早期呼吸道感染和免疫发育决定终生肺部健康

谷禾健康

呼吸道感染在婴幼儿中很常见，会导致儿童经常出现哮喘、呼吸困难和呼吸窘迫，是5岁以下儿童住院的最常见原因。

在生命早期接触各种细菌和病毒是不可避免的，这对免疫系统的健康发育至关重要。随着孩子的成长，免疫系统也在发育和成熟，因此，在这段动态变化的时间里，感染的影响可能会产生长期的后果。

婴幼儿免疫系统的发育与呼吸道粘膜表面的微生物群具有相互作用。虽然病毒感染似乎是早期喘息/呼吸窘迫发作的关键触发因素，但暴露于某些细菌物种可以起到保护作用。

本文重点讲述生命早期呼吸道感染如何影响终生呼吸系统健康，结合了关于婴幼儿免疫成熟自然轨迹的最新数据，以及在这一关键发育时期发生的呼吸道感染的性质和类型如何影响免疫。

与呼吸系统疾病有关的术语表

阻塞性肺病——气道收缩或闭塞，使人难以呼出空气。与慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张、囊性纤维化和细支气管炎有关。

限制性肺病——肺部更硬，使肺部更难扩张以吸入空气。与肺纤维化、神经肌肉疾病和肥胖相关。

肺表面活性剂——由肺泡II型肺细胞产生的特定脂质、蛋白质和碳水化合物的复杂混合物，具有降低肺泡气液界面表面张力的功能。

气管吸入——一种非侵入性方法，从插管和通气的患者中获取含有气道分泌物的深层呼吸样本。

呼吸道吸入物——通常从鼻咽部获得，含有呼吸道分泌物。

支气管肺泡灌洗——通常在支气管镜检查中获得，在注入生理盐水后获得的下呼吸道液体样本。

支气管镜检查——一种微创手术，将一根带有摄像头和光源的细管(支气管镜)通过鼻子或喉咙进入气道，并进入气道进行采样。

毛细支气管炎——一种常见于婴幼儿的疾病，由一系列不同的病原体引起，但通常是呼吸道合胞病毒。伴有呼吸困难、喘息性咳嗽和粘液增多。

气液界面培养——将气道细胞三维培养的技术。培养物的基侧处于培养基中，液体从培养物的上部抽出，这促进了构成气道的不同上皮细胞的分化，包括那些有跳动的纤毛和产生粘液的上皮细胞。

生命早期呼吸道感染是终生肺部健康的一个指标

生命早期的呼吸道感染会对发育中的肺部和免疫系统产生深远的影响。

来自全球的各项研究证据表明，对一些儿童来说，生命早期呼吸道感染会导致严重的终生呼吸道疾病，并可能影响其他合并症的发生，如心血管疾病、糖尿病和抑郁症。

在英国，大约一半的儿童在6岁之前至少经历过一次哮喘，几乎所有的哮喘都是由呼吸道合胞病毒(RSV)或鼻病毒(RV)引起的下呼吸道病毒感染引起的。

注：在英国因急性哮喘发作而入院的患者中，6岁以下儿童占75%。至少有三分之一的6岁以下急性呼吸窘迫儿童在童年时有反复发作的喘息。

随着学龄前儿童呼吸道感染的不断增加，了解为什么一些儿童对常见的季节性病原体有严重的、异常的免疫反应，以及这些多重感染对儿童及以后的免疫和肺部发育的影响是至关重要的。

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生命早期感染和长期肺功能相关

√早期下呼吸道感染的儿童肺功能降低

来自欧洲150,090名儿童的个体研究数据显示，早期(6个月至5岁)下呼吸道感染儿童的肺功能明显较低，学龄期(中位7岁)患哮喘的风险也较高。

√肺功能模式与相关疾病

在塔斯马尼亚纵向健康研究(n=2422)中，对7岁学龄儿童至53岁的成年人进行了随访，确定了四种终生肺功能模式:

(1)阻塞性肺功能模式，与哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)等呼吸道疾病有关(25%)；

(2)限制性肺功能模式，通常见于肺间质性和实质性疾病(10%)；

(3)阻塞性和限制性混合(3.5%)；

(4)肺功能正常(60%)。

53岁时慢性阻塞性肺疾病患病率以混合型最高，其次为阻塞性。这种混合模式与儿童呼吸道疾病和成人哮喘有关。

限制性模式的非呼吸系统疾病患病率最高，包括成人肥胖、糖尿病、心血管疾病、高血压和阻塞性睡眠呼吸暂停。

注：在低收入和中等收入国家的队列中也显示出对早期下呼吸道感染的不良影响。

√低肺功能与反复的喘息和严重的哮喘有关

在成年早期未能达到最大肺功能会导致慢性阻塞性肺疾病的风险增加。

英国两个大型队列(n=1046)的肺功能轨迹显示，从学龄前到成年的持续低肺功能可归因于反复发作的喘息和严重的哮喘发作；并且来自美国的独立队列显示，在生命的第四个十年中，低肺功能与早期呼吸道合胞病毒感染和儿童哮喘有关。

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注意

到目前为止，没有证据表明在生命的前5年过后肺功能会恢复。此外令人担忧的是，现在有证据表明，持续的低肺功能会增加早期全因死亡率的风险。

从出生到成年的肺功能轨迹

Lloyd CM,et al.Nat Immunol.2023

解读：肺功能发育正常的例子(灰线)，在成年早期达到预期的峰值，随后在正常的衰老过程中缓慢下降。

成人接触不良环境(如吸烟)可能会加速下降。由于不良的早期生活事件，如复发性呼吸道感染和严重的儿童哮喘(蓝线)，未能在成年早期(20岁)达到“正常”肺功能峰值，导致成年肺部疾病的风险增加，即使在成年期间肺功能可能没有任何加速下降。

免疫在生命早期的发育

现在人们普遍认为，免疫成熟是在出生后的几天和几个月内按照规定的过程发生的。

虽然大部分信息来自小鼠模型，但新方法和技术的出现促进了免疫细胞在非常小的样本中的蛋白质组学和转录组学细节，揭示了免疫发育的正常轨迹。

检查这种免疫发育轨迹是至关重要的，以便了解偏离标准如何导致呼吸系统健康状况不佳。

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胎儿的胎龄与免疫相关

将早产儿和足月儿纳入研究表明，他们的免疫状况在出生时有所不同。

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早产儿的促炎信号更强烈

发现早产与强烈的促炎信号有关，其特征是趋化因子CXCL11和CXCL8的表达增强。

CXCL11是一小分子的细胞因子属于CXC趋化因子家族，又被称作“干扰素诱导的T细胞a趋化因子”

CXCL8是CXC趋化因子家族的一员，是炎症反应的主要介质编码的蛋白质

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新生儿的免疫系统具有更多的个体差异

总的来说，与成年人相比，新生儿免疫系统表现出更多的个体差异，突出了这一关键窗口期免疫的动态性。

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出生后免疫细胞组成发生变化

此外，出生后免疫细胞组成发生变化，中性粒细胞数量减少，CD4+和CD8+ T细胞比例增加。

出生前3个月是B细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞表型发育的关键时期，这些表型受环境因素的影响。当单核细胞在出生后的第一个月扩充和收缩时，B细胞的数量从第一个月开始增加。

另一项研究分析了剖宫产足月婴儿血液中的免疫细胞成分。通过刺破脚跟获得的血液与匹配的脐带血进行比较，发现免疫细胞在出生后几小时内就发生了快速变化。

胎儿(脐带血)和新生儿(脚后跟刺破)样本的基本免疫表型比例相同。效应T细胞增殖增加，这些效应T细胞表现出增强的细胞因子分泌能力。

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免疫细胞与年龄相关的变化

研究人员通过检查器官捐献者的血液、淋巴组织和粘膜组织，绘制了60年来人类T细胞区隔化的空间图。他们揭示了与年龄相关的一些T细胞亚群在体内特定部位的比例变化。

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淋巴组织中的T细胞发生了动态变化

淋巴结发生了动态变化，而粘膜部位的T细胞表型保持更稳定。表达组织驻留记忆T细胞(TRM)特征的效应记忆T(TEM)细胞亚群主要分布在粘膜部位，而淋巴组织内的效应记忆T细胞亚群在整个生命过程中都有变化。

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儿童与成人之间的免疫细胞数量不同

对从婴儿器官供体收集的淋巴组织和粘膜组织中收集的T细胞进行的更系统的分析显示，T细胞分化和调节功能在生命的前2年进行早期划分。

调节性T细胞在儿童组织中占CD4+ T细胞的比例相对较高(30-40%)，而在成人组织中则低得多(<10%)。

来自婴儿供体的T细胞可以抑制内源性T细胞活化，并且早期T细胞功能仅限于最低Treg:TEM细胞比率的粘膜部位，这表明早期生活中T细胞反应的局部控制。

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出生后暴露可增强先天免疫

产后暴露可导致先天免疫训练，从而通过表观遗传组蛋白修饰产生持久的程序，增强或减弱细胞因子反应。

产后暴露不仅包括环境因素，如感染史和污染，还包括生活方式，如营养、压力、吸烟、与兄弟姐妹一起生活等。这些因素一起影响发育中的新生儿免疫系统。

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粘膜相关不变T细胞对免疫影响巨大

非常规T细胞，如粘膜相关不变T(MAIT)细胞，在生命早期对来自局部微生物群的信号有反应，这对组织免疫的调节具有终身影响。有证据表明，粘膜相关不变T细胞与皮肤局部微生物群之间的相互作用对于促进组织损伤后的伤口修复至关重要。

尽管我们知道粘膜相关不变T细胞细胞在成人肺中大量存在，并且被认为在控制呼吸道病毒感染中起重要作用，但尚未在儿童肺中进行研究。

由于先天免疫细胞对疫苗接种的成功至关重要，并且受每次接触的水平和性质的影响，因此了解这些不同的接触如何影响免疫系统的各个分支，以了解如何促进充分的免疫增强非常重要。

微生物群对肺免疫发育的影响

先进的测序技术揭示了人体是一个由细菌、真菌、病毒和寄生虫组成的复杂生态系统。这种微生物群普遍存在于包括肺在内的粘膜屏障部位，尽管其密度远低于肠道。

★ 微生物群与免疫系统的相互作用至关重要

微生物群与免疫系统的相互作用现在被认为对免疫发育和疾病预防至关重要。局部微生物群落和免疫细胞之间的密切相互作用促进了从对母体和自身抗原的耐受到对促进疾病的因子的保护的转变。

因此，生命早期可能是微生物生态失调破坏免疫发育的关键阶段。

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呼吸道的结构

呼吸道是一个复杂的系统，分为不同的区域：上呼吸道包括鼻腔、咽部和喉部，下呼吸道包括传导气道(气管和支气管)、小气道(细支气管)和肺泡。

在健康或疾病时，微生物群在呼吸道的不同区域定植

Lloyd CM,et al.Nat Immunol.2023

总的来说，这个大的表面积容纳了一系列不同的微生物群落，其中最高的细菌负荷位于上呼吸道内。

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肺部微生物群

一般认为，新生儿在出生时收集了其最初的微生物种类。这些微生物主要来源于母体，由阴道、肛门、直肠和皮肤微生物群组成，其组成取决于分娩方式。

根据解剖生态位和环境影响施加的局部选择压力，这种最初均匀的细菌物种“初始包”迅速多样化。在金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）最初占优势后，鼻咽微生物群迅速多样化，棒状杆菌（Corynebacterium）和狡诈球菌属( Dolosigranulum )的定植和生长。

从6周大开始，莫拉克菌属（Moraxella）开始繁殖，并最终在3个月大时占主导地位。微生物群在出生后7周在呼吸道中成熟，并建立了多样性。

▸ 上呼吸道的微生物群

口咽菌群是上呼吸道所有生态位中最多样化的，与鼻咽相比，幼儿和成人的微生物组成相似，由厌氧菌属组成，如链球菌（Streptococcus）、普雷沃氏菌（Prevotella）、奈瑟菌（Neisseria）和韦荣氏球菌（Veillonella）。

注：最近对出生第一周婴儿样本的分析显示，口咽和鼻腔代表着细菌和真菌的不同生态位。

▸ 下呼吸道的微生物群

下呼吸道环境特别专门化，反映了特定的环境。例如，肺表面活性剂的分泌有助于形成富含磷脂的环境，从而有助于维持更多样化的微生物群。

注：考虑到下气道的不可接近性，对这个生态位进行采样是具有挑战性的，研究使用气管吸入物作为细菌的来源。

虽然下呼吸道的总生物量较低，但健康婴儿的微生物群在出生后的前2个月内发育，并随着时间的推移而增加。

链球菌是下呼吸道的关键物种

观察到韦荣氏球菌属（Veillonella）、普雷沃氏菌（Prevotella）和梭杆菌（Fusobacterium），并确定链球菌（Streptococcus）是下呼吸道微生物群落结构的关键物种。

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肺部微生物群的作用

尽管人们普遍认为肠道微生物群在免疫发育中起着至关重要的作用，但对局部肺微生物群的作用却知之甚少。

✦防止不必要的免疫反应

研究认为，生命早期的微生物群在建立耐受原免疫途径中起着重要作用，以防止对自身抗原和无害的吸入抗原(如过敏原)产生不必要的免疫反应。

✦诱导调节性T细胞

对肠道共生体的分析表明，梭菌（Clostridia）通过转化生长因子-β在小鼠和人类结肠中诱导FOXP3+Treg细胞，而脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）通过Toll样受体2的参与诱导Treg细胞

普雷沃氏菌（Prevotella）、罗氏菌属（Roseburia）和韦荣氏球菌（Veillonella）在下呼吸道的富集与典型TH17细胞因子谱呈正相关，白细胞介素-1α (IL-1α)， IL-1β， IL-6和IL-17增加，并伴有TH17和中性粒细胞在肺部的募集。

✦肺部微生物多样性与长期肺部健康相关

对一组出生后最初几个月的儿童气道吸入物的检查显示，1个月时的微生物多样性与6岁时的哮喘有关。

具体来说，韦荣氏球菌（Veillonella）和普雷沃氏菌（Prevotella）的相对丰度与呼吸道免疫相关，其特征是CCL2和CCL17增加，肿瘤坏死因子和白细胞介素1β减少。

CCL2——趋化因子配体2，可招募单核细胞、记忆性T细胞和树突状细胞到组织损伤或感染引起的炎症位点。

CCL17——又称胸腺和激活调节趋化因子(TARC)，是一种强大的趋化因子，通常与2型免疫反应相关，其编码基因在人类中位于16号染色体上。

小结

尽管大多数研究使用小鼠模型来检查呼吸道微生物生态系统与发育中的免疫系统之间的关系，但似乎很有可能呼吸道免疫弹性降低和肺部微生物群多样性沿着共同的轨迹发展，以促进肺部健康。

早期接触传染因子影响免疫发育

生命的最初几周是微生物在粘膜表面定植的关键时期。然而，理想的微生物丰富度和多样性可能会被感染或抗生素治疗等事件所破坏，这些事件会影响自然发育过程，有时会产生持久的影响。

出生时胎龄是微生物成熟和多样性的关键驱动因素，也是出生方式和喂养方式的关键驱动因素。微生物群结构的其他重要决定因素包括环境因素，如兄弟姐妹的存在，环境污染，以及感染史。

肺免疫和微生物组受到一系列内在和外在因素的影响

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免疫力和微生物组在整个生命过程中可能遇到的各种因素的影响，但由于婴儿正处于紧张的发育期，他们特别容易受到影响。

免疫系统和微生物组之间的局部关系是高度动态的，外部刺激和生活方式的选择可能导致肺生态位内细胞和细菌群落的振荡，甚至可能对肺功能产生终身影响。

在生命的第一年导致下呼吸道疾病的两种最常见病原体包括呼吸道合胞病毒和人类鼻病毒。

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呼吸道合胞病毒导致哮喘增加

许多观察性研究报道，反复出现的病毒性下呼吸道感染，尤其是严重的下呼吸道感染，与儿童反复喘息和哮喘发作增加有关。

一项由35项研究组成的系统综述和荟萃分析估计，呼吸道合胞病毒下呼吸道感染对儿童喘息性疾病具有直接影响。

•免疫预防可能改变呼吸道细菌组成

在8项介入研究中评估呼吸道合胞病毒免疫预防对哮喘的保护作用时，虽然观察到保护作用，但效果并不显著。

接受呼吸道合胞病毒免疫预防的早产儿在1岁和6岁时的上呼吸道微生物组的特征是：在1岁时葡萄球菌（Staphylococcus）明显减少；在6岁时与更多的嗜血杆菌（Haemophilus）和明显减少的莫拉克菌（Moraxella）。

这表明呼吸道合胞病毒免疫预防与改变呼吸道细菌微生态失调之间的相互作用可能与疾病保护有关。

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早期感染鼻病毒与呼吸道疾病的易感性增加相关

另一个队列包括1304份鼻咽样本，这些样本是从连续11次定期采样中获得的，以及在生命第一年急性呼吸道感染期间获得的。

呼吸道病毒的定量PCR检测显示，早期无症状的鼻病毒与以后呼吸道感染的易感性增加和复发相关。

直到最近，鼻病毒被认为是一种只引起上呼吸道感冒症状的病毒，对下呼吸道疾病影响不大;然而，我们现在了解到三种鼻病毒 (RV-A, RV-B和RV-C)可能诱导不同的感染模式和毒力。

•个人因素影响呼吸道疾病的严重程度

个人因素，如肺功能和免疫，特别是与年龄相关的因素(例如干扰素)反应在幼儿中较低，可能部分解释了这个年龄组鼻病毒疾病的严重程度，并影响鼻病毒感染的下呼吸道结局。

鼻病毒的粘膜免疫反应至关重要;伴有变应性炎症的干扰素反应的质量影响鼻病毒喘息的风险。

几种宿主因素导致严重鼻病毒疾病和喘息的风险增加。年轻时易患喘息或发热性疾病，尤其是RV-C感染。遗传因素也会增加鼻病毒相关喘息的风险。17q12-21区单核苷酸多态性与急性喘息和哮喘发展相关。

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生命早期呼吸道感染与未来的呼吸道疾病相关

在调查生命早期呼吸道感染和未来的喘息/哮喘和肺功能影响的研究中，发现与特定病原体(鼻病毒或呼吸道合胞病毒)及细菌(莫拉氏菌、嗜血杆菌、链球菌、葡萄球菌)之间的关联有关。

•特定病原体和细菌与呼吸道疾病风险相关

与定义肺功能轨迹类似，在出生队列中也描述了微生物组轨迹，并与复发性喘息和哮喘的风险相关。

参与哮喘童年起源研究的儿童(N=285)在7个时间点提供了鼻咽粘膜样本，健康时相隔1-3个月，生命的头2年，急性呼吸道疾病期间提供了额外的样本。6岁、11岁、13岁和18岁时的发育微生物群轨迹与哮喘有关。

生命最初6个月的葡萄球菌优势菌群与3岁时复发性喘息和整个儿童期持续哮喘的风险增加有关。在急性喘息疾病中，鼻病毒的检测和莫拉菌的优势与整个儿童后期持续存在的哮喘相关。

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病毒、细菌、免疫相互作用影响呼吸道疾病风险

最近，一项包括美国247家医院婴儿的前瞻性研究证明了特定病毒、细菌种类、免疫反应和代谢后遗症之间相互作用的重要性：研究对象是因毛细支气管炎住院的婴儿(小于1岁)。

研究过程

在初次急性发作期间收集临床资料和鼻咽样本，以评估微生物组、呼吸道病毒、细胞因子和代谢组谱。

随后，对这些婴儿进行随访至5岁，并对病毒和微生物、炎症和代谢组学特征进行无偏见的综合分析，以确定与喘息和哮喘持续存在相关的不同感染模式，而不是症状缓解。

对13%经历过鼻病毒相关性细支气管炎的婴儿分析定义了一个特定的RV-C儿童亚组，莫拉菌优势加上2型高细胞因子反应，预测3岁时持续喘息和5岁时哮喘风险增加。

住院的呼吸道合胞病毒毛细支气管炎患儿中，IgE致敏和呼吸道合胞病毒/鼻病毒共感染比例高、链球菌/莫拉克菌共优势、IFNα和IFNγ反应高的组发生哮喘的风险明显更高。

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注意

从一岁前采集的上呼吸道样本中出现了一种模式，将症状前病毒(鼻病毒和呼吸道合胞病毒优势)和微生物谱(莫拉克菌、嗜血杆菌、链球菌优势)与随后的喘息/哮喘风险联系起来。

在急性发作期间病原体生态失调，病毒和细菌谱的类似改变也与随后的呼吸道疾病有关。

上、下呼吸道微生态失调的关系

缺乏证据表明上呼吸道微生物群与病毒检测和下呼吸道微生物群之间存在关系。这一点至关重要，因为我们知道，长期的有害后果与生命早期出现的下呼吸道疾病密切相关，而与上呼吸道症状无关。

纵向收集儿童下呼吸道样本极具挑战性;因此，数据主要依赖于临床指征手术(如支气管镜检查)期间采集的横断面样本。

将同一患者的咽拭子与支气管肺泡灌洗液中的微生物组进行比较，发现同一患者的上下气道样本在α多样性(丰富度、均匀度或Shannon多样性指数)方面没有差异，而个体之间的差异大于上下气道样本之间的差异。

进一步支持上呼吸道和下呼吸道样本之间关系的是，在患有严重复发性喘息的学龄前儿童无症状稳定疾病期间，在支气管肺泡灌洗样本中发现了不同的簇。

从下呼吸道样本中描述的鼻病毒/莫拉菌属/特应性集群在患有严重喘息的儿童3岁时表现出与第一次下呼吸道疾病期间婴儿队列中发现的非常相似的呼吸道微生态失调，这是哮喘发生的最大风险。

生命早期对微生物群的操纵以调节免疫反应

在免疫和肺部发育的关键时期(生命的前5年)，外部暴露(环境、病毒和细菌感染)之间的平衡决定了先天免疫反应和健康的肺功能，或导致肺功能下降和不可逆且长期预后不良的病理反应。

需要在这一免疫和肺部发育时期采取有针对性的干预措施，以便赶上肺部生长和疾病改变。

下图展示了早期呼吸道感染、环境暴露、宿主免疫反应与终生肺部健康之间的相互作用：

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Lloyd CM,et al.Nat Immunol.2023

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特定的环境对儿童哮喘和过敏性疾病有保护

流行病学数据表明，特定的环境暴露对儿童哮喘和过敏性疾病提供了强有力的保护，并可能提高对感染性病原体的先天免疫反应的效率。

这种保护作用最好的例子也许是阿米什儿童和哈特派信徒儿童的比较。

阿米什实行传统农业，因此孩子们在整个童年时期，甚至在出生前，都与农场和动物密切接触。

相比之下，哈特派人使用工业化农业方法，因此家庭往往与他们的动物和农场分开居住。

阿米什儿童的哮喘和喘息的患病率要低4倍，而哈特派儿童的患病率与北美土著人口相同。

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不同环境下儿童先天免疫细胞存在显著差异

值得注意的是，两组儿童在先天免疫细胞的比例、表型和功能方面存在显著差异。

与动物接触密切的儿童中性粒细胞较高

具体来说，阿米什儿童有较高的循环中性粒细胞，其独特的表型表现为CXCR4和CD11b的表达减少，这可能是由于持续的环境微生物暴露导致的不成熟的表型。

趋化因子受体CXCR4是趋化因子基质细胞衍生因子-1（CXCL12）的特异受体。

与动物接触密切的儿童T细胞活性较高

对T细胞表型的分析表明，阿米什儿童表现出增强的活化调节性CD4+T细胞表型（CD45RO+ICOS+），而传统的CD4+T淋巴细胞表达较低水平的共刺激和活化标志物。

此外，阿米什儿童的CD28null CD8+细胞比例高于哈特派儿童，这与高T细胞干扰素γ产生和低血清IgE浓度相关。

阿米什儿童在外周血白细胞中也表现出更高的先天基因TNF和TNF诱导蛋白3 (TNFAIP3)的表达，并伴有抑制表型的单核细胞。

总的来说，传统的农场环境可以通过参与和塑造生命早期的先天和适应性免疫反应来预防哮喘。

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农场环境与呼吸道感染和肺功能相关

有趣的是，在农场长大也与呼吸道感染和肺功能低下呈强烈的负相关。因此，暴露于动物棚内不同的环境微生物群似乎是预防哮喘的关键。

农场环境下婴儿的肠道菌群与哮喘风险降低有关

在传统农业环境中长大的出生队列中，2至12个月大的婴儿肠道微生物组的成熟已经被建模。12个月大婴儿的估计微生物组年龄与先前的农场接触和学龄前患哮喘的风险降低有关。

