供有力的间接证据和风险预警。

调节屏障功能的治疗干预措施

功能性胃肠道疾病（FGID）在临床上发病率高、症状慢性且治疗效果有限，已成为重大公共卫生问题。多种病理机制被提出，其中屏障通透性受损是常见特征。局部免疫激活与屏障损伤的先后关系及其在症状发生中的作用仍需进一步研究。

目前的研究表明，治疗这些疾病的一个很有前景的策略，就是直接针对这道受损的屏障进行修复。

这主要包括两大类治疗方法：

一是直接使用药物来加固和修复肠道细胞间的连接，恢复屏障的完整性；

二是通过靶向调节局部的免疫反应，减轻炎症，从而间接保护和修复肠道屏障。

对屏障功能的直接影响

①谷氨酰胺可修复部分人群的肠道通透性

谷氨酰胺是一种非必需氨基酸，是肠细胞和结肠细胞的重要能量来源。谷氨酰胺在接受腔内禁食的Caco-2细胞中保持蛋白质合成和对离子和4 kDa葡聚糖分子的细胞旁渗透性。它还可降低大分子渗透性（40 kDa），其剥夺可促进TNF-α诱导的细菌易位，而不影响TEER。这些和其他体外研究表明，谷氨酰胺补充通过干扰泄漏途径恢复了对离子和小分子增加的细胞旁渗透性。

然而，在人身上的研究结果却不那么一致，有时甚至相互矛盾。这可能是因为补充谷氨酰胺的时机很关键——最好是在肠道屏障还没受损或者刚刚受损时就介入。

不过，最近一项针对腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者的研究带来了好消息：口服谷氨酰胺显著改善了患者的症状，并成功修复了他们受损的肠道通透性。这表明，对于特定人群，谷氨酰胺可能是一种修复“肠漏”的有效治疗选择。

②MLCK抑制剂有助于减轻肠漏

如前所述，通过肠上皮细胞的泄漏途径和细菌移位由肌球蛋白轻链激酶(MLCK)控制。因此，MLCK抑制剂可能是治疗或预防屏障功能改变的潜在药物。

MLCK的物质是控制肠道屏障“阀门”的关键开关。当它被激活时，肠道细胞间的连接就会松开，导致“肠漏”和细菌穿透。因此，开发能抑制MLCK的药物（即MLCK抑制剂）就成了一种非常有前景的治疗思路。

目前，这类药物在动物实验中已有效预防压力或毒素引起的肠道通透性增加及内脏高敏。如果能在人类中安全应用，MLCK抑制剂有望成为治疗“肠漏”相关胃肠疾病的新选择。

③Zonulin肽抑制剂可能修复通透性并预防肠炎

研究发现，Zonulin是一种调节肠道通透性的关键物质。当肠道受麸质或特定细菌等刺激时，Zonulin释放，可打开细胞间紧密连接，增加肠道通透性，导致“肠漏”。

基于此，科学家开发了Zonulin肽抑制剂（如醋酸拉唑肽），能有效阻断Zonulin作用，“锁上”肠道屏障。动物实验显示该药物可修复通透性并预防肠炎，但其在人类中的疗效尚需验证。

临床试验中，虽然乳糜泻患者用药后自觉症状改善，但肠道通透性并无明显下降。因此，Zonulin抑制剂是否能真正用于胃肠道疾病治疗，还需进一步研究确证。

对免疫激活的影响

研究发现，FGID中的炎症主要与肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T细胞的轻度活化有关。因此，目前的治疗尝试大多集中在稳定“肥大细胞”上，因为它在肠易激综合征（IBS）等疾病中扮演了核心角色。

①药物治疗

一些药物已经显示出潜力：

-5-氨基水杨酸：可以减少炎症细胞的浸润。

-酮替芬和色甘酸二钠：作为肥大细胞稳定剂，它们在改善IBS和功能性消化不良（FD）的症状方面取得了良好效果，但其具体如何修复肠道屏障的机制还有待阐明。

此外，一些靶向神经调节和抑制肥大细胞的新型药物（如CRF拮抗剂、大麻素类物质）在动物实验中也表现不错，但它们在人体中的实际效果还需要进一步的临床研究来验证。

②缓解肠道炎症的药物

生物治疗主要包括促炎细胞因子抑制剂和整合素拮抗剂：抗TNF治疗、抗IL-12/23治疗、抗整合素治疗。生物疗法，尤其是抗TNF疗法是有效的治疗方法，但对TNF抑制剂的原发性无效或部分患者的继发性无效需要寻找新的治疗方案。

重要的是，炎症环境可能会对上皮干细胞的功能产生负面影响，因此可能会阻碍健康上皮的重建。 肠漏的治疗应该开始尝试确定肠屏障损伤的原因，然后消除这个因素。在肠道屏障恢复之前，使用缓解肠道炎症的药物似乎是合理的。

③恢复肠道微生物群

益生菌是活的微生物，对宿主的健康有有益的影响。益生菌管理减少肠渗漏，其中，影响肠道免疫调节和抗炎作用（例如，sIgA产生的增加）、抗炎作用、加强上皮屏障（例如，粘蛋白和短链脂肪酸（SCFA）的合成增加，以及限制病原微生物生长的细菌素（例如β防御素）的产生。

益生菌还可以增加构成紧密连接的蛋白质的合成。对肠道屏障状态具有保护作用的益生菌主要有鼠李糖乳杆菌GG、乳双歧杆菌BB-12、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌等。

恢复正常肠道微生物群的另一种方法是粪便微生物群移植（FMT）。该疗法涉及将从健康供体获得的胃肠道微生物群转移到受体的胃肠道。实施前需准确评估患者和供体的肠道及菌群状况，避免盲目移植导致免疫反应和屏障损伤。

④低FODMAP饮食并增加多酚摄入

FODMAP饮食以短链碳水化合物和多元醇为主，这些成分吸收不良且易发酵，因渗透性强会增加肠腔含水量。FODMAP对肠道微生物群和屏障功能有益，但IBS或IBD患者采用低FODMAP饮食更能减少气体和肠腔扩张，减轻症状。

研究显示，维生素A和D可多途径改善肠道屏障，充足摄入能提升微生物多样性、强化紧密连接、调节免疫反应。

膳食纤维通过发酵生成短链脂肪酸（如丁酸盐），有助于加强粘蛋白和紧密连接，调节免疫，防止屏障通透性增加。

多酚类物质有助于增强紧密连接和黏液分泌，提高抗氧化力，富含多酚的饮食有助于降低肠道屏障障碍风险。

部分草药如普洱茶、芙蓉、蒲公英、姜黄等具备调节微生物群、强化屏障和抗炎作用，但其机制和疗效尚不完全明确，需注意提取纯度。

蘑菇富含维生素D、多酚和多糖，是益生元来源，可通过调节儿茶酚胺及炎症反应影响肠道微生物群。

⑤适当体力活动可降低肠道屏障障碍风险

众所周知，体育活动或锻炼可以增加肠道微生物群的多样性，增强SCFA的产生并刺激抗炎机制，主要是有氧运动，如跑步，骑自行车，健身运动，可以降低肠道屏障功能障碍的风险。

研究结果表明，体力活动以依赖于运动强度的方式调节肠道屏障通透性水平。定期、中等强度的体育锻炼对肠道上皮状态和肠道屏障完整性有积极影响。运动增加了肠道微生物组的多样性，有助于维持肠道屏障的完整性，还显示出抗炎和抗氧化作用。适度的体力活动可能是治疗肠漏的一个有利因素。

但是，高强度的体力活动，典型的竞争性或极限运动，与胃肠道疾病和肠道通透性增加的症状的高发病率相关。这是身体的应激源，由于体内血液的重新分配，体温过高和脱水，导致肠细胞缺氧。

结语

近几十年来，过敏性和自身免疫性疾病的发病率显著增加，例如哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、食物过敏、乳糜泻和炎症性肠病。全身性和代谢性疾病，如糖尿病、肥胖症、多发性硬化症、类风湿性关节炎、红斑狼疮、强直性脊柱炎以及阿尔茨海默病、帕金森病、慢性抑郁症和自闭症谱系障碍也成为日益严重的健康问题。

现代生活中的食品添加剂、抗生素滥用、环境污染物、慢性压力和过度依赖加工食品等因素正是导致这一代人屏障功能普遍衰退的隐形杀手。面对这一挑战，当前的科学建议首先聚焦于预防屏障损伤，通过建立标准化检测体系、开发肠道友好型产品替代有害化学物质、推广个性化营养干预等手段来实现。

食品工业也将从”填饱肚子”向”滋养健康“转型、医疗健康从”治疗疾病”向”维护屏障”转变、营养保健从”营养补充”向”功能修复“升级等多个行业带来了前所未有的发展机遇。

通过将传统医疗手段与肠道屏障修复、微生物群调节相结合，不仅能显著提高疾病治疗效果，更重要的是实现从“治病”到”防病”的医疗模式转变。

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主要食源性人畜共患病病原菌

谷禾健康

食源性微生物是影响食品安全的主要致病菌，因人类食用被致病菌或其毒素污染的食品（主要是动物制品）而引发全球范围的人类疾病。其中多数微生物具有人畜共患的特性，对公共卫生和经济领域产生重大影响。

细菌是全球三分之二人类食源性疾病的病原体。例如，金黄色葡萄球菌、沙门氏菌属、弯曲菌属、单核细胞增生李斯特菌和大肠杆菌是引发食源性疾病和死亡的主要人畜共患细菌性病原体，与食用受污染产品有关。

近年来，食源性病原体已成为全球重要的公共卫生问题，其对健康（显著的发病率和死亡率）和经济的影响日益受到重视。不同报告显示，每年全球约有6亿人（全球人口的十分之一）因食用受污染的食物而患病。由于未被发现或未被报告的爆发，食源性疾病的统计数据有所增加。

目前正值夏季，本文介绍食源性细菌性病原体的背景，并回顾常见的主要食源性人畜共患细菌性病原体。动物是许多食源性人畜共患细菌性病原体的主要储存宿主，动物源性食品是主要的传播载体。肉类、乳制品和蛋类是人类暴露于人畜共患细菌的主要途径。

人畜共患菌感染的现状

由于人口快速增长，城市化，人均收入提高，全球化以及消费者习惯的改变（偏爱高蛋白饮食），肉类、牛奶和鸡蛋等动物产品的消费量有所增加。这种情况导致对动物源性食物的需求量大增，并导致集约化动物生产和产品加工，尤其是大规模生产和产品在全球范围内的流通。在此期间，从农场到餐桌的任何环节都可能出现有缺陷的加工实践，从而增加了污染和食源性病原体传播的机会。

人类肉源性疾病进展

doi: 10.3389/fpubh.2022.1045599.

★ 食品在不同阶段都可能受到污染

食品可能在食品链的不同阶段受到污染，包括生产、加工、分销、制备或最终消费过程中。食品被污染的风险很大程度上取决于食品处理者的健康状况、个人卫生、知识以及食品卫生的实践。

肉类供应链每一步都有污染风险

doi: 10.3389/fpubh.2022.1045599.

根据世界卫生组织（WHO）的定义，食源性疾病是指因食用食物或水引起的具有传染性或毒性的疾病。中毒（病原体产生的毒素引起食物中毒）、感染（摄入含有病原体的食物）和毒素感染（在人体肠道中生长时产生毒素）是食源性疾病的三种类型。

★ 动物食品是食源性感染的主要载体

大多数病原体具有人畜共患病的起源，动物源性食品被认为是食源性感染的主要载体。食用动物（牛、鸡、猪、鸭等）是许多食源性病原体的主要储存库。动物产品（肉、奶、蛋、鱼等）及其产品由于病原体含量、天然毒素、掺杂物和其他可能的污染物而具有高风险，当增加动物源性食品的消费时，人类患食源性疾病的风险也在增加。

编辑​

doi: 10.3389/fpubh.2022.1045599.

