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肠道微生物组的个体化诊·疗正在来临

谷禾健康

疾病表现、进展和治疗反应的可变性一直是医学的核心挑战。尽管宿主因素和遗传学的变异性很重要,但很明显,在迈向个性化治疗的过程中,必须考虑肠道微生物组具有巨大的遗传和代谢多样性

疾病表现、治疗反应和治疗不良反应个体差异是有效管理疾病和患者安全的主要挑战。这种认知是精准医学的基础,其最简单的形式可以这么说,用个性化方法为合适的患者确定合适的治疗方法,无需反复试验。

将肠道微生物组与人类遗传学区分开来的一个方面是它代表了我们健康的动态组成部分,通过复杂的网络不断与宿主和环境因素相互作用。虽然存在潜在挑战,肠道微生物组的可塑性也提供了一个独特的机会,使其成为精准医学的一个有吸引力的目标。

本文支持使用肠道微生物组作为精准医学工具的当前证据,并建议未来需要将微生物组作为个体化治疗或干预工具的工作。

该研究团队选择了六个广泛的疾病组,这些组具有相对较强的证据表明肠道微生物组的作用。 尽管每个疾病组都有不错的发展,但在考虑临床影响时,不同疾病组的前景和成熟度各不相同(下图)。

01 传染病(艰难梭菌感染)

抗生素诱导的肠道微生物组破坏会促进机会性和医院感染的机制。最常见的院内腹泻感染艰难梭菌为例,强调可能解释临床结果的个体差异的微生物组和病原体特异性特征。

复发性艰难梭菌感染 (CDI) 一直是微生物组研究的中心焦点。CDI 出现最常见的原因是使用抗生素,但矛盾的是,CDI 的一线治疗也包括抗生素。

抗生素对一般人相当有效,但为什么部分患者出现治疗失败,或是成功治疗后复发

这可能与宿主特征(例如高龄)或药物的使用(例如质子泵抑制剂)有关, 以及肠道微生物组中特定病原体的特征有关。

除了宿主因素外,肠道微生物群的破坏也是 CDI 的关键因素。

· 与健康对照个体相比,CDI患者的肠球菌、韦永氏菌、乳杆菌、γ-变形菌属的相对丰度较,而拟杆菌属、毛螺菌科、瘤胃球菌科的含量较

· 在无菌小鼠中建模时,由一系列宿主因素驱动的肠道微生物组的改变增加了对 CDI 的易感性,这是由于氨基酸可用性升高,这是艰难梭菌的有利营养生态位

· 其他小鼠研究已经确定了 CDI 中微生物群衍生抑制因子的丧失以及开放营养位的增加,其中包括短链脂肪酸(特别是戊酸)和次级胆汁酸脱氧胆酸的水平降低,而有机酸琥珀酸、唾液酸和氨基酸的水平增加。这些增加对 CDI 易感性的微生物组驱动因素因人而异,不是每个 CDI 患者都表现出所有这些异常。

除了肠道微生物组,艰难梭菌的菌株变异性,例如毒素产生、代谢和生物膜形成能力的变化,可能会导致不同的结果。

· 一项对约 400 个CDI 患者临床分离株进行全基因组测序的研究发现,大多数疾病复发是由与初始感染相同的菌株引起的,这表明能够在肠道中持续存在的菌株特异性特征可能是相关的。

· 艰难梭菌组织成多细胞生物膜增加了持久性,因为生物膜可以提供针对抗生素的物理屏障,并可以干扰胃肠道的清除。因此,在考虑个体化治疗方法时,将全基因组测序与肠道代谢环境和特定微生物分类群相结合的诊断测试可能会提供更大的分辨力。

▌ 多次复发性CDI的治疗方式之——粪菌移植

目前治疗多次复发性 CDI 或治疗失败的方法包括粪菌移植,其治疗复发性CDI 非常有效(预测粪菌移植失败的主要特征是继续使用抗生素)

长期安全性问题

一个问题是,粪菌移植的长期安全性,目前正在长期注册研究中对其进行调查。

供体粪便的筛查

筛查是否应该使用宏基因组学或病原体全基因组测序来确定抗生素耐药性特征,或者基于培养或 PCR 的病原体筛查是否足够?

两项临床试验说明了基于全基因组测序的方法的有用性,这些试验涉及与供体粪便相关的产超广谱 β-内酰胺酶的大肠杆菌的菌血症病例。粪菌移植的这种安全问题与免疫功能低下的患者尤其相关。

▌ 肠道微生物组——预测CDI治疗结果

除了粪菌移植,还发现肠道微生物组可以预测 CDI 的治疗结果。

在分类水平上,Ruminococcaceae, Rikenellaceae, Bacteroides,Faecalibacterium处理前的丰度与CDI中抗生素的阳性反应有关;在一项包括88例CDI患者的研究中,梭菌科Clostridiaceae, 毛螺菌科Lachnospiraceae, Blautia,粪球菌属Coprococcus, 链球菌Streptococcus, 双歧杆菌Bifidobacterium瘤胃球菌,放线菌与无应答相关。

其中一些菌群还预测了复发感染的风险,而另一些菌群则与艰难梭菌无法在肠道定植有关(图 2)。

肠道微生物组与药物治疗之间的关系

▌ 基于微生物群的其他CDI诊疗方法

对 CDI 的微生物组驱动机制和肠道微生物组在治疗结果中的预后作用的更多了解,加上粪菌移植长期风险的不确定性,导致基于微生物群的 CDI 诊断和治疗方法激增。其中最先进的是复合微生物,它在 II 期临床试验中显示出前景,据报道在 III 期临床试验中取得了成功。

此外,还有几种利用特定细菌和/或代谢物、益生元和噬菌体的方法,这些方法都处于研究的早期阶段。 这些小范围的治疗方式可能会允许基于宿主和宿主微生物组特征的更个性化的治疗方法,从而有可能进一步提高疗效并降低 CDI 治疗的风险

这一进展为 CDI 中未来更精确的基于微生物群的治疗策略的发展带来了希望(表 1)。

表1 肠道微生物在疾病中的研究现状与展望

02 癌 症

肠道微生物组可以从四个不同的角度为个性化癌症生物学领域提供信息:抑制癌症发展、识别新疗法、优化现有疗法和癌症诊断

现有治疗的优化涉及减少不良反应和对癌症疗法反应的预测,从化学疗法和放射疗法到新的免疫疗法。在这里,肠道微生物组在代谢药物以及影响免疫细胞和细胞因子水平中的作用可能导致治疗反应的变化和不良反应的发展

微生物组与癌症有关

可以探索肠道微生物组—免疫系统轴的机制,以阻止癌症的发展并确定新的治疗方法。癌症的发展和疾病进展可以通过微生物及其产物的致癌效应的影响,调节可能促进或抑制肿瘤生长的循环代谢物水平,并诱导炎性和免疫抑制作用。

已经确定微生物群的局部改变与涉及包含共生生物的器官(结肠直肠、宫颈、肺、头和颈部)癌症的发展进展程度相关。

▌ 微生物群与癌症的联系在结直肠癌中最明显

菌群及代谢产物导致炎症 —> 癌症:

微生物及其代谢物与肠道黏膜之间的复杂关系可导致黏膜通透性发生变化,从而增加局部暴露于多种潜在致癌化合物的风险,并可能导致慢性炎症状态。

菌群预测 —> 癌症风险:

另一个机制联系的例子是携带致病岛pks 的大肠杆菌菌株的存在,它编码基因以合成具有遗传毒性的次级代谢物大肠杆菌素,可用于预测结肠癌风险

菌群结构和功能 <—> 癌症:

除了确定的机制特征外,肠道微生物组成和功能属性的差异与较少直接接触器官的恶性肿瘤有关。

如,一项涉及68名胰腺癌患者的研究,与预后较差患者比,肿瘤组织中大量假黄单胞菌Pseudoxanthomonas、Saccharopolyspora、链霉菌Streptomyces 与手术切除后的长期生存率相关。

微生物组和癌症治疗

化学疗法和免疫疗法的反应会受到肠道微生物群在疗效和毒性方面的影响。这种关系可能是由于抗原呈递、炎症反应的诱导和药物化学修饰协同作用。例如,环磷酰胺是一种广泛使用的诱导 DNA 交联的烷化剂,通过调节与特定 T 辅助 17 (TH17) 反应的产生相关的免疫途径部分地发挥其抗肿瘤作用

 肠道微生物群在化疗药物的有效性中发挥重要作用

在一项关于 1 型免疫反应诱导 CpG 寡脱氧核苷酸和 DNA 交联剂奥沙利铂的小鼠研究中,抗生素存在时治疗效果降低,这归因于肿瘤相关骨髓细胞产生的肿瘤坏死因子 (TNF) 减少。这种抗生素诱导的奥沙利铂疗效降低可能是多因素的,因为其治疗效果部分是由肠道微生物群产生的活性氧产生的。

吉西他滨在细菌胞苷脱氨酶作用下的微生物代谢产生2′,2′-二氟脱氧尿苷可降低其治疗效果。

肠道微生物群在决定癌症免疫治疗的有效性发挥重要作用

在人类中,无进展生存期和总生存期的降低在多种癌症类型(非小细胞肺癌、肾细胞癌和尿路上皮癌)中使用抗生素和免疫疗法有关。

  • 特定菌群丰度增加,CTLA4抑制剂疗效改善

使用动物模型进一步研究了这一发现,表明免疫介导机制在抗生素的这些负面影响中发挥作用。 当脆弱拟杆菌属B.thetaiotaomicron、伯克霍尔德氏菌属Burkholderiales丰度增加时,CTLA4 抑制剂易普利姆玛在小鼠中的疗效得到改善,这与IL-12依赖性 TH1 免疫反应的上调有关。

在结肠癌的小鼠模型中,在有长双歧杆菌存在的情况下,CTLA4的阻断效果增强,这是由于治疗导致的黏膜屏障功能下降,促进了肌苷易位增加的免疫激活

  • IL-12在细胞募集中发挥作用,与AKK菌有关

还发现 IL-12 在 CCR9+CXCR3+CD4+ 细胞募集到小鼠上皮肿瘤中发挥作用,这反过来又与人类肠道微生物组中 Akkermansia muciniphila 的丰度升高有关。

  • PD1抑制剂在特定菌群下效果增强

PD1 和 PDL1 检查点抑制剂对黑色素瘤的作用可以在双歧杆菌物种丰度增加的小鼠中增强。

有趣的是,双歧杆菌甚至可能在没有常规治疗的情况下具有抗黑色素瘤作用,因为它在同一小鼠群体中的丰度预处理与肿瘤生长抑制有关。这种效应被认为与突细胞功能的上调有关,导致肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞的活性和积累增强。

在一项对 42 名转移性疾病患者的研究中,PD1 抑制剂治疗黑色素瘤的功效在长双歧杆菌、产气柯林氏菌、屎肠球菌的丰度更高的情况下也得到了增强。而在 43 名黑色素瘤患者的独立人类队列中,PD1 抑制剂的疗效增加了微生物组多样性与 PDL1 和 PD1 治疗后癌症存活率的提高有关。

与无反应的患者相比,有反应的患者富含瘤胃球菌科Ruminococcaceae、厚壁菌门、真杆菌Eubacterium 、梭状芽孢杆菌Clostridia、梭菌目Clostridiales、Faecalibacterium prausnitzii .

