解码肠道菌群-大脑-免疫轴：微生物组如何通过免疫对话重塑神经疾病治疗

谷禾健康

近年来，微生物组研究颠覆了传统神经科学对大脑疾病的理解，微生物群-肠-脑轴对人类健康有重大影响，包括胃肠道生理学、大脑功能和行为。免疫系统代表了沿该轴线与与健康和疾病中的神经炎症有关的微生物组进行通信的关键途径。

肠道菌群通过免疫、代谢和神经通路与中枢神经系统的互作机制。在这个交流网络中，先天免疫系统作为第一道防线快速响应微生物信号，而适应性免疫系统则提供特异性和记忆性反应，两者共同构成了肠脑交流的核心通路。

这种“肠-脑-免疫轴”的交互网络，通过短链脂肪酸、色氨酸代谢物和神经递质（如5-羟色胺）等分子信使，动态调节小胶质细胞功能、血脑屏障通透性及HPA轴活性，成为神经炎症和认知障碍的核心驱动因素。

从抑郁症到阿尔茨海默病，从自闭症到精神分裂症，许多研究证实，肠道微生物群的紊乱与多种神经精神疾病密切相关。靶向这一轴线的治疗策略正在兴起：精神益生菌（如乳杆菌和双歧杆菌）可改善情绪和减轻焦虑；高纤维饮食增加SCFA产生，提高认知能力；粪菌移植通过减少全身炎症标志物，为抑郁和焦虑症治疗开辟新途径。

本文主要分享讨论肠道微生物群如何与大脑相互作用的机制，重点关注在肠脑轴疾病中经常被破坏的先天免疫和适应性免疫。

还详细解释了这些观察结果的含义，以及如何通过跨学科研究来推进它们。利用对这些相互作用如何调节免疫力的加深理解，助力神经发育和神经系统疾病精准临床干预更前一步。

01
肠-脑存在，如何沟通？

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微生物在人类健康和疾病各个方面的重要性越来越得到认可，包括大脑健康。当前越来越重视微生物组-肠-脑轴这一轴线的沟通机制。肠道微生物群，尤其是细菌组，因其对免疫成熟、神经炎症和神经行为的影响而备受关注，而不仅局限于多样性指标。

先天免疫作为宿主的第一道防线，快速反应，整合来自肠道微生物群的信号，以协调局部和全身的免疫反应。
适应性免疫以特异性和记忆性为特征，能记住过去的”敌人”并针对性地做出反应，精细调控耐受性与防御之间的平衡。

这两大免疫分支共同构成肠脑轴通信的核心，介导肠道微生物群对中枢神经系统的多重影响，涉及多种神经和心理过程，影响着我们的思考、感受和行为方式。

免疫系统和肠脑轴的相互作用

肠道微生物群和大脑通过各种途径进行交流，包括神经元连接和化学信息传递，但促进这些相互作用机制的确切细节仍有待完全阐明。在以下部分中，我们重点介绍肠道和大脑之间通信的主要免疫调节机制，然后关注参与微生物组-肠道-免疫-大脑轴通信的先天性和适应性免疫系统的特定方面。

肠道微生物群-免疫-脑轴通讯机制

doi: 10.1016/j.xcrm.2025.101982

自主神经系统

自主神经系统(ANS)通过交感神经和副交感神经分支与免疫系统相连，在调节生理功能和维持体内平衡方面发挥着关键作用。它促进微生物组-肠道-大脑轴内的双向通信，影响关键的胃肠道功能并通过反馈回路对环境刺激做出反应。

▸ 影响情绪和行为反应

迷走神经和骨盆传入神经是这个通信网络的关键部分，在肠道和大脑之间提供直接联系。它们通过庞大的传入纤维网络从肠道收集信息，并通过传出的正交感神经/内脏神经和副交感神经系统调节胃肠道和免疫功能，这些神经被传递到大脑，影响情绪和行为反应。

迷走神经和盆腔神经支持体内平衡，而内脏神经支配主要传递伤害性信号。然而，双侧盆腔神经切片可减轻大鼠有害结直肠扩张期间的疼痛行为，表明它们在急性疼痛中的作用。

▸ 迷走神经是炎症反射的关键部分

涉及结肠组织化学刺激物的研究进一步表明，炎症期间盆腔纤维敏感，暗示它们参与伤害感受。 迷走神经是炎症反射的关键组成部分：炎症反射是一种神经反射通路，可调节先天免疫反应和炎症，以应对病原体入侵和组织损伤。

迷走神经传入神经可以检测到来自肠道的一系列信号，包括来自微生物群的更迭、张力和化学信号。研究表明，通过迷走神经切断术或迷走神经刺激等方法改变迷走神经信号传导，可以影响情绪调节、肠道功能和免疫反应，这强调了这种游荡神经在肠脑交流中的重要性。

虽然迷走神经和骨盆通路主要向大脑传递非痛苦刺激，如饱腹感、膨胀和运动，但脊髓内脏神经支配在将复杂的感觉信息（包括疼痛）从肠道传递到中枢神经系统方面起着关键作用。这些信号通过脊髓、脊髓脑、脊髓下丘脑和脊髓丘脑等途径传播，投射到脑干、丘脑和下丘脑区域，影响对肠道来源刺激的情绪和自主神经反应。

肠神经系统

肠道神经系统(ENS)通常被认为是自主神经系统(ANS)的第三臂，在胃肠道内充当神经网络，与肠道的免疫细胞群（包括巨噬细胞、T细胞和先天淋巴细胞）接口。这种相互作用使 ENS 能够将环境化学信号解释为神经反应，这对于管理肠道与其饮食、病原体和微生物组的相互作用至关重要，从而影响整体健康。

▸ 微生物成分会影响肠道神经系统的发育、活性

肠道神经系统的发育和功能会受到肠道微生物群的影响，研究表明，微生物成分会影响ENS的发育、活性和肠道免疫反应。在无菌临床前模型中，肠道微生物群的缺失导致明显的ENS不成熟和免疫失调，突出了肠道微生物群在ENS发展和免疫功能中的重要作用。

抗生素和饮食会改变 ENS 结构和免疫功能，影响肠道蠕动和肠道分泌。这种相互作用表明有可能靶向微生物群或其代谢产物，用于神经精神和神经系统疾病的治疗干预。

▸ 肠道神经系统与免疫细胞双向通讯影响免疫作用

ENS 神经元可以通过神经递质相互作用调节免疫细胞活性，特别是涉及儿茶酚胺，这会影响粘膜内巨噬细胞的功能。

最近的研究表明，肠道神经系统(ENS)活性不仅响应免疫信号传导，而且积极塑造免疫信号传导，在维持胃肠道稳态和响应微生物刺激方面起关键作用。

ENS和免疫细胞之间的这种双向通讯强调了肠道中神经免疫相互作用的复杂性。此外，新出现的证据强调了肠道水平微生物群与宿主相互作用的重大影响，这导致细胞因子、趋化因子、神经递质、神经肽、内分泌信使和微生物副产物的释放。这些分子可以渗透血液和淋巴系统或调节迷走神经和脊髓传入神经元携带的神经信息。通过这些机制，肠道不断与大脑交流，更新其健康状况并调节大脑功能和行为。

内分泌途径

微生物内分泌学强调宿主和微生物之间共享的神经化学语言，细菌产生并响应血清素（5-羟色胺）、γ-氨基丁酸、儿茶酚胺和吲哚衍生物等神经化学物质，影响宿主的情绪、认知和免疫反应。

▸ 细菌来源的代谢产物会影响炎症、代谢健康等

哺乳动物和细菌共有色氨酸代谢，产生5-HT和犬尿氨酸，影响胃肠道血清素能系统、免疫调节和心理健康。 细菌色氨酸衍生的代谢物（如吲哚）会影响肠道屏障的完整性、炎症和代谢健康，而它们的产生是应激反应性的和昼夜性的。

细菌来源的组胺会诱导内脏痛觉过敏，而β-葡萄糖醛酸酶（由宿主和微生物产生的酶）会影响解毒、炎症和疾病。

肠内分泌细胞通过感应微生物代谢物并释放胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)等激素，影响饱腹感、免疫反应和食物摄入量，在肠脑通讯中发挥关键作用。值得注意的是，L细胞通过神经足与 ENS 形成直接突触连接，从而实现快速的肠到脑信号传导。

注：在消化系统中L细胞是一种特殊类型的肠内分泌细胞，主要分布在肠道中。这些细胞呈锥形，底部位于基底膜上。

▸ 细菌通过血清素影响宿主大脑、免疫等功能

产孢梭菌(Clostridia) 通过增加结肠中5-HT（5-羟色胺）的合成，间接影响大脑功能，这种作用通过迷走神经活动和免疫反应实现。此外，新生儿肠道富含特定细菌产生的5-HT，这些细菌还下调单胺氧化酶A以提高5-HT的可用性。在新生儿中，肠道细菌来源的5-HT通过促进调节性T细胞分化来支持免疫耐受，强调了其在早期免疫发育中的关键作用。

肠道和大脑之间的微生物代谢物信号传导

短链脂肪酸(SCFA)和次级胆汁酸等微生物代谢物可增强肠道肽、GLP-1和PYY的分泌，尤其是在远端肠道中。 脱氧胆酸和石胆酸多胺等次级胆汁酸会破坏上皮屏障，使脂多糖、肽聚糖和鞭毛蛋白等细菌成分易位到血液或其他组织中，从而触发免疫反应和全身炎症。

细菌素是小核糖体合成的抗菌肽或蛋白质，也由细菌产生，这些细菌对其他细菌具有窄谱或广谱活性，通常针对密切相关的物种或特定菌株。

下丘脑-垂体-肾上腺轴

下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴是应激反应协调的核心，也是微生物组-肠-脑轴内的关键通信途径。

▸ 压力会影响激素分泌及微生物群活性

通过微生物易位和炎性细胞因子激活证明的免疫-HPA 相互作用强调了肠道微生物群在HPA信号传导中的作用。压力会激活下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放因子，促使垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素，刺激糖皮质激素从肾上腺皮质释放。这些糖皮质激素使身体为“战斗或逃跑”反应做好准备，激发免疫系统反应，并向下丘脑和垂体提供负面反馈。

压力不仅影响肠道微生物群的组成和活性，还会促进微生物易位，增强炎性细胞因子激活（例如，肿瘤坏死因子α）并增加肠道通透性，加剧压力相关症状。

细胞因子介导的炎症使微生物产物能够影响全身和神经功能，从而影响HPA轴活性，如在表现出高度应激反应的无菌小鼠中所见。益生菌等干预措施可以调节细胞因子水平，减轻压力对HPA轴的不利影响并恢复肠道稳态。这些相互作用突出了使其成为管理压力相关疾病的潜在治疗靶点。

HPA轴与其他微生物群-脑通讯通路（包括迷走神经刺激和免疫相互作用）之间的对话突出了影响压力和炎症反应的复杂相互作用。最近，人们越来越强调微生物群在整合整个昼夜节律周期中的HPA轴反应中的作用。

肠道微生物群-免疫-脑轴：关注先天性和适应性免疫系统

免疫系统最初被认为防御病原微生物；现在人们认识到，我们的免疫系统与肠道微生物群广泛相互作用，这有助于宿主健康（下图）。

先天免疫与适应性免疫和肠道微生物组

doi: 10.1016/j.xcrm.2025.101982

宿主识别通过前面描述的各种途径（即SCFA、色氨酸代谢物和胆汁酸）发生。人们也越来越关注免疫系统细胞如何影响行为和认知，而免疫功能也会影响关键的大脑过程，如对感染、损伤或自身免疫的反应。

▸ 免疫系统会影响行为和认知

免疫细胞可以浸润大脑，引发炎症反应。神经炎症可导致大脑功能和结构发生变化，从而影响认知、情绪和行为。细胞因子和趋化因子可以穿过血脑屏障(BBB)，在那里它们影响神经元活动、突触传递和神经发生。

此外，皮肤和粘膜表面含有多种微生物。随着时间的推移，对共生细菌的免疫反应形成了先天免疫和适应性免疫（包括Peyer斑块内的 B 和 T 淋巴细胞、浆细胞和分化的细胞因子），在所有三个系统之间形成了密切的联系。然而，这些联系背后的机制尚不完全清楚。

肠道微生物组、压力和免疫系统：对脑部疾病的影响

人们越来越关注促进免疫细胞迁移到大脑的细胞过程，特别是肠道微生物群在这些动力学中的作用。虽然历史上认为中枢神经系统(CNS)与外周免疫系统隔离，但现在人们了解循环细胞因子会影响大脑功能和行为。外周白细胞，包括单核细胞、T细胞和B细胞以及自然杀伤T细胞，可以进入脑脊液、脑膜、脉络丛和大脑。

在中枢神经系统内，脉络丛、脑膜和血管周围巨噬细胞、肥大细胞和小胶质细胞（大脑的巨噬细胞）检测病原体或组织损伤并启动免疫反应。

DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e34092

▸ 细胞因子的水平受到肠道微生物群的影响

趋化因子驱动的淋巴细胞募集到血管周围间隙进一步支持中枢神经系统免疫。细胞因子水平的失衡和单核细胞迁移增加可能导致神经炎症，可能受肠道微生物群的影响。

免疫状态的这种变化也可能受到肠道微生物群的影响，可能会对神经炎症反应产生深远影响，从而可能加剧神经精神和神经系统疾病。小胶质细胞体现了肠道微生物群如何通过先天免疫机制影响大脑。事实上，无菌小鼠表现出小胶质细胞缺陷，包括数量、成熟、形态和代谢功能的改变，这与对感染的反应受损有关。这些过程似乎受到微生物来源的短链脂肪酸，特别是乙酸盐的调节。细菌来源的乙酸盐在稳态下调节小胶质细胞的关键代谢过程，并且可以挽救无菌小鼠中受损的小胶质细胞成熟。

N6-羧甲基赖氨酸是一种微生物代谢物，也诱导衰老小胶质细胞的线粒体功能障碍。中性粒细胞影响肠道微生物群，反之亦然，代谢物调节中性粒细胞的产生和功能。

此外，中性粒细胞驱动的肠道炎症与自闭症谱系障碍(ASD)、帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)有关。

在阿尔茨海默病中，中性粒细胞积累在β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积物附近，它们在疾病早期阶段的耗竭改善了小鼠模型的记忆力。

最近的一项研究表明，急性肠道炎症通过中性粒细胞外渗加速Aβ积累，这可以通过中性粒细胞耗竭来缓解。这些发现强调了通过肠脑轴靶向中性粒细胞的潜在治疗作用，尽管需要进一步研究。

压力暴露

肠道微生物组也受到压力的影响。研究已在多种细菌菌株、生物体和压力模型中验证这一发现。压力不仅改变肠道微生物组的组成，还影响胃肠道的生理与功能。

一项研究表明，将慢性不可预测轻度应激(CUMS) 小鼠的肠道微生物群移植至无特定病原体(SPF) 小鼠，可诱导抑郁样行为。微生物组转移还导致SPF小鼠出现补体C3激活和小胶质细胞介导的突触修剪，这与CUMS小鼠的抑郁样行为相关联。

▸ 一些有益肠道细菌能够减轻焦虑和抑郁行为

树突状细胞(DC)激活也与压力暴露和随之而来的焦虑的临床前模型有关。与载体处理的动物相比，用鼠李糖乳杆菌(JB-1)治疗的雄性小鼠应激诱导的焦虑样行为降低。该JB-1菌株还被证明可以减弱与应激相关的 DC 激活，同时增加白细胞介素(IL-10)和调节性T淋巴细胞。

此类研究表明，微生物群可能通过与树突状细胞的交流影响某些神经和行为结果。产丁酸盐的细菌（如普拉梭菌）已被证明在结肠炎中发挥抗炎作用，并减少焦虑和抑郁样行为，从而影响活化淋巴细胞的 Th17/Treg 比率。

值得注意的是，IL-17A是连接适应性免疫系统与肠道微生物组的重要分子。研究表明，分泌IL-17A的共生特异性T细胞通过IL-17A受体A向感觉神经元传递信号，促进神经元修复。在粘膜表面，适应性免疫系统与微生物组的细胞协同作用，影响中枢神经系统的修复。

02
微生物群-免疫-脑轴相关疾病

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doi: 10.1016/j.xcrm.2025.101982

神经精神疾病

重度抑郁症

重度抑郁症(MDD) 等情绪障碍是受炎症和肠道微生物组影响比较复杂。HPA 轴的破坏、免疫激活的改变和肠道微生物群紊乱是导致重度抑郁症病理的原因。

免疫系统“罢工”引发抑郁——炎症因子成幕后黑手

慢性低度炎症被认为是抑郁症发展的关键因素，在重度抑郁症患者中，循环免疫细胞（例如单核细胞和粒细胞）水平升高；抑制这些细胞因子可降低动物模型中的抑郁样行为。此外，肥大细胞是关键的先天免疫调节因子，通过与色氨酸代谢和神经炎症相关的机制与抑郁症有关。

此外，T 细胞有助于重度抑郁症病理学，荟萃分析揭示了免疫功能障碍，包括 CD4+ 辅助细胞和活化 T 细胞计数的改变。越来越多的证据表明C反应蛋白(CRP) 等炎症标志物与抑郁、焦虑和认知缺陷有关。

孟德尔随机化暗示了 CRP 和焦虑之间的因果关系，支持免疫细胞谱作为患者分层的潜在重度抑郁症生物标志物。总的来说，这些研究强调了免疫细胞谱作为生物标志物的潜在用途，用于识别重度抑郁症的亚型并指导未来试验中的患者分层。

肠道菌群紊乱影响情绪——基于菌群的治疗

同样，此类大规模人群研究还发现， 生活质量较高者体内富含Coprococcus和Dialister菌属的菌株，而未经治疗的抑郁症患者体内这些菌群含量较低。丁酸球菌属(Butyricicoccus) 在抗抑郁治疗反应机制中同样扮演着重要角色。

来自重度抑郁症个体的粪便移植(FMT)在受体动物中诱导了抑郁样行为，表明肠道微生物组与抑郁症的病理生理学有关。

益生菌干预（例如瑞士乳杆菌、长双歧杆菌菌株、丁酸梭菌和植物乳杆菌 ）已证明对抑郁评分、认知功能和治疗反应性有益。肠道微生物组在适应性免疫中的作用，影响 T 和 B 淋巴细胞功能，表明微生物群靶向治疗或可以解决重度抑郁症。了解微生物组、免疫系统和抑郁症之间的相互作用可能会为压力相关疾病的新治疗方法提供信息。

社交焦虑障碍

社交焦虑症 (SAD)（又名社交恐惧症）是一种心理健康状况，其特征是对在社交场合被审视、评判或羞辱的深刻而持续的恐惧。这种极度恐惧导致患者回避社交或在社交场合中备受煎熬。

最近的研究表明，在社交焦虑症的情况下，肠道微生物群、免疫功能和焦虑之间存在显著联系。社交焦虑症个体对小鼠的 FMT 显示，肠道微生物群可诱导对社交恐惧的高度敏感，这与社交恐惧症的症状相似。这种反应伴随着中枢和外周免疫功能的显著变化以及终纹床核内催产素表达的降低。改变的免疫反应包括 IL-17A 产生减少和肠道相关淋巴组织中 T 细胞谱改变，表明免疫信号中断，这与社交恐惧增加的行为表型相关。

社交焦虑症的肠道菌群组成和功能与健康对照不同，Anaeromassillibacillus 和Gordonibacter水平升高，对照组的 Parasutterella 患者水平升高。需要更大规模的纵向研究来证实这些发现并探索其临床相关性。

神经发育障碍

精神分裂症

虽然精神分裂症是一种神经精神疾病，但也被认为是一种神经发育障碍，是由于遗传易感性与产前和产后环境压力源之间的相互作用引起的。

精神分裂症表现为阳性(幻觉)和阴性症状(情感麻木)，以及认知缺陷。基因与环境之间的相互作用使微生物组和免疫系统处于治疗精神分裂症的多系统方法的最前沿。

肠道菌群紊乱，免疫系统拉警报

精神分裂症的几个危险因素突出了胃肠道是一个关键的调查领域。这些包括炎症、麸质敏感性和暴露于刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)。

强有力的证据支持微生物组和免疫系统在精神分裂症中的综合作用。细菌易位和肠道通透性的生物标志物，例如，可溶性CD14和脂多糖结合蛋白，与精神分裂症患者的CRP水平相关，并受抗精神病药物使用的影响。

精神分裂症个体表现出肠道微生物组β多样性的改变，代谢途径与炎性细胞因子有关。同样，口腔微生物组显示链球菌增加和普雷沃氏菌减少，链球菌与 TNF-α 和 IL-9 升高、慢性炎症和血脑屏障破坏有关。这些促炎细胞因子与慢性低度炎症和血脑屏障中断有关。肠道微生物群的变化，例如Eggerthella 增加和拟杆菌减少，与连蛋白和 CRP 等炎症标志物相关。

此外，神经认知障碍个体中，血浆IgM 和IgA对共生菌株，特别是 Hafnia alvei， Pseudomonas aeruginosa， Morganella morganii， Pseudomonas putida ，肺炎克雷伯菌的反应增强，将微生物组与先天免疫和适应性免疫联系起来。

自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍 (ASDs)也是多方面的神经发育障碍，其特征是沟通和社交技能缺陷以及重复的刻板行为。儿童自闭症和胃肠道合并症的高患病率激发了人们对肠道微生物组在自闭症发病机制中的作用的兴趣。

来自自闭症的粪便样本显示拟杆菌门增加和双歧杆菌、乳酸杆菌、普雷沃氏菌和瘤胃球菌属定植的改变，并与炎症和免疫激活增加有关。事实上，双歧杆菌通常与保护性抗炎活性有关，因此它在自闭症中的水平降低被认为是有害的而不是保护性的。

自闭症的慢性炎症与炎症性肠病转录组重叠，而自闭症患儿的外周血单核细胞产生升高的粘膜相关细胞因子(IL-5、IL-15 和 IL-17)和连蛋白，表明肠道通透性。

母亲的炎症，孩子的风险

由于感染、自身免疫性疾病或妊娠期炎症引起的母体免疫激活(MIA)会增加后代患自闭症的风险。

关键的炎性细胞因子，包括 IL-6 和 IL-17A，会破坏胎儿大脑发育，导致神经发育异常。MIA 小鼠模型表明，母体炎症会改变后代的大脑连接、行为和免疫启动，其中 IL-17A 是关键介质。

益生菌

新出现的证据强调了母体肠道微生物组在调节 MIA 效应中的作用，表明了潜在的干预目标。自闭症中肠道微生物组与免疫系统联系的进一步证据来自在丙戊酸(VPA)大鼠模型中使用益生菌和益生元的研究。 多菌株益生菌(VSL#3) 治疗与改善社交能力、社交互动、焦虑样行为相关，以及挽救 VPA 诱导的 IL-6 增加和前额叶皮层 5-HT 水平降低。

益生元

此外，特定的益生元饮食（3% 低聚半乳糖 [GOS]/低聚果糖 [FOS]）已被证明可以通过恢复微生物群落、肠道通透性和减少与小脑相关的神经炎症来减轻 VPA 效应。它还增强了 VPA 暴露小鼠的 Foxp3 + Tregs，表明免疫平衡的调节。

上所述，这些研究强调了自闭症中肠道微生物组和免疫系统之间的复杂相互作用，并表明可以通过靶向该轴来缓解症状。

注意缺陷多动障碍

注意力缺陷多动障碍(ADHD) 是一种神经发育疾病，其特征是注意力不集中、多动和冲动，人们越来越关注微生物组在其发育中的作用。研究表明，饮食因素，尤其是西式饮食和消除饮食，可能通过影响肠道微生物群来影响多动症症状。

少吃反而更专注？

多动症个体双歧杆菌属水平升高可能与肠道来源的多巴胺前体的调节有关。少食饮食法（Few-Foods Diet）饮食对多动症症状的影响发现，63% 的参与者表现出症状显著减轻。

注：少食饮食法（Few-Foods Diet）

少食饮食法是一种针对注意力缺陷多动障碍(ADHD)症状的饮食干预方法。这是一种消除饮食的形式，其基本原理是：

限制食物摄入种类，只食用少量特定食物。

从神经科学角度看，少食饮食法可能通过增加大脑楔前叶区域的激活来发挥作用，这与多动症症状的减少有关联。这提示了该饮食方法可能通过特定的神经认知机制来改善多动症症状。

尽管与抑制控制相关区域的大脑激活变化与症状改善无关，但楔前区激活的增加与多动症症状的减少有关，这表明少数食物饮食可能通过一种神经认知机制发挥其益处。

基于肠道菌群的干预

最近一项关于益生元、益生菌和合生元对多动症有益影响的系统评价发现，特定菌株如鼠李糖乳杆菌和两歧双歧杆菌，可能会对神经认知和行为结果产生积极影响。

另一项系统评价确定了与多动症相关的肠道微生物组特征的差异，强调了与多巴胺代谢相关的 Odoribacter和 Eggerthella 等属的丰度增加，以及与炎症相关的Faecalibacterium丰度减少降低。虽然肠道微生物群特征与多动症症状之间存在一些相关性，但该评论强调需要进一步研究来探索这些关系，考虑可能影响多动症肠脑联系的因素，例如年龄和饮食习惯。

自身免疫性疾病

多发性硬化症

微生物群-免疫轴失调驱动中枢神经炎症

微生物群免疫通讯与自身免疫性疾病（如多发性硬化症）之间的联系已得到充分证实。多发性硬化症(MS)是一种以中枢神经系统髓鞘破坏为特征的慢性自身免疫性疾病，与单核细胞中炎症通路表达增加相关的微生物组改变有关。

微生物干预：重塑免疫平衡的新策略

DC受肠道微生物组调节，短链脂肪酸(SCFA)通过Fms相关酪氨酸激酶3配体表达促进DC造血。在临床前多发性硬化模型（实验性自身免疫性脑脊髓炎[EAE]）中进行，益生菌如Lactibiane Iki 通过减少脱髓鞘和诱导致耐受性DC表型来改善临床结果。类似地，酿酒酵母及其衍生物Selemax增加了CD103+ DC并减少了肠道炎症。

脑膜在免疫监视中的作用

依赖于肠道微生物组的脑膜 IgA + 细胞对肠道炎症的反应增加并抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎相关炎症。

微生物-饮食-免疫平衡

饮食影响 B 细胞功能，对神经元发育有影响，尤其是参与髓鞘形成的 B1a 亚型。如前所述，越来越多的证据表明肠道微生物组与多发性硬化的发生和进展有关，研究人员观察到多发性硬化患者某些共生体组成的变化。

这些包括细菌细胞壁成分的低水平易位、血脑屏障的破坏或参与髓鞘形成的基因表达的改变。

抗生素预处理增强了调节性 T 细胞和 B 细胞的数量，通过改变细胞因子谱从而降低了实验性自身免疫性脑脊髓炎的严重程度，这表明微生物群的调节可能会影响多发性硬化自身免疫。

神经退行性疾病

帕金森

二十多年前，一项开创性研究提出了震惊医学界的假设：帕金森病可能起源于肠道，而非大脑。这种与年龄相关的神经退行性疾病，以多巴胺能神经元丢失、α-突触核蛋白积累和神经炎症为特征，通常在诊断前数年出现便秘。

DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e32004

帕金森病的”肠道起源”

已在肠道神经纤维和神经节中鉴定出 α-突触核蛋白，小鼠模型显示肠道微生物群影响 α-突触核蛋白聚集和蛋白质清除。

此外，迷走神经可能介导肠到脑的 α-突触核蛋白运输，这得到了躯干迷走神经切断术降低小鼠帕金森风险并阻止小鼠 α-突触核蛋白病进展的研究结果的支持。

然而，对于是否存在帕金森特有的独特微生物模式尚未达成共识，部分原因是纵向研究有限和样本量小。

与帕金森的免疫学联系有据可查，调节免疫活性的基因和细胞因子信号转导与帕金森风险相关。

新兴研究表明，源自肠道的炎症在帕金森中起病理作用，推动了针对 α-突触核蛋白和免疫介质的免疫疗法的发展。帕金森脑组织的尸检分析显示，补体、细胞因子和趋化因子的产生以及炎性小体的激活增加，所有这些都与小胶质细胞激活相结合，表明免疫系统在整个疾病进展过程中参与。

帕金森患者的独特肠道菌群特征

微生物组研究揭示了不同人群的一致发现。在德国、芬兰、俄罗斯和日本的队列中报道了普雷沃氏菌丰度降低，这表明全球模式与种族或饮食无关。Akkermansia muciniphila 增加与帕金森患者的便秘相关，而改变的产短链脂肪酸细菌是帕金森的标志，可能与 SCFA 失调与神经炎症有关。

稳态破坏

DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e32004

越来越清楚的是，微生物组是帕金森进展所必需的，未来的工作应该确定疾病发展过程中不同时间点的微生物组组成，包括前驱期。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD) 是最普遍的神经退行性疾病，可导致痴呆，其特征是形成 Aβ 斑块、过度磷酸化的 tau 蛋白和神经原纤维缠结、神经元丢失和神经炎症。疾病从跨鼻皮层发展到海马体和皮质区域。尽管 Aβ 积累是阿尔茨海默的核心，但神经炎症会加速认知能力下降，Aβ 激活 Toll 样受体会触发炎性小体复合物和小胶质细胞驱动的炎症。

错误折叠的 tau 会破坏突触处的蛋白质周转，进一步导致神经元功能障碍。然而，Aβ 积累是免疫反应失调还是阿尔茨海默的直接驱动因素仍然是一个悬而未决的问题，需要进一步研究。

肠道菌群失衡：有益菌减少、致病菌增加

新出现的证据将病原微生物与阿尔茨海默发病机制联系起来。阿尔茨海默小鼠中拟杆菌属水平升高与小胶质细胞吞噬活性降低相关，促进 Aβ 积累。

阿尔茨海默患者通常表现出肠道微生物群失衡，微生物多样性减少，直肠真杆菌、双歧杆菌和腹泻菌等有益细菌减少，以及埃希氏菌/志贺氏菌、拟杆菌属和瘤胃球菌等致病菌增加。

致病菌与促炎细胞因子存在显著相关性

据报道，阿尔茨海默个体血清中埃希菌/志贺氏菌水平升高与促炎细胞因子（IL-1β 和趋化因子 CXCL2）增加之间存在显著相关性，表明肠道菌群改变与阿尔茨海默外周炎症之间存在联系。假说表明 Aβ 作为一种抗菌肽，将病原体捕获在纤维聚集体中。病毒受累，尤其是单纯疱疹病毒 1(HSV-1)，与阿尔茨海默有关，因为 HSV-1 与大脑中的 Aβ 斑块和 tau 缠结共定位。

抗 HSV-1 IgM 抗体增加了阿尔茨海默风险，表明再激活而不是持续存在可能会驱动病理。此外，将阿尔茨海默匀浆从人类接种到灵长类动物和小鼠中诱导了阿尔茨海默样病理的传播性。

微生物组靶向治疗的潜力——粪菌移植

肠道微生物群的改变与阿尔茨海默相关。抗生素诱导的微生物组变化调节神经炎症和 Aβ 沉积。无菌淀粉样蛋白前体蛋白/早老素 1 小鼠的 Aβ 病理降低，而来自健康供体的 FMT 减少了阿尔茨海默小鼠模型中的 Aβ 和 tau 异常。

益生菌调控

从治疗的角度来看，在阿尔茨海默小鼠模型中，植物乳杆菌的给药通过减少 Aβ 斑块形成和 tau 过度磷酸化来防止认知能力下降。另一方面，动物研究的因果证据表明，阿尔茨海默患者的微生物群可以诱发认知缺陷。

临床试验显示结果喜忧参半，一些益生菌改善了轻度阿尔茨海默的认知能力，但对晚期病例的影响有限。虽然阿尔茨海默的微生物组靶向疗法前景广阔，但需要进一步研究来阐明机制，开发用于早期检测的生物标志物，并改进干预措施。基于微生物群的治疗具有作为辅助疗法的潜力，可减缓或阻止阿尔茨海默进展，为管理这种复杂疾病提供一种变革性的方法。

03
拟议的肠道微生物群靶向疗法

•

新出现的证据通过微生物组-肠道-免疫脑轴将肠道微生物群与精神和神经系统疾病联系起来，导致了针对该轴的治疗方法的发展。这些疗法的重点是调节肠道微生物群以影响免疫反应和大脑功能，其中益生菌、益生元、合生素、益生菌和FMT，结合生活方式选择和饮食建议的指导，是目前正在研究的主要策略。

doi: 10.1016/j.xcrm.2025.101982

益生菌

益生菌是赋予宿主健康益处的活微生物，已在微生物组-肠道-大脑轴的背景下进行了广泛的研究。精神益生菌，最初定义为通过肠脑相互作用专门针对心理健康的益生菌，可改善情绪、认知和压力反应。该定义已扩展到包括针对可能增强大脑过程的微生物组的其他方法。

乳杆菌和双歧杆菌：改善情绪

推定益生菌的好处似乎与菌株有关；特别是，乳杆菌和双歧杆菌在临床前模型和人体研究中都显示出改善情绪、焦虑、抑郁评分的前景。

干酪乳杆菌改善了老年参与者的情绪评分，尤其是那些基线情绪较低的参与者。嗜酸乳杆菌、L. casei 和 B. bifidum 显示重度抑郁患者血清高敏 CRP 和抑郁症状显著降低，而乳杆菌和双歧杆菌补充剂可降低妊娠糖尿病患者的 CRP 和 TNF-α 水平。

乳杆菌和肠球菌：抗炎

临床前模型中，特定菌株减少了炎症，例如高脂肪饮食诱导的炎症模型，其中乳杆菌和肠球菌菌株降低了 IL-6、TNF-α 和 IL-1β。菌株特异性至关重要；例如，长双歧杆菌缓解了肠易激综合征患者的抑郁，但没有缓解焦虑。

同样，L. plantarum减轻了应激成人的压力和犬尿氨酸，但对 TNF-α、IL-6 或 IL-1β 水平没有影响。此类工作表明，在临床应用中需要仔细选择益生菌菌株，因为并非所有菌株都具有相同的治疗潜力。

双歧杆菌与乳杆菌的行为调节作用

一些益生菌（例如双歧杆菌和乳酸杆菌）在自闭症的临床前模型中显示出改善行为和神经化学障碍的潜力，其中双歧杆菌和乳杆菌可改善行为和神经化学障碍。

人体研究是初步的，研究表明嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌可能会改善行为；但同样，在一项研究中测试的任何组中，均未观察到 TNF-α、IL-6 和 IL-1b 或皮质醇的显著变化。

外周免疫异常与精神分裂症有关，但益生菌显示出有限的精神益处。补充鼠李糖乳杆菌和动物双歧杆菌可降低血管性血友病因子水平并调节单核细胞趋化蛋白-1、脑源性神经营养蛋白 (BDNF)、趋化因子配体 5 和巨噬细胞炎症蛋白-1 β。

通路分析表明，这些变化与通过 IL-17 细胞因子对免疫细胞和肠上皮细胞的调节有关，表明益生菌可能有助于控制胃肠道通透性精神分裂症。使用短双歧杆菌的开放标签研究还报告了对精神分裂症焦虑和抑郁的积极影响，以及反应者中 TNF 相关激活诱导的细胞因子和 IL-22 水平的增加，尽管缺乏安慰剂组限制了这些发现。

DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e32004

益生元

益生元是选择性选择的不易消化的底物，用于靶向宿主微生物，使有益微生物能够茁壮成长，代表了调节微生物组-肠-脑轴的另一种方法。益生元存在于多种食物中，包括水果、蔬菜、全谷物和母乳。

通过促进双歧杆菌等有益细菌的生长，益生元可以增强肠道健康，并可能改善心理健康。FOS 和 GOS 是研究最多的益生元之一，研究表明它们能够调节肠道微生物组成和减少压力反应。

GOS三周：压力减轻，减轻IBS焦虑

补充 GOS 三周降低了健康志愿者的皮质醇觉醒反应，表明压力减轻，尽管没有改变压力和炎症或心理健康的生物标志物。

另一项研究发现，GOS 降低了 IBS 患者的焦虑评分，突出了益生元缓解肠道和情绪相关症状的潜力。

最近的一项随机对照研究表明，为期 14 天的高剂量益生元干预减少了超重成人在食物决策过程中与奖励相关的大脑激活，肠道微生物群同时发生变化，包括产短链脂肪酸的双歧杆菌科的增加，这表明益生元与与食物选择相关的大脑功能的调节之间存在潜在联系。

FOS/GOS 混合物：抗抑郁

临床前研究还证明了益生元的抗抑郁作用。FOS/GOS 混合物用于减轻子宫内 VPA 诱导的自闭症小鼠模型的改变。益生元饮食使关键微生物分类群正常化，改善肠道通透性，恢复免疫平衡，减少神经炎症（特别是降低 CD68 表达），并增强 VPA 暴露后代的社会行为和认知。

给予小鼠的 FOS/GOS 混合物还能够降低皮质酮水平并增加海马体中的 BDNF 表达，这对情绪调节至关重要。这些发现表明，益生元不仅可以影响肠道微生物群，还可以影响与神经精神疾病有关的关键神经生物学途径。然而，关于益生元和心理健康的人类研究仍然有限，需要进一步的研究来充分了解它们的治疗潜力。

DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e34092

合生元：结合益生菌和益生元以增强效果

合生元结合了益生菌和益生元，旨在通过为益生菌提供可发酵的底物来提高益生菌的生存和功效。这种方法在改善肠道健康和心理健康方面显示出前景。

瑞士乳杆菌和长双歧杆菌+GOS

一项针对轻度至中度抑郁症患者的研究表明，含有瑞士乳杆菌和长双歧杆菌 的合生元与 GOS 相结合，可降低抑郁评分并改善色氨酸代谢，色氨酸代谢是参与血清素产生的关键途径。

长双歧杆菌+母乳低聚糖(HMO)

在另一项研究中，由多菌株益生菌与益生元结合的合生元改善了帕金森患者的功能性胃肠道症状，表明肠道健康与神经退行性疾病的大脑相关结果之间存在联系。最近的一种合生元方法使用长双歧杆菌（婴儿）与母乳低聚糖(HMO)作为益生元，在成人肠道微生物组中实现了可预测的植入。

婴儿双歧杆菌，通常在成人中不存在，以 HMO 依赖性方式成功移植，无需任何抗生素预处理，覆盖高达 25% 的细菌种群并促进有益代谢物的变化。合生元还提高了丁酸盐水平并抑制了肠道病原体的生长，提供了一种潜在的新型治疗策略。虽然合生元在调节微生物组-肠-脑轴方面显示出潜力，但很少有研究采用这种策略，需要更大规模的临床试验来确定它们在各种精神和神经系统疾病中的疗效。

后生元：具有潜在益处的微生物的非活性制剂

后生元是无生命微生物和/或其成分的无生命制剂（例如，热灭活），可为宿主带来健康益处，作为一种调节肠脑轴的新方法而受到关注。

热灭活 L. gasseri ：减轻学生考试压力

为期 12 周的热灭活 L. gasseri 干预减轻了学生与考试相关的压力，提高了焦虑分数、皮质醇水平和睡眠质量。

热灭活的副干酪乳杆菌：抗焦虑抗抑郁

临床前研究还表明，热灭活的副干酪乳杆菌可以通过逆转与抑郁症相关的大脑区域降低的多巴胺水平来发挥抗抑郁和抗焦虑作用。

乳酸菌 LB 是一种源自发酵乳杆菌和德氏乳杆菌发酵的后生元，已被证明会影响回肠离子转运和运动，可能有助于其对急性腹泻和 IBS 的治疗效果。与活益生菌相比，后生元具有许多优势，包括更长的保质期和可能增强的安全性。

微生物代谢物

微生物代谢物是肠道微生物在新陈代谢过程中产生的有机化合物，通过免疫调节、炎症调节和肠道屏障维持影响宿主的生理和健康。

这些包括各种生化产品，如 SCFA、氨基酸和维生素。微生物代谢物在各种生物学功能中起着至关重要的作用，包括调节免疫反应、调节炎症和维持肠道屏障完整性。

补充SCFA可能有益于治疗神经退行性疾病

微生物衍生的 SCFA 对小胶质细胞活化的调节已被证明可以增强帕金森的病理生理学。

然而，另一项在帕金森背景下的研究表明，增加 SCFA 产生的高纤维饮食改善了运动缺陷，减少了 α-突触核蛋白聚集，并促进了帕金森模型中的保护性巨噬细胞亚群，这种影响被小胶质细胞耗竭消除了，突出了小胶质细胞依赖性肠-脑相互作用。

同样，在阿尔茨海默模型中，SCFA 治疗减少了小胶质细胞活化，改善了斑块负担，并在几项不同的研究中挽救了记忆障碍。综上所述，这表明 SCFA 治疗可能有益于治疗神经退行性疾病；但是，这也可能取决于这种情况发生在疾病的哪个阶段。

产丁酸盐细菌、SCFA补充改善神经炎症

对帕金森患者的进一步研究确定了 Blautia 和丁酸盐的缺陷；在帕金森模型中补充产丁酸盐细菌 B. producta 可减轻小胶质细胞介导的神经炎症，改善运动功能障碍并抑制小胶质细胞活化。

纤维缺乏的饮食也被证明与小胶质细胞、肠脑轴和认知障碍有关。在这里，长期纤维缺乏的小鼠表现出物体位置记忆、时间顺序记忆的缺陷和日常活动能力的降低。这些缺陷与海马炎症增加和小胶质细胞对突触的吞噬增加有关。

进一步的临床前研究表明，补充 SCFA 可以减少动物模型中的焦虑和压力相关行为，这可能是通过调节免疫和炎症途径。

粪菌移植：恢复肠道微生物平衡

FMT 涉及将粪便从人类或啮齿动物供体转移到个体或啮齿动物受体，以便移植指示供体的肠道微生物特征，转移肠道微生物组特征和/或表型以进行治疗或进一步研究。虽然 FMT 已成功用于治疗复发性艰难梭菌感染和溃疡性结肠炎等疾病，但其在精神疾病中的应用仍处于起步阶段。

然而，鉴于肠道疾病、炎症和心理健康之间的密切联系，FMT 正在被探索作为抑郁症和焦虑症的潜在治疗方法。

临床前研究表明，将肠道微生物群从抑郁个体转移到健康动物可以诱导类似抑郁的行为，从而支持肠道微生物群在情绪调节中的作用。事实上，虽然一项研究报告在先天免疫细胞群或适应性免疫细胞群中没有观察到差异，但另一项研究发现 IL-1β 和 TNF-α 的产生减少，并且 Iba1 阳性小胶质细胞和 NLRP3 炎性小体的激活存在脑区域特异性抑制。

肠易激综合征与情绪障碍：FMT的双重治疗潜力

在人类中，小型临床试验表明，FMT 可能会缓解 IBS 患者的症状，IBS 患者通常与焦虑和抑郁共病。来自临床和动物研究的证据表明，FMT 可能通过减少全身炎症来发挥作用。在接受葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎的小鼠中，来自健康供体的 FMT 改善了结肠炎症并恢复了肠道微生物群组成，同时降低了结肠促炎标志物 IL-1 和 IFNγ 的 mRNA 表达。

对溃疡性结肠炎患者的临床研究还表明，FMT 后血清 CRP 和炎性细胞因子（如 IL-6 和 IL-1Ra）以及炎性趋化因子 IP-10 和 ENA-78 显著降低，表明存在潜在的免疫系统调节。但需要更大规模的对照试验来充分评估 FMT 作为精神疾病治疗选择的潜力。

04
微生物组-肠道-免疫-脑轴的未来前景和治疗前景

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动物模型的局限与多组学人类队列研究的前景

动物模型为解析微生物组与宿主互作的生物学机制提供了重要工具，但其对人类复杂生理病理环境的还原度有限，尤其在神经免疫领域存在显著物种差异。因此，基于动物实验的发现需通过人类队列研究（如整合基因组、代谢组与免疫表型的多组学纵向研究）进行验证，并进一步探索遗传背景、社会环境及认知行为等混杂因素的调节效应。

此外，将研究扩展到包括跨物种研究，例如涉及斑马鱼的研究，可以提供对宿主-微生物组相互作用的进化见解，可以充分了解这些复杂的相互作用如何影响健康和疾病。

饮食调节微生物组：从日常饮食到功能性营养的转化医学路径

探索饮食干预，包括益生元和益生菌，以及评估不同的极端饮食，如纯素食与生酮饮食，仍然至关重要。饮食是改变肠道微生物组的一种快速、安全和重要的途径，可能会影响免疫系统和大脑。最近的研究表明，增加膳食纤维摄入量可以提高认知能力，而精神益生菌饮食已被证明可以稳定肠道微生物组并改善健康个体的感知压力。肠道菌群检测可通过识别关键功能菌群（如产丁酸菌Faecalibacterium）的丰度，指导饮食方案的个性化定制。

个体化微生物干预：从健康到疾病的精准医学

必须区分这些干预措施如何影响健康个体和处于疾病状态的个体的免疫系统和肠道微生物组，从而能够制定个性化的治疗策略。关于 FMT 调节大脑和免疫系统相互作用的能力，尤其是在免疫介导的疾病中，仍然存在许多悬而未决的问题。了解其在不同健康环境中的影响可以开辟新的治疗途径。

肠道菌群检测结合宿主基因组（如APOE ε4）、血浆炎症标志物（如CRP）及脑脊液生物标志物（如Aβ42/tau），可构建多维治疗响应预测模型。

技术创新与数据革命

正在开发新技术，这些技术使用一种高通量、不依赖培养物的方法，测量外周血中针对肠道共生细菌的全身 IgG，能够突出炎症性疾病中微生物组与免疫系统之间的相互作用；未来可能会使这项技术适应神经系统疾病。

在数据分析中使用人工智能可能会彻底改变我们对微生物组-肠道-免疫-大脑相互作用的理解，并增强疾病预测、治疗策略和个性化医疗。

鉴于处理大量生物数据的能力不断扩大，将有机会更全面地整合免疫-微生物相互作用，肯定会产生更有效的治疗方法。机器学习和深度学习可以通过处理生活方式因素、免疫标志物读数、先天信息和宿主数据来设计量身定制的医疗干预措施，从而提高诊断的准确性和治疗的有效性。

主要参考文献：

Pan I, Umapathy S. Probiotics an emerging therapeutic approach towards gut-brain-axis oriented chronic health issues induced by microplastics: A comprehensive review. Heliyon. 2024 May 28;10(11):e32004.

