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成人每年大约会患上两到三次普通感冒,儿童每年可能会患上多达八次。而今年尤为显著,各大医院的儿科还是爆满状态,甚至是一号难求。
肺炎支原体感染还没彻底过去,紧接着流感和其他呼吸道病原体感染又跟来了,医院爆满某种程度上又增加了交叉感染的风险…
“孩子又发烧了”
“还在不停地咳嗽…”
“什么时候可以好?”
“还要请假很多天!”
“今晚又不能好好睡了”
…
国家卫生健康委新闻发言人介绍,当前,随着各地陆续入冬,呼吸道疾病进入高发时期。
监测显示近期,呼吸道感染性疾病以流感为主,此外还有鼻病毒、肺炎支原体、呼吸道合胞病毒、腺病毒等引起。分析认为,近期我国急性呼吸道疾病持续上升与多种呼吸道病原体叠加有关。
呼吸道感染是指任何影响我们呼吸系统的病原体引起的感染,这包括鼻腔、咽喉、气管、支气管以及肺部。这些感染可以分为上呼吸道感染(如普通感冒、咽炎、鼻窦炎等)和下呼吸道感染(如支气管炎、肺炎);上呼吸道感染是门诊中排名前三位。
从感冒到肺炎,都属于呼吸道感染的范围。秋季是鼻病毒引起的普通感冒的发病高峰。
不同年龄群流行的主要病原体不同
中国疾控中心免疫规划首席专家王华庆表示,多病源监测结果显示,近期呼吸道感染性疾病不同年龄群体流行的主要病原体不同:
甲型流感是最常见的亚型,每年导致 3 至 500 万人严重感染,并导致 25 万至 50 万人死亡。传统上认为疫苗接种是预防甲型流感的最佳方法,但由于甲流病毒极易发生抗原漂移和抗原转变,疫苗生产又有滞后性问题,抗病毒药物的耐药性问题等,因此有必要从其他各种方面寻找治疗的可能性。
近年来,肠道菌群在调节呼吸道感染风险中的作用越来越受到关注。肠-肺轴可以塑造免疫反应并干扰呼吸系统疾病的进程。
肠肺轴是双向的,允许内毒素、微生物代谢物、细胞因子和趋化因子通过。这些成分被释放到血液中,从而连接肠道和肺部微生物群。在肠-肺轴中,相互作用的关键可能是肠道菌群代谢物,这些代谢物具有免疫系统的调节功能。
例如,短链脂肪酸可以通过I型干扰素激活NLRP3炎症小体,从而增强宿主对甲型流感病毒的防御能力。短链脂肪酸是关键的信号分子,全身和局部短链脂肪酸的浓度很大程度上取决于我们饮食中的纤维摄入量以及能够代谢这些纤维的肠道菌群。
本文帮助大家了解一下关于呼吸道感染的原因、症状等相关知识。
结合呼吸道感染和肠道菌群的研究成果,肺和肠道微生物群如何相互影响,并可能影响呼吸系统疾病,便于大家从更新更全的视角去看待呼吸道感染。
了解“肠-肺轴”在呼吸道感染中的作用,有助于开发新的预防和治疗策略,比如通过饮食、益生菌益生元、功能性食品、中药等方式调节肠道微生物群,减少呼吸道感染的风险或减轻严重程度。
呼吸道感染涉及上呼吸道、下呼吸道或两者。它们可能由病毒、细菌和真菌引起,包括普通感冒、鼻窦炎、肺炎或支气管炎。一般来说,上呼吸道感染比下呼吸道感染更常见。
呼吸道感染包括但不限于:普通感冒、流感、鼻窦炎、扁桃体炎、喉炎、支气管炎、肺炎等。
什么是上呼吸道感染?与下呼吸道感染有什么区别?
上呼吸道感染会影响呼吸系统的上部,包括:普通感冒、会厌炎、喉炎、咽炎、鼻窦炎等;
症状如:咳嗽,鼻塞,流鼻涕,打喷嚏,喉咙痛,头痛,发热,肌肉痛等各种不适都可能发生。
症状通常在暴露后 1-3 天开始,持续 7-10 天,可持续长达 3 周。
下呼吸道感染会影响气道和肺部。一般来说,下呼吸道感染持续时间更长且更严重。这些感染包括:
流感可以是上呼吸道感染或下呼吸道感染。
肺炎支原体感染 ≠ 支原体肺炎
肺炎支原体感染是指肺炎支原体这种细菌进入人体并开始繁殖,但这并不一定导致肺炎。肺炎支原体可以引起多种呼吸道疾病,包括轻微的上呼吸道感染(如感冒)和更为严重的下呼吸道感染。
支原体肺炎是指肺炎支原体感染引起的一种特定类型的肺炎。这种情况下,感染已经扩散到肺部,导致肺组织发炎,是更严重的疾病。支原体肺炎通常表现为干咳、胸痛、发热和乏力等症状,可能需要专门的治疗。
你是否出现咳嗽、打喷嚏、喉咙发痒或疼痛、呼吸困难、发烧、有痰,但不知道自己是感冒了还是流感还是其他?下表可以作为参考。
编辑
只过了3天就又叠加另外一种感染?
首都医科大学附属北京中医医院院长刘清泉表示,“从中医角度来看,叠加感染是合病或并病。比如发烧7天好了,发现是流感。10天左右又发烧了,这次是支原体。这其实不是叠加,而是养护不好,后续发病的情况。”
测出来好几种病原体感染,是不是很严重?
北京市呼吸疾病研究所所长童朝晖表示,“尽管测出来了很多病原体,但并不代表每一种都是致病的。医生会结合病人的临床情况,综合分析哪一种是病人的致病菌。”
关于混合感染,我们在后面章节也会详细讲到。
支原体肺炎是新冠的变异?
支原体肺炎是由支原体引起的呼吸道感染。支原体是一类特殊的细菌,它们没有细胞壁,这使得它们对许多常见抗生素(如青霉素类药物)具有天然的抗药性。感染通常发生在冬季,潜伏期为 2-3 周。不是说感染了支原体就会成为支原体肺炎,事实上,感染支原体的人中只有 5%-10%会发展为肺炎。许多肺炎支原体感染是无症状的。
支原体肺炎是渐进的,患者最初会头痛、不适和低烧。持续不断的咳嗽通常是最突出的呼吸道特征。咳嗽引起的胸部疼痛很常见。也可能出现喘息。其他呼吸道症状包括咽炎、鼻漏、耳痛等。
童朝晖表示,“人类在20世纪初就发现了支原体,直到20世纪末期才确定它是一种病原体,而新冠病毒在2019年末才被大家知晓,两者毫无关系。”
为什么孩子特别容易感染?今年的儿童呼吸道疾病发病率为什么高?
童朝晖表示,“儿童的免疫力系统发育不健全,抵抗力不如成人,因此更容易被感染”。
其他例如环境问题,孩子们在学校和其他孩子密切接触,这些环境促进了病原体的传播。
一位三甲医院儿科主任认为,“一是新冠期间全民佩戴口罩,也隔离了其他呼吸道疾病,所以前三年其他病毒处于相对低流行的状态。
二是这种隔离也使得微生物刺激儿童免疫系统的作用被削弱,所以解除口罩限制后,儿童感染就显得更多一些。”
一旦感冒发烧就得赶紧输液?
童朝晖表示,“感冒发烧输液好得快,这其实是一个误区。
与流感相比,感冒发烧的温度更低,症状也更轻,往往是上呼吸道的症状。如果感冒后出现发烧或者咳嗽,在家服用退烧或止咳的药物即可,要注意多休息、多喝水、补充营养。
而对于流感来说,部分流感可能引起肺炎,甚至出现重症肺炎,这个时候住院医生会判断是否需要输液。”
张文宏也表示,“一般输液只限于住院的重症病人,或者有些药物无法口服,只能通过输液。对于普通感冒来说,口服药物效果更好。”
据《柳叶刀传染病》统计,2019 年全球发生了 4.89 亿起下呼吸道感染事件,总共导致 2500 万人死亡。不过好消息是,以 1990 年为基准,所有年龄组和性别的发病率和死亡率均呈下降趋势。这表明通过有针对性的干预措施,在减少幼儿下呼吸道感染方面取得了进展。
细菌
常见的引起呼吸道疾病的细菌包括:
贝氏柯克斯体(Coxiella burnetii)和嗜肺军团菌可引起呼吸道疾病的暴发和散发病例。
病毒
包括腺病毒、冠状病毒(例如SARS-CoV-2、COVID-19和常见的人类冠状病毒,包括229E、NL63、OC43和HKU1型)、人类偏肺病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒等。
常见病毒主要特征对比表
doi: 10.1016/B978-0-12-801238-3.66161-5
注:包膜病毒可持续感染,非包膜病毒通常不会引起反复感染
旅行者特别关注的其他病毒包括中东呼吸综合征冠状病毒和高致病性禽流感病毒。在中东或靠近阿拉伯半岛的国家旅行后,如果旅行者出现14天内的发热和肺炎症状,请将中东呼吸综合征纳入鉴别诊断。
在国际旅行后,如果旅行者出现上呼吸道或下呼吸道症状的证据、嗅觉丧失、腹泻、发热、肌肉疼痛等症状,应将COVID-19纳入鉴别诊断。旅行者可以成为新型SARS-CoV-2变体从一个地理区域传播到另一个地理区域的源头。
当排除其他原因时,对于出现新发的严重急性呼吸道病例需要住院治疗的患者,应考虑高致病性禽流感病毒,例如:H5N1、H7N9等。最近曾前往有人类或动物感染病例的国家(≤10天),特别是接触家禽或患病或死亡的禽鸟的旅行者,其患病诊断的可能性增加。
真菌
与旅行有关的真菌病原体包括:
一旦病原体侵入呼吸道,它们会开始破坏呼吸道的上皮细胞,引起红肿、水肿、出血,有时还会产生渗出物。这些病变的发生会导致呼吸道的正常功能受损,从而出现感染的症状,如咳嗽、喉咙痛或鼻塞。
这些症状通常是机体对病原体侵袭的自然反应,旨在清除病原体并修复受损的组织。
当讨论呼吸道健康时,我们往往会专注于直接影响呼吸系统的因素,但事实上,我们的身体是一个整体,不同系统之间是相互联系的。肠道菌群就扮演了一个重要的角色。
尽管肠道和呼吸道是身体中两个不同的系统,但肠道菌群的平衡与整体健康,呼吸道健康之间存在着密切的联系。
健康的肠道菌群可以支持免疫系统的正常运作,而免疫系统的效能对于抵御呼吸道感染至关重要。后面章节,我们来了解一下呼吸道感染机制,以及肠道菌群如何影响呼吸道健康,这有助于我们更全面地理解和预防呼吸道感染。
我们知道,正常人每天吸入大量空气,其中灰尘、毒物、病原体是多种疾病的高危因素。肺部拥有强大的防御系统,包括粘液、结构细胞、免疫细胞和细胞外基质,可清除或灭活病原体。
大部分呼吸道感染是由病毒引起的。因此本章节我们主要以病毒感染为例来说明,但临床上可能会存在细菌合并病毒感染的情况,这个我们在后面阐述。
常见的呼吸道病毒感染包括流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒等。
呼吸道感染中的病毒感染的机制比较复杂,主要涉及以下几个方面:
如果说身体是一座城市,那么细胞是城市里的居民,而病毒就是入侵者。病毒通过与宿主细胞表面受体结合,相当于钥匙打开了门,跑进了居民家里,也就是细胞内,开始为非作歹。利用宿主系统表达病毒蛋白并复制病毒基因组,产生大量子代病毒颗粒。
宿主会激活先天和获得性免疫应答,相当于警报响起,释放细胞因子、炎性因子,召集免疫细胞来抓捕这些入侵者。但混战之下也会带来伤害,过度炎症会损害组织。
这些入侵的病毒很狡猾,会通过各种机制逃逸、抑制、甚至假扮好人来躲避追捕。
呼吸道正常微生物群会帮助维护城市的秩序,建立坚固的围墙(物理屏障),并在有需要时可以支援,刺激免疫应答。但病毒入侵后感染可破坏城墙,打破微生物群平衡,减弱它们对病毒的抵抗力。
在城市的另一边——肠道,那里的微生物是盟友,它们也可通过看不见的秘密通道——“肠-肺轴”影响,输送代谢物,从而间接帮助呼吸道抵抗入侵者。
看起来这两者之间相差很远,但呼吸道和胃肠道具有相同的胚胎起源和共同结构,这表明它们的相互作用可能是多方面的。
它们之间能够相互交流,得益于以下方面:
● 共同黏膜免疫系统
这两个器官都有自己的黏膜免疫系统,它们都是抵御外来病原体入侵的第一道防线,能够对病原体作出快速反应,并在先天性和适应性免疫中发挥重要作用,由于这种共享的免疫特性,它们可以通过相似的免疫细胞和分子进行交流。
● 微生物群的影响
肠道含有丰富的微生物群,这些微生物通过其代谢产物(如短链脂肪酸)可以影响远处的器官,包括肺部。
● 免疫细胞的迁移
免疫细胞可以在身体的不同部位之间迁移。例如,肠道中的树突状细胞或其他免疫细胞可以在接触到肠道微生物后,通过血液循环迁移到肺部,并在那里调节免疫反应。
● 炎症的系统性影响
如果肠道发生炎症,它可以通过释放炎症介质到血液中而产生全身性的影响。这些炎症分子可以到达肺部,引发或加剧肺部的炎症反应。
● 共同的病理反应
肠道和肺部在感染或其他疾病状态下可能都会表现出病理反应。例如,感染呼吸道流感病毒的患者一旦出现肺损伤,往往会出现胃肠道样症状。
● 环境因素的影响
吸入的空气和摄入的食物是与外界环境直接接触的两种途径。环境因素,如烟草烟雾、污染物或饮食中的特定成分,可能会同时影响肠道和肺部的健康。
我们来了解一下肠-肺轴。
肠道和肺部维持着双向交流
doi:10.1016/B978-0-12-819265-8.00048-6
肠-肺轴是指肠道和肺部之间微生物和/或其代谢物和免疫调节信号的相互交换。这是一个涉及肠道和肺部之间双向对话的特定轴线,包括微生物和免疫互动。
研究表明,肠道微生物群组成的改变可导致呼吸道急性感染和慢性肺部疾病的易感性增加。相反,呼吸道菌群的改变会通过血液影响肠道菌群。
肺→肠
呼吸道由上呼吸道(UTR)和下呼吸道(LTR)组成,气道微生物群通过作用于居住的免疫细胞和调节细胞因子水平来维持肺部的稳态。肺部感染或炎症会激活局部和全身的免疫反应,产生的炎症介质,如细胞因子可能进入血液,随后影响肠道的微生物群。
在某些情况下,呼吸道的分泌物或内容物可能会被吞入肠道,携带病原体或其他物质,从而影响肠道。
肠→肺
来自肠道的细菌配体(脂多糖;LPS)和细菌代谢物(短链脂肪酸;SCFAs)进入血液,并运输到肺部,在那里它们调节免疫反应和肺部微生物。肠道的肠上皮细胞与微生物群相互作用,以刺激免疫反应。肠道来源的短链脂肪酸可以启动骨髓中的骨髓细胞,这些细胞在迁移到肺部后可能会促进抗炎环境。
肠道微生物群对病毒和肺部感染起着保护作用,部分原因是它在调节先天和适应性免疫反应中的作用。比如,生命早期使用抗生素会增加患哮喘和过敏的风险,这与抗生素治疗后胃肠道细菌数量变化从而影响呼吸道有关。
举例来说,缺乏分段丝状细菌(SFB)的小鼠比用SFB定植的小鼠对肺部炎症的易感性增加,死亡率更高。
在SFB定植后,即使在缺乏SFB的小鼠中,Th17免疫反应增加,BALF中IL-22的水平以及T细胞受体β(TCRβ)细胞和中性粒细胞的数量增加,表明肠道菌群可以调节肺部免疫反应,缓解严重的肺部感染。
在人类肠肺轴的背景下肠道和肺之间的串扰
上图用于直观地展示这些系统之间的通信和交互。该图突出了肠道和肺之间的相互作用以及它们对彼此微生物组的潜在影响。为了清晰展示,空间关系和解剖细节是简化后的。
肠道和肺都与血液循环和淋巴系统相连,通过将免疫细胞、细胞因子、趋化因子和微生物代谢物从一个器官双向转移到另一个器官,从而实现两个系统之间的串扰。
肠-肺轴内的主要影响途径
doi.org/10.1111/crj.13622
以上我们了解了肠-肺之间双向串扰的基本知识,这种复杂的相互作用揭示了肠道和肺部健康之间的深刻联系,接下来,我们来了解肠道菌群及其代谢产物在呼吸道感染中的作用,以及它们是如何影响宿主的免疫反应和疾病的临床结果。
胃肠道症状如恶心、呕吐、腹泻和腹痛,是呼吸道感染的常见伴随症状,尤其是在儿童中,肠道菌群占据了重要原因,比如大肠杆菌的异常增殖,就可能与这些症状相关。
呼吸道感染对肠道微生物群有何影响?
我们尚未完全了解呼吸道感染期间胃肠道症状的原因。它们可能是呼吸道炎症增加的直接结果,也可能源于呼吸道感染期间免疫反应的变化,导致肠道微生物组发生变化。
一些研究表明,呼吸道感染会导致肠道微生物组失调。
▸甲流病毒感染
肠道菌群多样性增加,同时下列菌群增殖较为明显:
而一些有益菌的丰度则降低:
一项双向双样本孟德尔随机化研究确定:
放线菌和梭状芽胞杆菌具有潜在的预防流感感染的作用
梭状芽孢杆菌不仅可以预防流感,还可以抑制严重流感向肺炎的进展。
杆菌的大量存在可能作为识别流感感染的指标
该研究还发现,杆菌(Bacilli)的大量存在,可能作为肠道中识别流感和其他感染的指标:
未感染:链球菌增加→不易感染
感染后:链球菌增加→继发性链球菌肺炎
MR分析表明,链球菌与流感之间存在双向因果关系,与其他研究一致:
真菌:
曲霉菌诱导的C反应蛋白水平升高与真菌诱导的降钙素水平降低之间存在相关性,从而导致临床症状。
注:目前,大多数研究关注的是流感感染后某个时间点(主要是在第 7-14 天)细菌的变化。
总体而言,甲流感染引起的肠道菌群变化主要表现为有益菌(如产丁酸菌)水平降低,而条件致病菌水平升高。
▸呼吸道合胞病毒感染
呼吸道合胞病毒是 2 岁以下儿童毛细支气管炎和肺炎的最常见病因。它占小儿下呼吸道感染的 80% 以上。这种病原体也是老年人呼吸道疾病的重要原因。呼吸道合胞病毒会诱发季节性暴发。
在小鼠模型中,呼吸道合胞病毒在感染后第 7 天导致肠道微生物群多样性(但不是丰度和 α 多样性)的显着改变,拟杆菌门增加,厚壁菌门减少。拟杆菌门增加主要是由于拟杆菌科和S24-7增加,而厚壁菌门丰度减少主要与其中的Lachnospiraceae和Lactobacillaceae科的减少有关。
呼吸道感染下的肠道菌群变化
doi.org/10.1371/journal.pone.0262057
病毒性呼吸道感染期间如何引起肠道菌群失调?
主要原因有两个,一是食物摄入减少,二是细胞因子的刺激。I型和II型干扰素是免疫细胞为抵抗病原体而分泌的主要炎症因子,在流感期间可能会严重破坏肠道微生物群。TNF-α分泌过多是食欲不振的病程之一。
肠道菌群的变化会如何影响病毒的易感性?
甲流感染诱导的肠道菌群失调不仅导致肠道细菌过度生长,还为原本存在于呼吸道中的细菌创造了有利条件,最终削弱了对肺部病原体入侵的防御阈值。
甲流感染条件下小鼠的肠道菌群失调损害了它们对肺炎链球菌感染的抵抗力,最终增加了肺部细菌复发的发生率。这些研究表明,肠道菌群和甲流感染相互影响,并显著影响甲流感染后的疾病发展和预后。
肠道菌群产生的代谢产物可以引起对宿主急性免疫激活的反应,从而影响宿主对疾病的易感性和抵抗力。
肠系膜淋巴系统在肺和肠道之间提供了一条直接的高速公路,完整的细菌、其碎片或其代谢物可以通过这条高速公路传播。这里介绍两种代谢物,去氨基酪氨酸和短链脂肪酸,主要是后者。
去氨基酪氨酸(DAT)
去氨基酪氨酸是一种肠道代谢物,可通过提高I型干扰素(IFN)的水平来增强人体对流感病毒的抵抗力,从而降低流感感染小鼠的体重减轻和死亡率。
短链脂肪酸(SCFA)
短链脂肪酸,主要由细菌代谢膳食纤维时产生,特别是在高纤维饮食的情况下。乙酸、丙酸、丁酸约占所有短链脂肪酸的 95% ,其比例可能因年龄、饮食和特定疾病的存在而异。
短链脂肪酸:能量供给
大部分的短链脂肪酸会被结肠细胞用作能量,或者被肠道上皮细胞用来调节肠道内的免疫功能。剩下的短链脂肪酸会通过血液运输到身体其他部位,比如肝脏。如果有没有被代谢的短链脂肪酸,则会重新分布到其他组织中。
肠道中的短链脂肪酸如何与肺部发生关联,从而增强抗病毒免疫力?
短链脂肪酸,在肺部作为常驻抗原呈递细胞上的信号分子起作用,以减弱炎症和过敏反应,也可以帮助减轻哮喘的症状。
肠道菌群代谢产物短链脂肪酸,被肠道粘膜吸收并附着在肺道中的免疫细胞受体上,从而通过调节粘膜免疫来增强肺部的抗病毒反应。
短链脂肪酸要么通过循环直接迁移到肺组织并调节肺免疫,要么促进免疫细胞的分化和活化以产生细胞因子和IgA。在肺部,IgA促进病原体的清除,Treg细胞减少肺部炎症和损伤,某些细胞因子(如TNF-α、IL-4等)改变免疫环境。
doi:10.3389/fimmu.2022.954339
短链脂肪酸:抑制促炎因子来抗炎
短链脂肪酸通过激活先天免疫中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞来调节促炎细胞因子(如 TNF-α、IL-12 和 IL-10)的形成。它们还通过抑制 B 细胞中的 NF-κB 并促进胸腺外调节性 T 细胞的产生,增强了CD8+ T细胞的功能,来促进抗炎环境的形成,从而限制炎症过程。
注:CD8+ T细胞显示出杀死病毒感染细胞的能力增强。
短链脂肪酸:激活炎症小体来抗炎
短链脂肪酸参与G蛋白偶联受体(GPR40-43)的激活,这是消退炎症反应所必需的。
短链脂肪酸通过炎症小体复合物调节免疫应答。短链脂肪酸配体 GPR109A 和 GPR43 以及信号蛋白激活 LRR、NACHT 和 PYD 结构域蛋白 3 (NLRP3) 炎症小体激活,从而支持细胞修复机制。
短链脂肪酸:调节干扰素产生
越来越多的证据表明肠道营养不良会影响肺部的免疫反应,肺部感染可导致炎症细胞浸润以及肠道 IFN-γ 和IL-17 水平升高。
短链脂肪酸可以增加干扰素的产生,干扰素有什么用呢?它的产生增加,可以增强机体预防呼吸道病毒感染和清除病毒的能力,从而减少病毒引起的哮喘发作。
doi: 10.3389/fmicb.2023.1219942
短链脂肪酸:加强屏障防入侵
短链脂肪酸有助于加强肺部和其他呼吸道组织的屏障功能,这可以防止病原体侵入引起的感染。
短链脂肪酸还可以调节粘液产生、IgA分泌和抗菌肽的表达,强化物理屏障,维持粘膜免疫平衡。
我们知道,微生物组调节宿主免疫应答,健康的微生物组对免疫稳态至关重要。 微生物组-免疫细胞相互作用非常复杂。
肠道感染可以增加肺部感染的风险,反之亦然。例如,流感病毒感染可以影响肠道的微生物群,从而影响肠道免疫反应,并可能增加细菌性肺炎的风险。
人类的免疫系统进化为包含先天性和适应性系统,可以保护和防御潜在的病原体。
病毒对微生物组-先天免疫相互作用的影响
简而言之,微生物组组成与保护性和有害免疫反应有关。 微生物组的失调可诱发异常免疫应答,这与肠道内和肠外部位对慢性疾病和感染的易感性增加有关。
肠道菌群失调由I型干扰素驱动
研究流感和鼠伤寒沙门氏菌血清型感染的研究发现,流感诱导的干扰素(IFN) 产生导致肠道微生物组失调,并导致鼠伤寒沙门氏菌的生长。具体而言,肺部的 I 型 IFN 信号转导导致粪便微生物组中肠杆菌科的丰度增加,并增加了肠道中继发性鼠伤寒沙门氏菌感染的易感性。
这些研究表明,先前的呼吸道感染可以调节微生物组与先天免疫的相互作用,从而促进继发性细菌感染。
与甲型流感相关的肠-肺症状及其机制
doi: 10.3389/fimmu.2023.1147724
病毒对先天免疫失调及感染的影响
由抗病毒反应引起的免疫失调是继发性细菌感染发展的重要因素。这里讨论该领域的主要概念,重点关注呼吸道感染期间的先天性免疫失调及其对随后的肺部细菌感染和胃肠道功能障碍的影响。
上皮细胞是许多呼吸道病毒的主要靶标,与定植在气道粘膜表面的细菌密切相互作用。病原体通过模式识别受体(PRR)进行检测,导致分泌介质的产生,以直接攻击病原体或将免疫细胞募集到感染部位。
机制研究表明,呼吸道感染以三种主要方式改变上皮免疫防御机制以促进细菌感染:
i) 破坏屏障完整性,与病毒病原体的直接相互作用会损害上皮完整性以促进细菌感染,病毒诱导的免疫信号转导也会损害屏障完整性。
ii) 促进细菌粘附
iii) 免疫信号失调,其中一种成分通常会影响另一种成分。
流感病毒感染后,CCR9+ CD4+ T细胞(源自肺部的效应细胞)被募集到小肠,在那里它们分泌干扰素-γ(IFN-γ),这导致肠道菌群失衡,促进小肠中的Th17细胞极化。最终,这会导致IL-17 A分泌,介导免疫损伤。
因此,流感病毒感染所引起的上述机制改变,对宿主的免疫防御产生了显著影响,增加了继发性细菌感染的风险。
IFN在抗病毒反应中的双刃剑作用
在呼吸道感染期间,上皮细胞是 I 型和 III 型 IFN 的主要产生者,IFN 是抗病毒反应的关键组成部分。所以这个IFN 分泌适度至关重要,IFN 信号转导的不当幅度和/或时间会损害感染控制。
研究表明,IFN 促进上皮细胞凋亡,并且在合并感染期间是有害的,因为一些研究表明,气道上皮细胞中 I 型和 III 型 IFN 的信号转导会减少上皮细胞增殖,降低屏障完整性,并延迟上皮重塑,导致对继发性细菌感染的易感性增加。
免疫反应与继发性细菌感染的易感性增加
TNF和TRAIL通路促进先前病毒感染期间的上皮损伤,增加对继发性细菌感染的易感性。病毒诱导的免疫反应驱动了细菌粘附的增加。流感感染导致TGF-β信号转导增加链球菌粘附。AMP分泌减少和营养免疫改变也促进细菌感染。
流感感染抑制金黄色葡萄球菌感染时炎性细胞因子的产生。呼吸道合胞病毒感染导致铁分泌增加,并促进铜绿假单胞菌感染。细菌在病毒合并感染期间调节上皮细胞信号转导以促进感染。金黄色葡萄球菌通过损伤气道上皮中的I型IFN信号转导促进流感病毒复制。
理解这些复杂的免疫机制,可以帮助我们更好地理解身体是如何抵抗疾病,也有助于抗病毒药物、免疫调节剂的开发,来优化宿主的免疫反应。
感染病毒后,肠道屏障受损,肠道菌群易位,可能加剧感染
感染甲型流感病毒后,肠黏膜屏障功能障碍与感染的严重程度密切相关。
肠黏膜屏障由肠上皮细胞构成,分泌多种免疫因子并传递细菌抗原,在维持肠道菌群与宿主的共生关系中发挥着重要作用,并作为维持肠道菌群稳定性和生态平衡的控制开关。
流感病毒感染通过破坏肠上皮细胞中紧密连接蛋白和粘附蛋白的功能来影响肠道屏障,这些蛋白调节肠道屏障功能,阻止肠腔内大分子(如细菌和毒素)进入血液。
这些蛋白表达的降低可导致屏障功能受损,从而增加甲型流感病毒的疾病进展和危重症的发生。研究发现,小鼠感染H1N1导致肺和结肠中紧密连接蛋白的表达显著降低。这种减少导致这些器官的屏障结构受损,从而允许肠道细菌易位。随后,通过体液循环发生继发性细菌感染。
仍需进一步的研究来明确最有效的治疗策略。
直觉上我们会认为,一个人体内有不止一种致病病毒会导致更严重的症状和后遗症,事实上真的如此吗?
部分研究:合并感染中重度疾病风险增加
一项研究确实支持了这一结论,作者观察了所有呼吸道病毒检测的儿科患者,合并感染患者中重度疾病风险增加。
对细支气管炎进行了超过 3 年的多中心评估,发现 RSV/RV 混合感染患者的住院时间更长。
部分研究:合并感染临床结果无差异
针对游客的研究没有发现病毒合并感染与出现症状或出现更严重症状的可能性之间有任何关联。
一项针对住院儿科患者的研究发现,携带多种病毒的患者入住 ICU 的风险并未增加。
部分研究:患有多种病毒感染的患者的严重程度较轻
对荷兰患有细支气管炎的儿童进行了评估,发现那些双重感染的患者在 3 个月以下的严重程度没有差异,但在 3 个月以上的患者中病情严重程度明显减轻;荷兰的另一项研究关注的是儿科患者的平均住院时间较短。
另一项研究发现,病毒合并感染的患者入住住院病房(OR 0.55)、入住 ICU(OR 0.32)、需要补充氧气(OR 0.55)或住院时间超过 3 天(OR 0.32)的可能性显著降低。
实际上病毒和病毒之间也存在相互作用。
RSV vs. 鼻病毒
鼻病毒是一种快速复制的病毒,可以干扰其他病毒的复制,而PIV(副流感病毒)是一种极其缓慢的复制病毒,其复制可能会因其他病毒的存在而中断。
鉴于 RSV 和鼻病毒感染率很高,因此在多项研究中,它们是合并感染患者中最常见的病毒。
然而,一项研究表明,当存在 RSV 时,检测到鼻病毒的几率较低,而接受 RSV 免疫预防的患者检测到鼻病毒的几率明显更高 。这表明尽管这些病毒合并感染的发生率很高,但仍然存在病毒干扰的情况。
RSV 和 流感 之间存在病毒竞争
一项研究发现,无论合并感染状态如何(例如 RSV、甲型流感和 HMPV),病毒载量始终较高,但其他研究的病毒载量根据合并感染状态(例如 PIV1 和腺病毒)而变化。
在这些病毒中,甲流在共感染患者中被检测到的可能性最小。在数学建模中,资源竞争的概念可以解释为什么繁殖速度较快的病毒会通过消耗所有资源而战胜繁殖速度较慢的病毒。在这个模型中,甲流的繁殖速度比呼吸道合胞病毒(RSV)快,因此它会使RSV的病毒载量低于检测水平。
简单来说,就病毒竞争而言,RSV感染率高时,流感感染率低,反之亦然。
从病毒-病毒合并感染的角度来看,无论儿童是否检测到一种或多种病毒,RSV 似乎最终都是感染严重程度的主要决定因素。
病毒-细菌联合感染对疾病严重程度的评估是一个不断发展的领域,但没有研究报告病毒-细菌共同感染的严重程度降低。
合并感染与疾病严重相关
一项研究评估患有细支气管炎的儿童,除肺炎链球菌、卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌外,还使用鼻拭子鉴定了过量的病毒。这项研究回归分析中,呼吸道合胞病毒和肺炎链球菌的联合检测与严重疾病显著相关。
在一项针对急性呼吸道疾病患儿的队列研究中,细菌叠加感染与较高的疾病严重程度评分(OR = 2.12),更严重的呼吸窘迫(OR = 4.4),需要更多的呼吸支持(OR=3.4),住院时间更长。
呼吸道病毒-细菌混合感染常常导致严重的下呼吸道并发症,并导致极高的死亡率。其中,甲流与肺炎链球菌和流感嗜血杆菌合并尤为常见。
病毒和细菌双重感染及相关并发症
doi: 10.1007/s11908-020-0711-8
流感感染引起的宿主免疫系统和上皮结构的变化,使个体更容易受到肺炎球菌感染。
这些机制可能包括:
i)呼吸道上皮细胞的破坏和基底膜的暴露
ii)细菌用作受体的分子上调(特别是由于病毒神经氨酸酶活性)
以上两者都增加了细菌对呼吸道上皮细胞的粘附
iii)免疫细胞(包括中性粒细胞和巨噬细胞)的功能受损,后者受到T细胞反应期间产生的干扰素-γ释放的影响。流感损害肺泡巨噬细胞对肺部肺炎球菌的清除。
通过上述机制,甲流病毒感染会促进肺炎球菌的定植、传播和活动性疾病。
甲流病毒清除后,高度促炎状态引起的粘膜屏障损伤,是晚期流感与细菌合并感染的重要触发因素。
肺炎链球菌与流感、鼻病毒或 RSV 合并感染会增加急性中耳炎的风险。鼻咽部的肺炎链球菌定植会增加幼儿 RSV 感染的临床严重程度。
要引起呼吸道疾病,细菌病原体首先需要在鼻咽腔定植。
病毒-细菌合并感染破坏了黏膜免疫的许多方面,其最终结果是无法控制细菌复制。该领域很复杂,这里来了解一些重要的点:
▸病毒对细菌粘附的易感性
在病毒感染期间和病毒性疾病完全康复后,宿主呼吸道上皮的改变,导致细菌定植的易感性增加。
▸破坏上皮屏障
病毒可以在细胞内扰乱细胞过程或通过代谢耗竭或裂解来破坏受感染的细胞。细胞的破坏导致上皮层剥脱,暴露基底膜;因此,导致细菌侵入。
举例来说:
▸粘附蛋白的上调
病毒感染的细胞可能通过改变呼吸道粘膜分泌的抗菌肽(防御素)的表达来降低先天免疫反应。在病毒感染期间,会发生级联的促炎症反应,导致上皮细胞上发现的粘附蛋白上调,从而导致病原生物的细胞入侵。例如:
▸病毒因子的产生
病毒成分的产生,如神经氨酸酶 (NA)、流感和副流感产生的一种糖蛋白,以及 RSV 细胞上表达的 G 蛋白,会破坏受感染细胞的完整性。这种破坏暴露了细菌受体并有助于细菌合并感染。
▸免疫系统成分功能障碍
呼吸道病毒可能通过损害中性粒细胞功能、减少氧化爆发、增强中性粒细胞凋亡等方式影响免疫系统,从而增加细菌重复感染的易感性。
病毒会使自然杀伤细胞(NK)的募集和激活无效,从而导致细菌叠加感染,这在流感和肺炎链球菌中可见。
病毒还会改变单核细胞功能,降低细胞因子的产生和活性,并阻止适当的免疫反应途径,导致细菌定植增强和死亡风险增加。
总的来说,病毒-细菌混合感染通常会导致更严重的疾病。
如果幸运的你,此刻还没有感染上流感等呼吸道病毒,那么可以通过调理微生物群,维持一个相对比较健康的状态来预防可能的发生感染:
一、优化饮食结构,增加膳食纤维的摄入
膳食纤维是益生菌的良好营养源,增加膳食纤维的摄入,可以促进益生菌的生长。蔬菜、水果、全谷物都是良好的膳食纤维来源。可以在日常饮食中有意识地多摄入膳食纤维。同时保持适量优质蛋白质的摄入。
二、维持良好的生活习惯
三、维持良好的心态
我们在前面的文章中已经知道,精神压力会导致肠道微生物群失衡。可以通过冥想、音乐等方式控制压力,维持肠道微生物的稳定。
四、定期检测肠道微生物
了解自己的肠道微生物组成,菌群是否平衡,如果本身有害菌偏多,或者多样性较低等情况下,肠道菌群构筑的整体抵抗力薄弱,那么当外来病原体入侵之后,就会给身体带来一系列问题。
在肠道菌群检测报告中,我们可以看到哪些疾病风险较高,哪些症状相关菌超标,营养指标有什么不均衡情况等,针对这些情况按照一些相关建议地调整饮食、生活方式,将原有的肠道微生物进行优化,从而提高机体免疫力,为呼吸道健康提供重要保障。这是基于微生物组进行呼吸道感染防控的重要新策略。
上呼吸道感染在冬季很常见,在大多数情况下是可以恢复的,但可能会在几周内严重影响生活质量。少数人可能会发展为肺炎、脑膜炎、败血症和支气管炎等。
早期鉴别诊断很重要。最好进行相关检测,判别是流感病毒、新冠病毒、支原体等哪种病原体引起的。
治疗方法则取决于感染的类型和严重程度。轻微的上呼吸道感染通常是自限性的,就是说,不需要特殊治疗。
对大多数患者而言,遵医嘱居家规范服用药物,可以配合休息和充足的水分,在病情发展到一定程度之后,能够依靠自身免疫力控制病情发展以及逐步痊愈。一般来说病情可在1-2周得到缓解。
随着抗生素的滥用和不合理使用,抗生素耐药性的问题日渐严重。
呼吸道感染是否需要服用抗生素取决于感染的病原体类型,以下资料供参考:
病毒性感染:大多数上呼吸道感染,如普通感冒和大部分流感,是由病毒引起的。病毒性感染不需要抗生素来治疗,因为抗生素对病毒无效。对于这些病毒性感染,治疗通常包括休息、充足的水分摄入、以及可能的对症治疗(如退烧药、止咳药)等。
细菌性感染:如果呼吸道感染是由细菌引起的,如某些类型的肺炎、急性细菌性支气管炎、咽炎等,抗生素可能是必要的。
混合感染:有时,一个最初由病毒引起的感染可能会导致细菌的继发性感染。例如,流感后可能会发展成细菌性肺炎。在这种情况下,可能需要抗生素治疗。
● 流感病毒
充分休息有助于身体恢复,保持足够的水分摄入。
对症治疗,使用解热镇痛药物(如对乙酰氨基酚或布洛芬)来缓解发热、疼痛和不适。
在某些比较严重的情况下,医生可能会开特定的抗病毒药物,如奥司他韦或扎那米韦,应在医生指导下使用。
● 支原体肺炎
一线治疗药物是大环内酯类抗菌药物,包括阿奇霉素、红霉素、克拉霉素等。青霉素、头孢类抗生素对支原体肺炎治疗无效。
对于大环内酯类药物治疗无效、8岁以上儿童可以使用四环素类药物,如多西环素、米诺环素。注意,一定要在专业医生指导下用药。
● 呼吸道合胞病毒
目前国内还没有针对呼吸道合胞病毒感染者的特异抗病毒药物和治疗方法。一般使用常规抗病毒药物以及止咳化痰类药物等对症治疗即可好转,但如果出现咳嗽、呼吸急促和呼吸困难等症状应及时就医治疗。
● 腺病毒、鼻病毒、副流感病毒
这些病毒感染没有特效治疗药物,以观察病情变化和对症治疗为主。
一般来说就像普通感冒一样,只要正规的护理、对症用药、适当多喝水、多休息就可能安然度过感染阶段。
▸遵医嘱,服用适合自身的抗生素
最好在医生的指导下服用抗生素。医生会根据感染的类型和严重程度开具适当的抗生素处方。
临床上,对于抗生素的选择,基于可能的致病菌、患者的过敏史、地区的耐药性模式以及患者的个人健康状况及抗生素耐药情况,综合判断,个人抗生素耐药性的问题可以参考肠道菌群检测报告,如果某些抗生素耐药指标已经较高的情况下,可以选择一些替代抗生素。
▸完整的疗程,避免滥用或不规范使用抗生素
同时,患者也应该配合医生的建议,按照规定的剂量和时间完成抗生素治疗,不要自行增加或减少剂量,不要自行服用一天就停药,以免耐药菌株的产生。
如果在服用抗生素期间出现副作用,应及时与医生联系。抗生素的正确使用对于个人和公共卫生都至关重要。
国家儿童医学中心,北京儿童医院主任医师王荃表示,“我们吃退烧药的目的不是把体温降到正常,而是增加我们孩子的舒适度,让孩子能够安全舒适地度过发热期,但是我们想要比如说今天你来了医院,吃完药我就想让体温正常孩子都好,这是不可能的,因为所有的疾病它都是有一个过程的。尤其是对于我们呼吸道病毒感染的这种疾病来说,一定是要有一个病程,通常情况下需要3-5天恢复期,不管是您吃什么样的药,都是需要有一个这样正常的病程转归。”
专家表示,咳嗽属于人体保护性反射,孩子因为咽部不舒服或者呼吸道有分泌物,通过咳嗽把它排出来,对缓解孩子病情是有好处的。
童朝晖表示,“大多数情况下,不管是病毒还是支原体,如果局限在上呼吸道,大部分可以自愈,一小部分可能会发展到肺炎。”
张文宏表示,“一般来说,支原体肺炎在家用一些对症药物就能好转,但需要注意有没有向重症的方向发展。比如,孩子用药后情况好转,就可以在家观察;如果吃了退烧药仍高烧不退,状态萎靡不愿吃东西,这种情况应尽早就医。”
成年人:如果发热持续时间超过72个小时或体温超过40℃,或频繁咳嗽以致影响正常生活,或出现胸痛、喘憋、咯血、呼吸急促或呼吸困难、精神差、频繁呕吐等症状时,要及时去医院就诊。
孩子出现超高热或持续发热超过三天、频繁咳嗽影响正常生活、精神状态不好甚至出现嗜睡、呼吸频率增快或呼吸困难、频繁呕吐、皮疹、头痛或抽搐等,应及时带孩子就医。
而对于更严重的感染,如肺炎,则可能需要医生开具的抗生素或其他相关入院治疗。
因此,在感染还未发展到严重状态时,及时加以干预,在可控制范围内帮助缓解疾病。改善肠道微生态可以降低病毒载量,增加IFN-α、IFN-γ和IL-1β的表达,减少TNF-α。
doi: 10.2147/IJGM.S361001
维生素C
维生素 C 具有重要的抗炎、免疫调节、抗氧化、抗血栓和抗病毒特性。诺贝尔奖获得者莱纳斯·鲍林从随机对照试验中得出结论,维生素 C 可以预防和缓解感冒。
一项针对儿童上呼吸道感染的荟萃分析发现,维生素C的补充能够减少感染持续时间约1.6天。
口服维生素 C(2-8 克/天)可以减少呼吸道感染的发生率和持续时间。
英国安慰剂对照试验由 168 名志愿者组成,他们在 60 天的冬季期间随机接受安慰剂或维生素 C(每天 2 × 500 毫克)。
维生素 C 组的感冒次数较少(37次 vs.50次,p=0.05)
病毒感染的“感冒”天数更少(85次 vs.178次,p=0.03)
严重症状持续时间较短(1.8天 vs.3.1天,p=0.03)。
试验期间患过两次感冒的参与者人数显着减少(维生素 C 组为 2/84,安慰剂组为 16/84;p=0.04)
维生素D
维生素D缺乏会影响呼吸道感染的发生和哮喘的恶化。
维生素D和肠道微生物组以多种类似的方式影响呼吸道疾病中的免疫系统。它们之间可能存在一些相互作用和/或协同作用。
肠道微生物组可以改变肠道维生素D代谢,1,25(OH)2D (维生素D的活性形式)水平较高的人更有可能拥有有利的肠道微生物群,尤其是更多的产丁酸菌。
维生素D->抗病毒感染->降低哮喘发生和恶化的风险
一项涉及不同国家儿童的队列研究发现,补充维生素D 与 RV感染呈负相关。此外,患有下呼吸道感染的儿童的平均维生素 D 水平明显低于对照组。下呼吸道感染的发生率和严重程度也与维生素 D 水平相关。
维生素D可以双向调节肠道微生物群
doi: 10.3389/fmicb.2023.1219942
维生素D通过多种途径影响哮喘的发生
因此,保持足够的维生素D水平对于预防和管理哮喘以及呼吸道感染至关重要。
研究发现,摄入豆类、谷物、海鲜、坚果、水果、蔬菜、油性鱼类与机会性细菌群、内毒素生成和粪便中的炎症标志物下降相关,也与某些有益菌增加相关。
• 姜黄素
姜黄素是姜黄中存在的生物活性化合物,具有多机制作用模式。它可以抑制病毒进入细胞,包裹病毒和病毒蛋白酶。
——见效快
在呼吸道感染的研究中,姜黄素组的大多数症状,包括发烧和发冷、呼吸急促、肌痛和咳嗽,消退速度明显更快。
——在肺部疾病中的抗炎作用
姜黄素可以通过抑制 NF-κB 来减轻甲流病毒在肺部引起的炎症反应。姜黄素具有多效性,可细胞因子(如IL-6、TNF-α)、粘附分子(如 ICAM-1)和酶(如 MMP),在炎症中发挥重要作用,例如哮喘或慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、肺纤维化和急性肺损伤等。
——作为新型抗生素的来源
姜黄素对耐甲氧西林金黄色葡萄葡萄球菌(MRSA)、粪肠球菌、枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌具有体外抗菌活性。
姜黄素和常见抗生素对 60 种产生革兰氏阳性和革兰氏阴性生物膜的细菌(包括之前介绍的常见肺炎病原体)具有协同作用,有望有效抑制多种多重耐药细菌的发展。
• 白藜芦醇
白藜芦醇是一种天然多酚化合物,源自葡萄、红酒、桑葚、花生、浆果、坚果和其他植物来源。白藜芦醇具有抗氧化、抗癌、抗病毒和自由基清除活性。白藜芦醇的抗病毒活性可能与其对 IFN-a、IL-2 和 IL-12 的免疫调节作用有关。
用白藜芦醇后,慢性阻塞性肺病引起的肺部炎症和氧化应激有所减少。
它与β-葡聚糖的组合提高了白藜芦醇的稳定性。含有白藜芦醇和羧甲基-β-葡聚糖的溶液可以减轻患有普通感冒的婴儿的一些呼吸道症状。
• 槲皮素
槲皮素有抗炎、抗氧化和免疫调节特性。
槲皮素可以从一些水果和蔬菜中获得,如浆果、芦笋,红叶生菜、洋葱、苹果、莳萝、萝卜、刺山柑、香菜、银杏叶、葡萄、葱、西红柿、西兰花、青椒、豌豆等。也可以从含有槲皮素或其一些合成衍生物的补充片剂中补充。
一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示,补充每天1000毫克的槲皮素持续12周,显著增加了血浆槲皮素水平,每天摄入 1000 毫克槲皮素的受试者的上呼吸道感染患病天数和严重程度减少了三分之一。
• 大蒜中的大蒜素和二烯丙基三硫化物 (DATS)
大蒜可以通过抑制促炎细胞因子并通过调节免疫细胞来调节瘦素表达,从而发挥针对 COVID-19 的治疗作用,大蒜对 SARS-CoV 和其他几种病毒,如单纯疱疹病毒(HSV-1 型和 2 型)、乙型流感和 HIV等具有抗病毒特性。
• 从褐藻中提取的褐藻糖胶(硫酸化多糖)
海藻的代谢物是预防儿童流感感染的潜在药物。来自褐藻的岩藻糖胶通过结合并阻断甲型流感病毒中的神经氨酸酶活性,从而抑制病毒的释放。
• 卡拉胶(Carrageenan)
在感染普通感冒病毒的儿童中,通过鼻腔喷雾剂直接施用卡拉胶可减轻感冒症状。
• 硫酸半乳聚糖化合物
硫酸化半乳聚糖的来源是红藻,通过用水提取,然后用乙醇沉淀多糖,从藻类中分离半乳聚糖。硫酸化半乳聚糖作为儿童抗菌剂和抗病毒剂也具有重要用途。
• 从胡椒中提取的胡椒碱
胡椒碱抑制 IL-6 和 MMP-13 以减少 PGE。胡椒碱促进吞噬细胞的活性以支持免疫,具有抗炎和抗病毒特性。
• 肉桂醛
肉桂醛是一种具有潜在抗炎活性的生物活性化合物,可用于减轻 SARS-Cov-2 引起的肺部过度炎症。通过抑制 NF-B、内毒素介导的炎症小体(例如 NLRP3、TLR4 和 NOD)来抑制 TNF 诱导的炎症。
益生菌对病原微生物的保护作用主要基于三个生物过程:
i)抗菌活性
ii)支持上皮屏障特性
iii)免疫调节
益生菌调节粘膜免疫功能,特别是通过影响诱导部位(如Peyer斑块和肠系膜淋巴结)的树突状细胞极化。这些树突状细胞反过来影响T细胞和B细胞的反应。一旦这些T细胞和B细胞进入循环系统,它们就会迁移到肠外部位,例如呼吸道。
各种研究表明,益生菌可以有效降低肺部的病毒滴度并抑制多种呼吸道病毒的复制,包括流感病毒和呼吸道合胞病毒。
下列益生菌显示出鼻病毒诱发疾病的潜在减少:
植物乳杆菌 CECT 7315/7316,具有免疫刺激特性,可以提高老年人流感疫苗的有效性。
长双歧杆菌BB 536菌株作为佐剂来增强对流感疫苗的免疫反应,这导致老年人接种时抗体滴度和细胞介导的免疫增强。
动物乳芽孢杆菌亚种BB-12和副干酪乳杆菌亚种副干酪乳杆菌431的2种益生菌菌株的免疫益处的评估表明,与安慰剂组相比,两个益生菌组的特异性IgG增加明显更多。
注:IgG抗感染防御,中和病原体,促进吞噬作用,激活补体系统,增强抗体对病原体的清除作用。
口服短双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌和乳双歧杆菌可以诱导抗原特异性反应,从而有助于以抑制过敏反应。同样,粪肠球菌FK-23 可以通过减少Th 17反应来抑制过敏性气道炎症。
总的来说,益生菌可以帮助加强肠道和呼吸道的免疫功能,减少病毒感染的风险,并缓解症状的严重程度。
自史前时代以来,人们就开始食用发酵食品(例如黄油、奶酪、酸奶、牛奶、扁豆、肉、鱼和酸面包)。发酵食品的好处在古代文献中已经提到。
发酵食品,例如:
饮料,例如:
多酚,如花青素、类黄酮和黄烷酮,通过促进有益细菌的生长和调节肠道细菌的多样性来充当益生元。地中海饮食中存在的主要酚类化合物作为呼吸道感染预防/治疗剂的潜在用途,基于其抗氧化和抗炎作用。
表没食子儿茶素 (EGCG) 显示出抗病毒活性,包括抑制 SARS-COV-2。EGCG(一种在绿茶中发现的化合物)、绿茶提取物和泡菜(韩国发酵食品)已被发现在抑制 SARS-CoV-2 方面具有潜在益处。这是通过抑制主要蛋白酶(MPro,也称为 3C 样蛋白酶)来实现的,这对病毒的生命周期至关重要。
此外,这些物质通过抑制促氧化酶提供线粒体保护,激活称为NrF2的细胞保护性转录因子通路,并下调 ACE2 和TMPRSS2。通过减少氧化应激和细胞因子风暴,它们可以降低 COVID-19 患者患肺纤维化、血栓形成和败血症的风险。
发酵蔬菜和芸苔科蔬菜含有萝卜硫素,可激活 NrF2 途径,因此已显示出病毒保护和对早期氧化应激的保护作用,因此可以帮助减轻 COVID-19 的严重程度。
合生元是添加到可发酵食品中的活微生物的组合,可以对健康产生协同作用。
由植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、乳杆菌和益生元纤维菊粉和低聚果糖组成的合生元制剂,已被证明可以消耗与代谢综合征和几种心血管危险因素相关的胰岛素抵抗标志物。
为了进一步研究微生物组调节作为 COVID-19 治疗策略的潜力,利用新型共生配方 (SIM01) 进行了一项临床研究。该配方含有双歧杆菌菌株、低聚半乳糖、低聚木糖和抗性糊精,用于住院的 COVID-19 患者。结果显示炎症标志物显着减少,针对 SARS-CoV-2 的抗体形成得到改善,鼻咽病毒载量降低。
此外,共生配方可有效恢复这些患者的肠道菌群失调,表明微生物组靶向疗法在治疗 COVID-19 方面的潜力。因此,合生元等功能性食品的创新和开发可以为呼吸道感染患者的健康促进和健康提供有益的方法。
FMT刺激肠道会激活肺部免疫反应,肠道和上呼吸道微生物组恢复可以通过增强初级肺泡巨噬细胞功能的机制,重新建立针对细菌和病毒感染的肺部免疫防御。FMT 可以恢复针对多重耐药细菌院内感染的保护能力。
FMT可能成为治疗肺部疾病的一种潜在策略,尤其是针对那些与肠道微生物组失衡相关的疾病。
中药在临床应用已有一千多年的历史,最近研究表明,中药在减轻甲流患者肺部炎症、改善临床症状、缩短治疗时间、促进康复等方面具有功效。
感染肺部后,甲流病毒可以改变肠道微生物群的组成和代谢,导致肠粘膜屏障受损、免疫功能受损和炎症因子水平升高。尽管如此,中药干预具有调节肠道微生物群、恢复体内平衡、保持肠粘膜屏障完整性、增强免疫功能和调节炎症反应的潜力。
doi: 10.1186/s12985-023-02228-3.
