让肠道菌群帮你控血糖：从微生物到代谢健康

谷禾健康

《血糖，微生物，胰岛素》

2型糖尿病（T2D）是一种全球性慢性代谢性疾病，目前已影响超过 4.6亿人，其社会经济负担巨大，迫切需要寻求有效的治疗方法。

根据中华医学会糖尿病学分会发布的《中国2型糖尿病防治指南》，我国2型糖尿病的管理路径清晰而规范：以生活方式干预为基石，以二甲双胍为一线首选，后续根据情况采取阶梯式的强化治疗。

然而，尽管指南明确，临床上仍然面临治疗反应个体差异大这一核心难题，这导致我国仍有近半数患者血糖控制不达标。为何同样的“金标准”方案，效果却天差地别？

多项研究发现，2型糖尿病的肠道菌群组成与健康人存在明显差异，菌群失衡可能通过影响短链脂肪酸合成、胆汁酸代谢及胰岛素敏感性等途径促进代谢紊乱。

甚至连二甲双胍这些药物的降糖效应，竟有相当一部分是依赖其对患者肠道微生物群的重塑和调节。

本文将介绍当前有关肠道微生物群调控葡萄糖稳态的潜在机制，并重点探讨近年来通过靶向肠道菌群改善糖代谢的研究进展。其中包括粪菌移植、益生元、益生菌、合生元与外源性代谢调节物质等多种策略在动物模型中的应用及其转化潜力。这些非侵入性干预手段有望为2型糖尿病带来新的、有效的治疗或至少是辅助选择。

01
肠道微生物群与2型糖尿病的发生发展

要揭示肠道菌群与个体糖尿病的关系，需要谨慎和长期的队列研究

肠道菌群：一个多因素互动的复杂网络

然而，事情并非绝对“好细菌”与“坏细菌”的简单对抗。肠道菌群是一个复杂的生态系统，这个复杂的网络包括：

• 不同菌群及它们之间的相互作用
• 菌群产生的代谢产物（如SCFAs、胆汁酸、LPS等）
• 宿主自身的遗传因素（基因）
• 环境因素（你的饮食、生活方式等）

所有这些因素交织在一起，共同决定了我们的代谢健康状况。

因此，要真正揭示肠道菌群在糖代谢中的作用机制，就需要做到：

• 大规模研究：具有足够样本量、能涵盖多种混杂因素的大规模研究。
• 长期的纵向追踪数据：才能理清菌群动态变化与代谢紊乱发展的时间关联。

这类研究不仅能为糖尿病的早期预测和个体化干预提供坚实证据，也将为利用肠道菌群进行精准营养调控和代谢重塑奠定科学基础。

谷禾已经通过14,846例2型糖尿病患者（包括妊娠糖尿病）构建了早期糖尿病预测模型，但该模型仍面临若干挑战。

• 一方面，目前的研究样本主要来源于特定人群，可能在不同遗传背景、饮食结构及生活方式的群体中存在外推性不足，简单来说，可能模型在其他人身上“水土不服”。
• 另一方面，样本中个体的药物使用信息（如降糖药、抗生素、益生菌等）记录不够明确或缺乏系统控制，这可能对肠道菌群组成及代谢特征产生显著影响，从而干扰模型的稳定性和可重复性。

未来谷禾会继续推进研究结合代谢组，药理学等多组学数据，并通过多中心、纵向的设计来控制药物等潜在混杂因素，以实现更高精度、更具普适性的肠道菌群早期糖尿病预测模型。

通过深入探索这些微生物是通过哪些机制影响血糖平衡和代谢功能的，也许会为糖尿病治疗带来新的突破。

肠道屏障受损：免疫与糖代谢的微妙联系

肠道屏障是先天性免疫系统的重要组成部分，它的主要工作就是筑起一道坚固的墙，将肠道内的细菌、病原体及其代谢产物牢牢地限制在肠道内，防止进入血液循环。

▸当肠道屏障出现漏洞

然而，高脂饮食（HFD）会破坏肠道微生物群平调，诱发肠漏，这使得细菌内毒素，特别是革兰阴性菌产生的脂多糖（LPS），更容易进入血液循环，形成“代谢性内毒素血症”。

▸炎症的触发机制

—警报响起

泄漏到血液中的LPS会激活免疫细胞表面的Toll样受体4 (TLR4)。

—信号传导

TLR4被激活后，会启动一个信号级联反应，导致细胞核内的 NF-κB激活。NF-κB是调控炎症反应的总开关。

—促炎因子

被激活的NF-κB会命令细胞大量生产和释放促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-6(IL-6)等。在全身造成低度慢性炎症。

值得注意的是，近期研究发现，不同菌种来源的LPS在影响葡萄糖代谢、炎症反应及肠屏障完整性方面存在差异，说明仅以LPS总量评价肠漏程度可能并不准确。

▸ 慢性炎症：导致胰岛素抵抗的元凶

这种炎症状态是导致代谢紊乱的关键因素之一，例如，TNF-α会直接干扰肌肉细胞对胰岛素的响应，阻碍血糖的正常利用，最终引发胰岛素抵抗、高血糖及高胰岛素血症。

▸免疫系统与菌群的双向互动

免疫系统和肠道菌群的关系并非单向的，而是一个复杂的双向互动。

关键免疫细胞：Th17细胞

这是一种特殊的T细胞，它在正常情况下分泌IL-17和IL-22等因子，对于维持肠道屏障的完整性和抵御病原体至关重要。可以看作是城墙的守护者。

➦ 菌群 → 免疫系统

证据1（生酮饮食）：生酮饮食会减少肠道中Th17细胞的数量。但如果给无菌小鼠移植了采用生酮饮食的人的粪菌，小鼠的Th17细胞也会减少。而补充双歧杆菌则可以恢复Th17细胞的水平。

证据2（高糖高脂饮食）：高糖高脂饮食会减少那些能够诱导Th17细胞发育的特定细菌。如果给高糖高脂饮食喂养的小鼠补充这些特定的细菌，它们的Th17细胞水平得以恢复，血糖也得到改善。

➦ 免疫系统 → 菌群

证据（过继转移）：将Th17细胞直接移植到肥胖小鼠体内，这些小鼠的肠道菌群结构发生了有益的改变，葡萄糖耐量也得到了改善。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

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不良饮食 → 菌群失调 → 肠漏 → LPS进入血液 → 激活免疫系统（TLR4）→ 慢性炎症（TNF-α）→ 胰岛素抵抗。

菌群的改变会影响关键免疫细胞（如Th17）的数量，而免疫系统的状态反过来又能重塑肠道菌群的构成。

这种菌群与肠道免疫之间错综复杂的相互作用，是理解代谢性疾病病理生理的核心，也为未来的治疗提供了新的靶点。

短链脂肪酸：菌群送给你的控糖礼物

短链脂肪酸（SCFAs）包括丁酸、丙酸、乙酸，它们是由肠道细菌通过碳水化合物发酵产生。

它们不仅仅是代谢产物，更是重要的信号分子，是肠道菌群与我们身体对话的语言。

▸ 短链脂肪酸如何调控血糖？

• 直接途径：作为信号，直接作用于中枢神经系统。
• 间接途径（更重要）：作用于肠道内壁上的肠内分泌细胞（EECs），刺激它们分泌一系列调节血糖和食欲的肠道激素，如 GLP-1、GIP、PYY 等。

▸ 动物研究，直接补充SCFA改善血糖

多项动物实验表明，外源性补充SCFAs可改善能量代谢与血糖稳态，表现为体重下降、葡萄糖耐受性提升及胰岛素抵抗减轻。

▸ 人体研究，效果不一致

例如，口服丁酸仅在健康受试者中改善血糖控制，而对代谢综合征患者无显著效应，提示代谢紊乱本身，可能就损害了人体对SCFA信号的响应能力。

▸ 口服补充为何会失效？

口服补充SCFA是不符合生理规律的。

在自然状态下，绝大多数SCFA是在远端肠道（结肠）中由细菌产生的。

口服的缺陷：口服的SCFAs在到达结肠之前，可能早已在胃或小肠中被吸收或代谢掉，无法到达它们应该发挥主要作用的地方。

有力的证据： 一项巧妙的研究解决了这个问题。科学家设计了一种“菊粉-丙酸酯”，这种特殊结构可以保护丙酸不被提前吸收，精准地将其运送到结肠释放。结果发现，这种精准投放的丙酸，确实能够有效改善超重和肥胖人群的能量代谢和胰岛素敏感性。

这说明，SCFA在哪里释放，比释放了多少，可能更为重要。

▸ 为何病人的粪便里SCFA反而更高？

库存 ≠ 产量

一些研究发现，代谢疾病患者粪便中的SCFA含量反而更高。这似乎与“SCFA是有益的”这一观点相矛盾？

合理解释：粪便中的SCFA含量，仅仅是未被肠道吸收和利用的“剩余物资”。

• 身体对SCFA的吸收和利用能力下降了，导致更多的SCFA被排出体外。
• 肠道菌群产生的SCFA确实增加了，但身体无法有效利用。

▸ 肠道菌群-短链脂肪酸-肠道激素轴

短链脂肪酸通过与肠内分泌细胞（EECs）上的受体结合，刺激激素的释放，比如说，GLP-1（胰高糖素样肽-1）、PYY（肽YY）、GIP（胃抑制肽）、CCK（胆囊收缩素）等。GLP-1与GIP为主要的“促胰素”，能够在摄食后迅速加强胰岛素分泌反应，是控制餐后血糖的关键。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

近年来的新发现进一步揭示，微生物群可通过调控宿主营养感知机制影响肝脏糖异生，形成由GLP-1介导的“肠–脑–肝”信号轴。

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由于肠道菌群与上皮层密切接触，它可能通过改变肠内分泌细胞的营养感知机制，并利用短链脂肪酸及其他微生物代谢物作为信号分子，调控肠激素分泌和葡萄糖平衡。这种微生物与宿主的相互作用网络为解析肠源信号调控代谢疾病提供了新的理论框架。

菌群把胆汁酸变成影响血糖的信号

肠道是一个高度复杂的生态系统，如同一个动态的生物反应器，在这个反应器里，无数的微生物与我们吃进去的食物、以及我们身体自己分泌的物质（如胆汁）发生反应，生成了大量独特的代谢产物。

关于肠源性代谢产物我们前面已经讨论过短链脂肪酸，现在焦点转向另一位主角：胆汁酸。

★  胆 汁 酸

▸ 初级胆汁酸

出生地： 肝脏。 原料： 胆固醇。

初始形态：在肝脏合成后，它们会与牛磺酸（主要在小鼠中）或甘氨酸（主要在人类中）结合，形成结合型初级胆汁酸。

主要工作：进入肠道，帮助我们消化和吸收脂肪。

▸ 次级胆汁酸

一旦初级胆汁酸完成了消化任务并进入肠道后段，肠道菌群就接管了，对胆汁酸进行两步关键的改造：

• 脱结合：切掉胆汁酸上连接的牛磺酸或甘氨酸。
• 转化：将其结构进一步改变，生成次级胆汁酸。

这种从初级到次级的转变至关重要，因为不同形态的胆汁酸，会像不同的钥匙一样，激活不同的细胞受体“锁”，从而触发完全不同的生理效应。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

▸ 两大关键受体：TGR5 与 FXR

次级胆汁酸主要通过激活两个著名的受体来发挥信号作用：

—— TGR5受体 （明确益处）

激活机制：菌群将初级胆汁酸（如鹅去氧胆酸）转化为次级胆汁酸（如石胆酸），后者是TGR5受体的强效激动剂。

明确的益处：激活肠道细胞上的TGR5受体，能够促进GLP-1的分泌，从而改善高脂饮食动物的血糖稳态。

—— FXR受体 （更具争议）

FXR受体则要复杂得多，它的作用似乎取决于它在哪个器官被激活。

在肝脏中（作用清晰）：

激活肝脏的FXR受体，可以改善健康和糖尿病小鼠的胰岛素敏感性。

在肠道中（作用矛盾）：

一些研究报告称，使用激动剂激活肠道FXR能改善胰岛素抵抗和葡萄糖耐量。

而另一些研究（包括我们之前讨论的产乳酸菌的研究）则发现，使用拮抗剂抑制肠道FXR，或者直接把肠道FXR基因敲除掉，反而能改善血糖稳态。

这说明，FXR在肠道中的作用远非简单的“开”或“关”，而是受到多种因素调控的复杂网络。

★  其他代谢产物

• 咪唑丙酸：可干扰胰岛素信号传导；
• 三甲胺-N-氧化物（TMAO）：与炎症及胰岛素抵抗相关；
• 其他多种尚在研究中的代谢信号分子。

这些肠源性代谢产物通过影响能量代谢、免疫反应以及宿主信号通路，构成肠道微生物–代谢–宿主疾病之间的重要生物学纽带。

既然我们已经明确，肠道菌群是糖尿病发生发展的关键一环，那么一个问题随之而来：我们目前广泛使用的那些经典降糖疗法，比如二甲双胍等，它们的疗效背后，是否也隐藏着菌群的秘密？下面我们就来看看，常见的治疗方式是如何通过影响肠道菌群来帮助我们控制血糖的。

02
重新认识降糖药：它们与菌群的秘密合作

二甲双胍

二甲双胍是最常见的降糖药之一。它降低血糖的传统机制是减少肝脏制造葡萄糖的能力。但近些年，人们发现——它在肠道里也发挥着巨大作用。

研究发现，口服二甲双胍比注射更能有效降糖，提示它在消化道内可能有额外的作用通路。科学家进一步发现，二甲双胍能改变肠道菌群结构：

• 增加好菌——黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），这种细菌越多，血糖控制越好；
• 增加产丁酸菌，帮助修复肠壁、减轻炎症；
• 改变胆汁酸的代谢方式，让胰岛素敏感性提高。

更有趣的是，如果把“吃过二甲双胍的小鼠”的小肠菌群移植到其他糖尿病老鼠体内，这些受体小鼠体内的营养感知通路得以恢复，进而抑制了肝脏的葡萄糖生成——也就是说，药效可以通过菌群“传递”出来。

这说明，二甲双胍不仅是“肝药”，更是“肠药”。它同时通过肠道菌群、胆汁酸，以及“肠–脑–肝”信号网络，共同调控血糖代谢。

GLP-1受体激动剂

GLP-1受体激动剂（胰高糖素样肽-1受体激动剂，GLP-1RAs）是一类降糖药物，GLP-1受体激动剂通过多靶点机制发挥作用：

▸肠道菌群对GLP-1的双重影响

促进分泌：肠道菌群能够促进肠道内GLP-1激素的分泌，这是一种有益的代谢效应。

限制作用：分泌的GLP-1在体内极易被二肽基肽酶-IV（DPP-IV）快速降解，导致其对血糖和食欲的系统性调节作用受限，仅产生局部、短暂的代谢效应。

注：DPP-IV 是 Dipeptidyl Peptidase-IV 的缩写，中文名称为 二肽基肽酶-4。它是一种丝氨酸蛋白酶（serine protease），广泛存在于人体的多种组织中，包括肠道上皮、肝脏、肾脏、免疫细胞以及血浆中。

因此，肠道菌群在介导GLP-1药物系统性效应中的具体角色仍不明确。

▸动物与人体研究中的差异

关于GLP-1RAs对肠道菌群的影响，现有研究结果存在不一致。

动物研究：在高脂饮食或糖尿病动物模型中，GLP-1RAs治疗能够增加肠道菌群的多样性，并提升有益菌（如Akkermansia muciniphila、乳酸杆菌）的丰度。

🧍‍♀️人类研究：也有观察到双歧杆菌数量增加。但大多数人类临床研究报告称，在接受GLP-1RAs治疗后，患者的肠道菌群组成并无显著变化。

▸给药途径：可能是造成差异的关键因素之一

大部分GLP-1RAs均经皮下注射给药，因此菌群改变或许是药物通过影响肠道生理功能（如延缓胃排空、降低肠蠕动等）所致的间接效应，而非药物直接作用于菌群。

目前，虽然口服剂型司美格鲁肽已获批准，但其对肠道菌群的直接影响尚缺乏系统性评估。

▸新视角：来自肠道菌群的DPP-IV

近期的一项关键研究为理解这一复杂关系提供了重要的新视角：

部分肠道微生物自身能够产生并分泌DPP-IV酶。这种细菌源性的DPP-IV同样会降解宿主的GLP-1，从而削弱其生理活性。

临床关联： 研究发现，在对DPP-IV抑制剂药物西他列汀反应不佳的个体中，其肠道微生物的DPP-IV活性显著更高。

干预潜力： 基于此，研究人员已鉴定出一种能特异性抑制微生物DPP-IV的抑制剂，并在动物模型中证实其能改善葡萄糖耐受性，并降低粪便DPP-IV活性。

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这一发现为2型糖尿病（T2D）的治疗开辟了新思路。未来可能开发出一种联合干预策略，即同时靶向宿主和菌群来源的DPP-IV。这种策略有望更有效地保护内源性GLP-1，从而实现更优的血糖控制效果。

减重手术

两种常见的减重手术——Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）和 袖状胃切除术（VSG），在胃肠道生理结构上的改变机制不同，但它们在治疗肥胖和糖尿病方面的效果及益处相当。

起初，人们认为手术后的机械性限制，也就说胃容量变小减少食物摄入，是体重下降与代谢改善的主要原因。然而，后续研究发现，减重手术会引发一系列深远的胃肠道生理适应，包括肠道激素分泌、胆汁酸代谢及 肠道微生物群的显著变化，这些因素彼此关联，共同促进体重下降与血糖耐受性改善。

▸ 肠道菌群的核心作用与证据

——菌群持久且独立的变化

研究表明，减肥手术后，肠道菌群会发生显著且持久的变化（至少维持十年）。这种改变似乎是独立于体重减轻或热量限制本身。

证据：与仅节食减肥个体相比，RYGB手术患者的菌群多样性增加；并且，RYGB手术的肥胖大鼠菌群，与体重相当的假手术组大鼠（未真正手术但体重通过节食控制）的菌群显著不同。

——因果关系的探索 (动物、人类)

动物实验：将接受了RYGB手术小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，能够复制体重下降的效果，这强烈暗示了由手术介导的菌群改变在驱动体重减轻中可能具有部分因果作用。

人类研究：然而，在人类研究中结果更为复杂。将术后一年且体重下降30%的供体的菌群移植给代谢综合征患者，并未能改善其葡萄糖稳态。但值得注意的是，这种移植确实阻止了受体胰岛素敏感性的进一步恶化（相比之下，接受其他代谢综合征患者菌群移植的对照组则出现了恶化）。

这说明，肠道微生物群在RYGB的代谢改善中虽起到一定作用，但更可能是与其他机制协同发挥效应，而非单一决定因素。

▸ 菌群发挥作用的关键途径

近期的证据揭示了菌群影响代谢的具体机制，主要涉及以下两个方面：

——胆汁酸信号通路

垂直袖状胃切除术的降糖效果依赖于肠道菌群，并且需要功能正常的FXR和TGR5受体（两者均为胆汁酸受体）。

手术后的菌群改变会增加肠道中胆汁酸转运体的表达，从而促进石胆酸 (lithocholic acid) 的吸收并将其运输至肝脏。

在肝脏，石胆酸被转化为CA7S，这种物质可以直接激活TGR5受体，从而增加GLP-1的分泌，最终改善血糖控制。

——短链脂肪酸信号通路

减肥手术后，肥胖个体循环系统中的丁酸和丙酸水平显著增加，而乙酸水平则降低。

这些短链脂肪酸的变化，同样被认为有助于改善体重和葡萄糖稳态。

减肥手术带来的全面健康益处（体重减轻和葡萄糖稳态改善）不能归因于任何单一机制。它很可能是多种因素，包括肠道菌群的深远影响、胆汁酸信号的改变和短链脂肪酸的产生等共同作用的结果。

总结来说，不同的减重手术（如胃旁路术和袖状胃切除术）虽然操作方式差别很大，但减重与控糖效果相近。关键并非只是吃得少、吸收少，而是对肠道—代谢轴的系统性重启。

肠道菌群、胆汁酸、激素信号和神经代谢网络共同协作，把机体从易胖、胰岛素抵抗的状态，切换回更健康、更稳定的能量代谢模式。

以上这些发现让我们意识到，我们可能一直在间接利用菌群的力量。这自然而然地将我们引向了糖尿病治疗的下一个前沿：与其依赖药物对菌群的附带效应，不如直接将肠道菌群作为干预的核心。接下来，我们将探索那些专门为此设计的创新途径。

