你真的了解肠道菌群检测吗？

谷禾健康

近年来，肠道菌群检测越来越受到关注。无论是个性化营养管理、益生菌补充、慢病风险管理、体重管理，还是肠道功能改善和微生态干预，很多服务都会把肠道菌群检测作为重要参考。

肠道菌群检测也正在从科研工具逐步进入健康管理、慢病风险评估、营养干预、药物反应研究及部分临床辅助场景。

因此肠道菌群检测也越来越常见。然而，公众对肠道菌群检测的理解常常存在两个极端。

一个极端是将其神化，认为一份报告可以准确判断所有疾病风险，甚至据此直接决定补什么菌、吃什么药、做什么移植；
另一个极端则是全盘否定，认为菌群波动大、研究还在发展，因此检测没有任何意义。

从目前的研究和应用现状来看，肠道菌群检测的意义需要放在具体场景中评估。过度放大其预测和干预能力并不科学，而因其仍在发展中就完全否定其价值也不正确。更准确地说，肠道菌群检测是一种具有参考价值的微生态评估工具，其可靠性和应用价值取决于检测目的、技术路径、质量控制、数据库基础、算法模型和解读水平。

很多消费者会觉得：不就是取一点粪便样本，送到实验室测一测，然后出一份报告吗？

从表面看，流程似乎并不复杂，甚至有些机构的报告形式也很相似：列出有哪些菌、哪些菌多了、哪些菌少了，再给出一些饮食或益生菌建议…

今天，谷禾君想结合多年肠道菌群高通量测序检测与分析的实际经验，尤其是在 CNAS 认可和质量体系管理要求下形成的质量控制实践，和大家一起客观聊聊肠道菌群检测的科学价值、应用边界与合理解读。

01
菌群谱

菌群谱是报告的底层基础，基础不稳，后面的解释就会偏

一份肠道菌群检测报告，通常可以分为几个重要板块。第一大板块就是菌群谱，也就是回答几个最基础的问题：

样本中有哪些菌？它们分别占多少比例？
哪些菌相对丰富？哪些菌偏低？
整个肠道微生态结构是否稳定？
是否存在某些潜在致病菌、条件致病菌或关键有益菌的异常？
…

这一部分相当于一座大楼的水泥、钢筋和砖块，是所有后续分析的基础。后面无论是多样性分析、功能预测、营养代谢评估、炎症风险判断，还是个性化干预建议，都建立在菌群谱是否准确的前提上。

但也正是在这个最基础的环节，最容易引入技术偏差。

样本采集与保存：结果偏差可能从第一步开始

粪便样本并不是普通样本，其中含有大量微生物、宿主细胞、食物残渣、代谢产物以及可能影响后续检测的抑制性物质。

从采样完成到实验室检测之间，样本仍可能受到时间、温度、氧气暴露和运输条件等因素影响。一些对环境变化较为敏感的菌群成分，可能在保存或运输过程中发生比例变化，从而影响最终检测结果对原始肠道状态的反映。

因此，在实际检测中，通常会结合检测目标和技术路线，选择经过验证的样本保存方案，并配套明确的采样说明、运输要求和样本接收标准。需要强调的是，任何保存方式都不是对样本原始状态的“绝对锁定”，但规范化的保存和质控流程，可以尽可能减少样本在采集后到检测前发生的非目标性变化，从而提高检测结果的可靠性。

DNA提取：不同细菌被看见的机会并不一样

肠道菌群由大量不同类型的微生物组成，不同细菌在细胞壁结构、细胞膜特性以及对裂解条件的敏感性上存在差异。有些细菌较容易被裂解并释放 DNA，而有些细菌结构较为坚韧，如果裂解不充分，其 DNA 可能无法被充分提取出来。

因此，DNA 提取并不是一个简单的“把 DNA 提出来”的过程。对于粪便这类成分复杂的样本，如果提取方法没有结合肠道菌群特点进行优化和验证，就可能造成不同菌群 DNA 回收效率不一致：某些菌更容易被检测到，某些菌则可能被低估。

也就是说，检测报告中呈现的菌群比例，不仅受到样本本身组成的影响，也可能受到 DNA 提取方法、裂解强度和纯化效率等实验环节的影响。专业检测通常会通过标准化提取流程、适当的裂解策略、质控指标和方法学验证，尽量减少这类技术偏差，使检测结果更稳定、更具有可比性。

建库和测序：流程参数会影响最终读数

建库和测序是将样本中提取到的微生物DNA 转化为可被测序仪识别和读取的数据的过程。

不同技术路线对应的实验流程并不完全相同。

对于16S rRNA基因测序，通常需要选择特定扩增区域，利用引物扩增目标片段，再接上测序接头和样本标签。由于不同引物对不同菌群的匹配程度和扩增效率并不完全一致，某些菌群可能更容易被扩增，而另一些菌群则可能被相对低估。
对于宏基因组测序，则通常是将样本中的总 DNA 打断成一定长度的片段，再进行末端修复、接头连接、扩增和质控。虽然它不依赖某一对特定 16S 引物扩增，但建库片段长度、DNA 起始量、扩增循环数、测序深度和数据过滤策略等因素，仍可能影响最终获得的数据结构和菌群检出情况。

此外，实验室环境中的微量污染、试剂中的背景 DNA，或不同批次操作带来的细微差异，也可能在某些情况下影响检测结果，尤其是在低生物量样本或样本质量不佳时更需要关注。

因此，专业检测通常不会只依赖单一实验步骤，而是会通过阴性对照、阳性对照、标准菌群样本、重复检测、批次质控和流程验证等方式，对建库和测序过程中的潜在偏差进行识别、监测和控制，从而尽量提高检测结果的稳定性、可比性和可解释性。

原始数据到可用数据，中间不是自动生成那么简单

测序仪下机后得到的通常是FASTQ原始数据。FASTQ文件中不仅包含序列信息，也包含每个碱基的质量值。一般可能认为以为测序完成就等于结果出来。事实上，原始数据距离真正可用于分析的clean data，还有一整套质量控制流程。

质控流程决定哪些数据可以进入后续分析

这些流程包括去除低质量序列、去除接头污染、过滤过短或异常序列、识别嵌合体、合并双端序列、去除宿主污染序列、评估测序深度和样本有效数据量等。

对于宏基因组测序，还涉及更复杂的拼接、基因预测、物种注释、功能注释和丰度计算。

参数设置过松或过严，都会影响结果

如果质控参数设置过松，低质量数据会进入后续分析，带来假阳性；如果设置过严，又可能损失有效信息，导致某些低丰度但重要的菌被过滤掉。

因此，生物信息分析并不是简单套用软件流程，而是需要根据样本类型、测序技术、研究目的和验证结果不断优化。

更关键的是，同一份原始数据，使用不同的分析流程、不同的参数、不同的数据库，最终得到的物种组成可能不完全相同。这也是为什么不同检测机构之间有时会出现结果差异的原因之一。其中参考注释数据库的带来的差异是最大的，这也是我们后面会重点讲的。

数据库和注释方法是影响结果解读的重要环节

测到的这段序列，到底对应哪一种菌？

这是肠道菌群检测不可忽略的问题之一。

目前很多实验室会使用公开数据库，例如16S领域常用的Greengenes、SILVA、RDP等，宏基因组领域则可能使用NCBI、GTDB、UHGG、MetaPhlAn相关数据库等。

这些公共数据库为科学研究和方法开发提供了重要基础，但在实际检测和报告解读中，数据库是否适配人体肠道样本、是否持续更新、是否经过标准样本和真实样本验证，都会影响最终注释结果的准确性和稳定性。

这些问题在数据分析阶段看似只是“注释差异”，但进入报告解读后，可能会进一步影响菌群特征判断、功能推测、风险提示以及个性化建议。因此，肠道菌群检测的可靠性不仅取决于是否使用了某个数据库，更取决于数据库与检测场景的匹配程度、算法流程的验证情况，以及实验室对注释结果进行评估和校正的能力。

谷禾更倾向于采用一种相对稳妥的分析思路：在公共数据库的基础上，结合长期积累的人体肠道样本数据、标准菌群验证结果、算法优化经验以及注释准确性评估体系，对检测结果进行多维度综合判断。

这样既能充分利用公共数据库的开放资源和学术基础，也能根据人体肠道菌群检测的实际场景，对数据库覆盖不足、分类体系差异或算法适配性问题进行识别和校正，从而尽量减少由数据库和注释方法带来的系统性偏差。

正常参考范围决定异常判断可靠性

超标和缺乏，背后依赖的是参考范围

在肠道菌群检测报告中，最容易影响用户判断和后续决策的内容，往往是“某某菌偏高”“某某菌偏低”“某类风险相关菌增加”等提示。而这些判断并不是单纯由检测数值本身决定的，背后还依赖于一个非常重要的基础——参考范围。

所谓“超标”或“缺乏”，本质上是将个体检测结果与某一参考人群或参考数据库进行比较后得到的相对判断。因此，参考范围如何建立，直接影响异常提示的稳定性和解释价值。

参考范围并不应是简单设定的固定边界

需要建立在足够规模、来源清晰、信息完整的人群数据基础上。理想情况下，参考人群应根据年龄、地区、饮食结构、生活方式、健康状态等因素进行合理分层，并结合检测技术路线和统计方法持续优化。否则，如果参考样本量不足，或人群结构与受检者差异较大，所谓“正常范围”就可能不够稳健。

这也意味着，不同实验室、不同数据库或不同算法模型给出的异常提示，可能存在差异。例如，某个菌被提示偏高，既可能确实反映个体菌群特征的改变，也可能与参考队列样本量、分层方式、边界设定或地区饮食差异有关。反过来，某个菌被提示偏低，也可能受到数据库分辨率、注释准确性或参考范围设定方式的影响。

尤其是在涉及潜在致病菌、条件致病菌、炎症相关菌、产毒素相关菌等信息时，更需要避免把报告提示直接等同于疾病诊断。菌群检测中的“检出”不等于感染，“相对丰度偏高”也不等于一定需要药物干预。

谷禾更建议以审慎、综合的方式理解菌群检测结果：检测报告提供的是微生态层面的参考信息，而不是单独用于诊断或干预决策的依据。报告中的风险提示，需要结合个体的症状表现、既往病史、用药情况、饮食结构、免疫状态、其他实验室检查结果，以及医生或专业人员的评估进行综合判断。只有将检测结果放回到具体个体的实际背景中，才能更准确、合理地理解其意义。

CNAS 认可与实验室质量体系：检测可靠性的基础

通过上面的描述，已经了解肠道菌群检测涉及样本采集、保存运输、DNA 提取、建库测序、数据分析和报告解读等多个环节。任何一个环节控制不充分，都可能影响最终结果的稳定性和可解释性。

CNAS 认可并不意味着检测结果可以直接等同于临床诊断，也不代表所有模型解释都天然成立。但它说明实验室在认可范围内，已围绕人员、设备、方法、样本流转、质量控制、记录追溯和报告签发等方面建立了较为规范的管理体系，并接受第三方官方评审。

对于肠道菌群检测而言，这种体系化管理尤为重要。作为 CNAS 认可的肠道菌群检测实验室，在检测过程中更强调全流程质控，包括阴性/阳性对照、空白对照、批次质控、污染监测、测序质量评估和异常样本复核等环节，尽量减少批次差异、背景污染和流程波动对结果的影响。

因此，选择肠道菌群检测机构时，除了关注报告内容，也应关注其实验室资质、质控体系、方法验证和结果解释边界。对于复杂的微生态检测来说，规范的实验室体系，是结果值得被认真参考的重要基础。

编辑

如果说肠道菌群检测报告的第一层壁垒

是把菌群谱测准、注释准、解释准；

那么第二层壁垒，

就是如何基于菌群数据

进行健康状态或疾病风险评估。

02
疾病谱

疾病风险评估不是“列几个特征菌”那么简单

疾病风险评估的基础，是菌群差异是否具有参考意义

目前许多肠道菌群报告中都会设置疾病风险或健康风险评估板块。其基础逻辑是：既然某些疾病人群与健康人群存在菌群差异，那么是否可以通过一个人的菌群特征，推测其更接近健康状态，还是更接近某类疾病相关状态？

这一部分往往也是消费者最关注、同时最容易被误解的内容。很多人拿到报告后，最先看的不是有哪些菌，而是自己有没有炎症风险、代谢风险、神经系统系统风险、肠易激风险、肥胖风险、糖尿病风险等。某种意义上，这也是肠道菌群检测最具应用价值的方向之一。

科研相关性，不等于个体预测能力

尽管大量研究已经证明，过去十多年，国内外已经发表了大量关于肠道菌群与结直肠癌、炎症性肠病、肠易激综合征、肥胖、2型糖尿病、脂肪肝、痛风、抑郁、阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍等疾病相关性的研究。这些研究为菌群风险评估提供了重要的科学基础。

但是不同疾病人群、不同疾病阶段、干预前后、治疗响应与不响应人群，往往会呈现出不同的菌群结构和功能特征。

文献差异菌不能直接等同于个体健康风险判断

科研队列和真实检测人群，并不是同一回事

这是行业中一个非常关键、但常被忽略的问题。

科研研究通常会有严格的入组标准。例如，研究者会尽量控制年龄、性别、地区、饮食、BMI、用药史、抗生素使用、基础疾病、采样时间等因素。有些研究会要求受试者在一定时间内不能使用抗生素、益生菌、泻药或特殊药物；有些研究会限制饮食；有些研究会排除合并多种疾病的人群。这样做的目的是尽量减少干扰因素，突出某个疾病与菌群之间的关系。

真实世界中的菌群影响因素更加复杂

真实检测人群：

有人刚用过抗生素；
有人有多种慢性疾病；
有人长期服用降糖药、降脂药、质子泵抑制剂或免疫抑制剂；
有人饮食结构极端；
有人长期便秘或腹泻；
有人正在减肥、化疗、放疗或接受手术后恢复；
还有人同时补充多种益生菌、膳食纤维或中药；
…

每一个因素都可能影响肠道菌群。

文献中的差异菌，不能简单搬进报告

在严格科研队列中得到的差异菌，未必能稳定适用于现实世界中的普通检测人群。把文献中的几个特征菌简单搬进报告，用它们来判断疾病高低风险，往往是不可靠，甚至可能完全错误误导后端干预。

★ 好的风险评估模型——核心不仅是算法，更需要高质量的样本数据

很多人在谈疾病预测模型时，容易把重点放在算法上，比如机器学习、随机森林、支持向量机、神经网络、深度学习等。算法当然重要，但在肠道菌群风险评估中，更基础、更关键的因素其实是：模型训练所使用的样本质量和样本代表性。

一个模型能不能识别真实世界中的疾病相关菌群特征，首先取决于它“见过”多少真实、准确、复杂且有代表性的样本。

这里至少包括几个核心问题。

第一，样本是否涵盖了各类人群

肠道菌群受到饮食习惯、地域环境、生活方式、遗传背景、医疗体系、药物使用习惯等多种因素影响。

不同地区和生活方式的人群肠道菌群基线并不完全相同。因此，如果一个模型应尽可能涵盖足够多样的人群，否则可能会出现适配性不足的问题。

第二，样本信息是否准确

疾病状态必须有明确依据，不能只靠用户自述。比如结直肠癌样本最好有病理、肠镜或临床诊断信息支持；糖尿病样本应有血糖、糖化血红蛋白等指标；炎症性肠病应有内镜、病理、临床诊断和疾病活动度信息。

如果标签本身不准确，模型学到的就可能是噪音，而不是真实疾病特征。

第三，样本量是否足够

肠道菌群个体差异极大，同一种疾病在不同阶段、不同用药、不同饮食、不同年龄人群中可能表现出不同菌群特征。

如果样本量太小，模型容易只学到某个小队列的偶然差异，而不是疾病本身在真实世界中的稳定信号。

第四，样本是否覆盖疾病发生、发展、治疗和干预过程

很多疾病不是单一状态。例如：

结直肠癌有腺瘤、早期癌、进展期癌、术后、放化疗后等不同阶段；
炎症性肠病有活动期、缓解期、用药期、复发期；
代谢性疾病也有从轻度异常到明确诊断、再到长期用药管理的连续过程；
…

一个有应用价值的模型，应尽量覆盖这些复杂状态，而不是只比较“健康人”和“典型患者”。

第五，是否有严格的验证

模型不能只在训练数据上表现好，还要在独立测试集、外部队列、不同批次样本、不同时间段样本中验证。否则就可能存在过拟合：在原始研究数据里准确率很高，一到真实用户样本中就失效。

所以，尽管现在有 AI 的出现，如果没有足够大、具有代表性、并且样本数据清晰规范的本土人群数据库，那么疾病预测仍然会面临明显局限。

因此疾病的预测疾病风险评估板块真正的壁垒，不是报告上能不能写出“风险高、中、低”，而是背后有没有足够优质、真实、可追溯、经过验证的人群样本库和模型体系。

除了样本数据本身，风险评估模型还要解决另一个关键问题：它究竟在识别什么。

★ 好的风险评估模型——不是盯着几个菌，而是理解整体微生态特征

模型要识别的是整体，不是单个菌

很多人理解菌群风险评估时，会以为模型就是看某几个菌：会把它想象成一个简单的对应关系：某个“有害菌”升高，风险就升高；某个“有益菌”降低，风险就升高。这样的理解直观，但并不准确。

编辑

肠道微生态是一个复杂网络。疾病相关信号是由多种菌之间的组合关系、相对丰度变化、低丰度关键菌、菌群多样性、生态位变化、代谢功能、炎症相关通路、毒力因子、胆汁酸代谢、短链脂肪酸生成能力等共同构成。

因此，一个成熟模型不应只依赖少数几个肉眼可见的“明星菌”。它需要从整体菌群结构中学习复杂模式。

有些风险信号，甚至高于菌群丰度和关系

某些样本看起来有害菌并不高，多样性也不错，常规菌群构成似乎比较理想，但仍可能隐藏着与特定疾病相关的微生态模式。

这些信号可能来自低丰度菌群，也可能来自菌群之间的组合关系，甚至来自报告正文中没有逐一展示的菌种或功能特征。

以结直肠癌风险评估为例

已有大量研究显示，结直肠癌患者的肠道菌群中可能存在一些相对稳定的特征变化，例如部分具核梭杆菌、脆弱拟杆菌相关毒素型菌株、消化链球菌、微小单胞菌、产毒或促炎相关菌群变化等。

但在真实人群中，不能简单用某一个菌是否升高来判断风险。因为不同个体、不同阶段、不同治疗状态下，菌群表现可能并不一致。

有些人可能某个典型菌升高明显，有些人则可能表现为多个菌群组合的轻度偏移，或者表现为功能通路层面的异常。

如果一个模型基于足够大的真实世界队列，例如大量经临床确认的结直肠癌样本，并结合健康对照、肠道疾病对照、不同年龄和不同干扰因素样本进行训练与验证，它就更有机会学习到疾病相关的综合微生态模式，而不只是机械地识别几个特征菌。

这样更有利它在实战中去判别，比如整体结构是否更接近经临床确认的疾病相关样本。这类模型在实际应用中，才更可能对复杂样本保持较好的敏感性和特异性。

风险提示不能替代临床诊断

当然，即使模型表现较好，也应坚持一个边界：菌群风险评估结果只能提示“需要关注”或“建议进一步检查”，不能直接等同于诊断。比如结直肠癌中高风险提示，应建议结合年龄、家族史、症状、粪便隐血、肠镜等医学检查进行确认，而不是仅凭菌群报告下结论。

为什么“什么疾病都能预测”的报告反而要谨慎看待？

风险评估项目越多，不一定代表报告越成熟

消费者需要特别注意一个现象：有些菌群检测报告看起来功能非常丰富，几乎什么疾病都能评估，几十种甚至上百种风险都能给出结论。表面上看，这样的报告似乎更全面，但从专业角度看，反而需要谨慎。

原因很简单：不是所有疾病都已经具备成熟、稳定、可用于真实人群评估的菌群模型基础。

不同疾病的菌群证据基础并不相同

有些疾病与肠道菌群之间的关联证据较强，样本积累较多，模型开发和验证相对更有基础。

但有些疾病目前仍处于早期研究阶段，文献结果不一致，队列样本较少，混杂因素很多，尚不足以支持面向消费者的风险预测。

明确的风险结论，需要透明的模型依据

如果一个报告对很多疾病都给出非常明确的高低风险判断，但没有说明模型来源、样本量、适用人群、验证结果和解释边界，那么它很可能不是基于真实世界大样本模型，而只是引用了文献中报道过的一些差异菌或相关菌。

这种做法的问题在于：文献中的差异菌通常来自特定研究条件下的特定队列。它们可以作为科学线索，但不一定能直接作为个体风险判断依据。

如果把多个疾病文献中的特征菌简单叠加，就可能导致很多用户在报告中同时出现多种疾病高风险。这样的结果看似敏感，实际上特异性可能很差，容易造成不必要的焦虑，也可能误导后续干预方向。

专业，是对边界的克制

专业的做法应该是：

有足够数据和验证的疾病，才放入报告；
证据不足的疾病，可以作为科普或研究方向提示，但不应包装成明确风险结论。

消费者应该如何理解这一板块

对于消费者而言，看到菌群报告中的疾病风险评估，既不必恐慌，也不能完全忽视。

比较合理的态度是：把它作为一种基于肠道微生态数据的健康风险提示。

如果某项风险偏高：

首先要看自己是否存在相关症状、家族史、既往病史或其他检查异常。
其次，要看这项评估背后的模型是否可靠，是否有足够样本量和验证依据。
第三，对于重要疾病风险，尤其是肿瘤、炎症性肠病、严重代谢异常等，不应仅靠菌群报告自行判断或干预，而应进一步做临床检查。

低风险不等于绝对没有问题，高风险也不等于已经患病。

菌群模型评估的是一种微生态模式与疾病状态的相似性或相关风险，它的意义在于帮助人们更早关注潜在问题，并为进一步检查、生活方式调整和健康管理提供参考。

行业应该比拼证据深度，而不是报告项目数量

肠道菌群检测进入应用阶段后，报告内容越来越丰富是趋势。有价值的竞争，不应该是谁能写出更多疾病名称，而是谁能在每一个评估项目背后建立更扎实的证据链。

一个负责任，科学，公平的检测体系（CNAS认可实验室的准则），应该敢于承认边界：

样本量不够的疾病，不轻易给出风险判断；
证据不稳定的模型，不包装成确定结论；
只能做研究参考的内容，就明确标注为研究参考。

这样的报告看起来可能没有那么包罗万象，但专业价值反而更高。

从风险评估的实际价值来看，报告项目的数量并不是唯一衡量标准。相比覆盖多少病种，更值得关注的是：每一项提示是否有清晰依据，是否能提供合理的下一步建议，是否有助于减少误判、过度解读或不必要的干预。

总体来看，肠道菌群疾病风险评估是一个很有前景、也很有技术壁垒的方向。更值得关注的是，从科研发现走向真实世界应用，可能需要跨过样本质量、样本规模、模型验证、本土适配、混杂因素控制和临床解释边界等多道门槛。

这才是肠道菌群检测报告第二层壁垒的核心。

在肠道菌群检测报告中，

除了菌群谱和疾病风险评估之外，

第三个越来越重要的板块，

就是营养代谢与功能评估。

03
营养谱

肠道菌群报告的第三层壁垒：营养代谢评估=看菌推营养？

很多报告会提示维生素合成能力、氨基酸代谢、短链脂肪酸生成能力、胆汁酸代谢、脂质代谢、膳食纤维利用能力、蛋白质发酵倾向、肠道屏障相关功能等内容。

这一方向是有大量询证依据的，而且这一块菌群有着绝对的优势，会做的越来越好。因为肠道菌群并不是被动存在于肠道里的“微生物名单”，它们本身就是一个活跃的代谢器官。

大量研究已经证明，肠道菌群参与膳食纤维发酵、短链脂肪酸生成、B族维生素合成、氨基酸代谢、胆汁酸转化、色氨酸代谢、胆碱和肉碱代谢、植物多酚转化等过程。这些代谢活动与能量利用、肠道屏障、免疫调节、炎症状态、神经递质前体、血糖血脂代谢等都有密切关系。

因此，通过菌群数据去评估一部分营养代谢能力，是有科学基础的。但这里必须强调一个关键点：菌群报告中的营养代谢评估，更合理的解释评估的是菌群相关代谢潜力或菌群功能倾向。

有价值的营养评估，看三组数据如何互相校准？（谷禾的菌群营养评估结合三组数据开发）

注：谷禾的菌群营养评估结合的三组数据是指：肠道菌群数据、粪便代谢组数据、血浆代谢组数据。

更高质量的肠道菌群营养代谢评估，不应只停留在“某个菌多，所以某种营养代谢好”这种层面，而应该尝试建立菌群、粪便代谢物、血液代谢物和饮食信息之间的对应关系。

这里面至少有三类重要关系。

第一，菌群功能潜力与粪便代谢物是否一致

比如报告提示丁酸产生菌不足，同时粪便中丁酸水平也偏低，那么可以更有信心地判断肠道短链脂肪酸生成环境不足。

反之，如果丁酸产生菌不低，但粪便丁酸低，就要考虑饮食纤维摄入不足、吸收增加、样本时间点或检测差异等因素。

第二，粪便代谢物与血液代谢物是否一致

例如肠道蛋白质腐败发酵增强时，粪便中某些酚类、吲哚类、胺类代谢物可能升高；其中部分代谢物如果进入血液并进一步影响宿主代谢，血液中也可能出现相关变化。但如果只在粪便中高、血液中不高，临床意义就可能不同，更多提示局部肠腔环境变化。

第三，菌群代谢能力与宿主营养状态是否一致

比如菌群提示B族维生素合成潜力较弱，但血液中相关维生素指标正常，可能说明饮食摄入或补充剂足够；如果菌群功能弱、饮食摄入不足、血液指标也偏低，那么营养干预的依据就更充分。

这种多组学和临床营养指标的互相验证，才是营养代谢评估真正走向成熟的方向。

单独看菌群，容易高估菌群对营养状态的解释力；
单独看血液，又可能忽略肠道微生态对长期代谢环境的影响；
把几类数据放在一起，才能更接近真实情况。

营养代谢评估的专业价值，在于指导方向而不是替代临床营养诊断

肠道菌群营养代谢评估真正有价值的地方，是帮助我们理解一个人的肠道生态更偏向哪种代谢模式。

例如，有的人膳食纤维利用能力较弱，产短链脂肪酸菌群不足，提示需要逐步增加可发酵膳食纤维、抗性淀粉、低聚糖和多样化植物性食物；
有的人蛋白质发酵相关菌和代谢物偏高，提示应评估高蛋白饮食、便秘、肠道转运变慢等因素；
有的人胆汁酸转化异常，可能需要结合脂肪摄入、肝胆功能和肠道炎症状态进一步判断；
有的人色氨酸代谢偏向异常通路，则可能与炎症、睡眠、情绪、肠屏障状态共同分析。

这些信息对个性化营养干预很有帮助。但它的正确定位应该是：为饮食结构优化、营养补充策略、肠道微生态干预和后续检测提供依据，而不是直接诊断某种营养缺乏或疾病。

第三层壁垒的核心：从“菌有什么功能”走向“功能是否真正影响宿主”

总结来说，肠道菌群报告中的营养代谢评估，是一个有科学依据、也很有应用潜力的方向。

但它的技术门槛并不低。

因此，营养代谢板块不是报告中“锦上添花”的装饰内容，而是检验一个菌群检测体系是否真正理解肠道微生态功能的重要部分。

专业的报告可以告诉用户：你的肠道菌群具备怎样的代谢倾向，这种倾向与饮食、粪便代谢物、血液营养指标之间是否一致，以及下一步应如何更科学地验证和干预。

对消费者而言，最重要的是记住一句话：肠道菌群可以帮助评估营养代谢环境，但不能单独定义人体营养状态。

04
报告篇

为什么第一次/基线检测尤其重要？

第一次基线肠道菌群检测的价值：建立可靠参照系以指导后续干预策略。

很多健康指标可以多次检测后再建立趋势，但肠道菌群的首次检测有特殊意义。因为一旦开始系统干预，原始状态可能很难再被还原。

长期服用益生菌、使用抗生素、改变饮食结构、接受粪菌移植或重大疾病治疗后，菌群生态可能发生持续改变。此时再检测，只能反映干预后的状态，而无法回答“我本来是什么样”。

因此，第一次基线检测，可以为后续观察和比较提供一个重要参照。

编辑

第一次基线检测就像一张干预前照片

它不一定完美，也不代表永久状态，但可以记录个体在某一时间点的肠道菌群结构特征和一定程度的功能潜力，呈现当时的微生态背景。

比如菌群多样性和稳定性如何，优势菌群结构是否与年龄、地域、饮食和健康状态大致匹配，是否存在明显偏离常见健康人群范围的模式，短链脂肪酸产生菌、黏液层相关菌、蛋白发酵相关菌、潜在条件致病菌、炎症相关菌群等是否处于值得关注的水平。

为后续观察、干预和复测提供参照

如果一个人未来出现症状变化、接受抗生素治疗、长期腹泻或便秘、体重快速变化、慢病治疗、营养干预或粪菌相关治疗，基线数据可以帮助判断菌群变化的幅度和方向。

对于科研和临床随访而言，基线更是分析因果链条和干预效果的基础。

在商业场景中，忽视基线会带来明显问题

机构可能先通过报告制造异常，再推荐干预，然后用干预后某些指标变化证明产品有效。但如果没有真实干预前基线、没有对照、没有标准化采样和统计分析，这种“前后对比”很容易受到自然波动、饮食变化、检测误差和选择性展示影响。

科学的基线检测应当先于干预，并尽量独立于产品销售。

为什么后端干预前必须重视基线？

干预越强，越需要先看清原始状态

肠道菌群相关干预包括饮食调整、膳食纤维增加、益生菌补充、益生元补充、合生元、后生元、抗生素使用、药物治疗、运动和睡眠改善，甚至粪菌移植等。

这些干预方式的强度差异很大，潜在影响也不同。一般来说，干预越强，越需要在干预前获得可靠基线。否则，后续干预就像在没有地图的情况下改变一个复杂生态系统：既不知道哪里真正需要调整，也很难判断调整后是否真的变好了。

没有基线，容易把正常差异误判为异常

举例来说，一个人检测前长期高纤维饮食，短链脂肪酸产生菌丰富，菌群多样性较好，Akkermansia、Faecalibacterium、Roseburia 等相关菌群处于适宜范围。

但如果采用了不适配的人群参考值，或者用过于简单的评分体系判断其“菌群低分”“缺乏益生菌”，就可能引导其进行并不必要的补充。几个月后，即使检测指标发生变化，也很难判断这种变化是否真的有益；如果症状没有改善，还可能进一步造成误解甚至过度干预。

警惕“检测—焦虑—购买”的闭环

再如，一个人原本并无明显肠道疾病风险，只是因为看到“菌群年轻化”“提升免疫力”等广告接受检测。

若报告故意调高某些“有益菌”参考阈值，使多数人看起来不达标，再配套推荐产品，就容易形成“检测—焦虑—购买”的闭环。此时检测不是科学评估，而是销售脚本的一部分。

高强度干预尤其不能只凭单次商业检测决定

还有更需要谨慎的例子是粪菌移植。粪菌移植在复发性艰难梭菌感染等特定疾病中已有较明确证据，但在广泛大健康、减重、美容、抗衰、情绪改善等场景中仍需严格限定适应证和风险评估。

如果一个人原本菌群分值不错、没有明确临床适应证，却因为错误参考范围或夸大解读而接受粪菌移植，可能破坏自身已有土著菌群生态，引入不可预测的微生物和代谢风险。粪菌移植不是普通保健项目，更不能成为基于单次商业检测结果的轻率选择。

基线的作用，是为干预设置目标和边界

首次基线检测可以在这些场景中发挥“刹车”和“参照”作用。

它让个体和专业人员知道：

干预前的真实状态是什么？
是否真的存在需要干预的偏离？
如果干预，目标是什么？
干预后变化是否朝着合理方向？
是否出现了不必要的生态扰动？

因此，基线检测不是为了让所有人都进入干预流程，而是为了让干预更有依据、更有边界，也更容易被客观评估。

编辑

肠道菌群不是越多越好，也不是某个明星菌越高越好

“好菌越多、坏菌越少”是一种过度简化

市场宣传中常见一种简单化表达：某种菌是“好菌”，越多越好；某种菌是“坏菌”，越少越好。这样的说法便于传播，却容易误导。

肠道菌群是生态系统，不是单一成分表。许多细菌的意义取决于菌株水平、宿主背景、整体生态位置和代谢环境。

“明星菌”也不能脱离整体生态判断

即便是被广泛关注的有益相关菌，也不意味着所有人都需要补充或越多越健康。

以 Akkermansia muciniphila 为例，它常被称为黏蛋白降解菌，与肠黏液层代谢、代谢健康等研究方向相关。

在一些研究中，Akkermansia 的相对丰度与代谢指标改善相关，因此成为商业宣传中的“明星菌”。但这并不代表每个人都需要人为提高它，更不代表它越高越好。

若一个人的 Akkermansia 已经处在较高水平，同时整体菌群多样性良好、肠道症状不明显、炎症相关指标无异常，盲目追求进一步提升并没有充分科学依据。更极端地说，如果只看某一项指标而忽视整体生态，可能对个体产生错误引导。

乳酸菌、双歧杆菌也不是人人都要长期补充

同样，乳酸菌、双歧杆菌等常被公众理解为绝对“好菌”。但成人肠道中双歧杆菌丰度受年龄、饮食、地域和个体差异影响很大。

某些乳酸菌产品也可能并不长期定植，更多是短期代谢或免疫调节作用。对于一个本身菌群结构较好的人，长期、重复、大剂量补充多个益生菌产品，不一定带来额外收益，反而可能造成检测解释混乱、症状波动或经济负担。

条件致病菌也不能简单理解为“检出就是有病”

许多潜在致病菌或机会致病菌可以低丰度存在于健康人群中。判断其意义需要结合丰度、毒力基因、宿主症状、炎症指标、免疫状态和临床背景。将“检出某菌”直接等同于“感染”或“需要治疗”，是不严谨的。

因此，首次基线检测的一个重要作用，是帮助个体认识自己的菌群是在整体生态中呈现怎样的状态，而不是被单一明星菌或单项异常牵着走。

报告解读应坚持科学、克制和个体化

肠道菌群报告的难点不在于列出菌名，而在于解释。解释过少，用户看不懂；解释过度，又容易造成误导。

科学解读应坚持三个原则：基于证据、结合背景、承认不确定性。

基于证据：不能把相关性直接说成诊断结论

基于证据，意味着不能把单篇研究、动物实验或体外实验直接转化为个人诊断。许多菌群与疾病之间是相关关系，不一定是因果关系。即使某菌在某疾病患者中平均升高，也不代表某个健康人该菌升高就会发病。

结合背景：同一个结果，在不同人身上意义不同

结合背景，意味着要询问或记录受检者的年龄、饮食、排便、近期药物、疾病史和干预史。

比如近期使用抗生素后多样性下降，与长期慢性炎症状态下的下降意义不同；
长期高蛋白低纤维饮食者蛋白发酵相关菌群偏高，应优先考虑饮食结构；
短期旅行、腹泻、饮酒、熬夜都可能造成一过性变化。

承认不确定性，意味着报告要说明检测边界

粪便菌群主要反映肠腔和脱落菌群，还有部分肠黏膜菌群；DNA 检测不能区分活菌和死菌；相对丰度受其他菌变化影响，不等同于绝对数量；一次检测不能反映长期趋势；菌群功能潜力不等同于实时功能表达。

合理管理建议

个体化并不等于无限定制产品，而是基于个人基线和背景提出合理建议。

对于大多数人，最基础、证据更稳健的建议仍然是：增加多样化植物性食物，保证足够膳食纤维，减少长期高油高糖高加工食品，规律作息，适量运动，避免不必要抗生素，出现持续症状时及时就医。

肠道菌群检测在大健康领域的合理定位

在大健康领域，肠道菌群检测最适合扮演三个角色：教育工具、风险提示工具、随访比较工具。

作为教育工具，它可以让人更直观地理解饮食、药物、生活方式与肠道生态的关系。很多人在看到自己膳食纤维相关菌群不足后，更容易接受增加植物性食物的建议。

作为风险提示工具，它可以发现一些值得关注的模式，例如多样性明显降低、机会致病菌显著升高、产丁酸菌群不足、蛋白发酵相关特征突出等。但这些提示需要结合临床和生活背景，不应直接转化为疾病诊断。

作为随访比较工具，它可以用于观察干预前后趋势。尤其当同一实验室、同一方法、相似采样条件下多次检测时，纵向比较往往比不同机构之间横向比较更有意义。

行业规范化需要哪些努力？

肠道菌群检测行业要健康发展，需要从多个层面提升规范性。

编辑

实验室层面

应建立标准化采样、运输、DNA 提取、建库测序、生信分析和报告审核流程，持续进行质控和能力验证。对于关键性能指标，如重复性、检出限、批间差、污染控制、注释准确性等，应有内部验证和记录。

数据库层面

应建设大规模、本土化、结构化、可追溯的人群数据库，并对不同年龄、地域、性别、饮食和健康状态进行分层。数据库建设除了追求样本数量外，还应重视元数据质量。

模型层面

应提高透明度和可验证性。健康评分、风险模型和推荐算法应避免黑箱化，至少应在报告或技术说明中解释基本逻辑、适用范围和局限性。

报告层面

应使用审慎语言，区分科研关联、健康参考和临床诊断。报告不应夸大，不应制造焦虑，不应将所有偏离都导向产品购买。

监管和行业共识层面

需要推动术语标准、质控标准、参考数据库建设规范、报告表达规范和商业宣传边界。肠道菌群检测的发展前景不应建立在短期销售上，而应建立在科学可信和长期复测价值上。

05
寄语

肠道菌群检测的价值，既不宜被过度放大，也不应被简单忽视。它不能替代临床诊断，也不能仅凭一次检测就判断一个人的整体健康状况，更不应成为商业干预的唯一依据。不过，如果建立在规范实验室、严格质量控制、较大规模本土数据库以及专业解读的基础上，它仍然可以为个体了解自身微生态状况提供一定参考。

首次基线检测的意义，正在于记录个体在干预前相对原始的微生态状态。无论是后续的饮食调整、药物使用、益生菌补充，还是疾病治疗和健康管理，都需要一个可比较的起点。没有基线，很多个体化建议就缺少参照；没有客观数据库和质量体系，报告中的分数也容易失去实际意义；如果缺少科学边界，检测还可能在无形中增加不必要的健康焦虑。

因此，真正有价值的肠道菌群检测，更应该：

帮助人们逐步认识自身菌群生态与身体状态之间的关系，而不是把健康改善单纯依赖于某一种产品或方案；
为专业人员提供辅助参考，帮助判断是否需要干预、如何干预，而不是将检测结果直接转化为过度干预；
干预应建立在个体原有菌群生态特征的基础上，关注其稳定性、适应性和潜在调节能力，而不是简单地把“改变菌群”本身作为目标。

当行业更加重视科学依据、质量控制和长期随访，肠道菌群检测才有可能在大健康和精准健康管理中发挥更稳健的作用。对个体而言，报告上的某个分数并不是最重要的，真正值得保留和关注的，是基于真实基线建立起来的、长期可比较的微生态参考。

新一代肠道菌群检测将不止着眼于肠道菌群的构成和变化，而是和其他组学数据一起绘制全面的人体健康数字画像，借助海量的样本和多维度的高通量数据来揭示纷繁复杂的健康状况。

通过将肠道菌群和粪便代谢组、血浆代谢组、蛋白组、血液检测、临床记录和生活问卷等这些不同维度的数据在隐空间进行对齐，彻底释放肠道菌群中蕴含的丰富健康信息，也将让我们更加了解肠道菌群的真实边界。

也许肠道菌群能告诉我们的比我们自己了解的要多得多，只是这一切都要用真实可靠的海量数据来构建。谷禾正在构建庞大的队列数据集，推动肠道菌群的研究和应用向全新的领域前进，迎来属于肠道菌群的chatGPT时刻。

川崎病 (KD) 是一种急性、免疫介导的血管炎，也是儿童获得性心脏病的主要原因。其最早由日本儿科医生川崎富作于1967年首次报告，此后全球六十多个国家相继发现病例。尽管临床诊治水平不断进步，但川崎病的病因至今仍未完全阐明。它不像普通感染那样有明确的病原体，也不像自身免疫病那样有清晰的自身抗体——它更像是一个由遗传易感性、环境触发因素和免疫异常反应共同编织的复杂谜团。而正是这种复杂性，使得川崎病在诊断、治疗和预后管理上始终面临诸多挑战。

更令人忧心的是，川崎病对儿童心脏的危害常被低估。若不及时治疗，约25%的患儿会出现冠状动脉异常，包括冠状动脉扩张和冠状动脉瘤，严重者可导致心肌缺血甚至心肌梗死。即使急性期症状消退，曾经出现冠状动脉损伤的患儿仍需长期甚至终身的心脏随访。这意味着，幼年一次发病，可能对其一生的心血管健康造成深远影响。

近年来，一个长期被忽视却逐渐浮出水面的关键角色——肠道菌群，正为理解川崎病发病机制提供新视角。研究显示，川崎病患儿急性期常出现明显菌群失衡：产短链脂肪酸的有益菌减少，条件致病菌增多，肠道屏障受损，微生物产物入血并放大全身炎症反应。更重要的是，这种失衡不仅与疾病进展相关，还可能影响IVIG治疗反应和冠状动脉损伤风险。肠道菌群正从“旁观者”转变为川崎病发生发展的参与者和潜在干预靶点。

本文将系统梳理川崎病从基础认知到前沿探索的完整知识脉络，首先初步介绍了川崎病的定义、病理特征、流行病学特点及风险因素，帮助读者建立基础认知。

其次整理了现有传统的川崎病治疗方法，包括静脉注射免疫球蛋白（IVIg）联合阿司匹林、糖皮质激素、IVIG抵抗补救方案及冠状动脉损伤后的抗栓治疗，呈现现有治疗的优势与局限。

然后揭示了患者肠道菌群失调的特征，短链脂肪酸不足、肠屏障受损、微生物产物易位与免疫炎症放大之间的关联，揭示其潜在致病机制。

最后，肠道微生物组作为川崎病的治疗靶点，将展望以微生态重塑为核心的干预新方向，从益生菌补充、益生元干预、粪菌移植到饮食调节，逐一分析各类策略的作用机制、现有证据及临床转化前景，为川崎病的精准治疗开辟新的思路。

01
初步认识川崎病

什么是川崎病？

川崎病是一种主要发生在儿童（尤其是5岁以下）的急性全身性血管炎。可以把它理解为：孩子的免疫系统“被错误激活”，去攻击自身血管（尤其是中等大小动脉）的一种炎症性疾病。

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★其中最关键的一点是：

它最容易损伤“冠状动脉”（给心脏供血的血管），这也是为什么川崎病被认为是：儿童中最常见的获得性心脏病原因之一。

注：川崎病（KD）最早由日本儿科医生川崎富作于1967年发表报告。1970年，在对10例诊断为KD后突发性心脏死亡的尸检后，这些心脏后遗症被记录下来。日本以外首次报告的病例出现在1970年代初的夏威夷；此后，全球60多个国家相继报告了KD病例。

川崎病有哪些症状及危害？

川崎病的诊断目前主要依赖临床表现，其经典特征可以归纳为“一加五”模式。

✅ 必备条件

“一”是指必备条件——患者主要表现为持续5天以上的高热（体温一般在39~40℃），且抗生素治疗无效。这是所有川崎病患儿共同的核心表现。

✅ 常见五大表现（满足其中4条即可高度怀疑）

1.双侧结膜充血：眼睛红，但没有分泌物。

2.口腔和嘴唇改变：

-嘴唇干裂、发红；

-“草莓舌”（舌头红、乳头突起）。

3.皮疹：全身性、多样性皮疹。

4.四肢改变：

-手脚红肿；

-恢复期出现指尖脱皮。

5.颈部淋巴结肿大。

与川崎病相关的变化

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doi: 10.1161/ATVBAHA.124.321201.

✅ 川崎症在不同阶段表现出不同症状

川崎症按病程可为四期，不同阶段会有不同的症状：

•Ⅰ期，急性期：通常病程≤10天，临床表现为发热、结膜充血、皮疹、口腔病变、淋巴结肿大。

•Ⅱ期，亚急性期：病程在12~28天，表现为烦躁、脱皮，心脏表现如心包积液、房室瓣返流、心力衰竭、冠状动脉瘤形成等。

•Ⅲ期，恢复早期：病程在第28~45天，上述各种临床表现逐渐消失。

•Ⅳ期，恢复晚期：数月~数年，患儿大多已恢复正常，部分伴有心脏病变，如心电图异常、心律失常、心脏扩大，甚至缺血性心肌病、心功能不全。

✅ 川崎症的长期危害也很大

然而，川崎病真正的威胁远不止于这些表面症状。最核心、最严重的危害在于冠状动脉损伤。如果不及时治疗，约25%的患儿会出现冠状动脉异常，包括冠状动脉扩张和冠状动脉瘤（CAA）。冠状动脉瘤一旦形成，可能导致心肌缺血，甚至引发心肌梗死。

是的，儿童同样可能发生心梗——并显著增加猝死风险。

除此之外，由于川崎病本质上是一种全身性血管炎，它还可能波及心脏本身（引起心肌炎、心包炎）、消化系统（导致腹痛、呕吐），以及少见的神经系统损伤。

更值得警惕的是，即使急性期症状消退，曾经出现冠状动脉损伤的患儿仍需要长期、甚至终身的心脏随访，以监测潜在的心血管并发症。

川崎病的流行病学

川崎病是一种全球分布但发病率差异极大的儿童血管炎。近年来呈现：

发病率总体上升趋势；
在发达国家中：是儿童获得性心脏病的首位原因之一。

川崎病有非常明显的流行病学特征，包括以下几点：

（1）地区差异（显著特征）

川崎病在不同地区发病率差异极大（可相差数倍）：

• 东亚地区（高发区）：持续上升、并存在流行高峰。

• 北美与欧洲（中低发区）：亚裔儿童发病率显著更高。

• 其他地区：非洲、南美报道较少，全球总体发病趋势正在被越来越多识别。

（2）人群分布特征

• 年龄分布（极其典型）：80–90%发生于5岁以下儿童，高峰年龄为6个月～4岁。（<6个月少见（可能受母体抗体保护），5岁后也明显减少）

• 性别差异：男孩发病率高于女孩，比例约为1.5:1。

• 种族/遗传背景：高风险人群为日本人、韩国人、中国人等亚洲人及亚裔后代（无论居住地）。说明遗传易感性在发病中起核心作用。

（3）时间分布特征

• 明显的季节变化：高发季节为冬季和早春；晚夏和秋季病例较低。

• 流行波动：周期性流行高峰，类似病毒传播的“波浪式模式”。

川崎病的风险因素

川崎病的本质是免疫介导的全身性血管炎，其核心病理过程是免疫系统对冠状动脉等血管壁的异常攻击。这些特征并不是孤立的，它们共同指向一个核心结论：“感染触发 + 遗传易感 + 免疫异常”三者共同作用的结果。导致疾病发生的风险因素主要有以下几种：

（1）遗传易感性（最强风险因素）

该疾病存在一定的家族聚集现象，在部分家庭中可见多名成员先后发病。同时已发现多个相关的易感基因位点（SNP），提示遗传因素在发病中具有重要作用：

ITPKC 和 CASP3：在亚洲（日、韩、中）及欧美患者中均证实与易感性及冠脉并发症相关。
BLK、CD40、FCGR2A：全基因组关联研究（GWAS）发现这些涉及B细胞和抗体Fc受体的基因变异也增加患病风险。

（2）年龄因素

高风险：6个月–5岁。

可能原因：免疫系统尚未成熟、初次暴露病原体。

（3）性别因素

男性风险更高

可能原因：

激素差异；
免疫反应差异。

（4）感染暴露

可能相关：

呼吸道病毒；
细菌毒素。

（5）种族与地理因素

日本、韩国、中国等亚洲人群风险较高，即使迁移仍保持高风险。

（6）季节与环境因素

冬春高发

可能相关因素：

病毒流行；
气候变化；
空气传播因子。

（7）肠道菌群失衡（新兴风险因素）

研究发现，川崎病患者中：

有益菌丰度减少；
短链脂肪酸（SCFA）下降；
致炎菌增加。

注：肠道菌群与川崎病的关联将在后文进一步详细阐述。

（8）免疫状态异常

包括：

免疫过度反应；
Treg功能不足；
炎症调控缺陷。

这些因素都可能会影响川崎病的发生。

本章小结

综上所述，川崎病是一种以儿童为主的免疫介导性全身血管炎，核心在于对冠状动脉的损伤，严重时可导致冠状动脉瘤、心肌缺血甚至心肌梗死，是儿童获得性心脏病的重要原因之一。

该病具有明显的年龄集中性（多见于5岁以下）、性别差异（男多于女）、种族倾向（亚裔高发）及季节性与流行波动特点。综合现有研究，川崎病的发生可归因于感染触发、遗传易感与免疫异常三者共同作用，其中遗传背景、年龄、性别、感染暴露及环境因素等均为重要风险因素，近年来肠道菌群失衡也被认为可能参与其发病过程。

整体而言，川崎病是一种多因素共同驱动的复杂免疫相关疾病，其早期识别与干预对于预防严重心血管疾病后果至关重要。

02
肠道菌群在川崎病中发挥什么作用？

川崎病作为一种病因尚未完全明确的儿童急性系统性血管炎，其核心特征是异常激活的免疫反应及由此引发的血管内皮损伤。然而，一个长期未被充分重视却逐渐浮出水面的关键问题是：这一过度炎症反应”究竟由何触发，又如何被持续放大？

近年来，随着检测技术和微生态研究的发展，肠道菌群逐渐被认为是连接环境因素与宿主免疫反应的重要桥梁。越来越多证据表明，川崎病患儿存在显著的肠道菌群失衡，这种改变不仅体现在菌群组成的重塑，更涉及代谢功能紊乱及免疫调控异常，并与疾病的炎症程度、冠状动脉损伤以及IVIG治疗反应密切相关。因此，肠道菌群很可能并非单纯的“旁观者”，而是在川崎病的发生、发展乃至预后过程中发挥着主动而复杂的调控作用。

肠道微生物组与川崎病之间的潜在关联

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doi: 10.1080/17460913.2025.2469432.

基于此，深入探讨肠道菌群在川崎病中的具体作用机制，对于理解其发病本质并寻找新的干预靶点具有重要意义。

川崎病中的肠道微生物失调

急性期川崎病（KD）患儿普遍存在肠道菌群α-多样性（丰富度与均匀度）显著降低及菌群结构失衡，典型表现为”产短链脂肪酸有益菌减少，条件致病菌过度增殖“的双重偏移。

编辑

doi: 10.1161/ATVBAHA.124.321201.

（1）产丁酸盐的菌属普遍降低：

• Faecalibacterium（特别是 F. prausnitzii）：肠道中最主要的产丁酸盐菌之一；许多研究均证实其在川崎病（KD）急性期显著下调。其减少导致抗炎能力下降、肠道屏障受损。

• Ruminococcus 与 Roseburia：均为重要的产丁酸菌，负责维持紧密连接蛋白表达并调节Treg/Th17平衡；Ruminococcus在急性期减少，非急性期可回升。

• Clostridium(能产SCFA的梭菌簇)和Blautia：同样被发现在急性期丰度降低。

（2）经典的益生菌和保护性菌群减少：

• Bifidobacterium（双歧杆菌）和 Lactobacillus（乳杆菌）：这两种最典型的益生菌在急性期丰度下降，这削弱了肠道黏膜屏障的保护功能。

• Akkermansia muciniphila（阿克曼氏菌）：显著减少，该菌负责分解肠道黏液层，它的减少意味着黏液层的更新和维护可能受阻，屏障功能受损。

• Bacteroides（拟杆菌属）：整体丰度下降，特别是其中的 Bacteroides thetaiotaomicron、B.uniformis 和 B. ovatus 等产SCFA的菌种。

注：值得注意的是，B. thetaiotaomicron 的减少被发现与IVIG耐药及心脏并发症风险增加相关。

川崎病肠道微生物组组成及关键代谢产物

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doi: 10.1007/s00431-026-07008-z.