图A描述了自1961年以来选定国家的个人肉类消费量。事实证明，人均收入较高的国家比人均收入较低的国家消费更多的肉类。世界每年生产近3.4亿公吨肉类，是50年前的三倍。图1B所示，到2050年，肉类消费量估计将增加至4.6亿-5.7亿公吨。病原性疾病，如狼疮性皮肤病，在主要畜牧国家越来越常见，对全球肉类和肉类产品的供应构成重大威胁。

在引起食源性中毒的细菌中，一些细菌在发病频率或疾病严重性方面尤为重要。各种细菌（包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌）会产生引起食源性中毒的毒素，导致的症状从胃肠紊乱到瘫痪甚至死亡。据报道，革兰氏阴性细菌约占细菌性食源性疾病病例的69%。

虽然目前已确定有31种病原体可导致食源性疾病，但包括金黄色葡萄球菌（S.aureus）、非伤寒沙门氏菌、弯曲杆菌属、单核细胞增生李斯特菌（L.monocytogenes）和大肠杆菌（E.coli）在内的细菌性病原体，是全球食源性疾病和死亡的常见原因。下面我们就为大家一一介绍这些常见的食源性细菌病原体。

非伤寒沙门氏菌
（Nontyphoidal salmonellosis）

★ 沙门氏菌是最常见的食源性病原体

沙门氏菌广泛分布于自然界，是人类和动物的主要致病菌。它们是食源性疾病爆发中最常见的细菌来源，每年在全球范围内导致约9380万例食源性疾病和15.5万例死亡。

沙门氏菌已被认为是食源性疾病的主要原因，也是一个严重的公共卫生问题，人们越来越关注包括工业化国家在内的抗菌素耐药菌株的出现和传播。人类和动物的耐药沙门氏菌感染是普遍关注的问题，尤其是在发展中国家。

除了给人类和动物带来的发病率和死亡率成本外，贸易限制和丢弃受污染的食物也是该细菌造成的重要社会经济问题。

1

病原学特征 (Etiology)

分类: 沙门氏菌属包含超过2500种已识别的血清型，分属于肠道沙门氏菌 (Salmonella enterica) 和邦戈沙门氏菌 (Salmonella bongori) 两个种。其中，肠道沙门氏菌是人畜共患的主要病原体，又可细分为六个亚种。

常见致病菌株: 超过150种血清型可引起食源性沙门氏菌病，但鼠伤寒沙门氏菌 (S.typhimurium) 和肠炎沙门氏菌 (S.enteritidis) 是最常见的两种。

基本特性: 这类细菌属于肠杆菌科，是革兰氏阴性、兼性厌氧、不形成孢子、呈直杆状的细菌。在显微镜下或普通营养培养基上，它们与大肠杆菌无法区分。

2

流行病学特征 (Epidemiology)

全球公共卫生问题：沙门氏菌是全球主要的公共卫生问题之一，无论在发展中国家还是发达国家，它都是最常见的食源性疾病之一。

主要宿主与传染源
动物携带：动物是沙门氏菌食源性疾病的主要宿主，其在动物中的普遍携带是重要的流行病学因素。

自然栖息地：沙门氏菌的主要栖息地是动物（如农场动物、鸟类、爬行动物、昆虫）和人类的肠道。

导致暴发的因素：食用生或不安全的食物、交叉污染、不当的食品储存、不良的个人卫生习惯、食品冷却和再加热不充分，以及制备与食用间隔时间过长等，都是促使人类沙门氏菌病暴发的因素。

环境耐受性：它们能在典型的餐饮冷藏温度下存活，并在温度滥用（即不当的温度控制）的情况下繁殖。

高风险原因：不卫生的生活条件、人畜混居、以及食用生或未煮熟的动物源性食品，都增加了感染风险。

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传播途径 (Transmission)

主要途径: 食源性传播被认为是沙门氏菌感染的主要原因。动物源性食品及其制品是沙门氏菌传播给人类的最常见载体。

其他途径: 传播也通过摄入被动物粪便污染的水、食物以及被污染的食品加工设备而发生。

主要污染食品: 禽类、猪、牛及其产品（如肉、蛋、奶）是导致人类沙门氏菌病暴发的最常见食品来源。尤其是鸡肉产品（包括鸡蛋）被公认为是沙门氏菌的重要宿主。

非伤寒沙门氏菌(NTS)的宿主和传播

doi: 10.3389/fpubh.2022.1045599.

污染过程

屠宰环节: 受污染的动物产品通常源于受感染的动物本身，或在屠宰过程中胴体或可食用器官被污染。

蛋类污染: 蛋壳和蛋内容物可能在母鸡生殖系统内形成时或从环境中（如粪便接触）被污染。

粪便污染: 胴体的粪便或肠道污染是人类食源性感染的主要来源。

特定菌株: 最近出现的多重耐药性鼠伤寒沙门氏菌DT104型，主要通过摄入受污染的牛肉传播。

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致病机理 (Pathogenesis)

影响因素: 致病性受菌株毒力、感染剂量、感染途径和宿主易感性等因素影响。毒力质粒、毒素、菌毛和鞭毛等毒力因子有助于建立感染。

入侵过程

靶细胞: 微皱褶细胞（M细胞）是沙门氏菌致病性的靶细胞。

机制: 细菌首先利用菌毛（粘附结构）粘附于肠道上皮细胞，然后侵入上皮细胞引发肠胃炎。这一复杂的入侵过程由多种染色体基因产物介导。

宿主反应: 细菌入侵后，会诱导靶细胞膜起皱，将细菌内化到膜结合的液泡中。这个过程会引发一系列反应，包括中性粒细胞的募集和迁移、上皮细胞分泌细胞因子以及液体和电解质的分泌。

定植与生存: 肠道正常菌群可以抵抗沙门氏菌定植，因此口服抗生素会促进感染的建立。沙门氏菌能够避开胃部的宿主防御，到达肠道进行感染。

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临床症状 (Symptoms)

潜伏期: 潜伏期为12至72小时。

临床表现严重程度不一，从自限性肠胃炎到败血症不等，这主要取决于宿主的易感性和菌株的毒力。

消化道症状: 通常为胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹部绞痛以及水样、绿色、有恶臭的腹泻或带粘液的血性腹泻。

其他症状: 还包括头痛、虚脱、疲劳（肌肉无力）和中度发烧。

预后与并发症: 该病通常是自限性的，不需要特殊治疗。但在幼儿、老人和免疫功能低下者中可能导致严重并发症。反应性关节炎、镰状细胞性贫血和骨髓炎等并发症在普通人群中也较为常见。

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检测方法 (Detection)

常规方法: 通常的程序是使用选择性增菌培养基（如沙门氏菌-志贺氏菌琼脂）进行细菌的培养和分离。

血清分型: 血清分型是区分沙门氏菌菌株的公认方法，是公共卫生的重要工具。

快速方法: 市售的快速检测方法包括新型选择性培养基、改良的传统程序、免疫学检测法和核酸检测法。

免疫学检测: 包括ELISA、乳胶凝集试验、免疫扩散和免疫层析法（试纸条）。

分子检测: 主要技术是直接杂交（DNA探针）和扩增（PCR）方法。

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预防与控制 (Prevention and Control)

综合策略：需要建立生物安全和生物防护措施，改进食品加工方法以及制备和储存实践。减毒的DNA重组活沙门氏菌疫苗，结合对动物、饲料和动物食品的综合控制策略，将有助于减少沙门氏菌病。

食品安全实践：应采取安全的食品制备方法，包括彻底煮熟、重新加热食物、牛奶的巴氏消毒（煮沸）、充分冷藏，并避免宠物和其他动物进入食品处理区域。

高危人群建议：建议易感人群避免食用未煮熟的肉和家禽、生牛奶、生鸡蛋以及含有生鸡蛋的食物。

二次污染控制：通过清洁消毒、人员卫生和适当的加工来防止二次污染。

金黄色葡萄球菌
(Staphylococcus aureus)

金黄色葡萄球菌是全球最常见的食源性病原体之一，其高发生率仅次于沙门氏菌。

它可以作为一种共生菌存在于健康人和动物的皮肤、鼻子和粘膜上。然而，它也是一种众所周知的机会性食源性病原体，可引起多种严重程度不一的感染性疾病，在人和动物中引起广泛的疾病。

★ 金黄色葡萄球菌是食源性中毒的重要原因

金黄色葡萄球菌在人类消费品中的存在对食品工业至关重要，因为某些菌株是食源性中毒的原因。它们是导致食品腐败、降低食品安全和保质期以及引起食源性中毒的原因。

金黄色葡萄球菌是因食用被葡萄球菌肠毒素污染的食物而导致食物中毒的主要原因。

并且由于与多重耐药性相关的死亡率不断上升，它引起了公众的关注。抗生素的广泛使用以及细菌快速发展和获得抗菌素耐药性的能力促进了耐药菌株的出现，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。

注：MRSA最早于20世纪60年代初被报道，现在被认为是全球主要的医院获得性病原体。MRSA是人和兽医医学中常见的病原体。

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病原学特征 (Etiology)

基本分类:金黄色葡萄球菌（S.aureus）是一种革兰氏阳性、过氧化氢酶阳性、凝固酶阳性、氧化酶通常为阴性的兼性厌氧球菌。

形态与生化特性: 这种细菌细胞呈球形，不运动，常形成葡萄状的菌落。它可以通过产生金色菌落、凝固酶、发酵甘露醇和海藻糖以及产生耐热核酸酶等特性，与其他葡萄球菌区分开来。

生存能力: S.aureus对环境有极强的适应能力，可在广泛的温度（7°C至48°C）、pH值（4.2至9.3）和高盐浓度（最高15% NaCl）下生长。这使其能够在多种食品中存活，尤其是在加工过程中需要较多人工操作的食品（如奶酪等发酵食品）。

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流行病学特征 (Epidemiology)

重要性日益增加：由于其导致的感染增多（特别是MRSA菌株），在医学中的重要性，以及近年来发现其与动物相关的克隆谱系和人畜共患的潜力，该微生物在动物中的流行病学研究备受关注。

食源性疾病：S.aureus是全球食源性细菌性中毒的主要原因之一，也是全球报告的最常见的食源性疾病之一。

宿主与传播

人类携带：大约50%的健康人群在鼻腔、喉咙和皮肤中携带这种细菌。

动物来源：患有乳腺炎的奶牛是生牛奶中S.aureus的常见来源。该细菌广泛存在于多种宿主中，包括人类和猪、牛、山羊、鸡、鸭等食用动物。

污染途径：食品污染可能直接来自受感染的食用动物，也可能是由于食品生产、零售和储存过程中的卫生条件不佳所致。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的风险因素：

免疫抑制

血液透析

外周灌注不良

高龄

长期住院

抗生素治疗不当

体内留置装置（如导管）

需要胰岛素治疗的糖尿病

褥疮溃疡等

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传播途径 (Transmission)

主要来源：S.aureus主要通过受污染的动物源性食品传播。细菌有潜力在加工、制备、包装、切碎和储存过程中污染动物产品，从而进入食物链。

常见载体：污染可见于多种食品，如畜禽产品、海鲜以及烘焙产品。潮湿的、富含淀粉和蛋白质的食物特别容易被葡萄球菌肠毒素污染。牛奶、乳制品、猪肉、牛肉、羊肉、禽肉和鸡蛋是导致葡萄球菌食物中毒的常见载体。生肉也是S.aureus存活和耐药菌株在社区传播的良好媒介。

人为污染：携带S.aureus的食品处理者，其身体或手套也可能污染食物。

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致病机理 (Pathogenesis)

毒力因子：S.aureus拥有多种毒力因子，这些因子单独或共同作用可导致严重感染。它能表达多种分泌性和细胞表面相关的毒力因子，以促进其粘附于宿主细胞外基质、破坏宿主细胞并对抗免疫系统。

关键致病物质：其产生的胞外活性物质被认为是致病的关键，包括凝固酶、溶血素、核酸酶、酸性磷酸酶、脂肪酶、蛋白酶、纤维蛋白溶酶、肠毒素和中毒性休克综合征毒素。

产生条件：如果食物在室温下存放一段时间，食物中的细菌就能产生毒素。

毒素稳定性：肠毒素能抵抗蛋白水解酶，且耐热。因此，即使食物中的S.aureus细菌已被杀死，毒素仍可能存在。

种类与作用：已分类出23种不同的葡萄球菌肠毒素(SEs)和SE样毒素。肠毒素会刺激中枢神经系统的呕吐中枢，并抑制小肠对水和钠的吸收，从而引起急性肠胃炎症状。

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临床症状 (Symptoms)

疾病谱：该细菌可引起多种疾病，症状从简单的皮肤感染到更严重甚至危及生命的感染，如败血症、坏死性筋膜炎、感染性心内膜炎、坏死性肺炎和中毒性休克综合征。

潜伏期：潜伏期很短，通常在食用被污染食物后2-4小时内出现临床症状。

典型症状：特征为恶心、呕吐，体温多为偏低，伴有寒战、头痛和腹部绞痛，可有或无腹泻，但通常不发烧。最常见的症状是腹部绞痛、恶心和呕吐。

高危人群：在儿童和老年人等易感人群中，偶尔可能导致死亡。

MRSA感染症状：MRSA或多重耐药S.aureus菌株可引起院内感染，导致快速进展且可能致命的疾病，如威胁生命的肺炎、坏死性筋膜炎、心内膜炎、骨髓炎、严重败血症以及中毒性休克综合征等毒素病。

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检测方法 (Detection)

常规检测

培养基: 使用一系列选择性和诊断性培养基（如甘露醇盐琼脂）来检测和计数食品中的葡萄球菌。

鉴定标准: 鉴定致病性葡萄球菌最广泛接受的标准是其产生凝固酶的能力。标准方法包括选择性增菌、分离具有典型形态的菌落，并通过微生物学和生化方法确认。

细菌检测：实时荧光定量PCR (RT-PCR) 和定量PCR越来越多地用于临床实验室，以快速检测和鉴定MRSA菌株。快速乳胶凝集试验也是一种常见的实验室测试。

肠毒素检测：检测食品中肠毒素最重要的方法是酶联免疫吸附试验(ELISA)。其他血清学测试如凝集试验和凝胶扩散法也可用于检测。近年来，核酸杂交、PCR和荧光免疫分析等分子生物学方法已成为最流行的检测手段。