宣肺败毒汤调节肠道微生物群多样性,并与拟杆菌、志贺氏菌、Eubacterium nodatum、Turicibacter、Clostridium sensu stricto 1 的变化呈正相关,而这些变化与 TNF-α 水平相关。
升麻素苷(Prim-O-glucosylcimifugin,POG)是中药防风的提取物,可以通过上调紧密连接蛋白Occludin、Claudin-3和ZO-1的表达水平来调节肠道菌群结构并修复肠道免疫屏障。
999 小儿感冒颗粒可以缓解H1N1感染小鼠的体重减轻,降低IL-6和IL-1β等炎性细胞因子的水平。降低肺指数和病理损伤,通过维持结肠杯状细胞的数量来保护肠道屏障,降低结肠组织中IL-17 A的表达。
大黄中蒽醌类成分不仅增加了大鼠肠道中一些益生菌和产短链脂肪酸菌的丰度,而且通过上调ZO-1和闭塞素的表达水平来增强肠道屏障功能,从而抑制炎症。
其他中药对菌群及免疫的影响
doi: 10.3389/fimmu.2023.1147724
我们需要维持一定的运动量,来保持良好的免疫力和身体状态,但凡事过犹不及,需把握一个度:“微微出汗”。
冬季增大运动量,发场大汗就可以提高免疫力?
刘清泉表示,从中医的角度来讲,过分出汗会伤人的阳气。冬季运动身上微微发热,微微出汗就可以。大汗淋漓地运动也没问题,但不用天天如此。
其他帮助孩子缓解不适的简单方式:
揉迎香穴
迎香穴位于人体面部鼻唇沟中,鼻翼外缘中点旁,用食指罗纹面置于迎香穴,做旋转揉搓。揉迎香有通经活络、通利鼻窍的作用。
清天河水
清天河水,自下而上推左手,有退热、镇静、安眠的作用,对于孩子发烧、心烦、口渴等有很好的疗效。
清肺经
用拇指螺纹面,从无名指的指尖向指根方向直推,针对扁桃体炎有较好的效果。
推揉足三里
在外膝眼下三寸胫骨前脊外开一横指处。推揉足三里可调理脾胃,增强抗病能力。
清大肠经
肺与大肠相表里,肺热,大肠也会有热。大肠经位于食指桡侧缘,由食指指尖至虎口,成一直线处。可以帮助清热解毒、调理胃肠。
“肺与大肠相表里”是中医的一个概念,指两个脏腑之间存在着密切的生理联系,相互影响和制约。肺主宣发和下行,掌管呼吸,而大肠主传导,负责排泄。肺的清肃功能与大肠的泄下功能相互协调,保证了人体的正常气机运行。
现代医学研究中,“肠-肺轴”也认为肠道和肺部之间存在的相互沟通机制,包括免疫系统、内分泌系统、神经系统等,与中医的“肺与大肠相表里”概念有着相似之处,例如肠道菌群通过代谢产物如短链脂肪酸等可以影响远处的肺部免疫反应。
需要重视病后康复阶段,在用各种方式调理肠道菌群的同时,可以配合以上小儿推拿,扶正驱邪,增强免疫力。
肠道菌群失调不仅调节胃肠道的免疫反应,还影响肺和呼吸道等远端器官。肠道微生物通过产生代谢产物、调节免疫反应以及与宿主细胞相互作用,可以影响呼吸道的病原体防御和炎症反应。肠道菌群失调可能削弱宿主的免疫反应,使个体更容易受到呼吸道感染的侵袭。
肠道微生物群与呼吸道健康之间的相互作用是一个多层次、多维度的领域。肠道菌群作为肠道健康的关键因素,其在“肠-肺轴”中的作用为“肺与大肠相表里”这一古老的中医理论提供了新的科学依据。
监测肠道菌群组成,准确改善肠道,可以降低呼吸道疾病的易感性,远离病原体的困扰。当感染发生时,第一时间进行饮食等相关调整,逐步优化肠道菌群健康,可帮助恢复,减少复发风险。
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谷禾健康
芽孢杆菌属(Bacillus)是革兰氏阳性、杆状、芽孢杆菌科细菌的一个属,属于厚壁菌门。
芽孢杆菌属物种可以是专性需氧微生物(依赖氧气)或兼性厌氧微生物(具有需氧或厌氧的能力)。当使用或存在氧气时,它们的过氧化氢酶检测呈阳性。
▸ 芽孢杆菌分布广泛
芽孢杆菌在自然界中无处不在,包括自由生活(非寄生)和寄生致病菌种。在压力环境条件下,细菌可以产生椭圆形内生孢子,这不是真正的“孢子”,但细菌可以将自身缩小到内生孢子,并在很长一段时间内保持休眠状态,正是由于这些特征最初定义了该属。
芽孢杆菌属主要栖息地是土壤,但它广泛分布在环境中。这些生物通常存在于腐烂的有机物、灰尘、蔬菜、水中,农作物、食物以及有些物种是人体正常菌群的一部分。它们形成的孢子对热、冷和普通消毒剂具有抵抗力,使它们经常从院内污染物中分离出来。
▸ 小部分芽孢杆菌可能是机会性病原体
芽孢杆菌属大多没有致病潜力,并且很少与人类或其他动物的疾病相关;但是也有几个例外,炭疽杆菌是炭疽病的病原体;蜡状芽孢杆菌,通常会引起食源性中毒,也会引起局部和全身感染,是人类和牲畜的病原体,特别影响免疫抑制个体、新生儿和术后患者。此外,偶尔也从食物相关疾病病例中分离出地衣芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌和短小芽孢杆菌。幼虫芽孢杆菌、慢孢芽孢杆菌、蒺藜芽孢杆菌、球形芽孢杆菌和苏云金芽孢杆菌是特定昆虫类群的病原体。
芽孢杆菌引起的感染临床谱包括自限性食物中毒、与外伤有关的局部感染(如眼部感染)、深部软组织感染和全身感染(如脑膜炎、心内膜炎、骨髓炎和菌血症)。暴发性眼部感染被广泛认为是非炭疽芽孢杆菌感染的并发症,最常见的是蜡状芽孢杆菌。
目前芽孢杆菌属尚未被认为是主要的人类病原体,随着医疗技术的最新进步和免疫抑制患者数量的增加,它们越来越多地被认为是住院患者中的机会病原体。大多数临床实验室无法鉴定芽孢杆菌属。
▸ 一些芽孢杆菌可作为益生菌
但是,一些芽孢杆菌属物种可用作益生菌,包括凝结芽孢杆菌和枯草芽孢杆菌。研究结果显示摄入这种细菌的可以缓解肠易激综合症的症状,还可以缓解类风湿性关节炎和胀气的症状以及肠道炎症和泌尿生殖感染以及停止腹泻等。
芽孢杆菌属的益生菌比较特殊,因为它们多一个厚厚的“保护衣”——芽孢,跟直接裸露的孢子相比,被保护得好好的芽孢存活率更高。凝结芽孢杆菌有很强的耐受性,耐高温,耐胃酸和耐胆盐,因此可以顺利通过肠道,达到他们的目的地,起到很好的益生效果,这也是芽孢杆菌益生菌的不同之处,因此也被称为“菌中之王”。此外,芽孢杆菌属还参与肠道微生物组的各个方面,例如色氨酸代谢、维持肠道屏障完整性和影响宿主免疫反应,而它们的丰度可能受到雌激素缺乏和宿主遗传学等因素的影响。
芽孢杆菌的孢子经常被动物和人类无意中通过食物和饮料以及一些发酵食品摄入。但是注意该属细菌的许多作用不仅取决于物种,还取决于菌株,但该属细菌的一个重要共性是它们可以刺激免疫系统,这可能是好是坏,取决于具体肠道整齐情况。
已知芽孢杆菌属能够从环境中的其他细菌获取质粒。这些质粒可能是无害的,也可能包含抗生素耐药性或毒素产生的信息。此外,某些用作益生菌的芽孢杆菌具有抗生素耐药性,因此如果正在服用它们,需要谨慎。
此外,芽孢杆菌的孢子穿过胃形成营养细胞,一旦环境条件不利,营养细胞就会重新形成孢子从肠道转移肠外,在许多情况下,人体的免疫系统会消灭它们,但可能会发生感染。
该属的成员具有重要的微生物用途。许多酶、抗生素和其他代谢物具有医疗、农业、制药和其他工业应用。由芽孢杆菌属形成的抗生素的例子,包括地衣芽孢杆菌或枯草芽孢杆菌产生的杆菌肽、多粘芽孢杆菌产生的多粘菌素以及短芽孢杆菌产生的短杆菌肽。某些芽孢杆菌菌株已被用作抗生素和其他测定中的生物对照。
本文将从属层面介绍芽孢杆菌,包括其历史,分类,代谢属性以及代表性的益生菌种和致病菌种。
1 历史
对芽孢杆菌属的兴趣可以追溯到19世纪,因为通过对枯草芽孢杆菌及其孢子的观察,费迪南德·科恩 (Ferdinand Cohn, 1876)最终能够质疑自然发生理论;以及罗伯特·科赫(Robert Koch, 1876)对炭疽芽孢杆菌的发现标志着临床细菌学的起源。
罗伯特·科赫发现了炭疽杆菌的显微照片。死于炭疽病的动物血液中始终存在这种细菌,为炭疽杆菌(炭疽芽胞杆菌),首次证明特定细菌是特定疾病的病因。
芽孢杆菌(Bacillus),意思是“棍子”,是一类杆状革兰氏阳性细菌,属于厚壁菌门,已鉴定出超过270个菌种,细菌类的复数名称是Bacilli。
• 形态
它们呈棒状,直或稍弯曲,可以单独或成对出现,有时也成串出现。通常具有圆形末端,尽管一些细胞被描述为方形(例如蜡样芽孢杆菌)。由于周鞭毛的存在,它们中的绝大多数是可移动的,也就是说,它们向各个方向伸出。然而,炭疽杆菌缺乏鞭毛。
细胞的直径为0.4至1.8微米,长度为0.9至10.0微米。每个物种和每个菌株内的细胞尺寸通常几乎没有变化。
当通过相差显微镜观察时,培养物似乎由单个细胞和成对的分裂细胞组成。在其他情况下,子细胞可能仍然相互附着,因此可以看到细胞链。
• 可产生芽孢
长期以来,在有氧存在的情况下产生抗性内生孢子一直是其定义特征。
该属的成员可能是需氧的或兼性厌氧的,并且它们也有望具有革兰氏阳性细胞壁结构(尽管它们的染色反应,也可能是革兰氏可变的或坦率地说是革兰氏阴性的)。
细胞壁由多层肽聚糖组成,肽聚糖之间交联,形成坚固的支架,维持细胞形状,并含有磷壁酸和脂磷壁酸。
大约75年来,这些特征一直是该属定义的一部分,但自1995年以来,已提出了三种严格厌氧芽孢杆菌。这种对定义的破坏是因为16S rRNA基因序列分析允许识别属边界,而属之前是通过表型来定义的,作为共享关键(即诊断)特征的物种的实用集合。此外,在单一可用的盐芽孢杆菌菌株中仅观察到球状细胞,因此芽孢杆菌不再仅仅是杆状细胞属。
• 具有良好的适应能力
该属的许多物种表现出广泛的生理能力,使它们能够生活在各种自然环境中。每个细胞仅形成一个内生孢子,孢子耐热、耐寒、耐辐射、耐干燥和耐消毒剂。
孢子形态是一种分类学特征,尽管特定菌株内可能存在一些变异。最常见的孢子形状为椭圆形或卵形,但形状范围从圆柱形到椭圆形、球形或不规则形状。
炭疽杆菌需要氧气才能形成孢子;这一限制对流行病学和控制具有重要影响。在体内,炭疽芽孢杆菌产生一种多肽(聚谷氨酸)胶囊,可保护其免受吞噬。
内生孢子对热、辐射、消毒剂和干燥的抵抗力以及特定孢子的粘附特性促进它们附着在加工设备上并抵抗清洁导致这些生物体成为临床环境、生物技术过程和食品生产中的污染物。香料、奶粉和谷物产品等干燥食品通常受到孢子的严重污染,在食品制备过程中如果有水,这些孢子可能会发芽,导致腐败或食物中毒。
• 流行病学
虽然芽孢杆菌的主要栖息地是土壤,但它广泛分布在环境中。这些生物通常存在于腐烂的有机物、灰尘、蔬菜、水中,有些物种是正常菌群的一部分。
健康无症状个体粪便中蜡状芽孢杆菌的携带率在0-43%之间。在医院环境中,疫情和流行病可追溯到受污染的呼吸机设备、含酒精的消毒湿巾、消毒剂和透析设备。
食源性疫情中蜡样芽胞杆菌的来源包括大米、肉饼、面包、肉类和植物等。
尽管芽孢杆菌分布广泛,但它们很少与实际感染有关,更常见的是作为培养物的污染物被分离出来。仔细的临床评估对于确定芽孢杆菌分离的意义非常重要。
原料乳容易受到污染
据报道,芽孢杆菌属在原料乳中污染最严重。农场中的饲料、土壤和粪便等易受芽孢杆菌污染,牛舍周围也广泛存在芽孢杆菌,这些菌易污染奶牛乳头表面,使芽孢杆菌污染原料乳。当原料奶中有较多的芽孢时,加工后贮存过程中芽孢转化为营养体,随着贮存期的延长会出现酸包、胀包现象。
• 临床感染
芽孢杆菌引起的感染临床谱包括自限性食物中毒、与外伤有关的局部感染(如眼部感染)、深部软组织感染和全身感染(如脑膜炎、心内膜炎、骨髓炎和菌血症)。
暴发性眼部感染被广泛认为是非炭疽芽孢杆菌感染的并发症,最常见的是蜡状芽孢杆菌 。
与严重感染有关的各种物种包括蜡状芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、球形芽孢杆菌、蜂房芽孢杆菌、侧孢芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌和短小芽孢杆菌 。
• 实验室诊断
芽孢杆菌属物种分类的早期尝试基于两个特征:需氧生长和内生孢子形成。这导致许多具有不同生理机能并占据不同栖息地的细菌聚集在一起。因此,生理学、生态学和遗传学的异质性使得芽孢杆菌属鉴定变得困难。
大多数临床实验室无法鉴定芽孢杆菌属。许多芽孢杆菌属物种很容易在营养琼脂或蛋白胨培养基上生长。有时葡萄糖也可以促进生长,但血液或血清则不能。最适生长温度为25°C至37°C。在营养状态下,55°C的湿热可在1小时内杀死芽孢杆菌。
注:枯草芽孢杆菌的孢子可以承受煮沸数小时。
传统上,对未知芽孢杆菌菌株的可靠诊断采用多相方法,其中包括基本表征、16S rRNA的部分序列分析、宏基因组等分析以及区分个体表型测试。
早在1981年,就有人指出,根据rRNA序列,芽孢杆菌属的遗传多样性与肠杆菌科和弧菌科的联合科一样高。根据rRNA 序列,(1993)区分了六个不同的群体。今天,只有rRNA 第1组的代表,其中包含B.subtilis、B.pumilus、B.licheniformis、B.simplex、B.megaterium、B. cereus、B.smithii、B.firmus、B.coagulans等物种,以及B.alcalophilus仍被归入芽孢杆菌属,而其他类群的代表现在被归入其他几个属。
该系统图基于16S rRNA序列包含273个芽孢杆菌属物种,并在命名法中具有最新地位。
(http://www.bacterio.net/bacillus.html)
尽管系统图反映了不同物种之间的分类学差异,但在许多情况下它对于不同物种的分类学分辨率还远远不能令人满意且不足。通常,不同物种之间的 16S rRNA相似性超过物种谱系的97%,人们普遍认为,超过97%的序列相似性支持归入一个物种。然而,随着全基因组DNA序列的可用性不断增加,分类学越来越依赖于核心基因组序列。
芽孢杆菌属和梭菌属构成芽孢杆菌科。革兰氏阳性需氧杆菌以越来越多的不同属和科为代表。伯杰手册的最新版本列出了属于芽孢杆菌科的19个不同属,例如芽孢杆菌属、碱杆菌属、盐杆菌属、慢杆菌属、海洋杆菌属和维吉杆菌属。许多物种最初被描述为芽孢杆菌属的成员,现在被重新分类为不同属和科的代表。
随着16S rRNA基因序列数据的积累,芽孢杆菌属已被划分。芽孢杆菌有160多个物种,获得的新物种数量比它因新属而失去的数量还要多。此外,还描述了42个含有需氧内生孢子形成物种的属,这些物种最初不属于芽孢杆菌属。
对细菌多样性认识的爆炸性增长和细菌类群数量的巨大扩张(不限于需氧内生孢子形成菌)是由来自新的、通常是外来环境的菌株的发现推动的。许多新物种的描述主要是基于16S rRNA 基因序列相似性和DNA-DNA相关性;它们的表型描述可能很简短——通常仅限于对单个分离株的观察,因此用于区分其中一些的常规表型特征的数量可能很少且几乎没有实用价值。
自1990年以来提出的一百三十或更多芽孢杆菌属物种中的许多都是基于对单一分离株的研究。其他几个物种的描述仅基于两个品系,因此该属中近40%的物种(以及自1990年以来出版的物种中约50%)的代表性较差,而且我们对它们内部的信息很少或根本没有——物种变异。
缺乏对物种品系间变异的了解几乎总是会导致识别困难,进一步的分离通常会导致描述的修正,并且经常导致分类学和命名法的变化。然而,由于许多新生物体是从外源或极端环境中分离出来的,不必太担心这种分类学的扩展;对于与其利益相关的物种来说,这并不代表分类学的剧变。
芽孢杆菌属仍然是最大的属,并且继续包含大多数最著名的名称,例如枯草芽孢杆菌(模式种)、蜡状芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、短小芽孢杆菌和苏云金芽孢杆菌;很少有其他熟悉的名称(其中一些具有潜在的临床意义)被转移到较新的属中。
例如短芽孢杆菌、球形赖氨酸芽孢杆菌、多粘类芽孢杆菌和浸软芽孢杆菌,并且在此基础上提出了几种新的芽孢杆菌和类芽孢杆菌物种临床来源中未知意义的单一分离株。
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芽孢杆菌属已知的物种分类,详见附录一。
它们的共同特征包括降解大多数植物和动物来源的底物,例如纤维素、淀粉、果胶、蛋白质、琼脂、碳氢化合物等;此外还有抗生素生产;硝化作用;反硝化作用;固氮作用;自养;嗜酸;嗜碱性;嗜冷;嗜热和寄生等。
• 产生多种细胞外产物
不同种类的芽孢杆菌产生多种细胞外产物,包括少数种类的抗菌物质、酶、色素和毒素。
培养物中存在的酶包括淀粉酶、胶原酶、卵磷脂酶、磷脂酶、蛋白酶和脲酶。
蜡状芽孢杆菌在指数生长过程中会产生两种不同类型的肠毒素:引起腹泻的肠毒素和催吐毒素。
最近对蜡状芽孢杆菌毒力因子的研究表明,溶血素、一种三重皮肤坏死渗透因子和体内粗外毒素制剂在接种后4小时内引起生物体眼内炎。
蜡状芽孢杆菌可能具有与卵磷脂酶样活性相关的三种不同形式的酶活性;磷脂酰胆碱水解酶是研究最多的形式,通常称为磷脂酶C。这种酶可能通过破坏因其他毒素的作用而暴露的宿主细胞膜磷脂,从而在眼部感染中发挥次要作用。
根据KEGG,芽孢杆菌属代谢通路详见附录二。
• 体外和体内敏感性
治疗严重芽孢杆菌感染时,需要根据体外药敏情况选择抗生素。最近有关于芽孢杆菌属体外敏感性的研究已被报道 。
最常见的具有临床意义的分离株是蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)。其他分离的菌株包括巨大芽孢杆菌、多粘芽孢杆菌、短小芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、环状芽孢杆菌、解淀粉芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌。
使用微量稀释药敏法,所有蜡状芽孢杆菌菌株对亚胺培南、万古霉素、氯霉素、庆大霉素和环丙沙星敏感。大多数菌株对克林霉素、头孢唑啉和头孢噻肟耐药。
纸片扩散敏感性显示, 蜡样芽孢杆菌菌株对所有青霉素、苯唑西林和头孢菌素(美洛西林除外)具有耐药性。而许多非蜡状芽孢杆菌菌株对青霉素、头孢菌素和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑敏感。
许多菌株对红霉素和四环素敏感。超过95%的非蜡状芽孢杆菌菌株对亚胺培南、万古霉素、达托霉素和环丙沙星敏感。
75%至90%的菌株对青霉素、苯唑西林、头孢唑啉、头孢噻肟和氯霉素敏感。环状芽孢杆菌和多粘芽孢杆菌比其他非蜡状芽孢杆菌更有可能对青霉素、苯唑西林、头孢唑林和头孢噻肟产生耐药性。
体外协同研究显示,克林霉素-庆大霉素组合比万古霉素-庆大霉素组合拥有更高的杀菌协同率(60%vs40%)。这种杀菌作用可能在临床上很重要,例如眼内炎,其中宿主对感染的免疫反应导致终末器官损伤,以及免疫功能低下的宿主已被证明处于发生蜡样芽孢杆菌感染的风险中。
体内研究仅限于动物模型中的眼部感染。在由蜡状芽孢杆菌引起的外伤后眼内炎实验模型中, 玻璃体内注射100ug环丙沙星,在外伤和接种后1小时和6小时给药可预防疾病的发展。
在实验性外伤后蜡状芽孢杆菌眼内炎猪模型中,比较了环丙沙星、万古霉素和亚胺培南的玻璃体内注射效果。万古霉素和亚胺培南治疗的动物比对照动物有更少的炎症和组织破坏。而环丙沙星治疗的动物表现出明显更多的眼内破坏,并且与对照组没有区别。
• 抗菌疗法
芽孢杆菌的分离需要仔细的临床评估以确定发现的意义。某些危险因素与显著的芽孢杆菌感染有关,包括静脉内药物滥用、恶性肿瘤引起的镰状细胞病、中性粒细胞减少症和皮质类固醇治疗以及外来装置,包括留置血管内导管、中枢神经系统分流器、乳房植入物和起搏器。
首选药物为万古霉素或克林霉素
根据体外数据,治疗芽孢杆菌引起的严重感染的首选药物是万古霉素 ,因为蜡样芽孢杆菌是最常见的分离株。而根据临床数据,万古霉素和克林霉素均已成功使用。
单一疗法是否足够或联合疗法是否更好尚未在体外模型或临床试验中得到解决。其他高活性且可能具有杀菌作用的药物包括伊米培南、环丙沙星和庆大霉素。四环素、氯霉素、克林霉素和红霉素也对芽孢杆菌有活性。
大多数芽孢杆菌对头孢菌素具有耐药性
大多数芽孢杆菌菌株对广谱头孢菌素和替卡西林-克拉维酸具有耐药性。在进行药敏试验之前,应避免对血培养结果为革兰氏阳性需氧芽孢杆菌的免疫功能低下患者进行经验性覆盖后一种药物。
由芽孢杆菌引起的严重感染,包括眼部感染、心内膜炎、菌血症和败血症、肺炎、脑膜炎、肌肉骨骼感染等,通常需要全身抗生素治疗。
蜡状芽孢杆菌引起的食物中毒是一种自限性疾病,无需抗菌治疗。治疗通常是对症治疗,对于严重脱水的患者可能需要补充体液。
枯草芽孢杆菌是一种普遍存在的革兰氏阳性细菌,存在于水、土壤、空气、植物残渣以及山羊、绵羊和牛等反刍动物的胃肠道中,也存在于人类胃肠道中。
该名称于1872年由费迪南德·科恩(Ferdinand Cohn)命名,他还展示了枯草芽孢杆菌形成耐热孢子的能力。
枯草芽孢杆菌是一种友好且有益的细菌,因为它不具有引起疾病的特征。
尽管在20世纪50年代(抗生素出现的时期)之后,这种好细菌失去了人们的青睐——在人们开始使用抗生素之前,不同培养物的枯草芽孢杆菌在全世界都很流行。当时,人们使用这种友好的细菌作为免疫刺激剂来帮助治疗泌尿道和胃肠道疾病。
枯草芽孢杆菌也被广泛用作农场动物和家禽业中抗生素的替代品。它还用于食品比如日本纳豆和韩国清国酱的生产。
✦ 枯草芽孢杆菌的特点
由于枯草芽孢杆菌产生内生孢子(一种在某些细菌细胞内发育的抗性无性孢子),因此这种细菌可以在环境的极端高温和干燥条件下生存。
例如,如果其孢子被灰尘覆盖以保护其免受太阳紫外线的伤害,它可以在太空中存活长达六年。枯草芽孢杆菌还产生一系列蛋白酶和其他酶,这使其能够降解多种天然基质并促进养分循环。
低GC革兰氏阳性菌(低G+C革兰氏阳性菌DNA中鸟嘌呤和胞嘧啶核苷酸含量低于50%,而高G+C革兰氏阳性菌DNA中鸟嘌呤和胞嘧啶核苷酸含量超过50%)。
低GC革兰氏阳性菌中特征最明显的:
-棒状
-形成耐热、休眠的孢子
-具有单个环状基因组(染色体)
-有细胞质膜和厚的细胞壁,但没有外膜
-枯草芽孢杆菌的基因组测序包含4214630个碱基对
枯草芽孢杆菌基因组很容易进行遗传操作,生产各种重要的商业产品,特别是蛋白酶和淀粉酶。由于其商业重要性和易于基因操作,已被深入研究。
枯草芽孢杆菌是一种益生菌,通过平衡肠道微生物群,可能具有许多健康益处。在此,我们为您带来基于科学的枯草芽孢杆菌的一些健康益处清单。
• 枯草芽孢杆菌对减肥有益
动物研究表明,枯草芽孢杆菌(枯草芽孢杆菌 B10 菌株)可以通过减少氧化应激以及改善脂质代谢来减少肥胖小鼠的体重增加。
• 枯草芽孢杆菌具有抗氧化特性
枯草芽孢杆菌(菌株 B. subtilis BMB 44)已被证明具有高抗氧化和DNA保护活性。抗氧化剂对于保护细胞免受自由基及其有害作用至关重要。
• 枯草芽孢杆菌对胃肠道很有价值,因为它可以积极调节肠道微生物群
益生菌,例如不同种类的乳酸菌和双歧杆菌,对健康有许多益处。它们甚至可能对您的心理健康产生积极影响并减轻抑郁症状。
然而,有时肠道内的平衡会发生变化,有害细菌开始占主导地位,从而引发胃肠道问题、菌群失调,进而引发其他严重疾病。
幸运的是,枯草芽孢杆菌可以有益地改变肠道微生物群,因为它可以促进乳杆菌和双歧杆菌的生长,并减少大肠杆菌。
• 枯草芽孢杆菌有助于减少胆固醇
研究结果表明,通过改变肠道微生物群的组成(枯草芽孢杆菌R-179 和屎肠球菌R-026 的组合菌株)可以通过降低胆固醇水平来改善宿主健康。
• 枯草芽孢杆菌可能对糖尿病有帮助
一项研究表明,枯草芽孢杆菌 SPB1 生物表面活性剂所表现出的降血糖(降低血糖)和抗血脂(促进血液中脂质水平降低)活性足以有效缓解大鼠的糖尿病。
因此,根据研究结果,枯草芽孢杆菌 SPB1 生物表面活性剂可被认为是预防和治疗糖尿病的潜在有力候选物。
生物表面活性剂是由微生物产生的活性化合物(在细胞外合成,即在微生物细胞表面产生或分泌),可以降低表面张力和界面张力。
已知许多微生物能够产生相对大量的生物表面活性剂。已发现生物表面活性剂可用于多种用途。例如,在食品工业中,生物表面活性剂用于改善味道和质地、稳定性和延长保质期。
• 枯草芽孢杆菌可以缓解便秘
枯草芽孢杆菌可能有助于缓解健康人偶尔出现的便秘。例如,在一项研究中,服用枯草芽孢杆菌(枯草芽孢杆菌 DE111 菌株)的人报告称,与服用安慰剂的人相比,正常粪便的丰度有所增加。
因此,每天10亿CFU的枯草芽孢杆菌 DE111 剂量可以改善偶发性便秘,同时有助于维持胃肠道健康。
• 枯草芽孢杆菌可能有助于治疗腹泻
一项研究结果表明,枯草芽孢杆菌(枯草芽孢杆菌 CU1 菌株)预防性治疗可能具有有效的止泻活性。并且可以增强结肠在腹泻情况下吸收水分的能力。此外,枯草芽孢杆菌可以改善肠道的蠕动功能。
• 枯草芽孢杆菌可能对腹泻型或交替型 IBS 有益
尽管还需要更多的研究,但来自亚洲的一项研究表明,与安慰剂相比,枯草芽孢杆菌和屎链球菌等益生菌可成功减少腹泻为主型或交替型肠易激综合征(IBS)中腹痛的频率和严重程度。
• 枯草芽孢杆菌可能有助于治疗炎症性肠病
在一项亚洲动物研究中,研究人员发现,在缓解期间长期(6周)持续口服枯草芽孢杆菌,可以通过调节上皮细胞增殖、保护肠道完整性、调整微生物结构和功能来促进炎症性肠病的缓解。
此外,肠道微生物结构明显改善,大肠杆菌、志贺氏菌、肠球菌等有害菌显著减少,有益菌及相应的微生物增多。
• 枯草芽孢杆菌可能有助于对抗幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌是一种引起胃部感染的有害细菌。这种细菌是消化性溃疡的首要原因,也可能导致胃炎和胃癌。
遗憾的是,只有有限数量的抗生素可用于对抗幽门螺杆菌感染,因此抗生素耐药性威胁着治疗的成功。科学家试图寻找有效治疗幽门螺杆菌感染的新方案。
幸运的是,一项研究结果表明,枯草芽孢杆菌(枯草芽孢杆菌3号菌株的无细胞上清液)可以抑制幽门螺杆菌的生长,而且这种抑制作用并不是像最初想象的那样是由于有机酸的产生,而是由于抗菌物质的生产。
• 枯草芽孢杆菌可以刺激免疫系统
一项针对健康老年人(60-74岁)的研究表明,尽管在整个人群中对常见传染病没有显著的效果,但食用枯草芽孢杆菌(枯草芽孢杆菌 CU1 菌株)显著刺激了老年人的全身免疫反应,增加血清IFN-γ水平。
尽管仍需要进一步研究,但这些发现表明,冬季每日施用枯草芽孢杆菌 CU1 可能是增强老年人粘膜和全身免疫反应的安全有效方法。
• 枯草芽孢杆菌可能有助于对抗感染
枯草芽孢杆菌和解淀粉芽孢杆菌都是有害细菌最著名的敌人,因为它们可以产生不同的抗真菌代谢物。
例如,枯草芽孢杆菌可以不断产生和分泌大量潜在的抗真菌剂,这些抗真菌剂可以直接与真菌细胞表面相关蛋白结合,对细胞膜造成终末损伤,从而避免耐药性。一些枯草芽孢杆菌菌株还用作食品工业中的商业生物防治剂。
您甚至可以说枯草芽孢杆菌菌株是一种抗生素,因为它们产生多种抗生素,包括核糖体和非核糖体肽抗生素,以及杆菌溶菌素和新海藻糖二胺。
枯草芽孢杆菌还被证明对从烧伤感染中分离出的一些多重耐药细菌病原体具有治疗作用。
• 枯草芽孢杆菌可能有助于治疗肝脏疾病
动物研究表明,摄入枯草芽孢杆菌可能会减轻酒精引起的肝损伤,减轻肝脏和肠道损伤,并协调肠道微生物群和调节基因表达谱(同时测量数千个基因的活性)。
这里提供质量极高的枯草芽孢杆菌补充剂,可抵抗消化酸并帮助建立腹部平衡。
• 枯草芽孢杆菌可能具有皮肤愈合特性
动物研究表明,口服枯草芽孢杆菌可以减轻特应性皮炎皮肤病变的发展。
此外,由细菌纤维素凝胶膜和枯草芽孢杆菌细胞组成的生物复合材料可能具有很强的伤口愈合作用。
• 枯草芽孢杆菌可能有助于治疗牙周炎
一项研究结果表明,枯草芽孢杆菌可能对牙周炎患者有帮助,因为与日本常用的漱口液 Neosteline Green 相比,使用 Extraction 300E(含有枯草芽孢杆菌 E-300)漱口可显著减少牙周病原体。
• 来自枯草芽孢杆菌的多糖可能有助于降低糖尿病患者的心血管疾病风险
糖尿病是一种可能引发白内障、视网膜病变、肾病、多发性神经病以及心血管损害等并发症的疾病。
一项动物研究表明,来自枯草芽孢杆菌的胞外多糖,可能会改善糖尿病大鼠的高血糖、血脂异常和心血管疾病风险。
• 枯草芽孢杆菌可能有助于对抗白色念珠菌感染
研究表明,枯草芽孢杆菌可能是一种有效对抗白色念珠菌的益生菌,并且对不同的人类致病性白色念珠菌物种具有抗菌活性。此外,它还可以防止念珠菌感染期间的组织损伤。
★ 含有枯草芽孢杆菌的食物
含有枯草芽孢杆菌的食物主要包括一些发酵食品:
发酵乳制品:部分酸奶产品会添加枯草芽孢杆菌作为益生菌,奶酪中可能也含有这种菌株;
发酵蔬菜:如泡菜、酸菜等自然发酵过程中可能产生枯草芽孢杆菌;
发酵豆制品:如豆豉、天然发酵的豆腐乳等;
益生菌补充剂:市面上有些益生菌胶囊或粉剂中含有枯草芽孢杆菌。
蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)最近被认为是眼部感染的主要病原体,可引起眼内炎。眼内炎是一种严重疾病,可在接种后12-48小时内导致视力受损。
1.4µm革兰氏阳性杆状细菌,通常成对和短链出现。
蜡样芽孢杆菌是兼性厌氧菌,具有能动性并能够形成内生孢子,具有直径约2-7毫米的菌落形态,并具有白色颗粒状结构。
蜡样芽孢杆菌生长温度高于10-20°C,低于35-45°C,最适温度约为37°C。这些细菌能够产生六种类型的毒素:五种肠毒素和一种催吐毒素,根据菌株的不同,这些毒素可以是热稳定的或热不稳定。
• 致病性/毒性
蜡样芽孢杆菌可以引起自限性(24-48小时)食物中毒综合征(腹泻型和呕吐型)、机会性感染,并与眼内炎和其他眼部感染等临床感染有关。
蜡样芽孢杆菌食物中毒的腹泻形式特点是腹部绞痛、大量水样腹泻和直肠里急后重,偶尔还会出现发烧和呕吐。蜡状芽孢杆菌食物中毒的呕吐形式的特点是恶心、呕吐和不适,偶尔伴有腹泻。
蜡样芽孢杆菌可引起伤口感染、菌血症、败血症、脑膜炎、肺炎、中枢神经系统感染、心内膜炎、心包炎、呼吸道感染和外周感染。
免疫功能低下个体的感染可能危及生命。蜡样芽孢杆菌菌株还含有携带炭疽芽孢杆菌样毒力因子的质粒,可在免疫功能正常的人群中引起严重肺炎。
• 感染剂量
在腹泻疾病中,毒素是由小肠中的生物体产生的,感染剂量为每克食物10^4 -10^9个细胞。催吐毒素在食物中预先形成且不消化(每克约10^5 -10^8 个细胞才能产生足够的毒素)。
• 传播方式
主要传播方式是通过摄入被蜡样芽孢杆菌污染的食物:呕吐型食物中毒主要与食用大米和面食有关,而腹泻型食物中毒主要通过奶制品、蔬菜和肉类传播。它形成孢子并容易传播。在医院中,蜡状芽孢杆菌可通过受污染的物品等传播。
注:蜡样芽孢杆菌不会在人与人之间传播
• 潜伏期
蜡样芽胞杆菌腹泻形式的发病期为8-16小时,而呕吐形式的发病期为1-6小时。恢复通常在24小时内完成。
注:腹泻或呕吐会导致大量体液流失,这可能会引起脱水。如果不及时补充水分和电解质,可能会对身体健康造成严重影响。因此,在出现腹泻或呕吐时,应该注意及时补充液体,并且如果情况严重或持续不止,应该寻求医疗帮助。
• 对化学药物的敏感性
蜡样芽孢杆菌产生大量β内酰胺酶,对青霉素、氨苄西林、头孢菌素、甲氧苄啶耐药。
戊二醛是一种用于对受芽孢杆菌污染的材料进行灭菌的化学试剂。1%次氯酸钠、过氧乙酸、活性过氧化氢、二氧化氯可杀死孢子、甲醛、碘、酸、碱。这些化学试剂应该是高度浓缩的,并且需要更长的接触时间才能杀死孢子。恶唑烷酮也是蜡状芽孢杆菌的有效抗菌剂。
注:每当在具有感染临床症状的免疫功能低下患者的血液或脑脊液中发现革兰氏阳性杆状细胞时,经验性抗生素治疗应涵盖蜡样芽胞杆菌(蜡样芽胞杆菌通常对克林霉素、氨基糖苷类、万古霉素、氯霉素和红霉素敏感)。
• 物理灭活
蜡样芽孢杆菌在土壤和植被中生存,通常具有耐热性,因此可以在食品热加工过程中存活,无论是否对细胞造成损伤。
0.15%NaCl溶液中的脉冲电场可灭活蜡样芽孢杆菌。蜡样芽孢杆菌孢子可以耐热和辐射,但在100°C下加热5分钟会导致细胞膜和核糖体受损。此外2-5 kGy的伽马射线照射才能灭活蜡样芽胞杆菌细胞。
• 预防
目前暂无针对蜡样芽孢杆菌的疫苗。在急性非炎症性感染性腹泻的情况下,使用次水杨酸铋进行药物预防可能有用,每次两片,每日四次,随餐和睡前服用。使用时间不应超过3周。
• 风险食品
蜡样芽孢杆菌是一种产生毒素的细菌,是食物中毒最常见的原因之一,也称为“炒饭综合症”。根据《微生物学前沿》杂志2019年发表的一篇文章,美国每年发生约63000起由蜡样芽孢杆菌引起的食物中毒病例。然而,绝大多数病例都没有报告,因为症状通常很轻微,通过休息和补水会自行消退。
纽约大学兰格尼健康中心的微生物学家兼临床教授菲利普·蒂尔诺说,剩下的炒饭是罪魁祸首。米饭煮熟后,通常会在室温下放置两个多小时,待冷却后再与其他配料一起炒。冷却米饭可确保成品炒饭不会结块或变湿。但重新加热并不能消除细菌已经产生的毒素。
第一种毒素在细菌被摄入后在小肠中释放,引起腹泻、痉挛,偶尔恶心,但很少呕吐。症状通常在食用受污染的食物(包括各种肉类、牛奶、蔬菜或鱼类)后6至15小时开始出现,大约24小时后消退。
第二种毒素是食物中的细菌在食用前释放的。大米等淀粉类食物是受影响的最常见食物来源。食用受污染的食物后30分钟至6小时内,毒素会导致呕吐和恶心,大约24小时后症状消退。
• 疾病所需的蜡样芽孢杆菌最少数量
蜡样芽孢杆菌食物中毒并不简单地与摄入蜡样芽孢杆菌的量有关。例如,饮用250–450 mL的牛奶,其中自然污染了多达10^8 CFU mL耐冷蜡状芽孢杆菌,但没有引起胃肠道不适;而三名老年人在食用蔬菜泥后死亡,其中每克含有3.2 × 10^5 CFU蜡样芽孢杆菌。
根据食物中毒病例的流行病学数据,估计疾病所需的蜡样芽胞杆菌数量为10^5至10^8个活蜡样芽胞杆菌。
注:由于食用、食物中毒症状的发展和食物样本分析之间的时间延迟,阻碍了获得有关剂量反应的可靠数据。此外,食物中毒事件中相关且妥善储存的食物样本很少可用于微生物分析。
特别提醒
由于蜡样芽胞杆菌菌株、宿主生理学和食品异常大的变异性,腹泻性食物中毒的确切“感染剂量”的确定变得复杂,这极大地影响了疾病的发展和严重程度。
首先,蜡状芽胞杆菌可以拥有多种不同组合和不同表达水平的毒素基因。与高温下的嗜温菌株相比,耐冷菌株的发芽、生长和肠毒素产生通常降低。
此外,细胞类型非常重要,营养细胞缺乏孢子的耐酸和耐胆汁能力。因此,与孢子相比,营养细胞在胃肠道中存活的能力非常低,这可能导致引起疾病所需的数量增加。
其次,几乎所有宿主方面都高度可变。每个人都有特定的肠道微生物群、健康状况和用药史。人们在饮食习惯、胃排空以及胃酸和胆汁的分泌方面表现出很大的差异。这些特征主要因年龄和性别而异,免疫系统以及药物和抗生素的使用也有显著影响。
同时在我们的标准化体外实验中,食物颗粒的存在对蜡样芽孢杆菌的胃肠道存活和肠毒素产生没有直接影响。
然而,食物预计会发挥一些间接作用。食物类型决定了可用的营养物质和竞争性微生物群的组成。此外,储存温度(和温度滥用)决定蜡样芽胞杆菌是否可以繁殖,如果可以,则主要是耐冷菌株或嗜温菌株。最后,食物类型、膳食量和食用时间影响许多消化过程的动力学,这反过来又影响胃肠道期间细菌的存活。
益生菌潜力:芽孢杆菌属中的某些物种,例如凝结芽孢杆菌和枯草芽孢杆菌,已对其益生菌特性进行了研究。益生菌是活的微生物,当摄入足够量时,可以为宿主带来健康益处。这些芽孢杆菌种类与促进消化健康、支持免疫功能并可能减轻某些胃肠道疾病有关。
抗生素生产:一些芽孢杆菌属产生抗生素,例如杆菌肽和多粘菌素,已在医学上用于治疗细菌感染。这些抗生素可有效对抗某些革兰氏阳性细菌。然而,值得注意的是,抗生素的使用应在医疗保健专业人员的指导下进行,以确保适当的治疗并最大程度地降低抗生素耐药性的风险。
孢子形成能力:芽孢杆菌以其形成孢子的能力而闻名,孢子是高度抵抗的结构,可以承受恶劣的条件。这一特性使得芽孢杆菌能够在包括人体在内的各种环境中生存。在某些情况下,形成孢子的芽孢杆菌属物种可能会引起感染,特别是对于免疫系统受损的个体。
食品安全和保存:一些芽孢杆菌属物种,例如蜡样芽孢杆菌,与食源性疾病有关。这些细菌会产生毒素,引起胃肠道症状,包括恶心、呕吐和腹泻。正确的食品处理、储存和烹饪方法对于预防芽孢杆菌相关的食源性疾病至关重要。
工业和环境应用:芽孢杆菌属物种在农业、生物技术和废物管理等领域具有工业应用。它们用于生产酶、生物农药和生物肥料等应用。此外,某些芽孢杆菌物种具有降解污染物并有助于环境修复的能力。
值得注意的是,虽然某些芽孢杆菌具有有益作用,但其他芽孢杆菌却可能引起感染或食源性疾病。对人类健康的具体影响取决于所涉及的物种、它们的特征以及它们遇到的环境。
注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。
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Bacillus sp.LW-14
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Bacillus taiwanensis
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Bacillus thermoterrestris
Bacillus thermotolerans
Bacillus thermozeamaize
Bacillus thioparans
Bacillus tianmuensis
Bacillus tianshenii
Bacillus timonensis
Bacillus tipchiralis
Bacillus trypoxylicola
Bacillus vanillea
Bacillus vietnamensis
Bacillus vireti
Bacillus viscosus
Bacillus vitellinus
Bacillus wakoensis
Bacillus xiamenensis
Bacillus xiaoxiensis
Bacillus zhanjiangensis
丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢
氨基糖和核苷酸糖代谢
氨酰-tRNA生物合成
氨基苯甲酸酯降解
花生四烯酸代谢
精氨酸和脯氨酸代谢
精氨酸生物合成
抗坏血酸和丙二酸代谢
碱基切除修复
苯甲酸酯降解
抗生素的生物合成
次生代谢物的生物合成
不饱和脂肪酸的生物合成
生物素代谢
丁酸代谢
C5-支链二元酸代谢
碳青霉烯生物合成
碳代谢
阳离子抗菌肽 (CAMP) 耐药性
氯烷和氯烯烃降解
柠檬酸循环(TCA循环)
氰基氨基酸代谢
半胱氨酸和蛋氨酸代谢
D-丙氨酸代谢
D-精氨酸和D-鸟氨酸代谢
D-谷氨酰胺和 D-谷氨酸代谢
DNA复制
芳香族化合物的降解
脂肪酸生物合成
脂肪酸降解
脂肪酸代谢
叶酸生物合成
果糖和甘露糖代谢
半乳糖代谢
香叶醇降解
谷胱甘肽代谢
甘油脂代谢
甘油磷脂代谢
糖酵解/糖异生
乙醛酸和二羧酸代谢
组氨酸代谢
同源重组
磷酸肌醇代谢
胰岛素抵抗
硫辛酸代谢
脂多糖生物合成
甲烷代谢
不同环境下的微生物代谢
单菌素生物合成
萘降解
烟酸和烟酰胺代谢
氮代谢
非同源末端连接
新生霉素生物合成
核苷酸切除修复
氧化磷酸化
泛酸和 CoA 生物合成
戊糖和葡萄糖醛酸相互转化
磷酸戊糖途径
肽聚糖生物合成
苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成
聚酮糖单元生物合成
卟啉和叶绿素代谢
丙酸代谢
嘌呤代谢
嘧啶代谢
丙酮酸代谢
RNA降解
RNA聚合酶
核黄素代谢
硒化合物代谢
淀粉和蔗糖代谢
链霉素生物合成
苯乙烯降解
硫代谢
酮体的合成和降解
