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谷禾健康
成瘾是一种大脑疾病，受害者无法控制地对某种物质或行为产生强烈的依赖和渴求，尽管这种行为会产生有害的后果。成瘾包括一系列物质滥用障碍，例如药物、酒精、香烟，过度饮食。近年来，吸毒成瘾急剧上升，特别是阿片类药物，全世界每年有数十万人死于吸毒过量。
成瘾的特征是负面和正面情感状态的交替，这些状态可以归因于不同阶段神经递质活动的改变：
而微生物组已被证明能以多种方式影响宿主大脑，例如通过调节神经递质、通过肠脑轴与中枢神经系统相互作用，使得微生物群可以通过产生负反馈环和正反馈环来影响或参与大脑奖赏和戒断回路的神经活动，从而促进成瘾行为。
在这些回路中具有重要功能的神经递质，如多巴胺、GABA和5-羟色胺，都可以由肠道微生物群产生或调节。一些研究表明，肠道微生物可以合成苯丙氨酸和代谢左旋多巴，这两种都是多巴胺的前体，因此它们可以调节多巴胺的水平。这些过程促进了微生物影响大脑奖赏回路的途径，例如通过介导强化和奖赏的D1R和与厌恶和回避相关的D2R。
还有微生物组衍生的短链脂肪酸和色氨酸代谢，特别是它在5-羟色胺合成中的作用。总之，这些证据表明，微生物组有可能通过诱导强化积极和消极的对宿主的影响，从而影响宿主的状态和行为。
为了深入研究宿主-微生物组生态系统的生态学和进化学在成瘾机制中的影响作用，研究人员开发了一个数学框架，通过建立数学模型来模拟宿主-微生物生态系统对变化的反应动力学。利用这个模型，研究人员分析了成瘾行为的几个方面，重点关注微生物组对成瘾的起始和戒断的潜在影响。
研究人员假设，作为宿主微生物群一部分的微生物菌株已经进化出一种模式，影响宿主，从而改善了这些菌株在微生物群落中的地位。这可能会导致微生物群落在不同方向上影响宿主。比如宿主的成瘾行为改变了寄生微生物的生存环境，即使毒瘾对微生物很大程度上是有害的(例如毒素)，但对一些微生物来说，它可能比对其他微生物的危害要小。这导致了微生物选择制度的转变，并扰乱了微生物组的组成。在新条件下繁殖的菌株可能会受益于宿主继续其新的行为。因此，微生物群可能在增强和维持成瘾行为方面发挥作用。
Methods
研究人员开发了一个三组分的框架来模拟宿主-微生物组相互作用及其对宿主行为的影响。
➦ 1 将宿主行为建模为空间中的连续特征。
➦ 2 宿主体内含有N个微生物菌株，随着宿主行为的改变，不同微生物菌株的丰度也会发生变化。
➦ 3 考虑微生物组对宿主行为的影响，模拟了微生物菌株分泌化合物，影响宿主奖励和戒断回路的功能，产生正向或负向的反馈（例如奖励或厌恶），从而调节宿主行为。
在模拟宿主-微生物组相互作用的模型中，其中宿主行为影响微生物组成，而微生物组则影响宿主行为。在这个模型中，研究人员使用相同的框架建立了两个模型：
具体的模型描述如下：
1 宿主的行为基线的建模描述
宿主的基线行为被表征为二维单位球体中的坐标
➨ 成瘾阶段：
即行为基线的改变，宿主的行为基线的改变表现为沿着X轴正方向的一系列移动。
在每个时间点t，步长σA(t)从均值为σ的指数分布中随机抽取。宿主行为的改变受到距离原点R的限制，代表了最大的成瘾程度。因此，宿主行为的坐标逐渐从(0, 0)移动到(R, 0)，并在该阶段结束之前保持在(R, 0)位置，即从开始计算的τ个时间步长之后。
➨ 戒断阶段：
宿主通过在X轴上进行大小为 (−σA(t))的移动来逆转其行为模式，其中σA(t)从均值为σ的指数分布中随机抽取。
行为的改变下限为0。该阶段在微生物组成和宿主行为稳定之后结束，或者在该阶段开始后经过100000个时间步长之后。
2 微生物群组成的建模描述
一个由N个微生物菌株组成的群体寄居在宿主体内。每个菌株都有其独特的特征，可以用微生物组-行为空间中的坐标来建模。
考虑到微生物群中不同微生物菌株之间的资源竞争，在每次迭代中通过其总和对 xi(t+1) 的值进行归一化。由此获得微生物菌株的相对丰度，同时假设微生物群落的总丰度保持不变，类似于对整个微生物组群体设置一个承载能力。
接着，在每个菌株上设定一个恒定的低流入速率 μ / N，以避免菌株从系统中灭绝和永久消失（μ在整个过程中设置为10^(-8)）。在每个时间步长中，使用上面的公式计算菌株的比例，然后计算流速和第二次归一化。
对于两菌株竞争模型（N=2），每个菌株的特征是手动定义并在结果中进行说明的。其中一种菌株会影响宿主行为，并承担反馈产生的成本，而另一种菌株不会影响宿主行为且不需要支付成本。
对于成瘾模型，在每次模拟开始时，在微生物组-行为空间内随机抽取菌株。还分析了不包括归一化的广义Lotka-Volterra模型(同样使用前向欧拉法，时间步长为1)：
这个方程系统与上述过程类似，但有两个主要修改。
3 微生物群影响宿主行为的建模描述
假设所有或部分微生物菌株可以影响宿主的行为，且菌株可以感知它们种群中有益和有害的变化，这些变化表现为种群大小在一段时间里的增加或下降。
这些反馈将会影响宿主未来的行为轨迹。
因此，宿主轨迹远离中心、朝向中心或中性取决于过去 wh 个时间点的线性轨迹的斜率。默认设置 wh= wm -10
结合微生物代谢产物及其行为轨迹，微生物菌株 i 对宿主行为在时间 t 上的影响方向可以通过Imi(t)⋅Ib(t) 的结果来描述。
在时间t时，每个菌株的总效应强度是该菌株在微生物群落中的比例乘以( |σA(t)|⋅di）。
其中 di 表示菌株i对宿主的影响大小，|σA(t)| 是时间t的行为基线步长。微生物效应的大小 (di,i∈{1,…,N}) 是从指数分布中随机选择的，每次模拟开始时其均值为E[d]，在每个时间步长中计算σA(t)。
在上述的模型中，微生物群落对宿主行为的影响是间接的，需要通过宿主的奖励回路。
为了观察微生物群落对宿主行为的直接影响，研究人员另外又建了一个模型，这个模型假设在成瘾和戒断过程中每个微生物菌株都会将宿主拉向其在微生物组-行为空间中的坐标。
首先，将宿主行为坐标减去菌株特征坐标，并对结果向量进行归一化，来确定每个微生物菌株相对于宿主行为的方向。
然后，将所有得到的向量求平均，得到整体微生物群落的影响方向。这个平均值根据每个微生物菌株的比例（xi ）加权，同时每个分量也乘以菌株的影响强度（di）。
现在宿主行为的变化由宿主行为基线步长和微生物影响的总和决定，定义如下：
Results
基于方法中描述的模型，研究人员给出了从模型结果中观察到的宿主与微生物群的现象，如下：
1 微生物能够反应宿主行为的变化
在微生物菌株之间的竞争行为中，当其中一个菌株通过改变宿主行为而获得额外资源时，这种微生物效应就会被显现出来，反映为它在群落中的比例会增加，从而增强其继续影响宿主的能力，进一步诱使宿主继续新的行为。
如下图，模拟了两个微生物菌株之间对宿主资源的竞争，这些竞争源于宿主行为。
当微生物提供的优势超过产生这种影响的成本时，它对宿主状态的影响可能是有益的
a| 模型插图。蓝色和黄色分别代表两个不同的菌株，其中蓝色的菌株可能在影响宿主的行为：它在增殖时提供正反馈，诱导宿主继续其行为趋势，在下降时提供负反馈，诱导宿主逆转其行为趋势。
b| 绘制了经过100000个时间步长后影响宿主的菌株比例的热图。宿主的行为在x轴上沿着0到1之间随机游走，代表资源的消耗。
c| 绘制了在模拟的100000个时间步长里，微生物效应的大小与宿主行为轨迹的关系。
2 宿主-微生物群的相互作用可能会加剧成瘾行为
建立了一个简单的宿主行为模式，包括三个阶段：
当宿主开始改变其行为时，有相当数量的微生物菌株支持或反对这种行为改变，如图a，这是一个微生物组-行为空间，将N个菌株随机分布在空间内，星形的移动演示了宿主行为的改变。
图b和c分别展示了在不同平均微生物效应量（E[d]）作用下随着时间的持续，宿主行为的变化和菌株丰度及其适应度的变化。
图b中的黑色虚线代表平均微生物效应量为零时的宿主行为基线。从E[d]=1到E[d]=10的宿主行为变化，可以发现微生物群的行为效应可以导致成瘾行为的加速和减速，但在大多数情况下，微生物群的行为效应减缓了戒断过程。
研究人员认为原因是在成瘾期间，微生物群转向了一个低多样性的群落，这个群落由在新的宿主行为下增殖的菌株组成。因此，在宿主开始戒断行为时，相当大一部分微生物群抵制行为变化。
3 微生物群落丰富度影响宿主成瘾行为
通过监测成瘾期（ϕ(Addiction)）和戒断期（ϕ(Withdrawal)）的微生物群落丰富度变化，发现加速成瘾或减缓戒断不仅取决于微生物效应大小，还与微生物群落丰富度有关。
如图a和b，在微生物组丰度非常高且微生物组效应强烈的情况下，微生物组实际上可能会加速成瘾和戒断过程（E[d]=10，N=300）。
在恒定微生物效应的平均大小后，然后减少影响菌株（即能够影响宿主行为的菌株）的比例，结果是总微生物组效应量的下降，并加速戒断过程。这表示即使只有少数菌株影响宿主行为，对成瘾和戒断的影响也可能是显著的。
如下图，每个像素的颜色表示相对于没有微生物组效应的基线情况下的成瘾期和戒断期的倍增或减少的情况，E[d]=5。
既然微生物群落丰富度会显著影响宿主成瘾或戒断行为，研究人员便做了一个模拟实验，在戒断期引入新的微生物菌株来增加微生物群落的丰富度和多样性，结果如下图。
这种干预逐渐增加了微生物组内菌株之间的竞争，降低了为成瘾行为提供反馈的菌株的影响，从而促进了宿主-微生物组生态系统向其原始平衡状态的转变。
4 成瘾程度加重，微生物群越发抵制宿主戒断行为
通过研究微生物组与成瘾的最大严重程度（R）之间的相互作用，发现随着成瘾程度的加重（R值增加），宿主行为会产生一种生态制度，将微生物组引向更狭窄、多样性较低的生态位。
在新的生态建立之后，新的微生物组成可能会强烈抵制任何改变的尝试，从而减缓戒断过程。
如图a，这种动态效应与微生物组对宿主行为的影响程度成正比，与微生物组的丰度成反比。当微生物组更为丰富和或其对宿主的影响相对较弱时，只有在微生物组成分发生实质性改变时，才会发生成瘾程度的加重。这意味着即使微生物组中只有少数菌株影响宿主行为，只要这些菌株发生了显著改变，成瘾问题就会加剧。
其次，还有复发的问题，即在戒断阶段发生的成瘾行为加剧。
如图b,c所示，更强的微生物效应、较低的微生物组丰富度和更剧烈的成瘾严重程度，都会导致更强烈和更频繁的复发现象。
Conclusion
模型结果表明，微生物组对宿主行为的反馈可以加重成瘾行为，使戒断更加困难，并增加复发的风险。而微生物组的丰度是这个过程的关键参数，低丰度会导致长期成瘾。
这种反馈有正向和负向，微生物组产生的代谢产物可以通过调节奖励回路对宿主行为提供正向或负向的反馈。由此，宿主-微生物群落相互作用产生了一个正反馈循环，改变了生态系统。
基于对成瘾机制的微生物组研究，也揭示了可能的成瘾治疗途径，增加微生物组的丰富度和功能多样性可能有助于成瘾的缓解和预防。而宿主的状态（包括生理和心理）与微生物群落多样性是息息相关的，比如压力和焦虑也会出现低多样性的微生物群落。
这些结论也反向验证了这个模型框架的优势：
参考文献：
Lewin-Epstein O, Jaques Y, Feldman MW, Kaufer D, Hadany L. Evolutionary modeling suggests that addictions may be driven by competition-induced microbiome dysbiosis. Commun Biol. 2023 Jul 26;6(1):782. doi: 10.1038/s42003-023-05099-0. PMID: 37495841; PMCID: PMC10372008.
谷禾健康
你是否有时会感到心悸、心慌、胸闷、气短、头晕、乏力？你是否有时感觉自己的心跳过快或过慢？
如果有上述情况，就要引起重视了，你可能存在心律失常。心律失常是最常见的心脏疾病之一，涉及到心脏的电活动节奏异常。根据发病机制和心电图特征被可以为不同类型，包括窦性心律失常、房性心律失常和室性心律失常。
长期熬夜，不健康的饮食，吸烟酗酒，压力大，过度劳累等各种因素都导致心律失常发病率越来越高和越来越年轻化。
与此同时，新冠肺炎的爆发也引起了人们对心律失常的关注。心律失常的治疗和预防，对于维持心脏健康和预防并发症的发生具有重要意义。
已有大量证据表明肠道微生物群及其代谢物对心血管健康具有重大影响，这为心律失常的治疗和预防带来了新的思路。
本文我们讨论了肠道微生物及其代谢物如何通过多种机制影响心律失常。目前公认的心律失常机制，包括结构重塑、电生理重塑、神经系统调节异常以及其他与心律失常相关的疾病。
最后介绍了与肠道微生物群相关的潜在的治疗策略，包括使用益生菌和益生元、粪便微生物移植和免疫调节剂等。
目录
1.了解心律失常
-心律失常的症状
-心律失常的分类
-发病率及高发人群
-心律失常的风险因素
2.心律失常患者的肠道微生物特征
-房性心律失常患者的肠道微生物
-室性心律失常患者的肠道微生物
-肠道菌群代谢物对心律不齐的影响
3.肠道微生物失调和心律失常的发生
-结构改造
-电生理重塑
-神经系统调节
4.其他疾病与心律失常的关系
-胃肠道疾病易诱发心律失常
-房颤患者易得胃肠道疾病
-与心律失常相关的其他疾病
5.心律失常的治疗
-饮食调整:多吃有益的脂质和膳食纤维
-补充益生菌、益生元
-药物与肠道微生物的相互作用
-粪菌移植
-免疫调节剂
-病因治疗和药物治疗
6.总结
以下是谷禾写过关于心血管疾病系列的文章，点击可查看：
-正文-
心律失常(cardiac arrhythmia)是指心脏电传导系统异常所引起的心跳不规则、过快或过慢等症状的总称。
正常心律起源于窦房结，频率60次～100次/分（成人），比较规律。窦房结冲动经正常房室传导系统顺序激动心房和心室，传导时间恒定（成人0.12～1.21秒）。
然而随着我国人口老龄化的进展和生活方式的改变，心律失常发病率快速上升，且呈年轻化和不断增长的趋势。
▼
心律失常的症状轻重不一，取决于发病的类型以及持续的时间，以及原发病的严重程度。
随着疾病的发生发展，患者发病早期可有心悸、出汗、乏力、透不过气等症状，此时，若心律恢复正常则无严重不适，若进一步发展可导致头晕、黑朦、晕厥，甚至猝死等。
▸ 心律失常可能伴随的症状
心律失常伴有明显的外周血流动力障碍时，还会出现相应器官受损的症状:
•脑:视力模糊、头晕、黑朦、晕厥等;
•胃肠道:腹胀、腹痛、腹泻等;
•肾:尿频、尿急、多尿等;
•肺:胸闷、气促、呼吸困难等。
▼
临床上根据心律失常的发生部位、机制及频率不同，可细分为许多种。
Frampton J,et al.Yale J Biol Med.2023
▸ 根据发病部位区分
按照心律失常发病部位可以分为窦性心律失常、房性心律失常、交界性心律失常、室性心律失常和束支心律失常。具体如下：
•窦性心律失常：包括窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦房传导阻滞、病态窦房结综合征；
•房性心律失常：包括房性早搏、房性心动过速、房室折返性心动过速、房室结折返性心动过速、房扑、房颤等；
•交界性心律失常：包括交界性早搏、交界性心动过速、房室传导阻滞等；
•室性心律失常：包括室性早搏、室性心动过速、室扑、室颤、室内传导阻滞等；
•束支心律失常：包括左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、左前分支阻滞、左后分支阻滞等。
注：心房颤动（AF）是较为常见的心律失常。
▸ 根据发病机制区分
按发生机制可以分为冲动形成异常和冲动传导异常两大类：
•冲动形成异常：包括窦性心律失常，比如窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性心律不齐、窦性停搏，还有异位心律失常，比如房性逸搏和逸搏心律，交界性逸搏和逸搏心律、室性逸搏和逸搏心律。
•冲动传导的异常：这种情况其实主要是包括传导阻滞，比如窦房传导阻滞、房室传导阻滞，另外还有完全性左束支传导阻滞、完全性右束支传导阻滞。
▸ 根据心律快慢区分
临床上常以心率快慢进行分类，分为快速型与缓慢型失常两大类。
•常见的缓慢型心律失常(心率<60次/分）包括:窦性心动过缓、窦性停搏、病态窭房结综合征、窦房传导阻滞。
•常见的快速型心律失常(心率>100次/分）包括:早搏、窦性心动过速、房性心动过速(心房扑动、心房颤动)、室上性心动过速、室性心动过速(心室扑动、心室颤动)等。▼
心律失常的确切发病率较难统计，根据研究数据显示，全球范围内心律失常的发病率大约在2%至4%之间，其中老年人中的患病率可能高达10%左右。
其中窦性心律不齐发病率最高，约占25%-27；窦性心动过速次之，约为20%-22％；窦性心动过缓，约13%-15%；室性早搏，约14%-16%；房颤，约11%-15％；房室传导阻滞，约5%-7％，其他各种心律失常约为5%-8％。
▸ 老年人和心血管疾病患者易发生心律失常
老年人和心血管疾病患者是心律失常的高发人群。
随着年龄的增长，心脏功能开始下降，心律失常的患病率也逐渐增加。
同时，存在高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病的人群也更容易患上心律失常。
其他一些潜在因素，如家族史和遗传因素，也可能增加个体患上心律失常的风险。
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•年龄
随着年龄增长，心脏的功能会逐渐下降，从而增加心律不齐的风险。
•遗传
某些心律不齐类型可能与家族遗传有关，如果家族中有人患有心律不齐，那么你也可能面临较高的风险。
•心脏疾病
一些心脏疾病，如冠心病、心肌病、心脏瓣膜病等，可以增加心律不齐的风险。
•高血压
长期存在的高血压会对心脏造成损害，增加心律不齐的发生率。
•代谢紊乱
糖尿病、甲状腺功能异常等代谢紊乱疾病会对心脏功能产生影响，增加心律不齐的风险。
•药物滥用
某些药物（如某些心脏药物、精神类药物）滥用会干扰心脏的正常搏动。
•胸部手术
尤其是心脏手术、麻醉过程、心导管检查、各种心脏介入性治疗等可诱发心律失常。
此外，日常生活中也存在着很多诱发心律失常的因素，例如大量饮酒或咖啡、饮浓茶、情绪激动、剧烈运动等均可导致正常人发生快速性心律失常。
健康成年人体内存在数万亿微生物。值得注意的是，肠道微生物被称为与人类细胞基因组并列的“第二大基因组”。
几十年来，研究人员一直致力于探索心律失常的病因、机制和治疗方法。同时，不断更新的证据表明，肠道菌群不仅与人体健康和体内平衡维持密切相关，而且与包括心律失常在内的多种疾病的发生和发展密切相关。
Rashid S,et al.Ann Noninvasive Electrocardiol.2023
▼
房颤，作为心律失常的一种重要类型。肠道微生物组与房颤的关系已得到初步认识，肠道微生物组及其代谢产物在心房结构重塑和电重塑方面与房颤的发生密切相关。
宏观基因组学和代谢组学分别作为研究肠道微生物组组成及其代谢物变化的重要研究工具，在探索肠道微生物组与心律失常的关系中发挥着重要作用。
最近，一些研究报告了与健康对照组相比，房颤患者中肠道微生物群变化的特征。
▷房颤患者体内有害细菌过度生长
使用宏观基因组学和代谢组学技术分析了50名健康对照者与50名房颤患者的肠道微生物群及其代谢物的组成。
研究发现，房颤患者的肠道微生物群中基因数量显著增加，样本内多样性（香农指数）也增加，这表明他们的肠道菌群具有更高的丰度和多样性。
较多的基因和属种表明房颤患者体内可能存在多种有害细菌过度生长。瘤胃球菌（Ruminococcus）、链球菌（Streptococcus）、韦荣氏球菌（Veillonella）和肠球菌（Enterococcus）等属在房颤患者中更为富集。
瘤胃球菌具有与炎症性肠病发展相关的促炎特性；链球菌在患有高血压、慢性心力衰竭和急性心血管事件的人群中也被证明是升高的。
来自日本的一项研究表明，与对照组相比，房颤患者的肠杆菌（Enterobacter）减少，而副拟杆菌（Parabacteroides）、Lachnoclostridium、链球菌（Streptococcus）和另枝菌属（Alistipes）增加。
▷胆汁酸、油酸含量显著下降
对健康受试者和房颤患者的粪便和血清样本进行代谢组学分析，其中胆汁酸、油酸、亚油酸和α-亚麻酸的含量显著降低。
研究表明，油酸、亚油酸和α-亚麻酸具有心脏保护作用，亚油酸和α-亚麻酸可以预防和终止由溶血磷脂酰胆碱或酰基肉碱引起的心律失常。
▷丁酸弧菌等有益菌的减少
心房颤动是一种进行性疾病。根据发作持续时间可分为阵发性房颤和持续性房颤。
采用宏基因组学和代谢组学相结合的分析方法来研究房颤持续时间与肠道微生物群之间的关系。
该研究包括20名健康个体、20名持续性房颤患者、12名房颤持续时间小于12个月和8名房颤持续时间大于12个月的患者。
与对照组相比，阵发性房颤组和持续性房颤组瘤胃球菌和链球菌等的丰度增加。丁酸弧菌属随病程呈下降趋势，丁酸弧菌属可产生短链脂肪酸并对宿主有有益作用。
粪弧菌属（Vibrio faecalis spp.）随时间呈上升趋势，粪弧菌可以极大地促进慢性精神分裂症患者发生冠心病。
心律失常组和对照组之间肠道微生物群的变化
Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023
这些证据表明，有益菌的减少或致病菌的增加以及代谢物的改变可能与心房颤动密切相关，甚至可能在心脏结构重塑中发挥关键作用。
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室性心律失常是临床最常见的心律失常之一。之前的一项研究发现左心室间隔或后壁厚度是室性心律失常发病率和复杂性增加的重要因素。而胎儿左心室生长可能是室性心律失常的原因之一。
▷新生儿肠道微生物多样性较低影响左心室后壁厚度
研究发现胎儿左心室生长与出生时肠道微生物群的组成有关，其中新生儿左心室后壁的厚度与肠道微生物群多样性较低有关，以及抗重塑作用相关的细菌（乳杆菌等）的耗竭和与炎症功能相关的细菌的富集（肠杆菌类等）。
肠道微生物群诱导的促炎特征在胎儿发育过程中促进心室生长，孕妇早期基于微生物群的调节可能会降低室性心律失常的发生率和不良结局。
肠道可以通过促进全身炎症和感染来影响危重患者。宿主防御机制在应激和粘膜缺氧的情况下分解，导致细菌和毒素的转移，从而通过内源性和外源性炎症反应引起心肌损伤。
▷婴儿早期室性心律失常与肠道微生物相关
根据研究，室性快速心律失常与50%至75%的心源性猝死直接相关。最近发现，与健康对照婴儿相比，在婴儿猝死综合症婴儿的肠道中发现了更高比例的艰难梭菌、Cl. innocuum和多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）。
多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）似乎介导粘膜-肠道屏障的形成，并通过其对物种特异性蛋白质抗生素表达的影响来帮助抵御病原体入侵。
致病性梭菌会破坏EC紧密连接或引发炎症反应，这两者都会损害肠壁的完整性。因此，婴儿早期室性心律失常可能与异常肠道微生物的建立有关。对于婴儿的健康和早期发育，创造健康的肠道微生物被认为是至关重要的。
▼
肠道微生物代谢就会产生生物活性代谢物，这些代谢物可以直接或间接影响宿主的生理过程。
肠道微生物群衍生的代谢物可以被宿主肠道吸收，影响肠道免疫细胞，并在宿主循环中检测到。它们充当信号分子影响重要的代谢途径。一些代谢物已被证明可以调节心律不齐的促进机制。
肠道微生物群衍生代谢物对心律失常的影响
Gawałko M,et al.Cardiovasc Res.2022
1
氧化三甲胺
氧化三甲胺（TMAO）是含有肝黄素的单加氧酶氧化三甲胺的产物，也是参与房颤发病机制研究最广泛的微生物代谢产物。
氧化三甲胺过高影响房颤的发生
在犬模型中，局部注射氧化三甲胺激活心房自主神经节丛并促进心律失常，可能通过激活核因子-κB p65信号传导和增加炎症细胞因子的表达。
此外，在房颤患者的肠道中观察到三甲胺形成的微生物基因和三甲胺微生物生产者的显著增加。
尽管小型研究表明，血清氧化三甲胺水平升高可预测房颤患者的血栓栓塞事件，但这种关联的有效性和重要性需要在更多的房颤人群中进一步评估。
氧化三甲胺促进心律不齐的危险因素
此外，氧化三甲胺可能通过促进各种心律不齐危险因素（例如通过促动脉粥样硬化作用产生的代谢综合征和高血压、肾素-血管紧张素系统调节和主动脉硬化）来增强对房颤的易感性。
在蛋白质组学分析中，与非房颤受试者相比，房颤患者的心耳和血浆样本中的胆碱（TMAO前体）含量更高。
在对三个前瞻性队列进行的汇总分析中，血浆和膳食中胆碱的摄入量与后期房颤风险呈正相关。
2
硫酸吲哚酚
硫酸吲哚酚会引起氧化应激导致心律失常
在实验研究中，硫酸吲哚酚通过引起氧化应激和心肌细胞钙处理失调，增加肺静脉和左房心律失常的发生，并减少窦房结起搏器的活性。
在临床环境中，高浓度硫酸吲哚酚(≥0.65 μg/mL)可预测房颤复发风险3.7倍。相反，房颤的导管消融与硫酸吲哚酚血清浓度降低相关，这表明房颤本身可能会增加硫酸吲哚酚的产生。
在动物研究中，硫酸吲哚酚会增加促炎和促纤维化信号分子的表达，并引起氧化应激，从而可能导致房颤。
注：在这些实验研究中，所使用的硫酸吲哚酚浓度大大超出了其在血浆中的生理范围，使其在促进房颤中的潜在作用还不确定。
3
脂多糖
脂多糖是一种存在于革兰氏阴性菌（特别是埃希氏菌属）外层的内毒素。
脂多糖增加了心房促炎因子浓度
在犬模型中，给予脂多糖会增加心房促炎细胞因子的浓度，从而增加连接蛋白43的表达并导致连接蛋白偏侧化。
脂多糖会下调L型钙通道（α1C和β2亚基）的表达并缩短有效不应期。异常的钙处理和连接蛋白调节是诱导房颤的潜在机制。
L-型钙通道是一种电压依赖性钙通道。
脂多糖水平过高增加心血管疾病风险
尽管脂多糖对房颤发病机制的直接影响尚未研究，但脂多糖水平升高的房颤患者似乎有较高的不良心血管事件风险。
脂多糖可能通过加速动脉粥样硬化间接导致心律不齐，并可能诱发左心室功能障碍和心力衰竭，这两者都会增加心律不齐的风险。
4
胆汁酸
初级胆汁酸，例如鹅去氧胆酸，通过与氨基酸（牛磺酸或甘氨酸）结合形成胆汁盐，并进一步分泌到小肠中。
牛磺酸结合的胆汁酸可以通过心脏钠钙交换体刺激诱导膜电位变化并激活心肌细胞中毒蕈碱M2受体/乙酰胆碱调节的钾电流，这可能促进心房颤动。
鹅去氧胆酸等胆汁酸的水平影响心脏
鹅去氧胆酸已被证明可引起心房心肌细胞凋亡，这可能导致房颤的演变，促进结构重塑，通过法尼素X受体促进心脏损伤和纤维化，并通过NLRP3炎症小体激活加重炎症过程。
另一方面，熊去氧胆酸通过稳定细胞膜电位在预防心律失常中发挥作用。胆汁酸还可能通过参与葡萄糖和脂质代谢间接诱导房颤，并通过调节皮质醇和醛固酮水平的11β-羟基类固醇脱氢酶将血压维持在正常范围内。
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短链脂肪酸
结肠微生物群发酵葡萄糖和膳食纤维会产生短链脂肪酸，主要是乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐。
短链脂肪酸是房颤发病的潜在促成因素。短链脂肪酸负责促进粘液产生，从而改善肠道屏障功能，并且对于其中一些来说，还可以通过抑制组蛋白脱乙酰酶影响免疫调节。
短链脂肪酸水平过低会导致心律不齐风险升高
短链脂肪酸水平低会导致代谢物感应G蛋白偶联受体结合不良，从而损害肠道完整性并促进脂多糖等物质进入血液和组织。
丙酸盐刺激胰高血糖素样肽-1和肽YY的释放，降低肥胖风险并增加肾素释放，从而改变两个重要的心律不齐风险因素。
另外，乙酸盐会导致血脂异常，并通过大脑中副交感神经系统的激活增强胰岛素（由胰腺）和生长素释放肽（由胃粘膜）的分泌，从而促进肥胖。
心律不齐组和对照组之间的肠道微生物代谢
Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023
小结
总之，这些研究表明：与健康人群相比，心律不齐人群经常伴随着肠道有益细菌的减少、心血管保护性代谢物的减少以及对健康有害的代谢物的增加。
近年来，越来越多的相关研究证明，肠道微生物紊乱与缺血性心肌病、心力衰竭、甚至心律失常有关。
下面将讲述肠道微生物如何利用代谢物、炎症因子、免疫细胞作为介质，通过神经、血液、直接作用于心肌组织，最终导致心律失常的发生。
肠道微生物群和代谢物引起心律失常的机制
Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023
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心肌重塑是指在快速心律失常的进展过程中，心肌原有的电生理和组织学特征发生了一定的变化。心肌重塑的主要表现之一是结构重塑，包括心肌细胞凋亡、心房基质纤维化等。
这主要是由于高血压、冠心病、糖尿病、肥胖等多种原因，导致心肌细胞内质网、线粒体等细胞器的结构、形态和数量发生变化，导致心肌细胞肥大、凋亡、坏死和心肌间质纤维化。
最后，肌壁不断增厚，心腔容积不断扩大，最终促进快速心律失常的发生。
短链脂肪酸通过减少炎症反应保护心血管
免疫炎症的减少可以通过肠道细菌产生的短链脂肪酸减轻心脏肥大、纤维化、血管功能障碍和高血压。
对免疫细胞的抗炎作用是通过短链脂肪酸实现的，例如丙酸可以诱导CD25+Foxp3+ Treg的分化和抑制功能。丙酸还通过抑制组蛋白脱乙酰酶或通过GPRs和嗅觉受体发挥心脏保护作用。
丙酸对心脏的保护主要取决于调节性T细胞的作用。
短链脂肪酸可以通过减少炎症反应对心血管的不利影响来预防或延缓心律失常的发生。
其他肠道代谢物通过炎症途径对心律失常的影响
肠道微生物产生的其他代谢物也可能通过炎症途径引起心律失常。
氧化三甲胺
氧化三甲胺激活NLRP3炎症小体导致人脐静脉炎症和内皮功能障碍。随着炎症标志物显著增加，活化的白细胞被招募来诱导血管炎症，这表明氧化三甲胺增强动脉粥样硬化和心血管风险的可能机制。
硫酸吲哚酚
硫酸吲哚酚可以通过氧化应激诱导肺静脉和房性心律失常。在窦性心律的患者中发现，射频电流导管消融后，患有高硫酸吲哚酚的房颤患者血清硫酸吲哚酚水平降低，这表明血清硫酸吲哚酚不仅可能诱发房颤，而且可能受到房颤的影响。
心肌肥厚和心肌纤维化影响心律失常
心肌肥厚和心肌纤维化是心律失常的重要原因。肠道微生物可以产生琥珀酸、乳酸、乙酰辅酶A，并进一步代谢成短链脂肪酸。其中一些与心肌肥大和心肌纤维化密切相关。
研究表明，丙酸可以在T细胞的帮助下减轻炎症反应，减轻小鼠心肌肥厚、纤维化、血管功能障碍和高血压。
亚油酸和α-亚麻酸抑制活性氧的产生并下调p38 MAPK途径β生长因子的激活和转化、发挥保护作用。它在心房纤维化中发挥调节作用，影响房颤的进展。
总之，有充分的证据表明，肠道微生物及其代谢物可以通过多种方式影响心肌肥大和纤维化，这很可能是心律失常发生的基础。
心肌细胞凋亡
鹅去氧胆酸已被证明可引起心房心肌细胞凋亡，这可能有助于结构重塑。鹅去氧胆酸与左心房低电压区呈正相关，可能促进心房肌细胞凋亡。
此外，丁酸通过抑制增殖和凋亡来促进血管平滑肌细胞的生长。氧化三甲胺通过琥珀酸脱氢酶复合物B亚基上调诱导活性氧促进血管内皮细胞凋亡，这可能有助于动脉粥样硬化病变的进展。
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心脏的功能就像机械泵一样，确保向全身和肺部持续供应血液。因此，人类心脏每天会进行100,000 次成功且协调的收缩。
由于心脏收缩受到严格的电调节，失衡会导致心律失常。这些收缩是由称为动作电位的电信号控制的。肠道微生物失衡引起的心肌重塑还反映在电生理重塑（心肌细胞膜表面离子通道的改变）。
通过钠离子通道影响心肌电活动
众所周知，钠通道是产生动作电位的关键通道，由此产生的细胞内和细胞外钠离子浓度的变化对心脏动作电位的产生很重要。
肠道微生物参与胆汁酸的代谢，胆汁酸诱导的心律失常发生的可能机制是与细胞膜和细胞膜离子通道或转运蛋白的相互作用。
研究发现牛磺胆酸通过刺激心肌中的钠钙交换诱导膜电位变化，导致内向电流密度增加和静息膜电位去极化，进而影响心肌电活动。
然而，也发现熊去氧胆酸在诱导心律失常方面无效，熊去氧胆酸偶联保护富含胆固醇的质膜免受疏水性胆汁酸的毒性作用，从而保护细胞免受心律失常的影响。
注：房颤患者的血清熊去氧胆酸偶联物水平明显较低，非熊去氧胆酸水平较高。
这表明，较高水平的毒性（致心律失常）和较低水平的保护性胆汁酸创造了一个心律失常阈值较低的环境，因此可能导致心律失常。
钾离子通道与持续性房颤相关
钾离子通道代表心脏中最多样化的离子通道，其中心脏乙酰胆碱激活的内向整流钾电流（IKACh）通道的激活是副交感神经系统对心脏功能的生理控制的重要组成部分。
目前，越来越多的研究证实，激活的内向整流钾电流被认为是持续性房颤中的背景内向整流器，因此有助于缩短动作电位持续时间并稳定高频电转子的形成，从而导致持续性房颤。
钙离子通过多种机制影响心律失常
Ca2+是一种普遍存在的第二信使，调节多种生物过程，包括激素产生、肌肉收缩、突触传递、增殖和死亡。越来越多的证据表明房颤和其他心脏疾病，与Ca2+相关。
因此，对心脏钙通道的任何影响都可能导致心律失常。在一项实验研究中，硫酸吲哚酚通过引起心肌细胞的氧化应激和钙处理失调，增加了肺静脉性心律失常和左心房心律失常的发生，并降低了窦房结起搏器的活性。
脂多糖还可以上调NLRP3系统，这除了引起结构重塑外，还可以导致心房动作电位的重新进入，促进收缩和舒张期间自发肌浆网Ca2+释放频率的增加，这可能导致去极化后延迟并触发异位活动，从而影响心肌电活动。
这些机制为钙调节促进心律失常提供了证据。
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人们对肠脑轴自下而上的信号传导知之甚少。然而，心脑轴的自上而下信号传导已被广泛研究。通过自主神经系统和迷走神经系统，神经系统可以控制心率。
心律失常可能是由于中枢神经系统限制副交感神经张力同时提高交感神经张力的能力而引起的。
注：神经系统调节心脏的机制非常复杂。植入的神经节丛中可能有数百到数千个自主神经元。
自主神经系统
心律失常的形成和维持在很大程度上取决于自主神经系统。
大脑和脊髓中的神经元以及连接心脏的神经组成了外源性心脏自主神经系统。在心脏本身以及沿着胸腔的大静脉中，自主神经元和神经构成了内在心脏自主神经系统的大部分。
•通过心脏自主神经系统调节房颤和室性心律失常
在犬模型中，局部注射氧化三甲胺可能通过激活 p65 核因子-κB 信号传导和增加炎症细胞因子的表达来激活心房自主神经丛并促进心律失常。
已经证明，房颤或室性心律失常的病理生理学是由心脏自主神经系统调节的。有证据表明，在发生室性心律失常之前，左心交感神经就已过度活跃，而左星状神经节的激活可大大增加室性心律失常发生的可能性。
研究结果表明，与对照组相比，静脉注射和局部氧化三甲胺治疗显著增强了左星状神经节功能和活性，从而提高了心脏交感神经张力，并恶化了缺血引起的室性心律失常。
同时，氧化三甲胺可显著促进促炎标志物的表达，如IL-1、IL-6、TNF-α，这可能进一步导致交感神经过度活跃并影响室性心律失常的发展。
迷走神经系统
调节心律受到迷走神经的负面影响。迷走神经放电增强钾通道电流，减少动作电位持续时间并稳定折叠转子。
•肠道微生物及其代谢物通过迷走神经影响心律
微生物群可以通过肠道内分泌细胞直接或间接触发迷走神经传入纤维。迷走神经传入纤维通过中枢自主神经网络刺激中枢神经系统。迷走神经传入纤维可以通过炎症反射触发传出纤维。
根据物质的不同，微生物群产生的不同代谢物可能以不同的方式激活迷走神经传入纤维。例如，油酸，一种长脂肪酸，通过胆囊收缩素介导的机制作用于迷走神经传入纤维；而丁酸，一种短脂肪酸，直接影响传入末梢。
Part 1
胃肠道疾病易诱发房颤
√较高的C反应蛋白增加心房颤动风险
炎症似乎在心律失常的发病机制中发挥着重要作用。C反应蛋白 (CRP) 升高与心房颤动相关，持续性心房颤动的平均C反应蛋白水平高于阵发性心房颤动中观察到的水平，表明炎症状态可能会促进心房颤动的持续存在。
C反应蛋白是一种非特异性炎性标志物，由肝脏合成的用于保护身体的急性时相反应蛋白。
在纵向研究中，较高的C反应蛋白会相应增加心房颤动风险。最后，在没有心血管合并症的情况下，严重败血症和急性全身炎症反应与新发心房颤动相关。
√炎症性肠病患者心房传导发生了改变
在一项研究中，观察到炎症性肠病患者的心房传导发生了改变，这是通过心电图上P波离散度的增加来衡量的。
在两项针对炎症性肠病患者的小型研究中，与参考对象相比，经胸超声心动图测量的心房机电传导时间延长。
丹麦的一项病例对照研究涉及24499例炎症性肠病病例和236275名年龄和性别匹配的对照，观察到在活动性炎症性肠病发作期间，房颤风险增加两倍，中风风险增加1.5倍。在炎症性肠病缓解期间，未观察到与房颤或中风的关联。
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在一些病例对照研究中，胃肠道恶性肿瘤，包括结直肠癌和食道癌，与房颤风险增加有关。
√结直肠癌患者发生房颤的风险更高
在一项研究中，与非癌症队列参与者相比，结直肠癌患者发生房颤的风险增加了一倍。
丹麦一项基于人群的病例对照研究观察到，结直肠癌患者的房颤患病率较高 [比值比为11.8]，但患病率的增加仅限于癌症诊断后的前90天，这表明手术治疗癌症可能在很大程度上推动了这种关联。
√胃肠道手术后房颤风险增加
胃肠癌手术治疗后房颤的发生率很高，并且与手术结果不佳相关，包括肺部并发症、败血症、住院时间延长。
此外，在回顾性分析中，胃肠道癌症手术后发生房颤的患者在1年内发生心血管事件和60天内死亡的风险增加。
据报道，经胸食管切除术后房颤的发生率为10%至46% 。
Part 2
房颤患者易得胃肠道疾病
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在房颤患者中，缺血主要继发于心脏栓塞事件，而不是原位血栓栓塞。房颤患者心脏栓塞事件的主要风险因素包括既往卒中或短暂性脑缺血发作史，年龄大于75岁、高血压和结构性心脏病。
√房颤患者易发生肠系膜缺血
特别是，患有房颤的女性发生血栓栓塞的风险增加，包括肠系膜缺血。内脏-肠系膜血管系统栓塞是外周血栓栓塞疾病的第二常见部位，仅次于上肢和下肢的血管。
在一项基于房颤患者研究中，随着房颤评分的增加，发生肠系膜缺血的风险更高，评分为⩾2的患者与评分为0的患者相比，风险增加了三倍。
Part 3
与心律失常相关的其他疾病
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肠道微生物可以影响血压，而高血压患者通过多种作用方式参与心律失常。
√房颤、室性心律失常的发生率与高血压呈正相关
房颤、室性心律失常和猝死的发生率与以心脏重构为表现的高血压病程呈正相关。高血压患者心律失常发生的机制和表现通过心脏环境的宏观和微观变化影响心律失常的发展，导致电学和结构的改变。
高血压进一步促进左心室肥厚，这是心律失常的危险因素。长期升高的后负荷和心内压会导致心肌细胞肥大并激活心肌成纤维细胞。心肌细胞肥大和心肌成纤维细胞胶原沉积增加导致心肌质量增加，导致左心室肥厚。
已经确定，左心室肥厚可能通过诱发心肌缺血、心肌需氧量增加以及左心室舒张功能障碍而增加发生心律失常的风险。
肠道微生物群也会影响血压
据了解，缺乏肠道微生物的无菌小鼠的血压比传统小鼠的血压要低。与此同时，将人类高血压捐献者的粪便移植到无菌小鼠体内会导致这些小鼠血压升高。高血压中具有产生舒张代谢产物特性的细菌种类数量的减少也表明肠道微生物群会影响血压。
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动脉粥样硬化也是诱发心律失常的危险因素之一。当动脉粥样硬化影响传导系统，阻碍冲动传导时，就会引起各种心律失常。
√动脉粥样硬化会导致急性心肌梗塞与心律失常
急性心肌梗死是动脉粥样硬化的严重后果，经常与 心律失常一起发生，这会增加患者在医院接受治疗时突然死亡的风险和预后不良。
肠道微生物通过其代谢物参与动脉粥样硬化。具体而言，动脉粥样硬化患者的大肠杆菌（Escherichia coli）、克雷伯氏菌属（Klebsiella spp.）和产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes）的丰度显著增加，而两种产生丁酸的细菌——Roseburia gutis和粪杆菌的丰度则下降。
肠道微生物的代谢产物可通过增加内皮活性氧的产生和损害内皮介导的血管舒张而参与动脉粥样硬化。
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肠道微生物研究表明，正常微生物群的失衡可能导致多种炎症性疾病，其中肥胖和胰岛素抵抗是肠道微生物失衡和能量失衡引起的主要疾病。
√糖耐量异常和肥胖是心律失常的重要原因
同时，糖耐量异常和肥胖也是心律失常的重要原因之一。糖尿病患者动脉粥样硬化和血栓形成的概率会增加，从而导致急性冠状动脉缺血性心脏病或心律失常。
细菌多样性的整体减少和细菌基因表达的改变被认为是影响代谢途径的主要原因，这可能与肥胖有关。
心律失常是一个缓慢发生且具有复杂机制的过程。从肠道菌群及其代谢物的角度出发，临床医生可以获得预防和治疗糖尿病/肥胖合并心律失常的新视角。尽管如此，还需要大量实验来证实。
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非酒精性脂肪性肝病是一种以肝脏细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，是最常见的肝脏疾病。
√非酒精性脂肪肝病提高了心律失常的易感性
非酒精性脂肪性肝病是一种多系统疾病，可能导致脂质和葡萄糖等代谢不良、炎症和氧化应激以及其他全身性有害后果。这些改变可能协同作用，增强心脏的结构、电和自主神经重塑，从而提高心律失常的易感性。
此外，心包脂肪体积或厚度与房颤的患病率和严重程度相关，大多数报告显示非酒精性脂肪肝病与心外膜脂肪体积或厚度呈正相关。
√肠道微生物通过肠-肝轴影响心律失常
肠-肝轴是肠道微生物群与肝脏之间的联系。肠道菌群功能障碍可能导致病原体相关分子模式的产生、粘膜屏障通透性增加导致肝脏炎症以及肝病的发生和进展，并且发现与健康人相比，肝病患者的微生物群多样性较低。
肠道及肝脏问题以多种方式显著影响心律失常。总之，非酒精性脂肪肝与心律失常密切相关，但现有证据并不完善，需要我们继续研究。
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阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是一种在睡眠时导致呼吸暂停和通气不足的疾病，其特征是打鼾、睡眠模式紊乱、血氧饱和度频繁下降以及白天疲劳。
√睡眠呼吸暂停综合征通过多种途径诱发心律失常
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者通过多种病理生理途径与心律失常的发生有关，包括呼吸暂停引起的缺氧、胸内压力变化、交感神经失衡、心房重塑、氧化应激、炎症和神经体液激活。
睡眠期间的缺氧会促进交感神经活动，这是诱发心房颤动的关键机制。因此，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征本身可能促进心房颤动的发展。
现有的研究表明，患有心房颤动的人肠道中Ruminococcus gnavus为主的类型有所增加。因此，我们推测阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和心房颤动病理生理过程的共同原因可能是由于肠道微生物群的改变，尤其是瘤胃球菌的增加。
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前不久的新冠肺炎对人类的影响是巨大的。SARS-CoV-2病毒主要影响上呼吸道，但也可能导致危及生命的肺部问题。在一些患有轻度至重度 COVID-19的人中，肠道微生物受到广泛干扰，这种干扰可能会持续长达一个月甚至更久。
√新冠肺炎是心律失常的危险因素
研究表明，新冠肺炎患者中存在心律失常的情况。这可能是由于病毒直接感染心肌细胞，或是由于免疫系统的异常反应所引起的。心律失常在新冠肺炎患者中可能表现为心率不齐、心动过速或心动过缓等症状，严重情况下甚至可能导致心脏骤停。
与其他呼吸道病毒感染一样，COVID-19可能与恶心、呕吐、腹痛和腹泻等胃肠道症状有关。由于影响肠道的途径是通过免疫和神经系统存在的，它们不仅对肠道微生物做出反应，而且还调节其组成。
循环淋巴细胞是两个器官之间的直接免疫接触，因为这些细胞不会停留在一个地方，它们在肠道和气道粘膜上巡逻。“肠肺轴”是这些器官“交流”的串扰。
综上所述，肠道微生物会通过各种分泌物引发心律失常，而SARS-CoV-2病毒由于“肠肺轴”的存在，可能是心律失常的危险因素。
心律失常作为一种心脏疾病，会给患者的健康和生活质量带来严重负面影响。因此，需要不断努力追求治疗心律失常的方法和策略。
在治疗心律失常方面，致力于整合多种治疗方法，包括药物治疗、手术治疗和其他创新疗法（例如肠道微生物干预）。需要根据患者的具体情况和心脏功能，制定最适合其需求的个性化治疗。
1
饮食调整: 多吃有益的脂质和膳食纤维
一些研究调查了不同食物成分和饮食模式对肠道菌群的影响，这可能是未来通过肠道微生物群治疗心律失常的重要目标。
•脂肪摄入过多会导致心律失常
最近的一项研究表明，房颤患者倾向于从动物脂肪中获取更多能量。至于肠道微生物群与脂肪摄入量之间的相关性，拟杆菌门与房颤患者的脂肪摄入量（特别是动物脂肪）呈弱负相关，而厚壁菌门则呈现相反的相关性。
•地中海饮食有助于降低心律不齐风险
代谢性内毒素血症和慢性炎症可能是脂肪摄入诱发房颤的机制。摄入油酸可以显著降低心血管疾病的风险，因为它可以抑制氧化应激，从而减轻心肌细胞损伤。
地中海饮食可以有益地影响肠道微生物群和相关代谢。以蔬菜为主的饮食人群具有更好的微生物代谢组。一项针对房颤患者的研究表明，地中海饮食可以降低氧化应激，从而降低房颤风险。
2
补充益生菌、益生元
研究表明，肠道微生物的失衡与心律失常的发生有关。肠道微生物在治疗心律失常方面具有潜力。因此，调整肠道微生物的组成可能成为未来心律失常治疗的一种新方法。
编辑
Gawałko M,et al.Cardiovasc Res.2022
•服用益生菌缓解了动脉粥样硬化
几项临床研究发现，口服嗜酸乳杆菌（L.acidophilus ATCC 4356）可以通过调节小鼠的氧化应激和炎症过程来缓解动脉粥样硬化的进展。
•益生菌促进了残留药物的降解
益生菌还可以影响药物的代谢。胺碘酮是市场上主要的抗心律失常药物，具有心外毒性，因此研究人员重点寻找改善体内残留胺碘酮代谢的方法。
研究发现酿酒酵母菌株OBS2是一种具有治疗潜力的益生菌，可以在体外和体内促进残留胺碘酮的降解。
•益生元可以减少心肌损伤
益生元是一类可促进肠道益生菌生长和活性的物质，其健康益处取决于微生物的新陈代谢。目前果聚糖（低聚果糖和菊粉）和半乳聚糖（低聚半乳糖）在益生元类别中的主导地位已被数十项研究证实。
一项在大鼠缺血再灌注模型中进行的研究得出结论，阿拉伯半乳聚糖可以抑制细胞凋亡，从而减少心肌损伤。
此外，源自红酒的多酚白藜芦醇通过抑制细胞内钙的释放而具有抗心律失常特性。在小鼠模型中，白藜芦醇通过肠道微生物群重塑降低氧化三甲胺水平并增加肝脏胆汁酸合成，从而减轻动脉粥样硬化。
3
药物与肠道微生物的相互作用
大量研究表明药物和肠道微生物群之间存在双向作用，这也可能调节药物代谢。例如，迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）通过还原内酯环产生无活性产物来灭活地高辛。
•肠道微生物增强了心血管药物的利用度
此外，肠道微生物酶活性参与了一些心血管药物的首次通过清除，包括钙通道阻滞剂和非甾体抗炎药，当患者接受抗生素预处理时，增加了这些药物的生物利用度。
•心血管药物对肠道微生物存在显著影响
同时，许多临床使用的药物可以增强或降低肠道微生物群或肠道微生物群衍生代谢物的生长速度。对荷兰一项队列研究的1135名参与者的粪便样本进行宏基因组测序显示，使用多种心血管药物，包括他汀类药物、抗血栓药物、 受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂，对肠道微生物组有显著影响。
4
粪菌移植
粪便微生物移植作为一种安全的治疗方法被广泛应用于胃肠道疾病及胃肠外疾病的治疗。
•粪菌移植可以有效减轻甚至治愈疾病
从健康受试者到患有菌群失调相关疾病的受试者的菌群移植可以减轻甚至治愈这种疾病。在一项研究中，将血压正常大鼠的盲肠内容物移植到自发性高血压大鼠体内可降低血压，而对自发性高血压大鼠进行粪菌移植后，血压正常的大鼠会出现高血压。
最近，将来自高脂肪饮食喂养的小鼠的粪便微生物移植到正常饮食喂养的小鼠中，他们发现对房颤的易感性显著增加。
接受高脂饮食小鼠粪菌移植的小鼠遭受由脱硫弧菌（Desulfovibrionaceae）引起的代谢内毒素血症，该血症循环脂多糖升高，破坏肠道组织结构，并增加左心房促炎因子。
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免疫调节剂
组蛋白脱乙酰酶在钙稳态、房颤发生和心力衰竭中起着至关重要的作用，因此组蛋白脱乙酰酶抑制剂可能是潜在的治疗方法。
•组蛋白去乙酰酶抑制剂降低了心律失常的发生
组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过拯救线粒体生物能量学来治疗心脏功能障碍，即TNF-α诱导的线粒体功能障碍，降低能量利用率。
另一项在房颤兔身上进行的研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以降低钙稳态诱导的房颤和肺静脉心律失常的发生，房颤持续时间缩短。
注：MPT0E014处理的心肌细胞钙瞬态振幅、钠钙交换电流和ryanodine受体表达的降低可能是组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗心律不齐的潜在机制。
6
病因治疗和药物治疗
•病因治疗
病因治疗包括纠正心脏病理改变、调整异常病理生理功能（如冠脉动态狭窄、泵功能不全、自主神经张力改变等），以及去除导致心律失常发作的其它诱因（如电解质失调、药物不良副作用等）。
•药物治疗
药物治疗缓慢心律失常一般选用增强心肌自律性或加速传导的药物，如拟交感神经药（异丙肾上腺素等）、迷走神经抑制药物（阿托品）或碱化剂（克分子乳酸钠或碳酸氢钠）。
治疗快速心律失常则选用减慢传导和延长不应期的药物，如迷走神经兴奋剂（新斯的明、洋地黄制剂）、拟交感神经药间接兴奋迷走神经（甲氧明、苯福林）或抗心律失常药物。
多项证据表明肠道微生物群的变化可能是心律失常的重要诱发因素。肠道微生物可以通过短链脂肪酸、胆汁酸等代谢物，改变心肌细胞的电活动，从而调节心律。
其次，肠道微生物的失衡可能导致免疫系统的异常活化，诱发心律失常的发生。某些肠道菌群的代谢产物，如脂多糖、细菌毒素等，可能引发炎症反应，损伤心肌细胞，进而导致心律失常。
然而，肠道微生物与心律失常的具体关联和机制仍需进一步的研究和探索。目前，通过调整饮食结构、补充益生菌和使用粪菌移植等策略，可以尝试改善肠道微生物组成，从而对心律失常的治疗产生积极的影响。
但需要强调的是，个体差异和复杂性限制了一刀切的推广，治疗方案应当根据具体情况进行调整和制定。
主要参考文献
Fan H, Liu X, Ren Z, Fei X, Luo J, Yang X, Xue Y, Zhang F, Liang B. Gut microbiota and cardiac arrhythmia. Front Cell Infect Microbiol. 2023 Apr 25;13:1147687.