▲ 肠道微生物群通过多种方式改变药物代谢

化学治疗剂的毒性可能是决定其使用能力的主要因素。肠道微生物群可以通过多种方式改变药物代谢,包括竞争性抑制、肠道微生物的直接代谢作用以及代谢途径相关基因的宿主表达改变,如无菌小鼠中异生物质解毒基因的下调所见。

具体而言,5-氟尿嘧啶 (5-FU)、伊立替康和索拉非尼等抗癌药物的毒性归因于肠道微生物代谢。

  • 5-氟尿嘧啶 (5-FU)

在大鼠模型中,DNA 复制子 5-FU 与病毒 DNA 聚合酶抑制剂索立夫定共同给药时的毒性是由于索立夫定转化的微生物产物溴乙烯基尿嘧啶 (BVU)诱导的 5-FU 代谢降低所致。了解导致 BVU 形成的特定生化途径可以帮助预测这种毒性,为替代治疗方案或 BVU 形成的特定抑制剂的开发提供信息。

  • 拓扑异构酶抑制剂

拓扑异构酶抑制剂伊立替康的给药通常会受到严重腹泻的阻碍,这与细菌 β-葡萄糖醛酸酶介导的无活性伊立替康代谢物的再激活有关; 抗生素治疗已被证明可减少体外活性伊立替康代谢物的产生,服用降低 β-葡萄糖醛酸酶活性的益生菌混合物可改善结肠癌患者的腹泻,而葡萄糖醛酸酶的小分子抑制剂已在临床前小鼠模型中显示出前景。

  • 酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼其毒性可能与肠道微生物活动有关,因为肝细胞癌患者服用索拉非尼后的腹泻和手足综合征都与特定的微生物群有关(图 2)。

具体而言,大量的韦荣氏菌、芽孢杆菌、肠杆菌、粪杆菌、毛螺旋体、Dialister 和厌氧菌对手足综合征具有保护作用,大量的丁酸单胞菌和较低水平的柠檬酸杆菌、消化链球菌、葡萄球菌较少的腹泻发展相关。这种作用的潜在机制可能会因药物及其代谢物的肠肝循环而减弱。

一项对接受其他酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼和舒尼替尼)治疗的转移性肾细胞癌患者的研究表明,与安慰剂相比,健康供体的粪菌移植治疗引起的治疗性腹泻有所改善,进一步表明微生物组的这些改变与这种不良反应有关

▲ 整合微生物群的新疗法

开发基于活性的蛋白质探针来识别负责异生物质代谢的特定微生物途径,有望作为一种诊断工具,并可能使治疗更好分层。

新疗法可以使用细菌菌株或纯化的病原体相关分子模式,作为 Toll 样受体 (TLR) 激动剂来触发低水平 TLR 刺激患者的局部免疫反应 。此外,可影响肿瘤生长的粪便和循环微生物代谢物(短链脂肪酸、次级胆汁酸、维生素和多胺)的水平可用于评估治疗前的代谢健康状况,进而影响下一代生物治疗药物,也许在结合饮食干预

一系列免疫细胞亚群(TH17 细胞、T 调节 (Treg) 1 型细胞、细胞毒性 T 淋巴细胞、CD4+ 细胞、CD8+ 细胞)和细胞因子丰度(TNF、IL-12、IL-22 通过芳烃受体 (AHR) 信号传导 ) 受肠道微生物群变化的影响,并可能被调节以影响癌症免疫监测

此类标志物的测量还可导致对患者免疫健康的评估并提供干预目标。 这些方法需要对大型队列进行详细的个性化多组学研究,然后才能在临床中使用。

迄今为止的研究为肠道微生物群在癌症表型的异质性和对癌症治疗的反应中的作用提供了强有力的支持。 然而,来自人类研究的数据在很大程度上具有关联性,仍然需要跨队列复制。尽管存在这些担忧,但前景仍然乐观,将微生物组整合为癌症治疗策略的一个组成部分似乎是不可避免的(表 1)。

03 肥 胖

超重或肥胖的儿童和成人的数量正在增加。解决肥胖问题的一个主要挑战是由遗传、肠道微生物组、饮食和环境相互作用导致的机制的复杂性,这些机制会导致导致肥胖的生理变化。

微生物组与肥胖有关

2016年发表的一项针对人类微生物组研究的荟萃分析发现,肥胖与样本内丰富度和均匀度较低的α多样性之间存在微小但具有统计学意义的关联。除了 α 多样性之外,在小鼠模型和人体研究的早期微生物群研究中,已经报道了肥胖中厚壁菌门 拟杆菌门的比率升高,但在该研究中没有重复。

▪ 微生物组在传播肥胖表型中很重要

尽管缺乏强有力的组成标记,肠道微生物组在肥胖中的作用得到了菌群移植实验的支持,该实验表明,被与肥胖不一致的同卵双胞胎的粪便定植的无菌小鼠表现出供体的代谢表型

这个前提是进一步加强观察,高脂饮食引起的体重增加的人源化小鼠(用健康人粪便定植的无菌小鼠)可以传播到无菌小鼠,而无需继续喂养高脂饮食。这一发现表明微生物组在传播肥胖表型方面很重要

▪ 肥胖的驱动因素

肥胖几种机制已被归因于肠道微生物,如从饮食能量提取的增加的效率,影响饱腹感和能量摄入,全身性炎症和胰岛素抵抗

肥胖症缺乏一致的成分标志物表明存在大量的功能冗余。事实上,功能水平上的冗余较少,因为几种不同微生物群结构的变化可以驱动一系列生物活性因子的产生变化,如短链脂肪酸、胆汁酸和脂多糖 (LPS),所有这些都与肥胖有关。短链脂肪酸在激素信号传导中发挥作用,例如 5-羟色胺和肽 YY 的释放,它们在饱腹感中发挥作用,表明肠-脑轴参与导致肥胖

虽然在理解肥胖的微生物组驱动机制方面取得了重大进展,但我们还没有足够的分辨力来根据潜在的基于微生物组的机制对肥胖个体进行分层。随着该领域证据的积累,人们可以轻松地设想基于微生物组的个体分层将成为未来肥胖管理个性化策略的一部分。

▪ 益生菌益生元治疗肥胖功效喜忧参半

已经在动物模型中提出了益生菌作为肥胖治疗方案的功效,但人体临床试验的结果喜忧参半,而且鉴于所用益生菌制剂缺乏一致性,目前它们的作用仍不清楚。关于益生元在治疗上的使用,动物模型中再次出现了不错的发现,但就持久减肥而言,在临床试验中还没有任何明确的交叉作用到人类身上。

微生物组和肥胖疗法

肥胖管理的主要治疗方法是饮食、药物(如胰高血糖素样肽 1 (GLP1) 激动剂、奥利司他和芬特明)和减肥手术

饮食可以在短期和长期影响肠道微生物群,随着饮食的短暂变化而发生改变。 更重要的是,饮食的治疗效果还取决于个人的微生物组

将无菌小鼠的肠道微生物组简化为 10 种微生物菌株,证明饮食变化会改变肠道的定植模式及其发酵能力。肥胖患者饮食调整的一种方法是增加水果、蔬菜和低能量密度食物的摄入量,同时减少高营养密度食物的摄入量; 然而,对这种干预的反应是相当多变的。

▪ 饮食干预中基线肠道微生物群的重要性

一项针对 26 名超重或肥胖个体的初步研究发现,在进行此类饮食干预之前,肠道微生物群中糖苷水解酶的高预测丰度与容量饮食干预后体重减轻 <5% 相关,这表明基线肠道微生物群在预测结果方面具有潜在作用。这些发现与餐后血糖反应和脂血的个体差异一致,这归因于肠道微生物群

▪ 减少摄入热量增加通过菌群发挥作用

在 21 名健康个体的人群中,卡路里摄入量的增加与 3 天内人类肠道微生物组的快速改变有关,其中包括正常(>18.5 和 <25)和高 (≥30) BMI 的个体,显示相对增加的相对丰度的厚壁菌和减少的拟杆菌。这些变化与能量收集的增加有关,粪便热量含量降低就是最好的证明。因此,减少热量摄入可能会通过改变肥胖者的微生物群来发挥有益作用。

▪ 不同饮食干预引起微生物可塑性增加

在78名肥胖症患者中,肠道细菌的相对丰度,如反刍真杆菌Eubacterium ruminantium Clostridium felsineum,也与多种不同饮食干预措施引起的微生物组可塑性增加有关。

总之,这些研究表明,某些食物对每个人都“健康”的概念过于简单化,基于肠道微生物组指标的饮食选择可能对体重管理有益

 药物和手术下肠道微生物群的变化

很少有研究在药物和手术治疗肥胖症的背景下检查肠道微生物组。 然而,发现 GLP1 激动剂利拉鲁肽在血糖水平升高的情况下增加胰岛素释放并延迟胃排空,被发现会增加大鼠的厚壁菌门拟杆菌门比率,因此可能至少部分通过继发性变化来推动体重减轻

之前接受过 Roux-en-Y 胃绕道手术(一种用于管理生活方式改变和药物治疗失败的患者的减肥手术)与厚壁菌门相对丰度降低兼性厌氧菌(如变形杆菌)水升高有关,这些变化可能在减肥中发挥作用。

另一种手术——袖状胃切除术,有效减少炎症,并使 23 名术前肥胖患者的肠道微生物组更接近用作对照的健康个体,微生物测定的血浆谷氨酸水平相应恢复,作为肥胖的生物标志物 。

虽然大多数研究结果需要在更大的队列中进行验证并在模型中进行测试,但这些研究强调了微生物组分析在评估当前可用肥胖疗法的功效方面的效用。

 微生物疗法

在基于微生物组的疗法方面A. muciniphila是治疗代谢综合征和肥胖症的有希望的候选者。由于外膜蛋白引起的 TLR 信号传导激活,A. muciniphila 的摄入可改善肠道屏障功能、减少内毒素血症和改善葡萄糖耐量,从而防止小鼠体重增加。32 人的试点数据表明 A. muciniphila 的安全性和有效性,在 3 个月内可适度减轻体重并改善实验室肥胖指标。

同样,被认为是最具遗传性的微生物群之一,特别与人类瘦弱相关的 Christensenella minuta 也被发现可有效治疗动物模型中的肥胖症,并且计划很快开始一项人类随机对照试验 。

虽然强调了一些针对微生物组以减少肠道炎症信号的持续努力,但营养信号的改变和肠脑轴的调节也被证明是有效的策略。这些针对微生物-宿主相互作用的新方法可能是预防和治疗肥胖症的重要组成部分(表 1)。

04 糖尿病

由于对循环代谢物和免疫状态的影响,胃肠道和相关的肠道微生物组可以被视为类似于内分泌器官。因此,它通过影响胰岛素信号参与葡萄糖代谢

微生物组与改变的血糖控制有关

几项研究提供了糖尿病肠道微生物组的横断面分类学变化,导致产丁酸菌丰度和整体微生物多样性降低,但研究结果并不一致。

与来自 Roux-en-Y 胃旁路手术的粪菌移植相比,来自代谢综合征供体的粪菌移植阐明了肠道微生物群与胰岛素抵抗之间的明确关系,导致无菌小鼠的胰岛素敏感性降低。这在另一项人体研究中得到了进一步支持,其中肥胖个体的胰岛素敏感性在干预前从瘦肉供体进行粪菌移植后得到改善。

这突出了微生物群导向疗法在患者中的潜在治疗益处,对这些患者而言,肠道微生物的变化可能会带来更实质性的临床益处

一项人类随机临床试验表明,膳食纤维促进的一组选定的短链脂肪酸产生菌的多样性和丰度增加导致血红蛋白 A1c 水平的改善,这归因于胰高血糖素样肽的增加。

然而,其他潜在的短链脂肪酸生产者减少或不变,这表明并非所有短链脂肪酸生产者都是一样的,更有针对性地恢复特定微生物可能更有益

像这样的未来研究将有助于识别特定的菌群,这些细菌不仅能够发挥功能,而且实际上协同工作以恢复关键功能。总之,这些研究支持肠道微生物组与糖尿病之间的联系,并强调了使用肠道微生物组优化治疗的前景(表 1)。

 微生物群衍生的循环代谢物如何驱动糖尿病的发病机制?