（3）潜在致病菌和条件致病菌大量增殖：

与有益菌减少相对应，多种条件致病菌在川崎病急性期呈现过度富集，可能通过超抗原、毒力因子或促炎代谢产物加剧全身炎症：

• Enterococcus（肠球菌属，特别是E.faecalis）：在几乎所有研究中都显示急性期显著增高，并且其丰度与体内炎症标志物白细胞介素-6（IL-6）的水平呈正相关。此外，它还被认为与IVIG耐药有关。

• Streptococcus（链球菌属）：其多个菌种在急性期丰度升高，它们可能通过产生超抗原，非特异性地过度激活T细胞，从而引爆全身性的免疫风暴。

• Staphylococcus（葡萄球菌属）、Helicobacter（螺杆菌属）、Acinetobacter（不动杆菌属）的丰度也在急性期有所增加，共同加剧了炎症反应。

• Fusobacteria（梭杆菌属）和 Shigella（志贺氏菌属）也被发现与川崎病的发生有关。

肠道菌群相关代谢物的变化及影响

川崎病（KD）急性期最关键的代谢物改变是短链脂肪酸（尤其是丁酸盐）显著下降，其他代谢轴亦有变化。

（1）短链脂肪酸（SCFA）减少

变化趋势： 实测显示KD患儿粪便丁酸盐浓度显著降低，乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐在部分研究中相近或轻度下降；动物模型（CAWS诱导）亦示三种SCFA均减少。

丁酸盐是结肠上皮细胞主要能量源，可上调Occludin/Claudin等紧密连接蛋白；促进CD4⁺FoxP3⁺ Treg分化、抑制Th17分化；抑制NLRP3炎症小体及NF-κB/MAPK通路。

川崎病中缺失丁酸盐会导致：

•Treg发育受阻 → Th17/Treg失衡偏向促炎方向；

•肠道通透性升高 → 微生物产物（LPS等）入血；

•巨噬细胞MKP-1下调 → MAPK通路持续活化 → TNF-α、IL-1β、IL-6升高 → 冠脉血管炎。

（2）其他潜在代谢变化

•LPS（脂多糖）易位增加： 因”肠漏”发生，革兰阴性菌LPS进入循环 → 经TLR4-MyD88激活下游炎症通路。

•胆汁酸代谢改变： 部分研究示胆酸代谢通路差异，阿司匹林可通过P. goldsteinii / 7-keto-LCA影响肠上皮修复，但KD中直接数据有限。

血清免疫球蛋白下降： KD急性期肠道来源IgA、IgG水平下降，提示肠黏膜免疫功能障碍，削弱对共生菌/致病菌的管控。

肠道菌群影响川崎病的具体机制

根据现有文献，肠道菌群影响川崎病的具体机制可概括如下：

①菌群失调与短链脂肪酸匮乏

遗传易感 + 早期环境（感染触发、抗生素暴露、喂养方式）→ 急性期川崎病特有菌群失调 → 产 SCFA 菌（Faecalibacterium、Roseburia 等）锐减 → 粪便丁酸盐等 SCFA ↓

②肠道屏障破坏

SCFA（尤其丁酸盐）不足 → 结肠上皮细胞能量危机 + 紧密连接蛋白（Occludin、Claudins、ZO-1）表达下调 + 黏蛋白层变薄（Akkermansia 少）→ 肠上皮通透性增加。

③微生物产物易位与免疫激活

肠道内条件致病菌超抗原（链球菌/金葡菌来源）或脂多糖（LPS）穿越受损屏障入血/淋巴；

LPS → TLR4 → NF-κB/NLRP3 炎症小体激活；

超抗原 → 非特异性 TCR 交联（Vβ2⁺ T 细胞克隆扩增）→ 强烈T细胞活化。

肠道微生物群失调与川崎病的联系

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doi.org/10.1038/s41592-025-02923-9

④系统性免疫放大：

在上述刺激下，机体进入持续的高炎症状态：

•IL-6、TNF-α、IL-1β、IFN-γ持续升高；

•中性粒细胞、单核/巨噬细胞被大量激活。

同时：

•炎症细胞从肠道相关淋巴组织（GALT）迁移至外周；

•形成全身免疫放大效应。

⑤血管内皮损伤

炎症因子作用下：

•ICAM-1、VCAM-1表达上调；

•内皮通透性增加；

促进炎症细胞黏附与浸润及内皮细胞激活。

此外，中性粒细胞早期浸润、巨噬细胞、T细胞持续参与，会导致中小动脉全层炎症。

传统川崎病疗法与肠道菌群间的联系

（1）静脉注射免疫球蛋白能帮助菌群复衡

多数研究显示 IVIG （静脉注射免疫球蛋白）治疗后，有益菌（Bifidobacterium、Lactobacillus、Roseburia、Bacteroides vulgatus）部分恢复，条件致病菌（Finegoldia、Enterococcus）下降，SCFA 合成通路上调——提示 IVIG 可能间接帮助菌群复衡，或菌群稳态影响 IVIG 疗效（Bacteroides thetaiotaomicron 低、E. faecalis 高与 IVIG 耐药相关）。

（2）阿司匹林也会影响菌群丰度和短链脂肪酸

尚无 KD 患儿直接数据；其他模型显示阿司匹林可改变菌群丰度（升高Bifidobacterium、Lactobacillus、降低Fusobacterium、Enterococcus），在临床前研究中，阿司匹林给药降低了厚壁菌门与拟杆菌门 (F/B) 的比率并增加了特异性 SCFA 。

但长期/高剂量可致轻微胃肠黏膜损伤，推测在 KD 中可能参与微调菌群—需进一步验证。

（3）糖皮质激素会降低菌群多样性

动物/其他病种研究显示长期糖皮质激素（GC）降低菌群多样性、改变短链脂肪酸产生菌；但川崎病中GC作为补救/辅助治疗与菌群交互尚不明确。

（4）抗生素暴露可能增加川崎病风险

回顾性研究显示生命早期（<6~12 月）抗生素使用与 KD 发病风险增加相关——抗生素破坏婴幼儿菌群建立，可能导致 SCFA 产生菌定植不足，构成 KD 易感背景。

本章小结

川崎病表现出典型的肠道菌群失调特征，即短链脂肪酸（SCFA）产生菌减少而条件致病菌增加，进而导致丁酸盐等抗炎代谢物不足，肠道屏障受损及通透性升高，促进微生物产物入血，并诱导Th17/Treg免疫失衡，最终放大全身炎症反应并加重冠状动脉损伤。

另一方面，标准治疗手段，尤其是静脉注射免疫球蛋白（IVIG），在一定程度上可促进肠道菌群结构的恢复与重建，而早期不合理或过度使用抗生素则可能进一步推动易感性菌群的异常偏移，加剧菌群失衡状态。

03
传统的川崎病治疗方法

川崎病作为一种以全身性血管炎为特征的儿童疾病，其治疗策略始终围绕炎症控制与心血管保护展开。随着临床研究的不断深入，已逐步形成较为规范的传统治疗体系，并在降低严重并发症方面取得显著成效。

然而，在实际临床应用中，不同患儿的治疗反应及预后仍存在一定差异，提示该领域仍具有进一步优化与发展的空间。基于此，有必要对当前传统治疗方法及其特点进行系统梳理与分析。

1
静脉注射免疫球蛋白（IVIg）

适用对象：所有确诊或高度疑似川崎病患儿，争取在发热 ≤10 天内治疗。

川崎病最核心、最关键治疗，所有指南一致推荐。

✔优点：

•显著降低冠状动脉损伤：从15–25%下降至3–5%；

•起效快：多数患儿在24–48小时内退热；

•广谱免疫调节作用：抑制炎症因子（IL-1、TNF-α等）、调节T细胞、B细胞功能；

•安全性总体较好（临床经验丰富）。

✘局限性与缺点：

•约10%–20%患者无反应（IVIg-resistant），此类患者冠脉瘤风险显著升高；

•输注相关不良反应：发热、寒战、皮疹、过敏性休克（罕见）；快速输注增加风险。

•作用机制尚未完全阐明（推测为 Fc 受体阻断、细胞因子中和、病原体特异性抗体）。

•费用高、资源依赖强：成本较高、依赖血制品供应。

2
阿司匹林（Aspirin）

阿司匹林是治疗川崎病儿童的关键药物。中剂量阿司匹林（30~50 mg/kg/天）在急性期发挥抗炎作用，而小剂量阿司匹林（3~5 mg/kg/天）在亚急性期发挥抗血小板作用，从而预防冠状动脉血栓形成。

✔优点：

•抗炎（高剂量）及抗血小板（低剂量）双重作用，符合 KD 急性期炎症 + 高凝状态病理生理；

•使用方便、成本低；

•在预防血栓方面作用明确。

✘局限性与缺点：

•高剂量时可能引起胃肠道刺激、Reye 综合征风险（尤其在病毒感染如流感/水痘时需暂停）；

•出血风险（尤其联用其他抗凝药时）；需根据肝功能、尿酸调整；

•不同国家对高剂量持续时间（至退热48h vs 至病程第14天）尚无统一标准。

3
糖皮质激素—联合辅助治疗

适用对象：经Kobayashi或Egami评分判定的IVIg 耐药高危患者，非高危者不常规推荐。

✔优点：

•强效抗炎作用；

•对IVIG抵抗患者有效；

•可缩短发热时间（部分研究支持）。

✘局限性与缺点：

•对冠状动脉保护作用不一致；

•可能存在副作用：包括免疫抑制、血糖升高、感染风险增加；

•使用时机存在争议：是早期联合用？还是仅用于难治？

4
IVIG抵抗病例的治疗

定义：首剂静脉注射免疫球蛋白（IVIg）（2g/kg）后≥36h 仍发热（≥38℃）且 CRP 未降。

（1）第2剂（或第3剂）IVIg

用法：再次给予2g/kg IVIg，品牌通常不变。

优点：最常用、操作简单；约半数二次IVIg无反应者可退热，避免更强效免疫抑制剂。
缺点/局限：仍有约50%二次无反应者需进一步救援治疗；重复大剂量 IVIg 增加容量负荷、溶血、肾损及过敏风险；无 RCT 证实对最终冠脉结局的绝对改善。

（2）静脉甲泼尼龙脉冲

用法：30mg/kg/日×1–3天（多在二次 IVIg 失败后），可续以口服激素逐渐减量。

优点：强效快速抗炎，可缩短持续发热时间。
缺点/局限：AHA 建议限用于≥2次 IVIg 无效者；可能增加感染、高血压、高血糖风险；无充分证据表明可降低已形成的冠脉瘤发生率。

（3）英夫利昔单抗（Infliximab，抗TNF-α）

用法：单次5mg/kg 静滴（通常在 1 剂 IVIg 无反应且考虑二次 IVIg 替代/联用时）。

优点：单剂方便，部分研究示退热快于二次 IVIg，减少再治疗需求。对部分二次 IVIg 失败者有效。
缺点/局限：需筛查结核（PPD/T-SPOT）、乙肝等，有感染再激活风险（含真菌感染）。
缺乏大规模 RCT 证实对冠脉结局优效；婴幼儿药代动力学数据有限；费用较高。

（4）环孢素 A（Cyclosporine A）

用法：4–6 mg/kg/日分两次，根据血药浓度调整（谷值 60–200 ng/mL 或按中心方案），用至退热+CRP 正常，最长 2–3 周。

优点：靶向 calcineurin–NFAT 通路（已知 KD 易感通路），部分病例系列示 60%–70% 退热，可用于多重治疗失败者。
缺点/局限：肾毒性、高钾、低镁需监测；需血药浓度监测增加护理负担。样本量小，无大型 RCT；不能逆转已形成的冠脉瘤。日本以外经验少。

（5）低剂量甲氨蝶呤（极少用）

用法：10 mg/m² 每周口服，至 CRP 正常。

优点：个案/小规模开放标签研究示可诱导退热。
缺点/局限：AHA 不推荐常规使用；肝毒性、骨髓抑制、致畸风险；起效较慢，不适合急症首选。

5
冠状动脉损伤后的抗栓治疗

轻度/无动脉瘤：长期低剂量阿司匹林至炎症完全消退。
中型动脉瘤/多发：阿司匹林+氯吡格雷（1mg/kg/日，最大75mg）。
巨大动脉瘤(≥8 mm)：阿司匹林 + 华法林（INR 2·0–2·5）或低分子肝素；急性血栓时需溶栓（链激酶/tPA/尿激酶）+ 阿司匹林 + 肝素。
局限性：大多 extrapolated from 成人数据，缺乏儿童大规模 RCT。

本章小结

传统川崎病治疗以静脉注射免疫球蛋白（IVIG）联合阿司匹林为核心，该方案显著降低了冠状动脉并发症的发生率，是当前临床标准治疗。然而，该治疗体系仍存在一定局限性，包括约10%–20%的IVIG抵抗、对冠状动脉损伤预防不完全、治疗缺乏靶向性以及个体化管理不足等问题。

对于难治性病例，虽可采用重复IVIG、糖皮质激素及其他免疫调节治疗，但其疗效与长期获益仍存在争议。此外，抗血栓治疗及长期随访虽有助于降低严重心血管事件风险，但也增加了治疗复杂性与患者负担。总体而言，传统治疗虽显著改善预后，但仍有进一步优化和精准化发展的空间。

04
新兴治疗策略：肠道微生物组作为川崎病的治疗靶点

随着肠道微生物组在川崎病发生发展中的关键调控作用逐渐被揭示，其已从“相关因素”转变为具有潜在干预价值的治疗靶点。

当前研究表明，肠道菌群不仅参与炎症放大和免疫失衡过程，还可能影响静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗反应及冠状动脉病变风险。因此，围绕微生态重塑的干预策略，正逐渐成为川崎病治疗领域的研究热点。这类策略旨在恢复菌群稳态、重建肠屏障功能并调节免疫反应，从而为传统治疗提供有益补充，并为改善预后开辟新的方向。

肠道微生物组的川崎病治疗干预措施

编辑

doi: 10.1007/s00431-026-07008-z.

益生菌帮助改善川崎病

益生菌对于调节肠道微生物群、提高整体免疫力、增加有益细菌丰度以及减轻与许多疾病相关的症状至关重要。

✅ 补充A.muciniphila减轻川崎病血管炎严重程度

在临床前模型中，研究已证实口服补充巴氏灭菌或活性的 A. muciniphila及 F. prausnitzii可减轻川崎病小鼠血管炎严重程度；类似地，口服巴氏灭菌的 A. muciniphila 或其外膜蛋白 Amuc_1100 亦具有保护作用。

其潜在机制可能与增强肠道紧密连接表达、降低全身免疫反应及增厚肠道黏液层有关。

✅ 补充丁酸梭菌降低炎症因子减轻冠状动脉病变

短链脂肪酸的产生源于膳食成分与肠腔内肠道微生物群之间复杂的相互作用。已证明在川崎病小鼠模型中给予丁酸梭菌可显著提高产生 SCFA 的细菌的流行率，并通过降低炎症标志物 IL-1β 和 IL-6 的水平来减轻冠状动脉病变 (CAL)的发展。

这为益生菌（丁酸梭菌）及其代谢产物补充剂（SCFA）调节川崎病患者肠道微生态提供了新的见解。

产生短链脂肪酸细菌对心血管疾病的影响

编辑

doi: 10.1161/ATVBAHA.124.321201.

多摄入益生元

益生元是不可消化的膳食纤维，可选择性刺激有益肠道微生物群的增殖并促进短链脂肪酸的合成。在成人临床研究中，一项临床试验表明，富含乙酰化和丁酰化淀粉的饮食可通过增加产生 SCFA 的细菌数量并提高循环乙酸盐和丁酸盐水平来显著降低高血压患者的血压。

✅ 低聚果糖可能成为免疫增强补充剂

低聚果糖 (FOS) 等益生元也观察到了类似的效果，它可以增强 SCFA 的产生、抑制病原菌并帮助维持肠道微生物稳态。通过益生元改变肠道微生物群可能是诱导保护性免疫反应的一种有前途的方法。在临床前研究中，在健康小鼠的饮食中添加果胶寡糖（POS）可以增强免疫球蛋白的产生，这与肠道细菌和醋酸盐的增加相关。这些发现表明，FOS 和 POS 可以作为川崎病患者潜在的免疫增强补充剂。

然而，益生元对川崎病的影响研究有限，有研究提出补充益生元可以改善川崎病患者的肠道免疫功能，从而提高治疗效果和疾病预后。

粪菌移植

✅ FMT可能在川崎病的治疗中发挥特定的作用

粪菌移植（FMT）有望直接重建紊乱的肠道微生态结构，将“有益菌减少、条件致病菌增加”的失衡状态恢复为相对健康的菌群组成，从而纠正川崎病急性期特征性的菌群紊乱。通过增强短链脂肪酸（SCFA）的合成，特别是丁酸盐的合成来降低肠道通透性，从而减轻疾病的严重程度，这有助于保持上皮屏障的完整性。

此外，由于肠道微生物群在调控系统免疫中具有核心作用，FMT还可能通过整体性免疫重塑，减轻血管炎症反应，从而在一定程度上降低冠状动脉损伤风险。

尽管如此，肠道微生物组在川崎病发病机制中的作用仍处于研究的初步阶段，FMT治疗急性期KD患者可能还不成熟，其治疗效果还不稳定。

饮食调节

饮食会影响肠道菌群的组成，进而影响全身疾病。

✅ 多酚和类胡萝卜素对川崎病有积极作用

β-胡萝卜素和虾青素等膳食类胡萝卜素已被证明可以促进肠道免疫系统的成熟并增加 IgA 的产生，这对肠道健康至关重要。此外，大豆异黄酮可以影响 Fcγ 受体功能，这对于 KD 的发病机制及其对 IVIG 治疗的反应具有重要意义。

饮食中的多酚和类胡萝卜素可能对川崎病具有积极作用，而高脂饮食则未显示出类似益处。

肠道微生物组作为川崎病的重要调控因素，正逐渐成为具有潜力的治疗靶点。以微生态重塑为核心的干预策略，包括益生菌、益生元、粪菌移植及饮食调节等，均可通过恢复菌群稳态、促进短链脂肪酸生成、增强肠道屏障功能及调节免疫平衡，从不同层面减轻炎症反应并可能降低冠状动脉损伤风险。

A. muciniphila、F. prausnitzii及丁酸梭菌等益生菌，以及低聚果糖、果胶寡糖等益生元均显示出一定的保护作用；粪菌移植则在重建整体菌群结构方面具有潜在优势；而富含多酚和类胡萝卜素的饮食亦可能带来益处。

然而，目前相关研究仍以临床前和探索性研究为主，证据尚不充分，未来仍需更多高质量临床研究以验证其安全性与有效性。

05
结语

越来越多证据提示，川崎病并不只是血管和免疫系统“出了问题”，肠道菌群失衡、短链脂肪酸减少、肠屏障受损以及微生物代谢产物入血，可能共同参与了炎症放大和血管损伤过程。更重要的是，肠道微生态状态还可能影响IVIG治疗反应及冠状动脉病变风险，使其成为疾病进展的重要参与者。

当然，目前关于肠道微生物群与川崎病关系的研究仍处于探索阶段。无论是益生菌、益生元、饮食调节，还是粪菌移植等微生态干预策略，虽然展现出一定潜力，但距离真正进入标准化临床应用仍需更多高质量研究验证其有效性、安全性和适用人群。

不过可以确定的是，肠道微生物组正在为川崎病研究打开一条新的路径。未来，随着菌群检测、代谢组学和个体化医学的发展，我们或许能够更早识别高风险患儿，更精准预测治疗反应，并在传统治疗基础上，通过调节肠道微生态进一步改善疾病预后。

从“治炎症”到“调节微生态”，川崎病的治疗思路正在被重新拓展。肠道中的一个个微生物，也许正隐藏着改变儿童心血管健康结局的重要答案。

注：本账号发表的内容仅是用于信息的分享，在采取任何预防、治疗措施之前，请先咨询临床医生。

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肠道微生物组与代谢综合征：血脂异常如何受到影响

谷禾健康

现在越来越多的人出现血脂不正常、腰围增加、血糖略高，这背后的隐藏风险，可能正在悄悄累积。

在全球范围内，代谢综合征已成为最受关注的健康挑战之一，患病率仍呈逐年上升趋势。它不仅显著增加心血管疾病、2型糖尿病及脂肪肝的风险，也对医疗资源和生活质量带来巨大压力。更让人警惕的是，这种代谢异常往往早期无明显症状，很多人直到发现血脂异常或血糖升高才意识到问题。

医学界和科学界也一直都在不断探索代谢综合征的发病机制和新的干预途径。传统的观点主要关注遗传因素、生活方式以及宿主自身的代谢紊乱，但近年来多个证据同时表明，代谢综合征和血脂异常通常同时存在——肠道菌群是将它们联系起来的关键因素之一。

肠道菌群影响食物的消化方式、胆汁酸的处理以及炎症信号在全身的释放。当肠道生态系统失衡时，新陈代谢可能转向胰岛素抵抗和脂质处理改变——这会导致甘油三酯升高、高密度脂蛋白（俗称好胆固醇）降低，有时还会增加 LDL 颗粒。

相关机制包括短链脂肪酸、胆汁酸、TMAO等。例如肠道细菌将初级胆汁酸转化为调控能量平衡、葡萄糖代谢及胆固醇处理的次级胆汁酸，通过FXR和TGR5受体发挥作用。某些微生物模式减少有益胆汁酸转化，降低胆固醇清除效率，进一步加剧脂质调节异常。同时，代谢综合征与低度炎症相关，菌群失衡可增加肠道通透性，使细菌成分激活免疫通路，加重胰岛素抵抗和血脂异常，形成一个循环，可能延续血脂异常。

本文将从多个层面深入探讨肠道微生物群如何影响血脂代谢，以及这些微生物学的改变如何最终导致血脂异常的发生。首先介绍代谢综合征的流行病学现状和临床特征，然后聚焦于血脂异常在代谢综合征中的核心地位，接着详细阐述肠道微生物群影响血脂代谢的五大核心机制，总结代谢综合征患者特征性的微生物组模式改变，最后讨论为什么肠道菌群检测对于代谢综合征的防控具有重要意义，以及这一领域未来的发展方向和临床转化前景。

01
代谢综合征的流行病学与临床特征

代谢综合征是什么？

代谢综合征（英文名为Metabolic Syndrome，经常被简称为MetS），它是一组代谢紊乱症候群的集合。

根据国际糖尿病联盟（IDF）及多学会联合发布的统一诊断标准，代谢综合征的诊断需要满足以下五项中的三项或更多：

中心性肥胖（也就是我们常说的苹果型身材，亚洲腰围男性超过90厘米，女性超过80厘米）
高血压（血压≥130/85 mmHg）
空腹高血糖（≥5.6 mmol/L）
高甘油三酯血症（≥1.7 mmol/L）
低高密度脂蛋白胆固醇血症（男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L）

从这个诊断标准我们可以看出，血脂异常本身就是代谢综合征的核心诊断指标之一，这也说明了血脂异常在代谢综合征中的重要地位。

代谢综合征的全球发病率持续上升

全球成人代谢综合征患病率约为20%–25%（多项流行病学研究估计），这个比例意味着每四个成年人中就有一个患病，患者总数已经超过了10亿人。

更值得警惕的是，在过去数十年中呈显著上升趋势。这种快速增长的背后，是全球范围内肥胖症的流行。肥胖，特别是腹型肥胖，正是代谢综合征最重要的危险因素之一。

主要风险因素

代谢综合征的发生发展是一个复杂的过程，是遗传因素与环境因素长期相互作用的结果。我们可以将这些风险因素分为不可控和可控两大类。

不可控的风险因素：

年龄

年龄是一个无法改变的因素，然而，它能帮助我们识别高风险人群。随着年龄增长，患代谢综合征的风险显著增加。

具体而言，随着年龄的增长，肌肉量会逐渐减少，而肌肉是消耗葡萄糖的关键组织。肌肉量的减少直接导致胰岛素敏感性下降。与此同时，随着年龄的增长，内脏脂肪的积累也会加重代谢负担。

遗传

遗传易感性也是一个重要的不可控因素。研究已经发现了数十个与代谢综合征相关的遗传位点，这些位点每个单独的效应虽然不大，但累积起来可以显著影响患病风险。

如果父母或兄弟姐妹中有人患有代谢综合征、2型糖尿病或心血管疾病，患病几率会显著增加。

不过，遗传易感性并不意味着必然患病，健康的生活方式仍然能够有效地预防疾病的发生。

性别

性别我们前面已经提到了，男性患病风险高于绝经前女性，这主要是性激素的保护作用在起作用。

女性在绝经前由于雌激素对脂质代谢、脂肪分布和血管功能具有一定保护作用，风险相对较低；但绝经后，随着雌激素水平下降，内脏脂肪增加、LDL-C升高、胰岛素敏感性下降，代谢综合征发生风险会明显上升。

可控的风险因素：

饮食——关键变量

饮食不是吃得多或者少的问题，是能量摄入、营养结构、脂肪类型、碳水质量、膳食纤维水平和饮食节律共同决定了代谢后果。

——饮食结构

富含饱和脂肪、反式脂肪、添加糖和精制碳水化合物的饮食模式，会促进能量过剩、内脏脂肪堆积、肝脏脂质合成增加和胰岛素抵抗。长期如此，机体更容易出现中心性肥胖、甘油三酯升高、脂肪肝、血糖异常等代谢综合征相关表现。

膳食纤维、全谷物、豆类、蔬菜水果、多酚类食物和优质不饱和脂肪酸摄入不足，也会削弱代谢保护作用。尤其是膳食纤维不足，会减少肠道菌群可利用底物，影响短链脂肪酸生成、肠屏障功能和炎症调节。

——脂肪摄入问题

需要强调的是，脂肪本身并不是一概有害。适量膳食脂肪对细胞结构、脂溶性维生素吸收、饱腹感和能量平衡都有重要作用。需要关注的是脂肪来源和脂肪酸类型。

饱和脂肪存在于很多动物脂肪、奶油和加工食品中，过多饱和脂肪更容易与胰岛素抵抗、肠道屏障受损和低度炎症相关；
而富含 n-3 多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的饮食结构，更有利于血脂谱和炎症状态的改善。

从肠道微生态角度看，饮食也是塑造肠道菌群结构和功能的主要外部因素。长期高脂、高糖、低纤维饮食可能降低产短链脂肪酸菌，影响胆汁酸代谢和肠道屏障功能，进一步加重代谢异常。

运动

缺乏运动是另一个重要的可控危险因素。出门坐车，上楼电梯，办公室久坐，回家躺着看电视，每天的体力活动量比五十年前减少了很多。规律的运动不仅可以帮助我们控制体重，还能提高骨骼肌胰岛素敏感性，增加葡萄糖转运蛋白GLUT4表达，促进糖原合成，提高脂肪酸氧化能力，并降低内脏脂肪含量。

对于代谢综合征的人群，很多研究已经提示，即便体重下降幅度有限，规律有氧运动和抗阻训练也能改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯、提高HDL-C，并改善血压和炎症状态。

世界卫生组织推荐成年人每周至少进行150分钟中等强度的有氧运动，但是调查显示，仅约20%–30%的成年人达到推荐水平。

吸烟饮酒

吸烟和过量饮酒也会显著增加代谢综合征的患病风险。

烟草中的尼古丁会引起血管收缩，升高血压，还会影响胰岛素信号传导，降低胰岛素敏感性。长期吸烟的人，患代谢综合征的风险比不吸烟者高出许多。

过量饮酒（如每日酒精摄入超过20–30 g），影响肝脏的脂代谢，还会提供大量的空热量，容易导致肥胖。研究发现，每天酒精摄入量超过25克，代谢综合征患病风险大大增加。

压力睡眠

长期精神压力也是一个容易被忽视的危险因素。现代社会生活节奏快，竞争压力大，很多人长期处于慢性应激状态。

慢性压力会导致体内皮质醇水平持续升高，皮质醇是一种糖皮质激素，长期高水平的皮质醇会促进内脏脂肪堆积，升高血糖和血压，还会打乱正常的饮食节律，导致暴饮暴食。这些都会增加代谢综合征的发病风险。

睡眠不足和昼夜节律紊乱同样重要。睡眠时间不足、睡眠质量下降、夜间进食、轮班工作等因素，都会影响胰岛素敏感性、食欲激素、交感神经活性和炎症状态。临床上，睡眠呼吸暂停也常与中心性肥胖、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常共同出现。

胰岛素抵抗

生物标志物层面的中间危险因素。胰岛素抵抗被认为是代谢综合征最核心的病理生理基础。

所谓胰岛素抵抗，就是指身体对胰岛素的反应变得不敏感，胰岛素不能有效地发挥降低血糖、调节脂代谢的作用。身体需要分泌更多的胰岛素才能维持血糖正常，长期高胰岛素血症会进一步加重代谢紊乱。

其他

慢性低度炎症也是一个重要的中间危险因素，代谢综合征患者体内的促炎细胞因子水平普遍升高，这些炎症因子会干扰胰岛素信号传导，损伤血管内皮功能，促进动脉粥样硬化的发生发展。

脂肪组织功能异常同样关键，当脂肪细胞储存过多的脂肪时，脂肪细胞会发生肥大、缺氧，释放出大量的游离脂肪酸和炎症因子，进入血液循环，影响肝脏、肌肉、胰腺等多个器官的代谢功能。

伴随症状与疾病进展

代谢综合征自然病程呈现出渐进性发展的特点，从正常代谢到明显的代谢综合征，往往需要几年甚至十几年的时间。了解这个发展过程，有助于我们理解在不同阶段应该采取什么样的应对策略。

★ 早期阶段：指标轻度异常，但干预价值最高

在疾病的早期阶段（也就是常说的前驱期），这个阶段往往没有明显的临床症状，很多人体检的时候才会发现一些轻微的异常。

例如：腰围逐渐增加，甘油三酯轻度升高，HDL-C略低，血压处于正常高值，空腹血糖轻度偏高，或者提示脂肪肝。

这个阶段很容易被忽视。因为患者可能没有明显不适，也没有达到糖尿病、高血压或严重高脂血症的诊断标准。但从代谢机制看，胰岛素抵抗、脂肪组织功能异常和慢性炎症可能已经开始出现。

实际上，这个阶段正是干预效果最好的时期，如果能够及时改变生活方式，完全可以逆转病情，阻止它进一步发展。

■ 中期阶段：多项代谢异常叠加，进入明确风险状态

如果在早期阶段没有及时干预，病情就会进展到中期阶段。这个阶段已经出现了明确的代谢异常，达到了代谢综合征的诊断标准。

出现明确高血压（≥130/85 mmHg）、部分患者到糖尿病前期（空腹血糖也开始升高，往往超过5.6 mmol/L）或2型糖尿病、明显高甘油三酯血症、低HDL-C、脂肪肝也常见（约50%–70%的患者合并非酒精性脂肪肝）、睡眠呼吸暂停（尤其是在严重肥胖的患者中，超过一半的人睡觉打呼噜，憋气，频繁缺氧）等问题。

这一阶段的特点是多个系统开始同时受累，相互影响，形成循环。

例如，脂肪肝会进一步加重肝脏胰岛素抵抗，促进VLDL分泌；高甘油三酯和低HDL-C会增加动脉粥样硬化风险；睡眠呼吸暂停会通过夜间缺氧和交感神经激活，加重血压和糖脂代谢异常。

到了中期阶段，虽然已经有了多种代谢异常，但是如果能够积极干预，仍然可以很好地控制病情，延缓甚至阻止并发症的发生。很多人通过积极的生活方式干预，显著改善代谢状态，减少药物的使用。

▲ 晚期阶段：出现器质性损伤和慢病并发症

如果病情继续发展，就会进入晚期阶段，这个阶段已经出现了严重的并发症，往往伴随难以完全逆转的器质性损伤。

例如：2型糖尿病并发症、动脉粥样硬化性心血管疾病、肝病、肾病等。

最常见的并发症就是2型糖尿病，长期的高血糖会损害全身的血管和神经，导致多种糖尿病并发症。
动脉粥样硬化性心血管疾病是代谢综合征最严重的并发症，包括冠心病、心肌梗死、脑梗死、外周血管疾病等，这些疾病是代谢综合征患者最主要的死亡原因。
非酒精性脂肪肝会进一步发展，变成非酒精性脂肪性肝炎，甚至肝硬化、肝癌。
慢性肾脏疾病也是常见的并发症，长期高血压、高血糖会损害肾脏功能，逐渐发展为慢性肾功能不全，最终可能需要透析或者肾移植。

大量的队列研究已经证实了代谢综合征对健康的严重危害。

一项荟萃分析纳入了超过一百万人的随访数据，结果显示，代谢综合征患者发生心血管事件的风险是正常人群的约2-3倍，发生2型糖尿病的风险更是增加了5倍。

还有研究发现，代谢综合征不仅增加心血管疾病和糖尿病的风险，与多种癌症风险增加相关（证据在不同癌种中强度不一），包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌等。这可能与慢性低度炎症、胰岛素抵抗、性激素水平改变等多种机制有关。

此外，代谢综合征还会增加认知功能下降和痴呆的风险，对老年人的健康构成更大的威胁，而且证据仍在不断积累。

以上自然病程我们可以看出，代谢综合征实际上是肝脏、脂肪组织、肠道、免疫系统和血管系统共同作用后的结果。代谢综合征的预防和干预越早越好。

也正因为如此，下一部分就有必要把血脂异常单独拎出来讨论：为什么在代谢综合征中，血脂异常不仅是诊断指标，更是心血管风险、肠-肝代谢轴和菌群干预价值的关键入口。

02
聚焦伴有血脂异常的代谢综合征

血脂异常在代谢综合征中不仅仅是五项诊断指标之一，它实际上承载着代谢状态、胰岛素敏感性、炎症水平和心血管风险的综合信息。理解血脂异常的特点和机制，有助于制定更精准的风险分层和干预策略。

血脂异常在代谢综合征中的核心地位

在代谢综合征的诊断标准中，高甘油三酯和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）就已经占据两项核心指标。血脂异常不仅是代谢综合征的重要诊断依据，还能够反映整体代谢紊乱的严重程度及其潜在风险，同时也是连接其他代谢紊乱与心血管终点事件的关键环节。

临床流行病学显示：

高甘油三酯（TG）和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是最常见的血脂异常表现
大量纵向研究提示，血脂异常可能是部分人群最早出现的代谢改变之一

血脂异常不仅是代谢综合征的结果，也可能在代谢综合征的发生发展中起到推动作用。

血脂异常与心血管风险：独立且显著

研究证实：

血脂异常程度与心血管事件风险显著正相关
血脂异常越严重，心肌梗死、脑梗死等事件风险越高
这种关联独立于高血压、高血糖、吸烟等因素

胰岛素抵抗：血脂异常的驱动力

这要从代谢综合征的病理生理机制说起。代谢综合征的核心是胰岛素抵抗，胰岛素抵抗不仅会影响血糖代谢，还会直接影响脂肪组织的脂解过程。

当胰岛素抵抗发生时，脂肪组织对胰岛素的抗脂解作用不敏感，导致脂肪组织持续释放大量的游离脂肪酸进入血液循环。这些游离脂肪酸被肝脏摄取之后，就会刺激肝脏合成更多的甘油三酯和极低密度脂蛋白，导致血脂异常的发生。同时，胰岛素抵抗还会影响脂蛋白脂酶的活性，影响甘油三酯的清除，进一步加重高甘油三酯血症。

从这个角度我们可以看出，是胰岛素抵抗的重要代谢表现之一，它反映了全身代谢紊乱的严重程度。因此，血脂异常的检测和管理，应该成为代谢综合征防控的核心环节之一。

代谢综合征——脂质三联征

代谢综合征血脂异常具有高度特征性，被称为脂质三联征或致动脉粥样硬化血脂谱。

注：因为这种血脂谱具有很强的致动脉粥样硬化作用，心血管危害远超单纯的高胆固醇血症。

具体来说，代谢综合征的脂质三联征包括三个主要特点：

1、高甘油三酯血症

大部分代谢综合征患者会出现空腹甘油三酯（TG）升高，一般诊断标准是空腹甘油三酯≥1.7 mmol/L。

甘油三酯升高是代谢综合征血脂异常最常见的表现，这和我们前面提到的游离脂肪酸（FFA）释放增加、肝脏合成极低密度脂蛋白（VLDL）增加密切相关。

高甘油三酯血症不仅仅本身是一个危险因素，更重要的是，高甘油三酯血症往往伴随着其他脂蛋白的异常改变，共同导致动脉粥样硬化的发生发展。

2、低高密度脂蛋白胆固醇血症

代谢综合征患者大多出现高密度脂蛋白胆固醇降低。诊断标准：

男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L。

高密度脂蛋白胆固醇被我们称为”好胆固醇“，高密度脂蛋白胆固醇降低，这种保护作用就会减弱，动脉粥样硬化的风险就会增加。

注：高密度脂蛋白胆固醇负责将胆固醇从周围组织转运回肝脏进行代谢和排泄，这个过程叫做胆固醇逆向转运，它具有抗动脉粥样硬化的作用。

在代谢综合征患者中，高密度脂蛋白胆固醇降低往往伴随着甘油三酯升高同时出现，这两者之间存在密切的代谢联系。当甘油三酯升高时，胆固醇酯转运蛋白活性增加，会促进高密度脂蛋白中的胆固醇转移到极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白中，导致高密度脂蛋白胆固醇水平降低。

3、小而密低密度脂蛋白比例升高

很多人都知道低密度脂蛋白胆固醇是”坏胆固醇“，但其实低密度脂蛋白并不是均匀的，它还可以根据颗粒大小分为不同的亚型：

大而轻的低密度脂蛋白
小而密的低密度脂蛋白

其中小而密的低密度脂蛋白致动脉粥样硬化作用远远强于大而轻的低密度脂蛋白。

原因是：小而密LDL颗粒更易氧化、穿透血管内皮并形成泡沫细胞，即使总LDL-C正常，也显著增加心血管事件风险。

这种协同效应使代谢综合征患者的血脂异常风险复杂而显著

多项大型临床研究已经证实，在部分研究中，TG/HDL比值或非HDL胆固醇等指标对心血管风险具有更好的预测能力。

对于代谢综合征患者来说，我们不能仅仅关注总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，还需要关注甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇，在有条件情况下可进一步评估（如ApoB或LDL颗粒特征）。

传统干预策略

目前临床上对于代谢综合征相关的血脂异常，主要的干预策略包括生活方式干预和药物治疗两大类。这两种策略都取得了一定的效果，但是也存在明显的局限性，也需要寻求新的干预方式。

生活方式干预是基础

包括控制饮食、增加运动、减轻体重、戒烟限酒等。健康的生活方式确实可以改善血脂异常，也可以改善胰岛素敏感性。

但是现实问题在于，生活方式干预的长期依从性普遍较低（多项研究显示仅有少部分患者能够长期坚持）。大多数人在坚持几个月之后都会逐渐回到原来的不良生活习惯。这其中有很多原因，比如工作忙、压力大、社交应酬多、难以抵制美食的诱惑等等。所以，仅仅依靠生活方式干预，很难长期有效地控制血脂异常。

药物治疗是目前临床上控制血脂异常的主要手段

——高胆固醇血症

首选的药物是他汀类药物。

大量的临床试验证实，他汀可以抑制胆固醇合成，显著降低低密度脂蛋白胆固醇，减少心血管事件。

但是，他汀类药物也存在局限性。对甘油三酯升高和低HDL-C的改善相对有限，尤其是对于高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症，他汀的效果有限。还有少数患者不能耐受他汀，服用他汀之后会出现肌肉疼痛、乏力，甚至肝功能异常，这些不良反应导致患者不得不停药。

——高甘油三酯血症

临床上常用的药物是贝特类药物。

贝特可以有效降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇。

但是贝特类药物也存在问题，它的主要副作用是会增加他汀的肌肉不良反应，与部分他汀联合使用时可能增加肌病风险。而且，贝特类药物虽然可以改善血脂谱，但是对于减少心血管事件的获益证据并不像他汀那么充分。

除了他汀和贝特，还有烟酸、依折麦布、PCSK9抑制剂等其他调脂药物，但是这些药物也各有各的局限性。

更深层次的问题在于，主要针对血脂异常这一表型进行干预，而对上游代谢紊乱（如胰岛素抵抗）的直接作用有限。

代谢综合征相关的血脂异常，根源在于胰岛素抵抗、脂肪组织功能异常、肠道菌群紊乱等深层次的问题，传统药物并没有针对这些根本原因进行干预，所以往往需要长期甚至终身服药，停药之后血脂很容易再次升高。

这种现状促使科学界不断寻找新的治疗靶点，而肠道微生物组正是目前看来最具前景的方向之一。

近二十年来的研究已经证实，肠道微生物组在脂质代谢中发挥着非常重要的作用，很多代谢综合征患者的血脂异常，都和肠道微生物组的异常改变密切相关。通过调节肠道微生物组来改善血脂异常，有望从根本上解决问题，为代谢综合征的治疗提供全新的思路。

03
肠道菌群影响血脂异常的详细机制

在血脂代谢领域，大量的研究已经明确证实，肠道微生物群通过多种不同的机制影响宿主的脂质吸收、合成、转运和代谢，这些机制共同作用，最终影响血脂水平。目前学术界已经比较明确的核心机制主要有五个方面：

10.1007/S11154-019-09512-0

机制一：短链脂肪酸（SCFA）的调控作用

短链脂肪酸是肠道微生物群对宿主代谢产生影响的重要信号分子，也是目前研究最为深入、证据最充分的机制之一。

肠道细菌可以产生各种各样的糖苷水解酶，能够分解膳食纤维，将它们发酵产生短链脂肪酸。

所以说，膳食纤维对健康的好处，很大一部分是通过短链脂肪酸实现的。

短链脂肪酸主要通过三条途径调控血脂代谢。

途径一 | 脂肪组织：抑制脂解与炎症

第一条途径是通过G蛋白偶联受体介导的信号通路，抑制脂肪组织的脂肪分解。

在肠道上皮细胞、免疫细胞、脂肪细胞上都表达着两种特殊的G蛋白偶联受体，叫做GPR41和GPR43，这两种受体的配体是短链脂肪酸。

当短链脂肪酸和这些受体结合之后，会激活细胞内的信号通路，产生一系列生理效应。其中一个很重要的效应就是抑制脂肪组织中的脂肪分解。

——抑制脂肪分解，改善血脂

脂肪分解是脂肪细胞把储存的甘油三酯分解成游离脂肪酸释放到血液中，这个过程如果过度活跃，就会导致血液循环中游离脂肪酸增加，过多的游离脂肪酸被肝脏摄取之后，就会刺激肝脏合成更多的甘油三酯和极低密度脂蛋白，导致血脂升高。

而短链脂肪酸通过激活GPR41/43受体，可以抑制这个过度活跃的脂解过程，减少游离脂肪酸的释放，从而减轻肝脏的脂代谢负担，降低血脂水平。

——抗炎，改善胰岛素敏感性

肥胖和代谢综合征患者的脂肪组织中会有大量的巨噬细胞浸润，这些巨噬细胞会释放促炎细胞因子，这些促炎细胞因子会进一步加重胰岛素抵抗，促进脂肪分解。

短链脂肪酸通过激活GPR43受体，可以抑制巨噬细胞的促炎激活，减少促炎细胞因子的释放，改善脂肪组织的慢性炎症，从而改善胰岛素敏感性，间接改善脂代谢。

途径二 | 肝脏：调节胆固醇与脂肪酸合成

短链脂肪酸产生后，通过肠道吸收，经门静脉进入肝脏，其中丙酸的作用最为显著。

——丙酸直接抑制关键酶

研究发现，丙酸可以直接抑制肝脏胆固醇合成的关键限速酶——HMG-CoA还原酶（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶），这一酶也是他汀类药物主要靶点。

通过抑制HMG-CoA还原酶，丙酸能够减少肝脏内源性胆固醇合成，从而降低血液中的胆固醇水平。

动物实验研究证实，给高脂饮食喂养的小鼠补充丙酸，可以显著降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。

编辑

——丙酸调控脂肪酸合成与甘油三酯降低

研究发现，丙酸可以抑制肝脏中脂肪酸合成关键酶ACC和FAS的表达，减少从头合成脂肪酸，从而减少肝脏甘油三酯的合成，降低血清甘油三酯水平。

途径三 | 肠道激素：调节胰岛素敏感性与食欲

第三条途径通过调节肠道激素分泌，改善胰岛素敏感性，减少食欲。

肠道中的L细胞能够分泌一类重要的肠道激素：

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）
PYY（肽YY）

这两种肠道激素都有很重要的代谢调节作用：

GLP-1能够刺激胰岛素分泌，改善胰岛素敏感性，还能抑制胃排空，减少食欲；
PYY也能够抑制食欲，减少食物摄入。

研究发现，短链脂肪酸能够刺激肠道L细胞分泌更多的GLP-1和PYY，从而发挥这些有益的代谢效应。胰岛素敏感性改善之后，脂代谢也会随之改善，游离脂肪酸释放减少，肝脏合成甘油三酯也会减少。

食欲减少有助于控制体重，减轻肥胖，进一步改善代谢。

机制二：影响胆汁酸代谢

胆汁酸是肝脏合成的重要分子，主要生理功能是帮助膳食脂肪的消化吸收。肝脏合成的胆汁酸储存在胆囊中，吃饭后胆囊收缩，将胆汁酸排入肠道帮助脂肪乳化和吸收。大约95%的胆汁酸在回肠末端被重新吸收，通过门静脉回流至肝脏，形成肠-肝循环。

过去人们认为胆汁酸仅仅是一种消化液，但近二十年来的研究表明，它同时也是重要的信号分子，能够激活核受体和G蛋白偶联受体，调控糖脂代谢，对全身代谢具有深远影响。

而肠道微生物群在胆汁酸代谢中发挥关键作用，能够通过多种酶改变胆汁酸组成和结构，进而影响其信号功能，最终调控宿主脂质代谢。

1、肠道菌群通过胆汁盐水解酶对胆汁酸解偶联

肝脏合成的胆汁酸，在分泌到胆汁中的时候，会和甘氨酸或者牛磺酸结合，形成结合型胆汁酸。结合型胆汁酸才能发挥正常的生理功能。

——胆汁酸的解偶联过程

当胆汁酸进入肠道之后，肠道中的很多细菌，主要是乳杆菌、双歧杆菌这些有益菌，能够产生一种叫做胆汁盐水解酶（简称BSH）的酶，这种酶能够把结合型胆汁酸中的甘氨酸或者牛磺酸水解下来，变成游离型胆汁酸。

——解偶联之后的游离型胆汁酸和结合型胆汁酸有什么不同？

主要的区别在于它们在肠道的重吸收效率。

游离型胆汁酸更容易被肠道被动重吸收，但是也有一部分会随着粪便排出体外。

如果BSH活性发生改变，就会影响胆汁酸的肠肝循环效率，改变胆汁酸的返回量，从而影响肝脏中胆汁酸的合成。

✅️一般来说，BSH活性增加，会导致更多的胆汁酸随着粪便丢失，肝脏需要消耗更多的胆固醇来合成新的胆汁酸，这样就会降低血液中的胆固醇水平，这对健康是有益的。
❌️如果BSH活性过低，胆汁酸重吸收过多，肝脏合成新胆汁酸减少，血液中胆固醇就会升高。所以，BSH活性的正常与否，直接影响胆固醇的代谢平衡。

2、肠道菌群通过FXR信号调控肝脏脂蛋白合成

FXR（法尼醇X受体）是一种核受体，它主要在肝脏和肠道表达，它的配体就是胆汁酸。

游离型胆汁酸是FXR的天然配体，能够激活FXR信号通路。
FXR激活之后，会调控一系列基因的表达，其中很重要的一个就是调控肝脏低密度脂蛋白（LDL）的合成和分泌。
低密度脂蛋白是肝脏转运甘油三酯到血液中的主要形式，如果LDL合成分泌过多，就会导致血清甘油三酯升高。

研究发现，肠道微生物改变导致胆汁酸组成异常，会过度激活肠道FXR，FXR激活之后会通过循环中的FGF15/19（成纤维细胞生长因子15/19）信号，影响肝脏的脂代谢，促进VLDL合成，导致高甘油三酯血症。

3、通过TGR5受体激活增加能量消耗

TGR5是一种G蛋白偶联受体，它在棕色脂肪组织中高表达。

次级胆汁酸是TGR5的有效激活剂。所谓次级胆汁酸，就是初级胆汁酸进入肠道之后，经过肠道细菌的代谢，脱去羟基形成的胆汁酸。
次级胆汁酸能够激活棕色脂肪组织中的TGR5受体，激活之后会促进棕色脂肪组织的产热过程，增加能量消耗。能量消耗增加之后，有助于减少脂肪堆积，改善胰岛素敏感性，降低血脂水平。

研究发现，代谢综合征患者往往次级胆汁酸合成减少，TGR5激活不足，能量消耗减少，这也会促进肥胖和血脂异常的发生。

机制三：内毒素血症与慢性低度炎症

内毒素血症和慢性低度炎症是连接肠道菌群紊乱与代谢综合征的一个核心机制，这个机制也是最早被发现和研究比较透彻的机制。

革兰氏阴性细菌的细胞壁外面有一种成分叫做脂多糖，简称LPS，也称为内毒素。

当肠道屏障功能完整的时候，肠道里面的LPS很少能够进入血液循环。
但是当肠道菌群紊乱，有害菌过度生长，肠道屏障受到损伤，肠道通透性增加，LPS就会透过肠道屏障进入血液循环。

LPS进入血液循环之后，一方面会通过TLR4信号通路激活炎症反应。LPS能够被免疫细胞和脂肪细胞表面的TLR4识别，识别之后会激活细胞内的NF-κB信号通路，这个通路是调控炎症反应的核心通路。激活之后，免疫细胞和脂肪细胞会分泌释放大量的促炎细胞因子，主要包括TNF-α、IL-6等。这些促炎细胞因子进入血液循环之后，会作用于全身各个组织，产生一系列代谢效应。
另外一方面是诱导胰岛素抵抗，干扰脂肪组织的正常代谢。促炎细胞因子能够干扰胰岛素受体后的信号传导，使胰岛素不能正常发挥作用，导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗发生之后，脂肪组织对胰岛素的抗脂解作用不敏感，脂肪分解增加，大量游离脂肪酸释放进入血液循环，这些游离脂肪酸被肝脏摄取之后，会刺激肝脏合成更多的甘油三酯和LDL，导致血清甘油三酯升高。同时，胰岛素抵抗还会降低脂肪组织脂蛋白脂酶的活性，脂蛋白脂酶是分解血液中甘油三酯的关键酶，活性降低之后，甘油三酯清除减少，进一步加重高甘油三酯血症。

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还有研究发现，通过饮食干预改善肠道菌群，降低内毒素血症，可以显著改善血脂异常，进一步证实了内毒素血症在血脂异常中的介导作用。

机制四：胆碱代谢与TMAO途径

每天我们从膳食中摄入胆碱，尤其在鸡蛋、动物肝脏、红肉等食物中含量较高。摄入的胆碱大部分被吸收利用，但一部分进入大肠，由肠道细菌代谢。特定菌群产生的胆碱三甲胺裂解酶能将胆碱转化为三甲胺（TMA），随后通过门静脉进入肝脏。肝脏中的FMO3（黄素单加氧酶3）将TMA氧化为TMAO。

✅️正常情况下，TMAO随尿液排出体外;
❌️长期高胆碱摄入或产TMA菌群增多，会导致血液中TMAO水平升高，进而影响胆固醇和血脂代谢，促进动脉粥样硬化。

TMAO影响胆固醇和血脂代谢主要通过以下途径。

1、抑制胆固醇逆向转运

首先是抑制胆固醇逆向转运，减少胆固醇外流。前面提到过，胆固醇逆向转运是把胆固醇从周围组织包括动脉粥样斑块转运回肝脏代谢排泄的过程，这个过程是对抗动脉粥样硬化的重要保护机制。这个过程中，ABCA1和ABCG1这两个转运蛋白发挥着关键作用，它们位于巨噬细胞表面，能够把细胞内多余的胆固醇转运出来，交给高密度脂蛋白。

研究提示TMAO可能通过下调巨噬细胞ABCA1和ABCG1的表达，抑制胆固醇外流，从而影响胆固醇逆向转运，促进动脉粥样硬化的发生。

2、促进泡沫细胞形成

第二条途径主流假说是通过促进泡沫细胞形成。泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块中最早出现的细胞成分，它是巨噬细胞吞噬了大量的氧化低密度脂蛋白之后形成的。

部分研究显示TMAO能够上调巨噬细胞表面清道夫受体SR-A1的表达，SR-A1能够识别并吞噬氧化低密度脂蛋白，SR-A1表达增加之后，巨噬细胞吞噬更多的氧化低密度脂蛋白，更容易形成泡沫细胞。泡沫细胞大量形成，可能是动脉粥样硬化发生发展的关键步骤。

3、抑制胆汁酸合成

胆固醇7α-羟化酶，也就是CYP7A1，是肝脏合成胆汁酸的关键限速酶。

研究显示TMAO能够抑制肝脏CYP7A1的表达，导致胆汁酸合成减少。胆固醇是合成胆汁酸的原料，胆汁酸合成减少，意味着胆固醇消耗减少，更多的胆固醇留在体内，同时，胆汁酸排泄减少也会影响胆固醇的平衡，导致血液中胆固醇水平升高。

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从干预的角度来看，如果我们能够抑制肠道细菌产生TMAO，就能够降低血浆TMAO水平，从而降低心血管风险。

目前已经有一些研究在探索这个方向，比如使用特异性的小分子抑制剂抑制胆碱三甲胺裂解酶的活性，或者使用噬菌体特异性地清除产TMAO的细菌，这些研究都取得了一些初步的成果，未来有可能开发出新的降脂和抗动脉粥样硬化药物。

机制五：膳食脂肪吸收调控

除了我们前面介绍的这四个机制，肠道菌群还能够直接影响肠道上皮细胞对膳食脂肪的吸收效率，以及乳糜微粒的形成和分泌过程，这个直接的调控作用对血脂水平也有着重要的影响。

脂肪吸收

吃进去的脂肪，需要经过一系列的步骤才能被身体吸收利用。

首先，在胃和小肠中，脂肪被胆汁酸乳化，形成微小的胶束，也就是我们说的胆汁酸胶束。
然后，胰脂肪酶把甘油三酯分解成脂肪酸和甘油一酯，这些分解产物被肠道上皮细胞吸收，在细胞内重新合成甘油三酯。然后组装成乳糜微粒。
乳糜微粒分泌进入淋巴循环，然后进入血液循环，这样膳食脂肪就被吸收了。