03
以肠道菌群为靶向的2型糖尿病创新治疗途径

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粪菌移植（FMT）

FMT 是目前临床上应用最广泛且成功率最高的治疗方法之一，特别是在治疗艰难梭菌感染以及其他多种胃肠道疾病中表现突出。近年来，FMT 也被探索作为一种新型的神经系统、免疫系统及代谢性疾病（包括肥胖与2型糖尿病）替代疗法。

▸ 动物研究中，FMT显著成效

糖尿病小鼠实验：持续为糖尿病模型小鼠（db/db小鼠）移植健康人类的粪便菌群，能够改善它们的葡萄糖耐量和新陈代谢。

运动与饮食实验：从健康饮食并坚持运动的小鼠身上获取菌群，并将其移植给久坐不动的高脂饮食小鼠，可以改善后者的葡萄糖耐量并减少其脂肪堆积。

肠道内容物移植：将健康大鼠的小肠内容物移植到高脂饮食的大鼠体内，可以迅速改善其对葡萄糖的耐受能力，并减少葡萄糖的生成。

动物研究普遍表明，移植健康的肠道菌群能够有效改善代谢问题。

▸ 🧍‍♀️人体临床研究的：效果有限且短暂

关键研究案例： 在两项人类研究中，患有代谢综合征的男性受试者，接受了来自瘦型的健康捐赠者的FMT。

短期效果（6周后）： 受试者的胰岛素介导的葡萄糖摄取能力得到改善，糖化血红蛋白（HbA1c）水平也下降了。这是一个积极的信号。

长期效果（18周后）：然而，之前观察到的有益效果不再显著。

▸ 为什么在人类身上效果不佳？

• 宿主自身因素：患者自身的免疫反应和生活方式（尤其是饮食习惯）可能会抵抗或覆盖移植进来的新菌群，使其难以定植。
• 个体差异性：这是最关键的一点。与实验大鼠不同，人类患者的初始肠道菌群、饮食模式和遗传背景差异巨大。研究发现，FMT的成功与否与“捐赠者细菌的定植率”密切相关，而这又取决于接受者本身的肠道环境。

▸ 未来的改进方向

为了让FMT成为治疗代谢疾病的可行方案，需要更精细化的策略：

优化方案：需要调整FMT的时间、重复和剂量。

联合疗法：将FMT与生活方式干预（如改变饮食、补充膳食纤维）相结合。

近期的两项临床试验证明，当FMT与饮食改变或膳食纤维补充相结合时，这种联合策略确实能改善肥胖或2型糖尿病患者的代谢结果。

个性化FMT：类似于个性化医疗，未来可能需要发展“个性化粪菌移植”。即根据每个患者的具体情况，精心挑选或设计最适合他们的菌群来进行移植。

谷禾也会根据肠道菌群检测报告为合作方提供相关指标，便于更好地筛选与匹配。

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益生菌（初代和下一代）

多项研究表明，在代谢性疾病（包括肥胖与2型糖尿病）的动物和人类模型中，补充益生菌可在急性及长期阶段均显著改善多项代谢指标。

在这里，介绍用产乳酸菌、产丁酸菌和特定物种Akkermansia muciniphila治疗2型糖尿病和其他代谢疾病状态的效果。

AKK菌｜Akkermansia muciniphila

Akkermansia muciniphila（简称AKK菌）是一种革兰氏阴性菌，具有降解黏蛋白的能力，主要定植于肠道黏液层，并可在粪便样本中检测到。

肠道粘液层的主要成分是粘蛋白（Mucins），粘蛋白是一种富含糖基的结构蛋白，是肠道黏液层的重要组成部分，这也是Akk菌的“主食”。

AKK菌与健康的关系：绝大多数证据指向有益

大量研究发现，在啮齿动物与人类中，肥胖或2型糖尿病患者体内的Akk菌丰度都显著偏低；当其丰度减少时，常伴随炎症水平上升、肝脏脂肪变性以及胰岛素抗性增强。

有一项宏基因组学研究报告指出，AKK菌的增加与2型糖尿病相关，理由是它降解粘蛋白会破坏肠道粘液层的完整性。

更多的研究表明，AKK菌的丰度与更厚的粘液层和更低的肠道通透性（即更少的“肠漏”）正相关。它似乎能通过一种尚不完全明确的机制，刺激肠道中负责生产粘蛋白的杯状细胞数量增加，从而实现“越吃越有”的良性循环。

Akk菌如何发挥作用？

Akk菌的益处主要通过其菌体上的特定成分和它分泌的蛋白质来实现。

• 机制一：强化肠道屏障，减少肠漏

Akk菌外膜上的一种叫 Amuc_1100 的蛋白质。

作用过程： 这种蛋白质可以激活肠道细胞上的TLR2受体，进而调节一系列负责细胞连接的紧密连接蛋白（如Claudin 3，Occludin等）的表达。

最终效果： 这大大增强了肠道细胞间的连接，加固了肠道屏障。屏障加固后，肠道中的有害物质（如内毒素LPS）就难以泄漏到血液中，从而减轻了全身的低度炎症，最终改善胰岛素抵抗和血糖控制。

• 机制二：促进有益激素分泌

最近，科学家发现Akk菌还能分泌一种名为 P9 的新型蛋白质。

作用效果： 在小鼠实验中，P9被证实能够促进GLP-1（一种重要的降糖激素）的分泌，从而改善葡萄糖耐量。

• 一个重要的细节：巴氏杀菌 vs. 高温灭菌

研究发现，活的Akk菌和巴氏杀菌的Akk菌都有效，但高温彻底灭活（Heat-killed/Autoclaved）的Akk菌则无效。

原因在于：巴氏杀菌的温度（约70°C）足以杀死细菌，但不会破坏关键蛋白Amuc_1100的结构和活性。而更高的灭菌温度则会使其变性失效。这为开发安全的菌剂产品提供了重要依据。

🧍‍♀️人体临床证据

Akk菌的益处已经在人体上得到初步验证。

安全性：早期的临床研究证实，无论是活菌还是巴氏杀菌的Akk菌，对人体都是安全且耐受性良好的。

有效性： 在一项针对代谢综合征患者的研究中，与安慰剂组相比，服用巴氏杀菌Akk菌的患者出现了显著的积极变化：

• 血液中的内毒素（LPS）水平显著下降（证明肠道屏障得到了修复）。
• 胰岛素敏感性得到改善。
• 胰岛素水平下降。

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综合来看，上述动物与早期临床研究一致显示：
AKK菌的干预可重建肠道屏障完整性、降低代谢炎症并改善血糖稳态，提示该菌株具有成为治疗肥胖与2型糖尿病的潜在候选益生菌的巨大应用前景。

产丁酸菌

产丁酸菌并非单一菌种，而是一个庞大的功能性菌群。产丁酸菌是一类能够在厌氧环境下、通过发酵多种底物产生丁酸的肠道共生菌群。

• Faecalibacterium prausnitzii
• Anaerobutyricum soehngenii（原 Eubacterium hallii）

★ Faecalibacterium prausnitzii

F. prausnitzii 是一种严格厌氧、产丁酸的共生菌，在小鼠与人类结肠中含量丰富。

为什么它如此重要？（关联性证据）

研究发现，2型糖尿病患者体内 F. prausnitzii 的丰度显著降低，而在接受减重手术后，该菌丰度显著增加，且与炎症标志物水平呈显著负相关。

这一系列发现表明，F. prausnitzii 可能通过减少肠道炎症、增强肠屏障完整性、改善代谢性内毒症，从而发挥潜在益生作用。

它如何发挥作用？

在结肠炎小鼠模型中，给予 F. prausnitzii 或其上清液，可显著增加肠上皮紧密连接蛋白表达，并降低炎症性细胞因子水平。

一个关键的发现是：单独使用丁酸，其抗炎效果远不如用F. prausnitzii的培养上清液。这说明，F. prausnitzii的益处并不仅仅来自于丁酸，它还分泌其他抗炎的有益物质。

研究人员后来确实鉴定出了一种由F. prausnitzii产生的“微生物抗炎分子”（microbial anti-inflammatory molecule, MAM），这种分子能够修复糖尿病小鼠的肠道屏障功能，并上调紧密连接蛋白表达。

给予F.prausnitzii可以改善啮齿动物的葡萄糖稳态，并且对2型糖尿病患者进行GLP-1RA治疗可以增加粪便中F.prausnilzii的丰度，这与空腹血糖呈负相关。

虽然目前尚无直接临床试验验证F. prausnitzii 在血糖调节中的疗效，但近期一项研究已证实，其长期补充在人体中是安全且可耐受的，并已启动相关的临床试验以进一步评估其作为下一代益生菌的潜力。

★ Anaerobutyricum soehngenii

这个菌它最初是在一项粪菌移植临床试验中引起关注的。研究者观察到，Anaerobutyricum属增加与受试者胰岛素敏感性改善密切相关。

动物实验：给糖尿病小鼠补充 A. soehngenii 可显著提高粪便中丁酸及次级胆汁酸水平，增强胰岛素敏感性，提升能量消耗。

🧍‍♀️人体临床试验：两项针对代谢综合征人群的临床试验表明，A. soehngenii 的口服或十二指肠输注均安全且耐受良好；单次十二指肠灌注实验显著提升GLP-1水平，并改善胰岛素分泌与敏感性。

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无论是F. prausnitzii还是A. soehngenii，它们的益处是多方面的，不仅仅是生产丁酸，还包括分泌其他抗炎分子和调节宿主激素（如GLP-1）。这些产丁酸菌的研究都凸显了它们作为治疗代谢疾病的新型疗法的巨大潜力。

产乳酸菌

产乳酸菌是一类耐酸的革兰氏阳性菌，通常不具运动性，主要通过发酵碳水化合物产生乳酸作为主要代谢产物。乳酸是厌氧呼吸中的重要代谢物，既是宿主能量代谢中关键的中间产物，也可作为底物被其他肠道菌群利用以产短链脂肪酸。

明星成员： 其中最著名、研究最广泛、应用最普遍的就是乳杆菌属和双歧杆菌属的成员。

动物研究，效果显著

在啮齿类动物模型中，补充多种乳酸生成菌可显著带来以下代谢益处：

• 降低系统性炎症水平；
• 增强肠道屏障完整性；
• 增加胆汁酸去结合活性；
• 提升胰岛素敏感性与葡萄糖耐受性。

在多项研究中，使用以下菌株治疗，显著改善小鼠的血糖控制：

乳杆菌属

• L. gasseri
• L. rhamnosus
• L. plantarum
• L. paracasei
• L. casei
• L. reuteri

双歧杆菌属

• B. animalis
• B. longum

核心作用机制：巧妙抑制FXR信号，促进GLP-1分泌

产乳酸菌改善血糖的机制相当精妙，其中一个核心通路与胆汁酸受体FXR有关：

1

分泌“胆盐水解酶” (BSH)

许多乳杆菌能产生一种叫做“胆盐水解酶”的工具。

2

分解胆汁酸

胆盐水解酶这个工具可以将“结合型胆汁酸”分解为“游离型胆汁酸”。

3

抑制肠道FXR活性

“游离型胆汁酸”激活肠道FXR受体的能力较弱，因此，这一过程的最终结果是降低了肠道FXR信号的整体活性。

4

解放GLP-1

关键点来了，肠道中的FXR受体被激活时，会抑制GLP-1（一种重要的降糖激素）的分泌。因此，当产乳酸菌抑制了FXR后，就相当于解除了对GLP-1的束缚，从而促进了GLP-1的释放，改善了血糖控制。

双重协同作用：抑制FXR还能增强短链脂肪酸诱导GLP-1分泌的效果。同时，某些产乳酸菌自身也能促进丁酸等短链脂肪酸的产生。这种 抑制FXR + 增加短链脂肪酸的协同作用，可能共同放大了GLP-1的分泌。

🧍‍♀️ 人体临床研究，好坏参半

与动物实验的普遍成功形成鲜明对比，产乳酸菌在人体临床试验中的表现，结果好坏参半：

☺一项研究显示，包含多种产乳酸菌的复合益生菌产品，相比安慰剂，能够降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖。

☺另一项研究发现，单独使用植物乳杆菌也能降低餐后血糖和HbA1c。

☹ 然而，与安慰剂对照组相比，补充罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌或乳双歧杆菌并没有显著改善健康或糖尿病患者的血糖控制或胰岛素敏感性。

☺一个值得注意的细节是，在一项研究中，乳双歧杆菌（B. lactis）虽然没有改善代谢综合征患者的指标，但成功维持了他们的胰岛素敏感性，阻止了其进一步恶化。

鉴于在糖尿病患者体内，许多产乳酸菌（尤其是双歧杆菌）的数量有所减少，那么通过“缺啥补啥”的思路来恢复它们的水平，理论上应是一种有前景的治疗方法。

然而，现有的人体临床证据有限，乳酸菌对改善代谢性疾病的作用不足，因为每个人的饮食、基线肠道菌群和疾病表现都千差万别（即高度异质性），想用标准化的益生菌对所有人都产生效果，是不容易的。因此，益生元等可以增加整体微生物群的多样性和丰富性，而不是单一细菌，这可能会为更广泛的人群提供更有效的治疗选择。

2型糖尿病的治疗策略

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

▼
益生元

益生元被定义为：“能够被选择性发酵，并导致胃肠道微生物群组成和/或活性产生特定变化，从而对宿主健康带来益处的成分。”

简单来说，一种物质要被称为“益生元”，必须满足苛刻的条件：

• 能到达大肠：必须能抵抗胃酸的腐蚀和人体消化酶的分解，不被小肠吸收。
• 能被肠道菌群发酵：它是肠道微生物的“食物”。
• 能选择性地促进有益菌，如双歧杆菌、乳酸菌、产丁酸菌等生长或代谢活性。

基于这些标准，许多食物或成分都可以被归入益生元的范畴。在众多候选物质中，当前研究最为集中、并在糖尿病治疗中表现出潜在疗效的包括几类新型功能性益生元。

菊粉型果聚糖（ITFs）

菊粉型果聚糖（ITFs）——主要包括菊粉（inulin）、低聚果糖（OFS）和果寡糖（FOS），它们本质上是一类由果糖分子链组成的不可消化性碳水化合物。能够被肠道细菌发酵利用，从而促进宿主健康。

它们如何发挥作用？—— 多途径、多靶点的系统工程

核心作用：精准“施肥”，优化菌群

• 研究一致发现，补充菊粉型果聚糖（特别是低聚果糖），能够选择性地增加我们之前讨论过的两大有益菌——Akkermansia muciniphila和双歧杆菌属的丰度。
• 这种菌群的优化，直接带来了血液中内毒素（LPS）水平的下降。

机制一：放大GLP-1信号，控制血糖

这是菊粉型果聚糖改善血糖的核心途径。

证据： 益生菌（特别是双歧杆菌）利用菊粉型果聚糖作为底物，发酵产生短链脂肪酸，如乙酸和丁酸。而短链脂肪酸是已知的肠道L细胞分泌GLP-1的强效刺激剂。

铁证： 在GLP-1受体被基因敲除的小鼠中，或者在使用了GLP-1受体拮抗剂的小鼠中，菊粉型果聚糖带来的所有降糖益处都完全消失了。这证明了GLP-1通路在其中的决定性作用。

菊粉型果聚糖也能显著提高人和动物的餐后GLP-1水平。

机制二：激活GLP-2信号，修复肠道屏障

GLP-2可以看作是GLP-1的兄弟，它主要负责维持和修复肠道屏障的完整性。

研究发现，补充菊粉型果聚糖能够增加内源性GLP-2的分泌。如果在小鼠中阻断GLP-2受体，那么菊粉型果聚糖带来的修复肠道屏障、抗炎等益处也大部分会消失。

机制三：调节内源性大麻素系统

这是一个更深层的机制。菊粉型果聚糖诱导的菌群变化（或AKK菌的增加）能够调节肠道的内源性大麻素信号系统（endocannabinoid），增加2-棕榈酰甘油（2-palmitoylglycerol）、2-油酰甘油（2-oleoylglycerol）和2-花生四烯酰甘油（2-arachidonoylglycerol）；降低花生酰胺（anandamide）水平；进而增强肠道屏障功能，减少LPS泄漏。

🧍‍♀️ 人体临床证据

虽然不是所有研究都报告了积极结果，但大量的临床试验已经证实了菊粉型果聚糖在人体中的益处：

• 代谢改善：能够降低糖化血红蛋白（HbA1c），改善空腹血糖和葡萄糖耐量。
• 炎症抑制：能够显著降低血液中的炎症标志物，如IL-6, TNF-α，以及关键的LPS。
• 菌群变化：人体研究中观察到的菌群变化（如AKK菌和双歧杆菌的增加）与动物实验的结果高度一致，这为上述机制提供了有力佐证。

►▷

菊粉类果聚糖代表了一种非常有前景的、非侵入性的2型糖尿病治疗方案。它不像直接补充益生菌那样面临能否存活和定植的问题，而是通过为体内已有的有益菌（如Akk菌和双歧杆菌）提供精准的养料，激发一连串有益的生理反应——核心是驱动GLP-1和GLP-2的分泌，最终达到控制血糖和修复肠道屏障的双重目的。

其他膳食纤维

首先，一个基本共识是：增加膳食纤维的摄入量，能显著降低患上肥胖和2型糖尿病的风险。

膳食纤维主要分为两大类：

• 不可溶性纤维（如纤维素）：主要作用是增加粪便体积，促进肠道规律蠕动，但肠道菌群很难发酵利用它们。一般存在于谷物外皮、豆类、蔬菜茎叶、果皮等植物的细胞壁中。
• 可溶性纤维：它们是肠道菌群的食物，可以被充分发酵产生短链脂肪酸等有益代谢物，从而改善宿主健康。

🧬 植物来源的主要可溶性纤维包括：

• β-葡聚糖（β-glucan）
• 抗性淀粉（resistant starch）
• 小麦糊精（wheat dextrin）
• 果胶（pectin）
• 瓜尔胶（Guar gum）
• 车前子壳多糖（Psyllium husk）

然而，研究发现，不同可溶性纤维的效果差异很大，这取决于纤维的用量、食物来源、补充方式（是直接吃食物还是吃提纯的纤维补充剂）等因素。

几种可溶性纤维的表现：

🧪 β-葡聚糖—— 全能选手

来源： 主要存在于燕麦和大麦中。

一项对比研究发现，在高脂饮食中添加富含β-葡聚糖的大麦粉，能增加肠道丁酸、改善血糖。但如果直接添加提纯的β-葡聚糖纤维，同样能改善代谢。这表明β-葡聚糖本身就是强效的功能成分。

⁎ 作用机制

• 能够促进产丁酸菌的生长，提高短链脂肪酸的产量。
• 能够增加GLP-1和PYY（另一种抑制食欲的肠道激素）的分泌。
• 通过改善肠道屏障的完整性来降低全身炎症。
• 能够改变胆汁酸的代谢。

无论是动物还是人体研究，都强有力地支持β-葡聚糖作为一种益生元，在改善血糖和治疗代谢疾病方面具有巨大潜力。

🌽 抗性淀粉—— 瞒过小肠的特工

抗性淀粉它本质上是淀粉，但由于其特殊的结构，能抵抗小肠的消化，完整地到达结肠，成为微生物的食物。

来源：冷却的米饭、土豆、未完全成熟的香蕉等。

⁎ 作用机制（与β-葡聚糖类似）：

• 在结肠被发酵，显著增加短链脂肪酸的产量。
• 增加的短链脂肪酸会进一步刺激肠道分泌GLP-1和PYY。

🧍‍♀️ 人体证据

在患有代谢综合征和2型糖尿病的人群中，补充抗性淀粉（特别是2型抗性淀粉，如高直链玉米淀粉）能够改善胰岛素敏感性并降低空腹血糖，同时也能观察到短链脂肪酸产量的增加。

一个有趣的发现：补充高直链玉米淀粉会特异性地增加双歧杆菌的丰度，而双歧杆菌正是一种擅长发酵抗性淀粉的细菌。

🍎 果胶 —— 机制独特

来源： 广泛存在于水果中，如苹果、柑橘等。

⁎ 作用机制（与其他不同）：

• 果胶也能改善血糖，但其主要机制可能与菌群关系不大。
• 它主要通过增加肠道内容物的粘稠度，从而减缓胃排空的速度和食物的消化吸收速率，起到平稳餐后血糖的作用。这是一种物理机制。

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简而言之，膳食纤维是“好菌的食物，也是代谢的调节器”：当你吃更多含纤维的天然食物（燕麦、豆类、全谷、蔬果），肠道菌群就会发酵产出丁酸等代谢产物，能修复肠道、提升GLP-1分泌、降低炎症、帮助降糖。β-葡聚糖与抗性淀粉尤其被视为下一代代谢健康促进纤维，未来可能成为糖尿病膳食疗法的核心成分。

