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微生物组对肥胖影响的最新研究分析

谷禾健康

在过去的几十年里,肥胖患病率持续快速增长。成为了许多国家的主要医疗保健问题,尤其是在2019年新冠状病毒时代以来。

肥胖是包括心血管疾病在内的一系列疾病不断扩大风险因素。2型糖尿病、慢性肾病、非酒精性脂肪肝病, 负重过大导致的关节炎,甚至许多癌症都与肥胖有关

▸ 肥胖的定义

肥胖定义为身体脂肪过度积累到可能对健康产生不利影响的程度。

一般使用体重指数(BMI;体重(千克)除以身高(米)的平方)进行评估。

我国规定的BMI正常范围在18.5-23.9之间,24-27.9为超重,超过28则为肥胖

肥胖不是单纯的体重增加,而是体内脂肪组织积蓄过剩的状态。肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚,是体内脂肪,尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。

主要原因是由于能量摄入过多机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理生理改变潜伏

▸ 引起肥胖的因素

肥胖是一个多因素问题,不仅限于饮食或缺乏运动的原因,还包括遗传、环境和心理社会因素,这些因素通过能量摄入消耗的生理介质起作用。

肠道微生物组是这些环境因素之一;大约 20年前,在小鼠研究中已经确定了脂肪储存和肠道微生物组之间的联系。粪便微生物群移植研究提供了更切实的证据。

本文结合了最新的学术研究和谷禾健康数据库,涵盖了不同的角度,既关注单个细菌的作用,也特别强调整个微生物组的组成,以试图解开肠道微生物组肥胖的关系。

让人们更好地了解肥胖以及其发病机制,在此基础上提出一些预防和治疗肥胖的建议,使人们拥有更健康的生活。

本文主要从以下几个方面讲述

●肠道微生物对肥胖发病机制的影响

●菌群代谢物对肥胖的影响

●健康与肥胖人群中的细菌比例

●肥胖与肠道微生物的研究分类

●微生物多样性与人体健康有关

●肥胖与肠道微生物的未来研究方向

●预防和治疗肥胖的一些建议

学术专业用词缩写

PRR—模式识别受体

NOD2—核苷酸结合寡聚化结构域2

FXR—法尼醇X受体

TLR5—TOLL样受体5重组蛋白CDI—复发性艰难梭菌感染

BSH—胆盐水解酶

GLP1—胰高血糖素样肽-1

GPR—G蛋白偶联受体

01

肠道微生物对肥胖发病机制的影响

研究肥胖的发病机制,有助于我们更好地了解肥胖,并以此制定相应的治疗方案。实验研究发现肠道微生物对肥胖的发病机制存在一定的影响。

许多研究已经确定了肠道微生物群与宿主免疫系统之间的关联。其中一个发现是肥胖与肠道微生物引起的慢性低度炎症有关。

肠道微生物群和肠道细胞之间的密切接触是由微生物相关分子模式介导的,这些分子模式可以与上皮细胞和免疫细胞中的模式识别受体 (PRR) 结合

这些识别受体属于先天免疫系统控制炎症和免疫反应。PRR还可以检测宿主细胞释放的损伤相关分子模式。

✦革兰氏阴性菌中的脂多糖易引起炎症

脂多糖 (LPS)是革兰氏阴性菌外膜的一种特有成分,由脂质和多糖构成,似乎会引起小鼠的低度炎症

在这里列举了一些常见的革兰氏阴性菌:

大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌

肺炎杆菌、布氏杆菌

需要注意的是,大部分革兰氏阴性菌对人体都有害

在一项人体研究中进行了类似的观察,其中能量摄入与内毒素血症和伴随的炎症有关

事实上,与健康对照组相比,在患有2型糖尿病的受试者中,革兰氏阴性菌的数量明显更多

脂多糖通过脂多糖分化受体14(CD14)和辅助受体 toll样受体 (TLR4)引起炎症,这反过来又导致脂肪细胞产生的促炎细胞因子增加

●饮食在脂多糖中起重要作用

果胶可抑制脂多糖诱导的单核细胞或树突状细胞中的TLR4活化,而果糖或高脂肪饮食导致含有脂多糖的变形菌增加,瘦素信号与饱腹感和能量平衡紊乱有关,因此失调

在此列举了一些高果糖高脂食物:

1.蜂蜜和市面上一些甜的饮料果糖含量较高

2.淀粉类:经油炸加工的馅饼、油条、葱油饼、油糕等食物中,含有大量脂肪与糖分

2、肉类:用糖汁、糖煎、糖烧的方法进行烹调的红烧肉、炸鸡等,也为高糖高脂食物;

3、奶油制品食物:如奶油蛋糕、奶茶、泡芙等甜品,主要原材料为淀粉黄油等物质,所以也有较高的糖分与脂肪。

同时还表明,分泌型脂蛋白脂肪酶(LPL)抑制剂血管生成素样蛋白4(一种禁食诱导的脂肪因子)可被微生物群抑制,进而导致分泌型脂蛋白脂肪酶活性增加和白色脂肪组织中的脂肪储存

✦肽聚糖影响体内平衡

另一个例子是肽聚糖,它是细菌细胞壁的一种成分,对人体内平衡很重要

核苷酸结合寡聚化结构域2 (NOD2) 是肽聚糖的产物,是一种位于上皮细胞和免疫细胞内的胞质 ,能够感知胞壁酰二肽。

这种胞质对于病原体入侵和几种炎症性疾病期间的免疫反应至关重要,从而调节粘膜细菌定植。

// 一些关于NOD2的研究案例

NOD2缺乏的小鼠在高脂饮食期间显示出脂肪组织、肝脏炎症和胰岛素抵抗增加。因此经常用于糖尿病研究。

在具有功能性NOD2受体的肥胖小鼠中,胞壁酰二肽识别显示可减少脂肪炎症胰岛素抵抗,而不会减轻体重或改变肠道微生物群组成。

上述案例在一定程度上可以说明NOD2对于减轻肥胖肠道微生物群稳定具有一定作用。

✦Toll样蛋白受体影响免疫

——Toll样受体5(TLR5)重组蛋白是免疫系统的关键成分,还是单体鞭毛蛋白的传感器,可以检测细菌感染启动宿主抗菌的防卫反应。

肠道微生物群也通过位于上皮细胞上的TLR5与免疫系统相关联。

免疫系统通过TLR5感知肠道微生物群的组成和肠道微生物群的定位,以避免共生肠道微生物群传播到肠外器官、产毒成员的过度生长以及机会性病原体的过度生长和入侵。TLR5检测鞭毛蛋白会导致白细胞介素-22的产生,从而预防与肠道炎症相关的疾病。

// 关于TLR5影响免疫在小鼠中的研究

与野生型无菌小鼠相比,TLR5缺陷小鼠的胰岛素抵抗肥胖水平增加。肠道微生物群从这些TLR5缺陷小鼠转移到野生型无菌小鼠也导致这些野生型小鼠代谢综合征的相似特征转移

一项调查缺乏TLR5受体的小鼠的研究,观察到鞭毛蛋白特异性免疫球蛋白的丢失导致鞭毛细菌增加,包括许多变形杆菌,以及粘膜屏障破坏和炎症增加

肠道微生物影响宿主免疫的推定机制

Levin E,et al.Therap Adv Gastroenterol.2022

部分肠道微生物群的鞭毛蛋白和脂多糖可以与toll样受体重组蛋白结合,而细胞内NOD2感知肽聚糖。几种短链脂肪酸的产生可以与GPR41和GPR43(2种特异性短链脂肪酸受体)结合,导致PYY(肽YY(一种新的胃肠道激素,具有抑制胃肠运动和胃酸分泌等作用))和GLP-1(胰高血糖素样肽-1)的表达增加。

胆汁酸激活TGR5和FXR(一种胆汁酸的受体)),影响脂质葡萄糖代谢。脂肪酸,如HYA,调节TNFR2,参与上皮屏障恢复。吲哚通过GLP-1调节和AHR的激活以及与PXR 的结合影响宿主

注意

事实上,与瘦的人相比,肥胖的人往往有的粪便鞭毛蛋白、更少的粪便抗鞭毛蛋白IgA和更高水平的慢性肠道炎症。

02

菌群代谢物对肥胖的影响

短链脂肪酸

短链脂肪酸(SCFA)主要是微生物厌氧发酵的衍生终产物,对宿主具有多种影响。它是一组少于六个碳的羧酸,包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。这些短链脂肪酸及其比例在几种不同的组织中具有多种有益的作用

✦短链脂肪酸有利于肠道环境的稳态

短链脂肪酸被认为是人类宿主的能量来源能量调节剂,但它们也有助于维持肠道环境的稳态。短链脂肪酸的细胞外活性主要由G蛋白偶联受体(GPRs)介导

这些受体在多种细胞上表达,包括肠上皮细胞、脂肪细胞、肠内分泌L细胞、先天免疫细胞和体细胞感觉神经节的神经元。

✦短链脂肪酸会影响饱腹感

短链脂肪酸参与L细胞产生的肽YY和胰高血糖素样肽1(GLP1) 激素的调节。这两种激素都调节神经系统的饱腹感,GLP1在葡萄糖刺激的胰岛素敏感性分泌中也起作用。

饱腹感也由丙酸盐通过激活脂肪细胞中的游离脂肪酸受体3(FFAR3)来控制,因为这些脂肪细胞会产生瘦素。微生物衍生的丁酸盐和丙酸盐都会诱导肠道糖异生,进而诱导对葡萄糖和能量稳态有益影响

✦短链脂肪酸促进能量消耗

研究显示丁酸盐通过游离脂肪酸受体2(FFAR2)的活化刺激棕色脂肪组织的活化,从而显著促进能量消耗。并且脂肪积累被丁酸盐诱导的白色脂肪组织中的游离脂肪酸受体2活化抑制。最后,丁酸盐通过降低肠屏障的通透性减少上皮细胞中的细菌易位

在肠道内,短链脂肪酸的产生通过各种中间体发生。不同的物种,在产生这些中间体和最终产物的每个步骤中使用不同的酶,都参与了这个过程。

●2型糖尿病中产丁酸盐菌丰度较低

在2型糖尿病中,许多研究看到的一个共同趋势是,糖尿病患者的丁酸盐生产者(如RoseburiaFaecalibacterium)的丰度低于对照组,这可能取决于饮食。

在肥胖症中也可能如此,短链脂肪酸的过量生产可能会导致更高的能量可用性和摄入量。

事实上,一项比较肥胖与瘦的受试者的研究表明,肥胖者的总短链脂肪酸水平较高,但必须指出,肥胖与丙酸盐水平特别相关

胆汁酸

胆汁酸是胆汁的重要成分,在脂肪代谢中起着重要作用。 胆汁酸主要存在于肠肝循环系统并通过再循环起一定的保护作用

许多研究报告了肠道微生物组胆汁酸肥胖肥胖相关疾病之间存在联系

初级胆汁酸通过两种途径在肝细胞中产生:

产生大部分胆汁酸的经典途径是由细胞色素P450中的胆固醇7α-羟化酶启动的。

替代途径由细胞色素P450中的27α-羟化酶启动。

注:细胞色素P450——一个很大的可自身氧化的亚铁血红素蛋白家族,属于单氧酶的一类,因其在450纳米有特异吸收峰而得名。它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢

7α-羟化酶和27α-羟化酶都属于细胞色素P450中的成员。

经典途径中的一种中间体胆固醇7α-羟化酶与总血浆甘油三酯浓度相关,表明肝胆汁酸合成对于调节肥胖者的血浆甘油三酯水平很重要

胆汁酸的作用途径

产生的初级胆汁酸是胆酸、鹅去氧胆酸和猪胆酸。这些初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合。餐后,这些结合物被分泌到胆汁中并释放以促进膳食脂肪的溶解和吸收

此后,肠道微生物群使用胆盐水解酶(BSHs)去结合初级胆汁酸。

Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Enterococcus spp.和Methanobrevibacter spp.,这些细菌中都含有这些胆盐水解酶。

接下来,这些去结合的初级胆汁酸随后被转化为次级胆汁酸。

注:这是通过肠道微生物群的脱氨基作用和7α-羟化酶的脱羟基化来完成的。

在最后阶段,胆汁酸被回肠远端吸收,完成肠肝循环。产生的次级胆汁酸是脱氧胆酸石胆酸。这些胆汁酸参与调节能量消耗,以及炎症和葡萄糖代谢脂质代谢

这表明这些胆汁酸在肥胖的病理生理学中非常重要,因为与肥胖相关的肠道微生物群的改变包括胆汁酸池大小组成的变化

✦不同胆汁酸具有不同的作用

不同的胆汁酸对各种肠道受体具有不同的亲和力,例如与膜结合的蛋白偶联受体(TGR)以及法尼醇X受体(FXR) 。

注:TGR5—是一种G蛋白偶联受体,不仅是胆汁酸的受体,也是多种选择性合成激动剂的受体。

法尼醇X受体(FXR):一种胆汁酸受体,被特定胆汁酸代谢物激活后发挥转录因子作用,参与调控胆汁酸的合成肠肝循环影响机体的糖脂代谢。

在小鼠中,已经表明肠道菌群通过FXR受体促进饮食诱导的肥胖。

在脂肪组织中,脂肪细胞分化受FXR通过促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性,进而调节脂肪酸储存葡萄糖代谢

在棕色脂肪组织中,能量消耗因胆汁酸与TGR5结合而增加,随后产生的环磷酸腺苷会增加参与能量稳态的甲状腺激素活化。

在巨噬细胞中,胆汁酸激活TGR5会导致抗炎反应,因为抑制了NF-κb通路和NLRP3依赖性炎症小体活性。FXR和TGR5受体都存在于相似的细胞中,例如胰岛β细胞和肠内分泌L细胞。

在胰岛β细胞中,正向调节合成和葡萄糖诱导的胰岛素分泌。在肠内分泌L细胞中,观察到相反的效果。FXR的激活导致GLP-1分泌的抑制,而TGR5的激活诱导GLP-1的分泌。

✦饮食会影响胆汁酸的含量

几项研究已经将特定的肠道微生物群改变以及胆汁酸成分的改变与肥胖联系起来,同时考虑到饮食的类型。

与富含精制谷物的饮食相比,富含全谷物的饮食导致血浆胆汁酸含量显著增加,包括牛磺鹅去氧胆酸、甘胆酸和牛磺石胆酸。

这被假设为激活FXR和TGR5受体并影响葡萄糖稳态。事实上,高膳食纤维的纯素饮食Prevotella丰度较高相关被证明可以增强法尼醇X受体的信号通路

与杂食动物相比,纯素食者的粪便胆汁酸含量显著降低。当杂食动物的饮食中膳食纤维增加时,观察到粪便胆汁酸显著减少

//研究证明高脂饮食胆汁酸水平升高

在小鼠中,高脂饮食引起的肥胖导致粪便中脱氧胆酸水平升高。此外,高脂肪饮食略微增加总胆汁酸池,特别是增加肝脏和血浆中的脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸水平。

这些变化与以下菌群的丰度增加相关:

Blautia ↑↑↑

Coprococcus ↑↑↑

Intestinimonas ↑↑↑

Lactococcus ↑↑↑

Roseburia ↑↑↑

Ruminococcus ↑↑↑

另一项小鼠研究调查了胆盐水解酶对法尼醇X受体胆汁酸拮抗剂牛磺-β-鼠胆酸的影响,因为法尼醇X受体抑制会导致对肥胖的抵抗。他们发现,乳酸杆菌水平降低与BSH水平降低相关,因此与牛磺酸-β-鼠胆酸水平升高相关

事实上,从小鼠盲肠中分离出的L.johnsonii被发现表达产生胆盐水解酶的基因,这些基因专门针对牛磺-β-鼠胆酸,提供了肠道微生物群变化与调节法尼醇X受体和胆盐水解酶基因表达之间的机制联系

然而,与其他产生类似胆盐水解酶的肠道微生物相比,乳酸杆菌对法尼醇X受体拮抗剂浓度的贡献仍不清楚

一项调查肥胖受试者的人体研究发现了毛螺菌科的瘤胃球菌家族与甘氨脱氧胆酸的比例和血浆中次级胆汁酸与初级胆汁酸的比例呈正相关

除此之外,Faecalibacterium prausnitzii与粪便中的异石胆酸水平呈负相关

一项调查肥胖受试者的研究发现,该组的非12-OH胆汁酸比例降低。在同一项研究中,高脂饮食抗肥胖小鼠的这些非12-OH胆汁酸水平升高

在高脂饮食易肥胖的小鼠中,这些胆汁酸减少并与肠道微生物群的改变有关。在这里,梭状芽孢杆菌减少的很明显,肥胖与肠道微生物群通过胆汁酸池的大小组成有关,但在单个细菌、特定胆汁酸剖面和肥胖表型之间还没有明确的联系。

因此,还需要进行更多的研究,以将肥胖胆汁酸谱和胆汁酸池大小与特定细菌组成谱联系起来。

脂肪酸

除了产生胆汁酸外,一些细菌,包括LactobacilliBifidobacteria,还通过多不饱和脂肪酸的饱和代谢产生代谢物。这会产生中间脂肪酸,如羟基、氧代、共轭和部分饱和反式脂肪酸。

结果表明,与无菌小鼠相比,无特定病原体小鼠的羟基脂肪酸水平要高得多,这表明肠道微生物组的脂质代谢会影响宿主体内的脂肪酸组成,因此会影响宿主的健康

✦增强抗炎能力,促进屏障恢复

此外,共轭脂肪酸组中的一些脂肪酸对健康有益。体外对树突状细胞的实验表明,共轭亚油酸的异构体抑制脂多糖诱导的白细胞介素12产生并增强抗炎细胞因子白细胞介素10的产生。

一个例子是10-hydroxy-cis-12-octadecenoic acid(HYA),因为它部分调节肿瘤坏死因子受体2 (TNFR2),从而促进上皮屏障恢复作用。

注:HYA是不饱和脂肪酸的代谢过程中,肠道微生物产生的中间体游离脂肪酸。HYA能够改善与一些细胞中成熟标志物表达相关的抗氧化/解毒防御能力。

✦保护宿主,减少肥胖

另一项研究展示了HYA如何通过G蛋白偶联受体40(GRP40)和G蛋白偶联受体120(GRP120)分泌胰高血糖素样肽-1来减轻高脂饮食诱导的小鼠肥胖

此外,他们还证实了几种乳酸杆菌属,如

Lactobacillus salivarius

Lactobacillus gasseri,能够产生相似水平的 HYA,保护宿主免受高脂饮食引起的肥胖。

吲哚

吲哚是吡咯与苯并联的化合物,细菌产生吲哚对人体健康具有重要意义

✦饮食类型影响吲哚的产生

吲哚是通过降解肠中芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸的分解代谢产生的。因此,肠道吲哚水平取决于饮食类型。

富含蛋白质的饮食会促进吲哚的产生。然而,富含的饮食可能会降低吲哚合成,因为过度消耗糖可能会导致小肠饱和,从而导致更多剩余的糖进入大肠。

由于碳水化合物发酵优于蛋白水解活性,因此抑制色氨酸酶活性导致吲哚合成速率降低。吲哚通过以下途径影响宿主代谢L细胞对GLP-1分泌的调节,表明在2型糖尿病等代谢疾病中发挥作用

吲哚丙酸(3-Indolepropionic acid)由Clostridium sporogenes产生,它与膳食纤维摄入量呈正相关

•2型糖尿病会影响吲哚水平

事实上,一项研究发现较高的血浆吲哚丙酸水平与降低患2型糖尿病的风险之间存在关联

另一项研究发现,与瘦对照相比,患有2型糖尿病的肥胖受试者的吲哚丙酸水平降低。吲哚丙酸显示通过与孕烷X受体结合并随后下调肿瘤坏死因子α来调节炎症

✦吲哚具有抗肥胖等特性

研究显示吲哚丙酸可降低饮食诱导的肥胖小鼠的肠道通透性。吲哚丙酸也被证明在小鼠中具有抗肥胖活性

在肠道中,色氨酸可以被肠道菌群用作底物来产生吲哚,但也可以被宿主代谢。在低度肠道炎症(肥胖的一种慢性症状)期间,巨噬细胞中的吲哚胺2,3-双加氧酶活性增加导致犬尿氨酸的产生水平升高,从而将生产从微生物衍生的吲哚转移

注:吲哚胺2,3-双加氧酶是人体内色氨酸代谢中的关键酶,可通过介导色氨酸耗竭及其代谢产物调节机体抗肿瘤免疫

与正常饮食的小鼠相比,高脂肪饮食的小鼠显示出吲哚胺2,3-双加氧酶活性增加。然而,与高脂饮食的野生型小鼠相比,在这种酶被敲低的小鼠中观察到胰岛素耐受性有所改善

微生物衍生的吲哚,如吲哚乙酸激活芳烃受体,但犬尿氨酸抑制其激活。微生物衍生的吲哚乙酸进一步限制了巨噬细胞中脂肪酸的积累和炎症标志物的产生。

谷氨酸

除了吲哚,谷氨酸也可以影响人体

——谷氨酸是一种多功能氨基酸,谷氨酸在生物体内的蛋白质代谢过程中占重要地位。除此之外,谷氨酸也是人体兴奋神经递质,不仅参与消化系统和免疫系统,还是大脑健康密切相关。现在强有力的证据表明肠道微生物产生神经活性分子,如神经递质(即去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、GABA 和谷氨酸)和代谢物(即,色氨酸代谢物,短链脂肪酸等)维持宿主和细菌之间跨界跨区域交流。谷氨酸代表了在这种跨界交流中活跃的众多神经活性分子之一。

根据对肥胖和瘦受试者的队列进行的全基因组关联分析显示,谷氨酸盐具有潜在危害

通过进行途径分析,谷氨酰胺/谷氨酸转运系统在肥胖个体中高度富集。这与拟杆菌属(包括B.thetaiotaomicron)的物种呈负相关。事实上,与瘦受试者相比,肥胖者体内这种细菌的数量减少。因此谷氨酸与人体之间也存在一定联系

•拟杆菌的在高脂饮食中的研究

多形拟杆菌B.thetaiotaomicron)在高脂饮食小鼠中的作用的研究表明,编码参与脂肪生成的蛋白质的基因表达较低,而编码参与脂肪酸氧化和脂肪分解的蛋白的基因表达较高。此外,炎症相关标志物的表达也降低

关于发现与肥胖相关的B.thetaiotaomicron,其效应可能是由于与某些其他物种的相互作用,例如B. uniformis,已知其部分恢复了高脂肪饮食诱导的肥胖效应

03

健康与肥胖人群中的细菌比例

有研究发现,健康人群和肥胖人群中的拟杆菌门和厚壁菌门比例存在不同。但是将健康受试者肥胖受试者用拟杆菌与厚壁菌的比例区分开来的一个有争议的话题。

•支持的证据

一项研究调查了遗传易感肥胖小鼠及其接受相同多糖饮食的正常野生型同胞的盲肠微生物群之间的差异。

在肥胖小鼠中,拟杆菌数量减少,而厚壁菌的相对丰度较高。一年后,在比较肥胖和正常时发现了类似的结果。

•反对的证据

然而,同一组在比较正常人和肥胖人双胞胎时观察到了有争议的结果。然而,此处观察到拟杆菌显著减少,与厚壁菌没有关联

除此之外,使用16s rRNA基因的类似管道和区域重新分析前面提到的文章的数据集和其他公开可用的数据也导致了与拟杆菌与厚壁菌比率相关的矛盾结果

鉴于人类肠道中这两个门所代表的目、科、属的物种众多,这些门水平上相互矛盾的肠道微生物群结果并不令人惊讶。

另一方面,厚壁菌门是如此广泛,以至于说某个菌属于厚壁菌门,但是不同菌的功能差别很大。

此外,这些门中分类上不同的细菌具有截然不同的属性。拟杆菌门中最重要的例子是普氏杆菌属和拟杆菌属,它们往往相互排斥。当比较多个研究时,将每个门的细菌汇集在一起时,预计会出现相互矛盾的结果。

因此,目前还不鼓励使用拟杆菌与厚壁菌的比例来区分健康人群与肥胖人群。我们在检测实践中也发现部分肥胖人群拟杆菌比例较高。

PrevotellaBacteroides的比例

在引入肠型后,在拟杆菌门内做出了更合适的区分,即PrevotellaBacteroides的比率。

Bacteroides相比,Prevotella个体在食用左旋肉碱时血浆氧化三甲胺浓度较高

Prevotella为主的肠道微生物群往往与素食主义或非工业化的富含膳食纤维的饮食有关。这些例子可以在非洲、南美洲或者东南亚狩猎采集者或农村人口进行的几项研究中找到。

PrevotellaBacteroides更利于减肥

研究很好地说明了饮食环境导致的从普氏杆菌向更为拟杆菌主导的肠道微生物群的转变,来自泰国农村的人移民到了美国。不出所料,这种转变也伴随着体重的增加。

关于减肥方案,这一比例很重要,因为普氏杆菌与拟杆菌比例较高的受试者在膳食纤维含量较高的情况下更容易减肥

研究发现,给予辣椒素时,拟杆菌量较多的受试者体重减轻更多,在此强调了个性化营养必要性

04

肥胖与肠道微生物的研究分类

为了更好更有条理地研究肥胖肠道微生物之间的关系,需要将微生物进行研究分类

大多数关于肥胖与肠道微生物群之间关系的研究通常将个体分类群病理生理途径联系起来,以建立与肥胖的联系。

影响微生物的因素

细菌并不存在于真空中,所以它们的生长速度以及它们能够进行的代谢活动取决于外部环境因素。

这些外部因素包括pH胆汁酸底物可用性。所有这些反过来又取决于微生物组分本身;这意味着一种细菌的功能受其周围所有其他细菌的影响

更直接地说,各种细菌种类依赖于其他细菌种类为它们提供中间底物(其他细菌的废物),并且反过来,依赖于将消耗其自身废物(发酵产物)的其他细菌,以使其从中获得能量的生化转化在能量上有利

同一物种的不同菌株可能存在很大差异

通常使用不同的分类水平(门/科/属/种)来归因特定的特征和关联,而物种的功能甚至在同一属内,甚至是目前被认为属于不同菌株的细菌。相同的物种,可以有很大的不同

因此,旨在通过查看更高的分类级别来限制分类组数量的降维策略通常应该优选地限制在类属级别

同一物种的不同菌株可能具有也可能不具有归因于它们的特定功能,正如在碳水化合物活性酶中观察到的那样。如果高度相似的基因存在于多种细菌中,则可能还会出现冲突模式。

越来越多的研究人员在过去几十年中得出结论,与肥胖相关的有益影响应归因于肠道微生物群中的多个参与者协同工作。而这种关联的紊乱可以被视为生态失调的一种形式。

微生物成员分组

——由于上述个体分类群分析的缺陷使得难以找到特定于健康结果的具有生物学意义的模式,因此创造了两个不同的术语来将个体微生物组成员分组。

▸ 微生物“聚类”

应用了“guild”这个术语,这在宏观生态学中已经众所周知。它包括“以类似方式利用同一类环境资源一组物种”,后来成为“功能组”的同义词。

通过构建基于微生物丰度协变的共丰度组,给出了一个框架,以更生态有意义的方式解开肠道微生物组与人类健康之间的关系。这将克服目前对基于分类单元的分析和以基因为中心的分析存在问题的各种缺点。

▸ 营养网络

另一个术语称为“营养网络”,营养网络被定义为微生物种群形成代谢相互依赖的生物体的食物网,随着时间的推移以相关的方式稳定地建立。

小结

通过观察微生物聚类或特定的营养网络,可以实现对与健康肥胖相关肠道生态学的更有意义的解释。

此外,将数百个分类群聚集到有限数量的微生物聚类或营养网络中将有助于降低维度,从而有可能应用经典统计数据来限制与校正多重测试相关的问题。

尽管基于微生物聚类的方法似乎是一种有前途的方法,在了解肥胖儿童的体重调节方面观察到了附加价值,但与肥胖本身的相关性仍有待阐明

05

微生物多样性与人体健康有关

α多样性与疾病状态有关

——在区分肥胖受试者和健康受试者时,一个常见的观察结果是他们平均较低的α-多样性

在许多其他疾病中也观察到相同的情况,例如克罗恩病、肠易激综合征和结肠直肠癌。因此,微生物多样性的丧失通常与各种疾病状态有关。可以说,断奶后肠道α多样性降低是与各种人类状况相关的普遍特征

在成年人中,较高丰度的细菌(如Akkermansia muciniphilaF. prausnitzii)通常与较高的α多样性相关

丰富的A. muciniphila与BMI、炎症标志物、脂质合成和总脂肪组织重量呈负相关

▸ α多样性是什么?

