对甲酚——自闭症辅助诊断和干预的关键指标

谷禾健康

在谷禾的检测实践中发现很多自闭症和情绪障碍人群的对甲酚含量很高，并且结合现有文献，有充分的证据认为对甲酚与自闭症存在相关性。

<来源：谷禾健康自闭症儿童检测示例>

什么是对甲酚？对甲酚是人体中特定细菌(例如艰难梭菌、部分梭杆菌、肠杆菌)降解蛋白质中的l-酪氨酸产生的一种酚类化合物。

目前在自闭症谱系障碍(ASD)患者的血液、尿液和粪便中均已发现对甲酚及其人体代谢物对甲酚硫酸盐的水平明显升高，并发现ASD患者的重复刻板行为、交流与认知障碍症状的加重与尿液中对甲酚和对甲酚硫酸盐水平升高密切相关。

分析还发现，尿液中的对甲酚和对甲酚硫酸盐水平能够很好地区分开ASD儿童与健康儿童，有望作为自闭症谱系障碍的生物标志物和客观定量指标。

作为经过肠道代谢和吸收的物质，过量的对甲酚对肠道健康也存在一定的危害。高浓度对甲酚对结肠细胞具有毒性，会抑制细胞的增殖并增加线粒体耗氧量；还与肠道菌群失衡相互促进，促使耐受和产生对甲酚的细菌进一步增长，并损害肠道上皮细胞，导致屏障功能受损。

除了在自闭症中展现出的相关性及对肠道的危害外，过量的对甲酚还可作为一种尿毒症毒素。在慢性肾脏疾病(CKD)中，血浆中对甲酚和对甲酚硫酸盐的显著升高被检测到，在肾小管细胞中，对甲酚和对甲酚硫酸盐增加氧化应激，影响线粒体功能，并导致细胞死亡，加重慢性肾脏疾病进展。并且对甲酚硫酸盐被发现与肾纤维化有关。

对甲酚和对甲酚硫酸盐也被怀疑在CKD相关的不良心血管事件中发挥作用，因为它们影响内皮细胞的增殖和迁移，降低内皮伤口修复的能力，增加内皮细胞的衰老，并与心肌细胞功能障碍相关。

在这种背景下，本文详细讲述了对甲酚及其代谢产物对自闭症、肠道细胞及菌群和外周组织细胞(即肾小管细胞和血管内皮细胞)的影响。此外，我们将回顾最近的证据，探讨肠道微生物群和对甲酚的产生与自闭症之间的关联，以及该化合物在自闭症中可能发挥的机制。

如何检测自身对甲酚水平，并通过饮食或药理手段降低对甲酚或对甲酚循环浓度也是人们所关心的。在本文的最后一个部分，我们列举了当前主要的一些降低体内对甲酚水平或减轻其危害的措施，包括使用克里美净等药物；多食用富含原花青素的水果，减少红肉的摄入；保持平衡的肠道菌群状态；以及一些合生元疗法。降低对甲酚水平还可能有助于改善自闭症、慢性肾脏疾病和相关的心血管障碍。

对甲酚过高的危害

我们发现，当人体中对甲酚浓度过高时，会存在以下的危害：

•可能是介导自闭症的关键因子

•导致肠道菌群失衡

•对结肠细胞具有毒性

•诱导肠道屏障功能的改变

•会加重肾脏疾病

•与心血管功能障碍相关

01
人体中的对甲酚是如何产生的

▼肠道微生物产生的对甲酚

作为栖息在我们肠道中的微生物群落，其就像一个个小型的加工厂，可以产生许多代谢产物。

▸肠道菌群代谢酪氨酸产生对甲酚

人体内的对甲酚主要来源于肠道菌群的代谢。在微生物代谢可用的底物中，肠道微生物群降解未消化(或未完全消化的蛋白质)释放的芳香族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸)，产生酚类和吲哚类产物。在这些化合物中，酚类化合物对甲酚(4-甲基苯酚)由l-酪氨酸产生。

如下图所示，以梭菌属为代表的细菌可表达脱羧酶，该酶可将酪氨酸的中间代谢产物对羟基苯乙酸和对羟基苯丙酸脱去羧基形成对甲酚和对乙酚。

肠道细菌似乎使用几种酪氨酸衍生的代谢产物，如4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乳酸、3-(对羟基苯基)丙酸和4-羟基苯乙酸作为对甲酚合成的中间体。

DOI︰10.20059/j.cnki.pps.2023.08.1011

▸艰难梭菌、乳杆菌科等可以产生对甲酚

分析表明，在人类肠道中存在的细菌中，特定的细菌家族，如梭杆菌科、肠杆菌科、梭菌科、拟杆菌科、乳杆菌科和红椿菌科(Coriobacteriaceae)，是强对甲酚生产者，部分双歧杆菌科也可代谢产生对甲酚。

其中以艰难梭菌的对甲酚产量最高，可达其他细菌的10~1000倍。因此，感染艰难梭菌的患者体内可能会出现对甲酚含量升高的情况。

在另一项研究中，通过使用补充有酪氨酸及其代谢物的培养基鉴定产生对甲酚的肠道细菌。发现B.longumsubsp.infantis YIT 4018亚种、艰难梭菌 YIT 10084T、Cl. paraputrificum YIT 10074T和F.necrogenes YIT 10362T具有产生对甲酚的能力。

▸乳酸可以减少对甲酚的产生

艰难梭菌产生对甲酚的能力与其相对于其他肠道细菌的竞争优势有关，从艰难梭菌感染的小鼠模型中可以看出，过量生产对甲酚会影响肠道微生物群的生物多样性。

乳酸是另一种细菌代谢产物，已被证明可以在体外减少细菌对甲酚的产生。利用这一特点，我们推测提升产乳酸细菌的丰度有助于减少对甲酚的产生。

▸高蛋白摄入量会增加对甲酚浓度

在哺乳动物中，饮食中蛋白质摄入量的增加会提高粪便和尿液中的对甲酚浓度，这可能是由于来源于未消化蛋白质的底物l-酪氨酸在细菌代谢活动中的可用性增加。

相反，含有抗性淀粉和麦麸提取物的饮食会减少对甲酚的粪便含量。

▼ 其他对甲酚的来源

人体细胞由于缺乏相关的酶，自身并不会产生对甲酚。

对甲酚除了可经肠道细菌代谢产生以外，石油、颜料、香水、化妆品等日用品中含有对甲酚，对甲酚也是部分食品用防腐剂的原料，因此人体内的对甲酚也可能来源于饮食直接摄入或气体挥发吸入。

02
人体如何代谢对甲酚

对甲酚虽然不是宿主合成的，但在吸收过程中及吸收后可在宿主组织中被修饰。肠上皮细胞吸收对甲酚，产生几种共代谢产物，最终这些产物会在尿液中排出。

▸结肠黏膜结合生成对甲酚硫酸盐

结肠黏膜与硫酸盐和葡萄糖苷酸结合酚类物质的能力已得到证实，分别允许产生对甲酚硫酸盐(p-CS)和对甲酚葡糖苷酸(p-CG)。

在一项研究中，比较了有结肠和没有结肠的血液透析患者血浆中的p-CS水平，表明结肠在p-CS的产生中起着重要作用。从肠道门静脉释放的未代谢的对甲酚由肝脏代谢，主要产生对甲酚硫酸盐，在较小程度上产生对甲酚葡糖苷酸以及其他次要代谢物。

肠道菌群和宿主组织对甲酚代谢的示意图

doi: 10.1007/s00726-021-03064-x.

▸与白蛋白结合保持血液中的含量平衡

对甲酚、p-CS和p-CG以可逆的方式与血浆白蛋白结合，导致血液中结合和游离部分之间的平衡。健康受试者血液中对甲酚的总浓度为9-13µM，而总p-CS的循环浓度为13-15µM。在血液中，游离形式的p-CS浓度平均仅为0.31µM，约占总量的2%。

最后，未与白蛋白结合的对甲酚、p-CS和p-CG会通过尿液排出。志愿者尿液中对甲酚的平均浓度为340µM，个体值之间存在显著差异。这些研究中未报告志愿者的饮食状况，加上个体肠道微生物群组成的差异，可能解释了这种差异。

▸素食者的对甲酚浓度会较低

值得注意的是，一项针对少数食用素食或无限制饮食的健康志愿者的研究表明，素食者的p-CS尿排泄量明显低于无限制饮食者，这可能是因为素食者的膳食纤维含量较高，蛋白质摄入量较低。

在一项针对志愿者的随机、平行、双盲试验中，研究表明，与等热量对照组(不补充蛋白质，摄入相似量的膳食纤维)观察到的微生物群组成相比，补充膳食蛋白质会导致细菌代谢向氨基酸降解转变。

与对照组相比，服用酪蛋白补充剂的组尿p-CS较高，而服用大豆蛋白补充剂的组则没有，这表明膳食蛋白质的来源可能对肠道微生物群对对甲酚的产生或宿主对这种细菌代谢物的代谢产生不同的影响。

▸对甲酚硫酸盐具有神经毒性，与自闭症相关

有临床研究表明对甲酚硫酸盐可能具有神经毒性，是部分神经系统疾病的潜在病因。

目前在自闭症谱系障碍(ASD)患者的血液、尿液和粪便中均已发现对甲酚和对甲酚硫酸盐的水平明显升高，并发现ASD患者的重复刻板行为、交流与认知障碍症状的加重与尿液中对甲酚和对甲酚硫酸盐水平升高密切相关。

我们将在后面的章节中详细讨论对甲酚在自闭症中的作用及其机制。

03
对甲酚对肠道的影响

▸高浓度对甲酚对结肠细胞具有毒性

在体外实验中，浓度为1000µM及以上的对甲酚对人结肠细胞表现出剂量依赖性的遗传毒性。在不同底物的情况下，结合对人类结肠细胞发酵上清液的遗传毒性测试，发现对甲酚是这些上清液中对结肠细胞遗传毒性的最大预测因子。

▸过量的对甲酚减少增殖和线粒体耗氧量

浓度为800µM的对甲酚减缓了人结肠细胞HT-29 Glc−/+的增殖，伴随S期细胞的积聚和细胞分离的轻微增加。在这项研究中，800µM对甲酚的急性处理减少了集落细胞中的线粒体耗氧量。

此外，预处理细胞1天后，基础和最大耗氧量增加，可能抵消了对甲酚对细胞呼吸的不利影响。预处理的细胞中测量到阴离子超氧化物产量增加。在较高浓度(1600和3200µM)下，对甲酚预处理也显示出类似效果，但处理1天后，质子通过线粒体内膜的泄漏增加，降低了线粒体的生物能量代谢效率。

用浓度在800至3200µM之间的对甲酚预处理结肠细胞3天后，细胞内ATP浓度呈剂量依赖性降低。因此，在这个体外模型中，过量的对甲酚被确定为能量代谢的干扰物和对结肠细胞的遗传毒性物质。

对甲酚对结肠上皮的主要作用

doi: 10.1007/s00726-021-03064-x.

▼与肠道菌群失衡相互促进

▸抑制革兰氏阴性细菌的生长繁殖，同时对对甲酚不敏感的菌群具有生存优势

进一步研究发现肠道中的对甲酚水平和肠道菌群失衡存在相互促进的关系。对甲酚可抑制脆弱拟杆菌等革兰氏阴性肠道细菌的生长繁殖，造成艰难梭菌等对对甲酚不敏感的革兰氏阳性肠道细菌具备生存优势，进而导致肠道菌群组成及多样性的改变；而艰难梭菌正是肠道中产生对甲酚最多的细菌，其相对丰度升高又会进一步造成肠道中对甲酚水平升高。

▸过量的对甲酚促使菌群失衡，失衡的菌群进一步升高对甲酚水平

即肠道中过量的对甲酚促使肠道菌群失衡，失衡的肠道菌群又可进一步升高肠道中的对甲酚水平并加剧菌群的失衡。

关于对甲酚及其代谢物对炎症性肠病病因的影响数据很少。一项研究发现，克罗恩病患者尿液中p-CS的含量低于健康对照组，这提出了炎症性肠病患者结肠细胞中对甲酚代谢/解毒可能受影响的假设。

▼诱导屏障功能的改变

▸损害肠道上皮细胞，屏障功能受损

研究发现，对甲酚可通过抑制结肠上皮细胞线粒体呼吸链造成ATP产量减少，并促使结肠上皮细胞产生超氧阴离子引发DNA损伤，导致结肠上皮细胞活性及增殖能力受损，造成结肠上皮细胞层完整性受损、细胞间透过性增加，说明对甲酚可通过损害肠道上皮细胞造成肠道屏障功能受损。

使用人Caco-2结肠细胞单层，1600-6000µM的对甲酚剂量依赖性地增加了细胞之间的旁运输，表明高浓度对甲酚可诱导肠屏障功能的改变。在后续研究中，水果提取物中的多酚混合物阻止了对甲酚诱导的旁运输变化，但植物提取物中化合物发挥作用的机制仍需进一步确定。

04
对甲酚可能是介导自闭症的关键因子

★ 对甲酚是肠道菌群参与自闭症发生的重要介质

过量的对甲酚被怀疑会对中枢神经系统产生有害影响，这种影响可能与自闭症谱系障碍(ASD)的病因有关。对甲酚、对甲酚硫酸盐在自闭症谱系障碍(ASD)患者体内水平升高且与异常行为的程度呈明显的正相关关联，说明对甲酚可能是肠道菌群参与ASD发生发展的重要中介物质。

有什么证据支持尿液和粪便中对甲酚含量升高可能作为ASD早期有价值的生物标志物，并可能在自闭症病因中发挥作用？接下来将介绍对甲酚在自闭症谱系障碍(ASD)中的潜在致病机制及其与ASD病因和生理变化的关系。

▼自闭症患者中对甲酚含量明显升高

▸自闭症儿童粪便和尿液中对甲酚含量高于正常儿童

首先，与年龄和性别匹配的对照儿童相比，自闭症儿童晨尿中对甲酚浓度较高。这些浓度差异在7岁前都能明显检测到。在另一项研究中，8岁以下的自闭症幼儿尿中对甲酚及其共代谢物对甲酚硫酸盐(p-CS)和对甲酚葡糖苷酸(p-CG)含量高于同年龄、同性别的对照儿童，但在大一点的儿童中则没有。

尿中对甲酚和对甲酚硫酸盐的水平与刻板印象和强迫/重复行为有关。另外两项研究也对自闭症儿童和对照组儿童粪便中的对甲酚进行了测量，结果表明自闭症儿童粪便中对甲酚含量高于对照组儿童。

▸额外注射对甲酚会导致焦虑行为及大脑结构发生改变

在小鼠模型中，单次静脉注射1mg/kg的对甲酚可诱导焦虑和运动活动增加。在10mg/kg的较高剂量下，对甲酚加剧了小鼠自闭症的核心症状，并显著减少了小鼠之间的社会互动偏好。此外，研究中进行了脑区特异性神经化学分析，结果表明这些行为变化与大脑某些区域(如杏仁核、伏隔核和背尾状壳核)多巴胺周转量的剂量依赖性增加相关。