▼
合生元

合生元是一种同时包含益生菌和益生元的产品。

这个设计的初衷是，通过提供益生菌最喜欢吃的益生元，来帮助它在复杂的肠道环境中更好地存活、定植并发挥作用。

鉴于益生菌能产生短链脂肪酸，而益生元是产生短链脂肪酸的代谢前体物质（原料），那么将两者结合，应能够协同增加短链脂肪酸的产生，从而对代谢健康产生比单独使用任何一种都更强大的益处。

🧬 合生元的常见组合

双歧杆菌/乳杆菌 + 低聚糖/膳食纤维

这种组合的设计理念是：由益生元提供底物，使益生菌能够在肠道定植并活跃代谢，从而增强肠道生态修复与宿主代谢调节效应。

并未实现“1+1 > 2”的突破

动物与人体研究均表明，补充益生元或益生菌本身即可带来代谢性益处，合生元干预能够改善肠道菌群生态与增加粪便SCFA含量。然而，在大多数研究中，联合应用（合生元）并未显示出明显优于单独使用益生元或益生菌的效果。

为什么这个看似完美的策略效果不理想？

研究人员认为是由于缺乏精准匹配，也就是说大多数研究在设计合生元产品时，只是想当然地将一种常见的益生菌和一种常见的益生元组合在一起，但未能首先验证，这个益生菌是否真的喜欢吃、并且能高效利用配给它的那个益生元。

这并不意味着合生元的理念是错误的，而是说明我们的执行方式需要更加科学和严谨。

改进：在进行昂贵且复杂的人体临床试验之前，必须增加一个关键的验证步骤：

• 体外研究：在实验室的培养皿中证明，你选择的益生菌确实能够发酵并依赖你选择的益生元来旺盛生长。
• 体内研究：在动物模型中进一步确认，这种配对关系在真实的生物体内依然有效，能够提高益生菌的存活率和丰度。

►▷

合生元的概念本身极具潜力，但需确保益生菌和益生元是真正的天作之合，这种“1+1>2”的协同效应才会在临床上有更好的效果。这要求我们对菌株和底物的特性有更深入的了解和更严格的前期验证。

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外源化合物

外源化合物（Xenobiotics）被定义为：“在机体内非天然存在的外来化学物质。”这个范畴非常广泛，从化妆品、药物到膳食补充剂中的成分都可能属于外源物。

前文已提到二甲双胍（metformin）与GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的降糖作用同样被认为与肠道微生物介导机制相关，而这些药物本质上也属于外源化合物的范畴。

虽然很多外源物对健康有害，但我们这里聚焦的是那些有益的外源物，重点分析两种备受关注的有益外源物：多酚和小檗碱。

多 酚 类 化 合 物 （Polyphenols）

多酚是一大类存在于植物中的化合物，如白藜芦醇、类黄酮等。

多酚类化合物是植物来源的次级代谢物，主要包括：

• 黄酮类（flavonoids）
• 苯乙烯类（stilbenes）
• 木脂素（lignans）
• 酚酸类（phenolic acids）

这些分子既能调节肠道微生物群结构，也能改善2型糖尿病的多种代谢指标。

💊白藜芦醇（Resveratrol）

白藜芦醇是多酚中研究最为深入的代表性化合物之一。

来源： 葡萄皮、红酒、花生等。

它可显著改善胰岛素敏感性、葡萄糖稳态、血脂水平、高血压等。但它的生物利用度很低，口服后能进入血液循环的量很少，而且大部分还和蛋白质绑定，无法发挥活性。

那它是如何起作用的？

答案指向了肠道。

口服有效。 多项研究发现，口服白藜芦醇可以改善小鼠的血糖，但腹腔注射（绕过了肠道）则无效。这有力地证明了它的作用点在肠道内。

口服补充剂也有益地改变了啮齿动物的肠道微生物组，降低了厚壁菌门/拟杆菌的比例，增加了Akk菌、双歧杆菌和乳杆菌的丰度，这与改善葡萄糖稳态和炎症标志物有关。

最终证据——粪菌移植： 将服用过白藜芦醇的小鼠的粪菌移植给普通高脂饮食的小鼠，后者也出现了血糖改善的效果。

🧍‍♀️ 人体临床研究

尽管研究尚少，但已有临床试验发现，补充白藜芦醇可以增加代谢综合征男性体内的AKK菌，并轻微改善血糖。

💊 黄酮类化合物（Flavonoids）

除白藜芦醇外，黄酮类化合物也能增加肠道有益菌数量，并改善葡萄糖耐受性、抑制炎症反应、增强肠屏障功能。

来源： 广泛存在于各种水果、蔬菜、茶中。

动物实验研究

在高脂饮食诱导的肥胖或糖尿病小鼠模型中：

蔓越莓提取物可提高胰岛素敏感性、降低HOMA-IR与循环内毒素（LPS）水平；同时伴随AKK菌丰度显著上升与肠屏障完整性增强。

蓝莓原花青素含有丰富的花青素与原花青素，同样可改善葡萄糖耐受；增加AKK菌含量；并增厚胃肠道黏液层。

苹果原花青素处理高脂饮食小鼠时，也观察到一致的结果：肠道屏障功能及AKK菌丰度同步提升。

这些研究揭示不同植物来源的黄酮类多酚均通过促进有益菌的富集和黏液层重塑，实现改善肠屏障与系统代谢功能的作用。

🧍‍♀️ 人体及体外研究证据

尽管人群中关于单独考察黄酮类化合物作用的临床研究仍然有限，但已有体外模拟与部分干预研究提供了支持性证据：

红酒葡萄提取物或红茶多酚在人体肠道模拟模型中均能增加AKK菌的丰度。

可可黄烷醇则在健康人群中可显著增加双歧杆菌和乳杆菌的数量，表明其对肠道菌群结构也具有积极调节作用。

综上，黄酮类化合物以其独特的双重功能而受到关注：

• 一方面能直接抑制炎症与增强肠屏障；
• 另一方面能通过富集AKK菌、双歧杆菌与乳杆菌来促进短链脂肪酸生成与肠道稳态恢复。

这些作用共同促进了葡萄糖代谢与胰岛素敏感性的改善，为其作为代谢性疾病营养干预的潜在候选物提供了有力依据。

小 檗 碱

来源： 黄连、黄柏等中草药的主要活性成分。

小檗碱可以直接作用于肝细胞，激活AMPK（一个关键的能量代谢开关），从而改善血糖（增强胰岛素敏感性与葡萄糖稳态控制）。但它的口服生物利用度同样很低。

小檗碱是否进入循环系统，依赖肠道菌群

小檗碱只有在被肠道菌群代谢为更易吸收的衍生物后，其药效才能被充分发挥。

——肠道菌群：加工

肠道菌群能将小檗碱转化为更容易被人体吸收的形式，帮助它进入血液循环。

例如，某些肠道细菌可将小檗碱还原为二氢小檗碱，这种形式在肠上皮中的吸收效率更高，随后可重新氧化为小檗碱并在全身循环中发挥作用。

——肠道菌群：效应放大器

动物实验表明，口服（而非注射）小檗碱能增加肠道产丁酸菌的数量和丁酸产量，并改善空腹血糖。这说明小檗碱的另一部分功效是通过调节菌群-丁酸实现的。

临床研究与争议

动物研究：在动物模型中，小檗碱改善血糖的机制似乎与增加GLP-1/GLP-2、增加次级胆汁酸（DCA）从而激活TGR5受体、增加SCFA产量等有关。这是一个非常清晰、正面的通路。

人体研究的反转：迄今为止唯一一项相关的糖尿病人体研究却得出了矛盾的结果：小檗碱使血液中次级胆汁酸和有益的产短链脂肪酸菌的显著下降了，但同时它确实又显著降低了患者的糖化血红蛋白。

这凸显了小檗碱作用机制的复杂性。小檗碱确实是一种有效的降糖物质，但它究竟是如何通过菌群在人体内发挥作用的，远比我们想象的要复杂，目前仍是一个充满争议和未解之谜，其肠道依赖机制亟需更多临床研究验证来阐明。

►▷

小檗碱就像一个“需要肠道助手的药”：它自己难以被吸收，但一旦被肠道菌群“加工”成可利用的形式，便能帮助调节血糖、减少炎症、修复肠屏障。不过，因为每个人肠道菌群不同，它在不同人身上可能表现出截然不同的效果。

04
结 语

尽管大量动物研究已明确证实，肠道菌群在血糖稳态调控中扮演着核心角色，但将这些发现直接转化为对人类有效的通用疗法却挑战重重。其根本原因在于人类肠道菌群的复杂性与高度个体化。

这种个体差异正是许多干预措施（如益生元或益生菌）效果因人而异的关键。

益生元：当人们吃下富含β-葡聚糖的特制大麦面包后，只有一部分人的代谢状况得到了改善。科学家检查后发现，这些“有效者”在干预开始时，体内就存在着“无效者”所缺乏的特定肠道细菌。是这些细菌帮助他们更好地利用了膳食纤维。

益生菌：吃下益生菌，不代表它们就能在你的肠道里安家落户，一项研究发现，11种常见益生菌能否成功在肠道定植，取决于每个人已有的菌群构成。

• 易感型个体：他们的肠道如同好的土壤，允许益生菌定植和生长。
• 抵抗型个体：他们的肠道像坚硬的水泥地，益生菌只能路过，无法驻留。

既然每个人都是不同的，那么治疗方案也必须因人而异，兼顾菌群个体差异与动态变化。这个“个性化”会是什么样子呢？

比如，个性化饮食算法，这个算法不仅分析一个人吃了什么，更整合了这个人肠道菌群数据、血液指标等多种参数。这样不仅可以预测这个人吃下特定食物后的血糖反应，更能反过来为他量身定制一套可以最大程度平稳餐后血糖的个性化饮食方案。

在糖尿病前期人群中，通过整合基线菌群特征，机器学习模型，也能预测哪些患者能通过什么样的运动有效改善血糖，而哪些患者则收效甚微。

简而言之，要让基于微生物群的疗法真正在人体中奏效，我们需要摆脱“一刀切”的思路，而是把每个人的肠道菌群当作独特的生态系统。未来的糖尿病干预，可能需要“定制化的微生物处方”：先读取你的菌群模式，再精准投喂适合的菌与食物，让微生物群自己帮你稳糖、抗炎、调代谢。

深入理解并善用

每个人的独有菌群信息

将是我们开启

代谢疾病精准治疗

新时代大门的钥匙

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

Weninger, Savanna N., Andrew Manley, and Frank A. Duca. “Managing Glucose Homeostasis Through the Gut Microbiome.” Annual Review of Physiology 88 (2025).

Howard, Elizabeth J., Tony KT Lam, and Frank A. Duca. “The gut microbiome: connecting diet, glucose homeostasis, and disease.” Annual review of medicine 73 (2022): 469-481.

Cho, Hyoung-Soo, et al. “Structure of gut microbial glycolipid modulates host inflammatory response.” Cell 188.19 (2025): 5295-5312.

Sun, Hanxiao, et al. “GLP‐1 receptor agonists alleviate colonic inflammation by modulating intestinal microbiota and the function of group 3 innate lymphoid cells.” Immunology 172.3 (2024): 451-468.

Su, Lili, et al. “Health improvements of type 2 diabetic patients through diet and diet plus fecal microbiota transplantation.” Scientific reports 12.1 (2022): 1152.

Anhê, Fernando F., et al. “Metabolic endotoxemia is dictated by the type of lipopolysaccharide.” Cell reports 36.11 (2021).

Baroni, Irene, et al. “Probiotics and synbiotics for glycemic control in diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.” Clinical Nutrition 43.4 (2024): 1041-1061.

肠道菌群多样性离不开的“缺陷菌”以及看《Cell》如何量化菌群的能量贡献

谷禾健康

从吃什么到谁在消化

我们常常纠结于吃什么，食物的卡路里、蛋白质或脂肪含量，却可能忽略了一个关键问题：这些食物进入我们体内后，到底发生了什么？

我们吃下的每一口饭，其实都不是我们一个人在享用，在我们肠道里，还住着数万亿的成员——肠道菌群。我们吃进去的营养，需要先经过它们的“再加工”和“巧分配”，才能真正为我们所用。

我们很多人其实已经了解肠道菌群这个系统至关重要，但其内部精密的运作逻辑，对我们而言就像一个黑箱。

• 这些微生物成员是如何在一个拥挤、资源有限的环境里协同工作的？
• 它们之间是否存在一种约定的社会规则？
• 它们的集体行为又如何在宏观层面影响宿主的能量代谢？
• …

关于这些问题，我们用两篇研究来解析这一微观世界的运作机制。

发表在《The ISME Journal》的研究深入微观，揭示了菌群的“社会规则” 。肠道中大部分细菌都存在“氨基酸合成缺陷”，也就是说它们无法独立制造所有生存必需的氨基酸。这种缺陷却不一定是坏事，某种程度上反而驱动微生物群落多样性、稳定性，促成了它们之间广泛的“交叉喂养”（cross-feeding），形成了一个高度依赖、紧密协作的社会网络。

另一篇发表在《Cell》的研究，则是聚焦宏观，首次量化了菌群的“经济贡献” ，也就是说肠道微生物群每天向人体“输送”多少能量以及这一过程受饮食影响的规律。

通过构建一个精密的系统通量模型，该研究精确计算出，肠道微生物群的发酵产物（乙酸、丙酸、丁酸等）可为人体提供每日2%~10%的能量。这个比例受饮食结构（尤其是纤维摄入量）的显著影响，明确了微生物对宿主能量平衡的具体贡献值。

如果说前一篇回答了菌群之间如何协作，那么后一篇是让我们了解了菌群的协作对我们有什么用。这两篇一起能够让我们更系统、更完整地理解肠道菌群不仅是一个随机的微生物集合，而是一个遵循着内部协作规则、并能对外部宿主产生巨大影响的、有组织的生态系统。

本文将立足于这一整体视角，整合两大前沿发现，深入剖析菌群内部的互补协作逻辑与对宿主的代谢贡献，进而揭示“营养-微生物-宿主健康”核心轴线中的多层级调控规律。

01
氨基酸依赖与群落稳定性：微生态互补的基石

氨基酸合成能力缺陷在肠道细菌中非常普遍

人类肠道内有些细菌，自己造不出某些生存必需的营养物质。比如氨基酸或维生素，它们必须依靠外部环境或其他细菌提供这些物质才能活下去，这种情况就叫“营养缺陷型”。这种“专性营养需求”会对单个细菌和整个菌群系统都产生很大影响。

发表在《The ISME Journal》这篇文章，通过对一个包含5414株肠道细菌的基因组目录进行分析后，选取了其中3687个高质量的基因组进行深入研究发现：

氨基酸合成能力缺陷在肠道细菌中非常普遍。例如，近64%的菌株缺乏合成色氨酸的能力。被“丢失”最多的氨基酸（如色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等），恰好也是人类自身的必需氨基酸。

预测的氨基酸缺陷被分为人类必需和非必需氨基酸

doi.org/10.1038/s41396-023-01537-3

然而，这种看似的缺陷并非生存劣势，而是一种高效的进化策略与生态分工。

• 个体竞争优势：对单个营养缺陷型细菌而言，当环境中存在现成的营养时，它无需耗费能量去合成，便可将节省下的资源用于加速繁殖，从而在特定条件下获得竞争优势。
• 群落协作与稳定：从整个群落层面看，这种普遍存在的营养缺陷促使细菌间形成了广泛的“交叉喂养”（Cross-feeding）关系。缺乏特定合成能力的菌株依赖群落中的其他“供养者”，由此在肠道内形成了一个复杂而稳固的代谢互助网络。这对维持整个肠道生态系统的多样性和长期稳定至关重要。

更有趣的是，研究还揭示了这种营养缺陷与特定发酵产物生成之间的深刻关联。例如：

• 缺支链氨基酸（亮氨酸/异亮氨酸/缬氨酸）→ 乳酸产量高
• 缺谷氨酰胺 → 丁酸/丙酸产生多
• 缺天冬酰胺 → 琥珀酸产量升高

这表明，当合成氨基酸的代谢路径被关闭时，其前体物质会被重新导向其他途径，生成对群落乃至宿主健康至关重要的发酵产物。

doi.org/10.1038/s41396-023-01537-3

总而言之，肠道菌群中的营养缺陷并非弱点，而是驱动群落形成社会性分工的关键。

有的细菌不会做饭，只能吃别人做的饭，但因为社区里有人乐意做、多余的饭还能分享，因此大家都能活得更好，整个微生物群落变得更有分工、更稳定。

通过这种交叉喂养，菌群不仅实现了整体的稳定与繁荣，更获得了强大的稳态韧性，使其在面对饮食波动或药物干扰等外界压力时，能更好地维持其核心功能，也增强了微生物与宿主之间的代谢联系。

“营养缺陷型”细菌越多，肠道菌群多样性越高

研究人员发现了一个有意思的现象：肠道菌群中“营养缺陷型”细菌的丰度，与菌群的多样性和长期稳定性呈显著正相关。也就是说，一个人肠道里营养缺陷型细菌越多，他的肠道菌群种类越丰富，也越稳定。

这其实验证了一个早期来自理论生态学的假说，即“代谢交叉喂养能创造新的生态位”。当细菌通过互相提供必需营养物来弥补彼此的合成缺陷时，它们便构筑了共存的基础，避免了直接的生存竞争。

为了验证该假说，研究团队分析了两个独立队列、跨度长达3~4年的纵向人体数据，结果高度一致：

• 稳定性预测：在研究初期，那些肠道内“营养缺陷型”细菌比例较高的个体，菌群组成在几年之后比那些营养缺陷型菌比例少的个体的菌群稳定得多。
• 互补性是关键：更为关键的是，当一个菌群内部不同菌株的营养缺陷种类差异越大（即代谢互补性越高，交叉喂养潜力越大），该菌群的稳定性也越强。

这意味着，一个高度依赖内部“互助网络”的菌群，其整体结构更加稳固，对饮食波动、药物使用等外界干扰具有更强的抵抗力。

研究者引用的另一项关于B族维生素的研究也佐证了此观点：在小鼠模型中，即使科学家改变小鼠饮食中B族维生素的含量，小鼠肠道菌群的组成几乎没变化；B族维生素“缺乏型”的菌群比例也没明显改变。这说明这些菌并不是靠饮食提供的维生素生存，而是靠菌群内部那些“会合成维生素”的菌种提供营养。

因此，这又进一步印证了他们的观点：

肠道中的营养缺陷并非个体的弱点，反而是驱动群落走向更高层次合作与韧性的关键机制。营养缺陷型菌群的越多，越是促进了普遍的交叉喂养，由此形成的复杂互助网络，是维持整个生态系统平衡、健康和具备自我修复能力的核心。

超越肠道：菌群产物的全身性健康效应

研究人员发现肠道里“营养缺陷型”细菌，不仅仅影响菌群结构，也和宿主的代谢状态、体重以及血液代谢物水平之间存在联系。

研究团队注意到以前人们关注焦点是，“肠道菌群的代谢怎么影响人体健康”，但从来没有人专门去了解“这些营养缺陷型细菌的数量会不会和人体健康参数有关”。于是他们第一次统计分析了氨基酸营养缺陷型菌的比例与受试者健康指标的关系。

结果他们发现几个有意思的点：

①

营养缺陷型菌越多，BMI指数越低

他们发现某些氨基酸营养缺陷型菌的总数量跟人体的 BMI 呈负相关，也就是说，一个人的肠道里这些“营养依赖型”细菌比例越高，他的体重（或体脂）往往越低。

虽然不能说明因果，但这暗示了这些细菌群可能和更健康或更瘦的代谢状态有关。

同时，他们没发现这些细菌的丰度和血细胞计数（也就是血象指标）之间有明显关系，所以这种关联主要是代谢方面的，而不是炎症或免疫系统方面。

②

与血液中某些代谢物水平有关

色氨酸营养缺陷型细菌的比例跟血液中 3-吲哚乙酸（3-IAA）和 3-吲哚丙酸（3-IPA）含量呈正相关。

这两种物质都是由色氨酸经过微生物代谢产生的“吲哚类代谢物”，它们已知具有抗氧化、抗炎、神经保护作用，还能调节肠道屏障和免疫系统。

换句话说：这种缺色氨酸合成能力的细菌越多，人体血液里好的代谢产物越多。这说明这些缺陷菌可能刺激或依赖周围菌群代谢色氨酸，从而促进这些有益代谢物的产生。

不止色氨酸，其他几种氨基酸营养缺陷型（比如谷氨酸、天冬氨酸缺陷等）也和这些吲哚类代谢物呈现正相关。这种一致的趋势表明，肠道中代谢互助可能会提高吲哚相关代谢流通量。