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预防与控制 (Prevention and Control)

基本原则: 葡萄球菌无处不在，无法从环境中根除。预防的关键在于切断其各种传播途径。

预防措施

食品安全: 彻底煮熟食物、防止污染和交叉污染、控制关键控制点是有效的预防方法。

公众教育: 提高公众关于安全处理肉类的意识以及其他公共卫生干预措施是预防疫情的基石。

控制方案

卫生实践: 改善医护人员和食品处理者的个人卫生习惯。

环境控制: 对设备、表面、衣物进行消毒。

医疗相关: 明智地使用抗生素，并实施筛查计划。对MRSA患者所在的区域应使用消毒剂进行彻底清洁。

弯曲杆菌
（Campylobacter）

弯曲杆菌属（Campylobacter）是全球人类细菌性食物传播腹泻病的主要原因，主要源于动物源性食品的污染。弯曲杆菌属可以在大多数温血动物和家禽中定殖。

弯曲菌病的人畜共患性质使其在全球范围内具有重要的临床和经济意义。它们导致了15%的食源性疾病相关住院和6%的食源性疾病相关死亡，据估计，每年有4亿例病例是由弯曲菌感染引起的。

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病原学特征 (Etiology)

命名与形态：“Campylobacter”一词源于希腊语，意为“弯曲的杆菌”。这类细菌属于弯曲杆菌科，是微小(0.2–0.8μm×0.5–5μm)的革兰氏阴性、呈弯曲或螺旋状的微需氧菌。它们具有独特的“飞镖式”运动能力，过氧化氢酶和氧化酶呈阳性。当两个或多个细菌细胞聚集时，会形成“S”形或海鸥翅膀样的“V”形。

分类：弯曲杆菌属目前包含25个种和8个亚种。

主要致病菌：在众多弯曲杆菌中，空肠弯曲杆菌(C.jejuni)和结肠弯曲杆菌(C.coli)，是重要的食源性病原体。其中，空肠弯曲杆菌是最常报告的种类（占80%至90%），其次是结肠弯曲杆菌（占5%至10%）。

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流行病学特征 (Epidemiology)

动物宿主：它们广泛分布于自然界，被认为是人畜共患病原体，存在于众多动物宿主体内，尤其是鸟类。它们可以定植在野生和家养鸟类及哺乳动物（包括所有食用动物）的消化道中，也可存在于动物和人类的生殖器官、肠道和口腔中。

食品来源：散装牛奶、牛的组织标本和生碎牛肉中都可能发现这种细菌，但鸡蛋通常不被认为是该菌的重要来源。

暴发特点：弯曲杆菌病的暴发通常是散发性的，虽然不常导致死亡，但可能引起继发性并发症。

人类感染风险：旅行是导致人类感染弯曲杆菌病的最重要风险因素，其次是食用未煮熟的鸡肉、环境暴露以及与农场动物直接接触。

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传播途径 (Transmission)

主要途径：人类感染弯曲杆菌的主要传播途径是处理、制备和食用受污染的食物，特别是禽肉产品。

其他途径：食品处理者在制备过程中对即食食品的交叉污染，以及与动物的直接接触也被确定为传播途径，或接触受污染的设备、水传播。

弯曲杆菌的储存库和传播

doi: 10.3389/fpubh.2022.1045599.

主要食品来源：感染主要来自食用受污染的家禽、牛肉、猪肉或其他动物肉类、肉制品、生（未经巴氏消毒）牛奶或奶酪等乳制品。

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致病机理 (Pathogenesis)

关键毒力因子：细菌的运动能力、粘液定植、上皮细胞入侵、毒素产生、附着、内化和易位在疾病发展中起着重要作用。

入侵过程
运动与附着：鞭毛使细菌能够到达肠道内的附着位点。病原体对肠道上皮的附着对于定植和增加细菌毒素的分泌至关重要。
细胞入侵：空肠弯曲杆菌在被摄入后，会在肠道中繁殖并损害粘膜上皮，侵入上皮细胞和固有层内的细胞，导致自限性腹泻和腹痛。腹泻病可能由其产生的一种不耐热毒素引起。

防御机制：弯曲杆菌能产生超氧化物歧化酶，这种酶可以分解超氧自由基，是细菌对抗氧化损伤的主要防御机制之一。

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临床症状 (Symptoms)

潜伏期：潜伏期为3至5天。

主要症状：人类弯曲杆菌病的特征是水样或血性腹泻、腹痛、痉挛、发烧、不适和呕吐。它也是“旅行者腹泻”的主要病原体。

高危人群： 这对幼儿尤其危险，因为腹泻会导致脱水和钠、蛋白质等营养物质的流失。在幼儿（<1岁）和免疫功能低下的患者中，可能会出现中毒性巨结肠、脱水和败血症。

感染后并发症：格林-巴利综合征(GBS)是最主要的感染后并发症，通常在感染后2-4周出现。其特征是周围神经的多发性神经炎，可能导致持续数周的肢体短期或长期麻痹。

其他并发症还可能包括脑膜炎、尿路感染和短期反应性关节炎。

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检测方法 (Detection)

传统方法：传统上，鉴定方法包括使用选择性培养基（如Preston琼脂、木炭-头孢哌酮-脱氧胆酸盐琼脂等）结合生化测试。

分子技术：近年来，PCR已越来越多地应用于弯曲杆菌的检测和鉴定。

免疫学方法：作为替代方法，也可以使用免疫测定法等多种技术。

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预防与控制 (Prevention and Control)

养殖场控制: 控制取决于畜舍的卫生设施和卫生状况，以减少动物环境中细菌的数量。

加工厂控制: 在肉类加工厂，可以通过实施HACCP体系，包括清洗、处理和冷冻胴体，来减少和控制细菌数量。

食品制备：提高餐馆和家庭厨房的食品处理技能将减少细菌的传播。 将家禽等生肉充分烹饪至内部温度达到82°C将能消灭该细菌。

新型干预: 精油、益生元、益生菌、细菌素、噬菌体和免疫措施在控制弯曲杆菌方面也具有重要作用。

单核细胞增生李斯特菌
（Listeria monocytogenes）

它是一种主要的食源性人畜共患细菌，对公共卫生构成严重威胁，主要通过食用受污染的动物源性食品传播。单核细胞增生李斯特菌作为食源性病原体的出现可以追溯到1980年，当时发生了很多与食用受污染食品有关的李斯特菌病爆发和散发病例。

★ 李斯特菌感染病例死亡率较高

单核细胞增生李斯特菌是全球控制和监测机构一直试图控制的最具毒力的病原体之一，其病例死亡率约为30%，远高于其他常见的食源性病原体。

此外，食品中存在单核细胞增生李斯特菌还会造成重要的经济后果，例如产品从消费者市场撤回以及涉案产品销量下降。由于李斯特菌属无处不在的特性，以及它们在包括pH、温度和盐度在内的广泛环境压力下生存的独特能力，它们被认为是重要的食源性病原体。

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病原学特征 (Etiology)

基本特性：李斯特菌属的生物是嗜冷、革兰氏阳性、可运动、兼性厌氧、不形成孢子的杆状细菌。

分类：李斯特菌属目前包含10个种，包括单核细胞增生李斯特菌 (L.monocytogenes)、伊万诺夫李斯特菌 (L.ivanovii) 等。

主要致病菌：尽管李斯特菌属有多个种，但由人类李斯特菌病引起的病例几乎全部是由单核细胞增生李斯特菌(L.monocytogenes)引起的。它是人类和动物的主要病原体。

生存能力：该细菌具有极强的环境适应能力，能够在冷藏条件、低pH值和高盐浓度下存活。它是一种兼性胞内菌，可在0°C至45°C的温度和4.4至9.4的pH值范围内生长。

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流行病学特征 (Epidemiology)

地理分布：单核细胞增生李斯特菌在世界范围内广泛存在。李斯特菌病在全球以散发或流行的形式出现。

环境分布：李斯特菌属细菌无处不在，广泛分布于正常环境中。它们最常见于被土壤和水污染的蔬菜等生食，以及生的动物产品中。

主要污染食品：单核细胞增生李斯特菌经常从动物源性食品中分离出来，如即食肉制品、碎牛肉、香肠、鱼和鱼制品、牛奶以及经过巴氏消毒的乳制品（如软奶酪和冰淇淋）。

注：尽管巴氏杀菌可以消灭生奶中的单核细胞增生李斯特菌，但并不能消除乳制品后续被污染的风险。

职业与高危人群：人类可能因职业原因从动物源感染李斯特菌病，特别是农民、屠夫、家禽工人和兽医。

侵袭性李斯特菌病的主要风险人群是免疫功能低下者，如孕妇、未出生或新生婴儿、器官移植接受者、癌症和艾滋病患者以及老年人。

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传播途径 (Transmission)

主要途径: 人类感染的最常见途径是食用被单核细胞增生李斯特菌污染的动物源性食品。

高危人群：孕妇、新生儿、老年人和免疫功能低下的人群感染风险更高。

单核细胞增生李斯特菌引起的宿主、传播和疾病

doi: 10.3389/fpubh.2022.1045599.

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致病机理 (Pathogenesis)

独特毒力：李斯特菌拥有独特的毒力因子，使其能够侵入宿主、逃避免疫细胞并引起感染。

入侵过程

附着：L.monocytogenes 表面有D-半乳糖残基，可以附着到宿主细胞（通常是肠道粘膜的M细胞和派尔集合淋巴结）上的D-半乳糖受体。

穿透：附着后，细菌可以穿过肠道膜进入血液，成为血源性（败血性）病原体。

胞内生长：进入宿主的单核细胞、巨噬细胞或多形核白细胞后，细菌可以在其中生长。

跨越屏障: 作为一种胞内菌，它能够感染多种类型的细胞，并能穿过肠道、血脑和胎盘等生物屏障，引发感染。

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临床症状 (Symptoms)

典型症状: L.monocytogenes通常表现为典型的“食物中毒”症状，包括流感样症状（如发烧、疲劳）和胃肠道症状（恶心、呕吐和腹泻）。

持续时间：李斯特菌病的症状通常持续7-10天。

严重感染：在高危人群中，它可能导致严重的、危及生命的感染，如败血症、脑膜炎、自然流产、死产或胎儿感染。

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检测方法 (Detection)

传统方法：方法包括在选择性培养基中进行增菌，随后在琼脂平板上进行划线培养，并进行各种物种鉴定测试。

注：Christie–Atkinson–Munch–Peterson (CAMP) 试验有助于识别李斯特菌属的种类。

分子方法：由于其准确、灵敏和特异，PCR和RT-PCR等分子方法越来越多地用于从食品中鉴定L.monocytogenes。

免疫学方法：使用单克隆抗体的ELISA已被开发用于鉴定食品中的李斯特菌。

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预防与控制 (Prevention and Control)

卫生措施

表面消毒：对食品接触表面进行有效的卫生处理可以预防李斯特菌病。

规范操作: 良好的卫生习惯、良好生产规范和卫生设施是操作程序中最合适的策略。

高危人群防护: 建议易感人群（孕妇、老年人和免疫抑制者）避免食用未经巴氏消毒的乳制品以降低风险。

法规与生产控制

法规：标准化的法律法规和对肉制品生产的控制应是保护食品免受L.monocytogenes污染的根本途径。

生产链控制：在食品生产链的不同阶段，防止细菌在加工厂传播是保护食品的最重要方法之一。

管理体系：实施HACCP方法并建立有效的关键控制点，可以显著降低许多加工食品中李斯特菌的污染水平。各国采用的冰淇淋/冷冻甜点巴氏杀菌标准对于减少李斯特菌病具有重要意义。

大肠杆菌
（Escherichia coli）

大肠杆菌是众多可进入动物源食品的病原微生物之一，被认为是粪便、土壤和水污染的可靠指标。一种新兴的克隆差异型大肠杆菌最早于1982年被确定为重要的食源性人畜共患病原体，当时它与美国爆发的严重血性腹泻有关，而这种腹泻的源头被追溯到食用未煮熟的汉堡包。

大多数大肠杆菌是动物和人类胃肠道（回肠下段和大肠）的正常居民，而另一些则对人类具有致病性。大肠杆菌具有人畜共患性质，构成公共卫生危害。产志贺毒素大肠杆菌与全球范围内多起危及生命的食源性疫情相关。

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病原学特征 (Etiology)

基本特性：大肠杆菌是一种属于肠杆菌科的革兰氏阴性杆状细菌，长度可达3微米，能发酵葡萄糖和其他糖类，有周生鞭毛使其能够运动，并常有菌毛。

致病性分组：根据其毒力特征，可分为五个致病性组：肠道集聚性大肠杆菌(EAEC)、肠道出血性大肠杆菌(EHEC)、肠道侵袭性大肠杆菌(EIEC)、肠道致病性大肠杆菌(EPEC)和肠道产毒性大肠杆菌(ETEC)。

主要致病血清型：O157:H7是最著名的血清型之一，其致病型可引起人类食源性感染。它是一种广为人知的产志贺毒素细菌，也是主要的食源性和人畜共患病原体。

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流行病学特征 (Epidemiology)

全球公共卫生问题：大肠杆菌O157:H7是最重要的食源性病原体之一，在世界各地报道日益增多，是导致全球暴发的新兴食源性病原体。据估计，仅在美国，每年就有约74000例病例和61例死亡归因于该菌。

主要宿主：牛是大肠杆菌O157:H7的主要宿主。其次是绵羊和山羊。一些研究报告称，小型反刍动物通过粪便排菌也是人类感染的来源之一。此外，也从马、狗和鹿中分离出该菌。

主要传染源：未煮熟的牛肉、受污染的碎牛肉以及其他牛源性食品被确定为暴发中的主要感染来源。牛奶和乳制品也是其来源之一。

促发因素：大肠杆菌O157:H7感染发病率上升的主要促成因素包括饮食习惯的改变、大规模餐饮、复杂且漫长的食品供应链（国际流动增加）以及不良的卫生习惯。

近期趋势：然而，最近关于该菌在牛肉和乳制品中出现水平的报告有增加的趋势。近年来已开展了一些研究来评估其在肉类和奶类等动物源性食品中的出现情况。

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传播途径 (Transmission)

主要途径：人类感染大肠杆菌O157:H7最常见的传播方式是食用受污染的食物和水。它也可以通过人与人直接接触以及偶尔的职业暴露传播。

大肠杆菌O157：H7的储存库和传播

doi: 10.3389/fpubh.2022.1045599.