值得指出的是，自闭症不应该仅仅被视为一种“脑部疾病”，因为免疫系统和消化道的异常也存在于自闭症。

大鼠腹腔注射对甲酚(30mg/kg)可改变伏隔核和海马体中N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体(NMDARs)亚基的表达，表明对甲酚可能损害这些结构中NMDAR依赖的活性。NMDARs在学习、记忆和突触发育中发挥核心作用。

此外，对甲酚在体外抑制少突胶质细胞的分化，这些细胞是中枢神经系统的髓磷脂形成细胞，源自胶质祖细胞。

▼引发多巴胺蓄积，损伤奖赏环路功能

中脑边缘多巴胺奖赏环路的正常激活是形成社会动机和产生奖励行为的基础。奖赏环路的激活可产生愉悦感并促进相关奖赏行为的重复，同时促进社交意向等社会动机的形成；而其激活失常则可能导致重复刻板行为和社会交往障碍等ASD核心症状。

该环路由中脑腹侧被盖区(VTA)的多巴胺神经元通过释放多巴胺，向伏隔核、杏仁核和前额叶皮质等脑区的多巴胺敏感神经元发出投射，从而调节行为动机与奖赏反馈。

目前，临床神经影像学技术已观察到ASD患者中脑腹侧被盖区(VTA)与伏隔核之间的结构性和功能性损伤，并在多种ASD模型小鼠中检测到奖赏环路下游神经元兴奋性降低，提示多巴胺奖赏环路受损可能是ASD的重要潜在发病机制。

▸补充对甲酚后社交缺陷加重、多巴胺及其代谢产物水平升高

研究表明对甲酚可能是诱发自闭症谱系障碍(ASD)的重要机理。ASD模型小鼠在服用对甲酚后，其社交缺陷、刻板行为和焦虑样行为明显加重，且在伏隔核等脑区内多巴胺及多巴胺代谢终产物高香草酸的水平显著升高，提示对甲酚可提高多巴胺在奖赏环路中的蓄积与代谢水平；而健康小鼠在服用对甲酚后不仅既可呈现出社交缺陷和重复刻板行为等AS样表现，其VTA多巴胺神经元的兴奋性和兴奋传导能力也显著降低，表现为神经元动作电位的产生数量减少、自发性兴奋性突触后电流的频率和振幅降低，这一现象符合由血清皮质酮升高所引发的神经生理改变。

DOI︰10.20059/j.cnki.pps.2023.08.1011

▸奖赏环路功能受损、神经元兴奋性受抑制

此外，研究还发现升高血清对甲酚硫酸盐水平可显著提升小鼠的血清皮质酮水平，皮质酮是一种受下丘脑和垂体调控、由肾上腺皮质分泌的激素，通常在机体应激时分泌增加从而升高血糖并使精神紧张。提高血清皮质酮水平会提高应激反应，从而造成社交活动减少等ASD样症状。给予其口服式活性炭AST-120则可同时降低其血清对甲酚硫酸盐水平和血清皮质酮水平。

注释：AST-120是一种口服式活性炭，服用后可通过物理作用非特异性地吸附肠道中的酚类物质及其他芳香族化合物并随着肠道的蠕动排出体外，目前已在临床上应用于肾功能衰竭患者的治疗康复。

以上结果说明，对甲酚在体内被代谢为对甲酚硫酸盐后，可引发肾上腺糖皮质激素分泌增加，进而引发奖赏环路中多巴胺水平异常升高和多巴胺D2受体过度激活，造成奖赏环路功能受损、神经元兴奋性和兴奋传导受抑制，进而导致自闭症相关行为异常。

▸抑制多巴胺β羟化酶活性

此外，体外实验还发现对甲酚可使多巴胺β羟化酶不可逆地失去活性，而该酶是催化多巴胺向去甲肾上腺素转化的关键酶。

这一结果说明对甲酚除了可以通过升高血清肾上腺糖皮质激素提高VTA中的多巴胺水平以外，还可能通过抑制多巴胺向去甲肾上腺素的转化从而进一步导致神经系统及奖赏环路中多巴胺的蓄积以及多巴胺代谢水平升高，继而参与ASD的发病机制。

综上所述，对甲酚可能通过提高肾上腺糖皮质激素的分泌和抑制多巴胺β羟化酶的活性，导致多巴胺蓄积并引发中脑边缘多巴胺奖赏环路损伤，进而参与社交障碍等ASD症状的发生发展。

▼诱发神经炎症，损伤前额叶皮质功能

大脑前额叶皮质负责调控情绪、认知、决策等高级功能，参与威胁性刺激的解析评估、恐惧记忆的储存与消退并调节应激反应。临床研究显示ASD患者前额叶皮质的功能以及与其他脑区的连接性明显降低，小鼠实验表明社交障碍等ASD症状与前额叶皮质中多种神经元兴奋性异常有关，提示该脑区功能异常可能是诱发ASD的重要病因。

▸对甲酚硫酸盐诱发氧化应激和神经炎症

有研究发现对甲酚硫酸盐可在小鼠前额叶皮质中蓄积并诱发氧化应激与神经炎症，造成前额叶皮质神经元和神经干细胞受损凋亡。在服用AST-120后，该小鼠前额叶皮质中对甲酚硫酸盐的水平显著下降，同时前额叶皮质的氧化应激与神经炎症水平明显降低，神经元与神经干细胞的活性损伤得以修复，小鼠行为异常与ASD样症状随之得到改善，说明对甲酚硫酸盐可能通过影响前额叶皮质功能从而参与ASD的发病机制。

▸对甲酚硫酸盐可增加CD68的表达

研究还发现，对甲酚硫酸盐显著增加小鼠前额叶皮质中CD68分子的表达，而前额叶皮质中对甲酚硫酸盐水平的降低伴随CD68表达水平的下降。CD68可激活小胶质细胞，参与脑内免疫应答并介导炎症反应。

多项临床研究表明，ASD患者脑内小胶质细胞密度增加且过度激活，导致的神经系统炎症可能是引发ASD症状的重要因素。这提示对甲酚硫酸盐可能通过间接激活小胶质细胞，导致前额叶皮质的神经炎症与功能损伤，从而引发ASD症状。

▼耗竭谷胱甘肽，促进线粒体氧化应激

▸自闭症患者存在线粒体功能障碍

线粒体是细胞中直接能源物质腺苷三磷酸(ATP)的产生场所，同时也参与细胞的应激反应与自噬凋亡。ASD患者常伴随线粒体功能障碍，临床上已借助脑磁共振波谱成像在ASD患者的多个脑区观察到线粒体功能障碍。

线粒体中的谷胱甘肽能起到解毒和抗氧化的作用，有助于维持线粒体内氧化还原反应平衡，保障线粒体产能功能的正常行使。肠道宏基因组测序显示，在ASD患者的肠道菌群中，谷胱甘肽合成酶及相关通路出现明显缺陷，说明肠道菌群的潜在线粒体保护功能受损；血液学检测显示ASD患者血浆中还原型谷胱甘肽与氧化型谷胱甘肽的比例明显降低，ASD患者有可能存在较为广泛的线粒体功能障碍。

▸耗竭细胞中的还原型谷胱甘肽

体外实验发现，对甲酚和对甲酚硫酸盐可耗竭细胞中的还原型谷胱甘肽，并显著提升胞内氧化型谷胱甘肽的水平。体内实验也发现对甲酚硫酸盐可显著降低小鼠前额叶皮质中的还原型谷胱甘肽水平，而通过服用AST-120降低小鼠体内的对甲酚硫酸盐能有效恢复前额叶皮质中的还原型谷胱甘肽水平。

谷胱甘肽的合成减少与解毒功能减弱是可能造成线粒体功能障碍并引发ASD症状的重要机制。

研究发现，对甲酚硫酸盐可增强细胞对葡萄糖和氧的摄取，提高线粒体的有氧呼吸，但显著降低ATP产量。这是因为对甲酚硫酸盐降低了与氮代谢和酸碱平衡相关的酶(如谷氨酰胺酶和谷氨酸脱氢酶)及抗氧化防御相关酶(如烟酰胺核苷酸转氢酶)的表达，同时激活NADPH氧化酶，导致线粒体能量消耗和氧化应激水平升高，从而引发线粒体ATP产量下降、分裂和凋亡。

上述证据反映了，对甲酚可能通过消耗细胞中的还原型谷胱甘肽、提高线粒体的氧化应激水平，造成线粒体功能障碍和能量代谢失衡，进而参与ASD的发病机制。

▼改变肠道菌群组成，损伤肠道屏障

▸自闭症患者的肠道症状与菌群和行为异常有关

自闭症谱系障碍(ASD)患者常出现腹痛、胀气等肠道不适症状，严重者可长期伴随呕吐、便秘、腹泻等肠道功能紊乱表现，且患者的肠道症状与其行为异常之间存在程度上的显著关联。临床研究发现ASD患者肠道菌群组成失衡，提示肠道菌群失调可能是引发ASD相关行为异常的重要潜在诱因。

研究发现，将ASD患者的肠道菌群移植给无菌小鼠可导致小鼠脑中出现ASD相关基因的可变剪接，并表现出ASD样行为。特定的肠道细菌及其代谢产物能够调节小鼠行为并诱发ASD样表现，而移植健康人肠道菌群则不会引发这些变化。

▸过量的对甲酚导致肠道菌群紊乱及ASD症状

进一步研究发现，长期服用对甲酚的小鼠出现肠道菌群紊乱和社交障碍等ASD样症状。将这些小鼠的肠道菌群移植给健康小鼠后，后者也表现出ASD样症状和肠道中对甲酚水平上升。而将另一健康小鼠的肠道菌群移植给长期服用对甲酚的小鼠，则可降低其肠道中对甲酚水平，缓解VTA神经元兴奋性异常，并改善ASD样行为。

肠道中的对甲酚水平和肠道菌群失衡存在相互促进的关系。即肠道中过量的对甲酚促使肠道菌群失衡，失衡的肠道菌群又可进一步升高肠道中的对甲酚水平并加剧菌群的失衡，这可能是对甲酚参与 ASD发病机制的重要途径。

▸过量对甲酚损害肠道屏障功能

除了肠道菌群失调，肠道屏障功能受损也是ASD患者常见肠道症状的可能原因和潜在诱因。活检结果显示，75%的ASD患者小肠上皮细胞中维持肠道屏障完整性的紧密连接组分表达量减少，说明ASD患者普遍存在肠道通透性增加。这导致肠道中细菌、毒素及外源性蛋白质(包括细菌和食物来源)进入血液，成为引发ASD的潜在病因。

研究发现，对甲酚通过抑制结肠上皮细胞的线粒体呼吸链减少ATP产量，并促使细胞产生超氧阴离子引发DNA损伤，导致结肠上皮细胞活性和增殖能力受损，进而影响细胞层的完整性和增加细胞间透过性。这说明，对甲酚可能通过损害肠道上皮细胞来影响肠道屏障功能，这可能是其参与ASD发病的另一潜在机制。

编者小结

综上所述，对甲酚及其代谢产物对甲酚硫酸盐可能通过四种潜在途径参与ASD的发生发展：

①引发多巴胺蓄积和中脑边缘多巴胺奖赏环路受损；

②导致线粒体功能障碍；

③前额叶皮质神经炎症；

④以及肠道菌群失调和肠屏障功能受损。

DOI︰10.20059/j.cnki.pps.2023.08.1011

05
对甲酚可能加重肾脏疾病

在慢性肾病(CKD)患者中，肾功能障碍的进展与血浆中蛋白结合和水溶性尿毒症溶质的积累有关。在这些尿毒症溶质中，对甲酚及其代谢物对甲酚硫酸盐(p-CS)在很大程度上被怀疑会加重CKD。因为它们与血清蛋白结合的能力很强，容易在血液中积累。

相比之下，血清中另一种对甲酚共代谢物对甲酚葡糖苷酸(p-CG)的蛋白结合程度远低于p-CS。

▸慢性肾病和透析患者血液中对甲酚浓度更高

慢性肾病和血液透析患者血液中的对甲酚和p-CS浓度远高于健康人。在血液透析患者中，总对甲酚的5-7%以游离形式存在，其余为共轭形式。CKD患者的p-CS血药浓度为50-120µM，血液透析患者为110-220µM，其中约7%以游离形式存在。相比健康人，CKD/血液透析患者的对甲酚和p-CS浓度分别高出4-19倍和4-16倍。

并且血液透析患者肾小管分泌对甲酚硫酸盐的清除率显著低于健康人，表明CKD患者的p-CS分泌受损。

对甲酚和p-CS作为尿毒症毒素参与CKD进程。一项针对CKD患者的研究显示，p-CS基线水平可预测CKD进展，而血液透析患者血清中对甲酚的游离浓度与死亡率相关。

▸对甲酚硫酸盐与肾纤维化有关

体外研究和部分肾切除小鼠经对甲酚硫酸盐(p-CS)治疗4周的体内数据表明，p-CS可能与肾纤维化相关。由于肾小管分泌是肾处理p-CS的主要途径，p-CS可能通过诱导氧化应激导致肾小管细胞损伤。

在体外，p-CS浓度为5-26µM时，会以与炎症反应相关的方式改变近端肾小管细胞的基因表达；浓度为5-260µM时，会损害线粒体功能和生物发生。此外，对甲酚在12-52µM时对肾小管细胞具有凋亡作用，而在144-577µM时可诱导细胞自噬死亡。

有趣的是，在接受维持性血液透析的终末期肾病患者中，摄入含有抗性淀粉的饮食8周能够降低血清中对甲酚浓度。此外，在透析患者中，在饮食中补充不可消化的碳水化合物可降低血浆中p-CS的浓度，从而表明这种饮食干预在减少结肠源性对甲酚的产生方面是有效的。

▸不可消化的碳水化合物有助于减轻对甲酚过量引起的症状

未消化的碳水化合物可能通过减少对甲酚在结肠的吸收间接降低其循环浓度。在慢性肾病中，尿素流入结肠后被脲酶活性细菌转化为铵，过量的铵会损伤结肠黏膜，增加通透性，并引起结肠黏液层和吸收性结肠细胞的形态学改变，同时减少短链脂肪酸氧化。

下图总结了对甲酚及其代谢物在过量时对肾细胞的有害影响。低蛋白饮食(0.6-0.8g/kg/天)通常被推荐用于延缓CKD进展和推迟透析治疗，这与高蛋白饮食显著增加肠道微生物群合成对甲酚所需l-酪氨酸正好相反。

doi: 10.1007/s00726-021-03064-x.