微生物组年龄介导了19%的保护作用。粪便丁酸水平、预测丁酸产生的细菌分类群以及编码丁酰辅酶A：乙酸辅酶A转移酶基因的相对丰度与哮喘呈负相关。

这些数据表明，农场微生物对哮喘发展的保护机制可能是通过微生物代谢物改变和更成熟的肠道微生物群，以及代谢物通过肠-肺轴影响肺免疫反应。

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细菌裂解物有助于预防呼吸道感染

儿童口服混合细菌裂解物的临床试验进一步证明了保护性肠道微生物群在预防生命早期下呼吸道感染方面的重要性。

口服或舌下给药混合呼吸道致病菌的裂解物已被用于预防呼吸道感染，以及预防可能由呼吸道感染引起的喘息和哮喘加重。

一项关于细菌裂解物治疗对学龄前儿童喘息发作和哮喘加重效果的系统综述显示，儿童喘息发作(平均减少2.35次)和哮喘加重(平均减少0.90次)均有所减少。

// OM-85

细菌裂解液混合物OM-85包括呼吸道病原体混合物的21种细菌菌株的冻干组分。在感染鼻病毒前，对成人健康对照和哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者培养的原代人支气管上皮细胞进行预孵育，结果显示，所有三组患者的干扰素γ分泌均显著增加。

也有体外证据表明OM-85能抑制鼻病毒和流感病毒对支气管上皮细胞的感染，从而增加上皮细胞的存活率。

// MV130

MV130是一种灭活的多细菌化合物，人舌下或小鼠鼻内给药，其作用机制是通过对小鼠骨髓祖细胞和体外人类单核细胞进行重新编程来诱导经过训练的免疫力，促进细胞因子产生（TNF）的增强，该增强依赖于通过增加乳酸产生的代谢转变。

注：该实验还没有在早期生命模型中进行，也没有在儿童的免疫细胞中进行。

呼吸道微生物组是一个尚未充分研究的治疗靶点，以促进良好的肺部健康结果。细菌代谢产物在调节免疫功能和保护过敏和哮喘方面的机制作用已被证明，但仅在肠道微生物组的背景下。

小结

微生物代谢产物，或在改变呼吸道微生物组以提供保护方面重要的特定分子的作用仍然未知。至关重要的是，农场提取物中提供保护的微生物是冻干和灭活的，因此不太可能产生代谢产物。

因此，未来干预措施的机制假设需要侧重于研究提供保护的吸入农场微生物的特定分子成分。

此外，与哮喘风险增加相关的共生细菌病原体（M.catarrhalis、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌）和更具保护性的微生物（双歧杆菌、棒状杆菌）之间的相互作用也可能导致呼吸道代谢产物之间的不平衡，从而导致TH2偏斜的免疫反应。

结语

建立健康的呼吸系统，在正确的时间接触正确的微生物是关键。

肺部免疫在生命的最初几个月形成。婴儿通过呼吸道暴露于多种不同的病原体。如鼻病毒，呼吸道合胞病毒，莫拉菌属（Moraxella）、嗜血杆菌（Haemophilus）、链球菌（Streptococcus）都会引起呼吸道感染，进而导致反复的喘息和哮喘等呼吸系统疾病。

当然，也有一部分细菌对呼吸系统是有益的，例如普雷沃氏菌（Prevotella）、罗氏菌属（Roseburia）和韦荣氏球菌（Veillonella）。

这些不同病原体、发育中的免疫系统和成熟的呼吸系统以及环境之间的关系对于儿童时期的慢性呼吸系统疾病和建立具有终身影响的肺部免疫健康轨迹至关重要。

对健康呼吸系统分子机制的更深入了解，能够有效防止儿童喘息障碍发展为慢性哮喘和低肺功能直至成年。

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口-肠-脑轴与精神健康的关系

谷禾健康

在个体中，每个微生物栖息地都表现出独特的微生物种群模式。迄今为止，关于微生物组相关疾病的研究主要集中在器官特异性微生物组上。然而，器官间的微生物网络正逐渐成为生理功能和病理过程中的重要调节因子和治疗机会。

在正常情况下，人体维持动态平衡，各个身体部位的微生物可以通过直接相互作用或间接作用于系统循环中的炎性物质、细胞因子和代谢物来相互影响。在这其中，口腔和肠道是人体中两个最为重要的微生物栖息地，它们在微生物组相关疾病中起着关键的作用。

近年来，随着网络的发展和生活水平的提高，大众对心理健康产生了极大关注，同时精神类疾病也面临巨大挑战，患病率高、致残率高、治疗率低。许多患者无法获得及时有效的救治，导致病情日益严重。药物治疗只能暂时缓解症状，容易出现复发，甚至形成对药物的依赖，带来更加严重的后果。因此，对于人体微生物与精神健康之间的研究越来越多，尤其是以肠道菌群为研究靶点，探索和验证以肠道菌群为靶点治疗精神疾病的潜力。

此外，大量高质量的研究证据以及实践检测发现，精神疾病往往与功能性胃肠病共存，并可能相互影响和形成负向循环，其共同的病理生理基础是“菌-肠-脑轴”的异常互动。例如，精神疾病患者通常会出现胃肠道症状，特别是腹疼痛、饱胀、恶心、反酸、消化不良和腹泻等，以至于他们会在消化内科或外科咨询就诊。反过来，功能性胃肠疾病患者则伴随着睡眠障碍、社交障碍、焦虑和抑郁等症状，他们将前往心理科寻求帮助。同时，研究也发现患有精神类疾病的人除了胃肠道症状外，常常还伴有口腔问题，如牙周病或口臭，而患有牙周炎或牙周病的人更容易出现认知或精神障碍。

目前，在功能性胃肠病、口腔疾病与精神疾病的临床诊疗中存在一些问题，医患双方对于其临床表现的认知和重视程度不高，对病理生理机制的理解不够全面，对干预方式的整体观念和综合视角不足，导致目前该类疾病的疗效不理想。急需让精神疾病患者和医务工作者了解这些相关联系，并在治疗过程中予以关注。

在讨论和传播关于脑肠轴与精神疾病相关的知识和科普的基础上，本文主要拓展了对于口-肠轴或口-肠-脑轴在精神健康障碍中的重要性的理解，尤其是探讨了基于口肠微生物群的联合治疗神经精神疾病的解决方案和预防措施等。

01
口腔和口腔微生物

口腔是继肠道之后微生物组的第二大定植区。此外，它还是呼吸道和消化道的门户。口腔微生物群的改变可能导致或预示各种口腔和全身疾病。

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口腔和口腔结构

食物的消化很少发生在口腔中。然而，通过咀嚼或咀嚼的过程，食物才能很好的通过上消化道运输到胃和小肠。咀嚼是食物经历的第一个机械过程。咀嚼时下颌的运动是由咀嚼肌（咬肌、颞肌、翼内肌、翼外肌和颊肌）。包围和支撑牙齿的牙周膜的敏感性，而不是咀嚼肌肉的力量，决定了咬合的力量。

理论上来说，咀嚼对于充分消化来说并不是必需的，但是咀嚼对于吞咽和运输又有很大的影响，从这个意义上说咀嚼确实有助于消化，因为它可以将食物切成小颗粒并将其与唾液腺分泌的唾液混合。唾液润滑和润湿干燥的食物，而咀嚼则使唾液分布在整个食物团中。舌头抵住硬腭和脸颊的运动有助于形成圆形的食物团。

嘴唇和脸颊

嘴唇是围绕嘴的两个肉质褶皱，外部由皮肤组成，内部有粘膜。粘膜含粘液分泌腺，它们与唾液一起确保言语和咀嚼的充分润滑。

脸颊，即嘴的两侧，与嘴唇连续，具有相似的结构。脸颊的皮下组织（皮肤下的组织）有一个明显的脂肪垫；这种垫对于婴儿来说特别大，被称为吸吮垫。在每个脸颊的内表面上，与第二上臼齿相对的地方有一个轻微的隆起，标志着腮腺管的开口，从位于耳朵前面的腮腺唾液腺引出。在这个腺体的后面有四到五个分泌粘液的腺体，其导管在最后一颗臼齿的对面打开。

口腔顶部

口腔顶部呈凹形，由硬质和软质形成上颚。硬腭由两块腭骨的水平部分和上颌骨或上颌的腭部分形成。硬腭覆盖着厚厚的、略显苍白的粘膜，该粘膜与牙龈连续，并通过坚固的纤维组织与上颌骨和腭骨结合。软腭与前面的硬腭是连续的。其后面与覆盖鼻腔底部的粘膜连续。软腭由坚固、薄的纤维片、腭腱膜、舌腭肌和咽腭肌组成。

口腔底

只有当舌头抬起时才能看到口底。中线是一个突出的、升高的粘膜皱襞（舌系带）将每个嘴唇与牙龈结合在一起，其两侧都有一个轻微的褶皱，称为“舌系带”舌下乳头，下颌下唾液腺导管从中开口。从每个舌下乳头向外和向后延伸的是一个脊（舌下皱襞），标志着舌下（舌下）唾液腺的上边缘，该腺体的大部分导管都通向此处。

牙龈

牙龈由粘膜组成，粘膜通过厚纤维组织与颌骨周围的膜连接。牙龈膜上升，在每颗牙齿的牙冠基部（暴露部分）周围形成一个颈圈。牙龈组织富含血管，接收来自牙龈的分支肺泡动脉；这些血管由于与牙槽或牙槽的关系而被称为牙槽，也供应牙齿和上颌和下颌的松质骨，牙齿位于其中。

牙齿

牙齿是口腔中坚硬的白色结构。不同脊椎动物的牙齿通常用于咀嚼，有时是专门化的牙齿。咀嚼对于食肉动物来说并不像对于草食动物那么重要。人类是杂食动物（吃植物和动物组织），其牙齿在功能和结构上属于食肉动物和食草动物的牙齿所达到的极端专业化之间。

每颗牙齿有牙冠和压根。它们具有不同的功能。口腔的不同部位以及不同动物的牙冠和牙根的形状各不相同。下颌一侧的牙齿本质上是另一侧牙齿的镜像。上牙与下牙不同，但又互补。

舌头

舌头是位于口底的肌肉器官，是一个极其灵活的结构，是言语、咀嚼和吞咽等运动功能的重要辅助器官，也是口腔微生物聚集的地方。它与脸颊一起，能够引导和保持食物在上牙和下牙之间，直到咀嚼完成。舌头的运动有助于在口腔内产生负压，从而使婴儿能够吸吮。作为一种外周感觉器官，舌头尤其重要，它含有一组特殊的上皮细胞，称为味蕾，将刺激从口腔传送到中枢神经系统。此外，舌头的腺体会产生一些吞咽所需的唾液。

舌头由大量交织的横纹肌组成，其中散布着脂肪。覆盖舌头的粘膜在不同区域有所不同。舌头通过其外在肌肉附着在下颌、舌骨（下颌和喉部之间的U 形骨）、颅骨、软腭和咽部。它与口腔底部和口腔相连会厌（作为喉盖的一块软骨板）由粘膜褶皱形成。

唾液腺

食物被品尝并与几组腺体分泌的唾液混合。除了许多分泌唾液的微小腺体外，还有三对主要的唾液腺：腮腺、颌下腺和舌下腺。唾液腺是最大的一对，位于面部侧面、每只耳朵的下方和前方。腮腺被包裹在鞘中，当发炎时，如腮腺炎，腮腺可以限制肿胀的程度。下颌下腺呈圆形，位于下颌骨内侧附近，位于胸骨乳突肌（下颌突出的肌肉）前面。这舌下腺直接位于覆盖舌头下方口腔底部的粘膜下方。

唾液腺中含有很多分泌细胞，分泌细胞在圆形囊中呈簇状排列，称为腺泡，附着于导管的自由分支系统。分泌细胞可以是浆液型或粘液型。后一种类型分泌粘蛋白，粘蛋白的主要成分粘液; 前者是含有淀粉酶的 水状液体。

腮腺的分泌细胞为浆液型；颌下腺，有浆液性和粘液性两种类型，浆液性细胞与粘液性细胞的数量为四比一。舌下腺的腺泡主要由粘液细胞组成。

唾液腺由自主神经系统的两个部分（交感神经和副交感神经）控制。这副交感神经 供应调节腺泡细胞的分泌并导致血管扩张。受规管的职能交感神经包括腺泡细胞的分泌、血管的收缩以及可能的肌上皮细胞的收缩。

正常情况下，无论口腔中是否有食物，唾液的分泌都是恒定的。24小时内分泌的唾液量通常为1-1.5升。当有东西接触牙龈、舌头或口腔内壁的某些区域时，或者咀嚼时发生时，唾液分泌量增加。刺激物质不一定是食物——嘴里的干沙，甚至在空嘴时移动下巴和舌头都会增加唾液流量。这种对口腔粘膜的直接刺激与唾液分泌增加的结合被称为无条件唾液反射。当一个人了解到特定的视觉、声音、气味或其他刺激通常与食物相关时，仅该刺激就足以刺激唾液流量增加。这种反应被称为条件性唾液反射。

唾液

唾液溶解一些咀嚼的食物并充当润滑剂，促进后续食物顺利通过消化道。唾液还含有一种称为淀粉酶（ptyalin）的淀粉消化酶，它可以启动酶水解过程；它将淀粉（一种含有许多连续链结合的糖分子的多糖）分解成双糖麦芽糖分子。

许多食肉动物，例如狗和猫，其唾液中没有淀粉酶；因此，他们的天然饮食中含有很少的淀粉。物质必须处于溶液中才能刺激味蕾；唾液的成分各不相同，但其主要成分是水、与血浆中常见的无机离子，以及许多有机成分，包括唾液蛋白质、游离氨基酸以及溶菌酶和淀粉酶。尽管唾液呈弱酸性，但其中所含的碳酸氢盐和磷酸盐可充当缓冲剂，并在正常条件下保持唾液的pH 值或氢离子浓度相对恒定。

唾液中碳酸氢盐、氯化物、钾和钠的浓度与其流速直接相关。碳酸氢盐浓度与血液中二氧化碳分压之间也存在直接关系。血液中氯化物的浓度从低流速时的 5 毫摩尔/升到高流速时的 70 毫摩尔/升不等。类似情况下的钠浓度从每升 5 毫摩尔到每升 100 毫摩尔不等。血液中钾的浓度通常高于血浆中的浓度，每升高达 20 毫摩尔，这就是唾液在快速流动时产生尖锐金属味的原因。

唾液的持续流动使口腔和牙齿保持湿润，并且相对清除食物残渣、脱落的上皮细胞和异物颗粒。通过去除可用作细菌培养基的物质，唾液抑制细菌的生长。唾液具有保护功能，因为溶菌酶具有溶解或溶解某些细菌的能力。因此唾液的分泌与口腔菌群构成和变化紧密。

唾液的分泌还提供了一种机制，使某些有机和无机物质可以从体内排出，包括汞、铅、碘化钾、溴化物、吗啡、乙醇以及某些抗生素，如青霉素、链霉素和金霉素。虽然唾液不是生命所必需的，但唾液的缺乏会导致许多不便，包括口腔粘膜干燥、细菌过度生长导致口腔卫生不良、味觉大大减弱以及言语困难。

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口腔微生物群

与牙周炎有关：

如普氏菌属、卟啉单胞菌属、密螺旋体属、聚集杆菌属、梭杆菌属等。

与龋齿有关：

如变形链球菌 、乳酸菌、奈瑟菌属等。

与精神障碍潜在相关的主要口腔细菌种类如下：

doi.org/10.3390/microorganisms9071450

口腔和肠道之间存在密切的解剖和生理联系。口腔和肠道都是消化系统的一部分。由于胃酸的pH值较低，恶劣的化学环境使得许多口腔细菌难以在肠道内定殖。然而，疾病、药物、衰老等各种情况都会促进口腔细菌在肠道中的定植。

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口腔微生物群如何迁移到肠道？

研究人员已经提出了细菌从口腔转移到肠道的两种可能途径：

• 胃肠道途径
• 血液途径
• 免疫细胞迁移路线

胃肠道途径

人类每天要吞下大约1.5升唾液，这些唾液富含口腔细菌。来自牙周炎患者和健康对照者的唾液微生物可以在小鼠肠道中存活至少 24 小时，暗示口腔菌群影响肠道菌群的重要途径。然而，胃酸和碱性胆汁对口腔微生物群在肠道中的定位构成了很大的瓶颈，关于口腔微生物群是否可以通过肠内途径定植肠道存在激烈争论。最近的一项研究表明，没有证据表明口腔细菌在健康成人的远端肠道中定植。相反，另外的研究得出的结论是，至少三分之一的口腔微生物群可以解决健康成年人的肠道问题，肠癌和类风湿性关节炎患者比健康人有更多的口腔到肠道微生物传播。胃炎、炎症性肠病、结直肠癌等肠道疾病，使易位的口腔细菌在肠道内定植和扩张。

由上所述，唾液含有粘液（由水、脂质和蛋白质如粘蛋白组成），可以保护微生物群免受胃酸影响，从而在胃肠道中存活。口腔管饲与牙周炎相关的唾液可加重小鼠糖尿病模型、结肠炎、精神症状、老年痴呆症和骨质疏松症。据估计，患有严重牙周炎的患者每天会吞咽大约大量的牙龈卟啉单胞菌 (P. gingivalis），如果进入肠道定制会改变肠道菌群 。

然而，由于胃肠道的屏障功能和胃的酸性，摄入的口腔细菌很少到达并定植在健康的肠道中。但是这两道屏障也可能受损，以下三种情况下，口腔菌群可以趁机进入肠道。

方式一：肠道微生物群破坏

我们知道，肠道微生物群作为一个重要的屏障，可以阻止摄入的口腔细菌在肠道中定植，一旦健康肠道微生物群被破坏，则会导致口腔细菌在肠道的定植增加。例如，抗生素万古霉素用于治疗细菌感染，扰乱肠道微生物组成，从而为口腔细菌在肠道中定植和扩张提供便利。

方式二：胃功能不全

由于长期使用质子泵抑制剂而导致胃功能不全的患者，其口腔细菌如嗜血杆菌属、链球菌属、韦荣氏球菌属的肠道定植显著增加。

胃炎和胃手术也可能导致摄入的口腔细菌暴露于胃液的减少，研究表明，患有胃炎或接受过胃手术的人的肠道微生物组成发生了改变，特定口腔微生物组分类群的相对丰度在肠道中显著增加，如链球菌属、韦荣氏球菌属、肠杆菌科等。

方式三：某些菌耐酸

某些口腔细菌，如牙龈卟啉单胞菌，具有耐酸性，因此可以通过胃屏障进入肠道。

血液途径

当一个人患上牙周病时，牙周袋表皮的撕裂、日常的口腔卫生习惯（激烈刷牙/用牙线）、侵入性的牙齿手术等情况，都可能导致口腔细菌传播至全身循环（菌血症）。

此外，日常牙科活动（如用力咀嚼、刷牙）和牙科手术（如洗牙和牙根平整、牙齿矫正、拔牙）造成的口腔机械损伤可能会使口腔细菌扩散到体循环中。此外，牙周炎导致牙周袋血管化和牙龈溃疡，使牙周病原体很容易进入血液。血液途径可能是口腔梭杆菌到达结肠肿瘤的首选途径，而不是肠道途径。

研究表明，牙周炎引发口腔细菌传播至肝脏和脾脏。此外，口腔细菌具有入侵免疫细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）并在其内部存活的能力，这就好像口腔细菌能够利用宿主免疫细胞作为特洛伊木马，从口腔传播到肠道粘膜。

以上是口腔菌群进入肠道的几种方式。研究发现，绝大多数口腔细菌可转移到肠道。

免疫细胞迁移路线

一些口腔细菌可以在树突状细胞和巨噬细胞等免疫细胞内存活，表明口腔细菌可能劫持宿主免疫细胞作为“木马”从口腔粘膜传播到肠道粘膜。此外，来自口腔淋巴结引流的免疫细胞可以迁移到其他淋巴组织，包括但不限于肠道。口腔致病菌反应性 T 辅助细胞 17(Th17) 可以迁移到发炎的肠道。在肠道中，口腔来源的 Th17 细胞可被易位的口腔致病菌激活并导致结肠炎的发展。

以上我们了解到口腔-肠道传播是影响肠道微生物组成的重要过程，因此可能通过改变肠道微生物群间接影响中枢神经系统功能，我们在下面展开阐述。

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口腔微生物群如何影响肠道微生物群？

口腔-肠道轴在正反馈回路中具有引发全身炎症的倾向。失调的口腔微生物群不仅直接引发炎症，还可以改变肠道微生物群的组成、功能和微生物代谢产物，从而导致促炎级联反应，进一步加剧口腔炎症。

口腔微生物群也有可能通过代谢产物和细菌素的释放影响肠道微生物群。在自然环境中，细菌产生具有抗菌活性的细菌素和肽，以便与其他细菌争夺营养物质。

唾液微生物组影响肠道微生物群

将重度牙周炎患者的唾液灌胃移植到小鼠体内可改变肠道菌群，肠道菌群的β多样性与对照组有显着差异，卟啉单胞菌和梭杆菌增多，阿克曼菌减少，表明唾液微生物群可以通过肠道途径改变肠道微生物群。

通过灌胃将牙周炎患者的唾液移植到患有结肠炎的小鼠体内可以加速结肠炎，并改变与炎症性肠病相关的微生物群，如Blautia、幽门螺杆菌和瘤胃球菌。

牙龈卟啉单胞菌影响肠道菌群

牙龈卟啉单胞菌是牙周炎最重要的致病菌之一。它也是研究最多的影响肠道菌群的口腔致病菌。研究牙龈卟啉单胞菌对肠道菌群的影响，首先要明确以下问题：

1. 牙龈卟啉单胞菌能否在动物模型中定植口腔？
2. P. gingivalis可以在肠道定植吗？
3. 牙龈卟啉单胞菌对肠道菌群有何影响？

下面将从这三个方面进行讨论。

牙龈卟啉单胞菌定植于小鼠口腔并影响口腔微生物群

一般认为牙龈卟啉单胞菌可以在小鼠口腔内定植。接种P. gingivalis 7 天后，小鼠口腔内可检测到P. gingivalis 。在小鼠牙龈停止外用牙龈卟啉菌4周和8周后口腔内仍可检测到牙龈卟啉单胞菌DNA，提示牙龈卟啉单胞菌可在小鼠牙龈内定植增殖。

在小鼠口腔中接种牙龈卟啉单胞菌会导致可培养的共生细菌总量增加，并改变口腔微生物群的质量组成，增加口腔微生物多样性并允许潜在的机会性物种的定植。

牙龈卟啉单胞菌可以在肠道定植吗？

由于胃液和胆汁的恶劣环境，牙龈卟啉单胞菌能否在肠道定植尚不确定。为了模拟体外胃环境，将牙龈卟啉单胞菌暴露于人工胃液 (AGJ) 中。在 pH 5 下暴露于 AGJ 2 小时后，只有 1% 的牙龈卟啉单胞菌浮游细胞存活，这相当于饭后立即的 pH 值。牙龈卟啉单胞菌生物膜的形成显着提高了存活率。几乎 100% 的细胞在 pH 5 下存活。因为牙龈卟啉单胞菌在口腔内与多种细菌形成复杂的生物膜，所以这个体外实验的结果不能推导到体内。

有的研究人员试图通过使用无菌小鼠来解决这个问题。他们通过在无菌小鼠口中擦拭人类唾液，开发了人类口腔微生物群相关小鼠模型（HOMA），还通过灌胃无菌人类粪便悬浮液开发了人类微生物群相关小鼠模型（HMA）老鼠。然后，他们cohoused HOMA 和HMA 模型。与 HMA 模型相比，同居模型显示小肠中的卟啉单胞菌增加，Turicibacter减少这个结果表明卟啉单胞菌在与肠道微生物群竞争小肠定植方面发挥了关键作用。

牙龈卟啉单胞菌影响肠道菌群

大量研究表明，牙龈卟啉单胞菌可以改变肠道菌群组成, 持续时间范围为P. gingivalis口服灌胃后 2 天一次到 10 周的重复应用P. gingivalis。

大多数研究使用口服管饲，而有些人将P. gingivalis应用于口腔，一项研究使用静脉注射。三项研究报告α多样性没有显著变化，并且有两个报告称 α多样性降低。五项研究表明β多样性存在显著差异，一项研究表明β多样性没有差异。

P. gingivalis 属于拟杆菌门，在门水平上，一些研究显示拟杆菌的比例增加，而有些人则相反。厚壁菌门是肠道微生物群中的另一个主要门，一项研究显示厚壁菌门的丰度增加，以及其他显示厚壁菌门减少的研究。

有趣的是，牙龈卟啉单胞菌在野生型小鼠 (WT) 和链脲佐菌素诱导的小鼠 (STZ) 中诱导了一些肠道微生物群的相反变化。乳酸杆菌的丰度在 WT 小鼠中减少，但在 STZ 小鼠中增加。Turicibacter的丰度在 WT 小鼠中增加，但在 STZ 小鼠中减少。这表明高血糖可能会影响细菌生长并改变小鼠肠道菌群的组成。