Gawałko M, Agbaedeng TA, Saljic A, Müller DN, Wilck N, Schnabel R, Penders J, Rienstra M, van Gelder I, Jespersen T, Schotten U, Crijns HJGM, Kalman JM, Sanders P, Nattel S, Dobrev D, Linz D. Gut microbiota, dysbiosis and atrial fibrillation. Arrhythmogenic mechanisms and potential clinical implications. Cardiovasc Res. 2022 Aug 24;118(11):2415-2427.
Frampton J, Ortengren AR, Zeitler EP. Arrhythmias After Acute Myocardial Infarction. Yale J Biol Med. 2023 Mar 31;96(1):83-94.
Li W, Li C, Ren C, Zhou S, Cheng H, Chen Y, Han X, Zhong Y, Zhou L, Xie D, Liu H, Xie J. Bidirectional effects of oral anticoagulants on gut microbiota in patients with atrial fibrillation. Front Cell Infect Microbiol. 2023 Mar 24;13:1038472.
Zuo K, Yin X, Li K, Zhang J, Wang P, Jiao J, Liu Z, Liu X, Liu J, Li J, Yang X. Different Types of Atrial Fibrillation Share Patterns of Gut Microbiota Dysbiosis. mSphere. 2020 Mar 18;5(2):e00071-20.
Li N, Durgan DJ, Wehrens XHT. Gut microbiota: a key regulator of ageing-associated atrial fibrillation? Cardiovasc Res. 2022 Feb 21;118(3):657-659.
Long MT, Ko D, Arnold LM, Trinquart L, Sherer JA, Keppel SS, Benjamin EJ, Helm RH. Gastrointestinal and liver diseases and atrial fibrillation: a review of the literature. Therap Adv Gastroenterol. 2019 Apr 2;12:1756284819832237.
谷禾健康
嗜血杆菌属（Haemophilus spp） 是变形菌门，小的、多形性、不活动、无孢子的革兰氏阴性杆菌或球杆菌。它们是需氧的和兼性厌氧的。主要寄居于人和动物的咽喉和口腔黏膜，少数见于生殖道，不过很多时候在粪便中也能检出。该病原菌能引起原发性化脓性感染及严重的继发感染。
嗜血杆菌属（Haemophilus）是一组细菌的名称。它们会引起不同类型的疾病，涉及呼吸、骨骼和关节以及神经系统。嗜血杆菌属的丰度与多种疾病和健康状态有关。例如，嗜血杆菌属在多发性硬化症、结直肠癌等患者中的丰度增加。
Photograph by David M. Phillips
嗜血杆菌属的过度生长与一些炎症性肠道疾病、肠道肿瘤和代谢性疾病的发生有关。嗜血杆菌属的存在可以引起肠道炎症反应，导致肠道黏膜的损伤和疾病的发展。
其次，嗜血杆菌属与一些疾病相关的菌群存在相互作用。例如，在某些研究中发现，嗜血杆菌属与肠道菌群中的某些菌属（如Prevotella、Roseburia、Subdoligranulum和Dorea）呈负相关。此外，嗜血杆菌属可能通过影响肠道菌群的代谢产物来调节疾病的发生和发展。例如，嗜血杆菌属与肠道代谢物（如丙酸和戊酸）的浓度呈负相关。
嗜血杆菌属包括许多可引起多种感染的菌种，但它们具有共同的形态，并且在生长过程中需要血源性因子，因此该属得名。
此外，嗜血杆菌属里比较受关注的是流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）。
已知荚膜类的乙型流感嗜血杆菌（或是b型流感嗜血杆菌，简称HiB）是毒性的主因之一，通常会导致 2 岁以下儿童的血流侵入和脑膜炎，偶而地它会引致蜂窝组织炎、骨髓炎及关节感染。Hib 结合疫苗是减少嗜血杆菌相关疾病发病率的重要措施。对于住院患者，联合使用氨苄西林和氯霉素或单一头孢菌素如头孢呋辛、头孢噻肟或头孢曲松是有效的治疗方法。
本文一起来了解一下嗜血杆菌属的生物学特性，代谢途径，和其他菌群相互作用，与疾病之间的关联，耐药性和抗生素治疗等，嗜血杆菌属的研究对于理解呼吸道感染的发病机制、疫苗研发和公共卫生具有重要意义。
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嗜血杆菌属（Haemophilus）是一种人体常见的细菌属，它可以在人体的口腔、呼吸道和消化道中寄生。属于变形菌门，巴斯德氏菌科，该科还包含另外两个属：放线杆菌属和巴斯德氏菌属。
属于该科的细菌是小型（1 × 0.3 μm）、不形成孢子的球杆菌，具有苛刻的生长要求，通常需要补充培养基才能进行体外分离。
大多数嗜血杆菌属需要两种补充剂——因子 X（血红素）和 V（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NAD）——才能在人工培养基上有氧生长。
巧克力琼脂平板上生长的流感嗜血杆菌菌落
doi:10.1186/2001-1326-1-10
但是注意，当细菌在实验室培养基上生长时，流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）的生存力会迅速下降，通过未知的机制在 48 至 72 小时内变得不可培养。因此，如果需要，应在嗜血杆菌菌株在固体培养基上以离散菌落形式出现后立即对其进行永久储存。
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– 荚膜抗原（在胶囊化菌株中）：抗吞噬细胞
– 粘附素蛋白（例如HMW1、HMW2）介导与气道中的人上皮细胞的附着。
– 菌毛和主要外膜蛋白 P2：将含有唾液酸的部分结合到上皮细胞表面。
不可分型流感嗜血杆菌是定植于人类呼吸道的主要病原体。细菌在哺乳动物组织上的粘附是由菌毛介导的，被认为是定植的重要前体，而上呼吸道感染与菌毛的存在有关。这些微生物引起的呼吸道感染包括鼻窦炎、中耳炎、急性气管支气管炎和肺炎。
– IgA1 蛋白酶：在铰链区裂解免疫球蛋白 A，防止凝集并机械消除病原体
– 相变：外表面蛋白质被修饰以适应宿主环境的变化。
– 体内生物膜的产生：在急性中耳炎的发病机制中尤其重要。
急性中耳炎是最常见的儿科细菌感染，在 5 岁之前的某个时期影响多达 75% 的儿童。肺炎链球菌和流感嗜血杆菌（主要是 NTHi）造成了高达 80% 的细菌急性中耳炎。
从儿童或成人急性感染的鼻窦或婴儿和幼儿受感染的鼓膜后面吸出的化脓性物质通常含有无法分型的流感嗜血杆菌。
外膜蛋白谱研究表明，中耳和鼻咽分离株是相同的，这支持了咽鼓管定植以及随后的阻塞和感染可能是其原因的观点。中耳炎的反复发作是由不同的菌株引起的。每次感染可能与针对独特表面蛋白的抗体的出现有关。随着年龄的增长，中耳炎的发病率逐渐降低，部分原因是解剖结构的变化，部分原因是对流感嗜血杆菌的免疫力。
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巴斯德氏菌科的几个 16S rRNA 序列特征已得到证实，但这些特征都不是目前定义的嗜血杆菌属所特有的。DNA 的 mol% G + C 为：37–44。
模式种：
其他研究的菌种包括：
其中以下菌种有致病性，但是致病机理和其他菌种的致病性还需要更多研究确定。
其中Haemophilus ducreyi和Haemophilus aegyptius容易形成生物膜。
注：许多细菌可以形成称为生物膜的聚集结构。生物膜中的生物通常表现出与处于个体状态或浮游状态的同一生物基本不同的特性。 聚集到生物膜中的细菌可以传达有关种群大小和代谢状态的信息。 这种类型的通信称为群体感应，通过产生称为自动诱导剂或信息素的小分子来进行操作。
群体感应分子【最常见的是肽或酰化高丝氨酸内酯（AHL；特殊的信号化学物质）】的浓度与生物膜中相同或不同物种的细菌数量有关，有助于协调生物膜的行为。
扩展阅读：
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Haemophilus生长最佳温度为 35–37°C。氧化酶和过氧化氢酶反应因菌株而异。化学有机营养型。所有物种都可以发酵碳水化合物，葡萄糖代谢产生乙酸、乳酸和琥珀酸作为最终产物。作为专性寄生存在于人类和多种动物的粘膜上。
KEGG 途径还包括：
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与肺炎链球菌的相互关系
嗜血杆菌与肺炎链球菌都能在人类的上呼吸系统中发现。一项有关它们之间的竞争研究指出，在培养基内，肺炎链球菌能以过氧化氢攻击流感嗜血杆菌，及能排除在表面流感嗜血杆菌生存所需的分子。
当两种细菌一同在鼻腔内时，两星期之内，只有流感嗜血杆菌能够生存。当两种细菌分别地放在鼻腔内时，两者皆能生存。使实验鼠的上呼吸组织暴露于两种细菌时，发现有格外大量的中性粒细胞。当实验鼠只是暴露于其中一种细菌时，则不会出现这些细胞。
实验显示，接触过嗜血杆菌死菌的中性粒细胞对肺炎链球菌会强烈攻击，而未接触过流感嗜血杆菌死菌的中性粒细胞的这种攻击则较不会这么强烈。
接触流感嗜血杆菌死菌，却不会对流感嗜血杆菌活菌有所影响。这种现象有两种可能性：
（1）当嗜血杆菌被肺炎链球菌攻击时，引发了免疫系统攻击肺炎链球菌。
（2）两种细菌的结合引发了只有其中一种细菌存在所不会引发的免疫系统警报。
至于为何流感嗜血杆菌会不受免疫系统的影响则不得而知。
与其他菌的互作
在一些研究中发现，普雷沃氏菌属(Prevotella)的相对丰度与Haemophilus的相对丰度呈负相关，这种互作可能对疾病的发展和治疗产生影响。
Haemophilus与厚壁菌门中的Roseburia、Subdoligranulum和Dorea之间存在负相关关系。这意味着Haemophilus的增加可能会导致这些厚壁菌门的特定菌属减少。
而比较惊讶的是在一些研究中发现，Haemophilus的相对丰度与Akkermansia的相对丰度呈正相关，这种互作可能对肥胖和代谢性疾病的发展产生影响，但是该结论还需要在更多的研究中验证。
在一些疾病中Haemophilus和拟杆菌属的相对丰度在一些疾病中呈现出相互竞争的趋势，这种互作可能对肠道微生物群的稳态和健康产生影响。
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Haemophilus influenzae
听名字可能会认为该菌是引起流感的元凶，但并不是，是因为流感嗜血杆菌是1892年被德国的一位细菌学家理查德.法伊弗医生在一位流感病人身上分离得到的，因此，此后一段时间流感嗜血杆菌也被认为是引起流行性感冒的病原体，直到1933年流感病毒被分离出来。1995年，第一个活体物种嗜血流感菌（Haemophilus influenzae，1.8Mb）的基因组测序完成。
分 类
流感嗜血杆菌是嗜血杆菌属主要病原体，它可分为有荚膜或可分型菌株，根据荚膜多糖的抗原结构，有七种类型（a至f，包括e’）和无荚膜或不可分型菌株。没有荚膜的菌株则较少侵略性，但它们能诱发炎症而产生其他病症，如会厌炎（主要症状有剧烈的喉痛、吞咽困难和呼吸困难等）。
注：荚膜是细菌比较常见的结构，是位于细胞壁表面的一种粘液型物质，也是重要的致病因子。荚膜可以帮助细菌抵抗人体免疫系统的吞噬和补体介导的溶菌作用，就如细菌的“防弹衣”或“盔甲”，人体的免疫系统原本可以很轻松的击毙细菌，而一旦细菌有了“防弹装备“”，它们就更容易存活下来。
荚膜多糖进化的一个可能的原因是，与缺乏荚膜的多糖相比，它们赋予细胞了一定的抗干燥性。这可能在宿主到宿主的传播过程中提供健康益处，这是细菌生命周期的关键部分。
流感嗜血杆菌可正常寄居于我们的上呼吸道，当抵抗力下降、免疫功能较差时，才会引起呼吸道感染。因此，婴幼儿、学龄期儿童、孕妇、老人等就成为了流感嗜血杆菌的主要攻击目标。作为儿童临床中常见的条件致病菌之一，是引起儿童社区获得性肺炎仅次于肺炎链球菌的致病菌。
人体内的常居部位及携带率
Haemophilus influenzae通常可以寄居在我们的呼吸道、眼结膜和阴道黏膜上。湿润的鼻咽黏膜就是它比较喜欢的栖息场所。
人群鼻咽部的Haemophilus influenzae的携带率受到了年龄、生理因素、人群密集程度、社会经济因素以及疫苗接种率等因素的影响。在未开展Haemophilus influenzae疫苗接种之前，发达国家约有3%~5%的健康学龄儿童是无症状Haemophilus influenzae的携带者。
它也是主要在上呼吸道发现的专性人类共生菌。最近临床从血液、痰液、肺泡灌洗液及阴道分泌物等各类临床标本中均有分离到Haemophilus influenzae，而且我们在粪便高通量测序检测实践中也检出Haemophilus influenzae，表明感染明显增多。
该菌作为一种苛养菌，其生长需要V和X因子，在培养中稍不留神容易漏检。临床标本中分离出的流感嗜血杆菌形态多种多样，从球杆菌到长丝状杆菌。这种不一致的形态和经常变化的染色（尤其是革兰氏染色中的沙弗宁）可能会导致临床微生物实验室的诊断混乱。
临床感染
流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）可以导致多种类型的临床感染。
该菌可在局部蔓延引起非侵袭性疾病，如无菌血症的肺炎、中耳炎、鼻窦炎和结膜炎；
还可导致更为严重的侵袭性疾病，如脑膜炎、败血症、有菌血症的肺炎、会厌炎、脓性关节炎、心包炎、骨髓炎、软组织化脓及蜂窝组织炎等。
感染率
来自我国的研究发现，1990－1992 年中国合肥地区 Hib 脑膜炎占小儿细菌性脑膜炎的 51.7%。
复旦大学附属儿科医院对上海市 2000－2005 年 266 例临床诊断为细菌性脑膜炎的患儿进行致病菌抗原检测，Haemophilus influenzae阳性率为 15.4% 。5岁以下Haemophilus influenzae脑膜炎患儿的病死率为9.7%，存活患儿中21.4%的有精神和神经系统后遗症，主要包括硬膜下积液、听力和/或智力障碍、轻度瘫痪等。
感染宿主
流感嗜血杆菌非常适合人类宿主，并且没有其他已知的自然感染宿主。
据推测，大约一万年前，人类从“狩猎采集者”的生活过渡到以农业为基础的社区生活之后，就一直接触到一系列新型细菌。那时，人类开始与牲畜近距离生活，然后可能获得了嗜血杆菌的共同祖先，它也是其他几种嗜血杆菌的祖先。宿主特异性细菌，如放线杆菌和巴斯德氏菌，现在发现于牛和猪等家畜中。
代 谢
流感嗜血杆菌Rd菌株的全基因组序列极大地增加了我们对该细菌生物学的了解。嗜血杆菌似乎在代谢上适应了富氮、微厌氧的环境。编码三羧酸 (TCA) 循环中的三种酶（乌头酸酶、柠檬酸合成酶和异柠檬酸脱氢酶）的基因缺失。这解释了在特定的实验室培养基中生长期间需要通过 α-酮戊二酸进入 TCA 循环的谷氨酸。与大肠杆菌相比，嗜血杆菌中的双组分系统较少（总共六个）(>40)；双组分系统将特定的环境信号（例如 pH 值、渗透压和阳离子浓度的变化）转换为细菌细胞内程序化的协调反应。显然，嗜血杆菌适应环境变化的机制与肠杆菌科等细菌的机制不同。
判别：流感嗜血杆菌
涂片镜检：采集肺炎患者的痰，脑膜炎患者的脑脊液或者患者感染部位的分泌物等，经革兰染色后显微镜下观察，如查见上述形态图中的红色细小杆菌将有助于诊断。
细菌培养：是诊断流感嗜血杆菌感染的金标准，但对于呼吸道标本，需要医生结合临床症状、标本质量等因素综合考虑是否为感染。
还可以通过检测血清中流感嗜血杆菌抗原或抗体，咽拭子、脑脊液，粪便等标本中流感嗜血杆菌基因测序来进行快速诊断。
传染源
虽然只有少部分携带者会发展为临床病例，但携带者是流感嗜血杆菌的主要传染源。
传播途径
主要经呼吸道飞沫传播，接触患者的呼吸道分泌物也可感染。新生儿可因吸入羊水或出生时接触产道分泌物而感染。
易感人群
该细菌的目标人群是免疫抑制/免疫抑制患者、脾切除患者和未接种疫苗的患者。此外，Haemophilus influenzae引起的疾病与年龄密切相关， 在未引入疫苗的地区，有超过60%的侵袭性疾病发生在1岁之前，主要集中在6-11月月龄的婴儿。而5岁及以上的儿童就很少发生由Haemophilus influenzae引起的侵袭性疾病了（少于10%）。由此婴幼儿是我们要重点关注的人群。
没有特定症状可以将流感嗜血杆菌肺炎与其他细菌区分开来。
可以怀疑 3 个月至 3 岁的儿童患有流感嗜血杆菌肺炎；而且疫苗接种状态不存在或不完整，最近使用抗生素或使抗生素后 48-72 小时内发烧未消退。
它不仅是肺炎的常见原因，而且会引起急性中耳炎，我们还应该怀疑上述相同经历的患者，特别是那些患有中耳炎并可能影响多个家庭成员的结膜炎的患者。
治 疗
流感嗜血杆菌感染需用抗生素治疗。使用哪种抗生素取决于感染的严重程度、感染部位以及药敏结果。
如果儿童出现严重感染，应将他们收入医院并予以隔离，以防止其他人接触到他们排放至空气中的飞沫（称作呼吸道隔离），隔离应持续至开始抗生素治疗后24小时。
脑膜炎必须尽早治疗。可静脉输注头孢曲松或头孢噻肟治疗流感嗜血杆菌脑膜炎。服用皮质激素有助于预防脑部损害。
会厌炎也必须尽早治疗。患者可能需要辅助呼吸。可能需要建立人工气道，如呼吸管插管，罕见情况下可能需要开放气道（称为气管切开术）。应给予一种抗生素，如头孢曲松、头孢噻肟或头孢呋辛。
由流感嗜血杆菌引起的其它感染可使用各种口服抗生素治疗。它们包括阿莫西林／克拉维酸钾、阿奇霉素、头孢菌素类、氟喹诺酮类等。
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Haemophilus aegyptius
埃及嗜血杆菌（Haemophilus aegyptius）值得特别提及，因为它可以引起类似脑膜炎球菌的疾病。在南美洲，这种微生物是导致巴西紫癜的原因。这种灾难性疾病在 10 岁以下儿童中尤为突出，通常以超急性结膜炎开始，随后在 3 至 5 天内出现发烧。48 小时内会出现播散性紫癜、低血压休克和死亡。
分子研究表明，引起巴西紫癜热的所有分离株都具有遗传相关性。最初，所有报告的病例都来自巴西圣保罗和邻近的巴拉那州，但其他地区出现了新菌株，引发了人们对该疾病可能在全球范围内传播的担忧。
致病性埃及嗜血杆菌的基因组大于非致病性菌株的基因组。细菌物种之间频繁的基因交换已被证明是这种遗传添加的基础。埃及嗜血杆菌个别菌株还可引起急性结膜炎，俗称“红眼病”，有高度传染性。
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Haemophilus ducreyi
杜克雷嗜血杆菌（Haemophilus ducreyi）是一种高度传染性的革兰氏阴性细菌，可通过性传播。它是性病感染的原因：软下疳。杜克雷嗜血杆菌在女性中仅引起轻微症状，而在男性中，下疳却极其疼痛。它会导致快速发展的病变，以与生殖器区域剧烈瘙痒相关的深度溃疡的形式出现。显微镜检查发现杜克雷嗜血杆菌。
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Haemophilus parainfluenzae
副流感嗜血杆菌是一种粘膜寄生菌，特别存在于口咽、泌尿生殖系统和直肠中。这是人类最常见的嗜血杆菌属，因为它占咽部菌群的 10%，有时在唾液中大量存在。这种病原体可引起呼吸道和耳鼻喉感染，特别是在免疫功能低下的人群中。副流感嗜血杆菌还可引起突发性心内膜炎。
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肠道微生物群中大量存在的嗜血杆菌是否会对健康产生积极或消极影响仍然未知。据报道，多发性硬化症、结直肠癌患者的嗜血杆菌丰度增加，并且也与腺瘤患者的结直肠癌发展相关。相反，嗜血杆菌属减少与 II 型糖尿病的发展有关，并且个别 II 型糖尿病的嗜血杆菌属的完全耗尽。
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研究发现，类风湿性关节炎（RA）患者口腔和肠道中的Haemophilus属菌群相对丰度较低。在类风湿性关节炎患者中，Haemophilus的相对丰度降低与类风湿性关节炎特异性自身抗体（抗环瓜氨酸肽）和类风湿因子的水平降低相关。这表明Haemophilus可能在类风湿性关节炎的发病和病理过程中发挥一定的作用。
注：抗环瓜氨酸肽抗体是以合成的环化瓜氨酸多肽（CCP）为抗原的自身抗体，对类风湿关节炎（RA）具有较高的敏感性和特异性，是RA早期诊断的一个高度特异指标。
类风湿性关节炎患者的唾液、牙菌斑和粪便样本中嗜血杆菌种类减少，类风湿性关节炎治疗后部分正常化。
肠道和口腔环境极其复杂，这些环境中的微生物群起着至关重要的作用。在维持体内平衡中发挥重要作用。据报道，随着肠道微生物群与免疫系统的接触减少，过敏性以及自身免疫性和炎症性疾病的发病率和患病率显著增加。
Haemophilus与炎症反应的调节
Haemophilus可能通过调节免疫反应参与类风湿性关节炎的发展。研究发现，Haemophilus属菌群的降低与炎症标志物的水平降低相关。例如，嗜血杆菌属与 C 反应蛋白（急性炎症标志物）呈负相关。
Haemophilus与肠道菌群失调的关联
类风湿性关节炎患者肠道菌群失调可能与Haemophilus的降低有关。肠道菌群失调已被认为是类风湿性关节炎发展的一个重要因素。Haemophilus与自身抗体的水平相关：Haemophilus的降低与类风湿性关节炎患者自身抗体水平的降低相关。自身抗体在类风湿性关节炎的发病和病情进展中起着重要作用。
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Haemophilus是一种与结直肠癌发病和发展相关的细菌。以下是Haemophilus参与结直肠癌的发病和发展的机制和关联线索：
肠道菌群失调
Haemophilus的丰度在结直肠癌患者中较高，与肠道菌群的失调有关。肠道菌群的失调可能导致炎症反应和免疫系统的异常，从而促进结直肠癌的发展。
炎症反应
Haemophilus可能通过引起炎症反应来促进结直肠癌的发展。炎症反应可以导致细胞损伤和DNA损伤，进而增加癌症的发生风险。
免疫调节
Haemophilus可能通过影响免疫系统的功能来参与结直肠癌的发展。它可能影响肠道免疫细胞的活性和功能，从而干扰对癌细胞的清除和抑制。
其他细菌的相互作用
Haemophilus可能与其他细菌相互作用，共同参与结直肠癌的发展。例如，与口腔菌群中的Fusobacterium相互作用可能导致肠道炎症和癌症的发展。
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多项研究报道了肠道内Haemophilus参与了多发性硬化（MS）的发病和发展。Haemophilus可能通过分子模仿来激活自身免疫T细胞，从而导致多发性硬化的发展。研究发现，Haemophilus的蛋白质结构与多发性硬化相关的蛋白质结构相似，可能引发自身免疫反应。此外，Haemophilus的丰度变化与肠道菌群失调有关。肠道菌群失调已被证明与多发性硬化的发展和进展有关。
多发性硬化症 (MS) 是一种中枢神经系统 (CNS) 脱髓鞘疾病。遗传和环境因素，如细菌或病毒感染，涉及其多因素病因。在推定与该疾病相关的病毒因子中，EB 病毒 (EBV) 已被多次报道，流感嗜血杆菌被描述为多发性硬化症可能的细菌触发剂。尽管多发性硬化症的病因和发病机制尚未完全阐明，但人们普遍认为，针对髓磷脂和其他相关蛋白的 T 细胞介导的炎症过程起着至关重要的作用，同时 B 细胞也可能发挥作用。
在多发性硬化症中，肠道内的甲烷短杆菌属、假单胞菌属、支原菌属、嗜血杆菌属、Blautia属和 Dorea属 增加。关于肠道微生物群对炎症性中枢神经系统病理学影响的更多数据已从多发性硬化症动物模型研究中获得。这些数据支持这样的观点，即肠道微生物群失调正在积极促进多发性硬化症的发生和进展。
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研究发现，Haemophilus的丰度在糖尿病患者粪便中发生了改变。另人意外的是，研究显示Haemophilus的减少与2型糖尿病的发展相关。Haemophilus可能通过与免疫系统的相互作用影响糖尿病的发展。一些研究发现，Haemophilus的存在与自身抗体水平的负相关性，这可能意味着Haemophilus的减少可能导致免疫系统的异常反应，从而增加糖尿病的风险。
另一项研究发现，布劳特氏菌属（Blautia）、嗜血杆菌属（Haemophilus）丰度与TIDM（I型糖尿病）自身抗体个数相关。Haemophilus可能与肠道菌群的变化相关，从而影响糖尿病的发展。
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慢性心力衰竭（CHF）是指一种持续性心力衰竭状态，可以稳定、恶化或失代偿。
个别研究显示嗜血杆菌和克雷伯氏菌在CHF患者的粪便中显着富集，可能意味它们可能是CHF的粪便生物标志物。作者进一步分析了肠道微生物群与血清代谢组之间的相关性。发现志贺氏菌与生物胞素和核黄素呈负相关。而嗜血杆菌与α-乳糖、纤维二糖、异麦芽糖、乳糖、蜜二糖、蔗糖、海藻糖呈负相关。
缺血性心脏病（IHD）是全球范围内人类死亡的首要原因。近年来研究表明，人体肠道菌群通过影响氧化三甲胺（TMAO）、苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）、三甲基-5-氨基戊酸等相关代谢产物来促进IHD的发生和发展。宁波大学附属第一医院发现IHD患者毛螺菌科（Lachnospiraceae）和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）显著减少。且对疾病亚组分析提示，IHD患者的肠道链球菌属（Streptococcus）、嗜血杆菌属（Haemophilus）丰度显著富集。
前面讲过链球菌属和嗜血杆菌属的互作，它们都能在人类的上呼吸系统中发现。但是这两种菌呈现竞争趋势，而在肠道中这两种菌同时富集，可能是与上呼吸道不一样的生态模式，他们致病的机理还需要进一步探究。
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Haemophilus参与免疫系统的互作有以下几个方面的机制和关联线索：
SLPI调节
SLPI是一种抗菌肽，它在呼吸道中的丰度受到感染的调节。研究发现，Haemophilus的存在与SLPI的丰度增加相关。SLPI的表达调节是呼吸道微生物群和呼吸道黏膜免疫系统之间维持稳态的关键机制之一。
Haemophilus与哮喘
研究发现，Haemophilus在上呼吸道中的存在与成年人免疫控制不佳相关。这表明Haemophilus诱发的免疫可能在哮喘的发病机制中起到一定的作用。
锌补充与Haemophilus
锌是胎儿免疫系统发育的重要因素。研究发现，锌补充在孕期对贫困孟加拉婴儿对结核病卡介苗和流感嗜血杆菌b型疫苗的免疫反应有影响。
Haemophilus与免疫系统防御
Haemophilus居住在上呼吸道和口腔的黏膜上。多种Haemophilus菌株，如流感嗜血杆菌和溶血性流感嗜血杆菌，可以对抗宿主免疫系统并引起人类疾病。研究发现，IgAN患者对Haemophilus parainfluenzae的IgA抗体明显增多。IgA是黏膜免疫稳态的重要介质。
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一项研究（n=126）显示，与健康受试者相比，处于疾病不同阶段（急性与缓解期）的参与者的肠道细菌不平衡。嗜血杆菌丰度与精神分裂症阴性症状呈正相关(r = 0.303, P = 0.021)，而粪球菌丰度与精神分裂症阴性症状呈负相关(r = – 0.285, P = 0.025)。这可以作为精神分裂症不同阶段的指标，也为精神分裂症的研究提供新的视角。
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一项研究基于 VFDB 数据库分析了食管鳞状细胞癌患者和肺癌患者中细菌的丰度和分布，嗜血杆菌的绝对丰度可以将肺癌与健康对照区分开来（P≤0.05），该研究为食管鳞癌和肺癌的鉴别提供了可能的方法，并为后续研究物种水平上潜在的人类病原体在癌症发生中的作用提供了数据支持。
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癫痫
少量研究显示特发性局灶性癫痫患者肠道菌群中的弯曲菌属、代尔夫特菌属、嗜血杆菌属、奈瑟菌属丰度显著增加，并且在10.6%的癫痫患者肠道中检测出梭杆菌门，而在对照组中未检出。
强直性脊柱炎
一项来自调查强直性脊柱炎患者（包括5名同时患有IBD的AS-IBD）、59名IBD患者和105名健康对照者中获取粪便和肠道活检样本。发现强直性脊柱炎疾病活动度指数(BASDAI评分)增加的强直性脊柱炎患者和粪便钙卫蛋白>100 μg/mg的IBD患者中观察到潜在致病性嗜血杆菌属的富集。
原发性胆管炎
肠道微生物群的变化会影响肠道和肝脏，它们通过所谓的“肠-肝轴”严格连接。原发性胆汁性胆管炎，也称为“原发性胆汁性肝硬化”。该病发病机制与肠道菌群失调有关，通过引起细菌性胆管炎，进而刺激促炎症机制，促进胆管细胞的纤维化和炎症。
一些研究报告显示，原发性胆管炎患者胆汁和粪便微生物组的改变以乳酸杆菌、梭杆菌和肠球菌的高丰度和低多样性为特征。原发性胆管炎患者还表现肠道内肠球菌属，罗氏菌属，梭菌属，链球菌属，嗜血杆菌属的过度生长。
桥本甲状腺炎
福建中医药大学附属人民医院89名参与的一项研究显示，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）调节的Romboutsia和Haemophilus可能促进桥本甲状腺炎的发展，而游离甲状腺素（FT4）调节的Faecalibacterium和Lachnospiraceae可能保护宿主。
检出案例
以下是疾病人群粪便样本中检出的嗜血杆菌，尤其流感嗜血杆菌，该菌是病原菌，过多可导致菌群紊乱，可引发呼吸道感染，肠道检出也常见于呼吸道感染或其他感染。
<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>
（参考自：梅斯医学）
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氨苄西林曾经是治疗流感嗜血杆菌感染的经典药物之一，但是据2017年CHINET细菌耐药监测结果显示，流感嗜血杆菌对氨苄西林的耐药率均近45%或以上。其原因与不合理使用了３、４代头孢菌素、碳青霉烯类等广谱抗菌药物存在较大的关联。
贵州省一项研究，共收集住院患者临床分离株196株。所有研究的分离株均为不可分型流感嗜血杆菌(NTHi)。
氨苄西林、头孢克洛、阿奇霉素的耐药率分别为71.4%（140/196）、36.7%（72/196）、34.2%（67/196）。40.3% (79/196) 的菌株为 β-内酰胺酶阳性、氨苄西林耐药 (BLPAR)。β-内酰胺酶产生和 PBP3 突变的普遍存在可能导致局部氨苄青霉素耐药率较高。
临床上经验性选择氨苄西林用于临床治疗存在一定的风险；监测结果还显示，流感嗜血杆菌对除甲氧苄啶-磺胺甲唑外的其他抗菌药物敏感率均近70%或以上。因此，在未获得准确的药敏试验结果前，要根据患者病情及本地区的流调数据进行选药。比如可以考虑大环内酯类抗生素（阿奇霉素）和第1、2代菌素类抗生素为经验性治疗药物。
我们查阅其他研究资料显示，对于感染住院患者，联合使用氨苄西林和氯霉素或单一头孢菌素如头孢呋辛、头孢噻肟或头孢曲松可能是有效治疗嗜血杆菌的方法。
此外，针对儿童的b型流感嗜血杆菌(Hib)，疫苗接种是预防2月龄-5周岁儿童由b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性感染（包括脑膜炎、肺炎、败血症、蜂窝组织炎、关节炎、会厌炎等）主要的措施。
注意：以上仅供交流，不做医学建议。
主要参考文献
Chatziparasidis G, Kantar A, Grimwood K. Pathogenesis of nontypeable Haemophilus influenzae infections in chronic suppurative lung disease. Pediatr Pulmonol. 2023 Jul;58(7):1849-1860. doi: 10.1002/ppul.26446. Epub 2023 May 3. PMID: 37133207.