06
对甲酚对心血管的影响

对甲酚及其次生代谢物作为尿毒症毒素受到广泛关注，其对心血管系统的有害影响主要来自肾病患者的观察性研究和内皮细胞的体外实验。

▸对甲酚浓度与心血管疾病风险相关

观察研究发现，血清游离对甲酚浓度是慢性肾病(CKD)患者心血管疾病的风险预测因子，而在血液透析患者中，血清游离和总对甲酚浓度与心血管事件相关。

尿中对甲酚硫酸盐(p-CS)的高排泄与CKD患者的心血管事件直接相关。血清游离对甲酚浓度与首次心血管事件的发生和心血管疾病相关，并可能预测老年人心血管疾病的死亡率。

▸不同浓度对甲酚对内皮细胞的影响

内皮功能障碍在心血管疾病发展中起重要作用，几项实验研究测试了对甲酚对内皮细胞生理的影响。

在白蛋白存在下，对甲酚浓度为100-500µM时，剂量依赖性地抑制内皮细胞增殖和伤口修复。浓度为185-739µM时，抑制作用部分源于细胞周期G0/G1期细胞的积累，伴随细胞周期抑制剂p21/WAF1/Cip1表达增强和cyclin D1表达抑制。此外，对甲酚显著增加内皮通透性，并在90-3000µM范围内导致细胞周期G2/M期积累，损害内皮祖细胞增殖和迁移。浓度为92-740µM时，其对内皮祖细胞增殖的抑制与p38和Erk1/2磷酸化的激活有关。

370µM浓度的对甲酚(自由形式或与白蛋白结合)会增加内皮细胞释放内皮微泡。内皮微泡是从活化或凋亡的内皮细胞和血细胞中释放的膜泡，大小为0.1-1.0µm，反映内皮细胞损伤程度。这些由细胞质膜起泡脱落形成的微泡被认为是调节血管生理的活跃细胞信使。内皮微泡释放的增加会降低内皮细胞迁移能力，促进成熟内皮细胞衰老，从而影响内皮修复。

▸影响内皮细胞的生物学和修复

在血液透析患者中，游离血清对甲酚浓度与循环内皮微泡的数量相关。最近有研究表明，对甲酚在230µM浓度下时，可增强内皮细胞中微囊泡的释放；当在92-920µM范围内时，可以激活内皮细胞中的整合素连接激酶。该激酶是整合素信号复合体的关键组成部分，参与血管完整性和血管生成。在体外获得的大量实验证据清楚地表明，对甲酚可能影响内皮细胞的生物学和修复。

下图概述了对甲酚对内皮细胞的影响：

doi: 10.1007/s00726-021-03064-x.

▸对甲酚过量与心肌细胞功能障碍相关

对甲酚在心肌细胞中的作用研究表明，在230-920µM范围内，对甲酚可逆地降低新生儿心肌细胞的自发收缩率，并引发间隙连接分解，说明其过量与心肌功能障碍的关联。

间隙连接在心肌细胞间的电偶联和脉冲传播中起关键作用。此外，相同浓度下，对甲酚还会破坏心肌细胞的粘附连接，可能进一步影响心肌细胞功能。

07
降低对甲酚浓度或减轻对甲酚危害的方法

1
克里美净等药物降低对甲酚水平

▸克里美净降低对甲酚水平并改善自闭症症状

临床研究表明，给12-17岁的自闭症谱系障碍(ASD)儿童服用克里美净(AST-120)，可明显降低受试儿童尿液中对甲酚硫酸盐的水平，同时显著改善了受治儿童的重复刻板行为和社会动机异常等ASD症状，并且未发现明显的不良副作用。

对于具有严重情绪障碍的ASD儿 童 还 可 显 著 降 低 其 焦 虑 和 易 怒 程度。克里美净(又名AB-2004、AST-120)是一种可食用的活性碳颗粒，可非选择性地吸附肠道内的酚类物质及其他芳香族化合物。由于AST-120本 身 并 不 参 与 体 内 生 化 反应，仅起到物理吸附作用，不会被人体所吸收，因此具有良好的安全性。这也从侧面表明临床上降低肠道中对甲酚水平具有改善孤独症症状的能力。

▸阿卡波糖减少对甲酚的生成和浓度

其他研究还发现，小肠α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖(Glucobay®)可增加到达结肠的未消化碳水化合物的数量，并可降低蛋白质结合的尿毒症溶质对甲酚的生成和血清浓度。

注：本文不作为医疗建议，药物需在医生建议下服用

2
高纤维，低蛋白饮食调整

▸富含原花青素和多酚提取物的果蔬可预防对甲酚的有害作用

一项研究在暴露于对甲酚的结肠上皮细胞中评估了来自苹果、牛油果、蔓越莓、葡萄或其他含有原花青素和多酚提取物水果的保护作用。

对甲酚会显著增加乳酸脱氢酶(LDH)渗漏并降低 ATP 含量，而在Caco-2细胞中，它显著降低跨上皮电阻并增加葡聚糖的细胞旁转运。蔓越莓和牛油果中提取的原花青素类物质阻止了对甲酚诱导的细胞的改变。

原花青素细菌代谢物减少了LDH泄漏，改善了细胞活力，但未改善细胞内ATP。所有多酚提取物和原花青素细菌代谢物都阻止了对甲酚诱导的屏障功能改变。这些结果表明，含原花青素的多酚提取物和原花青素代谢物可能有助于保护结肠粘膜免受对甲酚的有害影响。

▸增加膳食纤维和抗性淀粉摄入，降低对甲酚水平

已经研究了补充纤维在降低透析前慢性肾脏病 (CKD)患者对甲酚的影响。在血液透析(HD)患者中，纤维补充已被证明可显著降低血浆对甲酚浓度。提供豌豆壳纤维和菊粉可使血清对甲酚减少24%，与低聚果糖和菊粉在HD患者中的效果相似，表明补充纤维对疾病早期患者有潜在益处。

3期和4期CKD患者在补充益生菌和6.6克/天菊粉后，15天和30天内对甲酚减少40%，需要注意的是，益生菌可能也在降低对甲酚方面发挥作用。

该研究支持这样一个结论，即提供高度可发酵的纤维，如菊粉，可能通过抑制蛋白水解和增强糖发酵来减少对甲酚的产生。豌豆壳纤维也可能通过缩短肠道运输时间来帮助减少蛋白水解发酵从而减少对甲酚的产生。

还有研究比较了食用抗性淀粉或表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)对体内对甲酚含量的影响。研究表明，抗性淀粉可以在大鼠模型中有效降低结肠和尿液中的对甲酚水平。

表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)：这种茶多酚中最有效的活性成分，通过调节肠道微生物群，减少对甲酚生成细菌的含量，从而降低其血浆和尿液浓度。

▸高蛋白和酪氨酸摄入会增加体内对甲酚水平

我们知道，蛋白质中的酪氨酸是对甲酚产生的原料，因此饮食中蛋白质摄入量的增加会提高粪便和尿液中的对甲酚浓度，这可能是由于蛋白质的底物l-酪氨酸在细菌代谢活动中的可用性增加。

3
通过调整肠道菌群，减少对甲酚的产生

▸减少艰难梭菌等产对甲酚的细菌

在人类肠道中存在的细菌中，梭杆菌科、肠杆菌科、梭菌科、拟杆菌科、乳杆菌科和红椿菌科，是对甲酚生产者，部分双歧杆菌科也可产生对甲酚。

其中艰难梭菌的对甲酚产量最高，可达其他细菌的10~1000倍。因此，感染艰难梭菌的患者体内可能会出现对甲酚含量升高的情况。

并且肠道中的对甲酚水平和肠道菌群失衡存在相互促进的关系。对甲酚会抑制一些革兰氏阴性肠道细菌的生长繁殖，并造成艰难梭菌等对对甲酚不敏感的革兰氏阳性肠道细菌具备生存优势，导致肠道菌群组成及多样性的改变；而艰难梭菌正是肠道中产生对甲酚最多的细菌，其相对丰度升高又会进一步造成肠道中对甲酚水平升高。

因此，减少艰难梭菌等产对甲酚的细菌，相当于对“生产机器”进行了阻断，减少了体内对甲酚的产生。

▸产乳酸细菌有助于抑制对甲酚

乳酸是另一种细菌代谢产物，已被证明可以在体外减少细菌对甲酚的产生。利用这一特点，我们推测提升产乳酸细菌的丰度有助于减少对甲酚的产生。

嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)和乳链球菌(Streptococcus lactis)是常见的产乳酸细菌，一些发酵乳制品及益生菌产品中常有其存在，通过提高其肠道占比可能有助于减少对甲酚的产生。

▸一些粪肠球菌菌株有助于对甲酚的解毒

还有研究发现，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)的三个菌株(UTD-1、UTD-2和UTD-3)，能够以很高的速率降低细胞外对甲酚浓度(30μg/ml)，说明肠道分离株粪肠球菌可能是减轻对甲酚危害的潜在候选方法。

▸粪菌移植使肠道菌群正常化也降低了自闭症患者的对甲酚水平

此外，临床研究发现粪菌移植治疗可持续降低自闭症儿童肠道中过高的对甲酚水平，并且可以改善患者的肠道不适以及情绪和行为异常。

同时也进一步提示，菌群失调造成菌群代谢物紊乱继而引发肠道功能失调和菌肠脑轴失衡可能是自闭症的重要潜在病因，对甲酚等菌群代谢物具有作为 自闭症诊断和治疗靶标的潜力。

4
短期合生元治疗有助于降低对甲酚水平

一项初步研究调查了Probinul-neutro®(一种使肠道菌群正常化的合生元)是否可以降低血浆对甲酚浓度并减轻未透析慢性肾脏病(CKD)患者的胃肠道症状。

每包含有冻干细菌(5×10⁹植物乳杆菌、2×10⁹干酪乳杆菌亚种和2×10⁹加氏乳杆菌、1×10⁹婴儿双歧杆菌和1×10⁹长双歧杆菌、1×10⁹嗜酸乳杆菌、1×10⁹唾液乳杆菌和1×10⁹产孢乳杆菌和5×10⁹嗜热链球菌)、益生元菊粉(2.2克;VB Beneo Synergy 1) 和1.3克木薯淀粉。

在两组中观察到对甲酚的相反变化：在接受安慰剂治疗的患者中，观察到但不显著的增加趋势，而在合生元组中显著降低。治疗开始后15天，血浆总对甲酚浓度比基线低约40%，然后一直保持在该水平直到研究结束。

这种影响可能源于共生诱导下肠道中产生对甲酚的细菌减少。益生菌和益生元成分均可调节肠道微生物组，合生元干预可显著降低3-4期慢性肾脏病患者的血浆总对甲酚浓度。

08
总结

自闭症谱系障碍(ASD)患者的肠道菌群及体内对甲酚水平与健康人群相比呈现出显著差异，菌群多样性较低，产对甲酚细菌显著增多，并且对甲酚水平明显偏高。

对甲酚过量可能通过：①引发多巴胺蓄积和中脑边缘多巴胺奖赏环路受损；②导致线粒体功能障碍；③前额叶皮质神经炎症；④以及肠道菌群失调和肠屏障功能受损这几个方式促进自闭症的发展。

对甲酚水平过高还会导致肠道菌群失调和肠道屏障功能受损，菌群失调造成菌群代谢物紊乱继而引发肠道功能失调和肠脑轴失衡及一些代谢物通过“肠漏”进入血液可能是自闭症的重要潜在病因，对甲酚、对甲酚硫酸盐等菌群代谢物具有作为自闭症诊断和治疗靶标的潜力。

此外，对甲酚作为一种“尿毒症毒素”对肾脏和心血管的危害也不容小觑，在肾小管细胞中，对甲酚和对甲酚硫酸盐增加氧化应激，影响线粒体功能，并导致细胞死亡，加重慢性肾脏疾病进展。它还影响内皮细胞的增殖和迁移，降低内皮伤口修复的能力，增加内皮细胞的衰老，并与心肌细胞功能障碍相关。

《黄帝内经》中曾提到，“上医医未病，中医医欲病，下医医已病”。自闭症和慢性肾病一旦确诊，想要完全治愈极为困难，及时并准确地获取体内对甲酚水平和肠道菌群组成，可能是提前预测并预防自闭症和慢性肾脏疾病的一个方法。

谷禾的肠道菌群检测，能够以较为快速且精准的方式，获取人体肠道菌群的组成情况、菌群的多样性和占比以及包括对甲酚、吲哚等重要的菌群代谢物等关键信息。根据这些检测结果和数据，可以更有针对性地制定个性化的治疗方案或预防措施，做到对症下药。这不仅大大提高了治疗的效果，还能减少不必要的治疗手段和药物使用，为人们的健康提供更精准、有效的保障。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

Blachier F, Andriamihaja M. Effects of the L-tyrosine-derived bacterial metabolite p-cresol on colonic and peripheral cells. Amino Acids. 2022 Mar;54(3):325-338.

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Stewart Campbell A, Needham BD, Meyer CR, Tan J, Conrad M, Preston GM, Bolognani F, Rao SG, Heussler H, Griffith R, Guastella AJ, Janes AC, Frederick B, Donabedian DH, Mazmanian SK. Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial. (2022) Nature Medicine, Advance online publication.

Chen B, Morioka S, Nakagawa T, Hayakawa T. Resistant starch reduces colonic and urinary p-cresol in rats fed a tyrosine-supplemented diet, whereas konjac mannan does not. Biosci Biotechnol Biochem. 2016 Oct;80(10):1995-2000.

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Vijayasarathy M, Kiran GK, Balaji S, Jabastin J, Bruntha Devi P, Brindha Priyadarisini V. In Vitro Detoxification Studies of p-Cresol by Intestinal Bacteria Isolated from Human Feces. Curr Microbiol. 2020 Oct;77(10):3000-3012.

Chang MC, Chang HH, Chan CP, Yeung SY, Hsien HC, Lin BR, Yeh CY, Tseng WY, Tseng SK, Jeng JH. p-Cresol affects reactive oxygen species generation, cell cycle arrest, cytotoxicity and inflammation/atherosclerosis-related modulators production in endothelial cells and mononuclear cells. PLoS One. 2014 Dec 17;9(12):e114446.

Wong X, Carrasco-Pozo C, Escobar E, Navarrete P, Blachier F, Andriamihaja M, Lan A, Tomé D, Cires MJ, Pastene E, Gotteland M. Deleterious Effect of p-Cresol on Human Colonic Epithelial Cells Prevented by Proanthocyanidin-Containing Polyphenol Extracts from Fruits and Proanthocyanidin Bacterial Metabolites. J Agric Food Chem. 2016 May 11;64(18):3574-83.

