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谷禾健康
人体的肠道粘膜内层形成物理屏障和免疫防御系统，以防止微生物入侵。当身体受到感染或细胞遭受损伤时，免疫系统会启动炎症反应来应对这些情况。炎症是对感染和组织损伤的一种急性反应，以限制对身体的伤害，这种反应是身体自然的防御机制，旨在清除病原体并修复受损细胞或组织。
先天免疫系统包含多种种系编码的模式识别受体(PRRs)，这些受体可以检测由细胞损伤或组织损伤产生的微生物抗原，称为病原体相关分子模式(PAMPs)或损伤关联分子模式(DAMPs)。
这些PRRs包括位于细胞膜上的Toll样受体(TLRs)和C型凝集素受体(CLRs)，以及细胞内PRRs如RIG样受体。NOD样受体(NLRs)是其他可以识别来源于病原体和受损细胞的分子模式的PRRs。
炎性小体的概念在2002年首次被提出，它是细胞内多种蛋白质组成的复合体，处在免疫防御和代谢控制十字路口，是细胞完整性的守护者并调控各种关键细胞功能。主要介导宿主对微生物感染和细胞损伤的免疫反应，在骨髓细胞中产生，是免疫系统的重要组成部分。
在感知外界病原体或损伤后，传递信号给免疫系统，启动炎症。它们形成大型多蛋白信号传导平台来裂解和激活caspase-1，这是一种主要的炎症途径。活性caspase-1可以将非活性形式的促炎细胞因子白细胞介素1β(IL-1β)和IL-18裂解为活性形式来调节炎症和宿主防御反应，这些相关细胞因子介导针对感染的多种局部和全身免疫反应，包括诱导发热、白细胞迁移至损伤或感染部位，以及Th1、Th2和Th17反应的激活和极化。
此外，炎性小体激活与细胞焦亡有关，细胞焦亡又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞死亡。在对抗感染中发挥重要作用。研究发现其参与宿主防御鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)、土拉热弗郎西丝菌(Francisella tularensis)和炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)。
各种内源性和外源性刺激已被证明可以激活炎性小体。由于大量微生物寄居在粘膜表面，维持人体和微生物群之间的稳定需要与炎性小体的共生相互作用。
炎性小体主要充当复杂的传感器，使宿主能够区分有益细菌和有害细菌，但它们也充当宿主与其肠道微生物群之间沟通的介质。肠腔的环境状态持续影响宿主反应，导致通过产生IL-1β或IL-18产生特定信号，进而调节肠道微生物群。
随后，调节的微生物群可以通过短链脂肪酸和胆汁酸衍生物等微生物副产物增强宿主反应。但是炎性小体的激活需要受到严格调节，以限制异常激活和对宿主细胞的损害。如果失调，可能会导致不同的疾病。包括自身免疫疾病、癌症、胃肠道(GI)疾病和炎症性疾病。
因此，炎性小体对于协调体内精确的相互作用是不可或缺的。通过针对与炎症小体信号传导相关的结构来研究炎症小体活性的适当调节和治疗干预，可能是一个有前途的研究领域。
本文旨在使人们更清晰地认识炎性小体，讨论了不同炎性小体在人体内的功能、外来细菌、病毒等病原体入侵时，炎性小体在抵抗感染的作用。此外，炎性小体的失调或异常激活可能与人体一些疾病相关。炎性小体和微生物群的相互作用影响着人类健康。
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炎性小体(inflammasome)是由多种蛋白质组成的复合体，也称炎症小体，是免疫系统的重要组成部分，此概念由于2002年首次提出。
炎性小体可识别多种炎症诱导的刺激，包括病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)，并控制重要的促炎细胞因子如白细胞介素-1β(IL-1β)和IL-18的产生。
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炎性小体的功能
炎症小体是细胞内多聚蛋白复合物，是细胞完整性的守护者并控制各种关键细胞功能的完整性。具体来说，炎症小体的功能包括以下几个方面：
▸ 参与免疫反应，加工IL-1β和IL-18
在体内，炎性小体已被证明参与抗微生物先天免疫反应。在这方面研究最广泛的炎症小体是NLRP3炎性小体，它参与了抗菌、病毒、真菌和寄生虫的免疫反应。
caspase-1的激活受炎症小体调节，caspase-1的激活会导致IL-1β和IL-18的加工。
在非经典途径中，小鼠体内caspase-11(人类直系同源物包括caspase4和5)的裂解会激活NLRP3炎症小体，该炎症小体在维持肠道免疫稳态中发挥着关键作用。
doi: 10.1038/nature10759.
需要注意的是，在急性炎症中，炎症小体的激活有助于去除死细胞并启动组织修复。然而，在慢性炎症中，炎症小体的持续激活是有害的，因为它会损伤组织。
▸ 促进细胞焦亡
此外，炎症小体激活与细胞焦亡有关。细胞焦亡是一种程序性细胞死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应，是机体一种重要的天然免疫反应，在抗感染中发挥重要作用。
细胞焦亡最常发生在细胞内病原体感染时，并且可能形成抗菌反应的一部分。焦亡是caspase-1依赖性的，并且独立于促凋亡caspase发生。
注：尽管细胞焦亡被认为是程序性细胞死亡的一种形式，但它与细胞凋亡所呈现的免疫沉默细胞死亡不同。焦亡伴随着质膜破裂、水流入、细胞肿胀、渗透溶解和促炎细胞内容物的释放。焦亡还伴随着DNA裂解和核浓缩，这与细胞凋亡的DNA阶梯特征不同，因为核完整性并未受到损害。
细胞焦亡的调控尚不明确；然而，细胞焦亡的程度似乎随着炎症体刺激的增加而增加。细胞焦亡是否在产生更活跃的炎症小体途径(下文讨论)的遗传性自身炎症疾病中发挥病理作用尚待确定。
▸ 与炎症性疾病相关，调节肠道稳态
炎性小体激活需要严格调节，以限制异常激活和对宿主细胞的损害。炎症小体活性失调与多种炎症性疾病有关，包括自身免疫、癌症和胃肠道疾病。
尽管炎症小体主要充当复杂的传感器，使宿主能够区分有益细菌和有害细菌，但它们也充当宿主与其肠道微生物群之间沟通的介质。
肠腔的环境状态持续影响宿主反应，导致通过产生IL-1β或IL-18产生特定信号，进而调节肠道微生物群。
随后，调节的微生物群可以通过短链脂肪酸和胆汁酸衍生物等微生物副产物增强宿主反应。因此，炎症小体对于协调体内精确的相互作用是不可或缺的。在这方面，通过针对与炎症小体信号传导相关的结构来研究炎症小体活性的适当调节和治疗干预，可能是一个有前途的研究领域。
炎症小体调节微生物感染和自身炎症性疾病期间的炎症
doi: 10.1038/nature10759.
a.鼠伤寒沙门氏菌通过肠上皮屏障进入宿主。M细胞是一种特殊的上皮细胞类型，分布在Peyer’s斑块上，特别参与沙门氏菌的胞吞作用和Peyer’s斑块中巨噬细胞的感染。炎症小体和caspase-1参与了几种细胞类型和感染的几个步骤。将细菌效应蛋白SopE注射到上皮细胞中，通过涉及GTPase Rac1的过程诱导caspase-1独立于NLRP3和NLRC4的激活。由此产生的粘膜炎症依赖于非造血细胞产生的IL-1β和IL-18。在巨噬细胞感染时，细菌蛋白鞭毛蛋白和PrgJ (T3SS的一部分)通过NLRC4被感知。这导致caspase-1的激活，导致IL-1β/IL-18加工和焦亡，从而限制全身感染。NLRP3通过识别未知信号参与这些过程。
b.巨噬细胞吞噬尿酸钠(MSU)晶体诱导nlrp3依赖性caspase-1激活和IL-1β释放，刺激非造血细胞产生IL-6和趋化因子(CXCL1和CXCL8)，吸引中性粒细胞。然后，活化的中性粒细胞引起组织损伤。治疗性阻断人IL-1β可改善痛风的炎症发作。
▸ 和自噬途径的相互调节
自噬是一种细胞保护过程，细胞通过该过程将受损的蛋白质、细胞器或病原体隔离在双膜室(自噬体)中，靶向这种细胞材料在溶酶体中降解，并回收组成分子。
自噬发生在正常生理条件下，但可以通过细胞应激（如饥饿、促炎信号传导(例如 IFNγ)或细菌感染）上调。
最近的报告揭示了炎症小体和自噬途径之间复杂的相互作用。在没有污染配体的情况下，用TLR4激动剂脂多糖处理不会诱导野生型巨噬细胞中的炎症小体活化。然而，通过自噬调节因子Atg16L1或 Atg7 的基因消融来阻断自噬，可以实现LPS依赖性炎症小体激活，这表明自噬通常会对抗LPS引起的炎症小体激活。
另一项研究发现，炎症小体对自噬有负向调节作用，这使炎症小体和自噬之间的联系更加复杂。
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炎性小体是好是坏
“抛开剂量谈毒性都是耍流氓”——炎症小体过少或过于活跃对健康都是不利的。炎症小体的活动是需要严格控制的，不能随意抑制和刺激，以避免产生过多的炎性细胞因子导致细胞死亡，伤及自身。
所以正常情况下，炎症小体，特别是NLRP3的表达在许多细胞中相对较低，需要诱导去引发信号。
先天免疫系统包含多种编码的模式识别受体(PRR)，可检测微生物抗原，称为病原体相关分子模式(PAMP)或损伤相关分子模式(DAMP)，由细胞或组织损伤产生。
炎症小体如何被激活尚不清楚。由于激活炎症小体的PAMP、DAMP和病原体具有不同的性质，因此可能存在多种途径。
炎性小体在感知到PAMPs和DAMPs的结构多样性后进行组装。已经提出了几个模型来解释这些信号是如何被感知的，包括基于一般细胞应激识别的模型(图a和b)或基于激活信号的直接和间接识别的模型(图c-e)。
doi: 10.1038/nature10759.
(a) NLRP3感知细胞内(可能由线粒体)直接或间接由NLRP3炎症小体激活剂产生的活性氧(ROS)。硫氧还蛋白和硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)的复合物可以感知ROS的增加，从而导致该复合物的解离。
随后，TXNIP与NLRP3结合导致NLRP3的激活，ASC和前caspase-1的募集，以及活性炎性体复合物的形成。
(b) 溶酶体失稳后，NLRP3被激活。特定晶体和颗粒结构的吞噬可导致溶酶体不稳定和溶酶体内容物(包括蛋白酶)的释放。这些蛋白酶可导致负调节因子的蛋白水解失活或NLRP3正调节因子的蛋白水解激活，导致炎性小体组装。
(c, d) NLRP1和AIM2直接感知配体。特异性配体(muramyl二肽(MDP)和双链DNA (dsDNA))的直接结合可导致NLRP1和AIM2的构象改变，导致炎性小体活化。
(e) NLRP1炎症小体的形成不依赖于ASC。NAIP蛋白感知细菌蛋白，导致NLRC4的募集和NLRC4炎症小体的组装。
此外，构成信号的限制因子如pro-IL1β和-IL18的转录上调是炎症小体激活的先决条件。除了编码原细胞因子的基因的诱导转录之外，NLRP3转录的激活也由NF-κB 激活剂(例如TLR配体)诱导。
doi: 10.1146/annurev-immunol-031210-101405.
大部分炎性小体主要由受体蛋白(NLR或ALR家族的成员)，衔接蛋白ASC和效应蛋白caspase组成。
炎性小体作为一种重要的细胞结构，它在炎症和免疫反应中发挥着关键作用。不同类型的炎性小体在形态和功能上都有所不同，对于了解炎症过程和治疗炎症性疾病具有重要意义。下面将探讨不同类型的炎性小体的特点和对肠道微生物群的作用机制。
Manshouri S,et al.Cell Commun Signal.2024
NLRP1炎症小体
NLRP1是第一个报道的形成炎症小体的分子，对caspase-1、caspase-5和ASC的需求最低。
NLRP1在结构上与其他NLR的不同之处在于其额外的C端延伸，由具有未知功能的结构域和CARD结构域组成。
NLRP1炎症小体在小鼠和人类中是不同的。小鼠NLRP1炎症小体由Nlrp1a、b和c的三个旁系同源物组成，其中包含NR100结构域，而不是人类中看到的PYD。
▸ NLRP1会影响产生丁酸盐的菌群
研究发现NLRP1炎症小体可以影响肠道微生物群。Nlrp1缺陷的小鼠表现出产生丁酸盐的细菌数量增加。丁酸盐已被证明通过促进肠道屏障的功能(例如粘液产生和紧密连接)对炎症性肠病(IBD)具有有益作用。
NLRP1炎症小体可能通过减少肠道微生物群的丁酸盐产生而对IBD产生负面影响。IBD有两种主要的临床形式，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。短链脂肪酸(SCFA)是由有益肠道细菌通过高纤维饮食发酵产生的。这些SCFA在减少炎症、调节免疫功能和防止过度活跃的免疫反应方面发挥着至关重要的作用，从而减缓IBD的临床进展。
NLRP3炎症小体
NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体包括N末端的热蛋白结构域(PYD)、中央NACHT结构域(包括带有核苷酸三磷酸腺苷/三磷酸鸟苷 (ATP/GTPase) P 环的七个基序和Walker A 和 B 结合位点），以及C端的9个富含亮氨酸的重复序列 (LRR)。
▸ 与其他炎症小体相比，NLRP3炎症小体需要两个信号
信号1（启动）由微生物分子或内源性细胞因子或 PRR(例如 TLR)的激活提供，导致经典和非经典 NLRP3 炎性体成分的转录上调。
它由NLRP3和pro-IL-1β的转录上调以及非转录机制组成，例如N端 PYD 内残基的去磷酸化、PYD 和 NACHT 结构域之间关键丝氨酸残基的磷酸化和 NLRP3 去泛素化。
Caspase-8和FAS相关死亡结构域蛋白(FADD)通过调节NF-kB通路介导此步骤。Lys-63 特异性去泛素酶 BRCC36 (BRCC3) 和 IL-1 受体相关激酶 1 (IRAK1) 调节 NLRP3 的激活。
信号2（激活）由PAMP或DAMP、成孔毒素、K +外流、溶酶体破坏、线粒体活性氧产生、心磷脂重新定位到线粒体外膜以及氧化线粒体DNA的释放提供，然后Cl -流出。
NLRP3炎症小体的经典和非经典激活机制
Manshouri S,et al.Cell Commun Signal.2024
经典途径涉及TLR信号传导，通过NF-κB途径诱导IL-1β、IL-18和NLRP3的转录。非规范途径涉及脂多糖等刺激，需要caspase-11来激活caspase-1。
▸ 微生物与NLRP3炎症小体的相互作用
一些共生肠道微生物可能会激活肠粘膜巨噬细胞中的NLRP3炎性小体。据报道，奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)可能通过产生溶血素成为 NLRP3 激活剂。肠杆菌(Enterobacter)和克雷伯菌属(Klebsiella spp)在口腔定植可能会触发NLRP3炎症小体。存在于小鼠口腔中的产气克雷伯菌(K.aerogenes)通过巨噬细胞分泌IL-1β导致牙周炎。
研究还报道了肠道微生物群异常积累对年龄相关性心房颤动的因果影响，表明微生物群-肠道屏障-心房NLRP3炎性体相互作用可能作为治疗年龄相关性心律失常的潜在靶点。
在临床前研究中，研究人员发现金黄色葡萄球菌将线粒体与吞噬体隔离开，以逃避杀菌活性氧。这种巨噬细胞死亡的逃避依赖于NLRP3炎性体。使用小干扰RNA(siRNA)靶向NLRP3可以改善感染金黄色葡萄球菌的小鼠的细菌清除率。研究人员还发现，NLRP3 抑制和电子传递链复合物 II 抑制相结合，可以提高对人类单核细胞中金黄色葡萄球菌的杀伤力。
最近，证明了NLRP3炎性体在接触香烟烟雾后被激活，从而为肺部造成铜绿假单胞菌引起的急性损伤做好准备。这项研究表明，靶向NLRP3炎性体可能是治疗香烟烟雾引起的肺损伤的潜在治疗方法。
NLRP6炎症小体
NLRP6，也称为 PYPAF5，被描述为大多数免疫细胞中NF-κB和caspase-1表达的调节剂。这种蛋白质存在于肠上皮细胞中。研究表明，NLRP6对于调节肠道微生物组的组成和功能至关重要。
▸ 调节肠道微生物的组成和功能
NLRP6通过炎症小体依赖性和炎症小体独立途径、结肠炎相关肿瘤发生和杯状细胞中的粘液分泌来协调宿主与肠道病毒和细菌感染的相互作用。肠上皮细胞中的NLRP6缺陷与IL-18产生和caspase-1激活中断有关。NLRP6缺陷小鼠表现出普氏菌科和 TM7 的生长，以及乳杆菌和厚壁菌门的减少。
这些不平衡会引发结肠炎和肠道自发炎症。微生物群相关代谢物，例如牛磺酸和肠道共生细菌，可以激活NLRP6炎性体产生抗菌肽。杯状细胞可以通过 TLR-Myd88 信号传导激活 NLRP6 炎症小体，从而产生muc2。革兰氏阳性病原体产生脂磷壁酸，通过ASC募集激活NLRP6炎症小体，导致全身感染。应激诱导的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)抑制NLRP6炎症小体的激活，后者会导致肠道炎症和肠道微生物组的改变。
▸ NLRP6缺陷会导致胃肠道生态失调
NLRP6 缺陷的小鼠容易发生炎症。NLRP6 炎症小体在正常条件下是自我抑制的。脂磷壁酸和双链 RNA (dsRNA) 可以直接与 NLRP6 结合，从而产生可能的构象变化，以帮助液-液相分离(LLPS)，这是炎症小体组装所必需的早期步骤。
此外，脂多糖可以直接与NLRP6结合，这可能导致LLPS的形成。然后，它与ASC相互作用激活 caspase-1或 caspase-11，从而激活 GSDMD 并导致质膜中孔的形成以及促炎细胞因子和细胞内内容物的释放。如果与ASC的相互作用不形成 NLRP6 炎症小体，则 LLPS 中的 NLRP6 通过诱导干扰素 (IFN) 和 IFN 刺激基因，诱导替代的炎症小体独立途径。
总而言之，在强烈的炎症反应具有破坏性的情况下，NLRP6可能通过 TLR 轴发挥保护作用，而其作用对于维持肠道稳态是必要的。NLRP6炎症小体与胃肠道的稳态有关。先前的研究表明NLRP6失调可能导致胃肠道生态失调。
此外，NLRP6炎症小体刺激抗菌肽(AMP)的表达，包括血管生成素-4(Ang4)。一些微生物代谢物，包括牛磺酸、精胺和组胺，似乎可以诱导NLRP6依赖性IL-18和AMP的产生。
NLRP12炎症小体
NLRP12，也称为Nalp12和Pypaf-7，与ASC和胱天蛋白酶1形成炎症小体，使IL-1β成熟。它是最早与衔接蛋白ASC共定位并相互作用形成炎症小体的NLR之一。人类基因组中NLRP12编码序列的突变与IL-1介导的炎症性疾病有关。
▸ 识别鼠疫耶尔森氏菌等病原菌
尽管我们对NLRP12在健康和疾病中的作用的了解有限，但最近的数据表明，NLRP12对于识别鼠疫耶尔森氏菌（鼠疫病原体）至关重要。
NLRP12在巨噬细胞感染鼠疫杆菌后控制caspase-1裂解以及IL-1β和IL-18分泌。然而，NLRP12可以抑制骨髓源性巨噬细胞产生IL-12，并负向调节宿主对流产布鲁氏菌的防御。
NLRP12的确切配体目前未知；然而，它的激活需要一个功能正常的T3S系统。这表明细菌毒力因子进入宿主细胞质可能是直接激活NLRP12或改变宿主信号通路所必需的。无论激活机制如何，NLRP12驱动的IL-18分泌和相关的IFN-γ产生在小鼠抵抗鼠疫耶尔森氏菌感染方面发挥着关键作用。NLRP12缺陷小鼠在感染后表现出更高的死亡率和细菌载量。
▸ 抑制肠道炎症和肿瘤
除了形成炎症小体之外，NLRP12还通过负向调节NF-kB信号传导来抑制肠道炎症和肿瘤发生。几项独立研究表明，NLRP12 在生化检测、结肠癌和结肠炎模型中对经典和非经典NF-κB信号传导有负向调节作用。
NLRP12被认为在鼠伤寒沙门氏菌感染期间独立于炎症小体抑制宿主防御，因为Nlrp12缺陷小鼠比WT对照对鼠伤寒沙门氏菌感染具有更强的抵抗力，并且炎症细胞因子水平较低。
NLRP12在造血细胞中发挥抑制肿瘤发生的作用，但它不是造血细胞，而是非造血细胞，这对于限制肿瘤数量至关重要。尽管如此，两项研究都表明NLRP12在控制结肠炎症反应中发挥着重要作用。
NLRC4炎症小体
NLRC4(以前称为IPAF，Card12)在感染各种革兰氏阴性菌后可形成炎症小体，如鼠伤寒沙门菌(S.typhimurium)、嗜肺军团菌、福氏志贺菌和铜绿假单胞菌。NLRC4在髓系中表达，其基本作用是防止细菌入侵。
与其他炎症小体不同，NLRC4与另一种NLR蛋白NAIP结合被激活，NAIP作为NLRC4激活剂的受体。
▸ 有效抵御铜绿假单胞菌和伤寒沙门氏菌
几项研究表明，NLRC4在宿主防御有鞭毛的铜绿假单胞菌方面是有效的。在缺乏NLRC4或胱天蛋白酶-1激活的情况下，含有军团菌的吞噬体不能与溶酶体融合。相反，鞭毛蛋白突变的军团菌不能激活巨噬细胞中的胱天蛋白酶1。
鼠伤寒杆菌可以激活NLRC4和NLRP3，这导致ASC的形成和胱天蛋白酶向炎症小体的募集。NLRC4炎症小体感知PrgJ，一种III型分泌系统(T3SS)的成分，并通过CARD-CARD与胱天蛋白酶-1的相互作用启动炎症小体组装。
▸ 与婴儿期肠炎伴自体炎症相关
研究人员证明， NLRC4的功能获得性突变与一种极其罕见的疾病有关，这种疾病称为婴儿期肠炎伴自体炎症(AIFEC)。这种疾病的特点是巨噬细胞激活和胃肠道严重炎症。常驻肠道单核吞噬细胞(iMP)，例如树突状细胞和巨噬细胞，可以对抗肠道病原微生物，同时保持对共生微生物的耐受性。
由于胃肠道的免疫细胞主要与许多共生微生物发生反应，它们应用多种机制来限制针对胃肠道共生微生物的不受控制的免疫反应。iMP中的NLRC-4激活后，分泌IL-1β诱导内皮细胞中粘附分子的表达。这些粘附分子促进中性粒细胞募集到肠粘膜和外来微生物的摄入。
PYHIN炎症小体
另一类与NLR不同的炎症小体已被鉴定为PYHIN家族。PYHIN是由四个人类基因（AIM2、IFI16、MNDA和IFIX）和13个小鼠基因组成的家族，并包含一个PYD和一个或两个HIN-200DNA 结合域。
AIM2和IFI16已被证明可形成caspase-1激活炎症小体。与NLR不同，AIM2和IFI16在这两种情况下都直接与其配体dsDNA结合。ASC是招募pro-caspase-1所必需的，因为AIM2和IFI16缺乏 CARD。
▸ AIM2对于肠道微生物群稳态非常重要
在感染过程中，AIM2感知来自鼠巨细胞病毒、牛痘病毒、土拉弗朗西斯菌和单核细胞增生李斯特菌的 DNA 。
AIM2炎症小体的一个功能是调节肠道微生物群。研究表明，AIM2炎症小体的激活导致肠道中IL-18和AMP的产生。Aim2缺陷小鼠的IL-18和AMP(例如REG3c和REG3b)减少。AIM2 的缺乏会导致肠道菌群失调，从而增加对结肠炎的易感性。
同时研究发现， Aim2缺陷小鼠粪便中肠杆菌科成员(例如大肠杆菌)的数量比普通小鼠高数百倍。当新杀弗朗西丝菌(F.novicida)（一种胞质病原体）从液泡逃逸到细胞质时，AIM2炎性小体就会受到刺激。缺乏逃离液泡的关键基因的F. novicida突变体无法触发AIM2炎症小体。
与NLRP6类似，AIM2炎性小体对于维持肠道微生物稳态至关重要。在胃肠道中，未经治疗的Aim2缺陷小鼠显示，Akkermansia muciniphila和 Anaeroplasma的数量较高，而双歧杆菌、普雷沃菌、Anaerostipes和Paraprevotella的数量较低。
Pyrin炎症小体
Pyrin是一种高分子量(86kDa)蛋白质，主要存在于免疫细胞中，包括中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞。
与其他免疫传感器不同，pyrin通过细胞骨架重塑而不是微生物化合物来检测细菌毒力。
Pyrin在识别病原体对RhoA GTPase的失活修饰后，以ASC依赖性方式介导caspase-1炎症小体组装。小鼠pyrin有两个功能性磷酸化位点：Ser-205 和Ser-241，它们通过与14-3-3蛋白结合而使pyrin 失活。当毒素刺激或细菌感染时，导致Rho修饰，Ser-205和Ser-241去磷酸化，导致14-3-3解离。该级联导致吡啶激活并形成寡聚吡啶-ASC炎性体复合物。
▸ 在维持肠道稳态中发挥作用
尽管关于肠道微生物群产生的特定pyrin炎症小体激活剂的知识很少，但最近的研究揭示了它们在维持肠道稳态中的作用。在一项使用小鼠结肠炎的研究中，pyrin炎症小体信号可防止生物失调，促进肠道屏障完整性，并改善结肠炎症和肿瘤发生。
最近一项使用全基因组合并CRISPR筛选技术的研究中，两种胆汁酸类似物(BAA485和BAA473)被鉴定为在髓系和IEC系中诱导pyrin炎症小体信号传导的特异性配体。由于肠道细菌是胆汁酸代谢的丰富来源，类似的微生物组衍生的pyrin炎症小体激活配体可能有助于调节肠道稳态。
总体而言，pyrin炎症小体为与细胞骨架结合的先天免疫成分提供了新的范例，为细胞免疫的结构调节提供了新的机制。
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炎症小体正在成为宿主针对微生物病原体反应的关键调节因子。当微生物侵入组织或引起细胞损伤时，这些胞质多蛋白复合物会招募并激活半胱氨酸蛋白酶caspase-1。
炎症小体激活的caspase-1通过将促炎细胞因子IL-1β和IL-18裂解为其生物活性形式并将高迁移率族蛋白B1(HMGB1)释放到细胞外环境中来诱导炎症。此外，炎症小体通过称为细胞焦亡的炎症细胞死亡程序来对抗细菌复制并清除受感染的免疫细胞。
跟着谷禾一起来深入了解炎症小体在宿主与微生物相互作用中所扮演的重要角色，探讨其对免疫调节和疾病防御的影响，以及在维持体内微生物稳态和免疫平衡方面的关键功能。
炎症小体的组装和caspase-1的激活在病原体特异性方式下发生，尽管不同的炎症小体在感染过程中可能具有相似的作用。
▸ Nlrp1b炎症小体
Nlrp1b炎症小体识别细胞质中存在的炭疽芽孢杆菌致死毒素，Nlrp1b基因突变被确定为炭疽致死毒素诱导巨噬细胞死亡的关键易感位点。值得注意的是，Nlrp1b炎性体诱导的细胞焦亡赋予体内对炭疽芽孢杆菌孢子感染的抵抗力，突显了细胞焦亡对于宿主防御病原体的重要性。
▸ Nlrp3炎症小体
NLR家族成员Nlrp3的激活包括一个两步过程，需要用TLR和NLR配体启动以增强NF-κB驱动的Nlrp3转录，然后将巨噬细胞暴露于微生物毒素和离子载体(例如尼日利亚菌素和蓖麻毒素)或内源性毒素。
在巨噬细胞分别感染细菌、病毒和真菌病原体如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感病毒和白色念珠菌的过程中，可以结合Nlrp3启动和激活步骤。类似于Nlrp1b炎症小体在炭疽杆菌感染中的作用，Nlrp3炎症小体激活缺陷使小鼠对念珠菌病高度敏感。
▸ Nlrc4炎症小体
Nlrc4炎性体可检测沙门氏菌(Salmonella)、假单胞菌(Pseudomonas)、军团菌(Legionella)和志贺氏菌(Shigella spp.)的III型和IV型细菌分泌系统的细菌鞭毛蛋白和基体杆成分。
除了分泌IL-1β和IL-18之外，最近还确定诱导焦亡细胞死亡是一种关键的体内机制，Nlrc4炎性体通过该机制清除表达鞭毛蛋白的细菌，例如嗜肺军团菌和伯克霍尔德菌。
人们认为细胞焦亡使细胞内细菌暴露于细胞外免疫监视，从而使它们被抗菌肽、免疫球蛋白和补体系统破坏，并被中性粒细胞和其他免疫细胞摄取。
▸ AIM2炎症小体
最后，AIM2响应土拉热弗朗西斯菌(F.tularensis)、单核细胞增多性李斯特菌和某些DNA病毒(例如CMV和痘苗病毒)以诱导caspase-1激活。caspase-1缺陷型小鼠对土拉菌病(土拉菌病的病原体)感染的敏感性增加，说明AIM2炎性小体在宿主对微生物病原体的防御反应中发挥着关键作用。
细菌和病毒效应物对炎症小体途径的调节
doi: 10.4049/jimmunol.1100229.
细菌、病毒和真菌病原体感染巨噬细胞和树突状细胞会诱导炎性体复合物的组装。这些多蛋白复合物驱动诱导caspase-1的激活，从而使IL-1β、IL-18和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)释放到细胞外。
鉴于炎症小体在控制微生物病原体复制和传播中的重要性，细菌进化出一套机制来对抗炎症小体组装并干扰caspase-1效应机制的诱导也就不足为奇了。
▸ Yop蛋白等毒力因子抑制IL-1β分泌
例如，肠道病原性小肠结肠炎耶尔森氏菌通过专用的III型分泌系统将称为Yop蛋白的毒力因子注入宿主细胞胞浆中。在这些效应蛋白中，YopE和YopT抑制caspase-1激活以及随后成熟IL-1β的分泌。
这些Yop蛋白是Rho GTP酶和Rho介导的过程(例如细胞骨架重组和吞噬作用)的负调节因子。
尽管目前尚不清楚Yop效应蛋白和细胞骨架过程如何干扰炎症小体信号传导，但显性失活蛋白和化学抑制剂导致Rho GTPase Rac1失活表明该Rho GTPase在caspase-1激活和IL-1β分泌中发挥着关键作用。
假结核耶尔森氏菌使用名为YopK的第三种效应蛋白来掩盖细菌III型分泌系统并阻止其被Nlrp3和Nlrc4炎性体识别。这导致宿主巨噬细胞中的细菌存活率增加，说明炎症小体在控制侵入性耶尔森氏菌细胞内增殖中的重要性。
▸ 毒力因子外酶抑制caspase-1激活
表达毒力因子外酶(Exo)U的铜绿假单胞菌分离株使用不同的策略来抑制人类吞噬细胞中caspase-1的激活。这种革兰氏阴性病原体编码一种名为ExoU的具有磷脂酶A2活性的酶，可抑制Nlrc4炎性体驱动的受感染巨噬细胞分泌IL-1β和IL-18。
ExoS是另一种假单胞菌毒力因子，可干扰炎症小体诱导的IL-1β产生。该效应蛋白通过涉及其ADP-核糖基转移酶活性的不完全表征过程抑制caspase-1激活。
▸ 干扰炎性小体的信号传导
嗜肺军团杆菌(L.pneumophila)代表了革兰氏阴性病原体如何干扰炎症小体信号传导的另一个例子。Nlrc4炎性小体限制体外培养的巨噬细胞和受感染小鼠肺部的军团菌生长。该病原体干扰炎性小体接头ASC的转录上调，以保护其在人单核细胞中的增殖。
F.tularensis利用假定的脂质II翻转酶mviN来抑制AIM2炎症小体的激活。mviN突变株感染小鼠，由于AIM2炎性体介导的IL-1β分泌增强和巨噬细胞焦亡，导致体内毒力受损。
革兰氏阳性病原体(例如结核分枝杆菌)也已进化出干扰炎性体功能的机制。被称为Zmp1的推定Zn2+金属蛋白酶对Nlrc4炎性体激活和IL-1β分泌的抑制使这种人类结核病病原体在骨髓细胞中增殖。
炎症小体信号传导的调节并不局限于细菌病原体。事实上，病毒提供了一些最具特征的机制，通过这些机制影响炎症小体。
▸ 牛痘病毒编码的丝氨酸蛋白酶抑制剂抑制 Caspase-1
牛痘病毒细胞因子反应修饰物A(CrmA)及其在牛痘病毒中的同源物直接靶向影响Caspase-1的酶活性。
CrmA和其他丝氨酸蛋白酶抑制剂在增强痘病毒毒力方面的重要性通过以下观察得到证实：CrmA的缺失会减弱BALB/c和C57BL/6小鼠鼻内和颅内感染的毒力。同样，感染缺乏CrmA同源Serp2的粘液瘤病毒突变体的兔子的病毒滴度显著降低。
此外，正痘病毒、痘苗病毒和副痘病毒产生可溶性IL-18结合蛋白，可防止细胞因子诱导的IL-18受体激活。因此，正痘病毒通过丝氨酸蛋白酶抑制剂和清道夫受体分别对caspase-1活性和下游炎症体效应子的联合抑制作用来增加毒力。
注：清道夫受体是吞噬细胞表面的一组异质性分子
▸ 病毒诱饵蛋白对炎症小体组装的抑制作用
除了直接靶向caspase-1的酶活性并干扰IL-1和IL-18受体的连接外，病毒还部署了阻止炎症小体组装的分子。
卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)Orf63的作用很好地说明了这一点，Orf63是一种病毒Nlrp1同源物。KSHV Orf63与人Nlrp1和Nlrp3相互作用，以阻止其各自炎症小体的组装以及随后的caspase-1依赖性先天免疫反应。
KSHV Orf63表达的转录下调降低了病毒复制率，这是由于Nlrp1和Nlrp3介导的IL-1β分泌增强以及KSHV感染的人单核细胞和293T细胞中焦亡诱导的结果。
吡啶结构域蛋白(POP)，例如粘液瘤病毒M013L和纤维瘤病毒S013L，代表了病毒诱饵蛋白抑制炎性体的另一个例子。由于宿主炎症反应增加和病毒复制减弱，缺乏编码M013L基因的粘液瘤病毒突变体的病毒血症显著减少，从而强调了粘液瘤病期间病毒POP的重要性。
此外，人类CARD蛋白ICEBERG、COP、INCA和CASP12 S被认为通过与caspase-1前结构域中的CARD基序的同型CARD相互作用来清除caspase-1，从而干扰炎症小体组装。然而，与病毒POP不同，人类CARD-only蛋白的病毒对应物仍有待鉴定。
炎症小体的抑制
doi: 10.1146/annurev-immunol-031210-101405.
▸ 流感病毒抑制炎症小体信号传导
有趣的是，流感病毒使用与上述正痘病毒无关的机制来阻止caspase-1的激活并干扰炎症小体信号传导。人类流感A/PR/8/34(H1N1)的突变病毒，其中流感NS1基因被删除，触发受感染宿主细胞分泌显著增加的IL-1β和IL-18水平，并未能阻止巨噬细胞中caspase-1的成熟。
这些突变病毒在体外被减毒，但caspase-1依赖性和非依赖性机制在多大程度上促成了这种表型尚不清楚。流感NS1驱动的caspase-1激活抑制似乎仅依赖于NS1的N-末端RNA结合/二聚化结构域，而羧基末端效应结构域对于抑制IL-1β和IL-18分泌是可有可无的。对流感病毒NS1抑制胱天蛋白酶-1激活的分子机制的进一步分析可能揭示病毒靶向炎症小体的有趣的新机制。
我们的观点
总体而言，宿主-病原体相互作用本质上是动态的。病毒利用了人体的基因，并利用它们来规避免疫系统。细菌也进化出了复杂的机制。病原体对炎症小体的特异性靶向强调了其在先天免疫中的重要性。
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炎症小体是一种在人体免疫系统中起关键作用的多蛋白复合物，其异常活化或抑制与多种炎症性疾病的发生和发展密切相关。炎症小体在调节炎症反应、细胞焦亡和免疫调节中发挥重要作用。
但由于炎症小体成分的遗传突变以及调节缺陷而导致的不适当的炎症小体反应与多种人类疾病有关。研究表明，炎症小体的功能异常与自身免疫疾病、感染性疾病和肿瘤等的发生有关。
1
在肠道炎症和肿瘤发生中的作用
结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率在全球范围内居高不下。据统计，结直肠癌是全球第三常见的癌症，也是溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性肠病的主要并发症。炎症性肠病和结直肠癌通常与炎症细胞因子的过度产生有关。
IL-1α/β、IL-6和TNF-α等炎症细胞因子在炎症促进的肿瘤发生中发挥重要作用。基于炎症小体在IL-1β加工中的关键作用，研究了NLRP3炎症小体在结肠炎和结肠炎相关癌症(CAC)中的作用。
▸ 炎症小体在控制肠道稳态和预防肿瘤中起作用
多个研究小组意外地发现炎症小体的成分在控制肠道稳态和预防肿瘤发生方面发挥着保护作用。
NLRP3、ASC或caspase-1缺陷的小鼠更容易患结肠炎和CAC。这种表型与局部和全身IL-1β和IL-18分泌减少有关。数据表明，NLRP3负责防止肠道炎症和肿瘤发生增加。
此外，观察到caspase-1对DSS诱导的结肠炎具有类似的保护作用。Casp1−/−小鼠在DSS治疗后表现出肠道炎症和NF-κB激活增强以及组织修复受损。
▸ IL-18可能介导了炎症小体对肠道的保护作用
IL-18是肠道稳态和炎症所必需的。研究发现，IL-18信号传导可防止DSS诱导的结肠炎和DSS+氧化偶氮甲烷诱导的CAC动物模型中的组织损伤。此外，外源性IL-18使Casp1−/−小鼠免受结肠炎诱发的体重减轻影响。因此，IL-18似乎负责NLRP3炎性体介导的针对肠道炎症、组织损伤和肿瘤发生的保护作用。
▸ NLRP3炎症小体在化疗抗肿瘤反应中起作用
还研究了NLRP3炎症小体在肿瘤发生中的作用。研究指出，NLRP3炎症小体对化疗诱导的抗肿瘤反应是必不可少的。从机制上看，化疗诱导的垂死肿瘤细胞释放的ATP激活了NLRP3炎症小体，进而通过IL-1β的分泌进一步激活产生IFN-γ的CTL。
考虑到用于激活NLRP3炎症小体的外源性ATP浓度远高于化疗诱导的垂死肿瘤细胞释放的ATP浓度（mM与μM），其他内源性NLRP3激活剂，如尿酸，可能在化疗期间释放，从而激活体内的NLRP3炎性小体。
2
NLRP3炎症小体和代谢紊乱
近几十年来，肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化等代谢性疾病的发病率急剧上升，严重威胁人类健康。
▸ 肥胖患者的促炎细胞因子上调
在过去的十年中，人们已经清楚地认识到慢性炎症是代谢紊乱的一个关键预测因素。例如，肥胖与细胞因子产生的上调和炎症信号通路的激活有关。
肥胖状态下，脂肪组织中的炎症小体活化会导致促炎细胞因子的过度分泌，如IL-1β和IL-18等。这些促炎细胞因子的释放会引发炎症反应，进而影响胰岛素信号传导、葡萄糖代谢和脂质代谢，加剧肥胖相关的代谢紊乱。
▸ 炎症小体分泌IL-1β破坏胰岛素调节
NLRP3炎症小体在2型糖尿病(T2D)中扮演着重要角色。它作为代谢应激传感器，在治疗T2D的临床试验中加强了IL-1β受体拮抗作用。
IL-1β升高是发生T2D的危险因素，并通过拮抗胰岛素信号传导导致胰岛素抵抗。IL-1β还介导胰岛中长期高血糖(糖毒性)的毒性作用，导致β细胞破坏并调节葡萄糖诱导的胰岛素分泌。
最近的一项研究描述了慢性高血糖期间小鼠胰岛中IL-1β的分泌情况：高细胞外葡萄糖通过NLRP3炎症小体触发IL-1β分泌。
此外，NLRP3结合蛋白TXNIP作为胰腺β细胞死亡和外周葡萄糖摄取失败的介质，与T2D密切相关。
炎性小体在代谢综合征中的作用
doi: 10.1038/nature10759.
▸ NLRP3炎症小体在动脉粥样硬化中起重要作用
最近的研究还表明NLRP3炎症小体在动脉粥样硬化中发挥着核心作用。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其特征是动脉粥样硬化病变中炎性成分的积累和免疫细胞的募集。
观察到在早期饮食引起的动脉粥样硬化病变中存在微小胆固醇晶体的沉积，这与巨噬细胞的募集有关。体外生成的胆固醇晶体在脂多糖引发的人外周血单核细胞和小鼠巨噬细胞中诱导NLRP3/ASC炎性体激活和caspase-1/IL-1β/IL-18裂解。
此外，使用骨髓嵌合体的体内实验表明，骨髓细胞来源的NLRP3、ASC和IL-1β/β在动脉粥样硬化病变的发展中发挥着关键作用。由于活性氧(ROS)还促进动脉粥样硬化的发展，因此测试ROS在胆固醇晶体诱导的NLRP3炎性体激活中的参与将很有意义。
3
炎症小体和适应性免疫
NLRP3炎性小体除了在先天免疫反应中的促炎作用外，最近的研究强烈表明NLRP3炎性体介导的细胞因子（IL-1β和IL-18）在形成适应性免疫反应中发挥着重要作用。
▸ IL-1β调节早期TH17细胞分化
据报道，IL-1β信号传导可调节早期Th(辅助性T)17细胞分化，并在实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)诱导中发挥重要作用。
从机制上讲，IL-1β信号传导诱导IRF4和RORγt的表达，这是参与Th17分化的两个重要转录因子。IL-1β 还被证明可以与IL-23协同作用，诱导产生IL-17的 γδ T 细胞的发育，从而促进EAE的发展。因此，人类Th17细胞的分化需要IL-1β的存在。
▸ IL-18协同其他细胞因子影响T细胞的反应
与IL-1β相反，IL-18信号在Th细胞分化中的作用取决于其他协同细胞因子。例如，IL-18与IL-12的协同作用诱导产生IFN-γ的Th1细胞，而IL-18与IL-2的组合增强了IL-13(一种Th2细胞因子)的产生。
通过与IL-23协同作用，IL-18扩增极化Th17细胞产生的IL-17。因此，与IL-1β相比，IL-18在形成适应性T细胞反应方面表现出更灵活的功能，这可以解释IL-1β和IL-18在某些疾病模型(如肠道炎症和2型糖尿病)中的不同功能。
基于IL-1β和IL-18在T细胞分化和自身免疫性疾病中的作用，几个研究了炎症小体在T细胞介导的疾病中的作用。数据表明NLRP3在加剧EAE发展中发挥着重要作用。这是由于抗原呈递巨噬细胞和DC需要NLRP3才能最佳地激活初始T细胞形成Th1和Th17效应细胞。
总之，NLRP3炎症小体介导IL-1β和IL-18的产生，IL-1β和IL-18与其他炎症细胞因子配合调节T效应细胞的产生并影响疾病进展。这些研究将炎症小体的作用扩展到适应性免疫的调节。
4
炎症小体和痛风
痛风是一种自身炎症性疾病，其特征是严重的关节炎症，导致关节病和相当大的疼痛。痛风与代谢紊乱密切相关，导致血尿酸水平升高(高尿酸血症)和 尿酸盐(MSU)晶体在关节中沉积。
▸ 尿酸盐是NLRP3炎症小体的有效激活剂
最近的研究阐明了尿酸盐(MSU)依赖性关节炎症的潜在机制。MSU在体外是NLRP3炎症小体的有效激活剂，并且MSU依赖性中性粒细胞募集在体内依赖于ASC衔接子、caspase-1和IL-1R。
IL-1β拮抗剂在临床试验中的成功支持了炎症小体调节的IL-1β在人类痛风和密切相关的假痛风中的致病作用。
5
炎症小体和肝损伤
尽管NLRP3炎性体在DSS诱导的结肠炎期间的组织损伤中发挥保护作用，但对乙酰氨基酚(APAP)诱导的肝损伤动物模型的研究表明，NLRP3炎性体会放大免疫反应并加剧肝损伤。
▸ NLRP3可能是造成肝损伤的关键介质
APAP治疗通过有毒代谢中间产物诱导肝毒性，导致肝细胞死亡。最近的一项研究发现TLR9和NLRP3炎症小体是APAP诱导的肝损伤和炎症的关键介质。TLR9检测APAP诱导的肝细胞死亡后释放的内源DNA，并上调pro-IL-1β和pro-IL-18的产生，这些物质进一步被NLRP3炎性小体裂解。
因此，TLR9和NLRP3炎症小体在APAP诱导的肝损伤和炎症过程中发挥着作用。然而，NLRP3炎症小体的刺激尚未得到充分研究。基于APAP治疗诱导的急性和强烈的细胞死亡，从死亡细胞释放的尿酸、ATP、线粒体或透明质酸可能会激活TLR9或激活巨噬细胞中的NLRP3炎症小体。
此外，AIM2最近被鉴定为介导caspase-1激活和IL-1β/IL-18加工的胞质DNA传感器。需要进一步的研究来测试AIM2在肝损伤和其他涉及广泛细胞死亡的疾病模型(如脓毒症)中的作用。
▸ 拓展：其他炎症小体可能影响的疾病
NLRP3以外的NLRP突变与人类疾病相关。NLRP12突变与一种名为FACS2的类似FCAS的发热综合征有关。
研究人员认为，这些患者的NLRP12突变可能破坏了该蛋白的NF-κB抑制活性。然而，考虑到NLRP12和NLRP3之间的高度同源性以及FCAS和FCAS2患者症状的相似性，这些患者的炎症小体活性可能存在失调。
NLRP1的突变与白癜风等多种自身免疫性疾病有关。最近，NLRP2突变被发现与一例家族性Beckwith-Wiedmann综合征有关，这是一种导致胎儿过度生长和印记障碍的疾病。
此外，NLRP7突变与家族性和复发性葡萄胎有关，这是一种异常妊娠状态，胎盘绒毛退化，受精卵无法存活。这些基因突变参与的疾病机制以及炎症小体途径的潜在参与仍有待进一步阐明。
检测炎症小体激活的方法
激活炎症小体具有多个重要特征，包括ASC斑点的形成、促炎性细胞死亡、具有生物活性IL-1β/IL-18细胞因子的分泌以及HMGB1的表达。一般可以通过以下几种方法检测：
1.使用RT-qPCR检测NF-κB诱导的pro-IL-1β和NLRP3是否上调；
2.使用荧光显微镜或流式细胞术监测细胞系中ASC斑点的形成；
3.使用Western blot检测caspase-1的裂解或pro-IL-1β/IL-18的成熟；
4.使用ELISA测定IL-1β、IL-18或HMGB1的释放；
5.使用乳酸脱氢酶(LDH)测定或碘化丙啶(PI)染色法检测细胞焦亡；
6.使用检测IL-1β、IL-18分泌的报告基因功能细胞系。
以上方法各有利弊，可以适当的结合这些方法来检测炎症小体的激活。
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越来越清楚的是，炎症小体激活caspase-1以多种方式有助于保护宿主免受入侵微生物的反应。例如通过分泌IL-1β和IL-18诱导炎症，介导HMGB1等“警报素”的释放，并触发受感染宿主细胞的焦亡以消除微生物病原体。
炎症小体与肠道微生物群之间的相互作用在维持肠道稳态和调节免疫反应中也发挥着至关重要的作用。然而炎症小体的功能具有两面性(有害与有益)。这种相互作用的失调可能导致各种胃肠道疾病的发生。因此，必须对其进行严格监管，以限制异常激活和对宿主细胞的损害。
NLRP6炎性小体缺乏被证明与促进自身炎症的微生物群的扩张有关，如普氏菌科(Prevotellaceae)。炎症小体可以感知微生物群成员或群落，调节组织修复和再生，以及在稳态和炎症状态下协调粘膜免疫反应。
在之前的研究中发现，炎症小体缺乏和肠道菌群的改变都与人类代谢综合征(如肥胖和动脉粥样硬化)的发展倾向有关。炎症小体对肠道菌群的调节是否会影响体重、代谢和炎症，预计将成为该领域的主要研究方向。
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谷禾健康
编辑在老龄化过程中，生理功能逐渐衰退，伴随着多种疾病的发生，对老年人的身心健康构成重大威胁。
衰老是一个渐进、持续的过程，受到多种因素的影响，包括遗传、饮食、运动、生活方式等生理因素，也有社会、文化等复杂因素的交互影响，目前，越来越多的证据支持肠道菌群在衰老过程中的作用。
自然或“健康”的衰老，伴随着普雷沃菌属、粪杆菌属和双歧杆菌属以及直肠真杆菌属等减少，被其他共生微生物群所取代，如Butyricimonas、Akkermansia、Odoribacter等，尤其Akk菌与百岁老人的健康有关。而不健康衰老，则意味着致病菌或条件致病菌增多，包括肠杆菌科、放线菌属等。
肠道菌群与衰老相关的变化与认知能力下降、肌肉质量下降、骨质减少、皮肤稳态、血管老化、免疫衰老、代谢改变、肺和肝功能下降等密切相关。这些身体机能的衰退往往伴随着心理健康的变化，尤其是晚年抑郁症的发病率增高，约4%的老年人被诊断患有晚年抑郁症。
与成年人抑郁症相比，晚年抑郁症更多表现为生理症状突出，认知功能损害更严重，晚年抑郁症可能是老年痴呆的先兆。
经常看我们文章的朋友都知道，肠-脑轴与神经精神疾病的发病机制密切相关。这一双向调节轴通过神经免疫、神经内分泌等通路，以及肠道屏障、微生物代谢物和血脑屏障等，影响大脑功能，当然也包括认知水平。
近期几项研究（包括纵向跨诊断研究，横截面研究等）表明，肠道菌群可以预测未来的认知能力下降和抑郁症状，未来认知功能下降与较低的Intestinibacter相对丰度、较低的谷氨酸降解以及较高的组胺合成水平相关。关于谷氨酸和组胺可以详见我们之前的文章：
晚年抑郁症中总游离脂肪酸部分介导了Akkermansia与认知功能之间的关系，IL-6、IFNγ、疣微菌门和Akkermansia水平与抑郁严重程度相关。
本文我们通过这几项研究，来更深入具体地了解肠道菌群对老年人认知能力下降和抑郁症状的当前和未来影响，同时也包括其他老年神经系统疾病相关合并症，营养不良住院老年人的肠道菌群紊乱和临床结果，以及针对衰老的相关干预措施的介绍。希望为大家提供更多关于肠道菌群在老年健康领域重要作用的见解。
doi.org/10.14336/AD.2024.0331
在人类的整个生命周期中，肠道微生物群的变化和转变伴随着衰老过程。
婴儿从出生起就接触各种环境微生物，导致肠道微生物群逐渐丰富和多样性增加。
新生儿肠道最初定植主要涉及兼性厌氧微生物，如肠杆菌科和链球菌，其次是专性厌氧微生物，如双歧杆菌、梭菌和拟杆菌。
Prausnitfaecali和喜爱粘蛋白的Akkermansia muciniphila等细菌在婴儿早期要么不存在，要么以非常低的水平存在，并在 1-2 岁左右增加到成人水平。
共生且稳定的肠道微生物群通常在9至36个月大的婴儿中形成，常见的分类群包括拟杆菌门、厚壁菌门和放线菌门。
3-5岁儿童的肠道菌群组成逐渐向成人趋同。一旦建立，肠道微生物群的组成在整个成年期保持相对稳定。
成年人的肠道菌群包括拟杆菌型、普雷沃氏菌型等几种常见肠型。个体间差异与饮食、生活方式、运动频率、种族、文化习惯等许多因素相关。
在中老年人中，肠道微生物群多样性下降。某些核心肠道微生物类群在老年人中也会发生变化。例如，拟杆菌属和大肠埃希氏菌的比例较高。
DOI: 10.14336/AD.2024.0331
自然或“健康”的衰老会导致肠道微生物组组成的特定变化，例如某些共生菌属的丧失，包括普雷沃菌属、粪杆菌属和双歧杆菌属以及直肠真杆菌属。在老年阶段，这些菌群被其他共生微生物所取代，如丁酸杆菌属(Butyricimonas)、Akkermansia、Odoribacter等。
特别是Akkermansia muciniphila，已知其有助于肠道中的粘蛋白降解。研究人员推测，AKK菌的水平可以指示健康状况，其相对丰度增加(高于健康老化时的水平)与百岁老人的极佳健康状况相关，而相对丰度降低则与肠道粘液层变薄和酰基甘油减少有关。
注：酰基甘油是一种调节肠道通透性和减少肠道炎症的内源性大麻素。
长寿人群的肠道菌群特征
研究发现，与100岁以下人群相比，百岁老人体内有益细菌（如拟杆菌属、Desulfovibrio suis、Pameliagodonibacterium pamelaeae、瘤胃球菌科、乳杆菌、Akkermansia、 甲烷短杆菌属）含量更高，而Faecalibacterium 、普雷沃特菌属、克雷伯氏菌属、链球菌属、肠杆菌属、肠球菌属含量较低。
百岁老人肠道菌群多样性有所增加。百岁老人肠道微生物群中有益细菌占主导地位，可能有助于抵消与年龄相关的健康问题和衰老。
长寿人群的肠道菌群功能分析
2019年，一项对百岁老人肠道微生物功能的分析显示，中枢代谢能力增强，特别是在产生短链脂肪酸的糖酵解和发酵途径中。此外，百岁老人还表现出更高水平的磷脂酰肌醇信号系统、鞘脂生物合成和不同水平的n-聚糖生物合成。
2020年，一项对肠道微生物组的功能研究揭示，随着年龄的增长，与异养降解代谢相关的途径增加，与碳水化合物代谢相关的通路减少。
2021年进行的一项研究，包括吲哚和苯乙酰谷氨酰胺在内的七种微生物代谢产物与百岁老人肠道微生物群的不同组成之间存在显著关联。这两种代谢产物先前被证明可以延长小鼠的寿命，在百岁老人的血液中发现了高水平的代谢产物。
总之，肠道微生物群不仅是衰老的标志，而且在维持人类健康和寿命方面发挥着至关重要的作用。
肠道微生物群与年龄相关的变化不仅影响肠道健康，而且还延伸到其他生理系统。
炎症衰老
早在20世纪60年代的研究就表明老年人的免疫功能有所下降，这一过程现在被称为免疫衰老，与免疫系统功能下降有关，从而导致促炎细胞因子的积累。
老年人群中炎症状态的增加现在通常被称为“炎症衰老”。促炎症状态使患者面临多种疾病的更高风险，例如自身免疫性疾病、心血管疾病、感染。
doi: 10.1186/s12979-020-00213-w
在胃肠道内，维持功能性上皮和粘液屏障对于预防感染和疾病至关重要。肠道通透性增加可导致微生物易位至宿主循环中，加剧促炎状态。
科学家还发现了几种在“不健康”衰老过程中会增加的致病生物或条件致病微生物，这一过程的特点是身体和精神迅速衰退，并与疾病进展和身体虚弱有关。其中一些病原体包括埃格特菌属(Eggerthella)、放线菌属、肠杆菌科，它们的存在和数量可以帮助预测寿命和疾病结果。
老龄化人群：微生物组本身的变化导致促炎状态
在无菌小鼠模型中进行的实验表明，老龄化人群中微生物组本身的变化导致了促炎状态，无菌小鼠的寿命比传统小鼠要长得多。此外，与灌胃其他年轻小鼠微生物组的小鼠相比，灌胃老年小鼠微生物组的年轻无菌小鼠表现出更大的肠道通透性和循环肿瘤坏死因子。
与各种器官和疾病相关的年龄相关肠道菌群
DOI: 10.14336/AD.2024.0331
肠道微生物群与年龄相关的变化与认知能力下降、肌肉质量和能力下降、骨质减少、皮肤稳态、血管老化、免疫衰老、代谢改变、肺和肝功能下降密切相关。
表1 不健康衰老过程中的肠道微生物组
doi.org/10.14336/AD.2024.0331
一个越来越受关注的领域是通过可能影响认知功能的微生物群-肠-脑轴。神经精神疾病的病因复杂，肠道菌群和炎症可能是神经系统疾病发病机制的关键因素。接下来我们通过几项近期的研究队列，来了解老年人的肠道菌群与神经系统疾病关联。
随着全球人口预期寿命的增加，晚年抑郁症的患病率显著上升，约4%的老年人被诊断患有晚年抑郁症。晚年抑郁症更多表现为明显的躯体症状，而情感症状不突出，认知功能障碍也更严重。
有认知障碍的老年人抑郁会增加痴呆的进展。微生物群与当前的情绪和认知有关，近日，几项关于肠道菌群与老年抑郁、认知能力下降关联的研究发表，这些有助于我们更好地理解和应对老年抑郁和认知能力下降，一起来看一下：
literature 1
肠道菌群对老年人认知能力下降和抑郁症状的当前和未来影响
从268名有不同认知和抑郁症状的参与者中收集临床评估和粪便样本。
70名参与者接受了为期2年的随访。
肠道菌群多样性↑ 认知↓ 抑郁严重程度↑
更大的微生物群落多样性，表明群落中物种的数量更高，分布更均匀，与样本中当前认知功能更差以及未服用抗抑郁药的参与者抑郁严重程度更高有关。
认知功能差与双歧杆菌的相对丰度较低有关。
GABA↓ 抑郁症严重程度↑
在功能水平上，GABA 降解程度越高，基线抑郁症严重程度越高。
GABA 是一种主要的抑制性神经递质，抑郁症患者表现出较高的GABA降解和较低的 GABA 生物合成，GABA功能的减少在认知功能中起着至关重要的作用，影响抑郁和衰老过程中出现的症状，微生物衍生的GABA会影响全身的GABA 水平，并与行为和功能连接的变化相关。
未来认知能力下降 与下列因素有关：
未来抑郁症状的增加 与下列因素有关：
doi: 10.1038/s41380-024-02551-3
这是第一项纵向跨诊断研究，它代表着在精神病学、衰老和微生物组的交叉点上迈出了重要的一步。
微生物组可以预测未来的认知能力下降和抑郁症状，有可能为识别可能经历认知能力或情绪下降的人提供生物标志物。
literature 2
晚年抑郁中，总游离脂肪酸与肠道菌群组成和认知功能相关性的的中介分析
近日，来自浙江省人民医院精神病科康复医学中心廖峥娈团队的相关研究成果发表在《Lipids in Health and Disease》期刊上。这也是谷禾健康开放基金合作项目，一起来看一下。
晚年抑郁症是指60岁以上老年人出现的抑郁障碍，包括老年首发抑郁和老年复发的抑郁。该研究纳入来自老年抑郁认知结果队列研究的29名晚年抑郁症患者。
Spearman相关分析显示，Akkermansia丰度、总游离脂肪酸和MoCA评分之间存在显著相关性(P<0.05)。多元回归分析表明Akkermansia和总游离脂肪酸能显著预测MoCA评分(P<0.05)。
肠道微生物群、认知评估和脂质代谢指标之间的相关性
doi: 10.1186/s12944-024-02056-6.