污染过程

屠宰环节：在加工厂的屠宰过程中，通过皮肤到胴体或粪便到胴体的转移导致胴体污染，这是人类感染的主要风险因素。

后续环节：交叉污染也可能在加工厂的后续加工、零售市场的牛肉分销和储存过程中发生。

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致病机理 (Pathogenesis)

关键毒力因子：细菌的致病机制包括毒力因子、志贺样毒素和黏附因子。

黏附与损伤
黏附素基因(Intimin gene)：该基因负责细菌与肠道细胞的紧密黏附，导致出现黏附/清除(A/E)病变，并擦除肠细胞刷状缘的微绒毛。

细胞结构改变：细菌黏附后会破坏微绒毛，并改变肠细胞的细胞骨架结构。

志贺毒素(Shiga toxin)：志贺毒素的产生是导致出血性腹泻和溶血性尿毒综合征的核心。O157:H7菌株产生志贺毒素1(stx-1)和志贺毒素2(stx-2)。毒素会刺激细胞分泌并杀死结肠上皮细胞。

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临床症状 (Symptoms)

潜伏期：潜伏期为2至10天。

主要症状：感染后出现腹泻、腹痛、呕吐。最初可能是伴有腹部绞痛的腹泻，几天内可能转为严重的血性腹泻，通常没有发烧。

严重并发症：可能导致出血性结肠炎、伴有急性肾衰竭的溶血性尿毒综合征(HUS)和血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。

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检测方法 (Detection)

金标准：大肠杆菌O157:H7的培养分离仍然是鉴定的金标准，并辅以生化测试。

选择性培养基：添加了头孢克肟和亚碲酸钾的山梨醇-麦康凯琼脂(SMAC)是分离O157:H7最灵敏和鉴别性的培养基之一。O157:H7不发酵山梨醇，因此在该培养基上会形成无色菌落。

免疫学方法：多种免疫测定技术和血清学技术可用于特异性诊断。

分子方法：PCR-ELISA、多种qPCR方法、环介导等温扩增(LAMP)等是检测志贺毒素的主要有效方法。

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预防与控制 (Prevention and Control)

通用原则：预防由大肠杆菌引起的食源性疾病的方法与其他食源性细菌病相同，但由于其对幼儿的严重后果，需要特别注意。

养殖场策略：在养殖阶段采取干预措施，如使用益生菌、疫苗、抗菌剂、氯酸钠和噬菌体，以增加畜群对感染的抵抗力。

加工干预：开发了多种干预技术，如皮肤和胴体清洗、使用抗菌剂、蒸汽巴氏杀菌、伽马射线辐照等。

HACCP体系：在加工环节实施HACCP方法，该方法包括对产品进行微生物测试。

食品安全计划：证据表明，食品处理人员培训、食品经营场所检查以及旨在推广正确食品处理和制备技术的教育项目，是减少公众暴露于食源性病原体的有效组成部分。

结语

人畜共患疾病是一个严重的公共卫生问题。大多数人类传染病都是由动物引起的。这些病原体不仅在动物中引起疾病，而且还对人类健康构成严重威胁。本文详细介绍了五种主要的食源性细菌性病原体——非伤寒沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、弯曲杆菌、单核细胞增生李斯特菌和大肠杆菌O157:H7。这些病原体具有以下共同特点：

主要特征与危害：

-广泛分布于自然界，以动物为主要宿主；

-具有人畜共患特性，对公共卫生构成严重威胁；

-主要通过受污染的动物源性食品传播；

-可引起从轻微胃肠道症状到危及生命的严重并发症。

许多人畜共患病目前已得到控制，但我们对许多疾病的认识仍存在差距，特别是对疾病分布、病原学、病原体、宿主、媒介生物学、动力学、传播周期、易感因素和危险因素的认识。宿主、病原体和环境之间的平衡可能在任何时候受到人类活动和自然活动的干扰，从而引起人畜共患病的发生。

除前述针对不同病原菌（沙门氏菌、弯曲杆菌等）的传统培养、血清分型、免疫学检测及分子诊断等常规方法外，高通量测序技术正逐步成为重要补充工具。

以16S rRNA测序、宏基因组测序为代表的新型技术，无需依赖传统培养流程，可直接对粪便、食品或环境样本中的微生物群落进行全面解析。

未来预防与控制建议：

1.建立”从农场到餐桌”的全链条防控体系

-在养殖阶段加强生物安全措施，使用益生菌、疫苗等预防手段；

-在屠宰加工环节严格实施HACCP体系，加强胴体清洗和消毒；

-在零售和消费环节加强食品安全教育和监管。

2.强化多部门协作的”一体化健康”理念

-建立兽医、公共卫生、食品安全等部门的协调机制；

-完善动物疫病监测预警系统；

-加强抗菌药物合理使用，遏制耐药菌株传播。

3.推进科技创新与检测技术发展

-开发更快速、准确的分子检测方法；

-研发新型疫苗和生物防控技术；

-利用人工智能等技术提升风险预测能力。

4.加强公众教育与意识提升

-普及食品安全知识，提高消费者自我保护能力；

-加强食品从业人员培训；

-建立食品安全社会共治格局。

5.完善法律法规与标准体系

-制定和完善食品安全法律法规；

-建立严格的食品安全标准和检测体系；

-加大对违法行为的处罚力度。

面对人畜共患病的复杂挑战，我们需要以科学的态度、系统的思维和协作的精神，构建覆盖全社会、全过程的食品安全防控网络。消化道病原菌直接关系到我们的饮食和健康，尤其夏季食物易腐败或受污染，其检测更为重要。只有通过持续的努力和创新，才能有效预防和控制食源性人畜共患病的传播，保障人类健康和食品安全。

主要参考文献

Ali S, Alsayeqh AF. Review of major meat-borne zoonotic bacterial pathogens. Front Public Health. 2022 Dec 15;10:1045599.

Abebe E, Gugsa G, Ahmed M. Review on Major Food-Borne Zoonotic Bacterial Pathogens. J Trop Med. 2020 Jun 29;2020:4674235.

Rahman MT, Sobur MA, Islam MS, Ievy S, Hossain MJ, El Zowalaty ME, Rahman AT, Ashour HM. Zoonotic Diseases: Etiology, Impact, and Control. Microorganisms. 2020 Sep 12;8(9):1405.

Ed-Dra A, Giarratana F, White AP, Yue M. Editorial: Zoonotic bacteria: genomic evolution, antimicrobial resistance, pathogenicity, and prevention strategies. Front Vet Sci. 2024 Mar 8;11:1390732.

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Feng Y, Pan H, Zheng B, Li F, Teng L, Jiang Z, Feng M, Zhou X, Peng X, Xu X, Wang H, Wu B, Xiao Y, Baker S, Zhao G, Yue M. An integrated nationwide genomics study reveals transmission modes of typhoid fever in China. mBio. 2023 Oct 31;14(5):e0133323.

Mughini-Gras L, Kooh P, Augustin JC, David J, Fravalo P, Guillier L, Jourdan-Da-Silva N, Thébault A, Sanaa M, Watier L; Anses Working Group on Source Attribution of Foodborne Diseases. Source Attribution of Foodborne Diseases: Potentialities, Hurdles, and Future Expectations. Front Microbiol. 2018 Sep 3;9:1983.

Dhama K, Rajagunalan S, Chakraborty S, Verma AK, Kumar A, Tiwari R, Kapoor S. Food-borne pathogens of animal origin-diagnosis, prevention, control and their zoonotic significance: a review. Pak J Biol Sci. 2013 Oct 15;16(20):1076-85.

从“菌”入手，助力睡眠：灵芝、茯苓、酸枣仁等的助眠之道

谷禾健康

失眠是一种常见的睡眠障碍，近 40%的成年人表现出失眠症状，10.8%的成年人患有慢性失眠症。

失眠主要表现为睡眠质量差、入睡困难、睡眠时间不足等，并与认知能力下降、焦虑、慢性疲劳、注意力不集中和记忆力减退等身心后果相关。睡眠不足也会增加慢病风险（如心血管疾病、糖尿病和肥胖），形成恶性循环，进一步威胁患者的整体健康状况。

目前的失眠疗法主要包括药物治疗和心理治疗。然而，像苯二氮䓬类药物有不良影响，如过度的神经毒性、成瘾性和耐受性。心理疗法，如认知行为疗法，已显示出长期的有效性。然而，由于缺乏训练有素的理疗师和高昂的成本，其可用性有限。

近年来，随着微生物群-肠-脑轴理论的深入发展，研究人员发现了肠道微生物不仅参与消化代谢过程，还能通过多种途径影响脑功能和行为，为失眠的发病机制研究提供了全新的视角。

在这一背景下，中草药及其活性成分作为独特的益生元，展现出巨大的治疗潜力。它们不仅为肠道菌群的活动提供能量，还通过调节肠道菌群改善肠道微环境，从而影响身体的多种生理功能，特别是睡眠调节功能。例如：

• 茯苓：其多糖和三萜类化合物能调节肠道微生物，增加神经递质，减少炎症，抑制特定信号通路，从而抗焦虑、改善睡眠。
• 酸枣仁：能恢复肠道菌群平衡，增加有益菌，并调节氨基酸代谢、神经递质释放、炎症因子平衡和HPA轴稳态，从而改善睡眠，尤其对虚证和慢性失眠有效。

本文阐述了肠道菌群如何通过肠道-脑轴的复杂通信网络调节睡眠质量，也介绍了利用中药及其活性成分调节肠道微生物群来改善睡眠质量的潜力，同时探讨了基于肠道菌群的其他针对失眠的干预措施，为失眠治疗开辟了一条融合传统智慧与现代科学的创新路径。

01
失 眠

失眠意味着晚上难以入睡、难以保持睡眠，或两者都有，它是最常见的睡眠障碍之一。

仅数天的失眠发作称为短期（急性）失眠。当持续存在睡眠问题时，通常会被诊断为长期（慢性）失眠。

注：慢性失眠有许多不同的定义。一个普遍接受的定义是：每周超过3晚，持续至少3个月，或持续一个月或更长时间的失眠。

急性和慢性失眠都非常普遍。大约每3个成年人中有1个有可能出现失眠症状。

症 状

失眠症状可能包括：

• 初始入睡困难
• 夜间醒来难以入睡
• 过早醒来
• 白天感到疲倦或嗜睡、精力不足
• 情绪不稳定，感到烦躁、沮丧或焦虑
• 难以集中注意力、完成任务或记住事情
• 出错增多或有更多意外
• 对睡眠持续感到担忧、紧张、焦虑

哪些人群更容易失眠？

几乎每个人偶尔都会有失眠的夜晚。但下列人群更可能出现失眠的情况：

• 女性

月经周期和更年期期间激素变化可能起作用。更年期时，夜间盗汗和潮热常常会扰乱睡眠。失眠在怀孕期间也很常见。

• 超过 60 岁

由于睡眠模式和健康状况的变化，随着年龄的增长，更有可能患有失眠。

可能是什么原因？

慢性失眠通常是由压力、生活事件或破坏睡眠的习惯引起的。慢性失眠的常见原因包括：

• 压力

对工作、学校、健康、金钱或家庭的担忧会使思绪在夜间保持活跃，难以入睡。压力性生活事件，如亲人的去世或疾病、离婚或失业或搬家，也可能导致失眠。

• 旅行或工作日程

身体的“内部时钟”，即昼夜节律，指导着诸如睡眠-觉醒周期、新陈代谢和体温等。破坏这些节律可能导致失眠。比如跨越多个时区的旅行导致的时差反应、上晚班或早班、频繁轮班或三班倒等都可能引发失眠。