微生物学术语和定义 | 微生物学词汇表

谷禾健康

微生物学作为一门研究微生物及其与环境、宿主和其他生物相互作用的科学，涵盖了广泛的学科领域和专业术语。然而，由于微生物学的快速发展和跨学科融合，许多术语的定义和使用在不同领域中可能存在差异甚至混淆。

随着新冠疫情的全球蔓延，越来越多的人开始关注微生物知识，但专业的微生物学术语往往让普通大众感到困惑和难以理解。因此一个通俗易懂的微生物学词汇表可以搭建一座连接专业知识与公众理解的桥梁。

本文借助前人的整理增编和归纳整理和科普微生物学术语与定义，合理解释微生物学词汇，帮助人们更好地理解与微生物相关的知识，让每个人都能够在这个充满微生物的世界中做出更明智的生活选择。

微生物既是我们的朋友也是敌人，需要我们正确认识和对待。

本文列举的术语总览如下：

肠道微生物领域词汇

1、肠道微生物群

（gut microbiota）

肠道微生物群是指生活在人体肠道内的庞大微生物群体，包括细菌、古菌、真菌、病毒等多种微生物。它们与宿主（人体）之间形成了一个复杂的共生生态系统。

2、肠道微生物组

（gut microbiome）

肠道微生物组是指生活在人体肠道内的微生物群体及其基因组的总称。这些微生物包括细菌、真菌、病毒等，它们的遗传物质和代谢产物共同构成了一个复杂的生态系统。

3、益生菌

（Probiotics）

活的微生物，当摄入足够量时，对宿主健康有益。

4、益生元

（Prebiotics）

一种不可消化的食物成分，能够选择性地刺激肠道有益菌的生长。

5、共生菌

（Symbiotic Bacteria）

与宿主互利共生的肠道微生物。它们为宿主提供营养物质或保护作用，同时从宿主获取生存所需物质，在维持生态平衡中发挥重要作用。

6、致病菌

（pathogenic bacteria）

致病菌是引起疾病的细菌，也称为病原菌。当它进入身体时，就会破坏细胞或干扰身体的正常活动，人可能会患上轻微疾病或致命疾病。

7、肠道屏障

（Intestinal Barrier）

肠道屏障是由肠道上皮细胞及其紧密连接、黏液层、免疫系统等组成的复合防御系统，具有选择性通透功能，可阻止有害物质进入机体，同时允许营养物质吸收，是维持肠道健康的重要屏障。

8、菌群失调

（dysbacteriosis）

菌群失调是指肠道微生物群落的平衡被打破，导致微生物群落组成、多样性和功能发生显著改变的状态。

9、肠道微生物代谢产物

（Microbial Metabolites）

肠道微生物代谢产物是肠道菌群在代谢过程中产生的活性物质，主要包括短链脂肪酸、次级胆汁酸、色氨酸代谢物等。这些物质参与宿主能量代谢、免疫调节和生理功能维持，是肠道菌群影响宿主健康的重要媒介。

10、短链脂肪酸 (SCFA)

(Short-Chain Fatty Acids)

肠道菌群发酵产生的重要代谢产物，包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐，具有免疫调节功能。

11、紧密连接蛋白

（Tight Junction Protein）

紧密连接蛋白是上皮和内皮细胞之间形成紧密连接的关键蛋白质复合物，是细胞屏障功能的重要组成部分。

12、大肠杆菌

（Bacterium Coli (E. coli)）

大肠杆菌是人和动物肠道中最常见的革兰氏阴性菌，多数株系与宿主和谐共生，参与维生素合成和免疫调节，但某些致病性菌株（如肠出血性大肠杆菌O157:H7）可引起严重疾病，包括腹泻等。它也是重要的模式生物，广泛应用于科学研究。

13、拟杆菌门

（Bacteroidetes）

一种常见于人类肠道细菌，革兰氏染色阴性、无芽孢、专性厌氧的小杆菌。具有强大的多糖降解能力，可分解复杂碳水化合物，参与宿主营养代谢和免疫系统调节，与多种疾病的发生发展相关。

14、厚壁菌门

（Firmicutes）

细菌界中一个重要的门类，其特征是细胞壁含有大量肽聚糖，形成厚实的细胞壁结构。部分是重要的益生菌，对宿主健康有益；也包含一些致病菌，如产气荚膜梭菌。

15、脆弱拟杆菌

（Bacteroides Fragilis）

一种常见于人类肠道的细菌，具有降解复杂多糖、维持免疫系统平衡的功能。它是人体肠道微生物组的优势菌种之一，但在特定条件下也可能致病，引起腹腔感染等疾病。

16、金黄色葡萄球菌

（Staphylococcus aureus）

指的是金黄色葡萄球菌，一种致病性细菌，以引起各种感染而闻名。包括皮肤感染、食物中毒、肺炎等，且易产生耐药性，是临床上重要的致病菌。

17、变形菌门

（Proteobacteria）

细菌界最大的细菌门类之一，主要为革兰氏阴性菌。包括大肠杆菌、沙门氏菌等重要菌属，在自然界分布广泛，在生态系统和人类健康中发挥重要作用。其成员在营养循环、共生关系和致病性方面具有重要意义。

18、炭疽杆菌

（Bacillus Anthracis）

引起炭疽的细菌。炭疽杆菌是革兰氏阳性、非运动、兼性厌氧、孢子形成和杆状细菌。是一种人畜共患病的病原体，是一种专性病原体，因为细菌的繁殖周期只发生在合适的宿主中。

19、鼠疫耶尔森菌

（Yersinia pestis）

鼠疫耶尔森菌是一种小型、非运动的革兰氏阴性细菌，属于肠杆菌科。鼠疫耶尔森氏菌是鼠疫的病原体，鼠疫是一种罕见但高度致命的人畜共患病。

20、芽孢杆菌

（Bacillus）

一类革兰氏阳性、能形成芽胞的细菌。包括枯草芽胞杆菌、蜡样芽胞杆菌等重要种类，广泛应用于工业发酵、生物制品生产和益生菌制备。多数种类对人体无害。

21、蜡样芽孢杆菌

（Bacillus Cereus）

一种可引起食物中毒并与胃肠道疾病有关的细菌。

22、枯草芽孢杆菌

（Bacillus Subtilis）

一种常见的土壤细菌，常用作实验室研究的模式生物。

23、多粘芽孢杆菌

（Bacillus Polymyxa）

一种以其在固氮和土壤健康中的作用而闻名的细菌。

24、嗜热脂肪芽孢杆菌

（Bacillus Stearothermophilus）

一种用作指示生物的嗜热细菌，用于测试灭菌过程的有效性。

25、类霉菌芽孢杆菌

（Bacillus Mycoides）

一种以其在土壤健康中的作用及其独特的菌落形态而闻名的细菌。

26、不动杆菌

（Acinetobacter）

一类革兰氏阴性菌，广泛分布于自然界，具有强大的环境适应能力。其中最著名的是鲍曼不动杆菌。

27、鲍曼不动杆菌

（Acinetobacter baumannii）

一种革兰氏阴性菌，以其在医院获得性感染和多重耐药性中的作用而闻名。

28、16S rRNA

16S rRNA 代表16S核糖体核糖核酸 (rRNA)，其中S(Svedberg) 是测量单位（沉降率）。该rRNA是原核核糖体小亚基(SSU)以及线粒体和叶绿体的重要组成部分。

29、宏基因组

（Metagenome）

宏基因组是指特定环境中全部微生物基因组的总和，包括可培养和未可培养微生物的全部遗传信息。它是环境微生物群落的基因总库，反映了特定环境中微生物的整体遗传特征。

微生物领域基础名词

30、琼脂

（Agar）

从红藻类中提取的多糖类物质，具有独特的凝胶特性：在热水中溶解，冷却后形成凝胶。它是细菌培养的重要基质，在微生物学研究中不可或缺，其稳定性和不被多数微生物降解的特点使其成为理想的培养基材料。

31、琼脂糖

（Agarose）

从琼脂中提取的多糖，用于凝胶电泳分离核酸。

32、氨基酸

（Amino Acid）

氨基酸是含有氨基（-NH2）和羧基（-COOH）的有机化合物，是蛋白质的基本组成单位。根据人体是否能合成可分为必需和非必需氨基酸。它们不仅是构建蛋白质的基石，还参与多种生理过程，如神经递质合成、能量代谢等。

33、厌氧

（Anaerobic）

指在没有氧气存在的情况下发生的环境或过程。

34、厌氧菌

（Anaerobes）

在缺氧环境中生长的微生物。

35、抗生素

（Antibiotic）

一类能够抑制或杀死微生物的药物，包括天然和人工合成的化合物。它们通过多种机制发挥作用，如抑制细胞壁合成、干扰蛋白质合成等。在治疗细菌感染方面发挥重要作用，但滥用会导致细菌耐药性。

36、需氧

（Aerobic）

指需要氧气才能生存或生长的过程或生物体。

37、需氧菌

（Aerobes）

需要氧气才能生长的微生物。

38、耐酸

（Acid-Fast）

耐酸性是微生物在酸性环境中生存的能力，通过细胞膜适应、质子泵系统等机制维持细胞内pH平衡。这一特性在食品安全和发酵工业中具有重要意义，也是筛选胃肠道益生菌的关键指标。

39、嗜酸菌

（Acidophiles）

在酸性环境中生长的微生物。

40、抗菌剂

（Antiseptic）

抑制微生物在活组织上生长的物质。

41、无菌技术

（Aseptic Technique）

用于防止实验室工作中微生物污染的程序。

42、减毒

（Attenuation）

降低病原体毒力的过程，常用于疫苗开发。

43、高压灭菌器

（Autoclave）

一种使用高压蒸汽对设备和介质进行灭菌的装置。

44、琼脂平板

（Agar Plate）

装满琼脂培养基的培养皿，用于培养和分离微生物。

45、琼脂斜面

（Agar Slant）

一种琼脂培养基，以一定角度在试管中固化，用于培养细菌。

46、变形虫

（Amoeba）

一种形状灵活的原生动物，以其用于运动和进食的伪足而闻名。

47、无性生殖

（Asexual Reproduction）

没有配子融合的生殖，常见于细菌和某些真菌。

48、抗菌剂

（Antimicrobial）

杀死或抑制微生物生长的物质。

49、抗菌素耐药性

（Antimicrobial Resistance）

微生物抵抗药物作用的能力，一旦杀死或抑制它们。

50、α溶血

（Alpha Hemolysis）

是细菌在血琼脂平板上形成的部分溶血现象，表现为菌落周围出现绿色环。这是由于细菌将红细胞中的血红蛋白氧化成高铁血红蛋白所致。草绿色链球菌和肺炎链球菌是典型的α溶血菌，这一特征在细菌鉴定和临床诊断中具有重要意义。

51、粘附

（Adhesion）

微生物附着于宿主细胞或表面的能力。

52、非典型细菌

（Atypical Bacteria）

不符合标准分类系统的细菌，如支原体或衣原体。

53、乙酸杆菌属

（Acetobacter）

一个已知的将乙醇转化为乙酸（醋生产）的细菌属。

54、抗菌肽

（Antimicrobial Peptides）

由生物体产生的短蛋白质，可杀死或抑制微生物的生长。

55、阿米巴病

（Amebiasis）

一种由溶组织内阿米巴（一种原生寄生虫）引起的感染。

56、节肢动物媒介

（Arthropod Vector）

能够传播病原体的节肢动物，包括蚊虫、蜱类、跳蚤等。它们在多种传染病的传播中起关键作用，如蚊虫传播疟疾和登革热，蜱传播莱姆病。在公共卫生领域，对节肢动物媒介的监测和控制是预防相关传染病的重要手段。

57、藻类

（Algae）

水中的简单光合生物，其中一些可产生影响人类健康的毒素。

58、抗原转换

（Antigenic Shift）

一种剧烈的病毒抗原变异，主要发生在流感病毒中。它通过不同病毒亚型之间的基因重排，产生全新的抗原类型。这种变异可导致人群普遍缺乏免疫力，具有引发流感大流行的潜在风险。

59、抗原漂移

（Antigenic Drift）

病毒基因发生点突变导致的渐进性抗原变异，主要见于流感病毒。这种变异通过RNA复制过程中的错误逐步积累，造成病毒表面蛋白的微小改变。它是季节性流感发生的主要原因，也是每年需要更新流感疫苗的原因。与抗原转换相比，抗原漂移的变化较小但更为频繁。

60、琼脂糖凝胶电泳

（Agarose Gel Electrophoresis）

用于基于大小和电荷分离核酸的技术。

61、过敏原

（Allergen）

能引起机体产生过敏反应的物质，通常是蛋白质。主要包括食物过敏原（如花生、海鲜）、吸入性过敏原（如花粉、尘螨）和接触性过敏原（如某些金属）等。它们通过刺激机体产生IgE抗体，引发肥大细胞脱颗粒等一系列免疫反应。

62、脓肿

（Abscess）

一种局限性化脓性炎症，特征是组织液化坏死形成充满脓液的腔隙。主要由细菌感染引起，最常见的致病菌是金黄色葡萄球菌。临床表现为局部红肿热痛，可触及波动感，严重时可出现发热等全身症状。治疗原则是及时切开引流，配合适当的抗生素治疗和局部护理。

63、放线菌

（Actinomycetes）

一组革兰氏阳性的丝状细菌，在土壤生态学和抗生素生产中很重要。

64、抗微生物治疗

（Antimicrobial Therapy）

使用针对微生物的药物治疗感染。

65、营养菌

（Auxotroph）

需要其野生型对应物不需要的额外营养的微生物。

66、两性霉素B

（Amphotericin B）

一种用于治疗全身真菌感染的抗真菌药物。通过与真菌细胞膜中的甾醇结合，破坏膜的通透性来发挥杀菌作用。

67、曲霉菌属

（Aspergillus）

曲霉是一类常见的丝状真菌，广泛分布于自然环境中。某些种类可引起人体感染，造成曲霉病；另一些种类在食品发酵、酶制剂生产等工业领域具有重要应用价值，如黄曲霉、黑曲霉等。

68、无形体

（Anaplasma）

革兰氏阴性、专性细胞内细菌，主要通过蜱叮咬传播给人类，引起人粒细胞无形体病（HGA）。感染后常见症状包括发热、寒战、头痛、肌肉酸痛等。

69、杀螨剂

（Acaricide）

一种用来杀死螨和蜱的化学药剂。

70、防腐技术

（Antiseptic Technique）

用于防止无菌环境污染的方法。

71、气生菌丝

（Aerial Hyphae）

真菌的丝状结构，长出培养基表面。

72、乙酰化

（Acetylation）

蛋白质或核酸的化学修饰，可影响其功能和相互作用。

73、黄曲霉毒素

（Aflatoxin）

由某些真菌产生的一种真菌毒素，可污染食品和饲料。

74、变形虫运动

（Amoeboid Movement）

细胞通过伪足的伸展而运动。

75、虫媒病毒

（Arbovirus）

一种由节肢动物传播的病毒，如蚊子或蜱。

76、抗菌剂

（Antiseptic）

通过抑制活组织上微生物的生长来防止感染的物质。

77、抗菌谱

（Antimicrobial Spectrum）

受抗菌剂影响的微生物范围。

78、抗菌肽

（Antimicrobial Peptides）

通过破坏微生物膜在先天免疫中发挥作用的小蛋白质。

79、抗生素敏感性测试

（Antibiotic Susceptibility Testing）

用于确定抗生素对特定细菌的有效性的程序。

80、酸性染料

（Acidic Dye）

是一类带负电荷的染料，分子中含有酸性基团（如-SO3H, -COOH）。它们通过静电相互作用与组织中的碱性物质结合，主要用于染色碱性细胞结构。常见的酸性染料包括伊红、酸性品红等，在组织学和细胞学染色中广泛应用。