Shaikh N, Hoberman A, Paradise JL, Rockette HE, Kurs-Lasky M, Martin JM. Association Between Nasopharyngeal Colonization and Clinical Outcome in Children With Acute Otitis Media. Pediatr Infect Dis J. 2023 Aug 1;42(8):e274-e277. doi: 10.1097/INF.0000000000003956. Epub 2023 Apr 26. PMID: 37171965.
Zhou Y, Wang Y, Cheng J, Zhao X, Liang Y, Wu J. Molecular epidemiology and antimicrobial resistance of Haemophilus influenzae in Guiyang, Guizhou, China. Front Public Health. 2022 Dec 1;10:947051. doi: 10.3389/fpubh.2022.947051. PMID: 36530676; PMCID: PMC9751421.
Zhu C, Zheng M, Ali U, Xia Q, Wang Z, Chenlong, Yao L, Chen Y, Yan J, Wang K, Chen J, Zhang X. Association Between Abundance of Haemophilus in the Gut Microbiota and Negative Symptoms of Schizophrenia. Front Psychiatry. 2021 Jul 30;12:685910. doi: 10.3389/fpsyt.2021.685910. PMID: 34393849; PMCID: PMC8362742.
Du X, Liu J, Xue Y, Kong X, Lv C, Li Z, Huang Y, Wang B. Alteration of gut microbial profile in patients with diabetic nephropathy. Endocrine. 2021 Jul;73(1):71-84. doi: 10.1007/s12020-021-02721-1. Epub 2021 Apr 27. PMID: 33905112.
Kasai C, Sugimoto K, Moritani I, Tanaka J, Oya Y, Inoue H, Tameda M, Shiraki K, Ito M, Takei Y, Takase K. Comparison of human gut microbiota in control subjects and patients with colorectal carcinoma in adenoma: Terminal restriction fragment length polymorphism and next-generation sequencing analyses. Oncol Rep. 2016 Jan;35(1):325-33. doi: 10.3892/or.2015.4398. Epub 2015 Nov 4. PMID: 26549775.
Nocera A, Nasrallah HA. The Association of the Gut Microbiota with Clinical Features in Schizophrenia. Behav Sci (Basel). 2022 Mar 25;12(4):89. doi: 10.3390/bs12040089. PMID: 35447661; PMCID: PMC9025473.
谷禾健康
同样暴露在含有致病微生物的环境中，有的人很少生病，有的人却很容易感染并生病。这是因为每个人的机体对潜在的病原体产生的免疫应答不同。
★ 固有免疫和适应性免疫保护着人体
人体的免疫应答分为固有免疫（先天免疫）和适应性免疫（后天免疫）。
固有免疫是生物在长期进化中逐渐形成的，是机体抵御病原体入侵的第一道防线。
参与固有免疫的细胞包括白细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、自然杀伤细胞等。
适应性免疫，是机体针对外来刺激而产生的免疫反应，包括细胞免疫和体液免疫。其中细胞免疫是指T细胞受到抗原刺激后，增殖、分化、转化为效应T细胞，当相同抗原再次进入机体的细胞中时，效应T细胞对抗原的直接杀伤作用及致敏T细胞所释放的细胞因子的协同杀伤作用，而体液免疫是指B细胞产生抗体来达到保护目的的免疫机制。
无论是先天免疫还是后天免疫，免疫细胞之间的平衡和协调互作对于每个个体应对感染和疾病的发展息息相关。
肠道微生物，病原体感染以及饮食成分在调节和诱导这些免疫细胞形成和平衡中发挥不可替代的作用。
肠道菌群主要分布在胃肠道，尤其结直肠部位，所以从上面说肠道对于免疫的作用不言而喻。而且肠道还有一个重要功能是感知外部信号并做出反应。
肠道具有大量的淋巴组织和大量分散的先天性和适应性免疫细胞。肠道及相关微生物的免疫过程也越来越多地涉及控制身体其他部位的疾病发展。这反应在肠道免疫相关的文章数量的激增。
注意，由于胃肠道沿其长度存在不同的功能和结构差异，每个部分都有不同的生理作用和免疫学成分。
小肠的免疫系统侧重于保护表面上皮细胞消化和吸收食物的能力，使其免受感染。
这些机制包括： 产生IL-17和IL-22的T细胞和先天性淋巴样细胞；抗菌肽的生产；和具有先天和细胞溶解效应功能的上皮内T细胞。调节性T细胞有助于防止对饮食抗原的超敏反应。
大肠（结肠）不参与消化，但它是大量对健康至关重要的共生微生物的储存库。结肠免疫系统将这些微生物识别为潜在的危害，并在不驱逐它们的情况下与它们“保持一定距离”。
这涉及上皮细胞更新，粘液层的产生、IgA 等抗体的产生以及大量调节性T和B细胞的存在。
免疫功能的这些不同方面由不同种类的次级淋巴器官或免疫细胞提供服务，并受到局部环境因素的影响，例如饮食成分和细菌代谢物。这其中肠上皮细胞、肠道黏膜、肠道微生物互作对于肠道免疫和全身健康的重要贡献是普遍得出的共识。
因此，进一步研究肠道微生物群与肠道免疫系统之间的相互作用机制，对于我们深入了解这种复杂关系的本质具有重要意义，并为免疫相关疾病的预防和治疗提供新的思路。
本文主要分享肠道的结构和不同部分的功能，肠道免疫涉及的主要免疫细胞及其来源和能量代谢，还有肠道微生物群在其中起到的重要作用，及其失调与免疫相关疾病的关联。
免疫中涉及的一些专业术语
Th1/Th2轴：Th1和Th2细胞是两种不同类型的辅助T细胞。Th1细胞主要分泌干扰素γ和IL-2等细胞因子，参与细胞免疫应答；而Th2细胞则主要分泌IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等细胞因子，参与体液免疫应答。Th1/Th2轴的平衡与否，与多种疾病的发生和发展密切相关。Th2状态下容易诱发过敏性疾病；Th1状态下容易诱发自身免疫性疾病。
Th17/Treg轴：Th17和Treg细胞分别是促炎性和抗炎性的T细胞。Th17细胞主要分泌IL-17等细胞因子，参与炎症反应；而Treg细胞则主要分泌IL-10、TGF-β等细胞因子，参与免疫耐受。Th17/Treg轴的失衡，也与多种疾病的发生和发展密切相关。Th1/Th2和Th17/Treg细胞失衡与肿瘤大小、淋巴结转移和血管浸润有关。
NK/NKT轴和自然杀伤细胞：NK细胞和NKT细胞都是自然杀伤细胞，可以直接杀伤病原体和肿瘤细胞。NK细胞主要通过分泌细胞毒素杀伤靶细胞；而NKT细胞则通过分泌细胞因子和直接杀伤靶细胞等多种方式发挥作用。NK/NKT轴的失衡，也与多种肿瘤，炎症，感染等有关。
DC/T轴：DC细胞是树突状细胞，是免疫系统中最重要的抗原递呈细胞。T细胞则是免疫系统中最重要的效应细胞。DC/T轴指的是DC细胞和T细胞之间的相互作用和调节关系。DC细胞通过递呈抗原，激活和引导T细胞的免疫应答，从而对抗病原体和肿瘤细胞。
目录
第一部分：肠的解剖学和生理学
①肠道的结构
②小肠具体的结构和功能
③大肠具体的结构和功能
第二部分：肠道内丰富的免疫细胞
①肠上皮细胞——肠道免疫系统的协调员
②巨噬细胞——肠道免疫系统的关键哨兵
③先天淋巴细胞——肠道免疫的重要力量
④肠神经细胞——中心调节者
⑤肠潘氏细胞——肠道守护者，控制易感性
⑥肠杯状细胞——肠道中的前哨和护送者
⑦T细胞——免疫强弱，免疫监视
⑧B细胞——免疫耐受，产生抗体
第三部分：肠道微生物群与免疫反应
①肠是共生微生物的主要来源
②肠道微生物群——免疫系统的调控者
③肠道菌群失调与免疫相关疾病
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肠道是从口腔延伸至肛门的长管状结构，其主要功能是消化食物、吸收营养和水分以及排泄废物。肠道也是许多病原体的主要进入部位，并且是庞大而多样化的微生物群落家园。
小肠和大肠形成一个连续的管子。小肠始于幽门，止于回盲瓣，回盲瓣是大肠的入口。小肠分为三个主要部分，十二指肠最靠近胃，然后是空肠，最后是回肠。大肠始于盲肠，然后是升（近端）结肠、横结肠、降（远端）结肠和直肠，止于肛门。
小肠和大肠的大小明显不同，人类的小肠由多个长度为6-7米的线圈组成；结肠直径更宽且更短（大约1.5m）。
肠粘膜及其免疫装置的解剖结构
Mowat AM,et al.Nat Rev Immunol.2014
在解剖学上，肠组织通常可分为肠系膜、浆膜、肌层、粘膜下层、固有层、上皮和管腔。
▸ 固有层中有众多免疫细胞
在固有层中发现了许多适应性和先天免疫细胞，包括巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞、B细胞和T细胞。
此外，血管、神经、神经胶质突起延伸至整个固有层和粘膜，与这些结构相关的多种细胞和分子对于肠道功能很重要。
▸ 浆膜包裹并润滑胃肠道
肠系膜与浆膜相邻，浆膜是间皮的最外层，包裹并润滑胃肠道，使蠕动收缩不受抑制。
▸ 肌层是肠组织的最外层
肠组织的最外层统称为肌层。该区域由外部纵向肌肉层和内部圆形肌肉层组成，这些层彼此交织，拉伸。
下面详细描述的结构和细胞区室化将为胃肠道中可能发生的大量神经免疫相互作用提供解剖学参考。与这些结构相关的细胞和分子对于肠道功能非常重要。
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✦小肠的主要功能是消化和吸收
小肠的主要功能是营养物质的消化和吸收，起始于胃的幽门，终止于回盲瓣。在人类中，它的长度达到6-7m，按降序由十二指肠、空肠和回肠组成。
小肠的特征是绒毛的指状突起，它延伸到内腔并增加消化活性上皮的表面积，绒毛的丰富表面积，使得它们能够更充分地接触到食物中的营养分子，并将其迅速吸收进入血液循环。
相比之下，表面平坦的盲肠和结肠没有绒毛。
•十二指肠
十二指肠位于胃和空肠之间，是食物从胃进入小肠的第一段。主要功能包括：
•接受来自胃的部分消化食物，继续消化和吸收。
•分泌胰液和胆汁，帮助消化食物中的脂肪和蛋白质。
•吸收营养物质（如碳水化合物、脂肪和部分氨基酸）。
除了来自胃的管腔内容物外，十二指肠每天还通过胆总管接收0.6-1.0L胆汁。胆汁的主要成分包括胆固醇、卵磷脂、胆红素和胆汁盐，后者对食物中的脂肪颗粒具有关键的洗涤作用，并有助于吸附脂肪酸、单甘油酯、胆固醇和其他脂质。
•空肠
空肠位于十二指肠之后，是小肠的一段。主要功能包括：
•进一步消化和吸收食物中未消化的碳水化合物、脂肪和蛋白质。
•吸收维生素、矿物质和水分。
•回肠
回肠是消化系统的一部分，位于空肠之后，是小肠中最后一个部分。它具有以下主要功能：
•营养物质吸收：回肠是主要的吸收器官之一，通过其表面上的细胞吸收并转运剩余的营养物质。
•液体平衡维持：回肠通过吸收水分和电解质维持体内的液体平衡。
•消化废物储存：回肠也起到储存和排泄消化废物的作用。在回肠中，食物残渣逐渐形成粪便，然后被推进结肠，进行最终的排泄。
单糖、二糖和三糖、氨基酸、膳食脂肪、脂溶性维生素（维生素A、D、E和K）或水溶性维生素（维生素B和C）主要存在于十二指肠和空肠中，而回肠是吸收胆汁盐和维生素B12的主要场所。
小肠上段的损伤（如乳糜泻中所见）会导致严重的吸收不良、蛋白质渗漏和营养不良。
✦小肠中有众多的免疫细胞
大多数免疫过程发生在粘膜中，粘膜包括上皮细胞、下面的固有层和粘膜肌层。固有层由松散堆积的结缔组织组成，形成绒毛的支架，并包含粘膜的血液供应、淋巴引流和神经供应。它还包含许多先天性和适应性免疫系统的细胞。
淋巴细胞也存在于上皮细胞中，尽管仅被一层薄的基底膜隔开，固有层和上皮细胞形成非常不同的免疫隔室。它们的组成和功能在整个肠道中也有很大差异。
✦与小肠相关的疾病
乳糜泻
一种自身免疫性疾病，食用麸质会引发白细胞攻击小肠内壁。
克罗恩病
一种导致消化道疼痛性炎症的长期疾病。
肠易激综合症
一种与大脑和肠道之间的信号传导问题相关的常见病症，可导致胃肠道症状。
小肠细菌过度生长
小肠内菌群数量或菌群种类改变，达到一定程度并引起临床表现者。临床表现包括腹痛、腹胀、腹泻或是吸收不良。
消化性溃疡
是位于胃或十二指肠的开放性溃疡。
小肠憩室
肠腔内压力的影响或胚胎时期发育不良使小肠壁薄弱处向外膨出形成的盲囊。
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大肠是人体消化系统中的重要组成部分，主要分为盲肠、结肠和直肠。
•盲肠
盲肠是一个封闭的囊，是大肠的第一部分，长约6～8cm，位于腹腔右下部，与回肠交接处有回盲瓣，有孔与阑尾相连，向上续接升结肠。
它充当共生细菌的大储藏室，这些共生细菌参与无法被小肠酶处理的复杂碳水化合物，蛋白质等的发酵消化。
盲肠没有绒毛，粘膜主要由隐窝组成，只有短的平面上皮区域。杯状细胞数量众多，遍布整个隐窝。潘氏细胞很少见。盲肠是整个结肠中最宽的部分，大约20%的结肠癌发生在盲肠。
•结肠
结肠构成了大肠的大部分，包括以下四个部分：
升结肠（从盲肠向上，位于腹部右下角）
横结肠（穿过腹部）
降结肠（向下到最后的结肠部分）
乙状结肠（结肠的最后部分）
升结肠
升结肠长约10厘米，起始于盲肠的肝曲。它沿着腹部右侧延伸，连接横结肠。
横结肠
横结肠长约50厘米，靠近胃、肝脏和胆囊。它连接到降结肠，即所谓的大肠远端或左侧部分的起点。
降结肠
降结肠长约10厘米，结肠在腺曲转折向下固定在腹后壁左侧的一段为降结肠。降结肠下降至左髂嵴处与乙状结肠相连。
乙状结肠
结肠的一部分，在左髂嵴平面与降结肠相连，至第三骶椎平面续于直肠，位于左腹下部及小骨盆内，呈“乙”状或“S”形弯曲，长约40cm。
•直肠
直肠是人体消化系统中的最后一部分，位于盆腔，连接着乙状结肠和肛门。
直肠的壁内有众多的褶皱和粘膜绒毛，这增加了其表面积，有助于吸收水分和电解质。这些特点有助于保持粪便的适当湿润，以便于排泄。
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注意
人类结肠比小肠短得多（约1.5m）且宽。尽管也被单层柱状上皮细胞覆盖，但其表面完全由散布在表面上皮平坦区域之间的隐窝组成。产生粘液的杯状细胞在小肠上皮细胞中所占比例相对较小（≤10%），但在大肠上皮细胞中所占比例≥25%。
小肠与结肠中的主要细胞与结构
Allaire JM,et al.Trends Immunol.2018
尽管大部分膳食成分在小肠中被吸收，但每天仍有约1.5L的肠液通过回盲瓣。这种液体主要由水和电解质组成，以及半消化或未消化的食物，包括植物多糖和纤维。其中大部分被结肠上半部吸收，它们是常驻微生物群的重要营养来源。
所有结肠癌中约20%至25%起源于远端结肠，而25%至30%的癌症发生在长约15厘米的直肠。
✦与大肠相关的疾病
结肠癌
结肠癌可以始于升结肠。由于它并不总是会引起症状，因此通常直到癌症晚期才被发现。
注：当诊断出结肠癌时，病理学家将确定癌症已到达哪一层（例如最内层或最外层），以帮助确定癌症的分期。
结肠息肉
结肠息肉是发生在肠内壁上的茎状生长物。它们伸入结肠内部。如果它们变大，就会阻止废物通过。
注：息肉是癌症的先兆，在筛查结肠镜检查过程中，发现的任何息肉都将被切除，这样它们就不会继续生长并带来患癌症的风险。
憩室病
憩室病是一种在结肠内壁薄弱部分出现的向外囊状突起。它可能不会引起任何症状，除非被感染，这被称为憩室炎。憩室炎可能导致发烧、恶心、腹痛和腹泻。
注：对于40岁以上的人来说，结肠内壁出现这些小袋很常见，大多数50岁以上的人也有这种情况。
炎症性肠病
克罗恩病、溃疡性结肠炎和不确定性结肠炎是炎症性肠病的一种。炎症性肠病会引起消化道炎症和溃疡。这可能会导致消化道出血、腹痛和腹泻。
此外，炎症性肠病还可引起肠外并发症，包括疲劳、皮肤病、眼部问题和各种形式的关节炎。
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肠上皮细胞是位于肠道内壁的特殊细胞类型，它们构成了肠道黏膜的外层。肠上皮细胞具有多种重要功能，包括吸收营养物质、分泌消化酶、阻止有害物质进入身体内部以及促进肠道免疫响应等。
√大肠与小肠间肠上皮细胞差异较大
肠上皮是单层细胞，但是在小肠和大肠之间的结构和细胞组成上有很大差异。
在小肠中，上皮延伸到伸入管腔的结构，称为绒毛，从而增加粘膜表面积和营养吸收。结肠中没有绒毛，导致粘膜表面相对平坦，从而限制了半固体粪便通过大肠造成的潜在损害。
√肠上皮细胞内具有不同分化类型的细胞
上皮本身并不是一层直的细胞，而是由被称为“Lieberkühn 隐窝”的内陷组成。肠干细胞位于这些隐窝的底部，并产生短暂的增殖细胞，这些细胞在向上穿过过渡区时分化和成熟，肠上皮细胞最终脱落到隐窝顶端的管腔（或小肠中的绒毛）。
注：肠隐窝经历肠上皮细胞补充和更新的持续循环，在稳态条件下，估计整个隐窝每4-5天更换一次。
在肠道上皮细胞内发现了各种分化的细胞类型，每一种都执行独特和专门的功能。这些细胞类型包括：肠细胞，肠上皮细胞中负责营养和水分吸收的最主要细胞类型；各种分泌细胞，例如分泌粘蛋白的杯状细胞，分泌激素的肠内分泌细胞，以及释放抗菌因子以促进消化的潘氏细胞，保护小肠隐窝底部附近的干细胞。
还有在抵御蠕虫中起关键作用的化学感受簇细胞，以及对免疫系统摄取和最终呈递管腔抗原不可或缺的M细胞。
√肠上皮细胞在免疫中主要起屏障功能
肠上皮细胞对免疫的主要贡献是屏障功能，可防止肠腔物质与肠道内壁细胞之间的相互作用。除了不渗透性、快速更新和蠕动等因素外，上皮层首先受到杯状细胞产生的粘液的保护，其次受到无数抗菌分子的保护，例如隐菌素、溶菌酶、磷脂酶和趋化因子。
这些天然杀菌或抑菌化合物会损害多种微生物的增殖，从而阻止入侵粘膜之前大部分正在进行的定植。
尽管在大多数情况下先天免疫足以保护肠道，但适应性免疫系统效应淋巴细胞的记忆特性使病原体在再次遇到病原体时能够更特异、更有效地被消除。
因此，消化道是免疫记忆的主要部位，并且确实构成了人体B和T淋巴细胞的主要储存库。已有文献总结了在解剖学上不同的粘膜诱导位点和粘膜效应位点引发适应性免疫。抗原特异性反应的先决条件是通过粘膜上皮取样抗原并递送至下面的MALT或引流粘膜的淋巴结。
上皮细胞的能量代谢
上皮细胞的能量代谢，尤其是结肠中的能量代谢，在很大程度上取决于肠道微生物群。在生命早期，在适应性免疫系统成熟之前，未知的微生物衍生分子通过 STAT3 磷酸化以IL-23和IL-22依赖性方式激活上皮内淋巴细胞和先天淋巴细胞。
在缺乏适应性免疫的情况下，IL-23-IL-22可以控制肠道微生物群，但过度激活的IL-22产生会导致脂质代谢异常，并导致关键脂质转运蛋白的表达减少（例如， CD36、Fabp1/2），以及血清中甘油三酯和游离脂肪酸的减少。
自噬是由能量应激诱导的，以维持结肠细胞的稳态。结肠肠道微生物组产生的丁酸盐确实是结肠细胞的唯一碳源。转化为丁酰辅酶A后，它被动扩散到线粒体中，进行β-氧化，并供给三羧酸循环和氧化磷酸化以产生能量并抑制自噬激活。
Allaire JM,et al.Trends Immunol.2018
肠上皮细胞大量暴露于肠道微生物，并产生粘液和抗菌肽以保持安全距离。丁酸盐还通过下调人类肠三批细胞中的IDO1表达和犬尿氨酸途径来促进肠道稳态。
IDO1在我们前面色氨酸代谢那篇文章中讲到过:
色氨酸通过犬尿氨酸通路的分解代谢，该通路占整体色氨酸降解的约95%，形成主要最终产物NAD+。
注：犬尿氨酸通路是炎症和免疫反应的重要参与者。
首先，色氨酸被转化为N-甲酰基-L-犬尿氨酸
该反应由三种限速酶之一催化：
TDO（色氨酸 2,3-双加氧酶） -肝内
IDO1（吲哚胺 2,3-双加氧酶 1） -肝外
IDO2（吲哚胺 2,3-双加氧酶 2） -肝外
注：这三种酶都是血红蛋白，并使用分子O2作为共底物，这也使它们能够利用活性氧 (ROS) 并调节细胞内的氧化还原平衡。
IDO和TDO酶在不同的组织中表达，暴露于不同的刺激物时被诱导，表明它们在健康和疾病中具有不同的功能。
TDO在基础条件下催化色氨酸分解，而在免疫调节中具有关键作用的IDO-1受到多种刺激物的诱导和调节，例如炎症信号 。
√肠道微生物群影响肠嗜铬细胞产生血清素
在不同的肠上皮细胞类型中，肠嗜铬细胞负责产生血清素，这对免疫细胞有重大影响。结肠中血清素的产生很大程度上受到肠道微生物群，特别是孢子形成细菌代谢物的调节。
其机制尚未完全阐明，但已表明，短链脂肪酸（丁酸和丙酸）和一些次级胆汁酸（例如通过微生物生物转化产生的脱氧胆酸）可以上调TpH1表达（血清素生产中的限速酶）。
即使需要进一步研究，这些数据表明，调节肠道微生物群组成或直接施用微生物代谢物可以从治疗角度控制血清素的产生。
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巨噬细胞是一种具有细胞吞噬能力的细胞，源自单核细胞，而单核细胞又来源于骨髓中的前体细胞。
√巨噬细胞在肠道稳态中发挥多种作用
巨噬细胞在维持肠道稳态方面发挥多种作用。与其他组织中的巨噬细胞一样，肠壁中的巨噬细胞也具有强烈的吞噬能力。然而，虽然具有高度杀菌作用，同时还不会导致明显的炎症反应 。
吞噬
肠固有层巨噬细胞具有高度吞噬能力，负责清除凋亡和衰老的上皮细胞。通过表达组织重塑金属蛋白酶和分泌刺激上皮干细胞更新的因子，例如前列腺素E2、肝细胞生长因子和Wnt配体，它们可促进上皮完整性。
转移
巨噬细胞可以将获得的抗原转移至迁移性树突状细胞，以呈递给引流肠系膜淋巴结中的T细胞。通过产生免疫调节细胞因子，例如IL10和TGFβ，它们维持并促进局部调节性T细胞的二次扩增。
以类似的方式，巨噬细胞通过产生IL1β来支持Th17细胞和ILC3，IL1β是通过暴露于微生物群或其衍生物而诱导的。巨噬细胞也存在于肠壁的更深层，包括粘膜下层和外肌层。
促炎或抗炎
巨噬细胞是免疫系统的关键介质，几乎遍布整个胃肠道。巨噬细胞对炎症状态具有重要影响，具有促炎和抗炎功能。它们的极化状态与许多代谢紊乱有关，例如炎症性肠病。
注：炎症M1细胞和抗炎M2细胞的表型和功能之间的平衡受细胞外和细胞内刺激的调节，从而决定疾病的进展情况。
√肠道微生物诱导巨噬细胞
现在有多种证据表明微生物群在影响粘膜巨噬细胞群动态方面发挥着关键作用。
首先，微生物定植后，结肠巨噬细胞区室发生了重大变化，特别是在断奶时，单核细胞通过单核细胞“瀑布”的分化已经建立。
其次，使用广谱抗生素可以减少巨噬细胞的周转，这进一步表明共生微生物群在控制巨噬细胞周转中的作用。
此外，与正常小鼠相比，无菌小鼠肠壁中发现的巨噬细胞较少。粘膜微环境实际上可能会对巨噬细胞进行招募。
如上所述，微生物群可能构成这种分化的一种刺激因素，其他可能性可能包括饮食代谢物或蠕动产生的持续机械应力。
注：有人建议机械应力可以解释心脏中胚胎来源的巨噬细胞的替换并且除了产生低度“炎症”外，它还可以简单地阻止巨噬细胞的长期停留。
巨噬细胞的能量代谢
巨噬细胞在免疫反应过程中处于第一线，但也感知微生物群并对其做出反应以控制微生物群，而不引发有害的炎症反应。
在致病反应期间，活化巨噬细胞的代谢特征根据情况而变化。在促炎性M1巨噬细胞中，三羧酸循环被破坏，导致衣康酸和琥珀酸的积累以及糖酵解的转变。
衣康酸是免疫代谢的主要参与者，具有免疫调节和抗菌作用。它还参与琥珀酸的积累，因为它通过阻断琥珀酸脱氢酶的活性来直接抑制其氧化。
琥珀酸通过氧化产生线粒体活性氧并导致IL-1β产生，从而表现出促炎作用。
Allaire JM,et al.Trends Immunol.2018
相反，M2巨噬细胞具有完整的三羧酸循环，并且主要依赖氧化磷酸化。肠道微生物群是通过短链脂肪酸来调节这些过程。丁酸盐（但不是乙酸盐或丙酸盐）将巨噬细胞代谢重新编程为氧化磷酸化和脂质代谢，从而导致抗炎M2表型。
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先天性淋巴细胞家族由自然杀伤细胞、ILC1、ILC2和ILC3组成，它们参与对病毒、细菌、寄生生物和转化细胞的免疫反应。
√先天淋巴细胞对感染和损伤做出免疫反应
有不同类型的先天淋巴细胞，其特征是表达特定的膜标记、转录因子和细胞因子特征。在激活过程中，先天淋巴细胞会深刻改变其能量代谢以适应其新功能。
先天淋巴细胞，通过产生细胞因子和分泌蛋白对感染或损伤作出反应，这些细胞因子和分泌蛋白指导和增强攻击前线的免疫反应。
√肠道微生物群影响先天淋巴细胞功能
肠道微生物群影响先天淋巴细胞功能，抗生素对ILC1、ILC2和ILC3转录组程序的巨大影响证明了这一点。
ILC3是胃肠道中存在的先天淋巴细胞的主要类型。这些细胞表达RORγt，可以产生IL-17和IL-22，是炎症、感染、微生物群组成和代谢的重要调节因子。
ILC3功能例如肠上皮防御的维持，依赖于昼夜节律调节器ARNTL介导的昼夜节律信号。但众所周知，肠道微生物群是昼夜节律的影响因素。
肠道微生物群衍生的丁酸盐也可调节ILC2功能，抑制其不受控制的激活，从而抑制其在肺部炎症和哮喘中的负面作用。
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哺乳动物的神经系统分为中枢神经系统和周围神经系统。中枢神经系统包括大脑和脊髓，周围神经系统包括神经节，神经节是神经细胞体的聚集体，头部、颈部和内脏中的神经束从神经细胞体中产生。
注：消化道同时受自主神经和管道壁上的肠神经丛的神经支配。
√交感神经直接从大脑连接到胃肠道
从中枢神经系统到肠神经系统的外部连接由交感神经纤维和副交感神经纤维组成。离开脑后，副交感神经和交感神经可以直接突触到胃肠道。
例如，副交感迷走神经，离开后脑后，沿着食道穿过隔膜，最终突触到胃肠道。交感神经起源于脊柱，并突触到交感内脏神经节，例如腹腔神经节、肠系膜上神经节和肠系膜下神经节。副交感神经和交感神经均可直接突触至肌间神经节、平滑肌和粘膜。
√盆腔神经支配远端结肠和直肠
此外，起源于脊髓并通过骶脊神经离开的盆腔神经支配远端结肠和直肠。盆腔神经传统上被认为是副交感神经。副交感神经对交感神经节的神经支配使胃肠道的神经连接变得更加复杂。
最后，内在的肠神经系统是沿着胃肠道的神经元和神经胶质细胞的扩展网络；这些可以自主发挥作用，但也可以通过肠神经系统与外在交感神经和副交感神经的连接进行调节。因此，中枢神经系统和肠神经系统之间的通信是双向的。
√肠神经元上的受体介导重要的胃肠道功能
肠神经元上的受体介导重要的胃肠道功能。机械感受器对粘膜磨损敏感；张力感受器对拉伸敏感；化学感受器对管腔内的各种化学刺激做出反应，例如pH值、渗透压和营养物质。此外，各种受体负责调节肠道内的液体交换。
2021年美国一项研究发现肠道神经细胞可以通过分泌细胞因子IL6来调控调节性T细胞的水平。
此外，调节性细胞诱导菌很有可能是通过降低肠道神经系统密度和神经细胞IL6水平的双重作用，来诱导调节性T细胞的。
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潘氏细胞于19世纪末首次描述为柱状上皮细胞，胞浆内有明显的嗜酸性颗粒。它们在维持肠道稳态和调节小肠及其相关微生物菌群的生理方面发挥着不可或缺的作用。
√潘氏细胞可调节肠道稳态
潘氏细胞产生的致密颗粒含有丰富的抗菌肽和免疫调节蛋白，它们的功能是调节肠道菌群的组成。
肠道中的潘氏细胞在小肠中比较丰富，与吸收性肠细胞不同，潘氏细胞寿命长，在从干细胞分化后向下迁移到隐窝的最底部。
√潘氏细胞具有重要的抗菌作用
它们具有重要的抗菌作用，可产生溶菌酶、防御素等抗菌肽并再生胰岛衍生蛋白IIIγ，以响应白细胞介素22或刺激Toll样受体、核苷酸结合寡聚化结构域2或胆碱能神经。
潘氏细胞是专业的分泌细胞，通常通过将抗菌因子分泌到管腔中来控制肠道细菌，从而在先天免疫系统中发挥作用。潘氏细胞能够感知来自腔内细菌的信号，并通过改变这些因子的产生来做出反应，以保护上皮屏障。潘氏细胞依靠自噬来调节其分泌能力和能力。
潘氏细胞还通过产生促表皮生长因子 配体来帮助维持正常的隐窝干细胞活性，它们对于肠道稳态至关重要。
小结
总之，肠潘氏细胞在肠道内稳态的许多方面都起着关键作用，从调节与上皮密切相关的微生物区系，到维持干细胞生态位的健康，再到帮助调节炎症水平。不仅保护自己不受外来入侵，而且促进肠道的生长和发育。
这些功能在早产儿的未成熟肠道中尤其重要，早产儿的肠道发育中伴随着一个非生物菌群。因此，潘氏细胞破坏与新生儿肠道坏死的发生有机械联系是合理的。对潘氏细胞生物学的进一步了解可能会为理解新生儿肠道坏死的发展提供一条重要的途径。
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我们的肠道和呼吸道中布满了杯状细胞，这些细胞因其杯状外观而得名，它们能够分泌具有保护作用的凝胶状粘液，以防止肠道内细菌直接侵入肠壁组织而引发炎症反应。
这些黏液的主要成分为肠壁上杯状细胞分泌的黏蛋白。黏蛋白则肠道黏液层的重要组成部分，凝胶形成黏蛋白和跨膜黏蛋白是目前已知的两种黏蛋白。
√杯状细胞沿着胃肠道逐渐增加
与潘氏细胞相反，产生粘液的杯状细胞的频率沿着胃肠道逐渐增加。杯状细胞在远端结肠中至少占所有上皮细胞的25%，而在小肠上段则为10%或更少。
与此同时，覆盖在粘膜上的粘液层——被称为糖萼，在结肠中最厚，它由两个不同的层组成：一个附着在上皮表面的致密内层和一个外层，类似于小肠中发现的松散层。
Kayama H,et al.Annu Rev Immunol.2020
√杯状细胞分泌的粘液具有抗菌作用
粘液具有抗菌作用，形成一种高度带电的凝胶，充当物理屏障，并且由对许多细菌有直接毒性的粘蛋白糖蛋白组成。
小肠较松散的糖萼也提供了抗体和抗菌肽可以粘附的基质。粘液合成的缺陷导致共生细菌更多地渗透到结肠的上皮表面，从而增加对结肠炎和结肠癌的易感性。
杯状细胞除了分泌肠道黏液层，形成肠道组织、免疫系统与肠腔微生物群、内容物分离的重要屏障，它其实还有其他意想不到的作用。
√避免一些蛋白引起免疫反应
杯状细胞还可以“护送”抗原到树突细胞。来自华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员在小鼠肠道中鉴定出一种“护送”食物中的抗原或蛋白到树突细胞的细胞，即杯状细胞，这样免疫系统就不会对它们发起免疫。这项发现给科学家提供一种潜在性靶标来治疗炎性肠道疾病、乳糜泻和食物过敏，这些疾病都是由于免疫系统过分活跃而导致的。
√杯状细胞与痛觉感受神经联系保护肠道
2022年，哈佛大学医学院的研究表明，肠道中的痛觉感受神经在正常情况下能够调节保护性粘液的存在，并在炎症状态下刺激肠道中的杯状细胞分泌更多粘液，从而直接发挥保护肠道的作用。
该研究详细描述了这种复杂信号级联的步骤，显示痛觉感受神经与肠道杯状细胞直接可以进行直接的串扰。
√杯状细胞增加粘液分泌阻止外来的细菌侵入
杯状细胞可以还“自杀”换取结肠的安全。
哥德堡大学的研究团队发现一类新的被称作杯状细胞的岗哨细胞能够冲洗走侵入到保护性的黏液屏障的细菌。一旦发现细菌存在于这种隐窝入口处的迹象，它们就启动一种级联反应，最终导致黏液增多，从而将细菌冲洗走。
这一发现可能为解释炎症性肠病（如溃疡性结肠炎）如何发生提供重要理论依据。
此前，该团队已证实黏液层作为第一道防线而存在。然后又证实在隐窝入口处存在一部分杯状细胞作为第二道防线阻止进入黏液层的细菌侵入结肠。
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T细胞在哺乳动物免疫反应中的核心作用是无可争议的。
根据所产生的细胞因子和效应细胞的生物功能特征，可将其分为辅助型T细胞1（Th1）、辅助型T细胞2（Th2）、调节性T细胞（Treg）和Th17等。
T细胞祖细胞源自骨髓中的造血干细胞。它们迁移到胸腺，在那里成熟为T细胞。随后，T细胞迁移通过次级淋巴器官，扫描呈递其同源抗原的抗原。
√肠道内含有大量的T细胞
肠道是体内最大的T细胞群之一的所在地。粘膜T细胞对于体内平衡和保护性免疫至关重要，但也在不受控制的（慢性）粘膜炎症中发挥作用，如乳糜泻或炎症性肠病，甚至可能在肿瘤的发展过程中。
胃肠道的上皮屏障是大量上皮内T细胞的家园。上皮内T细胞在功能上适应粘膜环境，是最早遇到微生物和饮食抗原的适应性免疫细胞之一。
√上皮内T细胞的免疫作用
上皮内T细胞在免疫监视中发挥重要作用，同时诱导对非病原性抗原的耐受性，从而保持单层上皮膜的完整性。
炎症性肠病和乳糜泻的特点是（复发性）胃肠道炎症占主导地位。上皮内T细胞在肠上皮屏障中的寿命长且大量存在，表明上皮内T细胞在这些疾病的复发和缓解过程以及持续的低度炎症中发挥作用。
作为组织特异性和潜在致病细胞，上皮内T细胞是治疗（非系统性）慢性组织特异性炎症性疾病（如 炎症性肠病）的理想靶点。
启动的T细胞会长期驻留在肠道中
在炎症或感染环境中，已启动的T细胞会暂时从循环中募集到肠道，但大量T细胞会永久驻留在肠道中，并且独立于淋巴和循环记忆群体而维持。
这些T细胞主要由T细胞受体αβ + CD8αβ +和TCRαβ + CD4组成+组织驻留记忆T细胞，但调节性T细胞 (TCRαβ + CD4 + FOXP3 + )、TCRγδ + T 细胞、自然杀伤T细胞和粘膜相关不变T细胞也建立长期驻留在肠道。
T细胞的能量代谢
T细胞代谢可塑性对于适应永久动态的免疫环境是必要的。肠道微生物群通过活性氧、短链脂肪酸和胆汁酸的产生以及氧化还原信号传导的修饰积极参与这一复杂过程。
效应T细胞和记忆T细胞具有不同的功能和需求，因此表现出不同的代谢。它在效应T细胞中由有氧糖酵解主导，在记忆T细胞中由脂肪酸氧化和氧化磷酸化 主导。记忆T细胞中存在融合的线粒体网络，效应T细胞中存在点状线粒体。
此外，线粒体是T细胞激活的关键组成部分，主要通过活性氧产生。通过CD3刺激T细胞会诱导钙内流，从而刺激丙酮酸脱氢酶和三羧酸循环酶的功能。
√短链脂肪酸可以增强T细胞功能
微生物群衍生的短链脂肪酸通过改变细胞代谢来增强CD8+ T细胞效应功能。肠道微生物群代谢膳食纤维产生的短链脂肪酸会刺激CD8+ T细胞中的氧化磷酸化和线粒体质量及其糖酵解能力。
此外，短链脂肪酸可以扩散到细胞质中并作为脂肪酸氧化的底物，导致乙酰辅酶A的产生，为三羧酸循环和氧化磷酸化提供燃料。
在活化的CD8+ T细胞中，短链脂肪酸，特别是丁酸，促进胆汁酸的摄取和氧化，导致三羧酸循环与糖酵解输入断开，并通过胆汁酸分解代谢和谷氨酰胺利用有利于氧化磷酸化。这种丁酸盐诱导的细胞代谢适应是分化为记忆T细胞所必需的。
短链脂肪酸对CD4+ T细胞也表现出显著影响，特别是在辅助性T(Th)17、Th1的生成方面和调节性T细胞。其机制涉及组蛋白去乙酰化酶的抑制和mTOR通路（细胞生长和代谢的主要调节因子）的调节。
最近发现了戊酸的这种联系，它可以通过为组蛋白乙酰转移酶提供额外的乙酰辅酶A并增强糖酵解和 mTOR 活性来刺激抗炎细胞因子IL-10的产生。
短链脂肪酸激活mTOR的机制
短链脂肪酸激活mTOR的机制有两种。短链脂肪酸通过对能量产生途径的作用，诱导ATP的产生和AMP的消耗，它们分别是AMP激活蛋白激酶 的抑制剂和激活剂。因此，AMPK对 mTOR的抑制剂活性被抑制，从而导致mTOR激活。
第二个潜在机制涉及短链脂肪酸的组蛋白去乙酰化酶抑制活性。短链脂肪酸与 P300/CBP（E1A 结合蛋白 p300/CREB 结合蛋白）结合，促进核糖体蛋白 S6 激酶 beta-1 (S6K1) 的乙酰化，这是mTOR 的下游靶标，从而更强有力地激活途径。
√胆汁酸对T细胞的影响
胆汁酸对T细胞也有重要影响。石胆酸的衍生物3-oxoLCA通过直接与转录因子RORγt相互作用来抑制Th17细胞的分化。
相反，石胆酸的另一种衍生物isoalloLCA促进调节性T细胞的分化。该机制涉及刺激OXPHOS和mROS的产生，从而通过增加Foxp3启动子中组蛋白 (H3K27) 乙酰化的水平来增加FOXP3的表达。
具体来说，在结肠中，胆汁酸通过胆汁酸受体 Breg 调节 RORγ+ Treg 细胞的功能，这些细胞在维持结肠稳态中发挥着重要作用。
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B细胞是一种在适应性免疫过程中发挥重要功能的淋巴细胞，B细胞及其所生产的抗体，对于免疫系统的正常运行是十分重要的。
√B细胞通过产生抗体阻止外来病原体
B细胞是可以产生抗体的白细胞。这些抗体或免疫球蛋白可以与有害的外来颗粒（如病毒或致病细菌）结合，阻止它们入侵和感染人体细胞。
每个B细胞携带一个单独的B细胞受体，该受体决定它可以结合哪些病原体，就像每个锁接受不同的钥匙一样。
人类肠道中B细胞谱系的两个主要区室是肠道相关淋巴组织和弥漫性淋巴组织中高度组织化的B细胞的聚集地，它们占据了大肠和小肠的广泛肠固有层 。
肠道相关淋巴组织可以以滤泡簇的形式出现，通常被称为派尔氏淋巴结或孤立的淋巴滤泡，分布在整个胃肠道中，是对从肠腔采样的抗原做出长期反应的免疫诱导位点。
研究人员使用专门设计的计算机程序来处理数百万个基因序列，这些序列会比较来自B细胞的抗体库，这取决于这些微生物是留在肠道里，还是进入血液。在这两种情况下，抗体库都改变了，但改变的方式不同，取决于暴露发生的方式。
√肠壁与血液中的抗体不同
与血液中的抗体（IgM和IgG）相比，肠壁（IgA）中存在不同种类的抗体。通过强大的基因分析，研究人员发现，肠道产生的不同抗体的范围远小于身体中央组织产生的抗体。