③

与其他代谢物也存在相关性（尤其是胆汁酸和含氮代谢物）

他们发现特定氨基酸营养缺陷型细菌的总比例和对甲酚硫酸酯呈正相关。

这种物质是由肠道菌群将酪氨酸分解后经肝脏代谢转化的产物，通常被认为与肠道代谢活性有关。尽管高水平时可能与肾功能或炎症风险相关，但它也代表了一种活跃的芳香族氨基酸代谢通量。

这些胆汁酸变化说明，肠道代谢生态（由菌群活动决定）确实能影响宿主的脂肪吸收、胆盐循环与炎症信号。换句话说，这种“谁缺什么营养、谁提供什么”的群落特征不光影响菌和菌之间的平衡，也会通过代谢物反馈到宿主的肝脏和消化系统。

血清代谢物水平与肠道微生物组中营养缺陷型细菌频率之间的部分斯皮尔曼相关性

④

没有发现明显的氨基酸水平变化

意思是，虽然菌群结构（营养缺陷型比例）跟体重、代谢物水平有关系，但血液中的游离氨基酸浓度本身并没有明显改变。

这意味着这些影响不是因为“血液里多了或少了某种氨基酸”，而是因为菌群间代谢互动带来的代谢网络变化。

这为氨基酸交叉喂养提供了功能性证据：它不仅是“微生物之间共享营养”的现象，更是宿主健康稳态的化学纽带。

以上这些发现为“交叉喂养”提供了强有力的功能性证据。它不仅是微生物之间维持生存的生态策略，更是一条连接菌群内部互作与宿主全身健康稳态的关键化学纽带。

02
量化微生物能量贡献

肠道菌群对宿主能量的直接贡献

肠道微生物群与人体的相互作用，主要通过一系列被称为发酵产物的小分子（以乙酸、丙酸和丁酸为主）来介导。

这些分子由大肠中厌氧微生物产生，这些微生物主要以植物性食物中的复合碳水化合物为食，如膳食纤维和抗性淀粉，以及通过小肠和粘蛋白的膳食蛋白质。

产生后，绝大部分发酵产物会被结肠上皮细胞吸收，并整合到宿主的代谢网络中，发挥多重生理效应：

• 能量供应：直接作为能量来源，为宿主贡献一部分日常所需的热量。
• 信号调节：作为信号分子，它们能调节免疫细胞的活性，并通过“肠-脑轴”参与饱腹感的信号传递。
• 环境塑造：它们会降低肠道腔的pH值，这种化学环境的改变会直接影响哪些微生物能更好地生长，从而塑造整个菌群的结构。

► ▷

我们要讲的这篇发表在《Cell》的研究，其核心突破在于建立了一个“系统级通量模型”。

它是一个强大的计算框架，能够定量分析在真实生活状态下，人体肠道每天究竟产生了多少发酵产物，以及这些产物的代谢去向。

利用这个框架，研究者发现：

超过90%的可被微生物利用的碳水化合物最后会被转化为发酵产物，而这些发酵产物的大部分都被人体吸收。

这意味着发酵产物是肠道微生物与宿主之间最重要的代谢交换物质，对宿主的信号传导、行为和能量平衡都有显著影响。

微生物对能源供应的贡献

在缺氧的大肠中，微生物利用复合碳水化合物（膳食纤维、抗性淀粉）产生短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）。

这些能量丰富的分子随即被结肠上皮细胞高效吸收，直接汇入人体的能量代谢系统。这一过程对宿主总能量的贡献不容小觑，其具体程度与饮食结构紧密相关：

• 微生物发酵可提供2%–5% 的日常能量需求（西方饮食）
• 这一贡献率可达10% 的能量供给（非西方高纤维饮食）

换算成绝对通量，这意味着人体每天从肠道吸收的发酵产物总量约为 450–1500 mmol。这种“微生物供能”机制，因其难以直接测量，在传统营养学评估中常被忽视。而这项研究的定量模型则明确指出，它是一股对人体能量平衡有显著影响的“代谢暗流”。

DOI: 10.1016/j.cell.2025.07.005

饮食与菌群的明确分工：
饮食决定“量”，菌群决定“质”

研究的核心在于厘清了饮食与菌群在肠道发酵过程中的不同角色。结论非常明确：

饮食结构（尤其是微生物可利用碳水化合物 MACs 含量）是决定发酵产物通量的主因。

相比之下，菌群组成的变化对总产量的影响较小（约±10%），但它显著影响发酵产物的具体构成（如丁酸和乳酸的相对比例）。

研究团队首次利用宏基因组与通量模型估算了健康人肠道的发酵产能：

输入

每天约有 50–80克 的可发酵碳水化合物（MACs）进入结肠。

转化

微生物将其高效转化为 450–1500 mmol 的短链脂肪酸。

输出

这为宿主提供了 2%–10% 的总能量需求，具体比例因饮食模式而异。

这些SCFAs并非均质，而是有明确的组成和分工，其中：

• 乙酸：占比约60%，是主要产物，主要被肝细胞用于脂质代谢；
• 丙酸：占比约25%，进入糖异生通路；
• 丁酸：占比约15%，是结肠上皮细胞首选的能量来源，并发挥关键的抗炎作用。

这一发现可以用一句话概括：

“吃什么”（饮食）决定了发酵的总能量，而“谁在吃”（菌群）决定了这些能量以何种形式（哪种SCFA）被利用。

例如，高纤维饮食（>35 g/天）能显著增加短链脂肪酸总产量，促进产丁酸菌（如 Roseburia、Faecalibacterium）增殖，从而增强肠道的抗炎屏障。

相反，富集高蛋白与低碳水饮食则会使代谢转向蛋白质分解，增加氨和硫化氢等潜在有害物质的产生，使某些潜在致病菌（如 Bilophila wadsworthia）扩增。

营养-微生物共代谢模型：预测健康的新坐标

核心结论与研究启示

饮食作为核心驱动因素

研究最终明确指出，饮食是决定肠道发酵产物种类与总量的核心驱动力。它通过双重机制发挥作用：一方面，直接决定了可供发酵的底物（主要是MACs）的数量；另一方面，长期饮食模式会选择性地塑造菌群的结构。

研究者强调，理解宿主健康和微生物作用时，必须同时考虑饮食、微生物群组成与发酵产物之间的相互作用轴线。

对研究方法的反思与建议

该研究的一个重要启示是，粪便样本检测存在巨大局限性。由于高达95%的短链脂肪酸在结肠段即被宿主吸收，粪便中的残留量远不能反映肠道内真实的生产通量。因此，准确评估肠道发酵活动，必须超越简单的粪便分析，转而采用结合了饮食记录和微生物代谢通量计算的系统模型。

全球饮食模式与肠道生态的关联

将此模型应用于全球不同人群，研究揭示了饮食模式对肠道发酵功能的深刻影响。

数据显示，工业化国家（如美国的NHANES队列，平均产量286 mmol/天）的发酵产率显著低于仍保持传统高纤维饮食的人群（如哈扎狩猎采集者，产量最大可达~1000 mmol/天）。

发酵产物对宿主的能量贡献率也在 1.7% 至 12.1% 之间大幅波动。这些证据表明，现代饮食的精加工趋势可能正在系统性地削弱人类肠道微生物组的能量代谢功能。

对动物模型外推的审慎态度

研究还发现，实验常用的小鼠模型与人类在肠道发酵上存在显著的物种差异。按体重归一化后，小鼠的SCFA产率（~400 mmol/kg/天）远高于人类（~7 mmol/kg/天），其对微生物发酵的能量依赖也更高（小鼠>21% vs. 人类<12.1%）。

这一差异提醒科研人员，在涉及全身性代谢、能量平衡及行为的研究中，将小鼠数据直接外推至人类需格外谨慎。尽管如此，在局部肠道层面（比如每单位肠道表面积吸收的发酵产物量，人和鼠的数值相近），两者具有可比性，使小鼠在研究局部互作机制时仍具价值。

研究的宏观意义：迈向定量微生物生态学

总结来看，这项工作的核心贡献在于推动微生物组研究从定性的“存在性分析”迈向了定量的“通量分析”。它不再仅仅回答“微生物产生了什么分子”，而是通过整合代谢组学、宏基因组学和饮食数据，精确计算出宿主与微生物之间关键代谢物的交换速率与规模（即“通量”）。

这种对“剂量”的明确计算，为理解发酵产物如何具体影响宿主生理（即“剂量-效应关系”）提供了坚实的数据基础。

作者最后强调，这一强大的定量框架不仅适用于发酵产物，还具有广阔的应用前景，未来可扩展至氮循环、气体代谢、蛋白质降解等其他关键的宿主-微生物相互作用领域，从而开启一个系统化、定量化理解人体共生生态系统的新篇章。

• 氮循环——宿主与微生物之间氮元素的转化和交换；
• 气体代谢——微生物之间的“交叉喂养”过程中产生和利用的气体，如氢气（H₂）和二氧化碳（CO₂）；
• 蛋白质分解——微生物分解蛋白质时释放的支链脂肪酸和有毒副产物（如硫化氢），这些物质会影响宿主健康。

03
外源性营养调控与个体化预测的前景

精准氨基酸补充：基于菌群代谢特征

通过外源性氨基酸干预，可有选择地促进益生菌生长：

• 色氨酸：可能通过促进菌群交叉喂养，间接增加吲哚类代谢物（3-IAA、3-IPA）的生成，后者已被证实具有抗炎及屏障保护作用；
• 谷氨酸/谷氨酰胺：与产丁酸菌（如Faecalibacterium prausnitzii）的活性相关，可能通过代谢网络调节短链脂肪酸生成；
• 复合氨基酸配方：如谷氨酸与半胱氨酸的组合，或可协同增强菌群的代谢互补性，进而强化抗炎屏障功能。

这种“氨基酸-选择性补养”策略可能成为未来益生营养的新方向。但其具体菌株配对及剂量效应仍需实验验证。

碳源结构优化：调控能量产物比例

通过调控可发酵碳水化合物的含量与结构，可以：

• 提高丁酸/丙酸比，促进抗炎途径；
• 降低蛋白质腐败发酵产物（氨、吲哚胺）累积；形成低炎症、高能效的代谢生态。

当菌群有充足、优质的碳源（可发酵碳水化合物）作为能量时，它们会优先利用这些碳源，从而减少对蛋白质的分解（即腐败发酵）。这会直接降低氨、硫化氢、部分吲哚和酚类等潜在有害物质的产生。

体化代谢预测：AI + 代谢组学融合

展望未来，我们可以通过整合微生物基因组尺度代谢模型、宿主代谢组学信息以及个体饮食数据，并利用机器学习算法进行深度分析，从而构建一个强大的综合预测模型。

该模型将能够精准评估个体的能量回收效率，预测其罹患肥胖、炎症性肠病（IBD）、2型糖尿病等代谢相关疾病的风险趋势，并模拟不同营养干预方案的个性化反应。这标志着我们正迈向一个能够为精准营养和预防医学提供坚实科学循证依据的新时代。

综合以上两篇《The ISME Journal》与《Cell》的标志性研究成果，一个突破性的生命科学框架逐渐清晰：肠道微生物群落本质上是一个分布式代谢系统 。其核心机制体现为“营养缺陷-代谢互补-发酵能量”的级联功能网络，三者通过动态互作构成人体代谢稳态的关键调控枢纽。

氨基酸营养缺陷型的普遍存在，说明肠道微生物早已从“个体独立的代谢单元”进化为“代谢互助的生态集合体”，代谢功能呈现出模块化和分工化趋势。

这令人联想到人类社会的分工协作：厨师专注烹饪、医生钻研医术、教师传道授业，正是通过放弃全能、追求专精，整个社会系统更能高效运转。菌群的营养缺陷何尝不是如此？

这种“丧失功能以换取依赖”的策略并非退化，而是一种进化经济学的最优解——正如团队成员通过各司其职提升整体效率，微生物通过外部化代谢与共生交换，降低了整个系统的能量成本。

群落层面的发酵产物研究进一步表明，这种微观的营养依赖会在更高层次上塑造整个碳流通量网络。

《Cell》的研究则将这一微观协作的宏观效应进行了精准量化，研究表明，正是通过交叉喂养（cross-feeding）等复杂的内部协作，菌群构建了一个强大的能量生态系统，最终能为宿主贡献每日高达2%-10%的能量。

这是从抽象概念到具体数值的飞跃，证明菌群这个微观社会，集体协作产生的巨大外部价值。这与人类社会的合作共赢理念不谋而合：供应链中上下游企业的互补、科研团队中不同领域专家的协作，都在印证同一个真理——真正的强大是群体互哺所带来的可量化的集体增益。

长期来看，这种“机制解析-模型构建-临床转化”的闭环路径，将重新定义健康管理的范式——从传统的宿主中心视角转向“菌群-宿主生态系统”的动态平衡监测。

未来，随着多组学检测成本的下降与算法迭代，这种“预测-干预-验证”的闭环管理模式有望成为常规临床实践的重要组成部分。结合AI驱动的多组学整合技术，我们有望实现从“疾病治疗”到“代谢稳态预测与维护”的跨越，为个性化营养干预与代谢疾病防治提供全新工具。

参考文献：

Starke S, Harris DMM, Zimmermann J, Schuchardt S, Oumari M, Frank D, Bang C, Rosenstiel P, Schreiber S, Frey N, Franke A, Aden K, Waschina S. Amino acid auxotrophies in human gut bacteria are linked to higher microbiome diversity and long-term stability. ISME J. 2023 Dec;17(12):2370-2380.

Arnoldini M, Sharma R, Moresi C, Chure G, Chabbey J, Slack E, Cremer J. Quantifying the varying harvest of fermentation products from the human gut microbiota. Cell. 2025 Sep 18;188(19):5332-5342.e16. 

白藜芦醇——植物界的”抗衰老明星”，如何被身体”用得其所

谷禾健康

白藜芦醇是一种来源于葡萄皮、蓝莓、花生、虎杖根等植物中的天然多酚化合物，被誉为“植物界的青春分子”。在过去二十年中，白藜芦醇成为科研界的明星物质，从抗氧化、抗炎、降脂，到抗衰老、心血管保护、神经保护、甚至代谢性疾病干预和抗癌，都有相关的研究支持。它的作用范围之广，让它一度被誉为“健康防护伞”。

正因如此，白藜芦醇逐渐从实验室走进大众视野，成为风靡全球的功能性补充成分。数据显示，2024年全球白藜芦醇市场规模达8.6亿美元，年增长率约为8.2%。在中国，含白藜芦醇的营养品、红酒饮品和护肤品等广泛应用于多个领域。从胶囊、片剂、饮品、粉剂到外用精华，白藜芦醇的产品层出不穷；它既是“抗氧化”营销的主角，也是“抗衰老配方”的常客。

然而，现实中的挑战在于——“吃进去”和“吸收到”并不是一回事。白藜芦醇的吸收率极低。口服后，它会在肠道与肝脏迅速被代谢，只留下极少量活性物质能够进入血液。并且不同产品的剂型、工艺和载体，也让有效吸收差异悬殊。换句话说，即使你喝下一整瓶红酒，身体中真正利用到的白藜芦醇也微乎其微。这一“高潜力、低利用”的特性，成为白藜芦醇临床转化的最大瓶颈。

近年来的研究揭示了一个新的突破口：肠道中的有益菌可以将白藜芦醇转化为更稳定、更容易吸收的代谢物，如二氢白藜芦醇；同时，白藜芦醇自身也能促进某些健康菌群（如Akkermansia muciniphila、Bifidobacterium）的生长，从而形成良性循环。这种“双向作用”不仅提高了其生物利用度，也放大了其抗炎、调节代谢及保护肠壁的健康效应。并且在临床治疗中也具有多种健康益处。包括降低炎症水平、缓解炎症性肠病、改善代谢功能障碍如肥胖、减轻糖尿病症状，改善生活质量等。

因此，现代的白藜芦醇补充理念，已经从单纯追求“吃多少”，转向“如何让它更被身体吸收、更懂身体需要”。正尝试通过多种创新方式让这类分子真正被身体“用得其所”：

如通过脂质体或纳米颗粒包裹可防止白藜芦醇在消化过程中被破坏；与特定益生菌、益生元结合可形成“菌群友好”配方，促进其在肠道转化为更高效的代谢产物。日常摄入富含膳食纤维和益生元的食物，如燕麦、洋葱、低聚果糖等，能为肠道“打好地基”，让白藜芦醇的代谢与吸收更流畅。

还有一些人群更进一步选择个性化补充方案——根据自身肠道菌群特征、饮食模式与代谢基因，定制出更高吸收率、更合适剂型的白藜芦醇产品。

除此之外，补充方式与时间也在影响吸收效果。研究发现，与含少量健康脂肪的食物同服，能显著提升白藜芦醇的溶解与穿透率；而分次小剂量摄入，则能在血液中维持更稳定的有效浓度。

通过本文，你将更加深入、系统地了解白藜芦醇，从它的来源与作用到它在身体中的多重益处。同时，我们还将一步步教你如何科学、有效地补充白藜芦醇，让它真正发挥应有的健康价值。

01
什么是白藜芦醇及其来源

▸ 什么是白藜芦醇？

白藜芦醇（常写作 RSV）是一种天然多酚，属于“二苯乙烯”与“芪类化合物”。是植物在受伤、紫外线或病原侵袭时合成的自我保护性“植物抗毒素”。

白藜芦醇最初的来源是白藜芦（Veratrum grandiflorum）的根部，随后又在虎杖根和何首乌根中相继分离得到。

其主要有反式（trans）和顺式（cis）两种形态；反式更稳定，在食物与补充剂中最常见，也常被作为含量的标记形式。

白藜芦醇化学结构（顺式和反式）

doi: 10.3390/biomedicines6030091.

▸ 为何白藜芦醇近来受到广泛关注？

许多研究表明，白藜芦醇在抗氧化、抗炎、代谢调节方面展现出多重潜力，并对心血管系统与神经系统具有一定的保护作用；然而，口服进入机体后会迅速发生代谢或转化，导致体内可及的活性形式与暴露时间受限，其在人群中的真实有效性与剂量设定、给药制剂特性以及个体差异等因素密切相关。

部分观察到的生物效应还可能归因于其代谢产物（如二氢白藜芦醇等）在生理浓度下的作用，而并非完全来自母体分子本身的直接作用。

▸ 主要天然来源（食物与饮品）

白藜芦醇主要存在于植物中，但含量受品种、部位（尤其是果皮）、成熟度、气候/病虫压力、加工发酵和储存条件影响很大，范围变化可达数十倍。以下为常见来源（不同研究会有差异）：

⑴葡萄及其酒类

红葡萄皮与红葡萄酒：大众最主要的膳食来源之一。红酒中一般为每毫升0.1–数微克，个别品种与特定发酵条件可更高；与果皮接触时间越长含量越高。

白葡萄酒：由于与果皮接触短，含量通常低于红酒。

鲜葡萄（尤其是皮）：以微克/克量级存在，深色品

种通常更高。

⑵浆果类

蓝莓、越橘、蔓越莓、草莓等：多数在微克/克或更低水平。北方野生小浆果在某些季节或品种中含量可偏高。

白藜芦醇的膳食来源

Koushki M,et al.Food Sci Nutr.2018

⑶花生及其芽、花生皮

花生仁含量为微克/克级别；花生皮与花生芽通常更高一些。烘焙、储存方式会影响最终含量。

⑷其他植物来源（作为日常饮食的贡献较小）

蓼科植物如虎杖、何首乌等根茎中常含量较高，这些也是工业提取与标准化补充剂的主要原料。

桑科、松科及部分药食同源植物中也可检出，但平时摄入量有限。

白藜芦醇的植物来源

doi: 10.1002/jsfa.10152.

