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什么是过敏级联?

大多数外行人没有听到过一个词——过敏级联反应,要深度了解过敏,非常有必要知道和了解过敏级联反应,在了解这个概念之前,我们先了解回顾下免疫系统的工作原理。

免疫系统是非常具体和目标导向的。虽然你可能对多种物质过敏,但过敏反应是针对特定过敏原的。例如,你可能对花生过敏,但一般对海鲜不过敏。

然而有时,两种或多种外来物质可能对于免疫系统而言,在性质上看起来相似,这可能会使免疫系统误认为另一种并对两者都产生反应

例如,本来你是对桃树花粉过敏,但你的免疫系统也可能会对苹果或其他水果产生反应,免疫系统会误认为它们是桃树花粉。好比一个多层次的瀑布,水从一个壁到另一个壁越来越强

这些交叉反应的发生是由于多种植物产生的类似过敏原。不幸的是,这会导致细胞和化学相互作用的害序列,有时针对无害的物质。最终结果是由“过敏级联”产生的一系列明确的体征和症状

过敏级联反应中的“参与者”是什么?

身体的免疫系统旨在不断寻找入侵者。它能区分“我”和“非我”(它保护我们免受外来物质的侵害)。

来看看这个复杂的过程:

有些人接触到花粉过敏。一旦花粉进入体内,就会被免疫系统的侦察兵[称为抗原呈递细胞(APC)]吞噬。这些 APC 将花粉切成小碎片,然后与细胞中的特殊蛋白质结合,称为人类白细胞抗原 (HLA)

HLA 的功能就像一个指南,帮助身体区分“自我”和“非我”。当与 HLA 结合时,这些碎片对于过敏级联反应中的关键参与者淋巴细胞变得可见,淋巴细胞将它们识别为外来物。这种花粉片段-HLA 组合暴露在 APC 的表面,这些特化的白细胞完全可见。

基本概念:免疫反应重要细胞类型和信使蛋白

术语白细胞源自希腊语单词“leukos”,意思是白色,“cytes”意思是细胞。白细胞对免疫系统至关重要,包括:单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞

淋巴细胞是白细胞,在免疫和过敏中都起着关键作用。它们分为两种类型:T淋巴细胞和B淋巴细胞。每种类型负责免疫系统的特定分支

T 淋巴细胞的职责是准备好直接转变为攻击外来物质的行动(细胞介导的免疫)。一些 T 淋巴细胞是“杀伤”(细胞毒性或杀伤性 T 细胞)专家。

而另一些则有助于免疫反应,被称为“辅助”细胞(TH 细胞)。根据它们释放的蛋白质,TH 细胞进一步分为 TH1(抗感染)和 TH2(过敏促进剂)

T 淋巴细胞的伙伴是 B 淋巴细胞。B 淋巴细胞是微小的抗体工厂,当受到 TH 细胞的刺激时,它们会产生抗体以帮助破坏外来物质。

嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞是其他在过敏反应中起重要作用的白细胞。

T 细胞通常会在过敏条件下调用这些细胞。患有哮喘和其他过敏性疾病的人的血液嗜酸性粒细胞水平通常会升高

细胞因子是一组多样化的蛋白质,由淋巴细胞和巨噬细胞在损伤或激活(例如过敏原)时释放。它们充当“加强”或“降低”免疫反应的化学信号

这些玩家是怎么玩的?

淋巴细胞 — T & B

淋巴细胞 — T & B:淋巴细胞是白细胞家族的一部分,由 T 和 B 两种类型组成。每个 T 淋巴细胞或 T 细胞就像一个受过专门训练的侦探。T 细胞检查 APC 暴露的证据。

当特定 T 细胞与 APC 上的、花粉片段接触并将其识别为外来物时,就会触发“辅助”细胞(实际上是 TH2 细胞)的特化 T 细胞大军,从而释放刺激 B 淋巴细胞的化学物质(细胞因子)。

B 淋巴细胞产生与过敏原(如花粉片段)结合的 IgE 抗体。一旦 IgE 产生,它就会特异性识别花粉,并在未来暴露时识别它。

已发现促进过敏的 TH2 细胞和抗感染的 TH1 细胞之间的平衡是我们免疫系统的关键组成部分。过敏反应涉及大量 TH2 细胞,而感染会产生大量 TH1 细胞,然后释放出有助于消灭微生物的化学物质。

近几十年来,过敏和哮喘发病率一直在上升。一种“卫生假说”的理论解释了这种增加是由于现代人相对无菌的环境(可能是由于抗生素和疫苗接种)导致的人类免疫系统“装备不足”的结果。