这意味着一旦微生物进入人体，免疫系统就有更多的可能去中和和消灭它们，而肠道中的抗体主要结合在任何时候都能看到的细菌分子。
B细胞有时会影响受损肠道的愈合
B细胞有时也会好心办坏事。来自瑞典研究组发表研究结果发现，B细胞的数量在肠道损伤后大幅增加，并且阻碍了损伤组织的愈合。这一研究结果对炎症性肠病的治疗具有重要意义。
√短链脂肪酸有助于B细胞的能量代谢
B细胞分化为浆细胞和产生抗体需要大量能量和涉及细胞代谢的整体变化。肠道微生物群衍生的短链脂肪酸有助于在不同水平上为这些过程的细胞能量引擎提供燃料，并促进抗体的产生。
短链脂肪酸转化为乙酰辅酶A，并整合到线粒体三羧酸循环循环中，从而产生ATP。短链脂肪酸还通过mTOR激活刺激B细胞中的糖酵解。短链脂肪酸衍生的乙酰辅酶A也是胆汁酸（特别是棕榈酸）合成的底物，这对于浆细胞分化并刺激抗体产生至关重要。
注：最近研究表明，异丁酸或异戊酸等分支短链脂肪酸也可以调节B细胞功能。受操纵的小鼠中缺乏分支短链脂肪酸产生导致小肠中 IgA+ 浆细胞的频率增加，以及与先天免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞）表面结合的IgA水平增加。
此外，B细胞通过产生免疫球蛋白和产生IL-10的调节性B细胞的作用，在对肠道微生物群的耐受性中发挥关键作用。
肠道微生物群与免疫系统之间存在着紧密的相互作用，这种作用对于维持免疫系统的正常功能和免疫平衡至关重要。
肠道微生物群维持上皮屏障的完整性并塑造粘膜免疫系统，通过微生物代谢物、成分和对宿主细胞的附着来平衡宿主免疫防御和口服耐受性。
为了避免异常的免疫反应，上皮细胞通过构建化学和物理屏障将肠道微生物群与免疫细胞隔离开来，从而建立宿主共生互惠关系。
这是为什么人们努力表征肠道微生物群在健康和疾病中的功能。许多研究报告和我们检测实践报告了众多慢病的临床前和临床模型中微生物群的改变。尽管这些改变可能部分是由疾病状态驱动的，但最近的研究强调，改变的微生物群也可以在驱动疾病本身方面发挥核心作用。
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我们肠道内的良性微生物数量与我们体内的细胞数量大致相同。这些细菌大多停留在肠道内，而不是渗透到人体组织中。
不幸的是，有些渗透是不可避免的，因为肠道只有一层细胞，把我们吸收食物所需的血管和管子内部分开。
✦细菌的数量沿着胃肠道逐渐增加
细菌的数量通常会沿着胃肠道增加，从胃的高酸性环境中的每毫升100–1,000个到小肠上段的每毫升约105个，在结肠中高达每毫升1010-1011个。
然而，回肠末端可能含有比结肠中更多的细菌。这些细菌使用复杂的多糖和粘液的其他成分以及未消化的纤维作为能量来源，产生生物素、短链脂肪酸 和维生素等必需的代谢物。
Mowat AM,et al.Nat Rev Immunol.2014
由于结肠大多数物种是专性厌氧菌，难以在体外培养，还有部分种群的组成和分布尚未最终确定。然而，分子技术揭示了几个主要门类中大约200-2000 个物种；它们的相对数量因人而异，但厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门最为普遍。
也包括少部分古细菌，真菌和病毒。好氧菌在小肠上段普遍存在，而厌氧菌在结肠中占主导地位。
✦不同的疾病会导致肠道菌群分布改变
构成肠道微生物群的物种分布的改变（生态失调）与许多不同的疾病有关，从精神疾病到代谢性疾病、过敏和自身免疫病。其中盲肠中细菌密度相较于小肠较高，该部位肿瘤发生率较高的原因。
肠道不同区域接触各种饮食成分可影响免疫功能的程度也存在显著差异。例如，维生素A只存在于饮食中，也可以通过胆汁输送到小肠，类黄酮和芳基烃受体的其他配体在小肠中的含量也较高。
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肠道微生物通过多种机制与肠外器官中的免疫细胞进行交流。
微生物能够通过直接与免疫细胞作用，如粘附到细胞表面或被吞噬细胞摄取，来调节免疫细胞的功能和活性。
其次，微生物通过与肠道黏膜上皮细胞和巨噬细胞表面的受体结合，激活免疫细胞，使它们产生免疫应答和促炎信号，并进一步调节免疫细胞的活性。
微生物还通过产生代谢产物，如短链脂肪酸和其他微生物分子，与免疫细胞进行信号传导。这些代谢产物可以直接调节免疫细胞的活性和功能，影响它们的增殖、分化和效应物质的产生。
✦肠道微生物群影响免疫系统的发育
首先，肠道微生物群对于免疫系统的发育起着重要的影响。在婴幼儿期，肠道微生物群通过与免疫系统的交互作用，促进免疫系统的成熟和功能发展。特别是在胎儿期和早期生活中，良好的肠道微生物组成对于建立免疫耐受、预防过敏反应和自身免疫性疾病的发生非常重要。
微生物群刺激对于产生免疫球蛋白 (IgA) 的B细胞的发育和成熟、通过促进IgA类别转换的记忆浆细胞以及生发中心的发育至关重要。
此外，通过介导浆细胞样树突状细胞产生I型干扰素，微生物群增强了抗原特异性T细胞反应。
✦肠道微生物可以直接抵抗病原体
肠道微生物群赋予宿主免疫保护的最直接例子是通过对粘膜病原体（如艰难梭菌）的定植抵抗。
多样化的肠道微生物群通过各种机制帮助宿主抵抗病原体定植，包括微生物间对营养的竞争、代谢竞争和直接拮抗以及粘膜屏障完整性的强化和局部粘膜免疫防御。
通过这种方式，肠道共生微生物保护宿主免受粘膜感染，以及由于肠道病原体过度生长和转移到循环系统和远端器官中而可能发生的继发性全身感染。
此外，之前也有报道称，病原体入侵是人类代谢失调的一个特征。这些研究进一步说明了在粘膜表面需要良好的宿主/微生物群相互作用。
// 双歧杆菌对免疫细胞的影响
本文以双歧杆菌（Bifidobacterium）为例：在小鼠肥胖模型中，给予假链状双歧杆菌通过恢复调节性T细胞和B淋巴细胞的平衡状态来减少全身炎症。
类似的免疫稳态特性已归因于双歧杆菌菌株，其通过体外刺激树突状细胞，诱导Th17谱并增强调节性T细胞从幼稚淋巴细胞的分化。
双歧双歧杆菌DSM 20082裂解物刺激外周T细胞可增加CD8+ T细胞的细胞毒活性，而对CD4+ T细胞活性没有任何影响。
✦肠道微生物通过其代谢物影响免疫细胞
肠道微生物产生的代谢产物能够刺激肠道上皮细胞和免疫细胞，如树突状细胞和巨噬细胞，促进免疫细胞的活化和增殖。
肠道微生物通过膳食分子的修饰（脂肪酸、色氨酸代谢物，氧化三甲胺）、宿主胆汁酸（次级胆汁酸）以及从头细菌代谢物（多胺、维生素、支链氨基酸），可以促进全身免疫反应的调节。
肠道微生物群的免疫调节
Jordan A,et al.Lancet Microbe.2022
// 乙酸盐可以激活免疫细胞
乙酸盐可以激活B细胞、T细胞亚群、中性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞和肠上皮细胞上表达的G蛋白偶联受体43(GPR43)，导致固有层调节性T细胞增殖，和调节自身抗体的产生和边缘区B细胞。
// 丙酸盐影响巨噬细胞浓度
丙酸盐诱导小鼠调节性T细胞的分化和增殖以及白细胞介素10的表达。丙酸盐激活GPR15和GPR43还通过降低组蛋白去乙酰化酶6和9的表达以及抑制 NF-κB信号传导来增加结肠调节性T细胞的浓度。
丙酸盐激活GPR41会改变骨髓造血功能，导致巨噬细胞和树突状细胞前体浓度升高，并扭曲Th2分化。
// 细菌胞外多糖影响免疫反应
脆弱拟杆菌的表面多糖A可激活巨噬细胞上的Toll样受体2，并诱导调节性T细胞的扩增和抗炎白细胞介素10的产生，从而在病毒感染期间促进强烈的抗炎反应。
来自长双歧杆菌BCRC14634的胞外多糖被证明可增强巨噬细胞产生白细胞介素，与同基因的胞外多糖阴性突变体相比，来自B.longum亚种longum 35624的胞外多糖显示通过抑制促炎细胞因子产生来抑制促炎性Th17细胞的扩增。
✦肠道微生物调节神经免疫信号
肠道和肠外器官之间的信号传导也可以通过肠道微生物调节的神经免疫机制来完成。肠道细菌可以合成γ-氨基丁酸等神经递质，并调节各种影响免疫细胞功能的神经递质。
此外，肠道细菌刺激肠内分泌细胞释放神经内分泌肽激素，这些细胞可以进入循环系统并作用于全身。
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肠道微生物群通过多种途径调节免疫系统的功能，包括维持免疫平衡、促进免疫耐受、保护黏膜屏障等。
➤ 自身免疫性疾病
肠道微生物群对免疫耐受的维持至关重要
自身免疫性疾病分为肠道相关疾病、非肠道相关疾病和免疫特异性疾病。
a | 肠相关器官。鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)向肝脏的转移促进了自身免疫性肝炎，并与肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌一起，通过包括TH17分化在内的多种机制导致原发性硬化性胆管炎。鸡肠球菌诱导的肝芳香烃受体（AhR）和内源性逆转录病毒（ERV）也参与了小鼠狼疮性肾炎（一种非肠道相关器官）的系统性抗ERV反应。
Leptotrichia goodfellowii 能与小鼠Ⅰ型糖尿病自身抗原胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚单位相关蛋白（IGRP）发生交叉反应。在小鼠Ⅰ型糖尿病中，未定义的微生物群易位到胰腺淋巴结并激活NOD2，而来自微生物群的NOD1配体的易位驱动自身免疫性胰腺炎。
b | 非肠道相关器官。鸡肠球菌和乳杆菌在系统性红斑狼疮模型中向肠系膜淋巴结（MLNs）、肝脏和脾脏转移，从而激活先天性（浆细胞样树突状细胞（pDC））途径。
鸡肠球菌还刺激狼疮患者滤泡辅助因子（TFH）和自身抗体的产生。Ro60直系表达细菌在狼疮患者中引起Ro60自身免疫反应；肠道中的类泰奥托米克龙杆菌、口腔或肠道中的大量放线菌和阿米巴棒状杆菌，除了狼疮外，还可能导致Sjógren综合征，丙酸假丙酸杆菌与亚急性皮肤狼疮皮损通过交叉反应。
Ruminococcus gnavus在狼疮性肾炎时扩张，可与狼疮双链DNA发生交叉反应。抗磷脂综合征是一种凝血性自身免疫性疾病，鸡肠球菌传染性支气管炎也加重了这种疾病，它诱导肝脏中的自身抗原β2GPI。
口腔牙龈卟啉单胞菌、普雷沃氏菌和小肠节段丝状菌（SFB）的TH17偏斜均与类风湿关节炎的发病有关。同样，粘附性侵袭性大肠杆菌（AIEC）可导致克罗恩病相关性脊柱炎。在关节炎模型（未显示）中，SFB还使CD4+T细胞向TFH细胞倾斜，并通过携带双TCRs的TH17细胞在同一模型中引发间质性肺病。口腔中的放线菌群通过一种也能激活中性粒细胞的毒素，瓜氨酸化类风湿关节炎中的系统自身抗原。
c | 免疫特权器官。Akkermansia muciniphila在多发性硬化症中增强TH1反应，并且未定义的微生物群与GDP-l-岩藻糖合酶（一种神经炎症疾病的自身抗原）交叉反应。未定义的小鼠肠道微生物群与TH17细胞交叉反应，识别自身免疫性葡萄膜炎的自身抗原——视黄酸结合蛋白（IRBP）。
扩展阅读：
➤ 过敏性疾病
肠道微生物群可以影响免疫系统的平衡
肠道微生物群的失调可能导致免疫系统的异常激活，从而增加过敏性疾病的风险。肠道微生物群可以通过多种途径影响免疫系统，包括调节免疫应答的平衡、维持免疫耐受等。
以过敏性鼻炎为例，典型的过敏性鼻炎肠道菌群促进细胞因子的不利变化，从而促进过敏性鼻炎发展中涉及的 Th1/Th2 失衡。
过敏性鼻炎患者的肠道菌群失调及其对 Th1/Th2 平衡的影响
Kaczynska A, et al., Nutrients. 2022
肠道菌群的每一次紊乱都会对免疫系统产生负面影响，并破坏先天性和适应性反应。上图解释了改变的肠道微生物群组成与其对过敏性鼻炎患者免疫系统的影响之间的联系。
肠道微生物群失调影响过敏性鼻炎
Li J, et al., Eur Arch Otorhinolaryngol. 2022
肠道微生物群影响ILC2通过肠-肺轴从肠道向肺的迁移。例如，变形菌门显著促进了上述迁移，并促进了IL-33的产生。此外，呼吸道过敏的发展与Ruminococcus gnavus的丰度增加有关联。
扩展阅读：
➤ 肠道炎症性疾病
肠道微生物群对保护黏膜屏障功能至关重要
与溃疡性结肠炎患者或健康受试者相比，克罗恩病患者的变形菌门显著增加。在炎症克罗恩病组织中，埃希氏菌（Escherichia）和志贺氏菌（Shigella）更为丰富，而在非炎症克罗恩病组织里，Pseudomonas更为广泛。
大肠杆菌和梭杆菌能够粘附粘膜，侵入肠上皮细胞，并可能加剧炎症。具核梭杆菌通过破坏上皮屏障和诱发异常炎症而加重结肠炎。
相对于炎症性溃疡性结肠炎，拟杆菌门在克罗恩病炎症粘膜中更常见。克罗恩病粘膜活检中最常见的是普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus），克罗恩病患者中脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）的数量明显高于溃疡性结肠炎患者或健康受试者。脆弱拟杆菌与产生IL-10的调节性T细胞的增加有关，这限制了促炎机制，从而有助于减少炎症。
肠道微生物群在调节宿主免疫以建立和维持肠道稳态方面起着至关重要的作用。
doi: 10.1038/s41577-019-0268-7
失调可能分为早期和晚期两个阶段进行。
在早期失调期间，IBD相关的遗传和环境因素可能导致致病菌的积累，这可能先于临床疾病的发展。
在晚期失调期间，肠道炎症推动了菌群的进一步变化，包括变形菌的增殖。鉴于肠道微生物群的不同菌群对宿主免疫系统和肠道屏障有有益的影响，某些菌群的缺失可能导致肠道炎症的加剧或消退。特定细菌的大量繁殖，如粘附性和侵袭性大肠杆菌，积聚在IBD患者的炎症粘膜中，可进一步促进炎症反应。
doi: 10.1038/s41577-019-0268-7
扩展阅读：
小结
综上所述，肠道微生物群与免疫系统之间的相互作用对于维持免疫系统的正常功能和免疫平衡至关重要。
良好的肠道微生物组成能够促进免疫系统的发育和成熟，调节免疫应答的程度和方向，预防免疫相关疾病的发生。
肠道内的免疫细胞在整个机体中扮演着至关重要的角色。它们作为守卫者，保护着我们免受外界病原体的入侵，并维持着肠道的免疫平衡。
肠道免疫细胞与肠道中的微生物密切合作，形成了一种复杂的共生关系。这些微生物通过调节免疫细胞的活性和功能，帮助我们抵御病原体，促进免疫平衡和整体健康。
此外，肠道免疫细胞还参与到免疫耐受的调节中，即对自身组织的免疫反应进行限制，避免自体免疫疾病的发生。肠道免疫细胞的失调可能会导致免疫炎症反应过度激活，引发炎症性肠病和其他免疫相关疾病。因此，保持肠道免疫系统的平衡和稳定对于整体健康至关重要。
了解和关注肠道免疫系统的功能及其与微生物群的相互作用对于维持整体健康具有重要意义。
主要参考文献
Mowat AM, Agace WW. Regional specialization within the intestinal immune system. Nat Rev Immunol. 2014 Oct;14(10):667-85.
Kayama H, Okumura R, Takeda K. Interaction Between the Microbiota, Epithelia, and Immune Cells in the Intestine. Annu Rev Immunol. 2020 Apr 26;38:23-48.
Allaire JM, Crowley SM, Law HT, Chang SY, Ko HJ, Vallance BA. The Intestinal Epithelium: Central Coordinator of Mucosal Immunity. Trends Immunol. 2018 Sep;39(9):677-696.
Yan Y, Ramanan D, Rozenberg M, McGovern K, Rastelli D, Vijaykumar B, Yaghi O, Voisin T, Mosaheb M, Chiu I, Itzkovitz S, Rao M, Mathis D, Benoist C. Interleukin-6 produced by enteric neurons regulates the number and phenotype of microbe-responsive regulatory T cells in the gut. Immunity. 2021 Mar 9;54(3):499-513.e5.
Cray P, Sheahan BJ, Dekaney CM. Secretory Sorcery: Paneth Cell Control of Intestinal Repair and Homeostasis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2021;12(4):1239-1250.
Yang D, Jacobson A, Meerschaert KA, Sifakis JJ, Wu M, Chen X, Yang T, Zhou Y, Anekal PV, Rucker RA, Sharma D, Sontheimer-Phelps A, Wu GS, Deng L, Anderson MD, Choi S, Neel D, Lee N, Kasper DL, Jabri B, Huh JR, Johansson M, Thiagarajah JR, Riesenfeld SJ, Chiu IM. Nociceptor neurons direct goblet cells via a CGRP-RAMP1 axis to drive mucus production and gut barrier protection. Cell. 2022 Oct 27;185(22):4190-4205.e25.
谷禾健康
微量营养素缺乏或称之为“隐性饥饿”，是目前一个严重的公共卫生问题，会对儿童发育及成人健康造成严重后果。
传统的治疗和预防方法，有些时候并是很有效，并且可能产生不良副作用（例如补铁引起的消化问题）。
★ 肠道细菌与微量营养素间存在重要的相互作用
许多研究发现肠道中的共生细菌可以增加特定微量营养素的生物利用度，特别是通过去除抗营养化合物（例如植酸盐和多酚），或通过合成维生素。
肠道黏膜是抵御病原体的第一道防线。肠黏膜微生物群有助于增强肠上皮的完整性并更好地吸收微量营养素。
细菌代谢还依赖于从肠道环境中获取的微量营养素，常驻细菌可能会竞争或协作以维持微量营养素稳态。因此，肠道微生物群的组成可以通过微量营养素的可用性来调节。
本文汇集了有关微量营养素和肠道微生物群之间双向关系的最新知识，重点关注铁、锌、维生素A和叶酸（维生素B9），因为这些缺乏症是全球范围内的比较严重的公共卫生问题。
目录
1.微量营养素缺乏
2.微量营养素与宿主健康
3.营养素与细菌的相互作用：以铁为例
4.细菌在锌生物利用中的作用
5.微生物群与宿主叶酸间的关联
6.微生物群与维生素A的相互作用
7.改善人体微量营养素的建议
8.结语
微量营养素，包括矿物质和维生素，是每天只需要少量的物质，但对人体代谢至关重要。
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微量营养素缺乏在全世界范围内非常普遍，最新估计表明，3.72亿学龄前儿童和1.20亿育龄非孕妇缺乏一种或多种微量营养素。
维生素和矿物质缺乏，也被称为“隐性饥饿”，是一个严重的公共卫生问题，世界各个国家都存在，特别是低收入和中等收入国家的弱势群体。
在全球范围内，三分之二的妇女和儿童（主要来自经济不发达家庭）的饮食中至少缺乏一种微量营养素。全球最普遍的微量营养素缺乏症包括铁、锌、维生素A和叶酸。
★ 微量营养素缺乏会导致不良健康结果
微量营养素缺乏与多种不良健康结果相关，例如儿童发病率和死亡率增加、贫血、发育迟缓和认知缺陷。
虽然存在多种改善个人或人群微量营养素状况的策略，其中主食强化被认为是改善人群微量营养素状况最具成本效益的干预措施。
然而，由于多种原因，应对微量营养素缺乏症的策略并不总是有效。包括可接受性差（例如，孕妇铁补充剂）、强化水平差和质量控制不足（例如，维生素A强化食用油），强化食品未能惠及最贫困人群。
★ 不同营养素的吸收具有差异
微量营养素的吸收主要发生在小肠中，根据微量营养素的不同，具有不同的机制。
例如，锌和铁主要通过特定的运输载体在十二指肠和空肠中吸收，这些运输载体针对每种矿物质及其形式而异，而叶酸不仅在小肠中被吸收，而且在结肠中也被吸收，因为在这两个部位都鉴定出了转运蛋白。
微量营养素的吸收差异很大，例如，铁充足的男性成年人吸收的铁摄入量不到5%，而正常条件下摄入的锌吸收量大于30%。
注：大部分摄入的微量营养素会到达结肠。
★ 微生物群与微量营养素之间存在相互作用
在消化道中，有一个复杂的微生物群落，其浓度和多样性从口腔到结肠不断增加。尽管含有其他微生物（病毒、真菌），但大多数研究都重点关注细菌，其中厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门和疣微菌门是最重要的。
粪便细菌组成在个体之间存在很大差异，并且不仅取决于宿主的遗传学，还取决于包括饮食在内的许多环境因素。
注：大多数关于食物对肠道微生物群影响的研究都集中在大量营养素（脂肪、碳水化合物、蛋白质）上。
然而，细菌需要微量营养素才能生存。例如，细菌需要外部来源的铁，其中一些甚至开发出特定的机制，例如转铁蛋白来竞争铁源。
相比之下，许多细菌可以直接合成维生素，例如叶酸（维生素B9），因此不一定需要外部来源。
细菌影响微量营养素的生物利用度
常驻细菌可能对微量营养素产生直接作用，影响其对宿主的生物利用度，或者产生间接作用，例如通过产生能够改善上皮健康的代谢物，从而导致更好的吸收。
微量营养素影响肠道细菌的组成和功能
微量营养素的消耗反过来会影响肠道细菌的组成和功能。事实上，事实证明，补充铁可以导致潜在致病性肠杆菌科细菌的增加，以及被认为对健康具有积极影响的双歧杆菌科细菌和乳杆菌科细菌的减少。
微量营养素在控制人类健康的新陈代谢和组织功能维持中发挥着核心作用。
然而，尽管人们努力通过补充食品和饮食多样化来增加微量营养素的摄入量，全球微量营养素缺乏症的患病率仍然非常高，包括工业化国家。
推荐营养素摄入量和摄入上限
Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
上表提出了男性和女性一些推荐营养素摄入量和可耐受的上限摄入水平。
由于维持生长和补偿损失（例如月经）的需求更高，儿童和妇女受到的影响更大。
★ 缺乏微量营养素的症状多样且大部分在晚期
单一微量营养素缺乏的临床症状多种多样，并且通常是具有微量营养素特异性的，但一般发生在缺乏的晚期阶段。例如缺铁性贫血是缺铁的最后阶段。
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缺铁被认为是最常见的微量营养素缺乏症，全世界估计有超过20亿人缺铁。它会导致贫血、免疫功能受损、工作能力下降以及内分泌功能受损。
导致铁缺乏的因素包括：
（1）血红素铁摄入量低，其生物利用度高于非血红素铁
（2）富含植酸酶或酚类化合物的饮食会降低生物利用度
（3）慢性炎症，导致铁调素水平升高，下调铁吸收
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据估计，全球有超过10亿人缺锌，它与儿童生长迟缓相关，但也会降低免疫能力，从而增加儿童对多种疾病的易感性，包括腹泻、肺炎，也许还有疟疾。
此外，锌缺乏似乎会导致其他微量营养素缺乏。
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据估计，低收入和中等收入国家超过20%的育龄妇女缺乏叶酸。
怀孕期间叶酸摄入不足与胚胎最初几周的神经发育缺陷有关。在普通人群中，叶酸缺乏还会导致巨幼红细胞性贫血和神经系统症状，这些症状与维生素B12缺乏症的症状部分重叠。
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维生素A缺乏不仅会导致干眼症和失明，还会影响免疫功能的许多方面，导致免疫能力下降以及皮肤和上皮完整性降低。
许多低收入和中等收入国家每半年向5岁以下儿童提供高剂量维生素A补充剂，以降低儿童死亡率，但这种干预措施的有效性受到质疑。
有关铁、细菌和宿主的相互作用，参考了最近的研究，下面总结了这种复杂关系的关键要素。
铁的吸收和稳态受到严格调节
由于人类无法主动排泄铁，因此铁的吸收在十二指肠中受到严格调节。
// 血红素铁
血红素铁和非血红素铁通过两种不同的途径吸收，血红素铁被十二指肠刷膜边缘的血红素载体蛋白1(HCP1) 吸收。
// 非血红素铁
非血红素铁通常呈三价铁形式，不具有生物利用度，必须通过十二指肠细胞色素b(DCYTB) 将其还原为二价铁形式，然后再由二价金属转运蛋白 (DMT1) 转运到十二指肠刷膜上 。
注：二价金属转运蛋白的存在已被描述，铁也在回肠和结肠中被吸收，但这些吸收位点对宿主铁状态的贡献仍不清楚。
铁进入肠上皮细胞后，储存在铁蛋白中，或通过基底外侧铁转运蛋白输出到循环系统中。
铁稳态由激素铁调素调节，铁调素通过不同机制抑制铁释放到血浆中。
铁调素是由肝脏合成并分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽，在免疫过程中能够大量表达参与免疫反应；在机体内铁平衡的调节中起到负性调节的作用。
肠道微生物群在铁吸收中的作用示意图
Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
细菌可以通过不同的机制获取铁
细菌可以通过不同的机制获取铁，例如使用称为铁载体的铁特异性螯合剂，铁载体是化学性质多样的次级代谢产物，对铁具有高亲和力。
由此产生的铁-铁载体复合物通过特定的外膜蛋白（上图中的细菌A）内化。细菌还可以通过产生具有不同配体结合位点的外膜受体来利用其他细菌产生的铁载体（上图中的细菌B）。
铁载体在细菌缺铁的情况下表达
铁载体在细菌缺铁的情况下表达，因此不在铁充足的环境中表达。在厌氧条件和低pH值下，铁主要以二价铁的形式存在，可以被细菌直接转运，主要通过专用转运系统Feo，由不同的蛋白质。
细菌可以利用宿主铁化合物
细菌还可以利用宿主铁化合物，例如血红素或转铁蛋白，它们通过特定受体转运或直接吸收。此外，尽管牛奶中存在的乳铁蛋白具有抑菌功能，但它也可以被具有特定受体的细菌利用。
铁吸收的调节对于细菌非常重要，因为铁在较高浓度下有毒。在许多细菌物种中，当铁浓度过高时，铁吸收调节蛋白 (Fur) 会抑制与铁吸收相关的基因转录。
研究细菌有助于揭示新的铁吸收途径
值得注意的是，大部分关于细菌铁吸收的知识来自对病原菌的研究。长期以来，人们一直认为一些有益菌，例如乳杆菌科的成员，不需要铁来生长。然而已经在植物乳杆菌(Lactiplantibacillus plantarum)和清酒乳杆菌（Latilactobacillus sakei）中鉴定出了特定的系统。
研究这些细菌可能会揭示新的铁吸收途径。在铁吸收的主要部位十二指肠中，大约有103 个细菌/克，低于空肠（104 个细菌/克），并且远低于结肠，结肠中的细菌数量高达1012 个细菌/克。
此外，乳杆菌科属的成员在铁吸收最多的小肠中数量众多，因此这些细菌对宿主铁吸收的作用应受到更多关注，以确定它们是否在铁的生物利用度中发挥作用。
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铁对于许多细菌来说是必需的，它们的生长需要铁。
据计算，结肠中的铁浓度很高，并且远远超过细菌生长的最低要求。但细菌对铁的生物利用度还取决于一系列因素（铁的形式、铁形态、pH值、氧气水平等）。
不同形式的铁可用于补充或强化，例如硫酸亚铁、富马酸亚铁或乙二胺四乙酸铁钠。由于铁补充剂中含有的铁明显多于人体可以吸收的铁，因此大量未吸收的铁会留在消化道内腔中。
•铁补充剂会导致潜在致病菌水平升高
多项人类研究表明，铁补充剂或强化铁会导致潜在致病菌水平升高，并导致通常被认为是有益细菌种类减少，例如乳杆菌科成员。
最近一项针对大鼠的研究还表明，出生后补充铁会导致肠道微生物群发生改变，这种改变会持续到成年期。此外，研究表明，抗生素治疗后服用铁剂会导致肠道细菌的组成和功能发生改变。
铁对于致病细菌至关重要，哺乳动物的免疫系统已经具备了通过表达铁结合蛋白（如脂质运载蛋白-2 或乳铁蛋白）来控制细菌对铁的可用性的能力，这种现象称为“营养免疫”。
研究了补充铁对肠道微生物群的作用，总的来说，根据所使用的模型（体外、动物或人类），结果似乎有很大不同。
事实上，在补充铁期间，乳杆菌科总是减少，这在体外、小鼠和婴儿中均观察到。所用铁的化学形式似乎对细菌组成有不同的影响。此外，出乎意料的是，补充铁的效果与缺铁的效果并不直接相反。
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对于细菌和人体来说，非血红素铁的生物利用度低于血红素铁的生物利用度，因为它受到食物基质的成分和管腔的物理化学成分的影响。
•肠道细菌有助于更好地吸收铁
事实上，许多食物基质中的非血红素铁与抑制剂（例如多酚、纤维或植酸盐）相连，这些抑制剂可以被专用细菌酶降解，从而导致更好的铁吸收。
细菌还可以通过发酵饮食中的不可消化碳水化合物来产生短链脂肪酸，这会降低管腔pH值，从而将三价铁还原为二价铁，从而提高其被细菌和宿主的吸收。
其他一些有机酸（例如乳酸）是由许多细菌产生的，存在于整个消化道中。酸化的肠道环境还可以降解螯合微量营养素的复合物并促进铁的吸收。
扩展阅读：
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考虑到补铁的依从性低以及腹泻或便秘等副作用，很多研究已经测试和发现其他改善铁状态的策略。
它们包括使用益生菌、益生元和后生元等。
•使用益生菌改善铁状况
例如，将益生菌植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum 299v）与铁、抗坏血酸和叶酸一起食用，对健康、非贫血的瑞典孕妇的铁状况是安全的，可减少铁储备的损失并改善铁状况。
在另一项研究中，将果胶组装成铁纳米颗粒作为基质，用于植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum CIDCA 83114）的递送。益生菌没有毒性，生存能力没有减弱，这为用替代的铁输送策略对抗缺铁提供了新的视角。
•使用益生元帮助铁的吸收
在大鼠模型中，食用益生元寡糖通过调节肠道微生物群来增强铁吸收。摄入益生元后肠道pH值的降低可以帮助铁的吸收，此外还能以有益的方式改变肠道微生物组成。因此，益生元可以成为改善宿主铁状况的良好选择。
•食用乳铁蛋白增加铁的吸收
在肯尼亚婴儿中，研究表明，与单独服用硫酸亚铁相比，同时食用无铁乳铁蛋白（脱铁乳铁蛋白）和硫酸亚铁能够显著增加铁的吸收。
注：考虑到乳铁蛋白对肠道微生物群的影响，一些学者认为乳铁蛋白可能在婴儿铁配方中有用，因为它可以增加铁的吸收，同时可能减轻未吸收的铁对肠道微生物群的不利影响。
•使用富铁微生物
这些预防和治疗缺铁的新策略可能包括使用富铁微生物，除了从益生菌摄入中获益之外，它还可以为宿主提供大量矿物质。
在贫血小鼠中已显示，食用在铁存在下生长的酵母能够提高小鼠的血红蛋白浓度。在人类中只进行了一些尝试，其中含有富铁酵母的奶酪的吸收效率不如单独含有硫酸铁的奶酪。
注：还应该进行补充研究来评估富铁微生物在人类中的应用的全部潜力。
小结
从上面可以明显看出，肠道细菌在调节宿主铁的生物利用度方面发挥着重要作用。然而，宿主因素可以调节细菌对铁的吸收，例如，在炎症的情况下，脂质运载蛋白将与铁载体结合，从而对抗肠道细菌对铁的捕获。
最近，有人提出，共生细菌不仅使用不同的机制来释放和捕获铁，而且还在它们自己和它们的宿主之间共享铁。事实上，细菌扩散性铁载体生产的例子可以捕获铁，但不能保证这些铁将被生产细菌利用，这表明对可用铁的共同管理。
迄今为止，人类对锌、宿主和肠道微生物群之间相互作用的研究远少于铁。
★ 人体需要每日摄入锌
每日摄入锌补充剂，成人 40 毫克/天，通常被认为是安全的。
锌参与DNA合成、转录和翻译等重要过程。锌的吸收发生在十二指肠，涉及跨膜锌转运蛋白Zip4。然后，锌通过锌调节蛋白ZnT2-10转运至金属蛋白合成位点，或通过锌转运蛋白ZnT1输出至循环系统。
与铁相反，哺乳动物缺乏锌储存机制，每日摄入是必不可少的。如果过量，锌也可以主动排泄，锌通过基底外侧的 Zip5/Zip14 蛋白从循环分配到肠上皮细胞，并通过ZnT5从肠上皮细胞流出到管腔。
肠道微生物群在锌吸收中的作用示意图
Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
锌的转运与吸收过程
在食物中，锌可以与抗营养因子如植酸盐或多酚络合，从而减少其吸收。未被小肠吸收的锌会到达结肠，并可能被结肠细胞吸收，因为锌转运蛋白也在结肠中表达。
在细菌中，锌通过锌伴侣蛋白转运至金属蛋白合成位点。细菌对锌的吸收受锌吸收抑制因子Zur和锌流出抑制因子CzrA的调节。一些病原菌可以通过表达高亲和力转运蛋白（ZnuABC）来克服锌限制条件。
锌浓度过高可能对某些病原菌有毒。与铁的情况一样，宿主和病原微生物之间也存在竞争。事实上，宿主还利用营养免疫来通过产生钙卫蛋白来限制锌的生物利用度。
例如，钙卫蛋白在消化道中结合锌。
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锌缺乏与慢性腹泻相关。补锌对肠道微生物群的影响主要在动物模型中进行研究。它已在家禽和养猪业中以药物剂量用于减少胃肠道感染和腹泻。
√锌具有抗菌活性，能够减少腹泻
锌具有抗菌活性，不同的研究强调了高剂量的锌会引起肠道不同部位（从胃到结肠）细菌组成的变化。
在断奶仔猪中，使用低剂量的锌可以通过改善小肠形态和通透性、增强屏障功能，有效促进生长性能并减少腹泻。
此外，锌还能丰富肠道微生物群中的链球菌科（Streptococcaceae）和乳杆菌科（Lactobacillaceae），并减少芽孢杆菌和肠道疾病相关病原体，包括回肠腔中的梭状芽胞杆菌和克罗诺杆菌。
注：如果缺锌小鼠补充锌是有益的，那么过量的锌饮食摄入会改变肠道微生物群并降低对艰难梭菌感染的抵抗力。
√一些菌属可以预测锌的充足性
但研究结果并不一致。事实上，一项针对鸡的研究表明，瘤胃球菌属（Ruminococcus）可以预测宿主体内锌的充足性。但在一项针对小鼠的研究中，黑色素杆菌(Melainabacteria)和脱硫弧菌属（Desulfovibrio）被确定为锌状态的潜在标志物。
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尽管许多代谢过程都需要锌，但关于锌状态或补充剂对肠道微生物群影响的研究却很少。
√一些细菌可以作为锌缺乏的生物标志物
最近的研究表明，尽管缺锌和锌充足的学龄儿童之间的细菌多样性相似，但缺锌儿童的个体多样性更高。特别是，粪杆菌（Coprobacter）、醋酸弧菌（Acetivibrio）、副普雷沃氏菌（Paraprevotella）和梭状芽胞杆菌在缺锌组中更为丰富。它们可以用作进一步临床诊断锌缺乏的生物标志物，但需要更多的工作来推广这一结果。
锌的摄入量也会显著增加儿童粪便细菌。在同一项研究中还鉴定出了纳米颗粒抗性细菌的一些代表。
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由于补锌会改变肠道微生物群的组成和功能，因此许多研究已经研究了锌与益生菌一起服用的效果。
√锌与益生菌一起补充
例如，在大鼠中，施用在富锌培养基中生长的长双歧杆菌（Bifidobacterium longum CCFM1195）比单独补充锌更能有效地增加血浆锌浓度。
此外，一些细菌群（如乳杆菌科）的丰度随着富含锌的双歧杆菌的消耗而增加。使用富含硒和锌的植物乳杆菌对小鼠进行类似的设计，与对照组或补充硒锌的组相比，能够增加循环锌浓度。这种增加伴随着肠道细菌组成的改变，乳杆菌科（Lactobacillaceae）的比例增加。
√儿童单独补充锌可能更有效
最近总结了研究中获得的数据，对于24个月以下儿童的治疗，单独补充锌可能比益生菌更有效；在学龄前儿童中同时补充锌和植物乳杆菌并不比单独补充益生菌更有效。因此，锌和益生菌联合给药的有效性需要更多的人体研究。
使用益生元似乎效率较低，因为给猪施用锌和马铃薯纤维对大多数分析指标没有显示出任何交互作用。
注：锌源和纤维补充对微生物群生态的影响是独立的。
小结
与铁的情况一样，对锌状态和宿主微生物群的研究主要集中在致病条件上，而对细菌在正常情况下的作用知之甚少。
肠道细菌、锌和宿主之间的关系值得更深入地研究，尤其是在人类中。事实上，富锌益生菌等有前途的工具正在出现，它们代表了治疗锌缺乏症的替代方案。特别是大剂量、长期补锌可能会干扰铁和铜的吸收，导致铁和铜的缺乏。
叶酸，也可以称之为维生素B9，是一种水溶性维生素。叶酸在蛋白质合成及细胞分裂与生长过程中具有重要作用，对正常红细胞的形成有促进作用。
一些共生细菌已被证明可以合成某些维生素，细菌也可以成为宿主叶酸的来源，即使整体贡献的程度不清楚。同时，叶酸的摄入会影响肠道微生物群。
叶酸的转运与吸收过程
饮食中的叶酸以单谷氨酸盐和聚谷氨酸盐形式存在，它们被肠道结合物分解为单谷氨酸盐形式，然后通过特定的转运蛋白偶联叶酸转运蛋白（PCFT）在回肠中吸收。
在肠上皮细胞中，叶酸单谷氨酸转化为活性形式5-甲基四氢叶酸（5-MTHF），它可以被运输到循环系统。
注：细胞叶酸外排可能由多个耐药蛋白(MRPs)家族介导。在结肠中，已经发现了相同的一种受体。
肠道微生物群在叶酸吸收中的作用示意图
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细菌的生长需要叶酸，一些细菌是原养型细菌，可以从环境中存在的前体合成叶酸，而营养缺陷型细菌必须从环境中获取叶酸。
✦肠道细菌合成叶酸
