什么是烟雾病？从症状识别到治疗选择

谷禾健康

▶ 某天，10岁的豆豆开始感到奇怪，左半身隐约有些麻木，使不上劲儿，还有些“抽搐”的感觉。她的病是逐渐发作的，直到有一天在上学路上摔倒了。这时候家长意识到不对劲，豆豆说她不能运动，不能跳舞…

儿科医生怀疑她有神经系统问题，经过核磁共振扫描等系列检测，豆豆最后被确诊为“烟雾病”。

▶ 一名37岁男性，因突发性右臂无力和持续30分钟的言语停止而就诊，医生对他进行了头部CT、脑血管造影、脑数字减影血管造影检查，结果显示双侧颅内血管病变累及前循环左侧大于右侧，与烟雾病的发展最为一致…

烟雾病是一种慢性脑血管病，临床表现包括缺血性和/或出血性卒中和认知障碍，儿童和成人均可发生，因此导致残疾和死亡的发生率较高。

烟雾病的主要特征是供应大脑前部的主要动脉发生进行性狭窄，包括颈内动脉及其分支。这种狭窄导致大脑的血液供应逐渐减少，进而促使大脑发展出代偿机制以防止缺血。

这些代偿机制之一是侧支循环的形成，即附近的血管生成小分支来供应血液不足的区域。在脑血管造影中，这些侧支血管形成的异常血管网状结构呈现出一种模糊的特征，类似于烟雾，因此这种疾病被形象地命名为“烟雾病”，在日语中的意思为“一股烟”。

尽管侧支循环能在短期内增加血液供应，但它们也容易破裂，限制血液流向大脑，从而增加患者中风的风险。

大约10-15%的病例是家族性的，表明有很强的遗传成分。有几个基因与此有关，包括RNF 213，这在东亚人群中特别常见。

环境因素也可能与烟雾病的发展有关，感染，自身免疫性疾病和辐射暴露可能会引发易感个体的疾病。

免疫炎症方面，全身免疫炎症指数(SII)、转化生长因子-β(TGF-β)等多个炎症标志物在烟雾病患者中显著升高。微生物组研究显示，活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)丰度升高与烟雾病风险增加约10倍相关，而双歧杆菌等有益菌群显著减少。此外，血浆代谢物分析发现鸟氨酸水平升高与成人烟雾病风险显著相关。

本文我们来详细了解一下烟雾病的基本特征、临床表现和人群分布特点，包括该病的危险因素识别和发病机制研究进展，以及与肠道菌群的关联，同时也涵盖了一些常见的诊疗策略。

01
关于烟雾病

烟雾病（Moyamoya Disease，简称MMD）是一种罕见的慢性脑血管疾病。当医生们在进行脑血管造影检查时，发现患者脑底部形成的异常血管网在影像上呈现出袅袅升起的烟雾状，因此得名。

▼ 病理特征

• 颈内动脉末端逐渐变窄，大脑前动脉和中动脉起始部发生狭窄；
• 脑底部形成异常的代偿性血管网络；
• 血管内膜逐渐增厚，最终可能导致血管完全闭塞。

▼ 烟雾病的典型症状有哪些？

烟雾病症状通常出现在儿童或中年，包括中风，头痛和癫痫发作。这种情况及其症状在儿童中的进展速度比成人快。

突发症状

症状之一是典型的中风，它会引起广泛的神经系统症状，包括：

• 严重头痛或头晕
• 失去协调性，包括行走困难
• 四肢或身体一侧的虚弱或瘫痪
• 言语问题-无法说话或回忆词语
• 恶心或呕吐
• 癫痫发作或意识丧失
• 视力障碍（包括视力丧失和模糊）

渐进性症状

一些患有烟雾病的儿童和成人的症状是逐渐出现的，然后随着时间的推移而变得更糟。这些症状包括：

• 慢性头痛
• 认知（思维）问题，如学习困难，注意力不集中或记忆困难
• 发育迟缓
• 不自主肌肉运动
• 感觉障碍（听觉、视觉、嗅觉、味觉或触觉丧失）

烟雾病症状按照引起的原因可分为：

• 脑缺血和脑出血。

缺血症状

症状通常取决于哪一个大脑区域缺血（例如，额叶、顶叶、颞叶）。常见症状包括轻偏瘫、失语、认知障碍、癫痫发作、晕厥、视力缺陷等。缺血性症状可能是短暂的（TIA）或永久性的（中风），并且通常在儿童中由过度换气（例如，哭泣，运动），脱水或劳累引起。

颅内出血

临床症状根据出血部位而不同，出血部位可以是脑室内、脑实质内或蛛网膜下腔。出血可归因于脆弱的侧支血管破裂，在某些情况下也可能由烟雾病相关的微动脉瘤引起。

在所有年龄组中，缺血（TIA或中风）是烟雾病最常见的表现，但成人出现颅内出血的可能性是儿童的7倍，这可能是由于成人血压较高时微小烟雾病血管破裂所致。

▼ 烟雾病的发病率如何？哪些人群易发？

烟雾病症状最常见于5~10岁的儿童和30~50岁的成年人。

烟雾病在全球范围内呈现出显著的地域性分布特征，其中亚洲地区，特别是东亚国家的发病率最高。

在美国，缺血性症状是成人和儿童的主要表现，尽管成人发生颅内出血的可能性仍然是儿童的7倍（20% vs 2.8%）。相比之下，亚洲人群中出现出血的成年人比例（42%）远高于居住在美国的亚裔人群。

在日本的流行病学研究中显示：

• 年发病率为每10万人0.35-0.94例
• 患病率为每10万人3.16例
• 女性患者是男性的1.9倍
• 约11-12%的患者有家族病史
• 男性高发年龄在10-14岁，女性在20-24岁

在韩国也观察到上升趋势，年发病率从2007年的每10万居民1.7例增加到2013年的每10万居民4.3例。

在美国2002年至2008年全国住院患者样本的一项研究表明：

• 年发病率为每10万人0.57例
• 平均诊断年龄为32岁
• 女性患者是男性的2.6倍
• 种族分布：白人占49%，黑人占24%，亚裔占11%
• 其中西班牙裔占11%

在中国烟雾病的流行病学研究，纳入了2016年~2018年期间来自 1312 家医院的 47443例新发患者，共 69680例住院记录。

• 年发病率为每10万居民1.14例（95%CI，1.12 – 1.16），从2016年到2018年增长了约2倍。
• 儿童发病率（0.18/10万/年，95%CI，0.17 ~ 0.20）明显低于成人（1.40/10万，95%CI，1.38 ~ 1.42）（P<0.001）
• 发病高峰在45-54岁，其次为10-14岁儿童
• 发病率的分布模式为聚集性区域分布模式（Moran ‘sI= 0.155，P= 0.018，Z= 2.375）。

02
为什么会得烟雾病？
主要的危险因素有哪些？

▼ 遗传因素

在亚洲国家，大约10-30%的烟雾病病例有遗传原因。

家族史：

• 约10-12%的患者有烟雾病家族史
• 有家族史者患病风险是普通人群的30-40倍
• 一级亲属中，家族发病率和风险在有受影响双胞胎的个体中最高，其次是兄弟姐妹，当亲属是父亲时风险最低。

基因突变：

• RNF213基因突变是最主要的遗传因素，尤其在东亚人群中
• 东亚人群中RNF213 R4810K变异最为常见
• 非东亚人群存在非R4810K变异
• ACTA2基因的R179变异与特定类型烟雾病相关

RNF 213是一种与颅内大动脉狭窄/闭塞相关的锌环指蛋白，RNF 213的突变可能会影响与血管生成和免疫活性相关的信号传导过程相关的一些微RNA和蛋白质的表达，这些信号传导过程是烟雾病病理和进展的基础。

▼ 人群特征因素

性别：女性发病率显著高于男性

年龄：呈双峰分布；

第一个高峰在5-10岁；第二个高峰在30-50岁

种族：

• 东亚人群发病率最高
• 即使在其他国家居住的亚裔也具有较高风险

▼ 环境和其他因素

放射治疗

在因脑瘤而暴露于颅辐射的患者中，烟雾病血管病变的发生率报告为2%-4.3%；

在接受视神经胶质瘤放射治疗的神经纤维瘤病1型患者中，发病率可高达60%。

感染相关

烟雾病血管病变的另一个非遗传性触发因素是感染，如钩端螺旋体病和HIV感染。

水痘带状疱疹病毒感染引起了人们的注意，因为它常发生可逆性动脉病，称为短暂性脑动脉病（TCA）或局灶性脑动脉病（FCA），有时会发展为烟雾病。

一名20岁女性在成功治疗肺炎链球菌脑膜炎后出现进行性血管病变。在她感染后的八个月内，血管造影显示出烟雾综合征的外观。

社会经济因素

低收入人群风险较高，这可能与医疗资源获取、生活方式等多个因素有关。

城市生活环境，这可能与城市环境中的压力因素、环境污染等因素有关。

▼ 相关疾病因素

多种基础疾病可能增加烟雾病的发病风险：

• 血脂异常、高血压
• 唐氏综合征
• 镰状细胞病
• 1型神经纤维瘤病
• 甲状腺功能亢进症
• 动脉粥样硬化
• 自身免疫性疾病

理解这些危险因素对于疾病的预防、早期诊断和治疗具有重要意义。特别是对于具有多个危险因素的人群，应当进行更密切的监测和随访。同时，某些危险因素（如环境因素）是可以调控的，这为疾病的预防提供了可能的干预靶点。

03
烟雾病的病理生理

目前已经研究了烟雾病的流行病学、临床特征等，但对其病因和进展知之甚少。研究表明，烟雾病可能与免疫、炎症、微生物组等有关。

▼ 免疫和炎症

1993年，6例烟雾病患者的研究显示，在主要由平滑肌细胞组成的Willis环中，增厚的动脉内膜中有巨噬细胞和T细胞浸润。这为免疫系统和炎症参与烟雾病的病理生理学提供了见解。

慢性炎症可损伤血管壁并引起微血栓，导致缺血性卒中。此外，由细胞因子的异常分泌形成的促炎环境也可能刺激内皮细胞和巨噬细胞的活化、平滑肌细胞的增殖和新血管形成。

一项前瞻性研究表明，与健康对照（HC）相比，烟雾病患者的循环Treg和Th17细胞显著升高。

巨噬细胞

烟雾病患者中M2型巨噬细胞标记物sCD163的高表达，表明巨噬细胞可能在烟雾病的进展中发挥作用。

烟雾病患者中哪些细胞因子水平发生变化？

转化生长因子-β（TGF-β）是促炎细胞因子之一，能够调节多种细胞功能，如增殖、分化和迁移。研究发现，烟雾病患者的外周TGF-β水平增加，并与铃木分期烟雾病呈正相关。TGF-β的增加表达可能诱导大量细胞外基质产生，并伴有正常猪动脉的内膜和中膜增生。

同样，烟雾病患者的血清IL-1β、TNF-α、IL-12水平也高于年龄和性别匹配的健康个体，血清中VIP、CCK、SST水平显著降低；这些水平也与这些受试者的脑脊液（CSF）中检测到的水平相关。

烟雾病患者免疫炎症标志物的比较与评估

一项对154例烟雾病患者（MMD组）和321例年龄、性别匹配的健康体检者（对照组）进行的回顾性病例对照研究，烟雾病组的全身免疫炎症指数(SII)、中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)和血小板与淋巴细胞比率(PLR)值均显著高于对照组[分别为754 ± 499 vs.411 ± 205（P< 0.001），2.83 ± 1.98 vs.1.81 ± 0.72（P< 0.001）和152 ± 64 vs.120 ± 42（P< 0.001）]。

SII是一种新型、经济的生物标志物，能够反映炎症和免疫反应之间的平衡状态，ROC曲线分析显示SII的AUC为0.76，优于NLR(0.69)和PLR(0.66)，可能是烟雾病患者炎症状态的可靠指标，特别是在评估疾病活动性和预测并发症风险方面具有潜在应用价值。

从免疫炎症的角度，中间阶段烟雾血管群的免疫炎症状态可能变得更加活跃，这一发现似乎意味着铃木阶段的III期和IV期烟雾病患者更容易患中风。 这可为外科手术时机的选择提供参考。

烟雾病与自身免疫疾病有何关联？

烟雾病与某些自身免疫性疾病的共存，促使研究者探索免疫调节紊乱和免疫蛋白异常表达在烟雾病进展中的机制。

Yanagawa等人报告了一例烟雾病患者，其类风湿因子和髓过氧化物酶-抗中性粒细胞胞质抗体的检测结果为阳性。蛋白质阵列数据分析和生物信息学分析帮助鉴定了165种在烟雾病患者血清中显著过表达的自身抗体，这些抗体与翻译后修饰、炎症反应和DNA损伤修复及维护相关。

免疫复合物沉积导致的血管损伤

在烟雾病患者中发现的IgG和IgM沉积可能导致主要脑血管及其分支的内弹性层退化、迂曲和破裂。

在15例烟雾病病例的尸检中发现，内弹性板下以及颈内动脉和大脑前动脉及中动脉中发现了IgG和IgM的沉积。免疫复合物的沉积可能导致中膜平滑肌细胞大量迁移到内皮下，导致内膜增厚和血管腔狭窄。

▼ 内皮祖细胞

内皮祖细胞(EPCs)在肿瘤血管生成、缺血组织的血管生成、维持血管稳态以及胚胎期血管发育中发挥作用。

烟雾病患者中EPCs水平的变化

研究发现，烟雾病患者的循环EPCs水平高于动脉粥样硬化性脑血管疾病患者和健康对照组。特别是在有造影显示的烟雾血管的患者中观察到这一现象。

EPCs与烟雾病术后恢复的相关性

一项前瞻性临床试验还发现，在116例烟雾病患者中，EPC计数与术后侧支循环良好之间存在显著相关性。然而，看似矛盾的报告发现，一组未接受手术的高加索成年烟雾病患者和一组患有烟雾病的儿童的血液EPCs水平降低。

EPCs功能异常与烟雾病进展

早期EPC具有3种特异性表面标志物：CD34、CD133和血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2），而晚期EPC仅表达2种标志物：CD34和VEGFR-2。不同时期的EPCs在烟雾病病理生理过程中可能发挥不同的作用。

▼ 一氧化氮与血管生成相关细胞因子

一氧化氮（NO）在烟雾病中的作用

一氧化氮(NO)通过与其受体鸟苷酸环化酶（sGC）结合，在烟雾病的血管重塑和血管收缩调节中发挥重要作用。

NO通过NO-sGC-cGMP途径参与多种生理和病理生理活动，包括血管平滑肌重塑和血管收缩调节。L-精氨酸（NO的前体）对小鼠脑小动脉的扩张作用和NO合成抑制剂L-NMMA的收缩作用证实了这一点。

此外，23名烟雾病患者的脑脊液中NO水平显著高于16名非烟雾病患者的对照样本。sGC突变导致的NO信号传导障碍可能导致烟雾病。可以推测，NO水平的变化可能通过扩大侧支循环中的小血管，影响血管平滑肌，促进异常血管网络的形成，但具体机制尚待阐明。

烟雾病患者中Cav-1的作用

在烟雾病患者中，抑制性调节器Cav-1的减少可能对动脉重塑产生负面影响。

Cav-1是NO的抑制性调节因子，在烟雾病患者中被发现减少，体外研究表明Cav-1的下调抑制了内皮细胞的血管生成并诱导平滑肌细胞凋亡，表明其在烟雾病的动脉重塑中起负面作用。

烟雾病患者中细胞因子的变化

烟雾病患者的血浆中细胞因子，包括生长因子和与血管生成相关的细胞因子，显著改变。

烟雾病患者的血浆中细胞因子，包括生长因子如VEGF和PDGF-BB，以及与血管生成相关的细胞因子显著改变。VEGF的表达可由缺氧诱导，被认为是最有效的促血管生成生长因子。研究发现烟雾病患者的血浆中VEGF浓度显著更高。