α多样性主要关注局域均匀生境下的物种数目,因此也被称为生境内的多样性。α-多样性是由扩散、局部多样化、环境选择和生态漂移共同形成的。

多样性本身不仅仅是健康的指标,因为多种高丰度的病原体持续存在一般不会让肠道感觉 “幸福”。

相反,更高的α多样性应该被视为存在发育良好和扩展的微生物营养网络,它们共同导致发酵能力的提高

✦低α多样性下的肠道微生物

富含拟杆菌的微生物群倾向于具有较低的α-多样性值、较简单的营养网络,并且更容易下降。

这种低α-多样性组合物通常富含诸如肠杆菌科、梭杆菌属、链球菌属、瘤胃球菌属和各种拟杆菌属物种的物种。

这种益生菌组合物在肠型方面与拟杆菌2肠型最为相似,最终会是肥胖和2型糖尿病的危险因素

营养网络被破坏导致α多样性减低

研究表明营养网络的彻底破坏以及由此导致的α-多样性、基因丰富度和肠道发酵能力的极大降低。

调查了(抗生素治疗)危重儿童的肠道微生物群、粪便短链脂肪酸和胆汁酸谱。由于缺乏代谢和发酵能力,这些儿童的初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例较高,但短链脂肪酸的产量极低,而碳水化合物发酵的中间产物,如乳酸盐和琥珀酸盐与健康对照儿童相比含量增加

后一项发现,加上剩余的未发酵糖组分、较高水平的未接触蛋白质和更松散的粪便,突出了肠道中剩余的发酵仍然处于糖分解阶段

Christensenellaceae营养网络

——一个与高α-多样性和健康相关的特定营养网络

与肥胖受试者相比,体重指数正常的健康受试者的Christensenellaceae水平更高

Christensenellaceae和寄主BMI之间的关联被认为是最稳健的关联之一。在无菌小鼠体内移植来自人类供体的富含菊苣科植物的粪便可减少肥胖。在富含瘤胃球菌科或厚壁菌的肠型的人中,Christensenellaceae通常很丰富

如上所述,不应将Christensenellaceae视为一个独特的独立实体,因为它始终与其他细菌古细菌形成营养网络。

Christensenellaceae与古细菌的关联

Christensenellaceae与一种古细菌——Methanobrevibacter smithii 的关联可能是这一营养网络最典型的部分。

M.smithii 从微小梭菌产生的氢气中产生甲烷。如果这种营养网络与低BMI之间存在因果关系,则仍然相当不确定。

除了M. smithii是这一营养网络的一部分外,一项比较意大利瘦弱和肥胖老年人的研究发现,ChristensenellaceaeRikenellaceaePorphyromonadaceae之间存在相关性

在日本的一个队列中,调查了不同地区健康成年人的粪便样本,Christensenellaceae与各种其他细菌也与BMI呈负相关

注意

鉴于α-多样性、瘦弱性和Christensenellaceae细菌营养网络之间的紧密联系,未来将继续从机制上研究这种联系。还应注意的是,该营养网络对于短链脂肪酸生产的重要性尚未确定

虽然ChristensenellaceaeMethanobrevibacter可能仅占总微生物群的一小部分,但它们所代表的核心指示物种的营养网络在不同种族中绝不是一个小角色。这种营养网络,其中各种物种彼此之间非常密切相关,具有肠型定义潜力。

Prevotella stercorea营养网络

另一个营养网络,通常在工业化国家的人们中代表性不足,是Prevotella stercorea营养网络,它可以被视为Prevotella肠型组成中的一个重要因素。

这个营养网络的建立首先是通过观察冈比亚儿童正在发育的肠道微生物群来广泛描述的。P. stercorea与Succinivibrio dextinosolvensParaprevotella xylaniphila等形成一个大型营养网络,并且类似地与高α-多样性相关

✦肠道Prevotella的特征

肠道普雷沃氏菌是一个完美的例子来展示微生物“聚类”和营养网络之间的区别。

在人群范围内的研究中,例如使用多民族队列研究的数据,被定义为肠型普氏杆菌的人通常具有非常高P. stercorea水平和与P.stercorea营养网络相关的高水平物种

当在分层聚集的热图中可视化时,P.copri和P.stercorea营养网络中的物种聚集在一起。然而,这种共同发生主要是由于粪便中的Prevotella(包括P.copri、P.stercorea和其他许多普氏杆菌属)和Bacteroides/Phocaeicola.之间的强烈拮抗作用

P.copriP.stercorea营养网络在同一环境中表现良好Bacteroides贫乏),但P.copri的高丰度完全独立P.stercorea营养网络发展,这可以通过跟踪儿童在前3个年的肠道微生物群成熟情况看出多年生活在一个每个人都会发展出富含Prevotella的肠道微生物群的环境中。

12个月后,P.copri成为优势种并保持优势,而与P.stercorea营养网络相关的物种丰度在生命的前30个月以相互依赖的方式缓慢增加,直到达到稳定水平。推测在P. stercorea的营养网络中存在着各种代谢产物的交换,值得进一步研究,特别是与Prevotella肠型生产短链脂肪酸的能力增加有关。

Prevotella与健康相关

与肥胖率上升最快的工业化国家相比,肠型拟杆菌相关的拟杆菌和种类在冈比亚并不多见

肠道中的Prevotella本身也与较低的BMI相关,并且已观察到低密度脂蛋白胆固醇与肠道Prevotella负相关,这表明在非工业化国家,肠道Prevotella健康有关

06

肥胖与肠道微生物的未来研究方向

尽管使用大型队列关联研究对于试图解开与肥胖相关的肠道微生物组的极端复杂性至关重要,但其他几种研究途径也具有潜力,其中一种是粪菌移植。

粪菌移植

▸ 定义

粪菌移植,是将粪便从瘦供体转移到受体。也称为“人类肠道微生物群转移”、“粪便移植”和“粪便细菌疗法”。

✦粪菌移植的作用

粪菌移植已被证明是比抗生素更有效的复发性艰难梭菌感染 (CDI) 治疗方法。然而,与肥胖不同,从病理学的角度来看,CDI是一种相对简单的疾病,其中肠道微生物群的因果关系是明确的。

在一项对患有胰岛素抵抗的肥胖受试者进行的粪菌移植试验中。受试者接受自己的粪便(自体)或瘦供者粪便(同种异体)。短期内在接受瘦供体粪菌移植的受试者中观察到对胰岛素敏感性有益影响

进一步研究表明基线肠道菌群有利于粪菌移植的成功。在这里,当接受同种异体粪菌移植时,在α-多样性降低的受试者中,粪菌移植成功率更高

总的来说,与那些肠道微生物组组成尚未严重恶化的受试者相比,那些α-多样性较低的受试者有更大的改进空间。

✦其他影响粪菌移植的因素

一项研究,其中包括几个调查不同疾病的粪菌移植队列,显示生态变量(如低α-多样性)与临床变量(如抗生素治疗和灌洗)一起在植入成功中发挥作用

他们进一步表明,通过合并供体样本来增加α-多样性预计不会增加供体菌株的植入,这表明合并供体样本在功能上并不等同于单个高α-多样性供体样本。

对队列进行的分析表明,P.copri对接受同种异体粪菌移植的受试者具有有益的影响。P.copri与BMI、C反应蛋白和空腹胰岛素水平进一步呈负相关

此外,肠道微生物群的变化可能与特定血浆代谢物水平和血浆单核细胞中DNA甲基化的变化有关,为肠道微生物群影响肥胖相关疾病的机制提供了额外线索。

验证细菌植入的生物学工具

最近开发了几种工具来帮助解开粪菌移植中肠道微生物组肥胖之间的关系。

为了验证来自瘦供体的菌株是否已移植到受体中,需要进行菌株跟踪分析。比较了七种不同的生物信息学工具,用于在数据集上进行应变跟踪

减轻肥胖和相关疾病负担有前景的方法

Levin E,et al.Therap Adv Gastroenterol.2022

分析健康瘦供体粪便的微生物组成,以选择具有高 α 多样性(以及其他)的供体,这可以被视为存在复杂的健康相关营养网络的标志。

如果合适,然后将高α多样性供体的粪便转移到肥胖的接受者身上,这可能会减轻低度炎症。在粪菌移植之后,使用菌株追踪在接受者的粪便中追踪肠道微生物群基因组中特定位置的特定SNP的供体菌株验证。

在这里,观察到概率工具在宏基因组测序数据上表现最好。然而,随着最近开发的两种新的应变跟踪工具,这一技术领域仍在快速发展。

其中一个工具是基于物种特异性标记基因中的单核苷酸变体跟踪菌株,另一个是先前发布和改进的进一步构建工具,应用应变跟踪方法。

在接受粪菌移植后调查了受体中的菌株植入,观察到供体和受体特异性菌株可以共存。与此同时,发现肥胖受试者的粪菌移植胶囊会导致微生物群落组成发生变化,从而导致受试者从一种肠型转变为另一种肠型。这随后改变了菌群的代谢潜力。微生物组向供体的转变与α多样性正相关

此外,肠道微生物群组成的变化在治疗后持续26周。本研究结合了多个供体的粪便,并表明一些供体具有用于移植的高效微生物群,这意味着供体粪便的组成和整个营养网络的转移,而不是添加单个分类群的重要作用

07

预防和治疗肥胖的建议

预防肥胖

——鉴于肥胖症如此普遍,并且考虑到治疗的难度,预防尤为重要。

为预防超重和肥胖,人们应该根据自己的营养需求进食和饮水,定期锻炼,定期检查体重

•少吃高热量食物

就营养而言,他们应该少吃高能量密度的食物,多吃低能量密度的食物。由于水分或纤维含量高而能量密度低的食物,如全麦制品、水果和蔬菜,相对来说更能饱腹,能量含量也较低。地中海饮食有助于预防超重和肥胖。

还应减少酒精、快餐和含糖饮料的消费。快餐通常含有高比例的脂肪和糖,因此能量很高。不仅是加糖的饮料,还有果汁和果汁饮料,含糖量也很高

•避免久坐或不活动

经常坐着看电视或上网和类似活动的不活跃生活方式会促进体重增加。在日常活动和休闲活动中进行锻炼具有预防作用。这个目标最好通过每周2小时以上的以耐力为重点的体育锻炼(使用大肌肉群)来实现。

肥胖的治疗方法

✦饮食疗法

为了减轻体重,目标应该是遵循减量饮食,这将产生约500kcal/天的热量缺口,或在个别情况下更多。

每天500至600kcal的能量缺口将使体重减轻,以约0.5kg/周的速度发生,持续12周最多24周。

低碳水化合物饮食在开始时会比其他饮食导致更剧烈体重减轻,但一年后就看不到差异了。过去几年的几项大型研究表明,常量营养素组成(脂肪、碳水化合物和蛋白质的比例)与减肥无关。各种减脂饮食可在1至2年内减掉约4公斤。个人经验、知识和资源比营养关系更重要

✦益生菌帮助减肥

已经证明几种益生菌,单独使用或以共生混合物的形式使用,能够通过物种和菌株特异性机制(例如,肠道微生物群调节、降低胰岛素抵抗、更强的饱腹感)来治疗肥胖

更具体地说,乳酸杆菌和双歧杆菌物种由于其低致病性低水平的抗生素耐药性而已成功用于成熟的肥胖动物模型。

益生菌对减肥作用的一些实验

Abenavoli L, et al. Nutrients.2019

与安慰剂组相比,这些治疗导致不同程度的体重增加减少脂肪累积减少

所以在一些时候,我们可以利用例如乳酸杆菌等益生菌来帮助我们减肥

✦增加运动

有效的减肥需要>150分钟/周的运动,能量消耗率为1200至1800kcal/周。单独的力量训练对于减轻体重作用不大

运动中消耗的能量常常被高估。当使用大肌肉群,强度适中到高,运动时间长时,体重减轻是可以预期的。对照良好的研究和荟萃分析显示,在6至12个月内体重减轻了约2公斤,腹部脂肪减少了约6%.

应该向超重和肥胖的人解释运动的健康益处(代谢、心血管和社会心理),无论体重减轻如何,这些益处都会产生。即使在肥胖个体中,增加运动的健康价值不仅仅体现在体重减轻上。

✦行为矫正干预

在团体或个人中,基于行为方法的干预应成为减重计划的一部分。

干预的主要目的是改变营养运动方面的生活方式,并且可以由合格的非心理治疗师进行。如果伴随超重或肥胖的症状更严重,精神科医生或心理治疗师应参与患者管理,并应支持患者进行饮食治疗锻炼

08

结语

肥胖肠道微生物群以多种方式交织在一起。饮食的类型及其数量会影响能量的可用性并因此影响肥胖,但也会强烈影响肠道微生物组,这反过来又可以放大饮食的致肥胖特性,或另一方面提供各种保护性益处

许多微生物衍生的代谢物,包括短链脂肪酸、胆汁酸、吲哚和其他氨基酸,对健康同样至关重要。过量或缺乏这些,或者更具体地说,在任何这些方式中改变的整体组成,都可能是致肥胖的。

通过本文更好地了解肥胖以及其发病机制与微生物组之间的关系,有助于在日后的生活中更好地应对肥胖,使人人都有一个健康的身体。

主要参考文献

van der Vossen EWJ, de Goffau MC, Levin E, Nieuwdorp M. Recent insights into the role of microbiome in the pathogenesis of obesity. Therap Adv Gastroenterol. 2022 Aug 9;15:17562848221115320. doi: 10.1177/17562848221115320. PMID: 35967920; PMCID: PMC9373125.

Canfora, EE, Meex, RCR, Venema, K, et al. Gut microbial metabolites in obesity, NAFLD and T2DM. Nat Rev Endocrinol 2019; 15: 261–273.

Abenavoli L, Scarpellini E, Colica C, Boccuto L, Salehi B, Sharifi-Rad J, Aiello V, Romano B, De Lorenzo A, Izzo AA, Capasso R. Gut Microbiota and Obesity: A Role for Probiotics. Nutrients. 2019 Nov 7;11(11):2690. doi: 10.3390/nu11112690. PMID: 31703257; PMCID: PMC6893459.

GBD 2015 Obesity Collaborators . Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 Years. N Engl J Med 2017; 377: 13–27.

Chauhan, S, Jena, KK, Mehto, S, et al. Innate immunity and inflammophagy: balancing the defence and immune homeostasis. FEBS J. Epub ahead of print 26 November 2021.

Beukema, M, Faas, MM, de Vos, P. The effects of different dietary fiber pectin structures on the gastrointestinal immune barrier: impact via gut microbiota and direct effects on immune cells. Exp Mol Med 2020; 52(9): 1364–1376.

肠道核心菌属——经黏液真杆菌属(Blautia),炎症肥胖相关的潜力菌

谷禾健康

Blautia (经黏液真杆菌属)

Blautia 是一种最近发现的细菌属,是将几种丰富的胃肠道细菌归类,这些细菌以前属于 Ruminococcus 属。基于表型和系统发育分析,梭菌属和瘤胃球菌属中的一些物种也已被重新归类为Blautia.

Blautia 作为毛螺菌科的一个属,自成立以来,因其对缓解炎症性疾病代谢疾病的贡献以及对特定微生物的抗菌活性而备受关注。最近的几份报告表明,肠道中Blautia菌的组成和变化与宿主年龄、地理、饮食、基因型、健康状况、疾病状态和其他生理状态等因素有关。

研究人员发现:该属中的物种水平在老年患者中经常减少,在结直肠癌患者的黏膜样本中水平降低,在肠易激综合征 (IBS) 患者中水平升高

此外,Blautia与内脏脂肪面积负相关,内脏脂肪面积被认为是心血管和代谢疾病风险的肥胖生物标志物。研究还确定了Blautia luti Blautia wexlerae 的减少与肥胖个体的胰岛素抵抗有关。Blautia菌通过产生细菌素防止病原体的定植,并通过上调调节性 T 细胞和 SCFA 的产生而表现出抗炎特性和维持葡萄糖稳态作用。

Blautia. 图片来源:microbiomology

01
Blautia菌的基本属性和特征

Blautia 属严格厌氧,不能运动,是哺乳动物肠道内重要的核心菌属。Blautia 能够使用氢气和二氧化碳来制造乙酸盐。乙酸是肠上皮细胞的次要能力来源,也是肌肉和脑组织的能量来源,可以抑制病原菌,有抗炎作用。

Blautia菌通常为球形或椭圆形,成对或成股出现,大多数菌株无孢子。Blautia广泛分布于哺乳动物的粪便和肠道中。大多数Blautia菌株的最适温度和 pH 值分别为 37°C 和 7.0。DNA的GC含量约为 37-47 mol%。

培养实验表明,所有Blautia菌株都可以利用葡萄糖,但不同菌株对蔗糖、果糖、乳糖、麦芽糖、鼠李糖和棉子糖的利用能力不同。Blautia发酵葡萄糖的最终产物是乙酸、琥珀酸、乳酸和乙醇,主要生化试验显示卵磷脂、脂肪酶、过氧化氢酶和吲哚的阴性结果。

Blautia菌株的碳水化合物利用特性

Liu X, et al., Gut Microbes. 2021

02
Blautia的物种分类

Blautia属目前根据公布的有效名称物种共计20个,包括:

  • B. Hydrogenotrophica
  • B. coccoides
  • B. wexlerae
  • B. hansenii
  • B. producta

它们最初被错误分类为Ruminococcus、梭菌属或瘤胃球菌属。

文献中报道的Blautia的所有种

Liu X, et al., Gut Microbes. 2021

该属的组成通过增加新的种和品系而不断更新,但总的来说,Blautia中的种仍形成一个相对稳定和连贯的单系分支。

不同物种首次发现的来源不同,但是主要物种都是从人粪便分离出来的。

例如:Blautia hydrotrophica (B.hydrotrophica)Blautia stercoris (B. stercoris) 首先是从人类粪便中分离出来的。

B.hydrotrophica 的代谢途径

Blautia hydrotrophica 是革兰氏阳性、无芽孢、球杆菌状细菌,平均大小为 0.7-0.6 毫米。Hydrogenotrophica,意为以氢为食,是指生物体利用 H2 和 CO2 作为生长能源的能力。它将 H2 和 CO2 代谢形成乙酸盐作为唯一代谢物自养生长。该生物体还能够使用几种不同的有机化合物作为底物异养生长。通过葡萄糖和果糖的发酵,乙酸是主要产物,但也可以形成乙醇、乳酸以及较小程度的异丁酸和异戊酸。

B.hydrotrophica的生存环境

B.hydrotrophica的最佳栖息地pH范围为6.0-7.0,温度为35-37˚CB.hydrotrophica也可能是一种重要的微生物,可替代反刍家畜体内的产甲烷菌,以限制释放的甲烷量。

B.hydrotrophica栖息在哺乳动物的内脏中,有助于分解宿主饮食中原本难以消化的部分,主要是植物材料。膳食多糖和蛋白质的分解是通过微生物群在厌氧肠道环境中发酵完成的。这些微生物群是共生的,这意味着它们的相互作用创造了一个相互关联的食物网。这种代谢食物网的产物是短链脂肪酸,例如乙酸盐、其他有机酸以及 H2 和 CO2 气体。H2 气体的积累实际上可以抑制 NADH 的再氧化,从而减少 ATP 和短链脂肪酸的产生量。据估计,这些短链脂肪酸的代谢产生了人类所需能量的 5%-10% Blautia hydrotrophica在宿主新陈代谢中发挥重要作用,因此更好地了解这些微生物可能会导致能够操纵人体能量平衡。

B. wexleraeB. luti Blautia中最丰富的物种,是人类肠道的主要物种之一。

B. wexlerae 治疗代谢疾病

Blautia wexlerae B. wexlerae ) 是主要的丁酸盐生产者。动物实验表明,丁酸盐可以改善胰岛素抵抗,减少脂肪堆积。因此,这可能是B. wexlerae抗肥胖的机制之一。B. wexlerae治疗代谢疾病方面具有发展潜力。

B. faecis DSM33383 菌株预防管理呼吸道疾病

Blautia faecis也是从人粪便分离出来的,细胞染色呈革兰氏阳性严格厌氧。研究人员已经确定了B. faecis DSM33383 菌株,该菌株降低了 TNF 诱导的肠上皮细胞系 HT-29 产生的 IL-8。在流感后的两个临床前模型中进一步研究了该菌株的作用表明该菌株胃内给药可保护感染了肺炎链球菌的小鼠,并在较小程度上保护鼠伤寒沙门氏菌继发感染。该研究表明,粪杆菌DSM33383 可能是预防和管理呼吸道传染病的有希望的候选者。

B. coccoides参与促炎途径

B. coccoides最初是从喂食高乳糖饮食的小鼠的粪便中分离出来的;Blautia coccoides已通过免疫调节和促炎途径参与多发性硬化,包括与抗原呈递、B 和 T 细胞活化以及补体活化相关的基因的上调

B. hydrogenotrophica,以前称为 Ruminococcus hydrogenotrophicus,是一种在哺乳动物(人类和反刍动物)的肠道内发现的物种。

B. glucerasei从狗的粪便中分离出来。

另外的物种如B. productaB. schinkii甚至从痰液、污水和瘤胃中分离出来。

这些发现表明Blautia在肠道和其他微环境中的生存和进化的重要性。

03
Blautia 与其他微生物的交叉喂养

当细菌从膳食成分中产生的代谢物作为底物支持其他物种的生长时,称为交叉喂养。交叉喂养是肠道微生物群中厌氧菌之间的重要相互作用,可影响其代谢途径并有助于其稳定性和生产力

作为厌氧菌的一个属,Blautia与其他细菌的交叉喂养也在一定程度上有助于代谢调节

Blautia & R. bromii

一项研究发现,通过使用 0.2% 的抗性淀粉作为能量来源,布氏瘤胃球菌(R. bromii)在 RUM-RS 培养基上可以产生大致相等摩尔比的甲酸、乙醇和乙酸。

注:布氏瘤胃球菌(R. bromii)是存在于人类肠道中的降解抗性淀粉的细菌,富含抗性淀粉的饮食可以增加它的丰度。

然而,在淀粉上与产乙酸细菌B. hydrotrophica进行批量共培养导致甲酸消失,乙酸水平增加。产生甲酸的物种和产生乙酸的物种之间的交叉喂养可能在结肠中短链脂肪酸的形成中起重要作用,并有助于大量产生乙酸

Blautia & Dorea

肠易激综合征 (IBS) 患者中观察到 Blautia 菌种水平升高,研究人员推测可能由于由高丰度的Dorea菌产生的较高气体水平Dorea 是一种可以被 Blautia 使用的细菌。

Blautia & B. bifidum

Blautia hydrotrophica消耗 H2和 CO2通过 Wood-Ljungdahl 途径产生乙酸——当与双歧双歧杆菌共存时,该途径显着激活B. bifidum (双歧双歧杆菌)作为一种特殊的碳水化合物发酵物种并产生 CO2,它是 Wood-Ljungdahl 途径中的固定底物。因此,在 Blautia hydrotrophica 中观察到的 Wood-Ljungdahl 途径的变化可能是B. bifidum交叉喂养的结果。

备注:Wood-Ljungdahl 途径又称为厌氧乙酰辅酶 A 途径,存在于产甲烷菌、硫酸盐还原菌和产乙酸菌等化能自养的厌氧细菌和古生菌中。

04
饮食、年龄和地理对Blautia丰度的影响

饮食

饮食是驱动肠道菌群组成和代谢活动的主要因素,不同种类和数量的饮食以及主要营养素之间的平衡对肠道微生物有显着影响。

酒曲通过糖基神经酰胺作为 Blautia coccoides 的益生元

传统的日本烹饪方法和食,其中包含用非致病性真菌酒曲制备的发酵食品,与日本人的长寿密切相关。一项研究报道,酒曲中含有大量的糖基神经酰胺,并表明在小鼠饮食中添加 1% 纯化的糖基神经酰胺作为益生元1周可以提高小鼠肠道中球状芽孢杆菌的丰度,减少液糖水平,并上调其肾腺激素水平。同时发现Blautia coccoides可以将糖基神经酰胺降解为神经酰胺,然后将神经酰胺代谢为脂肪酸鞘氨醇碱,它们被肠道吸收并产生有益作用。

玉米中提取的膳食纤维F-FOP增加Blautia

将从玉米中提取的膳食纤维 (F-FOP) 添加到喂食高脂肪 (HF) 饮食的小鼠的饮食中,显着增加了小鼠粪便中Blautia的丰度。与 HF 饮食的小鼠相比,F-FOPs + HF 饮食的小鼠表现出体重和组织重量的损失,结果显示Blautia的丰度肥胖相关代谢紊乱的标志物呈负相关

低聚果糖、冻干豆浆增加Blautia

在喂食高脂饮食的大鼠中添加 20% 的冻干豆浆会导致大鼠粪便中的Blautia含量增加

在一项研究中,将 30 只雌性大鼠分为六组,分别喂食酪蛋白大豆分离蛋白,每组都含有纤维素、棉子糖或低聚果糖 (FOS)。结果表明,两种来源的日粮蛋白质都可以改变大鼠粪便中乙酸浓度乳酸杆菌的丰度,但无论膳食蛋白质来源如何, FOS都会增加Blautia的丰度

研究还表明,大鼠肠道酸化可能会抑制次级胆汁酸的形成。

omega-3增加Blautia

在另一项研究中,一名 45 岁的男性志愿者每天摄入 600 毫克 omega-3,持续 14 天,该志愿者的整体肠道微生物多样性下降,尤其伴随着粪杆菌丰度的降低Blautia丰度的显着增加

交替饮食和自助饮食增加Blautia

除了食物,人们的饮食方式也会塑造肠道菌群。与普通饮食相比,交替饮食自助饮食可以提高肠道菌群中Blautia菌属和瘤胃球菌的丰度,此外还会引起一些宿主代谢相关参数的变化。随着全基因组测序的发展,未来的研究可以检验各种饮食如何调节Blautia的代谢活动并改善宿主健康。

年龄:老年人Blautia丰度降低

在生命的不同阶段(即从童年到成年再到老年)的过渡期间,肠道微生物群会发生显着变化。使用高通量测序对 367 名 0-104 岁健康日本受试者的粪便样本进行的横断面研究报告称,日本成年人(21-69 岁)的肠道微生物群含有高丰度BlautiaBifidobacterium低丰度Bacteroides。此外,与成年人相比,老年人的微生物组多样性和个体微生物丰度降低,包括Blautia丰度降低。这种现象可能与年龄相关的免疫功能下降(称为免疫衰老)有关,并伴有许多与年龄相关的疾病,包括慢性低水平炎症。

Blautia wexleraeBifidobacterium pseudocatenulatum的丰度在成人型肠道微生物群中显着更高,而在老年肠道微生物群中观察到兼性厌氧菌(如大肠杆菌)的丰度更高。这些发现表明,通过增加会随着年龄增长而减少的菌群,将肠道微生物群从老年人型转变为成人型,可以预防与年龄相关的疾病的风险。

地理位置

最近的一项研究分析了来自亚洲温带和热带地区五个国家的城市或农村地区的 303 名学龄儿童粪便样本中的微生物群落特征。儿童肠道菌群分为普氏菌属(P型)和双歧杆菌/拟杆菌属(BB型)两组。中国(包括台湾地区)、日本等温带地区儿童肠道菌群多为BB型,泰国、印度尼西亚等热带地区儿童肠道菌群多为P型。值得注意的是,Blautia 在 BB 型肠道菌群中显着富集,占总 BB 型细菌组成的 10%,但仅占总P的 5%。

一项研究指出,日本人的主要肠道菌属是双歧杆菌梭状芽孢杆菌。在美国人、中国人、法国人和西班牙人中存在拟杆菌属;在澳大利亚人中是Blautia。据报道,地理位置之间人类肠道微生物多样性的差异在很大程度上与遗传、生活方式和饮食有关。

有趣的是,据报道Blautia在双胞胎遗传中具有很强的分类关联。一项研究收集了七种宿主的粪便样本,包括人类、猪、牛、鹿、狗、猫和鸡,并对 16S rRNA 基因的 V6 区域进行了测序。发现Blautiaoligotypes可以准确识别不同的宿主来源,表明该属具有宿主特异性宿主偏好

05
Blautia 的生理功能

Blautia 对生物活性物质的生物转化

近年来,Blautia对草本植物和功能性食品的生物转化和代谢的研究引起了研究关注。

多甲氧基黄酮 (PMF) 是从山奈柑橘类水果中分离出来的黄酮类化合物,具有抗癌、抗炎、抗病毒和抗凝血等生物学功能。

研究表明,Blautia菌属通过将 5,7-二甲氧基黄酮 (5,7-DMF) 和 5,7,4-三甲氧基黄酮 (5,7,4-TMF)分别转化为具有生物活性的白杨素芹菜素,对芳基甲基醚官能团具有水解作用。该菌还具有去糖基化能力,它可以将异黄酮、黄酮和类黄酮代谢成相应的苷元。

作为黄酮类化合物的另一个例子,姜黄素在治疗某些疾病,包括癌症、心血管疾病、糖尿病、肝病和神经退行性疾病方面表现出抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌的有益作用,受到了广泛的关注。

由于姜黄素结构中含有β-二酮,该化合物具有高的疏水性、低的溶解性和“生物利用度”,因此,每天大量摄入姜黄素,可以观察到对健康的促进作用。不幸的是,大量摄入姜黄素可能会产生有害影响并降低疗效,这会导致限制了姜黄素在疾病预防中的应用。

由肠道细菌产生的姜黄素代谢物具有生物效应,而不是姜黄素的原始形式。

据报道,姜黄素是由人肠道细菌Blautia 菌株MRG-PMF1通过甲基芳醚裂解,转化为去甲基姜黄素双去甲基姜黄素的。有证据表明,未被吸收的姜黄素可以间接调节结肠微生物群,通过产生额外的生物可利用和生物活性分子(如二氧去甲基姜黄素和二甲氧基姜黄素)对多种疾病产生有益的影响。

此外,Blautia sp AUH-JLD56 菌株已被证明可特异性且有效地将牛蒡子苷或牛蒡子苷元生物转化为具有良好自由基清除活性的 (-)-3′-去甲基牛蒡子苷元。 B. glucerasei sp. 产生一种特定的细胞外葡萄糖神经酰胺酶,将葡萄糖神经酰胺水解成功能性物质,对结肠癌具有特定的预防作用。

但是值得提醒的是,Blautia的某些生物转化可能无益,甚至可能有害。某些Blautia物种可以对初级胆汁酸进行 7-α-脱羟基化,并将其转化为次级胆汁酸,如石胆酸脱氧胆酸。这些物质是诱发结肠癌的致癌物,在溃疡性结肠炎、发育不良或癌症患者的粪便中发现这些物质浓度

一般来说,肠道中的细菌代谢不涉及氧气,而是还原和水解,导致形成非极性低分子量产物。在类黄酮转化过程中,Blautia菌种催化的反应包括去甲基化、脱羟基化、O-和 C-去糖基化和 C-环裂解,这可能是由于其相应的酶,如 β-葡萄糖苷酶和 O-糖苷酶。因此,深入开发Blautia对生物转化的探索对于开发用于食品补充剂的新酶和生物活性代谢物至关重要,并为人体肠道微生物组的代谢组学研究提供有价值的视角。

Blautia 和 次生代谢物

次级代谢产物是微生物在生长代谢过程中产生的具有生物活性的化合物,广泛用于抗菌抗癌药物、除草剂、杀虫剂等,也是微生物药物开发的重要来源。如双歧杆菌产生的细菌素对单核细胞增生李斯特菌、产气荚膜梭菌和大肠杆菌等病原微生物具有抗菌活性。

Blautia通常具有生产细菌素的能力。通过antiSMASH数据库对次生代谢物的注释,将74株Blautia菌株注释为7类共261个次生代谢生物合成基因簇(BGCs),包括NRPS、sactipeptide、lanthipeptide、bacteriocin、lassopeptide、betalactone、transat-pks

NRP、sactipeptide、lanthipeptide 通常分布在所有菌株中。NRP 和 PK 是具有多种功能的最丰富的次级代谢产物家族之一,包括参与铁清除的铁载体、提供针对一系列压力因素的保护的色素,以及营养获取、化学通讯和防御反应

备注:antiSMASH数据库可实现基因组与基因组之间的相关天然产物合成基因簇的查询和预测。临床上使用的大部分抗生素和药物均来自植物或微生物的天然产物。近二十年来,基因组数据的不断增加,使通过基因组挖掘来获取化合物的生物合成簇成为可能。antiSMASH是该领域最流行的工具之一。自2011年首次发布以来,antiSMASH已成为次级代谢产物基因组挖掘的标准工具,antiSMASH数据库为许多公开可用的微生物基因组提供预先计算的antiSMASH结果,并允许进行高级跨基因组搜索。

Blautia产生的细菌群具有抑制肠道内病原菌定植的潜力,并且它还可以影响肠道微生物群的组成。研究显示B. obeumB. producta可以抑制产气荚膜梭菌耐万古霉素肠球菌的增殖,使其成为潜在的益生菌,发挥益生菌功能。

06
Blautia的健康特性

肠道微生物群是一个复杂的生态系统,与宿主疾病的发展、药物代谢、免疫系统调节和其他过程有关。Blautia 作为肠道微生物群中的优势菌属,与宿主生理功能障碍具有显着相关性,例如肥胖、糖尿病、癌症和各种炎症性疾病。

肥胖相关疾病

一项研究观察到连续 3 周食用低热量高蛋白饮食的超重/肥胖非酒精性脂肪肝患者的肠道微生物群组成发生变化和Blautia丰度增加。在另一项研究中,无论是否存在非酒精性脂肪性肝炎,肥胖儿童的肠道拟杆菌属丰度较,同时Blautia粪杆菌丰度较

在一项基于人群的横断面研究中,研究人员调查了 20-76 岁日本男性和女性的内脏脂肪积累体重指数与按性别分层的肠道微生物群的关系。发现Blautia是唯一一个其丰度与日本人的内脏脂肪积累呈显着负相关的属,无论性别如何。

Blautia是肠道中常见的乙酸生产者,可通过激活 G 蛋白偶联受体 GPR41 和 GPR43 来抑制脂肪细胞中的胰岛素信号传导和脂肪积累,进而促进其他组织中未结合的脂质和葡萄糖的代谢,从而减轻肥胖相关疾病

Blautia有效减肥组女性肠道菌群中的优势菌属,但在减肥无效组中则不然。在另一项研究中,与健康儿童相比,糖尿病儿童Blautia丰度显着下降。一项横断面研究表明,Blautia,特别是B. lutiB. wexlerae,可能有助于减少与肥胖相关并发症相关的炎症

肥胖组的Prevotella、巨型单胞菌(Megamonas)、梭杆菌属和Blautia显著增加

炎症性疾病

Blautia作为共生的专性厌氧菌属,通过上调肠道调节性T细胞和产生短链脂肪酸,在维持肠道生态平衡和预防炎症方面发挥着重要作用。

IBD患者和健康人的粪便和黏膜菌群分析表明,CD患者盲肠黏膜菌群中Blautia的丰度显着降低。在结直肠癌患者的黏膜粘连菌群中,同样报道了Blautia的丰度降低

霍乱弧菌通常会导致人类腹泻,但人们对病原体的易感性不同,这可能是由人际微生物组变异驱动的。

发现霍乱患者的肠道菌群与健康个体存在显着差异,其中Blautia obeum霍乱弧菌的定植呈显着负相关。进一步研究表明,B. obeum基因组中编码胆汁盐水解酶(BSH)的基因可以降低霍乱弧菌tcpA基因的表达,抑制其定植,缓解腹泻

一项生物标志物分析研究表明,接受异体 BMT 的患者肠道微生物群多样性增加,特别是Blautia共生细菌的丰度增加,与致死性移植抗宿主病的减少总生存期的增加有关。

少数研究也报道了Blautia丰度降低回肠袋-肛门吻合肝硬化的关系。Blautia作为共生的专性厌氧菌属,通过上调肠道调节性 T 细胞和产生短链脂肪酸,在维持肠道环境平衡预防炎症方面发挥重要作用。

上述研究表明,Blautia的丰度与某些疾病呈负相关。然而,与健康个体相比,在肠易激综合征溃疡性结肠炎患者的粪便微生物群中发现了更高丰度Blautia.