具核梭杆菌影响肠道菌群

据报道，具核梭杆菌( F. nucleatum ) 参与牙周病和根尖病变的发展，会影响肠道微生物群。具核梭杆菌感染牙髓诱发大鼠磨牙根尖周炎后， 2周时可在肠道中检测到具核梭菌，并改变肠道菌群，证实大肠感染。

伴放线放线杆菌影响肠道菌群

伴放线放线杆菌Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A. actinomycetemcomitans )经常在严重牙周炎中检测到，并与局部侵袭性牙周炎有关。在管理A之后。给小鼠灌胃 6 周伴随放线菌，肠道中的Turicibacter属显着减少。该属与丁酸的生产有关，丁酸盐的减少与胰岛素抵抗有关。

肠道微生物群影响口腔微生物群

由于口腔与肠道在物理上相连，一些研究人员报告说，肠道微生物群的变化也会影响口腔微生物群。发现不同类型的肠道微生物群与不同类型的口腔微生物群相关。经过长期富含脂肪的饮食，小鼠的肠道微生物群概况可分为三种类型：糖尿病抵抗型、中间型和糖尿病敏感型。只有糖尿病敏感小鼠的牙周微生物群显示出丰富的普氏菌属和坦纳氏菌属，它们是主要的牙周病原体，表明肠道微生物群和口腔微生物群存在相互作用。同样，糖尿病导致口腔微生物群变得更具致病性。高血糖发作后，口腔微生物群中肠杆菌科、气球菌、肠球菌和葡萄球菌的水平升高，这些菌群通常与牙周炎有关。

02
口-肠轴如何影响大脑？

在了解口腔微生物群是如何影响精神障碍类疾病之前，我们先来看一下，口-肠轴是如何影响大脑的。

这部分内容我们分成几个部分来详细阐述：

• 口腔微生物群如何影响大脑？
• 肠道微生物群如何影响大脑？
• 口腔和肠道微生物群之间的相互作用如何影响大脑？

doi.org/10.1016/j.jdsr.2022.11.003

口腔微生物群如何影响大脑？

1

血液途径（细菌或其产物破坏血脑屏障）

口腔微生物群的改变可能导致炎症反应的增加，破坏血脑屏障，使得炎症介质和细菌代谢产物进入大脑，从而影响神经元的功能和存活。

如牙龈卟啉单胞菌通过血流迁移到冠状动脉和股动脉的内膜层。这种迁移可能会在体内产生急性炎症状态，导致炎性细胞因子的产生，这些细胞因子可以通过特定的细胞因子转运蛋白，穿过血脑屏障进入大脑。

2

神经途径

• 神经连接（三叉神经节）

迷走神经和三叉神经复合体是口腔与大脑之间的重要神经连接。口腔微生物群的变化可能通过这些神经连接与中枢神经系统进行交流，影响大脑的功能和健康。

在阿尔茨海默病患者的三叉神经节和海马中发现了一种口腔细菌，即齿状密螺旋体（Treponema denticola）。这一发现在另一项针对小鼠的临床前研究中得到了支持，其中口腔T. denticola感染诱导了海马中淀粉样蛋白-β的产生。目前尚不清楚这些细菌是如何迁移到海马体的，人们认为口腔细菌可能是通过三叉神经途径到达大脑的。

• 神经炎症（激活小胶质细胞）

牙周炎会诱发全身炎症，促炎细胞因子可以激活表达 TNF-α 和 IL-1 受体的内皮细胞，进而向紧邻脑内皮细胞的血管周围巨噬细胞发出信号。这些血管周围巨噬细胞随后与小胶质细胞通讯，从而导致小胶质细胞激活和随后的神经炎症。

牙周细菌细胞外囊泡，如外泌体，是免疫系统的有力刺激物，增加炎症负担。外泌体存在于大多数体液中，包括唾液，一项研究发现唾液中 CD9/CD81 外泌体水平降低与牙周病的发病机制有关。

因此，牙周细菌具有多种机制，可以将包括牙周炎在内的周围炎症转化为神经炎症，从而影响中枢神经系统的功能和行为。

• 神经激素/神经递质

牙周血管系统的渗透性增加导致脂多糖“泄漏”。脂多糖可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，从而增加应激激素和/或神经递质。这会影响肠道生理、栖息地、微生物组组成和细菌基因表达。

肠道微生物群的改变可能导致全身炎症，这不仅影响中枢神经系统，而且加剧其他炎症病理。

口腔微生物群影响和促进神经精神疾病结果的机制

doi.org/10.3389/fpsyt.2022.810008

以上是口腔微生物群影响神经精神疾病的一些机制，口腔微生物群还可以通过肠道间接和大脑产生交流。

肠道微生物群如何影响大脑？

肠道作为“第二大脑”影响情绪和行为，大脑和肠道直接通过迷走神经和脊髓中的自主神经系统进行沟通。细菌通过迷走神经和肠神经系统传入神经元的刺激，在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。

肠-脑轴的相互作用对我们的情绪和行为产生影响。肠道微生物的失衡和肠道疾病与焦虑、抑郁等精神疾病的发生和发展密切相关。

微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

肠-脑轴的相互作用是一个复杂的系统，涉及到肠道微生物群、肠道黏膜屏障、免疫系统、神经递质和代谢产物等多种机制的相互作用和影响。这些在我们之前的很多文章已经详细阐述，此处就不展开，详见：

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

柳叶刀：肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

口腔和肠道微生物群之间的相互交流如何影响大脑？

doi.org/10.1111/prd.12452

1） 牙周病原体可以通过血液和受损的血脑屏障直接到达大脑。

2） 促炎细胞因子激活内皮细胞可以间接影响中枢神经系统。

3） TNF-α和IL-1内皮受体的表达激活小胶质细胞，导致炎症。

4） 牙周血管系统通透性的增加导致脂多糖的“渗漏”。

5） 脂多糖可以激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，从而增加应激激素和/或神经递质。

6） 这会影响肠道生理、栖息地、微生物组组成和细菌基因表达。

7） 肠道微生物组的变化可能导致进一步的全身炎症，从而增强对中枢神经系统的影响。

8） 此外，它可能通过增加炎症负担来影响牙周病。

9） 口腔细菌通过唾液传播到肠道也可能影响肠道微生物组的组成和功能。

10）激素途径，例如，神经肽Y (NPY)、糖皮质激素、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、食欲素-A、瘦素，口肠菌群的变化导致这些激素稳态或受体响应，进而影响精神系统。

以上，我们可以看到，口-肠轴对于大脑，也就是心理健康来说非常重要。这也就说明了口腔健康和心理健康之间存在着很大关联。

值得注意的是，口腔-肠道微生物组轴改善了胃肠道系统的发病机理和预后的预测。荟萃分析表明，口腔微生物组的变化与胃肠道癌的风险有关，包括CRC，PDAC和HCC，这可能是早期发现的潜在指标。已经验证了PDAC特定的口腔微生物模式作为PDAC生物标志物。两种口腔细菌物种长奈瑟菌（Neisseria elongata）和 轻型链球菌（Streptococcus mitis），同时富集可以将PDAC患者与健康受试者区分开来。

03
口腔健康与心理健康之间的关联

龋齿、严重牙周病、牙齿脱落是主要口腔疾病。口腔健康是一个全球被低估的健康问题。

口腔健康问题带来的经济负担

2017年，全球每年所有口腔疾病的负担达到了1830万，较1990年增加了19.9%；而全球经济负担为5440亿美元，其中1870亿美元是由生产力损失造成的。

间接成本，如生产力损失，可能归因于口腔健康对社交退缩和孤立、疼痛和咀嚼功能减弱、自尊心、缺乏口腔健康意识，对口腔医生的不信任所产生的影响。

口腔健康带来的健康问题与心理障碍并存

口腔健康对一般健康有影响，有证据表明口腔健康与冠心病、呼吸系统疾病、中风和糖尿病密切相关。这些疾病在患有心理障碍的人群中常见并存。

口腔健康问题和心理问题之间关联

• 饮食失调（厌食症和贪食症）——牙齿侵蚀
• 焦虑和抑郁——灼口综合征
• 高糖消耗——龋齿
• 不良卫生习惯和过度吸烟——牙周病发病率增加、颞下颌关节功能障碍的风险增加

据报道，与普通人群相比，严重的精神障碍导致缺牙的风险高2.8倍。口腔健康不佳的预测因素和决定因素涉及心理障碍和生活方式因素，说明了心理和口腔健康中影响因素的复杂相互作用。

口腔健康状况不佳的预测因素

doi.org/10.1016/j.jobcr.2023.06.003

口腔健康状况不佳的决定因素

doi.org/10.1016/j.jobcr.2023.06.003

诊断口腔疾病时发现异常，应考虑是否存在精神障碍

常见的情况，如牙齿表面物质的损失，可能归因于许多基于其表现的精神障碍。

• 38%的饮食失调患者会出现牙齿侵蚀
• 腭齿表面通常是由于自我诱导的呕吐而受到影响
• 常见的唇侧侵蚀是由于外源性饮用酸性饮料引起的
• 磨牙症，俗称磨牙，很可能患有焦虑或抑郁。磨牙病会导致牙齿物质的垂直流失，而由于疯狂刷牙导致的唇面脱落，往往与强迫症有关。
• 口干症、口干的感觉、唾液分泌不足与抗抑郁药和精神病药物有关。例如，三环类抗抑郁药可以使一个人的流涎率减半。口腔干燥会增加龋齿的风险，削弱义齿的固位力，并增加念珠菌感染的风险。

以上我们了解了口腔健康与心理健康之间的关联，接下来进一步深入探讨精神障碍与牙科疾病之间的关系。研究表明，精神障碍患者更容易出现牙科问题，而牙科疾病也可能与精神健康问题相关联。

04
精神障碍和牙科疾病

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精神障碍

精神障碍涉及一个人的行为或心理模式；基于 DSM-5 中的标准。

最常见的疾病是抑郁症和焦虑症，影响世界人口的约 3.8%。最近，全球青少年抑郁和焦虑的患病率估计为 25-31%。心理健康状况不佳是全球日益严重的负担。这不仅仅涉及药物和住院等直接成本，还包括因失业或迅速退休而导致生产损失的收入损失。

常见的精神障碍包括抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症、痴呆症、酒精和药物滥用障碍等。

常见的心理健康障碍及其常见症状

doi.org/10.1016/j.jobcr.2023.06.003

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牙科疾病

牙周炎常见且危害较多

牙周炎是一种慢性疾病，影响牙齿结构周围的组织，伴有炎症障碍、退化，最终导致牙齿脱落。

除了牙齿脱落和随后的咀嚼功能障碍，牙周炎还影响整体健康。在全球范围内，牙周炎是最常见的疾病之一，有20-50%的人口受到影响。随着人口老龄化和越来越多的老年人选择保留天然牙齿，牙周炎的患病率预计将增加。

牙周炎是一种慢性炎症性疾病

牙周炎会使宿主全身长期暴露于促炎细胞因子和急性期蛋白中，中度至重度牙周炎患者的全身C反应蛋白水平升高。评估牙周炎全身炎症影响的研究表明，前列腺素E2、IL-1β、IL-6和TNF-α水平升高，牙周炎产生的炎症介质可以通过系统和神经途径延伸到大脑。牙周袋为大量牙周细菌进入系统循环和神经组织提供了独特的机会。

精神障碍及其与口腔疾病，特别是牙周炎的关系，在研究界越来越受到关注。其中一些关系被认为是双向的，这为未来的治疗、诊断和预防措施开辟了道路。

阿尔茨海默病

牙周炎和阿尔茨海默病之间存在显著关联

许多研究支持这种联系，并提出了几种解释，细菌移位导致全身炎症的机制似乎是合理的。

牙龈卟啉单胞菌（牙周炎的主要病原体之一）的DNA以及针对几种牙周炎相关细菌的抗体支持了这一点。

口腔微生物组通过血管、炎症/免疫、神经毒性和葡萄糖代谢途径，在已建立的生活方式因素和阿尔茨海默病风险之间是一个合理的因果中介：

Loughman A, et al.,J Alzheimers Dis. 2023

牙周炎的严重程度与阿尔茨海默病之间存在关联

对这一证据的进一步支持归功于动物研究，其中小鼠受试者被给予活的牙龈卟啉单胞菌或其内毒素脂多糖。给药导致动物海马中学习和记忆功能明显下降，淀粉样蛋白-β斑块（一种与阿尔茨海默病相关的典型组织学发现）减少。

这些发现激发了抑制牙龈卟啉单胞菌蛋白酶的银杏蛋白酶抑制剂的开发。抑制剂导致斑块形成、细菌体积减少，并对海马细胞产生保护作用。

注：一个例子是用于治疗阿尔茨海默病的银杏蛋白酶抑制剂COR388，目前正处于2/3期临床试验中。

总之，文献表明，牙周炎是痴呆症的一个可改变的风险因素（特别是阿尔茨海默病），因此可以作为治疗和预防措施的目标。

抑郁症

细菌可能在牙周炎和抑郁症之间的关系中发挥作用。

抑郁症患者的口腔微生物组存在显著差异

一项16s高通量测序研究比较了符合 DSM-IV 抑郁症标准的年轻人 (n = 40) 和匹配对照 (n = 43) 的唾液微生物组的结构和组成，健康受试者和抑郁受试者之间的分类群在丰度上不同，奈瑟菌属(Neisseria)和变黑普雷沃氏菌(Prevotella nigrescens)的水平升高。

Wingfield B, et al.,Sci Rep. 2021

动物研究支持这样一种观点，即：

口服脂多糖或活的牙周炎相关病原体会导致包括大脑在内的系统炎症标志物升高和抑郁样行为。

有人提出了一种遗传关系。一项研究调查了串扰基因和神经肽在这两种疾病中的作用。

神经肽肾上腺髓质素、胰岛素样生长因子2、强啡肽原和抵抗素在牙周炎和抑郁症中相互表达，也在识别抑郁症中发挥作用。

牙周炎和抑郁症共病

抑郁症受到心理和社会因素的影响。牙周炎症状，如口臭、口腔卫生不良、缺牙、牙龈退缩，可能会出现社会孤立、羞耻、自尊下降等，产生负面影响，从而导致抑郁。

• 流行病学数据显示，与健康人（38.86%）相比，牙周炎患者的抑郁症共病率为62.5%。
• 另一项研究对60000多名受试者进行了10年的跟踪调查，发现牙周炎患者的抑郁发病率较高。

种植体周围炎也可能是抑郁症的危险因素

当牙齿丢失时，可能会被种植牙替代，然而，种植牙也可能发展为种植体周围炎，类似于牙周炎。最终，植入物可能会丢失。从牙周炎到种植体周围炎，可以推断出几种影响和疾病关系。牙周炎和种植体周围炎可能是抑郁症的可改变的危险因素，如果是这样，简单的牙周干预和口腔卫生指导可以预防或帮助治疗抑郁症。

双相情感障碍（躁郁症）

慢性炎症是双相情感障碍的一个因素。

2001年-2012年对双相情感障碍与牙周炎之间的关系进行了研究：

• 对于双相情感障碍，与非牙周炎受试者相比，牙周炎受试者的风险较高。
• 与患有牙周炎但精神健康的患者相比，患有牙周炎和双相情感障碍的受试者的牙周炎相关病原体的细菌载量更高（如放线菌聚集菌Aggregatibacter actinomycetemcomitans和牙龈卟啉单胞菌）。

这些研究支持了双相情感障碍和牙周炎之间的可能关系，值得进一步研究。

帕金森病

一些研究报告了帕金森氏症患者牙周炎患病率的升高。

帕金森病会导致运动障碍和认知障碍，这是由于大脑黑质中产生多巴胺的神经元的神经元细胞死亡所致。

手抖和僵硬是常见的症状，这就很难保持足够的日常口腔卫生。这种疾病本身可以说是牙周炎的一个危险因素，然而，流行病学证据支持牙周炎会增加患帕金森病的风险。

与完全没有接受治疗或连续5年没有接受治疗的患者相比，在连续5年接受牙周治疗的患者中观察到了对帕金森病的保护作用。作者推测：

牙周炎相关病原体进入大脑，引发和维持的炎症最终会导致帕金森症。

进一步研究其机制关系，以及牙周治疗对已确定的帕金森氏症的影响，可能是未来的方向。

精神分裂症

关于牙周炎和精神分裂症之间关系的支持性文献很少。

一些研究报告称，精神分裂症患者患牙周炎的风险较高，服用抗精神病药物的患者患牙周炎风险更高。

血管紧张素转换酶基因的D等位基因是对抗精神分裂症和牙周炎的保护因子，并可能被证明是一种生物学联系。

口咽微生物组、唾液微生物组和牙周炎的作用被认为可能与精神分裂症有关，牙周炎强化了炎症在精神分裂症病理生理学中的作用。

口腔微生物群与精神分裂症之间的联系

doi.org/10.3390/ijms23020846

唾液是一种对多种疾病具有诊断意义的体液，也可能用于精神分裂症的诊断，目前的证据仍然有限，还需更多研究。

精神分裂症患者唾液牙龈卟啉单胞菌较多

一项横截面研究发现，精神分裂症患者唾液中牙龈卟啉单胞菌的数量显著更高。此外，牙龈卟啉单胞菌细胞的数量与精神分裂症的精神病理学严重程度呈正相关。牙龈卟啉单胞菌可能导致神经炎症状态。

患有精神病发作的精神分裂症患者血清中炎症细胞因子的浓度升高，包括IL-12、干扰素 γ、肿瘤坏死因子α 和 C反应蛋白。低度慢性炎症状态可能会导致免疫系统异常，从而使精神分裂症患者易患全身性疾病。

精神分裂症患者口腔菌群在肠道定植

口腔常驻细菌口腔乳杆菌(Lactobacillus oris)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)可能在精神分裂症患者的肠道中定殖，导致口腔常驻细菌显著富集。

也有宏基因组研究发现，与精神分裂症相关的肠道细菌之间的共现相关性，大多数物种起源于口腔，口腔常驻细菌可能以协同的方式在精神分裂症患者的肠道定植。

与口腔疾病相关的精神障碍的管理

精神健康障碍患者应接受全面的口腔和牙周健康信息、卫生指导、教育和定期随访，以提高患者的意识、习惯。

多学科干预可以进一步改善依从性、牙齿恐惧、口腔健康和习惯，并有助于更积极的预后。

牙科医生应接受有关精神障碍的教育，以便更好地管理、沟通和识别这些患者，并与其他卫生专业人员合作。牙科应与现有的精神康复和预防计划相结合，实现一个全面、方便的多学科计划，将人体内部的整体关联考虑在内。

05
基于肠道微生物群干预和治疗神经精神疾病

“胃肠精神病学”涉及两大系统，涉及的病种、症状均较多，而且各个病种间可能交互出现，因此症状也可能隐匿、多变，这给诊断和治疗带来巨大的困难，因此需要包括消化系统内外科、精神心理、营养及影像科的多学科讨论。

医生应该了解当前的研究状况，在治疗过程中应该详细了解患者的饮食习惯、生活习惯和肠道健康状况对患者的发病原因进行综合评价，并就基于肠道菌群的干预措施向患者提准确而明智的建议，将改善饮食、生活方式等改善肠道健康的方式纳入患者的治疗方案之中。以下给大家一些在选用常见的菌群改善或营养饮食方面的简单建议。

1. 饮食和生活方式的干预

肠道菌群作为治疗精神疾病的潜在靶点，一直是近年来精神病学研究的热点。肠道细菌通过影响神经、免疫和内分泌，在肠道和大脑的交流中发挥关键作用。

微生物-肠-脑轴为精神病学的研究和治疗提供了一种新的范式。一项大规模的人群研究证实，许多精神疾病患者，特别是精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症等重度精神疾病患者，比一般人群摄入的致肥胖营养物质和炎症性饮食更高。自闭症患儿也大多存在严重的偏食和挑食等不良饮食习惯。

虽然关于肠道菌群在精神类疾病发生中的具体作用还有待发现，但是营养和肠道健康领域已经成为精神疾病整体治疗中的一个重要组成部分。如在自闭症儿童中，存在严重的食物过敏现象，限制麸质饮食和酪蛋白饮食有助于自闭症症状的改善；诸多精神类疾病也存在偏食症状，如偏食促发自闭症的发生发展。IBS患者可能有与饮食成分消化不良相关的腹胀，如可发酵的低聚糖、双糖或单糖和多元醇饮食有关。因此，建议精神障碍人群的精准个性化的营养饮食。

2. 益生菌

益生菌无论是在精神性疾病或者胃肠功能性疾病都表现良好的治疗效果，而且存在双向调节作用。近年来，关于肠-脑轴的研究则提供了更加充分的理论支持。因此，肠-脑-菌群轴被认为是能为精神病患者提供创新疗法的基础，其重点是在临床层面上系统性鉴别出精神益生菌（psychobiotics）。在临床前研究中发现，精神益生菌对行为、肠道通透性、神经活性有益处和减少促炎性及应激反应。

在啮齿动物中的实验表明，精神病益生菌可通过迷走神经、脊髓、神经内分泌系统起到抗抑郁及抗焦虑的作用。精神病益生菌在IBS患者中被广泛研究，他的作用包括缓解抑郁症状及慢性疲劳综合征等，可能与益生菌的抗炎及减少下丘脑-垂体-肾上腺轴活性相关。

虽然领域还处于起步阶段，存在着许多挑战，但是鉴于目前已有的初步证据，在精神类疾病的治疗中，补充益生菌或加入一些营养配方是合理且具有极大潜力的。

3. 益生元

临床报道益生元对于慢性便秘、腹泻、IBS及焦虑、抑郁、自闭症等具有良好的疗效。益生元是被宿主微生物选择性利用以促进健康的物质，发挥抵抗病原体、调节免疫、增加矿物质吸收、改善肠道功能、影响代谢和饱腹感等作用。

益生元与益生菌还存在协同和互养的作用，如果聚糖、低聚半乳糖、抗性淀粉、维生素、植物多酚、海藻等益生元可通过不同机制维持益生菌在肠道中的活性，包括增强益生菌对氧气及活性氧的抗性、增强其对胃酸和胆汁酸的抗性。益生元可通过多种机制增强益生菌在肠道菌群中的益生功能，包括发酵产生的短链脂肪酸促进益生菌的定殖、与致病菌竞争性结合宿主上皮细胞上的受体。

4. 肠道菌群移植

无论是基础研究还是临床研究均表明，肠道菌群移植在治疗胃肠功能的同时，对肠道外疾病如精神神经系统包括焦虑和抑郁症、自闭症、帕金森病、阿尔兹海默症等均有良好的疗效。

上海市第十人民医院在《Lancet Gastroenterol Hepatol 》杂志上发表成果显示，8547例菌群移植治疗肠道功能合并自闭症、焦虑和抑郁等疾病的成果，均表现出良好的临床疗效和安全性。此外，在对IBS的5年长期随访中发现，菌群移植在改善胃肠功能障碍的同时，对精神心理也有很好的疗效。

菌群移植通过纠正肠道菌群的失衡，增加菌群的多样性，促进有益菌的定殖等，在改善胃肠道功能的同时，肠道内环境的改善，肠道菌群及其代谢产物可以通过自主神经系统、免疫系统调节中枢的活性，从而改善精神行为的异常症状。近年来，人源化的无菌动物模型的构建，更进一步证明肠道菌群移植对精神神经系统的干预作用，即将自闭症、焦虑或者抑郁症患者的粪便移植至无菌小鼠内，无菌小鼠产生临床类似的精神症状，而通过健康小鼠共喂养或者将健康人群的粪便移植至模型小鼠，其症状可以得到明显的改善。

无锡第二人民医院柳老师团队前期的研究结果显示，对菌群移植可以显著改善睡眠障碍合并抑郁症的患者，菌群移植治疗后，睡眠和抑郁症同时得以明显的改善。因此，菌群移植在功能性胃肠病合并精神症状的机体中，具有双向调节作用，为该类患者提供了整体治疗思路。

5.心理认知干预

对于复杂胃肠疾病，心理医师的介入是非常关键的，需要心理医师，参与筛查、评估、诊断、治疗和随访。

同时患者家庭，亲属和朋友对“胃肠精神共病”需要有充分的认知和参与，认知越高参与越积极，治疗效果越好。如父母因素在儿童慢性便秘的病理生理和预后中有重要作用，神经质和存在抑郁症状的父母及父母的养育态度和培养行为与便秘严重程度相关；在这种情况下，基于家庭的认知干预也许有好处。