牛磺酸和亚牛磺酸代谢
萜类骨架生物合成
硫胺素代谢
泛醌和其他萜醌生物合成
缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成
缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解
万古霉素耐药性
维生素B6代谢
α-亚麻酸代谢
β-丙氨酸代谢
β-内酰胺抗性
主要参考文献:
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谷禾健康
阿尔茨海默
研究表明,慢性低水平的炎症(“炎症衰老”)可能是年龄相关疾病的一个介导因素,而肠道微生物通过破坏肠道屏障可能会促进炎症。
虽然老化和阿尔茨海默病(AD)与肠道微生物群组成的改变有关,但是肠道炎症的具体作用尚不清楚。刚刚,美国威斯康星州阿尔茨海默病研究中心与威斯康星大学医学与公共卫生学院研究人员通过分析中老年人粪便中的钙卫蛋白水平(一种肠道炎症标志物,在肠道屏障完整性出现问题时会出现水平升高的情况),来探讨其与老龄化及阿尔茨海默病病理之间的关系。
研究主要结果:高龄和AD患者中钙卫蛋白水平升高,且AD痴呆患者中钙卫蛋白水平与淀粉样蛋白负荷更高相关。此外,钙卫蛋白水平还与AD患者脑脊液标志物以及即使在认知未受损的参与者中也与较低的言语记忆功能相关。
小编注释:
这项研究的具体操作细节包括钙卫蛋白水平的测量方法、淀粉样蛋白负荷的评估手段(如PET扫描或其他成像技术),以及这两者之间关联的统计显著性。
这项结果支持了肠-脑轴的概念,即肠道炎症可能通过影响全身的炎症状态,进而影响大脑健康和功能。这些发现也提示钙卫蛋白可能是一个有价值的生物标志物,不仅可以帮助诊断AD,还可以在认知正常的年长者中预测未来的认知衰退。
谷禾一直在关注和积累关于肠道菌群与年龄相关的认知衰退以及老化和阿尔茨海默病的研究。未来,我们打算通过生物技术和大数据分析将钙卫蛋白这个重要的生物标志物加入到我们的菌群检测报告中,从而为客户提供更加全面的健康信息,帮助他们在早期识别潜在的认知衰退和神经退行性疾病的风险。
肠道菌群变化→肠道屏障功能下降→“炎症衰老”
肠道菌群可能促成“炎症衰老”,这是一种以慢性低度全身性炎症为特征的状态,且不是由急性因素如感染引起的,然而这一过程的生理机制尚不完全清楚。
随着年龄增长,微生物群组成的变化可能会在肠道内产生炎症环境,导致上皮屏障退化,使得肠腔内的细菌成分例如脂多糖和肽聚糖碎片进入全身循环,引发外周炎症反应。证据支持这一假设中的屏障退化部分,表明肠道通透性随着年龄增长和与年龄相关的疾病而增加。例如,诱发肠道炎症的高迁移率族蛋白1与高龄、慢性炎症标志物、虚弱和营养吸收受损等因素相关。
注:高迁移率族蛋白1(High Mobility Group Protein 1,简称HMG1或HMGB1)是一种非组蛋白质,得名于它们在电泳过程中的高迁移率,这是因为它们相对较小、带电并且在凝胶中迁移得比较快。
HMGB1是细胞内一种非常重要的核蛋白,它参与多种细胞过程,包括DNA修复、细胞分化、细胞死亡以及基因的转录调控。此外,HMGB1也在细胞外发挥作用,可以作为细胞外信号分子,参与炎症反应、组织修复和肿瘤发生等过程。当细胞受到损伤或处于应激状态时,HMGB1可以被释放到细胞外并作为一种炎症介质,促进免疫细胞的活化和炎症反应的发生。
HMGB1的功能异常与多种疾病有关,包括自身免疫疾病、癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等。因此,它是医学研究中的一个重要靶标,并且可能成为治疗这些疾病的潜在药物靶点。
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此外,在老年人中,患有炎症性疾病如2型糖尿病和肠易激综合征的个体更常见肠道通透性增高。然而,在健康老年成年人中进行的肠道通透性研究较少,且结果并不一致,因此在年龄相关疾病出现之前,是否会出现增高的炎症和通透性仍不清楚。
肠道菌群失调和肠道炎症可能促进阿尔茨海默病的发病
随着年龄增长相关的神经退行性疾病研究的深入,越来越多的证据表明肠道菌群失调和外周炎症与阿尔茨海默病(AD)有关,并可能促进AD的病理发展。
AD的特征是大脑中淀粉样β蛋白(Aβ)和磷酸化tau蛋白(pTau)的聚集,伴随着小胶质细胞和星形胶质细胞的激活以及相关的神经炎症。肠道菌群失调和肠道细菌衍生的代谢产物与炎症、临床前认知下降和AD诊断有关,但它们与病理之间的机制性关系尚未明确。
最近的研究发现,肠易激综合征(IBS)与发展成AD痴呆的风险较高有关。由于IBS可能通过微生物菌群失调诱发肠道通透性,这也预示了肠道炎症和通透性在AD中可能扮演角色。
参与者来自威斯康星州阿尔茨海默病研究中心(ADRC)的临床核心和威斯康星州阿尔茨海默病预防登记处(WRAP),两个前瞻性队列研究,专门招募中老年人作为研究对象。
在入选时,参与者接受了全面的认知评估、医疗和家族史访谈,以及APOE基因分型检查。参与者还接受了纵向的认知评估和实验室测试,部分参与者进行了腰椎穿刺和/或11C-Pittsburgh compound B (PiB) PET神经影像学检查以量化AD病理程度。
该研究比较有价值的是:这些参与者同时还参与了另一个名为微生物组与阿尔茨海默病风险研究(MARS)的项目。MARS项目的目的是通过收集和分析参与者的粪便样本来研究肠道微生物在阿尔茨海默病发展中可能扮演的角色。研究纳入的参与者是在过去两年内提供了粪便样本,并且完成了认知功能评估和淀粉样蛋白状态的检测的人。这些检测有助于确定他们是否有AD的生物标志物或症状。
临床诊断
根据2011年美国国家衰老研究所-阿尔茨海默病协会(NIA-AA)的工作组制定的诊断标准,确定参与者是否认知无损、患有由AD引起的轻度认知障碍,或是AD痴呆。这个小组可能包括医生、神经心理学家和其他专业人员,共同评估患者的症状和测试结果,以确定诊断。
淀粉样蛋白状态
通过分析脑脊液样本或进行正电子发射断层扫描(PET)神经影像学程序来确定脑脊液样本是在腰椎穿刺过程中收集,而PET扫描则是在与收集粪便样本最接近的时间进行。
淀粉样蛋白阳性的指标
总体 PiB 分布体积比 (DVR) 大于 1.19。
通过专家视觉检查评定的18F-AV45 PET阳性。
脑脊液中Aβ42/Aβ40比值小于0.046。
评定方式
淀粉样蛋白状态的评定是单独根据生物标志物变量进行的,即只看这些特定的测试结果,而不考虑其他可能影响实验的变量。这样做是为了确保评定的准确性,不受其他因素干扰。
简单来说,以上方法根据一系列生物标志物检测结果来确定一个人是否有AD或其前期症状,并且这个确定过程是严格按照既定的科学标准来执行的。
研究者们将参与者按照临床诊断和淀粉样β蛋白(Aβ)的存在与否分为三组:
研究的参与者接受了一系列检测和调查。
常规检查
首先,通过测量身高和体重来计算每个人的体质指数(BMI),并进行了常规血液检查。研究还包括了对参与者APOE基因ε2、ε3、ε4等位基因的分型,这是通过特定的聚合酶链反应(PCR)实验完成的。
APOE风险评分
此外,研究根据阿尔茨海默病神经影像学倡议中经神经病理学确认的病例,计算了一个APOE风险评分,这是一个与阿尔茨海默病风险相关的指标。
问卷调查
在收集粪便样本的同时,参与者填写了问卷,记录了他们目前的饮食习惯、药物使用情况、胃肠疾病和心血管疾病的历史,以及可能影响肠道微生物组成的生活方式因素,例如早期的微生物暴露和目前与家庭宠物或其他动物的接触情况。这些数据的收集旨在帮助研究人员了解这些因素如何可能影响肠道健康和相关疾病的风险。
多种生物标志物测定
在该研究中,研究人员使用罗氏公司的NeuroToolKit研究平台上的高级原型测试来测量多种生物标志物。这些生物标志物包括与阿尔茨海默病相关的标志物(如Aβ42/Aβ40比率、pTau181/Aβ42比率、总tau蛋白[tTau])、神经胶质细胞活化的指标(如YKL-40、GFAP、sTREM2、S100B)、轴突退化的指标(如神经丝轻蛋白[NfL])、突触退化的指标(如神经颗粒蛋白、α-突触核蛋白)以及炎症的指标(如IL-6)。
在这项研究中,脑脊液中的IL-6水平被用作反映全身炎症状态的生物标志物。这些测量有助于研究人员更好地了解与神经退行性疾病相关的生物学过程,以及它们是如何与炎症相互作用的。
两种用于评估认知功能的心理测试:Rey 听觉言语学习测试(RAVLT)和Trail Making Test(TMT)B部分。RAVLT用于评估言语学习和记忆能力,要求参与者在五次试验中记忆并重复一个包含15个单词的列表。RAVLT的得分反映了参与者记忆单词的能力,其中1-5试次的得分是五次尝试中记住的总单词数,第7试次得分是在延迟一段时间后能够回忆的单词数。
TMT B部分评估执行功能,即高级认知处理能力,要求参与者按照数字和字母的顺序连接一系列打印在纸上的图标,测试的得分是完成任务所需的时间。这些测试通常用于评估阿尔茨海默病等认知衰退疾病的早期阶段,并且在分析时会考虑到年龄、性别、教育程度以及淀粉样蛋白(与阿尔茨海默病相关的蛋白)状态等因素。
粪便收集、处理
研究中收集粪便样本的过程。参与者在家里依照特定的方法收集了粪便样本,并记录了收集的时间。然后他们将样本放入有冷冻胶囊的保温盒中,通过隔夜快递发送到威斯康星大学麦迪逊分校。
粪便钙卫蛋白测定
这段话描述了一种测量粪便样本中钙卫蛋白浓度的实验方法。钙卫蛋白是一种标志炎症的蛋白质,其水平可以通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)来测定。测量是在450纳米波长下进行的,同时使用620纳米作为参考滤光片。
钙卫蛋白水平的测量
研究者使用两个粪便样本的平均值来估计参与者的平均钙卫蛋白水平,并对数据进行了正向平移(增加了11.3微克/克)和对数转换,以便线性化ELISA测试的结果。
多元线性回归分析
研究者使用多元线性回归来分析钙卫蛋白水平与年龄、AD诊断/淀粉样蛋白积累、全球PiB DVR(一种PET扫描测量)、脑脊液生物标志物水平和认知功能测试分数之间的关系。
模型中的交互作用
在全球PiB DVR模型中,研究者包含了钙卫蛋白水平与疾病阶段之间的交互作用,以探究它们如何共同影响AD。
协变量
在进行模型分析时,研究者考虑了可能影响结果的其他变量(协变量),例如性别和BMI(因为它们与肠道微生物组有关,后者又与炎症过程有关),以及年龄、性别、淀粉样蛋白确认的诊断、APOE基因风险评分(因为它们与AD病理学有关)。
模型构建过程
首先,研究者测试了包含所有潜在协变量的完整模型。如果在完整模型中某些效应不显著,他们会采用模型构建方法来简化模型,并找出真正影响结果的因素。
统计分析工具
研究者使用R语言的lavaan包进行回归分析,采用最大似然估计和Satorra-Bentler校正来调整模型残差的不均匀性。
统计显著性调整
为了控制假阳性发现率(第一类错误),使用了Benjamini-Hochberg方法进行调整。调整后的P值称为Q值。
显著性和子集分析
如果在整个参与者群体中发现某些效应是显著的(Q值小于0.05),研究者会在一个认知正常(CU)的参与者子集中重新评估这些模型,以确认这些发现是否依然成立。
在这项研究中,共有125名参与者(认知正常的淀粉样蛋白阴性79人、认知正常的淀粉样蛋白阳性33人、阿尔茨海默病淀粉样蛋白阳性13人)提供了粪便样本,用以评估钙卫蛋白的水平。
在生物学和临床阿尔茨海默病阶段,各组参与者在性别构成、平均体重指数、粪便样本的布里斯托尔粪便形态学分数以及样本采集与存储的时间间隔上均无显著差异。尽管受教育程度普遍较高,但AD Aβ+组参与者的教育年限明显较低。
1
年龄较大的参与者和阿尔茨海默病淀粉样蛋白阳性的患者中,钙卫蛋白较高
研究结果显示,即使在控制了疾病阶段、性别和体重指数等因素后,年龄的增长仍与钙卫蛋白水平的增加显著相关,意味着年纪越大,肠道炎症的水平越高。这种关联在仅考虑认知正常的参与者时也是成立的。
此外,研究还发现,在未考虑年龄的情况下,患有阿尔茨海默病且淀粉样蛋白阳性的参与者的钙卫蛋白水平显著高于认知正常的淀粉样蛋白阴性和阳性的参与者。这可能表明阿尔茨海默病患者的肠道炎症水平更高。
编辑
A) 所有疾病状态下参与者年龄与粪便钙卫蛋白水平之间的关系
B) 参与者年龄与认知能力下降前粪便钙卫蛋白水平之间的关系。β 系数(多元回归)根据疾病阶段、性别和 BMI 进行控制
钙卫蛋白与疾病状态相关。粪便钙卫蛋白被认为升高至 43.2 μg/g 或 1.6 log(μg/g),由灰色水平线表示并由 ELISA 标准曲线定义。P – 值(多元回归)对于协变量不受控制。
对年龄和AD Aβ+状态与钙卫蛋白水平的关联研究中,通过对钙卫蛋白水平的视觉检查发现,即使年龄因素不显著(P=0.40),部分认知正常Aβ-的参与者(n=10)的钙卫蛋白水平仍高于ELISA的高阈值。
在一项研究中,为了找出认知功能正常但脑内无淀粉样蛋白沉积(Aβ-)的参与者中,为什么有些人的钙卫蛋白水平较高,研究人员对参与者报告的健康状况、药物使用情况、饮食习惯以及其他可能会影响肠道微生物组成的生活方式进行了分析。
在分析的所有因素中,像炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)和益生菌使用等的比例在高钙卫蛋白组和低钙卫蛋白组之间没有显著差异。
唯一一个显著的差异是,高钙卫蛋白组中更多的人报告使用了质子泵抑制剂(PPI),这是一类用于减少胃酸分泌的药物。具体来说,有4名高钙卫蛋白水平的参与者报告使用了PPI,这表明PPI的使用可能与高钙卫蛋白水平之间存在某种关联。
2
肠道炎症如何影响大脑中淀粉样蛋白(Aβ)的积累
研究的目的是探讨肠道炎症如何影响大脑中淀粉样蛋白(Aβ)的积累,这种蛋白质积累与阿尔茨海默病 (AD) 有关。研究人员使用了一种名为PiB PET的神经影像技术来衡量大脑中的Aβ负荷,并且测量了粪便中的钙卫蛋白水平,作为肠道炎症的指标。
研究结果表明,在有AD且大脑中有Aβ积累的参与者(AD Aβ+)中,肠道炎症(通过钙卫蛋白水平体现)与大脑Aβ负荷正相关,即肠道炎症越严重,大脑中Aβ的积累越多。这种关系在考虑了年龄、性别、APOE基因风险评分和体重指数(BMI)等因素后仍然显著。然而,在认知功能正常且大脑中有Aβ积累的参与者(CU Aβ+)中,肠道炎症与大脑Aβ负荷之间没有发现显著的关联。
钙卫蛋白与 AD 痴呆相互作用对全局 PiB DVR 的影响
此外,研究还考察了年龄是否会干扰肠道炎症和大脑Aβ负荷之间的关系。结果显示,即使在没有考虑其他变量的情况下,肠道炎症与年龄之间的交互作用也不显著,这意味着肠道炎症与大脑中淀粉样蛋白的积累之间的关系具有病理特异性,而且这种关系不受年龄的影响。
简而言之,这项研究发现,在有阿尔茨海默病且大脑中有淀粉样蛋白积累的人群中,肠道炎症可能会加剧大脑中淀粉样蛋白的积累,但这种关系在认知正常的人群中并不明显,并且这种关系似乎与年龄无关。
这个更直白的解读就是,肠道炎症与大脑Aβ负荷之间存在一定的关联,这种关系具有“病理特异性”,意味着它特定于某种病理状态,可能是指阿尔茨海默病。此外,结果还表明,这种关系在统计学上不受年龄的影响。换句话说,不管年龄大小,肠道炎症与大脑中淀粉样蛋白积累之间的关联性似乎是一致的。
具体来说,“即使在没有考虑其他变量的情况下”这一点表明,研究者在分析数据时没有控制其他可能影响结果的因素,比如性别、遗传背景、生活方式等。即使在这种简化的分析中,年龄和肠道炎症之间的交互作用也没有达到统计学上的显著性,这意味着年龄不是这种关系的决定性因素。
这项研究的发现对于理解阿尔茨海默病的病理机制和潜在的治疗靶标可能具有重要意义,因为它提示肠道健康和大脑淀粉样蛋白积累之间可能存在直接的联系,而这种联系不会随着年龄的增长而改变。
3
脑脊液生物标志物和认知功能随钙卫蛋白水平变化
研究者发现肠道中的钙卫蛋白水平与阿尔茨海默病的一些关键生物标志物之间存在显著关联:具体来说,钙卫蛋白水平较高的个体,在脑脊液中Aβ42/Aβ40的比例较低,pTau181/Aβ42的比例较高,神经丝蛋白(NfL)的浓度也较高。这些生物标志物通常与阿尔茨海默病的病理特征、神经炎症和神经退化有关。
然而,当研究者在统计分析中考虑了多重比较的校正(即考虑了同时检验多个假设可能导致偶然发现显著性的问题)以及调整了参与者的年龄和疾病阶段(这些因素可能影响生物标志物的水平)之后,上述的显著关联消失了。
这表明最初观察到的关联可能不具备统计上的稳健性,或者说这些关联可能是由于其他未考虑的变量造成的,而不是钙卫蛋白直接影响这些生物标志物水平。简而言之,这项研究的结果表明,钙卫蛋白与阿尔茨海默病生物标志物之间的关系可能不像最初观察到的那样强烈或直接。
脑脊液生物标志物与粪便钙卫蛋白相关。 β 系数和 P 值(多元回归)是在不控制协变量的情况下估计的。
炎症性衰老是一种随着年龄增长而出现的持续性轻度炎症状态,它可能与肠道微生物组成的改变和肠壁屏障选择性的减弱有关。这些炎症可能会促进包括阿尔茨海默病在内的多种疾病的发展。为了更好地了解肠道炎症与年龄以及阿尔茨海默病标志物之间的关系,研究人员测量了认知功能正常但脑淀粉样蛋白水平不同(Aβ- 和 Aβ+)的个体以及阿尔茨海默病患者(AD Aβ+)的粪便中的钙卫蛋白水平。
研究发现,肠道炎症的程度与个体的年龄、是否患有阿尔茨海默病、患有阿尔茨海默病个体大脑皮层中的淀粉样蛋白沉积量,以及脑脊液中与阿尔茨海默病和神经退行性疾病相关的生物标志物的水平有关。这表明肠道炎症可能与年龄相关的疾病进程,特别是阿尔茨海默病的发展有关联。
本研究虽然发现肠道炎症可能加剧阿尔茨海默病的发展,但由于采用的是横断面分析,不能排除AD病理发展可能加剧肠道炎症的可能性。然而值得注意的是,即使在认知正常(CU)参与者中,也观察到肠道炎症与记忆功能之间存在关联。
以前的研究已经发现,在克罗恩病和肠易激综合征(IBS)等其他疾病中,认知功能障碍与肠道炎症相关。
本研究排除了这些疾病,因此钙卫蛋白水平普遍低于这些疾病患者。结合以往关于IBS和炎症性肠病(IBD)的研究,作者推测结果显示钙卫蛋白与记忆功能之间的关系,这表明减轻肠道炎症的干预措施可能对老年人的认知功能有益。
本研究发现,即使健康成年人,肠道炎症水平也可能升高。使用质子泵抑制剂(PPI)的参与者中有较大比例的高钙卫蛋白水平。PPI使用与微生物群α多样性降低、包括肠球菌属在内的菌群丰度增高以及包括双歧杆菌属在内的菌群丰度降低相关。
肠球菌属能在大鼠皮层神经元中产生神经纤维缠结表位,而双歧杆菌属在阿尔茨海默病患者与对照组中的丰度不同。双歧杆菌属产生的多种分子可能减轻AD的风险因素,包括可用于降低血压的血管紧张素I转换酶抑制肽,以及有助于维持肠道屏障的短链脂肪酸。除PPI使用外,没有发现与高钙卫蛋白水平相关的疾病趋势。
在健康参与者中识别出升高的钙卫蛋白,可能提供了确定其与后期疾病发展关联的机会,并可能揭示恢复肠道屏障功能的干预点。未来的纵向研究需要确定肠道高炎症是否预示着更大的病理变化和随后时间点加速的认知下降。
本文探讨了年龄、阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,简称 AD)与钙卫蛋白(一种与炎症相关的蛋白)之间的关系。但是该研究也存在几个局限性:
参考文献:
Heston MB, Hanslik KL, Zarbock KR, Harding SJ, Davenport-Sis NJ, Kerby RL, Chin N, Sun Y, Hoeft A, Deming Y, Vogt NM, Betthauser TJ, Johnson SC, Asthana S, Kollmorgen G, Suridjan I, Wild N, Zetterberg H, Blennow K, Rey FE, Bendlin BB, Ulland TK. Gut inflammation associated with age and Alzheimer’s disease pathology: a human cohort study. Sci Rep. 2023 Nov 14;13(1):18924.
谷禾健康
据柳叶刀统计,消化性溃疡(PUD)每年影响全球400万人,据估计普通人群终生患病率为5−10%(Lanas A et al., 2017)。尽管消化性溃疡的全球患病率在过去几十年中有所下降,但其并发症的发生率却保持不变。
消化性溃疡是指胃或十二指肠黏膜发生超过2-5毫米的破损。其发病机制主要涉及胃粘膜和十二指肠之间保护因素和损伤因素的失衡。如盐酸、胃蛋白酶、回流胆汁、白三烯、活性氧和防御因素粘液碳酸氢盐屏障、前列腺素、粘膜血流、细胞更新和迁移、非酶和酶抗氧化剂之间的失衡。
消化性溃疡疾病主要包括胃溃疡和十二指肠溃疡,这些疾病在寻求手术建议的患者中占有很大比例。
胃溃疡和十二指肠溃疡的症状相似,常伴随胸骨上或后疼痛、早饱感、恶心、腹胀或餐后疼痛。然而,这些症状是非特异性的,有时可能难以与功能性消化不良区分开。研究表明症状和内窥镜检查结果之间的相关性较低。有些患者可能直到出现严重并发症才出现症状,或者在进行内窥镜检查时意外发现溃疡。
消化性溃疡可能导致严重的并发症,如出血或穿孔,这些并发症的发生率较高。老年人由于抗血栓药物和非甾体抗炎药的使用增加,以及与幽门螺杆菌相关和非幽门螺杆菌相关的消化性溃疡的发病率较高,因此他们更容易受到消化性溃疡的影响。60岁以上的患者,特别是80岁以上的患者,出血性消化性溃疡的死亡率非常高。
在全球范围内,对于消化性溃疡的预防、诊断、治疗和随访方法存在显著的异质性。预防措施和诊断治疗方法的选择主要取决于可及性和成本,以及医疗系统的发展和有效性。
在治疗溃疡的过程中,过去的重点是减少胃酸的分泌量、中和胃酸以及保护受伤部位以促进愈合。然而,越来越多的研究支持通过幽门螺杆菌的清除、调节胃肠道微生物群以及结合药物和个性化营养素等方法来治疗溃疡。
胃肠道微生物群在消化性溃疡的发生和进展中的作用是一个活跃的研究领域。研究人员正在探索微生物群的组成、功能和相互作用,以及它们与溃疡的关联。这些研究有助于我们更好地理解微生物群在溃疡发病机制中的作用,并可能为溃疡的治疗和预防提供新的方向和策略。
消化性溃疡是一种消化道病变,通常位于胃或十二指肠。是在各种致病因子的作用下,黏膜发生的炎性反应与坏死、脱落、形成破损、溃疡,病变可深达黏膜肌层或更深层次。
溃疡——是皮肤或黏膜表面组织的局限性缺损、溃烂。临床上,当粘膜破裂直径等于或大于5毫米并被纤维蛋白覆盖时,即可诊断为溃疡;小于5毫米的粘膜破裂称为糜烂。
消化性溃疡作为一种常见疾病在普通人群中的终身患病率为5%~10%,并且随着年龄的增长而增加。
需要注意的是,实际的发病率可能因地区、年龄、性别、生活方式和遗传因素等而有所不同。通常男性患消化性溃疡的风险高于女性;发展中国家的发病率高于发达国家。
注:胃溃疡的发病率相对较低,通常比十二指肠溃疡要少。
│按发病部位
胃溃疡:可发生在胃任何部位,常见于胃角或胃窦、胃体小弯侧;
十二指肠溃疡:多发生于十二指肠球部;
球后溃疡:多发生于十二指肠乳头近端;
幽门管溃疡:发生在胃出口幽门附近的幽门管;
复合溃疡:胃和十二指肠都有溃疡(十二指肠溃疡常常比胃溃疡更早出现);
对吻溃疡:在胃或十二指肠球部的前后壁对应的部位同时发生的溃疡。
│按溃疡的数目
单发性溃疡:消化性溃疡大多数是单发的,即仅有一个溃疡;
多发性溃疡:少数患者在胃或十二指肠有超过2个溃疡并存。
│按溃疡的大小
—般溃疡:溃疡的直径一般<2cm。
巨大溃疡:直径≥2cm的溃疡,常见于老年人及服用过非甾体类抗炎药的人。
│按发病年龄
老年人溃疡:表现不典型,与青壮年消化性溃疡不同;
儿童期溃疡:主要发生于学龄儿童,发生率低于成人。
│其他分类
无症状性溃疡:约有15%~35%的消化性溃疡患者没有任何症状,多在内镜检查或X线钡餐检查时发现。
穿透性溃疡:较深的溃疡可以穿透浆膜层引起穿孔,前壁穿孔可引起急性腹膜炎,后壁穿孔可导致肝、胰、横结肠等邻近器官与之粘连。
难治性溃疡:经正规抗溃疡治疗后仍未愈合或愈合缓慢、频繁复发。
应激性溃疡:重大手术(颅脑手术、烧伤、腹部手术)或精神刺激后发生的溃疡。
消化性溃疡的症状取决于溃疡部位和患者年龄。常见的症状包括上腹疼痛、消化不良以及食欲减退。
需要提醒的是,儿童、老年人以及服用非甾体类抗炎药导致溃疡的人群可能没有典型症状,或根本无症状。
注:老年患者通常症状较轻,一些未经治疗的消化性溃疡患者可能会因自然愈合而出现间歇性症状,然后由于危险因素(例如持续使用非甾体类抗炎药或幽门螺杆菌感染)的持续存在而复发。
│疼痛的特点与部位
疼痛一般表现为胀痛、灼烧感、隐痛、酸痛,或者有时表现为饥饿感。
疼痛多位于上腹中部,可偏左或偏右。胃溃疡在上腹部偏左,十二指肠溃疡在上腹部或偏右,后壁溃疡(尤其是穿透性溃疡)疼痛可以放射到背部。
│疼痛的时间
根据溃疡的位置不同,疼痛的时间也有所不同。
十二指肠溃疡多为空腹或饥饿时疼痛
十二指肠溃疡患者在空腹时腹痛加剧,并描述饭后两到三个小时或夜间感到饥饿或腹痛。饮牛奶、进食(可中和胃酸)或用抗酸药物可缓解疼痛,但常在2~3小时后又发生。
患者常在夜间痛醒。疼痛一天可发作一次或多次,持续一周至数周,然后可不治而自行消失。但疼痛常在随后的两年内复发,偶尔也在几年后复发。
注:患者可能对发作方式和时间都有经验,自己知道什么时候复发,通常在春秋季和患者情绪紧张时。
胃溃疡的疼痛通常发生在进食后
相反,胃溃疡患者主要表现为餐后腹痛,还有恶心、呕吐、体重减轻等症状。
胃溃疡有时会引起幽门处组织瘢痕和水肿,可延及小肠而使食物难以从胃中排出。这种梗阻可能在进食后引起腹胀、恶心和呕吐。
│疼痛的周期性
每年春秋季节变化时易发病。典型的溃疡在愈合后往往会反复发作。因此,疼痛可能出现数天或数周,然后减弱或消失,然后当溃疡再次出现时疼痛又会出现。
★ 较少的情况下,可能引起一些其他症状
消化性溃疡除中上腹疼痛外,尚可有唾液分泌增多、烧心、反胃、嗳酸、嗳气、恶心、呕吐等其他胃肠道症状。
以及一些严重的症状,包括:
•吐血,可能是鲜血或暗红色的血液
•深色便血或者黑便或柏油样便
•呼吸困难,感到头晕
此外可有失眠等神经症状的表现,或有缓脉、多汗等植物神经紊乱的症状。
↓
拓展:特殊类型溃疡的症状
一些特殊类型溃疡没有典型溃疡的疼痛特点,缺乏疼痛的节律性。
无症状性溃疡
约15%~35%消化性溃疡患者可无任何症状,可见于任何年龄,但以老年人最为多见。维持治疗时复发的溃疡有半数以上无症状,非甾体抗炎药诱发的溃疡有30%~40%无症状。
老年人消化性溃疡
表现多不典型,很多患者无明显症状,疼痛也多无规律,食欲缺乏、恶心呕吐、贫血、体重减轻等症状比较突出。胃体中上部的高位溃疡和胃巨大溃疡多见。
幽门管溃疡
常缺乏典型溃疡的节律性疼痛,以餐后上腹痛多见,对抗酸剂的反应差,易出现呕吐等幽门梗阻症状,穿孔、出血等并发症也较多见。
十二指肠球后溃疡
多具有十二指肠溃疡的临床特点,但夜间疼痛和背部放射痛更多见,对药物治疗的反应稍差,比较容易并发出血。
↓
拓展:胃粘膜及胃酸的分泌
胃粘膜每天分泌1.2至1.5升胃液。胃液使食物颗粒可溶,启动消化(特别是蛋白质),并将胃内容物转化为称为食糜的半液体物质,从而为在小肠中进一步消化做好准备。
胃液是水、盐酸、电解质(钠、钾、钙、磷酸盐、硫酸盐和碳酸氢盐)和有机物质(粘液、胃蛋白酶和蛋白质)的可变混合物。胃酸由于含有盐酸而呈高酸性,并且富含酶。
与胃腔接壤的上皮细胞表面上的膜保护胃壁免受消化液的影响。这种膜富含脂蛋白,可以抵抗酸的攻击。一些哺乳动物(例如小牛)的胃液含有凝乳酶 ,它使乳蛋白凝结,从而将它们从溶液中取出,使它们更容易受到蛋白水解酶的作用。
胃分泌过程可分为三个阶段(头期、胃期和肠期),这取决于主要的胃粘膜分泌胃液的机制。胃分泌的阶段重叠,并且存在神经和体液通路之间的相互关系和某些相互依赖性。
胃分泌的头期是对感官(即味觉、嗅觉、视觉和声音)接收到的刺激做出反应而发生的。胃分泌的这一阶段完全是反射性的,由迷走神经(第十颅神经)介导。胃液是响应迷走神经刺激而分泌的,直接通过电脉冲或间接通过感官接收到的刺激。
大多数消化性溃疡可以愈合而无并发症。但是,在某些情况下,消化性溃疡会出现可能危及生命的并发症,如出血、穿孔、胃出口梗阻和胃恶性肿瘤(腺癌和MALT淋巴瘤)。
│出血
出血是溃疡最常见的并发症,据报道,约15-20%的消化性溃疡患者会发生出血。甚至出血时患者不感到疼痛。
呕吐鲜红色血液或看起来像咖啡渣的部分消化道血液的红棕色凝块、排出黑色柏油样大便或显而易见的血便都可能是出血性溃疡的症状,需要注意有时粪便中的少量血液可能不是很明显。
若这类出血持续,可导致患者贫血,使人虚弱,并且当患者站立、出汗、口渴和昏厥时血压下降。
如果未发现出血源且出血量又不大,治疗方法包括服用可抑制酸分泌的药物,如组胺-2(H2)受体阻滞剂或质子泵抑制剂。患者通常还接受静脉输液,并禁食,使消化道可以休息。如果这些措施均无效,可能需要手术。
│穿孔
穿孔是消化性溃疡第二常见的并发症,发生在2-10%的患者中,可表现为突然剧烈腹痛并伴有血流动力学不稳定或休克。
十二指肠正面的溃疡,或者较少出现的胃溃疡,可穿过肌层,形成自由进出腹腔的开口(穿孔),并累及邻近的器官,如肝或胰腺。这会引起剧烈的持续性刺痛,并且在累及部位以外的其他身体部位也会感受到疼痛。
患者可能会感觉单肩或双肩疼痛。深呼吸和改变体位会加重疼痛,所以患者尽量躺着不动。触诊腹部,有触痛,深压后再突然放手时疼痛会加重(医师称为反跳痛)。
│梗阻
溃疡周围炎性组织肿胀或反复发作引起的瘢痕能使胃的出口或十二指肠变狭窄。发生这种梗阻的患者进食后会异常饱胀、胀气和缺乏食欲,可反复呕吐,通常会吐出数小时前摄入的大量食物。
注:经常呕吐会引起体重下降、脱水和电解质失衡。
在大多数患者中,使用药物治疗溃疡和肿胀可缓解梗阻,但瘢痕形成引起的重度梗阻需要实施内镜下扩张或外科手术。
│癌症
长期存在的消化性溃疡有时可能发展为恶性肿瘤,研究发现,因幽门螺杆菌导致溃疡的患者在余生患胃癌的风险升高了3~6倍。
而其他原因所致的溃疡,以及十二指肠溃疡与癌症的关联相对较弱。
溃疡形成过程是由于胃和十二指肠的保护性粘膜内层受损而发生的。消化性溃疡的主要危险因素是幽门螺杆菌感染和非甾体抗炎药的使用,已知幽门螺杆菌感染以及使用非甾体抗炎药和阿司匹林会损害粘膜内层。
注:但并非所有感染幽门螺杆菌或服用非甾体抗炎药的个体都会出现消化性溃疡。
世界上几乎一半的人口感染了幽门螺杆菌。该微生物通常在儿童时期获得,并持续存在直至接受治疗。
✦ 幽门螺杆菌的毒力因子损害胃稳态
幽门螺杆菌的各种毒力因子与损害胃稳态有关。其中,VacA是幽门螺杆菌致病性的决定蛋白,其基因几乎存在于所有细菌菌株中。VacA促进胃上皮细胞细胞质中酸性空泡的形成。因此,线粒体、细胞质膜和内膜结构的完整性不稳定,导致细胞崩溃。
此外,该蛋白还可能通过其对T细胞和抗原呈递细胞的活性促进免疫反应的激活和抑制,诱导免疫耐受和持续的幽门螺杆菌感染。这种毒力因子产生的一系列变化会加剧胃炎以及溃疡和癌症的发展。
✦ 导致黏膜炎症,增加溃疡和胃癌的概率
细菌蛋白DupA似乎为细菌提供了更高的耐酸性,并且还可能促进胃窦粘膜中IL-8的产生增加。IL-8水平升高导致粘膜炎症和多形核白细胞浸润,从而导致胃炎和十二指肠溃疡的出现。
注:DupA阳性幽门螺杆菌菌株与十二指肠溃疡之间的关系已在亚洲国家观察到,但在西方人群中却没有观察到。
OipA是另一种外膜蛋白,通过诱导IL-8产生增强,从而促进粘附并增加炎症。OipA与消化性溃疡和胃癌的增加之间的存在一定的关系。
此外,OipA可能与β-连环蛋白信号传导的变化、细胞增殖和细胞间连接的减少有关。
✦ 产生活性氧导致细胞坏死
谷氨酰转移酶(GGT)是一种N末端亲核水解酶,也可由幽门螺杆菌产生,催化谷氨酰胺转化为谷氨酸和氨,以及谷胱甘肽水解为谷氨酸和半胱氨酰甘氨酸。它的活性会导致活性氧的产生,它会诱导细胞周期停滞、细胞凋亡和坏死。
此外,研究表明该酶可抑制T细胞增殖和树突状细胞分化。与其他胃十二指肠疾病患者相比,消化性溃疡患者的GGT活性更高。
非甾体抗炎药广泛用于多种病症,有助于减轻疼痛和炎症;然而,许多使用者会出现胃肠道副作用,大约25%的使用者会患上消化性溃疡病。阿司匹林使用者患消化性溃疡的可能性是一般人群的两倍。
此外使用者也可能出现较轻程度的局部损伤,表现为粘膜出血和糜烂,被称为非甾体抗炎药胃病。这些多发性小糜烂通常位于胃窦,但也可能出现在体内。
✦ 导致肠道完整性降低、引发黏膜损伤
非甾体抗炎药通过多种机制引起粘膜损伤。大多数非甾体抗炎药是弱酸,会破坏粘液磷脂,导致线粒体氧化磷酸化解偶联,从而引发粘膜损伤。
当暴露于酸性胃液(pH2)时,非甾体抗炎药会质子化并穿过脂质膜进入上皮细胞(pH7.4),在那里它们电离并释放H+。
而在上皮细胞内,非甾体抗炎药不能穿过脂质膜,并被困在上皮细胞中,导致氧化磷酸化解偶联、线粒体能量产生减少、细胞通透性增加和完整性降低。
✦ 抑制前列腺素的合成,减少黏膜血流量
非甾体抗炎药引起粘膜损伤的另一个主要机制是抑制环氧化酶-1(COX-1),它负责前列腺素的合成。前列腺素在胃肠道保护性粘膜(包括胃粘膜和小肠粘膜)的发育中起着至关重要的作用。
前列腺素增加碳酸氢根和粘液的分泌,增加粘膜血流量,并抑制细胞增殖以维持粘膜屏障。反复使用非甾体抗炎药会导致前列腺素显著且持续减少,从而导致粘膜损伤。
阿司匹林乙酰化环氧合酶并不可逆地抑制该酶,而非甾体抗炎药则以浓度依赖性方式可逆地抑制该酶。在这些病理生理反应中,血流量减少被认为是非甾体抗炎药引起的损伤。
它被认为是十二指肠溃疡发生的主要诱发因素之一。十二指肠溃疡的其他继发原因可能通过不同的潜在机制起作用。然而,最终的结果通常是复发性粘膜损伤,使组织容易溃疡或粘膜暴露的酸量增加,进而导致组织损伤。
拓展:使用COX-2特异性非甾体抗炎药可能对胃肠道更安全
环氧化酶(COX)存在两种亚型:COX-1主要负责胃肠道中的前列腺素合成,而COX-2负责炎症部位的前列腺素合成。
非甾体抗炎药(例如布洛芬、萘普生、阿司匹林和吲哚美辛)可抑制COX-1和COX-2,属于非选择性药物。
COX-2特异性非甾体抗炎药(如塞来昔布或罗非考昔)可抑制COX-2,而不抑制COX-1,这使得它们在胃肠道中可能更安全。
对服用COX-2抑制剂的患者进行的内窥镜研究表明,与传统非甾体抗炎药的20-40%发生率相比,溃疡发生率降低约3-5%。然而,COX-2选择性非甾体抗炎药已被证明会增加患心脏病的风险。
除了幽门螺杆菌感染和使用非甾体抗炎药之外,还有一些风险因素也会导致患消化性溃疡的概率增加,让我们一起来了解下。
✦ 吸烟
吸烟者消化性溃疡的发生率高于不吸烟者。
尼古丁会增加胃酸分泌并减少胃和十二指肠的粘膜血流量,而缺血会降低粘膜的抵抗力。鉴于吸烟者的碳氧血红蛋白水平较高,一氧化碳可能在粘膜缺血中发挥进一步的作用。
吸烟还会妨碍溃疡愈合、促进溃疡复发、增加溃疡并发症的发生率。
✦ 饮酒及高盐饮食
当快速接触高浓度的乙醇时,会对胃上皮造成显著损伤,导致粘膜深层坏死,微血管损伤,充血、通透性增加和粘膜内出血。除了其局部刺激性外,中等到高剂量乙醇已被证明会减慢胃排空。
注:酒、浓茶、咖啡等饮品可刺激胃酸分泌,可能与消化性溃疡的发生有关。
高浓度盐可损伤胃黏膜,因此高盐饮食可能会增加患消化性溃疡的危险性。
✦ 应激和焦虑
长期精神紧张、焦虑或情绪波动的人更易患消化性溃疡。
重大手术,如烧伤、颅脑手术、 Whipple手术等术后常常发生溃疡。十二指肠溃疡愈合后,精神应激可引起溃疡复发或者发生并发症。
注:Whipple手术又称惠普尔手术,是胰、十二指肠切除术
✦遗传因素和年龄
家族史中有消化性溃疡的人,其患病风险可能较高。年龄增长可能也会增加溃疡的风险,部分原因是黏膜修复能力下降。
注:胃溃疡通常发生在40岁以上的患者,十二指肠溃疡的发病高峰在60岁左右。
✦分泌过多状态
虽然不常见,但某些分泌过多状态会导致消化性溃疡,包括囊性纤维化、胃泌素瘤、I型多发性内分泌肿瘤(MEN-1)、系统性肥大囊肿、短肠综合征、甲状旁腺功能亢进、嗜碱性白血病和胃窦G细胞增生。
✦其他因素
以下因素也可能与消化性溃疡有关:局部辐射导致粘膜损伤;血管收缩剂,例如可卡因;萎缩性胃炎、类固醇、维生素缺乏、由 Epstein-Barr 病毒、巨细胞病毒、念珠菌和单纯疱疹病毒引起的感染;佐林格-埃里森综合征、多发性内分泌肿瘤综合征和甲状旁腺功能亢进症等。
临床研究还发现,睡眠质量差的患者消化性溃疡复发率较高,2型糖尿病相关血管病可能会损害粘膜完整性并导致更严重的溃疡。
消化性溃疡是一种多原因疾病,除了上面的影响因素外,研究发现胃肠道微生物与消化性溃疡之间也有着千丝万缕的关系。
• 消化性溃疡患者胃菌群多样性降低
研究发现消化性溃疡患者胃菌群多样性降低。不同病理阶段的消化性溃疡患者呈现出各自独特的菌群,且菌群表型存在显著差异。
在慢性非萎缩性胃炎患者的菌群中发现了Coprococcus_2, Phenylobacterium, CandidatusHepatoplasma。
粘膜糜烂的代表菌群有uncultured_bacterium_c_Subgroup_6, Sphingomonadaceae,Xanthobacteraceae和uncultured_bacterium_f_Xanthobacteraceae。
消化性溃疡的特征菌群包括Ruminococcus_2, Agathobacter, Alistipes, Helicobacter, Bacteroides和Faecalibacterium。
临床研究发现,慢性胃炎患者的α多样性指数显著高于十二指肠溃疡患者。另一项临床队列研究发现,胃癌患者的微生物群多样性低于慢性胃炎患者。这表明,我们胃部菌群的丰度和多样性可能与宿主的健康呈正相关,而溃疡的发生会破坏胃部原有的微生态平衡,降低胃部菌群的多样性。
• 菌群宿主调节嘌呤和硫代谢
Agathobacter菌、半胱氨酸甘氨酸和焦磷酸盐具有显著相关性,从而调节谷胱甘肽代谢和氧化磷酸化的代谢水平,并参与消化性溃疡的进展。
半胱氨酸甘氨酸作为放线菌氧化磷酸化的重要分子参与能量过程,这意味着消化性溃疡患者胃粘膜上皮细胞的损伤修复过程需要能量,并通过相关途径调节相关的能量代谢。
研究还发现Phenylobacterium, Ruminococcus_2和硫酸盐具有相关性,表明菌群调节宿主嘌呤和硫代谢,这在消化性溃疡的发病机制中很重要。
在认识到幽门螺杆菌感染和广泛使用非甾体抗炎药之前,消化性溃疡主要归因于分泌过多的酸性环境,加上饮食因素或压力。然而,人们越来越认识到消化性溃疡的病因不仅仅限于胃中的幽门螺杆菌感染。
消化性溃疡的发生和进展是多种因素相互作用的结果,包括不同幽门螺杆菌毒力蛋白的存在、随之而来的人体免疫反应以及胃肠道微生物群的失衡。
肠道内的细菌在消化性溃疡发展中的作用也值得注意。研究发现了肠道微生物群与消化性溃疡之间的多重联系。特定细菌特征丰度在调节不同消化性溃疡类型易感性方面的可能存在因果关系。
• 促进紧密连接蛋白表达,增强屏障功能
肠道菌群发挥的关键作用之一涉及短链脂肪酸的合成,它可以通过能量调节、肠粘膜屏障、免疫调节以及诱导肿瘤细胞分化和凋亡来直接调节宿主健康。
短链脂肪酸可以促进肠道内紧密连接蛋白如claudin、occludin、ZOs等的表达,降低肠道通透性,促进肠粘膜细胞增殖,改善肠道机械屏障功能,这有助于降低消化性溃疡的发病风险。