O’Riordan KJ, Moloney GM, Keane L, Clarke G, Cryan JF. The gut microbiota-immune-brain axis: Therapeutic implications. Cell Rep Med. 2025 Mar 18;6(3):101982.

Ashique S, Mohanto S, Ahmed MG, Mishra N, Garg A, Chellappan DK, Omara T, Iqbal S, Kahwa I. Gut-brain axis: A cutting-edge approach to target neurological disorders and potential synbiotic application. Heliyon. 2024 Jul 4;10(13):e34092.

抗生素危机的饮食解方：靶向肠道耐药组

谷禾健康

抗生素可有效治疗细菌感染，但其广泛使用引发了抗生素耐药性，抗生素耐药性是个全球性的大问题，这与人类疾病密切相关。这里存在着一个被我们长期忽视的关键因素：肠道耐药组。

当我们在医学上使用抗生素时，肠道里的微生物数量和基因组成可能会发生变化，这样就增加了抗生素耐药性在肠道中积累的风险。

肠道耐药组(gut resistome)是指肠道微生物群中存在的所有抗生素耐药基因(ARG)的集合，可以从自然环境和食物摄入中获得，并且可以随着食物中抗生素和其他抗菌物质诱导的选择压力进一步积累。

这些耐药基因不只是让细菌对抗生素产生抵抗力，更可能通过影响肠道微生物平衡、改变代谢功能、触发炎症反应，与多种慢性疾病建立起令人担忧的联系，包括代谢紊乱、心血管疾病、肝病、神经系统疾病等。

当我们服用口服抗生素时，药物直接穿过消化系统，破坏肠道微生物的平衡，促进抗生素耐药基因的出现和扩散。更令人忧虑的是，这些耐药基因可以通过食物链、水源和环境污染从自然环境进入人体，并在肠道微生物间通过水平基因转移快速传播。

肠道耐药组的富集不仅加剧了抗生素耐药性，还导致了多重耐药性感染的出现。这些感染构成了重大的公共卫生挑战，因为它们更难治疗，通常需要更昂贵的疗法，这些疗法可能具有更大的副作用且效果较差。

肠道耐药组已成为连接抗生素使用、耐药危机和慢性疾病的关键环节。

已知膳食成分会影响肠道微生物组的发生率、活性和多样性，例如，研究表明，地中海饮食（大量摄入完整的、未加工的植物性食物、橄榄油和乳制品；适量的家禽和鱼类；以及最少食用红肉）与粪杆菌属和短链脂肪酸的增加有关，它们具有抗炎作用。相比之下，西方饮食（高热量，富含动物蛋白、饱和脂肪、单糖和超加工食品，而纤维、水果和蔬菜含量低）与 Blautia、拟杆菌属、瘤胃球菌属物种的丰度较高有关，这与代谢紊乱和慢性炎症的风险增加有关。

在此基础上，饮食不仅会影响有益细菌，而且还有可能改变肠道中抗生素耐药细菌的存在。到目前为止，已发现食品中的生物活性常量营养素、植物化学物质和益生菌可以改变肠道中的抗生素耐药细菌，为调节肠道耐药组的功能性食品打开了新的研究窗口。

随着科学进步，肠道菌群检测技术已能够识别耐药基因的存在和丰度，使个体ARG状况的评估成为可能，为个性化的肠道耐药组管理提供客观依据。

本文强调了肠道耐药组与人类疾病（如代谢紊乱、心血管疾病、肝病和神经系统疾病）之间的联系，包括抗生素作用机制和耐药性的发展，还讨论了饮食习惯和饮食成分（包括生物活性宏量营养素、植物化学物质和益生菌）通过增强抗生素疗效和潜在降低耐药性，对肠道抗药组的组成产生影响。

强调了对靶向肠道耐药组的功能性食品的新兴趋势，以及越来越关注具有调节抗生素耐药性潜力的生物活性植物化学物质。

靶向肠道耐药组的功能性食品，正从概念走向临床，未来，通过“膳食-菌群-肠道耐药组”三位一体的精准干预，有望将耐药危机防控窗口前移至日常饮食，从功能性食品的创新到临床营养的精准化应用，为全球公共卫生提供可持续解决方案。

01
肠道耐药组对人体健康的影响

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随着抗生素在现代医学和农业中的广泛应用，一个隐形的健康危机正在悄然形成——肠道抗生素耐药基因组(ARG)的扩张。

ARG 可以从亲本细菌（垂直基因转移）遗传，也可以通过水平基因转移从其他微生物获得，水平基因转移是遗传物质在细菌之间移动的过程，甚至跨物种移动。

这些耐药基因不仅可以使细菌对抗生素产生抵抗力，更可能通过影响肠道微生物平衡、改变代谢功能、触发炎症反应，与多种慢性疾病建立起令人担忧的联系。

给药方法会显著影响肠道微生物组和耐药组

静脉注射（注射到血液中）或局部（直接涂抹在皮肤上）的抗生素通常与肠道微生物组的直接接触最少，因此对肠道耐药组的影响较小。

然而，口服抗生素是最常见的治疗形式，它通过消化系统，直接影响肠道微生物群。这种相互作用会破坏肠道微生物的平衡，并促进抗生素耐药基因(ARG)的出现。

Zhang等人强调了这一差异，表明小鼠口服四环素或阿莫西林会迅速增加肠道中ARG的存在，而静脉注射则会延迟或减少这种作用。这种差异与药物的排泄途径有关：氨苄西林主要通过肾脏排泄，限制了静脉注射后的肠道暴露，而四环素通过肾脏和胆汁排出，即使在静脉注射后也会暴露肠道。这些发现强调了口服抗生素在塑造肠道抗药性中的重要作用。

此外，抗生素的广泛使用，无论是直接在人类身上还是间接在动物身上，都会导致抗生素耐药性在自然环境和生物中的积累，从而促进人类肠道耐药性的扩大。

严重的健康问题与肠道耐药组有关，包括代谢紊乱、心血管疾病、肝病、神经系统疾病（下图）。

肠道耐药组对人体健康的影响

doi：10.1111/1541-4337.70143

a）肠道微生物群在健康和疾病中的机制。短链脂肪酸(SCFA)来源于膳食游离脂肪酸受体（FFAR2/3），通过释放肽YY(PYY)和胰高血糖素样肽1(GLP-1)等肠道激素来促进饱腹感，同时增强胰岛素分泌和敏感性，导致肥胖和2型糖尿病(T2D)。来自革兰氏阴性菌的脂多糖(LPSs)通过激活巨噬细胞和释放促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）触发全身炎症，导致肥胖、2型糖尿病、炎症性肠病(IBD)、癌症(CRC)、心血管疾病和肝脏疾病。次生胆汁酸、三甲胺-N-氧化物(TMAO)、硫化氢(H₂S)和含氮有机化合物(NOC)会导致胆汁酸信号失调、氧化应激和DNA损伤，从而导致CRC等慢性疾病。此外，肠道和中枢神经系统（通过迷走神经）以及肠道衍生代谢物（如三甲胺(TMA)和TMAO）之间的相互作用会影响神经和心血管健康。

下面我们来看具体与肠道耐药组相关的疾病。

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代谢紊乱

抗生素耐药性通过破坏肠道微生物群及其相关代谢途径，在包括肥胖、2型糖尿病(T2D)、炎症性肠病(IBD)和结直肠癌(CRC) 在内的代谢紊乱中发挥着至关重要的作用。肠道耐药组是肠道微生物组的一部分，也与这些疾病的发展有关。

doi：10.1111/1541-4337.70143

b）抗生素抗性基因对疾病的影响。特定的抗生素抗性基因(ARG)与代谢紊乱、神经系统疾病和肝病有关。ARGα多样性与心脏代谢风险增加有关。

肥胖

在肥胖人群中，肠道生态失调通过改变短链脂肪酸和脂多糖(LPS)影响能量代谢和慢性炎症（图a）。短链脂肪酸通过刺激GLP-1和PYY等激素的释放来调节饱腹感，这些激素作用于下丘脑。此外，肠道细菌的不平衡，特别是革兰氏阴性菌如变形杆菌的丰度增加，会导致LPS水平升高，并通过增加促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)的产生引发全身炎症。

一项研究中，与富营养化参与者相比，肥胖个体中梭杆菌、肠球菌、大肠杆菌的丰度更高，同时ARG水平升高，如tet(M)（四环素类）、blaZ（β-内酰胺类）、ereA和vgb（大环内酯类、林可酰胺类、链菌素组[MLS]）。这表明ARG与革兰氏阴性菌之间的关系，是由拟杆菌门和变形杆菌门之间的不平衡所驱动的。

doi: 10.3390/genes10050349

2型糖尿病

在2型糖尿病中，肠道微生物失调，包括抵抗体的变化，导致SCFA产生减少，损害PYY和GLP-1的分泌，这对胰岛素调节和胰高血糖素水平至关重要（图a）。

胆汁酸代谢的改变刺激成纤维细胞生长因子19/15（FGF19/15）的释放，进一步促进胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。

ARG丰度的增加，包括Vancomycin_vanX、Multidrug_emrE、MLS_ermX、喹诺酮_norB，与2型糖尿病风险的增加有关，耐药组的变化发生在肠道微生物群变化之前（图b）。

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炎症性肠病

在IBD中，能够产生短链脂肪酸的细菌数量减少，这会削弱短链脂肪酸的抗炎作用。短链脂肪酸通常有助于Treg和效应性T细胞(Teff)的分化。由于这种减少，炎症和肠道上皮细胞损伤会加剧，从而为有害细菌的滋生创造条件，并导致慢性炎症的持续。大肠杆菌中携带的抗生素抗性基因，如mdtO、mdtP、emrK、mdtN、mdtF、mdtD、ompF，变得更加普遍。这些ARGs通过破坏肠道屏障功能，增加肠道的通透性，进而促进炎症反应（如图b所示）。

此外，ARGs和细菌的毒力因子可以通过水平基因转移在微生物群落中传播，进一步加重IBD中的炎症状况。

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结直肠癌

在结直肠癌中，肠道菌群失衡会通过减少粘液层厚度和增加肠道通透性来促进癌症的发生和发展（图a）。

有害细菌过度生长会导致脂多糖(LPS)和其他有毒代谢物的释放，比如次生胆汁酸、三甲胺-N-氧化物(TMAO)、硫化氢(H₂S)和含氮有机化合物，这些物质会引发低度炎症并激活致癌信号。

上述研究发现，结直肠癌患者体内大肠杆菌、柠檬酸杆菌、不动杆菌水平升高，同时存在耐药基因如mdtP、mdtO、GadW、GadX、AcrA（多药耐药）、ErmB（喹诺酮类耐药）和AAC（3）‐IIa（3′-氨基糖苷类耐药）等耐药基因水平升高（图b）。这些抗生素抗性基因通过加剧肠道菌群失衡、炎症反应和肠道屏障功能障碍，进一步推动CRC的发展，突出了肠道耐药组在代谢性疾病发病机制中的作用。

总体而言，新出现的证据表明，肠道耐药组不仅反映了微生物失衡，而且通过抗生素耐药性的传播积极推动代谢紊乱。ARG在肠道微生物群中的存在和传播会破坏关键的生理过程，如能量代谢、免疫调节和肠道屏障的完整性。通过营造一个有利于致病菌及其毒力因子的环境，耐药组会放大炎症，改变代谢信号通路，并促进生态失调。

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心血管疾病

肠道微生物组通过炎症反应和TMAO代谢机制参与心血管疾病的发病机制，包括心力衰竭和冠状动脉疾病（图a）。

心血管疾病患者体内产丁酸菌减少，这会引发局部炎症，加剧肠道菌群失衡，并导致肠道屏障功能受损。这些患者体内TMAO水平的升高，会干扰胆固醇运输、促进泡沫细胞形成和诱导血小板聚集，从而可能导致急性冠状动脉综合征，引发动脉粥样硬化的发展。

此外，较高的肠道抗生素抗性基因α多样性与心脏代谢风险增加有关。

一项研究发现，较高的肠道ARGα多样性指数与甘油三酯和总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值(TC/HDL)呈正相关，但与高密度脂蛋白胆固醇(HDL)水平呈负相关。

doi: 10.1002/advs.202104965

这表明ARG在扰乱脂质和葡萄糖代谢方面发挥作用，并可能通过血脂异常和胰岛素抵抗增加心血管疾病的风险。

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肝病

肠道微生物群通过引发炎症反应，显著影响肝脏的正常功能（图a）。

当肠道微生物组因抗生素耐药性发生变化时，肠道的通透性会增加，使细菌及其产物（如脂多糖LPS）能够通过肝肠循环进入肝脏。LPS进入肝脏后，会引发急性炎症反应，导致肝细胞受损，进而可能引发多种肝脏疾病，如非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、酒精性肝病、肝癌，甚至肝性脑病。

肠道耐药组的变化与肝脏疾病的发生密切相关。研究发现，肝硬化患者的肠道耐药组中，与肠杆菌科、链球菌、肠球菌和不动杆菌属等病原菌相关的耐药基因丰度更高。

此外，这些患者还表现出对β-内酰胺酶、大环内酯类、喹诺酮类、糖肽类、磷霉素、四环素类抗生素的更大耐药性。肝性脑病患者则表现出更高水平的氨基香豆素耐药基因parY和林可酰胺耐药基因（ileS和RpoB）。这些抗性组的变化会破坏肠道与肝脏之间的正常相互作用，以及胃肠道的免疫反应，随着疾病的进展，这种破坏会进一步恶化。

▼
神经系统疾病

肠道微生物组在通过肠道-大脑轴塑造神经系统的发育和功能方面起着关键作用。迷走神经传递神经元、内分泌和免疫信号，而下丘脑通过释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)来调节应激反应，导致皮质醇的产生，从而影响肠道的上皮屏障和免疫系统。

肠道耐药组的改变也与神经发育障碍有关。

一项研究发现，患有自闭症的儿童具有更高丰度的屎肠球菌aac(6′)-aph(2′)基因、Megasphaera elsdenii 的cepA‐49和tet(40)基因以及脆弱拟杆菌的cepA-49基因。

研究还发现，健康个体和自闭症患者在对大环内酯类抗生素耐药性的基因方面存在显著差异，包括肠球菌和未培养细菌的氨基糖苷类耐药基因、拟杆菌属和Acidaminococcus的β-内酰胺抗性基因，以及来自Megasphaera和Alistipes的四环素抗性基因。因此，肠道微生物群平衡和抗性基因的破坏可能会降低神经代谢潜力，影响大脑功能所需的神经递质和代谢物的产生。

通常用抗生素治疗的疾病与扩大的肠道耐药性有关，这表明曾经有接触抗生素史对疾病相关菌株的ARG获得产生了相当大的选择压力。

未来的研究需要更好地了解肠道耐药性与疾病之间的相互作用及其机制。将多基因风险评分与肠道宏基因组风险模型相结合可以提高对常见慢性病的预测能力，为疾病预测和预防提供更全面的方法。

通过上述研究，我们看到肠道耐药组对人体健康的多层面影响，是如何超越简单的感染问题而演变成一个系统性的健康风险。然而，要有效应对这一挑战，我们需要深入了解：这些耐药基因是如何产生的？它们又是如何从环境进入人体并在肠道微生物间传播的？…

02
抗生素耐药性的发生和传播

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抗生素耐药性并非凭空出现，而是有其明确的生物学机制和传播途径，下面章节我们来详细了解这一过程中的关键环节，包括垂直遗传、水平基因转移等核心机制，以及食物链、水源和环境污染在耐药基因传播中的角色。

在这里重点介绍针对细菌的抗生素，介绍它们的作用机制，并讨论抗生素耐药性如何在肠道中发展和积累。

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抗生素是如何控制细菌的？

将治疗细菌性疾病的抗生素引入临床应用是 20 世纪最大的医学突破。抗生素的抗菌机制可细分为五类：

抑制细菌细胞壁生物合成
干扰代谢途径
破坏核酸合成
抑制蛋白质合成
细胞膜去极化

抗生素作用机制和抗生素耐药性

doi：10.1111/1541-4337.70143

a）抗生素作用：抗生素针对关键的细菌过程来抑制生长和存活。

b）抗生素耐药性：细菌通过各种策略产生耐药性。

下面我们先来看一下抗生素的作用。

阻碍细菌细胞壁的合成——结构性破坏

β-内酰胺类抗生素，可以伪装成细菌细胞壁合成所需的关键分子。这类抗生素会：

• 模仿细菌细胞壁合成的天然底物（d-丙氨酸）

• 结构相似性使抗生素能够与DD转肽酶结合（d-丙氨酸是DD转肽酶的底物），防止DD转肽酶与其天然底物进一步结合

• 破坏肽聚糖层的交联，肽聚糖框架减弱

• 最终导致细胞壁结构损坏，细胞死亡

典型的β-内酰胺类抗生素包括：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单巴坦类。

抑制细菌代谢途径——叶酸合成阻断

磺胺类药物抑制二氢蝶酸酯合酶，这是叶酸生产中必不可少的酶。这种抑制阻断了DNA和RNA生产所必需的核苷酸的合成，阻止了细菌复制并导致细胞死亡。

最常用的磺胺类抗生素：磺胺甲氧基嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶。

协同用药：甲氧苄啶（靶向二氢叶酸还原酶，DHFR）与磺胺类联用，双重阻断叶酸代谢链。

抑制核酸生物合成所需的细菌RNA聚合酶

RNA聚合酶抑制

作用靶点：细菌RNA聚合酶β亚基

机制：阻断转录起始→抑制mRNA合成→细胞分裂停滞

代表药物：利福霉素类（如利福平）

DNA拓扑异构酶抑制

作用靶点：DNA旋转酶（拓扑异构酶II/IV）

机制：

与 DNA 和旋转酶结合→阻止DNA超螺旋/松弛

捕获DNA上的拓扑异构酶→抑制核酸合成→DNA双链断裂→抑制细菌的生长

代表药物：喹诺酮类（诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星）

阻断蛋白质合成

大环内酯类（红霉素、克拉霉素、阿奇霉素）

与50S核糖体亚基上的23S rRNA产生的结合肽基转移酶中心结合→抑制核糖体沿mRNA的运动→多肽链延伸终止→细菌蛋白质合成的抑制→细菌细胞死亡

四环素类（四环素、土霉素、多西环素）

靶点：与30S核糖体亚基结合

阻断氨酰-tRNA与A位点结合→抑制氨基酸掺入生长的多肽链

氨基糖苷类（卡那霉素、链霉素、庆大霉素）

靶点：30S核糖体16S rRNA上的 A位点

诱导mRNA误读→多肽链提前终止→破坏蛋白质合成完整性→细胞死亡

破坏细胞膜完整性

脂肽类抗生素（达托霉素）

结构特征：含脂尾的肽核

钙离子依赖型寡聚→达托霉素分子嵌入细胞膜形成孔道→膜电位去极化→胞内成分泄漏→细胞裂解

不同种类抗生素作用的方式

Uddin TM, et al., J Infect Public Health. 2021

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抗生素耐药的机制

细菌抗生素耐药性是微生物数千年进化的自然现象。这种固有的抗生素耐药性也被称为固有耐药性。

除了固有耐药性外，过度使用抗生素还会导致抗生素耐药性的积累。细菌采用各种策略来抵抗抗生素，例如减少抗生素的摄取，修饰或灭活抗生素，主动将其从细胞中排出，或改变抗生素的靶标以阻止其作用。

doi.org/10.1016/j.glmedi.2024.100081

细菌耐药核心机制如下：

1. 细菌改变外膜疏水性、孔蛋白突变或形成生物膜，阻止抗生素渗透，导致耐药性

革兰氏阴性菌有一层外膜，可以作为屏障，阻止抗生素（β-内酰胺类、喹诺酮类）进入细胞。大多数抗生素需要穿透外脂膜才能到达目标。疏水性药物如大环内酯类（红霉素）可以通过扩散穿过膜，而亲水性抗生素如β-内酰胺类需要通过孔蛋白（图b1）。

外膜的变化，如疏水性的改变或孔蛋白的突变，可能导致革兰氏阴性菌产生抗生素耐药性。一些细菌可以产生大量的细胞外聚合物，包括胞外多糖、蛋白质、细胞外DNA和脂质。这些物质可以在生物膜内的细菌细胞周围形成物理屏障，防止抗生素直接到达细菌细胞。这减少了抗生素的直接暴露，导致抗生素疗效明显降低。

例如，金黄色葡萄球菌菌株产生的生物膜可以显著降低苯唑西林、万古霉素和头孢噻肟的渗透性。

2. 细菌产生分解抗生素分子的酶，对抗生素修饰或降解，使其无效

β-内酰胺酶

细菌产生β内酰胺酶来降解β内酰胺类，这些酶通过不可逆地打开β-内酰胺环使其失活，从而使其无法与青霉素结合蛋白结合，使其无效。

氨基糖苷修饰酶

如AAC(3)乙酰转移酶修饰庆大霉素，降低其与核糖体结合能力，从而降低其疗效。

3. 细菌外排泵，以能量依赖性方式从细菌细胞中去除抗生素，使细菌在高浓度抗生素中存活

细菌药物外排泵可分为五个家族——ABC、SMR、MATE、MFS、RND。

4. 改变抗生素的靶点结合位点，降低结合效率

16S rRNA甲基转移酶改变氨基糖苷类核糖体结合位点的构象，从而降低氨基糖苷类对核糖体的亲和力，使抗生素更难有效结合。

氨基糖苷修饰酶可分为两类，甲基化G1405和A1408。

G1405甲基化：改变了核糖体RNA在这些4,6-二取代2-脱氧链霉素(DOS)氨基糖苷类关键结合位点的结构，如卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星。

A1408甲基化（NpmA酶）：可对4,5和4,6二取代的2-DOS氨基糖苷类产生耐药性。

随着分子技术的进步，了解抗生素耐药性背后的机制变得越来越复杂。其中，基因测序已成为一种强大的工具，能够根据遗传数据预测抗性表型。这允许更精确地跟踪耐药性演变，并为有针对性的干预措施提供信息，以防止耐药菌株的传播。

此外，细菌采用多种策略来确保其存活，即使是少量耐药菌株也可能在胃肠道的复杂微生物环境中持续存在，从而导致耐药细菌种群的选择和存活。

了解分子耐药机制对于减轻抗生素耐药性和揭示人体肠道中耐药性积累的动态是必要的。

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抗生素耐药性在肠道中的传播和积累

抗生素耐药性发生在自然环境，如土壤、水生态系统、动物粪便，在社区环境中也有，如医院污水、农业实践中。当人类食用食物中的抗生素耐药细菌时，抗生素耐药性可以通过食物链从自然环境传播给人类，比如，通过受污染的食物和直接的公共接触传播给人类。

环境中抗生素耐药性的累积

doi：10.1111/1541-4337.70143

在自然环境中，不同的生物和基质（如动物、土壤和水）之间存在联系。这种相互联系促进了抗生素耐药性在各种环境因素中的传播。土壤、水和沙子是抗性细菌和遗传元素可以持续存在并相互作用的水库。

整个自然界就像一张巨大的“互联网络”——动物、土壤、水甚至沙子之间都有看不见的“网线”连接。这些“网线”让抗药细菌和它们的耐药基因能在环境中四处“串门”。

抗生素耐药性从环境传播到植物、动物和昆虫涉及多种机制。农业实践，包括在畜牧业中使用抗生素和将处理过的动物粪便施用到田地里，将抗性基因引入土壤。水源可能通过农田径流，特别是那些用牲畜粪便施肥的农田径流，被抗生素抗性细菌和遗传元素污染。水生生态系统中的昆虫和其他生物可以成为抗性基因的载体，进一步在环境中传播抗生素抗性。

doi.org/10.1016/j.hazl.2024.100105

人类活动对抗生素排放到环境中起着重要作用。这通过多种途径发生，包括城市和医院废物、工业制造、农业径流和垃圾填埋场渗滤液。因此，抗生素耐药性可能通过各种途径进入人体肠道。人类可能通过受污染的食物、水和与环境的直接接触（如家庭、社区或医疗保健互动）接触到抗生素抗性细菌和遗传因素。

宠物狗和猫可携带多种多重耐药细菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐β-内酰胺类抗生素的肠杆菌科细菌。

这些耐抗生素微生物可能通过直接接触、体外寄生虫和气溶胶从宠物传给人类。特别是弱势群体，包括免疫功能低下的老年人和婴儿，可能面临更大的风险。

详见我们之前的文章：宠物猫可能塑造人类肠道中的抗生素耐药性和益生菌

ARG在自然环境、动物和人类中的发生、积累和传播依赖于垂直遗传和水平基因转移（下图）。在细菌的生长和繁殖过程中，基因突变使它们对特定抗生素产生耐药性，它们的后代将继承突变基因（下图a）。携带突变基因的细菌，更有可能存活，并且可以世代垂直传播。随着时间的推移，细菌种群将由具有耐药基因的细菌主导，这种选择性优势使耐药细菌得以增殖，有助于抗生素耐药性的扩大。

ARG具有高流动性，可以通过水平基因转移传播，包括四种机制：基因转化、基因转导、基因接合、膜囊泡融合（下图b）。

通过垂直遗传、水平基因转移以及影响这些机制的因素在肠道中积累抗生素耐药性

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a）垂直遗传：抗生素耐药性可以通过基因突变和耐药体扩增进行垂直遗传。

b）水平基因转移及其影响因素：

水平基因转移发生在四种途径中：

基因转化，供体细菌的游离DNA片段被受体细菌吸收，受孔蛋白翻译、细胞膜损伤、基因表达、DNA损伤和活性氧（ROS）产生等因素的影响；
基因转导，涉及通过温和噬菌体转移DNA，受菌毛形成、噬菌体吸收、膜通透性、基因表达和ROS产生的影响；
基因接合，遗传物质通过连接供体和受体细菌的菌毛转移，受菌毛形成、膜通透性、SOS反应、基因表达和ROS产生的影响；
膜囊泡融合，其中供体细胞的囊泡通过与受体细胞的膜融合将抗生素抗性基因（ARG）运输到受体细胞的细胞质中，这是由膜囊泡分泌、膜通透性、靶蛋白融合和ROS产生驱动的。

抗生素可以影响细菌中的水平基因转移，特别是在ARG的情况下。它们创造了一个有利于携带抗性基因的细菌存活和增殖的选择性环境。除了抗生素选择压力外，各种非抗生素因素，包括抗菌剂和环境条件，都会影响ARG的水平转移。

在大多数细菌中，获取抗性基因的主要和最有效的方法涉及使用可移动的遗传元件，如质粒作为基因交换的载体。在多种细菌中观察到水平基因转移，如大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌，使耐药基因能够在细菌种群中快速有效地传播。一般来说，ARG的水平转移会加剧肠道中抗生素耐药性的传播。

总体而言，垂直遗传和水平基因转移是导致ARG在自然环境、农场动物和最终人类肠道中发生和传播的两条主要途径。值得注意的是，ARGs的水平基因转移是决定其传播的关键因素。

饮食干预在抑制ARGs的水平基因转移中起着重要作用。已经发现，一些膳食植物化学物质，如酚类化合物、硫化物、萜类化合物、生物碱，有可能诱导ROS的产生，导致细菌细胞膜不可逆的损伤，生物膜活性降低，毒力基因表达下调，从而抑制水平基因转移。下面章节将进一步讨论食物成分在控制ARG中的作用。

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通过饮食成分改变肠道耐药组

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通过饮食成分改变肠道耐药性是一个新兴的研究领域，人们越来越关注食物选择如何影响肠道中的抗生素抗性细菌。例如，发酵食品中含有大量微生物，乳酸菌和凝固酶阴性葡萄球菌被确定为四环素、青霉素、氯霉素和大环内酯类ARG的携带者。这表明食用发酵食品可能会直接影响肠道耐药性。

食品中存在的许多天然分子，如酚类、萜类和酚酰胺，具有抗菌能力，能够调节肠道微生物群。然而，关于食物成分对肠道抗生素耐药细菌影响的研究有限，这是一个新兴的研究领域。

这里总结了对大量人群的营养研究，以了解饮食习惯对肠道耐药性的潜在影响，并强调了选定类别的饮食成分对抗生素耐药细菌的调节作用。

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长期饮食习惯可能会改变肠道耐药组

长期的饮食习惯会影响肠道微生物群和肠道抵抗力。

Stege等人（2022）选择了149名荷兰个体，他们的饮食习惯分为四个不同的群体：杂食者、鱼素食者、素食者、纯素食者。研究发现长期的饮食习惯并没有显著影响肠道微生物组的关键组成和多样性。在前10个最丰富的ARG中没有观察到显著差异。然而，两个ARG[lsa(C)和tet(L)]在杂食者和鱼食者之间显示出不同的丰度。

此外，宏基因组分析显示，与鱼素者相比，tet(X)在杂食动物的抗性体中更为丰富。

在来自三种不同饮食习惯（杂食性、蛋乳素食主义、严格素食主义）的58名志愿者的肠道抵抗力中观察到了类似的结果。

在所有习惯组中，最常见的耐药基因是针对四环素类抗生素[tet(A)、tet(B)、tet(M)、tets(O)、tet(Q)]、β-内酰胺类(blaTEM、blaSHV、mef)和MLS耐药基因[erm(B)、erm(C)]，其次是磺胺类(sul1、sul2)和氨基糖苷类耐药基因(aacA-aphD)。

blaCTX‐M仅在卵乳素食组的样本中发现，而tet(E) 仅在杂食组的样本中检测到。有趣的是，这些经常检测到的ARG也常见于农场动物粪便中，这表明饮食习惯和环境ARG之间存在潜在联系。

虽然将饮食与肠道抗药性联系起来的确切机制尚不清楚，但饮食干预可能提供一种有前景的方法来减轻抗生素耐药性的负担。

Oliver等人（2022）研究了290名健康成年人，以探索饮食、肠道微生物组和抗生素耐药性之间的关系，并观察到高膳食纤维摄入量的个体ARG水平较低。

低ARG人群在肠道中显示出更多梭菌科的专性厌氧菌，而高ARG人群的链球菌科和肠杆菌科水平更高。此外，低ARG个体摄入的蛋白质较少，尤其是来自牛肉和猪肉的蛋白质。

该研究表明，增加纤维摄入量可能会促进肠道微生物组环境，有利于专性厌氧菌的生长，同时限制兼性厌氧菌，从而可能降低肠道中抗生素耐药性的发生率。

这是因为由专性厌氧菌发酵的膳食纤维会产生短链脂肪酸，降低肠道环境的pH值，使其对专性厌氧杆菌有利，但对兼性厌氧菌不利。

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膳食成分可以抑制抗生素耐药细菌

特定的饮食成分通过各种机制在调节肠道微生物群方面发挥着至关重要的作用。生物活性常量营养素，如凝集素、乳铁蛋白和多不饱和脂肪酸(PUFA)，来源于碳水化合物、蛋白质和脂质，主要因其营养作用而被认可，但它们也具有生物活性，通过破坏营养可用性和细菌膜完整性来抑制抗生素细菌。

多酚等植物化学物质通过破坏细胞功能、干扰代谢过程或抑制酶活性表现出抗菌特性。

益生菌，如乳杆菌和双歧杆菌，通过竞争性排斥、分泌抗菌化合物和免疫调节来抑制病原体。

有趣的是，其中一些化合物还具有选择性抑制抗生素耐药细菌的能力，通过靶向其脆弱性，如损害生物膜形成、抑制耐药酶和破坏外排泵。

研究这些化合物如何特异性靶向细菌，包括抗生素耐药菌株，对于制定控制或减少肠道致病菌群的饮食策略至关重要。这有助于提供了一种非抗生素方法来管理肠道健康，并有助于遏制抗生素耐药性的传播。

生物活性常量营养素

常量营养素包括碳水化合物、蛋白质、脂肪，是人类饮食中支持生命和调节各种生理功能的重要组成部分。虽然它们的主要作用是为身体提供能量和构建块，但某些生物活性常量营养素也具有固有的抗菌特性。

这些特性可能有助于控制抗生素耐药细菌的生长，减轻其对肠道微生物组的影响，从而可能提供一种对抗抗生素耐药性的替代策略。

碳水化合物

不仅是能量的来源，而且具有生物活性，可以提高抗生素的有效性。

来自紫色鞘豆(Dioclea violacea)种子的甘露糖结合凝集素已被证明可以提高抗生素的疗效。关于什么是凝集素可以详见我们之前的文章：什么是凝集素，食物中的凝集素如何影响肠漏和自身免疫

Santos等人（2023）证明，从紫色鞘豆中提取的凝集素作为佐剂，通过碳水化合物识别增加细菌膜附近氨基糖苷类的生物利用度，并促进抗生素进入细菌细胞质，从而增强新霉素对多药耐药金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的活性。

蛋白质

如母乳和牛乳中的乳铁蛋白，也表现出抗菌和抗菌膜特性。

Avery等人（2021）报告称，人和牛乳铁蛋白都可以显著抑制测试的多重耐药鲍曼不动杆菌菌株中生物膜的形成，而人乳铁蛋白的最低抑菌浓度(MIC)低于牛乳铁蛋白，表明其效力更高。除了乳铁蛋白，来自植物的抗菌肽(AMP)在对抗抗生素耐药细菌方面也显示出了希望。

Heymich等人（2021）从鹰嘴豆中鉴定出21种AMP候选物，其中两种对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌ATCC 3300具有杀菌活性。这些肽与细菌膜相互作用，通过膜破裂导致细胞裂解，这与它们的杀菌作用直接相关。

膳食脂肪

特别是PUDA，也可以提高某些抗生素的有效性。

Zang等人（2021）发现，花生四烯酸(AA)和二十二碳六烯酸(DHA)等PUFA可增强氨基糖苷类药物对多重耐药鲍曼不动杆菌的疗效。

AA和DHA都通过细胞外隔离减轻了粘菌素的抗菌作用，使其难以穿透细菌的亲水性包膜和脂多糖屏障，并上调了外排系统基因表达（adeABC和adeIJK），从而通过将抗生素排出细胞来增加细菌的抗药性。

上述研究强调了生物活性常量营养素在增强抗生素有效性和影响耐药机制方面的作用。

果胶等碳水化合物可以通过与抗生素相互作用来提高抗生素的疗效，而乳铁蛋白等蛋白质则具有强大的抗菌和抗菌膜特性。然而，AA和DHA等膳食脂肪的作用更为微妙，因为它们都可以通过激活外排泵来增强抗生素作用并上调细菌耐药性机制。

总之，生物活性常量营养素不仅可以作为能量来源，还可以在对抗抗生素耐药细菌方面提供巨大的潜力。虽然它们在调节细菌耐药机制方面的作用很复杂，但这些发现强调了进一步研究饮食成分补充或增强传统抗生素治疗潜力的重要性。通过利用这些天然化合物，可能能够开发出新的策略，来缓解抗生素耐药性日益增长的挑战。

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植物化学物质

植物化学物质来源于植物性食品，主要包括多酚、含硫化合物、萜类、生物碱。这些化合物对抗生素耐药细菌具有抗菌活性，其中一些会破坏细菌膜结构，另一些则通过抑制外排泵来增强抗生素的有效性，从而防止耐药性的发展。

★ ■ 多酚类

柿子单宁——直接抗菌作用

一种经过充分研究的多酚，即来自青涩柿子的柿子单宁，已显示出对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑制作用。柿子单宁抑制细胞增殖，降低膜电位和细胞内ATP浓度，破坏全细胞蛋白质完整性，并诱导细胞S期细胞周期阻滞。

EGCG、原花青素——协同作用、增强抗生素疗效

Parvez等人（2019）报道了表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)与庆大霉素联合使用时具有明显的协同作用，增强了对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌多药耐药菌株的抗生素疗效。这是因为EGCG可以破坏细菌细胞膜，阻碍DNA超螺旋，增加细胞通透性，最终导致细菌死亡，并减轻耐药性的发展。

同样，从美国蔓越莓(Vaccinium macrocarpon L.)中提取的原花青素与β-内酰胺类抗生素显示出显著的协同作用。

Gallique等人（2021）报告称，原花青素抑制β-内酰胺酶，并选择性增强苯唑西林和羧苄青霉素对耐甲氧西林葡萄球菌的有效性，可能是通过调节葡萄球菌中变异转肽酶PBP2a的表达。PBP2a的低表达降低了细菌抵抗β-内酰胺类抗生素的能力，使细菌更容易受到抗生素的影响。

扩展阅读：

肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

★ ■ 含硫化合物

大蒜素衍生物——释放硫化物破坏致病生物膜

例如，Xu等人（2018）将从大蒜鳞茎中分离出的大蒜素转化为纳米级硫化铁。这些纳米颗粒可以释放杀菌的有机硫化物(Polysulfanes‌)，有效抑制生物膜形成和耐药的金黄色葡萄球菌。

异硫氰酸盐——抑制生物膜代谢活性

同样，来源于旱金莲和辣根的异硫氰酸酯对铜绿假单胞菌等抗生素耐药细菌具有抗菌潜力，特别是在生物膜抑制方面。当与美罗培南联合使用时，异硫氰酸酯通过抑制铜绿假单胞菌生物膜的代谢活性来增强抗生素疗效。

皂苷——破坏细胞壁结构，改变膜通透性

此外，da Silva等人（2024年）从Sarcomphalus joazeiro中提取了六种皂苷——红枣皂苷B、红枣皂苷III、酸枣仁苷、红枣皂苷IV、红枣皂苷II和红枣皂苷I，以及三种皂苷衍生物。当与庆大霉素和诺氟沙星联合使用时，富含皂苷的组分显示出增强作用，增加了它们对多药耐药铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的活性。皂苷与细菌细胞壁相互作用，导致结构损伤，改变膜通透性，并诱导膜破裂。

★ ■ 萜类药物

1,8-桉叶醇——增加膜通透性、诱导氧化应激导致成分泄漏

Moo等人（2021）发现，1,8-桉叶醇对碳青霉烯类抗生素耐药肺炎克雷伯菌具有抗菌作用。它增加了细菌表面电荷，增强了外膜通透性，并诱导了氧化应激，导致膜损伤、细胞内成分（如核酸、蛋白质和脂质）泄漏，最终导致细胞死亡。

芳樟酯——产生ROS、引发脂质过氧化

另一种萜烯，邻氨基苯甲酸芳樟酯（LNA），存在于薰衣草和百里香等植物中，对碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌具有杀菌活性。

Yang等人（2021）证明，当LNA与美罗培南联合使用时，会降低MIC，使细菌更容易感染。LNA的抗菌作用归因于其通过产生ROS诱导氧化应激的能力，ROS可能进一步引发脂质过氧化并对细菌膜造成损伤。

萜类化合物——细菌外排泵的重要抑制剂

Oluwatuyi等人（2004）在迷迭香中鉴定出几种萜类化合物，如鼠尾草酸、鼠尾草酚和12-甲氧基-反式鼠尾草酸。这些化合物已被证明可以通过抑制NorA外排泵来增强红霉素对多药耐药金黄色葡萄球菌的活性，从而降低细菌排出抗生素的能力并增加其细胞内浓度。

★ ■ 生物碱

原小檗碱类生物碱——抑制H+-ATP酶泵，阻断ATP合成

Guefack等人（2022）从绿花恩南番茄(Enantia chlorantha)中鉴定出的原小蘖碱类生物碱(protoberberine alkaloids)（哥伦比亚胺、假哥伦比亚胺、药根碱、巴马汀、4,13-二羟基-3,9,10-三甲氧基原小檗碱和13-羟基-2,3,9,10-四甲氧基原黄连素）可以有效抑制多药耐药细菌的生长，包括大肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、普罗维登斯氏菌(Providencia stuartii)、金黄色葡萄球菌，MIC值低于100µg/mL。重要的是，其中一种名为哥伦比亚胺的生物碱抑制了H+-ATP泵，阻碍了细胞ATP的产生。

苦参碱——抑制Mex泵，增强氟喹诺酮敏感性

来自苦豆子种子的苦参碱与环丙沙星对铜绿假单胞菌的抗生素耐药菌株显示出协同作用。总生物碱显示出抑制生物膜形成和降低Mex泵活性的作用，从而增强细菌对氟喹诺酮类药物的敏感性。

研究人员从Erythroxylum revolutum Mart.中分离出生物碱，包括6-（2′-甲基丁酰氧基）-3-羟基托烷和6-丁酰氧基-3-羟基托巴烷，可增强诺氟沙星和红霉素对多药耐药金黄色葡萄球菌的疗效。这种作用可能与托烷生物碱削弱耐多药金黄色葡萄球菌中ABC多药转运蛋白的能力有关。

总之，植物化学物质通过破坏细菌膜、抑制外排泵和阻碍细菌生物膜的形成来发挥抗菌能力。当与抗生素结合时，一些植物化学物质表现出协同作用，可以提高抗生素的有效性并改变抗生素的耐药性，表明有可能管理肠道中的抗生素耐药细菌并影响肠道耐药组。

未来，有必要研究这些植物化学物质在人体肠道中的生物利用度、剂量和长期影响，这可能会导致更有针对性的饮食干预。深化我们对特定植物化学物质如何选择性调节肠道抗药性的理解，对于开发创新方法来减轻抗药性基因的传播和改善人类健康结果至关重要。

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益生菌

益生菌是具有健康益处的活微生物，通常被掺入酸奶和奶酪等发酵食品中。然而，这些产品通常只有在用未经巴氏消毒的牛奶制成时才含有益生菌，因为巴氏消毒可以显著减少或消除活的益生菌菌株。益生菌可以通过调节肠道微环境、增强免疫功能和抑制过敏反应来影响肠道中的抗生素耐药细菌。

★ ■ 直接抗菌效应

某些益生菌菌株已显示出对耐药病原体的抗菌活性。

乳杆菌类——破坏细胞膜完整性，与抗生素协同抑制有害菌

例如，嗜酸乳杆菌NCFM和鼠李糖乳杆菌GG通过破坏细菌细胞膜的完整性对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌表现出抗菌作用。

益生菌胶囊（嗜酸乳杆菌CL1285、干酪乳酸杆菌LBC80R、鼠李糖乳杆菌CLR2）与妥布霉素联合使用时，通过限制病原体定植和阻碍生物膜的形成，对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌表现出协同作用。

双歧杆菌——促进四环素进入，破坏蛋白质合成

双歧杆菌会产生生物表面活性剂和乙酸盐，这有助于分离粘附的大肠杆菌并改变细胞内的阴离子组成。这可以增强四环素进入大肠杆菌，破坏蛋白质合成，最终导致协同杀死大肠杆菌。这些研究为益生菌作为功能性食品调节肠道抗菌药物耐药性的潜在应用铺平了道路。

★ ■ 发酵食品中的益生菌活性

除了这些单独的益生菌菌株外，酸奶和泡菜等发酵食品中发现的益生菌已被证明可以抑制抗生素耐药细菌的生长。

酸奶来源菌株抗菌物质：类细菌素肽或蛋白

从商业酸奶中分离出的石蜡乳杆菌对14种多药耐药细菌具有抗菌活性，包括大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、产气杆菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌。该菌株产生的抗菌物质可能是一种细菌素样肽或蛋白质，对密切相关的细菌菌株具有活性，表明其在抑制致病性多药耐药细菌生长方面具有潜在作用。

泡菜来源菌株——抑制耐药菌、生物膜

Yi和Kim（2023）从泡菜中分离出益生菌乳酸菌（Pediococcus inopinatus K35），该菌能有效抑制多药耐药铜绿假单胞菌的生长和生物膜形成。这些研究共同强调了益生菌的巨大潜力，特别是那些来自发酵食品的益生菌，作为能够对抗抗生素耐药细菌的天然药物。

doi：10.1111/1541-4337.70143

然而，一个值得关注的问题是益生菌菌株可能携带ARG，ARG可以转移到致病菌，从而导致耐药性的传播。

例如，Selvin等人（2020）从膳食补充剂中分离出益生菌菌株，发现粪肠球菌和肠系膜芽孢杆菌对青霉素G有耐药性，嗜酸乳杆菌对氨苄青霉素有耐药性。

Montassier等人（2021）的一项研究表明，摄入市售益生菌补充剂（含有11种常见的益生菌菌株：嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、副干酪乳酸杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌亚种、婴儿长双歧杆菌、乳链球菌和嗜热链球菌）导致ARG丰度降低。

然而，益生菌也可以作为肠道耐药组扩展的储库，因为益生菌的摄入可以通过水平基因转移将携带ARG的菌株扩展到病原体，因为移动遗传元件含量（转座酶和整合酶）的检测与ARG丰度相关。

这些发现强调了在将益生菌纳入饮食时需要谨慎，特别是在商业益生菌补充剂的情况下。虽然益生菌可以在减少致病菌定植和增强抗菌活性方面发挥作用，但必须仔细评估它们作为ARG载体的作用。为了降低潜在风险，需要监测补充剂和功能性食品中使用的益生菌菌株中的ARG含量，确保它们不会导致耐药性的进一步传播。