• 不良的睡眠习惯

包括每天上床睡觉和起床的时间不同、午睡、睡前过于活跃以及睡眠区域不舒服。

其他不良的睡眠习惯包括在床上工作、吃饭或看电视。在睡前使用电脑或智能手机、玩电子游戏或看电视可能会破坏睡眠周期。

• 晚上吃太多

睡前吃点清淡的小零食是可以的。但如果吃太多，可能会在躺下时感到不舒服。很多人还会出现胃灼热的情况。这是指胃酸反流到从口腔到胃的食物管道中。胃灼热可能会让人无法入睡。

• 心理健康问题

焦虑症，如创伤后应激障碍，可能会扰乱你的睡眠。过早醒来可能是抑郁的迹象。失眠常常与其他心理健康问题同时发生。

• 药物

许多处方药会影响睡眠，例如某些抗抑郁药和用于治疗哮喘或高血压的药物。许多非处方药，如一些止痛药、过敏和感冒药以及减肥产品，含有咖啡因和其他兴奋剂，这些物质会干扰睡眠。

• 慢病

与失眠相关的状况包括慢性疼痛、癌症、糖尿病、心脏病、哮喘、胃食管反流病（GERD）、甲状腺功能亢进、帕金森病和阿尔茨海默病。

• 睡眠相关障碍

睡眠呼吸暂停症会导致在夜间有时停止呼吸，从而扰乱睡眠。不安腿综合征会在你试图入睡时引起强烈的、不适的移动双腿的欲望，这可能无法入睡难以再次入睡。

• 咖啡因、尼古丁和酒精

咖啡、茶、可乐和其他含有咖啡因的饮料让人兴奋。在下午或晚上饮用会难以入睡。烟草产品中的尼古丁是另一种会破坏睡眠的兴奋剂。酒精可能会让你入睡，但它会阻止更深睡眠阶段，在半夜醒来。

• 肠道菌群

肠道菌群可以通过肠-脑轴直接或间接地参与调节大脑的睡眠功能。肠道菌群的失调，通过减少肠道屏障完整性和短链脂肪酸含量以及增加触发炎症反应的炎症介质等机制，影响宿主的睡眠行为。详见下一章节。

02
失眠患者肠道菌群的特征

失眠会影响肠道菌群的丰富度和多样性

与正常组相比，睡眠缺乏小鼠的Akkermansia muciniphila、拟杆菌和粪杆菌(Faecalibacterium)丰度显著降低，气单胞菌(Aeromonas)丰度显著增加。

临床研究中的失眠或其他睡眠障碍菌群特征

与对照组相比，失眠患者的Collinsella、Adlercreutzia、Clostridiales、Pediococcus、Erysipeltrichaceae、拟杆菌属、葡萄球菌属、Carnobacterium、Odoribacter、假单胞菌属、长双歧杆菌属、Phascolarctobacterium的丰度存在显著差异。

同样，阻塞性睡眠呼吸暂停患者在下列菌群丰度存在显著差异：乳杆菌属、瘤胃球菌科、 变形杆菌科、梭菌科(Clostridiaceae)、 颤螺菌科(Oscillospiraceae)、 克雷伯氏菌(Klebsiella)、脱硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)。

无论是与炎症相关的菌株的改变，如变形杆菌科、梭菌科、Oscillospiraceae、克雷伯氏菌，还是与肠道屏障完整性相关的菌株，如脱硫弧菌科、脆弱拟杆菌、F. prausnitzii，这些变化都与睡眠质量相关的参数显著相关。

失眠不仅会降低肠道的抗氧化能力、抗炎细胞因子水平、粘蛋白2（MUC2）和紧密连接蛋白表达，还会增加促炎细胞因子的水平，导致肠道黏膜损伤和屏障通透性增加。

实验证据：睡眠剥夺通过肠道菌群影响大脑功能

当睡眠剥夺动物的肠道微生物群移植到正常小鼠体内时，供体动物的肠道菌群发生了变化，导致脂多糖（LPS）和气单胞菌水平升高，丁酸盐和Lachnospiraceae_NK4A136水平降低，海马小胶质细胞活化和神经元死亡增加。

然而，用植物乳杆菌124或A.muciniphila预处理可以恢复被破坏的肠道微生物群，减少肠道中的氧化应激、炎症和屏障损伤，增加乙酸和丁酸水平，并防止LPS刺激的小胶质细胞-神经元共培养中的突触损失。

因此，肠道微生物群的破坏通过降低肠道屏障完整性和短链脂肪酸含量，增加引发炎症反应的炎症介质等机制，影响宿主的睡眠行为。

下面章节我们就来详细看一下肠道菌群参与失眠症调节的相关机制。

03
肠道菌群参与失眠症调节的机制

下丘脑-垂体-肾上腺轴

失眠激活并导致HPA轴功能障碍。微生物可能通过神经信号传导、短链脂肪酸、表观遗传学、肠道屏障完整性或血脑屏障（BBB）通透性影响HPA轴活性。因此，失眠引起的肠道微生物群失调可能与HPA轴的激活有关。

HPA轴的破坏与致病菌（包括肠杆菌科、链球菌科、韦荣球菌科）的增加和有益细菌（包括双歧杆菌和毛螺菌科）的减少有关。

某些特定的肠道微生物群可以抑制HPA轴的激活，并介导相关的脑功能。大肠杆菌(Escherichia coli)和粪肠球菌(Enterococcus faecalis)可以降低小鼠血清中的皮质醇水平，从而缓解压力和抑郁焦虑行为。

分析表明，粪便中的‌羟甲睾酮（Oxymesterone）可以介导皮质醇对副拟杆菌属(Parabacteroides)的负面影响，而3-（2,4-环戊二烯-1-基）-5α-雄甾烷-17β-醇可以介导皮质类固醇对气球菌(Aerococcus)的负面影响；洛伐他汀酸（Mevinolinic acid）还可以介导气球菌对皮质醇的负面影响。这表明肠道微生物群和HPA轴之间的信号传导是双向的。

doi: 10.3389/fphar.2025.1572007

微生物内分泌产物和代谢物

★ 褪 黑 素

什么是褪黑素？

褪黑素（Melatonin，MT）又称为”暗激素”，因为它主要在黑暗环境中分泌，是我们身体内重要的睡眠调节激素。夜幕降临，褪黑素水平开始上升，告诉我们的身体该睡觉了；当太阳升起时，它的分泌减少，帮助我们保持清醒。可以说，褪黑素就像是身体内部的生物钟管家，维持着我们正常的睡眠-觉醒周期。

色氨酸的”三岔路口”

要理解肠道微生物与褪黑素的关系，我们首先需要了解一个关键的氨基酸——色氨酸（Trp）。色氨酸是合成褪黑素的重要原料，但在正常情况下，人体内仅有不到5%的色氨酸用于合成血清素（5-HT）和褪黑素，而高达95%都通过肝脏中的犬尿氨酸（Kyn）途径进行代谢。

这就像是一个”三岔路口”：

• 主干道（95%）：色氨酸 → 犬尿氨酸途径 → 其他代谢产物
• 小径（<5%）：色氨酸 → 血清素 → 褪黑素

压力→肠道菌群失调→褪黑素下降

长期压力会破坏肠道菌群平衡，导致失调，失调的微生物刺激犬尿氨酸通路过度活跃，本应用于合成褪黑素的色氨酸被大量转移到犬尿氨酸途径，最终导致循环中的褪黑素水平下降，影响睡眠质量。

有益菌的助眠作用

令人惊喜的是，肠道中的某些微生物也能够主动促进其合成。研究发现，罗伊氏乳杆菌和大肠杆菌这两种微生物激活TLR2/4/MyD88/NF-κB信号通路，促进关键酶AANAT（芳烷基胺N-乙酰基转移酶）的表达，推动褪黑素的合成。

微生物代谢产物的协同效应

除了直接合成，肠道微生物的代谢产物——短链脂肪酸（SCFA）也发挥着重要作用：

• 提升血清素水平：为褪黑素合成提供更多原料
• 激活转录因子：促进p-CREB磷酸化，进一步调控AANAT转录
• 形成正向循环：更多AANAT意味着更多褪黑素合成

外源性褪黑素补充

不仅能直接改善睡眠，还能帮助生物钟恢复正常运转，改善肠道菌群的组成和功能，增加短链脂肪酸水平，改善肠脑交流，优化肠道与大脑之间的信息传递。

研究表明，褪黑素补充能够通过多个途径改善睡眠剥夺引起的认知障碍：

• 减少海马区炎症和神经元凋亡
• 菌群优化：增加有益菌的丰度，如Lachnospiraceae_NK4A136
• 提高丁酸盐水平，降低有害菌气单胞菌、降低LPS
• 优化TLR4/NF-κB和MCT1/HDAC3信号通路，改善失眠引起的认知障碍

最后，这些在肠道中产生的褪黑素分子会通过血液循环系统到大脑，与大脑中的MT1或MT2受体结合，最终调节我们的睡眠行为。这就形成了一个完整的”肠道-血液-大脑“调节环路。

★  γ- 氨 基 丁 酸

什么是GABA？为什么它能帮助睡眠？

γ-氨基丁酸（GABA）是一种众所周知的促进睡眠的氨基酸，是一种天然的抑制性神经递质。当我们感到焦虑、紧张或难以入睡时，GABA帮助我们的神经系统冷静下来，促进放松和睡眠。

简单来说，GABA的作用就像给过度活跃的神经系统踩了一脚”刹车“，让我们从兴奋状态转向平静状态，为优质睡眠创造条件。

肠道：GABA的”第二生产基地”

许多人以为GABA只能在大脑中产生，但实际上，我们的肠道也是一个重要的GABA生产基地。在肠黏膜中，存在着一系列特殊的细胞——肠神经内分泌细胞（如STC-1和STC-2），它们就像是内置的”GABA工厂“，它们可以表达GABAA受体及其受体亚型（α1、α3、α5、β1、β3、δ）的mRNA。

除了胃肠神经内分泌细胞合成、储存和分泌GABA的能力外，肠道微生物群的某些成员也可以产生GABA。

乳酸菌和双歧杆菌是GABA产生的关键成员

• 在肠道粘液层定植的 双歧杆菌 ：具有将谷氨酸（Glu）、谷氨酰胺（Gln）和琥珀酸转化为GABA的酶机制。
• 乳杆菌 ：多个菌株都具备GABA合成能力

– Limosilactobacillus fermentum L18：

高效分泌GABA的专业户，通过增加连接蛋白的浓度和有益肠道细菌的丰度来增强肠道屏障

– 鼠李糖乳杆菌GG：

除了保护肠道屏障外，还可以通过调节肠脑轴来提高海马和杏仁核中的脑源性神经营养因子（BDNF）和GABA受体水平。

– 短乳杆菌：

通过发酵产生高剂量GABA，可以提高肠道中有益细菌的相对丰度和SCFA的水平，进而可以上调GABA能和5-羟色胺能神经递质的mRNA和蛋白质表达水平。这将导致θ和δ波以及非快速眼动（NREM）睡眠的显著增加。

GABA如何在肠道中发挥多重功效？

– 维护肠道屏障：构建健康防线

刺激Ca²⁺信号传导；增加MUC2释放，强化肠道黏膜屏障；促进肠道干细胞增殖，维持肠道健康。

– 调节肠脑轴：远程遥控大脑

增加海马和杏仁核中的BDNF水平，促进神经元健康；上调大脑中GABA受体水平，增强镇静效果；拟杆菌丰度与GABA受体蛋白表达呈正相关。

GABA很难穿过血脑屏障直接作用于中枢神经系统，那么肠道产生的GABA是如何影响大脑和睡眠的呢？

肠神经系统：另辟蹊径的”高速公路”

有研究人员认为，肠道内分泌细胞中存在大量GABA受体，通过肠神经系统这个”第二大脑”发挥作用，不需要直接穿过血脑屏障，而是通过肠-脑轴的复杂网络影响大脑功能。

★  血 清 素

什么是血清素？

血清素（5-羟色胺，5-HT），有时候被称为”快乐激素”，因为它不仅能让我们感到愉悦和放松，还是调节睡眠-觉醒周期的重要神经递质。当血清素水平充足时，我们更容易感到心情平静、思维清晰，也更容易获得优质的睡眠。

作为肠脑轴中的关键神经递质，血清素（5-HT，血清素）是肠道微生物群和大脑之间进行交流的重要介质，将肠道的信息准确传递给大脑，告诉大脑什么时候工作，什么时候该休息了。