研究人员发现副拟杆菌(Parabacteroides)可以在胃肠道中产生一种名为鼠李糖的分子,以促进小鼠胃肠粘膜屏障的修复和维护。这表明副拟杆菌可能有益于胃肠道健康。
• 多种肠道菌群潜在保护消化性溃疡发生
霍氏大肠杆菌(E.hallii)是肠道中高产丁酸盐的生产者,对维持肠道代谢平衡有显著贡献。在老龄人群中,人们注意到霍氏大肠杆菌的丰度减少,同时伴随着短链脂肪酸产量的减少和肠道炎症的增加,同研究表明其与食管溃疡(OESU)存在负相关。
瘤胃梭菌(Ruminiclostridium)是一种常见的厌氧肠道细菌,在多糖降解和短链脂肪酸产生中发挥着关键作用,影响肠道蠕动、肠道健康和免疫调节。此外,Ruminiclostridium 9还能抑制其他有害细菌的生长,这对于保持肠道微生物群平衡至关重要。
研究证明了它与胃溃疡或十二指肠溃疡之间的负因果关系,从而强调了Ruminiclostridium 9在消化性溃疡发展过程中的潜在保护作用。
• 一些菌属也会导致消化性溃疡风险升高
此外,某些菌属的成员与炎症介质、肠毒素和其他与胃肠道疾病发生和发展相关有害物质的产生有关。
研究发现Ruminococcaceae UCG013与食管溃疡呈正相关,而Lachnospiraceae UCG004与胃溃疡和十二指肠溃疡呈正相关,表明它们作为危险因素的潜在作用。
• 其他菌群与消化性溃疡的关联
C. sensu stricto是一种有益的肠道细菌,具有许多重要的生理和代谢功能,例如参与葡萄糖和乳糖的代谢以及促进生物素和维生素K的合成。C.sensu stricto还可以促进肠粘膜屏障的完整性,调节肠道免疫反应,减轻肠道炎症。研究分析证实了其保护作用,揭示了C. sensu stricto 1和十二指肠溃疡之间的负相关关系。
相反,链状杆菌属(Catenibacterium)与十二指肠溃疡呈正相关。链状杆菌是一种革兰氏阳性细菌,在胃肠道疾病中发挥着不同的作用。例如,某些菌株与炎症性肠病的发生和发展有关,其中肠毒素等有害物质会破坏肠粘膜屏障并加剧炎症反应。
研究结果表明嗜胆菌属(Bilophila)是胃空肠溃疡的潜在危险因素,而胃空肠溃疡过去主要与代谢性疾病相关。嗜胆菌属的一些成员可能参与了胃肠道炎症的发生和发展。其中一些菌株可以产生有害物质,例如硫化氢,破坏粘膜屏障并增加炎症反应。
大胆推测:肠道微生物对消化性溃疡有重要影响
不同位置的溃疡相关细菌属的差异强调了解剖位置和生理功能的潜在影响。有趣的是,具有重叠部位的溃疡,例如胃溃疡和十二指肠溃疡,表现出相似的细菌菌群和关联性。
重要的是,这些发现促使人们探索溃疡发展中重叠菌群的病理机制。总体而言,对肠道细菌属进行的基于基因的分析揭示了与不同位置的消化性溃疡相关的特定属,并解释了它们之间的多重相关性。
这些发现支持肠道微生物群对消化性溃疡发展的影响,并强调了特定细菌属与特定位点消化性溃疡之间的假定关联。最终,这些发现对消化性溃疡患者的临床管理产生了宝贵的影响。
消化性溃疡严重影响着患者的生活质量与健康,目前针对消化性溃疡的治疗存在一些传统方法和具有治疗前景的新兴方法,让我们一起来了解下。
消化道溃疡的治疗目的在于去除病因、消除症状、促进溃疡愈合、预防溃疡复发和避兔并发症的出现,通常治疗包括消除幽门螺杆菌、停止或减少服用非甾体抗炎药、服用促进溃疡愈合的药物。
然而消化性溃疡的常规治疗,例如质子泵抑制剂和组胺2(H2)受体拮抗剂,已被证明存在不良反应。值得注意的是,研究发现一些天然化合物、部分益生菌可以通过不同的机制减少肠道菌群的变化和失衡,从而用于治疗或预防消化性溃疡,同时减少治疗引起的一些不良反应。
主要病理生理机制和抗溃疡治疗的作用部位
Kuna L,et al.J Clin Med.2019
• 使用抗生素治疗幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌感染是溃疡的主要病因之一,对于幽门螺杆菌相关的消化性溃疡,根除即可导致溃疡愈合并防止进一步的粘膜损伤。
采用两种抗生素联合次水杨酸铋与一种质子泵抑制剂的方法(称为四联疗法)可治疗幽门螺杆菌感染。
也可使用数种不同的抗生素,包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑和四环素。或联用两种抗生素和质子泵抑制剂但无次水杨酸铋(称为三联疗法)。
然而随着全球范围内幽门螺杆菌对抗生素(克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星)的耐药性上升,治疗变得更加困难。许多国家三联疗法的疗效已降至70%以下。
• 避免使用非甾体抗炎药
对于有大量使用非甾体抗炎药史的患者,第一步是建议患者避免使用非甾体抗炎药,因为这不仅是可能的病因,而且也是导致症状恶化的原因。
或者用非甾体抗炎药与质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂或米索前列醇联合治疗;使用COX-2选择性非甾体抗炎药;非甾体抗炎药与胃保护剂的组合来替代单一的非甾体抗炎药。
• 中和胃酸或减少胃酸分泌
抑酸药物可阻断胃酸的生成。最常用的抑酸药物包括质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂。与H2受体拮抗剂相比,质子泵抑制剂可在更短的时间内达到更高的溃疡愈合率,因此常作为溃疡治疗的首选药物。
抗酸药,例如含碳酸钙的液体或片剂,可中和胃酸,但不会阻断其生成。
注:无论什么病因,中和胃酸或减少胃酸分泌的药物均可促进溃疡愈合。大多数患者的治疗需持续4~8周。同时还鼓励戒烟和戒酒,因为这些也可能加剧症状,清淡饮食在溃疡病治疗上也有一定作用。
Kuna L,et al.J Clin Med.2019
除了传统的治疗方法外,研究发现益生菌可以增强幽门螺杆菌根除的效果,一些天然化合物例如类黄酮也显示出对消化性溃疡具有良好的预防和治疗潜力。
研究表明,益生菌可以通过不同的机制减少肠道菌群的变化和失衡,从而增强幽门螺杆菌根除治疗的疗效,同时减少根除治疗引起的不良反应。
• 产生短链脂肪酸和细菌素抑制幽门螺杆菌
研究表明,益生菌及其代谢产物可以抑制或杀死幽门螺杆菌。益生菌抑制幽门螺杆菌生长的物质主要包括短链脂肪酸和细菌素。
短链脂肪酸,如乙酸、丙酸、丁酸,是由益生菌代谢碳水化合物产生的。它们通过减弱脲酶活性、降低胃内pH值、改变幽门螺杆菌的形态来抑制幽门螺杆菌在胃粘膜中的定植和生长。
细菌素是细菌产生的一种杀菌或抑菌物质。研究发现,L.formus,L.roche, 粪肠球菌(Enterococcus faecalis), 枯草芽孢杆菌(B.subtilis)和双歧杆菌 (Bifidobacterium)等均可释放具有抗幽门螺杆菌活性的细菌素。
例如乳酸链球菌素、Amicoumacin A、罗伊氏菌素(Reuterin)。乳酸链球菌素在柠檬酸的配合下,可以杀死幽门螺杆菌,与大多数细菌素类似。此外,益生菌还能产生具有广谱抗菌作用的物质,例如过氧化氢,可以抵抗幽门螺杆菌感染。
• 竞争结合位点减少幽门螺杆菌粘附
研究人员研究了乳杆菌对幽门螺杆菌粘附于胃腺癌细胞的影响,通过尿素酶试验检测了幽门螺杆菌附着于胃腺腺癌细胞——AGS和MKN45细胞的数量,发现活的和死的乳酸杆菌都能大量粘附于AGS细胞和MKN4细胞,显著降低了幽门螺杆杆菌的粘附密度,尽管死细菌的抑制能力低于活细菌。
乳杆菌(Lactobacillus)可以与多种病原菌受体结合,抑制病原菌与胃粘膜上皮细胞的粘附。据推测,乳杆菌对受体位点的非特异性阻断可能是其抑制幽门螺杆菌的机制。
研究表明,罗伊氏乳杆菌和幽门螺杆菌具有共同的糖脂特异性,能够分泌粘附因子,通过与胃粘膜上皮细胞的结合位点结合,竞争性抑制幽门螺杆菌的粘附。
• 抑制幽门螺杆菌感染的炎症反应
益生菌可以在胃肠道黏膜中产生细胞免疫反应,特别是刺激黏膜固有层CD4+和CD8+细胞的活化和增殖,增加分泌型免疫球蛋白A的产生,降低肠道通透性,促进上皮细胞增殖,加速黏膜修复的再生,以及加强粘膜屏障的作用。
幽门螺杆菌刺激胃上皮细胞分泌IL-8,介导最初的细胞因子反应,并导致中性粒细胞和单核细胞迁移到粘膜。一些益生菌已被证明可以抑制CagA蛋白的表达,并减少幽门螺杆菌诱导的胃粘膜上皮细胞分泌IL-8,从而抑制炎症反应。
除了IL-8,幽门螺杆菌感染还可以刺激上皮细胞产生许多其他炎症介质,如肿瘤坏死因子α、诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶-2,而益生菌通过增加细胞因子信号转导抑制剂的表达来阻断NF-κB信号通路的核转运,激活转录激活剂和失活janus激酶(JAK)以上调细胞因子信号转导抑制剂2(SOCS2)或SOCS3的表达并激活信号转导剂和转录激活剂1(STAT-1)和STAT-3失活蛋白酪氨酸激酶2(JAK2),从而抑制幽门螺杆菌感染引起的炎症反应并抑制炎症。
• 加强粘膜屏障,防止幽门螺杆菌定植
益生菌可以间接促进胃粘膜通透性的恢复,维持粘膜的完整性,防止幽门螺杆菌等病原菌的侵袭,强化粘膜屏障。益生菌与粘膜上皮细胞紧密相互作用,占据粘膜表面,提高上皮细胞的防御能力,从而形成生物屏障。
益生菌的代谢产物,包括小分子酸、过氧化氢和细菌素等活性物质,可以杀死幽门螺杆菌等病原菌,并阻止病原菌和机会病原体的定植和侵袭,形成化学屏障。
• 减少不良反应,提高患者依从性
益生菌制剂可以减轻抗生素引起的味觉障碍、腹泻、恶心、腹痛、便秘等不良反应,显著提高患者幽门螺杆菌根除治疗的依从性,从而提高幽门螺杆菌根除率。
需要注意的是,此前的研究表明,益生菌制剂存在全身感染的风险,长期使用枯草芽孢杆菌有发生胆管炎的风险。
此外,可能会引起易感个体的过度免疫刺激,使用酿酒酵母和布拉氏酵母会提高长期使用抗生素或静脉插管有害代谢活动的患者发生真菌血症的风险。
对于基础疾病严重、免疫力低下、长期使用抗生素、中心静脉置管的患者,临床应用益生菌应慎重考虑。
已知许多治疗溃疡的药剂,例如质子泵抑制剂、抗酸剂、抗微生物剂、H2受体拮抗剂、硫糖铝,并不完全有效,并且会产生许多副作用,例如阳痿、心律失常、过敏和男性乳房发育症等。
在过去几年中,人们对使用天然化合物越来越感兴趣,特别是那些由植物生产的产品。通过筛选不同植物提取物来研究新的药理活性剂,发现了具有胃保护活性的有效且安全的药物。特别是,以抗氧化能力为主要机制的植物被用作治疗溃疡病。
植物通过产生各种次生代谢物(称为植物化学成分)的能力而获得了治疗特性。因此,许多植物使用这些植物化学物质作为对抗病原体的保护机制。
Kuna L,et al.J Clin Med.2019
★ 黄酮类化合物的抗溃疡作用
例如黄酮类化合物可以通过多种机制发挥抗溃疡作用。我们将其简要概况为以下几点:
•黄酮类化合物可以通过抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌来发挥抗溃疡作用;
•黄酮类化合物通过调节前列腺素水平发挥胃细胞保护活性;
•黄酮类化合物不仅可以直接清除活性氧,还可以保护和激活抗氧化酶,从而防止消化性溃疡的氧化损伤;
•黄酮类化合物具有抗幽门螺杆菌活性,可促进消化性溃疡愈合;
•黄酮类化合物通过MAPK/P65通路降低炎症细胞因子水平,在抑制炎症的发生和发展中发挥关键作用;
•黄酮类化合物还通过调节氨基酸代谢、胃肠运动活动或其他因素来预防或治疗消化性溃疡。
Zhang W,et al.Molecules.2020
需要注意的是,消化性溃疡完全治愈可能比较困难,提前做好预防非常关键。
• 建议联合用药
为了预防使用非甾体抗炎药的患者发生消化性溃疡,建议在必要的时候使用非甾体抗炎药与质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂或米索前列醇联合治疗,能有效减少溃疡的发生。
• 避免幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌感染会带来许多健康危害,六分之一接触幽门螺杆菌的患者会出现溃疡,并且幽门螺杆菌的感染率非常高。
可以采取一些措施保护自己免受幽门螺杆菌感染,比如经常用肥皂和水洗手,并吃完全煮熟的食物,使用公筷等。
• 补充益生菌
一些益生菌(例如干酪乳杆菌)除了可以减少根除治疗的副作用外,还能干扰幽门螺杆菌对上皮细胞的粘附,减轻幽门螺杆菌引起的胃炎并抑制幽门螺杆菌在人体中的生长。
• 高纤维饮食
哈佛大学公共卫生学院的一项大型队列研究发现,高纤维饮食与降低十二指肠溃疡的风险有关。在6年期间,与纤维摄入量最低的人相比,纤维摄入量高的人风险降低了45%。
可溶性纤维的食物来源(存在于燕麦、豆类、大麦和某些水果和蔬菜中)尤其具有保护作用,使食用其的人群患消化性溃疡风险降低。
• 避免刺激性食物和饥饿
合理的饮食习惯对预防消化性溃疡很重要。建议避免或限制摄入刺激性食物和饮料,如辛辣食物、咖啡、浓茶、酸性食物等。适当控制饮食,分多次进食,避免过度饥饿或饱食。
• 内源性一氧化氮可能也有助于预防溃疡
一氧化氮曾被认为是一种有害气体,它在空气中可转化为二氧化氮,损害呼吸道,甚至可引起肺纤维化。近年来,人们普遍认为一氧化氮作为一种生物信号分子,在人体信号转导中发挥着重要作用。
一些研究表明一氧化氮的作用包括调节血管舒张和收缩、参与炎症反应和凝血过程、调节细胞周期等。
在消化性溃疡中,一氧化氮在保持胃粘膜健康方面发挥着重要作用。一氧化氮主要由一氧化氮合酶(NOS)合成,胃肠道中存在三种NOS亚型:神经元型NOS、内皮型NOS和诱导型NOS。
由神经元NOS或内皮NOS组成的NOS通过调节胃粘膜血流、粘液分泌和防御屏障来维持胃肠粘膜完整性,可以作为胃溃疡的保护剂。
然而,诱导型一氧化氮合酶合成的一氧化氮参与炎症反应中的组织损伤。
• 控制应激和焦虑
长期的精神应激和焦虑状态可能对胃黏膜产生不良影响,增加溃疡的风险。因此,学会有效的应对压力和焦虑,保持心理健康对预防溃疡很重要。
消化性溃疡营养补充的目的是防止胃氯化物分泌过多,以减轻胃和十二指肠粘膜的酸痛。此外,营养疗法旨在促进愈合,基于从最初的创伤到受损组织修复的一系列复杂事件。
• 复杂性消化性溃疡患者在溃疡发病后不久就缺乏水溶性维生素
一项前瞻性队列研究中,在3个时间点(入院时、出院时和出院后 3 个月)测量空腹血清水溶性维生素(维生素B1、B2、B6、B12、C和叶酸)和同型半胱氨酸水平。
在参加该研究的20名患者中,分析了在所有3个时间点完成测量的连续10名患者。检查的血清水溶性维生素缺乏的患者比例在入院时高达80%,出院时仍保持在70%。入院和出院时维生素B6缺乏的患者比例(分别为50%和60%,p<0.05)显著高于出院后3个月(10%)。
总之,大多数复杂性消化性溃疡患者在溃疡并发症出现后的疾病早期,可能缺乏一种或多种水溶性维生素。
因此,对于营养是否缺乏的评估对于准备适当的恢复饮食至关重要。
在我们进行相应补充之前,首先最好进行相关的营养评估,找到可能的营养变化并确定适当的干预措施。
营养评估可能涉及到一些重要指标,例如人体测量、生化和临床评估。
人体测量包括体重和身高、BMI,粗略评估不精确。也可以结合全身生物电阻抗、间接量热法、上臂肌肉周长等。
生化测试能够诊断仍处于亚临床阶段的可能的缺陷,其中包括血清白蛋白,它在营养评估中发挥着关键作用,但可能涉及全血检测。还有氮平衡用于评估代谢应激。
肠道菌群检测是非侵入性的无创的检测,提供身体各种营养的检测,以及提供饮食方面的个性化建议。为什么肠道菌群检测可以评估营养?不同的细菌有不同的代谢能力,需要不同的营养物质进行繁殖,通过评估特定营养供给下的偏好菌群比例,即可反映不同营养物质的摄入比例。
消化性溃疡的每日推荐饮食
doi: 10.1590/S0102-67202014000400017
允许的食物、谨慎食用的食物和必须避免的食物
doi: 10.1590/S0102-67202014000400017
维生素B12(钴胺素)
由于长期使用抗酸剂,维生素 B12缺乏在消化性溃疡患者中很常见,导致这种维生素的生物利用度变得困难。维生素B12可由结肠中的肠道微生物合成,但不被吸收。缺乏这种维生素会导致细胞分裂受损和巨幼细胞贫血。
对于维生素 B12的吸收,含有泌酸腺(包括壁细胞)的完整胃体粘膜是必需的。维生素 B12的吸收很复杂,涉及几个不同的步骤,需要胃酸和转运蛋白(称为内因子),两者均由胃泌酸壁细胞产生。
有几种病理状况与胃酸和/或内因子分泌减少有关,其中一些在及时治疗时可能是可逆的,而另一些则由于泌酸粘膜的永久性损伤而大多是不可逆的。
慢性幽门螺杆菌相关性胃炎涉及粘膜,可能会因粘膜炎症及其产物而导致胃壁细胞功能抑制,导致维生素B12消化不良,因为维生素不能从胃中释放出来。幽门螺杆菌感染治愈后,壁细胞功能可能会恢复,维生素 B12吸收也会恢复正常。
据估计,如果不治疗,80-90% 缺乏维生素B12的患者会出现神经系统改变。因此,对于维生素B12缺乏的朋友,建议每天摄入 2.4 微克维生素B12,可以从动物食品中获取,例如牛奶、肉类和鸡蛋。
叶酸
长期使用铝基抗酸剂(Pepsamar®、Gastran®、Alca-Luftal®)的受试者的叶酸吸收可能会受到损害,因为抗酸剂会使空肠的 pH 值变得更加碱性。
在这些情况下,每天需要摄入 400 微克叶酸,可以通过摄入豆类食物(如扁豆和肉类)来补充。
需要强调的是,抗酸剂或抗溃疡药(Lanzol®、Prazol®、Omeoprazol®)降低胃酸会改变蛋白质消化,并影响食物的良好消化。
铁
抗酸剂还会减少铁的吸收,导致缺铁性贫血。胃肠道出血可发生在胃十二指肠溃疡和幽门螺杆菌感染中,并且可能与贫血的发生有关。胃出血是消化性溃疡的主要并发症。
幽门螺杆菌感染也会导致体内铁稳态失衡,因为幽门螺杆菌对铁的需求不断增长。与其他细菌类似,铁对于幽门螺杆菌的生长至关重要。
为了预防甚至治疗缺铁,建议每天摄入45毫克铁,这可以通过摄入肉类来补充,肉类是血红素铁的主要来源。据估计,100克肉相当于1公斤豆类(非血红素铁)。同时饮用含有维生素 C 的果汁可增强饮食中非血红素铁的吸收。
维生素C
维生素 C 缺乏会导致幽门螺杆菌感染,从而导致消化性溃疡。多项研究表明幽门螺杆菌感染与胃液和血浆中维生素 C 水平下降有关。幽门螺杆菌感染损害抗坏血酸稳态,可能与生物利用度降低、维生素C摄入不足、胃酸过少相关。
每天 200 毫克的最佳膳食维生素 C 摄入量对于增加维生素 C 的健康益处至关重要。
维生素A
哈佛大学公共卫生学院的一项大型队列研究发现,摄入高含量维生素A的饮食与较低的溃疡风险相关。相较于摄入最少维生素A的人群,摄入最多维生素A的人群的风险降低了54%。
维生素 A 可以从肉、鱼、蛋、家禽和牛奶等食物中获取。
消化性溃疡疾病仍然是我们社会常见的临床问题,影响着几乎所有年龄段的人。随着年龄的增长,消化性溃疡的患病率不断上升,预计该疾病将继续对医疗保健、卫生经济学和患者生活质量产生巨大的全球影响。
大多数出现消化不良症状的人都应该接受消化性溃疡疾病的检查。必须了解胃酸分泌,以确定胃的哪一部分受到消化性溃疡病因的影响最大。
过去人们一直认为消化性溃疡是由胃酸过多引起的,而治疗的主要方法是抑制胃酸分泌。单纯抑制胃酸会伴随很多不良后果。 胃酸是一种主要的防御机制,可防止许多传染源进入肠道,例如艰难梭菌,因为很少有细菌能够承受胃的低pH值。在胃酸减少或缺乏的情况下,小肠上部的细菌定植程度较高。因此,胃酸过少或胃酸缺乏的人,或使用质子泵抑制剂等抑制胃酸分泌的药物的人,更容易患腹泻病。
此外,胃酸促进蛋白质的消化以及铁、钙、维生素B12的吸收,并且对于抗坏血酸的吸收、分泌和活化也是必需的。到目前为止,幽门螺杆菌一直是消化性溃疡疾病发展的危险因素。这种细菌其临床预后取决于病变部位。幽门螺杆菌相关性胃炎、消化性溃疡以及抗分泌药物和胃手术等多种病理状况可能会干扰胃泌酸粘膜和微量营养素稳态的正常功能。微量营养素缺乏,特别是铁和钴胺素缺乏,如果不及时识别和治疗,可能会导致危及生命的临床后果。
因此在治疗微量营养素缺乏症患者时,应考虑通过胃镜检查加活检对胃十二指肠等同时进行检查。与此同时,可以考虑在服用抑制胃酸药物同时预防性服用维生素B12,叶酸,调节胃肠道微生物群例如服用益生菌等综合方法来治疗溃疡。
此外,多项研究表明,微生物群与消化性溃疡之间存在着复杂的相互作用。这些新的发现将逐步为我们提供一种全新的视角来理解和治疗消化性溃疡。除了传统的胃酸抑制药物,通过调节微生物群的平衡,有助于预防和治疗消化性溃疡,为患者带来更好的康复效果。
注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。
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谷禾健康
宠物猫——伴侣——耐药性
宠物可以为人类的身心健康做出贡献,它们通常与主人生活得很亲密,有时甚至睡一张床。然而,宠物与其主人之间的密切接触所带来的潜在生物安全风险常常被忽视。狗和猫是很受欢迎的宠物,也是人畜共患感染的重要来源。
研究表明,宠物狗和猫可携带多种人类相关病原体和多种多重耐药细菌,包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐β-内酰胺类抗生素的肠杆菌科细菌。
这些耐抗生素微生物可能通过直接接触、体外寄生虫和气溶胶从宠物传给人类。特别是弱势群体,包括免疫功能低下的老年人和婴儿,可能面临更大的风险。
而且,随着宠物数量的不断增加,抗生素使用在宠物临床会诊中的使用也变得更加普遍。抗生素使用不当可能会促进抗生素耐药性。
例如:头孢维星是一种半合成三代长效头孢菌素,用于犬猫的皮下注射,已在动物临床中广泛使用。在体外,头孢维星对犬猫皮肤病、尿路和牙周感染相关的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌(需氧菌和厌氧菌)均有作用。头孢维星对犬猫的临床疗效和安全性在尿路感染、脓肿和伤口感染以及犬莱姆病中得到证实。
但是这种长效抗生素的主要风险之一是发生抗生素的耐药性和造成共生菌群的紊乱。据报道,健康犬在使用头孢维星治疗后,粪大肠埃希菌更容易发生β-内酰胺类的耐药性。其他抗生素对患者肠道菌群和耐药性的潜在不利影响,需要进一步的研究确定。
这些强调了宠物中抗生素耐药性风险不容忽视的事实。
近日,华南农业大学动物科学学院团队发表在《Microbiome》上的一篇研究成果揭示了这方面的影响和给出初步结论。
研究发现:
猫肠道中细菌群落的组成和多样性与人类肠道中的细菌群落存在显著差异。
猫肠道中抗生素抗性基因(ARG)的α和β多样性与人类肠道中存在显著差异,并且猫肠道中ARG的丰度显著高于人类肠道中的丰度。
猫肠道和人类肠道中的核心ARG宿主都是肠杆菌科细菌,并且这些核心ARG宿主与生活环境和人类肠道中的不同细菌之间存在水平基因转移的风险。
水平基因转移(HGT)在细菌中抗生素抗性基因的传播中发挥重要作用。抗生素抗性基因是为细菌提供生存能力并抵抗抗生素作用的基因。HGT允许这些抗性基因在不同细菌物种之间转移,甚至不密切相关的细菌物种。
抗生素抗性基因可以通过多种机制水平转移,包括接合、转化和转导。接合涉及通过细菌细胞之间的物理连接直接转移遗传物质,通常是抗生素抗性基因传播的主要机制。在此过程中,携带抗性基因的质粒可以从供体细菌转移到受体细菌。
抗生素抗性基因的HGT,可以发生在各种环境中,包括医院、农场和自然生态系统。抗生素的过度使用和滥用、细菌群体密度高以及移动遗传元件(例如质粒和转座子)的存在等因素导致 HGT 可能性增加。
通过 HGT 传播抗生素耐药性对细菌感染的治疗提出了重大挑战。它使细菌同时获得对多种抗生素的耐药性,使其难以根除。
可以假设,猫肠道中的这些核心抗生素抗性基因(ARG)宿主可以作为瞬时细菌通过不同途径进入人类肠道,并通过基因转移进一步改变主人肠道的耐药组。
令人担忧的是,本研究确定的核心ARG宿主肠杆菌科细菌,还包括人类肠道常见的病原菌如大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌等致病菌,可能带来更复杂的抗生素耐药性和致病性风险。一起来详细了解一下。
团队从2020 年 8 月从中国广州的 30 只宠物猫和 30 名志愿者采集了共计60份肠道粪便, 选择其中一位猫主人的生活环境采集了养猫环境的样本,包括客厅、餐厅、阳台、小卧室、中卧室、大卧室、猫砂(位于卫生间)等区域菌群,持续采样共计得到35个混合样本生活环境。然后进行宏基因组测序,每个样本获得6~8G的原始数据。
下载、整理综合抗生素耐药性数据库(CARD v3.2.5,card.mcmaster.ca),并使用 DIAMOND 软件(v2.0.15.153)构建 ARG 数据库。从NCBI网站下载了医院环境中的19个宏基因组测序样本,以比较养猫环境和临床环境中的ARG。
通过将数据与 VFDB_setA 数据库(最后更新:2022 年 10 月 7 日)进行比较,确定了 MAG 中的毒力因子(VF),这些 MAG 是猫、人类以及生活环境中肠道中的细菌病原体。
使用 BLAST 工具将宏基因组组装中的重叠群与 ARG、MGE 和 VF 数据库进行比较,以获得 ARG(ARG-like contigs)、移动相关 ARG(ARG-MGEs like contigs)和移动相关 ARG 的丰度。
肠道含有大量的微生物,它们由相对恒定的常驻细菌和从外部环境进入的暂存细菌组成。
常驻菌是肠道菌群的主要组成部分,通过促进宿主的营养、免疫、消化等正常生理功能,与环境和宿主保持动态平衡。暂存细菌是通过接触和气溶胶进入肠道的无害或致病性外来细菌。
正常情况下,常驻菌在肠道内粘附、定殖、繁殖,形成屏障,通过拮抗作用抑制和排斥暂住菌,从而保护肠道稳态和宿主健康。
长期环境暴露重塑肠道微生物群,猫肠道ARG高于人类
通过长时间的暴露,生活或工作环境中的微生物也会塑造肠道菌群,而作为抗生素抗性基因(ARG)重要宿主的微生物组成的变化会导致耐药组的变化。
在这项研究中,研究人员发现猫肠道中菌群的组成和多样性与人类肠道中的细菌群落存在显著差异。猫肠道中ARG丰度显著高于人类肠道中的丰度,包括所有类型的ARG。
携带高风险mcr-1耐药基因的细菌也已从猫和狗身上分离出来。因此,猫肠道中存在的较高的抗生素耐药性风险不容忽视。
mcr-1基因不是一种新病菌变种,是存在于质粒上的一段基因。mcr-1是一种编码耐药蛋白的基因,它使细菌对一种名为”多粘菌素”(colistin)的抗生素产生耐药性。
多粘菌素是一种被广泛使用于治疗严重感染的最后一线抗生素。mcr-1基因的发现引发了对多粘菌素耐药性传播的担忧。
mcr-1基因的传播主要通过水平基因转移的机制进行,特别是通过共轭传递。共轭传递允许细菌通过直接细胞接触来传递质粒,这些质粒携带mcr-1基因和其他抗生素耐药基因。这种传播方式使得细菌能够快速获取多粘菌素耐药性,并在不同的细菌种群中广泛传播。
此外,该研究发现,猫主人肠道中APH(2”-IIa和ACC(6′)-Im抗性基因的丰度明显高于非猫主人。这些耐药基因也是在这些检测的猫中的核心抗药基因。
APH(2”-IIa)和ACC(6′)-Im是两种常见的抗生素耐药基因,它们分别编码着两种不同的酶。
APH(2”-IIa)是一种磷酸化酶,它能够将氨基糖苷类抗生素中的2”-羟基位点磷酸化。这种酶的作用使得抗生素无法有效地结合到细菌的核糖体上,从而降低了抗生素的杀菌效果。APH(2”-IIa)基因的存在使得细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性,如庆大霉素、新霉素等。
ACC(6′)-Im是一种酰基转移酶,它能够在氨基糖苷类抗生素中的6′-氨基位点上转移酰基基团。这个酰基转移的过程会导致抗生素失去其杀菌活性。ACC(6′)-Im基因的存在使得细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性,如卡那霉素、庆大霉素等。
这两种抗生素耐药基因的存在使得细菌能够通过改变抗生素的结合方式或代谢方式来逃避抗生素的杀菌作用,从而导致抗生素治疗的失败。
宠物抗性基因对主人肠道细菌的影响
之前的研究也表明宠物狗与其主人之间的大环内酯类抗性基因具有很强的相关性。且宠物的抗性基因与人类的抗性基因相似。因此,可以假设宠物在一定程度上塑造了主人的肠道耐药细菌。
猫肠道和人类肠道中的核心ARG宿主都是肠杆菌科细菌,并且这些核心ARG宿主与生活环境和人类肠道中的不同细菌之间存在水平基因转移的风险。当然,这些 ARG 及其宿主也有可能在较长时间内附着并定植于人类肠道。
研究表明,长期在农场工作饲养者的肠道微生物组和耐药组可以被重塑。本研究确定的核心ARG宿主肠杆菌科细菌包括了人类肠道常见的耐药细菌如大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌等致病菌,可能带来更复杂的抗生素耐药性和致病性风险。
抗生素抗性基因(ARG)及其宿主在环境中的主要传播途径是通过接触,例如空气和直接接触。
空气是不是宠物影响人类耐药组的重要途径?
由于养猫家庭中存在独特的气味,人们推测猫挥发的抗生素抗性微生物和ARG可能漂浮在养猫环境的空气中。
前期研究也证实环境中的微生物和ARG可以以气溶胶的形式进入人体。不过,该研究结果表明,从猫肠道(粪便)挥发到空气中的微生物和 ARG 极少,这表明空气并不是 ARG 从猫传播给主人的主要途径。
宠物猫活动如何影响人类耐药性?
宠物猫是好奇心旺盛的动物,在其活动范围内几乎会覆盖整个生活空间。因此,该研究收集了生活环境各个区域的地板样本,发现这些区域的ARGs丰度与宠物猫的活动频率呈正相关。研究发现猫肠道、环境和人类肠道之间存在水平基因转移,这使得宠物猫可以通过其在生活环境中的活动影响人类耐药组,并且这种影响大于空气传播的影响。对于猫比较活跃的房间尤其如此。
猫对人类肠道及生活环境的抵抗力形成
由于肠道的稳态调节,从猫和生活环境进入人类肠道的微生物,包括ARG宿主,通常在人类肠道中是短暂的,很少附着和定植于肠道。这从人类肠道样本中的 MGE 丰度高于猫和环境样本,包括噬菌体、整合子和转座子类型。这些MGE在不同微生物中的ARG水平基因转移中发挥重要作用。这表明人类肠道中 ARG 水平基因转移的风险更大。
注:MGE是指移动遗传元件(Mobile Genetic Elements),它们是存在于细菌和其他微生物中的一类基因组片段,具有自主复制和传递的能力。MGE包括质粒(plasmids)、转座子(transposons)、嵌合子(insertion sequences) 和噬菌体 (bacteriophages)等。
肠道样本中的MGE丰度指该样本中检测到的移动遗传元件的数量或相对含量。通过测量MGE的丰度,可以了解肠道微生物群落中移动遗传元件的存在程度和传播情况。
水平基因转移与微生物群落中的ARG传播
MGE在细菌中起着重要的作用,它们可以携带和传递抗生素耐药基因、毒力因子和其他有益或有害的基因。因此,通过评估肠道样本中MGE的丰度,可以提供有关抗生素耐药性和其他重要基因在微生物群落中传播和演化的信息。
水平基因转移是环境细菌耐药性变异的重要影响因素,MGEs解释了废水中高达10.3%的ARG变异;猪肠道中 ARG变异的13.9%,狗肠道中 ARG 变异的13.76 %。
此外,通过ARG 和 MGE 的重叠群,发现猫肠道和人类肠道中移动 ARG(MGE-ARG 样重叠群)的比例分别占总重叠群的 0.576 ± 0.068 ‰ 和 0.590 ± 0.060 ‰,猫粪便、生活环境和人类肠道中的不同微生物之间也发现了水平基因转移。
ARGs 常见于自然环境中,甚至在极端环境中,例如深海和北极永久冻土层。因此,ARG 的存在或 ARG 水平扩散的存在不应被视为高耐药风险。有多种方法可以评估环境的耐药风险。最直接的方法是检测环境中ARG分数的丰度,包括绝对丰度和正常丰度。
一般人们认为环境中 ARG 的丰度越高,抗药性风险就越高。还可以通过结合总 ARG、移动 ARG(MGE-ARG,如重叠群)和与病原菌相关的移动 ARG(MGEs-VFs-ARG,如重叠群)的丰度分析来估计抗药性风险。
在这项研究中,使用这两种方法来评估养猫家庭的耐药组风险,发现养猫和非养猫家庭的 ARGs 丰度没有显着差异。一项有意思的发现是有益细菌双歧杆菌在猫肠道中的丰度明显高于人类肠道中的丰度。而且养猫者肠道中双歧杆菌的丰度显着高于非养猫者。这一证据表明,养猫对于主人肠道有益菌有促进作用。
养猫可以塑造主人肠道和生活环境中的抗药性,但抗药性风险很小。此外,作者也没有找到任何因饲养宠物而导致抗生素耐药性污染的报告。
尽管如此,养猫时清洁很重要。还可以通过调整猫的饮食以及宠物合理使用抗生素来减少ARG,防止ARG富集。
结合本研究初步表明,宠物猫的肠道中抗生素耐药基因(ARG)的丰度显著高于人类肠道。此外,与非养猫者相比,养猫者的肠道中耐药组风险更高,并且生活环境中的ARG丰度与猫的活动频率呈正相关。有趣的是,猫肠道和人类肠道共享相同的核心ARG宿主,即肠杆菌科。
这些发现表明养宠物猫可能对人类肠道中的抗生素耐药性产生影响。然而也发现了一些积极的结果。在猫肠道中,有益菌双歧杆菌的丰度明显高于人类肠道。此外,养猫者的肠道中双歧杆菌的丰度也显着高于非养猫者。这些证据表明,养猫对于可能主人的肠道健康可能具有促进作用。双歧杆菌是一种重要的益生菌,对于维持肠道菌群平衡、增强免疫功能和消化健康至关重要。因此,养猫可能有助于增加人类肠道中有益菌的丰度,提高肠道健康水平。
这样研究结果对于目前养宠物猫的人和相关市场供了一些有趣的见解。人们养猫不仅可以获得宠物的陪伴和快乐,还可能从与猫共享微生物群中的益生菌受益。然而也要认识到养猫可能与抗生素耐药性的传播有关,这需要我们采取措施来合理使用抗生素,清洁卫生,减少耐药性的风险。
未来的研究可以进一步探索养宠物猫与人类肠道微生物群落之间的相互作用,并研究如何最大程度地提高养猫对人类和宠物肠道健康的益处。同时,宠物主人可以关注肠道健康,通过合理的饮食、益生菌补充和定期菌群体检等方式来维护自己和宠物的肠道微生态平衡。
这项研究试验仅对30名志愿者和30只猫进行采样。根据作者描述原本的计划是收集100多个志愿者样本,但COVID-19疫情突然变得严重,一些志愿者不得不退出原计划的研究。尽管研究进展并没有想象中那么顺利,但所获得的结果还是具有重要的参考价值。
参考文献:
Yang Y, Hu X, Cai S, Hu N, Yuan Y, Wu Y, Wang Y, Mi J, Liao X. Pet cats may shape the antibiotic resistome of their owner’s gut and living environment. Microbiome. 2023 Oct 23;11(1):235.
谷禾健康
我们知道,微量营养素在人体健康中发挥着重要作用。然而,在全球范围内,约有3.4亿儿童患有多种微量营养素缺乏症,并伴有高致病性负担和耐多药细菌导致的死亡风险。
这些儿童经常用抗生素治疗营养不良相关疾病。可矛盾的是,由于潜在的微量营养素缺乏,他们的肠道微生物组可能已经为抗生素耐药性做好了准备…
通常,这些缺陷发生在生命早期前1000天,并可能带来即时和终身的健康缺陷。生命早期前1000 天是肠道微生物组成熟的关键时期,扰动会产生直接和长期的后果。
越来越多的研究让人认识到微生物与营养不良之间的密切关联。一些对单一微量营养素缺乏症的动物研究表明,诱导缺乏症后微生物特征发生了改变。例如,锌缺乏的雏鸡变形杆菌和厚壁菌门的丰度增加;妊娠、哺乳和断奶期间的维生素A缺乏症大鼠显示,其幼崽的微生物组成发生了显著变化,特别是厚壁菌门机会性病原体较高。
肠道环境中另一个容易被遗忘的元素是肠道抗性基因组(resistome),它是广泛表达于肠道微生物群栖息地内的共生菌和致病菌中的抗生素耐药基因(ARGs)和机制的完整集合。随着共生菌群的形成,抵抗基因组在婴儿期更加丰富,并在头几个月内高度动态变化。
抗生素耐药性可以是内在的,也可以是后天的。2019年的一份最新报告估计,5岁以下儿童中每5个死亡案例中就有1个是由于耐药细菌引起的。对营养不良微生物群组的理解仍然不完整,干预和治疗策略也可能被误导。
来自不列颠哥伦比亚大学的研究人员使用最近开发的小鼠模型,研究了多种微量营养素缺乏症,即维生素A、B12、叶酸、铁和锌,这是最常见的缺乏症,对成熟的肠道微生物组、结构和耐药性的影响。研究人员发现微量营养素缺乏会显著改变肠道菌群、真菌群、病毒组的组成,并且提供了以前未知的关于微量营养素如何塑造发育中的肠道抗性基因组的数据。
近日其研究成果发表在《Nature Microbiology》上,这为早期微量营养素缺乏症的长远后果提供了重要的见解。解决微量营养素缺乏问题,不仅仅是克服营养不良,也可能是抗击全球抗生素耐药性祸害的关键一步。我们一起来详细了解一下。
断奶C57BL/6N雄性小鼠接受等热量实验对照或多种微量营养素缺乏(即低锌、叶酸、铁、维生素A和B12)饮食28天。正如预期的那样,实验结束时,低微量营养素(LM)饮食的小鼠体重增加较少,发育迟缓和贫血。这里用鸟枪法宏基因组测序来表征饮食治疗前后的肠道微生物组。
第28天,在LM小鼠中观察到变形菌门、肠杆菌门和Tannerellaceae科的扩增,而CON组的厚壁菌门和丹毒科扩增。LM小鼠中,下列菌群的相对丰度较高:
而下列菌群丧失:
实验结束时,LM小鼠的α多样性较高(Shannon指数,P = 0.002);
PCA图显示,饮食处理后,两组之间存在明显的差异(p=0.001)
第28天,LM组中下列菌群增加:
下列菌群丰度降低:
LM小鼠中,下列噬菌体丰度更高:
对照小鼠中,下列菌群的丰度更高:
LM组的β多样性与对照在第28天有显著差异(Bray-Curtis,PERMANOVA,P < 0.01)
发现了14种指示细菌:
在真菌组和噬菌体组中,LM小鼠中下列相对丰度显著增加:
在营养不良的儿童中,机会性细菌的扩张(在不利情况下可能引发危害的微生物)是肠道的常见表型。因此,研究人员将模型中的机会性细菌与常见于营养不良儿童中的细菌进行表型比较。
第28天,LM小鼠中总机会性细菌的相对丰度总体增加(P < 0.0001)。11个分类单元中,有7个在第28天LM组的相对丰度显著增加:
有3个在LM组中丰度减少:
在LM的小鼠真菌群落中,观察到Candida dubliniensis 的相对丰度较高(P < 0.019)。
抗生素耐药性,无论是内在的还是后天的,都是由几个关键机制驱动的。
使用综合抗生素耐药性数据库(CARD)对肠道耐药性组进行分析显示,总ARGs的相对丰度增加(P = 1. × 10−5)。
随后的分析表明,抗生素外排和抗生素失活是改变的最常见的内在耐药性机制。
第28天LM组的ARG α多样性显著高于对照组(P = 0.0092)。
基于Bray–Curtis的相异性指标显示,低微量营养素饮食强烈影响了早期肠道抵抗。ARGs的计数显示,绝大多数(73%)ARGs仅在LM第28天组中流行≥30%。
将CARD数据库映射和药物分类分析显示,氟喹诺酮类/大环内酯类/青霉素类抗生素(Q < 0.0001)是LM处理小鼠中最常见的药物耐药机制改变,其次是磷酸酯类(即福氏霉素)(Q < 0.001),以及二氨基嘧啶类/氟喹诺酮类/甘氨环素类/硝呋环酮类/四环素类(Q < 0.001)。
▸ 接下来,研究人员提出是否有药物类别或耐药性机制与任何细菌门或机会性细菌相关?