大量文献支持细菌叶酸合成对宿主叶酸状态的重要贡献。早期研究报告称，人类粪便样本中的叶酸浓度为300-500µg/天，而饮食摄入量低于100µg/天，表明肠道细菌可以合成叶酸。
事实上，512个细菌基因组的叶酸生物合成能力预测表明，其中13%的细菌基因组包含所有叶酸生物合成相关基因，而39%的细菌基因组可以在外部来源提供额外的对氨基苯甲酸的情况下合成叶酸。
总而言之，这些数据表明肠道微生物群是叶酸的重要来源，并且饮食等不同因素导致的肠道微生物群组成的变化可能会影响叶酸的需求。
✦肠道细菌可以转化叶酸以便更好地利用
由于纤维消耗而改变肠道微生物群组成可能导致结肠内容物或循环中叶酸浓度增加。此外，尽管结肠中的叶酸吸收比小肠中的叶酸吸收慢100倍，但标记的叶酸被专门包裹在结肠中并在结肠中分解，并被纳入宿主组织。
肠道细菌不仅合成可供宿主使用的叶酸，还可以将叶酸转化为更好地被宿主吸收的维生素体，正如秀丽隐杆线虫（Caenorabditis Elegans）模型所证明的那样，其中细菌可以将叶酸转化为四氢叶酸。
✦微生物代谢叶酸的能力与宿主生理状况相关
肠道微生物群的代谢能力不仅取决于其组成，还取决于宿主的生理特征。例如，与成人相比，婴儿和幼儿肠道微生物群中更频繁地发现编码参与叶酸生物合成的酶的基因。
有趣的是，受营养不良影响的儿童的微生物组显示，参与B族维生素代谢的多个途径中的基因丰度显著降低。此外，在肥胖女性中观察到叶酸水平较低，同时产生B族维生素的细菌也减少。
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许多产生叶酸的细菌被鉴定并成功用于增加发酵食品的叶酸含量。其中一些细菌还能够改善缺乏叶酸饮食的啮齿动物的叶酸状况。
✦产生叶酸的益生菌改善叶酸状态并调节微生物组成
使用产生叶酸的益生菌可能是改善叶酸状态并调节肠道微生物群的一种方法。在体外发现了有希望的结果，其中产生叶酸的清酒乳杆菌（Latilactobacillus sakei）被证明可以增加短链脂肪酸并改变粪便细菌组成。
在大鼠中，食用使用产生叶酸的植物乳杆菌制备的发酵奶能够恢复正常的叶酸状态，同时广泛改变肠道细菌组成。
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叶酸摄入量对肠道细菌的影响并不一致。
✦叶酸缺乏可能影响部分动物的肠道细菌组成
在小鼠身上发现膳食叶酸缺乏不会影响肠道细菌组成，可能是一些细菌可以在缺乏时产生叶酸，叶酸摄入量的波动对肠道微生物群的影响较小。
然而，在其他动物模型中，叶酸摄入改变了肠道微生物群的组成，例如鸡和小猪。
✦叶酸缺乏影响微生物多样性
叶酸缺乏也会影响微生物多样性，因为在限生小鼠中发现，与微量营养素充足的饮食相比，叶酸缺乏的饮食在21天后增加了β多样性，但随后的14天全饮食治疗并没有改变这一趋势。
小结
宿主的叶酸状态、食物或肠道中的叶酸产生细菌之间存在多种关联。这种关联通常是矛盾的，但有利于宿主和细菌区室之间的密切相互作用，这表明需要进行大规模人类研究，以更好地了解与叶酸可用性和改善人群叶酸状态的策略相关的宿主-微生物群相互作用。
叶酸重要天然来源有：
花生（246微克/100克）、葵花籽（238微克/100克）、芦笋（149微克/100克）、生菜（136微克/100克）、一些绿叶蔬菜和柑橘类水果等。
扩展阅读：维生素B9（叶酸）
维生素A在免疫调节中发挥着至关重要的作用，包括调节细胞因子的产生和淋巴细胞归巢至粘膜表面。它通过调节肠上皮中免疫细胞的增殖和分化，直接有助于维持肠道屏障，并在抵抗肠道病原体入侵方面发挥着至关重要的作用。
膳食维生素A以视黄醇和类胡萝卜素的形式存在，分别存在于动物和蔬菜中。
肠道微生物群在维生素A吸收中的作用示意图
Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
维生素A的吸收过程
视黄醇和类胡萝卜素是膳食脂溶性成分，在被肠上皮细胞吸收之前需要通过胶束溶解 。在胃和十二指肠中发生乳化成液滴的阶段，类胡萝卜素和视黄醇的摄取发生在小肠的上半部。
在肠上皮细胞中，类胡萝卜素通过胡萝卜素-15,15′-双加氧酶直接转化为全反式视黄醛。视黄醛可被视黄醛脱氢酶不可逆地转化为具有生物活性的视黄酸分子，或被转化为视黄醇酯，储存在肝脏中。
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肠道微生物群在维生素A代谢中的作用可能依赖于特定酶、脂多糖的产生，脂多糖可能有助于胶束形成或直接吸收，以及胆汁稳态。
•微生物通过调节胆汁酸有利于维生素A的溶解和吸收
一项以绵羊为模型的研究表明，宿主微生物群通过调节胆汁酸分泌对维生素A吸收产生影响。在该模型中，胆汁酸水平降低与维生素A吸收减少相关，并与瘤胃球菌科丰度密切相关。
由乳杆菌（Lactobacillaceae）、双歧杆菌（Bifidobacterium）、拟杆菌（Bacteroides）或梭菌属等细菌产生的二级或三级胆汁盐的分泌可能有利于维生素A的溶解并改善其吸收，因为胆汁盐对于胶束化过程至关重要。
•肠道微生物可以直接和间接影响维生素A代谢
肠道细菌的基因组具有在动物和植物中发现的不同酶的类似物，这些酶允许乙酰辅酶A通过甲羟戊酸途径合成类胡萝卜素和类维生素A。
此外，来自拟杆菌（Bacteroides）、肠球菌（Enterococcus）和链球菌（Streptococcus）的细菌具有与宿主BCMO基因相似的brp/blh基因，可以将β-胡萝卜素转化为全反式视黄醇。
因此，肠道微生物组对维生素A代谢的影响既包括直接影响（如类胡萝卜素的合成），也包括间接影响（如调节其生物利用度）。
•肠道微生物合成相关蛋白有助于维生素A转运
类胡萝卜素的生物利用度会受到各种食物成分的影响，其中食物基质中蔬菜的细胞壁结构和组成形成物理屏障，从而限制消化酶的作用。
果胶和一些多酚（例如柚皮素）已被证明可以通过结合管腔中的胆固醇和胆汁盐来降低类胡萝卜素的体外生物利用度，从而抑制胶束的形成。
相反，果胶可以被许多共生细菌降解，并且肠道中的这种降解可能会增加类胡萝卜素的生物利用度。
此外，肠道微生物群合成酶或补体蛋白，例如细菌脂质运载蛋白，这可能有助于将类维生素A转运到肠上皮细胞中。
•肠道细菌调节宿主视黄醇的代谢
肠道微生物群可以消化膳食纤维，从而释放 β-胡萝卜素或其他结合态的微量营养素。
此外，肠道细菌群还可以调节宿主视黄醇的代谢，调节驱动免疫反应的视黄酸的产生。梭状芽胞杆菌类细菌可以通过抑制基因Rdh7的表达来调节肠道上皮中的视黄酸浓度，从而启动视黄醇向视黄酸的转化。
此外，这项研究表明，共生细菌群落降低了视黄酸的产生，视黄酸的产生通过肝脏储存形式的增加来平衡，并有利于视黄酯途径，而潜在致病菌则促进视黄酸的产生。
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肠道中维生素A的状态和类视黄醇的可用性可以调节肠道微生物的组成。
•维生素A调节免疫球蛋白的产生帮助保持细菌稳态
类胡萝卜素摄入、免疫功能和肠道细菌稳态之间相互作用的模型，表明维生素A可以通过调节IgA的产生来有助于保持细菌稳态。
在动物中，与未缺乏维生素A的小鼠相比，缺乏维生素A的小鼠的肠道微生物组成中，以下菌属的丰度较低：
另一项研究表明，拟杆菌在维生素A缺乏小鼠中的比例较低，维生素A缺乏组和维生素A充足组之间的几个细菌比例不同。在小鼠模型中，维生素A被证明可以调节分段丝状细菌(SFB)的丰度。
分段丝状细菌是一组能够诱导Th17细胞分化的细菌。
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•维生素A的摄入与微生物群多样性相关
类胡萝卜素的摄入量和状态与更大的微生物群多样性和有益细菌丰度的增加有关。
例如，在孕妇中，类胡萝卜素的摄入量和血浆浓度与肠道微生物群的α多样性呈正相关。
•维生素A影响免疫反应
维生素A对肠道微生物群组成的调节可能作为调节肠道免疫反应的间接途径。
例如，维生素A在体外和体内均被证明可以抑制诺如病毒（急性胃肠炎最常见的病毒因子）的复制，并且这种抑制似乎是通过微生物组变化直接或间接发生的，特别是肠道中的乳杆菌科。
•改善疾病患者的微生物组成
在溃疡性结肠炎患者中，摄入维生素A有益，可导致微生物群组成发生显著变化。
在自闭症儿童中，维生素A补充剂增加了拟杆菌目细菌的比例，并减少了双歧杆菌属的细菌比例。
有趣的是，一项针对306名孟加拉国新生儿的研究表明，与安慰剂相比，补充维生素A增加了男孩双歧杆菌的丰度，而这种差异在女孩中并未观察到。
对这些婴儿直至2岁的随访表明，女孩中放线菌相对丰度与血浆视黄醇呈浓度依赖性正相关，但男孩中则不然。
此外，阿克曼菌(一种与粘膜相关的细菌)的相对丰度也与女孩的血浆视黄醇呈正相关。
微生物群在肠道中参与了微量营养素的代谢和吸收，并且可以影响宿主的微量营养素状态。在这方面，给出以下一些建议：
➤ 1
摄入多样化的食物可以为肠道微生物提供更广泛的营养来源，从而促进微生物群的多样性和稳定性。
建议摄入富含膳食纤维的水果、发酵食物、蔬菜、全谷类食物以及富含微量营养素的食物，如坚果和海鲜等。
例如，香蕉钾含量高，还含有大量维生素 B6 和维生素 C。西兰花不仅富含维生素 C，还富含维生素 K、铁、钙和钾。
确保摄入足够的每种维生素和矿物质的一个简单方法就是“彩虹饮食”，彩虹饮食顾名思义就是色彩缤纷的蔬菜和水果，它们含有丰富的微量营养素，是一种健康趋势。每餐可以注意一下，是否有至少三到四种不同颜色的植物性食物，对于孩子，也可以鼓励他们去寻找不同的颜色。
下表列出了常见的维生素的食物来源，可供参考。
➤2
维生素D可以增加肠道对钙的吸收能力，并促进钙的转运到骨骼和其他组织中。
维生素 C 有助于改善植物中铁的吸收，这对于素食者来说尤其重要，可以在菠菜沙拉中添加柠檬汁。维生素C通过提高铁的溶解度或作为十二指肠细胞色素B将铁从铁还原为铁的辅助因子，有助于非血红素铁的生物利用度。
维生素B12和叶酸之间存在相互依赖的关系。维生素B12参与叶酸的代谢和激活，而叶酸则有助于维生素B12的合成和利用。
其他如，维生素E是一种脂溶性维生素，需要脂肪的存在来促进其吸收。摄入适量的脂肪可以提高维生素E的吸收率。
微量营养素之间的相互作用是复杂的，并且还受到其他因素的影响，最好的方式是通过均衡的饮食来获取各种微量营养素，因为食物中的微量营养素通常以复杂的组合形式存在，相互之间的相互作用更加协调和自然。
➤3
益生菌和益生元是一些有益的微生物和它们的营养物质，可以促进肠道的健康和微生物群的平衡。
建议摄入含有益生菌的酸奶、发酵食品、益生元的食物如洋葱、大蒜和麦麸等，以支持肠道微生物的生长和活动。
益生菌和益生元可能有助于微量营养素的最佳生物利用度，减少负面影响
例如，益生元低聚半乳糖减轻了补铁对婴儿肠道的不利影响，而罗伊氏乳杆菌与泻药氧化镁结合使用可以改善儿童的慢性便秘，而不会导致微生物组失衡。
益生元可以改变肠道微生物群，促进产短链脂肪酸的菌产生(如双歧杆菌、乳酸杆菌、真杆菌等)，与钙吸收(在人类和动物模型中)、骨密度和强度(在动物模型中)增加相关。
扩展阅读：
肠道微生物群与健康：探究发酵食品、饮食方式、益生菌和后生元的影响
➤4
一般来说，在小谷物食品的自然发酵中，B族维生素的利用率可能会增加，并且可能会产生一些氨基酸，虽然说谷物含有一些维生素，但在小谷物食品发酵过程中添加乳酸菌或酵母可能会提高维生素水平。
例如，添加乳酸乳球菌N8 和布拉酵母菌Saccharomyces boulardii SAA655可将 idli 面糊中核黄素和叶酸的浓度提高 40-90%。
注：Idli 是印度的一种传统发酵面包，是一种由大米和脱壳黑豆原料的混合物，经过湿磨和传统发酵制成的糕点。
尽管小米主要用于制造面粉，但其加工（发芽和发酵）会增加谷物的铁含量。
➤5
抗生素的滥用可能破坏肠道微生物群的平衡，影响微量营养素的代谢和吸收。
抗生素还可能导致肠道黏膜的炎症反应，进一步干扰微量营养素的吸收和利用。
在使用抗生素时，建议按照医生的指导使用，并且在必要时采取预防措施，如同时摄入益生菌和益生元，以减少对肠道微生物的不良影响。
扩展阅读：
➤6
过度摄入糖或长期的压力和焦虑会对肠道微生物和宿主营养吸收产生不良后果。
深加工食品通常经过多道工序，其中许多有益的营养物质可能被去除或破坏。这些食品通常富含添加剂、防腐剂和高糖分，而这些成分可能会对微量营养素的吸收和利用产生负面影响。
通过减少摄入加工食品、管理压力等干预措施，可以帮助改善营养吸收和维持良好的微量营养素水平。
扩展阅读：
你的焦虑可能与食品添加剂有关，警惕食品添加剂引起的微生物群变化
➤7
运动可以改善血液循环，增加血液流向肠道和其他组织，从而提高微量营养素的输送和吸收。
运动还可以提高新陈代谢，提高能量消耗和细胞代谢的速度。这可能会导致对微量营养素的需求增加，从而促进其吸收和利用。
➤8
定期体检可以帮助发现潜在的营养和健康问题，及早采取措施。
定期进行体检是监测体内微量营养素的一种方法，但它可能无法提供详细的微量营养素水平信息。常规体检通常包括血液检查，可以检测一些关键的营养素水平，如铁、维生素B12、维生素D等。对于有些微量营养素，可能需要进行特殊的检测。
➤9
由于每个人的肠道微生物群和微量营养素状态可能存在差异，个体化的营养咨询和评估可以帮助确定针对个体需求的饮食和营养。
肠道菌群和微量营养素之间存在着紧密的关系和相互作用。肠道菌群中的某些菌种可以帮助合成和吸收微量营养素。这些菌种通过代谢和转化，将食物中的原始形式的微量营养素转化为人体可以吸收和利用的活性形式，提供给宿主机体所需。
同时，适当的微量营养素摄取也对肠道菌群的平衡和健康至关重要。一些微量营养素，如锌、铁等，不仅是肠道菌群的生长和代谢所必需，还能影响菌群的结构和功能。缺乏这些微量营养素可能导致菌群紊乱，而菌群紊乱又可能影响微量营养素的吸收和利用。
肠道细菌对宿主微量营养素状态的影响是一个急需关注的研究领域。同时对微量营养素代谢的研究应该扩大到包括一般肠道微生物组成，而不仅仅是病原菌。
相关阅读：
主要参考文献
Dje Kouadio DK, Wieringa F, Greffeuille V, Humblot C. Bacteria from the gut influence the host micronutrient status. Crit Rev Food Sci Nutr. 2023 Jun 27:1-16.
Amimo, J., H. Michael, J. Chepngeno, S. Raev, L. Saif, and A. Vlasova. 2022. Immune impairment associated with vitamin A deficiency: Insights from clinical studies and animal model research. Nutrients 14 (23):5038.
Baldi, A. J., L. M. Larson, and S.-R. Pasricha. 2020. Balancing safety and potential for impact in universal iron interventions. Global Landscape of Nutrition Challenges in Infants and Children 93:51–62.
Cuisiniere, T., A. Calve, G. Fragoso, M. Oliero, R. Hajjar, E. Gonzalez, and M. Santos. 2021. Oral iron supplementation after antibiotic exposure induces a deleterious recovery of the gut microbiota. BMC Microbiology 21 (1):1–15.
Kang, S., R. Li, H. Jin, H. Y ou, and G. Ji. 2020. Effects of selenium and zinc-enriched Lactobacillus plantarum SeZi on antioxidant capacities and gut microbiome in an ICR mouse model. Antioxidants 9 (10):1028.
Kramer, J., Ö. Özkaya, and R. Kümmerli. 2020. Bacterial siderophores in community and host interactions. Nature Reviews. Microbiology 18 (3):152–63.
McMillen, S., S. Thomas, E. Liang, E. Nonnecke, C. Slupsky, and B. Lonnerdal. 2022. Gut microbiome alterations following postnatal iron supplementation depend on iron form and persist into adulthood. Nutrients 14 (3):412.
Qin H, Wu H, Shen K, Liu Y, Li M, Wang H, Qiao Z, Mu Z. Fermented Minor Grain Foods: Classification, Functional Components, and Probiotic Potential. Foods. 2022 Oct 11;11(20):3155. doi: 10.3390/foods11203155. PMID: 37430904; PMCID: PMC9601907.
谷禾健康
—变形菌门
—γ变形菌纲
—肠杆菌目
—肠杆菌科
—埃希氏菌属
埃希氏菌属 (Escherichia)，是一种常见的细菌。其中最著名的种是大肠杆菌（Escherichia coli），大肠杆菌是一种厌氧菌，通常生活在人和动物的肠道中。在成人的横断面研究中，大肠杆菌是超过90%个体肠道微生物组的成员，是最早在新生儿出生时定植的细菌之一。
埃希氏菌属细菌是一类适应于肠道环境的细菌，其代谢能力丰富，既可以进行好氧代谢，又可以进行发酵代谢。
大肠杆菌在正常情况下对人体无害，但某些菌株也可能引起感染和疾病。例如，某些毒力菌株的大肠杆菌可引起食物中毒，导致胃肠道症状，如腹泻、呕吐和腹痛。此外，大肠杆菌也可能引起泌尿系统感染和其他感染性疾病。
除了大肠杆菌，埃希氏菌属还包括其他一些菌株，如致病性的Escherichia albertii 和 Escherichia fergusonii。这些菌株在临床上相对较少见，但仍然可能引起感染和疾病。
本文我们来了解大肠杆菌的特性，代谢途径，和其他菌群相互作用等，可以更好地从肠道菌群的复杂性中窥探其在人体健康中的重要角色，并为预防和治疗相关疾病提供指导。
埃希氏菌属（Escherichia）是革兰氏阴性细菌中的一类，其中最为知名的是大肠杆菌（Escherichia coli）。
以下是埃希氏菌属的一些特点：
埃希氏菌属细菌主要存在于人类和动物的肠道中，是正常肠道菌群的一部分。
– 适宜温度：埃希氏菌属细菌一般生长在温度范围为20°C-45°C之间，最适生长温度约为37°C。
– 厌氧/需氧：大多数肠杆菌属细菌为好氧生物，但也有一些菌株可以在缺氧条件下生长。
– 好氧代谢：埃希氏菌属细菌能够利用氧气进行呼吸代谢，产生能量。
– 发酵代谢：埃希氏菌属细菌也可以进行发酵代谢，利用糖类等有机物产生能量。
埃希氏菌属目前包括：
序列比较表明，E. fergusonii 和 E. albertii 与大肠杆菌密切相关，而其余三个物种在进化上可能更为遥远。
志贺氏菌菌株在系统发育上与某些大肠杆菌菌株的关系比某些大肠杆菌菌株之间的关系更为密切。
– 大肠埃希氏菌属，又叫大肠杆菌（Escherichia coli）：是埃希氏菌属中最为重要的菌株之一，广泛存在于人类和动物的肠道中。大肠杆菌具有多种毒力因子，包括肠毒素和肠出血性大肠杆菌毒素。
– 弗氏埃希氏菌（Escherichia fergusonii）：是埃希氏菌属的另一种菌株，也存在于人类和动物的肠道中，但其致病性较低。
肠道感染的传播途径通常是粪口传播，可以通过人传人、直接接触动物或其环境，或者通过食用受污染的食物或水。
内源性感染途径也是可能的（例如细菌从肠道转移到血液），导致肠外疾病，并且更常见于免疫功能低下的人群，或患有肝硬化或接受化疗等基础疾病的人。
最重要的肠道病原体是肠沙门氏菌、大肠杆菌的某些菌株、志贺氏菌和小肠结肠炎耶尔森氏菌。在急性腹泻期间从粪便标本中分离出的肠杆菌科细菌，可能反映了粪便菌群的剧烈变化，而不是症状的原因。
代表菌大肠杆菌
大肠杆菌（Escherichia coli）是一种常见的革兰阴性细菌，存在于人类和动物的肠道中。大肠杆菌的大多数菌株对人类无害，但也有一些菌株具有致病性，可以引起不同程度的疾病。以下是一些主要的致病毒株和它们的具体信息：
大肠杆菌O157:H7
– 特点：产生肠出血性大肠杆菌毒素（Shiga毒素），引起严重的肠道感染。
– 病症：可导致急性胃肠炎、腹泻、腹痛、呕吐和血便，严重时可引起溶血性尿毒症综合征（HUS）。
– 传播途径：食物污染（尤其是未煮熟的牛肉）、接触感染（粪口传播）等。
大肠杆菌O26、O45、O103、O111、O121和O145（非O157致病毒株）
– 特点：产生肠出血性大肠杆菌毒素，与O157:H7类似，但毒力较弱。
– 病症：引起类似O157致病毒株的症状，包括腹泻、腹痛、呕吐和血便，也可引发HUS。
– 传播途径：主要通过食物污染（尤其是未煮熟的肉类、生奶和生菜）传播。
大肠杆菌O104
– 特点：产生肠出血性大肠杆菌毒素，与O157:H7类似。
– 病症：引起急性胃肠炎、腹泻、腹痛、呕吐和血便，也可导致HUS。
– 传播途径：主要通过食物污染（尤其是未煮熟的食品和生鲜蔬菜）传播。
大肠杆菌O111
– 特点：产生肠毒素，但不产生肠出血性大肠杆菌毒素。
– 病症：引起急性胃肠炎、腹泻、腹痛和呕吐。
– 传播途径：主要通过食物污染（尤其是未煮熟的肉类和生菜）传播。
需要注意的是，以上只是一些常见的致病毒株，大肠杆菌还有其他致病毒株，具体病症和传播途径可能有所不同。
总体而言，埃希氏菌属细菌是一类适应于肠道环境的细菌，其代谢能力丰富，既可以进行好氧代谢，又可以进行发酵代谢。大肠杆菌作为埃希氏菌属中最重要的代表菌株之一，具有多种致病因子，可能引起胃肠道感染和其他相关疾病。
埃希氏菌属与其他菌群共同维持肠道的稳态平衡，参与食物消化和营养吸收过程。它可以与厌氧菌共生，分解单糖、二糖和复杂多糖，为肠道提供能量和营养物质。
此外，埃希氏菌属还参与清除氧气，维持肠道的厌氧环境。埃希氏菌属在婴儿肠道中占据主导地位，可能是因为其具有上述功能，能够适应婴儿肠道的特殊环境。
然而，某些埃希氏菌属和梭状芽孢杆菌属的菌株与严重的胃肠道疾病（如炎症性肠病和腹泻）有关，这为肠道菌群成分与宿主免疫系统之间的相互作用提供了新的见解。
肠杆菌其外膜上存在一种叫做脂多糖（LPS）的分子。
LPS由三个部分组成：脂A、核心多糖和O抗原。
埃希氏菌属通过合成LPS来保护自身免受外界环境的伤害。LPS能够与宿主的免疫系统相互作用，引发炎症反应。
在健康的情况下，埃希氏菌属产生的LPS与宿主的免疫系统保持平衡，不会引发过度的炎症反应。然而，在某些情况下，如肠道菌群失调或感染，埃希氏菌属产生的LPS可能会超过宿主免疫系统的调节能力，导致炎症反应过度，对肠道和整体健康产生负面影响。
短链脂肪酸包括乙酸、丙酸和丁酸，它们是肠道内的重要能量来源，并对肠道菌群和健康产生影响。
虽然埃希氏菌通常不是短链脂肪酸的主要产生者，但它的存在和代谢活动可以对肠道微生物群落的整体代谢产生影响，并间接影响短链脂肪酸的生成。
埃希氏菌属的影响不仅局限于肠道，还可以通过肠-脑轴（MGB）对大脑功能产生影响。研究发现，埃希氏菌属的异常增加与焦虑、抑郁等精神疾病的发生有关。
大肠杆菌可以产生多种神经递质，如去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和乙酰胆碱。这些神经递质可以通过影响神经元活动和调节情绪、压力反应等方式，对神经系统功能产生影响。
其次，大肠杆菌可以通过调节肠道微生物组的组成，影响神经递质的合成和释放。例如，它可以改变肠道微生物组中产生神经递质的菌株的丰度，从而影响神经递质的水平和功能。
此外，大肠杆菌还可以通过调节肠道微生物组与神经系统之间的相互作用，影响神经递质的信号传导和神经系统的功能。
增强：
抑制：
产生肠毒素
某些埃希氏菌株能够产生肠毒素，包括肠毒素A、肠毒素B等。这些毒素能够破坏肠道黏膜细胞，导致腹泻和肠道炎症，引起食物中毒或感染性腹泻。
破坏肠道屏障完整性
大肠杆菌可以通过多种机制破坏肠道屏障的完整性，包括改变肠上皮细胞之间的连接、破坏肠上皮细胞与肠道黏膜之间的黏附、改变肠道黏膜的结构等。这些破坏作用导致肠道屏障的通透性增加，使得细菌、毒素和其他有害物质能够穿过肠道屏障进入血液循环系统，引发炎症反应和其他肠道相关疾病。
激活肠道黏膜免疫
大肠杆菌感染会激活肠道黏膜免疫系统，导致炎症反应和免疫细胞的活化。这些炎症因子和免疫细胞的活化会进一步破坏肠道屏障的完整性，加剧肠道屏障功能的损伤。
引发肠道菌群失调
大肠杆菌感染会导致肠道菌群的失调，即有益菌的数量减少，有害菌的数量增加。这种菌群失调会进一步破坏肠道屏障的完整性，增加肠道屏障的通透性。同时，肠道菌群失调还会影响肠道黏膜免疫系统的平衡，导致炎症反应的增加。
在一些重症患者中，肠道菌群失调常常表现为埃希氏菌属的过度生长，同时伴随着其他有害菌的增加和有益菌的减少。这种失衡的菌群状态与多种疾病的发生和发展密切相关，包括肠道感染、炎症性肠病、代谢性疾病等。
▼
埃希氏菌属与炎症性肠病（IBD）之间存在着密切的关联。多项研究表明，在IBD患者的肠道中，埃希氏菌属的数量明显增加。
埃希氏菌属属于肠道菌群中的一种细菌，它可以在肠道黏膜上富集并与宿主相互作用。埃希氏菌属的增加可能与肠道黏膜的损伤和炎症反应有关。埃希氏菌属可以通过黏附和侵入肠道上皮细胞，导致炎症反应的加剧。它可以释放一些毒素和代谢产物，损伤宿主细胞膜和上皮屏障，进一步加剧肠道黏膜的损伤。
埃希氏菌属还可以释放细胞毒性扩展底物谱β-内酰胺酶（ESBL），这种酶可以降解β-内酰胺类抗生素，导致抗生素耐药性的产生。抗生素耐药性的增加可能使得治疗IBD的抗生素疗效降低，从而加剧炎症反应。
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大肠癌与大肠杆菌（Escherichia coli）的关联机制是多方面的。
首先，一些致病性的大肠杆菌菌株，如粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)和肠致病性大肠杆菌(EPEC)，分泌的环调素染色质蛋白(colibactin)和效应蛋白EspF与大肠癌的发展和进展有关。
其次，大肠杆菌感染破坏了肠道微生物的微环境，从而诱导大肠癌的发生。
此外，大肠杆菌感染还与慢性炎症相关，而慢性炎症是大肠癌的一个潜在风险因素。大肠杆菌还可以通过多种策略促进结肠癌的生长和发展。
肠道微生物组的失调也被认为是大肠癌发生的因素之一。一些研究还发现，大肠癌患者的肠道微生物组成与正常人有所不同，大肠杆菌等菌株的丰度增加与大肠癌的发生相关。
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在摄入被致病性产志贺毒素的大肠杆菌(STEC)污染的食物或水后，Stxs可能通过M细胞摄取和胞吞作用或细胞旁转运穿过肠上皮屏障。一旦进入粘膜下层，毒素就会激活先天免疫细胞，如中性粒细胞或单核细胞，它们作为“载体”细胞在血液中输送Stxs，还可能通过局部产生促炎细胞因子进一步加剧组织损伤。
最终，毒素被转移到肾小球内皮细胞和肾小管上皮细胞，这些细胞富含毒素受体Gb3。对主要靶器官肾脏的损伤会导致腹泻相关溶血性尿毒症综合征。
doi.org/10.3389/fcimb.2020.00273
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一些研究发现，在动脉粥样硬化患者中，肠杆菌属的丰度明显增加，而其他一些有益菌群的丰度明显降低。肠杆菌属的增加可能与动脉粥样硬化的发生和发展有关。
埃希氏菌属与糖尿病之间存在一定的关联。糖尿病患者往往存在高血糖状态，这为埃希氏菌属等细菌提供了良好的生长环境。研究发现，糖尿病患者的肠道菌群组成与健康人存在差异，其中埃希氏菌属的相对丰度较高。
埃希氏菌属可以产生多种促炎因子，如脂多糖和肽聚糖，从而引发宿主免疫反应，导致不同程度的肠道炎症。埃希氏菌属还可以破坏肠道上皮的完整性，导致低度炎症和自身免疫反应的发生，增加了1型糖尿病的风险。
研究还发现，糖尿病患者肠道菌群的改变与炎症、代谢紊乱等病理过程密切相关。
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二甲双胍的使用会导致埃希氏菌属的丰度增加
多项研究发现，二甲双胍治疗后，埃希氏菌属的数量明显增加。这种变化在2型糖尿病患者和健康人群中均有观察到。
埃希氏菌属的增加与二甲双胍的副作用有关
一些研究发现，埃希氏菌属的增加与二甲双胍治疗的胃肠道副作用有关。这可能是由于埃希氏菌属的存在导致了肠道内毒素的合成增加，从而引起胃肠道不适的症状。
埃希氏菌属的增加可能与肠道菌群的失衡有关
研究表明，二甲双胍的使用会导致肠道菌群的改变，包括埃希氏菌属的增加和其他有益菌的减少。这种菌群失衡可能与二甲双胍的疗效和副作用有关。
埃希氏菌属的增加可能与肠道炎症和代谢紊乱有关
一些研究发现，埃希氏菌属的增加与肠道炎症和代谢紊乱相关。这可能是由于埃希氏菌属的存在导致了肠道内炎症因子的释放增加，从而影响了机体的代谢功能。
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埃希氏菌属与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）之间存在着密切的关联。多项研究发现，在非酒精性脂肪肝病患者中，埃希氏菌属的丰度明显增加。
埃希氏菌属可以产生乙醇，乙醇会破坏肠道屏障功能，导致肠道通透性增加。这可能是埃希氏菌属与非酒精性脂肪肝病发展相关的关键机制之一。
另外，埃希氏菌属的增加也与肝脏炎症和肝纤维化的发生相关。研究发现，在NAFLD患者中，埃希氏菌属的数量与肝纤维化的严重程度呈正相关。埃希氏菌属可能通过产生内毒素和诱导炎症反应，促进肝脏纤维化的发展。
肠道菌群失调和肠道屏障功能受损是NAFLD发展的重要因素。埃希氏菌属的增加可能导致肠道菌群失衡，进一步破坏肠道屏障功能，使内毒素进入血液循环，引发炎症反应，从而促进NAFLD的发展。
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埃希氏菌属与多动症存在相关性。研究发现，多动症患者的肠道菌群中有害菌如肠杆菌、大肠埃希氏菌和梭状芽孢杆菌的丰度显著增加，而有益菌如双歧杆菌、瘤胃球菌丰度显著降低。这些结果表明，某些埃希氏菌属可能与多动症的发展和症状有关。
罗伊氏乳杆菌DSM 17938已被证明具有有效的抗菌活性，调节免疫应答、减少肠道炎症。
植物乳杆菌CCFM1143对产肠毒素大肠杆菌引起的腹泻具有最明显的保护作用，通过调节炎症细胞因子、再平衡肠道菌群和调节短链脂肪酸生成的方式。
鼠李糖乳杆菌SHA113对耐药大肠杆菌QBQ009感染显示出有效的治疗效果。
短双歧杆菌FHNFQ23M3和双歧双歧杆菌FSDJN7O5可缓解产肠毒素大肠杆菌引起的腹泻症状。
荷花种子荚中的寡聚原花青素（LSPC）和益生菌（鼠李糖乳杆菌LGG和双歧杆菌Bb-12）对肠毒素性大肠杆菌（ETEC）感染的腹泻小鼠的保护作用。
阿拉伯木聚糖、菊粉和罗伊氏乳杆菌 1063 抑制粘膜中粘液的粘附侵袭性大肠杆菌。
主要参考文献：
Braz VS, Melchior K, Moreira CG. Escherichia coli as a Multifaceted Pathogenic and Versatile Bacterium. Front Cell Infect Microbiol. 2020 Dec 21;10:548492. doi: 10.3389/fcimb.2020.548492. PMID: 33409157; PMCID: PMC7779793.
Mirsepasi-Lauridsen HC, Vallance BA, Krogfelt KA, Petersen AM. Escherichia coli Pathobionts Associated with Inflammatory Bowel Disease. Clin Microbiol Rev. 2019 Jan 30;32(2):e00060-18. doi: 10.1128/CMR.00060-18. PMID: 30700431; PMCID: PMC6431131.
Sun J, Marais JP, Khoo C, LaPlante K, Vejborg RM, Givskov M, Tolker-Nielsen T, Seeram NP, Rowley DC. Cranberry (Vaccinium macrocarpon) oligosaccharides decrease biofilm formation by uropathogenic Escherichia coli. J Funct Foods. 2015 Aug;17:235-242. doi: 10.1016/j.jff.2015.05.016. PMID: 26613004; PMCID: PMC4657873.
Kim JS, Lee MS, Kim JH. Recent Updates on Outbreaks of Shiga Toxin-Producing Escherichia coli and Its Potential Reservoirs. Front Cell Infect Microbiol. 2020 Jun 4;10:273. doi: 10.3389/fcimb.2020.00273. PMID: 32582571; PMCID: PMC7287036.
Zhang S, Abbas M, Rehman MU, Wang M, Jia R, Chen S, Liu M, Zhu D, Zhao X, Gao Q, Tian B, Cheng A. Updates on the global dissemination of colistin-resistant Escherichia coli: An emerging threat to public health. Sci Total Environ. 2021 Dec 10;799:149280. doi: 10.1016/j.scitotenv.2021.149280. Epub 2021 Jul 27. PMID: 34364270.
Denamur E, Clermont O, Bonacorsi S, Gordon D. The population genetics of pathogenic Escherichia coli. Nat Rev Microbiol. 2021 Jan;19(1):37-54. doi: 10.1038/s41579-020-0416-x. Epub 2020 Aug 21. PMID: 32826992.
Leekitcharoenphon P, Johansson MHK, Munk P, Malorny B, Skarżyńska M, Wadepohl K, Moyano G, Hesp A, Veldman KT, Bossers A; EFFORT Consortium; Zając M, Wasyl D, Sanders P, Gonzalez-Zorn B, Brouwer MSM, Wagenaar JA, Heederik DJJ, Mevius D, Aarestrup FM. Genomic evolution of antimicrobial resistance in Escherichia coli. Sci Rep. 2021 Jul 23;11(1):15108. doi: 10.1038/s41598-021-93970-7. PMID: 34301966; PMCID: PMC8302606.
Khorsand B, Asadzadeh Aghdaei H, Nazemalhosseini-Mojarad E, Nadalian B, Nadalian B, Houri H. Overrepresentation of Enterobacteriaceae and Escherichia coli is the major gut microbiome signature in Crohn’s disease and ulcerative colitis; a comprehensive metagenomic analysis of IBDMDB datasets. Front Cell Infect Microbiol. 2022 Oct 4;12:1015890. doi: 10.3389/fcimb.2022.1015890. PMID: 36268225; PMCID: PMC9577114.
Wang J, Li R, Zhang M, Gu C, Wang H, Feng J, Bao L, Wu Y, Chen S, Zhang X. Influence of Huangqin Decoction on the immune function and fecal microbiome of chicks after experimental infection with Escherichia coli O78. Sci Rep. 2022 Oct 5;12(1):16632. doi: 10.1038/s41598-022-20709-3. Erratum in: Sci Rep. 2022 Nov 18;12(1):19901. PMID: 36198724; PMCID: PMC9534884.