尽管Blautia在各种疾病中的潜在机制尚不明确,但 Blautia丰度仍可作为相关疾病早期诊断或治疗的潜在工具。

食欲不振和营养不良

老年人特别容易出现食欲不振和营养不良。这可能部分是由于肠道微生物群老化Blautia属的较丰度可能与营养不良有关,而来自毛螺菌科、瘤胃球菌科 UCG-002、Parabacteroides merdaeDorea formicigenerans 的分类群丰度较与食欲不振相关。食欲不振或营养不良的参与者的粪便乙酸水平降低

Blautia丰度减少可能会增加慢性低度炎症,并降低通过发酵从饮食中摄取的能量。该结论需要进一步的研究支持。

与对照组相比,来自虚弱组的粪便样本下列菌群具有较高的水平:

Akkermansia, Parabacteroides, Klebsiella

而共生属较低水平菌群如下:

Blautia, Megamonas, Faecalibacterium, Prevotella, Roseburia

神经类疾病

自闭症谱系障碍患有功能性肠胃疾病的儿童中观察到几种与粘膜相关的梭菌显着增加,而 Dorea 和Blautia以及 Sutterella的显着减少

此外,帕金森病患者子中发现在属的分类水平上,来自 Blautia、Coprococcus 和 Roseburia 属的推定“抗炎” 丁酸盐产生菌在对照组的粪便中明显多于帕金森病患者。

其他

肌肉减少症是一种症状性病症,其特征是由于骨骼肌质量随着年龄的增长而过度损失,导致肌肉力量和身体机能下降。

肌肉减少症伴随着身体平衡差、步态障碍、使用拐杖和跌倒。研究发现与附肢骨骼肌质量/体重 (ASM/BW)与 ASM/BW 呈正相关BlautiaBifidobacterium可能有助于增加骨骼肌质量

Blautia coccoides可能会通过免疫调节促炎途径参与多发性硬化,包括与抗原呈递、B 和 T 细胞活化以及补体活化相关的基因的上调。与其他疾病一样,在多发性硬化中,肠道菌群失调会增加肠道通透性,从而促进 LPS 的进入

07
Blautia如何调节

如何增加(来自文献,证据不是很充分)

食物:

富含 Omega-3 的食物

糙米

大麦

迷迭香

黄酮类

高谷物饮食

益生元或药物:

二甲双胍

黄连素

小檗碱

红花油

丁酸钠

抗性淀粉(II、IV型)

橙子(果胶/黄烷酮)

葡萄籽多酚/酒

亚麻籽

维生素 D3

益生菌:

枯草芽孢杆菌

布拉酵母菌

德氏乳杆菌

鼠李糖乳杆菌GG

长双歧杆菌 BB

例如:一项研究指出富含阿拉伯木聚糖的麦麸提取物提高Blautia物种的比例 ,这表明有可能设计基于饮食的干预措施,以增加肥胖儿童体内耗尽的这些细菌物种的肠道生态系统。需要对B. lutiB. wexlerae菌株进行临床前和临床干预试验,以明确证明它们对肥胖和糖尿病前期状态的潜在保护作用。

减少Blautia

  • 抗生素:氟喹诺酮和克林霉素
  • 高胆汁酸
  • 饮酒
  • 缺乏乳酸菌

08
小结

人类肠道微生物研究的不能忽略的关注之一是研究核心微生物群。拟杆菌、普雷沃氏菌、瘤胃球菌、经黏液真杆菌属(Blautia)、考拉杆菌、罗伊氏菌、吉米菌、粪杆菌、毛螺菌以及梭菌等是世界代表性人群的核心肠道菌群。在目前谷禾健康超过60万的肠道菌群数据库中,肠道微生物群的几个核心肠道细菌普遍存在于超过90%人群粪便中。

Blautia作为一个重要的核心菌属,在肠道中占比丰度,是短链脂肪酸尤其乙酸主要生产者,对于减肥抗炎均有重要的积极作用。此外,其属下某些菌株分泌的细菌素可以抑制特定病原菌,这对于当下耐药性问题无疑看到了新方向。

但是经黏液真杆菌属(Blautia)作为一种严格厌氧的细菌,需要苛刻的培养条件和严格的操作程序。因此,将属于该属的细菌用作商业益生菌并不容易。相反,Blautia的益生元底物可以用于健康维护。一些食物成分,例如低聚果糖、乳果糖和日本酒曲糖基神经酰胺,均表明可以增加小鼠体内的Blautia丰度。然而,需要注意的是粪便微生物群的益生元作用也会因人而异。

主要参考文献:

Liu X, Mao B, Gu J, Wu J, Cui S, Wang G, Zhao J, Zhang H, Chen W. Blautia-a new functional genus with potential probiotic properties? Gut Microbes. 2021 Jan-Dec;13(1):1-21.

Benítez-Páez A, Gómez Del Pugar EM, López-Almela I, Moya-Pérez Á, Codoñer-Franch P, Sanz Y. Depletion of Blautia Species in the Microbiota of Obese Children Relates to Intestinal Inflammation and Metabolic Phenotype Worsening. mSystems. 2020 Mar 24;5(2):e00857-19.

Stanley D, MS G, SE D, VR H, TM C, RJ H, RJ M. Identification of chicken intestinal microbiota correlated with the efficiency of energy extraction from feed. Vet Microbiol. 2013;164(1–2):85–21.

Biddle A, Stewart L, Blanchard J, Leschine S. Untangling the genetic basis of fibrolytic specialization by lachnospiraceae and ruminococcaceae in diverse gut communities. Diversity. 2013;5(3):627–640.

Chakravarthy SK, Jayasudha R, Prashanthi GS, Ali MH, Sharma S, Tyagi M, Shivaji S. Dysbiosis in the gut bacterial microbiome of patients with uveitis, an inflammatory disease of the eye. Indian J Microbiol. 2018;58(4):457–469.

Milani, C.; et al. The first microbial colonizers of the human gut: composition, activities, and health implications of the infant gut microbiota. Microbiology and molecular biology reviews. 2017, 81(4): e00036-17.

Luu TH, Michel C, Bard JM, Dravet F, Nazih H, Bobin-Dubigeon C. Intestinal Proportion of Blautia sp. is Associated with Clinical Stage and Histoprognostic Grade in Patients with Early-Stage Breast Cancer. Nutr Cancer. 2017 Feb-Mar;69(2):267-275

Chen, W., Liu, F., Ling, Z. et al. “Human Intestinal Lumen and Mucosa-Associated Microbiota in Patients with Colorectal Cancer.” PloS ONE. 7(6): e39743; doi: 10.1371/journal.pone.0039743

Grisham, J. “Bacteria May Hold the Key to Preventing Dangerous Side Effect of Transplants.” Memorial Sloan Kettering Cancer Center. (2014). Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Jenq, R.R., Taur, T., Devlin, S.M. et al. “Intestinal Blautia is Associated with Reduced Death from Graft-versus-Host Disease.” Biology of Blood and Marrow Transplantation. (2015). 21(8) 1373-83; doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.bbmt.2015.04.016,/p>

Murat Eren, A., Sogin, M.L., Morrison, H.G. et al. “A single genus in the gut microbiome reflects host preference and specificity.” The ISME Journal. (2015). 9: 90-100; doi: 10.1038/ismej.2014.97

Rajilić-Stojanović, M., de Vos W.M. “The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota.” FEMS Microbiology Reviews. (2014). 38(5) 996-1047; doi: 10.1111/1574-6976.12075

Horigome A, Hashikura N, Yoshida K, Xiao JZ, Odamaki T. 2′-Fucosyllactose Increases the Abundance of Blautia in the Presence of Extracellular Fucosidase-Possessing Bacteria. Front Microbiol. 2022 Jun 2;13:913624.

妇科癌症中的肠道菌群:病因、治疗潜力

谷禾健康

宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌是最常见的妇科癌症。根据最新的全球癌症数据,女性宫颈癌的发病率和死亡率分别居第四位和第六位,而卵巢癌的死亡率居第五位,居妇科恶性肿瘤之首

此外,随着人类生活水平的提高,肥胖、内分泌失调、环境污染也可能增加妇科癌症的发病率死亡率

研究表明,妇科恶性肿瘤患者在发病前和治疗期间表现出肠道菌群的变化,表明肠道菌群与妇科恶性肿瘤之间存在相关性。深入研究妇科癌症患者的肠道菌群变化,可用于妇科癌症的筛查改善妇科癌症的治疗,改善不良预后。

本文从肠道菌群这个角度出发,介绍肠道菌群绝经后状态以及妇科恶性肿瘤之间的潜在关系,肠道菌群与早期筛查以及治疗方面的关系,此外还描述了益生菌在妇科恶性肿瘤预防治疗预后中的作用。

妇科恶性肿瘤和肠道微生物

健康稳定的肠道菌群会抑制癌症的发展,而失调的肠道菌群对身体的保护作用有限,可能会促进癌症的发展,也会对癌症免疫、化疗疗效和预后产生不利影响

绝经后女性的菌群变化

大多数妇科恶性肿瘤好发于绝经后和老年女性;因此,有必要探讨绝经后女性肠道菌群的变化及相关疾病。

绝经后女性缺乏内源性雌激素会引发一系列问题,例如心血管疾病、骨质疏松症、肥胖、糖尿病、乳腺癌和其他妇科癌症的发病率增加。在绝经过渡期间发现肠道通透性增加;此外,肠道通透性增加炎症发展之间存在关系

✦绝经前后女性的菌群变化

绝经后女性的粪便样本显示出与内分泌失调骨质疏松症相关菌群变化

下列菌群减少

  • Firmicutes ↓↓↓
  • Roseburia spp ↓↓↓

下列菌群增加

  • Bacteroidetes ↑↑↑
  • Tolumonas ↑↑↑

用于对抗这些疾病的激素替代疗法可能会增加雌激素相关癌症的发病率,包括乳腺癌和卵巢癌。因此,有必要分析微生物对雌激素水平的影响,创新微生物辅助疗法减少激素替代疗法的副作用。

先前的研究报道,非卵巢系统性雌激素水平与肠道菌群的丰度α多样性直接相关,并可能通过肠肝循环影响其水平。

由此引发思考,是否可以通过人为干预绝经期和绝经后女性的肠道微生物,从源头上控制疾病,降低疾病的发病率。

此外,绝经后女性的阴道干燥和组织萎缩显著影响生活质量。阴道环境状况的改变可能使病原菌更容易从阴道侵入,导致阴道生态失调和妇科恶性肿瘤。

✦ 卵巢和肠道微生物存在直接相互作用

在一项实验中,将卵巢完整且多产的雌性小鼠的粪便微生物移植到卵巢切除的阴道萎缩小鼠体内,萎缩症状显著改善

这表明卵巢和生殖道状态以及肠道微生物之间存在相互作用。此外,通过粪菌移植改善阴道上皮萎缩症状,可能通过改善阴道上皮萎缩相关的保护作用,对预防妇科恶性肿瘤产生影响

总之,研究绝经后妇女肠道微生物的变化及其在疾病发展和治疗中的作用,将对绝经后妇女的健康生活质量产生前所未有的影响。

宫颈癌与肠道菌群

▸ 宫颈癌

宫颈癌是威胁女性生命和健康的最常见妇科恶性肿瘤之一。目前对肠道菌群与宫颈癌关系的研究主要集中在宫颈癌患者放疗后肠道微生物及相关肠道疾病的变化。

大多数学者对宫颈癌患者的肠道微生物改变持相似观点。然而,肠道生物标志物的研究存在争议,缺乏相关生物学机制的研究。

✦ 宫颈癌患者与健康个体的肠道微生物差异

通过16S rRNA测序比较,学者们注意到宫颈癌患者和健康个体之间肠道微生物差异。根据最新研究,下列菌群是鉴定宫颈癌的潜在生物标志物:

  • phylum Proteobacteria
  • genus Parabacteroides
  • Escherichia Shigells
  • Roseburia

然而,不久之后的另一项研究显示了不同的结果。研究结果将下列菌群确定为预测早期宫颈癌的生物标志物:

  • Prevotella
  • Peptostreptococcus
  • Finegolida
  • Ruminococcus
  • Clostridium
  • Pseudomonas
  • Turibacter

上述研究为未来宫颈癌早期预测和诊断方式的升级提供了未来方向和催化剂。

✦ 短链脂肪酸能抗肿瘤,产短链脂肪酸菌减少

研究人员发现早期宫颈癌患者肠道中产生丁酸盐的细菌RuminococcusClostridium减少了。

微生物代谢产生的丁酸等短链脂肪酸具有良好的抗肿瘤活性影响各种有益的过程,如癌细胞的免疫凋亡

从而提示肠道菌群与癌症发展之间可能通过特定属的存在或缺失以及数量的改变间接联系。需要更多的实验来验证肠道微生物和宫颈癌发生之间的相互关系及其在筛查和诊断中的作用。

卵巢癌与肠道菌群

腹部不适是卵巢癌的标志性症状,且治疗期间胃肠道不良反应明显,因此研究肠道微生物与卵巢癌之间的关系具有重要意义

肠道微生物的失调与卵巢癌的发展密切相关。肠道微生物疾病促进肿瘤生长并导致异种移植小鼠的上皮-间质转化。

✦菌群失调➝肥胖和雌激素失衡➝卵巢癌

肠道微生物的不平衡与肥胖和雌激素水平相关;肥胖和雌激素失衡是卵巢癌发病的危险因素。这表明失调的肠道微生物可能导致肥胖雌激素失衡触发卵巢癌

此外,非肥胖者应调节饮食。高油、高脂肪和高盐的饮食也是不可取的。一项对接受高脂肪饮食的动物的研究报告称,这种饮食可能通过破坏炎症因子的水平来促进卵巢癌的发展。因此,不良的饮食习惯和健康习惯是癌症发生的关键危险因素

✦肠道菌群影响人对铂类药物的敏感性

对卵巢癌治疗的研究表明,肠道微生物会影响人体对铂类药物敏感性化疗会对肠道微生物产生不利影响,例如菌群失调,在患有卵巢癌的患者和动物模型中更为普遍。

此外,与铂类敏感患者相比,铂类耐药患者的肠道微生物菌群失调更为明显,健康相关菌群减少,产乳酸菌的比例增加,包括Coriobacteriaceae和双歧杆菌。

✦失调菌群促进肿瘤生长,降低存活率

除了降低对铂的敏感性外,动物研究还表明,肠道微生物的破坏促进卵巢恶性肿瘤的生长并降低小鼠的存活率。同时也表明肠道微生物的完整性和稳定性调节化疗药物的疗效

胆汁酸等肠道菌群代谢物可以与宿主药物代谢酶相互作用,从而影响药物配置、药代动力学和药效学。

✦肠道菌群及其产物可能有助于治疗卵巢癌

肠道微生物潜在特征的发现可能为未来上皮性卵巢癌的早期检测、治疗甚至预后提供新思路。肠道微生物及其产物也可能有助于治疗卵巢癌。

分离出四株芽孢杆菌从健康人和癌症患者的粪便中观察到细菌产物抑制卵巢癌细胞的增殖,可能是通过引起细胞凋亡,这些细菌产物将来可能被优化为抗癌药物。

✦肠道菌群有利地影响抗癌药物

此外,一项使用小鼠模型的研究发现,抗癌药物对 肠道微生物有一定的作用,导致革兰氏阳性细菌转移到次级淋巴器官并产生免疫反应。这表明肠道微生物群有利地影响抗癌免疫反应的形成和化疗的疗效。

还应注意卵巢癌治疗后肠道微生物的变化。与卵巢癌术前粪便样本不同,术后粪便样本中拟杆菌门厚壁菌门的丰度显著降低,而变形菌门的丰度显著升高。化疗组也有类似的变化。这意味着卵巢癌的治疗对肠道菌群有显著影响,肠道菌群与卵巢癌患者的临床预后之间可能存在潜在的相关性

子宫内膜癌和肠道菌群

▸ 子宫内膜癌

子宫内膜癌是一组子宫内膜上皮恶性肿瘤,最常见于围绝经期绝经后妇女。子宫内膜癌的危险因素包括肥胖、糖尿病和高血压

子宫内膜癌的发病率不仅在绝经前和绝经后妇女之间存在显著差异,而且在不同发展程度的国家之间也存在着差异。欧洲和北美的发病率高于发展中国家。

研究人员推测,子宫内膜癌的发展可能与由于生活质量和人们饮食改善而导致的荷尔蒙异常超重的不良后果有关。

✦ 影响子宫内膜癌的发病因素

肠道微生物失调引起的消化吸收中断可能导致肥胖,肥胖的发生可能导致高血压、糖尿病和激素紊乱。这表明肠道微生物与子宫内膜癌之间存在关系

此外,子宫内膜癌的发病与月经、婚育、吸烟、饮酒等因素有关。不同国家的饮食习惯、婚恋政策和风俗习惯,环境污染,甚至种族差异都可能导致不同的子宫内膜癌发病率。

✦ 肠道菌群能调节女性的全身雌激素水平

由雌激素编码的β-葡糖苷酸酶和β-葡糖苷酸,例如双歧杆菌、梭状芽孢杆菌和乳酸杆菌能够在肠道中发挥作用调节循环雌激素水平,去除通过胆汁排泄的结合雌激素的葡糖苷酸,以获得游离的雌激素分子。

此外,羟基类固醇脱氢酶也广泛存在于人体肠道中,并参与从胆固醇前体合成雌激素的部分还原过程。

尿液和血清雌激素水平与肠道微生物多样性正相关。肠道微生物还赋予外来雌激素样化合物生物活性。例如,肠道微生物能够催化大豆苷元以雌马酚或O-去甲基安果胶的形式代谢。木脂素的有益作用还取决于肠道微生物代谢物肠二醇肠内酯的活性。

因此,除了女性遗传差异和身体条件改变以及环境雌激素暴露的直接影响在激素水平上,由于不良生活方式、饮食抗生素滥用导致的肠道微生物生态失调也间接影响雌激素水平,进而促进子宫内膜癌的发生。

最近关于肠道菌群、肥胖、绝经状态、雌激素和子宫内膜癌之间潜在关系的综述也表明,更年期和肥胖可以通过引起肠道菌群失衡引起的雌激素变化来调节子宫内膜癌的发展。

✦ 肥胖导致子宫内膜癌的风险增加和预后更差

一项研究发现,肥胖妇女的子宫内膜上皮细胞显示出大量甲基化变化,与I期子宫内膜癌存在54个重叠的差异甲基化区域。

这表明肥胖通过影响DNA甲基化并导致相关代谢途径的失调促进子宫内膜癌的发生。肥胖对子宫内膜癌的影响引发了人们的猜测,即减肥手术是否可以通过稳定肠道微生物雌激素水平来帮助改善肥胖,甚至可能在未来促进子宫内膜癌治疗。

一项相关研究报告称,减肥手术会导致肠道微生物发生变化,产生有益的影响,但不会影响激素水平,而且减肥手术与子宫内膜癌发病率之间没有直接关系。然而,深入研究减肥手术在子宫内膜癌中的潜在作用可能会在未来的癌症研究中有前所未有的应用。

影响肠道微生物的因素及其在妇科癌症中的潜在作用机制

Han M,et al.Front Oncol.2022

不健康的饮食、肥胖、雌激素药物滥用和癌症治疗都会影响肠道微生物的体内平衡,共生菌减少,病原菌增加

益生菌在妇科恶性肿瘤辅助治疗中的潜在作用

益生菌是在一定剂量范围内对身体有益的微生物。可以在一定程度上改善肠道微生物的生态失调,进而通过影响雌激素水平、癌症免疫、癌细胞增殖和凋亡、耐药性等对妇科癌症产生有益的影响

益生菌和粪菌移植在妇科癌症中的意义

Han M,et al.Front Oncol.2022

益生菌及其代谢物、基因工程菌株和粪菌移植可以改善肠道微生物环境。肠道微生物环境的改善可以影响雌激素水平提高癌症免疫力和化疗疗效,增加癌细胞的凋亡,减少癌细胞的快速增殖和药物副作用。

鼠李糖乳杆菌

鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)是益生菌领域的一个明星属,具有广泛的应用。鼠李糖乳杆菌在癌症中的潜在作用广泛分为以下几部分。

● 鼠李糖乳杆菌帮助恢复肠道屏障功能

首先,鼠李糖乳杆菌通过增强健康肠道通透性相关基因的表达调节肠道菌群的动态平衡,保护粘膜恢复肠道屏障功能,上文也已经提到了肠道菌群对妇科恶性肿瘤的稳态作用

● 鼠李糖乳杆菌调节免疫

其次,关于人的自我保护,鼠李糖乳杆菌潜在地调节免疫,通过激活或抑制细胞因子表达和病原体入侵引起癌细胞凋亡抗炎作用

最终,鼠李糖乳杆菌还可以保护身体免受放射疗法和其他治疗方法的毒性副作用

从分泌物或排泄物中分离的细菌(益生菌特性)

一些研究记录了从人和动物的分泌物或排泄物中分离出的某些细菌的抗癌活性

  • 从人类粪便中分离的Bifidobacterium adolescentis SPM1005-A
  • 从青春期女性阴道分泌物中分离的Lactobacillus plantarum 5BL
  • 从健康人阴道中分离的Lactobacillus gasseri G10和H15

从母乳中分离的三种潜在益生菌菌株:

  • Lactobacillus casei SR1
  • Lactobacillus casei SR2
  • Lactobacillus paracasei SR4

还有从猪肠道食物中分离的Enterococcus faecalis por1

以上这些菌群具有益生菌特性,并且可以通过靶向癌基因、防止癌细胞生长、诱导凋亡或调节免疫应答能力来抑制癌症的发展

细菌代谢物抑制妇科恶性肿瘤的发展

研究发现,从Bacillus thuringiensis 4R2中分离出来的parasporin-2Aa1被蛋白酶K激活诱导来自不同组织的各种人类癌细胞的凋亡,包括子宫内膜癌细胞,但它不影响正常细胞。由于其良好的特性,parasporin-2Aa1可在未来与化疗药物联合使用减少对正常细胞的杀伤。

益生菌混合物和益生菌修饰

益生菌混合物和基因工程益生菌通过靶向免疫系统促进癌症治疗

研究发现,经鼻内给药的Lactococci 被设计为表达HPV-16 E7抗原,可刺激细胞介导(分泌IL-12和IFN-γ)和体液免疫系统(产生E7抗体),以预防HPV相关宫颈癌

此外,口服含有特定鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌和乳铁蛋白RCXTM的益生菌混合物可调节阴道和全身的先天性和适应性免疫反应削弱Gardasella vaginalis诱导的阴道病,并预防由炎症引起的妇科癌症。

与妇科恶性肿瘤相关其他方面的作用

● 雌激素过多或过少都可能影响妇科癌症

雌激素缺乏会影响女性的健康,然而,不适当的雌激素补充也可能导致包括乳腺癌子宫内膜癌在内的疾病。因此,益生菌与激素相关药物联合用药是未来雌激素缺乏研究的热点。

具有选择性雌激素受体亲和力的生物可利用异黄酮在预防治疗因雌激素缺乏引起的骨质疏松症方面具有潜力,同时最大限度地减少或消除其致癌副作用。

● 益生菌调节癌症治疗副作用的预防和管理

通过放射疗法治疗宫颈癌的一种可能的急性副作用是辐射引起的腹泻。许多实验表明,补充益生菌包括乳酸乳杆菌、动物双歧杆菌和嗜酸乳杆菌可以最大限度地降低宫颈癌患者放射引起的腹泻的发生率和严重程度

上述研究大多基于现象,需要深入研究来证明结论的准确性。益生菌在妇科肿瘤治疗中的作用机制研究尚缺乏,有待进一步探索。

结 语

微生物本身没有好坏之分;它们分为对宿主有益和有害的细菌,导致微生物对宿主产生双重作用

菌群失调和病原菌入侵促进癌变,不利于妇科恶性肿瘤的后期治疗。然而,维持菌群稳态益生菌的应用可以抑制癌症

肠道微生物的有效利用对妇科恶性肿瘤的未来具有重大影响。以上研究促进了妇科恶性肿瘤微生物学方面的进步;但是,还存在样本量小和机制研究不完整等缺点。

更多研究应增加样本量,考虑影响结果的所有相关参数,并侧重于研究机制和临床效果,以便更好地延长妇科恶性肿瘤患者的生存时间,提高生存率和生活质量。

附录

关于妇科癌症预防治疗的建议

▸避免或减少肉类、乳制品和饱和脂肪

总体而言,病例对照研究发现,尤其是与红肉相关的子宫内膜癌风险增加。一项研究队列发现血红素铁(在红肉和白肉中都存在)与肝脏消耗和子宫内膜癌之间存在显着关系。对脂肪摄入和子宫内膜癌的剂量反应分析得出结论,将总脂肪摄入量增加 10% 的卡路里会使患这种癌症的风险增加 5%

然而,饱和脂肪摄入量增加 10 克/1000 大卡与更大的风险相关(17%)。也就是说饱和脂肪对增加子宫内膜癌风险的影响是其他类型脂肪的三倍以上

▸避免生的或未煮熟的海鲜

化疗会影响女性的免疫系统和抵抗感染的能力,因此不应食用可能含有细菌的生的或未煮熟的海鲜或肉类,因为受损的免疫系统更难抵抗食源性感染。在手术或化疗期间发生感染可能会导致癌症治疗延误。

▸限制含有丙烯酰胺的食物(油炸食品)

包括国际癌症研究机构在内的多个来源都认为,饮食中的丙烯酰胺是一种“可能的致癌物”。膳食丙烯酰胺是高温烹饪某些淀粉时产生的化学副产物。它存在于深度加工和油炸食品中,例如:薯片、炸薯条、某些加工过的谷类食品和零食等都可能含这种物质。

▸多吃水果、蔬菜

先前的研究表明,蔬菜水果可能与降低风险的程度有关,可达50-60%。在美国癌症协会的癌症预防研究II营养队列(超过41,000名女性)中,蔬菜和水果(分别降低20%25%的风险)对食用这些食物最多的人的保护作用仅在从未使用激素治疗的女性中确定。例如苹果、西兰花、蓝莓、草莓、辣椒等。

尤其是所有的十字花科蔬菜,如西兰花、芥菜和球芽甘蓝,都有抗癌作用。这些蔬菜中存在的一种叫做萝卜硫素的化学物质会产生一种减少肿瘤生长的酶。

另一种化合物 Indole-3-carbinol 在对抗癌细胞方面也很不错。

β-葡聚糖是一种存在于某些蘑菇中的化合物,在抗癌方面很受欢迎。

在水果中,葡萄具有巨大的健康益处。它们含有抗氧化剂,可以防止自由基破坏身体的健康细胞。葡萄皮含有白藜芦醇,这是另一种具有抗癌特性的化合物。

▸避免糖和高血糖指数碳水化合物

研究发现,饮用含糖饮料多的女性患子宫内膜癌的风险要高出 78%。一项荟萃分析比较了饮食中血糖负荷最高的女性与血糖负荷最低的女性,发现前者的风险高出约20%.

▸尽可能吃完整的、未加工的食物

子宫内膜癌主要与体内高水平的无拮抗雌激素有关。包装食品不仅缺乏营养,还含有人造防腐剂和化学物质,以及包装中的塑料,导致雌激素循环增加。

对于子宫内膜癌患者来说,理想的饮食需要包含大量的天然食品,并且应该不含高度加工的食品。糙米、燕麦片、豆类和麸皮全谷物提供足够的纤维,有助于定期排除体内的毒素。

许多非有机食品中的杀虫剂增加体内的雌激素。吃完整的有机食品可能对其预防和管理特别重要。

▸喝咖啡和绿茶

研究发现,喝咖啡量相对较多的女性患子宫内膜癌的风险降低20%,而喝咖啡量高从未接受过HRT治疗的女性,患子宫内膜癌症的风险降低40%

可能是由于咖啡中的咖啡因和其他甲基黄嘌呤能够增加性激素结合球蛋白(SHBG)并增加胰岛素敏感性。

同样,喝绿茶的人患子宫内膜癌的风险在最高摄入量组低近20%。其作用可能包括促进细胞凋亡、细胞周期阻滞、上调谷胱甘肽- s转移酶,使致癌物失活,以及抗雌激素作用。

▸适度饮酒

酒精摄入与子宫内膜癌风险之间似乎存在J型关系。研究发现,与不喝酒或偶尔喝酒的女性相比,每天喝半杯到一杯的女性风险降低4-7%,而每天喝2.5杯或超过2.5杯的女性风险分别高出14%和25%

▸补充维生素

据《营养杂志》报道,每天服用 500mg 维生素 C和 400 国际单位的维生素 E 可以将患卵巢癌的风险降低 68% 。斯坦福大学的科学家说,这两种营养素都有助于关闭为异常细胞生长提供燃料的酶。

▸可能预防卵巢癌的食物

  • 生姜

密歇根大学的研究人员认为,生姜的活性化合物(姜酚)破坏卵巢癌细胞。

  • 番茄汁

番茄汁的细胞壁在加工过程中被分解,更容易吸收。研究人员报告称,每天只需喝八盎司番茄汁就能将患卵巢癌的风险降低一半。

  • 三文鱼

一项针对人体细胞的妇科肿瘤学研究发现,一种仅存在于鱼类中的 omega-3 脂肪酸 DHA 可抑制卵巢癌的生长。

  • 含硒食物

发表在BMC Cancer上的研究表明,含有矿物质硒的食物可能会降低卵巢癌的风险。它在体内充当抗氧化剂,降低破坏细胞的自由基水平。高蛋白食物中很多富含硒,例如瘦肉、鱼(金枪鱼)、虾、豆类、坚果等。

▸其他营养和生活方式建议

限制高能量密集型食物和高盐(或高钠食物)、定期运动和保持健康体重可能会降低癌症风险。

与其他饮食模式相比,遵循植物性饮食提供更高的饮食质量,有助于实现健康体重。

▸疫苗接种

HPV 疫苗可以帮助预防导致大多数宫颈癌病例的HPV 类型的感染,最好在青少年时期就接种。

▸肠道菌群健康检测

随着深入研究体内微生物群妇科恶性肿瘤发生发展的关系,利用菌群预测癌症的早期阶段成为可能。

通过及时调整饮食、生活方式、配合益生菌的使用等干预手段,尽可能避免疾病发展。

主要参考文献

Han M, Wang N, Han W, Ban M, Sun T, Xu J. Gut Microbes in Gynecologic Cancers: Causes or Biomarkers and Therapeutic Potential. Front Oncol. 2022 Jul 13;12:902695. doi: 10.3389/fonc.2022.902695. PMID: 35912194; PMCID: PMC9326394.

Avgerinos KI, Spyrou N, Mantzoros CS, Dalamaga M. Obesity and Cancer Risk: Emerging Biological Mechanisms and Perspectives. Metabolism (2019) 92:121–35. doi: 10.1016/j.metabol.2018.11.001.

Tong J, Zhang X, Fan Y, Chen L, Ma X, Yu H, et al. Changes of Intestinal Microbiota in Ovarian Cancer Patients Treated With Surgery and Chemotherapy. Cancer Manag Res (2020) 12:8125–35. doi: 10.2147/CMAR.S265205.

Ding K, Hua F, Ding W. Gut Microbiome and Osteoporosis. Aging Dis (2020) 11(2):438–47. doi: 10.14336/AD.2019.0523.

Garcia-Gutierrez E, Narbad A, Rodriguez JM. Autism Spectrum Disorder Associated With Gut Microbiota at Immune, Metabolomic, and Neuroactive Level. Front Neurosci (2020) 14:578666. doi: 10.3389/fnins.2020.578666.