事实上在LM小鼠中,克雷伯氏菌、嗜血杆菌、埃希氏菌、弯曲杆菌、Phocaeicola vulgatus和几种药物类别之间存在正相关(Q < 0.05)。不出所料,克雷伯菌和大肠杆菌与ARGs药物类别的相关性比其他机会细菌更强。
在个体机会性细菌中,克雷伯菌和弯曲杆菌与外排机制相关,克雷伯菌,志贺菌,弯曲杆菌和埃希氏菌与抗生素失活相关。
肠球菌与外排机制相关,但仅在对照组中。
环境压力源,如营养缺乏,已被证明会触发细菌的压力反应,从而诱导抗生素耐药性机制作为生存策略。矛盾的是,细菌也可以产生活性氧(ROS),在致命压力的存在下自毁。
研究人员研究了LM喂养的小鼠的应激反应机制是否发生了改变,以及它们是否与个体ARGs相关。
事实上,在LM小鼠中发现编码氧化应激和氧化应激反应的基因更丰富,总ARGs与氧化应激之间具有很强的相关性(P = 0.0098)。
具体来说,氧化应激反应与下列之间存在强烈的相关性:
在对照小鼠中,总体氧化应激与嗜血杆菌之间存在强烈的相关性(p<0.05)。
在LM小鼠中,氧化应激反应的调节与克雷伯杆菌、志贺氏菌、弯曲杆菌、大肠杆菌、肠杆菌科菌和变形菌门菌的增加相关。
微量营养素缺乏是一项重要的公共卫生危机,同时也是一个容易忽视的研究领域。该研究基于先前的动物研究,强调了这些微量营养素缺乏如何影响发育中的肠道微生物组。此外还探索了耐药基因组。
低微量营养素 & 肠道微生物组
在低微量营养素饮食28天的小鼠体内,细菌、真菌和病毒/噬菌体粪便种群发生了变化 。由于微量营养素不足的影响,变形菌门细菌和机会性细菌,如克雷伯菌、大肠杆菌、志贺菌、衣原体、肠球菌、弯曲杆菌、肠杆菌、Phocaeicola vulgatus富集。
研究表明,饮食扰动确实会破坏肠道中正在发育的真菌生物群落和病毒组/噬菌体。还观察到LM小鼠体内病毒/噬菌体的富集,这表明了一个不成熟(即婴儿)表型和发育延迟。这一特征可能对细菌适应能力和宿主免疫反应产生影响。
真菌组在早期生命发育阶段受到饮食和其他环境因素的影响,可能对短期和终身健康产生影响。两个实验组的真菌携带量随着群落成熟而增加。然而,在第28天,低微量营养素饮食组的小鼠体内明显增加了致病真菌念珠菌,这是一种常见的侵袭性物种。
这些发现与一个在马拉维队列中的研究结果一致。该研究报道了在无锌情况下给予多微量营养素粉剂(MNP)后,马拉维队列的肠道微生物组中原生动物和真菌群落的增加。埃希氏菌-志贺菌也在12个月大的婴儿中富集,这些婴儿接受了补充或不补充锌的MNP,强调了微量营养素在形成营养不良儿童肠道群落组成中的作用。
低微量营养素 & 抗生素耐药性
抗生素耐药性是一项迫切的全球公共卫生威胁,肠道微生物组是耐药基因(抗性基因组)的重要来源。
一项先前的研究发现,健康婴儿的耐药基因组中存在预测超过30类抗生素耐药性的400多个基因。其中,167个基因对多个抗生素表现出表型耐药性。有趣的是,婴儿的耐药基因组中还包括对婴儿之前未接触过的多种抗生素的耐药性。这进一步强调了内在耐药基因组作为当前和新兴抗生素耐药性的病原库的重要性。
在本次研究中,发现低微量营养素饮食的小鼠中富集了参与内在抗生素耐药性机制的基因,这些基因与机会性细菌的存在具有关联性。例如,与氟喹诺酮和膦酸(如磷霉素)耐药相关的基因得到了富集。这对于常见患有多药耐药细菌引起的菌血症的营养不良儿童来说,具有重要的临床意义。
本次研究提供了重要发现,并强调了微量营养素缺乏与肠道抗药基因组之间的重要联系。这些结果表明,我们对营养不良微生物组的认识还不完整,需要进一步研究成熟的抗药基因组。
低微量营养素 & 肠道微生物组 & 耐药性
此外,还展示了微量营养素缺乏引起了肠道微生物组成的显著变化。这导致了变形菌门的扩增、机会性细菌和真菌病原体的增加,进一步促进了多种内在耐药基因的表达。
尤其是发现了细菌氧化应激与抗药基因组之间的显著相关性。确定了微量营养素缺乏引起的细菌应激在营养不良宿主中显著促进内在抗生素耐药性的作用。因此,未来解决营养不良和抗生素耐药性问题的策略应将内在耐药基因组纳入考虑,并与可持续发展目标(良好健康和福祉)相一致,最大程度造福于相关儿童。
本研究的一个局限性是初步的微生物组特征分析中使用了雄性小鼠(基于先前的研究表明雄性对营养不良比雌性更加敏感),研究人员计划在未来探索雌性小鼠。
另一个潜在的局限性是使用了多种微量营养素;然而,这种设计增强了模型,反映了实际应用中与儿童相符的多种微量营养素的复杂协同作用。一个主要的优势是将测序和生物学评估相结合,用于微生物组和抗生素耐药性的特征化。进一步探索数据集可能揭示共存微量营养素缺乏的功能和微生物动态。
未来可以调查肠道生理学以及抗药基因组在致病感染易感性中的作用。进一步探索真菌耐药基因组和该模型中内在抗真菌性能。然而,抗真菌耐药性数据库(MARDy)是目前唯一经过策划的抗真菌耐药性数据库,但更新不够频繁,限制了它的应用。
目前可用的抗生素耐药性分析数据库往往存在高估基因关联性的倾向。数据库的选择取决于研究人员想要回答的问题类型。
CARD数据库的一个局限性是它基于已发表的基因组数据进行策划,可能对经过深入研究的生物体比对少研究的生物体有偏见。不过它的全面列表、专家的定期更新和机器学习算法支持使其成为该领域中的宝贵工具。
编辑
抗生素耐药性通常归因于抗生素的过度使用和误用,但本研究表明,微量营养素缺乏的“隐性饥饿”是一个重要因素。需要进一步加强对营养不良与抗生素耐药性之间关系的研究,增进我们对这一领域的理解。还需要制定和实施综合性的干预策略,以解决儿童营养不良及其对健康的连锁反应,以及抗生素耐药性的双重挑战。总的来说,该研究为减少抗生素耐药性提供新的视角,为这方面的研究带来新的思路,并在全球范围内推动健康和可持续发展目标的实现。
参考文献:
Littlejohn PT, Metcalfe-Roach A, Cardenas Poire E, Holani R, Bar-Yoseph H, Fan YM, Woodward SE, Finlay BB. Multiple micronutrient deficiencies in early life cause multi-kingdom alterations in the gut microbiome and intrinsic antibiotic resistance genes in mice. Nat Microbiol. 2023 Nov 16.
谷禾健康
“唉,昨晚又没睡好!”
失眠已经严重影响着一部分人们的生活。失眠后会引起烦躁、白天嗜睡、精力不足、内分泌系统紊乱、认知功能受损、免疫力下降甚至易得心脑血管疾病。
据中国睡眠研究会等机构统计,中国有超3亿人存在睡眠障碍。其中,19—25岁年轻人经常熬夜至零点以后;19—35岁青壮年是睡眠问题高发年龄段。 并且由于当代社会压力增加,失眠率还在不断攀升。
影响睡眠质量的因素有很多:包括人体的生物钟,环境因素如光照、噪音、温度,还有心理状况,饮食状况及疾病状况。而近年来的研究发现体内有一种物质与睡眠紧密相关——它就是褪黑素。
褪黑素于20世纪50年代首次被发现并表征,从那时起,广泛的研究揭示了它的生产、功能和潜在的治疗应用。
褪黑素作为改善睡眠质量和调节昼夜节律紊乱的补充剂已广受欢迎。除了在睡眠调节中的作用外,褪黑素还被发现具有抗氧化、抗炎、免疫调节和神经保护特性。它影响生殖过程、心血管健康、胃肠功能以及其他生理系统。
近年来,褪黑素和肠道微生物群之间的关系已成为一个令人着迷的研究领域。研究表明褪黑素和肠道微生物之间存在双向作用,强调了肠道微生物群对褪黑激素产生和代谢的潜在影响,以及褪黑激素对肠道微生物组成和功能的影响。
褪黑素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)最早于1958年在牛松果体中发现并分离出来,因其能够美白青蛙皮肤,研究人员一开始认为作为一种“美白因子”,并将其命名为“褪黑素”。
后续的研究才证明了其在调节生物节律和睡眠模式中的作用。
注:褪黑素是一种具有3-胺基和5-甲氧基的吲哚胺,因此具有两亲特性(同时具有亲水性和亲脂性)。
褪黑素的化学结构
Minich DM,et al.Nutrients.2022
✦ 色氨酸是合成褪黑素的原料
松果体通常在黑暗环境中产生褪黑素,褪黑素生物合成从色氨酸开始,接着色氨酸转化为血清素(5-羟色胺)。5-羟色胺会经历两个酶促反应:首先,N-乙酰基转移酶进行N-乙酰化,产生N-乙酰-5-羟色胺。
然后,通过羟基吲哚-氧-甲基转移酶的作用,甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移到N-乙酰血清素的5-羟基。N-乙酰基转移酶是褪黑素合成的限制步骤,它具有昼夜节律,夜间活动是日间活动的50到100倍。
褪黑素的生物合成途径
Miranda-Riestra A,et al.Molecules.2022
✦ 其他部位也可以产生褪黑素
值得注意的是,其他组织和器官也会产生褪黑激素,包括视网膜、胃肠道、皮肤和免疫细胞。其在胃肠道中的浓度比血清中的浓度高10至400倍。
注:胃肠道中的褪黑素主要由肠嗜铬细胞、某些类型的免疫细胞和肠道共生细胞产生。肝脏几乎会降解所有褪黑素,这表明胃肠道褪黑素仅限于肠-肝轴,而不是循环到其他器官,并且它在局部发挥作用。
在这些外周组织中,褪黑素的产生可能不会直接受光暗周期调节,但可能受到其他因素(例如饮食和局部信号)的影响。
褪黑素在体内的合成
Miranda-Riestra A,et al.Molecules.2022
平均而言,松果体每天产生0.1至0.9毫克褪黑素。但一些因素会影响褪黑素的分泌。
✦光照
光照对于调节褪黑素的产生起着至关重要的作用。视网膜中称为本质光敏视网膜神经节细胞(ipRGC)的特殊细胞可检测光并向下丘脑视交叉上核 (SCN)发送信号。
当暴露于光,特别是蓝光时,这些细胞会抑制褪黑素的产生。这是因为光照会抑制血清素N-乙酰转移酶和N-乙酰血清素O-甲基转移酶的活性,这些酶参与褪黑素合成。
Repova K,et al.Int J Mol Sci.2022
在没有光的情况下,例如在夜间,褪黑素合成的抑制被消除。SCN向松果体发出信号,以增加褪黑素的产生。因此,褪黑素水平上升,促进困倦并帮助调节睡眠-觉醒周期。
✦生物钟
褪黑素的分泌与人体的生物钟密切相关。人体的生物钟是一种内在的生物节律,调节睡眠和其他生理过程。
褪黑素的分泌通常在晚上增加,帮助人们入睡。保持规律的作息时间和良好的睡眠习惯有助于维持正常的褪黑素分泌。
Minich DM,et al.Nutrients.2022
✦年龄
婴儿的褪黑素分泌和昼夜节律要到三个月左右才会发育。母乳喂养的婴儿可以从母乳中获得褪黑素。
从婴儿期到青春期,褪黑素的分泌水平随着年龄增长并达到稳定水平,然后从二十多岁开始随着年龄的增长而缓慢下降。儿童通常比成人产生更多的褪黑素。这也是为什么年长者常常会有睡眠质量下降的问题。
Minich DM,et al.Nutrients.2022
✦色氨酸可用性
色氨酸(褪黑素合成的前体)的可用性也会影响褪黑激素的产生。色氨酸是通过饮食来源获得的,并且可能受到饮食和新陈代谢等因素的影响。
充足的色氨酸对于合成血清素是必要的,血清素进一步转化为褪黑素。
✦药物和化学物质
某些药物和化学物质可能会影响褪黑素的分泌。例如,一些抗抑郁药物、抗高血压药物和咖啡因都可能抑制褪黑素的产生。
✦疾病和身体状况
一些疾病和身体状况也会影响褪黑素的分泌。例如,睡眠障碍、抑郁症、焦虑症和肾脏疾病等都可能干扰褪黑素的正常分泌。
值得注意的是,褪黑素产生的调节是复杂的,涉及多种因素之间的相互作用。昼夜节律紊乱,例如轮班工作、时差反应或夜间暴露在人造光下,可能会影响褪黑素的产生并扰乱睡眠模式。
总体而言,褪黑素的产生主要受到昼夜节律的调节,其中光照在抑制褪黑素合成中起着关键作用。黑暗和色氨酸的可用性促进褪黑激素的产生,有助于调节睡眠-觉醒周期并促进健康的睡眠模式。
褪黑素是一种多功能分子,在人体内具有多种生物学作用。在本节中,将介绍褪黑素对生理活动及人体健康的相关影响。
Repova K,et al.Int J Mol Sci.2022
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抗氧化、抗炎作用
许多研究已确定褪黑素是一种强大的自由基清除剂,甚至可能是迄今发现的最强的内源性自由基清除剂。体外和体内研究证明了褪黑素在抗氧化防御、减少氧化应激和抗炎过程中的作用。
• 褪黑素具有非常强的抗氧化作用
褪黑素是一种高效的抗氧化剂,因为一个褪黑素分子可以通过与其二级、三级甚至四级代谢物相关的级联机制清除多种活性氧和氮。
褪黑素的双重作用可以抑制促氧化酶(例如黄嘌呤氧化酶),同时还可以增强关键的抗氧化酶,例如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶,有助于人体的第一道免疫防御和代谢解毒。
• 褪黑素可以抑制促炎性细胞因子
此外,褪黑素可以阻断作用于环加氧酶(COX-2)的促炎过程,并抑制炎症介质如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)。
褪黑素还可以增强异常细胞的程序性细胞死亡(细胞凋亡),这在理论上使其成为一种理想的疾病治疗方法。
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调节昼夜节律,改善睡眠质量
人类的昼夜节律主要是由光照引起的,生活方式因素可能导致外在的昼夜节律障碍,如轮班工作或时差障碍,补充褪黑素可以通过提前或延迟来调节昼夜节律。
褪黑素对具有睡眠和昼夜节律紊乱人群的影响已得到充分证实。在失眠患者中,外源性褪黑素对一些睡眠参数有显著影响,如入睡潜伏期、总睡眠时间、早晨警觉性和睡眠质量。
• 缩短了入睡潜伏期
一项针对失眠患者的荟萃分析包含5项原始研究,结果表明睡前2小时服用褪黑素2mg显著缩短入睡潜伏期。
在其他一些目标群体中,也提供了褪黑素在纠正昼夜节律方面的证据。一项针对睡眠觉醒时相延迟障碍(DSWPD)患者的荟萃分析得出的结论是,外源性褪黑激素可提前内源性褪黑激素的发作并缩短入睡潜伏期。
在有时差症状的受试者、轮班工人和非24小时睡眠-觉醒节律障碍中也观察到褪黑素对睡眠参数的改善作用。
• 减少早醒时间,增加深度睡眠时间
最近的一项随机对照试验检查了97名中年失眠患者服用较高剂量的褪黑素(3毫克)4周对睡眠障碍的影响。研究显示褪黑素对睡眠参数有积极影响,例如减少早醒时间和增加深度睡眠百分比。
注:这些是睡眠的重要阶段,对于身体和大脑的恢复和健康至关重要。
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缓解焦虑
褪黑素除了对肠道炎症有一定的缓解作用外,多项研究表明,服用褪黑素还能发挥抗焦虑作用。
褪黑素的抗焦虑作用机制尚不完全清楚,可能与直接或间接作用有关。直接作用与大脑中褪黑素受体有关,间接作用与褪黑素调节各种神经体液系统(包括交感神经系统、糖皮质激素和神经递质)的能力有关,从而可能干扰应激反应和昼夜节律,并改变氧化和和炎症。
• 褪黑素用于预防术前和术后焦虑
在人类中,褪黑素已被测试为预防术前和术后焦虑的药物,作为麻醉药和止痛药辅助药物,以及用于预防术后谵妄。
临床研究表明,在接受腹部子宫切除术、静脉局部麻醉期间的手部手术或其他选择性手术的患者中,作为术前用药给予褪黑素可以减少术前焦虑,并且与苯二氮卓类药物的抗焦虑治疗同样有效。
在接受小型择期手术的儿童中,褪黑素与咪达唑仑一样,可以减轻术前分离焦虑和与引入麻醉面罩相关的焦虑。
• 褪黑素可能比一些精神药物更安全
此外,一些临床研究观察到褪黑素在降低术后兴奋、苏醒性谵妄和睡眠障碍发生率方面优于咪达唑仑。褪黑素还可以减轻结直肠手术和腹部子宫切除术患者的术后疼痛,同时减少吗啡用量。
值得注意的是,褪黑素可以有效抵消精神药物引起的代谢副作用。褪黑素可降低抗精神病药物治疗引起的血压、体重增加或胆固醇水平。
褪黑素似乎是苯二氮卓类药物的一种安全替代品,可以缓解儿童和成人与外科手术相关的焦虑,同时被认为是一种安全且耐受性良好的药物。苯二氮卓类药物会损害麻醉后的精神运动和认知功能,但褪黑激素却不会。
此外,褪黑素在人体内还有一些非常重要的功能:
Markowska M,et al.Cells.2023
褪黑素对人体功能具有多种影响
Minich DM,et al.Nutrients.2022
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神经保护和神经再生作用
褪黑素的浓度变化与睡眠-觉醒周期紊乱、情绪紊乱、认知能力障碍、神经系统保护等有关。
• 对神经系统具有保护作用
由于其抗氧化特性,褪黑素可作为自由基的清除剂,在分子水平上调节多种反应,包括氧化应激、炎症和细胞凋亡。
它会影响神经营养素或神经递质的浓度。还有文献记载,褪黑素是钙蛋白酶的抑制剂,其活性在许多中枢神经系统疾病的发病机制中具有重要意义。
神经退行性疾病的发病机制与线粒体功能障碍有关。线粒体作为细胞能量来源,也是氧化损伤的目标。线粒体膜的敏感性会受到多种因素的损害,口服褪黑素可能会得到保护。线粒体膜选择性地吸收褪黑素,这是其他抗氧化剂不具备的功能。
初步研究还表明,它可能是淋巴液中的活性成分,有助于清除代谢废物,例如淀粉样蛋白的堆积。理论上,基于这一发现,从治疗角度来看,服用褪黑素可能是值得的,这样患有神经退行性疾病的老年人可以增加脑脊液和类淋巴液的水平。然而,这个概念仍处于起步阶段。
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免疫调节和加强监视
褪黑素另一个重要作用是其免疫调节和加强免疫监视的能力。它刺激参与体液免疫和细胞免疫的不同细胞系的产生,例如巨噬细胞、自然杀伤细胞和CD4+细胞,并影响多种细胞因子的合成。
• 褪黑素可以加强免疫调节和免疫监视
褪黑素的直接抗病毒和抗菌作用已被记录。在严重感染期间,服用褪黑激素已被发现具有免疫调节和细胞保护功能,可以降低病毒和细菌炎症的死亡率。
• 褪黑素还曾用于新冠期间的辅助治疗
考虑褪黑素在氧化应激、炎症过程以及免疫反应管理中的作用,对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的病毒感染患者进行了检查。
研究表明,使用褪黑素作为辅助治疗可能是有益的,在2019年新冠状病毒(COVID-19)期间也使用了褪黑激素。
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预防胃肠道疾病
消化系统中的褪黑素除了具有抗氧化作用和刺激免疫系统的能力外,还可以减少盐酸的分泌,增强上皮的再生,并增加微循环。
• 褪黑素有助于预防胃肠道疾病
所有这些功能使褪黑素成为预防不同胃肠道疾病的治疗选择之一,例如结直肠癌、溃疡性结肠炎、胃溃疡和肠易激综合症。
据记载,补充褪黑素可以使胃食管反流病完全缓解。它对影响食道和胃的急性和慢性刺激物具有保护作用。
一些研究还证实,褪黑素在预防非酒精性脂肪性肝炎方面对肝细胞具有很强的支持作用。
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改善血压、血糖
• 褪黑素可以降低胆固醇和改善血压
在30名患有代谢综合征的患者中,使用褪黑素(每天5毫克,睡前两小时)短短两个月后,低密度脂蛋白胆固醇和血压就得到了改善,而这些患者三个月的生活方式没有改变。
此外,褪黑素已被证明可以降低夜间高血压,改善收缩压和舒张压,降低颈内动脉搏动指数,减少血小板聚集,并降低血清儿茶酚胺水平。
香港中文大学研究人员最近进行的一项荟萃分析和系统评价得出结论,口服褪黑素补充剂可将睡眠收缩压降低3.57毫米汞柱。
其他研究表明,褪黑素可以改善心力衰竭患者的预后,并被认为是这些患者的预防和辅助治疗措施。
• 褪黑素可能有助于血糖控制
关于褪黑素是否有助于血糖控制的疾病(例如非胰岛素依赖型2型糖尿病)存在一些讨论。最近一项针对男性糖尿病患者的相对小型安慰剂对照研究表明,服用10毫克褪黑素三个月后,胰岛素敏感性降低了12%。
褪黑素对糖尿病人群口服葡萄糖耐量的影响差异可能与褪黑素受体1B基因(MTNR1B)中2型糖尿病相关G等位基因的多态性有关。
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对生育的影响
• 褪黑素有助于提高生育能力
已经在动物和人类群体中进行了褪黑素给药对生育影响的研究。研究发现,褪黑素可以提高生育能力、卵母细胞质量、成熟度和胚胎数量。
此外,还提出了在怀孕期间的积极作用。神经发生的保护、对胎盘的支持性影响以及氧化应激的减少是提高生育率和改善胚胎-胎儿发育的关键。
活性氧会在怀孕期间引起干扰,它们也是围产期并发症的罪魁祸首。褪黑素是自由基的清除剂,具有抗氧化和细胞保护能力,这可能对成功怀孕至关重要。
• 褪黑素影响新生儿的健康状况
褪黑素不仅在怀孕期间发挥着重要作用,而且在新生儿病理发生时也需要其支持。褪黑素是脱氧核糖核酸(DNA)甲基化和组蛋白改变过程中的监管者。这样可以避免基因表达的根本性变化。使胎儿受到保护,免受一些疾病的影响。
怀孕期间褪黑素浓度不足可能会在个体发育早期的遗传密码中留下内分泌紊乱,随后在儿童期发生。
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对骨骼健康的影响
根据细胞和临床前数据,有人认为褪黑素作用于骨代谢的合成代谢和分解代谢方面。
• 褪黑素增加了绝经后妇女的骨密度
一些临床试验证明了褪黑素在重新平衡围绝经期妇女骨重塑中的作用和增加绝经后骨质减少妇女的骨密度。
具体研究
在这些研究中,使用了多达3毫克的补充褪黑素。根据名为褪黑素微量营养素骨质减少治疗研究的为期一年的临床试验的结果,褪黑素(5毫克)、柠檬酸盐(450毫克)、维生素D3(2000IU/50微克) 的组合与安慰剂相比,能够对绝经后骨质疏松女性的骨标志物(例如骨矿物质密度)产生有利影响。
除了有益地改变骨标志物之外,干预措施还改善了情绪和睡眠质量等生活质量指标。当然,不能因此推断褪黑素是造成这些影响。
研究人员认为褪黑素是与年龄相关的骨骼肌疾病的关键化合物,因为它通过其抗氧化潜力参与线粒体功能。这方面的研究结果可能对恶病质或肌肉减少症患者有帮助。
除了上述的影响外,褪黑素与肠道微生物组之间的相互作用也很有趣。肠道中包含着大量的微生物,其与人体健康密切相关,褪黑素已被发现与肠道微生物存在复杂且多样的联系,并可能因此影响人体健康。让我们一起来了解下。
褪黑素主要由两种细胞产生:松果体细胞和肠嗜铬细胞。松果体细胞位于大脑内的松果体中。肠嗜铬细胞位于整个胃肠道的表面,在胃肠道的粘膜内层浓度很高。
与松果体细胞不同,肠嗜铬细胞不受光和暗的调节,但似乎受到食物摄入和消化的影响。
注:肠嗜铬细胞是神经内分泌免疫细胞,对肠道稳态至关重要。
★ 肠道中的褪黑素浓度比血清中高很多
据估计,肠道内的肠嗜铬细胞所含的褪黑素含量是松果体细胞产生的褪黑激素的400倍。肠道褪黑素水平可能比血清中褪黑激素水平高10至100倍。
肠嗜铬细胞中褪黑素的生物合成
Iesanu MI,et al.Antioxidants (Basel).2022
肠道中褪黑素的释放以旁分泌方式发挥作用,增加胃粘膜的活动和循环,并增强胃肠道运动。此外,褪黑素在肠道中具有抗兴奋特性。它可以刺激上皮细胞的再生,并且还被证明对胃肠道内壁具有保护性抗氧化作用。
旁分泌——通过扩散而作用于邻近细胞的激素传递方式。
Iesanu MI,et al.Antioxidants (Basel).2022
值得注意的是,关于松果体产生的褪黑素和肠道来源的褪黑素如何相互关联,是否存在肠道-松果体轴串扰,以及不同的饮食模式甚至特定食物、禁食方案或进餐时间可能相互影响,仍然是推测性的。改变全身褪黑素水平与饮食和肠道产生的褪黑素这一领域还需要通过更多的研究来回答。
褪黑素和肠道细菌之间似乎具有复杂的相互关系。如下所述,微生物可以调节胃肠道中褪黑素的合成;相反,褪黑素与肠道微生物群的组成和动态有关。它们共同形成一个复杂的系统,在多个层面上发挥作用,以维持宿主的体内平衡。
• 肠道菌群影响褪黑素的前体进而影响其水平
肠道菌群可以通过调节其必需的前体色氨酸和5-羟色胺来影响褪黑素水平。色氨酸的可用性可以通过饮食改变或通过改变肠道微生物群组成来改变。
肠道中色氨酸代谢的三种途径都可以受到肠道细菌的调节。关于吲哚途径,微生物组特征决定了吲哚衍生物的类型。这些吲哚衍生物具有广泛的作用,从对肠粘膜和免疫系统的有益结果到肾毒性。
此外,炎症刺激激活的Toll样受体和肠道细菌释放的病原体相关分子模式分子会刺激犬尿氨酸途径。
肠腔中产生的短链脂肪酸刺激肠嗜铬细胞释放血清素并增强褪黑素的产生。内源性孢子形成细菌产生的其他代谢物可以激活肠嗜铬细胞并促进结肠中5-羟色胺的生物合成。
此外,抗生素引起的生态失调会增强吲哚途径,抑制犬尿氨酸途径,并降低动物模型中的结肠5-羟色胺。
• 病原菌感染后褪黑素的分泌减少
多种细菌对肠道合成褪黑素有影响。例如,胃粘膜幽门螺杆菌感染会下调褪黑激素生成酶的表达,并减少胃肠道中褪黑素的产生。感染清除后,褪黑素产量恢复到正常水平。
• 益生菌可能刺激褪黑素的产生
益生菌,对各种与菌群失调相关的疾病有效。研究还表明益生菌在刺激褪黑素产生方面发挥有益作用。
短期施用益生菌鼠李糖乳杆菌可以增加斑马鱼中褪黑素受体基因的丰度,与光周期转变为持续黑暗的结果相似。因此,益生菌似乎有可能影响褪黑素的产生,从而缓解各种疾病状态。
相反,生态失调和随后的肠道损伤可能会降低局部肠道和全身褪黑素水平。
越来越多的证据表明,褪黑素可以调节肠道微生物的组成和丰度,尤其是在各种病理状态下。
如下所述,褪黑素通过其作为抗氧化剂、免疫调节剂和昼夜节律调节剂的特性间接影响肠道微生物群,研究发现其还可能直接影响肠道微生物群。
• 褪黑素影响肠道微生物的昼夜节律
在人类中,褪黑素分泌主要以昼夜节律方式在夜间发生,血浆中最高水平出现在凌晨2至4点左右。
褪黑素的节律性释放由下丘脑前部的视交叉上核调节,代表中枢昼夜节律发生器。视交叉上核神经元的轴突投射到邻近的下丘脑核、丘脑和脑干,并使昼夜节律的一些组成部分同步,例如睡眠/觉醒节律、进食时间表和垂体/肾上腺轴的活动。
胃肠道和微生物群表现出与昼夜节律相关的变化,体外研究表明,多种肠道细菌受光暗循环影响,并与参与生物节律的分子密切相关。昼夜节律失调会引起并加剧炎症性肠病的炎症。
褪黑素含量高时,产气肠杆菌增殖的更快
产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)是人类肠道中普遍存在的细菌,具有昼夜节律,并对白天的褪黑素波动做出反应。
当褪黑素存在时,产气肠杆菌以剂量依赖性方式增殖得更快。此外,当暴露于色氨酸、5-羟色胺或N-乙酰血清素时,没有观察到相同的效果,这突显了褪黑素的重要性和敏感性。
产气肠杆菌主要生存于人类和动物的肠道,为人体内的正常菌群,在人体虚弱的特殊情况下才偶尔引起疾病。
此外,大肠杆菌和肺炎克雷伯菌对褪黑素的敏感性不同。另一项研究表明,高脂肪饮食会损害肠道细菌的日常波动,而褪黑素可以使这些波动正常化,这表明这种重新同步可能具有治疗意义 。
微生物代谢物(例如丁酸盐)的昼夜变化会影响宿主的生物钟。鉴于细菌代谢物的产生是周期性的,微生物功能与宿主的昼夜节律和代谢之间存在隐含的联系。
• 通过氧化还原平衡影响肠道微生物组成
褪黑素的抗氧化活性存在于多种功能中,直接作用是中和自由基,间接作用是通过增加抗氧化酶的水平来发挥作用。
健康的肠道微生物群也具有相当大的抗氧化作用。共生细菌直接参与活性氧的代谢,因为产生乳酸的细菌(例如乳杆菌属)具有乳酸氧化酶、超氧化物歧化酶和丙酮酸氧化酶,这些酶可以去除活性氧,减少氧化应激。
在较高浓度下,活性氧具有潜在毒性并导致生物分子损伤,例如蛋白质、脂质和DNA的氧化,这可能导致多种细胞功能障碍,包括细胞死亡。
结肠健康很大程度上受到肠道抑制过量活性氧产生的能力的影响。值得注意的是,肠道微生物群的组成根据氧化还原平衡而变化。在暴露于氧化应激的小鼠中,肠道微生物群经历了拟杆菌门的增加和厚壁菌门、梭菌目、瘤胃球菌属(Ruminococcus)和颤螺菌属(Oscillospira)的减少。
在衰老模型中,小鼠年龄越大,活性氧产生量越高,梭菌目数量减少,拟杆菌门丰度增加。当肠道损伤和生态失调时,胃肠道的抗氧化活性会受到抑制。例如,在炎症性肠病患者中,共生细菌多样性的减少和微生物群组成的变化与活性氧产生增加和肠粘膜防御系统受损有关。在这些情况下,褪黑素可以发挥其抗氧化活性并重建氧化还原平衡,从而改善肠道微生物群组成。
与其他器官类似,在肠道中,褪黑素不仅清除活性氧,还上调不同的抗氧化酶(GSH-Px、CAT、SOD)并下调促氧化酶。褪黑素可以通过与活性氧相互作用直接发挥其活性,或通过膜和核受体发挥其活性,膜和核受体作为其间接抗氧化作用的介质。
褪黑素激活该通路中的多个应激反应基因(例如AMPK、HIFa、Sirt),进而导致多种抗氧化酶的增加。
因此,通过所有这些褪黑素介导的途径减少肠道微生物群的氧化应激对肠道微环境具有显著影响。
越来越多的证据表明,褪黑素可以调节肠道特性和常驻微生物,以应对压力(例如睡眠障碍)。
当评估褪黑素、睡眠障碍和肠道微生物组之间的相互作用时,在有明显肠道损伤的临床前研究中,血浆和肠道褪黑素水平会降低。
总体而言,在睡眠障碍患者中补充褪黑素可以重建肠道微生物群平衡和肠道屏障的完整性,恢复了肠道微生物群的丰富性和多样性。
Wang X,et al.Microbiome.2023
• 增加了有益菌的丰度
在属水平上,补充褪黑素增加了阿克曼氏菌、乳杆菌、拟杆菌和粪杆菌(这些已知的有益细菌可以降低炎症),并减少了影响结肠炎的气单胞菌。
显著增加了阿克曼氏菌的丰度
褪黑素显著增加了阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)的丰度,这种细菌以其在肠道中的有益作用而闻名(例如,增加粘蛋白产生,保持屏障完整性)。
提高了产丁酸盐细菌的丰度
此外,褪黑素通过增加拟杆菌属、乳杆菌属、阿克曼氏菌属和粪杆菌属的丰度,提高了丁酸盐的水平,丁酸盐是肠道微生物群的重要有益代谢物之一。
• 重建肠道屏障完整性
褪黑素还通过恢复因睡眠障碍受损的杯状细胞数量、粘液产生和肠上皮细胞增殖,增加紧密连接蛋白(claudin-1、occludin、ZO-1)和含有半胱天冬酶募集结构域的蛋白9(CARD9)的表达来重建肠道屏障的完整性。
• 降低促炎细胞因子,增加抗炎物质
睡眠障碍也会导致全身产生促炎症状态。褪黑素通过降低促炎细胞因子水平(IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α)同时增加抗炎标志物(IL-5、IL-10、IFN-α、IL-22)来抵消这种影响。
作为一种假定的机制,褪黑素还会下调睡眠剥夺小鼠的TLR4,从而降低长期炎症反应的可能性。
褪黑素在减轻粘膜损伤和生态失调方面发挥着至关重要的作用。这些发现表明,褪黑素可以作为益生元来治疗睡眠障碍相关的肠道损伤,并帮助保持肠道微生物群的平衡。
需要注意的是,褪黑素抑制可能是导致肠道损伤和生态失调的罪魁祸首,而不是睡眠障碍本身造成的应激。
总之,外源性给予褪黑素可恢复由睡眠障碍引起的全身和肠道微生物群改变,这意味着褪黑素在根据健康状况调节微生物群落方面发挥着作用。
Iesanu MI,et al.Antioxidants (Basel).2022
褪黑素和肠道微生物群之间的相互作用对健康和疾病的各个方面都有潜在影响。大量临床和临床前研究证明了褪黑素对结肠炎的保护作用。
• 结肠炎患者体内褪黑素水平下降
测量了溃疡性结肠炎患者和健康对照的降结肠和乙状结肠中褪黑素的浓度。
与健康对照相比,溃疡性结肠炎患者的褪黑素水平急剧下降。值得注意的是,褪黑素浓度与组织学严重程度之间出现负相关。此外,溃疡性结肠炎患者中褪黑素生物合成途径中的关键酶AANAT和HIOMT的mRNA 水平显著低于健康对照。
这些数据表明溃疡性结肠炎患者的褪黑素水平下降,并且与疾病严重程度呈负相关,表明褪黑素可能参与溃疡性结肠炎的进展。
Zhao ZX,et al.Front Immunol.2022
(A)通过ELISA检测健康对照和溃疡性结肠炎患者中的褪黑素浓度;(B)结肠切片的代表性H&E染色(×20);(C)所有溃疡性结肠炎患者和健康对照的褪黑素浓度与组织学严重程度评分的相关性。
• 服用褪黑素可以减轻结肠炎
发现每日服用50毫克/公斤剂量的褪黑素治疗7天可显著改善恶唑酮诱发的小鼠结肠炎,体重减轻较少,结肠长度较长。
H&E染色显示,褪黑素治疗可预防肠道炎症,与对照组相比,褪黑素治疗导致CD11b+ Ly6G +中性粒细胞显著减少,并且炎症细胞因子的产生减少,例如TNF-α和Il-1β。
这些结果表明,褪黑素可以减轻恶唑酮诱发的结肠炎,炎症反应减少,肠道完整性提高。
• 服用褪黑素调节炎症性肠病的微生物组成
褪黑素改变微生物群组成的α和β多样性
Zhao ZX,et al.Front Immunol.2022
特定的变化与有益菌株的增加和有害菌株的减少有关。例如,褪黑素增加了瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和粪球菌属(Coprococcus)的水平,这两种细菌都是短链脂肪酸产生菌。
它还增加了双歧杆菌的含量,双歧杆菌作为益生菌在炎症性肠病中产生了积极的结果,以及乳杆菌的含量,乳杆菌是该疾病的另一种有前途的辅助疗法。
减少了条件性致病菌
相反,褪黑素给药后,肠道菌群显示出变形菌门显着减少,该门在炎症性肠病发病机制中发挥着重要作用。
链球菌属(Streptococcus)可能代表另一种被褪黑素下调的微生物并与疾病活动相关。另一项研究报告了脱硫弧菌、消化球菌科和毛螺菌科的减少。发现脱硫弧菌和溃疡性结肠炎之间存在明显关联。尽管消化球菌科在炎症性肠病中的研究较少,但在一些研究中与肠道炎症相关。
重要的是,所有这些细菌组成的变化都伴随着明显的临床症状增强——通过多种组织学方法和症状学评估进行量化。这可能表明至少在一定程度上通过微生物群调节来影响褪黑素的效果。
褪黑素在属水平上调节一些微生物群
Zhao ZX,et al.Front Immunol.2022
• 褪黑素有利于肠道屏障完整性
总的来说,就肠道微生物群而言,褪黑素不仅具有改变细菌种类组成的能力,而且还能够减少肠道细菌移位。事实上,在结肠炎模型中,褪黑素诱导紧密连接蛋白和闭合蛋白的上调,这些蛋白是肠道屏障的关键组成部分。
细菌易位是一种有害过程,可导致内毒素血症,与炎症性肠病活动呈正相关。
褪黑素对肠道微生物群的调节可能对于缓解结肠炎至关重要。
除此之外,褪黑素还可以逆转高脂肪饮食产生的大多数代谢、形态和肠道微生物组成变化。
• 褪黑素恢复高脂饮食导致的微生物变化
首先,褪黑素成功恢复了因高脂饮食而减少的微生物群多样性,改变了肠道微生物结构,使其类似于正常饮食的小鼠。与对照组相比,褪黑素增加了细菌数量,但它阻止了高脂饮食引起的细菌突然过度生长。
有趣的是,与仅接受高脂饮食的小鼠相比,接受褪黑素的高脂饮食小鼠和对照组的不同类群每日振荡之间存在相似性,证明褪黑素也可以恢复细菌节律性。
它还刺激疣微菌门,包括阿克曼氏菌——一种治疗代谢紊乱的有效益生菌。脱硫弧菌科(产生内毒素的细菌)、Alistipes和Anaerotruncus中的表达下调,这些细菌与肥胖相关。
• 褪黑素改善代谢紊乱,降低脂肪比例
在影响这些微生物组相关的同时,褪黑素显著改善了高脂饮食啮齿动物的代谢紊乱。褪黑素还降低总体重和内脏脂肪比例,促进棕色脂肪组织的产生和产热作用。它还降低炎症、脂肪生成基因表达以及胆固醇和甘油三酯水平。
此外,它重建了时钟基因表达和血清甘油三酯的正常昼夜节律变化,而这些变化被高脂饮食破坏了。它还通过降低血糖和增强胰岛素敏感性来增强葡萄糖代谢。对于肝脏,它可以对抗脂肪变性并抑制 NF-κB信号,该通路与非酒精性脂肪肝病有关。
褪黑素缓解脂质代谢异常的一个特殊机制与抑制大肠杆菌有关。研究人员在时差小鼠模型中研究了与代谢综合征相关的变化,这些小鼠表现出体重增加、回肠脂质摄取增加以及血管生成素样4(脂质代谢调节剂)的减少。同时,观察到大肠杆菌和脂多糖产量增加。褪黑素逆转了所有这些修饰,并且通过下调大肠杆菌和脂多糖的合成,抑制了LPS/TLR4/STAT3等通路,使脂质摄取减少。
肠道微生物群在肥胖和代谢综合征的发展中起着关键作用。褪黑素恢复这种复杂结构正常组成和功能的能力证明了其作为药物治疗这些病症的合理性。
!
注意
需要进一步的研究来充分了解褪黑素–肠道微生物轴对健康和疾病的机制和影响。
然而,它强调了考虑肠道微生物群和褪黑素相互作用在维持肠道健康和整体健康方面的重要性。
褪黑素作为体内最重要的激素之一,过低或过高的含量都会对人体产生一些不利影响。
▸ 褪黑素过低
失眠:褪黑素是调节睡眠的重要激素,过低的褪黑素水平会导致失眠和睡眠质量下降。
生物钟紊乱:褪黑素水平过低可能导致生物钟紊乱,影响日常作息和生理节律。
免疫功能下降:褪黑素具有免疫调节作用,过低的褪黑素水平会导致免疫功能下降,增加感染和疾病的风险。
心理健康问题:褪黑素与神经系统密切相关,低褪黑素含量可能与焦虑、抑郁等心理健康问题有关。
其他健康问题:一些研究表明,褪黑素含量过低可能与肥胖、糖尿病、心血管疾病相关。
▸ 褪黑素过高
通常情况下,人体不会出现褪黑素过高。一般都是在补充了外源性褪黑素的情况下导致体内褪黑素水平过高。
一项研究对2130名患者进行了随机对照试验,发现过量服用褪黑素导致褪黑素水平过高引起的不良事件很少。其中最常报告的不良事件是日间嗜睡、头痛、头晕和体温过低。
除此之外,有一小部分研究发现过高的褪黑素水平可能对性欲和性功能产生负面影响。
由于褪黑素的代谢率较高,补充外源性褪黑素通常被认为是安全且耐受性良好的,大多数负面影响要么在几天内自然消退,要么在停药后立即消退。
褪黑素的分解代谢很快
循环中的褪黑素主要在肝脏和大脑中分解代谢。一般来说,褪黑素的半衰期(即分解一半所需的时间)约为30-50分钟。这意味着褪黑素在体内的浓度会在数小时内迅速降低。
在肝细胞中,褪黑素通过细胞色素P4501A2 (CYP1A2) 进行80%的羟基化;然后,在肾脏中,它被磺基结合(占总分解代谢的70%至80%)或与葡萄糖醛酸结合(占总分解代谢的5%)。
CYP1A2确保肝脏分解代谢。即使在肝脏水平,也存在脱乙酰化和脱甲基化途径。脱乙酰后,褪黑素转化为5-甲氧基色胺,氧化后转化为5-甲氧基吲哚乙酸。
褪黑素对人体如此重要,但经常会因一些外部环境、生活作息或疾病状态导致内源性褪黑素分泌不足,这个时候就需要一些外源性褪黑素来补充。
补充外源性褪黑素也有一些注意事项,包括可用的剂量、最佳服用时间、禁忌症。
除了人体自身会分泌褪黑素外,许多食物中也存在一些天然褪黑素,尤其是植物性食品。
✦ 许多植物性食品中含有褪黑素
自从20世纪90年代中期在植物中首次发现褪黑素(“植物褪黑素”)以来,各种食用植物和草药中的褪黑含量不断被提及。
然而,其浓度范围广泛且不一致,取决于许多因素,例如品种、生长条件、发芽、收获和加工(例如烘烤、干燥)等。
尽管褪黑素存在于大多数植物部位,但植物的生殖器官中的含量通常较高,尤其是种子,可能有助于确保植物的生存并抵御环境压力。
值得注意的是,褪黑素在植物中的众多作用之一是刺激促进健康的植物营养素(如芥子油苷和多酚)产生。
褪黑素已被记录在下列植物性食品和饮料中:
Minich DM,et al.Nutrients.2022
✦ 动物食品中的色氨酸有助于转化成褪黑素
虽然有几个变量需要考虑,但一般来说,动物性食品中的褪黑激素含量相对植物性食品中较少。根据已发表的文献,牛奶和乳制品、鸡蛋、鱼和肉类(牛肉、羊肉、猪肉)含有一定水平的褪黑素。
相反,动物食品往往是比植物食品更好的膳食色氨酸来源,因此可能需要考虑将这些食物最终转化为大量的褪黑素。
如前所述,虽然一些天然食物含有褪黑素,但其含量较低,因此很难获得足够的治疗剂量褪黑素。必须强调的是,几乎所有褪黑素产品都涉及工业加工,因此可能导致一些潜在毒性。
褪黑激素补充剂有多种形式,包括片剂、胶囊、舌下片和液体制剂。
• 褪黑素可能产生副作用和依赖性
在临床应用中,据记录,过多的褪黑素或各种缓释剂型会产生副作用,例如第二天健忘症或“褪黑素宿醉”,发现睡了三到四个小时就睡不好,醒来后无法再入睡。长期高剂量服用褪黑素随着时间的推移,个人可能会产生依赖性。
注:具有某些基因型的人,例如褪黑激素受体1B(MTNR1B)基因多态性,如果补充褪黑素,可能需要监测糖化血红蛋白。
• 补充高剂量的褪黑素会导致体温过低
一项关键研究中,比较了多个剂量:生理剂量(0.3mg)、药理剂量(3mg)和0.1mg的低生理剂量。
研究发现补充0.3毫克/天褪黑素的数据最佳客观。生理剂量(0.3 毫克)可恢复睡眠效率,并将血浆褪黑素水平提高至成年早期的正常水平。药理剂量(3毫克)也能改善睡眠;然而,它会导致体温过低,并导致血浆褪黑素在白天一直保持升高状态。
• 一般补充0.5-3毫克/天为宜
临床上补充褪黑素的剂量通常为每日0.5-3毫克;然而,发现剂量取决于产品类型,在某些情况下较低剂量也同样有效。
剂量参数可能会根据健康状况、睡眠问题类型或相关神经病理学等因素而有所不同,因此还需要根据每位患者提供适当的、个性化的剂量。
• 睡前一小时服用效果较好
从时间角度来看,许多与睡眠相关的研究都表明在睡前三十到六十分钟补充褪黑素效果较好;然而,一些研究表明,提前四个小时服用即可有效。
建议在黑暗环境或较弱光刺激下服用褪黑激素,从而模拟基于明暗模式的生理动力学和昼夜节律。
根据已发表的报告,口服褪黑素大多被认为是安全的,然而,在某些特定情况下可能需要进一步的临床监督。
• 一些药物会影响褪黑素的代谢
早期研究已发现,大部分褪黑素通过细胞色素CYP1A2代谢,小部分通过CYP1A1、CYP1B1和CYP2C19进行较少的代谢活动。
因此,影响这些酶途径的药物将影响褪黑素的代谢。褪黑素与一种或多种药物同时服用时应谨慎;否则,可能会导致不良副作用(如极度镇静)。
例如,最著名的相互作用之一是褪黑素与抗抑郁药物氟伏沙明的相互作用。该药物是一种已知的CYP1A2抑制剂,可通过减少褪黑素的降解来增强褪黑激素水平。同样,咖啡因也通过CYP1A2代谢,并可增加褪黑素水平。
总之,虽然还不全面,但褪黑素可以与具有血液稀释、降血糖、降血压、抗惊厥、镇静、抗抑郁或免疫抑制活性的药物、营养素或草药相互作用或受到影响。
褪黑素的代谢和活性可能会受到许多饮食、补充剂和药物的潜在影响,所有这些都说明了这样一个事实:每个人对褪黑素的个性化反应存在差异,具体取决于他们的饮食和医疗背景。
由于缺乏安全性数据,不建议怀孕或哺乳期的女性补充褪黑素。然而,有一些迹象表明褪黑素在这两个阶段可能都有好处。因此,让这些女性咨询了解患者个性化需求的健康专业人士是关键。同样,被诊断患有任何疾病的人应咨询其健康专业人员并接受医疗监督。
温馨提醒
调查发现,有的褪黑素产品月销已超过3万件,说明需要使用褪黑素来帮助改善睡眠的人已不在少数。需要注意的是,虽然补充外源性褪黑素可以在一定程度上改善睡眠质量、代谢健康或降低焦虑,但服用褪黑素存在的副作用使其不能成为长久的选择。
而且补充褪黑素主要是针对一些因工作昼夜颠倒导致的内源性褪黑素分泌不足造成的睡眠障碍,对于其他原因造成的失眠可能效果一般。我们额外补充的这些褪黑素,并不能促进身体去分泌更多的褪黑素。如果停用褪黑素,可能睡眠情况还会回到原样,并不会解决本质问题。
重点还是要从自身生活习惯出发,改善饮食,调节作息规律,增加体育锻炼并定期体检,及时了解自身健康状况。肠道菌群与很多影响睡眠的因素相关,例如压力、消化等,调节肠道菌群可以更全面地从根本上改善睡眠障碍。
改善内源性褪黑素的措施
除此之外,调节内源褪黑素的措施有以下几种:
•控制光照暴露,睡前半小时不玩手机
光线会影响褪黑素的分泌,晚上避免暴露于强烈的蓝光,尤其是来自电子设备的蓝光。蓝光会抑制褪黑素的分泌,影响睡眠质量。
•维持规律的睡眠时间
建立健康的睡眠习惯,如果不是因为工作导致的昼夜颠倒,尽量每天保持规律的睡眠时间,避免熬夜或睡眠不足。
•营造舒适的睡眠环境
保持安静、黑暗和凉爽的睡眠环境,可以使用遮光窗帘、耳塞或眼罩等辅助工具,有助于提高睡眠质量。
•避免过度应激
减少压力和焦虑,通过放松技巧如深呼吸、冥想和瑜伽等来缓解压力,有助于促进褪黑素的分泌。
•适度运动
进行适度的有氧运动,如散步、跑步或游泳等,可以提高睡眠质量和褪黑素的分泌。
•饮食调整
摄入富含色氨酸的食物,如禽肉、鱼类、坚果和豆类,色氨酸是合成褪黑素的必需物质。此外,可以适量摄入富含维生素B6、钙和镁的食物,这些营养素有助于褪黑素的合成和释放。
褪黑素在临床上有多种应用,以下是一些常见的褪黑素临床应用。
•睡眠障碍
褪黑素补充剂通常用于治疗睡眠障碍,如失眠、睡眠时相延迟综合征和非24小时睡眠觉醒障碍。它可以帮助调节睡眠-觉醒周期并提高睡眠质量。治疗睡眠障碍的剂量通常为0.3毫克至10毫克,睡前30分钟至2小时服用。
•时差反应
褪黑素可用于缓解时差反应症状,时差反应是因跨越多个时区旅行而导致的睡眠-觉醒周期暂时中断的症状。
在睡前适当的时间服用褪黑激素,可以帮助调整人体的生物钟,有利于更快地适应新的时区。
•轮班工作睡眠障碍
夜班或轮班工作的人经常会遇到睡眠困难和昼夜节律紊乱。褪黑素补充剂可用于帮助调节睡眠模式并改善白天的睡眠质量。
•神经退行性疾病
褪黑素已被研究其对阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病的潜在治疗作用。它具有抗氧化和抗炎的特性,可能有助于保护神经元并减轻神经退行性过程。然而,需要进一步研究以确定其功效和最佳剂量。
•情绪障碍
褪黑素补充剂在治疗重度抑郁症和季节性情感障碍等情绪障碍方面显示出良好的前景。它可能有助于调节昼夜节律、改善睡眠并缓解抑郁症状。
治疗情绪障碍的剂量可能会有所不同,咨询医疗保健专业人士很重要。
•癌症
褪黑素已被研究其潜在的抗癌特性。它具有抗氧化、抗炎和免疫调节作用,可能可以抑制肿瘤生长并增强癌症治疗的有效性。然而,需要更多的研究来确定其在癌症治疗中的功效和最佳用途。
关于褪黑素与肠道微生物群相互作用的新兴研究具有重要的临床意义,并为治疗干预带来了希望。
通过益生菌、益生元或粪菌移植调节肠道微生物群组成和功能可能与补充褪黑素在促进肠道健康和治疗炎症性肠病、肠易激综合征和代谢紊乱等疾病方面具有协同作用。
以下是有关褪黑素-肠道微生物轴未来前景的一些要点。
•时间生物学和个性化医疗
褪黑素和肠道微生物群之间的相互作用为个性化医疗增加了时间生物学的维度。考虑褪黑素产生的昼夜节律以及肠道微生物群组成和功能的昼夜变化,有助于优化针对褪黑激素-肠道微生物群轴的干预措施的时间和剂量。
•微生物代谢物和褪黑激素衍生物
肠道微生物群可以将褪黑素代谢成各种代谢物,其中一些可能具有不同的生物活性。探索这些褪黑激素代谢物的作用及其与肠道微生物群的相互作用可以发现新的治疗途径。
•营养干预
饮食在塑造肠道微生物群组成和功能方面起着至关重要的作用。未来的研究可以调查特定饮食成分,例如色氨酸(褪黑激素的前体)和多酚对褪黑激素-肠道微生物群轴的影响。
了解影响褪黑素产生和肠道微生物群的饮食因素可以为肠道健康的营养干预提供信息。
Iesanu MI,et al.Antioxidants (Basel).2022
•挑战和未来方向
尽管研究数量不断增加,但该领域仍存在一些挑战和未来方向。需要对肠道微生物群和褪黑素测量的研究方法进行标准化,以确保研究之间的一致性和可比性。
需要进行长期临床试验来评估针对褪黑激素-肠道微生物轴的干预措施的安全性、有效性和最佳剂量。
主要参考文献
Iesanu MI, Zahiu CDM, Dogaru IA, Chitimus DM, Pircalabioru GG, Voiculescu SE, Isac S, Galos F, Pavel B, O’Mahony SM, Zagrean AM. Melatonin-Microbiome Two-Sided Interaction in Dysbiosis-Associated Conditions. Antioxidants (Basel). 2022 Nov 14;11(11):2244.