调解分析显示，晚年抑郁症患者中Akkermansia相对丰度降低与认知功能下降的关系，部分由总游离脂肪酸介导(Bootstrap 95%CI: 0.023-0.557)，占相对效应的43.0%。
肠道微生物群、脂质代谢产物和认知功能评分之间的相关性
doi: 10.1186/s12944-024-02056-6.
这些发现表明，晚年抑郁症中认知功能与Akkermansia及总游离脂肪酸存在显著关系。总游离脂肪酸部分介导了Akkermansia与认知功能之间的关系。
晚年抑郁症患者的认知功能与总游离脂肪酸呈负相关，尤其是视觉空间/执行功能。
游离脂肪酸作为非酯化脂肪酸，是甘油三酯分解的产物，具有脂毒性，可通过被动转运或蛋白介导的内吞作用进入大脑，从而影响血管内皮功能。它们被认为可预示II型糖尿病(T2DM)患者阿尔茨海默的发生。有研究报告，在II型糖尿病合并轻度认知障碍的患者中，游离脂肪酸与注意力和执行功能呈负相关。另有研究发现，健康人群中游离脂肪酸水平升高与认知功能下降相关。这些发现揭示了游离脂肪酸对晚年抑郁症患者认知功能的影响。
总游离脂肪酸在阿克曼症和认知功能之间关系中作用的中介模型
这是首次评估晚年抑郁症患者中认知功能、肠道菌群和脂质代谢关系的研究。这些结果有助于理解肠道微生物-宿主脂质代谢轴在晚年抑郁症认知功能中的作用。
literature 3
晚年抑郁症患者肠道微生物群失调和信息功能障碍的横断面观察分析
这项研究也是来自浙江省人民医院精神病科康复医学中心廖峥娈团队的，其相关研究成果已于近日发表在《Neuropsychiatric Disease and Treatment》期刊上。
这也是谷禾健康开放基金合作项目，该研究分析了晚年抑郁患者的肠道菌群特征和血清炎症细胞因子，探讨这两个因素在晚年抑郁潜在生物标志物中的联合作用。一起来看一下。
收集29名晚年抑郁患者和33名性别年龄匹配的健康对照(HC)的粪便样本和外周血，检测肠道菌群和12种炎症因子。
晚年抑郁症患者存在系统性炎症细胞因子水平升高和肠道菌群失调。
晚年抑郁症和健康对照的LEfSe分析
doi: 10.2147/NDT.S449224.
值得注意的是，IL-6、IFNγ、疣微菌门和Akkermansia水平与抑郁严重程度相关。
IL-6是神经元和胶质细胞表达的一种促炎症细胞因子，对免疫和急性期反应至关重要。有研究人员提出，高IL-6水平可促进5-羟色胺降解和减少5-羟色胺产生，从而损害神经可塑性，导致海马和前额叶萎缩等脑结构异常，这些异常已被证实与晚年抑郁症及其引起的认知障碍相关。与该研究一致。
IFNγ是一种参与中枢神经系统炎症的促炎因子，并激活大脑中的小胶质细胞以诱导促炎反应。研究表明，IFNγ激活的小胶质细胞改变了海马神经原生态位，抑制神经干细胞和祖细胞的增殖，并促进未成熟神经元的凋亡，从而导致小鼠的抑郁症状和认知障碍。该研究在临床上证实了这一观点，并证明IFNγ水平与晚年抑郁严重程度有关。简而言之，这项研究表明，晚年抑郁是一种促炎和抗炎细胞因子共存的炎症状态，IL-6和IFNγ与疾病严重程度有关。
既往研究发现，焦虑和抑郁患者中疣微菌门丰度降低，而Akkermansia丰度增加可降低焦虑，增强老年小鼠的认知功能。这与研究结果一致。回归分析显示，Akkermansia丰度是预测晚年抑郁概率的一个风险因素。但Akkermansia丰度与炎症因子水平无相关性，提示Akkermansia可能不通过炎症通路参与晚年抑郁的发病机制。
有趣的是，有研究发现，Akkermansia的外膜蛋白Amuc_1100可直接与TLR2结合，促进5-HT合成率限速酶Tph1的表达，并降低肠上皮细胞中5-HT转运体的表达，从而增加5-HT的生物合成和胞外可用性，这提示Akkermansia可能通过直接调节肠屏障的神经递质释放来影响晚年抑郁。
肠道菌群改变、临床变量和炎症因子之间的关联(Spearman相关分析)
doi: 10.2147/NDT.S449224.
研究确定了IL-6、Akkermansia和Sutterella为晚年抑郁症的预测因子，它们的组合在区分晚年抑郁症患者和健康对照方面的曲线下面积为0.962。
通过回归分析，Sutterella可作为预测晚年抑郁的指标。Sutterella是一种重要的肠道共生菌。既往研究发现，Sutterella丰度在重度抑郁和广泛性焦虑障碍患者中显著增加。许多研究也发现Sutterella与肥胖以及体重和脂肪增加呈正相关。
肥胖和抑郁之间存在双向关系，研究表明，促使垂体肾上腺皮质轴(HPA轴)过度激活、导致皮质醇失调可能是两者的共同机制。因此推测Sutterella可能通过影响HPA轴，从而影响皮质醇的释放，进而触发晚年抑郁的发生。
利用差异丰度属作为晚年抑郁症诊断因子的灵敏度和特异性的ROC曲线分析
doi: 10.2147/NDT.S449224.
这是一项横断面观察研究。该研究提供了晚年抑郁中肠道菌群和系统性炎症变化的证据。重要的是，将肠道菌群和炎症标志物结合使用，可以增强其作为晚年抑郁症潜在生物标志物的预测能力。这些发现有助于阐明肠道菌群和系统性炎症在晚年抑郁发展中的作用，并为临床实践中晚年抑郁的生物标志物提供新思路。
其他合并症相关的研究：
轻度认知障碍(MCI)在老年人中高度普遍，影响了大约10%的70-74岁老人和25%的80-84岁老人。此外，轻度认知障碍患者更有可能进展为痴呆。迄今为止，药物治疗只能减缓轻度认知障碍的进展，但不能逆转它。
注：轻度认知障碍、阿尔茨海默虽然都涉及认知功能下降，但严重程度有所不同，轻度认知障碍是认知功能较正常人有轻微下降，但日常生活功能基本正常。阿尔茨海默是认知功能严重下降，严重影响日常生活。
虽然对微生物群改变是否会影响认知功能仍有分歧，但正在进行的长期项目，如MOTION(衰老肠道的微生物群及其对人类肠道健康和认知的影响)，研究健康老龄化的认知和微生物群变化，为解释清楚这些相互作用提供了希望。
表2 选择随机对照试验和观察性研究（2019-2023）
评估老年人认知功能和肠道微生物组
DOI: 10.1007/s11894-024-00932-w
痴呆症：促炎菌增多
2019 年的一项鸟枪法宏基因组序列研究将 57 名患有痴呆症（包括阿尔茨海默病）的疗养院居民与 51 名未患有阿尔茨海默或其他形式痴呆症的老年人进行了比较，结果发现痴呆症患者体内的促炎性肠道细菌水平较高。
阿尔茨海默：产丁酸菌减少，α 多样性降低
作者还注意到，与没有痴呆症的受试者和患有阿尔茨海默病以外的其他痴呆症的受试者相比，阿尔茨海默组中丁酸合成细菌的种类（例如丁酸弧菌属Butyrivibrio和真细菌属Eubacteria）有所减少。
随后的系统回顾和荟萃分析同样发现，与健康对照者相比，阿尔茨海默患者肠道微生物组的 α 多样性有所降低，但轻度认知障碍 (MCI) 患者与健康对照者之间的差异并未降低。
阿尔茨海默病、轻度认知障碍和健康样本之间微生物组组成的差异（即β多样性）并没有一致改变。研究与痴呆症相关的肠道微生物组的一个挑战是缺乏明确、客观和非侵入性的测试来最终确定诊断和疾病阶段，从而使研究结果的解释进一步复杂化。虽然超出了肠道微生物组的范围，但阿尔茨海默病脑组织的尸检研究已经确定了大脑内存在微生物，这表明存在与神经退行性疾病相关的大脑微生物组。
促炎Collinsella菌和APOE风险的强相关性
一项大型全基因组关联研究确定了几个与载脂蛋白E ε4 (APOE ε4) 基因高风险等位基因相关的微生物组属，载脂蛋白E ε4 是阿尔茨海默的一个公认的危险因素。这项研究的一些最重要的发现包括促炎Collinsella菌和 APOE 风险等位基因之间的强相关性，以及提出对Eubacterium fissicatena的保护作用。
帕金森病 (PD) 是另一种神经系统疾病，在老年人中更为常见，人们越来越关注肠道微生物组作为其生物标志物或治疗方法。
帕金森：产丁酸菌如Roseburia、粪杆菌减少
2020 年对来自日本、美国、芬兰、俄罗斯和德国的 16S 测序数据进行荟萃分析发现，帕金森病患者的Roseburia和粪杆菌相对减少，这两者都是丁酸盐的重要生产者。
帕金森：普雷沃氏菌里的致病菌种增加
2022 年对 490 名帕金森病和 234 名健康对照者进行的鸟枪法测序研究证实了这些发现，并确定了帕金森病患者中发生改变的其他几个属，例如普雷沃氏菌里的致病菌种增加。
帕金森：阿克曼氏菌属增加
有趣的是，多项研究指出，帕金森病患者中阿克曼氏菌属（AKK菌）的数量有所增加，考虑到阿克曼氏菌通常与健康衰老相关，并且在超级百岁老人中尤其丰富，这一点令人惊讶。一些科学家推测阿克曼氏菌是健康衰老的重要组成部分，但数量的增加使患者面临神经认知疾病的风险。
进一步假设，阿克曼氏菌丰度的变化可能继发于便秘的发生，便秘是帕金森病的常见胃肠道并发症，并且在多项其他研究中与阿克曼氏菌增加独立相关。由于帕金森病和阿克曼氏菌之间的联系是一个不一致的发现，因此需要进一步的研究来确定该属在帕金森病和更广泛的衰老中的确切作用。
在过度表达 α-突触核蛋白聚集体（PD 患者大脑中常见的现象）的帕金森病小鼠模型中，与移植有健康供体微生物群的小鼠相比，移植有 6 名人类帕金森病患者肠道微生物组的小鼠的身体运动障碍和便秘有所增加。
粪菌移植改善帕金森病患者便秘和神经系统症状
基于帕金森病微生物群改变的这些早期发现，一项随机对照试验发现，健康捐赠者的粪便以冻干药丸形式每周两次服用，持续 12 周，可以改善便秘和肠道蠕动，并暂时提高轻度至中度帕金森病患者的客观运动技能。虽然仍需要大量的转化和临床数据开发，但这些初步发现表明肠道微生物组调节可能改善帕金森病的胃肠道和/或神经系统症状，并提供对疾病病理生理学的更深入了解的希望。
需要更多协助完成日常活动(ADL)的老年人，可能会从社区生活过渡到长期护理机构。这种迁移会由于环境、饮食和医疗因素的推测变化而导致微生物群的变化。
在一般成年人群研究中，家庭表面的微生物与肠道微生物群组成相关，这在过渡到长期护理环境时需要考虑。此外，老龄化和接触医疗机构(如长期护理机构)都与艰难梭菌感染(CDI)的风险增加有关，CDI是医疗相关性炎性腹泻的主要原因。
无论年龄如何，都有强有力的证据表明，特定的饮食可以引起微生物组的独特改变以及相应的血清和粪便代谢物的变化。
相对而言，高纤维受试者微生物组恢复能力最好
一项严格对照的研究跟踪了 30 名受试者，他们被随机分为纯素食（高纤维）、杂食（中纤维）和配方饮食（无纤维）。 6 天后，受试者接受口服抗生素和聚乙二醇的组合进行“肠道净化”。
研究人员发现，与其他群体相比，纯素食受试者的微生物组在“净化”后恢复得更快，在更短的时间内恢复了更大的多样性。另一方面，坚持配方饮食的受试者的恢复期最长。
不同生活方式下，微生物多样性的差异
在一项横断面研究中，将以前未接触过的亚诺马米美洲印第安人的肠道微生物组与居住在美国和和半跨文化人群的个体微生物组进行了比较，与美国人相比，亚诺马米人的肠道微生物群多样性明显更高，而半跨文化人群的多样性水平居中。然而，值得注意的是，不仅仅是饮食，其他社会和医学因素，也可能导致多样性增加。
从社区生活转向长期护理机构，饮食变化如何影响肠道菌群及功能?
微生物组中与年龄相关的变化的一个组成部分似乎与饮食和进食明确相关，特别是因为老年人在获取营养食物方面，出现牙列不良或咀嚼困难、食欲下降以及缺乏社会支持的风险增加。
例如，会导致微生物组改变的最显著的饮食变化之一，是从独立的社区生活转向长期护理机构内的辅助生活。
这种转变通常会导致从高纤维、低脂肪饮食向低纤维、高脂肪饮食的转变，与社区居民相比，长期护理居民的微生物组多样性较低。值得注意的是，这些长期护理居民和社区居民之间的差异与长期护理所花费的时间相关。
在消化过程中，纤维被代谢为短链脂肪酸，它可以作为保护性微生物群的能量来源，协助抗炎反应并维持肠道屏障完整性，从而为胃肠道带来许多好处。因此，转移到长期护理机构时因饮食改变而导致的短链脂肪酸缺乏，可能会间接导致肠道功能障碍。
营养不良住院老年人的肠道菌群紊乱和临床结果
营养不良是住院患者尤其是老年人中最普遍和最具威胁性的综合征之一。营养不良表现为身体成分改变和生物功能减弱，导致体力下降和恢复速度减慢。此外，它降低了对医疗干预的耐受和反应能力，使受影响的人容易出现并发症和预后较差。
一项研究对来自入院时和住院 72 小时评估的前瞻性队列中的 108 名急性重症老年患者进行了二次纵向分析。收集了临床、人口统计、营养和 16S rRNA 基因测序肠道微生物群数据。
严重营养不良患者α多样性较差
与住院期间营养良好的患者相比，营养不良患者 (51%) 的微生物群组成不同 (ANOSIM R = 0.079，P = 0.003)。
严重营养不良患者在入院时（Shannon P = 0.012，Simpson P = 0.018）和随访时（Shannon P = 0.023，Chao1 P = 0.008）表现出较差的α多样性。
营养不良与特定菌群的关联
Lachnospiraceae NK4A136组、Subdolilegum和普拉梭菌的差异丰度显着降低，与营养不良呈负相关，而棒状杆菌(Corynebacterium)、Ruminococcaceae Incertae Sedis和Fusobacter的差异丰度显着升高，与营养不良呈正相关。
棒状杆菌(Corynebacterium)、Ruminococcaceae Incertae Sedis及其总体组成是住院期间营养不良患者重症监护的重要预测因子。
doi.org/10.1016/j.nut.2024.112369
总的来说，营养不良的老年急症患者肠道菌群组成不同，多样性较差，潜在有益菌丰度较低，住院期间机会致病菌增多。 “营养不良的肠道微生物群”可能能够预测不良的医院结果。为与疾病相关的营养不良进行更大规模的临床研究和临床前机制探索开辟了新的视角。
★ 地中海饮食
除了特定的补充剂外，某些饮食也与肠道健康有关。地中海饮食由植物性食品、全谷物和健康脂肪组成，已被证明可以预防所有年龄段的心血管疾病，这种饮食的影响可能是由肠道微生物组介导的。
一项研究发现，坚持地中海饮食至少一年，肠道内的普氏杆菌、人型杆菌、直肠杆菌、埃里根杆菌、嗜木杆菌、多形杆菌、普氏杆菌、哈德鲁斯杆菌相对增加。此外，坚持饮食还与认知功能的改善相关，以及高敏 C 反应蛋白 (hsCRP) 和IL-17水平等全身炎症标志物的降低。
饮食习惯（尤其是地中海饮食）与肠道菌群和衰老病理生理学方面的联系机制
doi.org/10.1007/s40520-024-02707-9
如何理解肠道微生物群介导的地中海饮食抗衰老作用？
短链脂肪酸的微生物合成
患有虚弱、肌少症、认知能力下降的老年人肠道微生物组的一个关键特征，是产短链脂肪酸的菌减少，包括普拉梭菌、罗氏菌属、丁酸弧菌属（Butyrivibrio）、琥珀酸弧菌属（Succinivibrio）等。而身体健康的百岁老人粪便中短链脂肪酸水平通常高于 60-70 岁的受试者。
地中海饮食刺激短链脂肪酸合成细菌生长和提高短链脂肪酸的能力很重要，然而，肠道细菌有效释放短链脂肪酸的功能能力不仅取决于饮食中的纤维含量，还取决于细菌之间复杂的交叉喂养相互作用以及细菌与宿主之间的相互作用，例如，只有在肠道环境中存在大量双歧杆菌的情况下，普拉梭菌才能产生足够的丁酸。
注：丁酸可以促进肠道粘膜完整性；调节炎症反应；改善胰岛素抵抗，并具有整体促合成代谢功能。
降低肠粘膜通透性
衰老，即使具有健康的活动模式，也与肠通透性增加相关，血清生物标志物连蛋白水平升高就证明了这一点。荟萃分析表明，虚弱者的血清连蛋白水平平均高于健康老年受试者，反映出肠粘膜屏障功能的逐渐丧失。这种情况与健康或患有慢性阻塞性肺病和痴呆等慢性疾病的老年受试者的骨骼肌力量丧失、肌少症等有关。
肠粘膜通透性增加与细菌毒素（包括脂多糖LPS）增加有关，这些化合物激活先天免疫反应和适应性免疫的抗原刺激，最终导致典型的衰老和虚弱的持续性亚临床炎症，也就是炎症衰老。 LPS 毒素增加在与年龄相关的认知衰退和阿尔茨海默病的病理生理学中起着关键作用，并且被认为是肠-脑轴失调的主要原因之一。
在患有慢性疾病的成年受试者和老年人中，较高的地中海饮食依从性与胃肠粘膜通透性生物标志物和循环 LPS 水平呈负相关。
食品生物活性物质的生物转化
地中海饮食中通常建议大量摄入水果和蔬菜、全麦谷物、坚果、豆类和特级初榨橄榄油，这其中含有丰富的多酚或酚类化合物，膳食多酚和肠道微生物组之间的相互作用能够产生多种具有抗衰老作用的生物活性代谢物，特别是在骨骼肌和中枢神经系统水平上。
尿石素 A、异尿石素 A 和尿石素 B 是肠道微生物在摄入鞣花酸和鞣花单宁（核桃、石榴和草莓中常见的多酚）后释放的代谢物。
尿石素 A 的潜在抗衰老作用包括：改善肌肉力量和运动耐力、调节神经炎症和细胞凋亡并改善认知、促进胰岛素敏感性、调节脂质代谢和炎症反应。
地中海饮食与尿液中尿石素排泄的平均增加有关，即使分析没有考虑代谢型。同样，在两个不同的随机对照试验中，尿石素的尿液排泄与内脏脂肪减少和磁共振测量的海马占用评分显着相关，这些随机对照试验测试了长期地中海饮食干预的效果。
除鞣花单宁外，肠道微生物群衍生的多酚亚类代谢型鲜为人知。在饮食中摄入黄烷酮（一种特别以柑橘为代表的多酚亚类）后，已确定了橙皮苷的高排泄者和低排泄者。橙皮苷具有抗氧化、抗炎和促合成代谢作用，促进肌肉蛋白合成并减少阿尔茨海默病动物模型中的淀粉样蛋白沉积和神经炎症。
在一项测试地中海饮食对2型糖尿病受试者的影响的干预研究中，12周后检测到橙皮苷和其他黄烷酮衍生物的血浆水平增加，炎症生物标志物显著减少。
同样，雌马酚是大豆异黄酮大豆苷元肠道生物转化后释放的生物活性化合物，但它仅由一部分具有特定微生物特征的群体产生。雌马酚在体外表现出针对痴呆症发作的神经保护作用，但在体内，只有在存在雌马酚产生微生物组代谢型的情况下，它才与更好的认知表现相关。
多酚对衰老过程中肠道菌群的影响
doi.org/10.3390/nu16071066
扩展阅读：
★ 高脂肪和高钠的西方饮食
小鼠研究还表明，高脂肪和高钠的西方饮食会导致肠道微生物组的“预测年龄”增加，该模型基于对雄性 C57BL/6 J 小鼠进行贝叶斯模型训练，这些小鼠的微生物组从第 9 周起就已被表征到生命第 112 周。一旦小鼠恢复标准饮食，这些微生物组紊乱就会逆转。因此，鉴于老年人易受认知能力下降和不健康衰老的影响，评估老年人肠道微生物群和临床结果的干预性饮食研究很有意思。
★ 模拟禁食饮食
模拟禁食饮食（FMD）是一种日益流行的热量限制模式。研究人员发现模拟禁食饮食显著延长了过早衰老小鼠的寿命。在自然衰老的小鼠中，模拟禁食饮食改善了认知和肠道健康。
在肠道中，模拟禁食饮食循环增强了肠道屏障功能，减少了衰老标志物，并维持了固有层粘膜中 幼稚T细胞的记忆平衡。模拟禁食饮食重塑了肠道细菌组成，显著增加了约氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii的丰度。模拟禁食饮食作为一种抗衰老干预手段，具有进一步研究的价值。
粪便菌群移植（FMT）是一种越来越多地被纳入复发性艰难梭菌治疗的疗法，并且还针对炎症性肠病和抗生素后菌群失调进行了研究。这使得研究人员猜测是否可以将来自年轻健康捐赠者的微生物组移植到老年人体内，以逆转不健康衰老的一些影响。
粪菌移植用于延缓衰老和改善认知功能
一项研究证明，“老年”微生物组从老年小鼠转移到年轻小鼠会导致多种与年龄相关的表型，包括晚期中枢神经系统恶化和视力缺陷。重要的是，在一组相关实验中，用年轻小鼠的粪便进行微生物组移植后，老年小鼠的年龄相关变化得到改善。这项工作提供了强有力的临床前证据，表明年轻和老年小鼠之间的微生物组特征不仅不同，而且这些微生物组的相关生理效应是可转移的。其他研究人员也重复了这些和类似的发现，证明将老年小鼠的微生物组转移给年轻小鼠可能会导致认知缺陷。
粪菌移植在早衰症模型研究中的应用
早衰症是一种特别独特的疾病，可以用来研究微生物组和衰老，因为受影响的个体携带编码层粘连蛋白 A 的基因突变，从而导致快速衰老。尽管出生时外观正常，受影响的个体通常会在青少年或成年早期出现致命的疾病并发症，主要是心血管疾病。
菌群移植延长小鼠寿命并逆转肠粘膜变薄
早衰症小鼠模型研究表明，在早衰小鼠模型中发现肠道微生物群中变形菌和Cyanobacteria丰度增加，疣微菌丰度减少。某些人类百岁老人富含的细菌菌株，例如Akkermansia muciniphila，可以通过移植来延长小鼠寿命并逆转肠粘膜变薄。
接受长寿菌群小鼠α多样性↑ 产短链脂肪酸菌↑
与普通老年组的小鼠相比，接受长寿个体肠道微生物群的小鼠表现出更长的小肠绒毛、更低的脂褐质和β-半乳糖苷酶（衰老标志）的积累；更高的α多样性，乳酸杆菌、双歧杆菌和产短链脂肪酸菌丰度更高。
恢复外周免疫，改善记忆、学习和行为缺陷
通过粪菌移植，老年小鼠部分恢复了外周免疫（尤其是肠系膜淋巴结免疫细胞）并改善了海马小胶质细胞的缺陷。小鼠海马代谢组（包括维生素 A、GABA、Neu5Gc、精氨酸和相关途径）和谷氨酰胺合成酶表达发生有益变化，从而改善与年龄相关的记忆、学习和行为缺陷。
尽管这些发现仍处于临床前阶段，但它们为使用年轻捐赠者的 FMT 或其治疗成分来逆转不健康衰老的某些方面带来了希望。
扩展阅读：
随着年龄的增长，老年人的饮食习惯通常会发生变化，这会导致微生物组的变化。与衰老相关的饮食变化中研究最多的一项是纤维摄入量的减少。然而，补充纤维的临床试验在微生物群组成和炎症状态的变化方面产生了相互矛盾的结果，一些研究人员假设饮食干预和补充剂的功效可能取决于宿主的初始微生物组特征。
阿拉伯木聚糖
在一项对 21 名 60 岁以上健康志愿者进行的双盲交叉试验中，他们补充了麦麸衍生的阿拉伯木聚糖，结果发现，所产生的微生物组组成因受试者最初的普雷沃氏菌丰度而异。尽管有限，但这些研究结果表明，需要采取个体化的方法来操纵微生物组，并且需要检测患者的初始微生物组，以调整实现预期结果所需的干预措施。
益生菌干预措施已在老年人中进行了专门研究。可惜，与一般人群的研究类似，临床可操作数据的生成因研究产品和结果的巨大异质性以及大量动力不足的研究而受到抑制。虽然尚未发现单一或组合的益生菌能够明确改善或逆转衰老迹象，但越来越多的研究正在评估特定的微生物菌株及其对客观生理效应的影响。
罗伊氏乳杆菌ATCC PTA 6475
在一项双盲、安慰剂对照研究中，骨矿物质密度较低的老年女性补充罗伊氏乳杆菌ATCC PTA 6475 可改善胫骨总体积 BMD (vBMD)。
干酪乳杆菌
在衰老加速SAMP8小鼠模型中，益生菌干酪乳杆菌代田株(Lactobacillus casei Shirota)的给药可减少与年龄相关的肌肉退化和线粒体功能障碍。
研究发现补充干酪乳杆菌 LC122或长双歧杆菌 BL986可改善小鼠外周组织氧化应激和炎症反应，增加海马神经变性和神经营养因子表达，并增强学习和记忆能力。
乳杆菌和双歧杆菌等细菌以光保护方式与真皮成纤维细胞结合，表现出抗衰老特性。
在人类中，一些小型但双盲随机对照试验已经确定了特定的益生菌改善老年人的认知功能，尤其是包括双歧杆菌和乳杆菌在内的益生菌。因此，随着对微生物组操纵和客观健康措施之间更加严格理解的发展，益生菌疗法可能需要定制微生物混合物，以针对个性化护理方法中的特定缺陷或状况。
扩展阅读：
多项研究报告了实施锻炼计划后肠道微生物组发生了变化，早期结果表明老年人群中也是如此。
2020 年的一项研究利用美国肠道项目的粪便样本，其中还包括患者报告的体重指数和运动习惯信息。该研究包括 1,589 名具有健康 BMI（18.5 ≤ BMI ≤ 25）的成年人（年龄 18-60 岁）和 897 名老年患者（年龄 > 60）的样本，他们根据 BMI 进一步分层为正常体重（n = 462），超重（BMI > 25，n = 413）和体重不足（BMI < 18.5，n = 22），并按运动频率分层。
研究人员发现，随着老年患者运动频率的增加，基于特定分类群和常见途径的相对丰度，老年患者的微生物组越来越接近健康BMI成年人的微生物组。例如，与不运动的老年人相比，运动的老年人中放线菌的相对丰度有所增加，并接近健康体重指数成年人的水平。此外，运动的老年患者的Cyanobacteria相对丰度有所下降，再次接近健康体重指数成人的水平。然而值得注意的是，Cyanobacteria产生的毒素如 β-N-甲基氨基-l-丙氨酸 (BMAA) 与阿尔茨海默病和渐冻症等神经退行性疾病有关。
一项小型研究中，招募了 15 名久坐的老年患者（50-75岁），参加一项为期 24 周、每周三次的心血管和阻力运动计划，干预前后收集粪便样本进行16S测序。研究人员观察到，经过 24 周的锻炼计划后，双歧杆菌的相对丰度有所增加，丁酸盐水平也有所增加。考虑到双歧杆菌在极端衰老和改善认知功能中的作用，这些研究结果表明，与运动相关的健康益处也可能是通过肠道微生物组介导的。
虽然有这些结果，但运动时的微生物组变化也存在显著的个体差异。此外，当前的许多研究没有对照组、缺乏严谨性和/或样本量较小。未来的研究需要确定运动与健康的衰老微生物群之间是否确实存在关系，以及可以影响肠道微生物群的体育活动类型。
扩展阅读：
一项研究观察艾灸“足三里”对亚急性衰老模型大鼠氧化应激和肠道菌群的影响，足三里组艾灸双侧“足三里”，每日 1 次，每次每穴 3 壮，连续 28天。
与模型组比较，足三里组大鼠Chao1、Shannon指数升高（P<0.01，P<0.05）。经艾灸干预后大鼠肠道菌群多样性改善。
与模型组比较，足三里组厚壁菌门、密螺旋体属_2相对丰度降低 （P<0.01），拟杆菌门、乳杆菌属、普雷沃氏菌科UCG-003相对丰度及B/F值升高 （P<0.05，P<0.01）。
注：
与模型组比较，足三里组大鼠血清SOD（血清超氧化物歧化酶）含量增加（P<0.01），MDA（丙二醛）含量减少（P<0.01）。
艾灸“足三里”可有效改善衰老大鼠氧化应激水平，调节肠道菌群结构，维持肠道菌群微生态平衡，从而起到延缓衰老的作用。
肠道菌群在预测及辅助治疗的应用
肠道微生物组可预测晚年的认知功能和抑郁症状；肠道微生物群和炎症标志物的组合，可能成为老年抑郁症的潜在生物标志物，具有更强的预测力。这些发现为老年认知下降和抑郁症的诊断和治疗提供了新的策略方向。
总游离脂肪酸在Akkermansia和认知功能之间的重要中介作用，为肠道微生物-脂质代谢轴在晚年抑郁症认知功能中的作用提供了新的视角。
营养不良的老年人肠道菌群可能能够预测不良的临床结果，肠道微生物群及其与宿主的相互作用，可能成为辅助个性化治疗/预防干预的新兴目标，有助于优化传统疗法的疗效。
基于肠道菌群的干预
益生菌、粪菌移植等方法，可能通过调节肠道菌群，改善免疫功能，为衰老提供新的解决方案。
地中海饮食中的多酚因其抗炎、抗氧化和免疫调节作用，与肠道微生物群的复杂互作也日益受到重视，多酚化合物可能是抵御这些与年龄相关表观遗传变化的关键。未来有望通过多酚化合物调节肠道菌群，利用生物活性化合物的功能属性，巧妙地调节和重新调整与衰老相关的过程。
随着对肠道菌群的研究不断深入，这些都可能成为未来抗衰老领域的突破口。
主要参考文献
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谷禾健康
人体内的各个部位，如皮肤、口腔、肠道和阴道等，都是微生物的重要栖息地，这些微生物与人体健康紧密相关，并能反映人体的疾病状态。这些部位因受基因、环境和生活方式等影响，具有独特的菌群特征。
女性生殖系统包括卵巢、输卵管、子宫和阴道等主要器官，阴道微生态对女性生理健康、生殖健康和妊娠过程至关重要。随着高通量测序技术的进步，阴道微生物检测已被广泛应用于临床妇科感染的辅助诊断和治疗，以及科研。
阴道微生物群是维护阴道健康的关键，健康的阴道生态主要由乳杆菌组成，这些细菌通过产生乳酸、过氧化氢来保护阴道，并释放细菌素等化合物以防止有害细菌定植。
然而，阴道生态系统的失衡可能导致病原体过度生长，引发如细菌性阴道病(BV)、性传播感染(STI)和外阴阴道念珠菌病(VVC)等复杂的阴道感染。
阴道还可能受到多种病原体如人乳头瘤病毒(HPV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)的感染。流行病学研究显示，这些因素与不良健康结果的风险增加有关。
本文旨在探讨阴道菌群的类型和阴道微生态的重要性，并探索如何通过微生物检测辅助妇科感染问题的诊断和治疗，从而为女性生殖系统健康提供更多精准的个性化方案。
阴道微生物群被定义为在阴道内定殖的共生和病原微生物群，阴道微生物群从女性出生的最初几个小时开始就开始定居，伴随女性一生。
随着测序技术的普及，近年来对女性阴道微生态结构有了更全面的了解并进一步做细分。
✦ 健康的阴道菌群以乳杆菌为主导
最主要的阴道种群是乳杆菌，在阴道中已检测出超过20种乳酸菌，占细菌群落的近70%。包括下列菌群等：
-Lactobacillus crispatus（卷曲乳杆菌）
-Lactobacillus gasseri（格氏乳杆菌）
–Lactobacillus rhamnosus（鼠李糖乳杆菌）
–Lactobacillus iners（惰性乳杆菌）
–Lactobacillus acidophilus（嗜酸乳杆菌）
–Lactobacillus jensenii（詹氏乳杆菌）
此外，其他细菌种群等也存在于健康个体的阴道中，例如下列几种：
–Prevotella bivia（普雷沃氏菌）
–Atopobium vaginae（阴道阿托波菌）
–Streptococcus aureus（金黄色链球菌）
–Bifidobacteriaceae（双歧杆菌科）
–Mobiluncus（里拉微球菌）
✦ 阴道菌群变化的影响因素
人类阴道微生物群组随着不同的年龄阶段发生变化，包括婴儿、青春期、怀孕和更年期等阶段。而其他方面包括激素水平、免疫力、细菌感染、抗生素治疗、月经、生活方式等是影响人类阴道微生物群构成变化的常见因素。
在2011年，美国Ravel教授首次通过16S rRNA基因的测序技术根据微生物组成和丰度的不同，将健康女性阴道微生物群落定义了5种不同的群落状态类型（community-state types, CSTs），并分别命名为CST I、II、III、IV、V。其中有四个以乳杆菌为主。
✦ CST-I、CST-II、CST-V——健康型
健康阴道中主要乳杆菌的相对丰度决定了细菌群落群的类型，绝大多数健康育龄女性的阴道菌群组成中以CST-I(卷曲乳酸杆菌)、CST-II(加氏乳酸杆菌)、CST-V(詹氏乳酸杆菌)这三种类型较为常见。
CST-I型：在所有的阴道菌型中，CST-I型被认为是最健康的一种类型，它表明阴道处于一个稳定的状态，抵制病原菌能力较强。
CST-I型以卷曲乳杆菌(L. Crispatus)为主。卷曲乳杆菌能产生大量的乳酸(D型和L型，但研究表明D-乳酸的抑菌效果更好)以及过氧化氢，有利于阴道维持弱酸性的环境。卷曲乳杆菌还可分泌抗菌化合物，如细菌素、类细菌素等，从而抑制病原菌的生长和繁殖。
此外，卷曲乳杆菌对阴道上皮细胞的黏附作用最强，与加氏乳杆菌相比，它更能竞争性抑制阴道加德纳菌等与阴道上皮细胞的黏附，最终维持阴道微生态的平衡。
注：CST I型又可细分为两个亚型，CST I-A型和CST I-B型。两者之间唯一明显的区别是I-A型中卷曲乳杆菌的比例高于CST I-B型。
虽然卷曲乳杆菌丰度更高可能更有益，但这两种亚型都表明阴道处于一个比较健康的状态。需要注意的是该种类型在月经期、孕期、性生活等影响下可能会转变为CST III型。
CST-II型：CST-II型也被认为是一种健康的阴道菌型，该种类型的阴道菌群以加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)为主。与卷曲乳杆菌相似，加氏乳杆菌也能产生D-乳酸，使阴道维持弱酸性的环境，并生成过氧化氢抑制杂菌。
虽然它们产生的乳酸含量略低于卷曲乳杆菌，但CSTII型对病原体仍显示出较强的防御能力。CST-II型在围绝经期的女性中较为常见。当女性进入围绝经期，体内雌激素水平逐渐下降，阴道菌群结构容易发生变化，此时的加氏乳杆菌在维持阴道微生态平衡中可能发挥重要的作用。
注：CST-II型在某些情况下可转变为CST-I型(如妊娠期)。
CST-V型：被认为是一种健康的阴道菌型，以詹式乳杆菌(Lactobacillus jensenii)为主。与卷曲乳杆菌类似，詹式乳杆菌也能产生D-乳酸，降低阴道pH值，维持弱酸性环境，此外还可通过黏附于阴道上皮细胞和产生细菌素来维持一个阴道微生态的平衡。
相较其他CST类型，CST-V型较为少见，研究表明该种类型仅占不到10%。目前还未见该种类型能转变成其他CST型的报道。
✦CST-III 型——可能预示阴道免疫力下降
CST-III型：以惰性乳杆菌(Lactobacillus iners)为主。当惰性乳杆菌与其他乳杆菌在阴道内共存时，它可能参与维持阴道微生态的平衡；它也可能在阴道菌群失调后与多种厌氧菌共同参与细菌性阴道病的发展过程。
惰性乳杆菌具有较弱的过氧化氢产生能力，分泌的乳酸主要为L型，因此对阴道的保护作用不如其他几种乳杆菌(卷曲，加氏和詹式)强。研究发现，与其他种类的乳杆菌相比，惰性乳杆菌对性传播感染和妊娠并发症的防护能力较低。它有更复杂的营养需求，是阴道免疫力下降的标志，可能引发阴道感染。
注：CST III型又可细分为两个亚型，CST III-A型和CST III-B型。两者之间的区别是III-A型的惰性乳杆菌丰度比III-B型更高。CST III型代表了一种转变或者不稳定状态，容易收到宿主自身或者外界环境条件下的影响从而转变成病理状态。
✦CST-IV型——阴道生态失调
CST IV的特点是乳杆菌的相对丰度低，混合多种兼性厌氧菌，厌氧菌的多样性和丰富性增加，包括普雷沃菌属(Prevotella)、加德纳菌属(Gardnerella)、巨型球菌属(Megasphaera)、斯尼斯菌属（Sneathia）、气球菌属(Aerococcus)等。
CST IV型通常在细菌性阴道病患者中较为常见。该种类型与性传播疾病的感染风险增加、妊娠并发症、盆腔炎、早产、不孕不育等有较强的相关性。注：并不是所有的CST IV型阴道菌群都是由相同的细菌组成的。根据存在细菌比例不同，CST IV型可被分为A、B、C三个亚型。IV-A型的特点是阴道加德纳菌和细菌性阴道病相关细菌占比中等偏高。IV-B型的特点是阴道陌生菌(Atopobium vaginae)和阴道加德纳菌(Gardnerellavaginalis)占优势。A.vaginae可与G. vaginalis结合可形成生物膜，这也是BV发病及复发的主要原因。
IV-C又可细分为五个亚型（C0、C1、C2、C3、C4），IV-C0型菌群多样性最高，其中普雷沃菌较为常见。普雷沃菌也能形成生物膜，是另一种常与细菌性阴道病有关的微生物。Ⅳ-C1型以链球菌为优势菌，Ⅳ-C2型以肠球菌为优势菌，Ⅳ-C3型以双歧杆菌为优势菌，Ⅳ-C4型以葡萄球菌为优势菌。
与肠道微生物组相比，阴道微生物组的物种多样性相对较低，阴道微生物群通常由兼性和专性厌氧菌组成，以乳杆菌为主导的阴道微生物群是女性泌尿生殖系统健康的主要决定因素。
以乳杆菌为主导的健康人体阴道中通常有益细菌群落与人类宿主之间存在共存关系，通过保护宿主阴道环境免受病原微生物的定植，同时宿主为细菌生长提供营养。
✦ 阴道微生物的保护作用
阴道微生物群在保护阴道上皮免受病原微生物污染方面发挥着重要作用。这种保护机制基于三种机制：
1）天然微生物群与病原体的竞争
乳杆菌粘附到阴道上皮，通过竞争性占领过程形成抵抗病原微生物的保护层。
2）针对这些不良微生物的抗微生物物质的生产
生产三种不同类型的物质：乳酸、过氧化氢和细菌素。
•乳酸：维持阴道的pH值在酸性，抑制病原微生物的生长。
•过氧化氢：由于其氧化能力而具有抗菌作用。
•细菌素：是蛋白质来源的毒素，具有抗菌功能，它们的作用是通过在细菌的细胞质膜中产生孔来溶解或破坏细菌的细胞质膜。
3）病原物种的共聚集能力以提高抗微生物能力
病原微生物被来自天然阴道微生物群的细菌包围的机制。
✦ 阴道菌群失衡与一些疾病相关
乳杆菌的定植和优势是健康阴道微生物群的基本特征。正常情况下，二者处于动态平衡状态。当阴道环境、宿主等因素发生变化的时候，上述平衡状态改变，则为阴道微生态失调。
阴道细菌比例失衡被认为会导致生殖器官容易受到感染或并发症。阴道微生物的组成与感染和传播人类免疫缺陷病毒(HIV)的风险增加有关。并且感染其他性传播感染的风险增加，包括淋病、衣原体、滴虫、单纯疱疹病毒2(HSV-2)和梅毒。非最佳微生物群还与人乳头瘤病毒(HPV)的发病率和患病率以及宫颈上皮内瘤变的相关发展和进展以及宫颈癌风险增加有关。
阴道微生物群的组成还与尿路感染、外阴阴道念珠菌病和盆腔炎等疾病相关。有证据支持阴道微生物群的组成与生殖健康(包括早产、自发性早产和早产胎膜早破)之间存在关联。
细菌性阴道炎(BV)是一种在全球育龄妇女中非常普遍的阴道微生物群疾病。全世界23%–29%的女性患有此病。
✦ 细菌性阴道炎的微生物特征
乳杆菌总数的减少或急剧下降，同时兼性或专性厌氧微生物的浓度增加数倍，如Gardnerella、Prevotella、Atopobium、Mobiluncus、双歧杆菌、Sneahia、Leptotrichia，以及梭状芽胞杆菌目中的一些新细菌，称为BV相关细菌。
✦ 细菌性阴道炎的危害
细菌性阴道炎(BV)与不良生殖健康结果相关，例如性传播感染(STI)和盆腔炎(PID)。此外，早产(PTB)、低出生体重、流产以及其他不良产科结局也与BV相关。
✦ 需氧性阴道炎也存在生态失调
此外，另一种称为需氧性阴道炎(AV)的生态失调疾病经常与BV相混淆。这是因为，两者都与阴道微生物的CST-IV相似，即缺乏大量的乳杆菌，pH>4.5。
然而，根据微生物多样性对这两种情况进行了区分。 BV是指存在严格厌氧菌；而AV是指存在需氧肠道细菌，包括大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、B族链球菌(无乳链球菌)或肠球菌。
需氧性阴道炎除了具有病原体复杂的特点外，还易合并其他阴道感染。AV不仅可导致患者外阴阴道不适，还与盆腔炎症性疾病、不孕症以及流产、早产、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、新生儿感染、产褥感染等不良妊娠结局有关。
越来越多的证据表明阴道微生物组与自发性早产风险有关。
阴道微生物群在妊娠健康和结局中起着重要作用，阴道菌群失调的增加(通常以CST IV菌群的丰度较高和乳酸杆菌的丰度较低为特征)导致妊娠并发症和早产风险增加。
✦ 足月分娩的妇女阴道微生物群稳定
足月分娩妇女的阴道微生物群落通常是稳定的，在怀孕早期以乳杆菌为主；而经历早产的女性通常阴道菌群以厌氧菌为主。
在大多数足月分娩中，阴道微生物群的特点是厚壁菌门成员占优势，放线菌门、变形菌门、拟杆菌门和梭杆菌门成员的丰度较低，而在早产的情况下，厚壁菌的数量减少。
✦ 低丰度的乳杆菌与早产风险增加相关
对至少三种不同CST中的阴道微生物组进行分类以评估早产风险的纵向研究。所有17项研究均在2014年至2021期间发表，包括38-539例妊娠和8-107例早产。与脆乳杆菌占优势的女性相比，具有“低乳杆菌”阴道微生物组的女性早产风险增加（OR 1.69，95%CI 1.15–2.49）。
网络荟萃分析支持微生物组可以预测早产，其中低丰度的乳酸菌与最高的风险相关，而L. crispatus优势菌群的早产风险最低。
越来越多的证据表明，每个女性独有的阴道微生物群在决定生殖健康许多方面起着重要作用。
✦ 与不孕相关的阴道菌群失调
研究表明，L. iners 、L . crispatus、L. gasseri可以区分特发性不孕女性与健康女性或阴道病患者。
乳杆菌主导的阴道菌群通常被视为正常的标志。然而，许多研究表明，并非所有类型的乳杆菌都是有益菌，例如，L.crispatus 似乎具有有益特性，而L.iners 则没有。
患有特发性不孕的女性似乎更容易出现阴道菌群失调。研究人员将阴道微生物群分为两类：低乳酸杆菌阴道微生物群(LL-VMB)和高乳酸杆菌阴道微生物群(HL-VMB)。研究人员开始评估女性不育与阴道微生物群之间的统计关联，结果如下：
DOI: 10.1007/s00404-020-05675-3
数据显示，细菌性阴道炎与女性不孕症呈正相关，并且细菌性阴道炎阳性者的影响大于细菌性阴道炎中间值者。
✦ 低乳酸杆菌阴道微生物群或细菌性阴道病 可能对受精过程产生影响
女性不孕症可根据不同的标准分为不同的类型，其中与阴道微生物群的关联可能有所不同。从病因学的角度来看，输卵管性不孕症是与阴道微生物群相关的最常见疾病。
由细菌性阴道炎引起的慢性炎症反应也可能是输卵管粘连的原因，至少是部分原因。
✦ 阴道微生物群对怀孕影响的其他研究
多囊卵巢综合征(PCOS)被广泛定义为一种内分泌和代谢紊乱，伴有雄激素过多(多毛症或高雄激素血症)和卵巢功能障碍(少排卵或多囊)的体征和症状，如今变得越来越常见。
由于健康女性的微生物群落处于动态平衡状态，因此不平衡的微生物群组成被认为与多囊卵巢综合症女性有关。许多研究人员已广泛证明，PCOS动物模型和患有PCOS的女性中会发生微生物群组成的变化和菌群失调。
✦ 多囊卵巢综合征患者的乳杆菌显著减少
据报道，青春期前女性和绝经后女性的阴道微生物组存在很大差异。这主要是由于下生殖道微生物组会受到年龄、性激素水平、生活习惯等的影响。
其中，月经不规律和激素水平异常被认为是导致PCOS女性阴道微生物组改变的两个主要原因。正常的月经伴随着雌激素和孕激素的规律变化，会带动生殖道表皮细胞的生理变化，维持微环境（包括平衡的微生物群落）的平衡。相反，PCOS女性的月经不调会导致下生殖道微生物组的组成发生变化。
通过 16S rRNA 基因测序分析的 194 个微生物样本的结果 表明，PCOS 和健康女性在阴道微生物组和宫颈管微生物组中的类群丰度存在显著差异。在多囊卵巢综合症女性中，结果发现乳杆菌的成分显著减少。
另一方面，其他一些微生物群，如阴道加德纳菌 (Gardnerella vaginalis)、沙眼衣原体 (Chlamydia trachomatis) 和普雷沃氏菌 (Prevotella) 同时增加。此外，这些增加的微生物群被认为是阴道和宫颈管中潜在的致病类群。
✦ PCOS中的微生物组和性激素
研究表明，性激素影响微生物组的组成，包括肠道微生物组和阴道微生物组。激素水平不平衡可能与多囊卵巢综合症的微生物组“失衡”有关。
越来越多的研究表明，雌激素对于建立女性平衡的微生物群落结构至关重要。众所周知，雌激素在增加阴道上皮细胞糖原的产生并随后促进乳杆菌的生长方面发挥着关键作用。尽管有研究表明高淀粉饮食是乳酸菌占主导地位的原因，但雌激素仍然被认为是这一过程的核心因素。