▸ 非天然来源

⑴生物技术生产

为克服天然来源含量低、波动大，已开发酵母/细菌发酵、植物细胞培养与酶法合成等途径，可规模化制备反式白藜芦醇及其结构类似物。

⑵富集或强化食品

市面上也有用提取物进行“功能强化”的饮品或食品，本质是外加标准化原料。

一句话小结

白藜芦醇是植物在遭受外界胁迫时为自我防御而合成的天然多酚化合物，人类的主要膳食来源包括葡萄，尤其是葡萄皮与由其酿制的红酒，以及多种浆果与花生等食物。

尽管这些来源广泛且日常可见，但天然食物中的绝对含量普遍不高，且因品种、产地与加工方式差异而波动明显，实际摄入常难以稳定达到预期水平，因而可能存在摄入不足的情况。

02
白藜芦醇的功效有哪些？

根据研究人员的实验（大部分为动物实验），白藜芦醇已展现出多重潜力：包括抗氧化、抗炎、抗癌、抗菌、心脏保护和神经保护等活性。

▸ 抗氧化

多项研究表明，白藜芦醇具有显著抗氧化活性，主要与其清除自由基（如超氧、羟基自由基、过氧化氢、一氧化氮、二氧化氮）、激活抗氧化酶及诱导其表达相关。

白藜芦醇的抗氧化能力甚至强于维C和维E

同一研究还显示，反式白藜芦醇的清除能力强于维生素E和维生素C，并可通过清除自由基与螯合铜离子减少脂质过氧化。

体外实验比较了反式白藜芦醇、紫檀芪和槲皮素在人人红细胞中的抗氧化效果。相较另外两者，白藜芦醇对AAPH诱导的溶血抑制更显著，并能防止AAPH处理下红细胞谷胱甘肽下降。

白藜芦醇抗氧化活性的机制

Radeva L,et al.Pharmaceutics.2025

以四丁基氢过氧化物诱导红细胞氧化应激时，白藜芦醇亦表现出保护作用，体现在提升细胞内膜相关的还原型谷胱甘肽与巯基水平。

▸ 抗炎

白藜芦醇的抗炎作用主要源于其对多条炎症信号通路的调控，如抑制花生四烯酸、NF-κB、MAPK 和 AP-1 等通路。

抑制NF-κB、MAPK等炎症通路，降低IL-8释放

在肺上皮细胞（A549）中，它可抑制 NF-κB、AP-1 与 cAMP 反应元件结合蛋白依赖性转录（甚至强于地塞米松），降低 IL-8 与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子释放，并抑制细胞因子刺激诱导的 iNOS 表达和亚硝酸盐生成。

此外，在经 PMA 与钙离子载体 A23187 处理的人肥大细胞系（HMC-1）中，白藜芦醇通过降低细胞内 Ca²⁺ 与 ERK1/2 水平，抑制 IL-6、IL-8、TNF-α 与 COX-2 的表达。

白藜芦醇下调的不同炎症细胞因子和信号通路

Prakash V,et al.Int J Mol Sci.2024

▸ 抗癌

白藜芦醇改变癌细胞代谢抑制其增殖

关于白藜芦醇的抗癌活性，普遍认为其多酚的促氧化效应及由此引发的凋亡是关键因素。其可能机制包括抑制I期代谢酶（CYPs），调控Nrf2及其靶基因表达，抑制肿瘤细胞生长，通过调节VEGF抑制血管生成与转移，并通过改变癌细胞代谢降低其增殖能力。

其官能团中，尤其是4′-羟基，被认为对遗传毒性活性（基因突变、染色体畸变、DNA损伤）至关重要。白藜芦醇的抗肿瘤作用已在体内外得到验证。在MCF-7、MDA-MB-231乳腺癌细胞系及EAC小鼠模型中，其与阿霉素联用表现出协同效应：通过抑制NF-κB、COX-2、LC3、Beclin-1和Nrf2增强阿霉素细胞毒性，并通过提高BAX/BCL-2比值促进凋亡。

白藜芦醇通过调节肿瘤进展的不同方面发挥抗癌作用

Prakash V,et al.Int J Mol Sci.2024

体内研究也证明白藜芦醇可抑制肿瘤增长

体内研究亦显示白藜芦醇可抑制肿瘤体积增长并延长生存期。其还能在体外增强吉西他滨对胰腺癌（PaCa）细胞的抗肿瘤活性，并在PaCa异种移植裸鼠中提高疗效：抑制增殖、增强凋亡，阻断NF-κB激活并下调BCL-2、BCL-xL、COX-2、Cyclin D1、MMP-9和VEGF的表达；同时降低增殖标志物Ki-67水平与微血管标志物CD31密度。

▸ 抗衰老

白藜芦醇还被认为具有抗衰老并延长寿命的潜力，其机制与抗氧化、减少白蛋白尿、炎症与细胞死亡、维持骨密度、提升主动脉弹性和运动协调等作用相关。

抑制衰老相关基因表达，减少认知衰退

此外，它可抑制衰老相关基因表达，调控 cAMP–PKA–AMPK 或 PI3K 级联反应，并激活去乙酰化酶家族成员，尤以 SIRT1 为代表。该家族（人类共7个成员）通过调节应激下的细胞代谢与多种底物，参与衰老相关病理过程。白藜芦醇还能降低认知与氧化损伤（如丙二醛水平）、减少大脑皮层脂褐素积累，促进端粒酶活性与 SIRT1 表达，并下调 p53。

白藜芦醇还可延缓卵巢衰老

研究亦显示，白藜芦醇可延缓卵巢衰老。长期给药可提高衰老小鼠卵泡与卵母细胞的数量与质量，增强端粒酶活性与 SIRT1 表达并抑制端粒缩短；在低浓度（0.1μM）下还能促进胚胎细胞增殖。因此，白藜芦醇被视为预防年龄相关疾病的有前景的抗衰老候选物。

▸ 抗菌

据报道，一些真菌对白藜芦醇敏感，特别是白色念珠菌、絮状表皮癣菌、扁桃体毛癣菌、北色毛孢菌等。作用机制包括通过抑制电子传递链和 F0F1-ATP 酶来减少细胞的能量产生，通过产生 DNA-白藜芦醇-Cu（II） 复合物来破坏 DNA，通过抑制 FtsZ 基因来抑制细胞分裂，抑制生物膜的形成，调节群体传感，降低运动和毒素的产生。

白藜芦醇可增强一些抗菌药物的疗效

例如，白藜芦醇可以增强氨基糖苷类药物对革兰氏阳性病原体（金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎肠球菌和粪肠球菌）的活性，并增强其对铜绿假单胞菌产生的生物膜的作用。研究观察到，4′OH基团与甲氧基基团的结合增强了抗菌活性。

多项研究证实，白藜芦醇能有效抑制细菌生物膜的形成，其主要机制之一是干扰细菌的运动能力。不仅如此，白藜芦醇还表现出强大的协同作用。临床研究发现，当白藜芦醇与抗生素“粘菌素”联合使用时，能够有效对抗那些已对粘菌素产生耐药性的铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）菌株。在小鼠感染模型中，这种联合疗法成功清除了多重耐药菌。

进一步的机制研究表明，白藜芦醇之所以能产生如此显著的效果，是因为它能破坏细菌的细胞膜结构。这种破坏导致细胞膜通透性增加，最终引发细胞内容物泄漏和细胞裂解。这暗示白藜芦醇无论是单独使用还是与传统抗生素联用，都在应对日益严峻的细菌耐药性问题上展现出巨大的潜力。

▸ 血管松弛作用

白藜芦醇通过多种机制发挥血管舒张作用

白藜芦醇的血管舒张作用涉及多种机制：抑制TxA2合成、激活Ca2⁺依赖性K⁺通道、增强一氧化氮（NO）信号并抑制血管NADH/NADPH氧化酶活性，同时上调eNOS与iNOS表达。

在主动脉环模型中，存在内皮时以去氧肾上腺素预收缩，缺失内皮时以KCl预收缩。多种拮抗剂（如吲哚美辛、亚甲蓝、sGC抑制剂、L-NAME、TEA、4-AP、氯化钡、格列本脲及普萘洛尔）均在有内皮条件下显著减弱其舒张效应，尤以吲哚美辛最明显。进一步结果显示，白藜芦醇通过减少肌浆网Ca2⁺释放阻断钙通道，并影响K⁺通道、PGI2与NO/sGC/cGMP通路，以及G蛋白偶联的β肾上腺素能和毒蕈碱受体信号。

▸ 神经保护作用

白藜芦醇的另一项重要作用是神经保护。多酚对中风、痴呆、硬化症、阿尔茨海默病和帕金森病等多种神经系统疾病具有活性，其效应与抗氧化、血管舒张和抗炎作用相关。

白藜芦醇能抑制β-淀粉样蛋白聚集，防止神经元变性

白藜芦醇还能激活SIRT1与AMPK、抑制β-淀粉样蛋白聚集；通过增加阳性酪氨酸羟化酶细胞数，防止黑质多巴胺能神经元变性，并抑制α-突触核蛋白与GRP78聚集；同时保护Na⁺/K⁺ ATP酶泵、维持CYP2d22 mRNA表达，提升乙酰胆碱酯酶、ATP及囊泡单胺转运蛋白2的表达。

在体外，白藜芦醇可缓解SH-SY5Y细胞抗氧葡萄糖剥夺引起的线粒体功能障碍：降低caspase-3/9活性，通过增强AMPK/p-AMPK恢复细胞活力，并上调Bcl-2、CREB、PGC-1α与NRF-1。

减缓阿尔茨海默病的记忆衰退，延缓多发性硬化症发病

在阿尔茨海默病（APP/PS1）小鼠中，它减缓记忆衰退（伴随突触素增加）、降低Aβ斑块负荷，提升线粒体复合物IV蛋白和SIRT1/AMPK通路活性，并上调IL-1β与Tnf mRNA，有助于减少斑块。

多发性硬化模型中，纯白藜芦醇与增强吸收制剂SRT501在高剂量下均延缓发病与神经元丢失，改善视觉功能，但未降低脊髓与视神经炎症或改变表型。在脊髓损伤大鼠中，白藜芦醇通过降低TNF-α、IL-1β并提高IL-10改善运动与炎症；同时上调Beclin-1、LC3-II及p-AMPK，抑制p-mTOR，从而促进自噬、缓解炎症并促进功能恢复。

总体而言，白藜芦醇具有显著神经保护潜力，但其疗效受疾病类型与病理机制影响。

▸ 心脏保护作用

白藜芦醇的心脏保护效应被认为源于其抗增殖、抗氧化、抗炎（降低ROS与氧化LDL）、调控多条细胞信号通路、维持血管稳态、促进血管舒张、改善内皮功能及抑制血小板聚集的综合作用。

白藜芦醇抑制心肌肥大，减少间质纤维化

在小鼠异丙肾上腺素诱导的梗死后心衰模型中，白藜芦醇可抑制心肌肥大，降低血浆BNP，增强左室收缩功能，减少间质纤维化，改善应激与存活通路，并纠正氧化应激。

长期给药于自发性与恶性高血压大鼠可降压，抑制脂质过氧化，通过直接及酶促清除活性氧改善氧化状态，增强NO释放，上调SOD、过氧化氢酶与谷胱甘肽过氧化物酶，抑制髓过氧化物酶与TGF-β活性及细胞凋亡，并改善心肌形态学改变。

减轻化疗相关心脏毒性

白藜芦醇还能减轻化疗相关心脏毒性。在埃利希氏腹水癌小鼠中，与阿霉素（15 mg/kg）联用白藜芦醇（10 mg/kg）提高存活率与平均生存期；联合治疗的心肌组织未见阿霉素单用时的肌细胞溶解与碎裂，说明白藜芦醇既增强阿霉素对肿瘤的细胞毒性，又保护心肌。其减轻阿霉素心毒的主要途径包括降低氧化应激、凋亡、自噬与药物诱导纤维化。

注：阿霉素‌（Doxorubicin）是一种‌蒽环类抗生素类抗肿瘤药物‌，广泛用于治疗‌白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌‌等多种恶性肿瘤。

进一步研究表明，将白藜芦醇与阿霉素共同负载于复合纳米凝胶或聚合物胶束中可增强这一心脏保护效应。总体而言，白藜芦醇的心脏保护潜力显著，值得在治疗策略中进一步开发与应用。

03
剂量困境：白藜芦醇的利用率低

尽管白藜芦醇以其抗氧化、抗炎与代谢调节等潜力备受关注，但作为一种植物激素，白藜芦醇水平因食物来源、季节和批次而异。某些食物天然富含白藜芦醇，如葡萄酒、莓果等；然而，膳食来源中的白藜芦醇含量仍处于较低的范围，并且以膳食补充时也存在一些限制。

▸白藜芦醇的吸收、代谢

在讨论补充白藜芦醇面临的限制前，我们先了解白藜芦醇在人体内的吸收与代谢过程。只有在充分掌握其进入机体后的吸收途径、转运方式以及代谢转化特征的基础上，才能更清晰地认识到这些限制因素。

▸ 营养素的溶解度影响白藜芦醇的吸收

摄入白藜芦醇或其前体后会通过胃肠道传播，在肠道中，白藜芦醇与多种营养物质结合，如蛋白质，这些营养素的溶解度会影响其的吸收或消除。

白芦藜醇的代谢过程

doi: 10.3945/an.117.016568.

白藜芦醇的吸收主要通过两种机制发生：其一为跨肠上皮细胞的被动扩散；其二为载体介导的转运，即与肠膜上的特定转运蛋白（如整合素）形成复合物而被主动摄入。

进入体循环后，游离形态的白藜芦醇会与血浆中的脂蛋白和白蛋白结合，从而被输送至全身组织。然而，白藜芦醇的生物利用度极低，其根本原因在于广泛的首过效应（first-pass effect）：在吸收过程中及进入肝脏后，绝大部分游离白藜芦醇会迅速被肠道和肝脏中的II相代谢酶进行生物转化，主要发生葡萄糖醛酸化（glucuronidation）和硫酸化（sulfation）反应，形成无生物活性的代谢物，从而导致血液中具有生物活性的游离白藜芦醇浓度被显著降低。

▸ 主要以葡萄糖醛酸和硫酸盐形式运输至其他组织或器官

肠细胞，也称为吸收性上皮细胞，是白藜芦醇代谢的第一个位点，在被动扩散或载体介导的转运中内化后。一旦白藜芦醇被肠细胞吸收，就像其他异生素一样，它会经历药物代谢的 II 阶段，产生极性代谢物，更容易在体内排泄。

因此，白藜芦醇的主要循环形式是葡萄糖醛酸（反式白藜芦醇-3-葡萄糖苷酸、反式白藜芦醇-4′-葡萄糖醛酸）和硫酸盐（反式白藜芦醇-3-硫酸盐、反式白藜芦醇-3,4′-二硫酸盐、反式白藜芦醇-3,5-二硫酸盐）结合代谢物。

白藜芦醇在人体胃肠道中的代谢和转化

Springer M,et al.Nutrients.2019

当白藜芦醇及其代谢物进入血液后，可与脂蛋白、血红蛋白和白蛋白等结合并被运输，随后分布至肝脏、肾脏等外周组织。

▸ 影响白藜芦醇补充效果的因素

生物利用度低

白藜芦醇在体内活性降低的主要原因是生物利用度偏低，可能源于其广泛代谢。主要代谢途径包括肝肠道中的酚基硫酸化与葡萄糖醛酸化，以及可能由肠道菌群介导的脂肪族双键氢化。多数给药剂量以代谢物形式从尿中排出，广泛硫酸化被视为生物利用度低的关键原因。

在6名志愿者中分别以口服和静脉注射评估4种C-白藜芦醇的吸收与代谢：25 mg口服剂量的吸收率≥70%，半衰期9.2±0.6小时，但血浆中未转化白藜芦醇仅<5 ng/mL。

同样，有研究在体外（人肝微粒体、人肝细胞、大鼠肝细胞）与体内（大鼠/小鼠口服或腹腔给药）考察白藜芦醇的代谢途径。各样品均未见Ⅰ期代谢物，肝微粒体中亦未检出。大鼠尿液及人、鼠肝细胞中主要代谢物为反式白藜芦醇-3-O-葡萄糖醛酸与反式白藜芦醇-3-硫酸盐，并有少量顺式代谢物。与游离体相比，这些代谢物活性常降低或改变。

综上，白藜芦醇代谢物相较游离体在体外普遍显示活性减弱或改变；但体内受再生代谢、组织分布与酶环境影响，效应可能不同，仍需进一步研究。

低水溶性

另一个问题是其水溶性低。白藜芦醇在水中的溶解度为0.05 mg/mL，这被认为是其生物利用度低的原因之一。

相比之下，其在酒精（87.98 mg/mL）和PEG400（聚乙二醇400）中的溶解度更高。不同油中，椰子油的溶解度最高。采用羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）和甲基化β-环糊精（RM-β-CD）制备口服与静脉制剂可提高水中溶解度，但仍难以克服低生物利用度；仅RM-β-CD口服时可提升血浆峰值浓度。

稳定性低

白藜芦醇的另一个问题是它在不同条件下的稳定性较低。研究表明其在酸性条件（pH 2–7）更稳定，尤其在pH 5–6及中性环境下，>70%可稳定超过200天；而pH升至8–10时，约两个月仅剩2%，碱性水解被认为是主要降解机制。在pH 6.8的培养基中即开始降解，至pH 7.4、37 °C时24小时内降解更明显。降解程度与温度呈正相关：冷冻可抑制反应，37 °C降解加速。

pH 6.8–8范围内降解符合一级动力学，pH 9呈现一级与零级并存，pH 10则类似自催化过程，机制与结构中OH基团解离度相关。

光稳定性同样有限。紫外辐照后，在306 nm（反式）与287 nm（顺式）处出现峰，顺式保留时间更长。在254 nm与360 nm照射下观察到反式转顺式，并出现未知产物；在阳光下曝晒30分钟，顺式变化显著，且受日照强度影响。这些结果提示反式白藜芦醇的储存与运输较为困难。

上述这些存在的问题，都会在补充白藜芦醇时产生影响，进而削弱其实际效果与总体药理潜力。

04
白藜芦醇和肠道微生物群之间的奇妙反应

口服后，白藜芦醇在上消化道（胃和小肠）中经历广泛而动态的代谢，从而转化为更易水溶的可吸收形式。然而研究发现，白藜芦醇及其代谢物可以通过肠道微生物群在结肠中进一步代谢。

▸ 肠道微生物代谢白藜芦醇

白藜芦醇及其代谢物可在结肠中被肠道微生物群进一步代谢：已生成的代谢物可被水解再生白藜芦醇，并发生额外的还原反应。

▸ 一些肠道细菌可将白藜芦醇前体代谢为白藜芦醇，提高其生物利用度

肠道细菌可将白藜芦醇前体代谢为白藜芦醇，提高其生物利用度。具体而言，它们水解植物糖苷（如前体piceid），释放其糖苷元。婴儿双歧杆菌（Bifidobacteria infantis）和嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）可由白藜芦醇苷生成白藜芦醇。

相反，白藜芦醇在肠道中也可再糖基化生成白藜芦醇苷。白藜芦醇苷（piceid）及其葡萄糖醛酸结合物既可游离态吸收，也可以结合态吸收。

▸ 肠道菌群代谢产生白藜芦醇衍生物

另一方面，肠道细菌可代谢白藜芦醇及其前体，生成多种衍生物。报道最充分的是二氢白藜芦醇，可由Slackia equolifaciens和Adlercreutzia equolifaciens产生；此外还可生成两种反式白藜芦醇代谢物：3,4′-二羟基反式二苯乙烯和3,4′-二羟基联苄（lunularin）。

肠道细菌还代谢花苜蓿产生二氢芼苜蓿和二氢白藜芦醇。作为白藜芦醇，肠道细菌来源的白藜芦醇衍生物也与其葡萄糖醛酸形式偶联。

肠道微生物群对白藜芦醇的代谢

Chaplin A,et al.Nutrients.2018

此外，摄入葡萄提取物或红酒后，人血浆与尿液中二氢白藜芦醇葡萄糖醛酸的水平高于白藜芦醇葡萄糖醛酸和其葡萄糖苷。在补充白藜芦醇的大鼠中，肝脏检测到二氢白藜芦醇葡萄糖醛酸，肝脏与脂肪组织检测到其硫酸酯；且肝脏中二氢白藜芦醇硫酸酯明显高于白藜芦醇硫酸酯。上述结果强调了肠道微生物群在白藜芦醇代谢中的关键作用，尤其在大量生成特定衍生物方面。

▸ 肠道菌群衍生的白藜芦醇代谢物活性更高

口服白藜芦醇后，本体在血液和组织中含量极低，但动物与人体研究却反复观察到其抗炎、抗癌等效应。研究发现，肠道细菌会将白藜芦醇转化成二氢白藜芦醇（DHR）和lunularin（LUN），且这两类代谢物（以及它们的葡萄糖醛酸化、硫酸化结合物）在组织、消化道和体液中的含量远高于白藜芦醇本身或其结合物，并且其活性更“给力”。

注：基于粪便16S rRNA测序，lunularin生产者与拟杆菌门、放线菌门、疣微菌门丰度更高、厚壁菌门更低相关。

抗癌相关作用：LUN在肾癌（786-O、A498）和结肠癌（HCT-116、HT-29）细胞中更强地抑制增殖与克隆形成；DHR单独作用中等，但与LUN合用常表现更强抑制，提示二者可能存在协同。