肠道微生物组在胰岛素抵抗或 2 型糖尿病 (T2DM) 中的作用机制与肥胖的机制重叠,例如轻度炎症、胃肠道通透性改变可能导致内毒素血症,以及短链脂肪酸产生和吸收减少,这是符合代谢综合征的概念。短链脂肪酸的变化反过来又会影响各种代谢激素的产生,例如 GLP1 和肽 YY,它们在胰岛素分泌中起作用。

此外,由于微生物 BCAA 生物合成和 BCAA 降解的比例改变而导致的支链氨基酸 (BCAA) 水平升高与人类研究中的早期胰岛素抵抗有关,并且可能是由普氏菌普通拟杆菌驱动的。

在常规小鼠模型中,P. copri 的定植也与胰岛素抵抗相关。另一种微生物代谢物,丙酸咪唑,被发现在 2型糖尿病患者中升高,可直接损害葡萄糖耐量和胰岛素信号传导

▌ 2型糖尿病的治疗方案

2型糖尿病患者主要通过饮食和药物(如二甲双胍、磺脲类和 GLP1 激动剂)进行管理,尽管他们最终可能需要胰岛素替代疗法和/或手术。目前的方法是按顺序尝试治疗方案,尽管个体对每种治疗的反应存在很大差异,并且一些患者可能对饮食或药物没有反应。 微生物组为优化确定治疗策略是否更适合个人提供了重要途径。

▪ 基于微生物组的个体化饮食研究

以色列的一项针对 800 名非糖尿病患者的开创性研究,概述了基于机器学习方法开发个性化饮食建议的潜力,该方法使用测量组合,包括微生物组和宿主特征以及血糖对不同饮食的反应(图 1)。

随后的一项研究在美国中西部 327 名没有糖尿病的人群中验证了这种方法,并证实个人的微生物组可以预测不同膳食后血糖的变化。有趣的是,碳水化合物作为一个整体仍然与增加的血糖反应有关,但这种方法在个体水平上确定了碳水化合物中的主要危害因素,允许他们限制特定的碳水化合物,而不是“一刀切”低碳水化合物饮食。

另一项研究发现,个体的微生物组不仅可以预测血糖变化,还可以预测甘油三酯对不同膳食的反应。

微生物组与糖尿病治疗

治疗糖尿病最常用的药物之一是二甲双胍,它可以抑制肝脏葡萄糖的产生,增加胰岛素敏感性,并增强肌肉和肝脏对葡萄糖的摄取。 二甲双胍的功效似乎至少部分取决于微生物组

 二甲双胍通过菌群改变发挥作用

在动物和人类研究中使用二甲双胍会导致嗜粘蛋白菌以及与短链脂肪酸产生相关的几种细菌种类(例如 Blautia 和 Butyricicoccus)的丰度增加。

A. muciniphila 可以通过肠杯状细胞增殖、胃肠通透性降低和内毒素血症降低以及 TLR 信号传导的刺激来改善血糖控制,如小鼠模型中所见。

丁酸盐通过其对骨骼肌、棕色脂肪组织和胰腺 β 细胞的有益作用,与改善啮齿动物的能量代谢有关。此外,丙酸盐在啮齿动物模型中抑制肝脏糖异生并降低食欲和体重。

二甲双胍与胃肠道不良反应

二甲双胍最常见的副作用与胃肠道不适有关,如疼痛、腹胀和恶心。 一项包括 27 名没有糖尿病的健康男性的研究发现,在开始使用二甲双胍之前,粪便中大量特定属(Sutterella、Allisonella、Bacteroides 和 Paraprevotella)与胃肠道不良反应的发生有关(图 2)。 这一发现表明,除了在二甲双胍疗效中起作用外,肠道微生物群也可能导致其胃肠道不耐受

因此,基于微生物组的分层可以选择可能有良好反应并耐受治疗剂量的患者。支持肠道微生物组在其他糖尿病治疗中发挥作用的数据很少,但在小鼠中施用 GLP1 激动剂利拉鲁肽后,厚壁菌门丰度的减少与血糖控制的改善有关。

鉴于支持二甲双胍给药与 A. muciniphila 和产丁酸盐微生物丰度增加之间存在关联的数据,一项多中心、双盲、随机安慰剂对照试验研究了 76 名2型糖尿病患者以益生菌形式给药这些微生物。与安慰剂相比,接受联合治疗合生元(A. muciniphila、拜氏梭菌、酪酸梭菌、婴儿双歧杆菌、Anaerobutyricum Hallii 和菊粉)的患者有更好的血糖控制趋势,尽管人群少且随访时间短(12 周)尚不清楚这种方法是否对2型糖尿病患者长期有益。扩展这一发现的试验和使用类似的靶向微生物组方法进行糖尿病管理的研究应该有助于在未来进一步推动这种疾病的治疗进入精准医学

05 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是一种与代谢综合征相关的相当严重的发病率,如果不加以控制会进展为肝硬化和终末期肝病。肠道微生物组通过肠-肝轴与肝脏密切相关,微生物产物的解毒是肝脏的一项重要功能。

微生物组与NAFLD

NAFLD还报道了代谢综合征中观察到的肠道微生物群改变及其后果,例如厚壁菌门拟杆菌门的比率升高、能量收集能力增加、肠道通透性增加和低度炎症。NAFLD人类供体粪便转移后,在无菌小鼠中发生脂肪变性,表明微生物组在 NAFLD 中起作用。

与 NAFLD 相关的其他微生物组介导机制包括微生物胆汁酸修饰和对肝脏法尼醇 X 受体 (FXR) 信号传导、内毒素血症和尿毒症毒素(如甲胺和对甲苯基硫酸盐)的产生的相关影响 。

▪ 考虑内源性产酒精

尽管根据定义,NAFLD与饮酒无关,但目前的定义并未考虑乙醇的内源性生产。

来自变形菌门的大肠杆菌和其他肠杆菌科能够内源性地产生乙醇; 因此,这些微生物在肠道中的高代谢活性可能会导致乙醇水平升高,从而导致被认为患有 NAFLD 的患者脂肪变性。虽然说极端情况(称为自动酿酒综合症)很少见,但微生物生产中长期低水平的乙醇可能仍然是一个促成因素。

微生物组和 NAFLD 疗法

二甲双胍通常用于治疗2型糖尿病,但也用于管理NAFLD,动物研究支持二甲双胍在这种情况下的疗效 和人类数据显示肝功能测试有所改善,但组织学反应没有改善。如前所述,对二甲双胍的成功反应似乎至少部分是由肠道微生物组驱动的

粪菌移植

NAFLD 与肠道微生物组之间的机制联系已经导致研究探索潜在的基于微生物群的疗法。粪菌移植在动物研究中显示出前景,初步的人体数据也表明粪菌移植后肝脏脂肪变性和肠道通透性异常的改善。正在进行的临床试验将更好地阐明这些程序的有效性和安全性。

益生菌

益生菌给药在改善脂肪变性和肝脏炎症标志物方面也显示出一些希望。然而,这些益生菌制剂的成分各不相同,这使他们目前的临床建议复杂化 。

一项在无菌小鼠中进行的研究表明,这些小鼠的粪便来自两名溶细胞素阳性的酒精性肝炎患者,表明靶向溶细胞性粪肠球菌的噬菌体具有治疗效果,类似的方法是否也适用于 NAFLD 仍有待观察。其他专注于减轻来自微生物群的肝毒性来源的新型微生物组疗法似乎很有前景,但仍处于早期阶段(表 1)。

06 心血管疾病

心血管疾病 (CVD) 是逐渐上升为主要死亡原因,并且在全球范围内持续上升,2005 年至 2015 年间增长了 12.5%。据估计,通过改善生活方式和饮食可以预防 90% 的心血管疾病。心血管疾病一再与内毒素血症、肠道通透性增加和低度炎症有关,所有这些都可以由肠道微生物组驱动。

微生物组与心血管疾病相关

肠道微生物组研究领域的一项早期进展是确定代谢物三甲胺-N-氧化物 (TMAO) 的血浆水平升高是心血管疾病的危险因素。

▌ 为什么TMAO是心血管疾病的驱动因素?

TMAO 是通过黄素单加氧酶 3 的作用在肝脏中产生的,使用细菌代谢物三甲胺 (TMA) 作为底物。TMA 源自胆碱、磷脂酰胆碱或左旋肉碱的细菌转化。基于动物研究的 TMAO 的机制作用表明,它可能是动脉粥样硬化斑块的主要驱动因素,只有当 TMAO 水平同时增加时,高血浆左旋肉碱水平才与心血管事件的无事件生存率降低相关,这表明 TMAO 可能是人类心血管风险的驱动因素

TMAO 导致心血管疾病的机制

TMAO 导致心血管疾病的机制包括其对泡沫细胞(形成脂肪堆积)和内皮细胞、血管炎症、动脉粥样硬化病变、纤维化以及血小板聚集和血栓形成增强的影响。 已知特定的肠道微生物,包括奇异变形杆菌、变形杆菌、埃希氏菌,可以在体外和动物模型中产生TMA。 然而,由于相当大的菌株间多样性,人类肠道微生物组中负责 TMA 产生的基因的丰度,即 cutC/D 或 cntA,可能比特定分类群的水平具有更大的预测前景。

 不同类型的心血管疾病相关菌群

此外,人类动脉粥样硬化还与肠道微生物群的微生物发酵功能降低以及细菌分类群肠杆菌科和链球菌的丰度增加有关

与降低血压相关的其他微生物群衍生代谢物是乙酸盐和丁酸盐。

产短链脂肪酸者的丰度减少,例如直肠真杆菌、多利亚长链球菌、梭状芽孢杆菌和普氏梭菌,与人类心力衰竭的发生有关。

 饮食是预防和治疗心血管疾病的主要手段之一

由于饮食成分的微生物代谢在心血管疾病发病机制中具有机械作用,肠道微生物组可能是饮食干预有效性的部分原因。

地中海饮食和高纤维饮食

地中海饮食和高纤维饮食似乎都可以预防心血管疾病,一项针对 396 名心肌梗死 (MI) 患者和 843 名作为对照的健康人的病例对照研究发现,不存在P. copri 与降低 18% 地中海饮食后 MI 的风险,而携带 P. copri 与地中海饮食后 MI 的非显著增加相关。

坚持地中海饮食还与一些已知可代谢纤维并产生短链脂肪酸的肠道微生物的丰度增加有关,例如 F. prausnitzii、Eubacterium eligens 、Bacteroides cellulosilyticus

纤维消耗量增加的好处可能与纤维降解微生物或其相互作用伙伴产乙酸盐产量增加有关。乙酸盐参与转录因子 Egr1 的调节,Egr1 反过来调节小鼠的心脏炎症、纤维化和肥大。此外,在进行各种饮食干预之前,产丁酸菌Clostridium sphenoides 的丰度升高与肥胖个体胆固醇水平的更大降低有关,也可能与心血管疾病相关。

西方饮食

与地中海饮食和高纤维饮食相比,西方饮食(大量摄入脂肪和/或加工肉类、饱和脂肪、盐、糖和精制谷物)与心血管疾病风险增加有关,这可能与 双歧杆菌和真杆菌 等肠道微生物的丰度减少。有趣的是,TMAO 前体胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱在动物蛋白中普遍存在,这是西方饮食的特征成分。然而,食用红肉等动物蛋白可能仅对携带可产生 TMA 或其他代谢物的微生物一部分个体有害

微生物组和心血管疾病疗法

几种针对心血管疾病的药物治疗的功效和毒性与肠道微生物组有关。

▌ 肠道微生物组的化学多样性如何与人类设计的药物的代谢产生串扰?