06
基于口腔微生物群治疗神经精神疾病的解决方案和预防措施

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抗菌药物

抗菌药物是我们对抗病原体感染的第一道防线，致力于消除特定物种（即噬菌体治疗），或整个微生物群（即抗生素治疗）。

去除与神经精神疾病相关的微生物，可能是未来解决神经精神疾病症状或严重程度的新方法。口服抗生素已被证明对口腔微生物群影响很小，在口腔中局部或直接施用抗生素可能更有效。

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饮食

一项关于饮食与牙周炎之间关系的10000名NHANES参与者的横断面研究发现，富含水果、蔬菜、沙拉、水、茶的饮食模式，一定程度限制摄入可发酵碳水化合物、脂肪酸、蛋白质和高糖饮料的摄入，患牙周病的程度较低。

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益生菌

益生菌作用的主要益生菌机制包括：

• 改善对细菌定植位点的粘附
• 病原微生物竞争
• 产生抗菌物质
• 调节宿主的免疫反应

体外和体内证实了乳酸杆菌和双歧杆菌对调节与精神障碍相关的口腔微生物群（动物双歧杆菌、副干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、德氏乳杆菌）的作用。细菌竞争排除了一些病原体而不破坏生物膜结构（具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌等）。

乳酸杆菌和双歧杆菌属可以帮助控制口腔中致龋链球菌的生长。

• 口服卷曲乳杆菌四周后，牙龈卟啉单胞菌的数量也有所减少。
• 服用罗伊氏乳杆菌片剂 28 天可减少龈下微生物群中中间假单胞菌和牙龈假单胞菌的数量。口服罗伊氏乳杆菌DSM 17938 可能是牙周炎治疗中龈上洁治的一种有用的辅助治疗。
• 每天食用干酪乳杆菌商业发酵奶一个月，可减少牙龈卟啉单胞菌、A. actinomycetemcomitans和慢性全身性轻度至中度牙周炎患者中的中间P. intermedia。
• 服用唾液乳杆菌L. salivarius片剂八天后 4 周，龈下菌斑中伴放线放线杆菌A. actinomycetemcomitans、中间普雷沃氏菌属P. intermedia、牙龈卟啉单胞菌、T. denticola、T. forsythia的数量显着减少。
• 口服L. salivarius作为漱口水 28 天，可对A. actinomycetemcomitans产生抗菌活性。
• 连续四周每天食用鼠李糖乳杆菌和动物乳杆菌结合的益生菌含片，可以降低唾液和菌斑中伴放线放线杆菌A.actinomycetemcomitans和F. nucleatum的细菌负荷。食用也会减少牙菌斑中牙龈卟啉单胞菌的数量。
• 动物双歧杆菌可抑制牙龈卟啉单胞菌、中间假单胞菌、具核梭菌、伴放线放线杆菌的生长。
• 短双歧杆菌通过多种机制发挥抗抑郁样作用，例如解除过度活跃的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的调节。
• 长双歧杆菌可以降低边缘反应性，从而削弱大脑对负面情绪刺激的反应。

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益生元

使用各种益生元化合物（硝酸盐、β-甲基-d-半乳糖苷、N-乙酰基-d-甘露糖胺等）对口腔微生物组进行营养刺激，可能会诱导牙齿生物膜的组成和有益口腔细菌的生长，减少致病菌（P.gingivalis、A. actinomycetemcomitans、F.nucleanum）。

虽然益生菌的使用可能作为精神障碍患者的补充治疗手段，但有必要注意口腔微生物组稳态的多因素特征。

有研究发现，海藻提取物、n-3 PUFA、海参提取物和海洋细菌代谢物等海洋生物活性成分具有抑制口腔致病菌、消除炎症和抗肿瘤的作用。这一发现为通过使用这种生物活性成分（例如以口香糖或无糖片剂的形式包装）来预防和稳定精神障碍开辟了有趣的研究前景。

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口腔微生物移植

来自健康捐赠者的微生物群被移植或播种到接受者体内。口腔微生物移植（OMT）可能能够作为预防龋齿的第一道防线或用于治疗牙周病，但这尚未在人体中进行过测试。未来应探索 OMT 在缓解神经精神疾病等全身性疾病症状方面的应用。

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口腔卫生产品

牙膏和漱口水等口腔卫生产品通过限制某些物种的生长来管理口腔微生物群落，并且可能是促进所需口腔微生物定殖的一种方法。

例如，当前的牙膏采用具有抗菌特性的化学物质（例如氟化物）配制，除了促进牙釉质健康之外，氟化物已被证明可以降低总体微生物负荷和多样性。许多漱口水含有酒精来杀死微生物。

虽然这些是日常卫生习惯中用于预防和减少口腔疾病的工具，但它们也可能是帮助调节与神经精神疾病相关的微生物的工具。新的研究正在检查其他化合物，它们可以在不破坏微生物群共生平衡的情况下保持口腔卫生。

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考虑生物膜的重要性

在研究口腔疾病的预防措施和干预措施时，需要考虑的一个重要组成部分是微生物群产生的生物膜。

生物膜是口腔微生物在牙齿坚硬表面形成的细胞外基质。这些生物膜附着在牙齿表面，将微生物群包裹在分泌聚合物的保护层中，使微生物能够抵抗环境变化。

微生物群还能够通过基因表达模式改变生物膜表型以响应变化。正因为如此，口腔微生物生物膜能够抵抗去除和抗生素或用于抗菌治疗。因此，生物膜可能在移植成功或抗菌产品功效中发挥重要作用，并可能在神经精神疾病的发展和治疗反应中发挥潜在作用。

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生活方式

口腔微生物群可以通过改变生活方式或饮食来调节，或者可能通过改变环境暴露来调节。

通过饮食和水源将环境微生物引入口腔是优先的，尽管这方面的研究有限。环境暴露可能在我们如何考虑调节口腔微生物群以解决系统健康问题方面发挥作用。

例如，城市规划通过引入自然“绿地”来增加土壤微生物的多样性，可能有助于增加对有益微生物的接触，因为接触这些环境微生物可能在神经精神疾病的治疗中发挥关键作用。

具体而言，暴露于土壤细菌分枝杆菌已被证明对宿主具有抗焦虑作用，因为宿主的免疫反应释放抗炎细胞因子，对减少身体和大脑中的炎症具有积极效果，这在焦虑和抑郁中是一个重要因素。

然而，通过口腔微生物群促进的机制尚未确定。尽管如此，实施提供健康和环境暴露的社会政策（例如，要求儿童在上学期间每天安排一点时间接触这些空间），可以进一步确保人们能够受益于环境微生物多样的地方。

07
结 语

口腔健康与精神障碍之间的相互作用可以从微生物群-口肠-脑轴的几个角度进行解释，包括微生物群失调、细菌迁移和神经炎症等。目前对于微生物组在口腔-肠道-脑轴中的作用已经有了一定的认识，这是一个重要的研究方向，从病理生理学到调节肠道微生物组对精神疾病的临床影响。进一步了解微生物组与精神疾病的发展和预后之间的紧密联系，还需要探究地理、种族、饮食模式、过往医疗状况、口腔护理以及胃肠道手术等因素如何改变微生物组的情况。

口肠微生物组还可被视为精神疾病潜在治疗的目标之一。例如，通过改变饮食习惯、使用益生菌或抗生素等手段来调节口肠微生物组，可能对精神疾病的治疗产生积极的影响。谷禾正在整合口腔和肠道微生物组数据，在提高检出率等方面获得了更全面的视角。

总的来说，人体微生物群检测有望为精神疾病的早期辅助诊断、辅助治疗和预防提供新的方法和策略。在一些细分疾病领域中仍需要进一步的研究和临床实践来推动其在临床上的应用。

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深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

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无法坚持运动？解密肠道菌群影响运动积极性

谷禾健康

运动可以说是最有效和可行的生活方式因素，个人可以利用它来保护自己免受各种疾病的侵害，包括代谢性、心血管、神经退行性和肿瘤性疾病。

世界卫生组织建议，每周进行150-300分钟的中等强度运动。

运动的好处具体不用多说了，我们大家都知道，但你有没有想过，为什么只有一小部分人能坚持呢？

让我们挪不开腿的除了以上理由之外，有没有可能存在什么生理瓶颈，阻止了我们进行定期的体育活动呢？

由Lenka Dohnalová领导的宾夕法尼亚大学的研究团队，开始使用一大群基因多样性的野生小鼠来回答这个问题。

结果发现，肠道微生物组占据了很大的因素，也就是说，“不想运动”这个想法很可能不是因为懒，而是与肠道微生物群相关。

肠道微生物群是如何影响到我们的神经系统，促进运动的进行呢？

本文我们来详细了解一下。

01
人与人之间运动能力的显著差异与什么相关？

研究人员观察到，个体间运动能力的显著差异，表现最好的动物比最弱的动物快10倍以上。

为了探索这些差异的原因，研究人员对这些小鼠进行了深入的分子和生理学分析。神奇的是，研究人员发现：

肠道微生物组的因素位居榜首。

我们来看一下研究人员的探索过程。

– 研究人员首先关注基因组，发现遗传对运动能力个体间变异的贡献很小。

– 转向非遗传参数并评估它们对运动表现的影响。动物队列中的血清代谢组、肠道微生物组组成和代谢参数差异很大。

– 使用机器学习方法来识别对运动表现有很强预测作用的变量。

– 发现 仅基于肠道微生物群 16S rDNA 测序结果的预测所达到的准确度与血清代谢组或所有测量参数组合所实现的准确度几乎一样高。

Dohnalová L, et al., Nature. 2022

02
肠道菌群在运动表现中的功能有多重要？

研究人员探究了肠道菌群在运动表现中的功能重要性，并在无菌或接受抗生素治疗的小鼠中进行了运动测量实验（即在确定的微生物群落环境下）。

Dohnalová L, et al., Nature. 2022

发现在无菌或接受抗生素治疗的小鼠中（也就是缺乏微生物群的小鼠），自愿运动和耐力运动能力降低了50%左右。

与特定菌群相关——丹毒丝菌科和毛螺菌科

研究人员使用 SHapley Additive exPlanation (SHAP)评估了预测模型中各个微生物组特征的贡献。

所有微生物群特征的SHAP值排序有助于预测DO小鼠的运动表现

Dohnalová L, et al., Nature. 2022

研究人员确定，这一影响是由特定菌群引起的，包括毛螺菌科(Lachnospiraceae)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)的成员。

这些实验证明，肠道菌群可能是个体运动能力差异的一个重要影响因素。

03
肠道菌群如何对身体活动产生影响？

与研究人员的预期不同，肠道菌群对身体活动的影响并不是通过与运动经典相关的组织，如骨骼肌来介导的。相反，肠道菌群似乎根本上影响了运动对大脑的影响。

剧烈的体育活动会在大脑中引起多种神经化学反应，包括纹状体中多巴胺释放的激增。有趣的是，在没有肠道菌群的情况下，这种激增严重减弱了。

我们知道，多巴胺的释放会导致愉悦、动力和奖励感，这也是为什么有些人在剧烈运动后所经历的“跑步快感”现象。

基于这些发现，推测：

微生物群通过调节运动诱导的多巴胺反应来增强运动能力。

通过一系列药理学和化学遗传学的介入实验，发现多巴胺缺乏确实是导致微生物群消失动物运动能力降低的原因。与此一致的是，恢复多巴胺信号完全恢复了它们的运动能力。

04
微生物如何通过肠道控制大脑的神经递质呢？

微生物群与大脑之间的通信可以通过微生物分子进入全身循环，或者通过肠道和大脑之间的直接神经连接进行。

研究人员没有找到证据表明微生物群通过全身介质影响运动能力。相反，抑制与肠道神经传导相关的感觉神经元，可以重现微生物群消失对运动的影响，而刺激感觉神经元则可以在没有微生物群的情况下恢复运动能力。

为了确定微生物群在运动过程中如何影响感觉神经元的活动，研究人员结合了微生物遗传学、代谢组学和神经元记录技术。

结果发现，微生物通过合成脂肪酸酰胺，增强感觉神经元的活动，通过内源性大麻素受体CB1介导。这种神经元活动的增加进而增强了运动过程中的多巴胺信号（见下图）。

Thaiss CA. Science. 2023

这种途径可以通过胃肠道干预来调节运动表现

例如，用基因工程产生脂肪酸酰胺的细菌定植无菌小鼠，或用含有脂肪酸酰胺的饮食喂养抗生素治疗的小鼠，可以恢复它们的运动能力。

然而，使用外周CB1抑制剂或中枢多巴胺受体阻断剂时，这些干预的积极效果就会被取消掉。

05
结 语

该研究的重要发现：

微生物群代谢产生脂肪酸酰胺，由肠道神经支配神经元上的内源性大麻素受体CB1感知，这增强了它们在运动中的活性。感觉神经元的激活，反过来增强了纹状体中的多巴胺信号，从而推动了运动表现。

这项发现有几个重要的启示：

– 胃肠道信号作为大脑中运动反应神经元活动的调节因子，有可能促进“跑步快感”的产生

这种肠-脑途径的进化目的尚待确定，推测它可能将动物决定长期进行体育活动与胃肠道的营养状况联系起来。无论是精英运动员还是业余跑步者，心理状态在运动参与和表现中都起着至关重要的作用。

– 微生物组依赖性途径，可能有助于更好地理解促使某些个体达到巅峰表现的因素

微生物组及其代谢产物的可塑性，为在全球范围内增加运动参与及其健康益处提供了一条潜在途径。

– 纹状体多巴胺是运动以外的动机行为的关键介质

这项发现开启了利用这一途径影响其他多巴胺依赖性大脑功能的可能性，如学习、情绪、成瘾等领域都可能应用。

总的来说，这项研究为我们打开了一扇了解肠道微生物与运动之间关系的窗户，为相关领域的深入研究提供了新的启示。对影响神经元活动的微生物组衍生分子的广阔宇宙的进一步探索，将为胃肠道塑造思维的潜力提供有价值的见解。

当然，这也让我们看到了肠道菌群检测在个体运动能力评估中具有巨大潜力，通过微生物群干预，为提升运动积极性，发展个性化的运动方案和训练策略提供了新的思路和可能性。

参考文献：

Dohnalová L, Lundgren P, Carty JRE, et al., A microbiome-dependent gut-brain pathway regulates motivation for exercise. Nature. 2022 Dec;612(7941):739-747. doi: 10.1038/s41586-022-05525-z

以肠道微生物群为新视角的研究和治疗癫痫

谷禾健康

在漫长的历史中，一种神秘而令人不安的疾病一直困扰着人类，那就是癫痫。

癫痫是最常见的神经系统疾病之一，影响着全世界近7000万人。它会导致突发性的、不可控制的、反复发作的痉挛和意识丧失。

突如其来的发病行为，不仅让患者和他们的家人感到恐惧和困惑，也给他们的生活带来了巨大的不便和影响。

虽然二十世纪以来出现了大量抗癫痫药物，但许多的癫痫患者对药物治疗没有反应，并且病情仍然不受控制。

近年来，动物研究和人类病例的证据表明，肠道微生物群与癫痫有关。

本文将带大家初步认识癫痫这一疾病，并阐述了肠道微生物群如何在癫痫患者和动物模型触发、加重或调节这种疾病的病程。

此外，肠道微生物群可以用作癫痫诊断和预后的潜在生物标志物以及难治性癫痫患者的新治疗靶点。

目录

Part1
初步认识癫痫

癫痫（epilepsy）是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂大脑功能障碍的一种慢性疾病。

▼

癫痫的类型

▸ 根据发病特点分类

•全面性癫痫

涉及到整个大脑的神经元异常放电。这种类型的癫痫通常会导致全身抽搐和意识丧失。

常见的全面性癫痫包括肌阵挛性癫痫和失神癫痫等。

•局灶性癫痫

起源于大脑的一部分区域，只涉及到局部神经元的异常放电。这种类型的癫痫可能会导致局部肌肉抽搐、感觉异常或意识丧失。

常见的部分性癫痫包括颞叶癫痫和顶叶癫痫等。

▸ 根据病因分类

•继发性癫痫

继发性癫痫是由已知的病因或病变引起的。这些病因可以是脑部的结构异常、脑损伤、感染、代谢紊乱、中毒、药物副作用等。

注：继发性癫痫可以发生在任何年龄。

•特发性癫痫

特发性癫痫是指没有明确病因或病变可以解释的癫痫。在这种情况下，癫痫发作的原因可能是由于遗传因素、发育异常或其他未知因素引起的。

注：特发性癫痫通常在儿童或青少年时期开始，且没有明显的脑部结构异常。

▼

癫痫的症状

由于异常放电的神经元在大脑中的部位不同，而有多种临床表现。

✦全面性发作

这种类型的癫痫患者，往往在发作初期就会失去意识，完全意识不到自己发生了什么。

如下细分不同类型还会有各自对应的特点:

•强直-阵挛性发作

患者在发作早期，不仅失去意识，而且还会跌倒。此时患者大多会尖叫一声，全身抽搐，持续10~20秒后，发生阵挛。每一次的阵挛都会有一个间歇期，发作频率逐渐变慢、间歇期也越来越长。

在一次剧烈阵挛后，发作停止。这时候会观察到患者的瞳孔散大，唾液分泌物等增多，以及呼吸停止。之后患者会慢慢恢复，上述体征逐渐恢复正常，整个过程大概5~15分钟，有些患者在发作期还会发生牙关紧闭和大小便失禁。

患者醒来后，一般会觉得头痛，全身酸痛，很想睡—觉。

•强直性发作

此类型的患者多见于弥漫性脑损伤的患者。发作时可能是局部或全身的骨骼肌强烈而持续的收缩，能将患者固定于某一个特殊的姿势。

•阵挛性发作

此类型主要多见于新生儿和婴儿，发作时患儿会意识丧失。

•失神发作

意识丧失突然发生并迅速终止，是本类型癫痫发作的主要特征。患者可能会突然间活动停止，发呆、手上拿着的东西滑落到地板上，对旁人的呼叫无应答。也有些患者可能机械重复原有的简单动作。

•肌阵挛性发作

这是—种突然发生的类似于触电—样的不自主运动，发作时间一般比较短暂。

•失张力发作

这一类的患者往往会突然跌倒，也有些不太严重的患者会突然间低头，以及胳膊突然间下垂。

•伴有或不伴失神的眼肌阵挛性发作

此类患者的发作主要与眼部相关，大多在持续的光线下眼睑闭合后发生，间歇性的闪光刺激也可能诱发癫痫发作。发作时，患者的眼睛看起来半开半闭，有时候还会伴有手部的抽动。

✦局灶性发作

这—类的患者在癫痫发作时神志清楚，发作后能描述刚刚自己发生了什么。

一般分为以下几种类型：

•局灶性运动性发作

患者癫痫发作时，主要是某一个身体部位的不自主抽动，大多是一侧眼睑、口角、手或者足趾，也可能是一侧面部或肢体。严重的话，患者在发作过后可能发生短暂性的肢体瘫痪。

有些患者还会出现与人体的运动系统相关的异常动作，诸如不自主地重复发作前的单词或者单个音节，伴有身体或眼睛的旋转等。

•局灶性感觉性发作

这—类患者发作时，往往存在感觉异常。诸如味觉、嗅觉、听觉的异常，出现幻觉等。

•自动症

这一类的主要特征是患者出现存在意识障碍，会做一些看起来有目的，但实际上没有目的的动作，比如反复咀嚼、反复搓手或无目的地开门、关门等，发作后无法回忆起发作细节。

提醒

癫痫发作期千万不要强行约束患者，以免自己被误伤，也避免造成患者骨折、脱臼。

▼

癫痫的发病率

癫痫是一种常见的神经系统疾病，全球范围内都有发病。根据世界卫生组织统计，全世界有超过6500万癫痫患者。癫痫的发病率在不同地区和人群之间有所差异。

★ 中低收入国家癫痫发病人数较高

在高收入国家，癫痫患病率约为每1000人6.4例，年发病率为每100000人中出现67.8例。在低收入和中等收入国家 ，这些数字几乎翻了两倍。其中约80%的患者生活在中低收入国家。

中国癫痫的发病率在5‰~7‰之间，全国有650万~910万患者。每年，我国会有40万~60万人被新确诊为癫痫患者。

★ 青少年和老人易发癫痫

癫痫可发生在各个年龄人群，但儿童患者和老年患者比较常见。儿童和青少年是癫痫的高发人群，其中大约有一半的癫痫病例在20岁以下发病。

此外，在孕期女性中，癫痫发作的比例约为0.3%~0.7%。

▼

癫痫的风险因素

✦结构性病因

结构性病因是指神经影像学上的异常发现，合理推断导致患者癫痫发作，并与电子临床评估或临床发现一致。

结构性病因的原因包括缺氧缺血性脑病、中风、外伤和感染。在结构性病因中，值得注意的是在内侧颞叶癫痫发作中相对频繁地发现海马体硬化。

✦遗传性病因

癫痫被认为受到遗传的影响。一项研究发现977个基因与癫痫有关。

这些基因包括癫痫基因（引起癫痫或以癫痫为核心症状的综合征的基因）、神经发育相关的癫痫基因（与大脑发育畸形和癫痫相关的基因）、癫痫相关基因（与身体或其他方面相关的基因）。

与此相关的基因有SCN2A、SCN8A、SCN3B、KCNJ3、KCNJ10、KCNN3、KCNMB3、CACNA1H、AQP4。

基因如CACANA1A、CACNG3、CACNB4、CHRNA4、GRM4、LGI1、ASIC1a、STX1B、SYN2、SLC12A5 ME2、ALDH5A、Il-1β和IL-1RA以及GABA-A和GABA-B受体基因直接或间接影响神经递质的合成或释放，导致兴奋性和抑制性神经递质的不平衡，导致神经元过度兴奋。

影响癫痫的一些基因

Thakran S,et al.Int J Mol Sci.2020

✦感染性病因

中枢神经系统感染是癫痫的主要危险因素，也是世界某些地区最常见的癫痫病因。据报道，发达国家中枢神经系统感染幸存者人群中无端癫痫发作的风险为6.8%至8.3%，中低收入国家的风险更高。

例如囊尾蚴、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、弓形虫、结核分枝杆菌和恶性疟原虫等都会感染中枢神经系统。

✦代谢性病因

一些代谢性疾病可表现为细胞变性和髓鞘形成障碍以及神经元迁移障碍，通过对细胞或器官功能产生负面影响而间接促进癫痫发生。

尽管大多数代谢性癫痫都有遗传基础，但有些可能是后天获得的，例如吡哆醇依赖性癫痫发作和脑叶酸缺乏症。

✦免疫性病因

当不明原因的癫痫患者神经特异性抗体血清呈阳性并且有自身免疫介导的中枢神经系统炎症的证据时，可以怀疑其免疫病因。

根据基于人群的研究，自身免疫性癫痫的发病率约为所有癫痫的5-7%。这种病因的识别具有治疗意义，因为自身免疫性脑炎引起的癫痫发作应该通过免疫疗法而不是传统的抗癫痫药物疗法来治疗。

免疫反应也与癫痫的诱发和癫痫的发展有关。癫痫脑中的先天性和适应性免疫反应均由常驻免疫细胞及其分泌的介质以及从外周渗透的白细胞激活。致病性神经炎症过程可以是外周起源的，也可以是中枢起源的。外周炎症通过离子和谷氨酸稳态的变化以及促炎分子从外周炎症灶迁移到血脑屏障来增强癫痫放电。

Part2
肠道微生物群与癫痫

回顾了越来越多的临床前和临床证据，表明肠道微生物群会影响癫痫。

Amlerova J,et al.Int J Mol Sci.2021

动物实验

// 肠道菌群失衡增加了癫痫的易感性

研究人员发现，将肠道微生物群从长期应激的老鼠身上移植到幼年老鼠身上会促进癫痫的发作。这表明肠道菌群失衡，尤其是在慢性压力的影响下，增加了对癫痫的易感性。

实验结果表明，接受来自癫痫动物的微生物群的小鼠比对照组更容易出现癫痫持续状态，这表明微生物群介导了癫痫发作的易感性。

还有研究人员预测，移植癫痫小鼠的微生物群可能会通过增加健康小鼠的大脑兴奋性来诱发癫痫。

// 肠道炎症会增加癫痫发作

对肠道炎症与癫痫之间关系的进一步研究表明，肠道炎症会增加癫痫小鼠的癫痫发作活动。由此推断：肠道炎症可能是癫痫控制的有效目标，也可能是癫痫易感患者癫痫发作的一个因素。