抗炎作用：在巨噬细胞与TLR4通路模型中，LUN对炎症介质（如NO、SEAP）的抑制呈剂量依赖，并且普遍强于同水平白藜芦醇；DHR单独抑制较弱，但与LUN联用可进一步增强抑制效果。

值得注意的是：若用相同“摩尔浓度”比较，白藜芦醇本体在体外也能很强，但这些高剂量在体内难以达到；相反，DHR和LUN在体内“确实达到的浓度”下就能表现出更贴近实际的生物效应。

▸ 白藜芦醇改善肠道屏障

大量证据表明，白藜芦醇及其代谢物有益于肠道健康。

▸ 上调紧密连接、改善黏膜屏障

在小鼠模型中，补充白藜芦醇可上调紧密连接与黏膜屏障相关分子（ZO-1、ZO-2、Occludin、JAM-A、MUC1/2、Claudins），从而强化屏障功能；并提高空肠/回肠绒毛高度，改善肠道形态（见仔猪与高脂饮食诱导的NAFLD模型），这对营养吸收具有重要意义。

▸ 减轻肠道菌群失衡引起的内皮损伤等

肠道菌群失衡与多种慢性病相关，相关研究迅速发展。在内皮功能障碍中，NO生物利用度下降、氧化应激增强、NLRP3炎性小体活化是特征。ADMA（NOS竞争性抑制剂）升高可通过改变肠菌组成并激活肠道与海马NLRP3，加重内皮损伤与认知障碍；此时拟杆菌类增加、Anaerotruncus减少，而白藜芦醇可部分纠正这些变化。

▸ 调整肠道微生物群组成

▸ 降低致炎菌丰度，增加产短链脂肪酸益生菌

在高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）小鼠中，白藜芦醇通过重塑菌群、减轻体重、改善肠屏障，并缓解胰岛素抵抗、脂质沉积、氧化应激与炎症，从而改善病情。

具体表现为：降低产脂多糖并致炎的脱硫弧菌（Desulfovibrio）与与肥胖相关的Alistipes；提高产短链脂肪酸（SCFA）的Allobaculum与Blautia，升高异丁酸与丁酸水平；增加Roseburia（有助于抗病原与抗炎）与益生菌罗伊氏乳杆菌（可产生抗菌分子）；并提高Tenericutes与放线菌门成员，分别参与顽固碳源降解与抗病毒。

▸ 白藜芦醇既能抗菌，又能调整菌群结构

研究表明，补充白藜芦醇通过两种主要方式影响微生物组：一是直接抗菌，二是调节肠道菌群结构。与对照组相比，白藜芦醇处理小鼠缺乏Parabacteroides jonsonii、Alistipes putredinis和Bacteroides vulgatus。在大鼠中，白藜芦醇提高双歧杆菌与乳酸杆菌水平，降低大肠杆菌和肠杆菌水平。其抗大肠杆菌作用与抑制FtsZ表达及Z环形成（细菌分裂关键步骤）有关，显示对革兰阳性与阴性菌均具广谱活性。

肥胖常伴厚壁菌门（Firmicutes）/拟杆菌门（Bacteroidetes）比值升高，而白藜芦醇在啮齿动物中降低了该比值。Firmicutes在肥胖人群更常见；Bacteroidetes与餐后脂肪氧化相关。在人群研究中，白藜芦醇联合表没食子儿茶素-3-没食子酸酯亦影响超重男性肠道Bacteroidetes含量。

白藜芦醇对肠道微生物群组成的影响

Chaplin A,et al.Nutrients.2018

▸ 优化菌群代谢物，减少氧化三甲胺等

白藜芦醇通过富集产丁酸盐菌（如Ruminococcaceae），增加乙酸、丁酸等SCFAs水平，改善能量代谢和免疫调节。

除短链脂肪酸外，菌群还生成多种小分子。膳食胆碱、左旋肉碱和卵磷脂在肠道转为三甲胺，肝脏进一步生成氧化三甲胺（TMAO），其水平与心血管病、2型糖尿病和肥胖相关。RSV通过增加肠道拟杆菌种群可降低TMAO生成。

05
白藜芦醇与肠道微生物群协同作用改善不同疾病

白藜芦醇作为一种多酚类天然化合物，不仅具有抗氧化、抗炎和代谢调节等多重生物活性，还能与肠道微生物群形成协同作用，共同影响机体健康。

其在小肠中被部分吸收后，会在结肠中进一步受到菌群的代谢转化，产生如二氢白藜芦醇（DHR）等具有更高生物活性的代谢物。这种“白藜芦醇—肠道菌群”双向作用模式，不仅使其代谢产物具备持久的生理效应，还通过重塑菌群结构、改善肠屏障功能、调节炎症反应和优化能量代谢，在肥胖、糖尿病、炎症性肠病、非酒精性脂肪肝以及心血管疾病等多种代谢与慢性病中发挥保护作用。

肠道微生物组和白藜芦醇在疾病中的协同作用

Gostimirovic M,et al.Int J Mol Sci.2023

1
改善肥胖与代谢综合征

白藜芦醇与肠道微生物群协同作用改善肥胖与代谢综合征，其核心在于同时作用于菌群结构与宿主代谢通路，从而降低全身炎症、优化能量代谢并强化肠—代谢轴的健康状态。

该协同过程既包含对白藜芦醇本身的代谢与再活化，也包含其对关键菌群与代谢物谱的定向调控，最终体现在体重、脂肪分布与代谢炎症标志物的综合改善。

▸ 下调厚壁菌门/拟杆菌门比例，增加产丁酸菌

协同作用机制方面，首先体现在菌群重塑：白藜芦醇能够显著下调与肥胖相关的厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比例，推动菌群向更有利于代谢健康的构成转变。

同时，促进产短链脂肪酸（SCFAs）的有益菌增殖，如Roseburia与Allobaculum，从源头提高丁酸等代谢物的生成潜力；并且抑制促炎与产内毒素菌的丰度，从而降低肠源性炎症负担与内毒素应激。这种双向调节使菌群生态趋于稳态，强化肠屏障与系统代谢的互促效应。

▸ 提升脂肪酸氧化，改善葡萄糖稳态

白藜芦醇通过激活AMPK/SIRT1信号通路，提升脂肪酸氧化效率并抑制脂肪合成相关过程，减少脂质在肝脏与内脏脂肪中的堆积。

此外，由菌群产生的关键代谢产物（以丁酸为代表）可促进肠促胰素GLP-1的分泌，继而改善胰岛素敏感性与葡萄糖稳态，形成“菌群代谢物—肠激素—宿主代谢”的有益联动。上述通路既缓解胰岛素抵抗，也有助于降低慢性低度炎症水平。

综合来看，白藜芦醇通过“菌群重塑＋代谢通路调控”的协同模式，推动肥胖与代谢综合征的多维度改善，并在动物实验中获得一致性支持。

2
改善肠道炎症

白藜芦醇对炎症性肠病的潜在机制已被综述，包括强化肠屏障、抑制病原易位、改善菌群失衡、抑制TLR2/4-MyD88促炎通路、提升抗炎因子与二十烷酸等。

▸ 白藜芦醇保护结肠黏膜、降低炎症因子

研究显示，连续25天给予低剂量白藜芦醇可保护结肠黏膜、降低炎症因子，并增加乳酸杆菌与双歧杆菌、减少大肠杆菌与肠杆菌。长期（200天、饮食中0.025%）喂养小鼠降低体重丢失、疾病活动指数和组织损伤，并显著抑制IL-2、IFN-γ、GM-CSF等；菌群层面恢复α/β多样性，增加双歧杆菌，减少Dorea、Sutterella、Bilophila。

▸ 提高AKK菌丰度，提高α多样性

白藜芦醇还能恢复Akkermansia muciniphila丰度；该菌在IBD模型中下降，而补充其本身对结肠炎具保护作用。另一研究观察到补充白藜芦醇后Epsilonbacteraeota、放线菌、双歧杆菌和Rikenellaceae_RC9_gut_group上升，拟杆菌下降。白藜芦醇相关的菌群改善伴随SCFAs增加，总体而言，白藜芦醇对化学诱导的IBD具有抗炎和菌群重塑效应。

除IBD外，白藜芦醇对其他肠道炎症亦有益。多项研究表明，白藜芦醇可缓解断奶相关的氧化应激与炎症并改善菌群：以300 mg/kg（体重%）喂养28天可降低TLR4、IL-1β、TNF-α，提升小肠免疫球蛋白分泌；口服白藜芦醇抑制致病梭菌与大肠杆菌，促进乳酸杆菌与双歧杆菌增殖并提高α多样性；与相近剂量姜黄素联用保护作用更强。

白藜芦醇通过强化屏障、抗炎信号调控与菌群重塑，在多种肠道炎症中展现出保护效应。

3
缓解2型糖尿病

▸ 肠道屏障保护和协同作用机制

白藜芦醇通过上调紧密连接蛋白（如ZO-1与occludin）的表达，增强上皮屏障稳定性，减少内毒素由肠腔进入循环的机会，从而降低内毒素血症所致的代谢压力。由此可减轻慢性低度炎症对胰岛素信号通路的干扰，缓解胰岛素抵抗，并有助于维持葡萄糖稳态与代谢灵敏度的提升。

▸ 临床关联：

在糖尿病人群中，补充白藜芦醇（500 mg/天）与空腹血糖下降及胰岛素抵抗指数改善相关，提示对胰岛素敏感性的积极影响。上述代谢获益与肠道菌群多样性的提升相伴出现，表明白藜芦醇的临床效果可能部分由菌群生态改善与炎症缓解共同介导，从而在代谢管理中发挥辅助作用。

4
改善非酒精性脂肪肝

▸ 研究数据

白藜芦醇（50 mg/kg/day）显著降低小鼠肝脏甘油三酯(TG)含量和谷丙转氨酶(ALT)水平，与菌群β多样性改善相关。

▸ 作用机制

•肠道-肝脏轴调控：白藜芦醇减少产LPS的Desulfovibrio，降低门静脉LPS水平，缓解肝脏炎症。

•增加Akkermansia muciniphila，改善肠黏膜屏障，减少肝脂肪沉积。

•代谢改善：通过调节FXR/TGR5胆汁酸受体，减少肝脏脂质合成。

白藜芦醇对不同疾病状况的影响

Prakash V,et al.Int J Mol Sci.2024

5
改善心血管疾病

白藜芦醇是一种酚类化合物，已证实具有降压作用。其降低收缩压的效应与基线BMI呈正相关，尤其在高剂量（≥300 mg/d）及糖尿病人群中更显著；后续研究亦证实其对收缩压与舒张压均有益。在大鼠模型中，肾动脉狭窄与RAS激活导致肾血管性高血压和心肥大；RSV单用即可降低收缩压与全心肥大，且作用独立于卡托普利。

▸ TMAO代谢抑制

白藜芦醇通过干预肠道菌群代谢通路，抑制其将胆碱转化为三甲胺氧化物（TMAO），这一代谢产物被认为是动脉粥样硬化的重要促进因子。

与此同时，白藜芦醇能够增强胆汁酸的生物合成与循环利用，该过程依赖于FXR信号通路的激活，从而促进胆固醇代谢与排泄，间接降低TMAO的生成与血浆水平，为心血管保护提供代谢层面的支持。

▸ 抗炎作用

白藜芦醇通过调节菌群结构减少促炎菌群（如Clostridium）的丰度，并促进短链脂肪酸（SCFAs）产生菌群的生长与活性，这些有益代谢产物可改善肠道环境、抑制炎症介质释放。

白藜芦醇还能通过降低内毒素水平与缓解氧化应激，减少血管内皮细胞的炎症反应，从而改善血管功能，减轻慢性炎症对心血管系统的不良影响。

6
白藜芦醇与生活质量

除了在患病人群中表现出一定的治疗和改善效果之外，白藜芦醇在正常健康个体中同样展现出积极的生理调节功能。它不仅能够维持机体内环境的平衡，还有助于支持代谢稳定与整体健康状态的巩固。

▸ 改善睡眠质量、对记忆具有一定保护作用

在健康人群的研究中，早期动物实验与临床结果存在差异，尤其在认知、情绪和睡眠方面改善不明显。然而，较新的临床研究显示，睡前单剂量14 mg 白藜芦醇可显著改善非快速眼动睡眠质量与休息感。

日本已有含白藜芦醇（RSV）的专利产品被用于改善睡眠。针对65–93岁久坐人群的研究发现，连续90天补充RSV（1000 mg/d）可提升精神运动速度，但对整体认知无显著影响。

其他研究在老年或绝经后女性中观察到执行功能和记忆域的改善，大多在连续补充两周后出现。在细胞水平上，这可能与RSV激活多种涉及细胞凋亡、存活、突触可塑性和去乙酰化酶（SIRT）等信号通路有关。同时，RSV可减少淀粉样前体蛋白积累，促进空间记忆与海马神经发生，从而被认为在阿尔茨海默病预防中具有潜在安全性与有效性。在绝经后女性中，含RSV的膳食补充剂能缓解情绪波动与认知减退。

▸ 缓解过敏性鼻炎，改善生活质量

持续14周补充（75 mg，每天两次）改善了围绝经期女性的植物神经症状（潮热、睡眠紊乱、出汗、情绪波动），提升了生活质量。

由于白藜芦醇对雌激素受体具有亲和力，研究者曾担心其对乳腺与子宫内膜的潜在风险。然而，临床结果表明RSV摄入与乳腺癌或子宫内膜增生无关。此外，连续治疗60天后可显著减少心绞痛发作并降低硝酸甘油使用需求；在鼻喷剂形式下，RSV与羧甲基-β-葡聚糖联合可缓解过敏性鼻炎及普通感冒症状，如鼻塞、流涕、咳嗽等。

总体而言，白藜芦醇通过与肠道微生态的动态互作，构建了以代谢、免疫与信号调控为核心的系统性健康调节机制，为多疾病干预提供了新的生物学基础。

06
如何更好地补充白藜芦醇？

▸ 当前补充白藜芦醇存在的不足

当前补充白藜芦醇虽然在多种代谢性、炎症性及神经退行性疾病中展现出潜在的治疗价值，但其临床应用仍受到多方面限制，主要不足可总结如下：

⑴口服生物利用度低

白藜芦醇在体内易被快速代谢为硫酸或葡萄糖醛酸结合物，导致血浆中游离形式浓度极低。其吸收虽迅速，但广泛的首过代谢和肠肝循环显著限制了系统暴露水平，使实际可利用量远不足以发挥预期的生理效应。

⑵体内稳定性差与易降解性

白藜芦醇对光、热及pH敏感，暴露于空气或消化液中易发生氧化、异构化与分解反应，导致有效成分在制剂及消化过程中显著损失，影响药效持久性与安全性。

⑶剂量依赖性明显，疗效不稳定

不同研究使用的剂量差异较大（从数十毫克至上千毫克/日），但个体吸收率和响应差异显著。即使在相似剂量下，个体间因代谢状态和基因差异而表现出高度变异，造成疗效可重复性不足。

⑷与肠道微生物群相互作用复杂性高

虽然白藜芦醇通过调节菌群改善宿主代谢和免疫功能，但个体间菌群差异显著，使其协同作用难以标准化。此外，抗菌特性在高剂量下可能造成菌群失衡，其最佳调节范围仍需进一步界定。

⑸代谢产物活性复杂

白藜芦醇在肠道被转化为多种代谢物（如二氢白藜芦醇和lunularin），其生物活性虽可能更强，但动力学特征不稳定、滞留时间有限，同时其贡献比例和作用机制尚未完全阐明，增加了临床验证的复杂性。

▸ 更好地补充白藜芦醇的方法

鉴于目前白藜芦醇在补充过程中仍存在生物利用度低、稳定性差及吸收不完全等方面的限制，我们在此对相关改进策略进行了系统梳理和总结。这些方法有助于优化其吸收和代谢效率，从而实现更合理、更有效的补充应用。

①给药补充策略的优化

利用纳米颗粒封装药物是提升溶解度、稳定性和生物利用度的有效手段。通过纳米颗粒、脂质体、固体分散体、环糊精包合物、微乳及自乳化系统等递送技术，可显著提高白藜芦醇的溶解性和血浆暴露水平，优化其药代动力学特性。

②注意补充白藜芦醇的衍生物或前体物质

白藜芦醇为疏水性分子，水溶性差，口服吸收率低。通过设计可溶性衍生物或亲水性前体（如磷酸酯、葡萄糖苷、硫酸盐或甲基化衍生物），可显著提升其在胃肠中的溶解度和吸收效率。

此外，白藜芦醇易被氧化、异构化并迅速代谢为结合物，活性维持时间短。化学修饰如甲基化（如紫檀芪）或氟代、羟基位点替换可减缓代谢速度，增强稳定性和细胞膜通透性。

③利用菌群代谢促进活性转化

通过调整膳食结构、增加膳食纤维摄入或联合益生元、益生菌的干预措施，可进一步促进肠道菌群功能活性，增强其对白藜芦醇的代谢转化效率，使其生成更多高活性代谢产物。这些代谢物不仅能提升白藜芦醇的抗炎和抗氧化能力，还能延长其作用时间，从而增强整体生物效益。

④个体化肠道微生物群检测与调控

通过粪便菌群测序等手段，了解个体肠道菌群的整体结构、优势菌群和多样性情况。这有助于判断个体在白藜芦醇吸收和代谢过程中的潜在差异，因为肠道菌群在白藜芦醇的化学转化中起到双向调控作用（既可能通过代谢生成更有活性的代谢物，也可能助推白藜芦醇的降解）。

针对不同个体肠道菌群组成存在的差异，可采用更具针对性的干预策略，实现白藜芦醇与菌群间的精确协同。通过分析和识别主导代谢菌群，优化其代谢途径、增强关键酶活性，可提高白藜芦醇转化率与利用率，减少个体间响应差异，从而实现更稳定、一致和持久的疗效。

⑤联合营养素补充

将白藜芦醇与一些营养成分联合使用可以提高药物的水溶性、稳定性和生物利用度。研究报告了白藜芦醇和大豆分离蛋白的络合，可提高多酚的溶解度及其抗氧化活性。

还制备了白藜芦醇和蛋白质之间的其他复合物，提高了药物的稳定性，特别是胶原蛋白，β-乳球蛋白提高了白藜芦醇的溶解度和光稳定性，以及酪蛋白酸盐或酪蛋白酸-葡聚糖，保护药物免于异构化。

▸ 注意：白藜芦醇与药物的互作

白藜芦醇具备多种生物活性，因而在体内可能与不同类型的药物发生相互作用，影响药物的代谢、吸收或疗效。

因此，在补充白藜芦醇时应保持谨慎，尤其是与处方药或长期服药者。为便于了解和避免潜在风险，我们将常见相互作用及注意事项总结如下表：

07
结语

白藜芦醇，从葡萄酒中的天然多酚，到现代科学不断揭示的“青春因子”， 它展现出显著的健康益处，包括抗氧化、抗炎、降脂、心血管保护、神经保护以及延缓衰老等多重生物活性。通过提升身体内环境的平衡，白藜芦醇为我们的健康提供了强有力的支持。

但健康从来不是依靠某一种成分的“速成”，而是身体多个系统共同协作的结果。肠道微生物群在白藜芦醇的代谢中扮演着重要角色。这些微生物不仅能够将白藜芦醇转化为更易吸收的代谢物，还能使白藜芦醇代谢物活性更高。同时白藜芦醇能够促进有益菌群的生长，调整肠道微生物群的结构，形成互利共生的良性循环。进而帮助改善健康状况，包括减轻炎症、缓解代谢障碍以及促进肠道健康。

未来，个性化健康的重要性愈发突显。随着科学的发展，我们有望根据个人的肠道微生物组特征制定更为精准的营养补充方案。这样的个性化方法不仅能提升白藜芦醇及其他营养成分的吸收和效果，还能预测和预防与健康相关的风险。这种科学与智能的健康管理方式，将使每个人的身体需求都得到满足，实现真正意义上的“懂身体”。

因此，与其追求数量的“更多”，不如追求质量上的“更懂身体”。让饮食、微生物和科学在日常生活中相互交融，通过科学的补充方式，让白藜芦醇的能量在微小与持久之间，续写身体和谐健康篇章。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

Radeva L, Yoncheva K. Resveratrol-A Promising Therapeutic Agent with Problematic Properties. Pharmaceutics. 2025 Jan 19;17(1):134.

Gostimirovic M, Rajkovic J, Bukarica A, Simanovic J, Gojkovic-Bukarica L. Resveratrol and Gut Microbiota Synergy: Preventive and Therapeutic Effects. Int J Mol Sci. 2023 Dec 17;24(24):17573.

