肠道短链脂肪酸如何让人变胖或变瘦

谷禾健康

在目前的审美中，无论男性或女性的肥胖都是不太加分项。除此之外，肥胖还被认为是几种疾病的重要标志物，特别是高血压、2 型糖尿病 (T2DM) 和代谢综合征，肥胖在这些疾病中发挥着明确而重要的病理作用。

肥胖的发生有多种病因，其中遗传倾向、错误的饮食习惯（脂肪食物）和生活方式（缺乏运动）是重要的。除此之外，某些激素失衡和某些药物的副作用也有助于肥胖的形成和发展。但可惜这些致病因素无法解释所有肥胖的原因。

因此，世界范围内的研究正在继续寻找和探究，旨在找出上述因素以外的因素，以便对肥胖实行更好的管理和补救措施，从而防止这一世界性流行病的发展和由于其导致的严重病理负担。

治疗肥胖有多种方法，包括饮食控制、基于激励的锻炼计划和胃绕道手术等，但并不适用于所有人。

最新研究进展揭示了肠道微生物群的构成和代谢与肥胖发生之间存在的关系。肠道微生物会帮助消化大部分食物，将其转化为营养物质、神经递质、维生素、激素等。肠道微生物组通过这些代谢物，可以影响几乎所有代谢活动。

短链脂肪酸作为肠道菌群代谢产物之一，在肥胖中发挥重要作用，本文一起来了解一下。

什么是短链脂肪酸 (SCFA)？

短链脂肪酸(SCFA)是身体和饮食中的一种脂肪酸。链长是指化合物主链中的碳原子数 (C)。

短链脂肪酸(SCFA)：5 个或更少的碳原子

中链脂肪酸(MCFA)：6 至 12 个碳原子

长链脂肪酸(LCFA)：13 至 21 个碳原子

极长链脂肪酸(VLCFA)：22 个或更多碳原子

短链脂肪酸是少于 6 个碳 (C) 原子的脂肪酸。

其中乙酸盐 (C2)、丙酸盐（C3）和丁酸盐 (C4)是主要的短链脂肪酸，是在结肠中碳水化合物的细菌发酵过程中形成的。

短链脂肪酸的存在会使回肠（小肠末端）到盲肠（大肠起点）的肠道 pH 值降低，从而防止有害细菌（如肠杆菌科和梭状芽胞杆菌）过度生长。

短链脂肪酸有助于修复“肠漏”，通过增加粘蛋白 2 (MUC-2) 的分泌来加强肠壁，从而防止LPS穿过屏障。

人体肠道中的短链脂肪酸

目前肠道微生物组，已经被视为是免疫系统和部分能量调节器的 “器官”。肠道微生物群促进消化和食物吸收以产生宿主能量 ，并提供维生素和短链脂肪酸。

短链脂肪酸是由肠道中的友好细菌产生的，它们是结肠细胞的主要营养来源。

在结肠中存在的总短链脂肪酸中，健康人体内的90%-95%是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。

大多数短链脂肪酸在结肠中被吸收，与碳酸氢盐交换。短链脂肪酸是酸性的，而碳酸氢盐是碱性的。

短链脂肪酸和肥胖

关于短链脂肪酸和体重的信息存在一些相互矛盾的信息：

• 一方面，它们增加了热量利用率；
• 另一方面，它们与肥胖呈负相关。

总体而言，丁酸盐似乎对肥胖具有广泛的保护作用，丙酸盐具有混合关联，而乙酸盐与体重增加有关。

肥胖个体的粪便中短链脂肪酸浓度比瘦的个体高 20%。根据一些研究人员的说法，这可能反映了一种针对肥胖的补偿性保护机制，其中更多的量从粪便中排出。这将防止肠道中短链脂肪酸的积累增加，这可能导致体重增加。

丁酸盐和丙酸盐等短链脂肪酸会增加肠道激素胰高血糖素样肽 1 ( GLP-1 ) 和多肽 YY ( PYY ) 的形成。这些通过降低食欲来减少食物摄入量。丁酸盐和丙酸盐主要是抗肥胖的。

▼丁酸盐

丁酸盐主要被结肠细胞用作主要的能量来源。

丁酸盐的产生受产丁酸菌数量和大肠 pH 值的影响。丁酸盐主要由肠道中的厚壁菌门细菌产生，会影响大脑中的基因表达。产丁酸菌似乎在更酸性的环境（较低的 pH 值）中茁壮成长，而乙酸和丙酸盐细菌似乎在更碱性的环境（更高的 pH 值）中茁壮成长。

在结肠细胞的线粒体中，70%～90%的丁酸被氧化成乙酰辅酶A，随后通过三羧酸循环产生大量的ATP。丁酸盐已被发现可增加线粒体活性，预防代谢性内毒素血症，提高胰岛素敏感性，抗炎潜力，增加肠道屏障功能并防止饮食引起的肥胖。

除此之外，研究人员还在研究丁酸盐对抗自身免疫、癌症和心理障碍等方面的潜力。

▼丙酸盐

丙酸盐还通过门静脉循环到达肝脏，用于产生葡萄糖。丙酸盐是肝脏进行糖异生的主要能量来源，激活三羧酸循环，改变下丘脑食欲调节神经肽的表达谱，也能刺激脂肪组织增加瘦素的表达与释放。

丙酸盐已观察到可能促进或抑制肥胖的作用，但总体而言，它似乎对肥胖具有保护作用。

丙酸盐可抑制胆固醇合成，从而拮抗乙酸盐的胆固醇增加作用，并抑制脂肪细胞中抵抗素的表达。而且，已发现这两种短链脂肪酸通过其对厌食性肠道激素的刺激作用和增加瘦素的合成来引起体重调节。

▼乙酸盐

在所有三种短链脂肪酸中，乙酸盐似乎显示出更多的致肥胖潜力。它充当脂肪生成和胆固醇合成的底物。高脂肪饮食增加了 LPS 的吸收，而 LPS 又被发现与代谢性内毒素血症有关，并诱发炎症导致肥胖。

肠道中相当大比例的乙酸盐很容易被吸收并到达肝脏（通过门静脉循环），在那里它被用来制造胆固醇。

人体研究表明，在6名志愿者的饮食中给予乳果糖（经微生物群代谢产生大量乙酸盐）2周后，总胆固醇和LDL胆固醇、ApoB和血液中的乙酸盐水平均显著升高。

虽然乙酸盐主要是致胖的，但它也有一些可以防止肥胖的特性，其作用低于丁酸盐和丙酸盐。根据一些研究人员的说法，它可能通过增加GABA来对抗下丘脑（弓状核）的体重增加。

细菌种类和肥胖

肥胖动物和人的微生物群落多样性较低，拟杆菌门、疣微菌的百分比较低，厚壁菌门和放线菌的百分比较高。但是其中一些结果没有并不能在所有研究中重现。

种属层面：

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

以下微生物导致肥胖的证据较少：

与较瘦的受试者相比，肥胖小鼠和人类体内的产甲烷古菌含量更高。

M. smithii与B. thetaiotaomicron的共定植导致膳食果聚糖发酵成乙酸盐，从而显着增加脂肪生成。

M. smithii存在于 70% 的人类中，它会产生甲烷。已发现通过去除氢原子来增强多糖和其他碳水化合物的发酵，导致更多的短链脂肪酸产生，从而增加它们的吸收。这些短链脂肪酸作为额外的能量来源发挥作用，可能导致体重增加和随后的肥胖。

与瘦受试者和胃绕道手术后的受试者相比，肥胖个体的产氢普雷沃菌科（一种拟杆菌门）和甲烷杆菌目（古细菌，它们是一种氧化产甲烷菌）的数量处于较高水平。研究人员假设氢气减少了，这使得短链脂肪酸的产量更高。这导致更多的能量被肠道吸收。

已发现肥胖人类和小鼠的肠道菌群特征如下：

• 普通拟杆菌Bacteroides vulgatus的相对比例低
• Erysipelotrichi 较高（与儿童热量摄入增加有关）
• Oscillibacter和Clostridium簇XIVa和IV（在易肥胖的小鼠中发现，并且在其抗肥胖的对应物中完全不存在）
• 瘤胃球菌高（其大多数物种属于几个梭菌簇，包括梭菌簇 IV 和 XIVa）
• 已发现Clostridium leptum（簇IV）与肥胖和体重减轻有关
• F. prausnitzii 与肥胖和糖尿病中低度炎症状态的减少直接相关（与卡路里摄入量无关）

增加短链脂肪酸的食物来源

▼直接含有短链脂肪酸的食物

主要来源是乳制品，黄油等，其中含有丁酸盐。例如，黄油大约含有 3% 至 4% 的丁酸。这听起来可能不多，但它比大多数其他食物都多。推而广之，酥油还含有丁酸。

其他类型的乳制品也很重要。开菲尔和酸奶通常含有益生菌。这些益生菌可以帮助提高短链脂肪酸水平，只要没有乳糖吸收问题。

然而需要注意的是，以上食物如黄油类的并不能多吃，而通过食物改善肠道菌群组成，从而增加短链脂肪酸是相对有效和安全的方式。

因此，饮食方式对于调节体内短链脂肪酸较为重要，低碳水化合物、高脂肪（或高蛋白）饮食可能降低丁酸盐的产量，因为这样的饮食方式可能会剥夺肠道中产丁酸的细菌最喜欢的食物。那么具体该怎么吃？

▼通过菌群调节增加短链脂肪酸的食物

吃大量富含纤维和抗性淀粉类的食物，例如水果、蔬菜和豆类，与短链脂肪酸的增加有关。其中每一种都是由许多不同的底物（食物中的元素）产生的，并且影响不同的肠道微生物，进而影响不同的短链脂肪酸的产生，在调节体重方面发挥着不同的作用。

一项针对 153 人的研究发现，植物性食物摄入量增加与粪便中短链脂肪酸含量增加之间存在正相关关系。

▼纤维摄入量和类型间接影响短链脂肪酸生成

摄入的纤维量和类型会影响肠道细菌的组成，进而影响短链脂肪酸的产生。例如，研究表明，多吃纤维会增加丁酸盐的产量。

以下类型的纤维最适合在结肠中产生短链脂肪酸：

菊粉：进食菊粉刺激肠道菌群中芽孢杆菌属和拟杆菌属的细菌，产生短链脂肪酸显著提高。菊粉还能维持肠黏膜屏障的稳态，激活AMPK，缓解糖脂代谢紊乱，恢复免疫监控，防止肥胖等代谢性综合征的出现。

• 大蒜、韭菜、洋葱、小麦、黑麦和芦笋中可以获取菊粉。

低聚果糖 (FOS)：低聚果糖主要用作替代甜味剂。

• FOS 存在于各种水果和蔬菜中，包括香蕉、洋葱、大蒜和芦笋
• 也存在于某些谷物和谷物中，例如大麦和小麦。
• 低聚果糖最集中的来源是菊芋、雪莲果。但很多人不会经常吃这些。

抗性淀粉：抗性淀粉具有许多优点，与肠道健康特别相关，一些研究人员认为，吃富含抗性淀粉的饮食可以促进产丁酸菌的生长。抗性淀粉如绿色香蕉，还可以帮助降低血糖水平。

• 大麦和糙米等全麦谷物含有抗性淀粉。
• 扁豆、绿色香蕉（但不是黄色香蕉）、煮熟后冷却的土豆和红薯也是极好来源。
• 一些块茎类如山药，也可以获取抗性淀粉。

果胶：水果是果胶的最主要来源——通常含有 5% 至 10% 的果胶。

• 果胶含量很高的水果包括桃子、苹果、橙子、葡萄柚和杏子。
• 柑橘类水果对果胶特别有效，尽管数量会因品种而异。柑橘皮作为果胶的来源更为有效。
• 相比之下，樱桃和草莓等软质水果通常含有较低水平的果胶。
• 胡萝卜是果胶含量最高的植物来源，一根大胡萝卜含有约0.58克果胶。
• 西红柿（中号番茄 0.37 克）和马铃薯（中号马铃薯 0.64 克）也是有用的果胶来源。
• 豌豆是果胶的最高豆类来源，每杯含有近一克果胶。
• 谷物也是果胶的良好来源。

阿拉伯木聚糖：阿拉伯木聚糖存在于谷物中。

• 它是麦麸中最常见的纤维，约占总纤维含量的 70%。

阿拉伯半乳聚糖，也称为甘露半乳聚糖，是一种有助于为肠道提供短链脂肪酸的糖类。

瓜尔豆胶跻身提供短链脂肪酸的食品之列。瓜尔豆胶是一种增稠剂，来自一种豆类。极少量的瓜尔胶对肠道有益，但大量会导致腹胀和胀气。

目前还有短链脂肪酸补充剂。最常见的类型是丁酸盐，如丁酸钠。这些补充剂是直接提供，而不是让身体去产生它。可能存在的问题是，使用这种类型的补充剂，丁酸盐通常在化合物到达结肠之前很久就被吸收了。这可能意味着带来的健康效果不佳，但是不能排除部分情况下补充剂可能仍然有用。

每种食物都有自己独特的营养成分，保持饮食多样性可以最大程度避免某些营养物质的缺乏。

一般人对饮食和补充剂的反应各不相同，因为每个人都有独特的“健康密码”。可能有些人吃了抗性淀粉或者高膳食纤维食物会出现腹胀，胀气等问题，可以进行肠道菌群健康检测，查看是哪些菌群超标可能带来的消化道问题。

需要深度挖掘自己的健康信息，并找到可能导致慢性健康问题的原因，然后根据个性化的建议调整，从而帮助达到最佳健康状态。

主要参考文献

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Blaak EE, Canfora EE, Theis S, Frost G, Groen AK, Mithieux G, Nauta A, Scott K, Stahl B, van Harsselaar J, van Tol R, Vaughan EE, Verbeke K. Short chain fatty acids in human gut and metabolic health. Benef Microbes. 2020 Sep 1;11(5):411-455. doi: 10.3920/BM2020.0057. Epub 2020 Aug 31. PMID: 32865024.

How Your Gut Microbiota Can Make You Fat (or Thin)，Last updated: August 24, 2022，selfhacked

Ríos-Covián D, Ruas-Madiedo P, Margolles A, Gueimonde M, de Los Reyes-Gavilán CG, Salazar N. Intestinal Short Chain Fatty Acids and their Link with Diet and Human Health. Front Microbiol. 2016 Feb 17;7:185. doi: 10.3389/fmicb.2016.00185. PMID: 26925050; PMCID: PMC4756104.

掌握饮食健康：了解你的宏量营养素摄入

谷禾健康

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俗话说“病从口入”，我们的健康状况很大一部分取决于饮食。而食物基本上是由各种营养素构成的。

宏量营养素是人体大量需要的必需营养成分。宏量营养素指的是“三大”营养素：蛋白质、脂肪和碳水化合物，它们是我们饮食中的关键。

虽然术语“宏量营养素”已经存在了一段时间，但直到近几年才引起广泛关注。因为越来越多的人开始计算他们的“宏”而不是卡路里，无论是为了减肥还是想潜在的改善健康亦或健康管理（目前很多的名人，明星都加入了这一趋势）。

计算宏也是某些流行饮食计划的一个要素，例如生酮饮食，参与者计算脂肪、蛋白质和碳水化合物，希望获得更健康的饮食。

在本篇文章，我们带您一起了解有关宏量营养素和以及如何在饮食中计算它们的含量，人们是否应该开始关注和重视它们，从而获得更健康的身体。//

Part 1
宏量营养素与微量营养素

营养素是维持机体繁殖、生长发育和生存等一切生命活动和过程，需要从外界环境中摄取的物质。

来自食物的营养素种类繁多，根据其化学性质和生理作用可将营养素分为七大类，即蛋白质、脂类、碳水化合物、矿物质、膳食纤维、维生素和水。

根据人体对各种营养素的需要量或体内含量多少，又可将营养素分为宏量营养素（也称常量营养素）和微量营养素。

问

宏量营养素和微量营养素有什么区别？

三种主要的宏量营养素是脂肪、蛋白质和碳水化合物，需要大量它们才能为提供能量并在身体中发挥其重要作用。

微量营养素，如维生素和矿物质，对健康也是必不可少的，但需要的量较少。

答

✔宏量营养素

如果按重要性对营养素进行排序，宏量营养素将位居榜首。

我们身体需要的三种宏量营养素是碳水化合物、蛋白质和脂肪，每一种都在身体中发挥着不同的、重要的作用——它们一起工作，保障我们身体的各种功能，如生长、繁殖、消化和运动，协调运转。

✦宏量营养素进行能量供应

能量供应是宏量营养素的关键作用。脂肪、蛋白质和碳水化合物等宏量营养素为我们的细胞提供能量，而微量营养素维生素和矿物质则不能。

宏量营养素通常以克为单位测量，有些人会记录一天中他们所消耗的每种宏量营养素的克数来获取更健康的身体。

宏量营养素对机体非常重要

宏量营养素除了提供能量外，每种必需的宏量营养素在体内都有重要的功能，例如参与构成和修复我们的身体组织；调节机体各种正常的生命活动。

注：含有宏量营养素的食物一般同时可以提供维生素和矿物质等微量营养素。

三种宏量营养素——蛋白质、碳水化合物和脂肪——都被认为是必需营养素（维生素、矿物质等微量元素也是必需营养素）。这些营养素被认为是“必需的”，因为身体需要它们才能正常运作。

注：这些营养元素均无法由身体自己创造，需要依赖从食物中摄入。

✔ 微量营养素

“术语‘宏观’意味着大而‘微观’意味着微小——我们需要大量的碳水化合物、脂肪、蛋白质宏量营养素，同时也需要微量的维生素、矿物质等微量营养素。

宏量营养素就像主角，微量营养素是饮食中的配角，每个角色对身体的健康表现都很重要。

▸矿物质

矿物质又称无机盐，是人体内无机物的总称。是构成人体组织和维持正常生理功能必需的各种元素，是七大营养素之一。

人们对一部分矿物质也比较熟悉，例如体内最丰富的矿物质包括钙、钠、钾和镁，通常毫克为单位。

★ 矿物质的作用

虽然矿物质在人体内的总量不及体重的5%，也不能提供能量，但是它们在人体组织的生理作用中发挥重要的功能。

•构成机体组织的重要成份：钙、磷、镁——骨骼、牙齿。

•多种酶的活化剂、辅助因子或组成成份：钙——凝血酶的活化剂、锌——多种酶的组成成份。

•某些具有特殊生理功能物质的组成部分：碘——甲状腺素、铁——血红蛋白。

•维持机体的酸碱平衡及组织细胞渗透压：酸性（氯、硫、磷）和碱性（钾、钠、镁）无机盐适当配合，加上重碳酸盐和蛋白质的缓冲作用，维持着机体的酸碱平衡；无机盐与蛋白质一起维持组织细胞的渗透压。

•维持神经肌肉兴奋性和细胞膜的通透性：钾、钠、钙、镁是维持神经肌肉兴奋性和细胞膜通透性的必要条件。

✦矿物质的摄入要在一个适量范围

在人体的新陈代谢过程中，每天都有一定数量的矿物质通过粪便、尿液、汗液、头发等途径排出体外，人体内矿物质不足可能出现许多症状。因此必须通过饮食予以补充。

注：根据无机盐在食物中的分布以及吸收情况，在我国人群中比较容易缺乏的矿物质有钙、铁、锌。如果在特殊的地理环境和特殊生理条件下，也存在碘、氟、砸、铬等缺乏的可能。

但是，由于某些微量元素在体内的生理作用剂量与中毒剂量非常接近，因此过量摄入不但无益反而有害。矿物质如果摄取过多，容易引起过剩症及中毒。所以一定要注意矿物质的适量摄取。

▸ 维生素

维生素是人和动物为维持正常的生理功能而必须从食物中获得的一类微量有机物质，在人体生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用。