肠道菌群和脂质通过菌群代谢物、胆汁酸和免疫细胞吸收

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首先，健康的微生物群会使TLR–Myd88 信号失活，从而抑制 CD36 介导的脂质吸收。
此外，多种细菌表现出促进Th17细胞、SCFA 生成和胆汁酸调节作用，这些通过IL-17、SCFA 和胆汁酸信号通路进一步与脂质吸收相互作用。

脂蛋白脂酶不仅存在于脂肪组织和肌肉组织的血管内皮表面，在肠道上皮细胞的表面也有表达，它能够帮助分解乳糜微粒中的甘油三酯，促进脂肪酸的吸收。

研究发现，肠道菌群代谢产生的一些短链脂肪酸和其他代谢产物，能够影响肠道上皮细胞脂蛋白脂酶的活性，如果有害菌过度生长，产生的一些有害代谢产物会增加脂蛋白脂酶的活性，导致更多的膳食脂肪被吸收，过多的脂肪吸收之后，会导致血液中甘油三酯升高，也会增加脂肪堆积。

肠道菌群还能够调节肠道通透性，影响乳糜微粒进入循环。肠道菌群紊乱会损伤肠道屏障，增加肠道通透性，不仅LPS和细菌内毒素更容易进入血液循环，乳糜微粒进入循环也会增加，更多的膳食脂肪被吸收进入血液，导致血脂升高。同时，肠道通透性增加还会引起慢性低度炎症，加重胰岛素抵抗和血脂异常，形成恶性循环。

04
代谢综合征相关的微生物模式特征

近年来，大规模肠道微生物组组学研究揭示了代谢综合征患者特有的菌群模式，尤其在伴血脂异常的人群中表现明显。这些特征不仅是疾病结果，还可能参与代谢综合征的发生和发展。

α多样性显著降低

α多样性是衡量肠道微生物群落结构的一个常用指标，它反映了肠道中物种的丰富度（也就是有多少种不同的细菌）和均匀度（也就是不同细菌的丰度分布是否均匀）。

大量的研究一致发现，代谢综合征患者的肠道菌群α多样性显著降低。

在代谢综合征伴血脂异常中，肠道微生物群的变化通常包括整体多样性下降以及有益菌的缺失。

产短链脂肪酸菌减少

多样性下降通常伴随产短链脂肪酸菌减少，如丁酸生成菌减少，使肠道调节胰岛素敏感性、脂质代谢以及炎症信号的能力下降，调节影响甘油三酯和 HDL 的炎症信号的能力减弱。

同时，多样性丧失常伴胆汁酸代谢紊乱和肠道屏障功能受损，导致低度全身性炎症增加，从而强化血脂异常和胰岛素抵抗的循环。

关键有益菌属/菌种的特征性变化

属和种的水平，代谢综合征患者也呈现出特征性的变化，一些有益菌降低，一些有害菌升高，这些变化共同推动了血脂异常的发生发展。

⭐ 有益菌显著减少

✦Faecalibacterium prausnitzii（普拉梭菌）

【产丁酸，抗炎，改善肠屏障，丰度下降 → 丁酸减少 → 炎症增加 → 胰岛素抵抗和血脂异常加重】

普拉梭菌是人体肠道中丰度最高的产丁酸菌之一，它能够发酵膳食纤维产生大量的丁酸，丁酸不仅是肠道上皮细胞的主要能量来源，还具有抗炎作用，能够改善肠道屏障功能，减少炎症反应。

大量研究一致发现，代谢综合征患者中普拉梭菌的丰度降低。普拉梭菌减少，丁酸产生减少，肠道屏障功能受损，炎症增加，这些都会加重胰岛素抵抗和血脂异常。

✦Roseburia (罗氏菌属)

【产SCFA，丰度下降 → SCFA生成减少 → 代谢保护作用减弱】

罗斯氏菌属也是非常重要的产短链脂肪酸的细菌，它也能够发酵膳食纤维产生大量的丁酸和乙酸。罗斯氏菌减少，同样会导致短链脂肪酸产生减少，对代谢的保护作用减弱。

✦ Akkermansia muciniphila（嗜黏蛋白阿克曼菌，常简称它为Akk菌）

【增强肠屏障、改善胰岛素敏感性，降低甘油三酯】

Akk菌是一种专门降解肠道黏液层中黏蛋白的细菌，它对维护肠道屏障功能非常重要。

研究发现，Akk菌能够增强肠道屏障完整性，减少内毒素血症，还能够改善胰岛素敏感性，降低体重和血脂。

动物实验研究发现，给肥胖小鼠补充Akk菌，能够降低血清甘油三酯，改善胰岛素抵抗，减轻体重，效果非常显著。

✦ Christensenellaceae（克里斯滕森菌科）

【丰度与瘦体型及代谢健康正相关，代谢综合征患者显著减少】

这个科的细菌在健康人肠道中普遍存在。

多项研究发现，克里斯滕森菌科的丰度和代谢健康指数呈强正相关，和BMI、甘油三酯呈负相关。

代谢综合征患者中克里斯滕森菌科的丰度显著降低。有意思的是，研究还发现克里斯滕森菌科的丰度和瘦体型相关，携带克里斯滕森菌科多的人，不容易发胖，代谢也更健康。

其它还有：

Eubacterium rectale
Anaerostipes
Bifidobacterium
Lachnospira
Ruminococcus bromii

⭐ 有害菌显著增加

✦Escherichia/Shigella（大肠杆菌/志贺氏菌属）

【LPS产生增加 → 内毒素血症 → 慢性炎症】

这些细菌属于变形菌门，是革兰氏阴性条件致病菌，它们的细胞壁含有大量的LPS。

代谢综合征患者中这些细菌的丰度显著升高，它们产生大量的LPS，更容易导致内毒素血症和慢性炎症。

✦ Desulfovibrio（脱硫弧菌属）

【高浓度硫化氢损伤肠屏障 → 炎症 → 代谢紊乱】

脱硫弧菌是一种硫酸盐还原菌，它能够还原硫酸盐产生硫化氢。硫化氢在低浓度的时候有一定的生理作用，但是高浓度的硫化氢对肠道上皮细胞有毒性作用，能够损伤肠道屏障，增加肠道通透性，还能够抑制线粒体呼吸，影响肠道上皮细胞的能量代谢，还会加重炎症，促进代谢紊乱。

研究发现，代谢综合征患者中脱硫弧菌的丰度显著升高，而且脱硫弧菌丰度和血压、甘油三酯呈正相关。

✦Clostridium clusters（一些梭菌属的细菌）

【影响胆汁酸代谢 → 血脂异常】

特定的一些梭菌集群和胆汁酸代谢紊乱相关，它们能够改变胆汁酸的代谢，影响胆汁酸的组成和信号功能，进而影响血脂代谢。这些梭菌过度生长，会导致胆汁酸代谢重编程，促进血脂异常的发生。

其它还有：

Bacteroides
Alistipes
Bilophila wadsworthia
Streptococcus
Enterococcus
Escherichia/Shigella
Proteobacteria

功能基因谱的特征变化

代谢综合征患者的微生物群功能能力下降，表现为：

膳食纤维发酵和 SCFA（丁酸/丙酸盐）生物合成途径
胆汁酸转化及次级胆汁酸生物合成途径（支持 FXR/TGR5 信号的初级→次级转化）
LPS/毒素相关脂多糖生物合成及外膜囊泡相关炎症信号通路
支持粘液降解/维持途径的肠道屏障（与阿克曼相关黏蛋白利用及肠道上皮完整性信号）
细菌氨基酸发酵与内毒素生成代谢途径（分支链氨基酸和吲哚相关代谢）
细菌脂多糖和肽聚糖的循环/更新途径影响先天免疫激活
微生物胆汁耐受能量代谢途径（例如与胆汁腺素共軛的胆酸代谢，与胆汁腺素综合症相关）

这些功能性变化揭示了代谢综合征肠道微生态对血脂异常、胰岛素抵抗及慢性低度炎症的上游贡献。理解这些特征性变化，可以为精准干预提供明确靶点。

05
肠道菌群检测在代谢综合征中的应用潜力

通用干预的局限性

常规药物在代谢综合征合并血脂异常的患者中疗效有时不理想，因为无法考虑影响甘油三酯、HDL 和全身炎症的特定肠道-胆汁酸-代谢物信号回路。

热量控制难以修复肠道生态

许多标准的健康饮食方法强调热量控制或食物限制（广泛限制），但它们可能无法可靠地恢复驱动胆汁酸受体信号（FXR/TGR5）和肝脂调控的肠道生态系统功能。

如果一个人的肠道菌群纤维发酵能力低且多样性减少，仅仅添加一些纤维或做出模糊的饮食改进，通常无法有效改善肠道胆汁酸转化模式，也难以调节VLDL生成或提升胰岛素敏感性。

低度慢性炎症难以消除

即便进行了饮食调整或生活方式干预，低度慢性炎症在代谢综合征患者体内仍可能持续存在。

这主要与短链脂肪酸产量下降和肠道屏障受损有关，导致内毒素（如LPS）进入循环，维持炎症。持续的炎症环境不仅影响脂质代谢，还强化胰岛素抵抗，使甘油三酯升高、HDL下降的血脂异常难以改善。

通用干预很少针对屏障完整性和 SCFA 生成的根本驱动因素（如持续可发酵的纤维数量/品种、富含多酚的植物摄入量，以及对发酵或益生元食品的个体耐受性）。如果不解决这些功能缺陷，脂质水平的改善可能会趋于平稳，因为炎症和胰岛素抵抗环境持续促进动脉粥样状、富含 ApoB 的脂蛋白谱。

个体差异决定效果

最重要的是一刀切的建议往往忽视了微生物生态和饮食反应中的个体间差异。

两个人可能都吃得更好，但他们的基线菌群组成、胆汁酸库、运输时间和代谢反应可能导致截然不同的结果。帮助一个人的微生物组产生 SCFA 或改善胆汁酸信号的机制，对另一个人可能影响不大，甚至因不耐受而加重症状。

如果没有基于功能标志物（如纤维摄入质量、炎症状态、血糖反应以及特定益生元/发酵策略耐受性）进行个性化调整，通用方案就不太可能在甘油三酯/HDL 和心血管代谢风险方面产生持久改善。

风险分层与早期预警

代谢综合征的发生发展是一个漫长的过程，从正常代谢到明确的代谢综合征，往往需要几年甚至十几年的时间。

肠道菌群变化：早于临床症状的预警信号

传统的危险因素，比如BMI、腰围、血压、血糖、血脂，这些都是在代谢异常已经发生之后才能发现异常。

而肠道菌群紊乱往往早于临床症状和生化异常的出现，也就是说，还没有出现血糖升高、血压升高、明确的血脂异常的时候，肠道菌群已经发生了改变。

风险分层与预测模型

基于这个特点，肠道菌群特征可以用于代谢综合征的风险分层和早期预警。

多项研究以及谷禾健康已经构建了基于肠道菌群特征的代谢综合征预测模型，这些模型的预测性能如何呢？

研究发现，基于肠道菌群特征构建的预测模型，对代谢综合征的曲线下面积（AUC）可以达到0.83-0.89，这个预测精度优于传统的危险因素，比如BMI、年龄这些指标。如果把肠道菌群特征和传统危险因素结合起来，预测精度还能进一步提高。

这个发现有什么临床意义呢？

它意味着我们可以通过检测肠道菌群，在疾病的早期阶段，甚至在还没有出现生化异常的时候，就识别出代谢综合征的高风险人群。

提前干预与疾病分期监测

研究发现，在糖耐量正常人群中，肠道微生物变化可比血糖异常提前3–5年被检测到。

也就是说，如果现在血糖、血脂都还正常，但是肠道菌群已经出现了特征性的改变，那么未来几年发生代谢综合征的风险就会显著升高，这个时候就可以提前进行干预，通过改变饮食、增加运动、补充益生菌益生元等方法，调整肠道菌群，阻止或者延缓代谢综合征的发生。这就是真正的上医医未病，预防重于治疗。

除了预测发病风险，肠道菌群变化还能够反映代谢综合征的疾病分期和严重程度。

研究发现，随着代谢综合征从早期到中期再到晚期，肠道菌群的紊乱程度也逐渐加重，α多样性逐渐降低，特征性改变也越来越明显。

因此我们可以通过检测肠道菌群，对疾病进展情况进行监测，了解疾病处于什么阶段，帮助我们制定更合适的干预策略。

个性化干预方案制定

现在医学界越来越强调精准医学，也就是根据每个人不同的特征，制定个性化的干预方案，而不是千人一方。肠道菌群检测就是实现个性化干预非常重要的一个工具，因为不同的人肠道菌群特征不一样，适合的干预方法也不一样。

例如，产短链脂肪酸菌缺乏。

如果肠道中产丁酸、产乙酸的有益菌明显减少，那么适合补充益生元，比如菊粉、低聚果糖这些益生元，它们能够选择性地促进这些有益菌的生长，增加短链脂肪酸产生，改善血脂代谢。

例如，Akkermansia muciniphila缺乏。

如果Akk菌丰度明显降低，那么可以补充特定的益生菌，或者吃一些能够促进Akk菌生长的食物，比如石榴、蔓越莓这些富含多酚的食物，能够促进Akk菌生长，改善肠道屏障功能，降低内毒素血症，改善血脂。

治疗反应预测与监测

评估药物干预效果

肠道菌群特征不仅仅能够帮助我们制定干预方案，还能够预测药物和生活方式干预的效果，通过肠道菌群特征预测对某种治疗方法的反应好不好，这对于临床治疗决策有辅助作用。

例如他汀类药物，他汀是临床上最常用的降脂药物，但是我们前面提到过，部分患者对他汀反应不佳，所以谷禾也一直在和临床推进合作看有没有办法在用药之前就预测哪些人反应好，哪些人反应不好呢？

研究发现，肠道菌群特征确实能够预测他汀的降脂疗效，特定的菌群特征。

评估减肥效果

减重，无论是通过生活方式减重还是减重手术，不同的人效果差异很大。

研究发现，基线肠道菌群中普雷沃氏菌/拟杆菌比例高的患者，减重干预的效果更好，体重减轻更多，血脂改善也更明显。另一方面，基线Akk菌丰度可以作为减重效果的预测因子，如果AKK菌丰度比较低，那么可能需要更强化的干预，或者先补充Akk菌，提高减重效果。

动态监测肠道菌群评估

在干预过程中，还可以通过动态监测肠道菌群来评估干预效果。干预之后，如果肠道菌群多样性恢复了，有益菌丰度增加了，有害菌丰度减少了，这些都可以作为代谢改善的早期生物标志物。

这些变化往往出现在血脂、血糖这些生化指标改善之前，所以我们可以通过监测菌群变化，早期了解干预是否有效，如果干预没有改善菌群，帮忙用户及时调整干预方案，避免无效治疗。

并发症风险评估

特定的肠道微生物标志物和代谢综合征并发症的风险相关，通过检测这些标志物，可以辅助评估并发症的发生风险，帮助我们进行风险分层和预防。

举例：和并发症风险有可能相关的指标：

次级胆汁酸升高

次级胆汁酸是肠道细菌代谢初级胆汁酸产生的，粪便次级胆汁酸升高和非酒精性脂肪肝的发生风险密切相关，如果有代谢综合征，同时粪便次级胆汁酸升高，那么可能需要提前进行筛查和干预。

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

产短链脂肪酸菌减少

短链脂肪酸对代谢有保护作用，产短链脂肪酸菌减少，代谢性疾病进展的风险升高。所以检测发现产短链脂肪酸菌明显减少，那么需要更积极的生活方式干预，必要的时候补充益生元或者益生菌，增加短链脂肪酸产生，降低糖尿病等代谢疾病风险。

通过检测这些微生物标志物，我们可以更精准地评估不同并发症的风险，然后进行针对性的预防和干预。

06
基于菌群的干预预防措施

一般支持策略

代谢综合征伴血脂异常越来越多地与肠道微生物组调节胆汁酸、炎症色调和代谢信号传递有关。一个核心支持策略是通过增加来自多样、最少加工的植物性食物（如豆类、全谷物、水果、蔬菜）的膳食纤维来改善微生物生态。

膳食纤维

膳食纤维为有益发酵菌提供能量，促进短链脂肪酸生成，如丁酸。丁酸可强化肠道屏障，减少循环内毒素（LPS），降低低度慢性炎症，从而改善胰岛素敏感性，减轻甘油三酯升高和HDL下降。可选益生元来源包括大蒜、洋葱、韭葱、芦笋、菊苣根/菊粉、青香蕉等，同时限制高度加工食品。

支持胆汁酸信号（天然食物）

由于肠道微生物也会调节胆汁酸，支持正常胆汁酸信号传递也是关键方法。某些细菌群落产生的二级胆汁酸可以与 FXR 和 TGR5 等受体相互作用，这些受体会影响肝脂的合成、葡萄糖处理和能量平衡。富含植物多酚和其他微生物群可及化合物的饮食可以促进更有利的细菌转变，并支持胆汁酸池，更好地支持代谢调节。

对于某些人来说，添加天然食物可能进一步增强微生物多样性和代谢反应性。每天通过多种植物（浆果、柑橘、石榴、绿叶蔬菜、十字花科蔬菜、特级初榨橄榄油、可可）增加多酚，以改善胆汁酸信号和微生物多样性。

长期饮食模式（减少加工食品）

持续减少超加工食品和过量添加糖的摄入，有助于防止菌群失调引发的动脉粥样性血脂模式（甘油三酯升高、HDL降低、非HDL/LDL升高）。

限制添加糖和精制淀粉（含糖饮料、甜食、白面包/糕点）的摄入，以减少甘油三酯负担，并限制微生物组驱动的炎症信号。

全食物饮食、逐步增加纤维摄入、改善胰岛素敏感性的生活方式，可长期强化肠-肝代谢轴，改善炎症标志物，帮助血脂向更健康的心血管风险水平转变。

如果能耐受，可以考虑发酵食品（如酸奶/克菲尔加活菌、酸菜、泡菜、天贝），以增强有益微生物并减少低度炎症。

健康脂肪与运动

选择健康脂肪而非饱和脂肪/反式脂肪（橄榄油、坚果、种子、牛油果；若耐受时可食用脂肪鱼类），以改善动脉粥样形成的血脂水平。

优先进行规律的体育活动（有氧+抗阻训练），减少久坐时间，以改善胰岛素敏感性和降低甘油三酯。

睡眠、压力管理

确保充足睡眠并管理压力（例如7-9小时睡眠、正念/呼吸/锻炼），以减少炎症，避免加重胰岛素抵抗和脂质指标。

个体化监测原则

由于胆汁酸代谢和肠道代谢物因人而异，应通过饮食和生活方式调整改善肠道功能，而尽量不要直接用补充剂替代饮食。益生菌或合生菌选择需依据有代谢或抗炎证据的菌株，并考虑剂量及个体反应。

对血脂异常患者，应避免在未监测的情况下过度干预，必要时结合血脂、血糖及炎症指标评估（如可用的CRP、血浆甘油三酯监测），尤其当存在他汀类药物或胆汁酸干预时。

复测/监测

复测的重要性和时间安排

对于伴有血脂异常的代谢综合征患者，在进行干预后进行复测是评估效果的重要环节。常见干预包括增加膳食纤维、提升植物多样性、摄入富含多酚的食物，有时还包括适量发酵食品。

一般建议干预8–12周后复测代谢和血脂标志物，以捕捉甘油三酯、HDL及非HDL/LDL的趋势性变化。这段时间足以让肠道代谢产物（如SCFA）和胆汁酸信号发生适应性改变，从而更明显地反映临床效果。

如果患者同时在进行降脂或胰岛素敏感性优化治疗，复测时间可由临床医生根据具体情况调整，但通常仍建议在同一个8–12周周期内进行安全性和有效性评估。

复测如何指导干预？

复测不仅评估血脂变化，还可用于验证干预模式是否改善肠道介导的炎症和胆汁酸代谢。需要注意的是，复测可以结合其他临床实验室指标解读结果。

最终目标是通过动态监测，确认肠道驱动的代谢物变化与甘油三酯、HDL及整体心血管代谢风险持续改善之间的相关性，而非依赖单次检测数据。这样可以为后续干预优化和个性化调整提供科学依据。

新兴治疗策略

近年来，针对代谢综合征和血脂异常的微生物干预研究呈现多条前沿方向，涵盖从益生菌到后生元的多种策略。

下一代益生菌

传统的益生菌主要是乳杆菌、双歧杆菌这些，而下一代益生菌是从健康人肠道中分离出来的，对代谢有明确益处的特定菌种，目前研究最多的就是Akkermansia muciniphila、Eubacterium hallii。

Akk菌我们前面多次介绍过，它能够改善肠道屏障，降低内毒素血症，改善胰岛素抵抗和血脂。

目前Akk菌已经进入了II期临床试验，初步结果显示，补充Akk菌能够显著降低代谢综合征患者的体重指数和甘油三酯，改善胰岛素抵抗，而且安全性很好，没有明显的不良反应。

Eubacterium hallii 是一种产丁酸菌，它也能够改善糖脂代谢，目前也在进行临床试验。相信在未来几年，这些下一代益生菌就会上市，给代谢综合征患者带来新的治疗选择。

粪菌移植(FMT)

粪便菌群移植就是把健康供体的肠道菌群移植到患者肠道内，重建患者正常的肠道菌群。

目前已经完成了一些小规模的研究，结果显示，健康供体FMT能够改善代谢综合征患者的胰岛素敏感性和血脂谱，部分患者改善效果能够维持三个月以上。

当然，目前FMT还存在一些问题，比如长期效果还不明确，供体菌群的质量控制，安全性等问题都还需要进一步研究。

未来通过把多种明确的有益菌按比例混合，代替完整的粪便，以解决供体质量控制和安全性问题，提升临床可行性，这个方向也是很有前景的。

噬菌体靶向调控

噬菌体干预通过特异性攻击目标有害细菌（如产TMAO菌），精准清除有害菌而不影响其他有益菌。相比广谱抗生素，这种方法副作用更小，精确性高。

动物实验显示，噬菌体可有效降低产TMAO菌群水平，减少血浆TMAO并降低动脉粥样硬化风险。

这个方向未来很可能开发出全新的治疗方法，精准地调节肠道菌群，改善血脂异常。

后生元干预

后生元不是活菌，而是细菌产生的有益代谢产物，或者细菌本身的一些成分，比如短链脂肪酸、特定的胆汁酸、细菌细胞壁成分等等。

后生元和活菌相比，有很多优势：

稳定性高，便于储存和运输
安全性好，不会引起感染
剂量可控，易于标准化
某些表面成分可调节宿主免疫，改善慢性炎症

多个后生元产品已进入临床试验，未来几年有望面市。

除了这四个主要方向，还有很多其他的策略在研究之中，比如精准化营养饮食干预、益生菌+益生元的合生元、膳食益生元促进特定有益菌生长等等，这些策略都在进行研究，未来会有更多的干预方法可供选择。

整合医学模式

未来代谢综合征的管理，预测会走向多组学整合的精准医学模式，也就是整合多个层面的信息，为每个患者制定最精准的预防和治疗方案。

具体来说，整合主要包括四个层面：

基因组学：评估遗传易感性

每个人的遗传背景不同，对代谢综合征的易感性和药物反应也存在差异。通过基因组学检测，可以了解个体携带的易感位点、患病风险以及对特定药物的反应，为精准干预提供基础。

微生物组学：分析肠道菌群特征

肠道菌群是代谢综合征干预的重要对象。通过分析肠道菌群组成与功能基因，可识别有益菌减少、有害菌增加或功能异常的情况。结合这些信息，可以制定个性化干预方案，包括膳食、益生菌/益生元以及生活方式调整。

代谢组学：反映代谢状态

代谢组学通过检测血液、粪便等样本的代谢谱，如血脂、血糖、TMAO、胆汁酸和短链脂肪酸水平，直观反映个体代谢状态，同时也可评估肠道菌群功能。与宏基因组学结合，可以更全面地了解代谢综合征的发病机制和个体差异。

生活方式组学：定制可执行方案

每个人的饮食、运动、睡眠和压力水平不同。生活方式组学通过收集这些数据，将干预措施与个人习惯匹配，从而制定切实可行、易于长期坚持的方案，提升干预效果。

多组学整合的价值

通过整合基因组学、微生物组学、代谢组学和生活方式组学的数据，可以对代谢综合征风险进行精准评估，制定最适合个体的干预策略，实现精准预防和个性化治疗。这将是未来代谢综合征管理的发展方向。

07
结语

代谢综合征伴血脂异常的发生与发展，不仅涉及传统的血脂、血糖和体重因素，更深层次地与肠道微生物群调控的胆汁酸代谢、炎症状态及代谢信号传递密切相关。本文梳理了肠道微生物群通过多个不同的机制影响宿主的脂质代谢：

短链脂肪酸通过G蛋白偶联受体和肝脏代谢直接调节胆固醇和甘油三酯合成；
胆汁酸代谢通过核受体信号通路调控脂蛋白分泌；
代谢性内毒素血症通过慢性炎症诱导胰岛素抵抗和肝脏脂肪生成；
胆碱代谢产生的TMAO影响胆固醇逆向转运，增加心血管风险；
肠道菌群还直接调控膳食脂肪的吸收效率。

这五个机制共同作用，最终影响血脂水平，促进血脂异常的发生发展。

从临床应用的角度来看，肠道菌群检测能够帮助我们进行风险分层和早期预警，制定个性化的干预方案，预测治疗反应，评估并发症风险。这些应用正在逐渐从研究走向临床，未来肠道菌群检测很可能会成为代谢综合征患者常规评估的一部分。

尽管当前仍存在科学问题和技术挑战，如微生物-宿主交互作用、长期干预安全性及微生物组-药物相互作用，但随着多组学整合和大规模临床研究的推进，这一领域有望实现从基础研究到临床实践的快速转化。

未来需要更大规模的前瞻性队列研究，来进一步明确肠道菌群改变和代谢综合征发生发展的因果关系，还需要设计严谨的大规模临床试验，来验证各种肠道菌群干预方法的长期有效性和安全性。

但是无论如何，这个领域的发展方向是非常明确的，随着研究的不断深入，我们对肠道微生物组在代谢综合征中作用的理解会越来越深入，干预方法也会越来越成熟。

未来已来，对于代谢综合征高风险人群，以及已经患有代谢综合征的患者而言，肠道微生物组有望成为代谢综合征管理的重要抓手，了解自己的肠道菌群特征，不仅仅是了解当下的健康状态，更是把握未来健康主动权的重要一步。

希望更多的人能够了解肠道微生物组与代谢健康的关系，重视肠道健康，通过健康的饮食和生活方式，维护良好的肠道菌群平衡，远离代谢综合征，远离心血管疾病和糖尿病，享受健康美好的生活。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

主要参考文献：

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Singh A, Verma A, Ashraf S, Sarfraz Sheikh D, Irfan H, Riaz R, Venjhraj F, Meghwar S, Kumar R, Tariq MD, Hamza HM, Ahsan A, Satapathy P. Role of gut microbiota in the pathogenesis of metabolic syndrome: an updated comprehensive review from mechanisms to clinical implications. Ann Med Surg (Lond). 2025 Jul 29;87(9):5851-5861.

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内毒素——脂多糖(LPS)全面科普：从分子机制到日常管理

谷禾健康

你是否有过这样的经历：明明没有剧烈运动，却总是感到莫名的疲惫；或者明明控制了饮食，体重却依然居高不下，体检报告上的血糖、血脂指标也总是亮起红灯？我们习惯将这些问题归咎于“吃多了”或“动少了”，却往往忽视了一个潜伏在身体内部、肉眼不可见的“隐形杀手”——脂多糖（LPS）。

脂多糖并非外来入侵的毒素，而是我们肠道中数以万亿计细菌的细胞壁成分。在正常情况下，它安分守己地待在肠道内，甚至对免疫系统有益。然而，当肠道屏障受损或饮食结构失衡时，这些本不该进入血液的分子便会“越狱”，引发一场悄无声息却破坏力巨大的全身性慢性炎症。

这种持续存在的低水平炎症，被认为是代谢综合征、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病以及动脉粥样硬化等多种慢性疾病的重要共同发病基础。脂多糖（LPS）在这一过程中发挥关键作用，可诱导并放大炎症反应，从而促进相关疾病的发生与发展。

那么，脂多糖是如何由肠道内的正常成分转变为影响机体健康的重要因素的？机体又可以通过哪些机制对其进行调控，以维持生理稳态？本文将从机制层面系统分析LPS的作用路径及其对健康的影响。

01
脂多糖的基本概念与化学结构

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▸ 脂多糖的定义与特性

脂多糖（Lipopolysaccharide，简称LPS）是革兰氏阴性菌细胞壁外膜特有的结构大分子复合物，由三个功能区域共价连接组成的异源多糖-脂质复合物，三个区域分别承担不同生理功能。

革兰氏阴性菌膜由两层细菌膜组成，分别是外层和内层膜，外膜富含脂多糖（LPS）。

脂多糖（LPS）是两性分子，类脂A部分疏水，多糖部分亲水，所以LPS能够在细菌表面形成稳定的双亲结构，维持外膜完整性，同时作为屏障抵抗抗菌物质进入细菌体内。

↘ 脂多糖与内毒素的关系

脂多糖之所以被称为”内毒素”，是因为它是革兰氏阴性菌细胞外膜的重要结构成分，通常不以游离形式主动分泌。在细菌死亡或裂解时会大量释放出来，这一特点与由活菌主动分泌的“外毒素”形成鲜明对比，因此得名“内毒素”。

↘ 内毒素与外毒素的主要区别

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需要注意的是，在感染过程中，细菌不断生长和死亡，会持续释放脂多糖；而在严重感染或抗生素治疗后，大量细菌同步裂解，可能在短时间内释放大量LPS，从而加重炎症反应，严重时可引发内毒素相关的全身炎症反应综合征。

▸ 脂多糖的分子结构

LPS分子从内到外分为三个部分：最内层是类脂A，中间是核心多糖，最外层是O抗原（O特异性多糖），三个部分共价连接形成完整LPS分子。

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doi.org/10.3389/fimmu.2025.1588129

★ 每个部分结构和功能都不同：

•类脂A：嵌入外膜磷脂双层，是LPS的毒性中心和生物活性中心，人体对LPS的免疫识别主要识别类脂A结构；

•核心多糖：连接类脂A和O抗原，结构相对保守，是革兰氏阴性菌共同抗原成分；

•O抗原：最外层，是多糖重复单位，结构变异性最大，决定细菌血清型特异性，是细菌逃避免疫识别的重要方式。

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doi.org/10.5217/IR.2014.12.2.90

这种三层结构设计是革兰氏阴性菌长期进化结果，它既保护细菌本身，也决定了它和人体免疫系统相互作用方式，类脂A是毒性中心，O抗原是免疫逃逸，这种结构对应功能的关系便于更好理解它对健康影响。

★ 脂多糖的结构多样性决定其生物活性差异

不同革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS）在结构上存在显著差异，尤其是类脂A部分在酰基链数量、长度以及磷酸化修饰上的变化，会直接影响其免疫激活能力。因此，并非所有革兰氏阴性菌的LPS都具有相同毒性，共生菌来源的LPS通常显著低于典型致病菌。

很多人将“革兰氏阴性菌”与“强内毒素”直接等同，但实际上，不同细菌来源的LPS在毒性上差异很大。理解这种差异，有助于我们更准确地区分共生菌与致病菌的生物学影响。

↘ 类脂A：脂多糖的毒性中心和生物活性中心

类脂A嵌入外膜磷脂双层，是脂多糖的毒性中心和生物活性中心，人体对LPS的免疫识别主要识别类脂A结构。LPS的大部分生物学活性，包括毒性和免疫刺激性，都由类脂A部分决定，类脂A结构变异直接改变LPS毒性强弱，六酰化饱和类脂A毒性最强，酰基链减少毒性显著下降。

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doi.org/10.5217/IR.2014.12.2.90

不同来源的类脂A结构与毒性差异：

•致病菌（如大肠杆菌、沙门氏菌）：类脂A多为六酰化，且具有完整的双磷酸结构，与TLR4-MD2亲和力高，能够强烈激活免疫反应。

•肠道共生菌（如拟杆菌属）：类脂A通常为五酰化或四酰化，并伴随去磷酸化或其他修饰，与受体结合能力较弱，炎症活性显著降低（在部分实验中可低几个数量级）。

•环境调控型细菌（如耶尔森氏菌）：其类脂A结构可随温度变化而调整，在环境温度下多为低酰化形式，而在37℃宿主体内转为高酰化形式，从而增强毒性。

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doi: 10.1128/mSystems.00046-17.

如上图所示，拟杆菌门（Bacteroidetes）是人类肠道微生物群中脂多糖（LPS）生物合成能力的主要贡献者。

↘ 核心多糖：连接类脂A和O抗原的保守结构

核心多糖位于类脂A和O抗原之间，主要作用是连接两个部分，它的结构相对保守，在同一属的不同细菌之间结构大多相似，含有特殊的糖分子庚糖和KDO。

核心多糖可以分为两个部分：

•内核心：靠近类脂A，含有特殊的糖分子：3-脱氧-D-甘露-辛酮糖酸（简称KDO）和L-甘油-D-甘露庚糖，这两种糖在其他地方很少见，是LPS核心多糖特征性成分。内核心结构非常保守，不同革兰氏阴性菌之间变化很小。

•外核心：连接内核心和O抗原，由己糖组成，结构比内核心变异大一些，但仍然比O抗原保守很多，同一属细菌外核心结构相似。

核心多糖带有多个负电荷，能够结合二价阳离子比如镁离子钙离子，这些阳离子中和负电荷，稳定LPS在细菌外膜的结构，如果去掉阳离子，LPS结构将变得不稳定，外膜通透性增加，细菌容易被抗菌物质杀死。

↘ O抗原：决定细菌特异性的高度变异部分

O抗原是LPS分子最外层的多糖重复单位，是LPS中变异性最大的部分，不同血清型革兰氏阴性菌O抗原结构不同，这种高度变异是细菌逃避免疫识别的重要进化策略。O抗原高度变异直接关系到细菌致病性和免疫识别，但是O抗原本身基本没有毒性，主要影响细菌免疫原性和致病性，不直接影响LPS毒性强弱。

O抗原由多个相同的寡糖重复单位聚合而成，每个重复单位通常含有2-6个糖分子，不同细菌重复单位的糖组成、排列顺序、连接方式都可以不同，所以变异非常大，理论上可以产生成千上万种不同O抗原结构。

实例：E. coli O157:H7（常见的致病性肠出血性大肠杆菌）与E. coli O26、O111等其他血清型的区别，本质上就是O抗原多糖重复单位的结构不同。有的重复单位含有不同种类的糖（葡萄糖、半乳糖等），有的糖连接方式不同（α-1,3还是β-1,4），排列顺序也不同。因此针对O157的抗体一般难以有效识别O26等其他血清型，但在个别情况下可能存在有限的交叉反应。

▸ 光滑型脂多糖和粗糙型脂多糖的差异

完整脂多糖（LPS）含有O抗原叫做光滑型LPS，缺失O抗原只剩下类脂A和核心多糖叫做粗糙型LPS，也叫脂寡糖（LOS），两者在稳定性、免疫原性和致病性上都有显著差异。

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doi.org/10.3390/ijms24098395

LPS（脂多糖）结构示意图：图中亮红色的LPS锚定在革兰氏阴性（G-）细菌的外膜上。根据O抗原和核心区（core）的长度，可将LPS分为光滑型（S）、半粗糙型（SR）、粗糙型（R）和深度粗糙型（DR）。从LPS最外层到最内侧疏水部分，其结构变异性逐渐降低。

02
脂多糖对革兰氏阴性菌自身生存和宿主的影响

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▸ 脂多糖对革兰氏阴性菌生存的影响

脂多糖（LPS）不仅仅是致病因子，它对革兰氏阴性菌自身生存具有非常重要的生理功能，维持外膜结构完整性，抵抗抗菌物质入侵，保护细菌生存，虽然部分菌株即使缺失或改变LPS结构仍可存活，但是其生理功能和适应性会显著受损。

脂多糖对革兰氏阴性菌的主要生理功能：

①维持外膜结构完整性：脂多糖是革兰氏阴性菌外膜主要成分，占外膜干重三分之一以上，LPS分子通过二价阳离子交联形成稳定网状结构，维持外膜通透性和结构完整性，如果缺失LPS，外膜结构破坏，细菌存活能力下降。

②形成通透屏障抵抗抗菌物质：LPS外层亲水内层疏水，形成选择性通透屏障，能够阻挡疏水抗菌物质、胆汁盐、补体、溶菌酶进入细菌体内，保护细菌免受宿主防御物质和抗生素攻击，增加细菌耐药性。

③抵抗宿主免疫攻击：O抗原能够保护细菌不被补体激活和吞噬细胞吞噬，帮助细菌逃避免疫清除，增加细菌致病性，有O抗原的菌株更容易引起全身性感染。

④介导细菌粘附：LPS能够介导细菌粘附到宿主黏膜上皮细胞，帮助细菌定植，这是感染第一步，所以LPS对细菌定植也很重要。

因为脂多糖对细菌生存这么重要，所以几乎所有革兰氏阴性菌都必须合成LPS，只有极少数例外，比如某些衣原体可以缺失。

▸ 肠道中的脂多糖与人体屏障系统

据估计，人类结肠中含有约10¹³–10¹⁴个细菌，总生物量约为数百克（通常约0.2–0.5 kg）。这些细菌在生命活动过程中可产生脂多糖（LPS）。研究表明，以大肠杆菌为代表的革兰氏阴性菌，其单个细胞所含LPS约为几飞克至几十飞克（约2–50fg）。基于此进行粗略估算，肠道中LPS的总量大致处于几十毫克至数百毫克的范围，具体取决于菌群组成及生理状态。

然而，静脉注射LPS的致死剂量仅为1–2微克。也就是说，肠道内的LPS总量，可能是致死剂量的千倍甚至百万倍。那么为什么我们不会被”毒死”？答案在于——人体的屏障系统。

↘ 肠道屏障：把”危险”关在门外

人体的上皮组织（比如肠道内壁）在进化过程中，形成了极其高效的防御结构，能够将有害物质隔离在外。

在正常情况下，肠道细菌及其产生的LPS主要存在于肠腔内部，它们被粘液层和上皮细胞牢牢阻挡，不会接触到体内的深层组织。

研究发现，只要这些细菌停留在肠腔一侧，就不会对肠道细胞造成伤害。真正的危险发生在当LPS接触到上皮细胞”背面”（基底侧）时，毒性才会显现。

↘ 肠道屏障破坏的风险因素

当肠道屏障被破坏时，情况就会发生改变：细菌可能穿过粘液层，从细胞之间的缝隙渗透，甚至直接穿过细胞进入更深层组织。一些致病菌本身就具备”入侵能力”，可以主动突破防线。一旦细菌或大量LPS进入血液，免疫系统会迅速响应，但如果负荷过高，可能引发严重后果，比如全身炎症反应、败血症甚至败血性休克。

以下人群风险更高：

-新生儿（免疫系统尚未成熟）；

-老年人或重症患者；

-免疫功能受损的人群；

-长期使用导尿管等侵入性器械者；

-肠道存在炎症、损伤或肿瘤的人。

▸ 肠道暴露导致脂多糖转移到循环中

在正常生理条件下，血浆中LPS水平极低。这是因为健康的肠道限制了LPS分子进入血液的途径。尽管持续暴露于LPS，肠细胞和结肠细胞对这些刺激表现出低反应状态，部分原因在于这些细胞中Toll样受体4（TLR4）表达较低。这种肠道耐受机制最大限度地减少了肠腔内的炎症反应。

此外，肠道微生物群中LPS的暴露在免疫系统的发育和成熟中起着关键作用，训练肠道相关淋巴组织（GALT）中的调控T细胞。个体的LPS谱系取决于肠道微生物群的组成，而肠道微生物群的组成因地理和生活方式等因素而有所变化。

▸ 脂多糖在肠道中”常态存在”的生理意义

很多人一听说脂多糖（LPS）有害，就想把肠道里的LPS彻底清除。实际上，这既不现实，也没有必要。相反，维持生理范围内的LPS暴露，对健康是有意义的。

在健康婴儿、成年人和老年人肠道菌群中，革兰氏阴性菌占有一定比例（如拟杆菌门）。这些细菌在更新过程中会不断死亡、裂解，从而释放LPS到肠腔中。因此，肠道内持续存在低水平LPS是一种正常的生理现象，而不是异常状态。生理水平的脂多糖具有以下作用：

•促进免疫系统正常发育：无菌动物由于缺乏包括LPS在内的微生物刺激，免疫系统发育不成熟，免疫应答能力不足，更容易出现过敏和自身免疫问题。适度的LPS等刺激有助于免疫系统建立“耐受”和”分辨能力”，这是”卫生假说”的重要机制基础之一。

•维持先天免疫的基础警戒状态：低水平的微生物信号可以让机体免疫系统保持”准备状态”。如果完全缺乏这类刺激，机体在真正遇到病原体时，可能反应迟缓，反而更容易感染。

•有助于睡眠：2024年发表的一项研究表明当LPS注入门静脉循环时，会引起睡眠增加和体温升高。门静脉循环负责将来自胃、小肠和大肠（这些器官中存在肠道微生物群）的血液输送到肝脏。像LPS这样的微生物分子可以通过“转位”过程进入门静脉，从而进入宿主体内环境。

编辑

事实上，在健康的人类、大鼠和小鼠体内，脂多糖天然存在于门静脉和全身循环血液中，是一种来源于原核生物的生理性血浆成分。

研究进一步暗示日常生活中的一些刺激会进一步促进LPS的转位，从而提高其在血液中的水平。例如，一顿高脂餐（如三片涂有50克黄油的吐司）可使人体血浆LPS水平升高约50%。此外，少量饮酒、急性或慢性睡眠不足以及轻度心理压力等常见情况，也都会增加循环中的LPS水平。

关键观点

问题不在”有没有”，而在”是否过量”。真正有害的是脂多糖异常升高并进入循环（如肠屏障受损导致的”内毒素血症”），这会诱导慢性低度炎症，进而与代谢性疾病等相关。因此，我们关注的重点不是”全部消灭LPS”，而是避免其异常升高和大量入血。

03
脂多糖的来源与进入循环的途径

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▸ 肠道是人体内脂多糖的主要来源

在健康成年人中，肠道是体内LPS（脂多糖）最主要的产生和储存场所。健康成年人肠道内约有10¹³–10¹⁴数量级的微生物，其中约20%–40%为革兰氏阴性菌（以拟杆菌门为主），这些细菌在持续更新过程中不断裂解并释放LPS。

相比之下，口腔（如牙周炎时）虽也可产生LPS但总体规模较小，呼吸道和皮肤等部位菌量更低，对全身LPS贡献有限，但是注意在严重局部感染或全身感染时，这些部位也可能成为重要来源。

▸ 关键分界：是否进入循环

一个非常重要但常被忽略的点是：肠道中LPS很多≠血液中LPS一定高。

↘ 在健康状态下：

•肠道屏障（上皮细胞+紧密连接+黏液层+IgA）有效阻挡LPS进入体内；

•只有极少量LPS可进入循环；

•血浆LPS通常处于低水平（常见报道为pg/ml级别）；

•这个水平属于生理暴露，不会引发系统性炎症。

↘ 何时变成问题？当出现以下情况时：

•肠道屏障受损（如”肠漏”）；

•肠道菌群失衡（如革兰阴性菌过度增殖）；

•高脂饮食促进LPS转运（经乳糜微粒）

就会导致进入循环的LPS增加（而不是肠道LPS本身增加才是关键），这就是所谓的代谢性内毒素血症，其特点是：

•血中LPS轻度但持续升高；

•激活TLR4等炎症通路；

•诱导慢性低度炎症；

•并与胰岛素抵抗、肥胖、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化相关。

代谢性内毒素血症的经典模型认为，LPS可能进入全身循环并促进慢性炎症。该经典模型指出：

(1) 西式饮食可能增加产生LPS的细菌数量并增加脂肪吸收。

(2) LPS可在局部发挥作用并诱导炎症反应，也可通过刷状缘的移位转运以及在乳糜微粒内进入全身循环。

(3) 主要来源于肝脏的LBP与循环中LPS的脂质A部分结合。

▸ 脂多糖进入血液循环的主要途径

LPS从肠道进入血液循环主要通过两条途径：一是肠道通透性增加（肠漏）导致经细胞间隙进入循环，二是在脂肪吸收过程中结合乳糜微粒，经淋巴系统进入血液。这两条途径共同影响体内LPS的总体水平。

↘ 第一条途径：肠漏（细胞间隙通透增加）

当肠道上皮紧密连接受损，细胞间隙通透性增加，LPS可以从肠腔进入黏膜下组织，并进一步进入门静脉循环。这一过程不依赖脂肪摄入，而主要取决于肠屏障完整性。长期通透性升高，是循环LPS持续升高的重要原因之一。

↘ 第二条途径：乳糜微粒转运

LPS具有一定亲脂性。在摄入脂肪后，肠道形成乳糜微粒以吸收和运输脂类物质，部分LPS可结合在乳糜微粒上，随其进入淋巴系统，最终进入体循环。这一过程与脂肪摄入量相关：脂肪摄入越多，乳糜微粒生成越多，LPS转运量也可能相应增加。这也是高脂餐后出现”餐后内毒素血症“的一个重要机制。

这两条途径通常同时存在：肠道通透性决定基础LPS水平，而餐后乳糜微粒可造成短时升高，两者叠加，可能导致整体水平上移。

★ 短时过量脂肪摄入可能导致脂多糖过多的危害

当长期高脂摄入、频繁产生大量乳糜微粒，或肝脏清除能力下降时，可能出现LPS清除不及、循环水平升高的情况，从而与慢性低度炎症相关。

因此，并不需要避免脂肪摄入本身，而是应关注总量与分配：避免单次摄入过多脂肪，有助于降低一次性LPS负荷。只要控制每餐脂肪量，不要一次摄入太多脂肪，减少单次转运LPS量，就不会对健康造成危害，完全禁止脂肪摄入也不利于健康，关键是量和频率。

这个也解释了为什么中国人说“饱食伤身”，一次吃太多脂肪不仅热量过剩，还带来大量LPS进入循环，导致一次炎症峰，反复多次就是慢性炎症，所以吃七八分饱不仅减少热量，也减少LPS，对健康更有利。

04
脂多糖的清除机制与影响因素

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▸ 脂多糖的半衰期与清除动力学

LPS在人体内的半衰期取决于其浓度和人体解毒能力。生理低剂量LPS进入循环后，半衰期大约是几分钟到十几分钟，能够被肝脏快速清除，但是高剂量LPS超过肝脏清除能力，半衰期显著延长，能够在循环中停留几个小时，持续激活炎症。

了解半衰期能够帮助我们理解为什么低剂量持续暴露比一次性高剂量更有害，为什么慢性持续LPS升高导致慢性病。

▸ 肝脏：清除循环LPS的主要器官

进入门静脉的脂多糖约有80–90%在肝脏被清除，主要由Kupffer细胞介导，肝脏因此成为清除循环LPS的关键器官。

正常肝功能有助于维持低水平LPS，而功能受损时清除能力下降，易导致其升高。除直接吞噬外，LPS还可与LDL、HDL等血浆脂蛋白结合，并被肝细胞和Kupffer细胞摄取，从而进一步促进清除。

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↘ 肝脏功能能够影响脂多糖的清除能力

因此，肝脏构成防止LPS进入体循环的重要屏障。肝功能正常，清除能力强，能够快速清除LPS，肝功能下降，清除能力下降，相同剂量LPS半衰期延长，炎症更明显，所以肝功能不好的人更容易发生内毒素血症。

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▸ 肠道碱性磷酸酶对LPS的解毒作用

肠道上皮分泌的碱性磷酸酶（intestinal alkaline phosphatase, IAP）可通过去除LPS脂质A上的磷酸基团，将其转化为低毒形式，显著降低其激活TLR4-MD2受体的能力，从而减弱炎症反应。

↘ 碱性磷酸酶能够减弱脂多糖导致的炎症反应

这一过程发生于LPS进入体内之前，是肠道局部解毒的重要机制和防止系统性炎症的第一道屏障。IAP由小肠上皮刷状缘表达，直接与肠腔内LPS接触；其去磷酸化作用可使LPS炎症活性降低数十至数百倍。

动物研究表明，缺失IAP会增加对LPS的敏感性并加重炎症反应。IAP为含锌酶，锌对其结构稳定和催化活性至关重要，缺锌可降低其功能并增加活性LPS负荷。部分研究还提示，高脂饮食可能抑制IAP表达或活性，而低脂或特定膳食模式有助于维持其功能，但相关结论尚不一致。

▸ 低密度脂蛋白与脂多糖的相互作用

脂多糖（LPS）进入循环后，一部分游离存在，另一部分与低密度脂蛋白（LDL）结合。结合后，LPS的疏水结构被包埋于LDL颗粒内，减少与免疫细胞表面TLR4受体的接触，从而降低其炎症活性，这是一种机体的保护性机制。

↘ LDL与LPS的结合具有双重效应

然而，携带LPS的LDL更易被巨噬细胞通过清道夫受体摄取，促使其转化为富含胆固醇的泡沫细胞，进而在血管壁沉积形成脂纹，推动动脉粥样硬化的发生与发展。

因此，LDL与LPS的结合具有双重效应：既可降低游离LPS的炎症活性，又促进泡沫细胞形成和动脉粥样硬化进展。当LPS与LDL同时升高时，心血管风险显著增加，且两者具有协同放大效应。循环LPS水平升高会增强LDL的致动脉粥样硬化作用，这是其促进心血管疾病的重要机制之一。

▸ LPS清除的多器官协作（肝-脾-肾）

除肝脏外，脾脏和肾脏亦参与循环LPS的清除与代谢：肝脏为主要清除器官，脾脏提供辅助清除，肾脏负责排泄降解产物。整体上，网状内皮系统（单核-巨噬细胞系统）协同维持LPS稳态。

↘ 肝脏主要清除、脾脏辅助清除

进入循环的LPS大多由肝脏Kupffer细胞清除，其余部分可被脾脏巨噬细胞摄取。肾脏对完整LPS的直接清除有限，主要排泄其降解后的小分子片段，参与代谢末端处理。

LPS清除依赖单核-巨噬细胞系统的吞噬功能；当疾病、炎症或药物导致该系统功能下降时，清除效率降低、半衰期延长，循环水平升高并加重炎症反应。

总体而言，LPS清除体现多器官协同的分层防御：肝脏为核心屏障，脾脏补充清除，肾脏负责排泄。该体系功能正常时可有效控制LPS水平；若输入增加（如肠屏障受损或饮食因素）且清除能力下降（如肝功能或免疫功能减弱）并存，则可能突破防线，导致慢性低水平内毒素血症。

05
脂多糖产生的风险因素

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▸ 肠道菌群失调

当肠道菌群失调时，菌群结构和代谢功能发生改变，可能导致脂多糖负荷及其炎症活性升高。肠腔中LPS水平上升，同时在饮食和屏障因素作用下进入循环的LPS增加。因此，通过改善菌群结构与代谢环境，可以从源头降低高炎症活性的LPS负荷。

健康成年人肠道中本就富含革兰氏阴性菌（如拟杆菌门）。但菌群失调（如高脂、低纤维饮食）会改变其结构，使部分菌群（尤其肠杆菌科）增加，同时短链脂肪酸等代谢产物减少，从而共同影响LPS相关效应。

不同来源的LPS免疫活性差异显著：拟杆菌来源LPS炎症活性较低，而大肠杆菌来源则更易诱导炎症。因此，关键不在于阴性菌数量多少，而在于高炎症活性LPS的比例是否上升。

↘ 在吸收方面，LPS进入循环主要通过：

•与脂质结合，经乳糜微粒转运（高脂饮食关键机制）；

•肠屏障功能改变（紧密连接受损）。

因此，高脂低纤维饮食的作用是双重的：一方面改变菌群结构，另一方面显著促进LPS进入血液循环，共同提高循环LPS水平。

↘ 膳食纤维则通过不同路径发挥作用：

•促进产短链脂肪酸菌生长（如产丁酸菌）；

•增强肠道屏障功能；

•调节菌群整体生态。

从而降低脂多糖相关炎症负荷。

这一机制把”菌群失调”和”慢性炎症”连接起来，但更准确的路径应理解为：

菌群失调 → LPS结构与负荷改变+代谢环境改变 → LPS更容易进入循环 → 诱导低度慢性炎症 → 胰岛素抵抗、脂肪肝、动脉硬化等问题 → 参与多种慢性疾病发生发展。

这里的关键，不是单一指标（比如阴性菌比例），而是菌群整体生态与宿主相互作用。所以，调节肠道菌群的核心，不是简单”降低革兰氏阴性菌”，而是恢复菌群结构与功能的平衡，从而降低高炎症活性的LPS负荷。

▸ 小肠细菌过度生长

正常情况下，小肠受胃酸和蠕动影响，细菌浓度远低于结肠（约10¹¹–10¹² CFU/ml的万分之一），因此LPS水平较低，即使全部吸收，总量也有限。

↘ 小肠细菌过度生长使脂多糖水平显著升高

发生小肠细菌过度生长（SIBO）时，小肠细菌增至10⁵–10⁸ CFU/ml，且多为革兰氏阴性菌，使腔内LPS浓度升高数十至上百倍。由于小肠吸收面积大、通透性高，更多LPS进入门静脉循环，导致循环水平升高。同时，SIBO还可损伤黏膜、破坏紧密连接，进一步增强LPS吸收，形成叠加效应。因此，不明原因的慢性LPS升高应考虑SIBO。

