让肠道菌群帮你控血糖：从微生物到代谢健康

谷禾健康

《血糖，微生物，胰岛素》

2型糖尿病（T2D）是一种全球性慢性代谢性疾病，目前已影响超过 4.6亿人，其社会经济负担巨大，迫切需要寻求有效的治疗方法。

根据中华医学会糖尿病学分会发布的《中国2型糖尿病防治指南》，我国2型糖尿病的管理路径清晰而规范：以生活方式干预为基石，以二甲双胍为一线首选，后续根据情况采取阶梯式的强化治疗。

然而，尽管指南明确，临床上仍然面临治疗反应个体差异大这一核心难题，这导致我国仍有近半数患者血糖控制不达标。为何同样的“金标准”方案，效果却天差地别？

多项研究发现，2型糖尿病的肠道菌群组成与健康人存在明显差异，菌群失衡可能通过影响短链脂肪酸合成、胆汁酸代谢及胰岛素敏感性等途径促进代谢紊乱。

甚至连二甲双胍这些药物的降糖效应，竟有相当一部分是依赖其对患者肠道微生物群的重塑和调节。

本文将介绍当前有关肠道微生物群调控葡萄糖稳态的潜在机制，并重点探讨近年来通过靶向肠道菌群改善糖代谢的研究进展。其中包括粪菌移植、益生元、益生菌、合生元与外源性代谢调节物质等多种策略在动物模型中的应用及其转化潜力。这些非侵入性干预手段有望为2型糖尿病带来新的、有效的治疗或至少是辅助选择。

01
肠道微生物群与2型糖尿病的发生发展

要揭示肠道菌群与个体糖尿病的关系，需要谨慎和长期的队列研究

肠道菌群：一个多因素互动的复杂网络

然而，事情并非绝对“好细菌”与“坏细菌”的简单对抗。肠道菌群是一个复杂的生态系统，这个复杂的网络包括：

• 不同菌群及它们之间的相互作用
• 菌群产生的代谢产物（如SCFAs、胆汁酸、LPS等）
• 宿主自身的遗传因素（基因）
• 环境因素（你的饮食、生活方式等）

所有这些因素交织在一起，共同决定了我们的代谢健康状况。

因此，要真正揭示肠道菌群在糖代谢中的作用机制，就需要做到：

• 大规模研究：具有足够样本量、能涵盖多种混杂因素的大规模研究。
• 长期的纵向追踪数据：才能理清菌群动态变化与代谢紊乱发展的时间关联。

这类研究不仅能为糖尿病的早期预测和个体化干预提供坚实证据，也将为利用肠道菌群进行精准营养调控和代谢重塑奠定科学基础。

谷禾已经通过14,846例2型糖尿病患者（包括妊娠糖尿病）构建了早期糖尿病预测模型，但该模型仍面临若干挑战。

• 一方面，目前的研究样本主要来源于特定人群，可能在不同遗传背景、饮食结构及生活方式的群体中存在外推性不足，简单来说，可能模型在其他人身上“水土不服”。
• 另一方面，样本中个体的药物使用信息（如降糖药、抗生素、益生菌等）记录不够明确或缺乏系统控制，这可能对肠道菌群组成及代谢特征产生显著影响，从而干扰模型的稳定性和可重复性。

未来谷禾会继续推进研究结合代谢组，药理学等多组学数据，并通过多中心、纵向的设计来控制药物等潜在混杂因素，以实现更高精度、更具普适性的肠道菌群早期糖尿病预测模型。

通过深入探索这些微生物是通过哪些机制影响血糖平衡和代谢功能的，也许会为糖尿病治疗带来新的突破。

肠道屏障受损：免疫与糖代谢的微妙联系

肠道屏障是先天性免疫系统的重要组成部分，它的主要工作就是筑起一道坚固的墙，将肠道内的细菌、病原体及其代谢产物牢牢地限制在肠道内，防止进入血液循环。

▸当肠道屏障出现漏洞

然而，高脂饮食（HFD）会破坏肠道微生物群平调，诱发肠漏，这使得细菌内毒素，特别是革兰阴性菌产生的脂多糖（LPS），更容易进入血液循环，形成“代谢性内毒素血症”。

▸炎症的触发机制

—警报响起

泄漏到血液中的LPS会激活免疫细胞表面的Toll样受体4 (TLR4)。

—信号传导

TLR4被激活后，会启动一个信号级联反应，导致细胞核内的 NF-κB激活。NF-κB是调控炎症反应的总开关。

—促炎因子

被激活的NF-κB会命令细胞大量生产和释放促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-6(IL-6)等。在全身造成低度慢性炎症。

值得注意的是，近期研究发现，不同菌种来源的LPS在影响葡萄糖代谢、炎症反应及肠屏障完整性方面存在差异，说明仅以LPS总量评价肠漏程度可能并不准确。

▸ 慢性炎症：导致胰岛素抵抗的元凶

这种炎症状态是导致代谢紊乱的关键因素之一，例如，TNF-α会直接干扰肌肉细胞对胰岛素的响应，阻碍血糖的正常利用，最终引发胰岛素抵抗、高血糖及高胰岛素血症。

▸免疫系统与菌群的双向互动

免疫系统和肠道菌群的关系并非单向的，而是一个复杂的双向互动。

关键免疫细胞：Th17细胞

这是一种特殊的T细胞，它在正常情况下分泌IL-17和IL-22等因子，对于维持肠道屏障的完整性和抵御病原体至关重要。可以看作是城墙的守护者。

➦ 菌群 → 免疫系统

证据1（生酮饮食）：生酮饮食会减少肠道中Th17细胞的数量。但如果给无菌小鼠移植了采用生酮饮食的人的粪菌，小鼠的Th17细胞也会减少。而补充双歧杆菌则可以恢复Th17细胞的水平。

证据2（高糖高脂饮食）：高糖高脂饮食会减少那些能够诱导Th17细胞发育的特定细菌。如果给高糖高脂饮食喂养的小鼠补充这些特定的细菌，它们的Th17细胞水平得以恢复，血糖也得到改善。

➦ 免疫系统 → 菌群

证据（过继转移）：将Th17细胞直接移植到肥胖小鼠体内，这些小鼠的肠道菌群结构发生了有益的改变，葡萄糖耐量也得到了改善。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

►▷

不良饮食 → 菌群失调 → 肠漏 → LPS进入血液 → 激活免疫系统（TLR4）→ 慢性炎症（TNF-α）→ 胰岛素抵抗。

菌群的改变会影响关键免疫细胞（如Th17）的数量，而免疫系统的状态反过来又能重塑肠道菌群的构成。

这种菌群与肠道免疫之间错综复杂的相互作用，是理解代谢性疾病病理生理的核心，也为未来的治疗提供了新的靶点。

短链脂肪酸：菌群送给你的控糖礼物

短链脂肪酸（SCFAs）包括丁酸、丙酸、乙酸，它们是由肠道细菌通过碳水化合物发酵产生。

它们不仅仅是代谢产物，更是重要的信号分子，是肠道菌群与我们身体对话的语言。

▸ 短链脂肪酸如何调控血糖？

• 直接途径：作为信号，直接作用于中枢神经系统。
• 间接途径（更重要）：作用于肠道内壁上的肠内分泌细胞（EECs），刺激它们分泌一系列调节血糖和食欲的肠道激素，如 GLP-1、GIP、PYY 等。

▸ 动物研究，直接补充SCFA改善血糖

多项动物实验表明，外源性补充SCFAs可改善能量代谢与血糖稳态，表现为体重下降、葡萄糖耐受性提升及胰岛素抵抗减轻。

▸ 人体研究，效果不一致

例如，口服丁酸仅在健康受试者中改善血糖控制，而对代谢综合征患者无显著效应，提示代谢紊乱本身，可能就损害了人体对SCFA信号的响应能力。

▸ 口服补充为何会失效？

口服补充SCFA是不符合生理规律的。

在自然状态下，绝大多数SCFA是在远端肠道（结肠）中由细菌产生的。

口服的缺陷：口服的SCFAs在到达结肠之前，可能早已在胃或小肠中被吸收或代谢掉，无法到达它们应该发挥主要作用的地方。

有力的证据： 一项巧妙的研究解决了这个问题。科学家设计了一种“菊粉-丙酸酯”，这种特殊结构可以保护丙酸不被提前吸收，精准地将其运送到结肠释放。结果发现，这种精准投放的丙酸，确实能够有效改善超重和肥胖人群的能量代谢和胰岛素敏感性。

这说明，SCFA在哪里释放，比释放了多少，可能更为重要。

▸ 为何病人的粪便里SCFA反而更高？

库存 ≠ 产量

一些研究发现，代谢疾病患者粪便中的SCFA含量反而更高。这似乎与“SCFA是有益的”这一观点相矛盾？

合理解释：粪便中的SCFA含量，仅仅是未被肠道吸收和利用的“剩余物资”。

• 身体对SCFA的吸收和利用能力下降了，导致更多的SCFA被排出体外。
• 肠道菌群产生的SCFA确实增加了，但身体无法有效利用。

▸ 肠道菌群-短链脂肪酸-肠道激素轴

短链脂肪酸通过与肠内分泌细胞（EECs）上的受体结合，刺激激素的释放，比如说，GLP-1（胰高糖素样肽-1）、PYY（肽YY）、GIP（胃抑制肽）、CCK（胆囊收缩素）等。GLP-1与GIP为主要的“促胰素”，能够在摄食后迅速加强胰岛素分泌反应，是控制餐后血糖的关键。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

近年来的新发现进一步揭示，微生物群可通过调控宿主营养感知机制影响肝脏糖异生，形成由GLP-1介导的“肠–脑–肝”信号轴。

►▷

由于肠道菌群与上皮层密切接触，它可能通过改变肠内分泌细胞的营养感知机制，并利用短链脂肪酸及其他微生物代谢物作为信号分子，调控肠激素分泌和葡萄糖平衡。这种微生物与宿主的相互作用网络为解析肠源信号调控代谢疾病提供了新的理论框架。

菌群把胆汁酸变成影响血糖的信号

肠道是一个高度复杂的生态系统，如同一个动态的生物反应器，在这个反应器里，无数的微生物与我们吃进去的食物、以及我们身体自己分泌的物质（如胆汁）发生反应，生成了大量独特的代谢产物。

关于肠源性代谢产物我们前面已经讨论过短链脂肪酸，现在焦点转向另一位主角：胆汁酸。

★  胆 汁 酸

▸ 初级胆汁酸

出生地： 肝脏。 原料： 胆固醇。

初始形态：在肝脏合成后，它们会与牛磺酸（主要在小鼠中）或甘氨酸（主要在人类中）结合，形成结合型初级胆汁酸。

主要工作：进入肠道，帮助我们消化和吸收脂肪。

▸ 次级胆汁酸

一旦初级胆汁酸完成了消化任务并进入肠道后段，肠道菌群就接管了，对胆汁酸进行两步关键的改造：

• 脱结合：切掉胆汁酸上连接的牛磺酸或甘氨酸。
• 转化：将其结构进一步改变，生成次级胆汁酸。

这种从初级到次级的转变至关重要，因为不同形态的胆汁酸，会像不同的钥匙一样，激活不同的细胞受体“锁”，从而触发完全不同的生理效应。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

▸ 两大关键受体：TGR5 与 FXR

次级胆汁酸主要通过激活两个著名的受体来发挥信号作用：

—— TGR5受体 （明确益处）

激活机制：菌群将初级胆汁酸（如鹅去氧胆酸）转化为次级胆汁酸（如石胆酸），后者是TGR5受体的强效激动剂。

明确的益处：激活肠道细胞上的TGR5受体，能够促进GLP-1的分泌，从而改善高脂饮食动物的血糖稳态。

—— FXR受体 （更具争议）

FXR受体则要复杂得多，它的作用似乎取决于它在哪个器官被激活。

在肝脏中（作用清晰）：

激活肝脏的FXR受体，可以改善健康和糖尿病小鼠的胰岛素敏感性。

在肠道中（作用矛盾）：

一些研究报告称，使用激动剂激活肠道FXR能改善胰岛素抵抗和葡萄糖耐量。

而另一些研究（包括我们之前讨论的产乳酸菌的研究）则发现，使用拮抗剂抑制肠道FXR，或者直接把肠道FXR基因敲除掉，反而能改善血糖稳态。

这说明，FXR在肠道中的作用远非简单的“开”或“关”，而是受到多种因素调控的复杂网络。

★  其他代谢产物

• 咪唑丙酸：可干扰胰岛素信号传导；
• 三甲胺-N-氧化物（TMAO）：与炎症及胰岛素抵抗相关；
• 其他多种尚在研究中的代谢信号分子。

这些肠源性代谢产物通过影响能量代谢、免疫反应以及宿主信号通路，构成肠道微生物–代谢–宿主疾病之间的重要生物学纽带。

既然我们已经明确，肠道菌群是糖尿病发生发展的关键一环，那么一个问题随之而来：我们目前广泛使用的那些经典降糖疗法，比如二甲双胍等，它们的疗效背后，是否也隐藏着菌群的秘密？下面我们就来看看，常见的治疗方式是如何通过影响肠道菌群来帮助我们控制血糖的。

02
重新认识降糖药：它们与菌群的秘密合作

二甲双胍

二甲双胍是最常见的降糖药之一。它降低血糖的传统机制是减少肝脏制造葡萄糖的能力。但近些年，人们发现——它在肠道里也发挥着巨大作用。

研究发现，口服二甲双胍比注射更能有效降糖，提示它在消化道内可能有额外的作用通路。科学家进一步发现，二甲双胍能改变肠道菌群结构：

• 增加好菌——黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），这种细菌越多，血糖控制越好；
• 增加产丁酸菌，帮助修复肠壁、减轻炎症；
• 改变胆汁酸的代谢方式，让胰岛素敏感性提高。

更有趣的是，如果把“吃过二甲双胍的小鼠”的小肠菌群移植到其他糖尿病老鼠体内，这些受体小鼠体内的营养感知通路得以恢复，进而抑制了肝脏的葡萄糖生成——也就是说，药效可以通过菌群“传递”出来。

这说明，二甲双胍不仅是“肝药”，更是“肠药”。它同时通过肠道菌群、胆汁酸，以及“肠–脑–肝”信号网络，共同调控血糖代谢。

GLP-1受体激动剂

GLP-1受体激动剂（胰高糖素样肽-1受体激动剂，GLP-1RAs）是一类降糖药物，GLP-1受体激动剂通过多靶点机制发挥作用：

▸肠道菌群对GLP-1的双重影响

促进分泌：肠道菌群能够促进肠道内GLP-1激素的分泌，这是一种有益的代谢效应。

限制作用：分泌的GLP-1在体内极易被二肽基肽酶-IV（DPP-IV）快速降解，导致其对血糖和食欲的系统性调节作用受限，仅产生局部、短暂的代谢效应。

注：DPP-IV 是 Dipeptidyl Peptidase-IV 的缩写，中文名称为 二肽基肽酶-4。它是一种丝氨酸蛋白酶（serine protease），广泛存在于人体的多种组织中，包括肠道上皮、肝脏、肾脏、免疫细胞以及血浆中。

因此，肠道菌群在介导GLP-1药物系统性效应中的具体角色仍不明确。

▸动物与人体研究中的差异

关于GLP-1RAs对肠道菌群的影响，现有研究结果存在不一致。

动物研究：在高脂饮食或糖尿病动物模型中，GLP-1RAs治疗能够增加肠道菌群的多样性，并提升有益菌（如Akkermansia muciniphila、乳酸杆菌）的丰度。

🧍‍♀️人类研究：也有观察到双歧杆菌数量增加。但大多数人类临床研究报告称，在接受GLP-1RAs治疗后，患者的肠道菌群组成并无显著变化。

▸给药途径：可能是造成差异的关键因素之一

大部分GLP-1RAs均经皮下注射给药，因此菌群改变或许是药物通过影响肠道生理功能（如延缓胃排空、降低肠蠕动等）所致的间接效应，而非药物直接作用于菌群。

目前，虽然口服剂型司美格鲁肽已获批准，但其对肠道菌群的直接影响尚缺乏系统性评估。

▸新视角：来自肠道菌群的DPP-IV

近期的一项关键研究为理解这一复杂关系提供了重要的新视角：

部分肠道微生物自身能够产生并分泌DPP-IV酶。这种细菌源性的DPP-IV同样会降解宿主的GLP-1，从而削弱其生理活性。

临床关联： 研究发现，在对DPP-IV抑制剂药物西他列汀反应不佳的个体中，其肠道微生物的DPP-IV活性显著更高。

干预潜力： 基于此，研究人员已鉴定出一种能特异性抑制微生物DPP-IV的抑制剂，并在动物模型中证实其能改善葡萄糖耐受性，并降低粪便DPP-IV活性。

►▷

这一发现为2型糖尿病（T2D）的治疗开辟了新思路。未来可能开发出一种联合干预策略，即同时靶向宿主和菌群来源的DPP-IV。这种策略有望更有效地保护内源性GLP-1，从而实现更优的血糖控制效果。

减重手术

两种常见的减重手术——Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）和 袖状胃切除术（VSG），在胃肠道生理结构上的改变机制不同，但它们在治疗肥胖和糖尿病方面的效果及益处相当。

起初，人们认为手术后的机械性限制，也就说胃容量变小减少食物摄入，是体重下降与代谢改善的主要原因。然而，后续研究发现，减重手术会引发一系列深远的胃肠道生理适应，包括肠道激素分泌、胆汁酸代谢及 肠道微生物群的显著变化，这些因素彼此关联，共同促进体重下降与血糖耐受性改善。

▸ 肠道菌群的核心作用与证据

——菌群持久且独立的变化

研究表明，减肥手术后，肠道菌群会发生显著且持久的变化（至少维持十年）。这种改变似乎是独立于体重减轻或热量限制本身。

证据：与仅节食减肥个体相比，RYGB手术患者的菌群多样性增加；并且，RYGB手术的肥胖大鼠菌群，与体重相当的假手术组大鼠（未真正手术但体重通过节食控制）的菌群显著不同。

——因果关系的探索 (动物、人类)

动物实验：将接受了RYGB手术小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，能够复制体重下降的效果，这强烈暗示了由手术介导的菌群改变在驱动体重减轻中可能具有部分因果作用。

人类研究：然而，在人类研究中结果更为复杂。将术后一年且体重下降30%的供体的菌群移植给代谢综合征患者，并未能改善其葡萄糖稳态。但值得注意的是，这种移植确实阻止了受体胰岛素敏感性的进一步恶化（相比之下，接受其他代谢综合征患者菌群移植的对照组则出现了恶化）。

这说明，肠道微生物群在RYGB的代谢改善中虽起到一定作用，但更可能是与其他机制协同发挥效应，而非单一决定因素。

▸ 菌群发挥作用的关键途径

近期的证据揭示了菌群影响代谢的具体机制，主要涉及以下两个方面：

——胆汁酸信号通路

垂直袖状胃切除术的降糖效果依赖于肠道菌群，并且需要功能正常的FXR和TGR5受体（两者均为胆汁酸受体）。

手术后的菌群改变会增加肠道中胆汁酸转运体的表达，从而促进石胆酸 (lithocholic acid) 的吸收并将其运输至肝脏。

在肝脏，石胆酸被转化为CA7S，这种物质可以直接激活TGR5受体，从而增加GLP-1的分泌，最终改善血糖控制。

——短链脂肪酸信号通路

减肥手术后，肥胖个体循环系统中的丁酸和丙酸水平显著增加，而乙酸水平则降低。

这些短链脂肪酸的变化，同样被认为有助于改善体重和葡萄糖稳态。

减肥手术带来的全面健康益处（体重减轻和葡萄糖稳态改善）不能归因于任何单一机制。它很可能是多种因素，包括肠道菌群的深远影响、胆汁酸信号的改变和短链脂肪酸的产生等共同作用的结果。

总结来说，不同的减重手术（如胃旁路术和袖状胃切除术）虽然操作方式差别很大，但减重与控糖效果相近。关键并非只是吃得少、吸收少，而是对肠道—代谢轴的系统性重启。

肠道菌群、胆汁酸、激素信号和神经代谢网络共同协作，把机体从易胖、胰岛素抵抗的状态，切换回更健康、更稳定的能量代谢模式。

以上这些发现让我们意识到，我们可能一直在间接利用菌群的力量。这自然而然地将我们引向了糖尿病治疗的下一个前沿：与其依赖药物对菌群的附带效应，不如直接将肠道菌群作为干预的核心。接下来，我们将探索那些专门为此设计的创新途径。

03
以肠道菌群为靶向的2型糖尿病创新治疗途径

▼
粪菌移植（FMT）

FMT 是目前临床上应用最广泛且成功率最高的治疗方法之一，特别是在治疗艰难梭菌感染以及其他多种胃肠道疾病中表现突出。近年来，FMT 也被探索作为一种新型的神经系统、免疫系统及代谢性疾病（包括肥胖与2型糖尿病）替代疗法。