谷禾健康
呼吸道感染在婴幼儿中很常见，会导致儿童经常出现哮喘、呼吸困难和呼吸窘迫，是5岁以下儿童住院的最常见原因。
在生命早期接触各种细菌和病毒是不可避免的，这对免疫系统的健康发育至关重要。随着孩子的成长，免疫系统也在发育和成熟，因此，在这段动态变化的时间里，感染的影响可能会产生长期的后果。
婴幼儿免疫系统的发育与呼吸道粘膜表面的微生物群具有相互作用。虽然病毒感染似乎是早期喘息/呼吸窘迫发作的关键触发因素，但暴露于某些细菌物种可以起到保护作用。
本文重点讲述生命早期呼吸道感染如何影响终生呼吸系统健康，结合了关于婴幼儿免疫成熟自然轨迹的最新数据，以及在这一关键发育时期发生的呼吸道感染的性质和类型如何影响免疫。
与呼吸系统疾病有关的术语表
阻塞性肺病——气道收缩或闭塞，使人难以呼出空气。与慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张、囊性纤维化和细支气管炎有关。
限制性肺病——肺部更硬，使肺部更难扩张以吸入空气。与肺纤维化、神经肌肉疾病和肥胖相关。
肺表面活性剂——由肺泡II型肺细胞产生的特定脂质、蛋白质和碳水化合物的复杂混合物，具有降低肺泡气液界面表面张力的功能。
气管吸入——一种非侵入性方法，从插管和通气的患者中获取含有气道分泌物的深层呼吸样本。
呼吸道吸入物——通常从鼻咽部获得，含有呼吸道分泌物。
支气管肺泡灌洗——通常在支气管镜检查中获得，在注入生理盐水后获得的下呼吸道液体样本。
支气管镜检查——一种微创手术，将一根带有摄像头和光源的细管(支气管镜)通过鼻子或喉咙进入气道，并进入气道进行采样。
毛细支气管炎——一种常见于婴幼儿的疾病，由一系列不同的病原体引起，但通常是呼吸道合胞病毒。伴有呼吸困难、喘息性咳嗽和粘液增多。
气液界面培养——将气道细胞三维培养的技术。培养物的基侧处于培养基中，液体从培养物的上部抽出，这促进了构成气道的不同上皮细胞的分化，包括那些有跳动的纤毛和产生粘液的上皮细胞。
生命早期的呼吸道感染会对发育中的肺部和免疫系统产生深远的影响。
来自全球的各项研究证据表明，对一些儿童来说，生命早期呼吸道感染会导致严重的终生呼吸道疾病，并可能影响其他合并症的发生，如心血管疾病、糖尿病和抑郁症。
在英国，大约一半的儿童在6岁之前至少经历过一次哮喘，几乎所有的哮喘都是由呼吸道合胞病毒(RSV)或鼻病毒(RV)引起的下呼吸道病毒感染引起的。
注：在英国因急性哮喘发作而入院的患者中，6岁以下儿童占75%。至少有三分之一的6岁以下急性呼吸窘迫儿童在童年时有反复发作的喘息。
随着学龄前儿童呼吸道感染的不断增加，了解为什么一些儿童对常见的季节性病原体有严重的、异常的免疫反应，以及这些多重感染对儿童及以后的免疫和肺部发育的影响是至关重要的。
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√早期下呼吸道感染的儿童肺功能降低
来自欧洲150,090名儿童的个体研究数据显示，早期(6个月至5岁)下呼吸道感染儿童的肺功能明显较低，学龄期(中位7岁)患哮喘的风险也较高。
√肺功能模式与相关疾病
在塔斯马尼亚纵向健康研究(n=2422)中，对7岁学龄儿童至53岁的成年人进行了随访，确定了四种终生肺功能模式:
(1)阻塞性肺功能模式，与哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)等呼吸道疾病有关(25%)；
(2)限制性肺功能模式，通常见于肺间质性和实质性疾病(10%)；
(3)阻塞性和限制性混合(3.5%)；
(4)肺功能正常(60%)。
53岁时慢性阻塞性肺疾病患病率以混合型最高，其次为阻塞性。这种混合模式与儿童呼吸道疾病和成人哮喘有关。
限制性模式的非呼吸系统疾病患病率最高，包括成人肥胖、糖尿病、心血管疾病、高血压和阻塞性睡眠呼吸暂停。
注：在低收入和中等收入国家的队列中也显示出对早期下呼吸道感染的不良影响。
√低肺功能与反复的喘息和严重的哮喘有关
在成年早期未能达到最大肺功能会导致慢性阻塞性肺疾病的风险增加。
英国两个大型队列(n=1046)的肺功能轨迹显示，从学龄前到成年的持续低肺功能可归因于反复发作的喘息和严重的哮喘发作；并且来自美国的独立队列显示，在生命的第四个十年中，低肺功能与早期呼吸道合胞病毒感染和儿童哮喘有关。
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注意
到目前为止，没有证据表明在生命的前5年过后肺功能会恢复。此外令人担忧的是，现在有证据表明，持续的低肺功能会增加早期全因死亡率的风险。
从出生到成年的肺功能轨迹
Lloyd CM,et al.Nat Immunol.2023
解读：肺功能发育正常的例子(灰线)，在成年早期达到预期的峰值，随后在正常的衰老过程中缓慢下降。
成人接触不良环境(如吸烟)可能会加速下降。由于不良的早期生活事件，如复发性呼吸道感染和严重的儿童哮喘(蓝线)，未能在成年早期(20岁)达到“正常”肺功能峰值，导致成年肺部疾病的风险增加，即使在成年期间肺功能可能没有任何加速下降。
现在人们普遍认为，免疫成熟是在出生后的几天和几个月内按照规定的过程发生的。
虽然大部分信息来自小鼠模型，但新方法和技术的出现促进了免疫细胞在非常小的样本中的蛋白质组学和转录组学细节，揭示了免疫发育的正常轨迹。
检查这种免疫发育轨迹是至关重要的，以便了解偏离标准如何导致呼吸系统健康状况不佳。
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将早产儿和足月儿纳入研究表明，他们的免疫状况在出生时有所不同。
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早产儿的促炎信号更强烈
发现早产与强烈的促炎信号有关，其特征是趋化因子CXCL11和CXCL8的表达增强。
CXCL11是一小分子的细胞因子属于CXC趋化因子家族，又被称作“干扰素诱导的T细胞a趋化因子”
CXCL8是CXC趋化因子家族的一员，是炎症反应的主要介质编码的蛋白质
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新生儿的免疫系统具有更多的个体差异
总的来说，与成年人相比，新生儿免疫系统表现出更多的个体差异，突出了这一关键窗口期免疫的动态性。
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出生后免疫细胞组成发生变化
此外，出生后免疫细胞组成发生变化，中性粒细胞数量减少，CD4+和CD8+ T细胞比例增加。
出生前3个月是B细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞表型发育的关键时期，这些表型受环境因素的影响。当单核细胞在出生后的第一个月扩充和收缩时，B细胞的数量从第一个月开始增加。
另一项研究分析了剖宫产足月婴儿血液中的免疫细胞成分。通过刺破脚跟获得的血液与匹配的脐带血进行比较，发现免疫细胞在出生后几小时内就发生了快速变化。
胎儿(脐带血)和新生儿(脚后跟刺破)样本的基本免疫表型比例相同。效应T细胞增殖增加，这些效应T细胞表现出增强的细胞因子分泌能力。
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研究人员通过检查器官捐献者的血液、淋巴组织和粘膜组织，绘制了60年来人类T细胞区隔化的空间图。他们揭示了与年龄相关的一些T细胞亚群在体内特定部位的比例变化。
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淋巴组织中的T细胞发生了动态变化
淋巴结发生了动态变化，而粘膜部位的T细胞表型保持更稳定。表达组织驻留记忆T细胞(TRM)特征的效应记忆T(TEM)细胞亚群主要分布在粘膜部位，而淋巴组织内的效应记忆T细胞亚群在整个生命过程中都有变化。
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儿童与成人之间的免疫细胞数量不同
对从婴儿器官供体收集的淋巴组织和粘膜组织中收集的T细胞进行的更系统的分析显示，T细胞分化和调节功能在生命的前2年进行早期划分。
调节性T细胞在儿童组织中占CD4+ T细胞的比例相对较高(30-40%)，而在成人组织中则低得多(<10%)。
来自婴儿供体的T细胞可以抑制内源性T细胞活化，并且早期T细胞功能仅限于最低Treg:TEM细胞比率的粘膜部位，这表明早期生活中T细胞反应的局部控制。
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产后暴露可导致先天免疫训练，从而通过表观遗传组蛋白修饰产生持久的程序，增强或减弱细胞因子反应。
产后暴露不仅包括环境因素，如感染史和污染，还包括生活方式，如营养、压力、吸烟、与兄弟姐妹一起生活等。这些因素一起影响发育中的新生儿免疫系统。
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粘膜相关不变T细胞对免疫影响巨大
非常规T细胞，如粘膜相关不变T(MAIT)细胞，在生命早期对来自局部微生物群的信号有反应，这对组织免疫的调节具有终身影响。有证据表明，粘膜相关不变T细胞与皮肤局部微生物群之间的相互作用对于促进组织损伤后的伤口修复至关重要。
尽管我们知道粘膜相关不变T细胞细胞在成人肺中大量存在，并且被认为在控制呼吸道病毒感染中起重要作用，但尚未在儿童肺中进行研究。
由于先天免疫细胞对疫苗接种的成功至关重要，并且受每次接触的水平和性质的影响，因此了解这些不同的接触如何影响免疫系统的各个分支，以了解如何促进充分的免疫增强非常重要。
先进的测序技术揭示了人体是一个由细菌、真菌、病毒和寄生虫组成的复杂生态系统。这种微生物群普遍存在于包括肺在内的粘膜屏障部位，尽管其密度远低于肠道。
★ 微生物群与免疫系统的相互作用至关重要
微生物群与免疫系统的相互作用现在被认为对免疫发育和疾病预防至关重要。局部微生物群落和免疫细胞之间的密切相互作用促进了从对母体和自身抗原的耐受到对促进疾病的因子的保护的转变。
因此，生命早期可能是微生物生态失调破坏免疫发育的关键阶段。
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呼吸道是一个复杂的系统，分为不同的区域：上呼吸道包括鼻腔、咽部和喉部，下呼吸道包括传导气道(气管和支气管)、小气道(细支气管)和肺泡。
在健康或疾病时，微生物群在呼吸道的不同区域定植
Lloyd CM,et al.Nat Immunol.2023
总的来说，这个大的表面积容纳了一系列不同的微生物群落，其中最高的细菌负荷位于上呼吸道内。
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一般认为，新生儿在出生时收集了其最初的微生物种类。这些微生物主要来源于母体，由阴道、肛门、直肠和皮肤微生物群组成，其组成取决于分娩方式。
根据解剖生态位和环境影响施加的局部选择压力，这种最初均匀的细菌物种“初始包”迅速多样化。在金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）最初占优势后，鼻咽微生物群迅速多样化，棒状杆菌（Corynebacterium）和狡诈球菌属( Dolosigranulum )的定植和生长。
从6周大开始，莫拉克菌属（Moraxella）开始繁殖，并最终在3个月大时占主导地位。微生物群在出生后7周在呼吸道中成熟，并建立了多样性。
▸ 上呼吸道的微生物群
口咽菌群是上呼吸道所有生态位中最多样化的，与鼻咽相比，幼儿和成人的微生物组成相似，由厌氧菌属组成，如链球菌（Streptococcus）、普雷沃氏菌（Prevotella）、奈瑟菌（Neisseria）和韦荣氏球菌（Veillonella）。
注：最近对出生第一周婴儿样本的分析显示，口咽和鼻腔代表着细菌和真菌的不同生态位。
▸ 下呼吸道的微生物群
下呼吸道环境特别专门化，反映了特定的环境。例如，肺表面活性剂的分泌有助于形成富含磷脂的环境，从而有助于维持更多样化的微生物群。
注：考虑到下气道的不可接近性，对这个生态位进行采样是具有挑战性的，研究使用气管吸入物作为细菌的来源。
虽然下呼吸道的总生物量较低，但健康婴儿的微生物群在出生后的前2个月内发育，并随着时间的推移而增加。
链球菌是下呼吸道的关键物种
观察到韦荣氏球菌属（Veillonella）、普雷沃氏菌（Prevotella）和梭杆菌（Fusobacterium），并确定链球菌（Streptococcus）是下呼吸道微生物群落结构的关键物种。
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尽管人们普遍认为肠道微生物群在免疫发育中起着至关重要的作用，但对局部肺微生物群的作用却知之甚少。
✦防止不必要的免疫反应
研究认为，生命早期的微生物群在建立耐受原免疫途径中起着重要作用，以防止对自身抗原和无害的吸入抗原(如过敏原)产生不必要的免疫反应。
✦诱导调节性T细胞
对肠道共生体的分析表明，梭菌（Clostridia）通过转化生长因子-β在小鼠和人类结肠中诱导FOXP3+Treg细胞，而脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）通过Toll样受体2的参与诱导Treg细胞
普雷沃氏菌（Prevotella）、罗氏菌属（Roseburia）和韦荣氏球菌（Veillonella）在下呼吸道的富集与典型TH17细胞因子谱呈正相关，白细胞介素-1α (IL-1α)， IL-1β， IL-6和IL-17增加，并伴有TH17和中性粒细胞在肺部的募集。
✦肺部微生物多样性与长期肺部健康相关
对一组出生后最初几个月的儿童气道吸入物的检查显示，1个月时的微生物多样性与6岁时的哮喘有关。
具体来说，韦荣氏球菌（Veillonella）和普雷沃氏菌（Prevotella）的相对丰度与呼吸道免疫相关，其特征是CCL2和CCL17增加，肿瘤坏死因子和白细胞介素1β减少。
CCL2——趋化因子配体2，可招募单核细胞、记忆性T细胞和树突状细胞到组织损伤或感染引起的炎症位点。
CCL17——又称胸腺和激活调节趋化因子(TARC)，是一种强大的趋化因子，通常与2型免疫反应相关，其编码基因在人类中位于16号染色体上。
小结
尽管大多数研究使用小鼠模型来检查呼吸道微生物生态系统与发育中的免疫系统之间的关系，但似乎很有可能呼吸道免疫弹性降低和肺部微生物群多样性沿着共同的轨迹发展，以促进肺部健康。
生命的最初几周是微生物在粘膜表面定植的关键时期。然而，理想的微生物丰富度和多样性可能会被感染或抗生素治疗等事件所破坏，这些事件会影响自然发育过程，有时会产生持久的影响。
出生时胎龄是微生物成熟和多样性的关键驱动因素，也是出生方式和喂养方式的关键驱动因素。微生物群结构的其他重要决定因素包括环境因素，如兄弟姐妹的存在，环境污染，以及感染史。
肺免疫和微生物组受到一系列内在和外在因素的影响
Lloyd CM,et al.Nat Immunol.2023
免疫力和微生物组在整个生命过程中可能遇到的各种因素的影响，但由于婴儿正处于紧张的发育期，他们特别容易受到影响。
免疫系统和微生物组之间的局部关系是高度动态的，外部刺激和生活方式的选择可能导致肺生态位内细胞和细菌群落的振荡，甚至可能对肺功能产生终身影响。
在生命的第一年导致下呼吸道疾病的两种最常见病原体包括呼吸道合胞病毒和人类鼻病毒。
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许多观察性研究报道，反复出现的病毒性下呼吸道感染，尤其是严重的下呼吸道感染，与儿童反复喘息和哮喘发作增加有关。
一项由35项研究组成的系统综述和荟萃分析估计，呼吸道合胞病毒下呼吸道感染对儿童喘息性疾病具有直接影响。
•免疫预防可能改变呼吸道细菌组成
在8项介入研究中评估呼吸道合胞病毒免疫预防对哮喘的保护作用时，虽然观察到保护作用，但效果并不显著。
接受呼吸道合胞病毒免疫预防的早产儿在1岁和6岁时的上呼吸道微生物组的特征是：在1岁时葡萄球菌（Staphylococcus）明显减少；在6岁时与更多的嗜血杆菌（Haemophilus）和明显减少的莫拉克菌（Moraxella）。
这表明呼吸道合胞病毒免疫预防与改变呼吸道细菌微生态失调之间的相互作用可能与疾病保护有关。
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另一个队列包括1304份鼻咽样本，这些样本是从连续11次定期采样中获得的，以及在生命第一年急性呼吸道感染期间获得的。
呼吸道病毒的定量PCR检测显示，早期无症状的鼻病毒与以后呼吸道感染的易感性增加和复发相关。
直到最近，鼻病毒被认为是一种只引起上呼吸道感冒症状的病毒，对下呼吸道疾病影响不大;然而，我们现在了解到三种鼻病毒 (RV-A, RV-B和RV-C)可能诱导不同的感染模式和毒力。
•个人因素影响呼吸道疾病的严重程度
个人因素，如肺功能和免疫，特别是与年龄相关的因素(例如干扰素)反应在幼儿中较低，可能部分解释了这个年龄组鼻病毒疾病的严重程度，并影响鼻病毒感染的下呼吸道结局。
鼻病毒的粘膜免疫反应至关重要;伴有变应性炎症的干扰素反应的质量影响鼻病毒喘息的风险。
几种宿主因素导致严重鼻病毒疾病和喘息的风险增加。年轻时易患喘息或发热性疾病，尤其是RV-C感染。遗传因素也会增加鼻病毒相关喘息的风险。17q12-21区单核苷酸多态性与急性喘息和哮喘发展相关。
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在调查生命早期呼吸道感染和未来的喘息/哮喘和肺功能影响的研究中，发现与特定病原体(鼻病毒或呼吸道合胞病毒)及细菌(莫拉氏菌、嗜血杆菌、链球菌、葡萄球菌)之间的关联有关。
•特定病原体和细菌与呼吸道疾病风险相关
与定义肺功能轨迹类似，在出生队列中也描述了微生物组轨迹，并与复发性喘息和哮喘的风险相关。
参与哮喘童年起源研究的儿童(N=285)在7个时间点提供了鼻咽粘膜样本，健康时相隔1-3个月，生命的头2年，急性呼吸道疾病期间提供了额外的样本。6岁、11岁、13岁和18岁时的发育微生物群轨迹与哮喘有关。
生命最初6个月的葡萄球菌优势菌群与3岁时复发性喘息和整个儿童期持续哮喘的风险增加有关。在急性喘息疾病中，鼻病毒的检测和莫拉菌的优势与整个儿童后期持续存在的哮喘相关。
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最近，一项包括美国247家医院婴儿的前瞻性研究证明了特定病毒、细菌种类、免疫反应和代谢后遗症之间相互作用的重要性：研究对象是因毛细支气管炎住院的婴儿(小于1岁)。
研究过程
在初次急性发作期间收集临床资料和鼻咽样本，以评估微生物组、呼吸道病毒、细胞因子和代谢组谱。
随后，对这些婴儿进行随访至5岁，并对病毒和微生物、炎症和代谢组学特征进行无偏见的综合分析，以确定与喘息和哮喘持续存在相关的不同感染模式，而不是症状缓解。
对13%经历过鼻病毒相关性细支气管炎的婴儿分析定义了一个特定的RV-C儿童亚组，莫拉菌优势加上2型高细胞因子反应，预测3岁时持续喘息和5岁时哮喘风险增加。
住院的呼吸道合胞病毒毛细支气管炎患儿中，IgE致敏和呼吸道合胞病毒/鼻病毒共感染比例高、链球菌/莫拉克菌共优势、IFNα和IFNγ反应高的组发生哮喘的风险明显更高。
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注意
从一岁前采集的上呼吸道样本中出现了一种模式，将症状前病毒(鼻病毒和呼吸道合胞病毒优势)和微生物谱(莫拉克菌、嗜血杆菌、链球菌优势)与随后的喘息/哮喘风险联系起来。
在急性发作期间病原体生态失调，病毒和细菌谱的类似改变也与随后的呼吸道疾病有关。
缺乏证据表明上呼吸道微生物群与病毒检测和下呼吸道微生物群之间存在关系。这一点至关重要，因为我们知道，长期的有害后果与生命早期出现的下呼吸道疾病密切相关，而与上呼吸道症状无关。
纵向收集儿童下呼吸道样本极具挑战性;因此，数据主要依赖于临床指征手术(如支气管镜检查)期间采集的横断面样本。
将同一患者的咽拭子与支气管肺泡灌洗液中的微生物组进行比较，发现同一患者的上下气道样本在α多样性(丰富度、均匀度或Shannon多样性指数)方面没有差异，而个体之间的差异大于上下气道样本之间的差异。
进一步支持上呼吸道和下呼吸道样本之间关系的是，在患有严重复发性喘息的学龄前儿童无症状稳定疾病期间，在支气管肺泡灌洗样本中发现了不同的簇。
从下呼吸道样本中描述的鼻病毒/莫拉菌属/特应性集群在患有严重喘息的儿童3岁时表现出与第一次下呼吸道疾病期间婴儿队列中发现的非常相似的呼吸道微生态失调，这是哮喘发生的最大风险。
在免疫和肺部发育的关键时期(生命的前5年)，外部暴露(环境、病毒和细菌感染)之间的平衡决定了先天免疫反应和健康的肺功能，或导致肺功能下降和不可逆且长期预后不良的病理反应。
需要在这一免疫和肺部发育时期采取有针对性的干预措施，以便赶上肺部生长和疾病改变。
下图展示了早期呼吸道感染、环境暴露、宿主免疫反应与终生肺部健康之间的相互作用：
编辑
Lloyd CM,et al.Nat Immunol.2023
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流行病学数据表明，特定的环境暴露对儿童哮喘和过敏性疾病提供了强有力的保护，并可能提高对感染性病原体的先天免疫反应的效率。
这种保护作用最好的例子也许是阿米什儿童和哈特派信徒儿童的比较。
阿米什实行传统农业，因此孩子们在整个童年时期，甚至在出生前，都与农场和动物密切接触。
相比之下，哈特派人使用工业化农业方法，因此家庭往往与他们的动物和农场分开居住。
阿米什儿童的哮喘和喘息的患病率要低4倍，而哈特派儿童的患病率与北美土著人口相同。
值得注意的是，两组儿童在先天免疫细胞的比例、表型和功能方面存在显著差异。
与动物接触密切的儿童中性粒细胞较高
具体来说，阿米什儿童有较高的循环中性粒细胞，其独特的表型表现为CXCR4和CD11b的表达减少，这可能是由于持续的环境微生物暴露导致的不成熟的表型。
趋化因子受体CXCR4是趋化因子基质细胞衍生因子-1（CXCL12）的特异受体。
与动物接触密切的儿童T细胞活性较高
对T细胞表型的分析表明，阿米什儿童表现出增强的活化调节性CD4+T细胞表型（CD45RO+ICOS+），而传统的CD4+T淋巴细胞表达较低水平的共刺激和活化标志物。
此外，阿米什儿童的CD28null CD8+细胞比例高于哈特派儿童，这与高T细胞干扰素γ产生和低血清IgE浓度相关。
阿米什儿童在外周血白细胞中也表现出更高的先天基因TNF和TNF诱导蛋白3 (TNFAIP3)的表达，并伴有抑制表型的单核细胞。
总的来说，传统的农场环境可以通过参与和塑造生命早期的先天和适应性免疫反应来预防哮喘。
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有趣的是，在农场长大也与呼吸道感染和肺功能低下呈强烈的负相关。因此，暴露于动物棚内不同的环境微生物群似乎是预防哮喘的关键。
农场环境下婴儿的肠道菌群与哮喘风险降低有关
在传统农业环境中长大的出生队列中，2至12个月大的婴儿肠道微生物组的成熟已经被建模。12个月大婴儿的估计微生物组年龄与先前的农场接触和学龄前患哮喘的风险降低有关。
微生物组年龄介导了19%的保护作用。粪便丁酸水平、预测丁酸产生的细菌分类群以及编码丁酰辅酶A：乙酸辅酶A转移酶基因的相对丰度与哮喘呈负相关。
这些数据表明，农场微生物对哮喘发展的保护机制可能是通过微生物代谢物改变和更成熟的肠道微生物群，以及代谢物通过肠-肺轴影响肺免疫反应。
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儿童口服混合细菌裂解物的临床试验进一步证明了保护性肠道微生物群在预防生命早期下呼吸道感染方面的重要性。
口服或舌下给药混合呼吸道致病菌的裂解物已被用于预防呼吸道感染，以及预防可能由呼吸道感染引起的喘息和哮喘加重。
一项关于细菌裂解物治疗对学龄前儿童喘息发作和哮喘加重效果的系统综述显示，儿童喘息发作(平均减少2.35次)和哮喘加重(平均减少0.90次)均有所减少。
// OM-85
细菌裂解液混合物OM-85包括呼吸道病原体混合物的21种细菌菌株的冻干组分。在感染鼻病毒前，对成人健康对照和哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者培养的原代人支气管上皮细胞进行预孵育，结果显示，所有三组患者的干扰素γ分泌均显著增加。
也有体外证据表明OM-85能抑制鼻病毒和流感病毒对支气管上皮细胞的感染，从而增加上皮细胞的存活率。
// MV130
MV130是一种灭活的多细菌化合物，人舌下或小鼠鼻内给药，其作用机制是通过对小鼠骨髓祖细胞和体外人类单核细胞进行重新编程来诱导经过训练的免疫力，促进细胞因子产生（TNF）的增强，该增强依赖于通过增加乳酸产生的代谢转变。
注：该实验还没有在早期生命模型中进行，也没有在儿童的免疫细胞中进行。
呼吸道微生物组是一个尚未充分研究的治疗靶点，以促进良好的肺部健康结果。细菌代谢产物在调节免疫功能和保护过敏和哮喘方面的机制作用已被证明，但仅在肠道微生物组的背景下。
小结
微生物代谢产物，或在改变呼吸道微生物组以提供保护方面重要的特定分子的作用仍然未知。至关重要的是，农场提取物中提供保护的微生物是冻干和灭活的，因此不太可能产生代谢产物。
因此，未来干预措施的机制假设需要侧重于研究提供保护的吸入农场微生物的特定分子成分。
此外，与哮喘风险增加相关的共生细菌病原体（M.catarrhalis、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌）和更具保护性的微生物（双歧杆菌、棒状杆菌）之间的相互作用也可能导致呼吸道代谢产物之间的不平衡，从而导致TH2偏斜的免疫反应。
建立健康的呼吸系统，在正确的时间接触正确的微生物是关键。
肺部免疫在生命的最初几个月形成。婴儿通过呼吸道暴露于多种不同的病原体。如鼻病毒，呼吸道合胞病毒，莫拉菌属（Moraxella）、嗜血杆菌（Haemophilus）、链球菌（Streptococcus）都会引起呼吸道感染，进而导致反复的喘息和哮喘等呼吸系统疾病。
当然，也有一部分细菌对呼吸系统是有益的，例如普雷沃氏菌（Prevotella）、罗氏菌属（Roseburia）和韦荣氏球菌（Veillonella）。
这些不同病原体、发育中的免疫系统和成熟的呼吸系统以及环境之间的关系对于儿童时期的慢性呼吸系统疾病和建立具有终身影响的肺部免疫健康轨迹至关重要。
对健康呼吸系统分子机制的更深入了解，能够有效防止儿童喘息障碍发展为慢性哮喘和低肺功能直至成年。
相关阅读：
主要参考文献
Lloyd CM, Saglani S. Early-life respiratory infections and developmental immunity determine lifelong lung health. Nat Immunol. 2023 Jul 6.
Sandall, J. et al. Short-term and long-term effects of caesarean section on the health of women and children. Lancet 392, 1349–1357 (2018).
Achten, N. B., van Rossum, A. M. C., Bacharier, L. B., Fitzpatrick, A. M. & Hartert, T . V . Long-term respiratory consequences of early-life respiratory viral infections: a pragmatic approach to fundamental questions. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 10, 664–670 (2022).
van Meel, E. R. et al. Early-life respiratory tract infections and the risk of school-age lower lung function and asthma: a meta-analysis of 150,000 European children. Eur. Respir. J. 60, 2102395 (2022).
Bose, S., Pascoe, C. & McEvoy, C. Lifetime lung function trajectories and COPD: when the train derails. Lancet Respir. Med. 11, 221–222 (2022).
Zar, H. J. et al. Early-life respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection in a South African birth cohort: epidemiology and effect on lung health. Lancet Glob. Health 8, e1316–e1325 (2020).
Ariyakumar, G. et al. Activation of lymphocytes in healthy neonates within hours of birth. Front. Immunol. 13, 883933 (2022).
谷禾健康
在个体中，每个微生物栖息地都表现出独特的微生物种群模式。迄今为止，关于微生物组相关疾病的研究主要集中在器官特异性微生物组上。然而，器官间的微生物网络正逐渐成为生理功能和病理过程中的重要调节因子和治疗机会。
在正常情况下，人体维持动态平衡，各个身体部位的微生物可以通过直接相互作用或间接作用于系统循环中的炎性物质、细胞因子和代谢物来相互影响。在这其中，口腔和肠道是人体中两个最为重要的微生物栖息地，它们在微生物组相关疾病中起着关键的作用。
近年来，随着网络的发展和生活水平的提高，大众对心理健康产生了极大关注，同时精神类疾病也面临巨大挑战，患病率高、致残率高、治疗率低。许多患者无法获得及时有效的救治，导致病情日益严重。药物治疗只能暂时缓解症状，容易出现复发，甚至形成对药物的依赖，带来更加严重的后果。因此，对于人体微生物与精神健康之间的研究越来越多，尤其是以肠道菌群为研究靶点，探索和验证以肠道菌群为靶点治疗精神疾病的潜力。
此外，大量高质量的研究证据以及实践检测发现，精神疾病往往与功能性胃肠病共存，并可能相互影响和形成负向循环，其共同的病理生理基础是“菌-肠-脑轴”的异常互动。例如，精神疾病患者通常会出现胃肠道症状，特别是腹疼痛、饱胀、恶心、反酸、消化不良和腹泻等，以至于他们会在消化内科或外科咨询就诊。反过来，功能性胃肠疾病患者则伴随着睡眠障碍、社交障碍、焦虑和抑郁等症状，他们将前往心理科寻求帮助。同时，研究也发现患有精神类疾病的人除了胃肠道症状外，常常还伴有口腔问题，如牙周病或口臭，而患有牙周炎或牙周病的人更容易出现认知或精神障碍。
目前，在功能性胃肠病、口腔疾病与精神疾病的临床诊疗中存在一些问题，医患双方对于其临床表现的认知和重视程度不高，对病理生理机制的理解不够全面，对干预方式的整体观念和综合视角不足，导致目前该类疾病的疗效不理想。急需让精神疾病患者和医务工作者了解这些相关联系，并在治疗过程中予以关注。
在讨论和传播关于脑肠轴与精神疾病相关的知识和科普的基础上，本文主要拓展了对于口-肠轴或口-肠-脑轴在精神健康障碍中的重要性的理解，尤其是探讨了基于口肠微生物群的联合治疗神经精神疾病的解决方案和预防措施等。
口腔是继肠道之后微生物组的第二大定植区。此外，它还是呼吸道和消化道的门户。口腔微生物群的改变可能导致或预示各种口腔和全身疾病。
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食物的消化很少发生在口腔中。然而，通过咀嚼或咀嚼的过程，食物才能很好的通过上消化道运输到胃和小肠。咀嚼是食物经历的第一个机械过程。咀嚼时下颌的运动是由咀嚼肌（咬肌、颞肌、翼内肌、翼外肌和颊肌）。包围和支撑牙齿的牙周膜的敏感性，而不是咀嚼肌肉的力量，决定了咬合的力量。
理论上来说，咀嚼对于充分消化来说并不是必需的，但是咀嚼对于吞咽和运输又有很大的影响，从这个意义上说咀嚼确实有助于消化，因为它可以将食物切成小颗粒并将其与唾液腺分泌的唾液混合。唾液润滑和润湿干燥的食物，而咀嚼则使唾液分布在整个食物团中。舌头抵住硬腭和脸颊的运动有助于形成圆形的食物团。
嘴唇和脸颊
嘴唇是围绕嘴的两个肉质褶皱，外部由皮肤组成，内部有粘膜。粘膜含粘液分泌腺，它们与唾液一起确保言语和咀嚼的充分润滑。
脸颊，即嘴的两侧，与嘴唇连续，具有相似的结构。脸颊的皮下组织（皮肤下的组织）有一个明显的脂肪垫；这种垫对于婴儿来说特别大，被称为吸吮垫。在每个脸颊的内表面上，与第二上臼齿相对的地方有一个轻微的隆起，标志着腮腺管的开口，从位于耳朵前面的腮腺唾液腺引出。在这个腺体的后面有四到五个分泌粘液的腺体，其导管在最后一颗臼齿的对面打开。
口腔顶部
口腔顶部呈凹形，由硬质和软质形成上颚。硬腭由两块腭骨的水平部分和上颌骨或上颌的腭部分形成。硬腭覆盖着厚厚的、略显苍白的粘膜，该粘膜与牙龈连续，并通过坚固的纤维组织与上颌骨和腭骨结合。软腭与前面的硬腭是连续的。其后面与覆盖鼻腔底部的粘膜连续。软腭由坚固、薄的纤维片、腭腱膜、舌腭肌和咽腭肌组成。
口腔底
只有当舌头抬起时才能看到口底。中线是一个突出的、升高的粘膜皱襞（舌系带）将每个嘴唇与牙龈结合在一起，其两侧都有一个轻微的褶皱，称为“舌系带”舌下乳头，下颌下唾液腺导管从中开口。从每个舌下乳头向外和向后延伸的是一个脊（舌下皱襞），标志着舌下（舌下）唾液腺的上边缘，该腺体的大部分导管都通向此处。
牙龈
牙龈由粘膜组成，粘膜通过厚纤维组织与颌骨周围的膜连接。牙龈膜上升，在每颗牙齿的牙冠基部（暴露部分）周围形成一个颈圈。牙龈组织富含血管，接收来自牙龈的分支肺泡动脉；这些血管由于与牙槽或牙槽的关系而被称为牙槽，也供应牙齿和上颌和下颌的松质骨，牙齿位于其中。
牙齿
牙齿是口腔中坚硬的白色结构。不同脊椎动物的牙齿通常用于咀嚼，有时是专门化的牙齿。咀嚼对于食肉动物来说并不像对于草食动物那么重要。人类是杂食动物（吃植物和动物组织），其牙齿在功能和结构上属于食肉动物和食草动物的牙齿所达到的极端专业化之间。
每颗牙齿有牙冠和压根。它们具有不同的功能。口腔的不同部位以及不同动物的牙冠和牙根的形状各不相同。下颌一侧的牙齿本质上是另一侧牙齿的镜像。上牙与下牙不同，但又互补。
舌头
舌头是位于口底的肌肉器官，是一个极其灵活的结构，是言语、咀嚼和吞咽等运动功能的重要辅助器官，也是口腔微生物聚集的地方。它与脸颊一起，能够引导和保持食物在上牙和下牙之间，直到咀嚼完成。舌头的运动有助于在口腔内产生负压，从而使婴儿能够吸吮。作为一种外周感觉器官，舌头尤其重要，它含有一组特殊的上皮细胞，称为味蕾，将刺激从口腔传送到中枢神经系统。此外，舌头的腺体会产生一些吞咽所需的唾液。
舌头由大量交织的横纹肌组成，其中散布着脂肪。覆盖舌头的粘膜在不同区域有所不同。舌头通过其外在肌肉附着在下颌、舌骨（下颌和喉部之间的U 形骨）、颅骨、软腭和咽部。它与口腔底部和口腔相连会厌（作为喉盖的一块软骨板）由粘膜褶皱形成。
唾液腺
食物被品尝并与几组腺体分泌的唾液混合。除了许多分泌唾液的微小腺体外，还有三对主要的唾液腺：腮腺、颌下腺和舌下腺。唾液腺是最大的一对，位于面部侧面、每只耳朵的下方和前方。腮腺被包裹在鞘中，当发炎时，如腮腺炎，腮腺可以限制肿胀的程度。下颌下腺呈圆形，位于下颌骨内侧附近，位于胸骨乳突肌（下颌突出的肌肉）前面。这舌下腺直接位于覆盖舌头下方口腔底部的粘膜下方。
唾液腺中含有很多分泌细胞，分泌细胞在圆形囊中呈簇状排列，称为腺泡，附着于导管的自由分支系统。分泌细胞可以是浆液型或粘液型。后一种类型分泌粘蛋白，粘蛋白的主要成分粘液; 前者是含有淀粉酶的 水状液体。
腮腺的分泌细胞为浆液型；颌下腺，有浆液性和粘液性两种类型，浆液性细胞与粘液性细胞的数量为四比一。舌下腺的腺泡主要由粘液细胞组成。
唾液腺由自主神经系统的两个部分（交感神经和副交感神经）控制。这副交感神经 供应调节腺泡细胞的分泌并导致血管扩张。受规管的职能交感神经包括腺泡细胞的分泌、血管的收缩以及可能的肌上皮细胞的收缩。
正常情况下，无论口腔中是否有食物，唾液的分泌都是恒定的。24小时内分泌的唾液量通常为1-1.5升。当有东西接触牙龈、舌头或口腔内壁的某些区域时，或者咀嚼时发生时，唾液分泌量增加。刺激物质不一定是食物——嘴里的干沙，甚至在空嘴时移动下巴和舌头都会增加唾液流量。这种对口腔粘膜的直接刺激与唾液分泌增加的结合被称为无条件唾液反射。当一个人了解到特定的视觉、声音、气味或其他刺激通常与食物相关时，仅该刺激就足以刺激唾液流量增加。这种反应被称为条件性唾液反射。
唾液
唾液溶解一些咀嚼的食物并充当润滑剂，促进后续食物顺利通过消化道。唾液还含有一种称为淀粉酶（ptyalin）的淀粉消化酶，它可以启动酶水解过程；它将淀粉（一种含有许多连续链结合的糖分子的多糖）分解成双糖麦芽糖分子。
许多食肉动物，例如狗和猫，其唾液中没有淀粉酶；因此，他们的天然饮食中含有很少的淀粉。物质必须处于溶液中才能刺激味蕾；唾液的成分各不相同，但其主要成分是水、与血浆中常见的无机离子，以及许多有机成分，包括唾液蛋白质、游离氨基酸以及溶菌酶和淀粉酶。尽管唾液呈弱酸性，但其中所含的碳酸氢盐和磷酸盐可充当缓冲剂，并在正常条件下保持唾液的pH 值或氢离子浓度相对恒定。
唾液中碳酸氢盐、氯化物、钾和钠的浓度与其流速直接相关。碳酸氢盐浓度与血液中二氧化碳分压之间也存在直接关系。血液中氯化物的浓度从低流速时的 5 毫摩尔/升到高流速时的 70 毫摩尔/升不等。类似情况下的钠浓度从每升 5 毫摩尔到每升 100 毫摩尔不等。血液中钾的浓度通常高于血浆中的浓度，每升高达 20 毫摩尔，这就是唾液在快速流动时产生尖锐金属味的原因。
唾液的持续流动使口腔和牙齿保持湿润，并且相对清除食物残渣、脱落的上皮细胞和异物颗粒。通过去除可用作细菌培养基的物质，唾液抑制细菌的生长。唾液具有保护功能，因为溶菌酶具有溶解或溶解某些细菌的能力。因此唾液的分泌与口腔菌群构成和变化紧密。
唾液的分泌还提供了一种机制，使某些有机和无机物质可以从体内排出，包括汞、铅、碘化钾、溴化物、吗啡、乙醇以及某些抗生素，如青霉素、链霉素和金霉素。虽然唾液不是生命所必需的，但唾液的缺乏会导致许多不便，包括口腔粘膜干燥、细菌过度生长导致口腔卫生不良、味觉大大减弱以及言语困难。
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与牙周炎有关：
如普氏菌属、卟啉单胞菌属、密螺旋体属、聚集杆菌属、梭杆菌属等。
与龋齿有关：
如变形链球菌 、乳酸菌、奈瑟菌属等。
与精神障碍潜在相关的主要口腔细菌种类如下：
doi.org/10.3390/microorganisms9071450
口腔和肠道之间存在密切的解剖和生理联系。口腔和肠道都是消化系统的一部分。由于胃酸的pH值较低，恶劣的化学环境使得许多口腔细菌难以在肠道内定殖。然而，疾病、药物、衰老等各种情况都会促进口腔细菌在肠道中的定植。
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研究人员已经提出了细菌从口腔转移到肠道的两种可能途径：
胃肠道途径
人类每天要吞下大约1.5升唾液，这些唾液富含口腔细菌。来自牙周炎患者和健康对照者的唾液微生物可以在小鼠肠道中存活至少 24 小时，暗示口腔菌群影响肠道菌群的重要途径。然而，胃酸和碱性胆汁对口腔微生物群在肠道中的定位构成了很大的瓶颈，关于口腔微生物群是否可以通过肠内途径定植肠道存在激烈争论。最近的一项研究表明，没有证据表明口腔细菌在健康成人的远端肠道中定植。相反，另外的研究得出的结论是，至少三分之一的口腔微生物群可以解决健康成年人的肠道问题，肠癌和类风湿性关节炎患者比健康人有更多的口腔到肠道微生物传播。胃炎、炎症性肠病、结直肠癌等肠道疾病，使易位的口腔细菌在肠道内定植和扩张。
由上所述，唾液含有粘液（由水、脂质和蛋白质如粘蛋白组成），可以保护微生物群免受胃酸影响，从而在胃肠道中存活。口腔管饲与牙周炎相关的唾液可加重小鼠糖尿病模型、结肠炎、精神症状、老年痴呆症和骨质疏松症。据估计，患有严重牙周炎的患者每天会吞咽大约大量的牙龈卟啉单胞菌 (P. gingivalis），如果进入肠道定制会改变肠道菌群 。