总之，虽然益生菌作为功能性食品具有调节肠道耐药性和对抗抗生素耐药性的潜力，但它们储存和转移ARG的潜力需要更彻底的研究。未来的研究应侧重于鉴定ARG转移风险最小的益生菌菌株，并优化益生菌食品，以提高其治疗效果，同时限制对肠道耐药的不利影响。

以上我们已经了解了抗生素耐药性的发生机制、传播途径、饮食干预的方法和机制。在实施上述饮食干预策略的同时，如何客观评估其对肠道耐药组的影响至关重要。

随着测序技术的快速发展，肠道菌群检测已经能够识别肠道中的抗生素耐药基因，例如，谷禾宏基因组肠道菌群检测报告中，专门设有抗生素耐药基因分析板块，可检测β-内酰胺酶、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类、四环素耐药基因等多种耐药机制的存在和丰度，这为评估饮食干预效果提供了客观依据。

<来源：谷禾宏基因组肠道菌群检测报告>

通过干预前后的对比检测，我们可以了解特定饮食成分对耐药基因表达的影响，从而不断优化干预方案，实现个性化的肠道耐药组管理。

例如，患者A因肺炎需要使用抗生素治疗，在用药前安排了肠道菌群检测。报告显示其肠道中存在高水平的β-内酰胺酶耐药基因，那么根据报告调整相关抗生素方案，避开容易产生耐药的β-内酰胺类抗生素，减少治疗期间耐药基因的扩增风险。

通过识别高丰度ARGs，预测治疗失败风险，避免可能造成更加严重抗生素耐药。

一名反复发生尿路感染的患者B，常规抗生素治疗无效。通过肠道菌群宏基因组检测，发现其肠道中携带高丰度的 blaCTX-M（广谱β-内酰胺酶基因）和 mecA（甲氧西林耐药基因），提示对β-内酰胺类及甲氧西林类药物耐药。

根据检测结果，避免使用头孢类（靶向β-内酰胺酶敏感菌），改用磷霉素（对blaCTX-M无交叉耐药）或联合多黏菌素（针对mecA阳性菌）。补充蔓越莓原花青素（抑制β-内酰胺酶活性）或大蒜素纳米颗粒（破坏生物膜），增强抗生素渗透性。

识别关键耐药基因，指导临床选择非交叉耐药抗生素并辅以天然抗菌成分，从源头减少抗生素滥用导致的耐药性扩增。

一名2型糖尿病患者宏基因组检测显示，其肠道中 Vancomycin_vanX（万古霉素耐药基因）和 Multidrug_emrE（多药耐药基因）丰度升高，且与胰岛素抵抗指数呈正相关。

ARG丰度高的糖尿病患者血糖控制失败率相对较高，因此可以从这方面入手，增加苦参碱摄入（抑制Mex泵活性），联合二甲双胍改善胰岛素敏感性。

通过识别耐药基因丰度，可预测糖尿病血糖控制失败的风险，针对性干预，减少耐药基因对慢性疾病的协同恶化作用。

04
结语

抗生素耐药性已经从单纯的医学挑战演变为一个多维度的健康问题，而肠道耐药组的研究为我们提供了新的思路应对这一挑战。

肠道菌群检测技术已能够识别耐药基因的存在和丰度，使个体ARG状况的评估成为可能，这不仅可以帮助临床医生了解患者的耐药风险，也为饮食干预提供了科学依据。

日常饮食的预防性策略

加富含多酚的食物（如绿茶、浆果、深色蔬菜）、含硫食物（如十字花科蔬菜、大蒜）及发酵食品（如酸奶、泡菜），通过天然成分抑制耐药基因传播。

控制高脂高糖饮食（如红肉、加工食品），避免促进肠杆菌科等耐药菌增殖。地中海饮食模式（富含纤维、橄榄油）可提升短链脂肪酸水平，抑制耐药菌生长。

通过将这些科学发现转化为具体的饮食策略和产品，结合肠道菌群检测技术，我们有望在不依赖新抗生素开发的情况下，通过日常饮食管理减轻抗生素耐药性的负担，为公共健康问题提供可持续的补充解决方案。

功能性食品的开发创新

开发含高浓度EGCG的绿茶提取物饮品，或添加原花青素的蔓越莓咀嚼片，辅助治疗泌尿系统耐药菌等相关感染。

利用大蒜素纳米颗粒或异硫氰酸盐制成肠道缓释胶囊，抑制生物膜形成并减少水平基因转移。

基因编辑乳杆菌（如表达抗菌肽的菌株），靶向清除肠道内携带ARGs的致病菌。

通过微胶囊化或脂质体包裹提高多酚类成分的肠道吸收率；结合AI预测模型，从天然产物库中筛选新型抗菌分子，加速功能性配方的迭代。

建立功能性食品中ARGs迁移风险的动态监测体系，避免益生菌载体成为耐药基因传播媒介。

功能性食品作为“可食用疗法”，通过精准调控肠道耐药组，为临床耐药危机提供了“非抗生素”解决方案。未来需融合合成生物学、纳米技术与营养学，推动第三代功能性食品的落地。

临床营养的精准化应用

本文中列举的一些研究表明，植物多酚（如柿子单宁、表没食子儿茶素没食子酸酯）、含硫化合物（如大蒜素）及萜类（如1,8-桉叶油醇）可通过破坏细菌生物膜、抑制外排泵或增强抗生素渗透性，降低耐药菌存活率。临床可开发含此类成分的功能性营养剂，辅助治疗耐药菌感染（如MRSA、铜绿假单胞菌），或用于术后耐药菌感染预防。

特定益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌）可通过竞争排斥或分泌抗菌肽抑制耐药菌定植。临床中可针对术后感染或抗生素滥用患者，定制含益生菌的肠内营养配方，重建肠道菌群平衡。

乳铁蛋白、植物抗菌肽等可增强抗生素疗效。例如，乳铁蛋白与氨基糖苷类联用可显著抑制多重耐药鲍曼不动杆菌，适合用于重症患者的营养支持方案。

2型糖尿病患者中，苦参碱与二甲双胍联用可抑制肠道内产气荚膜梭菌的Mex泵活性，改善胰岛素敏感性。

结直肠癌患者化疗期间，添加大蒜素纳米颗粒的营养配方可减少肠道内携带mdtP基因的多重耐药大肠杆菌丰度，缓解化疗相关性腹泻。

然而，也需要建立植物化学物质与抗生素的相互作用数据库，避免协同毒性（如EGCG与环丙沙星联用可能加重肝损伤）。

同时可以开展剂量梯度临床试验，明确如多酚类成分的最佳治疗窗口。

联合微生物学、药理学与食品科学，开发兼具营养支持与耐药调控功能的特医食品。通过跨学科协作，特医食品不仅可成为感染患者的营养支持方案，也能作为耐药危机的一线防控工具。

未来，跨领域合作结合人工智能，有望加速功能性食品的迭代，在降低抗生素依赖的同时，重塑肠道健康生态，为应对耐药危机提供可持续路径，最终实现“以食为药”的精准健康管理。

主要参考文献：

Abbas A, Barkhouse A, Hackenberger D, Wright GD. Antibiotic resistance: A key microbial survival mechanism that threatens public health. Cell Host Microbe. 2024 Jun 12;32(6):837-851.

Liang Z, Liang Z, Hu HW, Howell K, Fang Z, Zhang P. Food substances alter gut resistome: Mechanisms, health impacts, and food components. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2025 Mar;24(2):e70143.

Pramod Barathe, Kawaljeet Kaur, Sagar Reddy, Varsha Shriram, Vinay Kumar, Antibiotic pollution and associated antimicrobial resistance in the environment,Journal of Hazardous Materials Letters, Volume 5,2024.

Langford BJ, Soucy JR, Leung V, So M, Kwan ATH, Portnoff JS, Bertagnolio S, Raybardhan S, MacFadden DR, Daneman N. Antibiotic resistance associated with the COVID-19 pandemic: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect. 2023 Mar;29(3):302-309.

Laxminarayan R. The overlooked pandemic of antimicrobial resistance. Lancet. 2022 Feb 12;399(10325):606-607.

Sarmiento MRA, de Paula TO, Borges FM, Ferreira-Machado AB, Resende JA, Moreira APB, Dutra Luquetti SCP, Cesar DE, da Silva VL, Diniz CG. Obesity, Xenobiotic Intake and Antimicrobial-Resistance Genes in the Human Gastrointestinal Tract: A Comparative Study of Eutrophic, Overweight and Obese Individuals. Genes (Basel). 2019 May 7;10(5):349.

全面认识——艰难梭菌（感染致病相关、检测诊断及治疗预防）

谷禾健康

艰难梭菌是一种革兰氏阳性、形成孢子的厌氧芽孢杆菌，是艰难梭菌感染(CDI)的病原体。该菌于1935年首次分离得到，1977年报道了第一例确诊的CDI病例。从那时起，CDI的发病率逐年上升，艰难梭菌感染现在是全世界医院腹泻的最常见原因。

艰难梭菌在我国健康成年人结肠的定植率约为4%-7%，而腹泻患者的检出率高达15%-40%。但为什么一些人群肠道中存在艰难梭菌，却没有出现任何症状？而另一些则会出现腹泻、腹痛，甚至发展为假膜性结肠炎？

这是因为艰难梭菌可分为产毒型和非产毒型，通常只有产毒型会引发临床症状，其感染的表现主要受多种毒力因子影响，这些毒力因子可能比艰难梭菌的存在更为重要。并且健康的肠道微生物组对艰难梭菌感染具有保护作用。平衡的微生物和宿主因子可抑制艰难梭菌的发芽和生长，同时微生物群与宿主免疫系统的相互作用调节免疫反应，刺激抗菌肽和分泌型IgA的产生，维持菌群平衡，通过营养竞争、生态竞争和生态位排斥等机制抵抗艰难梭菌的定植和感染。

例如一些有益菌通过产生短链脂肪酸降低管腔pH值（不利于艰难梭菌），并刺激粘蛋白和抗菌肽的生成以增强防御屏障。丁酸盐还能稳定缺氧诱导因子-1(HIF-1)、增强紧密连接，保护肠道上皮免受艰难梭菌毒素损害。

艰难梭菌的孢子和生长依赖特定胆汁酸，肠道共生细菌通过调节胆汁酸代谢产物，抑制其萌发和定植。例如，Clostridium scindens可催化胆汁酸7α-脱羟基化，生成次级胆汁酸，从而增强对艰难梭菌感染的抵抗力。

当肠道微生物组的平衡状态受到干扰或破坏时，艰难梭菌感染(CDI)的易感性会显著增加。例如由于使用抗生素，年龄增长、其他胃肠道疾病，营养状态不佳、肥胖、癌症化疗这些因素都会增加艰难梭菌感染的风险。

由于艰难梭菌的危害由毒力因子决定，检测产毒菌株或基因显得尤为重要。目前，一些检测方法只能识别艰难梭菌菌株，无法区分是否为产毒菌株，可能导致误诊或过度治疗。为提高诊断准确性，近年来开发了多种技术，包括检测毒素基因的分子诊断技术和直接检测毒素蛋白的免疫学方法。16S测序仅能分辨到物种层面，宏基因组测序（包括一些靶向的测序）则可识别毒力基因。这些技术能够较快速、准确地识别产毒菌株，帮助临床医生制定更有效的治疗方案，减少不必要的抗生素使用及相关并发症。

艰难梭菌感染的治疗和预防也是人们所关心的，其治疗方法包括针对细菌（抗生素）、针对毒素（抗体、结合剂）以及微生物群（保护或恢复）的方法，在暴发性病例或非手术治疗失败时，还可选择结肠切除术或其他微创手术。通过疫苗和益生菌预防艰难梭菌感染的研究逐渐显示出一定的临床效果。

希望通过本文的内容，能够帮助人们更加全面和清晰地了解艰难梭菌的相关知识，同时提高对其危害的认识，从而采取更加科学和有针对性的措施来预防和应对艰难梭菌感染。

01
艰难梭菌的危害与毒力因子有关

艰难梭菌是一种革兰氏阳性、形成孢子的厌氧芽孢杆菌，近年来，由于抗生素的滥用导致肠道菌群失调，艰难梭菌感染(CDI)的发病率在中国和全球范围内不断上升，显示出这一公共卫生问题的严重性。

2022年，中国艰难梭菌感染治疗市场规模达34.14亿元，全球艰难梭菌感染治疗市场规模达到78.74亿元，预计全球艰难梭菌感染治疗市场规模将在2028年达到147.95亿元。

艰难梭菌的感染率不断上升，很多人可能想知道自己体内是否存在这种细菌，以及是否艰难梭菌存在于人体就会致病及造成危害？随着谷禾的视角一起往下看。

毒力因子影响艰难梭菌的致病性

首先要强调的一点是，艰难梭菌感染的临床表现受到多种毒力因子的影响，这些毒力因子可能比艰难梭菌的存在更为重要。艰难梭菌分为产毒型和非产毒型，通常只有产毒型会引发临床症状。

产毒艰难梭菌主要产生毒素A（肠毒素）和毒素B（细胞毒素），少部分仅产生毒素B。高毒力菌株（如027型）除了产生这两种毒素外，还产生二元毒素。

据国外综合医院统计，A(+)B(+)占艰难梭菌的57%，A(-)B(+)占34%，A(-)B(-)占9%。毒素Ａ阳性，毒素Ｂ阴性的菌株尚未被发现，毒素Ｂ可以单独导致艰难梭菌致病。

◮ 艰难梭菌的毒力因子

毒素A：主要作用于肠道，导致肠道上皮细胞的损伤和炎症反应。它通过结合肠道细胞表面的受体，诱导细胞内信号转导，导致细胞凋亡和肠道通透性增加，从而引发腹泻。

毒素B：具有更强的细胞毒性，能够直接破坏细胞骨架，导致细胞死亡，破坏紧密连接并丧失肠道屏障功能。它在致病过程中，尤其是在高毒力菌株中，起着关键作用。

二元毒素：一种ADP-核糖基转移酶，导致肌动蛋白细胞骨架解聚（导致屏障功能丧失和紧密连接破坏）和微管突起（导致艰难梭菌粘附增加）。

致病性基因和毒素作用方式

Buddle JE,et al.Virulence.2023

◮ 毒素诱导引发的免疫反应导致各种症状

这些毒素在致病性位点（PaLoc）内编码，能够与肠上皮细胞的受体结合并被内化。在细胞内，它们使小的Rho蛋白葡萄糖化，导致紧密连接破裂、上皮完整性降低，并增加细菌对宿主上皮的粘附。

毒素诱导的肠道屏障损伤会引发免疫反应，其特征是分泌促炎细胞因子和趋化因子，导致中性粒细胞、肥大细胞、单核细胞和先天性淋巴细胞的募集和激活；以及花生四烯酸代谢物的分泌、P物质和活性氧中间体的生产。这些细胞因子和免疫细胞的作用会引发艰难梭菌感染的临床症状。例如，肥大细胞脱颗粒刺激组胺释放，增加肠道屏障的通透性，导致大量液体流失到管腔中，从而引发严重的腹泻、痉挛、脱水和伪膜性肠炎等症状。

艰难梭菌的各种毒力因子

Buddle JE,et al.Virulence.2023

产毒艰难梭菌及我国的流行情况

目前已鉴定出几十种艰难梭菌菌株，其相对比例在过去几年中迅速变化，且毒力和感染能力可能存在差异。我们这里简单介绍几种高毒性艰难梭菌菌株以及我国的主要流行情况。

◮ 毒力较高的艰难梭菌

⑴027菌株

027菌株是近年来备受关注的高毒力菌株，部分027菌株在体外能够产生更多毒素，并且更容易与人类肠道上皮细胞结合，通常与严重腹泻和高死亡率相关。该菌株在北美和欧洲的医院中广泛传播，成为医院获得性腹泻的主要原因。

⑵017菌株

这种菌株在1990年代首次被识别，主要在亚洲地区流行。017菌株通常被认为是毒素A阴性、毒素B阳性的菌株。由于毒素A检测通常用于识别粪便样本中的艰难梭菌，因此可能会遗漏这种菌株。

⑶078菌株

078介导的艰难梭菌感染患者更常见于靠近农场的地区，078菌株是食用动物中最常见的类型，在牛和猪中都有发现，人可能通过食用动物导致感染。078菌株的毒力特征与027菌株相似，所有027和078菌株似乎都具有完整的肌动蛋白特异性ADP核糖基化毒素。

⑷其他菌株

除了027、017和078菌株，还有其他核糖型的艰难梭菌菌株，如001、106和053等。然而每种核糖型的相对比例在过去几年中迅速变化。核糖型001的比例从25.1%下降到7.8%，核糖型106的比例从26.2%下降到20.2%，且106几乎只在英国发现。

◮ 我国的艰难梭菌流行情况

一项荟萃分析统计了我国大陆部分省份的艰难梭菌感染发病率及主要流行和耐药的艰难梭菌。

艰难梭菌在健康成年人结肠的定植率约为4%-7%，而国内腹泻患者的检出率为15%-40%（共分析了15,313个样本）。在中国大陆，ST-37(017)和ST-3是最普遍的菌株；幸运的是，ST-1(027)和ST-11(078)等高毒力菌株迄今很少出现。

并且不同省份的阳性率存在差异显著：

湖北：23%

河北：19%

安徽：19%

四川：17%

宁夏：4%

河南：3%

doi: 10.1038/srep37865.

中国临床艰难梭菌的分子特征

Wu Y,et al.Anaerobe.2022

中国大陆的流行艰难梭菌株并非高毒力类型，这可能是近年来没有艰难梭菌感染爆发的原因。此外，关于毒素A阴性和毒素B阳性菌株的报道逐渐增加，许多研究也发现了这一现象。在亚洲，毒素A阴性和毒素B阳性菌株的数量明显高于欧美国家。

◮ 我国的艰难梭菌耐药情况

我国的艰难梭菌对环丙沙星、克林霉素和红霉素的耐药率高于其他地区；然而，报道的艰难梭菌分离株均未对甲硝唑、万古霉素、替加环素或哌拉西林/他唑巴坦耐药。

非产毒艰难梭菌

◮ 菌株特性不同，不会致病

非产毒性艰难梭菌(NTCD)是指那些不产生致病毒素的艰难梭菌菌株。这些菌株能够在肠道中定殖，并且通常从无症状个体中分离出来。

非产毒性艰难梭菌菌株表现出与产毒性菌株不同的表型特征，如更高的甲硝唑耐药性和更高的孢子形成效率。

◮ 非产毒菌株定植可能具有保护作用

非产毒性艰难梭菌能够在肠道中定殖而不引起症状，并有研究发现其可能有助于降低由产毒性艰难梭菌引起的感染风险。研究表明，NTCD的定殖可以通过竞争性抑制机制，防止产毒性菌株的定殖和毒素产生。

临床应用与研究：在临床试验中，NTCD-M3等菌株已被用于预防艰难梭菌感染，通过诱导肠道和系统性免疫反应，从而减少产毒性艰难梭菌的附着和感染。

02
艰难梭菌的感染过程和感染后症状

了解艰难梭菌感染的发病机制对于制定有效的疾病治疗和预防措施至关重要。让我们一起来看下人体是如何感染艰难梭菌以及感染后会出现的症状。

◮ 艰难梭菌主要通过孢子传播感染

艰难梭菌(C.difficile)作为一种专性厌氧菌，通常无法在大气中存活，那么它是如何传播到人体的呢？这是通过形成孢子来实现的，这些孢子即使在恶劣的环境条件下也能存活。除了提供对氧的抵抗力外，孢子还对紫外线、干燥、热、许多消毒剂和抗生素具有抵抗力。

注：艰难梭菌孢子已在各种环境来源中检测到，包括家畜、水源和土壤。

艰难梭菌感染的发病机制

doi.org/10.1172/JCI72336.

感染过程

◮ 孢子生长必须依赖特定的胆汁酸

通过粪口途径摄入艰难梭菌孢子后，孢子需要发芽并生长为定植于胃肠道的营养细胞。然而，摄入孢子并不总是会导致定植，因为胃肠道环境必须适宜这一过程的发生。

体外研究表明，发芽和生长成营养形式取决于特定初级胆汁酸（如牛磺胆酸）的存在。相反，其他胆汁酸，如鹅去氧胆酸，可能会抑制艰难梭菌孢子的发芽。

胃肠道内的微生物在胆汁酸代谢中起关键作用，微生物群落的调节会影响代谢物的可用性。来自抗生素处理小鼠的盲肠提取物含有高水平的胆盐并促进孢子萌发，而来自未处理小鼠的盲肠提取物则没有。我们推测：抗生素的使用改变了肠道微生物群的代谢，导致胆汁酸种类更易促进艰难梭菌孢子的生长。

◮ 定植后毒素介导炎症和疾病

一旦定植，艰难梭菌会引发毒素介导的炎症和疾病。它产生两种主要毒素，即艰难梭菌毒素A和B（TcdA和TcdB），这些毒素在营养生长的静止期产生，主要导致粘膜上皮损伤和炎症反应。

另一种毒素，艰难梭菌二元毒素(CDT)，会破坏肌动蛋白细胞骨架，研究表明其存在可能增加菌株的毒力。

由于孢子暴露和艰难梭菌定植不一定导致临床疾病，胃肠道微生物群和宿主在艰难梭菌的疾病发展中可能发挥重要作用。

艰难梭菌感染后的临床症状

产毒艰难梭菌菌株感染的临床表现通常从无症状携带到轻度或中度腹泻，或是暴发性，有时是致命的。症状在定植后不久开始，中位发病时间为2至3天。

◮ 常见的症状

腹泻：这是艰难梭菌感染最常见的症状，通常表现为水样腹泻，频率可达每天多次。腹泻可能伴有粘液或脓性分泌物。

腹痛和腹部不适：患者常感到腹部绞痛或不适，疼痛可能是间歇性的，且通常与腹泻发作相关。

发热：部分患者可能出现低热，体温通常在37.5°C至38.5°C之间。

恶心和食欲减退：患者可能会感到恶心，伴随食欲减退，进而导致体重下降。

脱水：由于频繁腹泻，患者可能出现脱水症状，如口干、尿量减少、皮肤弹性下降等。

腹胀：部分患者可能会感到腹部胀气或腹部膨胀。

◮ 严重并发症

在一些情况下，艰难梭菌感染可能导致更严重的并发症，包括：

伪膜性结肠炎：表现为严重的腹痛、腹泻和发热，肠道内形成伪膜。

肠穿孔：极少数情况下，感染可能导致肠道穿孔，表现为剧烈腹痛和急性腹膜炎。

中毒性巨结肠：具有全身中毒症状及全结肠或节段性结肠扩张的临床表现。是一种危及生命的并发症，表现为腹痛、腹胀、腹泻和全身症状加重，可能需要手术干预。

◮ 肠外表现

艰难梭菌感染不仅会导致肠道相关的症状，还可能引发一些肠道之外的表现，包括脱水、电解质紊乱、低白蛋白血症、低血压、肾功能衰竭、全身炎症反应综合征、关节炎、菌血症、败血症甚至死亡。

03
导致艰难梭菌感染的风险因素

感染的核心是肠道菌群平衡被破坏

艰难梭菌感染发病机制的核心是微生物群的破坏。健康的肠道微生物群对于防止病原体定植（称为定植抗性）至关重要。

未被破坏的微生物群能够抵抗病原体的定植，健康平衡的微生物和宿主因子均可抑制艰难梭菌的发芽和生长。同时微生物群和宿主免疫系统之间的串扰导致调节免疫反应。此外，微生物群可以刺激抗菌肽和分泌型IgA的产生，从而维持微生物群的组成。并且已经提出了多种机制来解释为什么微生物群被破坏会导致定植抗性丧失，包括营养竞争、生态竞争和生态位排斥。

而由于抗生素使用、药物、年龄变化、饮食或炎症等因素导致微生物群的破坏，可导致艰难梭菌感染的发展。由于结构或代谢环境的变化，菌群失调会导致定植抗性丧失。特定群落成员的损失可能会影响微生物和宿主产生的代谢物的水平，从而促进孢子萌发和艰难梭菌生长。菌群失调也可能通过免疫调节的丧失和促炎状态导致免疫反应失衡，这两者都会影响疾病的发展。营养型艰难梭菌产生的毒素可刺激炎性细胞因子、中性粒细胞和抗毒素抗体的生成。

微生物群对CDI期间病原体抗性和宿主的机制

doi.org/10.1172/JCI72336.

据研究文献报道，以下这些因素会增加获得CDI的风险。

使用抗生素

◮ 使用过抗生素的人患病率更高

使用抗生素是艰难梭菌感染中最常见的诱发因素。一项大型回顾性研究分析了10154例艰难梭菌感染患者的数据，发现78%的患者在感染前3个月内使用过抗生素。

大多数抗生素都与艰难梭菌感染(CDI)发展相关，但最常见的药物包括青霉素、头孢菌素和氟喹诺酮类药物。在一项关于社区获得性CDI中抗生素使用情况的荟萃分析中，克林霉素发生社区获得性CDI的风险最高，然后依次是氟喹诺酮类药物、头孢菌素类、青霉素类、大环内酯类和磺胺类/甲氧苄啶类。

◮ 使用抗生素导致肠道微生物平衡被破坏增加艰难梭菌感染的风险

抗生素的使用，尤其是广谱抗生素，会显著改变肠道微生物群的组成和多样性，导致微生物群失调。这种失调主要表现为有益菌群（如双歧杆菌、乳酸菌等）数量减少，抑制艰难梭菌的生长和毒素产生的能力减弱，导致更易感染艰难梭菌。

艰难梭菌感染的发病机制

Piccioni A,et al.Int J Mol Sci.2022

高龄

◮ 高龄人群CDI的患病率和死亡率更高

正如多项研究所记录的那样，高龄是CDI的重要风险因素。65岁及以上的老人患病人数显著增加，人口发病率比其他年龄组高5倍以上。

并且还发现CDI的死亡率随着年龄的增长而显著升高。在2011年对美国CDI负担的最新研究中，发现65岁及以上的人大约占CDI病例总数的57%，但该年龄组的CDI死亡占CDI死亡总数的83%。

◮ 年龄增长免疫退化、微生物多样性下降

年龄增长会影响肠道微生物组结构。人类肠道微生物组在一生中经历显著变化，老年人群的微生物组多样性较低且不断变化。研究发现，老年人保护性物种（如双歧杆菌和部分厚壁菌门成员）减少，有害物种（如变形菌门）增加。这些变化与免疫系统退化（即免疫衰老）有关。

尽管年龄是CDI的独立危险因素，但其与抗生素使用增加、更频繁的医院就诊及疾病发展密切相关，这些因素共同提高了艰难梭菌的易感性。

新生儿与成人艰难梭菌感染的比较

Vasilescu IM,et al.Front Microbiol.2022

其他胃肠道疾病

患有其他胃肠道疾病的患者也可能更容易感染艰难梭菌。炎症性肠病(IBD)已被证实是CDI的危险因素，并与更严重的疾病结果相关。IBD患者肠道菌群呈现多样性降低，同时存在以变形菌门为主的多种潜在致病菌。然而，这些微生物群落如何影响艰难梭菌易感性的具体机制较为复杂。

◮ 肠道炎症性疾病会促进艰难梭菌感染

宿主免疫反应能调节微生物群，而IBD加重CDI病情表明炎症可促进CDI发展。抗菌肽脂质运载蛋白-2和钙卫蛋白等炎症产物限制肠道环境中营养物质可用性，可能为艰难梭菌创造有利条件。肠道菌群类型影响粘膜IgA库，复发性CDI患者结肠活检中IgA产生细胞减少。

还观察到各种微生物会影响T细胞的亚群，例如梭菌属诱导Treg物种和分段丝状细菌诱导Th17细胞分化。这些微生物种群的调节，例如抗生素后，可能会影响艰难梭菌的定植。

其他风险因素

除此之外，还有一些因素也会增加艰难梭菌感染的风险。如：

医疗机构暴露：住院患者，特别是长期住院者，长期护理机构居住者容易艰难梭菌感染；

胃酸抑制剂使用：质子泵抑制剂(PPIs)和H2受体拮抗剂，降低胃酸可能导致艰难梭菌孢子存活率增加，长期使用与CDI风险增加相关。

手术和医疗操作：胃肠道手术、鼻胃管和胃肠营养管的使用、结肠镜检查会导致艰难梭菌感染风险升高；

营养状态不佳：低蛋白血症、营养不良的人群易感染艰难梭菌；

肥胖、癌症化疗也可能会增加艰难梭菌感染的风险。

04
肠道微生物群如何影响艰难梭菌感染

肠道微生物群被破坏是艰难梭菌感染发病的关键机制。健康的肠道菌群对防止艰难梭菌定植和感染至关重要。那么，微生物群究竟如何在这一过程中发挥作用？那我们一起来看看。

艰难梭菌感染中的微生物群改变

正常的肠道菌群通过对艰难梭菌的定植抗性在预防艰难梭菌感染中起着核心作用。这导致了一个问题，即是否存在一种微生物群紊乱模式，这种模式易导致艰难梭菌定植和感染。

◮ 菌群多样性降低，厚壁菌门增加

多项研究一致显示，与健康人群相比，艰难梭菌感染(CDI)患者的菌群复杂性和丰富度明显降低。这种多样性降低被认为是CDI发病和复发的关键因素。

厚壁菌门(Firmicutes)减少：CDI患者中厚壁菌门的丰度和多样性显著降低，尤其是瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)等保护性菌群。

拟杆菌门(Bacteroidetes)改变：CDI患者通常表现为拟杆菌门多样性降低，但有研究显示有症状患者中某些拟杆菌属(Bacteroides)可能增加。

变形菌门(Proteobacteria)增加：CDI患者体内变形菌门(特别是肠杆菌科)的比例明显增高。

◮ 产丁酸细菌减少，机会性病原体增加

接受多轮抗生素治疗的复发性CDI患者肠道微生物群组成遭受严重破坏。对比CDI患者、艰难梭菌阴性院内腹泻患者和健康对照受试者的远端肠道微生物群发现，艰难梭菌感染可能导致功能性菌群发生以下变化：

产丁酸盐细菌减少：包括罗氏菌属(Roseburia)、普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii)、假丁酸弧菌属等。

产乳酸细菌增加：特别是肠球菌属(Enterococcus)。

机会性病原体增加：研究发现，与健康者相比，白色念珠菌和光滑念珠菌在艰难梭菌阳性样本中更常见。

在艰难梭菌感染患者的肠道微生物群中，肠球菌、乳酸菌、大肠杆菌、肠杆菌、副拟杆菌、嗜粘蛋白阿克曼菌的相对丰度增加，以及粪杆菌、Roseburia、Blautia、Prevotella、链球菌的水平降低。

艰难梭菌感染相关的肠道微生物群失调

Vasilescu IM,et al.Front Microbiol.2022

生化和免疫紊乱影响感染

肠道菌群失调还引发多种生化和免疫紊乱：如短链脂肪酸(SCFA)水平降低、初级胆汁酸增多、碳水化合物可利用性提高、免疫功能受抑及竞争微生物缺乏。这些变化共同促进艰难梭菌的定植、孢子萌发和生长繁殖。

◮ 丁酸盐有助于减轻艰难梭菌毒素的损害

短链脂肪酸可以通过降低管腔pH值（对艰难梭菌不利）并通过产生粘蛋白和抗菌肽来刺激防御屏障。丁酸盐还可以通过稳定缺氧诱导因子-1(HIF-1)和增加紧密连接来保护肠道上皮免受艰难梭菌毒素的损害，抑制肠道炎症和细菌易位。

在小鼠的饮用水中添加丁酸盐，施用丁酸盐的前药、三丁酸甘油酯或富含菊粉的饮食（菊粉可以被肠道共生细菌发酵，产生短链脂肪酸，主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）可使小鼠免受CDI的侵害。

◮ 胆汁酸会影响艰难梭菌的定植和生长

艰难梭菌孢子萌发由蛋白酶CspC和CspA感知胆汁盐和氨基酸复合物而调控。某些胆酸盐衍生物和甘氨酸可促进孢子萌发，而脱氧胆酸盐抑制艰难梭菌生长，鹅去氧胆酸盐则阻断牛磺胆酸盐介导的萌发过程。

共生肠道梭菌通过调节胆汁酸代谢产物，创造不利于艰难梭菌萌发和定植的环境。例如，Clostridium scindens能催化胆汁酸7α-脱羟基化，产生次级胆汁酸，增强对艰难梭菌感染的抵抗力。失去这类能将初级胆汁酸转化为具抗菌活性次级胆汁酸的微生物，将显著增加CDI风险。

◮ 艰难梭菌会刺激其他细菌产生吲哚造成不利肠道环境

最近的研究发现，CDI患者肠道腔中的吲哚水平增加（色氨酸代谢物参与微生物生长、毒力诱导、抗酸性、生物膜形成），艰难梭菌本身不能产生这种代谢物，但会刺激其他细菌产生吲哚，以阻止和抑制吲哚敏感菌株的生长和发展，包括保护性肠道微生物群代表，从而确保有利于艰难梭菌生存的肠道环境。

微生物群介导艰难梭菌的定植和感染

一些人群中虽然有艰难梭菌定植，但并不会出现致病症状，这可能与肠道微生物群的保护作用相关。

◮ 婴儿艰难梭菌的定植率较高，但很少出现症状

由于婴儿肠道的不成熟和肠道微生物群的不稳定，其特别容易受到艰难梭菌定植的影响，但并不会出现症状和发展为疾病。

在<1个月大的婴儿中，艰难梭菌的平均定植率为 37%，范围在0到61%之间。在1到6个月大之间，定植率仍然很高，为30%，出生后第一年结束时下降到约10%。不同研究报告的12个月以下儿童的定植率从14%到71%不等，这个年龄组最常被艰难梭菌定植，并且他们没有症状。

无症状携带率在3岁左右下降至0-3%，接近成人水平。同时，出生至24个月间血清针对毒素A和B的IgG抗体浓度逐渐升高。3岁左右，儿童肠道微生物群趋于稳定并具备成人特征，这可能导致症状性CDI从该年龄开始增加。

注：新生儿微生物群以革兰氏阳性球菌、肠杆菌科或双歧杆菌科为主，逐渐过渡到以双歧杆菌科为主。双歧杆菌可通过上调肠道树突状细胞产生IL-10，解释了艰难梭菌定植婴儿无症状的原因。在剖宫产新生儿中，T细胞和CD4+辅助性T细胞水平降低，可能因未成熟的免疫系统无法激活炎症反应所致。

研究发现，配方奶喂养婴儿的艰难梭菌定植率高于母乳喂养婴儿，且母乳喂养婴儿的菌落计数明显更低，这可能与母乳中含有毒素A和B的抗体有关。

总之，新生儿艰难梭菌定植的高携带率可以用新生儿肠道的不成熟和肠道微生物群的存在来解释。然而，出生后的母乳喂养带有毒素抗体，加上艰难梭菌毒素受体的缺乏，可以帮助婴儿免受艰难梭菌毒素的有害影响。

◮ 肠道微生物多样性降低的人群和老年人更易受艰难梭菌影响

几项研究还比较了老年人群的肠道微生物样本，这些人群更容易受到艰难梭菌影响。

老年艰难梭菌感染患者的肠杆菌科、肠球菌属和乳酸杆菌的数量较高，而健康的老年人携带更多样化的拟杆菌属菌株。并且与任一老年人群相比，健康成年人也更有可能拥有更多的双歧杆菌和拟杆菌。最近使用16S rRNA 基因高通量测序的研究更深入地研究了艰难梭菌阳性人群的群落结构。观察到，与健康患者相比，活动性CDI患者的肠道微生物群多样性较低。

类似研究发现，与健康成人相比，CDI腹泻患者的肠道微生物群多样性显著降低，尤其是厚壁菌门的多样性较低。健康人群中以Lachnospiraceae、Ruminococcaceae和Bacteroidaceae为主导，而CDI和非CDI腹泻患者的微生物群落高度相似，表明腹泻或炎症可能与特定微生物群落相关。

在小鼠模型中进行了类似观察，与人类相似，抗生素降低了小鼠肠道微生物群多样性，使其更易患肠道疾病，包括CDI。研究发现，头孢哌酮、克林霉素或多种抗生素处理后，易感小鼠感染前以乳酸菌科和肠杆菌科为主，而对CDI具有保持抗性的动物以Lachnospiraceae为主。后续研究表明，被Lachnospiraceae定植的小鼠比被大肠杆菌定植的小鼠艰难梭菌定植减少且病情较轻。小鼠模型为识别CDI保护性成分提供了可测试的方法。

◮ 复发性CDI：微生物群恢复不完全

艰难梭菌感染(CDI)最常见的并发症是恢复不完全和反复感染。初次感染后复发率约为20-30%，3次感染后高达60%。研究发现，复发患者的微生物群多样性低于单次CDI患者，这表明可能可以根据感染期间存在的微生物群落预测复发。尽管一些研究在分析中包含了复发样本，但尚未确定复发性CDI患者特有的微生物特征。

另外有研究发现，复发性CDI患者体内初级胆汁酸浓度较高。粪菌移植后，次级胆汁酸浓度增加，接近健康供体水平，而这些酸在FMT前样本中未检测到。该结果与体外和小鼠研究一致，表明次级胆汁酸（如石胆酸和脱氧胆酸）可抑制艰难梭菌生长。尽管细菌群落决定代谢环境，但不同细菌群落可能通过相似功能实现相同代谢结果，仅靠群落结构可能不足以预测复发风险。

05
艰难梭菌感染如何诊断或检测？

如何定义艰难梭菌感染病例？

只有产生毒素的产毒艰难梭菌菌株才具有致病性。根据欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）指南，CDI定义为：（i）符合CDI的临床表现，且粪便中检测到毒素A或毒素B的艰难梭菌，且无其他腹泻原因；或（ii）伪膜性结肠炎（PMC）患者。

美国医疗保健流行病学学会和美国传染病学会的定义类似：CDI病例需具备症状（通常为腹泻），且粪便检测产毒艰难梭菌或其毒素阳性，或结肠镜或组织病理学显示PMC。

那我们该如何检测艰难梭菌感染（CDI）？艰难梭菌感染检测通常包括以下方法：

临床评估

•症状：难梭菌感染病的主要症状包括腹泻（每天3次或以上稀便，持续2天以上）、腹痛、发热、恶心和脱水等。严重病例可能出现伪膜性结肠炎（PMC）、中毒性巨结肠或感染性休克。

•病史：重点关注患者的抗生素使用史（尤其是第三代头孢菌素、氟喹诺酮类等）、住院史、免疫抑制状态以及质子泵抑制剂(PPI)的使用。

实验室检测方法

◮ 细菌培养

用环丝氨酸头孢西丁果糖琼脂培养基（CCFA）等进行厌氧培养，需时72小时，灵敏度高且可获得菌株，但不能检测毒素不能区分非产毒株。

但分离菌株后，可以通过直接从菌落悬浮液或细菌生长的肉汤上清液中检测其体外毒素的产生来确定其致病潜力。

◮ 高通量测序

高通量测序可检测艰难梭菌菌株或毒力基因，16S测序仅能分辨到物种层面，可通过谷禾16S健康报告的解读，并结合自身有没有腹泻症状。然后进一步去判别是否存在产毒菌株。

与此同时，宏基因组测序（包括一些靶向的测序）则可识别毒力基因。

◮ 谷氨酸脱氢酶测定

谷氨酸脱氢酶(GDH)是所有艰难梭菌菌株表达的代谢酶，可通过ELISA或免疫层析法检测。阳性结果仅表明存在艰难梭菌，无法判断其是否产毒。由于其高阴性预测值（NPV，80.0%-100%），GDH阴性结果通常可排除感染，常用于初筛。

◮ 毒素检测

细胞毒性测定被认为是检测艰难梭菌的游离毒素（主要是毒素 B）的参考方法。

酶联免疫吸附试验(EIA)：检测艰难梭菌毒素A或毒素B，快速但敏感性较低。

细胞毒素中和试验：检测毒素活性，敏感性和特异性较高，但耗时较长。

◮ 核酸扩增检测（NAATs）

实时PCR或环介导等温扩增法(LAMP) ：检测艰难梭菌毒素基因，耗时短，敏感性高，但可能检测到无症状定植者，且成本高。

综合算法

根据欧洲临床微生物学和传染病学会(ESCMID)指南，推荐使用两步或三步算法：

初筛：谷氨酸脱氢酶(GDH)抗原检测或核酸扩增试验(NAAT)。

确认：毒素检测（EIA或细胞毒素试验）。

其他辅助检查

血常规：轻、中度感染者外周血白细胞可正常，严重感染者白细胞升高。

降钙素原（PCT）：对诊断CDI意义不大，但PCT＞0.2 ng/ml时，提示CDI有重症化趋势。

腹部CT：对重症CDI患者有辅助诊断意义，即结肠壁增厚、结节状结肠袋增厚、水肿厚度>4 cm，特别是炎症部位在升结肠。

内镜检查：内镜检查可作为辅助诊断，典型征象包括黏膜充血、水肿、糜烂、溃疡、直肠乙状结肠有多发性隆起的斑片或融合为大片的灰绿色、黄褐色伪膜覆盖黏膜表面。部分患者表现可不典型，尤其炎症性肠病合并艰难梭菌感染时多无特征性病变。伪膜性改变可能表明感染了产毒艰难梭菌。

06
艰难梭菌感染的治疗及预防

艰难梭菌感染(CDI)的治疗包括针对细菌（抗生素）、针对毒素（抗体、结合剂）、宿主反应（调节炎症）或微生物群（保护或恢复）的方法，以及在暴发性病例或非手术方法失败的情况下，结肠切除术或其他侵入性较小的手术。选择取决于疾病严重程度、病史和宿主因素。

针对细菌——抗生素

停用有问题的抗生素以恢复正常肠道菌群是治疗CDI的理想方法。但在感染负担高或需持续抗生素治疗其他感染时，通常需要使用针对艰难梭菌的抗菌药物。

然而，几乎所有抗生素，包括针对艰难梭菌的药物，都可能进一步破坏肠道微生物群，延迟耐药性菌群的恢复，并增加再次感染的风险。目前用于治疗CDI的主要抗菌药物包括：

•万古霉素：万古霉素是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一种CDI药物。最近的临床试验数据表明，万古霉素在治疗重症时优于甲硝唑。

•甲硝唑：与万古霉素的疗效相当，成本优势以及对万古霉素耐药肠球菌传播的担忧，甲硝唑成为CDI的推荐药物。但随着艰难梭菌流行菌株 BI/NAP1/027/III 的出现，甲硝唑治疗失败的报道越来越多。

•非达霉素：非达霉素也是获得FDA批准的其他治疗CDI药物。

•新型小分子抗菌剂：乳酸菌素3147是一种由乳酸乳球菌产生的双组分抗生素，它靶向细胞壁前体脂质II，抑制肽聚糖的生物合成，并在细胞膜上形成孔，实现细胞死亡。粪便发酵模型证明了乳酸素 3147 对一系列艰难梭菌分离株的强效细胞杀伤活性，在 30 分钟内完全消除艰难梭菌。

与传统药物相比，这种窄谱抗菌药物可能具有多种优势，包括减少对微生物组的影响、降低复发率、优于常规治疗以及改善药代动力学特征。然而，在保持非孢子形成厌氧菌和总革兰氏阴性厌氧菌完好无损的同时，这种抗菌剂对乳酸杆菌和双歧杆菌产生了负面影响。

针对毒素——阻断、中和毒素

CDI的发病机制以毒素介导为主，因此中和或阻断毒素是合理策略。但尽管抗毒素在动物模型中可改善疾病，但在人类中仅表现为减少复发性CDI。

•单克隆抗体：一项随机双盲安慰剂对照研究评估了针对艰难梭菌毒素A和B的两种中和单克隆抗体。在200名参与者中，治疗组的CDI复发率显著低于安慰剂组。然而，单克隆抗体未能缩短腹泻持续时间、降低严重程度或减少住院时间。住院、年龄较大、有严重潜在疾病或重症CDI的患者对治疗反应较差。

•Tolevamer：Tolevamer 是一种高分子量苯乙烯磺酸盐聚合物，可在体外中和艰难梭菌毒素。一项针对轻中度疾病的研究显示，6克剂量的Tolevamer与每日500毫克万古霉素疗效相当。

注：然而，Tolevamer的临床成功率低于甲硝唑和万古霉素。汇总分析显示，Tolevamer组的临床成功率为44.2%，显著低于甲硝唑组的72.7%和万古霉素组的81%。随着疾病严重程度增加，Tolevamer的疗效进一步下降。

•免疫球蛋白(IG)：在人体研究中，针对毒素A和B的血清IgG抗体与保护相关，静脉注射IG治疗复发性或重症CDI的效果尚无系统研究支持，仅有少量病例报告和系列报道提供个案证据。剂量、给药次数和间隔存在较大差异。静脉注射IG对临床效果的差异可能与人群中抗毒素抗体水平的不可预测性有关。

微生物疗法

肠道微生物群的扰动是艰难梭菌感染(CDI)发生的关键因素。一些抗生素治疗无症状感染会导致艰难梭菌持续脱落和复发风险增加。通过特定微生物群恢复受损的肠道微生物群，已成为打破CDI-抗生素-CDI循环的策略。

• 粪菌移植的治疗效果优于仅用抗生素

粪菌移植(FMT)或微生物群替代疗法的原理是通过正常供体的粪便恢复CDI患者受损的肠道微生物群。系统评价显示，CDI患者接受FMT的腹泻消退率约为77%-90%。