81、抗病毒药物

（Antiviral Drug）

通过抑制病毒复制来治疗病毒感染的药物。

82、阿米巴痢疾

（Amoebic Dysentery）

一种由溶组织内阿米巴引起的疾病，导致严重腹泻。

83、抗真菌药

（Antifungal）

用于治疗真菌感染的药物或物质。

84、抗病毒药

（Antiviral）

抑制病毒生长或复制的物质。

85、节肢动物

（Arthropod）

昆虫和蜘蛛等无脊椎动物，可作为疾病的传播媒介。

86、固氮菌

（Azotobacter）

革兰氏阴性、专性好氧的固氮细菌，能在无机氮源缺乏的条件下固定大气中的分子氮，同时产生植物生长激素、维生素和抗菌物质。

87、抗毒素

（Antitoxin）

能特异性结合和中和毒素的抗体或抗体制剂，主要来源于免疫动物血清，用于治疗细菌毒素、蛇毒等引起的中毒，具有快速中和毒素的作用。

88、吸收营养

（Absorptive Nutrition）

指机体通过消化道将营养物质从肠腔转运到血液或淋巴液的过程。主要发生在小肠，通过不同的转运机制（如主动运输、被动扩散、促进扩散等）吸收各类营养物质，包括糖类、氨基酸、脂肪酸、维生素和矿物质等。

89、琼脂扩散试验

（Agar Diffusion Test）

一种测定抗菌药物敏感性的经典方法，原理是利用抗菌药物在琼脂培养基中的扩散形成浓度梯度，通过测量抑菌圈大小来判定微生物对药物的敏感程度。

90、自养生物

（Autotroph）

能利用无机物（如CO₂）作为碳源，通过光能（光合自养）或无机物氧化（化能自养）获取能量来合成有机物的生物。主要包括绿色植物、藻类、光合细菌（光合自养）和某些细菌如硫细菌、铁细菌（化能自养）等。

91、生长素

（Auxin）

Auxin（生长素）是一类重要的植物激素，以吲哚乙酸(IAA)为代表，具有促进细胞伸长、维管组织分化、顶端优势维持、向性反应调节等多种生理功能。

92、抗原呈递细胞(APC)

（Antigen-Presenting Cell）

处理抗原并将抗原呈递给T细胞以启动免疫应答的细胞。

93、自养细菌

（Autotrophic Bacteria）

能利用CO₂作为唯一或主要碳源的原核生物，分为两大类：光合自养细菌（如紫色细菌、绿色细菌）利用光能合成有机物；化能自养细菌（如硫细菌、铁细菌、硝化细菌）通过氧化无机物获取能量。

94、非典型肺炎

（Atypical Pneumonia）

由不常见病原体引起的肺炎，如肺炎支原体或肺炎衣原体。

95、厌氧消化

（Anaerobic Digestion）

在无氧条件下，各类微生物协同作用将有机物降解转化为生物气（主要是甲烷和二氧化碳）的生物化学过程。该过程包括四个主要阶段：水解、酸化、产乙酸、产甲烷。广泛应用于有机废物处理、沼气生产、污水处理等领域。

96、节孢子

（Arthrospores）

一种无性繁殖孢子，由菌丝细胞分裂后断裂形成。它们通常呈圆柱形或矩形，具有厚壁结构，能够在不利环境下存活。

97、抗原决定簇

（Antigenic Determinant）

是抗原分子上能够被抗体或T细胞受体特异性识别的特定区域。可分为线性表位（由连续氨基酸序列构成）和构象表位（由空间折叠形成的非连续氨基酸序列）。它决定了抗原的特异性，是免疫系统识别外来物质的关键结构。在疫苗设计、免疫诊断、单克隆抗体制备等领域具有重要应用价值。

98、抗菌药物敏感性

（Antimicrobial Susceptibility）

微生物对抗菌药物的敏感性，通过测试指导治疗选择。

99、消毒冲洗液

（Antiseptic Rinse）

一类用于杀灭或抑制微生物生长的消毒液体，常见成分包括氯己定、碘伏、过氧化氢、季铵盐等。它们通过破坏微生物细胞壁、干扰代谢或抑制蛋白质合成等机制发挥杀菌作用。

100、阿米巴肝脓肿

（Amoebic Liver Abscess）

一种由溶组织内阿米巴感染引起的肝脓肿。

101、抗体滴度

（Antibody Titer）

是血清中特定抗体的浓度量度，通常表示为能够产生特定免疫反应的血清最大稀释倍数。它通过系列稀释和免疫测定方法（如ELISA、中和试验等）来确定。抗体滴度可用于评估疫苗接种效果、诊断感染性疾病、监测免疫应答状态，以及确定治疗方案。

102、琼脂糖电泳

（Agarose Electrophoresis）

一种使用琼脂糖凝胶根据大小分离核酸的技术。

103、抗菌剂

（Antimicrobial Agents）

杀死或抑制微生物生长的化学品。

104、营养性衰弱

（Abiotrophy）

指生物体或细胞、组织因退化或功能丧失而导致的活力下降或功能障碍，这种退化并非由明显的外伤或感染引起。

105、酸性环境

（Acidic Environment）

pH值较低的环境，会影响微生物的生长和存活。

106、无氧呼吸

（Anaerobic Respiration）

生物在无氧条件下，通过分解有机物产生能量的过程。与有氧呼吸相比，能量产生效率较低，最终产物可能是乳酸、乙醇等，是微生物和某些组织细胞重要的能量获取方式。

107、抗微生物化疗

（Antimicrobial Chemotherapy）

使用药物治疗由微生物引起的感染。

108、气生菌丝体

（Aerial Mycelium）

真菌从基质表面向空中生长的特化菌丝结构。它们主要用于形成和传播孢子，是真菌进行无性繁殖的重要结构，同时也是真菌分类鉴定的重要特征之一。

109、酰基载体蛋白(ACP)

（Acyl Carrier Protein）

一种小分子蛋白质，在脂肪酸合成过程中起关键作用。它含有硫泛醇基团，能够共价结合并转运酰基中间体，在脂肪酸合成酶复合体的各个催化位点之间传递底物。这种蛋白质结构高度保守，是细胞脂肪酸代谢和生长的必需因子。

110、两性霉素B耐药性

（Amphotericin B Resistance）

某些真菌抵抗抗真菌药物两性霉素B作用的能力。

111、曲霉菌病

（Aspergillosis）

由曲霉菌属引起的感染，通常影响肺部。

112、厌氧培养箱

（Anaerobic Chamber）

一种专门用于培养厌氧微生物和进行无氧实验的密闭设备。它具有良好的气密性，配备气体置换和净化系统，可维持稳定的无氧环境。广泛应用于微生物学、临床诊断和生物技术研究中。

113、根癌农杆菌

（Agrobacterium tumefaciens）

一种革兰氏阴性土壤细菌，携带Ti质粒，能够将T-DNA片段转移并整合到植物基因组中，导致植物产生冠瘿病，用于基因工程。

114、α-内酰胺酶

（Alpha-Lactamase）

细菌产生的一种酶，可分解β-内酰胺抗生素，导致耐药性。

115、青蒿素

（Artemisinin）

一种从植物青蒿中提取的抗疟疾化合物，用于治疗疟疾。

116、黄曲霉毒素中毒

（Aflatoxicosis）

一种由暴露于黄曲霉毒素引起的疾病，可导致肝损伤和癌症。

117、变形虫类原生动物

（Amoeboid Protozoa）

利用伪足移动和捕获食物的原生动物，如变形虫。

118、噬菌体

（Bacteriophage）

一种感染细菌并在细菌内复制的病毒，由蛋白质外壳和核酸组成，能特异性识别和裂解细菌。在分子生物学研究中发挥重要作用。

119、细菌培养

（Bacterial Culture）

细菌在受控环境中生长，通常在营养培养基中。

120、细菌内生孢子

（Bacterial Endospore）

由某些细菌产生的休眠、坚韧和非繁殖结构（例如，芽孢杆菌属和梭菌属）在恶劣条件下生存，高度抗逆休眠结构，具有耐高温、耐干燥、耐辐射、耐化学物质等特点。

121、菌血症

（Bacteremia）

指细菌从局部感染灶或侵入部位进入血液循环，是严重感染性疾病的重要表现之一。

122、细菌接合

（Bacterial Conjugation）

通过直接接触在细菌细胞之间转移遗传物质。这是细菌获得新基因的重要途径，对抗生素耐药性传播具有重要影响。

123、杀菌剂

（Bactericidal）

杀菌剂是一类能直接杀死微生物的化学制剂，其作用不可逆。通过破坏微生物细胞结构或代谢功能达到杀灭效果。

124、抑菌剂

（Bacteriostatic）

抑菌剂是一类能够抑制微生物生长繁殖但不直接杀死微生物的化学物质，其作用可逆。

125、生物膜

（Biofilm）

微生物粘附在表面的复杂聚集体，嵌入在自生的细胞外基质中。

126、细菌

（Bacterium）

细菌是一类原核单细胞微生物，具有细胞壁但无细胞核和细胞器，通过二分裂方式进行无性繁殖。它们广泛分布于自然界，可与人类形成共生或致病关系，在生态系统和人类健康中发挥重要作用。

127、β-内酰胺酶

（Beta-Lactamase）

一种由细菌产生的酶，可使β-内酰胺抗生素（如青霉素）失活。

128、细菌毒素

（Bacterial Toxin）

细菌产生的具有生物毒性的物质，主要分为内毒素和外毒素两大类。外毒素是细菌分泌的蛋白质毒素，具有高度特异性和强烈毒性，如破伤风毒素、白喉毒素等。内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁脂多糖（LPS）成分，可引起发热、休克等症状。

129、细菌性阴道病

（Bacterial Vaginosis）

一种常见的阴道微生态失衡性疾病，特征是阴道内正常乳酸杆菌减少，厌氧菌过度生长。主要表现为阴道分泌物增多，呈灰白色，有特征性气味。

130、细菌质粒

（Bacterial Plasmid）

一种小的环状DNA分子，存在于细菌中，与染色体DNA分离，通常携带抗生素抗性基因。

131、β-溶血

（Beta-Hemolysis）

某些细菌在血液琼脂平板上生长时，通过分泌溶血素完全破坏红细胞而形成的透明溶血环。这种现象表现为菌落周围出现完全透明的溶血区，是细菌致病性的重要标志之一。

132、细菌鞭毛

（Bacterial Flagellum）

细菌重要的运动器官，由基体、钩子和丝体三个主要部分组成。基体含有复杂的蛋白质运动马达系统，能将质子动力转化为机械能，驱动鞭毛旋转。

133、细菌荚膜

（Bacterial Capsule）

某些细菌细胞壁外层的保护性结构，主要由多糖或多肽组成。荚膜具有多种重要功能：保护细菌免受不利环境影响、抵抗宿主免疫系统的吞噬作用、增强细菌的粘附能力。

134、生化试验

（Biochemical Test）

检测生物体代谢活动和化学特性的实验方法。在微生物学中，它是细菌鉴定的重要手段，包括IMViC试验（吲哚试验、甲基红试验、VP试验和枸橼酸盐试验）、糖发酵试验、氧化还原试验等。

135、细菌-宿主相互作用

（Bacteria-Host Interaction）

细菌细胞与其宿主生物体之间的复杂相互作用。

136、杀菌抗生素

（Bactericidal Antibiotic）

杀死细菌而不仅仅是抑制细菌生长的抗生素。

137、细菌病原体

（Bacterial Pathogen）

能够引起宿主疾病的致病细菌。这些病原体通过多种毒力因子（如内毒素、外毒素、侵袭酶等）损害宿主，可通过不同途径（如呼吸道、消化道、伤口等）感染宿主。

138、细菌培养基

（Bacteriological Media）

用于在实验室中培养细菌的营养丰富的物质。

139、苏云金芽孢杆菌

（Bacillus Thuringiensis）

一种产生杀虫毒素的细菌，用于害虫控制。

140、细菌学技术

（Bacteriological Techniques）

研究和操作细菌的一系列标准方法和程序。主要包括细菌培养（使用各种培养基和培养条件）、分离（获得纯培养物）、鉴定（形态学观察、生化试验、血清学试验等）和检测技术（显微镜检查、染色技术、分子生物学方法等）。

141、噬菌体疗法

（Bacteriophage Therapy）

使用噬菌体治疗细菌感染，特别是那些对抗生素有抗药性的细菌。

142、细菌基因组

（Bacterial Genome）

是细菌所有遗传信息的总和，主要由环状染色体DNA和质粒DNA组成。细菌基因组通常比较紧凑，大小一般在0.5-10Mb之间，具有高度的基因密度和少量非编码区。

143、细菌转化

（Bacterial Transformation）

细菌接收并整合外源DNA的过程，这是细菌获得新遗传特性的重要方式之一。转化可以自然发生，也可以通过人工方法（如化学法、电击法）诱导。

144、细菌性脑膜炎

（Bacterial Meningitis）

由细菌感染引起的脑膜炎症，主要病原体包括肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌等。临床表现包括发热、剧烈头痛、颈项强直和意识改变等。

145、细菌菌毛

（Bacterial Pili）

细菌表面的毛状突起，由多个蛋白亚基组装而成。有助于粘附于表面和宿主组织；参与细菌间DNA转移（结合配偶过程）；促进生物被膜形成。

146、生物反应器

（Bioreactor）

一种用于进行生物化学过程的装置，通过控制温度、pH值、溶氧、搅拌等参数，为微生物、细胞或酶的生长和代谢提供最适环境，主要类型包括搅拌式发酵罐、气升式反应器、固定床反应器和膜生物反应器等。用于工业或研究目的。

147、细菌性痢疾

（Bacillary Dysentery）

一种由细菌引起的肠道感染，以严重腹泻和腹痛为特征。

148、β-内酰胺抗生素

（Beta-Lactam Antibiotics）

一类抗生素，包括青霉素和头孢菌素，其特征在于它们的β-内酰胺环结构。

149、生物危害

（Biohazard）

对人类健康或环境构成威胁的生物物质。它包括病原微生物（如细菌、病毒）、生物毒素、感染性物质等。根据危害程度，生物危害通常分为四个安全等级（BSL-1到BSL-4）。

150、细菌内毒素

（Bacterial Endotoxin）

革兰氏阴性细菌细胞壁中脂多糖（LPS）的主要成分，由脂质A、核心多糖、O特异性多糖三部分构成，可引起全身炎症和发热。

151、细菌生长曲线

（Bacterial Growth Curve）

细菌种群随时间生长的图形表示，包括滞后期、对数期、稳定期和死亡期。

152、细菌内毒素血症

（Bacterial Endotoxemia）

血液中存在内毒素，可导致败血性休克。

153、生物信息学

（Bioinformatics）

生物信息学是结合生物学、计算机科学、数学和统计学的交叉学科，主要研究生物数据的收集、存储、分析和解释。其核心任务包括生物序列分析、蛋白质结构预测、基因组学数据处理、进化分析等。该学科运用各种计算工具和算法，构建生物数据库，开发分析软件，为现代生命科学研究提供重要支持。