更重要的是，微生物组还调节多囊卵巢综合症的性激素。据报道，患有PCOS的女性体内雄激素水平较高与代谢失调有关。由于性激素受到微生物组的影响，因此可以合理地推测微生物失衡是导致多囊卵巢综合症的原因。多项研究报告称，多囊卵巢综合症与肠道微生物群组成的异常波动有关。这些波动可以概括为β多样性的异常变化和α多样性的下降，不仅包括物种丰富度，还包括系统发育多样性。
更重要的是，性激素、阴道以及肠道微生物群之间的相互作用是一个多步骤的过程。肠道微生物群调节雌激素水平，雌激素调节阴道微生物群。因此，异常的肠道微生物组或阴道微生物组可能在 PCOS 中相互影响，包括调节微生物组的组成和调节激素的变化。免疫稳态有利于女性建立健康的微环境。
▸ 为什么要进行阴道菌群检测？
1. 全面了解菌群结构：高通量二代测序和 16S 测序能够更全面、精确地分析阴道菌群，提供更丰富的信息，有助于深入了解阴道微生态环境。
2. 早期发现异常：有助于早期发现潜在的菌群失衡，为细菌性阴道炎及不良妊娠结果的诊断和干预提供依据。
3. 个性化治疗：根据检测结果可以制定更有针对性的治疗方案，提高治疗效果。
以分子生物学和DNA测序技术的发展为生殖道微生态研究提供了可靠的技术支持，通常采用16S rRNA基因扩增子进行测序。
▸ 谷禾阴道菌群检测
谷禾健康运用高通量测序技术，得到阴道中大多数微生物的信息，并通过生信统计学对微生物菌群数据进行处理，通过分析阴道微生物的组成及相对丰度，对阴道微生物群落状态类型(CST)进行分型，可帮助监测和分析女性阴道的健康状况，并对不同疾病及条件的分组进行CST聚类，分析不同分组条件下的阴道菌群的特征差异，为临床科研分析做指导。
▸ 面向人群特点及解决问题
1. 面向有不良妊娠史或疑似细菌性阴道炎的人群：帮助这些人群更准确地评估阴道微生态状况，找出可能导致不良妊娠结果的原因。
2. 解决问题：明确菌群失衡情况，为治疗提供科学依据，提高妊娠成功率，改善女性生殖健康。
需要注意的是，在实际应用中，应结合临床症状、其他检查结果等进行综合分析和判断。
▸ 细菌性阴道炎极易复发
细菌性阴道炎是一种常见的妇科疾病，以阴道内细菌失衡为主要特征。尽管当前的治疗方法可以有效缓解症状，但该病症的复发率依然较高。复发的原因多种多样，包括但不限于抗生素治疗后的菌群失衡、个人卫生习惯、激素水平变化以及性行为等因素。
因此，对于细菌性阴道炎的管理，除了治疗初发感染外，更需重视疾病的长期预防和控制策略。阴道微生物的生态平衡对于治疗极为重要。
▸ 关注阴道微生物有助于提高治愈率
一项研究纳入了46名接受甲硝唑治疗的细菌性阴道炎患者，其中仅20名患者被治愈，在治疗前后检测阴道菌群后发现：在治愈的患者中，其在甲硝唑治疗前惰性乳杆菌富集，并且在治疗后保持较高的丰度。
惰性乳杆菌(L.iners)主导的阴道菌型与较差的抗细菌性阴道炎(BV)能力有关，且常规甲硝唑治疗并不会减少L.iners的丰度。而卷曲乳杆菌(L.crispatus)有较高抗BV的潜力。
与L.crispatus不同，L.iners的生长依赖于半胱氨酸；半胱氨酸抑制剂与甲硝唑联用，在体外通过可抑制L.iners，并促进L.crispatus的丰度。用最佳菌种进行补充治疗，或靶向治疗这些非最佳细菌，可能有助于减少细菌性阴道炎复发的概率。
▸ 针对不同的阴道微生物组成用药也不同
1.乳酸杆菌部分携带 (>5%)
口服或局部使用甲硝唑或替硝唑，因为乳杆菌对甲硝唑、替硝唑不敏感，且能杀灭其他厌氧菌。
2.乳酸杆菌几乎不携带 (<1%)，厌氧型
口服或局部使用甲硝唑或替硝唑或克林霉素，因为
甲硝唑、替硝唑不敏感，且能杀灭其他厌氧菌。
3.乳酸杆菌几乎不携带 (<1%)，需氧型
口服或局部克林霉素或卡那霉素为主，因为克林霉素对主要的好氧菌敏感。
▸ 阴道微生物移植
France M,et al.Nat Microbiol.2022
现有的治疗方法包括甲硝唑等抗生素、雌激素疗法、乳酸和硼酸以及阴道乳酸杆菌益生菌。然而，这些干预措施的成功率各不相同，并且不能有效预防复发性/顽固性 BV。
阴道微生物移植 (VMT) 是治疗BV的一种有前景的干预措施。确定了具有乳杆菌优势阴道微生物群的合适供体。从捐赠者处收集阴道分泌物，筛查各种性传播感染并进行处理。然后将处理后的阴道分泌物引入通常患有复发性/顽固性 BV 的接受者的阴道中。接受者在移植前可能会或可能不会接受抗生素治疗。成功的定义是受体细菌性阴道炎的持久解决以及其阴道微生物群向乳杆菌占主导地位的转变。
阴道微生物群的平衡对女性健康至关重要。因此，阴道菌群检测在评估女性健康状况方面具有重要意义。通过检测阴道微生物群的组成，可以及早发现潜在的问题，并采取相应的干预措施，以改善女性的生殖健康和妊娠成功率。这不仅有助于提高辅助生殖技术的效果，还可以降低早产、新生儿并发症等不良妊娠结局的风险，对于优化女性健康管理和具有重要意义。
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谷禾健康
2024年4月24日，杭州市科学技术局发布《关于2024年杭州市企业高新技术研究开发中心拟建名单的公示》。
经专家严格评审、现场考察等程序，杭州谷禾信息技术有限公司设立的“杭州谷禾肠道健康精准检测技术企业高新技术研究开发中心”符合建设条件，并成功入选该名单。
企业高新技术研究开发中心是设在企业内部相对独立的研发机构，是促进企业技术创新和成果转化，提高企业核心竞争力的重要创新力量。
这是继谷禾迈入国家高新技术企业行列之后，取得的又一项重要政府资质认定。此外，谷禾在高通量基因测序领域研发大量技术，申请多项专利，通过ISO19001认证，并建有二级病原微生物安全实验室。
谷禾持续加大研发投入力度，加快科研成果向临床及大健康产业的转化，推动企业技术进步，在促进高新技术产业化的路上稳步向前迈进。
谷禾建立的二级病原微生物安全实验室，不仅配备了PCR仪、测序仪等多种必要设备，同时严格按照国家标准和规范进行实验室设计、建设和管理，包括《病原微生物实验室生物安全通用准则 WS 233-2017》、《实验室生物安全通用要求 GB 19489-2008》、《ISO13485:2016》等各类体系标准，确保实验环境的安全性和数据的可靠性。
硬件配置水平直接影响到研发效率和成果质量，研发中心的顺利获批，为高通量检测技术的应用奠定了质量保障，也为肠道健康精准检测技术的研发应用提供有力支撑。
技术负责人在指导建立检测环境、检测物品保管环境、消耗品贮存环境控制时应考虑不同仪器设备在不同检测作业时、不同检测物品在同一个贮存区域和不同消耗品之间的相互影响。
谷禾检测实验室分为四个单独的工作区域：
为避免交叉污染，实验室布局设计遵循检测对象“单方向工作流程”原则。
1、试剂配制与贮存区
该实验区主要进行的操作为保存液的制备、灌装，此区域不需要严格控制气流压力，但应注意材料的存放，以防止交叉污染。
2、核酸提取区
用于样本核酸的提取，将核酸加入至扩增反应管。为了防止邻近区域的空气进入本区，应设置正压梯度。
3、核酸扩增区
这个区域用于DNA扩增和将实验试剂制成反应混合液。由于本区域的污染指数较高，应设置负压梯度，以防止气溶胶从本区泄漏，尽量减少在本区内的不必要的走动。涉及加样等操作应在超净工作台内进行。
4、扩增产物分析区
该区域用于测定相关扩增片段。如果实验室设计中有预设的全自动封闭分析仪器，则本区域可以与扩增反应混合物配制和扩增区合并。本区的压力梯度应设置为负压，以防止扩增产物扩散至其他区域。
这四个区域在空间上是完全相互独立的。
谷禾检测实验室从事检测活动的人员，不得在其他同类型实验室从事同类的检测活动。
从事检测的人员至少具有微生物、生物或相关专业专科以上学历，或者具有至少3年的相关检测工作经历。
数据分析人员需微生物、生物信息或其他相关专业或相关领域从业经验。
谷禾设有人员培训计划和监督方案，所有人员均须通过岗位相关的培训和考核，并进行定期能力评估方能上岗。
实验室除了基本的内务管理之外，谷禾设有安全管理员负责维护责任区内安全措施的完好性；检测人员严格按照检测方法、作业指导书、规程要求进行操作试验。
实验室配备满足生物安全等级要求的生物安全柜，检测人员需进行生物安全柜的使用培训才能操作。
注：生物安全柜是能防止实验操作处理过程中某些含有危险性或未知性生物微粒发生气溶胶散逸的箱型空气净化负压安全装置，是实验室生物安全中一级防护屏障中最基本的安全防护设备。
检测人员严格遵守《实验室生物安全管理手册》的规定，化学品、试剂管理规范，记录在册。
对样品的接收、标识、运输、储存、保护保留和清理的严格管理，保证样品的有效性，可溯源，确保检测结果的准确性和公正性。
谷禾检测实验室设有清晰标识检测或校准物品的系统，相关检测人员需完成《样品登记表》、《样品存储登记表》、《异常样品处理情况登记表》等各项记录。
从样本采集、处理、检测到报告生成，每个环节都有严格的操作规程和质控标准，保证了检测结果的可靠性和一致性。
通过ISO9001等认证，建立了完善的质量管理体系，确保了检测服务的高质量和数据的安全性。
谷禾检测尊重并且保护在合作过程中受客户或第三方委托的机密信息，全体员工都须遵守员工手册和相关检验责任追究制度，对信息负有保密责任。
在特定实验区，设置门禁和进出权限，对出入人数进行了授权和控制。
项目管理系统清晰地分配和跟踪每个项目成员的任务，确保每个项目有效开展，方便团队成员及客户随时沟通和协作，资料上传方便随时查阅，规范项目各环节的操作标准和权限控制，提高项目管理的规范性和可追溯性。
为建立良好的检测工作环境，确保工作的安全、有效，防止污染环境、增强抗风险能力、确保文件的有效和保密，谷禾还设有相关记录管理、文件管理、风险管理、内务管理、危险废弃物处理、改进工作、内部审核等多项制度。
与多家科研院所、医疗机构等建立了广泛的合作关系，促进了技术交流和成果转化，不断提升肠道菌群检测的临床应用价值。
以上是谷禾基于多年肠道菌群健康检测及科研项目的相关经验，逐步完善的设备及各项管理体系，为肠道菌群检测项目的开展提供了坚实的基础和有力的保障。
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谷禾利用16srRNA高通量测序技术，在肠道菌群检测方面已经深耕十多年，积累了丰富的经验和海量数据。
16s rRNA测序技术是一种基于细菌16s rRNA基因的微生物鉴定方法，可以快速、准确地分析肠道菌群的组成和多样性，是目前肠道菌群研究广泛使用的一种方法。
在此基础上，谷禾最新又推出肠道微生态宏基因组精准检测报告。
宏基因组测序也就是shotgun测序，以环境中所有微生物基因组为研究对象，通过对环境样品中的全基因组DNA进行高通量测序，获得单个样品的饱和数据量，基于denovo组装进行微生物群结构多样性，深度全面的了解微生物群体的构成，甚至获得单个菌株的完整基因组。
优点：
宏基因组可以更加精细化开展其基因构成、分布，次生代谢合成，抗生素耐药基因及其演化，微生物群体基因组成及功能等分析。
<来源：谷禾宏基因组精准检测报告>
缺点：
总的来说，宏基因组测序仍存在技术瓶颈和生物学解释的局限性。然而，针对某些特殊情况研究需要，宏基因组测序也是一种有用的微生物组学研究工具。
对于一些复杂的多菌种感染，宏基因组能够更精细化鉴定感染菌群的构成，为临床辅助诊疗提供依据。
与传统方法相比，宏基因组学诊断真菌感染的敏感性和特异性更高，适用于一些真菌感染疾病。也可能鉴定出可疑的新病原体，为后续的病原学研究、药物和疫苗开发奠定基础。
<来源：谷禾宏基因组精准检测报告>
肠道菌群在人体健康和疾病中扮演着重要角色，因此构建一个完善的肠道菌群宏基因组数据库对于研究人体菌群的组成和功能具有重要意义。
宏基因组数据库的物种涵盖范围和菌株构成，直接影响着宏基因组物种鉴定分类的准确性和分类精度。
在选择合适的算法方面也是至关重要的，谷禾整合了最新的NCBI refseq数据库中包含所有细菌、病毒、真菌和寄生虫等微生物物种信息。
<来源：谷禾宏基因组精准检测报告>
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接下来，我们结合谷禾宏基因组精准检测报告中的一些重要模块，包括不同微生物的相对丰度、抗生素耐药、毒力基因等重要信息，更全面的了解宏基因组精准检测报告，包括其在个性化的健康管理和治疗方案制定方面的潜力。
我们将在90%人群检出，人群平均丰度1%以上的菌属为核心菌属，属于人体肠道菌群中最常见和主要的菌属。核心菌属及有益菌累加占总肠道菌群比例低于60%的可能出现肠道菌群紊乱。
<来源：谷禾宏基因组精准检测报告>
肠道内的有益菌能够调节肠道内生态平衡，促进人体健康，如双歧杆菌和乳酸杆菌，保持肠道菌群的平衡对于全面提升整体健康水平至关重要。
对于肠道菌群多样性降低、有益菌减少的肠道疾病患者，可根据其菌群特征，定制个性化的益生菌组合，精准调控肠道菌群。
<来源：谷禾宏基因组精准检测报告>
了解与疾病相关的有害菌，为辅助诊断和治疗提供依据。例如，对于肠道菌群失衡、有害菌明显增多的患者，可根据其菌群特征，结合其已有的症状，采取个性化的饮食、益生菌、靶向抗菌等综合干预措施，精准调控干预，恢复菌群平衡。
<来源：谷禾宏基因组精准检测报告>
机会致病菌在肠道内广泛分布，是正常肠道菌群的一部分，但当这类菌过多或免疫力下降时有可能会引发疾病，如大肠埃希氏菌。
<来源：谷禾宏基因组精准检测报告>
宏基因组对抗生素耐药研究也有意义，可以加深对耐药机制的认识，为临床上抗生素干预的选择提供帮助。
分析耐药基因
宏基因组测序可获得细菌群体的全部基因组信息，通过序列比对和功能注释，可鉴定出各种已知和新型耐药基因，全面评估耐药基因的种类和数量。例如，在人体肠道宏基因组中发现了大量β-内酰胺酶等耐药基因。
<来源：谷禾宏基因组精准检测报告>
追踪耐药基因的传播途径
通过比较不同环境(如土壤、水体、动物和人体)中耐药基因的分布情况，可推测耐药基因的来源和传播途径。
辅助指导耐药风险评估和防控策略
宏基因组学评估环境和宿主中耐药基因的分布特点，识别高风险区域和人群，为制定针对性的监测和干预措施提供依据。
宏基因组检测技术在病原微生物毒力基因研究中具有独特优势，可在基因组水平系统分析其毒力基因组成及调控网络，加深对致病机理的理解。
<来源：谷禾宏基因组精准检测报告>
以上是谷禾宏基因组精准检测报告的一些节选，其全面、精准、个性化分析肠道菌群的组成和功能，可帮助评估菌群失衡的风险和预后，为个性化诊疗和健康管理提供科学依据。
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为推动肠道/阴道菌群的健康及临床应用，谷禾基于自身检测和数据分析优势设立开放基金，希望联合来自各个领域和方向的研究人员以及合作者，帮助完成大样本队列的实验和检测以及后续的深度分析。最终早日实现肠道菌群在现实生活和临床应用中的落地。
开放基金主要支持方向
基于上述目的和定位，支持方向为人体肠道菌群研究，具有实际临床意义或健康检测价值的实验设计或设想。不仅限于科研人员，也面向公众、团体和机构。
方向可以包括：传染病、肿瘤、慢性病、药物、营养、生殖发育等，并不仅限于疾病或诊疗，也可包括饮食、生活方式、生长发育或认知心理等方向。
注意：本基金仅支持人体肠道菌群研究，且研究目标为实际应用导向。
基金支持内容
基金为长期开放，随时申请，申请通过后签订项目合同，并随时公布入选项目清单，并会同时定期公布项目进展情况。
项目会分三个阶段，根据项目进展情况逐步推进，由谷禾专家团队评议是否进入下一个阶段。
三个阶段分别是：
基金不直接提供资金，谷禾会免费提供包括：
已开展申请项目（更新日期20240430）：
有需要申请谷禾开放基金可在谷禾健康官网“开放基金”栏目操作。
谷禾开放基金已发表文章：
Lan J, Zhang Y. Jin C, et al.（2024）Gut dysbiosis drives IBD-like conditions through the CCL4L2-VSIR axis in glycogen storage disease. Advanced Science. Accept. (幼儿肠道炎症)
Chen Y, Li J, Le D, et al. (2024) A mediation analysis of the role of total free fatty acids on pertinence of gut microbiota composition and cognitive function in late life depression. Lipids Health Dis. 29;23(1):64. (晚年抑郁症)
Yan X, Yan J, Xiang Q, et al. (2023) Early-life gut microbiota in food allergic children and its impact on the development of allergic disease. Ital J Pediatr. 9;49(1):148. (儿童食物过敏)
Xu S, Liu W, Gong L, et al. (2023) Association of ADRB2 gene polymorphisms and intestinal microbiota in Chinese Han. Open Life Sciences. ( 中国汉族青少年胃肠病相关 )
Qian X, Liu A, Liang C, et al. (2022) Analysis of gut microbiota in patients with acute myocardial infarction by 16S rRNA sequencing. Ann Transl Med. 10(24):1340. ( 急性心肌梗死 )
Chen C, Shen J, Du Y, et al. （2022）Characteristics of gut microbiota in patients with gastric cancer by surgery, chemotherapy and lymph node metastasis. Clin Transl Oncol. 24(11):2181-2190 . (胃癌和化疗)
Chen C, Du Y, Liu Y, et al. （2022）Characteristics of gastric cancer gut microbiome according to tumor stage and age segmentation. Applied Microbiology and Biotechnology. 106(19): 6671-6687. （胃癌）
Lou M, Cao A, Jin CL, et al. (2021) Deviated and early unsustainable stunted development of gut microbiota in children with autism spectrum disorder. Gut. 71(8):1588-1599 ( 自闭症谱系障碍 )
Shen J, Jin CL, Zhang YY, et al. （2022）A multiple-dimension model for microbiota of patients with colorectal cancer from normal participants and other intestinal disorders. Applied Microbial and Cell Physiology. 106(5-6):2161-2173（结直肠病，腺瘤，息肉）
Yu T, Ji L, Lou L, et al. （2022）Fusobacterium nucleatum Affects Cell Apoptosis by Regulating Intestinal Flora and Metabolites to Promote the Development of Colorectal Cancer. Frontiers in microbiology. 18;13:841157 （结直肠癌， 具核梭杆菌 ）
Zhang M, Miao D, Ma Q, et al. (2022) Underdevelopment of gut microbiota in failure to thrive infants of up to 12 months of age. Front. Cell. Infect. Microbiol. 12:1049201 (幼儿生长发育迟缓、生长不足 )
Zhang Y, Shen J, Shi X, et al. (2021) Gut microbiome analysis as a predictive marker for the gastric cancer patients. Applied Microbiology and Biotechnology. 105(2), 803-814（胃癌）
Li X, Huang J, Yu, T, et al. (2021) Fusobacterium nucleatum Promotes the Progression of Colorectal Cancer Through Cdk5-Activated Wnt/β-Catenin Signaling. Frontiers in microbiology. 11, 545251（结直肠癌）
Xiong L, Li Y, Li J, et al. (2021) Intestinal microbiota profiles in infants with acute gastroenteritis caused by rotavirus and norovirus infection: a prospective cohort study. Int J Infect Dis.111:76-84（轮状病毒和诺如病毒感染）
Huang L, Cai M, Li L, et al. (2021) Gut microbiota changes in preeclampsia, abnormal placental growth and healthy pregnant women. BMC Microbiol. 4;21(1):265 (先兆子痫、胎盘生长异常)
Wan C, Zhu C, Jin G et al. (2021) Analysis of Gut Microbiota in Patients with Coronary Artery Disease and Hypertension. Evid Based Complement Alternat Med. 7195082 (心脑血管疾病，高血压，冠心病)
Liu H, Pan LL, Lv S, et al. (2019) Alterations of Gut Microbiota and Blood Lipidome in Gestational Diabetes Mellitus With Hyperlipidemia. Front Physiol. 10:1015（妊娠糖尿病）
徐山茸，龚莉，储文文，周多奇. (2021) 12 周高强度间歇性训练对人体肠道菌群的影响. 微生物学通报. 48(4): 1215−1226 (运动）
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谷禾专注于高通量检测技术和人工智能的结合，通过精确、便捷、无创的检测方式，以肠道菌群为核心，结合蛋白质及代谢物检测的多组学检测，开发多模态表征和大模型框架，支持重大疾病，营养状况进行临床筛查和辅助诊断。谷禾会持续推进检测技术的改进和数据推动的智能分析，目前谷禾已建立有PII生物安全实验室，杭州市研发中心，并通过多项标准化认证。包括宏基因组检测，生殖道菌群检测以及tNGS等多项新服务将满足更多应用场景的需求。
谷禾健康
日常生活中大部分人都可能碰到过食用了不卫生或过期变质食物以及水源后，出现过恶心、腹痛，并伴有腹泻、食欲不振、呕吐等症状？如果有就要当心，这可能是病原体感染引起的胃肠道炎症。
但是，即使食用了同样食物水源，不同人表现不一样。有的人表现无严重症状，有的人却症状严重，那么是什么因素导致病原体进入肠道后定植或无法定植，什么因素影响其进一步的感染？
胃肠道感染，也称作胃肠炎，是指病毒、细菌或其他病原微生物侵入消化道，引起的一系列消化系统症状的疾病。
这些微生物主要是通过食物或水进入人体后，在胃肠内繁殖并产生毒素，导致黏膜损伤和免疫细胞浸润，进而引发一系列病理生理变化。胃肠道感染的症状包括腹泻、腹痛、恶心呕吐以及食欲减退等。严重时还可能出现脱水、电解质紊乱甚至死亡。
有人可能会问：我们胃肠道中有那么多的微生物，为什么稍微一点外来的微生物就会让我们生病呢？的确，人体肠道内栖息着大量微生物，包括数万亿细菌，统称为肠道微生物群。微生物群的各种细菌成员在多个复杂层面上参与合作和竞争的生理网络。在过去10年中，测序技术领域的进步极大地增进了我们对共生微生物群影响的各种生理和病理过程的理解。
越来越多的人类疾病，如炎症性肠病、2型糖尿病、肥胖、心血管疾病、过敏和结直肠癌等被发现与微生物群组成的改变有关。此外，关于健康个体中人类微生物群的组成、其随时间和不同人之间的差异以及环境因素（即饮食）和遗传背景如何塑造微生物群的也正在变得更加清晰。
正常、健康的肠道微生物群可以在肠道中产生不利于肠道病原体定植的条件，这被称为定植抗性。肠道微生物群通过多种机制提供针对感染的保护，包括抗菌物质的分泌、营养竞争、上皮屏障完整性的支持、噬菌体和免疫激活。这些机制共同有助于抵抗外源微生物的定植。
当微生物群稳态受到干扰时，定植抗性可能会暂时受到破坏，病原体就有机会生长到高水平。这种破坏可能是由接触抗生素、饮食变化、益生菌和药物的应用以及各种疾病引起的。定植抗性的减弱会促进内在病原体的定植或增加对感染的易感性。
病原体扩张的后果之一是引发宿主炎症反应和病原体介导的疾病。同时在肠道炎症患者中，通常会观察到微生物群组成异常，称为“生态失调”。这通常的特征是兼性厌氧细菌(例如肠杆菌科、芽孢杆菌)的相对丰度增加，同时，拟杆菌属等专性厌氧细菌的减少。不过到目前为止，尚不清楚生态失调是肠道炎症的原因还是结果，但我们有充分的理由证明两者之间存在显著的相关性。
除了肠道微生物外，宿主营养通过影响宿主免疫系统和病原体资源的可用性，进而影响感染结果。从宿主角度看，维持活跃的免疫反应需耗费大量精力。营养状况的降低可能削弱宿主抵抗感染的能力，并在其他条件不变的情况下增加病原体的危害。
另一方面，从病原体角度看，宿主营养的数量(食物量)和质量(特定营养成分)的变化可能影响感染期间病原体生长资源的可用性和类型。在此情况下，生长较快的病原体或更高的病原体适应性/负载量可能导致更大的毒力。
Pike VL,et al.Proc Biol Sci.2019
在本文中，我们将讲述健康人体肠道微生物的抗感染作用；讨论了营养与感染的关联。此外，本文重点关注肠道感染中炎症与微生物群的双向作用、发炎肠道中肠道病原体和肠道微生物群的竞争，以及最后提出了通过营养与微生物作用有助于预防和治疗感染的方法。
▸ 如何区分病原菌和共生菌
在感染医学中，共生菌和致病菌之间的区分仍然是一个重要标准，有益的共生现象和对立的致病性代表了细菌行为范围的两个极端，尽管很少有细菌微生物组成员表现出真正的致病行为。多细菌物种或菌株可以根据其环境背景和宿主生理状态动态改变其作为共生体或病原体的能力。
例如，微生物组失调和宿主免疫缺陷，可以将肠球菌(Enterococcus faecium)从一个几乎无害的肠道微生物组成员转变为血流感染的原因。
单个水平基因转移事件可以改变共生生活方式和致病生活方式之间的平衡，例如，当预测的编码毒素成为肠出血性大肠杆菌或皮肤定植和口咽定植的白喉杆菌的主要毒力因子时。这意味着，原本可能是相对无害的微生物，在获得某些特定基因后，其生物学性质和行为可能发生显著变化，从而增加了其致病潜力。这种基因的转移和表达可以使这些微生物在宿主体内表现出更强的侵袭性和病原性，从而对宿主健康构成更大的威胁。
扩展阅读：
在这篇文章中，我们将常规引起感染的外来细菌称为病原体，而不常引起感染的细菌称为共生菌，越来越多的证据表明，一些共生细菌对人类健康至关重要。
▸ 稳定的肠道共生菌对健康至关重要
而健康的肠道内有一个稳定的微生物群落，可以抵抗外来细菌和病原体的侵袭，这就是所谓的“定植抵抗”，这个概念至少从上世纪50年代就被认识到了。
不成熟的微生物群落(比如婴儿的微生物群落)或者受到抗生素或者饮食破坏的微生物群落可能会失去这种保护作用。
在健康个体中，共生稳定的肠道微生物群通过多种机制提供针对感染的保护，包括抗菌物质的分泌、营养竞争、上皮屏障完整性的支持、噬菌体和免疫激活。这些机制共同有助于抵抗外源微生物的定植。
肠道微生物介导的定植抵抗机制
Ducarmon QR,et al.Microbiol Mol Biol Rev.2019
肠道微生物群能产生各种具有抗菌作用的产物，包括短链脂肪酸、次级胆汁酸和细菌素。每一种都以特的方式抵抗外源微生物的定植。它们的作用机制如下所述。
// 短链脂肪酸影响细胞内pH值和代谢功能来抑制细菌生长
短链脂肪酸(SCFA)主要由细菌通过不易消化的碳水化合物发酵产生。三种主要的SCFA是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，占总量的90%至95%。在稳态条件下，丁酸盐是肠上皮细胞的主要营养物质，并通过β-氧化进行代谢，可以维持肠道内的厌氧环境。
短链脂肪酸通过影响细胞内pH值和代谢功能来抑制细菌生长。研究表明，SCFA浓度与肠道不同区域的pH值呈负相关。在较低pH值下，短链脂肪酸以其非离子形式更为普遍，这些非离子酸可以穿过细菌膜，扩散到细胞质中。在细胞质内，它们解离，导致阴离子和质子积聚，从而降低细胞内pH值。
短链脂肪酸已被确认为抑制鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)生长的关键因素，并且对致病性大肠杆菌和艰难梭菌具有抑制作用。这些SCFA主要由拟杆菌和梭菌等厌氧共生细菌产生，这些细菌是成年哺乳动物微生物群中的重要成员。
短链脂肪酸还可以影响病原体的毒力：例如，丙酸和丁酸可以抑制鼠伤寒沙门氏菌的毒力因子。短链脂肪酸还可以作用于宿主，降低氧气浓度，为病原体生长创造一个不利环境。
// 胆汁酸具有抗菌作用，减少病原体定植
胆汁酸是分泌到小肠中的两亲性胆固醇衍生分子。它们的主要功能是乳化脂肪和脂溶性维生素以供吸收，但它们也具有抗菌特性。
大部分结合的初级胆汁酸(50％至90％)在远端回肠中被重吸收，而其余部分可以在结肠中进行细菌代谢。一些细菌(主要是梭状芽胞杆菌)通过复杂的生化途径进行 7α-脱羟基作用，将解离的初级胆汁酸转化为两种主要的次级胆汁酸：脱氧胆酸和石胆酸。
一些胆汁酸对许多细菌具有杀菌作用，包括金黄色葡萄球菌、多形拟杆菌、艰难梭菌等。证据如下：
-其中一种细菌，C. scindens ，通过产生次级胆汁酸与对艰难梭菌的定植抗性相关。C.scindens能够保护小鼠免受艰难梭菌的侵害，并恢复次级胆汁酸水平。
-使用HT-29细胞系，石胆酸已被证明可以增强肠上皮中抗菌肽LL-37的转录。
-此外，初级胆汁酸鹅去氧胆酸通过激活小肠FXR受体，间接启动先天防御机制，具有保护作用。
// 细菌素通过多种机制发挥其抗菌作用
细菌素是由特定细菌物种产生的短有毒肽，能够抑制其他物种的定殖和生长。细菌素通过多种机制发挥其抗菌作用，主要方式包括直接杀死目标细菌或抑制其生长。这些机制具体如下：
-细胞膜破坏：许多细菌素可以通过插入到细菌的细胞膜中，形成孔洞。这些孔洞破坏了细胞膜的完整性，导致细胞内容物的泄漏，最终引起细菌细胞的死亡。
-干扰细胞壁合成：某些细菌素能够干扰细菌细胞壁的合成。例如，它们可能会抑制细胞壁的主要构建块(如肽聚糖)的形成，从而阻止细胞壁的正常建造和修复，导致细菌无法在分裂或生长过程中维持其结构的完整性。
-抑制核酸合成：直接或间接影响DNA和RNA的合成或功能。例如，它们可能会阻止核酸的复制或转录，或者干扰核酸的修复过程，从而抑制细菌的生长和繁殖。
-蛋白质合成抑制：细菌素还可能通过抑制蛋白质的合成来发挥作用。这通常是通过与细菌的核糖体结合，阻断蛋白质合成的关键步骤来实现的。
-代谢途径干扰：此外，一些细菌素可能会干扰细菌的代谢途径，如阻断能量产生的关键酶的活性，从而削弱细菌的生存能力。
细菌会在肠道中竞争营养物质，这对于同一物种的不同菌株尤为重要，因为它们通常需要相同的营养物。多项研究使用不同的大肠杆菌菌株已经证明了营养竞争在细菌定植抵抗中的重要性。以下是一些研究证据：
// 利用相同营养物的菌株竞争有助于抑制病原菌
本土大肠杆菌菌株与致病性大肠杆菌O157:H7 竞争氨基酸脯氨酸。在粪便悬浮液中，高脯氨酸利用率的菌株通过耗尽脯氨酸池抑制致病菌的生长，而添加脯氨酸可逆转此抑制效果，证实了菌株间的营养竞争。
除氨基酸外，不同的大肠杆菌菌株还利用肠粘液中的不同糖类。当小鼠肠道中存在两种大肠杆菌菌株共同利用与O157:H7相同的糖时，O157:H7无法在小鼠中定植。但若只有一种共生菌株存在，O157:H7则能成功定植，显示这两种共生体能共同耗尽所有致病菌所需的糖。
营养竞争还涉及微量营养素，如铁。已知鼠伤寒菌在感染过程中从发炎的肠道吸收大量铁。益生菌大肠杆菌Nissle能高效清除铁，单次给药可显著降低鼠伤寒菌的水平。对铁的竞争可能是大肠杆菌Nissle 能够减少鼠伤寒沙门氏菌在小鼠体内定植的另一种解释。
总之，这些研究表明，通过营养竞争吸收病原体所需的关键营养物质，可以有效地抵抗病原体定植。因此，未来的策略可能会集中在培养能在特定营养素上胜过病原体的益生菌菌株，这在肠道微生物群紊乱时尤为重要，如抗生素治疗期间及其后，因为这是外源细菌最易定植的时期。
// 对粘附位点的空间竞争可以预防感染
除了基于营养的功能性生态位外，细菌还必须竞争物理空间。有些物种更喜欢以内腔或外粘液层的食物为生，或更罕见的是上皮表面的食物。
与上皮细胞的密切身体接触是某些病原体生活方式的重要组成部分(例如弯曲杆菌、某些致病性大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌)，因此对粘附位点(通常是聚糖结构)的物理竞争有助于预防感染或病理。
定植抵抗的直接和间接机制
Pickard JM,et al.Immunol Rev.2017
肠道屏障由内外粘液层、上皮屏障及其相关的免疫屏障组成。内部粘液层不可穿透且牢固地附着在上皮层上，形成了一道防止细菌直接接触上皮层并引发潜在炎症的物理屏障。
// 缺乏可利用营养物质时粘液降解细菌会消耗外粘液层
共生肠道微生物居住在非附着的外粘液层中并代谢营养物。粘液层变薄会增加对病原体定植的敏感性，这可能由于西式饮食中缺乏微生物可利用的碳水化合物(MAC)引起。
当MAC稀缺时，粘液降解细菌如Akkermansia muciniphila和Bacteroides caccae会消耗外粘液层，使细菌更接近上皮层。宿主通过增加粘蛋白(MUC2)的表达来适应，但这种适应往往不足。
然而，内粘液层的损伤可以通过施用长双歧杆菌逆转，这可能因其刺激粘液生成。
// 肠道微生物对于维持粘液屏障的完整性非常重要
一方面，有益的微生物如乳酸菌和双歧杆菌可以通过产生短链脂肪酸等代谢产物来增强粘液层的保护作用，这些代谢产物能刺激粘液的产生和分泌，从而增强屏障功能。
另一方面，某些条件下如不健康的饮食习惯导致有益微生物减少，而粘液降解细菌的比例增加，可能会导致粘液层被过度消耗，粘液屏障变薄，从而使肠道更容易受到病原体的侵袭。
总之，粘液层是抵御外源微生物定植的首要屏障。研究已证明饮食是维持屏障正常功能的重要因素，这表明通过饮食干预或特定的益生元和益生菌可能成为未来的治疗选择。
目前，肠道微生物影响全身免疫反应的最佳机制可能是其对适应性免疫系统T细胞的影响。
// 肠道微生物影响T细胞的分化、影响炎症反应
研究表明，胃肠道微生物群可以影响T细胞群分化为辅助性T(Th)Th1、Th2和Th17细胞或具有调节表型的T细胞。具体来说，丁酸盐作为短链脂肪酸促进外周诱导的调节性T细胞的分化，并以这种方式能够抑制全身炎症的发展。
SCFA还能够重新编程细胞的代谢活动，从而诱导调节性B细胞并通过戊酸抑制Th17细胞的生成，这可能与炎症性肠病和自身免疫性疾病有关。
此外，微生物来源的ATP可以诱导Th17细胞的扩增，色氨酸分解产物可以导致上皮内CD4+ CD8αα+ T细胞的增加，细菌来源的多糖可以启动调节性T细胞。通过其诱导调节群体的能力，微生物组可以支持抑制炎症反应。
噬菌体是地球上最丰富的微生物，也在人类肠道中大量存在。噬菌体已被提议作为抗生素的潜在替代品，因其高度特异性，仅针对单一或少数细菌菌株，从而极大地减少对微生物群共生成员的影响。
// 使用噬菌体有效减少了霍乱弧菌感染
在实验中，使用小鼠和兔子的预防性噬菌体混合物可以有效控制霍乱弧菌感染。这种预防性混合物在体外能够杀死霍乱弧菌，减少其在小鼠肠道中的定植，并预防兔子的霍乱样腹泻。
研究表明，肠道中噬菌体的浓度是预防感染成功的关键因素，噬菌体的给药时间与霍乱弧菌接种的时间间隔与治疗效果密切相关。空肠弯曲杆菌在鸡体内的定植也通过噬菌体混合物显著降低。
// 噬菌体为肠道共生细菌提供竞争优势
噬菌体还可以提供共生体竞争优势。例如，粪肠球菌V583含有能够感染并杀死其他粪肠球菌菌株的噬菌体，为粪肠球菌V583创造了竞争优势。
噬菌体在排除特定肠道细菌方面发挥重要作用，对肠道健康具有潜在贡献。噬菌体的人类治疗应用尚未广泛进行，主要是因为缺乏足够的安全性和有效性证据。然而，最近的病例报告显示，噬菌体治疗在对抗多重耐药细菌方面展现出明显的潜力。
VI 型分泌系统(T6SS)是在一些革兰氏阴性细菌中发现的蛋白质易位复合物，其与一些噬菌体蛋白质具有相似的机制，具有注射毒素到邻近细胞的能力，这一功能使其在微生物间的竞争以及宿主与病原体间的相互作用中发挥关键作用。
T6SS的结构类似于细菌噬菌体的尾部，能够将效应蛋白直接转运到靶细胞中，这些效应蛋白能够破坏靶细胞的细胞结构或功能，从而抑制或杀死竞争对手。
T6SS 示意图
Cherrak Y,et al.Microbiol Spectr.2019
// T6SS通过注射毒素杀死或抑制病原细菌
在抵抗病原体感染方面，T6SS可以被视为一种防御机制。一些非病原性或共生细菌利用T6SS对抗侵入的病原细菌，通过直接向病原体注射毒素来抑制其生长或直接杀死这些病原体。
注：这种机制不仅限于细菌间的相互作用，也可能影响更高级生物的细胞，如真核宿主细胞，进而影响病原体的感染能力和宿主的免疫反应。
最近，在拟杆菌门成员中发现了一个新的T6SS蛋白家族，该门与厚壁菌门一起在哺乳动物肠道中占主导地位。多项研究表明，T6SS及其相关效应子和免疫蛋白的存在在小鼠肠道内拟杆菌属物种之间的竞争中发挥着重要作用。重要的是，T6SS 介导的竞争是接触依赖性的，可以涉及效应子和免疫蛋白的多种组合，并且可以具有比其他杀伤机制更广泛的目标范围。
// T6SS能够调节宿主的免疫系统
此外，T6SS还能够调节宿主的免疫系统。一些研究表明，T6SS可以通过调控炎症反应和影响免疫细胞的活性来影响宿主的免疫环境。例如，T6SS可以影响巨噬细胞的吞噬作用和炎症因子的释放，从而调节宿主的免疫反应。
因此，T6SS不仅是细菌间相互作用的武器，也是细菌与宿主互作的重要因素，对于维持微生物群落的平衡、抵抗病原体侵袭以及调节宿主免疫反应具有重要作用。
通过进一步研究T6SS的具体机制和作用，可以为开发新的抗感染策略提供理论基础和潜在靶点。
营养与感染之间存在密切的相互关系。首先，营养直接影响人体免疫系统的发展。此外，营养状况还会影响感染的发生，包括胃肠道感染、食物中毒、肠道疾病以及其他全身性传染病。
营养与感染的关系可分为以下几种：
(1)营养对人体免疫系统发育的影响；
(2)营养对感染(如胃肠道感染)、食物中毒、肠道疾病(如微生物性腹泻)和全身感染性疾病(如布鲁氏菌病、伤寒)发生的影响；
(3)营养不良与感染的关系；
(4)严重联合免疫缺陷患者的营养；
(5)暴饮暴食与感染的关系。
// 营养对免疫系统的发育至关重要
营养从胚胎阶段起就对人体免疫系统的发育产生影响。怀孕期间，尤其是前三个月，如果母亲摄入足够的蛋白质、维生素和矿物质，胚胎组织将得到良好的发育。胎儿营养不良会对免疫系统的正常发育造成不利影响，如果免疫系统在这一关键时期未能有效发展，将来对抗病原体的能力会受到影响。
// 营养不良抵抗病原体的能力会受到影响
母乳喂养是建立强健免疫系统的关键步骤。未经母乳喂养的营养不良婴儿，容易因缺乏蛋白质和维生素而易感染疾病，并且对疫苗的反应也不佳。因此，良好的营养是提高人体对环境病原体防御能力的基石。
广泛的研究已经证实了营养在增强抵抗感染能力方面的重要作用。例如，研究显示，相比仅接种结核疫苗的儿童，饮食充足的儿童患结核病的风险更低。同时保证营养健康和接种疫苗的人，患结核病的风险显著减少。
进行了一项研究来显示儿童感染与营养不良之间的关系。结果显示，营养不良的儿童经常出现腹泻。这些儿童的腹泻发生率和严重程度较高。结果表明，营养不良程度与腹泻风险之间存在直接关系。另一项研究评估了婴儿从出生到24个月大期间腹泻的影响。结果显示，腹泻发生率每增加 5%，生长障碍就会增加(约16%)。
营养不良和菌血症风险之间存在可变关系，营养不良儿童更有可能患革兰氏阴性菌血症。在坦桑尼亚进行的一项血培养研究结果表明，假单胞菌属、肠杆菌属和金黄色葡萄球菌的患病率很高。
溶组织内阿米巴寄生虫引起的阿米巴病与营养不良儿童腹泻的发生率和严重程度增加之间存在密切关系。据观察，溶组织内阿米巴感染可导致发展中国家儿童腹泻的发生率为2%–10%。全球每年由阿米巴病引起的死亡率和感染率估计分别约为100000例和5000万例。分泌性抗体(免疫球蛋白A)可促进针对溶组织阿米巴腹泻的免疫保护。营养不良儿童中IgA分泌细胞的减少会增加溶组织内阿米巴感染的发生率。
// 受污染的食物和水会导致人体发生感染
食物是人体的主要能量来源，但如果受到微生物污染，可能会引发消化系统疾病和食物中毒等问题。在不同季节，人们可能会遭遇不同程度的食物中毒。尤其在炎热天气中，肠道疾病的发生率较高。
// 受霍乱弧菌污染的食物会使人感染霍乱
其中霍乱是最危险的一种，霍乱是由一种叫做霍乱弧菌(Vibrio cholerae)的细菌引起的急性肠道传染病。这种病主要通过饮用或食用被霍乱弧菌污染的水和食物传播。人们在卫生条件差、饮用水处理不当或个人卫生习惯不佳的环境中更容易感染霍乱。
// 布鲁氏菌病