维生素，一般以微克进行测量。

✦缺乏维生素影响免疫与代谢

维生素虽然不能为人体提供能量，但是参与人体的生化反应，调节人体的代谢功能，如果维生素摄入不足，会导致人体新陈代谢失去平衡，会导致免疫力下降并可能导致营养不良，易患各种疾病。

✦维生素摄入过量胃肠道紊乱、脏器负担加大

维生素也不可以补用过量的，如果维生素补用过量会造成消化系统功能紊乱，维生素都属于酸性物质，如果补多了会造成胃肠道的吸收功能失调，从而会引起胃肠道的反酸、烧心、恶心、呕吐等，严重者还会明显的出现大便不成形或者黏液脓血便、稀便等。

另外维生素补多了还会造成肝脏、肾脏的负担加大，因为维生素主要是肝脏进行分解消化，肾脏进行排泄，长期维生素摄入过多会造成慢性的肝脏和肾脏的功能减退。

注意

根据疾病控制和预防中心指出，所有微量营养素对身体都至关重要，有助于预防疾病和改善健康。

无论是微量营养素还是宏量营养素，获取它们的最佳方法是食用各种健康、新鲜的天然食物。接下来将为您具体讲解宏量营养素的摄入。

宏量营养素的摄入相对更直观便于控制

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Part2
宏量营养素的摄入及其作用

宏量营养素指的是碳水化合物、脂类、蛋白质，这三种营养素在膳食中所占的比重大、称之为宏量营养素。

三种营养素有相同之处，同时又有自己独特的作用，无法彼此替代，下面由谷禾讲述一下这三种宏量营养素。

★

脂肪

很多人一听到脂肪就“谈脂色变”，过多的脂肪确实会造成我们肥胖及行动不便，而且过高的血脂，很可能是诱发高血压和心脏病的主要因素。导致很多人觉得应该摄入越少越好，但脂肪不应该是人们回避的营养素。

✦脂肪对于人体是不可缺少的

作为三大主要营养素之一，脂肪也是不可缺少的。

必需脂肪酸非常重要，如亚油酸和亚麻酸、DHA和ARA。

无论是橄榄油还是野生鲑鱼，我们可能听过医生或营养师对它们脂肪的推荐或赞美。确实，我们的身体需要这些食物中脂肪和油的必需脂肪酸。

脂肪除了具有提供能量，保护内脏器官，维持体温，也是构成人体细胞很重要的组成成分，有维持细胞的功能的作用；同时参与调节内分泌激素的作用；还可促进脂溶性维生素的吸收；增加食物的美味和增加饱腹感的作用。

✦尽量选择不饱和脂肪

但是注意，在饮食中选择的脂肪类型很重要。根据研究文献和饮食白皮书，理想情况下建议降低或限制饱和脂肪和反式脂肪等“坏脂肪” ，因为这会增加你体内的低密度脂蛋白或“坏”胆固醇。

注：饱和脂肪存在于培根和香肠，而反式脂肪有时存在于加工食品中。

相反，选择单不饱和脂肪和多不饱和脂肪可以改善胆固醇，并可能降低患心脏病和中风的几率。橄榄油、牛油果和许多坚果中含有单不饱和脂肪，而鱼和亚麻籽含有多不饱和脂肪。

当然，最健康的来源是植物。植物性脂肪和油类通常来自谷物、蔬菜、坚果和豆类。

需要多少的脂肪？

从饮食中摄取足够的脂肪大部分人很容易做到。“绝大多数食物至少含有一点点脂肪，但是脂肪摄入不足与过量都不健康，如何确定自己需要多少脂肪呢？

如果有人通过计算克数(g)来计算他们的宏量，一般普通成年人每天需要40到70克脂肪，每克脂肪含有的热量大概是9大卡。

注：如果需要摄入大量健康脂肪，那么就需要适当增加摄入量。

地中海饮食降低了炎症和疾病风险

地中海饮食中烹饪时用植物油（含不饱和脂肪酸）代替动物油（含饱和脂肪酸）以及各种人造黄油，尤其提倡用橄榄油；脂肪占膳食总能量的最多35%，饱和脂肪酸只占不到7%~8%。

针对使用地中海饮食模式减少心脏病的研究表明，与常规饮食模式相比，地中海饮食中的脂肪主要来自单不饱和脂肪，有助于减少炎症和疾病风险。

地中海饮食改善了研究参与者的整体健康状况，并降低了死亡率。因为除了在烹饪中大量使用橄榄油外，可能还定期食用鱼类。为了获得omega-3脂肪对健康的益处，谷禾建议每周食用富含不饱和脂肪的鱼类2到3次。

一些优质的脂肪来源

根据哈佛大学公共卫生学院和谷禾的相关资料整理，以下是一些优质脂肪的一些来源：

单不饱和脂肪：橄榄油、花生油、菜籽油、杏仁、胡桃、榛子、南瓜籽和南瓜籽油、芝麻和芝麻油、鳄梨和鳄梨油

多不饱和脂肪：核桃、三文鱼、金枪鱼、鲱鱼、沙丁鱼、鳀鱼、鲭鱼、银鳕鱼、亚麻籽和亚麻籽油、菜籽油（同时含有单不饱和脂肪和多不饱和脂肪）

★

蛋白质

现在许多人采用富含蛋白质的饮食是有原因的。因为蛋白质在体内起着许多重要作用——它被认为是生命的基石，它参与一切生命的形成。生命的产生、存在、消亡都与蛋白质有关，没有蛋白质就没有生命。

✦身体的所有活动都离不开蛋白质

构建、修复身体

蛋白质几乎无处不在——在我们的骨骼、肌肉、头发、皮肤中等等。蛋白质由不同类型的氨基酸组成，可以构建、修复和维护我们身体。

调节生理功能

蛋白质的主要功能为调节生理功能，细胞功能、食物消化吸收、免疫调节、肌肉收缩、运送营养素、维持渗透压、体液、激素平衡等。

需要多少蛋白质？

谷禾统计研究发现，不同年龄段的人群蛋白质能量占比有所差异。每个人目标蛋白质会根据个人需求做调整，例如是否怀孕亦或是参与专业的体育运动。

一般建议每日卡路里的10%到35%来自蛋白质。哈佛大学公共卫生学院建议每9公斤体重摄入7克蛋白质。

例如一个人的体重为90公斤，那么每天的目标就是摄取70克蛋白质。

✦高蛋白饮食可能有助于减肥

有些人可能为了减肥而采用高蛋白饮食。2020年9月发表在《J Obes Metab Syndr》上分析研究得出6-12个月临床试验证明，高蛋白饮食(HPD)具有减肥效果，并且可以防止减肥后体重反弹。

高蛋白饮食下的肠道激素

在肠道衍生的激素中，胰高血糖素样肽1、胆囊收缩素和肽酪氨酸-酪氨酸会降低食欲，而生长素释放肽会增强食欲。

高蛋白饮食会增加这些降食欲激素水平，同时降低促食欲激素水平，导致饱腹感信号增加，并最终减少食物摄入量。

此外，饮食诱导的产热增加、血液氨基酸浓度增加、肝脏糖异生增加以及由较高的膳食蛋白质引起的生酮增加都有助于增加饱腹感。

✦热量限制期间摄入更多蛋白质防止肌肉流失

另一项于2022年5月发表在《Obesity》杂志上的研究发现在热量限制期间增加蛋白质摄入量可改善饮食质量并减少瘦体重的损失，摄入更多的蛋白质防止肌肉流失。

蛋白质杠杆假说 (PLH)

有一种宏量营养素调节模式被称为“蛋白质优先化”，即蛋白质杠杆假说 (PLH)。根据PLH，即特定营养素的食欲相互作用，将膳食摄入引导至特定的膳食宏量营养素平衡，并且在宏量营养不平衡的饮食中，蛋白质调节主导脂肪和碳水化合物。

在随机控制条件下证明，研究发现，试验期间体重的变化与蛋白质对能量摄入的贡献百分比呈负相关。

一个重要的优先事项是确定蛋白质杠杆是否在推动自由生活的人类的能量过度消耗和肥胖方面发挥作用，如果是这样，膳食蛋白质稀释的生态原因是什么。

研究表明，美国饮食中蛋白质的能量百分比随着肥胖的增加而下降，国家健康和营养检查调查 (NHANES) 和粮食及农业组织食物平衡表的数据都证明了这一点 。

一项针对一组青年人的回顾性研究同样发现，膳食蛋白质百分比与能量消耗之间存在预期的负相关关系。NHANES数据的一项分析强调了一类高度加工食品、超加工食品可能是美国饮食中蛋白质的稀释剂 。这与一项实验性研究一致，该研究发现，在为期14天的试验中，接受超加工饮食的住院患者摄入的碳水化合物、脂肪和总能量多于未加工饮食的患者，并且体重增加，而蛋白质摄入量在不同饮食中没有差异。然而，还没有针对大量营养素平衡、蛋白质利用不平衡蛋白质稀释饮食或膳食蛋白质稀释的生态原因对相同人口数据进行综合研究测试。

✦蛋白质摄入过量会增加心脏和肾脏负担

目前市场上有很多的蛋白粉和高蛋白产品，很多人也会选择通过蛋白粉这类产品增加蛋白质摄入。但是注意，过量的蛋白质会增加我们的卡路里摄入量，因为它不会简单地从体内排出。

如果你摄入的蛋白质多于需要，可能会导致体重增加。此外过多的蛋白质也会增加患心脏病以及肾病等的风险，尤其是当蛋白质来源含有大量饱和脂肪时。

一些优质的蛋白质来源

•动物蛋白，比如鸡肉、鱼肉、虾肉、猪肉、牛肉，这些动物的肉类当中都含有优质的蛋白质。

•植物蛋白，比如黄豆、黑豆，这些豆类中也含有许多蛋白质。

•蛋类，比如鸡蛋、鸭蛋、鹌鹑蛋，动物的蛋类也是优质蛋白质的重要来源。

•乳类，比如牛奶、羊奶也含有丰富的优质蛋白质。

★

碳水化合物

✦碳水化合物是最主要的供能营养素

碳水化合物是占比最大，是重要的营养素，机体50%以上的能量由食物中的碳水化合物提供。一般组织消耗的能量均来自碳水化合物在有氧条件下氧化。

食物中的碳水化合物经过消化产生的糖，一部分以肝糖原的形式储存在肝脏，一部分以肌糖原的形式储备在骨骼肌中。肝糖原维持血糖平衡，肌糖原满足骨骼肌的需要。

一般将碳水化合物分为3个主要类型：

糖，这是一种简单的碳水化合物（例如甜点和苏打水中的糖）

淀粉，这是一种复杂的碳水化合物（比如意大利面和土豆红薯等蔬菜中）

纤维，也是一种复杂的碳水化合物（存在于许多植物性食物中，如蔬菜、水果、坚果和豆类）

当然，碳水化合物也存在于高度加工食品。通常情况下，加工程度较低的食物，例如全谷物，可以提供更多的纤维和营养，过度加工的食品对健康不利。

简单碳水化合物和复杂碳水化合物有什么区别？

当讨论碳水化合物时，日常生活中经常用“简单”和“复杂”这两个词来区分它们，但这是什么意思呢？

这里有一个简单的比喻方法来区别：

简单的碳水化合物就像一个短串珠的手镯，而复杂的碳水化合物就像一个长串珠的项链。一个是短链，另一个是长链。

长链碳水需要更长的时间来消化，并且进入血液的速度也更慢。另一方面，一条简单的或短则会迅速分解并进入血液。

✦复杂碳水相对更健康

简单碳水化合物是指糖，如果糖、蔗糖和乳糖。

复杂碳水化合物包括淀粉（蔬菜、豆类、谷物）和纤维。复杂碳水化合物对胰腺的压力较小，并能在较长时间内提供饱腹感。

有些食物由两者组成——比如水果既含有果糖又含有纤维。减缓消化的是水果中的纤维，这意味着水果在体内不等同于糖果。

✦碳水摄入过低可能导致日常所需能量不足

如果按照某些饮食（如食肉动物饮食，本质上是全肉饮食）的指示，从饮食中清除所有碳水化合物，可能会感觉不太好。因为碳水化合物为身体的所有细胞提供精神和身体任务和活动所需的能量。它们提供了身体所需能量的一大半。

减少或排除它们，你可能会感到疲倦和头昏眼花。也就是说，许多低碳水化合物饮食的成功案例并不适合所有人和长期遵循，因为饮食中应该含有一些碳水化合物。

需要多少碳水化合物？

一般建议每天45%到65%的卡路里来自碳水化合物。这意味着对于一个摄入1800卡路里热量的人来说，每天从碳水化合物中摄取810到1170卡路里热量。

如果以克为单位计算碳水化合物，则相当于每天约203g至293克碳水化合物。

碳水化合物每克约含有4卡路里，仅供参考

注意：如果要确保身体的碳水化合物来自对健康有益的来源，并且同时满足获得了充足的纤维。大多数人会忽略摄入足够的不溶性和可溶性纤维来源所带来的许多好处，关注我们文章的还可以了解膳食纤维对于维持身体健康和肠道健康的益处。

一些优质的碳水来源

绿叶蔬菜、地瓜、西兰花、菜花、豆子、鹰嘴豆、扁豆、坚果、原味、低脂或脱脂酸奶、燕麦片、藜麦、全麦面包、大麦、苹果、梨、浆果、香蕉

不太健康的碳水化合物

各种糖果、高糖分饮料，精制、加工和低纤维碳水化合物，如白面包、白米、烘焙蛋糕和饼干、披萨。

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Part3
如何用宏量营养素创造均衡饮食

宏量营养素之间需要保持平衡，并且由于宏量营养素提供能量，因此摄入过多的任何一种营养素可能会提供比身体每天消耗的的卡路里。

谷禾的健康检测报告评估的3大宏量营养元素：蛋白质，脂肪，碳水化合物是一个百分比的结构，其中一个营养元素太高，其它就会低。

这意味着，如果你摄入高水平的蛋白质，那么其它两项常量营养素就会相对低，而且同时也会不经意地摄入比您需要的更多的卡路里。

那么我们应该如何做到均衡的饮食呢？

宏的计算公式

通过计算宏量营养素（简称宏）的相对含量，我们可以相对地做到饮食均衡。

宏的计数公式是什么？

首先，计算出你一天要摄入多少卡路里，然后估计出你的宏观目标。如果想采用生酮饮食且每天摄入2,000卡路里热量，那么你可能希望大约70%的卡路里来自脂肪。因此，将2,000乘以0.70得到1,400卡路里，那是你的脂肪宏观目标。

计算宏时，卡路里重要吗？

关注宏量营养素需要付出努力，并且不同的人可能会有不同的宏量营养素目标。但大部分国家的膳食指南建议31至50岁女性的宏量百分比如下：

45%到65%的卡路里来自碳水化合物

20%到35%的卡路里来自脂肪

10%到35%的卡路里来自蛋白质

因此，假如一个人的目标是每天摄入1800卡路里的热量，他们可能需要810卡路里来自碳水化合物 (45%)，630卡路里来自脂肪 (35%)，360卡路里来自碳水化合物每天摄入蛋白质 (20%)。

通常，碳水化合物每克含有4卡路里热量，脂肪每克含有9卡路里热量，而蛋白质每克含有4卡路里热量。

因此，如果同一个人在1800卡路里的饮食中关注克数，他们每天需要大约203克碳水化合物、70克脂肪和90克蛋白质。

尽量计算宏量比计算卡路里更好吗？

计数宏确实比计算卡路里有一些好处。计算卡路里并不能说明您所吃食物的质量，与之不同，计算宏量可以带来更健康、更均衡的饮食选择。

例如，当你计算卡路里时，可能会从碳水化合物中获取大部分卡路里，而可能会错过宝贵的健康脂肪和蛋白质。

✦精确饮食有助于身材管理

此外，如果想更具体地定制饮食计划，公式会变得更加复杂。例如，在计算每天要摄入的卡路里目标数量时，还要考虑身高、体重、年龄和性别。

那么，为什么有这么多人致力于精确营养计算或计算宏呢？目前大多数计算宏的人这样做是为了减肥或优化运动或锻炼中的身体表现。未来不排除更多的人为了健康目标而加入这个“事业”。▼

计算“宏”的好处

计算宏在人群之中逐渐流行。那么宏观计数有哪些潜在的好处呢？

•它可以帮助您开始更健康、更均衡的饮食

如果你不知道自己一天吃什么或者只关注卡路里，那么了解什么是宏以及正在食用哪些宏营养元素可能有助于你养成更健康的饮食习惯。

一袋薯片所含的卡路里与一片全麦面包和半个鳄梨所含的热量相似，但其中一种能为你提供饱腹感及营养，对身体有益，而另一种则不能。

例如，半个鳄梨含有超过10克对身体有益的脂肪、约 6 克碳水化合物（以及近 5 克有益纤维）和近 2 克蛋白质。

计算宏量可以让饮食更健康、均衡，但如果它导致强迫性测量并干扰正常的日常生活，比如与朋友外出就餐，就不建议长期坚持下去。对许多人来说，有条不紊地追踪常量营养素会变得乏味。

目前有多检测可以评估膳食宏量营养元素的摄入，比如通过菌群检测，营养素分析等。

•它可以帮助你减肥（但这是有争议的）

关于计算宏量是否有助于减肥尚无定论，任何宏量摄入过多都会导致体重增加。但根据2017年8月糖尿病研究杂志发表的一项研究，经常追踪饮食的人长期减肥成功的几率更高。

一些人认为高蛋白饮食有助于人们减肥，但是美国梅奥诊所指出坚持高蛋白饮食长期以来，它与健康问题有关，例如增加患心脏病的风险。

出于同样的原因，计算碳水化合物并增加脂肪，同时将蛋白质限制在适量（生酮的标志性特征），以实现快速减肥而著称。

事实上，健康专家对这种饮食方式仍存在分歧。并非所有研究都表明它具有优势。例如， 加拿大家庭医生对2018年12月发表的13项随机对照试验的评论的作者发现，与低脂饮食相比，生酮饮食与一年后体重减轻约4.5磅（约20.4公斤）有关。但其他研究发现两个计划产生了相似的结果。更重要的是，酮的减肥效果很难保持。▼

计算宏的难点或不足

计算宏需要时间，很多人太忙而没有时间保持这个习惯。在日常生活里，发现这种营养方法的其他困难之处。

•计算宏可能忽略了卡路里总量

许多专注于计算宏量营养素的人都在尝试获取更多的一种特定营养素并减少其他营养素，例如少吃脂肪或多吃蛋白质。不过，有些专家并不认为以这种方式进食会带来积极的结果。研究最终表明，来自任何常量营养素来源的过量卡路里都会导致体重和脂肪增加，即使是蛋白质也是如此，尽管高蛋白饮食通常与体重减轻有关。

相比之下，卡路里限制，无论宏量营养素阈值如何，都会导致体重减轻。

例如，一项评论得出的结论是，在减肥方面，低脂饮食并不比高脂饮食更成功。为了减少了脂肪，但没有改善饮食质量，更多人变得越来越胖，越来越病。

•经常计算宏可能导致强迫症或饮食失调

记录消耗的宏量营养素可能会带来不良后果。与任何饮食一样，计算宏量，就像计算卡路里一样，会变成对你吃什么和吃多少的不健康的痴迷，这会导致饮食失调和其他健康问题。

•准确计数可能较困难

计数宏的另一个缺点是它很难做到精准。许多食物含有大量营养素的组合，除非你是一位知道你所吃的每一种食物的分解的食品科学家，否则很难确切地知道自己在吃什么。

包装食品可能会在包装盒上清楚地标明每份宏量的数量，但大多数健康的天然食品（您想要放在盘子里的那些）如水果和蔬菜都没有营养标签，因此可能需要处理处理转换数据才能得到。

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Part4
结语

随着越来越多的人们开始关注饮食健康，膳食中的三大宏量营养素应该占一个合适比例。

《中国营养学会》建议碳水化合物占总能量的55%-65%、脂肪占20%-25%，蛋白质占10%-15%，这个比例可以根据具体情况上下幅度内进行调整。

谷禾的健康报告中也含有营养元素的构成分析，可以借此来及时判断自我的健康状况。

虽然宏量营养素是我们饮食中不可或缺的一部分，但是日常生活中不必时刻计算他们，只需要保持饮食多样化，多考虑食物种类。通过一些食物的多样化可以满足我们的日常营养需求，帮助提升健康水平。

综上所述，掌握膳食中三大宏量营养素的摄入，对于保持良好的饮食健康是十分重要。主要参考文献：

Freire R. Scientific evidence of diets for weight loss: Ogilvie AR, Schlussel Y, Sukumar D, Meng L, Shapses SA. Higher protein intake during caloric restriction improves diet quality and attenuates loss of lean body mass. Obesity (Silver Spring). 2022 Jul;30(7):1411-1419.