这方面的一个关键例子是Eggerthella lenta 菌中存在强心苷还原酶基因,该基因使地高辛失活,地高辛是治疗心律失常的重要药物,通过抑制心肌中的 Na+/K+/ATPase 起作用(图 2)。 这种细菌酶活性很可能是由于底物混杂造成的,而不是由于地高辛暴露于环境而进化出的过程。

由于地高辛的治疗窗很窄,因此在开始治疗之前确定这种细菌代谢途径的存在可以实现更准确的剂量并最大限度地减少不良反应。有趣的是,在小鼠模型中,在大量精氨酸氨基酸和高蛋白饮食减少地高辛失活的情况下,导致地高辛失活的基因受到抑制。

 对他汀类药物不同反应源于肠道微生物群

他汀类药物通过竞争性抑制 HMG-CoA 还原酶起作用,是治疗心血管疾病相关高脂血症最常用的药物,近一半的 40 至 75 岁美国人口有使用指征。有趣的是,通过 LDL 胆固醇水平的不同降低来衡量,对他汀类药物的反应存在显着的个体间差异。这种可变性可能源于肠道微生物组,因为在具有更高肠道微生物多样性的个体和动物模型中观察到更强烈的治疗反应。

此外,在一项针对 100 名总胆固醇水平为 160–400 mg/dl 的个体的研究中,变形菌水平升高与辛伐他汀疗效降低有关,显示出不同的 LDL 反应。 在 64 名高脂血症患者中,如果存在较高水平的CyanobacteriaLentisphaerae,同时存在较低水平的厚壁菌门梭杆菌,另一种他汀类药物瑞舒伐他汀的疗效也会降低。

这些研究表明,可以根据个人的肠道微生物组预测他汀类药物的治疗反应。2020 年发表的一项研究发现,与肥胖相关的拟杆菌 2 (Bact2) 肠型在接受他汀类药物治疗的患者中不那么普遍,这表明他汀类药物具有微生物组塑造作用。 这一发现是否可用于预测未来的治疗结果和直接治疗选择还有待观察。

▌ 益生菌在心血管疾病中的作用

鉴于越来越多的证据支持肠道微生物组在心血管疾病发病机制中的作用,有几项正在进行的临床试验研究益生菌在心血管疾病中的作用。

两个例子包括抗菌利福昔明和益生菌布拉氏酵母菌 的比较以及嗜酸乳杆菌对心力衰竭患者炎症的影响。 这种干预性试验提供了一个宝贵的机会,可以根据从治疗后从患者身上收集的肠道微生物组的纵向信息来研究潜在有益的微生物组重排。

▌ 下一代微生物疗法

基于其中一些突出的发现,下一代微生物疗法似乎有一席之地,可以驱动特定的功能,如乙酸盐的产生或改善屏障功能

另一种方法是开发特定微生物途径的小分子抑制剂,例如最近描述的 TMA 产生酶抑制剂。这些抑制剂可能能够实现更精确的治疗干预,并且可以专门针对具有高 TMAO 水平和功能基因水平的患者,这些患者表明 TMAO 生产能力高

总的来说,认识到肠道微生物组在心血管疾病发病机制和治疗中发挥作用是一项重要进展,为疾病识别、分层和治疗开辟了新途径(表 1)。

07 自身免疫性疾病(类风湿关节炎)

类风湿性关节炎 (RA) 是一种自身免疫性疾病,会导致关节慢性炎症。 几项研究描述了 RA 患者肠道微生物群的改变,这些改变随着疾病的阶段而变化。

微生物组与类风湿性关节炎

目前发现是普雷沃氏菌属的成员与疾病改善相关,强调同一属内的不同物种和/或菌株可以对宿主生理有不同的影响。因此,重要的是解决物种或菌株水平的分类差异,而不是通常将整个属标记为有益或有害

普雷沃氏菌属在类风湿性关节炎发病机制中的潜在作用是基于人类和啮齿动物研究的结果。在体外研究和小鼠中,普雷沃氏菌属已被证明会增加 TH17 反应,这反过来又与关节炎骨侵蚀增加有关。

在人类中,已在受类风湿性关节炎影响的关节的滑液中发现了普雷沃氏菌属。 尽管普雷沃氏菌属似乎是类风湿性关节炎的一个重要决定因素,但据报道其水平在健康个体中随时间变化很大; 因此,需要纵向研究结合宿主表型的评估来更好地了解其在类风湿性关节炎中的作用。

除了肠道微生物群,特定的牙周细菌和牙周病与人类和关节炎小鼠模型中类风湿性关节炎的风险增加有关。 牙龈卟啉单胞菌和聚集放线菌都与针对瓜氨酸肽的自身抗体增加有关,并可能促进类风湿性关节炎的自身免疫。

微生物组和类风湿性关节炎疗法

除了在发病机制中发挥作用外,肠道微生物群也可能在决定对类风湿性关节炎常用药物的反应方面发挥作用。 这些包括疾病调节剂,例如甲氨蝶呤和羟氯喹,以及抗炎剂,例如柳氮磺胺吡啶和非甾体抗炎药 (NSAID)。

▌ 甲氨蝶呤治疗

宿主因素和遗传学未能提供甲氨蝶呤反应的预测模型,但更高的肠道微生物多样性与甲氨蝶呤治疗相关。

一项针对 26 名未接受药物治疗的新发的类风湿性关节炎患者的研究发现,甲氨蝶呤应答者和非应答者存在不同的微生物分类群及其基因。使用机器学习技术开发的基于微生物组的模型预测了在 21 名患者的验证队列中对甲氨蝶呤缺乏反应的高度准确度 (AUC 0.84)。

这一发现归因于肠道微生物群对甲氨蝶呤的直接代谢,因为将药物与患者远端肠道微生物群孵育后的甲氨蝶呤水平可预测临床反应

在另一项研究中,甲氨蝶呤治疗对小鼠模型中特定微生物分类群和通路的影响导致免疫激活降低,从而降低疾病活动性。

这些研究表明,肠道微生物群对甲氨蝶呤的微生物代谢可能在药物疗效中发挥作用,而甲氨蝶呤降低疾病活动的作用本身是由肠道微生物群的调节驱动的。

甲氨蝶呤通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶来抑制免疫功能,与肠杆菌的丰度降低有关,但尚不清楚这一发现是否对药物反应有任何影响。 然而,它确实进一步表明甲氨蝶呤影响肠道微生物组结构,并且可以进一步探索微生物组对甲氨蝶呤反应的预测以指导治疗。

甲氨蝶呤本身的不同肠道微生物代谢为细菌细胞内残留的非活性或不可接近的形式,这是肠道微生物组改变甲氨蝶呤功效的可能机制。

肠道微生物也在甲氨蝶呤的毒性中起作用; 已发现脆弱拟杆菌灌胃可预防肠道粘膜炎,在小鼠中使用甲氨蝶呤治疗后,约三分之一接受甲氨蝶呤给药的患者出现了不良反应

羟氯喹

羟氯喹通过减少 TLR 信号传导和 CD154 表达来抑制免疫激活 的功效与肠道微生物 α 多样性相关,具有更高的预处理多样性有利于更大的功效,但尚不清楚是否仅仅是更高的微生物多样性或 导致这种效应的特定细菌的丰度增加

依那西普

与甲氨蝶呤一样,与 TNF 抑制剂依那西普相关的肠道微生物组发生了变化,但在目前的研究中与疗效没有明确的关系。

柳氮磺胺吡啶

5-氨基水杨酸前药柳氮磺胺吡啶在乙酰化后通过肠道微生物群的酶促作用转化为其活性代谢物,因此,其功效取决于肠道微生物群。

非甾体抗炎药和扑热息痛

非甾体抗炎药和扑热息痛相关的不良事件可能与肠道微生物群有关。细菌 β-葡萄糖醛酸酶的活性可导致非甾体抗炎药的毒性,该酶的抑制剂可减少非甾体抗炎药诱导的小鼠肠病。原则上,β-葡萄糖醛酸酶活性的测量可以帮助识别应该避免使用非甾体抗炎药或适合与特定的 β-葡萄糖醛酸酶小分子抑制剂联合治疗的个体。某些细菌可以产生对甲酚它与扑热息痛在肝脏中竞争酶结合,并导致产生肝毒性化合物 NAPQI(图 2)。 因此,对甲酚水平可用于指导扑热息痛剂量,以避免肝毒性副作用

▌ 益生菌治疗

肠道微生物对类风湿性关节炎发病机制的潜在贡献导致了益生菌作为潜在治疗选择的探索。这些努力主要集中在调节免疫系统以抵消类风湿性关节炎中所见的变化,而不是潜在地替代缺失的微生物或机制的策略。

P. histicola 通过抑制抗原特异性 TH17 反应和刺激增加的 IL-10 转录来降低易感 HLA-DQ8 小鼠关节炎的发生率和严重程度。在胶原诱导的小鼠模型中,

干酪乳杆菌的给药与 CD4+ T 细胞减少的促炎分子(IL-1β、IL-2、IL-6、IL-12、IL-17、IFNγ、TNF 和 COX2)有关。 关节炎 。

在45 名成人研究中,凝结芽孢杆菌已被研究作为类风湿性关节炎的潜在辅助治疗选择,与安慰剂相比,给药可改善疼痛和残疾的自我评估并降低炎症标志物

微生物种类对免疫系统的不同影响表明,基于免疫标记的类风湿性关节炎亚型可以帮助选择最有可能对基于特定微生物群的疗法产生反应的患者(表 1)。

08 炎症性肠病

炎症性肠病 (IBD) 是一种慢性炎症,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。IBD 亚型在疾病表型、易感性、进展和对治疗的反应方面的异质性激发了尝试将它们分型而不只是临床表现。 重点一直放在宿主基因和免疫反应上,但暴露组和微生物组越来越被认为是 IBD 个体间变异的重要决定因素。

微生物组与 IBD有关

肠道微生物群在 IBD 中的核心作用是基于观察结果,例如粪便转移后疾病缓解、细菌水平升高的胃肠道区域疾病负担加重、抗生素治疗后患者亚群的改善以及 IBD 特异性的改变肠道微生物群的组成和功能。 此外,在 IBD 患者粪便定植小鼠后观察到与 IBD 相关的炎症通路增强,如 IL-17,突出了其在疾病中的作用。

▪ 克罗恩病和溃疡性结肠炎肠杆菌科增加,产丁酸菌减少

克罗恩病和溃疡性结肠炎的特点是微生物群落结构发生了巨大变化,最一致的发现是变形杆菌门,特别是肠杆菌科的相对丰度增加。特定菌群的丰富性与克罗恩病(大肠杆菌、弯曲杆菌属和鸟分枝杆菌)相关,而特定产丁酸菌的消耗与克罗恩病和溃疡性结肠炎的发病机制有关 。

在克罗恩病患者的回肠黏膜中也发现了粘附侵袭性大肠杆菌,并伴有 TNF 分泌增加,但目前尚不清楚这种细菌是诱发疾病还是其存在是潜在疾病因素的结果。

总体而言,这些菌群变化代表兼性厌氧菌(如变形杆菌)的增加,而牺牲了专性厌氧菌。 这里概述的大多数研究都集中在管腔微生物组上,虽然它在 IBD 发病机制中很重要,但在识别 IBD方面,其鉴别力低于粘膜相关微生物组。

▪ IBD中肠杆菌科增殖与什么有关?

肠杆菌科 在 IBD 中的总体扩张可能是由于肠道营养状况的变化,例如宿主产生的 N-乙酰乙醇胺信号脂质的增加,这可以被肠杆菌科利用。此外,细菌氮代谢与肠杆菌科细菌的增殖有关,通过尿素酶的产生和炎症环境中硝酸盐的可用性,可以促进肠杆菌科的厌氧呼吸。

▪ IBD中变形菌门增殖与什么有关?