此外，通过水和食物传播的微生物污染可能导致儿童严重腹泻和传染病。布鲁氏菌病是通过摄入受布鲁氏菌(Brucella)污染的食物和水引起的传染病，这是人类和动物之间的常见疾病。
布鲁氏菌可感染绵羊、山羊、牛、猪和狗，人类则可能通过食用未经高温消毒的牛奶或未煮透的感染动物肉类而感染。密切接触受感染动物的分泌物也可能将病菌传播给人类。
// 其他可能通过食物导致人体的感染
阿米巴原虫病主要通过摄入受污染的水和食物引起，而弓形虫病则是通过食用生或未煮熟的肉类传播。当寄生虫包囊进入人体胃部，胃酸作用下释放，通过肠粘膜传入肝脏和淋巴结。
蛲虫感染是一种通过食物传播的寄生虫病，在全球范围内普遍存在，儿童的感染率高于成人。其他如带虫病和钩虫感染也常由不良营养引起。
注：由于病原体可能具有抗生素耐药性，这给治疗带来了挑战。
1968年，世界卫生组织报告就指出，感染可能会加剧人类营养不良，这种现象被称为协同作用。感染通常会对人的营养状态产生负面影响，从而导致营养不良，反过来又可能加重感染。
// 感染期间代谢和吸收功能会被削弱
多种因素可能削弱人体对抗感染的能力并引发营养不良。例如，厌食可能导致营养不良，从而削弱免疫系统。某些传统行为也会加剧营养不良和感染问题，如在一些文化中，发烧或腹泻的人被禁止进食。肠道感染可能导致肠道吸收功能降低，蛋白质、碳水化合物和脂肪的吸收量可能分别减少43%、42%和72%，具体数值取决于感染类型。
感染期间，如蛋白质丢失等代谢损伤会增加膳食蛋白质的需求。脂质和碳水化合物的代谢紊乱(如脂肪酸自身代谢紊乱、酮体和甘油三酯的变化)在各种感染中可见。此外，感染期间，通过糖异生途径，氨基酸可转化为葡萄糖。在呼吸道感染期间，血液中的维生素A浓度可能降低，肝炎、急性扁桃体炎、类风湿性关节炎等疾病也会降低血清维生素A浓度。
// 感染时体内许多营养素过低
感染时，血液中维生素C浓度降低，而尿液中维生素C浓度增加，即使是接种过麻疹和天花疫苗的人也会出现。感染后，体内维生素B2(核黄素)含量会减少，这种减少具有统计学意义。
铁是感染期间体内减少的另一种营养素，铁的有效利用有助于降低病原体活性并治疗感染。锌和铜是感染时浓度可能降低的其他元素，研究显示感染中铜和锌的平衡呈负值，尽管血液中铜浓度可能增加，但感染者体内铜水平可能显著降低。
有人说，营养不良会增加感染的风险，那我尽量多吃行不行，其实这也是不可取的。
// 暴饮暴食会降低抗感染能力
暴饮暴食可能会对人体的免疫系统造成负面影响，从而降低抗感染的能力。当人体摄入过量的食物，尤其是高脂肪、高糖的食物时，可能会导致炎症反应增强，肠道微生物失衡，这些都可能削弱身体的免疫功能。
因此，暴饮暴食不仅对健康有害，还可能增加感染的风险，包括消化系统的感染如胃肠炎等。合理的饮食习惯和适量的食物摄入对维护免疫系统和预防感染至关重要。
此外，肥胖的人有患糖尿病的潜力，所有糖尿病人都对感染敏感。一些研究还表明，超重的人患呼吸道感染的风险更大。
炎症和感染之间存在密切的关系，炎症通常是身体对感染的一种防御反应。当病原体如细菌、病毒或寄生虫侵入人体时，免疫系统会激活，产生炎症反应以抵抗感染。这种反应包括血液中的白细胞和其他免疫分子到达感染部位，以消灭病原体。
人类肠道微生物群的组成表现出很大的个体差异。而感染和肠道炎症可导致肠道微生物群组成发生改变，称为生态失调。
关于微生物群如何参与肠道炎症发病机制，人们提出了不同的理论：
(1)导致粘膜屏障功能缺陷(例如粘液层、先天杀伤、抗菌肽)的突变涉及共生细菌的过度易位和促炎信号的触发;
(2)宿主免疫调节异常会引起针对内在共生菌的过度免疫反应;
(3)不明病原体的存在会导致疾病的诱发;
(4)失调的微生物群，其特征是“有益”和“潜在有害”共生细菌之间的不平衡，是疾病的触发因素或驱动因素。
慢性结肠炎或肠道病原体感染过程中的炎症可能会破坏正常的微生物群组成，诱发生态失调，并有利于病原体和共生菌的过度生长，并增加毒力潜力。因此，菌群失调不仅被认为是肠道炎症的原因，而且也是肠道炎症的结果。
炎症相关的菌群失调有哪些特点？越来越多的证据表明，感染病原体导致肠道微生物群落的扰动可能会助长丰度较低的有害细菌大量繁殖，从而进一步加剧肠道炎症。
这些研究使用分子、独立于培养的技术，如16S rRNA 基因测序和宏基因组学。
事实上，远端肠道的生态失调通常以特定专性厌氧革兰氏阳性菌(如瘤胃球菌科、毛螺菌科)的丰度降低，同时兼性厌氧菌(如肠球菌和链球菌)以及革兰氏阴性变形菌(特别是肠杆菌科成员)也随之增加。
已提出将人类肠道中丰富的丁酸盐生产菌——普氏栖粪杆菌(F. prausnitzii)的减少作为活动性疾病的微生物标志物。
// 肠杆菌的大量增加可能是肠道炎症的一个重要标志物
肠杆菌科(Enterobacteriaceae)是革兰氏阴性兼性厌氧菌的一个大家族，由于它们对从上皮屏障扩散的氧气具有相对较高的耐受性，因此通常位于靠近肠道上皮的位置。事实上，肠杆菌科仅占远端肠道微生物群落的一小部分，大约为0.1%。然而，它们在各种肠道炎症环境中过度生长，例如炎症性肠病、乳糜泻和结肠癌。
肠道炎症是由病原体感染后产生的，炎症引起的环境和营养变化可能赋予肠杆菌科细菌生长优势。例如在克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)（炎症性肠病的两种主要形式）患者中观察到肠杆菌科细菌（包括粘附性侵袭性大肠杆菌）的患病率增加。
// 许多肠道病原体利用炎症环境来促进自身生长
许多肠道病原体能够利用炎症反应来谋取自身利益。在健康的肠道中，复杂的厌氧微生物群有效地阻止主要人类肠道病原体的定植和感染。这种“定植抵抗”在肠道炎症存在时会减弱，从而使病原体过度生长。
一个典型的例子是啮齿类柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)，一种引起鼠类传染性结肠增生的病原体；空肠弯曲杆菌；以及引起人类小肠结肠炎的鼠伤寒沙门菌(S. Typhimurium)。
许多研究已经表明，其他病原体如肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、霍乱弧菌、艰难梭菌和肠球菌属也可能从肠道炎症环境中获益。因此，肠道中的炎症环境能够改变肠道病原体及其相关共生物种的存活、附着或生长情况。
细菌转录组的分析揭示了炎症对微生物功能及其在炎症环境中生存能力的影响。
// 病原菌粘附能力的增强使之持续存在并诱导肠道炎症
粘附性侵袭性大肠杆菌(AIEC)能够通过常见的1型菌毛粘附素FimH粘附到回肠肠上皮细胞，并识别在克罗恩病(CD)回肠上皮细胞上异常表达的癌胚抗原相关细胞粘附分子6(CEACAM6)。
最近的DNA序列分析表明，AIEC菌株主要表达带有新近氨基酸突变的FimH。这些新突变显著增强了AIEC对表达CEACAM的肠上皮细胞的粘附能力，使其能在遗传易感宿主中持续存在并诱导肠道炎症。
// 在不同炎症条件下表达特定的蛋白来促进生存
在另一项研究中，分析了从IBD和非IBD儿科患者中分离的粘膜相关大肠杆菌菌株的FimH基因突变模式，发现了每种大肠杆菌特征(即状态、门群和粘附类别)的不同FimH突变模式。溃疡性结肠炎(UC)患者的大肠杆菌菌株显示出突变数量增加，而克罗恩病(CD)患者的分离株显示出突变率增加，但出现了不同的FimH突变。
这些结果表明，在特定的选择压力下，FimH蛋白会发生选择性氨基酸突变以维持细菌的生存，并暗示大肠杆菌在不同炎症条件下（如CD和UC）采用独特的生存策略。
因此，可以想象，炎症环境可能会选择表达特定的微生物蛋白，从而促进细菌存活并进一步维持炎症。
许多文献已经提出了导致发炎肠道中一些有害细菌大量繁殖的机制，包括营养变化、粘蛋白利用、抗菌剂的产生、无氧/有氧呼吸和金属利用。我们这里主要以肠道炎症中的标志物种肠杆菌(Enterobacteriaceae)为例来介绍。
// 炎症下的营养变化使病原菌更具竞争优势
居住在远端肠道的微生物群落竞争有限的食源性碳水化合物或宿主粘液源性聚糖。因此，饮食对肠道微生物群的组成起着关键作用，饮食的变化可能导致肠道微生物群落结构的扰动。
在健康肠道中，专性厌氧梭菌和拟杆菌仍然保持对兼性厌氧肠杆菌科的主导地位。在正常情况下，梭状芽胞杆菌和拟杆菌利用糖苷水解酶分解复杂的碳水化合物，并通过结合蛋白质增加其表面的碳水化合物浓度，最终通过主动转运系统将碳水化合物转运穿过梭状芽胞杆菌的细胞质膜和拟杆菌的外膜。相比之下，肠杆菌科因缺乏糖苷水解酶，其分解复杂碳水化合物的能力较差，只能通过外膜扩散通道被动运输寡糖。
因此，在健康状态下肠杆菌科细菌在与专性厌氧菌竞争高能营养物质时处于劣势，这种竞争性生长劣势解释了健康远端肠道中梭状芽胞杆菌和拟杆菌对肠杆菌科细菌的优势。
而在炎症过程中，肠上皮损伤导致死亡上皮细胞脱落增加，增强了上皮细胞膜衍生磷脂(如磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺)的可用性。特别是，乙醇胺可被变形菌门中的某些细菌及病原菌(如沙门氏菌和假单胞菌)作为唯一的碳或氮源利用。这种利用乙醇胺的能力有助于这些细菌在肠道中成功定植并维持其致病机制。
// 粘蛋白的分解促进发炎肠道中病原菌的定植
肠杆菌科细菌在发炎肠道中扩张的另一个机制是利用粘蛋白。粘液层覆盖肠上皮，分为两层；外层可移动，被细菌定殖，通常限制共生菌的定殖，而内层牢固地附着在上皮上，基本上无细菌。
分泌的凝胶形成粘蛋白MUC2是人结肠粘液的主要成分。值得注意的是，MUC2缺陷小鼠表现出细菌对表面上皮的粘附增强、肠道通透性增加以及发生自发性或DSS诱导的结肠炎和结直肠癌的易感性增加。
最近的一篇论文强调了粘蛋白衍生的唾液酸在DSS治疗诱导小鼠肠道炎症期间促进肠杆菌科细菌扩张的作用。唾液酸是粘蛋白中的主要碳水化合物之一，可以被无法从头合成这些糖的细菌(如大肠杆菌)摄取，并掺入细菌荚膜和脂寡糖中。
此外，鼠伤寒沙门氏菌和艰难梭菌在肠道内扩张期间，采用了一种常见策略来分解代谢微生物群释放的粘膜糖，如岩藻糖和唾液酸。这些观察结果表明，唾液酸的分解代谢可能为发炎肠道中肠杆菌科细菌的生长提供优势。
// 肠杆菌产生大肠杆菌素来抑制其他细菌
肠杆菌科细菌还可以通过产生抗菌分子来战胜其他细菌，更利于自身在肠道中的繁殖。例如，大肠杆菌素是由某些大肠杆菌菌株产生的细菌素，对系统发育上的近亲致命。在发炎肠道中，大肠杆菌素Ib(col1B)的产生赋予鼠伤寒沙门氏菌相对于敏感大肠杆菌菌株的竞争优势。
col1B的表达受到低铁可用性和SOS反应的正向调节，这两种情况通常由中性粒细胞募集和氧化应激诱导的DNA损伤在发炎肠道中引发。
因此，肠道中的炎症环境似乎创造了一种有利的条件，可以增强大肠杆菌素的作用，大肠杆菌素作为适应因素，为肠杆菌科细菌的大量繁殖提供竞争性生长优势。
// 肠杆菌科的呼吸灵活性使其在炎症条件下更好地生长
导致肠杆菌科细菌在发炎的远端肠道中扩张的进一步机制是宿主在这种基本上厌氧的环境中诱导的生长条件的变化。
炎症期间血流量和血红蛋白升高而产生的高水平氧气，可以为兼性厌氧菌(如肠杆菌科)提供比专性厌氧菌(如梭菌属和拟杆菌属)更有利的生长优势。肠道炎症期间产生的新呼吸电子受体可能通过无氧呼吸(包括硝酸盐呼吸)支持细菌生长。
已经证明硝酸盐是作为宿主炎症反应的副产物而产生的。这种源自宿主的硝酸盐的富集可以为肠杆菌科(例如大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌)带来适应性优势，因为编码硝酸还原酶的基因存在于大多数肠杆菌科细菌中，但在属于梭菌属和拟杆菌属的专性厌氧菌中基本上不存在。
由宿主炎症反应产生的活性氧(ROS)可以与内源性硫化合物(即硫代硫酸盐)反应，产生一种新的呼吸电子受体，称为四硫酸盐。这种新产生的电子受体为伤寒沙门氏菌提供了选择性生长优势，而不是发炎肠道中竞争的发酵肠道微生物。这些观察结果表明，病原体可以利用宿主反应来超越肠道微生物群。
肠杆菌科的呼吸灵活性使它们能够对肠道内不同的氧气供应量做出反应。例如，在没有氧气的情况下，大肠杆菌可以使用硝酸盐、亚硝酸盐、三甲胺-N-氧化物(TMAO）、二甲基亚砜(DMSO)和富马酸盐作为电子受体，而在氧气存在下，大肠杆菌表达使用氧作为电子受体的末端氧化酶。
此外，链霉素治疗导致小鼠体内产生丁酸的共生梭状芽孢杆菌的耗竭，导致丁酸水平降低，上皮氧合升高，伤寒沙门氏菌有氧繁殖。鼠类柠檬酸杆菌(C.rodentium)使用III型分泌系统(T3SS)促进小鼠结肠隐窝增生，这反过来增加了表面上皮的氧化，并促进了C.rodentim在结肠中的有氧扩张。
鼠类柠檬酸杆菌(C.rodentium)感染是常用的模型之一。
// 许多病原体进化出了高亲和力的金属摄取机制
肠杆菌科细菌在肠道炎症中大量繁殖的另一机制是金属获取。铁是宿主和病原菌重要的营养物质，大部分储存在细胞内，使得病原体难以获取。
然而，为了克服这种铁限制，许多病原体已进化出高亲和力的铁摄取机制，与宿主的限制性铁环境竞争。这些机制包括释放铁螯合铁载体、血红素获取系统和转铁蛋白/乳铁蛋白受体。
例如，大肠杆菌能产生肠杆菌素，一种儿茶酚铁载体，有效抑制中性粒细胞的杀菌髓过氧化物酶，使大肠杆菌在发炎肠道中具有明显的生存优势。因此，大肠杆菌释放的铁载体既能获取铁，也能抵御宿主源性氧化应激。
此外，粘附性侵袭性大肠杆菌(AIEC)生长依赖铁，chuA(血红素铁获取)的存在与其在巨噬细胞内持续存在的能力相关。这些结果支持铁载体需氧菌素增强巨噬细胞内存活及AIEC NRG857c (O83:H1)在小鼠肠道中的定植，该菌株是从CD患者回肠分离的AIEC临床菌株。
总体来看，这些研究突显了铁获取在促进发炎肠道中毒性更强的肠杆菌科细菌扩张的关键作用。肠杆菌科细菌也进化出了获取其他金属(如锌和锰)的策略，以利于它们在发炎肠道中的生长。
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注意
肠道炎症通常会促进毒性更强的肠杆菌科细菌的出现，这些细菌已进化出多种策略来逃避宿主免疫反应、战胜共生细菌，并在发炎的肠道中茁壮成长。
众所周知，营养对肠道微生物群和免疫系统具有显著影响，在健康与疾病的发展中扮演着关键角色。例如，西方饮食通过诱导骨髓祖细胞的表观遗传和转录重编程，与炎症反应的增强有关，这直接影响了多种疾病的发展。
增强对肠道微生物群、宿主反应及其他微生物间关系的理解，为通过营养调节这三者之间的互动提供了可能，帮助维护肠道稳态和抵抗感染。
应考虑到不同的饮食成分，如矿物质、碳水化合物、维生素、脂质和蛋白质，它们具有特定的功能特性，能够以直接或通过微生物组间接的方式影响宿主与病原体的相互作用。在这些营养素之间建立机制联系为影响健康提供了多种可能。
因此，饮食干预应视为一种调节感染风险、预防病原微生物入侵、减轻感染严重程度及支持感染治疗的重要手段。尽管已知多种营养化合物对宿主微生物组和免疫系统有影响，但膳食纤维、益生元和益生菌仍然是研究的热点。
益生元是不易消化的食物成分，通过选择性刺激结肠中一种或有限数量的细菌的生长或活性，对宿主产生有益影响。典型的益生元是人乳低聚糖、菊粉、低聚果糖和低聚半乳糖。
膳食纤维不是典型的益生元，但具有益生元特性，例如，β-葡聚糖、阿拉伯木聚糖、果胶和抗性淀粉。益生元和特定的膳食纤维通过充当发酵底物促进肠道中有益细菌的生长，同时通过生态位排除抑制病原体的生长。
// 益生元与膳食纤维的代谢产物具有抗菌活性有助于预防胃肠道感染
主要发酵产物是短链脂肪酸，如上所述，它对免疫系统具有重大影响，因此可以抑制感染的发展。除短链脂肪酸外，益生元和膳食纤维还可以通过排除和抗菌活性直接预防胃肠道感染。
// 与免疫细胞作用预防感染、并减轻感染后的炎症
此外，益生元和膳食纤维与上皮细胞和免疫细胞的直接相互作用也有助于预防感染。β-葡聚糖和阿拉伯木聚糖等膳食纤维已被证明可以激活CLR dectin-1，这是一种参与诱导训练免疫的重要受体，可增强针对继发感染的免疫反应。
人乳低聚糖、阿拉伯木聚糖和果胶还与Toll 样受体 (TLR)相互作用，从而提高树突状细胞(DC)的功效，通过肠上皮细胞诱导耐受性DC，并保护胃肠道免受过度的TLR信号传导影响，而且还支持解决胃肠道感染后的炎症。
饮食改变与肠道炎症相关的肠道微生物群
Lobionda S,et al.Microorganisms.2019
益生菌是活细菌，当摄入足够量时，可为宿主提供健康益处。使用益生菌的基本原理主要是基于它们改变肠道微生物群的能力，支持共生菌的生长而不是致病菌的生长。它们能够通过提供短链脂肪酸、维生素和其他通过粘蛋白降解产生的食物来源等代谢物来刺激常驻细菌的生长。
在一项关于益生菌治疗急性腹泻功效的研究中，益生菌通过缩短急性感染性腹泻的持续时间和减少平均排便次数具有明显的积极作用。
许多研究探讨了益生菌在预防和治疗感染方面的潜在作用，包括以下几种机制：
// 竞争性抑制
益生菌可以与病原菌竞争肠道黏膜的结合位点。通过占据这些位点，益生菌阻止病原菌的附着和进一步的入侵。此外，益生菌还能竞争肠道内的营养资源，限制病原菌的生长和繁殖。
// 产生抗菌物质，营造病原菌生存不利的环境
许多益生菌能产生抗菌物质，如细菌素、过氧化氢等。这些物质能直接杀死或抑制病原菌的生长，帮助清除肠道中的感染。
乳酸菌(LAB)可以通过产生抗菌肽(例如细菌素)来防止病原体入侵，抗菌肽可以通过在细菌细胞壁上形成孔并抑制细胞壁合成来消灭病原菌。此外，益生菌通过产生乳酸和乙酸来降低pH值，创造酸性环境，具有抗菌作用，不利于细菌病原体的生长。
// 增强肠道屏障功能
肠道完整性的损害可以解释胃肠道感染的发展。因此，益生菌增强肠道屏障的能力可能会对感染提供一些保护。
据报道，乳酸杆菌通过调节参与紧密连接信号传导的基因表达来改善肠道屏障功能。VSL3（益生元和益生菌的混合物）治疗可促进MUC2的表达和粘液分泌，有助于增强肠道屏障。这种屏障的增强有助于减少病原体的侵袭和内毒素的吸收，从而减轻感染的严重程度。
乳杆菌(尤其是L.reuteri)和动物双歧杆菌亚群，通过乳酸产生促进粘液粘附的蛋白质，称为粘液结合蛋白(MUBs)，增强益生菌与宿主之间的相互作用。
// 调节免疫系统
宿主免疫系统和细胞因子谱的调节可能是益生菌有益的主要机制之一。益生菌和宿主免疫系统之间的相互作用在微生物相关分子模式中可见，包括细胞壁成分，如多糖、肽聚糖、脂蛋白和脂磷壁酸，这些成分可被上皮或宿主免疫细胞中表达的模式识别受体 (PRR) 识别。
Toll样受体2(TLR2)是一种跨膜受体，可在多种细胞类型(包括小胶质细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞)中表达，在先天免疫反应中起着重要作用
益生菌还可以刺激肠道免疫系统产生特定的抗体(如IgA)，这些抗体能够中和病原体，减少其感染性。
// 调节炎症反应
益生菌能够调节宿主的炎症反应，减少由过度免疫反应引起的组织损伤。它们通过产生抗炎细胞因子(如IL-10)和降低促炎细胞因子(如TNF-α)的水平来实现这一点。
除了单独使用益生元和益生菌外，还有将益生元和益生菌组合成合生元混合物的营养概念。考虑到上述临床研究的局限性，合生元已显示出临床成功，因此有望成为未来的治疗选择。
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通过营养治疗感染需要注意的
与药物化合物的靶向作用相比，饮食治疗可能更加多因素。个体对营养化合物的反应受到个体遗传特征的影响。例如，炎症基因(如IL-1B、IL-6和TNF-α)中的单核苷酸多态性(SNP)会导致不同的炎症反应，这可以部分解释观察到的对营养化合物反应性的差异。
此外，越来越多的证据表明，每个人的肠道微生物群都是独一无二的，这种多样性使得个体对营养和治疗感染的反应存在显著差异。
研究显示，肠道微生物的组成可以影响营养物质的吸收和代谢，同时也会影响宿主的免疫系统功能。因此，了解个体的肠道微生物组成对于制定个性化的营养和治疗策略至关重要。
通过针对特定肠道微生物群优化的营养干预，可以更有效地预防和治疗各种感染，提高治疗的精准性和效果。这一新兴领域的研究不仅有助于推动精准医疗的发展，同时也为临床实践提供了新的视角和方法。
肠道感染仍然在全世界范围内造成沉重的疾病和经济负担。如何更好的预防和治疗胃肠道感染成了许多百姓和临床工作者关心的问题。
大量研究表明营养不良与感染之间存在双向作用。总体而言，营养影响人体免疫系统发育，而某些因素会导致营养不良并削弱人体抵抗感染的能力。包括厌食、肠道吸收减少、代谢损伤、脂质和碳水化合物代谢紊乱、维生素、铁、锌、铜减少。需要注意的是暴饮暴食可能也会增加感染风险。
与此同时，肠道微生物群在抵抗肠道病原体定植、生长和促进宿主免疫系统成熟以及影响宿主代谢方面发挥着不可或缺的作用。一些人类疾病被确定与特定微生物群的改变具有相关性或因果关系。
越来越多的人类疾病被确定与特定微生物群的改变具有相关性或因果关系。肠道中的炎症免疫反应（炎症性肠病和病原体诱导的）也可以直接塑造微生物群的组成并引发菌群失调。这一发现具有深远的影响。它从根本上改变了我们对人类肠道炎症发病机制的理解。
肠道微生物群在帮助宿主应对全身感染方面可能还有许多其他功能尚未被发现。越来越多的证据表明肠道菌群失调与慢性肠道炎症相关疾病的表现有关，尤其是炎症性肠病。抑制肠道炎症、利用益生菌或调整营养变化（如益生元和金属）可能是未来限制肠杆菌等致病细菌大量繁殖的潜在方法。
主要参考文献
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谷禾健康
细菌耐药性
抗生素耐药性细菌感染的发生率正在上升，而新抗生素的开发由于种种原因在制药行业受重视程度下降。
最新在《柳叶刀-微生物》（The Lancet Microbe）上，科学家提出了基于细菌适应性、竞争和传播的生态原则的跨学科研究方法，可能开辟新途径来对抗抗生素耐药性感染。
许多兼性细菌病原体使用人类粘膜表面作为其主要储藏库，并在微生物组和宿主的某些病理状态下诱发传染病，以帮助其横向传播到新的宿主生物体。
有益的细菌共生体可以战胜特定的病原体，从而降低病原体传播和引起严重感染的能力。然而，尽管具有临床相关性，但对其自然栖息地中的共生-病原体相互作用的了解仍然很少。
本文将在人类微生物组和宿主生物学背景下讨论细菌病原体和共生体之间相互作用的研究最新内容，为预防和治疗传染病提供一些新视角。
The Gut Microbiome
对人类微生物组完整性作为健康需求的日益认可，正在极大地改变人们对细菌微生物组成员及其相互作用的评价，无论是微生物之间的互动还是与宿主的互动。这种理解的变化使得微生物生态学的原则成为了预防和治疗主要人类疾病的创新方法的核心。
从海量数据中分析推断出的微生物组特征正被考虑作为不同疾病诊断中的生物标志物，这些疾病包括各种类型的癌症，如结肠癌或乳腺癌，以及自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎或银屑病。
粪便微生物移植在治疗艰难梭菌感染方面已被有效使用，而补充微生物组成员（例如AKK菌）或微生物组产品（例如短链脂肪酸），已显示出在改善代谢紊乱和癌症的健康结果方面的潜力。
然而，环境与人类相关的微生物生态系统之间存在根本性差异。许多环境微生物组代表了广阔、不受限制的生态系统，通常具有无限的生命周期，对微生物扩散几乎没有障碍。相比之下，与宿主相关的微生物组，如人类肠道中的微生物组，是受限的生态系统，具有较短的生命周期。
与宿主相关的微生物组需要特定的细菌机制来在个体和世代之间传播，并在其首选的生活条件之外暂时持续存在。
此外，宿主将微生物定殖者暴露于环境栖息地以外的压力源中，特别是通过其粘膜免疫系统。
Microbial Symbiosis and Pathogenicity
▸ 过去，对共生体和病原体的理解不全面
从历史上看，对与宿主相关的微生物生态系统的研究，曾局限于不同研究团队分别对中性或共生的细菌共生体和有害病原体进行的独立调查。因此，对这些不同组的与宿主相关细菌的当前理解高度不对称，且存在对病原体的强烈偏见，这阻碍了对人类微生物组生态的全面理解。
虽然这些细菌组在自然栖息地中有广泛的相互作用，但关于共生菌和病原体相互作用的实验研究却很少。例如，典型的病原体可以被发现几乎是人类微生物组的驯化成员，而共生菌则可以与病原体勾结，这会像多重微生物感染中那样。
▸ 共生菌和致病菌的区分较复杂
尽管在感染医学中，共生菌和致病菌之间的传统区分仍然是一个重要标准，但在生态学上下文中，这两组微生物固有的属性重叠使得这种区分变得不够充分。
有益的共生现象和对立的致病性代表了细菌行为范围的两个极端（下图），尽管很少有细菌微生物组成员表现出真正的致病行为。多细菌物种或菌株可以根据其环境背景和宿主生理状态动态改变其作为共生体或病原体的能力，这进一步使区别变得复杂。
Maier L, et al. Lancet Microbe. 2024
例如，微生物组失调和宿主免疫缺陷，可以将肠球菌（Enterococcus faecium）从一个几乎无害的肠道微生物组成员转变为血流感染的原因。
单个水平基因转移事件可以改变共生生活方式和致病生活方式之间的平衡，例如，当预测的编码毒素成为肠出血性大肠杆菌或皮肤定植和口咽定植的白喉杆菌的主要毒力因子时。这意味着，原本可能是相对无害的微生物，在获得某些特定基因后，其生物学性质和行为可能发生显著变化，从而增加了其致病潜力。这种基因的转移和表达可以使这些微生物在宿主体内表现出更强的侵袭性和病原性，从而对宿主健康构成更大的威胁。
Redefining “Infection”
条件性细菌病原体之间的共生与致病性的动态变化，这挑战了当前对“感染”一词的使用，这种使用往往不一致。
《柳叶刀-微生物》全体作者建议仅将“感染”这个术语，保留用于由特定器官组织中出现的细菌菌株引起的病理状态。例如下列情况：
因此，在这篇个人观点文章中，我们也建议将常规引起感染的细菌称为病原体，而不常引起感染的细菌称为共生菌，尽管这些术语有其局限性，并不能适当描述所有类型的微生物与宿主之间的对抗关系。
目前病原体与共生菌之间的界限模糊，也挑战了科赫的假说，该假说提出了特定微生物与相应疾病之间的单一因果关系。然而，实际上，有些疾病是由多种细菌种类的间接效应引起的，当微生物群落失衡而不仅仅是这些种类的存在，导致了一种特定的病理状态，而这种状态目前并不被视为典型的感染。
Understanding of Bacterial Pathogens and Symbiotic Bacteria
微生物组科学，尤其测序技术的快速进展以及新技术的出现，为微生物学开启了一个新阶段，这一阶段的研究将细菌病原体和共生菌整合在一起，超越了简化的研究方法。
为了探究环境变化如何影响细菌微生物组成员的动态行为变化，来自不同背景的微生物学家应当合作，并结合系统生物学、天然产物化学、粘膜免疫学和临床传染病等互补学科的专业知识。这些新方法可能有助于回答一些最相关和明显的问题：
Future Research on Commensal Bacteria
由于其高度的临床相关性以及培养和操控相对容易，像S. flexneri（志贺氏菌）、S. aureus（金黄色葡萄球菌）和 S. pneumoniae（肺炎链球菌）这样的主要细菌病原体已经被研究了几十年，远超过典型的宿主相关共生菌。相比之下，主要的人类相关共生菌，例如来自属如拟杆菌属、梭菌属（Clostridium）、Cutibacterium，仅被少数实验室研究。
实际上，大多数人类微生物组成员仍然难以培养，并且在遗传上不易处理。在特定情况下可以成为偶发性病原体的一些共生菌，如医院获得性大肠杆菌、粪肠球菌（E.faecium）或表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis），已经在一定程度上被研究。但为什么这些特定的细菌比其他更无害的共生菌更频繁地引起侵袭性感染，这一点仍然不清楚（如下表）。
Maier L, et al. Lancet Microbe. 2024
The Important Role of Symbiotic Bacteria in Human Health
越来越多的证据表明，一些共生细菌对人类健康至关重要。
▸ Blautia producta 抑制粪肠球菌
例如，Blautia producta 的共生菌株通过产生特定的抗菌化合物，可以抑制并排除粪肠球菌(E.faecium)，而Staphylococcus lugdunensis的共生菌则可以抑制并排除金黄色葡萄球菌。
▸ 枯草芽孢杆菌阻止金黄色葡萄球菌
肠道中的枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）释放一种抑制性化合物，可以阻止金黄色葡萄球菌的定植能力，或抑制肠球菌（Enterococcus faecalis）的毒力因子表达。
一些共生菌还能产生对宿主有直接益处的化合物，例如促进肿瘤疗法的成功。病原体的研究可以帮助理解这些有益共生菌的生物学特性，并利用它们来对抗细菌感染。
共生菌的许多重要特性在不同菌株间可能会有所不同，这取决于例如获得或丢失移动遗传元素，如编码抗性或适应性特征的基因岛。用于病原体菌株特异性分类的现有方法，如序列分型方案，也可以应用于共生菌。这些方法可以帮助提升当前的诊断策略，达到个性化感染医学的新水平，不仅监测特定有害病原体的存在，还监测如那些保护免受潜在病原体定植的特定有益共生菌的缺失。
bacterial pathogens and symbiotes
▸ 共生菌的宿主特异性适应
与许多主要的细菌病原体一样，很多共生菌也特定于特定的宿主物种。这种适应过程导致宿主特异性，可能作为一种策略来增加细菌在与其他适应性较差的微生物竞争中的生存能力。这些基础机制对于病原体来说理解得很少，对于非致病性共生菌来说则基本上是不清楚的。
▸ 共生菌的粘附与持续定殖机制
特定宿主的持续定殖往往依赖于有效地粘附到上皮细胞的结合基序，如表面蛋白、蛋白多糖或糖脂。尽管在许多主要病原体中已经在一定程度上研究了相应的细菌粘附素，但现在才开始探索共生微生物中的这些机制。
▸ 共生菌与宿主免疫系统的相互作用
细菌在上皮表面的生存受到粘膜宿主防御机制的限制，这些机制包括IgA、抗菌肽和脂质以及活性氧和氮化合物的产生。先天和适应性免疫机制，通过感知与微生物相关的分子模式分子或通过粘膜白细胞检测微生物抗原来启动，有助于粘膜免疫过程，导致促炎或抗炎信号和效应分子的释放。
宿主的持续定殖依赖于细菌耐受抗菌免疫效应分子的能力或通过诱导免疫耐受来减少它们的表达。具有对抗菌宿主效应分子增强耐受性的细菌甚至可以诱导和利用抗菌宿主反应来消除更易感的竞争者。
根据宿主免疫反应，与微生物群其他成员的拮抗干扰已在表皮葡萄球菌和鼠伤寒沙门氏菌中得到记录。广泛的研究揭示了主要病原体的免疫逃避机制，但共生菌是否使用类似或不同的策略仍然未知。
▸ 共生菌免疫调节的复杂性及其潜在影响
例如，一些肠道共生菌通过产生非炎症性鞭毛蛋白来钝化先天免疫反应，这些蛋白抑制人类的Toll样受体5，或产生可以在粘膜表面诱导调节性T细胞的短链脂肪酸，以促进免疫耐受。然而，这些潜在的控制机制可能会被干扰，并可能在宿主无法启动耐受并以炎症反应的情况下导致疾病，例如当口腔共生菌异位定殖在肠道时。
doi.org/10.1016/S2666-5247(24)00049-1
总的来说，宿主相关生态系统中的细菌间的相互作用很大程度上依赖于分泌的因子，这些因子可以通过专门的分泌系统以单独的可溶性分子的形式释放出来，或者作为膜囊泡的组成部分释放出来(上图)。
因此，细菌病原体的分泌毒力因子已经被广泛研究。相比之下，共生菌分泌的初级或次级代谢产物或蛋白质介质如何调节与病原体和宿主的相互作用的研究较少。这些研究显示，例如一些共生菌可以释放杀菌素等分子，消灭金黄色葡萄球菌等病原体，或产生营养物促进艰难梭菌等病原体的扩展，由此凸显了宿主相关微生物生态系统中的一个新的复杂层面。
Fitness mechanisms of facultative human pathogens
许多主要的人类细菌病原体不是专性病原体，而是作为常见微生物组成员定植于人类或动物体表面，但不会引起疾病（下表）。
doi.org/10.1016/S2666-5247(24)00049-1
事实上，在大多数兼性病原体的共生生活方式中，急性感染是罕见的。然而，研究主要集中在S.flexneri、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等病原体的毒力机制上，而在共生行为期间引导这些生物体与其他微生物组成员竞争的适应性的机制仍然被忽视。
从微生物的角度来看，感染是否以及哪些类型确实对细菌有利，或者应该被视为偶然事件，而不利于它们在几代宿主中的长期进化成功，目前尚不清楚。
Importance of a Deep Understanding of Bacterial Infections
现在比以往任何时候都更需要深入理解细菌感染，因为全球抗菌药物抗性和细菌感染的负担日益增加。目前对细菌感染的了解主要限于少数模型病原体，如金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌。相比之下，一些臭名昭著的抗生素抗性细菌种类，根据以下病原体种属的首字母被命名为ESKAPE病原体，包括粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、假单胞菌和肠杆菌，这些病原体的研究细节远不够充分。
▸ ESKAPE病原体的持久抗性与适应性进化
抗生素抗性机制在某些情况下可能会给细菌带来适应性的负担，即抗性可能会影响细菌的其他生存能力，但在没有抗生素的环境中，这种抗性通常会消失。然而，一些被称为ESKAPE病原体的细菌已经进化出了一种能力，使它们能够在医疗环境之外保持这种抗性特征。补偿性突变可以帮助这些细菌克服由于抗性而带来的适应性负担，从而促进抗性菌的成功和抗性的传播。
▸ 社区相关的抗性细菌扩散
这就是为什么社区相关的甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌（MRSA）和万古霉素抗性屎肠球菌（VRE）等细菌，能够如此有效地在社区中扩散和扩张，甚至以牺牲它们对抗生素敏感的同类为代价，这一现象仍然是科学界未解之谜。这表明这些细菌可能已经发展出了一些未知的机制来维持和增强其抗性，即使在抗生素使用减少的环境中也是如此。这种现象需要进一步的研究来解明其背后的具体机制和因素。
The Relationship Between Bacterial and Ecological Success
生态学概念在普通微生物学和环境微生物学领域很常见，但尚未广泛应用于对病原菌的理解。
细菌在与其他微生物组成员的竞争中的成功依赖于多种机制，包括利用生长限制性营养物质的能力，从其他细菌那里获取促进生长的共同物质如聚合物水解酶或微量金属捕获剂，抵抗由微生物群体成员释放的抗菌分子，或者附着在少数上皮细胞附着点上。
一个细菌种类或菌株的长期生态成功来自于该种类在特定宿主体内的增殖和向新宿主体传播的综合效应。为了研究一个种类在特定宿主体内的增殖，应采用一系列研究策略，从共生菌的研究到对主要专业和偶发病原体的调查。
细菌有两种主要的传播方式：垂直传播和横向传播。
每个人体内都有大量细菌，它们组成了独特的微生物组。这些细菌有的倾向于垂直传播，有的倾向于横向传播，不同细菌的传播方式和速度是不一样的。
2022年的一项研究就发现，微生物组中的细菌在这两种传播方式的偏好上有所不同。我们已经对一些常见的致病细菌的横向传播有了较多了解，比如幽门螺杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等。它们能在人群中快速传播，传播过程也被很好地监测和记录。但目前对这些细菌是如何在人体外存活，又是如何进入新的人体的，还不太清楚。
The association between the epidemic spread of pathogens
主要病原体的流行扩散很可能与它们引起的感染类型和严重程度有关（下图）。
▸ 感染类型
疾病特性对细菌传播的贡献在引起腹泻的病原体（如志贺氏菌）中最为明显，这类病原体通过污染的污水传播而获益。
其他常见的感染表现可能也具有类似的作用。例如，金黄色葡萄球菌引起的典型感染——化脓性皮肤和伤口感染，会导致大量的S.aureus细胞在体表出现，从而支持通过皮肤接触的宿主间传播。
类似的机制也可以使尿生殖道病原体，如淋病奈瑟菌Neisseria gonorrhoeae在宿主间迅速传播。引起呼吸道感染的病原体，如百日咳博德特氏菌Bordetella pertussis、化脓性链球菌Streptococcus pyogenes或肺炎链球菌S pneumoniae则通过咳嗽或打喷嚏的个体释放的气溶胶传播。
▸ 严重程度
关于疾病的严重程度如何通过支持传播来增强病原体的适应性已有讨论，例如在SARS-CoV-2的背景下，但尚未对细菌病原体进行系统性评估。值得注意的是，大多数专业化的细菌病原体并非人类微生物组的核心成员，它们只是暂时性地定植在人类体内（见表1），这就需要它们具备有效的横向传播机制。
专业人类病原体（如志贺氏菌和淋病奈瑟菌N.gonorrhoeae）的持续定植在人群中较为罕见，或仅在人群的一小部分（如金黄色葡萄球菌）或特定年龄组（如化脓性链球菌或肺炎链球菌）中发现，这表明维持广泛的致病力涉及与其他微生物组成员竞争时的重大适应性负担。
诸如粪肠球菌（E.faecium）和表皮葡萄球菌（ S.epidermidis ）等偶然病原体表达的因子有助于其免疫逃避能力，但几乎不表达任何侵袭性毒素，这可能导致这些病原体在人类微生物组中比大多数专业病原体具有更高的患病率和持久性。
由于偶发性病原体主要在免疫力低下的个体中引起感染，它们也常被称为机会性病原体。然而，这一术语也经常用于诸如金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌等专业病原体，这些病原体在免疫力低下的个体中引起的感染类型不同且更为严重（通常是血流感染），而在免疫力正常的个体中则不然。因此，专业病原体有时也可能引起偶发性感染，这种感染并不促进病原体的传播。偶发性人类感染也可以由适应于非人类宿主的病原体如军团菌（Legionella pneumophila）或霍乱弧菌引起，这些病原体只在特定的环境条件下感染人类。
The association between the epidemic spread of pathogens
在自然环境中同时研究共生菌和病原体，可以帮助我们更好地控制微生物，对抗感染以及其他与微生物组相关的疾病。
共生细菌对传染病的影响远比先前假设的要复杂得多。一些共生菌种采用主动防御策略，如释放抗菌肽或通过依赖接触的V型、VI型或VII型分泌系统消除其他细菌，这些系统在针对特定目标物种的特异性上可能有很大差异。此外，共生菌还可以使用更微妙的抑制策略来增加其在抗击病原体定植方面的生态成功，这基于代谢干扰。
共生细菌群落可以以依赖于群落多样性及其与病原体的代谢重叠的协作方式，阻止诸如克雷伯肺炎菌和鼠伤寒沙门氏菌等病原体获取营养物。
病原体的排除可能是由于共生菌释放的金属载体螯合必需的微量金属，或产生抑制性代谢产物而产生的。例如，一些肠道共生菌可以将原生胆酸转化为抑制肠道病原体艰难梭菌C difficile孢子生长的次生胆酸代谢产物。
Challenges in Fecal Microbiome Transplantation Treatment
粪便微生物组移植（FMT）是治疗艰难梭菌感染的一种有效策略。粪便微生物组移植成功至少部分是由于恢复了有益细菌群及其代谢产物，这些代谢产物能抑制艰难梭菌的生长。然而，粪便微生物组移植难以标准化，其对抗其他病原体的效果仍不明确。
目前，临床前和临床试验正在评估使用基于共生菌的生命治疗产品来预防处于风险中的个体被抗生素耐药病原体定植。然而，那些防止病原体定植的共生菌往往比目标病原体更易受抗生素影响，这可能会消除共生菌的有益效果，并在抗生素治疗期间加剧与菌群失调相关的疾病。
因此，研究人员需要平衡使用共生菌治疗产品的风险和好处。深入了解不同共生菌菌株对抗生素的敏感性，以及这些菌株如何与目标病原体相互作用。只有通过深入的研究和严格的监测，才能确保共生菌的治疗潜力得到充分发挥，同时避免不良后果的发生。
系统评估关键共生菌群的抗生素敏感性，并将这些知识纳入个性化的、基于微生物组的抗生素管理方案中，对于最小化广谱抗生素对微生物组的附带伤害至关重要。
除了我们通常使用的抗生素之外，许多针对人类的其他药物也可能意外地影响到人体肠道中的有益细菌。这种药物的副作用在未来的医疗实践中需要被特别注意，特别是对于那些需要同时使用多种药物治疗多种疾病的患者。此外，人体内的微生物群体本身可能是一种新型抗菌剂的重要来源。通过系统地研究和描述这些微生物产生的创新化合物，我们可能会发现新的药物，这些药物有望用于预防或消除病原体在人体内的定植。
Antibiotic Resistance Issues in Treatment
在现代医疗中，我们常用的广谱抗生素不仅攻击病原体（引起病症的微生物），还会影响到人体内的有益共生细菌。这种广泛的攻击会导致细菌之间的抗药性基因传递，特别是通过一些可以在不同细菌间转移的元素，如质粒和噬菌体。这种基因的传递可能导致抗生素更难以消灭病原体。
由于这种抗药性基因的传递，需要更好地监控不仅是病原体的抗药性发展，也要监控那些可能是抗药性传播者的共生菌。这样可以更有效地控制病原体的传播和抗药性的发展。
此外，通过理解这些微生物之间的生态关系，可以更好地发现病原体的弱点，从而开发出新的治疗方法。
这些方法不仅限于传统的抗生素，还包括能够利用有益共生菌或宿主防御机制的新型药物。这些新药物的开发需要在模拟真实生态环境的实验模型中进行，比如使用人类挑战模型，这种模型允许我们在受控的环境中测试病原体和治疗方法。
总之，通过更好地理解微生物之间的相互作用和生态平衡，可以开发出更有效的策略来对抗病原体，同时减少对有益共生菌的损害。这种方法有助于限制病原体的传播和疾病的爆发。
主要参考文献：
Maier L, Stein-Thoeringer C, Ley RE, Brötz-Oesterhelt H, Link H, Ziemert N, Wagner S, Peschel A. Integrating research on bacterial pathogens and commensals to fight infections-an ecological perspective. Lancet Microbe. 2024 Apr 9:S2666-5247(24)00049-1. doi: 10.1016/S2666-5247(24)00049-1. Epub ahead of print. PMID: 38608681.