间歇性禁食 & 肠道菌群 & 心血管代谢疾病

谷禾健康

在过去几十年中,人类的饮食行为发生了巨大的变化。传统的早餐-午餐-晚餐模式已被频繁的小吃、夜间大餐和不吃早餐所取代。这种不规律的饮食模式可能对心血管代谢疾病风险产生不利影响,如肥胖胰岛素抵抗高血糖症、2型糖尿病等。

间歇性禁食已被越来越多的人认为是一种有前途的治疗心血管代谢疾病(CMD)的方法。一些神经科学家认为,我们的身体已经进化到能够不吃东西几个小时,甚至几天。

进食时机频率可以一定程度上改善生活方式心血管代谢,防止2型糖尿病心血管疾病的发生。

间歇性禁食(IF),包括周期性禁食限时饮食(TRF)等开始越来越流行。

本文讨论肠道微生物组的组成和功能改变,对代谢高血压2型糖尿病肥胖症及其长期微血管和大血管并发症发展的风险之间潜在联系的新证据,同时也包括间歇性禁食的安全性,将间歇性禁食融入日常生活的建议等。

本文关键词

01
间歇性禁食(IF)

间歇性禁食在进食和禁食之间循环,通常是只能在特定时间进食,比如通过每周12小时至几天的限制进食。它关注的不是吃什么,而是在什么时间段内可以吃。

在食物缺乏的时间内,人体新陈代谢通过产生和利用脂肪酸衍生的酮,以及通过自噬增加细胞水平的营养循环,将脂肪从储存转换到动员

注:脂肪动员是指储存在脂肪细胞中的脂肪,被脂肪酶逐步水解为游离脂酸(FFA)及甘油并释放入血液,被其他组织氧化利用的过程。

目前已有许多研究表明,间歇性禁食在减轻体重、改善葡萄糖稳态和血脂以及抗炎作用等方面都带来益处。

间歇性禁食包括以下几种常见的方式:

隔日禁食(ADF)

在某一天规律进食第二天不进食之间进行交替。

周期性禁食(5:2天)

5:2天的进食也称为周期性禁食,其特征是一周两天极度限制或完全禁食,而一周其他五天可以不受限制地进食。

模拟禁食的饮食(FMD)

定期禁食的一种变体,特点是连续几天低热量摄入周期,然后每一到四个月或每隔一周进行一次正常的饮食循环。

限时饮食(TRF)

不那么极端的饮食,将每天的食物摄入量限制在4-12小时内,例如,分别在12:12小时或16:8小时(禁食:进食),包括斋月期间的禁食。

此图概述了一周中每一天的隔日禁食、5:2 饮食和限时进食 (TRE)(此处显示 8 小时 TRE)期间的食物摄入时间。食物摄入时间用苹果图标表示。

临床上对间歇性禁食的研究结果不一致:

几项临床研究表明,间歇性禁食可延长预期寿命并提供广泛的益处,包括减轻肥胖、高血压、2型糖尿病和心血管疾病。

然而,其他研究发现,特定时间的饮食在改善心血管和代谢结果方面并不优于控制能量的饮食。

因此,禁食和进食期间代谢转换的机制值得进一步研究

最近,间歇性禁食已被证明会影响肠道菌群,几乎涉及宿主生理学的所有方面,这表明间歇性禁食生理影响的全新机制。

人类研究中,关于禁食对肠道菌群的影响

Angoorani P, et al.,Nutr Metab (Lond). 2021

02
心血管代谢疾病:间歇性禁食与菌群调节

本小节重点介绍一些关于肠道微生物组在间歇性禁食中作用的显著发现,肠道微生物组反过来影响心血管疾病相关的代谢表现,如肥胖、高血糖、高血压等。

肥胖与脂质代谢

我们知道,体重增加是由于过多的能量摄入加上较低的能量消耗,这通常是由体内脂肪的积累造成的。脂肪积累会对心血管系统造成严重的威胁。

关于肥胖与菌群的关系详见我们之前的文章:

体重增长:目前为止我们所知道的一切(更新你的减肥工具箱)

对人体随机对照试验的Meta分析表明,每周定期禁食2-3天的间歇性能量限制可改善超重肥胖使体重减轻降低体脂。这些改善的重要贡献可归因于肠道微生物群脂质代谢能量平衡的影响。

其中一种机制涉及脂肪组织,这是一种对营养刺激敏感并在间歇性禁食期间经历动态重塑的异质器官。

在哺乳动物中发现了两种不同形式的脂肪组织:

  • 白色脂肪组织(WAT)以甘油三酯的形式储存能量(在WAT中,米色脂肪细胞与棕色脂肪组织具有相似的特性,并在应对各种刺激时形成,主要是低温)
  • 棕色脂肪组织燃烧额外的热量来产生热量

▸ 肠道菌群在隔日禁食介导的代谢改善中具有因果作用

喂食高脂肪食物并接受隔日禁食方案的肥胖小鼠在WAT中表现出白色脂肪积累增加,同时伴有体重减轻和肠道微生物组组成改变。

值得注意的是,向接受隔日禁食的肥胖小鼠补充抗生素消除了隔日禁食的有益代谢作用,并且将 隔日禁食小鼠的粪便移植到抗生素治疗的肥胖小鼠的粪便改善了代谢健康,表明肠道微生物在隔日禁食介导的代谢改善中具有因果作用。

间歇性禁食介导的肠道微生物群调节宿主能量代谢的积极作用

Rong B, et al.,Anim Nutr. 2021

(1) 间歇性禁食通过改善肠道菌群,促进WAT米色脂肪组织

(2) 在不摄入营养期间,肠道微生物群参与增加肝酮的产生

(3) 间歇性禁食优化的微生物群还负责保护宿主肠道屏障

▸ 隔日禁食诱导多种肠道细菌产生乙酸和乳酸

将盲肠代谢组学与Shotgun宏基因组学相结合,发现隔日禁食会导致肠道微生物群的组成发生变化,从而导致产生乳酸和乙酸的细菌(如罗伊氏乳杆菌)发生变化,进而导致血清乳酸和乙酸的积累。

关于罗伊氏乳杆菌详见:认识罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)

隔日禁食还通过促进米色脂肪生成增加能量消耗,并改善体重增加和其他代谢紊乱。

在另一项研究中,仅在喂食正常饲料的小鼠中,乳酸杆菌水平在隔日禁食喂养的小鼠身上重复升高,而Allobaculum则只在隔日禁食高脂肪饲料的小鼠中富集。Allobaculum属是一种活性的葡萄糖代谢产物,能产生丁酸盐和乳酸盐

这些结果表明,隔日禁食诱导多种肠道细菌产生乙酸和乳酸。然而,还需要更多的研究来确定乳酸和短链脂肪酸对WAT褐变以及对宿主产热和能量消耗的影响。

肠道微生物群的变化除了影响脂肪细胞产热之外,也可能影响适时进食过程中的脂质摄取

控制宿主昼夜脂质吸收可能通过以下几种机制发生:

▸核因子白细胞介素-3 (NFIL3)的调节

核因子白细胞介素-3是一种受昼夜节律控制的转录因子调节参与肠上皮细胞中脂质的摄取、加工和储存的基因的节律性表达

NFIL3中的节律振荡肠道微生物组通过激活先天免疫细胞反应驱动。

▸组蛋白脱乙酰酶3(HDAC3)的调节

刺激HDAC3的节律性表达和向染色质招募导致肠上皮组蛋白乙酰化的同步昼夜振荡,这反过来调节营养转运蛋白的基因表达,从而影响营养物质摄取和脂质吸收

总的来说,肠道微生物群通过调节控制脂质营养摄入的基因,以及通过产生影响脂肪组织的微生物代谢物来影响能量代谢。

间歇性禁食导致肠道微生物组分和功能的改变,这反过来可能影响心血管代谢健康

Karina R,et al.Rev Art Jou of Dia.2022

肠道微生物群驱动的WAT褐变和脂质吸收有助于体重管理。微生物通过GLP-1分泌和β细胞再生对血糖控制的影响。

微生物衍生的次级胆汁酸激活TGR-5以控制血压。

血糖控制

对啮齿动物和猴子的研究表明,间歇性禁食对血糖控制具有持续的有益作用

肠道微生物组分血糖水平相关,并适应日常生活中的禁食和再喂养期,包括昼夜饮食模式和限时饮食(例如,作为宗教禁食的一部分)。

在小鼠中,乳酸杆菌属禁食期间高度富集,而Akkermansia muciniphila喂养期间高度富集。除了昼夜变化外,A. muciniphila在接受限时饮食的人和小鼠体内都显著扩增

A. muciniphila的增加如何在血糖控制中发挥作用?

这些成分的变化很有趣,因为A. muciniphila 与啮齿动物和人类的血糖水平呈负相关

此外,A. muciniphila的增加GLP-1分泌增强有关,GLP-1是一种促胰岛素激素,由肠内分泌L细胞分泌,对膳食作出反应,并在全身血糖控制中发挥关键作用。

▸ 微生物群的昼夜变化 & GLP-1的昼夜分泌

GLP-1的分泌遵循昼夜节律,在活动期葡萄糖负荷后,餐后GLP-1水平较高,而在静息期,GLP-1水平较低,此外还受L细胞时钟机制的调节。

在喂食西方饮食的肥胖小鼠和缺乏微生物组的小鼠中,GLP-1的波动性分泌减弱。这项研究表明,通过将食用正常食物的常规小鼠的粪便微生物群转移到肥胖小鼠中,可以无菌小鼠GLP-1的昼夜节律

间歇性禁食、肠道微生物群和昼夜节律之间的多向关系

Daas MC, et al.,Benef Microbes. 2021

这些结果表明,微生物群的昼夜变化可能在GLP-1的昼夜分泌及其对葡萄糖稳态的后续影响中起着核心作用。至于机制,最近的研究已经确定了由A. muciniphila产生的几个假定的生物分子,它们可以触发肠L细胞分泌GLP-1。其中,丙酸盐和蛋白P9和Amuc-1100可刺激L细胞分泌GLP-1。

▸ 间歇性禁食改善血糖调节和2型糖尿病

给予肥胖和高血糖小鼠或缺乏瘦素受体的糖尿病db/db小鼠间歇性禁食或模拟禁食的饮食(FMD),可分别改善血糖控制和2型糖尿病。

模拟禁食的饮食有益于葡萄糖稳态的一个主要潜在机制包括神经生长素3(Ngn3)的激活,Ngn3是产生胰岛素的β细胞发育所必需的转录因子。β细胞的再生发生在暴露于间歇性模拟禁食的饮食后,并表明其遵循肠道微生物群的重组,这与db/db小鼠的血糖水平相关

根据粪便微生物群的16S rRNA测序,

模拟禁食的饮食增加了下列菌的丰度:

  • Parabacteroides distasonis ↑
  • Blautia ↑

模拟禁食的饮食降低了下列菌的丰度:

  • Lachnospiraceae NK4A ↓
  • Prevotellaceae ↓
  • Alistipes ↓
  • Ruminocaceae ↓

这与低血糖水平相关。

在此背景下,发现在模拟禁食饮食中具有较高丰度的Blautia,在糖尿病大鼠经2型糖尿病药物治疗后相对增加

总之,营养时间对肠道微生物群、GLP-1分泌以及β细胞增殖的影响可能有助于改善血糖控制和胰岛素敏感性,从而为基于饮食和微生物群的2型糖尿病治疗潜力提供理论基础。与间歇性禁食对啮齿动物β细胞再生的影响一致,人类随机临床试验表明,与每日热量限制的匹配组相比,定期禁食(5:2饮食)对空腹胰岛素的影响更为显著

血压

有几个迹象表明,间歇性禁食和进餐时间可能有助于改善小鼠和人类的高血压。

不过间歇性禁食的有效性仍有争议,但DASH饮食(阻止高血压的饮食方法)提供了一种可以降低高血压的低钠饮食

最近的一项研究表明,在高血压代谢综合征患者中,五天禁食后进行改良DASH饮食可以降低收缩压

▸ 五天禁食通过改变肠道菌群影响血压

这种禁食还改变了肠道微生物群,包括一些与短链脂肪酸产生相关的菌群和基因。

使用对基线微生物组数据的机器学习分析来预测持续的收缩压反应,确定以下菌群为控制高血压的潜在贡献菌

  • 脱硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)
  • 氢化亚诺杆菌属(Hydrogenoanaerobacterium)
  • 阿克曼菌属(Akkermansia)
  • 瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)

在大鼠中,五周的隔日禁食治疗显著降低易患高血压卒中动物的血压。这种表型变化伴随着微生物组结构的改变,包括下列菌升高:

  • 拟杆菌
  • 罗伊氏乳杆菌
  • 约式乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)

Shi H, et al.,Circ Res. 2021

▸ 隔日禁食饮食的调节血压机制

从机理上讲,隔日禁食饮食与微生物向产生次级胆汁酸的细菌转移有关,包括共轭和非共轭的二级胆汁酸(如牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸[TUDCA]、LCA、甘鹅脱氧胆酸等),以及胆汁酸受体TGR5的激活。

此外,用胆酸TGR5激动剂治疗这些高血压大鼠可降低血压,从而超过隔日禁食的需要。

从隔日禁食喂养的大鼠到无菌大鼠的粪菌移植防止收缩压升高,表明肠道微生物群在降低血压方面的因果作用。

进一步的研究需要确定对次级胆汁酸产生反应的靶组织和细胞类型,以及这些胆汁酸诱导的导致血压下降的细胞途径。此外,还需要更多的试验来确定不同的间歇性禁食在降低各种心血管代谢紊乱患者血压方面的疗效和可持续性。

03
长期心血管代谢并发症中的间歇性禁食和菌群调节

心血管代谢疾病是一种进行性疾病,具有长期和毁灭性的后果

2型糖尿病患者的常见表现是微血管并发症,包括视网膜病肾病以及心血管疾病。作为营养疗法的一部分,间歇性禁食已经成为治疗2型糖尿病几种长期并发症的潜在干预措施,包括视网膜病认知能力下降心力衰竭肾病

Karina R,et al.Rev Art Jou of Dia.2022

视网膜病变

糖尿病性视网膜病变是2型糖尿病的一种并发症,它会影响视网膜血管,并可能导致未经治疗的个体失明

幸运的是,通过早期检测及时治疗可以控制血糖水平和血压,可以降低糖尿病性视网膜病变导致的失明风险

▸ 糖尿病性视网膜病变的菌群变化

以下三者之间的肠道微生物群存在显著差异

  • 健康个体
  • 糖尿病性视网膜病变患者
  • 没有视网膜病变的2型糖尿病患者

比如说,研究人员Das等人发现,糖尿病视网膜病变患者中菌群变化:

  • 降低:双歧杆菌,Turicibacter
  • 升高:Akkermansia

在这项观察性研究之后,其他研究人员提出了肠道微生物组作为糖尿病视网膜病变鉴别生物标志物的潜在用途,并发现以下细菌是区分2型糖尿病患者和糖尿病视网膜病变患者的主要生物标志物

  • 巴氏杆菌科(Pasteurellaceae)
  • 草酸杆菌科(Oxalobacteraceae)
  • 嘉利翁氏菌科(Gallionellaceae)

这可能有助于视网膜病变的诊断。

其中,巴氏杆菌科在患有视网膜病的2型糖尿病患者中特别减少,这种细菌的减少可以作为该疾病的预测生物标志物

▸ 隔日禁食干预后,糖尿病小鼠的菌群变化

研究人员使用糖尿病小鼠(db/db)比较了隔日禁食喂养的小鼠与随意喂养的小鼠糖尿病视网膜病变的经典标志物,发现隔日禁食方案阻止了无细胞视网膜毛细血管数量的增加,并减少了炎性细胞对视网膜的浸润

隔日禁食的糖尿病小鼠具有厚壁菌门显著扩张的特征,更具体地说,在属的水平上,下列菌群丰度增加

  • 颤螺菌属 Oscillospira ↑
  • 瘤胃球菌属 Ruminococcus ↑
  • Turicibacter ↑

下列菌群减少

  • 拟杆菌属 Bacteroides ↓
  • 阿克曼氏菌属 Akkermansia ↓
  • 双歧杆菌属 Bifidobacterium ↓
  • Allobaculum ↓

随着肠道微生物组组成的变化, 作者观察到,与非糖尿病小鼠相比,糖尿病小鼠表现出昼夜微生物模式的差异,这种差异也在对隔日禁食的反应中发生了改变。

▸ 隔日禁食引起的代谢变化,有助于改善及诊断视网膜病变

值得注意的是,隔日禁食仅糖尿病小鼠中增强了初级至次级胆汁酸的代谢,如TUDCA。

TUDCA的受体TGR5在视网膜神经节细胞中表达,这表明TUDCA的微生物生产可能会潜在地影响视网膜

给糖尿病小鼠补充TGR5的强效激动剂导致糖尿病视网膜病变减少,其特征是视网膜炎症减少无细胞毛细血管减少

因此,隔日禁食可能导致次级胆汁酸肠道细菌生产发生改变,激活视网膜TGR5防止视网膜变性

综上所述,这些结果表明,如果隔日禁食等干预措施可能导致肠道微生物群代谢物独特改变,这可能有助于视网膜病的诊断,并可能潜在改善糖尿病视网膜病变

认知障碍

▸ 2型糖尿病 → 认知障碍

2型糖尿病可引起明显的中枢神经系统并发症,包括结构改变脑萎缩脑微血管损伤神经炎症以及最终导致认知缺陷的脑电生理特性改变。

随着时间的推移,这些认知和大脑结构的改变可能会导致认知能力的加速下降,并增加老年痴呆症等与年龄相关的神经退行性变的风险。

多项因素会导致糖尿病认知障碍,包括大脑胰岛素抵抗和葡萄糖摄取降低以及神经递质代谢紊乱。在动物模型中,各种类型的间歇性禁食有益于大脑健康,延缓神经退行性疾病的发展。

▸ 肠道菌群在调节隔日禁食诱导的认知功能中发挥作用

隔日禁食治疗糖尿病db/db小鼠期间,肠道微生物组认知功能之间存在联系

糖尿病小鼠表现出认知能力下降,但28天的隔日禁食方案改善了焦虑行为、运动活动和突触结构,同时保护了海马中的胰岛素信号和线粒体生物生成。

隔日禁食干预小鼠组脑功能的改善伴随着下列菌群增加

  • 乳酸杆菌属(Lactobacillus) ↑
  • Odoribacter ↑

下列菌群减少

  • 肠球菌属(Enterococcus) ↓
  • 链球菌属(Streptococcus) ↓
  • 肠球菌科(Enterococcus) ↓

抗生素治疗后,隔日禁食对糖尿病小鼠认知功能的保护作用被部分消除。学者发现隔日禁食组的初级和次级胆汁酸生物合成途径丰富

▸ 菌群代谢物在调节隔日禁食诱导的认知功能中发挥作用

此外,db/db隔日禁食小鼠组的粪便和血浆中几种微生物相关代谢物的水平升高,其中包括短链脂肪酸TUDCA(也可预防视网膜病变的次生胆汁酸)、吲哚-3-丙酸(IPA)和血清素

补充这些代谢物可改善db/db小鼠的认知功能胰岛素敏感性。

总的来说,隔日禁食诱导的肠道细菌种类代谢物可能有助于减轻糖尿病诱导的认知障碍,并表明即使在没有隔日禁食的情况下,细菌代谢物也可能调节大脑功能的特征。

心力衰竭

胰岛素抵抗的小鼠模型表明,如TRF和FMD等饮食方式可以改善高血压血脂异常高血糖高胰岛素血症,所有这些都是心血管健康的一般指标。

▸心力衰竭与肠道菌群联系的证据

多项研究表明,心力衰竭患者肠道微生物群的组成发生了改变。对Dahl盐敏感大鼠进行的一项研究表明,补充益生菌植物乳杆菌降低其对心力衰竭的易感性,并可在心肌梗死后更好地恢复

已经提出了几种机制来解释肠道微生物组与心力衰竭之间的潜在联系,包括微生物组诱导的症调节肠道通透性以及与细菌过度生长和细菌生物膜形成的关联。

▸肠道菌群影响心血管健康的机制:增加短链脂肪酸产生菌,为心脏提供能量

在几项研究中,在心力衰竭患者中也检测到几种病原菌扩增。一项研究揭示了间歇性禁食对心脏的益处,提出肠道微生物群可以产生短链脂肪酸,在禁食期间为心脏提供充足的能量

常规小鼠相比,无菌小鼠肝脏酮体生成量减少。根据这项研究,禁食与更高丰度的拟杆菌有关,这些拟杆菌可能负责产生短链脂肪酸,尤其是乙酸盐,可用于肝脏生酮,从而为心脏提供能量来源。

▸肠道菌群影响心血管健康的机制:TMAO降低

一项开创性研究表明,肠道微生物代谢膳食胆碱和左旋肉碱产生TMA,TMA被宿主肝脏转化为 TMAO.

研究发现,TMA-TMAO通路与动脉粥样硬化、血小板过度活跃血栓形成有关,并用于预测心血管疾病风险的增加

禁食影响肝脏代谢,与TMAO降低有关。此前有研究表明,维持低水平的TMAO可能对预防2型糖尿病相关的心肌病特别有帮助。

最近,在白天和夜间的db/db小鼠中发现TMAO水平升高,这与各种肠道细菌昼夜振荡消失有关。作者建议,可以通过限制活跃期的摄食恢复失去的细菌的昼夜振荡。

根据啮齿类动物的研究结果,间歇性禁食是否能够利用肠道微生物群,调节氧化三甲胺水平,并导致2型糖尿病患者心血管预后的有效改善,仍有待确定。

肾病

糖尿病可能导致肾功能障碍或肾病。在糖尿病患者中,血糖控制不良高血压可导致肾小球滤过、蛋白尿、肾病性蛋白尿,并发展为终末期肾脏疾病

多项研究表明,糖尿病肾病患者的肠道细菌丰度发生改变,总体上较低细菌多样性疾病进展相关。

在啮齿类动物中,糖尿病肾病菌群及其代谢物(如苯基硫酸盐)的改变有关,并与肾素-血管紧张素系统激活相关。

已有多项观察性研究测试了斋月禁食糖尿病肾病严重程度的影响,但没有一项研究显示肾功能有显著变化。这些报告不是随机对照研究,样本量小,并且包含使用不同药物或透析治疗的患者。

目前,间歇性禁食对肾功能和糖尿病肾病的疗效以及肠道菌群在这一过程中的作用尚未阐明。

04
间歇性禁食的其他健康益处

通过食欲调节促进减肥

间歇性禁食除了前面章节提到的,通过脂质代谢来调节能量平衡从而减轻肥胖之外,还可以改善食欲调节,促进减肥。

▸ 三项短期研究评估:间歇性禁食增加饱腹感

在为期8周的ADF试验中,从基线检查到治疗后,主观饥饿感保持不变,饱腹感水平增加。这些饱腹感的增加与肽YY(PYY)的增加平行,肽YY是一种有效的饱腹激素。然而在任何时间点,饱腹感和PYY的变化与体重减轻或静息代谢率无关

其他研究也有类似的发现。12周ADF后,肥胖受试者的饥饿感未受影响饱腹感显著增加。饱腹感增加与体重减轻之间没有显著关系

研究人员比较了ADF和每日卡路里限制对体重减轻后食欲的影响(比基线降低5%)。饥饿感在两组中都有类似的下降,但饱足指数保持不变。

▸ 一项长期研究评估:间歇性禁食对食欲调节没有长期有益影响

Kroeger等人进行的一项为期12个月的试验表明,ADF期间体重下降不理想和饮食依从性差与食欲没有任何有益变化有关

总之,对ADF的短期研究表明,主观食欲有所改善(最常见的是饱腹感增加),而对ADF的长期研究表明,在食欲调节方面没有长期的益处。这方面还需要更多的研究。

睡眠

目前似乎还没有任何人体试验检测ADF或5:2饮食对睡眠的影响,但有几项研究测试了限时进食对睡眠的影响。

▸三个限时进食试验:限时进食期间睡眠质量无变化

研究一:经过8周的4小时或6小时限时进食后,睡眠质量没有改变。

研究二:观察到8小时限时进食治疗12周后对睡眠质量没有影响。

研究三:10周10小时限时进食后,睡眠质量没有变化。

虽然这一初步证据表明,限时进食不会影响睡眠质量,但应该注意的是,这些研究的参与者基本上都是良好的睡眠者。因此,通过干预,他们的睡眠质量没有进一步改善,这并不奇怪。

▸限时进食不会影响睡眠时间

限时进食是否会改变睡眠时间也已得到评估。

前面的研究指出,4小时或6小时限时进食的睡眠时间没有变化。同样,8小时和9小时限时进食的睡眠时间保持不变。

然而,大多数参与者的平均睡眠时间为每晚约7小时,这符合国家睡眠基金会规定的最低7小时。这些受试者已经有足够的睡眠时间,这可以解释为什么限时进食不会影响睡眠时间。

▸限时进食可能改善睡眠

研究还评估了限时进食对失眠严重程度的影响。

研究人员推测,睡前禁食2-3小时可能会改善睡眠。更具体地说,睡前不吃脂肪和酸性食物可以减少胃酸反流和夜间胃灼热,这可能有助于降低失眠率

在6小时限时进食研究中,受试者在基线检查时表现出阈下失眠症,到8周试验结束时,没有出现具有临床意义的失眠症

相比之下,对于基线检查时无临床意义失眠的受试者,4小时和8小时限时进食对失眠严重程度没有影响

综上所述,这些发现表明,对于已经显示出健康睡眠习惯的受试者来说,使用限时进食进行轻度减肥不会影响睡眠质量或睡眠时间。相比之下,限时进食可能有助于减轻受这种情况困扰的人的失眠严重程度。需要更多的研究来证实这些初步发现。

05
间歇性禁食的安全性

间歇性禁食虽然带来以上种种益处,但其安全性一直受到质疑。有些人对胃肠道问题、能量水平紊乱、饮食失调症状和激素紊乱的发生率增加表示担忧。这些饮食是否会对饮食质量产生负面影响也是一个问题。

胃肠道问题和能量水平紊乱

人体试验的结果表明,禁食通常不会产生任何长期的胃肠道不良反应,例如便秘、腹泻、恶心、口干或口臭。不过早期的 6 小时限时进食导致了一些轻微的呕吐和腹泻病例。

最近的几项试验证明了,间歇性禁食也不会导致易怒、疲劳或头晕的程度增加。因此,迄今为止的研究结果表明,间歇性禁食几乎不会产生胃肠道问题或能量水平紊乱。

饮食失调症状

禁食因可能增加饮食失调风险而受到质疑。

来自 ADF 和限时进食研究的最新数据表明,这类饮食不会增加抑郁、暴饮暴食、通便行为或对肥胖的恐惧的发生率。

事实上,一项研究表明,ADF 可能对身体形象感知产生很小的有益影响。ADF 的这些发现与每日卡路里限制的发现相当

在减少能量摄入的长期影响综合评估 (CALERIE) 试验中,将能量限制 25% 不会增加饮食失调症状,也没有其他有害的心理影响。

因此,间歇性禁食,也和卡路里限制一样,不会增加饮食失调症状,并且对身体形象感知具有良性或有益的影响

然而,应该指出的是,这些研究排除了有饮食失调史的参与者。对于诊断为饮食失调的人来说,间歇性禁食是否安全仍然未知。

甲状腺和生殖激素紊乱

▸甲状腺激素

在健康人群和亚临床甲状腺功能减退人群中,研究了禁食期间甲状腺激素水平的变化。

招募年轻男性运动员参加8小时限时进食与阻力训练相结合的试验。8周后,血浆总三碘甲状腺原氨酸(T3)略有下降,但促甲状腺激素(TSH无明显变化。在这些受试者中未观察到体重变化。游离甲状腺素(fT4)的变化没有报道,因此很难确定限时进食是否破坏这些甲状腺功能正常受试者的T3:fT4比率。

其他研究人员比较了ADF和每日卡路里限制对肥胖和亚临床甲状腺功能减退患者甲状腺水平的影响。24周后,ADF和卡路里限制(8%)同样降低体重,循环fT4、T3和TSH保持不变。这些试点数据表明,在间歇性禁食期间瘦人的T3水平可能会略有降低,但这些影响不会发生在肥胖和亚临床甲状腺功能减退的人身上

▸ 生殖激素

在 5:2 禁食 24 周后,绝经前妇女的睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮硫酸盐、性激素结合球蛋白或催乳素没有变化

相比之下,在 8 小时限时进食 8 周后,年轻男性的游离和总睾酮浓度降低。合成代谢激素睾酮的减少并没有导致身体成分的任何有害变化或肌肉力量的损害。

由于缺乏这方面的数据,因此很难就禁食对生殖健康的影响得出结论。此外,这些变化如何影响生育能力仍然未知,因为没有研究测试过这些饮食对男性和女性怀孕能力的影响。

饮食质

据推测,在限时进食期间限制进食时间窗口期会导致高能量食物的消耗增和补偿性地多喝(即,增加无糖苏打水和咖啡因的摄入)。

研究人员评估了4小时和6小时限时进食期间饮食质量的变化。

▸ 纤维摄入量偏少

8周后,4小时和6小时限时进食组的糖、饱和脂肪、胆固醇和钠摄入量与对照组相比没有显著差异。然而,限时进食受试者纤维摄入量远远于(∼10-15克/天)在基线检查和治疗后的推荐量[25-38克/天]。ADF和5:2饮食试验中也经常报告纤维摄入不足

▸ 饮料、酒等摄入量没有变化

至于饮料摄入,8周后,4小时限时进食、6小时限时进食和对照组的饮食苏打水、含咖啡因饮料(即咖啡、茶和能量饮料)和酒精的摄入没有差异

作为这些发现的补充,一项为期一年的ADF试验报告称,饮料摄入量没有变化

这些初步发现表明,间歇性禁食不会对饮食质量或饮料摄入产生不利影响。然而,应在间歇禁食期间向受试者提供膳食咨询以增加纤维摄入量,以确保肠道健康

▸ 间歇性禁食并不代表胡吃海喝

重要的是,个人应注意间歇禁食期间的饮食质量。诚然,这些方案要求个人更多地关注用餐时间,而不是所摄入的营养素类型。虽然如此,临床医生应该向患者明确指出,进食窗口时间并不能让患者完全不考虑健康影响,彻底放纵自己乱吃。

为了使这些方案成为改善健康的可持续解决方案,应鼓励间歇性禁食的人食用水果、蔬菜和全谷物含量高、加工食品含量低的饮食

06
将间歇性禁食融入日常生活的实用建议

本章节总结了一些关于如何开始禁食方案,以及如何将这些方法融入日常生活的实用建议。同时,就哪些人不应该使用间歇性禁食来控制体重提供建议。

初始调整期

对于大多数人来说,大约需要1-2周才能完全适应这种新的饮食模式。

据报道,在初期可能会出现头晕,头痛和便秘,但这些不良反应通常在禁食第二周后消退

头痛通常是由于水分摄入不足导致脱水,当食物受到限制时可能会发生脱水。增加饮水量(每天增加1.5升)可能有助于个人在禁食期间缓解头痛

禁食期间的运动

与普遍的看法相反,禁食时锻炼确实是可能的。已经进行了几项将禁食与运动相结合的人体试验。

这些研究中的受试者可以在12-36小时的禁食期内进行中等强度到高强度的耐力或阻力训练。

有趣的是,在研究中,受试者在快节奏的日子里感觉到能量的增强,这对那些希望锻炼的人来说是有利的

然而ADF期间,建议个人在运动后食用禁食日餐。一些人在运动后会出现能量摄入的代偿性增加。因此,把饭留到运动后吃,可能有助于个人保持在禁食日卡路里目标的范围内。

禁食期间的饮食建议

虽然对于间歇性禁食期间摄入的食物类型没有具体的建议,但始终建议强调多吃水果、蔬菜和全谷类食物

这些食物可以帮助禁食参与者增加纤维摄入量,从而有助于缓解禁食期间偶尔出现的便秘

避免超加工食品也很重要。与富含能量相匹配的未加工食品的饮食相比,富含加工食品的饮食会导致自由摄入的能量增加体重增加

酒精和咖啡因

间歇性禁食期间允许饮酒。然而不建议在ADF和5:2禁食模式中的禁食日饮酒

禁食日的能量摄入非常有限(∼500千卡),因此建议将这些卡路里花在能提供营养的健康食品上,而不是酒精上,因为酒精会消耗营养。

无论是在禁食期间还是在进食窗口,都允许喝含咖啡因的饮料。越来越多的证据表明,与基线相比,个体在禁食期间的含咖啡因饮料消费模式没有显著改变

不过,将咖啡因的摄入限制在上午和下午可能是值得的,这样它就不会干扰一个人晚上的入睡能力。

哪些人不应该做间歇性禁食?

  • 不建议孕妇或哺乳期妇女间歇性禁食,因为尚未进行任何研究来评估这些人群中这些饮食的安全性。
  • 12岁以下的儿童不应参加禁食。间歇性禁食是否能帮助肥胖青少年控制体重仍不确定,但新的证据表明它可能是安全有效的。
  • 对于有饮食失调史和BMI低于18.5的人,也不建议间歇性禁食。
  • 轮班制或者值夜班的工作人员可能难以坚持禁食方案,因为他们的作息规律和饮食模式每天都可能发生巨大变化。
  • 对于那些需要在一天的规定时间内随食物服药的人来说,限时进食可能很困难。因此,临床医生在开一种特殊的禁食方法之前,应该检查患者的用药方案。

除以上人群之外,一般都可以安全地进行间歇性禁食,这可能是一种生活方式的改变。

如果尝试间歇性禁食后持续发现,异常焦虑、头痛、恶心或其他症状,不要勉强继续,说明暂时还不适合这种方式,可暂停。

07
结 语

间歇性禁食导致肠道菌群结构改变,以及细菌产生特定的代谢物发生变化,如次级胆汁酸和酮体,可能会潜在地影响正常宿主生理,及心血管代谢异常的临床结果。这些发现可以作为治疗干预的潜在基础

相同的膳食不同的时间提供时,餐后对食物的反应因人而异。由于肠道微生物群参与了个人对食物的反应,因此有理由假设个人对间歇性禁食的反应也与肠道微生物群有关。这也是将间歇性禁食方案转化为临床实践的一个挑战。

需要更多控制良好的前瞻性的纵向的临床研究,来确定不同饮食带来的微生物变化,以便进一步转化为临床实践。同时包括肠道菌群健康检测在内的对个体肠道微生物组的进一步了解,或将为最终的临床实践带来益处

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献:

Ratiner K, Shapiro H, Goldenberg K, Elinav E. Time-limited diets and the gut microbiota in cardiometabolic disease. J Diabetes. 2022 Jun;14(6):377-393. doi: 10.1111/1753-0407.13288. Epub 2022 Jun 13. PMID: 35698246.

Angoorani P, Ejtahed HS, Hasani-Ranjbar S, Siadat SD, Soroush AR, Larijani B. Gut microbiota modulation as a possible mediating mechanism for fasting-induced alleviation of metabolic complications: a systematic review. Nutr Metab (Lond). 2021 Dec 14;18(1):105. doi: 10.1186/s12986-021-00635-3. PMID: 34906176; PMCID: PMC8670288.

Varady KA, Cienfuegos S, Ezpeleta M, Gabel K. Cardiometabolic Benefits of Intermittent Fasting. Annu Rev Nutr. 2021 Oct 11;41:333-361. doi: 10.1146/annurev-nutr-052020-041327. PMID: 34633860.