▸ 动物研究中，FMT显著成效

糖尿病小鼠实验：持续为糖尿病模型小鼠（db/db小鼠）移植健康人类的粪便菌群，能够改善它们的葡萄糖耐量和新陈代谢。

运动与饮食实验：从健康饮食并坚持运动的小鼠身上获取菌群，并将其移植给久坐不动的高脂饮食小鼠，可以改善后者的葡萄糖耐量并减少其脂肪堆积。

肠道内容物移植：将健康大鼠的小肠内容物移植到高脂饮食的大鼠体内，可以迅速改善其对葡萄糖的耐受能力，并减少葡萄糖的生成。

动物研究普遍表明，移植健康的肠道菌群能够有效改善代谢问题。

▸ 🧍‍♀️人体临床研究的：效果有限且短暂

关键研究案例： 在两项人类研究中，患有代谢综合征的男性受试者，接受了来自瘦型的健康捐赠者的FMT。

短期效果（6周后）： 受试者的胰岛素介导的葡萄糖摄取能力得到改善，糖化血红蛋白（HbA1c）水平也下降了。这是一个积极的信号。

长期效果（18周后）：然而，之前观察到的有益效果不再显著。

▸ 为什么在人类身上效果不佳？

• 宿主自身因素：患者自身的免疫反应和生活方式（尤其是饮食习惯）可能会抵抗或覆盖移植进来的新菌群，使其难以定植。
• 个体差异性：这是最关键的一点。与实验大鼠不同，人类患者的初始肠道菌群、饮食模式和遗传背景差异巨大。研究发现，FMT的成功与否与“捐赠者细菌的定植率”密切相关，而这又取决于接受者本身的肠道环境。

▸ 未来的改进方向

为了让FMT成为治疗代谢疾病的可行方案，需要更精细化的策略：

优化方案：需要调整FMT的时间、重复和剂量。

联合疗法：将FMT与生活方式干预（如改变饮食、补充膳食纤维）相结合。

近期的两项临床试验证明，当FMT与饮食改变或膳食纤维补充相结合时，这种联合策略确实能改善肥胖或2型糖尿病患者的代谢结果。

个性化FMT：类似于个性化医疗，未来可能需要发展“个性化粪菌移植”。即根据每个患者的具体情况，精心挑选或设计最适合他们的菌群来进行移植。

谷禾也会根据肠道菌群检测报告为合作方提供相关指标，便于更好地筛选与匹配。

▼
益生菌（初代和下一代）

多项研究表明，在代谢性疾病（包括肥胖与2型糖尿病）的动物和人类模型中，补充益生菌可在急性及长期阶段均显著改善多项代谢指标。

在这里，介绍用产乳酸菌、产丁酸菌和特定物种Akkermansia muciniphila治疗2型糖尿病和其他代谢疾病状态的效果。

AKK菌｜Akkermansia muciniphila

Akkermansia muciniphila（简称AKK菌）是一种革兰氏阴性菌，具有降解黏蛋白的能力，主要定植于肠道黏液层，并可在粪便样本中检测到。

肠道粘液层的主要成分是粘蛋白（Mucins），粘蛋白是一种富含糖基的结构蛋白，是肠道黏液层的重要组成部分，这也是Akk菌的“主食”。

AKK菌与健康的关系：绝大多数证据指向有益

大量研究发现，在啮齿动物与人类中，肥胖或2型糖尿病患者体内的Akk菌丰度都显著偏低；当其丰度减少时，常伴随炎症水平上升、肝脏脂肪变性以及胰岛素抗性增强。

有一项宏基因组学研究报告指出，AKK菌的增加与2型糖尿病相关，理由是它降解粘蛋白会破坏肠道粘液层的完整性。

更多的研究表明，AKK菌的丰度与更厚的粘液层和更低的肠道通透性（即更少的“肠漏”）正相关。它似乎能通过一种尚不完全明确的机制，刺激肠道中负责生产粘蛋白的杯状细胞数量增加，从而实现“越吃越有”的良性循环。

Akk菌如何发挥作用？

Akk菌的益处主要通过其菌体上的特定成分和它分泌的蛋白质来实现。

• 机制一：强化肠道屏障，减少肠漏

Akk菌外膜上的一种叫 Amuc_1100 的蛋白质。

作用过程： 这种蛋白质可以激活肠道细胞上的TLR2受体，进而调节一系列负责细胞连接的紧密连接蛋白（如Claudin 3，Occludin等）的表达。

最终效果： 这大大增强了肠道细胞间的连接，加固了肠道屏障。屏障加固后，肠道中的有害物质（如内毒素LPS）就难以泄漏到血液中，从而减轻了全身的低度炎症，最终改善胰岛素抵抗和血糖控制。

• 机制二：促进有益激素分泌

最近，科学家发现Akk菌还能分泌一种名为 P9 的新型蛋白质。

作用效果： 在小鼠实验中，P9被证实能够促进GLP-1（一种重要的降糖激素）的分泌，从而改善葡萄糖耐量。

• 一个重要的细节：巴氏杀菌 vs. 高温灭菌

研究发现，活的Akk菌和巴氏杀菌的Akk菌都有效，但高温彻底灭活（Heat-killed/Autoclaved）的Akk菌则无效。

原因在于：巴氏杀菌的温度（约70°C）足以杀死细菌，但不会破坏关键蛋白Amuc_1100的结构和活性。而更高的灭菌温度则会使其变性失效。这为开发安全的菌剂产品提供了重要依据。

🧍‍♀️人体临床证据

Akk菌的益处已经在人体上得到初步验证。

安全性：早期的临床研究证实，无论是活菌还是巴氏杀菌的Akk菌，对人体都是安全且耐受性良好的。

有效性： 在一项针对代谢综合征患者的研究中，与安慰剂组相比，服用巴氏杀菌Akk菌的患者出现了显著的积极变化：

• 血液中的内毒素（LPS）水平显著下降（证明肠道屏障得到了修复）。
• 胰岛素敏感性得到改善。
• 胰岛素水平下降。

►▷

综合来看，上述动物与早期临床研究一致显示：
AKK菌的干预可重建肠道屏障完整性、降低代谢炎症并改善血糖稳态，提示该菌株具有成为治疗肥胖与2型糖尿病的潜在候选益生菌的巨大应用前景。

产丁酸菌

产丁酸菌并非单一菌种，而是一个庞大的功能性菌群。产丁酸菌是一类能够在厌氧环境下、通过发酵多种底物产生丁酸的肠道共生菌群。

• Faecalibacterium prausnitzii
• Anaerobutyricum soehngenii（原 Eubacterium hallii）

★ Faecalibacterium prausnitzii

F. prausnitzii 是一种严格厌氧、产丁酸的共生菌，在小鼠与人类结肠中含量丰富。

为什么它如此重要？（关联性证据）

研究发现，2型糖尿病患者体内 F. prausnitzii 的丰度显著降低，而在接受减重手术后，该菌丰度显著增加，且与炎症标志物水平呈显著负相关。

这一系列发现表明，F. prausnitzii 可能通过减少肠道炎症、增强肠屏障完整性、改善代谢性内毒症，从而发挥潜在益生作用。

它如何发挥作用？

在结肠炎小鼠模型中，给予 F. prausnitzii 或其上清液，可显著增加肠上皮紧密连接蛋白表达，并降低炎症性细胞因子水平。

一个关键的发现是：单独使用丁酸，其抗炎效果远不如用F. prausnitzii的培养上清液。这说明，F. prausnitzii的益处并不仅仅来自于丁酸，它还分泌其他抗炎的有益物质。

研究人员后来确实鉴定出了一种由F. prausnitzii产生的“微生物抗炎分子”（microbial anti-inflammatory molecule, MAM），这种分子能够修复糖尿病小鼠的肠道屏障功能，并上调紧密连接蛋白表达。

给予F.prausnitzii可以改善啮齿动物的葡萄糖稳态，并且对2型糖尿病患者进行GLP-1RA治疗可以增加粪便中F.prausnilzii的丰度，这与空腹血糖呈负相关。

虽然目前尚无直接临床试验验证F. prausnitzii 在血糖调节中的疗效，但近期一项研究已证实，其长期补充在人体中是安全且可耐受的，并已启动相关的临床试验以进一步评估其作为下一代益生菌的潜力。

★ Anaerobutyricum soehngenii

这个菌它最初是在一项粪菌移植临床试验中引起关注的。研究者观察到，Anaerobutyricum属增加与受试者胰岛素敏感性改善密切相关。

动物实验：给糖尿病小鼠补充 A. soehngenii 可显著提高粪便中丁酸及次级胆汁酸水平，增强胰岛素敏感性，提升能量消耗。

🧍‍♀️人体临床试验：两项针对代谢综合征人群的临床试验表明，A. soehngenii 的口服或十二指肠输注均安全且耐受良好；单次十二指肠灌注实验显著提升GLP-1水平，并改善胰岛素分泌与敏感性。

►▷

无论是F. prausnitzii还是A. soehngenii，它们的益处是多方面的，不仅仅是生产丁酸，还包括分泌其他抗炎分子和调节宿主激素（如GLP-1）。这些产丁酸菌的研究都凸显了它们作为治疗代谢疾病的新型疗法的巨大潜力。

产乳酸菌

产乳酸菌是一类耐酸的革兰氏阳性菌，通常不具运动性，主要通过发酵碳水化合物产生乳酸作为主要代谢产物。乳酸是厌氧呼吸中的重要代谢物，既是宿主能量代谢中关键的中间产物，也可作为底物被其他肠道菌群利用以产短链脂肪酸。

明星成员： 其中最著名、研究最广泛、应用最普遍的就是乳杆菌属和双歧杆菌属的成员。

动物研究，效果显著

在啮齿类动物模型中，补充多种乳酸生成菌可显著带来以下代谢益处：

• 降低系统性炎症水平；
• 增强肠道屏障完整性；
• 增加胆汁酸去结合活性；
• 提升胰岛素敏感性与葡萄糖耐受性。

在多项研究中，使用以下菌株治疗，显著改善小鼠的血糖控制：

乳杆菌属

• L. gasseri
• L. rhamnosus
• L. plantarum
• L. paracasei
• L. casei
• L. reuteri

双歧杆菌属

• B. animalis
• B. longum

核心作用机制：巧妙抑制FXR信号，促进GLP-1分泌

产乳酸菌改善血糖的机制相当精妙，其中一个核心通路与胆汁酸受体FXR有关：

1

分泌“胆盐水解酶” (BSH)

许多乳杆菌能产生一种叫做“胆盐水解酶”的工具。

2

分解胆汁酸

胆盐水解酶这个工具可以将“结合型胆汁酸”分解为“游离型胆汁酸”。

3

抑制肠道FXR活性

“游离型胆汁酸”激活肠道FXR受体的能力较弱，因此，这一过程的最终结果是降低了肠道FXR信号的整体活性。

4

解放GLP-1

关键点来了，肠道中的FXR受体被激活时，会抑制GLP-1（一种重要的降糖激素）的分泌。因此，当产乳酸菌抑制了FXR后，就相当于解除了对GLP-1的束缚，从而促进了GLP-1的释放，改善了血糖控制。

双重协同作用：抑制FXR还能增强短链脂肪酸诱导GLP-1分泌的效果。同时，某些产乳酸菌自身也能促进丁酸等短链脂肪酸的产生。这种 抑制FXR + 增加短链脂肪酸的协同作用，可能共同放大了GLP-1的分泌。

🧍‍♀️ 人体临床研究，好坏参半

与动物实验的普遍成功形成鲜明对比，产乳酸菌在人体临床试验中的表现，结果好坏参半：

☺一项研究显示，包含多种产乳酸菌的复合益生菌产品，相比安慰剂，能够降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖。

☺另一项研究发现，单独使用植物乳杆菌也能降低餐后血糖和HbA1c。

☹ 然而，与安慰剂对照组相比，补充罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌或乳双歧杆菌并没有显著改善健康或糖尿病患者的血糖控制或胰岛素敏感性。

☺一个值得注意的细节是，在一项研究中，乳双歧杆菌（B. lactis）虽然没有改善代谢综合征患者的指标，但成功维持了他们的胰岛素敏感性，阻止了其进一步恶化。

鉴于在糖尿病患者体内，许多产乳酸菌（尤其是双歧杆菌）的数量有所减少，那么通过“缺啥补啥”的思路来恢复它们的水平，理论上应是一种有前景的治疗方法。

然而，现有的人体临床证据有限，乳酸菌对改善代谢性疾病的作用不足，因为每个人的饮食、基线肠道菌群和疾病表现都千差万别（即高度异质性），想用标准化的益生菌对所有人都产生效果，是不容易的。因此，益生元等可以增加整体微生物群的多样性和丰富性，而不是单一细菌，这可能会为更广泛的人群提供更有效的治疗选择。

2型糖尿病的治疗策略

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

▼
益生元

益生元被定义为：“能够被选择性发酵，并导致胃肠道微生物群组成和/或活性产生特定变化，从而对宿主健康带来益处的成分。”

简单来说，一种物质要被称为“益生元”，必须满足苛刻的条件：

• 能到达大肠：必须能抵抗胃酸的腐蚀和人体消化酶的分解，不被小肠吸收。
• 能被肠道菌群发酵：它是肠道微生物的“食物”。
• 能选择性地促进有益菌，如双歧杆菌、乳酸菌、产丁酸菌等生长或代谢活性。

基于这些标准，许多食物或成分都可以被归入益生元的范畴。在众多候选物质中，当前研究最为集中、并在糖尿病治疗中表现出潜在疗效的包括几类新型功能性益生元。

菊粉型果聚糖（ITFs）

菊粉型果聚糖（ITFs）——主要包括菊粉（inulin）、低聚果糖（OFS）和果寡糖（FOS），它们本质上是一类由果糖分子链组成的不可消化性碳水化合物。能够被肠道细菌发酵利用，从而促进宿主健康。

它们如何发挥作用？—— 多途径、多靶点的系统工程

核心作用：精准“施肥”，优化菌群

• 研究一致发现，补充菊粉型果聚糖（特别是低聚果糖），能够选择性地增加我们之前讨论过的两大有益菌——Akkermansia muciniphila和双歧杆菌属的丰度。
• 这种菌群的优化，直接带来了血液中内毒素（LPS）水平的下降。

机制一：放大GLP-1信号，控制血糖

这是菊粉型果聚糖改善血糖的核心途径。

证据： 益生菌（特别是双歧杆菌）利用菊粉型果聚糖作为底物，发酵产生短链脂肪酸，如乙酸和丁酸。而短链脂肪酸是已知的肠道L细胞分泌GLP-1的强效刺激剂。

铁证： 在GLP-1受体被基因敲除的小鼠中，或者在使用了GLP-1受体拮抗剂的小鼠中，菊粉型果聚糖带来的所有降糖益处都完全消失了。这证明了GLP-1通路在其中的决定性作用。

菊粉型果聚糖也能显著提高人和动物的餐后GLP-1水平。

机制二：激活GLP-2信号，修复肠道屏障

GLP-2可以看作是GLP-1的兄弟，它主要负责维持和修复肠道屏障的完整性。

研究发现，补充菊粉型果聚糖能够增加内源性GLP-2的分泌。如果在小鼠中阻断GLP-2受体，那么菊粉型果聚糖带来的修复肠道屏障、抗炎等益处也大部分会消失。

机制三：调节内源性大麻素系统

这是一个更深层的机制。菊粉型果聚糖诱导的菌群变化（或AKK菌的增加）能够调节肠道的内源性大麻素信号系统（endocannabinoid），增加2-棕榈酰甘油（2-palmitoylglycerol）、2-油酰甘油（2-oleoylglycerol）和2-花生四烯酰甘油（2-arachidonoylglycerol）；降低花生酰胺（anandamide）水平；进而增强肠道屏障功能，减少LPS泄漏。

🧍‍♀️ 人体临床证据

虽然不是所有研究都报告了积极结果，但大量的临床试验已经证实了菊粉型果聚糖在人体中的益处：

• 代谢改善：能够降低糖化血红蛋白（HbA1c），改善空腹血糖和葡萄糖耐量。
• 炎症抑制：能够显著降低血液中的炎症标志物，如IL-6, TNF-α，以及关键的LPS。
• 菌群变化：人体研究中观察到的菌群变化（如AKK菌和双歧杆菌的增加）与动物实验的结果高度一致，这为上述机制提供了有力佐证。

►▷

菊粉类果聚糖代表了一种非常有前景的、非侵入性的2型糖尿病治疗方案。它不像直接补充益生菌那样面临能否存活和定植的问题，而是通过为体内已有的有益菌（如Akk菌和双歧杆菌）提供精准的养料，激发一连串有益的生理反应——核心是驱动GLP-1和GLP-2的分泌，最终达到控制血糖和修复肠道屏障的双重目的。

其他膳食纤维

首先，一个基本共识是：增加膳食纤维的摄入量，能显著降低患上肥胖和2型糖尿病的风险。

膳食纤维主要分为两大类：

• 不可溶性纤维（如纤维素）：主要作用是增加粪便体积，促进肠道规律蠕动，但肠道菌群很难发酵利用它们。一般存在于谷物外皮、豆类、蔬菜茎叶、果皮等植物的细胞壁中。
• 可溶性纤维：它们是肠道菌群的食物，可以被充分发酵产生短链脂肪酸等有益代谢物，从而改善宿主健康。

🧬 植物来源的主要可溶性纤维包括：

• β-葡聚糖（β-glucan）
• 抗性淀粉（resistant starch）
• 小麦糊精（wheat dextrin）
• 果胶（pectin）
• 瓜尔胶（Guar gum）
• 车前子壳多糖（Psyllium husk）

然而，研究发现，不同可溶性纤维的效果差异很大，这取决于纤维的用量、食物来源、补充方式（是直接吃食物还是吃提纯的纤维补充剂）等因素。

几种可溶性纤维的表现：

🧪 β-葡聚糖—— 全能选手

来源： 主要存在于燕麦和大麦中。

一项对比研究发现，在高脂饮食中添加富含β-葡聚糖的大麦粉，能增加肠道丁酸、改善血糖。但如果直接添加提纯的β-葡聚糖纤维，同样能改善代谢。这表明β-葡聚糖本身就是强效的功能成分。

⁎ 作用机制

• 能够促进产丁酸菌的生长，提高短链脂肪酸的产量。
• 能够增加GLP-1和PYY（另一种抑制食欲的肠道激素）的分泌。
• 通过改善肠道屏障的完整性来降低全身炎症。
• 能够改变胆汁酸的代谢。

无论是动物还是人体研究，都强有力地支持β-葡聚糖作为一种益生元，在改善血糖和治疗代谢疾病方面具有巨大潜力。

🌽 抗性淀粉—— 瞒过小肠的特工

抗性淀粉它本质上是淀粉，但由于其特殊的结构，能抵抗小肠的消化，完整地到达结肠，成为微生物的食物。

来源：冷却的米饭、土豆、未完全成熟的香蕉等。

⁎ 作用机制（与β-葡聚糖类似）：

• 在结肠被发酵，显著增加短链脂肪酸的产量。
• 增加的短链脂肪酸会进一步刺激肠道分泌GLP-1和PYY。

🧍‍♀️ 人体证据

在患有代谢综合征和2型糖尿病的人群中，补充抗性淀粉（特别是2型抗性淀粉，如高直链玉米淀粉）能够改善胰岛素敏感性并降低空腹血糖，同时也能观察到短链脂肪酸产量的增加。

一个有趣的发现：补充高直链玉米淀粉会特异性地增加双歧杆菌的丰度，而双歧杆菌正是一种擅长发酵抗性淀粉的细菌。

🍎 果胶 —— 机制独特

来源： 广泛存在于水果中，如苹果、柑橘等。

⁎ 作用机制（与其他不同）：

• 果胶也能改善血糖，但其主要机制可能与菌群关系不大。
• 它主要通过增加肠道内容物的粘稠度，从而减缓胃排空的速度和食物的消化吸收速率，起到平稳餐后血糖的作用。这是一种物理机制。

►▷

简而言之，膳食纤维是“好菌的食物，也是代谢的调节器”：当你吃更多含纤维的天然食物（燕麦、豆类、全谷、蔬果），肠道菌群就会发酵产出丁酸等代谢产物，能修复肠道、提升GLP-1分泌、降低炎症、帮助降糖。β-葡聚糖与抗性淀粉尤其被视为下一代代谢健康促进纤维，未来可能成为糖尿病膳食疗法的核心成分。