谷禾健康
幽门螺杆菌(helicobacterpylori，H.pylori)是革兰氏阴性，螺旋形，微需氧细菌，是一种独特的，能持续定植于人类胃粘膜并能引起胃感染的细菌。
世界上有超过一半的人感染了幽门螺杆菌，但很多没有临床症状。幽门螺杆菌与人类宿主之间有着很复杂的关系。
21年的时候谷禾整理总结过一篇关于正确认识幽门螺杆菌(H.pylori)的文章，内容包括了幽门螺杆菌感染症状，其与人体微生物群的关系，宿主和环境决定因素，细菌定植和持久性决定因素，免疫机制等多方面信息。详见：
目前临床普遍指出幽门螺杆菌是一种比较难处理的感染，因为会复发而且通常对治疗有抵抗力。幽门螺杆菌的标准抗生素治疗根除成功率低于60%，且存在多种长期副作用。研究发现营养和补充策略可能有助于支持传统抗生素治疗。一些营养素可以降低细菌定植水平并改善胃损伤症状。营养还可以增强标准抗生素治疗的疗效，同时预防抗生素副作用。
因此哪些食物和补充剂可能有助于支持传统疗法也是很多感染者关注的事情，所以本文主要讨论幽门感染的症状，及其感染后对健康或营养等正面和负面影响，以及有证据发现了哪些天然补充剂可以对抗幽门螺杆菌。
但是要注意，一些食物和补充剂与减少幽门螺杆菌负荷或改善对传统疗法的反应有关。但是不要使用以下任何策略来代替医生的建议，虽然其中一些策略与处方药一起使用可能会有所帮助。
幽门螺杆菌(H. pylori) 是一种定植于胃中的革兰氏阴性螺旋状致病菌。
这种细菌是第二大最常研究的病原体(仅次于大肠杆菌)。马歇尔(Barry Marshall)和沃伦(Robin Warren)因将幽门螺杆菌的存在与胃部炎症(胃炎)和消化性溃疡病联系起来而荣获2005年诺贝尔医学奖。
幽门螺杆菌感染最常见于儿童早期，并持续终生。幽门螺杆菌感染人体的具体途径和机制还不清楚，研究人员推测可能存在以下几种传播途径:
•口腔-口腔传播：幽门螺杆菌可以通过唾液传播，例如在亲密接触或共用餐具时，细菌可以从一个人的口腔传播到另一个人的口腔。这是最常见的传播途径。
•通过被污染的食物和水传播:食用被感染幽门螺杆菌的食物或水也是感染的途径之一。如果食物或水受到污染，细菌可以进入消化系统。
•粪口传播:如果正常人接触了感染者的粪便，再通过进食、洗脸等方式接触自身的口腔，也可能感染幽门螺杆菌。
•医源性感染:还有一类特殊的感染途径，主要是感染者经过消化内镜检査后，未经彻底灭菌，可导致其他人检查时感染幽门螺旋杆菌,
注：感染期间会触发偏向Th1的特异性免疫反应。其中Th1代表T细胞辅助型1细胞，是一种参与细胞免疫应答的淋巴细胞亚群。在这种情况下，Th1细胞会释放干扰素γ等细胞因子，促进巨噬细胞的活化和细胞毒性T细胞的增殖，以帮助清除幽门螺杆菌感染。
尽管存在免疫反应，幽门螺杆菌通常不会从体内完全清除，因为该细菌具有一系列机制，使其能够逃避或抑制宿主反应。
幽门螺杆菌是最常见的人类病原体之一，感染超过50%的人口。幽门螺杆菌存在于发展中国家大约70–80%的人口中，以及发达国家13%–50%的人口中。近年来，发达国家幽门螺杆菌感染率有所下降。
研究表明，幽门螺杆菌至少自大约6万年前人类迁出非洲以来就已经存在了。
▸ 典型症状
一些感染幽门螺杆菌的患者不会出现症状。然而，在几乎所有感染者中，感染都会对胃内壁造成进行性损伤。
当患者无法清除感染时，可能会导致胃酸产生增加、胃组织损伤和终生慢性炎症。据报道有以下症状 ：
胃灼热
打嗝和腹胀
腹泻或便秘
上腹部或中腹部疼痛
长期并发症
大约20%的幽门螺杆菌感染者会患上幽门螺杆菌相关疾病。这些疾病包括胃炎和胃或十二指肠溃疡。
感染还可能引起或加剧的其他问题包括：
缺铁性贫血
特发性血小板减少性紫癜(容易瘀伤)
维生素B12缺乏症
这些问题可能是由于感染期间胃中某些维生素的代谢能力下降所致。
幽门螺杆菌也被认为是非胃肠道疾病的危险因素，如动脉粥样硬化(动脉硬化)、缺血性心脏病(心脏供血减少)和中风。需要更多信息来确定这些关联的重要性和原因。
尽管大多数人都没有注意到幽门螺杆菌感染，但其他人可能会出现胃部不适或疼痛、胃灼热和腹胀。从长远来看，幽门螺杆菌可能会增加维生素B12缺乏的可能性。
▸ 儿童感染
幽门螺杆菌感染主要在儿童早期获得，并且主要在家庭内传播。受感染的母亲和兄弟姐妹是幽门螺杆菌最常见的家族来源。
大多数感染儿童不会出现任何并发症。与成人相比，儿童期幽门螺杆菌感染引起的胃部炎症和溃疡较少。然而，一些儿童会出现胃部烧灼感、恶心、呕吐和食欲不振等症状。
在成人中，幽门螺杆菌感染与Th1/Th17反应升高相关。然而，在儿童中，幽门螺杆菌感染与营养不良、缺铁性贫血、腹泻以及生长、体重和认知功能受损有关，尤其是在食物摄入不足时。
▸ 饮食不卫生
食用受污染的水或食物可能导致感染。食用没有完全熟透的肉，其中含有大量的细菌，也会导致幽门螺杆菌进入肠道。
与感染者密切接触可增加感染风险。与患有幽门螺杆菌感染患者共餐，不使用公筷，也容易导致病菌传染。
▸ 高盐高脂饮食
较高的盐摄入量与幽门螺杆菌感染率增加有关。研究发现，幽门螺杆菌在高盐条件下生长得更好，这可能解释了这种相关性。此外，高脂肪食物的摄入也增加了感染风险。
▸ 刺激性食物
经常食用辛辣刺激性食物，比如辣椒、花椒、生姜等，刺激胃肠道黏膜，从而降低机体抵抗力，使幽门螺杆菌更容易侵入并感染。
▸ 吸烟
幽门螺杆菌感染在吸烟者中更为常见，根除治疗效果较差。尼古丁会增加胃中幽门螺杆菌的毒性活性。
患有毒性更强的幽门螺杆菌感染的吸烟患者患胃癌的风险大大增加。众所周知，吸烟会导致许多不良的健康结果和不良影响。
▸ 本身有消化道疾病
患有慢性胃炎、消化性溃疡等消化道疾病的人群胃黏膜防御功能存在一定缺陷，更易受到幽门螺旋杆菌感染。
大多数生物体液中都可以检测到幽门螺杆菌。除了细菌在胃内壁的主要居住部位之外，这还包括唾液、血液、呼气气体、粪便和尿液。
幽门螺杆菌检测可以通过多种方法进行，常见的方法包括：
•呼气测试
无创13C-尿素呼气试验(13C-UBT)，患者服用标记了尿素的药物后，通过呼气样本检测呼气气体中的尿素分解产物，以确定是否存在幽门螺杆菌感染。是检测幽门螺杆菌感染的首选方法。
•血清抗体检测
通过检测患者血清中的抗幽门螺杆菌抗体水平来判断是否感染幽门螺杆菌。
•粪便抗原检测
通过检测患者糞便样本中的幽门螺杆菌抗原来确认感染情况。
•胃镜检查
通过胃镜检查取得胃黏膜组织标本，进行组织学检查或快速尿素酶试验以确认是否感染幽门螺杆菌。
此外通过分子靶向基因也可以检测，并且能区分幽门螺杆菌是否携带毒力基因。这种方法可以帮助医生更准确地诊断幽门螺杆菌感染，并制定更有效的治疗方案。
▸ 不同测试方法的效果如何
幽门螺杆菌检测的不同方法及其有效性有所不同(敏感性和特异性),具体如下表：
较高的灵敏度（真阳性率）表明，在幽门螺杆菌真实存在的情况下，该测试能够更好地检测幽门螺杆菌。较低的特异性（真阴性率）表明该测试可能将那些没有幽门螺杆菌的人显示为患有幽门螺杆菌。在大约20%的幽门螺杆菌感染者中，胃活检和血液检测可能无法检测到幽门螺杆菌。
幽门螺杆菌血清测试可以在活动性感染的个体中或在感染被根除后检测到针对幽门螺杆菌的抗体。因此，血清学检测并不是幽门螺杆菌治疗后随访的良好检测方法。
▸ 标准根除治疗
对于出现胃溃疡等感染症状的人来说，必须根除毒性的幽门螺杆菌。然而，对于无症状幽门螺杆菌阳性儿童和成人是否应该接受治疗，存在着相互矛盾的观点，主要是因为抗生素治疗本身具有很强的副作用。
幽门螺杆菌的传统治疗方法称为标准三联疗法，包括短期疗程的两种抗生素(通常是克拉霉素和阿莫西林)以及质子泵抑制剂(胃酸减少药物，例如奥美拉唑或兰索拉唑)。
注：14天三联疗法优于同等的7或10天三联疗法。
由于幽门螺杆菌适应酸性环境，因此用质子泵抑制剂减少胃酸可以抑制幽门螺杆菌的生长，并且在短期标准三联疗法期间是有益的。然而，长期使用 质子泵抑制药(PPI)可能会导致胃壁萎缩。
幽门螺杆菌感染的标准治疗可能会改变健康的肠道微生物群，导致腹胀、腹泻和恶心。据估计，这些副作用会影响超过50%的患者，并与依从性下降和治疗失败相关。
对抗生素的耐药性或残留幽门螺杆菌的再感染也可能导致清除幽门螺杆菌的治疗失败。据统计，标准三联疗法的有效性在60%到80%之间。
▸ 影响幽门螺杆菌治疗效果的因素
•遵守处方与否
不遵守医生处方是根除失败的主要原因。治疗依从性低于80%会降低治疗成功率。
•药物代谢酶的突变
根除失败的另一个原因是细胞色素 P450 2C19(CYP2C19)的突变。CYP2C19 是参与质子泵抑制剂(奥美拉唑或兰索拉唑)代谢的主要酶。当 CYP2C19 比平时更有效地发挥作用时，药物降解速度更快，疗效更低。
影响质子泵抑制剂有效性的CYP2C19 SNP包括rs4244285(A)和rs4986893(A)。
•口腔中的幽门螺杆菌储存
牙菌斑可以作为幽门螺杆菌的储存库，因此保持适当的口腔卫生对于预防再次感染至关重要。多项研究表明，未经治疗的牙周病会增加根除幽门螺杆菌后再次感染的风险。建议使用抗菌漱口水或牙周治疗来减少口腔幽门螺杆菌的数量，以提高抗生素治疗后的根除率。
例如，在一项研究中，口腔感染的治疗将胃内幽门螺杆菌根除的成功率从61%提高到82%。
•抗生素耐药性
对抗生素克拉霉素的耐药性增加导致全世界标准三联疗法的疗效急剧下降。替代抗生素治疗方案已被证明可以克服克拉霉素耐药性，并且现在是实现提高根除率（超过 90%）的首选治疗方法。
患者依从性、抗生素耐药性和CYP酶活性等因素都可能影响幽门螺杆菌治疗的有效性。
有限的数据表明幽门螺杆菌可能会改变维生素吸收、肠道微生物组和食欲相关激素。需要更多的研究来证实这些假设。
▸ 对营养的影响
幽门螺杆菌感染会损害铁和维生素B12的吸收。
幽门螺杆菌感染者的维生素C浓度降低20%。
胃中β-胡萝卜素和维生素E的浓度也降低。
一些研究还报告感染者的叶酸吸收减少。
▸ 影响调节食欲的激素
多项研究表明，受感染者的生长素释放肽水平较低，而瘦素浓度较高。
由于瘦素会降低食欲，而生长素释放肽会刺激生长激素的释放，因此幽门螺杆菌感染可能会导致生长减缓，特别是对于已经面临营养不良风险的儿童。
在一些针对感染儿童的研究中，根除幽门螺杆菌会增加胃饥饿素水平，并导致体重和身高的增长。
然而，关于幽门螺杆菌和瘦素之间的联系的研究在某些情况下是相互矛盾的。大多数研究发现亚洲和欧洲幽门螺杆菌阳性受试者的循环生长素释放肽水平较低，但在美洲地区结果却不一样。
当评估根除幽门螺杆菌对生长素释放肽水平的影响时，也得到了相互矛盾的结果。在一项针对受感染退伍军人的研究中，生长素释放肽水平比根除前高出近六倍，但瘦素水平在根除后七个月也显着增加。
▸ 与肠道微生物群
幽门螺杆菌改变胃细菌群落，增加变形菌门、螺旋菌门和酸杆菌门的细菌，减少放线菌门、拟杆菌门和厚壁菌门的细菌。
幽门螺杆菌感染也会改变儿童粪便中双歧杆菌/大肠杆菌的比例，但这可以通过摄入酸奶形式的益生菌来改善。
幽门螺杆菌对微生物群的影响
doi: 10.1007/s12038-020-00078-7.
与幽门螺杆菌阳性患者相比，幽门螺杆菌阴性患者的微生物群更加复杂和多样化。
尽管幽门螺杆菌感染胃，但它对消化系统内部和外部的健康都有影响。
幽门螺杆菌的毒力和发病机制
doi: 10.1007/s42770-021-00675-0.
幽门螺旋杆菌的定植、疾病形成和感染取决于四个主要阶段：(1)适应胃粘膜的酸性环境; (2)利用鞭毛向上皮细胞移动; (3)穿透上皮细胞细胞屏障和对特定受体的附着，以及(4)组织损伤和其他有害的健康影响。
1
胃炎和消化不良
尽管大多数感染幽门螺杆菌的患者不会出现症状，但感染仍然会对胃壁造成进行性损害，这种损害可能是不可逆转的。幽门螺杆菌感染是慢性胃炎(胃内壁炎症或刺激)的主要原因。
消化不良，是一组与上消化道有关的症状。它本身并不是一种疾病，但它与多种疾病有关。每年大约25%的西方人口患有消化不良，消化不良是就胃肠道疾病咨询医生的最常见原因之一 。
据估计，少数10%至12%的消化不良患者在幽门螺杆菌根除后获得显著改善，并且缓解可能会在根除后延迟数月至一年。
2
胃溃疡
研究表明，大约一半的消化性(胃)溃疡是由幽门螺杆菌感染引起的，另一半主要由非甾体抗炎药(NSAID)引起的。
感染幽门螺杆菌的患者患消化性溃疡病的风险要高出3.5倍。
大约15 – 20%感染幽门螺杆菌的受试者会出现消化性溃疡，这与炎症加剧、胃泌素水平升高和盐酸分泌增加有关。
幽门螺杆菌感染成功治疗的患者十二指肠或胃溃疡复发率显著降低。
3
胃癌
世界卫生组织(WHO)已将幽门螺杆菌列为I类致癌物。幽门螺杆菌感染已被确定为胃癌的主要危险因素。
许多试验已经证明通过幽门螺杆菌筛查和根除来预防癌症的可能性，特别是在高危人群中。六项临床试验显示，在根除治疗后，无症状成人的胃癌发病率从2.4%下降至1.6%。
然而，即使根除幽门螺杆菌后，胃癌有时也可能发生。尽管缺乏持续的幽门螺杆菌感染，但幽门螺杆菌特异性Th17细胞仍然存在于血液和胃粘膜中，尽管幽门螺杆菌被根除，但这种持续的炎症可能导致胃癌风险持续增加。
4
MALT淋巴瘤
持续的幽门螺杆菌定植也是粘膜相关淋巴组织 (MALT) 淋巴瘤的最强危险因素，并且存在于超过90%的病例中。
根除幽门螺杆菌已被证明可以使大约80%的早期胃MALT淋巴瘤患者得到持久缓解。
5
儿童营养不良
如果在儿童时期很早就感染幽门螺杆菌，可能会导致营养不良和生长迟缓，特别是当食物摄入量或品种较差时。
在儿童中，幽门螺杆菌感染与缺铁性贫血、腹泻病以及生长和认知功能受损有关。
幽门螺杆菌感染与成人和儿童的主要胃酸之一盐酸分泌减少有关。低盐酸会损害多种营养素的吸收，并增加对有害微生物肠道感染的易感性。缺乏微生物保护可能会增加营养不良的发生率并降低儿童的生长速度。
6
缺铁性贫血
幽门螺杆菌是缺铁性贫血的常见原因。许多研究报告了幽门螺杆菌感染与缺铁性贫血(IDA)之间的关联。
即使在幽门螺杆菌患病率较低的国家，幽门螺杆菌引起的IDA也多于乳糜泻(另一种被认为是IDA主要原因的疾病)引起的IDA。
注：幽门螺杆菌感染与缺铁性贫血的关联在儿童中比成人更常见。
幽门螺杆菌通过多种机制引起IDA：
（1）由于胃炎、消化性溃疡病或胃癌引起的出血导致铁丢失增加；
（2）由于炎症导致胃酸和抗坏血酸分泌减少；
（3）竞争，因为铁是幽门螺杆菌的重要生长因子，它与宿主竞争铁的吸收。
缺铁性贫血和幽门螺杆菌感染之间的关联如此密切，以至于欧洲强烈建议对所有不明原因的IDA患者采用幽门螺杆菌感染的检测和治疗策略。
与单独口服铁补充剂相比，幽门螺杆菌根除疗法与铁补充剂一起施用显著增加了铁、铁蛋白和血红蛋白水平。即使对于未接受铁补充剂治疗的患者，根除幽门螺杆菌也能改善缺铁性贫血的症状。
7
维生素B12缺乏症
幽门螺杆菌感染与维生素B12缺乏之间存在关联。幽门螺杆菌感染会损害食物中维生素B12的吸收，导致恶性贫血。
根除幽门螺杆菌已被证明可以改善维生素B12的吸收。
8
特发性血小板减少性紫癜
特发性血小板减少性紫癜(ITP)的特点是血小板的自身免疫性破坏，从而导致瘀伤。重要证据表明幽门螺杆菌是某些ITP病例的病原体。
ITP患者幽门螺杆菌感染的患病率高于健康个体。而根除幽门螺杆菌后，ITP患者的血小板计数显著增加。这种效应在几份报告中得到证实。
幽门螺杆菌相关ITP的长期预后良好。在一项为期8年的随访研究中，成功根除后未见复发。目前美国血液学会建议对感染幽门螺杆菌的ITP患者进行根除治疗。
9
自身免疫性甲状腺疾病
幽门螺杆菌感染会显著增加格雷夫斯病的风险，但不会增加桥本甲状腺炎的风险。
Graves病又称毒性弥漫性甲状腺肿,是一种自身免疫性甲状腺疾病,是由于机体免疫系统紊乱,导致甲状腺激素分泌过多而出现的临床综合征。
甲状腺功能正常但有甲状腺结节(甲状腺异常生长)的患者比没有甲状腺结节的患者更容易感染幽门螺杆菌。
在接受根除治疗的幽门螺杆菌阳性患者中，抗甲状腺过氧化物酶(TPO)和甲状腺球蛋白的自身抗体显著下降，但在拒绝治疗的患者中则没有显著下降。
此外，幽门螺杆菌感染可能会降低甲状腺功能减退患者甲状腺素治疗的疗效。
10
类风湿性关节炎
当B细胞(一种白细胞)受到幽门螺杆菌产生的脲酶的长期刺激时，它们可以获得产生自身抗体的潜力，包括IgM类风湿因子抗体。
类风湿性关节炎患者发生消化性溃疡的风险增加，但尚不清楚这是否与幽门螺杆菌感染率增加直接相关，还是由于大量使用非甾体抗炎药（NSAID）所致。还可能导致溃疡。
根除幽门螺杆菌后，一些研究发现关节炎症状有所改善，而另一些研究则报告关节炎症状没有变化。目前，数据是相互矛盾的，幽门螺杆菌和类风湿性关节炎之间的联系似乎很弱。
11
其他自身免疫性疾病
一些小型研究发现格林-巴利综合征患者的幽门螺杆菌细菌载量较高。尤其是急性炎性脱髓鞘性多发性神经病(AIDP) 型吉兰-巴利综合征患者的相关性特别强。
系统性硬化症患者中幽门螺杆菌感染与胃肠道、皮肤和关节症状恶化有关，表明这种关联可能很重要。
幽门螺杆菌感染似乎是发生抗水通道蛋白4(AQP4)抗体阳性视神经脊髓炎的危险因素之一，根除幽门螺杆菌可能是该疾病的一种可能的辅助治疗。
12
血糖和胆固醇
幽门螺杆菌感染与胆固醇升高、糖化血红蛋白(HbA1c)升高和较高的BMI相关。然而，其他研究并未发现这种关系，幽门螺杆菌的这些影响仍然是一个争论的话题。
在一些研究中，成功根除幽门螺杆菌可显著降低空腹胰岛素、HbA1c 和 HOMA-IR 水平。然而，也有报告显示根除幽门螺杆菌对平均HOMA-IR和CRP水平或HbA1c水平没有影响。
幽门螺杆菌对体重指数和肥胖的影响尚不确定。一项研究表明，患有幽门螺杆菌的成年人的BMI水平较高，而另一项研究表明，根除幽门螺杆菌会增加消化性溃疡病患者的BMI和肥胖发生率。然而另一组研究表明幽门螺杆菌感染与体重指数之间没有关联。
13
糖尿病
2型糖尿病患者更容易感染幽门螺杆菌。
有几个因素可以解释这种关系：
1）糖尿病引起的免疫力受损可能会增强个体对幽门螺杆菌感染的敏感性；
2）糖尿病引起的胃肠蠕动和胃酸分泌减少可能会促进病原体在肠道定植和感染；
3）葡萄糖代谢的改变可能会在胃内壁产生化学变化，从而促进幽门螺杆菌定植；
4）糖尿病患者比健康人更容易接触病原体，因为他们经常去医院。
5）糖尿病患者对常见的抗幽门螺杆菌治疗也更有抵抗力，并且再次感染的风险也更高。
另一方面，幽门螺杆菌会导致胰岛素抵抗和糖尿病并发症。幽门螺杆菌可能通过增加氧化应激和降低血液的总抗氧化能力来加剧糖尿病。幽门螺杆菌还可能通过诱导慢性炎症和影响胰岛素调节胃肠激素来促进胰岛素抵抗。
在一项以医院为基础的研究中，幽门螺杆菌感染与45岁以下参与者的胰岛素分泌和敏感性下降有关。
一项针对日本患者的大型研究揭示了幽门螺杆菌感染与代谢综合征(糖尿病的前兆)之间存在显著关系。
最后，2型糖尿病患者根除失败的风险较高。因此，一些研究不鼓励糖尿病患者治疗幽门螺杆菌感染，以避免感染恶化。
14
心血管疾病
心血管疾病患者是否应该接受幽门螺杆菌检测并进行治疗仍然是一个争论的话题。有迹象表明幽门螺杆菌感染与心血管疾病有关，但有关这种关联的原因和机制的研究尚无定论。
多项研究已将幽门螺杆菌感染与胆固醇水平的变化联系起来。研究表明，低密度脂蛋白胆固醇升高与胃部炎症程度相关，根除幽门螺杆菌可使胆固醇水平正常化 。幽门螺杆菌感染还与动脉硬化有关，在一些研究中会增加外周动脉疾病的风险，但在其他研究中则不然。
在年轻的急性心肌梗死(AMI)幸存者和死于AMI的患者中，幽门螺杆菌感染的患病率较高。幽门螺杆菌感染也与较高的中风发病率相关。
在一些研究中，幽门螺杆菌与过早冠状动脉疾病有关，但在其他研究中则不然。
15
阿尔茨海默病
一项非常大的横断面研究发现，幽门螺杆菌感染与60-90岁成年人的认知能力较差密切相关。
幽门螺杆菌的一种蛋白质在实验室中被证明可以形成淀粉样蛋白结构，因此有可能在阿尔茨海默病中发挥作用。这是否真的发生在体内还有待研究。
一些研究发现阿尔茨海默病与幽门螺杆菌感染之间存在相关性，一项针对阿尔茨海默病患者的小型研究发现，根除幽门螺杆菌可改善认知状态和五年生存率。
16
帕金森病
幽门螺杆菌可以结合左旋多巴，左旋多巴是治疗帕金森病的主要药物之一。这会降低药物的吸收并可能降低治疗效果。
丹麦的一项大型研究发现，帕金森病诊断与帕金森病诊断前5年或更长时间的幽门螺杆菌根除治疗之间存在关联。这表明过去的幽门螺杆菌感染可能与当前的帕金森病相关。
一些研究表明，根除幽门螺杆菌可以减少帕金森病的运动波动。一项研究发现，根除治疗后，步幅有所改善，但刚性却恶化。令人担忧的是，经历根除失败并在治疗后仍保持幽门螺杆菌阳性的患者的运动功能迅速下降。
目前，不建议对帕金森病患者进行幽门螺杆菌治疗，因为根除失败可能会导致运动功能恶化。
17
皮肤病
在一项研究中，100%的中度或重度银屑病患者幽门螺杆菌阳性，而只有37%的轻度银屑病患者感染。当银屑病治疗中加入根除幽门螺杆菌时，银屑病症状的改善更快。此外，仅接受根除治疗的患者的银屑病也得到改善。
在一项研究中，81%也有胃部不适的红斑痤疮患者体内存在幽门螺杆菌。在接受根除治疗的幽门螺杆菌阳性患者中观察到红斑痤疮严重程度显著改善。
幽门螺杆菌可能还是慢性自发性荨麻疹(荨麻疹)的多种原因之一。在慢性荨麻疹患者中，根除幽门螺杆菌后的总体缓解率为31%。
18
偏头痛
多项研究表明，成功根除治疗幽门螺杆菌后偏头痛症状有所改善。然而，这种关联的强度因研究而异，需要更多的研究来解释这些差异。
例如，在一项研究中，观察到17%的患者偏头痛完全消失，其余患者报告根除幽门螺杆菌后临床有所改善。另一项研究发现，感染清除后，84%的患者临床偏头痛发作的严重程度显著改善。
并且在其他研究中，偏头痛受试者中幽门螺杆菌感染的患病率更高。
幽门螺杆菌感染通常被认为与一些疾病的发生风险增加有关，例如消化道溃疡和胃癌。然而，一些研究表明幽门螺杆菌感染也可能对某些疾病具有预防作用，虽然这种观点仍在科学界存在争议。
1
胃食管反流病
幽门螺杆菌可减少胃酸分泌，从而防止胃酸反流，胃酸过多会导致持续性胃灼热和其他并发症。
一些研究和荟萃分析得出的结论是，根除幽门螺杆菌会加重胃食管反流病(GERD)，而另一些研究则报告没有效果。幽门螺杆菌感染还与巴雷特食管和食管腺癌等GERD相关疾病的较低发病率有关。然而，这种关联受到质疑，因为世界上一些地区显示出这种关联，而另一些地区却没有。
2
炎症性肠病
多项研究表明幽门螺杆菌感染与较低的炎症性肠病发病率相关。
当小鼠被注射幽门螺杆菌DNA或感染活细菌时，它们对结肠炎和结肠炎相关症状(如出血和体重减轻)的抵抗力更强。
亚洲炎症性肠病患者的幽门螺杆菌感染率显著低于非炎症性肠病患者，表明幽门螺杆菌感染可能可以预防炎症性肠病的发展。这种相关性尚未得到充分解释，可能需要更多的研究来确定。
3
乳糜泻
乳糜泻与幽门螺杆菌感染较低有关。这就提出了一个问题：幽门螺杆菌感染是否可以预防乳糜泻。需要进一步的研究来确定潜在的机制及其意义。
4
哮喘和过敏
虽然由于卫生和生活条件的改善，许多国家幽门螺杆菌感染的患病率正在下降，但西方人群中哮喘和鼻炎等过敏性疾病的患病率却增加了32%。
多项流行病学研究表明，幽门螺杆菌感染与哮喘等过敏性气道疾病的发病率较低有关。
携带幽门螺杆菌的个体患有伴随过敏性疾病(包括哮喘、湿疹和过敏性鼻炎)的可能性降低了30%。然而，对于幽门螺杆菌在这种情况下是否确实具有保护作用，或者其他潜在因素是否共同降低了幽门螺杆菌感染率并增加了哮喘和过敏症的发生率，科学家们存在分歧。
动物研究
幽门螺杆菌使适应性免疫反应偏向免疫耐受而非免疫，一方面促进持续感染，另一方面抑制自身攻击性和过敏性T细胞反应。
特应性皮炎、过敏性鼻炎和哮喘是通过Th2途径细胞因子介导的，包括IL-4、IL-5、IL-9和IL-1。Tregs抑制Th2反应和过敏相关的IgE产生。小鼠早期感染幽门螺杆菌会增加气道中Treg细胞的数量，从而预防哮喘的发生。
有趣的是，与成年期感染的小鼠相比，新生儿时感染幽门螺杆菌的小鼠对过敏原的反应表现出较低水平的过敏性气道炎症。
儿童的联系
一项针对人类的研究发现，儿童过敏与幽门螺杆菌感染之间存在负相关，但成人则不然。
儿童期感染幽门螺杆菌似乎与哮喘和过敏风险降低有关。与轻度过敏或无过敏的儿童相比，严重过敏的儿童幽门螺杆菌阴性或感染毒性较低菌株的可能性明显更高。对这种现象的一种解释可能是“卫生效应”，即生命早期接触微生物可以防止以后发生过敏性疾病。
然而，在世界某些地区，幽门螺杆菌感染的低发病率与儿童过敏患病率较高并不相关。一些研究人员认为，幽门螺杆菌感染很可能只是几种传染性病原体之一，与不良的卫生习惯有关，这可以降低发生过敏的可能性。
5
多发性硬化症
令人惊讶的是，一些研究表明幽门螺杆菌感染对多发性硬化症具有保护作用。
与健康对照或视神经多发性硬化症患者相比，传统多发性硬化症患者的幽门螺杆菌感染频率明显较低。
然而，迄今为止，很少有可靠的流行病学数据支持幽门螺杆菌对多发性硬化症发展的保护作用。目前，这种联系纯粹是推测性的。
在大多数情况下，补充和营养疗法不能永久根除幽门螺杆菌。话虽这么说，一些食物和补充剂与减少幽门螺杆菌负荷或改善对传统疗法的反应有关。虽然我们建议不要使用以下策略来代替医生的治疗，但其中一些策略与处方药一起使用可能会有所帮助。
以下的一些补充和营养疗法可能有效：
▸ 使用乳酸菌和酵母菌益生菌
在许多临床研究中，在针对幽门螺杆菌的抗生素治疗中添加某些益生菌可以提高整体疗效并减少胃肠道副作用。
•有助于提高根除率，减轻不良反应
使用益生菌乳杆菌、双歧杆菌和布拉氏酵母菌可将幽门螺杆菌根除率提高约10%，并将治疗不良反应减少约15%。
•有助于对抗幽门螺杆菌的益生菌
研究表明有益于对抗幽门螺杆菌定植的益生菌包括：嗜酸乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、德氏乳杆菌 (L.delbrueckii ssp) 。保加利亚乳杆菌与嗜热链球菌、L.gasseri、L.johnsonii 、L.salivarius、L.brevis、保拉迪酵母(Sboulardii)和婴儿双歧杆菌。
•减少治疗副作用的益生菌
有效减少幽门螺杆菌治疗副作用的益生菌包括：鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、布拉氏链球菌、动物双歧杆菌属、乳酸菌、丁酸梭菌和枯草芽孢杆菌。
益生菌改善感染率的具体作用机制目前尚不清楚。研究表明，益生菌降低了幽门螺杆菌在胃中有效定殖的能力，但尚不清楚这种影响是否是通过空间和营养物质的竞争、胃pH值的变化、其他细菌产生的化学物质或其他变化来解释的。
益生菌补充剂通常被认为是安全的，它们很少会对免疫系统受损的人产生副作用。为了避免任何不良反应或意外的相互作用，请在开始使用新的益生菌之前咨询您的医生。
▸ 发酵食品和饮料
某些发酵饮料——尤其是葡萄酒、啤酒和发酵奶——在支持幽门螺杆菌治疗方面已经产生了有希望的临床结果。
•发酵产生的微环境不利于幽门螺杆菌定植
一项对英国10,000多人进行的横断面研究发现，适量饮用葡萄酒和啤酒在一定程度上可以预防幽门螺杆菌感染。作者认为，适量饮用葡萄酒和啤酒可能会在胃中产生一个对幽门螺杆菌不利的环境，从而更容易根除细菌。
然而，另一项研究发现，饮酒与幽门螺杆菌感染呈正相关，这表明葡萄酒和啤酒中除酒精之外的某种成分可能是其明显益处的原因。
酸奶和开菲尔等发酵乳制品也被发现可以预防幽门螺杆菌感染。此外，在一项针对347名患者的试验中，在常规疗法中添加酸奶可提高根除率。
▸ 西兰花芽和芸苔类蔬菜
萝卜硫素是西兰花和西兰花芽中发现的一种化合物，可以抑制幽门螺杆菌的生长。
•萝卜硫素保护胃黏膜有助于减少炎症
研究人员认为萝卜硫素可以保护胃粘膜，从而减少炎症。粘膜健康状况的改善也可能使幽门螺杆菌更难在胃中有效定植，这解释了一些研究中发现的定植率降低的原因。
在确诊幽门螺杆菌感染的无症状患者中，每天食用70克西兰花芽可导致定植强度显着降低。另一项研究还报告称，在接受西兰花芽苗处理后，九名受试者中有四名幽门螺杆菌定植消失。
在感染幽门螺杆菌的2型糖尿病患者中，除了标准三联疗法外，西兰花芽粉在幽门螺杆菌根除方面显示出相当大的改善，并且还显示出受试者的心脏健康状况得到改善。在小鼠中，注射萝卜硫素可有效消除幽门螺杆菌感染。
其他芸苔类蔬菜(卷心菜、菜花、大白菜、小白菜、油菜、甘蓝、芥菜)也含有与萝卜硫素类似的化合物，称为异硫氰酸盐。摄入大量异硫氰酸盐的患者患胃癌的风险较低。
▸ 铋
有重要的临床证据支持使用铋作为抗幽门螺杆菌“四联疗法”的一部分，与四环素、硝基咪唑和质子泵抑制剂(PPI)一起使用 。
您的医生可能会或可能不会推荐铋作为幽门螺杆菌治疗的一部分。在尝试使用铋之前请先咨询您的医生，因为仅批准铋用于治疗腹泻，大量使用可能会对肾脏产生毒性。
在有限的、低质量的临床研究中，以下物质显示出对抗幽门螺杆菌感染的前景，然而目前没有足够的证据支持它们在这种情况下的使用，并且不应该用它们来代替医生开出的处方。
▸ 蔓越莓
在蔓越莓汁公司赞助的一项研究中，定期饮用蔓越莓汁可有效降低幽门螺杆菌定植水平。
蔓越莓汁中含有的化学物质会降低细菌粘附细胞的能力，从而降低它们在这些细胞上定殖的能力。这可以解释为什么补充能够改善幽门螺杆菌感染的治疗结果。
当给感染幽门螺杆菌的小鼠喂食酸果蔓汁后，80%的小鼠在治疗后痊愈。治疗后4周根除率为20%。在约15%的无症状定植儿童中，服用蔓越莓汁三周可抑制幽门螺杆菌定植率。然而，在大多数幽门螺杆菌呈阴性的受试者中，清除效果在停止食用后并未持续存在。
与传统的抗幽门螺杆菌抗生素（例如甲硝唑和克拉霉素）结合使用，蔓越莓的食用可以提高幽门螺杆菌危险人群的根除率并抑制感染。
▸ 其他浆果
蓝莓、覆盆子、草莓、黑莓、越橘和接骨木浆果提取物可增强幽门螺杆菌对克拉霉素的敏感性，并对克拉霉素耐药的幽门螺杆菌菌株表现出强大的抑菌活性。
当幽门螺杆菌感染的成年人在90天的时间内饮用蓝莓汁时，14%的人在第35天的尿素呼气测试呈阴性。这种效果在第90天也得以维持。
▸ 大蒜
长期食用大蒜并不影响幽门螺杆菌感染的发生，但摄入大蒜的患者幽门螺杆菌定植率明显低于未摄入大蒜的患者。
在中国西部地区，吃生大蒜的人幽门螺杆菌感染水平明显较低。多项研究证明，食用大蒜科蔬菜与降低胃癌风险相关，支持大蒜中的化合物可能对胃健康或幽门螺杆菌定植有益的理论。
大蒜含有称为硫代亚磺酸盐的化学物质，例如大蒜素，已被证明对细菌有毒，这可能解释了补充剂如何能够改善治疗效果。这些化学物质还具有很强的抗氧化能力。因此，摄入抗氧化剂的下游益处也可以解释补充大蒜对感染和其他免疫过程的积极影响。
其他研究表明大蒜抑制细菌群体感应，这也可以解释感染率下降的原因。生大蒜或大蒜粉片的提取物可以在实验室中杀死幽门螺杆菌。在动物研究中，大蒜提取物还可以预防幽门螺杆菌引起的胃炎。
▸ 多不饱和脂肪酸
多不饱和脂肪酸、omega-3和-6在实验室中可抑制幽门螺杆菌的生长，并降低胃炎的患病率。
补充8周的多不饱和脂肪酸(PUFA)可以诱导53%的患者细菌清除，6个月后这一比例为20%。多不饱和脂肪酸可减少幽门螺杆菌感染引起的氧化应激和炎症，并减少小鼠胃癌的形成。
然而，一项研究表明，在基于铋的四联疗法中添加 PUFA 对根除幽门螺杆菌或炎症标志物没有影响。
一种名为二十二碳六烯酸(DHA)的特定omega-3化合物可降低幽门螺杆菌在50%小鼠胃内壁定殖的能力。将DHA与标准三联疗法相结合可降低小鼠幽门螺杆菌感染的复发率。月见草油(富含omega-6不饱和亚油酸)可治愈大鼠溃疡。
与传统根除方案相比，鱼油的幽门螺杆菌根除率明显较差，但无论幽门螺杆菌状态如何，它都能改善非溃疡性消化不良患者的症状。
▸ 人参
在一项早期临床研究中，将人参添加到传统的幽门螺杆菌根除方案中可显著提高根除率。
一些研究人员认为，人参可以改善抗体分子的反应，从而保护身体免受微生物的侵袭。这可能有助于解释治疗中所见的改善。
▸ 姜黄素
姜黄素已被用于治疗消化性溃疡以及预防幽门螺杆菌的生长。姜黄治疗4周后，48%的患者消化性溃疡痊愈，治疗12周后，76%的患者痊愈。第一周和第二周期间腹痛和不适明显减轻。
姜黄素可预防溃疡并抑制细菌群体感应。这可能有助于解释幽门螺杆菌治疗的保护作用。姜黄素能够根除小鼠体内的幽门螺杆菌，但似乎不能完全根除人类体内的细菌。姜黄素在人体中的吸收不良可能导致这种无效。
▸ 乳香胶
乳香胶是由黄连木植物产生的树脂，目前正在研究其用于治疗胃病的效果。
乳香胶治疗幽门螺杆菌的临床试验显示出消极和积极的结果，表明益处可能是有限的或纯粹是互补的。
在一些研究中，乳香胶无法根除小鼠或人类的幽门螺杆菌感染。其他研究表明，乳香可以预防患者体内与幽门螺杆菌相关的炎症，并在某些情况下实现根除。
▸ 乳铁蛋白
乳铁蛋白与铁离子结合，从而限制细菌对铁的利用。测试口服乳铁蛋白效果的临床试验有阳性和阴性结果。除抗生素和质子泵抑制剂治疗外，补充乳铁蛋白可提高有效根除率并降低副作用严重程度。
另一项针对幽门螺杆菌阳性患者的研究表明，单独使用乳铁蛋白可有效抑制幽门螺杆菌在胃中的定植。
在小鼠中，乳铁蛋白可减少细菌定植和幽门螺杆菌诱发的胃炎。
▸ 蜂胶和蜂蜜
蜂胶和生蜂蜜具有抗幽门螺杆菌活性。蜂胶还具有抗炎和免疫刺激活性——这两种机制在幽门螺杆菌感染的病理生理学中显然很重要。
橡树和麦卢卡蜂蜜具有很强的抗幽门螺杆菌活性。在消化不良患者中，每周至少摄入一次蜂蜜可降低幽门螺杆菌感染的患病率。
没有临床证据支持下面列出的对抗幽门螺杆菌感染的方法。以下是现有基于动物和细胞的研究的总结，这应该指导进一步的研究工作。然而，下面列出的研究不应被解释为支持任何健康益处。
▸ 姜
姜根传统上用于治疗各种胃肠道疾病，包括消化不良、消化性溃疡、晕动病和炎症。
生姜提取物可以保护胃免受压力引起的胃壁损伤，并抑制胃酸分泌，从而限制幽门螺杆菌的生长。
在动物研究中，生姜提取物可预防和治疗幽门螺杆菌引起的感染和炎症。研究表明生姜抑制细菌群体感应，这可以解释感染率下降的原因。
▸ 绿茶
在恒河猴的小型试验中，绿茶提取物显示出抗幽门螺杆菌粘附作用。绿茶提取物还被证明可以部分抑制细菌使用的酶，从而限制其生长。
在动物研究中，服用绿茶儿茶素可根除36%的幽门螺杆菌。同样，在动物研究中，在饮用水中添加绿茶多酚可以剂量依赖性地抑制幽门螺杆菌感染。
▸ 其他物质
超过80种植物提取物具有抗幽门螺杆菌活性。然而，在大多数情况下，缺乏对人类的研究。这意味着没有临床证据建议使用它们来对抗幽门螺杆菌感染。目前正在调查的一些植物、化合物和补充剂如下：
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谷禾健康
牛奶蛋白过敏（CMPA）是婴儿最常见的食物过敏类型之一。粪便病原菌培养显示产气荚膜梭菌阳性率超过30%，明显高于其他细菌。因此推测产气荚膜梭菌定植可能是婴儿牛奶蛋白过敏的发病因素之一。
一项真实世界的研究，杨敏团队从我国一家大型三甲医院（广州市妇女儿童医疗中心）招募患有腹泻、粘液便和/或血便的 0-6 个月婴儿的研究中，通过飞行质谱法证实了用于检测产气荚膜梭菌的粪便病原体培养物，并通过PCR鉴定了潜在的毒素基因。随访12个月后，记录牛奶蛋白过敏和食物过敏的诊断。通过Pearson相关分析评估相关性。
这项研究表明产气荚膜梭菌肠道定植在婴儿中很常见，与婴儿牛奶蛋白过敏和食物过敏的发生有关。
产气荚膜梭菌是一种厌氧、革兰氏阳性芽孢杆菌，是一种可引起胃肠道或皮肤和深层组织感染的细菌。产气荚膜梭菌的定植可能导致侵袭性胃肠道感染，产生肠毒素，可能破坏肠上皮细胞间的紧密连接，造成上皮损伤，引起肠道菌群失衡，导致宿主免疫反应异常。
本文我们来详细看一下这项研究过程及相关结果，结合产气荚膜梭菌的生物学特性、毒素等相关知识，深入探讨产气荚膜梭菌定植对婴幼儿过敏相关疾病及其他健康问题的影响，了解这些可以帮助我们更好地了解其在婴幼儿免疫系统发育中的作用，为临床上预防和治疗相关疾病提供新的思路和方法。
在这项广州妇女儿童医疗中心的研究中，共招募了358名0-6个月的婴儿。对这些婴儿粪便样本进行病原培养，其中128名产气荚膜梭菌呈阳性。
共有270名婴儿（44.07% 为女孩；平均年龄为 2.78 ± 2.84 个月）参加了为期 12 个月的跟踪调查。
注：
▪ 2020年1月1日至2021年12月31日期间因胃肠道症状住院或门诊的所有0-6个月大的婴儿
▪ 排除先天性代谢性疾病、免疫缺陷性疾病和恶性肿瘤的患者
doi: 10.1186/s13099-023-00572-x
专门针对食物过敏和牛奶蛋白过敏的临床诊断，其中包括湿疹、过敏性鼻炎以及食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎等相关病症。食物过敏是根据症状、饮食排除和口服食物挑战进行临床诊断的。
病程差异
产气荚膜梭菌阴性组与产气荚膜梭菌阳性组显著差异（P < 0.001）。
喂养方式
纯母乳喂养组、母乳添加配方奶喂养组和纯配方奶喂养组产气荚膜梭菌定植阳性率分别为 32.14%、46.43%、21.43%(P<0.05)（下表）。
doi: 10.1186/s13099-023-00572-x
主要症状及诊断
主要症状是腹胀、腹泻和粘液便和/或血便。
有或没有产气荚膜梭菌定植的婴儿，腹胀和粘液样便和/或血便的发生率存在显著差异(P<0.05)。
与产气荚膜梭菌阴性组相比，阳性组NEC（坏死性小肠结肠炎）和FPIAP（食物蛋白诱发的过敏性直肠结肠炎）发生率显著升高（下表）。
抗生素
甲硝唑给药率：产气荚膜梭菌阳性组高于阴性组（33.9% vs. 10.76%）（P < 0.0001）。
血常规检查 （231名患者）
两组之间白细胞增多、血小板增多和中性粒细胞减少事件的数量存在显著差异。
粪便常规检查 （267次）
粪便潜血阳性率为37.45%（100/267），
粪便白细胞阳性率为8.2%（22/267）。
两组比较差异有显著性（P <0.001）（下表）。
在 30 名患者不同时间点（0、2、4、12 和 24 周）的 85 份粪便样本中检测到了潜在的特异性毒素基因。
产气荚膜梭菌携带潜在特异性毒素基因的出现率如下：
没有携带其他毒素的分离株。
对83份样本进行基因型鉴定，其中：
17例患者中同时检测到A基因型和C基因型。
经过12个月的随访调查，根据症状、饮食排除和口服食物挑战，临床诊断如下：
24.44%的病例(66/270)食物过敏，其中18.5%的儿童(50/270)患有牛奶蛋白过敏。
在产气荚膜梭菌阳性组队列中：
这两个比例都显著高于产气荚膜梭菌阴性组 [分别为7.59%(12/158)和5.06%(8/158)] (P<0.0001)
(下图）。
共有8.52%（23/270）的儿童被诊断为过敏性疾病，其中：
共有20.37%（55/270）的儿童喂养氨基酸配方奶粉（AAF）或深度水解配方奶粉（eHF），其中8.89%（24/270）喂养时间超过12个月。
产气荚膜梭菌阳性组氨基酸配方奶粉/深度水解配方奶粉利用率为35.71%，高于阴性组9.49%（P < 0.0001）。两组中喂养氨基酸配方奶粉和/或深度水解配方奶粉超过12个月的儿童人数分别为 16.07%和 3.79%（P = 0.0005）
为了探索产气荚膜梭菌阳性与食物过敏之间的相关性，进行了皮尔逊相关分析，生成了热图，显示食物过敏与产气荚膜梭菌阳性显著相关，粪便潜血、粪便中的白细胞、抗生素使用、血小板增加，血红蛋白减少（P <0.0001）。
据报道，血小板与食物过敏反应有关，并且与过敏反应的严重程度相关。我们的研究显示食物过敏与血小板之间呈正相关（P<0.0001），这与报道的研究一致。婴儿食物过敏的常见症状包括腹泻和血便，常被误诊为急性或慢性肠炎而采用抗生素治疗。持续便血可能导致贫血，这可以解释本研究中食物过敏与抗生素使用（P<0.0001）和血红蛋白水平（P=0.0001）之间的相关性。
这项真实世界研究结果首次表明，产气荚膜梭菌在有胃肠道症状的中国婴儿中定植率很高，并且与食物过敏和牛奶蛋白过敏的发生有关。
产气荚膜梭菌广泛存在于健康人和动物的胃肠道中。
本研究显示，有胃肠道症状的婴儿中有33.52%有产气荚膜梭菌定植，新生儿和1~6月龄婴儿产气荚膜梭菌阳性率分别为30.25%和45.88%。不同的定植率可能是由于不同的患者群体、分娩方式、喂养方法和胃肠道疾病状况所致。
产气荚膜梭菌和艰难梭菌是可能与婴儿胃肠道感染和过敏相关的致病性梭菌。
先前的研究表明，产气荚膜梭菌定植可能导致多种病理状况，从无症状感染到严重危及生命的败血性休克，例如气性坏疽、食物中毒、坏死性肠炎、抗生素相关性腹泻、菌血症、肠毒血症和严重血管内感染溶血。
研究重点是产气荚膜梭菌感染及其产生一系列致命毒素（七种主要毒素型 A-G）和酶（例如卵磷脂酶、纤维蛋白酶、透明质酸酶、胶原酶和 DNA 酶）的能力，这些酶有助于其侵袭性。
大多数已确定的腹泻相关病原体是病毒，但在近 80% 的报告病例中并未发现特定病原体。这些病例的病因可能包括产气荚膜梭菌胃肠道感染和饮食/环境因素。
目前还没有关于产气荚膜梭菌定植是否影响儿童食物过敏发生的报道。在112名确诊产气荚膜梭菌定植婴儿队列中，其中 48.21% 出现食物过敏，37.5% 出现牛奶蛋白过敏，这两种患病率均显著高于产气荚膜梭菌阴性组（7.59% 和 5.06%），并且显著高于一般儿科人群中报告的水平。
此外，相关分析显示，食物过敏与该研究队列中产气荚膜梭菌定植、抗生素使用、粪便潜血、粪便白细胞、血小板和血红蛋白水平显著相关。该研究结果清楚地表明，产气荚膜梭菌在出生后第一年定植可能会促进食物过敏和牛奶蛋白过敏的发生。
研究表明，产气荚膜梭菌肠毒素（CPE）在促进紧密连接分解和诱导上皮损伤方面发挥着关键作用，从而导致微生物群变化并触发宿主免疫反应。免疫细胞群的变化很大程度上是由环境和微生物抗原驱动的。
关于产气荚膜梭菌定植与食物过敏的研究很少，但结果并不一致。有报道，过敏婴儿的拟杆菌和/或克雷伯氏菌定植率较高，而产气荚膜梭菌/丁酸梭菌定植率较低。
总之，研究人员推测产气荚膜梭菌定植会因其肠毒素而引起侵袭性胃肠道感染，导致紧密连接分解、上皮损伤、微生物群变化、宿主免疫反应异常，并最终导致食物过敏。
需要进一步的研究来阐明产气荚膜梭菌定植的婴儿发生食物过敏的潜在免疫学和分子机制。
总的来说，产气荚膜梭菌定植为婴儿牛奶蛋白过敏和食物过敏提供了一个思路，应用肠道菌群检测可以帮助识别食物过敏的风险，从而采取相应的预防措施。
此外，对于产气荚膜梭菌定植的抵抗力、空间和特定营养物质的竞争或毒素功能的研究，也能为进一步探索肠道菌群与过敏关系及预防和治疗提供了新的视角。
通过深入研究肠道菌群的变化及其与过敏疾病的关联，这可能涉及有效的药理学抑制剂/化合物的合理设计，调节补充剂/益生菌等各种方式对肠道菌群加以改善，有望为未来开发更加个性化的过敏预防和治疗策略提供重要参考。
这里我们来系统地了解一下产气荚膜梭菌。
产气荚膜梭菌是一种革兰氏阳性，产毒厌氧细菌，有荚膜、非运动、无鞭毛，属于梭菌属，是人类和动物肠道固有的机会病原体。
芽胞形成能力强，可在不利环境下存活
可以形成在传播过程中至关重要的孢子。产气荚膜梭菌孢子对高温、氧气或低营养水平等应激环境具有极强的抵抗力。当遇到有利条件时，内生孢子迅速萌发，产气荚膜梭菌的世代时间最短，为 6.3 分钟。在缺氧环境下生长迅速，能快速繁衍和侵袭宿主组织。对抗生素和化学消毒剂具有一定耐受性。
这些特征有利于其在不同的环境生态位中生存，包括土壤、粪便、污水、食物以及人类和动物的肠道。
这种“生存能力”意味着产气荚膜梭菌与许多感染和疾病有关，包括食源性细菌性疾病等。
具有多种水解酶
可分解蛋白质、脂肪等营养物质，为自身生长提供营养。
产气荚膜梭菌产生大量胞外降解酶，例如蛋白酶（例如梭菌蛋白酶）、透明质酸酶（mu毒素）、胶原酶和糖苷内切酶。
内切-N-乙酰半乳糖酰胺酶 EngCP，在 A 型菌株引起的气性坏疽期间很重要，而两种锌金属蛋白酶则导致 G 型菌株引起的禽坏死性肠炎。
最广为人知的产气荚膜梭菌降解酶是神经氨酸酶，它从宿主细胞表面或粘液中的各种唾液酸糖结合物上产生游离的神经氨酸。产生三种神经氨酸酶，分别为NanJ、NanI、NanH。
产生多种细胞外毒素
已知它能分泌超过20 种毒素，每种毒素类型都与特定疾病相关
A型和C型毒素被认为会引起人类疾病。
A型毒素是导致大多数与产气荚膜梭菌相关的食物中毒和非食源性腹泻疾病的主要因素。根据CDC对食源性疾病暴发的流行病学监测数据，产气荚膜梭菌占5%的暴发事件，10%的疾病病例，4%的住院率。
男性的发病率略高(65%)，大多数病例发生在20-49岁人群中。
C型毒素与1944年-1949年在德国战后出现的地方性坏死性肠炎，以及在巴布亚新几内亚高地出现的猪痢有关。严重营养不良会增加对 C 型感染的易感性。
CPE基因，在孢子形成后细胞裂解时产生肠毒素CPE，可能会导致胃肠炎。
产气荚膜梭菌主要毒素的结构域示意图
doi.org/10.1080/22221751.2024.2341968