Shi H, Zhang B, Abo-Hamzy T, Nelson JW, Ambati CSR, Petrosino JF, Bryan RM Jr, Durgan DJ. Restructuring the Gut Microbiota by Intermittent Fasting Lowers Blood Pressure. Circ Res. 2021 Apr 30;128(9):1240-1254. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.318155. Epub 2021 Feb 18. Erratum in: Circ Res. 2022 Mar 4;130(5):e18. PMID: 33596669; PMCID: PMC8085162.

Aron-Wisnewsky J,Clément K.The gut microbiome, diet,and links to cardiometabolic and chronic disorders. Nat RevNephrol. 2016;12(3):169-181.

Di Francesco A, Di Germanio C, Bernier M, de Cabo R. A time to fast. Science. 2018;362(6416):770-775.

Daas MC, de Roos NM. Intermittent fasting contributes to aligned circadian rhythms through interactions with the gut microbiome. Benef Microbes. 2021 Apr 12;12(2):147-161. doi: 10.3920/BM2020.0149. Epub 2021 Feb 3. PMID: 33530881.

Rong B, Wu Q, Saeed M, Sun C. Gut microbiota-a positive contributor in the process of intermittent fasting-mediated obesity control. Anim Nutr. 2021 Dec;7(4):1283-1295. doi: 10.1016/j.aninu.2021.09.009. Epub 2021 Oct 9. PMID: 34786501; PMCID: PMC8567329.

AKK菌——下一代有益菌

谷禾健康

嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila, 简称A. muciniphila, Akk菌)的缺乏或减少与多种疾病(如肥胖糖尿病肝脂肪变性炎症和对癌症免疫治疗的反应)有关。

关于AKK菌,我们之前的一篇文章也有详细介绍过,点击详见:

肠道重要菌属——Akkermansia Muciniphila,它如何保护肠道健康

谷禾肠道样本大数据库显示A. muciniphila缺乏或未检出情况在人群中很常见尤其是那些有肠道问题的人。在健康个体中其约占肠道微生物群总数的0.5%–3%

现如今,关于AKK菌的研究正在从动物模型转向人类验证试验,AKK菌与疾病之间的研究不仅仅停留在相关性,更是开始向因果性及具体产生作用的机制方面深入探讨。

– A. muciniphila –

本文我们将依次介绍A. muciniphila的起源主要特性,以及它与不同疾病间的联系,并解释产生有益作用的主要机制

01
来 源

一所在瓦格宁根(Wageningen)的微生物实验室的研究人员使用一种专门用于分离优势细菌的策略,即稀释到消亡(即基于连续稀释的分离),从一名健康成人身上分离出一株高度丰富的粘液降解菌株。

该菌株似乎是疣微菌门(Verrucomicrobiota)中一个新属的新种,被命名为嗜黏蛋白-阿克曼菌(Akkermansia muciniphila, A. muciniphila, Akk菌),并以典型菌株MucT为代表。

02
主要特性

粘液主要由粘蛋白组成,粘蛋白是一种由粘多糖组成的保护肠道细胞的糖蛋白。

长期以来,粘液的降解被认为是一种可能导致宿主紊乱的不良特性。然而,对于结肠微生物群来说,粘蛋白在肠道中大量分泌,因此提供了持续的宿主产生的碳、能量和氮源。粘蛋白的代谢转换需要一组酶,如唾液酸酶和硫酸酯酶,这些酶参与顺序降解。

粘蛋白降解“专家”

A. muciniphila 是人类早期生命中存在的独特的粘蛋白降解“专家”。此外,对无菌小鼠的单体型关联研究表明,A. muciniphila MucT不会损害宿主,并在结肠中显示出特异性的代谢和免疫信号。其2.7Mb的基因组预测了粘蛋白降解的酶机制,比较生长分析表明,A. muciniphila是体外利用粘蛋白最有活性的菌株

A. muciniphila MucT也可以利用人乳寡糖作为能量来源。值得注意的是,在纯培养中,只有少数其他底物被发现能刺激其生长,包括二甲双胍甜菜碱色氨酸

由于A. muciniphila是人类肠道中疣微菌门的唯一代表,许多报道这一门的16S rRNA基因序列调查往往代表A. muciniphila 。最近的一项研究分析了2,000多个Akkermansia基因组,表明A. muciniphila是迄今为止具有高度相似(超过98%同一性)16S rRNA 序列的优势物种。

非工业化人群A. muciniphila下降

在这个大型宏基因组数据库中对四个已确定的A. muciniphila亚种的详细分析表明,它们的基因组通常存在于西方和中国人群中。对哈扎部落和其他非工业化人群的肠道微生物群与工业化世界个体的肠道微生物群进行分析比较,发现拟杆菌纲疣微菌门微生物群的丰度减少。这些结果表明,非工业化种群的A. muciniphila丰度水平有所下降,但这一观察结果是否与粪便样本保存、DNA提取或测序深度的技术问题有关仍有待调查。

值得注意的是,A. muciniphila宏基因组已在非人类灵长类动物中发现,包括野生和圈养。类似地,与模式菌株MucT具有高度基因组同源性的A. muciniphila已从同样生活在野外的各种动物中分离出来。

部分A. muciniphila菌株产维生素B12

长期以来,A. muciniphila型菌株MucT是唯一可用的人类分离株然而,在过去的 5 年中,从不同的肠道环境中分离到了其他A. muciniphila菌株,包括野生哺乳动物和圈养哺乳动物,特别是人类。在临床前试验中报告了人类相关 A. muciniphila菌株之间的一些变异性,但尚不清楚观察到的差异的稳定性和可重复性如何。

迄今为止,观察到的菌株之间最显著的代谢差异是产生维生素B12的能力,而维生素B12是产生丙酸盐所必需的。大约三分之一的A. muciniphila分离株能产生类似于A. glycaniphila的维生素B12。多种结肠微生物可以产生可供A. muciniphila利用的维生素B12,正如霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)(重命名为Anaerobutyricum soehn genii)所显示的那样,在共培养实验中,发现该细菌与菌株MucT形成微生物网络,导致从粘液中产生丙酸盐丁酸盐

03
AKK菌与疾病

代谢紊乱

由于观察到益生元补充剂(即低聚果糖)对肥胖发育的保护作用与啮齿动物疣微菌门的主要繁殖相吻合,因此引起了人们对A. muciniphila和代谢紊乱的兴趣。随后在人类和啮齿动物上进行的观察研究都表明,与瘦小的对应物相比,患有肥胖症的个体肠道中的A. muciniphila反复出现表达不足代谢紊乱,包括肥胖、T2DM、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和心血管疾病,都与Akkermansia spp.丰度减少有关。

研究发现,11名超重者和38名肥胖者体内A. muciniphila的丰度与更健康的代谢状态以及热量限制后较好的临床结果呈正相关。通过在小鼠和人类身上注射该模式菌株,研究了A. muciniphila在肥胖过程中的因果作用及其潜在的有益影响。首次证明,小鼠每天服用活的A. muciniphila MucT可以逆转高脂饮食引起的代谢紊乱,包括脂肪增加、代谢内毒素、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。

在合成培养基中生长的A. muciniphila MucT的巴氏杀菌增强了它减少小鼠脂肪团发育、胰岛素抵抗和血脂异常的能力。事实上,A. muciniphila MucT可以降低小鼠的胆固醇水平和血清甘油三酯水平

代谢健康背景下黏质阿克曼菌的代谢效应及主要影响因素

Cani PD, et al. Nat Rev Gastro Hepat. 2022

影响肝脏脂肪代谢

研究发现A. muciniphila MucT补充剂通过调节与脂肪合成有关的基因的表达(例如,降低肝脏中固醇调节元件结合蛋白的表达)和同的炎症标志物(例如,降低IL-1β和IL-6的表达,ALT和髓过氧化物酶活性),可以积极地影响小鼠的肝脏脂肪代谢,预防非酒精性脂肪性肝病

减轻动脉粥样硬化

在动脉粥样硬化发展的小鼠模型(载脂蛋白E缺陷(ApoE−/−)小鼠)中,A. muciniphila MucT的注射似乎减轻了动脉粥样硬化的损害

降低糖尿病发病率

有趣的是,除了T2DM,在啮齿类动物和人类中,A. muciniphila通过降低肠道通透性、减少炎症和胰岛炎症的机制减少了T1DM的发病,从而有助于胰岛的保存。早期应用万古霉素可增加非肥胖型糖尿病小鼠(T1DM小鼠模型)的A. muciniphila丰度,降低糖尿病发病率

神经退行性疾病

2016年至2020年间发表的几份报告表明,A. muciniphila在帕金森病多发性硬化症中的作用,因为其相对丰度与受影响患者的疾病严重程度呈正相关。然而,尽管将患者的粪便微生物移植到无菌小鼠体内会导致疾病某些方面的发展,但这些研究都没有检测到受体小鼠粪便中的A. muciniphila,从而表明其他细菌可能参与了该病的发生表型

多发性硬化症

对于多发性硬化症,在一项纳入62名复发缓解性疾病患者的研究中,作者发现脑脊液中的抗-Akkermansia IgG水平高于健康同行,并且局部脑脊髓特征与残疾评分呈正相关,而在同一个人的血液中检测到IgG水平没有明显的改变。

虽然在这些研究中观察到的抗-Akkermansia IgG水平的增加与肠道中嗜粘蛋白A. muciniphila丰度的改变无关,但另一项研究提供了支持 A. muciniphila在多发性硬化症中的积极和有益作用的机制解释。

这项研究表明,在多发性硬化症实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型的粪便和未治疗的多发性硬化症高峰期患者的粪便中发现的A. muciniphila的大量繁殖与miR-30d的富集有关

有人发现,从这些小鼠或人类身上收集的粪便的转移导致A. muciniphila的丰度增加,并有利于调节性T (Treg)细胞的扩增,进而控制效应T细胞以抑制疾病症状。研究人员表明在患有多发性硬化症的小鼠中接种A. muciniphila可降低疾病评分、减少轴突损失的脱髓鞘和增加Treg细胞群

相反,A. muciniphila衍生肽被确定为环境因素,与多发性硬化症(即HLA-DR15单倍体型)最强的遗传风险易感因素相结合,可以介导免疫调节介导的患者自身反应性T细胞的激活。

更具体地说,从患者体内分离出的 HLA-DR-SP反应性 CD4+ T细胞可以被某些外来因子(例如Epstein-Barr病毒和从A. muciniphila中分离出的一些肽)激活,然后对血液中的潜在致病多肽或自身抗原(如髓鞘碱性蛋白)产生反应,可能还会在脑脊液和/或脑中发生交叉反应,从而针对脑组织。

帕金森病

文献中关于阿尔茨海默病和A. muciniphila的发病机制存在差异,相关研究显示阿尔茨海默病患者的A. muciniphila含量较高,而干预研究清楚地报告了这种细菌在病理学中的有益作用。阿尔茨海默病是一种疾病,其最强的病理标志之一是淀粉样蛋白β肽42 (Aβ42)在老年斑中的积累

由于肥胖T2DM是痴呆的重要危险因素,一项机制研究探讨了在喂食高脂肪饮食的阿尔茨海默病小鼠模型中施用A. muciniphila的影响。除了抗肥胖作用外,无论饮食如何,接种都能显着减少大脑中的 Aβ并改善认知测试的表现。A. muciniphila给药还恢复了生命早期(生命3周时)暴露于高脂肪饮食的小鼠的认知能力下降和海马发育障碍

癌症免疫治疗反应

免疫疗法是一种利用免疫系统对抗肿瘤形成细胞的癌症疗法,并已发展成为治疗各种癌症的成功方法。

肠道微生物组的相关性是增强对检查点抑制剂治疗的临床反应的标志物和辅助剂。

该疗法通过阻断程序性死亡受体1(PD1)等免疫检查点来恢复对抗癌细胞的活性。对100名对抗-PD1抗体反应良好的非小细胞肺癌肾细胞癌患者的微生物组进行了详细的表征,结果显示A. muciniphila富集。此外,在疾病进展迅速的个体和后来死亡的个体中,A. muciniphila的患病率最低(34%)。

A. muciniphila菌株在用抗-PD1 药物治疗后,在移植无应答者粪便的无菌小鼠和预先暴露于抗生素的小鼠中改善了抗肿瘤活性。一项具有统计学意义的研究旨在专门评估338例非小细胞肺癌患者的A. muciniphila 基线检测与临床反应之间的关联。证实了A. muciniphila的存在与临床反应之间的密切关联

在另一项研究中,42名主要使用抗-PD1药物治疗的转移性黑色素瘤患者的肠道微生物群也被证实富含多种分类群,包括Akkermansia。2020 年发表的一项研究确定肌苷是抗癌细胞活性的潜在因素,尽管这种核苷是由许多其他细菌产生的。

总之,这些研究表明,A. muciniphila是一种有望提高对检查点抑制剂免疫疗法的临床反应的候选菌。

肠道屏障和肠道炎症

最初发现A. muciniphila MucT 可以通过恢复小鼠的粘液层厚度以及抗微生物肽Reg3g的肠道表达来改善肠道屏障功能,这在肥胖和代谢紊乱期间都会发生改变。后来,在A. muciniphila MucT补充剂中观察到的粘液层厚度增加与小鼠粘液产生细胞数量的增加有关

此外,来自A. muciniphila MucT (AmEVs)的细胞外囊泡,也显示通过调节小鼠的紧密连接来降低肠道通透性

肠道炎症的情况下保护的肠道屏障

已有研究表明,与健康人相比,克罗恩病 (n = 26)和溃疡性结肠炎(n = 20和n = 15 ) 患者相比,A. muciniphila显著减少。这种相关性已在临床前模型中进行了因果研究。

改善结肠炎

已发现A. muciniphila MucT在结肠炎中的有益作用,AmEVs可保护葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱导小鼠结肠炎的进展。

随后,几项研究观察到A. muciniphila MucT细胞恢复肠道屏障功能改善了:

  • DSS诱导的结肠炎
  • 体重减轻
  • 结肠长度缩短
  • 组织病理学评分

改善衰老引起的变化

衰老是另一种肠道屏障减少和炎症增加的情况。各种人类研究报告称,与年轻成人(<50岁)和百岁老人相比,老年人(>65岁)A. muciniphila丰度较低

这一发现导致了旨在评估A. muciniphila MucT给药对不同衰老小鼠模型中几个年龄相关参数的影响的研究。

总之,这些研究表明,施用A. muciniphila MucT改善了一些与年龄相关的变化,包括炎症、屏障完整性和行为。

代谢综合征

在啮齿动物中,A. muciniphila被认为是健康的生物标记物。在啮齿类动物中,许多对A. muciniphila种群具有生长促进作用的膳食补充剂因其促进健康的作用而受到广泛关注。

在患有代谢综合征的人类中,给药被证实是可行的、安全的和有良好的耐受性。事实表明,与炎症、血液学、肾脏、肝脏和肌肉功能相关的任何标志物的变化,都可以用任何A. muciniphila MucT制剂来观察。这一结果是在不考虑所使用的形式以及短期(即2周)和长期(即3个月暴露)的情况下观察到的。

巴氏灭菌Akk菌比活菌效果好

以前的结果表明,高压灭菌灭活A. muciniphila可消除其对小鼠代谢综合征的保护作用。对植物乳杆菌或干酪乳杆菌菌株进行的研究表明,不剧烈的热诱导灭活,如巴氏杀菌,可以使细菌在稳定它们的同时保留部分有益的特性

因此,有人在相同的饮食诱导肥胖小鼠模型上,通过比较活菌和巴氏灭菌菌的给药效果,检验A. muciniphila巴氏灭菌的效果。结果是,接受巴氏灭菌菌株的小鼠在体重、脂肪质量增加、血脂和胰岛素抵抗标志物方面降幅甚至比接受活细菌的小鼠更大。除了提高A. muciniphila粘液的有效性,巴氏杀菌还具有提高菌稳定性延长其保质期的好处,从而便于给人服用。

在未经治疗的患者中,给予巴氏灭菌A. muciniphila MucT成功地防止了与代谢综合征相关的参数的自然恶化。与补充安慰剂的志愿者相比,补充已过活的A. muciniphila MucT显著改善胰岛素敏感性降低了胰岛素血症和血浆总胆固醇水平。

为了进一步评估巴氏灭菌A. muciniphila MucT的安全性,对大鼠进行了一项强有力的毒理学长期评估。结果表明,口服90天,即使在测试的最高剂量(每公斤体重9.6×1010A. muciniphila MucT细胞,没有观察到不良反应的水平)下,也没有转化为亚慢性毒性,而体外遗传毒性试验显示阴性结果。

04
AKK菌对健康的作用方式

如前面所述,A. muciniphila可能有多种作用模式,所有这些都已用 MucT菌株进行了研究。当使用巴氏杀菌细菌时,可以观察到A. muciniphila MucT的几种有益效果和令人惊讶的功效增加

产短链脂肪酸,作用于宿主代谢

最明显的答案是短链脂肪酸(如丙酸盐)的一般作用,因为A. muciniphila MucT在维生素B12存在下被称为丙酸盐生产者。虽然A. muciniphila对肠道中丙酸盐总水平的贡献可能相对于其他主要的丙酸盐生产者(例如拟杆菌)相对较低,尤其是在禁食条件下。但 Akkermansia似乎在动物和人类中都上调,并且可能对生产这种短链脂肪酸做出重大贡献

在这种情况下,某些影响可能与肠道上皮细胞和肠道黏膜中存在的不同类型免疫细胞上表达的FFAR3FFAR2受体(也分别称为GPR41和GPR43)有关。然而,值得注意的是,巴氏杀菌的 A. muciniphila MucT也可以作用于宿主代谢,不会改变丙酸盐的产生。

通过外膜上的蛋白质Amuc_1100发挥作用

2017年,有人确定了A. muciniphila MucT可以在宿主健康中发挥作用的特定和独特的分子机制。他们发现存在于A. muciniphila外膜中的一种特定蛋白质,称为Amuc_1100,概括了这种细菌的有益作用。A. muciniphila的所有有益作用是否都可归因于Amuc_1100目前尚不清楚,但其每个细胞的生产水平足以解释临床前模型中的作用。

重要的是,他们发现这种蛋白质在用于巴氏杀菌的温度下仍保持其活性构象,从而解释了为什么巴氏杀菌的A. muciniphila MucT在小鼠和人体实验中保持活性。

此外,发现Amuc_1100可激活Toll样受体2 (TLR2),单独给药可复制A. muciniphila MucT细胞的大部分有益作用,包括在肠道炎症结肠癌的特定疾病模型中的作用。

这一发现表明,即使死亡(即巴氏杀菌后),A. muciniphila MucT仍然可以改善宿主健康,并反对需要潜在的分泌代谢物来观察细菌的有益作用。

外膜上的蛋白质 P9,刺激GLP1水平增加

2021年的一项研究确定了A. muciniphila MucT产生的另一种蛋白质。发现A. muciniphila处理的饮食诱导的肥胖小鼠在口服葡萄糖挑战期间表现出循环GLP1水平略有增加

通过体外实验,作者鉴定了一种84kDa的蛋白质,命名为蛋白 9P9;由早期鉴定的 Amuc_1831 基因编码),它负责体外刺激GLP1

在体内,他们测试了 8周以非常高的剂量口服P9的效果,发现体重增加脂肪量增加都有所减少胰高血糖素前体(即GLP1的前体)的肠道表达增加

这些影响怎么与较高的循环 GLP1 水平联系起来?

研究发现P9的药理作用激活 ICAM2,这些作用与可能的GLP1分泌有关,因为抗-ICAM2抗体在体外部分消除了P9对GLP1分泌的影响

此外,A. muciniphila MucT增加了小鼠回肠中IL-6的表达。除了证实IL-6是一种促炎细胞因子外,这种细胞因子还在体外剂量依赖性地增加GLP1的分泌

因此,有人假设A. muciniphila MucT也可以通过 IL-6-GLP1信号传导发挥作用。为了进一步支持他们的发现,研究人员使用了IL-6敲除小鼠,发现这些小鼠对P9诱导的GLP1分泌没有反应,而阻断GLP1受体消除了P9对产热的影响。尽管这些发现是相关的,但应评估其他因素,例如P9的生理剂量和位置(可能被分泌)。

与Akkermansia或相关分子在疾病中的作用相关的主要机制

Cani PD, et al. Nat Rev Gastro Hepat. 2022

A. muciniphila MucT表达的酶潜在益处

一项研究证明天冬氨酸蛋白酶Amuc_1434*通过TRAIL介导的细胞凋亡途径抑制LS174T细胞活力。然而,没有进一步的位置、热稳定性或体内数据报告,因此尚无法评估这一发现的潜在和生理相关性。

第二项研究表明,A. muciniphila MucT表达的β-乙酰氨基己糖苷酶Amuc_2109*保护小鼠免受DSS诱导的结肠炎;然而,尚未报告热稳定性数据。

此外,已在人类身上表明,活的或巴氏杀菌的A. muciniphila MucT 改善了几种心脏代谢风险因素,包括胰岛素抵抗,而不增加 GLP1 的循环水平,也不影响 DPP4 活性,DPP4 是一种参与 GLP1 降解的酶

有趣的是,无论使用何种形式的A. muciniphila MucT——活的或巴氏杀菌的,甚至是蛋白Amuc\U 1100,文献中的所有数据都通过作用于不同的关键标记物来强化肠道屏障。

事实上,所有的治疗都指向更高的粘液产量紧密连接蛋白的恢复,抗菌因子的恢复,以及最终加强肠道屏障。

特异性调节

此外,一部分人通过对用活的或巴氏杀菌的 Akkermansia治疗的人体进行脂质组学代谢组学分析。已经发现A. muciniphila MucT治疗诱导了不同生物活性脂质的特异性调节,这些被鉴定为 PPARα 激动剂(2-PG和1-PG)

重要的是,在人类中使用非靶向代谢组学分析,他们已经能够重建一条指向通过β-氧化激活脂肪酸氧化的代谢途径,并且所有鉴定的代谢物都在PPARα的控制下趋向于增加线粒体活性,这些数据也在啮齿动物身上得到了证实。

除了对肠道屏障的影响,这可能涉及对几种疾病(即糖尿病、肥胖症、NAFLD和/或非酒精性脂肪性肝炎、炎症性肠道疾病、多发性硬化症)的保护作用,A. muciniphila对癌症的作用也是与依赖免疫系统的其他机制有关。

例如,使用检查点抑制剂(抗-PD1)的免疫疗法与动物数据中涉及 IL-12 依赖性效应的特定机制方面有关。此外,数据表明A. muciniphila菌株对抗-PD1反应的辅助作用增加特定T细胞向肿瘤床的募集

在炎症性肠病、T1DM或肠癌的小鼠模型中,A. muciniphila MucT或特定蛋白增加Treg细胞群的分化降低结肠中浸润性巨噬细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞的水平

05
结 语

A. muciniphila MucT的代谢抗炎作用是强大的,因为来自不同研究团队的许多结果已经证实了A. muciniphila菌株的各种健康特性。

A. muciniphila的生理和有益作用是多效性的(例如,能量、脂质、葡萄糖代谢、炎症、免疫、脑功能),重要的是要强调有许多汇聚的作用模式,可能是由于其特异性特性与其粘蛋白代谢的特化有关。

事实上,已经确定了几种常见的途径,都指向调节肠道屏障功能(即粘液产生和免疫系统)。肠道屏障的恢复,也有助于恢复几种改变的途径的正常功能,包括例如线粒体活性、肝脏代谢、脂肪组织和大脑活动。

最后,A. muciniphila MucT的有益作用已从临床前观察转化为代谢综合征背景下的人类干预。这种情况是独一无二的,是其他下一代微生物无法比拟的。

需要注意的是,虽然A. muciniphila具备各种有益特性,但是该菌丰度并不是越多越好,要保持在合适范围。谷禾肠道菌群检测结果中曾经有案例,发现该菌丰度过高,占比超50%

该菌过量将过度消耗粘液蛋白而存活下来,这是大多数其他细菌所缺乏的生存优势,该菌增殖异常,从而可能导致肠道屏障损伤,诱发肠道炎症、LPS 进入血液的增加、自身免疫性疾病有关。

样本检测报告也显示菌群多样性低,肠炎和几项慢病注意风险:

<来源:谷禾健康数据库>

总的来说,在合理范围内,A. muciniphila 带来有益影响。

当然也需要更多的研究来支持A. muciniphila的有益特性及临床治疗应用:

  • 探索基于Amuc_1100及产生的其他分子的治疗方法;
  • 确定改善的临床反应是否与基线肠道微生物群和饮食习惯有关;
  • 确定营养和环境因素,以维持肠道中A. muciniphila的充足水平,并最终限制疾病风险
  • 在代谢综合征或2型糖尿病患者中(即限制饮食、定期禁食或服用抗糖尿病药物),补充巴氏杀菌A. muciniphila对人类进行联合治疗的效果研究

主要参考文献

Cani PD, Depommier C, Derrien M, Everard A, de Vos WM. Akkermansia muciniphila: paradigm for next-generation beneficial microorganisms. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 May 31. doi: 10.1038/s41575-022-00631-9. Epub ahead of print. PMID: 35641786.

Kostopoulos I, Elzinga J, Ottman N, Klievink JT, Blijenberg B, Aalvink S, Boeren S, Mank M, Knol J, de Vos WM, Belzer C. Akkermansia muciniphila uses human milk oligosaccharides to thrive in the early life conditions in vitro. Sci Rep. 2020 Aug 31;10(1):14330. doi: 10.1038/s41598-020-71113-8. PMID: 32868839; PMCID: PMC7459334.

Yin J, Song Y, Hu Y, Wang Y, Zhang B, Wang J, Ji X, Wang S. Dose-Dependent Beneficial Effects of Tryptophan and Its Derived Metabolites on Akkermansia In Vitro: A Preliminary Prospective Study. Microorganisms. 2021 Jul 14;9(7):1511. doi: 10.3390/microorganisms9071511. PMID: 34361945; PMCID: PMC8305782.

Paone P, Cani PD. Mucus barrier, mucins and gut microbiota: the expected slimy partners? Gut. 2020 Dec;69(12):2232-2243. doi: 10.1136/gutjnl-2020-322260. Epub 2020 Sep 11. PMID: 32917747; PMCID: PMC7677487.

心血管疾病的神经免疫—微生物轴

谷禾健康

神经免疫,菌群,心血管疾病

最新的《中国心血管病健康和疾病报告2019》数据显示,中国居民心血管病现患人数已达3.30亿拐点尚未到来,且7-17岁儿童青少年高血压患病率呈现上升趋势。

心血管疾病(CVD)仍然是全世界发达国家死亡和残疾的主要原因。此外,广泛存在的心血管危险因素,如代谢综合征、糖尿病、肥胖和性类固醇激素代谢紊乱,有效预防策略已成功减少急性心血管事件和死亡的影响。

大脑和其他器官系统之间的双向通信对于大脑健康和生物体的整体健康至关重要。曾经被认为具有免疫特权的大脑现在被认为是一个高度免疫特化的器官,拥有自己的大脑驻留免疫细胞。这些细胞形成神经元回路和淋巴系统,这些系统调节免疫细胞的复杂流出,以及从脑脊髓空间与循环的其余部分交换的液体

而共生微生物群是个体间异质性的重要来源,可以通过调节宿主免疫来影响人类健康。人们越来越认识到 CVD 的许多潜在原因,包括免疫和肠道菌群失调可能是 CVD 的致病因素,提出了对新的免疫调节治疗策略的需求。

本文总结了免疫、炎症的神经调节以及肠道菌群如何参与 CVD 的发病和进展,并探索菌群-神经免疫通讯是否为 CVD 的潜在治疗靶点

本文缩略词:

CVD: 心血管疾病 (cardiovascular disease )

心血管疾病,又称为循环系统疾病,是一系列涉及循环系统的疾病,循环系统指人体内运送血液的器官和组织,主要包括心脏、血管(动脉、静脉、微血管),可以细分为急性和慢性,一般指心脑血管疾病。

ANS: 自主神经系统 (autonomic nervous system)

自主神经系统是脊椎动物的末梢神经系统,由躯体神经分化、发展,形成机能上独立的神经系统,是外周传出神经系统的一部分,能调节内脏和血管平滑肌、心肌和腺体的活动,又称植物性神经系统、不随意神经系统,故名自主神经系统(参考自:百度百科)。

SFO: 穹窿下器神经元 (Neurons of the subfornical organ )

穹窿下器官,室周器官,位于第三脑室前背侧壁、海马连合腹侧穹窿柱分歧处、适平室间孑L平面。

OVLT: 下丘脑终板血管区(Organum vasculosum laminae terminalis)

终板就是第三脑室前缘的隔膜。下丘脑终板血管区,内生致热原作用于血脑屏障外的脑血管区,即下丘脑终板血管区,该区位于第三脑室壁的视上隐窝处。

PVN: 下丘脑室旁核 (paraventricular nucleus)

下丘脑室旁核 位于第三脑室下丘脑部的上端两侧,呈长楔形轮廓,是下丘脑前区最显著的核团之一,与神经内分泌活动和植物性功能等有关的复合体结构,参与体内电解质与体液平衡,心血管活动调节及其它多项生理功能的调控。

NTS: 孤束核 (nucleus tractus solitarius)

孤束核为延髓内重要内脏感觉性核团,为一般内脏感觉和味觉传导通路上的第一级中继站。随着神经解剖学和神经生理学研究方法的不断发展,人们对孤束核的认识日趋深入,近年来HRP和ARG技术有关孤束核的大量的研究证实了孤束核不但与低级中枢(脊髓、脑干)具有传入、传出神经联系,而且与高位中枢(前脑、小脑)也具有复杂的往返联系。

DMV:迷走神经运动背核 (dorsal nucleus of vagus nerve)

迷走神经背核是2014年经全国科学技术名词审定委员会审定发布的人体解剖学名词。位于延髓室底灰质内,迷走神经三角深面的神经核。属一般内脏运动核,支配颈部、胸部所有内脏器官和腹腔大部分内脏器官的平滑肌、心肌的活动和腺体的分泌。

CVD中的神经免疫沟通

神经和免疫系统通常通过特定的大脑区域传入和传出周围神经以及神经激素通路进行交流(下图)。

大脑和周围器官之间的通讯途径

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

大脑通过不同的途径周围器官和组织相连。特定的大脑区域,统称为脑室周围器官,与周围形成自然的大脑界面,内衬有渗漏的血脑屏障。神经网络从脑室器官延伸到周围神经系统,并建立重要的神经解剖学连接。

穹窿下器官 (SFO) 和终板血管器官 (OVLT) 的神经元密集表达 1 型血管紧张素 II 受体和渗透压感受器,并为下丘脑的室旁核 (PVN) 提供神经支配。反过来,PVN 与延髓腹外侧 (RVLM) 的交感神经元相连,RVLM 具有调节外周交感神经活动的重要功能。

PVN 的其他神经元连接到孤束核 (NTS) 和迷走神经背运动核 (DMV) 的复合体,它们负责通过迷走神经传递的外周胆碱能神经支配。

所有主要的外周器官通常都有交感神经支配(包括心脏、脉管系统、肾脏和颈动脉体)和副交感神经支配(包括心脏、颈动脉体、肝脏、胃和肠)。

交感神经支配是免疫器官(以浅蓝色显示)和内脏组织的神经控制的主要途径。大脑、心血管系统和免疫器官之间的进一步整合轴是由神经内分泌系统通过下丘脑-垂体-肾上腺轴形成的。

中枢神经系统

循环物质,如细菌源性肽、宿主源性细胞因子组织代谢物,向特定的大脑区域发出信号,这些区域的特点是存在渗漏血脑屏障

脑室周围器官由穹窿下器官(SFO)、终板血管器(OVLT)和末梢区组成,是监测周围组织并在神经免疫过程中发挥关键功能的大脑区域。同时,脑室周围器官在心血管疾病中起着至关重要的作用。

穹窿下器官富含血管紧张素II受体1型,它是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关键介质

OVLT的神经元同时表达血管紧张素II受体1型和渗透压感受器,它们对感知细胞外钠/盐负荷浓度至关重要。

它们共同传递有关血容量、血压和细胞外液渗透压的外围信息。

有趣的是,从穹窿下器和OVLT投射到下丘脑室旁核(PVN)的神经元也被描述过,脑室旁核也接受后脑的投射,这表明它具有整合功能。虽然它们位于脑室周围器官之外,但孤束核(NTS)和迷走神经背侧运动核(DMV;心血管功能最有效的调节器之一)接收来自末梢区的输入。

大脑通过在脑室旁核和脊髓中间外侧细胞柱之间建立直接投射,或通过延髓头端腹外侧间接连接,来控制周围交感神经反射反应。外周的稳态扰动由延髓头端腹外侧感觉到,并通过蓝斑的甲肾上腺素神经元以反射反应传递。