LPS的影响不仅取决于“数量”，还取决于“产生部位”：结肠产量高但吸收受限，小肠产量较低却更易入血。研究显示，SIBO患者循环LPS显著升高，根除后可下降并伴随症状改善，提示其为重要来源之一。这也解释了SIBO与多种肠外疾病的关联，即通过增加LPS吸收诱发全身慢性炎症。

▸ 牙周炎：被低估的”持续性LPS输入源”

牙周炎中，牙周袋内聚集大量革兰氏阴性厌氧菌（如牙龈卟啉单胞菌），持续释放脂多糖。在局部炎症和血管通透性增加的情况下，这些LPS可以进入血液循环，成为全身LPS负荷的长期来源之一。

很多人把牙周炎当作”口腔问题”，但忽略了一点：牙龈是一个高度血管化、长期暴露炎症的组织，这意味着，口腔里的炎症信号，是可以”进入全身”的。

↘ 牙周炎的核心环境是牙周袋：

•厌氧环境；

•大量革兰氏阴性菌；

•持续细菌更新与裂解释放脂多糖。

▸ 脂多糖与肠道屏障损伤的正反馈循环

脂多糖不仅可通过肠道进入循环，还可反过来破坏肠道屏障结构，增加通透性（”肠漏”），从而进一步促进LPS吸收，形成正反馈循环。

研究表明脂多糖可激活肠上皮细胞中的NF-κB通路，诱导炎症因子释放。这些炎症信号可导致紧密连接蛋白（如occludin、ZO-1）发生内吞和降解，从而破坏紧密连接结构。

结果是肠道通透性增加，使更多LPS从肠腔进入门静脉及全身循环。升高的LPS又进一步加重屏障损伤，形成循环：

LPS升高 → 屏障受损 → 通透性增加 → LPS吸收增加 → LPS进一步升高。

这一循环可持续放大低度慢性炎症状态。这表明一旦肠道屏障受损，单一干预往往难以逆转进程；同时降低LPS来源与修复屏障结构，可能更有助于打破这一循环。

▸ 其他升高脂多糖水平的风险因素

↘ 时间维度：停留越久→吸收越多（便秘）

便秘本质是”肠道内容物滞留”。停留时间延长→细菌裂解释放更多LPS + 与肠壁接触更久→吸收增加。同时伴随菌群失衡→进一步增加LPS来源。

结果：脂多糖”暴露时间+浓度”双升高。

↘ 屏障维度：肠道越”漏”→进入越多（压力/睡眠不足）

慢性压力通过皮质醇破坏紧密连接→肠道通透性增加。原本被阻挡的LPS更容易进入血液。同时压力还会改变菌群→增加LPS产生。

结果：LPS”通行能力”增强。

↘ 储存维度：储得越多→释放越久（肥胖）

肥胖不是单纯”多脂肪”，而是一个LPS放大系统：脂肪组织储存LPS并持续释放；菌群失调→产生更多LPS；肠道屏障变差→吸收更多LPS。

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结果：LPS”长期维持在高水平”。

↘ 生活方式和饮食因素

多种生活方式和饮食因素通过”增加LPS产生+增加LPS吸收“两条路径，提高体内LPS水平：

•高脂饮食：一方面促进乳糜微粒把LPS带入血液，另一方面改变菌群增加革兰阴性菌→LPS显著升高。

•过量饮酒：破坏肠道屏障（肠漏）+ 改变菌群→更多LPS进入血液，加重肝脏炎症。

•吸烟：影响口腔和肠道菌群+ 破坏屏障→多来源增加LPS。

•膳食纤维不足：有益菌减少、短链脂肪酸下降→菌群失衡+ 屏障变差→LPS升高。

•长期抗生素：杀死有益菌、促使阴性菌占优势+ 损伤屏障→LPS增加。

06
脂多糖激活免疫系统的分子机制

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▸ LPS与TLR4的识别与信号传导

LPS通过与细胞膜上的Toll样受体4（TLR4）复合物结合，激活先天免疫细胞，其生物学效应由此启动。作为典型的病原体相关分子模式（PAMP），LPS被TLR4这一模式识别受体特异性识别。

↘ 脂多糖的识别过程需要多种蛋白质协同作用：

•LPS结合蛋白（LBP）：首先结合循环中的游离LPS，从聚集体中提取LPS分子，并将其运输至CD14；

•CD14：将LPS转移至TLR4-MD2复合物；

•TLR4-MD2复合物：MD2蛋白结合LPS的脂肪酸A部分。结合后，MD2发生构象变化，导致TLR4二聚化并启动下游信号转导。

▸ TLR4多态性影响LPS敏感性与疾病风险

TLR4基因多态性（如Asp299Gly、Thr399Ile）可改变受体结构，降低其与LPS的结合亲和力和敏感性，从而减弱炎症反应，并影响慢性疾病的易感性。

因此，在相同脂多糖水平下，不同个体的炎症程度和疾病风险可存在显著差异。携带这些变异的个体炎症反应较低，动脉粥样硬化风险可能下降，但对革兰氏阴性菌感染的易感性及严重脓毒症风险增加，体现出权衡效应。相反，无变异者对LPS更敏感，更易发生强烈炎症反应及相关慢性疾病，需要更积极地控制LPS水平。

除上述多态性外，其他遗传变异亦参与调控LPS敏感性，共同决定个体差异。这也反映了遗传与环境的相互作用：环境决定暴露水平，遗传决定反应强度，两者共同影响疾病风险。

编辑

doi.org/10.3390/ijms24098395

▸ 脂多糖的免疫识别与炎症激活

↘ 识别与递呈（胞外阶段）

LPS在循环中先由脂多糖结合蛋白（LBP）结合并单体化，随后转移至CD14（mCD14或sCD14），再递交给TLR4-MD2复合物。MD2结合脂质A后诱导TLR4二聚化，启动信号转导。LBP和CD14提高了系统对低浓度LPS的敏感性。

↘ 两条主要信号通路（TLR4下游）

MyD88依赖通路（主要炎症通路）：通过IRAK–TRAF6–TAK1–IKK级联，激活NF-κB，诱导TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子产生，是LPS炎症反应的核心机制。

TRIF依赖通路：在内体中激活TBK1–IRF3，诱导I型干扰素（IFN-α/β）产生，并促进共刺激分子表达，连接先天免疫与适应性免疫。

↘ 细胞内识别与炎症放大

NOD样受体（Nod1/Nod2）识别细菌肽聚糖成分（不是直接识别LPS），通过RIP2激活NF-κB，与TLR4信号协同放大炎症反应。

↘ 炎症小体激活（第二放大机制）

LPS作为”第一信号”诱导NLRP3和pro-IL-1β表达；ATP等作为”第二信号”激活炎症小体，caspase-1剪切成熟IL-1β，进一步放大炎症级联反应。

↘ 核心转录调控节点

NF-κB是关键汇聚点，几乎所有LPS诱导的促炎基因均依赖其激活，是慢性炎症持续存在的核心分子基础。

↘ 主要效应分子

TNF-α、IL-1β、IL-6共同介导LPS的炎症效应；CRP为IL-6驱动的临床替代指标，常用于炎症监测。

↘ 剂量决定结局

低剂量长期暴露：持续激活NF-κB → 慢性低级别炎症 → 代谢性疾病等。

高剂量急性暴露：细胞因子风暴 → SIRS/脓毒性休克。

07
脂多糖与慢性疾病的关联

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▸ 脂多糖与动脉粥样硬化

通常认为胆固醇是动脉粥样硬化的主要原因，但往往忽视了炎症因素，尤其是LPS对内皮细胞的直接激活作用。

血管内皮细胞表达TLR4和CD14。LPS与TLR4结合后激活NF-κB信号通路，诱导细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的表达。这些黏附分子为循环中的单核细胞和淋巴细胞提供黏附位点。

↘ 脂多糖作用于内皮细胞促进动脉粥样硬化

黏附的白细胞随后穿越内皮进入血管壁，单核细胞分化为巨噬细胞，摄取氧化低密度脂蛋白（oxLDL），形成泡沫细胞。泡沫细胞的聚集构成脂肪纹，这是动脉粥样硬化的早期病变。

此外，LPS还可诱导内皮细胞产生促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6），进一步促进炎症反应、白细胞浸润及血管平滑肌细胞增殖，加速病变进展。

同时，LPS可通过增加活性氧生成、减少一氧化氮（NO）生物利用度，引发内皮功能障碍，表现为血管舒张能力下降及促凝状态增强。

因此，持续升高的LPS水平可通过直接作用于内皮细胞，促进动脉粥样硬化的发生和发展。

▸ 脂多糖与2型糖尿病及胰岛素抵抗

长期升高的循环LPS可激活脂肪组织、肝脏等处的巨噬细胞，促使其分泌TNF-α、IL-6等炎症因子。这些因子通过激活丝氨酸/苏氨酸激酶，促进IRS-1发生丝氨酸磷酸化，从而抑制其正常的酪氨酸磷酸化，阻断胰岛素信号传导，导致胰岛素抵抗。

↘ 降低脂多糖可改善胰岛素敏感性并降低血糖

在此状态下，β细胞需代偿性分泌更多胰岛素以维持血糖，但长期负担会导致功能衰竭，最终发展为2型糖尿病。研究表明，2型糖尿病患者循环LPS水平显著升高，而降低LPS可改善胰岛素敏感性并降低血糖，支持其在发病中的关键作用。

因此，糖尿病管理不应仅关注血糖，还应调节肠道菌群，从源头降低LPS水平。该机制也解释了部分体重正常者患病的原因：即使无肥胖，若存在菌群失调和LPS升高，仍可诱发炎症和胰岛素抵抗。对肠道菌群及LPS风险的评估，有助于实现更早期干预与预防。

▸ 脂多糖与非酒精性脂肪性肝病

肠道来源的脂多糖经门静脉直接进入肝脏。肝脏中的库普弗细胞高表达Toll样受体4（TLR4），可识别LPS并激活NF-κB信号通路，进而释放TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子。

这些炎症因子一方面抑制肝脏胰岛素信号通路，降低脂肪酸氧化能力，促进甘油三酯在肝细胞内沉积，从而加重脂肪变性；另一方面可激活肝星状细胞，促进胶原合成和细胞外基质沉积，推动肝纤维化进展。

随着炎症持续存在，疾病可由单纯性脂肪肝逐步发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），甚至进一步进展为肝纤维化和肝硬化。

↘ NAFLD患者存在脂多糖水平显著升高

研究显示，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的门静脉及循环LPS水平显著升高；而降低LPS水平可减轻肝脏炎症反应，改善脂肪变性及纤维化程度，进一步支持LPS在NAFLD中的关键作用。

这一机制同样解释了为什么部分不超重、无饮酒史的人群仍会发生NAFLD：即使没有传统代谢风险因素，肠道菌群失调导致的LPS升高，依然可以驱动肝脏炎症和疾病进展。

▸ 脂多糖与高血压

↘ 脂多糖通过减少NO生成提高血管张力并升高血压

脂多糖可激活血管内皮细胞NF-κB通路，诱导促炎因子释放，并抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达与活性，减少NO生成。NO减少会削弱血管舒张、增强收缩，进而提高血管张力并升高血压。

同时，LPS可损伤内皮结构、增加血管壁僵硬度和外周阻力；长期炎症还促进血管重构，使高血压逐渐固定化。动物研究表明，慢性低剂量LPS可升高血压，而降低LPS水平有助于改善血压，支持其在血压调控中的作用。

▸ 脂多糖与肥胖的相互促进

肥胖可促进脂肪组织炎症和脂多糖蓄积，而LPS介导的炎症又进一步干扰能量代谢、促进脂肪储存，二者形成相互促进的正向循环。

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https://doi.org/10.1080/08830185.2021.1996573

↘ 脂多糖干扰能量代谢、肥胖又促进脂多糖积累

此外，LPS还可能通过影响下丘脑能量调节，干扰食欲和能量摄入，进一步推动体重增加。

研究表明，减重可降低脂肪组织炎症和LPS负荷，改善胰岛素敏感性，从而有助于打破这一循环。

这一循环提示，单纯依赖热量限制可能不足以优化代谢状态；若同时改善肠道菌群、降低LPS水平，可能更有助于提高减重效果和代谢改善程度。

▸ 脂多糖与神经系统疾病

循环LPS能够通过多种途径穿过血脑屏障进入脑实质，激活小胶质细胞产生炎症，所以外周LPS升高能够影响中枢神经系统功能，参与神经精神疾病发生发展。

LPS分子量大约10-20 kDa，属于大分子，但是研究证实，循环LPS能够穿过血脑屏障进入脑内，主要通过几个途径：

•血脑屏障上有特定转运系统：能够转运LPS进入脑内，低浓度LPS就能够转运；

•炎症能够破坏血脑屏障完整性：LPS本身引发外周炎症，炎症介质破坏血脑屏障，更多LPS能够进入脑内，形成恶性循环；

•绕过血脑屏障：LPS能够通过血脑屏障薄弱部位比如延髓最后区进入脑内，然后扩散到其他脑区。

↘ 脂多糖入脑激活小胶质细胞致炎

进入脑内的脂多糖能够激活小胶质细胞，小胶质细胞是脑内巨噬细胞，表达TLR4，激活后产生促炎细胞因子，引发神经炎症，损伤神经元，所以外周LPS升高能够增加中枢神经炎症，参与抑郁症、帕金森病、阿尔茨海默病发生发展。

LPS能够穿过血脑屏障进入中枢这个事实，把外周肠道LPS和中枢神经疾病连接起来了，肠道菌群失调→LPS升高→进入中枢→激活小胶质细胞→神经炎症→神经精神疾病，这个完整通路现在已经被越来越多研究证实，这就是”肠脑轴”重要分子机制，所以改善肠道菌群降低LPS，能够帮助预防和改善神经精神疾病。

这一机制也解释了为什么肠道菌群失调能够影响情绪和认知，脂多糖进入中枢激活炎症就是重要介导。

编辑

doi.org/10.1021/acschemneuro.8b00733

08
脂多糖的检测方法

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1
质谱检测

脂质A中的脂肪酸为3-羟基脂肪酸（3OH-FAs），其链长和酰化模式具有多样性，并可能影响LPS的免疫原性。

由于酯化的3OH-FAs仅来源于脂质A，因此其水平可作为循环中LPS的替代指标。早期采用GC/MS对其进行分离和定量；近年来发展出HPLC/MS/MS方法，通过计算总3OH-FAs与游离3OH-FAs的差值来定量酯化部分，从而实现更高灵敏度和准确性的LPS检测。

2
血浆脂多糖定量

血浆LPS定量检测是评估内毒素血症的重要方法之一，常用鲎试验（LAL）可用于检测血浆中LPS水平，反映循环内毒素负荷。

LAL试验基于鲎变形细胞溶解物对LPS的反应，可通过比浊或显色方法进行定量，检测灵敏度可达皮克级别。

↘ 但需要注意：

血浆中存在多种干扰因素（如脂蛋白、蛋白结合等），可能影响检测结果，因此不同实验条件下数值存在一定变异。

不同研究中报告的参考范围有所差异，临床上更常用于相对变化和趋势评估，而非绝对诊断标准。血浆LPS检测可用于研究或特定情况下评估内毒素水平变化，但在实际应用中通常需要结合其他指标综合判断。

3
炎症标志物间接反映

脂多糖可激活免疫系统，诱导IL-6等炎症因子释放，进而促进肝脏合成CRP，因此CRP和IL-6可以反映炎症反应水平。但需要强调的是CRP和IL-6是非特异性炎症指标，会受到感染、损伤、慢性疾病等多种因素影响。

在排除急性感染等因素的前提下，CRP（尤其hs-CRP）可以作为低度慢性炎症的实用监测指标，用于跟踪干预效果，但不能单独用于判断LPS水平。

4
肠道菌群检测推断LPS产生潜力

通过16S rRNA或宏基因组测序分析肠道菌群组成，可以从菌群结构角度推断LPS产生潜力，用于评估风险趋势。

LPS来源于革兰氏阴性菌，因此其相对丰度与LPS产生潜力相关，但这种关系是间接的、受多因素影响。

例如：

拟杆菌门虽为革兰阴性，但其LPS炎症活性差异较大，并非全部强致炎；

菌群功能、宿主状态、屏障功能等都会影响最终LPS水平；

菌群检测更适合用于风险评估和干预方向指导，而不是直接判断LPS实际水平。

5
谷禾健康肠道菌群检测评估LPS相关风险

谷禾报告对很多菌群多指标整合分析，可以更系统地评估LPS相关风险趋势，用于指导个体化干预。我们方法的价值在于从菌群结构和功能角度提供参考信息，但仍需结合临床指标（如炎症指标、代谢指标）综合判断。

↘ 高LPS风险的菌群特征

谷禾报告中高LPS风险通常表现为革兰氏阴性菌相对丰度偏高，伴随促炎菌增加、短链脂肪酸产生菌减少及综合评分升高，提示较高的LPS产生与炎症潜力。

典型特征包括：

•革兰氏阴性菌相对丰度升高→LPS来源增加（潜力增加）；

•B/F比值升高→菌群结构向阴性菌倾斜；

•促炎革兰氏阴性菌增加→LPS炎症活性增强；

•短链脂肪酸产生菌减少→抗炎能力下降+屏障支持减弱；

•综合风险评分偏高→多因素叠加的结果。

这些特征反映的是LPS相关风险升高的趋势，提示需要从菌群和生活方式层面进行干预。

↘ 低LPS风险的菌群特征

低LPS风险通常表现为菌群结构相对平衡、短链脂肪酸产生能力良好、综合评分较低，提示LPS产生和炎症风险较低。

主要特征包括：

•革兰氏阴性菌比例在合理范围→LPS来源稳定；

•B/F比值平衡→菌群结构稳定；

•促炎致病菌未见明显富集→炎症驱动较低；

•短链脂肪酸产生菌充足→有助于抗炎和维持屏障；

•综合评分低→整体风险较低

低风险代表当前状态良好，但仍需维持健康饮食和生活方式以保持稳定。

6
结合肠道通透性综合评估LPS

LPS风险评估需要同时考虑“产生”和”吸收”两方面，即菌群结构与肠道通透性共同决定循环LPS水平。

关键理解三种情况：

•屏障受损（肠漏）时→即使LPS产生不高，也可能吸收增加；

•屏障正常时→即使LPS产生略高，进入血液的量可能有限；

•两者同时异常→LPS升高风险最大。

综合评估可以区分问题来源（“产多了”还是”漏多了”），从而更有针对性地干预，例如侧重调菌或修复屏障。

09
脂多糖升高的干预和管理策略

♥

1
修复肠道屏障—减少LPS吸收的根本措施

无论LPS升高的原因如何，修复肠道屏障是降低其进入循环的根本措施。完整的肠道屏障通过维持上皮细胞间的紧密连接，阻止LPS经细胞间隙进入血液；当屏障受损时，紧密连接蛋白减少、通透性增加，LPS更易入血。因此，恢复紧密连接完整性可有效减少LPS吸收并降低其循环水平。

①补充乳铁蛋白

乳铁蛋白是一种铁结合糖蛋白，可促进肠上皮细胞增殖与更新，维持紧密连接蛋白表达和屏障完整性，从而降低肠道通透性，减少LPS进入循环并降低其水平。

此外，乳铁蛋白具有特异性LPS结合结构域，能高亲和力结合并中和LPS，阻断其与免疫细胞膜TLR4受体结合，抑制下游炎症信号通路，减少促炎因子产生，从而直接抑制炎症反应。

②补充谷氨酰胺

肠上皮细胞更新迅速，需充足谷氨酰胺供能；其充足时可维持上皮更新和紧密连接蛋白合成，保持屏障完整与正常通透性，减少LPS经细胞间隙入血。

肠漏或屏障受损时，补充谷氨酰胺可促进上皮修复、增强紧密连接、降低通透性，从而减少LPS吸收，对此类人群尤为有益。

2
其他减少LPS吸收与转运的措施

①维生素D

可以上调紧密连接蛋白，降低肠道通透性，减少LPS跨上皮转运。

②改善便秘

缩短肠道转运时间，减少LPS在肠腔内累积及与肠壁接触时间，从而降低吸收机会。

③减轻压力+改善睡眠

通过降低HPA轴激活和皮质醇水平，改善紧密连接与肠屏障功能，减少LPS进入循环。

3
减少其他LPS产生来源

①治疗SIBO

小肠细菌过度生长增加潜在LPS来源，在肠屏障受损时更易转化为循环LPS，抗生素等针对性治疗可降低细菌负荷，从源头减少LPS产生。

②牙周治疗

牙周感染中革兰阴性菌持续释放LPS，可通过受损牙龈进入循环，系统治疗减少这一持续输入源。

4
控制每餐脂肪摄入

我们之前介绍过，吃完脂肪后，肠道合成乳糜微粒运输脂肪，LPS亲脂，结合到乳糜微粒上，随乳糜微粒进入淋巴循环，然后进入体循环，因此每餐脂肪越多，合成的乳糜微粒越多，进入循环的LPS越多，所以控制每餐脂肪量减少乳糜微粒，进而减少进入循环的LPS，降低循环LPS水平。

简单饮食调整：一餐不要吃太多脂肪，全天均匀分布脂肪，可以减少餐后LPS升高，减少累积炎症。

5
增加膳食纤维，黄酮、多酚等摄入

①芹菜素（apigenin）

芹菜素是一种广泛存在于温热带蔬果中的黄酮类化合物，在芹菜、洋甘菊和欧芹中含量较高，具有肠道靶向的抗炎作用。

其可调节肠道菌群、强化肠道屏障，从而减少LPS吸收；在高脂饮食诱导的肥胖模型中，补充芹菜素可显著降低全身LPS水平及相关低度炎症。

②菊粉（Inulin）

益生元纤维如菊粉可促进抑制LPS的共生菌生长，并增加短链脂肪酸（SCFAs）生成，从而修复肠黏膜。

在一项针对2型糖尿病女性的随机对照试验中，补充菊粉8周使血浆LPS较安慰剂下降27.9%，同时炎症因子和胰岛素抵抗显著改善。

这些效应主要归因于其对肠道菌群的调节和对紧密连接蛋白的增强，从而抑制LPS易位，表明膳食纤维是降低内毒素血症和炎症的可行策略。

③利福昔明

利福昔明是一种肠道特异性抗生素，针对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌，且不进行全身吸收。通过重塑肠道微生物群，利福昔明可以降低内源性内毒素的产生。

在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中，28天的利福昔明治疗显著降低了血清内毒素水平（内毒素活性下降，P=0.03），同时肝酶和炎症标志物也有所改善。

④姜黄素

姜黄素可通过强化肠道屏障并解毒内毒素，减少LPS介导的炎症。在饮食诱导的代谢综合征啮齿动物模型中，姜黄素提高肠道碱性磷酸酶活性（去磷酸化并中和LPS），维持紧密连接结构，从而防止血浆LPS升高。

在高脂饮食的糖尿病大鼠中，姜黄素可使升高的血清LPS和TNF-α恢复至正常水平。这些作用与其重塑肠道菌群（增加有益菌）及直接抑制LPS诱导的肠道信号通路有关。初步人体研究亦支持其作为辅助干预，用于降低代谢疾病中的内毒素血症和炎症。

⑤膳食纤维的综合作用

膳食纤维不被人体消化，进入结肠后作为双歧杆菌、乳杆菌等革兰阳性有益菌的发酵底物，促进其增殖并相对降低革兰阴性菌比例，从而减少LPS生成。

有益菌发酵产生的短链脂肪酸具有抗炎作用并增强肠道屏障，降低LPS吸收，形成双重降LPS效应。其中丁酸盐既是能量来源，又可强化屏障功能，是膳食纤维降低LPS的重要机制之一。

6
调节肠道菌群，选择合适的益生菌

①从源头调整肠道菌群减少脂多糖产生

LPS由肠道革兰氏阴性菌产生；其比例升高会增加LPS生成。通过饮食调节促进革兰氏阳性有益菌生长、降低阴性菌比例，可从源头减少LPS产生并降低其循环水平，这种改变具有长期稳定性。

益生菌和益生元均有助于调节菌群，因此饮食干预是更为根本且可持续的策略。相比单纯依赖抗炎药物，从源头控制菌群更能长期维持LPS在正常水平，促进整体健康。

②施用以革兰氏阳性菌为主的益生菌

选择的益生菌应该以双歧杆菌、乳杆菌等革兰氏阳性菌为主，这些本身没有LPS细胞壁，不会给肠道额外增加LPS，同时抑制革兰氏阴性菌过度生长，减少总LPS产生。

避免选择含有大量革兰氏阴性菌的益生菌产品，这些会给肠道额外增加LPS，增加LPS负担，反而达不到降低LPS的效果。

7
抑制LPS诱导的炎症反应

①Omega-3脂肪酸

改变细胞膜结构与脂筏环境，影响TLR4信号复合体激活，并通过resolvins等介质促进炎症消退，从而减轻LPS炎症反应。

②小剂量阿司匹林

通过COX抑制及NF-κB通路调节发挥整体抗炎作用，同时抑制血小板聚集，降低LPS相关心血管风险（主要为系统性抗炎效应的一部分）。

8
减少脂肪组织LPS蓄积

LPS亲脂容易蓄积在脂肪组织中，脂肪组织质量越大，蓄积LPS总量越多，脂肪组织不断缓慢释放LPS进入循环，维持循环LPS持续低水平升高，减肥减少脂肪组织质量，LPS蓄积总量减少，释放进入循环的LPS减少，循环LPS水平下降。

减肥同时改善肠道菌群，减少革兰氏阴性菌比例，进一步减少LPS产生，多重机制共同降低循环LPS水平，因此肥胖症减少体重可以显著降低LPS水平。

9
不同LPS风险分层个体化干预策略

不同LPS风险程度需要不同强度干预策略，低风险维持健康生活方式，中风险饮食调整加针对性营养补充，高风险先排查继发性疾病针对性治疗，个体化干预更高效。

•低LPS风险：不需要特殊药物干预，维持低LPS饮食模式和健康生活方式，几个月复查一次即可，长期维持可以稳定保持低LPS。

•中度LPS风险：饮食调整基础上，针对性补充营养补充剂，比如益生元、益生菌、乳铁蛋白，根据是否存在屏障损伤选择修复屏障营养，3-6个月复查调整方案。

•显著LPS风险：先排查继发性疾病，常见继发性疾病是SIBO、牙周病、便秘，针对性治疗继发性疾病，治疗后继续生活方式维持。

根据风险分层选择不同干预强度，避免低风险过度干预浪费金钱扰乱菌群，高风险干预不足达不到效果，个体化分层干预平衡效果和安全性，更合理高效。

总结

♥

很多人从未关注过脂多糖（LPS），也很少意识到它与常见慢性疾病之间的联系。通过本文的系统梳理，我们从结构、机制到疾病，再到干预路径，已经建立起一个相对完整的认知框架。

⑴脂多糖的基本特性

脂多糖由脂质A、核心多糖和O抗原构成，其中脂质A是主要的免疫活性结构。其物理化学性质较为稳定，一般灭菌手段难以完全去除其活性。

⑵代谢与清除路径

脂多糖主要来源于肠道菌群。正常情况下，肠道屏障可以限制其大量进入体内；进入循环后的LPS主要由肝脏清除。部分研究提示，脂肪组织在一定程度上也可参与LPS相关过程。

⑶致病机制

LPS可通过TLR4被机体识别，激活先天免疫系统，诱导TNF-α、IL-6等促炎因子释放。当这种激活处于长期低水平状态时，可对多组织产生慢性损伤。

⑷疾病关联

脂多糖升高与多种慢性疾病存在相关性，包括代谢综合征、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、动脉粥样硬化、高血压、肥胖，以及部分神经系统疾病和自身免疫疾病等。但其作用通常是多因素共同参与的一部分。

⑸脂多糖升高的常见因素

高脂饮食、过量饮酒、吸烟、膳食纤维摄入不足、长期使用广谱抗生素，以及SIBO、牙周炎、便秘、慢性压力、睡眠不足和肥胖等，都可能通过不同路径影响脂多糖水平。

⑹检测与评估方式
脂多糖可以通过血浆检测进行评估，同时CRP等炎症指标可作为间接参考。结合肠道菌群检测，有助于从“产生—吸收—炎症反应”多个维度综合评估风险。

⑺干预基本原则

围绕三个核心方向展开：

•减少产生（调节菌群）；

•减少吸收（修复肠道屏障）；

•减少转运与炎症反应（饮食与系统状态调节）。
同时，对于SIBO、牙周炎等明确来源，应进行针对性处理，并结合个体情况进行分层干预。

脂多糖（LPS）是革兰氏阴性菌细胞壁的特有成分。在正常生理状态下，少量脂多糖进入循环，有助于维持基础免疫激活。

但当多种因素叠加，导致循环中LPS长期处于偏高水平时，机体会进入一种“慢性低度炎症状态”，这一状态被认为与多种慢性疾病的发生发展密切相关。因此，长期维持LPS在合理范围内，是慢性疾病预防与管理中一个值得关注的重要环节。

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老年多病共存中的肠道菌群：解析代谢—免疫—屏障轴如何重塑药物反应

谷禾健康

随着全球人口老龄化加速，老年人多病共存与多重用药已成为常态，这给药物疗效和安全性带来了巨大挑战。

多药联用本身在控制多重危险因素、降低心脑血管事件方面具有明确获益；很多研究指出，多种药同时使用，住院、药物不良反应与全因死亡等风险往往显著上升。更棘手的是，在老年多病共存背景下，传统以单药证据为核心的处方逻辑，在面对真实世界的系统扰动时发现，同样方案，有人获益明显，有人疗效不足，甚至在疗效不佳的同时不良反应频发。

过去我们多从肝肾功能衰退、体成分变化、血浆蛋白结合率下降、受体敏感性改变，以及药物—药物相互作用来解释这种不确定性。但近十年的研究逐渐揭示一个被低估的关键变量：肠道菌群。

肠道菌群不仅能直接参与药物的转化、活化或灭活，还可通过代谢物谱改变、炎性衰老与屏障变化，沿着“代谢—免疫—屏障”三轴形成相互强化的级联反应，从而在药代动力学与药效学层面共同放大疗效波动与毒性风险。

基于此，本文围绕肠道菌群失调这一关键因素，阐述其通过”代谢—免疫—屏障“三轴相互作用，在老年多病共存与多重用药的临床背景下，对药物吸收、代谢和疗效的影响机制，并从代表性药物和治疗场景出发，阐明临床防治要点，为后续高质量试验设计与标准化评价体系的建立提供一些思考。

01
老龄化、多病共存与肠道菌群失调的三角困局

我们正处在一个不可逆转的全球老龄化时代。根据联合国的预测，到2050年，全球65岁以上的人口将占总人口的16.3%。

老年人普遍多病共存

世界卫生组织（WHO）将多病共存定义为”同一人体内存在两种或两种以上慢性疾病“。这听起来像是一个简单的数学叠加，实则是复杂的生物学重构。

流行病学数据显示，老年人群多病共存的患病率从15%-43%不等，且呈指数级增长。在我们国内，随着疾病谱从传染性疾病向慢性非传染性疾病转型，”高血压+糖尿病+冠心病+脑卒中“的组合已成为老年内科门诊的标准配置。

多药联用的益处和风险

为了管理多种慢性病，患者往往需要服用多种处方药。多药联用本身并非坏事。对于控制多重危险因素、预防心脑血管事件具有明确获益。但当药物数量超过5种时，风险陡然上升，例如住院率增加、药物不良反应增加、全因死亡风险上升。

在老年多病背景下，传统以单药证据为核心的处方逻辑，面对真实世界的系统扰动时，疗效与安全性的方差显著增大。

当多病共存遇上多重用药，药物的疗效和安全性变得极不确定。药物之间可能相互作用，而复杂的生理状况也让药物反应变得难以预测。这正是当前老年医学面临的核心难题之一。

传统观点认为，老年药代动力学改变主要源于肝肾功能衰退、脂肪/肌肉比例变化、血浆蛋白结合率下降。但近十年的研究揭示，肠道菌群构成了药物代谢的第三维度，在多药联用的老年人群中，这一维度的变异可能是疗效不确定性的最大来源。

肠道菌群：老年患者用药难题的关键一环

近年来的研究逐渐明确，肠道菌群不仅与消化相关，还深度参与免疫调控、代谢稳态与屏障维护。在老年人群中，其临床意义被进一步放大，原因主要有三点：

-个体差异更大

老年人因咀嚼/吞咽能力、胃肠动力、饮食结构与营养摄入能力变化，微生物群组成在个体间波动更明显。

-易受药物与疾病共同扰动

多病共存导致慢性炎症与器官轴（如肠-肝、肠-心、肠-肺）改变；多重用药（尤其抗生素、PPI、免疫抑制/抗肿瘤药物等）可改变群落结构与代谢功能。

特定药物和药物类别对肠道菌群影响的总结

编辑

doi: 10.1080/19490976.2025.2604867

-对药物治疗的影响：机制叠加而非单点效应

既往研究常把菌群影响分为三类来讨论。

微生物代谢菌群参与药物生物转化/活化或灭活，并通过代谢物影响宿主药物代谢酶与辅因子供给。
免疫调节菌群失衡可促使LPS等PAMPs移位，持续激活TLR4/NF-κB通路，形成低度慢性炎症并改变免疫细胞功能。
屏障完整性紧密连接、黏液层与上皮再生能力下降使通透性增加，进一步推动全身炎症与代谢紊乱。

问题在于：对老年多病共存患者而言，上述三类效应往往不是并列发生，而是形成相互强化的级联反应。也就是说，微生态失衡并非仅改变某一个药物的代谢，而是通过“代谢—免疫—屏障”三系统的协同失代偿，塑造一个对药物治疗不利的内环境：疗效更易不足，毒性更易放大，且波动更难预测。

下一章节，我们来详细了解代谢—免疫—屏障，它如何形成自我维持的恶性循环，并如何在药代/药效层面制造难以预测的真实世界差异。

02
代谢-免疫-屏障协同恶化

在老年多重慢病与多重用药背景下，肠道微生态的紊乱正成为影响药物反应变异的新兴决定因素。菌群的异常不再局限于单一微生物水平的失衡，而会通过代谢－免疫－屏障三大系统的协同失代偿，引发药物动力学（PK）和药效学（PD）的广泛扰动。理清这种多轴联动机制，是实现精准干预的前提。

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doi.org/10.1016/j.arr.2026.103023

代谢轴：药物转化的失控开关

很多口服药的结局，不只由肝肾功能决定——肠道菌群也在参与转化、激活、灭活与清除。

菌群主要从两条路影响用药

1) 直接改造药物分子

部分细菌能还原/脱羧/去甲基等，把药改形态，导致疗效或毒性变化。

2) 间接改造宿主代谢能力

健康菌群产生的短链脂肪酸、胆汁酸等代谢物，可影响肝脏药物代谢酶（如CYP、UGT等）的表达与活性；当菌群紊乱时，这类代谢物谱改变，可能让药物暴露升高或波动更大。

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doi: 10.1080/19490976.2025.2604867

临床例子

地高辛：特定菌群可把地高辛还原成活性更低的形式，出现同剂量疗效不稳。
伊立替康：肠道细菌的β-葡萄糖醛酸酶可增加肠道局部毒性风险，与腹泻等不良反应相关。

注：老年人/多病共存/多药并用时，即使肝肾化验正常，也可能出现半衰期延长、血药浓度异常或ADR风险上升。

当遇到解释不清的疗效波动/不良反应，除了依从性、相互作用、肝肾功能，也可以把菌群状态纳入评估。

免疫轴：慢性低度炎症，正悄悄改写药物反应

老年人常见的菌群失调会提高机体对微生物相关分子（如LPS等PAMPs）的系统性暴露（其中一种来源是肠道通透性改变，下一个轴会详细了解），从而持续激活TLR4/NF-κB等通路，形成炎性衰老背景。

这会怎样影响用药？

1) 改变药代

慢性炎症可下调或扰动肝脏/肠道的药物处置系统（如部分CYP酶、转运体P-gp等），导致同样剂量出现血药浓度更高、波动更大，不良反应风险上升。

2) 改变药效

炎症会重塑靶器官微环境与免疫状态，使药物作用靶点是否可用、反应是否到位发生变化；在免疫相关治疗（如肿瘤免疫治疗、免疫抑制治疗、部分抗炎/免疫调节药）中尤其明显。

临床上你可能看到的矛盾现象

一边疗效不够，一边不良反应增多（同一患者、同一方案，表现为敏感/耐受并存）。
多病共存、慢性炎症负荷高的老年人，更容易出现标准剂量≠标准反应。

屏障轴：肠道屏障变薄，用药为什么不稳定？

在衰老、慢病与长期用药的叠加下，肠上皮修复能力下降，紧密连接与黏液层保护减弱，“肠漏”更常见——这不只是消化问题，也会直接影响药物反应。

两个核心后果

1) 吸收变得不确定
屏障受损与局部炎症会让肠道的通透性/转运发生改变：有的药吸收偏多，血药浓度升高；有的药吸收不稳，导致同剂量下疗效忽高忽低。

2) 全身稳态被扰动（并放大前两个轴）
屏障一旦松动，细菌成分与代谢产物更容易进入循环，促进低度炎症，进而影响肝药酶/转运体与靶器官微环境，从而形成肠漏 → 炎症 → 用药更波动的恶性循环。

临床上常见的表现

药物疗效波动、血药浓度起伏大（尤其在多药并用、营养状态差、反复腹泻/便秘者）。
更容易出现不良反应或并发感染，营养支持/联合用药的效果也更难预测。

三轴不是并列问题，而是一个协同加剧的闭环

代谢-免疫-屏障三轴协同恶化的最终结果，是老年多病患者体内药物的药代动力学（PK，身体对药物的作用）和药效学（PD，药物对身体的作用）发生不可预测的改变。

PK改变

肠道屏障受损影响药物吸收；菌群代谢和肝脏酶活性改变影响药物的代谢和清除。这导致血药浓度要么过高（增加毒性风险），要么过低（导致治疗失败）。

PD改变

衰老本身就可能改变药物靶点（如受体）的敏感性。菌群失调引发的慢性炎症环境可以进一步改变靶组织的反应性，使得药物效果增强或减弱，或产生非预期的不良反应。

因此，理解这个三轴互作的复杂网络，对于在老年多病患者中实现安全有效的药物治疗至关重要。

老年多病状态下肠道菌群调节药物疗效的核心机制

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doi.org/10.1016/j.arr.2026.103023

03
常用药在菌群变量下的疗效漂移与风险放大

在处理患有多种疾病且服用多种不同药物的老年人时，肠道细菌与药物之间的关系变得至关重要。

老年多病患者的菌群失调与药物相互作用

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doi.org/10.1016/j.arr.2026.103023

氯吡格雷 Clopidogrel

氯吡格雷是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）二级预防中最常用的抗血小板药之一。但它有一个关键前提：需要在肝脏经CYP450酶系（尤其CYP2C、CYP3A相关通路）生物活化，才能产生真正抑制血小板的活性代谢物。

在多病共存的老年人群里，我们常看到“同样用药、抑制不够、血栓风险仍高”的情况。越来越多证据提示：肠道菌群失调及其引发的代谢—免疫—屏障轴紊乱，可能系统性地削弱氯吡格雷的有效反应。

下面我们来看这到底是怎么从肠道一路影响到血小板和肝脏的。

先决定药能不能起效——肝脏活化是门槛

氯吡格雷是典型前药（它最怕的是活化环节被压住）：

进入体内后，只有一部分能在肝脏被CYP450活化为“活性代谢物”；
活性代谢物再去不可逆抑制血小板P2Y12受体，降低ADP介导的聚集；
所以说，任何能下调/抑制肝CYP表达或活性的因素，都可能让药吃进去了，但没被代谢成真正起效的活性成分。

老年人常合并慢性炎症、代谢异常、肝脏基础疾病、肠屏障受损与菌群失调——这些因素并不是彼此独立，而是会相互放大。

再看药效端：TMAO抬高血小板反应性，出现P2Y12旁路

肠道菌群可把膳食中的左旋肉碱、胆碱代谢成TMA，再由肝脏转化为TMAO进入循环。

TMAO升高不仅是风险相关指标，也可能参与机制：它可诱导TLR4介导的信号通路，机制研究提示可能促炎/促血栓，但尚需临床因果验证。

更关键的一点是“旁路效应”：即便P2Y12被抑制，血小板仍可能通过不依赖P2Y12的激活通路被推起来，于是临床上就表现为抗血小板效果不够/耐受倾向。

是谁在调CYP开关：T细胞与炎症信号如何改写药物活化？

CYP不是单纯的代谢酶，它受免疫—炎症信号调控。T细胞参与调控肝脏CYP2C与CYP3A表达，因此不同免疫状态下，氯吡格雷活化可能走向不同方向：

在部分实验情境中，T细胞缺陷小鼠出现更高的CYP2C/CYP3A活性，反而提示活化增强、药物反应更强。
但在更常见的代谢炎症背景（如肥胖相关免疫失衡、Th1/Th17相关失调）中，P450更可能被下调，导致活化不足、反应降低。

肠屏障受损经肠-肝轴放大炎症，压低CYP活化

多病共存老年人常伴慢性炎症、慢性肝病与心血管疾病，这些因素可破坏肠道紧密连接，增加通透性（也就是肠漏），促使炎症信号升级。系统性炎症常见TNF-α、IL-6升高，而这类促炎因子可能下调肝脏CYP酶，让氯吡格雷更难被充分活化。

菌群失调还可能伴随FXR–FGF15信号下降，扰动胆汁酸代谢，进一步削弱屏障与代谢稳态，让炎症-屏障受损-代谢紊乱更难刹车。

另一个值得关注的线索是黏膜免疫：肠黏膜免疫受损与致病共生菌（如AIEC）定植相关，提示IL-22信号受损；这会加重菌群失调与屏障障碍，经肠-肝轴放大代谢紊乱，并间接压低氯吡格雷的生物活化能力。

小结

衰老肠道中的菌群失调触发代谢—免疫—屏障恶性循环，削弱氯吡格雷效应。

编辑

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代谢轴：肠道微生物将胆碱/左旋肉碱代谢为TMA，经肝脏转化为TMAO；TMAO可增强血小板反应性，增加血栓倾向，并使临床上更易出现氯吡格雷低反应。
免疫轴：肠漏导致细菌组分（如LPS）移位，引发炎症反应（TNF-α、IL-6等），抑制肝脏CYP450活性，降低氯吡格雷生物活化。
屏障轴：紧密连接受损及胆汁酸信号/代谢紊乱（如FXR–FGF15下降）进一步加重肠漏与炎症。

三轴相互放大，最终削弱氯吡格雷的抗血小板作用。

地高辛Digoxin

地高辛是经典强心苷类药物，治疗窗很窄：剂量稍低可能无效，稍高就可能出现毒性与心律失常。因此，它对任何能改变肠道吸收、菌群代谢、炎症背景与转运蛋白（P-gp）的因素都格外敏感。

在多病共存的老年人群中，我们更容易看到“同样用药，却出现疗效不足或毒性增高、波动难控”的情况。由于其药代动力学特性较为敏感，容易受到患者肠道细菌影响。

菌群代谢：Eggerthella lenta如何把药变钝？

肠道共生菌 Eggerthella lenta 可通过其相关还原酶系统（如强心苷还原酶）将地高辛转化为药理活性更弱/无活性的代谢物（二氢地高辛，dihydrodigoxin）。微生物失调导致该菌富集，从而使血清地高辛浓度降低至治疗阈值以下，最终因对心肌的正性肌力作用不足而导致心力衰竭治疗失败。

为什么炎症状态会把“窄治疗窗”变得更危险？

菌群失调不仅影响代谢，还可能通过免疫耐受破坏（如树突状细胞相关的免疫耐受下降）推动系统性炎症。与此同时，肠道屏障受损会促进LPS移位入血，激活TLR4通路，诱导TNF-α、IL-6等促炎因子升高。

对地高辛而言，这种炎症背景的风险在于：地高辛本就与心律失常风险相关，且其毒性更容易在电解质紊乱（如低钾）等情况下被放大。炎症信号进入心脏微环境后，可能增加心肌细胞的电不稳定性，从而提高地高辛相关心律失常的风险。

P-gp 如何决定地高辛的口服吸收上限？

地高辛是经典的 P-glycoprotein（P-gp）底物。P-gp 在肠上皮细胞腔面表达丰富，可把已吸收进入细胞的地高辛外排回肠腔，从而显著限制其通过肠壁进入血液的量，影响口服生物利用度。

动物证据也支持这一点：在保留人源 P-gp、缺失小鼠 P-gp 的模型中，口服后地高辛血浆浓度显著升高，提示P-gp外排是限制暴露的重要因素。因此从理论上说，抑制肠道P-gp活性，可能改善地高辛吸收。

老年多病共存为什么使地高辛疗效更不可预测？

合并用药多≥65 岁人群多病共存，P-gp 相关的药物-药物相互作用（DDI）更常见。已知会抑制 P-gp 的药物（如部分抗心律失常药、免疫抑制剂等）可降低肠道外排，导致地高辛暴露升高、毒性风险上升。
结构与功能改变衰老相关的肠道结构/功能变化，以及肝肾功能下降，可能改变 P-gp 的表达与活性。
菌群失调→屏障破坏→炎症→代谢紊乱当发生肠道菌群失调时，消化道细菌平衡被打破，肠道屏障功能受损，使LPS等有害物质可从肠道进入血液。一旦进入血流，这些毒素会触发全身性炎症并造成代谢紊乱，进而影响机体多种保护性屏障的功能，包括肠屏障与血脑屏障；这些屏障共同影响药物的分布、代谢以及随后发生的毒性反应。在多病共存老年人群中，该级联反应还会因免疫功能随年龄下降而进一步加重，可能降低地高辛疗效并增加毒性风险。

多种因素叠加，使多因素健康问题老年人群中的药物相互作用更具变异性与不可预测性。

小结

微生物可通过代谢—免疫—屏障三联机制调控地高辛的药代动力学与毒性。肠道菌群失调通过三条轴影响地高辛反应。

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代谢轴：Eggerthella lenta 富集导致地高辛发生酶促失活，使血清水平下降。
免疫轴：菌群失调诱导的炎症增加心肌敏感性，提高地高辛毒性风险。
屏障轴：肠道P-糖蛋白（P-gp）限制地高辛吸收；与P-gp抑制剂的多重用药可增加吸收，从而提高毒性风险。年龄相关的器官功能下降进一步扩大个体差异。

二甲双胍Metformin

二甲双胍（metformin）作为2型糖尿病一线用药，其疗效部分依赖健康的肠道微生态环境；相反，菌群失调可能抑制二甲双胍的治疗效果。

代谢干扰：信号通路抑制与药物代谢加速

菌群失调（特别是拟杆菌属的丰度变化）可通过特定的酶学途径干扰二甲双胍的药代动力学和药效学。

信号通路阻滞（BSH-FXR-GLP-1轴）某些拟杆菌携带变异的胆盐水解酶（BSH）基因，导致BSH活性过高。这会抑制肠道FXR信号通路，进而减少GLP-1（胰高血糖素样肽-1）的分泌，最终削弱了二甲双胍诱导的胰岛素增敏作用。
药物代谢加速（BSH-CYP3A4轴）BSH过度活跃加速了初级胆汁酸（如胆酸）向次级胆汁酸（如脱氧胆酸 DCA）的生物转化。

免疫调节失衡：老龄化背景下的炎症干扰

在老龄化人群中，菌群失调与免疫系统的相互作用更为复杂。

低度炎症状态老龄化相关的菌群失调会异常激活先天免疫通路，诱发个体差异极大的低度慢性炎症。这种不稳定的免疫状态会对抗二甲双胍在血糖控制和抗衰老方面的获益。
治疗抵抗尽管通常认为二甲双胍能改善菌群和免疫，但在严重的菌群失调或功能紊乱基线下，这种正向调节失效，反而导致药物耐受性差、副作用增加以及治疗抵抗。

屏障功能受损：系统性代谢紊乱的恶性循环

菌群失调导致的紧密连接蛋白降解和肠道通透性增加（即肠漏），不仅影响肠道局部环境，更具有全身性影响。

毒素易位病原体及其代谢毒素（如内毒素）入血液，引发系统性的代谢和免疫紊乱。
效应阻断这种系统性紊乱直接干扰了二甲双胍在肠道局部及全身靶器官的作用机制。

临床：多病共存老年患者适应不良

在多病共存老年人群中，肠道菌群失调会驱动一种不适应性的循环，形成代谢、炎症与免疫调控异常相互交织的三联网络。

肠道菌群在该循环三条轴中的作用，对于影响二甲双胍疗效至关重要。二甲双胍可作用于肠道微生物群以帮助调节代谢过程、调控免疫反应并维持肠屏障功能；然而，老年人中由衰老与多种慢性病共同导致的重度菌群失调也被证明会对上述结局产生负面影响。

在重度菌群失调状态下，二甲双胍对各轴的有益作用被削弱，最终导致其在多病共存老年患者治疗中的有效性出现极大异质性，甚至可能治疗失败。

小结

肠道微生物群的代谢-免疫-屏障轴相互作用调控二甲双胍反应的变异性。在老年多病共存中，菌群失调通过相互关联的机制损害二甲双胍疗效。

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代谢轴：细菌胆盐水解酶（BSH）活性改变损害FXR信号与GLP-1分泌，削弱胰岛素增敏作用。
免疫轴：与菌群失调相关的慢性炎症状态促进胰岛素抵抗并增加反应差异。
屏障轴：肠道通透性增加导致全身代谢与免疫调控紊乱，间接降低药物疗效。

免疫检查点抑制剂ICIs

免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）的疗效高度依赖于机体的免疫基调（Immune Tone），而肠道菌群是这一基调的关键调节者。菌群失调通过干扰代谢重编程、加剧免疫衰老及破坏屏障功能，削弱T细胞的抗肿瘤应答。

代谢：短链脂肪酸匮乏，阻碍T细胞代谢重编程

在菌群失调期间，代谢轴的异常直接抑制了免疫细胞的抗肿瘤活性。

短链脂肪酸耗竭菌群失调导致短链脂肪酸（SCFA）产量下降。SCFA是T细胞及其他免疫细胞进行代谢重编程的关键信号与底物，缺乏SCFA会导致T细胞无法有效响应抗肿瘤免疫信号。
多病共存的叠加效应老年多病共存患者本身即存在年龄相关的代谢损伤，这与菌群介导的SCFA减少相互叠加，进一步加剧了免疫应答与肠道菌群之间的代谢/免疫失衡，降低ICI疗效。

免疫衰老与分化失衡

老龄化背景下的菌群失调会加速免疫系统的无能化和肿瘤的免疫逃逸。

加剧免疫衰老老年患者本身面临免疫衰老，而菌群失调会进一步抑制关键促炎细胞因子的产生并损害T细胞功能，导致免疫系统处于低激活状态，利于肿瘤发生免疫逃逸。
T细胞分化失衡（Treg/Th17）菌群失调导致调节性T细胞（Treg）与辅助性T细胞17（Th17）比例失衡。这种失衡可能抑制了ICIs诱导的杀伤作用（包括PD-1/PD-L1阻断途径），削弱了机体清除肿瘤的能力。

屏障破坏：系统性炎症干扰

菌群失调导致的物理屏障破坏是系统性干扰的源头。

通透性增加与易位肠道屏障功能减弱，使得细菌及其代谢副产物易位进入体循环。
慢性炎症干扰这种易位触发了系统性的慢性炎症，这种非特异性的炎症环境会干扰ICIs诱导的特异性抗肿瘤免疫效应，导致疗效不佳。

总而言之，在老年多病患者中，一个失调的肠道菌群会从能量供应、免疫细胞平衡和全身炎症状态等多个维度，全面削弱ICIs的抗肿瘤效果。

小结

肠道微生物群紊乱会破坏肿瘤微环境中的代谢—免疫—屏障网络，从而降低免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。菌群失调通过三轴失衡削弱ICI效应。

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doi.org/10.1016/j.arr.2026.103023

代谢轴：微生物产生的短链脂肪酸（SCFAs）减少，会损害CD8⁺ T细胞的能量代谢与功能。
免疫轴：缺乏免疫刺激性菌群以及调节性T细胞（Treg）/Th17细胞失衡，会削弱抗肿瘤免疫。
屏障轴：肠道通透性增加触发全身炎症反应，进一步抑制肿瘤微环境中T细胞活性，最终导致治疗失败。

04
基于菌群的干预策略

全球人口老龄化与老年人多种慢性病患病人数增加并存。当前研究持续关注肠道微生物组失调与药物疗效之间的相互作用。

为有效应对这一问题，需要对更广泛且更具效能的治疗策略开展系统性研究与实施设计，并在三个层面的相互作用中统筹考量：代谢、免疫稳态与肠道屏障完整性。采用这一多维模型，可建立全面的调控框架，使研究者能够在系统层面借助网络药理学，精准靶向微生物组与药物治疗之间的相互作用。

益生菌

益生菌是调控肠道微生物组的多种方式之一，也是最常用的干预手段之一；其通常包含多种菌株，不同菌株因独特的代谢特征而产生不同治疗效应。

某些益生菌代谢产生的常见代谢物为短链脂肪酸（SCFAs）。研究表明，SCFAs可与CYP450酶（药物代谢酶家族的重要组成部分）直接相互作用；同时，SCFAs还可通过激活TLR/NF-κB通路增强机体免疫反应，并促进肠上皮细胞中紧密连接相关蛋白的生成。