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Minich DM, Henning M, Darley C, Fahoum M, Schuler CB, Frame J. Is Melatonin the “Next Vitamin D”?: A Review of Emerging Science, Clinical Uses, Safety, and Dietary Supplements. Nutrients. 2022 Sep 22;14(19):3934.
Repova K, Baka T, Krajcirovicova K, Stanko P, Aziriova S, Reiter RJ, Simko F. Melatonin as a Potential Approach to Anxiety Treatment. Int J Mol Sci. 2022 Dec 19;23(24):16187.
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谷禾健康
拟杆菌门细菌是革兰氏阴性菌的代表,具有外膜、肽聚糖层和细胞质膜。它们无氧呼吸的主要副产物是乙酸、异戊酸和琥珀酸。是最耐氧的厌氧菌之一。
参与人体结肠中许多重要的代谢活动包括碳水化合物的发酵、含氮物质的利用以及胆汁酸和其他类固醇的生物转化。大多数肠道细菌是糖酵解的,这意味着它们通过碳水化合物分子的水解获得碳和能量。
多糖而不是单糖是拟杆菌的主要能量来源,拟杆菌是肠道生态系统中非常成功的竞争者,表现出相当大的营养灵活性和对宿主和肠道环境施加的压力做出反应的能力。
很难说肠道拟杆菌是否对宿主产生负面或正面影响。拟杆菌能够通过预防可能定植和感染肠道的潜在病原体感染来使宿主受益。但是,拟杆菌衍生的代谢物——羧酸和单糖也可能对宿主产生损害。例如,肠出血性大肠杆菌(EHEC) 通过感觉拟杆菌属作为标志性生物体,沿着胃肠道寻找感染生态位。
特别是,对拟杆菌衍生的琥珀酸和岩藻糖的检测会启动转录级联,导致肠出血性大肠杆菌代谢的转录重编程和毒力因子的诱导。
在发炎的肠道中,拟杆菌衍生的短链脂肪酸(SCFA)不再发挥保护功能,而是可能被兼性厌氧病原体利用作为无氧呼吸的碳源。类似的,在抗生素引起的生态失调时,通过拟杆菌属的代谢活动从复杂多糖中释放出琥珀酸和单糖,交叉喂养肠杆菌和艰难梭菌。
本文再次聚焦拟杆菌门,拟杆菌属,及其代表菌种多形拟杆菌(B.thetaiotaomicron),以多形拟杆菌讲述了一个基于动态环境下共生菌群或菌种与其他菌互作及其生存进化的复杂故事范例。请注意拟杆菌,不仅交叉喂养病原体,而且在健康的肠道环境中交叉喂养益生菌物种,这有助于抵抗定植。
“
拟杆菌属细菌属于人类肠道微生物群中最普遍和最丰富的成员。虽然偶尔充当肠道外的病原体,但这些细菌被认为是结肠腔和粘膜层的共生定殖者,并且长期以来已知可提供针对肠道病原体的定殖抵抗力。然而,基于粪便微生物组学的相关性研究经常会得出关于它们对宿主健康与疾病的贡献相互矛盾的结果,尤其在肠道感染中的作用比预期的更加微妙。
我们结合谷禾大量检测实践,越来越认识到拟杆菌介导的定植抗性背后的复制和矛盾性,以及不同肠道病原体利用它们来建立感染的可能性。
DOI: 10.1016/j.tim.2021.11.009
A) 互利拟杆菌属的相互作用。与肠粘膜以及与直接病原体肠出血性大肠杆菌(EHEC)和鼠伤寒沙门氏菌以及机会性病原体艰难梭菌和肺炎克雷伯菌有关。根据最近的文献汇编。肠道拟杆菌属也可能相互影响,例如,通过分泌的抗菌蛋白或通过某种“共享物”。
(B)通过病原体诱导(炎症)或治疗诱导(抗生素)破坏微生物群滋养免疫力,从原始微生物群向生态失调转变的简单化观点。
结肠细胞线粒体中的β-氧化会消耗氧气,造成管腔厌氧,而糖酵解则不消耗氧气,从而导致上皮氧合增加。拟杆菌属,不仅交叉喂养病原体,还在健康的肠道环境中交叉喂养益生菌物种,这有助于抵抗定植。
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多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron,B. thetaiotaomicron)是成人肠道的主要组成部分,已被用作研究人类细菌共生的有用模型。
降解植物多糖
它对人类的代谢不可忽缺功能是降解植物多糖,这是人类肠道非常重要的能力。此外,在产后母乳和富含植物淀粉的饮食之间的过渡过程中,这一点也有非常重要。
由于多形拟杆菌感应潘氏细胞发出微生物信号,它可以刺激肠道内的血管生成(从现有血管中生长出新血管)。B. thetaiotaomicron 通过为其他微生物帮助处理的营养物质提供足够的吸收能力来使其宿主受益。
塑造肠道粘膜屏障
多形拟杆菌介导的肠道内另一个出生后发育过程是肠粘膜屏障的形成,它通过调节物种特异性蛋白质抗生素的表达来帮助保护宿主免受病原体入侵。B. thetaiotaomicron 中存在的环境感知“调节装置”允许适应性食物寻找,从而稳定食物网,进而有利于群落的稳定和长寿。这种适应性“觅食”的能力是生物技术感兴趣的领域。
有异常大的“糖生物组”
多形拟杆菌是人类肠道远端的厌氧共生体,具有异常大的糖生物组,参与多糖获取和代谢的基因库。当膳食多糖受到限制时,这种糖生物组使 B. thetaiotaomicron 能够转向宿主多糖。B. thetaiotaomicron 不仅可以水解宿主衍生的聚糖,还可以主动确定肠道上皮细胞产生的聚糖的类型。
促进微生态系统稳定
B. thetaiotaomicron 诱导宿主衍生的聚糖可能具有适应性功能,为自身创造一个其他亲糖生物可以利用的生态位,从而促进生态系统的稳定性和功能多样性。这些独特的特征促使 B. thetaiotaomicron 被定性为关键物种。
B. thetaiotaomicron 可能稳定微生物生态以实现健康的宿主-微生物群关系的另一种机制涉及其能够诱导抗菌肽血管生成素,从而杀死机会性或致病性生物体,与此同时不能杀死 B. thetaiotaomicron 或其他共生体。
抵抗炎症变化
此外,B. thetaiotaomicron 通过过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPARγ) 依赖性核因子-κB 亚基 p65 的核输出来抑制促炎基因的转录,从而潜在地抵抗可能破坏共生微生物群稳定的炎症变化。
例如,细胞毒性 T 淋巴细胞蛋白 4 (CTLA4) 阻断免疫疗法依赖于特定拟杆菌属物种(多形拟杆菌和脆弱拟杆菌)。这些结果表明,深入了解对拟杆菌类群的肠道微生物群特定成员的免疫反应,可能有助于为癌症治疗奠定基础。
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根据微生物群滋养免疫概念,宿主应用栖息地过滤器来主动塑造其微生物群并维持互利共生状态。其中一种栖息地过滤器是上皮缺氧(关于这个详细的介绍我们在氧气与肠道共生菌那篇文章里讲过,详见:肠道漏氧会发生什么,健康的肠道是什么样?),这是成熟结肠细胞中线粒体β-氧化的结果。
粘膜表面的低氧浓度促进了专性厌氧细菌(包括拟杆菌属和一些产丁酸菌)的优势。反过来,这些细菌积极调节其肠道环境并影响宿主生理(例如,负责的免疫调节分子至少部分地通过外膜囊泡细菌表面衍生的双层球体,可以通过粘液屏障扩散)递送至真核靶细胞。
确保“正确的微生物”做“正确的事”
宿主栖息地过滤器不仅确保“正确”的微生物保留在肠道中,而且还确保它们做“正确的事情”。例如,血浆 B 细胞产生针对具有促炎潜力的拟杆菌表面结构的免疫球蛋白(主要是 IgA) ;这些免疫球蛋白减轻粘膜炎症,维持细菌分类群的多样性(关于IgA调节菌群多样性和菌定植的详细介绍可以参考我们以前的文章,详见对抗病原菌,帮助共生菌定植的“重要开关”),并调节拟杆菌代谢。
有趣的是,最近的发现表明某些拟杆菌属,增选 IgA 反应。例如,脆弱拟杆菌有意表达 IgA 反应性表面多糖C,使其被抗体修饰,从而改善粘液粘附,使细菌能够进入确定的空间生态位并促进与宿主的长期共生。
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枢纽
拟杆菌属对宿主生态位的抢占、免疫系统的教育以及“益生菌”细菌的交叉喂养提供了针对病原入侵者的定植抵抗力。此外,拟杆菌与病原体竞争宿主来源的氨基酸(特别是脯氨酸和羟脯氨酸)和单糖(包括核糖、岩藻糖、阿拉伯糖、鼠李糖和果糖)并产生短链脂肪酸(SCFA),可以直接对抗发病机制。
从机制上讲,后者最好是丙酸盐,其质子化形式扩散到肠沙门氏菌(可能还有其他肠杆菌科)中,酸化受体的细胞质并减缓生长。此外,肠道拟杆菌属产生共生定植因子(CCF),即物种特异性碳水化合物利用系统,以强化肠道免疫屏障,保护宿主免受肺炎克雷伯菌定植和传播。
然而,拟杆菌衍生的代谢物——羧酸和单糖也可能对宿主产生损害。例如,肠出血性大肠杆菌(EHEC) 通过感觉拟杆菌属作为标志性生物体,沿着胃肠道寻找感染生态位。
特别是,对拟杆菌衍生的琥珀酸和岩藻糖的检测会启动转录级联,导致肠出血性大肠杆菌代谢的转录重编程和毒力因子的诱导。
肠出血性大肠杆菌(EHEC) 和其他病原体分泌的效应蛋白引起上皮炎症,在此过程中结肠细胞的能量代谢从β-氧化转向无氧糖酵解。这破坏了宿主栖息地过滤器,并开辟了新的生态位,这些生态位优先由肠杆菌科成员填充。
在发炎的肠道中,拟杆菌衍生的短链脂肪酸(SCFA)不再发挥保护功能,而是可能被兼性厌氧病原体利用作为无氧呼吸的碳源。类似的,在抗生素引起的生态失调时,通过拟杆菌属的代谢活动从复杂多糖中释放出琥珀酸和单糖,交叉喂养肠杆菌和艰难梭菌。
反过来,艰难梭菌释放抑菌化合物来抑制革兰氏阴性竞争者(包括拟杆菌属)的生长。然而,拟杆菌属已经进化出适应与肠道发炎、菌群失调相关的新环境的机制。例如,多形拟杆菌,利用其“异铁载体利用系统”(由xusABC_操纵子编码)来劫持沙门氏菌和大肠杆菌。大肠杆菌铁螯合剂,使其在结肠炎期间能够接触到这种必需的辅助因子。
拟杆菌属对于肠道感染来说是一把双刃剑
在提供针对病原体入侵的初始定植抵抗力的同时,它们可以被相同的病原体利用作为炎症和抗生素治疗期间的“利基”指标和资源提供者。
截至目前,我们还不完全了解除了感染剂量之外还有哪些因素会导致这些接触的结果对宿主有利或有害,但随着微生物分子组学发展包括转录组学领域的最新进展可能会成为这个任务中的改变者。
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以多形拟杆菌为例,因为多形拟杆菌是研究最广泛的人类肠道共生体之一。2001有研究就使用与多形拟杆菌单一关联的无菌小鼠,并通过DNA 微阵列分析全局宿主转录反应。发现多形拟杆菌定植后上调的宿主基因包括:
这些基因共同证明共生细菌可以帮助强化宿主上皮屏障。受与多形拟杆菌单关联影响的其他宿主基因涉及出生后成熟(腺苷脱氨酶)、营养吸收和代谢(SGLT-1、辅脂肪酶和 L-FABP)以及血管生成处理(血管生成素-3)的调节。这项研究证明了单一物种的共生生物如何恢复以前无菌宿主的许多结构、代谢和发育缺陷。
随着B. thetaiotaomicron基因组被测序了解后,人们对驱动这种共生关系的分子机制有了更深入的了解。B. thetaiotaomicron含有 4,779 个成员的蛋白质组,缺乏与已知粘附素同源的蛋白质。然而,它已经进化出两种外膜多糖结合蛋白(SusC和SusD)的163个旁系同源物、226个预测的糖苷水解酶和15个多糖裂解酶。
B.thetaiotaomicron的全基因组转录分析揭示,与在由基本培养基组成的肉汤中生长相比,当把B.thetaiotaomicron引入无菌小鼠肠道时,B.thetaiotaomicron表达不同的碳水化合物和葡萄糖(MM-G)利用基因。
通过比较采用标准富含多糖的食物饮食或缺乏可发酵多糖的简单糖饮食的无菌小鼠的细菌基因表达,发现富含多糖的饮食诱导了碳水化合物利用基因(如木聚糖酶、阿拉伯糖苷酶和果胶酸裂合酶)的上调,而仅葡萄糖和蔗糖饮食则导致参与从粘液聚糖中回收碳水化合物的不同基因子集的表达增加,如己糖胺酶、α-岩藻糖苷酶和唾液酸酶。这些基因还可以介导细菌附着于粘液聚糖,以避免细菌从肠道中流失。
在荚膜多糖合成(CPS)位点中发现了体外与体内生长期间以及饮食控制过程中另一个值得注意的基因表达变化,这表明B. thetaiotaomicron能够改变其表面碳水化合物,作为宿主免疫逃避策略改变聚糖觅食行为。
B. thetaiotaomicron讲述了一个基于营养代谢的宿主-细菌互利共生的复杂故事范例。具有从宿主无法消化的营养物质回收能量的能力为细菌维持在宿主肠道中的驻留提供了进化驱动力。尽管缺乏粘附细胞器,B. thetaiotaomicron可以通过其外膜聚糖结合蛋白的全部介导将自身附着到营养支架(食物颗粒、粘液层和脱落的上皮细胞 )上。
由于其灵活的聚糖觅食能力,当膳食多糖变得稀缺时,B.thetaiotamicron通过转向宿主多糖来赋予肠道生态系统稳定性。这种非常成功的人类肠道共生体已经进化出一个复杂而庞大的基因组,可以针对不断变化的营养环境调动功能多样的适应性反应,从而保证与宿主的永久和互惠关系。
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铁是许多生物体和细胞的必需营养素和生长限制元素,同时也是促炎剂。在人体内,大多数铁与原卟啉 IX (PPIX) (PPIX) 形成亚铁或三价铁络合物,此处简称为“血红素”,它在 O2和电子的运输和存储中发挥着多种作用,并且在催化作用中。
在检测到入侵病原体后,作为人类和动物先天免疫反应的一部分,促生长铁以血红素和非血红素形式被螯合。因此,环境微生物和病原微生物,包括经过充分研究的假单胞菌属、卟啉单胞菌属和葡萄球菌属成员,都进化出了多种机制来释放和同化血红素和非血红素铁的不同化学物质。
虽然许多兼性病原体大量产生和消耗血红素铁,但大多数胃肠道厌氧菌是血红素营养缺陷型微生物。拟杆菌是许多健康胃肠道菌群中的优势细菌群。其中B. thetaiotaomicron是一种共生血红素营养缺陷型,是该群体的代表,该菌优先使用并最终以血红素形式超积累铁,但是似乎不会从添加非血红素铁中获得进一步的生长益处。
胃肠道微生物组可能拥有足够的铁储备,足以替代人类几天的典型营养铁需求,构成大量的铁储存库和潜在的贫血缓冲剂。生物信息学分析表明,hmu操纵子编码拟杆菌门成员中血红素摄取和代谢的厌氧机制,在拟杆菌门中广泛存在,但仅限于拟杆菌门。
来自该操纵子的基因同样广泛存在于从健康人类收集的宏基因组样本中。因此,我们预计拟杆菌,特别是hmu介导的血红素代谢将构成代表微生物组和宿主从宿主饮食血红素中调动铁的主要机制。这种机制必须是稳健的,因为粪便中检测到的血红素通常归因于宿主衍生的潜血,可以诊断下消化道出血 。
营养研究表明,与典型的植物源性非血红素铁复合物相比,血红素是人类膳食铁的生物利用度更高的来源;然而,即使是血红素铁也不能被宿主完全吸收,这表明它必须与微生物组共享。
拟杆菌门对血红素的优先使用可能使它们在胃肠道环境中具有选择性优势。血红素促进拟杆菌的强劲生长。由于血红素依赖性富马酸还原酶增强了富马酸向琥珀酸的转化,从而发酵葡萄糖。反过来,相对于另一个优势门厚壁菌门的成员,复含血红素密集红肉的宿主饮食与结肠微生物组中更大比例的拟杆菌门相关。
拟杆菌密集的微生物群和红肉饮食都与结肠癌的诱发有关。目前尚不清楚这些宿主病理是否与血红素或卟啉本身的促炎特性有关,它们是否是由微生物组中受血红素刺激的部分的其他代谢活动引起的,还是两者的某种组合。
简而言之,拟杆菌门在共生环境中优先积累血红素,而不是直接促进发病机制,反而可能导致物种失衡(生态失调)以及随后对宿主生态系统的生化破坏。
这些例子说明了肠道病原菌和拟杆菌属之间从稳态到病理学之间复杂的种间相互作用。这也是谷禾健康不断积累和迭代不同人群样本库,以及长期纵向追踪不同人群疾病发生或症状改善以及与微生物群的潜在因果关系的价值所在。通过研究更大、更多样化的人群,检查不同疾病甚至同一疾病亚型内的微生物群组成,我们可以更全面、更准确地了解微生物群反馈及其对健康的影响。
分析肠道微生物群不仅仅涉及检测单个细菌种类或属。确定每种细菌的正常阈值需要全面了解大样本全局微生物群落以及种间互作等。
附录:
以下为本门当中比较著名的种属及其所属的纲目
主要参考文献:
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Commensal Bacteroidetes protect against Klebsiella pneumoniae colonization and transmission through IL-36 signalling. Nat. Microbiol., 5 (2020), pp. 304-313
Microbiota-liberated host sugars facilitate post-antibiotic expansion of enteric pathogens. Nature, 502 (2013), pp. 96-99
谷禾健康
腹泻是常见的健康问题,相信绝大多数人在生活中都曾遭受过腹泻的困扰。
根据2016年柳叶刀期刊统计,慢性腹泻影响全世界 3%-20% 的成年人。全球每年有17亿儿童腹泻病例,腹泻是五岁以下儿童死亡的第五大原因,每年约有52.5万儿童死亡。儿童时期腹泻还可能与营养不良相关,甚至对健康带来终生影响(后面文中会提到)。
全球对所有腹泻原因中特定类型细菌性腹泻患病率的估计包括大肠杆菌10%-25%、志贺氏菌10%、沙门氏菌3%、弯曲杆菌3%-6%。
我国是15个腹泻高发国家之一。十年纵向监测研究显示,主要病毒病原体来自A型轮状病毒和诺如病毒,主要的细菌病原体来自腹泻性大肠杆菌、非伤寒沙门氏菌。
腹泻的种类多、原因复杂,有病原体感染引起的急性腹泻,也有胃肠道疾病、神经系统疾病、食物过敏等伴随的慢性腹泻。
在腹泻期间肠道环境的短暂氧化,专性厌氧肠道菌群急剧消失,肠道菌群可能出现短暂失调。实际上,每次腹泻对肠道引起的波动不容小觑,人体内的肠道菌群相当于“历了个劫”。
DOI: 10.1016/bs.pmbts.2022.08.002
针对腹泻问题的处理,一般人可能认为偶尔腹泻一两天就过去了没什么,甚至有人还觉得拉肚子有助于减肥…
实际上如果不引起重视没有及时干预,或者说身体免疫系统没有将病原体彻底清除,一些病原体残留在体内,可能引起多次腹泻,反复多次后可能逐渐形成慢性腹泻,甚至悄悄延伸到其他慢性疾病。
我们也有时候会看到这样的现象:
– 有些人在腹泻后疲倦了好一阵恢复不过来…
– 在几次腹泻的一段时间后,突然对某些食物开始过敏了…
– 甚至某一天不明所以地出现了自身免疫疾病…
– 也有人在腹泻后突然爆发了一些大面积的皮肤状况…
本文我们就来详细了解一下关于腹泻的病因,腹泻后的肠道菌群有哪些变化,这些变化会不会与其他疾病相关,在与腹泻相关的疾病中肠道微生物群发挥的作用,以及实际应用中的干预措施。
腹泻一般会出现以下症状:
可能还会伴随着:
腹泻可能引起脱水,如果不及时治疗,有可能危及生命。脱水对儿童、老年人和免疫系统功能低下者来说尤其危险。
成人脱水症状:
婴幼儿脱水症状:
★ 感染
感染可能是由于食用了被某种致病菌污染的食物,或饮用受污染的水,其中可能含有细菌、寄生虫等。
常见的感染有:细菌、病毒、真菌、寄生虫等。
★ 旅行者腹泻
旅行者腹泻是由食用被细菌、病毒或寄生虫污染的食物或饮用水引起的。旅行者腹泻最常见的是急性腹泻。然而,一些寄生虫会引起持续时间更长的腹泻。
部分地方可能很难将废水和污水与烹饪、饮用和洗澡的水分开,就比较容易出现腹泻。
★ 药物
许多药物都可能引起腹泻,包括抗生素、抗酸剂(含镁)、口服糖尿病药物、抗癌药物、降胆固醇药、秋水仙碱等。
★ 食物问题
食物过敏:对牛奶、大豆、谷物、鸡蛋、海鲜等食物过敏可能会导致慢性腹泻。
乳糖不耐受:很多人有这个问题。乳糖是存在于奶类和其他乳制品中的一种糖。有乳糖消化障碍的人在食用奶制品后会出现腹泻。
有些人小时候喝牛奶没事,长大后慢慢出现腹泻的情况了。由于人体内帮助消化代谢乳糖的酶会随着年龄的增长有所减少,乳糖不耐受症的情况也会随着年龄的增长而增多。
其他比如说果糖,天然存在于水果和蜂蜜中,有时,也作为甜味剂添加到一些饮料中。对于有果糖消化障碍的人来说,果糖可引起腹泻。
有些人可能吃含糖、辛辣、高脂肪或油炸食品,也会腹泻。食物中成分刺激胃黏膜和肠道,引起胃肠道炎症和蠕动加快,从而导致腹泻。
★ 慢性疾病
★ 手术
许多人在腹部手术后可能会出现腹泻。腹部手术包括对阑尾、胆囊、大肠、肝脏、胰腺、小肠、脾脏或胃的手术。消化道可能需要一段时间才能恢复从吃的食物中正常吸收营养。
关于围手术期相关知识详见我们之前的文章:
★ 营养不良
腹泻是五岁以下儿童营养不良的主要原因。每一次腹泻都会使他们的营养不良更加严重。
对于大多数感染来说,营养不良和腹泻之间的相互作用是双向的。也就是说,营养状态改变宿主对感染的反应,营养不良会导致对肠道病原体的抵抗力下降,增加腹泻的风险;而反复腹泻则会改变营养状态。当感染频繁时,尤其是复发性腹泻病,宿主营养状况也在相应变化且逐渐恶化,导致营养不良,免疫力下降,发育矮小。
关于儿童营养不良我们之前的文章写过,详见:全球队列显示儿童营养不良关键在肠道菌群
▸ 急性腹泻
持续一到两天的稀稀水样腹泻。这是最常见的类型,通常无需治疗,在几天内自行消失。
大多数急性腹泻病例都有感染性病因。
急性腹泻有没有可能发展为其他疾病?
急性感染性腹泻会导致原有的肠道微生态失调恶化,如果这种情况发生在儿童身上,从长远来看,粘膜免疫系统的发育和成熟以及肠道屏障的完整性可能会受到影响,使儿童更有可能因肠漏而患上自身免疫性疾病。(我们在后面会详细讲到)。
▸ 持续性腹泻
持续约两到四个星期的腹泻。
▸ 慢性腹泻
持续超过四个星期或在很长一段时间内有规律地发作和发作。
慢性腹泻通常是腹腔疾病、慢性胰腺炎、病理性胆汁吸收、慢性炎症性疾病的症状,或是药物、进食、肠道手术、放疗的副作用。慢性腹泻也可能继发于肠易激综合征,其特征是与腹痛相关的排便习惯改变(腹泻和/或便秘)。
功能性腹泻是一种特殊类型的慢性腹泻,根据Roma IV临床标准定义为腹泻性大便,发生时间超过25%,在诊断前3至6个月的时间范围内,肠壁没有任何结构异常。
全球每年有17亿儿童腹泻病例,腹泻是五岁以下儿童死亡的第二大原因,每年约有52.5万儿童死亡。
慢性腹泻影响全世界 3%-20% 的成年人。
全球对所有腹泻原因中特定类型细菌性腹泻患病率的估计包括大肠杆菌10%-25%、志贺氏菌10%、沙门氏菌3%、弯曲杆菌3%-6%。
美国细菌性腹泻约占所有腹泻的31%。 导致食源性腹泻的细菌病原体比例为:沙门氏菌15.4%,弯曲杆菌11.8%,志贺菌4.6%,产志贺毒素的大肠杆菌(STEC)约3%。
我国是15个腹泻高发国家之一。以下是一项对我国长达十年(2009-2018年)的纵向监测研究。
▸在患者中检测到的两种主要病毒病原体:
其次是腺病毒和星状病毒。
▸两种主要的细菌病原体:
其次是志贺氏菌和副溶血性弧菌。
▸年龄对病原体检测的影响:
以上我们了解了关于腹泻的一些基本信息,腹泻作为一种常见的消化系统症状,与肠道微生物群的平衡之间有什么关联呢?下一章节我们详细了解一下。
这里我们从两个方面来了解:
下面要介绍的菌群,如果在肠道菌群检测报告中发现超出正常范围,那么腹泻的发生与这些菌群密切相关,在食物卫生方面需要格外留意。
■气单胞菌属 (Aeromonas)
气单胞菌属细菌更常见于海鲜、肉类,有时也存在于蔬菜中。症状往往在食用受污染食品后不久出现,可以持续几天到2周。除了腹泻,一般没有腹痛,呕吐和发烧可能存在,也可能不存在。
■ 蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)
“炒饭综合征”,即蜡样芽孢杆菌引起的食源性疾病,具有明显的季节性,多发生在6月到10月;蜡样芽孢杆菌污染的食品,外观一般无明显变化,看不到腐败变质现象。潜伏期在1至16小时之间,在这段时间之后,症状才会变得明显,总体短暂仅持续约1至2天。除了大量腹泻,还有呕吐和腹痛。发烧通常不会发生在由蜡样芽孢杆菌引起的细菌性肠胃炎中。
■ 弯曲菌属(Campylobacter)
弯曲菌常见于乳制品、不同肉类和家禽中。潜伏期为2至4天,之后出现症状。整个病程在5至7天之间。呕吐通常不会发生。不过,腹泻时伴有发热、腹痛。
■ 梭菌属(Clostridium)
通常与食源性感染相关的是艰难梭菌和产气荚膜梭菌。
艰难梭菌感染的潜伏期是可变的。艰难梭菌引起的腹泻症状通常在用抗生素后 5-10 天开始,但也可能在第一天或长达 2个月后出现;艰难梭菌的病程也有很大差异。
艰难梭菌轻中度感染症状:
严重感染时通常会脱水,需要住院治疗。
(关于艰难梭菌感染我们在后面还会详细讲)
产气荚膜梭菌感染的潜伏期通常不超过1天,可以短至几个小时,病程大概仅持续约1天。呕吐一般较轻,通常不发烧,但腹泻时确实会出现腹痛。
■大肠杆菌(E.coli)
虽然我们说大肠杆菌自然存在于人类的肠道中,但一些菌株可能会导致严重的疾病。
不同的腹泻大肠杆菌菌株表现出不同的流行病学,并分为肠致病性大肠杆菌(EPEC,婴儿腹泻的主要原因)、肠出血性大肠杆菌,根据病理类型、定植部位、毒力机制和临床症状,可分为肠毒素性大肠杆菌(ETEC,旅行者腹泻和婴儿腹泻的主要原因)和肠侵袭性大肠杆菌。
在食品中,它通常来源于碎牛肉,但也可能在蔬菜中找到,尤其是当灌溉水被人或动物粪便污染时。肠出血性大肠杆菌潜伏期为1至8天,通常持续约3至6天。
通常不呕吐,可能发烧,也可能不发烧,但腹痛伴有腹泻。产肠毒素大肠杆菌的潜伏期为1至3天,疾病持续约3至5天。低烧伴呕吐、腹痛、腹泻。
■ 李斯特菌属(Listeria)
李斯特菌属细菌常见于牛奶和乳制品中。潜伏期约1天,期间无症状。这种疾病往往会持续3天左右。有些人确实会呕吐,但通常并不常见。出现发烧,腹痛可能也可能不会与腹泻同时发生。
■ 邻单胞菌属(Plesiomonas)
邻单胞菌更常见于海鲜中,食用受污染的牡蛎后容易感染。这种疾病往往在食用受污染的食物后很短一段时间内开始,并可持续2周。除腹泻外,呕吐、发热和腹痛等其他症状可能存在,也可能不存在。
■沙门氏菌属(Salmonella)
沙门氏菌是一种革兰氏阴性兼性厌氧细菌,存在于许多不同的食品中,包括乳制品、鸡蛋、肉类、豆芽、黄瓜等。潜伏期可以是几小时到3天。这种被称为沙门氏菌病的疾病可以持续约2至7天。除了腹泻(水样腹泻),还有呕吐、发烧、腹痛、胃痉挛。粪便颜色可能出现绿色。
大多数沙门氏菌引起的腹泻患者可以完全康复。一些沙门氏菌感染者在感染结束后会出现关节疼痛,称为反应性关节炎。一些患有反应性关节炎的人在排尿时会出现眼睛刺激和疼痛。
■志贺氏菌属(Shigella)
志贺氏菌一般分四类:
志贺菌属引起志贺菌病,这是常见的细菌性痢疾类型之一。痢疾志贺氏菌产生志贺毒素,引起细菌性痢疾。宋内氏志贺氏菌毒性不如其他志贺氏菌,但容易暴发和流行。
如果由患病且不保持良好卫生的人处理,任何食品中都会发现这种病毒。用受污染的水烹制的生鲜食品或用受污水污染的水灌溉的蔬菜也可能是一个问题。
潜伏期最长可达2天。志贺菌病通常持续2至7天。表现为高烧、腹痛伴腹泻,即使肠子空了也感觉还需要排便。呕吐通常不会发生。5 岁以下的儿童最容易患志贺氏菌病,但所有年龄段的人都可能患上这种疾病。志贺氏菌感染中约有 5% 具有广泛耐药性。
志贺氏菌等感染后伴随发烧症状,可能是一些人群的肠道屏障薄弱,致病菌就容易进入到血液,引起发烧。大多数志贺氏菌感染是自限性的。
■葡萄球菌属(Staphylococcus)
食品中的葡萄球菌可能存在于乳制品和肉类中。它也可能出现在蛋黄酱等食品中。潜伏期很短,约2至6小时。这种疾病是短暂的,持续时间仅为1天左右。通常不会发烧。出现呕吐、腹痛和腹泻。
■ 弧菌属(Vibrio)
弧菌属细菌通常存在于牡蛎等海鲜中。较为知名的弧菌种类是霍乱弧菌,它是霍乱的病因。它通常通过受污染的水传播。弧菌感染的潜伏期非常短,最多1天左右。这种病最长可以持续5年。
■ 小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)
小肠结肠炎耶尔森菌通过未充分煮熟的猪肉传播给人类。它也可能通过受污染的水传播。潜伏期可以持续数小时到6天不等。这种疾病最短可持续1天,最长可达45天。通常症状包括发烧、呕吐、腹痛伴腹泻。
如果在这种急性腹泻的时候进行肠道菌群检测,可以对应相关症状,辅助判别引起本次腹泻的病原菌。如果某些菌群超标,则与腹泻相关。
谷禾长期的肠道菌群检测实践发现,很多的健康人或者是说非腹泻人群的肠道菌群检测报告中,也可能会携带以上这些菌群,这是为什么呢?
有些致病菌可能是一过性的,最近旅行,或者吃的不干净的食物中把这些菌带进去了,但是它在健康的肠道中没有定植成功,又从粪便排出体外,因此肠道菌群检测就检出了这些菌。
致病菌也可能悄悄潜伏在身体内,正常情况下没有反应,但当有时候没睡好太累了免疫力低下的时候,或者其他病理炎症感染的时候,或者服用抗生素之后正常菌群一定程度存在失调,这些致病菌趁虚而入,定植成功,就到了它们发挥作用的时候,腹泻也就随之而来。
以上所提及的菌群与腹泻有直接联系,那么在腹泻期间,整体肠道菌群是否会受到影响呢?
一些菌群的变化是否与细菌性感染或病毒性感染相关呢?
我们接着看。
腹泻早期肠道菌群失调
这里将疾病的早期定义为腹泻症状没有消退的时期,通常是在疾病发作或出现在医院后的前三到五天内。
与年龄、位置匹配的健康个体相比,腹泻导致分类丰富度和多样性显著降低。重复冲洗可能会极大地侵蚀微生物群,腹泻粪便中较高的含水量(较低的排便时间)与较低的α多样性有关。
腹泻发作后,兼性厌氧菌的增殖
腹泻发作后,肠道微生物组发生了显著的分类变化,有利于快速生长的兼性厌氧菌的增殖。变形杆菌(主要是肠杆菌科/大肠杆菌)和链球菌(主要是唾液链球菌和Streptococcus gallolyticus)在早期阶段富集最为显著,在粪便微生物群中的相对丰度可能高达80%。
肠道短暂氧化,专性厌氧肠道共生菌的急剧消失
腹泻期间肠道环境的短暂氧化,促进了这些细菌的繁殖,编码低亲和力细胞色素氧化酶的基因相应升高证明了这一点。这种丰度的增加伴随着专性厌氧肠道共生菌的急剧消失(Blautia、Prevotella、Faecalibacterium、Lachnospiraceae、Ruminococceae等),导致相关代谢产物如短链脂肪酸耗竭。
然而,腹泻细菌通常是短暂的和/或低丰度的(第一天的霍乱弧菌除外)。
并不是在所有腹泻患者中都发生菌群失调
部分感染患者的粪便微生物群与健康对照组的粪便微生物组非常相似。特别是,腹泻儿童的肠道微生物组可以分为四种肠道类型,每种类型都以一个分类单元为主:双歧杆菌、拟杆菌、链球菌或大肠杆菌。
目前尚不清楚这些不同的初始配置如何影响临床结果和恢复,但链球菌的相对丰度较高与住院时间或腹泻持续时间呈正相关。
感染性腹泻下的肠道微生物组演替
doi: 10.1016/j.mib.2022.01.006
F. mortiferum过多可能是肠道失调的一般标志
除了埃希氏菌和链球菌,腹泻粪便微生物群中也发现了其他细菌过多,即使在整个肠道微生态没有失调的情况下也是如此。
在越南的研究强调,其中包括 Fusobacterium mortiferum,以及人类口腔微生物群的几个菌(Granulicatella、Gemella、放线菌、Rothia、具核梭杆菌等)。
厌氧F. mortiferum通常在中国人的胃肠道定植(虽然丰度较低),但在西方人群中没有定植,最近在大肠息肉患者中注意到其增殖。
这些结果表明,F. mortiferum过多可能是肠道失调的一般标志,尤其是在亚洲人群中。
口腔细菌与腹泻肠道微生物群的紧密联系
计算分析表明,根据分类群共丰度模式推断,口腔细菌可能在腹泻肠道微生物群中形成紧密的相关网络。这表明它们可能共存于多微生物生物膜中,与口腔中存在的类似,但它们在腹泻病中的意义目前尚未研究。
对健康个体来说,微生物在口腔-肠道轴上的移位是频繁发生的,而腹泻所产生的生态贫瘠环境可能是这些口腔菌群临时定居的理想条件。
不同腹泻病因的菌群存在一些细微的差异
虽然整体的生态失调模式与不同的腹泻病因无关,但存在一些细微的差异。
这可能表明,病毒感染导致厌氧肠道共生菌减少的程度较低,可能是因为大多数病毒(轮状病毒、诺如病毒)感染的是小肠内壁的细胞,而不是结肠。在小鼠模型中,轮状病毒感染仅在回肠微生物群中导致拟杆菌和阿克曼菌群(均具有粘蛋白降解能力)增加,但这两个分类群在人类轮状病毒感染中过度生长的证据尚不确定。
另一方面,贾第虫引起的腹泻,始终与γ变形菌减少和普雷沃氏菌属富集有关。
痢疾(粘液性/血性腹泻)是一种严重的感染性腹泻,肠道炎症加剧,需要抗菌治疗和更长的住院时间。痢疾腹泻中存在过多的兼性厌氧菌(大肠杆菌、链球菌、肠球菌等),同时具有免疫调节作用的细菌(Lactobacillus ruminis, Bifidobacterium pseudocatenulatum)减少。
这些发现表明,细菌感染和痢疾通常伴随着与健康状况进一步不同的失调状态,这可能是病原体引发的炎症和/或频繁使用抗菌药物的影响。
腹泻后恢复阶段
腹泻后恢复期患者的肠道菌群与疾病早期不同,并向健康人群的肠道菌群趋同。恢复阶段标志着肠道微生物群的分类丰富度和多样性逐渐增加,但微生物群落演替在感染个体中显示出较高的时间变异性。
中期:拟杆菌↑↑,晚期:普雷沃氏菌属,产短链脂肪酸菌↑↑
通过对感染了霍乱弧菌和产肠毒素大肠杆菌的孟加拉国患者的研究,研究人员提出了肠道菌群恢复的逐步(中晚期)演替模型。大肠杆菌/链球菌的扩张最终耗尽肠道环境中的氧气,导致其种群在恢复阶段下降。
中期的特征是拟杆菌数量相当丰富(最早出现在发病后的第7天),而晚期则含有更丰富、更多样的普雷沃氏菌属和产短链脂肪酸的厚壁菌。碳水化合物代谢基因(主要为拟杆菌属)在中期富集最显著,使这些细菌能够灵活地从饮食来源和宿主来源的碳水化合物(分别富含纤维和粘蛋白)中提取能量。
这种按时间顺序排列的微生物组合,类似于服用抗生素后肠道微生物组恢复的情况。大量研究指出,经过抗生素治疗后,拟杆菌大量增殖,而厚壁菌和放线菌则减少了。
拟杆菌成为结肠生态恢复的关键物种
类似地,等渗性腹泻诱发短暂的肠道扰动,冲洗后立即出现明显的拟杆菌繁殖。拟杆菌属,如单形拟杆菌(Bacteroides uniformis),多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron),因其粘蛋白降解能力被确定为初级恢复相关类群。通过利用宿主衍生的营养物质,拟杆菌成为结肠生态恢复的关键物种。
这随后启动了一个复杂的交叉喂食网络,以加快其他厌氧菌和产短链脂肪酸的菌(双歧杆菌、玫瑰杆菌、粪便杆菌等)的重新繁殖,从而建立一个分类学和功能多样性的群落。
患者恢复的微生物群是否恢复到感染前状态?