▼
合生元

合生元是一种同时包含益生菌和益生元的产品。

这个设计的初衷是，通过提供益生菌最喜欢吃的益生元，来帮助它在复杂的肠道环境中更好地存活、定植并发挥作用。

鉴于益生菌能产生短链脂肪酸，而益生元是产生短链脂肪酸的代谢前体物质（原料），那么将两者结合，应能够协同增加短链脂肪酸的产生，从而对代谢健康产生比单独使用任何一种都更强大的益处。

🧬 合生元的常见组合

双歧杆菌/乳杆菌 + 低聚糖/膳食纤维

这种组合的设计理念是：由益生元提供底物，使益生菌能够在肠道定植并活跃代谢，从而增强肠道生态修复与宿主代谢调节效应。

并未实现“1+1 > 2”的突破

动物与人体研究均表明，补充益生元或益生菌本身即可带来代谢性益处，合生元干预能够改善肠道菌群生态与增加粪便SCFA含量。然而，在大多数研究中，联合应用（合生元）并未显示出明显优于单独使用益生元或益生菌的效果。

为什么这个看似完美的策略效果不理想？

研究人员认为是由于缺乏精准匹配，也就是说大多数研究在设计合生元产品时，只是想当然地将一种常见的益生菌和一种常见的益生元组合在一起，但未能首先验证，这个益生菌是否真的喜欢吃、并且能高效利用配给它的那个益生元。

这并不意味着合生元的理念是错误的，而是说明我们的执行方式需要更加科学和严谨。

改进：在进行昂贵且复杂的人体临床试验之前，必须增加一个关键的验证步骤：

• 体外研究：在实验室的培养皿中证明，你选择的益生菌确实能够发酵并依赖你选择的益生元来旺盛生长。
• 体内研究：在动物模型中进一步确认，这种配对关系在真实的生物体内依然有效，能够提高益生菌的存活率和丰度。

►▷

合生元的概念本身极具潜力，但需确保益生菌和益生元是真正的天作之合，这种“1+1>2”的协同效应才会在临床上有更好的效果。这要求我们对菌株和底物的特性有更深入的了解和更严格的前期验证。

▼
外源化合物

外源化合物（Xenobiotics）被定义为：“在机体内非天然存在的外来化学物质。”这个范畴非常广泛，从化妆品、药物到膳食补充剂中的成分都可能属于外源物。

前文已提到二甲双胍（metformin）与GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的降糖作用同样被认为与肠道微生物介导机制相关，而这些药物本质上也属于外源化合物的范畴。

虽然很多外源物对健康有害，但我们这里聚焦的是那些有益的外源物，重点分析两种备受关注的有益外源物：多酚和小檗碱。

多 酚 类 化 合 物 （Polyphenols）

多酚是一大类存在于植物中的化合物，如白藜芦醇、类黄酮等。

多酚类化合物是植物来源的次级代谢物，主要包括：

• 黄酮类（flavonoids）
• 苯乙烯类（stilbenes）
• 木脂素（lignans）
• 酚酸类（phenolic acids）

这些分子既能调节肠道微生物群结构，也能改善2型糖尿病的多种代谢指标。

💊白藜芦醇（Resveratrol）

白藜芦醇是多酚中研究最为深入的代表性化合物之一。

来源： 葡萄皮、红酒、花生等。

它可显著改善胰岛素敏感性、葡萄糖稳态、血脂水平、高血压等。但它的生物利用度很低，口服后能进入血液循环的量很少，而且大部分还和蛋白质绑定，无法发挥活性。

那它是如何起作用的？

答案指向了肠道。

口服有效。 多项研究发现，口服白藜芦醇可以改善小鼠的血糖，但腹腔注射（绕过了肠道）则无效。这有力地证明了它的作用点在肠道内。

口服补充剂也有益地改变了啮齿动物的肠道微生物组，降低了厚壁菌门/拟杆菌的比例，增加了Akk菌、双歧杆菌和乳杆菌的丰度，这与改善葡萄糖稳态和炎症标志物有关。

最终证据——粪菌移植： 将服用过白藜芦醇的小鼠的粪菌移植给普通高脂饮食的小鼠，后者也出现了血糖改善的效果。

🧍‍♀️ 人体临床研究

尽管研究尚少，但已有临床试验发现，补充白藜芦醇可以增加代谢综合征男性体内的AKK菌，并轻微改善血糖。

💊 黄酮类化合物（Flavonoids）

除白藜芦醇外，黄酮类化合物也能增加肠道有益菌数量，并改善葡萄糖耐受性、抑制炎症反应、增强肠屏障功能。

来源： 广泛存在于各种水果、蔬菜、茶中。

动物实验研究

在高脂饮食诱导的肥胖或糖尿病小鼠模型中：

蔓越莓提取物可提高胰岛素敏感性、降低HOMA-IR与循环内毒素（LPS）水平；同时伴随AKK菌丰度显著上升与肠屏障完整性增强。

蓝莓原花青素含有丰富的花青素与原花青素，同样可改善葡萄糖耐受；增加AKK菌含量；并增厚胃肠道黏液层。

苹果原花青素处理高脂饮食小鼠时，也观察到一致的结果：肠道屏障功能及AKK菌丰度同步提升。

这些研究揭示不同植物来源的黄酮类多酚均通过促进有益菌的富集和黏液层重塑，实现改善肠屏障与系统代谢功能的作用。

🧍‍♀️ 人体及体外研究证据

尽管人群中关于单独考察黄酮类化合物作用的临床研究仍然有限，但已有体外模拟与部分干预研究提供了支持性证据：

红酒葡萄提取物或红茶多酚在人体肠道模拟模型中均能增加AKK菌的丰度。

可可黄烷醇则在健康人群中可显著增加双歧杆菌和乳杆菌的数量，表明其对肠道菌群结构也具有积极调节作用。

综上，黄酮类化合物以其独特的双重功能而受到关注：

• 一方面能直接抑制炎症与增强肠屏障；
• 另一方面能通过富集AKK菌、双歧杆菌与乳杆菌来促进短链脂肪酸生成与肠道稳态恢复。

这些作用共同促进了葡萄糖代谢与胰岛素敏感性的改善，为其作为代谢性疾病营养干预的潜在候选物提供了有力依据。

小 檗 碱

来源： 黄连、黄柏等中草药的主要活性成分。

小檗碱可以直接作用于肝细胞，激活AMPK（一个关键的能量代谢开关），从而改善血糖（增强胰岛素敏感性与葡萄糖稳态控制）。但它的口服生物利用度同样很低。

小檗碱是否进入循环系统，依赖肠道菌群

小檗碱只有在被肠道菌群代谢为更易吸收的衍生物后，其药效才能被充分发挥。

——肠道菌群：加工

肠道菌群能将小檗碱转化为更容易被人体吸收的形式，帮助它进入血液循环。

例如，某些肠道细菌可将小檗碱还原为二氢小檗碱，这种形式在肠上皮中的吸收效率更高，随后可重新氧化为小檗碱并在全身循环中发挥作用。

——肠道菌群：效应放大器

动物实验表明，口服（而非注射）小檗碱能增加肠道产丁酸菌的数量和丁酸产量，并改善空腹血糖。这说明小檗碱的另一部分功效是通过调节菌群-丁酸实现的。

临床研究与争议

动物研究：在动物模型中，小檗碱改善血糖的机制似乎与增加GLP-1/GLP-2、增加次级胆汁酸（DCA）从而激活TGR5受体、增加SCFA产量等有关。这是一个非常清晰、正面的通路。

人体研究的反转：迄今为止唯一一项相关的糖尿病人体研究却得出了矛盾的结果：小檗碱使血液中次级胆汁酸和有益的产短链脂肪酸菌的显著下降了，但同时它确实又显著降低了患者的糖化血红蛋白。

这凸显了小檗碱作用机制的复杂性。小檗碱确实是一种有效的降糖物质，但它究竟是如何通过菌群在人体内发挥作用的，远比我们想象的要复杂，目前仍是一个充满争议和未解之谜，其肠道依赖机制亟需更多临床研究验证来阐明。

►▷

小檗碱就像一个“需要肠道助手的药”：它自己难以被吸收，但一旦被肠道菌群“加工”成可利用的形式，便能帮助调节血糖、减少炎症、修复肠屏障。不过，因为每个人肠道菌群不同，它在不同人身上可能表现出截然不同的效果。

04
结 语

尽管大量动物研究已明确证实，肠道菌群在血糖稳态调控中扮演着核心角色，但将这些发现直接转化为对人类有效的通用疗法却挑战重重。其根本原因在于人类肠道菌群的复杂性与高度个体化。

这种个体差异正是许多干预措施（如益生元或益生菌）效果因人而异的关键。

益生元：当人们吃下富含β-葡聚糖的特制大麦面包后，只有一部分人的代谢状况得到了改善。科学家检查后发现，这些“有效者”在干预开始时，体内就存在着“无效者”所缺乏的特定肠道细菌。是这些细菌帮助他们更好地利用了膳食纤维。

益生菌：吃下益生菌，不代表它们就能在你的肠道里安家落户，一项研究发现，11种常见益生菌能否成功在肠道定植，取决于每个人已有的菌群构成。

• 易感型个体：他们的肠道如同好的土壤，允许益生菌定植和生长。
• 抵抗型个体：他们的肠道像坚硬的水泥地，益生菌只能路过，无法驻留。

既然每个人都是不同的，那么治疗方案也必须因人而异，兼顾菌群个体差异与动态变化。这个“个性化”会是什么样子呢？

比如，个性化饮食算法，这个算法不仅分析一个人吃了什么，更整合了这个人肠道菌群数据、血液指标等多种参数。这样不仅可以预测这个人吃下特定食物后的血糖反应，更能反过来为他量身定制一套可以最大程度平稳餐后血糖的个性化饮食方案。

在糖尿病前期人群中，通过整合基线菌群特征，机器学习模型，也能预测哪些患者能通过什么样的运动有效改善血糖，而哪些患者则收效甚微。

简而言之，要让基于微生物群的疗法真正在人体中奏效，我们需要摆脱“一刀切”的思路，而是把每个人的肠道菌群当作独特的生态系统。未来的糖尿病干预，可能需要“定制化的微生物处方”：先读取你的菌群模式，再精准投喂适合的菌与食物，让微生物群自己帮你稳糖、抗炎、调代谢。

深入理解并善用

每个人的独有菌群信息

将是我们开启

代谢疾病精准治疗

新时代大门的钥匙

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

Weninger, Savanna N., Andrew Manley, and Frank A. Duca. “Managing Glucose Homeostasis Through the Gut Microbiome.” Annual Review of Physiology 88 (2025).

Howard, Elizabeth J., Tony KT Lam, and Frank A. Duca. “The gut microbiome: connecting diet, glucose homeostasis, and disease.” Annual review of medicine 73 (2022): 469-481.

Cho, Hyoung-Soo, et al. “Structure of gut microbial glycolipid modulates host inflammatory response.” Cell 188.19 (2025): 5295-5312.

Sun, Hanxiao, et al. “GLP‐1 receptor agonists alleviate colonic inflammation by modulating intestinal microbiota and the function of group 3 innate lymphoid cells.” Immunology 172.3 (2024): 451-468.

Su, Lili, et al. “Health improvements of type 2 diabetic patients through diet and diet plus fecal microbiota transplantation.” Scientific reports 12.1 (2022): 1152.

Anhê, Fernando F., et al. “Metabolic endotoxemia is dictated by the type of lipopolysaccharide.” Cell reports 36.11 (2021).

Baroni, Irene, et al. “Probiotics and synbiotics for glycemic control in diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.” Clinical Nutrition 43.4 (2024): 1041-1061.

麻醉与肠道菌群：从药物代谢到围手术期管理

谷禾健康

您和身边人是否有过这样的经历：一场成功的手术结束后，身体的伤口在一天天愈合，但一些莫名的困扰却悄然而至。

明明伤口恢复得不错，

为什么总是感觉浑身乏力、精神萎靡？

为什么会食欲不振，

甚至出现腹胀、便秘等消化问题？

有时还会感觉思维变得迟钝

记忆力下降，像是隔了一层脑雾，

情绪也莫名地低落、烦躁…

大多数时候，我们习惯将这些问题归咎于手术创伤本身，认为是身体康复过程中的元气大伤。但如果这些症状持续存在，或许我们应当考虑围术期中另一个关键却常被忽视的因素——麻醉。

在现代医学中，麻醉是保障外科手术安全与舒适的核心环节。然而，临床实践中，麻醉医生常常面临诸多挑战：患者对麻醉药物的反应存在显著个体差异，术后认知功能障碍（POCD）或谵妄的发生率居高不下，尤其在老年人中，围手术期、感染、器官功能损伤等并发症的管理日益复杂。

近年来，随着多组学技术的飞速发展，我们了解了一个庞大而复杂的“器官”——肠道菌群。肠道菌群通过肠-脑轴、肠-肝轴等多维网络，深度参与宿主代谢、免疫与神经调节。这种动态平衡一旦打破，便可能触发从代谢综合征到神经退行性疾病的连锁反应。

麻醉在药效动力学和药代动力学方面可能受到肠道菌群的影响。

例如，菌群通过调控肝脏CYP3A4酶活性影响麻醉药物清除效率，菌群代谢产物短链脂肪酸可增强七氟烷的麻醉敏感性，而菌群失调则可能通过激活TLR4/NF-κB通路加剧术后神经炎症。

反过来，麻醉药物也会影响菌群稳态。丙泊酚（一种强效的静脉注射麻醉药）可短暂抑制乳杆菌增殖，七氟烷（现代常用的吸入性全身麻醉药）暴露甚至可能导致Akkermansia菌丰度下降，形成“菌群紊乱-炎症加重-药物代谢异常”的恶性循环。

本文基于最新的科学文献，探讨肠道菌群与麻醉药物之间千丝万缕的联系及相关信号机制，总结了当前研究进展，了解其如何通过“肠-脑轴”“肠-肝轴”这些复杂网络影响围手术期管理，展望基于菌群调控的精准麻醉新未来。

01
关 于 麻 醉

我们对麻醉的理解，是否还停留在“睡一觉，手术就做完了”的层面？本章节将带您深入了解现代麻醉学的复杂性与精妙之处。

麻醉是现代医学史上最伟大的进步之一，它通过可逆性地阻断神经信号，使患者在接受可能带来剧烈疼痛的治疗或手术时，免于痛苦和创伤，是外科手术得以实施的根本保障。

麻醉不仅仅是让患者进入睡眠状态，更是一门精密的医学科学。它包含了意识调控、疼痛管理、生命体征维持等多个维度。现代麻醉医师需要精确计算药物剂量，实时监测患者状态，并根据手术进程动态调整麻醉深度。

麻醉过程中，医师需要平衡多种看似矛盾的目标：既要确保患者完全感觉不到疼痛，又要避免麻醉药物对身体各系统产生过度抑制；既要维持适当的肌肉松弛度便于手术操作，又要保证基本的生理功能正常运转。

麻醉的分类：从局部到全身

根据作用范围和对意识的影响，麻醉主要可分为三大类，每种类型服务于不同的临床目的，选择哪种麻醉方式，需要综合考虑手术类型、患者身体状况、既往病史等多种因素。

◕ 全身麻醉（General Anesthesia）

这是一种诱导可逆性、覆盖全身的意识和感觉丧失的状态。它通常用于心脏直视手术、脑部手术等大型复杂手术，要求患者完全无意识。

全身麻醉通常联合使用多种药物，包括：

• 用于快速诱导麻醉的静脉药物（如丙泊酚、依托咪酯、硫喷妥钠）；
• 用于在手术期间维持麻醉状态的吸入性气体（如七氟烷、地氟烷、异氟烷）。

此外，常辅以芬太尼等镇痛药和琥珀胆碱等肌肉松弛剂，以达到理想的手术条件。

◑ 区域麻醉（Regional Anesthesia）

在保持患者清醒的同时，阻断身体特定大范围区域（如肢体、下腹部或盆腔）的感觉。这种方式创伤小于全麻，术后恢复更快。

最常见的两种形式是:

• 椎管内麻醉：脊髓麻醉（俗称“半麻”），将局麻药一次性注入保护中枢神经系统的脑脊液中，起效迅速，常用于剖宫产、髋关节置换等下半身手术；
• 硬膜外麻醉：将药物注入脊髓周围的硬膜外腔，可通过导管持续给药，实现更可控、更持久的镇痛，常用于分娩镇痛和某些腹部大手术。

◔ 局部麻醉（Local Anesthesia）

作用范围最局限，仅麻醉身体一个微小、特定的区域，适用于各种小型手术和操作，如牙科治疗、痣切除或小型伤口缝合。

常用的局麻药有利多卡因、布比卡因等，通过皮下注射或局部涂抹乳膏给药。

麻醉药物如何发挥作用？

不同类型的麻醉药通过不同的药理机制来阻断神经信号：

全身麻醉药主要作用于中枢神经系统。它们通过增强大脑中主要的抑制性神经递质——γ-氨基丁酸（GABA）的信号通路，同时减弱兴奋性神经递质（如谷氨酸）的信号，最终导致意识的全面抑制和丧失。

局部和区域麻醉药的核心作用靶点是神经细胞膜上的电压门控钠离子通道（VGSCs）。这些药物能够可逆性地与通道结合，阻止钠离子在神经兴奋时大量内流，从而有效抑制了神经冲动的产生和传导。这样一来，来自手术区域的疼痛信号便无法上传至大脑，从而实现镇痛效果。

然而，值得注意的是，这些经典药理作用的最终效果，包括麻醉深度、持续时间以及个体敏感性，并非一成不变。新兴研究表明，宿主内在的因素，特别是肠道微生物群，正通过复杂的信号网络对这些中枢及外周的药物靶点产生着远距离的调控作用。 这种先前被忽视的联系，为理解麻醉药物的个体化差异提供了全新视角，其具体机制将在后续章节中深入探讨。

麻醉药物的代谢及安全性差异

临床上常用的局部麻醉药根据其化学结构可分为两大类，它们的代谢途径截然不同，这也与药物的安全性和过敏风险直接相关：

氨基酰胺类（Amino amides）

• 包括利多卡因、布比卡因、罗哌卡因等。
• 这类药物化学性质稳定，主要在肝脏中经过复杂的细胞色素P450酶系进行生物转化和代谢。
• 因此，肝功能不全的患者使用此类药物时，其代谢清除会减慢，药物半衰期延长，从而增加毒性反应的风险。

氨基酯类（Amino esters）

• 包括普鲁卡因、丁卡因、苯佐卡因等。
• 这类药物在血浆中被假性胆碱酯酶迅速水解，因此作用时间相对较短。
• 其代谢产物之一是对氨基苯甲酸（PABA），这是一种已知的过敏原，可能引发部分患者的超敏反应。

以上我们对麻醉的分类、机制、代谢等有了基本的了解。然而，一个核心问题依然存在：为何不同患者对相同麻醉方案的反应不一样？为何有些患者术后恢复良好，而另一些则饱受认知功能障碍的困扰？

除了年龄、性别、体重、肝肾功能、基础疾病等已知因素外，是否存在一个更深层次、更具可塑性的变量在其中扮演着关键角色？这一关键科学问题的答案，隐藏在“肠-脑轴”这一复杂而精密的信号网络之中。

接下来，我们将聚焦肠-脑轴，解析肠道菌群如何通过迷走神经、神经内分泌、免疫调节及代谢产物介导等多维途径，深度参与麻醉反应的调控机制。

02
肠-脑轴：调控麻醉反应的隐秘通路

肠-脑轴研究的核心，在于阐明肠道菌群与中枢神经系统之间的双向信息传递网络。这个复杂的系统主要包括四大核心通路：

• 迷走神经通路
• 神经内分泌通路（下丘脑-垂体-肾上腺轴，HPA）
• 免疫调节通路（细胞因子网络）
• 微生物代谢产物介导的信号通路

这些通路共同构成了菌群影响麻醉效果和术后神经系统并发症的生理基础。

▼
微生物代谢产物：如何调控麻醉？

➤ 短链脂肪酸：麻醉敏感性的调节器

作为菌群发酵膳食纤维的主要产物，短链脂肪酸可通过迷走神经或血脑屏障进入中枢，影响麻醉药物的镇静深度与作用时长。

微生物的代谢产物是构成肠-脑轴功能的主要贡献者。其中，短链脂肪酸（SCFAs）是肠道细菌分解膳食纤维等碳水化合物后的主要产物，能够作为信号，直接作用于迷走神经的传入末梢。

– 短链脂肪酸如何“敲开”大脑之门？

短链脂肪酸并不需要自己“跑”到大脑，而是选择了一条更高效的通信线路——迷走神经，这是连接肠道和脑干的一条信息高速公路。

在小鼠研究模型中，短链脂肪酸通过两种主要方式激活迷走神经传入神经元：

• 与游离脂肪酸受体(如FFAR2/3)结合
• 抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活性