与代谢类药物联用

多项研究提示，与不同种类的乳酸杆菌属和双歧杆菌属益生菌联用，可显著增强胰岛素、二甲双胍等降糖治疗的获益，其核心可归结为两条菌群介导的代谢调节路径：

1) 提高短链脂肪酸供给：促进丁酸/丙酸/乙酸等产生，改善胰岛素敏感性与糖代谢稳态。
2) 优化胆汁酸池与信号：推动胆汁酸组成向更有利于代谢调控的方向转变，从而与降糖药产生协同。

不过总体来说仍然缺乏足够的预临床/小规模临床研究，高质量 RCT仍然不足。

-临床证据

胰岛素 + 乳酸杆菌

在1型糖尿病以及未使用其他降糖药的2型糖尿病人群中，联用可降低HbA1c；且这种改善与有益菌群上升（如 Bifidobacterium animalis、Akkermansia muciniphila）相关联。

二甲双胍 + 复合益生菌

例如以 L. rhamnosus Probio-M9、L. casei、L. plantarum P-8、以及 B. animalis subsp. lactis V9/M8（Probio-M8）等组成的组合，在与二甲双胍联用时可提升SCFAs水平，并通过改善胰岛素敏感性增强血糖调控。

抗感染与抗菌生态位竞争

乳杆菌补充剂具有一定的抗微生物效应，可在感染的预防与辅助治疗中发挥作用。其可能机制包括产生多种代谢物并改变局部理化环境，例如：

生成乳酸、丙酸、乙酸等降低pH、破坏细菌膜稳定性；
产生过氧化氢造成氧化损伤；
产生二乙酰（diacetyl）干扰蛋白合成等，从而对革兰阳性与阴性菌均可形成抑制。

-代表性联合策略

Lacticaseibacillus paracasei LC11 + 蔓越莓 + D-甘露糖

可降低泌尿道感染复发（特定人群研究）。

乳酸杆菌/双歧杆菌 + 幽门螺杆菌三联疗法

提高根除率、并有望改善疗程耐受性。

肿瘤治疗支持

化疗与放疗常诱发显著的肠道菌群紊乱与黏膜损伤，进而表现为腹泻、黏膜炎、营养不良、炎症升高等一系列问题；在老年肿瘤患者中，这些问题更可能放大为剂量下降、延迟治疗甚至停药。

益生菌在这一场景下的价值更多体现为支持治疗。其有效性可归因于其能够稳定受损的肠道屏障并调节炎症和代谢。

鼠李糖乳杆菌GG+长双歧杆菌+嗜酸乳杆菌+粪肠球菌的组合

该组合已被证明能抵消这些影响。它们通过重建肠道紧密连接和减轻炎症来实现这一目标。

临床证据支持这一屏障恢复的重要性，它已与宫颈癌患者放疗引起的腹泻减少28%相关，从而减少了抗腹泻药洛哌丁胺的使用。

Bifidobacterium BB-536

可通过增加CD8⁺ T细胞向肿瘤浸润，增强抗PD-1免疫检查点抑制剂的疗效。

此外，益生菌通过减少体重增加、低密度脂蛋白（LDL）水平和与多西他赛治疗相关的菌群失调，有助于稳定代谢紊乱。

这些干预措施提高了患者的功能评分并改善了整体生活质量。总之，将益生菌纳入癌症治疗方案中可作为一项重要的支持性措施，有效减少肿瘤治疗相关的附带损伤，并提高患者对治疗方案的耐受性和依从性。

益生菌来源BEVs的跨器官信号：增强抗PD‑1免疫治疗的潜力

发表在《Nature Communications》的一项研究显示，肠道共生益生菌——双歧杆菌（Bifidobacterium）可释放细菌来源的细胞外囊泡（BEVs），这些BEVs能穿越肠屏障被机体吸收，并远程富集于肺癌肿瘤组织。

研究发现，BEVs可被肿瘤细胞摄取，通过TLR4–NF-κB信号上调肿瘤细胞PD-L1，并增强肿瘤微环境中免疫细胞的功能。

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doi.org/10.1038/s41467-025-58553-4

动物实验中，联合给予BEVs和抗PD-1抗体可显著抑制肿瘤生长，较单用抗PD-1效果更佳。

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doi.org/10.1038/s41467-025-58553-4

该机制提示，益生菌可能通过囊泡信号跨器官调节作用，帮助提升免疫治疗（如PD-1抑制剂）疗效。这为老年群体通过益生菌进行辅助抗肿瘤免疫调节提供了全新理论依据。

益生元

益生元（如菊粉与抗性淀粉）可作为有益菌群（如Faecalibacterium、Roseburia）的选择性底物，通过对有益菌的间接作用优化代谢—免疫串扰。

相较活菌制剂，益生元通常具有制剂稳定性更好、质量一致性更高、免疫安全性风险更低等优势，因此在体弱老年人或多病共存人群中，更适合作为低风险的长期辅助干预。

益生元的价值不止于改善菌，还可以作为饮食-微生物-药物三者之间的桥梁。通过改变菌群结构与代谢谱，进而影响宿主对药物的反应与耐受。

茯苓多糖 + 5-FU

动物研究提示其具有一定降毒/增效潜力——例如茯苓多糖可减轻5-FU相关体重下降与肠道损伤，可能与降低促炎因子、增强屏障功能及纠正菌群失调有关。

低聚果糖 + 二甲双胍

在饮食诱导肥胖动物中，低聚果糖与二甲双胍联用较单用进一步改善血糖与体重，并降低内毒素及炎症标志物水平，同时改善菌群。

多酚类既可被菌群转化为生物活性代谢物，也可反向塑造菌群组成，因此非常适合与药物形成代谢协同的联合策略。

多酚类+药物联合治疗非酒精性脂肪性肝病

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doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.004

粪菌移植（FMT）

粪菌移植（FMT）是一种独特疗法，通过递送健康供体的功能性菌群联合体来重建肠道微生态平衡。

FMT可调节胆汁酸代谢网络，并恢复产丁酸菌（如Faecalibacterium prausnitzii）的活性，以纠正菌群失调状态。

传统FMT给药方式包括结肠镜或灌肠；而口服胶囊递送与经内镜肠内管递送等新方式显著改善了患者耐受性与依从性。

与药物联用的证据示例

肿瘤免疫治疗（PD‑1/PD‑L1）

FMT可通过免疫重塑提高ICI疗效。

炎症性肠病（克罗恩病）

一项随机试点研究提示，FMT可能提高泼尼松龙治疗患者的临床缓解率，可能与屏障修复与SCFAs恢复相关。

高血压/心血管药物反应

在动物研究中，将“氨氯地平治疗后自发性高血压大鼠”的菌群移植给未治疗大鼠，可降低血压并改善血管舒张、氧化应激与Th17浸润等系统指标；而来自氢氯噻嗪处理动物的FMT未显示类似获益，提示FMT可能转移一种“代谢编程后的微生物表型”，但关键菌种与分子通路仍待明确。

目前FMT临床研究尚未形成标准化给药方案，因此需基于个体患者及其具体健康状态制定标准化剂量策略。迄今FMT研究主要聚焦于单次或短期治疗方案，尤其是在复发性艰难梭菌感染患者中；但对与衰老相关的虚弱等慢性状态的管理，可能需要重复和/或维持剂量方案。当前研究所收集的数据表明，老龄小鼠模型可产生与人类衰老相关的参考数据。

噬菌体疗法

噬菌体治疗是一种新型策略，利用噬菌体（感染细菌的病毒）对抗耐药菌感染，具有改变抗生素耐药性感染治疗范式的潜力。

通过靶向特定微生物，噬菌体可清除耐药病原体及相关菌群（如产生β-葡萄糖醛酸苷酶的E. coli），从而降低因抗生素相关毒素导致的药物再活化和/或代谢紊乱。例如，噬菌体能够从接受伊立替康治疗患者的肠道中清除产生β-葡萄糖醛酸苷酶的E. coli，从而阻止SN-38再活化所致的肠黏膜炎。

此外，这些噬菌体还可通过IL-22依赖的再生促进杯状细胞恢复，为黏膜屏障重建提供机制基础。病原清除与黏膜屏障重建的结合，对治疗多重耐药感染具有重要临床意义，尤其适用于老年人或免疫功能受损人群。

小鼠研究显示，经饮水口服给药（每日4×10⁸ PFU，连续31天）具有安全性证据；但目前尚未报道明确的人体剂量。

通过饮水口服噬菌体以改变肠道微生物组（并具良好安全性）具有前景，但仍需进一步研究以明确长期安全性与有效性，目前也缺乏既定的临床应用时间尺度。

饮食营养干预

营养饮食策略同样是调控肠道微生物群的主要手段之一，且具有多靶点特征。通过改变饮食结构（如增加高纤维食物摄入），可提升肠道微生物多样性并改善其功能，从而构建综合防御体系。

例如，摄入抗性淀粉或富含多酚的食物可改变肠道微生物对营养物质的代谢方式，并特异性触发有利于ICI发挥作用的不同通路。

锌与N-乙酰氨基葡萄糖可通过促进紧密连接相关蛋白（如ZO-2）生成以维持肠细胞间的致密连接，同时促进MUC2产生以利于损伤后修复，从而增强肠道保护层。

对于症状多样、且常合并多重用药的老年患者，单一疗法不足以应对复杂挑战。因此，有必要建立分层、整合的管理策略，以协调上述干预之间的相互作用。

例如，将益生元与工程化噬菌体联用，可在稳定代谢、可控调节细菌群落、以及具有抗炎特点的饮食干预之间形成协同，并与免疫功能与屏障功能改善相结合。

此外，可在全面评估个体肠型、用药史及动态微生物组特征的基础上，为患者制定个体化干预方案。通过组合这些治疗策略，或可提高特定药物或药物组合的治疗效应，降低多药并用导致不良事件的风险，并提升老年人健康管理的整体照护质量。

05
结语

在老龄化与多病共存叠加的现实中，肠道微生物群已从背景因素走到台前：它通过代谢、免疫与屏障三条主轴，重塑药物疗效与不良反应的边界。现有从益生菌/益生元到FMT、噬菌体与饮食等多种工具，更多是可用的起点。

面向未来，关键在于把经验性调菌推进为可计算、可验证、可迭代的精准体系。

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doi.org/10.1016/j.arr.2026.103023

一方面，以单细胞测序、空间转录组与代谢通量等多组学，在老年多病模型中绘制“宿主—微生物群—药物”互作图谱，解析微生物代谢物对CYP3A4、PD-1、Claudin-18等关键节点的时空调控；

另一方面，建立多中心、纵向随访队列，将标准化菌群检测纳入常规流程（基线分型与重复采样监测），持续记录菌群谱、用药史与结局，捕捉疗效波动及耐受/耐药的演化轨迹。

与之配套的是统一标准的微生物组—药物数据库与临床级算法：让AI/机器学习在临床试验中被严格验证，把高维数据转化为可预测的反应评估和可执行的干预建议。

这些数据的验证将推动针对多病老年人的个性化“菌群-药物”管理策略，提升多重用药安全性并促进健康老龄化。

更进一步，合成生物学有望带来可递送/可响应的智能工程菌、工程化噬菌体—纳米颗粒偶联体，并以连续菌群监测提供反馈，形成“检测—建模—干预—再检测”的闭环，使干预与个体衰老轨迹同频；同时也需以长期人群研究审慎评估气候与生态变化对微生物群及健康老龄化的潜在影响。

当然，前路仍有挑战，个体差异带来的可重复性问题、长期安全性与质控标准、以及高质量随机对照证据的缺口，决定了转化必须稳扎稳打——慢即是快。但方向已清晰：在多病共存与多重用药的时代，微生物群正在成为决定疗效与风险的重要变量。

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肠脑轴上的色氨酸密码：从微生物代谢到疾病靶点

谷禾健康

色氨酸是连接“吃什么”“肠道菌群状态”与“大脑和情绪”的关键枢纽。它不仅是蛋白质合成必需氨基酸，也是血清素与褪黑素的重要前体，并可通过犬尿氨酸通路参与NAD⁺的从头合成。

近年来，大量研究发现：色氨酸在不同代谢通路之间的“分流”，很大程度上受肠道微生物群及饮食结构（如多酚、膳食纤维、碳水化合物和脂肪比例）共同调控。这种调控一旦失衡，不仅会改变肠道屏障和免疫状态，还可通过肠–脑轴深刻影响情绪、认知以及多种神经精神和代谢性疾病的发生发展。

在这一背景下，围绕“肠道微生物–色氨酸代谢–肠脑轴”的研究迅速升温：一方面，人们逐步解析拟杆菌、梭菌、乳杆菌、双歧杆菌等代表菌属如何通过多样的色氨酸代谢途径生成吲哚类、犬尿氨酸类及血清素等关键代谢物；另一方面，肠易激综合征、自闭症谱系障碍、抑郁症、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病以及代谢综合征等疾病中，色氨酸代谢及其微生物调控异常的证据也不断被报道。

基于此情况，饮食干预、益生菌、粪菌移植乃至纳米技术等多种策略，正被尝试用于重塑肠道微生态、调整色氨酸代谢稳态，以期为肠脑轴相关疾病提供新的防治思路。

本文将系统梳理色氨酸的膳食来源和主要代谢通路，重点介绍肠道微生物中特定菌属参与色氨酸代谢的机制，阐述其在肠脑轴中的作用及与多类神经、免疫和代谢性疾病的关联，并总结目前通过饮食、益生菌、抗生素及新兴技术调控色氨酸稳态的研究进展和潜在应用价值。

有关色氨酸的重要信息

▸ 色氨酸的重要性

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色氨酸（Trp）是一种人体无法合成、需从饮食获取的必需氨基酸，也是血清素、褪黑素和NAD⁺等多种人体重要化合物的前体。

血清素：一种神经递质，在情绪调节和肠道蠕动中发挥作用；

褪黑素：一种调节睡眠-觉醒周期的激素；

NAD⁺：是500多种酶促反应所必需的，并且在几乎所有主要生物过程的调节中起着关键作用。

总得来说，可以概括为五个关键词：

•情绪与睡眠：是血清素和褪黑素的唯一氨基酸前体，直接影响情绪稳定、抗压能力、睡眠节律和食欲控制。

•免疫与神经保护：通过犬尿氨酸通路调节免疫反应与神经系统状态，在炎症和精神疾病中扮演关键角色。

•能量与修复：可转化为烟酸，支持 NAD⁺ 合成，保障细胞能量代谢、抗氧化、防老化和 DNA 修复。

•生长与组织结构：参与全身蛋白质合成，对儿童生长发育、肌肉维持和器官功能至关重要。

•肠道与肠—脑轴：影响肠道屏障功能和菌群代谢，通过肠—脑轴联系情绪、免疫和代谢健康。

▸ 色氨酸的主要膳食来源

①肉类

禽肉：鸡肉、鸭肉、火鸡肉（尤其是去皮鸡胸肉）；

猪肉、牛肉、羊肉：瘦肉部分色氨酸含量相对更高。

②鱼类和其他水产

深海鱼：三文鱼（金枪鱼、鲭鱼等）、鳕鱼；

其他常见鱼类：草鱼、鲤鱼、罗非鱼等；

甲壳类：虾、蟹；

软体类：鱿鱼、贝类等。

③蛋类和乳制品

鸡蛋：尤其是蛋白和蛋黄整体算上；

奶及奶制品：牛奶、酸奶、奶酪（尤其是硬质奶酪，蛋白浓缩后单位重量色氨酸含量更高）。

④豆类及豆制品

豆类：黄豆、黑豆、毛豆、扁豆、豌豆、鹰嘴豆、红豆、芸豆等；

豆制品：豆腐、豆干、豆皮、素鸡、豆浆（色氨酸有一定稀释，但作为日常饮品仍有贡献）。

⑤坚果与种子

南瓜籽、葵花籽；

芝麻（黑白芝麻）；

花生；

腰果、杏仁、核桃、开心果等坚果。

⑥谷物与伪谷物

全谷物：燕麦、糙米、荞麦、全麦面包/面条；

其他：藜麦（伪谷物，氨基酸组成较优）、玉米、小米等。

⑦水果（含量较低）

香蕉、牛油果（鳄梨）、榴莲；

一些干果：葡萄干、枣干等（因为脱水后营养被“浓缩”）；

大多数鲜果（苹果、梨、橙子、葡萄、西瓜、草莓等）蛋白含量本身就低，色氨酸自然也少，更多作用是提供维生素、矿物质和膳食纤维。

注：咖啡豆中也含有较高含量的色氨酸。

▸ 色氨酸推荐摄入量

世界卫生组织建议最佳摄入量为4毫克/千克/天，主要用于成年人维持日常需求。

★ 不同年龄和阶段的人需求有所不同

婴儿需要更高的色氨酸摄入量，推荐剂量为13毫克/千克/天；

儿童推荐摄入量为6毫克/千克/天；

孕妇为7毫克/千克/天。

为保证获得足够氨基酸及其健康效应，研究还评估了色氨酸的可耐受最高摄入量（UL），结果为4.5g/天。不过迄今尚无因膳食色氨酸过量而致不良反应的报道。

注：高碳饮食会影响脑干和下丘脑的5-羟色胺（5-HT，也称为血清素）。膳食纤维通过调节肠道菌群也改变色氨酸代谢。微量营养素亦调控色氨酸/犬尿氨酸（KYN）通路，如维生素B6缺乏损害犬尿氨酸酶并可能降低某些脑区5‑HT合成。

肠道微生物群与色氨酸代谢

食物中约90%的色氨酸由小肠吸收，吸收后，主要经犬尿氨酸（KYN）途径和血清素途径代谢。

体内约95%的色氨酸（Trp）在Trp 2,3‑二加氧酶（TDO）、吲哚胺 2,3‑二加氧酶1（IDO1）和吲哚胺 2,3-双加氧酶2（IDO2）作用下分解为喹啉酸（QA）、烟酸等产物；仅约 1%–2% 的色氨酸在色氨酸羟化酶（TpH）和芳香族氨基酸脱羧酶催化下转化为5‑羟色胺（5‑HT）。

通过5-HT、KYN和吲哚途径进行的色氨酸代谢

doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.

★ 肠道菌群参与重要的色氨酸代谢

若进入结肠，肠道微生物群也可以通过各种代谢途径产生多种色氨酸代谢产物。

注：早在1897年，即发现大肠杆菌和霍乱弧菌可将色氨酸转化为吲哚，提示色氨酸代谢在微生物过程及其对宿主环境影响中的重要性。

微生物群可以通过在宿主体内产生代谢物直接调节色氨酸代谢，或通过参与犬尿氨酸和血清素的产生间接影响这种代谢，而色氨酸代谢的变化会影响微生物的增殖和微生物群落的多样性。目前已鉴定出许多微生物色氨酸代谢途径，包括拟杆菌属、梭菌属、双歧杆菌、链球菌属和大肠杆菌的代谢途径。

虽然某些细菌色氨酸代谢产物的转化可以在分子层面上易于定义，但识别产生的具体代谢物类型却十分复杂。这种复杂性源于不同微生物催化酶的差异。在某些情况下，两个或多个细菌之间的协作可能是色氨酸代谢物生成的必要条件。

拟杆菌属（Bacteroides）

吲哚是通过色氨酸酶（Trpase）的酶促活性产生的，这种酶广泛存在于多种肠道细菌中，包括拟杆菌属、梭菌属和大肠杆菌。

√卵型拟杆菌、多形拟杆菌等可代谢产生吲哚乙酸

拟杆菌是人体和动物肠道中的一种主要菌群，一些拟杆菌属物种，如脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）和多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron），可以产生吲哚乳酸（ILA）和吲哚乙酸（IAA）。

√不同拟杆菌代谢色氨酸的产物影响不同（有的减轻肠道炎症、有的影响精神状态）

研究发现，肠道中不同拟杆菌的相关代谢物的影响不同。例如B.thetaiotaomicron可提高芳烃受体（AHR）配体吲哚乙酸（IAA）和吲哚丙酸（IPA）水平，增强 AHR 激活及相关T细胞转录因子表达。在结肠炎模型中，该菌通过激活AHR并调控CD4⁺T 细胞分化，减轻炎症性肠病。

微生物色氨酸分解物对宿主生理的作用

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doi: 10.1038/s41467-018-05470-4.

通过分析无菌和单菌定植小鼠盲肠及粪便样本证实，B.ovatus可提高体内IAA浓度，重塑免疫细胞群，减轻炎症，并在三硝基苯磺酸诱导性结肠炎模型中上调结肠 IL‑22 表达；吲哚代谢物本身也能刺激免疫细胞分泌 IL‑22。研究人员认为，B.ovatus 产生的 IAA 通过促进 IL‑22 生成而对结肠炎具有保护作用。

还有研究表明，B.thetaiotaomicron和B.fragilis可诱发小鼠压力相关的抑郁样行为（如焦虑和绝望），而B.ovatus无此效应。

√同属不同菌种产生的代谢物可能差异显著

亲缘关系密切的属的不同菌株之间也存在显著的代谢差异，这很可能是由于微生物的遗传代谢和化学环境存在差异。使用四种不同的拟杆菌属菌株重建的小鼠回肠中色氨酸/犬尿喹啉酸(KYNA)途径的多种变化，支持了代谢调控的这种变异性。拟杆菌属还可能诱导中枢5-羟色胺代谢紊乱，使小鼠对应激诱导的行为障碍敏感。

√膳食缺乏色氨酸还会降低拟杆菌丰度

膳食中摄入的色氨酸也会显著影响拟杆菌属的生长状态和数量变化。研究表明，当饮食中实施严格的色氨酸限制时，不仅会明显降低粪便中拟杆菌的丰度，还会同步重塑和改变整个肠道微生物群的组成与结构。

梭菌属（Clostridium）

梭菌属中的某些物种在吲哚衍生物的合成中发挥着重要作用。Clostridium drakei是一种能够产生乙酸的细菌，与C.scatologenes类似，可通过色氨酸的分解代谢转化3-甲基吲哚。3-甲基吲哚是一种常见的肠道代谢产物，又称粪臭素，被认为会导致猪肉产生异味。它可由脆弱拟杆菌（B.fragilis）和梭菌属（Clostridium）产生。

√丁酸梭菌抗肥胖作用还源于色氨酸代谢调节信号通路

丁酸梭菌（Clostridium butyricum）可以在肠道中产生丁酸盐，具有缓解多种疾病的潜力，包括炎症性肠病和肥胖症。

几种丁酸梭菌菌株具有抗肥胖作用，但这些作用并非完全通过提高肠道中丁酸盐的浓度来实现，还主要通过改变肠道微生物群和色氨酸（Trp）代谢来实现。丁酸梭菌可能通过产生吲哚和吲哚衍生物来激活芳香烃受体（AHR）信号通路，并调节宿主的代谢和免疫系统，从而改善肥胖。

√梭菌可能富含多种色氨酸代谢途径

最近的体外实验发现，B.thetaiotaomicron通过向大肠杆菌提供单糖，抑制其产生吲哚的能力，从而增加了对生孢梭菌（Clostridium sporogenes）的色氨酸供应，进而促进了吲哚乳酸和吲哚丙酸的产生。通过在小鼠饮食中补充富含色氨酸的食物，并增加梭菌属、乳杆菌属和双歧杆菌属的数量，重塑了小鼠肠道微生物的结构和组成，从而改善了类似抑郁的行为。

据报道，梭菌属（Clostridium）可通过色氨酸（Trp）的代谢产生吲哚、吲哚衍生物和色胺。研究发现，该属的菌株具有产生喹啉酸（QA）的潜力，且预测Clostridium hathewayi具有QA途径。然而，该菌株中缺失了负责合成QA途径前体犬尿氨酸（KYN）的基因，这表明QA途径具有代谢共享性，且包括梭菌属在内的部分生物以KYN为底物，而KYN是由包括芽孢杆菌属（Bacillus）、伯克霍尔德氏菌属（Burkholderia）和假单胞菌属（Pseudomonas）在内的另一组细菌产生的。

肠道微生物群通过肠脑轴影响色氨酸代谢

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doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.

总体来看，梭状芽孢杆菌富含多种色氨酸代谢途径，相关分析表明其在肠道中具有更强的色氨酸代谢潜力。

乳杆菌属（Lactobacillus）

乳杆菌是正常肠道微生物群的重要成员，主要包括植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）、干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）、嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）、鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）、罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）、清酒乳杆菌（Lactobacillus sakei）和弯曲乳杆菌（Lactobacillus curvatus）。

√乳杆菌通过上调吲哚乙酸水平可以缓解结肠炎

乳杆菌可通过芳香族氨基酸氨基转移酶和吲哚乳酸脱氢酶（ILDH）将色氨酸转化为吲哚-3-醛（IAld）和吲哚乳酸（ILA）。研究人员筛选出色氨酸代谢活性最高的 L. plantarum，并联合 Trp 观察其在 DSS 诱导溃疡性结肠炎中的作用。

结果显示，该菌上调了吲哚乙酸（IAA）水平及 AHR mRNA 表达，进而激活 IL-22/STAT3 信号通路。通过比较不同 L. plantarum 菌株的基因组和代谢组，认为 IAA 可能是导致菌株间结肠炎缓解效果差异的关键代谢物。

√鼠李糖乳杆菌通过代谢色氨酸增强肠道屏障

筛选出可在肠道定植并在体外代谢色氨酸生成吲哚衍生物的L. rhamnosus MN-431。该菌同时上调孕烷 X 受体（PXR）和芳烃受体（AHR）的表达：大量 ILA 和 IAld 作为 AHR 配体，而共享配体 IA 主要结合 PXR，通过上调 PXR、AHR 并下调核因子 κB（NF-κB），增强肠道屏障功能。

尽管其具体吲哚代谢产物及体内代谢情况尚未完全明确，但多项证据提示L.rhamnosus对肠道益生健康具有潜在益处。

√罗伊氏乳杆菌产生的吲哚-3-醛有助于抑制结直肠癌

研究表明，吲哚-3-醛（I3A）是罗伊氏乳杆菌来源的膳食色氨酸（Trp）分解代谢产物，可诱导芳香烃受体依赖的环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）活性，从而增强 Tc1 细胞（分泌干扰素-γ（IFN-γ）的 CD8⁺ T 细胞）的效应功能，并提高免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。

当 I3A 自小肠转移至肿瘤微环境后，罗伊氏乳杆菌可激活肿瘤中的 I3A–AHR–CD8⁺ T 细胞轴，促进分泌 IFN-γ 的细胞毒性 CD8⁺ T 细胞活化。有研究发现，他汀类药物也可降低结直肠癌（CRC）风险，且该作用依赖肠道微生物群。分析显示，给药后肠上皮细胞 IDO1 基因表达受抑制，肠道色氨酸水平升高，罗伊氏乳杆菌丰度显著增加，更多 Trp 被其代谢为吲哚-3-乳酸（ILA），且二者呈正相关。ILA 通过调节 TH17 反应和维持屏障完整性抑制结直肠癌，其中视黄酸受体相关孤儿核受体 γt 和 AHR 共同参与。

双歧杆菌属（Bifidobacterium）

双歧杆菌是经顺产和母乳喂养婴儿肠道微生物群的关键成员。母乳中色氨酸（Trp）含量高于大多数婴儿配方奶粉，且富含益生元，有助于双歧杆菌等有益菌在婴儿肠道定殖。

双歧杆菌是新生儿最早定殖的微生物之一，在其生理发育中发挥重要作用。一项研究显示，约90%新生儿在出生后肠道中检出双歧杆菌，该属在成人肠道菌群中仍占约 3%–5%。常见种类包括长双歧杆菌、短双歧杆菌、青春双歧杆菌和假长双歧杆菌等。

√双歧杆菌产生吲哚乳酸有助于抑制条件致病菌

检测从人类和动物胃肠道分离的双歧杆菌，发现吲哚乳酸（ILA）是其培养上清液中的色氨酸代谢物。来自婴儿粪便的长双歧杆菌和短双歧杆菌产生的 ILA 多于其他来源分离的菌株，因此婴儿肠道中双歧杆菌定殖所形成的 ILA 可能为其在结肠菌群中提供竞争优势。ILA 具有抗菌活性，可抑制大肠杆菌在肠道中的定植。

其他肠道微生物群

√大肠杆菌、霍乱弧菌

研究发现，大肠杆菌和霍乱弧菌（V. cholerae）可将色氨酸转化为吲哚。大肠杆菌具有活跃的色氨酸和吲哚转运蛋白，色氨酸酶可将色氨酸转化为吲哚，在大肠杆菌和乳酸菌中均有表达。然而，负责吲哚后续代谢的具体微生物酶途径，以及吲哚在其他共生菌中的分布和活性仍不明确。

√肠球菌、假单胞菌

多项研究表明，部分细菌可产生色胺(tryptamine)等神经活性分子，或通过影响肠嗜铬细胞/炎症状态间接调控宿主5-HT合成。

肠道微生物将 Trp 作为吲哚、血清素和褪黑素合成前体加以代谢，从而减少宿主可利用的 Trp。假单胞菌可利用现有色氨酸合成血清素，并通过其毒性及细胞间信号传导，使肠道菌群诱导循环 Trp 水平下降，进而影响 5-羟色胺能神经传递，以及中枢神经系统和肠神经系统（ENS）的功能。

√消化链球菌

消化链球菌（Peptostreptococcus）能够代谢色氨酸（Trp），从而产生吲哚-3-丙烯酸(IA,indole-3-acrylicacid)等吲哚类代谢物。IA对肠上皮屏障的功能有积极作用，并有助于减少免疫细胞中的炎症反应。Peptostreptococcus russellii具有苯丙氨酸脱水酶基因簇（fldAIBC），该基因簇与生孢梭菌（C. sporogenes）中的fldAIBC基因簇同源，且对苯丙氨酸的代谢至关重要。

同样，厌氧消化链球菌编码完整的fldAIBC基因簇，并产生色氨酸代谢产物吲哚丙酸（IPA）和异亮氨酸（IA），而口腔消化链球菌则缺乏初始因子fldI，导致色氨酸代谢产物水平较低。

小结

围绕特定肠道菌属或菌种的色氨酸代谢开展研究，有望为微生物群靶向调控色氨酸代谢提供新思路，例如通过基因序列同源性筛选具色氨酸代谢能力的菌株。

此类研究有助于构建基于肠道微生物群的精准干预策略，以改善 Trp 代谢失衡相关疾病。聚焦特定菌种或菌株与色氨酸的相互作用，科学家可开发更精细的调控手段，优化这一关键代谢通路，从而促进整体健康并应对多种代谢性疾病。

色氨酸代谢与肠脑轴

肠道微生物群通过产生激素、免疫因子和代谢物，在大脑行为和认知发育中发挥重要作用。出生后，肠道细菌的早期定殖可促进中枢神经系统发育。肠道微生物群影响中枢神经系统的结构和功能，并可调节情绪。

★ 肠道微生物群通过产生激素、信号分子等影响神经系统功能

动物研究表明，微生物群失衡常导致焦虑样行为；相反，特定益生菌干预或重建微生物群则有助于改善焦虑相关行为：缺乏正常肠道微生物群会严重干扰中枢神经传递，而肠道微生物群恢复后，小鼠的焦虑行为可恢复正常。

肠道微生物群可通过产生神经信号分子或调节内分泌细胞激素影响中枢神经系统功能。研究证实，口服婴儿双歧杆菌后，大鼠脑内 5-HTP、5-HIAA 和苯乙酸水平显著高于对照组。肠道微生物群还能通过影响内分泌细胞皮质酮水平调节 HPA 轴反应强度，在应激反应中发挥关键作用，并调控促肾上腺皮质激素释放因子和脑肠肽等激素的分泌。

注：脑肠肽‌是一类同时存在于‌大脑和肠道‌的活性肽类物质，通过‌脑-肠轴‌双向调节消化、代谢、情绪等生理功能，是神经、内分泌、免疫系统的重要信号分子。

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★ 色氨酸代谢是肠脑轴中的重要组成部分

肠脑轴（GBA）描述了大脑与肠道之间的双向交叉。GBA拥有复杂的沟通系统，包括中枢神经系统（CNS）、肠神经系统（ENS）和胃肠道（GI）之间的双向相互作用。

脑肠相互作用主要有三个机制：神经通路、内分泌通路和免疫通路，微生物积极参与GBA内的代谢途径，影响微生物-肠-脑轴(MGBA)相关代谢产物。这些包括微生物产生的神经递质、短链脂肪酸，以及色氨酸等的直接或间接代谢。这些过程调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和细胞因子的产生，以调节免疫力。

色氨酸代谢及其相关代谢物对肠脑轴至关重要。微生物肠脑轴直接影响情绪和心理状态，还与免疫系统密切相关，并且与胃肠道慢性疾病相关。

▸ 血清素通路与肠脑轴

色氨酸（Trp）及其代谢物的三条关键代谢途径在大脑与肠道间的沟通中发挥重要作用。约 90% 的体内血清素由肠嗜铬细胞（EC）合成：Trp 先经色氨酸羟化酶1(TPH1)转化为5-羟色氨酸（5-HTP），随后进一步生成血清素（5-HT）。血清素作为核心胃肠信号分子，在肠道内外神经元之间传递信息，调节肠道蠕动与运动、上皮分泌、血管扩张及营养吸收，从而影响整体消化功能。

√色氨酸代谢调节血清素水平进而影响多种组织

在中枢神经系统与胃肠道的双向通讯中，血清素在中枢和外周均作为神经递质发挥作用。外周血清素不能通过血脑屏障，而色氨酸可跨越血脑屏障并在中枢合成血清素。因此，色氨酸代谢的改变会影响外周色氨酸的利用和中枢色氨酸水平，从而调节中枢血清素代谢。

经肠脑轴介导的胃肠神经调控可通过改变血清素信号传递，影响中枢神经系统的神经传递。早期神经元具有类似内分泌器官的功能，可从大脑释放多种生物活性物质（如血清素），既参与脑发育调控，又调节内脏靶器官（如胃肠道）及全身多种组织的发育。

例如，血清素（5-HT）通过其受体参与心血管调节，这些受体在调控心血管反射以及交感、副交感神经活动中具有重要生理作用。血清素受体分布于多种心血管组织及参与心血管调节的中枢区域，其激活可对心血管功能产生多方面影响。中枢血清素缺乏会导致 5-HT 能通路异常、血清素能支配减弱，并因血清素下降而诱导海马脑源性神经营养因子表达升高，引起过度神经支配。血清素水平改变也被认为与自闭症、精神分裂症等神经精神疾病的发生密切相关。

√血清素是肠神经系统的关键信号分子

肠神经系统（ENS）由胃肠道壁内的神经成分构成，是一个独立而复杂的神经网络，可在相对独立于中枢神经系统的情况下调节肠功能。

但 ENS 又通过交感和副交感神经与中枢神经纤维相连，对肠蠕动和局部血流等基本胃肠功能至关重要。5-HT 能神经元是 ENS 中最早出现的神经元之一，而 5-HT 是 ENS 的关键信号分子。

5-HT 受体的激活与成人期神经发生和神经保护相关；成人 ENS 的正常发育依赖5-HT受体4特异性信号，神经元来源的 5-HT 与黏膜来源的 5-HT 通过互补作用共同促进肠神经系统成熟。

▸ 犬尿氨酸路径与肠脑轴

将色氨酸代谢为犬尿氨酸（KYN）的关键酶包括色氨酸 2,3‑二加氧酶（TDO）、吲哚胺 2,3‑二加氧酶1（IDO1）和吲哚胺 2,3-双加氧酶2（IDO2）。其中，TDO以肝脏表达为主；肠道黏膜及免疫相关组织中IDO1更为关键。

√犬尿氨酸代谢影响中枢神经系统，并与神经疾病相关

约95%的色氨酸经犬尿氨酸通路（KP）代谢为烟酰胺和NAD⁺。TDO 负责启动 KP，是该通路的主要限速酶；肝外 KP 分支则由两种 IDO 酶调控，IDO 主要在黏膜组织（如免疫系统和肠道）中活跃。KYN 通常先被羟基化为 3-HK，再转化为 3-HAA；HAA 通过非酶促中间反应迅速生成喹啉酸（QA），并进一步转化为 NAD⁺，为 KP 的主要终产物。另一支 KP 则在 KAT 作用下生成犬尿氨酸（KYN），参与神经调节。

KYN 及其代谢物可影响中枢神经系统，并与多种神经系统疾病相关。约 60% 的外周 KYN 可通过血脑屏障进入中枢，在星形胶质细胞中转化为犬尿喹啉酸(KYNA)，其水平与神经保护相关；而喹啉酸（QA）由小胶质细胞产生，其升高与神经元兴奋性毒性有关。KYNA 与 QA 之间的失衡被认为与抑郁症、精神分裂症和多发性硬化等神经系统疾病的发生密切相关。

注：在肠神经系统（ENS）和中枢神经系统（CNS）中，犬尿喹啉酸(KYNA)作为 N-甲基-D-天冬氨酸受体和 α7 烟碱型受体的拮抗剂，同时又是G蛋白偶联受体 GPR35 的激动剂。

▸ 色氨酸代谢物与肠脑轴

肠道微生物群可直接利用色氨酸（Trp），将约 4%–6% 转化为吲哚、色胺及吲哚酸衍生物。

肠道菌群将色氨酸转化为色胺和吲哚-3-丙酮酸（IPYA），后者进一步生成吲哚、吲哚-3-乙醛（IAAld）和吲哚乳酸（ILA）。IAAld 可转化为吲哚乙酸（IAA）和色氨酸，IAA 还可继续代谢为粪臭素；ILA 则可转化为 IA，随后生成 IPA。

√色氨酸经肠道微生物代谢产生的吲哚和色胺影响神经系统

吲哚是调节肠道的重要信号分子。吲哚及其衍生物（如 IAA）可作为 AHR 配体，通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞介导中枢神经系统炎症。AHR 配体可能通过干扰素α受体1相关通路，发挥抗炎和神经保护作用，从而调控中枢神经系统炎症。

吲哚作为 AHR 配体，还能通过影响电压门控钾通道和线粒体 NADH 脱氢酶，调节小鼠结肠 L 细胞中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌。研究证实，肠源性吲哚代谢物可能作用于扩展奖赏网络，尤其是杏仁核–伏隔核以及杏仁核–前岛叶皮层通路。

微生物代谢产物扩散穿过肠道屏障后，可经迷走神经将信号由胃肠道传递至中枢神经系统。在大鼠中鞘内常规注射吲哚会升高脑内吲哚和色胺水平，激活迷走神经，降低运动活动，并诱导 c-Fos 过度表达。c-Fos 是迷走神经激活的重要标志，提示吲哚可激活肠黏膜中的迷走神经传入纤维。

色氨酸代谢及肠脑轴相关疾病

色氨酸（Trp）作为必需氨基酸，不仅是蛋白质合成的基本原料，也是连接肠道微生物群与中枢神经系统的重要代谢枢纽。色氨酸代谢一旦在通路比例或关键代谢物水平上发生失衡，既可影响情绪与认知等神经精神功能，又与抑郁症、精神分裂症、多发性硬化等中枢神经系统疾病，以及多种慢性胃肠道疾病的发生和进展密切相关，因此成为近年来肠脑轴相关疾病研究与干预的核心焦点之一。

肠脑轴相关疾病及治疗策略

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doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.

▸ 肠易激综合征（IBS）

肠易激综合征（IBS）是一种常见的肠道功能紊乱性疾病，可表现为腹痛、腹泻以及伴发的焦虑和抑郁。

√肠脑轴失衡是IBS的重要特征

肠脑轴（GBA）失衡是 IBS 发病机制的突出特征之一，而肠道微生物群及其代谢产物在其中起关键调控作用。多项针对 IBS 患者粪便样本的研究发现，在门水平上，Bacillota和Bacteroidota比例升高，而双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳杆菌（Lactobacillus）比例降低；链球菌（Streptococcus）和瘤胃球菌（Ruminococcus）数量亦有所增加。

肠道微生物群结构和组成的改变与多种胃肠道疾病相关，包括 IBS。据估计，约10%的IBS发生于胃肠炎之后，此类患者的微生物特征与腹泻型 IBS（IBS-D）及单纯腹泻患者高度相似。胃肠蠕动异常是 IBS 的重要表现之一，而肠道微生物群及其代谢物可通过影响肠道神经元、胶质细胞和肠壁肌层巨噬细胞等多种途径调节胃肠动力。

√肠易激综合征患者存在血清素合成及功能受损

目前关于 IBS 机制的研究部分聚焦于色氨酸向血清素（5-HT）的转化通路，该通路同时调节胃肠功能和情绪。据报道，IBS 患者结肠和直肠中色氨酸羟化酶1(TPH1)表达降低，导致 5-HT 合成及其功能受损。

还观察到 IBS 患者的犬尿氨酸（KYN）水平升高，IDO 活性显著增强，并且与症状严重程度呈正相关；与此同时，KYN 代谢产物犬尿喹啉酸(KYNA)水平下降，KYNA/KYN 比值降低，提示 KYNA 与 IBS 发病呈负相关。KYNA 对中枢神经系统和肠道具有抗炎、镇痛及情绪保护作用，因此其代谢失衡可能构成 GBA 功能紊乱的重要基础。

▸ 自闭症谱系障碍（ASD）

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂的神经发育障碍，主要影响沟通、社交能力和行为。许多儿童和成人 ASD 患者伴有明显的胃肠道症状，如便秘和腹泻，且这些症状与 ASD 的严重程度相关。

√自闭症患者肠道多样性降低

研究表明，这些胃肠道表现与肠道微生物群及其代谢物失衡有关，可影响胃肠功能和神经生物学状态。ASD 及其他神经发育障碍患者的粪便微生物群α多样性降低，且与健康对照组相比，自闭症谱系障碍患者的Bacillota与Bacteroidota比值升高。

√某些微生物可能通过影响色氨酸可用性参与自闭症的发病机制

几项评估自闭症患者肠道微生物丰度差异的研究将自闭症症状与Prevotella、Coprococcus、Veillonellaceae丰度较低联系起来。

脆弱拟杆菌（一种胰蛋白酶合成细菌），可能会降低自闭症患者的色氨酸可用性。非色氨酸衍生的微生物代谢产物也可能起到因果作用，一项观察自闭症小鼠母体免疫激活（MIA）模型中肠道微生物代谢产物的研究显示，微生物代谢产物4-乙基苯基硫酸盐增加了46倍，如果小鼠被脆弱拟杆菌定殖，则其正常化。

√自闭症患者存在色氨酸代谢异常

多项研究提示ASD患者存在色氨酸（Trp）代谢异常：血浆Trp水平降低，KYN/Trp比值升高，说明 Trp 代谢由血清素合成通路偏向犬尿氨酸通路（KP）。

研究还发现，ASD 患者细胞利用 Trp 作为能量底物的能力低于对照组，提示 Trp 代谢减弱可能通过影响大脑早期发育、线粒体稳态及脑内免疫代谢通路而发挥作用。进一步证明，ASD 儿童与对照儿童在尿代谢物上的主要差异集中于色氨酸和嘌呤代谢通路，ASD 儿童更倾向于将 Trp 代谢为黄尿酸和犬尿喹啉酸，同时减少 KYNA 生成。对这些代谢异常的深入认识有望促进 ASD 的早期和更可靠的诊断。

▸ 抑郁症

抑郁症是一种常见的精神障碍，也是当代社会致残的主要原因之一。患者常表现为情绪低落、绝望、快感缺失、疲乏及睡眠障碍。

√肠道微生物群可能通过多条通路影响抑郁

有研究发现，抑郁症患者的肠道微生物群组成和结构与健康人明显不同，提示“肠–脑”调控具有双向性。肠道微生物群可能通过影响多条在抑郁中被扰乱的通路（包括色氨酸代谢和免疫系统）参与其发病。血清素可用性下降是抑郁症的重要特征，而其他色氨酸代谢产物（如犬尿氨酸）同样与抑郁密切相关，这些代谢改变很可能由肠道微生物群驱动。

√色氨酸及血清素水平紊乱影响抑郁症状

作为关键神经递质，血清素（5-HT）参与调控中枢神经系统的应激与适应反应，其紊乱与抑郁发作密切相关。突触间隙 5-HT 含量下降可诱发抑郁，且抑郁患者突触后膜中 5-HT 受体密度与敏感性均降低。降低吲哚胺 2,3‑二加氧酶（IDO）表达、提高脑内5-HT水平被认为是潜在治疗靶点。

血浆色氨酸降低及犬尿喹啉酸(KYNA)/色氨酸（Trp）比值升高与抑郁相关；同时，抑郁患者血浆 KYNA/喹啉酸（QA）比值下降：KYNA 通过激活 GPR35 调节 cAMP 生成，并抑制交感神经元和星形胶质细胞的Ca²⁺通道，降低炎症转录因子 NF-κB 表达，抑制炎症相关通路，具有神经保护和抗炎作用；相反，喹啉酸（QA）具神经毒性，参与抑郁发生。肠上皮 GPR35 还能通过微生物群调控 IAld 与 ILA 等代谢产物的平衡；GPR35 缺失可诱导类抑郁行为，而在此背景下补充吲哚-3-醛（IAld）具有潜在抗抑郁效应。

√肠道微生物群通过调节色氨酸代谢影响抑郁

色氨酸代谢的紊乱是抑郁症病理的重要因素，肠道微生物群在影响这一代谢过程中起着关键作用。研究发现褪黑素以微生物群依赖性的方式改善色氨酸代谢，缓解卵巢切除小鼠的抑郁样行为。

细菌通过多种机制在抑郁症中发挥作用，益生菌与其他细菌的结合可以通过多种机制缓解抑郁症。探索多种益生菌疗法、益生元和共生菌对于进一步了解它们恢复色氨酸代谢和缓解抑郁行为的潜力至关重要。

▸ 多发性硬化症

多发性硬化症（MS）是一种常见的中枢神经系统自身免疫性疾病，也是青年人致残的主要原因之一。研究发现，MS 患者的色氨酸（Trp）水平显著低于健康对照，且 Trp 代谢关键产物犬尿喹啉酸(KYNA)与喹啉酸（QA）的平衡变化会通过调节犬尿氨酸通路（KP）影响疾病进程，从而有望缓解 MS 症状。

√丁酸梭菌调节色氨代谢减轻多发性硬化症

实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）是研究 MS 的经典动物模型。研究显示，该模型中肠道微生物群可产生犬尿喹啉酸(KYNA)，进而招募并激活 GPR35 阳性巨噬细胞，促进 EAE 发展。特别值得注意的是，在无菌小鼠中，只有能够产生 KYNA 的大肠杆菌菌株才能恢复 EAE 表型，而野生型大肠杆菌不足以诱导相同效应，突出了 KYNA 在该过程中的特异作用。

鉴于肠道微生物群在其中发挥关键调控作用，通过益生菌（如丁酸梭菌）调节色氨酸代谢通路，有望减轻神经退行性疾病。肠源性色氨酸代谢物还能作为 AHR 配体调控星形胶质细胞，从而影响中枢神经系统炎症。

▸ 神经退行性疾病

神经退行性疾病包括阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等，其中 PD 的特征为多巴胺能神经元逐渐丧失。研究表明，与对照相比，PD 患者血浆和血清色氨酸浓度明显降低，血清色氨酸的下降可能与其常见的心理症状相关。AD 患者外周血中色氨酸降解增加，同样导致血清色氨酸水平下降。

√调节色氨酸代谢影响中枢神经从而减轻帕金森病

在帕金森病（PD）中，3-羟基犬尿氨酸（3‑HK）水平升高，可能通过诱导氧化应激损伤神经元；而 KYNA 水平降低，外源性 KYNA 注射可减轻 PD 症状。

进一步研究发现，通过调节 TDO 活性和色氨酸代谢，可影响中枢神经系统内外多种KYN通路神经活性代谢物的水平；抑制 TDO 既能增强神经保护、减少蛋白毒性、预防记忆减退，又有助于缓解胃肠功能障碍，有望成为帕金森病治疗的新靶点。

√色氨酸代谢产物调控阿尔茨海默病的Aβ沉积

阿尔茨海默病（AD）的主要病理特征为神经原纤维缠结和β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。小胶质细胞和星形胶质细胞在 AD 的进展中起关键作用，色氨酸及其代谢物可调控这两类细胞的活化，从而改善认知功能并抑制 Aβ 沉积。

阿尔茨海默病患者体内3-羟基犬尿氨酸（3‑HK）和喹啉酸（QA）水平均升高，其中 QA 在多种神经系统疾病中已被证实具有神经毒性。相比之下，犬尿喹啉酸(KYNA)具有神经保护作用；部分研究发现，KYNA 和5-羟基哚烯乙酸（5-HIAA）能诱导蛋白酶 Neprilysin 的表达，进一步支持色氨酸代谢产物在脑内调控 Aβ 水平的作用。

注：Neprilysin（脑啡肽酶，NEP）是一种锌依赖性金属蛋白酶，在人体内具有多种重要的生理功能，主要涉及肽类物质的降解。

▸ 代谢综合征

代谢综合征（MetS）包括腹型肥胖、高血压、血脂异常和胰岛素抵抗等心血管危险因素。

√代谢综合征患者的色氨酸代谢紊乱

在肥胖和 MetS 人群中，犬尿氨酸（KYN）、犬尿喹啉酸(KYNA)和喹啉酸（QA）水平升高，犬尿氨酸/色氨酸比值上升，且尿酸、甘油三酯与色氨酸（Trp）向 KYN 的转化率呈正相关。受炎症状态调节的吲哚胺2,3-二氧化酶1（IDO1）将色氨酸代谢为犬尿氨酸。犬尿氨酸途径的抑制剂可能用于治疗代谢综合征。

外周血清素（5‑HT）水平升高及色氨酸羟化酶1(TPH1)多态性与肥胖相关。研究表明，缺失 TPH1 的小鼠在高脂饮食下可避免肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝，提示外周 5‑HT 抑制能量消耗，而肥胖可反过来提高外周 5‑HT 水平。不过，也有研究发现 5‑HT 与肥胖呈负相关，说明其调控机制复杂且尚未完全阐明。此外，降低 5‑HT 活性的 TPH2 变异会增加抑郁症患者发生MetS的风险。

√色氨酸转化产物吲哚衍生物调控代谢

微生物群通过色氨酸转化产生的几种吲哚衍生物可能在代谢综合征的发病机制中起作用。

吲哚本身已被证明可以刺激肠内分泌 L 细胞产生胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)，这是一种刺激胰腺 β 细胞分泌胰岛素的肠降血糖素。这种机制涉及快速抑制刺激 GLP-1 分泌的电压门控 K+ 通道，但受 ATP 合成抑制的长期影响控制，减少GLP-1分泌。

调整色氨酸稳态的策略

除神经系统异常外，肠脑轴（GBA）相关疾病患者还常伴有便秘、腹泻等胃肠道症状，其中肠道微生物群失调及其代谢物改变是重要原因。

因此，越来越多研究尝试通过靶向肠道微生物群治疗此类疾病。愈来愈多证据将胃肠功能障碍与肠脑轴相关疾病联系起来，肠道极可能成为这类患者的潜在治疗靶点。

饮食

饮食被认为是影响微生物色氨酸代谢的重要因素。

√多酚、膳食纤维调节肠道菌群及色氨酸代谢

最新研究发现，小米中的多酚化合物奎宁酸通过改善肠道微生物群的组成并增加微生物代谢物吲哚乙酸和犬尿氨酸发挥抗炎作用，为预防阿尔茨海默病（AD）提供了潜在靶点。

膳食纤维可以减少吲哚的产生，同时促进其他有益健康的色氨酸代谢产物的生成。

√富含麦麸的饮食调节色氨酸代谢物的合成和转化

富含麦麸的饮食有效地抑制了色氨酸向犬尿氨酸途径代谢物的转化，同时增加了褪黑激素和微生物分解代谢物，即吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙醛和 5-羟基-吲哚-3-乙酸。

麦麸增加了促进健康的细菌（例如，Akkermansia和Lactobacillus)，它们与色氨酸衍生的吲哚类代谢物显著相关。

富含麦麸的饮食还可有效调节与免疫功能相关的微生物转化和色氨酸合成（即增加 AhR 和 IL-22 的结肠表达），同时改善葡萄糖和脂质稳态，以及增加肠道健康促进菌的丰度。

√碳水化合物：影响色氨酸代谢速率

微生物色氨酸代谢速率可能受肠腔内营养物质（如碳水化合物）可利用性变化的影响。

体外研究显示，从仔猪粪便中分离的一株利用色氨酸的细菌，在可消化碳水化合物（葡萄糖）存在时，主要将色氨酸用于细菌蛋白质合成；而在不可消化碳水化合物（低聚果糖）存在时，则以其为底物产生吲哚。

进一步研究表明，通过添加低聚果糖、抗性淀粉等不可消化碳水化合物，可提高碳水化合物可利用性，促进其代谢并增加短链脂肪酸生成，同时减少色氨酸降解及吲哚类化合物的产生。

这些结果说明，提高碳水化合物可利用性可抑制肠道微生物对色氨酸的降解，进而影响循环色氨酸库。相反，碳水化合物供应增加还能促进肠道血清素（5‑HT）合成，并与胃肠道运动增强相关——这一点已在口服多糖的小鼠实验中得到证实。微生物产生的短链脂肪酸增加也可能参与其中。

√高脂肪饮食：抑制色氨酸向吲哚代谢物的转化

研究表明，高脂饮食会耗尽小鼠盲肠中的微生物代谢产物吲哚乙酸和色胺，提示在高脂状态下微生物色氨酸降解途径减弱。

同时，高脂饮食显著提高小鼠肠道 IDO 活性，促进色氨酸向犬尿氨酸的分解代谢。肠道微环境在高脂暴露下发生改变，抑制了微生物将色氨酸转化为吲哚类代谢物，尤其是吲哚‑3‑丙酸、吲哚‑3‑乳酸和吲哚乙酸盐。这些代谢物是 AhR 激动剂，在免疫调节中具有关键作用。

益生菌

益生菌，如属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌，对色氨酸代谢产生有益影响。

√益生菌促进血清素合成

一方面，益生菌，如乳杆菌和双歧杆菌中的物种，可以直接将色氨酸转化为血清素。

另一方面，一些益生菌乳杆菌菌株，如干酪乳杆菌，可以通过增加TPH1表达间接促进结肠血清素合成。

√益生菌与犬尿氨酸途径的调节密切相关

与血清素水平升高相一致，大鼠口服约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）无细胞上清液后，血清犬尿氨酸水平及肠道 IDO 活性均下降。连续口服约氏乳杆菌 8 周的人体试验亦观察到血清犬尿氨酸降低，且色氨酸含量呈上升趋势。

此前研究还发现，大鼠补充益生菌婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）可升高色氨酸水平，并降低血循环中犬尿氨酸/色氨酸比值。

上述结果提示，部分乳杆菌和双歧杆菌益生菌可能通过抑制犬尿氨酸途径来调节宿主色氨酸代谢。

慎用抗生素

√抗生素会调节肠道微生物群对色氨酸的代谢

已有研究报道，抗生素所致的微生物变化会影响犬尿氨酸通路：微生物群耗竭可提高小鼠和猪体循环中色氨酸的可用性，并减弱其沿犬尿氨酸通路的代谢。同时，一些研究也发现，抗生素诱导的菌群改变影响猪体内微生物色氨酸降解途径的激活。随着循环色氨酸升高，口服抗生素减少了空肠中色氨酸的可用性，并降低猪大肠中微生物色氨酸脱羧活性，却增加了大肠中吲哚及其衍生物含量。

有趣的是，最新研究发现，将主要作用于大肠菌群的广谱抗生素输注至回肠末端，反而使血循环中色氨酸水平下降，并增强微生物对色氨酸的降解，从而提高大肠吲哚水平。与既往结果相对，这提示肠道微生物群在应对不同抗生素干预时，对色氨酸代谢具有复杂而独特的调节作用。

其他方法

√粪菌移植通过影响肠道菌群调节色氨酸代谢

粪便微生物群移植（FMT）也被证明对受体结肠内菌群的色氨酸代谢具有调节作用，通过设计合成菌群，可以改善肠道微生物群的功能障碍，包括色氨酸代谢。

√纳米技术、增加多糖利用位点

一些能够代谢色氨酸的稀有细菌，如B.thetaiotaomicron，可以通过多个多糖利用位点来增加其丰度。纳米技术是一种在微观层面操纵肠道微生物群相互作用的新方法。该技术在诊断和治疗肠脑轴（GBA）相关疾病方面不断取得进展

还有研究人员设计了一种口服活生物治疗剂，利用乳酸乳球菌（Lactococcus lactis），该治疗剂能增强小肠靶向性并促进外源性乳酸乳球菌的产生，从而实现大脑功能的精确调控。

下表总结了相关疾病患者中益生菌、抗生素及饮食干预等的临床试验，显示这些干预可更有效缓解神经系统疾病相关的胃肠症状。

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doi.org/10.1016/j.jfutfo.2024.09.006.