由于缺乏腹泻队列研究,此类数据有限。一项弯曲杆菌人类挑战研究结果表明,在比较恢复期和感染前的微生物组,显著的成分差异仍然存在,恢复期拟杆菌的丰度归因于抗菌药物的使用。
相比之下,在病毒性肠胃炎的康复过程中,拟杆菌富集期的存在并不突出,这可能是由于其不太严重的失调状态和很少使用抗菌药物。
儿童腹泻带来的长期影响
虽然腹泻大多是急性的,但反复腹泻可能会对儿童健康产生终身影响。长期以来,研究表明,腹泻和营养不良相互影响,使儿童在成年后容易发育迟缓、认知障碍和葡萄糖不耐受。
腹泻→多样性↓↓,与发育迟缓相关
秘鲁儿童的纵向微生物组跟踪表明,腹泻频率的增加,大大降低了肠道微生物组的多样性和丰富度,而发育迟缓儿童的这种影响更为严重。发育迟缓还与微生物群恢复速度较慢有关,而长期的扰动反过来又降低了对随后肠道感染的适应能力,形成了腹泻和营养不良的恶性循环。
口腔菌群→肠道定植,可能引发炎症
非洲发育迟缓的儿童的小肠和结肠中口腔细菌过度生长,口腔细菌占优势,如唾液乳杆菌和链球菌。研究人员推测,反复腹泻增加了移位口腔细菌适应紊乱肠道环境的机会,口腔菌群稳定定植可能会引发炎症并改变微生物组的功能。
无症状携带的肠道病原体也会重塑肠道微生物组
感染弯曲杆菌、诺如病毒或肠聚集性大肠杆菌的儿童具有显著更高丰度的Ruminococcus gnavus,它与克罗恩病密切相关,并产生促炎多糖。与腹泻类似,弯曲杆菌的无症状感染与发育迟缓有关,突出了菌群失调在腹泻之外的重要性。
腹泻:耐药基因水平转移,促进新的耐药性表型
肠杆菌科在腹泻早期的扩张,大大增加了它与攻击性病原体的接触,从而增加了水平基因转移的可能性。实验模型已经证实,由于结肠炎诱导的肠杆菌科细菌增多,质粒很容易从沙门氏菌转移到大肠杆菌。
越南的研究发现,共生大肠杆菌和致病性Shigella sonnei中存在相同的多药耐药质粒,这两种质粒都是从一名腹泻儿童身上分离出来的。这表明,一旦病原体进入肠道感染发生率和抗菌药物使用率高的环境,肠道的肠杆菌科可以成为促进新的多药耐药性表型出现的有效宿主。
腹泻后的肠道微生态失调是短暂且可逆的,但其负面影响在脆弱人群中会被放大。
以上是关于感染性腹泻与肠道菌群之间的关联,实际上研究表明,肠道菌群的失调与慢性腹泻之间也存在密切的联系。接下来,我们从具体疾病中一一来看它们之间的关联机制。
腹泻可能是许多疾病的症状。这里我们介绍一些常见的与肠道菌群相关的包括腹泻症状的疾病,例如肠易激综合征、胆汁酸腹泻、乳糜泻、炎症性肠病、抗生素治疗腹泻、放射性腹泻、酮症腹泻等。
IBS的特征是慢性腹痛或不适以及排便习惯改变,其诊断是根据罗马 IV 标准在临床上确定的,该标准将 IBS 定义为过去三个月内平均每周至少一天发生的复发性腹痛,涉及以下两种或多种相关症状:排便、大便频率的变化或大便外观的变化。
IBS的亚类包括:
什么人群更易出现IBS?
IBS的多种病理生理机制
如运动能力改变、屏障功能受损、免疫激活、内脏过敏和中枢神经系统异常,并可能与个人和环境风险因素有关,包括遗传易感性、压力、抗生素使用、肠道感染、心理困扰、饮食等。
doi.org/10.3390/jcm12072558
脑-肠轴的失调会改变胃肠道系统的运动、感觉、自主和分泌功能,进而改变肠道蠕动、肠道通透性、内脏敏感性和肠道微生物群组成,所有这些都与 IBS 的发病机制有关。
关于内脏敏感详见我们之前的文章:
腹胀、腹痛、肠胃不明原因疼痛?–可能是内脏高敏感,详细了解内脏高敏的原因后果
IBS 中常见的肠道蠕动变化是由血清素代谢改变介导的。肠神经系统的肠嗜铬细胞释放血清素,刺激肠道蠕动并调节分泌和血管舒张功能。肠神经系统失调可导致血清素分泌增加或减少,分别表现为腹泻或便秘。
IBS的肠道菌群变化
IBS-D 的特点是粪便微生物群的微生物多样性总体下降,厚壁菌门显著减少,拟杆菌门增加。
多种类型IBS的菌群变化:
低度炎症和免疫功能障碍在 IBS 中发挥作用
研究发现 IBS 患者的促炎细胞因子水平升高,部分原因可能是压力所致。
10%的IBS病例是在最近患有胃肠道疾病的情况下感染后发生的,这通常会导致粘膜和全身炎症。
IBS症状与心理、生理和神经胃肠道因素有关
肠道微生物组的改变也会导致一些炎症和免疫学变化,这些变化可能会通过增加肠道通透性来损害胃肠粘膜屏障。这反过来可能会干扰胃肠道稳态,并使脑-肠伤害感受通路失调,导致内脏过敏或胃肠道疼痛感增强。
IBS相关干预措施
IBS患者饮食方面要注意,豆类、含乳糖食品和人工甜味剂中存在的可发酵低聚糖、单糖、二糖和多元醇 (FODMAP) 由于其发酵和渗透作用,可能会加剧部分患者的症状。
注:FODMAP 在小肠中吸收不良,导致大结肠中的水分吸收增加和发酵产生气体,这可能会导致与 IBS 相关的几种症状,包括腹痛和腹胀。摄入 FODMAP 的渗透效应也可能导致胃肠道系统扩张,并在肠道蠕动异常中发挥作用。
消除 FODMAP饮食 可以改善 IBS 整体症状,消除饮食涉及短时间(即几天到几周)而不是永久地禁食各种食物。
IBS基于病理生理学的分类和治疗建议
四分之一的 IBS-D 患者实际上患有特发性胆汁酸腹泻,接下来我们来看看胆汁酸腹泻。
胆汁酸腹泻
胆汁酸腹泻(BAD)是一种常见的疾病,其起因是原发性胆汁酸流失增加,并可导致微生物群变化,同时与腹泻型肠易激综合征(IBS-D)有重叠之处。
胆汁酸腹泻患者报告的最常见症状是爆发性腹泻、难闻的气味或水样腹泻(80%)、尿急 (85%) 以及腹胀或肿胀 (54%)。
实际上,25-33%的慢性腹泻患者患有原发性胆汁酸腹泻。继发性胆汁酸腹泻继发于终末期回肠切除或发生在克罗恩病或放射线后。
胆汁酸腹泻是怎么回事?
胆汁酸由肝脏产生并储存在胆囊中。吃脂肪食物时,胆汁酸会释放到小肠中分解脂肪,之后胆汁酸被重新吸收并送回肝脏重新利用。通常,只有很少的胆汁酸最终进入大肠。
胆汁酸的正常肝肠循环
对于 BAD 患者,大量胆汁酸会被冲入大肠。这会导致肠道内液体增加。液体通过肠道的运动速度加快,结果是水样大便。
胆汁酸合成由与肠肝循环相关的负反馈回路调节,该负反馈回路依赖于法尼素X受体和成纤维细胞生长因子。这些反馈回路的中断会导致胆汁酸的过量产生,从而导致胆汁酸腹泻。
低脂饮食可能有助于改善与胆汁酸腹泻相关的症状。
与肠道菌群有什么关联?
由于电解质失衡,胆汁酸的吸收不良或过量产生会导致肠道菌群失调和腹泻。
肠道菌群负责初级胆汁酸的去结合、脱氢、7α脱氢和差向异构化,在胃肠腔产生次级胆汁酸,并介导胆汁酸合成的反馈控制。肠道菌群是胆汁酸的主要调节者,反过来又调节微生物群的组成和丰富度及其特征。
在一组胆汁酸排泄过多的IBS-D患者(BA+IBS-D)中,一种以胆汁酸转化梭菌物种富集为特征的特定肠道菌群能够增强胆汁酸总排泄量,这与粪便胆汁酸和血清7-羟-4-胆甾酮(C4)水平较高有关。
另一项最新研究显示,BAD患者粪便细菌多样性降低,其他菌群变化如下:
BAD患者的初级粪便胆汁酸比例也较高,可能是由于肠道微生物群中双歧杆菌和Leptum减少,大肠杆菌增加所致。这可能会改变胆汁酸对FXR和TGR5的亲和力,从而导致FXR活性降低,胆汁酸向结肠的输送增加。
另有研究表明,双歧杆菌丰度增加的同时,次级粪便胆汁酸减少,从而导致乙酸盐和丙酸盐水平升高。
乳糜泻 (CD) 是一种常见的全身性疾病,是由于人体免疫力对麸质摄入的异常反应而导致的。
注:麸质是一种存在于小麦、大麦、黑麦等谷物中的蛋白质,可溶于酒精。
乳糜泻的发病机制涉及遗传和环境因素的复杂相互作用。肠道微生物群在乳糜泻的发病机制中发挥着复杂的作用。
与乳糜泻相关的微生物群的变化
包括有益菌丰度降低,特别是以其抗炎和免疫调节特性而闻名的双歧杆菌。
还有乳杆菌通过多种机制,包括分泌抗炎细胞因子和改变Th1免疫反应。
某些细菌的过度生长与肠道通透性增加有关,这是乳糜泻的一个标志。具体来说:
肠道微生物群导致乳糜泻的可能发病机制
这里从环境因素的作用、微生物群本身的作用、遗传学因素、围产期因素等几个方面来说。
环境因素的作用:
一种假设是,一些肠道细菌表达模仿麦醇溶蛋白(麸质的一种成分)的表位,可以引发宿主免疫反应。这种反应导致免疫系统激活并产生攻击肠道内壁的抗体。
另一个假设与脂多糖有关,脂多糖是革兰氏阴性细菌外膜中发现的分子。脂多糖可以通过产生IL-15在先天性和适应性免疫系统中发挥相关作用,IL-15可以引发肠道炎症。
一些细菌,例如铜绿假单胞菌,与麸质结合可导致粘膜炎症加剧。这两个因素的结合可能会导致肠道内壁进一步受损,并加剧乳糜泻症状。
最后,病毒感染也可以触发先天免疫系统的激活。具体来说,TLR3是一种可以识别病毒感染并做出反应的受体,导致先天免疫系统激活和肠道炎症。
微生物群本身的作用:
– 通过产生特异性免疫原性或耐受性面筋肽
– 释放影响肠道通透性的连蛋白(zonulin)
– 通过促进上皮粘膜成熟,改变麸质的消化,从而促进乳糜泻发病
– 肠道菌群产生的促炎或抗炎肽和细胞因子也可能通过调节免疫系统发挥作用
微生物群代谢产物的作用:
肠道细菌还可以通过释放短链脂肪酸来调节,具体来说,短链脂肪酸通过促进紧密连接形成、抑制促炎细胞因子的产生以及促进调节性T细胞分化,参与维持肠上皮屏障的完整性。通过这种方式,肠道细菌及其产物的平衡可能会影响宿主对包括麸质在内的膳食抗原的耐受能力,可能导致乳糜泻的发生。
遗传学的作用:
– 乳糜泻家族风险婴儿的基因型(携带HLA-DQ2单倍型的),影响早期肠道菌群的组成
– 有乳糜泻遗传易感性的婴儿肠道菌群组成不同(即拟杆菌比例)
– 出生后前6个月微生物群变化增加了包括乳糜泻在内的自身免疫性疾病的发病风险
患有乳糜泻一级亲属的婴儿的大规模前瞻性出生队列研究,在引入食物(包括麸质)之前,4-6个月大的婴儿中几种链球菌和粪球菌的丰度减少与患乳糜泻的遗传风险有关。发生乳糜泻的标准遗传风险和高遗传风险与拟杆菌和肠球菌种类增加有关。出生后4-6个月时,下列菌群丰度下降:
围产期因素的作用:
剖腹产:由于粪肠球菌增加,拟杆菌属和副拟杆菌属数量减少,导致乳糜泻的风险更高。
喂食类型:婴儿配方奶粉喂养可能是发生乳糜泻的危险因素,但结果不一致。
任何的配方奶粉(无论是纯配方奶粉喂养还是与母乳混合喂养的儿童)都与短双歧杆菌数量减少相关。
抗生素使用:与乳糜泻之间存在关系,这可能是剂量依赖性的。
胃肠道感染:出生后 6-18 个月内的胃肠道感染会因肠道通透性增强而增加患乳糜泻的风险。
肠病毒、腺病毒12型、正呼肠病毒和白色念珠菌也与乳糜泻风险增加有关。
以上所有这些机制凸显了肠道微生物组、麸质和免疫系统在乳糜泻发展过程中复杂的相互作用。
炎症性肠病(IBD)常见症状是腹痛、腹泻和体重减轻。炎症性肠病主要包括:克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。
IBD 类型通常通过炎症位置和胃肠道的组织病理学特征来区分。临床上:
这两种情况均源于遗传易感宿主对微生物和/或环境因素的不适当免疫反应。
炎症性肠病患者肠道菌群变化
炎症性肠病患者肠道菌群多样性较低,对大多数炎症性肠病患者的报告了厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门内特定细菌类群的丰度变化,具有攻击性的菌群的增多,如变形杆菌、梭杆菌属、瘤胃球菌,同时具有保护性的菌群的减少,例如Faecalibacterium、罗氏菌属 、毛螺菌科、双歧杆菌属。
当粘蛋白降解细菌(如瘤胃球菌)过度生长时,粘液层开始变薄,肠壁更容易受到肠道微生物的促炎信号的影响。
当这种情况变成慢性时,肠壁中的异常炎症反应似乎成为常态,导致我们在 IBD 中看到的肠壁损伤以及特征性的高粪便钙卫蛋白和FIT。慢性炎症会使肠道菌群失调和肠道屏障功能障碍长期存在,形成恶性循环。
肠道中高水平的具核梭杆菌(一种来自口腔的共生细菌),与炎症性肠病的进展有关。
其他例如普拉梭菌等一些产丁酸菌也减少,丁酸盐有助于肠壁修复和调节炎症。如果肠道丁酸生成量低,肠壁可能会变得渗透性过高,并由于这种微生物介导的愈合机制的丧失而出现慢性炎症。
关于IBD在我们之前的文章有详细阐述其机制,以及肠道微生物群与IBD之间的密切关联,详见:肠道菌群失调与炎症性肠病的关联
抗生素相关性腹泻(AAD)通常是指与服用抗生素相关且无法以其他方式解释的腹泻。腹泻可发生在抗生素治疗期间和治疗停止后长达8周。
发病率:
AAD的临床病程因是否涉及艰难梭菌而异,大多数非艰难梭菌发作。艰难梭菌AAD严重程度轻微,自限性强,仅持续几天。
一项对住院患者抗生素相关性腹泻相关细菌的荟萃分析显示,艰难梭菌、产气荚膜梭菌、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、金黄色葡萄球菌是全球AAD住院患者中最常见的细菌。
AAD组动物模型中变形菌门和放线菌门丰度较高。更重要的是,模型组乳杆菌的丰度明显低于对照组,而肠球菌的丰度明显高于对照组。
抗生素治疗还增加了柠檬酸杆菌(Citrobacter)、窄养单胞菌(Stenotrophomonas)和谷氨酸杆菌(Glutamicibacter)的丰度,而抗生素降低了支原体和幽门螺杆菌的丰度。
■ 艰难梭菌感染
艰难梭菌是一种革兰氏阳性厌氧芽孢杆菌,是一种重要的医院病原体。艰难梭菌是属于厚壁菌门的正常微生物群的一部分,正常在特定范围内。
近年来,由于抗生素过量使用,艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)的发病率有所增加。
艰难梭菌相关性腹泻发展的关键风险因素:
艰难梭菌感染的临床表现各不相同,从无症状或非常轻微的腹泻到严重的伪膜性结肠炎。艰难梭菌感染的发病机制似乎与正常肠道微生物群的破坏有关,主要来自抗生素治疗,如阿莫西林、氟喹诺酮、氨苄青霉素、克林霉素和头孢菌素,这些药物可能导致肠道微生态失调。
注:健康微生物组的共生菌群通过定植抗性控制艰难梭菌等病原体的定植。在抗生素和抗肿瘤或免疫抑制药物对正常肠道菌群产生破坏性影响后,肠道易被艰难梭菌定殖,或者这种影响可能导致肠道环境中预先存在的微生物种群过度生长,从而导致CDAD。
病原体通过粪口途径和孢子传播,一旦摄入,可以在胃酸中存活并定植于结肠,释放肠毒素A和细胞毒素B,这在很大程度上是造成临床严重程度的原因。
与未发生艰难梭菌感染的患者相比,抗生素治疗后艰难梭菌感染患者的微生物群多样性较低。与对照艰难梭菌抗性小鼠相比,发现数量显著增加的初级胆汁酸和某些碳水化合物有利于艰难梭菌的生长。
对于复发性艰难梭菌感染,可以使用粪菌移植FMT治疗,目前临床上有较好的反馈,随着研究的深入和技术的成熟,成功率也越来越高,关于FMT我们在后面章节也会讲到。
有时候常常将食物过敏与食物不耐受混为一谈。虽然这两种情况可能会导致类似的症状,但它们是由不同的机制触发的。
食物过敏是由于免疫系统对特定食物物质的过度反应引起的。食物过敏的主要原因是蛋白质。
蛋白质存在于花生、坚果、鸡蛋、乳制品、鱼、小麦、大豆和虾等贝类中。
牛奶过敏是婴幼儿期常见的食物过敏,牛奶蛋白质分为两大类:酪蛋白和乳清蛋白,所有蛋白质都可能是潜在的过敏原,并且可以诱导IgE 和非 IgE 介导的免疫反应,从而导致广泛的临床表现和不同的表型。
非 IgE 介导的牛奶过敏涵盖多种疾病,包括食物蛋白诱发的过敏性直肠结肠炎、食物蛋白诱发的小肠结肠炎综合征和食物蛋白诱发的肠病。
当身体遇到少量的有害食物时,它都会释放组胺,肠道内布满了具有组胺受体的细胞。当组胺与这些受体结合时,会引起消化系统的肌肉收缩,导致腹部痉挛和腹泻。
患有慢性小肠结肠炎综合征的婴儿表现出更多的慢性症状,如呕吐、慢性腹泻和生长发育不良。
案
例
一名6个月的患者,基本情况:中度营养不良,牛奶蛋白过敏,每日腹泻较多。
肠道菌群检测报告如下:
<来源:谷禾健康肠道菌群数据库>
以上我们可以看到:
病原菌中:
对应的菌属中:链球菌属,志贺氏菌属,梭菌属这几类有害菌较多的菌属属于人群中较高。
<来源:谷禾健康肠道菌群数据库>
针对牛奶蛋白过敏,以及出现中度营养不良和腹泻的情况,对应报告中:
消化道疾病部分的显示的,肠炎高风险,细菌性腹泻、病毒性腹泻和过敏性腹泻均提示注意。
结合前面病原菌的超标和每日腹泻症状,判断较大可能存在细菌性腹泻的可能。较大可能存在肠炎的情况,并引发肠道屏障损伤,导致乳蛋白过敏的情况。
干预建议:
牛奶过敏暂时可以使用深度水解的奶粉减少过敏。另外可以适当开始摄入米粉等辅食,补充碳水化合物。
基于肠道炎症的情况,可以考虑少量服用姜黄素,并补充益生菌。
扩展阅读:生命早期微生物接触和过敏风险:如何预防
放射性腹泻患者的肠道微生物群落变化比非放射性腹泻患者的肠道微生物群落变化更大,因此,肠道微生物群对于预防放射性腹泻至关重要。
腹泻患者的拟杆菌、Dialister、Veillonella和未分类细菌种类增加,梭菌XI和XVIII、Faecalibacterium、Oscillobacter、Prevotella、Parabacteroides减少。
一些证据还表明,接受放射治疗的患者艰难梭菌感染的发生率很高,这与高死亡率有关。研究表明,肠道微生物群组成可作为放射治疗引起的腹泻和疲劳发展的预测标志。
肠道微生物组对辐射诱导的胃肠道粘膜炎发病机制的影响,是通过调节氧化应激和炎症过程、肠道通透性、粘液层组成、上皮修复和抵抗有害刺激的能力,以及免疫效应分子在肠道中的表达和释放介导的。
肠道微生物组可以通过两种机制影响辐射诱导的胃肠道粘膜炎:易位和微生态失调。
辐射破坏肠道屏障和粘液层,导致细菌移位,从而激活炎症反应。生物失调,无论是由辐射还是其他因素引起,都会影响局部和全身免疫反应。
TLR 具有抗辐射保护作用的另一个潜在机制是激活 NF-κB 信号传导,这对于保护肠道免受辐射诱导的细胞凋亡至关重要。也就是说 TLR 可能通过 NF-κB 途径影响肠道对辐射诱导的上皮损伤的反应。
由于缺乏纤维,便秘往往是生酮饮食的最大问题,但事实上,生酮饮食也会导致腹泻。酮症腹泻可能只是比平时更多的水样大便和/或更频繁地排便。
酮症腹泻的原因可能如下:
脂肪很难消化
一般来说,身体消化脂肪需要更长的时间。在像酮这样的高脂肪饮食中,你会突然比平常吃更多的鳄梨、坚果、种子、肉类、橄榄油和其他脂肪,这会扰乱消化。当你改用这种高脂肪饮食时,可能会导致腹泻。
人工甜味剂和糖醇可能会对胃造成伤害
在生酮饮食中经常摄入更多的糖醇和其他人造甜味剂。这些甜味剂虽然碳水化合物含量低且通常是安全的,但过量食用可能会导致腹胀和腹泻。因此,如果有人食用大量糖醇含量高的酮类产品,他们可能会患酮类腹泻。
破坏肠道菌群
一些小型研究发现,在进行生酮饮食三个月后,肠道菌群发生了很大变化,这可能会导致一些人腹泻。与基线相比,3个月时,脱硫弧菌属统计显着增加(p = 0.025)。脱硫弧菌属与食用动物源性脂肪相关的肠道粘膜炎症状况恶化有关。还需要做更多的研究。
酮症腹泻持续多久?
酮症腹泻并不是一个永久性的问题。通常是暂时的,一般会发生在一开始改变饮食的时候,可能是在身体能够调整之前的第一到四周。
然而,如果高脂肪饮食对一个人的身体来说不容易消化,或者肠道微生物群确实发生了变化,腹泻可能是一个长期的副作用。
如果酮类腹泻持续存在,就值得重新考虑饮食计划。一种饮食计划不太可能适合所有人,其他可能考虑地中海饮食等饮食方式。
关于腹泻相关的干预,我们分三步走:
▼
1. 腹泻未发生 → 预防
预防腹泻相关措施
勤洗手:可以预防感染性腹泻的传播,比如准备食物前后,如厕、换尿布、打喷嚏、咳嗽、擦鼻涕等之后都要洗手。
正确储存食物:在正确的温度下储存食物,并烹饪所有食物直至达到建议的温度。不要冒险食用过期的食物或饮料。
预防旅行者腹泻:到卫生条件不完善的地区旅行时,需要注意食品安全。吃完全煮熟的热食,吃水果要吃可以去皮的,喝原包装的瓶装水,包括刷牙也用瓶装水。避开未经高温消毒的牛奶或果汁产品。合理摄入一些益生元,降低旅行者腹泻的风险。
保持肠道菌群平衡:当我们肠道菌群在一个良好的状态时,可以提高我们的免疫力,甚至能抵抗病原菌的定植,通过均衡饮食、保持良好的作息规律、适度运动、减少压力等各个方面,维持肠道菌群平衡。
当腹泻发生时,首先要判别感染源和感染原因。
如果是急性腹泻,很可能是因为病原体引起的,进行常规的病原物判别,医院可以进行相关检测,当然也可以结合肠道菌群检测,找出感染的原因,进行针对性治疗。
在处理优先级上,首先要解决感染问题
细菌性感染
如果是细菌性感染腹泻,就需要用到相关抗生素治疗。比如说大肠埃希氏菌、沙门氏菌、志贺氏菌等感染,可以考虑β-内酰胺类抗生素,如头孢曲松、拉氧头孢等。
不过需要注意的是,使用抗生素的时候尽量遵医嘱一次性吃到位,如果吃了一天感觉好了就不吃了,没有起到彻底杀菌的作用,则可能出现病情反复,那么这时候也会带来抗生素耐药性问题,即便吃了抗生素药也不一定很快好转。
因此关于抗生素用药需要谨慎,要么不用,要么用到位,尽量避免形成抗生素耐药性问题。如果有进行肠道菌群检测,也可以看到有没有抗生素耐药性问题,如果存在某种抗生素耐药,则可以避免该药物,改用其他抗生素代替。
病毒性感染
如果主要症状是腹泻+呕吐,也可能伴随出现一些腹痛、头痛、发烧、畏寒、肌肉酸痛等情况,则考虑可能是病毒性感染。一般病毒性感染具有自限性。
病毒性感染则需要避免使用抗生素。配合一些补液及益生菌,辅助治疗。
研究表明,鼠李糖乳杆菌GG可减少病毒性腹泻持续时间和每天排便次数。其他包括嗜酸乳杆菌NCFM,可有效增强轮状病毒疫苗效果。
其次,考虑其他功能性问题
肠道感染也是IBS的危险因素,如果是IBS患者,饮食因素可诱发或加重IBS症状。
短期使用利福昔明可以改善IBS的腹痛、腹泻、腹胀症状。洛哌丁胺的随机双盲安慰剂对照研究证实其可以显著降低IBS排便频率。
一些不确定病因的腹泻,比如说腹部绞痛、头痛、持续排出恶臭气体,进食后马上又腹泻,怀疑是否是因为胆汁酸吸收不良引起的腹泻,这时候可能需要配合进行SeHCAT测试、或血清7αC4检测、或粪便胆汁测试等进行相关诊断。一般来说,胆汁酸腹泻在克罗恩病和肠易激综合征患者中比较常见。
医生可能会开出胆汁酸螯合剂来减少胆汁的循环。通常为10-14天。
有些不明原因的腹痛、腹胀、腹泻、各种不适,在进行肠道菌群健康检测后,如果发现存在失调的情况,比如说肠道菌群多样性过低,有益菌缺乏,一些其他有害菌超标,那么需要结合相应的指标去综合判别,纠正可能的诱发因素。
案
例
我们来看一个案例:一名患者50岁,主诉腹泻。
<来源:谷禾健康肠道菌群数据库>
可以看到肠道菌群多样性明显缺乏,且埃希氏菌属明显超标。大肠埃希氏菌在正常情况下对人体无害,但某些菌株也可能引起感染和疾病,导致胃肠道症状,如腹泻、腹痛等。
<来源:谷禾健康肠道菌群数据库>
以上我们可以看到最明显的,脆弱拟杆菌53.345,明显超标,脆弱拟杆菌这一行右边第一格显示“+”,说明脆弱拟杆菌丰度与“感染性腹泻”呈正相关,那么脆弱拟杆菌超标也就意味着该患者很有可能存在感染性腹泻。
其他菌群例如第二行乳酸杆菌属,结果0.000,也就是没有检出,低于正常范围。而乳酸杆菌属与“感染性腹泻”、“克罗恩病”、“溃疡性结肠炎”、“肠易激综合征”都呈负相关(都显示“–”)。患者刚好低于正常范围,也就是说乳酸杆菌属低,提示该患者很有可能存在以上这些肠道类疾病。
整体肠道菌群检测结果也与该患者“腹泻”的症状吻合,可以作为临床上的参考。
比如说过敏性腹泻,则应识别过敏源,在过敏源不明确的情况下,应该短期采用限制性食物疗法,排除蛋奶等可能引发过敏的食物,如果在这段时间内症状消失,则可定期有计划地引入单一食物,对于过敏食物进行回避。
在纠正诱发因素后,可以采取措施进行调理,提升免疫力,合理应用微生态制剂,也就到了接下来第三步。
一次腹泻,对于我们肠道来说,就好比打了一场仗,各大菌群忙着争夺领地、占据优势地位,肠道菌群的平衡却遭受了巨大的打击,有益菌可能被削弱,而有害菌则可能过度繁殖,甚至肠粘膜都受损。因此,腹泻后的肠道养护很重要。
我们从两个方面进行养护肠道,营养和菌群。
营 养
腹泻后可以吃什么?
土豆(不带皮),含有维生素B6、维生素C、烟酸和微量矿物质碘等营养成分。不要加黄油那些会刺激肠道的添加物,可以直接吃。
生吃蔬菜可能很难消化。可以通过剥皮、去除种子和彻底煮熟吃更好。
面食,提供膳食纤维和碳水化合物。
燕麦片,很容易消化,并且富含具有治疗作用的抗氧化剂。它还含有维生素 B1、硒和锰,也是可溶性纤维的良好来源。
香蕉,较温和,容易消化,是治疗腹泻的好选择。它们也是钾的良好来源,钾是一种可能因腹泻而流失的重要电解质。
苹果酱,比生苹果更好,因为水果的皮含有不溶性纤维。苹果酱还含有果胶,可以帮助粪便凝固。
腹泻后避免吃什么?
以上只是关于腹泻期间饮食的普适性建议,临床上病人腹泻情况复杂,可能需要根据不同类别的腹泻进行分层管理。
对于 IBS 患者来说,则需额外避免:
对于 胆汁酸腹泻患者来说,其他干预包括:
对于炎症性肠病患者来说,一些干预措施包括:
每个人的身体状况,肠道菌群特征各不相同,并不适用于所有人。比如说有些人吃香蕉后腹泻会更严重,这个就需要避免,根据自身情况而定。
扩展阅读:深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食
菌 群
除了上述营养之外,也可以通过对肠道菌群的调理,促进有益菌生长,抑制有害菌过度生长,优化菌群组成;增强肠道屏障功能,加强抵抗病原体入侵后的定植;从根本上改善人体免疫力。
▼ 益生菌
普遍认为,益生菌的功能在于:
一项研究表明,益生菌大肠杆菌抑制其他大肠杆菌菌株,以及病原菌金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的生物膜形成。
小鼠研究表明,短双歧杆菌和Bifidobacterium pseudocantenulatum DSM20439 可以抑制肠出血性大肠杆菌产生的志贺毒素的表达。
益生菌的摄入也可以降低住院患者中艰难梭菌相关腹泻和抗生素诱导腹泻的发生率。含益生菌的嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和干酪乳杆菌(L.casei)菌株在预防艰难梭菌相关腹泻方面取得了良好的效果,没有严重的不良反应报告。布拉氏酵母菌也为治疗艰难梭菌相关腹泻提供了很好的前景。
罗伊氏乳杆菌DSM 17938 可能有助于调节肠道微生物群、消除感染以及减轻结肠炎、抗生素相关的胃肠道症状。无论是儿童还是成人,罗伊氏乳杆菌都能缩短急性感染性腹泻的持续时间,并改善结肠炎或炎症性肠病患者的腹痛。
益生菌似乎也能有效治疗痢疾;在接受乳杆菌和双歧杆菌菌株以及一种链球菌菌株组合治疗的患者中,腹泻的血液持续时间和住院时间都显著缩短。
益生菌也可以减轻与抗生素使用有关的肠道微生物群的改变,并可能抑制抗生素耐药性细菌的生长。
▼ 益生元
益生元也可以对腹泻患者产生积极影响。益生元的主要靶标是乳酸杆菌和双歧杆菌。益生元的摄入会增加短链脂肪酸的产生,这对维持肠道屏障的完整性很重要。由于丁酸盐在促进正常细胞增殖和分化方面的作用,它是被认为对肠道健康最有益的短链脂肪酸。
一些益生元,如低聚半乳糖、低聚果糖、菊粉、乳果糖和果胶低聚糖,可以拮抗病原体对上皮细胞的粘附,从而抑制定植并促进肠道病原体的清除。此前的研究表明,益生元可以缩短急性水样腹泻的持续时间,对腹泻有良好的治疗作用。
白术挥发油通过调节肠道菌群缓解急性溃疡性结肠炎。白术挥发油可以有效缓解溃疡性结肠炎小鼠的出血性腹泻、结肠组织损伤和结肠炎症。白术挥发油抑制了潜在的有害细菌(Turicibacter、Parasuterella、Erysipelatoclosstridium)的生长,富集了潜在有益菌(Enterorhabdus、Parvibacter、Akkermansia)。综上,白术挥发油可能作为一种新型益生元缓解溃疡性结肠炎。
doi.org/10.3389/fcimb.2021.625210
▼ 粪菌移植(FMT)
我们知道一般腹泻用抗生素治疗可见明显好转,但也有些用了抗生素,病情没有好转,反而产生耐药性,形成慢性腹泻,反反复复,那这样的情况就可能需要用到FMT。
在腹泻患者中使用FMT的好处是基于这样一种观点,即通过FMT引入的健康微生物群可以战胜病原体,并将恢复健康肠道微生物组的组成。
在许多研究中,FMT已成功用于治疗难治性艰难梭菌诱导的腹泻。现有文献支持FMT的使用,并将其作为复发性艰难梭菌相关腹泻的安全有效的治疗方法。
此外,FMT在4 周后, IBS患者的生活质量方面显著优于安慰剂(平均差 [MD] = 7.47,95% 置信区间 [CI]:2.05-12.89,p = 0.04)
单臂分析显示,IBS 症状改善的发生率为 57.8%(45.6%-69.9%),IBS-SSS 减少(MD = -74,95% CI:-101.7 至 -46.3)。
一项临床研究表明,FMT可能安全有效地改善慢性放射性肠炎患者的肠道症状和粘膜损伤。此外,FMT 也是缓解急性放射综合症的有效疗法。
扩展阅读:粪菌移植——一种治疗人体疾病的新型疗法
▼ 中 药
越来越多的研究支持:中草药配方通过调节肠道菌群缓解腹泻症状。传统中药方剂,如“四君子汤、痛泻要方、补中益气汤、参苓白术汤”等,广泛用于治疗慢性腹泻。
升姜泻心汤通过改变肠道菌群和肠道代谢稳态来改善抗生素相关性腹泻。升姜泻心汤可以显著提高肠道菌群多样性,显著增加了拟杆菌属的相对丰度(p < 0.01),并降低了埃希氏杆菌属-志贺氏杆菌的相对丰度(p < 0.001)。
升姜泻心汤可以有效预防人类伊立替康引起的迟发性腹泻的发生。增强肠道屏障功能并减轻小鼠结肠炎。改善胆汁酸代谢和氨基酸代谢。
七味白术散(QWBZP)是一种治疗各种原因引起的腹泻的中药配方。七味白术散煎剂和七味白术散总苷,在抗生素相关性腹泻小鼠中,促进乳杆菌的增殖,抑制变形杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、Facklamia、埃希氏菌的生长。还增加了脱氧胆酸和 β-鼠胆酸的水平,并降低了牛磺胆酸、牛磺-α-鼠胆酸和牛磺-β-鼠胆酸的水平。乳杆菌是响应七味白术散总苷的关键细菌属。
清化止泻汤可调节肠道微生物群,减少5-羟色胺和血管活性肠多肽,改善腹泻症状。葛根芩连汤具有止泻作用和肠道微生物调节功能。香连丸可能通过恢复肠道菌群和减轻黏膜损伤来治疗抗生素相关性腹泻。经典中草药复方参苓白术可以通过调节结肠腔和粘膜微生物群,恢复肠道离子转运,缓解乳糖诱导的腹泻。
肠安Ⅰ号方治疗IBS-D临床能够明显降低IBS-SSS积分,提高AR应答率,疗效优于安慰剂,临床未发现明确不良反应。
在一项为期28天的双盲、随机、对照初步研究中,香沙六君子汤(XSLJZT)对IBS患者的腹泻(定义为频繁排便)有改善,但对稀便或急便没有改善。
除了中药配方,越来越多的证据表明,中国单一草药,如生姜、人参发酵物、苍术、小檗碱、黄柏提取物还具有止泻特性,恢复不平衡的肠道微生物群。
一项荟萃分析报告称,肠溶薄荷油可改善整体 IBS 症状。
中草药多糖是由单糖组成的天然聚合物,广泛存在于中草药中,是重要的活性成分,作为肠道微生物群的重要能量来源,具有止泻作用。
中草药多糖对慢性腹泻患者肠道微生物群的影响
以上这些都是关于腹泻的相关干预措施。
一次看似偶然的腹泻,实际上可能是我们肠道菌群平衡打破的一声警钟。平衡的肠道菌群可以帮助我们抵抗腹泻病原菌的定植。
当腹泻发生后,我们首先应该去寻找腹泻的原因,传统的医学检查往往需要繁琐的流程和耗时的等待以及不确定的结果,而依托于高通量测序和人工智能等技术的肠道菌群检测,则极大地提高了效率和精确性,在医疗手段飞速发展的时代,“快检、便检”已经逐渐开始成为获得关键医学信息的刚需,便于临床医生能够快速判断疾病类型和严重程度,有针对性地制定治疗方案。
结合个体差异,深入分析肠道菌群变化和疾病发展的关联,更好地了解每个人的疾病风险和治疗响应,可以提升治疗效果,缩短治疗时间,提高生活质量,减轻医疗负担,从而有助于将个性化医学推向前沿。
注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。
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关 于 谷 禾
杭州谷禾健康专注于利用高通量测序技术进行肠道菌群和精准健康检测,是国家高新技术企业。
公司于2012年成立于浙江大学校内,核心创始团队主要来自浙江大学。谷禾在高通量基因测序领域独立研发大量独有技术,已授权包括采样,提取和数据库相关国家发明专利6项,此外还有9项软件和作品著作权。并通过ISO19001认证,并建有II级病原微生物P2实验室,并正在申请更全面的资质。公司为150多家国内顶级医院和医疗以及健康相关机构提供科研和检测服务。
经过多年的积累,已完成检测并构建了超过70万例各类人群样本数据库。自主构建了肠道菌群参考注释数据库,同时建立了基于近7万人群的肠道菌群人群分布及正常范围。在Nature Communications,Gut,PNAS等国际顶级学术期刊发表多项研究论文。支持合作50多项目临床开放基金项目,已发表研究成果20多项。
谷禾更大的数据和人工智能平台意味着可以更可靠和准确地反应您当前的菌群和健康状况。
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谷禾健康
现代的生活工作方式大多是久坐,户外运动少,导致与骨骼肌肉相关的亚健康症状越来越普遍,覆盖人群越来越广。
例如长时间的低头垂肩的姿势会让竖脊肌处在伸展的位置,进而导致竖脊肌的无力,产生受伤的状况。长时间久坐使得臀大肌萎缩无力,无力松弛的臀肌再结合无力的竖脊肌,导致腰背疼痛等症状。
老年人的肌肉骨骼疼痛,在我们生活的每一个角落悄然出现。这无声的挑战,让他们在岁月的长河中饱受苦楚。
随着全球老龄化的日益严重,与衰老相关的疾病,包括肌肉减少症、骨质疏松症和骨关节炎,变得越来越突出,影响着至少7-27%的世界人口。
肌肉减少症的发生率为 10% 至 27%。50岁以上女性骨质疏松患病率不低于20%,骨关节炎的患病率约为7%。
肌肉骨骼系统对于平衡代谢活动和保持健康非常重要。骨骼肌是机体最大的器官之一,其质量和功能的丧失或减退会导致一系列疾病。虽然临床上用了很多方式来治疗缓解这类疾病,但有效的治疗方法却较少。
最近的研究表明,肠道微生物群稳态的破坏与肌肉骨骼系统功能异常相关,甚至可能导致肌肉骨骼系统功能异常。生活中也发现,肠道菌群与骨质疏松症的发病相关。如果你肠胃不好,时不时就腹泻腹胀、消化不良,当心了,骨质疏松也可能已经“盯”上了。
研究还表明,肠道菌群及其次级代谢产物可以通过调节炎症、免疫和蛋白质合成代谢、能量、脂质、神经肌肉接头、氧化应激、线粒体功能、内分泌和胰岛素抵抗等多种机制来影响肌肉骨骼系统。
现有文献大多支持合理的营养干预有助于改善和维持肠道菌群的稳态,并可能对肌肉骨骼健康产生积极影响。即使已提出“肠道菌群-肌肉轴”,但其因果联系仍然是未知的。
本文对现有文献进行整理、总结和讨论的目的是探讨营养补充、适度运动等干预方法能否通过调节肠道菌群微生态来影响肌肉和骨骼健康。未来更深入的功效验证实验将有助于临床应用。
骨 骼 肌
无菌小鼠:肠道菌群存在对骨骼肌健康很重要
基于无菌 (GF) 小鼠的实验揭示了体内肠道微生物群的存在或缺失,通过调节营养和能量代谢途径对骨骼肌的健康至关重要。缺乏肠道微生物群的小鼠的骨骼肌质量显著降低,无菌 (GF) 小鼠中肌球蛋白重组基因和骨骼肌分化调节基因的表达显着低于正常携带细菌的小鼠,而肌肉的表达萎缩标志物明显升高。
肠道菌群→蛋白质合成/能量代谢→骨骼肌营养
蛋白质合成和降解是影响骨骼肌质量的重要因素。胰岛素样生长因子1(IGF-1)是促进蛋白质合成和增强肌肉功能的重要物质,无菌小鼠体内的IGF-1水平显着下降。此外,无菌小鼠中糖皮质激素诱导的支链氨基酸分解代谢显着增加。
肠道菌群还可以通过改变能量代谢模式来影响骨骼肌。无菌小鼠葡萄糖和胰岛素含量较低,线粒体功能明显扰乱,影响骨骼肌对葡萄糖的利用,减少肌肉合成的能量供应,最终影响骨骼肌的氧化代谢能力。
肠道菌群调控神经肌肉接头
无菌小鼠的胆碱水平下降,导致神经肌肉接头传递受损。肌钙蛋白与骨骼肌中的肌纤维收缩性和运动功能有关。
无菌小鼠骨骼肌中肌钙蛋白编码基因的表达显着降低,表明肌纤维收缩力可能受损。更重要的是,将肠道微生物群移植到无菌小鼠体内后,结果显示骨骼肌质量增加,肌肉萎缩标记物减少,肌肉氧化代谢改善,神经肌肉接头组装基因表达增加。证据表明肠道微生物群在维持正常骨骼肌功能方面发挥着关键作用。
骨
骨骼通过骨成骨细胞(OB)和破骨细胞(OCL)不断重建。这个过程的不平衡会导致骨质疏松症。
早期研究发现,肠道微生物群也是骨量的主要调节者,其对骨量的影响是通过其对免疫系统的影响来介导的,免疫系统反过来又调节破骨细胞的生成。
肠道微生物群缺失对维持骨量有负面影响
无菌小鼠骨髓中破骨细胞前体细胞和破骨细胞的数量减少。此外,无菌小鼠肠道来源的 5-羟色胺和炎症细胞因子的水平降低。值得注意的是,肠道微生物群定植可以恢复无菌小鼠损失的骨量。当然,不排除其他机制也可能参与其中。
然而,最近的一项研究表明,成年雄性 GF BALB/c 小鼠的骨骼生长速度比正常饲养的小鼠慢。粪便微生物群对无菌小鼠的长期定植会导致股骨长度惊人的增加和骨小梁微结构的改善。
维生素D改善肠道钙吸收促进骨代谢
无菌小鼠的维生素D 代谢存在缺陷,而被微生物群定植的无菌小鼠则表明 1, 25-二羟基维生素 D 和钙水平得到恢复。因此,肠道微生物群也对骨骼产生有益影响。
骨 关 节
越来越多的证据表明肠道微生物组在骨关节炎(OA)的病理学中发挥着关键作用。早期研究表明,在无菌条件下, 在TLR4(Toll 样受体 4)缺陷小鼠中,类风湿性关节炎(RA) 表现也受到显着抑制,肠道微生物群可作为抗原或佐剂来诱导或促进类风湿性关节炎产生。
注:Toll样受体(TLR)是参与非特异性免疫(天然免疫)的一类重要蛋白质分子,也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。当微生物突破机体的物理屏障,如皮肤、粘膜等时,TLR可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答(参考自百度百科)。
肠道微生物群对创伤性骨关节炎的发展产生影响
研究发现,无菌小鼠中内侧半月板不稳定手术引起的骨关节炎显着减少,表明肠道菌群促进了骨关节炎的发生。还发现肠道微生物组对小鼠模型中损伤引起的骨关节炎的严重程度有显着影响。
关节损伤后,无菌小鼠仅有轻微的骨关节炎症状,病理表现的严重程度最低。小鼠体内微生物组丰度与炎症生物标志物浓度、肠道通透性和骨关节炎严重程度呈正相关。这可能是因为在存在关节损伤的情况下,肠道微生物群(由更多的梭杆菌和粪球菌,以及更少的瘤胃球菌科)引起的免疫激活可能会加剧骨关节炎的病理过程。
以上无菌动物实验,主要是小鼠结果表明,肠道菌群的“存在与否”确实是影响和维持小鼠肌肉骨骼系统的关键因素。
无菌小鼠是通过无菌技术培育得到的。这里无菌小鼠既没有共生菌群,也没有致病菌等情况下,表现出不良的病理特征。这表明致病菌并非唯一的因素导致疾病发生。
疾病的发生通常是由多种因素共同作用引起的,包括宿主的遗传因素、环境因素和微生物因素等。致病菌可能需要与其他共生微生物或宿主因素相互作用才能引发疾病。在无菌小鼠中,缺乏这些相互作用,可能导致致病菌无法发挥其病原性。这刚好强调了微生物群落的复杂性和其与宿主的相互作用的重要性。
无菌小鼠试验的结果也需要与其他研究方法和模型相结合,例如体内试验、体外试验和临床研究,以获得更全面和准确的结论。综合多种研究方法的结果可以提供更可靠的科学依据,并有助于我们理解和解释无菌小鼠试验结果的适用性。
肠道微生物群失调一般主要指致病生物的大量繁殖、正常菌群的减少和微生物群组成多样性的减少。代谢、自身免疫、炎症和神经退行性疾病等多种因素与肠道菌群失调有关。微生物群失调对肌肉骨骼系统的影响引起了越来越多的关注。
扩展阅读:
骨 骼 肌
许多因素与肌少症的病理学相关,包括衰老、炎症、线粒体损伤和/或胰岛素抵抗。
注:肌少症是指因持续骨骼肌量流失、强度和功能下降而引起的综合症。患有肌肉减少症的老年人站立困难、步履缓慢、容易跌倒骨折。
几乎所有病理过程都会引发肠道微生物群的失调。反过来,微生物群失调也在骨骼肌质量和功能下降中发挥着至关重要的作用。由于肠道微生物组是导致肥胖或胰岛素抵抗等代谢失调表型的发生和加剧的原因,因此骨骼肌质量和功能可以部分受到肠道微生物组的调节。
老年人肠道菌群:促炎菌增多
健康肠道微生物群的主要门是厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和疣微菌门,变形菌门的数量较少。在老年人和营养不良者中,都显示促炎症的变形计门增加,而产丁酸菌普拉梭菌,罗氏菌属减少。肠道菌群失调引起的循环促炎细胞因子的增加可以通过不同的机制(胰岛素抵抗、炎症和相关的氧化应激)诱导肌肉萎缩。
肠道菌群失调的两个最典型的例子:
炎症性肠病(IBD)和衰老引起的肌肉功能衰竭
接下来我们用这两个例子来具体阐述肠道菌群失调引起肌肉减少症的内在机制。
➤ IBD
IBD→肠道菌群失调→炎症→肌肉萎缩
IBD 的典型特征是肠道微生物群失调,肠道菌群失调往往伴随着肠道屏障损伤和肠道屏障通透性增加,内毒素和其他细菌代谢产物容易进入循环系统,从而增加LPS(脂多糖) 和其他炎症因子的水平,诱发体内的炎症反应。LPS 诱导的炎症的一个特征性表现是由于蛋白水解降解增加和蛋白质合成减少引起的严重肌肉萎缩。
肠道菌群失调→氧化应激→肌肉无力
肠道菌群的失调还可能导致肠道氧化应激、肠粘膜炎症和屏障功能障碍,从而引起免疫功能障碍。高水平的活性氧 (ROS) 引起的氧化应激可导致骨骼肌收缩障碍,导致肌肉无力和疲劳。因此,肠道微生物群失衡引起的炎症反应和氧化应激会对肌肉功能产生负面调节。
在结肠炎小鼠模型中,股四头肌和腓肠肌的骨骼肌质量和肌纤维横截面积减少,肌肉蛋白质含量减少。与此同时,肌肉功能障碍恶化,肌肉生长标志物 IGF-1 R(胰岛素样生长因子 1 受体) 和雷帕霉素磷酸化哺乳动物靶标 (mTOR) 下调。
研究人员认为,肠道微生物群失调引起的炎症可能是骨骼肌萎缩的触发因素。与肌原纤维分解相关的肌肉萎缩F-box(atrogin-1)和肌肉环指蛋白1(Murf-1)表达增强,介导肌原纤维加速分解。
IBD→炎症→肌肉合成和分解代谢→肌肉损伤
临床研究还发现,肌肉损伤是 IBD 等慢性胃肠道疾病的常见病理特征。42% 的 IBD 患者会出现肌肉减少症。
肠道微生物群刺激粘膜免疫细胞,促进促炎细胞因子(IL-6、IL-10、TNF-α等)的产生,产生一般状态慢性低度炎症,激活氧化应激损伤,进一步影响胰岛素敏感性、氨基酸生物合成、线粒体、生物生成、肌肉合成和分解代谢以及增加肌肉衰减相关分子途径。这可能导致肌肉骨骼损伤和虚弱。
➤ 衰 老
同样,体弱或活动能力差的老年人肠道微生物群的复杂组成也表现出不同程度的失调,物种丰富度降低以及机会性病原体和抗炎菌群之间的不平衡。
衰老→菌群多样性↓↓→代谢↓↓→炎症↑↑
肠道微生物群失调可能与肌肉萎缩的复杂机制有关。具体而言,肠道微生物群多样性因衰老而降低。同时,调节肠道环境的代谢能力也会下降,肠道屏障功能减弱,肠道粘膜通透性增加,从而导致包括脂多糖在内的细菌产物的吸收增加,并激活体内炎症反应。
与衰老相关的肠道微生物组会促进炎症,从而导致循环炎症介质的水平增加,而逆转这些与年龄相关的微生物组变化是减少与年龄相关的炎症和伴随发病率的潜在策略。
脂多糖促炎→代谢综合征→诱发骨骼肌衰老
脂多糖促进炎症信号传导,诱发骨骼肌炎症和胰岛素抵抗,从而促进代谢综合征的过程,进而诱发骨骼肌衰老。
研究表明,脂多糖相关细胞因子对蛋白质平衡(即合成和分解)的能力有决定性影响,并且随着衰老而增加的细胞因子可能会导致肌肉质量减少。
炎症反应增强会加剧骨骼肌质量损失
例如,在肌肉减少症患者中,IL-6 和 TNF-α 等促炎因子水平升高会导致肌肉质量减少。抗 TNF 治疗可以逆转微生物群中与年龄相关的变化,因此具有潜在的抗肌肉衰老作用。
肠道菌群变化与衰老中免疫稳态的紊乱有关
移植了年老小鼠肠道微生物群的年轻无菌小鼠的小肠,发现了与免疫相关的差异遗传特征,包括抗原呈递减少以及细胞因子和趋化因子产生的改变。这些基因可能在肠道微生物组老化过程中作为免疫紊乱的标志物发挥潜在作用。
肠道菌群失衡→肠漏→LPS释放到外周血
由于上述各种原因(炎症、营养不良、恶病质、衰老等)引起的肠道微生物生态系统组成的变化,可能导致肠漏和细菌内毒素(例如LPS)释放到外周血中。LPS可以通过TLR4受体触发巨噬细胞产生炎症细胞因子和ROS。
限制蛋白质合成,促进肌肉生长蛋白水解,肌肉萎缩
在骨骼肌中,TNF-α 激活参与NF-κB通路的基因表达,从而通过抑制肌细胞生成素和 myoD 来减少肌细胞分化和增殖。IL-6和IκB激酶可以抑制与诱导胰岛素抵抗相关的胰岛素受体底物1,限制mTORC1(雷帕霉素复合物1)肌肉靶标的激活,从而限制肌肉细胞中的蛋白质合成。
此外,由于蛋白激酶B受到抑制,叉头盒O的抑制作用不再发挥,导致泛素E3连接酶Atrogin-1和MuRF1表达增加,促进肌肉生长蛋白水解。
同样,不受 mTORC1 抑制的自噬激活激酶 1 进一步诱导骨骼肌细胞自噬。当肠道菌群失调引起的这些调节机制被激活时,蛋白质分解/合成之间就会出现不平衡,并最终导致肌肉萎缩。
其他机制:细菌群体感应,短链脂肪酸,胆汁酸
其他机制包括粪肠杆菌在细菌失调过程中产生的群体感应肽iAM373,下调了大多数骨骼肌发育和分化基因,降低了成肌细胞的代谢活性,并上调了肌管中的蛋白酶体降解途径,这是一种肌肉减少症新的诱导剂。
队列研究表明,肌肉减少症还与产生短链脂肪酸 的菌减少相关,从而导致肠道菌群失衡。
肠道菌群失调可能通过上调初级胆汁酸-法尼醇 X 受体途径导致骨骼肌萎缩。
骨
随着肠道微生物群在骨代谢稳态中的关键作用得到更好的了解,人们对肠道微生物群在调节骨骼健康中的重要作用越来越感兴趣(以前我们的文章专门介绍过肠道菌群与骨骼生长于骨代谢的关系,详见:肠道微生物如何影响骨骼发育和代谢 )。
肠道菌群失调与骨骼之间存在密切关系
研究发现,TLR5缺陷小鼠的肠道微生物群受损和微生物多样性较差会引起整体骨强度的变化;另外,长期使用抗菌药物引起的肠道菌群损伤(主要表现为拟杆菌、变形菌显著上调)导致小鼠骨性能受损,尤其是总骨量减少。卵巢切除术会导致小鼠肠道微生物群失调并导致骨质流失,这是由微生物依赖性 T 淋巴细胞(例如 Th17细胞)介导的。
骨密度低:
罗氏菌属、双歧杆菌属↓↓ 合成LPS的菌↑↑
在骨骼疾病患者中观察到肠道微生物群的变化。横断面研究表明,肠道微生物群与骨矿物质密度积累之间存在关联。最近,一项全基因组研究确定了与骨量变异相关的梭菌目和毛螺菌科。研究发现,与健康人相比,有害细菌过度生长的患者骨量较低,骨质流失率较高。
注:骨质流失加剧是 IBD 的常见并发症,肠道菌群失调也是IBD 的重要表现。
临床研究表明,骨矿物质密度低的个体肠道微生物群的组成和丰度显着下降。罗氏菌属(Roseburia)、双歧杆菌属和乳酸菌属等细菌群与骨密度呈正相关。然而,在骨矿物质密度较低的人群中,与LPS合成相关的微生物群更为丰富。
骨质疏松患者:多样性与骨密度呈负相关
研究发现,厚壁菌门/拟杆菌门的比例与骨量呈负相关,而放线菌和双歧杆菌与骨量呈正相关。使用 16sRNA 测序对骨质疏松症(OP)的肠道微生物群进行分析表明,肠道微生物群多样性估计值与骨矿物质密度呈负相关。
在骨质疏松患者中,如下菌属的丰度增加:
其他研究发现骨质疏松症患者Dialister和Faecalibacter显著增加。
菌群失调→营养素吸收能力下降→影响骨骼健康
微生物群对骨骼健康所需的营养素(例如钙和维生素 D)的运输和吸收具有必要的影响。肠道微生物群失调可能会损害营养物质和钙通过肠道进入循环系统的运输。随着年龄的增长,肠道对1, 25(OH) 2的吸收能力下降,这与肠道菌群失调密切相关。这也是微生物群失调影响骨骼健康的主要原因之一。
免疫系统干预肠道微生物群和骨代谢
生物多样性的变化和机会性病原体的定殖导致细菌内毒素的增加,例如脂多糖(LPS)、这与肠道炎症反应的增加有关,而炎症的增加与破骨细胞的激活有关。
肠道菌群失调会介导炎症
尤其是IL-1、TNF-α 和 IL-6,它们与骨质疏松症一样在破骨细胞激活中发挥着关键作用。
肠道微生物组依赖性Th17细胞和产生 TNF-α 的 T 细胞增殖产生大量促炎细胞因子(IL-17、TNF-α)、NF-κB 配体受体激活剂 (RANKL)、并减少RANKL拮抗剂的分泌(RANKL诱导破骨细胞功能,IL-17减少骨形成;TNF-α增强RANKL活性,诱导Th17细胞增殖和活化,是该过程中潜在的免疫调节机制。
注:Th17细胞是一类免疫细胞,主要参与调节免疫系统的炎症反应,并在自身免疫性疾病和炎症性疾病中发挥重要作用。
新生成的破骨细胞诱导了 Treg 细胞的生成。它抑制免疫反应,诱导和维持免疫耐受,通过多种途径减少炎症,并产生免疫抑制细胞因子,例如 TGF-β 和 IL-10。 Treg 细胞和 Th17 细胞之间微妙而复杂的关系会影响骨骼健康。重要的是,肠道细菌是控制这种平衡的关键。
注:破骨细胞是一种骨髓源性巨核细胞系的细胞,主要功能是吸收和降解骨组织。
Treg细胞是调节性T细胞(Regulatory T cells)的简称。它们是一类免疫细胞,主要功能是抑制免疫系统的活性,以维持免疫平衡和自身耐受。
肠道菌群→血清素下调→调节骨代谢
5-HT是5-羟色胺的缩写。它是一种神经递质,也称为血清素。根据合成部位分为两类:脑源性5-HT和肠源性5-HT。
有趣的是,这两种 5-HT 具有不同的功能:肠道来源的血清素对骨形成有负面影响,而大脑来源的血清素则具有相反的影响。近年来研究发现,肠道菌群不仅诱导细胞因子调节骨代谢,还通过减少血清素生物合成酶、增加血清素转运蛋白,下调肠源性血清素水平,从而调节骨代谢。
肠道菌群→改变 IGF-1→调节骨质量
IGF-1 在骨形成和生长的调节中也起着至关重要的作用。肠道微生物群可能通过改变 IGF-1 水平来调节整体骨质量。例如,传统特定肠道微生物群对成年 GF 小鼠的定植可以增加循环 IGF-1 并增加骨的形成和吸收。
菌群多样性↓↓→循环雌激素↓↓→影响骨钙沉积
肠道微生物群多样性减少也可能导致循环雌激素减少,进而影响正常骨钙沉积,因为肠道微生物群通过β-葡萄糖苷酶分泌调节雌激素,β-葡萄糖苷酶将雌激素分解为其活性形式。
注:IGF-1是胰岛素样生长因子-1(Insulin-like Growth Factor 1)的缩写。它是一种蛋白质激素,由肝脏和其他组织产生,并受到生长激素的调控。IGF-1促进细胞增殖和分化,对于骨骼和肌肉的生长和修复具有重要作用;也与肿瘤生长和代谢相关;较高的IGF-1水平与较长的寿命和较少的年龄相关疾病风险有关。
▸▹小结
根据上述研究结果提示,与肌肉健康类似,骨骼健康相关的肠道菌群紊乱主要表现为肠道优势菌群消失或减少,有害菌或衰老菌群的增殖导致LPS等产生过多或引起更多的炎症反应。机制主要涉及细胞因子以及Treg和Th17细胞的成骨/破骨平衡的微妙控制。
与肌肉健康不同,肠道菌群失调对钙离子有效吸收的影响以及肠道来源的 5-HT、IGF-1 和雌激素的调节作用也在此强调。这些机制是否也对肌肉健康发挥作用,可能是个有意义的探索方向。
骨 关 节
近年来,越来越多的证据表明肠道菌群失调与类风湿关节炎(RA)的发生和发展密切相关。在人类和动物研究中也观察到类风湿关节炎中肠道微生物群失调。
类风湿关节炎:拟杆菌↓↓,乳杆菌属、普雷沃氏菌属↑↑
在类风湿关节炎模型小鼠中,拟杆菌门减少、厚壁菌门和变形菌门增加。该模型还导致 14 种肠道细菌失衡,并对色氨酸、脂肪酸和次级胆汁酸等代谢物产生相当大的干扰。
在类风湿关节炎患者中,各种乳杆菌属(Lactobacillus)和普雷沃氏菌属( Prevotella)更加丰富;因此,普氏菌数量增加和肠道菌群失衡是 类风湿关节炎发展的潜在资源。
广古菌门(Euryarchaeota)与类风湿关节炎的严重程度直接相关,成为类风湿关节炎发病的独立危险因素。
拟杆菌丢失,普雷沃氏菌存在
在未经治疗的新发类风湿关节炎患者的粪便微生物群中,普雷沃氏菌(Prevotella)的存在同时拟杆菌的丧失(拟杆菌与普雷沃氏菌一般认为是拮抗菌)存在强烈相关性。
从类风湿关节炎患者的滑膜组织中分离出细菌 rRNA。类风湿关节炎患者肠道菌群中乳杆菌的数量和多样性显著增加,与报道胶原蛋白诱导性关节炎小鼠体内乳酸杆菌增加的数据一致。矛盾的是,嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)和干酪乳杆菌( Lactobacillus casei)似乎有利于类风湿关节炎的改善。
致病菌破坏屏障,促炎,诱导关节炎发生和维持
肠道机会致病菌,如普雷沃氏菌,可能通过增强细胞凋亡机制、破坏肠道屏障完整性,参与促炎免疫状态的形成,从而诱导关节病炎症的发生和维持。此外,Th17 细胞通过产生一系列炎症因子来促进破骨细胞分化,这些炎症因子是导致类风湿关节炎骨质破坏期的原因。拟杆菌的减少可能通过减少 Treg 细胞分化来促进局部炎症环境。
骨关节炎的发生可能是由于肠道菌群组成发生特异性变化,尤其是机会性促炎菌增多,具有抗炎特性的共生菌显著减少,肠道通透性增加,然后LPS引起炎症和免疫反应,诱导级联信号通路激活,导致关节病变甚至疼痛,但相关证据有限。而类风湿性关节炎与免疫炎症相关的研究相对深入,肠道菌群多样性较为丰富,但也导致机制更加复杂,需要进一步探索。
这里主要总结了益生菌及其次级代谢产物对肌肉骨骼系统的影响和机制。
骨 骼 肌
由于肠道微生物组的活性,肠道与骨骼肌相关,并通过调节全身/组织炎症、胰岛素敏感性等来调节肌肉功能。
益生菌通过改善肠道微生物群的多样性,来对抗肌肉质量和功能的损失。
➤小鼠模型
在小鼠癌症模型中,罗伊氏乳杆菌能够抑制恶病质的发展,并与肌肉质量的保存有关。
植物乳杆菌HY7715通过改善老年 Balb/c 小鼠的骨骼肌质量和功能来改善肌肉减少症。
补充植物乳杆菌TWK10 可改善小鼠的运动表现并增加肌肉质量。
副干酪乳杆菌PS23 通过确保 SAMP8 小鼠的线粒体功能来减缓与年龄相关的肌肉损失。恢复特定乳酸杆菌水平可减少急性白血病小鼠模型中的炎症和肌肉萎缩标志物。
其他实验还表明,至少有七种益生菌对小鼠骨骼肌质量和强度有益:
其中,使用最广泛的菌株是乳杆菌和双歧杆菌,它们可以改善肌肉质量、力量和耐力损失。
益生菌有助于肌肉健康,提高蛋白质合成和力量,但益生菌的作用可能针对不同的信号或代谢途径和组织,例如降低炎症和压力、维持肌肉蛋白质合成、并提高了肌肉力量。然而也有研究表明,对肌肉质量和功能的影响几乎很小,仅观察到一定的抗炎作用。
➤人类
年轻人:益生菌可以改善运动耐力、增肌
在人类中,已经发现摄入特定的益生菌可以改变肠道微生物群,有利于增加骨骼肌质量。例如,摄入植物乳杆菌TWK10 六周可以提高年轻人在跑步测试中的耐力表现。补充植物乳杆菌表明,益生菌可以改善运动表现、耐力以及身体成分,减少脂肪量并增加肌肉量。
老年人:需进一步探索益生菌对肌肉的影响
不过,也有报道称,老年人补充益生菌在一定程度上可以导致肠道菌群发生有益变化,减少病原体,改善便秘,但对宿主健康的影响相对较小。
含有乳酸菌和双歧杆菌菌株以及干酪乳杆菌的对老年人的肌肉状况没有影响。这些发现表明益生菌的作用机制很复杂,需要进一步研究。
最近的一项荟萃分析表明,补充益生菌可以增强肌肉质量和力量,但在总去脂体重方面没有观察到有益效果。该研究表明,探索不同老龄化人群生理机制的差异,并探索补充合适的益生菌菌株以获得最佳肌肉质量和力量非常重要。
上述发现,研究的稀缺性、人群的变异性和重复性低,导致很难找到优化肌肉质量和功能的特定益生菌菌株,需要在更明确的人群中进行进一步研究设计个性化的益生菌干预措施。
— 改善血糖,提高肌肉质量和功能
益生菌可降低厚壁菌门与拟杆菌门的比例,从而提高小鼠的肌肉质量、耐力和力量。添加 植物乳杆菌 TWK10和 CP2998 可通过抑制糖皮质激素受体激活、改善血糖对肌肉发挥积极作用。
扩展阅读:
— 抑制炎症反应,改善肌肉合成
补充干酪乳杆菌LC122 和 长双歧杆菌BL986可降低炎症细胞因子 TNF-α、IL-6 和 IL-1β 的表达,并改善肌肉蛋白合成。
口服短双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌可显着降低小鼠促炎细胞因子 IL-2、IL-4、IL-6 和 TNF-α 的水平,从而抑制炎症反应。还通过增加 IL-10 水平来减轻肌肉炎症。
还发现含有植物乳杆菌 TWK10 和罗伊氏乳杆菌的可以改善小鼠的肌肉质量,这与减少炎症和肌肉萎缩标记物表达有关。
— 抗氧化,或增加蛋白质吸收的方式
服用副干酪乳杆菌PS23的老年小鼠肌肉中抗氧化应激因子(例如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶)的表达较高。
罗伊氏乳杆菌可提高乳清蛋白中亮氨酸的吸收比例,从而增强蛋白质吸收,提高蛋白质利用率,最终促进肌肉合成,增加肌肉质量。
— 其他作用机制
益生菌的有益作用还通过多种机制产生,包括诱导免疫调节、抵抗生理应激、抑制病原体和改善肠上皮细胞的屏障功能。益生菌调节肌肉的潜在机制主要包括:
doi: 10.1080/19490976.2023.2263207
肠道益生菌限制胰岛素抵抗、调节代谢途径或抑制氧化应激和炎症。肠道菌群还可以通过不同的代谢途径将营养物质分解为次级代谢产物,调节肠道免疫和代谢稳态,维持宿主与肠道菌群之间的共生和寄生关系。
下面讨论这些代谢产物对骨骼肌代谢的主要影响和作用机制。
短链脂肪酸(SCFA)是肠道菌群对膳食纤维发酵产生的代谢产物,主要包括丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐。SCFA 在葡萄糖和脂质稳态、炎症调节以及肠道与其他远端组织之间的连接中发挥着重要作用。
SCFA在调节肠道环境稳态、改善糖代谢、促进钙磷吸收、缓解氧化应激和炎症反应等方面发挥着重要作用,对调节骨骼肌功能具有重要意义。
无菌小鼠接受 SCFA 治疗后,骨骼肌损伤得到部分逆转(SCFA 降低了 atrogin-1 表达,增加了 MyoD 以及肌肉质量和功能),表明肠道菌群产生的 SCFA 在调节骨骼肌功能中发挥着关键作用。
丁酸盐:保持肌肉质量
在一项针对雌性 C57BL/6 小鼠的研究中,丁酸盐治疗后后肢肌肉萎缩得到完全或部分改善,而常规饮食喂养的老年 C57BL/6 雌性小鼠后肢肌肉质量显着降低。丁酸盐不仅能保持肌肉质量,还能改善小鼠的葡萄糖耐量,但对胰岛素耐量没有显着影响。
丁酸盐:改善线粒体功能,减少氧化应激,防止骨骼肌损伤
丁酸盐还能增加线粒体蛋白孔蛋白和线粒体转录因子 A 的水平,并显着改善骨骼肌细胞中的线粒体功能。
此外,丁酸盐治疗可减少小鼠氧化应激表达和细胞凋亡标记物,并改变抗氧化酶的活性,从而防止氧化应激引起的骨骼肌损伤。
丁酸盐:改善与年龄相关的肌肉损失
丁酸盐是一种重要的 SCFA 和组蛋白脱乙酰酶抑制剂,可调节与年龄相关的肌肉损失。丁酸盐已可以通过抑制组蛋白脱乙酰酶表达并改善老年小鼠的肌肉质量和横截面积来促进肌肉合成。
乙酸盐:促进葡萄糖吸收,减少肌内脂质生成
添加乙酸盐可以促进兔骨骼肌中的葡萄糖吸收和糖原生成,并通过增加脂肪酸和氧化来减少肌内脂质生成。
此外,SCFA 还可诱导 IGF-1 产生,从而促进肌肉合成代谢。SCFA 的这些代谢影响可能直接作用于骨骼肌,也可能通过刺激胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 分泌而间接产生。SCFA 对肌肉的其他间接影响包括加速血流效应。
分解色氨酸,产生吲哚代谢物:抗炎,增强肌肉蛋白合成
色氨酸是人体不可缺少的芳香氨基酸。肠道菌群分解色氨酸过程中产生的富含吲哚和吲哚衍生物的代谢物在维持肠道环境稳态和肠道菌群多样性方面发挥着关键作用。
来自肠道微生物群的吲哚代谢物可以增强体内IL-10水平,而IL-10在调节宿主炎症状态方面具有抗炎作用。
其他研究的证据表明,色氨酸代谢物吲哚丙烯酸可通过下调炎症和氧化应激相关基因表达来促进肠道屏障功能并抑制炎症反应。当机体处于慢性炎症状态、肌肉蛋白合成受到限制时,色氨酸代谢物的抗炎作用尤其重要。
肠道菌群→影响胆汁酸代谢→影响骨骼肌代谢
胆汁酸是肝脏产生并分泌到肠道的小代谢分子,参与膳食脂质吸收。肠道菌群可以改变胆汁酸的结构、生物利用度和生物活性,从而影响胆汁酸代谢和宿主代谢稳态。
肠道厌氧菌已被证明可以将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。毛螺菌科也可以产生 SCFA 并从初级胆汁酸转变为次级胆汁酸。
肠道菌群可能参与胆汁酸代谢和 FXR-FGF19 信号通路(有证据表明 FGF19 激活可以抑制肌肉萎缩标志物的蛋白表达,增强与生肌分化相关的分子,调节骨骼肌蛋白平衡,这反过来又影响骨骼肌代谢。次级胆汁酸还可以通过促进脂质和葡萄糖代谢来增强肌肉功能。
益生菌→促进维生素合成→影响骨骼肌功能
维生素是人体必需的微量营养素,大部分是人体无法合成的。实验证据证实,肠道益生菌促进体内维生素的合成,对骨骼肌功能有显著影响。例如,双歧杆菌和乳酸杆菌可以合成B族维生素 (包括叶酸、核黄素、维生素 B12)。B族维生素是直接参与能量代谢的水溶性维生素,它们的缺乏会导致心肌损伤和心力衰竭。维生素 B12缺乏会增加同型半胱氨酸水平并导致肌肉损伤。
骨
先前的研究表明,益生菌有利于肠道稳态,并在预防和治疗骨质流失中发挥关键作用。
益生菌
胃肠道中乳杆菌的上调可以产生有效的杀菌剂和有机酸,从而抑制致病性大肠杆菌。肠道菌群中乳酸杆菌和乳球菌丰度的增加。
罗伊氏乳杆菌补充剂可以显着改善肠道微生物群的不平衡,增强肠道屏障功能以防止骨质流失。
在一项随机对照试验中,75-80 岁骨量低的绝经后妇女每天服用罗伊氏乳杆菌,12个月后骨密度下降的比例明显低于对照组,这表明益生菌补充可以减少骨质流失。
补充普通双歧杆菌还可以降低 LPS 浓度,从而抑制炎症反应并防止骨质流失。
嗜酸乳杆菌和克劳氏芽孢杆菌(Bacillus Clausii)可以通过平衡炎症细胞因子的水平来维持骨稳态。
长双歧杆菌还可以预防和治疗骨质疏松症,通过增强成骨细胞活性和抑制破骨细胞形成来改善骨质流失。
此外,益生菌可以通过调节矿物质吸收来改善骨骼健康。例如,长双歧杆菌可以通过改善钙、磷酸盐和镁等矿物质的吸收来增强骨密度。罗伊氏乳杆菌可以通过抑制破骨细胞来减轻骨质流失。
益生菌促进维生素B12、维生素D、钙等吸收
维生素B12水平低还会抑制成骨细胞活性,从而增加骨质疏松风险,甚至诱发骨折。
益生菌如乳酸菌和双歧杆菌,在促进核黄素和叶酸的形成方面发挥着关键作用。核黄素和叶酸对于促进维生素合成和调节炎症反应很重要。研究表明,核黄素在一定程度上具有抗炎作用,其摄入可抑制大鼠白细胞中TNF-α的释放。
核黄素还作为抗氧化酶的辅助因子调节氧化应激。叶酸与调节胰岛素抵抗和抑制促炎细胞因子 IL-6、IL-8 和 TNF-α 有关。
不难发现,B族维生素的抗炎、抗氧化、参与能量代谢等功能对于维持骨骼健康是不可或缺的。钙和维生素 D 的吸收对于健康的骨骼维护尤为重要,益生菌可降低肠道PH值并改善钙吸收,从而增强骨骼功能。
多联益生菌→抗炎→减轻骨关节炎
在骨关节炎(OA)大鼠模型中,益生菌复合物通过抑制促炎细胞因子和软骨破坏来减轻骨关节炎的发展。
在一项人体试验中,537 名 骨关节炎(OA) 患者随机分配到干酪乳杆菌或安慰剂组,6 个月后,与对照组相比,干酪乳杆菌组的全身炎症显着降低。口服嗜热链球菌可改善骨关节炎变性。
口服丁酸梭菌(Clostridium butyricum)可有效保存 骨关节炎大鼠膝关节软骨和滑膜,显着减少纤维组织量,并显着降低骨和软骨各种炎症和代谢标志物的血清浓度。
干酪乳杆菌通过下调促炎细胞因子来减轻关节炎症损伤。益生菌最近添加到治疗关节炎症的药物清单中,因为干酪乳杆菌可以抑制关节肿胀、减少类风湿性关节炎,并防止关节炎症大鼠的骨质破坏。
嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌也常用于治疗类风湿性关节炎的缓解剂。还有人提出,用于缓解类风湿性关节炎相关后果的益生菌补充剂的可用性仍然很弱,而且益生菌对类风湿性关节炎的影响似乎是菌群特异性的。
肠道菌群代谢产物
短链脂肪酸:参与骨代谢,抑制骨吸收
短链脂肪酸(SCFA)参与骨代谢并影响骨形成和吸收。SCFA 对骨量的保护作用与抑制骨吸收有关。从潜在机制来看,丁酸盐和丙酸盐诱导破骨细胞代谢重编,增强糖酵解,下调关键破骨细胞基因,显着减少破骨细胞数量,从而抑制骨吸收。
因此,SCFAs是破骨细胞代谢和骨稳态的有效调节剂,在促进骨形成中发挥重要作用。
丁酸盐:促进骨合成代谢,维持骨代谢平衡
在一项小鼠研究中,发现丁酸盐可以通过调动成骨细胞中的 Wnt 信号通路来促进骨合成代谢并增加骨量。
此外,丁酸盐可以保护成骨细胞前体细胞免受过氧化氢诱导的损伤,并促进成骨细胞的矿化和分化。它主要通过增强细胞抗氧化酶的活性、促进ATP的产生、降低ROS水平来维持骨代谢的平衡。
短链脂肪酸还可诱导 IGF-1 的产生
IGF-1除了促进骨骼肌功能外,在骨代谢中起着至关重要的作用。IGF-1参与骨形成和吸收,调节骨代谢平衡。因此,SCFA 在维持骨代谢过程中的体内平衡中发挥着关键作用。
短链脂肪酸→调节IL-10→减轻关节炎
乳酸菌产生的丁酸通过控制软骨细胞自噬和炎症细胞死亡来抑制骨关节炎。益生菌衍生的丁酸盐可以通过影响 T 和 B 细胞的进展来抑制小鼠关节炎。
色氨酸代谢与骨代谢密切相关
犬尿氨酸是一种色氨酸代谢物,是色氨酸酶降解后形成的第一个稳定代谢物。
犬尿氨酸在骨代谢中的关键功能似乎是加速骨质流失并介导对骨骼的不利影响。犬尿氨酸含量随着衰老而增加,其对骨骼的不利影响可能是由于其对破骨细胞活化的影响,导致骨骼脆性增加和骨重塑失衡。
其他研究表明,犬尿氨酸水平升高会损害成骨细胞分化并增加破骨细胞吸收,从而加速骨骼老化。
次级胆汁酸调节骨稳态
次级胆汁酸还通过调节成骨细胞和破骨细胞之间的信号转导来调节骨稳态。此外,次级胆汁酸诱导 GLP-1 的产生,GLP-1 调节葡萄糖稳态并刺激成骨细胞分化并能进一步增强骨骼系统的功能。
对于益生菌及其次级代谢产物,其抗炎和免疫调节特性值得进一步研究,以确定其在肌肉骨骼系统中的作用和生物学机制。
小结
常见肠道微生物群对肌肉骨骼系统的影响
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肠道微生物群及其产生的代谢物的重要作用:
然而,肠道微生物群的失衡还会引发一系列负面影响:
肠道菌群与肌肉骨骼系统的正常代谢密切相关。可以采取适当的干预措施,促进肠道益生菌发挥最佳调节作用。
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肠道微生物群一般分为三类:益生菌、有害菌和条件菌。
不同的生活方式对肠道微生物群产生不同的影响。衰老、性激素分泌减少、高脂肪饮食、高蛋白饮食以及久坐的生活方式或过度运动会对肠道微生物群产生负面影响。这些都会导致有害细菌比例增加,诱导粘膜通透性并引发一系列负面反应。同时,健康饮食、适度运动、光生物调节、补充益生元和益生菌、维生素、钙、性激素、褪黑素等可以促进肠道菌群的积极变化,从而增强肌肉骨骼系统功能。
促进肌肉骨骼系统健康
益生元通过选择性刺激某些肠道菌群的活性或生长,对宿主肌肉骨骼系统产生有益的生理作用。益生元有助于有益菌生长,比如乳杆菌和双歧杆菌等,常见的益生元有菊粉、低聚糖等。
益生元可改善肠道屏障功能和宿主免疫力,并减少梭菌等潜在致病菌的丰度。
益生元→炎症↓↓→肌肉质量↑↑
结果表明,喂食益生元纤维寡糖的小鼠的循环 LPS 水平和炎症降低,肌肉质量增加。此外,补充益生元可提高双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌门/厚壁菌门的比例。
同时,益生元作为膳食纤维的一种,也可以促进 短链脂肪酸的生成。
维生素D:有利于钙吸收、维持肠道屏障
维生素 D 是增加骨量的关键因素。除了直接影响钙吸收外,维生素 D 还通过维持肠道屏障的完整性来调节肠粘膜稳态,从而影响免疫系统功能和炎症反应。维生素D可以抑制促炎因子的水平,促进体内抗炎因子的分泌。
维生素D:改善肠道微生物稳态、促进肌肉合成
具体研究结果表明,维生素 D 补充剂可以调节女性肠道菌群并增加其多样性。维生素D补充后,AKK菌和双歧杆菌的相对丰度增加。
争议:维生素D能否改善肌少症,需要更多研究
维生素 A 在维持肠道屏障功能、调节免疫反应和细菌多样性以维持肠道稳态方面表现出类似的功能。但是同时有报道称,补充维生素 D 并不能改善社区老年人的任何肌肉减少症指数,并且可能会损害身体功能的某些方面。需要更多的实验证据来阐明维生素 D 的作用。
钙:菌群多样性↑↑ 有益菌↑↑ 保护肠道屏障
钙是体内最常见的矿物质,其摄入量关系到骨骼的健康发育。钙也是维持骨骼肌正常兴奋和收缩功能的最重要元素。膳食钙摄入量会引起肠道微生物群的变化。例如,用膳食钙喂养的小鼠肠道微生物群多样性显著增加,双歧杆菌、拟杆菌、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和阿克曼氏菌(Akkermansia)丰度更高。
此外,膳食钙似乎对肠道屏障具有保护作用,通过增加宿主体内膳食钙的吸收来增加缓冲能力并促进骨量。总之,膳食钙可调节肠道微生物群,与宿主建立交叉对话,促进新陈代谢,并促进肌肉骨骼健康。
促进肌肉骨骼系统健康
肠道微生物群最近被定义为宿主营养信号的“传感器”。所消耗食物的类型和多样性与肠道微生物群的组成密切相关。
动物性饮食:拟杆菌门↑↑ 乙酸盐、丁酸盐↓↓
先前研究的证据表明,饮食模式的长期变化会引起肠道菌群的变化。短期饮食改变也会导致肠道微生物群的变化。例如,从植物性饮食转变为动物性饮食后,肠道中乙酸盐和丁酸盐的浓度显着降低。此外,以动物为基础的饮食增加了拟杆菌门的数量,并减少了厚壁菌门数量。
富含蛋白质的饮食:菌群多样性↑↑ 拟杆菌↑↑
骨骼肌质量受到肌肉蛋白质合成和分解的影响,肠道微生物群随年龄的变化也受到膳食蛋白质摄入量的影响。此外,摄入富含蛋白质的饮食与肠道微生物群的多样性呈正相关,可以提高肠道微生物群中拟杆菌。
长期高蛋白饮食:并不总是对肌肉产生积极影响
耐力运动员长期服用牛肉蛋白补充剂会减少双歧杆菌等有益肠道细菌的丰度。此外,结肠中未消化的蛋白质残留物发酵产生的化合物对肠道、免疫和代谢功能具有潜在的负面影响。
高脂肪饮食:炎症↑↑ 氧化应激、 变形菌↑↑
对高脂肪饮食小鼠的研究表明,这种饮食会增加体重和炎症标记物的表达,并降低葡萄糖耐量;更重要的是,高脂肪饮食喂养的小鼠体内LPS的循环水平增加了两到三倍,这导致肠道通透性增加,从而引发损害肌肉质量的炎症反应。
高脂饮食摄入引起的肥胖还可能导致体内 ROS 过量产生和氧化应激反应,并随之增加脂肪因子群和 TNF-α 表达,从而加重体内慢性炎症反应并影响骨骼肌肉功能。此外,高脂肪饮食可以减少 SCFA 的产生,并增加变形菌的比例。
地中海饮食:均衡蛋白质、碳水化合物、多酚,有益菌↑↑ 炎症↓↓
较高的碳水化合物摄入量与肠道菌群多样性下降密切相关。虽然双歧杆菌含量增加,但乳酸菌和链球菌含量减少。
咖啡、茶和红酒富含多酚,多酚与益生元丰度和双歧杆菌活性有关。膳食多酚可以增加产短链脂肪酸菌的繁殖并抑制产LPS菌的生长,从而调节肠道微生物群并影响肌肉骨骼系统健康。
地中海饮食的摄入有助于维持健康的肠道菌群,因为该饮食均衡摄入优质蛋白质和复合碳水化合物以及较高水平的纤维和多酚。因此,健康的饮食可以提高益生菌的相对比例并调节炎症,而不健康的饮食会导致肠道菌群失调、氧化应激、炎症等不良反应,最终损害肌肉骨骼系统的健康。
促进肌肉骨骼系统健康
运动改善效果大于营养补充剂
适度的运动可以改善肌肉、骨骼和关节。研究结果表明,运动干预可以有效改善60岁以上老年人的肌肉质量和功能,并且运动的效果明显大于营养补充剂。
运动还可以有效增加骨矿物质密度,提高骨强度,降低骨质流失风险以及跌倒和骨折的发生率。同样,运动可以缓解骨关节炎患者的疼痛、增强关节功能并提高生活质量。
运动:改善肠道菌群、改善肌肉骨骼健康(动物)
在人类和动物实验中,运动可以促进肠道微生物群的积极变化,从而改善肌肉骨骼功能。高强度训练可以防止高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠中与肥胖相关的肠道微生物群失调,并维持肠道微生物群的多样性。非肥胖小鼠的拟杆菌与厚壁菌门的比例在运动后也会发生变化,并且拟杆菌的丰度在运动后显着增加。
在一项针对肥胖大鼠的运动和饮食研究中,随着时间的推移,运动对肠道微生物群产生更强、更稳定的影响,并能更有效地促进肠粘膜完整性和代谢功能。
运动员多样性高,肠道菌群有助于运动中乳酸转化为丙酸
关于运动与肠道微生物群之间关系的人体研究也获得了类似的结果。接受强化训练的精英运动员肠道微生物群的相对丰度明显高于久坐的成年人。
职业橄榄球运动员的肠道微生物群多样性高于非职业运动员。职业运动员的炎症细胞因子水平也低于非职业运动员。此外,研究表明,肠道微生物群菌群还可以通过将运动过程中产生的乳酸转化为丙酸,从而延长跑步时间,提高运动成绩。
扩展阅读:
肠道微生物组如何影响运动能力,所谓的“精英肠道微生物组”真的存在吗?
有氧运动:拟杆菌↑↑ 改善心肺健康
有氧运动期间人体中拟杆菌门和厚壁菌门之间的平衡对于维持健康至关重要,肠道细菌定植平衡的破坏可能导致炎症和代谢或神经系统疾病。
日本一项关于有氧运动干预老年女性肠道微生物群的研究表明,为期 12 周的有氧运动计划不仅增加了拟杆菌,而且还改善了心肺健康。同时,快走时间增加超过 20 分钟的受试者中拟杆菌的丰度。
因此,适度运动可以通过改善肠道菌群组成、增强肠道粘膜功能、抑制炎症反应、维持多种肠道菌群来增强肌肉骨骼功能。
有氧运动+益生元:改善代谢紊乱,预防膝关节损伤
运动对肠道微生物群的潜在影响介导了骨关节炎的过程。在一项动物研究中,研究人员给高糖、高脂肪饮食的小鼠,同时进行有氧运动、益生元或两者的结合,发现两种干预措施的结合完全可以预防肥胖老鼠的膝关节损伤。
有趣的是,另一项研究表明,有氧运动和益生元的结合可以改善肥胖大鼠的代谢紊乱,但不能改善膝关节先前存在的骨关节炎损伤。因此,需要进一步研究进行更大样本的临床调查。
过度运动:促炎,限制肌肉形成、微生态失衡
过度运动可能会促进炎症、营养限制以及氧化和代谢应激,从而限制肌肉形成。过度训练的其他负面影响包括肠道缺血、肠道屏障通透性增加和氧化应激,从而导致肠道微生态失衡、炎症反应增加、分解代谢增加和肌肉功能恶化。
定期训练与更好的生物多样性和对肠道微生物群的有益影响有关。某些研究的证据支持这样的观点,即疲劳训练可能与有害的微生物后果有关。因此,运动对肠道菌群的影响可能取决于运动的强度和持续时间。
促进肌肉骨骼系统健康
肠道细菌与人体细胞的比例因性别而异,女性的比例高于男性。细菌与人体细胞的比例男性为1.3,女性为2.2 。
绝经后女性:厚壁菌门 / 拟杆菌门比例 ↓↓
女性肠道微生物的多样性也更高。Akkermansia muciniphila在女性中尤其丰富。绝经前女性的厚壁菌门/拟杆菌门比例高于绝经后女性。
绝经前女性中普雷沃菌属、毛螺菌属(Lachnospira)、嗜胆菌属( Bilophila)的相对丰度低于绝经后女性,同时炎症水平的 IL-6 和单核细胞趋化蛋白-1 血浆水平也较低。
这表明雌激素可能影响肠道微生物稳态和免疫的调节。与此同时,肠道菌群失衡也会影响雌激素活性。
绝经后雌激素水平下降,对肠道屏障和骨骼健康造成损害
如前所述,肠道微生物群通过分泌 β-葡萄糖苷酶来调节雌激素,当这一过程因肠道菌群失调(其特点是微生物多样性减少)而受到损害时,会导致循环雌激素减少,从而影响骨骼代谢。
非卵巢雌激素更多地受到肠道微生物组的影响,这可能是绝经后妇女更容易患骨质疏松的原因之一。因此,维持肠道稳态对于雌激素的正常分泌和骨代谢的平衡至关重要。
老年人睡眠障碍:与肠道菌群,肌少症相关
人们认为肌肉骨骼健康的丧失与睡眠障碍有关。同时,在老年人中,较短的睡眠时间与促炎细菌的增加有关,而睡眠质量的改善与Warts microbacteria、Flatcoccus有关。
年轻人睡眠中断:肠道菌群变化介导促炎状态
在年轻人中,睡眠中断对肠道微生物组成的影响,特别是有益的厚壁菌门与拟杆菌门的比例,仍然是矛盾且不清楚的。这项研究不仅将加深对肌肉减少症的多种影响因素的理解,而且还可以对这种复杂的情况提供更全面的看法。
当睡眠不佳时,肠道微生物群经常发生变化,这可能介导睡眠障碍和肌肉减少症之间的促炎症状态。
这些发现不仅表明肠道微生物群在睡眠质量和肌肉减少症之间的相关性中发挥着重要作用,而且还暗示调节睡眠的激素(例如褪黑激素)可能是有效的干预目标之一。
褪黑素:调节睡眠、抗炎抗氧化、保护骨骼肌
褪黑素是另一种调节睡眠和昼夜节律的内源性激素,具有抗衰老、抗炎和抗氧化特性,是一种用于疾病治疗和骨骼肌质量改善的安全膳食补充剂。褪黑素可减少氧化应激和炎症,并保护骨骼肌免受氧化损伤。
此外,它还可以改善衰老过程中的肌肉线粒体功能。对老年人的研究也表明褪黑激素水平与肌肉力量之间存在显著相关性。
褪黑素:逆转睡眠剥夺小鼠的肠道菌群失衡
有趣的是,睡眠剥夺小鼠的肠道菌群减弱,益生菌种类有限。有趣的是,褪黑素治疗逆转了这种异常的微生物组组成。褪黑激素可以改善动物和人类的肠道微生物群。口服褪黑激素补充剂可以减少脂质积累,逆转肠道微生物群失衡,并改善肠道菌群的多样性。
褪黑素:改善肠道生态失衡,恢复SCFA水平
高脂肪饮食喂养的小鼠肠道中SCFA水平显著降低,但在补充褪黑激素后恢复。此外,高脂饲料喂养的小鼠补充褪黑素可以有效改善肠道生态失衡,褪黑素可以改变厚壁菌门与拟杆菌门的比例,增强肥胖小鼠的肠粘膜功能。
褪黑素:减轻胰岛素抵抗,参与骨代谢
同时,补充褪黑激素减轻了小鼠因低度炎症和高脂肪饮食摄入引起的胰岛素抵抗。褪黑激素可以调节胰岛素敏感性,因此在维持葡萄糖稳态和调节葡萄糖代谢方面具有关键作用。
褪黑素还可通过激活核因子红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2)/过氧化氢酶信号通路抑制破骨细胞形成,从而治疗炎症性骨溶解。
因此,我们可以推断,褪黑激素可以增强肠道粘膜功能,改善脂质和糖代谢,并通过调节肠道微生物群失调促进 SCFA 的产生,从而最终增强肌肉骨骼系统的功能。
促进肌肉骨骼系统健康
作为一种局部治疗,光生物调节在临床上用于治疗各种病症,包括肌肉疲劳、关节和肌腱炎症以及伤口和骨折愈合。
光生物调节:肠道菌群多样性↑↑
对健康小鼠腹部照射PBM后,小鼠肠道菌群发生显着变化,肠道菌群多样性也显着增加。这种效果在每周接受 3 次红光治疗的小鼠中最为明显,但在接受单次红光治疗的小鼠中则不明显。
近红外光比红光发挥更显着的效果
近红外照射后,小鼠肠道菌群中益生菌的比例显着增加,并且治疗还调节了与肠道菌群失衡相关的细菌丰度;这种作用可能归因于 PBM 对肠道微生物群的抗炎和氧化还原信号作用。
紫外线辐射:影响肠道菌群,维生素D和钙吸收,促进骨骼健康
紫外线辐射也会影响骨质流失大鼠模型中的肠道微生物群结构和功能。除了抗炎作用外,紫外线辐射还可以通过诱导维生素D合成和肠道钙吸收来调节骨代谢,从而促进骨形成、减少骨吸收、增强骨矿物质密度。该证据表明,尽管没有太多直接证据,但 PBM 仍然显示出通过调节肠道菌群失衡维持肌肉骨骼系统稳态的潜在作用。PBM 有潜力作为辅助疗法(与饮食和运动一起)来平衡微生物组并促进肌肉骨骼健康。
包括运动、电针和补充益生菌在内的生活方式干预措施对肠道微生物群有直接影响,改变其组成和功能,改善疼痛和生活质量,这为患有多种慢性疾病的患者开辟了新的治疗机会的创新途径。
肠道和骨骼之间的跨学科作用越来越引起骨生物学领域的关注。肠道菌群调节肌肉骨骼健康的潜在机制包括蛋白质、能量、血脂、糖代谢、炎症水平、神经肌肉连接性和线粒体功能。
肠道菌群的组成和代谢变化可能会影响肌肉骨骼系统的功能。肠道菌群失衡增加促炎因子水平,激活氧化应激途径,减少肌肉质量,影响骨形成和吸收。
肠道菌群调节的个性化治疗对于肌肉骨骼系统疾病的治疗来说既困难又充满希望。
临床应用,还需深入研究
在粪便移植的临床研究中,现有的荟萃分析对粪便移植对85种疾病的治疗效果进行综述发现,大多数研究是在传染病和肠道疾病方面进行的,而与肌肉骨骼健康直接相关的研究很少。
不同人群的年龄、遗传背景、生活方式等背景下,肠道微生物群变化可能会汇聚成不同的病理微生物群模式,这些复杂的相互作用需要进行大规模的纵向研究才能解决。
临床应用刚刚开始,考虑到微生物菌群的复杂性和个体差异,是否适合筛选促进肌肉骨骼健康的细菌,或者基于人类粪便细菌移植的个体化治疗;无论是肠道微生态干预的手段和方法,还是肠道微生态干预的效果,都还需要大量的临床证据来支持,需要共同努力才能实现。
多种干预措施,组合探索
基于肠道菌群在肌肉骨骼系统中的作用机制,可以采用不同的干预措施,如益生菌、益生元、维生素和膳食钙等,改善肠道菌群的组成和代谢,增强肌肉骨骼系统功能。
此外补充雌激素和褪黑激素以及光生物调节等新兴方法已显示出调节肠道微生物群和促进肌肉骨骼健康的潜力,特别是联合使用时。各种合理干预方法的组合应用也是一种有意义的探索。
包括运动在内的生活方式干预措施对肠道微生物群有直接影响,改变其组成和功能,这为患有多种慢性疾病的患者开辟了新的治疗机会的创新途径。
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