一旦迷走神经被激活，这些信号沿迷走神经传递到大脑脑干中的一个关键“中继站”——孤束核(NTS)，信号在这里被整合并进一步传递，进而调节自主神经反射和中枢神经系统活动。

这与麻醉有什么关系？ 这一过程恰好能直接调节与麻醉密切相关的三大核心领域：镇静效果、疼痛感知、术后认知功能。

– 从动物到人的证据链

例如，研究发现由Roseburia intestinalis产生的丁酸，可以通过G蛋白偶联受体41（GPR41）激活迷走神经，来调控大脑中与疼痛相关的神经回路，从而在动物模型中起到了镇痛效果。

这不仅限于动物。一项包含31名参与者的人群研究甚至提示，女性和男性之间疼痛感的差异，可能部分由“肠道菌群-短链脂肪酸-皮质醇”轴的差异所介导。

注：目前关于短链脂肪酸调节麻醉机制的证据主要来自动物模型。

肠道菌群对麻醉下肠道-肝脏-大脑轴的调节机制

doi: 10.3389/fcimb.2025.1626585

破坏肠道屏障完整性可能促进 LPS 的易位并诱导微生物群失调。这会触发双重通路反应：

• 1) 对肝脏的打击：扰乱药物代谢肝脏 TLR4/NF-κB 激活抑制 CYP450 酶（如 CYP3A4），延缓药物清除；
• 2) 对大脑的打击：点燃神经炎症全身炎症通过小胶质细胞 NLRP3 炎症小体启动神经炎症，加剧术后谵妄。

相反，微生物代谢物（如 SCFAs、IPA）在两个轴上均发挥保护作用。

➤ 色氨酸代谢物：从疼痛感知到术后情绪的平衡

肠道菌群参与色氨酸的分解代谢，生成5-羟色胺前体、犬尿氨酸等活性物质。这些代谢物不仅通过调节中枢神经递质影响麻醉后的疼痛阈值，还可能关联术后焦虑、谵妄等情绪障碍。

微生物来源的色氨酸代谢物（如吲哚-3-丙酸，IPA）能够调节5-羟色胺（5-HT）的合成，还能有效抑制大脑中的促炎细胞因子（如IL-6和IL-1β）的释放。

这种保护作用是有临床数据支持的。一项前瞻性观察队列研究发现，患者术前血浆中吲哚-3-丙酸（IPA）的基线水平与术后谵妄的发生呈显著负相关，也就是说，患者在手术前血液中的IPA水平越高，术后发生谵妄的风险就越低。这一关系在临床前小鼠模型中也得到了验证，IPA的这种保护作用，部分是IPA通过激活了海马体中的一种蛋白（PGC-1α）来实现的。

然而问题在于，麻醉和手术本身恰恰可能是这个保护通路的破坏者。

麻醉/手术可导致肠道菌群多样性下降，进而可能扰乱色氨酸代谢通路。已有研究表明，术后小鼠粪便中的色氨酸代谢物水平发生显著变化，包括5-HT前体和犬尿氨酸等关键代谢物的异常。也就是说这条“肠-脑”通讯线路因手术而陷入了紊乱。

▼
脂多糖（LPS）：术后神经炎症的触发器

当肠道屏障因麻醉或手术受损时，革兰氏阴性菌释放的LPS易位入血，触发全身炎症级联反应。LPS通过激活脑内TLR4-NF-κB通路，诱导IL-1β等炎症因子释放，直接损伤海马体神经元，成为术后认知功能障碍的潜在元凶。

脂多糖（LPS）是存在于大肠杆菌等细菌外膜的一种成分。它会损害肠道屏障，导致菌群失调，并让内毒素等有害物质进入血液。这个过程被称为肠漏，会触发全身性的炎症反应。随后，这种炎症信号会进一步削弱血脑屏障的保护功能，最终将炎症传递到中枢神经系统。

LPS进入大脑后，主要通过两种方式搞破坏：

直接点燃炎症风暴

在脑部的海马体区域，LPS会激活大脑里的一个炎症开关，也就是TLR4-NF-κB通路，这会进一步上调NLRP3炎症小体，导致IL-1β等多种炎症因子的释放。

研究人员认为，这正是很多人在麻醉手术后感觉脑子不清醒、认知能力下降的核心原因。不过，电针疗法正是通过抑制此通路来改善认知功能，并减少神经元损伤的。

削弱大脑的防御力

LPS诱导的神经炎症还与氧化应激失衡有关。大脑本身有一套抗氧化防御系统，由Nrf2蛋白负责，用来抵抗损伤。但研究发现，神经炎症会伴随着海马体中Nrf2表达的下降，从而加剧氧化损伤。

注：Nrf2是调节身体抗氧化能力的关键转录因子。

针对这一点，衣康酸可以重新启动这套防御系统，也就是可以通过恢复Nrf2的活性并抑制炎症，来缓解麻醉和手术后的认知障碍。

此外，肠道还有一个热线电话能直接打给大脑，那就是迷走神经。肠道的炎症信号可以通过这条神经专线，把坏消息直接传递给大脑，同样能引发大脑的炎症。研究发现，有一种药物（重组人脑钠肽）可以切断这条神经信号，从而保护大脑免受炎症和认知功能障碍的困扰。

▼
HPA轴：麻醉应激的压力调节器

肠道菌群与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴之间存在一个动态的相互作用网络，当这个网络失衡时，便构成了麻醉相关神经并发症的病理基础之一。

具体来说，由菌群产生的短链脂肪酸和色氨酸代谢物，能够直接调节HPA轴的活性，从而影响皮质酮或皮质醇等压力激素的分泌水平。

然而，麻醉和手术带来的巨大压力，常常会让这个HPA轴反应过度，进入一种红色警戒状态。这时候，一些特定的好细菌（如乳杆菌属）就能站出来安抚，可以抑制促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的产生，让它冷静下来，从而缓解这种过度反应。

短链脂肪酸还能够穿透血脑屏障，直接在大脑中发挥作用。它们通过抑制组蛋白脱乙酰酶（HDAC），降低HPA轴对压力的敏感性，进而改善麻醉后的神经炎症反应。也就是说进入大脑后，短链脂肪酸会帮助压力指挥中心进行降噪处理，让其对压力的敏感度降低。这样一来，手术后的脑部炎症反应就会减轻。

此外，另一种关键细菌 Akkermansia muciniphila 也被证实，能通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）通路来调节HPA轴的功能。

03
肠-肝轴：解密麻醉药物代谢的个体差异

肠-肝轴是一个整合了胃肠道与肝脏之间解剖、代谢和免疫相互作用的双向交流系统。它通过胆汁酸的肠肝循环、微生物代谢物信号和肠道屏障完整性等机制，调控着营养物质处理、解毒和免疫稳态。对于麻醉学而言，这一轴线直接关系到麻醉药物的代谢和清除，是解释患者个体差异的关键。

肠-肝轴：肠道如何影响麻醉药的代谢

肝脏是分解麻醉药物的主要器官

像芬太尼、丙泊酚等常用麻醉药，都需要在肝脏中经过特定的酶（主要是细胞色素P450家族，如CYP3A4和CYP2B6）进行代谢分解。而肠道菌群，正是这个过程的一个重要的远程调控者。

肠道菌群主要通过以下几种方式影响肝脏的药物代谢：

有益代谢物的调控

健康菌群产生的短链脂肪酸可以进入肝脏，作为信号分子调节基因表达，从而增强某些关键药物代谢酶（如CYP3A4）的活性，帮助身体更有效地处理麻醉药。

有害物质的干扰

当肠道菌群失调时，肠漏风险增加，细菌的内毒素（LPS）等有害物质会进入肝脏。这会引发肝脏的炎症反应，并反过来抑制药物代谢酶的活性，导致麻醉药代谢变慢。

通过胆汁酸进行信号传导

肠道菌群能够修饰和改造胆汁酸。这些被改造后的胆汁酸，会作为信号分子，调节肝脏中与药物代谢相关的受体（如FXR和PXR）。这个过程能直接改变麻醉药在体内的代谢速率和清除效率。

这种相互作用是双向的。

• 一方面，肝脏疾病（如胆汁淤积）会显著降低药物代谢能力；
• 另一方面，某些麻醉药（如依托咪酯）自身也可能干扰胆汁酸的合成，破坏这种平衡。

因此，对于肝功能不佳的患者，麻醉药的选择和剂量需要格外谨慎。

个体差异：饮食塑造了不同肠道菌群

肠道菌群对麻醉药物代谢的影响存在巨大的个体差异，这很大程度上源于饮食习惯塑造了我们独特的肠道微生态。

• 西方饮食模式：高糖、高脂、低纤维的饮食，通常会导致肠道菌群多样性下降，并可能削弱身体有效处理麻醉药物的能力。
• 高纤维/地中海饮食模式：富含水果、蔬菜和全谷物的饮食，少吃肉，能促进菌群多样性和有益代谢物（如SCFA）的产生。这种模式不仅有助于改善肥胖、糖尿病等麻醉高风险因素，还能通过减轻全身炎症反应(潜在的促炎菌 Ruminococcus gnavus 也有所减少)，表明地中海饮食具有抗炎作用来优化患者对麻醉和手术创伤的生理应答。

综上所述，肠道微生态是影响麻醉药代动力学和术后结果的关键上游因素。为了完整地理解“菌群-麻醉”的关联，接下来章节我们来看反馈回路的另一端：麻醉药物和手术应激，将如何重塑肠道菌群的结构与功能。

04
麻醉对肠道菌群的影响

麻醉药物对肠道菌群的塑造

麻醉药物不仅作用于中枢神经系统，还会直接或间接地影响肠道微生态。它们通过改变肠道内的酸碱度、氧气含量和粘液分泌等方式，可能导致菌群多样性下降、促炎细菌增殖和代谢紊乱。这些肠道内的变化，继而会通过免疫、神经及内分泌途径，反过来影响大脑的功能。

静脉麻醉药：以丙泊酚为例

动物实验表明，丙泊酚具有一定的抗菌效果，可能是通过破坏细菌的细胞膜来抑制其生长。

例如，在大鼠注射丙泊酚后，一些有益菌（如普雷沃菌和乳杆菌）的数量会在短时间内下降，但通常在大约两周后逐渐恢复。

吸入性麻醉药：影响更为显著

相比之下，吸入性麻醉药对肠道菌群的影响似乎更为突出。

➯ 七氟烷

研究发现，重复使用七氟烷麻醉，会显著降低肠道菌群的整体多样性。具体表现为，有益菌Akkermansia（Akk菌）数量减少，而一些潜在的致病菌（如链球菌）增多。这种菌群失衡在新生儿和老年人等脆弱群体中影响更大，与术后认知障碍和谵妄风险增加有关。

作用机制：

七氟烷主要通过两条途径制造麻烦：

• 一是干扰胆汁酸的正常代谢；
• 二是通过增加肠道微生物的代谢产物TMAO（氧化三甲胺）的水平，这种物质会进入大脑，激活其中的小胶质细胞，点燃神经炎症的导火索。

➯ 异氟烷

另一种常用的吸入麻醉药异氟烷，同样会降低菌群多样性。它会导致肠道内不同菌门（如厚壁菌门增多、拟杆菌门减少）的比例失衡。这种变化与大脑内炎症因子（如IL-1β和IL-6）的积累密切相关，而这些炎症因子正是导致术后谵妄和认知障碍的关键驱动因素。

阿片类药物：对肠道菌群的快速冲击

阿片类药物（如吗啡、芬太尼）对肠道菌群的冲击是快速而剧烈的。

由于肠道本身就分布着大量阿片受体，这类药物可以直接作用于肠道，带来一系列负面影响：

• 抑制肠道功能：抑制肠道蠕动，减少有保护作用的粘液分泌，并破坏肠道屏障的紧密连接，导致肠漏和内毒素（LPS）入血。
• 改变菌群生态：直接抑制有益菌，同时为致病菌的增殖创造了条件。
• 扰乱关键代谢：抑制有益的短链脂肪酸的产生，并干扰胆汁酸的代谢循环。

这些因素共同作用，导致菌群多样性急剧下降，有益的产丁酸菌（如 Roseburia）减少，参与胆汁酸代谢的 Bilophila 也减少，而与炎症相关的细菌（如 拟杆菌属）可能占据主导。这种由药物引起的有害代谢物积累和神经炎症会形成一个难以打破的恶性循环，并且即便在停药后，菌群也往往难以完全恢复到初始状态。

麻醉药物对肠道菌群的影响

doi: 10.3389/fcimb.2025.1626585

长期麻醉暴露的潜在风险

在重症监护室（ICU）中，患者常常需要长时间使用镇静药物（如持续输注咪达唑仑）来维持治疗。然而，这种长期的麻醉暴露会带来一个潜在风险：肠道菌群失调，进而可能加剧肠道屏障的通透性（即肠漏）和全身性的炎症反应。

不同菌群特征与预后关联

一些临床研究为我们揭示了菌群与患者预后之间的密切联系：

一项针对61名ICU成年患者的前瞻性研究发现，最终存活下来的患者，其肠道中双歧杆菌属的丰度显著高于在住院期间不幸去世的患者。这暗示着，这种有益菌可能与更好的生存机会相关。

另一项规模更大的研究将目光投向了577名ICU中的早产儿。研究人员通过测序对他们的肠道菌群进行聚类分析，发现了不同菌群模式与婴儿健康状况的关联：

• 由肠球菌属（Enterococcus）主导的聚类4，以及由葡萄球菌属（Staphylococcus）主导的聚类5，更多地出现在胎龄较小（更脆弱）的婴儿中。
• 而由大肠杆菌/志贺氏菌属（Escherichia/Shigella）主导的聚类3，则与胎龄较大（相对健康）的婴儿相关。

这些发现意味着，对微生物群落进行特定的聚类分析，未来可能成为一种评估患者状况的非侵入性生物标志物。

加剧菌群紊乱的ICU环境因素

ICU中的其他治疗因素也加剧了这一问题。长期镇静常导致胃肠动力减弱和肠内营养摄入不足，而营养不良本身就与高风险的菌群模式（如上述由葡萄球菌主导的聚类5）显著相关。同时，广谱抗生素的普遍使用和较长的治疗周期，也进一步加剧了菌群的紊乱。

肠道微生物群与术后疼痛

我们常以为疼痛源于受伤的部位，近年来，科学家发现，肠道菌群可能是术后疼痛管理中一个不容忽视的一环。

事实上，肠道菌群与疼痛之间的关系已成为生物医学领域的研究热点，其研究涵盖了内脏痛、神经痛、炎症性疼痛等多种疼痛类型，并涉及复杂的调控机制。

在术后疼痛方面，肠道菌群主要通过以下途径参与疼痛的发生与调节：

• 影响神经信号：直接影响迷走神经的信号传递。
• 调节炎症反应：影响体内炎症因子的释放。

研究证据日益增多。例如，术前使用抗生素导致的菌群失调，会增加患者的内脏疼痛敏感性，而当菌群恢复平衡后，这种疼痛敏感性也随之逆转。

更有趣的是，一项研究揭示，术前的菌群特征甚至可以用来预测慢性术后疼痛的发生风险。该研究发现，在乳腺癌患者中，术前某些特定细菌丰度的减少，可能与她们痛觉敏感性的增加有关。

将“慢性术后疼痛患者的菌群”通过粪菌移植技术转移给无菌小鼠。结果发现：

• 行为上，接受移植的小鼠出现了明显的机械性痛觉超敏，即便是轻微的触碰也会让它们感到剧痛。
• 机制上， 科学家在这些小鼠的脊髓中发现，两种关键的抗炎与镇痛相关分子（Ppar-γ 和精氨酸酶-1）的表达水平也显著下降。

这也就是说，不健康的菌群确实可以直接“传播”疼痛。

基于这些发现，一些潜在的干预方法正在被探索。例如，生长抑素这类药物，可能正是通过调节术后肠道菌群的构成（如减少肠杆菌科 Enterobacteriaceae的数量），来帮助降低胰腺瘘等并发症相关疼痛的风险。

总而言之，尽管菌群与术后疼痛的关联已基本明确，但其精确的因果机制以及如何据此制定个体化的干预方案，仍需在不同类型的手术和更广泛的患者人群中进行深入的探索和验证。

05
基于肠道菌群辅助的麻醉干预策略

▼
微生物代谢物调控

短链脂肪酸

短链脂肪酸在麻醉中有两大潜在应用：辅助麻醉和辅助术后恢复。

◖ 辅助麻醉

某些SCFAs或其代谢产物自身就具有类似麻醉的效果。

乙酸：能增强七氟烷的麻醉效果，从而可能降低其所需浓度。

异戊酸：在动物模型中被发现具有直接的麻醉活性。

丙酸和甲基丙二酸：虽然单独使用没有麻醉效果，但它们能显著增强异氟烷的效力，有潜力作为麻醉辅助剂。

β-羟基丁酸：这是一种酮体，结构与短链脂肪酸相似。它能通过增强GABA-A受体的功能来产生麻醉效果，这或许能解释为何在酮症状态下，人有时会出现意识抑制。

◗ 辅助术后恢复

研究表明，通过饮食或电针等方式调节肠道菌群，补充短链脂肪酸，有助于减少麻醉后的神经炎症和认知障碍，这一作用在老年或高风险患者中尤为重要。

胆汁酸

胆汁酸与麻醉的关联主要体现在三个方面：

首先，对于存在胆汁酸分泌障碍（如某些遗传性肝病）的患者，全身麻醉会加重其代谢负担，需要谨慎选择方案。

其次，胆酸及其衍生物被发现能增强利多卡因等药物的局部麻醉效果。

最后，在某些高风险患者无法耐受手术时，压电碎石术结合口服胆汁酸（如熊去氧胆酸）是一种安全且有效的选择。

研究表明，69%的单发结石患者在接受无麻醉的碎石治疗后能够实现胆囊完全清除。

色氨酸代谢物

这也是一个极具潜力的干预靶点。例如，研究发现电针能够通过增加肠道中一种产生吲哚丙酸（IPA）的细菌数量，来修复肠-脑轴功能，从而减轻术后认知障碍和神经炎症。

未来，直接补充IPA或抑制其代谢通路中的关键酶（如IDO1），可能成为预防和治疗术后谵妄的新策略。

▼
抗生素和益生菌

抗生素：一把双刃剑

虽然围手术期使用抗生素是为了预防感染，但它们也可能增加风险。

• 过敏风险：抗生素是导致麻醉期间发生严重过敏反应的主要原因之一。
• 神经毒性：一些抗生素自身就具有神经毒性。例如，β-内酰胺类（头孢菌素、碳青霉烯类）与癫痫和脑病相关；氟喹诺酮类和大环内酯类则可能引起精神异常或神经病变。这种毒性如果与麻醉药自身的神经效应叠加，可能会加剧对患者的神经损伤。

因此，临床上需要仔细权衡患者的过敏史、手术类型和麻醉方案，来决定抗生素的使用。

益生菌：平衡菌群

在术前或术后使用益生菌，或许能通过调节肠道菌群来缓解麻醉和手术带来的炎症风暴。

• 减轻炎症：在心脏手术等大型手术中，联合使用益生菌等预处理方式，可显著降低患者术后的内毒素和炎症因子（如IL-6）水平。
• 保护屏障：益生菌有助于维持肠道屏障的完整性，减少病原菌过度生长和内毒素入血，从而可能降低术后感染和神经认知并发症的风险。
• 改善认知：补充特定的有益菌（如乳杆菌和双歧杆菌），已被证明可以通过调节神经炎症和氧化应激来改善认知功能。

一项荟萃分析研究分析了术后首次排气时间、首次排便时间、首次固体饮食天数、腹胀发生率和术后肠梗阻发生率，发现益生菌补充剂降低了腹胀发生率（RR，0.62）和术后肠梗阻（RR，0.47）。

在另一项针对 100 名慢传输便秘成年人的随机、双盲、安慰剂对照临床研究中，合生元补充剂增加了排便频率，改善了粪便性状，缩短了肠道传输时间，改善了肠道动力，并缓解了便秘。

乳杆菌GG 促进排气，并缓解了接受幽门保留胰十二指肠切除术患者的首次术后排便。

不过，目前益生菌在麻醉辅助治疗方面的人体研究结论尚不一致。不同的菌株、剂量和给药时机都会影响效果，有必要结合个性化策略来取得最佳效果。

靶向调节肠道菌群以实现精准麻醉：方法与未来策略

doi: 10.3389/fcimb.2025.1626585

▼
粪菌移植

粪菌移植（FMT）是一种将健康人粪便中的功能菌群移植到患者肠道内，以重建菌群平衡的治疗方法。它在治疗复发性艰难梭菌感染方面已取得巨大成功。

在麻醉领域的应用尚处于起步阶段，但已展现出巨大潜力。

改善认知

动物研究表明，对于因麻醉导致菌群失调和认知障碍的小鼠，通过FMT移植健康菌群后，其认知功能得到了缓解。这提示FMT或许能成为治疗麻醉相关神经毒性的一种新方法。

解决并发症

在ICU中，抗生素相关性腹泻是常见难题。一项临床试验证明，FMT能够通过恢复患者肠道菌群的多样性，有效加速腹泻的缓解。

安全性：
尽管前景看好，FMT在麻醉患者中的应用仍需高度关注安全性。首先，在镇静或麻醉状态下进行操作，需谨防误吸等风险。其次，对于免疫功能低下的ICU患者，FMT可能导致细菌易位或引发全身性炎症。因此，对供体粪便进行严格筛查和长期冷冻追溯至关重要。