Prakash V, Bose C, Sunilkumar D, Cherian RM, Thomas SS, Nair BG. Resveratrol as a Promising Nutraceutical: Implications in Gut Microbiota Modulation, Inflammatory Disorders, and Colorectal Cancer. Int J Mol Sci. 2024 Mar 16;25(6):3370.

Yao M, Fei Y, Zhang S, Qiu B, Zhu L, Li F, Berglund B, Xiao H, Li L. Gut Microbiota Composition in Relation to the Metabolism of Oral Administrated Resveratrol. Nutrients. 2022 Feb 28;14(5):1013.

Chen X, Zhang J, Yin N, Wele P, Li F, Dave S, Lin J, Xiao H, Wu X. Resveratrol in disease prevention and health promotion: A role of the gut microbiome. Crit Rev Food Sci Nutr. 2024;64(17):5878-5895.

Salehi B, Mishra AP, Nigam M, Sener B, Kilic M, Sharifi-Rad M, Fokou PVT, Martins N, Sharifi-Rad J. Resveratrol: A Double-Edged Sword in Health Benefits. Biomedicines. 2018 Sep 9;6(3):91.

Chaplin A, Carpéné C, Mercader J. Resveratrol, Metabolic Syndrome, and Gut Microbiota. Nutrients. 2018 Nov 3;10(11):1651.

Cai TT, Ye XL, Li RR, Chen H, Wang YY, Yong HJ, Pan ML, Lu W, Tang Y, Miao H, Snijders AM, Mao JH, Liu XY, Lu YB, Ding DF. Resveratrol Modulates the Gut Microbiota and Inflammation to Protect Against Diabetic Nephropathy in Mice. Front Pharmacol. 2020 Aug 19;11:1249.

Zhang B, Xu Y, Lv H, Pang W, Wang J, Ma H, Wang S. Intestinal pharmacokinetics of resveratrol and regulatory effects of resveratrol metabolites on gut barrier and gut microbiota. Food Chem. 2021 Sep 30;357:129532.

Koushki M, Amiri-Dashatan N, Ahmadi N, Abbaszadeh HA, Rezaei-Tavirani M. Resveratrol: A miraculous natural compound for diseases treatment. Food Sci Nutr. 2018 Oct 26;6(8):2473-2490.

Thapa SB, Pandey RP, Park YI, Kyung Sohng J. Biotechnological Advances in Resveratrol Production and its Chemical Diversity. Molecules. 2019 Jul 15;24(14):2571.

Wang P, Gao J, Ke W, Wang J, Li D, Liu R, Jia Y, Wang X, Chen X, Chen F, Hu X. Resveratrol reduces obesity in high-fat diet-fed mice via modulating the composition and metabolic function of the gut microbiota. Free Radic Biol Med. 2020 Aug 20;156:83-98.

Springer M, Moco S. Resveratrol and Its Human Metabolites-Effects on Metabolic Health and Obesity. Nutrients. 2019 Jan 11;11(1):143.

Farkhondeh T, Folgado SL, Pourbagher-Shahri AM, Ashrafizadeh M, Samarghandian S. The therapeutic effect of resveratrol: Focusing on the Nrf2 signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2020 Jul;127:110234.

Li F, Han Y, Wu X, Cao X, Gao Z, Sun Y, Wang M, Xiao H. Gut Microbiota-Derived Resveratrol Metabolites, Dihydroresveratrol and Lunularin, Significantly Contribute to the Biological Activities of Resveratrol. Front Nutr. 2022 May 11;9:912591

麻醉与肠道菌群：从药物代谢到围手术期管理

谷禾健康

您和身边人是否有过这样的经历：一场成功的手术结束后，身体的伤口在一天天愈合，但一些莫名的困扰却悄然而至。

明明伤口恢复得不错，

为什么总是感觉浑身乏力、精神萎靡？

为什么会食欲不振，

甚至出现腹胀、便秘等消化问题？

有时还会感觉思维变得迟钝

记忆力下降，像是隔了一层脑雾，

情绪也莫名地低落、烦躁…

大多数时候，我们习惯将这些问题归咎于手术创伤本身，认为是身体康复过程中的元气大伤。但如果这些症状持续存在，或许我们应当考虑围术期中另一个关键却常被忽视的因素——麻醉。

在现代医学中，麻醉是保障外科手术安全与舒适的核心环节。然而，临床实践中，麻醉医生常常面临诸多挑战：患者对麻醉药物的反应存在显著个体差异，术后认知功能障碍（POCD）或谵妄的发生率居高不下，尤其在老年人中，围手术期、感染、器官功能损伤等并发症的管理日益复杂。

近年来，随着多组学技术的飞速发展，我们了解了一个庞大而复杂的“器官”——肠道菌群。肠道菌群通过肠-脑轴、肠-肝轴等多维网络，深度参与宿主代谢、免疫与神经调节。这种动态平衡一旦打破，便可能触发从代谢综合征到神经退行性疾病的连锁反应。

麻醉在药效动力学和药代动力学方面可能受到肠道菌群的影响。

例如，菌群通过调控肝脏CYP3A4酶活性影响麻醉药物清除效率，菌群代谢产物短链脂肪酸可增强七氟烷的麻醉敏感性，而菌群失调则可能通过激活TLR4/NF-κB通路加剧术后神经炎症。

反过来，麻醉药物也会影响菌群稳态。丙泊酚（一种强效的静脉注射麻醉药）可短暂抑制乳杆菌增殖，七氟烷（现代常用的吸入性全身麻醉药）暴露甚至可能导致Akkermansia菌丰度下降，形成“菌群紊乱-炎症加重-药物代谢异常”的恶性循环。

本文基于最新的科学文献，探讨肠道菌群与麻醉药物之间千丝万缕的联系及相关信号机制，总结了当前研究进展，了解其如何通过“肠-脑轴”“肠-肝轴”这些复杂网络影响围手术期管理，展望基于菌群调控的精准麻醉新未来。

01
关 于 麻 醉

我们对麻醉的理解，是否还停留在“睡一觉，手术就做完了”的层面？本章节将带您深入了解现代麻醉学的复杂性与精妙之处。

麻醉是现代医学史上最伟大的进步之一，它通过可逆性地阻断神经信号，使患者在接受可能带来剧烈疼痛的治疗或手术时，免于痛苦和创伤，是外科手术得以实施的根本保障。

麻醉不仅仅是让患者进入睡眠状态，更是一门精密的医学科学。它包含了意识调控、疼痛管理、生命体征维持等多个维度。现代麻醉医师需要精确计算药物剂量，实时监测患者状态，并根据手术进程动态调整麻醉深度。

麻醉过程中，医师需要平衡多种看似矛盾的目标：既要确保患者完全感觉不到疼痛，又要避免麻醉药物对身体各系统产生过度抑制；既要维持适当的肌肉松弛度便于手术操作，又要保证基本的生理功能正常运转。

麻醉的分类：从局部到全身

根据作用范围和对意识的影响，麻醉主要可分为三大类，每种类型服务于不同的临床目的，选择哪种麻醉方式，需要综合考虑手术类型、患者身体状况、既往病史等多种因素。

◕ 全身麻醉（General Anesthesia）

这是一种诱导可逆性、覆盖全身的意识和感觉丧失的状态。它通常用于心脏直视手术、脑部手术等大型复杂手术，要求患者完全无意识。

全身麻醉通常联合使用多种药物，包括：

• 用于快速诱导麻醉的静脉药物（如丙泊酚、依托咪酯、硫喷妥钠）；
• 用于在手术期间维持麻醉状态的吸入性气体（如七氟烷、地氟烷、异氟烷）。

此外，常辅以芬太尼等镇痛药和琥珀胆碱等肌肉松弛剂，以达到理想的手术条件。

◑ 区域麻醉（Regional Anesthesia）

在保持患者清醒的同时，阻断身体特定大范围区域（如肢体、下腹部或盆腔）的感觉。这种方式创伤小于全麻，术后恢复更快。

最常见的两种形式是:

• 椎管内麻醉：脊髓麻醉（俗称“半麻”），将局麻药一次性注入保护中枢神经系统的脑脊液中，起效迅速，常用于剖宫产、髋关节置换等下半身手术；
• 硬膜外麻醉：将药物注入脊髓周围的硬膜外腔，可通过导管持续给药，实现更可控、更持久的镇痛，常用于分娩镇痛和某些腹部大手术。

◔ 局部麻醉（Local Anesthesia）

作用范围最局限，仅麻醉身体一个微小、特定的区域，适用于各种小型手术和操作，如牙科治疗、痣切除或小型伤口缝合。

常用的局麻药有利多卡因、布比卡因等，通过皮下注射或局部涂抹乳膏给药。

麻醉药物如何发挥作用？

不同类型的麻醉药通过不同的药理机制来阻断神经信号：

全身麻醉药主要作用于中枢神经系统。它们通过增强大脑中主要的抑制性神经递质——γ-氨基丁酸（GABA）的信号通路，同时减弱兴奋性神经递质（如谷氨酸）的信号，最终导致意识的全面抑制和丧失。

局部和区域麻醉药的核心作用靶点是神经细胞膜上的电压门控钠离子通道（VGSCs）。这些药物能够可逆性地与通道结合，阻止钠离子在神经兴奋时大量内流，从而有效抑制了神经冲动的产生和传导。这样一来，来自手术区域的疼痛信号便无法上传至大脑，从而实现镇痛效果。

然而，值得注意的是，这些经典药理作用的最终效果，包括麻醉深度、持续时间以及个体敏感性，并非一成不变。新兴研究表明，宿主内在的因素，特别是肠道微生物群，正通过复杂的信号网络对这些中枢及外周的药物靶点产生着远距离的调控作用。 这种先前被忽视的联系，为理解麻醉药物的个体化差异提供了全新视角，其具体机制将在后续章节中深入探讨。

麻醉药物的代谢及安全性差异

临床上常用的局部麻醉药根据其化学结构可分为两大类，它们的代谢途径截然不同，这也与药物的安全性和过敏风险直接相关：

氨基酰胺类（Amino amides）

• 包括利多卡因、布比卡因、罗哌卡因等。
• 这类药物化学性质稳定，主要在肝脏中经过复杂的细胞色素P450酶系进行生物转化和代谢。
• 因此，肝功能不全的患者使用此类药物时，其代谢清除会减慢，药物半衰期延长，从而增加毒性反应的风险。

氨基酯类（Amino esters）

• 包括普鲁卡因、丁卡因、苯佐卡因等。
• 这类药物在血浆中被假性胆碱酯酶迅速水解，因此作用时间相对较短。
• 其代谢产物之一是对氨基苯甲酸（PABA），这是一种已知的过敏原，可能引发部分患者的超敏反应。

以上我们对麻醉的分类、机制、代谢等有了基本的了解。然而，一个核心问题依然存在：为何不同患者对相同麻醉方案的反应不一样？为何有些患者术后恢复良好，而另一些则饱受认知功能障碍的困扰？

除了年龄、性别、体重、肝肾功能、基础疾病等已知因素外，是否存在一个更深层次、更具可塑性的变量在其中扮演着关键角色？这一关键科学问题的答案，隐藏在“肠-脑轴”这一复杂而精密的信号网络之中。

接下来，我们将聚焦肠-脑轴，解析肠道菌群如何通过迷走神经、神经内分泌、免疫调节及代谢产物介导等多维途径，深度参与麻醉反应的调控机制。

02
肠-脑轴：调控麻醉反应的隐秘通路

肠-脑轴研究的核心，在于阐明肠道菌群与中枢神经系统之间的双向信息传递网络。这个复杂的系统主要包括四大核心通路：

• 迷走神经通路
• 神经内分泌通路（下丘脑-垂体-肾上腺轴，HPA）
• 免疫调节通路（细胞因子网络）
• 微生物代谢产物介导的信号通路

这些通路共同构成了菌群影响麻醉效果和术后神经系统并发症的生理基础。

▼
微生物代谢产物：如何调控麻醉？

➤ 短链脂肪酸：麻醉敏感性的调节器

作为菌群发酵膳食纤维的主要产物，短链脂肪酸可通过迷走神经或血脑屏障进入中枢，影响麻醉药物的镇静深度与作用时长。

微生物的代谢产物是构成肠-脑轴功能的主要贡献者。其中，短链脂肪酸（SCFAs）是肠道细菌分解膳食纤维等碳水化合物后的主要产物，能够作为信号，直接作用于迷走神经的传入末梢。

– 短链脂肪酸如何“敲开”大脑之门？

短链脂肪酸并不需要自己“跑”到大脑，而是选择了一条更高效的通信线路——迷走神经，这是连接肠道和脑干的一条信息高速公路。

在小鼠研究模型中，短链脂肪酸通过两种主要方式激活迷走神经传入神经元：

• 与游离脂肪酸受体(如FFAR2/3)结合
• 抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活性

一旦迷走神经被激活，这些信号沿迷走神经传递到大脑脑干中的一个关键“中继站”——孤束核(NTS)，信号在这里被整合并进一步传递，进而调节自主神经反射和中枢神经系统活动。

这与麻醉有什么关系？ 这一过程恰好能直接调节与麻醉密切相关的三大核心领域：镇静效果、疼痛感知、术后认知功能。

– 从动物到人的证据链

例如，研究发现由Roseburia intestinalis产生的丁酸，可以通过G蛋白偶联受体41（GPR41）激活迷走神经，来调控大脑中与疼痛相关的神经回路，从而在动物模型中起到了镇痛效果。

这不仅限于动物。一项包含31名参与者的人群研究甚至提示，女性和男性之间疼痛感的差异，可能部分由“肠道菌群-短链脂肪酸-皮质醇”轴的差异所介导。

注：目前关于短链脂肪酸调节麻醉机制的证据主要来自动物模型。

肠道菌群对麻醉下肠道-肝脏-大脑轴的调节机制

doi: 10.3389/fcimb.2025.1626585

破坏肠道屏障完整性可能促进 LPS 的易位并诱导微生物群失调。这会触发双重通路反应：

• 1) 对肝脏的打击：扰乱药物代谢肝脏 TLR4/NF-κB 激活抑制 CYP450 酶（如 CYP3A4），延缓药物清除；
• 2) 对大脑的打击：点燃神经炎症全身炎症通过小胶质细胞 NLRP3 炎症小体启动神经炎症，加剧术后谵妄。

相反，微生物代谢物（如 SCFAs、IPA）在两个轴上均发挥保护作用。

➤ 色氨酸代谢物：从疼痛感知到术后情绪的平衡

肠道菌群参与色氨酸的分解代谢，生成5-羟色胺前体、犬尿氨酸等活性物质。这些代谢物不仅通过调节中枢神经递质影响麻醉后的疼痛阈值，还可能关联术后焦虑、谵妄等情绪障碍。

微生物来源的色氨酸代谢物（如吲哚-3-丙酸，IPA）能够调节5-羟色胺（5-HT）的合成，还能有效抑制大脑中的促炎细胞因子（如IL-6和IL-1β）的释放。

这种保护作用是有临床数据支持的。一项前瞻性观察队列研究发现，患者术前血浆中吲哚-3-丙酸（IPA）的基线水平与术后谵妄的发生呈显著负相关，也就是说，患者在手术前血液中的IPA水平越高，术后发生谵妄的风险就越低。这一关系在临床前小鼠模型中也得到了验证，IPA的这种保护作用，部分是IPA通过激活了海马体中的一种蛋白（PGC-1α）来实现的。

然而问题在于，麻醉和手术本身恰恰可能是这个保护通路的破坏者。

麻醉/手术可导致肠道菌群多样性下降，进而可能扰乱色氨酸代谢通路。已有研究表明，术后小鼠粪便中的色氨酸代谢物水平发生显著变化，包括5-HT前体和犬尿氨酸等关键代谢物的异常。也就是说这条“肠-脑”通讯线路因手术而陷入了紊乱。

▼
脂多糖（LPS）：术后神经炎症的触发器

当肠道屏障因麻醉或手术受损时，革兰氏阴性菌释放的LPS易位入血，触发全身炎症级联反应。LPS通过激活脑内TLR4-NF-κB通路，诱导IL-1β等炎症因子释放，直接损伤海马体神经元，成为术后认知功能障碍的潜在元凶。

脂多糖（LPS）是存在于大肠杆菌等细菌外膜的一种成分。它会损害肠道屏障，导致菌群失调，并让内毒素等有害物质进入血液。这个过程被称为肠漏，会触发全身性的炎症反应。随后，这种炎症信号会进一步削弱血脑屏障的保护功能，最终将炎症传递到中枢神经系统。

LPS进入大脑后，主要通过两种方式搞破坏：

直接点燃炎症风暴

在脑部的海马体区域，LPS会激活大脑里的一个炎症开关，也就是TLR4-NF-κB通路，这会进一步上调NLRP3炎症小体，导致IL-1β等多种炎症因子的释放。

研究人员认为，这正是很多人在麻醉手术后感觉脑子不清醒、认知能力下降的核心原因。不过，电针疗法正是通过抑制此通路来改善认知功能，并减少神经元损伤的。

削弱大脑的防御力

LPS诱导的神经炎症还与氧化应激失衡有关。大脑本身有一套抗氧化防御系统，由Nrf2蛋白负责，用来抵抗损伤。但研究发现，神经炎症会伴随着海马体中Nrf2表达的下降，从而加剧氧化损伤。

注：Nrf2是调节身体抗氧化能力的关键转录因子。

针对这一点，衣康酸可以重新启动这套防御系统，也就是可以通过恢复Nrf2的活性并抑制炎症，来缓解麻醉和手术后的认知障碍。

此外，肠道还有一个热线电话能直接打给大脑，那就是迷走神经。肠道的炎症信号可以通过这条神经专线，把坏消息直接传递给大脑，同样能引发大脑的炎症。研究发现，有一种药物（重组人脑钠肽）可以切断这条神经信号，从而保护大脑免受炎症和认知功能障碍的困扰。

▼
HPA轴：麻醉应激的压力调节器

肠道菌群与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴之间存在一个动态的相互作用网络，当这个网络失衡时，便构成了麻醉相关神经并发症的病理基础之一。

具体来说，由菌群产生的短链脂肪酸和色氨酸代谢物，能够直接调节HPA轴的活性，从而影响皮质酮或皮质醇等压力激素的分泌水平。

然而，麻醉和手术带来的巨大压力，常常会让这个HPA轴反应过度，进入一种红色警戒状态。这时候，一些特定的好细菌（如乳杆菌属）就能站出来安抚，可以抑制促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的产生，让它冷静下来，从而缓解这种过度反应。

短链脂肪酸还能够穿透血脑屏障，直接在大脑中发挥作用。它们通过抑制组蛋白脱乙酰酶（HDAC），降低HPA轴对压力的敏感性，进而改善麻醉后的神经炎症反应。也就是说进入大脑后，短链脂肪酸会帮助压力指挥中心进行降噪处理，让其对压力的敏感度降低。这样一来，手术后的脑部炎症反应就会减轻。

此外，另一种关键细菌 Akkermansia muciniphila 也被证实，能通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）通路来调节HPA轴的功能。

03
肠-肝轴：解密麻醉药物代谢的个体差异

肠-肝轴是一个整合了胃肠道与肝脏之间解剖、代谢和免疫相互作用的双向交流系统。它通过胆汁酸的肠肝循环、微生物代谢物信号和肠道屏障完整性等机制，调控着营养物质处理、解毒和免疫稳态。对于麻醉学而言，这一轴线直接关系到麻醉药物的代谢和清除，是解释患者个体差异的关键。

肠-肝轴：肠道如何影响麻醉药的代谢

肝脏是分解麻醉药物的主要器官

像芬太尼、丙泊酚等常用麻醉药，都需要在肝脏中经过特定的酶（主要是细胞色素P450家族，如CYP3A4和CYP2B6）进行代谢分解。而肠道菌群，正是这个过程的一个重要的远程调控者。

肠道菌群主要通过以下几种方式影响肝脏的药物代谢：

有益代谢物的调控

健康菌群产生的短链脂肪酸可以进入肝脏，作为信号分子调节基因表达，从而增强某些关键药物代谢酶（如CYP3A4）的活性，帮助身体更有效地处理麻醉药。

有害物质的干扰

当肠道菌群失调时，肠漏风险增加，细菌的内毒素（LPS）等有害物质会进入肝脏。这会引发肝脏的炎症反应，并反过来抑制药物代谢酶的活性，导致麻醉药代谢变慢。

通过胆汁酸进行信号传导

肠道菌群能够修饰和改造胆汁酸。这些被改造后的胆汁酸，会作为信号分子，调节肝脏中与药物代谢相关的受体（如FXR和PXR）。这个过程能直接改变麻醉药在体内的代谢速率和清除效率。