一项随机对照试验比较了粪菌移植(FMT)与两种对照方案。FMT组在口服万古霉素（500mg，每天4次）4-5天后接受移植，对照组则接受14天相同剂量的万古霉素治疗。结果显示，FMT组3个月症状消退率为81%，显著高于万古霉素组(31%)和万古霉素加灌肠组(23%)。

尽管FMT已使用数十年，但其对严重复杂CDI的疗效、免疫功能低下患者的安全性及不明供体粪便长期安全性仍存疑。据报道，28.5%的患者出现FMT相关不良事件，最常见为腹部不适和排便异常，具体取决于给药途径。

• 口服微生物组疗法—SER-109

SER-109是一种由活性厚壁菌门细菌孢子组成的口服微生物组疗法，用于降低艰难梭菌感染复发风险。其机制可能通过与艰难梭菌竞争必需营养物质或调节胆汁酸谱来重建定植抵抗力，或两者兼具。

进行了一项3期、双盲、随机、安慰剂对照试验，其中艰难梭菌感染发作3次或以上（包括符合条件的急性发作）的患者在标准护理抗生素治疗后接受SER-109或安慰剂（每天4粒胶囊，持续3天）。

结果显示，在接受标准护理抗生素治疗后艰难梭菌感染症状消退的患者中，口服SER-109在降低复发感染风险方面优于安慰剂。

以微生物群为中心的治疗方法

Vasilescu IM,et al.Front Microbiol.2022

手术干预

艰难梭菌感染(CDI)的手术治疗通常用于严重或复杂病例，尤其是当药物治疗（如抗生素或粪便微生物群移植）无效，或患者出现危及生命的并发症时。以下是艰难梭菌感染的主要手术治疗方法：

• 全结肠切除术

适应症：严重的中毒性结肠炎、肠穿孔或肠坏死；严重的腹腔感染（腹膜炎），药物治疗无效且病情迅速恶化。

优点：快速去除感染源，降低死亡风险。

缺点：创伤较大，术后恢复时间长，可能影响生活质量。

• 分段结肠切除术

适应症：感染局限于结肠的某一部分。

优点：保留更多的肠道功能。

缺点：感染可能扩散，手术效果不如全结肠切除术稳定。

• 回肠造口术联合结肠灌洗

适应症：不适合全结肠切除的高危患者（如老年人或伴有多种合并症）。

优点：创伤较小，适合高危患者。

缺点：疗效可能不如全结肠切除术。

• 腹腔引流术

适应症：腹腔内脓肿或局部感染。

优点：辅助治疗，减轻感染负担。

缺点：仅适用于局部并发症，不能根治感染。

噬菌体疗法

噬菌体疗法利用天然噬菌体感染并裂解病原菌，是应对抗菌药物耐药性危机的潜在治疗方法。与抗生素不同，噬菌体具有进化能力，可持续克服细菌的抗性机制，从而避免疗法过时。

• 噬菌体可以降低艰难梭菌的生长和毒素水平

一些噬菌体在治疗艰难梭菌感染中表现出潜力。例如，ФCD27在CDI分批发酵模型中可显著降低艰难梭菌的生长和毒素水平。一种噬菌体组合已在体外完全裂解艰难梭菌，并在小鼠模型中减轻疾病症状和细菌定植。该组合进一步优化为4种噬菌体，成功在发酵容器中彻底根除艰难梭菌，显示出作为治疗选择的可行性。

总体而言，特异性以及对抗细菌耐药性的能力表明噬菌体治疗作为艰难梭菌治疗剂的巨大前景。

通过疫苗预防艰难梭菌感染

随着艰难梭菌感染(CDI)的发病率、死亡率和医疗成本不断上升，预防疾病的免疫接种成为理想选择。人类研究表明，对艰难梭菌毒素的强体液反应可减少复发和无症状定植。目前，多种候选疫苗正在开发中，包括基于类毒素、重组毒素肽、DNA和表面蛋白抗原的疫苗，但大多处于临床前阶段。

• 疫苗有助于减少复发和无症状定植

已发现部分纯化的类毒素A和B疫苗在30名健康成人中具有安全性和免疫原性，≥90%的受试者对两种毒素产生血清抗体反应。在一项试点研究中，3名多次复发CDI患者在第0、7、28和56天接受类毒素肌肉注射，其中2人对毒素A和B的IgG水平显著升高，且3人均在疫苗接种后停用万古霉素，随访6个月无复发。

两项2期试验已完成，测试疫苗在高危中老年人和首发CDI患者中的效果。一项3期试验正在17个国家中进行，计划评估疫苗在多达15,000名参与者中预防首发CDI的效果。其他候选疫苗包括基因和化学修饰的全长TcdA和B及重组融合蛋白IC84，其1期研究已完成，但结果尚未公布。

通过益生菌预防艰难梭菌感染

• 益生菌有助于预防艰难梭菌定植及相关腹泻

多项小型研究及荟萃分析表明，益生菌的使用可能与预防艰难梭菌相关腹泻有关。益生菌通常通过抑制艰难梭菌定植、调节肠道微生物群和胆汁酸代谢、破坏细胞壁和细胞膜、下调炎症反应、改善肠道屏障功能以及缓解病原性结肠炎来预防和治疗CDI。

最常研究的益生菌为嗜酸乳杆菌和双歧杆菌属。最近，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究测试了含嗜酸乳杆菌和双歧杆菌（双歧双歧杆菌和乳双歧杆菌）的高剂量益生菌制剂对≥65岁接受抗生素治疗患者的疗效。1,493名受试者接受益生菌，1,488名接受安慰剂。分析显示，益生菌组发生抗生素相关性腹泻和艰难梭菌感染的数量少于安慰剂组。

• 益生菌发挥抗菌活性抑制艰难梭菌定植

短双歧杆菌（YH68）通过抑制生长、孢子形成、毒力发生及毒力基因表达，展现出抗艰难梭菌活性，并增强抗艰难梭菌抗生素的体外效果或预防体内临床表现。

克劳氏芽孢杆菌和罗伊氏乳杆菌可分泌直接抑制艰难梭菌的可溶性化合物，而Clostridium scindens等产生次生胆汁酸的菌体可增强艰难梭菌的定植抗性。

此外，研究发现了一些可能有效的新型益生菌和制剂，如：

Bacteroides thetaiotaomicron，

E.thailandicus strain d5B，

B.amyloliquefaciens C-1，

B.longum JDM301，

Pediococcus pentosaceus LI05，

B.breve (YH68)

未来需要更大样本量的多中心双盲研究，以明确益生菌在CDI中的作用，同时考虑菌株和抗菌剂类型等因素。

07
结语

艰难梭菌感染作为一种全球性公共卫生挑战，其发病率和医疗负担正不断攀升。通过本文的系统介绍，我们可以了解到，艰难梭菌感染的致病性主要取决于其产生的毒素，而非仅仅是菌株的存在。

健康的肠道微生物群在预防艰难梭菌感染中扮演着至关重要的角色，肠道微生物平衡的破坏是导致感染风险增加的关键因素。随着科学研究的深入，我们对艰难梭菌的检测、诊断、治疗和预防手段也在不断完善，从传统抗生素到粪菌移植、益生菌干预和疫苗开发等多元化策略均显示出积极成效。

了解艰难梭菌感染的本质和发病机制，对于临床医生制定合理治疗方案、减少不必要的抗生素使用以及患者接受适当预防措施至关重要。希望在未来研究的推动下，我们能够进一步降低艰难梭菌感染的发病率和复发率，减轻其对公共健康的威胁。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

主要参考文献

Buddle JE, Fagan RP. Pathogenicity and virulence of Clostridioides difficile. Virulence. 2023 Dec;14(1):2150452.

Piccioni A, Rosa F, Manca F, Pignataro G, Zanza C, Savioli G, Covino M, Ojetti V, Gasbarrini A, Franceschi F, Candelli M. Gut Microbiota and Clostridium difficile: What We Know and the New Frontiers. Int J Mol Sci. 2022 Nov 1;23(21):13323.

Wu Y, Wang YY, Bai LL, Zhang WZ, Li GW, Lu JX. A narrative review of Clostridioides difficile infection in China. Anaerobe. 2022 Apr;74:102540.

Arcay R, Barceló-Nicolau M, Suárez L, Martín L, Reigada R, Höring M, Liebisch G, Garrido C, Cabot G, Vílchez H, Cortés-Lara S, González de Herrero E, López-Causapé C, Oliver A, Barceló-Coblijn G, Mena A. Gut microbiome and plasma lipidome analysis reveals a specific impact of Clostridioides difficile infection on intestinal bacterial communities and sterol metabolism. mBio. 2024 Oct 16;15(10):e0134724.

Vasilescu IM, Chifiriuc MC, Pircalabioru GG, Filip R, Bolocan A, Lazăr V, Diţu LM, Bleotu C. Gut Dysbiosis and Clostridioides difficile Infection in Neonates and Adults. Front Microbiol. 2022 Jan 20;12:651081.

Maslanka JR, Gu CH, Zarin I, Denny JE, Broadaway S, Fett B, Mattei LM, Walk ST, Abt MC. Detection and elimination of a novel non-toxigenic Clostridioides difficile strain from the microbiota of a mouse colony. Gut Microbes. 2020 Nov 9;12(1):1-15.

Nibbering B, Gerding DN, Kuijper EJ, Zwittink RD, Smits WK. Host Immune Responses to Clostridioides difficile: Toxins and Beyond. Front Microbiol. 2021 Dec 21;12:804949.

Samarkos M, Mastrogianni E, Kampouropoulou O. The role of gut microbiota in Clostridium difficile infection. Eur J Intern Med. 2018 Apr;50:28-32.

Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, LaPlante K, Stewart DB, Limketkai BN, Stollman NH. ACG Clinical Guidelines: Prevention, Diagnosis, and Treatment of Clostridioides difficile Infections. Am J Gastroenterol. 2021 Jun 1;116(6):1124-1147.

Dawson LF, Valiente E, Wren BW. Clostridium difficile–a continually evolving and problematic pathogen. Infect Genet Evol. 2009 Dec;9(6):1410-7.

强力的黏蛋白降解者，可能帮助预测克罗恩病——扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)

谷禾健康

扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)是一种革兰氏阳性厌氧细菌，杆状、不形成孢子，不运动。根据环境条件可呈现链状或簇状排列，最适生长温度为37°C。

R.torques含有多种编码降解复杂碳水化合物的酶系，是一种纤维素分解细菌，这意味着它可以降解纤维素，将纤维素分解为葡萄糖和其他糖。在单糖中可以利用葡萄糖、果糖、半乳糖、N-乙酰半乳糖胺和N-乙酰葡萄糖胺生长，还能参与胆汁酸的代谢。通过代谢能够产生短链脂肪酸（主要是乙酸和丙酸，以及少量丁酸），是一种产丁酸盐的细菌。

R.torques最显著的特征是其强大的粘蛋白降解能力，可以利用MUC2(人肠道中主要分泌的粘蛋白)。其拥有一系列专门的糖苷酶和蛋白酶，能够有效分解肠道粘蛋白的复杂糖链结构。研究发现，R.torques、A.muciniphila、B.bifidum和R.gnavus均能降解人类结肠黏蛋白，但R.torques降解能力是最强的。粘蛋白是构成肠道粘液层的主要成分，对维持肠道屏障功能至关重要。

R.torques是人体肠道微生物组的常见成员，在健康人群中普遍存在，但其丰度通常维持在相对较低的水平。它与肠道粘液层的动态平衡密切相关，在正常情况下参与粘液更新和营养物质循环。

但多项研究表明，R.torques异常增殖与多种疾病相关，包括克罗恩病、肥胖、糖尿病相关疾病、桥本甲状腺炎及多囊卵巢综合征等患者体内均发现其丰度显著升高。

R.torques丰度过高可导致粘蛋白过度降解，使粘液层变薄并增加肠道通透性，从而引发细菌移位、低度慢性炎症，并干扰免疫调节与代谢功能。深入研究R.torques生物学特性及其与宿主的相互作用，对开发基于微生物组的肠道屏障相关诊断和治疗策略具有重要意义。

01
Ruminococcus torques可能帮助预测克罗恩病

Ruminococcus torques在炎症性肠病中显著增加

许多研究和谷禾的检测数据发现，即使在没有明显肠道炎症的情况下，炎症性肠病(IBD)患者的肠道微生物群都会发生显著变化，尤其是粘膜降解相关细菌丰度有所增加。这表明在IBD中，粘膜降解相关细菌处于一个更有利的生态位。

结肠杯状细胞持续分泌的粘液层在结肠细菌与上皮细胞间形成屏障，这一屏障具有免疫调节和保护作用。而粘膜降解细菌可以降解这一防御屏障。

研究人员发现，在非炎症性克罗恩病和溃疡性结肠炎的肠道中，总粘膜相关细菌分别平均增加了1.9倍和1.3倍。但活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)和扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)在IBD患者中增加的数量比总粘膜相关细菌高出许多倍。

与控制对照组相比，在克罗恩病和溃疡性结肠炎的肠道中，R.gnavus分别平均增加了12.3倍和4.4倍。在控制对照样本中，仅有10%检测到Ruminococcus torques，但在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中分别有38%和45%检测到，其总体丰度约为对照组的几十倍。

炎症性肠病患者与对照组的细菌相对丰度

doi: 10.1038/ajg.2010.281.

值得注意的是，我们之前介绍过的下一代益生菌嗜黏蛋白阿克曼菌(A.muciniphila)在炎症性肠病患者中含量降低。

高丰度R.torques过度降解黏蛋白破坏肠道屏障

为何同为黏液降解相关菌，A.muciniphila被视为益生菌，而R.torques在炎症性肠病中富集并具有致病性？

研究表明，R.torques、A.muciniphila、B.bifidum和R.gnavus均能降解人类结肠黏蛋白(MUC2)，但部分降解菌仅能利用特定粘蛋白成分，而R.torques降解能力是最强的。

黏蛋白降解细菌丰度过高或过度活跃会破坏肠道黏蛋白屏障，增加肠道通透性，促使管腔抗原和有害物质渗入肠壁，从而诱发炎症反应和免疫失调——这被认为是克罗恩病的关键病理特征之一。研究表明，黏蛋白降解菌丰度与肠道炎症程度相关，即使被视为有益的A.muciniphila，过量存在同样有害。

R.torques过多导致代谢通路受损影响屏障功能

研究基于KEGG数据库功能注释分析发现，克罗恩病上消化道受累患者中两条重要保护性通路显著减少：L-蛋氨酸生物合成III通路和棕榈酸酯生物合成II通路，这两条通路与R.torques活性呈负相关。

注：消化道受累患者是指消化系统的部分或全部结构因疾病而受到影响或损害的病人。

蛋氨酸能增强小肠粘膜完整性、屏障功能及绒毛形态，而棕榈酸酯促进肠道杯状细胞产生MUC2，形成厚粘液层，在维持肠道屏障功能中起关键作用。

R.torques增强了其他细菌的底物利用和生长

Ruminococcus torques生长过程中降解的特定粘蛋白聚糖结构或顽固降解的结构，这些降解产物可能被其他微生物群成员利用。

例如R.torques分泌细胞外的α-和β-糖苷酶，这些酶能够去除这些末端糖分以降解粘蛋白。一旦末端糖分被去除，暴露出寡糖链和蛋白质核心，粘蛋白基质就变得容易降解。可以被许多其他结肠细菌单独或作为微生物群落的一部分所降解。

上面这项研究发现，R.torques通过分泌酶降解粘蛋白糖蛋白结构域和胃肠O-聚糖，并从完整的粘蛋白中释放出产物，这些产物可供B.thetaiotaomicron利用。R.torques将完整粘蛋白糖蛋白释放的产物交叉喂养到B.thetaiotaomicron的能力支持R.torques能促进其他细菌生长的假设。

当肠道中的微生物过度降解黏蛋白并且数量异常增殖时，会打破原本稳定的肠道菌群平衡状态。这种失衡不仅影响正常共生菌的生存环境，还会显著扰乱整个肠道微生态系统的稳态。随着黏蛋白屏障的持续被破坏，肠道上皮细胞的保护层变得薄弱，导致肠道通透性增加，有害物质更容易渗透进入肠壁组织。这一系列连锁反应最终会损害肠道的正常生理功能，降低营养物质的吸收效率，并可能引发局部炎症反应，最终导致克罗恩病症状。

临床意义：与克罗恩病的辅助诊断相关

抗酿酒酵母抗体(ASCA)是酿酒酵母菌抗原蛋白的血清反应性抗体，是一种免疫球蛋白，常见于炎症性肠病，尤其是克罗恩病。对成人和儿童克罗恩病的诊断有辅助作用，具有高度特异性但敏感度较差。

注：ASCA在CD患者中的出现率为30%到60%，在一般人群中仅为5%。ASCA与小肠受累、狭窄和穿透性克罗恩病形式有关。

研究发现，Ruminococcus torques与克罗恩病患者中抗酿酒酵母抗体(ASCA)阳性状态有显著关联。具体来说，R.torques在ASCA阳性患者中的存在频率较高，而在ASCA阴性患者中则较低。这可能反映了这些患者在免疫反应和微生物群落组成上的差异。

ASCA阳性患者与Ruminococcus torques和Yersinia enterocolitica显著相关，而ASCA阴性患者与Enterobacter cloacae和Faecalibacterium prausnitzii显著相关。

在ASCA阳性患者中，R.torques的平均丰度显著高于ASCA阴性患者。这表明R.torques的丰度可能与ASCA的产生或存在直接相关。

通过影响免疫反应

Ruminococcus torques可能通过其代谢产物或结构成分侵袭肠道黏膜，触发宿主免疫反应。这种肠道细菌的存在增加了宿主对微生物抗原的敏感性，进而可能促进抗酿酒酵母抗体(ASCA)的产生，因为ASCA通常源于对肠道微生物抗原的免疫应答。

肠道微生态失衡

R.torques的存在可能反映了肠道微生态的失衡，这种失衡可能与ASCA阳性患者的免疫系统异常有关。ASCA阳性患者可能具有特定的免疫特征，使其更容易对某些肠道细菌产生免疫反应。

疾病严重性

由于R.torques与ASCA阳性状态的关联，这种细菌可能与克罗恩病的严重程度有关。ASCA阳性患者通常表现出更复杂的疾病表型，包括更高的手术风险和更频繁的疾病复发。

R.torques在克罗恩病中的临床意义

总体而言，Ruminococcus torques与抗酿酒酵母抗体的关联及其丰度变化表明，该细菌可能作为克罗恩病的潜在生物标志物，在患者免疫炎症反应和疾病进程中发挥重要作用。

未来的研究可以进一步探讨R.torques在克罗恩病发病机制中的作用，并探索其在临床诊断和治疗中的应用价值，特别是在风险评估、患者筛查和预防上消化道受累方面的潜力。

02
Ruminococcus torques丰度过高与其他疾病

Ruminococcus torques不仅与克罗恩病存在明显的关联性，其他科学研究已经证实，在多种代谢、免疫、甚至神经系统相关疾病的患者样本中，同样能够观察到Ruminococcus torques菌群丰度的显著增加，表明这种微生物可能在多种疾病的发病机制中扮演着重要角色。

R.torques在肥胖患者中增加

越来越多的证据表明，肠道微生物群通过代谢物-宿主相互作用调节肥胖。上述研究发现肠道缺氧诱导因子2α(HIF-2α)通过调控肠道乳酸脱氢酶A(LDHA)表达正向调节乳酸水平。

小鼠肠道特异性HIF-2α消融导致乳酸水平降低，普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)和扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)丰度增加。这些变化共同导致牛磺酸结合胆酸(TCA)和脱氧胆酸(DCA)水平升高，并激活脂肪G蛋白偶联胆汁酸受体GPBAR1(TGR5)。

这种激活上调了解偶联蛋白(UCP)1和线粒体肌酸激酶(CKMT)2的表达，导致白色脂肪组织产热升高。TCA和DCA的施用反映了这些表型，B.vulgatus和R.torques的定植分别抑制和诱导产热。

自闭症中R.torques丰度增加

患有自闭症谱系障碍(ASD)、便秘和腹泻的儿童粪便中Sutterella wadswarensis以及扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)和活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)的丰度增加。

而Akkermansia muciniphila数量减少，这一模式与炎症性肠病(IBD)患者的肠道微生物特征相似。并且研究提到自闭症谱系障碍儿童中有一个亚群存在肠道通透性增加的问题，R.torques的增加可能与此相关。它可能具有作为自闭症谱系障碍(ASD)特定亚群的潜在生物标志物。

糖尿病周围神经病变患者R.torques增加

南京医科大学第二附属医院的一个研究团队将80名受试者分为三组：糖尿病周围神经病变(DPN)患者45名、无DPN的2型糖尿病患者21名，及健康对照组14名。研究比较了三组间肠道菌群构成差异，并分析了肠道菌群与临床指标的相关性。

研究发现，在属水平上，糖尿病周围神经病变(DPN)组拟杆菌属和粪杆菌属的丰富度显著降低，而埃希氏菌-志贺氏菌(Escherichia-Shigella)、Lachnoclostridium、经黏液真杆菌属(Blautia)、巨球菌属(Megasphaera)和扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)的丰度增加。

稳态模型评估的胰岛素抵抗指数与巨球菌属(Megasphaera)丰富度呈正相关。甘氨酸熊去氧胆酸与瘤胃球菌群和气囊杆菌丰富度正相关，而牛磺熊去氧胆酸则与瘤胃球菌和副拟杆菌属丰富度正相关。

妊娠糖尿病患者R.torques增加

一项亚洲研究发现，妊娠糖尿病(GDM)患者的肠道菌群组成与正常孕妇存在显著差异。GDM患者体内柯林斯菌属(Collinsella)、经黏液真杆菌属(Blautia)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)和扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)以及真杆菌(Eubacterium hallii)的丰度明显增加(p< 0.05)。

多囊卵巢综合征患者R.torques增加

据研究报道，多囊卵巢综合征患者体内梭状芽孢杆菌属(Fusobacterium)、大肠杆菌-志贺菌属(Escherichia-Shigella)、扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)的水平升高，而粪杆菌属(Faecalibacterium)、另枝菌属(Alistipes)、Subdoligranulum和Clostridium IV的水平降低。

桥本甲状腺炎患者R.torques增加

研究表明桥本氏甲状腺炎(HT)中肠道微生物群和微生物代谢物谱紊乱。

详细的粪便菌群 Mann-Whitney U 检验显示: 桥本甲状腺炎患者Blautia、Roseburia、Ruminococcus torques、Romboutsia、Dorea、Fusicatenibacter和Eubacterium hallii丰度增加，而粪杆菌属(Faecalibacterium)、拟杆菌属(Bacteroides)、普雷沃菌属(Prevotella_9)和Lachnoclostridium丰度降低。

Spearman相关分析证实7个临床参数间存在相关性。线性判别分析效应量法进一步显示两组间27个菌属有显著差异，这些菌属与临床参数密切相关。

总结

瘤胃球菌属（Ruminococcus）是厚壁菌门中很重要的革兰阳性菌，也是人体肠道菌群的核心菌菌属，在分解碳水化合物和消化抗性淀粉方面发挥关键的作用，瘤胃球菌能有效地分解坚硬的植物物质，如细胞壁，这样消化蔬菜不太可能引起胃痛。除此之外还对健康有很多好处，包括：

稳定肠道屏障

逆转腹泻

降低结直肠癌风险

减少肾结石

增加能量

目前其底下的几个物种被越来越多的研究发现，与人体的疾病发展密切相关，甚至可以通过监测其变化作为疾病的辅助诊断生物标志物。例如前不久我们科普过的活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）——多种疾病风险的潜在标志物，在肥胖、抑郁症、炎症性肠病、2型糖尿病等疾病患者中丰度偏高。

研究发现R.gnavus能够产生一种炎性多糖，该分子诱导树突状细胞产生炎性细胞因子，如TNFα（肿瘤坏死因子），可能导致人体的炎症反应。并且越来越多的证据表明，R.gnavus的过度生长可能与某些肠道疾病有关，包括炎症性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)和结直肠癌。

本文分享的是瘤胃球菌的另外一个重要物种：扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)，该菌可以分解纤维素，利用胆汁，同时可以产生丁酸。但是该菌最显著的特征是其强大的粘蛋白降解能力，可以利用MUC2(人肠道中主要分泌的粘蛋白)。其拥有一系列专门的糖苷酶和蛋白酶，能够有效分解肠道粘蛋白的复杂糖链结构。

高丰度R.torques过度降解黏蛋白破坏肠道屏障。R.torques异常增殖与多种疾病相关，包括克罗恩病、肥胖、糖尿病相关疾病、桥本甲状腺炎及多囊卵巢综合征等患者体内均发现其丰度显著升高。

Ruminococcus torques与抗酿酒酵母抗体的关联及其丰度变化表明，该细菌可能作为克罗恩病的潜在生物标志物，在患者免疫炎症反应和疾病进程中发挥重要作用。未来的研究可以进一步探讨R.torques在克罗恩病发病机制中的作用，并探索其在临床诊断和治疗中的应用价值，特别是在风险评估、患者筛查和预防上消化道受累方面的潜力。

主要参考文献

Schaus SR, Vasconcelos Pereira G, Luis AS, Madlambayan E, Terrapon N, Ostrowski MP, Jin C, Henrissat B, Hansson GC, Martens EC. Ruminococcus torques is a keystone degrader of intestinal mucin glycoprotein, releasing oligosaccharides used by Bacteroides thetaiotaomicron. mBio. 2024 Aug 14;15(8):e0003924.

Kwak MS, Cha JM, Shin HP, Jeon JW, Yoon JY. Development of a Novel Metagenomic Biomarker for Prediction of Upper Gastrointestinal Tract Involvement in Patients With Crohn’s Disease. Front Microbiol. 2020 Jun 3;11:1162.

Wu Q, Liang X, Wang K, Lin J, Wang X, Wang P, Zhang Y, Nie Q, Liu H, Zhang Z, Liu J, Pang Y, Jiang C. Intestinal hypoxia-inducible factor 2α regulates lactate levels to shape the gut microbiome and alter thermogenesis. Cell Metab. 2021 Oct 5;33(10):1988-2003.e7.

Wang Y, Ye X, Ding D, Lu Y. Characteristics of the intestinal flora in patients with peripheral neuropathy associated with type 2 diabetes. J Int Med Res. 2020 Sep;48(9):300060520936806.

Gupta A, Chan SY, Toh R, Low JM, Liu IMZ, Lim SL, Lee LY, Swarup S. Gestational diabetes-related gut microbiome dysbiosis is not influenced by different Asian ethnicities and dietary interventions: a pilot study. Sci Rep. 2024 Apr 29;14(1):9855.

Yang Y, Cheng J, Liu C, Zhang X, Ma N, Zhou Z, Lu W, Wu C. Gut microbiota in women with polycystic ovary syndrome: an individual based analysis of publicly available data. EClinicalMedicine. 2024 Oct 18;77:102884.

Zhao F, Feng J, Li J, Zhao L, Liu Y, Chen H, Jin Y, Zhu B, Wei Y. Alterations of the Gut Microbiota in Hashimoto’s Thyroiditis Patients. Thyroid. 2018 Feb;28(2):175-186.

微生物组疗法落地难？《Cell》从大数据和实验模型到临床试验给出迭代策略

谷禾健康

过去二十年，微生物组研究取得显著进展，从代谢性疾病、免疫调节到神经退行性疾病，微生物组是宿主生理与病理状态的重要调控者。然而，将研究结果转化为临床应用方面仍然面临挑战。微生物组的动态异质性、宿主-微生物互作的因果性争议，以及动物模型与人类生理的系统性差异，共同构成了从基础研究到临床应用的转化鸿沟。

当前微生物组研究面临的核心挑战在于：相关性研究难以区分因果。例如，结直肠癌患者的肠道菌群中特定共生菌的减少可能是疾病进展的“乘客”而非“驱动者”；而动物模型（如小鼠）的肠道解剖结构、免疫细胞分布和代谢速率与人类存在显著差异，导致机制外推受限。

因此，需要系统性策略，能够整合大数据驱动的假设生成与多层次实验验证，贯通关联到因果、实验室到临床的转化研究。

近日发表于《Cell》的文章“从大数据和实验模型到临床试验：微生物组研究中的迭代策略”，正是针对这一需求提出的解决方案，创新性地提出“迭代研究框架”——通过计算模型（如多组学方法）、实验模型（如体外、体内和离体模型）和临床验证的循环反馈，逐步解析宿主-微生物互作机制，并优化干预策略。

多组学整合与因果验证

通过宏基因组、代谢组和单细胞转录组数据的交叉分析，识别关键菌群-宿主互作通路（如丁酸代谢与免疫调控），并利用器官芯片（如模拟肠脑轴的neuroHuMiX）和“野生化”小鼠模型验证机制，减少对传统动物模型的依赖。

人工微生物疗法的理性设计

基于机制研究筛选功能互补菌株（如治疗IBD的VE202菌群联盟），或通过基因编辑构建产丁酸工程菌，结合结肠靶向递送技术（如丁酸微胶囊）突破代谢物应用的局限。

临床试验的适应性优化

利用机器学习筛选患者分层标志物（如双歧杆菌丰度预测免疫治疗响应），结合实时菌群监测动态调整干预方案，提升个性化治疗精准性。

这为微生物组研究提供了一个系统的框架，有助于推动从基础研究到临床应用的转化。

具体内容如下：

转化微生物组研究的迭代实验方法

小鼠模型和人类之间的生理、环境和生物学差异

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从婴儿到老年：双歧杆菌不同物种如何成为你的终身肠道盟友？

谷禾健康

编辑

双歧杆菌是人类肠道微生物组的重要成员，在整个宿主生命周期中表现出优越的定植和糖苷利用能力。

从出生开始，双歧杆菌在母乳喂养婴儿的肠道中迅速建立优势地位，并随着宿主年龄的增长和饮食结构的变化，不断调整自身的代谢策略，始终保持在肠道微生物群落中的关键地位。这种随年龄和饮食变化而演变的适应性，使双歧杆菌成为连接人类早期生命到老年期肠道微生态平衡的关键菌群。

我们在之前的文章也详细阐述过双歧杆菌的基本特性、不同种类、代谢特点、在人体各年龄段的分布变化、健康益处以及对疾病的潜在治疗作用等，点此详见：肠道核心菌属——双歧杆菌，你最好拥有它

然而，这里还有一些重要的内容需要补充，关于双歧杆菌在肠道微生态系统中的一个关键功能——”交叉喂养”机制及其在微生物网络中的特殊生态位选择策略。

今天要给大家科普的是，双歧杆菌如何通过精妙的代谢网络与其他微生物建立互惠关系，以及这种关系对肠道健康的深远影响。

什么是微生物的”交叉喂养”？

“交叉喂养”是指一种菌分解复杂糖分子后，释放中间产物到肠道环境中，而这些产物被其他无法直接分解原始糖分子的菌所利用的现象。这形成了一种资源共享的微妙生态平衡。

交叉喂养是肠道微生态系统稳定性和弹性的关键基础。通过交叉喂养，不同微生物贡献各自的酶系统，形成”流水线作业”，显著提高了整个微生物群落对复杂碳水化合物的利用效率。同时也能使微生物群落能够适应饮食变化和宿主生理状态的转变。

这种从“单一微生物”到“微生物网络”的研究视角转变，正引领我们进入微生物干预的新时代。

本文根据江南大学2024年发表在《Npj Biofilms and Microbiomes》的一篇综述性资料分享，探讨双歧杆菌的糖苷利用策略及其与其他微生物之间的交叉喂养关系，以及这些关系对宿主健康的潜在益处。

核心问题

双歧杆菌如何利用复杂糖苷（如人乳寡糖和植物糖苷）？
双歧杆菌与肠道其他微生物之间的交叉喂养关系如何形成？
这些交叉喂养关系对宿主健康有何影响？

了解双歧杆菌的糖苷利用和交叉喂养策略，不仅有助于揭示肠道微生态系统的运作机制，更为开发针对性的益生菌组合提供了科学基础，有助于改善肠道稳态和缓解相关疾病，包括由剖腹产和抗生素使用引起的菌群失调、代谢综合征和免疫缺陷等现代文明病。

通过深入理解这些微观世界的精妙协作，有望开发更精准的微生物干预措施，实现从”群落微生物学”向”分子营养学”的转型，为个性化健康管理和精准医学提供新思路。

关于双歧杆菌

定植早期肠道，随年龄增长发生选择和变化

双歧杆菌在生命很早期就开始在肠道中定植，可以通过母亲传递给后代，发现母乳喂养的幼儿肠道双歧杆菌含量很高。

随着年龄增长，人类肠道中双歧杆菌的数量和多样性会发生变化，随年龄的增长，双歧杆菌的数量会下降。

在婴儿期，粪便中常见的是：

短双歧杆菌 (B. breve)
长双歧杆菌 (B. longum)
双歧双歧杆菌 (B. bifidum)

在成年期下列是优势菌种：

青春双歧杆菌 (B. adolescentis)
长双歧杆菌 (B. longum)
假链状双歧杆菌(B. pseudocatenulatum)

青春双歧杆菌的相对丰度随年龄增长而减少，而短双歧杆菌(B. breve)和长双歧杆菌(B. longum) 在老年人肠道中占主导地位。关于长双歧杆菌，我们在以前的文章写过，详见：双歧杆菌：长双歧杆菌

这些变化反映了双歧杆菌与人体生命周期的密切关联，对理解肠道健康与衰老的关系具有重要意义。

双歧杆菌的定植优势以及交叉喂养潜力

肠道中的富含且复杂的碳源为肠道微生物群提供了一个营养生态位。糖类的差异利用影响了肠道生态位中的双歧杆菌的形成，这可能解释了为什么某些种类的双歧杆菌在婴儿或成人的肠道中更为常见。

婴儿的母乳和成人的饮食中含有大量复杂结构的糖类和寡糖，这些物质无法被人体消化，因此作为肠道微生物群的底物经过大肠。

双歧杆菌的”口味偏好”

双歧杆菌代谢单糖、双糖和寡糖；然而，不同种类的双歧杆菌有着各自的”口味偏好”：有些喜欢植物来源的菊粉型果聚糖(ITF)；有些专门消化抗性淀粉(RS)；有些则偏爱半乳糖聚糖、木聚糖、阿拉伯糖。还有一些”挑剔”的种类专门利用来自宿主的糖类，比如母乳中的人乳寡糖(HMO)或肠道粘液中的粘蛋白。

那么，这些微生物是如何分解这些复杂的糖分子的呢？

人类肠道微生物群通过碳水化合物活性酶(CAZymes) 介导复杂糖苷的代谢。

研究估计，双歧杆菌利用约14.64%的CAZyme基因，包括糖苷水解酶(GHs) 和糖苷转移酶(GTs)，用于糖苷的运输、降解和调节，这一比例仅略低于拟杆菌，显示了它们在糖分代谢中的专业性。

拟杆菌是利用糖的多面手，谷禾以往的文章有专门写过，详见：

肠道重要基石菌属——拟杆菌属

拟杆菌在肠道感染中的矛盾作用

正确认识肠道内脆弱拟杆菌——其在健康的阴暗面和光明面

肠道核心菌——副拟杆菌属(Parabacteroides)，是否是改善代谢减轻炎症的黑马？

拟杆菌属重要菌种——单形拟杆菌（Bacteroides uniformis），控制好其稳态很重要

人群检出率较高的粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)，你了解它吗？

肠道微生物群采用类似的策略来维持和分解复杂糖苷。

双歧杆菌编码一系列模块化的葡聚糖酶复合体，通过跨膜结构锚定在细胞表面。这些复合体包含编码GHs的基因，用于在细胞外消化长肽糖或糖苷，以及腺苷三磷酸(ATP)结合盒(ABC)运输系统的底物结合蛋白(SBPs)，用于捕获在进入细胞前消化的寡糖。目前尚未发现能利用所有糖苷的菌株；然而，特定类型的糖苷是被利用的。

不同双歧杆菌与其他肠道微生物在可用糖苷的范围、种类及利用策略方面存在代谢特异性，没有任何一种双歧杆菌能够利用所有类型的糖分子，这促使它们发展出了一种巧妙的生存策略——”交叉喂养“，促进双歧杆菌在肠道的适应性。

在这种关系中，一种微生物分解复杂糖分子后，会释放一些中间产物到肠道环境中，而这些产物恰好可以被其他无法直接分解原始糖分子的微生物所利用。这是一种资源共享的微妙平衡。

例如，在婴儿肠道中，长双歧杆菌和双歧双歧杆菌能够分解母乳寡糖(HMO)，释放出岩藻糖和短链脂肪酸等中间产物，这些物质随后被其他微生物（如嗜酸乳杆菌）所利用。这种交叉喂养策略不仅增强了整个肠道微生物对糖类的利用效率，也通过代谢产物的交换建立了微生物间的互惠关系，直接影响宿主的肠道稳态和健康。

双歧杆菌如何利用复杂糖苷

如人乳寡糖和植物糖苷

双歧杆菌的定植优势依赖于特定营养资源的可用性、需求和消耗率。双歧杆菌在不同阶段的碳水化合物代谢方式影响其对不同肠道环境的选择性适应。

由于营养来源的差异，婴儿的肠道环境与成人不同，特征是以双歧杆菌为主，它们以母乳低聚糖为主要碳源，包括：

婴儿双歧杆菌(B. longum subsp. infantis)、
短双歧杆菌(B. breve)
双歧双歧杆菌(B. bifidum)

然而，在断奶后引入复杂饮食时，具有更强植物糖苷分解能力的双歧杆菌，如下列菌更普遍：

长双歧杆菌(B. longum subsp. longum)
青春双歧杆菌(B. adolescentis)
链双歧杆菌(B. catenulatum)
假小链双歧杆菌(B. pseudocatenulatum)

双歧杆菌对糖苷的分解依赖于分布于细胞外或细胞壁内的大量的糖苷水解酶。双歧杆菌进化出几种具有重叠但不同底物特异性的同源酶。不同的物种对不同的糖苷结构具有不同的肠道适应性。

复杂糖苷首先由细胞外的糖苷水解酶降解为单糖或低聚糖，其中一些通过转运蛋白直接运输到细胞质中，而另一些被磷酸化。这些单糖、低聚糖以及其他简单碳水化合物进入双歧代谢途径（果糖-6-磷酸磷酸酮酶中心发酵途径）进行代谢，并用于ATP的生产。

双歧杆菌的代谢途径与肠道中细胞外糖的类型和浓度紧密相关。双歧杆菌通常根据可用糖的数量产生各种代谢物，包括乙酸、乙醇和甲酸；

当细胞外糖丰盛时，会生成乙酸和乳酸。因此，双歧杆菌采取不同策略进行定植，双歧杆菌对糖苷的捕获、降解和代谢能够决定它们在肠道中的营养生态位。

双歧杆菌的主要聚糖利用策略

doi: 10.1038/s41522-024-00524-6

总结如下：

双歧杆菌的糖苷利用策略

到达结肠的复杂糖苷(如人乳寡糖和植物糖苷)被双歧杆菌通过两种主要方式利用：

直接通过转运系统内化；
或由胞外糖苷水解酶裂解为简单结构后再转运到细胞内进行发酵。

不同种类的双歧杆菌具有不同的糖苷利用能力和策略。

主要双歧杆菌种类的糖苷利用特点

B.infantis

可通过转运系统内化大多数人乳寡糖

B.bifidum

通过丰富的胞外酶降解人乳寡糖(包括岩藻糖化糖苷)进行进一步内化和吸收

B.breve

利用有限的人乳寡糖(主要是2′-FL)

B.longum

擅长利用含有阿拉伯糖结构的植物糖苷

B.adolescentis

抗性淀粉的优秀利用者

B.pseudocatenulatum和B.catenulatum

可消耗一些人乳寡糖和植物糖苷

1
婴儿双歧杆菌 (B. infantis)

婴儿双歧杆菌主要利用人乳寡糖(HMOs)

婴儿双歧杆菌(B. infantis)在细胞内利用大多数母乳寡糖(HMOs)的能力使其相较于其他利用HMO物种（如B. breve）具有竞争优势，从而在母乳喂养期间在婴儿肠道中占据主导地位。婴儿双歧杆菌对2ʼ-富糖乳糖(2ʼ-FL) 的加工依赖于ABC转运蛋白进行细胞内消化。

婴儿双歧杆菌包含几种细胞内酶，包括富糖酶、β-半乳糖苷酶、LNB磷酸化酶、N-乙酰-β-氨基己糖苷酶和唾液酸酶，以降解富糖化和唾液酸化的HMOs。

婴儿双歧杆菌的特异性转运蛋白

婴儿双歧杆菌有专门的”接收器”（转运体）来吸收母乳中的特殊糖分。研究人员发现，这种细菌有两种特殊的转运体，可以吸收母乳中的两种岩藻糖基乳糖(2′-FL和3′-FL)。细菌体内有酶能将这些复杂糖分解为岩藻糖，然后进一步转化为其他物质，如1,2-丙二醇、乙酸和乳酸。

除了含岩藻糖的成分外，母乳中其他一些复杂糖分，如LNT、LNnT、LNB和N-乙酰葡萄糖胺，也能促进婴儿双歧杆菌的生长。

如上研究发现，一种特定的婴儿双歧杆菌株(EVC001)能利用LNT和LNnT这两种母乳糖分，这与它拥有一个名为Blon2175-2177的特殊转运体系统有关。

这个系统位于一个称为H5的基因簇中，包含了利用母乳寡糖所需的所有基因。没有这个H5基因簇的菌株在以这些母乳糖分为食物源时，生长就会受到限制。

这些发现说明了婴儿双歧杆菌如何专门适应于婴儿肠道环境，能高效利用母乳中的独特成分作为营养来源。

2
长双歧杆菌 (B. longum)

长双歧杆菌可以代谢阿拉伯木聚糖

长双歧杆菌(B. longum)是一种能在人体肠道中长期存在的有益菌，从出生到老年，它都能在我们体内稳定生存。这种菌的数量多少与我们在不同年龄段吃的食物有很大关系。当我们的饮食发生变化时，这种菌会相应调整自己的基因，改变获取和分解复杂碳水化合物的能力。

长双歧杆菌之所以能如此成功地在人体内定居，是因为它有两个特殊本领：

一是能利用婴儿母乳中的特殊糖分（人乳寡糖）生长；
二是能分解谷物中复杂的植物纤维（阿拉伯木聚糖）。这使它能适应人类从婴儿到成人的饮食变化。

长双歧杆菌有些种类能分解母乳中特定类型的复杂糖分，特别是名为LNT和2′-FL的成分，但不能分解带有唾液酸的母乳糖分。它们还能利用肠道黏液中的某些糖链。这使得这些细菌在婴儿早期就能在肠道中找到自己的”生态位”（即生存空间）。

日本东京大学2017年的一项研究发现，一种特定的长双歧杆菌(JCM1217)能产生一种特殊的酶(LnbX)，这种酶可以把母乳中的LNT分解成更小的糖分子（LNB和乳糖）供细菌使用。另外，研究人员还发现另一种长双歧杆菌(M12)含有一种叫做α-1-2-L-岩藻糖苷酶的酶，使它能够利用2′-FL和LNT这两种母乳糖分生长。

长双歧杆菌——植物纤维分解专家

长双歧杆菌有一套专门的工具（酶和转运蛋白）来分解植物中的复杂碳水化合物，特别是那些含有阿拉伯糖的复合物。这种能力让它在成人和老年人的肠道中具有生存优势。

这种细菌拥有多种GH43家族的酶，就像一套精密的”分子剪刀”，可以协同工作来切断植物纤维中的化学键。不同的长双歧杆菌菌株对不同类型的植物纤维有不同的偏好，这取决于纤维的具体结构、长度和复杂程度。

有些特别复杂的植物纤维（如阿拉伯半乳聚糖蛋白）对大多数肠道细菌来说太”难啃”了，但某些长双歧杆菌菌株进化出了特殊的酶，可以至少部分地分解这些复杂物质。科学家们发现了一种名为GAfase的新型酶，它能去除阻碍其他酶工作的部分，就像是先”清理障碍“然后再进行主要的分解工作。

不过，即使是长双歧杆菌也不能单独完全分解所有的复杂植物纤维，它需要与肠道中的其他细菌合作才能彻底利用这些物质。此外，长双歧杆菌还能分解一些含氮的糖类结构，通过多种酶的协同作用释放出甘露糖和N-乙酰葡萄糖胺等更简单的糖分子。

这些能力使长双歧杆菌成为肠道中一个重要的”食物分解专家“，能够适应人类饮食中各种复杂的植物纤维。

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短双歧杆菌 (B. breve)

短双歧杆菌在复杂的人乳寡糖上生长有限

短双歧杆菌处理母乳中复杂糖分的方式与婴儿双歧杆菌很相似。它们都使用一种名为”ABC转运系统”的机制将完整的糖分子吸收进细胞内部，然后在细胞内进行分解。

不过，短双歧杆菌的能力有一定局限性。它不像婴儿双歧杆菌那样拥有处理所有母乳糖分的完整工具箱。短双歧杆菌主要能利用一些特定类型的母乳糖分，如LNT、LNnT和LNB，但对含有岩藻糖或唾液酸的更复杂糖分的处理能力有限。

短双歧杆菌的基因组中主要包含用于分解乳糖、岩藻糖、唾液酸等物质的基因。它有一种特殊的酶（外部唾液酸酶）可以从肠道粘液中释放唾液酸并利用它生长。另外，它还能分解某些含硫的糖分子。