154、细菌学研究

（Bacteriological Research）

科学研究的重点是细菌及其在健康，疾病和环境中的作用。

155、细菌质粒载体

（Bacterial Plasmid Vector）

用作将外源DNA引入细菌细胞的载体的质粒。

156、卡介苗（BCG）

（Bacillus Calmette-Guérin）

是由卡尔梅特和盖兰通过连续传代培养减毒牛型分枝杆菌制成的活疫苗。它是目前唯一在临床使用的预防结核病疫苗，主要通过诱导细胞免疫产生保护作用。

157、细菌致病性

（Bacterial Pathogenicity）

细菌引起疾病的能力，通常涉及毒素和粘附机制等因素。

158、细菌DNA重排

（Bacterial Recombination）

细菌DNA重排或交换的过程，导致遗传变异。

159、生物测定

（Bioassay）

抗生素浓度测定法通过测量一种物质（如抗生素）对活的有机体的影响来确定其浓度或效力的实验方法。

160、细菌DNA测序

（Bacterial DNA Sequencing）

通过现代分子生物学技术测定细菌基因组DNA序列的方法，用于物种鉴定、进化分析、致病机制研究和耐药性检测等，是细菌研究的重要手段。

161、杀菌浓度

（Bactericidal Concentration）

杀死细菌种群所需的抗菌剂的最低浓度。

162、细菌形态学

（Bacterial Morphology）

研究细菌的形状、大小和排列的学科。

163、细菌学分类

（Bacteriological Classification）

细菌分类法根据细菌的特征，如形态、生化特性和遗传成分，将细菌分类。

164、细菌内吞作用

（Bacterial Endocytosis）

细菌通过细胞膜内陷将外界物质转运入细胞内的过程，对细菌获取营养物质和应对环境变化具有重要作用，在细菌生长代谢中发挥关键作用。

165、细菌裂解

（Bacterial Lysis）

细菌细胞的分解或破坏，通常由抗菌剂或宿主免疫反应引起。

166、细菌学分析

（Bacteriological Analysis）

对样品中的细菌进行检查和研究，以确定其存在和特性。

167、生物控制

（Biological Control）

生物控制是一种利用自然天敌来减少或缓解害虫及其危害的环保且有效的方法。它广泛应用于农业、林业、水生生态系统、城市环境等领域，涉及病毒、微生物、线虫、昆虫、杂草和脊椎动物等害虫的管理

168、细菌二重感染

（Bacterial Superinfection）

在初次感染期间或之后发生的由不同菌株或细菌种类引起的继发感染。

169、细菌粘多糖

（Bacterial Mucopolysaccharides）

由细菌产生的复杂碳水化合物，常作为荚膜或生物被膜的重要组成部分，具有保护细菌、增强致病性和提高抗药性等作用。

170、细菌外毒素

（Bacterial Exotoxin）

细菌外毒素是细菌分泌到细胞外的蛋白质性毒素，具有高度特异性和强烈毒性，能够直接损伤宿主细胞或干扰细胞功能。

171、细菌学

（Bacteriology）

细菌学是研究细菌形态结构、生理生化特性、分类鉴定、致病机制及其与环境关系的微生物学分支学科，是微生物学的重要组成部分。

172、细菌分离株

（Bacterial Isolate）

细菌分离株是从自然界或临床样本中分离并经纯培养获得的单一菌株，具有独特的遗传特性和表型特征，是微生物研究、临床诊断和菌种保藏的基本单位。

173、生化需氧量(BOD)

（Biochemical Oxygen Demand)

指在特定条件下，微生物分解水中有机物过程中所消耗的溶解氧量，通常以mg/L表示，是反映水体有机污染程度的重要指标，广泛应用于环境监测和污水处理。

174、细菌突变

（Bacterial Mutagenesis）

细菌突变是指细菌基因组DNA序列发生改变的过程，包括自发突变和人工诱导突变两种方式，是研究基因功能、获得新菌株和进行分子进化研究的重要手段。

175、细菌趋化性

（Bacterial Chemotaxis）

细菌趋化性是细菌对环境中化学物质浓度梯度做出的定向运动反应，包括趋向有利物质（正趋化性）和远离有害物质（负趋化性），这种行为通过特定的信号转导系统调控，对细菌的生存和适应环境具有重要意义。

176、细菌转导

（Bacterial Transduction）

细菌转导是指通过噬菌体将供体细菌的遗传物质传递到受体细菌的过程。根据转导机制，分为普遍性转导和局限性转导。

177、细菌吞噬作用

（Bacterial Phagocytosis）

细菌吞噬作用是机体免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）将细菌包围、吞入并在胞内消化降解的防御过程，是机体抵抗细菌感染的重要先天免疫机制。

178、细菌细胞壁

（Bacterial Cell Wall）

细菌细胞壁是细菌细胞最外层的刚性结构，主要由肽聚糖等物质组成，维持细胞形态、防止渗透压破裂、参与物质运输。

179、细菌内源性毒素

（Bacterial Endogenous Toxin）

是革兰氏阴性细菌细胞壁中脂多糖（LPS）的毒性成分，在细菌死亡或裂解时释放，可引起发热、休克等症状，是重要的致病因子。

180、细菌基因工程

（Bacterial Genetic Engineering）

利用分子生物学技术对细菌基因进行修饰、重组和表达的技术，包括基因克隆、DNA重组和基因表达等，在医药、农业和工业生产中具有广泛应用。

181、枯草芽孢杆菌孢子

（Bacillus Subtilis Spores）

该菌在不利环境条件下形成的休眠结构，具有耐热、耐干燥、耐化学药品等特点，能在恶劣环境中长期存活，在发酵工业、生物防治和益生菌制剂中有重要应用价值。

182、细菌毒力因子

（Bacterial Virulence Factor）

细菌致病的重要物质基础，包括内毒素、外毒素、侵袭酶等多种成分，通过不同机制损害宿主或帮助细菌定植、侵袭和逃避免疫。

183、蜡状芽孢杆菌毒素

（Bacillus Cereus Toxin）

由蜡状芽孢杆菌产生的一类致病性毒素，主要包括呕吐毒素（耐热性）和腹泻毒素（易热不稳定），可引起食物中毒，主要症状为恶心呕吐或腹泻。

184、细菌转座子

（Bacterial Transposon）

一种可在细菌基因组内移动的遗传元件，通常携带抗生素抗性基因。

185、细菌质粒复制

（Bacterial Plasmid Replication）

质粒在细菌细胞内复制的过程，是细菌遗传和基因工程的重要基础。

186、细菌抗原

（Bacterial Antigen）

被免疫系统识别为外来物的物质，引起免疫应答。

187、细菌细胞质膜

（Bacterial Cytoplasmic Membrane）

包围细菌细胞并调节物质进出运动的脂质双层。

188、细菌噬菌体展示

（Bacterial Phage Display）

一种通过在噬菌体表面展示肽或蛋白质来研究蛋白质相互作用的技术。

189、细菌孢子形成

（Bacterial Sporulation）

某些细菌（如芽孢杆菌）在不利环境条件下的一种分化过程，经过前孢子、原孢子、成熟孢子等阶段，形成具有多层保护结构的休眠体，具有耐热、耐干燥、耐化学药品等特性，能在恶劣环境中长期存活。

190、细菌基因表达

（Bacterial Gene Expression）

DNA信息转录成RNA并翻译成蛋白质的过程，具有原核生物特有的操纵子结构和调控机制，包括转录起始、延伸和终止，以及翻译的起始、延伸和终止，受到多层次调控，如启动子强度、阻遏物、激活物等。

191、炎症

（inflammation）

炎症是指具有血管系统的活体组织对各种损伤因子刺激所发生的一种以防御反应为主的基本病理过程。炎症的主要表现包括红、肿、热、痛和功能障碍，这些特征是由于局部血管扩张、血流加快、白细胞浸润以及炎症介质的作用。

192、抗原

（Antigen）

能够刺激机体免疫系统产生特异性免疫应答，并能与免疫应答产物抗体或致敏淋巴细胞结合的物质。抗原通常具有两个基本特性：一是免疫原性，即能诱导免疫应答；二是反应原性，即能与免疫应答产物发生特异性结合。抗原多为蛋白质、多糖等大分子物质，广泛应用于疫苗研发、疾病诊断和免疫治疗等领域。

193、抗体

（antibody，Ab）

抗体是一类能与抗原特异性结合的免疫球蛋白，是由B细胞在抗原刺激下增殖分化为浆细胞后产生的一类能与相应抗原特异性结合的糖蛋白。抗体的主要功能是介导体液免疫反应，帮助机体识别和清除病原体。

194、先天性免疫

（adaptive immunity）

机体与生俱来的非特异性防御系统，是抵抗病原体入侵的第一道防线。它包括以下几个层面的防御机制：

物理和化学屏障：皮肤、黏膜、酸性环境等；

细胞成分：巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、树突状细胞等；

分子成分：补体系统、炎症因子、干扰素等。

195、适应性免疫

（adaptive immunity）

也可以称为获得性抗感染，是一种抗原特异性免疫类型，是宿主免疫系统识别和破坏特定微生物、其产物和其他侵入体内的异物的获得性能力。它是基于宿主先前暴露于特定病原微生物或抗原而引发的特定类型的免疫应答。

196、抗原变异

（Antigenic Variation）

抗原变异是病原体表面抗原结构发生改变的现象，包括点突变导致的抗原漂移和基因重排导致的抗原转换，使病原体能够逃避机体免疫识别。

197、自身免疫性疾病

（Autoimmune Disease）

免疫系统错误地攻击人体自身组织的一种疾病。可分为器官特异性（如I型糖尿病、重症肌无力）和系统性（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）两大类。

198、细菌感染

（Bacterial Infection）

细菌感染是致病菌侵入并在机体内定植、繁殖，引起组织器官损伤和机体防御反应的病理过程，可引起发热、炎症等症状，是常见的感染性疾病类型。

199、急性感染

（Acute Infection）

指病原微生物侵入机体后快速发展的感染过程，特征是起病急骤、症状明显、病程较短（通常在2周以内）。主要表现包括发热、寒战、疲劳等全身症状，以及感染部位的特异性表现。

200、细菌耐药性

（Bacterial Resistance）

细菌对抗菌药物产生的抵抗能力。这种现象可通过多种机制实现，包括产生降解药物的酶、改变药物作用靶点、增强细菌外排系统、降低细胞膜通透性等。耐药性可分为自然耐药和获得性耐药。

微生物学作为一门深邃而广博的学科，在其不断发展演进的过程中，衍生出了丰富的专业术语体系。由于学科内容的庞大性和复杂性，本文难以对所有相关术语进行全面阐述。我们计划在后续内容中，特别针对肠道菌群领域的专业术语进行系统性的梳理和解读，为大家提供更加完整和参考知识。

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Microbiology from A to Z explained– biologynotesonline

肠道菌群检测之关键——构建不同人群以及正常肠道微生物组数据库的意义

谷禾健康

人体肠道微生物群作为一个重要的“微生物器官”，在人类健康和疾病中发挥着至关重要的作用，影响着人体的代谢、免疫，甚至神经系统功能。随着测序技术和分析方法的进步，大规模人群队列研究已经成为理解肠道微生物群与宿主遗传、环境因素以及人类健康结局之间复杂相互作用的强有力工具。

这些人群队列研究，特别是那些样本量超过1,000名参与者的研究，为识别不同人群中一致的微生物组模式、建立与各种健康参数的关联，以及理解地理位置、饮食和文化因素对微生物群组成的影响提供了独特的机会。大样本量和使得研究能够进行稳健的统计分析，有助于控制混杂因素，并能够识别那些在小规模研究中可能被忽视的微弱但显著的关联。此外基于大规模人群队列的多组学数据也为我们了解肠道菌群与其他如代谢、蛋白、饮食和基因等关联提供了绝佳的材料。

与人类基因组相比，微生物组在治疗上更易于处理，它的可操控和可干预性显著支撑了微生物组的治疗进展和快速发展，因此具有良好的诊断和治疗前景。但实现这一愿景需要了解正常微生物组的构成。

建立正常微生物组参考一直是微生物组科学中的一大挑战。正常或健康微生物组的定义一直难以达成共识或一致。人类微生物组的惊人变化与地理位置，种族，生活方式，饮食，年龄，性别和药物等有关。并且由于迄今为止少数群体和全球主要地区在微生物组研究中的代表性不足。相比起来，我们国家人群的微生物研究数据是相对比较大的。

为什么需要特定人群的正常微生物参考？建立特定人群的正常微生物参考有助于精确诊断和个性化治疗；更好地评估健康状态和制定预防策略；深入了解人群差异并指导药物研发；辅助判断临床干预效果还能确定特定人群的疾病易感性。

在这篇文章中，我们主要关注肠道微生物组(最大和研究最广泛的微生物群落)，从非患病人群中已知的微生物组开始，并简单分享不同人群中的正常肠道微生物组，分析与健康相关的微生物组特征变化的主要驱动因素，还概述了一些广泛研究的疾病微生物组相关治疗干预措施，同时探讨和关注这些偏差的来源以及与定义人群特异性微生物组参考基础相关的挑战。

为什么需要特定人群的正常微生物参考

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利于精确诊断和治疗

每个人体内都有独特的微生物群落(微生物组)，这些微生物组的构成受到个人年龄、性别、生理状态、生活方式及遗传背景等差异的影响，其正常的微生物群落组成存在特定特征。但同一个群体(如同一个家庭或地区)内的人们往往具有相似的微生物组构成。

同时，在健康人体内，微生物组会与人体形成一种平衡关系，这种平衡是适应了特定的宿主(人体)和环境条件的，这种状态被称为“稳态”，是维持健康的重要因素。

精确诊断：对于特定人群，有了正常微生物参考，可以更准确地判断其微生物群落是否偏离正常状态，从而为疾病的早期诊断提供依据。一些疾病如炎症性肠病与特定的促炎细菌(Fusobacterium nucleatum、Ruminococcus gnavus)异常增多或产短链脂肪酸细菌(Akkermansia Muciniphila、Lactobacillus)减少有关，通过与该人群的正常微生物参考对比，可以更敏锐地发现这些异常变化，提高诊断的准确性和及时性。

举个简单的例子：
如果一个人的多种菌都超过了正常范围，除了疾病和菌群紊乱，是不是还有一种可能，因为他的生活方式或地区不适用原有的菌群范围。比如纯素食者的菌群与肉食者的菌群无论在多样性和关键菌群特征上都有明显的不同，如果简单的将两类人群合并，按比例范围给出一个正常范围，结果就是两类人群差异的特征菌的范围异常宽泛，导致无法辨识是否存在异常。这就对于未来构建全面的肠道菌群数据库提出了要求和标准，也是谷禾致力于建立细分数据库的根据。

个性化治疗：在治疗疾病时，了解特定人群的正常微生物参考有助于制定个性化的治疗方案。由于微生物组具有群体特异性(不同群体有不同特点)，在使用相同药物时可能会产生不同的反应。

例如在使用抗生素治疗感染性疾病时，不同人群的肠道菌群对不同抗生素的反应可能不同。如果知道特定人群的正常菌群组成，医生可以选择对其肠道菌群影响较小的抗生素，或者在治疗过程中同时采取措施保护肠道菌群，如补充益生菌等。

此外，对于一些与肠道菌群失调相关的疾病，如炎症性肠病、肠易激综合征等，通过恢复患者的肠道菌群至正常状态可以作为一种治疗策略。而特定人群的正常微生物参考可以为确定治疗目标和选择治疗方法提供重要参考。

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健康管理和预防

评估健康状态：特定人群的正常微生物参考可以作为评估该人群健康状态的一个重要指标。通过检测个体的微生物群落组成，并与同人群的正常参考进行比较，可以了解个体的健康状况是否良好，是否存在潜在的健康风险。