总的来说，需要通过更多临床试验系统地评估 FMT在麻醉人群中的有效性和安全性，尤其是在预防和治疗多次麻醉后认知障碍方面的价值，同时，也需要优化供体选择、制备方法和给药时机等围手术期FMT的实施标准。

06
临床转化：挑战与未来方向

肠道菌群与麻醉相互作用的研究已取得显著进展，揭示了“肠-脑-肝轴”在调节麻醉效果和术后并发症中的巨大潜力，但从实验室的发现到真正的临床应用，仍有一段路要走。

当前的瓶颈与挑战

动物实验 ≠ 人体实验

那些在动物身上观察到的机制，在人体内是否以同样的方式运作、作用强度如何、靶点是否一致，这些关键问题仍需在临床人群中直接验证。

个体差异

每个人的年龄、遗传背景、饮食习惯、基础疾病和用药情况都不同，这些因素如何影响菌群与麻醉的相互作用，目前没有系统整合分析。

样本量不大

目前的临床研究普遍存在样本量小、观察期短的问题，且大多集中在特定人群（如ICU患者），且不同研究的结果难以比较。

突破口与未来方向

从基础到临床，验证核心代谢物

设计小规模的早期临床试验，直接评估某些关键微生物代谢物（如特定的短链脂肪酸SCFAs、吲哚丙酸IPA）作为麻醉辅助用药的安全性、药代动力学和初步效果，并验证它们是否能精准抵达目标组织并激活预期的信号通路。

构建精准预测模型

将常规化的围手术期肠道菌群检测纳入大规模、前瞻性的队列研究中。通过系统收集患者的多维度数据（包括术前菌群构成、血液代谢物、宿主基因等），并利用机器学习算法（如XGBoost和随机森林），从海量数据中挖掘出与麻醉敏感性及术后认知障碍高度相关的菌群特征谱，最终构建能够辅助临床决策的智能预测模型。

大规模临床试验证实干预效果

针对老年患者等高风险人群，开展多中心、大样本、安慰剂对照的随机临床试验（RCT）。在试验中，通过肠道菌群检测来动态监测干预前后的变化，从而明确益生菌等手段的最佳菌株组合、剂量、给药时机和疗程，并客观评估其真实效果。

开发智能靶向干预技术，实现精准调控

为了提高效率并减少副作用，需要开发更精准的干预工具。例如：

设计能够智能导航的纳米载体，将丁酸等有益物质的前体药物精准送达肠道。

利用CRISPR-Cas9技术改造噬菌体，如同生物导弹一般，精准剪断围手术期有害细菌的特定功能基因，从而减少毒性代谢产物的生成。

建立标准与指南，指导临床实践

系统性地建立微生物群-麻醉药物相互作用数据库。基于不断积累的证据，逐步制定关于围手术期肠道菌群检测以及后续益生菌、益生元或特定饮食干预的专家共识和临床指南，为临床实践提供标准化流程。

07
结 语

通过“肠-肝-脑轴”等多维互动机制，肠道菌群不仅参与麻醉药物的代谢调控，还通过其代谢产物直接影响中枢神经系统的功能状态，从而调节麻醉和术后恢复过程。同时，麻醉过程本身也对肠道菌群产生动态的重塑效应。这种双向互动关系提示我们，未来的麻醉管理可以将维持微生物稳态纳入考量。

随着微生物学与麻醉药理学的深度融合，我们可以看到其临床应用前景十分广阔。

术前：

通过肠道菌群检测了解患者术前肠道菌群特征谱，包括菌群多样性、核心菌属（如拟杆菌属、普雷沃氏菌属）及关键代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs、胆汁酸）水平。可制定定制化干预方案包括饮食、补充剂等方式优化菌群结构，提高患者对麻醉药物的耐受性，降低术中药物不良反应风险。

术中：

可以利用噬菌体等精准技术，精确抑制特定有害菌的代谢通路，从而降低麻醉药物可能带来的肝毒性。

术后：

基于术后动态菌群监测，构建菌群生物标志物预测模型，通过机器学习算法筛选与谵妄、感染等并发症高度相关的菌群特征（如Akkermansia菌丰度降低、肠球菌属富集）及代谢物信号（如色氨酸代谢物IPA减少）。一旦监测到高风险信号，可启动一些干预措施如粪菌移植或补充特定代谢物，主动逆转菌群失衡，降低并发症发生率。

术后肠道功能的早期恢复不仅可以改善患者的临床效果和生活质量，特别是对于接受胃肠道手术的患者，还可以缩短住院时间，提高床位周转率，并节约医疗资源。

该领域的探索可能将围手术期医学带入菌群靶向治疗的新时代。

从实验室到临床的进展，仍需突破跨学科技术瓶颈：

• 一方面需建立“菌群-麻醉药物相互作用数据库” ，整合多组学检测数据（基因组、代谢组）与临床信息；
• 另一方面需通过大规模前瞻性队列研究验证菌群标志物的临床价值，制定标准化检测与干预指南。

随着肠道菌群检测技术的应用拓展，对微生物、宿主和药物三方交互的深入了解，可以推动“微生物检测辅助麻醉”模式的转化，最终提高手术安全性和患者的长期预后，为个体化麻醉管理和术后康复开辟创新的道路。

展望未来，这一领域的突破不仅依赖于持续的基础研究，更需要产学研的紧密协作，以加速科研成果向临床应用的转化。

在谷禾开放基金支持的研究方向中，也有关于“肠道菌群与老年患者骨科手术术后谵妄相关性及干预研究”等围手术期关键问题，旨在加速探索肠道菌群在围手术期神经认知功能障碍（如谵妄、POCD）中的作用机制及干预策略。

我们相信，随着研究的不断深入，一个全新的麻醉管理时代即将到来。欢迎有志于此的临床医生、科研人员及研究团队，与谷禾携手合作，共同探索肠道微生态在围手术期医学中的巨大潜力，推动菌群靶向干预策略的临床转化，最终为改善患者的术后康复与长期健康贡献力量。

主要参考文献

Zhang R, Li L, Yu G, Li Y, Wei K, Lin L, Ye Y. Interaction between gut microbiota and anesthesia: mechanism exploration and translation challenges focusing on the gut-brain-liver axis. Front Cell Infect Microbiol. 2025 Sep 8;15:1626585.

Garmon EH, Hendrix JM, Huecker MR. Topical, Local, and Regional Anesthesia and Anesthetics. [Updated 2025 Feb 21]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-.

Ma, T., Xue, X., Tian, H. et al. Effect of the gut microbiota and their metabolites on postoperative intestinal motility and its underlying mechanisms. J Transl Med 21, 349 (2023).

Majumdar JR, Forrester JW, Haviland KS, Massaro CD, Welch JC, Kelleher DC. PrEP-ared for Surgery? A Comprehensive Narrative Review of Perioperative Recommendations for Anesthesia Providers. AANA J. 2025 Oct 1;93(5):353-362.

Claesen J. L. A., Koomen E., Schene I. F., Jans J. J. M., Mast N., Pikuleva I. A., et al. (2020). Misdiagnosis of CTX due to propofol: The interference of total intravenous propofol anaesthesia with bile acid profiling. J. Inherited Metab. Dis. 43, 843–851

肠通透性障碍：原因、疾病和治疗

谷禾健康

近年来，肠道屏障通透性异常增加（intestinal hyperpermeability）的临床诊断呈上升趋势，其病理生理机制涉及多个层面的复杂相互作用。

肠道屏障就像一堵城墙，一旦“城门大开”，各种“异类分子”如病原信号（PAMPs）、脂多糖（LPS）、未消化的蛋白碎片就会趁机溜进固有层和血液，掀起一场免疫风暴。

肠道固有层宛如“安检总站”，这里的树突状细胞和巨噬细胞负责利用“雷达”——比如Toll样受体——扫描入侵分子，然后拉响警报，释放大量炎症信号分子（TNF-α、IL-1β、IL-6）和趋化因子，引发局部炎症反应。

被激活的免疫细胞及其炎症介质通过门静脉循环和淋巴系统进入全身循环，触发远端器官的炎症反应，这种”肠-器官轴”的病理连接可能是类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病以及过敏性疾病、神经退行性疾病的潜在发病机制。

同时，肠道屏障功能受损导致肠道微环境稳态失调，有益共生菌群数量下降而潜在致病菌过度增殖，形成肠道菌群失调，进一步破坏肠道屏障功能并释放更多内毒素，加剧炎症反应，形成病理性正反馈循环。

造成肠道屏障告急的“罪魁祸首”很多：慢性压力、滥用抗生素、非甾体消炎药、高脂快餐、食品添加剂、各种感染和遗传易感性都可能“推波助澜”。理解这套复杂机制，有助于我们探索科学高效的“修复之路”。

本文介绍了目前肠道屏障受损的成因、健康影响和尝试干预改善过度渗透的肠屏障的一些方法。研究表明，预防肠道屏障受损以及在屏障受损时开发治疗方法至关重要。

肠屏障 (Intestinal barrier)

肠上皮细胞是外界环境和体内环境之间最大的接触部位。胃肠道上皮屏障的功能是防止外来抗原和微生物进入，同时允许吸收必需的营养物质、水和电解质。

肠道屏障由物理屏障、生化屏障、免疫屏障和微生物屏障组成。

肠道屏障

Macura B,et al.Clin Exp Med.2024

▸ 物理屏障

物理（上皮）屏障是整个肠道屏障的重要组成部分。它由单层特化细胞组成：肠上皮细胞、杯状细胞（产生粘蛋白）、潘氏细胞（产生抗菌肽和蛋白质）、肠内分泌细胞、M细胞和肠干细胞。

这些细胞每3-5天更新一次。上皮细胞具有多种功能，并且紧密相连。

▸ 生化屏障

生化屏障由粘液构成，覆盖并保护上皮细胞免受病原体和有害物质侵害。

粘液是一种富含水分（90%–95%）、电解质、脂质（1%–2%）和蛋白质的稀薄分泌物，其中粘蛋白（1%–5%）为其主要结构和功能成分。

doi: 10.1007/164_2016_107.

上图展示了小肠和大肠粘液的生成与分布，包括内外粘液层的结构，并标示了杯状细胞从粘液产生到分泌和扩散的全过程（步骤1至7）。

粘液分泌是一个复杂的过程：杯状细胞在从隐窝底部迁移时用Muc2填充其分泌囊泡，并含有其他成分，例如IgG结合蛋白(FCGBP)的Fc片段、氯通道附件1(CLCA1)、酶原颗粒蛋白16(ZG16)和前梯度同源物2(AGR2)。这些囊泡与顶膜融合后，通过胞吐作用释放内容物，实现粘液分泌。

最后，粘蛋白可以分为两种不同的类型：跨膜粘蛋白和形成凝胶的粘蛋白。

▸ 免疫屏障

免疫屏障与肠道中淋巴组织的存在有关，称为肠道相关淋巴组织（GALT）。GALT系统分布于肠道粘膜及粘膜下层紧邻上皮细胞处，包括上皮内淋巴细胞、派伊尔集合淋巴结和淋巴细胞簇。

GALT系统含有抗原呈递细胞、T细胞、B细胞、浆细胞、巨噬细胞、肥大细胞和粒细胞，并且分泌型IgA（sIgA）主要在肠道中合成。

▸ 肠道屏障的功能-紧密连接调节通透性

大多数膳食蛋白质通过肠上皮细胞进行内吞作用。溶酶体降解导致蛋白质分解成更小的肽，从而避免激活免疫系统。液体和溶质在细胞之间运输。这种转运由紧密连接（TJ）调节。

紧密连接构建蛋白通过特殊的封闭小带蛋白（ZO）与肌动蛋白结合，肌动蛋白是细胞骨架的一部分。 这些蛋白质是调节紧密连接功能的分子的靶元件，因此负责调节肠屏障的通透性。

可能损害肠道屏障的因素

肠道屏障在外源性或内源性因素的作用下会受到损害，从而导致其正常功能被破坏。

▸ 饮食因素

不良饮食模式

高脂肪、高糖、高盐饮食

过度加工食品和快餐

缺乏膳食纤维的精制食品

过量饮酒

特定食物成分

人工添加剂、防腐剂

过量的乳化剂

某些人工甜味剂

过敏原食物（因人而异）

▸ 药物因素

抗生素：破坏肠道菌群平衡

非甾体抗炎药（NSAIDs）：直接损伤肠粘膜

质子泵抑制剂：长期使用影响胃酸分泌

化疗药物：对肠道上皮细胞有毒性作用

▸ 生活方式因素

压力相关

慢性心理压力

睡眠不足或质量差

过度疲劳

运动相关

久坐不动的生活方式

过度剧烈运动（可能增加肠通透性）

▸ 环境因素

空气污染和化学毒素暴露

重金属污染

农药残留

吸烟

▸ 疾病和感染

肠道感染（细菌、病毒、寄生虫）

炎症性肠病

自身免疫疾病

糖尿病等代谢性疾病

▸ 年龄因素

衰老过程中肠道屏障功能自然下降

婴幼儿肠道屏障发育不完善

▸ 空气、水、食物污染等破坏了肠上皮屏障

近几十年来，城市化与全球化带来了巨大的环境变化，污染和气候变化，工业和家庭中常用的化学化合物，生态系统变化，不健康的饮食以及兴奋剂，主要是酒精，烟草和电子烟，可能会破坏皮肤和粘膜表面的上皮屏障。

空气、水、食物污染、微塑料、纳米颗粒、家用化学品和烟草烟雾是常见的上皮屏障破坏因素。这些因素复杂交互，但对生物体的影响取决于其组合及个体易感性。

▸ 微塑料和纳米颗粒会减少肠道粘液产生

近年来，食品和饮用水中的化学污染显著增加，即使是常用的食品添加剂、杀虫剂和饲料添加剂也在其中。最近，关于微塑料和纳米颗粒污染食品的报道越来越多。这些物质可以很容易地穿透组织并与细胞结构相互作用。

微塑料会改变蛋白质结构，与细胞膜脂质相互作用，诱导炎症基因转录，增加促炎细胞因子，导致内质网和线粒体功能障碍，甚至引发细胞因氧化应激而死亡。

纳米颗粒也能引起类似的蛋白结构变化和细胞膜相互作用。纳米塑料已被证明可以诱导炎症基因的转录，增加促炎细胞因子的水平，并改变某些蛋白质的表达。微塑料在胃肠道内吸收率高，可在体内外环境中积累。动物实验证实，聚苯乙烯微塑料会损伤肠道屏障并减少粘液分泌。

下表总结了被认为对肠道屏障状态具有有害影响的主要因素：微塑料，纳米颗粒，洗涤剂和乳化剂，肠道微生物群状态和饮食。

doi: 10.1007/s10238-024-01496-9

肠道屏障破坏的级联反应

暴露于环境因素可以直接削弱肠道上皮屏障的完整性并改变微生物组结构。上皮屏障渗漏和肠道菌群失调常同时出现，促进炎症发生，部分原因是由于免疫细胞紧邻上皮层。

上皮屏障受损时，免疫系统被激活，引发局部炎症，炎症可通过免疫细胞及其分泌的细胞因子扩散至其他系统和器官。因此，多种疾病的发展与上皮屏障渗漏相关。肠上皮受损后，机会性病原体易定植，菌群多样性下降。微生物可移位至更深组织，导致微炎症。此外，化合物暴露还能诱导免疫系统表观遗传变化，促进某些疾病的发生。

▸ 生态失调→上皮损伤→慢性炎症

大量证据表明，微生物组对肠道上皮健康至关重要。正常微生物群调节紧密连接蛋白表达、血管生成、通透性和免疫功能。上皮屏障渗漏时，细菌和病原体穿透上皮，引发炎症并参与多种疾病。过敏性疾病的上升可能与菌群失调和多样性下降有关。

微生物群受到饮食、药物（特别是抗生素、精神药物、质子泵抑制剂）及遗传等影响。与人体共生的非致病性菌群有助于免疫调节，有利于预防慢性疾病并维持免疫平衡。

健康的微生物群通过调控屏障通透性、紧密连接和局部免疫，维持上皮屏障功能。缺乏免疫调节因子，如短链脂肪酸，可导致免疫系统过度激活、上皮炎症和疾病。这种反应主要由TH2细胞、ILC2和嗜酸性粒细胞介导，肥大细胞和巨噬细胞等也参与其中。而菌群失调、上皮损伤和慢性炎症会形成恶性循环，阻碍上皮再生。

同时损伤上皮中的炎症持续激活免疫细胞，可导致炎症扩散至其他器官。

肠道屏障功能障碍与疾病发生的关系

微生物群变化、肠道屏障受损与疾病相互依存，但其因果关系仍有争议。尚不清楚是菌群失调导致屏障功能障碍和疾病，还是疾病先引发炎症和屏障损伤，进而加重细菌移位和器官损害。

因此，肠漏究竟是疾病的起因还是结果？此外，有研究表明，呼吸道或肠上皮屏障破坏以及其他屏障（如血脑屏障、血管内皮屏障）减弱，可能会促进代谢及自身免疫性疾病的发生。

▸ 胃食管反流病患者食管壁存在渗漏

胃食管反流病（GERD）最常见的症状是烧心和反酸，影响全球超过10%的成年人。胃镜检查显示，只有约30%的患者存在明显糜烂，其余70%（非糜烂性反流病，NERD）虽无可见损伤，但仍有症状。

GERD就像胃酸不断冲刷食管墙壁，表面虽完好但可能已“渗漏”，问题可能在于连接细胞的“水泥”。研究发现，GERD患者食管中即使无表面破损，其“水泥”成分也发生了变化：部分蛋白（如E-钙粘蛋白）减少，而其他蛋白（如CLDN-1和桥粒蛋白）则增加。

▸ 功能性消化不良存在十二指肠黏膜屏障渗漏

功能性消化不良（FD）是一种常见的胃肠道疾病，表现为早饱、腹胀、上腹痛或灼热，且常规检查无法发现明确病因。

最新研究发现，FD的核心问题在于十二指肠黏膜屏障渗漏，不仅离子，大分子也能穿透。该屏障损伤与肥大细胞和嗜酸性粒细胞增多，以及ZO-1和钙粘蛋白等紧密连接蛋白减少有关，说明低度炎症和屏障受损是FD的主要致病机制。

▸ 肠易激综合征与“肠漏”有关

肠易激综合征（IBS）是一种常见的功能性胃肠疾病，典型表现为反复腹痛和排便习惯改变（如腹泻、便秘或交替）。

尽管具体病因不明，但大量证据表明，其核心机制与“肠漏”有关。研究发现，几乎所有类型的IBS患者都存在肠道屏障通透性增加的问题。这具体表现为：肠道细胞间的“水泥”（即紧密连接蛋白ZO-1等）被破坏或减少，同时存在低度的黏膜炎症（如肥大细胞活化）。

这种屏障功能的损害，使得肠道内容物更容易“渗漏”过去，激活免疫系统，最终导致了IBS特有的腹痛和排便紊乱等一系列症状。

▸ 高血压患者肠道屏障功能障碍患病率较高

近年来，越来越多的研究关注肠道微生物群与高血压之间的关系。大量证据显示，肠道菌群的生态失调不仅可能促进高血压的发生和发展，还可能加重病情。

与此同时，高血压本身也会对肠道微生物群的组成产生影响，进一步加剧生态失调。研究表明，维持适当和健康的微生物群状态有助于血压的正常化，改善心血管系统的健康，而理想的血压水平同样有助于微生物群落的维持与恢复。

已有结果显示，高血压患者较非高血压患者更易出现肠屏障功能障碍，肠屏障的损伤被认为可能与高血压的发病机制密切相关。这一发现为进一步研究血压调控与肠道健康之间的复杂联系提供了新的思路，也提示改善肠道屏障功能或许有助于高血压的防治。

▸ 炎症性肠病患者即便无症状也会出现肠道通透性增加

炎症性肠病（IBD）患者的肠道微生物群特征主要表现为促炎细菌数量的明显增加，同时多种细胞因子的表达也发生了显著变化。这些变化会导致机体免疫反应失衡，加剧炎症进程。

