Tag Archive 肾功能

慢性肾脏病中的人类微生物组:一把双刃剑

谷禾健康

慢性肾病 (CKD) 影响着全球约 13.4% 的人口,是一个日益严重的全球健康负担。成人中,高血压和糖尿病是慢性肾病的主要原因,而先天性肾脏和泌尿生殖道异常儿童慢性肾病病因的大部分。慢性肾病与心血管疾病、神经系统并发症、不良妊娠结局和高钾血症等严重健康状况的发展有关。在儿童中,慢性肾病会影响神经认知能力、学校表现、成长、生活质量等。

而许多研究已证明,慢性疾病过程与人类肠道微生物群及其代谢物之间存在关联。

那么慢性肾病与肠道微生物群之间存在什么关系?

肠道菌群代谢产物在慢性肾病中起着什么样的作用?

肠道失调是如何启动炎症过程并导致菌群代谢产物泄漏到血液中的?

哪些饮食方式可以对其进行干预?

本文一起来了解一下。

概 要

· 慢性肾病与菌群关系是双向的;肠源性代谢物和毒素影响慢性肾病的进展,尿毒症环境影响微生物群。

· 微生物代谢物和毒素的积累与肾功能丧失和死亡风险增加有关,但短链脂肪酸和胆汁酸等肾脏保护代谢物有助于恢复肾功能和提高慢性肾病患者的存活率。

· 改变肠道微生物组的特定饮食干预可改善慢性肾病患者的临床结果。

·低蛋白和高纤维饮食增加了产生短链脂肪酸和抗炎菌的丰度。

· 尿液微生物组的波动与感染易感性和抗生素耐药性增加有关。

01

慢性肾病是什么

肾脏的存在好处多多。肾可以帮助调控血液稳态,维持电解质平衡,调控全身水平衡,甚至可以产生激素。

慢性肾病是一个泛指,包含多种肾功能轻微下降的症状,且肾功能下降和微结构改变持续时间超过3个月,而小于3个月的肾功能恶化则是急性肾损伤。

慢性肾病的病理生理学

慢性肾病包括一系列与肾功能异常肾小球滤过率(GFR)逐渐下降相关的病理生理过程。

注:单位时间内两肾生成滤液的量称为肾小球滤过率,正常成人为100-125ml/min/1.73㎡。

但是呢,由于GFR的测量麻烦、经济与时间成本较高,临床实践中相对较少使用。于是就出现了eGFR(Estimated Glomerular filtering Rate,即估算的肾小球滤过率),临床上一般用这个指标来衡量肾脏的工作情况。可以对慢性肾病患者的疾病严重程度进行分级,分级越高,滤过率越低,病情越严重。

慢性肾病的潜在病因年龄、合并症、急性肾损伤反复发生和蛋白尿水平而异。

无论潜在的病因如何,剩余肾单位的过度过滤和肥大、肾小管间质纤维化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活以及内皮屏障的破坏都很常见,并导致肾排泄功效eGFR下降

从一个等级到下一个等级的转变通常伴随着肾脏内分泌功能的丧失。特别是,患有心血管病的慢性肾病患者表现出肾功能恶化和严重炎症

肾小管间质间隙中免疫细胞的浸润和免疫衍生成分的积累促进慢性肾病的进展。

慢性肾病治疗的一个关键目标防止患者进展到疾病的下一阶段。

02

慢性肾病中的肠道菌群失调

最近的研究表明,肠道微生物群失调在慢性肾病的病理生理学中起着关键作用,并导致严重的慢性肾病。

慢性肾病中的菌群变化

双歧杆菌和乳酸杆菌慢性肾病进展和长期生存率呈负相关

一项对223名终末期肾病患者的研究表明,与对照组相比,慢性肾病患者的次级胆汁酸和尿毒症毒素水平升高与Eggerthella lenta、Fusobacterium nucleatumAlistipes shahii正相关。在这项研究中,作者表明,Faecalibacterium prausnitzii(普拉梭菌)、Roseburia、Prevotella(产短链脂肪酸菌)的存在与疾病进展和尿毒症毒素积累呈负相关。

另一项对92例慢性肾病患者的研究报告称:

慢性肾病队列中的Paraprevotella,Pseudobutyrivibrio(假丁酸弧菌属),Collinsella数量增加;这一发现使作者提出,这个特征可以用来区分慢性肾病患者(甚至是处于疾病早期的患者)和健康人。