变形菌门丰度的增加可能不一定是 IBD 的诱因,可能是宿主遗传易感性以及饮食和环境暴露的综合结果。 然而,变形菌确实含有高免疫原性 LPS,它本身可以引发炎症反应。这种前馈机制可能有助于使炎症持续存在并允许变形菌茁壮成长,同时排除细菌,如 F. prausnitzii,后者在炎症环境中表现不佳。

这一假设部分得到了观察结果的支持,即使用 TNF 抑制剂治疗 IBD 与克罗恩病儿科患者更多样化的肠道微生物组的恢复相关。除了 LPS,其他几种细菌成分和代谢物也与 IBD 相关,例如较高水平的多胺和 ATP 以及较低水平的二级胆汁酸和丁酸盐。

微生物组和 IBD 疗法

肠道微生物组也在预测对现有 IBD 治疗的反应方面发挥作用。更高的治疗前肠道微生物 α 多样性与使用抗整合素疗法维多珠单抗(α4β7 拮抗剂)治疗后更高的缓解可能性相关,这表明微生物代谢在决定疗效方面具有潜在作用。同样,在停止抗 TNF 治疗英夫利昔单抗后,特定的肠道微生物组特征与疾病复发相关。

由于目前的临床实践通常是在达到缓解后很长时间继续生物治疗,因此此类特征可能允许选择可以停止治疗的患者。鉴于对生物药物反应的可变性以及所涉及的成本和发病率,通过微生物组分析预测反应和持续缓解的能力可以简化 IBD 的管理。

这些观察结果推动了基于微生物群的IBD疗法的发展,范围从益生菌和粪菌移植到特定的细菌化合物或代谢物。

F. prausnitzii 是可能的益生菌的一个例子,因为克罗恩病患者术后标本中 F. prausnitzii 丰度的降低与切除后疾病复发的增加有关。F. prausnitzii 已被证明可以通过减少炎性细胞因子的分泌来预防急性结肠炎,这表明它具有抗炎作用,这可能是由于其产生丁酸盐的能力或通过对免疫系统的独立作用。 未来,微生物组的术后分析可以识别可能受益于治疗策略(如 F. prausnitzii )的个体。

同样,粪菌移植在 IBD 中的疗效与供体微生物组的特定特征有关。 毛螺菌科瘤胃球菌属的丰富度与反应相关,表明特定微生物分类群或代谢物在确定反应方面的作用,并为迄今为止在其他粪菌移植试验中观察到的反应变异性提供了可能的解释。

随着更多地了解肠道微生物组在 IBD 中的作用,基于肠道微生物组的亚表型可能会在预测进展以及对特定治疗的反应方面更好地对患者进行分层,并可能导致个性化治疗策略的发展靶向肠道微生物组(表 1)。

09 过敏和特应性疾病

肠道微生物群在免疫教育中的关键作用使其成为过敏和特应性疾病的重要参与者。 微生物群在生命的早期阶段最脆弱,这段时间的变化会对免疫系统产生长期影响。

因此,大多数过敏和特应性疾病微生物组研究都集中在早期生命,目的是确定新生儿的饮食、过敏原暴露和微生物组组成如何驱动过敏性疾病,并确定可以调节以预防这些疾病的特定目标

观察到生命早期的特应性是食物过敏发展的危险因素,并最终在以后的生活中引发哮喘,这表明了这种潜在的干预窗口。 这种联系表明了一个共同的潜在机制,经典地与 CD4 TH2 过度活化结合树突状细胞诱导的 Treg 细胞水平降低有关,所有这些都受到微生物组的影响。 虽然该领域仍处于起步阶段,但强调了一些可能与个性化微生物组变化相关的领域。

食物过敏

食物过敏很可能是由遗传、饮食和共生微生物群之间复杂的相互作用驱动的。 在人类中,在对鸡蛋、花生、大豆、小麦和牛奶等不同类型食物过敏的人群中,已经报道了不同的肠道微生物群变化。 然而,研究之间缺乏一致性使得解释这些变化具有挑战性。

肠道微生物群的作用得到以下观察结果的支持:无菌小鼠对食物的过敏反应敏感,抗生素增加过敏原致敏性,从健康婴儿移植肠道微生物群可以防止小鼠发生食物过敏。

在一项粪菌移植研究中,发现Anerostipes caccae 可以防止对牛奶的食物过敏反应。 另一项粪菌移植研究发现,用 Subdoligranulum variabile 拟杆菌属菌株进行的细菌疗法对小鼠的花生过敏具有保护作用。

具体而言,Treg 细胞通路 MyD88-RORγt 被发现在防止小鼠食物过敏方面很重要,并且被确定在患有食物过敏的婴儿中存在缺陷。Treg 细胞亚群由微生物代谢物丁酸盐诱导,但未发现丁酸盐与本研究中观察到的效应有关。

除了免疫教育,微生物组还可以通过产生或降解来影响过敏原的有效剂量。 特定的牛奶发酵益生菌菌株,如鼠李糖乳杆菌,提高了对牛奶的耐受性,支持在过敏原降解中发挥潜在作用。

因此,通过评估微生物群降解食物的能力,可能能够预测过敏的自发消退或识别可能从基于微生物群的疗法中受益的个体

过敏和哮喘

生命早期肠道微生物群的破坏,例如与剖腹产和在微生物暴露减少的“清洁”环境中长大有关的破坏,与发生特应性和哮喘的风险增加有关。尽管没有一致的人类微生物群特征与特应性和哮喘相关,但微生物代谢物可能直接参与疾病的发展。

发现源自肠道的 SCFA 丙酸盐的循环水平以依赖于游离脂肪酸受体 3(FFAR3)和小鼠树突细胞功能的方式减少肺部炎症。微生物代谢物可能特别参与 TH2 重编程和过度活化,即使并非所有哮喘患者的 TH2 水平都升高

▪ 微生物代谢物——12,13-diHOME

通过一系列代谢组学和微生物遗传学研究确定了一种参与哮喘发展的微生物代谢物,即亚油酸衍生物 12,13-diHOME。发现哮喘风险升高的出生队列中 12,13-diHOME 的粪便水平增加,这与肺部抗炎细胞因子和 Treg 细胞水平降低有关,表明免疫耐受受到阻碍。负责产生 12,13-diHOME 的细菌环氧化物羟化酶可能被抑制作为酶水平升高患者亚组的治疗策略。

已经尝试用特定菌株或群落补充母乳或配方奶,目的是降低日后发生特应性或哮喘的风险

▪ 鼠李糖杆菌

其中一个例子是鼠李糖乳杆菌 GG 的使用,这导致微生物种类增加,这些微生物种类被认为可以促进哮喘高危婴儿的免疫耐受性,尽管在以后的生活中发展为哮喘的进展和疾病的严重程度的评估尚不清楚。

▪ Acinetobacter lwoffii乳酸乳球菌

此外,从农场牛棚中分离出的Acinetobacter lwoffii乳酸乳球菌菌株对小鼠具有很强的过敏保护特性,可以在人类队列中进行研究。

为了更好地了解肠道微生物群在过敏和特应性疾病发展中的作用的时间机制,跟踪临床结果的纵向出生队列是必要的。 总体而言,这些研究可以为未来基于肠道微生物组的过敏性疾病个性化治疗策略提供信息(表 1)。

10 未来寄语

在考虑健康和疾病中的微生物组时,人们非常关注因果关系,但很明显,即使肠道微生物组不是诱发因素,它也会导致疾病。

▪ 需要在多背景下加以考虑

事实上,肠道微生物群很少是疾病的唯一驱动因素,需要在涉及宿主遗传学、宿主生理反应和环境的系统生物学背景下加以考虑

我们需要了解肠道微生物组在使个体易患疾病状态的复杂调控框架中的位置。尽管肠道微生物组与许多疾病有关,但与宿主(表观)遗传学、蛋白质组或转录组等其他变量相比,很难量化这种贡献的相对数量

▪ 需要对易混淆的因素加以研究

描述不同宿主和微生物组因素的贡献的一个主要挑战是难以将宿主和环境因素对微生物组的影响它们对独立于微生物组的宿主生物学的影响区分开来。

由于巨大的个体差异,生活方式、生理和饮食因素等因素可能会与微生物组因素混淆,需要更多这方面的研究。这样不仅有助于进一步了解与健康和疾病相关的微生物组,而且有助于如何提高未来工作的质量,以更好地了解微生物组在精准医学和个性化治疗中的力量

未来对大量表型良好的患者进行的研究将需要多维,包括宿主和微生物多组学以及暴露组,以更好地了解肠道微生物组和其他数据水平对疾病状态或治疗效果的相对贡献。

▪ 纵向分析用于减少变异,建立因果

这些研究还应通过使用纵向抽样来封装时间和人际变化。与横断面研究相比,纵向数据分析已被证明可以减少变异,并可用于建立因果关系。例如,可以通过对初治队列的纵向监测来确定治疗反应背后的变异,以确定可能导致治疗变异的相关微生物组和宿主因素。

▪ 多方法结合识别治疗反应新因素

这种方法与智能体外和离体方法相结合,可以识别导致治疗反应、不良反应和药物代谢的新因素。此类研究还将能够确定肠道微生物组是否可以作为其他宿主相关因素的解读,例如饮食、遗传、年龄和生活方式,并可能简化用于疾病分类和治疗分层的机器学习算法(图 3) 

随着研究数量的增加,可以看到该领域的持续强劲势头我们需要意识到现在仍处于调查的早期阶段,在将微生物组的知识转化为可用于临床以造福患者的可行措施之前,仍然存在重大挑战需要解决。包括缺乏大型临床队列中基于微生物组的标志物的验证、微生物组数据的处理和分析缺乏标准化,以及缺乏对不同疾病状态下微生物组相关机制的个性化理解。

管存在这些缺点和挑战,该领域的快速步伐和过去十年取得的进展令人乐观地认为微生物组迟早会成为临床实践的一部分

随着目前我们正在做的肠道微生物检测日渐明朗,可以开始设想如何将微生物组纳入个性化治疗策略,为每位患者选择最佳策略

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肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 prevotella

谷禾健康

普雷沃氏菌属存在于人类中,帮助分解蛋白质和碳水化合物食物。也可作为条件致病菌,引起牙周和牙齿、肠道炎症、类风湿性关节炎、细菌性阴道炎等问题。

初识普雷沃氏菌

普雷沃氏菌(Prevotella)是革兰氏阴性菌、非运动性、杆状、单细胞,可在厌氧条件下生长。

Prevotella是一个大属,包括50多个不同的物种。大多数可以从口腔和肠道中分离出来。


普雷沃氏菌有助于分解蛋白质和碳水化合物食物。

普雷沃氏菌可以通过结合或附着在上皮细胞以外的其他细菌上定植,在以前感染的区域产生更大的感染

普雷沃氏菌的另一种生存机制是天然抗生素抗性基因,防止被消灭(TIGR)。

接下来,我们从肠道、口腔、阴道三个部位,来了解普雷沃氏菌与人体健康或疾病的关系。

肠道微生物组中的普雷沃氏菌

普雷沃氏菌通常被认为是一种与健康的植物性饮食相关的菌,在人体中发挥“益生菌”的作用。普雷沃氏菌属的减少与某些疾病相关。

自闭症

被诊断患有自闭症的儿童的普雷沃氏菌属丰度较低。婴儿普雷沃氏菌水平的下降与两岁时的行为问题有关。

过敏

研究人员分析了从2010年到2015年收集的数据,这些数据观察了怀孕36周的母亲以及她们1个月、6个月和12个月大的婴儿的粪便样本。有食物过敏的儿童(58名)与没有食物过敏的儿童(258名)进行了比较。

他们发现,20%没有过敏的婴儿的粪便样本中含有P.copri,而过敏婴儿的粪便样本中只有8%含有P.copri:母亲的粪便样本中含有P.copri,意味着婴儿产生过敏的风险更低。

多发性硬化症

在多发性硬化症患者的肠道微生物群中,缺乏Prevotella histicola

2019年开展的一项研究表明,单独使用Prevotella histicola治疗转基因小鼠或与多发性硬化药物Copaxone联合治疗,减少了与该疾病相关的促炎症反应