值得注意的是，在患者尚未出现明显的临床症状之前，尽管处于无症状期，肠道的通透性实际上已经发生了异常改变。这表明肠道屏障功能的损伤可能早于症状表现，为疾病的早期诊断和干预提供了理论依据。

▸ 肠道屏障和菌群稳定影响肝脏健康

研究数据显示，肠上皮细胞和血管屏障的损伤在非酒精性脂肪肝的发展过程中起着关键和必要的作用。肠上皮屏障功能的破坏，使得肠道内容物更容易进入血液循环，进而促进肝脏炎症和脂肪堆积。

此外，肠道菌群的失调以及肠道菌群结构的破坏与这一过程密切相关。肠道菌群异常会导致有害菌数量增加，正常菌群比例下降，其产生的代谢产物也会对肠道细胞产生毒性作用，影响细胞功能和屏障完整性。

这些机制不仅涉及非酒精性脂肪肝的发生与发展，在酒精性肝病中同样存在。酒精摄入可加重肠上皮与血管屏障的损伤，进一步削弱肠道屏障功能，从而成为酒精性肝病患者肠上皮功能障碍的主要原因之一。由此可见，肠道屏障及菌群的稳定性对于肝脏健康至关重要。

▸ 免疫性疾病患者存在菌群失调和屏障渗漏

类风湿性关节炎患者表现为血清zonulin水平升高、肠道菌群失调和屏障渗漏，强直性脊柱炎患者可见亚临床肠道炎症。潘氏细胞对肠道菌群失调的激活可能是疾病早期症状的原因，并证实了脊椎-关节轴的存在。

▸ 帕金森、自闭症患者存在胃肠道症状

在帕金森病中，患者在诊断前数年就表现出胃肠道症状。α-突触核蛋白是帕金森病的典型蛋白质，在肠道中合成，然后通过迷走神经运送到中枢神经系统。相比之下，自闭症谱系障碍儿童会出现肠道症状，如便秘、腹痛和腹泻。对肠道微生物群的研究表明，微生物群多样性与神经系统疾病、拟杆菌减少以及肠粘膜中紧密连接蛋白表达减少之间存在负相关关系。

▸ 糖尿病患者的肠道通透性发生变化

研究显示，肠道通透性变化早于1型糖尿病的临床症状出现，并且与紧密连接蛋白和生态失调的改变，尤其是丁酸盐产生菌减少密切相关。2型糖尿病患者的肠道菌群失调加重了屏障损伤，并促进了炎症状态，导致胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。

此外，2型糖尿病患者的高血糖有助于持续的促炎状态。肥胖则与慢性低度炎症密切相关，主要表现为脂肪组织中促炎巨噬细胞的活性增加。代谢紊乱在肥胖人群中也更为常见。

doi: 10.1007/s10238-024-01496-9

肠屏障损伤的诊断和评估

在间接或直接诊断试验中，可以评价肠屏障通透性水平。

▸ 口服物质测试

间接检测方法包括口服试剂后测定其在血液或尿液中的浓度，最常用的是糖。乳果糖/甘露醇（L/M）试验是评估小肠通透性的常用方法，通过测量尿中两者的排泄量进行判断。乳果糖为大分子，仅在细胞间连接受损时吸收，甘露醇为小分子能自由通过肠屏障。L/M试验非侵入性且灵敏度高，此外还可使用其他单一或多种糖类的检测方法。

▸ 测量内源物质水平

此外，还可以测量血液中内源性物质的水平。这样的生物标志物包括例如连蛋白、脂肪酸结合蛋白（FABP）、瓜氨酸、胰高血糖素样肽（GLP）-2、脂多糖、脂多糖结合蛋白（LBP）或粪便α1抗胰蛋白酶（AAT）。然而，这些测试不像糖测试那样敏感。

▸ 新型影像技术

新的成像技术，特别是共聚焦激光显微内镜，允许在体内评价静脉注射荧光素作为造影剂后肠屏障的完整性。共聚焦激光显微内镜目前用于诊断胃肠道癌症，以及肠易激综合征或乳糜泻。放大1000倍可以检测肠上皮内的病理变化。

▸ 肠道菌群检测

肠道菌群检测可以提供非常重要的间接线索和风险评估。肠道菌群与肠道屏障健康密切相关。菌群测序可以发现一些可能导致或指示肠道屏障通透性增加的风险因素，例如：嗜黏蛋白菌，AKK菌以及扭链瘤胃球菌等菌对的丰度，以及产丁酸菌减少，特定有害菌增多：某些细菌（如部分革兰氏阴性菌）会产生脂多糖（LPS），这是一种强烈的炎症触发物，会破坏肠道屏障。菌群多样性降低：通常一个多样性低、不稳定的菌群生态系统，其维护屏障功能的能力也会下降。

总之，肠道菌群检测可以揭示与肠道屏障功能受损相关的菌群失衡状态，提供有力的间接证据和风险预警。

调节屏障功能的治疗干预措施

功能性胃肠道疾病（FGID）在临床上发病率高、症状慢性且治疗效果有限，已成为重大公共卫生问题。多种病理机制被提出，其中屏障通透性受损是常见特征。局部免疫激活与屏障损伤的先后关系及其在症状发生中的作用仍需进一步研究。

目前的研究表明，治疗这些疾病的一个很有前景的策略，就是直接针对这道受损的屏障进行修复。

这主要包括两大类治疗方法：

一是直接使用药物来加固和修复肠道细胞间的连接，恢复屏障的完整性；

二是通过靶向调节局部的免疫反应，减轻炎症，从而间接保护和修复肠道屏障。

对屏障功能的直接影响

①谷氨酰胺可修复部分人群的肠道通透性

谷氨酰胺是一种非必需氨基酸，是肠细胞和结肠细胞的重要能量来源。谷氨酰胺在接受腔内禁食的Caco-2细胞中保持蛋白质合成和对离子和4 kDa葡聚糖分子的细胞旁渗透性。它还可降低大分子渗透性（40 kDa），其剥夺可促进TNF-α诱导的细菌易位，而不影响TEER。这些和其他体外研究表明，谷氨酰胺补充通过干扰泄漏途径恢复了对离子和小分子增加的细胞旁渗透性。

然而，在人身上的研究结果却不那么一致，有时甚至相互矛盾。这可能是因为补充谷氨酰胺的时机很关键——最好是在肠道屏障还没受损或者刚刚受损时就介入。

不过，最近一项针对腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者的研究带来了好消息：口服谷氨酰胺显著改善了患者的症状，并成功修复了他们受损的肠道通透性。这表明，对于特定人群，谷氨酰胺可能是一种修复“肠漏”的有效治疗选择。

②MLCK抑制剂有助于减轻肠漏

如前所述，通过肠上皮细胞的泄漏途径和细菌移位由肌球蛋白轻链激酶(MLCK)控制。因此，MLCK抑制剂可能是治疗或预防屏障功能改变的潜在药物。

MLCK的物质是控制肠道屏障“阀门”的关键开关。当它被激活时，肠道细胞间的连接就会松开，导致“肠漏”和细菌穿透。因此，开发能抑制MLCK的药物（即MLCK抑制剂）就成了一种非常有前景的治疗思路。

目前，这类药物在动物实验中已有效预防压力或毒素引起的肠道通透性增加及内脏高敏。如果能在人类中安全应用，MLCK抑制剂有望成为治疗“肠漏”相关胃肠疾病的新选择。

③Zonulin肽抑制剂可能修复通透性并预防肠炎

研究发现，Zonulin是一种调节肠道通透性的关键物质。当肠道受麸质或特定细菌等刺激时，Zonulin释放，可打开细胞间紧密连接，增加肠道通透性，导致“肠漏”。

基于此，科学家开发了Zonulin肽抑制剂（如醋酸拉唑肽），能有效阻断Zonulin作用，“锁上”肠道屏障。动物实验显示该药物可修复通透性并预防肠炎，但其在人类中的疗效尚需验证。

临床试验中，虽然乳糜泻患者用药后自觉症状改善，但肠道通透性并无明显下降。因此，Zonulin抑制剂是否能真正用于胃肠道疾病治疗，还需进一步研究确证。

对免疫激活的影响

研究发现，FGID中的炎症主要与肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T细胞的轻度活化有关。因此，目前的治疗尝试大多集中在稳定“肥大细胞”上，因为它在肠易激综合征（IBS）等疾病中扮演了核心角色。

①药物治疗

一些药物已经显示出潜力：

-5-氨基水杨酸：可以减少炎症细胞的浸润。

-酮替芬和色甘酸二钠：作为肥大细胞稳定剂，它们在改善IBS和功能性消化不良（FD）的症状方面取得了良好效果，但其具体如何修复肠道屏障的机制还有待阐明。

此外，一些靶向神经调节和抑制肥大细胞的新型药物（如CRF拮抗剂、大麻素类物质）在动物实验中也表现不错，但它们在人体中的实际效果还需要进一步的临床研究来验证。

②缓解肠道炎症的药物

生物治疗主要包括促炎细胞因子抑制剂和整合素拮抗剂：抗TNF治疗、抗IL-12/23治疗、抗整合素治疗。生物疗法，尤其是抗TNF疗法是有效的治疗方法，但对TNF抑制剂的原发性无效或部分患者的继发性无效需要寻找新的治疗方案。

重要的是，炎症环境可能会对上皮干细胞的功能产生负面影响，因此可能会阻碍健康上皮的重建。 肠漏的治疗应该开始尝试确定肠屏障损伤的原因，然后消除这个因素。在肠道屏障恢复之前，使用缓解肠道炎症的药物似乎是合理的。

③恢复肠道微生物群

益生菌是活的微生物，对宿主的健康有有益的影响。益生菌管理减少肠渗漏，其中，影响肠道免疫调节和抗炎作用（例如，sIgA产生的增加）、抗炎作用、加强上皮屏障（例如，粘蛋白和短链脂肪酸（SCFA）的合成增加，以及限制病原微生物生长的细菌素（例如β防御素）的产生。

益生菌还可以增加构成紧密连接的蛋白质的合成。对肠道屏障状态具有保护作用的益生菌主要有鼠李糖乳杆菌GG、乳双歧杆菌BB-12、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌等。

恢复正常肠道微生物群的另一种方法是粪便微生物群移植（FMT）。该疗法涉及将从健康供体获得的胃肠道微生物群转移到受体的胃肠道。实施前需准确评估患者和供体的肠道及菌群状况，避免盲目移植导致免疫反应和屏障损伤。

④低FODMAP饮食并增加多酚摄入

FODMAP饮食以短链碳水化合物和多元醇为主，这些成分吸收不良且易发酵，因渗透性强会增加肠腔含水量。FODMAP对肠道微生物群和屏障功能有益，但IBS或IBD患者采用低FODMAP饮食更能减少气体和肠腔扩张，减轻症状。

研究显示，维生素A和D可多途径改善肠道屏障，充足摄入能提升微生物多样性、强化紧密连接、调节免疫反应。

膳食纤维通过发酵生成短链脂肪酸（如丁酸盐），有助于加强粘蛋白和紧密连接，调节免疫，防止屏障通透性增加。

多酚类物质有助于增强紧密连接和黏液分泌，提高抗氧化力，富含多酚的饮食有助于降低肠道屏障障碍风险。

部分草药如普洱茶、芙蓉、蒲公英、姜黄等具备调节微生物群、强化屏障和抗炎作用，但其机制和疗效尚不完全明确，需注意提取纯度。

蘑菇富含维生素D、多酚和多糖，是益生元来源，可通过调节儿茶酚胺及炎症反应影响肠道微生物群。

⑤适当体力活动可降低肠道屏障障碍风险

众所周知，体育活动或锻炼可以增加肠道微生物群的多样性，增强SCFA的产生并刺激抗炎机制，主要是有氧运动，如跑步，骑自行车，健身运动，可以降低肠道屏障功能障碍的风险。

研究结果表明，体力活动以依赖于运动强度的方式调节肠道屏障通透性水平。定期、中等强度的体育锻炼对肠道上皮状态和肠道屏障完整性有积极影响。运动增加了肠道微生物组的多样性，有助于维持肠道屏障的完整性，还显示出抗炎和抗氧化作用。适度的体力活动可能是治疗肠漏的一个有利因素。

但是，高强度的体力活动，典型的竞争性或极限运动，与胃肠道疾病和肠道通透性增加的症状的高发病率相关。这是身体的应激源，由于体内血液的重新分配，体温过高和脱水，导致肠细胞缺氧。

结语

近几十年来，过敏性和自身免疫性疾病的发病率显著增加，例如哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、食物过敏、乳糜泻和炎症性肠病。全身性和代谢性疾病，如糖尿病、肥胖症、多发性硬化症、类风湿性关节炎、红斑狼疮、强直性脊柱炎以及阿尔茨海默病、帕金森病、慢性抑郁症和自闭症谱系障碍也成为日益严重的健康问题。

现代生活中的食品添加剂、抗生素滥用、环境污染物、慢性压力和过度依赖加工食品等因素正是导致这一代人屏障功能普遍衰退的隐形杀手。面对这一挑战，当前的科学建议首先聚焦于预防屏障损伤，通过建立标准化检测体系、开发肠道友好型产品替代有害化学物质、推广个性化营养干预等手段来实现。

食品工业也将从”填饱肚子”向”滋养健康“转型、医疗健康从”治疗疾病”向”维护屏障”转变、营养保健从”营养补充”向”功能修复“升级等多个行业带来了前所未有的发展机遇。

通过将传统医疗手段与肠道屏障修复、微生物群调节相结合，不仅能显著提高疾病治疗效果，更重要的是实现从“治病”到”防病”的医疗模式转变。

主要参考文献：

Macura B, Kiecka A, Szczepanik M. Intestinal permeability disturbances: causes, diseases and therapy. Clin Exp Med. 2024 Sep 28;24(1):232.

Farré R, Vicario M. Abnormal Barrier Function in Gastrointestinal Disorders. Handb Exp Pharmacol. 2017;239:193-217.

Brandl C, Bucci L, Schett G, Zaiss MM. Crossing the barriers: Revisiting the gut feeling in rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2021;51(4):798–810.

Ramakrishna BS. Role of the gut microbiota in human nutrition and metabolism. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(Suppl 4):9–17.

Bäumler AJ, Sperandio V. Interactions between the microbiota and pathogenic bacteria in the gut. Nature. 2016;535(7610):85–93.

Ostaff MJ, Stange EF, Wehkamp J. Antimicrobial peptides and gut microbiota in homeostasis and pathology. EMBO Mol Med. 2013;5(10):1465–83.

Hansson GC. Role of mucus layers in gut infection and inflammation. Curr Opin Microbiol. 2012;15(1):57–62.

Gerbe F, Legraverend C, Jay P. The intestinal epithelium tuft cells: specification and function. Cell Mol Life Sci. 2012;69(17):2907–17.

Anderson JM, Van Itallie CM. Physiology and function of the tight junction. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009;1(2):a002584.

Drąg J, Goździalska A, Knapik-Czajka M, Matuła A, Jaśkiewicz J. Nieszczelność jelit w chorobach autoimmunologicznych. Państwo i Społeczeństwo. 2017;17(4):133–46.

Camilleri M. Leaky gut: mechanisms, measurement and clinical implications in humans. Gut. 2019;68(8):1516–26.

Wood Heickman LK, DeBoer MD, Fasano A. Zonulin as a potential putative biomarker of risk for shared type 1 diabetes and celiac disease autoimmunity. Diabetes Metab Res Rev. 2020;36(5):e3309.

Chelakkot C, Ghim J, Ryu SH. Mechanisms regulating intestinal barrier integrity and its pathological implications. Exp Mol Med. 2018;50(8):1–9.

Wright SL, Kelly FJ. Plastic and human health: a micro issue? Environ Sci Technol. 2017;51(12):6634–47.

Yee M-L, Hii L-W, Looi CK, et al. Impact of microplastics and nanoplastics on human health. Nanomaterials.2021;11(2):496.

Holloczki O, Gehrke S. Can nanoplastics alter cell membranes? ChemPhysChem. 2020;21(1):9–12.

Holloczki O, Gehrke S. Nanoplastics can change the secondary structure of proteins. Sci Rep. 2019;9(1):16013.

Xu M, Halimu G, Zhang Q, Song Y, Fu X, Li Y, Li Y, Zhang H. Internalization and toxicity: a preliminary study of effects of nanoplastic particles on human lung epithelial cell. Sci Total Environ. 2019;694:133794.

Jin Y, Lu L, Tu W, Luo T, Fu Z. Impacts of polystyrene microplastic on the gut barrier, microbiota and metabolism of mice. Sci Total Environ. 2019;649:308–17. 

构建心律之桥：揭秘肠道微生物与心律失常之间的联系

谷禾健康

你是否有时会感到心悸、心慌、胸闷、气短、头晕、乏力？你是否有时感觉自己的心跳过快或过慢？

如果有上述情况，就要引起重视了，你可能存在心律失常。心律失常是最常见的心脏疾病之一，涉及到心脏的电活动节奏异常。根据发病机制和心电图特征被可以为不同类型，包括窦性心律失常、房性心律失常和室性心律失常。

长期熬夜，不健康的饮食，吸烟酗酒，压力大，过度劳累等各种因素都导致心律失常发病率越来越高和越来越年轻化。

与此同时，新冠肺炎的爆发也引起了人们对心律失常的关注。心律失常的治疗和预防，对于维持心脏健康和预防并发症的发生具有重要意义。

已有大量证据表明肠道微生物群及其代谢物对心血管健康具有重大影响，这为心律失常的治疗和预防带来了新的思路。

本文我们讨论了肠道微生物及其代谢物如何通过多种机制影响心律失常。目前公认的心律失常机制，包括结构重塑、电生理重塑、神经系统调节异常以及其他与心律失常相关的疾病。

最后介绍了与肠道微生物群相关的潜在的治疗策略，包括使用益生菌和益生元、粪便微生物移植和免疫调节剂等。

目录

1.了解心律失常

-心律失常的症状

-心律失常的分类

-发病率及高发人群

-心律失常的风险因素

2.心律失常患者的肠道微生物特征

-房性心律失常患者的肠道微生物

-室性心律失常患者的肠道微生物

-肠道菌群代谢物对心律不齐的影响

3.肠道微生物失调和心律失常的发生

-结构改造

-电生理重塑

-神经系统调节

4.其他疾病与心律失常的关系

-胃肠道疾病易诱发心律失常

-房颤患者易得胃肠道疾病

-与心律失常相关的其他疾病

5.心律失常的治疗

-饮食调整:多吃有益的脂质和膳食纤维

-补充益生菌、益生元

-药物与肠道微生物的相互作用

-粪菌移植

-免疫调节剂

-病因治疗和药物治疗

6.总结

以下是谷禾写过关于心血管疾病系列的文章，点击可查看：

肠道微生物群：心力衰竭的新治疗靶点

微生物组-神经免疫轴：心血管疾病的预防和治疗希望

饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用

间歇性禁食 & 肠道菌群 & 心血管代谢疾病

肠道微生物群与心血管疾病：机遇与挑战

最新研究进展 | 肠道微生物群在冠心病中的作用

与心血管疾病相关的肠道菌群代谢产物或毒素

-正文-

01
了解心律失常

心律失常(cardiac arrhythmia)是指心脏电传导系统异常所引起的心跳不规则、过快或过慢等症状的总称。

正常心律起源于窦房结，频率60次～100次/分（成人），比较规律。窦房结冲动经正常房室传导系统顺序激动心房和心室，传导时间恒定（成人0.12～1.21秒）。

然而随着我国人口老龄化的进展和生活方式的改变，心律失常发病率快速上升，且呈年轻化和不断增长的趋势。

▼

心律失常的症状

心律失常的症状轻重不一，取决于发病的类型以及持续的时间，以及原发病的严重程度。

随着疾病的发生发展，患者发病早期可有心悸、出汗、乏力、透不过气等症状，此时，若心律恢复正常则无严重不适，若进一步发展可导致头晕、黑朦、晕厥，甚至猝死等。

▸ 心律失常可能伴随的症状

心律失常伴有明显的外周血流动力障碍时，还会出现相应器官受损的症状:

•脑:视力模糊、头晕、黑朦、晕厥等;

•胃肠道:腹胀、腹痛、腹泻等;

•肾:尿频、尿急、多尿等;