这个概念意味着暴露于足够微生物的个体的免疫系统在受到刺激时会产生 TH1 细胞但是,如果一个人的免疫系统因接触微生物而没有得到充分刺激以产生 TH1 细胞,它反而会倾向于产生过敏反应的系统并产生 TH2 细胞,结果就是过敏反应的倾向

虽然这看起来很复杂,但了解同的淋巴细胞反应对于治疗过敏很重要。理想情况下,我们希望用 TH1 淋巴细胞而不是 TH2 淋巴细胞对花粉作出反应,后者会促进过敏反应并大量产生 IgE。过敏者会召唤大量 TH2 细胞来响应过敏原,而非过敏者则不会

最后,发生过敏性疾病的倾向(例如,对过敏原产生强烈的TH2反应)被认为部分遗传自父母。出生时,抗感染的 TH1 细胞和促进过敏的 TH2 细胞之间似乎存在平衡。

目前的看法是,当孩子暴露于环境中的某些物质时,过敏会在出生后发展。免疫系统受到这些暴露的刺激,因此倾向于产生促进过敏的 TH2 细胞。他们特别倾向于在继承父母遗传倾向的个体中促进过敏。

肥大细胞和嗜碱性粒细胞

如果你患有任何形式的肥大细胞增多症,重要的是要了解过敏级联反应链中每个环节的工作原理,以及肥大细胞以外的那些细胞与过敏反应以及每一步在身体中的发生。

肥大细胞和嗜碱性粒细胞是过敏级联反应中的下一个关键参与者。它们是具有潜在爆炸行为的“挥发性电池”。肥大细胞存在于组织中,而嗜碱性粒细胞存在于血液中。这些细胞中的每一个都有超过 100,000 个 IgE 受体位点,可以使 IgE 结合在这些细胞表面。

IgE 与这些细胞的结合就像炸弹上的保险丝。细胞现在用 IgE 致敏或引发。当这个过敏或致敏的个体再次接触花粉时,IgE 已准备好与这种花粉结合。当这种情况发生时,肥大细胞和嗜碱性粒细胞被激活并释放出许多化学物质,最终产生我们可以看到和感觉到的过敏反应。

这些化学物质在体内释放的任何地方都会显示过敏症状。以花粉为例,当鼻中的肥大细胞因接触花粉而被激活时,释放出的化学物质可能会导致打喷嚏、鼻塞和流鼻涕——这是花粉热的典型症状。一旦致敏,肥大细胞和嗜碱性粒细胞可以在数月甚至数年内保持准备好用 IgE 点燃。

化学介质

每个肥大细胞和嗜碱性粒细胞可能含有 1000 多个小包(颗粒)。这些颗粒中的每一个都含有 30 多种过敏化学物质,称为化学介质。许多这些化学介质已经准备好并在颗粒发生过敏反应时从颗粒中释放出来。这些化学介质中最重要的是组胺。一旦释放到组织或血流中,组胺就会附着在大多数细胞表面存在的组胺受体(H1 受体)上。

这种附着会对血管、粘液腺和支气管产生某些影响。这些影响会导致典型的过敏症状,例如鼻子、喉咙和上颚肿胀、打喷嚏和瘙痒。

一些化学介质直到肥大细胞或嗜碱性粒细胞活化 5 到 30 分钟后才会形成。其中最突出的是白三烯。白三烯 D4 的效力是组胺的 10 倍。其作用与组胺相似,但白三烯D4还会吸引其他细胞到该区域,从而加重炎症

白三烯最初于 1938 年被发现,被称为“过敏反应的慢反应物质(SRS-A)”。四十年后,瑞典的 Samuelsen 发现它们在过敏性炎症中起着重要作用。

最近,发现一种白三烯调节剂的新药物家族有助于治疗哮喘。例如孟鲁司特( Singulair ) 和扎鲁司特( Accolate )。

在肥大细胞刺激后形成的另一组引起炎症的化学介质是前列腺素。特别是前列腺素 D2,是过敏性哮喘患者肺气道(支气管)炎症的一个重要因素。

过敏级联是渐进

回到过敏级联的概念,当医生使用这个术语时,他们指的是对过敏原的渐进致敏和反应

有3个阶段:

致敏或诱导——早期阶段——后期

在这三个阶段中,每个阶段都有不同的身体细胞和激素或化学物质在起作用。例如,如上所述,最初 IgE 会引发过敏反应。后来,嗜酸性粒细胞发挥更大的作用。在这些阶段,化学介质也会与这些免疫系统细胞相互作用。

★ 致敏

我们每天都会接触到环境中的数百种物质。但是对于某些人来说,第一次接触其中的一些东西,例如花粉,会导致免疫系统反应过度从此对这种物质变得“敏感”