VEGF在烟雾病进展中的作用

局部脑缺氧可能通过改变VEGF的表达，促进烟雾血管的形成。

在烟雾病的进展中，局部脑缺氧可能引起VEGF表达的变化，这可能有助于烟雾血管的形成。此外，VEGF的受体sVEGFR-1和sVEGFR-2在烟雾病患者中减少，接受间接搭桥手术的烟雾病患者往往有更好的侧支形成，sVEGFR-1和sVEGFR-2水平更低。

MMP-9及其他细胞因子在烟雾病中的作用

作为与血管生成相关的细胞因子，MMP-9靶向胶原IV，通过降解细胞-细胞和细胞-基质接触，破坏内皮基底膜的稳定性，并可能参与破坏血脑屏障。

一些零星的研究报告了烟雾病患者血清或脑脊液中其他细胞因子如bFGF、HGF、PDGF-BB、MCP-1的表达增加。这些细胞因子主要引起内皮细胞的增殖和平滑肌细胞的迁移，导致内膜增生和病理性侧支血管形成。然而，这些细胞因子是否在烟雾病的进展中起启动作用，或者仅仅是中间产物，尚不清楚，需要进一步研究。

▼ 血脂异常

血脂异常与烟雾病

• 高密度脂蛋白(HDL)水平与烟雾病风险呈负相关；
• 血脂异常是单侧烟雾病发展为双侧的危险因素；
• 血脂异常与无症状烟雾病患者出现症状有关。

▼ 微生物组

肠道菌群

越来越多的证据表明，肠道微生物群是影响宿主代谢和免疫稳态的关键环境成分。肠道微生物组在心脑血管疾病如高血压、动脉粥样硬化和中风中的重要性得到了很多关注。

在这些病症中，由肠道微生物组产生的许多代谢物被吸收到循环系统中，在循环系统中它们被宿主酶进一步加工，导致对靶器官的损伤。

2021-2022年进行的一项前瞻性病例对照研究，纳入2021年6月至2022年5月期间在首都医科大学附属北京天坛医院神经外科就诊的72例烟雾病型脑血管疾病成人患者（年龄≥ 18岁），排除了10名烟雾综合征患者和2名粪便样本不足的患者，也就是60例烟雾病患者vs 60例健康对照，采用16S rRNA测序技术，对烟雾病患者的肠道菌群进行了系统分析。

多样性

研究发现烟雾病组患者的α多样性指数显著降低，具体表现为Shannon指数和Chao 1指数的明显下降。这种多样性的降低，提示烟雾病患者肠道微生态系统的稳定性可能受到影响。同时，通过加权UniFrac距离分析的β多样性也显示出显著差异，表明烟雾病患者的菌群群落结构发生了明显改变。

烟雾病和对照组之间微生物多样性和微生物组组成的比较

doi.org/10.3389/fcimb.2023.1252681

菌群组成

研究发现了以下特征性改变：

门水平的变化

• 梭杆菌门(Fusobacteria)相对丰度显著升高
• 放线菌门(Actinobacteria)相对丰度明显降低

属水平的特征性改变

增加的菌属：

• 梭杆菌属(Fusobacterium)
• Lachnoclostridium

梭杆菌属(Fusobacterium)

梭杆菌属(Fusobacterium)是口腔或结肠中的一种机会性肠道厌氧菌。近年来，许多研究表明梭杆菌通过调节免疫炎症因子参与结直肠癌的生长和进展。此外，梭杆菌可以促进促炎因子和活性氧物质的产生，这可能在慢性炎症中起关键作用。

在该研究中，烟雾病组中梭杆菌的丰度高于HC组。因此，推测梭杆菌介导的慢性炎症可能与烟雾病的发生发展有潜在的关系是合理的。

• 具体来说，基质金属蛋白酶（MMP）-9能够通过分解IV型胶原来破坏血管内皮的基底膜和紧密连接蛋白，当MMP-9过度活跃时，会导致血管内皮变得不稳定。
• 进一步的前瞻性研究，基于84名烟雾病患者的血浆样本，发现血清中的MMP-9水平可以作为预测烟雾病患者出血风险的生物标志物。
• 有研究表明梭杆菌能够诱导MMP-9的产生。
• 因此，有理由推测梭杆菌可能通过促进MMP-9的生成来参与烟雾病的发病机制。

Lachnoclostridium

与正常人群相比，结直肠癌患者的该菌相对丰度更高。

心脏病患者血浆中的三甲胺-N-氧化物(TMAO)水平越高，其心血管疾病风险就越大，呈现明显的剂量依赖关系。后续研究进一步证实，血液中TMAO水平升高与高血压和高同型半胱氨酸血症的发生率密切相关。

TMAO的形成过程涉及肠道菌群代谢：首先，肠道微生物产生三甲胺（TMA）这一代谢产物，随后TMA在肝脏中经过含黄素的单加氧酶3的作用，转化为TMAO。近期研究发现，Lachnoclostridium能够促进TMA的产生，进而加速动脉粥样硬化的发展。

这一发现与烟雾病的研究产生了联系。既往研究已经表明，血液中同型半胱氨酸水平升高会增加患烟雾病的风险。在本研究中，研究人员观察到烟雾病患者体内Lachnoclostridium的含量明显高于健康对照组。基于这些发现，研究团队提出一个新的假说：Lachnoclostridium可能通过影响同型半胱氨酸的水平，并促进TMAO的产生，参与烟雾病的发病过程。

更值得注意的是，研究还发现在烟雾病患者中，Lachnolostridium属的含量与收缩压（SBP）呈现正相关。这一现象可能也与乳杆菌影响TMAO合成有关，提示乳杆菌的含量可能可以作为预测烟雾病患者血压变化的一个指标。

减少的菌属：

• 双歧杆菌属(Bifidobacterium)
• 肠杆菌属(Enterobacter)

双歧杆菌属(Bifidobacterium)

双歧杆菌是重要的肠道有益微生物。先前的研究已经表明双歧杆菌与血浆TMAO和TMA呈负相关。在该实验中，烟雾病组群具有比HC组群更少的双歧杆菌丰度。如前所述，这种趋势的出现是合乎逻辑的。

肠杆菌属(Enterobacter)

肠杆菌可在人类胃肠道中发挥益生菌作用。在这项研究中，烟雾病患者中肠杆菌属的相对丰度也降低了。

双歧杆菌和肠杆菌对烟雾病的发生、发展可能有拮抗作用。

在临床应用方面，研究者基于4个特征性属建立了预测模型，该模型的ROC曲线下面积达到0.921，显示出良好的诊断价值。这些发现为烟雾病的早期筛查提供新的指标。

一项研究通过分析27例烟雾病患者、7例ICAD患者和15例对照者的粪便样本16S rRNA测序数据，发现烟雾病患者中活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gavus)丰度显著升高，而Roseburia inulinivorans丰度显著降低，这两种菌群的变化与疾病风险增加约10倍相关。

活泼瘤胃球菌在烟雾病患者中丰度显著升高，是区分烟雾病和对照的有效生物标志物(AUC=0.81)。

活泼瘤胃球菌 (Ruminococcus gavus)

Ruminococcus gnavus是一种常见的肠道微生物，属于厚壁菌门，R. gnavus在肠道粘膜的粘液层中具有优势，能够降解粘液作为能量来源，并通过产生细菌素来保护和定植。

同时R. gnavus与多种炎症性疾病有关，包括炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、湿疹、代谢紊乱和风湿性疾病。

R. gnavus已知能够产生一种炎症性多糖，这种多糖能够激活树突状细胞分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α），并以TLR4依赖的方式增加RNF213的表达。RNF213是一种可能的细菌感染感应器，其功能障碍可能导致病原体清除不足，从而引发持续的炎症，这可能与烟雾病的病理过程有关。

口腔菌群

日本烟雾病患者口腔菌群中弯曲杆菌丰度较高

研究通过对比日本烟雾病患者（未经手术治疗的）(n=16) 与健康人群(n=15)的口腔和肠道微生物组成发现，烟雾病患者口腔中弯曲杆菌的丰度显著高于健康人群。

烟雾病患者的口腔微生物多样性(Chao1指数和观察到的物种)高于健康对照组；两种分析方法(LEfSe和ANCOM-BC)均证实弯曲杆菌在烟雾病患者口腔中显著富集。

弯曲杆菌 (Campylobacter)

弯曲杆菌是一类革兰氏阴性、微需氧的细菌，广泛存在于鸟类、哺乳动物和人类的消化道，要通过粪口途径传播，是全球常见的细菌性腹泻病原体之一。

弯曲杆菌感染主要引起急性胃肠炎，症状包括腹泻（常带血）、腹痛、呕吐、发热和恶心等，大多数感染是自限性的，但免疫力低下的人群（如儿童、老年人和免疫抑制者）可能发展为严重并发症。

感染途径主要包括食用受污染的肉类、乳制品、蔬菜和水果，以及饮用未经处理的水或牛奶。

弯曲杆菌是如何参与烟雾病发病机制的？

在日常口腔卫生实践中，口腔细菌可以短暂地进入血液循环，弯曲杆菌可能通过这种短暂性血源感染到达血管组织，通过血液传播可能激活颅内动脉的免疫反应。

分子机制相互作用：

弯曲杆菌含有脂多糖(LPS)，RNF213基因（烟雾病的易感基因）参与细胞内细菌脂多糖的泛素化过程，这种相互作用提示弯曲杆菌可能通过影响RNF213基因功能参与烟雾病发病。

免疫调节作用：

弯曲杆菌能够上调HT-29细胞中的TLR4和MD-2表达，虽然不是血管细胞系，但可通过这一机制调节免疫应答，这种免疫调节作用可能与烟雾病患者颅内动脉病变相关。

炎症反应激活：

这些发现表明弯曲杆菌可能是烟雾病发病机制中的重要环境因素，通过血源性感染、免疫调节、与RNF213基因的相互作用等多重途径参与疾病的发生发展。

▼ 代谢物水平

一项研究探讨了血浆尿素循环代谢物与成人烟雾病(MMD)风险之间的关系。研究发现，血浆鸟氨酸水平升高与成人烟雾病风险增加显著相关，而精氨酸、尿素和全球精氨酸生物利用度比(GABR)水平升高则与烟雾病风险降低相关。

鸟氨酸是产生脯氨酸、多胺和瓜氨酸的必需结构单元，并且对于控制许多代谢活性至关重要。鸟氨酸与线粒体功能异常有关，可能受到炎症因子的影响。

精氨酸是一种与许多生物过程相关的氨基酸，包括蛋白质合成、免疫反应和一氧化氮的产生，精氨酸可能是缺血性脑血管疾病中的保护因子。具有抗炎效果；产生一氧化氮，帮助血管舒张；有助于预防血小板和白细胞粘附。

这些发现表明，血浆尿素循环代谢物可能是烟雾病风险的潜在生物标志物，有助于疾病的早期诊断，为治疗提供新的思路。当然，未来还需要更多的研究来验证这些发现。

04
如何诊断烟雾病？需要做哪些检查？

烟雾病的诊断是一个复杂的过程，涉及多种影像学检查方法，以观察脑部血管的异常变化。以下是烟雾病主要的诊断方法：

影像学检查

影像学检查是诊断烟雾病的关键步骤，可以帮助医生观察到脑部血管的异常变化，如颈内动脉狭窄或闭塞，以及异常血管网的形成。

-计算机断层扫描 (CT) 和 CT血管造影 (CTA)

CT可以显示脑部的结构，而CTA可以提供血管的详细图像，帮助识别颈内动脉的狭窄或闭塞。

-磁共振成像（MRI）

MRI能够提供脑部的详细图像，有助于识别烟雾病相关的脑组织变化，如脑缺血或出血。

-磁共振血管造影（MRA）

MRA是一种无创的血管成像技术，可以显示脑部血管的结构和血流情况，对于发现烟雾病的血管异常非常有用。

-数字减影血管造影（DSA）

DSA被认为是诊断烟雾病的“金标准”。通过将造影剂注入血管，并进行X射线成像，DSA可以清晰地显示血管的狭窄、闭塞和异常血管网。

烟雾病有哪些分期？不同分期有什么特点？

铃木分期法是一种根据血管造影结果对烟雾病进行分期的方法，它有助于评估疾病的严重程度和进展。

铃木分期法的六个阶段：

第一阶段（初期）：

• 颈内动脉末端和末段大脑中动脉开始狭窄。
• 血管造影显示轻微的烟雾状血管出现，但尚未形成明显的侧支循环。

第二阶段（早期）：

• 烟雾状血管变得更加明显，基底动脉和大脑后动脉开始形成侧支循环。
• 颈内动脉末端进一步狭窄，烟雾状血管增多。

第三阶段（中期）：

• 烟雾状血管进一步发展，形成更为密集的网状结构。
• 颈内动脉和大脑中动脉的狭窄更加严重，侧支循环进一步增强。

第四阶段（晚期）：

• 烟雾状血管开始减少，表明代偿性侧支循环达到最大程度。
• 颈内动脉和大脑中动脉的狭窄或闭塞更加明显，侧支循环开始出现减弱。

第五阶段（末期）：

• 烟雾状血管进一步减少，侧支循环开始消退。
• 颈内动脉和大脑中动脉的狭窄或闭塞达到最大程度，脑血流依赖于颅底和颅外的侧支循环。

第六阶段（终末期）：

• 所有的烟雾状血管消失，颈内动脉和大脑中动脉完全闭塞。
• 脑血流几乎完全依赖于颅底和颅外的侧支循环，这些侧支循环也可能出现硬化或闭塞。

以上是铃木分期法，不同分期的烟雾病患者可能需要不同的治疗方法。例如，早期患者可能只需要密切监测，而晚期患者可能需要手术治疗。

3、肠道菌群检测

随着医学研究的深入，肠道菌群检测作为一种新兴的辅助诊断手段，显示出其在烟雾病诊断中的潜力。

肠道菌群检测的优势在于其非侵入性和易操作性。通过分析粪便样本中的微生物组成，可以为烟雾病的诊断提供重要的生物标志物。

烟雾病患者的肠道菌群与健康对照组存在显著差异。通过前瞻性病例对照调查，研究人员发现，烟雾病患者的肠道菌群中，Lachnoclostridium和梭杆菌属(Fusobacterium)的相对丰度增加，而双歧杆菌属和肠杆菌属的相对丰度减少。这一发现揭示了肠道菌群与烟雾病之间的关联，并为无创辅助诊断提供了新的思路。通过识别特定的肠道微生物标志物，医生可以更早地发现烟雾病，从而及时干预，改善患者的预后。

此外，肠道菌群检测的结果还可以与影像学检查相结合，提高诊断的准确性。例如，通过比较肠道菌群检测结果与铃木分期法的分期，临床医生可以更全面地评估患者的病情，制定个性化的治疗方案。

05
烟雾病的治疗策略与预后管理

一、传统治疗方案选择

烟雾病的传统治疗主要集中在改善脑部血流，以减少缺血性和出血性卒中的风险。治疗方法包括药物治疗和手术治疗。

药物治疗

抗血小板药物：用于减少血栓形成，如阿司匹林。抗血小板药物治疗的获益和风险需要权衡。

根据2021年美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)指南建议：

• 对有缺血性卒中或TIA病史的烟雾病患者，可考虑使用抗血小板治疗，通常为阿司匹林单药治疗。
• 推荐等级：2b级(弱推荐)
• 获益≥风险
• 证据水平：C-LD(有限数据)

2021年日本烟雾病管理指南同样提出：

• 可以考虑对缺血性烟雾病患者口服抗血小板药物
• 推荐等级：C级
• 证据水平：低

例如，西洛他唑是一种多效抗血小板药物，它是一种选择性磷酸二酯酶III抑制剂，具有抗血小板、抗血栓形成和血管扩张作用。在一项大型人群研究中，西洛他唑与其他抗血小板药物相比，在新诊断的烟雾病患者中，死亡率下降幅度最大。已成为烟雾病管理的潜在治疗方法。