肠道：血清素的主要生产基地

体内约95%的血清素来源于肠道，而大脑反而只是小作坊。

一般生产路径：

• 色氨酸（Trp）作为基础原料
• 加工：通过色氨酸羟化酶（TPH1在肠嗜铬细胞中，TPH2在神经元细胞中）转化为5-羟色氨酸（5-HTP）
• 最终产物：通过芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）转化为血清素

非经典调控途径：

• 当接收到IL-33信号时，钙离子(Ca²⁺)内流可以直接刺激肠嗜铬细胞快速分泌血清素。

肠道菌群如何助力血清素的生产？

肠道菌群代谢产生短链脂肪酸，短链脂肪酸通过调节血清素转运体（SERT）；调节5-HT受体的敏感性；抑制色氨酸转化为犬尿氨酸，确保更多原料用于血清素合成来促进合成。

肠道菌群多样性影响血清素

肠道微生物群的多样性会影响5-HT水平，进而影响人体的睡眠模式。补充色氨酸和血清素已被证明可以改善肠道微生物群的多样性，增加肠道中短链脂肪酸的量，提高血清素的血液水平，所有这些都可以改善老年人和新生儿的睡眠质量。

血清素代谢失衡与睡眠障碍的病理关联

在用抗生素耗尽微生物群后，5-HT的表达水平降低，导致REM睡眠的发作频率增加，NREM和REM睡眠之间的频繁转换，最终对睡眠产生负面影响。

如何通过调节血清素改善睡眠？

例如，灵芝可以调节肠道微生物群和5-羟色胺相关途径，增加5-羟色胺和GABA的血清水平，同时降低HPA轴激素水平，有效缓解焦虑小鼠的失眠行为。显然，微生物群可以通过影响肠道中5-羟色胺的合成和释放来调节大脑中的睡眠行为。

影响睡眠的微生物群-肠道-大脑轴交流模式

Sen P, et al.,Trends Mol Med. 2021

★  短 链 脂 肪 酸

短链脂肪酸(SCFA)是肠道细菌通过发酵我们吃下去的膳食纤维产生的主要代谢产物，被认为是神经调节物质，对肠道微生物群控制睡眠至关重要。通过免疫、神经、内分泌途径，微生物群与大脑睡眠过程形成密切联系；“肠-脑轴”是两者之间的纽带，SCFA起着信使的作用。

失眠会减少产短链脂肪酸的菌的数量

产短链脂肪的菌如粪杆菌(Faecalibacterium)、Roseburia、Ruminococacaceae，这反过来又降低了肠道中SCFA的数量，而SCFA的缺乏又会进一步影响睡眠质量，形成一个难以打破的恶性循环。

肠道短链脂肪酸水平升高可提高睡眠质量

相关研究表明，短链脂肪酸水平的升高可以通过穿越血脑屏障和调节大脑中血清素和多巴胺(DA)的产生来影响大脑发育。

短链脂肪酸不仅能直达大脑，在肠道局部也发挥着重要的睡眠调节作用。

增强睡眠相关物质：

• 提升血清素水平：增加肠道中5-HT的含量
• 促进褪黑素产生：提高肠道中MT的水平

调节压力系统：

• 抑制HPA轴：降低下丘脑-垂体-肾上腺轴激素水平，减少压力对睡眠的干扰

调节免疫功能

• SCFA影响肠道中ILC3、T细胞和B细胞，这有助于控制肠道屏障的免疫平衡。
• SCFA能够减弱小胶质细胞中促炎细胞因子的表达，有效对抗与年龄相关的微生物组失调，这对老年人的睡眠质量尤为重要。
• 保护神经系统：激活结肠NLRP6炎性小体，改善对肠上皮屏障的损伤，减少海马中的神经炎症和神经元损失。神经系统和大脑中的某些免疫信号分子可以相互作用以帮助调节睡眠。

SCFA调节HPA轴：缓解压力促进睡眠

通过显著增加SCFA含量，可以带来一系列积极变化：

• 修复下丘脑和海马中的紧密连接基因（OCLN和TJP2）
• 调节激素受体：优化促肾上腺皮质激素释放激素受体（CRF1和CRF2）的表达，从而缓解睡眠剥夺引起的抑郁和焦虑。

短双歧杆菌207-1可以通过显著增加SCFA和GABA水平，整体抑制HPA轴相关激素来改善睡眠质量。

不同SCFA的作用

乙酸盐、丁酸盐、戊酸盐与HPA轴相关激素水平呈负相关；丙酸盐显示出相反的模式。

因此，微生物群产生的SCFA可以通过改善肠道屏障和肠道免疫环境来影响神经系统。它们通过增加肠道中SCFA的多样性和水平、刺激睡眠相关细胞因子的分泌和抑制炎症反应等机制，改善失眠。

★  多 巴 胺

多巴胺（DA）被称为大脑中的”奖励分子”和”动力激素”，但在睡眠调节中，它是”人间清醒”。作为一种促进警觉性的强效神经递质，多巴胺对于控制我们的睡眠-觉醒周期至关重要。

当多巴胺水平充足时，我们会感到精神饱满、注意力集中、反应敏捷；而当多巴胺不足时，我们可能会感到昏昏欲睡、缺乏动力、思维迟钝。

多巴胺：肠道保护功能

多巴胺在肠道中并不仅仅是一个”过客”，它还承担着重要的肠道保护功能：

通过D5受体的作用：

• 刺激黏液分泌：促进远端结肠黏液的分泌，为肠道提供润滑保护

通过D2受体的作用：

• 通过D2受体和Ca2+依赖途径依赖途径增强胃肠碳酸氢盐的分泌，从而加强胃肠道中的胃肠屏障和防御机制。

肠道菌群失调：多巴胺代谢的破坏者

肠道菌群可以影响多巴胺的水平，相关研究表明，肠道菌群失调导致多巴胺代谢紊乱（以高香草酸减少为特征），从而影响大脑的清醒和认知功能。

注：高香草酸是多巴胺代谢的重要产物，它的减少就像是”多巴胺工厂”生产效率下降的信号。

补充益生菌可以有效逆转这些紊乱

补充益生菌已被证明可以恢复Blautia、Dialister、F.prausnitzii、Ruminococcus、拟杆菌属，这些菌群与高香草酸水平呈显著正相关。这意味着它们能够有效修复多巴胺代谢通路，恢复正常的觉醒调节功能。

两种特别的”多巴胺生产专家”

‌粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus faecium) 具有酪氨酸羟化酶和多巴脱羧酶活性，使其能够将酪氨酸转化为L-dopa（多巴胺的前体）。进一步的研究表明，粪肠球菌和屎肠球菌的移植增加了PGF小鼠肠道内多巴/多巴胺的合成，促进了多巴/多巴胺从肠道进入血液，从而提高了大脑中的多巴胺水平。

这表明，调节肠道微生物群中苯丙氨酸酪氨酸多巴多巴胺的生物合成途径可能会改善脑功能。

短链脂肪酸的协同作用

研究表明，肠道微生物群代谢产生的短链脂肪酸可以直接穿透血脑屏障，控制5-羟色胺和多巴胺的合成，进而影响大脑发育。因此，肠道细菌可以通过多种途径调节大脑的多巴胺能系统，从而影响大脑的唤醒能力和功能。

微生物群-迷走神经通路

迷走神经就像是连接肠道和大脑之间的一条专线电话，肠壁中富含迷走神经纤维，这些神经纤维就像是密布在肠道中的信号接收器，能够从肠道接收各种信号并将其精确地传递到大脑。可以说，迷走神经是肠道微生物群影响大脑功能、调节睡眠的重要通路之一。

肠道微生物如何启动迷走神经？

• 肠道微生物群对色氨酸（Trp）进行代谢处理
• 代谢产物触发肠内分泌细胞（EECs）的Trpa1信号传导
• 肠内分泌细胞的信号，进而触发肠道的迷走神经系统

通过这条”迷走神经专线”，肠道细菌能够：

• 改变大脑的GABA受体表达水平
• 减轻焦虑症状：让过度紧张的神经系统得到缓解
• 改善抑郁症状：提升整体的情绪状态

粪菌移植和罗伊氏乳杆菌

粪菌移植可以触发肠道的迷走神经系统，从而导致脑干和海马体的5-HT和DA神经传递途径的长期改变。

通过迷走神经依赖机制，罗伊氏乳杆菌还可以改变催产素和多巴胺能信号在腹侧被盖区（VTA）的传递方式。值得注意的是，海马体和VTA中的多巴胺能回路在维持睡眠-觉醒相关行为方面都起着至关重要的作用。

证据：迷走神经切断实验

为了证实迷走神经参与肠道和大脑之间的信息传递，研究人员进行了一个实验：膈下迷走神经切断术。就像是切断电话线，看看肠道和大脑之间的通讯是否会中断。

治疗效果消失：

• 迷走神经切断后，选择性5-HT再摄取抑制剂的治疗作用完全消失，证明了迷走神经在抗抑郁治疗中的必要性
• 显著降低了肠黏膜中对5-HT3受体表现出免疫反应性的神经纤维的活性，说明迷走神经确实是5-HT信号传递的重要通路。

注：选择性5-HT再摄取抑制剂是一类通过抑制突触前膜5-HT再摄取、增强突触间隙5-HT浓度的抗抑郁药物。

信号传递的机制

当肠道内的5-HT与迷走神经纤维上密集分布的5-HT受体结合时，迷走神经被激活。然后，神经元通过特定的投射对5-HT信号做出反应并进行分类，然后将其传递到大脑。

迷走神经刺激：治疗睡眠障碍的新策略

研究表明，迷走神经刺激可通过降低外周血和海马中IL-1β和IL-6的水平，以及防止星形胶质细胞和小胶质细胞激活，从而改善由睡眠剥夺引起的抑郁样行为。

微生物-免疫炎症通路

免疫炎症通路就像是身体内部的警报系统，当有危险信号出现时，它会迅速启动防御机制。在肠道微生物调节睡眠的过程中，它也扮演着至关重要的角色。这套系统运行正常时，我们能享受优质睡眠；而当系统失调时，就可能出现失眠、睡眠质量下降等问题。

微生物通过免疫炎症途径与大脑的睡眠调节功能建立复杂的相互作用。简单来说，肠道微生物可以通过调节免疫系统的炎症反应，间接影响大脑的睡眠中枢，就像是通过免疫语言与大脑进行对话。

睡眠剥夺：引发免疫炎症风暴的导火索

睡眠剥夺破坏肠道屏障和血脑屏障通透性，增加NLRP3水平，并激活肠道中的TLR4/NF-κB信号通路，导致炎症信号传递到大脑，从而加剧大脑中的神经炎症和小胶质细胞激活。

恢复被破坏的肠道微生物群可以缓解肠道氧化应激、炎症反应和屏障损伤，从而改善睡眠质量。

肠道微生物代谢物：TMAO的双面性

某些肠道微生物可以通过其代谢产物介导宿主的炎症反应来调节大脑的睡眠功能。例如，三甲胺N-氧化物(TMAO)是肠道微生物群的代谢产物，可以通过调节膜联蛋白A1信号传导来增强血脑屏障的完整性，保护大脑免受炎症损伤，还可以通过NF-κB信号通路促进NLRP3激活来影响睡眠。

特定菌群与炎症因子

睡眠剥夺会引发肠道微生物群失调，导致炎症因子如IL-1β、IL-6、TNF-α的表达失衡。

相关分析表明，IL-1β和TNF-α与肠道中的Ruminococcus_1和Ruminococcoccus e_UCG-005呈正相关。

– NLRP3炎症体：睡眠调节的关键开关

NLRP3是参与IL-1β调控睡眠的关键介质之一。NLRP3的组装可以激活caspase-1，激活的caspase-1随后将pro-IL-1β切割成成熟的IL-1β，然后调节中枢神经系统对生理睡眠的控制。

TNF-α和IL-1β受体通过配体激活介导NF-κB转录，触发参与睡眠调节和影响睡眠的炎症相关分子的转录。

这个指挥系统一旦启动，就会产生级联放大效应，小小的炎症信号最终可能对睡眠产生显著影响。

尽管睡眠剥夺对血脑屏障的影响在某种程度上是可逆的，但修复过程并不简单，即使在恢复正常睡眠模式后，恢复正常的血脑屏障功能仍然是一个漫长的过程。

这些发现为失眠的免疫治疗提供了新的思路，通过调节肠道微生物群来优化免疫炎症反应，进而改善睡眠质量。

04
中草药及其活性成分通过调节肠道菌群改善睡眠质量

源自中草药的药用食品及其生物活性化合物是独特的“益生元”，具有以下优点：副作用小、安全性高、提高患者依从性、适合长期食用。这些特性突显了这些草药在营养和治疗应用中的双重价值。此外，它们具有调节肠道微生物群稳定性的潜力，为通过调节肠道微生物组预防和治疗失眠提供了新的视角。

酸 枣 仁

酸枣仁（Ziziphi spinosae semen，SZR）是指鼠李科植物枣属种类中，中国枣（Ziziphus jujuba Mill. var. spinosa (Bunge) Hu ex H. F. Chou）的干燥成熟种子。