作为补充,神经元表达细胞因子受体,这有助于神经免疫串扰和脑与身体的相互作用。

当细胞因子在各种生理和病理生理环境中的外周组织中分泌时,神经元活动就会改变。虽然神经元细胞因子受体的生理功能仍在研究中,但细胞因子在脑发育、外周组织损伤和动物行为方面的作用已被证明。这些观察表明存在由细胞因子介导的脑-体双向轴。

接下来进一步的讨论这些信号是如何在心血管疾病中启动、传播和转移到大脑的。

外周神经系统

投射到中枢神经系统之外的神经被称为外周神经系统,它双向连接大脑和外周器官和组织。

外周神经系统分为两个部分

躯体神经系统和自主神经系统(ANS)

躯体神经系统与中枢神经系统交换感觉和运动信息,而ANS调节非自愿功能,并在神经免疫和心血管相互作用中起决定作用。

ANS由传入和传出神经元组成,将大脑与周围内脏器官和组织连接起来。历史上,ANS被定义为平行的交感和副交感臂,分别负责所谓的“逃跑或战斗”和“休息和消化”反应

ANS作为大脑与外周沟通的关键途径的概念不断发展,有证据表明,ANS也发挥了神经免疫调停者的作用。生理和心血管反应的改变都受到ANS的深度影响,ANS的失衡是许多心血管疾病的典型特征

我们对ANS如何调节心血管功能的理解有了实质性的进步,这得益于实验方法的发展,使直接分析神经系统活动成为可能

实验性和临床性的显微神经学被用来测量指向心血管系统的节后交感神经传出的电活动。例如,骨骼肌血管的显微神经造影术成为评估人类区域交感神经活动的金标准方法

应用于动物实验的类似程序有助于确定ANS调节心血管功能的解剖路线和分子机制。在过去5年中,已经制定了直接评估调节免疫系统的ANS臂的实验方案,从而能够定义神经免疫机制如何促进心血管疾病的发病和进展

下丘脑-垂体-肾上腺轴

神经系统和免疫系统之间的进一步相互作用是通过神经内分泌系统进行的,主要通过下丘脑-垂体-肾上腺轴进行调节。下丘脑-垂体-肾上腺轴通常对心理压力敏感,是免疫反应和心血管功能的有效调节剂

免疫器官的神经调节

神经元顺行和逆行追踪技术已被用于通过周围神经系统的传入和传出臂绘制大脑和免疫器官之间的连接(下图)。

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

a |初级淋巴器官神经支配。胸腺主要由去甲肾上腺素能纤维支配。虽然不存在直接的胆碱能神经支配,但交感神经与下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴之间的相互作用已被证实。相反,骨髓神经支配更为复杂,包括交感神经系统(SNS)、副交感神经系统(PNS)和与大脑建立双向通讯的感觉纤维。骨髓的造血和免疫功能受到这种神经网络的严格调节。

b |次级淋巴器官包括脾脏和淋巴结,由去甲肾上腺素能纤维密集支配,其起源于大脑,已通过神经调节研究确定。淋巴结也有一个明显的感觉神经网络,可以严密监测外周免疫状态。

c |三级淋巴器官是为了应对非淋巴器官的病理挑战而形成的,具有独特的组织特异性组织。控制第三淋巴器官神经支配的神经纤维仅在少数解剖部位被发现。

d |粘膜相关淋巴组织在粘膜组织(如支气管或肠道)中形成,以响应稳态的扰动,并由神经网络严格控制,包括SNS、PNS和肽能感觉纤维。

神经元追踪确定外周器官神经支配路线

神经元连接性的研究需要对轴突进行双向追踪,包括从神经元细胞体到轴突终末的顺行追踪,以及从终末到胞体的逆行追踪。神经解剖学追踪是一种通过追踪神经元在突触前或突触后水平的连接来识别神经元的常用方法神经解剖学追踪技术在确定包括免疫器官在内的外周器官的神经支配途径方面变得特别有用

原始追踪研究的基础是将氟金注射到免疫器官中,使研究人员能够逆行识别节前神经元,或注射生物素化葡聚糖胺以顺行识别神经元连接。几十年来,这些单独使用或联合使用的示踪剂使研究人员能够研究连接大脑和周围器官的神经回路

随后的技术进步利用伪狂犬病病毒(一种高度传染性的神经营养性α疱疹病毒,Pseudorabies virus,PRV)的能力来定义中枢神经系统中的多突触回路。病毒的逆行扩散只发生在突触相连的神经元链中。在将伪狂犬病病毒注射到感兴趣的器官或组织后,更高阶的神经系统结构在稍后的时间点被标记。通过这种方式,可以定义神经元连接的精确路径,从外周器官开始,追溯到大脑。此外,伪狂犬病病毒在神经元细胞体中复制的过程具有自我放大的能力,这使得在受感染动物的大脑中识别二级、三级甚至四级神经元成为可能

初级免疫器官

初级免疫器官包括胸腺和骨髓,它们参与淋巴细胞的产生和初始选择。胸腺在新生儿和青春期前发育阶段活跃,逐渐退化,只有残留的淋巴细胞生成持续到成年期。骨髓包含在骨腔中,从未成熟的造血祖细胞开始产生红细胞和免疫细胞

胸腺神经支配和神经元调节

不同类型的细胞与胸腺器官发生,这需要神经嵴细胞的协调相互作用。基于旧追踪技术的初步研究显示,交感神经纤维错综复杂,主要释放去甲肾上腺素,并在胸腺中形成血管周围神经网络。使用经典单突触逆行和顺行示踪剂的类似方法并没有识别胸腺的副交感神经支配

后续的研究使用伪狂犬病病毒(PRV)的逆行跨神经元多突触追踪,来确定负责交感神经流出到胸腺的中枢神经系统区域。PRV感染的神经元分布在脊髓、延髓、脑桥、下丘脑室旁核、去甲肾上腺素能细胞A5组、延髓头端腹外侧核和中缝尾侧核

值得注意的是,PRV感染的动物在DMV中没有PRV阳性细胞核,这与之前的观察结果一致,之前的观察排除了支配该区域胸腺的迷走神经纤维的存在。

虽然连接胸腺大脑的硬连线路径的证明来自动物研究,追踪技术是可行的,但报告显示人类存在类似的胸腺神经支配模式,为这些发现提供了转化相关性。

神经样纤维和垂体激素通过人胸腺的免疫组织进行化学鉴定。胸腺糖皮质激素通过调节儿茶酚胺释放和肾上腺素受体表达,对胸腺细胞的存活和分化以及交感神经系统功能都很重要。相反,接受肾上腺切除术的动物胸腺去甲肾上腺素水平显著降低

典型的感觉神经肽,如P物质和降钙素基因相关肽(CGRP),已在胸腺中被发现,但没有明确的报告表明,这些神经肽可以为大脑提供感觉通路,这意味着交感神经支配可能是调节胸腺免疫功能唯一神经通路。

骨髓神经支配和神经元调节

骨髓神经支配沿着主动脉传导,并通过血管丛穿透骨髓。实质以神经纤维树枝状排列为特征,末端靠近造血细胞和淋巴细胞大多数纤维支配骨髓血管系统,但其他一些神经末梢支配实质性和血窦元素以调节造血和细胞迁移。

酪氨酸羟化酶是去甲肾上腺素合成的限速酶,存在于大动脉周围的所有神经中,并延伸至骨髓实质。除了主要的甲肾上腺素能神经支配外,还确定了神经肽Y的免疫反应性,从而表明骨髓的去甲肾上腺素能神经支配和肽能神经支配是混合的。

在很久以前发表的研究中也检测到对 P 物质和 CGRP 呈阳性的神经纤维,但感觉神经元的功能直到最近才被发现。CGRP感觉纤维与去甲肾上腺素能神经一起延伸到骨髓,在那里它们与酪氨酸羟化酶神经元合作,控制造血干细胞的动员。这些发现表明大脑通过硬连接的交感神经感觉连接控制骨髓免疫和稳态功能。

随后的研究还发现了支配骨骼和骨髓的副交感神经纤维。尽管在造血生态位附近检测到合成乙酰胆碱的胆碱乙酰转移酶的免疫反应性,但仅在骨中发现了明显的功能性副交感神经支配,其中胆碱乙酰转移酶调节骨重塑。

后来的研究表明,骨髓神经支配昼夜节律密切相关。骨髓中去甲肾上腺素的释放依赖于昼夜振荡,进而调节与控制白细胞和造血干细胞的保留和排出过程相关的基因表达。尽管这种构成过程在生理上是相关的,但神经介导的白细胞和造血干细胞转运的节律过程在疾病背景下可能特别重要

未来的研究将有必要澄清清晨急性心血管事件的高发病率是否与神经调节白细胞和造血干细胞运输的影响有关。

次级淋巴器官

次级淋巴器官包括淋巴结脾脏和与粘膜相关的淋巴组织,通常由交感神经和感觉神经支配。

淋巴结神经支配和神经调节

淋巴结的结构包括血管系统和淋巴管,它们穿透髓质实质,在 T 细胞区域中被复杂的去甲肾上腺素能纤维网络缠绕。相比之下,富含B细胞的生发中心缺乏神经支配

在稳定状态下,去甲肾上腺素的释放依赖于昼夜节律的激活,进而通过β2-肾上腺素受体信号调淋巴细胞的生理日常再循环。

通过使用各种技术,从整体免疫标记到逆行神经元追踪、单细胞基因组学和光遗传学,研究人员发现了支配淋巴结的独特感觉神经元阵列。将腺相关病毒注射到淋巴结后,四种类型的神经元被追溯到背根神经。对这些不同的神经元群体进行的单细胞RNA测序确定了肽能伤害感受器的密集表达,形成了与大脑的双向通讯途径,并持续监测周围免疫环境。

脾神经支配和神经调节

脾脏最大次级淋巴器官监测血液传播的物质和抗原。脾脏主要由去甲肾上腺素能脾神经支配,通常通过神经信号调节免疫功能

脾神经从腹腔神经节分支,从脾门进入脾脏,沿着脾动脉外侧走行。去甲肾上腺素能神经分布穿过边缘区,伸入白髓,在白髓中,T细胞、B细胞和树突状细胞附近可以发现神经末梢。相反,红髓的神经支配似乎稀疏而分散。通过组织学和追踪的方法,在脾脏中没有发现直接的胆碱能神经支配

白髓,位于脾脏内部,包含着一种特殊的白细胞,这些细胞聚集在血管周围,当血液流过脾脏的时候,白髓中的淋巴细胞辨认并吞噬掉任何侵入的细菌和病毒,以此方式过滤人体血液,防止机体被病菌感染。

红髓,动物体内最大的淋巴器官。位于左上腹胃的背面,胃与膈之间,呈内侧向内凹陷的扁椭圆形或条索状等。

一项使用完整全组织3D成像的研究提供了有关脾脏神经支配的额外信息。实质内交感神经支配的结构被揭示为圆锥状结构,这在其他免疫器官中是不存在的,这表明独特的神经调节功能发生在脾脏中

在脾脏中发现了具有独特特征的神经胶质细胞,这又增加了复杂性。自主神经支配通常包含非髓鞘神经胶质细胞。虽然神经胶质细胞在由周围神经系统支配的内脏器官中的特定功能尚未得到充分研究,但它们在免疫器官中的存在可能在神经细胞和免疫细胞之间起着中介作用,这需要进一步研究。

使用逆行示踪剂和后来的跨神经元多突触PRV追踪的研究明确证明,脾脏神经支配完全是去甲肾上腺素能的,起源于腹腔神经节

通过对脾脏注射PRV后较长时间点的分析,确定了脑干、桥脑和下丘脑的运动前脑核团。随后,光遗传学领域出现了一种追踪神经元回路的完全创新工具,它在功能上映射直接投射到腹腔神经节的DMV胆碱能神经元。

当DMV神经元被光激活时,会诱发脾神经放电,从而直接证明腹腔迷走神经和脾神经之间的解剖联系。

粘膜相关淋巴组织神经支配

身体内的粘膜,如呼吸道和胃肠道的粘膜,有分散的粘膜淋巴组织区域,这些区域共同构成了最广泛的淋巴组织,这些区域统称为粘膜相关淋巴组织,保护机体免受各种挑战。

虽然传统的次级淋巴器官是在胚胎发生过程中发育起来的,但淋巴滤泡,如支气管相关淋巴组织或肠道相关淋巴组织,在出生后会因炎症或感染而聚集。尽管如此,这些异位淋巴组织与传统淋巴组织在结构上有许多相似之处

粘膜相关淋巴组织的一个典型特征是广泛的神经支配。早期研究描述了支气管相关淋巴组织和肠道相关淋巴组织的交感神经和肽能神经支配,这些淋巴组织含有大量神经肽,如P物质、血管活性肠肽和生长抑素。通常情况下,神经纤维沿着小血管排列,然后在与淋巴细胞接触的粘膜组织的实质中分支,在含有T细胞的区域,神经占优势。

随后的研究通过专门检测和解码各种有害外周刺激的伤害感受器,确定了粘膜相关淋巴组织神经支配的感觉通路

支配肠道相关淋巴组织的伤害感受器感知胃肠道的扰动,并建立具有保护功能的神经反射。虽然肠道相关淋巴组织的感觉神经支配在抵御微生物方面的作用越来越明显,但对心血管疾病中肠道神经系统的影响仍不清楚。

支气管相关淋巴组织的神经支配作用研究较少,但交感神经、胆碱能神经和感觉神经纤维已被确定。

三级淋巴器官

三级淋巴样器官是指在成年期由淋巴样新生在随机、典型的非淋巴样和非粘膜部位形成的淋巴样组织,以应对慢性炎症。这些组织在身免疫性疾病微生物感染慢性同种异体移植排斥反应、癌症甚至动脉粥样硬化中都被观察到。

在几种转基因小鼠模型中诱导第三淋巴器官,可以表征炎症细胞因子和淋巴趋化因子的模式,这些细胞因子和趋化因子是其发育和调节所必需的。

虽然已经描述了三级淋巴器官的形态、细胞和血管成分,与第二淋巴器官(如B细胞和T细胞室的独特组织、含有滤泡树突状细胞的B细胞滤泡和生发中心)有相当大的相似性,他们在疾病进展中的参与是有争议的,并且仍然是研究的主题。

例如,在微生物感染期间,三级淋巴样器官会在局部保留病原体,从而阻碍它们进入生物体的其他部位。相反,自身免疫性疾病的进展可能因同时存在三级淋巴器官而加剧。通过选择性地去神经支配肠道交感神经或胆碱能神经,迷走神经在三级淋巴器官形成中的重要作用已在实验性结肠炎中得到证实。目前还尚不清楚ANS是否有助于其他器官中第三淋巴器官的发育、组织和功能。

胆碱能炎症反射

神经免疫相互作用是对挑战体内平衡的应激源做出快速反应的基本适应机制。这一概念首次出现时,脾脏神经支配在细菌内毒素血症(对身体最危险的疾病之一)期间被观察到具有保护功能。

去甲肾上腺素能纤维和淋巴细胞之间的直接神经免疫相互作用被描述,同时确定在脾脏中引起去甲肾上腺素能放电的神经回路,该回路在抑制脂多糖诱导的细胞因子负荷和对抗感染性休克方面有效

CVD中免疫反应的神经调节

神经免疫相互作用已被确定为心血管危险因素和心血管疾病病理生理学的潜在机制。

神经免疫相互作用促进心血管危险因素的发生及进展

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

大脑中的环室器官被心血管系统的挑战激活。通过一系列中枢和周围神经系统的解剖连接,大脑在免疫器官中建立神经反射来控制和调节免疫功能。心血管危险因素,如高血压、代谢紊乱和动脉粥样硬化,是常见的神经免疫机制改变的基础。心血管疾病,例如心肌缺血、压力过载心肌病、心力衰竭、肾脏疾病和神经血管功能障碍,其特征在于受影响的心血管组织中局部和免疫器官中的神经免疫改变。ARC,弓状核;DMV,迷走神经背运动核;MnPO,正中视前核;NTS,孤束核;OVLT, 终板的血管器官;PVN,下丘脑室旁核;SFO,穹窿下器官。

神经免疫相互作用和心血管危险因素

高血压

高血压相关的炎症和免疫反应最早出现在20世纪70年代。然而,这些过程大多被认为是高血压导致靶器官损害的结果。

免疫系统在高血压中的机制作用的第一个证据,来自缺乏 T 细胞和 B 细胞且典型的高血压刺激不会增加血压的Rag1 -/-小鼠的研究。通过过继转移重建Rag1 -/-小鼠中的 B 细胞或 T 细胞池,这项研究表明,血管紧张素II或脱氧皮质酮醋酸盐(DOCA)仅在小鼠具有成熟 T 细胞时才会诱发高血压

随后大量研究调查了特定的T细胞亚群是否对高血压的发展至关重要,发现血管紧张素II给药不会增加Cd8 -/-小鼠的血压,但会增加Cd4 -/-小鼠的血压。免疫系统在血压升高中所起作用的细胞和分子机制仍有待研究。

与血压稳态有关的基本生理变量,如血管张力和肾脏钠排泄,依赖于严格的神经控制。因此,神经调节系统、免疫器官和心血管功能之间建立的关系值得研究。

重要的研究揭示了大脑和免疫系统之间的联系可能对高血压至关重要。首先,在动物模型中,脑室内注射血管紧张素II可通过交感神经系统诱导外周细胞因子的释放。此外,选择性的脑室周围器官损伤阻碍了小鼠对血管紧张素II的典型血压升高反应。

有趣的是,脑室周围器官受损的小鼠无法激发T细胞并促进T细胞在血管系统中的浸润,这表明高血压患者的神经系统和免疫系统之间存在关系。

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

高血压患者免疫系统的直接神经控制随后被证实。利用小鼠脾神经的显微神经学检查,血管紧张素II和DOCA盐均能增加神经放电促进脾脏中去甲肾上腺素的释放。选择性脾脏去神经可防止血压升高以应对任何一种高血压刺激,脾切除术也重现了这一效应。

逆行追踪法,加上在测量脾神经放电时进行的选择性去神经手术,阐明了腹腔迷走神经输出是由高血压刺激激活的节前神经元

在分子水平上,脾脏中的去甲肾上腺素释放是促进胎盘生长因子激活所必需的,胎盘生长因子是一种血管内皮生长因子家族的血管生成生长因子,也具有对血压升高至关重要的免疫调节功能

高血压患者的神经免疫另一个相互作用的水平被称为双向脑-骨髓轴,即骨髓中交感神经流出增加先于全身炎症

有关高血压患者肠道失调的证据正在迅速积累,来自小肠的激活免疫细胞已被证明与血压升高和大脑靶器官损伤有关。目前还不清楚是否存在相反的途径,即神经信号控制与高血压发病和进展相关的肠道和免疫机制。

动脉粥样硬化

脂质在动脉壁的积聚是动脉粥样硬化的一个典型特征,并伴随着免疫细胞的进行性浸润,导致斑块的形成。这一过程以慢性低度炎症为特征,逐渐增加动脉粥样硬化斑块的大小并导致动脉阻塞

尽管有很多工作研究了导致斑块形成和决定斑块稳定性的机制,但神经免疫通讯的潜在作用才刚刚开始研究。

动脉粥样硬化斑块没有神经支配,但在斑块形成和进展过程中调节免疫反应的神经线索已被确定。Netrin 1首先被确定为指导轴突生长锥的神经信号,在人和小鼠动脉粥样硬化动脉的巨噬细胞中也发现了Netrin 1,它通过趋化因子驱动的迁移过程抑制巨噬细胞的排出。

巨噬细胞中的Ntn1缺失阻碍了小鼠的动脉粥样硬化过程,促进巨噬细胞从斑块中流出。

另一种蛋白质通常存在于神经元中,与胆碱能途径有关,可调节高胆固醇血症Ldlr–/–小鼠的动脉粥样硬化过程。在骨髓来源的细胞中,编码α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7-nAChR)的Chrna7被切除会恶化小鼠动脉粥样硬化的进展。值得注意的是,人类动脉粥样硬化病变的特征是存在α7-nAChR+免疫细胞,表明该受体的通用相关性。

对受动脉粥样硬化影响的动脉周围三级淋巴器官的鉴定表明,神经机制可能与这些淋巴聚集相互作用,以控制和/或调节动脉粥样硬化疾病的进展。

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

代谢紊乱和肥胖

代谢综合征通常指可能单独或合并发生的一系列疾病,总体上增加了CVD的风险。除了血压升高,通常还包括高血糖和肥胖

已知ANS失衡和免疫系统激活是代谢综合征的特征。在小鼠中发现了自身免疫性糖尿病的神经免疫机制。由CD8+T细胞介导的对胰腺β细胞的攻击诱导,糖尿病的发病取决于完整的胰腺神经支配的存在。

事实上,6-羟基多巴胺的化学消融或去甲肾上腺素能胰腺纤维的手术去神经支配阻碍了这些小鼠糖尿病的发病。在分子水平上,这种效应是由α1-肾上腺素能受体信号诱导的,因为使用哌唑嗪而不是普萘洛尔可以重现胰腺去神经支配的保护作用。

神经信号还可以控制与高脂饮食诱发的肥胖相关的糖尿病。患有肥胖症的小鼠和人类的脂肪组织被免疫细胞密集浸润,这些细胞导致脂肪组织炎症和胰岛素抵抗

值得注意的是,脂肪组织中存在神经免疫指导线索netrin 1,这表明netrin 1可能调节巨噬细胞向脂肪组织的动员。此外,选择性缺失小鼠造血细胞中的Ntn1可有效促进巨噬细胞从脂肪组织中排出,减少炎症,并改善胰岛素敏感性。

这些发现确定了靶组织中的神经免疫相互作用,但免疫器官的神经控制也参与了疾病相关炎症状态的系统调节。例如,由脾交感神经驱动的神经通路已被确定为糖尿病的关键。通过手术或使用6-羟基多巴胺实现的选择性脾脏去神经支配,阻碍了糖尿病小鼠的过度脾脏骨髓生成。


一种连接大脑和脂肪组织的新型神经免疫途径已经被描述。在小鼠的脂肪间充质细胞附近发现了交感神经,交感神经控制着一个特定免疫细胞亚群的活动:2型固有淋巴细胞。

反过来,2型固有淋巴细胞通过释放神经营养因子来调节脂肪组织的稳态和肥胖。重要的是,通过在小鼠身上使用逆行追踪技术,结合外科手术和化学遗传学操作,定义了一个新的神经回路,通过交感主动脉-肾回路将脂肪组织中的2型固有淋巴细胞连接到高阶脑区,如室旁核。未来的研究应该调查这种新发现的神经免疫回路是否与肥胖和胰岛素抵抗的心血管并发症有关。

生活方式相关的危险因素

众所周知,生活方式相关的风险因素对CVD的发病率有着深远的影响,同时也对免疫系统构成挑战。此外,心理或身体上的应激状态与ANS的紊乱有关。对生活方式相关风险因素对心血管系统有害影响的潜在相关神经免疫相互作用的研究可以揭示创新的治疗机会。

正如在人类身上经常观察到的那样,慢性应激状态会增加小鼠的血压。值得注意的是,Rag1–/–小鼠对应激诱导的高血压具有抵抗力,并能减轻靶器官损伤

除了血压升高,慢性应激还会增加动脉粥样硬化和心肌梗死的易感性。经过反复和各种应激性挑战的小鼠显示出造血干细胞增殖增加,导致产生高水平的促进疾病的炎性白细胞。这种效应是由骨髓交感神经纤维释放的去甲肾上腺素增加介导的,而去甲肾上腺素又反过来调节造血干细胞增殖、中性粒细胞和炎性单核细胞的排出

睡眠障碍对心血管健康构成了重大挑战。小鼠正常睡眠节律的改变会增加动脉粥样硬化,与过度造血和促炎性单核细胞积聚有关。

在分子水平上,研究发现,睡眠碎片化可下调小鼠130的下视黄醇水平下视黄醇是一种下丘脑神经激素,在控制睡眠、觉醒和觉醒方面具有重要功能。鉴于下视黄醇通过减少巨噬细胞集落刺激因子1的产生来限制骨髓生成,睡眠不良引起的下视黄醇水平降低与白细胞增多有关。

流行病学数据显示,健康的生活方式,如定期的体育活动,可以降低患CVD的风险。尽管许多观察分析都支持这种关联,但很少有机制研究调查这种有益关系的根本原因。有趣的是,习惯性自愿性跑步会降低小鼠的造血活动。在动脉粥样硬化小鼠中,运动抑制了慢性白细胞增多,但不影响紧急造血。通过降低脂肪-瘦素水平,这种效应促进造血生态位静止,改善心血管炎症和预后。

CVD中的神经免疫相互作用

心肌缺血、心肌病和心力衰竭

ANS通过控制血管张力和各种心肌细胞特性,如收缩力、传导和频率,调节心脏功能。交感神经流出增加是慢性心力衰竭不良后果的最强预测因子之一。此外,非心肌细胞,尤其是常驻和非常驻免疫细胞,在应对各种挑战的心脏重塑中起着至关重要的作用。神经、免疫和心脏机制之间的相互作用值得研究。

急性缺血性心脏损伤通过增加骨髓中的交感神经信号与脾髓样细胞的生成增加有关。从脾脏部署的一部分单核细胞积聚在缺血心肌中,并参与心脏重塑。心-脾轴也被发现参与慢性心肌缺血的长期免疫反应,这总体上有助于不良的心脏重塑。脾脏的神经控制是否与这些表型有关仍有待阐明。

慢性高血压和肾功能衰竭会对心肌造成压力或容量过载,如果没有得到充分补偿,最终会导致心力衰竭

在舒张功能不全的小鼠中,由于单核细胞募集和骨髓和脾脏造血增加,心脏巨噬细胞的数量增加。当巨噬细胞进入心肌时,会产生促纤维化细胞因子IL-10,进而促进胶原沉积和心肌僵硬,进一步加重舒张功能损害。

然而,其他巨噬细胞群体可以通过依赖于多器官相互作用的机制,促进慢性压力超负荷的适应性重塑。受到横向主动脉收缩以诱导心脏压力超负荷的小鼠增加了肾交感神经流出,由此甲肾上腺素刺激粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的分泌,并对心脏巨噬细胞产生旁分泌作用。这项研究表明,心肌对慢性压力超负荷的适应取决于肾脏和心脏的神经和免疫反应之间的整合。

随后的研究阐明,心肌在稳定状态下含有大量不同的免疫细胞,对挑战的反应取决于常驻和招募的免疫细胞群体之间的整合。

鉴于ANS通过从颈上神经节、星状神经节和胸上神经节分支的纤维直接支配心肌,可以想象,参与心脏重塑的免疫反应的神经调节可能发生在心脏局部

值得注意的是,尽管颈上神经节的去神经支配对心肌缺血引起的急性心脏重构没有影响,但从长远来看,这一过程减少了炎症浸润减轻了心力衰竭

肾脏疾病

肾钠处理、肾素分泌和肾血管张力ANS的严格调节。肾传入和传出神经支配构成了最广为人知和研究最广泛的心血管反射系统之一。此外,炎症和免疫浸润通常伴随肾脏疾病

急性肾损伤或慢性肾脏疾病均可导致肾功能衰竭,总的来说会增加心血管疾病的风险促炎症环境和ANS平衡改变是肾病的特征,但神经系统和免疫系统之间的相互作用才刚刚开始澄清。

已经证实神经免疫调节在急性缺血再灌注反应中对肾损伤的重要作用。当用能引起胆碱能炎症反射的胆碱能激动剂进行预处理时,患有双侧肾缺血-再灌注或细菌内毒素血症的啮齿类动物对肾损伤敏感性较低,这意味着神经反射调节由不同原因引起的肾损伤引起的炎症过程。

鉴于在类似的肾缺血再灌注损伤小鼠模型中,通过超声激活胆碱能炎症反射通过抑制炎症减轻了结构和功能损伤,该发现具有转化相关性。

2021发表的一项研究确定在小鼠急性肾损伤期间连接肾脏、大脑和脾脏的神经通路。通过光遗传学,迷走神经的传出或传入纤维被选择性地刺激,表明两者都对肾脏损伤有保护作用。通过激活传入的顺行感觉纤维,可以描绘出从肾脏追溯到延髓头端腹外侧的神经回路,以补充迷走神经-脾反射

肾脏也是高血压损害的主要目标,这是心血管疾病不良后果的一个强有力的独立风险因素浸润肾脏的活化免疫细胞和ANS失衡是高血压性慢性肾病的特征。

在动物模型中,肾脏去神经支配可有效对抗过度的肾交感神经流出和血压升高,并抑制T细胞聚集和由此引起的炎症反应、肾纤维化和蛋白尿

在分析传入和传出肾神经支配的差异贡献时,在DOCA盐大鼠中,传入特异性肾去神经支配降低动脉血压和交感神经活动的程度与总(传入+传出)肾去神经支配的程度相同,但对血管紧张素II诱导的高血压没有影响。

有趣的是,在随后的一项研究中,同样的研究人员对已建立高血压和肾炎症的DOCA盐大鼠进行了传入特异性或全肾去神经支配。在这些动物中,虽然传入特异性和全肾去神经支配在降低血压方面仍然轻微有效,但两种治疗均未显着改变已确立的肾脏炎症

总之,这些研究表明,肾神经(传入神经和传出神经)和炎症高血压和肾脏炎症的发病机制中存在密切联系但是,在确定高血压后,去肾神经支配不是抑制炎症过程的有效治疗,是通过其他机制维持的。

内脏器官炎症由ANS调节的观察可以追溯到之前研究肾传入和传出神经支配的作用

一项初步研究表明,肾脏去神经支配可有效预防大鼠实验性肾小球肾炎,从而减少蛋白尿、系膜血管溶解、肾小球胶原沉积和转化生长因子-β的表达。这些数据表明,来自肾脏神经输入的信号分子可能在各种疾病环境下引发肾脏炎症和纤维化,进一步导致终末器官肾损伤

Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022

神经血管功能障碍和痴呆

大脑由于没有能量储备,一直依赖于通过循环提供的营养,必须根据动态区域激活来适应其需求。因此,大脑对循环系统的改变特别敏感

多种细胞类型构成脑实质和血管周围组织,包括免疫细胞。正如在其他器官和组织中观察到的那样,大脑中含有常驻免疫细胞(主要是小胶质细胞和血管周围巨噬细胞),当挑战干扰血脑屏障通透性时,这些细胞可以与招募的免疫细胞相互作用。

心血管风险因素会影响血脑屏障的完整性,改变脑血管内稳态,增加患痴呆症的风险。在小鼠和人类中,高血压会导致进行性脑血管损伤,并伴有典型的认知障碍症状

免疫系统在高血压发病中的作用已得到明确证明,但免疫细胞如何参与高血压诱导的脑损伤才刚刚开始研究。

血管紧张素II诱导的高血压小鼠脑血管周围巨噬细胞的耗竭抵消了血管氧化应激和神经血管损伤,表明免疫的关键作用

相反,在小鼠中,募集的免疫细胞会导致由血管危险因素(例如过度盐摄入)引起的脑损伤。脑血流、内皮功能和认知能力的损害取决于T淋巴细胞产生的IL-17,而IL-17是通过摄入肠道中的盐激活的。随后的一项研究还阐明了辅助性T淋巴细胞17对大脑有害影响的机制,表明肠道免疫轴对神经的调节非常关键

针对CVD中的神经免疫通信

外周神经系统的解剖结构和组织结构对轴突亚群选择性和精确治疗提出了挑战,轴突亚群在特定器官中发挥独特的调节功能。因此,研究人员试图开发出越来越复杂的电极,以刺激更靠近目标组织的较小神经。这种方法有助于获得有关生理学和疾病中免疫神经调节的病理生理学基础的信息。

值得注意的是,靶向脾神经并直接测量其活性的技术的发展,使我们能够确定该免疫器官神经系统和心血管系之间串扰的中枢介质。相反,选择性去神经提供了有关该通路在CVD发病和进展中的相关性的机制信息。


研究表明,ANS调节免疫功能的功能障碍是心血管风险和CVD进展的重要组成部分。免疫器官自主神经外流的靶向调节是将这些发现转化为患者治疗的一种可能性。

值得注意的是,神经免疫通讯的机制研究被认为与一系列临床条件有关,如克罗恩病、类风湿性关节炎和原发性干燥综合征,所有这些都涉及免疫和炎症过程的失调。在临床前模型以及随后的炎症和自身免疫性疾病的人类临床试验中进行了探索,以非侵入性方式针对神经免疫机制的可能性也可能成为CVD的一种可能性。

对心血管疾病中调节免疫反应的神经通路的分子和电生理成分的临床前和临床研究为创新疗法提供了理论基础。能够对涉及心血管疾病的神经免疫反射进行精细调节的工具将有助于设计针对组织靶向免疫调节作用的策略,而不会增加感染风险或导致其他不良反应的普遍免疫抑制。根据特定疾病的特定背景和炎症环境,可以通过设计对腹腔迷走神经传出神经的生物电子刺激的选择性模式来微调脾脏的迷走交感神经激活。迄今为止,只有临床前工具已被开发并证明可有效调节免疫细胞从脾脏排出的过程。相反,通过手术切除腹腔神经节或热消融脾动脉周围的交感神经纤维,可以减弱脾交感神经流出的过度激活。