抗癫痫药物：控制癫痫发作，尤其是在有癫痫症状的患者中。

神经保护剂应用：主要用于改善神经功能，但缺乏大规模随机对照研究证据，临床应用需要个体化考虑。

钙通道阻滞剂：用于缓解由烟雾病引起的头痛，也有研究认为要谨慎使用。

烟雾病血管病变中的头痛治疗

典型地具有偏头痛（>50%伴先兆）或紧张型头痛的特征。烟雾病血管病变中头痛的病理生理机制和最佳治疗尚不确定，但应避免限制血管舒张（降钙素基因相关肽靶向治疗）、增强血管收缩（曲坦类、麦角类）或降低血压（β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂）的药物。

一项前瞻性非随机研究中，手术血运重建后使用阿托伐他汀可改善术后数字减影血管造影的侧支循环。

在无烟雾病血管病变的患者中，阿托伐他汀已被证明可降低偏头痛的频率，但这尚未在烟雾病血管病变患者中进行专门评估。

手术治疗

直接血管搭桥手术：将颅外血管直接连接到颅内血管，以改善血流。

间接血管搭桥手术：通过各种方法（如贴敷术）促进新血管形成，增加血流。

二、手术治疗的具体方法

烟雾病的手术治疗旨在通过重建血流来改善脑的血供，减少卒中风险。

直接血运重建

颞浅动脉-大脑中动脉搭桥：将头皮的颞浅动脉直接连接到大脑中动脉，以改善血流，就像新建一条高速公路来绕过交通堵塞。

• 优点：效果立竿见影，能迅速改善局部血流。
• 缺点：技术要求高，可能存在术后过度灌注的风险。

间接血运重建

在大脑表面铺设血管组织（如肌肉或硬脑膜），随着时间的推移，鼓励新血管生长。这是一个缓慢的过程，但可能是有效的，特别是对儿童。

脑肌血管粘连术：将带血管的肌肉贴附到大脑表面，促进新血管生成。

脑硬脑膜动脉血管粘连术：将硬脑膜及其血管贴附到大脑表面。

• 优点：技术要求相对较低，适用于儿童和广泛脑血流不足的患者。
• 缺点：效果较慢，需要数周至数月才能看到新血管生成。

这些技术之间的选择取决于各种因素，包括患者的年龄、疾病阶段和整体健康状况。通常，这两种方法的组合用来最大限度地提高成功的机率。

三、微生物组干预策略

近年来，微生物组干预作为一种新兴的治疗策略，开始在烟雾病治疗中受到关注。研究发现，烟雾病患者的肠道菌群与健康人存在显著差异，这可能与炎症和免疫反应有关。

通过调节肠道菌群平衡，可能有助于减轻炎症，改善血管健康。

通过补充双歧杆菌等显著减少的有益菌，改善烟雾病患者的肠道菌群平衡。

通过调整饮食结构，环境因素控制，粪菌移植等方式，促进有益菌群生长，减少可能影响肠道菌群的不利因素。

定期检测关键菌群的相对丰度变化，评估多样性指数及相关菌群变化情况，结合临床症状改善情况进行综合评估。

在这个过程中注意，选择安全性已验证的益生菌，避免过度干预。菌群干预作为综合治疗的组成部分，也可以与其他治疗方案协调，同时指导自我监测要点，制定长期维持计划，保持治疗方案的灵活性，根据患者反应及时调整。

四、危险因素控制

一些因素与预后相关，例如：

• 糖尿病：是非手术和手术治疗患者复发性缺血性卒中的独立预测因素
• 高血压和血脂异常：是无症状烟雾病患者发生脑血管事件的已知危险因素
• 体重指数增加和同型半胱氨酸升高：可能与烟雾病风险增加相关

其他关于烟雾症的相关问题

应该什么时候看医生？

一些相关的自我判断如下：

• 突然头痛剧烈，跟以前都不一样？
• 脸的一侧感觉麻木吗？如果试着微笑，一边脸会下垂吗？
• 能举起双臂吗？一只手臂会下沉吗？
• 说话是否含糊不清或缓慢？能重复一个简单的短语吗？
• 视力是否突然模糊？
• 写字、系扣子或其他精细动作变得困难？
• …

如果出现上述任何症状，尤其是当它们突然出现或迅速恶化时，应立即寻求医疗帮助。烟雾病是一种进展性的血管疾病，及时的诊断和治疗对于预防严重并发症至关重要。

需要终身服药吗？

烟雾病是否需要终身服药取决于患者的具体情况。烟雾病的治疗主要以手术为主，药物治疗仅作为辅助手段，并不能从根本上解决问题。

• 手术前：需要服用抗血小板或其他药物控制症状。
• 手术后：通常需要服用抗血小板药物预防血栓形成。

对于无症状或病情较轻的患者，国内和日本的指南通常建议以随访和观察为主，不建议长期用药。

然而，对于有症状或病情较重的患者，可能需要短期或长期使用药物来控制症状，如抗血小板药物、血管扩张剂等，但这些药物并不能完全治愈烟雾病。

请根据病情变化调整用药方案。不建议擅自停药。因为每个病人情况不同，需要个性化的治疗方案，具体用药方案需要遵医嘱。

术后护理和康复是治疗过程的关键组成部分

患者可能需要物理治疗，职业治疗或语言治疗来恢复受疾病或手术干预影响的功能。这是一个需要耐心、毅力和支持性护理的过程。

定期复查的频率是多少？

• 最新的指南建议至少对患者进行每年一次的终身随访。
• 单侧烟雾病患者应每年进行一次头颅CTA或MRA随访，以评估疾病的进展情况，至少持续3至5年。

初诊后未手术患者：

• 首年：通常每3-6个月复查一次
• 病情稳定后：可能延长到每6-12个月一次
• 出现新症状时需及时就医

手术后患者：

• 术后早期：可能要频繁复查（如1-3个月）
• 术后稳定期：通常每6-12个月复查
• 术后5年内：建议保持规律复查

复查内容可能包括：

• 脑血管影像检查（如MRA、DSA等）
• 血液检查
• 神经系统功能评估
• 并发症筛查

以上这些建议仅供参考，具体复查频率和内容需要根据个人情况由专科医生制定，并根据病情变化适时调整。

烟雾病患者在保守治疗与手术治疗之间的选择标准是什么？

手术治疗可以显著改善脑血流，减少症状发作频率和严重程度，防止脑卒中等并发症。然而，手术风险较高，需要医疗团队进行操作。

保守治疗可以有效控制症状，延缓疾病进展，提高患者生活质量，但需要长期坚持，且疗效因人而异。

烟雾病患者在选择保守治疗与手术治疗之间的标准主要取决于病情的严重程度、患者的年龄和健康状况、手术的风险与效果、个人意愿等。

病情严重程度：

轻微或初期烟雾病：对于症状较轻或病变较轻的患者，保守治疗是首选。保守治疗包括药物治疗（如抗血小板药物、血管扩张剂、神经营养药物等）、康复训练、生活方式管理等。

进展性或重度烟雾病：对于病情进展较快或症状较重的患者，手术治疗可能是更好的选择。手术治疗可以改善脑血流，减少症状发作频率和严重程度，防止脑卒中等并发症。

患者年龄和健康状况：

年轻患者：年轻患者身体恢复能力较强，手术治疗可能是更好的选择。

老年患者：老年患者身体承受能力较弱，药物治疗或保守治疗可能更为合适。

有其他严重基础疾病或并发症的患者：可能需要谨慎选择手术治疗，以免加重病情。

长期监测对于烟雾病患者至关重要。定期随访影像学和神经系统评估有助于跟踪疾病进展和干预措施的有效性。

如何预防烟雾病？

保持情绪稳定，避免血压忽高忽低，对脑血管产生不利影响。

避免在生气、哭泣或吹气球时突然过度换气，以防短暂性脑缺血发作。

对于长期伴有睡眠障碍的患者，需要去心理科专科就诊，调节失眠。

控制高血压、糖尿病等慢性疾病，减少对血管的损害。

多吃富含维生素C、E等抗氧化成分的食物，如新鲜蔬果、坚果等，以增强免疫力。

保持适量的体育活动，有助于身体健康和血液循环。

结语

烟雾病作为一种罕见而复杂的脑血管疾病，其发病机制和治疗策略一直是医学界关注的焦点。近年来的研究揭示了肠道菌群与烟雾病之间存在着密切联系，为疾病的诊断和治疗开辟了新的思路。

肠道菌群检测中，基于大数据建立的预测模型显示出良好的辅助诊断价值，这为无创性诊断方法的发展带来了新的希望。微生物组干预作为一种新兴的治疗策略，可能为传统的药物和手术治疗提供有益补充。

然而，我们也应该认识到，目前的研究仍处于探索阶段，需要更多的临床验证来确认这些发现的可靠性和实用性。同时需要多学科的协作努力，将基础研究与临床实践紧密结合，不断推进烟雾病诊疗水平的提升。

谷禾致力于推动肠道菌群与各类疾病之间的机制理解和临床应用，目前正与首都医科大学开展烟雾病患者队列的肠道菌群研究，并在多家医院进行多点临床验证。借助谷禾肠道菌群数据模型促进烟雾病的机理研究以及愈后和药物干预策略的改善。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

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补充益生菌的效果与哪些因素有关？益生菌在什么样的肠道中能更好定植？

谷禾健康

随着人们健康意识的提高，”益生菌”早已不是什么陌生的名词。目前人们比较关心的问题是：

• 我是否需要补充益生菌？
• 哪些益生菌适合自己？
• 什么的产品或事物是好的益生菌产品或来源？
• 补充的益生菌有没有在体内定植以及其是否发挥了对身体有益和改善健康的作用？

实际上，自从2002年联合国粮农组织和世界卫生组织——益生菌是当足量补充时，对宿主健康有益的，活的微生物。其中强调了3点，只有对宿主能发挥显著有效作用，能够确保安全性，存活在食品中能保持有效的菌数。

虽然我国益生菌行业起步较晚，但发展较为迅速， 尤其是近年来一些益生菌已被卫生部批准作为新资源食品。广泛应用于乳制品行业，同时也逐步被应用于其他功能性食品，如固体饮料，果汁、冰淇淋、糖果、巧克力、 泡菜等。常见益生菌主要指两大类乳酸菌群：一类为双歧杆菌；常见的有婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌和动物双歧杆菌。另一类为乳酸杆菌，常见的有罗伊氏乳杆菌，植物乳杆菌，鼠李糖乳杆菌和嗜酸乳杆菌。

但是菌种具有特异性，不同的菌种具有特定的健康益处，没有一种菌种是万能的。由于主要的益生菌是通过补充或膳食进入肠道，属于肠道菌群的一员。而肠道菌群被认为是影响人体健康的重要因素之一，其与代谢、免疫、神经系统等多方面的健康密切相关。

因此，益生菌作为调节肠道菌群的重要工具，已被广泛应用于功能性食品和临床干预。然而，由于个体间肠道菌群的组成和功能存在显著差异，传统的“一刀切”益生菌干预模式在某些情况下可能效果有限，甚至可能引发不良反应。

本文将探讨个性化益生菌选择的必要性、益生菌定植影响的内外部因素，以及益生菌补充不适当或者过量的案例。

什么是益生菌？为什么它们很重要？

人体内外栖息着大量微生物，这些微生物与健康存在密切的关系。有的能够促进健康，有的则会引起疾病；有的能促进消化、有的则会造成感染；有的能增强免疫系统，有的则会产生毒素破坏器官和组织。同样是细菌，可以被分为“有益的”细菌和“有害的”细菌。

联合国粮食及农业组织和世界卫生组织将益生菌定义为“活的微生物，当摄入足够量时，会给宿主带来健康益处”（又名友好细菌）。通俗地讲，益生菌就是“对人体有益的细菌”。

近几十年来，益生菌因其对人类健康的有利影响而逐渐被纳入我们的饮食中，成为越来越多人的健康选择。益生菌可能对身体产生多种积极影响，而不同种类的益生菌可能在作用机制和效果上有所不同。这些影响包括：

No.1

维持肠道微生态平衡

◆ 抑制有害菌定植

益生菌可以通过竞争肠道黏膜表面的结合位点，阻止有害菌的黏附与定植。例如，双歧杆菌和嗜酸乳杆菌等益生菌能够分泌抗菌物质，如乳酸、乙酸和细菌素等，抑制病原菌的生长。

益生菌还可以调节肠道的pH值，创造不利于有害菌生长的环境。

◆ 促进有益菌生长

益生菌可以为其他有益菌提供营养支持，促进其生长繁殖。例如，某些益生菌可以分解膳食纤维产生短链脂肪酸，为双歧杆菌等有益菌提供能量来源，从而促进它们的生长。

益生菌还可以通过信号传导等方式，调节肠道菌群的组成和结构，促进有益菌的生长和优势地位的确立。

No.2

改善消化系统功能

◆ 缓解便秘

益生菌可以增加肠道内的水分含量，使粪便变得柔软，易于排出。益生菌还可以促进肠道蠕动，加快粪便在肠道内的传输速度。例如，乳酸菌可以通过刺激肠道神经系统，促进肠道平滑肌的收缩，从而增强肠道蠕动。

◆ 减轻腹泻

对于感染性腹泻，益生菌可以通过调节肠道菌群，增强肠道免疫力，抑制病原菌的生长，从而减轻腹泻症状。例如，布拉氏酵母菌可以在肠道内定植，分泌抗菌物质，抑制致病性大肠杆菌等病原菌的生长，减轻腹泻症状。

对于抗生素相关性腹泻，益生菌可以预防和治疗由于抗生素使用导致的肠道菌群失调引起的腹泻。

◆ 促进营养物质的吸收

益生菌可以产生多种消化酶，帮助人体消化和吸收食物中的营养物质。例如，乳酸菌可以产生乳糖酶，帮助人体消化乳糖；双歧杆菌可以产生多种维生素，如维生素B₁、B₂、B₆、B₁₂等，以及短链脂肪酸等有益物质，促进肠道对这些营养物质的吸收。

◆ 改善肠道屏障

益生菌通过促进肠道上皮细胞修复，减少肠漏综合征的发生。益生菌还可以调节肠道黏膜的通透性，改善肠道屏障功能，减少营养物质的流失。

doi.org/10.1016/j.tifs.2023.06.013.