Freire R. Scientific evidence of diets for weight loss: Different macronutrient composition, intermittent fasting, and popular diets. Nutrition. 2020 Jan;69:110549.

Moon J, Koh G. Clinical Evidence and Mechanisms of High-Protein Diet-Induced Weight Loss. J Obes Metab Syndr. 2020 Sep 30;29(3):166-173.

Leslie BarrieMedically, Kayli Anderson, RDN.2023.What Are Macronutrients? A Complete Scientific Guide. Everydayhealth.diet-nutrition

Sebastián Domingo JJ, Sánchez Sánchez C. From the intestinal flora to the microbiome. Rev Esp Enferm Dig. 2018 Jan;110(1):51-56.

Mousa A, Naqash A, Lim S. Macronutrient and Micronutrient Intake during Pregnancy: An Overview of Recent Evidence. Nutrients. 2019 Feb 20;11(2):443.

新的计算方法：预测益生菌在不同生长条件下的相互作用

谷禾健康

益生菌可以产生有益的维生素、消化酶、必需氨基酸、免疫调节和抗菌代谢产物，从而促进人体健康，预防肠道炎症性疾病、自身免疫性疾病和胃肠道感染。其宝贵特性已得到健康行业、医疗专业人士和公众的认可。

比起单菌株益生菌，多菌株益生菌在改善肠道微生物群稳定性和宿主健康更具优势。然而，总的来说，尚不清楚不同菌株会在多大程度上合作或竞争资源，以及共同生物膜微环境的建立如何影响它们的相互作用。需要新的方法来设计合成益生菌联合体，以克服单一菌株配方的局限性。

罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteri 和 布拉酵母菌Saccharomyces boulardii是两种重要的益生菌。

罗伊氏乳杆菌L. reuteri是一种革兰氏阳性杆菌，可以抑制病原微生物的定植并改善宿主共生微生物群组成的平衡，减少促炎细胞因子的产生，可以加强肠道屏障功能。关于罗伊氏乳杆菌详见：认识罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)

布拉酵母菌S. boulardii是一种对胃环境有抵抗力并在低 pH 条件下具有良好生存能力的酵母。它带来肠道屏障功能的改善、病原体竞争排斥、抗菌肽的产生、免疫调节和营养效应。

本文介绍和验证了一个系统的方法来描述微生物在多种生长条件下的相互作用，该方法将共培养分析与代谢的基因组规模建模和多变量数据分析相结合，并将其应用于L. reuteri 和 S. boulardii这两种益生菌之间的相互作用，表征它们产生有益于人类健康的化合物的潜力。

结果表明，这些菌株可以建立一种混合的合作-拮抗相互作用，最好的解释是争夺共享资源，个体交换增加，但氨基酸和短链脂肪酸的净产量通常减少。

方 法

整个试验方法主要分为三个部分：

• 微生物培养与生化测定实验
• 基因组尺度代谢模型重建
• 对得到的数据进行多元统计分析

▼ Part.1  微生物培养与生化测定实验

使用的菌株分别是

• Lactobacillus reuteri DSM20016(DSMZ，德国)
• Saccharomyces boulardii(Swiss Bioenergetics，瑞士)

同时准备两种不同的培养基用于微生物培养，分别为tryptone soya broth(TSB)培养基和含0.4%葡萄糖的M9最小培养基。

为了测试菌株在不同生长条件下对生态相互作用(单一培养或混合培养)的影响，同时制作了含有10ml(浮游培养物)或2ml(生物膜培养物)的培养液。

根据光密度、CFU数量和一组相关代谢物的浓度，对每个培养物进行长期监测。

生化测定使用生化检测试剂盒分别测定培养基中的代谢物，葡萄糖、甘油、琥珀酸盐、乙酸盐、乙醇、短链脂肪酸、L-氨基酸和氨水平。

▼ Part. 2 基因组规模模型重建

将观察到的代谢活动扩展到基因组规模，对两例菌株及微生物群和生物膜发展采用了专用的建模策略。

代表混合培养的微生物群落基因组尺度代谢模型（简称，GSMM模型）是通过 COBRA 工具箱中的 createMultipleSpeciesModel 函数创建的。

结果是创建了一个共同的细胞外隔间，其中单个GSMMs被封装，并与环境共享边界代谢物交换，有效的模拟了交叉喂养和营养竞争。而为了模拟再现实验观察到的菌株在不同生长模式下的代谢活动，引入了群落生物量伪反应，定义如下:

μ LR和μ SB表示通过L. reuteri和S. boulardii的单个生物质假反应的通量。

文章中为L. reuteri菌株自动化构建了一个新GSMM模型。新生成的模型包含了精选模型中54%的反应和69%的代谢物，几乎将反应数量增加了一倍，引入的43%的代谢物只有2.4%的通量不一致反应。

对于S. boulardii菌株，使用的是现有的iMM904模型，这是一个经过验证的酿酒酵母GSMM模型。

为了全面了解每种条件下的代谢潜能，使用通量采样充分探索可实现的代谢状态。

▼ Part. 3 多元统计分析

使用Matlab R2017b和R3.5软件对数据进行了统计分析，主要有PCA、PLSCA和聚类分析。

结果

★ 1.  L.reuteri和S. boulardii的生态相互作用

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观察在单一培养和混合培养下分别以浮游模式和生物膜模式生长时的干重动态，如下图：

结果表示：

◆ S. boulardi菌株在6h时浮游模式生长得更快更好

◆ L. reuteri菌株在48h时形成了更好的生物膜

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当菌种一起生长时，两个菌株最终时间点的CFU浓度发生了显著变化，如下图：

结果表示：

◆ L. reuteri 的浮游生长模式在混合培养中急剧下降

◆ S. boulardi 的浮游生长则受到了积极的影响

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分析两种菌株生长模式的潜在机制

结果表示：

◆ S. boulardi 是共生长的受益者

◆ L. reuteri 受到抑制

例如：S. boulardi 可能受益于L. reuteri 菌株产生的糖，同时 L. reuteri 可能会受到 S. boulardi菌株生长代谢的伤害。

例如：S. boulardi 生长耦合离子交换或有机酸的产生可能引发环境pH值降低，这可能在多个功能水平上影响 L. reuteri 的代谢。

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在代谢水平上也观察到单一培养和混合培养之间存在的一些差异，如下图：

例如，M9混合培养6h的氨消耗量是相应的单一培养的近7倍。

还有，在浮游和生物膜混合培养中，乙酸和琥珀酸的形成大约多两倍。统计值如图D所示。

★ 2. 评估多菌株群落的基因组代谢潜力

上述生化数据表明，在乳酸菌-酵母组合中，乙酸盐和琥珀酸盐的产量增加，但试剂盒所能测的代谢物毕竟有限。

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为了全面估计未直接测量的代谢潜能，采用了如方法所述的基因组建模。

图A 分别为使用实验测量数据和基于计算机建模预测生成的数据的PCA分析结果， 与实验测量结果表现一致，只是在建模产生的数据中更加放大了复杂培养基中的共培养物与各自的单一培养物之间的鸿沟。研究人员因此有理由假设，在广泛的水平上，这种模式也发生在体外。

图B 观察到不同条件导致的各代谢物的产出和消耗变化，如模型预测了S. boulardi的生物素分泌，当使用最小培养基时，生物素分泌在生物膜模式下减少，而在复杂培养基中增加。类似地，多菌株环境与最小培养基中生物素产量的减少有关，而在复杂培养基中观察到相反的趋势。

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为了评估模型预测的可信度，同时再现上述结果，研究人员测量了不同条件下的总氨基酸分泌率，如下图显示：

尽管模型通量相对于实验值些许膨胀，但趋势是一致的，特别是与 S. boulardi 菌株相比，混合培养中总氨基酸产量的下降。因此，在所有条件下，S. boulardi 产生氨基酸的速率最高，但生物膜也与这种速率的大幅降低有关。

★ 3. 推断菌株对不同生长条件的特异性反应

图A应用PLSCA分析，重点研究了菌株水平的代谢交换率与包括菌株、培养基、培养类型和生长方式在内的因素集之间的关系。

可以观察到菌株和培养基类型是对生长归一化代谢物交换影响最大的参数，因为它们位于距离原点最远的地方。

随着作用强度的降低，培养类型(单一培养或共培养)和生长方式(生物膜、浮游)也随之改变。其中，培养类型的影响比生长模式更强，这突出表明两个物种之间的生态相互作用对它们的代谢物产生有显著影响。

图B展示了与实验因素相关的交换机制，以及与之高度相关的代谢物。

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下图展示了在单一培养和共培养下，各代谢物归一化后的增长率差异，以更好地评估群落建立的影响，并做出更详细的互动机制假设。

可以看到，当在增长率归一化时，许多健康相关化合物与单一培养相比，在共培养中产生得更多。尽管总氨基酸产量下降，但当微生物在一起生长时，这些氨基酸实际上可能会进行大量的交换。

结 论

这是一个综合实验和计算机建模方法来探究生长方式（生物膜vs浮游生长）对生态相互作用（单一培养vs混合培养）的影响的研究。

研究发现，特定微生物代谢物的产生会受到生长模式、生长培养基的组成、微生物种类及其在共培养中的相互作用的显著影响。

研究人员表示通过文中提出的计算方法，可以设计新的益生菌产品，并为代谢工程方法的应用提供科学见解，以优化所需有益代谢物的生产。

这可以提高某些益生菌产品的生物学和商业价值，直接造福于益生菌行业，临床上也有可能为与肠道菌群相关的疾病制定更好的治疗方案，如炎症性肠病、肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、自身免疫和神经系统疾病。

参考文献：

Zampieri G, Efthimiou G, Angione C. Multi-dimensional experimental and computational exploration of metabolism pinpoints complex probiotic interactions. Metab Eng. 2023 Jan 28;76:120-132. doi: 10.1016/j.ymben.2023.01.008. Epub ahead of print. PMID: 36720400.

膳食锌缺乏或过量对人体肠道菌群的扰动

谷禾健康

锌与肠道微生物

锌(Zn)是人体必需的微量元素，是人体中第二丰富的矿物质。锌在细胞和器官功能中起着关键的催化、调节和结构作用。

★ 膳食锌缺乏或过量均不健康

锌缺乏与发育不良、免疫功能低下、味觉丧失、不良妊娠结局、脱发、皮肤损伤和神经行为异常有关。

世界卫生组织估计，全球三分之一的人口面临锌缺乏症的风险，他们的饮食锌摄入量不足或食物中锌的生物利用度低。

不过需要注意不可在没有医嘱下擅自过量补充，导致锌的摄入量超过既定的营养需求。锌摄入过量也不利于健康，容易导致氧化应激增加、长期记忆受损、肠道吸收和分泌能力改变以及内脏脂肪增加。

近年来的几项体内研究表明，膳食锌摄入缺乏或过量会影响肠道菌群的组成和功能，进而对人体健康产生一定的影响。

本文主要讲述锌缺乏或锌超载情况下细菌类群的一些改变，短链脂肪酸生成变化，细菌金属抗性和抗生素抗性基因增加，以及锌相关转运蛋白的变化。

有助于进一步了解膳食锌对人体肠道微生物组的影响，并阐明利用肠道微生物组作为潜在锌状态生物标志物的适用性。帮助人们更好地控制锌的摄入量来塑造自身健康。

锌的重要性

锌（Zinc）是一种化学元素，也是第四”常见”的金属。在现代工业中，锌是电池制造上不可替代、相当重要的金属。

锌还是人体必需的微量元素之一，起着极其重要的作用。

•维持正常食欲，利于生长发育

缺锌会导致味觉下降，锌会影响舌黏膜的正常功能，缺锌时味觉敏感度会比较差，可能还会因此而产生食欲不振或厌食等。长时间厌食会影响营养物质吸收，产生营养不良。

锌有助于生长发育、智力发育，缺乏锌会对我们的身体，特别是生长发育造成严重影响。所以，补充足够的锌是必须的。

•增强人体免疫力

锌是免疫器官胸腺发育的营养素，只有锌充足才能有效保证胸腺发育，正常分化T淋巴细胞，促进细胞免疫功能。失调的锌稳态会损害整体免疫功能，从而增加对感染的易感性。

锌还以类似于钙的方式作为免疫反应的离子调节剂，通过作为细胞内信使参与信号通路。

锌在单核/巨噬细胞信号传导中的作用

Kim B,et al.Mol Cells.2021

•影响伤口恢复

锌作为许多转录因子和酶系统的辅助因子，包括锌依赖性基质金属蛋白酶，可在伤口修复过程中增强自体清创和角质形成细胞迁移。

缺锌易导致皮肤疾患，患口腔溃疡，受损伤口不易愈合，青春期痤疮等。

★ 锌对肠道微生物有重要影响

肠道微生物在宿主营养状况中发挥着重要作用，在免疫、与宿主细胞相互作用、代谢不可消化的营养素和合成必需维生素等方面发挥着关键作用。

锌结合蛋白占细菌蛋白质组的5%，突出了细菌定植胃肠道的主要锌。锌是一种重要的营养物质和抗菌剂，近年来的研究发现，膳食中锌含量的不同导致肠道微生物的组成和功能产生改变，进而对人体健康产生一系列影响。

膳食锌(锌缺乏或锌过量)对肠道菌群的影响

向上滑动阅览

Cheng J,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

接下来跟随谷禾了解一下膳食锌缺乏和过量情况下肠道微生物的具体改变

锌缺乏与肠道微生物

1. 在缺锌条件下，发现能够有效竞争锌的细菌(即肠杆菌科和瘤胃球菌科以及肠球菌属和脱硫弧菌属)增殖。

2. 与碳水化合物和糖代谢相关的微生物代谢途径的表达改变已被发现与锌缺乏相关，其中细菌可以将碳水化合物和糖代谢为短链脂肪酸。

3. 粘蛋白相关细菌丰度的改变(即粘嗜阿克曼氏菌和异源杆菌)也与锌缺乏有关。肠道粘蛋白由粘多糖和糖蛋白组成，细菌可以以这种粘蛋白为食并产生短链脂肪酸。

与锌缺乏相关的潜在结果包括细菌的定植和生长，这些细菌可以有效地竞争锌。

4. 此外，锌缺乏可能导致产生短链脂肪酸的细菌(即Blautia和Ruminococcus)的丰度降低。短链脂肪酸浓度与肠道pH值相关，由于短链脂肪酸含量降低导致的pH值升高会降低锌的溶解度，从而降低锌的生物利用度和吸收。

与锌缺乏相关的潜在宿主和肠道菌群

Cheng J,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

六项研究比较了锌缺乏相对于锌充足对肠道菌群的影响，其中五项研究通过膳食锌控制诱导锌缺乏。

与锌充足对照组相比，锌缺乏组血浆/血清、指甲、羽毛、肝脏、睾丸和粪便锌含量降低。

锌缺乏组的实验对象大部分生物多样性下降，尤其是粘蛋白相关细菌丰度降低，短链脂肪酸的产量也减少，微生物相关代谢也在一定程度上减弱。

以上实验研究主要是基于小鼠，大鼠，鸡和猪等动物实验，关于人类的临床实验还较少，但是动物的实验也可以为人类提供一定的参考价值。

锌缺乏影响微生物多样性

关于与锌缺乏相关的肠道菌群调节，所有六项研究都评估了α-多样性和β-多样性。

✦α多样性

关于缺锌对肠道菌群α-多样性的影响，六项研究尚无共识。总的来说，三项研究发现α-多样性的改变与缺锌相关，三项研究没有发现变化，其中大多数研究采用了不同的α-多样性测量方法。

缺锌对α多样性的影响具有差异

在锌缺乏的情况下，一项研究发现α-多样性以性别依赖的方式增加或减少(雄性小鼠增加，雌性小鼠减少)。

同样，在人类研究中，缺锌对α-多样性的影响也存在差异。在学龄儿童中，锌缺乏导致α-多样性增加，而在锌缺乏的母乳和配方奶喂养的婴儿中，α-多样性降低。

虽然每项研究中生物多样性变化的差异可能与不同的研究对象有关，但还需要在人类和动物模型中进一步研究锌缺乏对肠道微生物群改变的影响。

✦β多样性变化暂不明确

进行的六项研究中有五项发现了与锌缺乏相关的β多样性变化。

然而，在第六项研究中没有发现β-多样性的变化，该研究使用了θYC距离测量。β多样性的变化并不一定表明细菌类群的有益或消极变化。

●门水平

在门水平上，锌缺乏与变形菌门(Proteobacteria)和黑色素杆菌(Melainabacteria)的增加以及厚壁菌门(Firmicutes)的减少有关。

注：其中变形菌丰度的增加被认为是生态失调和疾病风险的潜在诊断标准，因为在健康的人类肠道中发现了低变形菌丰度。而厚壁菌门的许多成员都是有益菌

这或许可以从一部分角度解释锌缺乏对健康的不利影响

短期缺锌与长期缺锌菌群改变不同

短期缺锌会降低疣微菌门(Verrucomicrobia)的丰度(主要是Akkermansia muciniphila属)，而长期缺锌则与疣微菌门丰度的增加有关。

菌群改变出现性别差异

发现与锌充足的野生型小鼠相比，通过ZnT7敲除诱导的锌缺乏导致了敲除（ZnT7-/-）和异质（ZnT7+/-）小鼠的红蝽菌科(Coriobacteriaceae)丰度和Allobaculum属丰度的增加，这种变化仅在雌性小鼠中发现。这表明锌的调节功能可能因性别而异。

注：因此锌对不同性别的人群影响可能不同

●属水平

在属水平上，研究发现双歧杆菌（Bifidobacterium）、希瓦式菌属（Shewanella）、Rheinheimera的减少与血浆锌水平相关。

除此之外还发现粪杆菌属（Faecalibaculum）增加，经黏液真杆菌属（Blautia）、乳杆菌（Lactobacillus）、Negativibacillus减少。

慢性缺锌的情况

在慢性锌缺乏的情况下，以下菌群丰度增加：

肠球菌（Enterococcus） ↑↑↑

肠杆菌（Enterobacteriaceae） ↑↑↑

瘤胃球菌科(Ruminococcaceae) ↑↑↑

而下列菌群丰度下降：

Clostridiales ↓↓↓

消化链球菌科(Peptostreptococcaceae) ↓↓↓

●物种水平

在物种水平上，Lachnospiraceae NK4A136和

真杆菌属（Eubacterium coprostanoligene）的丰度随着锌的缺乏而增加，而Ruminococcus gauvreauii的丰度随着锌的缺乏而降低。