(A) CPA 毒素：CPA毒素与GM1a相互作用，水解磷脂酰胆碱（PC）和鞘磷脂（SM），导致二酰甘油（DAG）和神经酰胺（CER）的形成，并激活原肌球蛋白激酶A受体（TrKA），并触发细胞内信号级联与IL-8释放。磷脂酰肌醇 3 (IP3) 的激活促进细胞质内钙 (Ca+) 进入。
(B) CPB 毒素：CPB 与血小板内皮细胞粘附分子 1 (PECAM-1) 结合，随后释放三磷酸腺苷 (ATP) 并形成允许离子交换进出细胞的孔。
(C) ETX 毒素：ETX 毒素与蛋白质“髓磷脂和淋巴细胞”(MAL) 相互作用，形成活性孔，诱导离子跨细胞膜运输和交换。
(D) ITX 毒素：Ib与脂解刺激脂蛋白受体（LSR）受体的结合介导其进入宿主细胞，通过内吞作用促进Ia进入通道的形成，随后肌动蛋白丝解聚，产生形态变化和改变细胞通透性。
(E) CPE 毒素：CPE毒素与紧密连接蛋白受体结合，通过离子交换和渗透失衡促进细胞表面孔的形成。
(F) NetB 毒素：通过形成允许 Na+、Cl–y 和 Ca2+等离子进入的七聚体亲水孔来识别细胞膜中的无胆固醇区域。
有研究培养从 333 名婴儿的粪便样本中分离出的产气荚膜梭菌，其中29.4% 的婴儿在出院前已被产气荚膜梭菌定植。
三个因素与携带概率呈负相关：
产气荚膜梭菌在母乳中生长不良，说明母乳喂养在早产新生儿护理中的重要性。
长期使用抗生素或持续气道正压通气（CPAP）氧气治疗会在早产儿肠道中为产气荚膜梭菌创造一个不利的环境，从而降低携带的可能性。
产气荚膜梭菌分离物在营养丰富的培养基或母乳中生长，可以作为单一培养物，也可以与婴儿双歧杆菌共培养，婴儿双歧杆菌被选为代表典型的竞争性肠道物种。
食源性疾病
产气荚膜梭菌是食源性疾病（食物中毒）的常见原因，产生肠毒素导致急性胃肠炎。食源性产气荚膜梭菌会导致：腹泻、腹部绞痛、胀气和腹胀。
通常，人们在摄入细菌及其孢子后，当微生物在肠道中形成孢子时，就会形成毒素，通常在 6-24 小时内就会出现症状。腹泻突然发生，但通常症状会在 24-48 小时内消失。
非食源性胃肠道感染
这种类型的感染通常归因于抗生素的使用。但有些人即使不服用抗生素，也会因产气荚膜梭菌而出现偶发性胃肠道症状。免疫系统较弱的人患此类疾病的风险最大。
非食源性产气 荚膜梭菌胃肠道感染导致：
这种类型的产气荚膜梭菌感染通常发生在最近服用过抗生素的60 岁以上成年人中。症状与食源性梭菌感染相似，但持续三天到几周不等。
这种类型的梭菌感染可导致严重脱水（体内水分流失）。然而，人们通常会康复。
一项研究表明，与健康个体 [5%] 相比，IBD 成年患者[19-27%] 产气荚膜梭菌的患病率更高，这表明与 IBD 存在潜在关联。
产气荚膜梭菌具有大量HMO消化所需的糖苷水解酶，表明它具有婴儿肠道机会性定植的可能性，从而导致临床疾病。
皮肤和深层组织感染
产气荚膜梭菌与严重外伤后可能发生的严重皮肤和深层组织感染（气性坏疽）有关。
从受污染的伤口（例如复合性骨折、产后子宫）开始，感染会在 1-3 天内扩散。
皮肤或深层组织产气荚膜梭菌感染（气性坏疽）会导致：
有时，感染仅导致厌氧性筋膜炎或蜂窝织炎。
其他感染
如乳腺炎、子宫内膜炎等。
促进定植
定植能力，即体内持续和增殖/存活的能力，是一些产气荚膜梭菌感染（例如F型菌株非食源性人类胃肠道疾病）的重要特征，产气荚膜梭菌定植通常涉及生长/生存和粘附所需的营养获取。例如，F型非食源性胃肠道疾病即使在腹泻时也能持续长达数周，这表明肠道粘附和营养获取对于这些 F型菌株在腹泻时稳定定植于肠道是必需的。
肠道粘附
为了在胃肠道中定殖，产气荚膜梭菌使用多种分子策略，包括产生唾液酸酶。虽然产气荚膜梭菌产生三种唾液酸酶，但 NanI 是由持续存在于肠道中的 F 型非食源性胃肠道疾病菌株产生的。这种相关性表明 NanI 对产气荚膜梭菌慢性肠道疾病有重要贡献。
NanI 的蛋白酶激活可能进一步促进产气荚膜梭菌菌株引起的定植。
增加营养物质的获取
多项体外研究支持 NanI 对与肠道感染相关的产气荚膜梭菌菌株的生长和存活的贡献。例如，NanI在宿主粘蛋白或培养的 Caco-2 细胞存在的情况下支持F 型非食源性疾病菌株 F4969 的体外生长和存活。这种生长促进涉及 NanI 生成的唾液酸的产生和利用，然后唾液酸可以被产气荚膜梭菌代谢。
可能涉及几种潜在的机制：
NanI 可能通过修饰肠细胞表面来促进产气荚膜梭菌粘附，从而允许暴露用于结合的未知受体，和/或减少该表面上唾液酸的负电荷。
大批量烹制并在不安全温度下保存的食物，通常会导致产气荚膜梭菌食物中毒的爆发。通常与产气荚膜梭菌食物中毒有关的特定食物包括：
产气荚膜梭菌食物中毒的爆发往往发生在为大量人群提供服务并且将食物保持在适当温度可能很困难的环境中，例如医院、学校食堂、监狱、疗养院和提供餐饮的大型活动。
组织感染
食物中毒
将食物煮至安全的内部温度杀死细菌。使用食物温度计进行检查，尤其是整只家禽和大块烤肉。
如果煮熟的食物不尽快食用，请将其保持在60 ℃或更高温度或4℃或更低温度。
烹饪食物或将其从保持安全内部温度的器具中取出后 2 小时内，将剩菜冷藏在4℃或更低的温度下。如果食物暴露在32℃以上的温度下（例如炎热的汽车或野餐），请在 1 小时内冷藏。
热食可以直接放入冰箱。
将大锅食物（例如汤和炖菜）和大块肉类（例如烤肉）分成小份，以帮助其在冰箱中快速冷却。
食用前将剩菜重新加热至74℃或更高温度。
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谷禾健康
血清素，5-羟色氨(5-HT)不仅充当体内系统的神经递质和激素，而且还是胃肠系统中的旁分泌信使。
5-HT神经元系统起源于中脑中缝核，下面示意图强调了血清素(5-HT)神经元与释放不同神经递质的其他神经元以及神经胶质细胞之间的解剖相互作用。
中枢神经系统几乎所有区域的神经末梢都会释放5-HT。换句话说，可能很难找到不受5-HT调节的神经元/细胞通信的单一参与者。血清素是一种抑制性神经递质，会抑制其它神经递质的分泌，比如(多巴胺，肾上腺素等)。所以它有时也被人们称为：“幸福激素”或“幸福神经递质”。
目前(血清素)5-HT系统是开发治疗中枢神经系统疾病药物的重要靶点。但是血清素仅有5%左右来自中枢神经产生，体内大约95%的血清素是由肠嗜铬(EC)细胞(胃肠道中最常见的神经内分泌细胞类型)通过感测来自肠腔和循环系统的信号合成和分泌的。肠道菌群及其代谢物、营养物质和激素是调节EC细胞分泌5-HT的主要因素。要注意，由于5-HT不能穿过血脑屏障，中枢和外周5-HT系统在解剖学和功能上是分开的。
循环血小板可以从胃肠道中隔离5-HT，并将其存储或需要时释放以促进止血并将其分布到身体各个部位。因此，肠道来源的5-HT调节多种功能，包括肠运动和分泌反射、血小板聚集、葡萄糖稳态、免疫反应和骨骼发育和心脏功能。
此外，血清素的生理作用受到多种蛋白质的调节，这些蛋白质调节其合成、储存、释放、再摄取和降解。血清素信号传导由至少14种不同的受体介导。
研究发现血清素传输的改变发生在许多中枢神经系统(CNS)疾病中，血清素过低或血清素使用障碍与精神分裂症、焦虑症、抑郁症、成瘾、癫痫、肥胖、强迫症、多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病的有关。因此，各种精神活性药物和药物的作用通常通过直接或间接机制涉及5-HT系统。
血清素产生和随后分解的速度之间的相对平衡是决定一个人拥有多少可用的“活性”血清素的主要因素之一。研究表明，一些补充剂能够增加血清素水平，如色氨酸，抗抑郁药物，维生素D、omega-3脂肪酸和某些益生菌，具有较强证据支持。此外，阳光照射，适当锻炼、积极思考、社交互动等也是增加血清素的重要手段。
与此同时，由于药物、补充剂或草药的组合导致也会血清素升高至不安全水平而引起血清素综合征。它可能导致意识混乱、发烧、呕心、不自主的肌肉痉挛、癫痫发作甚至死亡。任何食用改变血清素水平的产品的人都应该注意到这些症状。
然而，迄今为止，缺乏在体内相关探测这种难以捉摸的神经递质所需的有效工具。最近的技术进步，例如血清素 FSCV（”阶段性”测量）和 FSCAV（”环境”测量），刚刚开始揭示血清素活性对行为相关时间尺度的复杂性和影响。此外，血液高效液相色谱法也被用来测定血清素水平。
但是，血清素的变化受多方面因素的影响，其中大部分血清素是在肠道产生的。血清素与肠道菌群之间存在密切关系。因此利用肠道菌群的大数据库可以帮助我们从新的角度评估血清素，尤其是肠源性血清素的变化尺度和动态，可以反映个体整体的生理状态和代谢特点。
本文将探讨血清素的发现进化及其与光的作用，产生代谢，影响的生理功能和疾病，以及增加血清素水平的潜在自然方法。此外还有血清素综合征的定义，危害以及注意事项。希望本文的能够为5-HT在营养、临床医学和健康领域的应用提供一些见解。
血清素存在于身体的大部分器官中，例如皮肤、肠道、肺、肾、肝脏和睾丸中，以及地球上几乎所有生物体中，包括真菌、植物和动物中。血清素在系统发育上很古老，并且在植物和神经元出现之前就已进化。
根据文献，血清素的进化始于近三十亿年前单细胞生物中的前体色氨酸。色氨酸合成血清素需要氧气和光。保守的血清素生物合成途径始于蓝藻、绿藻和真菌的单细胞系统，并不断进化到目前在人脑中的位置。
▸ 阳光对血清素的合成以及水平有重要影响
血清素进化分析中出现的一个重要概念是它与光的关系。从色氨酸吲哚环的光吸收特性开始，随着系统发育的进一步发展，阳光对人类的血清素水平以及情绪、睡眠和自杀意念都有影响。与色氨酸结合并减轻与季节性情感障碍(SAD) 相关的抑郁症的最有效的光类型是蓝光。
色氨酸的光捕获特性归因于其吲哚结构。叶绿体中的色氨酸合成特别高，叶绿体吸收蓝光波会激发色氨酸的吲哚结构，使其失去吲哚环结构中的一个电子，从而被氧化。叶绿体细胞器含有色氨酸合成所需的基因和酶，类似于蓝细菌中的基因和酶。水果、蔬菜和坚果中的色氨酸含量要高得多。
拓展：除此之外，色氨酸产生烟酸及其所有前体。 NAD+和NADP+辅因子几乎参与细胞代谢的所有方面。从色氨酸从头合成NADH是这些辅酶比利用膳食烟酰胺或烟酸更重要的来源。在细胞核中，烟酸对于DNA修复很重要，并且色氨酸捕获光似乎是导致DNA光损伤的原因，该损伤与突变和缺乏修复的细胞死亡相关。
尽管光合作用具有营养价值，但对细胞来说却是一个主要风险。破坏光收集率和光利用率之间的平衡会扰乱光合作用，导致活性氧(ROS)的产生。如果不加以控制，活性氧会损害蛋白质功能和膜完整性，并对光合生物构成严重威胁。色氨酸产生荧光光产物，抑制培养的受精海胆卵和小鼠成纤维细胞的生长和分化。
因此，从细菌到哺乳动物的多种细胞都会受到光氧化色氨酸的损害。阳光对人体皮肤造成的损害很大程度上归因于色氨酸通过吡咯酶、犬尿氨酸和烟酸途径代谢的作用。
大约于1937年从纯化浓缩的牛血清中鉴定出一种具有吲哚核的血管收缩物质，并将其命名为“5-羟色胺”(5-HT)。5-HT后来被称为“血清素”，该术语源自其衍生物“血清”及其调节血管内张力的能力。
1960年，人们发现肠道是5-HT生物合成的主要枢纽；对大鼠进行全胃肠切除术导致尿液中5-HT和主要代谢物5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)大幅减少。这一发现以及大脑中完整的5-HT水平表明，神经元5-HT生物合成独立于其肠道来源。
▸ 血清素(5-HT)合成
人体也是从色氨酸生物合成血清素。色氨酸被色氨酸羟化酶(TPH)分解，产生前体5-羟基色氨酸(5-HTP)，然后被氨基酸脱羧酶(AADC)转化为5-HT。
TPH是5-HT合成中的特异性限速酶，它包含两种亚型，即TPH1和TPH2。TPH1负责外周5-HT的合成，主要在肠道肠嗜铬(EC)细胞中表达。TPH2主要表达于中枢神经系统(脑干裂齿核)和肠神经系统 。
色氨酸羟化酶(TPH)需要分子氧(O2)和四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，简写为BH4)作为共底物。该酶对亚铁(Fe2+)有绝对需求。
Guzel T and Mirowska-Guzel D.Molecules.2022
拓展：
四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin)是一种天然存在的营养素，简写为BH4。是参与5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、褪黑素、一氧化氮生物合成的酶的重要辅助因子；
四氢生物蝶呤缺乏症是一种常染色体遗传性疾病，是迄今得以确认的5000～6000种人类的罕见病之一，四氢生物蝶呤缺乏症通过对新生儿进行疾病筛查，检出高苯丙氨酸血症(HPA)后可得到进一步确诊。BH4缺乏症主要会对人的神经系统造成损害，导致患儿出现智力低下、癫痫等症状。
♢色氨酸羟化酶活性影响血清素的水平
色氨酸羟化酶(TPH)是神经递质血清素 (5-HT) 生物合成中的限速酶。因此，TPH催化活性的增加或减少会导致神经元5-HT含量的相应变化。
TPH需要还原蝶啶辅助因子、分子氧和非血红素铁来羟基化其底物L-色氨酸。这四个因素中任何一个的组织含量的改变都可能改变TPH活性。TPH的翻译后修饰，包括磷酸化和半胱氨酸氧化，会导致其催化活性发生显著变化。
doi.org/10.1016/B978-0-444-64125-0.00001-3
上图显示了从色氨酸合成血清素的过程。色氨酸羟化酶和一般L-氨基酸脱羧酶的作用与必要的辅助因子一起显示。血清素代谢为5-OH-吲哚醛，与生长素(吲哚醛)类似，生成过氧化氢(H2O2 )。血清素也是脊椎动物合成褪黑激素的前体。
♢肠嗜铬细胞合成全身95%的血清素
除了在CNS(中枢神经系统)中合成外，胃肠粘膜内的肠嗜铬细胞(EC细胞)合成和分泌高达95%的全身血清素，也存在胰岛、乳腺和脂肪组织中。这些细胞对化学和机械刺激做出反应，但也收集来自肠道微生物群的信号以释放血清素。
肠嗜铬细胞(EC细胞)细胞激活将血清素释放到附近细胞的间隙中。 EC细胞感知胃肠道内的餐后变化，包括pH值、营养和毒素。
EC细胞产生高浓度的血清素，而调节系统从肠道间质空间去除高水平的血清素，该调节系统抑制血清素能传递并防止血清素中毒。血清素在肠细胞中循环或隔离以去除间质血清素。肠粘膜的肠细胞通过 SERT 吸收血清素，单胺氧化酶将其分解，然后粘膜下毛细血管将血清素转运到血液中。
▸ 血清素的吸收
我们现在知道，几乎血液中的所有5-HT都由血小板携带，血小板不会产生5-HT，而是在肠道循环时吸收它。因此，血清素在肠道中分泌并被血小板吸收后，就变成了“血清血清素”。
一旦5-HT被释放到固有层，它就会通过血清素再摄取转运蛋白(SERT)被上皮细胞吸收。接下来，5-HT 扩散到血流中，被血小板吸收并转运到外周靶组织。然而，血清素在体内可以通过多种方式被吸收和代谢，并且其吸收可以根据给药途径而变化。
一般来说，口服血清素不容易被吸收，因为它的活性形式很难穿过血脑屏障。中枢和外周血清素库在功能上彼此不同，因为它们分别控制大脑和外周区域的血清素依赖性行为。这就是为什么脑细胞必须从L-色氨酸或5-羟色氨酸(5-HTP)(L-色氨酸的副产品)产生自己的血清素。
注释：血清素再摄取过程，例如细胞X若是释放出了很多血清素，与其相靠近的细胞Y就会检测到周围血清素浓度的变化。信号发出后一段时间，细胞X会“回收”周围的血清素。这个过程叫神经递质的再摄取。再摄取不仅可以减少细胞X所需要生成的血清素，更能控制细胞之间信号的的传输。
▸ 血清素(5-HT)降解
过量的血清素以及大脑和肠道会通过几种不同的机制“失活”。例如，称为血清素转运蛋白的蛋白质可以有效地“清理”或“去除”（重新摄取）神经突触中的血清素，并将其带回神经元中以供重复使用，或者，释放到血液中的血清素要么被血小板吸收，要么在肝脏和肺部被单胺氧化酶(MAO-A)、乙醛和乙醇脱氢酶等酶分解(代谢)。
血清素主要被单胺氧化酶(MAO)分解代谢为5-羟基吲哚醛（5-HIA），然后被醛脱氢酶(ALDH)代谢为5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)。
单胺氧化酶有两种亚型：MAOA和MAOB。前者对5-HT的亲和力较高。5-HT也可以通过芳烷基胺N-乙酰基转移酶(AANAT)代谢为N-乙酰基血清素(NAS)，随后通过羟基吲哚O-甲基转移酶(HIOMT)转化为褪黑激素。
此外，吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)对色氨酸、5-HTP、5-HT和褪黑激素等多种血清素通路成分的吲哚部分具有广泛的底物特异性。因此，5-HT也可以通过IDO进入犬尿氨酸途径。与抑郁症相关的血清素减少和犬尿氨酸增加与IDO活性有关。因此，除了Tph之外，犬尿氨酸途径对于调节血清素合成和可用性至关重要。
▸ 血清素周转和传递的复杂性
血清素(5-HT)在体内的周转速度非常快，尽管大脑中的5-HT含量只占体内总量的很小一部分(3%~5%)，但在大脑中的循环速度却非常迅速。
♢血清素的周转速率非常快
研究表明，在健康的大鼠身上，5-HT的周转速率为15分钟到一个多小时。使用多室模型时，5-HT的合成、释放和降解可以被视为“后进先出”，这意味着这些过程发生得非常迅速，不到5分钟就会完成。
5-HTP是5-HT的前体，无需转运蛋白即可轻松穿过血脑屏障，并增加大脑5-HT水平，从而产生抗抑郁样作用。然而，5-HTP的快速药代动力学(在人体中的半衰期约为2小时)使其作为药物不切实际，神经药理学界将注意力转向更有效和安全的选择性血清再吸收抑制剂(SSRI)。
SSRIs可以通过阻断血清素转运蛋白(SERT)来提高大脑中细胞外5-HT水平，从而具有抗抑郁功能。根据临床反馈，目前SSRIs的药理潜力有限，只有三分之一的患者在治疗后情绪得到改善。因此，单独使用SSRIs抑制SERT活性可能不足以提高细胞外5-HT水平以引发大脑的抗抑郁反应，而用第二种协同药物治疗抑郁症则可以提高细胞外5-HT水平，从而超出其效果(这个不在本文讨论范围，下次有机会再讨论SSRIs与其他药物的协同互作)。
▸ 血清素(5-HT)受体
哺乳动物的受体存在巨大的多样性。有数百个血清素受体克隆，人脑至少有20个独立的5-HT受体神经元转录本。血清素与人脑中至少14种特定受体蛋白特异性结合，调节神经元中的离子通道、c-AMP 水平和激酶活性。
5-HT受体存在于身体的每个细胞中。为什么这么多，为什么分布这么大？可以推测，是由于动物体内制造和获取色氨酸的困难导致血清素利用率低。受体的功能是警告细胞环境中存在化学物质，而不去除或改变化学物质。
♢人体拥有众多的血清素受体
因此，如果化学物质供应短缺，受体分子的出现允许其作用传递到整个生物体。为了使其发挥最大效果，需要一种有效的血清素分配机制。动物的血液中含有特定的色氨酸和血清素结合蛋白，有助于将这些分子转运到特定的目标区域，例如大脑。
血脑屏障交界处的神经胶质细胞具有特殊的转运蛋白，用于浓缩色氨酸并将其递送至血清素神经元。血清素能神经元发育出长的无髓鞘轴突，可以吸收色氨酸并利用整个大脑和肠道合成血清素所需的酶。总之，色氨酸的丧失促进了高度分支、无髓鞘的神经网络和大量特定受体的形成，以最大限度地发挥血清素的作用。
迄今为止，已鉴定出14种血清素能受体，可以精确、快速地传递血清素的神经化学信息。此外，多种机制影响血清素再摄取，包括除SERT之外的其他单胺转运蛋白(例如多巴胺转运蛋白[DAT]、去甲肾上腺素转运蛋白[NET]和有机阳离子转运蛋白[OCT])对血清素的混杂再摄取。进一步强调该系统的复杂性，对血清素再摄取的显著控制是通过与SERT偶联的G蛋白的血清素自身受体实现的。
doi.org/10.1016/B978-0-444-64125-0.00005-0
过去了近10年。 5-HT受体的数量保持不变：14种受体亚型分为7个家族。
新发现与表达5-HT受体的细胞表型的鉴定及其与其他相关神经递质和神经递质受体的共定位有关，其中一些在神经元中，另一些在神经胶质细胞或星形胶质细胞中。免疫组织化学的应用增加了有关这种共定位的新信息。许多研究都集中在与偏头痛相关的大脑区域中5-HT受体的表达。
具有相似化学结构的血清素代谢物在细胞外的浓度可能比血清素本身高出近500倍，进一步阻碍测量，表明代谢过程很复杂。快速再摄取机制与快速代谢相结合，不仅减少了血清素可检测的时间，而且一些代谢物已被证明会显著降低微电极检测探针的完整性。总之，这些情况使体内血清素的测量和理解以及最终血清素活性与行为的对应关系变得复杂。
▸ 血清素(5-HT)反馈
血清素神经元在形态、连接性、电生理参数和基因表达方面表现出相当大的多样性。血清素神经元具有多种共递质，包括GABA或谷氨酸，以及许多不同的神经肽。
这些神经元能通过相同的神经递质语言进行交流，感知并相互调节血清素的释放，形成反馈回路。
反馈机制包括直接和间接的多突触途径，调节血清素系统的功能。不同区域的血清素神经元对反馈抑制的敏感性存在差异，与行为环境有关。
♢血清素的反馈机制可能影响人体系统功能
反馈机制可能不是维持血清素神经元稳态的主要作用，而是控制系统功能的重要机制。反馈的改变可能与多种与血清素相关的疾病有关，血清素选择性再摄取抑制剂可能通过重新平衡不同亚群间的相互作用发挥作用。
总而言之，血清素系统内的大量反馈机制在调节网络动态和塑造血清素神经传递的时间和空间方面发挥着关键作用。
▸ 肠道微生物与血清素合成，传递
肠道微生物群可以通过多种机制影响大脑中的血清素水平和神经传递，包括肠道中血清素的产生、SERT的调节、免疫系统相互作用、迷走神经通讯以及短链脂肪酸等代谢物的产生。
使用无菌小鼠或抗生素相关微生物群扰动进行的干预研究提供了令人信服的证据，研究使用无菌(GF)和抗生素治疗的小鼠，这些小鼠的外周5-HT水平显著降低，这种现象在正常肠道微生物定植后会逆转，表明5-HT和肠道微生物群之间的新型相互作用对于维持肠道稳态至关重要。
♢肠道微生物群对合成血清素有重要影响
越来越多的证据表明，外周5-HT是宿主与微生物群相互作用的关键介质，这对于维持肠道健康至关重要。膳食色氨酸(Trp)的很大一部分要么进入犬尿酸途径，要么被肠道微生物分解代谢为吲哚；只有一小部分用于外周5-HT合成。话虽如此，肠道微生物却是宿主5-HT合成的重要介质，这一过程主要由微生物代谢物驱动，向EC细胞发出信号并促使宿主机通过TPH1生成5-HT。
此外，宿主血清素能系统受到TLR2的严格调节。TLR2激活会降低5—羟色胺转运蛋白(SERT)表达和活性，而高水平的5-HT对TLR2表达产生负反馈效应。与此同时，TLR2 缺陷的小鼠表现出结肠5-HT水平和Tph1表达降低，非造血细胞(很可能是肠上皮细胞)中TLR2的激活负责肠道中5-HT的产生。这些发现与之前的观察结果一致，即Akkermansia muciniphila的外膜蛋白(Amuc 1100)通过TLR2信号传导促进5-HT生物合成。
此外，多形拟杆菌和齿双歧杆菌已被证明可以通过短链脂肪酸(例如乙酸盐和丙酸盐)的作用恢复EC细胞网络，从而促进5-HT合成，并增加肠道5-HT水平。
相反，胃内施用假长双歧杆菌可通过减少EC细胞数量来降低结肠5-HT水平，而鼠李糖乳杆菌GG上清液则上调结肠中的SERT表达。
此外，一些细菌菌株，如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和植物乳杆菌，可以直接转化色氨酸以从头合成5-HT ，而一些葡萄球菌则表达葡萄球菌AADC(sadA)基因负责转化5-HTP至5-HT。尽管已有证据，但这些细菌中5-HT的生理功能以及这种细菌来源的5-HT是否与宿主具有任何生物学相关性仍然难以捉摸。
虽然肠道产生的血清素不能穿过血脑屏障，它会影响血脑屏障的通透性，从而导致大脑炎症。此外，肠道微生物群对迷走神经的刺激可以改变动物和人类大脑中血清素、GABA 和谷氨酸的浓度，无菌雄性小鼠实验表现出类似焦虑的行为，并改变大脑中血清素的丰度。
♢使用精神药物产生的个体副作用差异可能与肠道菌群有关
其实抗抑郁和治疗精神障碍的药物包括SSRIs引起的副作用存在个体差异的事实可以用肠道微生物失调来解释。肠道血清素能神经元参与肠道蠕动的调节，这一事实可以很好解释恶心、便秘或腹泻等不良反应。
最近来自一项专门针对大鼠的氟西汀的小型临床前研究，其中体重增加伴随着某些细菌菌株(例如乳酸菌)的破坏，已知乳酸菌与体重调节有关。从临床试验和临床经验来看，一些患者似乎特别反应大，并且可能因使用SSRIs而体重显著增加 。这是否是由于个体的肠道微生物组成造成的，这也可能未来治疗领域需要关注的领域。
然而，在许多不同的精神疾病中也检测到其水平的改变。一些胃肠道功能障碍的症状可能是由于神经内分泌免疫刺激导致中枢神经系统活动失调、外周水平(肠)失调或两者(脑肠轴)的组合所致。此外，多项研究证明了5-HT在肝脏中的促纤维化作用，表明它与血小板衍生生长因子协同作用，刺激肝星状细胞增殖。
♢血清素是宿主与微生物群互作的关键介质
最近的一项研究指出大约50%的肠道来源5-HT受到肠道微生物群的调节，特别是以梭状芽孢杆菌科(Clostridiaceae)和苏黎世杆菌属(Turicibacteraceae)为主的孢子形成细菌，对宿主肠道蠕动、止血和骨化产生下游影响。
虽然大部分肠道5-HT由肠嗜铬细胞从基底外侧分泌到周围肠道组织中，但一些肠嗜铬细胞含有的5-HT则从顶部分泌到肠腔中，这表明肠道微生物暴露于宿主-衍生的5-HT。事实上，微生物对宿主肠嗜铬细胞的影响不仅调节肠道组织和血液中的5-HT水平，而且还调节肠腔和粪便中的5-HT水平。
一项新的研究表明，产孢肠道细菌(Turicibacter sanguinis)中的一种新型血清素传感器可能对宿主脂质和类固醇代谢很重要。这些发现支持了一个新兴概念，即双向信号通路可以影响细菌群落结构并对宿主生理产生影响。
为了解决粘膜血清素和肠道微生物组之间的串扰本质上是否是双向的，并可能导致细菌功能反应改变的问题，研究人员通过口服补充血清素或进行基因改造来限制血清素再摄取，他们发现粪便血清素水平的增加与肠道微生物群落结构的改变有关，特别是孢子形成细菌相对丰度的增加。生物信息学方法显示， Turicibacter属的孢子形成细菌表达蛋白质 CUW_0748，该蛋白质与哺乳动物血清素转运蛋白 (SERT) 具有序列和预测同源性，SERT 是一种膜转运蛋白，负责包括肠道在内的许多器官中血清素的再摄取和失活。
培养实验表明，细菌种Turicibacter sanguinis能够摄取血清素，而且这种作用可被选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI) 氟西汀抑制。单独使用血清素或与氟西汀联合暴露时， T. sanguinis的转录组分析产生了基因表达的强烈变化，进一步支持了血清素介导的细菌反应作用。
总的来说，这些数据可能对抗抑郁药物的使用具有重要的临床意义。未来的研究将产生负责细菌对宿主血清素反应及其对宿主生理机能的后续影响的替代机制。
血清素有助于控制不同生物群体的新陈代谢。除了中枢神经系统和肠神经系统中发生的神经元交换之外，血清素还影响身体周围的组织。此外，血清素负责介导多种非神经元过程和功能，例如膀胱调节、止血、呼吸驱动、免疫反应、血管张力和肠道炎症。
血清素通过胃肠道中的5-HT受体在分泌、血管舒张、蠕动、疼痛感知和恶心中发挥关键作用。中枢血清素在调节情绪和行为以及通过降低食欲影响整体能量平衡方面发挥着至关重要的作用。
注：几种调节中枢血清素功能的药物(例如芬氟拉明、西布曲明和氯卡色林)最初被批准并用作抗肥胖治疗，但随后由于其不良心血管和致癌作用而被撤回。
在过去的十年中，人们利用特定血清素相关基因敲除的动物模型，对外周血清素在控制全身能量代谢中的作用进行了广泛的研究。以下是汇总的一些关键的相关的健康功能。
众所周知，脑干含有离散的含血清素(5-羟色胺，5-HT)神经元组，从尾髓质延伸到中脑头端。各种类型的血清素受体在整个大脑中分布不均匀，对目标部位的作用也不同。
血清素能神经元位于脑干中缝核，从那里它们投射到多个大脑区域并刺激多种血清素受体亚型。血清素能功能障碍与多种精神疾病有关，并且可能主要导致焦虑和抑郁等负面情绪。
血清素功能障碍会导致负面情绪和行为
突触内血清素的摄取受血清素转运蛋白(5-HTT)的功能和可用性的调节。血清素再摄取率的双重差异与5-HTT基因调节区域的功能多态性有关，并可能导致产生负面情绪状态的风险。
除了焦虑和抑郁等负面情绪状态外，血清素能功能障碍也可能有助于冲动行为、攻击性和过量饮酒的发病机制和维持。
脑干5-HTT可用性的增加与压力引起的血清素周转率下降相关。研究结果表明，产前和产后的压力暴露可以引起应激激素轴激活的长期改变，并可能影响血清素能神经传递。
血清素影响神经兴奋进而与一些精神疾病有关
5-HT在控制由神经网络振荡产生的节律性电活动方面至关重要，神经网络振荡是由反复兴奋和反馈以及前馈抑制的协调活动产生的兴奋和抑制平衡(E/I)之间的精确平衡决定的。血清素能功能的功能改变与多种疾病的缺陷有关，例如抑郁症、焦虑症、精神分裂症和明显的癫痫症。这些病理情况与5-HT的改变及其与不同神经递质系统的相互作用相关，例如GABA、多巴胺(DA)、大麻素(CB)等。导致E/I平衡改变并影响突触可塑性。
中枢神经系统中突触5-HT可用性的增加与情绪升高和焦虑减少相关，这构成了几类广泛使用的抗抑郁药的基础，这些抗抑郁药可通过以下方式防止5-HT从突触间隙中去除：阻断血清素转运蛋白(SERT)。
有一些证据表明血清素能系统在丛集性头痛(CH)病理生理学中的潜在作用。研究数据表明，丛集性头痛(CH)的特点是血浆血清素代谢升高，这表明中枢 5-羟色胺系统可能参与丛集性头痛的发生。
血清素的神经营养作用
在脊椎动物、线虫和果蝇等动物中，存在着一类称为星形胶质细胞的支持细胞，它们可能是最早出现的用于增强血清素营养作用的次级细胞。
1957年就有人提出血清素系统是一个”营养系统”。血清素可以通过受体介导的葡萄糖利用率和营养因子释放的变化。血清素纤维可以被认为是大脑的“滴灌系统”。只要轴突完好无损，血清素就能有效地释放到整个大脑中。而在老年和神经退行性疾病中，人脑中的血清素轴突会退化。
在哺乳动物中，血清素通过与神经胶质细胞的相互作用，形成了一种间接但重要的营养关系。高亲和力血清素受体已在星形胶质细胞、小胶质细胞、双极细胞和雪旺细胞等上发现。
血清素受体的激活可以促进神经胶质细胞的分化，诱导神经营养因子mRNA的表达,还可以刺激星形胶质细胞释放营养因子S100。
反过来，星形胶质细胞为血清素能神经元提供色氨酸，两者之间存在密切的营养相互作用，在海马体尤为明显。
季节性情感障碍和自杀
血清素的减少会对正常的大脑稳态(结构和功能)产生严重影响，并影响一个人继续生活的愿望。令人惊讶的是，阳光对人类大脑的血清素系统具有显著的作用。
几十年前就报道了情感障碍的季节性变化，并且从有记录的历史最早时期就已经注意到了。有些北半球文化制定了特殊的节日来纪念地球上的光的最低点，并举行庆祝活动来对抗冬季的阴暗(例如农神节和冬至)。
季节性情感障碍包括秋季/冬季复发性重度抑郁发作，春季/夏季缓解，可通过血清素药物和/或光疗法有效治疗。光疗法或抗抑郁药物治疗与心理社会功能和生活质量评估的显著改善相关。
光疗法对人体血清素参数有影响。研究表明，健康受试者和非季节性抑郁症患者在重复可见光照射后，血液血清素会增加。101 健康男性的颈静脉血样显示，冬季大脑中血清素的周转率最低，并且与明亮阳光的持续时间直接相关。
通过该程序测量的血清素的产生随着亮度的增加而迅速增加。无论一年中的什么时间，在明亮的日子里，血清素水平都较高，并且血清素的含量反映了特定一天暴露在阳光下的时间——前一天的条件没有影响。在一组有季节性情感障碍病史的患者中，测量到的血浆生物蝶呤和色氨酸水平显著降低，而光疗后则升高。
蓝光可有效增加叶绿体光合作用过程中色氨酸的吸收，并且这种光可有效治疗患有季节性情感障碍的患者。正如植物叶绿体系统所提到的，在人类研究中蓝光可能是最有效的。蓝光可以抑制褪黑激素水平并有助于昼夜节律相移。当使用窄带蓝光(468nm)时，光疗法可有效显著减少 HAMD21。
有人提议，应根据有关光的神经生物学效应的新知识重新评估家庭和工作场所的照明标准。这可能被认为是一个社会为实现有利于增强普通人群血清素功能的条件而采取的第一步，也是对血清素与阳光的特殊关系的承认，这种特殊关系在地球生命之初就开始出现。
外周血清素在调节肠道感觉、运动、肠腺分泌、维持肠道平衡等方面发挥着重要作用，健康状态下它不会穿过血脑屏障，影响中枢神经系统。
在人类肠道中，内皮细胞充当肠道内容物的传感器。在乙酰胆碱、腔内压力升高、低pH等一定刺激下， 肠嗜铬细胞(ECs)释放5-HT，激活肠壁内源性感觉神经元，引起肠内分泌反射和蠕动，而外源性神经元则也可被5-HT激活，引起疼痛、不适、恶心和呕吐。
血清素的分泌增加会导致肠道产生不适症状
当肠道受到刺激时，5-HT增加并与外源性初级传入神经末梢的5-HT 3受体结合，使肠神经系统(ENS)和内脏传入神经高度敏感，从而产生不适、腹痛、和腹泻。还有报道称，IBS-D 患者肠粘膜中的5-HT 和 5-HT 3受体显著高于健康对照者，表明 IBS 患者的 5-HT 系统受损。
在胃肠道中，血清素会引发恶心、肠道分泌和蠕动等反应，并且还与肠易激综合征等胃肠疾病有关。
例如，阿洛司琼(一种 5-HT 3拮抗剂)被证明可有效治疗伴有腹泻的IBS，而替加色罗（一种 5-HT 4激动剂）可有效治疗伴有便秘和慢性便秘的 IBS。5-HT 3拮抗剂阻断肠嗜铬细胞释放的 5-HT 对肌间神经丛固有初级传入神经元的影响，5-HT 4激动剂可引起蠕动反射。
这些作用机制可能涉及5-HT调节感觉神经传递和肠道反射运动。但这些药物的安全性存在问题，临床应用受限,需要进一步探索新的治疗靶标。此外,对肠嗜铬细胞5-HT作用的认识也需要重新审视。
5-羟色胺是一种肠神经系统生长因子
5-羟色胺(5-HT)不仅是肠神经系统(ENS)中的重要神经递质，也是ENS发育所需的关键生长因子。5-HT能够促进神经嵴源性前体细胞的分化和新神经元的生成,对ENS的出生后生长和维持至关重要。
缺乏神经元5-HT合成酶TPH2会导致ENS神经元数量显著降低，表明5-HT在ENS正常发育中的关键作用。此外,环境刺激可能通过改变5-HT能神经元的活动，从而对ENS的结构和功能产生持久影响,这为理解肠易激综合征等胃肠道功能障碍的发病机制提供了新线索。
血清素促进肠粘膜生长
肠神经元中的5-HT不仅影响肠粘膜的生长和维持,也影响ENS的生长和维持。缺乏5-HT再摄取转运蛋白SERT的小鼠，其肠粘膜生长和细胞增殖明显增强，因为SERT负责5-HT的失活。给予选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)也会产生类似效果。这种作用主要是通过神经元5-HT而非肠嗜铬细胞5-HT介导的，因为删除TPH2(神经元5-HT合成酶)会减弱SERTKO小鼠的效果,而删除TPH1(肠嗜铬细胞5-HT合成酶)则不会。
5-HT 2A受体阻滞剂和乙酰胆碱拮抗剂都可以抑制SERTKO或SSRI增强肠粘膜生长的效果,表明这种作用是通过5-HT 2A受体介导的，而该受体主要表达在粘膜下胆碱能神经元上。这些神经元为上皮细胞提供神经支配，可能是促进粘膜干细胞/增殖细胞增殖的关键机制。
肠嗜铬细胞衍生的5-羟色胺与肠道炎症
缺失5-HT再摄取转运蛋白(SERT)会延长和增强粘膜中5-HT的作用，加重TNBS诱导的结肠炎和IL-10缺失相关的结肠炎。这是因为肠细胞通常表达SERT,缺失SERT会放大肠嗜铬细胞释放的5-HT的作用。
增强5-HT的作用会增强炎症,表明5-HT具有促炎作用。实验证实,这种促炎作用依赖于肠嗜铬细胞分泌的5-HT,因为缺失TPH1(肠嗜铬细胞5-HT合成酶)可以保护肠道免受炎症。
肠嗜铬细胞分泌的5-HT可以刺激树突状细胞上的5-HT 7受体,启动先天免疫反应,最终导致适应性免疫反应和肠道炎症。免疫系统的许多效应细胞也表达5-HT受体并对5-HT有反应。
相反，缺失TPH2(神经元5-HT合成酶)会增加炎症的严重程度，表明神经元5-HT具有抗炎作用，可能通过保护ENS免受炎症的神经毒性作用。
因此,5-HT在肠道中可以同时发挥”剑”(促炎)和”盾”(抗炎)的作用，其平衡对肠道健康非常关键。肠嗜铬细胞分泌的5-HT在肠道炎症发生和发展中起关键作用。
血清素受体及其在胃肠道中的功能
Guzel T and Mirowska-Guzel D.Molecules.2022
重点：血清素与肠脑轴
胃肠道和中枢神经系统通过称为脑肠轴的通讯途径连接。该路径允许信息双向流动。在这个网络的起点和终点，血清素作为神经递质发挥着关键作用
一项研究评估了Akkermansia muciniphila及其细胞外载体(EVs)对小鼠结肠和海马血清素能系统相关基因的影响，对Akkermansia muciniphila进行干预4周，观察结肠、海马和血清中的血清素水平通过ELISA测量小鼠以及人结肠癌细胞(Caco-2)的细胞活性。结果显示，通过肠-脑轴的血清素信号传导/代谢可能被考虑用于改善血清素相关疾病的新治疗策略。
在最近的一项研究中，衍生的齿双歧杆菌（B.dentium）已被用来调节哺乳动物的血清素能水平和肠脑轴，结果显示与齿状双歧杆菌相关的小鼠粪便中乙酸盐增加，研究结果表明齿状双歧杆菌和细菌代谢物乙酸盐是能够调节多个宿主组织中血清素能系统的关键组成部分，并与成人行为的功能变化相关。
下表显示了对益生菌补充剂通过肠-脑轴改善血清素信号传导的系统评价:
doi.org/10.1002/fsn3.3826
血清素被认为是一种重要的循环激素因子，它通过直接作用于心脏细胞或通过刺激心脏的化学敏感神经而与正常心血管功能有关。
类癌肿瘤患者血清素水平升高
类癌肿瘤(一种罕见的缓慢生长的癌症)患者心血管系统中的血清素活性水平升高，这与心律失常等某些症状有关，从而导致血流阻塞和瓣膜纤维增生。
类癌瘤又称类癌，是一组发生于胃肠道和其他器官嗜铬细胞的新生物，其临床、组织化学和生化特征可因其发生部位不同而异。此种肿瘤能分泌5-羟色胺(血清素)、激肽类、组织胺等生物学活性因子，引起血管运动障碍、胃肠症状、心脏和肺部病变等。
此外，据报道，暴露于显著升高的血清素水平(无论是由于高浓度的 5-HT 本身，还是用高水平的选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 处理)的小鼠胚胎在许多不同的部位都表现出异常生长。
血清素控制血管平滑肌的收缩
血清素被认为负责控制全身血管平滑肌细胞的收缩——这些肌肉细胞在整个循环系统中尤为突出，它们负责通过收缩或扩张血管来控制血流。据信，“S2”型血清素受体在这一功能中发挥着关键作用。
事实上，对血清素(5-HT)的一些最早的科学研究是由于它的血管收缩作用——通常直到后来它的其他生理和心理作用才变得明显。
例如，动物研究报告称，静脉注射血清素可以引起心血管系统的多种反应，导致血压升高或降低，具体取决于它在体内活跃的位置和时间。
血清素还可以通过其他“间接”机制来控制血压，例如通过放大其他血管活性物质(如NET、血管紧张素II和组胺)的反应。
血清素系统血清素(5-HT)是睡眠和清醒时大脑的关键调节剂/递质，中缝背侧(DR)和中缝(MR)是脑干的主要含5-HT核团，为前脑提供广泛的血清素能神经支配。这些中缝核涉及多种高阶功能，尤其是睡眠和意识。
血清素可用于调节睡眠和清醒
中缝背侧和中缝与脑干、下丘脑、视前区以及对清醒和睡眠至关重要的皮质结构具有相互联系。虽然血清素能DR/MR细胞的电生理学特性表明其在唤醒/觉醒中发挥作用，但血清素能传递的多样性(部分与5-HT受体的异质性相关)表明5-HT也可用于调节睡眠。
现在新出现的证据表明，5-HT DR 神经元是复杂神经回路的关键组成部分，其中(1)DR对前脑发挥兴奋作用，部分由来自外侧下丘脑的食欲素输入驱动；(2)DR在清醒时抑制腹外侧视前区(VLPO)的睡眠活跃神经元；(3)DR 与对睡眠压力做出反应的神经元相互作用，因此与腺苷一起，可以通过VLPO 神经元亚群的 5-HT 兴奋将生物体从清醒状态转变为NREM 状态；(4)DR/MR 在快速眼动(REM)睡眠中发挥着许可作用，因为它们在REM期间的虚拟沉默会抑制REM活跃神经元，从而触发REM睡眠状态。
血清素受体已在所有主要类型的骨细胞(成骨细胞、骨细胞和破骨细胞)中被发现。最近的数据表明，肠道来源的血清素可能介导低密度脂蛋白(LDL)受体相关蛋白的骨骼效应。
一些证据表明，使用SSRI(选择性血清素再摄取抑制剂)(可增加全身血清素水平)可能与骨量减少、骨质流失增加和骨折风险增加有关。
血清素过高会导致骨量减少、骨质流失增加
LRP5(LDL受体相关蛋白5)在成骨细胞和肠嗜铬细胞中表达，是Wnt信号的辅助受体。LRP5抑制肠嗜铬细胞中色氨酸羟化酶(TPH1)的表达，从而降低5-HT的分泌，导致血液和血小板中5-HT水平下降。
成骨细胞表达5-HT 1B受体，可直接响应循环中的5-HT,抑制成骨细胞增殖。因此，肠嗜铬细胞5-HT生物合成的降低，最终导致成骨细胞增殖增加，骨量增加。
而抑制肠道TPH1可增加骨量，说明使用不穿过血脑屏障的外周TPH抑制剂可能是一种治疗骨质疏松症的有效方法。
注：与外周5-HT的促骨作用不同，中枢5-HT通过抑制交感神经活动而抑制骨量增长。
总之，肠嗜铬细胞分泌的5-HT具有内分泌激素的作用,在调节骨代谢中发挥重要作用。这为开发新的治疗骨疾病的靶向药物提供了新思路。
除了对骨骼代谢的影响，肠嗜铬细胞分泌到血液中的5-HT还对肝脏再生产生作用。
在肝脏中，5-HT作为一种生长因子,可促进部分肝切除后的肝脏再生。肝脏再生的能力与血小板携带5-HT的数量直接相关。
血清素有助于推动肝脏再生
5-HT可激活肝细胞表面的5-HT2受体,从而促进肝细胞的增殖和DNA合成，推动肝脏再生。
缺乏色氨酸羟化酶1(TPH1)的小鼠,其肝脏再生能力受损,证实了肠嗜铬细胞来源的5-HT在这一过程中的关键作用。
总之，肠嗜铬细胞分泌的5-HT通过激活肝细胞上的受体,发挥了促进肝脏再生的内分泌功能。这为利用5-HT调节肝脏损伤后的再生提供了新的治疗思路。
禁食期间，内源性葡萄糖产生和脂肪分解增加,而葡萄糖摄取降低。这由激素(胰岛素、胰高血糖素等)和自主神经系统协调调节。
进食后，代谢转向合成代谢状态,胰岛素增加抑制内源性葡萄糖产生,促进肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄取。
血清素可以提高胰岛素敏感性
下丘脑、脑干和皮质边缘区域参与葡萄糖感应，形成复杂的神经元网络,调节机体能量代谢。5-HT可通过中枢和外周机制影响葡萄糖代谢，包括调节胰岛素和胰高血糖素分泌。
5-HT1D和5-HT2A受体介导的作用可抑制胰高血糖素分泌,从而改善高血糖。5-HT可通过促进肌肉葡萄糖摄取和糖原合成来提高胰岛素敏感性。
此外，胰腺β细胞具有合成5-HT的机制，因为人类胰岛中存在编码关键酶色氨酸羟化酶(TPH)和芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)的基因。
血清素会减少胰高血糖素分泌
5-HT1D和5-HT2A受体亚型也存在于胰腺α细胞中，表明5-HT在胰高血糖素分泌中发挥着额外作用。事实上，在人类胰岛中，研究表明5-HT会减少胰高血糖素分泌。
在体内，5-HT1D受体激动剂舒马普坦降低了人体胰高血糖素水平。从机制上讲，葡萄糖诱导邻近β细胞分泌5-HT，通过5-HT1F 受体降低α细胞中的环 AMP水平，并抑制胰高血糖素分泌。
与此一致，5-HT1F 受体的药理学激活减少了糖尿病小鼠的胰高血糖素分泌和血浆葡萄糖。据推测，α细胞的血清素控制受损可导致高胰高血糖素血症，从而导致高血糖。因此，5-HT1F 受体激动剂可能是治疗糖尿病等高血糖疾病的一种有前途的治疗方法。
5-羟色氨酸(5-HTP)被认为与主要饮食失调(例如厌食症)相关的许多心理和行为症状有关。由于这些原因，一些研究人员建议补充色氨酸可能有潜力治疗厌食症。
色氨酸是血清素的前体，也是一种只能在饮食中获得的必需氨基酸，因此，过度的饮食限制可能会导致大脑5-HT储存减少。血清素作用于多个大脑部位来调节进食行为，包括脑干中的多个核团、下丘脑亚区域(例如弓状核和室旁核)以及中皮质边缘多巴胺系统。
血清素调节饱腹感从而影响食欲
血清素和含下丘脑肽的细胞之间以及与缩胆囊素和其他肽之间存在重要的相互作用。血清素在行为水平上具有多种影响，其范围从调节短期饱腹感和饱足感以响应胃扩张和肠道营养素的存在，到调节奖赏和由条件线索引起的行为反应。