到目前为止,迷走神经刺激的研究主要集中在使用颈部植入装置,这些装置会触发传出和传入神经通路的混合,并产生潜在的不良影响。因此,尽管在自身免疫性疾病的临床试验中取得了有希望的结果,但迷走神经刺激方案具有引起脱靶刺激的局限性。

为了克服这一缺点,已经实施了改进的实验性迷走神经刺激方案,以选择性地刺激腹腔传出迷走神经并诱发脾神经流出。有趣的是,一系列研究提供了交感神经介导的脾神经控制的证据。特别是,通过腹腔神经节与脾神经相连的内脏神经已被证明可调节脾介导的炎症反应。具体作用是整合的还是单独作用的,取决于具体的病理生理学背景。


腹腔迷走神经刺激后的脾脏免疫细胞的分析显示,特定的生物电子调节模式促进选择性T细胞亚型的排出,这表明可能会发展出靶向免疫调节

使用活体和离体制剂对小鼠、大鼠、猪和人脾神经进行神经解剖学和功能比较,表明将临床前发现转化为临床相关工具的可行性。然而,尽管这种方法需要在实验模型中进行进一步研究,以揭示CVD中神经免疫通讯的病理生理学基础,但临床应用可能会受到该过程侵入性的限制。

肠道微生物群在CVD发病机制中的神经免疫作用

肠道微生物群决定下丘脑-垂体系统的激活水平。特别是,肠道微生物群是心血管疾病发病机制中神经免疫介质的重要来源。

心肌缺血、心肌病和心力衰竭

与 CVD 相关的压力通过激活 ANS 的交感神经分裂来影响整个生物体,包括胃肠道。在 ANS 的影响下,肠道内微生物群的血液供应减少,从而降低了消化腺的活动,胃肠道的肠道蠕动减慢。上述机制决定了由于 CVD 相关应激导致的肠上皮细胞的进一步紊乱

CVD相关应激期间肠道上皮损伤的机制

Suslov, Andrey V,, et al. J Clin Med. 2021

ANS-肠壁-供血-缺氧-菌群紊乱-CVD

肾上腺素能交感神经纤维支配,在刺激期间增加水和钠的吸收,伴随着肠道通透性的增加。同时,在大肠迷走神经的影响下,肠上皮杯状细胞产生的粘液减少

值得注意的是,一方面,粘液为肠道上皮细胞提供保护,使其免受共生体及其代谢产物的影响,另一方面,粘液阻止免疫细胞的过早激活。因此,粘液层的减少和肠壁通透性的增加可导致肠道细菌的紊乱和肠上皮细胞的空间分离

Wistar大鼠中显示,出生后早期有限的筑巢压力会导致高皮质类固醇激素血症增加肠道通透性,减少粪便微生物多样性,导致肠道微生物群组成失衡。肠道血供减少不仅是由于ANS交感分裂的影响,也是由于CVD的致病影响。

几项研究表明,肠道供血衰竭伴随着多种类型的CVD:心肌梗死、严重动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、糖尿病和肥胖。因此,CVD期间肠道内的血供衰竭是由多种机制同时决定的。

肠血供减少伴有组织缺氧,而肠粘膜缺氧最为敏感。

肠粘膜是一种支持粘液层以及微生物群与上皮下组织空间分离的解剖结构。在缺氧期间,有氧和无氧分解代谢循环中的葡萄糖转化会在中间阶段损害能量的生物合成。这导致活性氧(ROS)的释放。

由于活化免疫细胞的积累和 ROS 的产生,再灌注会增加缺血性损伤的破坏性影响。活性氧蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸具有高反应性,导致肠上皮完整性受损。至于肠道菌群与缺血性肠道损伤之间的关系,在大鼠模型中显示,肠道缺血-再灌注损伤导致肠道菌群发生显著变化,大肠杆菌和口腔普氏杆菌数量增加,随后在愈合阶段乳酸杆菌数量增加

同时,在急性心肌梗死大鼠模型中证明,肠道微生物群的改变会导致肠道炎症和细胞凋亡的发展,也就是说,肠道缺血不仅会导致肠道微生物群失衡,反之亦然,肠道微生物群的变化会导致肠道损伤

肠上皮层-肠屏障-心脏代谢疾病

除粘液层外,肠上皮层在提供肠屏障功能方面也起着重要作用。肠上皮层由与紧密连接蛋白连接的上皮细胞组成,特别是紧密连接蛋白、封闭蛋白、钙粘蛋白和粘附分子。

紧密连接蛋白作为肠-脑轴结构中肠屏障的重要元素。研究表明,脑肠肽ghrelin可以减轻动物模型脑出血后激活紧密连接蛋白 zonula occludens-1 和 claudin-5 的肠道屏障功能障碍。

一些研究通过改变紧密连接蛋白证明了肠道微生物组变化与肠道屏障损伤的关系。例如,植物乳杆菌增强上皮屏障刺激基因的表达,这些基因参与紧密连接zonula occludens-1、zonula occludens-2 和 occludin 的信号通路。

在小鼠模型的另一项研究中也证明了相同的效果,其中用乳酸杆菌、双歧杆菌和链球菌的混合物治疗增加了紧密连接 zonula occludens-1 和紧密蛋白的表达。紧密连接完整性的改变可导致与代谢宿主状态受损相关的细菌或细菌代谢物的流入增加,表现为心脏代谢疾病

神经免疫网络形成中的肠道微生物群

肠上皮和粘液屏障位于肠道环境、肠道细菌和免疫系统之间。

众所周知,肠上皮层包括不同类型的细胞:

肠细胞

杯状细胞

肠内分泌细胞

潘氏细胞

簇状细胞

M细胞

以及多种专业免疫细胞,如

淋巴细胞

树突状细胞

巨噬细胞

均位于肠粘膜表面附近

上皮内淋巴细胞第一个对致病因素做出反应的免疫细胞,它侵入上皮并传播树突以检测肠腔抗原

其他细胞位于有组织的淋巴结构中,如派尔斑和隐斑,或分散在固有层内

巨噬细胞和树突状细胞等专业免疫细胞类似肠上皮细胞表达先天免疫受体,如模式识别受体,包括 Toll 样受体 (TLR) 和核苷酸结合蛋白,含有寡聚化结构域 (NOD)。

潘氏细胞合成抗菌分子受 TLR4/MyD88 和 NOD2 信号传递的调节,这些信号传递受肠道微生物的控制。

TLR 通过激活促炎信号通路以响应微生物抗原,在先天免疫系统中发挥着重要作用。

肠道免疫细胞通过细胞因子或直接的细胞连接支持肠道黏膜的屏障功能。因此,由 Th17 细胞或 3 型先天性淋巴细胞 (ILC3) 产生的 IL-17 和 IL-22 会增加肠上皮细胞分泌的 AMP 和 Reg3 家族蛋白 。

此外,上皮内淋巴细胞产生的 IL-6 可增强肠上皮细胞增殖并促进损伤后黏膜的修复。然而,其他促炎细胞因子,如 TNF-α 和 IFN-γ,通过抑制 β-连环蛋白/T 细胞因子 (TCF) 信号传递来抑制上皮细胞增殖 。

肠上皮细胞还通过分泌细胞因子和趋化因子来调节宿主免疫反应

在用革兰氏阴性细菌大肠杆菌和变形杆菌的鞭毛蛋白刺激肠内皮期间,TLR5 / MyD88 信号促进 IL-8 的产生,IL-8 将中性粒细胞募集到固有层中。

前面CVD中提到的胆囊收缩素胰高血糖素样肽 (GLP) 和血清素由肠道内分泌细胞分泌,影响肠道免疫系统的活动。

胆囊收缩素通过 CD4+ 细胞和 B 细胞调节细胞因子的分化和产生。值得注意的是,交感神经系统调节的消化腺活性的降低间接影响免疫细胞的活性。

有趣的是,微生物群对上皮肠屏障的影响不仅取决于免疫成分,还取决于其他影响。特别是,由肠道微生物群合成的短链脂肪酸被用作上皮细胞的能量来源,并间接增强上皮屏障。微生物代谢产物吲哚通过激活孕烷-X 受体具有防御屏障作用,并增加胰高血糖素样肽-1 的分泌。

无法保存肠上皮的复杂解剖和功能特征会降低上皮屏障的抗菌、免疫调节和再生能力。粘膜的破坏导致共生细菌及其代谢物从肠腔转移到上皮下组织,导致促炎细胞因子的分泌。反过来,这会导致器官功能障碍,并伴有肠粘膜炎症。

现在越来越多的证据表明,肠道细菌的代谢物在炎症过程中通过被破坏的肠道屏障进入循环。

微生物组介导疾病的三个因素:

首先,肠道细菌的代谢物是慢性免疫反应的永久激活剂,会在肠道以及整个生物体中引起持续性炎症

其次,先天免疫系统成熟期肠道微生态失调导致免疫耐受性受损,随后表现为自身免疫和自身炎症性疾病。

第三,微生物组可以影响控制肠道远处组织特异性免疫的免疫因素

考虑到肠道微生物群在神经免疫网络形成中的作用脑源性神经营养因子 (BDNF) 是一种应激蛋白,是神经营养因子家族的成员,可增加大脑中神经元对功能障碍的抵抗力,并提供神经系统的可塑性

BDNF 控制了广泛的过程,包括微生物群-肠-脑轴参与心脏代谢疾病的发病机制。研究表明,BDNF 信号可能介导间歇性禁食对血糖调节和心血管功能的影响 。此外,研究表明,用高剂量益生菌治疗可以调节斑马鱼的行为,导致一些大脑相关基因的表达发生显着变化,例如 BDNF。因此,BDNF 可能代表了微生物-肠-脑轴的分子机制。

神经免疫轴:微生物群-肠-脑-CVD

肠道粘液膜的缺氧损伤、微生物群转移到上皮下组织、肠上皮屏障功能的破坏、肠道细菌代谢产物和炎症细胞因子的合成使肠道成为最大的内毒素源。炎症介质通过全身血液和淋巴循环到达神经系统中心

血脑屏障

血脑屏障 (BBB) 在妊娠期间形成,充当大脑和血液循环系统之间的选择性过滤器。肠道微生物群和微生物代谢物在血脑屏障形成中的重要性已在不可知菌小鼠身上得到证实。在没有肠道微生物的情况下,与正常动物的血脑屏障相比,小鼠的血脑屏障变得具有渗透性

研究发现,大脑的淋巴系统流入脑脊液,进入蛛网膜下腔,并进一步进入颈深淋巴结脂质的溶解度、蛋白质的三级结构、浓度、分子质量和化合物的电荷决定了介质从外周血供应和淋巴系统到大脑的通道。

外周血中的细胞因子主要是亲水性的,可以调节神经系统的免疫功能。研究还表明,静脉注射吲哚(类似于色氨酸的细菌代谢产物)可以克服BBB

LPS(脂多糖)的神经炎症效应通过外周组织中的TLR激活发挥作用,通过血脑屏障阳性的促炎细胞因子在神经系统中引起继发效应

血脑屏障和淋巴血管系统被认为是信号进入大脑的入口。例如,循环免疫细胞和炎症介质(包括宿主和细菌的激素和神经递质)以及迷走神经刺激代表了有助于直接或间接微生物信号从肠道传输到大脑的机制 。

炎性细胞因子也是激活中枢神经系统的一个重要因素,作为对各种刺激的反应,包括在肠道病理过程中激活下丘脑-垂体-肾上腺轴的促炎性细胞因子。

肠易激综合征患者的皮质醇和促炎细胞因子白细胞介素IL-6和IL-8显著升高。IL-1α细胞因子在中枢神经系统水平上刺激机体的整个葡萄糖代谢;IL-6、IL-1、TNF-α和IFN细胞因子相互独立地刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)。

除了炎性细胞因子外,炎症期间环氧合酶系统合成的前列腺素也参与HPA轴的激活。多项研究发现炎性细胞因子(TNF-α、IL-1和IL-6)在HPA轴激活中的作用。任何炎性细胞因子的注射都会刺激HPA轴,并导致循环皮质酮水平升高。值得注意的是,在LPS穿透后,任何细胞因子的阻断都不会阻断HPA轴的激活也就是说,如果肠上皮屏障功能停止LPS进入血液,那么细胞因子激活HPA轴的复制效应就会实现。那么接下来就是神经免疫性疾病和靶器官损伤了。

因此,所有炎症介质都会促进HPA轴的激活,而阻断任何一种细胞因子都不能减少HPA轴的刺激,因为它们之间存在重复效应

因此,下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活是大脑介导的对疾病的基本反应之一。HPA 轴被认为是神经内分泌系统的基础,它在心理和生理压力(包括感染)的影响下调节机体的稳态,促进对压力的充分反应。

所考虑的机制在慢性应激中非常重要。由于情绪唤醒的阈值不足以在CVD期间形成压力,因此神经系统中形成全值压力反应,随后通过肠内炎症介质持续激活HPA,激活ANS的交感分裂

值得注意的是,机体的整个复杂病理变化是通过急性应激途径发展起来的,而情绪成分(情绪刺激)与慢性应激阈值相对应或完全缺失。这个问题需要进一步研究。因此,综述的机制对神经系统中心(包括ANS中心)有激活作用,ANS中心反过来又支配内脏器官,包括微生物群居住的肠道

肠道介质-血液/淋巴-大脑-ANS-CVD疾病

结合有关肠道微生物群的机制及其与神经系统通过肠-脑轴发育紊乱的关系,可以初步得出结论在CVD期间,来自肠道的介质通过血流和淋巴进入大脑,并激活下丘脑核团。然后,只要下丘脑是ANS的节段上整体中心,ANS的交感神经分裂就会被激活

因此,来自肠道的介质到达ANS的节段上中心,并激活交感和副交分裂的工作,从而关闭肠道微生物群参与CVD发病机制的病理循环。许多发表的研究报告表明,微生物群介导的炎症介质的增加会加重CVD的病程预后。

研究还发现,恢复CVD患者的肠道菌群可以改善疾病的预后。使用增加阿克曼菌属、双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌和普氏杆菌的细菌数量的复合治疗制剂可改善CVD的病程

众所周知,双歧杆菌和乳酸杆菌属的细菌对肠壁具有局部抗炎作用。肠上皮屏障功能的恢复是因为肠壁炎症的减少,这意味着炎症介质在体循环中的水平降低,因此它们对神经系统的激活作用降低

尤其是,高血压与肠道微生物群紊乱和肠脑轴失调有关。在高血压大鼠模型中证明,长期开菲尔治疗可降低IL-6和TNF-α蛋白密度,并消除在下丘脑室旁核和延髓头端腹外侧区观察到的小胶质细胞激活,保护心脏调节核免受肠道介导炎症的影响,从而提供开菲尔的降压作用。在小鼠缺血性中风或脑缺血模型中进行的一些研究表明,缺血性中风脑损伤通过增加促炎反应和细胞因子、趋化因子和免疫细胞浸润大脑结构,促进肠道失调的发展,这与不良预后有关。

CVD患者肠道菌群与神经系统的相互作用

Suslov, Andrey V,, et al. J Clin Med. 2021

肠道微生物群参与了 CVD 的发病机制并决定了 HPA 轴的炎症激活。

一些研究调查了微生物组靶向制剂可改善 CVD 病程,减少动脉粥样硬化的进展和主要 CVD 并发症的风险 。

在这里,我们可以假设基于微生物组治疗的有益心脏保护机制是由于其对微生物组-肠道-脑轴的影响。

通过阻断左前冠状动脉诱发心肌梗死的大鼠中显示,与安慰剂组相比,使用基于瑞士乳杆菌和长双歧杆菌组合的益生菌可降低与心肌梗死相关的不同脑区的凋亡倾向。

另一项针对小鼠的研究表明,在实验性中风后,抗生素调节肠道微生物群可降低缺血脑内的LPS水平和神经炎症。一项针对冠心病患者的研究发现,益生菌鼠李糖乳杆菌与益生元菊糖复合物对抑郁、焦虑和炎症生物标志物具有有益作用。

CVD的干预措施建议

运动

建议所有成年人每周至少进行150-300分钟的中等强度或75-150分钟的高强度有氧运动,或两者的同等组合。当然要视身体状况而定,如果自身基础不太好,在能力和条件允许的情况下尽可能保持一些低强度活动。

减少久坐时间,适当进行轻度体力活动是有益的。

饮食和生活方式

饮食对人类健康的多个方面都有重大影响,不健康的饮食模式(例如高脂肪的西式饮食)与动脉粥样硬化、代谢综合征和肥胖症等一系列慢性疾病的风险增加有关。免疫系统正在成为这种关系的关键中介,通过食物诱导调节与慢性炎症相关的促炎/抗炎因子以及增加/减少各种病理结果的风险。

支持这一观点的大型流行病学研究表明,以高摄入饱和脂肪和低纤维为特征的饮食模式与促炎生物标志物水平升高有关,例如 C 反应蛋白 (CRP) 和白细胞介素 IL- 6。相反,摄入大量水果和蔬菜和/或经常食用鱼类的饮食模式与较高的脂联素血清浓度相关,脂联素具有抗炎特性。

这些观察性研究得到了干预试验的进一步支持,干预试验表明饮食可能会影响血清炎症生物标志物谱。例如,高胆固醇食物的饮食干预增加了对胰岛素敏感的参与者的 CRP 和血清淀粉样蛋白 A 浓度。

Yu E, et al.,J Am Coll Cardiol. 2018

健康的饮食可以降低心血管疾病和其他慢性疾病的风险。从更多荤食(以动物为基础的)饮食模式转变为素食(以植物为基础的)饮食模式,可能会减少心血管疾病。

建议饮食中多吃水果、蔬菜、坚果等;少量食用低脂乳制品和海鲜;而且尽可能少摄入加工肉类、含糖饮料、精制谷物、盐等。

戒烟可迅速降低心血管疾病风险,是预防动脉粥样硬化性心血管疾病最具成本效益的策略。

建议限制饮酒或戒酒,每周最多饮酒100g。

通过改变生活方式来达到和保持健康体重,对这些指标可产生有利影响(如血压、血脂、血糖等),并降低CVD风险。

当饮食和体力活动改变以及其他常规的非侵入性干预措施效果不佳时,应考虑对高危人群行减重手术;也可以考虑使用具有心血管保护作用的抗肥胖药物。

压力管理

新指南提出心理压力与动脉粥样硬化性心血管疾病风险相关,需要加强对心理障碍患者的关注和支持,对其进行生活方式和药物干预,方式包括呼吸练习、冥想、写日记、适当锻炼、与大自然接触、与他人建立联系等,尽可能改善压力症状和生活质量,可改善心血管疾病。

日常健康管理

通过对血压,血糖,血脂等指标的日常监测来了解健康状况,也可以通过肠道菌群健康检测等方式来了解慢病风险,阻断这类慢病的进程,预防控制代谢紊乱,从根本上预防心血管疾病的发生。

结 语

本文主要基于研究阐述免疫、炎症的神经调节以及肠道菌群如何参与 CVD 的发病和进展。

CVD的初始阶段肠道微生物群在其发病机制中的作用是次要的,这意味着细菌的定性和定量变化不像在随后的阶段那么重要。

然而,后来,当肠道微生物群决定了下丘脑-垂体-肾上腺轴的炎症激活水平时,肠道微生物群的变化对CVD的发展具有重要意义。

在CVD进展过程中,肠道细菌与肠壁的病理过程密切相关,成为CVD发病机制中的关键因素之一。在这方面,试图确定与CVD进展过程最相关的肠道细菌,可能是开发CVD诊断、预防和治疗新相关方法的重要一步。

此外,注意通过饮食衍生的微生物代谢物、炎症反应转变、校准神经免疫从而影响CVD干预和治疗反应。

·

具体基于肠道菌群的饮食调节,以及CVD 进展中的饮食-微生物群串扰的机制,菌群代谢产物的作用等详见本次推文的第二篇:

《 饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用 》主要参考文献:

Carnevale D. Neuroimmune axis of cardiovascular control: mechanisms and therapeutic implications. Nat Rev Cardiol. 2022 Mar 17. doi: 10.1038/s41569-022-00678-w. Epub ahead of print. PMID: 35301456.

Yu E, Malik VS, Hu FB. Cardiovascular Disease Prevention by Diet Modification: JACC Health Promotion Series. J Am Coll Cardiol. 2018;72(8):914-926. doi:10.1016/j.jacc.2018.02.085

Suslov, Andrey V et al. “The Neuroimmune Role of Intestinal Microbiota in the Pathogenesis of Cardiovascular Disease.” Journal of clinical medicine vol. 10,9 1995. 6 May. 2021, doi:10.3390/jcm10091995

Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. The microbiome and innate immunity. Nature. 2016 Jul 7;535(7610):65-74. doi: 10.1038/nature18847. PMID: 27383981.

Huh JR, Veiga-Fernandes H. Neuroimmune circuits in inter-organ communication. Nat Rev Immunol. 2020 Apr;20(4):217-228. doi: 10.1038/s41577-019-0247-z. Epub 2019 Dec 17. PMID: 31848462.

Frank L J Visseren, François Mach, Bryan Williams,et al., ESC Scientific Document Group, 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies With the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC), European Heart Journal, Volume 42, Issue 34, 7 September 2021, Pages 3227–3337

肠道菌群健康检测报告——常见问题解析

谷禾健康

在持续的肠道菌群检测实践过程中,我们收到很多新的问题反馈和对肠道菌群检测在具体问题中的疑问。在此谷禾基于长期和大规模样本群的经验以及实验分析,对部分常见问题进行汇总和整理。

一次肠道菌群检测好比一场健康考试,你拿到报告的那一刻,等同于拿到了你考的那张卷子,那么你首先会关心自己考了多少分。

在肠道菌群检测报告中,同样也有基于肠道菌群的健康评估分数,即健康总分

01 健康总分

基于大数据和整体性评估,报告中会给出健康总分这项指标。这个健康总分是如何计算得出的?

还是拿我们最熟悉不过的考试举例,一场语文考试可能包括了拼音词语、阅读理解、写作等模块,所以最后你的总分是综合各个模块的测试之后得到的(比如说拼音写错了扣1分,阅读理解错了一题扣5分……),通过各模块测评后得到的总分反映的是你的综合能力。

健康总分也是一样,综合计算了三个部分:肠道菌群健康状况疾病风险情况营养饮食均衡情况综合评估计算。总分100分,采取扣分制,疾病风险和营养不均衡以及菌群失衡都会相应的减分。

以上是具体的评分标准。

健康总分可以说是非常直观的一个指标,除此之外,整体性评估指标还有一个:肠道预测年龄

02 肠道预测年龄

生理年龄是指人达到某一时序年龄时生理和其功能所反映出来的水平,是从医学、生物学角度来衡量的。

谷禾肠道预测年龄是基于超过6万人群队列的深度学习模型构建的,对健康人群的肠道年龄预测真实生理年龄吻合度很好

肠道预测年龄和生理年龄就像齿轮运作,井井有条匹配状态,身体这个系统运作起来相对健康轻松。

疾病人群或菌群紊乱人群,肠道年龄会较大偏离真实年龄,也就是这个齿轮系统出现一些偏差问题。

如果肠道菌群多样性下降,且以大肠杆菌为主,可能会被预测为10岁以下儿童,也就是预测年龄远小于真实年龄。

如果存在较多病原菌,则预测年龄会偏向远大于真实年龄。

如果菌群预测年龄和实际生理学年龄相差很大,如何解读?

还是用考试来说,每个年龄段都应具备该年龄段的能力。如果你是一个初中学生,那么就应该答出初中阶段学生该会的题,这时候给你做个测评,发现还停留在幼儿园水平或者已经到了大学生水平,要么太幼稚要么太早熟,都不符合健康的身心发展规律

肠道预测年龄同样,如果肠道预测年龄偏离实际年龄很大,两种情况,一种是偏大,另一种是偏小

这两种情况均表明菌群发育成熟偏离了实际生长发育,我们均认为其代表菌群状况不太好,存在菌群异常或不健康状况。

如果偏小,即肠道年龄远小于生理学年龄,一般菌群发育滞后或者偏幼龄,菌群构成简单,代谢以及免疫功能不完善。

如果偏大,即肠道年龄远大于生理学年龄,一般菌群多样性下降,变形菌、肠杆菌等致病菌增多,核心菌属构成比例低等。

而在正常范围内,肠道预测年龄小于生理学年龄,那么表示菌群发育正常,菌群构成和代谢偏向于更年轻,比较好。那么什么是正常范围呢?

谷禾肠道年龄预测如下范围内表示正常:

0~2岁:偏差小于3个月

3~5岁:偏差在6个月以内

6~15岁:偏差在1岁左右

16~50岁:偏差在3岁以内

50岁以上:偏差在5岁以内

真实年龄与肠道预测年龄在范围内的差异可以反映其肠道菌群的发育和衰老状况。以下情况可能会导致肠道预测年龄完全偏离真实年龄,包括:

▪ 肠道菌群紊乱

▪ 菌群结构过于单一

▪ 近期服用可能严重干扰菌群的药物(如抗生素)

▪ 病原菌感染或者处于疾病状态

▪ 长期补充益生菌

由于肠道年龄考虑了整体的肠道菌群结构,如果肠道年龄严重偏离真实年龄,通过干预调整或去除上述干扰因素肠道年龄是能够恢复正常范围,但该干预周期一般需要1个月以上。

03 有益菌、有害菌

有益菌

有益菌包括益生菌,益生菌主要来自两个菌属:

分别是双歧杆菌属乳杆菌属,目前已获得批准的有效益生菌菌株均来自这两个细菌属。

其中双歧杆菌可有效改善肠道状况,而特定的乳杆菌菌株可以改善精神健康,包括焦虑和情绪,也能改善肠道健康。双歧杆菌和乳杆菌也是人体肠道菌群中常见的菌。

虽然说是常见菌,却不见得它们数量多。在成年人肠道菌群中,双歧杆菌的比例较低,在1%左右乳杆菌更是低于1%,甚至很多人(20~40%)的肠道菌群中比例低至万分之一

下表是谷禾检测的益生菌列表,列出了主要的常见益生菌。

除了上述益生菌,有益菌还包括下列种属,这些菌属是构建肠道菌群的核心菌属,在评估有益菌水平时根据菌属对肠道菌群结构的重要性会给予不同的权重。

Faecalibacterium、Ruminococcus、Roseburia

Phascolarctobacterium、Prevotella、Parabacteroides

Oscillospira、Megamonas、Lachnospira

Lachnoclostridium、Gemmiger、Eubacterium

Coprococcus、Dorea、Dialister

Clostridium、Blautia、Bacteroides

Akkermansia、Alistipes、Agathobacter

通常益生菌的检出率比较低,一般在益生菌补充一周左右报告中可以体现。从大数据来看,益生菌检出的同时,菌群的相关指标也会有所提升,比如说有害菌降低,改善菌群平衡状况。

有害菌

有害菌和肠道内的其他共生菌共同构成菌群微生态,也是大部分人群肠道内常见的菌群。

有害菌是相对而言的,正常肠道菌群也包含许多这些菌属的菌,但有害菌比例或个别菌属丰度超标可能预示着肠道菌群的健康状况受到破坏。这些菌过多会影响肠道内环境,如pH值,含氧量以及肠道内毒素等,可能会导致出现一些机会感染和机会致病菌入侵,进而诱发炎症和疾病

我们报告中的有害菌包含了致病菌条件致病菌,以及属内主要菌种为致病菌的属。为便于统计,我们在计算的时候统一按照属层级进行计算比例。

报告中的有害菌包括了以下的菌属:韦荣氏球菌属、葡萄球菌科、变形菌属、弓形菌属、弯曲菌属、螺杆菌属、厌氧螺菌属以及弧菌属等

在肠道菌群检测报告中会有对有益菌,有害菌的整体评估。

如果有害菌过多,通常建议服用益生菌或益生元的方式首先增加有益菌的比例,相应的有害菌比例就会降低。想要持久的改善菌群结构降低有害菌水平就需要改善生活方式适当增加抗性淀粉等膳食纤维并规律饮食和睡眠增加运动等。

04 肠道菌群平衡 / 失衡

整个生态系统平衡对于地球而言十分重要,同理,肠道菌群平衡对于我们人体健康也很重要。健康的肠道菌群丰富且多样性高。

菌群失调是指体内微生物群不平衡,这可以表现为某些细菌的出现率较高,细菌的出现率较低,细菌的多样性不足,有害菌,有益菌比例失调等。

通常临床上采用大便常规检查,通过显微镜下观察统计染色细菌中杆菌和球菌以及革兰氏阴性和阳性菌的比值是否超标来判别的。

其中致病菌多为球菌和革兰氏阴性菌,而肠道有益菌多为杆菌和阳性菌,因而在传统临床上简单比较两者的比值评估是否菌群紊乱,是相对比较粗放的。

谷禾菌群检测报告中的菌群失调

基于高通量测序可以精准的检测低至万分之一水平的菌,甚至可以分类到种水平,因此可以更加精细化评估菌群是否出现紊乱和异常。

基于谷禾超过30万人群的菌群数据库分析结果,我们将在90%的人群都有检出,且人群平均丰度1%以上的菌属做为核心菌属。这些核心菌属通过长期与人类共生,在帮助消化复杂碳水化合物和产生短链脂肪酸外还影响整个肠道环境,抑制病原微生物的定植生长。因此当这些核心菌属占总肠道菌群比例低于60%时,肠道菌群很可能处于紊乱状态。

【谷禾健康菌群数据库】

详见:肠道菌群失衡的症状、原因和自然改善

如果出现菌群严重失衡,例如致病菌占了相当大比例,那么首先应考虑针对致病菌使用相应的抗生素治疗,然后再通过益生菌补充饮食、生活方式的改变进行调理,直到菌群恢复平衡。

05 菌群多样性

多样性包含两个维度。

一个是肠道菌群种类,人群中肠道菌群的种类参考范围在100~2000种,种类数量越多样性越

另一个维度是均匀性,即各个菌种的含量丰度较为均一没有出现单一菌种占据绝大部分的情况。

多样性的评估一般通过一个叫做香农-维纳多样性指数的指标来进行评估,计算公式为:

H=-∑(Pi)(log2Pi)

其中Pi为每个菌的占比例,值越大代表物种种类越多,均匀性也更好相应的多样性也越高正常人群中香浓指数在2~9之间,一般大于3以上表明具有一定多样性。

换句话说,肠道菌群多样性表现在:微生态系统的稳定性,以及面对外界致病菌等入侵的抵御能力

一定范围内,更高的多样性通常代表饮食更加丰富多样,同时也意味着更健康的身体状况。

菌群多样性可能与下列情况有关:

环境,农村儿童比城市儿童菌群多样性高;

饮食,低脂饮食与菌群多样性较高有关;

年龄,长寿老人的菌群多样性较高;

……

多样性低不代表一定有疾病,但是更容易到饮食,环境或疾病的影响,包括更易发生水土不服或更容易因饮食不洁导致腹泻等。

多样性可能与下列情况有关:

分娩方式,剖腹产宝宝菌群多样性较低;

饮食营养,营养不良的孩子菌群多样性会下降;

药物,抗生素的使用会大幅降低菌群多样性,并且需要一段时间才能恢复。其他药物也会降低菌群多样性,如治疗胃溃疡和反酸的质子泵类药物也会导致菌群多样性降低;

环境,医院的ICU病房、更衣室等消毒严格,可能导致环境菌群多样性下降。

此外,神经系统、代谢、免疫等慢性疾病也与多样性下降有关。

你可以通过在饮食中增加纤维素,从高脂饮食逐渐转为低脂饮食来提高菌群多样性,另外规律运动也可增加多样性。

另外,我们在实际检测中会发现有这样一种情况:

多样性指标虽然很高,但是整体看起来健康总分并不理想。甚至还有很多慢性疾病风险,这是为什么呢?

这种情况可能是核心菌群丰度不够,核心菌群在代谢、免疫等方面都发挥重要作用,一旦核心菌群丰度下降,则可能造成外源物质侵入。感染、旅行等可能会出现这种情况。

06 致病菌/病原菌

看过我们检测报告的可能会发现,报告里有包括肠道致病菌病原菌,分别代表什么?

<篇幅关系,此处仅展示部分>

肠道致病菌列出了最主要和常见的感染类肠道致病菌。(注意这里重点是肠道

病原菌中给出的包括几十种人体的致病菌,不仅仅是肠道的。<如果没有检出就没有列出>

病原菌和条件致病菌的区别是什么?