此外还发现了一些菌群的增加和下降

增加的菌群：

吲哚梭菌(Clostridium indolis) ↑↑↑

未分类的某种拟杆菌 ↑↑↑，

减少的菌群：

酸奶瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris) ↓↓↓

肠球菌(Enterococcus sp.) ↓↓↓

Clostridium lactatifermentans ↓↓↓

Clostridium clostridioformme ↓↓↓

// 注意

锌缺乏可能使得一些对人体有益的细菌丰度下降，而致病菌的丰度上升，从而对健康产生影响

虽然在上述研究中发现了从门到属水平的显著差异，但在一些学者的研究中，微生物群的相对丰度没有显著差异。

锌缺乏对菌群主要代谢产物——短链脂肪酸的影响

研究了锌缺乏与微生物代谢物(短链脂肪酸)生产和功能的变化。

✦锌缺乏影响短链脂肪酸的产量

锌缺乏时间不同对短链脂肪酸的影响不同

一项小鼠研究发现，短链脂肪酸产量在短期锌缺乏时增加，但在长期锌缺乏时减少。鸡的研究发现，相对于锌充足，锌缺乏会降低短链脂肪酸的产量。

具体而言，短期(4周)饮食锌不足会增加盲肠乙酸，并与各组短链脂肪酸产生细菌(Flavonifractor、Alistipes、Odoribacter、Anaerotruncus、 Alloprevotella、Bifidobacterium adolescentis、Paralactobacillus Leisner)呈正相关，表明在锌匮乏的条件下，肠道微生物群可以增加锌的利用率。

另一方面，长期锌不足(8周)与戊酸盐产量下降有关。发现与碳水化合物、氨基酸、萜类/聚酮、核苷酸代谢、聚糖生物合成和代谢以及异种生物降解和代谢相关的微生物代谢途径随着长期锌缺乏而降低。

✦短链脂肪酸浓度影响锌的利用与吸收

短链脂肪酸浓度与肠腔pH值相关，其中，由于短链脂肪酸含量增加而导致的pH值降低可增加锌的溶解度，从而增加锌的生物利用度和吸收。

说明锌与短链脂肪酸存在相互作用的关系

鉴于短链脂肪酸、宿主营养和肠上皮维持之间的联系，其中短链脂肪酸的产生与黏蛋白的产生有关，细菌发酵碳水化合物和抗性淀粉，短链脂肪酸被用作细菌能量来源。

一组研究人员发现锌缺乏导致乙酸盐产量下降，这可能是由于产生短链脂肪酸的细菌属，如梭状芽胞杆菌和瘤胃球菌的减少。

综上所述，锌缺乏情况下肠道菌群组成的改变及其相关代谢途径影响碳水化合物和糖基代谢、肠道黏蛋白降解，从而影响短链脂肪酸的产生。

锌缺乏与代谢通路变化

✦锌缺乏使微生物相关代谢减弱

在微生物代谢途径中，锌缺乏与碳水化合物代谢相关基因的表达降低有关、以及糖聚糖生物合成和代谢、核苷酸代谢、氨基酸代谢、抗生素耐药性、矿物质吸收、脂肪酸代谢、一级/二级胆汁酸合成和异种生物降解都有联系。

此外，发现与锌吸收、脂肪酸代谢和碳水化合物消化和发酵相关的KEGG途径表达减少，其中最后一种途径也可能导致短链脂肪酸产量减少，这与提高锌生物利用度有关，从而使锌缺乏状态持续存在。

注：基于人类疾病KEGG通路，分别在短期和长期锌缺乏症中发现了更多与物质依赖和心血管疾病相关的基因。

锌缺乏对肠道粘蛋白及相关菌的影响

额外的微生物类群改变与锌缺乏和肠粘蛋白丰富有关。由杯状细胞产生的黏液层由粘多糖和糖蛋白组成，并容纳有助于消化矿物质的肠道微生物群。

粘蛋白——黏蛋白关键特征是其形成凝胶的能力; 因此它们是大多数凝胶状分泌物的关键组成部分，提供润滑，细胞信号通路及化学屏障的功能。

✦锌缺乏影响粘蛋白相关细菌丰度

锌缺乏会影响与粘蛋白相关细菌丰度，例如嗜黏蛋白阿克曼菌的减少不利于肠道屏障的完整性，并在一定程度上影响乙酸和丙酸等短链脂肪酸的产生，从而对健康产生危害。下面是一些具体实验证据：

锌缺乏影响嗜黏蛋白阿克曼菌丰度

共生细菌以黏液蛋白为食并粘附在黏液蛋白上，与宿主相互作用并调节黏液蛋白基因的表达和分泌，与上皮细胞相互作用以维持黏液和上皮内稳态。

在短期锌缺乏的情况下，嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）在统计学上显著下降，这与之前的研究一致，这些研究表明嗜黏蛋白阿克曼菌相对丰度较低与锌缺乏相关。

嗜黏蛋白阿克曼菌（A.muciniphila）存在于大肠黏液层，调节肠道屏障的完整性，其丰度与代谢性疾病和炎症性肠病发病率呈负相关。此外，嗜黏蛋白阿克曼菌是一种粘蛋白降解物，可将粘蛋白转化为乙酸和丙酸以供能量使用。

锌缺乏与其他影响粘蛋白丰度的菌群相关

同样，在缺乏锌的情况下，发现经黏液真杆菌属（Blautia）和乳酸杆菌属，以及粪杆菌(Faecalibaculum)属的增加，这些都是可能影响粘蛋白丰度的类群。

乳酸菌的减少可能会减少肠道黏蛋白，因为某些乳酸菌会刺激黏液蛋白2 (MUC2)的产生，黏液蛋白2是杯状细胞表达的主要肠道黏蛋白。

经黏液真杆菌属（Blautia）含量降低，经黏液真杆菌属含有粘蛋白降解基因是一种短链脂肪酸(丁酸和乙酸)生产者，其丰度可能预测锌状态的差异。

异杆菌属丰度增加有利于结肠上皮健康

研究发现，与锌充足野生型(ZnT7+/+)相比，通过敲除ZnT7诱导的锌缺乏导致敲除(ZnT7-/-)小鼠和异质性(ZnT7+/-)小鼠的异杆菌属（Allobaculum）丰度在雌性小鼠中均有所增加。黏蛋白密度(酸性和中性黏蛋白减少，杯状细胞数量减少)与异杆菌属（Allobaculum）相对丰度呈负相关。

异杆菌属（Allobaculum）与发酵碳水化合物(即粘蛋白)有关，以产生短链脂肪酸(乳酸和丁酸)，供异源菌群作为碳源利用，这表明异杆菌属（Allobaculum）丰度的增加可能与有利于结肠上皮健康的潜力有关。

小结

总的来说，锌缺乏通常会导致细菌生物多样性、从门到种水平的细菌丰度的降低、短链脂肪酸的产生减少以及与碳水化合物和糖基代谢相关的细菌代谢途径的减弱，锌相关蛋白基因表达也可能在一定程度上减弱。

注：这些变化影响了人体原本正常的代谢，可能导致一些疾病的产生。

注意

所有六项关于锌缺乏和肠道菌群改变影响的研究都使用了膳食锌作为锌源。对于α-多样性和短链脂肪酸产生的变化还缺乏共识，一个可能的解释可能是所使用的动物模型以及模型的生命阶段和性别的差异。

注：只有一项研究使用了大鼠模型，而所有其他研究都使用了小鼠模型。与其他研究相比，所使用的小鼠年龄最大，小鼠肠道菌群随着年龄的增长逐渐稳定。

三项研究仅使用男性受试者，一项研究仅使用女性受试者，两项研究同时使用女性和男性受试者，其中考虑到人类性别之间免疫功能的差异以及锌、免疫功能和肠道微生物组之间的联系，在设计阐明锌缺乏症对肠道微生物组组成和功能的影响的未来研究时，应考虑受试者的性别。

锌过量与肠道微生物

1.与高锌或锌过载相关的潜在结果包括具有高锌条件机制的细菌定殖和生长。

某些细菌具有通过有效的重金属排出系统来抵消高锌浓度的机制。在高锌条件下，发现了对增加金属锌暴露有进化适应的细菌(即梭状芽孢杆菌科、肠杆菌科和大肠杆菌)。

2.增加的细菌进化适应增加的金属暴露(金属抗性)，已发现与抗生素耐药性相关的微生物基因表达增加有关。

此外，高锌条件可能会潜在地增加耐药肠道微生物群，其中对高锌的进化适应以及抗生素和金属耐药基因的增选可能会由于水平基因转移而进一步延续这种耐药现象。

与高锌或锌过载相关的潜在宿主和肠道菌

Cheng J,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

★锌过量的危害

1.一般情况下，补锌过量可能会导致机体出现锌中毒，大部分人群可能会出现胃肠道症状，如恶心、呕吐等。

2.抵抗力下降：过高的血锌会抑制白细胞的吞噬作用和杀菌作用，使人体的抵抗力下降，容易遭受致病菌侵袭。

3.记忆力下降：对于不缺锌的人，额外补充有可能造成体内锌过量，从而引发代谢紊乱，甚至会对大脑造成损害，可能损伤大脑神经元，导致记忆力下降。

4.贫血：有些家长误把锌制品当作营养品，给婴儿长期大量服用，殊不知补锌过量同样会带来危害，会使体内的维生素C和铁的含量减少，抑制铁的吸收、利用，容易引起、加重缺铁性贫血。

下面具体讲述一下锌过量状态下肠道微生物具体发生的变化

五项研究比较了高膳食锌或锌过载相对于锌充足对肠道菌群的影响。

锌过量与相关代谢基因

与锌充足对照相比，高锌或锌过载导致锌相关蛋白基因表达有所改变。

✦高锌摄入降低锌转运蛋白ZIP4基因表达

ZIP4是锌从肠腔进入肠上皮细胞的主要导入物，由饮食中的锌调节，随着锌摄入的增加，ZIP4的表达下调。

两项研究发现，高锌摄入量会降低ZIP4基因的表达。还发现，高锌摄入的小鼠ZnT2表达增加(仅回肠)，MT1和MT2表达增加(回肠和结肠)，而其他测试的ZnT(4-7,9)和ZIP(1,3,5-11,13,14)蛋白的基因表达没有变化。

✦脂质代谢基因表达降低

与短链脂肪酸产量降低一致，与脂质代谢相关的微生物基因表达也在高锌和过量锌饲粮中被发现降低。

✦抗性基因表达增强

在微生物代谢途径中，高锌和过量膳食锌与抗生素耐药性相关基因的表达增加有关、传染病和金属离子结合，以及与脂代谢、异种生物降解和酶活性(果胶酯酶、α-葡糖醛酸酶、α-l-阿拉伯糠醛苷酶)相关的基因表达降低。

抗生素耐药性增强

将抗生素抗性基因丰度的增加与肠杆菌的增加联系起来，其中高氧化锌饲粮已普遍用于猪，并导致促进抗生素耐药性。

具体而言，在猪肠道中发现耐多药大肠杆菌的患病率增加，这归因于高氧化锌饮食。

研究发现，饮食中锌过量会增加肠球菌，其中肠球菌具有质粒编码的耐药基因，本质上对许多常见抗菌剂不那么敏感。

尽管没有研究微生物代谢基因，但考虑到细菌类群对锌增加的适应性增加，考虑到金属耐药基因和抗生素耐药基因的共同共存，有可能存在抗生素耐药细菌基因的增加。

总的来说，高锌或锌过载似乎潜在地增加了耐抗生素的肠道微生物群，其中对高锌的进化适应以及抗生素和金属耐药基因的增选可能会由于水平基因转移而进一步延续这种耐抗生素现象，从而导致人体的抗生素和金属耐药性增强。

锌过量影响微生物多样性

评估了与高锌或锌过载相关的肠道菌群调节的多样性测量;4项研究评估了α-多样性，5项研究评估了β-多样性。

✦高锌下α多样性降低

利用Pielou的均匀度α-多样性测量发现，α-多样性随着高锌而降低。通过1/Simpson多样性测量也发现，α-多样性随着Zn过载而降低。

此外，短期(4周)高饲粮锌或锌过载被发现不会显著影响α-多样性，长期高锌被发现不会改变(观察物种)或降低α-多样性，长期(8周)锌过载也不会改变α-多样性。

注：这可能取决于所使用的评估方法

α多样性下降,机会性病原体增多,双歧杆菌和拟杆菌显著减少,兼性厌氧菌、梭杆菌等增多，进而影响人体的的健康。

✦β多样性的变化未达成共识

关于高锌或锌过载对微生物组β-多样性的影响，在五项选定的研究中也没有共识，其中三项研究发现了与高锌或锌过量相关的β-多样性变化，并在其他两项研究中保持不变，尽管不同的研究使用了不同的距离测量。

疣微菌门的丰度与锌过载暴露时间有关

在小鼠中，高饲粮锌和锌过载在短期内增加了疣微菌门(Verrucomicrobia)丰度，但在长期暴露后会降低疣菌菌丰度，此前在仔猪中也有这种情况，其中长期高饲粮锌或锌过载会通过细菌金属间竞争、金属蛋白错金属、或与金属毒性和细菌金属稳态改变相关的氧化还原活性。

高锌显著增加了梭状芽孢杆菌科(Clostridiaceae)的丰度，其中梭状芽孢杆菌科被发现具有通过有效的重金属外排系统来抵消高锌浓度的机制，该系统可能是从携带重金属抗性基因的质粒转移而来的。

梭菌科更适应高锌的浓度

鉴于这些更强的抗锌机制，梭菌科可以适应高锌浓度，因此相对于其他细菌有更多的定殖。最后，在高膳食锌摄入量下，与金属离子结合和金属离子转运相关的微生物基因表达增加，支持了对高膳食锌环境具有特定进化适应的正向选择细菌类群的假设。

注：在所选研究中，在不同的分类水平上研究了肠道微生物群的组成和功能的变化。在这五项研究中都发现了细菌类群的显著变化，这些变化可以归因于微生物群对有效锌浓度增加的适应。

✦门水平

对于细菌类群的变化，在门水平上，两项研究发现高锌没有显著改变细菌丰度。

虽然在两项利用猪模型的研究中拟杆菌门(Bacteroidetes)丰度有所增加，但在门水平上的其他变化没有达成共识。

时间不同菌群丰度变化不同

研究发现短期(4周)高锌和锌过载会增加疣微菌门(Verrucomicrobia)的丰度，而长期暴露(8周)会降低疣微菌门(Verrucomicrobia)的丰度。

另一项研究发现，短期锌过载导致变形菌门丰度增加，长期锌过载导致放线菌门丰度增加。

✦科、属、种水平变化较小

与膳食锌含量过高或过量相关的科、属或种水平变化之间不明显。

在短期(4周)和长期(8周)暴露中，黑色素杆菌(Melainabacteria)与血清锌水平呈负相关，而Desulfovibrio sp. ABHU2SB与血清锌水平呈正相关。

✦锌过载时肠道菌群的具体变化

罗伊氏乳杆菌(L. reuteri)与短期锌过载呈负相关;然而，随着长期锌过载，该属与血清锌无显著相关性。

高锌显著增加了梭菌科（Clostridiaceae）丰度，降低了乳杆菌科（Lactobacillaceae）和肠杆菌科（Enterobacteraceae）丰度。

在利用猪模型的研究中发现， 普雷沃氏菌(Prevotella)和乳酸菌属增加，琥珀酸弧菌属(Succinivibrio) 减少。

另一组研究人员发现锌过载下列菌株丰度增加：

拟杆菌属（Bacteroides） ↑↑↑

副杆菌属（Parabacteroides） ↑↑↑

柯林斯菌属(Collinsella) ↑↑↑

醋弧菌属 （Acetivibrio） ↑↑↑

经黏液真杆菌属（Blautia） ↑↑↑

粪球菌属（Coprococcus） ↑↑↑

普拉梭菌（Faecalibacterium） ↑↑↑

霍尔德曼氏菌(Holdemania) ↑↑↑

Subdoligranulum ↑↑↑

Nestiinimonas ↑↑↑

Lachnoclostridium ↑↑↑

Pseudoflavonifractor ↑↑↑

而以下菌群减少：

巨型球菌属(Megasphaera) ↓↓↓

戴阿利斯特杆菌属 （Dialister） ↓↓↓

氨基酸球菌属（Acidaminococcus） ↓↓↓

瘤胃球菌(Ruminococcus) ↓↓↓

Treponema ↓↓↓

虽然生物多样性变化的差异可能与每项研究中不同的研究对象和不同的研究时间有关，但高膳食锌或锌过量对人类肠道微生物群的影响仍不确定，这突显了进一步研究的必要性。

锌过量对细菌主要代谢产物——短链脂肪酸的影响

✦高锌降低短链脂肪酸含量

长期(8周)高锌与对照组相比，短链脂肪酸总产量更低。具体而言，与锌充足相比，长期高饲粮锌导致盲肠戊酸、丁酸、乙酸、异戊酸、异丁酸和丙酸降低。

短链脂肪酸在管理炎症和促进肠上皮完整性方面发挥着重要作用，高锌除了抑制短链脂肪酸生成外，还发现导致结肠炎症增加。

锌过量与炎症及免疫

虽然锌通常被认为是安全的，因为它不具有氧化还原活性，但大量或过量的锌暴露与肠道功能的改变、免疫功能的改变和炎症有关，因此强调需要确定高剂量和锌过载剂量对肠道微生物组组成和功能的影响。

✦锌过量影响炎症疾病发病率

乳酸菌科的细菌与短链脂肪酸的产生有关，将碳水化合物发酵成乳酸。此外，乳酸菌，产生各种各样的胞外多糖，作为阳离子金属离子(如Zn2+)的结合位点，可以保护这些微生物免受金属毒性。

根据种类的不同，乳酸菌可以是促炎的，也可以是抗炎的。在一项研究中，来自乳酸菌科的细菌丰度增加(Lactobacillus spp.)，但在两项研究中(罗伊氏乳杆菌)丰度下降，高膳食锌摄入量。人类罗伊氏乳杆菌丰度的降低与炎症疾病发病率的增加相关。

✦高浓度锌具有抗菌作用

此外，膳食中高浓度的锌在防御致病性大肠杆菌、单核细胞增生李斯特菌和链球菌方面发挥抗菌作用。

小结

总的来说，在大多数选定的研究中，高饲粮锌和锌过载状态与α-多样性降低或不变、短链脂肪酸产量降低以及金属和抗生素抗性基因增加有关。

这些因素都在一定程度上影响人体的健康，对其产生不利的影响。

不足之处

在每一项研究中，并没有量化短链脂肪酸和微生物代谢基因，这本可以更好地了解过量锌摄入相关的微生物群组成和功能。

饮食中高锌或锌过载对人类肠道菌群的影响研究较少。鉴于抗生素耐药性的潜在灾难性影响，未来的研究应了解微生物分类和多样性的变化，以及微生物代谢物产生的变化和驻留菌群的宏基因组潜力。

锌的每日推荐食用量

中国营养学会规定，婴幼儿(0-1岁)5毫克/天，儿童(1-10岁)10毫克/天。青春期男性15毫克/天，女性12毫克/天。

孕妇和哺乳期产妇因为母乳喂养，乳汁中的锌流失比较多，所以锌的摄入量也应多一点，每天20-25毫克。一般锌的摄入量不超过25毫克。

★ 含有锌的食物

海鲜类：如牡蛎、鱼、扇贝、虾仁等，不仅含有较多的锌元素，且含有较多的不饱和脂肪酸，有助于减少动脉硬化的发生风险，从而预防心血管疾病的发生，其中牡蛎的含锌量比较高；

肉禽类：如猪肝、瘦牛肉、猪肉、鸡肉等，通常会含有较多的蛋白质以及微量元素，如锌、铁、磷等，有助于补充锌元素以及预防缺铁性贫血的发生；

蛋类：如鸡蛋、鸭蛋中也含有一定的锌元素，还富含脂溶性维生素、磷脂等，有助于减少口唇干裂、皮炎等疾病的发生；

干果类：如花生、核桃、芝麻、蚕豆、黄豆、绿豆、板栗等，含有钙、锌等多种微量元素，以及胡萝卜素、核黄素等多种维生素和脂肪、碳水化合物，在补充锌元素的同时有助于能量的补充。

结语

膳食锌缺乏与摄入过量都会影响肠道微生物组的组成和功能，进而影响人体正常代谢与健康。

缺锌时，肠道微生物组的改变包括α-多样性的改变、粘蛋白降解细菌丰度的下降、短链脂肪酸产生的减少以及影响碳水化合物和糖基代谢的代谢途径表达减弱。

过量摄入膳食锌的情况下，肠道微生物组变化包括α-多样性没有变化或减少，短链脂肪酸产量减少，细菌金属抗性和抗生素抗性基因的潜在增加。

未来期待更多关于锌等微量营养元素和肠道菌群互作以及影响机理的的人类试验，虽然人类膳食营养的研究中单一变量不太好控制，但是基于大人群的营养调查以及其他协变量控制情况下，去调查这些关键营养素与肠道菌群的扰动可以帮助进一步明确阐明营养在人体健康和疾病扮演的角色和作用机理，对于后续基于菌群或营养素的预防干预治疗有重要的指导价值。

主要参考文献：

Cheng J, Kolba N, Tako E. The effect of dietary zinc and zinc physiological status on the composition of the gut microbiome in vivo. Crit Rev Food Sci Nutr. 2023 Jan 23:1-20. doi: 10.1080/10408398.2023.2169857. Epub ahead of print. PMID: 36688291.