No.3

增强免疫功能

◆ 调节肠道免疫

益生菌可以刺激肠道黏膜免疫系统，增强肠道局部免疫力。例如，双歧杆菌和嗜酸乳杆菌等益生菌可以激活肠道黏膜中的免疫细胞，如巨噬细胞、T细胞等，促进免疫细胞的增殖和分化。

益生菌还可以调节肠道免疫细胞分泌的细胞因子，维持肠道免疫平衡。例如，某些益生菌可以促进抗炎细胞因子的分泌，抑制促炎细胞因子的产生，从而减轻肠道炎症反应。

◆ 全身免疫调节

益生菌可以通过肠道黏膜免疫系统与全身免疫系统的相互作用，调节全身免疫功能。例如，可以刺激肠道黏膜中的免疫细胞产生免疫调节因子，如白细胞介素-10(IL-10)等，这些因子可以进入血液循环，调节全身免疫系统的功能。

益生菌还可以增强机体的非特异性免疫，如提高吞噬细胞的活性、增强自然杀伤细胞的活性等，从而提高机体的抵抗力。

◆ 抗过敏作用

益生菌抗过敏作用的机制是通过抑制Th2免疫反应和有利于Th1细胞反应来增强辅助性T细胞(Th1/Th2)免疫平衡。益生菌调节树突状细胞的功能，而树突状细胞又具有外周Tregs的能力。Tregs控制过量的免疫反应并维持Th1和Th2细胞之间的平衡。

例如乳杆菌刺激调节性T细胞，调节性T细胞通过产生免疫抑制细胞因子和调节IgE、IgA和IgG的产生在平衡免疫反应中起着至关重要的作用。

口服罗伊氏乳杆菌有助于恢复结肠菌群的恶化特征并减轻过敏性腹泻。研究结果证实了罗伊氏乳杆菌的抗过敏活性是通过调节肠道菌群和增强耐受性免疫反应来促进的。它还增加了肥大细胞的活化，增强了血清免疫球蛋白E(IgE)的产生，抑制了辅助性 T 细胞因子1和2的产生，下调了GATA3的表达，并增加了TGF-b 、 IL-10和Foxp3的表达。

益生菌的抗过敏作用

Latif A,et al.Front Microbiol.2023

No.4

益生菌与病毒感染

益生菌在几种关键病毒感染中也发挥作用，包括 SARS-CoV-2感染、流感感染、病毒性肝炎、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人瘤病毒(HPV)。

◆ 减轻新冠病毒感染患者症状

先前的研究表明，益生菌治疗呼吸道感染的给药具有有益效果，这可能是由于它们的免疫调节和抗炎作用。

在新型冠状病毒大流行期间还研究了益生菌菌株与 新型冠状病毒(SARS-CoV-2)相关潜在治疗作用的临床试验，在大多数研究中，使用的益生菌由乳酸杆菌和双歧杆菌菌株组成，因为这些细菌已被推广为潜在的免疫调节剂。

一项研究报告称，接受益生菌和酶补充剂的患者身体和精神疲劳减轻。在另一项随机安慰对照试验中，接受测试的SARS-CoV-2 患者的胃肠道症状似乎有所改善，并且与接受安慰剂的患者相比，接受益生菌的患者发生医院获得性腹泻的频率较低。

◆ 降低流感的易感性

人类流感病毒主要附着在上下呼吸道的上皮细胞内并复制。在流感感染的啮齿动物模型中使用了益生菌菌株副干酪乳杆菌CNCM I-1518，并报道摄入该菌株降低了对流感感染的易感性，减少了炎症细胞浸润到肺部，并增加了病毒清除率。

对啮齿类动物的其他研究表明，微生物组通过诱导流感病毒复制的早期难治性环境，从而减少流感病毒的早期感染，在介导肺组织中的IFN特征中发挥重要作用。抗生素诱导的啮齿动物生态失调可降低受体7(TLR7)和NF-kB mRNA的表达，导致抗病毒免疫力受损，而使用双歧杆菌和乳酸菌的益生菌菌株可逆转。

◆ 对肝炎具有一定的治疗作用

乙型肝炎(HBV)和丙型肝炎(HCV)感染是全球性的健康问题，病毒与宿主免疫系统之间的致病性相互作用可导致肝损伤，并可能导致肝硬化和肝细胞癌。

据报道，在体外细胞模型中，青春双歧杆菌SPM0212的细胞提取物抑制乙型肝炎(HBV)，其抗病毒机制与Mx-GTP酶途径有关。Mx GTP酶通路是干扰素介导的抗病毒反应中的四种主要效应通路之一。

No.5

改善某些疾病

◆ 辅助癌症治疗

益生菌可用作癌症治疗的佐剂，因为它们具有调节肠道菌群和增强局部和系统免疫力的潜力。它们可以防止可移植或化学诱导的肿瘤的发生、进展和转移。在抑制肠癌和肠外癌方面都可以观察到益生菌的作用。

益生菌使用不同的途径来对抗癌症。益生菌抑制β葡萄糖醛酸酶活性，产生叶酸，最终调节DNA甲基化模式，保护基因组的完整性，产生短链脂肪酸，增强癌细胞的细胞分化和凋亡，排除可能导致癌症发展的慢性炎症病原体。

此外，益生菌通过竞争性排斥抑制病原体、减少致癌胆盐的产生、结合致癌物和诱变剂、下调细胞增殖的NF-kappa B依赖性基因产物和细胞存活率。益生菌还上调TNF相关的凋亡诱导配体。

益生菌的癌症抑制活性

Latif A,et al.Front Microbiol.2023

◆ 减轻炎症性肠病、肠易激综合征

益生菌在调节导致肠道相关疾病的微生物失调方面起着至关重要的作用。肠易激综合征(IBS)、乳糜泻和其他肠道疾病与肠道有益细菌的缺乏有关。通过荟萃分析评估益生菌对肠道炎症的治疗效果，得出结论：益生菌治疗可防止溃疡性结肠炎复发，其疗效与常用药物美沙拉嗪相当。然而，它们对溃疡性结肠炎的影响是特定于菌株的。

这些益生菌菌株的作用机制可能不同，但一般限于三种主要机制：抑制肠道细胞上的病原菌，通过诱导屏障细胞产生粘液或抗菌肽来增强肠道细胞的物理屏障，或通过改变自然杀伤活性来改变粘膜免疫系统， 核因子 kappa-B(NFkB)途径，并诱导T细胞凋亡，导致肠道抗炎细胞因子(IL-10、TFG-B)的产生增加以及促炎细胞因子(TNF-a、IFN-y、IL-8)的产生减少。

研究表明，益生菌可能对治疗与肠易激综合征(IBS)相关的症状有效，从而改善胀气、腹胀、食欲、排便频率和营养。一项研究表明，益生菌治疗IBS的可能机制是通过上调粘蛋白2(MUC2)基因表达来诱导人肠道细胞分泌粘蛋白，并在相同的粘附部位竞争、排除和置换病原体，防止病原菌的入侵。嗜酸乳杆菌CL1285、干酪乳杆菌LBC80R和鼠李糖乳杆菌CLR2已被确定为缓解IBS症状的潜在治疗方法。

◆ 降胆固醇，减少心血管疾病

益生菌可以用作降低血液胆固醇水平的有效工具，它们可以直接或间接地降低体内的胆固醇水平。直接机制包括尿酸、乳糖、乳清酸和乳清蛋白等低胆固醇血症因子抑制胆固醇的从头合成，以及以三种方式减少肠道对膳食胆固醇的吸收——同化、结合和降解。

益生菌降低胆固醇的间接机制是通过胆盐水解酶生产使胆盐(共轭糖脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸)解离胆盐。解离的胆盐通过肠道的重吸收较少，从而抑制胆汁的肠肝循环和粪便中的排泄增加。

益生菌对一些疾病的影响和相关机制

DOI:10.1002/fbe2.12078.

No.6

改善心理健康

◆ 通过肠脑轴联系

益生菌通过肠道与大脑之间的联系，可能对情绪和心理健康产生积极影响。益生菌可以通过调节肠道菌群，影响肠道神经系统和内分泌系统，进而影响大脑的功能和情绪。例如，某些益生菌可以产生神经递质如γ- 氨基丁酸(GABA)等，这些神经递质可以通过肠-脑轴传递到大脑，调节情绪和行为。

◆ 缓解焦虑和抑郁

一些研究表明，益生菌可以缓解焦虑和抑郁症状。例如，在动物实验中，补充益生菌可以改善焦虑和抑郁样行为；在临床研究中，益生菌也被发现可以改善焦虑和抑郁患者的症状。

No.7

促进女性健康

◆ 维持阴道健康

益生菌可以帮助维持阴道内的微生物平衡，通过竞争作用，阻止有害菌在阴道黏膜表面的黏附、定植与生长，预防阴道感染和尿路感染。

◆ 提高HPV清除率

在人乳头瘤病毒(HPV)感染的背景下对益生菌进行了研究。一项前瞻性研究纳入了54例 HPV 感染者，这些女性被诊断为低级别鳞状上皮内病变，研究发现，每天饮用益生菌饮料后，使用益生菌的患者中有29%清除了HPV，而对照组这一比例为19%

与短期服用益生菌相比，长期添加阴道益生菌在减少细胞学异常和提高HPV清除率方面具有更强的能力。然而，无论治疗方法或持续时间如何，益生菌的功能支持和保护性阴道微生物群的最终恢复似乎都是成功对抗 HPV 感染的关键要素。

◆ 改善妊娠健康

一些研究表明，益生菌可能对孕妇和胎儿的健康有益。健康的阴道微生物群与妊娠结果密切相关。益生菌的使用可能有助于降低早产、妊娠高血压等并发症的风险。

No.8

改善皮肤健康

◆ 促进皮肤修复、预防感染

益生菌可以帮助维持皮肤表面的微生物平衡，抑制有害细菌的生长，同时有助于加速皮肤伤口的愈合过程，减少痤疮和其他皮肤感染的风险。

体外研究表明，某些菌株，如唾液乳杆菌LS03、乳球菌和唾液链球菌，会产生抑制痤疮杆菌生长的细菌素。此外，由于抗菌活性，青春芽孢杆菌SPM0308被证明可有效控制痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌的生长。

◆ 改善皮肤屏障功能

益生菌有助于增强皮肤的屏障功能，防止水分流失和外部刺激物的侵入，保持皮肤的水分和健康；减少皮肤敏感性和炎症反应。

◆ 抗氧化和抗衰老

益生菌可能通过减少自由基对皮肤的损伤；促进胶原蛋白生成，改善皮肤弹性，帮助减缓皮肤衰老过程。

除此之外，益生菌可能还存在着许多潜在的健康益处，这些益处尚未被人们完全认知和发现，可能在不同的生理和病理状态下发挥着重要的作用，影响着我们的整体健康和疾病预防。深入研究益生菌的多种功能将有助于揭示它们在健康管理中的潜力。

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益生菌补充越多越好吗？

既然益生菌有如此多的健康益处，是否所有人都可以补充益生菌，且补充越多越好呢？

对于这个问题而言，我们要明确的是，补充益生菌的目的是为了通过改善菌群，从而达到更健康的状态。

◆ 并非每个人都需要补充益生菌

并不是每个人都需要补充益生菌，也并不是每个人都适合补充益生菌，所以首先第一步是判断：

是否真的需要补充益生菌？

目前已有研究的，与菌群相关的疾病包括：

-消化系统（腹泻、腹胀、便秘等）；

-神经系统（自闭症、精神障碍等）；

-免疫系统（哮喘等）；

-代谢系统（肥胖、糖尿病等）；

-心血管疾病（高血压、中风等）；

-癌症（胰腺癌、结肠癌等）；

假如你本身非常健康，同时也一直遵循着健康的饮食和生活方式，那就不需要补充。此外如果在你身上出现的症状和菌群完全没有关联，补充益生菌可能起不到太大的效果。

◆ 益生菌也不是补充越多越好

那有些人会觉得，我出现了与菌群相关的症状，那我就大量补充益生菌，把有益菌的丰度变得非常高。

这种做法也是不正确的

益生菌会与宿主常驻菌群相互作用，有些益生菌可以与宿主菌群形成共生关系，促进彼此的生长和代谢；而有些则可能导致竞争或拮抗作用。

过量补充益生菌可能破坏原有的菌群结构，导致生态失调或菌群结构过于单一，从而引起不健康症状。此外，对于免疫功能低下的人群，过量或不当的益生菌补充可能引发感染或其他健康问题。

谷禾的检测中就曾遇到过量补充益生菌的案例，下面让我们一起来看下：

①双歧杆菌和乳杆菌过高，菌群多样性非常低

从菌群构成层级和核心菌属构成表中可以看到，该患者的双歧杆菌属和乳杆菌属严重超标。

其的有益菌水平非常高，但是反观菌群多样性却很低，菌群数量明显低于正常人群。并且由于其菌群构成不平衡，导致肠道产气过多，而次级胆汁酸、短链脂肪酸、吲哚等需要由其他菌株产生的代谢物严重缺乏，最终导致了身体的不健康状态。

②双歧杆菌过高，核心菌属缺乏

观察另一个案例报告发现，尽管双歧杆菌含量较高，但许多核心菌属缺乏，且菌群多样性较低。因此导致了肠道产气和炎症水平较高，一些菌群代谢产物如脂多糖过量，而短链脂肪酸则存在缺乏。

由此可见，单一有益菌的过高可能导致菌群多样性较差和菌群失衡，这并不健康。因此，在补充益生菌的同时整体菌群多样性和核心菌属水平同样不容忽视。

★ 肠道菌群检测有助于益生菌的辅助判别和干预

利用好肠道菌群检测这个工具，有助于益生菌干预的辅助判别：

辅助干预：可以进行肠道菌群检测查看体内菌群比例，如发现某些菌群过高，可选择相应的益生菌来抑制致病菌的大量增殖，有针对性地施用益生菌；

辅助判别：在服用益生菌前后均进行肠道菌群检测，通过菌群变化情况判断益生菌服用效果。

影响益生菌功效的外部因素

益生菌虽然被认为是有益的，但并不一定在所有情况下都能产生良好的效果。实际上，有许多因素会影响益生菌的功效，这些因素可以分为外部因素和内部因素。这一节我们主要讲影响益生菌功效的外部因素。

doi: 10.1016/j.copbio.2012.10.002.

益生菌在生产加工和储存过程中的存活率受多种因素影响，包括温度、pH值、氧气含量、水分、盐浓度、糖等营养资源和其他化合物(包括过氧化氢、细菌素、人工香料和色素)的存在。

这些因素可以显著改变益生菌在体外的生存和活性，影响其的生长速率和总细胞量，也会对益生菌在消费品和消化道中的存活产生下游影响。

此外，发酵条件、包装材料、食物基质、给药方式、干预持续时间、菌株特异性等参数也起着影响。

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益生菌的生长条件

◆ 生长条件会影响效应分子的表达

益生菌的生长条件会影响宿主-益生菌和病原体-益生菌相互作用的效应分子的表达。例如，小鼠脾细胞对嗜酸乳杆菌L-92的反应产生的IL-12、IFN-γ、IL-4和IL-10的量因细菌是在培养基中生长还是在没有pH控制的情况下生长而不同。

◆ 生长条件会影响抵抗病原体的能力

生长条件也会影响益生菌细胞预防人类病原体感染的能力。这表现为在补充不饱和脂肪酸中生长后，约氏乳杆菌NCC533对沙门氏菌粘附和感染的抑制作用增强。

益生菌的免疫调节也是生长阶段依赖性的，这可以通过人外周血单核细胞对指数期和稳定期野生型和突变型植物乳杆菌WCFS1的IL-10和IL-12的差异表达来说明。

这些生长期效应得到了以下发现的支持：摄入指数期植物乳杆菌WCFS1激活了人十二指肠的细胞分裂和生长，而静止期和热杀伤细胞诱导了NF-κB免疫反应途径。

◆ 加工和保存影响益生菌的耐受水平

大量研究表明，加工和保存会显著影响益生菌的应激耐受水平，益生菌功能也会随培养加工步骤的不同而变化。

在益生菌制造和储存过程中以及胃肠道中更好的生长和存活能力，对酸、胆汁和胃肠道酶的保护，与肠上皮的粘附，抗菌特性和抗生素耐药性可以被认为是维持益生菌功效的重要因素。

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益生菌的选择和特异性

◆ 多样化的益生菌一般效果更好

多菌株益生菌比单菌株益生菌在降低空腹血糖和胰岛素抵抗指数方面效果更好。益生菌产品中包含的菌株种类越多，其在体外条件下抑制病原菌的能力越强。多样化的菌株组合可以提供更好的抗菌效果。

◆ 不同的菌株效果各异

不同的益生菌菌株具有不同的功能特性。益生菌的功效是高度针对菌株的。同一物种的不同菌株对健康的影响不同。例如，嗜酸乳杆菌CL1285、干酪乳杆菌LBC80R和鼠李糖乳杆菌 CLR2，已显示出预防抗生素相关腹泻的功效，而其他菌株则没有显示出相同的益处。