例如，对于孕妇来说，孕期的肠道菌群变化可能与妊娠并发症的发生风险相关。如果能够监测孕妇的肠道菌群，并与正常孕妇的菌群参考进行对比，可以在早期发现潜在的风险因素。

制定预防策略：对于一些特定人群，如老年人、婴幼儿、患有慢性疾病的人群等，了解他们的正常微生物参考可以帮助制定针对性的健康管理和预防策略。

例如，对于老年人，可以通过调整饮食、补充益生菌等方式维持肠道菌群的平衡，预防肠道疾病和其他慢性疾病的发生。对于婴幼儿，建立健康的肠道菌群对于其免疫系统的发育和整体健康至关重要。

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科学研究和药物研发

深入了解人群差异：特定人群的正常微生物参考为科学研究提供了重要的基础数据。通过比较不同人群的微生物群落组成，可以深入了解人群之间的差异及其背后的生物学机制。

例如，研究不同种族人群的肠道菌群差异，可能有助于揭示遗传和环境因素对肠道菌群的影响，以及这些差异与疾病易感性的关系。此外，特定人群的微生物参考还可以为研究微生物与宿主相互作用提供重要线索，推动微生物学、免疫学、营养学等多个领域的发展。

指导药物研发：在药物研发过程中，考虑特定人群的微生物特征非常重要。药物的疗效和安全性可能受到个体微生物群落的影响。某些药物的代谢可能依赖于肠道菌群中的特定酶。了解特定人群的正常微生物参考，可以帮助研发人员预测药物在不同人群中的代谢情况和疗效差异，从而优化药物设计和开发更具针对性的药物。

此外，针对特定人群的肠道菌群特点，还可以开发新型的益生菌、益生元或其他微生物相关的治疗方法，为疾病的治疗提供新途径。

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判断临床干预效果

微生物组在人群之间存在差异，因此需要针对特定人群(如不同地区、文化或生活方式的人群)进行分析。通过这种人群特异性分析，可以识别出哪些微生物标志(特定的微生物或微生物群)与健康状态(非疾病状态)相关。这些标志可以用来定义健康人群中微生物的“正常范围”(即参考流行范围和丰度分布)。

如果对微生物组进行干预(比如通过饮食、益生菌、药物等)，可以通过观察这些健康相关微生物标志在干预前后的变化来评估干预的效果。也就是说，干预是否有效，可以通过看这些标志是否恢复到健康人群的正常范围来判断。

目前已经有一些指数或统计方法被提出，用来衡量微生物组干预的效果。但这些方法大多是针对特定人群(比如某些研究中的特定群体)设计的，或者主要集中在少数地区的人群上。这意味着这些方法可能无法很好地适用于其他人群。

上图分析包括来自29个国家进行的65项研究的21117个明显健康个体的肠道微生物组(来自curatedMetagenomicData存储库)。这些优势物种是从至少两个民族的前30个流行分类群中选出的。除了捕获某些分类群的一些已知地理特异性流行模式(与工业化状况有关)外，该分析还揭示了存在一个共同的核心微生物组，由29个民族中流行的21个物种组成。

(a)该方法的模式和需要人群特异性正常微生物组参考的四个主要原因。

(b)热图显示了来自不同民族的肠道微生物组中优势微生物物种的流行率。

另外还需要通过以相同基准进行比较，比如同一个体的前后比较，并根据个体的人群特征分类对变化的菌的程度进行判定。

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确定特定人群的疾病易感性

正常不等于健康。微生物组不仅可以反映当前的健康状况不佳，还可以反映疾病发展的风险。此外，虽然微生物组和疾病风险之间的一些联系在多项研究中得到了一致的再现，但有可能识别出那些处于特定风险中的人。例如，一项研究对坦桑尼亚城乡梯度人口的调查表明，城市化群体的微生物组结构在暴露于体外细菌刺激物时易患炎症状态。这也在实验小鼠中建模。

因此，在明显未患病的人群中存在特定微生物组“配置”的情况下，特定标志物的较高基线水平的组合可以预测某些疾病的易感性，并能够加强公共卫生监测的重点。

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不同微生物组干预恢复策略对不同人群的有益和有害影响

研究表明，大多数微生物组干预策略是基于工业化或西方化人群的研究结果设计的，但对于农村人群或过着传统生活方式的人群，这些策略可能效果较差，甚至会带来负面影响(这也是谷禾一直花大力气构建本地区能覆盖全国的人群样本菌群数据库的主要原因)。

例如，在城市化、工业化人群中，嗜粘蛋白的阿克曼氏菌(AKK)被认为有多种益处，比如抗衰老和改善胰岛素抵抗。然而，由于它以粘蛋白为食，这种菌可能并非对所有人都有同样的好处。在一些粘蛋白层较薄、屏障完整性较差的人群中，它可能反而会带来有害影响。

同样，对于缺乏纤维降解细菌的人，如果直接补充β-果聚糖，可能会导致炎症增加。接下来，我们将总结不同人群中微生物组差异的相关研究。

不同人群的正常肠道微生物组

多个大规模人群微生物组测序项目，包括LifeLinesDEEP、佛兰芒肠道微生物项目、荷兰微生物组项目、美国肠道、瑞典心脏病生物成像研究、芬兰慢性非传染性疾病风险因素人群调查(FINRISK)、广东项目、谷禾健康项目肠道微生物组和日本4D微生物组项目提供了不同人群中正常肠道微生物组的一些数据。

此外，小规模的研究已经描述了特定国籍，种族和偏远地理位置的焦点群体中具有不同生活方式或生活方式转变的非患病个体的微生物组，其他项目已经调查了患有各种疾病的匹配对照患者队列。

公开的微生物组数据存储库促进了对多个地理区域人群特异性正常微生物组特征的研究，并揭示了大致的模式。

首先肠道菌群与生长发育是相伴随的，婴幼儿和青少年以及老年人的菌群在不同阶段是跃迁式变化的，而且不同的年龄阶段，菌群的变化频率也不同。因此不能简单的将不同年龄阶段的人群合并给出菌群范围，需要针对不同年龄阶段计算相适应的年龄范围，这样才能准确的反映菌群的异常情况。

1

婴儿的微生物群落

婴儿的微生物群落已经被观察到，在不同的地理位置有相当大的相似性。它们以肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、双歧杆菌科(Bifidobacteriaceae)、肠球菌科(Enterococcaceae)、韦荣氏球菌科(Veillonellaceae)和葡萄球菌科(Staphylococcaceae)的成员为主。

婴儿肠道微生物组似乎主要受饮食模式，城市化和环境暴露的影响(这反过来可能会推动间接的地理特异性关联)。

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正常成人的肠道微生物组

肠道微生物组在成熟至成年后达到独特的组成。典型的正常成人肠道微生物组由拟杆菌门(例如普雷沃氏菌属(Prevotella)、拟杆菌属(Bacteroides)、Alistipes、Barnesiella、Odoribacter）和厚壁菌门(例如粪杆菌属、Roseburia、真杆菌属、粪球菌属、毛螺菌属)，其次是变形菌门(埃希氏菌属)、线菌门(双歧杆菌属、Collinsella、Eggerthellaceae)和疣微菌门(Akkermansia)，尽管这些成员在患病人群中存在相当大的差异。

一些研究强调了工业化对微生物组的独特影响，以及工业化和非工业化社会中城乡梯度的影响。 城市化与属于拟杆菌、Alistipes和Akkermansia等分支的微生物成员的增加有关，与属于Prevotella、Catenibacterium、Treponema和Succinatimonas分支的成员的减少有关，以及与瘤胃球菌科和真杆菌属分支的特定成员的减少有关。

为了进一步阐明不同国家正常微生物组中的这些差异，对从全球微生物组数据库curatedMetagenomicData获得的全球数据集(包括来自29个国家的65项研究的21117名正常，明显未患病受试者的肠道微生物组)进行了调查，结合谷禾的检测数据库，确定了正常成人肠道微生物组的共同核心菌属。(下图)

<来源：谷禾肠道菌群检测数据库>

♢除核心菌外的微生物与工业化程度及生活方式存在很大联系

其他微生物类群在不同程度上与国家的工业化程度相关。两种双歧杆菌(长双歧杆菌和青春双歧杆菌)在除非洲国家外的所有队列中普遍存在。与之前的观察相反，Prevotella copri——非工业化肠道微生物群的标志，在一些工业化国家仍然普遍存在，尽管出现了减少，以及其他与城市化负相关的成员，如Holdemanella biformis。

与工业化负相关程度最高的3个物种分别是Catenibacterium mitsuokai、

Phascolarctobacterium succinatutens、

Prevotella stercorea。

同样，虽然拟杆菌和另枝菌属(Alistipes)与工业化社会的肠道微生物群有关，但这些谱系的差异是明显的。虽然Bacteroides uniformis、B.vulgatus和Odoribacter在非工业化社会中也很普遍，但该分支的其他成员，如B.dorei、B.xylanisolvens、B.caccae、Barnesiella、Alistipes和Parabacteroides在欧洲、北美和亚洲国家普遍存在，但在其他国家却没有。

城市化生活方式的形成是多个因素的综合结果，包括卫生条件改善、药物摄入增加、久坐不动的生活方式、昼夜节律紊乱、饮食缺乏季节性变化、富含蛋白质或脂肪的饮食、家庭规模较小以及与宠物或其他动物接触较少。这些因素可能单独或共同影响肠道微生物组的组成变化。

♢特定的饮食习惯与肠道微生物也密切相关

某些肠道微生物通常与特定的饮食习惯有关。例如，耐胆汁的谱系如拟杆菌属和嗜胆汁菌属通常与肉类摄入有关，而产生丁酸盐的糖解谱系如罗氏菌属、瘤胃球菌属和粪杆菌属及普雷沃氏菌与富含植物和地中海饮食有关。

普雷沃氏菌属也与食用谷物(尤其是全谷物)有关。同样，虽然粪杆菌属和罗氏菌属与红酒摄入有关，但富含乳化剂的饮食(通常与加工食品有关)与有害的Ruminococcus gnavus增加有关。

详见： 活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）——多种疾病风险的潜在标志物

♢衰老以特定的方式影响肠道微生物群

随着年龄的增长，与青年相关的、产生丁酸盐的微生物群减少，潜在有害分类群(致病菌)增加，以及替代核心成员(如阿克曼菌属、克里斯滕森菌属、颤杆菌属、丁酸弧菌属和丁酸单胞菌属)的比例增加。这些是肠道微生物组在未患病个体中适应与衰老相关的宿主生理变化的一部分种群。

奇怪的是，一些看似无关的因素与肠道微生物组组成也有着联系。例如，养宠物和更多的人际接触(如在大家庭中)与普雷沃氏菌属和脱硫弧菌属的增加以及有益的孢子形成、丁酸盐产生的厚壁菌门物种(如粪杆菌、真杆菌、罗氏菌属、粪球菌属)的增加有关，与富含谷物的植物性饮食相关的同一谱系的嗜酸乳杆菌和脆弱拟杆菌的减少有关。

同样，大多数通常与多药相关的微生物成员(如拟杆菌属、拟副杆菌属、爱格氏菌属、链球菌属)也与工业化人群有关。

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真菌组成

doi: 10.1146/annurev-med-051223-031809.

上图总结了目前对正常肠道真菌群落的了解以及多种疾病中一些变化。主要由子囊菌门和担子菌门两门组成。婴儿的肠道菌群主要包含子囊菌目(Ascomycota)和马拉色菌目(Malasseziales)(担子菌门)的成员。

与细菌组一样，真菌组也随着年龄的增长而变化。正常成人肠道真菌组由三个属占主导地位，即酵母菌属、假丝酵母菌属和枝孢属(均属于子囊菌门)，其次是其他属，如德巴利酵母属和毕赤酵母属(均属于子囊菌门)以及马拉色菌属、汉纳酵母和隐球菌属(均属于担子菌门)。

♢不同人群真菌组成更加个性化

与细菌组/古菌组相比，真菌组在种或属水平上表现出较少的受试者内多样性和显著更高的受试者间变异性，表明真菌组更加个性化。尽管真菌生物群系受到城市化、饮食、出生模式、药物和种族等因素的影响，这些因素同样影响细菌组/古菌组，但与每个宿主相关因素的进化枝在队列中表现出一致性较小。与不同宿主生化标记相关的真菌分支也显示出高度个性化的群体特异性关联模式。

♢真菌生物群与宿主性状和疾病存在关联

真菌生物群与宿主性状和疾病之间存在一致的关联。例如，多项研究发现，曲霉菌和青霉菌在老年人中的流行率增加，除了念珠菌和酵母菌外。克罗恩病和溃疡性结肠炎中白色念珠菌和德巴利酵母菌增加；马拉色菌在肠易激综合征(IBS)、结直肠癌和胰腺癌中也有所增加；多种疾病中真菌生物群的α多样性显著提高。

过多的真菌谱系如念珠菌已被证明对细菌微生物组的多样性和组装产生负面影响，导致促炎微环境。

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病毒组成

人体的病毒生物群也是个性化的，并受到地理，城市化和种族的影响。

尽管有这些影响，但多项研究就正常肠道病毒组的典型构成达成了共识。这包括真核病毒(感染人类宿主细胞以及膳食植物材料)和噬菌体(感染微生物组细菌/古菌成员的病毒)。

上图总结了目前关于正常肠道病毒组和某些疾病中的一致发现。主要的宿主感染真核病毒谱系，包括疱疹病毒、无核病毒和腺病毒，在正常个体中通常处于低丰度和休眠阶段，可能有助于启动免疫系统。

而人类肠道中的主要噬菌体谱系包括有尾噬菌体目、微小噬菌体科和交叉组装噬菌体(crAssphages)。crAssphage是一种粪便病毒谱系，是通过使用交叉组装方法对宏基因组数据集进行计算分析而发现的(因此得名)。

♢肠道病毒组以特定的变化影响着宿主健康

肠道微环境的变化，如炎症，pH值的变化，氧化应激或抗生素引起的变化，可能会触发噬菌体生命周期的变化。

噬菌体组还可以以不利的方式(即通过促进毒素产生、定殖/粘附、生物膜产生和抗生素抗性)或有益的方式(即通过使用免疫球蛋白样结构域粘附于宿主细胞并形成病原体防御层或调节宿主炎症状态)。

多项研究已确定肠道病毒组中特定的疾病相关变化，其中一些在临床前模型中得到了验证。常见模式包括肠道炎性疾病中病毒多样性的增加，以及多种疾病中微病毒科的减少和尾状病毒目的增加。然而，大多数关于宿主相关因素对正常肠道病毒组影响的研究仍局限于西方国家和东亚的特定亚群，缺乏来自全球其他地区的数据。

在不同地域人群中定义正常微生物的局限性和挑战

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人群样本代表性可能不足

扩大我们对特定人群正常微生物组知识的主要障碍是缺乏来自非工业化发展中国家和低收入国家的微生物组数据。下图a突出了这一问题。我们将不同国家的全球人口份额与其在全球微生物组数据库中的代表性进行了关联，这些数据库包括MetagenomicData（v3）、Human Microbiome Compendium和GMrepo。与其全球人口代表性相比，肠道微生物组代表性显著较低的国家主要是最不发达和发展中国家。