注：然而，目前尚无确切证据证明这些干预能缓解神经系统问题，难以直接肯定或否定其疗效，因为它们可能对由不同因素导致的神经系统疾病产生不同影响。

结语

肠道微生物群、肠脑轴与色氨酸代谢共同构成了贯穿局部肠道环境与全身神经功能的核心网络。不同菌群通过竞争性利用色氨酸、分泌多种吲哚及其衍生物、调节血清素及犬尿氨酸等关键代谢通路，不仅重塑肠黏膜屏障和局部免疫微环境，也通过迷走神经、循环代谢物和炎症信号将“肠道事件”转译为情绪、认知及行为的改变。可以说，肠道微生物群对色氨酸代谢“走向”的精细调控，是肠脑轴发挥双向调节功能的重要生物学基础。

在此背景下，许多神经精神及肠道相关疾病可被重新理解为“微生物群–色氨酸代谢–肠脑轴”失衡的不同表现：一端是菌群多样性下降、关键代谢菌减少或致病菌增殖，另一端则是色氨酸流向偏移、保护性代谢物不足或神经毒性代谢物累积。

饮食模式变化、抗生素使用、感染、压力等多种因素，都可能通过扰动肠道微生态和色氨酸代谢，推动疾病的发生与进展。这一视角为从源头干预肠道微生物群、重构肠脑轴稳态提供了理论支撑。

未来，围绕这三者间的关系仍有大量问题有待解答。需要进一步解析不同菌群在色氨酸代谢网络中的分工与协同，明确哪些代谢通路、哪些受体信号是真正决定肠脑轴“方向”的关键节点；需要通过严谨设计的临床试验评估饮食干预、益生菌制剂、粪菌移植及新型靶向技术在神经精神结局上的真实获益与适用人群；更需要在此基础上构建以肠道菌群特征和色氨酸代谢谱为核心的分层管理与预测体系，推动从“经验调节微生态”走向“精准重塑肠脑轴”。

随着基础研究与转化医学的不断推进，以肠道微生物群‑肠脑轴‑色氨酸代谢为靶点，有望成为未来干预多类神经及代谢相关疾病的关键突破口。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

主要参考文献

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Mörkl S, Butler MI, Holl A, Cryan JF, Dinan TG. Probiotics and the Microbiota-Gut-Brain Axis: Focus on Psychiatry. Curr Nutr Rep. 2020 Sep;9(3):171-182. doi: 10.1007/s13668-020-00313-5. Erratum in: Curr Nutr Rep. 2020 Sep;9(3):183.

Yano JM, Yu K, Donaldson GP, Shastri GG, Ann P, Ma L, Nagler CR, Ismagilov RF, Mazmanian SK, Hsiao EY. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell. 2015 Apr 9;161(2):264-76.

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双面明星菌：Akkermansia muciniphila——从肠道微生态到情景治疗的探索

谷禾健康

Akkermansia muciniphila（AKK菌）因其独特的黏蛋白降解能力和与宿主健康的复杂关系，目前已成为微生物学和医学研究的前沿热点。谷禾此前已对该菌进行过系统性介绍。

AKK菌——下一代有益菌

肠道重要菌属——Akkermansia Muciniphila，它如何保护肠道健康

本文将继续深入探讨AKK菌的研究前沿。

2004年，当这株微小的厌氧菌首次从人类粪便中被分离出来时，没人预料到它会凭借独特的黏蛋白降解能力（当然目前又陆续发现了几个黏蛋白降解菌），在此后近二十年间掀起一波又一波的研究热潮。

更引人关注的是AKK菌呈现出耐人寻味的双面性：它既是下一代益生菌的希望之星，与代谢健康、长寿紧密相连；又在某些特定情境下显现出促进疾病的潜在风险。这种复杂的功能属性，正是当前科研亟待厘清的关键议题。

三篇发表于顶级期刊的AKK菌研究为该领域带来了重要突破：

Grant等人发表在《Nature Microbiology》上的综述：探索Akk菌的双重特性（Navigating the duality of Akkermansia muciniphila）
Ioannou等人发表在《Nature Reviews Microbiology》上的综述：AKK菌：生物学特性、微生物生态学、宿主互作及治疗潜力(Akkermansia muciniphila: biology, microbial ecology, host interactions and therapeutic potential)
Luo等人在《npj Biofilms and Microbiomes》上发表的文章：理性评估AKK菌对肠道健康的益处：优势与挑战(Rational consideration of Akkermansia muciniphila targeting intestinal health: advantages and challenges)

这三篇文献从不同维度构建了迄今为止最为全面和深入的AKK菌研究图景，涵盖了其基本生物学特性、复杂的基因组结构与菌株多样性、与宿主免疫系统的精密互作机制，以及在不同疾病模型中呈现的矛盾表型，系统解析了这些现象背后的科学逻辑。

因此，本文谷禾整合了这三篇文献的核心观点，以科研从业者的视角带领大家深入解构AKK菌的研究进展。我们希望与各位共同探讨一个关键问题：如何理性认知并合理应用AKK菌这个双面细菌，从而真正实现精准调控肠道健康的目标。

01
AKK菌的全面认知：从形态、基因到生态位

嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila），简称为AKK菌，属于疣微菌门。这个名字是为了纪念荷兰微生物生态学家Antoon Akkermans博士，而“muciniphila”则源自拉丁语，意为偏爱黏蛋白。

注：Antoon Akkermans：荷兰瓦赫宁根大学（Wageningen University）微生物生态学家，对土壤和肠道微生物研究有重要贡献。

AKK菌的发现和命名具有里程碑意义

2004年，仅使用黏蛋白（mucin）作为唯一的碳源和氮源进行富集培养了该菌。AKK菌具备独特的酶系统，能够降解并利用黏蛋白作为其生存和生长的主要能量来源，这种自给自足的能力使其在竞争激烈的肠道环境中占据了稳定的一席之地。

其模式菌株为Akkermansia muciniphila MucT（亦写作Muc5），拥有多个菌株编号，如ATCC BAA-835、DSM 22959等，是目前研究中应用最广泛的菌株。

生态位

AKK菌在人体肠道中占据着一个非凡的生态位——肠道黏液层。这一层由宿主杯状细胞分泌的黏蛋白糖蛋白构成，是隔开肠道上皮细胞与肠腔内大量微生物的第一道物理和化学屏障。

从分布来看，AKK菌不仅存在于人类肠道，也广泛栖息于包括小鼠、牛、猪、兔等多种脊椎动物的胃肠道。

形态与基本特性

在显微镜下，AKK菌呈现为一种椭圆形、不运动、不产芽孢的革兰氏阴性严格厌氧菌。

AKK菌并非绝对厌氧

研究发现，在只有微量氧气的环境中，它不仅能存活，甚至可能生长得更好。这主要得益于其基因组编码的细胞色素 bd 氧化酶复合物等耐氧机制。

也正因为具备这种有限耐氧能力，AKK菌才能适应并定植于结肠黏液层——这里处在厌氧的肠腔与相对更富氧的上皮细胞之间，存在明显的氧梯度。

结构特征，驱动互作

AKK菌约2.66Mb的基因组，是其特殊生活方式的说明书。其中最引人注目的，就是黏蛋白利用基因簇（Mucin Utilization Loci, MULs）。

黏蛋白转运系统：把食物带回家再吃的策略

Grant等人的研究指出，这些基因编码了一套精密的黏蛋白转运系统，能将黏蛋白大分子吞入菌体内部一个叫黏蛋白体的特殊结构中进行降解。这种偏自私的代谢策略，有点像把食物带回家再吃，从而最大限度地减少了与肠道中其他微生物的营养竞争，进而巩固自身的生存优势。

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此外，它的细胞表面也布满了武器。电镜观察到的菌毛样结构，特别是重要的外膜蛋白Amuc_1100，不仅参与黏附，更是与宿主免疫系统直接对话的关键分子。

其细胞壁的肽聚糖层含有非乙酰化的葡糖胺残基，这在革兰氏阴性菌中相当罕见，使其能被宿主的NOD1和NOD2受体识别，从而触发免疫应答。这些独特的结构，都为它与宿主之间复杂的相互作用埋下了伏笔。

生态分布：影响因素和趋势

AKK菌在人群中的分布呈现出鲜明的特征

根据人类肠道微生物组图谱对来自20个国家3268名健康人的数据分析，AKK菌在约40.3%的健康供体中被检测到，平均相对丰度为1.24%。这个数字看似不高，但其分布的倾向性却极具信息量。

AKK菌的分布图谱

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Grant et al., Nature Microbiology

a) 在健康人群中，其丰度和患病率存在地理和性别差异。

b) 在不同疾病状态下，其丰度呈现显著变化，例如在IBD中减少，而在帕金森病中富集。

c) 其相对丰度随生命周期动态变化，在百岁老人中再次出现高峰。

d) 进化树揭示了AKK菌属内部复杂的系统发育关系。

从图1中我们可以清晰地看到：

-地域与生活方式

工业化人群中的丰度更高，这暗示着饮食或生活方式可能是其丰度的重要调节因素。

-年龄

AKK菌在婴儿期迅速定植，成年后逐渐下降，但在百岁老人中却意外地再次富集，被认为是健康长寿的潜在标志物。Luo等人的文章也系统总结了这一现象，指出AKK菌在人类中的年龄依赖性定植模式与在小鼠中的模式恰好相反，这提醒我们在选择动物模型时需格外谨慎。

-疾病状态

这是最能体现其双面性的一点。在炎症性肠病（IBD）患者中，AKK菌丰度显著降低（UC患者中为9.9%，克罗恩病患者中为14.3%）；然而，在帕金森病（90.3%）、某些癌症（如黑色素瘤，65.9%）和动脉粥样硬化（83.3%）患者中，其丰度却异常增高。这种看似矛盾的分布模式，强烈暗示AKK菌的角色并非简单的好或坏，而是深度依赖于宿主的病理生理背景。

Tips：看到这些分布数据，首先想到的不是简单的因果关系，而是一个复杂的生态反馈回路。例如，在IBD中，AKK菌的减少可能是肠道炎症环境恶化、黏液层破坏的结果，而非原因。反之，在帕金森病中，其增多也可能是一种代偿性反应，或是神经退行性疾病引发的肠道环境改变所致。将AKK菌丰度作为疾病的生物标志物时，我们必须高度审慎，通过系统证据加以判别：该因素究竟是事件升级的关键驱动（促进因素），是对事态的响应性干预（缓解因素），还是与结果无显著因果关联的伴随出现（旁观变量）。

所以构建真实世界的特定疾病样本人群数据才能更有助于解析复杂的肠道微生态，类似的菌还有如活泼瘤胃球菌和普雷沃氏菌等相互矛盾的研究。

02
菌株多样性

三篇文献都不约而同地强调了菌株水平多样性的重要性。

长久以来，大多数研究都围绕着模式菌株MucT（ATCC BAA-835）展开。然而，随着基因组学技术的发展，AKK菌家族的内部复杂性逐渐浮出水面。基于全基因组测序，研究人员已将AKK菌划分为至少四个系统发育群（phylogroups, AmI-AmIV）。

这些不同发育群的菌株虽然16S rRNA基因序列高度相似（>;99%），但其全基因组的平均核苷酸同一性（ANI）却可能低于95%，这已经达到了物种划分的界限。这意味着，我们过去所称的“A. muciniphila”很可能是一个包含多个物种或亚种的复合体。这种基因组上的差异，直接导致了功能上的多样性：

代谢能力差异

Loannou等人提到，AmII发育群的菌株拥有合成维生素B12的能力，而AmI发育群则不具备，这直接影响了它们的代谢产物谱。不同菌株对人类母乳寡糖（HMOs）的利用效率也存在显著差异。

对宿主影响的差异

在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，研究人员发现不同的人源AKK菌株对肠道炎症的影响截然不同：一个菌株表现出保护作用，两个菌株没有效果，而第四个菌株甚至有加剧炎症的趋势。这为我们敲响了警钟：随意使用一种AKK菌株来治疗IBD，可能不仅无效，甚至有害。

抗生素抗性差异

模式菌株MucT携带多种抗生素抗性基因（如blaA, dfrA, sul, tetM, van）。但从健康人中分离的菌株，其抗性谱各不相同。考虑到AKK菌具有通过水平基因转移获取新基因的能力，将一个未经充分安全性评估的活菌株作为益生菌推向市场，存在传播抗生素抗性的潜在风险。

对于产业界而言，开发AKK菌产品时，可能要对菌株进行全面的功能和安全性评估（包括代谢能力、免疫调节特性、抗生素抗性谱、基因转移能力等）是不可或缺的关键步骤。

03
生存的智慧：AKK菌与宿主互作的分子机制

AKK菌能在竞争激烈的肠道环境中占据一席之地，并与宿主展开如此复杂的对话，其背后是一套精妙的分子机制。这不仅是它生存的智慧，也是我们理解其双面性的钥匙。

黏蛋白降解

AKK菌对黏蛋白的降解，远非简单的啃食。它拥有一整套工具箱——即种类繁多的碳水化合物活性酶（CAZymes）。这个过程极具策略性：

-外层突破

首先，通过表面的唾液酸酶和岩藻糖苷酶，切除黏蛋白聚糖链最外层的唾液酸和岩藻糖残基。

-核心瓦解

接着，动用半乳糖苷酶、己糖胺酶和硫酸酯酶等，逐步分解聚糖核心结构。

-内部消化

降解产物通过糖转运系统高效内化。AKK菌虽不具备拟杆菌式的典型PULs/MULs基因簇，但其膜转运蛋白能有效摄取降解后的单糖和寡糖，进行发酵，最终产生乙酸、丙酸等短链脂肪酸（SCFAs）。

注：

MULs (Mucin-Utilizing enzymes Loci) 通常特指某些肠道共生菌（如拟杆菌属）中的多糖利用位点（PULs）的黏蛋白特化版本。
AKK菌虽然也有黏蛋白降解和利用系统，但其机制与拟杆菌的PULs/MULs系统在组织方式上有所不同。

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其中，丙酸的产生尤为重要。它不仅是其他肠道菌的能量来源，还能通过激活G蛋白偶联受体GPR41和GPR43，刺激肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），从而参与调节宿主的血糖稳态和食欲。这部分解释了AKK菌在代谢性疾病中的有益作用。

与免疫系统的多渠道对话

AKK菌与宿主免疫系统的互作，是一场多层次、多渠道的复杂对话。Grant等人的文章中这个信息量大的图，为我们生动地展示了这一过程。

AKK菌与宿主结肠黏膜的相互作用机制示意图

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Grant et al., Nature Microbiology

有几个关键的互作途径：

非典型脂多糖的双重调节（Atypical LPS）AKK菌的LPS具有特殊的结构修饰，这使得它与经典LPS（如大肠杆菌来源，主要激活TLR4引发强烈炎症）截然不同。AKK的非典型LPS能同时激活TLR2和TLR4，但诱导产生的主要是抗炎细胞因子IL-10，而非强烈的促炎反应。这种反常规的免疫调节模式，正是AKK菌维持肠道稳态的独特之处。
Amuc_1100 蛋白作为AKK菌外膜蛋白的代表，Amuc_1100 能直接结合并激活TLR2。这不仅有助于改善宿主代谢，还能显著增强肠道屏障功能。
分泌型苏氨酰-tRNA合成酶（AmTARS）该分子参与了复杂的免疫调节过程，可能通过TLR2等信号通路促进巨噬细胞向M2型（抗炎型）极化，并促进IL-10的分泌，从而有助于缓解结肠炎。
脂质成分的免疫微调作用AKK菌的脂质成分具有低内毒素活性，它们扮演着免疫微调师的角色，通过调节免疫信号的阈值来维持免疫耐受，而非引发破坏性的炎症风暴。

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图源：doi.org/10.1038/s41579-024-01106-1

细胞外囊泡（EVs）这些信使包裹携带效应蛋白（如Amuc_1100）和特殊脂质，能够传递抗炎信号，增强肠道完整性。
对适应性免疫的影响AKK菌的抗原能够促进初始CD4+ T细胞向调节性T细胞（Treg）分化，并扩增已有的Treg细胞群，从而维持免疫耐受。
AKK菌的作用并非总是有益虽然其粘蛋白降解活性在正常情况下促进粘液层更新，但在某些病理状态下，过度的粘蛋白降解可能削弱肠道屏障。此外，一些研究发现IgA肾病患者肠道中AKK菌丰度存在异常，提示肠道菌群失调（包括AKK菌）可能参与疾病进程，但具体机制仍需进一步研究。

04
AKK与其他菌群的互作和影响

AKK菌并非孤立地存在于肠道中，而是作为复杂微生物网络的一部分，与其他细菌、古菌甚至病毒发生着密切的相互作用。这些相互作用包括协同合作、竞争排斥和营养交换（交叉喂养），共同决定了肠道微生态的结构、功能以及对宿主健康的影响。

交叉喂养：生态系统中的资源分享者

尽管AKK菌被描述为自私的黏蛋白降解者，因为它倾向于将黏蛋白内化代谢，但这一过程实际上为其他微生物创造了丰富的资源。

为产丁酸菌提供底物

AKK菌降解黏蛋白释放的单糖（如岩藻糖）和产生的代谢产物（如乙酸盐、丙酸盐），可以被许多重要的产丁酸菌利用。

例如，在共培养实验中，AKK菌能支持产丁酸菌如Anaerostipes caccae、Anaerobutyricum hallii、Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia等细菌的生长，并促进有益代谢物丁酸盐的产生。丁酸盐是结肠上皮细胞的主要能源，具有强大的抗炎和维持肠道屏障完整性的功能。

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图源：doi.org/10.1038/s41579-024-01106-1

双向营养交换

AKK菌与其他细菌的相互作用可以是双向的。例如，它与A. hallii之间存在互惠共生关系：AKK菌为A. hallii提供黏蛋白降解产物和乙酸用于丁酸合成，而A. hallii产生的丁酸等代谢物有助于维持适宜AKK菌生长的肠道微环境。

某些研究还提示可能存在更直接的代谢物交换，如维生素或辅因子的共享，但具体机制仍在探索中。

协同作用：共同抵御疾病

A. muciniphila 可能需要其他微生物的存在来预防某些疾病。

1+1>2：微生物协同互作的抗病潜力

例如，在结直肠癌（CRC）小鼠模型 Apc 突变小鼠中，单独定植 A. muciniphila 或幽门螺杆菌导致肿瘤负担增加，而两者共定植则减少了肠道肿瘤数量。

A. muciniphila Muc 和狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）表现出协同的抗结肠炎关系。

在癫痫 Kcna1⁻/⁻ 小鼠中，A. muciniphila Muc和 狄氏副拟杆菌的联合给药通过降低细菌交叉代谢产生的γ-谷氨酰转肽酶活性，在控制饮食条件下预防了癫痫发作。

这些发现强调了一个核心观点：微生物之间的相互作用网络，比单一菌株的存在与否更能决定疾病的结局。

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图源：doi.org/10.1038/s41579-024-01106-1

不单单是AKK菌，而应评估菌群的整体效应

这种复杂的互作关系提示我们在应用层面需要更宏观的视野。

通过菌株脱除试验发现， A. muciniphila 的引入，与抗炎共生菌普拉梭菌(F. prausnitzii)丰度降低相关（在疾病诱导之前），对柠檬酸杆菌（C. rodentium）感染的易感性部分归因于这种细菌网络的变化。这意味着，即使 AKK 菌无法长期定植，它作为过客仍可能重塑肠道菌群的功能结构。

因此，未来评估益生菌应用时，不能仅盯着 AKK 菌本身，而应将其视为生态系统的一个扰动因子，充分重视个体间菌群基线的差异，深入评估其对肠道微生态结构和功能的长期重塑作用，以及宿主原有菌群对其行为的反向调控。

竞争与拮抗

在肠道有限的生态位中，竞争是不可避免的。

与黏液降解菌的竞争

在以MUC2为唯一碳源的体外共培养体系中，当AKK菌与其他的黏液降解菌如普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）、活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）等一起培养时，AKK菌的生长会受到抑制，而其他细菌的生长则被促进。这表明在黏液降解这一功能上存在激烈的竞争。

对其他菌群的负向影响

在某些情况下，AKK菌的存在可能对其他有益菌产生负面影响。

例如，在一个定义的微生物群落中，AKK菌的存在与抗炎共生菌Faecalibacterium prausnitzii丰度的降低相关。但这种相关性并不一定代表因果关系——可能是：环境条件改变导致两者同时变化，或其他因素的间接影响特定疾病状态的反映（如炎症性肠病）。

与普雷沃氏菌的负相关

在人类肠型（enterotype）研究中，AKK菌通常在以Ruminococcus属为主的肠型中富集，而与以普雷沃氏菌为主的肠型呈负相关，这反映的是菌群组成的自然差异，不同肠型由遗传、饮食、地理位置等多因素决定，不是AKK菌排斥普雷沃氏菌，而是不同的生态位和代谢特征。

05
AKK菌在疾病中的矛盾表现

目前最核心、也最令人困惑的部分：AKK菌在不同疾病背景下的双面角色。三篇文献都花费了大量篇幅，尽力为我们揭示了这种环境依赖性。

AKK菌与结肠炎：保护、致病与宿主互作的复杂博弈

关于AKK菌与结肠炎的关系，研究结论充满了矛盾。

保护作用

在常规的DSS化学诱导结肠炎模型中，灌胃AKK菌或其蛋白Amuc_1100，通常能观察到保护效果。其机制包括上调紧密连接蛋白（如ZO-1、Occludin）以修复屏障、减轻内质网应激、促进Treg细胞应答等。Luo等人的综述也证实，活菌能够增加紧密连接蛋白的表达。

致病作用

然而，一旦宿主背景改变，情况就可能逆转。在遗传易感的Il10-/-小鼠（一种自发性结肠炎模型）中，单独定植AKK菌反而会加剧炎症，导致黏液层变薄和促炎细胞因子上调。这表明，在宿主免疫调节能力受损（如缺乏关键的抗炎因子IL-10）的情况下，AKK菌的黏蛋白降解活性可能弊大于利。

宿主蛋白的策反

Grant等人的研究揭示了一个更为精妙的机制。在溃疡性结肠炎患者中，一种名为Intelectin-1（ITLN1）的宿主蛋白会过度表达。这种蛋白会特异性地结合AKK菌，将其拉到更靠近上皮细胞的位置。这种亲密接触在炎症背景下，反而加剧了免疫反应和组织损伤。

感染：启动防御，还是放大风险？

在面对外来病原体入侵时，AKK菌的角色同样摇摆不定。

有益面：抗感染

AKK菌的某些组分或代谢物显示出抗感染的潜力。例如，其产生的三肽RKH能通过阻断TLR4信号通路，保护小鼠免于致死性脓毒症。Amuc_1100蛋白则能预防沙门氏菌引起的肝损伤。

有害面：缺膳食纤维就吃粘液层，病原体侵入

AKK菌的关键功能——降解黏蛋白，在特定条件下会为病原体开门。

在一项设计精巧的无菌小鼠实验中，研究者发现，缺乏膳食纤维的饮食会导致肠道中的AKK菌饥不择食，转而大量消耗黏液层。这层被削弱的物理屏障，使得致病菌Citrobacter rodentium能够轻易入侵，导致致命感染。

更具说服力的是，当研究者从这个菌群中移除AKK菌后，即使在无纤维饮食下，小鼠也能免于感染。这证明了AKK菌在这种情境下的内鬼角色。有趣的是，一旦恢复富含纤维的饮食，AKK菌的存在反而与较低的病原体载量相关，显示出保护作用。

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Tips：同一种菌，两副面孔：有膳食纤维时，AKK菌是肠道卫士；没有纤维时，它却会啃食肠道黏膜。这个营养开关，让它在天使与魔鬼之间切换。这个发现具有极其重要的实践意义。告诉我们，补充AKK菌益生菌的同时，如果忽略了饮食管理（特别是保证充足的膳食纤维摄入），可能不仅无法获益，甚至可能损害肠道屏障，增加感染风险。这为精准营养与精准菌群干预的结合提供了强有力的理论依据。

癌症：抗肿瘤反应与促肿瘤微环境的动态博弈

在癌症领域，尤其是结直肠癌，AKK菌的形象同样复杂。

促癌风险

部分研究在结直肠癌患者的肿瘤组织和相应的小鼠模型中，都观察到了AKK菌的富集。有观点认为，它通过降解黏液屏障，可能为肿瘤的发生发展创造了条件。

抑癌潜力

然而，另一些研究则得出了相反的结论。AKK菌的EVs、乙酰转移酶Amuc_2172等组分，在小鼠模型中显示出抑制肿瘤生长的效果。

在免疫治疗中的助攻

AKK菌在癌症研究中最高光的时刻，莫过于其在免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）治疗中的作用。

多项研究一致发现，对PD-1治疗有反应的癌症患者（包括肺癌、肾癌等），其肠道中AKK菌的基线水平显著更高。更关键的是，在小鼠模型中，将无反应者粪菌移植给小鼠后，再补充AKK菌，能够重新恢复小鼠对PD-1治疗的敏感性。这表明AKK菌可能通过调节全身免疫状态，增强了抗肿瘤免疫应答，从而成为免疫治疗的增效剂。

代谢与神经系统疾病：更偏向有益的角色

相较于在炎症和感染中的摇摆不定，AKK菌在代谢性疾病中的有益作用，是目前证据最为一致、也最具转化潜力的领域。无论是动物模型还是初步的人体研究，补充活菌或巴氏杀菌的AKK菌，都被证明能够改善胰岛素敏感性、降低胆固醇、减少脂肪堆积。其机制与促进GLP-1分泌、调节脂肪酸代谢、减轻低度炎症等密切相关。

在神经系统疾病中，AKK菌的关联性再次变得复杂。它在帕金森病和多发性硬化症患者中常常富集，体外实验也显示它可能诱导α-突触核蛋白聚集或促炎反应。然而，也有研究将多发性硬化症患者中AKK菌的增多与较低的残疾程度联系起来，提示这可能是一种有益的代偿反应。这种矛盾性再次凸显了菌株差异和宿主背景的重要性。

06
证据驱动的思考与展望：如何提升预测、监测与干预能力？

面对AKK菌如此复杂，我们该如何从科学研究走向临床应用？有幸的是三篇文献为我们提供了一些思考和前瞻性的指导。

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Grant et al., Nature Microbiology

影响AKK菌双重性的因素及潜在治疗策略。AKK菌的最终效应受到菌株差异、饮食、微生物互作和宿主状态的共同调节。理解这些变量，有助于我们选择最优的治疗应用方案，例如是使用活菌、灭活菌，还是分离的生物活性组分。

精准应用的策略选择

未来的AKK菌疗法，绝非一招鲜，吃遍天，而应是量体裁衣的精准策略。

活菌 vs. 灭活菌

巴氏杀菌的AKK菌是一个极具吸引力的选择。它在欧盟已被批准为新食品原料，安全性更高，避免了活菌定植和基因转移的风险。

多项研究证实，灭活菌依然保留了大部分有益的代谢调节功能，这可能归功于其热稳定的细胞壁成分（如Amuc_1100）。

整体 vs. 组分

直接使用分离的生物活性组分，是更为精准和安全的策略。例如，将Amuc_1100蛋白作为药物开发，或利用其EVs作为治疗载体。

Ioannou 等人的综述强调了 AKK 菌作为“酶学底盘”的巨大潜力。例如利用AKK菌的糖苷酶来改造血细胞表面的ABO血型抗原，展示了从基础研究到生物技术应用的转化潜力。

补充 vs. 内源调节

除了直接补充AKK菌，通过饮食干预（如补充富含多酚的食物、膳食纤维）来扶持宿主内源AKK菌的生长，也是一种温和而有效的方法。

关键挑战

要把 AKK从研究热点真正推进到可精准应用的干预手段，还需要把菌群检测作为贯穿研发—临床—产业化全链条的基础设施，融入以下关键环节：

菌株筛选与鉴定

建立一个标准化的 AKK 菌株功能评价体系，涵盖其代谢谱、免疫调节能力、安全性等多个维度，是实现精准应用的前提。与此同时，需要配套规范化的菌群检测（如 16S/宏基因组与定量检测），用于界定不同菌株在不同微生态背景中的适配性与可重复性，避免同名不同效。

情境依赖性的机制阐明

需要更深入地研究，在不同宿主遗传背景、饮食模式和共存微生物群落的影响下，AKK 菌的功能会发生怎样的改变。这需要更复杂的动物模型（如人源化小鼠模型）和多组学技术的结合；其中，纵向菌群检测是识别“谁在场、谁在协同/拮抗、何时发生生态位迁移”的关键手段，也是将机制与真实个体差异对齐的必要条件。

安全性评估

必须对活菌制剂的抗生素抗性传播风险进行严格评估。开发不含抗性基因的工程菌株，或优先使用灭活菌及组分，是未来的方向。同时，应将菌群检测用于追踪干预后菌群结构扰动、耐药基因负荷变化以及潜在机会致病菌扩增等风险信号，实现从前期评估到使用中/使用后监测的闭环。

递送与生产工艺

作为严格厌氧菌，如何实现 AKK 菌的大规模、低成本培养，并开发出能保护其在通过胃肠道时保持活性的口服制剂，是产业化面临的技术瓶颈。

在这一过程中，菌群检测同样不可或缺：一方面用于生产端的质量控制（纯度、污染菌与批间一致性），另一方面用于应用端的效果评估与分层（基线菌群与 AKK 定植/丰度变化、关键功能菌群响应），从而把工艺参数—活性保持—体内生态学结果真正连接起来，提升可复制性与可监管性。

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图源：doi.org/10.1038/s41579-024-01106-1

07
关于AKK的一些思考

通过对这三篇力作的梳理，我们对Akkermansia muciniphila的认知，从一个模糊的有益菌形象，变得立体、丰满，也更加敬畏。它不再是一个简单的标签，而是一个充满动态和变数的生命体。

毒理学有一句名言：剂量决定毒性。在微生物学领域，我们或许可以引申为：情境决定属性。对于AKK菌而言，这个情境包含了我们吃下的每一口食物，我们基因中编码的每一个蛋白，以及我们肠道中与之共存的亿万菌群。

作为科研和从业工作者，我们的核心任务在于阐明这些情境依赖性效应的内在机制。未来研究需要超越简单的相关性分析，通过严谨的实验设计和先进的技术手段，明确AKK菌发挥特定生物学效应的必要条件、充分条件及其剂量-效应关系,解析宿主遗传背景、肠道微生态结构、代谢状态等因素对其功能的调控作用等。

探索之路，道阻且长，但充满希望。与各位同仁共勉。

主要参考文献

Grant ET, Monzel E, Desai MS. Navigating the duality of Akkermansia muciniphila. Nat Microbiol. 2026 Jan;11(1):20-30.

Ioannou A, Berkhout MD, Geerlings SY, Belzer C. Akkermansia muciniphila: biology, microbial ecology, host interactions and therapeutic potential. Nat Rev Microbiol. 2025 Mar;23(3):162-177.

Luo Y, Lan C, Li H, Ouyang Q, Kong F, Wu A, Ren Z, Tian G, Cai J, Yu B, He J, Wright AG. Rational consideration of Akkermansia muciniphila targeting intestinal health: advantages and challenges. NPJ Biofilms Microbiomes. 2022 Oct 17;8(1):81.

植物性饮食如何塑造你的肠道菌群：从土壤到健康的奇妙旅程

谷禾健康

《植物性饮食》

植物性饮食能提供丰富的膳食纤维、多酚和其他生物活性化合物，适当和健康的植物性饮食能够促进有益肠道细菌的生长，增加菌群多样性和短链脂肪酸（SCFAs）的产生，有助于改善肠道屏障功能、减少炎症并降低慢性疾病风险。

然而，值得注意的是，植物性饮食也可能通过生食和未加工食品将环境微生物引入肠道，其中一些微生物可能是机会致病菌或携带抗生素抗性基因，这对健康构成潜在威胁。

此外，健康与不健康植物性饮食的区别也很关键。富含全谷物、水果、蔬菜和豆类的饮食与更有利的肠道菌群组成和代谢结果相关，而富含精制碳水化合物和加工食品的植物性饮食可能产生不利健康的效果。

本文一起了解下植物性饮食对肠道菌群的影响和塑造，尤其在多样性方面，以便更好地理解和实践植物性饮食，在享受植物性饮食带来的健康益处的同时，避免可能的健康风险。

01
植物性饮食的定义与分类

植物性饮食主要由植物来源的食物组成。根据对动物产品的限制程度，可分为不同类型：

– 纯素饮食 (vegan)

仅包含植物性高纤维食物，如水果、蔬菜、谷物、豆类、坚果和种子，完全排除肉类、家禽、鱼类、乳制品、蛋类及所有动物副产品。

– 素食饮食 (vegetarian)

排除肉类和肉类衍生食品，但可能包含鸡蛋或乳制品等动物产品。

– 弹性素食 (flexitarian)

主要以植物性食物为主，但偶尔包含少量肉类或鱼类。

02
植物性饮食作为肠道菌群的益生元宝库

植物性饮食增加多样性和有益菌

研究表明，富含多种植物性食物的饮食始终与更高的肠道微生物多样性相关。总体而言，从植物中引入有益细菌，加上植物纤维，可能培养出更具弹性和功能多样性的肠道生态系统，最终可能导致人类更好的健康结果。

肠道微生物通过发酵促进消化

因为生活在结肠中的肠道微生物通过发酵胃和肠道酶无法降解的食物物质，对消化做出重要贡献。富含植物性食物的饮食能显著改善有益肠道菌群，直接影响人类健康。

最近的研究结果强调，植物性饮食富含益生元，如膳食纤维（包括抗性淀粉），它们作为有益肠道微生物的能量来源。

特定细菌发酵膳食纤维生成SCFAs

膳食纤维是一类植物性碳水化合物，包括非淀粉多糖、木质素和抗性淀粉，它们能逃脱人类上消化道内源性酶的消化。只有特定的肠道菌群，如F. prausnitzii、Roseburia、双歧杆菌和普雷沃氏菌，能在厌氧条件下发酵膳食纤维，产生SCFAs（如乙酸、丙酸和丁酸）作为主要代谢产物。

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一项系统综述显示，纯素和素食饮食通过增加有益细菌同时减少有害细菌，在重塑肠道菌群方面发挥关键作用。在食用植物性饮食的个体中，观察到F. prausnitzii、Roseburia spp.、Coprococcus spp.和Ruminococcus spp.的水平增加，这些细菌都能产生SCFAs，促进更好的肠道健康、减少炎症和改善新陈代谢。

研究还发现普雷沃氏菌属的丰度增加，在某些情况下还有脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)，它们在纤维消化和免疫调节中起关键作用。但是要注意，不合理的植物性饮食也会使得普雷沃氏菌属或有些情况下的脆弱拟杆菌过度增殖，影响菌群平衡和进一步的消化免疫状况。

短链脂肪酸：肠道菌群的黄金代谢物

短链脂肪酸(SCFAs)已被广泛研究为关键的肠道菌群代谢物。人类由于缺乏必要的酶而无法发酵某些碳水化合物，而肠道菌群则能合成诸如丙酸-CoA转移酶和丙醛脱水酶等酶，将这些碳水化合物转化为SCFAs。

胃肠道中的主要SCFAs是乙酸、丙酸、丁酸（占总量的≥95%）：

乙酸

通过Wood-Ljungdahl途径和乙酰-CoA途径合成，相关细菌包括乳酸杆菌属、双歧杆菌属、 Akkermansia muciniphila、拟杆菌属、普雷沃氏菌属、瘤胃球菌属、链球菌属等。

丙酸

由Phascolarctobacterium succinatutens、拟杆菌属、Dialister、Megasphaera elsdenii、韦荣球菌属、AKK、Coprococcus catus、Roseburia inulinivorans、Ruminococcus obeum、沙门氏菌属等通过琥珀酸、丙烯酸和丙二醇途径生成。

丁酸

主要由Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia、Eubacterium rectale、Clostridium leptum、Eubacterium hallii、Coprococcus eutactus、Anaerostipes caccae、C. catus等通过丁酰-CoA:乙酸CoA转移酶和磷酸丁酰转移酶/丁酸激酶途径产生。

短链脂肪酸在维持肠道屏障完整性、调节免疫反应和支持代谢健康方面发挥着关键作用，因此与纯素和素食饮食相关的独特肠道菌群特征有助于产生抗炎作用和改善代谢结果。

03
健康与不健康植物性饮食的区别

并非所有植物性食物都同样健康

一些植物性食物可能增加健康风险。为解决这些问题，研究人员创建了：

健康植物性饮食指数(hPDI)侧重于健康的植物性食物，如全谷物、水果和蔬菜；
不健康植物性饮食指数则包括不太健康的植物性食物，如精制谷物和含糖饮料。

另一项研究发现，较高的hPDI与Bacteroides cellulosilyticus和Eubacterium eligens的丰度增加相关，这两种细菌都有助于积极的代谢健康。

相反，较高的hPDI显示Ruminococcus torques和Ruminococcus gnavus的水平降低，这些细菌种类已知会引起炎症反应和不利的代谢结果。

高hPDI饮食促进有益微生物，降低代谢风险

高hPDI还与肠道微生物途径的富集相关，这些途径参与支链氨基酸（包括L-异亮氨酸和L-缬氨酸）的生物合成，以及丙酮酸发酵生成异丁醇，这些都与较低的代谢风险评分相关。相反，低hPDI与嘌呤碱基降解和脂质生物合成相关的途径相关，这与不太有利的代谢特征相关。

这些结果表明，坚持健康的植物性饮食能促进有益的肠道菌群和代谢健康，而不健康的植物性饮食可能产生相反的影响。

04
全球研究：饮食模式与肠道菌群的关联

植物性饮食与肠道菌群的关系

一项大规模调查研究了杂食者、素食者和纯素者的肠道菌群特征，分析了来自5个独立全球队列的21,561人的数据。

研究表明，植物性饮食驱动肠道菌群组成，有利于参与纤维发酵和SCFAs合成的微生物物种。与杂食者相比，纯素饮食的人总体肠道微生物多样性较低，但有益物种（如毛螺菌科、Butyricicoccus spp.和Roseburia hominis）的较高，这些物种有助于减少炎症和增强肠道健康。

研究局限与未来方向

然而，该研究也存在局限性：参与者被分为杂食者、素食者或纯素者时，没有考虑饮食质量，例如全食物纯素与加工纯素的区别。尽管使用了健康植物性饮食指数(hPDI)，但它没有考虑纤维摄入量的差异，而纤维摄入量可能对肠道菌群产生不同影响，并可能为积极的代谢健康提供机制见解。

大多数关于植物性饮食对肠道菌群影响的研究持续时间较短，从几天到13个月不等。虽然短期饮食干预可以快速改变微生物组成，但它们可能无法提供长期稳定性和更广泛健康影响的完整图景。未来需要更多长期研究来探索植物性饮食对肠道菌群的持久影响。

05
植物生物活性化合物：塑造肠道菌群的魔法钥匙

多酚：植物中的抗氧化战士

植物性饮食富含多种植物生物活性化合物，包括膳食纤维、多酚、类胡萝卜素、维生素和生物活性肽，这些化合物选择性地促进有益肠道细菌的生长和活性，从而有助于宿主健康。

据观察，富含叶菜类蔬菜、浆果、豆类、小扁豆和燕麦等植物性食物的饮食支持共生细菌的生长并提高SCFAs水平。

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多酚是一类广泛而多样的天然化合物，大量存在于植物中，以其强大的抗氧化和抗炎特性为特征。它们可大致分为类黄酮和非类黄酮（酚酸和芪类）。

大多数膳食多酚在小肠中不被吸收，而是在结肠中进行微生物代谢，产生生物活性代谢物如尿石素，这些代谢物随后可被吸收到体内，并通过影响代谢、免疫甚至神经通路（通常通过复杂的肠-肝-脑轴）发挥显著的健康益处。

这些化合物似乎能增加人类肠道中益生菌如乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度。据报道，来自浆果和蔓越莓等水果的多酚对梭状芽胞杆菌和大肠杆菌等致病菌具有抗菌活性，同时富集有益菌。

一些动物和人类研究表明，多酚可能将厚壁菌/拟杆菌比率转向更健康的平衡，这种平衡在肥胖和代谢紊乱中常常被破坏。通过增加SCFA水平和调节胆汁酸途径，多酚可以改善肠道屏障完整性，减少炎症，并支持代谢健康。

类胡萝卜素：未被充分探索的肠道调节剂

膳食纤维和多酚是研究最广泛的用于调节肠道菌群和促进肠道健康的生物活性化合物。相比之下，其他生物活性化合物如类胡萝卜素（β-胡萝卜素、番茄红素、虾青素、叶黄素、玉米黄质和岩藻黄质）在这方面的研究仍不充分。

类胡萝卜素具有抗炎和抗氧化特性，研究表明它们可能促进有益肠道细菌，增强肠道屏障功能，减少炎症。然而，大多数证据来自动物研究，剂量、干预持续时间各不相同，且对SCFAs产生的评估有限。

这突出了需要精心设计的人类干预研究，以更好地了解类胡萝卜素对肠道健康的影响。未来的研究应侧重于标准化的人体试验和综合多组学方法，以阐明特定类胡萝卜素和其他生物活性化合物影响肠道微生物多样性、屏障功能和宿主健康结果的机制。

不同植物性食物对肠道菌群的独特影响

不同的植物性食物含有独特的生物活性化合物组合，因此对肠道菌群有不同的影响：

-浆果类

富含花青素等多酚，促进双歧杆菌和乳酸杆菌生长。

-全谷物

含有丰富的膳食纤维和抗性淀粉，促进产丁酸菌如Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia spp.

-豆类

含有棉子糖家族低聚糖，促进双歧杆菌增殖

-坚果和种子

富含不饱和脂肪酸、膳食纤维和多酚，增加 Akkermansia muciniphila等有益菌

-十字花科蔬菜

部分研究显示有调节拟杆菌丰度的潜力，含有硫代葡萄糖苷，经肠道菌群代谢为具有抗癌活性的异硫氰酸酯。

因此，多样化的植物性饮食能够提供更广泛的生物活性化合物，支持更丰富和多样化的肠道菌群，从而带来更多健康益处。

06
从土壤到肠道：微生物的旅程

除了提供营养价值和塑造肠道菌群的生物活性次生代谢物外，植物性饮食还作为影响微生物多样性的来源。最近的研究首次提供了水果和蔬菜微生物群可能传播到人类肠道的证据。

在这项研究中发现的人类肠道与水果/蔬菜之间的共享微生物包括假单胞菌(Pseudomonas)、鞘氨醇单胞菌(Sphingomonas)、气单胞菌(Aeromicrobium)和泛菌(Pantoea)。

尽管这些细菌中的一些具有促进植物生长的特性，但它们可能在人类肠道中引起感染，特别是在免疫功能低下的个体中。

通过植物性饮食将土壤微生物群转移到人类肠道

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图示显示微生物从土壤转移到植物，最后植物性饮食促进植物微生物群直接转移到人类肠道。

另外一项采用物种水平鉴定的跨国队列研究发现，食用植物性饮食的个体，特别是纯素者，肠道中通常与土壤和植物相关的微生物（包括Enterobacter hormaechei、Citrobacter freundii、Raoultella ornithinolytica和肺炎克雷伯菌）的较高。这是由于摄入更多的生的和最低限度加工的植物性食物，这些食物携带环境微生物。

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07
植物微生物的双重身份：从植物益生菌到人类机会致病菌

在农业环境中，这些细菌通过溶解磷等营养物质、固氮、产生植物激素（包括吲哚-3-乙酸）以及作为植物病原体的生物防治剂，发挥着至关重要的作用。另一方面，它们在人类中可能是共生菌或机会致病菌，引起从尿路感染到败血症的广泛感染。这些细菌还携带抗菌素耐药基因，导致对抗生素的强烈耐药性。

下面总结了植物微生物在植物中的作用

和对人类的可能潜在风险（仅供参考）

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08
食品加工方式如何影响植物微生物的命运

我们食物中的微生物群落可能受到不同食品加工方法和更广泛的农业实践的影响。微生物从植物到人类的传播表明，植物及其土壤环境可以作为这些细菌的储存库。食用未加工或最低限度加工的植物性饮食可能是将共生菌或机会致病菌转移给人类的潜在载体。烹饪可能是使食物中天然存在或通过农业实践引入的抗菌化合物变性的途径。

小鼠模型研究：生食与熟食的微生物差异

一项对小鼠模型的研究表明，小鼠食用生的或熟的植物性饮食后，肠道菌群存在显著差异。根据饮食的不同，小鼠的肠道细菌负荷有所不同；食用生块茎的组比食用熟块茎的组细菌负荷更低。这种微生物负荷的下降与微生物细胞损伤增加和微生物活性降低有关。

人体研究

一项短期人体研究检查了在生食和熟食植物性饮食之间切换如何影响肠道菌群组成。结果表明，食用熟食后48小时内，肠道菌群发生了显著变化。食用生食和熟食的个体之间细菌类群丰度的差异突出了食品加工对肠道菌群结构和功能的影响。

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农业实践与抗生素耐药性的传播

农业实践通过减少整体多样性和选择性地支持化学/抗生素抗性细菌物种，改变土壤微生物组成。农业环境中的抗生素耐药性主要由肥料、废水等的应用驱动。

肥料作为抗生素耐药细菌的储存库

农业中广泛使用肥料是抗生素耐药细菌及其抗生素抗性基因的主要储存库。根际、内生圈和叶际内的微生物群落密切相关，形成一个统一的生态系统，对人类食物链至关重要。

抗生素耐药细菌在植物中的传播及其对人类的影响

抗生素耐药细菌可以侵入植物根部，进入茎和叶组织，或与内生菌交换抗性基因，促进植物内抗生素抗性的扩展。

人类通过食用可食用植物获得这些抗性基因。长期摄入这些抗性基因可能与人类致病性增加有关，因为这些基因可能通过水平基因转移被肠道的一些机会致病菌获得。然而，对与植物相关的抗生素耐药组及其向人类转移的理解仍处于初级阶段。

这些发现强调了土壤、植物和人类肠道中微生物群落的相互联系。因此，维持土壤健康对于健康的植物至关重要，而健康的植物又有助于平衡的肠道菌群。

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植物性饮食可能的营养挑战

多篇研究警告说，缺乏适当饮食规划的植物性饮食可能导致关键营养素（如维生素B12、维生素D、铁、钙、锌、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)）的缺乏，可能损害肠道和整体健康。

考虑到遗传因素和微生物多样性的差异，即将进行的研究应阐明植物性饮食对个体肠道和代谢健康的影响。

营养建议

对于遵循植物性饮食的人，建议关注以下营养素的摄入：

-维生素B12

主要存在于动物性食物中，植物性饮食者应考虑强化食品或补充剂

-铁

植物性来源的铁（非血红素铁）吸收率较低，建议与富含维生素C的食物一起食用以提高吸收率

-钙

可从强化植物奶、豆腐（用钙盐制作）、绿叶蔬菜中获取

-Omega-3脂肪酸

可从亚麻籽、奇亚籽、核桃中获取ALA，以及其他富含DHA/EPA等食物

-锌

全谷物、豆类、坚果是主要来源，发酵食品可提高锌的生物利用率

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分享植物性饮食的实用建议

✦ 如何开始并坚持健康的植物性饮食？

对于想要尝试植物性饮食的人，建议循序渐进：

-从餐盘开始

将餐盘的一半分配给蔬菜和水果，四分之一给全谷物，四分之一给植物蛋白来源

-增加多样性

尝试不同种类的植物性食物，每周至少尝试一种新的水果、蔬菜或全谷物

-注重全食物

优先选择完整的、未加工的食物，减少精制食品和添加糖

-合理搭配

结合不同植物蛋白来源（如豆类和谷物）以获得完整的氨基酸谱

-适当烹饪

虽然生食有其益处，但适当烹饪可以减少潜在病原体风险，同时提高某些营养素的生物利用率

✦ 平衡植物性饮食与食品安全

为了最大限度地发挥植物性饮食的益处同时减少风险：

-清洗生食

彻底清洗所有生水果和蔬菜，去除表面的土壤和微生物

-适当烹饪

对可能含有较多环境微生物的食物（如芽菜、生豆类）进行适当烹饪

-注意高风险人群

免疫功能低下者应格外小心生食，考虑咨询医生或营养师

-多样化来源

从不同来源购买农产品，减少单一来源的风险

-考虑有机选择

在可能的情况下，选择有机种植的农产品，减少农药暴露

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✦ 个性化植物性饮食策略

每个人的肠道菌群都是独特的，因此对植物性饮食的反应也可能不同。建议：

关注身体信号：注意饮食变化后的身体反应，如能量水平、消化舒适度等
考虑肠道菌群检测：有条件的话，可以进行肠道菌群检测，了解自己的菌群特征，针对性调整饮食
咨询专业人士：与医生或注册营养师合作，制定适合个人需求的植物性饮食计划
记录饮食日记：记录饮食和身体反应，帮助识别最适合自己的食物。

通过这些策略，我们可以充分利用植物性饮食对肠道菌群和整体健康的益处，同时最大限度地减少潜在风险，踏上个性化的健康之旅。

主要参考文献

Anand R, Sahil R, Jain M, Maurya GK, Kharat AS. Plant-Based Diet as a Precursor to Human Gut Diversity. J Nutr. 2025 Nov 26:101251.

Fackelmann G, Manghi P, Carlino N, Heidrich V, et al., Gut microbiome signatures of vegan, vegetarian and omnivore diets and associated health outcomes across 21,561 individuals. Nat Microbiol. 2025 Jan;10(1):41-52.

Ramaboli MC, Ocvirk S, Khan Mirzaei M, et AL., Diet changes due to urbanization in South Africa are linked to microbiome and metabolome signatures of Westernization and colorectal cancer. Nat Commun. 2024 Apr 20;15(1):3379.