◆ 活菌数量和施用速度

益生菌产品中的活菌数量是影响效果的重要因素。一般来说，活菌数量越高，可能发挥的作用越大。但这也不是绝对的，还需要考虑菌株的活性和生存能力。

产品在储存和使用过程中，活菌数量可能会逐渐减少。因此，选择具有较高初始活菌数量且能够在储存和消化过程中保持一定活性的产品更为重要。

◆ 疾病特异性

益生菌也是疾病特异性的。相同的益生菌菌株或菌株混合物可能对一种疾病有效，但对其他疾病类型无效。

益生菌使用的适应症多种多样，从预防疾病(例如阴道炎、旅行者腹泻、败血症、特应性皮炎)或预防疾病标准疗法的副作用(如幽门螺杆菌的治疗或化疗)，到急性疾病的治疗(如艰难梭菌感染、急性儿童或成人腹泻、便秘)或慢性疾病的治疗(如炎症性肠病、肠易激综合征或肥胖)。

益生菌菌株的有效性可能因其用于治疗的疾病而异。例如，鼠李糖乳杆菌GG和布拉酵母菌CNCM I-745 在治疗特定胃肠道疾病方面显示出显著的疗效，而对其他疾病可能没有效果。

◆ 孢子益生菌具有更好的生存能力和稳定性

孢子益生菌指的是能使用蛋白质、矿物质和其他可用的化合物形成保护性内生孢子，使它们免受恶劣环境影响的一部分益生菌。

孢子益生菌通常属于芽孢杆菌属，以下是一些在临床环境中的常见孢子益生菌物种：

•印度芽孢杆菌(Bacillus indicus) HU36

•凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans) SC-208

•克劳氏芽孢杆菌(Bacillus clausii) SC-109

•枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis) HU58

•地衣样芽孢杆菌(Bacillus lichenformis) SL-307

•巨型芽孢杆菌(acillus megaterium) EM144

孢子益生菌相比于普通益生菌，具有更好的生存能力： 孢子益生菌能够通过胃酸和消化液而不会被破坏。其他益生菌，如乳酸菌和双歧杆菌则没有。并且孢子益生菌通常不需要冷藏，保质期更长。

临床试验和研究中报告了孢子益生菌的一些健康益处，包括：

•减少血液中的毒素

•降低胆固醇

•降低炎症

•改善免疫反应

•新陈代谢增加

•维生素合成

•抗氧化剂生产

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益生菌依附的食物基质(载体)

益生菌依附的食物基质会显著影响其功效。不同的食物基质可以提供不同的营养成分和环境条件，从而影响益生菌的生长、存活和定植能力。

食品，特别是乳制品被认为是将益生菌输送到人体胃肠道的理想载体。目前，益生菌主要掺入乳制品中，如奶酪、酸奶、冰淇淋和其他乳制品甜点。尽管其他基质(例如果汁)的使用也越来越多。

◆ 食物基质会影响益生菌的粘附、细胞大小等

食物配方可能对益生菌产生直接影响，例如提供针对胃酸的特定营养物质的理化屏障。这些基质效应因细菌种类而异。

食物基质还会影响肠道递送部位的功能性状表达。尽管相关研究有限，但鼠李糖乳杆菌GG在酸奶中孵育后对Caco-2细胞的粘附性较在冰淇淋中增强，且其结合能力与产品储存时间相关。在食物输送基质中孵育可能还会导致其他生理差异。例如，与实验室培养基相比，干酪乳杆菌在牛奶中冷藏孵育后，细胞大小显著减少(约0.1μm)，并诱导肠道中与功能相关的特定细胞表面和代谢蛋白的表达。

干酪乳杆菌BL23在不同培养基中的细胞形态

doi: 10.1016/j.copbio.2012.10.002.

(a)含有2%乳糖；(b)UHT牛奶。平均而言，在牛奶中培养的干酪乳杆菌BL23明显短于在MRS中培养的细胞

◆ 不同的食物基质益生菌活力水平存在差异

不同的酸奶在保质期内表现出不同的益生菌活力水平。观察到，在60天的保质期内，全套酸奶中的链球菌水平在6°C下下降了约1个对数周期。虽然它们在相同条件下在脱脂酸奶中仍然存活甚至繁殖。当全套酸奶与加热牛奶和糖的浓缩产品一起生产时，它们的存活率下降了1.5个对数周期。

与含有混合浆果或百香果的酸奶相比，普通酸奶在保质期内保持更高水平的嗜酸乳杆菌的能力显著。有趣的是，含有芒果或草莓的酸奶比普通酸奶含有更高水平的嗜酸乳杆菌，这表明了各种水果混合物的不同性质(如pH值)对酸奶中益生菌活力的影响。

不同的营养成分，如果汁中的维生素水平，也可能对生存能力产生影响。据报道，抗坏血酸强化可以提高酸奶中嗜酸乳杆菌的存活率，尽管这对双歧杆菌没有任何影响。抗坏血酸的氧清除作用是可能有助于提高益生菌存活率的原因之一。

◆ 蔬菜、谷物的微结构保护益生菌或促进其生长

尽管目前大多数益生菌食品主要以乳制品为基础，但由于许多人的乳糖不耐症和发酵乳制品中不利的胆固醇含量等问题，此外，对素食益生菌产品的需求不断增加。这导致了从各种食物中开发出新的益生菌产品，包括水果、蔬菜、豆类和谷物产品。

麦芽、小麦和大麦提取物对提高嗜酸乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和植物乳杆菌的胆汁耐受性有积极影响。然而，麦芽培养基已经显示出比小麦或大麦培养基更好的支持嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和植物乳杆菌的生长。将植物乳杆菌(L.plantarum)固定在麦芽和大麦纤维中似乎对胃肠道耐受性起主要作用。

此外据报道，在储存期间以及体外和体内胃肠道条件下，副干酪乳杆菌、植物乳杆菌和一些其他益生菌在食用橄榄和朝鲜蓟中的存活率较高。这种高活力是由这些蔬菜的微结构引起的，粗糙可能会在酸性环境中保护益生菌，或存在益生元物质，并由于蔬菜中营养物质的释放而对生存产生积极影响。因此，不仅食品的化学成分，而且它们的物理结构对它们所具有的益生菌功效也很重要。

因此，可以通过调整和优化携带益生菌的食物产品的配方，以提高其疗效和功能。这种操纵不仅可以增强益生菌的存活率，还能改善其在肠道内的定植能力，从而更有效地发挥其健康益处。

◆ 微胶囊化或益生元封装提高了存活率

研究发现，用人工酶包裹的长双歧杆菌可以增加益生菌在肠道中的定植时间，增强其抗炎作用。另一项研究报告称，益生元封装的益生菌在小鼠结肠癌病变周围特异性富集，有效抑制结肠癌。

微胶囊化的乳双歧杆菌在胃液中表现出更高的存活率，其保质期内的存活率显著高于游离细胞。此外，微胶囊化还提高了冻干酸奶在4°C和21°C下储存6个月后的益生菌活力。这是因为微胶囊化通过在封装材料中保护细胞，减少了细胞损伤和损失。

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干预持续时间

一项研究通过系统综述和荟萃分析的方法，评估了益生菌补充对2型糖尿病患者的血糖、血脂、血压和炎症控制的影响。研究发现干预持续时间的不同会影响益生菌补充的效果。

◆ 长期的干预可能具有更好的定植和改善效果

干预时间超过8周的益生菌补充在改善血糖控制、胰岛素抵抗、血脂水平、血压和炎症因子方面表现出更显著的效果。这表明较长的干预时间可能更有助于益生菌发挥其潜在的健康益处。

空腹血糖(FBS)：干预时间超过8周的研究显示，FBS显著降低。

糖化血红蛋白(HbA1c)：干预时间超过8周的研究在整体分析中显示出更显著的改善。

胰岛素抵抗：干预时间超过8周的研究显示，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)显著降低。

总胆固醇和甘油三酯：干预时间超过8周的研究显示，总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)显著降低。

血压：收缩压和舒张压都显著降低。

炎症因子：干预时间超过8周的研究显示，肿瘤坏死因子(TNF-α)显著降低。

影响益生菌功效的宿主因素

上一节讨论了影响益生菌效果的环境因素，本节将重点介绍宿主因素。益生菌的效果受到多种宿主因素的影响，这些因素决定了益生菌在肠道内的生存、定植和功能。

DOI:10.1002/fbe2.12078.

个体的营养饮食习惯、肠道微生物组成、免疫系统状态、年龄、健康状况和药物使用等均可能显著影响益生菌的活性和功效。

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宿主营养、饮食习惯

宿主的饮食习惯和营养成分可能对益生菌在体内获得生长和生存所需的营养能力产生重大影响。

Rytter H,et al.Gut Microbes.2023

◆ 不同饮食习惯下的益生菌活性和效果存在差异

对于单个菌株，无菌小鼠盲肠中植物乳杆菌(L.plantarum)WCFS1的整体转录组和定植水平在喂食标准食物或西式饮食(41%的卡路里来自脂肪)的小鼠之间有所不同，并且在活性水平和与宿主相互作用的代谢和细胞表面修饰途径方面存在差异。L. plantarum 299v 在人结肠和回肠中表达的适应与 L. plantarum WCFS1 在喂食西方饮食的小鼠中表达的性状最相似。

饮食也有助于植物乳杆菌WCFS1的持续存在和与免疫调节作用相关的细胞产物的差异表达。对饮食条件的反应能力可能会调节益生菌对人类病原体的保护作用。例如双歧杆菌菌株具有将糖发酵成醋酸盐的能力增强，醋酸盐是一种保护无菌小鼠免受大肠杆菌侵害的产品。

◆ 特殊饮食成分可以影响益生菌的免疫反应

饮食对益生菌性能的影响也可能与个别饮食成分有关。饮用水中的乳糖补充剂促进了嗜热链球菌LMD9在无菌大鼠体内的肠道定植，嗜热链球菌的乳酸产生与上皮细胞中单羧酸转运蛋白和细胞周期停滞蛋白的诱导有关。

罗伊氏乳杆菌从组氨酸中产生的组胺也被证明可以诱导上皮细胞对抑制促炎细胞因子 TNF 产生的反应。益生菌在消化道中将膳食成分转化为对免疫反应途径至关重要的生物活性形式。

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宿主生理特征

益生菌临床试验中反应者与无反应者的一致发现表明，宿主的生理特征会影响益生菌的效果。年龄、遗传学、种族、性别差异和健康状况都可能单独或共同影响益生菌对健康的作用。

◆ 年龄<55岁的人群可能更利于益生菌定植

上述研究益生菌补充对2型糖尿病患者的影响，表明年龄≤55岁的人在血糖(FBS)和胰岛素抵抗(HOMA-IR)方面对益生菌补充剂的反应更强。

◆ 益生菌效果存在性别差异

一项研究调查了益生菌对肠道微生物群的性别依赖性影响，发现补充益生菌后，与男性相比，女性的促炎肠道微生物显著减少。此外，外周免疫细胞分析显示，益生菌降低了男性树突状细胞和CD14单核细胞的比例，但女性没有。这表明益生菌对肠道微生物群的调节存在性别特异性反应。

另一项研究表明，补充益生菌后，与男性运动员相比，女性运动员的厚壁菌门比例很高 。哥德堡大学进行的一项有趣的研究报告了补充植物乳杆菌后男性和女性患者沙门氏菌感染临床症状的差异。

◆ 体重指数影响益生菌效果

不同体重指数(BMI)人群的肠道环境存在差异，例如肠道pH值、胆汁酸浓度和肠道通透性等。肥胖者的肠道菌群多样性通常较低，且一些特定的细菌种类相对丰度发生改变。益生菌需要在适宜的肠道环境中生存和发挥功能，这些因素可能会影响益生菌的定植和生存。

然而有研究发现，当BMI≥30时，益生菌补充对改善血糖控制、胰岛素抵抗、血脂水平、血压和炎症因子的效果更显著，而当BMI<30时，效果则不明显。但这可能是由于基数较高，使得改善的变化更加明显。

◆ 地理区域或种族

来自东亚国家的受试者在血糖控制和胰岛素抵抗(HOMA-IR)方面的改善效果显著优于来自西方国家的受试者。

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消化道的生理结构

胃肠道的成功定植是益生菌能够发挥足够的宿主相互作用以赋予健康益处的关键因素。口服后，益生菌经过口腔，通过胃，到达小肠和结肠。在这一过程中，消化系统的结构与蠕动及消化酶、氧气水平、pH变化、胆汁等都会影响益生菌的定植和效果。

影响益生菌在胃肠道运输过程中活力的因素

doi: 10.3389/fcimb.2021.609722.

◆ 唾液对益生菌的影响微乎其微

当摄入益生菌时，它们首先会接触到口腔中的唾液。对多种乳酸杆菌、片球菌和双歧杆菌菌株的体外研究表明，与对照组相比，当暴露于唾液时，细胞计数没有显著损失。虽然益生菌在口服后通过口腔的运输和它们与唾液的接触是短暂的，但唾液对益生菌存活率的影响似乎很小。

◆ 胃酸对大多数细菌都是极其致命的

通过食道后，益生菌到达胃部，在那里它们暴露在酸性胃液中。酸性环境对大多数细菌极为致命，尤其是对不耐酸的细菌，这会导致细菌细胞质pH值降低。通过胃的运输需要5分钟到2小时，长时间暴露在酸性环境中对益生菌来说是一个巨大的挑战。

此外，胃中存在的其他不良条件，包括离子强度、酶活性(胃蛋白酶)和机械搅动，已被证明对益生菌的生存能力有影响。例如，长双歧杆菌和短双歧杆菌的活细胞在一小时内在模拟胃液中变得检测不到。因此，在经过胃的时候可能有一部分的益生菌已经失活或失去作用。

◆ 小肠中的胆汁酸和消化酶影响益生菌生存

益生菌通过幽门后，会到达小肠，那里有丰富的胰液和胆汁。在肠液的中和作用下，小肠中的pH值约为 6.0-7.0，比胃液温和得多。然而，胆汁酸和消化酶(包括脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶)也可以通过细胞膜破坏和DNA损伤来影响益生菌的活力。

体外研究表明，唾液乳杆菌Li01和戊糖片球菌Li05在模拟肠液中的活力降低。

◆ 增强在胃肠道中存活率的技术

为了增强益生菌对胃肠道中胃液和胆汁的耐受性，益生菌可以涂上保护壳，这种技术称为微胶囊化。近年来，在提高存活率和保证通过基于微胶囊的方法到达结肠的足够数量的活益生菌方面取得了重大进展。

◆ 结肠中的共生细菌可能产生定植抵抗

结肠具有最大的细菌密度，益生菌在这可能会遇到共生细菌的定植抗性。益生菌必须与宿主常驻微生物群竞争营养物质和粘附位点，才能在结肠粘膜定植和增殖。

并且由于定植抗性，大多数益生菌在口服给药后和停止食用后不久随粪便从结肠排出，因此无法检测到益生菌。产生定植抵抗的机制在下面的部分中详细说明。

拓展：益生菌的结构与定植

益生菌可以编码许多细胞表面因子，这些因子与粘附粘蛋白或肠上皮细胞有关。

DOI:10.1002/fbe2.12078.

胞外多糖

胞外多糖可能促进细菌和肠道细胞之间的相互作用，从初始粘附机制到永久粘附机制。例如，长双歧杆菌NB667 含有与人肠道粘液的粘附直接相关的胞外多糖。益生菌产生的胞外多糖可能因物种而异，这些变化可能会影响相应细菌的粘附能力，因为它们可能需要不同的结合机制。

菌毛或鞭毛

菌毛或鞭毛是存在于特定革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌上的细胞表面的细长蛋白质突起。已经证明鼠李糖乳杆菌GG 中的菌毛在确保有效粘附人肠上皮细胞系方面起着至关重要的作用。

蛋白质成分

蛋白质成分已被证实在乳酸杆菌菌株的粘附促进因子中起关键作用。存在于乳酸杆菌CNCM-I-3698和法氏乳杆菌CNCM-I-3699表面的蛋白质成分对于它们与人肠道上皮细胞的粘附至关重要。

在乳酸杆菌的粘附过程中，表层蛋白和表面相关蛋白，包括粘液结合蛋白、胶原蛋白和纤连蛋白以及月光蛋白，通过与宿主受体相互作用而发挥关键作用，宿主受体在肠上皮定植中表现出不同的功能作用。

DOI:10.1002/fbe2.12078.