肠道菌群失调引发慢性肾病的两种机制

其一:影响肠道屏障

微生物群组成的变化增强了肠道氨的产生,从而提高了肠腔的生理 pH 值,导致粘膜刺激破坏了结肠上皮屏障。这导致肠道通透性增加,通常称为“肠漏”。

因此,内毒素和细菌产物易位进入循环并诱导局部炎症,由免疫细胞激活和促炎细胞因子和趋化因子的释放引起,以及慢性全身炎症,加剧肾功能的恶化。

其二:影响血压变化

肠道菌群失调可能促进慢性肾病进展的另一个机制是通过肠道生态失调在内皮功能障碍血管收缩反应和随后的高血压发展中的作用。

肠道中乳酸杆菌的较丰度与高血压和肾脏疾病的发生有关。与正常饮食的小鼠相比,高盐饮食的小鼠具有异常的微生物群;这些变化与T淋巴细胞活化和血压升高有关。

肠道微生物群的变化可能是慢性肾病通过一系列免疫反应改变、血压改变、代谢变化和长期炎症进展的起点。

上述是菌群失调影响慢性肾病,反过来,慢性肾病也影响菌群失调。

肠道菌群 ⇋ 慢性肾病

菌群失调与慢性肾病的发病机制之间存在双向关系。

吃进去的营养物质被分解代谢最终产物中的,通过肝脏代谢转化为尿素,并释放到循环中。尿素主要通过肾脏排出部分通过结肠排出

肾功能的恶化将主要排泄部位从肾脏转移到结肠结肠中尿素的持续存在会触发产脲酶菌的增殖,导致肠道生态失调。

肠道微生物组与慢性肾脏病之间的关系是双向的

Al Khodor D, et al., Frontiers in Medicine,2022

 在一个方向上,肠道菌群影响肾脏:

(A)健康的肠道

(B)肠道微生物失调和破坏粘膜层

(C)释放血液中炎性因子和炎症级联的开始,尿毒症毒素积累

(D)估计的肾小球滤过率下降(eGFR),白蛋白肌酐比值(ACR)升高,肾脏内分泌功能丧失

 在另一个方向,慢性肾病驱动肠道内的生态失调(虚线箭头所示),并引发炎症级联

03

慢性肾病中的微生物代谢物

一般来说,与慢性肾病相关的微生物代谢物分为两类;有害和肾脏保护代谢产物。

一方面,有害代谢物的水平增加,包括三甲胺 N-氧化物 (TAMO)、硫酸吲哚酚和对甲酚硫酸盐与肾纤维化、内皮功能障碍、估计肾小球滤过率 (eGFR) 下降、心血管并发症以及慢性肾病死亡率和发病率增加有关。此外,5-甲氧基色氨酸和硫酸吲哚酚的血清水平与慢性肾病进展呈正相关

另一方面,包括短链脂肪酸在内的肾脏保护代谢物通过抑制上皮屏障的破坏和调节抗炎反应来预防慢性肾病的进展。来自肠道菌群的吲哚丙酸水平与慢性肾病患者的对甲酚硫酸酯和吲哚硫酸酯浓度负相关

菌群代谢产物和慢性肾病的关系

Al Khodor D, et al., Frontiers in Medicine,2022

一些人类和动物研究已经证明了TAMO对肾脏的有害影响,表现为肾间质纤维化、eGFR下降、内皮功能障碍和心血管疾病风险增加

我们知道,肾脏的功能就是代谢身体废物,它的功能类似一个“清洁工”,肾脏生病也就是清洁工罢工,那么代谢废物就清除不出去了,于是在血浆中累积

慢性肾病患者死亡率和发病率的增加归因于毒素的积累硫酸吲哚酚硫酸对甲酚。这些毒素与血浆蛋白具有很高的亲和力,从而减轻了它们通过透析膜的清除。

TAMO、硫酸吲哚氧基和硫酸对甲酚分别参与SMAD信号传导、色氨酸代谢和酪氨酸途径。

广泛的尿毒症毒素和其他微生物代谢物积聚在慢性肾病患者的生物样本中,包括血浆、粪便和尿液等常见生物样本中的毒素和其他微生物代谢物,也包括呼出气中的挥发性代谢物和粪便培养物中收集的气体。例如,慢性肾病患者体内会积聚气体代谢物,包括异戊二烯、醛、二甲基二硫、二甲基三硫和硫酯。

04

慢性肾病中的饮食干预

慢性肾病患者存在微生物失调和肠道代谢物积累。

益生菌

对慢性肾病患者进行的随机对照临床试验表明,益生元和益生菌治疗后肠道微生物群组成的变化改善了疾病结果,并降低了尿毒症毒素水平。

双歧杆菌和乳酸杆菌含量高的患者血清中尿毒症毒素水平较,炎症环境减轻,肾功能改善

益生元

益生元是不易消化的膳食成分,如膳食纤维和耐消化淀粉。它们存在于谷物、水果、牛奶、蜂蜜和蔬菜中,或者可以作为膳食补充剂。益生元发酵通过增加双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度降低类杆菌、梭状芽孢杆菌和肠杆菌的水平,有益地改善肠道细菌。

不利肾脏的食物:

摄入富含胆碱和 L-claritin的食物(TMAO的前体),如蛋黄、内脏、肉类和牛奶,与尿毒症毒素大量积累和肾小球滤过率的下降相关。

低蛋白饮食减少炎症菌

一项前瞻性交叉临床试验将60例慢性肾病患者随机分为不同的饮食干预组;与常规饮食组相比,极低蛋白饮食组的肠道放线菌丰度增加,炎性变形菌减少

膳食纤维降低慢性肾病风险

在慢性肾病患者中,膳食纤维摄入可降低循环中促炎细胞因子的水平,减缓eGFR的下降,降低尿毒症毒素的血浆水平,并将慢性肾病相关的心血管风险降至最低。

抗性淀粉降低血浆毒素

研究人员研究了补充抗性淀粉(16克/天)对慢性肾病患者的影响;他们观察到尿毒症毒素(硫酸吲哚氧基和硫酸对甲酚)、IL-6和硫代巴比妥酸反应物质的血浆水平降低

乳果糖糖浆降低血清肌酐

这些结果与另一项将32例慢性肾病患者随机分为两组的研究一致;接受乳果糖糖浆治疗8周的组,肠道微生物群中双歧杆菌和乳酸杆菌的含量更高,血清肌酐水平降低

虽然这些研究表明益生菌和益生元对慢性肾病有有益的作用,但也有其他研究表明循环肠道菌群代谢物或慢性肾病结果没有显著变化。

重要的是要指出,现有的研究是异质的;他们使用不同的膳食补充剂,有不同的干预持续时间,并对其他共病患者、肾病严重程度和潜在病因不同的患者进行管理。这种异质性使得从这些研究中得出结论非常困难。这就是说,在儿童饮食干预研究中可能会获得更好的结果,因为其他共同因素是最小的。

总之,这些研究表明,饮食干预疗法有可能调节微生物组组成及其代谢产物,从而改善慢性肾病并发症和慢性肾病进展率。然而,需要进一步设计良好的前瞻性研究来明确证明营养疗法对慢性肾病的益处。

05

尿和血液微生物群在慢性肾病中的作用

微生物组学领域的大部分注意力集中在肠道微生物组及其代谢产物上;然而,尿液微生物组正受到更多的关注。

新一代测序技术的发展使研究表明,健康个体的尿路由不同种类的微生物控制,这些微生物的分布模式影响尿路健康。

泌尿系微生物组的波动发生在泌尿系感染中,并与抗生素耐药性有关。肾移植后,尿液微生物组发生变化,这些改变被认为是导致同种异体移植功能障碍和增加感染易感性的原因。此外,慢性肾病患者尿液微生物多样性eGFR值相关。

健康个体的循环微生物群包含多种细菌类群,其中以变形菌门为主。血液中循环的肠源性内毒素可改变血液微生物组。

一项研究调查了399名参与者的血液代谢组与肠道微生物群α多样性之间的相关性,结果表明,对甲酚和TAMO等肠道菌群代谢物反映了肠道细菌的香农多样性,可能是反映肠道健康的生物标记物

使用16S rRNA靶序列对血液样本进行的病例对照研究表明,与对照组相比,慢性肾病患者的肠杆菌科和假单胞菌科的多样性较,这也与较低的eGFR相关。

因此,肠道微生物群通过不同途径对慢性肾病的结局产生最终影响。

06

结 语

双歧杆菌、乳酸杆菌和胆汁酸成分水平较与慢性肾病患者的不良后果有关。TAMO、硫酸吲哚氧基、硫酸对甲酚和其他有害微生物代谢产物在慢性肾病患者体内积累,这些代谢产物的水平与疾病进展相关。

肠道、泌尿道和血液微生物群以及相关代谢物之间的复杂相互作用可能协调慢性肾病发病机制中的亚临床变化,并促进疾病的发生

通过饮食干预调节肠道微生物群可以改善慢性肾病患者的临床结果。

随着肠道微生物群的深入研究,可为慢性肾病的病因、代谢途径和潜在治疗提供线索。

未来可在以下方面深入开展研究:

  • 开展基于组学的研究,如宏基因组学和转录组学,以确定与慢性肾病相关的肠道微生物群、代谢途径和微生物基因。
  • 在不同疾病阶段,特别是在疾病早期,筛选肠道微生物群。
  • 在早期阶段对慢性肾病患者进行饮食干预研究。
  • 慢性肾病患者尿液和血液微生物组学研究的评估。

主要参考文献:

Al Khodor D, Wehedy E, Shatat I F. The human microbiome in chronic kidney disease: a double-edged sword[J]. Frontiers in Medicine, 2986.

Mertowska P, Mertowski S, Wojnicka J, et al. A Link between Chronic Kidney Disease and Gut Microbiota in Immunological and Nutritional Aspects. Nutrients. 2021;13(10):3637. Published 2021 Oct 17. doi:10.3390/nu13103637

Feng Z, Wang T, Dong S, et al. Association between gut dysbiosis and chronic kidney disease: a narrative review of the literature. J Int Med Res. 2021;49(10):3000605211053276.

Giordano L, Mihaila SM, Eslami Amirabadi H, Masereeuw R. Microphysiological Systems to Recapitulate the Gut-Kidney Axis. Trends Biotechnol. 2021 Aug;39(8):811-823. doi: 10.1016/j.tibtech.2020.12.001. Epub 2021 Jan 6. PMID: 33419585.

1