Kim B, Lee WW. Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Mol Cells. 2021 May 31;44(5):335-341. doi: 10.14348/molcells.2021.0061. PMID: 33986184; PMCID: PMC8175146.

Baholet D, Skalickova S, Batik A, Malyugina S, Skladanka J, Horky P. Importance of Zinc Nanoparticles for the Intestinal Microbiome of Weaned Piglets. Front Vet Sci. 2022 Jun 2;9:852085. doi: 10.3389/fvets.2022.852085. PMID: 35720843; PMCID: PMC9201420.

Chen, X., Y. Jiang, Z. Wang, Y. Chen, S. Tang, S. Wang, L. Su, X. Huang, D. Long, L. Wang, et al. 2022. Alteration in gut microbiotaassociated with zinc deffciency in school-age children. Nutrients 14 (14):2895.

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中医药治疗抑郁症——来自肠道菌群的解释

谷禾健康

抑郁症和抑郁情绪是不一样的，如果说抑郁情绪是一阵悲伤或沮丧，那么抑郁症可以具有巨大的深度和持久力。抑郁症不只是沮丧发作，也不是性格弱点，无法以“快刀斩乱麻”的方式轻松摆脱。

世界卫生组织统计，全球约10亿人正在遭受精神障碍困扰，新冠疫情后，全球精神障碍疾病负担更加沉重，抑郁症患者激增 5300万，增幅高达 27.6%。受抑郁症影响的女性多于男性。

抑郁症患者通常会出现持续的压抑，兴趣减退，动力不足；除了在情绪上的悲观冷漠之外，很多抑郁症患者还常伴有食欲不振、便秘等胃肠道症状。

抑郁症是一种多因素，多重机制参与的复杂的疾病，病情绵长。它与神经递质表达异常、炎性因子分泌、神经细胞通路改变、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴持续紊乱、肠道菌群改变及线粒体结构异常等诸多因素有关。

抑郁症在中医中属于“郁证”的范畴，几千年前的书籍中就已有所记载。《黄帝内经》中所述 “心主血脉、心主神志” ， 这里“神志之心”与现代医学脑的生理功能基本对应，中医学“心与小肠相表里”理论与现代医学提出的“脑－肠轴”理论相通，其部分内涵可以理解为中枢神经系统与肠道菌群的密切关系。

近年来，越来越多的中药、中药复方被证实可以发挥抗抑郁作用，人们开始认识到中医药通过调节肠道菌群而影响抑郁症发生发展，这为抑郁症的治疗提供新思路。

本文主要介绍肠道菌群和抑郁症之间的关联，窥探中医与肠道菌群之间的微妙关联，以及基于肠道菌群来探讨中医药改善抑郁症的相关机制。

本文主要内容如下：

01
抑 郁 症

抑郁症是一种常见的医学疾病，会对感受、思维方式和行为方式产生负面影响。它是一种复杂的疾病，有多种成因，包括各种生活方式、饮食、环境和遗传因素。

▼ 常见的抑郁症症状有哪些？

抑郁的人通常会出现以下几种症状：

• 悲伤、绝望或悲观的感觉，流泪；
• 自尊心降低，自我贬低，内疚，对过去的失败耿耿于怀或自责
• 在日常活动中获得乐趣的能力下降或丧失；
• 减少能量和活力；
• 思想，说话或行动迟缓；
• 焦虑、激动或躁动（即使小事也会引起暴怒、烦躁或沮丧）；
• 难以思考、集中精力、做出决定和记住事情
• 经常或反复考虑死亡、出现自杀想法
• 食欲不佳和体重减轻，或者饮食冲动增加且体重增加
• 睡眠障碍，包括失眠或嗜睡

▼ 抑郁症有哪些类型？

不同类型抑郁症的例子包括：

双相情感障碍、重度抑郁症（临床抑郁症）、持续性抑郁症和季节性情感障碍。

双相情感障碍的人会经历抑郁和躁狂（情绪异常升高）或轻躁狂（明显但不一定异常的情绪升高）交替状态。

重度抑郁症的特征是严重的症状会扰乱个人的日常生活，通常会影响食欲、睡眠、工作或享受生活的能力。

持续性抑郁症涉及持续两年或更长时间的症状，有时以严重抑郁症发作为特征。

其他类型的抑郁症包括产后抑郁症、精神病性抑郁症和季节性情感障碍，每一种都在特定情况下发生。

产后抑郁症发生在女性分娩后的时期。症状包括焦虑、对照顾婴儿缺乏兴趣，以及悲伤、绝望或无能为力的感觉。

精神病性抑郁症是在精神病的背景下出现的，精神病可能涉及妄想、幻觉或偏执的症状。

季节性情感障碍的特点是抑郁症状在秋季和冬季发作，随着春季和夏季暴露于自然光的增加而缓解。

▼ 哪些人群患抑郁症的风险相对较高？

• 风险最高的年龄组是25-30岁之间的人
• 女性患抑郁症的可能性大约是男性的两倍
• 与已婚或从未结过婚的人相比，离婚、分居或丧偶的人患抑郁症的风险相对较高
• 有早发性重度抑郁症的亲属，父母、祖父母患有抑郁症会使患抑郁症的风险增加一倍。
• 早期创伤或压力性生活事件
• 其他合并症，如心血管疾病、艾滋病、呼吸系统疾病、癌症和帕金森病等，也会增加一个人患抑郁症的总体风险
• 营养不良人群，例如多种维生素和矿物质缺乏，高糖饮食，omega-3 脂肪酸含量低等情况可能与抑郁症状相关。
• 住在寒冷气候、白天短的地方的人群可能面临抑郁症风险较高
• 吸毒和酗酒与抑郁症风险较高有关
• 一些药物的使用也与抑郁症风险较高有关，如抗惊厥药、他汀类药物、兴奋剂、苯二氮卓类药物、皮质类固醇、β受体阻滞剂等。

▼ 有什么方法可以治抑郁症？

目前用的较多的是药物和心理疗法。

目前常用的药物包括：

• 选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）
• 血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）
• 非典型抗抑郁药
• 三环类抗抑郁药
• 单胺氧化酶抑制剂（MAOI）
• 其他抗抑郁药（包括中药，在后面章节详细介绍）

抗抑郁药可能会在使用的第一周或两周内产生一些改善，但可能需要两到三个月才能看到效果。

心理疗法帮助一个人识别扭曲/消极的想法，以更积极的方式应对生活中的挑战。

例如与他人建立积极的互动关系，识别消极的信念和行为并改善，学习设定切实可行的人生目标等。

心理疗法或“谈话疗法”有时单独用于治疗轻度抑郁症；对于中度至重度抑郁症，心理治疗通常与抗抑郁药物一起使用。

其他疗法包括：

电惊厥疗法、经颅磁刺激、按摩疗法、音乐或艺术疗法、瑜珈（或太极或冥想）、时间疗法、针灸疗法、写作疗法、光疗、有氧运动、基于肠道菌群调节的补充剂非药物疗法（包括益生菌、益生元等）等。

▼ 什么原因可能导致抑郁症？

与抑郁症发生相关的因素可能有很多：

• 性格：

自尊心低、容易被压力压垮，对自己和世界产生消极想法，这样的人群似乎更容易患抑郁症。

• 环境：

持续暴露于暴力、忽视、虐待或贫困等不良环境，或不利的生活事件，会增加一个人患抑郁症的可能性或引发抑郁发作。

• 遗传：

抑郁症可以在家族中遗传。例如，如果同卵双胞胎中的一个患有抑郁症，则另一个有 70% 的机会在一生中的某个时候患上抑郁症。

• 生化：

抑郁症的发病机制复杂且仍然难以摸透，目前已经提出了几种假说/理论来从不同的角度解释临床表现。

抑郁症的病理学

doi.org/10.3389/fpsyt.2022.1054726

单胺假说：

• 认为抑郁症是由单胺类神经递质的异常传递引起的。

谷氨酸能假说和 GABA 能缺陷假说：

• 在生理条件下，兴奋性谷氨酸和抑制性 GABA 在大脑中形成平衡。
• 突触之间谷氨酸的升高是精神和情绪障碍的原因。血浆谷氨酸水平与严重程度呈正相关。
• GABA 是一种抑制性神经递质。抑郁症患者和动物模型的 GABA 和 GABA-A 受体表达水平下降。

激素失调：

• 下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴主要调节应激反应。在负面情绪或压力下，HPA 轴保持活跃。皮质醇分泌过多会导致海马体神经元损伤和结构紊乱，从而导致抑郁症状。
• 女性通常在雌激素水平低的时期变得情绪脆弱。雌激素不仅调节大脑中的认知和情绪，而且还具有神经保护作用。
• 患有双相 II 型抑郁症和焦虑症的患者表现出较低的 TSH 水平和对促甲状腺激素释放激素 (TRH) 的较少反应，而情绪也会影响甲状腺激素。甲状腺功能亢进会导致焦虑和易怒，而甲状腺功能减退会导致抑郁。

神经发生和神经可塑性假说：

• 抑郁症是一种情绪疾病，可能在细胞和器官层面表现出症状。
• 神经解剖学研究表明，抑郁症患者大脑中的海马体积减少
• 这种变化可能是由神经营养因子的下降引起的，如脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）等。

肠道菌群理论：

• 肠道菌群及其代谢产物的改变，通过微生物群-肠-脑轴在抑郁症病理生理学中发挥关键作用，包括神经和免疫系统

关于肠道菌群如何通过微生物群-肠-脑轴影响抑郁症，我们在下一章节详细阐述。

02
肠道菌群和抑郁症

肠道菌群与人体是共生互利密不可分的统一体， 又被称为人的 “ 第二大脑 ” ，它的作用不仅局限于胃肠道，还可以通过 “脑－肠轴” ， 参与调控脑发育、应激反应、焦虑抑郁、认知功能等中枢神经系统的活动，从而对脑的功能和行为产生重大影响。肠道菌群、肠道、脑三者间密切的信息交流，共同影响人的喜怒哀乐。

抑郁患者常伴有胃肠功能障碍, 表现在食欲不振、代谢紊乱、胃肠功能紊乱及肠道菌群异常等方面的问题。即便不是抑郁症患者，我们回想一下，有时候对某些事件感到压抑，恐惧等情绪，或者一些状况感到焦虑的时候：是不是也会经历某种肠道不适，比如恶心、反胃、腹泻等。

胃肠道和大脑之间似乎有着某种联系，如果说大脑可以影响肠道，那么反过来肠道是不是也能影响大脑？这种联系究竟是怎么发生的？

本章节我们详细了解其中的故事。

▼与抑郁症相关的肠道菌群

近期发表在《自然通讯》杂志上的两项研究发现，肠道中的几种细菌与抑郁症状之间存在联系。

一 “抑郁症状的肠道微生物组关联研究” ：

该研究调查了来自鹿特丹研究队列的 1,054 名参与者的粪便微生物组多样性和组成与抑郁症状的关系，并在 1,539 名受试者的阿姆斯特丹 HELIUS 队列中验证了这些发现。

研究人员确定了 13 个与抑郁相关菌群，包括：

• Eggerthella
• Subdoligranulum
• Coprococcus
• Sellimonas
• Lachnoclostridium
• Hungatella
• Ruminococcaceae UCG002
• Ruminococcaceae UCG003
• Ruminococcaceae UCG005
• LachnospiraceaeUCG001
• Eubacterium ventriosum
• Ruminococcusgauvreauiigroup
• Ruminococcaceae

红点表示与抑郁症状负相关的属，蓝色点表示与抑郁症状正相关的属。最外层描述了门级，然后是纲、目、科和属级。

已知这些细菌参与谷氨酸、丁酸、血清素和γ-氨基丁酸 (GABA) 的合成，这些是抑郁症的关键神经递质。该研究表明，肠道微生物组成可能在抑郁症中发挥关键作用。

二 “跨种族的肠道菌群和抑郁症状”的研究：

不同种族群体的微生物组和抑郁症状水平差异很大。因此，任何针对微生物组的抑郁症干预都需要了解不同种族的微生物组抑郁症相关性。

通过分析HELIUS队列的数据，研究人员描述了生活在同一城市地区的6个种族群体（荷兰、南亚苏里南、非洲苏里南、加纳、土耳其、摩洛哥；N=3211）的肠道微生物群及其与抑郁症状的关联。

考虑到人口统计学、行为学和医学差异，肠道菌群在个体内部（α多样性）和个体之间（β多样性）可预测抑郁症状水平。

β多样性解释了29%-18%的抑郁症状的种族差异。与抑郁症状相关的细菌属属于多个科，主要包括：

• Christensenellaceae
• Lachnospiraceae
• Ruminococcaceae

该研究结果表明，肠道微生物群与抑郁症状水平相关，这种关联在不同种族群体中普遍存在。肠道微生物群的种族差异可能部分解释了抑郁症的平行差异。

以上我们了解到肠道菌群和抑郁症之间的关联。那么肠道菌群是如何影响抑郁症的？这就涉及到一个概念：

“ 微生物群-肠-脑轴 ”

1980 年，由于对神经元和脑细胞中胃肠内分泌系统的激素信号传导的研究发现，肠-脑轴的概念意外诞生。在接下来的几十年里，这一概念得到进一步加强和扩展，包括微生物群对肠-脑轴的贡献。

目前，微生物群-肠-脑轴更像一个复杂的循环而不是单向关系，它代表了宿主体内中枢神经系统、内分泌化学信号系统、免疫调节、微生物群和代谢效应，以及大脑和肠道的屏障功能之间的相互作用。

以上这些因素的协调对维持个体的健康状态起着重要作用。如果微生物群-肠-脑轴失衡，则会引起包括抑郁症等精神障碍。

▼微生物群-肠-脑轴如何影响抑郁症？

我们前面的文章已经讨论过，肠道菌群可以通过许多潜在途径影响抑郁症，从大脑神经元到肠道小分子。

详见：肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

抑郁症，恐惧，压力和肠道微生物群脱不开的关系

这里我们结合最新研究再了解一下，通常肠道菌群可以通过以下三种主要途径参与抑郁症，包括：

• 化学信号
• 神经系统
• 免疫系统

肠道微生物群和大脑之间的沟通途径

编辑​

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

肠道菌群和大脑的沟通方式包括：

迷走神经、脊髓通路、短链脂肪酸（SCFA）、吲哚、色氨酸（Trp）、γ-氨基丁酸（GABA）、脑源性神经营养因子（BDNF）、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺（5-HT）、细胞因子等。

接下来，我们就以上这些，逐一了解每个途径具体的运作方式。

Part 1 化学信号

▼ 

神 经 递 质 ——“信号兵”

神经递质是指脑内的化学物质，它们可以在神经元间的信息传递中起着重要作用，也就是充当“信号兵”的作用。根据其化学成分，神经递质分为：

• 胆碱（乙酰胆碱）
• 单胺（去甲肾上腺素、多巴胺和血清素）
• 氨基酸（兴奋性递质，如谷氨酸和天冬氨酸）
• 神经肽

神经递质——单胺

抑郁症的发病与单胺系统密切相关，多巴胺能、去甲肾上腺素能和血清素能神经元参与学习、记忆、行为、情绪和认知。

肠道微生物群影响单胺，包括多巴胺、去甲肾上腺素。例如，蜡样芽孢杆菌（Bacillus cereus）和蕈状芽孢杆（Bacillus mycoides）可以产生多巴胺。

神经递质——胆碱

胆碱是肠道、皮肤、神经系统和细胞中的必需营养素。胆碱水平会影响肠道菌群。如：胆碱缺乏可导致革兰氏阴性菌增加，并增强抑郁症患者的抑郁样行为。

肠道微生物群可以影响胆碱的生物利用度（如大肠杆菌可以抑制人体吸收胆碱的能力），从而导致胆碱缺乏和神经系统疾病的发生。

抑郁症患者的胆碱水平显著高于健康人。同时，抑郁症患者表现出肠道微生物群失衡。这表明影响胆碱代谢的肠道菌群可能参与中枢神经系统调节。

神经递质——谷氨酸

谷氨酸是大脑中的一种兴奋性神经递质，记忆、学习、行为、认知和发育与谷氨酸神经递质有关。突触传递通过谷氨酸受体实现，谷氨酸受体与神经递质释放和突触可塑性发育密切相关。

抑郁症患者的内侧前额叶皮质中谷氨酸水平降低。肠道细菌可影响谷氨酸代谢，如：

• 空肠弯曲杆菌 (Campylobacter jejuni)

• 谷氨酸棒状杆菌 (Corynebacterium glutamate)

• 乳酸发酵短杆菌 (Brevibacterium lactofermentum)

肠道微生物群将蛋白质分解为氨基酸，其中大部分被肠内肠细胞顶膜上的转运蛋白（如兴奋性氨基酸C1）吸收。因此，谷氨酸被肠道吸收并进入血液。谷氨酸转化为γ-氨基丁酸（GABA）。

部分肠道微生物群可以直接产生GABA。例如，双歧杆菌可以分泌大量GABA。

注：GABA作为大脑中的神经递质，促进神经系统的稳定。这些神经递质由肠道产生，通过肠脑轴进入中枢神经系统，发挥各种功能。

▼

胆 汁 酸

胆汁酸是胆汁的重要组成部分，在脂肪代谢中起着重要作用。胆汁酸在肝脏中产生，由肠道菌群产生的酶代谢，促进脂质的消化和吸收。

肠道微生物群介导的胆汁酸通过酶水解转化为次级胆汁酸，这会影响肠肝循环并导致中枢炎症。因此，胆汁酸代谢亢进与抑郁症的发展相关。

例如，Turicibacter 的相对丰度与抑郁症患者血液中的几种胆汁酸呈正相关，表明Turicibacter可能参与肠内胆汁酸的合成。

胆汁酸受体可以影响葡萄糖代谢，从而导致抑郁症的发生。肠道微生物群通过调节胆汁酸的变化，影响BA-TGR5-GLP-1途径，进而导致抑郁症的发作。

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短 链 脂 肪 酸

短链脂肪酸主要由乙酸、丙酸、丁酸和戊酸组成。可以通过肠道吸收并穿过血脑屏障，影响大脑功能。

• 乙酸可以影响抑郁症患者5-HT的表达水平；
• 丙酸增加调节性T细胞的数量，它促进细胞因子的产生，进而影响中枢神经系统。

短链脂肪酸可以改变血脑屏障的通透性，肠道菌群如如长双歧杆菌和短双歧杆菌产生的短链脂肪酸促进5-HT的合成和循环，从而实现抗抑郁作用。临床上没有针对短链脂肪酸的药物。外源性短链脂肪酸的补充还可能加重疾病。通过肠道微生物群调节短链脂肪酸可以改善抑郁症。