对血清素系统在控制食欲和摄食中的作用的大部分了解是从20世纪70年代到90年代初使用血清素释放剂和再摄取抑制剂芬氟拉明进行的研究中发展起来的，最初使用外消旋dl-芬氟拉明，后来使用更有效的异构体d-芬氟拉明。事实上，直到1997年，芬氟拉明因与瓣膜性心脏病相关而被撤回作为抗肥胖治疗药物，它一直是研究支持食物摄入和饱腹感的血清素机制的典型化合物。
d-芬氟拉明通过增加这些受体的5-HT可用性来间接减少食物消耗，而不是直接刺激突触后受体。然而，在大鼠中证明，d-芬氟拉明在服用一定剂量后仍然能够减少食物摄入量，并阻断 d-芬氟拉明增加下丘脑内侧区域 5-HT 传输的能力。这些发现清楚地表明d-芬氟拉明对5-HT受体有直接作用。
细胞外血清素水平升高通常会导致食物摄入量
减少，反之亦然
大脑中血清素能神经元的活动增强通常会导致食物摄入量减少和体重减轻，但也有其他研究报告了一些例外情况。据推测，大脑中5-HT容量传输通常会减少食物摄入量，因为一方面，5-HT水平升高会引起吞咽不足，另一方面，5-HT水平降低会导致食物摄入量增加，即食欲亢进。
事实上，通过脑血管内注射5,7-二羟色胺(血清素能神经元的神经毒素)或对氯苯丙氨酸(通过抑制5-羟色氨酸羟化酶减少5-HT合成)诱导的5-HT 水平降低，可诱导喂食大鼠的食欲亢进。
一些研究人员指出，某些神经元群释放到大脑中的血清素量似乎很大程度上取决于食物摄入量。这导致了这样的假设：血清素系统可能在食欲和饮食行为的调节中发挥着至关重要的作用——尽管这种潜在功能的确切性质尚不完全清楚。
在大脑中，自主神经和随意神经系统中的血清素能系统会导致饮食不足和过量。
doi.org/10.1016/B978-0-444-64125-0.00028-1
药理学和遗传学之间的合作关系：特定血清素受体有助于减少和增加食物摄入量
大量药理学研究，无论是否结合使用 5-HTR KO 小鼠，收集的证据表明5-HT容量传输通常有助于减少食物摄入通过大脑特定区域的特定 5-HTR，破译了饮食行为的一些细胞内基础。
一些初步证据表明，碳水化合物的摄入尤其可能会影响血清素——可能是通过与胰岛素分泌相关的机制发挥作用。其他大量营养素，例如蛋白质，似乎没有这种作用，这表明这种作用可能特定于某些类型的营养素或食物。
血清素调节外周其他激素进而影响能量代谢
现在越来越多的证据表明外周血清素作为一种能够调节外周代谢的激素具有明显的作用。与经典的禁食激素胰高血糖素类似，由于肠道Tph1表达上调，循环 5-HT 因禁食而显著升高。禁食期间，5-HT 有效促进脂肪细胞的脂解作用，从而为肝糖异生提供底物，而5-HT也显著上调这一过程。
另一方面，肠道来源的5-HT还可以通过降低敏感性激素的激活，抑制白色脂肪组织的褐变和棕色脂肪组织的产热过程，从而有效地减少能量消耗。并减少负责产热的解偶联蛋白1的表达。因此，肠道来源的 5-HT 通过增加短期能量可用性和促进长期能量保存，在驱动对营养缺乏的多种生理适应方面发挥着关键作用。
矛盾的是，在肥胖条件下，循环5-HT水平也会升高。肥胖人类和啮齿动物高脂肪饮食后，循环和肠道来源的5-HT水平会升高。外周 5-HT 调节胰岛中葡萄糖刺激的胰岛素分泌，高脂饮食导致外周5-HT水平增加，通过肝脏中脂肪储存的增加导致肝脂肪变性。
肠道5-HT的药理学或遗传减少可预防饮食引起的肥胖、肝脂肪变性和葡萄糖不耐受，说明肠道来源的5-HT升高在驱动代谢功能障碍中的致病作用。在人类肥胖中，EC细胞的密度和TPH1的表达都会增加 ，但驱动这种变化的机制仍然未知。
先前的文献表明，5-HT及其受体升高可能作为一种有效的营养物质、促有丝分裂和抗凋亡因子，然而还可能促进致癌进展。文献进一步证明5-HT受体在许多癌症类型中表达，包括结直肠癌(CRC)、胰腺癌、肝细胞癌(HCC)、乳腺癌、肺癌和前列腺癌，它们促进肿瘤细胞的生长和存活。
多种肿瘤中血清素水平较高
较高的全身5-HT水平存在于多种肿瘤中，并且与肿瘤复发和不良生存密切相关 。肿瘤细胞和正常细胞对5-HT刺激有不同的反应。 5-HT促进CRC细胞增殖，但不增加正常结肠隐窝细胞的有丝分裂率。正常结肠隐窝的增殖受到自主神经和内分泌调节，而结肠癌细胞的分裂仅需要内分泌信号传导。
在人胆管癌组织中，TPH1表达增加和MAOA表达减少促进5-HT的分泌。通过抑制5-HT1A、2A、2B、4和6或TPH1可以特异性逆转分泌。
血清素水平会影响肿瘤血管生长
5-HT也是肿瘤血管生成中有效的血管生成因子。低浓度的5-HT在体外可诱导内皮细胞增殖、迁移和管形成，体内血管生成通过5-羟色胺受体依赖于TR3/Nur77，而与血管内皮生长因子A（VEGF-A）无关。人体内大部分5-HT储存在血小板中。在肿瘤微环境中，血小板聚集导致5-HT大量释放，促进肿瘤微血管的形成。
此外，5-HT阳性细胞的存在与较高的微血管密度和VEGF表达相关。在肿瘤发生过程中，肿瘤微环境中 VEGF（一种血管生成介质）的释放促进了血管生长的增加和异常血管重塑。
在TPH缺陷小鼠的结肠癌同种异体移植物中，与野生型小鼠相比，微血管密度降低。TPH 缺陷小鼠中 VEGF 和 VEGFR2 的表达相似，但基质金属蛋白酶12 (MMP-12) 和血管抑制素的表达较高。
MMP-12可以将纤溶酶原裂解成血管抑制素，血管抑制素是一种内源性血管生成抑制剂。小鼠的肺癌和黑色素瘤的同种异体移植物也比野生型小鼠小，这可能是由于eNOS浓度降低（导致血管舒张）以及肿瘤生长的血液补充不足所致。然而，有研究报道5-HT作为血管收缩剂，可以通过选择性地收缩肿瘤小动脉来抑制结肠癌的生长。
近年来，5-HT与肿瘤浸润免疫细胞之间的关系也被揭示。例如，5-HT通过激活5-HTR来抑制TNF-α和IL-1β的释放。在单核细胞/巨噬细胞中，5-HT调节细胞因子的分泌并介导中性粒细胞募集和T细胞激活。
与身体和大脑中的其他生物活性物质一样，血清素水平需要精心平衡，以维持整体健康的最佳状态。
但是人们常常错误地认为“更多”总是“更好”，而事实并非如此！举例来说，血清素水平升高可能导致血清素综合症，这是一种可能致命的严重疾病。
此外，血清素水平升高有时会使其他已有疾病（例如强迫症）的症状恶化。
血清素综合症是由于药物、补充剂或草药的组合导致血清素升高至不安全水平而引起的。它可能导致意识混乱、发烧、不自主的肌肉痉挛、癫痫发作甚至死亡。虽然有点罕见，但血清素综合症是一种严重的疾病，任何食用改变血清素水平的产品的人都应该意识到这一病症。
▸ 什么是血清素综合症？
当人的系统中血清素过多时，就会出现血清素综合症——无论是由于过量服用一种药物，还是由于组合使用多种药物来增加血清素水平。这可能非常危险，并会导致许多严重的并发症，从轻度(意识模糊、腹泻、颤抖)到严重(谵妄、癫痫发作、昏迷)。
尽管有些人可能更容易患血清素综合症，并且严重程度可能有所不同，但任何血清素水平升高的人都会出现症状。即使服用一剂改变血清素的药物也可能导致血清素综合征。
警告：血清素综合症是一种潜在的致命疾病，需要紧急治疗。如果您使用过精神活性药物/草药/补充剂并注意到下述任何症状，请尽快寻求医疗帮助。
▸ 症状
由于血清素会激活全身的许多受体，因此血液中过量的血清素会产生广泛的影响。这些症状从轻微到危及生命不等。
大脑中血清素过多会导致：
困惑
搅动
对刺激的敏感性增加(高度警惕)
焦躁不安
焦虑
发烧
对心脏和血管的影响包括：
心率过快
血压飙升
通过作用于肠道，过量的血清素会导致 ：
腹泻
恶心
呕吐
它还可能导致：
出汗过多
肌肉痉挛或肌张力增加
瞳孔扩张
发抖
震颤(有节奏的颤抖)
危及生命的症状包括：
谵妄
代谢性酸中毒
横纹肌溶解症（肌肉组织分解，释放有毒蛋白质）
体温极高(超过41°C)
昏迷
血清素综合征最明显的症状可能是重复的、不自主的肌肉收缩。
♢症状会持续多久？
症状通常在服用改变体内血清素水平的药物后6至8小时出现，并且症状非常严重。如果治疗得当，轻微症状通常会在24-72小时内消失，但可持续长达3天。更严重的病例需要住院治疗，并且可能需要更长的时间才能康复。
♢长期影响
血清素综合征症状的持续时间完全取决于违规药物在您的系统中停留的时间。一旦治疗得当，一般不会产生长期影响。然而，如果不及时治疗，严重的血清素综合征可能会导致死亡。康复后，重新评估所有当前药物以防止血清素综合征再次发生非常重要。
▸ 血清素综合症的原因
影响血清素水平的多种药物和补充剂之间的相互作用是导致血清素综合征的最常见原因。
♢非处方药和处方药
1) 抗抑郁药和抗焦虑药
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和三环类抗抑郁药(TCA)是治疗抑郁和焦虑的常用药物。它们通过延长大脑中血清素的活性来发挥作用。
最常与血清素综合征相关的抗抑郁药和抗焦虑药包括:
西酞普兰（Celexa）
艾司西酞普兰（Lexapro）
氟西汀（百忧解）
帕罗西汀（Paxil、Pexeva）
舍曲林（左洛复）
维拉佐酮（Viibryd）
氟伏沙明（Luvox）
文拉法辛（Effexor）
氯米帕明（Anafranil）
丙咪嗪（托法尼）
沃替西汀（Trintellix，Brintellix）
2) 单胺氧化酶抑制剂
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)是用于帮助治疗各种情绪障碍和帕金森病的药物。它们通过阻断单胺氧化酶发挥作用，单胺氧化酶会分解大脑中发现的几种神经递质，包括血清素。这会产生更多的血清素来作用于大脑。
滥用 MAOIs 或与其他增加血清素的药物联合使用可能会导致血清素综合征。这些包括但不限于：
司来吉兰
联非美烷
吗氯贝胺
吡林多（吡拉齐多）
托洛沙酮（胡莫酰）
利奈唑胺（Zyvox）
3) 抗生素
利奈唑胺是一种抗生素，常用于治疗对其他抗生素（如链球菌、VRE 和 MRSA）耐药的细菌感染。利奈唑胺还可以稍微阻断血清素的分解（通过阻断 MAO）。
4) 偏头痛药物（曲普坦类药物）
曲坦类药物通常是医生为中度至重度偏头痛患者开出的第一种药物。曲普坦类药物还会激活大脑中的血清素受体，并存在发生血清素综合征的风险，特别是与阿片类药物或抗抑郁药联合使用时。
他们包括：
阿莫曲坦（Axert）
那拉曲坦（Amerge）
利扎曲普坦（Maxalt）
舒马曲坦（Imitrex）
佐米曲普坦（佐米格）
5）阿片类药物
目前用于缓解疼痛的阿片类药物处方和阿片类药物滥用呈上升趋势。一些阿片类药物可以延长血清素的作用（通过阻止再摄取），从而导致大脑中产生更多的血清素。阿片类药物可引起血清素综合征，尤其是与其他改变血清素的药物联合使用时。
阿片类药物包括但不限于：
曲马多
哌替啶
美沙酮
芬太尼
吗啡
他喷他多
6) 丁螺环酮 (Buspar)
丁螺环酮通常用于改善焦虑，并与其他抗抑郁药联合治疗情绪障碍。它激活血清素受体。过量单独使用或与其他抗抑郁药联合使用可能会导致血清素中毒。
7) 治恶心药物
甲氧氯普胺 (Reglan) 通常用于治疗胃部问题，如胃灼热、恶心、呕吐和消化不良。据报道，有两例患者因联合服用甲氧氯普胺和抗抑郁药而导致血清素综合征。
任何与血清素受体相互作用的恶心药物都会增加血清素综合征的风险。示例包括：
格拉司琼（Kytril，Sancuso）
昂丹司琼(Zofran)
8) 右美沙芬
右美沙芬是一种止咳药，存在于许多非处方药中，例如 Robitussin、Delsym、NyQuil 和 Dimetapp。右美沙芬可以延长大脑中血清素的作用（阻止再摄取）。
在一份病例报告中，一名 63 岁的抑郁女性在服用右美沙芬-异丙嗪止咳糖浆与抗抑郁药艾司西酞普兰 (Lexapro) 组合两周后出现了血清素综合征 。
9) 过敏药物
在一项案例研究中，一名患者服用曲马多治疗颈部疼痛并联合苯海拉明治疗季节性过敏后出现血清素综合征。
♢草药和补品
1) 圣约翰草
圣约翰草是一种草药，几个世纪以来一直被用来治疗抑郁症，其疗效已得到临床证明。然而，圣约翰草可以与许多药物（包括 SSRI）产生负面相互作用，这些组合可能会导致血清素综合征。
2) S-腺苷-L-蛋氨酸 (SAM-e)
在多项试验中， SAMe改善了抑郁症状，也改善了对传统SSRI药物无反应的患者的抑郁症状。SAM- e可以显著提高血清素的产生，因此理论上，如果大剂量服用或与其他药物联合使用，可能会带来患血清素综合征的风险。
3) 人参
临床试验表明，人参可以降低更年期女性的抑郁症。它会增加大脑中的血清素（尤其是海马体），但是当大量服用或与影响血清素水平的其他药物联合使用时，会带来患血清素综合征的风险。
4) L-色氨酸
L-色氨酸直接增加血清素的产生。如果服用剂量过高，或与另一种增加血清素水平的药物(例如单胺氧化酶抑制剂，MAOI)联合使用，则存在发生血清素综合征的潜在风险。
♢食品
由食物引起的血清素综合症的可能性极小，因为以标准量摄入时，这些食物中的活性化合物含量相对较低。然而，重要的是要了解哪些食物有可能增加血清素水平，尤其是与血清素药物结合使用。
1）姜黄（姜黄素）
姜黄含有高含量的姜黄素，在临床试验中已被用于改善人类患者的情绪。在小鼠中，姜黄素会增加血清素水平，在服用其他增加血清素的药物时应谨慎使用。
2) 藏红花
在多项临床试验中，与服用SSRIs类似，藏红花可以减轻患者的抑郁症。对大鼠的研究表明，藏红花与血清素系统相互作用，因此它可能会影响血清素综合症 。
3）富含色氨酸的食物
当有血清素综合症的风险时，应避免食用色氨酸含量高的食物，因为色氨酸会直接增加血清素的产生。这些包括火鸡、鸡肉、大豆、鸡蛋、南瓜子、花生和一些奶酪。
一些精神疾病——例如抑郁症，与大脑中异常的血清素活动有关。由于这些联系，研究人员非常关注研究针对血清素系统的不同方法(通常是为了提高血清素的水平或整体活性)。
最著名和最广泛使用的抑郁症治疗方法之一，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)可显著增加整个大脑的血清素水平(具体来说，通过防止神经元突触“清除”血清素，从而使其对整体大脑活动产生更持久、更强的影响)。
然而，SSRIs仍然有几个相当大的缺点。其一，许多抑郁症患者对此没有成功的反应。其次，即使对这些药物治疗有反应的患者，SSRIs 也经常会引起许多明显的副作用，包括恶心、皮肤反应、体重增加、睡眠障碍和性功能障碍。此外，来自动物研究的一些初步证据表明，长期使用 SSRI 可能会加重潜在的血清素缺乏症。
由于这些原因，一些人不愿意依赖药物治疗，而更愿意尝试非化学治疗。
在下面的部分中，我们将讨论一些已提出的可能增加血清素水平或活动的各种生活方式、饮食和基于补充剂的方法。然而，请记住，这些背后的科学大多仍处于初步阶段，并且这些生活方式策略或补充剂均未获得正式批准用于治疗抑郁症或任何其他精神或医疗状况。
这些只是补充方法，这意味着虽然它们可能有助于支持和增强传统治疗的有效性，但仅靠它们可能还不够。与往常一样，在采取本文讨论的任何“补充”策略之前，请务必先与你的医生讨论任何重大的生活方式、饮食或其他变化！
▸ 生活方式和行为因素
已经确定了几种可能影响大脑中血清素系统的行为方法和其他生活方式因素。
1）锻炼
锻炼对生理和心理健康有多种显着益处，包括提高血清素水平和对整体情绪产生积极影响。
例如，一些人类研究报告称，从事有氧运动会导致大脑血清素水平增加，并且如果保持良好的运动习惯，这种增加可能会持久。
如果可能的话，户外锻炼可能会更有益。例如，阳光照射与血清素水平升高有关，这反过来又可能转化为整体情绪的改善。
2）积极情绪诱导
一些证据表明，像听积极的音乐这样简单的事情，或参与其他愉快的经历，如在大自然中散步，可能会对大脑的血清素水平产生影响。
一项针对20名健康受试者的研究报告称，听愉快的音乐可以短期提高他们的血清素水平，并改善他们的情绪。此外，参加自然散步、冥想和按摩等有趣的活动都可能对血清素水平和整体情绪产生潜在的有益影响。
然而，值得注意的是，这些“情绪诱导”效应也可能产生相反的效果：例如，据报道，听“消极”或“不愉快”的音乐和其他刺激会降低人的情绪。
3）社交互动
一些证据还表明，积极的社交互动也可能对血清素水平和情绪产生潜在的有益影响。
例如，据报道，一个人经历的积极的面对面社交互动的数量与血清素水平有很强的相关性。
4）健康的睡眠习惯
毫不奇怪，睡眠对于大脑和整体心理健康非常重要。据报道，拥有健康且均衡的睡眠时间表对于维持整个大脑的血清素平衡非常重要。据信，造成这种情况的至少部分原因是大脑在睡眠期间产生并释放大量的血清素。
相反，睡眠不足会使血清素受体“脱敏”。反过来，这可能会扰乱大脑血清素系统的整体活动——睡眠不足甚至与抑郁症可能性增加有关。
▸ 饮食因素和补充剂
除了上述一些与生活方式相关的和其他“基于行为”的技术之外，研究人员还确定了许多饮食因素和基于补充剂的方法，它们也可能对一个人的血清素总体水平产生影响。
然而，值得注意的是，这些补充剂的功效仍然“没有足够的证据”，并且需要在健康人群中进行更多的后续研究来证实它们的效果。与往常一样，请务必先与您的医生讨论任何饮食改变或新的补充剂，因为这是避免与其他生活方式或健康相关因素发生任何潜在负面相互作用的最佳方法。
考虑到所有这些要点，研究表明以下一些补充剂可能有助于增加血清素并支持情绪平衡。
1) L-色氨酸和5-HTP
在体内，血清素是由5-HTP制成的，而5-HTP是由L-色氨酸制成的。因此，从理论上讲，增加这些“组成部分”（代谢前体）中的任何一个的水平都可以导致血清素总体水平的增加。
有限的研究表明，服用 L-色氨酸可能会提高血浆血清素水平，并可能改善缺乏血清素的人的某些认知、运动或肠道问题。
2）益生菌
在消化道中，益生菌恢复肠道微生物组并影响肠脑轴。肠道细菌的重要性之一是因为它们产生大量的色氨酸，而色氨酸是用来制造血清素的。一些研究表明，帕金森病等神经系统疾病与肠道细菌多样性较低或较少有关。
根据一项研究，据报道，为期8周的益生菌疗法（2.0×10^9 CFU/g瑞士乳杆菌和2.0×10^9 CFU/g长双歧杆菌）可增加110名抑郁症患者的色氨酸水平。理论上，增加色氨酸可以增加血清素的产生。
同样，一项动物研究报告称，给予大鼠14天的益生菌（婴儿双歧杆菌）可提高血液色氨酸水平。
3）维生素D
维生素D有助于身体(包括大脑)制造、释放和使用血清素。然而，补充剂的益处尚不确定。
维生素D会激活一种酶，将色氨酸转化为血清素。因此，增加维生素D的摄入量可能会增加血清素水平，从而有可能支持心理健康。
4) Omega-3 脂肪酸
虽然维生素D有助于神经元产生血清素，但omega-3多不饱和脂肪酸 EPA(二十碳五烯酸)、DHA(二十二碳六烯酸)和ALA(α-亚麻酸)可能有助于神经元释放血清素，并提高其整体活性(例如例如通过增加血清素受体的敏感性)。
在一项针对大鼠的动物研究中，低水平的omega-3脂肪酸——特别是α-亚麻酸(ALA)——与较低的血清素活性有关。相关地，DHA缺乏与仔猪大脑血清素水平降低有关。
在另一项动物研究中，几组怀孕的老鼠被喂食缺乏或富含α-亚麻酸的饮食。研究发现，与富含ALA饮食的大鼠相比，缺乏ALA饮食的大鼠前额叶皮层中的血清素水平降低了 65%，这进一步表明 omega-3 脂肪酸与血清素水平及整体健康之间存在潜在联系。
5) B族维生素
身体需要维生素B6来从其前体(例如5-HTP)产生血清素(具体而言，维生素B充当酶辅因子)。此外，维生素B12和叶酸(维生素B9)都是叶酸循环所必需的，叶酸循环有助于将色氨酸转化为血清素。
几种不同的B族维生素(包括B6、B9和B12)被认为对于血清素的产生和释放至关重要。在一些初步研究中，维生素缺乏症与认知结果不佳有关，尽管补充这些维生素是否对健康人类使用者具有直接的心理健康益处尚未完全确定。
6) 锌
根据一些早期研究，一些科学家认为锌可能靶向并激活血清素受体。根据对17项观察性研究数据的一项荟萃分析，据报道，与非抑郁个体相比，抑郁个体的血锌水平较低，这可能暗示了血清素相关机制。
另一项针对37名重度抑郁症患者的研究显示，连续12周每天补充25毫克锌可减轻抑郁症状。除了直接补充外，膳食锌还可以通过红肉、牡蛎、螃蟹、全谷物等几种常见食物获得。
7) 镁
研究人员推测，镁补充剂可能会通过增加大脑中血清素的可用性(减少再摄取)来提高血清素水平。
例如，根据一项初步研究，60名被诊断为轻度至中度抑郁症的患者每天补充500毫克镁(氯化镁)8周，可显著改善抑郁症状。据报道，这种镁治疗对焦虑症状也有显著的效果。
8) 肌醇
来自细胞和动物研究的一些早期证据表明，“类维生素”化合物肌醇可能会增加血清素受体的敏感性 。
由于其与大脑血清素系统的相互作用，一些研究人员提出，肌醇的作用可能类似于常见的血清素靶向抗抑郁药物(例如选择性血清素再摄取抑制剂 SSRI)。
根据一项针对30名患有经前综合症相关情绪障碍症状的女性的研究，据报道，在六个月经周期(约6个月)内使用肌醇治疗可减轻情绪症状并改善整体情绪。
虽然其中一些早期发现很有希望，但仍需要更多的研究来证实这些对人类的影响。
中枢血清素功能障碍与多种临床疾病的焦虑感、威胁感和不安全感增加有关。患有重度抑郁症和酒精依赖的患者中，焦虑与血清素转运蛋白可用性降低直接相关。由于威胁感和不安全感与特定性别的行为模式和荷尔蒙调节相互作用，冲动攻击可能是血清素能功能障碍的次要相关因素。在强迫症中，血清素周转率的增加而不是减少可能会干扰丘脑“噪声过滤器”和逆转学习期间的眶额功能，从而导致额-纹状体-丘脑神经回路过度激活和行为不灵活。
血清素功能障碍可能是由发育早期的社会压力因素引起的，并且似乎可以调节青少年和成年人以及非人类灵长类动物对压力和镇静药物。第一项表观遗传学研究表明，DNA 甲基化的改变可能导致五羟色胺转运蛋白基因(5-HTT) mRNA 转录减少，从而减少中枢血清素转运蛋白的表达。血清素系统的药物遗传学还需要考虑各种基因，尤其是 5-HTT、色氨酸羟化酶 2(TPH2)和A 型单胺氧化酶(MAO-A) 的基因，所有这些基因证明了功能上重要的多态性，并且发现或可能影响血清素的突触活性。这些超出了本章的范围，尽管读者需要记住它们与此处描述的血清素受体药物遗传学相互作用的潜力。
注意，血清素只是神经递质“单胺”家族的一员，该家族还包括其他主要神经递质，如去甲肾上腺素和多巴胺。研究人员目前认为所有这些神经递质共同作用来影响和调节情绪和神经疾病。
身体的所有细胞和器官，尤其是大脑，都受到血清素系统的影响。阳光的作用可能是帮助维持身心平衡。这与血清素参与人类体内平衡的观点是一致的并有助于心智的出现。
通过总结发现5-HT和其他系统建立的串扰对于每个系统都是特定的。这意味着药物作用机制的精确确定是极其复杂的，但它也代表了一个令人难以置信的来源，可以从中汲取灵感，为中枢神经系统疾病开发新的治疗策略。
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谷禾健康
肠道微生物群在食物消化、免疫激活和肠道内分泌信号通路的调节中扮演关键角色。同时，它们通过产生特定的代谢化合物与中枢神经系统(CNS)及身体其他部位进行密切交流。
这些代谢物包括次级胆汁酸、短链脂肪酸(SCFAs)、谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺(DA)、肾上腺素、吲哚、血清素(5-HT)和组胺等神经递质以及其他重要信号分子。
这些神经递质和主要菌群代谢物对肠道微生物及人体健康有着深远的影响。肠道细菌主要利用GABA、多巴胺、谷氨酸、血清素和组胺等神经递质，以及短链脂肪酸、色氨酸和次级胆汁酸等菌群代谢产物，与中枢神经系统进行双向通讯。这些信号分子通过传入迷走神经纤维传输到大脑，大脑则通过传出的迷走神经纤维将信号发送回肠壁中的肠神经细胞和粘膜免疫系统。下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)也参与了这一复杂的信号调控网络。
这些神经递质和菌群代谢物的协调作用，对维持肠道生态平衡和免疫稳态至关重要。一旦出现失衡，就可能导致主要胃肠道疾病，甚至影响神经系统功能，引发神经退行性疾病。
相应的，通过对肠道菌群的分析和前期构建的研发数据队列，我们可以评估出血清中神经递质和菌群代谢产物的水平情况。因为肠道这些指标可以反映肠道微生物在神经递质代谢和信号传递中的作用，从而为评估个体的神经功能和代谢状态提供重要线索。
谷禾健康肠道菌群检测报告新增了这方面的相关指标，本文总结和解读这些神经递质及肠道菌群代谢物，并总结了含量过高和过低对人体健康的影响和一些饮食生活和药物干预措施。
编辑
细菌具有许多不同的代谢方式。一些细菌只需要二氧化碳作为它们的碳源，被称作自养生物。另外一些细菌依靠有机物形式的碳作为碳源，称为异养生物。而人体的肠道微生物群主要就是异养生物，他们通过消化膳食成分和其他人体内的物质来获取营养，从而维持它们的生存和繁殖。这些微生物对于人体健康至关重要。
肠道菌群是宿主消化的关键组成部分，分解复杂的碳水化合物，蛋白质，并且在较小程度上分解到达下胃肠道的脂肪。该过程产生大量微生物代谢物，其可以局部和全身起作用(在被吸收到血流中之后)。这些途径都可以产生潜在有益和潜在毒性的代谢物。
// 肠道菌群将膳食成分转化为各种代谢物
例如细菌可以将多糖、蛋白质、脂肪等大分子营养物质分解为单糖、小肽或氨基酸等，进而产生短链脂肪酸、次级胆汁酸、吲哚、苯酚、硫化氢、谷氨酸、组胺等物质。
细菌除了在分解和合成代谢中能产生多种代谢产物，还被证明可以产生或消耗多种神经递质，包括多巴胺、去甲肾上腺素、血清素或γ-氨基丁酸 (GABA)等。多项的研究证据表明，细菌对这些神经递质的操纵会对宿主的生理及健康产生影响。
注：初步的人体研究还表明，基于微生物群的干预也可以改变神经递质水平。
那么胃肠道与大脑、神经系统甚至全身其他器官是如何相互联系的呢？肠脑轴(Gut-Brain Axis)被称为肠-脑轴或肠道-大脑轴，指的是肠道和大脑之间存在着复杂的相互关系和通讯机制。
// 大部分信号通过双向迷走神经传递
大多数进出肠道的信号都通过双向迷走神经传输，该双向迷走神经在延髓处离开大脑，并在颈静脉孔处离开头骨。颈部迷走神经与控制吞咽和言语的咽喉肌肉通信，胸部迷走神经可降低心率。迷走神经通向胃肠道的分支放松和收缩平滑肌并控制腺体组织的分泌。迷走神经的的腹腔分支与十二指肠相连，其余部分与结肠的远端相连。
髓质迷走神经的节前神经元与固有层和外肌层的肌肉层和粘膜层通信。神经节中的感觉细胞向孤束核(NTS)发送信号，从孤束核向蓝斑(LC)、杏仁核、丘脑和延髓头端腹外侧发送信息。
胃肠道通过迷走神经与中枢神经系统连接
Dicks LMT.Microorganisms.2022
传入神经也与食道、肝脏和胰腺中的受体相连。尽管迷走神经与肠壁的所有层接触，但神经不穿过肠壁，因此不与肠道微生物群直接接触。信号一般通过肠壁粘膜下层和肌间神经丛的肠神经系统(ENS)中的1亿至5亿个神经元到达肠道微生物群。
Dicks LMT.Microorganisms.2022
// 肠神经系统功能下降会导致便秘、排便障碍
尽管与迷走神经相关，但小肠和大肠中的部分功能独立于迷走神经。这可能是由于独立的感觉和运动神经元，能够调节肌肉活动、肠壁运动、液体分泌、粘膜层血流和粘膜屏障功能。
与肠神经系统相关的功能下降通常表现为便秘、失禁和排便障碍。这通常发生在老年人身上，被称为先天性巨结肠或肠假性梗阻。最近的研究表明，肠神经系统是动态的，并且不断变化，由细胞凋亡和神经发生过程维持。
与胃肠道相连的神经元有许多受体，它们与肠内分泌细胞(EECs)释放的激素或其他激素相互作用，在维持肠道稳态方面发挥着重要作用。
到目前为止，已经对十多种不同类型的EEC进行了表征。它们作为感觉细胞，协调血清素(5-HT)、神经肽Y(NPY)、血管活性肠肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)、γ-氨基丁酸(GABA)、生长抑素、胰高血糖素样肽(GLP)-1/2、胃饥饿素等的分泌变化。这些感觉细胞上的受体通常由肠道神经元表达，也由迷走传入神经、脑干和下丘脑表达。
// 胆囊收缩素、胰高糖素样肽-1等带来饱腹感
胆囊收缩素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)水平在餐后长达6小时内保持较高水平。富含蛋白质的饮食会刺激CCK的产生。CCK与胰腺中的特定受体(CCK-A受体)、大脑中的受体(CCK-B受体)以及中枢神经系统中的其他受体结合，这会带来饱腹感。
同时，胰腺释放脂肪分解酶、蛋白分解酶和碳代谢酶。当CCK与胰腺中的钙调神经磷酸酶相互作用时，转录因子NFAT 1-3被激活，刺激胰腺细胞肥大和增殖。
注：高CCK水平会增加焦虑，而生长抑素和胰腺肽可防止CCK的过度释放。
// 胃饥饿素、生长激素释放肽促进食欲
胃饥饿素(ghrelin)在禁食期间由胃释放，进入循环系统并穿过血脑屏障。胃饥饿素通过与位于迷走神经节上的Ghrelin受体(GHSR)的相互作用刺激食欲。
较高的ghrelin水平与升高的多巴胺(DA)水平相关，而多巴胺水平反过来又向中枢神经系统发送饱腹感信号。
一旦进入大脑，生长激素释放肽就会激活弓状核神经元上的受体，导致神经肽Y(NPY)和刺鼠关联蛋白(AgRP)的产生增加。
大脑和脊髓中高水平的NPY与其他神经递质(如GABA和谷氨酸)一起分泌。NPY刺激食欲，以脂肪的形式调节能量的储存，但也能减轻焦虑、压力和疼痛。NPY还调节睡眠模式并保持低血压。
富含低聚果糖和菊粉的饮食会抑制生长素释放肽的产生，并增加肠上皮内分泌L细胞GLP-1的产生。
// 胃饥饿素的产生受到一些肠道菌群的影响
一项研究总结了肠道微生物群对激素释放的影响。胃饥饿素的产生受到拟杆菌某些物种(Bacteroides)、Coriobacteriaceae、韦荣氏菌属(Veillonella)、普雷沃氏菌(Prevotella)、双歧杆菌某些种类(Bifidobacterium)、乳酸杆菌某些品种、粪球菌属(Coprococcus)和瘤胃球菌(Ruminococcus)的刺激，但受到双歧杆菌、链球菌、乳酸杆菌、粪杆菌、拟杆菌、埃希氏菌、志贺菌(Shigella)和链球菌(Streptococcus)的抑制。
这清楚地表明，激素水平的调节是物种特异性的，需要更多的研究来确定所涉及的特定因素。
// 拟杆菌等细菌还影响其他激素的作用
拟杆菌产生与胰岛素、神经肽Y和黑色细胞刺激素(α-MSH)同源的分子。这些分子诱导与循环系统中的免疫球蛋白发生交叉反应，直接对抗生长素释放肽、瘦素、胰岛素、肽YY和神经肽Y。
Rikenellaceae和梭菌科(Clostridiaceae)的一些菌株产生酪蛋白分解酶B(ClpB)，可模拟α-MSH水平增加时产生的饱腹感。与ClpB相互作用产生的免疫球蛋白可对抗α-MSH并减少其厌食作用，导致饱腹感降低。
肠嗜铬细胞(EC)控制反射和胃酸分泌，但也产生血清素(5-HT)。D、G、I、K和L型细胞控制酶分泌，单核细胞启动肌电迁移，N细胞调节收缩，S细胞(位于小肠)调节酸度水平，A细胞分泌胃促生长素和内脂素-1，P细胞分泌瘦素。
胃肠道除了通过各种激素使大脑形成不同的感觉和反应外，神经递质也对胃肠道健康及其中的微生物群产生重要影响。谷禾最新的报告中已将神经递质作为健康的重要指标，让我们一起来了解一些重要神经递质对健康的影响。
神经递质一般可分为氨基酸(例如，谷氨酸、天冬氨酸、D-丝氨酸、GABA和甘氨酸)、单胺(多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、组胺和血清素)、微量胺(例如，苯乙胺、酪胺、章鱼胺、色胺)、肽(催产素、生长抑素、P物质、可卡因和阿片肽)、气体递质(一氧化氮、一氧化碳和硫化氢)、嘌呤(三磷酸腺苷和腺苷)等。
其中，血清素(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸、多巴胺、组胺和一氧化氮被认为是关键的神经递质，将进行更深入的讨论。
血清素又名5-羟色胺(5-HT)，主要存在于中枢神经系统和肠道，是一种抑制性神经递质。在中枢神经系统中，血清素充当神经递质，参与调节情绪、睡眠和食欲。它有助于幸福感，有助于调节对压力和焦虑的反应。此外，血清素负责介导多种非神经元过程和功能，例如膀胱调节、止血、呼吸驱动、免疫反应、血管张力和肠道炎症。
血清素作为神经递质发挥着关键作用，但是大脑仅含有大约5%的血清素，而胃肠道系统中的肠嗜铬细胞(ECC)负责产生约90%的人体总血清素。血清素主要由色氨酸合成，而色氨酸则是一种必需氨基酸，必须通过饮食摄入。肠道血清素水平受色氨酸羟化酶TPH1和TPH2调节。
▸ 血清素的合成受到肠道微生物群的调节
肠道微生物群可以影响血清素的产生。研究表明，肠道菌群可以影响血清素的前体物质如色氨酸的代谢，促进血清素的产生。肠嗜铬细胞受到肠道微生物群(特别是短链脂肪酸)的刺激，产生血清素。短链脂肪酸会增加肠嗜铬细胞中的TPH1表达和血清素合成，从而导致循环血清素浓度升高。
一项研究表明乙酸钠(10-50 mM)显著增加人体中TPH1 mRNA 的表达。然而，较高水平的丁酸盐(8.0和16.0mM)分别抑制TPH1表达13.5和15.7倍。
另一项单独的研究表明，无菌小鼠的神经元功能障碍可以通过肠道微生物群的重新定植来逆转。多项研究证实了这一点，并提供了明确的证据表明5-HT的合成受到肠道微生物群的调节。
过高或过低的血清素含量都不利于人体健康
▸ 血清素含量过高的危害
血压异常、心血管问题：5-羟色胺是一种强血管收缩剂和平滑肌收缩刺激剂。高血清素水平可能导致血管过度收缩，增加血压和心血管疾病风险。
神经功能异常：5-羟色胺过高时，由于其抑制植物神经功能，使得交感神经过于兴奋，此时可导致植物神经功能发生紊乱。引起神经功能异常的表现，比如手抖、乏力、出汗、头晕、失眠、胸闷、心悸等。
与炎症性肠病有关：在对患有结肠炎的小鼠进行的研究中，观察到5-HT产量增加。随着5-HT水平的增加，固有层树突状细胞(DC)上7型血清素(5-HT7)受体的表达被激活，并触发促炎免疫反应。而抑制5-HT7受体可减轻肠道炎症。
注：5-HT4受体的激活在成人神经系统的成熟中起着重要作用，因为它调节神经元的形成并保护细胞。
▸ 血清素含量过低的危害
情绪低落、抑郁：5-羟色胺在大脑皮层及神经突触中的含量较高，是一种能产生愉悦情绪的信使。如果该物质的含量偏低，容易影响大脑活动，可能对患者的情绪造成影响，使患者处于较为低落的状态中，常伴有悲观、失落、忧愁等负面情绪。可能导致抑郁、焦虑和情绪波动等心理健康问题。
睡眠障碍：5-羟色胺是一种抑制性神经递质，如果其含量比较低，可能导致中枢神经系统持续处于较为兴奋的状态中，可能导致患者出现睡眠障碍的情况，常有入睡困难、早醒、多梦等表现。
记忆力衰退：在一定程度上，5-羟色胺通常能保护神经元，使其免受兴奋性神经毒素的影响。如果5-羟色胺的含量比较低，可能导致神经元受损，进而影响患者的记忆力。
消化问题：血清素在肠道中也扮演重要角色，过低的血清素含量可能导致消化问题，如胃肠道不适、食欲不振和胃肠道功能紊乱。
最近的一份报告表明一些神经递质可能作为肠道细菌的生长底物。高水平的血清素(5-HT)可能会降低肠壁通透性，而低水平的5-HT会降低人紧密连接蛋白(Occludin)的表达并削弱肠壁，导致通透性增加和肠漏的形成。
▸ 提高血清素水平的方法
一些精神疾病，例如抑郁症与大脑中异常的血清素水平有关。那么血清素过低时可以通过哪些方法来提高呢？
饮食调理：要想补充血清素，要多吃一些富含蛋白质的食物，如鸡蛋、坚果、瘦肉、鱼、虾等，其色氨酸含量较高，进入体内能够促进血清素的合成，升高血清素。
药物补充：血清素低一般可以在医生指导下通过口服药物辅助补充，如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药等，可以抑制血清素再摄取，减缓血清素的分解，从而增加血清素的含量。
多晒太阳：阳光照射与血清素水平升高有关，色氨酸的光捕获对于血清素的合成有重要影响。吸收蓝光波会激发色氨酸的吲哚结构，使其失去吲哚环结构中的一个电子，从而被氧化。阳光对人类的血清素水平以及情绪、睡眠和自杀意念都有影响。
锻炼：锻炼对生理和心理健康有多种显著益处，包括提高血清素水平和对整体情绪产生积极影响。例如，一些人类研究报告称，从事有氧运动会导致大脑血清素水平增加，并且如果保持良好的运动习惯，这种增加可能会持久。
积极情绪诱导：正如低血清素水平可能会对我们的情绪产生负面影响一样，消极情绪也会导致血清素水平下降。一些证据表明，使用认知和行为策略积极诱导积极情绪可能有助于维持健康的血清素水平。血清素水平和情绪之间的这种“双向影响”可能会影响一系列身心健康问题。
使用补充剂：在体内，血清素是由5-HTP制成的，而5-HTP是由L-色氨酸制成的。因此，从理论上讲，增加这些“组成部分”（代谢前体）中的任何一个的水平都可以导致血清素总体水平的增加。
维生素D有助于身体(包括大脑)制造、释放和使用血清素。维生素D会激活一种酶，将色氨酸转化为血清素。如果维生素D水平较低，我们的大脑就会产生较少的血清素。因此，增加维生素D的摄入量可能会增加血清素水平，从而有可能支持心理健康。
▸ 血清素过高一般补充药物或补剂需注意
当人的系统中血清素过多时，就会出现血清素综合症。血清素综合征是由于药物、补充剂或草药的组合导致血清素升高至不安全水平而引起的。
最常与血清素综合征相关的抗抑郁药和抗焦虑药包括：
偏头痛药物（曲普坦类药物）：曲坦类药物通常是医生为中度至重度偏头痛患者开出的第一种药物。曲普坦类药物还会激活大脑中的血清素受体，并存在发生血清素综合征的风险，特别是与阿片类药物或抗抑郁药联合使用时。
他们包括：
除此之外单胺氧化酶抑制剂、阿片类药物、丁螺环酮 (Buspar)、恶心药物、右美沙芬、迷幻剂，可卡因，以及一些草药和补品如圣约翰草、人参、姜黄、藏红花在使用时也需特别注意，可能会引起血清素综合症。
γ-氨基丁酸(GABA)是一种非蛋白氨基酸，于1950年首次在大脑中被发现，主要在中枢神经系统中发挥作用，是哺乳动物大脑中最主要的抑制性神经递质。GABA的作用是减缓神经系统的活动，帮助维持神经系统的平衡，防止过度兴奋导致的不良反应。
研究发现 , GABA具有激活脑内葡萄糖代谢、促进乙酰胆碱合成、降血氨、抗惊厥、降血压、改善脑机能、精神安定、促进生长激素分泌等多种生理功能。多项研究还证明GABA与一些神经系统疾病如
焦虑、抑郁、癫痫、自闭症谱系障碍(ASD)和注意力缺陷多动障碍存在关联。
▸ 人体肠道内的一些菌群也可以产生GABA
GABA可由多种生物体合成，包括人类、植物和细菌。在合成过程中，GABA由谷氨酸通过谷氨酸脱羧酶(GAD)产生。在人类微生物群中，几种胃肠道细菌含有编码GAD的基因，该基因负责GABA的产生。
双歧杆菌、乳酸杆菌和拟杆菌是最著名的GABA产生菌，尤其是脆弱拟杆菌(b.fragilis)。人们还描述了一种新的“吃GABA”物种，瘤胃球菌科中的Evtepia gabavorous。E.gabavorous对GABA的依赖性很明显，因为菌株只有在产生GABA的情况下才能生长。
▸ 一些微生物可以改变GABA受体的功能
已经描述了三类γ-氨基丁酸受体(GABAR)，即GABAR A、GABAR B和GABAR C。GABAR B将从激素、神经递质和信息素接收到的信号转移到信号转移途径。
已知少数微生物可以改变GABAR的功能。鼠李糖乳杆菌JB-1改变大脑中GABAR的表达，从而减少焦虑和抑郁。因此，很可能某些乳酸杆菌在焦虑和抑郁的调节中起着关键作用。乳酸杆菌治疗可提高海马和前额叶皮层的GABA水平。结肠中微生物群产生的乙酸盐通过血脑屏障转移到下丘脑，并进入GABA神经胶质细胞循环途径。
▸ GABA含量过高的危害
神经系统抑制过度：GABA作为一种抑制性神经递质，过高的GABA水平可能导致神经系统抑制过度，影响神经传导和神经元活动，引发头晕、嗜睡和思维迟钝等症状。
肌无力、运动障碍：GABA可以影响肌肉的收缩和松弛，过高的GABA含量可能导致肌肉过度松弛，引起肌无力和运动障碍。
心律失常、血压下降：GABA的过高水平可能导致心血管系统的抑制，影响心脏的收缩力和心率，引起心律失常和血压下降。
情绪低落：神经系统受到GABA调节，过高的GABA含量可能导致情绪低落、注意力不集中和记忆力减退等情绪和认知问题。
呼吸困难：GABA过高可能影响呼吸中枢的功能，导致呼吸抑制，引起呼吸困难和缺氧症状。
▸GABA含量过低的危害
神经系统问题：GABA是一种重要的神经递质，含量过低可能导致神经传导异常，引发焦虑、抑郁和神经紊乱等问题。
睡眠障碍：GABA参与调节睡眠过程，GABA含量过低大脑容易兴奋，从而可能导致失眠、睡眠质量下降和睡眠障碍。
情绪不稳定：GABA也是一种帮助平静和放松的神经递质，是身体自产的一种有效的抗应激化学物质。GABA不足可能影响情绪调节功能，导致情绪波动大、易怒和情绪不稳定。
肌肉紧张：GABA参与肌肉松弛，含量过低可能导致肌肉紧张、痉挛和纤维肌痛。
▸ 调整GABA水平的方法
饮食：有些食物成分可以增加GABA水平，比如：燕麦、茶叶、核桃、香蕉、杏仁、菠菜和鱼类。还有矿物质镁，和维生素B6也可能增加GABA水平。
运动：瑜伽可以提高GABA水平，还有其他一些运动方式，也可以适当提高GABA水平。冥想的人会增加 GABA 水平，并降低皮质醇和去甲肾上腺素水平。
药物：调整体内GABA水平的药物和途径包括苯二氮䓬类药物(如苯巴比妥)和催眠药物（如扎来普隐）。此外，通过调整神经元GABA受体的活性和GABA转运体的功能也可以影响GABA水平。
草药类：
卡瓦对 GABA 的影响很复杂，因为该植物含有 6 种精神活性化合物。卡瓦主要的精神活性化合物之一是卡瓦因，在人类研究中，卡瓦改善了焦虑、失眠、抑郁、睡眠质量、认知、紧张和不安的症状
注：卡瓦与许多细胞色素酶有复杂的相互作用，这可能会影响肝脏。
厚朴在中药中被广泛应用，具有多种功效，可在动物和试管研究中，厚朴显示出抗氧化性能。还可保护大脑、心脏、肝脏，并具有抗癌和抗炎特性。
缬草中的活性成分主要存在于其根中，戊酸似乎是最有效的活性成分，戊酸通过多个 GABAA 受体亚基正向调节 GABA ，可以促进放松、减轻压力和改善睡眠。
黄芩，含有生物活性黄酮类化合物，可作为有效的抗氧化剂，不仅具有抗焦虑和抗惊厥作用，还可以改善认知、神经元再生。
柠檬香蜂草，具有复杂的药理学特征，含有许多精神活性有机化学物质，从多酚到萜烯。其中迷迭香酸是其最有效的精神活性化合物。迷迭香酸通过间接抑制将 GABA 转化为 L-谷氨酸的酶来增加 GABA 水平。
黑籽油，其提取物可改善炎症、血压和焦虑。
南非醉茄提取物与其他 GABA 正变构调节剂结合显示出协同效应，并且当 GABA 含量较低时似乎会增加 GABA 活性。
薰衣草，安全可靠地改善了焦虑和睡眠质量。
茶氨酸，可以减少心理和生理压力反应，同时改善情绪和放松，可以轻微增加大脑中的单胺水平，例如血清素、多巴胺、甘氨酸、GABA（增加约 20%）。
芹菜素，存在于许多传统使用的草药中，包括洋甘菊、小白菊、芹菜、金光菊、西番莲等。芹菜素通过其对苯二氮卓受体的活性增强 GABA 传输。它具有抗癌和抗氧化特性，甚至可以减少 tau 蛋白和β淀粉样蛋白的沉积和积累，这可能会降低患阿尔茨海默病和神经炎症的风险。它还会抑制谷氨酸家族的 NMDA 受体。
绿茶，EGCG（表没食子儿茶素没食子酸酯）是一种绿茶化合物，通过正向调节苯二氮卓受体来增加 GABA活性。
牛磺酸，一种与心脏和大脑健康有关的氨基酸，存在于许多饮食来源中，可以与 GABAA 和 GABAB 受体结合，每天摄入量少于 3 克其补充剂，不会产生副作用。
GABA 拮抗剂或“负调节剂”可阻断 GABA 的作用。
以下是可能阻断 GABA 的物质列表：
谷氨酸(Glu)是大脑中最丰富的游离氨基酸，也是大脑主要的兴奋性神经递质。在记忆存储中发挥着关键作用，它还可以帮助我们说话、处理信息、思考、运动、学习新事物和集中注意力学习等。
注：谷氨酸也是γ-氨基丁酸(GABA)的前体，这二者之间的平衡对于我们大脑健康非常重要。
谷氨酸被归类为非必需氨基酸，这意味着它可以在体内以足够的数量合成。对各种动物肠道进行仔细平衡研究的结果，结果表明膳食谷氨酸几乎在肠道内定量代谢，主要是通过肠细胞。
谷氨酸可以以两种不同的方式合成：首先，它可以通过谷氨酸脱氢酶或多种转氨酶从α-酮戊二酸合成。其次，谷氨酸可以由其他氨基酸合成；氨基酸的“谷氨酸家族”包括谷氨酰胺、精氨酸、脯氨酸和组氨酸。
▸ 谷氨酸的作用
化学信使：谷氨酸将信息从一个神经细胞传递到另一个神经细胞。作为主要的兴奋性神经递质，它向大脑和全身发送信号。它有助于认知功能、记忆、学习和其他大脑功能 。
脑细胞的能量来源：当细胞的主要能量来源葡萄糖储备低时，可以使用谷氨酸。
学习和记忆的调节：谷氨酸有助于随着时间的推移增强或减弱神经元之间的信号，以塑造学习和记忆。
疼痛传递器：较高水平的谷氨酸与增加的疼痛感有关。