菌株多样性与交叉喂养：依赖微生物网络的代谢策略

如上爱尔兰和荷兰团队研究了20种不同的短双歧杆菌菌株，发现它们都有各种类型的酶来分解不同的糖类物质，如麦芽糖、纤维二糖和半乳糖。

有趣的是，大多数短双歧杆菌不能直接利用母乳中含岩藻糖的成分(如2′-FL或3′-FL)，但它们能利用其他细菌分解这些物质后产生的岩藻糖。这说明肠道菌群中的细菌会相互协作，共同分解利用复杂的食物成分。

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两歧双歧杆菌(B. bifidum)

两歧双歧杆菌在细胞外降解HMOs和粘蛋白O-糖

两歧双歧杆菌与其他双歧杆菌有个显著不同：它有一套完整的”外部工具”（胞外酶)来处理母乳中的复杂糖分。这些酶可以在细菌细胞外直接分解复杂的母乳寡糖，将它们切成更小的部分，如乳糖、岩藻糖和唾液酸。

研究发现两歧双歧杆菌有一种特殊的酶(SiaBb2)，它不仅能分解糖分，还能帮助细菌附着在肠道内壁上，这对细菌在肠道中的定居非常重要。

避免“内卷”，找到自己的“生存路”

有趣的是，两歧双歧杆菌似乎专门”选择”了一条与众不同的生存之路。它不太擅长处理一类叫做N-糖苷的物质，而是专注于另一类叫做O-糖苷的分子（主要存在于肠道粘液中) 。这种专业化让它避免了与其他双歧杆菌直接竞争，找到了自己的生态位。

两歧双歧杆菌拥有特殊的酶来分解肠道粘液中的糖类结构，还有一些特殊的”抓手“（碳水化合物结合模块）能帮助这些酶更好地接触到目标物质。研究还发现，它能分解粘液中特定的化学键以及含硫的糖分子，这些能力可能不仅影响它自己的生长，还能影响其他肠道细菌的代谢活动。

这些特性使两歧双歧杆菌成为肠道生态系统中一个独特而重要的成员，它以自己的方式与其他细菌和宿主建立互利关系。

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青春双歧杆菌(B. adolescentis)

青春双歧杆菌更喜欢降解淀粉

青春双歧杆菌的竞争优势主要体现在其对植物糖甘露聚糖（如抗性淀粉、甘露寡糖和菊粉）的利用上。

抗性淀粉：一种通常不被我们消化系统完全分解的淀粉，存在于冷却的煮土豆、生香蕉等食物中

菊粉：一种存在于菊芋、洋葱等植物中的天然糖类

甘露寡糖：存在于豆类和某些坚果中的复杂糖类

青春双歧杆菌含有α-淀粉酶、糖原支链酶、聚糖酶和特定的淀粉结合模块，这些酶促进了抗性淀粉的完全降解。

编码其他糖甘露聚糖的酶，包括半乳糖苷酶、甘露糖苷酶、β-木糖苷酶和阿拉伯呋喃糖苷酶，也同样反映了青春双歧杆菌在降解膳食糖甘露聚糖方面的偏好。

青春双歧杆菌的寡糖代谢与短链脂肪酸产生能力

Mulualem等人从青春双歧杆菌ATCC15703中鉴定了一种α-半乳糖苷酶(BgaC)，它通过转糖基作用从乳糖中产生半乳寡糖(GOS)。值得注意的是，青春双歧杆菌消耗寡糖，并且更倾向于在甘露寡糖(DP ≤ 4)和甘露糖上生长，使用β-葡萄糖苷酶(GH1)和β-果糖呋喃糖苷酶(GH32)，而不是复杂的β-甘露聚糖。

Salas-Veizaga等人报道，青春双歧杆菌代谢葡萄糖醛酸化的木寡糖(GXOs)和木寡糖(XOs)(DP 2-6)以产生短链脂肪酸。青春双歧杆菌更喜欢(A)XOS而不是阿拉伯糖或木糖，并编码一种能够在小麦AX上生长的内切1,4-β-木糖酶基因。

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假小链双歧杆菌(B. pseudocatenulatum)

假小链双歧杆菌和B. catenulatum消耗宿主和植物糖元

假小链双歧杆菌和B.catenulatum存在于婴儿和成人的肠道中。它们的CAZyme基因在不同年龄的宿主中有所不同，这表明这两种物种对宿主和植物糖类都有相对发达的降解系统。

消化母乳中的特殊糖分

假小双歧杆菌(B. pseudocatenulatum) MP80菌株有α-岩藻糖苷酶(GH29和GH95)这两种特殊酶，能够专门消化母乳中含岩藻糖的低分子量人乳寡糖，比如乳二岩藻四糖。这让它能在婴儿肠道中获取独特的营养来源。

分解植物纤维的能力

这种细菌还拥有内切-1,4-β-木聚糖酶(GH10)，能够利用来自植物细胞壁的长链木聚糖衍生物（聚合度2-4的木寡糖）。这是很特别的能力，因为大多数双歧杆菌分解木聚糖的能力都很有限。

这种酶像”剪刀”一样切断木聚糖主链，产生木寡糖和木糖。有趣的是，这种细菌不会独占所有养分——部分产物自己吸收利用，其余则释放到肠道环境中供其他细菌使用，形成一种”共享经济”。

其他消化能力

在MCC10289菌株中，科学家们发现了β-L-阿拉伯糖苷酶，这种酶帮助细菌消化阿拉伯半乳聚糖蛋白侧链和L-阿拉伯糖，这些都是植物中常见的成分。

研究者Hosaka等人还发现JCM 1200菌株能产生蔗糖磷酸化酶和β-果糖苷酶，这些酶能分解蔗糖（普通食糖）和类似的二糖N-乙酰蔗糖胺。

总的来说，B. pseudocatenulatum拥有多种特殊的”消化工具“，使它能在肠道中高效利用不同来源的碳水化合物，无论是母乳中的特殊糖分还是植物纤维，这可能是它对人体健康有益的原因之一。

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链状双歧杆菌 (B. catenulatum)

B. catenulatum的基因组中包含多种参与消化人乳寡糖、木聚糖、淀粉及其衍生低聚糖的糖苷水解酶基因，这让它能够适应宿主饮食的变化。这种细菌能将人乳寡糖（包括2′-岩藻糖乳糖和乳-N-二岩藻己糖）转运到细胞内，然后通过岩藻糖苷酶、β-半乳糖苷酶和乳-N-二糖苷酶的协同作用，将它们分解成N-乙酰葡萄糖胺和单糖。

此外，B. catenulatum的细胞外木聚糖酶能将阿拉伯木聚糖切割成木寡糖和阿拉伯木寡糖，这些产物随后被细胞内的阿拉伯糖苷酶和木糖苷酶进一步分解成阿拉伯糖和木糖。

简单总结说，链状双歧杆菌和前面提到的假小链双歧杆菌类似，都具有强大的消化能力。它能消化婴儿母乳中的特殊糖分，也能分解植物中的复杂纤维，将这些难以吸收的物质转化为简单的糖分。这种多样化的消化能力使它成为肠道中非常有价值的益生菌，能随着人从婴儿期到成人期饮食的变化而调整自己的代谢方式。

双歧杆菌的主要聚糖利用策略

doi: 10.1038/s41522-024-00524-6

双歧杆菌与其他肠道菌群之间的交叉喂养关系如何形成？

肠道微生物的代谢网络

肠道微生物群大多是辅助营养型的，不同物种对糖复合物的同化可能相似（代谢冗余）。因此，它们仍然需要与其他物种竞争或从肠道环境中获取营养。依赖于释放代谢物到环境中的其他微生物，竞争物种可以在平衡中共存；这些无成本的代谢物促进了微生物之间的相互作用。

不同代谢物之间存在交叉喂养，特别是那些利用特定复杂化合物以释放代谢副产物的物种，这些副产物进一步被那些无法单独在这些化合物上生长的物种同化。双歧杆菌依靠其酶降解和寡糖运输系统从宿主中消耗糖复合物，导致肠道的稳定定植，并促进双歧杆菌种群内或与其他细菌（如拟杆菌和丁酸盐生产者）之间的交叉喂养关系。

doi: 10.1038/s41522-024-00524-6

双歧杆菌在整个生命周期中都存在交叉喂养。主要类别是基于母乳低聚糖(HMO)和基于植物多糖的交叉喂养。具体而言，当同时培养于HMO上时，双歧杆菌更可能将HMO降解产物交叉喂养给其他非HMO降解主导细菌和丁酸盐生产者。当在植物多糖上进行交叉喂养时，双歧杆菌更可能依赖于其他主导降解细菌的细胞外降解产物而繁荣生长。

基于HMO的双歧杆菌交叉喂养使其在婴儿肠道中占主导地位

基于人乳寡糖的双歧杆菌与产丁酸菌的交叉喂养

B. infantis 代谢人乳寡糖，产生寡糖和代谢物（如 1, 2-丙二醇和乙酸），这些物质通过与其他细菌（如 Eubacterium hallii 和 Anaerostipes caccae）的交叉喂养，在母乳喂养婴儿的肠道中发挥重要作用。

Cheng 等人发现，B. infantis 利用 6ʼ-唾液糖乳糖(6ʼ-SL)进行乙酸的生产，并与 Faecalibacterium prausnitzii 进行交叉喂养以转换为丁酸，这导致 B. infantis 增殖。这可能与 F. prausnitzii 分泌细胞外唾液酶以促使 B. infantis 中唾液酶的表达，从与增加乙酸的生产有关，并且这种交叉喂养活动的发生依赖于人乳寡糖的分子结构。

两种双歧杆菌物种之间的合作性HMO降解

在细胞外降解人源低聚糖(HMOs)时，双歧杆菌(包括B. bifidum和B. longum)产生的产物部分释放到公共环境中，诱导与其他利用HMOs能力较弱的双歧杆菌种类进行交叉喂养。

例如，B. longum降解LNnT产生的产物可以被B. pseudocatenulatum交叉喂养，而B. pseudocatenulatum降解2ʼ-FL产生的低聚糖支持B. longum的生长。

B. bifidum并不是婴儿肠道中的主要物种；然而，作为HMOs的细胞外降解者，它通过释放HMO衍生物与其他物种进行交叉喂养，从而影响肠道微生物组的组成。B. bifidum与B. breve之间的人源低聚糖代谢是互补的，这也促进了这两种菌株之间的交叉喂养。B. bifidum利用岩藻糖酶和FL转运蛋白在细胞外释放乳糖和岩藻糖，这些产物交叉喂养给B. breve。这表明B. bifidum容易与缺乏细胞外岩藻糖酶的其他岩藻糖消费者交叉喂养。

然而，B. bifidum更倾向于在乳糖上生长而不是岩藻糖，这表明无私是其主要功能。除了合作外，B. breve可以与B. bifidum竞争乳糖；共存的关键在于B. bifidum通过上调相关酶和转运蛋白的基因表达释放更多乳糖。类似的现象也在粘蛋白和唇糖的共培养中观察到了。

研究人员证明B. bifidum从唾液酸化聚糖中释放唾液酸和乳糖，这支持了B. infantis和B. breve的生长，作为交叉喂养的次级代谢产物。

B. bifidum不吸收岩藻糖、半乳糖、唾液酸和N-乙酰氨基葡萄糖-6-磺酸，因此，粘蛋白O-糖链的降解可能与其他物种合作完成，例如B. breve，后者利用这些源自粘蛋白的碳水化合物片段。

HMO基础上双歧杆菌与其他肠道细菌的互喂养

建立在双歧杆菌与其他肠道细菌之间的交叉喂养关系可以帮助完善早期生活中肠道微生物群内的相互作用网络。程等人表明，通过发酵阿拉伯糖产生的代谢物1,2-PD可以促进重组肠道无菌小鼠中Limosilactobacillus reuteri的定植。

Nogacka等人研究了B. bifidum和Lactobacillus gasseri之间基于2-ʼFL的代谢相互作用，发现B. bifidum IPLA20048通过交叉喂养细胞外降解产物（半乳糖、阿拉伯糖和乳糖）促进了L. gasseri IPLA20136的增殖，并且在B. bifidum中与碳水化合物运输相关的α-阿拉伯糖苷酶编码基因上调，从而增加了碳水化合物的生产。

母乳喂养婴儿的肠道微生物群在断奶前后会因饮食而发生显著变化，从而促进更复杂的微生物相互作用，并诱导肠道微生物群的结构和成分逐渐稳固和成熟。

基于聚糖利用的双歧杆菌交叉饲养策略

doi: 10.1038/s41522-024-00524-6

断奶后基于植物聚糖的双歧杆菌交叉喂养使其能在肠道中持久存在

基于植物糖苷的双歧杆菌与产丁酸菌的交叉喂养

乙酸和乳酸是双歧杆菌对寡糖代谢的最终产物，是双歧杆菌与丁酸菌之间交叉喂养的重要底物。当在AXOS上生长时，除了将乙酸转化为丁酸外，产丁酸菌消耗AXOS以生产阿拉伯糖和木糖，这些糖可以作为B. longum的底物。

Bhattacharya等人调查了基于半乳糖取代的β-甘露聚糖寡糖的B. adolescentis和Roseburia之间的交叉喂养。

Moens等人证实双歧杆菌可以轻易地在FOS和菊粉型果聚糖上进行交叉喂养，以产生双歧杆菌的生长与丁酸产生效应，并且乙酸转化为丁酸的程度与双歧杆菌种之间的糖苷酶降解能力差异密切相关。具体来说，当与F. prausnitzii共同培养时，B. breve只能利用果糖，不能消耗FOS和ITF，并依赖F. prausnitzii产生的单糖降解果聚糖以进行生长。

B. adolescentis更喜欢短链FOS而非ITF，使其能够将乙酸交叉喂养给F. prausnitzii，并利用其FOS继续生长。相反，B. longum或B. angulatum在ITF上与F. prausnitzii竞争，导致共培养系统中丁酸合成效率最低。

基于植物多糖的双歧杆菌物种之间的交叉喂养扩大了碳源的可用性

当共培养时，无法降解植物糖苷的双歧杆菌种类依赖于能够降解的其他种类。例如，Centanni等人报告称，当在高玉米淀粉培养时，B. pseudolongum通过产生1型外源性蒲白酶和α-淀粉酶释放葡萄糖、麦芽糖、麦三糖，这些产物交叉馈送给B. animalis。更重要的是，具有相似营养代谢的双歧杆菌种类可以通过交叉馈送相同的底物来扩展其营养生态位，而不是竞争。

例如：B. bifidum PRL2010缺乏利用植物糖苷的降解系统，如淀粉和木聚糖；然而，当与其他菌共培养时，如B. adolescentis 22 L、B. breve 12 L、B. thermophilum JCM1207，它可以利用其他双歧杆菌释放出的简单碳水化合物生长，并促进其糖利用基因的表达。

当与其他双歧杆菌共培养时，B. adolescentis在参与木糖代谢的基因表现出最显著的变化，反映了这些菌株的遗传适应性增强，这可能有助于宿主在特定饮食变化期间扩展碳水化合物的利用潜力。

双歧杆菌与其他肠道细菌协作降解复杂的植物糖苷

复杂糖类的降解产物在肠道微生物群中的交叉喂养取决于目标糖类的复杂性。由于缺乏完整的降解和转运系统，双歧杆菌对难以降解的植物糖类（包括木聚糖、长链菊粉和甘露聚糖）具有有限的能力；因此，它们依靠其他细菌将可溶性短糖类物质作为交叉喂养底物（如AXOS、XOS、FOS和甘露糖）在细胞外释放。一些拟杆菌属和乳酸菌属的成员是主要的糖类降解细菌，能够与双歧杆菌交叉喂养，包括B.longum、B.animalis、B. adolescentis。

当在简单的木聚糖（如葡萄糖醛酸木聚糖和小麦阿拉伯木聚糖）上培养时，B. adolescentis ATCC 15703依赖于来自Bacteroides ovatus ATCC 8483产生的AXOS，在缺乏木聚糖酶(GH98）降解系统的情况下生长。

果聚糖的交叉喂养与糖链的取代基和长度密切相关，复杂的果聚糖（即含有蔗糖单元的果聚糖）被主要降解者降解以产生短链化合物，供次级消费者利用。B. longum倾向于使用短链菊粉，促进与Lactobacillus paracasei的合作，完全降解长链菊粉并产生果糖、乳酸和乙酸。

B. longum与拟杆菌之间基于木聚糖、II型各糖苷和AGP存在交叉喂养关系。Wang等报告称，当与Bacteroides caccae ATCC 43185共同培养时，B. longum NCC 2705依靠B. caccae降解的落叶松木AG的碳水化合物片段生长良好。

Vega-Sagardía等报告称，B. ovatus HM222降解木聚糖并通过释放XOS和细胞外酶促进B. longum PT4的生长，并且B. longum PT4中α-L-阿拉伯糖苷酶、L-阿拉伯糖异构酶和木酮糖异构酶的分泌量增加。然而，由于拟杆菌在pH <5.5时生长不良，B. longum发酵产生乙酸和乳酸，导致拟杆菌基质转化（从琥珀酸转化为丙酸）的效率降低，进而导致琥珀酸积累。因此，交叉喂养拟杆菌受到pH限制，用于降解复杂AG或木聚糖的联菌种需要其他物种的参与，例如Prevotella、Roseburia intestinalis。

值得注意的是，B. longum与拟杆菌之间的交叉喂养关系是互惠的，B. longum的植物糖苷代谢的次级产品可以交叉喂养某些糖苷代谢系统较差的拟杆菌。例如，B. longum降解的与AGP相关的低聚糖可以与Bacteroides vulgatus交叉喂养，这促进了后者菌株中木糖苷酶的表达。

B. longum在与植物糖苷共同培养时促进了Bacteroides thetaiotaomicron中甘露糖苷酶和木糖苷酶的功能。

考虑到数据有限，双歧杆菌的交叉喂养互动是否对整个肠道群落内碳水化合物利用的平衡产生积极贡献仍有待确定。

这些交叉喂养关系对宿主健康有何影响？

协同组合

双歧杆菌产生的交叉喂养活动凸显了它们在获取或提供其他细菌的底物方面的关键生态作用。这种相互依赖的互动也可以增强参与者的代谢功能，从而扩展它们原有的营养生态位。补充含有双歧杆菌的多菌株共生菌可以帮助肠道微生物群在早期生活中成熟和稳定，并增加有益代谢物（如丁酸）的分泌，最终预防与肠道微生物群失衡相关的慢性疾病。

这种菌株的协同组合协同调节肠道微生物群和健康稳态，并且比单一菌株更不易受到内源性微生物的影响。然而，目前对多菌株共生菌调节健康的研究仅停留在现象描述层面，对组合的基本原因、配方基础和有效机制的明确解释仍然稀缺。

因此，应基于益生菌对糖苷的偏好及其交叉喂养关系探索这种多菌株共生菌的可能性和必要性。肠道微生物群常常受到年龄、饮食习惯和抗生素的影响，因此需要根据不同宿主的需求，使用适当和个性化的策略来调节菌群稳态。

doi: 10.1038/s41522-024-00524-6

宿主的双歧杆菌从出生起受多种因素影响。母乳喂养以及益生菌和益生元的使用有助于建立肠道微生物群的互动网络，包括交叉喂养。这种交叉喂养关系可以促进多菌株合生元的配制，这对改善肠道稳态和缓解因剖腹产和抗生素使用而导致的相关疾病，包括菌群失调、代谢综合征和免疫缺陷，是有效的。

婴儿早期生命中交叉喂养的益处

○ 促进婴儿肠道微生物组的早期定植和多样性

○ 增强免疫系统发育和功能

○ 减少致病菌定植的风险

○ 缓解剖腹产和抗生素使用导致的微生物组变化

成人生命中交叉喂养的益处

○ 维持肠道微生物组的多样性和稳定性

○ 改善肠屏障功能

○ 增加短链脂肪酸的产生

○ 减轻代谢性疾病的风险

○ 调节免疫反应

老年期交叉喂养的益处

○ 延缓肠道微生物组多样性的年龄相关下降

○ 减轻炎症性疾病

○ 改善认知功能

○ 增强免疫系统功能

生命早期——双歧杆菌交叉喂养的有益效应

改善剖腹产和抗生素使用导致的微生物定植的不良后果

出生方式（剖腹产）和抗生素治疗对婴儿期肠道微生物群产生负面影响，这表现为致病菌的积累，双歧杆菌和拟杆菌的减少，以及增加婴儿代谢、炎症和免疫紊乱的风险。

补充具有广泛人乳寡糖代谢能力的双歧杆菌菌株（如婴儿双歧杆菌），益生菌和能够刺激双歧杆菌生长的益生元，已被用来逆转由分娩方式引起的肠道微生物群失调。

——补充R. gnavus可以促进B. breve的增殖

B. breve利用前者从2′-FL中释放的乳糖，并有助于将早产儿微生物组转变为富含双歧杆菌的群落。

——由Lactobacillaceae rhamnoides、B.breve 、Propionibacterium freundenreichii与FOS结合的混合物

该混合物促进了双歧杆菌的定植，并减少了肠球菌科、梭菌科和韦荣球菌科的丰度，最终纠正了由剖腹产和抗生素诱导导致的肠道微生物组的不良变化。

一项宏蛋白质组分析显示，双歧杆菌中用于HMO降解的酶（包括β-半乳糖苷酶和β-半乳糖基N-乙酰己糖胺磷酸化酶）表达显著，而鼠李糖乳杆菌可能从HMO降解释放的单糖中受益。这些研究表明，与肠道居住菌种（特别是双歧杆菌）作为盟友一起施用益生菌和/或益生元在恢复婴儿肠道微生物群失调方面是有效的；这种具有协同作用的多菌株和益生元组合可作为婴儿配方食品的补充。

促进双歧杆菌的优势地位和完善肠道菌群构建

基于HMO的代谢相互作用可以塑造婴儿肠道微生物群的组成。双歧杆菌（尤其是B. infantis）在母乳喂养婴儿的肠道定植中被优先考虑，这取决于它们吸收HMO的优越能力。

双歧杆菌在出生后不久基于HMO代谢发挥优先效应，消耗肠道中大部分碳源，从而阻止后来物种的定植，促进婴儿肠道稳态的建立，并抑制病原体（如艰难梭菌和沙门氏菌）的生长。

B. breve的肠道定植是优先效应的一个例子。

考虑到B. breve对HMO的有限利用能力，其优势地位的形成不仅仅与HMO消耗的表型相关，而是依赖于与其他双歧杆菌的交叉喂养。

双歧杆菌中涉及的交叉喂养活动在肠道微生物群的组装中起着关键作用。

B.infantis Bg2D9促进了Prevotella copri Bg131在营养不良小鼠肠道中的定植，并促进了含有阿拉伯聚糖的饮食中阿拉伯糖的释放，这通过交叉喂养促进了肠道中其他物种的增殖，包括B. catenulatum、Blautia obeum。这可用作严重急性营养不良儿童的饮食干预。

总之，肠道微生物群在出生后具有高度可塑性，可以通过引入含有适当协同生物的饮食来促进肠道稳态。确定这些相互作用的过程和结果可用于饮食干预，以实现个性化营养。

成年期间——双歧杆菌交叉喂养的有益效应

重建肠道微生物群结构和肠道稳态

内源性双歧杆菌的普遍存在程度在成年期低于早期生命阶段；然而，由于饮食多样性的增加，双歧杆菌参与的交叉喂养活动，促进了与肠道微生物群和宿主之间的更多相互作用。

多菌株合生元的膳食补充有助于促进双歧杆菌的增殖并重建稳定的肠道菌群。抗生素暴露可能破坏肠道微生物群的丰度和多样性，而引入已删除的核心微生物群可以通过互营关系帮助重建肠道免疫稳态。

一种人乳寡糖和婴儿型双歧杆菌的合生元，通过促进乙酸盐和丁酸盐的产生，来改善肠道微生物群的不平衡并影响肠杆菌科细菌的生长。

后续研究发现，这种依赖于人乳寡糖的双歧杆菌策略，可以增加乳酸摄取者（韦荣氏菌属）的丰度，并通过减少促炎代谢物对甲酚硫酸盐来缓解抗生素诱导的肠道微生物群失调。

对甲酚详见：对甲酚——自闭症辅助诊断和干预的关键指标

刺激有益代谢物分泌，改善2型糖尿病、肥胖等

由于与产丁酸菌的交叉喂养关系，双歧杆菌丰度的变化与粪便中乙酸盐和丁酸盐浓度密切相关，它们的代谢相互作用可以调节如2型糖尿病(T2D)和肥胖等代谢综合征。

丁酸盐在调节血糖水平方面发挥着重要作用。一种含有Akkermansia muciniphila、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、三种产丁酸菌和菊粉的合生元，以改善2型糖尿病，并确定粘液噬菌菌和婴儿双歧杆菌与丁酸盐生产菌的交叉喂养活动促进了丁酸盐的产生，这需要体内验证。

扩展阅读：AKK菌——下一代有益菌

多菌株合生元也被用于改善肥胖个体的能量代谢、免疫功能和肠道微生物群。

引入了一种由GOS、长双歧杆菌(B. longum)和B. bifidum组成的合生元来调节肥胖，并确定瘤胃球菌(Ruminococcus)的增加可用于丁酸盐的生产。

Nguyen等人148通过共现网络分析使用阿拉伯木聚糖治疗肥胖，发现长双歧杆菌通过降解阿拉伯木聚糖释放寡糖，与拟杆菌属、考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)和Subdoligranulum进行协同和相互作用，促进乙酸盐的产生并缓解肥胖。

扩展阅读：肠道核心菌属——考拉杆菌属（Phascolarctobacterium），与减肥相关？

饮食改变和合生元干预可用于增加肠道中双歧杆菌的丰度并促进有益代谢物的分泌，从而缓解代谢紊乱；然而，其临床意义仍有待确定。

未来展望

不同阶段营养——驱动双歧杆菌的适应性演化

肠道中双歧杆菌的种群动态与宿主的营养阶段密切相关。从婴儿期的母乳（富含人乳寡糖等简单糖苷）到成年期的复杂植物糖苷（如阿拉伯木聚糖、β-葡聚糖），饮食结构的转变直接塑造了双歧杆菌的糖苷代谢偏好。

这种代谢适应性使其能够通过调整糖苷水解酶(GHs)和转运系统，在不同年龄段维持肠道定殖优势。然而，相比拟杆菌等肠道菌群，目前对双歧杆菌胞内外GHs酶系及其底物转运机制的认知仍存在显著空白，尤其是底物识别能力如何影响其与其他菌群的互作，亟待深入研究。

交叉喂养机制：协同互作与科学挑战

双歧杆菌通过糖苷偏好性与其他肠道微生物（如拟杆菌、乳酸杆菌）建立交叉喂养网络。例如，其分解阿拉伯木聚糖(AX)或阿拉伯半乳聚糖(AG)的代谢产物可被拟杆菌二次利用，而β-葡聚糖、果聚糖等糖苷的协同代谢机制尚未明确。

种间协作的未知领域：现有研究多聚焦单一菌种，而双歧杆菌属内（如长双歧杆菌与假链状双歧杆菌）及跨属（如与乳酸杆菌）的代谢分工机制亟待阐明。

研究范式局限：当前对多菌株协同效应的研究偏重健康干预的终点指标（如菌群丰度变化），却忽视对互作过程的动态解析（如底物传递路径、酶系统互作），导致协同组合设计缺乏理论依据。

未来研究方向与转化应用策略

机制层面：阐明双歧杆菌（如长双歧杆菌与假链双歧杆菌）间的种内协同机制，以及其与乳酸杆菌等菌的种间互作规律；

技术层面：结合多组学手段，揭示GHs酶系与转运系统的底物特异性，明确关键代谢节点；

应用层面：基于年龄或营养阶段特征，开发靶向双歧杆菌交叉喂养网络的个性化菌群配方，并优化干预时机。

个性化精准营养与功能性食品开发

基于双歧杆菌的糖苷偏好设计靶向性膳食补充剂或功能性食品。

可能的应用方向：

□ 开发含特定糖苷（如LNT、阿拉伯木聚糖）的“益生元+益生菌”组合产品，定向激活双歧杆菌的代谢通路；

□ 例如将B. infantis与丁酸产生菌和特定益生元(如人乳寡糖或阿拉伯木聚糖)结合，形成基于交叉喂养原理的协同生物产品；

□ 开发基于肠道菌群特征的“糖苷-菌株匹配算法”，优化益生元/益生菌组合方案；

□ 针对老年人肠道菌群特征，设计富含双歧杆菌偏好糖苷的老年营养配方（如抗性淀粉微胶囊）；

□ 利用双歧杆菌的唾液酸代谢缺陷，设计不含唾液酸化糖苷的婴幼儿配方奶粉，抑制致病菌定殖。

□ 基于不同双歧杆菌菌株之间以及与其他微生物的交叉喂养关系，开发新型发酵食品，优化营养价值和健康效益。

代谢疾病干预与菌群疗法

通过调控双歧杆菌的交叉喂养网络治疗肥胖、糖尿病等代谢疾病。

可能的应用方向：

□ 筛选能高效分解膳食纤维（如β-葡聚糖）的双歧杆菌工程菌株，用于改善胰岛素抵抗；

□ 构建“双歧杆菌-乳酸杆菌”共生菌群胶囊，通过协同降解果聚糖缓解肠道炎症；

□ 开发靶向双歧杆菌GH43酶的小分子激活剂，增强植物纤维代谢能力以控制血糖。

跨学科健康管理工具开发

整合双歧杆菌研究数据构建健康预测与干预平台。

可能的应用方向：

□ 建立“肠道糖苷代谢图谱”数据库，结合机器学习预测更精细化的个体菌群失衡风险；

□ 整合肠道菌群多组学数据与饮食记录，训练机器学习模型预测特定双歧杆菌菌株对宿主代谢的影响阈值；

□ 开发便携式肠道糖苷检测设备（如生物传感器试纸），实时指导饮食调整。

□ 建立母乳低聚糖（HMO）与婴儿粪便中双歧杆菌丰度的关联数据库，指导母乳喂养不足时的精准营养补充。

通过将菌群营养研究提升至分子互作水平，可推动微生物组治疗向“分子营养学”转型，例如设计特定糖苷底物激活双歧杆菌的靶向代谢通路，或利用协同菌群组合重塑宿主-菌群互惠关系，从而为代谢疾病防治提供新策略，是微生物组治疗的未来趋势。

主要参考文献

Xiao M, Zhang C, Duan H, Narbad A, Zhao J, Chen W, Zhai Q, Yu L, Tian F. Cross-feeding of bifidobacteria promotes intestinal homeostasis: a lifelong perspective on the host health. NPJ Biofilms Microbiomes. 2024 Jun 19;10(1):47.

heng L, Kiewiet MBG, Logtenberg MJ, Groeneveld A, Nauta A, Schols HA, Walvoort MTC, Harmsen HJM, de Vos P. Effects of Different Human Milk Oligosaccharides on Growth of Bifidobacteria in Monoculture and Co-culture With Faecalibacterium prausnitzii. Front Microbiol. 2020 Oct 30;11:569700.

Nguyen NK, Deehan EC, et al., Gut microbiota modulation with long-chain corn bran arabinoxylan in adults with overweight and obesity is linked to an individualized temporal increase in fecal propionate. Microbiome. 2020 Aug 19;8(1):118.

Vega-Sagardía M, Delgado J, Ruiz-Moyano S, Garrido D. Proteomic analyses of Bacteroides ovatus and Bifidobacterium longum in xylan bidirectional culture shows sugar cross-feeding interactions. Food Res Int. 2023 Aug;170:113025.

Moens F, Weckx S, De Vuyst L. Bifidobacterial inulin-type fructan degradation capacity determines cross-feeding interactions between bifidobacteria and Faecalibacterium prausnitzii. Int J Food Microbiol. 2016 Aug 16;231:76-85.

Nogacka AM, Cuesta I, Gueimonde M, de Los Reyes-Gavilán CG. 2-Fucosyllactose Metabolism by Bifidobacteria Promotes Lactobacilli Growth in Co-Culture. Microorganisms. 2023 Oct 29;11(11):2659.

Hosaka H, Kawamura M, Hirano T, Hakamata W, Nishio T. Utilization of sucrose and analog disaccharides by human intestinal bifidobacteria and lactobacilli: Search of the bifidobacteria enzymes involved in the degradation of these disaccharides. Microbiol Res. 2020 Nov;240:126558.

肠道菌群与产后康复：从体重管理到情绪调节的整体解决方案

谷禾健康

分娩标志着孩子和母亲的一个相当大的变化，对于母亲来说，分娩是一个转折点，过去我们常常将关注点集中在宝宝的成长发育上，却往往忽视了产后妈妈的身体恢复，如激素急剧变化、在营养补充和维持身材之间难以取舍、代谢异常、睡眠减少等困扰。

更隐秘的危机在精神领域悄然蔓延。世卫组织2023年的报告显示，全球每5位产妇就有1位陷入产后抑郁的泥沼，这些被激素风暴与育儿压力双重撕扯的母亲，往往在”为母则刚”的社会期待中被迫沉默。当一位母亲在产后面临身体不适时，对孩子的照料、家庭的和睦乃至整个社会都带来深远影响。

分娩后，女性体内发生着一系列显著的激素变化：雌激素和孕激素的急剧下降，催产素的波动，皮质醇等应激激素的起伏。激素变化会直接影响肠道菌群的组成和功能，而这些变化又与产后女性的代谢状态、食欲调节和营养吸收密切相关。

一方面，产妇需要充足的营养支持身体恢复和维持母乳喂养；另一方面，也希望逐渐恢复孕前体重。在这种情况下，找到产后营养补充与健康体重管理之间的平衡点变得尤为重要。理解肠道菌群与营养的双向互动关系，可以制定更有效的产后恢复策略，这一点在产后体重管理中尤为重要。

而当产后激素波动导致肠道菌群失衡时，不仅会影响营养物质的吸收和能量代谢，还可能通过炎症因子和神经递质的变化影响情绪，与产后抑郁等心理问题密切相关。

针对产后抑郁倾向的女性，菌群检测可与传统量表评估相结合，构建多模态评估体系，推动产后心理健康管理从单纯症状评估向生物标志物预警转变，提供更精准的个性化干预方案，有效支持产后女性的全面康复过程。

本文将重点探讨肠道菌群在产后女性健康中的关键作用，以及如何通过调节肠道菌群，为这群被忽视的重要人群提供更全面的关怀与支持。

01
产后康复为何如此艰难？

疼痛修复期的身心挑战

产后女性经历着人类生物学中剧烈的生理重构，其变化涵盖内分泌、代谢、免疫等多个系统，并与肠道菌群形成复杂的双向调控网络。

生理层面——连锁效应

“肚子阵阵拧着疼”

很多女性在产后2-3天，下腹持续出现类似痛经的阵发性绞痛，哺乳时疼痛加剧，甚至需要咬牙忍耐。

子宫通过强烈收缩恢复孕前大小，宫底每日下降1-2厘米，约6周完成复旧。肌纤维缩短压迫血管止血。伴随这一过程，子宫内膜脱落形成恶露，初期为血性（持续3-4天），逐渐转为浆液性（持续约10天），最后为白色恶露（持续3周），全程4-6周。

哺乳时婴儿吸吮刺激催产素分泌，进一步强化宫缩。这种疼痛虽难熬，却是子宫复旧的积极信号。

“打个喷嚏就漏尿”

咳嗽、大笑时突然漏尿，尴尬又无奈。孕期增大的子宫压迫盆底肌长达数月，分娩时肌肉和神经被过度拉伸甚至断裂。松弛的盆底肌无法有效支撑尿道，导致腹压增加时尿液失控。

本文后面章节有介绍盆底肌修复的相关干预措施。

心理层面——从甜蜜到崩溃

“前一秒笑着哄娃，下一秒突然崩溃大哭”

分娩后24小时内，雌激素水平暴跌至孕前1/10，直接影响大脑5-羟色胺分泌，导致情绪调节功能紊乱。同时，睡眠剥夺（平均每天仅4小时碎片化睡眠）加剧前额叶皮层代谢异常。

“镜子里的我像个陌生人”——身材焦虑爆发

妊娠纹、松垮的肚皮、下垂的乳房引发强烈外貌焦虑。产后体内脂联素水平持续偏低，导致脂肪代谢减缓，而镜像神经元对体像改变的过度关注会激活杏仁核恐惧回路。

以上是产后康复涉及身体的方方面面，产后生理层面的变化是产后康复研究与实践的核心关注点。这些变化涉及多个系统，包括泌尿系统、体重管理、疼痛感知以及心理健康等方面，需要综合考虑各系统的代谢机制。

产后康复对于保障母婴健康、提升产妇生活质量具有关键意义。接下来们将聚焦于产后营养与体重管理这一关键领域，探讨如何通过科学的饮食策略来支持身体恢复并维持健康体重。

02
如何平衡产后营养和体重管理？

产后女性面临着双重挑战：一方面需要充足的营养来恢复体力、促进伤口愈合并支持母乳喂养；另一方面又期望逐渐恢复孕前体态。

▼
产后体重的主要影响因素有哪些？

产后超重一方面源于孕前超重或孕期增重过多，另一方面与产后体重滞留有关。

什么是产后体重滞留？

产后体重滞留（Postpartum Weight Retention, PPWR）是女性产后普遍面临的代谢失衡问题，定义为产后一年内体重较孕前增加≥5kg的状态。

主要以产后42天（产后6~8周）、产后6个月和产后12个月作为产后体重监测时点。

能量代谢重构与激素波动

脂肪储备与能量失衡

孕期母体脂肪储备量增加约3-4 kg，主要分布于腹部和臀部，用于支持胎儿发育及哺乳。

产后能量消耗模式改变：哺乳期基础代谢率较孕前提高15%-20%，但若能量摄入（尤其是高脂高糖饮食）超过哺乳消耗（约650 kcal/天），脂肪持续堆积。

激素与代谢调节紊乱

雌激素骤降：产后雌激素水平下降50%-70%，导致脂蛋白酶活性降低，脂肪分解受阻。

胰岛素抵抗：妊娠期胎盘分泌的激素（如胎盘催乳素）诱导胰岛素抵抗，产后恢复期若糖代谢未正常化，易引发脂肪合成亢进。

初始体重减轻幅度‌

分娩后，产妇体重平均减少约5-10斤（胎儿、胎盘、羊水等重量），但仍有60%-80%的增重需通过后续干预消除‌。

2013年中国不同产后时间和地区的乳母体重滞留量比较

中国乳母产后0-3个月平均体重滞留5.3 kg，12个月后仍滞留2.8 kg。
美国50%-75%产妇产后12个月体重未恢复至孕前。

产后女性的肠道菌群变化

门水平

厚壁菌门(Firmicutes)是产后早期(<6周)和晚期(6周至1年)的优势菌门，部分研究还发现放线菌门(Actinobacteria)在产后期间的比例显著增加。

属水平

拟杆菌属在产后早期具有主导地位，也有研究发现Clostridiales在分娩后和产后4-6周内占优势。研究中常见的丰富菌属还包括：

双歧杆菌属 (Bifidobacterium)
链球菌属 (Streptococcus)
乳杆菌属 (Lactobacillus)
粪杆菌属 (Faecalibacterium)
罗氏菌属 (Roseburia)
葡萄球菌属 (Staphylococcus)
普雷沃菌属 (Prevotella)
埃希氏菌属 (Escherichia)
Alloprevotella

为什么产后有些人很容易瘦，有些不容易？

产后肠道菌群组成的变化不仅仅是微生物学现象，更是体重调节与代谢健康的关键因素。肠道微生物组直接参与能量提取、内分泌代谢与脂肪分解过程，充当产后女性代谢调节网络中的核心枢纽。

当然，体重也会涉及其他方面因素，这里我们从肠道菌群的角度来分析：

★ 基线菌群组成不同

每个产妇初始肠道菌群组成存在个体差异；不同菌群组成可影响从相同食物中提取的能量总量，具有特定微生物组特征的人在相同热量摄入条件下，体重变化轨迹可能完全不同。

那些具有”瘦菌群”特征的产妇(如双歧杆菌、阿克曼氏菌丰度高，F/B比值低)更容易恢复体重；菌群多样性高的产后女性通常代谢恢复更为理想。

妊娠期遗留的菌群变化

妊娠期激素水平和代谢变化会改变肠道菌群，这些变化可能在产后持续存在，影响能量提取效率和代谢调节；菌群变化的恢复速度存在个体差异，检测肠道菌群的变化可以了解其恢复程度。

菌群对能量平衡、激素的调节

基于菌群特征，有些产妇从相同食物中获取更多能量，肠道菌群影响短链脂肪酸产生，进而影响脂肪燃烧和储存。

短链脂肪酸通过多种机制影响脂肪组织代谢：

刺激肠内分泌L细胞表面的受体，促进GLP-1和PYY等饱腹激素的分泌
在脂肪细胞中激活相关受体，调节脂质代谢和胰岛素敏感性
丁酸盐特别影响脂肪细胞分化和功能

特定菌群可促进脂肪组织褐变，增加能量消耗。

某些肠道菌如Dysosmobacter welbionis产生的12,13-diHOME能促进脂肪酸转运至棕色脂肪组织，增加能量消耗。

阿克曼氏菌被证明能增加褐变、脂肪酸氧化和棕色脂肪组织(BAT)活性，这一转化对能量消耗和代谢健康至关重要。

肠道菌群还通过影响胆汁酸代谢，间接影响激素水平，菌群可能影响产后激素敏感性，进而影响脂肪分解和糖代谢。

肠道屏障与炎症

肠道屏障功能受损时，细菌内毒素LPS可进入循环系统，激活炎症途径；LPS暴露改变脂肪因子分泌，与脂肪组织中巨噬细胞积累和促炎状态相关。

总之，产后体重恢复的个体差异在很大程度上取决于肠道菌群的组成与代谢功能，这些因素通过影响能量提取、脂肪储存、激素调节和炎症状态等多种机制，共同决定了产后女性体重恢复的难易程度和速度。了解和调节个人肠道菌群可能是未来产后体重管理的关键策略。

基于这一认识，产后营养补充不再是简单的能量与宏量营养素摄入，而应转向”营养-微生物-代谢”的整体观念。

▼
如何科学地进行产后体重管理？

产后营养

合理的产后营养不仅关乎体重管理，更是整体康复过程的基石。适当的营养摄入能够提升免疫功能，加速产后恢复，调节激素平衡，甚至对缓解产后抑郁情绪也有积极作用。

产后体重管理的重要时间窗口

产后1年内是体重恢复的关键时期，产后6个月左右恢复到孕前体重的女性，其后续10年超重的风险会较低。

因此，理解产后身体的特殊需求，并据此制定个性化的饮食策略，是帮助产后妈妈顺利度过产后恢复期的重要支持手段。

首先，产后的营养需求有什么特点？

产后女性对食物的吸收利用率往往有所变化，激素波动会影响消化系统功能，影响营养素吸收。

◆ 能量需求增加哺乳期每天额外需要约500卡路里能量以支持乳汁分泌。

《美国膳食指南(2020-2025)》建议，与哺乳期的孕前需求相比，哺乳期妇女在产后前6个月额外摄入330卡路里，6-12个月额外摄入400卡路里。

我国传统月子餐文化源远流长，”坐月子”被视为产后恢复的关键。传统观念认为产后女性处于特殊”虚弱”状态，需通过特定食物”补”回元气。传统月子餐通常以高能量、高蛋白、温热食物为主，如猪蹄、鸡汤、鲫鱼汤等。这些食物含有丰富蛋白质和胶原蛋白，有助于伤口愈合和组织修复。

然而，传统月子餐也存在局限性：过度强调高油高糖食物，食用红糖、米酒等”温补”食物可能导致血糖波动；单一食谱导致营养素摄入不均衡等。

◆ 蛋白质需求提高 乳汁分泌和身体组织修复都需要优质蛋白质支持。膳食蛋白质不仅是宿主营养的来源，也是肠道微生物的关键营养底物。

肠道菌群在蛋白质代谢中发挥着重要作用，特定菌群如拟杆菌属、梭状芽胞杆菌属和乳酸杆菌属能有效分解未消化的蛋白质，生成短链脂肪酸和多种氨基酸。产后如果肠道菌群紊乱，可能导致菌群分解能力下降，从而引起蛋白质消化不良，影响营养吸收效率。

适量优质蛋白摄入可促进双歧杆菌和乳杆菌等有益菌生长，形成良性循环，而过高或过低的蛋白质摄入都可能导致菌群失衡，影响产后恢复。此外，一些肠道菌群还能从头合成赖氨酸等必需氨基酸，并将其整合到宿主蛋白质中，为产后女性提供额外的营养支持。

◆ 微量营养素需求钙、铁、锌等微量元素与多种维生素的需求量也显著增加，比如铁、钙流失和骨质疏松风险上升，微量营养素缺乏对产后女性健康恢复造成显著影响。单纯补充有时并不有效，甚至可能产生不良副作用（如补铁引起的消化问题）。

肠道菌群在微量营养素代谢中扮演着关键角色，它们能够合成、转化和影响多种微量营养素的吸收与利用。

例如，特定的乳杆菌如Latilactobacillus sakei能产生叶酸(维生素B9)，帮助改善宿主叶酸状态，同时增加短链脂肪酸产生；研究发现，维生素A的摄入与肠道微生物多样性呈正相关，特别是在孕期和产后，类胡萝卜素摄入充足的女性肠道微生物α多样性更高。

铁是许多细菌生长必需的营养素，但铁补充不当可能导致条件致病菌增殖，产生肠道不适。同时，某些菌群可提高微量营养素的生物利用度，如乳酸乳球菌N8和布拉酵母菌可将发酵食品中的核黄素和叶酸浓度提高40%-90%。