然而，由于胃肠道的屏障功能和胃的酸性，摄入的口腔细菌很少到达并定植在健康的肠道中。但是这两道屏障也可能受损，以下三种情况下，口腔菌群可以趁机进入肠道。
方式一：肠道微生物群破坏
我们知道，肠道微生物群作为一个重要的屏障，可以阻止摄入的口腔细菌在肠道中定植，一旦健康肠道微生物群被破坏，则会导致口腔细菌在肠道的定植增加。例如，抗生素万古霉素用于治疗细菌感染，扰乱肠道微生物组成，从而为口腔细菌在肠道中定植和扩张提供便利。
方式二：胃功能不全
由于长期使用质子泵抑制剂而导致胃功能不全的患者，其口腔细菌如嗜血杆菌属、链球菌属、韦荣氏球菌属的肠道定植显著增加。
胃炎和胃手术也可能导致摄入的口腔细菌暴露于胃液的减少，研究表明，患有胃炎或接受过胃手术的人的肠道微生物组成发生了改变，特定口腔微生物组分类群的相对丰度在肠道中显著增加，如链球菌属、韦荣氏球菌属、肠杆菌科等。
方式三：某些菌耐酸
某些口腔细菌，如牙龈卟啉单胞菌，具有耐酸性，因此可以通过胃屏障进入肠道。
血液途径
当一个人患上牙周病时，牙周袋表皮的撕裂、日常的口腔卫生习惯（激烈刷牙/用牙线）、侵入性的牙齿手术等情况，都可能导致口腔细菌传播至全身循环（菌血症）。
此外，日常牙科活动（如用力咀嚼、刷牙）和牙科手术（如洗牙和牙根平整、牙齿矫正、拔牙）造成的口腔机械损伤可能会使口腔细菌扩散到体循环中。此外，牙周炎导致牙周袋血管化和牙龈溃疡，使牙周病原体很容易进入血液。血液途径可能是口腔梭杆菌到达结肠肿瘤的首选途径，而不是肠道途径。
研究表明，牙周炎引发口腔细菌传播至肝脏和脾脏。此外，口腔细菌具有入侵免疫细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）并在其内部存活的能力，这就好像口腔细菌能够利用宿主免疫细胞作为特洛伊木马，从口腔传播到肠道粘膜。
以上是口腔菌群进入肠道的几种方式。研究发现，绝大多数口腔细菌可转移到肠道。
免疫细胞迁移路线
一些口腔细菌可以在树突状细胞和巨噬细胞等免疫细胞内存活，表明口腔细菌可能劫持宿主免疫细胞作为“木马”从口腔粘膜传播到肠道粘膜。此外，来自口腔淋巴结引流的免疫细胞可以迁移到其他淋巴组织，包括但不限于肠道。口腔致病菌反应性 T 辅助细胞 17(Th17) 可以迁移到发炎的肠道。在肠道中，口腔来源的 Th17 细胞可被易位的口腔致病菌激活并导致结肠炎的发展。
以上我们了解到口腔-肠道传播是影响肠道微生物组成的重要过程，因此可能通过改变肠道微生物群间接影响中枢神经系统功能，我们在下面展开阐述。
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口腔-肠道轴在正反馈回路中具有引发全身炎症的倾向。失调的口腔微生物群不仅直接引发炎症，还可以改变肠道微生物群的组成、功能和微生物代谢产物，从而导致促炎级联反应，进一步加剧口腔炎症。
口腔微生物群也有可能通过代谢产物和细菌素的释放影响肠道微生物群。在自然环境中，细菌产生具有抗菌活性的细菌素和肽，以便与其他细菌争夺营养物质。
唾液微生物组影响肠道微生物群
将重度牙周炎患者的唾液灌胃移植到小鼠体内可改变肠道菌群，肠道菌群的β多样性与对照组有显着差异，卟啉单胞菌和梭杆菌增多，阿克曼菌减少，表明唾液微生物群可以通过肠道途径改变肠道微生物群。
通过灌胃将牙周炎患者的唾液移植到患有结肠炎的小鼠体内可以加速结肠炎，并改变与炎症性肠病相关的微生物群，如Blautia、幽门螺杆菌和瘤胃球菌。
牙龈卟啉单胞菌影响肠道菌群
牙龈卟啉单胞菌是牙周炎最重要的致病菌之一。它也是研究最多的影响肠道菌群的口腔致病菌。研究牙龈卟啉单胞菌对肠道菌群的影响，首先要明确以下问题：
下面将从这三个方面进行讨论。
牙龈卟啉单胞菌定植于小鼠口腔并影响口腔微生物群
一般认为牙龈卟啉单胞菌可以在小鼠口腔内定植。接种P. gingivalis 7 天后，小鼠口腔内可检测到P. gingivalis 。在小鼠牙龈停止外用牙龈卟啉菌4周和8周后口腔内仍可检测到牙龈卟啉单胞菌DNA，提示牙龈卟啉单胞菌可在小鼠牙龈内定植增殖。
在小鼠口腔中接种牙龈卟啉单胞菌会导致可培养的共生细菌总量增加，并改变口腔微生物群的质量组成，增加口腔微生物多样性并允许潜在的机会性物种的定植。
牙龈卟啉单胞菌可以在肠道定植吗？
由于胃液和胆汁的恶劣环境，牙龈卟啉单胞菌能否在肠道定植尚不确定。为了模拟体外胃环境，将牙龈卟啉单胞菌暴露于人工胃液 (AGJ) 中。在 pH 5 下暴露于 AGJ 2 小时后，只有 1% 的牙龈卟啉单胞菌浮游细胞存活，这相当于饭后立即的 pH 值。牙龈卟啉单胞菌生物膜的形成显着提高了存活率。几乎 100% 的细胞在 pH 5 下存活。因为牙龈卟啉单胞菌在口腔内与多种细菌形成复杂的生物膜，所以这个体外实验的结果不能推导到体内。
有的研究人员试图通过使用无菌小鼠来解决这个问题。他们通过在无菌小鼠口中擦拭人类唾液，开发了人类口腔微生物群相关小鼠模型（HOMA），还通过灌胃无菌人类粪便悬浮液开发了人类微生物群相关小鼠模型（HMA）老鼠。然后，他们cohoused HOMA 和HMA 模型。与 HMA 模型相比，同居模型显示小肠中的卟啉单胞菌增加，Turicibacter减少这个结果表明卟啉单胞菌在与肠道微生物群竞争小肠定植方面发挥了关键作用。
牙龈卟啉单胞菌影响肠道菌群
大量研究表明，牙龈卟啉单胞菌可以改变肠道菌群组成, 持续时间范围为P. gingivalis口服灌胃后 2 天一次到 10 周的重复应用P. gingivalis。
大多数研究使用口服管饲，而有些人将P. gingivalis应用于口腔，一项研究使用静脉注射。三项研究报告α多样性没有显著变化，并且有两个报告称 α多样性降低。五项研究表明β多样性存在显著差异，一项研究表明β多样性没有差异。
P. gingivalis 属于拟杆菌门，在门水平上，一些研究显示拟杆菌的比例增加，而有些人则相反。厚壁菌门是肠道微生物群中的另一个主要门，一项研究显示厚壁菌门的丰度增加，以及其他显示厚壁菌门减少的研究。
有趣的是，牙龈卟啉单胞菌在野生型小鼠 (WT) 和链脲佐菌素诱导的小鼠 (STZ) 中诱导了一些肠道微生物群的相反变化。乳酸杆菌的丰度在 WT 小鼠中减少，但在 STZ 小鼠中增加。Turicibacter的丰度在 WT 小鼠中增加，但在 STZ 小鼠中减少。这表明高血糖可能会影响细菌生长并改变小鼠肠道菌群的组成。
具核梭杆菌影响肠道菌群
据报道，具核梭杆菌( F. nucleatum ) 参与牙周病和根尖病变的发展，会影响肠道微生物群。具核梭杆菌感染牙髓诱发大鼠磨牙根尖周炎后， 2周时可在肠道中检测到具核梭菌，并改变肠道菌群，证实大肠感染。
伴放线放线杆菌影响肠道菌群
伴放线放线杆菌Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A. actinomycetemcomitans )经常在严重牙周炎中检测到，并与局部侵袭性牙周炎有关。在管理A之后。给小鼠灌胃 6 周伴随放线菌，肠道中的Turicibacter属显着减少。该属与丁酸的生产有关，丁酸盐的减少与胰岛素抵抗有关。
肠道微生物群影响口腔微生物群
由于口腔与肠道在物理上相连，一些研究人员报告说，肠道微生物群的变化也会影响口腔微生物群。发现不同类型的肠道微生物群与不同类型的口腔微生物群相关。经过长期富含脂肪的饮食，小鼠的肠道微生物群概况可分为三种类型：糖尿病抵抗型、中间型和糖尿病敏感型。只有糖尿病敏感小鼠的牙周微生物群显示出丰富的普氏菌属和坦纳氏菌属，它们是主要的牙周病原体，表明肠道微生物群和口腔微生物群存在相互作用。同样，糖尿病导致口腔微生物群变得更具致病性。高血糖发作后，口腔微生物群中肠杆菌科、气球菌、肠球菌和葡萄球菌的水平升高，这些菌群通常与牙周炎有关。
在了解口腔微生物群是如何影响精神障碍类疾病之前，我们先来看一下，口-肠轴是如何影响大脑的。
这部分内容我们分成几个部分来详细阐述：
doi.org/10.1016/j.jdsr.2022.11.003
口腔微生物群如何影响大脑？
1
血液途径（细菌或其产物破坏血脑屏障）
口腔微生物群的改变可能导致炎症反应的增加，破坏血脑屏障，使得炎症介质和细菌代谢产物进入大脑，从而影响神经元的功能和存活。
如牙龈卟啉单胞菌通过血流迁移到冠状动脉和股动脉的内膜层。这种迁移可能会在体内产生急性炎症状态，导致炎性细胞因子的产生，这些细胞因子可以通过特定的细胞因子转运蛋白，穿过血脑屏障进入大脑。
2
神经途径
迷走神经和三叉神经复合体是口腔与大脑之间的重要神经连接。口腔微生物群的变化可能通过这些神经连接与中枢神经系统进行交流，影响大脑的功能和健康。
在阿尔茨海默病患者的三叉神经节和海马中发现了一种口腔细菌，即齿状密螺旋体（Treponema denticola）。这一发现在另一项针对小鼠的临床前研究中得到了支持，其中口腔T. denticola感染诱导了海马中淀粉样蛋白-β的产生。目前尚不清楚这些细菌是如何迁移到海马体的，人们认为口腔细菌可能是通过三叉神经途径到达大脑的。
牙周炎会诱发全身炎症，促炎细胞因子可以激活表达 TNF-α 和 IL-1 受体的内皮细胞，进而向紧邻脑内皮细胞的血管周围巨噬细胞发出信号。这些血管周围巨噬细胞随后与小胶质细胞通讯，从而导致小胶质细胞激活和随后的神经炎症。
牙周细菌细胞外囊泡，如外泌体，是免疫系统的有力刺激物，增加炎症负担。外泌体存在于大多数体液中，包括唾液，一项研究发现唾液中 CD9/CD81 外泌体水平降低与牙周病的发病机制有关。
因此，牙周细菌具有多种机制，可以将包括牙周炎在内的周围炎症转化为神经炎症，从而影响中枢神经系统的功能和行为。
牙周血管系统的渗透性增加导致脂多糖“泄漏”。脂多糖可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，从而增加应激激素和/或神经递质。这会影响肠道生理、栖息地、微生物组组成和细菌基因表达。
肠道微生物群的改变可能导致全身炎症，这不仅影响中枢神经系统，而且加剧其他炎症病理。
口腔微生物群影响和促进神经精神疾病结果的机制
doi.org/10.3389/fpsyt.2022.810008
以上是口腔微生物群影响神经精神疾病的一些机制，口腔微生物群还可以通过肠道间接和大脑产生交流。
肠道微生物群如何影响大脑？
肠道作为“第二大脑”影响情绪和行为，大脑和肠道直接通过迷走神经和脊髓中的自主神经系统进行沟通。细菌通过迷走神经和肠神经系统传入神经元的刺激，在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。
肠-脑轴的相互作用对我们的情绪和行为产生影响。肠道微生物的失衡和肠道疾病与焦虑、抑郁等精神疾病的发生和发展密切相关。
微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
肠-脑轴的相互作用是一个复杂的系统，涉及到肠道微生物群、肠道黏膜屏障、免疫系统、神经递质和代谢产物等多种机制的相互作用和影响。这些在我们之前的很多文章已经详细阐述，此处就不展开，详见：
口腔和肠道微生物群之间的相互交流如何影响大脑？
doi.org/10.1111/prd.12452
1） 牙周病原体可以通过血液和受损的血脑屏障直接到达大脑。
2） 促炎细胞因子激活内皮细胞可以间接影响中枢神经系统。
3） TNF-α和IL-1内皮受体的表达激活小胶质细胞，导致炎症。
4） 牙周血管系统通透性的增加导致脂多糖的“渗漏”。
5） 脂多糖可以激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，从而增加应激激素和/或神经递质。
6） 这会影响肠道生理、栖息地、微生物组组成和细菌基因表达。
7） 肠道微生物组的变化可能导致进一步的全身炎症，从而增强对中枢神经系统的影响。
8） 此外，它可能通过增加炎症负担来影响牙周病。
9） 口腔细菌通过唾液传播到肠道也可能影响肠道微生物组的组成和功能。
10）激素途径，例如，神经肽Y (NPY)、糖皮质激素、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、食欲素-A、瘦素，口肠菌群的变化导致这些激素稳态或受体响应，进而影响精神系统。
以上，我们可以看到，口-肠轴对于大脑，也就是心理健康来说非常重要。这也就说明了口腔健康和心理健康之间存在着很大关联。
值得注意的是，口腔-肠道微生物组轴改善了胃肠道系统的发病机理和预后的预测。荟萃分析表明，口腔微生物组的变化与胃肠道癌的风险有关，包括CRC，PDAC和HCC，这可能是早期发现的潜在指标。已经验证了PDAC特定的口腔微生物模式作为PDAC生物标志物。两种口腔细菌物种长奈瑟菌（Neisseria elongata）和 轻型链球菌（Streptococcus mitis），同时富集可以将PDAC患者与健康受试者区分开来。
龋齿、严重牙周病、牙齿脱落是主要口腔疾病。口腔健康是一个全球被低估的健康问题。
口腔健康问题带来的经济负担
2017年，全球每年所有口腔疾病的负担达到了1830万，较1990年增加了19.9%；而全球经济负担为5440亿美元，其中1870亿美元是由生产力损失造成的。
间接成本，如生产力损失，可能归因于口腔健康对社交退缩和孤立、疼痛和咀嚼功能减弱、自尊心、缺乏口腔健康意识，对口腔医生的不信任所产生的影响。
口腔健康带来的健康问题与心理障碍并存
口腔健康对一般健康有影响，有证据表明口腔健康与冠心病、呼吸系统疾病、中风和糖尿病密切相关。这些疾病在患有心理障碍的人群中常见并存。
口腔健康问题和心理问题之间关联
据报道，与普通人群相比，严重的精神障碍导致缺牙的风险高2.8倍。口腔健康不佳的预测因素和决定因素涉及心理障碍和生活方式因素，说明了心理和口腔健康中影响因素的复杂相互作用。
口腔健康状况不佳的预测因素
doi.org/10.1016/j.jobcr.2023.06.003
口腔健康状况不佳的决定因素
doi.org/10.1016/j.jobcr.2023.06.003
诊断口腔疾病时发现异常，应考虑是否存在精神障碍
常见的情况，如牙齿表面物质的损失，可能归因于许多基于其表现的精神障碍。
以上我们了解了口腔健康与心理健康之间的关联，接下来进一步深入探讨精神障碍与牙科疾病之间的关系。研究表明，精神障碍患者更容易出现牙科问题，而牙科疾病也可能与精神健康问题相关联。
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精神障碍涉及一个人的行为或心理模式；基于 DSM-5 中的标准。
最常见的疾病是抑郁症和焦虑症，影响世界人口的约 3.8%。最近，全球青少年抑郁和焦虑的患病率估计为 25-31%。心理健康状况不佳是全球日益严重的负担。这不仅仅涉及药物和住院等直接成本，还包括因失业或迅速退休而导致生产损失的收入损失。
常见的精神障碍包括抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症、痴呆症、酒精和药物滥用障碍等。
常见的心理健康障碍及其常见症状
doi.org/10.1016/j.jobcr.2023.06.003
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牙周炎常见且危害较多
牙周炎是一种慢性疾病，影响牙齿结构周围的组织，伴有炎症障碍、退化，最终导致牙齿脱落。
除了牙齿脱落和随后的咀嚼功能障碍，牙周炎还影响整体健康。在全球范围内，牙周炎是最常见的疾病之一，有20-50%的人口受到影响。随着人口老龄化和越来越多的老年人选择保留天然牙齿，牙周炎的患病率预计将增加。
牙周炎是一种慢性炎症性疾病
牙周炎会使宿主全身长期暴露于促炎细胞因子和急性期蛋白中，中度至重度牙周炎患者的全身C反应蛋白水平升高。评估牙周炎全身炎症影响的研究表明，前列腺素E2、IL-1β、IL-6和TNF-α水平升高，牙周炎产生的炎症介质可以通过系统和神经途径延伸到大脑。牙周袋为大量牙周细菌进入系统循环和神经组织提供了独特的机会。
精神障碍及其与口腔疾病，特别是牙周炎的关系，在研究界越来越受到关注。其中一些关系被认为是双向的，这为未来的治疗、诊断和预防措施开辟了道路。
阿尔茨海默病
牙周炎和阿尔茨海默病之间存在显著关联
许多研究支持这种联系，并提出了几种解释，细菌移位导致全身炎症的机制似乎是合理的。
牙龈卟啉单胞菌（牙周炎的主要病原体之一）的DNA以及针对几种牙周炎相关细菌的抗体支持了这一点。
口腔微生物组通过血管、炎症/免疫、神经毒性和葡萄糖代谢途径，在已建立的生活方式因素和阿尔茨海默病风险之间是一个合理的因果中介：
Loughman A, et al.,J Alzheimers Dis. 2023
牙周炎的严重程度与阿尔茨海默病之间存在关联
对这一证据的进一步支持归功于动物研究，其中小鼠受试者被给予活的牙龈卟啉单胞菌或其内毒素脂多糖。给药导致动物海马中学习和记忆功能明显下降，淀粉样蛋白-β斑块（一种与阿尔茨海默病相关的典型组织学发现）减少。
这些发现激发了抑制牙龈卟啉单胞菌蛋白酶的银杏蛋白酶抑制剂的开发。抑制剂导致斑块形成、细菌体积减少，并对海马细胞产生保护作用。
注：一个例子是用于治疗阿尔茨海默病的银杏蛋白酶抑制剂COR388，目前正处于2/3期临床试验中。
总之，文献表明，牙周炎是痴呆症的一个可改变的风险因素（特别是阿尔茨海默病），因此可以作为治疗和预防措施的目标。
抑郁症
细菌可能在牙周炎和抑郁症之间的关系中发挥作用。
抑郁症患者的口腔微生物组存在显著差异
一项16s高通量测序研究比较了符合 DSM-IV 抑郁症标准的年轻人 (n = 40) 和匹配对照 (n = 43) 的唾液微生物组的结构和组成，健康受试者和抑郁受试者之间的分类群在丰度上不同，奈瑟菌属(Neisseria)和变黑普雷沃氏菌(Prevotella nigrescens)的水平升高。
Wingfield B, et al.,Sci Rep. 2021
动物研究支持这样一种观点，即：
口服脂多糖或活的牙周炎相关病原体会导致包括大脑在内的系统炎症标志物升高和抑郁样行为。
有人提出了一种遗传关系。一项研究调查了串扰基因和神经肽在这两种疾病中的作用。
神经肽肾上腺髓质素、胰岛素样生长因子2、强啡肽原和抵抗素在牙周炎和抑郁症中相互表达，也在识别抑郁症中发挥作用。
牙周炎和抑郁症共病
抑郁症受到心理和社会因素的影响。牙周炎症状，如口臭、口腔卫生不良、缺牙、牙龈退缩，可能会出现社会孤立、羞耻、自尊下降等，产生负面影响，从而导致抑郁。
种植体周围炎也可能是抑郁症的危险因素
当牙齿丢失时，可能会被种植牙替代，然而，种植牙也可能发展为种植体周围炎，类似于牙周炎。最终，植入物可能会丢失。从牙周炎到种植体周围炎，可以推断出几种影响和疾病关系。牙周炎和种植体周围炎可能是抑郁症的可改变的危险因素，如果是这样，简单的牙周干预和口腔卫生指导可以预防或帮助治疗抑郁症。
双相情感障碍（躁郁症）
慢性炎症是双相情感障碍的一个因素。
2001年-2012年对双相情感障碍与牙周炎之间的关系进行了研究：
这些研究支持了双相情感障碍和牙周炎之间的可能关系，值得进一步研究。
帕金森病
一些研究报告了帕金森氏症患者牙周炎患病率的升高。
帕金森病会导致运动障碍和认知障碍，这是由于大脑黑质中产生多巴胺的神经元的神经元细胞死亡所致。
手抖和僵硬是常见的症状，这就很难保持足够的日常口腔卫生。这种疾病本身可以说是牙周炎的一个危险因素，然而，流行病学证据支持牙周炎会增加患帕金森病的风险。
与完全没有接受治疗或连续5年没有接受治疗的患者相比，在连续5年接受牙周治疗的患者中观察到了对帕金森病的保护作用。作者推测：
牙周炎相关病原体进入大脑，引发和维持的炎症最终会导致帕金森症。
进一步研究其机制关系，以及牙周治疗对已确定的帕金森氏症的影响，可能是未来的方向。
精神分裂症
关于牙周炎和精神分裂症之间关系的支持性文献很少。
一些研究报告称，精神分裂症患者患牙周炎的风险较高，服用抗精神病药物的患者患牙周炎风险更高。
血管紧张素转换酶基因的D等位基因是对抗精神分裂症和牙周炎的保护因子，并可能被证明是一种生物学联系。
口咽微生物组、唾液微生物组和牙周炎的作用被认为可能与精神分裂症有关，牙周炎强化了炎症在精神分裂症病理生理学中的作用。
口腔微生物群与精神分裂症之间的联系
doi.org/10.3390/ijms23020846
唾液是一种对多种疾病具有诊断意义的体液，也可能用于精神分裂症的诊断，目前的证据仍然有限，还需更多研究。
精神分裂症患者唾液牙龈卟啉单胞菌较多
一项横截面研究发现，精神分裂症患者唾液中牙龈卟啉单胞菌的数量显著更高。此外，牙龈卟啉单胞菌细胞的数量与精神分裂症的精神病理学严重程度呈正相关。牙龈卟啉单胞菌可能导致神经炎症状态。
患有精神病发作的精神分裂症患者血清中炎症细胞因子的浓度升高，包括IL-12、干扰素 γ、肿瘤坏死因子α 和 C反应蛋白。低度慢性炎症状态可能会导致免疫系统异常，从而使精神分裂症患者易患全身性疾病。
精神分裂症患者口腔菌群在肠道定植
口腔常驻细菌口腔乳杆菌(Lactobacillus oris)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)可能在精神分裂症患者的肠道中定殖，导致口腔常驻细菌显著富集。
也有宏基因组研究发现，与精神分裂症相关的肠道细菌之间的共现相关性，大多数物种起源于口腔，口腔常驻细菌可能以协同的方式在精神分裂症患者的肠道定植。
与口腔疾病相关的精神障碍的管理
精神健康障碍患者应接受全面的口腔和牙周健康信息、卫生指导、教育和定期随访，以提高患者的意识、习惯。
多学科干预可以进一步改善依从性、牙齿恐惧、口腔健康和习惯，并有助于更积极的预后。
牙科医生应接受有关精神障碍的教育，以便更好地管理、沟通和识别这些患者，并与其他卫生专业人员合作。牙科应与现有的精神康复和预防计划相结合，实现一个全面、方便的多学科计划，将人体内部的整体关联考虑在内。
“胃肠精神病学”涉及两大系统，涉及的病种、症状均较多，而且各个病种间可能交互出现，因此症状也可能隐匿、多变，这给诊断和治疗带来巨大的困难，因此需要包括消化系统内外科、精神心理、营养及影像科的多学科讨论。
医生应该了解当前的研究状况，在治疗过程中应该详细了解患者的饮食习惯、生活习惯和肠道健康状况对患者的发病原因进行综合评价，并就基于肠道菌群的干预措施向患者提准确而明智的建议，将改善饮食、生活方式等改善肠道健康的方式纳入患者的治疗方案之中。以下给大家一些在选用常见的菌群改善或营养饮食方面的简单建议。
肠道菌群作为治疗精神疾病的潜在靶点，一直是近年来精神病学研究的热点。肠道细菌通过影响神经、免疫和内分泌，在肠道和大脑的交流中发挥关键作用。
微生物-肠-脑轴为精神病学的研究和治疗提供了一种新的范式。一项大规模的人群研究证实，许多精神疾病患者，特别是精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症等重度精神疾病患者，比一般人群摄入的致肥胖营养物质和炎症性饮食更高。自闭症患儿也大多存在严重的偏食和挑食等不良饮食习惯。
虽然关于肠道菌群在精神类疾病发生中的具体作用还有待发现，但是营养和肠道健康领域已经成为精神疾病整体治疗中的一个重要组成部分。如在自闭症儿童中，存在严重的食物过敏现象，限制麸质饮食和酪蛋白饮食有助于自闭症症状的改善；诸多精神类疾病也存在偏食症状，如偏食促发自闭症的发生发展。IBS患者可能有与饮食成分消化不良相关的腹胀，如可发酵的低聚糖、双糖或单糖和多元醇饮食有关。因此，建议精神障碍人群的精准个性化的营养饮食。
益生菌无论是在精神性疾病或者胃肠功能性疾病都表现良好的治疗效果，而且存在双向调节作用。近年来，关于肠-脑轴的研究则提供了更加充分的理论支持。因此，肠-脑-菌群轴被认为是能为精神病患者提供创新疗法的基础，其重点是在临床层面上系统性鉴别出精神益生菌（psychobiotics）。在临床前研究中发现，精神益生菌对行为、肠道通透性、神经活性有益处和减少促炎性及应激反应。
在啮齿动物中的实验表明，精神病益生菌可通过迷走神经、脊髓、神经内分泌系统起到抗抑郁及抗焦虑的作用。精神病益生菌在IBS患者中被广泛研究，他的作用包括缓解抑郁症状及慢性疲劳综合征等，可能与益生菌的抗炎及减少下丘脑-垂体-肾上腺轴活性相关。
虽然领域还处于起步阶段，存在着许多挑战，但是鉴于目前已有的初步证据，在精神类疾病的治疗中，补充益生菌或加入一些营养配方是合理且具有极大潜力的。
临床报道益生元对于慢性便秘、腹泻、IBS及焦虑、抑郁、自闭症等具有良好的疗效。益生元是被宿主微生物选择性利用以促进健康的物质，发挥抵抗病原体、调节免疫、增加矿物质吸收、改善肠道功能、影响代谢和饱腹感等作用。
益生元与益生菌还存在协同和互养的作用，如果聚糖、低聚半乳糖、抗性淀粉、维生素、植物多酚、海藻等益生元可通过不同机制维持益生菌在肠道中的活性，包括增强益生菌对氧气及活性氧的抗性、增强其对胃酸和胆汁酸的抗性。益生元可通过多种机制增强益生菌在肠道菌群中的益生功能，包括发酵产生的短链脂肪酸促进益生菌的定殖、与致病菌竞争性结合宿主上皮细胞上的受体。
无论是基础研究还是临床研究均表明，肠道菌群移植在治疗胃肠功能的同时，对肠道外疾病如精神神经系统包括焦虑和抑郁症、自闭症、帕金森病、阿尔兹海默症等均有良好的疗效。
上海市第十人民医院在《Lancet Gastroenterol Hepatol 》杂志上发表成果显示，8547例菌群移植治疗肠道功能合并自闭症、焦虑和抑郁等疾病的成果，均表现出良好的临床疗效和安全性。此外，在对IBS的5年长期随访中发现，菌群移植在改善胃肠功能障碍的同时，对精神心理也有很好的疗效。
菌群移植通过纠正肠道菌群的失衡，增加菌群的多样性，促进有益菌的定殖等，在改善胃肠道功能的同时，肠道内环境的改善，肠道菌群及其代谢产物可以通过自主神经系统、免疫系统调节中枢的活性，从而改善精神行为的异常症状。近年来，人源化的无菌动物模型的构建，更进一步证明肠道菌群移植对精神神经系统的干预作用，即将自闭症、焦虑或者抑郁症患者的粪便移植至无菌小鼠内，无菌小鼠产生临床类似的精神症状，而通过健康小鼠共喂养或者将健康人群的粪便移植至模型小鼠，其症状可以得到明显的改善。
无锡第二人民医院柳老师团队前期的研究结果显示，对菌群移植可以显著改善睡眠障碍合并抑郁症的患者，菌群移植治疗后，睡眠和抑郁症同时得以明显的改善。因此，菌群移植在功能性胃肠病合并精神症状的机体中，具有双向调节作用，为该类患者提供了整体治疗思路。
对于复杂胃肠疾病，心理医师的介入是非常关键的，需要心理医师，参与筛查、评估、诊断、治疗和随访。
同时患者家庭，亲属和朋友对“胃肠精神共病”需要有充分的认知和参与，认知越高参与越积极，治疗效果越好。如父母因素在儿童慢性便秘的病理生理和预后中有重要作用，神经质和存在抑郁症状的父母及父母的养育态度和培养行为与便秘严重程度相关；在这种情况下，基于家庭的认知干预也许有好处。
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抗菌药物是我们对抗病原体感染的第一道防线，致力于消除特定物种（即噬菌体治疗），或整个微生物群（即抗生素治疗）。
去除与神经精神疾病相关的微生物，可能是未来解决神经精神疾病症状或严重程度的新方法。口服抗生素已被证明对口腔微生物群影响很小，在口腔中局部或直接施用抗生素可能更有效。
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一项关于饮食与牙周炎之间关系的10000名NHANES参与者的横断面研究发现，富含水果、蔬菜、沙拉、水、茶的饮食模式，一定程度限制摄入可发酵碳水化合物、脂肪酸、蛋白质和高糖饮料的摄入，患牙周病的程度较低。
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益生菌作用的主要益生菌机制包括：
体外和体内证实了乳酸杆菌和双歧杆菌对调节与精神障碍相关的口腔微生物群（动物双歧杆菌、副干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、德氏乳杆菌）的作用。细菌竞争排除了一些病原体而不破坏生物膜结构（具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌等）。
乳酸杆菌和双歧杆菌属可以帮助控制口腔中致龋链球菌的生长。
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使用各种益生元化合物（硝酸盐、β-甲基-d-半乳糖苷、N-乙酰基-d-甘露糖胺等）对口腔微生物组进行营养刺激，可能会诱导牙齿生物膜的组成和有益口腔细菌的生长，减少致病菌（P.gingivalis、A. actinomycetemcomitans、F.nucleanum）。
虽然益生菌的使用可能作为精神障碍患者的补充治疗手段，但有必要注意口腔微生物组稳态的多因素特征。
有研究发现，海藻提取物、n-3 PUFA、海参提取物和海洋细菌代谢物等海洋生物活性成分具有抑制口腔致病菌、消除炎症和抗肿瘤的作用。这一发现为通过使用这种生物活性成分（例如以口香糖或无糖片剂的形式包装）来预防和稳定精神障碍开辟了有趣的研究前景。
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来自健康捐赠者的微生物群被移植或播种到接受者体内。口腔微生物移植（OMT）可能能够作为预防龋齿的第一道防线或用于治疗牙周病，但这尚未在人体中进行过测试。未来应探索 OMT 在缓解神经精神疾病等全身性疾病症状方面的应用。
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牙膏和漱口水等口腔卫生产品通过限制某些物种的生长来管理口腔微生物群落，并且可能是促进所需口腔微生物定殖的一种方法。
例如，当前的牙膏采用具有抗菌特性的化学物质（例如氟化物）配制，除了促进牙釉质健康之外，氟化物已被证明可以降低总体微生物负荷和多样性。许多漱口水含有酒精来杀死微生物。
虽然这些是日常卫生习惯中用于预防和减少口腔疾病的工具，但它们也可能是帮助调节与神经精神疾病相关的微生物的工具。新的研究正在检查其他化合物，它们可以在不破坏微生物群共生平衡的情况下保持口腔卫生。
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在研究口腔疾病的预防措施和干预措施时，需要考虑的一个重要组成部分是微生物群产生的生物膜。
生物膜是口腔微生物在牙齿坚硬表面形成的细胞外基质。这些生物膜附着在牙齿表面，将微生物群包裹在分泌聚合物的保护层中，使微生物能够抵抗环境变化。
微生物群还能够通过基因表达模式改变生物膜表型以响应变化。正因为如此，口腔微生物生物膜能够抵抗去除和抗生素或用于抗菌治疗。因此，生物膜可能在移植成功或抗菌产品功效中发挥重要作用，并可能在神经精神疾病的发展和治疗反应中发挥潜在作用。
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口腔微生物群可以通过改变生活方式或饮食来调节，或者可能通过改变环境暴露来调节。
通过饮食和水源将环境微生物引入口腔是优先的，尽管这方面的研究有限。环境暴露可能在我们如何考虑调节口腔微生物群以解决系统健康问题方面发挥作用。
例如，城市规划通过引入自然“绿地”来增加土壤微生物的多样性，可能有助于增加对有益微生物的接触，因为接触这些环境微生物可能在神经精神疾病的治疗中发挥关键作用。
具体而言，暴露于土壤细菌分枝杆菌已被证明对宿主具有抗焦虑作用，因为宿主的免疫反应释放抗炎细胞因子，对减少身体和大脑中的炎症具有积极效果，这在焦虑和抑郁中是一个重要因素。
然而，通过口腔微生物群促进的机制尚未确定。尽管如此，实施提供健康和环境暴露的社会政策（例如，要求儿童在上学期间每天安排一点时间接触这些空间），可以进一步确保人们能够受益于环境微生物多样的地方。
口腔健康与精神障碍之间的相互作用可以从微生物群-口肠-脑轴的几个角度进行解释，包括微生物群失调、细菌迁移和神经炎症等。目前对于微生物组在口腔-肠道-脑轴中的作用已经有了一定的认识，这是一个重要的研究方向，从病理生理学到调节肠道微生物组对精神疾病的临床影响。进一步了解微生物组与精神疾病的发展和预后之间的紧密联系，还需要探究地理、种族、饮食模式、过往医疗状况、口腔护理以及胃肠道手术等因素如何改变微生物组的情况。
口肠微生物组还可被视为精神疾病潜在治疗的目标之一。例如，通过改变饮食习惯、使用益生菌或抗生素等手段来调节口肠微生物组，可能对精神疾病的治疗产生积极的影响。谷禾正在整合口腔和肠道微生物组数据，在提高检出率等方面获得了更全面的视角。
总的来说，人体微生物群检测有望为精神疾病的早期辅助诊断、辅助治疗和预防提供新的方法和策略。在一些细分疾病领域中仍需要进一步的研究和临床实践来推动其在临床上的应用。
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环境污染物通过肠脑轴影响心理健康，精神益生菌或将发挥重要作用
主要参考文献：
Skallevold HE, Rokaya N, Wongsirichat N, Rokaya D. Importance of oral health in mental health disorders: An updated review. J Oral Biol Craniofac Res. 2023 Sep-Oct;13(5):544-552. doi: 10.1016/j.jobcr.2023.06.003. Epub 2023 Jun 19. PMID: 37396968; PMCID: PMC10314291.
Wingfield B, Lapsley C, McDowell A, Miliotis G, McLafferty M, O’Neill SM, Coleman S, McGinnity TM, Bjourson AJ, Murray EK. Variations in the oral microbiome are associated with depression in young adults. Sci Rep. 2021 Jul 22;11(1):15009. doi: 10.1038/s41598-021-94498-6. PMID: 34294835; PMCID: PMC8298414.
Loughman A, Adler CJ, Macpherson H. Unlocking Modifiable Risk Factors for Alzheimer’s Disease: Does the Oral Microbiome Hold Some of the Keys? J Alzheimers Dis. 2023;92(4):1111-1129. doi: 10.3233/JAD-220760. PMID: 36872775; PMCID: PMC10200234.
Ball J, Darby I. Mental health and periodontal and peri-implant diseases. Periodontol 2000. 2022 Oct;90(1):106-124. doi: 10.1111/prd.12452. Epub 2022 Aug 1. PMID: 35913583; PMCID: PMC9804456.
Maitre Y, Mahalli R, Micheneau P, Delpierre A, Guerin M, Amador G, Denis F. Pre and Probiotics Involved in the Modulation of Oral Bacterial Species: New Therapeutic Leads in Mental Disorders? Microorganisms. 2021 Jul 6;9(7):1450. doi: 10.3390/microorganisms9071450. PMID: 34361886; PMCID: PMC8306040.
Maitre Y, Micheneau P, Delpierre A, Mahalli R, Guerin M, Amador G, Denis F. Did the Brain and Oral Microbiota Talk to Each Other? A Review of the Literature. J Clin Med. 2020 Nov 28;9(12):3876. doi: 10.3390/jcm9123876. PMID: 33260581; PMCID: PMC7760025.
Scassellati C, Marizzoni M, Cattane N, Lopizzo N, Mombelli E, Riva MA, Cattaneo A. The Complex Molecular Picture of Gut and Oral Microbiota-Brain-Depression System: What We Know and What We Need to Know. Front Psychiatry. 2021 Nov 2;12:722335. doi: 10.3389/fpsyt.2021.722335. PMID: 34819883; PMCID: PMC8607517.
Bowland GB, Weyrich LS. The Oral-Microbiome-Brain Axis and Neuropsychiatric Disorders: An Anthropological Perspective. Front Psychiatry. 2022 Mar 30;13:810008. doi: 10.3389/fpsyt.2022.810008. PMID: 35432038; PMCID: PMC9005879.
Martínez M, Postolache TT, García-Bueno B, Leza JC, Figuero E, Lowry CA, Malan-Müller S. The Role of the Oral Microbiota Related to Periodontal Diseases in Anxiety, Mood and Trauma- and Stress-Related Disorders. Front Psychiatry. 2022 Jan 27;12:814177. doi: 10.3389/fpsyt.2021.814177. PMID: 35153869; PMCID: PMC8833739.
Paudel D, Uehara O, Giri S, Yoshida K, Morikawa T, Kitagawa T, Matsuoka H, Miura H, Toyofuku A, Kuramitsu Y, Ohta T, Kobayashi M, Abiko Y. Effect of psychological stress on the oral-gut microbiota and the potential oral-gut-brain axis. Jpn Dent Sci Rev. 2022 Nov;58:365-375. doi: 10.1016/j.jdsr.2022.11.003. Epub 2022 Nov 17. PMID: 36425317; PMCID: PMC9678961.
Tan HE. The microbiota-gut-brain axis in stress and depression. Front Neurosci. 2023 Apr 14;17:1151478. doi: 10.3389/fnins.2023.1151478. PMID: 37123352; PMCID: PMC10140437.
Martin S, Foulon A, El Hage W, Dufour-Rainfray D, Denis F. Is There a Link between Oropharyngeal Microbiome and Schizophrenia? A Narrative Review. Int J Mol Sci. 2022 Jan 13;23(2):846. doi: 10.3390/ijms23020846. PMID: 35055031; PMCID: PMC8775665.