因此,该菌可能在多发性硬化症(MS)患者中有潜在的治疗作用,多发性硬化症是一种影响大脑和神经的自身免疫性疾病。多发性硬化症患者通常表现为微生物群失衡。

普雷沃氏菌是健康肠道生物群中必不可少的菌。然而,这种细菌是不是越多越好?
答案是否定的。

最新人类研究已经将普雷沃氏菌丰度的增加与局部和全身性疾病联系起来,包括牙周炎、细菌性阴道病、类风湿性关节炎、代谢紊乱和低级别全身性炎症。

肠道炎症

Prevotella intestinalis 定殖导致微生物群代谢变化,减少IL-18的产生,从而加剧肠道炎症,并可能导致全身自身免疫。

IBS-D

肠易激综合征 (IBS) 是一种慢性功能性胃肠道疾病,IBS-D是腹泻性,是 IBS 最主要的亚型。

肠道菌群的改变与内脏超敏反应的增加有关,富含普雷沃氏菌可能与 IBS-D 的高风险正相关

——可能原因如下:

1

普雷沃氏菌已被证实具有发酵和利用复杂多糖所必需的酶和基因簇(后面会详细介绍)。普雷沃氏菌可能与其他菌群相互作用,通过促进碳水化合物发酵诱发内脏超敏反应加剧IBS症状。

2

普雷沃氏菌含有在黏液蛋白降解中起重要作用的酶,可能导致肠道通透性增加

3

普雷沃氏菌与促炎功能有关。用普雷沃氏菌治疗小鼠可加重结肠炎。

类风湿关节炎

在人类肠道普雷沃氏菌中,最广为人知的是Prevotella copri。虽然P. copri不是普遍存在的,但当它被鉴定出来时往往是丰度较高的。

未经治疗的类风湿关节炎患者和类风湿关节炎患者的一级亲属中发现了Prevotella copri增加

有研究报道了类风湿关节炎患者的促炎TH17和TH1细胞免疫反应是由P. copri-特异性抗体介导的。

这些结果表明,未来P. copri可以帮助识别更易感染这种炎症性疾病的人。

注:类风湿性关节炎是一种自身免疫疾病,身体的免疫系统攻击关节内壁,导致炎症、疼痛和肿胀。

肥胖

普雷沃氏菌丰度高的健康超重成人在食用富含全谷类和纤维的随意饮食6周后,比普雷沃氏菌丰度低的受试者减脂更多。这进一步支持肠道类型作为肥胖症个性化营养管理的潜在生物标志物

普雷沃氏菌的高水平不仅与肥胖有关,且与非糖尿病患者的BMI指数胰岛素抵抗高血压非酒精性脂肪性肝显著相关。

高血压

与接受来自正常血压供体的微生物群的小鼠相比,从高血压患者体内富含普氏菌菌群植入的无菌小鼠,诱发更高的血压。

精神分裂症

研究表明,精神分裂症患者肠道菌群中,Prevotellaceae菌增加。

脑瘫

脑瘫患者和脑瘫伴癫痫患者儿童肠道菌群中Prevotella丰度均显著增加。

艾滋病

艾滋病感染者的粘膜和粪便中普雷沃氏菌明显升高

关键树突状细胞暴露于P.copri DSM 18205 可促进细胞因子的产生。普雷沃氏菌的增加可能有助于驱动感染艾滋病毒的人的慢性炎症

此外,艾滋病毒患者的乳酸菌:普雷沃氏菌比例往往较。乳酸杆菌:普雷沃氏菌比例的降低与中性粒细胞存活有关。

骨髓炎

普雷沃氏菌过度生长和乳酸杆菌的减少与小鼠骨髓炎的发病有关。模型小鼠普雷沃氏菌减少导致乳酸菌增加,对骨髓炎有保护作用。因此,普雷沃氏菌菌群的改变可能与骨髓炎的发生发展有关。

血流感染

血流感染一直是住院患者的一大威胁,尤其是老年人。一例90岁心力衰竭患者入院后高烧,病人血液培养瓶中发现厌氧菌——Prevotella copri. 患者肠道菌群也以普雷沃氏菌为主。提示未来的研究需要评估肠道微生物谱对血流感染高危患者的精确识别和靶向治疗的作用。

口腔微生物组中的普雷沃氏菌

口腔中有许多问题与口腔微生物群直接相关。

与牙周病相关的普雷沃氏菌:

P.intermedia、P.melaninogenica、P.bivia、P.nigrescens、P.disiens

炎症性牙周炎有关的三种菌

中间普氏菌Prevotella intermediaPrevotella nigrescens与炎症性牙周炎相关,如妊娠牙龈炎、急性坏死性溃疡性牙龈炎和成人牙周炎。

注:急性坏死性溃疡性牙龈炎也称为文森特病。这是一种严重的牙周炎,其特征是牙龈侵蚀、溃疡、咀嚼疼痛和口臭。

它们与牙龈卟啉单胞菌一起被称为产黑色素厌氧菌。这三种菌的生长都需要血红素作为的来源。在牙周炎患者的炎症和出血过程中,乳铁蛋白与中性粒细胞一起释放,这些菌被证明能结合乳铁蛋白。乳铁蛋白抑制牙龈卟啉单胞菌的生长,但对普雷沃氏菌没有抑制作用

无机铁和铁结合蛋白如转铁蛋白和乳铁蛋白不支持中间普氏菌的生长,而含血红素铁的化合物包括血红素、人血红蛋白、牛血红蛋白和牛过氧化氢酶可促进中间普氏菌的生长

中间普氏菌也是妊娠期牙龈炎中发现的主要菌种。

与吸烟有关的普氏菌

16S rRNA测序对316例中国健康人群口腔微生物群进行了分析,通过LEfSe分析,其中与吸烟有关的两种Prevotella菌: Prevotella melaninogenica(q = 8.48E-08)、 Prevotella pallens(q = 4.13E-03)

吸入性肺炎 — 可能由口腔厌氧菌群引起,包括:厌氧链球菌、梭杆菌属、拟杆菌属、产黑色素普氏菌Prevotella melaninogenica.

中间普氏菌 与 痛风/高尿酸血症 有关

研究表明,痛风和 高尿酸血症患者的唾液中,中间普氏菌Prevotella intermedia 含量显着高于对照组。双向地,当患者患有痛风或高尿酸血症时,口腔微生物群会发生巨大变化。

在对全身性疾病进行快速唾液检测时,唾液的 pH 值是一个重要因素。研究表明,pH 值降低的唾液会导致口腔微生物群在口腔中产生病理状况。痛风和高尿酸血症患者中间普氏菌Prevotella intermedia 含量高,导致 pH 值的酸度低于对照个体。因此研究人员认为,痛风和/或高尿酸血症患者更容易患牙周病。

普雷沃氏菌除了在肠道,口腔生存之外,也会出现在阴道。

阴道微生物组中的普雷沃氏菌

阴道微生物群的组成对女性的健康至关重要。阴道中的微生物失衡就出现细菌性阴道炎。

普雷沃氏菌是常见的阴道共生菌。然而,这种细菌占主导并不是什么好事儿。阴道粘膜普雷沃氏菌增多细菌性阴道病有关。这种细菌会破坏阴道的酸度,更容易受到感染

▴普雷沃氏菌是宿主遗传学影响下阴道生态失调的关键细菌群

一项研究调查了 542 名韩国女性双胞胎的阴道微生物群的遗传力及其与肥胖的关系。


该研究表明,表明乳酸菌普氏菌,其相对丰度与细菌性阴道病密切相关,分别是有益潜在致病性阴道微生物群中最具遗传性的细菌。

候选基因分析揭示了IL-5 的遗传变异与Prevotella丰度之间的关联。此外,宿主肥胖显著增加了与Prevotella相关的阴道微生物群的多样性。

▴Gardnerella vaginalis 和Prevotella bivia共生关系

Prevotella bivia 产生的脂多糖和氨是阴道粘液的一部分。它还与上皮细胞因子的产生有关,并促进其他阴道病相关细菌的生长,如阴道加德纳菌Gardnerella vaginalis,而后者又能刺激Prevotella bivia 的生长。

单独或与其他微生物联合,Prevotella bivia具有诱发早产、子宫内膜炎和其他子宫疾病的能力。

普雷沃菌是一个物种多样性很高的大属;物种之间的基因组多样性水平很高。在人类群体中,菌株变异为预测普雷沃菌在任何给定肠道生态系统中的功能增加了另一层不确定性

要预测它的功能,需要对这些物种的遗传潜力、生态、它们与现存其他微生物及其宿主的相互作用有更细致的了解。

营养代谢机制

普雷沃氏菌擅长从阿拉伯木聚糖低聚果糖提取短链脂肪酸丙酸

研究人员通过在体外发酵系统中测试纤维(来自高粱麸皮的阿拉伯木聚糖、来自玉米麸皮的阿拉伯木聚糖和低聚果糖),分析了普雷沃氏菌或拟杆菌的纤维利用能力。发现普雷沃氏菌产生的丙酸比拟杆菌为主导的微生物群多两到三倍

丙酸主要是通过琥珀酸途径形成的,并已被证明在肝脏中代谢。它能降低血清胆固醇和减少肝脏脂肪生成。

分解多糖

Prevotella copri 是人类肠道中最普遍的普氏菌种,它能够分解植物多糖和宿主来源的粘蛋白,但不能分解膳食来源的动物多糖。这可能解释了工业化的西方化人口中肠道Prevotella多样性下降的原因,这些人摄入较少的植物性食物。

复杂多糖消化的多样性和机制是由淀粉利用系统驱动的(前一篇文章有详细讲过)。在P. copri暴露于不同植物多糖时选择性过表达,而这种暴露影响了其生长能力。因此,肠道中P. copri的多样性越,可被潜在利用的复杂多糖类型的数量可能就越

不同的多糖利用决定肠道普氏菌种间竞争

为了研究普雷沃氏菌竞争与饮食的关系,研究人员从小鼠肠道中分离普雷沃氏菌,分析其体内基因组和转录组,并在小鼠体内进行物种间竞争实验。不同的普氏菌优势种在体内竞争相似的代谢生态位,这与特定多糖利用位点(PULs)的上调有关。

普雷沃氏菌扩增需要复杂的植物源多糖,而阿拉伯木聚糖对物种丰度有显著的影响。最具优势的普氏菌编码一种特殊的串联重复trsusC/D PUL,使阿拉伯木聚糖的利用成为可能,并在人类普氏菌中保存,尤其是那些纯素食者。这些发现表明有效的木聚糖利用是普雷沃氏菌优势的一个因素。


普氏菌除了内部的菌属之间竞争外,与其他菌也会相互作用。

普雷沃氏菌与其他菌相互作用

普雷沃氏菌和拟杆菌不能在同一环境中很好地共处。

普雷沃氏菌可减少铜绿假单胞菌P. aeruginosa诱导的囊性纤维化支气管上皮细胞炎症反应。



在混合感染中,普雷沃氏菌P. histiola和P. nigrescens通过改变NF-κB/MAPK信号通路,减少铜绿假单胞菌TLR-4的表达和细胞因子(IL-6, IL-8)的释放。

这种通过普雷沃氏菌减少炎症的机制可能为治疗慢性铜绿假单胞菌感染提供一种新的治疗方法。

饮食 ⇌ 普雷沃氏菌

普氏菌的组成和代谢活动在很大程度上受饮食调节,它们也可以影响食物的代谢。

低脂高纤维饮食的非洲儿童肠道普氏菌丰富

研究比较了非洲和意大利儿童的菌群,生活在布基纳法索农村的一个村庄里的非洲孩子,类似于新石器时代自给自足的方式(低脂肪高纤维饮食);而生活在佛罗伦萨的意大利孩子,处于典型的欧洲工业化环境(高蛋白高脂饮食)。非洲儿童的厚壁菌门显著减少(P<0.001),其中普雷沃氏菌和Xylanibacter菌丰富,短链脂肪酸含量较高(P<0.001)。

非洲儿童富含多糖的饮食塑造了他们的肠道微生物群,帮助最大限度地从纤维中摄取能量,同时也保护他们免受炎症和非传染性结肠疾病

Prevotella copri是饮食的重要生物标志物

与非素食者相比,素食者拥有更多的普雷沃氏菌以及更高的普雷沃氏菌/拟杆菌比率。



富含纤维的饮食与普雷沃氏菌类型有关,P. copri类型的碳水化合物分解代谢潜力增强。杂食性饮食相关的P. copri菌株中leuB基因的患病率较高,该基因参与支链氨基酸生物合成,是葡萄糖耐受不良和2型糖尿病的危险因素。

如何使Prevotella菌生长?