这种相互作用是双向的。

• 一方面，肝脏疾病（如胆汁淤积）会显著降低药物代谢能力；
• 另一方面，某些麻醉药（如依托咪酯）自身也可能干扰胆汁酸的合成，破坏这种平衡。

因此，对于肝功能不佳的患者，麻醉药的选择和剂量需要格外谨慎。

个体差异：饮食塑造了不同肠道菌群

肠道菌群对麻醉药物代谢的影响存在巨大的个体差异，这很大程度上源于饮食习惯塑造了我们独特的肠道微生态。

• 西方饮食模式：高糖、高脂、低纤维的饮食，通常会导致肠道菌群多样性下降，并可能削弱身体有效处理麻醉药物的能力。
• 高纤维/地中海饮食模式：富含水果、蔬菜和全谷物的饮食，少吃肉，能促进菌群多样性和有益代谢物（如SCFA）的产生。这种模式不仅有助于改善肥胖、糖尿病等麻醉高风险因素，还能通过减轻全身炎症反应(潜在的促炎菌 Ruminococcus gnavus 也有所减少)，表明地中海饮食具有抗炎作用来优化患者对麻醉和手术创伤的生理应答。

综上所述，肠道微生态是影响麻醉药代动力学和术后结果的关键上游因素。为了完整地理解“菌群-麻醉”的关联，接下来章节我们来看反馈回路的另一端：麻醉药物和手术应激，将如何重塑肠道菌群的结构与功能。

04
麻醉对肠道菌群的影响

麻醉药物对肠道菌群的塑造

麻醉药物不仅作用于中枢神经系统，还会直接或间接地影响肠道微生态。它们通过改变肠道内的酸碱度、氧气含量和粘液分泌等方式，可能导致菌群多样性下降、促炎细菌增殖和代谢紊乱。这些肠道内的变化，继而会通过免疫、神经及内分泌途径，反过来影响大脑的功能。

静脉麻醉药：以丙泊酚为例

动物实验表明，丙泊酚具有一定的抗菌效果，可能是通过破坏细菌的细胞膜来抑制其生长。

例如，在大鼠注射丙泊酚后，一些有益菌（如普雷沃菌和乳杆菌）的数量会在短时间内下降，但通常在大约两周后逐渐恢复。

吸入性麻醉药：影响更为显著

相比之下，吸入性麻醉药对肠道菌群的影响似乎更为突出。

➯ 七氟烷

研究发现，重复使用七氟烷麻醉，会显著降低肠道菌群的整体多样性。具体表现为，有益菌Akkermansia（Akk菌）数量减少，而一些潜在的致病菌（如链球菌）增多。这种菌群失衡在新生儿和老年人等脆弱群体中影响更大，与术后认知障碍和谵妄风险增加有关。

作用机制：

七氟烷主要通过两条途径制造麻烦：

• 一是干扰胆汁酸的正常代谢；
• 二是通过增加肠道微生物的代谢产物TMAO（氧化三甲胺）的水平，这种物质会进入大脑，激活其中的小胶质细胞，点燃神经炎症的导火索。

➯ 异氟烷

另一种常用的吸入麻醉药异氟烷，同样会降低菌群多样性。它会导致肠道内不同菌门（如厚壁菌门增多、拟杆菌门减少）的比例失衡。这种变化与大脑内炎症因子（如IL-1β和IL-6）的积累密切相关，而这些炎症因子正是导致术后谵妄和认知障碍的关键驱动因素。

阿片类药物：对肠道菌群的快速冲击

阿片类药物（如吗啡、芬太尼）对肠道菌群的冲击是快速而剧烈的。

由于肠道本身就分布着大量阿片受体，这类药物可以直接作用于肠道，带来一系列负面影响：

• 抑制肠道功能：抑制肠道蠕动，减少有保护作用的粘液分泌，并破坏肠道屏障的紧密连接，导致肠漏和内毒素（LPS）入血。
• 改变菌群生态：直接抑制有益菌，同时为致病菌的增殖创造了条件。
• 扰乱关键代谢：抑制有益的短链脂肪酸的产生，并干扰胆汁酸的代谢循环。

这些因素共同作用，导致菌群多样性急剧下降，有益的产丁酸菌（如 Roseburia）减少，参与胆汁酸代谢的 Bilophila 也减少，而与炎症相关的细菌（如 拟杆菌属）可能占据主导。这种由药物引起的有害代谢物积累和神经炎症会形成一个难以打破的恶性循环，并且即便在停药后，菌群也往往难以完全恢复到初始状态。

麻醉药物对肠道菌群的影响

doi: 10.3389/fcimb.2025.1626585

长期麻醉暴露的潜在风险

在重症监护室（ICU）中，患者常常需要长时间使用镇静药物（如持续输注咪达唑仑）来维持治疗。然而，这种长期的麻醉暴露会带来一个潜在风险：肠道菌群失调，进而可能加剧肠道屏障的通透性（即肠漏）和全身性的炎症反应。

不同菌群特征与预后关联

一些临床研究为我们揭示了菌群与患者预后之间的密切联系：

一项针对61名ICU成年患者的前瞻性研究发现，最终存活下来的患者，其肠道中双歧杆菌属的丰度显著高于在住院期间不幸去世的患者。这暗示着，这种有益菌可能与更好的生存机会相关。

另一项规模更大的研究将目光投向了577名ICU中的早产儿。研究人员通过测序对他们的肠道菌群进行聚类分析，发现了不同菌群模式与婴儿健康状况的关联：

• 由肠球菌属（Enterococcus）主导的聚类4，以及由葡萄球菌属（Staphylococcus）主导的聚类5，更多地出现在胎龄较小（更脆弱）的婴儿中。
• 而由大肠杆菌/志贺氏菌属（Escherichia/Shigella）主导的聚类3，则与胎龄较大（相对健康）的婴儿相关。

这些发现意味着，对微生物群落进行特定的聚类分析，未来可能成为一种评估患者状况的非侵入性生物标志物。

加剧菌群紊乱的ICU环境因素

ICU中的其他治疗因素也加剧了这一问题。长期镇静常导致胃肠动力减弱和肠内营养摄入不足，而营养不良本身就与高风险的菌群模式（如上述由葡萄球菌主导的聚类5）显著相关。同时，广谱抗生素的普遍使用和较长的治疗周期，也进一步加剧了菌群的紊乱。

肠道微生物群与术后疼痛

我们常以为疼痛源于受伤的部位，近年来，科学家发现，肠道菌群可能是术后疼痛管理中一个不容忽视的一环。

事实上，肠道菌群与疼痛之间的关系已成为生物医学领域的研究热点，其研究涵盖了内脏痛、神经痛、炎症性疼痛等多种疼痛类型，并涉及复杂的调控机制。

在术后疼痛方面，肠道菌群主要通过以下途径参与疼痛的发生与调节：

• 影响神经信号：直接影响迷走神经的信号传递。
• 调节炎症反应：影响体内炎症因子的释放。

研究证据日益增多。例如，术前使用抗生素导致的菌群失调，会增加患者的内脏疼痛敏感性，而当菌群恢复平衡后，这种疼痛敏感性也随之逆转。

更有趣的是，一项研究揭示，术前的菌群特征甚至可以用来预测慢性术后疼痛的发生风险。该研究发现，在乳腺癌患者中，术前某些特定细菌丰度的减少，可能与她们痛觉敏感性的增加有关。

将“慢性术后疼痛患者的菌群”通过粪菌移植技术转移给无菌小鼠。结果发现：

• 行为上，接受移植的小鼠出现了明显的机械性痛觉超敏，即便是轻微的触碰也会让它们感到剧痛。
• 机制上， 科学家在这些小鼠的脊髓中发现，两种关键的抗炎与镇痛相关分子（Ppar-γ 和精氨酸酶-1）的表达水平也显著下降。

这也就是说，不健康的菌群确实可以直接“传播”疼痛。

基于这些发现，一些潜在的干预方法正在被探索。例如，生长抑素这类药物，可能正是通过调节术后肠道菌群的构成（如减少肠杆菌科 Enterobacteriaceae的数量），来帮助降低胰腺瘘等并发症相关疼痛的风险。

总而言之，尽管菌群与术后疼痛的关联已基本明确，但其精确的因果机制以及如何据此制定个体化的干预方案，仍需在不同类型的手术和更广泛的患者人群中进行深入的探索和验证。

05
基于肠道菌群辅助的麻醉干预策略

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微生物代谢物调控

短链脂肪酸

短链脂肪酸在麻醉中有两大潜在应用：辅助麻醉和辅助术后恢复。

◖ 辅助麻醉

某些SCFAs或其代谢产物自身就具有类似麻醉的效果。

乙酸：能增强七氟烷的麻醉效果，从而可能降低其所需浓度。

异戊酸：在动物模型中被发现具有直接的麻醉活性。

丙酸和甲基丙二酸：虽然单独使用没有麻醉效果，但它们能显著增强异氟烷的效力，有潜力作为麻醉辅助剂。

β-羟基丁酸：这是一种酮体，结构与短链脂肪酸相似。它能通过增强GABA-A受体的功能来产生麻醉效果，这或许能解释为何在酮症状态下，人有时会出现意识抑制。

◗ 辅助术后恢复

研究表明，通过饮食或电针等方式调节肠道菌群，补充短链脂肪酸，有助于减少麻醉后的神经炎症和认知障碍，这一作用在老年或高风险患者中尤为重要。

胆汁酸

胆汁酸与麻醉的关联主要体现在三个方面：

首先，对于存在胆汁酸分泌障碍（如某些遗传性肝病）的患者，全身麻醉会加重其代谢负担，需要谨慎选择方案。

其次，胆酸及其衍生物被发现能增强利多卡因等药物的局部麻醉效果。

最后，在某些高风险患者无法耐受手术时，压电碎石术结合口服胆汁酸（如熊去氧胆酸）是一种安全且有效的选择。

研究表明，69%的单发结石患者在接受无麻醉的碎石治疗后能够实现胆囊完全清除。

色氨酸代谢物

这也是一个极具潜力的干预靶点。例如，研究发现电针能够通过增加肠道中一种产生吲哚丙酸（IPA）的细菌数量，来修复肠-脑轴功能，从而减轻术后认知障碍和神经炎症。

未来，直接补充IPA或抑制其代谢通路中的关键酶（如IDO1），可能成为预防和治疗术后谵妄的新策略。

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抗生素和益生菌

抗生素：一把双刃剑

虽然围手术期使用抗生素是为了预防感染，但它们也可能增加风险。

• 过敏风险：抗生素是导致麻醉期间发生严重过敏反应的主要原因之一。
• 神经毒性：一些抗生素自身就具有神经毒性。例如，β-内酰胺类（头孢菌素、碳青霉烯类）与癫痫和脑病相关；氟喹诺酮类和大环内酯类则可能引起精神异常或神经病变。这种毒性如果与麻醉药自身的神经效应叠加，可能会加剧对患者的神经损伤。

因此，临床上需要仔细权衡患者的过敏史、手术类型和麻醉方案，来决定抗生素的使用。

益生菌：平衡菌群

在术前或术后使用益生菌，或许能通过调节肠道菌群来缓解麻醉和手术带来的炎症风暴。

• 减轻炎症：在心脏手术等大型手术中，联合使用益生菌等预处理方式，可显著降低患者术后的内毒素和炎症因子（如IL-6）水平。
• 保护屏障：益生菌有助于维持肠道屏障的完整性，减少病原菌过度生长和内毒素入血，从而可能降低术后感染和神经认知并发症的风险。
• 改善认知：补充特定的有益菌（如乳杆菌和双歧杆菌），已被证明可以通过调节神经炎症和氧化应激来改善认知功能。

一项荟萃分析研究分析了术后首次排气时间、首次排便时间、首次固体饮食天数、腹胀发生率和术后肠梗阻发生率，发现益生菌补充剂降低了腹胀发生率（RR，0.62）和术后肠梗阻（RR，0.47）。

在另一项针对 100 名慢传输便秘成年人的随机、双盲、安慰剂对照临床研究中，合生元补充剂增加了排便频率，改善了粪便性状，缩短了肠道传输时间，改善了肠道动力，并缓解了便秘。

乳杆菌GG 促进排气，并缓解了接受幽门保留胰十二指肠切除术患者的首次术后排便。

不过，目前益生菌在麻醉辅助治疗方面的人体研究结论尚不一致。不同的菌株、剂量和给药时机都会影响效果，有必要结合个性化策略来取得最佳效果。

靶向调节肠道菌群以实现精准麻醉：方法与未来策略

doi: 10.3389/fcimb.2025.1626585

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粪菌移植

粪菌移植（FMT）是一种将健康人粪便中的功能菌群移植到患者肠道内，以重建菌群平衡的治疗方法。它在治疗复发性艰难梭菌感染方面已取得巨大成功。

在麻醉领域的应用尚处于起步阶段，但已展现出巨大潜力。

改善认知

动物研究表明，对于因麻醉导致菌群失调和认知障碍的小鼠，通过FMT移植健康菌群后，其认知功能得到了缓解。这提示FMT或许能成为治疗麻醉相关神经毒性的一种新方法。

解决并发症

在ICU中，抗生素相关性腹泻是常见难题。一项临床试验证明，FMT能够通过恢复患者肠道菌群的多样性，有效加速腹泻的缓解。

安全性：
尽管前景看好，FMT在麻醉患者中的应用仍需高度关注安全性。首先，在镇静或麻醉状态下进行操作，需谨防误吸等风险。其次，对于免疫功能低下的ICU患者，FMT可能导致细菌易位或引发全身性炎症。因此，对供体粪便进行严格筛查和长期冷冻追溯至关重要。

总的来说，需要通过更多临床试验系统地评估 FMT在麻醉人群中的有效性和安全性，尤其是在预防和治疗多次麻醉后认知障碍方面的价值，同时，也需要优化供体选择、制备方法和给药时机等围手术期FMT的实施标准。

06
临床转化：挑战与未来方向

肠道菌群与麻醉相互作用的研究已取得显著进展，揭示了“肠-脑-肝轴”在调节麻醉效果和术后并发症中的巨大潜力，但从实验室的发现到真正的临床应用，仍有一段路要走。

当前的瓶颈与挑战

动物实验 ≠ 人体实验

那些在动物身上观察到的机制，在人体内是否以同样的方式运作、作用强度如何、靶点是否一致，这些关键问题仍需在临床人群中直接验证。

个体差异

每个人的年龄、遗传背景、饮食习惯、基础疾病和用药情况都不同，这些因素如何影响菌群与麻醉的相互作用，目前没有系统整合分析。

样本量不大

目前的临床研究普遍存在样本量小、观察期短的问题，且大多集中在特定人群（如ICU患者），且不同研究的结果难以比较。

突破口与未来方向

从基础到临床，验证核心代谢物

设计小规模的早期临床试验，直接评估某些关键微生物代谢物（如特定的短链脂肪酸SCFAs、吲哚丙酸IPA）作为麻醉辅助用药的安全性、药代动力学和初步效果，并验证它们是否能精准抵达目标组织并激活预期的信号通路。

构建精准预测模型

将常规化的围手术期肠道菌群检测纳入大规模、前瞻性的队列研究中。通过系统收集患者的多维度数据（包括术前菌群构成、血液代谢物、宿主基因等），并利用机器学习算法（如XGBoost和随机森林），从海量数据中挖掘出与麻醉敏感性及术后认知障碍高度相关的菌群特征谱，最终构建能够辅助临床决策的智能预测模型。

大规模临床试验证实干预效果

针对老年患者等高风险人群，开展多中心、大样本、安慰剂对照的随机临床试验（RCT）。在试验中，通过肠道菌群检测来动态监测干预前后的变化，从而明确益生菌等手段的最佳菌株组合、剂量、给药时机和疗程，并客观评估其真实效果。

开发智能靶向干预技术，实现精准调控

为了提高效率并减少副作用，需要开发更精准的干预工具。例如：

设计能够智能导航的纳米载体，将丁酸等有益物质的前体药物精准送达肠道。

利用CRISPR-Cas9技术改造噬菌体，如同生物导弹一般，精准剪断围手术期有害细菌的特定功能基因，从而减少毒性代谢产物的生成。

建立标准与指南，指导临床实践

系统性地建立微生物群-麻醉药物相互作用数据库。基于不断积累的证据，逐步制定关于围手术期肠道菌群检测以及后续益生菌、益生元或特定饮食干预的专家共识和临床指南，为临床实践提供标准化流程。

07
结 语

通过“肠-肝-脑轴”等多维互动机制，肠道菌群不仅参与麻醉药物的代谢调控，还通过其代谢产物直接影响中枢神经系统的功能状态，从而调节麻醉和术后恢复过程。同时，麻醉过程本身也对肠道菌群产生动态的重塑效应。这种双向互动关系提示我们，未来的麻醉管理可以将维持微生物稳态纳入考量。

随着微生物学与麻醉药理学的深度融合，我们可以看到其临床应用前景十分广阔。

术前：

通过肠道菌群检测了解患者术前肠道菌群特征谱，包括菌群多样性、核心菌属（如拟杆菌属、普雷沃氏菌属）及关键代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs、胆汁酸）水平。可制定定制化干预方案包括饮食、补充剂等方式优化菌群结构，提高患者对麻醉药物的耐受性，降低术中药物不良反应风险。

术中：

可以利用噬菌体等精准技术，精确抑制特定有害菌的代谢通路，从而降低麻醉药物可能带来的肝毒性。

术后：

基于术后动态菌群监测，构建菌群生物标志物预测模型，通过机器学习算法筛选与谵妄、感染等并发症高度相关的菌群特征（如Akkermansia菌丰度降低、肠球菌属富集）及代谢物信号（如色氨酸代谢物IPA减少）。一旦监测到高风险信号，可启动一些干预措施如粪菌移植或补充特定代谢物，主动逆转菌群失衡，降低并发症发生率。

术后肠道功能的早期恢复不仅可以改善患者的临床效果和生活质量，特别是对于接受胃肠道手术的患者，还可以缩短住院时间，提高床位周转率，并节约医疗资源。

该领域的探索可能将围手术期医学带入菌群靶向治疗的新时代。

从实验室到临床的进展，仍需突破跨学科技术瓶颈：

• 一方面需建立“菌群-麻醉药物相互作用数据库” ，整合多组学检测数据（基因组、代谢组）与临床信息；
• 另一方面需通过大规模前瞻性队列研究验证菌群标志物的临床价值，制定标准化检测与干预指南。

随着肠道菌群检测技术的应用拓展，对微生物、宿主和药物三方交互的深入了解，可以推动“微生物检测辅助麻醉”模式的转化，最终提高手术安全性和患者的长期预后，为个体化麻醉管理和术后康复开辟创新的道路。

展望未来，这一领域的突破不仅依赖于持续的基础研究，更需要产学研的紧密协作，以加速科研成果向临床应用的转化。

在谷禾开放基金支持的研究方向中，也有关于“肠道菌群与老年患者骨科手术术后谵妄相关性及干预研究”等围手术期关键问题，旨在加速探索肠道菌群在围手术期神经认知功能障碍（如谵妄、POCD）中的作用机制及干预策略。

我们相信，随着研究的不断深入，一个全新的麻醉管理时代即将到来。欢迎有志于此的临床医生、科研人员及研究团队，与谷禾携手合作，共同探索肠道微生态在围手术期医学中的巨大潜力，推动菌群靶向干预策略的临床转化，最终为改善患者的术后康复与长期健康贡献力量。

主要参考文献

Zhang R, Li L, Yu G, Li Y, Wei K, Lin L, Ye Y. Interaction between gut microbiota and anesthesia: mechanism exploration and translation challenges focusing on the gut-brain-liver axis. Front Cell Infect Microbiol. 2025 Sep 8;15:1626585.

Garmon EH, Hendrix JM, Huecker MR. Topical, Local, and Regional Anesthesia and Anesthetics. [Updated 2025 Feb 21]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-.

Ma, T., Xue, X., Tian, H. et al. Effect of the gut microbiota and their metabolites on postoperative intestinal motility and its underlying mechanisms. J Transl Med 21, 349 (2023).

Majumdar JR, Forrester JW, Haviland KS, Massaro CD, Welch JC, Kelleher DC. PrEP-ared for Surgery? A Comprehensive Narrative Review of Perioperative Recommendations for Anesthesia Providers. AANA J. 2025 Oct 1;93(5):353-362.

Claesen J. L. A., Koomen E., Schene I. F., Jans J. J. M., Mast N., Pikuleva I. A., et al. (2020). Misdiagnosis of CTX due to propofol: The interference of total intravenous propofol anaesthesia with bile acid profiling. J. Inherited Metab. Dis. 43, 843–851