谷禾健康
运动可以说是最有效和可行的生活方式因素，个人可以利用它来保护自己免受各种疾病的侵害，包括代谢性、心血管、神经退行性和肿瘤性疾病。
世界卫生组织建议，每周进行150-300分钟的中等强度运动。
运动的好处具体不用多说了，我们大家都知道，但你有没有想过，为什么只有一小部分人能坚持呢？
让我们挪不开腿的除了以上理由之外，有没有可能存在什么生理瓶颈，阻止了我们进行定期的体育活动呢？
由Lenka Dohnalová领导的宾夕法尼亚大学的研究团队，开始使用一大群基因多样性的野生小鼠来回答这个问题。
结果发现，肠道微生物组占据了很大的因素，也就是说，“不想运动”这个想法很可能不是因为懒，而是与肠道微生物群相关。
肠道微生物群是如何影响到我们的神经系统，促进运动的进行呢？
本文我们来详细了解一下。
研究人员观察到，个体间运动能力的显著差异，表现最好的动物比最弱的动物快10倍以上。
为了探索这些差异的原因，研究人员对这些小鼠进行了深入的分子和生理学分析。神奇的是，研究人员发现：
我们来看一下研究人员的探索过程。
– 研究人员首先关注基因组，发现遗传对运动能力个体间变异的贡献很小。
– 转向非遗传参数并评估它们对运动表现的影响。动物队列中的血清代谢组、肠道微生物组组成和代谢参数差异很大。
– 使用机器学习方法来识别对运动表现有很强预测作用的变量。
– 发现 仅基于肠道微生物群 16S rDNA 测序结果的预测所达到的准确度与血清代谢组或所有测量参数组合所实现的准确度几乎一样高。
Dohnalová L, et al., Nature. 2022
研究人员探究了肠道菌群在运动表现中的功能重要性，并在无菌或接受抗生素治疗的小鼠中进行了运动测量实验（即在确定的微生物群落环境下）。
Dohnalová L, et al., Nature. 2022
发现在无菌或接受抗生素治疗的小鼠中（也就是缺乏微生物群的小鼠），自愿运动和耐力运动能力降低了50%左右。
与特定菌群相关——丹毒丝菌科和毛螺菌科
研究人员使用 SHapley Additive exPlanation (SHAP)评估了预测模型中各个微生物组特征的贡献。
所有微生物群特征的SHAP值排序有助于预测DO小鼠的运动表现
Dohnalová L, et al., Nature. 2022
研究人员确定，这一影响是由特定菌群引起的，包括毛螺菌科(Lachnospiraceae)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)的成员。
这些实验证明，肠道菌群可能是个体运动能力差异的一个重要影响因素。
与研究人员的预期不同，肠道菌群对身体活动的影响并不是通过与运动经典相关的组织，如骨骼肌来介导的。相反，肠道菌群似乎根本上影响了运动对大脑的影响。
剧烈的体育活动会在大脑中引起多种神经化学反应，包括纹状体中多巴胺释放的激增。有趣的是，在没有肠道菌群的情况下，这种激增严重减弱了。
我们知道，多巴胺的释放会导致愉悦、动力和奖励感，这也是为什么有些人在剧烈运动后所经历的“跑步快感”现象。
基于这些发现，推测：
微生物群通过调节运动诱导的多巴胺反应来增强运动能力。
通过一系列药理学和化学遗传学的介入实验，发现多巴胺缺乏确实是导致微生物群消失动物运动能力降低的原因。与此一致的是，恢复多巴胺信号完全恢复了它们的运动能力。
微生物群与大脑之间的通信可以通过微生物分子进入全身循环，或者通过肠道和大脑之间的直接神经连接进行。
研究人员没有找到证据表明微生物群通过全身介质影响运动能力。相反，抑制与肠道神经传导相关的感觉神经元，可以重现微生物群消失对运动的影响，而刺激感觉神经元则可以在没有微生物群的情况下恢复运动能力。
为了确定微生物群在运动过程中如何影响感觉神经元的活动，研究人员结合了微生物遗传学、代谢组学和神经元记录技术。
结果发现，微生物通过合成脂肪酸酰胺，增强感觉神经元的活动，通过内源性大麻素受体CB1介导。这种神经元活动的增加进而增强了运动过程中的多巴胺信号（见下图）。
Thaiss CA. Science. 2023
这种途径可以通过胃肠道干预来调节运动表现
例如，用基因工程产生脂肪酸酰胺的细菌定植无菌小鼠，或用含有脂肪酸酰胺的饮食喂养抗生素治疗的小鼠，可以恢复它们的运动能力。
然而，使用外周CB1抑制剂或中枢多巴胺受体阻断剂时，这些干预的积极效果就会被取消掉。
该研究的重要发现：
微生物群代谢产生脂肪酸酰胺，由肠道神经支配神经元上的内源性大麻素受体CB1感知，这增强了它们在运动中的活性。感觉神经元的激活，反过来增强了纹状体中的多巴胺信号，从而推动了运动表现。
这项发现有几个重要的启示：
– 胃肠道信号作为大脑中运动反应神经元活动的调节因子，有可能促进“跑步快感”的产生
这种肠-脑途径的进化目的尚待确定，推测它可能将动物决定长期进行体育活动与胃肠道的营养状况联系起来。无论是精英运动员还是业余跑步者，心理状态在运动参与和表现中都起着至关重要的作用。
– 微生物组依赖性途径，可能有助于更好地理解促使某些个体达到巅峰表现的因素
微生物组及其代谢产物的可塑性，为在全球范围内增加运动参与及其健康益处提供了一条潜在途径。
– 纹状体多巴胺是运动以外的动机行为的关键介质
这项发现开启了利用这一途径影响其他多巴胺依赖性大脑功能的可能性，如学习、情绪、成瘾等领域都可能应用。
总的来说，这项研究为我们打开了一扇了解肠道微生物与运动之间关系的窗户，为相关领域的深入研究提供了新的启示。对影响神经元活动的微生物组衍生分子的广阔宇宙的进一步探索，将为胃肠道塑造思维的潜力提供有价值的见解。
当然，这也让我们看到了肠道菌群检测在个体运动能力评估中具有巨大潜力，通过微生物群干预，为提升运动积极性，发展个性化的运动方案和训练策略提供了新的思路和可能性。
参考文献：
Dohnalová L, Lundgren P, Carty JRE, et al., A microbiome-dependent gut-brain pathway regulates motivation for exercise. Nature. 2022 Dec;612(7941):739-747. doi: 10.1038/s41586-022-05525-z
谷禾健康
在漫长的历史中，一种神秘而令人不安的疾病一直困扰着人类，那就是癫痫。
癫痫是最常见的神经系统疾病之一，影响着全世界近7000万人。它会导致突发性的、不可控制的、反复发作的痉挛和意识丧失。
突如其来的发病行为，不仅让患者和他们的家人感到恐惧和困惑，也给他们的生活带来了巨大的不便和影响。
虽然二十世纪以来出现了大量抗癫痫药物，但许多的癫痫患者对药物治疗没有反应，并且病情仍然不受控制。
近年来，动物研究和人类病例的证据表明，肠道微生物群与癫痫有关。
本文将带大家初步认识癫痫这一疾病，并阐述了肠道微生物群如何在癫痫患者和动物模型触发、加重或调节这种疾病的病程。
此外，肠道微生物群可以用作癫痫诊断和预后的潜在生物标志物以及难治性癫痫患者的新治疗靶点。
目录
癫痫（epilepsy）是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂大脑功能障碍的一种慢性疾病。
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▸ 根据发病特点分类
•全面性癫痫
涉及到整个大脑的神经元异常放电。这种类型的癫痫通常会导致全身抽搐和意识丧失。
常见的全面性癫痫包括肌阵挛性癫痫和失神癫痫等。
•局灶性癫痫
起源于大脑的一部分区域，只涉及到局部神经元的异常放电。这种类型的癫痫可能会导致局部肌肉抽搐、感觉异常或意识丧失。
常见的部分性癫痫包括颞叶癫痫和顶叶癫痫等。
▸ 根据病因分类
•继发性癫痫
继发性癫痫是由已知的病因或病变引起的。这些病因可以是脑部的结构异常、脑损伤、感染、代谢紊乱、中毒、药物副作用等。
注：继发性癫痫可以发生在任何年龄。
•特发性癫痫
特发性癫痫是指没有明确病因或病变可以解释的癫痫。在这种情况下，癫痫发作的原因可能是由于遗传因素、发育异常或其他未知因素引起的。
注：特发性癫痫通常在儿童或青少年时期开始，且没有明显的脑部结构异常。
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由于异常放电的神经元在大脑中的部位不同，而有多种临床表现。
✦全面性发作
这种类型的癫痫患者，往往在发作初期就会失去意识，完全意识不到自己发生了什么。
如下细分不同类型还会有各自对应的特点:
•强直-阵挛性发作
患者在发作早期，不仅失去意识，而且还会跌倒。此时患者大多会尖叫一声，全身抽搐，持续10~20秒后，发生阵挛。每一次的阵挛都会有一个间歇期，发作频率逐渐变慢、间歇期也越来越长。
在一次剧烈阵挛后，发作停止。这时候会观察到患者的瞳孔散大，唾液分泌物等增多，以及呼吸停止。之后患者会慢慢恢复，上述体征逐渐恢复正常，整个过程大概5~15分钟，有些患者在发作期还会发生牙关紧闭和大小便失禁。
患者醒来后，一般会觉得头痛，全身酸痛，很想睡—觉。
•强直性发作
此类型的患者多见于弥漫性脑损伤的患者。发作时可能是局部或全身的骨骼肌强烈而持续的收缩，能将患者固定于某一个特殊的姿势。
•阵挛性发作
此类型主要多见于新生儿和婴儿，发作时患儿会意识丧失。
•失神发作
意识丧失突然发生并迅速终止，是本类型癫痫发作的主要特征。患者可能会突然间活动停止，发呆、手上拿着的东西滑落到地板上，对旁人的呼叫无应答。也有些患者可能机械重复原有的简单动作。
•肌阵挛性发作
这是—种突然发生的类似于触电—样的不自主运动，发作时间一般比较短暂。
•失张力发作
这一类的患者往往会突然跌倒，也有些不太严重的患者会突然间低头，以及胳膊突然间下垂。
•伴有或不伴失神的眼肌阵挛性发作
此类患者的发作主要与眼部相关，大多在持续的光线下眼睑闭合后发生，间歇性的闪光刺激也可能诱发癫痫发作。发作时，患者的眼睛看起来半开半闭，有时候还会伴有手部的抽动。
✦局灶性发作
这—类的患者在癫痫发作时神志清楚，发作后能描述刚刚自己发生了什么。
一般分为以下几种类型：
•局灶性运动性发作
患者癫痫发作时，主要是某一个身体部位的不自主抽动，大多是一侧眼睑、口角、手或者足趾，也可能是一侧面部或肢体。严重的话，患者在发作过后可能发生短暂性的肢体瘫痪。
有些患者还会出现与人体的运动系统相关的异常动作，诸如不自主地重复发作前的单词或者单个音节，伴有身体或眼睛的旋转等。
•局灶性感觉性发作
这—类患者发作时，往往存在感觉异常。诸如味觉、嗅觉、听觉的异常，出现幻觉等。
•自动症
这一类的主要特征是患者出现存在意识障碍，会做一些看起来有目的，但实际上没有目的的动作，比如反复咀嚼、反复搓手或无目的地开门、关门等，发作后无法回忆起发作细节。
提醒
癫痫发作期千万不要强行约束患者，以免自己被误伤，也避免造成患者骨折、脱臼。
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癫痫是一种常见的神经系统疾病，全球范围内都有发病。根据世界卫生组织统计，全世界有超过6500万癫痫患者。癫痫的发病率在不同地区和人群之间有所差异。
★ 中低收入国家癫痫发病人数较高
在高收入国家，癫痫患病率约为每1000人6.4例，年发病率为每100000人中出现67.8例。在低收入和中等收入国家 ，这些数字几乎翻了两倍。其中约80%的患者生活在中低收入国家。
中国癫痫的发病率在5‰~7‰之间，全国有650万~910万患者。每年，我国会有40万~60万人被新确诊为癫痫患者。
★ 青少年和老人易发癫痫
癫痫可发生在各个年龄人群，但儿童患者和老年患者比较常见。儿童和青少年是癫痫的高发人群，其中大约有一半的癫痫病例在20岁以下发病。
此外，在孕期女性中，癫痫发作的比例约为0.3%~0.7%。
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✦结构性病因
结构性病因是指神经影像学上的异常发现，合理推断导致患者癫痫发作，并与电子临床评估或临床发现一致。
结构性病因的原因包括缺氧缺血性脑病、中风、外伤和感染。在结构性病因中，值得注意的是在内侧颞叶癫痫发作中相对频繁地发现海马体硬化。
✦遗传性病因
癫痫被认为受到遗传的影响。一项研究发现977个基因与癫痫有关。
这些基因包括癫痫基因（引起癫痫或以癫痫为核心症状的综合征的基因）、神经发育相关的癫痫基因（与大脑发育畸形和癫痫相关的基因）、癫痫相关基因（与身体或其他方面相关的基因）。
与此相关的基因有SCN2A、SCN8A、SCN3B、KCNJ3、KCNJ10、KCNN3、KCNMB3、CACNA1H、AQP4。
基因如CACANA1A、CACNG3、CACNB4、CHRNA4、GRM4、LGI1、ASIC1a、STX1B、SYN2、SLC12A5 ME2、ALDH5A、Il-1β和IL-1RA以及GABA-A和GABA-B受体基因直接或间接影响神经递质的合成或释放，导致兴奋性和抑制性神经递质的不平衡，导致神经元过度兴奋。
影响癫痫的一些基因
Thakran S,et al.Int J Mol Sci.2020
✦感染性病因
中枢神经系统感染是癫痫的主要危险因素，也是世界某些地区最常见的癫痫病因。据报道，发达国家中枢神经系统感染幸存者人群中无端癫痫发作的风险为6.8%至8.3%，中低收入国家的风险更高。
例如囊尾蚴、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、弓形虫、结核分枝杆菌和恶性疟原虫等都会感染中枢神经系统。
✦代谢性病因
一些代谢性疾病可表现为细胞变性和髓鞘形成障碍以及神经元迁移障碍，通过对细胞或器官功能产生负面影响而间接促进癫痫发生。
尽管大多数代谢性癫痫都有遗传基础，但有些可能是后天获得的，例如吡哆醇依赖性癫痫发作和脑叶酸缺乏症。
✦免疫性病因
当不明原因的癫痫患者神经特异性抗体血清呈阳性并且有自身免疫介导的中枢神经系统炎症的证据时，可以怀疑其免疫病因。
根据基于人群的研究，自身免疫性癫痫的发病率约为所有癫痫的5-7%。这种病因的识别具有治疗意义，因为自身免疫性脑炎引起的癫痫发作应该通过免疫疗法而不是传统的抗癫痫药物疗法来治疗。
免疫反应也与癫痫的诱发和癫痫的发展有关。癫痫脑中的先天性和适应性免疫反应均由常驻免疫细胞及其分泌的介质以及从外周渗透的白细胞激活。致病性神经炎症过程可以是外周起源的，也可以是中枢起源的。外周炎症通过离子和谷氨酸稳态的变化以及促炎分子从外周炎症灶迁移到血脑屏障来增强癫痫放电。
回顾了越来越多的临床前和临床证据，表明肠道微生物群会影响癫痫。
Amlerova J,et al.Int J Mol Sci.2021
动物实验
// 肠道菌群失衡增加了癫痫的易感性
研究人员发现，将肠道微生物群从长期应激的老鼠身上移植到幼年老鼠身上会促进癫痫的发作。这表明肠道菌群失衡，尤其是在慢性压力的影响下，增加了对癫痫的易感性。
实验结果表明，接受来自癫痫动物的微生物群的小鼠比对照组更容易出现癫痫持续状态，这表明微生物群介导了癫痫发作的易感性。
还有研究人员预测，移植癫痫小鼠的微生物群可能会通过增加健康小鼠的大脑兴奋性来诱发癫痫。
// 肠道炎症会增加癫痫发作
对肠道炎症与癫痫之间关系的进一步研究表明，肠道炎症会增加癫痫小鼠的癫痫发作活动。由此推断：肠道炎症可能是癫痫控制的有效目标，也可能是癫痫易感患者癫痫发作的一个因素。
// 益生菌降低了癫痫的严重程度
研究了益生菌混合物对大鼠戊四氮触发的大脑攻击活动、认知能力以及总脑组织抗氧化能力的影响。
结果表明，益生菌大大降低了癫痫发作的严重程度。同时，口服益生菌也部分改善了大鼠的空间学习和记忆。
虽然神经递质的抑制/兴奋以及抗氧化剂和氧化剂之间的失衡是癫痫发作的主要原因，但益生菌治疗增加了γ－氨基丁酸活性并改善了大鼠抗氧化剂和氧化剂之间的平衡。
微生物群-肠-脑轴与癫痫
微生物群-肠-脑轴由中枢神经系统 、肠神经系统和 肠道微生物群构成，通过向上传导和向下传导进行通信。
// 健康的肠道菌群会产生良好的代谢产物
不良的肠道菌群会上调促癫痫代谢物的产生、炎症因子的分泌等，导致γ－氨基丁酸/谷氨酸比例异常，进而诱发癫痫。
慢性压力可能是这一过程的触发因素。
健康的肠道微生物群可以产生良好的代谢产物，例如短链脂肪酸和血清素，可以抑制癫痫的发生。下丘脑-垂体-肾上腺轴、肠神经系统和迷走神经系统也参与肠道菌群与癫痫之间的相互作用。
癫痫中的微生物群-肠-脑轴
Ding M,et al.Front Immunol.2021
重点来了
具体地说，对于癫痫，癫痫发作和癫痫发生可能会受到肠道微生物群通过以下方式的影响：
1) 肠道产生神经递质，如γ-氨基丁酸、谷氨酸和血清素；
2) 通过免疫系统介导的促炎作用，释放细胞因子和趋化因子，以及脂多糖水平的增加，导致肠和血脑屏障通透性增加和神经炎症增加；
3) 通过改变肠道源性代谢物的量，例如主要以中枢神经系统保护作用而闻名的短链脂肪酸。
此外，神经和神经内分泌下丘脑-垂体-肾上腺轴，以及内源性大麻素系统和脑源性神经营养因子的水平可以受肠道微生物群干扰癫痫发作机制的影响。
癫痫患者的肠道微生物群
已经有多项关于癫痫患者和健康对照之间肠道微生物群差异的临床研究。
但目前人体临床研究主要关注两个方面：一是癫痫患者肠道菌群与健康人的差异，二是癫痫患者服用益生菌或粪菌移植后症状的改善。
本文主要采用了华西医院神经内科的研究，该研究的样本量较大，纳入55名被诊断确认超过三年的癫痫患者和46名来自同一家庭的健康对照。
与不生活在同一家庭的人相比，夫妻之间的肠道细菌群落往往更加相似。因此，我们在研究的探索和验证队列中纳入了健康配偶作为对照。仅包括一起生活并饮食相似至少10年的夫妇。
Gong X,et al.Front Microbiol.2020
此外，该研究中还排除了一些可能影响癫痫的风险因素，使结果的可信度更高。
癫痫患者和健康对照的排除标准如下：（1）最近3个月内接受过抗生素、益生菌、益生元或合生元治疗；（2）近3个月内有胃肠炎病史；（3）有其他自身免疫性疾病史（多发性硬化症、视神经脊髓炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病等）；(4)肠道手术史；(5) 怀孕或哺乳期；（6）有神经或精神疾病史（帕金森病、阿尔茨海默病、焦虑症、抑郁症、自闭症谱系障碍、精神分裂症等）；（7）6个月内除抗癫痫药物外的其他方案摄入史（维生素、蛋白质、不饱和脂肪酸等）；(8) 严重营养不良或感染或吸毒或酗酒。
研究结果
// 癫痫患者的肠道微生物α多样性下降
通过使用 16S rDNA 测序，发现癫痫患者组的α多样性指数远低于健康对照组。最近，相对较低的微生物多样性与儿童药物难治性癫痫以及与中枢神经系统改变相关的其他疾病有关，包括阿尔茨海默病、多发性硬化症和帕金森病。
// 梭杆菌等具有致病性作用的菌群在癫痫患者中过度生长
结果表明，一些细菌门，包括梭杆菌（Fusobacteria）、疣微菌（Verrucomicrobia）和硝化螺旋菌（Nitrospirae），在疾病组中生长过度。而厚壁菌门和Saccharibacteria在疾病组中数量较少。
梭杆菌
现有研究表明，梭杆菌对脊椎动物具有致病性，在人类结直肠癌和发炎的肠道粘膜中普遍存在。一些研究人员将梭杆菌属物种描述为病原体，因为它们具有侵入性，并且能够转移到血液中并导致全身疾病状态。
疣微菌
疣微菌门以大量产生短链脂肪酸和粘蛋白降解的微生物而闻名。疣微菌可以降解粘蛋白，这可能会扰乱肠道屏障的完整性以及随后的细菌易位。
硝化螺旋菌
硝化螺旋菌可以增加亚硝酸盐的毒性，最终可能导致血脑屏障功能障碍和通透性增加，并有助于癫痫的作用机制。
拓展：A. muciniphila过高的危害
在我们的检测中发现一名56岁女士肠道内该菌的丰度占比超50%，菌群构成如下：
过量的Akkermansia将过度消耗粘液蛋白而存活下来，这是大多数其他细菌所缺乏的生存优势。
在这种情况下，非粘液消耗物种的数量显著减少，导致物种多样性减少， Akkermansia增殖异常，从而可能导致肠道屏障损伤，诱发肠道炎症、脂多糖进入血液的增加、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等有关。
// Blautia、双歧杆菌等菌属丰度增加
预后不良的患者中，经黏液真杆菌属（Blautia）、双歧杆菌属、Subdoligranulum、普雷沃氏菌(Prevotella)、戴阿利斯特杆菌属 （Dialister）和Anaerostipes增加。
较高丰度的普雷沃氏菌会引发炎症
普雷沃氏菌为肠道核心菌，但是较高丰度的普雷沃氏菌会促进炎症。较高丰度的普氏菌可能导致肠道中持续产生IL-6，从而引发炎症反应。此外，据报道，普雷沃菌属会改变肠道通透性。
扩展阅读：肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 Prevotella
癫痫患者碳水化合物代谢增加可能导致双歧杆菌丰度较高
此外，我们研究中的功能分析还显示，疾病组的碳水化合物代谢显著增加。已经确定碳水化合物代谢物的紊乱可能在癫痫发生机制中发挥潜在作用。双歧杆菌消化复杂的碳水化合物并表现出最大的预测糖生物组之一。
// 耐药性癫痫与药物敏感性癫痫患者的肠道微生物也不同
此外，耐药性癫痫患者的肠道微生物组可能与药物敏感性癫痫患者不同。
与药物敏感性癫痫患者相比，耐药性癫痫患者的α多样性和主要属于厚壁菌门的细菌的相对丰度有所增加。
注：在难治性癫痫组中，粪肠球菌（Enterococcus faecalis）、长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）和迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）是潜在的生物标志物。
还有一些关于癫痫患者肠道微生物群的其他研究，主要研究成果展示在下表：
Ding M,et al.Front Immunol.2021
小结
这些研究表明肠道微生物群与癫痫之间有着千丝万缕的联系。肠道微生物群的组成可能会影响癫痫的易感性。
需要注意的是，癫痫患者之间的差异以及所使用的研究方法存在局限性。考虑到影响肠道微生物组的变量较多，如年龄、饮食和生活环境等的差异，需要在合理控制变量的基础上进行更大样本的分析。
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癫痫的发病机制与神经免疫和神经炎症有关。越来越多的证据表明，脑肠轴的免疫和炎症通路可能参与癫痫的发病机制。
小胶质细胞和星形胶质细胞是中枢神经系统中主要的炎症细胞，其炎症状态会促进癫痫的发生。
√肠道微生物群通过调节免疫影响癫痫
肠粘膜的淋巴组织含有体内所有免疫细胞的70%–80%。
肠道微生物群会影响免疫细胞：例如，无菌小鼠表现出免疫异常，T细胞和B细胞数量减少，细胞因子产生减少。
此外，肠道微生物群似乎是小胶质细胞成熟以及星形胶质细胞激活的最重要因素之一。肠道微生物群调节先天免疫、适应性免疫和炎症机制，以调节癫痫的发展。
√肠屏障和血脑屏障损伤影响大脑
肠粘膜屏障和血脑屏障共同作用，防止肠道微生物群及其分泌物进入大脑。
“肠漏”综合征的特点是肠道通透性增加，导致细菌、有毒代谢物和小分子转移到血液中。在肠道炎症下，细菌可以直接将因子释放到体循环中，从而激活外周免疫细胞，改变血脑屏障完整性，从而改变转运速率，甚至可以诱发“漏脑”。
压力会增加肠粘膜通透性，管腔内的脂多糖和其他细胞因子进入血液循环刺激Toll样受体，产生炎症细胞因子，增加血脑屏障通透性并损害大脑。
√神经免疫与癫痫的发生
小胶质细胞和星形胶质细胞通过释放过量的细胞因子参与癫痫的发病机制，并相互作用。
星形胶质细胞是大脑中最丰富的神经胶质细胞，具有多种功能，包括调节血脑屏障的完整性、神经递质的循环利用以及参与免疫反应。
小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞，介导先天免疫反应。
小胶质细胞和星型胶质细胞相互作用的机制
小胶质细胞可以调节星形胶质细胞的表型和功能，例如小鼠小胶质细胞可以通过VEGF-B（促进星形胶质细胞的致病反应和炎症反应）和TGF-α（促进相反的反应）来调节星形胶质细胞的行为。
肠道微生物将膳食色氨酸代谢为芳基碳氢化合物受体激动剂，并与其受体相互作用，控制小胶质细胞活化以及TGF-α和VEGF-B表达，从而调节星形胶质细胞的致病活性。
星形胶质细胞释放的炎症细胞因子和趋化因子增强小胶质细胞的活性，包括迁移、凋亡细胞的吞噬作用和突触修剪。
血脑屏障通透性增加易引起神经炎症
星形胶质细胞和小胶质细胞之间的相互作用导致促炎细胞因子的产生和血脑屏障通透性增加，从而导致外周血免疫细胞和细胞因子渗入中枢神经系统，以及随后的慢性神经炎症。
无菌和抗生素处理的动物也改变了小胶质细胞的形态以及成熟、激活和分化方面的缺陷，导致对多种病原体的免疫反应不足，而这种免疫反应可以在肠道微生物群重新定植后修复，这表明肠道微生物多样性对于小胶质细胞和中枢神经系统功能至关重要。
肠道微生物群通过先天免疫诱发癫痫
肠道微生物群可以通过先天免疫途径诱发癫痫。在无菌小鼠的整个生命周期中，血脑屏障通透性不断增加，这与内皮细胞中occludin和claudin-5蛋白表达的降低有关。
肠道微生物群失调会减少紧密蛋白的产生并增加肠壁的通透性，导致微生物、代谢物和毒素从肠腔中逸出。肠道微生物群失调还会减少短链脂肪酸，从而增加血脑屏障通透性并促进神经炎症。
如果这两个屏障被打破，微生物群释放的免疫细胞和炎症因子就会进入大脑并诱发癫痫发作。
肽聚糖是细菌细胞壁的成分，主要存在于人体肠道中。肽聚糖作为慢性脑炎的驱动因素，也在大脑小胶质细胞中检测到。因此，我们得出结论，肽聚糖可能通过促进肠漏和脑漏从肠道转移到中枢神经系统，导致慢性炎症并诱导癫痫的发生。
肠道微生物群通过适应性免疫促进癫痫的发生
肠道微生物群还通过诱导适应性免疫来促进癫痫的发生。肠道微生物群可以诱导免疫细胞产生细胞因子，通过肠粘膜和血脑屏障进入大脑，激活大脑免疫细胞参与免疫反应。
辅助T细胞17（Th17）是是适应性免疫的关键组成部分,IL-17是由Th17细胞产生的细胞因子，可以通过特定的肠道微生物群（例如拟杆菌门）进行调节。
最近发现，癫痫患者的脑脊液和外周血中IL-17水平均高于对照组，并且与癫痫发作的频率和严重程度高度相关。因此，肠道微生物群可以通过介导IL-17影响癫痫的发生。
此外，共生微生物群的缺失会下调IgA和IgG1，并上调 IgE，从而导致疾病易感性增加。
因此，肠道微生物群可以通过肠-脑轴诱导免疫反应，从而导致癫痫发生。
然而，只有少数研究直接关注肠道、免疫反应和癫痫之间的关系，许多问题仍有待探索。
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在大脑和肠道之间传递信息的重要途径之一是通过自主神经纤维。
√肠道刺激通过自主神经系统调节大脑活动
给小鼠口服空肠弯曲杆菌会导致脑干迷走神经感觉神经节和初级感觉中c-fos表达增加，表明肠道刺激可以通过自主神经系统调节大脑活动。
√神经足细胞与迷走神经元接触影响神经系统
迷走神经刺激已成为癫痫的常规治疗方法。据报道，迷走神经传入纤维的电刺激可以改变大脑中血清素、γ－氨基丁酸和谷氨酸的浓度，从而解释了其在癫痫中的用途。
以前，肠道内分泌细胞和脑神经被认为只能通过激素进行交流；然而，最近发现称为神经足细胞的肠内分泌细胞可以与迷走神经元突触，以转导肠腔信号，使用谷氨酸作为神经递质将肠腔连接到脑干。
神经足细胞的发现为通过调节肠道微生物群来治疗神经系统疾病提供了强有力的理论支持。
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√肠内分泌信号和神经递质与癫痫密切相关
神经递质失衡与癫痫密切相关。癫痫病灶存在神经递质失衡，如γ－氨基丁酸活性低下、谷氨酸活性亢进、多巴胺和去甲肾上腺素活性亢进、血清素活性低下。
肠道微生物影响神经递质的产生
在胃肠道中，神经递质可由肠道微生物群直接分泌或由胃肠细胞在肠道微生物群代谢物的刺激下产生。
不同的肠道微生物群可以产生不同的神经递质（肠球菌属、链球菌属和埃希氏菌属产生血清素；乳杆菌属和双歧杆菌属产生γ－氨基丁酸；埃希氏菌属和芽孢杆菌属可以产生多巴胺）。
肠道微生物群产生的各种神经递质可以通过肠粘膜，但很少通过血脑屏障，γ－氨基丁酸除外。在海马损伤或癫痫状态下，肠道微生物群产生的γ－氨基丁酸会导致γ－氨基丁酸和谷氨酸系统之间的不平衡，从而引起癫痫发作。
一些肠道菌群调节氨基酸水平从而影响癫痫
嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)和Parabacteroides定植可以改变血清和肠腔中的氨基酸水平，从而调节海马中与癫痫发作相关的神经递质（例如 GABA 和谷氨酸）的水平，从而为小鼠提供保护性抗癫痫作用。
血清素可以改善癫痫患者的发作
肠嗜铬细胞产生大约90%的血清素。在小鼠中，某些肠道微生物群，例如形成孢子的梭菌类群，可以通过上调结肠色氨酸羟化酶1（一种血清素生产的限速酶）来促进肠道中血清素的生物合成。
先前的研究表明，颞叶癫痫患者存在血清素缺乏症。增加血清素的药物组合，例如选择性血清素再摄取抑制剂，可以改善癫痫患者的癫痫发作控制。
去甲肾上腺素对癫痫发作具有双重作用
去甲肾上腺素对癫痫发作具有双重作用，具体取决于其含量，低剂量的去甲肾上腺素具有促癫痫作用，而高剂量的去甲肾上腺素可以抑制癫痫。
√短链脂肪酸癫痫密切相关
短链脂肪酸包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，可以由一些肠道细菌（主要是拟杆菌属和厚壁菌门）通过不溶性膳食纤维的发酵产生。
短链脂肪酸在小胶质细胞成熟、肠脑神经系统、血脑屏障通透性以及通过直接或间接途径的应激反应中发挥着重要作用，所有这些都与癫痫密切相关。
不同短链脂肪酸对癫痫的保护作用
在癫痫小鼠模型中进一步研究了不同短链脂肪酸对癫痫的保护作用和机制。
丁酸盐可能通过减轻肠道炎症和氧化应激，表现出抗癫痫作用。丁酸盐还可以通过Keap/Nrf2/HO-1途径改善线粒体功能障碍并保护脑组织免受氧化应激和神经元凋亡的影响，从而提高癫痫阈值并降低癫痫强度。
丙酸盐治疗可以通过减少线粒体损伤、海马细胞凋亡和神经缺陷来减轻癫痫发作强度并延长癫痫发作潜伏期。
这些研究表明，短链脂肪酸在癫痫模型中减少，并且通过不同的机制对癫痫具有保护作用。
▼
压力可促进癫痫的诱发，癫痫患者糖皮质激素水平较高。
下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）是应激反应的核心，包括促肾上腺皮质激素释放因子、促肾上腺皮质激素的分泌以及随后糖皮质激素和儿茶酚胺下游途径的释放。
不同的激素可能有不同的作用：例如，大多数脱氧皮质酮是抗惊厥药，而促肾上腺皮质激素释放激素和皮质酮可诱发癫痫发作。
√肠道微生物调节HPA轴影响癫痫
尽管HPA轴和肠道微生物群之间存在相关性，但具体机制尚未阐明。慢性压力可能会上调糖皮质激素，从而增强谷氨酸信号传导并诱发癫痫发作。肠道微生物群可以通过改变循环细胞因子水平或其他途径影响下丘脑的功能，从而调节HPA轴。
小鼠的应激反应表明，肠道微生物群调节应激依赖性垂体和肾上腺激活，并改变结肠中调节促肾上腺皮质激素释放激素途径的基因表达。慢性压力可能通过肠道微生物群影响HPA轴并促进癫痫。
注：HPA轴、肠道微生物群和癫痫之间的具体关系仍需进一步研究。
健康人和不同类型癫痫患者之间的肠道微生物及其代谢物差异使其成为癫痫鉴别诊断、预后和治疗监测的潜在代谢标志物。
这里将讨论一些涉及癫痫或是神经活性的物质。
1
使用啮齿动物模型的实验研究检验了短链脂肪酸对宿主神经系统的调节作用。短链脂肪酸调节多种受体，包括普遍存在的多效性G蛋白偶联受体，不仅存在于肠上皮细胞上，而且还存在于脑组织中。
▷调节G蛋白偶联受体影响神经系统
G蛋白偶联受体参与激活抑制性调节性T细胞、辅助性T细胞1和辅助性T细胞17，增强FOXP3转录因子的基因表达并下调促炎细胞因子，例如IL-12，肿瘤坏死因子和核因子-κB(NF-κB)。
短链脂肪酸还能够通过将乙酸盐转化为细胞营养和能量代谢所需的乙酰辅酶A来激活整合mTOR途径。
▷调节组蛋白去乙酰酶影响癫痫
此外，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐可能通过抑制组蛋白去乙酰酶 (HDAC) 或触发乙酰化来引起表观遗传修饰。
组蛋白去乙酰酶已被证明参与神经发生、突触传递、可塑性、脑源性神经营养因子水平的调节、神经胶质细胞发育、与学习和记忆相关的高级脑功能以及抑郁症和精神分裂症等神经系统疾病。
最近的研究已经证实了组蛋白乙酰化在失神性癫痫啮齿动物模型中癫痫发生和相关精神疾病中的作用。在这项研究中，在早期长期给予丁酸盐和丙戊酸（单独或联合）后，大鼠表现出致癫痫活动的数量和持续时间显著减少。
此外，组蛋白乙酰化的增强可以改善抑郁样行为和记忆表现等症状。这些发现强调了组蛋白去乙酰酶抑制剂作为癫痫治疗新策略的能力。
▷促进血清素和儿茶酚胺的合成
短链脂肪酸还可以促进色氨酸羟化酶1和酪氨酸羟化酶基因的转录，从而分别促进肠道血清素和血清儿茶酚胺（即多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素）的生物合成，这些血清素具有通过自主受体调节中枢神经系统的关键作用。
小鼠下丘脑的谷氨酸和γ－氨基丁酸水平在暴露于醋酸盐或鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌的特定菌株后会发生变化，表现出抑郁和焦虑样表型的减弱。
综上所述，短链脂肪酸作为癫痫的生物标志物，通过影响神经信号传导、血脑屏障和免疫系统等多个途径参与癫痫的发病机制。
2
胆汁酸是胆汁的主要有机成分，可作为胆固醇、胆红素和异生物质的生物洗涤剂。
胆酸和鹅去氧胆酸是肝脏产生的初级胆汁酸，一旦进入肠道，肠道微生物群就会通过脱羟基作用将胆汁酸转化为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸和石胆酸。
在小鼠中，已证明次级胆汁酸是法尼醇X受体的内源性配体，法尼醇X受体是调节肝脂肪生成、胰岛素敏感性和葡萄糖稳态的重要传感器。法尼醇X受体的激活还可以通过增加抗菌基因的表达和阻止细菌易位来抑制肠道微生物的过度生长。
法尼醇X受体在肝脏、肠和皮质神经元中表达。在中枢神经系统中，法尼醇X受体影响γ－氨基丁酸、去甲肾上腺素和血清素的神经传递。
▷胆汁酸与癫痫的炎症程度和发作频率有关
一些研究发现，癫痫患者的胆汁酸代谢存在异常。具体来说，癫痫患者的胆汁酸合成和转运过程可能受到影响，导致胆汁酸浓度的改变。
此外，胆汁酸与肠道微生物群之间存在相互作用，微生物群可以通过代谢胆汁酸来影响其浓度和代谢途径。
一项发表于2020年的研究发现，癫痫患者的血液和脑脊液中的胆汁酸水平明显降低。此外，胆汁酸的降低与癫痫的严重程度和发作频率呈负相关。
这些发现表明，胆汁酸可能在癫痫的发生和发展中发挥一定的作用。
需要指出的是，胆汁酸作为癫痫标志物的研究仍处于初步阶段，尚需进一步的研究来验证这些发现，并深入探索其在癫痫发病机制中的具体作用。
了解胆汁酸与癫痫之间的关系有助于我们更好地理解癫痫的病理生理过程，并为癫痫的预防和治疗提供新的思路。
3
色氨酸是一种重要的氨基酸，它在人体内起着多种生物学功能。它是各种激素、维生素、某些脑神经递质以及抗菌活性所需蛋白质的前体。最近的研究表明，色氨酸代谢异常可能与癫痫有关。
▷色氨酸及其代谢物参与抗癫痫作用
一项对16名难治性癫痫儿童进行的研究表明，色氨酸代谢物可能参与抗癫痫作用。
马吲哚胺2,3-双加氧酶1的激活（分解谷氨酸代谢物）通过改变犬尿氨酸/谷氨酸比例与慢性颞叶癫痫大鼠模型中的抑郁样行为直接相关。
另一项在两种癫痫小鼠模型中进行的重要研究指出，α-乳清蛋白通过提高血浆和大脑中色氨酸的浓度来发挥抗惊厥活性，从而通过微生物群和血清素能受体改善神经传递。
在不同的啮齿动物模型中长期使用α-乳清蛋白治疗可以保护或抑制癫痫发作。
此外，据推测，色氨酸代谢物可作为N-甲基-D-天冬氨酸受体的拮抗剂，从而抑制兴奋性途径。
肠道微生物群的调节可能是癫痫的潜在治疗方法。一方面，调节肠道微生物群可以通过调整与癫痫相关的机制来减少癫痫的发作。
另一方面，药物可以通过直接或间接的方式被肠道微生物群转化为代谢物。对于癫痫患者来说，调整肠道微生物组的组成可能会促进药物代谢和吸收，提高抗癫痫药物的反应性。
肠道微生物群在癫痫中的假设机制和作用
Iannone LF,et al.Neurobiol Dis.2022
在本节中，谷禾将阐述一些基于肠道微生物群的癫痫潜在疗法。如生酮饮食，施用抗生素、益生菌、益生元以及抗癫痫药物和粪便移植对癫痫的影响。
Ding M,et al.Front Immunol.2021
▼
饮食，尤其是生酮饮食，可以通过塑造肠道微生物群来调节癫痫的发生，生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物和充足蛋白质的饮食，自1921年以来一直用于治疗难治性癫痫患者。
注：生酮饮食对其他神经系统疾病也有积极作用，如多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病和偏头痛。
关于癫痫发作频率，在生酮饮食治疗期间，10%的患者没有癫痫发作，40%的患者癫痫发作频率降低至50%。
生酮饮食对癫痫发作活动的可能影响
Ułamek-Kozioł M,et al.Nutrients.2019
生酮饮食中脂肪与蛋白质和碳水化合物的经典比例为4:1，这会引发代谢模式从葡萄糖代谢转向脂肪酸代谢。
经典的生酮饮食可以通过多种途径缓解癫痫，包括调节神经递质、脑能量代谢、氧化应激、离子通道和肠道菌群。
•不饱和脂肪酸具有抗癫痫作用
在生酮饮食中，饱和脂肪一直是主要使用的脂肪；然而，动物和人类研究已经证明多不饱和脂肪酸，尤其是Omega-3脂肪酸具有抗癫痫作用。
膳食Omega-3存在于亚麻籽、坚果、深海鱼和海洋哺乳动物中。 Omega-6主要来源于动物产品和植物油，构成现代西方饮食中多不饱和脂肪酸的大部分。
二十二碳六烯酸是大脑中主要的多不饱和脂肪酸，通过多种途径参与神经功能的调节，例如与离子通道的相互作用和神经递质的释放。一项病例对照研究表明，癫痫儿童血清Omega 3/Omega 6 比率低于健康儿童。
体外和体内研究都表明，富含Omega 3脂肪酸的饮食有利于癫痫控制，2021年七项临床试验研究的荟萃分析表明，补充Omega-3可显著降低癫痫发作频率，并且对成人比儿童更有效。
•肠道菌群对生酮饮食抗癫痫治疗具有促进效果
一些临床和实验研究探讨了肠道微生物群对生酮饮食抗癫痫疗法的作用。
通过使用 16S rRNA 测序方法，分析了接受生酮饮食治疗一周的中国儿童耐药性癫痫患者的分类肠道微生物群变化。
生酮饮食调节了不同肠道微生物群的相对丰度
结果表明，生酮饮食增加了特定门的相对表达，包括拟杆菌门和普雷沃氏菌门，同时降低了克罗诺杆菌属、丹毒杆菌属、链球菌属、另枝菌属（Alistipes）、瘤胃梭菌属(Ruminiclostridium)、Barnesiella和肠球菌属的相对表达。
研究人员将这些改变与癫痫发作减少联系起来，因为21%的患者没有癫痫发作，43%的患者癫痫发作减少了 50%。
这些结果得到了后续临床研究的证实。检查了接受生酮饮食治疗的中国儿童耐药性癫痫患者的粪便样本。发现经过六个月的生酮饮食治疗后，β多样性与基线水平有所不同。生酮饮食后，拟杆菌门的相对丰度增加，厚壁菌门和放线菌的比例显著降低。
有趣的是，在对生酮饮食反应较少的剩余50%患者中，梭状芽胞杆菌、瘤胃球菌科、毛螺菌科、另枝菌属和文肯菌科(Rikenellaceae)的相对丰度较高。
这些研究虽然规模较小，但却强化了这样一个假设：通过生酮饮食调节肠道微生物群可以对癫痫患者发挥治疗作用。
生酮饮食对癫痫的影响
Mejía-Granados DM,et al.Seizure.2021
最近的一项研究表明，高脂肪：碳水化合物+蛋白质比例对于癫痫的治疗并不是必不可少的。低脂肪:蛋白质+碳水化合物比例的新组合饮食，包括中链甘油三酯、多不饱和脂肪酸、低血糖指数碳水化合物和高支链氨基酸/芳香族氨基酸比例，也可减少兴奋性驱动并防止啮齿动物模型中的癫痫发作。
饮食干预是控制癫痫有效且有前景的方法，特别是生酮饮食。对微生物群-肠-脑轴的进一步研究将有助于开发更有效的饮食疗法。
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•肠道微生物群影响抗癫痫药物的功效和毒性
肠道微生物含有丰富的药物代谢酶，可能会影响其药理学，导致药物功效和毒性存在人群差异。
例如，氯硝西泮是一种抗惊厥和抗焦虑药物，被肠道微生物群还原和代谢，导致药物毒性。
•抗癫痫药物会改变微生物群组成
非抗生素药物会在一定程度上改变肠道微生物群。在一项涉及1197种非抗生素药物对肠道微生物群影响的大型研究中，24%的人类靶点药物在体外抑制了菌株的生长。
抗癫痫药物，如卡马西平、丙戊酸和拉莫三嗪影响肠道微生物群组成。小鼠怀孕期间丙戊酸治疗导致粪便微生物群改变，厚壁菌门增加，拟杆菌门减少，这可能与后代的自闭症谱系障碍行为有关。而拉莫三嗪可能通过抑制细菌核糖体生物合成来减少大肠杆菌的生长。
抗癫痫药物或生酮饮食治疗的患者肠道微生物群变化
Amlerova J,et al.Int J Mol Sci.2021
进一步研究抗癫痫药物与肠道微生物的关系，将有助于开发基于肠道微生物调控原理的新型抗癫痫药物。调整肠道微生物成分可以改变抗癫痫药物的代谢过程，从而提高其疗效并减少副作用。
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由于肠道微生物组似乎在包括癫痫在内的几种神经病理性疾病中发生了改变，使用广谱抗生素已成为恢复肠道微生物群生态的可行替代方案，在病理生理学方面显示出有益的结果。
•抗生素治疗可以阻止部分患者的癫痫发作
一些报告表明，抗生素治疗，可能有助于阻止癫痫患者和动物模型的癫痫发作。
用地塞米松（4毫克/天）和米诺环素（50毫克/天）治疗一名患有星形细胞瘤的53岁耐药性癫痫患者，使患者在长达2个月的时间里没有癫痫发作。当地塞米松或米诺环素治疗停止时，癫痫发作频率突然增加至每周7次癫痫发作。
对六名接受抗生素治疗的难治性癫痫患者的回顾性研究表明，某些抗生素可以在短期内减少癫痫发作的频率。
抗生素治疗对癫痫的影响
Mejía-Granados DM,et al.Seizure.2021
•部分抗生素可能也会诱发癫痫
抗生素可能通过干扰肠道菌群和肠-脑轴来诱导癫痫发作或降低癫痫发作频率。然而，某些抗生素也会诱发癫痫：例如，内酰胺类抗生素，包括青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类，最有可能引起癫痫发作。
一些青霉素如第四代头孢菌素、亚胺培南和环丙沙星，可能会导致症状性癫痫发作的风险增加。
因此，在这些患者中使用抗生素时应密切监测血清水平和脑电图。未来还需要进一步研究明确各种抗生素对癫痫的具体作用和机制。
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最近研究了补充益生菌在癫痫发作和癫痫中的效果。一项临床试验中，由43名西班牙耐药性癫痫患者组成的队列接受了益生菌补充剂的治疗。
益生菌补充剂包括每日两剂乳杆菌（嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、瑞士乳杆菌、短乳杆菌和乳杆菌）、乳双歧杆菌和唾液链球菌，持续4个月。
•补充益生菌降低了部分癫痫患者的发作频率
研究报告称，补充益生菌可使28.9%的患者癫痫发作频率减少高达50%。其中76.9%的改善患者在停药4个月后仍保持较低的癫痫发作频率。然而，48.9%的患者对补充益生菌没有反应。
此外，益生菌反应组的生活质量得分显著改善。有趣的是，补充益生菌似乎可以使γ－氨基丁酸血清水平升高和白细胞介素-6水平降低。
•益生菌还可以减轻癫痫发作的严重程度
在戊四氮诱导的化学点燃小鼠模型中，益生菌补充组没有表现出完全点燃，并且小鼠脑组织中的γ－氨基丁酸增加，这表明补充益生菌可以显著降低癫痫发作的严重程度。
化学性点燃是用亚惊厥剂量的兴奋剂连续间隔投药逐渐诱发癫痫发作。
在治疗戊四氮诱导的小鼠癫痫发作时与生酮饮食、合生元或发酵乳杆菌（Lactobacillus fermentum MSK 408） 合用可以减少生酮饮食的副作用，而不影响其抗癫痫作用。
生酮饮食和Lactobacillus fermentum MSK 408均通过调节肠道微生物群来增加γ－氨基丁酸代谢。
补充益生菌对癫痫的影响
Mejía-Granados DM,et al.Seizure.2021
这些研究是补充益生菌治疗难治性癫痫的初步观察，还需要在更大规模的安慰剂对照试验和更严格的动物实验中进行进一步的理论验证和机制探索。
益生菌有潜力成为难治性癫痫的补充治疗，并可与生酮饮食疗法联合使用以减少副作用。
扩展阅读：如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍
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粪便微生物群移植包括将健康捐赠者的粪便微生物群溶液注入接受者的肠道中，以恢复正常的肠道微生物群落。
粪菌移植已广泛应用于多种神经系统疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、自闭症、多发性硬化症和癫痫，对这些疾病均显示出有益的作用。
•粪菌移植后癫痫发作频率和症状缓解
一些研究评估了粪菌移植对癫痫患者和动物模型的影响。对一名患有慢性病和癫痫的17岁女孩进行3次粪菌移植治疗后，癫痫发作频率得到了有益的影响。粪菌移植20个月后，患者癫痫发作完全缓解，不再需要抗癫痫药物。
此外，衡量这种疾病严重程度的疾病活动指数也从361点显著下降至131点。粪菌移植治疗前（约70天）失调的月经周期在粪菌移植治疗后（约30天）也得到恢复。
粪菌移植对癫痫的影响
编辑
Mejía-Granados DM,et al.Seizure.2021
扩展阅读：粪菌移植——一种治疗人体疾病的新型疗法
注意
尽管有证据表明健康的粪菌移植对癫痫有益，但仍有一些问题需要在进一步的研究中解决。例如，粪菌移植发挥其抗癫痫作用的机制、其有益作用的持久性以及参与此类结果的细菌属或门。
此外，粪菌移植可能会破坏基线微生物群多样性，导致对多种有害微生物的定植抵抗力崩溃。因此，在大规模临床应用之前，还需要更长期的随访研究来确定粪菌移植对癫痫患者的有效性和安全性。
随着研究的深入，肠道微生物群与癫痫之间千丝万缕的联系逐渐被揭示，人们对它们的功能有了更深入的了解。
目前，一些临床研究已证实难治性癫痫患者、药物敏感患者和健康对照者的肠道菌群存在差异。同时，肠道菌群还在癫痫的治疗中影响生酮饮食、抗癫痫药物等的治疗效果。
总体而言，未来微生物组特异性治疗可能是治疗癫痫的有效选择。发现肠道微生物群和癫痫之间的关系将有助于我们更好地了解癫痫的发病机制，从而提高癫痫患者的生活质量。
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主要参考文献
Wang Y, Zhuo Z, Wang H. Epilepsy, gut microbiota, and circadian rhythm. Front Neurol. 2023 May 18;14:1157358.
Iannone LF, Gómez-Eguílaz M, De Caro C. Gut microbiota manipulation as an epilepsy treatment. Neurobiol Dis. 2022 Nov;174:105897.
Liu T, Jia F, Guo Y, Wang Q, Zhang X, Chang F, Xie Y. Altered intestinal microbiota composition with epilepsy and concomitant diarrhea and potential indicator biomarkers in infants. Front Microbiol. 2023 Jan 11;13:1081591.
Zeng Y, Cao S, Yang H. Roles of gut microbiome in epilepsy risk: A Mendelian randomization study. Front Microbiol. 2023 Feb 27;14:1115014.
Ułamek-Kozioł M, Czuczwar SJ, Januszewski S, Pluta R. Ketogenic Diet and Epilepsy. Nutrients. 2019 Oct 18;11(10):2510.
Dahlin M, Prast-Nielsen S. The gut microbiome and epilepsy. EBioMedicine. 2019 Jun;44:741-746.
Mejía-Granados DM, Villasana-Salazar B, Lozano-García L, Cavalheiro EA, Striano P. Gut-microbiota-directed strategies to treat epilepsy: clinical and experimental evidence. Seizure. 2021 Aug;90:80-92.
Ding M, Lang Y, Shu H, Shao J, Cui L. Microbiota-Gut-Brain Axis and Epilepsy: A Review on Mechanisms and Potential Therapeutics. Front Immunol. 2021 Oct 11;12:742449.