(a)在全球微生物组数据库中缺乏来自发展中国家/最不发达国家的肠道微生物组的代表性。散点图是通过结合来自三个主要微生物组数据库的肠道微生物组概况进行的全球数据分析的一部分，其中包括来自71个国家的221983个肠道微生物组。1y轴代表每个国家在微生物组计数方面的比例份额。x轴显示了全球人口在log 10尺度上的相同份额。

具体国家的人口来自联合国人口基金的世界人口仪表板(https：//www. unfpa.org/data/world-population-dashboard)。根据经济状况(发达国家、发展中国家或最不发达国家)进行的国家分类取自联合国发布的《2023年最不发达国家报告》(https：//unctad.org/publication/least-developed-countries-report-2023。

(b)界定特定人群正常人口范围的挑战和局限性的简要说明。

此外，相同国家也存在地域代表性差异，广东的研究队列显示即便是广东同省，不同地区的菌群特征也存在明显的差异。

♢代表性不足的后果

这种代表性不足有两个主要后果。首先，它限制了我们对大多数人口正常微生物组的理解。其次，它导致参考数据库的基因组表示主要偏向于工业化或西化城市人群的物种(或亚分支/菌株变体)。这不仅限制了来自非工业化发展中国家和最不发达国家的新数据集的分类和功能注释，还使得确定这些人群中与弹性和健康相关的微生物组功能决定因素变得困难。

事实上，这些传统种群中许多新的适应宿主的功能特征(包括识别随着城市化而丢失的新纤维素降解物种)已在少数高深度测序项目中出现，这些项目主要集中在尼泊尔部落、斐济人以及埃塞俄比亚、加纳和马达加斯加等的小型农村亚群。

我们之前已表明，健康和疾病相关的类群在工业化和非工业化人口中存在差异。因此，非工业化人口的健康功能决定因素可能与工业化人口不同，并可能适应相关的环境压力。这对基于工业化国家开发的微生物组治疗在非工业化和发展中国家的应用具有显著影响。此外，来自发展中国家的数据在真菌组和病毒组方面的代表性不足更为明显。

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定义正常亚群的挑战

目前对正常微生物组的理解是基于人群水平的微生物组分析或比较患者和对照组的以疾病为重点的研究。有四个混杂因素需要考虑。

首先，在许多以疾病为中心的研究中，匹配的正常亚组由居住在同一地区的个体亚组组成。这大大限制了代表正常人群的数据。

其次，在许多以疾病为重点的研究中，正常对照组包括除试验组中感兴趣的疾病之外的一系列疾病的受试者。

第三，尽管人群水平的测序项目解决了以疾病为重点的报告的许多局限性，但它们经常包括自我宣称正常但患有未诊断或误报疾病的个体，这些疾病扭曲了正常微生物组特征的分析。

第四，最近的研究表明，微生物组的改变早在明显的疾病之前[例如，炎症性肠病(IBD)和阿尔茨海默氏症]是明显的。

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基因型与表型的关系

肠道微生物与疾病之间的关系严重依赖于环境。在一个遭受饥荒的国家，微生物组可能适应于最大限度地提取卡路里和营养，而在肥胖环境中则可能产生负面影响。同样，单个微生物在健康和疾病中可能呈现相反的相关性。

♢大多数情况下有益的细菌可能在一些疾病中也丰度过高

例如，广泛用作益生菌的乳酸杆菌在炎症性肠病、2型糖尿病(T2D)和肝硬化等疾病中也显示出增加的丰度；目前用作下一代益生菌的嗜粘蛋白阿克曼氏菌也与帕金森病、阿尔茨海默病和多发性硬化等神经系统疾病有关；与改善宿主代谢和葡萄糖稳态正相关的Prevotella copri也在类风湿性关节炎和肝病等疾病中富集。

特定分类群的疾病相关性需要开发创新的评分指标，以选择用于治疗的分类群。

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缺乏标准化的微生物组分析和注释

识别正常微生物组标志物的典型方法是探索在疾病中通常获得或失去的物种或分类群。然而，这种方法是有限的，无法解决微生物组的生态健康问题(即其随时间的稳定性和弹性)。事实上，一些广泛用于微生物组补充策略的分类群(如乳杆菌)已被证明缺乏这种特性。

正常微生物组参考应在不同人群中具可比性，这需要减少研究间的实验和测序变量，并标准化计算注释协议。然而，目前尚未建立标准化的注释，尤其是针对真菌组和病毒组。不同研究使用了多种非均质实验技术进行宏基因组DNA提取、测序文库制备和测序，导致生成的微生物组谱在不同研究中难以比较。

尽管识别正常(或未患病)肠道微生物组面临许多挑战(如在全球人群中定义正常微生物组的限制)，微生物组相关的治疗干预在解决多种疾病方面取得了显著成功。然而，其成功程度依赖于疾病和干预的性质。为进一步阐明这些方面，我们将在下一节提供基于PubMed的文献调查总结，针对一些广泛研究的疾病的不同微生物组相关治疗干预措施。

不同疾病的微生物相关治疗干预

与肠道微生物组相关的治疗干预措施可大致分为四类：

1.益生菌(具有推定治疗潜力的活微生物)；

2.益生元(由宿主相关的、无害的有益肠道微生物选择性地利用以用于其生长的化合物，其可以赋予健康益处)；

3.膳食干预(治疗性饮食方案或对个体常规饮食的改变，其可以直接或通过调节肠道微生物组赋予多种健康益处)；

4.粪便微生物组移植(FMT;将粪便微生物从明显健康的供体转移到不健康的受体)。

此外，还有其他干预措施，如合生元(益生菌和益生元的组合)和后生元(postbiotics)(微生物细胞或热灭活微生物的成分，可以赋予健康益处)。

为了调查针对一些主要微生物组相关疾病的干预试验的情况，我们使用抽象检索字符串进行了PubMed文献检索，如下表所述。

下图a显示了410项针对一些广泛传播、广泛研究的疾病的微生物组相关干预措施人体试验的疾病病灶分布总结。

doi: 10.1146/annurev-med-051223-031809.

(a)使用条形图总结干预研究的疾病焦点。

(b)每种疾病的四种干预类型的相对代表性。根据干预措施的数量重点关注前四种疾病，仅选择随机安慰剂对照试验，并研究了宿主和微生物组的影响。还确定了一项显示至少一种宿主相关临床性状改善的研究。

(c)热图总结了针对前四种疾病的四种干预类型所观察到的微生物群相关影响。对于每种疾病干预组合，在至少两项研究中显示富集或耗尽的微生物谱系分别标记为富集或耗尽，并提到具有宿主相关有益作用的研究百分比。这些观察结果强调了启动大型基于微生物组的分析研究的必要性，以确定不同人群的正常微生物组参考，为人群定制的微生物治疗和诊断提供未来路线图。

肠道相关疾病如炎症性肠病(IBD)和肠易激综合征(IBS)占这些干预措施的最大比例(410例中的155例，或38%)，其次是2型糖尿病和、心血管和心脏相关疾病(410例中的104例，或25.3%)。神经、心理和脑相关疾病，如抑郁症、自闭症谱系障碍、阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症，共占19%(410人中的77人)。其他疾病包括艰难梭菌感染(CDI; 7.7%)，结直肠癌(6%)，肝脏相关疾病如非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(6%)，以及其他自身免疫性疾病，包括1型糖尿病和多发性硬化症(累计占3.6%)。 因此，尽管优先关注某些疾病，但微生物相关干预的疾病焦点是多样化的。

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不同疾病需要特定的干预措施更有效

干预措施的性质显示出疾病特有的趋势(图b)。针对CDI的干预主要是粪便微生物组移植(82.3%)，FMT的第一个随机临床试验涉及复发性CDI患者，至今仍是最成功的干预措施，尤其在真正的生态失调环境中。

这与针对心血管、心脏代谢和心脏疾病的干预形成对比，这些干预主要是饮食(80.9%)。虽然肠道相关疾病(如IBS和IBD)主要使用粪菌移植和益生菌，但饮食干预和益生菌在2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎的微生物组干预中占主导地位。

不同的神经、心理和大脑相关疾病也表现出不同的干预类型。阿尔茨海默病、抑郁症和精神分裂症主要针对益生菌干预，而帕金森病则有相当多的基于粪菌移植的干预试验。

对这些干预研究的深入调查(仅关注前四种主要疾病的安慰剂对照试验，即IBS，IBD，T2D以及心血管，心脏代谢和心脏疾病，这些疾病的干预研究数量最多)提供了对其影响的进一步见解(图c)。对于疾病干预型组合，至少三分之二的研究报告了宿主相关临床特征之一的显著改善。

许多与微生物组相关的影响也表现出合理的一致性。例如，除了益生菌如乳杆菌外，一些与消化道健康/正常肠道微生物组相关的谱系，如粪杆菌属、真杆菌属、阿克曼氏菌属、双歧杆菌属、紫单胞菌科和经黏液真杆菌属，显示出针对多种疾病的不同干预类型的富集。 这表明这些谱系可用作微生物组衍生的终点，以计算不同微生物组相关干预措施的有效性。

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不同疾病和干预措施存在差异和冲突

不同疾病和不同干预措施的变化模式也存在差异和冲突。在特定情况下，这些变化可能与更广泛的干预类别的不同亚型有关。例如，粪杆菌属谱系在针对IBD、T2D和心血管、心脏代谢和心脏疾病的饮食干预后正富集，但在针对IBS的饮食干预后耗尽。

这可能是因为，虽然前三种疾病的大多数饮食干预是基于地中海/素食/素食主义者制度，但IBS的大多数饮食干预是基于低发酵寡糖，二糖，单糖和多元醇(FODMAP)饮食。

微生物组相关干预措施的反应在宿主或微生物组水平上与性别和年龄等人口统计学因素相关。先前研究发现，在缺乏特定应答分类群的情况下，微生物组干预可能对宿主产生有害影响。因此，对一个群体有效的干预措施可能对另一个群体有害。目前，我们尚不清楚这些针对特定人群的干预措施的效果，因为大多数研究是在工业化国家进行的，而在非工业化人口中的实施相对较少。

这些观察结果为启动大型基于微生物组的分析研究奠定了基础，以确定不同人群的正常微生物组参考。

确定正常微生物组参考的未来路线图

提高对人群正常微生物组构成的理解需要在多个方面进行重点研究。

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增强非工业化国家和不同地域的微生物组数据

这应包括整个非洲和特定的亚洲次区域的微生物组采样和测序。全世界范围来说，需要整个非洲和特定的亚洲次区域的微生物组采样和测序。国内的样本数据量，相对东部来说，西部地区人群的肠道样本量偏少，尤其青海，西藏或一些偏远的山区等。群体水平的微生物组测序项目应包括代表整个群体的不同个体亚群的数据。

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促进前瞻性队列研究

微生物和疾病和其他相关健康指标的探索和确定需要更多的前瞻性队列研究。

前瞻性队列有两大优势。首先，确定了纵向微生物组稳定性和弹性的功能决定因素(换句话说，微生物组的生态健康)。其次，它们有助于识别疾病特异性风险相关的微生物组配置。

因此，纵向研究对于完善可能被认为是正常的微生物组至关重要。

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整合宿主相关多组学、人口统计学和生活方式与微生物组的分析

将宿主相关的基本信息、健康数据(人口统计、饮食和药物使用)与微生物组分析相结合，确定相关的菌群特征分类群，将有助于研究宿主适应的机制基础，并进一步帮助识别与某些疾病未来发展相关的个体(和微生物组特征)。

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改进鉴定微生物组和宿主健康功能决定因素的方法

将宿主相关的健康数据(人口统计、饮食和药物使用)与微生物组分析相结合，将有助于研究宿主适应的机制基础，并进一步帮助识别与某些疾病未来发展相关的个体(和微生物组特征)。

谷禾多年来一直从事微生物的研究和检测实践，我们收集和整理了世界范围内包含肠道微生物组数据的主要人群队列研究。我们特别关注了欧洲的大型研究计划（这些研究建立了广泛的生物样本库和详细的表型数据收集协议）、规模可观的中国人群研究（这些研究提供了亚洲人群肠道微生物群特征的见解），以及美国的目标性研究（这些研究结合了普通人群采样和特定疾病调查）。总结这些队列的关键特征，包括研究设计、人群统计学特征、数据收集方法和数据可及性，此外，每项队列还简要描述了每个队列的特点，突出了不同人群之间的共性和差异，为研究人员提供有价值的参考资源。理解这些现有资源可以促进未来的研究合作，实现跨队列的荟萃分析，并指导新的微生物组研究的设计。

谷禾长期专注于肠道菌群研究和临床转化，通过对全球肠道菌群队列数据以及谷禾数十万肠道菌群样本数据的整合，目前已清洗整理超200万例以肠道菌群数据为核心，涵盖临床病例、饮食调查、代谢指标以及蛋白和临床检测在内的超大规模样本队列数据。有效的整合和利用这些数据将能极大的推动肠道菌群在健康和医疗领域的落地和解析肠道菌群与全维度生物表征的内在关联。

例如，瑞典 SCAPIS 队列：

队列基本信息

来源和设计:

SCAPIS（The Swedish CArdioPulmonary BioImage Study）是一项前瞻性的人群基础观察研究，旨在改善心血管疾病、慢性阻塞性肺病和相关代谢紊乱的风险预测和理解。

研究在瑞典的六个市政区域进行，参与者为50至65岁的男性和女性。

人群数量:

总共招募了30,154名参与者。

本研究基于来自乌普萨拉和马尔默两个研究地点的11,287名参与者的子集。

数据收集:

参与者在家中收集粪便样本，并在研究中心进行血液样本采集。

粪便样本用于宏基因组分析，血浆样本用于代谢组学分析。

最终，8,583名参与者的数据被用于分析，这些参与者拥有高质量的宏基因组和代谢组学数据。

数据访问

数据存储和访问:

匿名化的宏基因组测序数据已存储在欧洲核苷酸档案中。

代谢组学分析由Metabolon公司在美国德克萨斯州进行，部分光谱数据存储在MetaboLights中。

由于数据包含敏感的个人信息，需通过瑞典伦理审查委员会和SCAPIS数据访问委员会的批准才能获取。

研究人员需获得伦理批准，并遵循SCAPIS数据访问委员会的申请程序和条件。

通过这些策略，可以帮忙我们更全面、更精准地理解人体微生物组与健康的复杂关系，为未来的精准医疗和个性化干预奠定坚实的数据库基础。

主要参考文献

Shete O, Ghosh TS. Normal Gut Microbiomes in Diverse Populations: Clinical Implications. Annu Rev Med. 2024 Nov 18.

Fan Y, Pedersen O. 2021. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat. Rev. Microbiol.19:55–71

Mayer EA, Nance K, Chen S. 2022. The gut–brain axis. Annu. Rev. Med. 73:439–53

Ruff WE, Greiling TM, Kriegel MA. 2020. Host–microbiota interactions in immune-mediated diseases.Nat. Rev. Microbiol.18:521–38

Ghosh TS, Shanahan F, O’Toole PW. 2022. Toward an improved definition of a healthy microbiome for

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