附着力

细菌粘附到粘膜的过程包括可逆和稳定的阶段。最初，益生菌通过非特异性物理接触与粘膜结合，建立可逆和弱的物理结合。随后，随着粘附素(通常是锚定在细胞表面的蛋白质)和互补受体之间的特异性相互作用，益生菌与粘液或肠上皮细胞(IEC)建立了稳定的结合，从而成功地定植了胃肠道。

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肠道微生物群

常驻肠道微生物群对消化道益生菌功能的影响也不应被低估。肠道微生物群落的结构可能影响了对益生菌的反应，可能是通过改变益生菌在肠道中的生理状态和活性。

◆ 不同的菌群可能对益生菌“允许”定植或“抵抗”

同样是补充益生菌，有些人身上可以看到非常明显的效果，而有些人的效果则不明显，这是为什么呢？

一项有趣的研究，志愿者被分为两组，“允许型”和“抵抗型”。在允许组的人的肠道粘膜中益生菌菌株显著增加，而在抵抗组的人的肠道中没有检测到益生菌。

不同的肠道菌群对益生菌的定植反应复杂，有些适宜定植，而另一些则强烈抵抗。这些机制对益生菌的合理选择和干预效果至关重要。

◆ 定植抗性会严重影响补充益生菌的效果

人体自身正常的肠道微生物群形成稳定的细菌群落，抵抗外来细菌的入侵和病原体的扩张。这种现象被称为“定殖抵抗”。定植抗性机制可分为两大类：直接机制和间接机制。

直接定植抗性是指严格通过与肠道微生物群相关的因素限制外源性微生物定植，独立于与宿主的任何相互作用。间接定植抗性取决于宿主衍生因子，包括抗菌肽的产生、上皮屏障的维持以及通过与宿主相互作用调节胆汁酸浓度。

例如，细菌素是在革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌的核糖体中合成的蛋白质化合物，并且能够抑制密切相关的物种或利用相似营养物质或生态位的物种。

益生菌受到共生肠道微生物群施加的定植抗性的不利影响。一些研究表明，人类摄入的益生菌在局限于给药期间和之后不久在通过粪便排出。定植抵抗可能是限制益生菌长期影响的重要原因之一。

将由11种益生菌菌株组成的组合施用到成年、雄性无特异性病原体小鼠和无菌小鼠中。在指定的时间点分析粪便样本，然后在补充后第28天解剖胃肠道。发现在无菌小鼠中观察到的细菌活菌计数显着更高。对结果的一种解释可能是，与无菌小鼠相比，益生菌在常规小鼠中遇到更高程度的粘膜定植抵抗。

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抗生素或药物的使用

我们知道，抗生素可以在杀死致病菌的同时，也会误伤体内的有益菌，破坏原有的菌群平衡状态。因此，其使用也可能会影响益生菌的效果。

◆ 抗生素和抗炎药会改变肠道环境，影响益生菌定植

抗生素的使用可能改变肠道环境，使得益生菌难以在肠道内定植。肠道黏膜屏障可能受损，影响益生菌的黏附和生存。

例如，抗生素可能导致肠道黏液层变薄，减少益生菌与肠道黏膜的接触机会。此外，抗生素还可能改变肠道pH值、胆汁酸浓度等，这些因素都可能影响益生菌的生长和定植。

例如非甾体类抗炎药(如布洛芬、阿司匹林等)可能引起胃肠道黏膜损伤，破坏肠道屏障功能。质子泵抑制剂(如奥美拉唑、兰索拉唑等)通过抑制胃酸分泌来治疗胃酸相关疾病。然而，胃酸减少可能会改变肠道菌群的组成，影响益生菌的生长和定植。

研究人员发现在服用抗生素4周后，接受11株益生菌治疗的人的肠道微生物群需要更长的时间才能恢复正常。

益生菌在什么样的肠道中更容易定植？

胃肠道成功定植是益生菌发挥功效并带来健康益处的关键。考虑到影响益生菌定植的众多外部和宿主因素，那么，究竟什么样的肠道更适合益生菌定植呢？

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平衡和健康的菌群组成

菌群都具有高度个体特异性，也就是人和人之间的菌群相差较大。益生菌更有可能定植于具有平衡和健康微生物群的肠道。特定有益菌的存在和肠道环境的整体健康状况在益生菌的成功定植中起着至关重要的作用。

就婴儿而言，影响初始菌群定植的因素包括：胎龄(足月or早产)、分娩方式(自然分娩or剖腹产)、喂养方式(母乳or配方奶)、药物使用(抗菌药物)、生长环境(城市or农村)等。

就成年人而言，年龄、饮食、生活方式、疾病状况、药物使用、环境等多因素都会影响肠道菌群多样性，这在前已经详细阐述。这些所有叠加后会形成一个具有高度特异性的个体菌群，构成的整体菌群环境会影响到其他新的菌群的定植。

根据外来菌群和常驻菌群的反应结果进行分类。有四种可能：

“抵抗”(外来益生菌消失，所有常驻物种保持)

“增强”(外来益生菌维持，所有常驻物种保持)

“破坏”(外来益生菌消失，一些常驻物种也消失)

“位移”(外来益生菌维持，一些常驻物种消失)

当常驻菌群创造的环境有利于外来菌群，施用益生菌就会更成功。常驻菌群本身的结构特征也比较重要。益生菌带来的健康益处可能不仅是由单独补充的益生菌菌株引起的，而是与常驻肠道微生物群相互作用的结果。

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健康的肠道

益生菌更有可能在粘膜完整且炎症水平低的肠道中定植。益生菌有助于维持粘膜完整性和调节免疫反应，这也可以进一步支持它们的定植。

◆ 正常的肠道pH值

不同的益生菌对pH值有不同的适应范围，但一般来说，偏酸性的肠道环境(pH值约为5.5-7.0)更有利于益生菌的生长和定植。

例如，乳酸菌等益生菌在酸性环境下活性较高，而过高或过低的pH值会影响益生菌的存活。

◆ 完整的肠道黏膜屏障

健康的肠道黏膜可以为益生菌提供附着位点，同时阻挡有害菌和毒素的入侵。如果肠道黏膜受损，益生菌的定植可能会受到影响。例如，炎症性肠病患者的肠道黏膜屏障功能受损，益生菌的定植难度可能会增加。

◆ 正常的肠道蠕动

适度的肠道蠕动有助于益生菌在肠道内的分布和定植。过慢的肠道蠕动可能导致益生菌在局部堆积，而过快的肠道蠕动则可能使益生菌来不及定植就被排出体外。

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适宜的饮食和生活方式

◆ 富含膳食纤维等益生元的饮食

膳食纤维可以被肠道中的有益菌发酵，产生短链脂肪酸等物质，为益生菌的生长提供营养支持。例如，摄入足够的蔬菜、水果、全谷物等富含膳食纤维的食物，可以促进益生菌的定植。

益生元是一种可溶于水的可溶性纤维，可以作为益生菌的“食物”。

益生元可以通过小肠到达结肠，然后有益细菌会把它消化或发酵，形成乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等代谢物。最广泛认可的益生元包括低聚果糖 (FOS)、菊粉和低聚半乳糖(GOS)等。

◆ 规律的生活习惯

良好的睡眠、适度的运动和减少压力等生活方式因素有助于维持肠道的正常功能，从而为益生菌的定植创造有利条件。例如，长期熬夜、过度劳累和精神压力过大可能会影响肠道菌群的平衡，降低益生菌的定植能力。

4

根据症状选择适合自身的益生菌

益生菌每个属内都有很多种和菌株，益生菌的作用因这些种和菌株而不同。哪怕同属于乳酸杆菌，菌株不同效果也不同，比如：嗜酸乳杆菌有助于血压、胆固醇、过敏和消化；鼠李糖乳杆菌可以帮助降低血糖、免疫功能和胆固醇；瑞士乳杆菌可以降低血压、改善睡眠质量和骨骼健康。

这里提供一些常见的益生菌及目前已知的功能作为参考。

<来源：谷禾健康数据库>

不同益生菌菌株在不同疾病中的疗效存在显著差异，最终，在充分考虑益生菌菌株的特异性以及与特定疾病相关的特异性因素的情况下，挑选出一个最适合的益生菌进行补充，以便有效改善健康状况和促进身体的整体功能。

不能有效定植，是否意味着益生菌无效？

有时候，益生菌并不是完全依靠在肠道的定植来产生影响。就算不能定植，它也有其他很多种方式来发挥优势。包括以下几种方式：

(1)通过产生抗菌物质和与病原体竞争结合上皮细胞来阻断致病细菌的作用；

(2)通过增加屏障功能、粘液生成、存活和细胞保护反应来促进肠上皮细胞的稳态；

(3)通过增加先天免疫，如IgA和防御素的产生，上调抗炎细胞因子的产生，抑制促炎细胞因子的产生，确定必要和过度防御免疫之间的平衡；

(4)通过产生神经递质和迷走神经调节肠脑轴。

结 语

根据市场分析，益生菌产业呈现高态势增长，这背后离不开消费者需求的多元化发展以及企业的积极布局。一方面，人们对健康生活方式的追求，推动了益生菌产品从单一功能向个性化、多样化方向发展。针对不同人群和特定健康需求，企业纷纷推出定制化的益生菌组合，全方位满足消费者的健康诉求。另一方面，国内外研究机构对益生菌的探索不断深入，为企业的产品创新提供了扎实的科学基础。

目前谷禾与众多益生菌品牌以及科研院校合作，通过益生菌与其他健康元素（如益生元，维生素、矿物质、膳食纤维等）或干预手段（饮食生活方式，粪菌移植）的联合使用，有望产生”1+1>2″的协同效应，为消费者提供更加全面、更加个性化的健康解决方案。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

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科学研究设计主要有哪几种，分别的特点和适用性是什么？

谷禾健康

在医学研究中，研究者如要想要弄清楚一个核心问题：某些因素（比如生活习惯、环境污染或药物治疗等）是否会影响人们的健康状况，通常要采用两种研究方法：实验研究和观察研究。

实验研究可以看作是一场精心设计的”科学实验”。研究人员会将参与者分成不同的组别，比如一组使用新药，另一组使用安慰剂（空白对照），通过严格控制各种条件，来准确判断新药的效果。这种方法的优点是可以直接证明“因果关系”，比如某种新药是否真的能治愈特定疾病。

然而，并非所有研究都适合用实验方法。比如，我们想研究吸烟对健康的影响，显然不能要求一组人去吸烟来做实验。这时候，观察研究就派上用场了，顾名思义，观察研究就是科学家们通过观察、记录和分析自然发生的现象来得出结论。

根据观察时间的不同，可以是：

• 对过去事件的回顾性研究
• 对当前状况的横断面研究
• 对未来发展的前瞻性研究

观察性和实验性研究设计具体可分为如下：

观察性研究设计（像一个细心的观察者）

• 描述性研究：最基础的研究方法像是给健康问题拍”快照”主要回答”是什么”的问题例如：调查某个地区的高血压患病情况
• 生态学研究：关注整个群体而不是个人比较不同地区或时期的健康状况例如：比较不同国家的癌症发病率
• 横断面研究：在某个时间点收集数据像是给人群健康状况拍”全家福”例如：调查某个城市居民的饮食习惯和健康状况
• 病例对照研究：比较已患病的人和未患病的人往回追溯可能的致病原因例如：研究某种癌症患者的过往生活习惯
  
• 队列研究：长期跟踪观察特定人群（分为2种）-A 前瞻性队列研究从现在开始往未来观察-B 回顾性队列研究回顾历史资料进行研究
  

实验/干预性研究设计（像一个主动的实验者）

• 随机对照试验被称为”金标准”研究方法随机将参与者分成实验组和对照组最常用于新药物和治疗方法的测试例如：测试新冠疫苗的效果
• 准实验研究介于观察性和实验性之间无法完全随机分组，但仍有一定干预例如：在某个社区推广健康教育项目

本文我们详细分享下每种研究方法的特点和适用性，并探讨了它们在不同情境下的应用和局限性。

观察性研究设计

——研究有害 · 不干预

它主要用于研究已知有害的原因，暴露和影响之间的关联。比如说，研究吸烟者的肺癌模式，研究人员无法进行干预并要求一组吸烟者停止吸烟，另一组未接触吸烟者开始吸烟。

观察性研究不影响人类受试者的暴露选择，并评价暴露或未暴露于感兴趣因素的受试者的结局。

然而，观察性研究的局限性之一是研究组中可能发生的特征差异。不同职业的人群可能会接触到不同的职业危害，同样，他们可能会在生活方式，健康状况等方面存在差异。由于这些不可测量的因素，确定正在研究的特定暴露的影响更具挑战性。

1

描述性研究

在描述性研究中，描述了健康问题的特征及其在特定时间在人群中的发生情况。由于同时记录暴露和结果，但没有进行随访跟踪，因此研究者无法确定因果关系。

然而，确保从所获得的结果得出的结论是有效的。在流行病学，公共卫生和社会科学中，这些研究通常用于提出假设。

根据研究对象的不同，这些研究可以分为个体层面的研究（比如流行病学调查和案例研究）和群体层面的研究（生态学研究）。

○ 特点：最基础的研究方法，像绘制“健康地图”

○ 目的：描述疾病在人群中的分布特征

○ 关注要素：时间、地点、人群特征

○ 实例：统计某个城市不同年龄段人群的糖尿病患病率

○ 优点：简单直观，成本较低

○ 局限：无法确定因果关系

2

生态学研究

在公共卫生研究中，如果研究对象是一个群体，而且只有群体的数据，则使用生态研究。在这种情况下，暴露和健康结果在所研究的群体中应该是清晰的，从而可以观察到暴露和疾病率之间的相关性。

它也用于研究暴露对疾病状况的影响需要在人口层面进行大规模比较的情况。生态谬误指的是一种混淆，当在群体水平上确定的关系被假设为对个人是正确的，就会发生这种混淆。简单来说，就是把群体的统计结果误认为是个体的实际情况。

在进行地理比较、研究社会阶层、移民群体和有关疾病的时间趋势时，通常会观察到生态研究设计的应用。

○ 特点：研究整体而非个人，像是”鸟瞰”健康问题

○ 目的：寻找群体层面的关联

○ 研究对象：不同地区、不同时期的群体数据

○ 实例：比较不同国家的饮食习惯与心脏病发病率的关系

○ 优点：可以发现大尺度的关联

○ 局限：可能出现”生态学谬误”（群体现象不一定适用于个人）

3

横断面研究

由于其相对简单的方法，这是最常用的研究设计。本研究设计的基本基础是研究和调查总人群的一部分，考虑到人群中的特征相似。

作为一种观察性研究，它详细描述了单一时间点（横断面）的暴露和健康结果。

在本研究中，暴露量和结局状态在一个时间点确定，因此未确立因果关系，被视为一种局限性。

横断面研究最流行的例子是同时收集多个特征的数据以探索相关性的调查，并通过合理的假设进行评估。它有助于描述结果在人群中的流行程度。这些研究被广泛用于遗传流行病学。

○ 特点：某一时间点的”快照”研究

○ 目的：了解某一时刻健康状况和相关因素

○ 研究方法：同时收集暴露因素和健康结果的信息

○ 实例：调查某高校学生的睡眠质量与学习成绩的关系

○ 优点：效率高，成本相对较低

○ 局限：难以确定因果时序

4

病例对照研究

这是一个对比研究，比较患病人群(病例组)和未患病人群(对照组)。为了通过回顾性方法研究和调查暴露情况并进行随访，横断面研究被用来研究具有较长潜伏期的疾病。

在回顾评估时，病例组有时可能会夸大其暴露程度，相比对照组而言，这被称为回忆偏倚。这也是该研究设计的一个局限性。

此外，识别和选择合适的对照组很重要，因为它们可能会因选择偏倚而影响研究结果。由于研究是回顾性的，病例对照研究设计广泛用于评估患病率而非发病率。

○ 特点：从结果往回追溯原因

○ 设计：将患病组（病例组）与未患病组（对照组）进行比较

○ 研究方向：回溯性研究过去的暴露情况

○ 实例：比较肺癌患者和健康人群的吸烟史

○ 优点：适合研究罕见疾病，成本较低

○ 局限：可能存在回忆偏倚

简单理解，假如做两种不同的调查：

-1  病例对照研究像“倒推式调查”
比如先找到100个胃病患者和100个没得胃病的人，然后回过头去问他们以前的饮食习惯，这样算出来的是”患病率”（有多少人得病）。
-2  队列研究像“跟踪式调查”
比如选择1000个健康人分两组：经常吃辣的和不吃辣的，然后跟踪观察5年，看谁得胃病，这样算出来的是”发病率”（新发生了多少病例）。