一项针对菲律宾儿童的研究中强调,香蕉和芒果中的维生素A和β-胡萝卜素刺激了Prevotella copri和Prevotella stercorea的生长。

膳食纤维诱导的葡萄糖代谢改善与普氏菌增加有关

研究人员比较了在食用大麦仁面包(BKB) 3 天后表现出改善的葡萄糖代谢的健康受试者的肠道微生物群组成。BKB 治疗后,应答者的普氏菌/拟杆菌比值高于无应答者。

普雷沃氏菌在BKB诱导的某些个体糖代谢改善中发挥了作用,可能是通过促进糖原储存增加


然而,单一饮食成分对普雷沃菌的影响不容易预测。

富含大麦仁的饮食增加了一些健康参与者的普雷沃菌水平,但没有增加其他人的普雷沃菌水平。

普雷沃菌对饮食的这些不同反应可能取决于许多因素:饮食和宿主的特定方面;存在的普雷沃氏菌的种类和/或菌株;以及其他微生物之间的相互作用。

结 语

普雷沃氏菌对人体而言既可以是有益的,也可以是有害的。

普雷沃氏菌菌株的基因组多样性可能有助于部分解释其对人类宿主之间饮食和健康状况反应的差异

需要更多的研究来进一步了解普氏菌的遗传潜力及其与宿主和其他细菌的相互作用,以揭示其对健康或疾病的调节特性及潜在的因果关系。

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铁—通过肠道菌群影响肥胖患者的非酒精性脂肪肝

谷禾健康

饮食习惯不容忽视,与代谢性疾病和肠道菌群密切相关

维生素D与肠道菌群的互作

谷禾健康

感觉疲惫?沮丧?容易出汗?经常感冒?免疫力下降?骨痛?脱发?…

这些都可能与维生素D缺乏有关。

维生素D对人体健康很重要。然而流行病学研究表明,全世界近十亿人口受维生素D缺乏症的影响。

一项针对北京和上海50-70岁人群调查显示:

注:VD水平缺乏(低于20ng/ml);VD水平不足(低于30ng/ml)

首先我们来看下维生素D在人体中扮演怎样的角色。

维生素D

· 维生素D是脂溶性维生素

· 参与钙和磷的吸收,骨骼健康以及肌肉的生长和发育(生理过程)

· 刺激肌肉细胞的增殖和分化(影响肌肉系统)

· 其充足的供应可预防呼吸道感染,间接参与具有抗生素特性的化合物的生产(免疫系统)

· 其最佳含量对皮肤的状况和健康以及男性和女性生殖过程的调节都有积极的作用(皮肤)

01

维生素D缺乏原因

为什么会有这么多人出现维生素D缺乏?

1. 饮食摄入和/或吸收减少

某些吸收不良综合症,如腹腔疾病,短肠综合症,胃搭桥,炎性肠病,慢性胰腺功能不全和囊性纤维化,可能导致维生素D缺乏。老年人中口服维生素D摄入量较低的情况更为普遍。

2. 减少阳光照射

大约50%-90%的维生素D通过阳光通过皮肤吸收,其余的来自饮食。为了防止维生素D缺乏,每天需要20分钟的阳光照射,皮肤暴露在40%以上。维生素D的皮肤合成随着年龄的增长而下降。黑皮肤的人皮肤维生素D的合成较少。在住院或长期住院的患者中减少的日光照射也会导致维生素D缺乏。持续使用防晒霜的人的有效日晒量降低。

3.内源性合成减少

患有慢性肝病(例如肝硬化)的个体可能具有缺陷的25-羟化作用,导致活性维生素D缺乏。1-α25-羟化作用的缺陷可见于甲状旁腺功能亢进,肾衰竭和1-α羟化酶缺乏症。

4.肝分解代谢增加

某些yao物会诱导肝p450酶,从而激活维生素D的降解。

5.维生素D 抵抗

在遗传性抗维生素D佝偻病中可以看到维生素D受体抵抗。

02

维生素D缺乏症状

维生素D缺乏症的大多数患者无症状

轻度的慢性维生素D缺乏症,也可能会导致慢性低钙血症和甲状旁腺功能亢进,特别是在老年人群中,可能导致骨质疏松,跌倒和骨折的风险。

长期严重维生素D缺乏症患者会出现与继发性甲状旁腺功能亢进有关的症状,包括骨痛,关节痛,肌痛,疲劳,肌肉抽搐(束缚)和无力。脆性骨折可能是由于长期缺乏维生素D导致骨质疏松所致。

儿童中可能产生的症状:烦躁,嗜睡,发育迟缓,骨骼变化或骨折等。

其他一些症状可能会被忽视,其实也与维生素D缺乏有关,例如:

感到疲惫,免疫力下降,反复感染,容易出汗,脱发,伤口愈合慢,头晕,心脏问题,超重或肥胖,情绪低落,认知功能障碍等。

03

维生素D缺乏评估标准

25(OH)D是血中维生素D的主要存在形式, 而且血清或血浆中25(OH)D受机体调节的影响较小, 可以在较长时间内维持稳定,可以体现膳食摄入维生素D和阳光维生素D的总量,这是评估维生素D水平是否正常的首选临床措施。 

临床上,血清25(OH)D水平标准如下:

足够: 大于20–30 ng/ml 或50–75 nmol/L

安全上限: 不超过60 ng / ml 或 150 nmol/L

有毒: 高于150 ng/mL 或 375 nmol/L

 毒 副 作 用 

高维生素D水平是由于过量摄入而不是由于过度日光照射引起的。

急性中毒可导致急性高钙血症,可引起混乱,厌食,呕吐,多尿,多饮和肌肉无力。

慢性中毒可导致肾钙化和骨痛。

04

维生素D缺乏与疾病

维生素D缺乏与许多非传染性疾病的发生有关,如结肠癌,乳腺癌,卵巢癌,肾癌,胰腺癌,精神分裂症,阿尔茨海默,多发性硬化,骨软化症,佝偻病,骨质疏松,糖尿病等。

 4.1 呼吸道疾病  

一些研究表明,维生素D补充剂可以增强免疫反应并预防呼吸道感染。

一项来自14个国家/地区的11,321人的研究表明,补充维生素D可以使维生素D缺乏和适当水平的人降低急性呼吸道感染(ARI)的风险

来自三项随机对照试验的Meta分析研究中,发现补充维生素D可以降低维生素D水平低于25 nmol / L的患者慢性阻塞性肺疾病恶化率。

 4.2 新 冠 肺 炎   

与呼吸道疾病相关的,例如COVID-19。

最近的一项研究表明,血液中25(OH)D的浓度至少为30 ng / mL有助于住院的COVID-19患者减少临床预后不良和死亡的可能性

研究分析了235例COVID-19患者的住院资料。与维生素D缺乏症患者相比,在40岁以上的患者中,维生素D含量适当的患者发生不良后果(包括失去知觉,缺氧和死亡)的可能性降低51.5%。

在疫情期间,我们可能常听到这样的词:“细胞因子风暴”。而维生素D缺乏增强细胞因子风暴的过程

注:细胞因子是蛋白质,是免疫系统不可或缺的一部分。它们可以同时具有促炎抗炎作用,并发挥重要作用,有助于预防感染和疾病。但是,在某些情况下,细胞因子也会引起组织损伤。

细胞因子风暴是指响应感染或其他因素而发生的促炎性细胞因子的失控释放。细胞因子的这种失调和过度释放会导致严重的组织损伤,并增强疾病的进展和严重程度。

细胞因子风暴是导致多器官功能衰竭和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的主要原因,也是导致COVID-19进程和严重程度的重要因素。例如,已显示严重病例COVID-19的患者释放大量细胞因子,尤其是IL-1和IL-6。

维生素D缺乏与免疫功能降低有关,并可能增强细胞因子风暴。当然该领域还在研究中。

需要特别注意,单独服用补充维生素D并不能让你免受COVID-19的侵害。不过,缺乏维生素D可能会损害免疫功能,从而增加感染风险和对疾病的敏感性。

 4.3 自 闭 症   

自闭症是遗传和环境因素共同作用导致的神经发育异常,自闭症人群中维生素D的缺乏较常见,而维生素D能够促进儿童的大脑神经发育,因此可能在自闭症的病因学上起着重要作用。

采用随机双盲对照临床试验(RCT)设计,纳入109名自闭症儿童(85名男孩和24名女孩;年龄为3-10岁)。将自闭症患儿随机分组,分别接受维生素D3或安慰剂治疗4个月。结果发现,自闭症儿童可很好地耐受高剂量的维生素D3,且临床疗效较好。

这项研究是第一个证明维生素D3补充剂有益于自闭症患者的随机双盲对照试验,但是仍需更大规模的随机对照试验来严格验证维生素D对自闭症患者的疗效。

 4.4 癌 症   

对包括57,000多名受试者的18项随机对照试验(RCT)进行的荟萃分析发现,每天摄入维生素D补充剂可降低总死亡率。补充钙和维生素D降低了罹患总癌症,乳腺癌和结直肠癌的风险。

一项RCT显示,钙和维生素D可以大大降低绝经后妇女的所有癌症风险。

05

维生素D、肠道菌群与疾病

近几年来的人群研究还发现,机体维生素D水平与肠道菌群之间也存在密切联系。

 生命早期生长发育与维生素D有关 

我们知道,婴儿在出生6 个月内身体生长发育迅速,所以需要充足的营养。维生素D 缺乏是婴儿早期营养不足的主要原因之一,维生素D 补充不足会严重影响婴儿的骨骼发育。

有研究显示,婴儿体重与维生素D 缺乏具有明显关联性。婴幼儿缺乏维生素D 也会影响肠道菌群的定植能力和数量平衡,导致消化系统功能失调造成吸收功能障碍。

婴儿期肠道菌群数量的改变受多种因素影响。研究显示,维生素D可通过信号传导来增强肠道结构屏障的完整性和提高肠道免疫反应能力,进而稳定菌群在肠道的定植和数量平衡。

婴儿在1 岁以内是肠道内菌群定植、演替和达到平衡的主要阶段,特别是肠道内双歧杆菌、大肠杆菌、乳杆菌等主要菌体在婴儿出生半年内完成定植、演替和数量的平衡,对增强机体免疫力和促进消化吸收起到了重要作用。

在最近对3-6 个月大的婴儿肠道微生物群的研究中,研究人员发现脐带血维生素D 水平与乳球菌减少有关。

正常成年人补充维生素D 后,普氏菌属(Prevotella)的丰度随维生素D 的摄入量增加而增加嗜血杆菌(Haemophilus)和韦荣氏球菌(Veillonella)的丰度随维生素D 的摄入量增加而降低粪球菌属(Coprococcus)和双歧杆菌属(Bifdobacterium)的丰度与血清25-OH-D 水平呈负相关。

上述资料表明从婴儿期到成人期,维生素D 对肠道菌群的组成具有调节作用。

  维生素D减少与肥胖有关  

有研究显示,饮食中类固醇类物质的缺乏会影响肠道菌群的定植和平衡状态,使菌群数量明显增加,可能与肥胖的发生均有一定关系,但仍需进一步研究证实。

维生素D 还可促进脂肪细胞内Ca2 + 的吸收,使脂肪酸合成酶的活性增强进而减少脂肪的分解,增强脂肪细胞的储脂能力。所以体内维生素D 含量减少时,体内脂质代谢会明显增强和细胞内储脂能力降低,导致肥胖发生。