影响免疫：谷氨酸受体存在于免疫细胞(T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞)上，这表明谷氨酸在先天免疫系统和适应性免疫系统中均发挥作用。
保护肠道：谷氨酸是肠细胞的主要营养素之一。谷氨酸还可以通过帮助产生抗氧化剂谷胱甘肽来保护肠壁。一项动物研究发现，补充 L-谷氨酸有助于改善仔猪的肠道完整性，这有利于营养物质的消化和吸收。
注：谷氨酸还可以预防由于幽门螺杆菌和长期使用阿司匹林等非甾体抗炎药引起的胃肠道损伤。
睡眠和清醒的介质：大鼠模型研究表明，当我们清醒或快速眼动(REM)睡眠期间，谷氨酸水平最高。丘脑是个例外，在非快速眼动睡眠期间谷氨酸水平最高。
在过去的30年中，越来越多的研究进展还揭示了谷氨酸及其受体在神经退行性疾病疾病(阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、癫痫、帕金森等)以及肠道疾病如克罗恩病和溃疡性结肠炎的病因中起核心作用。
▸ 谷氨酸含量过高的危害
谷氨酸是大脑中必不可少的(也是主要的兴奋性)神经递质。然而，谷氨酸在某些情况下会变得有害——这一过程称为谷氨酸兴奋性毒性 (GE)
由于谷氨酸是神经元的兴奋剂，过多会导致神经元过度激活并死亡，从而破坏神经元。
神经系统疾病：谷氨酸作为兴奋性毒素的作用，与多种神经退行性疾病有关，例如多发性硬化症、 阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症。谷氨酸失调也被认为是纤维肌痛和慢性疲劳综合征的原因之一。
心理健康障碍：谷氨酸过多(或过少)也与抑郁症和精神分裂症等心理健康障碍有关。大量研究发现，在患有重度抑郁症的人中经常发现高水平的谷氨酸或过度活跃的谷氨酸受体。
偏头痛：高浓度的谷氨酸盐和偏头痛之间也有密切的联系。一项研究发现，偏头痛患者的血浆谷氨酸水平显著升高。另一项研究得出结论，GABA能药物（那些改变 GABA 作用的药物）可能有助于治疗偏头痛。
糖尿病：有一些证据表明，随着时间的推移，高水平的谷氨酸会导致1型和2型糖尿病的发生。一项研究发现，谷氨酸水平对两种类型的糖尿病中β细胞的损失都有直接和间接的影响。
▸ 谷氨酸含量过低的危害
注意力不集中：如果谷氨酸太少，我们无法对进入大脑的刺激做出快速反应，无法很好地记住事物，难以集中注意力，学习会更加困难。
情绪障碍：谷氨酸是大脑里需求量比较大的一种氨基酸，主要是参与脑内蛋白质或者是脂肪酸等的合成和代谢，过低可能影响人的精神状态，也可能诱发神经衰弱。研究人员发现，阻止大鼠吸收谷氨酸会导致类似抑郁的效果，这可能反映了快感缺失。
▸ 降低谷氨酸水平的方法
在饮食中降低：最好限制或避免使用富含谷氨酸的食物包括：酱油、硬奶酪、腌肉、谷物（尤其是含有麸质的）、骨汤，快餐、方便面、沙拉酱等。
PPAR -γ激活剂：PPAR -γ激活剂可能是对抗GE（谷氨酸兴奋性毒性）的最佳方法之一。许多食物和草药具有降低谷氨酸兴奋性毒性的能力。例如：黄芪、绿茶、紫锥菊、棕榈油、大豆、厚朴、奶蓟草、甘草、牛至、百里香油、高丽参、姜黄素、黑籽油、槲皮素 。
补充维生素：维生素B6有助于减少谷氨酸过量，因为参与将谷氨酸转化为GABA。维生素B6缺乏可能是谷氨酸过量积累并且不能正确转化为 GABA 的一个原因。辅酶Q10-也可以改善谷氨酸兴奋性毒性、线粒体功能和氧化应激 。
▸ 提高谷氨酸水平的方法
运动：锻炼的参与者的谷氨酸或GABA水平增加。即使在停止运动后效果仍然存在，这表明谷氨酸水平会随着运动而发生更持久的变化。
饮食：天然高谷氨酸食物包括：发酵、陈化、腌制、压力烹制的食品。其中包括：陈年奶酪、慢煮肉类和家禽、蛋、酱油、大豆蛋白、鱼露，某些蔬菜，如蘑菇、成熟的西红柿、西兰花和豌豆、核桃、大麦麦芽。
补充剂：身体将谷氨酰胺转化为谷氨酸。谷氨酰胺可以作为补充剂使用，也可以在肉类、鱼类、鸡蛋、奶制品、小麦和一些蔬菜中找到。
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作为耳熟能详的一种神经递质，你真的了解多巴胺的全部作用以及利与弊吗？下面由谷禾带你一起了解下。
多巴胺(DA)主要在黑质、腹侧被盖区和下丘脑中产生，并释放到大脑的伏隔核和前额皮质中。它通常被称为奖励神经递质，在认知、奖励、饱腹感、运动、愉悦和动机等重要功能中发挥着重要的外周和中枢作用，影响睡眠、情绪、注意力、工作记忆和学习等。
▸ 肠道微生物群能够影响多巴胺的代谢
肠道微生物群是肠道和中枢神经系统中多巴胺生物利用度的主要贡献者。一些肠道微生物已被证明对多巴胺能神经元发挥神经保护作用，以减少多巴胺损失。另一方面，其他微生物可以通过内毒素刺激炎症反应，进一步降低多巴胺浓度，从而产生负面影响。
帕金森病肠道中的有益微生物群往往会减少，而诱发病理过程的微生物水平则会升高。
左旋多巴是多巴胺的天然前体，外周给药时可穿过血脑屏障，增加大脑中多巴胺的水平。然而，肠道微生物代谢的左旋多巴会降低其利用率，而外周产生的多巴胺会导致不良副作用。
将来，肠道微生物群的筛查或肠道微生物群的绘图可能对于选择用于精神治疗的药物变得重要。随着测序、克隆、基因操作、病毒(包括噬菌体)靶向、成像技术的最新进展，这将成为可能。
▸ 多巴胺的作用
调节情绪、影响认知：多巴胺参与调节情绪和情感反应，特别是与愉悦和奖赏感有关。多巴胺水平的变化可以影响人的情绪状态，使人感到快乐、满足或兴奋。
多巴胺还可以影响认知功能，包括记忆、学习、决策和注意力等。它促进神经元之间的连接和信息传递，有助于提高认知能力。
影响躯体运动：多巴胺是锥体系统中的重要递质，与躯体运动功能有密切关系。多巴胺在大脑基底神经元中起着关键作用，参与调节运动控制和协调。多巴胺的不足会导致运动障碍，如帕金森病。
调节体内激素水平：多巴胺也参与调节内分泌系统的功能，影响激素的分泌和调节身体的代谢。它与垂体前叶的调节密切相关，影响生长激素、泌乳素等激素的分泌。多巴胺还通过负反馈机制调节腺垂体激素的合成和释放，维持体内激素水平的稳定。
调节心血管活动：多巴胺的作用可以导致心率的增加，这是由于多巴胺通过激活β1-肾上腺素能受体增加心脏的兴奋性和传导速度，从而加快心率。然而，在高剂量下，多巴胺也可以通过抑制交感神经系统来降低心率。
多巴胺还通过激活β2-肾上腺素能受体来引起血管舒张，特别是在冠状动脉和周围血管中。这种血管扩张的作用有助于降低外周阻力，减少心脏的负担。
影响胃肠道功能：多巴胺在胃肠道系统中也扮演着重要的角色，调节胃酸、胃蛋白酶、胰腺碱性物和酶的分泌，影响十二指肠溃疡的病理演变。当中枢多巴胺功能缺损时易出现溃疡症，如帕金森病患者常患有溃疡症。而多巴胺功能亢进的精神分裂症患者很少有溃疡症。
多巴胺还可以影响胃肠道的消化和吸收功能。它可以调节肠道的血流和肠道蠕动，促进营养物质的吸收和利用。
与成瘾性相关：多巴胺与大脑中的奖赏系统密切相关。当个体接触到有奖赏性的刺激时，多巴胺会被释放，产生愉悦感和满足感。这种奖赏性体验会强化行为，促使个体不断追求这种奖赏。脑内奖赏效应可能是产生精神依赖性和强迫性觅药行为的主要原因。
▸ 多巴胺含量过高的危害
多巴胺过高可能会导致一系列健康问题和危害，包括但不限于：
情绪不稳定：多巴胺有兴奋的作用，含量过高会使得患者脾气暴躁，情绪波动过大，容易生气，对外界也过于敏感。可能导致焦虑、紧张和不安情绪，影响个体的心理健康。
血压、心律失常：多巴胺过多使得神经过度兴奋，出现血压增高，同时伴有头晕、头痛、阵发性颜面潮红以及恶心、呕吐等高血压的表现。还引起患者心率增快，心率增快可引起窦性心动过速，甚至引起心律失常的情况发生。
睡眠问题：多巴胺过高可能干扰睡眠，导致失眠或睡眠质量下降。使睡眠不深、易醒、睡眠中断等现象更为频繁，以及睡眠中的惊醒、噩梦等情况。
可能引起一些精神疾病：多巴胺过高与精神疾病之间存在密切的关系，特别是在以下几种精神疾病中：精神分裂症、躁郁症、药物成瘾、帕金森病。总的来说，多巴胺过高与多种精神疾病之间存在复杂的相互作用关系，多巴胺系统的异常可能是某些精神疾病发病机制的重要因素之一。
▸ 多巴胺含量过低的危害
抑郁和情绪低落：多巴胺是调节情绪的神经递质之一，多巴胺不足会影响大脑中与情绪调节相关的区域，导致情绪不稳定、抑郁和情绪低落等问题。
帕金森病：缺乏多巴胺会导致帕金森病，患者可出现静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓，以及尿频、便秘、体位性低血压、不安腿综合征等症状，多巴胺严重缺乏时患者可出现全身肌肉僵硬、生活不能自理等。
精神疾病风险增加：多巴胺与精神疾病如精神分裂症等有关，多巴胺含量过低可能增加患上精神疾病的风险。
▸ 提高多巴胺水平的方法
饮食：在饮食方面有一些食物可以促进多巴胺的分泌，应该多吃富含酪氨酸的食物来促进多巴胺的分泌，建议患者多吃香蕉、橘子，以及巧克力等等这样的食物来促进多巴胺分泌。
体育锻炼：想要促进多巴胺的分泌，也可以通过参加体育锻炼来达到这样的目的。因为人在体育锻炼的时候血压升高、心率增快，这种情况会促进多巴胺分泌。
保持心情愉悦：观看有趣的事物、听音乐会提高身体的快感和愉悦感，可以刺激多巴胺的释放。
增加多巴胺的药物：增加多巴胺的药主要左旋多巴、普拉克索，另外还要配合抗胆碱药物金刚烷胺等药治疗。
多晒太阳：当皮肤暴露于阳光下时，身体会产生维生素D，同时也会促进多巴胺的释放。
▸ 降低多巴胺水平的方法
服用药物：多巴胺是一种神经递质，当多巴胺分泌过多时，会导致精神兴奋。患者可以在医生的指导下服用抗精神病药物进行治疗，如利培酮片、奥氮平片等，可以有效改善症状。
调整饮食结构：食用含色氨酸的食物可增加多巴胺分泌，减少摄入可降低多巴胺分泌。
心理调整：如果精神过于紧张或兴奋，多巴胺分泌会增多，建议及时调整心态，通过心理治疗、暗示治疗等方式来缓解情绪，从而能使多巴胺迅速下降。
组胺是人体内的一种生物胺，最为熟知的作用是作为过敏反应的介质，但也是神经系统、肠道、皮肤和免疫系统中重要的信号分子。
组胺还是肠道稳态的重要调节剂。通过增强分泌和蠕动，组胺促进潜在有毒物质的快速清除。这种生物胺对于肠道细菌的生存也至关重要。与健康个体相比，组胺不耐受患者的肠道菌群失衡或失调。
组胺主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞等免疫细胞产生和释放。一些细胞如树突状细胞或T细胞可以表达组氨酸脱羧酶，这是一种在刺激后合成组胺的酶。
尽管如此，一些食物中的微生物群和部分人体肠道微生物群也可以分泌组胺。
产生组胺的细菌包括乳杆菌属、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、酒类酒球菌(Oenococcus oeni)、小片球菌、嗜热链球菌、摩根氏菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、弗氏柠檬酸杆菌和哈夫尼菌属(Hafnia alvei)。
▸ 组胺的作用
信号传导：在中枢神经系统中，组胺作为一种神经递质，参与睡眠调节和体温调节等生理过程。组胺对感觉神经末梢有强烈的刺激作用，尤其对调节痛和痒的神经，该效应由H1受体所调节。
除此之外，有研究发现组胺还会影响伤口愈合、食欲和情绪等方面。
介导过敏反应：当免疫系统对过敏原产生过度反应时，免疫细胞（如肥大细胞和嗜酸性粒细胞）会释放存储在细胞内的组胺。释放的组胺会结合到特定的受体上，引发一系列生理反应，例如瘙痒、肿胀、打喷嚏等。
扩张血管，影响血压：组胺对人心血管系统最突出的作用是扩张小血管。血管扩张使外周阻力降低，血压下降，并伴有潮红、头痛等症状。
组胺还增加毛细血管的通透性，使渗出增加，引起水肿，严重时甚至导致循环血量减少，可能引起休克。组胺对心脏的直接作用包括增强心肌收缩力、加快心率和减慢房室传导。
刺激胃酸分泌：首先，组胺可以刺激胃黏膜细胞中的H2受体，当组胺与H2受体结合时，会激活细胞内的信号转导通路，导致胃壁上的壁细胞释放胃酸。
其次，组胺还可以通过刺激嗜酸性细胞(胃窦细胞)来促进胃酸的分泌。嗜酸性细胞是胃黏膜中的一种细胞类型，它们包含大量的组胺。当胃黏膜受到刺激时，嗜酸性细胞会释放存储的组胺。释放的组胺通过与H2受体结合，刺激壁细胞分泌胃酸。
影响排便：一项研究中，发现细菌产生的组胺与小鼠结肠运动和粪便排出量增加有关，并且组胺受体拮抗剂治疗在很大程度上阻断了细菌组胺对结肠运动的影响。
收缩平滑肌：此外，组胺会诱导平滑肌细胞(包括支气管和肠道)收缩，哮喘患者对组胺比正常人敏感100～1000倍，组胺可引起支气管痉挛导致呼吸困难。组胺收缩胃肠平滑肌和子宫平滑肌还会引起痉挛性腹痛。
▸ 组胺含量过高的危害
组胺中毒：在健康人体内，会因摄入组胺含量高的食物(例如鲭鱼)导致血液中组胺浓度升高而出现严重症状——组胺中毒。
组胺中毒症状多种多样，可能包括口腔麻木、头痛、头晕、心悸、低血压、吞咽困难、脉搏微弱、荨麻疹、面部肿胀、潮红、呕吐、恶心和腹泻等。
组胺中毒的症状可能持续数小时或一天，但在极少数情况下，症状可能会持续数天。
过敏反应：组胺是一种重要的组织胺，过高的组胺浓度可能引发过敏反应，包括皮肤瘙痒、荨麻疹、呼吸困难等症状。
胃肠道反应：组胺过高可能引起胃肠道症状，如胃灼热、胃痛、腹泻和恶心和消化不良等问题。
肠道肥大细胞过度增生和过度活跃，使组胺浓度较高，还会导致粘膜炎症性疾病，产生腹泻和腹痛。
皮肤和呼吸道症状：组胺过高可能导致皮肤血管扩张和炎症反应，引发红肿、瘙痒和刺痛等皮肤问题。
除此之外，还会引起呼吸道症状，如喉咙发痒、喉咙肿胀、咳嗽和哮喘等呼吸系统问题。
▸ 降低谷氨酸水平的方法
低组胺饮食：组胺过高的基础是基于低组胺含量食物的消除饮食。一般来说，公认的饮食指南尚未制定；但是，建议避免食用富含组胺的食物如奶酪、油性鱼类和贝类，以及生发酵肉制品、腌菜、发酵豆制品、葡萄酒和啤酒、鸡蛋、巧克力和蘑菇。
此外，应避免食用会刺激内源性组胺释放的蔬菜和水果(如菠菜、西红柿、柑橘类水果、草莓、茄子、鳄梨、木瓜、香蕉、猕猴桃、菠萝和李子)。
施用抗组胺药物：纠正组胺不耐受的药物方案基于使用组胺受体阻滞剂、肥大细胞膜稳定剂和其他具有抗组胺活性的药物。在这方面，H1R拮抗剂是最有效的，特别是依巴斯汀。每天服用20毫克该药物，持续12周，46%的患者出现临床缓解。
补充生物活性物质：维生素C被用作纠正组胺不耐受的佐剂。每日剂量300-500毫克可增强组胺降解并抑制肥大细胞脱颗粒。
天然类黄酮(非瑟酮、山奈酚、槲皮素、芦丁和木犀草素)和活性生物碱小檗碱在体外抑制肥大细胞脱颗粒。这些都有助于减轻组胺不耐受。
▸ 组胺含量过低的危害
虽然组胺含量过低的情况相对较少见，但也可能会对身体产生一些影响，包括：
伤口愈合缓慢：组胺在人体中起着重要的调节作用，其能够帮助调节纤维细胞生长因子的生成，该成分可以加速局部肉芽的生长，帮助促进伤口的愈合。因此组胺含量较低时，伤口愈合能力也会减弱，速度会随之减慢。
消化不良：组胺可以通过刺激胃部，进而起到促进胃酸分泌的效果。若身体中没有组胺，则会导致胃酸减少，无法有效消化分解食物，进而引起消化不良的问题。
情绪问题：组胺还可以作为神经递质帮助调节中枢神经系统，而一旦没有组胺或缺少组胺，则会影响中枢神经系统稳定性，引起睡眠异常、激素水平紊乱等情况，进而导致情绪不良、抑郁和焦虑等心理问题。
血管扩张问题：组胺在血管平滑肌收缩和扩张中起到调节作用。组胺含量过低可能导致血管扩张不足，影响血液循环和血压调节。
免疫力下降：组胺对免疫细胞，如吞噬细胞、T细胞、B细胞等，起到增强活性的功效，因此组胺还具有增强免疫功能的作用。若人体缺少该物质，则人体免疫力会下降，无法有效抵抗细菌、真菌等有害物质的侵入。
扩展阅读：
一氧化氮(NO)是一种无色气体，是一种半衰期很短(平均5s后即失活)的神经递质。在人体内扮演着重要的生物学角色，一氧化氮具有以下作用：
▸ 一氧化氮的作用
神经信号传递：一氧化氮与传统的神经递质不同，它不是在突触前膜释放后通过突触间隙传递信号，而是可以直接穿透细胞膜，影响邻近的细胞。这种特性使得NO可以快速地在神经元之间传递信号，参与短期和长期的神经调节过程。
记忆和学习：一氧化氮在大脑的学习和记忆形成过程中发挥关键作用。研究表明，NO参与调节长时程增强(LTP)的过程，这是一种与学习和记忆形成密切相关的神经突触强化机制。
血管扩张：虽然这不是直接作为神经递质的功能，但一氧化氮在调节血管舒张中的作用也影响到大脑的功能。NO可以促进血管扩张，从而增加血流量，改善大脑的血液供应。这对于维持大脑健康和功能至关重要。
神经保护作用：一氧化氮在一定条件下可以发挥神经保护作用，帮助减轻神经损伤和促进神经修复。然而，NO的过量产生也可能导致神经毒性，因此其在神经保护中的作用是把双刃剑。
疼痛调节：一氧化氮在调节疼痛感知中也起着作用。它参与了疼痛信号的传递过程，可能通过调节疼痛相关神经递质的释放来影响疼痛感知。
提高运动表现：一氧化氮通过增强流向肌肉的血液、增加氧气和营养物质的输送以及减少运动过程中代谢废物的积累来提高运动表现。这可以提高耐力、力量和恢复时间。
▸ 一氧化氮含量过高的危害
一氧化氮(NO)作为一种神经递质，在适量情况下对人体具有重要的调节作用。然而，一氧化氮含量过高可能会对人体产生一些不良影响。
神经毒性：过高的一氧化氮含量可能对神经系统产生毒性作用，损害神经元的结构和功能，导致神经元凋亡和神经退行性疾病的发生。
过高的一氧化氮含量还可能干扰神经元之间的正常传导，影响神经信号的传递和神经网络的功能，导致神经系统失调和功能障碍。
氧化应激：过高的一氧化氮含量可能导致氧化应激反应的增加，引发细胞损伤和炎症反应，加速细胞老化和疾病的发展。
血管扩张过度：一氧化氮是一种强效的血管舒张因子，过高的一氧化氮含量可能导致血管扩张过度，造成血压下降和循环血容量不足，甚至引发休克。
免疫抑制：过高的一氧化氮含量可能抑制免疫系统的正常功能，降低机体对抗病原体的能力，增加感染和疾病的风险。
▸ 降低一氧化氮水平的方法
一氧化氮测定值过高，需要根据引起的原因进行处理，多考虑是慢性支气管炎引起的，但也不排除是支气管哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等疾病导致的。
慢性支气管炎：多考虑是细菌感染引起的，但也不排除是长期吸烟或吸入有害的物质导致的，进而会导致气管、支气管黏膜等组织出现慢性非特异性炎症的情况，在临床通常会出现气促等症状。建议患者在医生的指导下服用盐酸溴己新片、硫酸沙丁胺醇片等药物治疗。
支气管哮喘：多考虑是遗传因素引起的，但也不排除是环境因素导致的，进而会出现气道慢性炎症的情况，在临床通常会出现呼吸急促等症状。建议患者在医生的指导下使用硫酸特布他林气雾剂、布地奈德气雾剂等药物治疗，必要时通过支气管热成形手术等方式缓解。
改善生活方式：降低体内一氧化氮水平的措施和药物包括改变饮食习惯、减少摄入高脂肪食物、增加运动量、避免暴饮暴食等。药物方面可以使用一氧化氮合成酶抑制剂或其他降低一氧化氮水平的药物。
▸ 一氧化氮含量过低的危害
神经传导障碍：一氧化氮作为神经递质在神经元之间传递信号，调节神经传导。一氧化氮含量过低可能导致神经传导障碍，影响神经网络的功能和神经元的正常活动。
情绪和认知问题：一氧化氮参与调节情绪和认知功能，影响大脑的神经传导。一氧化氮含量过低可能导致情绪波动、注意力不集中和认知功能下降。
勃起功能障碍: 有研究表明，NO是阴茎神经元（自主神经支配海绵体并穿透腺海绵体组织）和阴茎血管外膜层神经网络中勃起功能的生理促进剂。而一氧化氮含量过低可能会引起男性性功能障碍,使阴茎无法勃起。
炎症反应增加：一氧化氮在炎症过程中发挥重要作用，可以调节炎症反应和免疫反应。一氧化氮含量过低可能导致炎症反应增加，影响炎症的调节和细胞修复过程。
▸ 提高一氧化氮水平的方法
补充L-精氨酸或者L-胍氨酸：补充NO的途径第一种办法，最直接的方法是增加NO合酶原料L-精氨酸或者L-胍氨酸。大部分蛋白质都含有这两种氨基酸，比如，鱼类、瘦肉、牛羊肉、鸡鸭、蛋类、鱼虾、豆制品、坚果类、巧克力、芝麻、核桃、乳制品等。
适当运动:运动可以调节机体血管内一氧化氮合成酶，使其合成酶含量增加，可以较多地产生一氧化氮，并且运动时由于血液循环加速，也可使其辅助产生一氧化氮，达到较好的补充作用。
补充硝酸盐和亚硝酸盐：亚硝酸盐还原酶在生理条件下发挥功能，催化硝酸盐和亚硝酸盐生成NO增加。补充硝酸盐和亚硝酸盐最容易的是食用水果和蔬菜，其中含有大量硝酸盐和亚硝酸盐，在体内就可以转化为NO。而且我们平常吃的新鲜蔬菜和水果都含有大量天然抗氧化剂，可以防止补充硝酸盐和亚硝酸盐产生亚硝胺。例如茶叶和巧克力中的多酚类，葡萄里的白藜芦醇和原花青素，胡萝卜里的胡萝卜素，番茄里的番茄红素，核桃油和胡麻油中Ω3等。
除了神经递质，肠道菌群代谢物在人体健康中也扮演着重要角色。肠道菌群代谢物是由肠道微生物产生的化合物，可以影响人体的免疫系统、新陈代谢和神经系统等。
研究表明，肠道菌群代谢物与多种疾病的发展密切相关，包括肥胖、糖尿病和炎症性肠病。因此，了解和维护良好的肠道菌群代谢物平衡对于维持人体健康至关重要。
短链脂肪酸(SCFAs)是一类由1~6个碳原子组成的有机脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸和丁酸，结肠是其主要产生部位，多由未消化吸收的碳水化合物经结肠内厌氧菌酵解产生。
在结肠中存在的总短链脂肪酸中，健康人体内的90%-95%是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。
短链脂肪酸主要由双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳杆菌(Lactobacillus)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)、经黏液真杆菌属(Blautia)、粪球菌属(Coprococcus)、罗氏菌属(Roseburia)和粪杆菌属(Faecalibacterium)在结肠中产生，并为结肠上皮细胞提供能量。
这些短链脂肪酸粘附于游离脂肪酸受体(FFAR)，例如位于肠上皮细胞表面的GPR43(FFAR2)和GPR41(FFAR3)。
• 降低肠道pH,减少有害菌生长
短链脂肪酸的存在会使回肠(小肠末端)到盲肠(大肠起点)的肠道pH值降低，从而防止有害细菌(如肠杆菌科和梭状芽胞杆菌)过度生长。
• 防止肠漏，保护肠道健康
短链脂肪酸有助于修复“肠漏”，通过增加粘蛋白2(MUC-2)的分泌来加强肠壁，丁酸盐通过上调紧密连接蛋白claudin-1来保护肠道屏障功能从而防止脂多糖穿过屏障。
患有炎症性肠病的个体粪便短链脂肪酸水平较低，伴随着厚壁菌门和拟杆菌门的减少。
• 为结肠细胞提供能量
丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源，结肠细胞是构成肠道内壁的细胞。与身体中使用糖(葡萄糖)作为主要能量来源的大多数其他细胞不同，肠道内壁细胞(结肠细胞)主要使用丁酸盐。如果没有丁酸盐，这些细胞就无法正确执行其功能。
• 抗炎、抗癌特性
丁酸盐也是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂),通过诱导细胞凋亡(细胞自然死亡)来帮助预防结肠癌及癌症并发症，并在上皮细胞的氧消耗中发挥重要作用，氧气的平衡状态可以防止生态失调。
丁酸盐的抗炎特性，部分原因是其抑制核转录因子(NF-κB)的激活，通过下调NF-κB信号通路，丁酸盐可以调节促炎细胞因子的产生。
• 影响宿主食欲，调节体重
乙酸盐通过刺激生长素释放肽的分泌来降低食欲。与此相一致的是，丙酸盐喂养会诱导脑干、下丘脑和脊髓的背侧迷走神经复合体中FOS（fos原癌基因，AP-1 转录因子亚基）的表达，这引发了一个问题，即短链脂肪酸诱导的外周感觉神经元活动的刺激是否可以介导对宿主饮食行为的影响。
• 短链脂肪酸的其他生理功能
短链脂肪酸调节体内的其他几种生理功能，例如中枢神经系统中小胶质细胞的成熟和功能，血清素、GABA和多巴胺产生的信号向神经元的传输，以及结肠中阴离子的分泌。后者是由于刺激结肠中的烟碱类Ach受体，导致Ach产生增加，并刺激杯状细胞分泌更多粘液。
在免疫细胞中，短链脂肪酸调节T细胞的分化。在肠内分泌细胞中，短链脂肪酸刺激肠道激素的释放。胆汁盐与短链脂肪酸结合，在肠肝循环中发挥着不可或缺的作用，在神经元通路和中枢神经系统信号传导的调节中同样重要。
肠道微生物群产生的短链脂肪酸通过血管转运至大脑，调节神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞的功能，并影响血脑屏障。
微生物产生的短链脂肪酸在微生物群-肠-脑轴通讯、保护肠道屏障和炎症反应中发挥着关键作用。特别需要注意的是，过量的短链脂肪酸和缺乏短链脂肪酸对人体健康都是不利的。例如丁酸并不总是越多越好，低浓度丁酸促进细胞增殖和生长，高浓度丁酸反而抑制细胞增殖和生长，增加肠道的通透性。
▸ 调整短链脂肪酸水平的方法
补充直接含有短链脂肪酸的食物：主要来源是乳制品，黄油等，其中含有丁酸盐。例如，黄油大约含有3%至4%的丁酸。这听起来可能不多，但它比大多数其他食物都多。
通过菌群调节增加短链脂肪酸的食物：吃大量富含纤维和抗性淀粉类的食物，例如水果、蔬菜和豆类，与短链脂肪酸的增加有关。
以下类型的食物最适合在结肠中产生短链脂肪酸：菊粉、低聚果糖、抗性淀粉、果胶、阿拉伯木聚糖、阿拉伯半乳聚糖。
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脂多糖是革兰氏阴性细菌细胞壁外壁的组成成分，是由脂质和多糖构成的物质（糖脂质）。
脂多糖是一种内毒素(Endotoxin)，当其作用于人类或动物等其他生物细胞时，就会表现出多种的生物活性。脂多糖的生理作用主要是通过存在于宿主细胞的细胞膜表面的Toll样受体(TLR4)而体现的。
▸ 脂多糖含量过高的危害
然而，高浓度的脂多糖在人体内可能会引发一系列潜在危害和不良影响。
引发炎症：在血液中，脂多糖与单核细胞、树突细胞、巨噬细胞和B细胞（这些都是白细胞）结合，并引导它们产生转录因子NF-κB和AP-1。然后，这些转录因子，刺激炎症细胞因子TNF-a、IL-1b、IL-6的产生。
脂多糖还可以增加一氧化氮，超氧化物(一种自由基)和类二十烷酸(增加炎症的脂肪分解产物，如PGE2)的产生。
内毒素作用：脂多糖中的脂蛋白部分即内毒素，具有毒性作用，如果血液中的脂多糖水平过高，还会引发脓毒血症，这是一种致命的毒素反应，可造成发热、组织功能损伤、器官衰竭甚至死亡。
因此，要注意控制脂多糖含量，避免过高的脂多糖摄入，保持身体的免疫平衡和健康状态，有助于预防上述危害的发生。及时监测和调节脂多糖水平，是维护身体健康的重要措施。
▸ 降低脂多糖水平的方法
首先，低密度脂蛋白胆固醇LDL可以和他结合，通过新的表位来降低脂多糖。
其次，研究显示，在小鼠中，益生菌双歧杆菌，可以通过改善肠道屏障功能，来降低LPS水平。即补充益生元和益生菌，有助于矫正肠道菌群失衡。最常用的益生菌，乳酸杆菌属和双歧杆菌属，是革兰氏阳性菌，因此不含LPS。
最后，许多植物营养素，如槲皮素和小檗碱，都通过作用于肠壁的紧密连接，来抑制肠道对内毒素的吸收。乙酰胆碱刺激迷走神经，可降低巨噬细胞中炎症细胞因子（TNF-a、IL-6等）的释放。
除此之外，Omega-3脂肪酸和乳铁蛋白，也有助于降低LPS的产生，适当的运动也是有益的。
在肠道中，结合的初级胆汁酸受微生物群作用并转化为次级胆汁酸，从而进一步增加胆汁酸库的多样性和整体疏水性。
主要通过胆汁酸水解酶进行的微生物去结合是肠道环境中微生物进一步修饰胆汁酸的关键一步。
胆汁酸水解酶编码基因已在各种肠道微生物中检测到并表征，包括双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳杆菌(Lactobacillus)、肠球菌(Enterococcus)、梭菌(Clostridium)、拟杆菌(Bacteroides)等。
▸ 次级胆汁酸的作用
影响脂肪、胆固醇的消化吸收：次级胆汁酸在肠道中有助于脂肪的消化和吸收。它们可以促进脂肪乳化和吸收，帮助机体获取必要的营养。
次级胆汁酸还在胆固醇代谢中起着重要作用。它们参与胆固醇的代谢和排泄，有助于维持胆固醇的平衡。
影响肠道菌群的结构、多样性：胆汁酸是微生物群丰度、多样性和代谢活性的重要决定因素。在人体中，牛磺-β-鼠胆酸和牛磺酸胆酸对多种微生物的发展至关重要。
研究发现小鼠肠道微生物群落过度增殖和细菌易位，通过使用口服胆汁酸，以诱导法尼醇X受体激活，从而抑制细菌过度生长。
肠道微生物群和胆汁酸之间存在双向相互作用。肠道微生物群可以调节胆汁酸的合成和代谢，相反，胆汁酸可以改变肠道菌群的组成。
调节肝胆功能：次级胆汁酸可以影响胆囊的收缩和胆汁的排放，调节胆囊功能，维持胆汁的正常分泌和排泄。
次级胆汁酸还有助于肝脏代谢废物及药物，还可以刺激肝细胞的再生，有利于肝脏功能的恢复。
影响肠道屏障功能、调节免疫：微生物群和胆汁酸之间的相互作用会影响肠道屏障功能的维持，调节先天免疫和适应性免疫，并调节定植抵抗力。
胆汁酸也限制炎症小体的激活。FXR和SHP通过与NLRP3炎症小体和胱天蛋白酶-1的物理相互作用来抑制炎症小体的组装，而TGR5环磷酸腺苷（cAMP）途径的激活通过诱导其泛素化来阻断NLRP3炎性小体的激活，这最终限制了白细胞介素-1β和白细胞介素-18的产生。
▸ 次级胆汁酸含量过高的危害
胆汁反流：次级胆汁酸过高可能导致胆汁反流，即胆汁逆流到胃或食管中，引起胃灼热、食管炎等消化道问题。
胆囊结石、肝脏损伤：过高的次级胆汁酸水平可能导致胆囊内胆固醇结晶形成，增加胆囊结石的风险，引起胆囊疾病和疼痛。
过量的次级胆汁酸可能对肝脏产生负担，导致肝脏功能异常，容易形成肝硬化，还可能会导致肝炎的出现。
消化问题：高水平的次级胆汁酸可能干扰消化系统的正常功能，导致消化不良、腹泻等问题。
免疫系统异常：异常的次级胆汁酸水平可能影响免疫系统的平衡，导致免疫功能异常，增加感染和疾病的风险。
▸ 降低次级胆汁酸水平的方法
饮食调整：胆汁酸高的患者在饮食上应注意清淡，减少摄入高胆固醇、高脂肪食物和辛辣的食物，以减少胆汁酸的产生。增加膳食纤维摄入，有助于降低次级胆汁酸的含量。
药物治疗：医生可能会考虑使用胆汁酸螯合剂来帮助降低体内次级胆汁酸的含量。这些药物可以帮助排出多余的胆汁酸，从而减少其在体内的积累。
控制体重：肥胖会增加肝脏负担，导致脂肪肝等肝病，进而影响胆汁酸的代谢。通过合理饮食和适度运动，保持健康的体重，一定程度上可以达到降低总胆汁酸的效果。
治疗原发病：某些肝脏疾病，如肝炎、肝硬化等，可能会导致总胆汁酸升高。建议在医生指导下积极治疗原发病，如服用复方甘草酸苷片、消炎利胆片等药物，可以降低总胆汁酸。
▸ 次级胆汁酸含量过低的危害
消化问题、营养不良：次级胆汁酸的不足可能导致脂肪的消化和吸收受阻，影响脂肪和脂溶性维生素的吸收，可能导致营养不良。
增加脂肪肝风险：次级胆汁酸不足可能影响胆固醇的代谢和排泄，导致胆固醇积聚在体内，增加动脉粥样硬化等心血管疾病的风险。
次级胆汁酸不足还会增加脂肪肝的风险，影响肝脏功能和健康。
胆汁淤积：次级胆汁酸含量过少时，可能影响胆汁的流动性和排泄功能，导致胆汁在胆道中积聚和凝结，从而增加胆汁淤积的风险。
此外，次级胆汁酸的不足也可能影响胆汁的化学成分和性质，使其更容易形成胆固醇结晶或胆结石，进一步加剧胆汁淤积的情况。
▸ 提高次级胆汁酸水平的方法
饮食调整:增加摄入富含胆汁酸的食物，如动物肝脏、蛋黄、牛奶和奶制品等。此外，适量摄入脂肪和胆固醇也有助于促进胆汁酸的合成。
药物治疗：医生可能会考虑使用胆汁酸补充剂来增加体内次级胆汁酸的含量。包括亮菌甲素(胆汁分泌促进剂)、去氢胆酸、抑氨酚、利胆醇(苯丙醇)、鹅去氧胆酸、胆宁等等。这些补充剂可以帮助增加胆汁酸的合成和释放，从而提高其含量。
营养补充：一些营养素如维生素B12和叶酸被认为对胆汁酸的合成有益，可以通过补充来帮助提高次级胆汁酸的含量。
适当运动：适量的体育锻炼有助于促进胆汁分泌。有氧运动，如快走、跑步、跳舞，能够提高胆囊收缩力和肠蠕动，促进胆汁分泌与排泄。
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对甲酚(p-Cresol)是人体肠道菌群的代谢产物之一，可由肠道中的一些厌氧菌代谢食物中的特定化合物如酪氨酸产生。因分子量极小极易通过肠道屏障和血脑屏障。
目前人类肠道菌群中至少有55种细菌可以产生“对甲酚”，包括双歧杆菌科、肠杆菌科、Coriobacteriae、拟杆菌科、梭杆菌科、乳杆菌科和梭状芽孢杆菌科等。
▸ 对甲酚含量过高的危害
虽然对甲酚是人体肠道菌群的代谢产物，但过多的对甲酚在肠道内积聚可能对人体健康产生不利影响。
可能导致孤独症：目前已在孤独症患者的血、尿、粪便样本中发现对甲酚和对乙酚水平明显异常升高，并发现孤独症患者的重复刻板行为、交流与认知障碍症状的加重与尿液中对甲酚升高密切相关。
器官损伤：对甲酚在一定浓度下可能对肠道黏膜有刺激作用，影响肠道的正常功能。此外，高浓度的对甲酚也可能对肾脏和其他器官产生毒性影响。
神经损伤：对甲酚极易穿过血脑屏障，过量的对甲酚可能对中枢神经系统产生影响，引起头晕、头痛、恶心、呕吐等神经系统症状。长期暴露还可能导致神经系统损伤和功能障碍。
其他问题：过量的甲酚还会导致便秘，以及可能对呼吸系统、循环系统、免疫系统等产生影响，引起呼吸困难、心血管问题、免疫功能异常等。
一些研究表明，高浓度的甲酚还可能对人体具有致癌作用，增加患结直肠癌的风险。
▸ 降低对甲酚水平的方法
增加膳食纤维摄入有助于促进肠道蠕动，减少有害代谢产物的积累，摄入益生菌和益生元可以减少有害菌的生长，降低对甲酚的产生。适量摄入蛋白质，避免过度摄入。此外过度加热食物可能会破坏其中营养成分增加有害代谢物产生。
内源性吲哚及其衍生物是来源于肠道菌群的色氨酸代谢物，具有一系列生物活性。
吲哚衍生物可以影响胃肠道的蠕动，会影响便秘或腹泻等状况；吲哚及其衍生物已被证明可以加强肠道屏障功能，有助于防止病原体和有害物质进入血液。
最近的研究表明，吲哚主要通过激活AhR和PXR受体来发挥抗炎活性，从而影响免疫系统的功能，显著改善肠道健康(炎症性肠病、出血性结肠炎、癌症结直肠癌)，并进一步促进人类健康(糖尿病、中枢系统炎症和血管调节)。
吲哚在人体内可以作为一种信号分子，参与调节细胞生长、分化和凋亡等生物学过程。吲哚还可能对神经系统产生影响，包括调节神经传导、神经元活性和神经递质释放等。吲哚在神经系统中的作用与情绪调节、认知功能等有关。
吲哚还具有一定的抗氧化性质，可以帮助清除自由基和减轻氧化应激对细胞的损伤。吲哚可能在一定程度上保护细胞免受氧化损伤的影响。
▸ 吲哚含量过高的危害
尽管吲哚对于改善肠道甚至全身疾病至关重要，但过高的吲哚含量可能对健康造成一些危害，包括但不限于以下几个方面：
影响情绪：越来越多的证据表明吲哚和吲哚化合物对大脑代谢、生理和宿主行为有影响。在拥有产生吲哚的大肠杆菌的大鼠中，吲哚的慢性过量产生已被证明会增强焦虑样行为和抑郁。
导致肠道损伤：硫酸吲哚酚(IS)是吲哚的衍生物之一，而过量的硫酸吲哚酚会诱导肠上皮细胞(IEC)损伤。在IEC-6细胞中，硫酸吲哚酚处理可显著增加TNF-α的释放、环氧合酶-2和诱导型一氧化氮合酶的产生以及硝基酪氨酸的合成，表明肠上皮细胞是硫酸吲哚酚诱导的肠道炎症的靶点。
与硫酸吲哚酚一起培养的结肠显示出收缩性降低，这表明该毒素可能对结肠平滑肌细胞产生有害影响并导致肠道蠕动受损。
影响神经系统：其次，硫酸吲哚酚可损伤神经元和神经干细胞，损害神经营养因子和神经递质，诱发氧化应激和神经炎症。例如，通过作用于中枢神经系统胶质细胞，硫酸吲哚酚促进神经炎症并表现出促炎作用。
与肾病相关：并且强有力的证据表明，硫酸吲哚酚在肾功能不全的情况下积累时是有害的。硫酸吲哚酚会损害近端肾小管细胞并诱导炎症和纤维化发展。肾脏通过肾小管分泌实现硫酸吲哚酚的高清除率，而硫酸吲哚酚与血浆蛋白结合超过90%，受到蛋白结合的限制，并且血液透析患者的血浆水平相对较高，这也表明与肾脏疾病密切相关。
免疫抑制：吲哚含量可能影响免疫细胞的活性和功能。高浓度的吲哚可能抑制免疫细胞的功能，如抑制T细胞的活性、影响免疫细胞的增殖和分化等，从而降低机体对病原体的抵抗能力。
▸ 降低吲哚水平的方法
放松身心：高度紧张和某些精神疾病会导致体内吲哚水平过高，多洗热水澡，调节好神经和心理，改善睡眠有助于降低吲哚水平。
食用发酵食品：通过对14名健康男性进行随机交叉研究设计，探讨了发酵乳制品对人类血清代谢组的影响。与牛奶组相比，酸奶摄入组餐后血中吲哚-3-丙酸和吲哚乙酸浓度较低。
同样，C反应蛋白水平轻度升高的健康超重男性在接受抗炎膳食混合物后，饮用500mL餐后奶昔(由300mL蛋奶冻、150mL奶油干酪和50mL鲜奶油组成)。受试者在后期表现出吲哚-3-丙酸血浆浓度降低。
使用药物：一些药物可能影响吲哚类物质的生成。例如，一些抗生素和非甾体抗炎药物被发现可以改变肠道微生物群的组成和功能，从而影响吲哚类物质的生成。
此外，一些药物可能直接干扰色氨酸代谢途径，从而影响吲哚类物质的生成。
减少高蛋白饮食：吲哚是蛋白质的代谢产物，减少高蛋白饮食，尤其是富含色氨酸的食物，有助于降低体内的吲哚含量。
▸ 吲哚含量过低的危害
免疫失调：吲哚在一定浓度下可以调节免疫系统的功能，过低的吲哚含量可能导致免疫系统功能下降，增加感染、致病菌定植、炎症的风险。
神经系统问题：吲哚在神经系统中具有调节作用，过低的吲哚含量可能影响神经传导、神经递质释放等，导致神经系统功能异常，如情绪不稳定、认知功能下降等问题。
代谢紊乱、抗氧化能力下降：吲哚在人体内参与多种代谢过程，过低的吲哚含量可能导致代谢紊乱，影响体内物质的合成和代谢平衡。
吲哚具有一定的抗氧化性质，过低的吲哚含量可能导致机体抗氧化能力下降，增加氧化应激对细胞的损伤风险。
▸提高吲哚水平的方法
补充益生菌、益生元：临床试验表明，益生菌可以抵消肠道微生物失衡造成的负面影响，并可导致吲哚产生属及其衍生物的富集，如乳杆菌(Lactobacillus)。
益生元(包括菊粉和低聚半乳糖)已被证明可以显著提高产生吲哚的益生菌(例如双歧杆菌和乳酸杆菌)的丰度。在对肠道微生物失衡进行一定纠正后，吲哚作为具有调节作用的配体，对炎症反应具有抑制作用。
调节饮食：肠道微生物通过色氨酸调节吲哚水平。色氨酸是人体必需氨基酸之一，需要完全依赖饮食摄入。
以下是一些富含色氨酸的常见食物：肉类（牛肉、猪肉、鸡肉、火鸡）、鱼类（鳕鱼、鲑鱼、金枪鱼）、贝类（蛤蜊、扇贝）、蛋（鸡蛋、鸭蛋）、豆类（大豆、黑豆、红豆）、奶制品（牛奶、乳制品）。菠菜、花椰菜、蘑菇、芝麻、松子、香蕉、菠萝、樱桃、草莓、蓝莓。燕麦、大麦、小麦、黑米、糙米。核桃、杏仁、腰果、葵花子、南瓜子、亚麻籽。
粪菌移植：通过粪菌移植(FMT)将产生吲哚的益生菌(乳酸杆菌、双歧杆菌等)移植到患者的肠道中，可以改善肠道微生物群。据观察，肠道中产生吲哚的微生物群的丰度增加，吲哚及其衍生物的水平受到间接影响。
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苯酚(Phenol)是一种常见的有机化合物，也是人体肠道微生物的代谢产物之一。在人体的肠道中，肠道微生物通过代谢食物中的复杂碳水化合物和蛋白质等产生苯酚。苯酚的生成通常是通过肠道微生物对酪氨酸(一种氨基酸)的代谢产生的。
苯酚在人体内具有一定的生理作用，苯酚在肠道内可以被吸收到血液循环中，进而影响全身的代谢和生理功能。
抗氧化作用：苯酚具有一定的抗氧化性质，可以帮助清除体内的自由基，减少氧化应激对细胞的损伤，有助于维护细胞健康。
免疫调节：苯酚可能对免疫系统产生一定调节作用，有助于平衡免疫反应，调节免疫细胞的活性，提高机体的抵抗力。
维护肠道健康：适量的苯酚可以促进肠道微生物的平衡，维持肠道健康，有利于消化吸收和排泄功能的正常进行。
▸ 苯酚含量过高的危害
但过高的苯酚含量可能对健康产生不利影响。过高的苯酚含量可能导致肠道菌群失衡、肠道炎症、毒素积累等问题，从而影响整体健康。
肠道健康问题：过高的苯酚含量可能导致肠道微生物失衡，影响肠道菌群的稳定性，进而引发肠道炎症、肠道细菌感染等肠道健康问题。
毒性作用：苯酚具有一定的毒性，过高的苯酚含量可能对肠道黏膜和组织造成损害，导致肠道溃疡、出血等严重问题。
神经系统问题：苯酚可能穿过血脑屏障影响神经系统功能，过高的苯酚含量可能导致神经系统问题，如头晕、头痛、神经炎症等。
代谢紊乱、肝脏负担增加：过高的苯酚含量会影响人体的代谢平衡，导致代谢紊乱，影响体内物质的合成和代谢过程。
苯酚在体内主要通过肝脏代谢，过高的苯酚含量会增加肝脏的负担，可能导致肝脏损伤和功能异常。
免疫系统问题：过高的苯酚含量可能影响免疫系统的功能，导致免疫调节失衡，增加感染和炎症的风险。
▸ 降低苯酚水平的方法
增加膳食纤维摄入，促进肠道健康减少苯酚产生。多摄入新鲜水果和蔬菜等富含维生素和矿物质，适量控制蛋白质摄入，避免添加剂和防腐剂的加工食品。增加饮食多样化。
肠道微生物可从鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸、酪氨酸和组氨酸等氨基酸前体产生腐胺、胍胺、尸胺、酪胺和组胺等多胺。
腐胺具有一定的生理作用，如调节肠道运动，但是高浓度的腐胺可能与肠炎、癌症和神经退行性疾病的发展有关。
▸ 腐胺含量过高的危害
臭味问题：腐胺是一种具有刺鼻臭味的化合物，其在胃肠道中含量过高可能导致口臭等问题，影响个人的生活质量。
导致胃肠道疾病：高浓度的腐胺会对人体产生毒性作用，影响肠道黏膜的健康，导致肠道炎症，肠道通透性增加。从而易患结肠炎、炎症性肠病、结直肠癌。
致癌风险：一些研究表明，腐胺被认为是潜在的致癌物质，过高的腐胺含量可能通过诱发DNA损伤、促进细胞增殖、影响基因表达等途径参与致癌过程。
影响认知功能：过高的含量可能导致神经系统问题，如情绪不稳定、认知功能下降等。
▸ 调整腐胺水平的方法
腐胺主要来自于肠道菌群代谢转化，发酵食品，如豆腐、豆酱、酸奶奶酪，以及高蛋白特别是动物蛋白，加工肉类以及硝酸盐含量高的食物会促进腐胺转化。
想要降低体内腐胺水平，需要减少高蛋白摄入，适量控制动物蛋白摄入量，减少发酵食品以及高硝酸盐食物如加工肉类、腌制食品等，增加膳食纤维摄入，新鲜水果和蔬菜富维生素和矿物质有助于维持肠道菌群平衡减少腐胺转化。
硫化氢(H2S)是蛋氨酸、半胱氨酸等含硫氨基酸通过一些肠道微生物(如沙门氏菌、埃希氏菌、梭杆菌等)发酵产生的一种微生物代谢物。H2S也来源于无机硫酸盐和亚硫酸盐添加剂的还原，以及肠道磺胺类物质的分解代谢。
越来越多的研究发现它在哺乳动物体内广泛存在，微生物产生的H2S可能反过来塑造肠道微生物群落本身的组成。这对宿主的健康有很多影响，包括帮助训练和调节免疫系统，而且具有重要的细胞保护作用。它已经称为继一氧化氮和一氧化碳之后，被发现的第3种气体信号分子，具有舒张血管、调节血压等多种生理功能。其代谢异常与心脏病和高血压等多种心血管疾病有关。
▸ 硫化氢浓度过高的危害
虽然硫化氢在一定程度上也具有抗菌作用，但过量的硫化氢对人体健康可能造成负面影响。
中枢神经系统损害：硫化氢在高浓度下可能对神经元产生毒性作用，导致神经元损伤和神经元死亡，还会影响血脑屏障的功能，使得有害物质更容易进入大脑，从而引发神经系统疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病）。
胃肠道疾病：高浓度的硫化氢会引发肠道阻塞、炎症反应，以及可以使覆盖在肠道上的保护性黏液层变性，出现黏膜损伤等问题。此外，一些研究还发现高水平的肠道内硫化氢与某些疾病如慢性炎症性肠病、结直肠癌等相关联。
胃胀气：硫化氢作为一种气体，如果在肠道中积累过多，可能会引起胃肠道胀气。
影响消化功能：硫化氢可抑制胃酸分泌，影响消化酶活性，导致消化不良、腹胀和腹泻。硫化氢还可能影响肝脏功能，导致转氨酶升高、出现黄疽等症状。
▸ 降低硫化氢水平的方法
减少高硫蛋白食物的摄入，比如蛋类、肉类、鱼类以及大豆制品等。多摄入富含维生素B6的食物，如香蕉等，此外高纤维食物也可减少硫化氢的转化产生。
扩展阅读：
谷禾肠道菌群检测基于大规模匹配血清代谢组和肠道菌群检测，构建了基于肠道菌群的神经递质和菌群代谢物评估。通过上文对各项指标的解读，我们可以了解其具体意义，以及对健康的影响机制。借助肠道菌群这一重要工具，让我们可以探知自身的情绪、神经系统以及免疫和重要代谢毒素的变化与异常。
此外通过调整肠道微生物群落的结构，可以影响神经递质的水平，调节免疫系统的功能，改善肠道黏膜屏障的完整性，从而减少炎症反应，改善疾病症状。因此，我们可以借此进行更加个性化和有效的干预。
主要参考文献
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