5

队列研究

队列或纵向研究设计是一种观察性流行病学研究，监测接触和未接触人群中疾病随时间的发展，参与者根据暴露及暴露水平进行分类。

与评估疾病患病率的病例对照研究不同，这种研究直接计算疾病的发病率。由于同时记录多个结局，队列研究中回忆偏倚的可能性很低，但选择偏倚的可能性很高。（关于回忆偏倚和选择偏倚在本章节后面详细介绍）

但是使用这种研究设计研究罕见疾病可能耗时且昂贵，这被认为是缺点之一。相关性的一种测量方法，即相对风险仅在队列研究中提供，因为它计算了暴露组和未暴露组的风险差异。

队列研究涉及对两个或两个以上的群体进行跟踪，从接触到结果，反之亦然。基于跟踪的时间点，队列研究可以分为前瞻性研究和回顾性研究。

5-1 前瞻性队列研究

在一项前瞻性队列研究中，没有疾病的人群根据他们是否有特定的风险因素进行分类，然后由研究人员进行一段时间的随访，看看是否会发展出研究中关注的疾病或健康结果。

○ 特点：从现在追踪到未来

○ 研究流程：选择健康人群，记录暴露因素，随访观察健康结果

○ 实例：追踪观察运动习惯对心血管疾病的影响

○ 优点：因果关系证据最强

○ 局限：耗时长，成本高

5-2  回顾性队列研究

在回顾性队列研究中，根据受试者暴露于特定风险因素的情况对受试者进行分类。与前瞻性研究不同，暴露和结局在研究期间已经发生。

○ 特点：利用历史资料进行研究

○ 研究流程：收集历史数据，分析暴露与结果关系

○ 实例：分析医院过去十年的病历资料

○ 优点：节省时间和资源

○ 局限：数据质量可能不够完整

回忆偏倚与选择偏倚

▼ 回忆偏倚（Recall Bias）

简单来说：人们在回忆过去事情时可能出现的记忆偏差。

生活中的例子：

比如问你：“上个月吃了几次快餐？”

• 生病的人可能会特别认真地回忆，因为觉得这可能与病情有关；
• 健康的人可能就随便估计一下，觉得不是什么重要的事。

结果：病人可能报告得更准确，而健康人的记忆可能不够准确。

医学研究中的情况：

• 患者可能会过分去强调某些可能与疾病相关的经历；
• 健康人则可能遗忘了一些细节。

这种差异会影响研究结果的准确性。

▼ 选择偏倚（Selection Bias）

简单来说：研究对象的选择不具有代表性，导致研究结果产生偏差。

生活中的例子：

假设要调查”年轻人的运动习惯“，你如果只在健身房门口发问卷，结果当然显示大家都经常运动。这就是典型的选择偏倚，因为你只选择了去健身房的人。

医学研究中的情况：

长期研究中，可能会有人中途退出，留下来的往往是：更关心健康的人、有时间参与研究的人、生活较稳定的人，这样的样本就不能代表整体人群。

为什么队列研究中，回忆偏倚低，选择偏倚高？

—回忆偏倚低：

队列研究通常是前瞻性的，研究者可以在结果发生之前收集信息，是实时记录，不需要回忆，而且数据通常是通过标准化的问卷、访谈或医疗记录直接收集的，而不是依赖于参与者的回忆。

—选择偏倚高：

因为要长期跟踪，有些人可能中途退出（搬家、失联等），能坚持参与的人可能特点相似，也就是说愿意参与研究的人群可能在某些特征上与不愿意参与的人群不同，还有在招募阶段，那些拒绝参与研究的人可能与参与者在某些关键特征上不同，这都可能导致研究出现选择偏倚。

如何减少回忆偏倚？

• 使用实时记录工具（如健康日记）
• 缩短回忆时间间隔
• 使用客观的记录方式

如何减少选择偏倚？

• 扩大取样范围
• 随机选择研究对象
• 采取措施减少参与者退出
• 分析退出者的特点

实验 / 干预性研究设计

——随机 · 减少偏见

在进行干预性研究时，研究者会采用随机化的方法来安排不同的实验条件给参与者。这样做的目的是为了通过随机分配，最大程度地减少主观偏见，并确保所比较的组在研究开始时相似。这样的设计有助于提升研究结果的有效性，因为它减少了组间差异可能由非干预因素引起的可能性。

随机化是实验设计中的基本原则，对于确保研究结论的准确性至关重要。

1

随机对照试验

随机临床试验，也称为随机对照试验(RCT)，被认为是流行病学研究设计中的基准。这种研究设计的原理是将受试者随机分配到已定义的人群组别中。

研究者将受试者随机分配到对照组。由于随机化可以防止混杂因素并减少选择偏倚，因此相比观察性流行病学研究具有优势。

由于实验组和对照组相似，实验组接受暴露和治疗，而对照组根据研究目的不接受任何治疗或接受无效治疗。这也意味着干预措施是组间唯一的区别，从而可以将结果效应归因于干预措施的差异。

尽管在评估因果关系的有效性和可信度方面被认为是研究设计的黄金标准，但由于伦理原因、样本量小以及随机化受试者和地点的困难，许多研究者不倾向于采用这种方法。

RCT的核心特征

随机分配：这是RCT最重要的特征，确保研究对象被随机分到不同组别。

对照设计：包括实验组和对照组的对比。

干预措施：实验组接受特定干预，对照组可能不接受干预或接受安慰剂。

RCT的优势

减少偏倚：通过随机化减少选择偏倚

控制混杂因素：随机分配可以平衡已知和未知的混杂因素

因果推断：能够较好地评估干预措施与结果之间的因果关系

RCT的局限性

伦理考虑：某些研究可能涉及伦理问题，无法进行随机分配

样本量限制：往往需要较大样本量，但实际操作中可能难以实现

实施困难：在某些情况下难以进行随机化或控制研究条件

外推性问题：研究结果可能难以推广到更广泛的人群

RCT的应用场景

• 新药物临床试验
• 新治疗方法的评估
• 预防措施的效果研究
• 医疗器械的评估

研究设计要点：

• 明确的纳入排除标准
• 适当的随机化方法
• 充分的样本量
• 合理的对照设计
• 标准化的结果评估

随机对照试验(RCT）的质量控制措施

• 盲法设计（单盲、双盲等）
• 依从性监测
• 标准化操作流程
• 数据质量控制

这种研究设计虽然被认为是医学研究的”黄金标准”，但在实际应用中需要权衡其可行性、伦理性和资源投入等多个方面。研究者需要根据具体研究目的和条件，选择最适合的研究设计方法。

2

准实验研究

在医学信息学文献中，准实验研究也被称为非随机或干预前后研究，介于个体随机临床试验（变量受控）和观察性研究（变量无控制）之间。

这种研究设计用于回答研究问题、检验假设，并调查研究中干预措施与结果之间的因果关系。它是一种在没有随机化的情况下评估干预措施的实验研究设计。

与随机对照试验不同，准实验性研究旨在提高有效性并产生显著的结论，同时认识到实践的局限性和伦理问题。

准实验研究的两种主要类型是有对照组的准实验设计和无对照组的准实验设计，其中指标在干预前后都被观察。

准实验研究的定位

• 介于RCT和观察性研究之间
• 保留了部分实验性质，但没有完全随机化
• 在无法进行RCT时的替代方案

主要特征

• 非随机化分组
• 干预措施的实施
• 前后测量比较
• 可能包含对照组

研究目的

• 评估干预效果
• 检验研究假设
• 探索因果关系
• 产生有价值的研究结论

两种主要类型

a) 有对照组的准实验设计：

• 包括实验组和对照组
• 可以比较组间差异
• 更好地控制混杂因素

b) 无对照组的准实验设计：

• 仅观察干预组
• 比较干预前后的变化
• 设计更简单但证据级别较低

优势

• 在RCT不可行时提供替代方案
• 较好的现实可行性
• 较少的伦理限制
• 成本相对较低
• 更容易获得较大样本量

局限性

• 缺乏随机化可能导致选择偏倚
• 因果推断的强度低于RCT
• 难以控制所有混杂因素
• 内部效度可能受到威胁

适用场景

• 政策评估研究
• 教育干预研究
• 公共卫生项目评估
• 组织变革研究
• 社区干预项目

质量控制要点

• 仔细选择对照组
• 详细记录干预过程
• 标准化数据收集
• 考虑潜在混杂因素
• 适当的统计分析方法

研究设计注意事项

• 明确界定干预措施
• 选择合适的结局指标
• 确定适当的观察时间点
• 考虑可能的偏倚来源
• 制定详细的实施方案

准实验研究在实际研究中具有重要价值，特别是在无法进行RCT的情况下。研究者需要充分认识其优势和局限性，合理设计研究方案，确保研究质量和结果的可靠性。同时，在结果解释时也要注意其证据级别的限制，避免过度推论。

结 语

➦ 研究中的结果解释与影响因素控制

在流行病学研究中，调查得出的结果反映了暴露与结果发展之间的真实关联。然而，重要的是要考虑到这些发现也可能是由于随机误差、偏倚或混杂而可能出现的不同解释的结果。这可能会导致研究人员得出错误的结果和结论，例如存在统计关联，而它不存在，反之亦然。值得注意的是，这些偶然性、偏倚和混杂效应在观察性研究设计中普遍存在。因此，需要在设计和分析阶段考虑这些因素，从而减少其在流行病学研究中的影响。

➦ 偏倚对研究有效性的影响

由于偏倚而导致的测量误差可能发生在流行病学调查的多个时间点，并影响结果的内部和外部有效性。研究偏倚、混杂变量和变量的交互作用也会影响研究中关联和因果关系程度的建立和确定。在这种情况下，应提醒研究人员、流行病学家和公共卫生人员减少或避免偏倚，以确保研究结果的可靠性和有效性。

此外，还要注意混杂因素的出现可能会导致严重的失真，从而可能改变效果的方向。它有两种类型：当观察到的关联向远离null时为正混杂，当关联向null倾斜时为负混杂。

➦ 关于混杂变量

与因变量或疾病以及自变量或正在研究的因素相关的因子称为混杂变量。它影响疾病的风险，扭曲其他变量对所研究疾病的影响。当存在这种不需要的变量可以预测效果时，该研究无法提供暴露与结果之间的真实关联，夸大或稀释了所研究变量之间存在的实际关系。与健康结果有直接因果关系的各种因素，如个人年龄、性别、生活方式、社会经济地位、种族群体等，都是潜在的混杂因素。

举个例子，一项假设喝咖啡的人比不喝咖啡的人更容易患心脏病的研究，可能受到吸烟的第三个因素的影响。喝咖啡的人可能比不喝咖啡的人更习惯吸烟，在这里，吸烟是影响疾病与喝咖啡习惯之间关联的混杂因素。因此，心脏病可能是吸烟而不是咖啡的结果。

在研究的设计阶段和数据分析阶段，有几种方法可以减少混杂。

➯ 设计阶段使用的方法简要说明如下：

随机化：随机化是临床试验中使用的理想方法，涉及将参与者随机分配到变量分布相等的组中，限制潜在的混杂因素。

限制：参与研究的人数减少到在混杂因素方面相似的个体。

匹配：选择控件的方式应使潜在混杂因素的存在与案例中的存在相似。它可以通过 对匹配 或 频率匹配来完成。

➯ 分析阶段使用的方法简要说明如下：

分层：涉及评估不同水平（如年龄或性别）的混杂因素中暴露与结果之间的关联。

多变量分析：涉及统计建模，以同时限制多个混杂变量，然后评估每个混杂变量及其影响。

标准化：涉及使用标准参考人群来中和研究组之间的混杂因素的影响。

无论是被誉为”金标准”的随机对照试验，还是灵活实用的观察性研究，都在推动医学科学发展中发挥着不可替代的作用。

实验性研究，以其能够直接证明因果关系的能力，被视为评估新药物和治疗方法的“金标准”。然而，由于伦理和实践的限制，并非所有情况下都适用。

观察性研究，作为一种更为灵活的方法，通过自然观察来揭示现象之间的关联，尽管它们在确定因果关系方面存在局限。

我们可以看到，实际上没有一种研究设计是万能的。每种方法都有其优势和局限，研究人员在设计和实施研究时，需要权衡研究目的和实际情况，严格控制可能的偏倚，在保证科学严谨性的同时也要考虑现实可行性和伦理要求。

在探索未知领域的征途上，每一步都充满了挑战与机遇。随着研究方法的不断发展和创新，我们期待未来能够有更多的工具和策略来应对医学研究中的挑战。

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什么是凝集素，食物中的凝集素如何影响肠漏和自身免疫

谷禾健康

有些人吃了豆类、坚果、谷物等，会出现消化问题，腹胀不适，头痛，餐后疲劳，关节不适…其实这可能与食物中的凝集素有着密切的关系。

凝集素（Lectin），一种与碳水化合物结合的蛋白质，存在于很多植物性食物中，就像是植物的”天然防御武器”，帮助植物抵御外敌的侵害。然而，临床研究和部分营养实践表面，它们可能会导致“肠漏”，即肠道内壁受损，使毒素和其他有害物质进入血液。

此外，凝集素是一种“抗营养物质”，一些研究发现凝集素可能与肥胖、慢性炎症和自身免疫性疾病等健康问题有关，因此引发了广泛关注和讨论。

植物中都含有凝集素，但生豆类（包括豆类、扁豆、豌豆、大豆、花生）以及小麦等全谷物中的凝集素含量尤为突出。这些说法背后有道理吗？

本文将全面探讨凝集素这一复杂的话题，主要内容包括：凝集素的基本介绍、不同凝集素对人体的益处、相关风险因素、凝集素敏感性的表现、如何预防凝集素带来的危害，以及高凝集素食物的识别等。

重点解答以下几个关键问题：

• 什么是凝集素？
• 为什么凝集素对不同人群影响差异大？
• 食物中的凝集素是否会导致肠漏、慢性炎症、食物过敏和自身免疫疾病？

什么是凝集素？

—— 碳水化合物结合蛋白

不要将凝集素与瘦素、乳糖或果胶混淆。

凝集素是与碳水化合物或糖蛋白（碳水化合物-蛋白质混合物）结合的蛋白质。

它们或多或少存在于每个生物体中，包括病毒、细菌和大多数食物，但其中大多数是无害的。自 1884 年以来，科学家们一直在研究凝集素。一些科学家认为，凝集素是植物保护机制的一部分。植物还使用凝集素与环境交流，用于细胞组织，并作为储备蛋白等功能。