失眠加重精神症状？肠-脑-睡眠轴或是关键开关

谷禾健康

精神分裂症（SCZ）是一种严重的持续性精神障碍，表现为阳性症状（如妄想和幻觉）、负性症状（如动力丧失和社交退缩）以及认知症状（包括工作记忆和认知灵活性缺失）。此外，大多数精神分裂症患者伴有显著的睡眠障碍（SD），常出现入睡困难、睡眠维持问题、睡眠结构紊乱和昼夜节律失调。

睡眠障碍这种共病会加重精神症状，导致更频繁的偏执意念、幻觉和思维紊乱，以及更高程度的抑郁和焦虑。还显著影响治疗依从性和长期预后。

精神分裂症的发病机制涉及遗传、环境、免疫和神经发育等多种因素的相互作用。与此同时，现有研究表明，肠道微生物群通过微生物群-肠道-大脑轴调节大脑功能，影响神经递质的代谢和免疫炎症反应，因此可能在精神分裂症和睡眠障碍的发生和发展中发挥重要作用。

精神分裂症患者常表现出产丁酸细菌减少、产乳酸菌增加，以及与谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）代谢相关的细菌增加。特别是，在精神分裂症患者中，这种肠道微生物群破坏可能通过影响神经递质平衡、促进神经炎症和干扰昼夜节律等机制，促成精神症状和睡眠问题的发展。

本文整合了现有研究，首先介绍了精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）患者的肠道微生物群特征。探讨了SCZ和SD中关键微生物群及其代谢物的共同影响，以及肠道微生物群通过神经免疫、内分泌和神经递质通路的作用机制。最后，提出了针对肠道微生物群的干预策略在改善精神分裂症伴随SD中的潜在应用。

精神分裂症(SCZ)和睡眠障碍(SD)的临床关联

精神分裂症（SCZ）是一种严重的精神障碍，表现为阳性症状（超出正常范围的行为和思维）如妄想和幻觉；负性症状（缺乏正常的情感和行为）如动力丧失和社交退缩；以及认知症状，包括工作记忆和认知灵活性的缺失。

★ 许多精神分裂症患者伴有睡眠障碍

除了典型的精神症状外，睡眠障碍（SD）是精神分裂症最常见的共病之一，表现为失眠、睡眠片段化、慢波睡眠减少和昼夜节律紊乱。

研究显示，约80%的精神病患者至少患有一种类型的SD。睡眠质量的恶化会加重精神症状，导致更频繁的偏执意念、幻觉和思维紊乱，以及更高程度的抑郁和焦虑。研究发现，睡眠质量受损和昼夜节律紊乱的精神分裂症（SCZ）患者在负性症状评估上得分更高，认知功能障碍更为明显。

此外，SD不仅加重精神分裂症的精神病症状，精神分裂症的核心症状也会破坏睡眠生理。多导睡眠图研究表明，更严重的阳性症状与短的快速眼动（REM）潜伏期、长的入睡潜伏期和低睡眠效率相关，而明显的负性症状与非快速眼动（NREM）睡眠中的慢波振幅降低和REM起始潜伏期缩短有关。

这些发现表明精神分裂症与睡眠障碍之间存在双向病理循环，睡眠障碍不仅是精神分裂症的常见共病，也是影响其症状表达和疾病进展的关键因素。

1
流行病学特征

研究表明，精神分裂症（SCZ）患者的睡眠障碍（SD）患病率显著高于普通人群，影响其生活质量和疾病预后。

精神分裂症患者快速眼动睡眠时间缩短

通过睡眠脑电图（EEG）观察精神分裂症患者与健康对照组的睡眠结构差异发现，精神分裂症患者的快速眼动（REM）潜伏期缩短，REM密度增加，并且REM睡眠比例与症状严重程度密切相关。在非快速眼动（NREM）睡眠期间，精神分裂症患者呈现慢波睡眠减少、纺锤体波密度和振幅下降，以及持续时间缩短。

不同精神分裂症患者睡眠障碍也表现出差异

同时，不同精神分裂症患者组间的睡眠障碍表现也存在显著差异，例如，住院患者在睡眠时间、活动水平和生物钟稳定性方面较门诊患者表现更加严重。这表明精神分裂症临床症状的严重程度不仅取决于病理机制，还受到患者生活环境和治疗状态等多种因素的影响。

2
睡眠障碍对精神分裂症的影响

夜间睡眠不足会进一步导致白天功能障碍和生活质量下降。大量临床研究证实，睡眠障碍与精神分裂症患者核心症状组之间存在显著且特异的关联模式。

睡眠障碍会加重精神分裂症症状并影响治疗效果

睡眠障碍不仅加重精神分裂症的阳性症状（如幻觉和妄想），还会加重负性症状（如情感冷漠和社交退缩），进而影响患者的认知功能。此外，患有睡眠障碍的精神分裂症患者表现出治疗依从性差、静坐不能和攻击性言语。

睡眠障碍的精神分裂症患者自杀行为风险增加

在一项为期八年的纵向研究中，结合Kaplan–Meier生存分析和对数秩检验，发现患有精神分裂症谱系障碍且频繁失眠的患者，其累计自杀行为风险显著增加，证实睡眠障碍会增加这些患者的自杀风险。这些结果显示睡眠问题对精神分裂症患者产生负面影响，强调了加强临床关注精神分裂症患者睡眠的必要性。

3
现有治疗的局限性

目前，治疗合并睡眠障碍（SD）的精神分裂症（SCZ）患者主要依赖传统抗精神病药物，特别是非典型抗精神病药物如氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕利立酮。

这些药物有助于提高精神分裂症患者的总睡眠时间和睡眠效率。然而，它们在改善SD方面的疗效有限，并伴有如体重增加和代谢综合征等副作用，部分患者在接受治疗后仍出现睡眠质量差和睡眠结构障碍。

药物疗法存在副作用，生物行为疗法逐渐兴起

尽管药物治疗是主要干预手段，但患者对药物依赖和副作用的担忧使得部分人不愿长期使用。此外，认知行为疗法（CBT）在改善持续妄想或幻觉患者的睡眠上已显示一定效果，但其临床应用仍需更多研究支持。这表明当前治疗精神分裂症合并睡眠障碍的方法面临显著局限，需探索新的治疗靶点和方法。

近年来，褪黑素的研究显示其在调节睡眠-觉醒节律、改善睡眠质量和缓解精神分裂症症状方面有效。同时，生物反馈疗法及其他非药物干预（如光疗和睡眠卫生教育）也被认为是有效的辅助治疗方式，可以改善患者睡眠质量。

总体而言，现有精神分裂症与睡眠障碍的联合治疗方法在疗效和耐受性上存在明显局限，迫切需要通过进一步研究和临床试验来探索新的治疗方案，以为患者提供更有效和安全的治疗选择。

精神分裂症合并睡眠障碍患者的肠道微生物群特征

近年来，研究发现肠道微生物群在调节精神健康和睡眠质量方面扮演着重要角色。数据显示，精神分裂症患者的肠道微生物群与健康个体存在显著差异，表现为多样性降低和特定微生物群落的失衡。与此同时，睡眠障碍的发生也与肠道微生物群的组成变化密切相关，这种相互作用可能通过微生物群-肠道-大脑轴影响患者的情绪、认知功能和睡眠模式。

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精神分裂症患者的肠道菌群失调

多项研究发现，肠道微生物群与精神分裂症（SCZ）的病理机制、症状和认知功能密切相关。

关于精神分裂症患者肠道微生物群变化的研究

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变形菌增加，拟杆菌减少，这会影响代谢健康

高通量测序结果表明，与健康对照组相比，精神分裂症患者的肠道微生物群丰富度指数（Chao）和多样性指数（Shannon）均较低，且特定微生物群的组成和丰度存在显著差异。曼-惠特尼U检验显示，精神分裂症患者的拟杆菌门（Bacteroidetes）显著减少，而变形菌显著增加。

Faecalibacterium等产生丁酸盐的抗炎菌减少

在属层面，与抗炎和神经保护作用相关的丁酸产生菌Faecalibacterium、Coprococcus和Bacteroides的丰度下降，而Prevotella和Collinsella丰度增加。短链脂肪酸（SCFAs）产生菌减少和促炎细菌增加可能与精神分裂症（SCZ）患者的病情严重程度有关。

微生物群的差异可能有助于判断疾病不同阶段

在不同疾病阶段的研究中，急性精神分裂症患者的嗜血杆菌属（Haemophilus）和Faecalibacterium数量减少，而缓解期患者则表现出巨单胞菌属（Megamonas）和Megasphaera的增加。

注：在这里小编推测嗜血杆菌属(Haemophilus)在肠道里变少可能更像“口源菌/黏膜相关菌”的信号，急性期患者的黏膜生态位与免疫/炎症微环境发生了系统性改变，而不是单纯少了一种好菌或坏菌，也可能是研究存在饮食，治疗等的混杂因素。

此外，口腔常驻细菌如Veillonella atypica、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)和Bifidobacterium dentium在精神分裂症患者肠道微生物群中显著富集，这种病理状态可能削弱肠道屏障和免疫功能，为口腔细菌的肠道定殖提供有利条件。

一项涵盖细菌、真菌、古菌和病毒的综合多界微生物组分析发现，精神分裂症患者肠道中链球菌、脱硫弧菌（利用氨基酸或脂肪酸作为碳源）和Methanobrevibacter smithii等微生物数量增加，而丁酸盐产生菌的数量减少。

精神分裂症人群中吸烟率、牙周状况差异常见；如果口腔来源菌输入或口腔生态改变，使得口腔菌更容易通过吞咽等进入肠道并在那里存活、甚至黏附定殖肠道菌群组成更像“口腔来源的组合”，常见于炎症、屏障受损或环境改变的肠道。可以推测病源菌增加 + 产丁酸菌（如 Faecalibacterium）下降+ 屏障/炎症指标异常（如 LPS/DAO/zonulin、粪便钙卫蛋白、炎症因子），可能是未来辅助判别急性精神分裂症的重要标志组合。

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与睡眠障碍相关的微生物群变化

在具有睡眠障碍（SD）的人类和动物模型中也观察到了微生物群变化。

关于睡眠障碍患者肠道微生物群变化的研究

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https://doi.org/10.1080/19490976.2025.2607817

微生物群的多样性与睡眠效率和睡眠时间正相关

对健康成年人睡眠的研究发现，微生物群的多样性与睡眠效率和总睡眠时间呈正相关，而与睡眠碎片化呈负相关。简而言之，肠道微生物群的多样性促进了更健康的睡眠。

此外，针对学龄前儿童的研究表明，夜间睡眠时间较长的孩子肠道微生物群结构与睡眠时间较短的孩子不同，且微生物群中的双歧杆菌和拟杆菌与睡眠时间延长、睡眠效率提高和夜间清醒时间缩短相关。

睡眠紊乱导致肠道菌群失调，普雷沃氏菌等增加

研究还表明，睡眠和昼夜节律紊乱会导致人类和动物模型中的肠道微生物群失调，表现为致病菌增加和有益菌减少。在人类中，睡眠不足和质量差常与普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)的增加及瘤胃球菌属（Ruminococcus）的减少有关。

在动物模型中，睡眠剥夺和破碎会导致毛螺菌科(Lachnospiraceae)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)增加，而乳杆菌科（Lactobacillaceae）和双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）减少。

人类和小鼠的平行实验显示，不同物种的肠道微生物群存在昼夜节律振荡。此外，将人类在经历时差反应前后的肠道微生物群移植到无菌小鼠中，会导致微生物群结构改变，并出现代谢异常，如体重增加、血糖升高和体脂肪堆积。

不同类型的睡眠障碍患者显示出微生物群的特征差异

不同类型的睡眠障碍（SD）患者似乎表现出不同的肠道微生物群特征。慢性失眠患者主要表现为放线菌门数量增加，抗炎菌属Faecalibacterium含量减少，这一变化可能与长期低度炎症状态相关。

相比之下，急性失眠患者的肠道微生物群中，厚壁菌门增加而拟杆菌门减少，这一模式与急性24小时睡眠剥夺实验的发现高度相似，表明这种短期微生物失衡可能是对睡眠模式突然变化的压力反应。

此外，厚壁菌门数量增加，而拟杆菌门减少，导致（F/B）比例升高。关于急性睡眠时间表延迟的研究进一步证实，睡眠与觉醒周期的改变会增加F/B比。研究还报告指出，急性昼夜节律紊乱促进疾病相关的嘌呤代谢和丁酸生成乙酰辅酶A发酵途径，这些通路与宿主能量代谢和炎症反应相关。

注：这些代谢变化在恢复期内往往会逆转。

3
精神分裂症与睡眠障碍的微生物共性

基于研究发现，精神分裂症（SCZ）患者和睡眠障碍（SD）患者的肠道微生物多样性均降低，且特定微生物群组成发生类似变化。这种多样性的缺乏可能削弱肠道微生态系统的稳定性，增加疾病风险。

能代谢膳食纤维的菌种减少，而促炎菌增加

在微生物群组成方面，抗炎菌减少、促炎菌增加，这与疾病易感性密切相关。此外，结肠中的微生物如拟核菌、双歧杆菌和Faecalibacterium能发酵不易消化的碳水化合物和寡糖，从而合成短链脂肪酸（SCFAs）。这些属的减少显著影响丁酸盐、丙酸酯和乙酸盐的生产。

微生物群通过肠脑轴影响精神分裂症和睡眠障碍

与睡眠密切相关的特定微生物群在精神分裂症患者中数量减少。例如，双歧杆菌的减少与睡眠效率降低和睡眠碎片化有关，而Prevotella的增加可能干扰睡眠结构。

在关于睡眠与肠道微生物组组成的研究中，曼-惠特尼U测试显示，Ellagibacter isourolithinifaciens和Senegalimassilia faecalis在睡眠质量良好的患者中显著富集。在属层面，Senegalimassilia与患者的较好睡眠质量呈正相关。

这些微生物改变的特征表明，精神分裂症和睡眠障碍通过微生物群-肠道-大脑轴（MGBA）相互作用。这一过程涉及短链脂肪酸生成减少、全身炎症加剧和昼夜节律紊乱等机制，这些因素共同促进并加重两种疾病的共存和进展。

精神分裂症并发睡眠障碍中的肠道微生物群机制

在肠道微生物群影响精神疾病的复杂病理网络中，宿主的遗传背景和环境因素共同构成了疾病易感性的基础。全基因组多效性分析揭示了胃肠疾病与精神疾病之间的广泛遗传相关性、共同的致病基因和通路，以及它们与肠道微生物群的遗传关联，证实了微生物群-肠道-大脑轴（MGBA）在这两类疾病的共同遗传基础中的关键作用。

多种环境因素，如地理位置、饮食和生活方式，动态调节肠道微生物群的丰富性和多样性，同时影响MGBA的功能稳态。MGBA作为宿主与微生物相互作用的调控枢纽，通过神经、内分泌和免疫系统之间的多层次双向通信网络，整合肠道微生态系统与中枢神经系统的功能耦合。

具体而言，肠道微生物群通过迷走神经直接调节中枢神经系统的活动，影响血脑屏障的通透性、神经炎症及通过细胞因子介导的免疫调节通路促进神经递质的合成和代谢。MGBA功能障碍可能导致病理变化，如下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴异常激活及小胶质细胞持续激活，这些与精神疾病如精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）的共病机制密切相关。

肠道微生物群及其代谢物通过肠-脑轴相互作用

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https://doi.org/10.1080/19490976.2025.2607817

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神经递质调控

肠道菌群通过神经递质影响精神状态和睡眠

在精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）研究中，神经递质的异常代谢被认为是影响症状的重要因素，而肠道微生物群及其代谢物在神经递质的产生和功能调控中发挥关键作用。如血清素（5-HT）、GABA和多巴胺（DA）的代谢异常可能妨碍SCZ的神经传导及SD的睡眠调节。

研究显示，肠道微生物群通过调控色氨酸代谢直接影响5-HT的生物合成。在松果体中，5-HT经历一系列酶转换，通过N-乙酰化转化为N-乙酰丝氨酸，并进一步O-甲基化合成褪黑素。该生物合成途径的完整性直接影响内源性褪黑素的生成，进而影响睡眠的开始和维持。

因此，肠道微生物群可以通过影响色氨酸的可用性来调控该代谢途径，从而通过特定微生物群增加色氨酸转化为5-HT而非犬尿氨酸途径，从而提高5-HT和褪黑素的水平。

乳杆菌和双歧杆菌通过GABA影响精神分裂症

研究表明，特定微生物群如乳杆菌和双歧杆菌不仅能促进色氨酸转化为血清素（5-HT），还可以直接合成GABA。作为中枢神经系统的主要抑制性神经递质，GABA与精神分裂症（SCZ）患者的焦虑和抑郁症状密切相关，其代谢异常对症状产生影响。通过与GABA受体结合，它有效降低神经兴奋性，延长慢波睡眠时间。

总之，神经递质的代谢在精神分裂症和睡眠障碍的病理机制中扮演重要角色。肠道微生物群通过影响神经递质的水平，不仅影响精神症状，还通过改变睡眠加重病情。因此，针对神经递质代谢的干预措施为治疗SCZ合并SD患者提供了新的思路与策略。

2
免疫炎症通路

肠道微生物群组成的变化会促进神经炎症，而这种炎症被认为是多种精神疾病（包括精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD））的重要病理机制。

IL-6和TNF-α等促炎细胞因子增加易导致精神分裂症恶化

肠道微生物群及其代谢物是调控小胶质细胞的成熟、形态和功能的关键分子。微生物群的变化可激活胶质细胞，促使IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的释放，这影响神经元的存活与功能，破坏血-脑屏障的完整性，使外周炎症细胞因子和神经活性代谢物渗透中枢神经系统，最终诱发神经炎症反应。

针对SCZ患者的纵向研究显示，IL-6和TNF-α水平较高与脑源性神经营养因子（BDNF）水平下降及认知障碍相关。这些炎症标志物水平较高的SCZ患者更可能出现症状恶化。免疫系统在特定症状中也发挥作用，炎症刺激能改变健康个体腹侧纹状体区域的神经活动，导致动机减弱和奖赏处理缺陷，表明炎症与负性和认知症状之间的病理生理关系。

急性炎症升高也影响睡眠时间和深度

此外，睡眠障碍（SD）与炎症标志物如C反应蛋白（CRP）和IL-6的增加有关，急性炎症升高可改变睡眠的时间和深度。使用曼-惠特尼大学测试的统计分析发现，与对照组相比，接受72小时快速眼动（REM）睡眠剥夺的小鼠血浆内脂多糖浓度升高和TNF-α显著上调。

限制大鼠睡眠后，血-脑屏障的选择性过滤功能减弱，降低了阻断有害物质的能力，增加了神经炎症的风险。

通过调节肠道菌群的抗炎治疗有助于改善精神分裂症合并睡眠障碍

在临床干预中指出，使用认知行为疗法（CBT）治疗慢性和原发性失眠的老年患者后，炎症风险标志物减少，显示免疫炎症通路与睡眠障碍存在显著关联。

抗炎治疗可能是改善SCZ合并SD患者的重要策略。通过降低炎症通路则可减少小胶质细胞的激活和促炎细胞因子的产生，从而改善患者的整体症状和生活质量。

未来的研究应集中于探索特定的抗炎干预方法（如细胞因子拮抗剂或微生物组调控）对精神分裂症（SCZ）合并睡眠障碍（SD）患者的治疗效果及潜在神经保护机制。

3
神经内分泌调节

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）是神经内分泌系统的核心部分，在调节应激反应中发挥关键作用，其功能障碍已成为肠道微生物群介导睡眠障碍（SD）的重要机制之一。

压力下的高糖皮质激素导致认知障碍和焦虑增加

在压力条件下，下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）激活垂体前叶，释放促肾上腺皮质激素（ACTH），随后刺激肾上腺皮层合成糖皮质激素，如皮质醇。

长期过度暴露于糖皮质激素会影响大脑不同区域的神经元可塑性。这些结构重塑与认知功能障碍和动物实验中焦虑类行为增加密切相关，表明糖皮质激素介导的异常神经回路可能是慢性压力和精神障碍中认知缺陷和情感症状的重要病理基础。大量临床证据表明，HPA轴功能障碍在精神分裂症中普遍存在。

具体而言，精神分裂症患者的皮质醇觉醒反应（CAR）呈现明显异常模式，包括过度多动或钝化。这些患者的晨间基础皮质醇水平显著高于健康人群，而这种HPA轴功能障碍的模式具有疾病特异性，在高风险精神病人群中未观察到类似变化。

精神分裂症患者松果体受损影响褪黑素合成分泌

神经影像学研究显示精神分裂症（SCZ）患者的松果体体积减少、钙化加重，导致褪黑素合成和分泌功能受损。这种多层次内分泌障碍与SCZ临床症状的严重程度相关，并扰乱睡眠与觉醒周期，增加睡眠起始潜伏期和睡眠连续性受损情况。

可见，神经内分泌异常与睡眠障碍（SD）在SCZ中形成复杂的双向调控网络。睡眠不足激活下丘脑CRF神经元，导致HPA轴过度激活和皮质醇增加，而高皮质醇水平则抑制褪黑素合成，干扰睡眠调节，进一步加重SD。这一过程形成“内分泌障碍-睡眠问题-疾病恶化”的病理闭环，促进SCZ的进展和症状维持。

4
代谢物介导的调控

肠道微生物群生成的代谢物，如短链脂肪酸（SCFA）、色氨酸衍生物和胆汁酸，直接或间接参与中枢神经系统的调控，影响神经递质的平衡、维持免疫稳态，并调节昼夜节律。

丁酸盐有助于改善精神分裂症状和睡眠质量

菌群失调可破坏肠道屏障的完整性，增加肠道通透性，损害血-脑屏障的功能。这些双重屏障的破坏使得细菌代谢产物和促炎细胞因子等有害物质更易进入中枢神经系统，引发神经炎症反应。

丁酸盐作为关键代谢物，不仅对维持肠道黏膜的完整性至关重要，还能穿越血-脑屏障，通过激活迷走神经调节睡眠和清醒周期。动物研究发现，静脉注射丁酸盐显著延长了大鼠的非快速眼动睡眠（NREMS）时间。

此外，血清丁酸盐水平的升高与精神分裂症（SCZ）患者阳性和阴性综合征量表（PANSS）的阳性症状分数下降相关，暗示其潜在的神经保护作用。

血清素和胆汁酸水平下降可能是影响精神分裂症和睡眠障碍的重要机制

精神分裂症（SCZ）患者还表现出显著的色氨酸代谢障碍，研究发现其血浆色氨酸水平通常较低，这可能由于色氨酸向犬尿氨酸的转化增强和5-羟色胺(5-HT)合成途径的减少。这种转变导致神经递质5-HT和褪黑素的合成减少，由于这些物质在睡眠调节中起关键作用，其缺乏会加重精神分裂症患者的睡眠障碍（SD）。

代谢物分析显示，精神分裂症患者胆酸通路中的代谢物如糖果酸、牛磺酸脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸的浓度显著降低，胆汁酸水平的下降通过影响抗炎信号通路，促进慢性低度炎症微环境的形成，从而增加神经退行性疾病和精神障碍的风险。研究还发现慢性失眠与特定胆酸结构和组成之间存在关联。

因此，代谢轴的异常不仅是精神分裂症的典型生物标志物，也是精神分裂症中睡眠障碍发病的关键机制之一。针对肠道微生物群及其代谢物的干预措施可为改善精神分裂症合并睡眠障碍患者提供新的治疗靶点。

5
昼夜节律紊乱

肠道微生物群与昼夜节律密切相关，其组成会随宿主生物钟的变化而波动，反之肠道微生物群的紊乱也会影响生物钟、肠道免疫功能和营养代谢。

肠道微生物群影响人体生物钟在精神疾病中发挥重要作用

肠道微生物群的组成和代谢物对宿主时钟基因（如CLOCK和Bmal1）的表达具有独特的调控作用。研究发现，微生物代谢物可以调节中枢神经系统和肝脏的生物节律，比如，短链脂肪酸（SCFAs）直接调控肝细胞中的时钟基因表达，影响宿主生物节律的稳定性。

肠道微生物群失衡在精神分裂症（SCZ）患者中较常见，这种失衡可能通过肠道-大脑轴影响宿主时钟基因的表达。分析首次发作SCZ患者的单核血细胞发现，与健康对照相比，患者的CLOCK、PER2和CRY1基因表达显著降低。而在慢性SCZ患者的成纤维细胞中，时钟基因CRY1和PER2的节律表达丧失。这些研究揭示了肠道微生物群通过代谢物与时钟基因的相互作用，对SCZ患者昼夜节律的稳定性至关重要。

时钟基因表达的变化不仅影响肠道微生物群的结构，还进一步影响核心昼夜节律输出通路的效率。研究表明，昼夜节律紊乱与肠道-大脑轴（MGBA）之间存在显著相互作用，MGBA在精神疾病的整个过程中持续影响患者的健康状况和临床症状。

昼夜节律调节神经内分泌活动影响精神分裂患者临床症状

结合本文前面的内容，昼夜节律通过调节神经内分泌活动和自主神经系统活动，调节睡眠、新陈代谢和免疫等生理过程。该输出通路的失效可能导致睡眠结构紊乱、压力激素节律失调，以及代谢和免疫反应的周期性紊乱，这些共同构成了精神分裂症患者常见的临床症状基础。与此同时，时钟基因表达的变化反过来会影响肠道微生物群的组成，显示出丰富度和多样性的减少，形成复杂的相互作用网络。

例如，研究显示宿主昼夜节律的核心激活基因（Bmal1）和抑制基因（Per1， Per2）共同调节肠道微生物群组成的昼夜振荡。这些时钟成分的基因敲除消除了这些节律波动，改变了小鼠的微生物群落结构。

深入研究肠道微生物群与其代谢物及时钟基因之间的关系，不仅有助于理解精神分裂症的发病机制，还将为基于肠道微生物群干预的未来治疗策略提供新思路。例如，通过调整饮食或补充益生菌以改善肠道微生物群的组成，调控时钟基因的表达以优化昼夜节律信号的传递效率，改善精神分裂症患者的临床症状。

小编总结

这组证据总体在说明：睡眠/昼夜节律紊乱本身就是一个能“驱动”肠道微生态改变的上游因素，而这种改变不仅是“相关”，还可能通过菌群把代谢风险传递出去。菌群不是静态的，它会随进食时间、胆汁酸分泌、肠蠕动、激素（如皮质醇/褪黑素）等出现日内波动，群落结构不稳定和功能（例如短链脂肪酸、胆汁酸转化、内毒素负荷）也会随之波动。

如果精神分裂症患者同时存在常见的睡眠/昼夜节律紊乱，那么观察到的某些肠道菌群特征（如特定门、科/属的增减，口源菌富集，以及产丁酸菌减少等）可能并非完全由疾病本身导致，而是共同受到多条路径的影响，包括：疾病相关应激、药物与生活方式，以及睡眠—生物钟失调这一通路。

与此同时，膳食纤维代谢菌减少提示菌群功能发生改变：尤其是短链脂肪酸（SCFAs）生成能力下降，可能削弱其对肠道屏障维护与免疫调节的作用；而促炎菌增加、抗炎菌减少则意味着机体更偏向促炎状态与肠道高通透，进而可能通过“肠—免疫—脑”轴影响中枢免疫激活与神经炎症。

在监测精神分裂症菌群时，睡眠状态可能是重要的混杂因素，也可能是可干预的上游靶点（改善睡眠可能间接改善菌群与代谢/炎症表型）。

基于肠道微生物群的精神分裂症潜在治疗策略

尽管睡眠障碍与多种精神疾病的发生和发展密切相关，但针对精神分裂症（SCZ）合并发病的干预研究仍然不足。目前大多数治疗策略集中于症状控制，如通过抗精神病药物改善核心精神症状，而较少关注肠道微生物群失调机制。

因此，以下讨论提出针对肠道微生物生态的新治疗策略，包括特定益生菌、益生元、饮食干预、粪便微生物移植（FMT）和靶向代谢物治疗，旨在调节肠道-脑轴功能，以改善精神分裂症患者的睡眠问题及相关精神症状。

针对精神分裂症患者的微生物群干预方法

编辑

https://doi.org/10.1080/19490976.2025.2607817

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个性化补充益生菌

个体间肠道微生物群的差异会影响药物的疗效和毒性，因此个性化的肠道微生物群调控有助于改善药物反应。

通过检测精神分裂症（SCZ）患者的肠道微生物群，可以制定个性化益生菌方案，有效调节肠道微生物组成，从而改善症状。

长双歧杆菌等益生菌能改善精神状态

益生菌的疗效因菌株而异，不同菌株在调节炎症和压力方面表现出不同作用机制。例如，婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis 35624）已被证明能逆转HPA轴功能障碍，并与抗炎和促炎细胞因子比例的正常化相关，具有临床意义。

鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus，JB-1）能降低压力诱发的皮质酮水平，缓解焦虑和抑郁行为。长双歧杆菌（Bifidobacterium longum NCC3001）通过MGBA内的迷走神经通路传递信号，使低度肠道炎症小鼠的焦虑行为和海马BDNF水平恢复正常。该菌株在人类试验中也显示抗抑郁效果，与多个情绪处理脑区活动变化相关。

益生菌有助于改善炎症相关、情绪状态及睡眠

在一项针对失眠患者的双盲研究中，参与者接受了植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum PS128）或安慰剂。结果显示，PS128组在疲劳水平、脑电波活动和深度睡眠期间醒来次数方面有所改善，同时也缓解了焦虑和抑郁症状。这表明特定益生菌菌株可能通过微生物群-肠道-脑轴的机制（如GABA能系统调控）影响睡眠结构和情绪状态。

一项针对双相情感障碍和精神分裂症谱系障碍患者的双盲随机安慰剂对照试验表明，补充多株益生菌配方能改善与肠道通透性和炎症相关的生物标志物，并对认知功能产生积极影响。

这些研究结果揭示了益生菌补充剂在调节神经功能方面的潜在治疗价值，为进一步探索益生菌的干预机制提供了重要理论基础。

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膳食益生元补充

益生元是一类能够抵抗宿主消化酶的功能性膳食成分，能选择性促进有益肠道微生物群的代谢活动，从而发挥生理调节功能。

菊粉等益生元改善精神分裂症的精神和行为症状

多项研究发现，半乳糖、菊糖型果聚糖及其合成制剂能够降低促炎因子（如高敏感性CRP、IL-6和TNF-α）的水平，表明特定的益生元干预可以调控炎症相关生物标志物的表达。菊粉作为可溶性膳食纤维，已被证实改善精神分裂症（SCZ）模型小鼠的精神和行为症状，同时增加有益菌数量并改善肠道通透性。

服用低聚果糖和低聚半乳糖的复合制剂也改善了SCZ模型小鼠的肠道功能。这些变化可能通过重塑肠道微生物群、降低促炎细胞因子水平以及增强肠道通透性，从而减少病原体与肠道黏液层的接触，为改善多种精神疾病的核心症状提供重要的病理生理基础。

益生元调节神经递质平衡改善精神状态及睡眠

另一项研究表明，短链半乳糖与长链果糖的联合干预显著促进了短链脂肪酸中乙酸和丁酸的生成。这些益生元成分还有效调控下丘脑和海马体中核心时钟基因BMAL1和CLOCK的表达。

这表明益生元通过多重靶点的协同效应发挥神经调节功能。特别是，益生元对时钟基因的调节可能通过恢复昼夜节律改善睡眠问题，并通过调节神经递质平衡潜在改善精神分裂症核心症状。

为促进益生元疗法在精神疾病临床实践中的应用，后续研究应明确不同益生元的应用价值、个体化剂量策略以及治疗的安全性和有效性评估。

3
饮食调整干预

特定饮食成分通过与肠道菌群互作影响睡眠质量

饮食调整是个性化治疗的重要部分，已有大量科学证据证明饮食与睡眠之间存在关系。健康饮食有助于改善睡眠质量，而加工食品和高糖食物则与睡眠质量较差相关。

特定饮食成分（如脂肪和蛋白质）及习惯（如牛肉、咖啡和干果摄入）通过与肠道微生物群相互作用影响睡眠。

生酮和高纤维饮食有助于改善睡眠质量和免疫

近年来，生酮饮食受到广泛关注，已被证明是改善伴有代谢异常的精神疾病患者心理和代谢健康的一种可行辅助治疗方法。根据匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估，接受生酮饮食干预后，双相情感障碍和精神分裂症（SCZ）患者的主观睡眠质量有所改善。这表明，生酮饮食可以纳入精神疾病患者的综合治疗策略，有望在控制精神症状、调节代谢和改善睡眠方面带来多重益处。

此外，从高纤维饮食的角度来看，短链脂肪酸（SCFAs）是通过肠道共生细菌发酵膳食纤维产生的。当膳食纤维摄入不足时，SCFAs的生成水平会降低，这将对宿主的各种生理功能产生不利影响。增加膳食纤维摄入以促进SCFA的产生，不仅能增强血液和脑屏障的保护功能，维持肠道黏膜的完整，还能调节肠道微生物群的组成，从而协同促进免疫稳态的建立。

基于这一机制，这种饮食干预策略为改善精神障碍患者的睡眠提供了新思路。通过缓解肠道炎症状态并调节神经递质水平，它可以改善患者的精神症状和睡眠质量。

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粪菌移植

粪菌移植（FMT）是一种以重建微生物群落为核心的生物治疗策略，通过将健康供体的粪便移植到患者的胃肠道，直接重组受体的肠道微生物群，促进微生物生态系统的平衡，从而实现临床治疗目标。

粪菌移植有助于调节情绪、行为和睡眠质量

作为一种突破性干预方法，粪菌移植（FMT）在动物模型和初步临床研究中展现出独特优势。研究发现，通过移植精神分裂症（SCZ）患者的肠道微生物群，被移植小鼠出现了类似SCZ的行为，包括多动、焦虑增加、社交互动受损和记忆缺陷。

注：这些小鼠还显示出周围和中枢神经系统中色氨酸代谢犬尿氨酸-犬尿酸通路的显著激活，前额叶皮层基底细胞的多巴胺能神经递质释放增强，以及海马体5-HT水平升高，同时谷氨酸能神经递质浓度下降，谷氨酰胺和GABA水平上调。

FMT在人体临床研究中展现出重要价值。比较接受健康供体FMT前后的粪便样本显示，α多样性显著增加，柯林斯氏菌属(Collinsella)和双歧杆菌的丰度也有所上升。FMT治疗还显著降低了患者的血液皮质醇水平，同时改善了睡眠和情绪相关评估指标。

作为潜在治疗干预，FMT通过调节肠道微生物群的组成和功能，促进神经递质及其前体物质的合成，从而发挥治疗作用。这些研究表明，FMT能够有效调节情绪和行为，促进多种精神疾病患者的症状缓解。

注意事项

尽管粪菌移植（FMT）展现了广泛的治疗前景，但其临床应用面临标准化不足、疗效不一及长期安全性验证的挑战。高通量测序技术可帮助识别健康稳定的供体。口服FMT胶囊相比传统灌肠方法更方便，患者依从性更高。多样化的给药途径，如结肠镜输注、鼻肠管插管或口服胶囊，有助于平衡疗效与患者依从性。建立安全监测系统可预防和控制感染风险，加强安全监管。

此外，在进行FMT治疗时，必须密切关注精神障碍患者的知情同意能力，确保他们能够在充分了解潜在风险和益处的基础上做出自主决策，并通过伦理审查委员会的批准进行标准化申请。尽管仍需更多研究验证FMT在精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）治疗中的长期效果，但作为个性化治疗的一部分，FMT显示出广泛的应用前景。

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靶向代谢物药物治疗

在精准医疗领域，靶向代谢物药物治疗正成为新研究方向。尽管传统微生物群移植在临床应用中取得了一定成效，但个体肠道微生物群的差异严重限制了其治疗效果的稳定性和重复性。因此，直接补充微生物代谢物或前体物质为解决这一问题提供了新思路。

靶向代谢物能够避免个体菌群差异，更精准治疗

这种策略能够绕过微生物群移植中的个体差异，直接作用于人体代谢网络，实现更精确的调控。短链脂肪酸（SCFAs）和色氨酸代谢在生理和病理过程中起着关键作用。

以吲哚胺2,3-二氧加氧酶（IDO）抑制剂为例，IDO是色氨酸代谢中的限速酶，其过度活化可导致色氨酸耗竭和一系列神经毒性代谢物的产生，进而引发异常免疫反应和神经功能障碍。IDO抑制剂通过抑制其活性，可以有效调节免疫反应，减少神经毒性代谢物的产生，展现出治疗多种疾病的潜力。

SCFAs和色氨酸代谢物与精神分裂症（SCZ）发病机制及睡眠调节密切相关。未来研究应进一步探讨代谢物的具体作用机制，推动其临床应用的发展，为合并睡眠障碍的SCZ患者提供更安全、更有效的治疗选择。

治疗策略总结

并非所有精神分裂症（SCZ）患者都适合微生物组靶向干预。潜在候选者的识别应基于具体特征，例如明显的胃肠道症状、抗精神病药物反应不良或显著副作用、异常睡眠结构与疾病活动的强相关性，以及肠道微生物组分析结果显示与健康对照有显著偏差。

根据临床表型和微生物特征进行对应治疗选择

目标群体应根据临床表型和微生物特征的组合进行选择。在推进微生态干预时，应明确不同策略的优先级，优先考虑低风险、非侵入性的方法。例如，补充特定益生菌和益生元可作为基础干预，而饮食模式调整可作为长期管理策略。

相比之下，高风险且难以预测的治疗如粪便微生物移植（FMT）应仅考虑用于难治症状、对传统疗法反应不足及严重肠道菌群失调的患者，并在充分知情同意和严格伦理监督下使用。

此外，实施时需认真考虑个体差异和潜在风险。益生菌和益生元干预应考虑菌株特异性效应和个体耐受性，饮食干预需关注患者的依从性和营养平衡。对于FMT，严格的供体筛查至关重要，并需密切监测感染、免疫和代谢不良反应，以及长期精神病学结局，同时建立动态的疗效-安全性评估体系。

结语

本文分析了精神分裂症（SCZ）及其相关睡眠障碍患者的典型肠道微生物群特征。研究发现，这两种状况均表现出肠道微生物群α多样性下降、短链脂肪酸产生细菌减少以及促炎微生物群比例增加。由此可以推测，SCZ患者的肠道菌群失调可能是导致睡眠质量下降的重要因素，而睡眠质量恶化又通过反馈机制加重精神症状，形成恶性循环。

肠道菌群失调、中枢神经系统功能障碍和睡眠稳态紊乱在宿主体内形成自我延续的动态循环，导致精神病理表现和生理节律紊乱的周期性恶化。这些发现为理解精神分裂症患者共病睡眠障碍的机制提供了重要的理论框架。针对肠道微生物群以打破这一恶性循环，为这类患者提供了有前景的新颖治疗视角。

现有研究表明，治疗应采取综合策略。虽然非典型抗精神病药物能改善精神病症状，但对睡眠结构的复杂影响仍需深入评估。认知行为疗法同样对失眠有效，但需根据精神病症状进行调整。因此，针对肠道微生物群的干预策略正在向多层次和精准化方向发展，具体包括补充特定益生菌和益生元，结合饮食调整，通过多途径共同改善精神症状和睡眠质量。尽管粪便微生物移植（FMT）作为高级干预措施展现出潜力，但其效果仍需通过标准化研究来验证。实施时应重点关注胃肠道症状、药物反应不足、精神症状严重程度与睡眠节律紊乱以及肠道微生物群特征显著偏离健康标准的患者。整合临床表型与微生物特征的模型将为精准应用干预策略提供基础，最终推动微生物群靶向治疗的系统化及个性化发展。

我们每个人都在不断追求身心健康的道路上前行，理解肠道微生物群在我们的心理与生理健康中所扮演的角色，不仅能增进我们对自身健康的认识，更能激励我们在日常生活中关注饮食、生活方式等易被忽视的细节。希望未来的研究能够持续启发我们，推动科学领域的进步，为那些受到精神障碍困扰的人们带来新的希望和解决方案。通过这样的努力，我们将共同迈向一个更加健康和明亮的未来。

注：本账号发表的内容仅是用于信息的分享，在采取任何预防、治疗措施之前，请先咨询临床医生。

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环境毒物如何影响肠道微生物与人体健康

谷禾健康

在现代社会，环境毒物已成为影响人类健康且尚未得到充分研究的风险因素。这些有害物质，从工业化学品和污染物到日常家居用品，均可能通过复杂的生物机制对健康产生深远影响。尤其令人关注的是，研究发现这些环境毒物不仅直接影响人体，还对肠道微生物群这个复杂的生态系统造成显著干扰。

肠道微生物群是我们消化道内的重要组成部分，对调节免疫系统、代谢功能和神经活动等方面起着关键作用。例如，肠道菌群能够通过产生短链脂肪酸（SCFAs）来调节免疫反应，增强肠道屏障的功能，从而降低慢性炎症的风险。然而，若这种微妙的平衡被扰动，将可能引发一系列健康问题，包括慢性炎症、肥胖、糖尿病、癌症和神经退行性疾病等。

研究表明，环境毒物的暴露（如铅、镉、农药和邻苯二甲酸盐等）会导致肠道微生物的组成和功能改变。例如，铅暴露与有益细菌数量的减少相关，导致乳球菌和阿克曼菌减少，而脱硫弧菌和大肠杆菌等机会性致病菌则显著增多。此外，还发现环境毒物影响下维生素和胆汁酸的浓度失衡，以及一氧化氮生成的增加也随之发生。这直接影响宿主的代谢和免疫功能。

相反，肠道微生物组也能影响环境毒物的毒性。例如，某些肠道细菌能够代谢并转化环境中的化学物质，从而减轻它们对宿主的损害。一项研究指出，某些益生菌如植物乳杆菌能够帮助降解体内的有机污染物，减少其生物积累和毒性。此外，肠道微生物能通过直接与环境毒物相互作用、影响其生物利用度，间接改变其对健康的影响。

本文通过综合各领域的研究成果，探讨环境毒物如何通过肠道微生物组影响人类健康，尽量基于研究结论去揭示环境毒物与肠道微生物组之间的复杂关系。本文还将探讨如何通过调整饮食与生活方式来调控肠道微生物反应，从而缓解环境毒物的潜在危害。

我们希望本文不仅能为学术界提供有价值的见解，还能激发公众对环境健康问题的关注，共同应对这一全球性挑战。

01 环境毒物与肠道微生物

▸ 什么是环境毒物？

环境毒物是指广泛存在于空气、水、土壤、食品和日常用品中的有害化学或金属物质，如重金属（铅、汞、镉、砷）、农药、工业有机污染物、增塑剂（邻苯二甲酸盐）等。

它们可通过饮食、饮水、吸入或皮肤接触进入人体，扰乱机体免疫、代谢和神经等系统，进而增加多种慢性疾病甚至癌症的风险。

多种引起毒性的环境毒物

★ 剂量和胃肠道对物质毒性有重要影响

帕拉塞尔苏斯（Paracelsus，1493-1541）提出的名言“仅剂量决定某物不是毒药”奠定了当代毒理学的核心原则，强调评估物质毒性必须关注剂量。

他另一句“生命中最重要的事情发生在消化道的开始和结束之间”，突出了消化系统在毒理学中的重要性。由此引出对环境毒物与胃肠道微生物群相互作用的研究，强调剂量对毒性的关键影响，以及肠道内数万亿微生物对人类健康与疾病的重要作用。

▸ 胃肠道微生物与环境毒物

胃肠系统是人体微生物最密集的区域，细菌量从胃的101–103 CFU/mL到结肠的1011–1012 CFU/mL不等，已鉴定出数千种细菌，显示肠道微生物群高度复杂，以细菌为主，古细菌、真菌和原生动物为次要成分。

微生物群参与胃肠道的形成与稳态，并与免疫和神经系统协同，其与摄入外源性物质存在密切且重要的相互作用。

▸ 环境毒物扰动肠道微生物群

研究表明，环境毒物暴露会显著扰动肠道微生物群。如镉暴露与微生物多样性降低及特定菌群丰度变化相关；汞暴露同样可改变菌群构成，并可能促进其整体毒性作用。

由于肠道微生物群在营养代谢、免疫调节及抵御病原体方面发挥关键作用，这一脆弱生态系统的失衡将损害上述功能，从而危及宿主健康。

微生物组与环境毒物的相互作用

▸ 肠道微生物影响环境毒物毒性

相反，肠道微生物群可以通过各种机制影响环境毒物的毒性。微生物可以改变环境毒物的化学形态，影响其吸收和生物利用度。

此外，某些细菌具有解毒或隔离环境毒物的能力，可能减轻它们对宿主的有害影响。肠道微生物组参与调节炎症和免疫反应，使环境毒物与宿主毒性之间的关系进一步复杂化。

肠道微生物群影响环境毒物的生物利用度和毒性

深入理解肠道微生物与环境毒物之间的复杂互作，是全面认识环境暴露相关健康结局的关键。环境毒物与肠道微生物组之间的精细关系突显了环境毒理学的多维性。随着对肠道微生物组认识的不断加深，其在调控环境毒物健康效应中的核心作用日益清晰。

环境毒物对肠道微生物群及人体的影响

环境毒物影响肠道微生物组，反过来微生物组也调节环境毒物毒性，这一双向作用已成为快速发展的研究热点，对人类健康和环境管理具有重要意义。只有全面阐明环境污染物与胃肠道微生物群的相互作用，才能制定有效策略减轻健康损害，维护个体与生态系统的整体福祉。下面我们将详细具体地阐述日常生活环境中常见有毒物质与肠道微生物群的相互作用及其对人体健康的影响。

02 邻苯二甲酸盐(PAE) 和肠道微生物

▸ 邻苯二甲酸盐(PAE)：来源、健康影响

▸ 什么邻苯二甲酸盐(PAE)？

直接说“邻苯二甲酸盐”（PAE），很多人可能并不了解；但如果说它是一种用来让塑料更柔软、有弹性、不易脆裂的添加剂，这样可能就容易理解多了。

▸ 食品、日用品、玩具、医疗用品中都有PAE

人类接触邻苯二甲酸盐（PAE）可分为直接和间接两类。直接接触指直接使用PAE或含PAE的产品；间接接触则是PAE通过浸出或渗透污染环境或其他产品。研究显示，截至2017年，全球PAE年产量已超过600万吨，其年消耗量持续增加，人群体液样本中PAE代谢物检出频率亦在升高。

食品是人类暴露PAE的重要来源之一，已在酒精饮料、食用油、乳制品、饮用水、肉类、家禽和蔬菜等中检测到。其脂溶性、低熔点、高沸点及易溶于乙醇等特性，促进其由接触材料迁移至食物并被摄入。

在儿童用品中，塑料玩具、牙胶和餐具因价廉耐用而被广泛使用，部分含有邻苯二甲酸酯（PAEs）的产品可能导致儿童通过手口接触和含吮行为摄入该类毒物。

在医疗领域，邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP) 常作为医疗器械增塑剂，为留置类器械提供柔韧性。因其不与塑料形成化学键，使用中易析出并在体内累积。药物制剂中部分杂质来源于增塑剂的浸出或迁移。片剂和胶囊通常包裹聚合物包衣，以调控其在胃肠道内释放的时间和部位。

最常见的邻苯二甲酸盐

多种日常用品，如清洁剂、指甲油、香水和个人护理品中普遍含有PAE，邻苯二甲酸二乙酯(DEP)常作香精定香剂。研究表明，环境PAE可沉积于棉和聚酯纤维，且棉中浓度更高，这些纺织品主要经皮肤致暴露。

此外，PAE还可由家用产品、服装、建材和汽车部件等释放至空气，通过吸入进入人体。

▸ PAE暴露与多种健康问题有关

目前，PAE暴露已被关联于多种健康问题，包括内分泌与生殖功能紊乱、性早熟、子宫内膜异位症、性发育异常、不孕不育、胎儿发育异常、乳腺癌和皮肤癌、肥胖、2型糖尿病、注意力缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍，以及心、肝、肾毒性、哮喘和过敏等。

邻苯二甲酸盐对人体健康造成的影响

需强调的是，儿童与成人对PAE的反应可能不同，儿童因频繁手口行为而更易摄入，暴露风险更高。

▸ 邻苯二甲酸盐(PAE)与肠道微生物的互作

邻苯二甲酸盐（PAE）因广泛存在及其潜在健康危害而备受关注。近期研究逐步揭示PAE暴露与肠道菌群（GM）之间的复杂联系，表明其可影响微生物组成及宿主健康。

▸ 暴露于PAE后，乳杆菌和双歧杆菌减少

暴露于常见邻苯二甲酸盐（PAE）化合物邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP) 后，多种关键菌种水平明显变化，其中乳杆菌和双歧杆菌等有益菌显著减少，导致整体菌群多样性和丰度发生重塑。

PAE经摄入或吸收后在体内代谢，产生可干扰微生物生长和代谢的活性产物；同时，PAE还可能损伤微生物细胞结构或关键代谢过程，打破菌群平衡。

▸ PAE可能营造导致菌群失衡的环境

新证据显示，PAE暴露可引发肠道炎症并削弱黏膜屏障，从而营造有利于菌群失衡的环境。人群流行病学研究亦支持这一关联：在成人队列中发现，尿中PAE代谢物水平与肠道微生物多样性及丰度变化之间存在显著相关。

这些结果突显PAE相关菌群生态失调在实际人群中的重要性，并提示其对公共卫生干预具有潜在影响。PAE导致的肠道微生物群改变不仅破坏肠道微生态，还影响宿主整体健康和疾病易感性。肠道微生物群在维持代谢稳态、调节免疫功能及保障肠屏障完整性等方面至关重要；因此，PAE 诱导的菌群失衡可能增加代谢综合征、胃肠道疾病、免疫失调及神经发育异常等多种健康风险。

▸ PAE还通过营养可用性和免疫影响肠道菌群

此外，PAE还可通过改变微生物生长与代谢所需营养和底物的可及性来影响肠道微生物群，干扰肠腔中膳食成分的吸收和利用，并通过调节肠上皮营养转运与代谢相关基因的表达，改变宿主—微生物相互作用。营养供给和宿主信号的变化共同塑造肠道微生物群的结构与功能。

PAE还可通过调节宿主免疫反应间接影响菌群。已有研究将PAE暴露与免疫失调联系起来，如炎症水平升高和免疫细胞功能异常，这会改变肠道微环境和菌群构成。肠道炎症有利于有害菌繁殖并抑制有益菌生长。PAE还与破坏肠上皮屏障完整性相关，导致通透性增加及微生物产物大量进入血液，即“肠漏”现象，从而诱发系统性免疫激活和炎症，进一步影响肠道微生物群的组成和功能。

▸ 肠道菌群调节PAE的代谢和生物效应

邻苯二甲酸盐（PAE）与肠道微生物群之间存在双向关系：PAE可改变肠道微生物群的组成和活性，而肠道微生物群又能调节PAE的代谢和生物效应。

研究发现，肠道细菌具有多种酶，可通过水解、还原和氧化等过程分解PAE。由于肠道微生物群的组成和代谢活性在个体间差异显著，PAE的代谢效率及对其不良作用的易感性亦随之不同。部分菌群可将 PAE 转化为毒性较低或更易排出的代谢物，有助于解毒并降低健康风险；而特定菌种则可能将PAE转化为更具毒性的代谢物，放大其对宿主的危害。

此外，肠道微生物群还能调节机体对 PAE 暴露的免疫和炎症反应，从而影响 PAE 相关疾病的发生风险。例如，肠道细菌可通过与宿主免疫系统互作，改变 PAE 诱导的炎症程度。研究表明，在炎症性肠病（IBD）等慢性炎症性疾病中，菌群失调引起的持续炎症，可进一步加剧 PAE 对肠道健康与功能的负面影响。

▸ 邻苯二甲酸盐(PAE)对肠道健康的影响

▸ 破坏肠道屏障功能

邻苯二甲酸盐（PAE）通过影响紧密连接蛋白破坏肠上皮完整性。PAE 可干扰这些蛋白的表达和组装，使紧密连接减弱、屏障通透性升高。多项研究发现，暴露于PAE会降低关键屏障蛋白水平，导致屏障功能下降。

此外，PAE 可在肠上皮诱导氧化应激（OS）和炎症，进一步削弱屏障功能。其通过提高活性氧（ROS）水平、抑制抗氧化酶活性，导致脂质、蛋白质和 DNA 氧化损伤，并破坏紧密连接结构。

PAE 还能诱导肠黏膜炎症，增加屏障负担，可激活巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞，促进 IL-6、TNF-α、IL-1β 等促炎因子及趋化因子释放，加重炎症并损伤屏障。

同时，PAE 可改变肠道微生物组组成与功能，诱发菌群失调，导致通透性升高和屏障障碍。其暴露会破坏菌群平衡，减少短链脂肪酸产生，部分菌还可将 PAE 代谢为有害或促炎产物，进一步加重屏障损伤。

▸ 邻苯二甲酸盐的促炎作用

PAE与肠道炎症密切相关，多项研究表明其长期暴露可促发并加重消化道炎症。PAE通过激活巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞，诱导 IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8 等促炎因子和趋化因子产生，招募更多免疫细胞并加剧肠壁损伤和炎症，同时打破促炎与抗炎信号平衡，放大炎症反应。

PAE还能在肠黏膜诱导氧化应激，进一步推动炎症和组织损伤。其通过增加活性氧生成、抑制抗氧化酶活性，导致脂质、蛋白质和 DNA 氧化损伤，并激活炎症通路，放大肠道炎症级联反应。动物研究证实，PAE 暴露可显著引起肠道炎症。

▸ PAE可诱发炎症性肠病、肠易激综合征等疾病

PAE可通过破坏肠道屏障、诱导炎症和干扰肠道微生物群，整体损害肠道健康，并促进炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）和结直肠癌（CRC）等疾病的发生与进展。