// 益生菌降低了癫痫的严重程度

研究了益生菌混合物对大鼠戊四氮触发的大脑攻击活动、认知能力以及总脑组织抗氧化能力的影响。

结果表明，益生菌大大降低了癫痫发作的严重程度。同时，口服益生菌也部分改善了大鼠的空间学习和记忆。

虽然神经递质的抑制/兴奋以及抗氧化剂和氧化剂之间的失衡是癫痫发作的主要原因，但益生菌治疗增加了γ－氨基丁酸活性并改善了大鼠抗氧化剂和氧化剂之间的平衡。

微生物群-肠-脑轴与癫痫

微生物群-肠-脑轴由中枢神经系统 、肠神经系统和 肠道微生物群构成，通过向上传导和向下传导进行通信。

// 健康的肠道菌群会产生良好的代谢产物

不良的肠道菌群会上调促癫痫代谢物的产生、炎症因子的分泌等，导致γ－氨基丁酸/谷氨酸比例异常，进而诱发癫痫。

慢性压力可能是这一过程的触发因素。

健康的肠道微生物群可以产生良好的代谢产物，例如短链脂肪酸和血清素，可以抑制癫痫的发生。下丘脑-垂体-肾上腺轴、肠神经系统和迷走神经系统也参与肠道菌群与癫痫之间的相互作用。

癫痫中的微生物群-肠-脑轴

Ding M,et al.Front Immunol.2021

重点来了

具体地说，对于癫痫，癫痫发作和癫痫发生可能会受到肠道微生物群通过以下方式的影响：

1) 肠道产生神经递质，如γ-氨基丁酸、谷氨酸和血清素；

2) 通过免疫系统介导的促炎作用，释放细胞因子和趋化因子，以及脂多糖水平的增加，导致肠和血脑屏障通透性增加和神经炎症增加；

3) 通过改变肠道源性代谢物的量，例如主要以中枢神经系统保护作用而闻名的短链脂肪酸。

此外，神经和神经内分泌下丘脑-垂体-肾上腺轴，以及内源性大麻素系统和脑源性神经营养因子的水平可以受肠道微生物群干扰癫痫发作机制的影响。

癫痫患者的肠道微生物群

已经有多项关于癫痫患者和健康对照之间肠道微生物群差异的临床研究。

但目前人体临床研究主要关注两个方面：一是癫痫患者肠道菌群与健康人的差异，二是癫痫患者服用益生菌或粪菌移植后症状的改善。

本文主要采用了华西医院神经内科的研究，该研究的样本量较大，纳入55名被诊断确认超过三年的癫痫患者和46名来自同一家庭的健康对照。

与不生活在同一家庭的人相比，夫妻之间的肠道细菌群落往往更加相似。因此，我们在研究的探索和验证队列中纳入了健康配偶作为对照。仅包括一起生活并饮食相似至少10年的夫妇。

Gong X,et al.Front Microbiol.2020

此外，该研究中还排除了一些可能影响癫痫的风险因素，使结果的可信度更高。

癫痫患者和健康对照的排除标准如下：（1）最近3个月内接受过抗生素、益生菌、益生元或合生元治疗；（2）近3个月内有胃肠炎病史；（3）有其他自身免疫性疾病史（多发性硬化症、视神经脊髓炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病等）；(4)肠道手术史；(5) 怀孕或哺乳期；（6）有神经或精神疾病史（帕金森病、阿尔茨海默病、焦虑症、抑郁症、自闭症谱系障碍、精神分裂症等）；（7）6个月内除抗癫痫药物外的其他方案摄入史（维生素、蛋白质、不饱和脂肪酸等）；(8) 严重营养不良或感染或吸毒或酗酒。

研究结果

// 癫痫患者的肠道微生物α多样性下降

通过使用 16S rDNA 测序，发现癫痫患者组的α多样性指数远低于健康对照组。最近，相对较低的微生物多样性与儿童药物难治性癫痫以及与中枢神经系统改变相关的其他疾病有关，包括阿尔茨海默病、多发性硬化症和帕金森病。

// 梭杆菌等具有致病性作用的菌群在癫痫患者中过度生长

结果表明，一些细菌门，包括梭杆菌（Fusobacteria）、疣微菌（Verrucomicrobia）和硝化螺旋菌（Nitrospirae），在疾病组中生长过度。而厚壁菌门和Saccharibacteria在疾病组中数量较少。

梭杆菌

现有研究表明，梭杆菌对脊椎动物具有致病性，在人类结直肠癌和发炎的肠道粘膜中普遍存在。一些研究人员将梭杆菌属物种描述为病原体，因为它们具有侵入性，并且能够转移到血液中并导致全身疾病状态。

疣微菌

疣微菌门以大量产生短链脂肪酸和粘蛋白降解的微生物而闻名。疣微菌可以降解粘蛋白，这可能会扰乱肠道屏障的完整性以及随后的细菌易位。

硝化螺旋菌

硝化螺旋菌可以增加亚硝酸盐的毒性，最终可能导致血脑屏障功能障碍和通透性增加，并有助于癫痫的作用机制。

拓展：A. muciniphila过高的危害

在我们的检测中发现一名56岁女士肠道内该菌的丰度占比超50%，菌群构成如下：

过量的Akkermansia将过度消耗粘液蛋白而存活下来，这是大多数其他细菌所缺乏的生存优势。

在这种情况下，非粘液消耗物种的数量显著减少，导致物种多样性减少， Akkermansia增殖异常，从而可能导致肠道屏障损伤，诱发肠道炎症、脂多糖进入血液的增加、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等有关。

// Blautia、双歧杆菌等菌属丰度增加

预后不良的患者中，经黏液真杆菌属（Blautia）、双歧杆菌属、Subdoligranulum、普雷沃氏菌(Prevotella)、戴阿利斯特杆菌属 （Dialister）和Anaerostipes增加。

较高丰度的普雷沃氏菌会引发炎症

普雷沃氏菌为肠道核心菌，但是较高丰度的普雷沃氏菌会促进炎症。较高丰度的普氏菌可能导致肠道中持续产生IL-6，从而引发炎症反应。此外，据报道，普雷沃菌属会改变肠道通透性。

扩展阅读：肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 Prevotella

癫痫患者碳水化合物代谢增加可能导致双歧杆菌丰度较高

此外，我们研究中的功能分析还显示，疾病组的碳水化合物代谢显著增加。已经确定碳水化合物代谢物的紊乱可能在癫痫发生机制中发挥潜在作用。双歧杆菌消化复杂的碳水化合物并表现出最大的预测糖生物组之一。

// 耐药性癫痫与药物敏感性癫痫患者的肠道微生物也不同

此外，耐药性癫痫患者的肠道微生物组可能与药物敏感性癫痫患者不同。

与药物敏感性癫痫患者相比，耐药性癫痫患者的α多样性和主要属于厚壁菌门的细菌的相对丰度有所增加。

注：在难治性癫痫组中，粪肠球菌（Enterococcus faecalis）、长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）和迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）是潜在的生物标志物。

还有一些关于癫痫患者肠道微生物群的其他研究，主要研究成果展示在下表：

Ding M,et al.Front Immunol.2021

小结

这些研究表明肠道微生物群与癫痫之间有着千丝万缕的联系。肠道微生物群的组成可能会影响癫痫的易感性。

需要注意的是，癫痫患者之间的差异以及所使用的研究方法存在局限性。考虑到影响肠道微生物组的变量较多，如年龄、饮食和生活环境等的差异，需要在合理控制变量的基础上进行更大样本的分析。

Part3
微生物群-肠-脑轴与癫痫的相关机制

▼

免疫和炎症途径

癫痫的发病机制与神经免疫和神经炎症有关。越来越多的证据表明，脑肠轴的免疫和炎症通路可能参与癫痫的发病机制。

小胶质细胞和星形胶质细胞是中枢神经系统中主要的炎症细胞，其炎症状态会促进癫痫的发生。

√肠道微生物群通过调节免疫影响癫痫

肠粘膜的淋巴组织含有体内所有免疫细胞的70%–80%。

肠道微生物群会影响免疫细胞：例如，无菌小鼠表现出免疫异常，T细胞和B细胞数量减少，细胞因子产生减少。

此外，肠道微生物群似乎是小胶质细胞成熟以及星形胶质细胞激活的最重要因素之一。肠道微生物群调节先天免疫、适应性免疫和炎症机制，以调节癫痫的发展。

√肠屏障和血脑屏障损伤影响大脑

肠粘膜屏障和血脑屏障共同作用，防止肠道微生物群及其分泌物进入大脑。

“肠漏”综合征的特点是肠道通透性增加，导致细菌、有毒代谢物和小分子转移到血液中。在肠道炎症下，细菌可以直接将因子释放到体循环中，从而激活外周免疫细胞，改变血脑屏障完整性，从而改变转运速率，甚至可以诱发“漏脑”。

压力会增加肠粘膜通透性，管腔内的脂多糖和其他细胞因子进入血液循环刺激Toll样受体，产生炎症细胞因子，增加血脑屏障通透性并损害大脑。

√神经免疫与癫痫的发生

小胶质细胞和星形胶质细胞通过释放过量的细胞因子参与癫痫的发病机制，并相互作用。

星形胶质细胞是大脑中最丰富的神经胶质细胞，具有多种功能，包括调节血脑屏障的完整性、神经递质的循环利用以及参与免疫反应。

小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞，介导先天免疫反应。

小胶质细胞和星型胶质细胞相互作用的机制

小胶质细胞可以调节星形胶质细胞的表型和功能，例如小鼠小胶质细胞可以通过VEGF-B（促进星形胶质细胞的致病反应和炎症反应）和TGF-α（促进相反的反应）来调节星形胶质细胞的行为。

肠道微生物将膳食色氨酸代谢为芳基碳氢化合物受体激动剂，并与其受体相互作用，控制小胶质细胞活化以及TGF-α和VEGF-B表达，从而调节星形胶质细胞的致病活性。

星形胶质细胞释放的炎症细胞因子和趋化因子增强小胶质细胞的活性，包括迁移、凋亡细胞的吞噬作用和突触修剪。

血脑屏障通透性增加易引起神经炎症

星形胶质细胞和小胶质细胞之间的相互作用导致促炎细胞因子的产生和血脑屏障通透性增加，从而导致外周血免疫细胞和细胞因子渗入中枢神经系统，以及随后的慢性神经炎症。

无菌和抗生素处理的动物也改变了小胶质细胞的形态以及成熟、激活和分化方面的缺陷，导致对多种病原体的免疫反应不足，而这种免疫反应可以在肠道微生物群重新定植后修复，这表明肠道微生物多样性对于小胶质细胞和中枢神经系统功能至关重要。

肠道微生物群通过先天免疫诱发癫痫

肠道微生物群可以通过先天免疫途径诱发癫痫。在无菌小鼠的整个生命周期中，血脑屏障通透性不断增加，这与内皮细胞中occludin和claudin-5蛋白表达的降低有关。

肠道微生物群失调会减少紧密蛋白的产生并增加肠壁的通透性，导致微生物、代谢物和毒素从肠腔中逸出。肠道微生物群失调还会减少短链脂肪酸，从而增加血脑屏障通透性并促进神经炎症。

如果这两个屏障被打破，微生物群释放的免疫细胞和炎症因子就会进入大脑并诱发癫痫发作。

肽聚糖是细菌细胞壁的成分，主要存在于人体肠道中。肽聚糖作为慢性脑炎的驱动因素，也在大脑小胶质细胞中检测到。因此，我们得出结论，肽聚糖可能通过促进肠漏和脑漏从肠道转移到中枢神经系统，导致慢性炎症并诱导癫痫的发生。

肠道微生物群通过适应性免疫促进癫痫的发生

肠道微生物群还通过诱导适应性免疫来促进癫痫的发生。肠道微生物群可以诱导免疫细胞产生细胞因子，通过肠粘膜和血脑屏障进入大脑，激活大脑免疫细胞参与免疫反应。

辅助T细胞17（Th17）是是适应性免疫的关键组成部分,IL-17是由Th17细胞产生的细胞因子，可以通过特定的肠道微生物群（例如拟杆菌门）进行调节。

最近发现，癫痫患者的脑脊液和外周血中IL-17水平均高于对照组，并且与癫痫发作的频率和严重程度高度相关。因此，肠道微生物群可以通过介导IL-17影响癫痫的发生。

此外，共生微生物群的缺失会下调IgA和IgG1，并上调 IgE，从而导致疾病易感性增加。

因此，肠道微生物群可以通过肠-脑轴诱导免疫反应，从而导致癫痫发生。

然而，只有少数研究直接关注肠道、免疫反应和癫痫之间的关系，许多问题仍有待探索。

▼

神经系统

在大脑和肠道之间传递信息的重要途径之一是通过自主神经纤维。

√肠道刺激通过自主神经系统调节大脑活动

给小鼠口服空肠弯曲杆菌会导致脑干迷走神经感觉神经节和初级感觉中c-fos表达增加，表明肠道刺激可以通过自主神经系统调节大脑活动。

√神经足细胞与迷走神经元接触影响神经系统

迷走神经刺激已成为癫痫的常规治疗方法。据报道，迷走神经传入纤维的电刺激可以改变大脑中血清素、γ－氨基丁酸和谷氨酸的浓度，从而解释了其在癫痫中的用途。

以前，肠道内分泌细胞和脑神经被认为只能通过激素进行交流；然而，最近发现称为神经足细胞的肠内分泌细胞可以与迷走神经元突触，以转导肠腔信号，使用谷氨酸作为神经递质将肠腔连接到脑干。

神经足细胞的发现为通过调节肠道微生物群来治疗神经系统疾病提供了强有力的理论支持。

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肠内分泌信号和微生物代谢物

√肠内分泌信号和神经递质与癫痫密切相关

神经递质失衡与癫痫密切相关。癫痫病灶存在神经递质失衡，如γ－氨基丁酸活性低下、谷氨酸活性亢进、多巴胺和去甲肾上腺素活性亢进、血清素活性低下。

肠道微生物影响神经递质的产生

在胃肠道中，神经递质可由肠道微生物群直接分泌或由胃肠细胞在肠道微生物群代谢物的刺激下产生。

不同的肠道微生物群可以产生不同的神经递质（肠球菌属、链球菌属和埃希氏菌属产生血清素；乳杆菌属和双歧杆菌属产生γ－氨基丁酸；埃希氏菌属和芽孢杆菌属可以产生多巴胺）。

肠道微生物群产生的各种神经递质可以通过肠粘膜，但很少通过血脑屏障，γ－氨基丁酸除外。在海马损伤或癫痫状态下，肠道微生物群产生的γ－氨基丁酸会导致γ－氨基丁酸和谷氨酸系统之间的不平衡，从而引起癫痫发作。

一些肠道菌群调节氨基酸水平从而影响癫痫

嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)和Parabacteroides定植可以改变血清和肠腔中的氨基酸水平，从而调节海马中与癫痫发作相关的神经递质（例如 GABA 和谷氨酸）的水平，从而为小鼠提供保护性抗癫痫作用。

血清素可以改善癫痫患者的发作

肠嗜铬细胞产生大约90%的血清素。在小鼠中，某些肠道微生物群，例如形成孢子的梭菌类群，可以通过上调结肠色氨酸羟化酶1（一种血清素生产的限速酶）来促进肠道中血清素的生物合成。

先前的研究表明，颞叶癫痫患者存在血清素缺乏症。增加血清素的药物组合，例如选择性血清素再摄取抑制剂，可以改善癫痫患者的癫痫发作控制。

去甲肾上腺素对癫痫发作具有双重作用

去甲肾上腺素对癫痫发作具有双重作用，具体取决于其含量，低剂量的去甲肾上腺素具有促癫痫作用，而高剂量的去甲肾上腺素可以抑制癫痫。

√短链脂肪酸癫痫密切相关

短链脂肪酸包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，可以由一些肠道细菌（主要是拟杆菌属和厚壁菌门）通过不溶性膳食纤维的发酵产生。

短链脂肪酸在小胶质细胞成熟、肠脑神经系统、血脑屏障通透性以及通过直接或间接途径的应激反应中发挥着重要作用，所有这些都与癫痫密切相关。

不同短链脂肪酸对癫痫的保护作用

在癫痫小鼠模型中进一步研究了不同短链脂肪酸对癫痫的保护作用和机制。

丁酸盐可能通过减轻肠道炎症和氧化应激，表现出抗癫痫作用。丁酸盐还可以通过Keap/Nrf2/HO-1途径改善线粒体功能障碍并保护脑组织免受氧化应激和神经元凋亡的影响，从而提高癫痫阈值并降低癫痫强度。

丙酸盐治疗可以通过减少线粒体损伤、海马细胞凋亡和神经缺陷来减轻癫痫发作强度并延长癫痫发作潜伏期。

这些研究表明，短链脂肪酸在癫痫模型中减少，并且通过不同的机制对癫痫具有保护作用。

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下丘脑-垂体-肾上腺轴

压力可促进癫痫的诱发，癫痫患者糖皮质激素水平较高。

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）是应激反应的核心，包括促肾上腺皮质激素释放因子、促肾上腺皮质激素的分泌以及随后糖皮质激素和儿茶酚胺下游途径的释放。

不同的激素可能有不同的作用：例如，大多数脱氧皮质酮是抗惊厥药，而促肾上腺皮质激素释放激素和皮质酮可诱发癫痫发作。

√肠道微生物调节HPA轴影响癫痫

尽管HPA轴和肠道微生物群之间存在相关性，但具体机制尚未阐明。慢性压力可能会上调糖皮质激素，从而增强谷氨酸信号传导并诱发癫痫发作。肠道微生物群可以通过改变循环细胞因子水平或其他途径影响下丘脑的功能，从而调节HPA轴。

小鼠的应激反应表明，肠道微生物群调节应激依赖性垂体和肾上腺激活，并改变结肠中调节促肾上腺皮质激素释放激素途径的基因表达。慢性压力可能通过肠道微生物群影响HPA轴并促进癫痫。

注：HPA轴、肠道微生物群和癫痫之间的具体关系仍需进一步研究。

Part4
癫痫的代谢标志物

健康人和不同类型癫痫患者之间的肠道微生物及其代谢物差异使其成为癫痫鉴别诊断、预后和治疗监测的潜在代谢标志物。

这里将讨论一些涉及癫痫或是神经活性的物质。

1

短链脂肪酸

使用啮齿动物模型的实验研究检验了短链脂肪酸对宿主神经系统的调节作用。短链脂肪酸调节多种受体，包括普遍存在的多效性G蛋白偶联受体，不仅存在于肠上皮细胞上，而且还存在于脑组织中。

▷调节G蛋白偶联受体影响神经系统

G蛋白偶联受体参与激活抑制性调节性T细胞、辅助性T细胞1和辅助性T细胞17，增强FOXP3转录因子的基因表达并下调促炎细胞因子，例如IL-12，肿瘤坏死因子和核因子-κB(NF-κB)。

短链脂肪酸还能够通过将乙酸盐转化为细胞营养和能量代谢所需的乙酰辅酶A来激活整合mTOR途径。

▷调节组蛋白去乙酰酶影响癫痫

此外，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐可能通过抑制组蛋白去乙酰酶 (HDAC) 或触发乙酰化来引起表观遗传修饰。

组蛋白去乙酰酶已被证明参与神经发生、突触传递、可塑性、脑源性神经营养因子水平的调节、神经胶质细胞发育、与学习和记忆相关的高级脑功能以及抑郁症和精神分裂症等神经系统疾病。

最近的研究已经证实了组蛋白乙酰化在失神性癫痫啮齿动物模型中癫痫发生和相关精神疾病中的作用。在这项研究中，在早期长期给予丁酸盐和丙戊酸（单独或联合）后，大鼠表现出致癫痫活动的数量和持续时间显著减少。

此外，组蛋白乙酰化的增强可以改善抑郁样行为和记忆表现等症状。这些发现强调了组蛋白去乙酰酶抑制剂作为癫痫治疗新策略的能力。

▷促进血清素和儿茶酚胺的合成

短链脂肪酸还可以促进色氨酸羟化酶1和酪氨酸羟化酶基因的转录，从而分别促进肠道血清素和血清儿茶酚胺（即多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素）的生物合成，这些血清素具有通过自主受体调节中枢神经系统的关键作用。

小鼠下丘脑的谷氨酸和γ－氨基丁酸水平在暴露于醋酸盐或鼠李糖乳杆菌和长双歧杆菌的特定菌株后会发生变化，表现出抑郁和焦虑样表型的减弱。

综上所述，短链脂肪酸作为癫痫的生物标志物，通过影响神经信号传导、血脑屏障和免疫系统等多个途径参与癫痫的发病机制。

2

胆汁酸

胆汁酸是胆汁的主要有机成分，可作为胆固醇、胆红素和异生物质的生物洗涤剂。

胆酸和鹅去氧胆酸是肝脏产生的初级胆汁酸，一旦进入肠道，肠道微生物群就会通过脱羟基作用将胆汁酸转化为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸和石胆酸。

在小鼠中，已证明次级胆汁酸是法尼醇X受体的内源性配体，法尼醇X受体是调节肝脂肪生成、胰岛素敏感性和葡萄糖稳态的重要传感器。法尼醇X受体的激活还可以通过增加抗菌基因的表达和阻止细菌易位来抑制肠道微生物的过度生长。

法尼醇X受体在肝脏、肠和皮质神经元中表达。在中枢神经系统中，法尼醇X受体影响γ－氨基丁酸、去甲肾上腺素和血清素的神经传递。

▷胆汁酸与癫痫的炎症程度和发作频率有关

一些研究发现，癫痫患者的胆汁酸代谢存在异常。具体来说，癫痫患者的胆汁酸合成和转运过程可能受到影响，导致胆汁酸浓度的改变。

此外，胆汁酸与肠道微生物群之间存在相互作用，微生物群可以通过代谢胆汁酸来影响其浓度和代谢途径。

一项发表于2020年的研究发现，癫痫患者的血液和脑脊液中的胆汁酸水平明显降低。此外，胆汁酸的降低与癫痫的严重程度和发作频率呈负相关。

这些发现表明，胆汁酸可能在癫痫的发生和发展中发挥一定的作用。

需要指出的是，胆汁酸作为癫痫标志物的研究仍处于初步阶段，尚需进一步的研究来验证这些发现，并深入探索其在癫痫发病机制中的具体作用。

了解胆汁酸与癫痫之间的关系有助于我们更好地理解癫痫的病理生理过程，并为癫痫的预防和治疗提供新的思路。

3

色氨酸及其代谢物

色氨酸是一种重要的氨基酸，它在人体内起着多种生物学功能。它是各种激素、维生素、某些脑神经递质以及抗菌活性所需蛋白质的前体。最近的研究表明，色氨酸代谢异常可能与癫痫有关。

▷色氨酸及其代谢物参与抗癫痫作用

一项对16名难治性癫痫儿童进行的研究表明，色氨酸代谢物可能参与抗癫痫作用。

马吲哚胺2,3-双加氧酶1的激活（分解谷氨酸代谢物）通过改变犬尿氨酸/谷氨酸比例与慢性颞叶癫痫大鼠模型中的抑郁样行为直接相关。

另一项在两种癫痫小鼠模型中进行的重要研究指出，α-乳清蛋白通过提高血浆和大脑中色氨酸的浓度来发挥抗惊厥活性，从而通过微生物群和血清素能受体改善神经传递。

在不同的啮齿动物模型中长期使用α-乳清蛋白治疗可以保护或抑制癫痫发作。

此外，据推测，色氨酸代谢物可作为N-甲基-D-天冬氨酸受体的拮抗剂，从而抑制兴奋性途径。

Part5
肠道微生物群导向的癫痫治疗策略

肠道微生物群的调节可能是癫痫的潜在治疗方法。一方面，调节肠道微生物群可以通过调整与癫痫相关的机制来减少癫痫的发作。

另一方面，药物可以通过直接或间接的方式被肠道微生物群转化为代谢物。对于癫痫患者来说，调整肠道微生物组的组成可能会促进药物代谢和吸收，提高抗癫痫药物的反应性。

肠道微生物群在癫痫中的假设机制和作用

Iannone LF,et al.Neurobiol Dis.2022

在本节中，谷禾将阐述一些基于肠道微生物群的癫痫潜在疗法。如生酮饮食，施用抗生素、益生菌、益生元以及抗癫痫药物和粪便移植对癫痫的影响。

Ding M,et al.Front Immunol.2021

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生酮饮食

饮食，尤其是生酮饮食，可以通过塑造肠道微生物群来调节癫痫的发生，生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物和充足蛋白质的饮食，自1921年以来一直用于治疗难治性癫痫患者。

注：生酮饮食对其他神经系统疾病也有积极作用，如多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病和偏头痛。