酸枣仁以其酸甜口味和中性特性为特征，靶向肝、胆囊、心经。它以“滋阴养心、补血养肝、安神安神”的功效而闻名，对治疗虚证和慢性失眠特别有效。正是因为其卓越的安神助眠功效，酸枣仁被誉为”东方睡眠果实“，在临床上广泛用于治疗失眠。

注：从历史角度看，酸枣仁在中医中一直受到高度重视，无论是作为单一草药还是复方制剂，都展现出了令人瞩目的疗效。

酸枣仁的”睡眠密码”：三大活性成分

皂苷、黄酮、生物碱是酸枣仁镇静和催眠作用的主要活性成分。先前的研究表明，酸枣仁可以调节氨基酸代谢、神经递质释放、炎症因子平衡和HPA轴稳态等生理过程，从而调节神经活动，实现神经系统的平衡，改善睡眠。

最近的研究表明，酸枣仁可以恢复失眠引起的肠道菌群失衡，增加大鼠体内有益菌的相对丰度，如乳杆菌、双歧杆菌、乳球菌、真杆菌，同时减少普雷沃氏菌的相对丰度。

菌群代谢产物——短链脂肪酸(SCFA)

梭菌和乳杆菌丰度的增加导致其代谢产物丁酸盐含量的增加，这进一步影响了体内的氨基酸代谢途径，从而显著恢复了患有睡眠-觉醒节律紊乱的小鼠的睡眠-觉醒节奏。

SCFA可以间接调节肠道和大脑中的5-HT水平。

研究表明，通过酸枣仁的微生物代谢增加的SCFA，可以调节结肠中TLR4/NF-κB/NLRP3相关信号通路中代表性因子的表达，从而调节微生物群-肠-脑轴，改善小鼠的失眠和抑郁行为。

注： TLR4：控制肠道免疫系统的”警报器”；NF-κB：调节炎症反应的”总开关”；NLRP3：影响炎症体的活化程度。

酸枣仁调节肠道菌群，而不是直接作用于大脑

显然，酸枣仁可以通过微生物群神经通路和微生物群免疫通路调节微生物群肠脑轴，从而实现对生物体睡眠行为的控制。这可能解释了酸枣仁的活性成分不能穿过血脑屏障，但仍然能改善睡眠质量。

卷 丹 百 合

在中医传统中，百合类植物一直被认为具有”润肺止咳、清心安神“的功效，而现代科学研究正在揭示其改善睡眠的深层机制。

卷丹百合（LB）可以通过降低血清中HPA轴激素的水平、增加5-HT和MT的水平、降低下丘脑中去甲肾上腺素（NE）的水平以及上调GABAA受体和5-HT1A受体的表达，来改善大鼠的下丘脑病理并缓解失眠行为。

肠道菌群调节：失眠改善的核心机制

卷丹百合调节肠道菌群的方式可能直接关系到它缓解失眠的效果。除了逆转失眠对肠道微生物群的多样性、丰度和粪便代谢表型的不利影响外，卷丹百合还控制花生四烯酸和色氨酸的代谢，从而降低与心理健康问题相关的化学物质犬尿氨酸的表达水平。

卷丹百合显著调节肠道内乳杆菌、埃希氏菌、Porphyromonadaceae的相对丰度，并积极调节下丘脑中的5-羟基-L-色氨酸，后者参与5-HT的代谢。通过卷丹百合干预，最重要和最基本的途径被认为是5-羟色胺能系统和花生四烯酸代谢途径。

复方协同：卷丹百合与地黄汤的联合

卷丹百合和地黄汤（LBRD）可以通过纠正肠道微生物群失调和避免肠道屏障受损或血脑屏障泄漏引起的炎症，来减轻与抑郁行为相关的神经元损伤。根据粪便微生物群移植和肠道微生物群组成研究，通过肠道-脑轴，乳杆菌、双歧杆菌、乳球菌（Lactococcus）被证明是地黄汤抗抑郁作用的重要因素。

灵 芝

灵芝的镇静作用与肠道菌群密切相关

当灵芝与罗伊氏乳杆菌发酵时，它可以增加血清中5-HT和GABA的水平，降低HPA轴激素的水平，有效缓解焦虑小鼠的失眠症状。

灵芝的乙醇提取物也对微生物组的结构产生了显著影响。

• 门水平，它增加了拟杆菌和放线菌的丰度；
• 属水平，它增加了双歧杆菌的丰度，同时降低了乳杆菌和克雷伯氏菌的丰度。

下丘脑的5-HT浓度与双歧杆菌和动物双歧杆菌呈正相关，这不仅提高了那里的5-HT水平，还增加了包括Tph2、Iptr3、Gng13在内的重要转录因子的产生。在用抗生素耗尽肠道微生物群后，灵芝乙醇提取物的促进睡眠作用以及与睡眠行为相关的粪便代谢物的变化完全消失。这表明肠道微生物群在灵芝的促睡眠作用中起着不可或缺的作用。

多糖成分的免疫调节与神经保护作用

来自灵芝的多糖已被证明可以提高小鼠大脑中的GABA和5-HT水平，并通过延长NREMS期间的δ波来提高其睡眠质量。

此外，灵芝多糖及其水解产物，即灵芝肽，通过各种途径表现出免疫调节活性。具体而言，灵芝多糖不仅降低了肠道中的F/B比值，而且显著上调了回肠中NF-κBp65、IL-2、IL-4的表达水平；它们还显著增强BDNF的表达，抑制促炎细胞因子的表达，并抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，从而发挥抗抑郁作用。

灵芝肽参与关键途径，如叶酸循环、脂肪酸的生物合成和代谢以及cAMP代谢。灵芝多糖在调节肠道微生物群稳态和提供神经保护方面具有巨大潜力。

茯 苓

茯苓（P.cocos）自古以来就被誉为”四时神药”，茯苓性平味甘，具有健脾利湿、宁心安神的功效，是古代人治疗失眠的首选核心药物之一，

传统核心药物的现代机制：多糖和三萜

茯苓含有多糖和三萜类化合物，是其镇静和诱导宁静的主要活性成分。研究表明，茯苓中的酸性多糖可以通过干预肠道微生物群和调节相关途径发挥镇静作用。

这些多糖不仅增加了肠道微生物群的丰度，如厚壁菌门、杆菌门、乳杆菌门、Fusicatenibacter、Prevotellaceae_UCG-001；它们还上调下丘脑中关键神经递质5-HT、DA、NE、GABA的水平，增加神经元细胞的数量，同时降低炎症因子的表达水平。

此外，来自茯苓的水提取物和水溶性多糖可以通过改善肠道微生物群失衡、缓解代谢紊乱、调节肠道神经肽和神经递质水平以及抑制TNF-α/NF-κB信号通路来有效预防焦虑的发作。

增加短链脂肪酸、促进色氨酸代谢

茯苓多糖可以通过增加肠道中的短链脂肪酸水平和促进色氨酸代谢来增强肠道屏障。它们不仅通过增加吲哚乳酸盐和吲哚-3-醛的水平来促进色氨酸代谢；还通过增加肠道中短链脂肪酸的水平、调节IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TGF-β、IFN-γ等关键免疫因子的表达，激活Wnt/β-Catenin信号通路来维持肠道屏障的完整性和功能。

色氨酸和短链脂肪酸的水平以及肠道屏障的健康稳态与肠道微生物群密切相关，对改善睡眠质量有重大影响。

人 参

人参被誉为”百草之王”，是中药中最珍贵的滋补品之一。作为五加科植物，人参含有丰富的活性成分，具有补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津养血、安神益智等功效。现代研究发现，人参不仅能直接作用于大脑，还能通过调节肠道微生物群来改善睡眠质量。

多重活性成分的协同作用：跨越血脑屏障

人参中发现的肽、多糖、皂苷具有穿过血脑屏障并调节神经内分泌平衡和大脑代谢环境的能力。人参多糖通过增强肠道吸收和影响肠道微生物代谢来增强人参皂苷Rb1和微生物代谢产物的暴露。Rb1通过调节瑞士乳杆菌丰度和GABAA受体表达发挥神经保护作用。

人参皂苷Rg1（Rg1）对神经系统具有潜在的健康促进作用。Rg1可以改善吗啡诱导的肠道微生物群失调（特别是拟杆菌），抑制肠道微生物群衍生的色氨酸代谢，调节异常升高的血清素、5-羟色胺受体1B和5-羟色胺受体2A水平，使其回归正常范围。

人参皂苷的多途径神经保护机制

人参皂苷Rg可能影响肠道微生物群，并通过多种不同途径提供神经保护。

Rg1可以通过调节5-HT神经递质系统、阻止肠道微生物群产生的色氨酸代谢和改善肠道微生物群失调（特别是拟杆菌）来防止小鼠产生吗啡依赖。

Rg5不仅可以纠正不平衡的肠道微生物群，恢复肠道屏障的功能，还可以通过控制脂肪和葡萄糖的代谢，提高GABA/Glu比值，上调GABAA、GABAB和5-HT受体1A的表达，改变时钟相关蛋白质的节律特征，改善睡眠质量，进而影响GABA和5-HT神经递质系统。

复方协同与代谢循环优化

人参和酸枣仁的联合使用，可以改善肠道微生物群的结构，促进Glu/GBA-Gln代谢循环的正常运作，增加海马中GABA的合成和释放，从而显著改善失眠大鼠的睡眠状态。这表明人参可以通过多种途径干预肠道微生物群并调节大脑睡眠功能。

doi: 10.3389/fphar.2025.1572007

天 麻

天麻（G.Blume）是兰科植物天麻的干燥块茎，素有”定风草”之称，是著名的息风止痉、平抑肝阳的中药材。

天麻素的多重神经保护机制：从炎症调控到信号通路调节

从天麻中提取和分离天麻素（GAS）已被证明对中枢神经系统疾病有显著影响，包括但不限于失眠、焦虑、抑郁、认知障碍、缺血性中风。

天麻素通过控制IL-6、IL-1β等炎性因子的表达、B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白的活性以及p-ERK与ERK的比值，不仅改善了失眠小鼠的睡眠质量，而且通过调节TLR4/NF-κB和Wnt/β-catenin信号通路，改善了快速眼动睡眠剥夺引起的睡眠障碍。因此，天麻素在提高睡眠质量方面具有很大的潜力。

肠道微生物群调节

已经进行的研究表明，天麻素可以通过调节微生物群-肠-脑轴来抑制神经元凋亡，从而改善阿尔茨海默病小鼠的认知障碍和神经变性。

在抑郁的小鼠中，天麻的水提取物可以通过促进潜在有益菌（Alloprevotella、双歧杆菌、Defluviitaleaceae UCG-011、Akkermansia、Parabifidobacter）和粪便SCFA水平的增加和平衡，使结肠中5-羟吲哚乙酸与5-HT的比例正常化，并降低犬尿氨酸与色氨酸的比例来重塑肠道微生物组结构。抗生素混合物的给药部分消除了天麻素对阿尔茨海默小鼠的神经保护作用。

天麻及其活性成分对大脑功能的影响是显而易见的，因为它们部分针对微生物群-肠道-大脑轴。然而，支持天麻素可以通过这种微生物群-肠-脑轴调节大脑睡眠功能这一观点的确凿实验证据仍有待观察。需进一步研究来确定天麻素通过改变肠道微生物群来改善睡眠质量的确切过程，以便更谨慎地开发和使用天麻。

蒙 古 黄 芪

蒙古黄芪是豆科植物蒙古黄芪的干燥根，被誉为”补气圣药”，在中医药学中具有重要地位。黄芪性温味甘，具有补气固表、托毒排脓、利水消肿的功效，是临床上最常用的补气药之一。

现代研究发现，蒙古黄芪富含黄酮类化合物、多糖、皂苷，通过控制肠道微生物群的组成、代谢和活性，有助于保持肠道微环境的稳定。

黄芪多糖的免疫调节机制：特异性菌群调控的双向作用

研究发现，不同浓度的黄芪多糖（APS）对睡眠剥夺小鼠的脾脏和身体损伤具有缓解和保护作用。

进一步的研究表明，黄芪多糖可以通过调节与炎症和免疫反应、短链脂肪酸合成和TLR4/NF-κB通路有关的某些微生物来改善免疫功能障碍。

例如，黄芪多糖可以改善免疫功能低下的小鼠和大鼠的免疫功能，这是由于减少了Pseudoflavonifractor、Oscillibacter、Tyzzerealla、Paraprevotella、Lachnoclostridium的丰度，并增加了乳杆菌、双歧杆菌、Roseburia、脱硫原体、Paracoccus、副拟杆菌、Clostridium XIVb、Butyricicoccus的丰度。