在这其中，肠道菌群与微量营养素之间存在重要的双向相互作用，在营养补充策略中需要加以考虑。

母乳喂养

美国儿科学会（American Academy of Pediatrics）推荐前 6 个月进行纯母乳喂养，然后继续母乳喂养并辅食至少 2 年。哺乳是一种能量密集型状态，理论上可以引起净负平衡，从而使产后体重减轻。

《美国膳食指南(2020-2025)》建议，与哺乳期的孕前需求相比，哺乳期妇女在产后前6个月额外摄入330卡路里，6-12个月额外摄入400卡路里。有稳定乳汁且想减重的女性可每天减少500卡路里摄入(相当于哺乳消耗的能量)，但每天至少保持1800卡路里。这样可以每周减重1磅，4个月后可恢复孕前体重而不影响婴儿生长。

在哺乳期，坚持均衡的饮食，包括所有类别的常量营养素，对于维持母乳的成分和产量至关重要。一些流行的几种时尚饮食（例如，极低碳水化合物、旧石器时代、极低脂肪）可能会导致哺乳期妇女营养缺乏，应该避免。

膳食计划应强调营养丰富的全食物，如水果、蔬菜、豆类、全谷物和健康脂肪。选择纯素饮食的患者应评估并补充叶酸、维生素B12、铁、锌、胆碱、碘和EPA/DHA。

运动干预

剖宫产后，建议早期下床活动作为促进剖宫产后恢复(ERAC)方案的一部分。早期行走可缩短肠功能恢复时间、血栓形成风险和产后住院时间。

NICE指南：建议所有产后女性在6-8周后进行体重管理。

分期渐进：产后0-6周以低强度恢复性训练为主（如凯格尔运动、腹式呼吸），6周后逐步增加有氧与抗阻训练强度。

产后2天起：产褥期保健操（每1-2天增加1节，每节8-16次）。

产后6周后：逐步引入有氧运动（如散步、瑜伽），每周≥150分钟中等强度运动，分4-5次完成。

力量训练：针对核心肌群，改善基础代谢率。

为了安全起见，避免过早负重或高强度运动，运动强度以心率<140次/分钟为宜。

个体化：剖宫产者需延迟腹部加压训练至伤口愈合（通常8-12周），重点关注多裂肌与膈肌协同。

有效运动模式：

高强度间歇训练（HIIT）

RCT显示，每周3次、每次20分钟的HIIT（如自行车+深蹲组合）在12周内显著降低体脂率（-3.2% vs对照组-1.1%），且不影响母乳产量。

抗阻-有氧联合训练

对比静态核心训练与瑞士球训练，发现两者均能改善腰围（平均减少4.3cm）和内脏脂肪面积，但需结合饮食控制才能实现体重下降。

注：以上需结合自身状况，避免盲目锻炼。

中药调理

中药调理通过使用具有健脾祛湿功效的中药材，改善体内湿气过重。产后体虚、气血不足时，可在医生指导下服用补血益气类中药。

产后体重管理与全面康复是产后女性身体健康的一个方面，心理健康同样不容忽视，而肠道菌群失衡不仅影响代谢和体重，也直接参与情绪调节。产后激素波动引起的菌群变化，可能形成生理-心理-微生物的复杂互动网络。

当产后女性面临身体恢复压力的同时，还可能经历产后抑郁的困扰。这种情绪障碍影响产后妈妈健康的同时，也有可能传递给婴儿，影响下一代发育。因此，我们需要将产后照护视角从单纯的体重恢复拓展至情绪健康领域，探索肠道菌群在产后抑郁中的关键作用。

03
产后抑郁

神经系统

产后抑郁症（PPD）是女性分娩后的常见疾病，症状包括情绪低落、易怒、睡眠障碍，严重时还会出现自杀或自杀意念。与产后抑郁相关的自杀是产后妇女死亡的主要原因，仅次于其他原因。

产后抑郁的发生率因地理位置而异，在经济发达国家为6.9%~12.9%，在经济欠发达或发展中国家超过20%。

▼
产后抑郁的相关危险因素

近年来，社会和生活压力的增加与产后抑郁发病率的上升有关，这对患者的生活质量和身心健康产生了负面影响。病理机制很复杂，目前还不完全清楚。大多数学者认为，产后抑郁的发展可能是多因素的，受遗传、生理、心理、社会和家庭因素的影响。

一项荟萃分析显示，以下危险因素与产后抑郁相关：

• 妊娠糖尿病(OR = 2.71， 95%CI 1.78-4.14， I² = 0.0%）

• 妊娠期抑郁(OR = 2.40， 95%CI 1.96-2.93， I²= 96.7%）

• 孕妇生男孩 (OR = 1.62;95% CI 1.28-2.05;I² = 0.0%）

• 妊娠期抑郁病史 (OR = 4.82,95%CI 1.32-17.54，I² = 74.9%）

• 抑郁病史 (OR = 3.09,95%CI 1.62-5.93，I² = 86.5%）

• 分娩时硬膜外麻醉 (OR = .81,95%CI .13-4.87，I² = 90.1%）

▼
母婴双重危机：抑郁改写两代人的人生轨迹

产后抑郁症不仅影响母亲的身心健康和家庭关系，还通过多种途径传递给宝宝，影响宝宝的大脑发育。

抑郁状态下的妈妈往往缺乏与宝宝的积极互动，减少了皮肤接触和情感交流，这也会影响婴儿的神经系统发育。

可能通过喂养习惯的改变和照料质量下降影响宝宝，也可能通过母乳微生物群影响宝宝的肠道菌群定植，进而影响宝宝的认知发展和情绪调节能力。

产后一个月的这段时期对婴儿肠道菌群建立至关重要，而这正是大多数婴儿完全依赖母乳的阶段。一项研究发现，产后母亲压力与母乳微生物组成之间存在关联，研究发现，高压力组母亲的乳汁中链球菌、Gemella、Veillonella含量显著降低，而葡萄球菌、棒状菌和不动杆菌的含量升高，这些部分是条件致病菌。母亲的压力状态会影响乳汁的微生物组成，这可能会进一步影响婴儿肠道菌群的定植和后续的健康发展。

doi.org/10.1016/j.bbi.2024.11.020

链球菌和Veillonella的减少可能通过影响短链脂肪酸(SCFAs)的产生影响大脑发育，短链脂肪酸可穿过血脑屏障，对神经发育至关重要。

这种情况如果得不到及时干预，宝宝发育问题可能让产后妈妈的情绪雪上加霜，陷入恶性循环，导致抑郁症状加重，而对宝宝的影响也将长时间持续。

这种早期的微生物群失衡可能对宝宝的神经发育产生长期影响。研究发现，早期肠道菌群不健康与儿童期注意力缺陷、认知障碍、情绪调节问题甚至自闭症谱系障碍风险增加相关。由于大脑发育的关键期正是生命最初几年，这种影响可能会一直持续到青少年甚至成年期，形成跨代际的健康问题传递。

一文涵盖：宝宝大脑发育差异背后肠道菌群的故事

因此，针对产后抑郁的早期识别和干预至关重要。

产后抑郁治疗的困境

目前产后抑郁的治疗通常包括抗抑郁药、心理干预和激素补充。然而，这些方法经常出现副作用，表现出不一致的长期有效性，并可能在母乳中积聚，可能影响婴儿，从而限制其临床效用。

***

科学界开始逐渐认识到产后期女性不仅经历着激素的剧烈波动，也同时面临着肠道微生物生态的显著变化。这种变化并非独立存在，而是通过”肠-脑轴“与产后情绪密切相关。研究表明，肠道微生物通过产生多种神经递质和生物活性物质，如血清素(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺等，直接影响中枢神经系统功能。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

关于肠-脑轴详见我们之前的文章：

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

特别值得注意的是，血清素的合成受到肠道微生物群的显著调节，而血清素水平的异常与抑郁症状密切相关。肠道微生物还通过产生短链脂肪酸等代谢物，调节免疫系统功能，改善肠道屏障完整性，减少炎症反应。

这些发现为我们打开了理解产后抑郁的新视角——肠道微生物群的失衡可能是连接激素波动、免疫功能改变和情绪障碍的关键环节。

▼
肠道菌群失衡与产后抑郁的关联

一项孟德尔随机化分析研究表明，产后抑郁患者的厚壁菌门与拟杆菌门之比（F/B）显著增加，这种菌群失衡与促炎状态相关。

α-变形杆菌属（属于变形杆菌门）、Clostridialesvadin BB60（属于拟杆菌属）和韦荣球菌科（属于厚壁菌门）与抑郁症风险的发展有关。

菌群“守护者”与“破坏者”的博弈

韦荣菌科(Veillonellaceae)通过代谢短链脂肪酸和脂多糖，增强肠道通透性，并激活Toll样受体通路，促进炎症因子释放，进而影响神经可塑性，这可能解释其在抑郁风险中的双重作用。

人类肠道核心菌属——韦荣氏球菌属（Veillonella）

Clostridiales vadin BB60的保护作用可能通过调节F/B比值实现，与5-HT水平呈正相关，可能通过维持色氨酸代谢稳态发挥保护效应，但其具体机制需结合其对色氨酸代谢的影响进一步阐明。

RuminococcaceaeUCG011（保护性菌群）丰度下降会直接削弱其对5-HT的正向调节作用，5-羟色胺是一种与积极情绪相关的神经递质。

在产后抑郁大鼠模型中，该菌属的减少导致5-羟色胺合成酶(TPH)表达降低，从而引起5-羟色胺水平下降，可能导致情绪和行为调节障碍。

doi: 10.1186/s12884-025-07304-w

炎症——连接肠道菌群与产后抑郁的另一关键

血清趋化因子CCL5（OR=0.878）和CCL3（OR=0.898）水平升高与产后抑郁风险降低显著相关，但其作用机制独立于Family XIII AD3011属的致病效应。

动物实验证实，LPS诱导的神经炎症可导致海马神经元损伤和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度激活，最终引发皮质醇水平持续升高及突触可塑性受损。

通过对炎症介质的调节，可能能够降低产后抑郁的风险。这一理论为寻找新的干预手段提供了可能的方向。例如，益生菌或其他饮食干预策略被认为能够改善肠道菌群组成，并且有潜力减轻与产后相关的情绪障碍。

▼
如何判别产后抑郁？

目前临床主要通过量表筛查进行初步判断，例如爱丁堡产后抑郁量表（EPDS），然而，量表评估依赖主观感受，可能存在漏诊或延迟干预的风险。近年来科研领域开始关注肠道菌群等相对客观生物标志物与产后抑郁的关联。

纵向研究表明，不同抑郁症状强度的孕产妇肠道菌群存在差异。

产后早期：在产后住院期间(产后1-3天)

中重度抑郁症中Enterobacteriaceae高

中重度抑郁症状组(MG组) Enterobacteriaceae细菌相对丰度显著高于轻度/无抑郁症状组(4.9%vs1.0%，p<0.05)。

doi.org/10.47626/1516-4446-2024-3721

肠杆菌科细菌由革兰氏阴性菌组成，这些细菌可以转移到循环和淋巴系统，促进免疫反应的增加和炎性细胞因子的释放，如IL-1、IL-6等，这些细胞因子可以穿过血脑屏障并导致神经炎症，这是抑郁症女性的常见情况。

双歧杆菌属增加与抑郁症状评分(EPDS)降低存在相关趋势(p=0.2, cor= -0.19)；Enterobacteriaceae与双歧杆菌属之间存在负相关趋势(cor:-0.14, p=0.2)。在接受精神治疗的中重度抑郁组中，双歧杆菌属的丰度随着时间的推移而增加。轻度/无症状组产后Faecalibacterium属丰度较高。

这项研究突显了将肠杆菌科(Enterobacteriaceae)视为妊娠晚期和产后恢复期间母体抑郁症状发作的合理生物标志物或促成因素的重要性。

识别出具有潜在预防或治疗意义的生物标志物，将有助于早期干预和个体化的治疗方案制定，最终减轻产后抑郁对母婴健康的影响。

临床应用思路

像上述研究证据，可以构建多模态评估体系：

量表筛查：采用EPDS量表进行症状初筛；
肠道菌群辅助判别：对临界值人群进行肠道菌群检测，重点分析肠杆菌科/双歧杆菌比值及Faecalibacterium丰度；对于肠杆菌科明显较高的人群采取相关干预措施。

▼
基于肠道菌群的干预

通用益生菌、益生元等干预方式

编辑

——直接干预：产后母亲补充益生菌

鼠李糖乳杆菌HN001

针对438名孕妇的双盲试验显示，补充HN001组产后6个月抑郁评分（EPDS）降低（Slykerman et al., 2017）。结果显示，焦虑评分（STAI-6）降低34%，抑郁风险减少50%（p=0.037）。

复合菌株干预

超重孕妇补充鼠李糖乳杆菌HN001+动物双歧杆菌420，产后12个月抑郁症状减轻（Hulkkonen et al., 2021）。

局限性：需联合鱼油使用，单独益生菌效果未达统计学显著。

doi: 10.3390/healthcare10060970

——间接干预：婴儿补充益生菌

罗伊氏乳杆菌DSM 17938

42名肠绞痛婴儿补充该菌株28天，母亲EPDS评分较安慰剂组降低2.3分（p<0.01）（Mi et al., 2015）。减少婴儿哭闹时长，缓解母亲育儿压力。

doi: 10.3390/healthcare10060970

个性化干预

基于上述纵向研究，如果产后女性情绪波动较大，量表评分趋于临界值，肠道菌群检测报告中有上述特征，肠杆菌较高，双歧杆菌较低，则可以针对性补充双歧杆菌来平衡肠道微生态，或者补充相关益生元为肠道有益菌提供养分，或者针对肠杆菌较高的情况进行饮食干预，吃西兰花、菠菜、胡萝卜等，具体情况因人而异。

有时候并不是简单地通过一个菌的高低来判别，而是要看个人肠道生态平衡状态，谷禾肠道菌群检测报告提供了更为精准的个体化干预方案。报告通常包含肠道菌群多样性评估、关键菌种分析以及代谢功能预测，尤其可以关注与情绪调节相关的微生物组成变化，如果偏高或者偏低，则有相关饮食、生活方式等干预措施，为产后女性提供个性化的调整建议。

产后女性可以在传统治疗方法之外，获得一种安全有效的补充干预途径，帮助她们更好地度过产后适应期，降低产后抑郁的风险。

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产后抑郁与营养因子的多维度关联

维生素D

维生素D通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）和促进神经递质合成发挥抗抑郁作用。

伊朗一项病例对照研究发现，维生素 D 水平低的妇女在分娩后 6-8 周患抑郁症的风险更大。

一项荟萃分析研究表明，低水平的维生素 D（低于 50 nmol/l）与产后抑郁的风险增加 3.67 倍相关。

从肠道菌群的角度，补充维生素D增加肠道菌群多样性，普氏菌属丰度增加，而嗜血杆菌和韦荣氏球菌丰度降低；促进双歧杆菌等益生菌生长，这些菌群参与血清素合成。维持肠道屏障完整性，减少促炎因子释放，调节免疫系统，改善Th17/Treg平衡。

一项研究发现，在怀孕的最后 2 周和分娩后的前 8 周每天服用 2,000 单位维生素 D 可以降低患产后抑郁的风险。

一项临床研究还发现，服用 2000 IU/d 的维生素 D 可以减轻抑郁症状。

B族维生素

维生素 B1 （硫胺素）

硫胺素是一种水溶性维生素，不会储存在体内，必须每天从牛肉、鸡肉、谷物、坚果和豆类等来源摄入。孕妇和哺乳期妇女每日需求量为 1.4 毫克。它对神经递质合成和能量产生至关重要，其缺乏会导致脑干变化和抑郁症状。补充硫胺素可以改善这些症状。

维生素 B2 （核黄素）

核黄素常见于乳制品、瘦肉、肝脏、绿叶蔬菜和酵母中，一项队列研究表明，适量摄入维生素 B2 有助于降低患产后抑郁的风险。

维生素 B6 （吡哆醇）

维生素 B6 或吡哆醇可以来自肉类、家禽、鱼、蛋、白土豆和淀粉类蔬菜。这种维生素对于血清素和多巴胺等必需神经递质的生物合成至关重要，这些神经递质可以改善情绪和认知功能。

抑郁症患者的同型半胱氨酸水平通常较高，而叶酸和维生素 B6 水平较低。同型半胱氨酸是一种非必需的硫氨基酸，对血管有毒并导致氧化应激和细胞死亡。一项研究表明，服用维生素 B6 可以独立降低产后抑郁的发病率。

维生素 B12

血液中维生素B 的正常水平在147.6~664.2 pmol/L 之间。VB12 缺乏导致同型半胱氨酸水平增加以及叶酸和 VB12 效率降低，因为它被困在 5-甲基四氢叶酸循环中，而不是四氢叶酸的活性形式。

叶酸和VB12 在中枢神经系统的几种代谢途径中起着至关重要的作用。血清同型半胱氨酸水平升高表明VB12 和叶酸缺乏，见于抑郁症患者。

也有一项系统评价发现血清VB12、叶酸、铁蛋白水平与产后抑郁风险之间没有关联。

补充VB12 和叶酸可能在一定程度上提供保护作用，降低这些疾病的发病风险。

关于B族维生素和肠道菌群的关联，在我们之前的文章中有详细阐述：

B族维生素与肠道菌群互作

铁

红肉、肝脏、种子、豆类和牡蛎等食物是铁的丰富来源。各种研究表明，与其他母亲相比，患有贫血的女性往往会经历更严重的产后抑郁。妊娠期贫血的诊断和治疗有助于降低患产后抑郁的风险。此外产后低铁蛋白水平也会导致产后抑郁。

中国一项涉及 1,592 名女性的队列研究表明，从怀孕期间开始摄入铁超过 6 个月有助于降低分娩后 6 个月和 12 个月患抑郁症的风险。

然而，另一项研究发现母体血清铁与产后抑郁症状之间没有关联。

一项对 649121 样本进行的 10 年高质量队列研究表明，在分娩后第一年，贫血和抑郁症之间存在显著关联。

人与菌对铁的竞争吸收 | 塑造并控制肠道潜在病原菌的生长

维生素 C

维生素 C 在防止氧化应激方面起着至关重要的作用。它还充当一组酶的辅助因子，这些酶负责调节和合成整个身体的重要功能。

一项研究表明，高剂量的维生素 C（每天 3 克）可以降低 PPD 的严重程度。然而，另一项研究发现，压缩的橙皮滴剂对 PPD 或焦虑没有任何影响。

维生素C的功能、吸收代谢、与肠道菌群的关联

锌

锌是一种稀有金属离子，是人体中仅次于钙的第二大元素。它在免疫和内分泌系统中都起着至关重要的作用。锌负责刺激和抑制中枢神经系统中的化学介质。

根据一项全面的荟萃分析，抑郁症女性的血锌水平（1.85 μmoll/L）低于非抑郁症女性。

此外，一项系统评价发现，低锌水平与产后抑郁风险较高有关。然而，几项研究表明血清锌水平与产后忧郁综合征之间没有相关性。

此外，一项临床试验发现，锌对减轻产后焦虑和抑郁症状没有显着影响。

必需脂肪酸

必需不饱和脂肪酸，也称为多不饱和脂肪酸 (PUFA)，分为两大类：n-6 和 n-3。

Omega-3 是一种亚麻酸，来自三个脂肪组，即 α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)。n-3 多不饱和脂肪酸摄入量与产后抑郁之间的显著正相关。

研究表明，低水平的 omega-3 脂肪酸与产后抑郁高风险之间存在联系。其中，DHA 的作用更为明显。怀孕和哺乳自然会降低 DHA 水平。

然而，DHA 和产后抑郁之间的联系并不一致。在一项干预研究中，即使血清水平较低的女性每天摄入 200 毫克 DHA，产后前 4 个月内产后抑郁的患病率也没有变化。

一些研究发现鱼类摄入量或 omega-3 补充剂与产后抑郁之间没有相关性。一般来说，系统评价无法在omega-3脂肪酸和产后抑郁之间建立有效的关系。然而，素食中产后抑郁的患病率高于杂食性饮食。

探索Omega-3脂肪酸：健康益处与营养补充

碳水化合物

碳水化合物在能量产生中起着至关重要的作用，会影响情绪。研究表明，怀孕会导致胰岛素抵抗，这会使女性更容易患抑郁症和葡萄糖耐量受损。

一项队列研究发现，患有妊娠糖尿病的女性在怀孕和产后患抑郁的风险明显更高。此外，据推测，分娩后胰岛素水平降低，会降低血清素水平并导致抑郁症。血糖水平的波动也会导致炎症和脂肪因子标志物的分泌，例如白细胞介素IL-6，这些标志物与产后抑郁有关。

一项队列研究发现血糖指数与产后抑郁之间没有关联。

最后，低碳水化合物饮食往往会增加患抑郁症的风险，因为它们会减少大脑中血清素的产生。然而，富含碳水化合物的食物通过触发色氨酸的产生来促进幸福感。

掌握饮食健康：了解你的宏量营养素摄入

临床实践中，产后女性补充维生素可以结合肠道菌群检测报告，针对个体差异制定个性化补充方案，以达到改善肠道菌群结构、提升情绪状态的最佳效果。

整合检测与干预

基线评估：产后进行首次肠道菌群检测与心理健康评估，建立个体基准数据。

分层干预：

无抑郁风险组：基础营养补充+菌群维护方案
轻度风险组：针对性维生素调整+温和益生菌干预
中高风险组：强化维生素方案+特定菌株干预+心理支持

动态监测：3个月左右复查肠道菌群和情绪状态，及时调整干预方案。

通过”检测-干预-评估-调整”的模式，产后女性可以获得高度个性化的维生素补充方案，靶向调节肠道菌群生态，有效支持情绪调节系统，实现身心健康的协同优化。

04
特殊人群的产后管理

产后便秘、高血糖

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产后便秘

产后便秘在新妈妈中较为常见，据相关研究显示，产后便秘的发生率在不同地区和人群中有所差异，但总体上可达到 20% – 40%。顺产和剖宫产的产妇均可能出现便秘问题，但剖宫产产妇由于手术和卧床休息等因素，便秘的发生率相对更高。长期便秘还可能增加患肠道疾病的风险。

分娩过程中抗生素使用、应激反应以及生理变化都会扰乱原有的肠道菌群平衡。特别是剖宫产女性，抗生素使用可能导致肠道菌群短期内显著改变，抗生素引起的生态失调会导致胆碱能神经元和整体肌间神经元减少，影响肠道蠕动。

产后盆底肌肉松弱或损伤会影响排便功能，而肠道运动减慢进一步导致粪便在肠道停留时间延长。关于盆底肌康复在下一章节介绍。

产后女性饮食习惯改变（如纤维摄入不足）、活动减少、水分摄入不足等因素，直接影响肠道菌群组成。

干预措施

饮食

增加膳食纤维的摄入是缓解产后便秘的重要方法。产妇应多吃蔬菜、水果、全麦面包等富含膳食纤维的食物，以增加粪便体积，促进肠道蠕动。同时，保持充足的水分摄入也很重要，每天至少饮用1500-2000毫升水，有助于软化粪便，使其更容易排出。

生活方式

适当运动可以促进肠道蠕动，缓解便秘症状。产后身体条件允许的情况下，新妈妈可以进行一些简单的运动，如散步、产后瑜伽等。

每天坚持 30 分钟左右的运动，有助于增强腹肌力量，促进排便。

定时排便训练

晨起或餐后2小时内尝试排便，利用生理性肠蠕动高峰（胃结肠反射）建立规律。

药物辅助

在医生指导下使用开塞露等药物，但不宜长期使用，以免形成依赖。乳果糖口服溶液也可在医生指导下使用，增加大便体积，缓解便秘。

中药如黄连上清丸、枳实导滞丸等，具有健脾消食、通腑泻下的作用，适用于产后气血虚弱所致的便秘。

腹部按摩

顺时针方向轻柔地按压下腹部，每次持续5-10分钟，有助于促进肠胃蠕动，缓解便秘症状。

以上是普适性的干预方式，我们也了解到，产后便秘的发生与肠道菌群失调密切相关，每个人肠道菌群不一样，便秘的原因也可能不一样。通过专业的肠道菌群检测，可以了解产后女性肠道微生物组成的具体情况，比如产丁酸菌的丰度、双歧杆菌和乳杆菌等有益菌的数量，以及潜在致病菌如艰难梭菌的水平。

如果是菌群紊乱的原因，那么结合菌群检测结果进行精准干预效果会更为显著。例如，对双歧杆菌缺乏的产妇可重点补充特定双歧杆菌株；对产丁酸菌不足者，可增加膳食纤维和低聚果糖等益生元摄入。

谷禾肠道菌群检测报告有便秘相关菌群过多或过少的提示，根据个人菌群报告可以有针对性地干预。

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

这种个性化的微生物干预策略，不仅能更有效缓解便秘症状，还能从根本上改善肠道微生态环境，促进产后整体健康恢复。

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产后血糖升高

一小部分女性产后出现血糖调节能力异常的状况，更有甚者这些女性可能会在产后5-10年内发展为2型糖尿病。

产后高血糖的常见表现

餐后异常疲劳感、口渴增加、排尿频繁、视力模糊、伤口愈合缓慢，以及无法解释的体重变化。

为什么产后会出现血糖波动？

分娩后胎盘激素急剧下降，理论上有利于胰岛素敏感性恢复，但实际情况更为复杂。

产后激素变化剧烈，催乳素和皮质醇水平波动可直接影响血糖；激素变化也会改变肠道菌群组成。

研究表明妊娠期糖尿病患者的肠道菌群失调在产后8个月仍然存在，拟杆菌减少，厚壁菌增加，这种菌群失衡直接影响肠道产生的短链脂肪酸水平，进一步影响胰岛素敏感性。

睡眠不足和作息紊乱会增加应激激素分泌，干扰胰岛素功能；这些因素也会改变肠道微生态环境，导致肠道通透性增加，使细菌代谢产物和内毒素进入血液循环，引发低度炎症反应。

产后恢复期能量消耗模式变化，哺乳消耗增加而活动量可能减少；

产后子宫收缩、伤口愈合和组织修复过程会导致代谢状态波动。同时，身体组成变化如脂肪分布调整也会影响葡萄糖代谢。这些生理变化通过改变肠道微环境pH值、氧气含量和营养物质分布，进一步影响肠道微生物组成。

这些因素共同作用，使产后血糖波动大且不可预测，特别是在产后头三个月。

产后阶段是女性身体快速恢复和调整的关键期，尤其对于妊娠期糖尿病的新妈妈，这一时期的营养管理更为重要，直接关系到恢复质量和未来健康风险。

肠道菌群检测帮助早期风险预警，辅助干预

相比传统血糖检测，菌群变化可能是代谢异常的更早期信号，为高风险人群提供预防性干预的时间窗口。

通过肠道菌群检测识别个体特异性的菌群失衡模式，结合临床指标（如炎症因子IL-6、皮质醇水平）建立个人”菌群-代谢”关联模型。

跟踪干预措施对肠道菌群的调节效果，为调整干预方案提供客观依据。

相关产后康复中心或临床营养或健康管理机构，可以根据菌群结构设计低血糖指数的膳食模式，针对特定菌群不足，选择相应的益生元食物。基于个体菌群特性，调整蛋白质、脂肪和碳水化合物的比例。

这种微生态层面的干预不仅能帮助产妇更有效地管理血糖，还能从根本上改善代谢健康，降低未来发展为2型糖尿病的风险。

05
盆底肌修复

盆底肌损伤

产后盆底肌损伤是许多产妇面临的常见问题。盆底肌损伤会引发尿失禁、漏尿、性生活质量下降、盆腔器官脱垂、衰老等问题。研究表明，产后妇女盆底功能异常发生率为50-64%。

什么是盆底肌？

盆底肌是指位于骨盆底部的一组肌肉和筋膜组织，像一张“吊网”一样支撑着盆腔内的器官，包括膀胱、子宫、阴道和直肠等。盆底肌在维持盆腔器官正常位置、控制排尿和排便、支持性功能以及保持盆腔稳定等方面发挥着重要作用。

编辑

盆底肌损伤的原因

分娩压力：分娩过程中，胎儿通过产道时会对盆底肌肉施加巨大压力，导致肌肉损伤或拉伸，同时阴部神经牵拉导致神经传导功能下降，引发肌肉失用性萎缩。

激素变化：妊娠期孕激素和松弛素水平升高，抑制胶原蛋白合成，降低盆底肌的承托能力；产后雌激素骤降则延缓肌肉修复进程。

体重增加：怀孕期间体重的增加也会对盆底肌肉造成额外负担。

产后盆底肌修复

盆底肌训练（PFMT）

盆底肌训练是预防和治疗产后尿失禁的有效方法。训练通常包括收缩和放松盆底肌肉的动作，如凯格尔运动（Kegel exercises），并建议在专业理疗师或护理护士的指导下进行。

具体做法是找到盆底肌肉，在排尿时尝试中断尿流，然后收紧并上提盆底肌，保持5秒钟，然后放松10秒钟，每天进行3次，每次10-15分钟。

注：美国妇产科医生 Dr. Arnold Kegel 于 1948 年创建了盆底肌锻炼法，简称 Kegel 法，即指导患者做提肛运动。通过自主的、反复的盆底肌肉群的收缩和舒张，增强支持尿道、膀胱、子宫和直肠等脏器的盆底肌张力，恢复盆底肌功能。

生物反馈疗法

生物反馈疗法通过监测盆底肌肉的活动，让产妇直观了解自身肌肉收缩情况，帮助患者正确执行训练动作，提高康复效果。

电刺激疗法

电刺激疗法则通过特定频率和强度的电流刺激盆底肌肉或腹部肌肉，促进肌肉收缩，增强肌力。

一般来说，一周 3-5 次治疗，一疗程 10 次，每次 20-30 分钟，2-3 疗程。

但电刺激治疗需要专业设备和技术支持，且治疗过程可能会给产妇带来不适感。

中医调理

补肾固涩类方剂：如四神丸、金匮肾气丸等，用于调节内分泌系统，缓解压力性尿失禁。

健脾利水类中药：适用于气血虚弱导致的尿失禁及漏尿。

针灸疗法：通过在特定穴位如百会穴、关元穴等进行针刺，促进血液循环，帮助盆底肌修复。

手术治疗

对于严重的盆底肌损伤，如盆腔器官脱垂，严重尿失禁，影响日常生活，可能需要手术治疗。

尿道中段悬吊术（TVT/TOT）：治愈率达85%-90%，但5年内复发率约10%-15%，且可能引发膀胱穿孔。

其他

使用盆底康复仪进行训练，可以帮助患者更有效地进行盆底肌锻炼。

针对性训练如腹式呼吸、脚趾叩击等也有助于增强盆底肌肉的力量。

多模式康复方法

多模式康复方法通过综合多种手段，以达到最佳康复效果。

Wang 等人的研究中，48 名产后腰骶骨盆疼痛女性参与随机对照试验，干预组接受为期 12 周的盆底肌训练结合腰背部肌肉神经肌肉电刺激，对照组仅接受神经肌肉电刺激。结果显示，干预组在 6 周和 12 周时疼痛、功能障碍和生活质量的身体领域均有显著改善。

进一步的研究由 Bhat 等人完成，比较了结合性唤起的凯格尔训练与单独凯格尔训练对产后盆底肌力和性功能的提升效果，涉及性活跃的初产阴道分娩女性。结果显示，结合性唤起的组别在每月评估中盆底肌力和性功能均有显著提升。这进一步证实了多模式康复方法的有效性，为产后康复提供了更多选择和可能性。

总的来说，骨盆底训练成为最常见的方法，躯干稳定练习和电刺激也强调恢复骨盆和核心力量。此外，创新技术，如脊椎按摩疗法，针灸等也是不断发展的产后护理方式。

这些产后康复方法不仅关乎生理恢复，更与产妇心理健康密切相关。研究表明，身体不适与心理健康之间存在双向互动关系。当产后女性遭受尿失禁、便秘或持续疼痛等困扰时，往往伴随着自尊心降低和社交回避倾向。

随着症状改善，产后女性对身体恢复的信心增强，减轻对永久性损伤的焦虑；其次，运动本身促进内啡肽分泌，天然调节情绪；运动通过影响肠道菌群组成间接改善了与情绪调节相关的神经递质平衡。

每一位母亲的产后康复都应被视为身心一体的整体康复过程。专业机构在设计产后康复方案时，如果超越传统的身体功能修复视角，整合肠道菌群调节的微生态方法，则能建立更全面、更有效的产后健康支持体系，帮助每位妈妈在迎接新生命的同时，也能守护自己的身心健康。

06
结语

产后女性经历剧烈的生理重构，从激素波动到代谢变化，这些变化直接影响肠道微生态，而肠道菌群失衡又反过来影响产后恢复质量，形成复杂的双向调控网络。正是这种复杂的生理重构过程，使得产后康复面临独特挑战。

肠道菌群作为人体最大的微生态系统，不仅参与营养物质代谢和免疫调节，还通过肠-脑轴直接影响情绪和认知功能，是连接产后各种健康问题的核心纽带。通过解析产后女性独特的菌群变化特征，可以更精准地把握康复关键，从根本上促进身体各系统协调恢复。

目前，在临床应用中，肠道菌群检测不仅可辅助诊断产后抑郁、便秘和血糖异常等问题，更能通过”菌群-疾病”关联模型指导个性化治疗方案设计，减少药物依赖，缩短治疗周期。

月子中心可基于菌群检测结果定制营养餐，调节双歧杆菌、产丁酸菌等关键菌群，同时通过环境菌群优化降低感染风险，为母婴健康奠定微生态基础。

对健身机构而言，菌群检测结合训练能显著提升燃脂效率，使腰围减少更显著。健康管理机构通过菌群监测预警代谢风险，实施早期干预，避免产后5-10年内发展为2型糖尿病的风险。

未来，肠道菌群检测将与数字技术深度融合，推动产后康复服务从”经验型”向”精准型”转变。菌群检测+AI分析将实现健康异常早期预警；功能性菌株筛选与应用将催生新一代产后康复产品；母婴菌群联动管理将形成全新的家庭健康解决方案。

临床-科研-产业-政策四维联动机制，可以共同构建如”产后菌群健康分级评估指南”，制定产后菌群健康指导标准，推动产后菌群药物和营养品开发，为产后康复提供科学指导。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

主要参考文献

Mota AS, Sparvoli LG, Vanzele PAR, Naspolini NF, Tobaruela EC, Yoshizaki CT, Francisco RPV, Oliveira AMSS, Galletta MAK, Tess VLC, Taddei CR. Longitudinal Gut Microbiota Composition During Perinatal period in Women with Different Intensities of Depressive Symptoms. Braz J Psychiatry. 2024 Sep 21.

Wallace CJ, Audet MC. Diet and the gut microbiota-immune axis in the context of perinatal mental health: Protocol for a prospective cohort study. Womens Health (Lond). 2024 Jan-Dec;20:17455057241277072.

Macphail MG, Juul S, Wollny K, Negre JY, Metcalfe A, Chaput KH, Butalia S, Nerenberg KA. Nutrition Interventions for Lowering Cardiovascular Risk After Hypertensive Disorders of Pregnancy: A Systematic Review. CJC Open. 2023 Nov 4;6(2Part B):195-204.

Trifkovič KČ, Mičetić-Turk D, Kmetec S, Strauss M, Dahlen HG, Foster JP, Fijan S. Efficacy of Direct or Indirect Use of Probiotics for the Improvement of Maternal Depression during Pregnancy and in the Postnatal Period: A Systematic Review and Meta-Analysis. Healthcare (Basel). 2022 May 24;10(6):970.

Strobel KM, Juul SE, Hendrixson DT. Maternal Nutritional Status and the Microbiome across the Pregnancy and the Post-Partum Period. Microorganisms. 2023 Jun 13;11(6):1569.

Weerasuriya W, Saunders JE, Markel L, Ho TTB, Xu K, Lemas DJ, Groer MW, Louis-Jacques AF. Maternal gut microbiota in the postpartum Period: A Systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2023 Jun;285:130-147.

Ghaedrahmati M, Alipour Z. The Association between Post-Partum Depression and Nutrition and Dietary Patterns: Systematic Review. Iran J Nurs Midwifery Res. 2024 Jul 2;29(3):280-289.

Neumann CJ, Pausan M-R, Haid V, Weiss E-C, Kolovetsiou-Kreiner V, Amtmann B, Winkler P, Mahnert A, Jantscher-Krenn E, Moissl-Eichinger C. The dynamics of the female microbiome: unveiling abrupt changes of microbial domains across body sites from prepartum to postpartum phases. Microbiol Spectr. 2024 Jun 25;12(8):e0014724.

Dellapiana, G., Nguyen, Q.T. & Naqvi, M. Navigating Postpartum Weight Loss: Evidence and Interventions. Curr Obstet Gynecol Rep 13, 207–212 (2024).

Ionescu RF, Enache RM, Cretoiu SM, Gaspar BS. Gut Microbiome Changes in Gestational Diabetes. Int J Mol Sci. 2022 Oct 25;23(21):12839.

Hasain Z, Mokhtar NM, Kamaruddin NA, Mohamed Ismail NA, Razalli NH, Gnanou JV, Raja Ali RA. Gut Microbiota and Gestational Diabetes Mellitus: A Review of Host-Gut Microbiota Interactions and Their Therapeutic Potential. Front Cell Infect Microbiol. 2020 May 15;10:188.

Ohene-Agyei P, Iqbal A, Harding JE, Crowther CA, Lin L. Postnatal care after gestational diabetes – a systematic review of clinical practice guidelines. BMC Pregnancy Childbirth. 2024 Nov 4;24(1):720.

Xu H, Liu R. Comprehensive management of gestational diabetes mellitus: practical efficacy of exercise therapy and sustained intervention strategies. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Oct 3;15:1347754.

Gunabalasingam S, Kyrka A, Hopkins L, Lebrett R, Dyer E, Forde R, Heslehurst N, Meek CL, Schoenaker DAJM, Flynn AC, White SL. Interventions in women with type 2 diabetes mellitus in the pre-pregnancy, pregnancy and postpartum periods to optimise care and health outcomes: A systematic review. Diabet Med. 2025 Jan;42(1):e15474.

Juncker HG, Jakobsen RR, Naninck EFG, Davids M, Herrema H, van Goudoever JB, de Rooij SR, Korosi A. Maternal stress in the early postpartum period is associated with alterations in human milk microbiome composition. Brain Behav Immun. 2025 Feb;124:74-84.

人群检出率较高的粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)，你了解它吗？

谷禾健康

Bacteroides stercoris（粪便拟杆菌）是一种革兰氏阴性厌氧菌，是人类肠道微生物组的常见居民，人群检出率超过97%，也被鉴定为阴道微生物群的组成部分。

编辑

它被归类为拟杆菌属，以降解碳水化合物和产生短链脂肪酸(SCFA)的能力而闻名。和拟杆菌属的大多数物种一样，B.stercoris呈杆状、无鞭毛、不运动、不形成孢子、过氧化氢酶阴性。B.stercoris上还存在岩藻糖基化糖蛋白，生长的最佳温度为37°C。

B.stercoris可以参与葡萄糖、甘露糖、木糖的代谢，并产生琥珀酸盐和短链脂肪酸（如丙酸、乙酸和少量异丁酸盐及异戊酸盐）。吲哚试验呈阳性（能够分解色氨酸生成吲哚）。还能够水解七叶苷，但不能发酵纤维二糖。Bacteroides stercoris HJ-15 还可降解多种糖胺聚糖(GAG)，并具有肝素裂解酶活性，能够降解肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸阿托品和硫酸软骨素。

Bacteroides stercoris对青霉素有抗性，但对甲硝唑、碳青霉烯类和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合敏感。

典型菌株：ATCC 43183（VPI B5-21）

DNA的G+C含量：46 mol%。

此外还有B.stercoris CCUG 38733；

B.stercoris NCTC 13053；

B.stercoris ATCC 43183；

B.stercoris DSM 19555；

B.stercoris CIP 104203；

B.stercoris JCM 9496；

B.stercoris KGMB 02265等菌株。

虽然Bacteroides stercoris（粪便拟杆菌）广泛存在于人体肠道中，但其丰度在一些疾病中会发生显著变化，包括非酒精性脂肪肝、肝细胞癌、糖尿病肾病、克罗恩病、自闭症谱系障碍、胃食管反流病、结肠炎和一些出血性疾病等。这些变化可能与疾病存在因果关系，有望作为生物标志物用于早期诊断和预防。并且粪便拟杆菌(B.stercoris)中的特定菌株可能对人体具有一定的有益作用。

粪便拟杆菌(B.stercoris)丰度过高与疾病

多项科学研究和微生物组分析发现，粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)在某些病理状态和疾病条件下的相对含量和绝对数量均呈现明显上升趋势。

粪便拟杆菌(B.stercoris)丰度较高反映非酒精性脂肪肝

▸ 证据强度：高

上海六院内分泌代谢科、上海市糖尿病重点实验室的贾伟平教授和李华婷教授等人的团队在Cell Metabolism期刊发表了相关研究论文。

研究团队在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者中开展了一项为期4个月的随机、双盲、平行对照临床试验(n=200)，通过精准的临床指标评估抗性淀粉干预对NAFLD的治疗作用，同时进行多组学研究全面分析肠道微生物和代谢物的改变，探索抗性淀粉改善NAFLD的潜在机制，并进一步对其中发挥作用的关键菌种和代谢物进行因果验证。

研究发现，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者Bacteroides stercoris丰度更高。并且与对照组相比，接受Bacteroides stercoris干预的小鼠NAFLD组织学表现、肝酶水平、肝内甘油三脂含量及血清脂多糖水平均显著升高，肝脏炎症及纤维化相关基因表达显著增加，提示了Bacteroides stercoris可以促进NAFLD的进展。另外，接受Bacteroides stercoris灌胃小鼠的粪便支链氨基酸水平显著更高，尤以缬氨酸最明显。

使用抗性淀粉减少了粪便拟杆菌，改善疾病

宏基因组学分析显示，抗性淀粉(RS)干预后菌群多样性显著变化，其中粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)丰度较对照组显著下降。其与肝内甘油三酯、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)呈显著正相关，并与代谢物缬氨酸显著正相关。在欧洲（肝活检）和中国的其他队列中也发现，NAFLD患者的Bacteroides stercoris丰度显著高于健康对照组。

doi: 10.1016/j.cmet.2023.08.002.

抗性淀粉干预后丙氨酸转氨酶(ALT) 、天冬氨酸转氨酶(AST)和γ-谷氨酰转肽酶(GGT)显著降低，这表明肝损伤的改善。RS干预也缓解了血脂异常，表现为总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的改善。

编者小结

根据这项大型研究，我们推测粪便拟杆菌(B.stercoris)丰度升高可能可以作为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一个生物标志物，并且通过施用抗性淀粉降低了粪便拟杆菌丰度，并改善了肝损伤。该菌的丰度变化也有助于用于评估NAFLD的治疗效果。

粪便拟杆菌(B.stercoris)丰度变化可能反映肝细胞癌进展

▸ 证据强度：一般

法国前瞻性队列研究了51名肝细胞癌(HCC)患者的肠道微生物群，以阐明肠道微生物群如何随着HCC进展而变化。

研究发现，B.stercoris在肝细胞癌(HCC)早期患者的肠道微生物组中占较高比例，平均占其肠道微生物组的0.7%（图 C）。但在晚期肝细胞癌患者的粪便样本中非常低，只在一名患者中检测到，并且相对丰度低于0.01%（图D）。

肝细胞癌患者肠道微生物组分析

doi: 10.1016/j.gastha.2024.07.020.