关于癫痫发作频率，在生酮饮食治疗期间，10%的患者没有癫痫发作，40%的患者癫痫发作频率降低至50%。

生酮饮食对癫痫发作活动的可能影响

Ułamek-Kozioł M,et al.Nutrients.2019

生酮饮食中脂肪与蛋白质和碳水化合物的经典比例为4:1，这会引发代谢模式从葡萄糖代谢转向脂肪酸代谢。

经典的生酮饮食可以通过多种途径缓解癫痫，包括调节神经递质、脑能量代谢、氧化应激、离子通道和肠道菌群。

•不饱和脂肪酸具有抗癫痫作用

在生酮饮食中，饱和脂肪一直是主要使用的脂肪；然而，动物和人类研究已经证明多不饱和脂肪酸，尤其是Omega-3脂肪酸具有抗癫痫作用。

膳食Omega-3存在于亚麻籽、坚果、深海鱼和海洋哺乳动物中。 Omega-6主要来源于动物产品和植物油，构成现代西方饮食中多不饱和脂肪酸的大部分。

二十二碳六烯酸是大脑中主要的多不饱和脂肪酸，通过多种途径参与神经功能的调节，例如与离子通道的相互作用和神经递质的释放。一项病例对照研究表明，癫痫儿童血清Omega 3/Omega 6 比率低于健康儿童。

体外和体内研究都表明，富含Omega 3脂肪酸的饮食有利于癫痫控制，2021年七项临床试验研究的荟萃分析表明，补充Omega-3可显著降低癫痫发作频率，并且对成人比儿童更有效。

•肠道菌群对生酮饮食抗癫痫治疗具有促进效果

一些临床和实验研究探讨了肠道微生物群对生酮饮食抗癫痫疗法的作用。

通过使用 16S rRNA 测序方法，分析了接受生酮饮食治疗一周的中国儿童耐药性癫痫患者的分类肠道微生物群变化。

生酮饮食调节了不同肠道微生物群的相对丰度

结果表明，生酮饮食增加了特定门的相对表达，包括拟杆菌门和普雷沃氏菌门，同时降低了克罗诺杆菌属、丹毒杆菌属、链球菌属、另枝菌属（Alistipes）、瘤胃梭菌属(Ruminiclostridium)、Barnesiella和肠球菌属的相对表达。

研究人员将这些改变与癫痫发作减少联系起来，因为21%的患者没有癫痫发作，43%的患者癫痫发作减少了 50%。

这些结果得到了后续临床研究的证实。检查了接受生酮饮食治疗的中国儿童耐药性癫痫患者的粪便样本。发现经过六个月的生酮饮食治疗后，β多样性与基线水平有所不同。生酮饮食后，拟杆菌门的相对丰度增加，厚壁菌门和放线菌的比例显著降低。

有趣的是，在对生酮饮食反应较少的剩余50%患者中，梭状芽胞杆菌、瘤胃球菌科、毛螺菌科、另枝菌属和文肯菌科(Rikenellaceae)的相对丰度较高。

这些研究虽然规模较小，但却强化了这样一个假设：通过生酮饮食调节肠道微生物群可以对癫痫患者发挥治疗作用。

生酮饮食对癫痫的影响

Mejía-Granados DM,et al.Seizure.2021

最近的一项研究表明，高脂肪：碳水化合物+蛋白质比例对于癫痫的治疗并不是必不可少的。低脂肪:蛋白质+碳水化合物比例的新组合饮食，包括中链甘油三酯、多不饱和脂肪酸、低血糖指数碳水化合物和高支链氨基酸/芳香族氨基酸比例，也可减少兴奋性驱动并防止啮齿动物模型中的癫痫发作。

饮食干预是控制癫痫有效且有前景的方法，特别是生酮饮食。对微生物群-肠-脑轴的进一步研究将有助于开发更有效的饮食疗法。

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微生物群与抗癫痫药物

•肠道微生物群影响抗癫痫药物的功效和毒性

肠道微生物含有丰富的药物代谢酶，可能会影响其药理学，导致药物功效和毒性存在人群差异。

例如，氯硝西泮是一种抗惊厥和抗焦虑药物，被肠道微生物群还原和代谢，导致药物毒性。

•抗癫痫药物会改变微生物群组成

非抗生素药物会在一定程度上改变肠道微生物群。在一项涉及1197种非抗生素药物对肠道微生物群影响的大型研究中，24%的人类靶点药物在体外抑制了菌株的生长。

抗癫痫药物，如卡马西平、丙戊酸和拉莫三嗪影响肠道微生物群组成。小鼠怀孕期间丙戊酸治疗导致粪便微生物群改变，厚壁菌门增加，拟杆菌门减少，这可能与后代的自闭症谱系障碍行为有关。而拉莫三嗪可能通过抑制细菌核糖体生物合成来减少大肠杆菌的生长。

抗癫痫药物或生酮饮食治疗的患者肠道微生物群变化

Amlerova J,et al.Int J Mol Sci.2021

进一步研究抗癫痫药物与肠道微生物的关系，将有助于开发基于肠道微生物调控原理的新型抗癫痫药物。调整肠道微生物成分可以改变抗癫痫药物的代谢过程，从而提高其疗效并减少副作用。

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施用抗生素

由于肠道微生物组似乎在包括癫痫在内的几种神经病理性疾病中发生了改变，使用广谱抗生素已成为恢复肠道微生物群生态的可行替代方案，在病理生理学方面显示出有益的结果。

•抗生素治疗可以阻止部分患者的癫痫发作

一些报告表明，抗生素治疗，可能有助于阻止癫痫患者和动物模型的癫痫发作。

用地塞米松（4毫克/天）和米诺环素（50毫克/天）治疗一名患有星形细胞瘤的53岁耐药性癫痫患者，使患者在长达2个月的时间里没有癫痫发作。当地塞米松或米诺环素治疗停止时，癫痫发作频率突然增加至每周7次癫痫发作。

对六名接受抗生素治疗的难治性癫痫患者的回顾性研究表明，某些抗生素可以在短期内减少癫痫发作的频率。

抗生素治疗对癫痫的影响

Mejía-Granados DM,et al.Seizure.2021

•部分抗生素可能也会诱发癫痫

抗生素可能通过干扰肠道菌群和肠-脑轴来诱导癫痫发作或降低癫痫发作频率。然而，某些抗生素也会诱发癫痫：例如，内酰胺类抗生素，包括青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类，最有可能引起癫痫发作。

一些青霉素如第四代头孢菌素、亚胺培南和环丙沙星，可能会导致症状性癫痫发作的风险增加。

因此，在这些患者中使用抗生素时应密切监测血清水平和脑电图。未来还需要进一步研究明确各种抗生素对癫痫的具体作用和机制。

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补充益生菌

最近研究了补充益生菌在癫痫发作和癫痫中的效果。一项临床试验中，由43名西班牙耐药性癫痫患者组成的队列接受了益生菌补充剂的治疗。

益生菌补充剂包括每日两剂乳杆菌（嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、瑞士乳杆菌、短乳杆菌和乳杆菌）、乳双歧杆菌和唾液链球菌，持续4个月。

•补充益生菌降低了部分癫痫患者的发作频率

研究报告称，补充益生菌可使28.9%的患者癫痫发作频率减少高达50%。其中76.9%的改善患者在停药4个月后仍保持较低的癫痫发作频率。然而，48.9%的患者对补充益生菌没有反应。

此外，益生菌反应组的生活质量得分显著改善。有趣的是，补充益生菌似乎可以使γ－氨基丁酸血清水平升高和白细胞介素-6水平降低。

•益生菌还可以减轻癫痫发作的严重程度

在戊四氮诱导的化学点燃小鼠模型中，益生菌补充组没有表现出完全点燃，并且小鼠脑组织中的γ－氨基丁酸增加，这表明补充益生菌可以显著降低癫痫发作的严重程度。

化学性点燃是用亚惊厥剂量的兴奋剂连续间隔投药逐渐诱发癫痫发作。

在治疗戊四氮诱导的小鼠癫痫发作时与生酮饮食、合生元或发酵乳杆菌（Lactobacillus fermentum MSK 408） 合用可以减少生酮饮食的副作用，而不影响其抗癫痫作用。

生酮饮食和Lactobacillus fermentum MSK 408均通过调节肠道微生物群来增加γ－氨基丁酸代谢。

补充益生菌对癫痫的影响

Mejía-Granados DM,et al.Seizure.2021

这些研究是补充益生菌治疗难治性癫痫的初步观察，还需要在更大规模的安慰剂对照试验和更严格的动物实验中进行进一步的理论验证和机制探索。

益生菌有潜力成为难治性癫痫的补充治疗，并可与生酮饮食疗法联合使用以减少副作用。

扩展阅读：如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

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粪菌移植

粪便微生物群移植包括将健康捐赠者的粪便微生物群溶液注入接受者的肠道中，以恢复正常的肠道微生物群落。

粪菌移植已广泛应用于多种神经系统疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、自闭症、多发性硬化症和癫痫，对这些疾病均显示出有益的作用。

•粪菌移植后癫痫发作频率和症状缓解

一些研究评估了粪菌移植对癫痫患者和动物模型的影响。对一名患有慢性病和癫痫的17岁女孩进行3次粪菌移植治疗后，癫痫发作频率得到了有益的影响。粪菌移植20个月后，患者癫痫发作完全缓解，不再需要抗癫痫药物。

此外，衡量这种疾病严重程度的疾病活动指数也从361点显著下降至131点。粪菌移植治疗前（约70天）失调的月经周期在粪菌移植治疗后（约30天）也得到恢复。

粪菌移植对癫痫的影响

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Mejía-Granados DM,et al.Seizure.2021

扩展阅读：粪菌移植——一种治疗人体疾病的新型疗法

注意

尽管有证据表明健康的粪菌移植对癫痫有益，但仍有一些问题需要在进一步的研究中解决。例如，粪菌移植发挥其抗癫痫作用的机制、其有益作用的持久性以及参与此类结果的细菌属或门。

此外，粪菌移植可能会破坏基线微生物群多样性，导致对多种有害微生物的定植抵抗力崩溃。因此，在大规模临床应用之前，还需要更长期的随访研究来确定粪菌移植对癫痫患者的有效性和安全性。

结语

随着研究的深入，肠道微生物群与癫痫之间千丝万缕的联系逐渐被揭示，人们对它们的功能有了更深入的了解。

目前，一些临床研究已证实难治性癫痫患者、药物敏感患者和健康对照者的肠道菌群存在差异。同时，肠道菌群还在癫痫的治疗中影响生酮饮食、抗癫痫药物等的治疗效果。

总体而言，未来微生物组特异性治疗可能是治疗癫痫的有效选择。发现肠道微生物群和癫痫之间的关系将有助于我们更好地了解癫痫的发病机制，从而提高癫痫患者的生活质量。

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主要参考文献

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什么皮肤微生物群：它是皮肤健康的关键吗？

谷禾健康

在我们日常的护肤和美容过程中，我们经常听到关于皮肤的各种话题，从保湿到抗衰老，从痘痘到过敏…

随着科学的不断进步和技术的发展，人们开始逐渐发现，皮肤上隐藏着一个神秘的世界——皮肤微生物群。它在维护我们的皮肤健康方面扮演着举足轻重的角色。

皮肤微生物群由各种细菌、真菌等微生物组成，它们聚集在毛囊、汗腺、皮脂腺等地方，形成一个庞大的生态系统。它们在皮肤表面形成了一道坚固的屏障，阻止了有害菌的入侵。除了提供保护作用外，皮肤微生物群还参与调节角质层的代谢，协助皮肤的水分平衡，并对免疫系统起到了重要的调节作用。

皮肤微生物群的平衡易受到许多因素的干扰。个人的生活方式（过度清洁）、饮食习惯（高糖高脂的饮食）等可能直接影响皮肤微生物的结构和组成，进而引发皮肤问题。外界环境中的污染物、紫外线辐射、气候变化等也会对皮肤微生物群产生影响，从而引发皮肤干燥、过敏、炎症等问题。肠道微生物群的失衡可能导致身体免疫系统的异常反应，进而影响皮肤的健康。

了解皮肤微生物群的特征及其与其他因素的相互关系，对于制定精确的治疗和护肤策略具有重要意义。

图源：Getty Images

本文我们来了解一下整个生命中皮肤微生物组，探讨皮肤微生物群的功能，包括保护屏障、免疫调节等，阐述了皮肤微生物与宿主的相互关系，微生物群在皮肤病中的影响，同时也介绍一些基于微生物群的保持皮肤健康的方法，以及皮肤微生物群在不同领域的应用前景和潜力。

-本文主要内容如下-

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-正文-

01
关于皮肤微生物组

皮肤是暴露于外界环境的重要器官，它可以调节体温、防止感染、保护内脏器官等。

皮肤表面是一个酸性、富含盐分、干燥、有氧的环境，而形成毛囊皮脂腺单位的内陷则相对厌氧，甚至富含脂质。

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什么是皮肤微生物组？

皮肤是身体最大的器官。一个成年人的皮肤平均面积约为1.5-2.0平方米。皮肤除了作为外界与生物体之间的物理和化学屏障的功能外，还作为许多微生物的栖息地。通常，一个人的皮肤上有大约 1000 种细菌。

皮肤微生物组由多种微生物组成，包括细菌、真菌、病毒、螨虫等。

皮肤微生物群通过参与皮肤中发生的基本生理过程，对于维持皮肤屏障、抵御病原体入侵、增强免疫系统、分解天然产物等方面发挥着重要作用。

皮肤和微生物群的结构

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上图可以看到，皮肤由两层组成，即真皮和表皮，具有不同的、专门的生态位或微环境。

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不同部位的皮肤微生物群

皮肤微生物成员和功能可能因皮肤的各种特殊生态位或微环境而异：

• 油 性 皮 肤 部 位

具有高密度的毛囊和皮脂腺，例如面部（额头、鼻翼、耳后）、胸部和背部。通常呈高酸性，其特点是细菌可以消耗脂质，需要或可以在厌氧条件下生存，例如：

Corynebacterium minutissimum（微小棒状杆菌）

Cutibacterium

• 潮 湿 皮 肤 部 位

肘部，膝盖，生殖器，肚脐，腹股沟等部位。温和的酸性环境，温度和湿度较高，导致体味的细菌喜欢在这样的环境生活，例如：

Corynebacterium （棒状杆菌）

Staphylococcus （葡萄球菌）

• 干 燥 皮 肤 部 位

例如手掌等部位。生物量最低，但细菌多样性却最高。

• 特 殊 部 位

最不稳定的是足部微生物群。足部皮肤上细菌的平均数量从足背表面的10³CFU/cm²到第四趾裂处的10⁷CFU/cm²不等。

脚跟底部的真菌居多， 例如：

Malassezia（马拉色菌属）

Aspergillus （曲霉属）

Cryptococcus （隐球菌属）

Rhodotorula （红酵母属）

Epicoccum （附球菌属）

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整个生命过程中的皮肤微生物群

在一生中，随着个人皮肤免疫系统的成熟和激素驱动汗液和皮脂腺的发育，皮肤的生理机能会发生变化。这些变化与突出的皮肤微生物群的相对丰度的变化和整体微生物群落多样性的变化有关。

作为与环境的直接接触面，皮肤也不断地与我们周围的地方和人分享微生物。下图总结了人类一生中皮肤微生物组的变化，并强调了在与年龄相关的关键阶段皮肤微生物组的破坏会影响疾病发展的风险。

皮肤及其微生物组在整个生命周期中的动态平衡

doi.org/10.1042/BST20220216

内圈代表相对微生物多样性、皮脂生成、汗液生成、表面pH值、皮肤完整性和终身免疫功能。微生物组16s测序数据显示了每组前 10 个微生物类群的平均相对丰度。

出生

皮肤微生物组在出生时就已开始定植，并受到多种因素的影响，如：分娩方式、母亲微生物群、抗生素治疗、卫生条件、营养缺乏、住房、动物/宠物接触和环境暴露等。

阴道分娩新生儿的皮肤微生物组以阴道相关菌群为主，主要是乳杆菌，普雷沃氏菌，白色念珠菌。

剖宫产新生儿的微生物群中含有母体皮肤相关微生物，包括葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌，Cutibacterium等。

这些初始群落是短暂的，不过物种定殖的顺序和时间会影响菌株后面的相互作用。这些优先效应可以塑造未来的菌群结构，并对皮肤、微生物组和整体健康产生长期影响。

doi: 10.3390/microorganisms9030543

皮肤微生物组的年龄依赖性特异性；CSR剖宫产，VGL阴道分娩。

婴儿期和儿童期

婴儿期，最初接触微生物会促进免疫发育，并通过促进角质形成细胞的适当分化和表皮修复来加强皮肤屏障。

新生儿和婴儿皮肤含水量更高，pH值更高，皮脂生成受到抑制，表皮更新更快，抗菌性能更强。在3-6个月内，微生物分类群与皮肤代谢功能（如脂质生成和pH）之间的联系建立起来。

早期皮脂生成减少与棒状杆菌、Cutibacterium、马拉色菌丰度降低，葡萄球菌、链球菌增加以及以念珠菌为主的真菌生物群落有关。

随着儿童年龄的增长，皮肤进一步酸化并产生更多的皮脂脂质，这促使了酸敏感链球菌（acid-sensitive streptococci）的逐渐减少和整体群落多样性的增加。

在整个儿童时期，皮肤会继续携带来自照顾者的不同微生物群。然而随着年龄的增长，年龄较大的孩子具有更高的皮肤微生物多样性，以及更多来自农村或城市环境的微生物，母婴微生物组之间的相似性逐渐下降。

一旦这种平衡破坏，则可能与更大的炎症有关，并可能增加儿童患特应性皮炎和过敏的风险。

青春发育期

青春期标志着皮肤微生物群的下一个重大转变。驱动身体和性发育的激素也直接促进皮肤的结构和功能变化，如皮脂和顶泌汗液的产生，导致了随后微生物组成的变化。

横断面和纵向研究都表明，Tanner阶段的皮肤微生物组组成发生了明显变化。与V期的年轻人相比，I期的儿童链球菌、拟杆菌和假单胞菌的相对丰度更高，细菌和真菌的多样性也更高。

在年轻成人的皮肤微生物组中主要存在亲脂菌群，如棒状杆菌、痤疮角质杆菌和马拉色菌。与皮脂生成和痤疮相关。

青春期早期和晚期皮肤、微生物组和体味产生的差异

doi.org/10.1042/BST20220216

在儿童期和青春期早期（Tanner阶段I至II），皮肤微生物组高度多样化，体味与凝固酶阴性葡萄球菌属（如表皮葡萄球菌和人型葡萄球菌）产生挥发性脂肪酸（如丙酸、乙酸和异戊酸；酸味）和硫（臭鸡蛋味）有关。随着青春期的发展，类固醇激素促进皮脂腺和顶泌汗腺的发育，改变皮脂中的脂质类型，增强皮肤屏障。

在青春期后期（Tanner IV至V期），脂质生成增加和脂质含量改变与亲脂性类群主导的皮肤微生物组有关。虽然汗液和皮脂成分仍会分解为挥发性脂肪酸，但年轻人的体味与棒状杆菌属更为相关。皮脂和汗液成分代谢为硫烷基烷醇（如3-硫烷基己醇和3-甲基-3-磺基己醇；洋葱味）和挥发性有机化合物（如3-羟基-3-甲基己酸；类孜然味）。

成年期

成年皮肤微生物组在几年内是稳定的。微生物-微生物相互作用网络、持久的成人皮肤生理学和有弹性的皮肤免疫力维持了平衡的成人皮肤微生物群。

成年皮肤微生物群以角质杆菌、棒状杆菌、葡萄球菌、马拉色菌为主。

一旦成年后，成熟和持久的皮肤生理机能，会促进皮脂的产生、汗液成分和表面pH值的一致性，这些共同提供了稳定的身体部位微环境和营养库。免疫系统那时候也成熟了，这些内在特征使皮肤上的大部分微生物群能够在日常环境变化的情况下持续存在。

年龄增长

随着年龄的增长，皮肤会发生明显的变化，包括胶原蛋白合成下降、细胞外基质断裂和皮肤细胞再生减少，皮肤皱纹也就出现了。

随着皮肤屏障的变化，它可能会失去保持水分的能力，导致天然保湿因子（NFM）产生的补偿性增加。NMFs既能吸收水分，又能促进细菌增殖和粘附在皮肤上。随后，NMFs的增加与许多分类群的更丰富有关，如棒状杆菌、微球菌、链球菌、厌氧球菌，同时角质杆菌的减少。皮肤微生物多样性也广泛增加。

女性更年期后皮脂细胞面积和皮脂生成的减少，与角质杆菌的减少以及棒状杆菌、链球菌、不动杆菌和棒状杆菌丰度的增加有关。

在男性中，皮脂分泌下降的速度明显较慢，因此随着年龄的增长，它们保持着更丰富的角质杆菌。

随着年龄增长，免疫系统功能也会慢慢下降。老年人维持低度炎症状态，免疫防御受损和潜在致病菌（如β-溶血性链球菌）增加，皮肤感染的风险大幅增加，难以清除感染。

衰老会改变皮肤结构、功能和微生物定植

doi.org/10.3390/ijms24043950

内在衰老和光老化会导致皮肤结构和生理的不同变化，导致微生物组成的显著变化。这种改变的皮肤微生物组可能是由脂质成分的特定修饰形成的，这可能进一步导致与年龄相关的皮肤异常。

以上是皮肤微生物组在整个生命周期中的变化情况，那么皮肤微生物组是稳定的吗？它有可能受到哪些因素的影响？我们来看下一章节。

02
哪些因素会影响皮肤微生物群？

持续暴露于各种外在和内在因素会影响这个皮肤生态系统的平衡。

皮肤结构决定了皮肤微生物组的组成，个体特征取决于宿主的年龄、性别和健康状况等。个人生活方式和所处环境也会影响皮肤上微生物的数量和组成。微生物组的组成可能会随着宿主健康状况的恶化、衰老、甚至居住或职业的改变而改变。皮肤的物理和化学特性影响特定微生物群的优势、它们的比例以及它们之间的相互关系。

Skowron K, et al., Microorganisms. 2021

我们分为外在因素和内在因素两大块。

外 在 因 素

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紫外线

紫外线辐射，对皮肤细胞有破坏和抗菌作用。大多数与年龄相关的皮肤病是由光老化引起的。皮肤光老化表现为：皱纹、局部色素沉着、毛细血管扩张、干燥和粗糙。这些与表皮和真皮中各种细胞和组织的病理生理变化有关。

皱纹作为光老化最明显的临床特征，主要是由于真皮成纤维细胞减少，以及胶原蛋白和弹性蛋白合成速度减慢但分解速度加快所致。皮肤光老化不仅影响美观，还会损害正常的皮肤屏障功能，增加皮肤炎症性疾病甚至恶性肿瘤的风险。

紫外线：破坏作用

皮肤强烈暴露于紫外线辐射可能会增加其感染的易感性，并加剧相关症状，例如单纯疱疹病毒。

紫外线辐射也可能影响皮肤微生物群的遗传变异，扰乱健康的微生物组结构。

皮肤暴露在紫外线下导致蓝藻菌数量总体增加，乳酸杆菌科和假单胞菌科数量减少。

紫外线：抗菌作用

阳光和紫外线也有效抑制了金黄色葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌的生长。痤疮丙酸杆菌数量的减少与卟啉的产生减少有关。

微生物也可以抗紫外线辐射

皮肤微生物组对太阳辐射和紫外线辐射的抵抗力各不相同。一些细菌可以保护皮肤免受紫外线辐射的破坏。皮肤表面的蓝细菌和乳酸杆菌降低了色素沉着的强度和光老化相关损伤的发生。

共生马拉色菌对紫外线辐射表现出高度敏感性，尽管它们有能力合成类似紫外线过滤器的物质——pityriacitrin。

关于紫外线辐射对皮肤微生物群的影响详见谷禾之前的文章：

你可能忽略的“微生物防晒”

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空气污染物

化学空气污染物，包括 O₃、颗粒物（PM 2.5：≤2.5 μm；PM 10：≤10 μm）、挥发性有机化合物和二氧化氮（NO₂）等温室气体，是已知的外部暴露组的组成部分，增加过敏性疾病发生和恶化的风险。

空气污染物N₂O干扰共生微生物，在对头葡萄球菌和结核棒状杆菌的负面影响大于对金黄色葡萄球菌的负面影响的情况下，有可能发生微生态失调。

烧烤烟雾中较多的成分——多环芳烃，在推动皮肤微生物群分化成不同类型中的作用

多环芳烃来源可以分为自然源和人为源：自然源指火山爆发、森林火灾等自然现象释放到环境介质中的；人为源则是由于人类生产生活活动中化石燃料（煤、油等）不充分燃烧造成的。