当这种情况发生时,免疫细胞之间会发生级联反应,例如:

T 辅助细胞因子刺激B细胞

B 细胞变成浆细胞,开始制造 IgE 抗体

IgE 抗体与肥大细胞结合

在大多数情况下,这一切都在悄无声息地发生

这意味着虽然过敏过程已在体内触发,但你第一次可能不会有任何明显的症状。可能有些人仅与过敏原接触一次就发生完全致敏;但某些人,可能需要接触几次才能完全致敏。

★ 早期阶段

一旦完全敏感,到再次接触该过敏原时,身体就会知道这是一种(假定的)威胁,并准备好应对它。

从本质上讲,免疫系统的反应方式与它对抗引起感染的细菌和病毒等细菌的方式类似

想想那些在致敏阶段形成的 IgE 抗体和肥大细胞的组合,就像士兵一样。它们会释放调解器,在全身上下移动并击退入侵者(如花粉)。最常见的介质之一是组胺

早期阶段反应可以在暴露后几分钟内开始于变应原,然后可以持续3-4小时。

★ 后期

在花粉引起强烈过敏和哮喘发作后,症状在几个小时后开始消退。但随后又变得更糟了级联的后期阶段是发生这种情况的原因。

晚期阶段的免疫系统反应与早期阶段同时开始。然而,它引起的变化实际上并不会立即引起症状。在这个阶段,早期动员的“士兵”招募帮手

炎症细胞包括:

嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞

这些细胞导致气道进一步和持续的炎症。因此,该阶段的症状会在接触过敏原 4 小时后开始出现,然后会持续 6-12 小时。

总结下过敏级联过程:

1. 首次接触过敏原

2. 抗原呈递细胞向 T 细胞提供过敏原

3. T 细胞激活 B 细胞

4. B 细胞释放“Y”形 IgE 过敏原抗体(IgE – 免疫球蛋白 E)

5. IgE 抗体附着于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的 FC 受体,等待下一次接触

6. 第二次接触过敏原(有时几年后)

7. 过敏原附着在从肥大细胞 / 嗜碱性粒细胞表面伸出的 IgE

8. 免疫反应细胞脱颗粒,释放介质或化学物质

9. 介质/化学品引起全身效应,例如血管舒张、粘液分泌、神经刺激和平滑肌收缩

10. 全身效应导致个体化过敏反应(从鼻子痒、哮喘、湿疹到过敏反应)

过敏症失控的迹象

虽然一些过敏反应是轻微的,可能仅限于身体的某些部位,但有些过敏反应是严重的,会影响整个身体的健康

// 黑眼圈

黑眼圈除了是熬夜,另外一个可能是过敏的一个迹象。当你总是揉眼睛发痒时,可能是过敏。服用抗组胺药可以缓解眼睛发痒、流泪、打喷嚏和流鼻涕等症状。

// 堵塞

感冒或流感,鼻塞应该在一两周内消失。如果充血一直持续下去,则更可能归咎于过敏。在过敏反应期间,鼻腔内壁会膨胀并产生额外的粘液,感到鼻窦压力和头痛。鼻用类固醇用于减少由过敏引起的鼻腔粘膜炎症。用药请咨询过敏症专科医生。

// 喘息

喘息通常与哮喘有关,但也可能与季节性过敏或严重的过敏反应有关。当你必须通过狭窄的气道呼吸时,就会发出口哨声。在严重的情况下,可能需要紧急护理。

图源:medicinenet

// 呕吐腹泻

进食某种食物后造成呕吐,腹泻及腹痛等不良反应。轻度食物过敏会慢慢好转,严重的食物过敏能引起喉咙水肿而造成窒息。食物过敏最常涉及的是消化系统,症状呈非特异,容易漏诊。

// 发痒

不停瘙痒或变成皮疹,则可能患有湿疹。这种皮肤反应在过敏人群中很常见。触发因素包括肥皂或洗涤剂、织物柔软剂中的化学物质、宠物皮屑和粗糙的织物。可以使用抗组胺药、保湿剂和氢化可的松乳膏治疗。

// 荨麻疹

伤口苍白、发痒、发红,可持续数小时到数天不等。它们是对食物、药物或昆虫叮咬等事物的过敏反应。抗组胺药通常可以立即缓解,也可能需要类固醇。最好的防御是找到过敏源避免触发。