病原菌一般极少存在于健康人的肠道菌群,正常范围很小,条件致病菌一般会在正常人群的肠道内存在,丰度较高或菌群结构单一到一定程度会引发疾病。如大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌正常人群中都会有检出,但当丰度较是就会导致肠道菌群紊乱或疾病

报告中如果出现病原菌超标的情况,不一定直接认为有病,需要结合症状

如果出现相应的腹泻等症状需要考是不是因为这些病原菌导致的。单纯超标如果没有症状只是表面有病原菌摄入,注意一下饮食和生活卫生,无须过于担心。

★ 幽门螺杆菌

为什么在医院检查出幽门螺杆菌感染,而报告中并未显示?

注意:本检测未检出并不代表完全不存在该致病菌感染,可能由于比例或其他因素未能达到检测丰度或未检出。

如果肠道菌群检测报告中检出幽门螺杆菌,是否需要去医院进行幽门螺杆菌呼气检测?

如果肠道菌群检测报告显示该项为超标,且同时存在胃部不适或其他胃酸、胃胀等症状,建议前往医院进行幽门螺旋杆菌检测,及早发现治疗。

 沙门氏菌

在食物中毒案例中,通常伴随着沙门氏菌,沙门氏菌粘附到肠上皮表面是发病机制中重要的第一步,并且是其在肠道定植的核心。

关于沙门氏菌的治疗及预防详见:食物中毒一文

扩展阅读:细菌大盘点(二) | 葡萄球菌、沙门氏菌、弯曲杆菌

通过以上部分,我们大概了解了菌群的构成及其扮演的角色,那么我们能利用检测到的这些菌的信息,给我们的健康带来什么帮助呢?

很重要的几个点:

第一,也就是前面所述的,菌群的构成本身就可以反映你的肠道内的环境是不是健康菌群,如果紊乱,它会带来很多的问题,比如说儿童菌群紊乱,可能会营养不良,因为菌群紊乱本身会影响营养吸收。

第二,对病原物的抵抗,也就是说身体是不是比较容易出一些状况,比如说腹泻,感染等问题。

第三,它还会诱发一些长期的慢性疾病,比如说糖尿病,实际上当然饮食是一个问题,但是有一些炎症相关的菌群,会诱发慢性的持续的炎症,从而导致慢性疾病的发展

这就是我们接来下要讲的,疾病风险这块内容。

07 疾病风险

目前我们疾病风险检测部分包括16类主要疾病,根据疾病检测准确度稳定性,我们将检测疾病的水平分为三个等级:低风险、中风险和高风险

根据每种病的分值,0~0.3归为低风险,0.3~0.5评估为注意,0.5~0.7为中等风险,超过0.7为高风险。

目前报告中提供的疾病均经过大量病例样本检验并且准确率超过90%,虽然不作为疾病的诊断依据,但是其分值的高低仍然具有很强的指示作用

0-0.3

如果某种疾病的风险值低于0.3以下表明菌群状态提示疾病风险较,不同身体条件和生活方式下会有0.05的波动

0.3-0.5

如果某种疾病的风险值位于0.3~0.5之间我们认为属于疾病前期阶段,通过饮食调理和相应的注意就可以降低风险。

0.5-0.7

如果某种疾病的风险值位于0.5~0.7之间表明可能患有该疾病处于疾病风险阶段,这时候我们建议最好前往医院相关科室进行检查,如果不便前往医院也可根据建议先进行饮食调理和相应的注意,一般一个月后再进行一次检测查看疾病风险是否下降到正常范围,如果仍然较高甚至升高建议最好前往医院复查。

0.7- 1

如果某种疾病的风险值超过0.7表明有很大可能已患有该疾病,且分值越高表明风险越高。因此我们强烈建议去医院进行相应检查并听从医生建议。

注意:本检测目前尚不属于医疗诊断,疾病分值作为提示,低分值不代表完全没有疾病,只表示风险较低,也可能存在一定的未检出。高分值只表示存在很大疾病风险,疾病的确诊和精确诊断需要通过进一步的医疗检查确认。

说到这里,可能有人对以上这个0.3,0.5…这些风险值有所不解,风险值是你们自己确定的吗?如何计算得出这个值的呢?有参考依据吗?

这里我们来了解一下风险值的计算。

通过模型的构建和大规模人群队列的测试和学习,现在大概已经有几十种病,我们可以比较好的通过菌的构成,来预测到底有没有这个疾病。虽然现在它还做不到直接确诊,但它可以起到一个很好的提示作用,以及对病程进展的评估。

那么,具体哪些方面的疾病跟菌群有重要的关系,并且能够用菌群来预测和评估呢?

消化系统疾病

首先当然是消化道疾病,这很好理解,因为菌群本身就在消化道环境内。像肠炎,就包括克罗恩病,溃疡性结肠炎之类的,还有消化性的腹痛、腹胀这些问题,可能是由于菌群的特征变化造成。

炎症性肠病中的菌群失调

详见:炎症性肠病一文

还有过敏性腹泻,有人可能对一些食物过敏,吃完之后会导致一些腹泻,菌群特征变化很明显,包括甚至一些肠道病毒的感染,比如说诺如病毒、轮状病毒的感染。它也会体现出非常特定的菌群变化特征

在肠道菌群检测报告中,这类疾病风险呈现如下:

上图样本可以看到胃病有中等发现,其备注信息里有填:胃痛,可能要开始注意这方面的疾病隐患,通过饮食等调理一段时间,或前往医院就诊。

★ 胃癌

胃部更严重一点的疾病就是胃癌,胃癌与肠道菌群之间也有很大关系,最近,在“谷禾开放基金项目”中,也有相关论文也已发表。

肠道菌群区分胃癌患者和健康人方面具有高度的敏感性和特异性,表明肠道微生物群是胃癌诊断的潜在无创工具

胃炎与胃癌具有某些微生物群特征,化疗降低了胃癌患者的微生物丰度和多样性乳酸杆菌Lactobacillus巨球菌Megasphaera,是胃癌的预测标志物

★ 结直肠癌

现在已经有多项研究表明,通过菌群可以做一个很好的标志物。虽然做不到所有的结直肠癌患者都能够被检出,但是最终的准确率相对来说还是挺的,甚至比一些,包括肿瘤标注可能还要更高一些。

我们现在大概能做到70%多的肿瘤患者是能被筛查出来。并且准确度其实能够到90%,作为普筛或者健康评估来说,已经是一个比较有效的标志物了。

化疗与手术大幅降低风险分值,但仍比健康人高。

此外,结直肠癌会经历从息肉到腺瘤到癌症多个阶段,应结合年龄和家族史判断息肉和结直肠癌。

肝胆类疾病

肝脏类疾病,比如说非酒精性脂肪肝跟肠道菌群有相当大的关系。

不同肝病有不同的菌群特征,尤其是脂肪肝的严重程度,肝功能异常的严重程度。

扩展阅读:深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病,肝癌

因为菌群会产生大量的刺激代谢物,这些代谢物本身可能会加重肝脏的负担,并且诱发一些肝脏的疾病,但反过来肝脏的代谢能力的减弱和一些慢性肝脏疾病进展又会反映在菌群的构成上,所以它们是相互的。当然也可以用菌群的构成来反映具体肝病的特征。

由于不同阶段肝功能异常,脂肪肝等情况都统一归类在肝病这个大类,因此目前还无法判断确切的疾病分类,后续如果有更多细分疾病的样本用于建模,报告也会随之迭代更新。

代谢类疾病

代谢类疾病,比如糖尿病,肥胖等,都与肠道菌群有密切关联。

★ 2型糖尿病

2型糖尿病的发病率越来越高,也有更多人开始关注菌群与2型糖尿病的关系。很多文献都有报道它们之间的关联性。

2型糖尿病人群中个体微生物群的差异

Cunningham A L et al., Gut Pathog, 2021

在2型糖尿病患者普遍具有相对高丰度的特定属:Blautia、Coprococcus、Sporobacter、Abiotrophia、Peptostreptococcus、Parasutterella、Collinsella

2型糖尿病患者中,产生丁酸菌特别缺乏,特别是梭菌目,包括:

Ruminococcus、Subdoligranulum,Eubacterium rectale、Faecali prausnitzii、Roseburia intestinalis 、

Roseburia inulinivorans

详见: 2型糖尿病如何做到可防可控?肠道菌群发挥重要作用

通过肠道菌群检测,一方面健康人群可以查看是否有患病风险,另一方面如果已经患病人群,也可以查看菌群是否异常,推测是否是因菌群显著变化导致的,从而能进行更有针对性的干预。

肠道菌群检测报告中疾病风险预测如下:

2型糖尿病的检出率相对较高,可以达到95%以上,准确的也较高,可以预测早期糖尿病风险

★ 肥胖

目前已有很多关于肠道菌群和肥胖之间关系的研究。

人体摄入大量营养素、肠道菌群与肥胖的关系

↑, 增加;↓,减少;NA,不可用;第三列:营养物质和/或饮食基质与肠道微生物群之间的关系

有人说,为什么我们的肠道菌群报告没有判别测试者是否肥胖?

首先,肥胖不肥胖这个症状是肉眼可见的,也就是说测试者自身已经了解,这种情况下用模型来判别没有意义。

而我们更希望通过肠道菌群检测来可以告诉你,可能是什么因素造成的肥胖,饮食结构的,还是某些菌属代谢问题。

通过菌群知道营养构成,以及是否存在一些特定代谢菌的异常,比如说Akk菌,它是一种在一定程度上帮助减肥的菌群。

如果在你的肠道内该菌特别少,那么可能同样减肥,控制饮食,别人一个月假设瘦十斤,你就不一定能达到这个效果。这些都是菌群可以提供的一些信息。

在肠道菌群检测报告中,会列出肥胖正负相关菌群,及其是否超标。

同理,其他各类肉眼可见的症状(包括腹泻、便秘、腹胀、过敏、皮肤状况等)正负相关菌群都会在报告中呈现,此处就不一一列举。

神经系统疾病

听起来神经系统好像没什么关系,但实际上很多肠道菌群能代谢产生大量神经递质及其他代谢产物。

肠道菌群会影响HPA轴的发育,该轴调节压力反应并参与皮质醇的释放。在抑郁和长期处于压力下的人中,HPA轴可能失调,导致过量的皮质醇(一种压力激素)被循环。

详见:深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

肠道菌群的部分代谢物质也会通过免疫系统影响神经系统。促炎性细胞因子的失衡可导致慢性炎症和自身免疫性疾病,通常与抑郁症同时发生

通过肠道菌群检测,可以了解体内血清素水平及激素水平,同时也可以了解神经系统相关疾病风险,包括自闭症,抑郁症,阿尔兹海默症等。

肺部疾病

宿主,微生物组和环境之间的三重相互作用在健康功能中维持了肺稳态。

Liu NN, et al., NPJ Precis Oncol. 2020

在大量的临床样本数据当中可以发现,肺部感染,包括社区性肺炎,慢性阻塞性肺疾病,通过血氧浓度和全身的免疫反应,一定程度上是可以反映在肠道菌群上

另外像肺部的感染,比如说在肺炎链球菌之类的感染中,肺部的病原菌可以通过痰或者是呼吸进入到肠道,所以我们在肠道当中是能检测到这些肺部的感染菌,并且随着其严重程度和感染进程,菌群的丰度会越来越高。

肠道菌群检测报告中也有对肺部相关疾病风险提示。

免疫疾病

肺部感染会出现咳嗽等症状,但咳嗽不一定仅是肺部感染,也可能是哮喘。

★ 哮喘

在哮喘中,微生物群是导致肺和肠道之间相互作用的重要因素。肠道微生物可以影响肺部的免疫反应,而肺部刺激可以导致肠道反应。

在一项研究中,来自加拿大的三个月大婴儿哮喘高风险的粪便样本中观察到 Lachnospira, Veillonella, Faecalibacterium, Rothia显著下降。这种菌群特征在1岁时不再明显,同时伴随着粪便乙酸的减少和肝肠代谢物失调

肠道微生物对哮喘的影响部分是由细菌代谢物介导的,1岁时粪便中含有大量丁酸和丙酸的儿童,其特应性敏感性明显降低,3至6岁之间哮喘可能性较小。此外,哮喘患者的粪便中Akkermansia muciniphila 菌水平均有所降低

★ 过敏

已知的婴儿期与过敏性疾病相关的微生物群改变如下:

Diego G. Peroni et al, Front.Immunol. 2020

肠道菌群检测报告中有列出与过敏正负相关菌群,及是否超标。

< 篇幅关系,此处仅展示部分 >

08 营养代谢

菌群生长需要养分,它的食物来源取决于你的肠道,有句话叫:you are what you eat (在我们这篇文章中有详细解释它们之间的关系 深度解读 | 饮食、肠道菌群与健康)。

也就是说,你吃的食物会帮助构建你的专属菌群。有的菌擅长代谢碳水化合物,有些菌擅长代谢脂肪,所以饮食结构不同,也就是食物来源比例不同,最后会塑造不同的菌

那反过来,如果知道你的菌群的构成,就可以相对数量化的去了解你的饮食构成,包括营养摄入具体是什么样子,所以菌群很大的另外一个作用就可以反映你的营养饮食摄入状况

这部分内容在我们报告中的呈现如下:

那么这里可能又会有疑惑,以上这些数值是什么意思,如何计算的呢?

不同的细菌有不同的代谢能力,需要不同的营养物质进行繁殖。通过评估特定营养供给下的偏好菌群的比例,即可反映不同营养物质的摄入比例。所以报告中的主要营养代谢分值评估的是主要营养物质摄入的比例在人群中的分布水平

因此不会出现所有主要营养物质均高或均低的情况,也因此主要营养指标的最佳分值在70,且更关注不同营养物质的均衡性

单项营养物质的分值低于5,表明摄入比例在人群中属于最低的5%,评估为缺乏,低于15评估为偏低。

而如果某项指标达到或超过95,则表明该项可能摄入比例偏高通常对应会有其他营养成分较低。只需要针对性的增加缺乏或偏低的营养成分摄入,维持不同营养成分相对一致即达到营养均衡的目标。

为什么会出现所有的营养指标都很低?

这可能是菌群失调引起的。营养指标的评估是基于菌群构成特征和菌群代谢生成特定营养素的途径来评估的,如果菌群结构异常,将导致后续的预测失常,例如大量氨基酸都评估缺乏的情况。

这时候需要先调节菌群,等菌群指标恢复到一定水平后再次检测,评估营养指标。

09 微量元素

我们日常摄入的除了上一小节提到的宏量营养素之外,还包括微量元素和维生素等。有些维生素比如说B族维生素中有相当一部分,甚至百分之六七十需要通过肠道菌群对初始原料进行代谢之后才会产生,也就是说有些细菌会代谢我们食物中的一些成分,转换成B族维生素

而你的菌群构成代谢B族维生素的能力,会直接决定是否缺乏该类维生素。当然也有部分受基因影响,因此肠道菌群相应的基因和代谢途径的丰度水平也会直接反映这些维生素的摄入水平。

总的来说,菌群在这其中起重要作用。在我们报告中呈现如下:

微量营养元素和维生素的评估分值与主要营养物质不同,是通过调查人群的单项营养成分水平,然后寻找与该项成分异常相关的菌群基于这些菌群和代谢途径计算丰度并转换为人群分布后的值。

简单来说,报告中的微量营养元素的分值即代表该营养元素的摄入水平。

菌群检测营养状况与血液检测有什么区别吗?

通过肠道菌群评估的维生素一般反映一段周期内的维生素状况,因为肠道菌群在没有突发疾病的情况下相对稳定,受一段周期的饮食影响为主,一般是2周。B族维生素是水溶性维生素,每日摄入后会通过尿液代谢排出,通过血液检测,不同时间检测波动较大

菌群评估营养和血液检测营养趋势是一样的,在极端缺乏和极端过量是吻合的,中间档可能在数值上不是完全吻合,血液反映的营养水平比较及时。

当了解了体内的营养素和维生素是否缺乏,以及哪方面的缺乏,就可以进行有针对性地补充。菌群也是需要营养物质的,这就离不开我们的日常饮食,那么该如何补充呢?

10 个体化饮食推荐

我们的肠道菌群检测报告中有个体化饮食推荐表。

<篇幅关系,此处仅展示部分>

以上食物推荐表是怎么来的?

这是经过综合考虑疾病风险营养缺乏状况计算得到的。主要是计算每种食物的营养构成与目前营养状况匹配度,以及特定疾病需要避免的食物

该表推荐的食物分数从-100~100,排序为不推荐到强烈推荐,日常饮食可以参考这个推荐表。推荐分值,表示基于目前的菌群和营养状况对食物的推荐指数,正数分值越大,建议优先选择,同时也是对改善最有帮助;负数分值越大,并不表示不能吃,而是目前状况下不优先推荐或尽量少吃。

p.s. 如果有特殊疾病需要忌口的,优先遵医嘱。

该表包括几百种日常食物,如下图。

<个体化饮食推荐,建议用电脑查看,目前手机端展示不太美观>

对于长期调理菌群而言,饮食无疑是最主要的驱动因素之一。

下一步我们将利用更全和详细的菌群结构,食物营养,人群膳食构成以及营养数据库推出个性化膳食营养升级方案,特别会针对个别菌属的异常和失衡状况以及营养元素异常和缺乏问题。

11 饮食影响菌群检测吗?

前面章节我们知道,通过菌群可以反映你的饮食状况,那么反过来,如果你吃了一个东西,会对菌群检测造成影响吗?是不是菌群就变了,那检测就不准了?

这也是比较重要的一部分,也就是肠道菌群检测的准确性,它能允许多大范围内的变化?什么因素会影响?

其实,菌群变化算快,也不算快。饮食对菌群是有一定影响没错,但这种影响呢,一般来说是前一天的饮食会影响第二天的菌群结构的百分之十几,也就是说,假设你昨天吃大餐,大量吃肉,蛋白摄入非常高,而你之前是以碳水化合物为主的,那么第二天饮食当中,你的蛋白质相关的这部分菌的比例可能会有15%,最高到20%可能会有,但一般来说是在15%以内,会有一个波动

然而,总体的核心菌群构成,不会因为你今天一顿大餐,就直接从素食的变成肉食的菌群结构,核心菌是相对稳定的,那么多久会发生变化呢?

一般来说坚持两周,饮食结构的变化,核心菌群就会发生一个迁移改变。但两周只是一个短暂的周期,如果你两周后又换回先前的那种饮食方式,菌群也会随之改变到之前的状态。那要怎么样才能持久改变菌群呢

这个时间线可能要拉长到两个月

这是在我们的菌群干预中,很多人会遇到的一个周期性的问题。也就是如果你想有效改善菌群,至少需要两周会见到相对明显的菌群结构变化,那如果把干预延伸到持续两个月的周期,甚至是持续干预周期更长,那效果会更好

12 如何正确取样?

取样前饮食会不会造成影响?

前面我们知道,菌群会受检测前一天饮食的影响,造成15~30%的菌群改变,同样也会反映在营养状况的评估上,因此建议检测前一天尽量保持近期正常饮食,这样能更好的反映真实的营养饮食状态。

此外,如果你是在调理一段时间后再次检测,想要和上次比较的话,最好在检测前保持饮食大体相似(意思是不要突然吃和平时不一样的食物或者吃完大餐后取样)。

取样过少会怎么样?

取样不能太少,如果太少的话,可能会影响DNA提取,另外会导致一些低丰度的菌检测不到。

取样过多会怎么样?

如果说取样太少导致样本不合格可以理解,那么取样过多为什么也会有问题呢?

我们的采样管中有保存液,可以将菌群固定在采样的瞬间,但是如果取样过多的话,可能导致部分粪便无法完全溶解于粪便,这部分样不能正常保存可能会使其中的大肠杆菌等兼性厌氧菌开始在管内繁殖。

正确合格取样量(黄豆大小,约200mg,如果是稀便,反复沾取)

只需棉签沾取少量,混匀于保存液,固体粪便取样不能超过管子1/5体积(右图刻度线)。且保存液带有粪便颜色即可。(右图所示)

详见:肠道菌群取样方法

注 意 事 项

如3天内使用过抗生素类、质子泵类胃药、阿片类精神药物请停药3天后进行检测(如果长期服用某种药物,如降压、降血糖药等,不建议停药,检测反映的是用药控制的菌群和身体状况)。

感冒、腹泻或其他症状期间不影响取样,拉稀或稀便可以用棉签反复沾取粪便至取样管。

总的来说,取样虽然很重要,但也只是其中一个环节。每一个样本的结果呈现都凝聚了我们与你共同的努力。那么,从取样到结果报告呈现的那一刻,中间经历了什么?

样本之旅

在你取完样之后,把样本用快递寄到我们这里之后,它会经历提取->测序->分析->报告到你手上。下图绿色标注部分是你需要完成的。

13 展望

近年来,我国将全面健康和预防作为国家重点领域。我们致力于将信息技术(IT)与生物技术(BT)相融合,发展推动肠道菌群基因检测进入成为精准和预防医学时代下的“生命健康新基建”,尽管目前的菌群检测,包括疾病关系,算法,数据库,后端干预均在成长积累阶段,但是菌群检测正在进入大数据时代,菌群基因中蕴藏海量对人体生命和健康的重要数据,我们致力于将这些数据和实际应用相结合,最终转化为疾病预防、改善健康的有效方案。

前沿技术正在不断创新发展,报告也在迭代更新中,谷禾肠道菌群健康检测在辅助判别慢病风险、精准营养、亚健康管理、临床治疗干预中显示出其广泛的社会需求和指导价值。

你问我答

不同部位间的样本(如前段/中段/后段),检测结果差异性有多大?

答:会有不同的,不过主要反映在具体的菌种丰度上,有无这种菌的差异不大。另外慢病的评估也影响不大慢病模型中使用了高维特征丰度的变化波动对结果的影响没那么大营养和代谢部分受菌群丰度影响相对大一些,同一个人的前后两天的取样最大可能有15%左右的差异

肠道菌群在肠道内不同部位以及粪便的不同部分其实都存在差异,含水量、连续几餐的饮食构成和排便周期的长度都会对菌群各个菌种的丰度造成影响。单纯从绝对丰度上来看是一个动态变化的过程,各个菌属在继承之前的构成比例的情况下因各种因素的变化增长或降低。因此并不存在一个绝对的菌群构成以及完全准确的单一指标。肠道菌群检测获取的丰度含量本身信息量很大,但是稳定性和一致性并不很高。

更高层级的菌群相对比例顺序则相对稳定一些,之后具体包含的菌种也相对稳定。目前我们使用的疾病预测模型主要通过高维的菌群结构特征,并不单纯依靠每个菌的绝对丰度来评估,稳定性很高。针对一些特定的病原菌或问题菌,需要通过与人群范围比较,在正常范围内并无问题。

日常多添加有益菌或益生菌的酸奶,可以改善肠道菌群状况吗?

答: 大范围人群调查显示添加益生菌的酸奶可以改善肠道健康,但效应因人和状态而定。总体而言我们支持服用益生菌酸奶有益,但需要注意酸奶饮料可能包含果糖,游离糖等,其作用仍然非常有限

同一份样本,不同批次的实验环节如上机测序,差异有多大?这种差异率是否有一个范围呢?

答:不同批次上机影响很小,菌群数据相关性不低于98%。我们会在每轮设置一个阳性对照,一个上轮检测样本对照,一个阴性对照。评估污染,轮次比对。理论上不同的实验室,扩增引物,方法都会带来对不同菌丰度的系统误差,我们尽力保证本实验体系下各个轮次之间最小化的实验误差。另外使用的引物是经过大量验证的标准化引物。

实际患者建不建议送检,我们这个产品主要针对健康体检,还是也可以辅助诊断和预后治疗呢?

答:产品主要针对健康体检,如果临床诊断判断可能菌群异常或疾病症状与菌群相关,产品可以通过菌群检测提供临床参考,用于辅助诊断和治疗方案的评估。产品关于疾病和菌群相关指标的评估仅限于菌群相关方面,以临床诊断为准,不适用于单独使用产品进行疾病诊断。

抗生素是如何影响菌群的,菌群的敏感性和抗性基因是什么?

答:广谱抗生素会杀死细菌,但是部分细菌在抗生素选择或滥用的情况下会在抗生素靶点基因产生突变携带耐药基因,从而对特定抗生素产生耐药。不同菌目前的耐药菌比例以及携带的耐药基因水平不同,对应的抗生素耐药水平和种类也有不同

有在吃富含某种事物或者相关营养素,为什么报告显示缺乏?

答:营养指标的评估是基于菌群构成特征菌群代谢生成特定营养素的途径来评估的,直接的营养素补充会反映在相关菌群构成上,但部分营养素因为吸收部位不同以及菌群代谢途径上下游的影响,预测可能有一定差异。另外菌群构成异常的情况也会导致营养指标预测失常,如大量氨基酸都评估缺乏的情况。

有人说长期服用益生菌,会让肠道自己产生的益生菌的能力减弱或者可以说是肠道自主平衡的能力减弱,不能长期服用。这种说法是否有依据?长期服用一种益生菌,也容易产生耐药性,那么是否建议定期更换或者调整益生菌的菌种和数量呢?

答:持续服用单一或特定组合的益生菌确实会存在效力减退的情况,主要是菌群具有适应性,如果不配合生活方式和饮食结构的改变,会较快失效。可以根据菌群检测结果调整益生菌的方案。

样品的稳定性对于那些数据的影响是比较大的哪些是影响比较小的?

答:越是直接和具体菌相关的指标变化越快越大,和菌群结构相关的指标,比如一些慢病风险还有总体饮食结构一类的变化较稳定

从波动性排序来看,具体菌丰度>多样性>微量营养(锌 铁 氨基酸 维生素)>消化道疾病风险评估 (受当前状态影响较大)>肠龄>宏量营养素(碳水 蛋白 脂肪 纤维素 乳制品)>抗生素水平 >菌属是否出现>其他慢病风险

中大龄儿童小孩检测到自闭症风险高,如何解读?

答:肠道菌群在1-3岁期间主要是菌群发育滞后会影响神经发育和营养3~6岁左右菌群参与的神经递质代谢异常加剧自闭症的程度,但这个年龄段已有的神经发育滞后不光靠菌群改善就能解决了。

所以如果是0~2岁的如果这个风险值较高,不管有没有症状都建议改善菌群。如果是3~6岁甚至6岁以上,如果就风险值高没有相应的神经或行为异常,就问题不大,可能是菌群代谢构成不太好,不会导致自闭症的。如果有症状那改善菌群有助于改善症状。

肠道菌群平衡,为何多样性指数是低的?

答:菌群平衡和多样性指数是2个不同指标;

多样性仅仅评估肠道菌群的种类数量和丰度分布具体是有益和有害无关。多样性主要与饮食摄入,药物如抗生素类以及疾病状态有关。

菌群平衡对应的异常称为肠道菌群失调,临床上有I度失调和更严重的II度失调。大便常规检查是通过显微镜下观察统计染色细菌中杆菌和球菌以及革兰氏阴性和阳性菌的比值是否超标来判别的。本报告同时提供了另一评估算法,通过有益菌/有害菌的总体情况来评估菌群平衡状态,低于2为重度失衡,低于5为失衡,同时分值也提示菌群平衡水平,越高越正常

菌群失衡如何调整?

从菌群失衡的评估角度来看,首先就是快速增加有益菌特别是双歧杆菌的丰度可有效改善该项指标。因此临床上通常提供多联的益生菌制剂来快速补充益生菌,可以短期有效改善菌群平衡比例

菌群平衡和多样性分值都高的,但是肠道年龄预测比实际大,年龄预测模型是不参考多样性和平衡性参数的?

答:肠道年龄是靠机器学习人群大队列做的,不是只根据菌群平衡和多样性,每个年龄段都有核心和标致的菌群特征,比如婴儿的双歧杆菌,老年人瘤胃球菌等,这几个指标都是表征菌群的状态和健康的。

END

声明

谷禾专注于提供肠道菌群基因检测和基于此的健康评估咨询,肠道菌群对人体健康的影响和关联性已被广泛研究和认可,但基于对健康的慎重和法规,谷禾重申其提供的肠道菌群基因检测目前不用于临床疾病诊断,仅作为菌群状况构成检测和健康评估以及基于菌群的科研。分析报告中疾病风险和健康相关评估来自于公开研究数据和谷禾构建的大人群队列数据分析的预测评估结果,涉及临床诊断和医疗建议请遵照临床诊断和医生的医嘱。由于技术进步和样本数据不断积累,报告中可能存在尚未完全涵盖的因素或状况,不可避免的存在一定概率部分风险未被完全检出的情况。

肠道微生物组的个体化诊·疗正在来临

谷禾健康

疾病表现、进展和治疗反应的可变性一直是医学的核心挑战。尽管宿主因素和遗传学的变异性很重要,但很明显,在迈向个性化治疗的过程中,必须考虑肠道微生物组具有巨大的遗传和代谢多样性

疾病表现、治疗反应和治疗不良反应个体差异是有效管理疾病和患者安全的主要挑战。这种认知是精准医学的基础,其最简单的形式可以这么说,用个性化方法为合适的患者确定合适的治疗方法,无需反复试验。

将肠道微生物组与人类遗传学区分开来的一个方面是它代表了我们健康的动态组成部分,通过复杂的网络不断与宿主和环境因素相互作用。虽然存在潜在挑战,肠道微生物组的可塑性也提供了一个独特的机会,使其成为精准医学的一个有吸引力的目标。

本文支持使用肠道微生物组作为精准医学工具的当前证据,并建议未来需要将微生物组作为个体化治疗或干预工具的工作。

该研究团队选择了六个广泛的疾病组,这些组具有相对较强的证据表明肠道微生物组的作用。 尽管每个疾病组都有不错的发展,但在考虑临床影响时,不同疾病组的前景和成熟度各不相同(下图)。

01 传染病(艰难梭菌感染)

抗生素诱导的肠道微生物组破坏会促进机会性和医院感染的机制。最常见的院内腹泻感染艰难梭菌为例,强调可能解释临床结果的个体差异的微生物组和病原体特异性特征。

复发性艰难梭菌感染 (CDI) 一直是微生物组研究的中心焦点。CDI 出现最常见的原因是使用抗生素,但矛盾的是,CDI 的一线治疗也包括抗生素。

抗生素对一般人相当有效,但为什么部分患者出现治疗失败,或是成功治疗后复发

这可能与宿主特征(例如高龄)或药物的使用(例如质子泵抑制剂)有关, 以及肠道微生物组中特定病原体的特征有关。

除了宿主因素外,肠道微生物群的破坏也是 CDI 的关键因素。

· 与健康对照个体相比,CDI患者的肠球菌、韦永氏菌、乳杆菌、γ-变形菌属的相对丰度较,而拟杆菌属、毛螺菌科、瘤胃球菌科的含量较

肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 prevotella

谷禾健康

普雷沃氏菌属存在于人类中,帮助分解蛋白质和碳水化合物食物。也可作为条件致病菌,引起牙周和牙齿、肠道炎症、类风湿性关节炎、细菌性阴道炎等问题。

初识普雷沃氏菌

普雷沃氏菌(Prevotella)是革兰氏阴性菌、非运动性、杆状、单细胞,可在厌氧条件下生长。

Prevotella是一个大属,包括50多个不同的物种。大多数可以从口腔和肠道中分离出来。


普雷沃氏菌有助于分解蛋白质和碳水化合物食物。

普雷沃氏菌可以通过结合或附着在上皮细胞以外的其他细菌上定植,在以前感染的区域产生更大的感染

普雷沃氏菌的另一种生存机制是天然抗生素抗性基因,防止被消灭(TIGR)。

接下来,我们从肠道、口腔、阴道三个部位,来了解普雷沃氏菌与人体健康或疾病的关系。

肠道微生物组中的普雷沃氏菌

普雷沃氏菌通常被认为是一种与健康的植物性饮食相关的菌,在人体中发挥“益生菌”的作用。普雷沃氏菌属的减少与某些疾病相关。

自闭症

被诊断患有自闭症的儿童的普雷沃氏菌属丰度较低。婴儿普雷沃氏菌水平的下降与两岁时的行为问题有关。

过敏

研究人员分析了从2010年到2015年收集的数据,这些数据观察了怀孕36周的母亲以及她们1个月、6个月和12个月大的婴儿的粪便样本。有食物过敏的儿童(58名)与没有食物过敏的儿童(258名)进行了比较。

他们发现,20%没有过敏的婴儿的粪便样本中含有P.copri,而过敏婴儿的粪便样本中只有8%含有P.copri:母亲的粪便样本中含有P.copri,意味着婴儿产生过敏的风险更低。

多发性硬化症

在多发性硬化症患者的肠道微生物群中,缺乏Prevotella histicola

2019年开展的一项研究表明,单独使用Prevotella histicola治疗转基因小鼠或与多发性硬化药物Copaxone联合治疗,减少了与该疾病相关的促炎症反应

因此,该菌可能在多发性硬化症(MS)患者中有潜在的治疗作用,多发性硬化症是一种影响大脑和神经的自身免疫性疾病。多发性硬化症患者通常表现为微生物群失衡。

普雷沃氏菌是健康肠道生物群中必不可少的菌。然而,这种细菌是不是越多越好?
答案是否定的。

铁—通过肠道菌群影响肥胖患者的非酒精性脂肪肝

谷禾健康

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