我们生活中例如室内外烧烤烟雾中存在较多，在烧烤的过程中，燃料的不完全燃烧或肉类食品脂肪的高温热解均可以产生大量多环芳烃类化合物。

一项研究揭示了多环芳烃暴露与皮肤微生物组分化成不同皮肤类型之间的关联。

皮肤微生物组分化为两种细胞类型（cutotype 1 和 cutotype2）。Cutotype 2与45岁以下受试者的皮肤干燥和色素沉着过度有关。多环芳烃暴露量高与皮肤干燥和cutotype 2有关，cutotype 2富含具有潜在生物降解功能的物种，相关网络结构完整性降低。

cutotype 1中精氨酸生物合成途径中的优势类群、关键功能基因和代谢产物之间的正相关性表明，来自细菌的精氨酸有助于合成聚丝蛋白衍生的天然保湿因子（NMFs），为皮肤提供水合作用，并可解释正常皮肤表型。

这项研究揭示了多环芳烃在推动皮肤微生物群分化成不同类型中的作用，这些类型在分类学和代谢功能上存在广泛的差异，并可能随后导致皮肤与微生物之间的相互作用变化，从而影响人体皮肤的健康。

也就是说：暴露于空气污染后皮肤微生物组组成的变化，可能导致皮肤干燥和炎症的恶化。

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气候变化

全球变暖和极端天气事件等气候变化相关因素，会影响皮肤维持体内平衡的能力，在许多皮肤疾病的发病机制中发挥作用。

全球变暖可能破坏皮肤微生物组

温度和湿度的升高与皮肤上细菌的总体生长有关。

较高的气温和金黄色葡萄球菌的生长之间可能存在关联：

在一项以人群为基础的每月皮肤和软组织感染（SSTI）发病率研究中，SSTI 的时间变化与平均温度和比湿度显着相关。在美国 SSTI 的回顾性分析中（n = 616,375），在气温较高的南部地区，社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染率较高。

温度每升高1˚C，皮脂的产生就会增加10%，这反过来可能会增加微生物的生长，包括角质杆菌和马拉色菌。

极端天气可能引发皮肤病

气候变化导致极端天气事件发生的频率不断增加，包括热浪、干旱、野火、暴雨、洪水和飓风。

例如，洪水的最初影响阶段，经常有创伤与继发性伤口感染的相关风险，包括：嗜水气单胞菌（ Aeromonas hydrophila）、创伤弧菌、副溶血性弧菌、Burkholderia pseudomallei等感染。

除了对皮肤病的直接影响外，极端天气事件的额外影响还包括冲突加剧、被迫迁移、心理健康恶化以及传染病的更大传播，所有这些都进一步增加了皮肤病的风险。

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生活、工作环境

农村和城市居民皮肤微生物组的差异，可能与不同程度地接触农业或畜牧业中的土壤、水和生物质中的微生物有关。即使皮肤与土壤和植物材料的短期接触，也会导致手部微生物组的变化以及酸杆菌Acidobacteria和拟杆菌的丰度增加。

在芬兰进行的一项研究结果表明，城市和乡村环境对 1-4 岁儿童的皮肤微生物群有显著影响。这种效应在青少年（14岁）中消失，这直接归因于该年龄段的户外活动时间有限。然而，在其他国家获得的研究结果并未证实这种趋势，表明其他因素（文化差异）也影响皮肤微生物组。

角质杆菌属在农村成年人的背部皮肤上更常见，而Trabulsiella属细菌在城市居民的手和前臂上更丰富。

农村环境的特点是微生物多样性很高

棒状杆菌和角质杆菌属数量的减少，以及假单胞菌和不动杆菌数量的增加，主要发生在与各种农场动物接触的农场工人身上。

封闭空间环境中的微生物有城市和工业区的特点

随着室内城市化的发展，与人类皮肤相关的真菌和细菌的相对丰度也在增加。此外，潜在致病真菌的数量也在增加，包括曲霉菌、马拉色菌、念珠菌等。

由于卫生习惯和西方生活方式，皮肤的细菌多样性降低。许多皮肤共生菌（如表皮葡萄球菌、乳酸杆菌、伯克霍尔德菌Burkholderis、痤疮梭菌）消失，取而代之的是葡萄球菌、棒状杆菌、角质杆菌(Cutibacterium)和微球菌Micrococcus。

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养的宠物

不同的动物物种含有独特的微生物群，与动物的持续接触会影响健康人皮肤细菌群落的组成和多样性。例如家养狗和家庭主人共享微生物群。菌群结构受季节的影响，但不受狗的性别、年龄、品种或皮毛类型的影响。

宠物肠道菌群与主人的肠道菌群也会产生关联，详见：

揭秘猫狗的微生物世界：肠道微生物群的意义和影响

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穿的衣服（生物活性纺织品）

皮肤与衣服的长时间接触也很重要，这会导致微生物的传播，并形成所谓的纺织品和挥发性微生物组。反过来，织物微生物组的组成会受到洗涤和干燥的影响。附着在纤维上的微生物可以利用污垢或皮脂化合物作为基质，并产生挥发性物质作为副产品，从而产生难闻的气味。

doi.org/10.1016/j.ejpb.2023.05.004

纺织纤维的性质可以直接影响微生物的附着、生长和定植

葡萄球菌属在几乎所有纺织纤维中显示出显着的固定性。Staphylococcus hominis对棉花的亲和力较高，在粘胶纤维和羊毛中不生长。

羊毛促进了许多菌群生长，包括表皮葡萄球菌、Enhydrobacter、角质杆菌、微球菌属。

聚酯为角质杆菌、Enhydrbecter、微球菌属提供了最大的生长环境。

棒状杆菌属无法在棉花、丙烯酸、羊毛、粘胶、尼龙、羊毛和聚酯上进行竞争，这解释了只有少量棒状杆菌属才能从破旧的衣服中分离出来。

合成纤维由于其疏水性和较差的吸附能力，通常抵抗微生物定植。

天然纤维更容易受到微生物定植的影响，因为它们具有高保湿性能，并且它们的聚合物键更容易被微生物酶获取。天然纤维可以以碳水化合物或蛋白质的形式为微生物提供营养和能量来源，支持微生物生长和定植。

与棉花相比，亚麻纺织品对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌表现出强烈的抑制作用，同时对角质形成细胞产生细胞毒性。

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用的化妆品

化妆品旨在改善皮肤，减缓衰老过程。这些产品可能有助于皮肤微生物组的多样化，尤其是当定期或长期使用时。

化妆品中含有的活性成分可能有利于或抑制某些微生物的生长

N-乙酰氨基葡萄糖是刺激皮肤微生物群的化合物之一，它是透明质酸的前体，常见于护肤品中。

保湿产品可以降低皮肤水分流失的强度，并可以增加皮肤微生物群多样性（α多样性高是健康皮肤微生物群的标志），同时减少皮肤细胞剥落。它们的脂质化合物促进亲脂性细菌的生长，如葡萄球菌和角质杆菌。另一方面，皮肤水合水平的提高会降低皮脂含量，并可能减少角质杆菌数量。

化妆品成分的作用持续数周，个体的反应可能差异很大。不合适的化妆品或不合适的应用会减少皮肤微生物组的多样性，从而对其产生负面影响，导致生态失调。洗发水或面霜等化妆品也可能会导致感染，有时会导致严重的健康后果，尤其是在儿童或免疫力下降的人群中使用。

内 在 因 素

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皮肤本身作为微生物的生存环境

皮肤表面呈微酸性（pH值5.6左右）且干燥，但温度比体内低。

表皮细胞自身脱落机制影响菌群组成

表皮外层不断释放角质化皮肤细胞，导致皮肤每四个星期自我更新一次。每小时有 500-3000 个细胞从1cm²的皮肤脱落，这意味着一个成年人每小时释放 600,000-100 万个或更多细胞。由于约 10% 的脱落细胞含有细菌，这种机制可能会显着影响微生物组的组成。

皮肤的厚度、表面褶皱的深度和位置，毛囊和腺体的密度都是影响宿主微生物群的关键因素。腺体释放的分泌物以不同的方式影响微生物，创造刺激或抑制微生物发育的条件。

皮脂腺：确保专性和兼性厌氧菌的最佳环境。这些腺体分泌的皮脂在皮肤上形成保湿、疏水的保护层，并且是微生物使用的脂质的来源。这些脂质水解产生的游离脂肪酸有利于细菌粘附到腺体表面并降低皮肤pH值，抑制金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌等病原体的生长。

水分含量：潮湿的区域为许多微生物创造了有利的条件，如棒状杆菌属、葡萄球菌属等。相对干燥且温度波动较大的皮肤部位主要含有变形菌、拟杆菌、放线菌等。微生物的数量随着深层皮肤层中营养物质和水分含量的增加而增加。

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性 别、 年 龄

男性和女性微生物群之间物种组成的差异是由皮肤的性别特异性特性造成的，即皮肤厚度、毛发、汗液和皮脂腺的数量。女性多样性高于男性。更薄的皮肤、更低的 pH 值和更少的出汗量会导致更多的多样性。

对手部表面的微生物进行的一项研究表明，女性的物种多样性高于男性。在女性手上，肠杆菌和乳杆菌科的数量显著较高（300-400%），而在男性中，观察到更高浓度的角质杆菌和棒状杆菌。

关于不同年龄皮肤菌群构成不同，在前面第一章节已经详细阐述。

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种 族

在形成皮肤微生物组的遗传因素中，种族是次要的，但也有一定影响。最主要的是不同生活方式的差异。非洲和拉丁美洲男性头皮和腋下的Cutibacterium数量低于其他种族（高加索、非洲裔、东亚和南亚）。中国人皮肤微生物组与其他人群存在差异，比如Enhydrobacter在中国人的皮肤上较为常见。

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抗生素

抑制细菌和减少炎症病变

口服米诺环素（用于治疗痤疮）降低了Cutibacterium、棒状杆菌、普雷沃氏菌、乳酸杆菌和卟啉单胞菌的丰度。

多西环素显著减少痤疮梭菌的数量（治疗6周后为1.96倍）。Snodgrassella alvi的数量也减少了（3.85倍）。另一方面，观察到Cutibacterium granulosum的数量显著增加（4.46倍）。

大环内酯类、四环素类和克林霉素用于治疗痤疮。用利美环素进行的脸颊皮肤治疗减少了角质杆菌的存在，并增加了链球菌、葡萄球菌、微球菌和棒状杆菌的数量。反过来，二甲胺四环素导致微生物组紊乱。

虽然氟喹诺酮类药物（培氟沙星）和大环内酯类药物（红霉素）显著减少了痤疮梭菌的数量，但只有纳氟沙星对凝固酶阴性葡萄球菌表现出抑制活性。

导致出现抗生素耐药性物种

例如痤疮梭菌和表皮葡萄球菌。大环内酯类药物的长期治疗痤疮，增加了痤疮梭菌分离株的数量，但对大环内酯的影响的敏感性降低。

据估计，红霉素和阿奇霉素耐药菌株的比例可能分别达到50%，甚至100%。从感染皮肤分离的G+细菌中，77.5%对青霉素耐药，28%对甲氧西林耐药。在所有测试的菌株中，31.9%对三种以上的抗生素不敏感。

儿童皮肤分析结果显示，36.4%的从皮肤表面分离的金黄色葡萄球菌菌株对甲氧西林有耐药性。此外，耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）是医院感染最常见的原因之一。

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肠-皮肤轴

肠道内表面和皮肤表面有一些有趣的相似之处：两者都被上皮细胞覆盖，上皮细胞维持着体内与外部环境之间的重要联系，充当第一道防线，在抵御外部病原体、调节免疫反应和抑制分解代谢物方面发挥着重要作用。

肠道和皮肤组织是宿主原核和真核共生微生物的两个主要生态位，因为它们的高细胞周转率决定了定植微生物组的低粘附和感染。

皮肤健康与肠道屏障的完整性有关。一些饮食代谢物可以直接吸收到皮肤中，其他通过肠道微生物代谢来做到这一点，这两者都可能有助于皮肤健康。

由于肠道通透性增加，肠道菌群或其代谢产物可能从肠道迁移到循环系统中并在皮肤中积聚，这可能会损害皮肤屏障并使其容易发炎。

肠道微生物群的变化还可能引发系统性炎症和异常免疫反应，从而破坏皮肤健康。

皮肤或肠道微生物群失调与免疫应答改变密切相关，与多种皮肤病相关，包括特应性皮炎、牛皮癣、寻常痤疮、甚至皮肤癌等，这在下一章节会详细讲述。

饮食强烈影响肠道微生物组的组成，影响代谢和免疫功能，间接影响皮肤健康。关于如何通过饮食调整在最后章节会讲到。

以上是影响皮肤微生物群的外在和内在因素，那么皮肤微生物群会如何影响人体健康呢？我们来看下一章节。

03
皮肤微生物群如何影响健康/疾病

这里我们分为两个部分来阐述：

• 皮肤微生物群直接影响皮肤健康
• 皮肤微生物群通过影响其他器官（如肠道等）间接影响健康

皮肤微生物群直接影响皮肤健康

我们知道，皮肤是由角质形成细胞的分层角质化上皮组成，这些上皮经历终末分化。这些物理结构通过增强屏障的化学和免疫学特征得到进一步强化。

皮肤微生物群影响皮肤屏障的各个方面，同时也直接与表面遇到的共生微生物和病原微生物相互作用。

皮肤微生物群介导多种屏障功能

DOI: 10.1126/science.abo0693

微生物群强化皮肤屏障的多个方面：

皮肤微生物通过各种定殖抗性机制，包括资源排斥、直接抑制和/或干扰，形成对抗环境的第一道屏障。

皮肤微生物群也有助于物理皮肤屏障的分化和上皮化。微生物通过产生脂肪酶来增强皮肤的化学屏障，脂肪酶将皮脂甘油三酯消化为游离脂肪酸，从而增强皮肤的酸性，并限制瞬时和致病物种的定植。

最后，微生物刺激先天和适应性免疫防御，如抗菌肽的释放、新生儿耐受性的诱导和保护性免疫的发展。

接下来我们讨论微生物群到底如何与皮肤屏障的微生物、化学以及先天和适应性免疫成分相互作用。

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微生物群之间的相互作用——拮抗/协同

皮肤微生物群本身是抵御外来微生物和病原微生物入侵、定植和感染的屏障。

——直接竞争关系

皮肤微生物争夺资源，并进化出直接对抗对手的机制。

多种CoNS物种（凝固酶阴性葡萄球菌），如人葡萄球菌，产生具有独特化学性质的抗生素，并抑制皮肤病原体金黄色葡萄球菌。

其他物种，如头葡萄球菌，通过干扰金黄色葡萄球菌毒力所需的辅助基因调节因子（agr）群体感应途径来拮抗金黄色葡萄菌。

——拮抗机制与宿主抗菌反应协同作用

人型葡萄球菌和表皮葡萄球菌，可以产生共生衍生的AMPs，其发挥选择性抗菌活性，并与宿主衍生的AMPs协同作用，以抑制皮肤病原体的存活。

痤疮角质杆菌与产生硫肽抗生素角质霉素的特定菌株竞争，以维持其在人类毛皮脂腺单元中的生态位，从而限制金黄色葡萄球菌的定植。

皮肤微生物组内微生物之间的相互作用，可以驱动整体微生物群结构。

主要皮肤菌群产生的抑制其他微生物群，和/或潜在病原体的突出和最近鉴定的抗菌分子汇总在下表，分子作用机制也包括在内。

皮肤上关键的微生物与微生物相互作用

doi.org/10.1042/BST20220216

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微生物群影响物理结构

角质细胞经历严格调控的终末分化程序，形成角质层，该过程由微生物群介导。微生物群通过角质形成细胞芳香烃受体（AHR）的信号传导促进分化和上皮完整性；还分泌鞘磷脂酶，将层状脂质加工成神经酰胺，神经酰胺是角质层的关键成分。

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微生物群增强皮肤的化学屏障

酸性皮肤表面还产生了限制细菌定植的化学环境。痤疮角质杆菌和棒状杆菌都分泌脂肪酶，水解皮脂中甘油三酯中的游离脂肪酸。游离脂肪酸通过直接抑制细菌和刺激人β-防御素2(hBD-2)的表达，进一步增强皮肤免疫力。痤疮角质杆菌也直接与游离脂肪酸结合，这表明游离脂肪酸的存在促进了痤疮角质杆菌的定植。

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微生物群刺激先天免疫防御

微生物可以刺激多种与先天免疫反应有关的反应，通常取决于代谢和炎症环境。例如，念珠菌的菌丝和酵母形式在皮肤中刺激不同的免疫反应。S. epidermidis在皮肤中引起的T细胞反应，需要菌体表面特定糖蛋白与宿主先天免疫细胞上的C型凝集素相互作用。

氧气的可用性也会影响皮肤表面宿主与微生物的相互作用。微氧耐性细菌痤疮角质杆菌生成短链脂肪酸，抑制组蛋白去乙酰化酶，后者可作为免疫系统的表观遗传调节因子，从而刺激炎症。

注：在皮肤中，短链脂肪酸具有促炎作用，这点和肠道中不同。SCFAs通过抑制HDAC8和HDAC9以及通过TLR信号通路刺激炎症。

皮肤微生物还通过刺激宿主产生抗菌肽和蛋白来增强皮肤免疫力，这些抗菌肽和蛋白起到天然抗生素的作用。

皮肤微生物群落还在创伤修复过程中协调先天免疫反应。在皮肤中的共生微生物群落会引发I型干扰素（IFN）反应。作为对微生物信号的反应，中性粒细胞会表达CXCL10，吸引活化浆细胞样树突状细胞（pDC）到损伤部位。pDC会产生I型干扰素，通过刺激成纤维细胞和巨噬细胞增长因子反应来加速创伤修复。

实际上，抗原呈递细胞向皮肤的募集是微生物群依赖性的。微生物通过需要IL-1R-MYD88信号传导的过程，在伤口修复和毛囊新生中增强皮肤再生。

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微生物群刺激适应性免疫防御

皮肤是各种适应性免疫细胞的家园，其中包括大量的常驻记忆T细胞，随时准备对各种环境刺激做出反应，包括致病微生物和共生微生物。

在婴儿早期，暴露于皮肤共生表皮葡萄球菌介导调节性T细胞（Tregs）流入皮肤。这种Treg迁移波与毛囊发育同时发生，需要毛囊角质形成细胞产生趋化因子。Tregs，以及皮肤中的许多其他免疫细胞亚群，最终位于毛囊附近，对在这个发育窗口期间检测到的微生物抗原具有特异性。

在一个平行的过程中，粘膜相关不变T细胞（MAIT）是在婴儿期在类似的时间限制的发育窗口中获得的。MAIT细胞在无菌小鼠中是不存在的，它们的发育需要维生素B2代谢产物，而这些代谢产物仅由细菌和真菌产生，而不是哺乳动物细胞。

在胸腺中，暴露于5-(2-oxopropylideneamino)-6-d-ribitylaminouracil（一种维生素B2的细菌代谢产物，从粘膜部位运输到胸腺），介导MAIT细胞扩增并靶向皮肤和粘膜部位。

微生物细胞表面分子也可以作为宿主的信号。大多数棒状杆菌的细胞膜中含有霉菌酸。棒状杆菌属霉菌酸在稳定状态下可以以IL-23依赖的方式促进γδT细胞的积累。然而，这种相互作用取决于环境，因为高脂肪饮食反而会促进皮肤炎症。因此，微生物暴露时存在的炎症环境影响皮肤内的免疫反应。

这些发现突出了微生物在皮肤免疫细胞的募集和刺激中发挥的关键作用。

以上是皮肤微生物群从物理、化学、免疫等多角度与皮肤之间的关联，如果说上述对局部组织微环境的相互作用，那么接下来我们从更系统的角度来看，皮肤微生物群通过与其他器官的交流，对全身健康产生的影响。

皮肤微生物群通过影响其他器官间接影响

越来越多的证据表明，皮肤损伤和致敏会影响其他屏障部位，如肠道、肺部等。

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皮肤—肠道

皮肤和肠道之间存在双向沟通。

• 皮肤微生物群可能引起肠道炎症；
• 胃肠道疾病和饮食都会影响皮肤的病理生理学，肠道菌群通过产生短链脂肪酸、免疫系统修饰等影响皮肤健康。

为什么浅表皮肤损伤会引起肠道炎症？

浅表皮肤损伤会导致角质形成细胞全身释放 IL-33。IL-33 与 IL-25 协同作用，触发肠道内 ILC2 的激活，产生 IL-4。这反过来又刺激肠道中肥大细胞的扩张，在那里它们准备对食物过敏原做出反应并介导过敏反应。

在模拟炎症性肠病的小鼠模型中，皮肤受伤还会加剧肠道炎症。

皮肤和肠道之间的相互作用取决于损伤期间真皮中产生的透明质酸片段的产生，这些片段刺激肠道成纤维细胞，通过反应性脂肪生成的过程分化为促炎脂肪细胞。这些反应性脂肪细胞通过产生 AMP 和其他炎症介质来传播肠道炎症。

肠道微生物群变化也会影响皮肤炎症

在这两种情况下，肠道免疫网络的激活都会影响皮肤中炎症信号的振幅。

• 小鼠银屑病模型中的3型炎症在无菌小鼠中被抑制。
• 通过口服对肠道中过敏原敏感的小鼠在用相同抗原经皮激发后，在皮肤中产生抗原特异性T细胞。

因此，肠道微生物组的改变可能会影响皮肤免疫力。

研究表明，饮食对肠道微生物组的影响，尤其是膳食纤维，对系统免疫有重要影响。皮肤先天免疫反应也与肠道有关，肠道中保护细菌性皮肤感染的AMPs的充分表达，取决于饮食中的维生素A。这些发现加强了我们对饮食在宿主免疫发展中重要性的分子理解。

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皮肤—肠道—肺部

流行病学证据表明，许多患者经历了“特应性进军”，首先出现特异性皮炎，随后发展为过敏性鼻炎、食物过敏、哮喘。它们的先后出现意味着存在什么样的关联？

皮肤微生物群失调和金黄色葡萄球菌定植增加，与特应性皮炎的发作有关。

表皮暴露于金黄色葡萄球菌刺激角质形成细胞产生IL-36，从而提高血清IgE水平。

而缺乏IL-36受体的小鼠对金黄色葡萄球菌的反应不会产生升高的IgE，并且也可以免受过敏原特异性肺部炎症的影响。这些发现支持了皮肤暴露于微生物病原体作为全身炎症的起始。

微生物组的变化与哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎和食物过敏的风险有关

doi: 10.18176/jiaci.0852

在气道中，卡他莫拉克菌(Moraxella catarrhalis)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)和肺炎链球菌水平较高与婴儿哮喘有关。

肠道艰难梭菌的比例高于双歧杆菌，这与更高的食物过敏率有关。

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皮肤—神经免疫

神经免疫相互作用中的皮肤病原体

细菌可以直接激活皮肤中的感觉神经元，并通过产生造孔毒素引起疼痛。菌株水平的变化驱动着可变的反应，这取决于特定毒素和群体感应系统的存在。

关于群体感应，详见：

细菌如何交流和占地盘——细菌的群体感应和生物膜

真菌（白色念珠菌）也可以直接激活皮肤中的感觉神经元。γδT细胞免疫需要刺激才能通过释放神经肽CGRP来控制皮肤念珠菌感染。

相反，引起坏死性筋膜炎的病原体化脓性链球菌，通过分泌链球菌溶血素S直接激活伤害感受器神经元，进而促进神经肽CGRP的释放并抑制化脓性链球菌的杀伤。在这种情况下，CGRP拮抗作用可防止坏死性感染。

皮肤与其他器官系统的交互作用是由微生物群介导的

DOI: 10.1126/science.abo0693

微生物与宿主相互作用和皮肤疾病

doi.org/10.1002/mlf2.12064

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痤 疮

痤疮患者，特别是那些症状严重的患者，表现出α多样性增加，四种革兰氏阴性细菌（即粪杆菌属、克雷伯氏菌属、臭杆菌属和拟杆菌属）的比例更高。

痤疮角质杆菌（C. acnes）的过度生长与痤疮发病机制有着长期的关联。宏基因组分析表明，痤疮患者中痤疮丙酸杆菌的菌株结构与健康个体不同，IV 型和 V 型菌株在受痤疮影响的皮肤中特别普遍。

痤疮丙酸杆菌通过多种不同方式参与痤疮发病机制的调节，它参与：

• 生物膜形成的调节
• 表皮角质形成细胞的异常调节
• 调节皮脂腺细胞的异常炎症和脂肪生成
• 免疫反应失调

doi: 10.1186/s13578-023-01072-w

痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌在痤疮以及炎症后色素沉着过度中具有病理生理作用。

肠道微生物群在皮肤炎症和情绪之间起着中介作用

痤疮和胃肠道功能障碍之间的联系可能起源于大脑。支持这一假设的是压力引起的痤疮加重。实验动物和人类研究表明，压力会损害正常的肠道菌群，尤其是乳酸杆菌和双歧杆菌。心理应激源导致肠道微生物群产生神经递质（即乙酰胆碱、血清素、去甲肾上腺素），这些神经递质穿过肠粘膜进入血流，导致全身炎症。