// 失眠

皮肤和眼睛发痒、头痛不舒服、鼻窦疼痛和其他过敏症状会让人难以入睡。咳嗽或喘息也可能导致难以入睡。

对过敏链条每个点的干预和治疗

  1. 避免过敏原常见的过敏原:尘螨、花粉、牛奶(主要是儿童)、蛋、花生、坚果(如核桃和山核桃)、大豆、小麦、鱼、贝类
  2. 关于 IgE 及其如何与 FC 受体相互作用的新兴研究,将有助于开发新一代过敏药物,从而寻求干扰 IgE 受体相互作用。
  3. 一种新的治疗方法,了解身体组织和血液,甚至粪便里的全抗体组,识别未与其受体结合的 IgE,用于中和或清除现有的 IgE 并防止其与细胞结合。
  4. 尝试设计出比单克隆抗体更便宜的治疗方法。例如使用类似方法抑制 IgE 与其受体结合的小分子药物或者干预方法。

希望每个人都远离过敏。请注意,本文信息仅供学习参考交流,不参与提供医疗建议。

婴幼儿过敏有望改善,与肠道菌群密切相关

谷禾健康

现如今,有过敏症状的宝宝越来越多,如何防治孩子过敏成了颇受关注的公共健康问题之一。

过敏的原因除了遗传因素外,还与宝宝肠道菌群失调,自身的免疫系统发育不成熟,环境因素等息息相关。

本文列举的最新研究进展,从过敏早期识别干预,耐药基因,食物过敏及其因果关联等方面,展示了微生物群如何在其中发挥作用,为儿童过敏的防治提供新思路。

#1  过敏,早期识别干预

新生儿的第一次大便可能揭示发生过敏的风险

微生物群的成熟免疫系统的发育同时发生,两者都与一系列疾病有关,包括过敏、花粉热、哮喘和湿疹

发表在Cell Reports Medicine 通过分析 100 名新生儿的粪便,研究人员发现婴儿第一次粪便的成分可以决定儿童在以后的生活中是否有可能患上过敏症和其他疾病。研究小组发现,缺乏特定分子与一年后过敏的风险增加有关。这些化学物质的减少与在微生物群成熟中起关键作用的细菌的变化有关。

Petersen Cet al., Cell Rep Med. 2021

新生儿的第一次粪便,称为胎粪。胎粪是一种粘稠的深绿色物质,在怀孕 16 周左右开始在胎儿肠道中形成,含有羊水、皮肤细胞以及婴儿摄入的其他物质和分子。

胎粪也是出生后在肠道中定殖的第一批微生物的最初“食物来源”。胎粪就像一个时间胶囊,揭示了婴儿在出生前接触过的东西。

 过 敏 

为了评估胎粪成分是否会影响以后发生过敏的风险,研究人员研究了新生儿第一次粪便中存在的代谢物。然后,当孩子们满一岁时,该团队进行了一项皮肤测试,以测量免疫系统的反应性。

分析表明,婴儿胎粪中不同类型的分子越少,孩子在出生后第一年内发生过敏的风险就越高

一些代谢途径,包括那些涉及氨基酸代谢的途径,在后来出现过敏性疾病的婴儿的胎粪中最少

没有发生过敏反应的新生儿相比,在一岁时发生过敏反应的新生儿在出生时的胎粪代谢多样性降低

 早 期 干 预 

接下来,研究人员分析了胎粪成分是否会影响肠道微生物群的成熟。胎粪“代谢组”较少的婴儿的细菌丰度平较水平低,如肠杆菌科,这在微生物群的成熟中起着关键作用。

最后,研究人员将有关胎粪和微生物群组成的信息与新生儿及其母亲的临床数据相结合,以准确预测婴儿是否会在 1 岁时出现过敏反应。

这项工作表明,健康的免疫系统和微生物群的发展实际上可能在孩子出生之前就开始了——这表明婴儿在子宫内接触的微小分子未来的健康起着至关重要的作用。

研究人员说,调节子宫内关键代谢物的早期干预措施有助于促进微生物群和免疫系统的健康发育,从而预防过敏性疾病的症状。

这些发现可能有助于识别有患过敏症或哮喘风险的婴儿,并制定有助于预防这些疾病的早期干预措施。

参考文献:

Petersen C, Dai DLY, Boutin RCT, Sbihi H, Sears MR, Moraes TJ, Becker AB, Azad MB, Mandhane PJ, Subbarao P, Turvey SE, Finlay BB. A rich meconium metabolome in human infants is associated with early-life gut microbiota composition and reduced allergic sensitization. Cell Rep Med. 2021 Apr 29;2(5):100260. 

#2 生命早期,耐药基因

婴儿的肠道微生物群包含数百个抗生素抗性基因

人类肠道微生物群已成为细菌的储存库,这些细菌含有帮助它们抵抗抗生素的基因。

发表在Cell Host & Microbe的一项研究通过分析丹麦 650 多名一岁儿童的粪便样本,发现婴儿的肠道细菌有数百个抗生素抗性基因

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