然而，在肠道微生物群减少的免疫功能低下小鼠中，黄芪多糖并没有改善免疫功能。

肠脑轴的积极调控：从代谢产物到神经递质的全面优化

为了积极控制肠-脑轴，黄芪多糖不仅增加了肠道中乳杆菌和芽孢杆菌的相对丰度，还增加了粪便中短链脂肪酸和GABA的含量，提高了虾的免疫力。

此外，黄芪多糖可以显著减轻与年龄相关的肠道屏障破坏、胃肠酸碱平衡丧失、肠道长度缩短、肠道干细胞过度增殖以及衰老后的睡眠障碍。

因此，肠道微生物群不仅积极帮助身体吸收黄芪多糖，而且通过提高肠道SCFA水平来改善免疫功能障碍，并通过促进神经递质的释放来积极调节肠道脑轴。

龙 眼

龙眼肉，又称桂圆肉，自古以来就被誉为”智慧果”。在中医理论中，龙眼肉性温味甘，具有补益心脾、养血安神的功效，《神农本草经》将其列为上品药材。龙眼肉是中国传统医学中常用的治疗失眠的草药之一，但关于其改善睡眠质量的潜力的药理活性研究很少。

龙眼含有GABA，可以用作天然膳食补充剂。龙眼中富含多种氨基酸，如GABA和Glu，并且随着果实年龄的增长，其浓度也会增加。成熟后在冷藏温度下储存可以增加水果中的GABA含量。

此外，通过增加胃中Lactobacilli、Pediococci、 Bifidobacteria的数量，肠道微生物群对龙眼多糖的代谢可以提高琥珀酸和SCFA（乙酸、丙酸和丁酸）的水平，增强肠道免疫力。

无论是作为富含GABA的膳食补充剂还是通过调节肠道内的微生物代谢产物，龙眼肉都有可能通过影响肠道中GABA、MT、5-HT等睡眠相关神经递质的合成和释放来调节肠道微生物群-肠脑轴。这可以直接或间接地调节身体的睡眠-觉醒周期，从而发挥强大的睡眠促进作用。

其他中草药及其成分

中医药宝库中蕴藏着众多具有安神功效的珍贵药材，这些草药在千百年的临床实践中积累了丰富的应用经验。

除了前述的经典药材外，栀子、三七、莲子等传统药材同样具有改善睡眠的潜力，但它们通过肠道微生物群调节睡眠机制的研究相对较少。这里讨论了其他一些草药及其活性成分如何影响肠道菌群，从而提高睡眠质量的能力。

栀子、三七

研究表明，栀子可以通过调节肠道微生物群和降低TNF-α和IL-7β水平来改善睡眠质量和缓解焦虑症状。

由肠道微生物群代谢的三七总皂苷转化为人参皂苷Rg，其保护海马神经元并调节大脑中的神经递质水平，从而改善失眠、抑郁和认知障碍。

莲子、荷叶

莲子和荷叶都可以通过调节肠道微生物群的丰度和结构来调节GABA能系统，从而促进睡眠。然而，它们调节肠道微生物群的方式存在显著差异。具体而言：

• 莲子中的低聚糖成分可以增加嗜酸乳杆菌、拟杆菌和双歧杆菌的相对丰度。
• 荷叶含有黄酮类成分，可以增加厚壁菌门和放线菌门相对丰度，减少变形菌门丰度。

枣、谷芽

枣具有改善睡眠质量和通过调节GABA能系统提供神经保护的潜力。具体而言，它可以上调Lachnoclosdium、Marvinbryantia的丰度，同时下调Alistipes、Akkermansia的丰度。

谷芽[Setaria italica(L.)Beauv]可能会增加肠道中普雷沃氏菌、乳酸菌、Ruminococcus的丰度，从而通过调节神经递质和炎症因子水平来提高SCFA水平并改善睡眠质量。

山茶、枸杞

山茶[(L.)Kuntze]可能通过改善肠道微生物群来影响神经内分泌途径和免疫系统，从而调节睡眠-觉醒周期。

枸杞可能通过改善肠道屏障和抑制TLR4信号通路来保护神经系统。

交泰丸

由黄连根茎和肉桂皮组成的交泰丸可以改善睡眠，并减轻慢性睡眠剥夺引起的炎症和胰岛素抵抗。组学结果表明，交泰丸治疗显著增加了小鼠中毛螺菌科、拟杆菌属、AKK菌属的相对丰度。

黄连温胆汤对失眠的机制可能与它抑制 5-羟色胺含量的降低和γ-氨基丁酸水平的升高有关。同样，研究发现甘麦大枣汤可以增加 NE 和 5-羟色胺的含量，改善睡眠，在一定程度上缓解抑郁，柴胡加龙骨牡蛎汤主要通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（ACTH、CORT等）和脑单胺神经递质（NE、DA、5-羟色胺等）的水平来治疗失眠。

草药及其活性成分在改变肠道微生物群和提高睡眠质量方面的巨大潜力已经得到证实，尽管这一研究领域仍处于早期阶段。更多的研究不仅可以为治疗失眠提供坚实的支持，还可以通过阐明这些草药与微生物群-肠道-大脑轴相互作用的机制来调节与睡眠相关的大脑功能，从而帮助我们更明智地开发和使用这些草药。

针 灸

针灸治疗注重根据辨证选择穴位，基于辨证的针灸疗法可以取得良好效果并改善胃肠功能，针灸结合腹部环形按摩可以改善下丘脑和海马旁回的功能，从而达到改善失眠症状的效果。

此外，研究发现针灸可以抑制 HPA 轴的活性，从而改善失眠症状。

有研究在微生物-肠-脑轴理论指导下总结了针灸的原则：

• 首先，失眠与脑相关，因此常选择头部和颈部的穴位（如百会、印堂、上星、神庭、头临泣、风池等 ）；
• 其次，心主神明，因此常使用手少阴经和带有“神”字的穴位（如神门、十室空、 等 ）；
• 第三，失眠与心、肝、肾等密切相关，刺激背俞穴（脏腑之气输注于背俞穴）可以直接刺激微生物-肠-脑轴，从而促进睡眠。

可以直观地发现，这些针灸穴位与微生物-肠-脑轴的解剖部位有许多重叠。从健脾和胃治疗失眠的角度来看，主要穴位有中脘、关元、天枢、气海等。

这些针灸疗法可以通过调节神经递质和某些激素的分泌，以及下调 HPA 轴来抑制交感神经并改善内分泌，从而改善失眠症状，这些症状是微生物-肠-脑轴相同调节机制的一部分。

doi: 10.12998/wjcc.v12.i18.3314

05
关于失眠的其他干预措施

饮 食 调 整

不良饮食模式的负面影响

• 高血糖指数饮食

长期高糖摄入会刺激免疫系统，诱发过度炎症反应，导致睡眠片段化。

• 肥胖相关菌群失调

肥胖人群中Faecalibacterium丰度显著下降，这在慢性失眠患者中同样存在。

健康饮食模式的积极作用

• 地中海饮食

富含植物性食物、抗氧化剂和不饱和脂肪酸；促进产丁酸菌丰度增加，显著改变肠道微生物代谢活性，与更好的睡眠质量和更长的睡眠时间相关。

• 限制热量饮食

适用人群：肥胖青少年、结合增加体力活动

增加肠道中乳杆菌的丰度，乳杆菌以其促进睡眠的有益作用而闻名。

其他，如习惯性饮茶，可能通过肠道菌群-胆汁酸轴减轻慢性失眠引起的肠道菌群失衡和胆汁酸代谢紊乱。

益 生 菌

接受发酵益生菌 Lactobacillus brevis DL1-11 牛奶的小鼠表现出更短的睡眠潜伏期和更长的睡眠时间。因为 DL1-11 可以产生大量的 GABA，GABA 可以促进放松并增强睡眠。

Lactobacillus fermentum PS150^TM通过增加下丘脑腺苷 A1 受体的表达，有效地促进了正常小鼠的睡眠，并缓解了咖啡因诱导失眠小鼠的失眠症状。PS150^TM 能够恢复因首夜效应导致睡眠障碍的小鼠的非快速眼动睡眠，这可能是由于其重塑肠道菌群组成的能力，改变血清素能通路，减少慢性轻度压力大鼠的抑郁和焦虑。

Bifidobacterium breve CCFM1025 通过抑制 HPA 轴活性，改善了睡眠并缓解了压力水平。

Bifidobacterium adolescentis SBT2786 可以通过增加快速眼动睡眠时间来延长总睡眠时间，白天疲劳减少。

Lactobacillus plantarum PS128 显著增强了深度睡眠，并减少了疲劳和抑郁症状。

Lactobacillus gasseri CP2305 也已可以改善肠道微生物群组成，并降低唾液皮质醇浓度，从而减轻压力并增强睡眠 。

Lactobacillus casei Shirota 牛奶通过延长睡眠时间和减少觉醒时的嗜睡感，帮助面临考试压力的个体 。

Lactococcus lactis subsp. cremoris YRC3780 也显示出改善睡眠和缓解压力的潜力，这一点由日本进行的一项双盲、安慰剂对照的临床试验所证实，接受 YRC3780 干预的参与者主观睡眠质量和心理健康均有显著改善。

doi: 10.3390/ijms252313208

益 生 元

益生元饮食（由半乳寡糖、聚葡萄糖、乳铁蛋白和乳清蛋白浓缩牛奶脂肪球膜蛋白-10 组成）通过在正常情况下增强非快速眼动睡眠，并在压力情况下延长快速眼动睡眠，对小鼠的睡眠模式产生了积极影响。

接受益生元饮食（由半乳寡糖和聚葡萄糖组成）的大鼠在睡眠紊乱情况下表现出更长的非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠。菌群分析发现，在益生组中，Parabacteroides distasonis 的相对丰度增加，这与促进睡眠和恢复昼夜节律有关。

在一项人体研究中，45 名参与者被随机分为三组，分别接受低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）或安慰剂。结果表明，低聚半乳糖组的参与者睡眠质量得到改善，唾液皮质醇觉醒反应显著降低。这种皮质醇的减少与肠道菌群中 Bifidobacteria 的相对丰度增加有关，这些菌具有代谢低聚半乳糖的能力，并对心理健康有积极作用。

抗性淀粉是另一种已被证明能通过减少炎症和 HPA 轴活性来改善 2 型糖尿病患者睡眠质量的益生元。

一项随机、双盲、安慰剂对照的研究也报道了益生元酵母甘露聚糖的改善睡眠效果。酵母甘露聚糖组的非快速眼动睡眠第 3 阶段睡眠时间和总睡眠时间均显著长于安慰剂组。

粪菌移植 (FMT)

目前，越来越多的研究将粪菌移植作为精神健康疾病的一种潜在治疗方法，因为肠道微生物群可以通过微生物群-大脑轴影响中枢神经系统。

临床研究表明，洗涤微生物群移植增加了有益细菌（如 Bifidobacterium、Ruminococcus gnavus 、Prevotella 7、Faecalibacterium）的相对丰度，并减少了有害细菌（如 Escherichia-Shigella 、 Streptococcus）的相对丰度，显著改善了患有各种潜在疾病的患者睡眠障碍。睡眠质量得到改善的患者在抑郁程度和 IBS 症状严重程度上也表现出更大的减少。

另一项开放标签的观察性研究发现，在患有胃肠道疾病且出现睡眠障碍的患者中，结果相似，作者认为整体改善归因于FMT治疗后菌群多样性的增加。

一项真实世界研究发现，粪菌移植显著改善了失眠患者的睡眠质量，缩短了睡眠潜伏期，并提高了睡眠效率。通过比较肠道菌群组成，研究人员发现，粪菌移植显著增加了产短链脂肪酸菌的相对丰度，包括 Lactobacillus、Bifidobacterium 、 Turicibacter。

注：所有这些研究都将失眠视为与其他疾病相关的共病，这表明睡眠的改善也可能归因于疾病症状的缓解，粪菌移植对睡眠障碍的有效性需要进一步研究。

06
结 语

随着现代医学对肠-脑轴研究的深入，传统中医药”治未病“的理念与现代微生态学理论完美融合，为失眠治疗开辟了全新视角。

未来研究应重点关注个体化精准治疗策略的制定。肠道菌群检测技术的应用将为临床实践提供重要指导，通过分析患者特异性的菌群结构，识别关键的失调菌群如拟杆菌、双歧杆菌、乳杆菌等，可为选择最适宜的中药配方提供科学依据。

同时，肠道菌群代谢产物如短链脂肪酸、GABA、血清素等关键代谢产物水平，这些在谷禾肠道菌群检测报告中也都有相应指标，结合肠道菌群检测报告有助于辅助评估治疗效果并优化用药方案。

<来源：谷禾肠道菌群检测数据库>

在中医药现代化进程中，应深入挖掘经典方剂如甘麦大枣汤、安神定志丸等复方的菌群调节机制，探索经典方剂与菌群协同效应的内在规律。同时，结合中医体质辨识与肠道菌群分型，建立”体质-菌群-证候“三位一体的诊疗模式。

通过构建中药-菌群相互作用数据库，为临床医师提供相对精准的用药指导，最终实现传统中医智慧与现代精准医学的深度融合，为失眠患者带来更加安全、有效的个性化治疗方案。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

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