▼

三 甲 胺

三甲胺（TMA）是胃肠道化学递质的主要调节因子之一。肠道微生物群代谢肉类、高脂肪乳制品和其他食品中富含的胆碱和TMA。肠道微生物群产生的TMA由肝脏中的黄素单加氧酶3催化，生成三甲胺N-氧化物（TMAO），这会导致衰老、认知障碍、社会行为改变和脑部疾病。

TMA的产生可以通过调节肠道微生物群来抑制。

血清TMAO水平与心血管疾病和抑郁样行为相关。3，3-二甲基-1-丁醇（DMB）是人体中的一种重要神经递质，被证实可抑制肠道微生物群产生TMA，并降低高胆碱小鼠的TMAO水平。研究发现，DMB可以增加肠道中AKK菌的丰度。

TMA被肠道吸收，并穿过血脑屏障进入大脑，导致神经元兴奋性毒性、氧化应激和炎症。

TMA的结构与谷氨酸类似，谷氨酸是一种兴奋性神经递质。抑郁症患者表现出明显低于健康人的谷氨酸水平，TMA激活受体，导致分子损伤和氧化应激。因此，TMA影响抑郁症的发病机制。

通过抑制与TMA和TMAO相关的肠道微生物群，可以实现抗抑郁效果，并且可以减少药物直接作用引起的副作用。

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脑源性神经营养因子（BDNF）

BDNF是神经营养因子家族的一员，对海马和额叶皮层神经元的生长和存活至关重要。BDNF广泛分布于大脑中，与学习、记忆和神经发生密切相关。

BDNF——大脑和肠道细菌之间的重要纽带

肠道微生物群影响BDNF。例如，一些益生菌增加了血清BDNF水平，而补充真杆菌和梭状芽孢杆菌可降低BDNF的水平。肠道微生物群与BDNF密切相关，从而影响大脑功能。

肠道微生物群可以通过BDNF/TrkB信号通路实现双向肠道脑调节，这表明抑郁症的发病机制也与BDNF有关。

BDNF与抑郁症的发生和发展密切相关

肠道菌群失衡导致小鼠BDNF表达减少，导致认知功能和焦虑发生变化。同时，抑郁症患者大脑中BDNF和成熟BDNF的表达水平均降低。BDNF mRNA在海马和杏仁核（与抑郁症相关的区域）的表达显著降低。

在抑郁症模型中，发现将BDNF注射到中脑和海马的齿状回区域会产生类似抗抑郁的效果，通过注射TRK抑制剂可以逆转这种效果。

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色 氨 酸 代 谢

色氨酸是一种必需的氨基酸，可以影响人类的生长和健康。肠道微生物的变化可以通过调节色氨酸代谢来引起，而色氨酸代谢产物，如血清素、犬尿氨酸和吲哚，可以影响肠道微生物群和抑郁症之间的关系。

注：5-HT，5-羟色胺，又名血清素。

通过调节血清素的产生影响抑郁症

中枢神经系统中，色氨酸在酶的催化下生成血清素。血清素是参与控制睡眠、疼痛和情绪的关键神经递质。

肠道微生物群，例如乳球菌、乳杆菌、链球菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌，通过表达色氨酸合酶来调节 5-HT 的产生， 脑肠轴进一步影响大脑中色氨酸的代谢。

通过肠道菌群代谢产物犬尿氨酸影响抑郁症

犬尿氨酸是色氨酸的代谢产物。犬尿氨酸具有抗氧化功能，可防止大脑皮层中的脂质氧化。肠道微生物群通过犬尿氨酸途径影响犬尿氨酸代谢。

抑郁症患者的血清 犬尿氨酸/喹啉酸 比率显着降低。犬尿氨酸和喹啉酸代谢之间的平衡与大脑结构和功能有关，尤其是在海马体中。

通过肠道菌群代谢产物吲哚影响抑郁症

吲哚是肠道菌群代谢的重要组成部分，与色氨酸代谢密切相关。

• 吲哚衍生物作为有益代谢物对肠道也有显着影响。例如，吲哚衍生的乙醇对金黄色葡萄球菌和乳酸杆菌具有抗菌活性，既能抑制细菌又能抑制病毒。
• 吲哚在肠道屏障中起着保护作用
• 吲哚与神经系统有关
• 吲哚及其衍生物也可作为信号分子

Part 2 神 经 通 路

▼

迷 走 神 经

迷走神经：脑-肠之间的一条高速公路，可以双向传递信息。

迷走神经是连接胃肠道和神经系统的最长神经之一，在肠道和大脑之间的主要沟通途径中起着重要作用。

一方面，肠道微生物群通过激活迷走神经来改变下游神经活动，如BDNF、GABA和催产素信号。肠道包含肠感觉上皮细胞，这些细胞与迷走神经神经元形成回路，使大脑能够直接感知肠道的变化。

另一方面，迷走神经可以通过刺激传出神经释放乙酰胆碱，从而影响巨噬细胞和α-7烟碱胆碱能神经受体，同时抑制炎症因子以实现抗抑郁作用。

补充乳酸杆菌JB-1菌株降低了前额叶皮层GABAα2受体的mRNA表达，从而降低了应激诱导的皮质酮水平和减轻抑郁。

▼

脊 髓

脊髓是自主神经系统的重要组成部分。脊髓连接大脑和肠道，肠道是中枢神经系统最重要的部分。脊髓损伤导致肠交感神经和自主神经张力失衡，导致胃肠道疾病。

肠道微生物群会影响脊髓

脊髓损伤会损害肠道神经系统，导致肠道运输功能障碍。脊髓损伤后的并发症，包括肠道功能障碍、焦虑和抑郁，可能是由于微生物群-肠-脑轴相互作用所致。

脊髓影响抑郁症的发病机制

脊髓中抑制性神经元的功能障碍导致脊髓层面传入感觉信息的放大，这是抑郁症患者疼痛的原因之一。疼痛和抑郁是密切相关的。事实上，前额叶和杏仁核与抑郁症密切相关。

Part 3 免 疫 系 统

免疫系统是肠脑轴的一部分，是从微生物到大脑的重要信号级联。肠道细菌失调导致肠道和血液之间的屏障变得可渗透，从而让“坏”细菌进入血液，可能引起炎症。

炎症可能是一个重要的免疫节点

免疫炎症反应机制：胃肠道系统是最大的免疫器官，抑郁症中存在一种慢性、低水平的炎症状态，肠道菌群可作用于免疫系统，降低外周血中促炎因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、TGF-3等释放，并升高抗炎急性期蛋白、趋化因子、黏附分子、前列腺素等的表达，从而影响中枢神经系统，最终导致脑功能的改变。

临床上，抑郁症患者表现出细胞因子水平升高、神经发生减少和氧化应激水平升高。肠道菌群对免疫系统的调节是影响抑郁症的重要因素之一。

以上化学信号、神经通路、免疫系统三大途径，详细描述了微生物群-肠-脑轴之间的关联，以及肠道菌群是如何通过该轴影响抑郁症的发生发展。显而易见，肠道菌群其中扮演重要角色。

目前关于抑郁症的治疗，药物治疗是常见手段之一，化学合成药物因其疗效快、剂量低等优点被广泛使用，但容易引起耐药性，抑制质子泵，可能危害肠道健康。

药物对肠道菌群和肠道屏障的影响是药物安全性和有效性的重要评价指标。近年来，随着大众对肠道健康的日益重视，肠道已成为中药领域的研究热点。中药具有抗菌活性温和、修复作用以及人类不易对其产生耐药性等优点。

那么中药与肠道菌群有什么关联，与肠道菌群的相互作用及其肠道屏障的修复机制如何？下一章节我们来详细了解一下。

03
中医（中药）与肠道菌群的关联

▼ 中医观念与肠道菌群辨证统一

强调“整体性”

中医认为人与自然、社会环境具有整体性。自然界孕育人类的繁衍，人类活动顺应四时变化方能“精神乃治”，两者交互协作、对立统一，即通过“天人相应”实现“天人合一”。

作为人体内的微生态，肠道菌群与机体各项结构机能与内在环境共生共存，互根互用，构成一个有机整体。

“多因素”相关

中医提出体质是人体形态结构、功能活动的个体特征，与生命过程、遗传、后天环境等因素有关。

肠道菌群也受到饮食、生活方式、药物、社会环境、遗传、地理位置等多因素影响。

“个体化”防治

辨证论治作为中医基本原则之一，其核心目的是通过因人因时因地制宜辨证来更好地阐述个体疾病的易患因素和疾病发展的倾向性。

虽然人体肠道肠道菌群的核心菌群相似，但在不同宿主个体间，不同菌群的相对丰度和菌种存在很大差异。肠道菌群是健康的动态组成部分。个体化治疗计划的制定和实施与肠道菌群检测分析密切相关。

▼ 肠道菌群与情志调控

《黄帝内经》云：“胃足阳明之脉……是动则病洒洒振寒……心欲动，独闭户塞牖而处。甚则欲上高而歌，弃衣而走，贲响腹胀，是为骭厥。”

提示古人认为精神状态异常不仅与心失神明相关，亦与阳明胃病变关系密切。

中医学提出人体由“形”和“神” 构成，“形为神之宅”“神乃形之主”，即心理特征影响人的生理机能和形态结构，又同时受到机体生理病理情况反馈的影响。

现代医学提出心理压力或其他抑郁因素引起的饮食偏好、应激激素调节、炎症反应及自主神经反应可重塑肠道菌群，肠道菌群的代谢产物、毒素、神经激素等又能反过来调节宿主的饮食偏好或心情。

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

▼ 具有抗抑郁作用的中药

抑郁症可由“气”（生命能量）、血液循环障碍、“热”（炎症）、湿气和痰引起。

解气是抑郁症的常见治疗方法，从而促进血液循环、减少炎症和缓解疼痛。传统上，一些中药配方被用于治疗抑郁症，如逍遥散和小柴胡、甘麦大枣（GMDZD）和半夏厚朴汤。一些治疗胃肠道疾病的中药也具有抗抑郁类型的作用。

下面列一些常见的治疗抑郁症的复方中药配方：

• 调和剂

逍遥散、解郁丸、四逆散、薯蓣散、小柴胡汤、柴胡温胆汤、柴胡桂枝汤

• 镇静剂

甘麦大枣汤、开心散、柴胡加龙骨牡蛎汤、酸枣仁汤

• 理气剂

柴胡疏肝方、半夏厚朴汤、

• 理血剂

补阳还五汤、血府逐瘀汤

• 补剂

百合地黄汤、小补心汤、归脾汤、桃红四物汤

• 退热剂

栀子豉汤、栀子厚朴汤

▼ 中药的主要生物活性成分

大多数治疗抑郁症的中药都具有疏肝、益气、养血、活血、化痰的作用。

• 补气中药包括黄芪、白术、山药和人参；
• 补血中药含有何首乌和人参；
• 滋阴中药中含有玉竹和百合；
• 补阳中药包括肉苁蓉和锁阳；
• 用于激活血液循环的草药含有白芷和姜黄；
• 化痰中药含有甘草。

下表列出各种中药的主要生物活性成分：

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

以上是中药与肠道菌群的整体关联，以及常见的一些具有抗抑郁作用的中药及其生物活性成分，这些中药是如何通过调节肠道菌群，从而达到抗抑郁的效果？下一章节我们继续。

04
从肠道菌群的角度谈中医治疗抑郁症

虽然目前对于中医药抗抑郁作用的潜在机制相对模糊，但可能涉及多种机制，其中之一可能包括肠道微生物群的调节。本章节讨论了由调节肠道微生物群的化学递质和细胞介质诱导的中药抗抑郁作用。

传统中药配方，包括复方中药、中药和主要生物活性成分，它们影响肠道菌群改善抑郁症如下：

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

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神 经 递 质

迄今为止，大多数抗抑郁药物都是神经递质再摄取抑制剂，通过抑制神经递质的再摄取和增加突触间隙的神经递质供应来改善神经传递。

中医药在中枢神经系统疾病的治疗方面有着丰富的历史。

开心散

开心散（KXS）、栀子豉汤（ZZCD）和甘麦大枣汤是用于治疗抑郁症的不同类型的中药。研究发现，这些物质参与调节肠道微生物群，最终缓解抑郁症状。

注：栀子豉汤（ZZCD）首载于《伤寒论》，在中国被广泛用于治疗抑郁症、发热性疾病和失眠症已有1000多年的历史。

开心散调节肠道和大脑功能的重要组成部分。开心散治疗改变了CUMS诱导抑郁症小鼠肠道微生物群的相对丰度，并通过增加Allobaculum、Turicibacter、双歧杆菌，改善了抑郁症症状。

栀子厚朴汤

相关的中药处方，如栀子厚朴汤，逆转了CUMS诱导抑郁症小鼠肠道神经递质（如5-HT、多巴胺和色氨酸）的抑制。

研究报告，栀子厚朴汤的抗抑郁类型效应由肠道微生物群介导，肠道微生物群影响神经递质的代谢。与未治疗组相比，栀子厚朴汤治疗组显著增加了Barnesiella和Lachnospiraceae的成分，但降低了链球菌。

总之，这些结果表明，栀子厚朴汤通过肠脑轴调节肠道微生物群以改善抑郁症，这影响了大脑中的相关神经递质。此外，在用栀子厚朴汤治疗后，CUMS诱导的齿状回中未成熟和新生神经元的丰度降低显著改善，抑郁样行为得到缓解。

潜在抗抑郁机制

doi.org/10.3389/fpsyt.2022.1054726

甘麦大枣

甘麦大枣增加了大鼠肠道中的神经递质水平，缓解了抑郁症，这可能是由于活性成分甘草酸苷的作用。

其他

一些草药以 5-HT 受体为主要抗抑郁机制。

如来自葛根的葛根素不仅作为 5-HT2C 和 5-HT2A 受体的拮抗剂，而且作为 5-HT1A 受体的激动剂。

大量中药配方以及主要生物活性成分通过调节肠道微生物群中的神经递质发挥抗抑郁作用。如下表所示：

表 中药对抑郁症患者化学神经递质的影响

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

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总之，中药含有多种活性成分，这些成分旨在整合和调节人体内的多个环节、水平和靶点，通过调节肠道菌群和神经递质来实现抗抑郁效果。在临床实践中，除了用作抗抑郁药的补充外，它还为与神经递质紊乱相关的其他疾病提供治疗。

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短 链 脂 肪 酸

研究发现，短链脂肪酸作为肠脑轴的递质，会影响抑郁症。例如，患者体内可产生短链脂肪酸的Alloprevotella的相对丰度增加。一些中药配方及其活性成分可以通过改变肠道中的短链脂肪酸含量来诱导抑郁症样症状。

DOI: 10.16438/j.0513-4870.2022-0844

五味子素可以缓解抑郁小鼠肠道微生物群失衡，这与粪便短链脂肪酸水平的变化有关。

黄芩苷（BAI）是甘草的一种生物活性成分，通过促进肠道中产短链脂肪酸的细菌，影响抑郁症的发展。

栀子厚朴汤的抗抑郁类型效应通过调节肠道微生物群来促进丁酸分泌而发生。

用肉苁蓉（CTE）治疗CUMS模型大鼠显示，肠道微生物群的破坏与短链脂肪酸的产生之间存在强烈的相关性。

杏仁可以增加肠道微生物群的含量，如瘤胃球菌和真细菌。人参及其提取物通过改变肠道微生物群的代谢产物，从而影响血清短链脂肪酸水平和大脑中的神经递质，从而达到抗抑郁作用。

黄连素和淡豆豉通过调节短链脂肪酸达到抗抑郁作用。

总之，如下表所示，研究结果支持各种中药制剂可以通过介导肠道微生物群的短链脂肪酸来治疗抑郁症。

中药对抑郁症患者短链脂肪酸的影响

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

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目前，中医对短链脂肪酸的调节更广泛地用于治疗代谢性疾病，如肥胖症、糖尿病和高血脂，但通过中医调节肠道微生物组治疗抑郁症的研究相对较少。因此，将中医药作为深入研究抑郁症的切入点将有助于开发新药。

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BDNF

BDNF与抑郁症密切相关，是许多抑郁症中医治疗的目标，包括槲皮素、肉苁蓉、人参和柴胡。

槲皮素

槲皮素来源于多种植物多酚，据报道可以预防焦虑，缓解抑郁，提高记忆力。

值得注意的是，槲皮素已被证明可以改变肠道微生物群。例如，槲皮素处理增加了肠道微生物多样性以及下列菌群的相对丰度：

• Glutamicibacter
• Facklamia
• Aerocorrus

槲皮素的抗抑郁作用是通过调节BDNF相关蛋白CPNE6和TREM1之间的平衡实现的。

在一项研究中，槲皮素能够改善大鼠的抑郁样行为，同时降低肠道微生物群的含量，如Verrucomichobiae和脱硫弧菌。

此外，槲皮素改善了受损的结肠组织，增强了海马中BDNF的表达。

肉苁蓉

肉苁蓉可以改善抑郁大鼠肠道微生物群的含量，如拟杆菌的增加和瘤胃球菌的减少。此外，肉苁蓉增加了抑郁症患者的BDNF水平。这些发现支持BDNF可能影响抑郁症的治疗。

其他

据报道，其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分也通过调节BDNF实现抗抑郁作用，如下表所示：

表 中药对抑郁症患者BDNF的影响

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

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临床上，没有药物直接调节大脑中的BDNF，大脑中每天的BDNF含量只能通过添加一些蔬菜来维持。如果中医能调节肠道微生物群中的BDNF，它不仅能改善抑郁症，还能治疗BDNF相关疾病。

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犬 尿 氨 酸

一些中药配方通过影响色氨酸-犬尿氨酸代谢平衡来改善抑郁症样症状。

人参皂苷

人参和相关的中药配方富含人参皂苷，已表明人参皂苷可改善大肠杆菌K1诱导的小鼠抑郁和肠道失调。此外，据报道，人参皂苷改善了肠色氨酸-犬尿氨酸代谢紊乱和血清犬尿氨酸水平，导致海马犬尿氨酸含量显著变化。

此外，人参皂苷治疗抑制小胶质细胞过度激活，以改善抑郁样行为。

天丝饮

天丝饮是一种中药，可以提高肠道微生物群（乳杆菌和毛螺菌科）的含量，然后调节色氨酸-犬尿氨酸途径的代谢产物，以改善抑郁症状。因此，色氨酸-犬尿氨酸代谢可能影响肠道微生物群。

其他

据报道，其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分通过调节犬尿氨酸水平实现抗抑郁作用，如下表所示。

中药治疗抑郁症对犬尿氨酸的影响

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

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临床上，已发现氯胺酮和右旋西帕明等抗抑郁药与犬尿氨酸密切相关，但尚未应用直接作用于犬尿氨酸的药物。因此，发现新的抗抑郁药或辅助药物作用于犬尿氨酸已成为一个悬而未决的问题。

中医药可以通过肠道微生物组调节犬尿氨酸来改善抑郁症状，具有安全性高、稳定性好的潜在优势。

与色氨酸-犬尿氨酸代谢相关的酶的调节，如QPRT（喹啉磷酸核糖转移酶）和IDO（吲哚胺2，3-二加氧酶），也是抑郁症治疗的理想靶点。因此，中药肠道微生物群对犬尿氨酸的调节将成为抗抑郁药物的新靶点。