Bacteroides stercoris在早期肝细胞癌(HCC)患者的粪便样本中显著富集，在晚期HCC中显著降低。

通过这些结果，研究人员认为B.stercoris可用作一种新的无创粪便生物标志物来评估肝细胞癌(HCC)进展。

粪便拟杆菌(B.stercoris)在糖尿病肾病患者显著富集

▸ 证据强度：低

糖尿病肾病(DN)是终末期肾病的主要原因，越来越多的研究表明，肠道微生物群在糖尿病(DM)和糖尿病肾病中起着关键作用。使用来自健康对照和2型糖尿病(T2DM)患者的粪便样本进行宏基因组学测序，并分析肠道微生物群。

发现糖尿病肾病患者的粪便样本中肠道微生物群失衡，2型糖尿病和糖尿病肾病患者产生丁酸盐的细菌(Clostridium、Eubacterium、Roseburia intestinalis）和潜在益生菌(Lachnospira和Intestinibacter)的相对丰度显著降低。而Bacteroides stercoris在糖尿病肾病患者的粪便样本中显著富集。

克罗恩病患者中粪便拟杆菌(B.stercoris)增加

▸ 证据强度：低

有研究报道克罗恩病(CD)患者粪便中粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)丰度增加。血清对B.stercoris和B.vulgatus的IgG结合谱显示个体间差异，并强调克罗恩病血清对这些拟杆菌的强反应性。

克罗恩病患者对拟杆菌属的IgG反应性显著增加，B.stercoris上存在岩藻糖基化糖蛋白，表明对岩藻糖化寡糖的增强反应可能由携带岩藻糖的肠道细菌诱导。增强的抗体对岩藻糖基化表位的反应可能通过改变循环抗体与内源性糖蛋白的结合产生全身效应。

胃食管反流病中粪便拟杆菌(B.stercoris)占比较高

▸ 证据强度：低

对24例胃食管反流病(GERD)患者的粪便微生物群进行16S rRNA测序显示，小肠细菌过度生长(SIBO)的GERD患者中单形拟杆菌(bacteroides uniformis)和粪便拟杆菌(bacteroides stercoris)为优势菌群。

注：GERD和SIBO患者的代谢物存在差异，主要与ATP结合盒转运蛋白(ABC转运蛋白)相关。

研究确定了几个关键微生物类群是GERD伴SIBO患者的独特粪便微生物群，包括Bacteroides uniformis、Bacteroides stercoris、Anaerostipes、Clostridium XVIII、Anaerotruncus和Alistipes indistinctus。这些微生物可能在小肠细菌过度生长合并胃食管反流病患者的肠道微生物群失调中发挥重要作用。

出血性疾病—与粪便拟杆菌(B.stercoris)正相关

▸ 证据强度：低

有研究认为微生物组特征可以作为凝血缺陷、紫癜和其他出血性疾病(CPH)早期识别和监测的生物标志物。例如，粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、肠杆菌和粪球菌属 ART55/1 的异常水平可能有助于预测CPH的发生，从而允许及时干预。

他们认为粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)丰度与凝血缺陷、紫癜等出血性疾病的风险呈正相关。

粪便拟杆菌(B.stercoris)丰度过低与疾病

一些研究还表明，粪便拟杆菌(B.stercoris)的丰度在某些疾病状态下呈现明显降低的趋势。

自闭症—B.stercoris相对丰度减少

▸ 证据强度：一般

研究表明，自闭症谱系障碍(ASD)儿童的肠道微生物组组成显著异于健康儿童。

利用宏基因组学技术对30名健康儿童和30名自闭症儿童(C-ASD)进行队列分析。结果显示，两组基因数目存在差异，C-ASD组的物种丰富度估计量指数和香农指数显著降低，表明其α多样性下降，且群落结构存在显著差异。

检验结果表明自闭症儿童(C-ASD)组的Bacteroides stercoris、Bacteroides plebeius和Bacteroides plebeius的相对丰度显著低于对照组。

显微镜下结肠炎—B.stercoris耗尽

▸ 证据强度：一般

一项研究纳入了683名参与者，其中131名患有活动性显微镜下结肠炎(MC)，159名患有慢性腹泻，以及393名年龄和性别匹配的对照，没有腹泻。

注：显微镜下结肠炎是一种以慢性水样腹泻、结肠镜下结肠黏膜正常而病理学检查在显微镜下可见特异性改变的一组临床病理综合征。

与对照组和MC的缓解期相比，活动性MC中粪便微生物组的特征是较低的α多样性。如Blautia glucerasea和Bacteroides stercoris，在MC中耗尽。

粪便拟杆菌(B.stercoris)可能存在的有益作用

前面已经详细讨论了粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)在多种疾病中的丰度变化情况，那么作为一种在人类肠道中常见的共生菌，它是否也具有一些潜在的有益作用呢？答案是有的，我们在一些研究中发现了其特定菌株的有益作用。

B.Stercoris KGMB02265—利于减重

▸ 证据强度：高

近期的一项研究发现粪便拟杆菌的一个特定菌株Bacteroides stercoris KGMB02265具有抗肥胖作用。

编辑

抑制高脂饮食诱导的的体重增加

为了在验证Bacteroides stercoris KGMB02265的减肥特性，使用高脂肪饮食(HFD)诱导的肥胖模型进行小鼠实验。HFD喂养9周后，与低脂饮食(LFD)喂养组相比，HFD喂养的小鼠体重增加了29.53%。然而，施用Bacteroides stercoris KGMB02265组的体重与LFD喂养的组相比仅增加了13.46%。

此外，用Bacteroides stercoris KGMB02265无细胞上清液(BsCFS)处理后，脂肪细胞脂质含量降低。还测量了附睾白色脂肪组织的重量，结果显示，施用KGMB02265的组附睾脂肪重量显著低于HFD组。由此可见，口服KGMB02265减少了HFD喂养小鼠的脂肪沉积，导致体重下降。

恢复葡萄糖耐量，降低瘦素和甘油三酯水平

肥胖不仅表现为体重增加，还伴随多种血清参数的变化。由于胰岛素敏感性下降，肥胖患者难以维持葡萄糖稳态。通过口服葡萄糖耐量试验(OGTT)评估胰岛素敏感性，结果显示Bacteroides stercoris KGMB02265改善了葡萄糖耐量并降低了OGTT期间的最大峰值。

此外，瘦素作为调节食欲的脂肪因子，在肥胖个体中因脂肪比例较高而水平升高。HFD喂养的小鼠血清瘦素水平显著升高，而施用KGMB02265后显著降低。

血清甘油三酯水平与肥胖密切相关，HFD喂养组甘油三酯水平升高，但KGMB02265表现出明显的抑制作用。

编者小结

综上所述，Bacteroides stercoris KGMB02265通过改善高脂饮食下的葡萄糖耐量、瘦素和甘油三酯水平，显示出明显的抗肥胖效果，未来有望应用于减重领域。

可能降低SARS-CoV-2感染风险

▸ 证据强度：低

研究发现，高SARS-CoV-2(2019新型冠状病毒)传染性人群的粪便样本中，Collinsella aerofaciens、Collinsella tanakaei、Streptococcus infantis和 Morganella morganii丰度较高，这些菌群都具有一定的促炎作用，同时核苷酸从头合成、氨基酸合成及糖酵解功能增强。

而低或无SARS-CoV-2传染性人群粪便样本中，短链脂肪酸产生菌如Parabacteroides merdae、粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、Alistipes onderdonkii 和Lachnospiraceae bacterium 1_1_57FAA丰度较高。

B.stercoris可能的保护机制如下：

产生短链脂肪酸：作为Bacteroides属成员，B.stercoris是已知的短链脂肪酸产生菌，短链脂肪酸在增强宿主免疫力方面起着关键作用。

调节ACE2受体：动物研究表明，B.stercoris与抑制结肠ACE2表达相关，ACE2是SARS-CoV-2的主要细胞入口点，抑制ACE2可能减少病毒进入肠道上皮细胞的机会。

结语

粪便拟杆菌是人类肠道微生物组的常见成员，是典型的人体共生菌。

该菌与多种疾病有关联：在非酒精性脂肪肝患者中丰度显著升高，与肝内甘油三酯、肝酶水平呈正相关，且通过动物实验证实其可促进非酒精性脂肪性肝病进展；此外，其丰度变化还见于糖尿病肾病、早期肝细胞癌、克罗恩病及胃食管反流病患者。

同时，初步研究显示其特定菌株(B.Stercoris KGMB02265)具有减重潜力，能减少高脂饮食小鼠的脂肪沉积，改善葡萄糖耐量和血脂指标。该菌在低SARS-CoV-2传染性人群中丰度较高，可能通过产生短链脂肪酸增强免疫力。

作为肠道微生物组中的重要成员，粪便拟杆菌展示了成为疾病生物标志物和潜在益生菌的双重价值，值得继续关注和深入研究。针对特定菌株的研究是未来发展的重要方向，通过临床试验验证其在不同健康指标和疾病防治中的实际效果，可能是实现微生物干预的重要一步。

主要参考文献

Ni Y, Qian L, Siliceo SL, Long X, Nychas E, Liu Y, Ismaiah MJ, Leung H, Zhang L, Gao Q, Wu Q, Zhang Y, Jia X, Liu S, Yuan R, Zhou L, Wang X, Li Q, Zhao Y, El-Nezami H, Xu A, Xu G, Li H, Panagiotou G, Jia W. Resistant starch decreases intrahepatic triglycerides in patients with NAFLD via gut microbiome alterations. Cell Metab. 2023 Sep 5;35(9):1530-1547.e8.

Esparteiro D, Fouquet G, Courtois A, Naassila M, Nguyen-Khac E, Marcq I. Shotgun Metagenomics Reveals Bacteroides stercoris as a Fecal Biomarker Depleted in Late-Stage Hepatocellular Carcinoma. Gastro Hep Adv. 2024 Aug 30;4(1):100539.

West KA, Yin X, Rutherford EM, Wee B, Choi J, Chrisman BS, Dunlap KL, Hannibal RL, Hartono W, Lin M, Raack E, Sabino K, Wu Y, Wall DP, David MM, Dabbagh K, DeSantis TZ, Iwai S. Multi-angle meta-analysis of the gut microbiome in Autism Spectrum Disorder: a step toward understanding patient subgroups. Sci Rep. 2022 Oct 11;12(1):17034.

Zuo T, Liu Q, Zhang F, Lui GC, Tso EY, Yeoh YK, Chen Z, Boon SS, Chan FK, Chan PK, Ng SC. Depicting SARS-CoV-2 faecal viral activity in association with gut microbiota composition in patients with COVID-19. Gut. 2021 Feb;70(2):276-284.

Ryu SW, Moon JC, Oh BS, Yu SY, Bak JE, Heo ES, Jeong JH, Lee JH. Anti-obesity activity of human gut microbiota Bacteroides stercoris KGMB02265. Arch Microbiol. 2023 Dec 12;206(1):19.

Wang ZT, Tan WT, Huang JL, Zhang PF, Li Q, Wang MM, Meng MM, Su H, Guo CM, Liu H. Correlation Between Gastroesophageal Reflux Disease and Small Intestinal Bacterial Overgrowth: Analysis of Intestinal Microbiome and Metabolic Characteristics. J Inflamm Res. 2025 Jan 4;18:33-51.

Ren R, Huang X, Wei D, Guo Q, Wang C, Li M, Yang L, Lang H, Chen S. Microbe-immune interactions: new perspectives on coagulation deficiencies, purpura, and other hemorrhagic conditions under the regulation of the gut microbiota. Front Immunol. 2024 Oct 8;15:1461221.

Zhang L, Wang Z, Zhang X, Zhao L, Chu J, Li H, Sun W, Yang C, Wang H, Dai W, Yan S, Chen X, Xu D. Alterations of the Gut Microbiota in Patients with Diabetic Nephropathy. Microbiol Spectr. 2022 Aug 31;10(4):e0032422.

食品标签里的微生物指挥官：低聚糖如何重塑肠道菌群和健康

谷禾健康

通过膳食来改善健康的观点已逐渐深入人心，目前越来越多的食品，尤其功能性食品，特膳甚至药膳等成分表中常出现低聚果糖（果寡糖）、低聚半乳糖等成分。

低聚糖又名寡糖，通常被视为介于单糖（如葡萄糖、果糖）和多糖（如淀粉、纤维素）之间的物质。简单来说，单糖是最基本的糖单位，就像盖房子的小砖块，而低聚糖就是由几个这样的小砖块连接起来的 “小建筑”，但又没有淀粉、纤维素这种“高楼大厦”那么大。

低聚糖是一种新型功能性糖源，集营养、保健、食疗于一体，甜度和热量都低于传统糖类。

除了具备“糖”的作用外，低聚糖最大的特点是其益生元功能。低聚糖可以作为肠道有益菌的“食物”，促进双歧杆菌等有益菌的生长，调节肠道菌群平衡，改善肠道功能。并且不同低聚糖可特异性促进某些有益菌增殖，你可以理解为不同的益生菌擅于利用不同的低聚糖。

低聚糖除了作为益生元促进肠道有益菌增殖外，对人体还有多种益处。一些低聚糖具有直接的抗菌作用，部分低聚糖可以与免疫细胞相互作用，调节免疫功能。母乳喂养的婴儿具有较强的免疫力，这其中“母乳低聚糖”发挥了不可或缺的作用。

低聚糖还可以通过靶向肠道微生物群和微生物代谢物来增强肠道屏障，改善肠道功能；调节血糖水平，影响胰岛素敏感性；调节脂肪代谢，降低血脂；影响神经递质的产生；调节炎症反应等。这些能力在改善便秘、治疗或减轻肥胖、糖尿病、炎症性肠病、抑郁症等疾病中发挥了重要作用。还有研究发现，低聚糖对于减轻COVID-19（新型冠状病毒）的长期后遗症具有一定效果。

尽管目前的证据大多表明低聚糖对肠道菌群和人体健康有益，但是不同人群的菌群构成不同，身体健康状况存在差异，如何更好的选择合适的，单独的低聚糖产品或与低聚糖组合的产品需要更多的数据和了解。

本文今天将详解介绍什么是低聚糖，常见的低聚糖种类，来源和差异，在此基础上我们通过检索的研究资料总结汇总不同低聚糖对肠道菌群以及人体健康的影响差异，阐述它们如何通过调节肠道微生物和相关代谢物影响宿主的免疫系统、炎症水平和能量代谢，从而影响糖尿病、肥胖、抑郁、炎症性肠病及便秘等慢性疾病的发生发展。这可能是通过饮食干预促进人类健康和对抗慢病的新策略。

01 什么是低聚糖？它对人体有何作用？

什么是低聚糖?

在谷禾营养素那篇文章（什么是营养，什么是营养素，什么是宏量和微量营养素？）简单地提到过低聚糖，低聚糖是一类由2到10个单糖分子通过糖苷键连接而成的碳水化合物。

自然界中典型低聚糖的结构

Cheong KL,et al.Pharmaceuticals (Basel).2023

(A)：典型的低聚糖结构，多个单糖单位通过糖苷键连接在一起，如麦芽低聚糖或纤维低聚糖。

(B)：线性低聚糖结构，单糖单位通过1,4-糖苷键连接，是纤维素或类似的低聚糖。

(C)：含有氨基修饰的低聚糖，可能是壳寡糖或类似的氨基低聚糖。

(D)：这是一个含有硫酸基团(-OSO₃⁻)的低聚糖，是硫酸化低聚糖(如硫酸软骨素或硫酸化海藻糖)。

低聚糖广泛存在于自然界，尤其是在植物中，如洋葱、大蒜、香蕉、燕麦和大豆等食物中，具有多种生物学功能和健康益处。

▼
低聚糖的分类

低聚糖（寡糖）主要根据单糖组成和结构进行分类，常见种类：

低聚果糖(FOS)，组成：果糖+葡萄糖，主要来源有菊苣、洋葱、香蕉，可以促进双歧杆菌增殖。

低聚半乳糖(GOS)，组成：半乳糖+葡萄糖，主要来源母乳、乳制品等，被报道可以增强钙吸收。

低聚异麦芽糖(IMO)，组成：葡萄糖(α-1,6糖苷键)，主要来源发酵食品、麦麸、蜂蜜，常用于烘焙。

低聚木糖(XOS)，组成：木糖，来源有玉米芯、甘蔗渣等。

除此之外，还有其他一些分类方式

•按单糖组成分类

同质低聚糖：由相同的单糖分子聚合而成。比如麦芽低聚糖，它是由多个葡萄糖分子以α-1,4糖苷键连接而成。

异质低聚糖：由不同种类的单糖分子聚合而成。例如低聚乳糖，由半乳糖和葡萄糖以β-1,4糖苷键连接而成。

•按来源分类

天然低聚糖：天然存在于各种动植物中的低聚糖。

人工合成低聚糖：通过化学合成或生物技术手段制备得到的低聚糖。

目前市场上的低聚糖主要是提取来自食物或药材，主流原料来源：

•豆科植物：大豆低聚糖占全球产量35%；

•菊科植物：菊苣根提取低聚果糖(FOS)；

•乳制品：乳清加工获取低聚半乳糖(GOS)；

•中药材：黄芪、党参等含黄芪低聚糖。

提取技术对低聚糖的纯度影响比较大，水提醇沉法到固定化酶解再到色谱分离，已经可以达到食品级纯度了。

此外，低聚糖也可以通过生物合成路径合成，主要是三大生产路线：

1.酶法合成（主流工艺）

果糖基转移酶生产FOS，转化率达75%

β-半乳糖苷酶制备GOS

2.微生物发酵

芽孢杆菌发酵玉米淀粉产低聚异麦芽糖(IMO)

酵母工程菌产低聚木糖(XOS)

3.化学合成

酸水解法制备低聚壳聚糖(COS)

★ 不同低聚糖与益生菌和食药组合的健康改善效果不同

不同常见低聚糖的主要靶向菌群和产物

低聚糖与药食成分组合的效果

不同低聚糖与菌群互作的功效

注意：以上部分支持性证据不是很足，尤其有些未完成人类的临床试验，若使用需根据自身情况咨询医疗建议后选择。

▼
低聚糖对人体的健康益处

① 促进有益菌生长

低聚糖是肠道中特定有益细菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）的 “食物”，可被其选择性利用发酵。这些细菌通过糖苷酶分解和发酵低聚糖，使其茁壮成长并主导肠道微生物群落，在肠道内形成优势菌群，有助于抑制有害菌的生长，改善肠道微生态环境。

② 增强肠道屏障，改善肠道功能

肠道有益菌的增加能够促进肠道蠕动，帮助消化和吸收食物中的营养成分。同时，低聚糖在肠道内发酵产生短链脂肪酸，如丁酸、丙酸等，这些短链脂肪酸可以为肠道细胞提供能量，促进肠道细胞的生长和修复。

通过与G蛋白偶联受体(GPCR)结合，增强肠道屏障功能，有助于维持正常生理功能，预防便秘和腹泻等肠道问题。

③ 具有抗菌、抗病毒活性

低聚糖中的一些种类，如母乳低聚糖(HMO)可抑制病原体生长。研究发现，多种HMO显著抑制B组链球菌(GBS)三种菌株的生长，表明其具有抗菌活性。这一结论通过比较有无HMO条件下的细菌生物量得出，并在不同生长条件下显示出显著抑制作用。

HMO还能通过显著降低多种抗生素(如庆大霉素、红霉素等)对GBS的最低抑菌浓度，增强抗生素对耐药菌的有效性。此外，HMO可提高甲氧苄啶的效力，使其对GBS的MIC显著降低。

在病毒感染方面，体外研究表明HMO(如2’FL、LNnT等)具有预防流感和呼吸道合胞病毒(RSV)感染的能力。6′SL和LNnT预处理24小时可减少呼吸道上皮细胞中的流感复制，而2′FL预处理在两种细胞系中均显示出对RSV的保护作用，3′SL仅在一种细胞系中有效。

④ 调节血糖水平，影响胰岛素敏感性

低聚糖的化学结构和物理性质使其在胃肠道内不易被消化酶完全水解，吸收速度较慢。摄入含低聚糖的食物后，碳水化合物的消化吸收过程被延缓，避免血糖短时间内急剧升高，使血糖上升曲线更平缓。这对糖尿病患者控制血糖水平至关重要，有助于稳定血糖，减少波动带来的并发症风险。

一些研究表明，低聚糖的摄入可能通过调节肠道菌群等机制，改善机体的胰岛素敏感性。胰岛素敏感性的提高意味着身体细胞能够更有效地利用胰岛素，将血液中的葡萄糖转运到细胞内进行代谢，从而降低血糖水平，减轻胰岛素抵抗，对预防和管理糖尿病具有积极作用。

⑤ 与免疫细胞相互作用，调节免疫功能

低聚糖被认为在调节免疫反应中发挥作用，已知与低聚糖相互作用的免疫细胞包括源自先天和适应性免疫系统的巨噬细胞、树突状细胞、B细胞、T细胞和自然杀伤细胞等。

低聚糖增强巨噬细胞的吞噬活性，提高其吞噬和消除病原体的能力；影响树突状细胞(DC)的成熟状态；还可以影响NK细胞的活化状态和表型；并影响B细胞产生抗体。

母乳低聚糖与肠道免疫轴相互作用

Slater AS,et al.Front Immunol.2025

⑥ 影响炎症反应，可能有助于治疗IBD

低聚糖具有调节免疫系统和减少炎症的能力，可能通过平衡Th1和Th2反应来实现。HMO增加了CD25+/CD4+T细胞的数量，这是T细胞的调节亚群，表明HMO有助于建立Th1/Th2平衡。

低聚糖还可以调节T细胞产生细胞因子，从而影响促炎和抗炎免疫反应之间的平衡。研究表明，某些低聚糖能够增强IL-10等抗炎细胞因子的产生，同时减少T细胞产生IFN-γ和IL-17等促炎细胞因子。

低聚糖被视为炎症性肠病(IBD)的潜在治疗剂。临床前研究表明，唾液酸化HMO(如3′-SL和6′-SL)具有抗炎特性，有助于维持肠道屏障完整性。

正在进行的临床试验评估HMO补充剂在缓解IBD症状和减少炎症方面的疗效，部分已显示症状改善。动物模型中，HMO在减轻炎症和改善肠道屏障功能方面表现出潜力，但仍需临床试验进一步验证其在人类IBD治疗中的效果。

⑦ 调节脂肪代谢，降低血脂

低聚糖在肠道内可与胆汁酸结合，阻止其重吸收，促使肝脏利用血液中的胆固醇合成新的胆汁酸，从而降低血液中的胆固醇含量。同时，低聚糖还调节肠道菌群，影响胆固醇的代谢，减少胆固醇吸收，有助于降低血脂水平，特别是降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C，即“坏胆固醇”)，从而降低心血管疾病的风险。

低聚糖通过调节肠道菌群及其代谢产物，可能影响脂肪代谢相关基因的表达和信号通路，减少脂肪合成，促进脂肪分解和代谢，有助于控制体重，预防肥胖及其相关的心血管疾病和代谢紊乱。

⑧ 预防龋齿

低聚糖在口腔环境中不易被细菌利用产酸。与传统糖类不同，低聚糖不会为致龋菌(如变形链球菌)提供能量，从而减少了口腔细菌产生酸性物质对牙齿的腐蚀。这有助于维持口腔微生物群落的平衡，降低龋齿发生风险，保护牙齿健康。

⑨ 可能具有抗肿瘤活性

还有研究分析了低聚糖的抗肿瘤活性。低聚糖通过重塑肠道菌群、促进短链脂肪酸生成、激活免疫应答及直接调控肿瘤细胞代谢，形成多层次抗肿瘤网络。

例如短链脂肪酸通过AMPK/mTOR通路调控能量代谢，抑制肿瘤细胞增殖。丁酸通过组蛋白修饰抑制癌基因(如c-Myc)表达，同时激活抑癌基因(如p21、p53)。

▼
与传统糖类(如蔗糖、葡萄糖等)的区别

•化学结构与聚合度：传统糖类中的单糖，如葡萄糖和果糖，是最简单的糖结构，无法进一步水解为更小的糖单位。双糖如蔗糖由一分子葡萄糖和一分子果糖组成，麦芽糖则由两分子葡萄糖构成。低聚糖由2到10个单糖聚合而成，聚合度高于单糖和双糖，但低于多糖（多糖由超过10个单糖聚合而成，如淀粉和纤维素）。

•甜度：一般来说，传统糖类甜度较高，例如蔗糖甜度较高，是常见的甜味剂。而低聚糖的甜度普遍低于传统糖类，有的低聚糖甜度仅为蔗糖的30%-60%左右。

•消化吸收特点：单糖可以直接被人体吸收，为身体提供能量。双糖在消化酶的作用下水解为单糖后被吸收。低聚糖在胃肠道内部分可被消化吸收，但速度较慢；另一部分则无法被消化酶完全水解，进入大肠供肠道有益菌利用。

•血糖反应：传统糖类摄入后迅速被吸收，导致血糖快速上升并产生较大波动。相比之下，低聚糖的消化吸收较慢，对血糖的影响更为平缓，不会引起急剧升高，更适合需要控制血糖的人群。

•生理功能：传统糖类主要为人体提供能量。低聚糖除了提供一定能量外，还具有特殊的生理功能，如作为肠道有益菌的“食物”，促进双歧杆菌等有益菌的生长，调节肠道菌群平衡，改善肠道功能，并具有调节血脂和增强免疫力等潜在健康益处。

▼
与代糖的区别

•化学成分与来源：代糖是一类甜味剂，包括天然代糖（如甜菊糖苷、罗汉果甜苷等，提取自植物）和人工合成代糖（如阿斯巴甜、糖精钠等，通过化学合成制备）。低聚糖是天然存在的碳水化合物，来源于多种动植物，但含量较低，当然也可以由人工合成。

•甜度：代糖的甜度差异较大，部分人工合成代糖如阿斯巴甜的甜度是蔗糖的180-220倍，远高于低聚糖和传统糖类。天然代糖的甜度则各异，有些与蔗糖相近或略低。

•热量：代糖的热量通常极低或几乎没有，因此被广泛用于替代传统糖类，以满足人们对甜味的需求并减少热量摄入。虽然低聚糖的热量相对传统糖类较低，但每克仍能提供约2-4千卡的能量。

•安全性与健康影响：一般来说，在规定使用范围内，代糖被认为是安全的，但一些人工合成代糖的长期大量摄入潜在健康影响仍存在争议。低聚糖是天然碳水化合物，适量摄入对大多数人安全，并具有调节肠道菌群和改善代谢等健康益处。然而，肠道敏感人群大量摄入低聚糖可能会引起胃肠道不适。

拓展：不适合摄入低聚糖的人群

通常情况下，大多数人都能适量摄入低聚糖并从中受益，但以下几类人群可能不太适合或需要谨慎摄入：

肠道敏感人群：部分肠道极为敏感的人群，如患有肠易激综合征(IBS)且症状较为严重的患者，在摄入低聚糖后，肠道可能无法适应。低聚糖虽然一般可促进有益菌生长，但对于这类肠道极度敏感的人，可能会迅速改变肠道内的微生物环境和渗透压，引发肠道不耐受反应，如腹胀、腹痛、腹泻等症状加重。他们的肠道本身就处于高敏状态，对这类物质的耐受性较差。

对低聚糖过敏人群：极少数过敏体质者可能对低聚糖产生过敏反应，免疫系统将其视为有害物质并引发免疫反应，导致皮疹、瘙痒、呼吸急促、口腔肿胀等症状。这类人群应严格避免摄入可能致敏的低聚糖。

正在使用特定抗生素或药物的人群：某些抗生素在杀灭有害菌的同时也会影响有益菌。使用此类抗生素期间，若大量摄入低聚糖，由于有益菌数量减少，低聚糖可能在肠道内过度发酵，导致胃肠不适。

特殊阶段的糖尿病患者：低聚糖对血糖的影响虽小于传统糖类，但糖尿病患者在血糖控制不稳定或急性并发症(如酮症酸中毒、高渗高血糖综合征)发作期，应严格控制碳水化合物摄入，即使是低聚糖也可能引起血糖波动，需在医生指导下谨慎食用。此外，某些因基因突变导致糖代谢异常敏感的特殊糖尿病患者，也应谨慎摄入低聚糖，以避免血糖失控。

此外，正在服用可能影响肠道菌群或糖代谢的药物(如某些免疫抑制剂、化疗药物等)的患者，在摄入低聚糖前应咨询医生，因为药物与低聚糖之间可能存在相互作用，影响药效或对身体产生不良影响。

02 常见的低聚糖及其来源和功效

糖苷键以多种方式连接，不同的排列组合形成了多种低聚糖，赋予它们各自不同的特性和功能。

这些低聚糖的功能和来源多样，使其在营养和健康方面的作用各不相同。常见的天然低聚糖包括母乳低聚糖(HMO)、低聚木糖(XOS)、阿拉伯木质低聚糖(AXOS)、异麦芽低聚糖(IMOS)、甲壳素低聚糖(NACOS)、甘露寡糖(MOS)、低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖(FOS)。

母乳低聚糖

母乳在婴儿大脑和免疫系统的发育中至关重要，这很大程度上归功于母乳中的低聚糖。母乳低聚糖(HMO)是由乳腺中的乳糖生物合成的一组低聚糖，是母乳中仅次于乳糖和脂质的第三丰富固体成分。

母乳的组成成分

Slater AS,et al.Front Immunol.2025

• 母乳低聚糖对婴幼儿免疫系统的影响重大

最近发表的一项研究发现，母乳低聚糖对婴幼儿的免疫系统及肠道健康和功能具有重要影响：

(1)母乳低聚糖减少免疫系统中选择素介导的细胞间相互作用，降低白细胞在活化内皮细胞上的滚动，从而减少粘膜白细胞的浸润和活化，影响免疫细胞动力学。

(2)母乳低聚糖直接影响肠上皮细胞，调节参与各种细胞过程的基因表达，导致细胞表面聚糖和其他细胞反应发生变化，从而影响肠道健康和功能。

(3)母乳低聚糖能调节淋巴细胞产生细胞因子，促进平衡的Th1/Th2免疫反应。

母乳低聚糖对免疫反应的影响

Slater AS,et al.Front Immunol.2025

• 促进有益细菌的生长，抑制宿主感染

作为一种益生元，母乳低聚糖选择性地促进共生肠道细菌的生长而不是病原体，以保护宿主。母乳低聚糖是婴儿肠道中特定有益细菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）的营养来源。

多样化的肠道微生物组与改善整体健康相关，包括更好的营养吸收、增强免疫功能和抵御病原体。母乳低聚糖通过促进粘蛋白产生维持肠道屏障完整性，防止有害细菌和毒素进入血液。

它还可以通过扮演诱饵受体的作用来抑制宿主感染，这些诱饵受体结合病原体以抑制细胞粘附。

低聚果糖

低聚果糖(FOS)是一种天然存在于多种植物中的短链碳水化合物，通常被视为益生元。它广泛存在于人们常食用的植物中，如香蕉、黑麦、大蒜、牛蒡、芦笋根、小麦、洋葱、马铃薯、雪莲果、菊芋和蜂蜜等。

• 促进消化吸收，增强肠粘膜

低聚果糖是一种天然活性成分，存在于水果、蔬菜和蜂蜜中，无法被胃肠道的消化酶分解，是优质的水溶性膳食纤维。此外，FOS可增强肠黏膜的保护功能，从而减少胃肠道疾病的发生。摄入低聚果糖可使粪便松软，并促进肠道功能。

• 促进有益菌生长，抑制病原体感染

研究表明，摄入低聚果糖后，肠道内双歧杆菌的数量可明显增加，有害菌如大肠杆菌、梭状芽孢杆菌等的数量则会相应减少。这有助于改善肠道功能，增强肠道屏障功能，预防便秘、腹泻等肠道疾病，还能降低肠道感染的风险。

低聚果糖通过与肠壁上的受体竞争来抑制病原体，从而降低感染风险，并有效竞争营养物质以预防感染。

• 促进矿物质吸收

低聚果糖有助于增加肠道对钙、镁等矿物质的吸收，对骨骼健康起到积极作用。

• 控制血糖和胆固醇

低聚果糖作为一种新型食疗剂，能有效降低血清胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸的含量，对因高血脂引起的高血压和动脉硬化等心血管疾病有良好改善作用。研究显示，在小鼠饲料中添加10%低聚果糖，饲养8周后，实验组小鼠的血浆总胆固醇水平显著低于对照组，表明低聚果糖可能有助于调节血脂代谢。

低聚木糖

低聚木糖(XOS)是木聚糖的水解产物，是一种新型的功能性低聚糖。天然低聚木糖，通常占少数，主要存在于一些植物中，例如橄榄、甘蔗、杨树。

一些食物中也含有低聚木糖，包括：燕麦、大麦、黑豆、红豆、竹笋、甜菜、胡萝卜、洋葱和香蕉。

• 促进双歧杆菌增殖的能力是其他低聚糖的数倍

与其他低聚糖(如低聚果糖和低聚异麦芽糖)相比，它对肠道双歧杆菌的增殖促进作用更强，其双歧因子功能是其他低聚糖的10-20倍。

注：双歧因子是促进双歧杆菌生长的营养物质。

• 在抗肿瘤活性中发挥作用

低聚木糖在抗肿瘤活性方面发挥两种作用。首先，其能高度选择性地促进肠道中双歧杆菌的增殖，双歧杆菌是重要的益生菌，能够抑制有害菌生长并减少内源性致瘤物质的产生，同时通过增加免疫细胞数量和活性发挥抗肿瘤作用。

其次，低聚木糖促进短链脂肪酸(SCFA)的产生，短链脂肪酸具有显著的抗肿瘤作用，能降低肠道pH值，从而抑制病原菌和有害菌的生长，降低肿瘤发生率。

此外，低聚木糖还在调节血糖、降低血脂和预防肠道疾病方面发挥重要作用。

阿拉伯木质低聚糖

阿拉伯木质低聚糖(AXOS)是阿拉伯木聚糖(AX)的一种酶解产物。在没有外源木聚糖降解酶的情况下，阿拉伯木聚糖可以通过木聚糖酶等降解酶转化为 AXOS，这些酶由肠道中的拟杆菌门等细菌分泌。AXOS通过特定的运输载体进入细菌，并被糖苷水解酶进一步降解为单糖，如木糖和阿拉伯糖。嗜酸乳杆菌、短乳杆菌和双歧杆菌等物种产生这些酶。

• 可产生短链脂肪酸

阿拉伯木质低聚糖可被肠道微生物群用于产生短链脂肪酸(SCFA)，研究表明，分子量小于400Da的AXOS具有更好的活性。丁酸可作为结肠细胞的能量来源，刺激结肠上皮细胞的生长并抑制结肠肿瘤细胞的生长。发酵产生的乙酸和丙酸被吸收，并分别参与体内的脂质代谢和糖代谢。

低聚异麦芽糖

淀粉中发现的低聚异麦芽糖(IMO)通常以支链淀粉或多糖的成分形式存在，除了在淀粉、玉米、牛奶、麦麸、豆浆、酱油和蜂蜜中存在外，很少以游离状态天然存在。

• 改善肠道环境，维持菌群平衡

低聚异麦芽糖(平均分子量900Da)可被肠道微生物群降解，从而改善肠道环境，选择性地促进双歧杆菌的增殖，并维持肠道微生物群的平衡。

同时，IMO还可以通过产生短链脂肪酸(SCFA)和有机酸等发酵产物，预防手足口病(HFMD)引起的全身和组织炎症、葡萄糖耐量不良、全身性肥胖等症状。

低聚半乳糖

低聚半乳糖(GOS)是天然低聚糖，动物的乳汁中存在微量的低聚半乳糖，母乳中含量稍多。此外，某些豆类、魔芋和卡拉胶中也存在低聚半乳糖。

• 能够促进多种有益菌的增殖

低聚半乳糖(GOS)与低聚果糖(FOS)和低聚异麦芽糖(IMO)相比，是三种低聚糖中唯一能被人体肠道内八种有益菌利用的。它是双歧杆菌和嗜酸乳酸杆菌等有益菌的优质营养源和增殖因子，有助于改善肠道的消化吸收功能。

• 低聚半乳糖对婴儿消化和免疫很重要

新生儿的消化功能比较薄弱，母乳中含有的低聚半乳糖，它不但能改善婴儿的消化功能，还能促进钙的吸收，增强婴儿的免疫力。

03 不同低聚糖对肠道微生物群的影响

不同的低聚糖在聚合程度、糖苷键和整体结构复杂性(如侧链)等方面存在差异。这些差异导致与低聚糖相互作用的多种微生物群，表现为有益细菌增殖程度、有害细菌受抑制程度以及酸和气体产生的差异。

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肠道菌群对低聚糖的代谢

以木聚糖为例，进入肠道后，被拟杆菌门分泌的糖苷水解酶降解为低聚木糖(XOS)，并转运至细胞周质中。木聚糖及其代谢产物可通过转运蛋白进入双歧杆菌或其他细菌中，并被革兰氏阳性菌PUL编码的碳水化合物活性酶进一步降解。

• 低聚木糖可被降解为单糖用于产生短链脂肪酸

低聚木糖(XOS)可被肠道微生物分泌的d-木糖苷酶和阿拉伯糖苷酶水解为单糖，用于生产短链脂肪酸，如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸和琥珀酸。研究表明，XOS可显著增加有机酸含量，摄入阿拉伯糖—低聚木糖后乙酸浓度也显著升高。

SCFA作为有机酸，可降低肠道pH值，促进胃肠蠕动，抑制硝酸盐还原菌的生长，从而预防肠道疾病。此外，SCFA通过调节表皮屏障、免疫介导炎症和抑制肠道病原体感染，影响宿主免疫功能，并通过抑制结直肠肿瘤细胞的生长、诱导分化和凋亡发挥抗肿瘤作用。

肠道中木聚糖和低聚木糖的代谢

doi: 10.1039/d0ra00344a.

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不同聚合度低聚糖与肠道菌群的互作

具有不同聚合度(DP)的低聚糖可以被不同的菌株利用。例如，DP3低聚果糖(FOS)在体外促进双歧杆菌生长，同时抑制梭菌增殖，显示出更优越的选择性刺激活性。

• 不同细菌喜好代谢不同的低聚糖

研究证明乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis DR10)消耗的低聚糖(低聚半乳糖)具有较高的聚合度，而鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus DR20)更喜欢使用半乳糖。

评估了具有不同DP的竹笋壳低聚木糖(XOS)的益生元能力，结果显示高聚合度(>X5)的低聚木糖增加有益菌(如拟杆菌属)的丰度，而低聚合度(X2-X3)则促进其他有益菌(如Lachnochlostridium)的增殖。青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)和嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)主要利用X2-X3组分。

• 低聚合度的聚糖更能支持肠道菌群增殖

微生物降解高聚合度的低聚糖通常需要更多能量，因为微生物优先将其降解为低聚合度的低聚糖，这限制了肠道微生物群的代谢能力。相反，低聚合度的低聚糖的分解较简单，所需能量较少，因此更能支持肠道微生物群的生长和增殖。

例如，关于低聚糖的研究表明，DP3-4(≥80%)的成分被所有益生菌菌株利用，DP5-6的部分被一些菌株利用，而DP≥7的部分仅被乳酸菌(LAB)和双歧杆菌利用。DP3-5中的异麦芽糖比DP2更易消化，尽管其到达结肠的几率更高，但对有益益生菌的发酵选择性较低。

• 不同聚合度的低聚糖经菌群产生的代谢物不同

不同聚合度的低聚糖对肠道菌群产生的主要代谢物影响不同。首先，具有不同聚合度的低聚糖导致肠道微生物群产生不同类型和比例的短链脂肪酸。高聚合度的低聚糖发酵较慢，逐渐释放更多丁酸盐，作为诱导产丁酸盐细菌增殖的潜在底物；而低聚合度聚糖快速发酵，产生更多乙酸盐和丙酸盐。

此外，具有不同聚合度的低聚糖在发酵过程中产生的气体（如氢气和二氧化碳）数量也不同。通常，高聚合度的低聚糖因发酵速度较慢，产气量较少，而低聚合度的低聚糖发酵速度较快，产气量较多。

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不同糖苷键低聚糖与肠道菌群的互作

低聚糖在肠道中的发酵过程涉及低聚糖的摄入，这些低聚糖首先被细菌膜上的模块化聚糖酶识别并水解为低聚合度的低聚糖。随后，低聚合度的低聚糖通过膜转运蛋白进入细胞，并被酶分解为二糖和单糖。

• 不同低聚糖经分解后的产物不同

例如，低聚半乳糖(GOS)被β-半乳糖苷酶水解为半乳糖和葡萄糖，随后进入Leloir途径和糖酵解。低聚果糖(FOS)首先通过ABC转运蛋白被嗜酸乳杆菌吸收，降解为β-葡萄糖苷，进一步被果糖苷酶和β-呋喃糖苷酶分解为果糖和葡萄糖。在婴儿双歧杆菌亚种中，母乳低聚糖(HMO)底物通过ABC转运蛋白完整运输，随后由多种细胞质糖苷酶水解，包括α-岩藻糖基化酶和2,3/6-α唾液酸酶。

• 益生菌的诱导生长能力与糖苷键相关

低聚糖的不同结构对肠道微生物组有不同影响，包括糖苷键类型和连接模式。例如，异麦芽低聚糖(IMO)中形成的α-(1→3)-和α-(1→2)-连接的葡萄糖寡糖(GlcOSs)促进了双歧杆菌属和乳酸杆菌属的生长，其发酵选择性高于仅含α-(1→6)-连接的IMOs。

研究了不同二糖键的低聚糖对乳酸菌的影响，发现大多数物种对α-(1→6)-IMOs的生长速率较低，而β-(1→4)-连接的纤维二糖和β-(1→6)-连接的龙胆二糖显著促进了短乳杆菌(L.brevis ATCC 8287)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus ATCC 53103)、植物乳杆菌(L.plantarum WCFS1)和加氏乳杆菌(L.gasseri ATCC 33323)的增殖。

同样，研究了二糖的益生元指数(PI)，发现α-葡萄糖二糖的PI高于β型。比较了β-低聚糖、β-低聚半乳糖和α-低聚半乳糖对肠道菌群代谢的影响，结果显示含β-糖苷键的低聚果糖和低聚半乳糖是双歧杆菌的首选底物，对微生物组成影响显著。

此外，摄入含β-1,3、β-1,4和β-1,6糖苷键的低聚果糖在健康志愿者中显示出更好的益生元效应。双歧杆菌、乳酸杆菌和屎肠球菌对主要含有β-1,3和β-1,6糖苷键的低聚果糖的发酵活性优于含单个β-1,4糖苷键的低聚果糖。这与另一项研究的结论相似，后者发现双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌更偏好含β-1,6糖苷键的半乳糖，而非β-1,4糖苷键的半乳糖。

总之，益生菌的生长诱导能力与糖苷键的类型相关，因此了解低聚糖的结构-活性关系至关重要。

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不同链长与形状的低聚糖与菌群的互作

• 取代基的数量和类型影响微生物的组成和发酵速率

低聚糖中取代基的数量会影响微生物的发酵速率。低取代的低聚糖优先被发酵，导致高取代的低聚糖积累，表明取代基的存在可能延迟或完全阻碍发酵。

研究表明，木糖低聚糖(XOS)上的取代基会影响双歧杆菌的发酵，导致乳酸产量不同。未取代的XOS中乳酸含量高于取代的XOS，说明未取代的XOS更易被肠道微生物发酵。此外，已有研究描述了双歧杆菌在体外和体内对低取代XOS的偏好，表明微生物可能根据低聚糖的结构优先生长或被抑制，从而改变微生物群落的组成。

低聚糖中取代基的类型同样影响微生物的发酵速率和组成。在人类粪便体外发酵实验中，线性木糖低聚糖和阿拉伯糖取代的木糖低聚糖(AXOS)的发酵速度快于乙酰化木糖低聚糖，而含有4-O-甲基葡萄糖醛酸基团(GlcAmeXOS)的木糖低聚糖发酵速度最慢。与AXOS相比，使用XOS作为唯一碳源时，拟杆菌门表现出优异的生长性能，其降解XOS的过程包括细胞外降解和骨骼的分枝，随后是寡聚体的细胞内水解，最终产生乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐作为主要代谢产物。

• 低聚糖的链长和形状特异性地影响菌群生长

此外，低聚糖的链长和形状也很重要。例如，长链低聚糖对上肠的水解和降解具有更强的抵抗力，能更有效地刺激双歧杆菌、普雷沃菌属和乳酸菌的生长。

双歧杆菌在利用不同链长的低聚果糖(FOS)时表现出选择性特异性，通常短链FOS优先被发酵，其次是长链FOS。环状异麦芽低聚糖(IMO)已被证明可以抑制链球菌，而具有更多分支的小麦阿拉伯木聚糖水解物则只能部分被双歧杆菌和拟杆菌发酵。

综上所述，聚合度、取代基和糖苷键类型显著影响益生菌的活性和增殖能力，因此针对不同的益生菌需要施用对应特点的低聚糖。

04 低聚糖对不同疾病人群的治疗效果

低聚糖作为一种重要的功能性食品成分，近年来在多种疾病的治疗中显示出显著的潜力。其通过调节肠道微生物群、改善代谢功能和增强免疫反应等机制，成为研究的热点。

接下来将探讨低聚糖在不同疾病人群中的治疗效果，特别是在肥胖、糖尿病、肠道疾病、抑郁症和便秘等方面的应用。甚至还有研究发现了低聚糖在新型冠状病毒(COVID-19)感染后的潜在调节作用。

▼肥胖

肠道微生物失调是肥胖患者和动物模型的常见特征。研究表明，益生元低聚糖(如低聚果糖、低聚木糖和低聚半乳糖)通过调节肠道微生物群具有抗肥胖作用。

• 低聚糖通过调节肠道菌群发挥抗肥胖作用

一项针对肥胖小鼠模型的研究发现，低聚糖的给药增加了拟杆菌门的丰度，降低了厚壁菌门的丰度，并改变了100多个细菌类群。另一项研究发现低聚木糖饮食减少了小鼠的内脏脂肪，这与肠道微生物群的变化有关，具体表现为拟杆菌门增加和厚壁菌门减少。在科和属水平上，f_S24-7_Unclassified显著增加，而链球菌科、粪球菌属、瘤胃球菌属和乳球菌属显著减少。

此外，高脂饮食(HFD)导致血浆脂多糖(LPS)水平持续升高，进而引发全身炎症反应，促进肥胖患者的胰岛素抵抗。在一项针对肥胖女性的研究中，低聚果糖干预后双歧杆菌和普拉梭菌的丰度增加，肠道菌群的变化与脂肪量、血清脂多糖水平和代谢(如马尿酸、乳酸和血浆蛋白C)的变化相关。

同样，食用低聚木糖可降低肥胖小鼠的代谢内毒素血症。结果表明，低聚糖可以抑制促炎菌的生长，如瘤胃球菌、变形菌门和一些产生毒素的梭菌属，并促进有益细菌(如双歧杆菌、乳酸杆菌和普雷沃氏菌)的生长，从而有助于缓解肠道炎症并降低肥胖风险。

因此，通过低聚糖调节肠道微生物群的组成被认为是预防和治疗肥胖的有效方法。

• 通过代谢产生短链脂肪酸抑制脂肪合成

肥胖的直接原因是脂肪合成的速度超过脂肪消耗的速度。因此，阻断脂肪合成和增加能量消耗是对抗肥胖的最有效策略。低聚糖对减肥的影响主要归因于肠道微生物群产生短链脂肪酸，因为它们在调节食物摄入和能量代谢中起着重要作用。

乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)是脂肪酸合成过程中的关键酶。通过抑制ACCase活性，可以减少脂肪酸的合成，这有助于预防肥胖。乙酸盐被催化成乙酰辅酶A，丁酸盐被转化为丁酰辅酶A，作为限速酶(ACCase)脂肪酸合成的抑制剂，以减轻肥胖。

丁酸盐通过摄入低聚糖而丰富，调节肠道微生物群中丁酸盐与乙酸盐的比例是治疗肥胖的潜在策略。研究表明，低聚半乳糖通过调节短链脂肪酸的合成改善小鼠的脂质代谢。膳食补充甘露寡糖可以通过重塑肠道微生物组成和增强短链脂肪酸的形成来减少肥胖。

• 通过影响胆汁酸的合成和释放调节能量代谢

低聚糖还可以通过影响与胆汁酸(BA)代谢相关的肠道微生物群来调节胆汁酸的合成和释放，例如梭菌、拟杆菌门、乳酸杆菌和双歧杆菌。

研究发现，几丁寡糖干预后，肠道菌群可以促进胆汁酸的释放，进而激活TGR5，增强棕色脂肪产热和TGR5主导的脂肪酸氧化信号通路，从而在减肥和降脂方面发挥作用。

其他研究表明，低聚半乳糖显著影响了小肠中胆汁酸的浓度，改善了葡萄糖代谢，并通过调节脂质消化影响脂质吸收。果胶低聚糖也被证明可以通过肠道微生物群及其代谢物介导胆固醇代谢。

// 编者小结

肠道微生物群能够利用低聚糖产生营养代谢物，这些代谢物充当细菌群落的“信使”，影响宿主能量稳态并调节宿主代谢，从而有助于对抗肥胖。

低聚糖对肥胖和2型糖尿病的影响

Yuan M,et al.Foods.2024

▼糖尿病

糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性疾病，主要由胰岛素分泌绝对或相对不足和利用受损引起。目前，增加膳食纤维摄入量是2型糖尿病(T2DM)患者的推荐饮食疗法之一。

• 低聚糖通过增加双歧杆菌等特定有益菌，改善糖尿病

研究表明，低聚糖(NDO)能够通过调节肠道菌群，丰富或减少特定微生物，从而有效改善糖尿病。例如，在T2DM大鼠中，双歧杆菌属、罗氏菌属、粪杆菌属、拟杆菌属和阿克曼氏菌属这些有益菌的丰度下降，而脱硫杆菌属、颤杆菌克属、梭杆菌属、瘤胃球菌属和Blautia属的丰度增加。

经过16周的低聚果糖治疗，T2DM模型大鼠的物种α多样性降低，双歧杆菌的相对丰度增加，瘤胃球菌的相对丰度显著降低。后续对低聚果糖和低聚半乳糖的研究发现了Phascolarctobacterium、Coprococcus和Oscillospira的丰度也有所降低。

• 产生短链脂肪酸影响胰岛素敏感性

此外，低聚糖通过影响微生物产生的有益代谢物，如短链脂肪酸(SCFAs)、氨基酸代谢物和生物活性多肽，来调节胰岛素敏感性、血糖和脂质代谢，从而缓解糖尿病的发病和进展。

研究表明，SCFA调节胰腺的胰岛素分泌，防止胰岛素抵抗并增强胰岛素敏感性。丙酸盐通过多种机制增强葡萄糖刺激的胰岛素释放，并维持胰腺β细胞的功能和数量，包括抑制细胞凋亡、促进细胞增殖和减少α细胞向β细胞的反向分化。因此，丙酸盐有助于维持胰岛功能的完整性和稳定性。

此外，丁酸盐在小鼠模型和大型人群队列中被证明能提高胰岛素敏感性并防止胰岛素抵抗，其机制与促进能量消耗和刺激线粒体功能有关。

作为信号分子的SCFA通过激活G蛋白偶联受体GPR41和GPR43来调节胰岛素水平并抑制肝脏糖异生，从而维持宿主能量稳态。它们还促进胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY的分泌，GLP-1通过降低血糖水平和改善胰岛素分泌与抵抗参与葡萄糖稳态。SCFA在T2DM的发展中起着关键作用，并可作为代谢紊乱或体内平衡的标志物。

• 摄入低聚糖形成的氨基酸代谢物影响血糖水平

摄入低聚糖可产生多种氨基酸代谢产物，影响血糖水平和胰岛素敏感性。一些氨基酸可被特定肠道微生物转化为生物活性代谢物，例如吲哚、丙酸咪唑和酪胺。

色氨酸(Trp)可被多种细菌代谢成吲哚，并调节GLP-1的分泌。Trp也可被某些肠道微生物转化为吲哚丙(IPA)，如C.caloritolerans和C.paraputrificum，IPA可显著降低大鼠的空腹血糖和胰岛素水平，改善胰岛素抵抗。

此外，研究发现，低聚糖干预后T2DM模型大鼠中糖原氨基酸(如脯氨酸、丝氨酸和亮氨酸)的含量增加。丝氨酸和谷氨酰胺的增加可降低T2DM的风险。

总之，低聚糖通过调节肠道菌群和碳水化合物、脂质、蛋白质的代谢。同时，肠道微生物群产生的众多代谢物可反馈到大脑，影响许多胃肠道过程。

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炎症性肠病

炎症性肠病(IBD)是一种常见的非特异性慢性胃肠道炎症性疾病，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。越来越多的证据表明，功能性低聚糖作为天然活性物质，可以有效改善IBD。

• 丰富肠道菌群的多样性

低聚糖可以通过调节肠道菌群来缓解肠道炎症。研究发现，IBD患者粪便中大肠埃希菌和粪肠球菌的水平显著高于正常人，而乳酸菌和双歧杆菌的丰度显著降低。肠道微生物失调导致肠粘膜生态失衡，促炎细胞因子的产生增加，抗炎细胞因子的产生减少。

低聚果糖通过促进乳酸菌的生长来缓解肠道炎症。增加的有益菌产生短链脂肪酸可被肠上皮细胞吸收并抑制促炎细胞因子IL-8和IL-6的产生，从而减轻结肠上皮细胞的炎症反应。

总之，低聚糖可以通过减少促炎菌的丰度、增加抗炎菌的丰度和促进短链脂肪酸的产生来缓解IBD的症状。

• 保护肠道屏障

在炎症性肠病中，紧密连接蛋白(如claudin1、occludin和ZO-1)和粘附连接蛋白(如E-钙粘蛋白和β-catenin)的改变通常伴随肠道通透性增加和肠道结构破坏。

低聚糖通过调节肠道微生物群的多样性来帮助恢复粘膜屏障的完整性。例如，母乳低聚糖恢复了结肠炎小鼠的紧密连接蛋白和MUC-2的表达，抑制了脂多糖和内毒素结合蛋白的产生，并恢复了肠道屏障的完整性。此外，魔芋低聚糖增加了小鼠结肠中短链脂肪酸的浓度，促进IL-18并修复IEC的完整性。

• 免疫稳态的调节

肠上皮细胞和免疫细胞中的Toll样受体(TLR)识别并响应不同的微生物结构。当病原体入侵时，巨噬细胞通过TLR识别病原体相关分子模式(PAMP)并分泌各种促炎细胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12等)。

IBD患者的调节性T（Treg）细胞数量减少。短链脂肪酸可以诱导T细胞分化为调节性T细胞细胞，促进抗炎细胞因子的合成以调节免疫反应，并恢复Th1/Th2和Th17/调节性T细胞的平衡。一项研究表明，低聚木糖被代谢成SCFAs，丙酸盐和丁酸盐可以促进CD4+ T细胞分化为调节性T细胞，从而减缓炎症性肠病。同样，阿魏酰化寡糖促进了调节性T细胞的百分比和相应特异性细胞因子的产生，从而调节炎症性肠病的Th17/调节性T细胞免疫稳态。

此外，肠道微生物群还可以刺激B细胞产生影响其他免疫细胞和免疫球蛋白(如sIgA)的抑制性细胞因子(如IL-10和TGF-β)。

低聚糖通过调节肠道微生物群来缓解炎症性肠病

Yuan M,et al.Foods.2024

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抑郁症

低聚糖可能通过调节肠道微生物群影响抑郁症的发展。例如，低聚果糖抑制抑郁相关细菌(如Lachnospiraceae incertae sedis、Oscillibacter、Proteobacteria和Streptococcus）。

• 使用低聚糖后减轻了抑郁症状

此外，低聚果糖(FOS)和低聚半乳糖(GOS)的组合已被证明可以减轻抑郁症状，具体来说，它们增加了海马脑源性神经营养因子(BDNF)和皮质血清素的水平，同时降低了升高的皮质酮水平和体温。三周的慢性社交压力显著减少了社交互动，而FOS+GOS给药可以防止这种影响。FOS和GOS的组合还降低了开放空间测试和迷宫测试中的焦虑水平。

在微生物水平上，有证据表明两者的结合可以防止放线菌和变形菌门比例的变化，这是重度抑郁症患者的典型特征。对低聚果糖和标准抗抑郁药氟西汀进行了比较分析，指出它们具有相似的效果，并且FOS和氟西汀都促进了Dialister属的生长。

注：最近的一项队列研究报道，在抑郁患者中未发现Dialister。换句话说，FOS和氟西汀可能通过调节Dialister的存在来改善抑郁症状。

• 低聚糖的菌群代谢物是保护神经系统的关键

肠道微生物可以通过神经、免疫和内分泌途径以及微生物代谢物影响大脑，甚至通过微生物产生的神经递质刺激肠道的迷走神经末梢。已知受肠道菌群影响的神经递质包括短链脂肪酸(SCFA)、γ-氨基丁酸(GABA)、色氨酸(Trp)和血清素(5-HT)。

例如，丁酸盐的增加可能直接影响中枢神经系统。发现口服丁酸盐会影响脑代谢和海马神经发生。因此，低聚糖补充剂可能通过增强SCFA的形成来抑制抑郁症的发展，包括改善认知功能和缓解焦虑行为。

另一个重要途径是色氨酸→血清素(5-HT)。色氨酸是合成神经递质5-HT的唯一前体，影响抑郁症的发展。阿魏酰化寡糖(FOs)通过调节5-HTP（血清素前体）表现出抗抑郁和抗焦虑作用，表明肠道微生物群和微生物代谢是支持FOs保护神经系统的关键介质。

同样，另一项研究揭示了巴戟天寡糖(MOO)调节肠道菌群中的5-HT合成途径(Trp→5-HTP→5-HT)，肠道菌群中升高的5-HTP被吸收到血液中，然后穿过血脑屏障，提高大脑中的5-HT水平。这些发现表明，肠道微生物群可以调节神经递质水平以影响抑郁症的发展。

肠道菌群与低聚糖互作改善抑郁症

Yuan M,et al.Foods.2024

▼
便秘

肠道蠕动受肠道免疫系统、分泌物、微生物群及其发酵产物的相互作用调节，蠕动受损可导致便秘。益生菌（如双歧杆菌和Alistipes）丰度增加，以及与结肠运输相关的细菌丰度减少，有助于缓解便秘。

• 低聚糖促进肠道蠕动改善便秘

低聚糖，如低聚果糖、异麦芽低聚糖和低聚半乳糖，能显著提高排便频率并缩短结肠转运时间，且副作用小。除了低聚糖本身占据肠道体积以增加粪便量和促进蠕动外，研究还表明低聚糖在微生物群重塑方面对缓解便秘有显著益处。

具体而言，乳酸菌利用低聚果糖提高粪便稠度并减少排便时间。异麦芽低聚糖有效改善受试者的粪便稠度和排便频率，可能是由于结肠发酵后某些微生物丰度增加。莲子低聚糖通过刺激宿主肠道有益菌的生长促进蠕动和排便，从而缓解便秘。

• 通过代谢产生的短链脂肪酸来改善肠道蠕动

此外，研究证明低聚半乳糖可以通过调节肠道代谢物的产生改善便秘。低聚糖的摄入增加了益生菌发酵的底物量并促进了短链脂肪酸的产生。特别是丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐，与刺激结肠上皮细胞的生长有关，从而恢复肠道形态并增加肠道蠕动以缓解便秘。

目前的研究表明，丁酸盐可以通过影响水和电解质代谢来改善肠道蠕动。同样，低聚半乳糖通过恢复恶化的水电解质代谢(包括AQP3/4和ENaC-β/γ)表达来缓解便秘。其中，AQP3/4将水从肠腔输送到结肠上皮，ENaC-β/γ介导Na+摄取到结肠上皮细胞中。

• 调节代谢途径，改善便秘

低聚糖改善便秘可能与调节代谢途径有关，包括脂质代谢、胆汁酸代谢和色氨酸代谢。代谢异常与肠道炎症反应相关，炎症会破坏肠上皮完整性，减少神经递质和激素分泌，影响胃肠蠕动并诱发便秘。

胃肠道激素在中枢和周围神经系统中作为神经递质和调节剂，促进肠道蠕动和内容物运输。内皮素、生长抑素和血管活性肠肽为抑制性神经递质，而褪黑激素和P物质为兴奋性神经递质。

此外，色氨酸代谢对胃肠蠕动有显著促进作用。L-色氨酸、5-HTP及其他中间代谢产物是神经递质和调节剂的底物，可增强内脏神经敏感性并刺激蠕动。研究表明，NDO 可通过激活5-HT信号通路缓解便秘。同时，胆汁酸通过肠道细菌的代谢调节便秘也发挥重要作用。

// 编者小结

低聚糖可以通过促进肠道蠕动、增强屏障功能和调节免疫反应，有效缓解便秘。这些发现表明低聚糖在治疗便秘方面的潜在价值，进一步支持了通过靶向肠道微生物群及其代谢功能来改善便秘的研究方向。

低聚糖缓解便秘的作用机制

Yuan M,et al.Foods.2024

▼
新冠肺炎

COVID-19(新型冠状病毒)大流行对全球健康产生了深远影响，许多人面临长期后遗症，需制定有效的管理策略应对COVID-19后综合征，如腹泻、疲劳和慢性炎症。

食物中存在的低聚糖被证明具有益生元作用，且新证据表明其可能具备免疫调节和抗炎作用，这对缓解COVID-19的长期影响尤为重要。

• 低聚糖通过阻止病毒复制，减轻后遗症

感染COVID-19后患者即使从急性期恢复，体内也可能携带少量病毒载量，这会激活肠道ACE2受体并引起腹泻等胃肠道症状。低聚糖具有生物活性特性，能够增强免疫系统，抑制病毒复制和传染性，并提供对病毒感染的保护。

注：ACE2存在于人体的各种细胞上，包括呼吸道和胃肠道的细胞，已被确定为新型冠状病毒的功能宿主受体。

低聚果糖、低聚木糖、低聚半乳糖等低聚糖可选择性促进双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌的生长。这些益生菌产生的脂肽分子（如解淀粉芽孢杆菌的枯草杆菌蛋白酶、卷曲乳杆菌的curvacin A、沙克乳酸杆菌的sakacin P和乳酸乳球菌的乳球菌素Gb）与人ACE2具有更高的结合亲和力，通过竞争性抑制阻止SARS-CoV-2与表达ACE2的宿主上皮细胞结合和繁殖。

低聚糖抑制COVID-19病毒复制

Cheong KL,et al.Pharmaceuticals (Basel).2023

• 增加肠道有益菌丰度及相关代谢物，调节炎症反应

临床研究表明，低聚果糖可通过肠-脑轴调节微生物群与大脑的交流，改善肠道多样性，减少高5-羟色胺状态和多巴胺代谢紊乱。粪便代谢物分析显示，COVID-19患者在疾病消退前后短链脂肪酸浓度显著降低。

有证据表明，低聚糖可以增加产生短链脂肪酸的细菌和短链脂肪酸的产生。例如，蔓越莓阿拉伯木聚糖和果胶低聚糖促进了嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌和发酵乳杆菌等乳酸菌物种的生长，也增加了短链脂肪酸的产生，其中丁酸盐是最突出的SCFA。

此外，果胶低聚糖或菊粉可以通过特异性增加B.vulgatus的丰度来差异调节炎症反应。B.vulgatus具有强大的免疫调节作用，有助于预防结肠炎等炎症。

低聚糖在减少COVID-19后综合征方面的潜在影响

Cheong KL,et al.Pharmaceuticals (Basel).2023

结语

低聚糖已广泛存在于我们的食品和生活中，作为一种重要的益生元，它通过调节肠道微生物群的组成和功能，促进有益代谢物的生成，从而对人体健康产生积极影响。在缓解各种人类慢性疾病（如糖尿病、抑郁症、便秘、结肠炎和肥胖）方面展现出巨大潜力。

但我们想要更好地利用低聚糖来开发新的膳食补充剂和功能性食品，为慢性疾病提供有效的预防和治疗策略。需要进一步研究低聚糖与肠道菌群之间的相互作用，进一步探索低聚糖在不同慢病中的具体机制，并比较不同低聚糖类型的作用。

这将有助于揭示低聚糖的功能差异，为开发针对特定疾病的个性化营养干预方案提供科学依据，并推动低聚糖在功能性食品和临床治疗中的应用。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

主要参考文献

Slater AS, Hickey RM, Davey GP. Interactions of human milk oligosaccharides with the immune system. Front Immunol. 2025 Jan 14;15:1523829.

Yuan M, Zhang Z, Liu T, Feng H, Liu Y, Chen K. The Role of Nondigestible Oligosaccharides in Alleviating Human Chronic Diseases by Regulating the Gut Microbiota: A Review. Foods. 2024 Jul 8;13(13):2157.

Wu Y, Chen Y, Lu Y, Hao H, Liu J, Huang R. Structural features, interaction with the gut microbiota and anti-tumor activity of oligosaccharides. RSC Adv. 2020 Apr 24;10(28):16339-16348.

Cheong KL, Chen S, Teng B, Veeraperumal S, Zhong S, Tan K. Oligosaccharides as Potential Regulators of Gut Microbiota and Intestinal Health in Post-COVID-19 Management. Pharmaceuticals (Basel). 2023 Jun 9;16(6):860.

Wu D.-T., Nie X.-R., Gan R.-Y., Guo H., Fu Y., Yuan Q., Zhang Q., Qin W. In Vitro Digestion and Fecal Fermentation Behaviors of a Pectic Polysaccharide from Okra (Abelmoschus esculentus) and Its Impacts on Human Gut Microbiota. Food Hydrocoll. 2021;114:106577.

Wang X., Yang Z., Xu X., Jiang H., Cai C., Yu G. Odd-Numbered Agaro-Oligosaccharides Alleviate Type 2 Diabetes Mellitus and Related Colonic Microbiota Dysbiosis in Mice. Carbohyd. Polym. 2020;240:116261.

Huang C., Yu Y., Li Z., Yan B., Pei W., Wu H. The Preparation Technology and Application of Xylo-Oligosaccharide as Prebiotics in Different Fields: A Review. Front. Nutr. 2022;9:996811.

Divyashri G., Karthik P., Murthy T.P.K., Priyadarshini D., Reddy K.R., Raghu A.V., Vaidyanathan V.K. Non-Digestible Oligosaccharides-Based Prebiotics to Ameliorate Obesity: Overview of Experimental Evidence and Future Perspectives. Food Sci. Biotechnol. 2023;32:1993–2011.

Deepseek|AI时代肠道微生物行业相关应用与发展将会如何

谷禾健康

今年，国产AI大模型DeepSeek，凭借其强大的技术实力、低成本和开源策略，长居热搜榜，很想知道这位顶流AI对于肠道菌群行业的了解程度，于是就和它聊了聊。

编辑

当我问deepseek…

AI时代，肠道微生物行业相关应用与发展将会如何？

AI技术的快速发展为肠道菌群行业带来多维度革新，从药物研发到健康管理均产生显著利好，肠道微生物行业将迎来技术革新与产业升级的黄金期，其核心应用与发展趋势如下：

一、AI驱动药物研发：加速从数据到药物的转化

微生物组大数据挖掘

AI通过分析海量肠道微生物组数据（宏基因组、代谢组等），快速筛选潜在药物靶点。肠道微生物群落种类繁多、结构复杂，其产生海量数据。AI强大的数据处理能力可挖掘微生物间的相互关系，为新药研发指明方向，为攻克诸多疾病带来希望。

缩短研发周期

传统药物研发需10年以上，AI可将候选菌株筛选时间缩短70%。通过“IT（数据分析）+BT（实验验证）”模式，推进多款微生态药物进入临床，覆盖神经系统、肿瘤和免疫三大领域。

例如，在传统的筛选方法中，可能需要逐一测试大量的菌株，而AI可以通过算法和模型，快速排除那些不具备潜力的菌株，直接聚焦于最有希望的候选菌株，从而节省了大量的时间和精力。这不仅加速了药物研发的进程，还有望降低研发成本，为患者带来更多的治疗选择。

创新药物形态

包括粪菌移植（FMT）、配方菌（如复合益生菌）、代谢产物（如抗癌肽）、基因工程菌等。

FMT：分析不同供体和患者的肠道微生物组成差异，预测FMT的效果和可能出现的不良反应，为个性化治疗方案的制定提供依据，提高治疗的成功率和安全性。

配方菌：例如复合益生菌，是经过精心挑选和组合的多种有益菌群。深入了解不同菌种之间的相互作用和协同效应。通过分析大量的微生物组数据，确定最佳的菌种组合和配比，使其在调节肠道菌群、增强免疫力、改善肠道功能等方面发挥更显著的作用。还能根据不同人群的肠道特点和健康需求，定制个性化的复合益生菌配方。

代谢产物（如抗癌肽）：挖掘出肠道菌群中具有抗癌活性的短肽分子，为肿瘤治疗提供新方向。

基因工程菌：通过分析微生物的基因组数据和代谢网络，确定合适的基因编辑靶点和调控策略，使基因工程菌更高效地生产目标产物，或者具备更强的环境适应性和生存能力。

工程化菌群靶向递送抗癌药物至肠道特定区域。还可以为工程化菌群赋予智能反馈机制，使其能够实时感知肠道微环境的变化，并根据需要调节药物的释放量。

二、AI赋能精准医疗：个性化健康管理

菌群分型与疾病预测

AI模型通过关联肠道菌群特征与疾病标志物（如SCFAs、TMAO），可预测心血管疾病、肠癌等风险。

AI模型在疾病预测中准确性的提高是一个多维度且持续探索的重要课题，涉及到数据、算法、模型优化等多个关键方面。

首先，数据质量和数量是基础。高质量的数据是确保AI模型准确性的基石。

一方面，要注重数据的收集过程，确保数据的完整性、一致性和准确性。在收集与疾病相关的肠道菌群数据以及疾病标志物数据时，需要严格遵循标准化的采集、处理和存储流程，避免数据偏差和误差。

同时要尽可能收集大规模的样本，因为丰富的数据可以让AI模型学习到更多的模式和规律。通过整合多个来源的数据，如不同地区、不同年龄段、不同疾病状态人群的数据，可以增加数据多样性，提高模型的泛化能力。

其次，算法的选择和优化至关重要。对于疾病预测，需要选择合适的机器学习和深度学习算法，并根据具体情况进行调整和优化。

例如，深度学习中的卷积神经网络（CNN）在处理图像数据方面具有优势，而循环神经网络（RNN）及其变体（如长短期记忆网络LSTM）则更适合处理序列数据。

再者，特征工程也是提高AI模型准确性的关键环节。在疾病预测中，需要对肠道菌群数据和疾病标志物数据进行深入分析，挖掘出与疾病相关的关键特征。

特征工程是指从原始数据中提取、选择和转换有意义的特征，以提高模型的性能。例如，通过统计分析、相关性分析等方法筛选出与疾病发生发展密切相关的菌群特征和代谢产物指标。还可以采用特征降维技术，如主成分分析（PCA）、线性判别分析（LDA）等，将高维数据转化为低维数据，减少数据复杂性，提高模型的训练效率和准确性。

此外，模型的融合和集成也是一种有效的提高准确性的方法。不同的AI模型在不同的数据集和任务上可能具有各自的优势和局限性。通过将多个不同的模型进行融合和集成，可以综合各个模型的优点，提高整体的预测性能。

动态干预方案

基于AI的宏基因组分析，可为患者提供定制化膳食、益生菌及粪菌移植方案。AI技术则如同一个智能的“导航员”，能够从这些复杂的数据中挖掘出有价值的信息，为患者量身定制个性化的干预方案。

比方说，以高血压患者为例，高血压作为一种常见的慢性疾病，其发病机制复杂，涉及遗传、环境、生活方式等多种因素。针对高血压患者，AI可识别普雷沃菌属丰度异常并推荐靶向菌株。这些靶向菌株可以通过益生菌的形式补充到患者体内，调节肠道菌群的平衡，进而影响血压水平。

除了益生菌方案，定制化膳食也是动态干预方案的重要组成部分。AI可以根据患者的肠道菌群特征和疾病状态，为患者设计个性化的膳食方案。

动态干预方案的实施并非一蹴而就，而是一个持续监测和调整的过程。在治疗过程中，需要定期对患者的肠道菌群健康检测，以评估干预效果，并根据分析结果及时调整干预方案。

合成生物学应用

AI辅助设计基因工程菌（如产丁酸菌株），直接调控宿主代谢功能。

传统的基因工程菌设计主要依赖于科研人员的经验和试错，过程繁琐且效率较低。而AI拥有强大的数据分析和模式识别能力，能够处理海量的生物学数据，包括基因序列、蛋白质结构、代谢通路等信息。通过对这些数据的深入学习，AI可以预测基因的功能、设计优化的基因表达系统，并为基因工程菌的设计提供精准的指导。

产丁酸菌株可调控宿主代谢功能，丁酸作为信号分子能调节宿主代谢，菌株间相互作用也间接影响宿主代谢。AI通过构建模型设计最优菌株和策略，还能优化生产工艺。不过，其面临生物学复杂、数据质量等挑战，但前景广阔。

三、产业链优化：从科研到商业化的全链条革新

上游检测技术升级

检测手段日益多样化，16S rRNA测序能快速评估菌群组成多样性，宏基因组测序可揭示更全面信息。技术上不断优化，如多重PCR扩增提高检测覆盖率和分辨率，AI辅助数据分析提升结果准确性。

辅助临床诊断

肠道菌群检测结果将更多地被纳入临床诊断体系。AI可以分析大量的临床病例和肠道菌群数据，找出肠道菌群变化与疾病之间的关联模式，为医生提供诊断参考。

例如，在一些疑难病症（如自闭症、帕金森病等）的早期诊断中，肠道菌群的异常特征可能成为重要的辅助诊断指标。

结直肠癌（CRC）：识别肠道菌群中具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）等促癌菌的异常增殖，结合粪便隐血检测，提升早期筛查灵敏度。

肠道细菌在结直肠癌发生和进展中的影响

Torres-Maravilla, E. et al.,Microorganisms 2021

炎症性肠病（IBD）：

促炎菌增殖：肠杆菌科（Enterobacteriaceae）丰度显著升高，其代谢产物（如脂多糖）可激活TLR4通路，加剧肠道炎症反应；

抗炎菌缺失：具有抗炎功能的共生菌——普氏菌（Faecalibacterium prausnitzii）和产丁酸盐的罗斯氏菌（Roseburia）丰度普遍降低或缺失，导致短链脂肪酸合成不足，肠道屏障修复能力下降。

早期筛查：在血清标志物（如CRP）升高但未出现典型症状的人群中，检测到上述菌群失衡模式可提示早期IBD风险，推动结肠镜进一步确诊；

疗效监测：治疗过程中动态监测罗斯氏菌的恢复水平，可评估免疫抑制剂（如抗TNF-α药物）对黏膜修复的促进作用。

糖尿病：结合肠道菌群中产丁酸盐菌的减少与宿主血糖代谢数据，预测胰岛素抵抗风险。

Cunningham A L et al., Gut Pathog, 2021

个体化医疗深化：从“一刀切”到“千人千策”

菌群分型指导治疗：通过16s测序、宏基因组测序和代谢组分析，建立患者肠道菌群特征图谱。例如，补充AKK菌（Akkermansia muciniphila）仅在基线菌群低丰度人群中有效，需结合个体差异制定阈值。

辅助评估治疗效果

通过连续监测肠道菌群变化（如抗生素使用后菌群恢复情况），辅助医生评估治疗效果。

例如：癌症化疗患者的化疗药物可能破坏肠道菌群平衡，导致免疫力下降。AI实时分析菌群数据，预警感染风险并推荐相关干预方案。

中游标准化建设

AI整合全球微生物组数据，推动菌株库建设、临床试验设计标准化。

硬件上，便携设备基于微流控技术实现高效处理，新型传感器提高敏感度。

软件上，智能数据分析系统实时处理数据并提供个性化建议，机器学习模型助力精准识别。

参与标准制定，获取ISO等认证，确保产品质量和安全。

下游健康管理服务

建立完善的用户教育体系，通过在线课程、健康顾问平台等帮助消费者理解检测结果。通过健康管理服务，将检测结果转化为具体的健康建议，有利于公众对肠道菌群产品的应用。

肠道菌群健康管理将与营养学、微生物学、医学、心理学等多学科融合。AI作为协调者，根据肠道菌群检测结果，组织多学科专家团队为用户提供综合的健康管理服务。

例如，对于因肠道菌群失调导致情绪问题的患者，营养师调整饮食，心理医生进行心理疏导，微生物学家给出改善肠道菌群的具体措施。

从“疾病治疗”转向“预防与早期干预”

针对高风险人群定制膳食或益生菌组合。

如蒙牛开发的青钱柳提取物组合通过抑制菌源DPP4，在动物实验中显著降低血糖，未来或成为糖尿病预防新手段。

动态调整干预方案

结合实时监测技术（如便携式纳米孔测序），AI动态优化益生菌、膳食纤维摄入量或粪菌移植方案。

精准肠道菌群移植门诊通过线上线下结合模式服务患者。

跨界融合

脑肠轴与精神健康干预

肠道菌群通过代谢物（如5-羟色胺、GABA）影响大脑功能，可开发针对抑郁症、焦虑症的菌群干预产品。

益生菌菌株（如长双歧杆菌NCC3001）在临床试验中显示缓解焦虑效果。未来可能推出“精神健康益生菌+认知行为疗法”联合方案。

皮肤健康与菌群移植

潜力：肠道菌群失衡与痤疮、湿疹等皮肤病相关，可探索口服益生菌或局部菌群移植（如皮肤微生物组喷雾）改善皮肤状态。

技术结合：AI分析肠道与皮肤菌群关联，定制内外协同治疗方案。

宠物肠道菌群管理

市场空白：针对宠物（如猫狗）的肠道菌群检测及定制化食品/补充剂，解决腹泻、肥胖等问题。

延伸场景：动物园或濒危动物保护中的菌群干预，提升圈养动物生存率。

特定人群管理

➦ 母婴菌群管理

剖宫产婴儿的母体菌群移植（阴道菌群纱布擦拭），降低过敏和免疫疾病风险。

孕期肠道菌群监测，预防早产或妊娠糖尿病。

产品形态：母婴菌包、菌群健康评估套餐。

智能监测手环：实时监测婴儿肠道气体（如氢气），反馈菌群定植效果。

➦ 肥胖人群管理

菌群特征：厚壁菌门/拟杆菌门比值（F/B比）升高，阿克曼菌（Akkermansia）丰度降低。

干预手段：

补充阿克曼菌改善肠道屏障功能，减少脂质吸收。菌群导向饮食（Microbiome-Directed Foods）抑制促肥胖菌（如阴沟肠杆菌）。

案例：比利时鲁汶大学开发的阿克曼菌口服制剂，可使肥胖者体重平均下降2.3kg（12周试验）。

产品形态设想：

控血糖菌群面包：添加抗性淀粉（促进罗斯氏菌增殖）+ 基因工程酵母菌（分泌GLP-1类似物）。

菌群血糖联动仪：连续血糖仪数据同步至菌群检测APP，动态调整。

肥胖菌群管理手环：根据肠道菌群数据（如厚壁菌/拟杆菌比）释放电信号，刺激迷走神经产生饱腹感。

菌群溶脂贴片：透皮递送Akkermansia muciniphila冻干粉，激活棕色脂肪产热。

➦ 老年人群管理

衰老相关菌群特征：多样性降低，促炎菌（如变形菌门）增加。

干预手段：

地中海饮食+益生元（菊粉）促进良性菌群定植。

个性化益生菌（如长双歧杆菌BB536）改善肌肉流失和认知衰退。

养老院菌群健康管理系统：

群体化菌群管理，降低集体感染风险。

中央监测平台：批量分析老人菌群数据，预警群体性致病菌传播（如艰难梭菌）。

自动配餐机器人：根据每位老人菌群报告，调配个性化餐食（如低FODMAP饮食+益生元添加）。

老年群体的肠道菌群产品需兼顾 “功能刚性”（如疾病预防）与 “体验友好”（如无创检测、语音交互）。通过菌群干预推迟慢性病发生，延长寿命，提高生活质量。

未来趋势可能是 “菌群-衰老-疾病”三联检测体系与 “居家-社区-机构”三级服务网络的深度融合。

技术创新方向

➦ 菌群冷冻保存与“菌群银行”

概念：年轻时储存健康肠道菌群，年老或疾病时进行自体移植（类似脐带血储存）。

挑战：菌群复苏后的活性维持技术，需低温生物学突破。

➦ 其他形式检测

通过呼吸或血液标志物间接反映肠道菌群状态（如挥发性有机化合物VOCs分析）。

➦ 地域特异性菌群数据库

针对不同地区饮食和文化（如亚洲高纤维饮食 vs. 西方高脂饮食），建立菌群-健康关联模型，开发本地化产品。

比如，日本基于本土菌株开发的“FK-23益生菌”免疫调节产品。通过调节肠道微生态，改善消化健康，增强机体的免疫功能。

➦ 菌群农业与可持续食品

通过调控农作物或牲畜肠道菌群，减少抗生素使用，提升产量（如益生菌饲料添加剂）。

开发菌群发酵技术，生产高蛋白昆虫食品（如蟋蟀蛋白粉），减少碳排放。

四、行业挑战与未来趋势

数据壁垒

—挑战

个体菌群差异大，菌群构成受饮食、生活方式、年龄、地理位置、基因、种族、性别、药物等多元因素影响，单一数据库难以覆盖人群多样性，解读准确性受限。样本量碎片化，难以挖掘深层规律。

—破局关键：需建立更大规模数据库★

建立大规模数据库不仅是肠道菌群行业的“基础设施”，更是检测解读从“经验驱动”迈向“科学驱动”的核心引擎。其价值可归结为：

◑ 更准：通过人群细分与机制解析，降低个体差异导致的误判。

例如，高纤维饮食者与高脂饮食者的“健康菌群基线”截然不同，若缺乏细分人群数据，可能误判干预方向；东亚人群因乳糖酶基因缺失比例较高，其乳糖代谢相关菌的丰度与功能特征与欧洲人群不同，若仅依赖通用参考标准，可能误判菌群状态。

◑ 更深：揭示菌群与疾病的因果链，推动干预策略从“对症”转向“对因”；海量数据能增强统计效力，挖掘低频但强关联的菌群-疾病机制，推动科研向临床转化。

例如，在药物研发过程中，药物的疗效和安全性可能受到个体微生物群落的影响，某些药物的代谢可能依赖于肠道菌群中的特定酶。了解特定人群的正常微生物参考，可以帮助研发人员预测药物在不同人群中的代谢情况和疗效差异，从而优化药物设计和开发更具针对性的药物。

◑ 更活：动态模型随数据增长持续进化，使解读建议与时俱进。长期追踪数据可构建“菌群变化预测模型”，预警糖尿病、结直肠癌等慢性病风险，真正释放微生物数据在疾病防控、健康管理和药物研发中的潜力。

因果关系的模糊性

—挑战

菌群变化是疾病的“因”还是“果”难以确定（例如，抑郁症患者菌群失调是诱因还是结果？）。

—应对方案

纵向队列研究：开展长期追踪（如10年以上的肠道菌群动态监测），结合干预实验验证因果关系。

动物模型验证：利用无菌小鼠移植特定菌群，观察其对宿主生理的影响（如肥胖、免疫反应）。

数据解读的局限性

—挑战

用户对肠道菌群专业检测报告的理解有进步空间（如菌群丰度、α多样性指数）。

部分消费者可能对肠道菌群检测的认知停留在“保健品”层面，对科学价值的信任度不足。

—应对方案

开发可视化工具（如菌群“健康评分”仪表盘），提供通俗化建议。

通过科普内容（短视频、互动问答）提升公众对菌群健康的认知。

通过学术会议、继续教育课程让更多临床医生了解菌群检测的临床价值。

临床验证不足

—挑战

检测产品缺乏大规模临床验证，医学界对菌群诊断的接受仍然有限。

—应对方案

与医疗机构合作：推动菌群检测纳入临床试验（如辅助癌症免疫治疗疗效预测）。

商业模式单一

—挑战

盈利模式缺乏可持续性。

—应对方案

检测+干预产品（如个性化益生菌定制）。

订阅制服务：如每月菌群监测+营养师咨询；

或者比如每季度检测肠道菌群，生成动态健康报告，推荐阶段性干预措施（如季节性饮食调整预防过敏等）。结合可穿戴设备数据（运动、睡眠）提供综合建议。

与保险机构合作，将菌群健康管理纳入健康险增值服务。

伦理争议

—挑战

菌群移植（FMT）可能引发未知风险（如病原体传播、长期生态影响）。

—应对方案

严格供体筛查：建立菌群库的标准化筛选流程（如供体健康史、病原体检测等）。

知情同意强化：向用户明确告知菌群干预的潜在风险和不确定性。

未来趋势（2025-2030年）

多组学融合：AI整合代谢组、免疫组数据，解析菌群-宿主互作机制。

例如，卷积神经网络（CNN）将菌群数据转化为图像，精准预测2型糖尿病患者的丁酸弧菌干预靶点。

全球市场扩张：中国微生态药物市场规模预计2030年达500亿元，年复合增长率超30%。

政策支持：国家“精准医学”专项将肠道微生物组列为重点，推动产学研合作。

AI与肠道微生物组的深度融合将重塑医疗健康产业，从药物研发、疾病防治到健康管理均迎来革命性突破。未来十年，具备“AI+”能力的企业将引领行业变革，推动个性化医疗的发展，而构建数据库、临床验证等将是行业持续增长的关键支撑。

总的来说，人们将逐渐理解“人类是超级生物体”（宿主+微生物）的概念，改变“杀菌至上”的传统健康观念。

精准菌群干预将推动医疗模式向预防化、个性化、数字化转型：

疾病管理：从“发病后治疗”转向“风险预测-早期干预”；

临床落地：推动菌群检测进入诊疗指南（如IBD、IBS的辅助诊断）。

治疗方案：从“通用型”升级为“动态定制型”，医疗资源从“中心化”向“分布式+远程化”重构；

最终，肠道菌群行业的目标是构建一个全面的“人体生态系统管理”体系，这一理念超越了单纯的疾病治疗，而是着眼于维护整个生态系统的平衡。未来十年，随着技术成熟和政策完善，肠道微生物组有望成为继基因组之后，精准医疗的第二大核心支柱。

谷禾面向合作方推出最新工具：
——AI肠道菌群报告解读与咨询助手

在AI技术与肠道微生物研究的深度融合下，精准健康管理已从概念走向现实。通过此前的分析可以看到，肠道菌群检测正逐步渗透至疾病预防、临床诊断、母婴健康、老年抗衰等多元场景，而数据驱动的个性化干预将成为行业核心。

为赋能临床医疗、健康管理机构、检测机构等合作伙伴，谷禾推出 AI肠道菌群报告解读与咨询助手，就是下面这个小海豚：

AI报告解读助手将有助于合作方和客户更好的理解报告和应用肠道菌群检测。合作方可提升解读效率降低成本，定制精准营销策略，快速扩展菌群管理服务生态，构建差异化竞争力，实现用户健康改善与商业增长的双重目标。

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科普

01肠-脑存在，如何沟通？

02微生物群-免疫-脑轴相关疾病

03拟议的肠道微生物群靶向疗法

04微生物组-肠道-免疫-脑轴的未来前景和治疗前景

01肠道耐药组对人体健康的影响

▼代谢紊乱

▼炎症性肠病

▼结直肠癌

▼心血管疾病

▼肝 病

▼神经系统疾病

02抗生素耐药性的发生和传播

▼抗生素是如何控制细菌的？

▼抗生素耐药的机制

▼抗生素耐药性在肠道中的传播和积累

03通过饮食成分改变肠道耐药组

▼长期饮食习惯可能会改变肠道耐药组

▼膳食成分可以抑制抗生素耐药细菌

04结 语

01艰难梭菌的危害与毒力因子有关

02艰难梭菌的感染过程和感染后症状

03导致艰难梭菌感染的风险因素

04肠道微生物群如何影响艰难梭菌感染

05艰难梭菌感染如何诊断或检测？

06艰难梭菌感染的治疗及预防

07结语

01Ruminococcus torques可能帮助预测克罗恩病

02Ruminococcus torques丰度过高与其他疾病

总结

关于双歧杆菌

双歧杆菌如何利用复杂糖苷

双歧杆菌与其他肠道菌群之间的交叉喂养关系如何形成？

断奶后基于植物聚糖的双歧杆菌交叉喂养使其能在肠道中持久存在

这些交叉喂养关系对宿主健康有何影响？

未 来 展 望

01产后康复为何如此艰难？

02如何平衡产后营养和体重管理？

▼产后体重的主要影响因素有哪些？

▼如何科学地进行产后体重管理？

03产后抑郁

▼产后抑郁的相关危险因素

▼母婴双重危机：抑郁改写两代人的人生轨迹

▼肠道菌群失衡与产后抑郁的关联

▼如何判别产后抑郁？

▼基于肠道菌群的干预

▼产后抑郁与营养因子的多维度关联

04特殊人群的产后管理

▼产后便秘

▼产后血糖升高

05盆底肌修复

06结 语

粪便拟杆菌(B.stercoris)丰度过高与疾病

粪便拟杆菌(B.stercoris)丰度过低与疾病

粪便拟杆菌(B.stercoris)可能存在的有益作用

结语

01 什么是低聚糖？它对人体有何作用？

▼低聚糖的分类

▼低聚糖对人体的健康益处

▼与传统糖类(如蔗糖、葡萄糖等)的区别

▼与代糖的区别

02 常见的低聚糖及其来源和功效

03 不同低聚糖对肠道微生物群的影响

▼肠道菌群对低聚糖的代谢

▼不同聚合度低聚糖与肠道菌群的互作

▼不同糖苷键低聚糖与肠道菌群的互作

▼不同链长与形状的低聚糖与菌群的互作

04 低聚糖对不同疾病人群的治疗效果

▼肥胖

▼糖尿病

▼炎症性肠病

▼抑郁症

▼便秘

▼新冠肺炎

结语

一、AI驱动药物研发：加速从数据到药物的转化

二、AI赋能精准医疗：个性化健康管理

三、产业链优化：从科研到商业化的全链条革新

四、行业挑战与未来趋势

谷禾面向合作方推出最新工具：——AI肠道菌群报告解读与咨询助手

01
肠-脑存在，如何沟通？

02
微生物群-免疫-脑轴相关疾病

03
拟议的肠道微生物群靶向疗法

04
微生物组-肠道-免疫-脑轴的未来前景和治疗前景

01
肠道耐药组对人体健康的影响

▼
代谢紊乱

▼
炎症性肠病

▼
结直肠癌

▼
心血管疾病

▼
肝病

▼
神经系统疾病

02
抗生素耐药性的发生和传播

▼
抗生素是如何控制细菌的？

▼
抗生素耐药的机制

▼
抗生素耐药性在肠道中的传播和积累

03
通过饮食成分改变肠道耐药组

▼
长期饮食习惯可能会改变肠道耐药组

▼
膳食成分可以抑制抗生素耐药细菌

04
结语

01
艰难梭菌的危害与毒力因子有关

02
艰难梭菌的感染过程和感染后症状

03
导致艰难梭菌感染的风险因素

04
肠道微生物群如何影响艰难梭菌感染

05
艰难梭菌感染如何诊断或检测？

06
艰难梭菌感染的治疗及预防

07
结语

01
Ruminococcus torques可能帮助预测克罗恩病

02
Ruminococcus torques丰度过高与其他疾病

未来展望

01
产后康复为何如此艰难？

02
如何平衡产后营养和体重管理？

▼
产后体重的主要影响因素有哪些？

▼
如何科学地进行产后体重管理？

03
产后抑郁

▼
产后抑郁的相关危险因素

▼
母婴双重危机：抑郁改写两代人的人生轨迹

▼
肠道菌群失衡与产后抑郁的关联

▼
如何判别产后抑郁？

▼
基于肠道菌群的干预

▼
产后抑郁与营养因子的多维度关联

04
特殊人群的产后管理

▼
产后便秘

▼
产后血糖升高

05
盆底肌修复

06
结语

▼
低聚糖的分类

▼
低聚糖对人体的健康益处

▼
与传统糖类(如蔗糖、葡萄糖等)的区别

▼
与代糖的区别

▼
肠道菌群对低聚糖的代谢

▼
不同聚合度低聚糖与肠道菌群的互作

▼
不同糖苷键低聚糖与肠道菌群的互作

▼
不同链长与形状的低聚糖与菌群的互作

▼
炎症性肠病

▼
抑郁症

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便秘

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新冠肺炎

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——AI肠道菌群报告解读与咨询助手