•肺:胸闷、气促、呼吸困难等。

▼

心律失常的分类

临床上根据心律失常的发生部位、机制及频率不同，可细分为许多种。

Frampton J,et al.Yale J Biol Med.2023

▸ 根据发病部位区分

按照心律失常发病部位可以分为窦性心律失常、房性心律失常、交界性心律失常、室性心律失常和束支心律失常。具体如下：

•窦性心律失常：包括窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦房传导阻滞、病态窦房结综合征；

•房性心律失常：包括房性早搏、房性心动过速、房室折返性心动过速、房室结折返性心动过速、房扑、房颤等；

•交界性心律失常：包括交界性早搏、交界性心动过速、房室传导阻滞等；

•室性心律失常：包括室性早搏、室性心动过速、室扑、室颤、室内传导阻滞等；

•束支心律失常：包括左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、左前分支阻滞、左后分支阻滞等。

注：心房颤动（AF）是较为常见的心律失常。

▸ 根据发病机制区分

按发生机制可以分为冲动形成异常和冲动传导异常两大类：

•冲动形成异常：包括窦性心律失常，比如窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性心律不齐、窦性停搏，还有异位心律失常，比如房性逸搏和逸搏心律，交界性逸搏和逸搏心律、室性逸搏和逸搏心律。

•冲动传导的异常：这种情况其实主要是包括传导阻滞，比如窦房传导阻滞、房室传导阻滞，另外还有完全性左束支传导阻滞、完全性右束支传导阻滞。

▸ 根据心律快慢区分

临床上常以心率快慢进行分类，分为快速型与缓慢型失常两大类。

•常见的缓慢型心律失常(心率<60次/分）包括:窦性心动过缓、窦性停搏、病态窭房结综合征、窦房传导阻滞。

•常见的快速型心律失常(心率>100次/分）包括:早搏、窦性心动过速、房性心动过速(心房扑动、心房颤动)、室上性心动过速、室性心动过速(心室扑动、心室颤动)等。▼

发病率及高发人群

心律失常的确切发病率较难统计，根据研究数据显示，全球范围内心律失常的发病率大约在2%至4%之间，其中老年人中的患病率可能高达10%左右。

其中窦性心律不齐发病率最高，约占25%-27；窦性心动过速次之，约为20%-22％；窦性心动过缓，约13%-15%；室性早搏，约14%-16%；房颤，约11%-15％；房室传导阻滞，约5%-7％，其他各种心律失常约为5%-8％。

▸ 老年人和心血管疾病患者易发生心律失常

老年人和心血管疾病患者是心律失常的高发人群。

随着年龄的增长，心脏功能开始下降，心律失常的患病率也逐渐增加。

同时，存在高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病的人群也更容易患上心律失常。

其他一些潜在因素，如家族史和遗传因素，也可能增加个体患上心律失常的风险。

▼

心律失常的风险因素

•年龄

随着年龄增长，心脏的功能会逐渐下降，从而增加心律不齐的风险。

•遗传

某些心律不齐类型可能与家族遗传有关，如果家族中有人患有心律不齐，那么你也可能面临较高的风险。

•心脏疾病

一些心脏疾病，如冠心病、心肌病、心脏瓣膜病等，可以增加心律不齐的风险。

•高血压

长期存在的高血压会对心脏造成损害，增加心律不齐的发生率。

•代谢紊乱

糖尿病、甲状腺功能异常等代谢紊乱疾病会对心脏功能产生影响，增加心律不齐的风险。

•药物滥用

某些药物（如某些心脏药物、精神类药物）滥用会干扰心脏的正常搏动。

•胸部手术

尤其是心脏手术、麻醉过程、心导管检查、各种心脏介入性治疗等可诱发心律失常。

此外，日常生活中也存在着很多诱发心律失常的因素，例如大量饮酒或咖啡、饮浓茶、情绪激动、剧烈运动等均可导致正常人发生快速性心律失常。

02
心律失常患者的肠道微生物特征

健康成年人体内存在数万亿微生物。值得注意的是，肠道微生物被称为与人类细胞基因组并列的“第二大基因组”。

几十年来，研究人员一直致力于探索心律失常的病因、机制和治疗方法。同时，不断更新的证据表明，肠道菌群不仅与人体健康和体内平衡维持密切相关，而且与包括心律失常在内的多种疾病的发生和发展密切相关。

Rashid S,et al.Ann Noninvasive Electrocardiol.2023

▼

房性心律失常患者的肠道微生物

房颤，作为心律失常的一种重要类型。肠道微生物组与房颤的关系已得到初步认识，肠道微生物组及其代谢产物在心房结构重塑和电重塑方面与房颤的发生密切相关。

宏观基因组学和代谢组学分别作为研究肠道微生物组组成及其代谢物变化的重要研究工具，在探索肠道微生物组与心律失常的关系中发挥着重要作用。

最近，一些研究报告了与健康对照组相比，房颤患者中肠道微生物群变化的特征。

▷房颤患者体内有害细菌过度生长

使用宏观基因组学和代谢组学技术分析了50名健康对照者与50名房颤患者的肠道微生物群及其代谢物的组成。

研究发现，房颤患者的肠道微生物群中基因数量显著增加，样本内多样性（香农指数）也增加，这表明他们的肠道菌群具有更高的丰度和多样性。

较多的基因和属种表明房颤患者体内可能存在多种有害细菌过度生长。瘤胃球菌（Ruminococcus）、链球菌（Streptococcus）、韦荣氏球菌（Veillonella）和肠球菌（Enterococcus）等属在房颤患者中更为富集。

瘤胃球菌具有与炎症性肠病发展相关的促炎特性；链球菌在患有高血压、慢性心力衰竭和急性心血管事件的人群中也被证明是升高的。

来自日本的一项研究表明，与对照组相比，房颤患者的肠杆菌（Enterobacter）减少，而副拟杆菌（Parabacteroides）、Lachnoclostridium、链球菌（Streptococcus）和另枝菌属（Alistipes）增加。

▷胆汁酸、油酸含量显著下降

对健康受试者和房颤患者的粪便和血清样本进行代谢组学分析，其中胆汁酸、油酸、亚油酸和α-亚麻酸的含量显著降低。

研究表明，油酸、亚油酸和α-亚麻酸具有心脏保护作用，亚油酸和α-亚麻酸可以预防和终止由溶血磷脂酰胆碱或酰基肉碱引起的心律失常。

▷丁酸弧菌等有益菌的减少

心房颤动是一种进行性疾病。根据发作持续时间可分为阵发性房颤和持续性房颤。

采用宏基因组学和代谢组学相结合的分析方法来研究房颤持续时间与肠道微生物群之间的关系。

该研究包括20名健康个体、20名持续性房颤患者、12名房颤持续时间小于12个月和8名房颤持续时间大于12个月的患者。

与对照组相比，阵发性房颤组和持续性房颤组瘤胃球菌和链球菌等的丰度增加。丁酸弧菌属随病程呈下降趋势，丁酸弧菌属可产生短链脂肪酸并对宿主有有益作用。

粪弧菌属（Vibrio faecalis spp.）随时间呈上升趋势，粪弧菌可以极大地促进慢性精神分裂症患者发生冠心病。

心律失常组和对照组之间肠道微生物群的变化

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

这些证据表明，有益菌的减少或致病菌的增加以及代谢物的改变可能与心房颤动密切相关，甚至可能在心脏结构重塑中发挥关键作用。

▼

室性心律失常患者的肠道微生物

室性心律失常是临床最常见的心律失常之一。之前的一项研究发现左心室间隔或后壁厚度是室性心律失常发病率和复杂性增加的重要因素。而胎儿左心室生长可能是室性心律失常的原因之一。

▷新生儿肠道微生物多样性较低影响左心室后壁厚度

研究发现胎儿左心室生长与出生时肠道微生物群的组成有关，其中新生儿左心室后壁的厚度与肠道微生物群多样性较低有关，以及抗重塑作用相关的细菌（乳杆菌等）的耗竭和与炎症功能相关的细菌的富集（肠杆菌类等）。

肠道微生物群诱导的促炎特征在胎儿发育过程中促进心室生长，孕妇早期基于微生物群的调节可能会降低室性心律失常的发生率和不良结局。

肠道可以通过促进全身炎症和感染来影响危重患者。宿主防御机制在应激和粘膜缺氧的情况下分解，导致细菌和毒素的转移，从而通过内源性和外源性炎症反应引起心肌损伤。

▷婴儿早期室性心律失常与肠道微生物相关

根据研究，室性快速心律失常与50%至75%的心源性猝死直接相关。最近发现，与健康对照婴儿相比，在婴儿猝死综合症婴儿的肠道中发现了更高比例的艰难梭菌、Cl. innocuum和多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）。

多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）似乎介导粘膜-肠道屏障的形成，并通过其对物种特异性蛋白质抗生素表达的影响来帮助抵御病原体入侵。

致病性梭菌会破坏EC紧密连接或引发炎症反应，这两者都会损害肠壁的完整性。因此，婴儿早期室性心律失常可能与异常肠道微生物的建立有关。对于婴儿的健康和早期发育，创造健康的肠道微生物被认为是至关重要的。

▼

肠道菌群代谢物对心律不齐的影响

肠道微生物代谢就会产生生物活性代谢物，这些代谢物可以直接或间接影响宿主的生理过程。

肠道微生物群衍生的代谢物可以被宿主肠道吸收，影响肠道免疫细胞，并在宿主循环中检测到。它们充当信号分子影响重要的代谢途径。一些代谢物已被证明可以调节心律不齐的促进机制。

肠道微生物群衍生代谢物对心律失常的影响

Gawałko M,et al.Cardiovasc Res.2022

1

氧化三甲胺

氧化三甲胺（TMAO）是含有肝黄素的单加氧酶氧化三甲胺的产物，也是参与房颤发病机制研究最广泛的微生物代谢产物。

氧化三甲胺过高影响房颤的发生

在犬模型中，局部注射氧化三甲胺激活心房自主神经节丛并促进心律失常，可能通过激活核因子-κB p65信号传导和增加炎症细胞因子的表达。

此外，在房颤患者的肠道中观察到三甲胺形成的微生物基因和三甲胺微生物生产者的显著增加。

尽管小型研究表明，血清氧化三甲胺水平升高可预测房颤患者的血栓栓塞事件，但这种关联的有效性和重要性需要在更多的房颤人群中进一步评估。

氧化三甲胺促进心律不齐的危险因素

此外，氧化三甲胺可能通过促进各种心律不齐危险因素（例如通过促动脉粥样硬化作用产生的代谢综合征和高血压、肾素-血管紧张素系统调节和主动脉硬化）来增强对房颤的易感性。

在蛋白质组学分析中，与非房颤受试者相比，房颤患者的心耳和血浆样本中的胆碱（TMAO前体）含量更高。

在对三个前瞻性队列进行的汇总分析中，血浆和膳食中胆碱的摄入量与后期房颤风险呈正相关。

2

硫酸吲哚酚

硫酸吲哚酚会引起氧化应激导致心律失常

在实验研究中，硫酸吲哚酚通过引起氧化应激和心肌细胞钙处理失调，增加肺静脉和左房心律失常的发生，并减少窦房结起搏器的活性。

在临床环境中，高浓度硫酸吲哚酚(≥0.65 μg/mL)可预测房颤复发风险3.7倍。相反，房颤的导管消融与硫酸吲哚酚血清浓度降低相关，这表明房颤本身可能会增加硫酸吲哚酚的产生。

在动物研究中，硫酸吲哚酚会增加促炎和促纤维化信号分子的表达，并引起氧化应激，从而可能导致房颤。

注：在这些实验研究中，所使用的硫酸吲哚酚浓度大大超出了其在血浆中的生理范围，使其在促进房颤中的潜在作用还不确定。

3

脂多糖

脂多糖是一种存在于革兰氏阴性菌（特别是埃希氏菌属）外层的内毒素。

脂多糖增加了心房促炎因子浓度

在犬模型中，给予脂多糖会增加心房促炎细胞因子的浓度，从而增加连接蛋白43的表达并导致连接蛋白偏侧化。

脂多糖会下调L型钙通道（α1C和β2亚基）的表达并缩短有效不应期。异常的钙处理和连接蛋白调节是诱导房颤的潜在机制。

L-型钙通道是一种电压依赖性钙通道。

脂多糖水平过高增加心血管疾病风险

尽管脂多糖对房颤发病机制的直接影响尚未研究，但脂多糖水平升高的房颤患者似乎有较高的不良心血管事件风险。

脂多糖可能通过加速动脉粥样硬化间接导致心律不齐，并可能诱发左心室功能障碍和心力衰竭，这两者都会增加心律不齐的风险。

4

胆汁酸

初级胆汁酸，例如鹅去氧胆酸，通过与氨基酸（牛磺酸或甘氨酸）结合形成胆汁盐，并进一步分泌到小肠中。

牛磺酸结合的胆汁酸可以通过心脏钠钙交换体刺激诱导膜电位变化并激活心肌细胞中毒蕈碱M2受体/乙酰胆碱调节的钾电流，这可能促进心房颤动。

鹅去氧胆酸等胆汁酸的水平影响心脏

鹅去氧胆酸已被证明可引起心房心肌细胞凋亡，这可能导致房颤的演变，促进结构重塑，通过法尼素X受体促进心脏损伤和纤维化，并通过NLRP3炎症小体激活加重炎症过程。

另一方面，熊去氧胆酸通过稳定细胞膜电位在预防心律失常中发挥作用。胆汁酸还可能通过参与葡萄糖和脂质代谢间接诱导房颤，并通过调节皮质醇和醛固酮水平的11β-羟基类固醇脱氢酶将血压维持在正常范围内。

5

短链脂肪酸

结肠微生物群发酵葡萄糖和膳食纤维会产生短链脂肪酸，主要是乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐。

短链脂肪酸是房颤发病的潜在促成因素。短链脂肪酸负责促进粘液产生，从而改善肠道屏障功能，并且对于其中一些来说，还可以通过抑制组蛋白脱乙酰酶影响免疫调节。

短链脂肪酸水平过低会导致心律不齐风险升高

短链脂肪酸水平低会导致代谢物感应G蛋白偶联受体结合不良，从而损害肠道完整性并促进脂多糖等物质进入血液和组织。

丙酸盐刺激胰高血糖素样肽-1和肽YY的释放，降低肥胖风险并增加肾素释放，从而改变两个重要的心律不齐风险因素。

另外，乙酸盐会导致血脂异常，并通过大脑中副交感神经系统的激活增强胰岛素（由胰腺）和生长素释放肽（由胃粘膜）的分泌，从而促进肥胖。

心律不齐组和对照组之间的肠道微生物代谢

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

小结

总之，这些研究表明：与健康人群相比，心律不齐人群经常伴随着肠道有益细菌的减少、心血管保护性代谢物的减少以及对健康有害的代谢物的增加。

03
肠道微生物失调和心律失常的发生

近年来，越来越多的相关研究证明，肠道微生物紊乱与缺血性心肌病、心力衰竭、甚至心律失常有关。

下面将讲述肠道微生物如何利用代谢物、炎症因子、免疫细胞作为介质，通过神经、血液、直接作用于心肌组织，最终导致心律失常的发生。

肠道微生物群和代谢物引起心律失常的机制

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

▼

结构改造

心肌重塑是指在快速心律失常的进展过程中，心肌原有的电生理和组织学特征发生了一定的变化。心肌重塑的主要表现之一是结构重塑，包括心肌细胞凋亡、心房基质纤维化等。

这主要是由于高血压、冠心病、糖尿病、肥胖等多种原因，导致心肌细胞内质网、线粒体等细胞器的结构、形态和数量发生变化，导致心肌细胞肥大、凋亡、坏死和心肌间质纤维化。

最后，肌壁不断增厚，心腔容积不断扩大，最终促进快速心律失常的发生。

短链脂肪酸通过减少炎症反应保护心血管

免疫炎症的减少可以通过肠道细菌产生的短链脂肪酸减轻心脏肥大、纤维化、血管功能障碍和高血压。

对免疫细胞的抗炎作用是通过短链脂肪酸实现的，例如丙酸可以诱导CD25+Foxp3+ Treg的分化和抑制功能。丙酸还通过抑制组蛋白脱乙酰酶或通过GPRs和嗅觉受体发挥心脏保护作用。

丙酸对心脏的保护主要取决于调节性T细胞的作用。

短链脂肪酸可以通过减少炎症反应对心血管的不利影响来预防或延缓心律失常的发生。

其他肠道代谢物通过炎症途径对心律失常的影响

肠道微生物产生的其他代谢物也可能通过炎症途径引起心律失常。

氧化三甲胺

氧化三甲胺激活NLRP3炎症小体导致人脐静脉炎症和内皮功能障碍。随着炎症标志物显著增加，活化的白细胞被招募来诱导血管炎症，这表明氧化三甲胺增强动脉粥样硬化和心血管风险的可能机制。

硫酸吲哚酚

硫酸吲哚酚可以通过氧化应激诱导肺静脉和房性心律失常。在窦性心律的患者中发现，射频电流导管消融后，患有高硫酸吲哚酚的房颤患者血清硫酸吲哚酚水平降低，这表明血清硫酸吲哚酚不仅可能诱发房颤，而且可能受到房颤的影响。

心肌肥厚和心肌纤维化影响心律失常

心肌肥厚和心肌纤维化是心律失常的重要原因。肠道微生物可以产生琥珀酸、乳酸、乙酰辅酶A，并进一步代谢成短链脂肪酸。其中一些与心肌肥大和心肌纤维化密切相关。

研究表明，丙酸可以在T细胞的帮助下减轻炎症反应，减轻小鼠心肌肥厚、纤维化、血管功能障碍和高血压。

亚油酸和α-亚麻酸抑制活性氧的产生并下调p38 MAPK途径β生长因子的激活和转化、发挥保护作用。它在心房纤维化中发挥调节作用，影响房颤的进展。

总之，有充分的证据表明，肠道微生物及其代谢物可以通过多种方式影响心肌肥大和纤维化，这很可能是心律失常发生的基础。

心肌细胞凋亡

鹅去氧胆酸已被证明可引起心房心肌细胞凋亡，这可能有助于结构重塑。鹅去氧胆酸与左心房低电压区呈正相关，可能促进心房肌细胞凋亡。

此外，丁酸通过抑制增殖和凋亡来促进血管平滑肌细胞的生长。氧化三甲胺通过琥珀酸脱氢酶复合物B亚基上调诱导活性氧促进血管内皮细胞凋亡，这可能有助于动脉粥样硬化病变的进展。

▼

电生理重塑

心脏的功能就像机械泵一样，确保向全身和肺部持续供应血液。因此，人类心脏每天会进行100,000 次成功且协调的收缩。

由于心脏收缩受到严格的电调节，失衡会导致心律失常。这些收缩是由称为动作电位的电信号控制的。肠道微生物失衡引起的心肌重塑还反映在电生理重塑（心肌细胞膜表面离子通道的改变）。

通过钠离子通道影响心肌电活动

众所周知，钠通道是产生动作电位的关键通道，由此产生的细胞内和细胞外钠离子浓度的变化对心脏动作电位的产生很重要。

肠道微生物参与胆汁酸的代谢，胆汁酸诱导的心律失常发生的可能机制是与细胞膜和细胞膜离子通道或转运蛋白的相互作用。

研究发现牛磺胆酸通过刺激心肌中的钠钙交换诱导膜电位变化，导致内向电流密度增加和静息膜电位去极化，进而影响心肌电活动。

然而，也发现熊去氧胆酸在诱导心律失常方面无效，熊去氧胆酸偶联保护富含胆固醇的质膜免受疏水性胆汁酸的毒性作用，从而保护细胞免受心律失常的影响。

注：房颤患者的血清熊去氧胆酸偶联物水平明显较低，非熊去氧胆酸水平较高。

这表明，较高水平的毒性（致心律失常）和较低水平的保护性胆汁酸创造了一个心律失常阈值较低的环境，因此可能导致心律失常。

钾离子通道与持续性房颤相关

钾离子通道代表心脏中最多样化的离子通道，其中心脏乙酰胆碱激活的内向整流钾电流（IKACh）通道的激活是副交感神经系统对心脏功能的生理控制的重要组成部分。

目前，越来越多的研究证实，激活的内向整流钾电流被认为是持续性房颤中的背景内向整流器，因此有助于缩短动作电位持续时间并稳定高频电转子的形成，从而导致持续性房颤。

钙离子通过多种机制影响心律失常

Ca2+是一种普遍存在的第二信使，调节多种生物过程，包括激素产生、肌肉收缩、突触传递、增殖和死亡。越来越多的证据表明房颤和其他心脏疾病，与Ca2+相关。

因此，对心脏钙通道的任何影响都可能导致心律失常。在一项实验研究中，硫酸吲哚酚通过引起心肌细胞的氧化应激和钙处理失调，增加了肺静脉性心律失常和左心房心律失常的发生，并降低了窦房结起搏器的活性。

脂多糖还可以上调NLRP3系统，这除了引起结构重塑外，还可以导致心房动作电位的重新进入，促进收缩和舒张期间自发肌浆网Ca2+释放频率的增加，这可能导致去极化后延迟并触发异位活动，从而影响心肌电活动。