国内学者发现,超重和肥胖患者血清中维生素D 水平明显低于正常水平,且维生素D 与BMI 和腰围指标呈独立负相关性

维生素D 缺乏的婴儿体重和BMI 指标明显高于维生素补充充足的婴儿。肠道菌群数量的增加与肥胖具有密切联系,特别是乳酸杆菌和双歧杆菌以及肠球菌能增加体重和引起肥胖。

该研究发现,观察组婴儿补充维生素D 后乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌含量明显低于对照组。

  活性维生素D代谢产物 

多项研究表明,肠道菌群会改变肠道维生素D的代谢,而益生菌补充剂会影响循环中的维生素D水平。维生素D缺乏会降低防御素的生成,防御素是一种对于维持健康肠道菌群非常重要的抗菌分子。正如研究人员期待的那样,口服合成防御素分子能够恢复肠道菌群平衡,降低血糖水平,并改善脂肪肝症状。

最近Nature Communications上发表的一项横断面研究,对567名老年男性的血清维生素D代谢产物及粪便菌群进行深入分析后发现,8种特定肠道细菌分类群与维生素D活性形式——1,25(OH)2D的水平相关,而更高的1,25(OH)2D水平更健康的肠道菌群(更多的丁酸盐产生菌)相关。同时,1,25(OH)2D水平较高的男性具有更大的多样性

这些结果提供了强有力的证据,表明宿主维生素D信号和老年人肠道菌群健康之间存在重要的相互作用。肠道中CYP27B1-和CYP24A1-24-羟化酶的共定位表达可能会被存在的微生物群增强或抑制。

无论是通过饮食干预和/或在临床上给合适的人群补充维生素D,发现与更有利的肠道微生物多样性相关的活性维生素D代谢产物(包括已知的丁酸盐生产者的特定微生物)可能会为临床提供潜在的干预目标。

  自闭症儿童维生素D水平较低现象  

大量研究证实,自闭症儿童的维生素D 水平低于同龄健康人群,并且足量、规范地补充维生素D 可改善其自闭症核心症。

动物实验研究表明,发育早期维生素D 缺乏会导致永久性的大脑发育异常,如神经生长因子(NGF)表达减少、侧脑室增大、神经结构或神经递质相关基因(如MAP2, NF-L,GABA-Aa4)表达降低、脑组织氨酰胺水平普遍降低、去甲肾上腺素和丝氨酸水平升高、多巴胺水平升高、5-HT 水平下降等。

维生素D——神经保护剂

而维生素 D的存在,可以改善由于脑部炎症和神经毒性引起的脑损伤促进NGF表达,延缓神经元细胞死亡。因此,维生素D 可以作为一种神经保护剂保护大脑皮层神经元避免兴奋性毒性。

自闭症儿童肠道患病率更高

自闭症儿童存在免疫系统功能紊乱,胃肠道紊乱患病率高于正常发育儿童。一项超过14,000 例自闭症患者的多中心研究显示,自闭症患者炎症性肠道疾病患病率为0.83%,而全院患者患病率为0.54%;自闭症患者其他胃肠道紊乱疾病患病率为11.74%,而全院患者患病率为4.5%,表明自闭症肠道患病率更高

Wang L 等研究发现,在自闭症患者和正常人群中发现鲍氏梭状芽孢杆菌存在明显差异。自闭症患者肠道中的脱硫菌属比正常人群明显增多,且普通拟杆菌属含量丰富,自闭症患者与对照组正常人群肠道中的放线菌及变形菌属含量也有差异。

还有研究观察到自闭症患者肠道中有更高水平的萨特菌和瘤胃球菌属。国外通过自闭症小鼠模型肠道菌群宏基因组的研究发现,其脆弱拟杆菌属、梭菌属比例较对照组明显异常,口服脆弱拟杆菌可改善自闭症样行为症状。

维生素D通过影响Th17/Treg细胞平衡改善菌群紊乱

维生素D 可调节Th 细胞以及Treg 细胞功能,可抑制Th17 细胞,并促进Treg 细胞的增殖。Th17/Treg细胞平衡可能是维持正常的机体整体免疫功能和肠道免疫屏障功能中关键的因素。

维生素D 通过影响Th17/Treg细胞平衡调节自闭症肠道的菌群紊乱,进而通过脑肠轴作用改善神经系统的发育。

这些研究提示,自闭症存在肠道微生物生态失衡,肠道微生物失衡的改善很有可能作为自闭症治疗新的发展方向

  VD与肠道菌群相互影响,从而影响肠道疾病  

结直肠癌

2009 年Volker Mai 团队研究了非裔美国人结直肠癌高于白种美国人,研究发现非裔美国人饮食中的环杂胺明显增高,维生素D 摄入量明显减少,两组人群的粪便微生物群组成也存在差异,推测环杂胺、维生素D 与肠道菌群的组成有相互影响,从而影响肠道环境促进结直肠癌的发生。

克罗恩病

维生素D 缺乏与克罗恩病(Crohn’s disease,CD)的发病有关,研究表明补充维生素D3 会改变CD 患者肠道细菌组成,参与者口服维生素D3,从第1 天至第3天每天服用20000 IU,然后每隔一天服用一次,共4 周,CD 患者口服一周后,Alistipes 菌、Barnesiella 菌、紫单胞菌科(Porphyromonadaceae)、Roseburia 菌、Anaerotruncus 菌、Subdoligranulum 菌和Ruminococaceae(均为厚壁菌门)的丰度显著增加

炎症性肠病

1,25-OH2-D3 治疗还可在炎症性肠病中改变肠道菌群的组成,从而对小鼠有保护作用。

在肠道性疾病中肠道细菌组成多发生改变,补充维生素D 则可调节已经发生改变的肠道菌群组成。通过补充维生素D可以改变肠道内不同菌种的含量,调节肠道菌群的组成,增加双歧杆菌,拟杆菌降低大肠杆菌和肠球菌的含量和比例。

肠炎

此外,益生菌治疗沙门氏菌肠炎的研究显示益生菌在维生素D 受体(VDR)缺陷小鼠中没有显示出保护作用,而在野生型小鼠中可抑制沙门氏菌诱导的炎症和损伤

VDR基因消融降低肠道中DEFA5和MMP7表达,肠道通透性增加,肠道内环境紊乱,维生素D参与ß-防御素-2的表达,通过ß-防御素-2的表达与肠道菌群相互作用,改善肠道环境以及影响肠道炎症,并且存在剂量关系。溃疡性结肠炎急性期用维生素D能够缓解急性期症状,改善肠道粘膜和肠道菌群。此外,推测益生菌对个体起效可能依赖于VDR 基因。

以上,我们看到在各种肠道疾病的条件下,补充维生素D在一定程度上能改善肠道菌群。那么在缺乏维生素D的健康个体中,补充维生素D对肠道菌群是否有益?

近日,一项研究对80位健康维生素D缺乏的女性进行补充维生素D的治疗。

该研究主要是解决两个问题。

1. 补充维生素D对受试者的肠道菌群的影响

补充维生素D可显着增加肠道微生物多样性。具体而言,拟杆菌/厚壁菌的比例增加,益生菌类Akkermansia和双歧杆菌的丰度增加。拟杆菌属和普氏杆菌属显著变化,表明补充后肠型发生了变化。

2. 评估受试者菌群是否与他们的无反应状态有关。

注:无反应状态指一部分人群口服高剂量的维生素D也无效。

已有研究表明,Bacteroides acidifaciens可以预防肥胖和提高胰岛素敏感性,也是大肠中促进IgA抗体产生的主要共生菌之一。在该研究中,无反应者中较低的Bacteroides acidifaciens以及补充维生素D后的额外消耗表明,这种细菌可能与补充维生素D的反应有关

因此,研究人员有这样一个设想,维生素D的补充促进有益菌生长,以维持免疫微生物的体内平衡。当然,需要开展更大队列的实验研究,以充分代表有反应者/无反应者,来证实该研究的发现。

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富含维生素D的食物

 6.1 鱼 类 

鲑鱼

鲑鱼是一种受欢迎的脂肪鱼,也是维生素D的重要来源。

根据USDA食物成分数据库显示,一份3.5盎司(100克)大西洋鲑鱼每份含526 IU维生素D。

一些研究发现野生鲑鱼的含量更高,每份高达1300 IU。而鲑鱼养殖平均含量为250 IU。

鲱鱼

鲱鱼也是维生素D的最佳来源之一。每100克新鲜大西洋鲱鱼可提供216 IU,如果不是新鲜的鱼,腌鲱鱼也是维生素D的良好来源,每100克提供112 IU。

其他鱼类包括沙丁鱼,大比目鱼和鲭鱼等,都是维生素D的良好来源。

金枪鱼罐头

每包100克可含多达268 IU的维生素D,然而金枪鱼罐头中一般含有甲基汞(甲基汞是许多鱼类中发现的一种毒素)。可以选择淡金枪鱼(通常比白金枪鱼更好),每周不超过170克,可以防止甲基汞过多。

鱼肝油

鱼肝油每匙(4.9毫升)含维生素D约448 IU。同时也富含维生素A,omega-3脂肪酸等,但是不要服用过量。

 6.2 蛋 黄 

不吃鱼的人应该知道,海鲜不是维生素D的唯一来源。全蛋是另一种良好的来源,也是一种营养丰富的食品。

鸡蛋中的蛋白质大多在蛋清中,而脂肪、维生素和矿物质主要在蛋黄中。一颗标准的蛋黄含有37 IU的维生素D。

蛋黄中的维生素D含量取决于阳光照射和鸡饲料中维生素D的含量。当使用相同的饲料时,在阳光下漫游的牧场饲养的鸡所产卵的水平要高3-4倍。

从饲养的鸡中选择鸡蛋,或者从市场上购买富含维生素D的鸡蛋,可以满足日常需求。

 6.3 蘑 菇 

蘑菇是维生素D的唯一良好植物来源。蘑菇有点像人类,蘑菇在暴露于紫外线时也可以合成维生素D。不同的是,蘑菇产生维生素D2,而动物产生维生素D3。

某些野生蘑菇每100克包装含维生素D高达2300 IU。总的来说,只有野生蘑菇或经紫外线照射的蘑菇才是维生素D的良好来源。

 6.4 强化食品 

注:强化食品指向食品中添加一定量的食品营养强化剂,以提高其营养价值。

牛奶

有些牛奶中富含维生素D。每杯牛奶(237毫升)通常含有115-130 IU。

豆浆

通常会含维生素D以及牛奶中常见的其他维生素和矿物质。一杯(237毫升)通常含有107-117 IU的维生素D。

橙汁

一杯(237毫升)强化橙汁,包括高达100 IU的维生素D,当作早餐开启一天的活力。

燕麦片

半杯(78克)可提供维生素D量为54–136 IU。

注意以上食物中维生素D计算是强化食品中的含量。

最后,要提醒大家的是,“过犹不及”。维生素D虽然好,但不能补充过量。一旦维生素D过量,就会对身体带来伤害。

大剂量的维生素D服用一开始没有症状,但过几个月或几年就开始显现了,严重的情况下甚至可能导致肾脏衰竭和动脉钙化。

每天摄入1000-4000IU(25-100微克)的维生素D应该足以确保大多数人的最佳血液水平。


附 录 : 特殊人群维生素D补充剂量

维生素D缺乏引起的骨软化需要起始每日使用3000-40000IU的维生素D,随后使用每日400IU的维持剂量。

肠道吸收不良肝脏疾病引起的维生素D缺乏通常需要每日使用40000IU(成人)治疗,每日10000-25000IU(儿童)。

甲状旁腺功能减退引起的低钙血症需要使用每日最多100000IU维生素D

——参考自:《DK家庭用药指南》

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