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细 胞 因 子

越来越多的研究表明，改变肠道微生物群可以通过细胞因子调节影响抑郁症。

一些中药制剂通过影响血液和肠道中的细胞因子水平（如细胞因子IL-6和IL-1β）发挥抗抑郁作用，从而通过血脑屏障改变中枢神经系统的细胞因子，并影响脑小胶质细胞。作为中枢神经系统中最重要的免疫细胞之一，小胶质细胞与一系列神经退行性疾病有关，并与神经炎症密切相关。

秋葵

秋葵处理增加了Barnesiella、拟杆菌和乳杆菌的相对丰度。此外，秋葵抑制toll样受体4的表达、NF-κB的核易位、高水平的促炎细胞因子和增强的丝裂原活化蛋白激酶信号传导。最终，秋葵达到了抗抑郁类型的效果。

柴胡疏肝散

柴胡疏肝散的主要成分皂苷A和D，在CUMS模型大鼠中发挥抗抑郁作用，恢复HPA轴的平衡，并通过提高肠道和海马促炎因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）的水平，减少神经炎症。

这些研究进一步证明，肠道微生物群可以通过调节细胞因子来影响大脑的神经系统。

其他

据报道，其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分通过调节细胞因子发挥抗抑郁作用，如下表所示。

中药对抑郁症患者细胞因子的影响

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

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在临床实践中，抑郁症患者菌群的相对丰度与免疫力密切相关，这表明特定菌株有可能影响免疫力。因此，在未来，中医不仅可以治疗抑郁症，还可以通过肠道微生物群调节免疫系统，这可能对其他神经疾病具有良好的治疗效果。

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神 经 通 路

临床上，有几种方法可以通过刺激神经通路来治疗抑郁症，如脑深部刺激（DBS）和迷走神经刺激（VNS）。然而，这些技术存在一些并发症，例如需要手术和术后恢复。

肠道微生物群通过迷走神经调节脑-肠轴信号。例如，长双歧杆菌NC3001通过迷走神经缓解焦虑样行为。柠檬酸杆菌(Citrobacter)通过调节迷走神经的活动产生焦虑-抑郁样行为。

▸中药通过调节迷走神经缓解抑郁症

因此，影响肠道的某些类型的中药，如四逆散（SNS）、柴胡温胆汤、柴胡桂枝方和桂皮方，通过调节迷走神经来影响抑郁样行为。

柴胡温胆汤通过调节迷走神经的活动来影响乙酰胆碱含量的变化，从而缓解抑郁症。

看起来，就缓解抑郁症而言，在调节迷走神经活动方面，使用中医药调理肠道微生物群，比直接使用药物更有效；这是一个值得进一步研究的研究方向。

▸中药通过调节脊髓损伤缓解抑郁症

抑郁症常伴有慢性疼痛，疼痛信号主要存在于脊髓通路；因此，脊髓在与抑郁症相关的神经通路中起着重要作用。研究发现，脊髓损伤可导致肠道生态紊乱；肠道菌群的重塑可能会恢复肠道功能。

在脊髓损伤中，益生菌复苏可以改善脊髓损伤。用抗生素治疗的小鼠表现出更严重的脊髓损伤。因此，中医可以通过调节脊髓通道的活动来调节肠道微生物群以缓解抑郁症。

中医作用于多种神经通路，并在多个层面治疗抑郁症。它们不仅在抑郁症的快速治疗中发挥作用，还可以缓解与抑郁症相关的并发症。因此，中医显示出巨大的潜力。然而，中医治疗的手段五花八门，以上主要是服用各种药剂，其他还有包括食疗、针灸、太极、按摩等。

● 针灸影响肠道菌群

研究表明，针灸可以通过对胃肠动力、分泌和免疫的调节影响肠道菌群。

研究人员通过针刺应激性胃溃疡模型大鼠的百会、中脘、足三里穴位，结果表明，针刺能够有效改善应激性胃溃疡引发的胃黏膜损伤，可能与增加的菌群多样性，促使紊乱的肠道菌群水平回调有关。

研究人员对实验组溃疡性结肠炎的患者应用益阳愈溃汤结合针刺治疗，对照组仅给予益阳愈溃汤，治疗后实验组双歧杆菌、乳酸杆菌等优势菌种均高于对照组。

另外有研究人员认为早期针刺对中风患者的干预不仅可以促进神经功能的恢复，并可以有效降低中风后抑郁症的发病率，说明中医针灸治疗与肠道菌群也有某种联系，更有利于对肠道菌群的研究，从而拓宽抑郁症治疗的新方法和思路。

05
毒理学和副作用

很少有研究报道了中药制剂在抑郁症临床治疗中的毒性。

柴胡皂苷D是柴胡中的主要生物活性成分，具有抗抑郁、肝毒性、神经毒性、溶血性和心脏毒性作用。因此，应注意中药配方中柴胡的用量。

黄芩苷在肠道中作为黄芩素代谢。黄芩苷在HepG2细胞中显示出比黄芩素更高的毒性，但肠道微生物群产生的黄芩苷代谢产物的毒性低于黄芩苷本身。因此，黄芩苷生产工艺应进一步优化，以治疗抑郁症。

开心散导致白细胞和淋巴细胞以及血糖水平升高，尽管所有患者在治疗30天后均表现出正常水平。因此，口服开心散被认为是相对安全的。

甘麦大枣汤与治疗抑郁症的不良反应有关，如口干、便秘、失眠和易怒。

补骨脂及其主要生物活性成分具有抗抑郁作用，但临床前安全性研究揭示了未知化合物和机制对肝脏和生殖系统的毒性作用。

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一般来说，中药配方不会刺激肝脏或肾脏，也不会损害胃肠道。与西医使用的抗抑郁药物相比，中医药治疗抑郁症的副作用一般较少，不会产生依赖或成瘾，疗效稳定，从而防止治愈后复发。

06
结 语

人体大多数疾病都与肠道有关，肠道菌群调节越来越被认为是疾病的立足点和突破口。

从中医的角度来看，人的各个器官并不是独立存在的，而是相互联系的，共同影响着全身的生理机能。中医擅长于动态和整体上把握疾病的发生发展，这与肠道菌群反映人体健康动态的理念不谋而合。

通过监控肠道菌群的动态预测易感疾病，并运用其与人体自身的共生关系和个体化的生物学特征，使中医在疾病诊治中突出整体观和辨证论治的优势。

抑郁症的发病机制尚不确定，单胺、神经营养因子、神经递质和肠道菌群被认为参与了抑郁症的发展。抑郁症研究的重点已经从大脑转移到其他系统，微生物群-肠-脑轴可通过形成复杂的内分泌、神经、免疫炎症的生物学免疫机制，在影响抑郁症的发生发展中发挥重要作用。

中药通过非常复杂的机制调节肠道功能。虽然中药调节肠道菌群的机制没有完全摸透，但其显著疗效已经受到越来越多的关注。中医身心一体观的临床实践经验在防治抑郁症方面具有潜在优势。

中药与肠道菌群之间抗抑郁的关系不仅仅有中药对于肠道菌群的影响, 还有肠道菌群对中药成分代谢和促进吸收的作用等值得探索。

目前仍需进行大量的研究以探寻中药与肠道菌群之间的相互作用，这对于研究抑郁症的发病机制和抗抑郁新药研发有深远意义。结合中医药理论，以肠道菌群为靶点，开发中药新药研究，将为中医药防治抑郁症提供新的思路和治疗方案。

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在传染病中，肠道微生物-免疫力-营养在优化治疗策略中的作用

谷禾健康

传染病，肠道微生物，营养

传染病和感染目前是许多地区尤其是低收入国家主要死亡原因，也是婴儿和老年人等弱势群体的主要风险。免疫系统在这些感染的易感性、持续性和清除中起着至关重要的作用。由于 70-80% 的免疫细胞存在于肠道中，肠道微生物群、肠上皮层和局部黏膜免疫系统之间存在着错综复杂的相互作用。除了肠道中的局部黏膜免疫反应外，目前越来越多的证据证实：肠道微生物组也会影响全身免疫。

临床医生未来可能会更多地利用关于免疫系统、肠道微生物组和人类病原体之间复杂相互作用的更多知识。现在公认的营养对肠道微生物群组成和免疫系统的影响阐明了营养在改善健康方面可以发挥的作用。

本文将综合介绍维持微生物群、肠道健康、局部免疫反应和全身免疫之间复杂平衡的机制，并将其与一生中的传染病联系起来，并讨论营养在传染病预防和治疗中的影响。

01 感 染

由于卫生条件的改善、疫苗接种和抗生素的使用，传染病的发病率在过去几十年中显着降低。然而，仍有近三分之一的死亡仍与传染病有关，尤其像新冠病毒这样的传播。

此外，感染仍然对婴儿和老年人等弱势群体构成重大风险。上呼吸道感染是医疗保健中的最常见疾病，在老年人中，流感和肺炎仍然是常见的死亡原因 。

世界卫生组织指出，传染性肠道疾病是导致死亡的主要原因之一，根据 2015 年全球疾病负担、伤害和风险因素研究，感染性腹泻是全球主要的死亡原因，尤其是5岁以下儿童。

02 胃肠道对感染的保护

病原体需要克服三个主要障碍，才能在胃肠道中引起感染：

• ① 肠道微生物群
• ② 肠上皮层
• ③ 粘膜免疫系统

本小节主要介绍前两个：肠道微生物群和肠上皮层。

① 肠道微生物群

肠道微生物群由多物种微生物群组成，由细菌、真菌和病毒组成，它们生活在与宿主协同作用的特定生态位中。肠道微生物和哺乳动物共同进化，因此在微生物获得栖息地繁衍的同时，微生物调节宿主的各种生理功能，包括调节对病原体的保护性免疫。

肠道微生物群的组成受许多因素影响，例如遗传、性别、年龄、社会经济因素、营养、压力、疾病和环境因素（污染物、抗生素等）。

扰乱微生物群落结构和功能的因素，如抗生素的使用，为机会性病原体提供了定殖、生长和持续存在的空间。有几种机制可以确保微生物群防止定植、过度生长、病原体引起的损害以及随后的宿主感染。

定 殖 抗 性

一种机制被称为定殖抗性，其中共生微生物群和入侵微生物在营养或功能空间方面竞争资源可用性或生态位机会。

群 体 感 应

为了允许这种竞争，细菌细胞使用细菌复制过程中积累的信号分子不断地感知环境，从而监测种群密度并相应地调整它们的基因表达，这种机制称为群体感应。

化学信号导致细菌的表型变化，这些变化与粘附、运动和肠道密度或保护性化合物的排泄有关。

群体感应机制被共生体用来确保肠道内稳态，但也被病原体用来最小化宿主免疫反应并增加致病性。可能由饮食、压力、抗生素和药物治疗引起的微生物群落结构或非有益微生物群组成的改变会改变微生物群与宿主之间的整体动态，从而导致低度炎症、降低定植抗性和改变感染易感性。

肠道菌群会影响各种炎症和传染病

van den Elsen LW et al., Clin Transl Immunology. 2017

② 肠道上皮屏障

除了肠道微生物群，肠道上皮屏障在保护宿主免受病原体感染方面起着至关重要的作用 。

这种将肠道中的共生细菌与下层组织分开的物理屏障是通过紧密连接的蛋白质复合物连接的单层细胞。紧密连接复合物的组装是一个动态过程，某些细菌会通过释放毒素来破坏该过程。

此外，上皮细胞层由一层粘液加强。这种上皮屏障的粘液“衬里”是肠道上皮细胞抵抗细菌入侵的首要防御机制之一，通过防止管腔和粘膜微生物直接与上皮细胞相互作用。

微生物群和抵御感染威胁的肠道屏障

Iacob S, et al., 2019, Front Microbiol.

除了作为生物物理屏障的功能外，粘液还充当宿主产生的抗菌分子（如分泌型 IgA 和防御素）的储存库 。粘液的产生和降解是通过宿主和微生物之间复杂的相互作用来控制的，这种相互作用通过宿主对微生物相关分子模式 (MAMP) 和细菌代谢物的识别来调节，因此容易受到原生微生物群组成变化的影响 。

粘液和微生物之间存在相互关系，宿主炎症状态的变化和微生物群组成的变化都可能导致粘液产生和组成的改变，从而导致感染易感性增加。

短链脂肪酸在抗感染防御中的作用

Iacob S, et al., 2019, Front Microbiol.

肠道微生物组成的炎症相关改变导致上皮屏障破坏，使细菌脂多糖能够全身循环。这些代谢变化会导致葡萄糖不耐受和肥胖。

过敏性炎症与特定细菌属的丰度较低有关。耗尽肠道微生物群已被证明会增加 IgE 的产生，这与 Treg 反应减少一起会导致过敏性炎症。

耗尽肠道微生物群会导致肠腔内缺乏微生物竞争已被证明会增加 IgE 的产生，这与 Treg 反应减少一起会导致过敏性炎症。

肠腔内缺乏微生物竞争会导致艰难梭菌定植。

最后，缺乏微生物信号也会降低对微生物的先天免疫和适应性免疫反应，使宿主更容易受到感染。

肠道微生物群和肠道上皮细胞之间的持续相互作用导致持续的免疫信号传导。在共生细菌和入侵病原体存在的情况下，这种免疫反应的调节以及上皮屏障的完整性和通透性对于维持肠道稳态至关重要。如果这个过程受损，可能会导致炎症和感染。

03 预防感染：肠道菌群与局部免疫

免疫反应在感染的易感性、持续性和清除率中起着至关重要的作用。

免疫系统由两部分组成：

• 先天免疫系统
• 适应性免疫系统

先天免疫系统 通过多种防御机制提供非特异性保护，包括：

• 皮肤和粘膜等物理屏障
• 酶和抗菌蛋白等化学屏障
• 先天免疫细胞，包括粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞（NK）

适应性免疫系统的细胞，T 和 B 淋巴细胞，识别并响应特定的外来抗原。T 细胞识别已进入宿主细胞的感染因子。这种类型的适应性免疫依赖于细胞的直接参与，因此被称为细胞免疫。

此外，T 细胞在调节 B 细胞功能方面发挥重要作用，B 细胞分泌识别特定抗原的抗体和蛋白质。因为抗体通过体液（即体液）循环，所以由 B 细胞诱导的保护称为体液免疫。

免疫系统的发育和免疫反应的功效与肠道微生物群的发育和组成密切相关

这方面的证据来自比较年龄和性别匹配的没有肠道微生物群的无菌饲养小鼠、相同品系的常规饲养动物和具有特定微生物群的无菌小鼠，即所谓的无菌小鼠。特别是，使用无菌小鼠提高了我们对单一细菌菌株、菌株联合体、特定微生物表达基因和微生物产生的代谢物对肠道稳态以及局部和全身免疫的影响的理解。

这些研究的见解强调，先天免疫在首次识别和响应微生物衍生产物中起着关键作用。

肠道中的先天免疫始于直接暴露于肠腔内容物和微生物产物的单层肠上皮细胞 (IEC)。宿主和微生物之间的关键平衡通过模式识别受体 (PRR) 识别微生物得到安全保护。

PRRs 构成了一个大家族的细胞外和细胞内受体，可识别特定的微生物相关分子模式 (MAMP)。PRR 包括 TLR、C 型凝集素受体 (CLR)、核苷酸结合寡聚结构域 (NOD) 样受体 (NLR) 以及 DNA 和 RNA 的胞质传感器。

MyD88 是 PRR 信号传导下游的重要衔接分子，将 PRR 激活与转录因子 NF-ĸB 的激活联系起来，后者是炎症的主要调节因子。因此，MyD88 的缺乏会导致免疫反应受损和对感染的易感性增加。

然而，PRRs的不当激活可能导致过度的免疫反应，甚至导致炎症性疾病和自身免疫；因此，PRR 反应通过正负反馈回路和交叉调节受到严格调节。

此外，IEC 分泌抗菌肽 (AMP)，这是一种具有杀菌、抗炎和抗内毒素特性的先天免疫效应分子。

AMP是先天免疫防御的重要组成部分，可限制病原体与上皮的相互作用。它们的表达可以被某些病原体下调，并因特定微生物的存在而增强，因此，微生物群的组成是形成先天免疫反应的关键。

免疫系统的发育和免疫反应的功效与肠道微生物群代谢产物密切相关

微生物群控制免疫反应的另一种机制是通过肠道微生物群从饮食成分、宿主产物或其他微生物代谢物产生的代谢物的形成。

种类繁多的微生物代谢产物介导了共生细菌的许多保护功能。

具有免疫保护能力的代谢产物包括：

短链脂肪酸、色氨酸代谢物、胆汁酸衍生物等。

➭ 短链脂肪酸

短链脂肪酸通过特殊的肠上皮细胞增强抗菌肽和粘液的产生，并刺激结肠调节性 T 细胞的成熟和扩增，从而抑制对微生物群的局部炎症反应。

短链脂肪酸通过调节上皮屏障来支持结肠内的肠道稳态，并通过诱导这些细胞的增殖和分化来支持肠道细胞的修复 。

短链脂肪酸在先天淋巴细胞 (ILC3) 的增殖中很重要，ILC3 会释放 IL22，这对上皮细胞诱导抗菌分子很重要。

➭ 色氨酸代谢物

色氨酸代谢物，尤其是吲哚类来源于膳食色氨酸的共生发酵，并作为芳烃受体 (AhR) 的配体发挥作用，这是一种对维持肠道稳态很重要的受体，这些代谢物的丢失与炎症性肠病的发生有关疾病。

➭ 胆汁酸衍生物

胆汁酸衍生物通过激活法尼醇 X 受体 (FXR) 和 G 蛋白偶联胆汁酸受体 (TGR5) 来支持肠道稳态并影响大量宿主功能。胆汁酸衍生物是通过特定细菌门表达的细菌胆汁盐水解酶 (BSH) 的作用从胆汁酸代谢而来的，而 BSH 基因丰度的丧失与炎症性肠病的发生有关。

以上表明肠道中的粘膜稳态是肠道微生物群、微生物代谢物和宿主因素之间的微妙平衡。这种持续的相互作用导致严格调节的生理低度炎症状态，维持最佳的宿主防御，从而影响对感染的易感性。

04 预防感染：肠道菌群对全身免疫的影响

人们越来越认识到，肠道微生物群除了调节局部粘膜免疫系统外，还通过多种机制影响先天性和适应性细胞介导的全身免疫反应。

▸肠道菌群释放微生物可溶性产物，影响外周免疫细胞的激活

一种机制涉及释放微生物可溶性产物，这些产物转移到循环中并影响外周免疫细胞的激活。事实上，肠道远端器官中的常驻免疫细胞可以直接感知循环微生物衍生因子，而微生物群衍生信号分子的缺失会导致免疫功能发生改变，从而导致对全身感染的易感性。

▸肠道菌群对适应性免疫系统（T细胞）的影响

目前，肠道微生物组影响全身免疫反应的最佳表征机制可能是其对适应性免疫系统的 T 细胞室的影响。已经表明，胃肠道微生物群可以影响 T 细胞群分化为 Th1、Th2 和 Th17 细胞或具有调节表型的 T 细胞。

具体而言，丁酸盐作为一种短链脂肪酸可促进外周部位诱导的调节性 T 细胞的这种分化，并且以这种方式能够抑制全身炎症的发展。短链脂肪酸还能够重新编程细胞的代谢活动，从而诱导调节性 B 细胞，并通过戊酸抑制 Th17 细胞的产生，这可能与炎症性肠病和自身免疫性疾病有关。

此外，微生物群来源的 ATP 可以诱导 Th17 细胞的扩增，色氨酸分解产物可以导致上皮内 CD4 + CD8αα + T 细胞的增加，而细菌来源的多糖可以引发调节性 T 细胞。通过其诱导调节群体的能力，微生物组可以支持抑制炎症反应。