这些机制为钙调节促进心律失常提供了证据。

▼

神经系统调节

人们对肠脑轴自下而上的信号传导知之甚少。然而，心脑轴的自上而下信号传导已被广泛研究。通过自主神经系统和迷走神经系统，神经系统可以控制心率。

心律失常可能是由于中枢神经系统限制副交感神经张力同时提高交感神经张力的能力而引起的。

注：神经系统调节心脏的机制非常复杂。植入的神经节丛中可能有数百到数千个自主神经元。

自主神经系统

心律失常的形成和维持在很大程度上取决于自主神经系统。

大脑和脊髓中的神经元以及连接心脏的神经组成了外源性心脏自主神经系统。在心脏本身以及沿着胸腔的大静脉中，自主神经元和神经构成了内在心脏自主神经系统的大部分。

•通过心脏自主神经系统调节房颤和室性心律失常

在犬模型中，局部注射氧化三甲胺可能通过激活 p65 核因子-κB 信号传导和增加炎症细胞因子的表达来激活心房自主神经丛并促进心律失常。

已经证明，房颤或室性心律失常的病理生理学是由心脏自主神经系统调节的。有证据表明，在发生室性心律失常之前，左心交感神经就已过度活跃，而左星状神经节的激活可大大增加室性心律失常发生的可能性。

研究结果表明，与对照组相比，静脉注射和局部氧化三甲胺治疗显著增强了左星状神经节功能和活性，从而提高了心脏交感神经张力，并恶化了缺血引起的室性心律失常。

同时，氧化三甲胺可显著促进促炎标志物的表达，如IL-1、IL-6、TNF-α，这可能进一步导致交感神经过度活跃并影响室性心律失常的发展。

迷走神经系统

调节心律受到迷走神经的负面影响。迷走神经放电增强钾通道电流，减少动作电位持续时间并稳定折叠转子。

•肠道微生物及其代谢物通过迷走神经影响心律

微生物群可以通过肠道内分泌细胞直接或间接触发迷走神经传入纤维。迷走神经传入纤维通过中枢自主神经网络刺激中枢神经系统。迷走神经传入纤维可以通过炎症反射触发传出纤维。

根据物质的不同，微生物群产生的不同代谢物可能以不同的方式激活迷走神经传入纤维。例如，油酸，一种长脂肪酸，通过胆囊收缩素介导的机制作用于迷走神经传入纤维；而丁酸，一种短脂肪酸，直接影响传入末梢。

04
其他疾病与心律失常的关系

Part 1
胃肠道疾病易诱发房颤

▼

胃肠道炎症性疾病

√较高的C反应蛋白增加心房颤动风险

炎症似乎在心律失常的发病机制中发挥着重要作用。C反应蛋白 (CRP) 升高与心房颤动相关，持续性心房颤动的平均C反应蛋白水平高于阵发性心房颤动中观察到的水平，表明炎症状态可能会促进心房颤动的持续存在。

C反应蛋白是一种非特异性炎性标志物，由肝脏合成的用于保护身体的急性时相反应蛋白。

在纵向研究中，较高的C反应蛋白会相应增加心房颤动风险。最后，在没有心血管合并症的情况下，严重败血症和急性全身炎症反应与新发心房颤动相关。

√炎症性肠病患者心房传导发生了改变

在一项研究中，观察到炎症性肠病患者的心房传导发生了改变，这是通过心电图上P波离散度的增加来衡量的。

在两项针对炎症性肠病患者的小型研究中，与参考对象相比，经胸超声心动图测量的心房机电传导时间延长。

丹麦的一项病例对照研究涉及24499例炎症性肠病病例和236275名年龄和性别匹配的对照，观察到在活动性炎症性肠病发作期间，房颤风险增加两倍，中风风险增加1.5倍。在炎症性肠病缓解期间，未观察到与房颤或中风的关联。

▼

胃肠道恶性肿瘤

在一些病例对照研究中，胃肠道恶性肿瘤，包括结直肠癌和食道癌，与房颤风险增加有关。

√结直肠癌患者发生房颤的风险更高

在一项研究中，与非癌症队列参与者相比，结直肠癌患者发生房颤的风险增加了一倍。

丹麦一项基于人群的病例对照研究观察到，结直肠癌患者的房颤患病率较高 [比值比为11.8]，但患病率的增加仅限于癌症诊断后的前90天，这表明手术治疗癌症可能在很大程度上推动了这种关联。

√胃肠道手术后房颤风险增加

胃肠癌手术治疗后房颤的发生率很高，并且与手术结果不佳相关，包括肺部并发症、败血症、住院时间延长。

此外，在回顾性分析中，胃肠道癌症手术后发生房颤的患者在1年内发生心血管事件和60天内死亡的风险增加。

据报道，经胸食管切除术后房颤的发生率为10%至46% 。

Part 2
房颤患者易得胃肠道疾病

▼

肠系膜缺血

在房颤患者中，缺血主要继发于心脏栓塞事件，而不是原位血栓栓塞。房颤患者心脏栓塞事件的主要风险因素包括既往卒中或短暂性脑缺血发作史，年龄大于75岁、高血压和结构性心脏病。

√房颤患者易发生肠系膜缺血

特别是，患有房颤的女性发生血栓栓塞的风险增加，包括肠系膜缺血。内脏-肠系膜血管系统栓塞是外周血栓栓塞疾病的第二常见部位，仅次于上肢和下肢的血管。

在一项基于房颤患者研究中，随着房颤评分的增加，发生肠系膜缺血的风险更高，评分为⩾2的患者与评分为0的患者相比，风险增加了三倍。

Part 3
与心律失常相关的其他疾病

▼

高血压

肠道微生物可以影响血压，而高血压患者通过多种作用方式参与心律失常。

√房颤、室性心律失常的发生率与高血压呈正相关

房颤、室性心律失常和猝死的发生率与以心脏重构为表现的高血压病程呈正相关。高血压患者心律失常发生的机制和表现通过心脏环境的宏观和微观变化影响心律失常的发展，导致电学和结构的改变。

高血压进一步促进左心室肥厚，这是心律失常的危险因素。长期升高的后负荷和心内压会导致心肌细胞肥大并激活心肌成纤维细胞。心肌细胞肥大和心肌成纤维细胞胶原沉积增加导致心肌质量增加，导致左心室肥厚。

已经确定，左心室肥厚可能通过诱发心肌缺血、心肌需氧量增加以及左心室舒张功能障碍而增加发生心律失常的风险。

肠道微生物群也会影响血压

据了解，缺乏肠道微生物的无菌小鼠的血压比传统小鼠的血压要低。与此同时，将人类高血压捐献者的粪便移植到无菌小鼠体内会导致这些小鼠血压升高。高血压中具有产生舒张代谢产物特性的细菌种类数量的减少也表明肠道微生物群会影响血压。

▼

动脉粥样硬化

动脉粥样硬化也是诱发心律失常的危险因素之一。当动脉粥样硬化影响传导系统，阻碍冲动传导时，就会引起各种心律失常。

√动脉粥样硬化会导致急性心肌梗塞与心律失常

急性心肌梗死是动脉粥样硬化的严重后果，经常与 心律失常一起发生，这会增加患者在医院接受治疗时突然死亡的风险和预后不良。

肠道微生物通过其代谢物参与动脉粥样硬化。具体而言，动脉粥样硬化患者的大肠杆菌（Escherichia coli）、克雷伯氏菌属（Klebsiella spp.）和产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes）的丰度显著增加，而两种产生丁酸的细菌——Roseburia gutis和粪杆菌的丰度则下降。

肠道微生物的代谢产物可通过增加内皮活性氧的产生和损害内皮介导的血管舒张而参与动脉粥样硬化。

▼

2型糖尿病和肥胖

肠道微生物研究表明，正常微生物群的失衡可能导致多种炎症性疾病，其中肥胖和胰岛素抵抗是肠道微生物失衡和能量失衡引起的主要疾病。

√糖耐量异常和肥胖是心律失常的重要原因

同时，糖耐量异常和肥胖也是心律失常的重要原因之一。糖尿病患者动脉粥样硬化和血栓形成的概率会增加，从而导致急性冠状动脉缺血性心脏病或心律失常。

细菌多样性的整体减少和细菌基因表达的改变被认为是影响代谢途径的主要原因，这可能与肥胖有关。

心律失常是一个缓慢发生且具有复杂机制的过程。从肠道菌群及其代谢物的角度出发，临床医生可以获得预防和治疗糖尿病/肥胖合并心律失常的新视角。尽管如此，还需要大量实验来证实。

▼

非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病是一种以肝脏细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，是最常见的肝脏疾病。

√非酒精性脂肪肝病提高了心律失常的易感性

非酒精性脂肪性肝病是一种多系统疾病，可能导致脂质和葡萄糖等代谢不良、炎症和氧化应激以及其他全身性有害后果。这些改变可能协同作用，增强心脏的结构、电和自主神经重塑，从而提高心律失常的易感性。

此外，心包脂肪体积或厚度与房颤的患病率和严重程度相关，大多数报告显示非酒精性脂肪肝病与心外膜脂肪体积或厚度呈正相关。

√肠道微生物通过肠-肝轴影响心律失常

肠-肝轴是肠道微生物群与肝脏之间的联系。肠道菌群功能障碍可能导致病原体相关分子模式的产生、粘膜屏障通透性增加导致肝脏炎症以及肝病的发生和进展，并且发现与健康人相比，肝病患者的微生物群多样性较低。

肠道及肝脏问题以多种方式显著影响心律失常。总之，非酒精性脂肪肝与心律失常密切相关，但现有证据并不完善，需要我们继续研究。

▼

阻塞性睡眠呼吸暂停综合症

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是一种在睡眠时导致呼吸暂停和通气不足的疾病，其特征是打鼾、睡眠模式紊乱、血氧饱和度频繁下降以及白天疲劳。

√睡眠呼吸暂停综合征通过多种途径诱发心律失常

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者通过多种病理生理途径与心律失常的发生有关，包括呼吸暂停引起的缺氧、胸内压力变化、交感神经失衡、心房重塑、氧化应激、炎症和神经体液激活。

睡眠期间的缺氧会促进交感神经活动，这是诱发心房颤动的关键机制。因此，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征本身可能促进心房颤动的发展。

现有的研究表明，患有心房颤动的人肠道中Ruminococcus gnavus为主的类型有所增加。因此，我们推测阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和心房颤动病理生理过程的共同原因可能是由于肠道微生物群的改变，尤其是瘤胃球菌的增加。

▼

新冠肺炎

前不久的新冠肺炎对人类的影响是巨大的。SARS-CoV-2病毒主要影响上呼吸道，但也可能导致危及生命的肺部问题。在一些患有轻度至重度 COVID-19的人中，肠道微生物受到广泛干扰，这种干扰可能会持续长达一个月甚至更久。

√新冠肺炎是心律失常的危险因素

研究表明，新冠肺炎患者中存在心律失常的情况。这可能是由于病毒直接感染心肌细胞，或是由于免疫系统的异常反应所引起的。心律失常在新冠肺炎患者中可能表现为心率不齐、心动过速或心动过缓等症状，严重情况下甚至可能导致心脏骤停。

与其他呼吸道病毒感染一样，COVID-19可能与恶心、呕吐、腹痛和腹泻等胃肠道症状有关。由于影响肠道的途径是通过免疫和神经系统存在的，它们不仅对肠道微生物做出反应，而且还调节其组成。

循环淋巴细胞是两个器官之间的直接免疫接触，因为这些细胞不会停留在一个地方，它们在肠道和气道粘膜上巡逻。“肠肺轴”是这些器官“交流”的串扰。

综上所述，肠道微生物会通过各种分泌物引发心律失常，而SARS-CoV-2病毒由于“肠肺轴”的存在，可能是心律失常的危险因素。

05
心律失常的治疗

心律失常作为一种心脏疾病，会给患者的健康和生活质量带来严重负面影响。因此，需要不断努力追求治疗心律失常的方法和策略。

在治疗心律失常方面，致力于整合多种治疗方法，包括药物治疗、手术治疗和其他创新疗法（例如肠道微生物干预）。需要根据患者的具体情况和心脏功能，制定最适合其需求的个性化治疗。

1

饮食调整: 多吃有益的脂质和膳食纤维

一些研究调查了不同食物成分和饮食模式对肠道菌群的影响，这可能是未来通过肠道微生物群治疗心律失常的重要目标。

•脂肪摄入过多会导致心律失常

最近的一项研究表明，房颤患者倾向于从动物脂肪中获取更多能量。至于肠道微生物群与脂肪摄入量之间的相关性，拟杆菌门与房颤患者的脂肪摄入量（特别是动物脂肪）呈弱负相关，而厚壁菌门则呈现相反的相关性。

•地中海饮食有助于降低心律不齐风险

代谢性内毒素血症和慢性炎症可能是脂肪摄入诱发房颤的机制。摄入油酸可以显著降低心血管疾病的风险，因为它可以抑制氧化应激，从而减轻心肌细胞损伤。

地中海饮食可以有益地影响肠道微生物群和相关代谢。以蔬菜为主的饮食人群具有更好的微生物代谢组。一项针对房颤患者的研究表明，地中海饮食可以降低氧化应激，从而降低房颤风险。

2

补充益生菌、益生元

研究表明，肠道微生物的失衡与心律失常的发生有关。肠道微生物在治疗心律失常方面具有潜力。因此，调整肠道微生物的组成可能成为未来心律失常治疗的一种新方法。

编辑​

Gawałko M,et al.Cardiovasc Res.2022

•服用益生菌缓解了动脉粥样硬化

几项临床研究发现，口服嗜酸乳杆菌（L.acidophilus ATCC 4356）可以通过调节小鼠的氧化应激和炎症过程来缓解动脉粥样硬化的进展。

•益生菌促进了残留药物的降解

益生菌还可以影响药物的代谢。胺碘酮是市场上主要的抗心律失常药物，具有心外毒性，因此研究人员重点寻找改善体内残留胺碘酮代谢的方法。

研究发现酿酒酵母菌株OBS2是一种具有治疗潜力的益生菌，可以在体外和体内促进残留胺碘酮的降解。

•益生元可以减少心肌损伤

益生元是一类可促进肠道益生菌生长和活性的物质，其健康益处取决于微生物的新陈代谢。目前果聚糖（低聚果糖和菊粉）和半乳聚糖（低聚半乳糖）在益生元类别中的主导地位已被数十项研究证实。

一项在大鼠缺血再灌注模型中进行的研究得出结论，阿拉伯半乳聚糖可以抑制细胞凋亡，从而减少心肌损伤。

此外，源自红酒的多酚白藜芦醇通过抑制细胞内钙的释放而具有抗心律失常特性。在小鼠模型中，白藜芦醇通过肠道微生物群重塑降低氧化三甲胺水平并增加肝脏胆汁酸合成，从而减轻动脉粥样硬化。

3

药物与肠道微生物的相互作用

大量研究表明药物和肠道微生物群之间存在双向作用，这也可能调节药物代谢。例如，迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）通过还原内酯环产生无活性产物来灭活地高辛。

•肠道微生物增强了心血管药物的利用度

此外，肠道微生物酶活性参与了一些心血管药物的首次通过清除，包括钙通道阻滞剂和非甾体抗炎药，当患者接受抗生素预处理时，增加了这些药物的生物利用度。

•心血管药物对肠道微生物存在显著影响

同时，许多临床使用的药物可以增强或降低肠道微生物群或肠道微生物群衍生代谢物的生长速度。对荷兰一项队列研究的1135名参与者的粪便样本进行宏基因组测序显示，使用多种心血管药物，包括他汀类药物、抗血栓药物、 受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂，对肠道微生物组有显著影响。

4

粪菌移植

粪便微生物移植作为一种安全的治疗方法被广泛应用于胃肠道疾病及胃肠外疾病的治疗。

•粪菌移植可以有效减轻甚至治愈疾病

从健康受试者到患有菌群失调相关疾病的受试者的菌群移植可以减轻甚至治愈这种疾病。在一项研究中，将血压正常大鼠的盲肠内容物移植到自发性高血压大鼠体内可降低血压，而对自发性高血压大鼠进行粪菌移植后，血压正常的大鼠会出现高血压。

最近，将来自高脂肪饮食喂养的小鼠的粪便微生物移植到正常饮食喂养的小鼠中，他们发现对房颤的易感性显著增加。

接受高脂饮食小鼠粪菌移植的小鼠遭受由脱硫弧菌（Desulfovibrionaceae）引起的代谢内毒素血症，该血症循环脂多糖升高，破坏肠道组织结构，并增加左心房促炎因子。

5

免疫调节剂

组蛋白脱乙酰酶在钙稳态、房颤发生和心力衰竭中起着至关重要的作用，因此组蛋白脱乙酰酶抑制剂可能是潜在的治疗方法。

•组蛋白去乙酰酶抑制剂降低了心律失常的发生

组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过拯救线粒体生物能量学来治疗心脏功能障碍，即TNF-α诱导的线粒体功能障碍，降低能量利用率。

另一项在房颤兔身上进行的研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以降低钙稳态诱导的房颤和肺静脉心律失常的发生，房颤持续时间缩短。

注：MPT0E014处理的心肌细胞钙瞬态振幅、钠钙交换电流和ryanodine受体表达的降低可能是组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗心律不齐的潜在机制。

6

病因治疗和药物治疗

•病因治疗

病因治疗包括纠正心脏病理改变、调整异常病理生理功能（如冠脉动态狭窄、泵功能不全、自主神经张力改变等），以及去除导致心律失常发作的其它诱因（如电解质失调、药物不良副作用等）。

•药物治疗

药物治疗缓慢心律失常一般选用增强心肌自律性或加速传导的药物，如拟交感神经药（异丙肾上腺素等）、迷走神经抑制药物（阿托品）或碱化剂（克分子乳酸钠或碳酸氢钠）。

治疗快速心律失常则选用减慢传导和延长不应期的药物，如迷走神经兴奋剂（新斯的明、洋地黄制剂）、拟交感神经药间接兴奋迷走神经（甲氧明、苯福林）或抗心律失常药物。

06
结语

多项证据表明肠道微生物群的变化可能是心律失常的重要诱发因素。肠道微生物可以通过短链脂肪酸、胆汁酸等代谢物，改变心肌细胞的电活动，从而调节心律。

其次，肠道微生物的失衡可能导致免疫系统的异常活化，诱发心律失常的发生。某些肠道菌群的代谢产物，如脂多糖、细菌毒素等，可能引发炎症反应，损伤心肌细胞，进而导致心律失常。

然而，肠道微生物与心律失常的具体关联和机制仍需进一步的研究和探索。目前，通过调整饮食结构、补充益生菌和使用粪菌移植等策略，可以尝试改善肠道微生物组成，从而对心律失常的治疗产生积极的影响。

但需要强调的是，个体差异和复杂性限制了一刀切的推广，治疗方案应当根据具体情况进行调整和制定。

主要参考文献

Fan H, Liu X, Ren Z, Fei X, Luo J, Yang X, Xue Y, Zhang F, Liang B. Gut microbiota and cardiac arrhythmia. Front Cell Infect Microbiol. 2023 Apr 25;13:1147687.

Gawałko M, Agbaedeng TA, Saljic A, Müller DN, Wilck N, Schnabel R, Penders J, Rienstra M, van Gelder I, Jespersen T, Schotten U, Crijns HJGM, Kalman JM, Sanders P, Nattel S, Dobrev D, Linz D. Gut microbiota, dysbiosis and atrial fibrillation. Arrhythmogenic mechanisms and potential clinical implications. Cardiovasc Res. 2022 Aug 24;118(11):2415-2427.

Frampton J, Ortengren AR, Zeitler EP. Arrhythmias After Acute Myocardial Infarction. Yale J Biol Med. 2023 Mar 31;96(1):83-94.

Li W, Li C, Ren C, Zhou S, Cheng H, Chen Y, Han X, Zhong Y, Zhou L, Xie D, Liu H, Xie J. Bidirectional effects of oral anticoagulants on gut microbiota in patients with atrial fibrillation. Front Cell Infect Microbiol. 2023 Mar 24;13:1038472.

Zuo K, Yin X, Li K, Zhang J, Wang P, Jiao J, Liu Z, Liu X, Liu J, Li J, Yang X. Different Types of Atrial Fibrillation Share Patterns of Gut Microbiota Dysbiosis. mSphere. 2020 Mar 18;5(2):e00071-20.

Li N, Durgan DJ, Wehrens XHT. Gut microbiota: a key regulator of ageing-associated atrial fibrillation? Cardiovasc Res. 2022 Feb 21;118(3):657-659.

Long MT, Ko D, Arnold LM, Trinquart L, Sherer JA, Keppel SS, Benjamin EJ, Helm RH. Gastrointestinal and liver diseases and atrial fibrillation: a review of the literature. Therap Adv Gastroenterol. 2019 Apr 2;12:1756284819832237.