痤疮中肠-脑-皮肤轴的拟议模型

doi.org/10.3390/jcm8070987

西方饮食包括乳制品、精制碳水化合物、巧克力、饱和脂肪等，这些物质可能通过激活营养来源的代谢信号来加重痤疮。高脂肪饮食会降低肠道菌群水平，增加脂多糖的浓度，通过损害结肠上皮完整性和屏障功能、降低粘液层厚度和增加促炎细胞因子的分泌来引起全身炎症。

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特异性皮炎

皮肤干燥、斑块发痒和反复出现的湿疹是特异性皮炎的标志。

特异性皮炎引起的皮肤耀斑通常与更多的金黄色葡萄球菌丰度有关，金黄色葡萄球菌定殖的增加与CoNS数量的减少相关，CoNS本来会产生抗菌蛋白，它在特异性皮炎患者中数量少。

金黄色葡萄球菌在病变的真皮中更为普遍，这表明在剥皮过程中更容易接触到更深的皮肤层。

是什么引起金黄色葡萄球菌定植增加呢？

表皮葡萄球菌、痤疮杆菌和棒状杆菌属的丰度降低，它们通常对金黄色葡萄菌的入侵起作用。

特异性皮炎的菌群多样性低。共生细菌数量减少而导致的共生产生的AMPs的缺失，抵御病原体如金黄色葡萄球菌的能力下降，金黄色葡萄球菌定植增加。

与特异性皮炎相关的皮肤屏障缺陷会损害层状膜的完整性，改变皮肤的微生物群，并可能使金黄色葡萄球菌等有害细菌滋生。厌氧微生物的缺乏可能会降低关键的皮肤屏障活性，并促进潜在的感染。

金黄色葡萄球菌分泌毒力因子

金黄色葡萄球菌分泌几种毒力因子，包括纤连蛋白结合蛋白1（FBP1），α-和δ-溶血素，酚溶性调节素(psm)的蛋白家族等，所有这些毒素都会导致更高的炎症反应和更严重的症状。

皮肤稳态取决于复杂的宿主-微生物相互作用，包括金黄色葡萄球菌和特异性皮炎宿主细胞之间的相互作用，微生态失调会导致疾病的发展。

特异性皮炎的其他微生物群变化包括痤疮角质杆菌、棒状杆菌、Dermacoccus、微球菌、CoNS减少，链球菌和一些马拉色菌属增加。这些微生物变化似乎是暂时的，在特异性皮炎发作之前和期间，群落多样性丧失，金黄色葡萄球菌优势更大，在炎症消退后逐渐恢复到基线。

潜在益生菌治疗和预防AD的临床试验

doi.org/10.1016/j.phymed.2023.154824

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糖尿病皮肤和慢性伤口感染

一般来说，皮肤破裂会导致炎症级联活动；然而，这种免疫反应在糖尿病皮肤中被破坏，也就是无法有效引起免疫反应。微生物组的改变可能会加剧疾病的严重程度。

糖尿病皮肤的菌群特征

糖尿病早期患者的皮肤细菌微生物群与健康人的非常相似。随着疾病的恶化，物种多样性和丰度发生动态变化。总的来说，糖尿病足的皮肤细菌微生物群的多样性低于健康足。因此，不太常见的微生物种类的变化，其中大多数只在健康的足部皮肤中发现，可以用来预测是否患有糖尿病。

糖尿病足皮肤中葡萄球菌的含量通常较低，金黄色葡萄球菌的比例较高。金黄色葡萄球菌的大量存在破坏皮肤微生物群平衡，可能会导致炎症变化，并增加皮肤感染的风险。

慢性溃疡相关菌群

铜绿假单胞菌和厌氧菌通常与深部慢性溃疡有关，但金黄色葡萄球菌通常与急性浅部溃疡有关。比较有慢性感染和没有慢性感染的糖尿病患者的微生物组的研究可以提供有关诊断标志物的信息，这些标志物可以用作发展为慢性损伤的可能性的指标。

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牛皮癣

牛皮癣患者由于慢性炎症性皮肤病而出现中度至持续性皮肤斑块。许多遗传和环境变量之间的复杂组合导致皮肤过度活跃的炎症反应是病因。

牛皮癣皮肤菌群特征

牛皮癣患者皮肤样本在α、β多样性明显低于正常皮肤。下列菌群相对丰度和分类性能显著下降：

• 贪铜菌属(Cupriavidus) ↓↓
• Flavisolibacter属↓↓
• 甲基杆菌属 (Methylobacterium)↓↓
• Schlegelella属↓↓

棒状杆菌在牛皮癣的发病机制中发挥重要作用

大量的研究表明，棒状杆菌属丰度上升，棒状杆菌有可能干扰干扰素信号系统，这可能导致皮肤微生物组的微生态失调。

乳制品和糖类的摄入是牛皮癣最常见的诱因之一，而肉类和鸡蛋则被列为次要的常见诱因之一。

关于牛皮癣与肠道菌群之间也存在很多相关性，此处不展开阐述，详见：

牛皮癣看似皮肤病，实则关系到肠道

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皮肤癌

皮肤黑色素瘤

黑色素瘤和正常皮肤样本之间的微生物组成和多样性存在显著差异。黑色素瘤样本中的梭杆菌和Trueperella水平较高。

棒状杆菌属与疾病严重程度相关，棒状杆菌水平与IL-17之间存在关系，IL-17可以通过增加IL-6和信号转导器和STAT-3来促进黑色素瘤细胞增殖。

相反，痤疮角质杆菌的细菌上清液增加了黑色素细胞的凋亡。

角质细胞皮肤癌

以皮肤微生物群为代表的生物屏障通过分泌抗微生物肽（AMP）（如组织蛋白酶LL-37和人β-防御素）来抑制病理生物和病原体入侵，从而与角质形成细胞和免疫细胞产生串扰。

研究人员认为金黄色葡萄球菌和鳞状细胞癌之间的联系不是偶然的，皮肤溃疡是有利于外源性搪塞/感染的致病过程的结果。金黄色葡萄球菌也可能参与鳞状细胞癌的发病机制，引起慢性局部炎症，涉及不同的致瘤阶段，包括促进生存、增殖、细胞转化、侵袭、血管生成、转移。

葡萄球菌毒素-α决定了参与炎症过程的局部细胞的分泌，进而导致活化B细胞的NF-Kβ的激活，从而增加不同细胞因子和趋化因子的表达，包括IL-1β、IL-6和IL-12。

其他因素如紫外线辐射（尤其是UVB）也是皮肤癌发生的主要危险因素之一。紫外线照射会改变皮肤微生物群，导致大量形成活性氧、细胞凋亡和炎症，与皮肤癌相关。

总的来说，许多常见的皮肤病，如痤疮、特异性皮炎、牛皮癣、皮肤癌等，都与皮肤微生物群的变化有关。

皮肤病中的关键微生物发现如下：

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doi.org/10.1002/mlf2.12064

04
如何保持皮肤微生物组健康？

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饮 食

饮食对肠道微生物群的影响较大，皮肤和肠道微生物群是内在相关的，由宿主免疫系统介导。因此，肠道和皮肤可以通过饮食、微生物代谢产物、神经内分泌途径和中枢神经系统等途径相互作用，也就是说，饮食对皮肤也会产生较大影响。

饮食结构

西方饮食已被证明会破坏微生物组并导致皮肤病，从而对皮肤健康产生负面影响。相反，植物性饮食与更健康的皮肤有关。

以植物为基础的饮食是一种由多种蔬菜、水果、豆类、扁豆、豆类、坚果、种子、真菌和全谷物组成的饮食模式，并且限制或不摄入动物产品、加工食品或糖果。

这种饮食的饱和脂肪、反式脂肪和花生四烯酸含量较低，而抗氧化剂和 omega-3 脂肪酸含量较高，再加上其直接治疗作用，可减少炎症和皮肤症状。

植物性饮食与皮肤健康/疾病之间的关联

doi.org/10.3390/nu15132842

多项研究发现，植物性饮食对缓解牛皮癣、特异性皮炎、痤疮等皮肤问题有益。

doi.org/10.3390/nu15132842

食 物

植物性功能性食品增强皮肤健康，减少皮肤老化迹象，并改善整体外观。下图是芒果、杏仁、牛油果及其对皮肤健康的积极影响。

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doi.org/10.3390/nu15132842

芒果能够减少皱纹、表皮变薄和肥厚，防止 UVB 损伤。无论是果肉还是果汁，芒果酚酸的抗氧化特性和生物利用度都会得到保留，而果汁的呈现可能会增强其特性。从芒果干中提取的芒果提取物也可以减少UVB辐射引起的皱纹的形成。

杏仁富含α-生育酚（或维生素E）、脂肪酸、多酚，因此是一种具有抗氧化特性的食物，可以减少皱纹、色素沉着和胶原蛋白降解。

牛油果含有类胡萝卜素、单不饱和脂肪酸、酚类化合物，某些基因的表达，如胶原蛋白和弹性蛋白基因，在进行饮食调整后被诱导，因此可以促进皮肤弹性和紧致度的增加。

限制饮酒和甜食

酒精会使你的身体和皮肤脱水，这可能会使皮肤看起来更加干燥或有皱纹，许多含有酒精的混合饮料也富含糖，这都不利于皮肤健康。糖可能使胶原蛋白变硬，从而使皮肤老化，也可能带来炎症。

喝 水

对于每日饮水量较低的人（即那些本来就脱水的人）来说，增加饮水量对皮肤外观有积极影响，有助于维持皮肤水合水平。同时，尝试在食物中多加入黄瓜、芹菜、西葫芦、西瓜、草莓和花椰菜等，也可以适当补水。

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清 洁

适当的清洁和保湿可用于维持皮肤的生理pH值。据报道，早在1995年，与使用 pH8 的普通肥皂相比，使用酸性合成皂（pH 5.5-5.6）可显著减少非炎症和炎症病变。

从那时起，pH 值的变化通过皮肤屏障的完整性与痤疮的发病机制联系起来，建议使用 pH 值约为 5.5 的皮肤清洁剂。

为什么洗脸很重要？

脸每天面对风吹、紫外线、化妆/护肤品、屏幕等刺激，会积聚污垢、油脂和其他碎屑，如果不及时清除，可能会导致刺激和其他皮肤问题。

合适的洗脸方式

• 用温水弄湿脸，用指尖以打圈方式涂抹温和的洁面乳，特别注意 T 区和下巴轮廓。
• 冲洗干净，用干净的毛巾拍干。

注意：

• 不要用力擦洗，过多的摩擦会使皮肤失去健康的微生物，同时在皮肤中产生微撕裂
• 建议洗脸 30 秒，在某些情况下，甚至更长可能更合适
• 需要使用脸部专用清洁剂。调查发现部分人在脸上使用沐浴露或洗手液，这些会剥夺皮肤的水分并引起刺激或发痒

应该多久洗一次脸？

没有既定的指导方针，一般来说，最好每天洗两次脸。

如果皮肤干燥或敏感，可以在晚上用清洁去除污垢，然后在早上用温水冲洗脸。

即使当天不化妆或者不出门，污垢、油脂和其他不需要的碎屑仍然会在一天中积聚在皮肤上，因此最好在睡觉之前洗脸。

如果刚在健身房、参加高温瑜伽课或在户外徒步旅行，并且出汗较多，最好马上洗脸。

如果存在敏感问题或其他特殊的皮肤状况，请与医生沟通。

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护 肤 品

痤疮是一种慢性炎症性皮肤病，对于痤疮，护肤品有多种作用机制，包括：

1) 保护和改善皮肤屏障

2) 保护皮肤微生物组

3) 维持健康的皮肤 pH 值

4) 抵御紫外线伤害

保护皮肤屏障是皮肤化妆品改善痤疮管理的重要机制，临床上，屏障功能障碍表现为皮肤干燥、刺痛/烧灼/刺痛、紧绷、疼痛或刺激性皮炎等形式。这些被认为与经表皮失水 (TEWL) 有关，并且可以通过使用保湿剂至少部分缓解。

特别适用于痤疮的成分包括烟酰胺、视黄醇衍生物、水杨酸、神经酰胺、甘油、温泉水、泛醇等。

护肤品中可能存在的活性成分及其针对性作用

Kurokawa I, et al., Dermatol Ther (Heidelb). 2023

而皮肤微生物组的核心作用与表皮屏障功能一起，为优化护肤提供了强有力的支持。可以通过尝试恢复微生物组的多样性并通过下调先天免疫来抑制炎症。

总的来说，现有文献结果的总体趋势表明，护肤品可以改善整体皮肤健康，减少痤疮皮损，在处方治疗后维持痤疮清除，并且可能对减少表面皮肤油腻具有有益作用。

然而需要进一步研究才能更好地理解这一作用。在此情况下可能有益的成分包括但不限于：乙醇酸、LHA、亚油酸、烟酰胺、锌、吡罗克酮乙醇胺、procerad、Vitroscella filiformis.

注意：

痤疮的治疗管理需谨慎，一些基于类维生素A的治疗方案，可能会加剧皮肤干燥和刺激，这不仅可能导致屏障功能改变，而且还会增加深色皮肤患者继发性妊娠高血压综合征的可能性。

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天然产品

温泉水已被证明对膜流动性、皮肤屏障修复、抗自由基、抗氧化、抗炎和免疫调节特性以及增殖活性和衰老和保湿过程的调节有影响。

温泉水的水微生物群中的生物活性化合物可以改善特应性皮炎或红斑痤疮等皮肤病，并改善瘙痒和干燥症；还能增加对紫外线的防护，强化屏障功能，维持皮肤防御良好的稳态，修复受损皮肤，促进伤口愈合，改善皮肤状况，减少皮肤色素不均匀，防止皮肤老化。

未来，护肤品研发人员、水文学家、温泉中心之间的合作，将推动该行业更好地了解温泉水的水生生物群落对皮肤病的作用，并考虑将这种水生生物群落的衍生物纳入皮肤病配方（以发酵罐、裂解物、提取物等形式）。

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益生菌

某些益生菌菌株及其代谢物可能带来许多益处，如：改善皮肤屏障功能、减少炎症、改善易长粉刺或易湿疹的皮肤、抗皮肤光老化等。因此，近年来益生菌已成为护肤品中的流行成分。

益生菌分为口服和外涂。

口服益生菌

肠道微生物群的变化可能会引发全身炎症和异常免疫反应，从而破坏皮肤健康。口服益生菌直接作用于肠道微生物群，帮助恢复肠道微生物群的稳态，这在皮肤稳态中发挥着至关重要的作用。

益生菌在皮肤光老化中的作用

含有约氏乳杆菌和营养类胡萝卜素的膳食补充剂的摄入对紫外线暴露的长期和反复影响有益处，并且对光老化更有针对性。

含有长双歧杆菌和低聚半乳糖的膳食补充剂由于其抗炎和抗氧化特性，保护皮肤免受UVB诱导的光老化。它们也提高了血清中短链脂肪酸和乙酸盐的水平，可以增加和激活依赖于组蛋白乙酰化的皮肤固有Treg。

口服植物乳杆菌HY7714通过抑制JNK/AP-1信号通路的激活，降低了UVB损伤细胞中过量的MMP-13转录水平和MMP-2和MMP-9的活性。

口服清酒乳杆菌可以通过阻断MAPK信号通路来抑制AP-1的表达，以增加真皮成纤维细胞中的胶原蛋白并延缓皮肤光老化。

益生菌通过多种途径对抗皮肤光老化的作用

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doi: 10.2147/CCID.S388954

局部益生菌（外涂）

局部益生菌于1912年首次被提出作为皮肤疾病的治疗方法。

在特定条件下，益生菌可以持续存在并成功定殖皮肤：

• 诱导角质形成细胞和皮脂细胞产生AMP或其他代谢产物
• 直接抑制或杀死病原微生物，减少一些病原体与皮肤的粘附，对于特应性皮炎，含有益生菌的软膏可抑制金黄色葡萄球菌的生长并减轻症状。
• 形成微生物群落，并建立协同效应，益生菌产生的抗菌肽具有潜在的抗菌作用，共同改善皮肤微生物群。
• 一些益生菌如植物乳杆菌和嗜酸乳杆菌可以抑制几种细胞因子、炎症介质和相关信号通路的活性。
• 植物乳杆菌还被证明可以通过显著增加皮肤密度和更好的屏障功能发挥抗衰老作用。
• 一些益生菌如嗜热链球菌在体外和体内都能增强神经酰胺的产生。神经酰胺通过限制皮肤水分和对痤疮角质杆菌的抗菌活性来改善痤疮，有助于增强皮肤屏障和舒缓受刺激的皮肤，这对受痤疮影响的皮肤有益。
• 局部益生菌还可以预防和治疗皮肤光老化，这与MMP合成和胶原产生的减少、ROS诱导的损伤的增加以及MAPK和NF-kB信号通路的激活密切相关。例如：嗜酸乳杆菌IDCC 3302、嗜酸乳杆菌KCCM12625、罗伊氏乳杆菌DSM 17938等

虽然益生菌对皮肤健康有一定益处，但益生菌使用的安全性可能存在一些限制，主要针对免疫系统较弱的人群，如婴儿、孕妇、老年人等。需要进一步的研究来证明益生菌作为皮肤病治疗和护肤品的功效，作用机制以及主要是局部使用益生菌的安全性。

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药 物

过氧化苯甲酰 (BPO) 治疗可以调节痤疮患者的皮肤微生物群，治疗后细菌种类的数量和多样性均减少，接近健康组。也有研究人员认为，BPO治疗虽然降低了GAGS评分并降低了微生物多样性，但它也损害了痤疮的表皮屏障，这可以被认为是一种副作用。

抗生素

针对痤疮丙酸杆菌的抗生素一直是痤疮治疗的支柱。其中，大环内酯类、克林霉素和四环素类药物的处方最为广泛。

红霉素、罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素是大环内酯类药物。常用于痤疮的四环素类药物是多西环素、四环素和米诺环素。

异维甲酸是一种全反式维甲酸原药，是严重顽固性痤疮患者的最终选择，它抑制皮脂生成，它可以使痤疮患者的C.acnes/TLR-2介导的先天免疫反应正常化，也就是说，异维甲酸会间接影响皮肤微生物。

其他，比如抗生素治疗会降低皮肤伤口中的细菌密度并改变细菌组成，其次是RegIIIγ表达的降低，这可能有助于延迟伤口修复。

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皮肤微生物群移植

几项研究表明，互惠共生对维持微生物物种之间的新陈代谢很重要。我们不仅需要关注微生物组的转移，还需要关注潜在的交叉喂养和共同居住。

有研究表明，整个原始皮肤微生物组从一个皮肤部位移植到另一个部位。研究人员将能够在腋下产生气味的细菌转移到受试者的前臂，前臂上培养的双菌群样本产生强烈的气味，这表明引起气味的细菌可以从腋下传播到前臂。

这项研究表明，通过皮肤微生物组移植重塑人类气味，降低对传染病媒介的吸引力，从而阻断病毒传播，为传染病预防和控制提供了一条新的途径。

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衣 物

尽可能选择天然纤维材料，如棉、亚麻或丝绸等，这些材料通常具有良好的透气性和吸湿性，可以帮助皮肤保持干爽。同时，天然纤维材料也更加温和，减少与皮肤的摩擦和刺激。

避免合成纤维材料：尽量减少使用合成纤维材料，如尼龙或涤纶等。

保持衣物的清洁和卫生非常重要。定期清洗和消毒衣物，避免细菌、真菌和其他有害微生物的滋生。

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其 他

• 避免吸烟

吸烟会使皮肤最外层的微小血管变窄，从而减少血液流动并使皮肤更苍白。这也耗尽了皮肤对皮肤健康很重要的氧气和营养物质。吸烟还会损害胶原蛋白，也可能会增加患鳞状细胞皮肤癌的风险。

• 管理压力

压力会通过肠-脑-皮肤轴影响皮肤健康，皮肤细胞的代谢和分泌作用可能发生变化，导致皮肤微生物群失去原本的平衡状态，皮肤更加敏感，并引发痤疮爆发和其他皮肤问题。

长期的压力会导致免疫系统的紊乱，使皮肤更容易受到各种外界因素的侵害，从而引发炎症、过敏等症状。

• 睡眠

睡眠可以促进皮肤细胞的修复和再生，有助于提升肤色的均匀度。同时，在深度睡眠状态下，身体会产生更多的生长激素，促进皮肤中胶原蛋白和弹力纤维的生成，有助于减少皱纹的产生。因此，保证充足的睡眠对皮肤健康也相当重要。

• 运动

适度的身体运动可以促进血液循环和新陈代谢，有助于清除毒素和废物，使皮肤更加健康。选择适合自己的运动方式，如散步、跑步、瑜伽等，坚持每周进行几次。

结 语

随着年龄的增长，我们的皮肤微生物群组成发生了很大变化且可预测。未来的研究将继续阐明动态皮肤微生物组在整个生命周期中的积极作用。

皮肤微生物群扮演着重要角色，它不仅是阻止致病菌进入皮肤的屏障，还可以通过调节免疫系统减少炎症等方式对皮肤疾病起到积极作用。肠道微生物组的研究为我们探索皮肤微生物群在其他生理系统中的作用提供了途径。确定哪些微生物及其代谢产物对维持人类健康和疾病至关重要。

了解皮肤微生物群和肠道微生物群之间的相互关系可以帮助我们更好地理解肠-皮肤轴的作用机制。

未来的研究需要更深入地了解皮肤微生物组的分子基础，包括微生物-微生物相互作用、微生物-宿主-微生物相互作用、环境因素-微生物相互作用以及不同细菌菌株之间的互动对宿主健康的影响，为调控皮肤微生物群的紊乱提供更专业的治疗方法。

微生物群研究的相关应用领域

护肤领域：

护肤品可以改变皮肤上的分子和菌群多样性及微生物在皮肤上的动力学和结构。微生物群在护肤中的应用是一种先进、前沿的方法。

• 通过分析皮肤微生物群组成，识别出皮肤中存在的有益菌以及潜在的致病菌，利用大数据模型预测，我们可以深入了解个体的皮肤状况，为提供个性化的护肤方案和治疗策略奠定基础。
• 监测外界环境（如空气污染，紫外线辐射等）对皮肤微生物组的影响，可以帮助我们预防和应对这些因素带来的皮肤问题。
• 基于微生物群检测结果，我们可以进一步研究和开发针对特定微生物的护肤产品，如抗痤疮、抗衰老等。

服装领域：

服装和皮肤之间的关系已成为探索纺织品如何通过调节皮肤微生物群，来治疗或缓解皮肤疾病的新领域。

考虑到生物活性纺织品的广泛应用，需要寻找创新技术和产品。对于抗菌纺织品，根据其对纺织材料和人体皮肤微生物群的主要影响，可以在下述生物医学研究方向中找到有价值的用途：

• 微生物群检测可以帮助鉴定和筛选具有抗菌特性的微生物，从而开发出抗菌服装。这些服装可以有效地防止纺织材料和人体中的微生物侵袭和定植、生物降解、变色、减少异味等。
• 抗菌纺织品可以设计用于预防、控制和治疗一些皮肤微生物群失调的病例，包括细菌失调和浅表真菌感染，例如使用抗菌服装、睡衣、手套、袜子。充当屏障，作为抗菌伤口敷料。
• 佩戴口罩所产生的微环境，特别是口罩-皮肤微生物组，也应该受到关注，需要开发出不同防护等级、舒适度和抗病毒活性的各种类型的防护口罩来满足市场需求。
• 抗菌纺织品还可以设计用于针对浅表皮肤癌微环境，充当皮肤微生物群的调节剂，同时对抗皮肤癌细胞。

这些应用使得生物活性纺织品更加绿色环保、安全、高性能，能够提供更多的功能性和舒适性，满足人们对健康和舒适的需求。

医学领域：

通过利用皮肤微生物穿透皮肤屏障的能力，或许可以开发微生物活化免疫细胞来传递细胞因子、小分子化学物质或疫苗。

微生物在皮肤上引发免疫反应，并与皮肤免疫细胞进行相互作用，调节免疫应答和免疫耐受。这为开发新的免疫调节治疗策略提供了新的思路。

通过调节肠道微生物组来靶向皮肤健康是一种很有前景的替代疗法。对于一些慢性皮肤病患者来说，肠道微生物群的紊乱可能是病情加重或难以治愈的原因之一，而通过调整饮食、生活习惯、环境等因素，同时加入益生菌或其他补充剂等，调节肠道微生物群的平衡，增强皮肤对各种病原体的抵抗力；同时通过肠道菌群调节影响自身免疫反应，改善皮肤疾病的症状。

通过皮肤、肠道微生物群联合检测可以探索和评估微生物之间的相互关系，并在皮肤问题的中提供更全面有效、个性化的治疗方案。

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