▸宿主-病原体相互作用的研究：

结果表明，记忆 T 细胞的共生激活及其向发炎部位的运输，对于防止细菌病原体感染是必要的。

此外，通过共生菌主动控制 IL10 介导的抗炎反应对于防止感染性损伤很重要。这种效应可以使用特定的 toll 样受体 (TLR) 激动剂来重现，这会减少 IL10 的产生，通过增加细菌清除率使小鼠对感染具有更强的抵抗力，并使适当的炎症反应成为可能 。

▸细菌在造血过程中影响调节免疫系统

微生物群释放的信号分子进入循环的能力，也使肠道中的常驻细菌在造血过程中影响免疫细胞发育，调节免疫系统，从而影响对感染的反应。

事实上，短链脂肪酸丁酸盐被证明可以促进骨髓单核细胞从炎症表型分化为更具耐受性的表型。

骨髓细胞也表达多种 PRR（受体），并且对循环中的 MAMP 敏感，其影响由 PRR 表达和 MAMP 可用性决定。例如，在造血干细胞和祖细胞 (HSPCs) 上激活 CLR dectin-1 会导致诱导已经对单核细胞和巨噬细胞进行过训练的免疫。相反，在 HSPCs 上激活 TLR2 会产生具有高抗原呈递共刺激能力的耐受巨噬细胞 。已显示通过 AhR 配体激活 HSPC 可导致产生能够免疫抑制的髓源性抑制细胞。

▸肠道微生物群衍生的信号调节先天免疫防御

除了影响 T 细胞发育和功能外，肠道微生物群衍生的信号被证明还可以通过脾脏中的淋巴刺激、中性粒细胞迁移和功能的调节、巨噬细胞的诱导和活化以及调节自然杀伤 (NK) 细胞的功能来调节先天免疫防御。

▸特定菌群降低皮质酮水平，从而调节炎症反应

最近，研究表明，特定的细菌种类还通过降低血浆皮质酮（肾上腺分泌的皮质醇激素控制炎症“关闭”过程。皮质醇也是身体的减压激素，这个我们下次单独讲）水平来调节炎症反应，这是一种抗炎类固醇，在控制对粘膜损伤的炎症反应中很重要。

综上所述，很明显，肠道微生物群的失调会导致诱导适当的局部和全身免疫反应的能力降低，从而导致局部炎症性疾病，但也会导致远端疾病。

一个远端部位是气道，这两个部位之间的这种特定的直接关系被称为：肠-肺轴。

▸肠道菌群影响肺部：哮喘、过敏性气道疾病、呼吸道感染等，益生菌可改善

事实上，在动物和人类研究中，已经表明抗生素引起的肠道微生物群改变可能与特应性表现、过敏性气道疾病和患哮喘的风险增加有关。

除了影响过敏性气道疾病的发展，已经表明肠道微生物群在防止细菌和病毒呼吸道感染方面发挥着至关重要的作用，因为肠道微生物群直接控制先天性和适应性免疫反应。

事实上，多项人体临床试验表明，使用益生菌可降低呼吸道感染的发生率并改善其健康结果。

▸肠道菌群影响肺部：通过粘膜免疫系统

肠道事件影响肺部疾病的另一种机制是通过常见的粘膜免疫系统，其中在肠道中引发的抗原特异性 B 细胞可以通过胸导管迁移到远端有效部位。

在肠-肺微生物群研究中，确定肠道微生物群变化是疾病的原因还是结果是具有挑战性的。此外，还需要进行纵向研究，以更好地了解肠道微生物群对已确诊肺部疾病的严重程度和病程的影响。

在人群中可以看到，年幼的婴儿和老年人特别容易受到感染。这两个人群的共同点是，在这两个人群中，免疫系统都没有发挥最佳功能。接下来的两个章节，主要介绍婴儿和老年人的免疫系统与肠道菌群的关联。

05 生命早期免疫系统和肠道菌群发展

▸婴儿的免疫系统在出生时受到了极大的抑制，母体抗体提供保护

婴儿的免疫系统在出生时并没有完全发挥作用，这意味着他们的先天和适应性免疫反应都受到了极大的抑制。子宫内环境要求胎儿的免疫系统主动下调并耐受来自母亲的抗原，以避免可能导致终止妊娠的免疫反应。

然而，出生后，暴露于环境抗原，其中许多来自肠道微生物群，需要快速改变免疫反应，以保护婴儿免受病原体入侵。

在生命的最初几个月，母体 IgG 抗体提供了对许多感染的保护，该抗体从母亲转移到婴儿身上；然而，当这些抗体水平下降时，婴儿变得更容易受到感染。

幸运的是，先天免疫细胞提供了抵御入侵病原体的早期第一道防线，在胎儿期就已经发育成熟。但是，这种情况发生在不同的时期，与生命后期相比，新生儿先天免疫所有成分的功能仍然较弱。在抗原暴露的驱动下，适应性免疫系统也在生命的最初几个月迅速发展，从而导致免疫记忆的发展。

▸微生物群和免疫系统密切相关，婴儿的感染率增加也可能与微生物组的变化有关

婴儿最初可能会在子宫内接触细菌，出生后会迅速出现肠道定植。定植模式受以下因素的影响：

• 出生方式
• 遗传
• 是否接受母乳喂养
• 地理位置
• 抗生素的使用

有人提出，生命的前 24 个月是建立微生物组的关键发育窗口，甚至可能决定整个生命过程中肠道微生物群的组。由于部分免疫系统发育或成熟需要某些细菌，这两个过程密不可分。

实际上，需要共生微生物来训练免疫系统以区分成为耐受抗原的共生细菌和致病细菌。有缺陷的免疫耐受会加剧自身免疫和炎症性疾病，例如过敏。研究表明，特应性儿童和健康儿童的肠道微生物群组成不同，细菌多样性降低和生态失调与特应性疾病的发展有关。

06 老化的免疫系统和肠道菌群

在年龄范围的另一端，免疫系统也处于次优状态。这种以先天免疫和适应性免疫逐渐下降为特征的免疫系统生物老化是不可逆转的，被称为“免疫衰老”。

▸与年龄相关的免疫系统变化

树突状细胞 (DC) 信号通路中与年龄相关的变化已被证明会影响其功能，从而导致响应病原体的细胞因子分泌模式发生改变。

此外，这些变化会导致吞噬作用降低和呈递抗原的能力受损，并对树突状细胞的迁移能力产生负面影响。同样，研究表明，来自老年人的循环单核细胞、巨噬细胞和迁移性中性粒细胞显示出吞噬功能受损。

在单核细胞、树突状细胞和中性粒细胞中，TLR的表达和功能随着年龄的增长而下降。此外，TLR 的定位受损可诱导细胞因子产生的变化。一个例外是老年人单核细胞上的 TLR5 表达，与年轻人单核细胞中的 TLR5 表达水平相比，它实际上有所增加，并导致老年人中细胞因子的产生增加。

此外，随着年龄的增长，T 细胞会发生复杂的变化，包括表观遗传和代谢变化，这些变化会影响初始 T 细胞、记忆 T 细胞和效应 T 细胞。

此外，T 细胞受体 (TCR) 库减少，功能不活跃的衰老或衰竭 T 细胞的频率增加。与年龄相关的 T 细胞改变的起源可能在于细胞因子产生的调整，因为细胞因子在介导 T 细胞反应中至关重要。确实已经表明，来自老年人的 T 细胞主要表现出 Th2 样表型。

Th17 与调节性 T 细胞的比例似乎也有所增加，这被认为与老年人对感染的反应降低有关。除了 T 细胞区室的变化之外，老年人的 B 细胞库多样性较少，这可能导致老年人更容易受到感染。

▸免疫系统伴随炎症，共同导致慢病

免疫衰老伴随着一种慢性、无菌、低度炎症。有几种先天免疫系统的激活剂会导致炎症。此类刺激包括持续的病毒和细菌感染、细胞分解产物和错误折叠的蛋白质。免疫衰老和炎症共同导致感染、癌症、自身免疫和慢性疾病的患病率增加，以及老年人对疫苗接种的反应不佳。»»»

▸衰老影响肠道菌群稳态

与婴儿肠道微生物群研究以及微生物群对免疫系统的影响相比，较少数量的研究关注衰老过程中肠道微生物群发生的系统发育和功能变化。

尽管老年人的肠道微生物群存在很大差异，但健康的成人肠道微生物群被认为是相当稳定的，直到衰老过程开始影响微生物群的稳态。由此导致的生物多样性减少，尤其是产生抗炎短链脂肪酸的细菌减少，以及肠道微生物群的稳定性受损，通常与感染易感性增加有关。

此外，与肠道菌群变化和免疫衰老相关的慢性低度炎症有利于病菌的生长，病菌是健康肠道菌群的一小部分，在发炎的环境中，可以超过共生菌的生长并导致感染。

▸设计饮食干预实验时，应考虑免疫状态

最近的证据表明，衰老从根本上改变了营养对免疫功能的影响。因此，对调查饮食对免疫功能影响的研究数据的解释在很大程度上取决于受试者的年龄。

在调查膳食成分的功效时，研究设计至关重要，大多数涉及老年人的研究都包括基于病史、实验室测试的严格纳入/排除标准，一般健康状况，通常还有营养状况。

然而，免疫状态很少被考虑在内，但即使在健康的老年人中也可能存在显着差异。有几个明显的例子表明免疫细胞组成、表型和/或功能与年龄相关的变化可以直接改变干预的结果。

随着全球人口迅速老龄化，老年人的健康将越来越受到关注。由于免疫功能下降，与年轻人相比，老年人被认为发生感染的风险增加，严重程度和死亡率增加。尤其是在老年护理机构中，感染容易在居民中传播，预防感染至关重要。

07 传染病和临床肠道微生物组

传统上，传染病专家的重点是识别和治疗个体病原体。最有效的治疗策略之一是使用抗生素。然而，抗生素耐药病原体的增加，突出了对替代策略的需求。

▸抗生素破坏肠道菌群结构和功能，给病原体生长的空间

除了刺激耐抗生素病原体的生长外，抗生素还会破坏微生物群的结构和功能，从而使潜在的病原体能够定殖、生长和持续存在。由于对免疫系统、肠道微生物群和病原体之间的复杂平衡和相互作用的认识不断增加，传染病和临床微生物学领域目前正在发生范式转变，临床医生现在开始关注和拓展诊疗和用药信息，这是一个好消息。

▸肠道菌群与传染病之间关系最突出的例子是：抗生素使用后的艰难梭菌感染

在抗生素治疗期间，抗生素敏感细菌被杀死，导致微生物群的信号减少和对艰难梭菌的免疫反应减弱。

此外，由于没有其他细菌，艰难梭菌使用了更多的可用营养物质，这导致在一系列抗生素清除细菌的部位的定植率增加。抗生素的使用与艰难梭菌之间的密切关系使这种感染成为基于微生物组治疗的热门目标。

▸肠道菌群影响病毒感染

同样，多种肠道病毒，包括轮状病毒、诺如病毒（在我们的临床菌群检测报告中也会判别这两种病毒）和脊髓灰质炎病毒，已被证明利用细菌微生物组进行免疫逃避，支持进入肠道并在肠道中复制，从而增加感染率。

使用上述全身免疫机制，肠道微生物组已被证明具有影响全身病毒感染的潜力。例如，微生物群衍生的短链脂肪酸已被描述为通过改变 T 细胞的反应而对流感感染具有保护作用。此外，已证明 HIV 患者肠道内乳酸杆菌目的丰度较高与病毒载量呈负相关，这表明微生物群可以直接或间接地调节 HIV 感染的病理学。

▸ 肠道菌群也可能影响疫苗反应和药物代谢

这是目前有一个非常有意义的领域；然而，这可能也是药物或疫苗特异性的。

在 2017 年一项调查益生元和益生菌对疫苗免疫原性和有效性影响的随机对照试验 (RCT) 的系统评价和荟萃分析中，比较了 13 项使用益生菌的试验和 6 项使用益生元的试验。

然而，应该谨慎解释这项荟萃分析的总体结果，因为它结合了使用不同益生元和益生菌菌株后疫苗反应的数据。查看个别研究中的效果，有时显示没有效果，有时显示干预的积极效果，强调结果高度依赖于干预。

08 营养对肠道微生物组、免疫系统和传染病的影响

众所周知，营养对肠道微生物群的组成和免疫系统有很大影响，因此可以在健康和疾病的发展中发挥重要作用。

例如，西方饮食通过诱导骨髓祖细胞的表观遗传和转录重编程与炎症反应增强有关，从而直接影响几种非传染性疾病的发展。

增加对肠道微生物群、宿主反应和其他微生物之间关系的理解甚至进一步提供了调节这个三元组的机会。

例如通过营养来帮助维持肠道稳态和抗感染性。应该考虑到不同的膳食成分，如矿物质、碳水化合物、维生素、脂质和蛋白质，都具有特定的特性，它们以不同的方式直接或间接地通过微生物组影响宿主与病原体之间的相互作用。在这些营养素之间建立机制联系，为影响健康提供了多种机会。

饮食干预——

“操纵宿主-微生物轴的宝贵工具”，以帮助维持肠道稳态和感染抵抗力

碳水化合物、脂质、蛋白质、植物化学物质、矿物质和维生素等膳食成分都具有独特的结构和化学（物理化学）特性，可通过微生物组直接或间接影响宿主病原体抵抗力。弥合饮食、宿主和微生物组之间的差距，因为它们与免疫和抗病性有关，是一个多方面的领域，需要了解它们对肠道稳态的综合影响。

饮食促成了微生物群、宿主和病原体之间相互交织的机制的黑匣子

因此，饮食干预应被视为调节传染病风险、防止病原微生物入侵、减轻感染严重程度和支持传染病治疗的宝贵工具；然而，需要在这个迅速兴起的领域进行进一步的研究。

已知有多种营养化合物会对宿主微生物组和免疫系统产生影响，但膳食纤维、益生元和益生菌受到了很多关注。

★ 益生元

益生元是一种不易消化的食物成分，通过选择性地刺激结肠中一种或有限数量的细菌的生长和/或活性来对宿主产生有益的影响。这意味着并非所有的膳食纤维都是益生元，除非有证据表明该纤维被宿主有机体选择性地利用，从而对健康有益。

典型的益生元是人乳低聚糖 (HMO)、菊粉和低聚果糖，以及低聚半乳糖。

★ 膳食纤维

膳食纤维不是典型的益生元，但具有益生元特性，例如，β-葡聚糖、阿拉伯木聚糖 (AX)、果胶和抗性淀粉。益生元和特定的膳食纤维通过充当发酵底物来促进肠道中有益细菌的生长，同时通过排除生态位来抑制病原体的生长。

主要的发酵产物是短链脂肪酸，它们对免疫系统有重大影响，如上所述，因此可以抑制传染病的发展。除了短链脂肪酸，正如 Asadpoor 等人最近审查的那样，益生元和膳食纤维还可以通过排除和抗菌活性直接预防胃肠道感染。

★ 益生元和膳食纤维

益生元和膳食纤维与上皮细胞和免疫细胞的直接相互作用也有助于预防感染。已证明 DFs，如 β-葡聚糖和 AX 可激活 CLR dectin-1，这是一种参与训练免疫诱导的重要受体，可增加对继发感染的免疫反应。

HMO、AX 和果胶还与 TLR 相互作用，从而提高 DC （树突细胞）的功效，通过肠上皮细胞诱导产生耐受性树突系报告，并保护胃肠道免受过度的 TLR 信号传导，但也支持在胃肠道感染后消退炎症。

★ 益生菌

益生菌是活细菌，当以足够的量给药时，可为宿主提供健康益处。使用益生菌的基本原理主要是基于它们改变肠道微生物群的能力，支持共生细菌的生长超过病原菌的生长。

▸ 益生菌通过与病原体竞争营养和功能资源以及产生抗菌物质来塑造微生物群

许多研究调查了益生菌在预防和治疗传染病中的潜在作用；然而，并非所有数据都一致。

✔ 积极作用

在一项关于益生菌在急性腹泻中的疗效的 Cochrane 系统评价中，作者得出结论，益生菌通过缩短急性感染性腹泻的持续时间和减少平均排便频率具有明显的积极作用。

关于呼吸道感染，研究表明，使用益生菌的儿童在出生后第一年的呼吸道感染复发率较低，肺炎和严重急性下呼吸道感染的发生率也有所降低。

○ 单种益生菌未发现积极作用，联合治疗产生效果

一些研究并未发现对下呼吸道感染发病率的影响。例如，一项研究发现接受鼠李糖乳杆菌GG (LGG) 组和对照组之间的中耳炎 (OM) 发生率没有差异。

然而，另一项针对72名婴儿的试验表明，与对照组相比，接受LGG和乳酸双歧杆菌联合治疗的儿童发生OM的几率显著降低。

▸为什么会出现不同的结果？

数据的异质性，主要是由于菌株、剂量、研究环境和测量结果的变化，限制了广泛使用益生菌预防感染的循证建议。

对营养成分（例如益生菌）的影响产生矛盾结果的原因之一，可能是调查营养影响的临床研究通常与调查药物化合物影响的研究类似。这种类似药物的方法可能不适合识别个体对饮食治疗的反应，与药物化合物的靶向作用相比，这可能是多因素的。

如果不报告个体对营养干预的反应，可能会错过对于更好地了解营养、微生物组和宿主之间的相互作用至关重要的信息，而这些信息对于设计个性化的营养方法是必需的。

▸ 有没有什么方法可以深入了解特定营养素对个体特定健康结果的影响？

网络分析、系统生物学和基于机器的学习技术可以整合基于预先存在的大型队列数据集的多个特征（通过多年的积累和持续迭代，谷禾健康已经构建了超过60万例肠道样本数据），可以深入了解特定营养素对个体特定健康结果的影响。

例如，提出了一种机器学习算法来预测对现实生活中膳食摄入反应。然而，由于个人的整体健康结果取决于许多过程和反应，未来还需要调查血液、血糖反应以获得个人健康状况的更多整体情况。

▸ 为什么不同人对营养化合物的反应不同？

个体对营养化合物的反应受个体遗传特征的影响。例如，炎症基因（如 IL1B、IL6 和 TNFA）中的单核苷酸多态性 (SNP) 会导致不同的炎症反应，这可以解释观察到的对营养化合物的反应性差异的部分原因。

还有越来越多的证据表明，个体的遗传特征对于使肠道内的有益细菌定植至关重要，这会影响免疫系统、宿主的整体健康和传染病。

★ 合生元

除了分别使用益生元和益生菌外，还有一些营养概念将益生元和益生菌组合成混合物：合生元。考虑到上述临床研究的局限性，合生元已显示出部分临床上的成功，未来可能有望成为治疗选择之一。

这一点在最近在印度农村进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验中得到印证，该试验显示，在接受为期 7 天的合生元概念干预的新生儿中，败血症和随后的死亡显着减少。

注：败血症是发展中国家新生儿发病率和死亡率的主要原因，这一概念对促进全球儿童健康很有希望。

09 结 语

随着我们更多地了解肠道微生物群影响局部、先天和全身免疫的复杂机制，以及科学家，企业和临床医生开始利用这些信息来开发针对这些过程的方法，以支持改进预防和治疗策略为最终目标的传染性疾病。

目前对抗这些传染原的策略包括疫苗、小分子药物、提高卫生标准和针对特定疾病的干预措施的组合。虽然这些方法有助于大幅降低与感染相关的死亡发生率和人数，但仍需要继续投资于当前战略并开发新的治疗方法，以应对这些全球健康威胁。

这种干预策略应考虑到个体之间微生物组和免疫反应的显着差异，因此需要个性化的方法。饮食干预能够引起微生物组功能和下游免疫反应的快速变化，这一事实可用于开发量身定制的营养概念，从而影响传染病的发展和治疗成功。主要参考文献：

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