慢性肠炎是炎症性肠病（IBD）核心病理环节，并与结直肠癌风险升高相关。动物研究表明，PAE能导致结肠炎症和氧化应激，产生类似结肠炎的病理改变并增加CRC易感性，提示 PAE 相关炎症可能通过组织破坏、免疫失衡及形成促癌微环境，加速肠道疾病进程。

此外，PAE 对肠道微生物群的干扰也是影响肠道疾病的重要因素。菌群组成和多样性改变（菌群失调）与 IBD、IBS、CRC 等密切相关。PAE 暴露可打乱菌群平衡，减少有益菌、增加有害菌，改变宿主—微生物互作、免疫稳态和代谢途径，从而共同促进肠道相关疾病的发生与恶化。

小结

邻苯二甲酸盐（PAE）广泛存在于消费品中，经摄入或吸收后代谢为具生物活性的产物，可显著改变肠道菌群组成与功能，降低多样性并引发菌群失调。

PAE 对肠道的危害不仅包括破坏屏障和诱导炎症，还在炎症性肠病、肠易激综合征和结直肠癌等疾病的发生与进展中发挥重要作用。通过纵向和机制研究加深对邻苯二甲酸盐–肠道微生物群关系的理解，将为降低PAE暴露相关健康风险提供依据，亦是维护肠道健康和应对环境暴露的关键。

农药和肠道微生物群

伴随全球人口增长，对高产与优质农产品的需求推动农药使用急剧增加，以满足粮食供给并追求经济效益。然而，农药的不受控和不合理施用对农产品和整个生态系统构成潜在毒性威胁。由于农药在土壤中的高持久性及其在大气和水体中的残留，非靶标生物（尤其是动物和人类）通过摄入受污染的食物和水而面临更高的农药暴露风险。

大量研究表明，农药暴露与癌症、哮喘、激素紊乱和过敏等疾病相关；同时，多种农药的联合作用可诱发肠道菌群失调，改变微生物组成与功能以及宿主代谢表型。

▸ 肠道菌群失调可作为农药暴露的生物标志物

肠道微生物群的多样性对维持宿主正常生理功能至关重要。最新研究表明，农药暴露会显著影响肠道微生物群，菌群失调可作为评估农药毒性的潜在生物标志物。

▸ 农药导致肠道微生物代谢改变

精确评估特定农药引起的菌群失调及肠道毒性，有助于理解微生物群对污染物暴露的响应机制，并挖掘诊断相关疾病的生物标志物。例如，在二嗪农（一种广谱、高效的有机磷杀虫剂）暴露下，肠道微生物相关信号通路发生改变，导致代谢物谱重塑，并以性别依赖的方式触发神经毒性。这类由微生物产生的神经毒性代谢物可用作二嗪农相关肠道毒性的生物标志物。

各类农药对肠道微生物群的影响

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农药毒理学风险评估依赖明确且可靠的终点。需要筛选合适的生物标志物，限定其使用条件，界定诊断阈值和异常范围，建立作用机制，并明确其在何种场景下最具适用性。

注：欧洲食品安全局已指出，微生物多样性在环境污染物毒性和健康风险评估中具有重要意义，但仍需进一步界定方法学的局限性、研究空白、纳入/排除标准以及数据处理与解释的标准化要求。

▸ 农药相关毒性还受饮食、年龄、胃肠状况影响

肠道菌群对宿主健康的影响及其在农药相关毒性中的作用极为复杂，还受到饮食、年龄、遗传背景、胃肠动力、地理位置和抗生素使用等多重因素干扰。

要全面理解菌群毒性与宿主健康之间的关系，仍需大量系统研究。针对农药暴露对肠道菌群和宿主健康影响的文献中普遍存在方法学不足：多数研究缺乏体内、体外实验流程及分析手段的标准化与优化。标准化是确保实验可重复性和结果可比性的关键步骤；体外发现也应在体内模型中得到验证。

此外，农药毒理实验的设计必须能准确测定化学残留量及其生物学效应，从而构建可靠的剂量–反应关系，并最终界定慢性暴露水平及其健康风险。

小结

除已阐明的分子通路外，多种细胞过程也可能受到农药毒性的影响，肠道微生物组成与农药毒性之间的关联仍需在人群中深入验证。近期研究已提示子宫内农药污染及其跨代效应，多代暴露人群的肠道微生物组更易发生改变。在农业生态系统中，农民和一线工人因高水平残留及职业暴露而面临严重健康风险；同时，农药在食物链中的渗透污染也亟需持续监测。

因此，有必要系统评估农药污染引起的肠道菌群失调对公众健康的长期影响，并制定有效的干预与缓解策略。对新型和现用农药的风险评估应在透明、统一的框架下进行，系统研究其使用与对人群和环境影响之间的关系。同时，必须为相关实验所得数据的解读制定明确的标准和指南，以规范各类农药风险研究与监管实践。

有机污染物和肠道微生物群

近年来，石化、塑料、合成纤维、焦化、印染、印刷等行业的快速发展，导致环境中高浓度有机污染物（OPs）广泛存在。

▸ 常见的有机污染物

有机污染物种类繁多，对环境和人类健康均构成潜在威胁。其来源广泛，包括农用化学品和药品、个人护理品、非法药物、工业污染物、阻燃剂、增塑剂、多环芳烃（PAHs）、卤代多环芳烃、二噁英及其他持久性有机污染物（POPs）残留等。它们通过多种人类活动进入环境，如污水处理厂排放、废弃物无序排放、前体物质降解、海滩塑料碎片累积、工业生产及热处理过程等。

常见的有机污染物类别及示例

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常见的有机污染物（OPs）包括以下物质：

农药：用于农业、家庭和公共卫生等场景的害虫防治，包括杀虫剂、除草剂、杀菌剂和杀鼠剂。

溶剂：广泛用于清洗、脱脂及化学反应的有机溶剂，如苯、甲苯、二甲苯及三氯乙烯（TCE）等氯代溶剂。

药物：经人畜排泄或不当处置进入环境的药物化合物，包括抗生素、激素、止痛药及其他处方药。

多氯联苯（PCB）：一类曾广泛用于电气设备、液压油和工业过程的合成有机物，属于具有生物累积性的持久性有机污染物。

二噁英：在废物焚烧及含氯化学品生产等工业过程中产生的剧毒副产物，具有高度持久性和生物累积潜力。

▸ 有机污染物与肠道微生物群的互作

▸ 有机污染物引发菌群失调、炎症

研究表明，有机污染物（OP）可扰乱肠道微生物群的平衡和功能，引发菌群失调、炎症，并增加多种疾病风险。

常用除草剂草甘膦（GLP）是其中一例，农产品中常可检出。GLP 暴露会降低动物和人群中的肠道微生物群多样性。研究发现，接触 GLP 会减少双歧杆菌、乳杆菌等有益菌，同时增加梭菌等潜在有害菌。

此外，多氯联苯（PCB）和多溴联苯醚（PBDE）等工业化学品也被证明与肠道微生物群变化相关，PBDE 暴露可导致变形菌增加、拟杆菌减少，引发菌群失调和炎症。

生态失调会导致各种不良的健康结果

DOI:10.1201/9781003489221-7

▸ 有机污染物损害肠屏障、诱发肠炎

有机污染物（OP）还可能损害肠屏障完整性，屏障受损后，微生物产物和毒素更易进入血液，引起炎症，并促进炎症性肠病（IBD）和代谢综合征（MS）等疾病的发生与进展。

同时，OP 还能干扰宿主–微生物互作，打破有益菌与致病菌平衡。空气污染及烧烤、熏制食品中的多环芳烃（PAH）可改变肠道菌群对胆汁酸的代谢，引发失调和炎症。

有机磷杀虫剂与短链脂肪酸（SCFA）异常相关，而 SCFA 对肠道和免疫功能至关重要。长期 OP 暴露可致轻度慢性肠炎，促炎因子和免疫活性升高，进一步加剧菌群失调。研究还发现，多氯二苯并二恶英（PCDD）、多氯二苯并呋喃（PCDF）等工业污染物同样可诱发肠炎并改变特定菌群数量。

▸ 肠道微生物群能改变有机污染物毒性

另一方面，肠道微生物群也可通过多种酶促途径调节有机污染物的毒性。肠道微生物能够将有机磷转化为性质不同的代谢物，其毒性可能升高或降低。

研究显示，肠菌产生的酶可将多环芳烃分解为毒性较低或更易清除的形式。例如，部分梭菌属菌株可将致癌多环芳烃苯并[a]芘（BaP）转化为危害较小的羟基化代谢物；肠道微生物群来源的细胞色素 P450 单加氧酶可氧化多环芳烃，生成具有不同生物效应的代谢物。

对于以高毒性和持久性著称的多氯联苯 (PCB)，肠道微生物群能通过还原脱氯途径促进其代谢，即逐步去除分子上的氯原子。厌氧菌 Dehalococcoidesspp. 已被证实可催化 PCB 脱氯，将高度氯化同系物转化为毒性较低或近乎无毒的产物。类似的微生物过程会影响 PCB 在机体内的生物利用度和实际危害。

▸ 假单胞菌、芽孢杆菌等可减轻有机污染物毒性

肠道细菌还可通过水解与解毒过程分解有机污染物（OP）。假单胞菌（Pseudomonas）、芽孢杆菌（Bacillus）等可产生有机磷水解酶，切断 OP 分子中的磷酸酯键，促进其在胃肠道内的解毒和清除，从而减轻对宿主的毒性。

此外，三氯乙烯（TCE）、四氯乙烯（PCE）等常见于受污染地下水和土壤的氯代溶剂，也可被肠道微生物群通过还原脱氯及其他酶促反应代谢。Dehalococcoides spp. 含有还原性脱卤酶，可去除 TCE 和 PCE 中的氯原子，将其转化为毒性更低的乙烯和乙烷。此类微生物转化过程对环境中氯代溶剂的自然衰减至关重要。

▸ 有机污染物对肠道健康的影响

大量研究表明，不同有机污染物可干扰肠屏障，损害胃肠道健康。

▸ 削弱肠道屏障，上调炎症因子

双酚 A (BPA) 暴露可通过改变紧密连接蛋白的表达和分布削弱肠屏障，而紧密连接蛋白对维持上皮完整性至关重要。

多氯联苯 (PCB)暴露则可诱导氧化应激和肠壁炎症，破坏屏障功能。进一步证实，PCB 同系物混合暴露会提高小鼠肠通透性，并伴随上皮促炎细胞因子增加及 NF‑κB 通路激活。

多种广泛存在于工业和消费品中的化学物质也被证明会影响肠屏障功能。全氟辛烷磺酸（PFOS）暴露会提高小鼠肠通透性，并伴随紧密连接蛋白减少和炎症因子上调。邻苯二甲酸二（2‑乙基己基）酯（DEHP）暴露会增加大鼠肠通透性，与 occludin 和 ZO‑1 表达下降及肠黏膜活性氧升高相关。

▸ 有机污染物会诱发或加重胃肠道疾病

有机污染物（OP）可通过干扰多种胃肠生理过程诱发或加重胃肠道疾病，并参与炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）和结直肠癌（CRC）的发生发展。

其主要机制包括影响肠道屏障、免疫调节及炎症。双酚A(BPA)暴露会破坏肠屏障并诱导肠黏膜炎症；动物实验表明，多氯联苯(PCB)可增加肠通透性和免疫细胞浸润，从而加剧肠炎并可能触发 IBD。OP 还可通过影响肠蠕动、内脏高敏和免疫反应与 IBS 相关：草甘膦 (GLP)暴露会扰乱肠道微生物群并在动物中诱导内脏高敏；全氟化合物(PFC)则与肠蠕动改变和内脏疼痛有关，提示其可能参与IBS发病。

▸ 调节肠道微生物以解毒有机污染物

肠道微生物群参与药物、环境污染物和膳食成分的代谢与清除，在解毒过程中至关重要。其与外源物之间的复杂相互作用依赖多种微生物酶和代谢途径，对维持宿主健康具有关键意义。

已经提出了几种方法来调整肠道微生物群以增强其解毒能力，包括饮食改变以及益生菌和益生元的使用。

▸ 纤维、多酚和发酵食品的摄入增强肠道菌群的解毒作用

一种策略是通过饮食干预促进有利于解毒的有益肠道菌群。研究表明，膳食纤维、多酚和发酵食品有助于维持肠道微生物群平衡并增强解毒功能。

高纤维、低脂、以植物性食物为主的饮食可促使肠道微生物群朝有利方向改变，如增加产丁酸菌、减少潜在有害菌，并与炎症标志物下降和代谢健康改善相关，从而可能提升机体排毒能力。

富含多酚的食物同样可以调节肠道微生物群并提高解毒潜力。研究发现，补充富含多酚的葡萄提取物可显著增加双歧杆菌和乳杆菌等有益菌，并改善代谢指标和氧化应激标志物，提示解毒能力增强。

▸ 补充益生菌和益生元改善代谢解毒能力

益生菌是活微生物，足量摄入可带来健康益处，而益生元是不可消化的膳食纤维，专门促进肠道有益细菌的生长。研究显示，益生菌补充剂对异生素代谢和解毒有积极影响。

研究发现，给大鼠补充益生菌植物乳杆菌可通过增加粪便排泄帮助去除镉和铅等重金属。另外，添加益生元也能改变肠道微生物组成并增强解毒能力。例如，菊粉作为益生元纤维的添加使益生菌增多，潜在有害菌减少，进而改善代谢指标和炎症标志物，解毒能力提升。

益生菌的干预显示出积极作用

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▸ 粪菌移植促进解毒和改善健康

此外，粪便微生物群移植（FMT）是一种新兴方法，用于调整肠道微生物组并提高解毒能力。FMT 通过将健康供体的粪便转移到受者体内来恢复健康的微生物组成。研究探索了 FMT 在促进解毒和改善健康方面的潜力。

FMT 也能改变肠道微生物组成，并缓解炎症性肠病（IBD）患者的症状，显示其在疾病状态下促进解毒的前景。

▸ 微生物衍生的酶和代谢物作为潜在治疗剂

微生物衍生的酶和代谢物作为潜在治疗剂也展现了改善解毒的潜力。微生物产生的酶，如葡萄糖醛酸酶和硫酸酯酶，对分解结合代谢物和帮助清除体内异生物质至关重要。

研究表明，添加微生物葡萄糖醛酸酶能促进癌症患者的新陈代谢并增强化疗效果。此外，短链脂肪酸及次级胆汁酸等微生物代谢物可影响宿主的代谢和免疫功能，从而影响解毒过程。例如，短链脂肪酸显著调控肝脏内药物代谢酶的表达与功能，有助于改善解毒和药物清除。

小结

有机污染物（OP）和肠道微生物群之间的复杂关系突显了环境毒理学和人类健康的重要性。该领域的研究揭示了 OP 破坏肠道微生物群和影响宿主生理机能的不同方式。这些机制包括微生物组成的变化、肠道屏障功能的紊乱、炎症反应的触发以及解毒过程的调整。 OP 会加重肠道炎症，破坏代谢平衡，并通过影响肠道微生物群在慢性疾病的发展中发挥作用。

研究有机污染物和肠道微生物群是一个结合了环境毒理学、微生物学和人类健康的动态领域。通过了解背后的机制及其对健康和环境可持续性的影响，研究人员可以帮助创建新方法来降低有机污染物风险并保障公众健康。这一领域的进一步探索对于解决有机污染物带来的复杂问题并加深我们对其对人类健康和环境影响的理解至关重要。

铅与肠道微生物群

重金属（HM）如汞、铅、镉在环境中广泛存在，并因其毒性而备受关注。铅（Pb）是一个非必需重金属，常见的环境污染物，对人类健康构成重大风险。

▸ 铅的存在情况及危害

研究表明，城市土壤中的铅浓度通常高于环境背景值，范围在100至1000毫克/千克。一项研究发现，经济地位较低和中等的国家儿童的平均血铅含量（0.84 µg/dl）更高，其中埃及为6 µg/dl、印度为5.46 µg/dl、中国为3.71 µg/dl。即使是极低水平（2 µg/dl）的铅暴露也对健康构成威胁，因此需进一步减少铅暴露。

▸ 铅会对神经、消化、免疫等产生危害

铅接触对社会影响深远，可能导致多种疾病，特别是对儿童的神经系统和认知发展造成严重危害。铅中毒可引发神经、血液、心脏、消化、免疫和肾脏等系统的问题。

学术研究表明，铅暴露显著提高死亡率。与其他重金属一样，铅的毒性与其对靶器官的影响密切相关。研究发现，铅可降低免疫反应、增加氧化应激和炎症，并导致金属稳态失调。此外，铅还可能干扰激素功能。尽管铅危害已知，但其中毒机制仍需进一步研究。

▸ 铅对肠道微生物群的改变

▸ 短期接触铅就会显著影响肠道菌群，代谢表达下降

短期接触铅可以直接影响肠道菌群。在一项初步研究中，口服铅两周的成年大鼠肠道微生物群中乳糖阴性大肠杆菌显著增加。

斑马鱼在暴露于30 µg/L铅7天后，其肠道微生物群发生显著变化，包括厚壁菌门和拟杆菌门显著增加，梭杆菌门和变形菌门减少，以及微生物丰度和种类的变化。

其他肝脏代谢组学研究发现与葡萄糖、脂质、氨基酸和核苷酸代谢相关的41种代谢物变化。通过饮水接触500 mg/kg铅14天后，糖酵解和脂质代谢相关基因（如Gk、Aco、Acc1、Fas、Apo和Dgat）的表达持续下降。

铅暴露对肠道微生物群的影响

DOI:10.1201/9781003489221-9

▸ 厚壁菌与拟杆菌比例上升

相较于急性铅暴露，长期铅接触较为少见，但会改变细菌的丰富度和多样性，可能导致肠道微生物群失调。

接触铅可能导致厚壁菌门与拟杆菌门的相对比例（F/B比）上升，厚壁菌门的优势显著增加，而拟杆菌门则相对减少。研究表明，高F/B比与肥胖和脂质代谢疾病密切相关。

▸ 铅接触减少了乳球菌、肠杆菌、阿克曼菌等

早期接触铅影响了六个分类群：乳球菌属、肠杆菌属和柄杆菌目(Caulobacterales)减少，而脱硫弧菌科、Barnesiella和梭状芽胞杆菌XIVb增加。脱硫弧菌将胆碱转化为三甲胺（TMA），后者在肝脏氧化为TMA N-氧化物（TMAO），与结肠癌和心血管疾病相关。

同年发现，在同一浓度和时间下，小鼠出现肾脏和肝脏结构与功能的改变以及认知能力下降，Lachnospiraceae_NK4A136_group显著增加，螺杆菌种群减少。

铅暴露后，微生物组的变化在前四周更为明显，研究人员推测那时肠道菌群处于铅敏感阶段。铅接触显著减少多种微生物，同时长期铅接触加重胃痛，降低瘤胃球菌科的比例，可能加重胃肠不适，且阿克曼氏菌显著下调，已与结肠炎相关。这些变化与肠道炎症和其他胃肠疾病密切相关，例如某些颤杆菌属(Oscillibacter)的戊酸可能与胃肠问题负相关，而某些毛梭菌(Lachnoclostridium)则促进次级胆汁酸的产生。

健康微生物群与受铅暴露影响的患病微生物群

DOI:10.1201/9781003489221-9

▸ 铅对肠道微生物群相关代谢的改变

▸ 维生素E和胆汁酸浓度失衡

研究人员采用多组学技术分析了暴露于10 ppm铅4周和13周的C57 BL/6小鼠的微生物组和代谢特征，结果显示铅暴露显著改变了微生物的代谢过程，包括能量代谢、氧化应激、维生素E及胆汁酸的变化以及防御/解毒机制。

共鉴定出1314种显著变化的分子特征，其中维生素E和胆汁酸浓度失衡。暴露于铅的小鼠胆固醇及其相关物质显著减少。

▸ 增加一氧化氮生成

在正常与异常胃肠道功能中，一氧化氮（NO）起到关键作用。铅暴露还可能引起编码铜亚硝酸还原酶的基因过度表达，从而增加肠道菌群中一氧化氮（NO）的生成。

核磁共振 (1NMR) 研究显示，饮用水中添加0.1 mg/L铅15周后，小鼠盲肠中15种代谢物水平显著变化，如4-胍基丁酸、胆碱和谷氨酸等增加，而β-半乳糖、苯丙氨酸等则减少。这些变化可能影响三羧酸循环、氨基酸代谢和宿主的能量代谢。

▸ 脂质代谢紊乱

有趣的是，铅处理后的小鼠肝脏显示出脂质代谢基因的剂量依赖性上调，包括参与新脂肪酸合成和转运的基因。暴露于铅八周的小鼠粪便中短链脂肪酸如丙酸、丁酸和醋酸盐的浓度显著降低，这可能与脂质代谢紊乱相关。

这些发现与早期研究一致，表明铅接触可能导致肠道微生物群及其代谢产物发生失调，从而影响宿主的代谢过程。

▸ 铅对肠道屏障的影响

铅暴露显著影响了肠道的结构和屏障功能。扫描电子显微镜显示，小肠表面绒毛不均匀，并出现大片退行性病变，有时缺乏肠上皮细胞微绒毛。

▸ 肠道屏障和通透性显著受损

铅几乎完全保留了与肠道屏障功能相关的ZO-1、Foxp3和Foxo4基因，而与炎症相关的基因（如Il1b、Tnf和Ifng）及抗炎基因（如Tgfb和Il-10）的表达显著下降。

在人类细胞模型中，进一步研究显示跨上皮电阻降低。口服高剂量（1 g/L）铅八周后，小鼠的肠道屏障和通透性显著受损，紧密连接（TJ）相关mRNA（ZO-1、claudin-1和occludin）表达下调，瘤胃球菌增多，Turicibacter减少。

▸ 紧密连接受损，微绒毛收缩

研究还发现，铅暴露使小鼠结肠和小肠中ZO-1、ZO-2、claudin-1和occludin基因表达显著降低。在铅处理后，小鼠的紧密连接mRNA表达进一步下调，尽管其肠道菌群已受损。

此外，长期接触铅对日本鹌鹑盲肠的组织学产生重大影响，导致粘膜脱落、利伯库恩腺损伤和淋巴细胞扩张。透射电子显微镜分析显示超微结构缺陷，包括细胞核固缩、线粒体空泡化和微绒毛收缩。盲肠形状的改变与IFN-γ和IL-2表达水平降低，以及TNF-α、NF-κB和IL-6水平升高相关，并且与粪杆菌和双歧杆菌的减少，以及拟杆菌的增加有关。

▸ 益生菌作为铅对抗治疗策略

铅是重要的有毒金属污染物之一，因此关于使用益生菌作为治疗干预以减少铅中毒的研究不断增多。

▸ 屎肠球菌Pb12能够吸收铅，减少生物体内的积累

研究首先测试了两种屎肠球菌株（Enterococcus faecium）EF031和M74在去除水中铅的能力。据初步研究，粪肠球菌能够有效捕获铅。屎肠球菌 Pb12 的变种是去除环境中铅 (Pb) 的有效菌株。这些细菌能够从鱼类胃肠系统中吸收铅，从而减少组织和器官中铅的生物累积。

▸ 罗伊氏乳杆菌也具有铅去除能力

研究发现，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）P16表现出强大的胆汁和酸抵抗力，以及>15%的铅去除率。喂食P16（108 CFU/g）六周，结果显示可改善生长性能，减少组织铅积累，减轻氧化应激等影响。

从发酵食品中分离出的耐铅菌株肠膜状明串珠菌（Leuconostoc mesenteroides）显著降低肝酶水平并恢复部分雄性生殖功能。给暴露于铅的小鼠喂食特定肠道微生物群，结果显示铅去除和紧密连接蛋白表达增加。

▸植物乳杆菌螯合铅并减少损伤

植物乳杆菌CCFM8661能螯合铅并保护小鼠免受氧化应激。该菌在后续研究中显著降低鱼类的血红细胞核异常，提高铅引起的免疫状态。

综上所述，益生菌可能预防铅中毒，并通过改变肠肝循环、增加胆汁流量及谷胱甘肽的产生，促进胆汁和粪便中铅的排泄。使用FXR激动剂时，这种效果显著减弱。膳食补充剂中的益生菌及其他成分也可能提高抗铅效果，并帮助恢复铅暴露小鼠的记忆和学习能力。

小结与未来展望

近期研究显示，胃肠道中的铅对肠道有直接或间接影响。铅中毒损害肠上皮、紧密连接、免疫功能并引发炎症，导致大分子渗透增加。此外，铅暴露可能导致肠道微生物群失调，破坏肠道屏障，影响微生物多样性和代谢物，导致内毒素血症。

一些研究显示益生菌可能有效解毒和治疗铅中毒，但大多数研究关注铅对微生物种群的整体影响，而非特定菌株。因此，需要更深入的宏基因组和代谢组研究，以了解重要细菌对肠道和其他器官的影响。铅对消化道和其他器官的毒性尚不明确，特别是其对脂多糖和其他微生物副产物的影响，还需探讨益生菌减少铅暴露的机制。

06 汞与肠道微生物群

▸ 汞污染及其各种来源

汞是全球普遍存在的污染物，存在多种形式，包括元素汞（Hg）和无机汞（Hg+和Hg2+）。

▸ 食物中的汞污染

食品中的汞污染是一个严重问题，尤其是在工业活动造成环境污染的地区。许多人喜欢食用鱼，而鱼类可能通过生物累积过程储存汞。

此外，作为全球许多人主食的大米，可能是在汞污染的土壤中种植，从而导致汞在谷物中积累。

▸ 药物、环境中的汞污染

含汞药物也增加了汞暴露的风险，尽管低于食品中的汞。过去，牙科汞合金、抗菌霜及其他药物中均含有汞。尽管由于其毒性，药品中使用的汞量有所减少，但它在某些补充和替代医疗中仍然是重要的接触源。

此外，空气中汞沉积在土壤中，一些细菌将其转化为甲基汞，植物吸收后使汞进入食物链，这使得汞更容易从土壤迁移到植物，并最终传递到更高级别的动物中。

▸ 汞的毒性及危害

汞是已知的环境毒素之一，对人类健康产生复杂的负面影响，尤其是对肝脏、肾脏和中枢神经系统。它的毒性源于双重作用，表现为氧化应激增加和对特定器官系统的集中攻击。

汞对肠道屏障、微生物紊乱等的影响

▸ 氧化损伤：汞损害身体的主要方式

汞对身体有害的主要方式之一是引起氧化应激。当元素汞和无机汞相互作用时，会产生活性氧（ROS），如超氧自由基和过氧化氢。当这些活性氧水平过高时，将压垮人体的抗氧化防御系统，导致脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤。

汞造成的氧化损伤广泛影响细胞结构，导致膜不稳定和细胞功能障碍。蛋白质的氧化改变了多种生理过程，而氧化应激诱导的DNA损伤则可能引起突变。

▸ 器官特异性毒性：汞的不同目标

汞对某些器官也有独特的影响。汞中毒影响的主要器官是肝脏、肾脏和中枢神经系统。

肝脏作为解毒中心，汞在进入循环系统后通常积聚于此。肝脏尝试清除汞，导致氧化应激增加，长期接触可能损害肝功能并增加肝毒性风险。

肾脏在过滤血液中的汞时，可能会受到损害。无机汞在肾脏组织中的积累会导致肾毒性，干扰其过滤和重吸收功能，进而损害肾功能。

汞的神经毒性特别影响中枢神经系统，因其能穿过血脑屏障。甲基汞的神经毒性尤为明显，影响整体神经健康、运动能力和认知功能。与汞接触相关的神经系统症状部分源于神经递质途径的破坏及炎症激活。

▸ 肠道微生物群影响汞的作用

▸ 微生物基因簇影响汞转化

某些基因簇（如hgcAB和mer操纵子）决定了肠道微生物群在汞转化中的作用。hgcAB基因簇促进无机汞（IHg）转化为甲基汞（MeHg），而mer操纵子（包括merA和merB基因）则将MeHg去甲基化还原回IHg。

肠道中汞生物转化的复杂过程

这些基因簇作为微生物工具，使肠道微生物能够参与汞的复杂变化，其丰度因接触汞而增加，显示出微生物群落的适应性和在肠道汞循环中的重要性。

▸ 影响汞的毒性和生物利用度

肠道微生物群在汞代谢中不仅限于甲基化和去甲基化，还积极改变汞的化学形态，影响生物体的命运。与汞暴露相关的毒理学后果受到微生物群调节汞形态能力的影响。同时，新的研究揭示了汞引起的肠道功能障碍与肠道菌群之间的复杂相互作用，为健康后果提供了新见解。

汞与肠道微生物群的最新研究

▸ 肠道菌群有助于减少汞的吸收和解毒

最新研究发现，肠道细菌在汞的解毒与生物转化中发挥关键作用，可能影响体内的汞形态和生物蓄积。有研究指出可利用人胃中的细菌减少对有害金属如汞的吸收，但两者之间的关系仍需进一步探讨。

益生菌可表达一种酶，将易吸收的汞形式转化为难以吸收的形式，为减少人类接触汞提供了可能的策略，尤其对于弱势群体。此外，研究中还显示，改变肠道微生物群（如通过抗生素或粪便微生物群移植）可以减轻汞暴露引起的肝脏损伤，并展示了汞暴露如何影响肠道微生物的多样性和构成，导致肝脏铁死亡（一种受控细胞死亡过程）。

▸ 汞的接触改变了肠道微生物群的组成

此外，汞暴露显著影响肠道菌群。一项研究显示，湿地植被的存在促进了汞的甲基化，而无植被沉积物中甲基汞的生成与微生物组变化有关。研究还表明，肠道微生物群的去甲基化能力可能受到汞暴露水平和来源的影响，且某些细菌如脱硫弧菌和产甲烷菌可能对肠道甲基汞去甲基化有所贡献。

重金属如汞的接触改变了肠道微生物群的组成，病原菌如气单胞菌（Aeromonas）数量显著增加。这表明健康、肠道微生物群以及重金属暴露之间可能存在密切联系。

坦桑尼亚的一项研究探讨了补充益生菌的酸奶是否能降低幼儿和孕妇的重金属，尤其是汞的含量，结果表明，益生菌酸奶能够防止汞含量上升，从而证明其减少重金属暴露负面影响的潜力。

这些发现强调了肠道微生物群与重金属（如汞）之间复杂而相互的关系，以及益生菌和其他疗法可能减轻重金属暴露负面后果的前景。

07 镉与肠道微生物群

镉是一种有毒重金属，来源于自然和人为因素，其渗透到环境中对人类健康构成潜在威胁。

▸ 镉的来源和健康危害

作为一种广泛存在的环境污染物，这种重金属普遍存在于沉积物、溪流水和土壤中。中国同样面临镉暴露问题，在大米中检测到较高的镉含量。

▸ 镉会导致糖尿病、心血管疾病、慢性肾病等

镉与多种严重健康问题相关，包括癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性肾病、骨质疏松、肝病和不良的神经发育结果。

研究估计，高浓度镉暴露可导致死亡率增加17%，突显了解决这一环境挑战的紧迫性。历史上，对镉影响健康的研究主要关注与接触相关的有害结果，包括金属动态失衡、氧化应激、炎症、内质网应激和基因组不稳定等问题。

镉毒性的影响

▸ 导致锌、铜等微量元素的失衡

在细胞水平上，镉破坏金属稳态，导致锌和铜等必需微量元素的失衡，主要通过与这些金属竞争结合运输蛋白而实现。这种不平衡损害细胞功能，并引发各种健康问题。

▸ 损害脂质、蛋白质和DNA等细胞成分

从分子层面来看，镉诱发氧化应激，表现为活性氧（ROS）产生与机体对其的清除能力之间的不平衡。镉刺激超氧自由基和过氧化氢等的生成，损害脂质、蛋白质和DNA等细胞成分，导致细胞功能障碍，并激活与炎症和细胞凋亡相关的信号通路。此外，镉还会引发内质网应激，破坏其蛋白质折叠能力。

▸ 增加遗传突变风险，干扰正常内分泌

镉还与基因组不稳定性相关，影响细胞遗传物质的完整性，增加DNA损伤和突变的风险，从而可能导致癌症的发生。此外，镉还充当内分泌干扰物，模仿激素作用并扰乱正常内分泌功能，尤其在生殖和发育过程中影响显著。

总的来说，镉毒性对细胞和分子的影响表现为金属稳态破坏、氧化应激、内质网应激、基因组不稳定性和内分泌干扰。这些复杂机制共同导致与镉暴露相关的各种不良健康结果，反映出其多方面的毒理学影响。

▸ 镉与肠道微生物群的互作

镉的毒性不仅源于直接的细胞相互作用，还涉及肠道微生物群的复杂生态系统。镉一旦摄入，便穿过胃肠道，首先与粘膜内层的多种微生物群接触，可能与产生粘蛋白的杯状细胞相互作用。这些相互作用可能损害肠道屏障的完整性，促进镉向肠道深层的转移。

▸ 镉会诱导氧化应激扰乱肠道微生物平衡

镉诱导的氧化应激能扰乱肠道微生物群的平衡，促进某些细菌生长并抑制其他细菌繁殖。它还倾向于与酶和关键蛋白质的巯基结合，这种结合影响微生物的结构与功能，从而可能中断重要的代谢途径和营养循环。

▸ 镉还会通过肠道微生物群影响免疫功能

镉的影响还延伸至肠道微生物组的免疫调节功能，微生物群与免疫系统的相互作用对维持对病原体的有效反应至关重要。镉引起的微生物组成变化可能触发免疫反应，导致炎症加剧肠道疾病。因此，深入理解镉与肠道微生物组成的复杂相互作用非常重要。

▸ 镉暴露导致乳杆菌、梭状芽胞杆菌等减少

对不同年龄实验动物的研究发现，短期和长期镉暴露都会显著影响肠道微生物组的生理。暴露于镉42天的成年大鼠消化道中的需氧和厌氧乳酸菌均显著减少。镉在属和科水平上引起了肠道微生物群的特殊变化，例如，在饮用水中接触镉45天的小鼠中，

蜡样芽孢杆菌、乳杆菌、梭状芽胞杆菌和大肠杆菌数量显著减少，并呈剂量依赖性。而八周镉暴露则以剂量依赖的方式增加小鼠盲肠中放线菌的相对丰度，但对拟杆菌门和厚壁菌门的影响未达到统计显著性。

在盲肠菌群的科水平上，Coriobacteriaceae和Lactobacillaceae的相对数量以剂量依赖性方式增加，而Lachnospiraceae的百分比下降。尽管在镉暴露的小鼠中，粪便微生物的变化不那么明显，但Odoribacter和Alistipes属的相对丰度显著增加。

注：镉引起的微生物群变化在初期四周更为明显。由于无菌动物不易表现出促炎反应，观察到的NF-kB激活和促炎细胞因子的产生至少部分依赖于镉诱导的肠道微生物群改变。

▸ 镉还影响短链脂肪酸和细菌蛋白的表达

从三周开始，增加剂量的镉显著减少了肠道细菌数量及厚壁菌门与拟杆菌门的比例。乳杆菌的显著降低仅在三周后出现，而双歧杆菌的数量在一周后便开始下降。同时，TNF-α合成增加，伴随与短链脂肪酸（SCFA）相关的基因变化。

研究还表明，镉暴露降低了粪便中的短链脂肪酸含量。除了影响肠道生物多样性，短期镉治疗也对肠道微生物组功能产生影响。研究显示，接触镉后15分钟内，细菌蛋白质组发生显著变化，表明对镉暴露的反应可能与肠道微生物群中蛋白质表达的独特变化有关。

早期体外研究也表明，镉影响整体基因表达，尤其是在能量代谢、转运、细胞周期和结合蛋白基因的表达上，镉暴露后0、5、15和25分钟，相关基因的表达均有所上升，可能涉及脂多糖的生产或运输。

长期低剂量镉(Cd)暴露的影响

这些发现说明，镉几乎立即影响肠道微生物群。婴儿期低剂量镉暴露也显著改变肠道微生物群的数量和种类。在八周龄接触镉的雄性小鼠中，拟杆菌数量显著增加，而厚壁菌相应减少，双歧杆菌和普雷沃菌的数量下降幅度最大。

此外，接触镉的动物体内的粘液鞘氨醇单胞菌（Sphingomonas）数量明显增加，并与较高的肥胖程度相关。另一项研究显示，暴露于镉的五周大雄性小鼠的盲肠厚壁菌门显著降低，而拟杆菌门和g-变形菌门未显著下降。这些变化可能与肝脏能量平衡基因的改变有关，进而影响脂肪酸的生产和运输。

总体上，由于拟杆菌门丰度的增加及厚壁菌门数量的减少，多项研究表明这二者的比率显著上升。有关镉暴露对特定细菌群体影响的不一致性可能与不同的暴露方案（剂量、持续时间、种类）有关。

▸ 镉与肠道通透性和炎症

▸ 镉破坏肠道屏障，提高肠道通透性

研究表明，镉暴露显著降低肠上皮细胞活力，并损害紧密连接，影响细胞旁通透性。后续研究发现，HT-29细胞单层中紧密连接蛋白分布不均，镉暴露小鼠的结肠和空肠中ZO-1、ZO-2、occludin和claudin-1的mRNA表达显著减少。这些变化与肠道通透性提高相关，导致血液中LPS水平升高。

在Caco-2细胞培养中，镉显著破坏紧密连接，造成细胞间连接损伤，并上调与氧化应激、热休克蛋白和胱天蛋白酶3相关的基因。这验证了Caco-2细胞旁通透性显著增加的研究，伴随HSP70水平升高和坏死病变的存在。此外，镉暴露还导致小鼠血清脂多糖结合蛋白水平升高，且呈剂量依赖性。

▸ 提高炎症细胞因子水平，促使肠道炎症

长期接触镉改变肠道组织学，显示绒毛增厚变短，且伴有融合和坏死区域。肠道乳酸菌数量减少，TNF-α、IFN-γ、IL-1β和IL-17水平升高，导致肠道形态改变。肠系膜淋巴结呈现镉诱导的变化，包括细胞增殖和结构变化。

Caco-2细胞模型表明，镉通过I-kBa降解诱导NF-kB激活，促使肠道炎症反应。镉和脂多糖的联合暴露显著增强了肝损伤，相较于单独暴露，氧化、亚硝化应激和炎症反应加剧。共同暴露也影响一氧化氮的生成，并且镉会替代必需金属（Cu、Zn）。

▸ 高镉暴露还会导致内毒素血症

值得注意的是，高镉暴露与代谢综合征的频率显著相关。研究表明，镉可阻碍细胞中的脂多糖信号传导，抑制巨噬细胞中NF-kB通路，降低对感染因子的抵抗力。

镉诱导的氧化应激可能导致小鼠巨噬细胞反应性失调。在患有结肠炎的小鼠中，镉的接触显示促炎细胞因子表达的剂量依赖性减少。迄今的研究表明，镉可能通过增加肠道通透性来诱发内毒素血症，并提高脂多糖水平。然而，脂多糖与镉之间的关系可能表现出拮抗和协同作用，具体取决于剂量和作用机制。

▸ 益生菌作为镉暴露的治疗策略

大量研究表明，益生菌在镉中毒中发挥显著保护作用，可以缓解肠道菌群失调。

▸ 植物乳杆菌和菊粉等有助于减轻镉引起的损伤

含有凝结芽孢杆菌、植物乳杆菌和菊粉的膳食已被证实能减轻镉引起的肝脏和肾脏损伤。具体而言，富含益生菌的饮食显著减少了镉在肝脏和肾脏中的积累，并降低了血液中ALT、AST、肌酐和尿素的水平。

此外，接受益生菌治疗的镉暴露大鼠中，乳酸菌丰度增加，与观察到的健康改善一致。在暴露于镉的HT-29结肠细胞中，植物乳杆菌显著减弱了镉诱导的炎症反应，减少了TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8的产生。

植物乳杆菌治疗还减少了镉暴露大鼠的内毒素血症、肠道通透性和紧密连接异常，并增强了肾脏和肝脏的抗氧化反应，降低了镉造成的损伤。这些结果促使研究人员认为，与抗氧化疗法相比，益生菌可能是治疗镉中毒的更有效方法。

▸ 益生菌降低了镉的毒性并恢复肠道微生态

值得注意的是，尽管腹腔注射植物乳杆菌对接触镉的动物未能减少器官中镉的积累，但却增强了抗氧化活性并保护组织。含有鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌和长双歧杆菌的益生菌可有效逆转镉诱导的乳酸杆菌和双歧杆菌数量减少，从而显著降低镉的遗传毒性，并减少肝细胞DNA损伤。

此外，益生菌通过与结肠中的金属离子结合，降低其生物可及性，从而对汞暴露产生预防作用，研究发现血液金属浓度下降、粪便中镉水平和乳杆菌含量增加之间存在显著相关性。

在体外模型中，Cd(NO3)2与开菲尔乳杆菌的预孵育显著降低了其对HepG2细胞的毒性。研究表明，益生菌在预防镉中毒方面主要针对镉引起的紧密连接破坏和肠道炎症，此外，添加锌补充剂可能增强益生菌的保护作用。

08 砷与肠道微生物群

砷是全球最危险的环境污染物之一，广泛存在于自然环境中，主要来源于地表侵蚀。它与食物、饮水以及空气中土壤和颗粒密切相关，人类活动（尤其是砷采矿和工业使用）进一步加剧了这种污染。

砷化合物对大多数生物构成威胁，长期接触低水平砷也与多种疾病相关。国际癌症研究机构（IARC）已将砷及其无机化合物列为一级致癌物，与皮肤癌、肺癌和膀胱癌密切相关，并且暴露于砷与代谢紊乱、皮肤损伤、糖尿病、心血管疾病等非癌性疾病也有关。

砷存在于多个化学形式中，分别具有不同的毒性和生物可及性，其中As(III)和As(V)是饮用水中最常见的二价和五价形式。

▸ 肠道微生物群对砷的作用

肠道微生物可代谢砷，从而改变其在宿主中的毒性。相反，如果砷导致特定微生物的死亡，则可能削弱它们的保护作用。细菌砷加工的研究主要集中于研究微生物对砷有害影响的“抵抗力”，例如其导致细胞死亡的能力。

▸ 部分肠道细菌具有抗性基因或能编码代谢砷的酶

Ars操纵子是抗性基因簇，最初在大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的质粒中发现，后来在多种医学相关病原体中得到验证，如耶尔森氏菌、单核细胞增生李斯特菌和空肠弯曲菌。Ars操纵子还在人类肠道共生体中被鉴定，如枯草芽孢杆菌和普通拟杆菌。

细菌编码的酶能够通过氧化、还原、甲基化和去甲基化过程改变无机和有机砷，这些过程与特定底物相关联。细菌代谢物可能对胃肠道中砷化合物的转化有显著影响。

砷与肠道微生物群间的相互作用

▸ 肠道微生物群能够改变砷暴露水平

最近的研究表明，大鼠盲肠中的大肠杆菌能够代谢二甲基亚砷酸盐（DMAsV），生成三甲基亚砷酸盐（TMAVO）和一种未确定的砷化合物。研究者还考察了微生物组成员在实验室中的砷吸收。小鼠的微生物组在酶促还原和甲基化无机砷（iAs）的能力方面表现出强大效果。

两项独立研究显示，在模拟人类肠道环境中，微生物群可减少无机砷（iAsV）的浓度并进行甲基化，生成毒性较低的砷化合物。即便在高压灭菌实验对照中，iAsV也仍能转化为iAsIII，这表明非酶机制可能参与此转化。

研究发现，给小鼠服用抗生素会显著减少其粪便中砷的排泄，同时增加其肝脏和肺组织中的砷积累。研究人员推测，抗生素暴露降低了肠道微生物的生物量，从而影响了砷的排泄。其他实验表明，无机砷（iAs）会被吸附到革兰氏阳性细菌的胞外聚合物上，而革兰氏阴性细菌则不然，这可能说明微生物对砷的积累是通过该过程实现的。

▸ 肠道微生物群可降低砷毒性

微生物组的“表型”与宿主内甲基化砷与无机砷比例的变化相关。然而，鲜有研究明确证实微生物组的修饰、变化或缺失与宿主健康之间的直接联系。研究人员使用已人源化且无菌的AS3MT-KO小鼠进行实验，旨在评估微生物组的异质性如何影响疾病结果，特别是死亡率。

研究发现，只有少数细菌始终表现出积极作用（即延长存活时间），这些细菌为人类肠道中一些常见物种。例如，经黏液真杆菌属(Blautia)的两个成员，以及来自毛螺菌科、瘤胃球菌属和粪杆菌科的细菌，与不同供体的生存有强相关性。

▸ 宿主基因决定肠道微生物表型对砷代谢的影响

大量证据表明，个体对砷暴露引发疾病的易感性差异显著，这通常与体内对砷的处理方式不同有关。在此环境中，肠道微生物群对砷代谢及多脏器的全身反应起着直接作用，表明微生物群特征可能影响砷化合物的代谢范围。

然而，宿主遗传学与肠道微生物组如何结合影响砷的生物转化机制尚不明确。我们采用综合方法，将16S rRNA基因测序与HPLC-ICP-MS砷形态分析结合，发现IL-10基因的缺失会显著改变肠道微生物组的组成，从而对砷代谢产生重要影响。

然而，证据表明，保留微生物组的小鼠组比无菌或接受抗生素治疗的小鼠组在砷引起的死亡时间上显著延长。因此，微生物组具有保护宿主免受砷毒影响的潜力。这些发现可能为开发砷中毒的创新治疗和预防方法提供基础。

▸ 砷对肠道微生物群的影响

研究发现砷能够改变肠道微生物群的组成，但其对微生物组功能的影响，尤其是在环境相关剂量下，尚未充分评估。使用16S rRNA测序和宏基因组测序，检查了在100 ppb砷处理下小鼠肠道微生物组的组成和功能。

▸ 影响碳水化合物代谢和维生素合成

结果显示，砷暴露不仅改变了微生物群的组成特征，还导致了α和β多样性的变化。宏基因组分析表明，碳水化合物代谢相关基因的表达显著变化，特别是在丙酮酸发酵、脂肪酸合成和淀粉利用方面。

此外，砷暴露小鼠的肠道微生物群中，脂多糖合成和压力响应基因的表达显著增加，与维生素（如叶酸、维生素B12、B6和K2）合成相关的基因含量也更高。同时，砷治疗后，与药物耐药性和接合转座子蛋白相关的基因表达显著上升。

▸ 破坏胆汁酸的代谢平衡

让 C57BL/6 小鼠的饮用水中砷浓度达到百万分之一 (ppm)，目的是检查砷暴露对胆汁酸平衡的影响。研究结果表明，砷暴露导致初级胆汁酸（特别是那些未结合的胆汁酸）发生明显变化，并持续降低血清和肝脏中的次级胆汁酸。

拟杆菌门与厚壁菌门的比例与血流中胆汁酸的浓度相关。目前的研究提供的证据表明，砷暴露引起的肠道微生物群失衡可能会导致受砷影响的胆汁酸调节的破坏。

最终结果显示，即使在适宜的环境砷水平下，仍会破坏肠道微生物组的整体结构并显著改变一些关键的细菌功能途径。接触100 ppb砷会扰乱小鼠肠道微生物组的典型组成和功能，这对环境具有重要意义。能量代谢基因的表达发生了变化，与脂多糖生成、氧化应激和DNA修复相关的基因广泛上调。

此外，砷暴露还导致与接合转座子蛋白、外排多药元件及维生素合成相关的基因表达增加。这些发现为理解砷对肠道微生物组影响提供了新的见解，尤其是在环境相关的剂量下。

09 结语和未来展望

环境毒物无处不在，如果积累到上限，不仅直接挑战人体的解毒器官，更在悄无声息中重塑着我们体内的“隐形生态”——肠道菌群。科学研究已经证实，环境污染物与肠道微生物之间存在着复杂的双向互作：过量的毒物可以破坏菌群平衡，诱发代谢与免疫紊乱；而健康的肠道菌群和肠道屏障则是人体抵御外源毒素的第一道防线，甚至能协助降解部分有害物质。

面对这一挑战，我们既无需过度恐慌，也不能掉以轻心。未来的健康管理将不再局限于对疾病的被动治疗，而是转向对环境暴露风险的主动评估。

这需要我们在三个维度上通过跨学科的协同努力实现突破：

首先是强化内在防线，通过回归自然饮食，利用富含膳食纤维和植物化学物的全谷物、蔬果来“喂养”体内的有益菌等自然疗法，激发菌群自身的解毒潜能；其次是落实精准医疗，结合基因组与代谢组数据，为不同体质的人群定制个体化的健康管理方案；最后是筑牢社会屏障，推动更严格的环境卫生政策，重点保护儿童及弱势群体。

本文仅供科研交流。

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Tag Archive 肠道菌群检测

01菌 群 谱

02疾 病 谱

03营 养 谱

04报 告 篇

05寄 语

01初步认识川崎病

02肠道菌群在川崎病中发挥什么作用？

03传统的川崎病治疗方法

04新兴治疗策略：肠道微生物组作为川崎病的治疗靶点

05结语

01代谢综合征的流行病学与临床特征

02聚焦伴有血脂异常的代谢综合征

03肠道菌群影响血脂异常的详细机制

04代谢综合征相关的微生物模式特征

05肠道菌群检测在代谢综合征中的应用潜力

06基于菌群的干预预防措施

07结 语

01脂多糖的基本概念与化学结构

02脂多糖对革兰氏阴性菌自身生存和宿主的影响

03脂多糖的来源与进入循环的途径

04脂多糖的清除机制与影响因素

05脂多糖产生的风险因素

06脂多糖激活免疫系统的分子机制

07脂多糖与慢性疾病的关联

08脂多糖的检测方法

09脂多糖升高的干预和管理策略

总结

01老龄化、多病共存与肠道菌群失调的三角困局

02代谢-免疫-屏障协同恶化

03常用药在菌群变量下的疗效漂移与风险放大

04基于菌群的干预策略

05结 语

有关色氨酸的重要信息

肠道微生物群与色氨酸代谢

色氨酸代谢与肠脑轴

色氨酸代谢及肠脑轴相关疾病

调整色氨酸稳态的策略

结语

01AKK菌的全面认知：从形态、基因到生态位

02菌株多样性

03生存的智慧：AKK菌与宿主互作的分子机制

04AKK与其他菌群的互作和影响

05AKK菌在疾病中的矛盾表现

06证据驱动的思考与展望：如何提升预测、监测与干预能力？

07关于AKK的一些思考

01植物性饮食的定义与分类

02植物性饮食作为肠道菌群的益生元宝库

03健康与不健康植物性饮食的区别

04全球研究：饮食模式与肠道菌群的关联

05植物生物活性化合物：塑造肠道菌群的魔法钥匙

06从土壤到肠道：微生物的旅程

07植物微生物的双重身份：从植物益生菌到人类机会致病菌

08食品加工方式如何影响植物微生物的命运

09农业实践与抗生素耐药性的传播

10植物性饮食可能的营养挑战

11分享植物性饮食的实用建议

精神分裂症(SCZ)和睡眠障碍(SD)的临床关联

精神分裂症合并睡眠障碍患者的肠道微生物群特征

精神分裂症并发睡眠障碍中的肠道微生物群机制

基于肠道微生物群的精神分裂症潜在治疗策略

结语

01

环境毒物与肠道微生物

02

邻苯二甲酸盐(PAE) 和肠道微生物

06

汞与肠道微生物群

07

镉与肠道微生物群

08

砷与肠道微生物群

09

结语和未来展望

分类目录

标签

01
菌群谱

02
疾病谱

03
营养谱

04
报告篇

05
寄语

01
初步认识川崎病

02
肠道菌群在川崎病中发挥什么作用？

03
传统的川崎病治疗方法

04
新兴治疗策略：肠道微生物组作为川崎病的治疗靶点

05
结语

01
代谢综合征的流行病学与临床特征

02
聚焦伴有血脂异常的代谢综合征

03
肠道菌群影响血脂异常的详细机制

04
代谢综合征相关的微生物模式特征

05
肠道菌群检测在代谢综合征中的应用潜力

06
基于菌群的干预预防措施

07
结语

01
脂多糖的基本概念与化学结构

02
脂多糖对革兰氏阴性菌自身生存和宿主的影响

03
脂多糖的来源与进入循环的途径

04
脂多糖的清除机制与影响因素

05
脂多糖产生的风险因素

06
脂多糖激活免疫系统的分子机制

07
脂多糖与慢性疾病的关联

08
脂多糖的检测方法

09
脂多糖升高的干预和管理策略

01
老龄化、多病共存与肠道菌群失调的三角困局

02
代谢-免疫-屏障协同恶化

03
常用药在菌群变量下的疗效漂移与风险放大

04
基于菌群的干预策略

05
结语

01
AKK菌的全面认知：从形态、基因到生态位

02
菌株多样性

03
生存的智慧：AKK菌与宿主互作的分子机制

04
AKK与其他菌群的互作和影响

05
AKK菌在疾病中的矛盾表现

06
证据驱动的思考与展望：如何提升预测、监测与干预能力？

07
关于AKK的一些思考

01
植物性饮食的定义与分类

02
植物性饮食作为肠道菌群的益生元宝库

03
健康与不健康植物性饮食的区别

04
全球研究：饮食模式与肠道菌群的关联

05
植物生物活性化合物：塑造肠道菌群的魔法钥匙

06
从土壤到肠道：微生物的旅程

07
植物微生物的双重身份：从植物益生菌到人类机会致病菌

08
食品加工方式如何影响植物微生物的命运

09
农业实践与抗生素耐药性的传播

10
植物性饮食可能的营养挑战

11
分享植物性饮食的实用建议