而动物凝集素则可以在免疫反应中起到聚集细菌或病毒的作用。

最著名的例子是流感病毒表面的血凝素，它是病毒表面的糖蛋白，帮助病毒识别和附着在宿主细胞表面，是病毒入侵细胞的关键蛋白质。

总的来说，凝集素不是单一的物质，而是一类具有相似功能的蛋白质的统称。它们在生物体内和医学研究中都扮演着重要角色。

不同类型的植物凝集素

在植物中，凝集素集中在种子、早期叶子、根中。叶子通常含有较少的凝集素，尽管这可能因植物而异。叶子的一个很好的例子是长叶生菜。

可引起敏感的食物凝集素类型包括：

• 豆类凝集素，如白芸豆。平均而言，豆类蛋白质的 15% 是凝集素。
• 葫芦科凝集素，存在于黄瓜、甜瓜和南瓜的汁液中。
• 醇溶蛋白，如麸质和醇溶蛋白，是在谷物中发现的醇溶性凝集素。

在大豆和小麦胚芽中发现的凝集素或血凝素 ，可导致血液凝集（凝块）。

植物凝集素具有聚集某些血型血细胞的能力，这表明某些血型的人可能比其他人更容易因凝集素而出现健康问题。

一些植物凝集素，如蓖麻子蓖麻毒素和白芸豆凝集素，对人类和大鼠具有很强的毒性。蓖麻毒素可引起血液凝集，并可能用于化学战和基因工程除草剂。

白芸豆血凝素可引起急性恶心，继而出现呕吐和腹泻。

存在于豆类等多种植物中也称为植物凝集素或植物血凝素能与特定的糖类分子结合。它们的结合特性引起了人们对其对人类健康影响的担忧，尤其是对肠道内壁的影响。

其他植物凝集素的毒性较小，但它们会以其他方式造成损害。

☑ 小结

凝集素集中在植物的种子和根中。芸豆、黄瓜、甜瓜、南瓜、谷物和大豆中的凝集素会引发食物过敏。一些植物凝集素具有剧毒，而另一些则危害较轻。

膳食凝集素的有害影响

—— 消化，肠漏，免疫，肠道菌群

1

抗消化

✉ 凝集素不会被热消化或降解。它们可以进入血液，过度激活免疫系统，破坏激素。

凝集素可以承受大鼠和人类的高温和消化。它们很容易通过肠壁运输到血液中。

在血液中，凝集素可能会刺激免疫系统并改变激素功能，或沉积在血液和淋巴管壁中。

2

损伤肠道内壁，导致肠漏

✉ 凝集素会结合并损害肠道内壁，导致肠漏并干扰营养吸收。

凝集素与肠道内壁细胞结合，引起细胞损伤，并增加肠道内容物的摄取。

一些凝集素的饮食来源，如小麦，可以直接打破肠道细胞中的紧密连接。

凝集素可导致肠漏，从而增加饮食和细菌抗原（炎症剂）对免疫系统的暴露。

它们还会干扰营养物质的吸收。

典型例子：小麦胚芽凝集素

这是一种存在于小麦中的凝集素，也是最有害的凝集素之一。

小麦凝集素的自然作用

小麦凝集素是自然界中小麦植物的一种防御机制，用来保护自己不受天敌的侵害。这种凝集素能够识别并结合到N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）上，这是一种在真菌、细菌以及昆虫和甲壳类动物的外壳中都存在的物质。在人体中，N-乙酰氨基葡萄糖也是构成软骨、肌腱、关节等组织的重要成分。

糖萼与小麦凝集素

我们的粘膜表面覆盖着一层由N-乙酰葡糖胺和N-乙酰神经氨酸（唾液酸）组成的保护性糖蛋白，称为糖萼。小麦胚芽凝集素对这些糖蛋白有独特的结合特异性，这意味着它能够附着、破坏并进入这些粘膜表面。

小麦凝集素对人体的影响

研究表明，小麦凝集素能够抑制细胞积累维生素D受体，这可能影响维生素D的功能。此外，小麦凝集素与胰岛素受体位点有直接关系，它能够提高葡萄糖转运速率，增加葡萄糖向脂肪和肝细胞的运输，同时阻止储存的脂肪释放，这可能导致减肥困难和血液中甘油三酯含量增加。

小麦凝集素与肠道健康

小麦凝集素和麸质一样，能够增加肠道通透性并损害肠道内壁，这可能会引发免疫系统的反应，导致自身免疫性疾病的发生。小麦凝集素还能通过内吞过程增加肠道的大小，干扰新陈代谢，并在血液中沉积在各种细胞和血管壁中，导致胰腺和胸腺的大小变化。

小麦凝集素与神经系统

小麦凝集素和豆类中的凝集素ConA能够与动物血管素神经元结合，这些神经元与人类的加压素和催产素非常相似，影响认知和行为。下丘脑分泌的GnRH，负责性行为和睾丸激素的产生，也是凝集素的靶标。此外，下丘脑的内侧基底神经元涉及睡眠调节，这可能解释了为什么一些对凝集素敏感的人会出现睡眠问题。需要注意的是，下丘脑内侧基底不受血脑屏障保护，因此通过肠道屏障的凝集素可以到达这些区域。

虽然每个人都可能受到凝集素的影响，但并非每个人都会受到凝集素的伤害。以后的文章将讨论为什么会有这种差异。尽管不是每个炎症患者对相同的凝集素都同样敏感，但小麦胚芽凝集素确实给很多人带来了麻烦，这也是为什么患有自身免疫性疾病的人常常避免小麦的原因。

肠道通常含有大量糖蛋白，同样是许多凝集素的目标。

一些食物凝集素（如花生）会穿过肠壁，并沉积在远端器官中，可能会引发一系列健康问题。

常见的豆类凝集素如刀豆球蛋白A(Concanavalin A)和植物血凝素（Phytohemagglutinin），可以激活免疫系统 。

像小麦凝集素一样进入血液的凝集素特别擅长激活免疫系统。

大多数凝集素在胃肠道消化后存活。凝集素可以影响肠道上皮细胞的更新和丢失，破坏上皮的管腔膜，干扰营养物质的消化和吸收，刺激细菌菌群的变化，调节消化道的免疫状态。

在系统性方面，它们可以破坏脂质、碳水化合物和蛋白质代谢，促进关键内部器官和组织的增大和/或萎缩，并改变激素和免疫状态。

凝集素可引起瘦素抵抗，这解释了为什么有些人在低凝集素饮食中体重减轻。瘦素是饱腹感激素。当瘦素水平很高，但我们仍然没有满足时，这就是瘦素抵抗。

血清素转运蛋白是“糖蛋白”，这意味着它们是某些凝集素的靶标。小麦、谷物、豆类和坚果中的凝集素可以与这些转运蛋白结合，破坏它们的功能。

不仅转运蛋白受到影响，更重要的是受体由糖蛋白（唾液酸）组成，这意味着它们是来自谷物、豆类、坚果的常见植物性凝集素 。

肠道产生我们体内高达 90% 的血清素，而肠道直接与凝集素相互作用。可以想象，这可能导致血清素缺乏，血清素缺乏可能带来情绪、睡眠等问题，比如说情绪低落，焦虑，入睡困难，注意力难以集中，食欲异常等。

3

刺激免疫系统

✉ 凝集素吸收到血液中，过度刺激免疫反应，增加对其他食物的敏感性，加剧过敏和组胺不耐受。

当凝集素到达血液时，大多数人会产生针对膳食凝集素的抗体。

这些抗体不一定能保护您免受有害凝集素的侵害。这是否会导致疾病取决于个体易感性。

在小鼠中，通过鼻子或喂养凝集素会刺激 IgG 和 IgA 的产生，类似于霍乱毒素的产生。

凝集素可以增强对抗原的免疫反应，而这些抗原本身不会引起炎症。例如，与单独喂食蛋清蛋白相比，喂食小麦胚芽凝集素和蛋清蛋白的小鼠对蛋清蛋白的抗体反应要强得多。

因此，将含凝集素的食物与其他产品一起食用会增加对其他食物敏感的风险。

由于凝集素可以增强对其他抗原的免疫反应，因此它们可以与口服疫苗一起使用。

凝集素可以诱导肥大细胞反应，表明它们可以加重过敏和组胺不耐受。

4

引起自身免疫

✉ 凝集素与健康细胞和组织结合，这可能会触发自身免疫并增加炎症。

由于凝集素可以作为免疫系统的触发因素，因此它们可以在易感人群中引起自身免疫。

凝集素通过与细胞表面的糖蛋白和糖脂（附着在蛋白质和脂肪上的糖分子）结合（如唾液酸）来触发自身免疫。有趣的是，大脑和肠道富含唾液酸。

在人类中，唾液酸几乎存在于所有体液和组织中。在血液中，它存在于纤维蛋白原、结合珠蛋白、铜蓝蛋白、α1-抗胰蛋白酶、补体蛋白和转铁蛋白中。

凝集素还通过刺激 IFN-γ、IL-1 和 TNF-α 的产生来增加炎症。

5

影响肠道微生物群

✉ 凝集素可以干扰肠道微生物组，并喂养与自身免疫性疾病相关的有害细菌。

凝集素会影响肠道细菌的组成，并可能导致肠道微生物失调，让人容易患上自身免疫性疾病。然而，凝集素影响肠道细菌的机制尚不完全清楚。

凝集素可降低肠道热休克蛋白（iHSP）的水平，iHSP 是一种抗炎蛋白，对与肠道细菌的健康互动和抵御氧化应激很重要 。

在大鼠中，饮食中的凝集素会增加肠道中大肠杆菌和乳酸乳杆菌的水平，这两种疾病都与类风湿性关节炎等自身免疫性疾病有关。

芸豆凝集素可导致肠道中的大肠杆菌过度生长，而雪莲花凝集素和甘露糖特异性凝集素可阻断这种作用 。

6

导致细胞异常生长

✉ 某些类型的凝集素可能导致胰岛素抵抗、肥胖和神经递质失衡。

凝集素可导致许多组织中的细胞增大和过度生长，包括肠道、胰腺和肝脏。

在基于细胞的研究中，凝集素触发了淋巴细胞的生长和激活。

• 胰 岛 素

在低剂量下，小麦胚芽凝集素可以模拟脂肪细胞中的胰岛素功能。

然而，在较高剂量下，小麦胚芽凝集素可引起胰岛素抵抗（在一项基于细胞的研究中）。

由于饮食凝集素引起的胰腺肿大可能会降低大鼠的胰岛素水平。

• 肥 胖

在一项基于细胞的研究中，小麦胚芽凝集素和蓖麻油中的蓖麻毒素可以增加脂肪细胞中的脂肪合成。

• 大 脑 功 能

在蛔虫中，凝集素可以从肠道转运到多巴胺神经元，并干扰神经元和多巴胺功能，这表明它可能导致帕金森病。

一些凝集素的好处

——抵抗肺炎，免疫刺激，抑制癌症

虽然凝集素常常被认为是有害物质，但实际上其中有些凝集素对人体是有益的。

在植物中，凝集素似乎是植物自然防御机制的一部分，对种子的存活很重要。

凝集素在体内有许多重要作用。首先，它们激活补体免疫系统（先天免疫系统的一部分），这有助于对抗病原体。例如，凝集素途径帮助我们抵抗肺炎。

凝集素通常具有抗菌作用

例如，香蕉中的凝集素抑制了试管中的 HIV-1。

一些草药通过凝集素发挥其魔力。苦瓜和大蒜是含有凝集素的草药的例子，可能是有益的。

一些草药来自豆科，因此可能含有高水平的凝集素。这些例如黄芪、甘草、角豆、葛根。

凝集素通常是免疫刺激剂，含有凝集素的草药通常也会刺激免疫系统。来自苦瓜的凝集素就是这样做的。

许多植物凝集素都是抗癌的

人们正在探索来自谷物和豆类的各种植物性凝集素来治疗癌症。凝集素有时直接抑制癌细胞，例如食用山药抑制乳腺癌。这也是为什么对于那些患有癌症，但没有肠道问题或自身免疫疾病（或其他凝集素敏感症状）的患者，医生会推荐含适量动物产品的植物性饮食。植物还含有植酸盐和植物化学物质，它们也有抗癌作用。

不过需要注意的是，凝集素敏感性的问题比潜在的癌症预防作用更需要重视，因为对凝集素敏感的个体会患有慢性炎症，从长远来看，这可能导致癌症和其他所有慢性疾病，下一章节开始，我们来详细了解凝集素敏感性。

凝集素敏感性的症状

—— 腹胀，脑雾，疲劳，皮肤体重问题

预计多达 40% 的人口对凝集素有一定程度的敏感性，但可能只有 25% 的人达到了引起严重不适的水平。凝集素敏感性处于一个范围内，人们在不同程度上敏感。

如果你有自身免疫问题或其他炎症，那么可能因食物而发炎。以下是凝集素敏感人群的常见症状列表。此列表并不全面。

症状越多，出现凝集素敏感的可能性就越高。

一些人会出现以下症状：

• 免疫失衡或其他自身免疫性疾病。
• 肠道问题：腹胀/胀气/腹部不适/胃肠道刺激
• 疲劳，尤其是餐后疲劳
• 脑雾
• 过度焦虑、完美主义、拖延、偏执狂、强迫症、无法放手。这些表明血清素低。
• 皮肤问题（不是痤疮） – 表明免疫失衡。皮肤中的组胺反应/血管舒张。皮肤问题可能包括各种真菌、湿疹、牛皮癣等。
• 经常低血糖
• 关节不适：膝盖、背、手指等部位随机疼痛。（不是严重受伤）
• 体重问题：体重无法增加或顽固的体重减轻
• 水潴留、眼睛周围、四肢浮肿
• 某些类型的头痛/偏头痛
• 睡眠和昼夜节律问题
• 动力下降
• 四肢冰冷
• 孕烯醇酮下降
• 对物理刺激变得过敏
• 情绪变得不稳定
• 对食物的渴望越来越大
• 低 T3
• …

凝集素敏感性的风险因素

—— 心理压力，睡眠不足，饮食，抗生素

下面是产生凝集素敏感性的主要风险因素

• 心理压力
• 马拉松/过度运动
• 纯素食/素食饮食维生素 A 和其他营养成分含量较低，凝集素含量较高。视黄醇对免疫耐受至关重要，持续的高凝集素负荷会产生混乱。
• 晒太阳太少紫外线和红外线是关闭免疫系统的最佳方法。UVB 还有助于产生维生素 D3，这是免疫耐受所必需的。
• 吃鱼少DHA 对免疫平衡至关重要
• 慢性昼夜节律紊乱/睡眠不足使肠道、免疫系统失衡

• 感染/生物毒素暴露
• 抗生素会扰乱肠道菌群
• EMF 暴露电磁场（EMF）暴露是现代生活中一个受关注的问题。随着科技的发展和电子设备的普及，我们每天都在与各种频率的电磁场接触，在一个有很多手机和WIFI信号的大城市长大。一些动物研究表明，EMF会扰乱神经系统并影响睡眠。对此持怀疑开放态度。

为什么这些风险因素会增加凝集素敏感性？

—— 神经系统，氧化应激，炎症

任何激活免疫系统和神经系统的东西都会增加凝集素的敏感性。

慢性感染会同时引起免疫激活和神经系统激活。然而，在这些人中，避免凝集素并不能治愈他们的问题，因为凝集素敏感只是伴随而来的一种副作用，不是原因。

免疫激活会增加细胞因子，刺激神经系统，激活 Toll 样受体(TLR) ——免疫系统的警钟，降低 Tregs ，并刺激 MHC/共刺激分子。

各种植物凝集素也会激活 TLR，尤其是小麦凝集素。一种可能性是，当达到 TLR 或免疫激活的阈值时，凝集素会开始出现更多问题。免疫激活也会激活神经系统，而神经系统本身对肠道有很多负面影响。

★ 激活的神经系统

神经系统的过度激活是凝集素敏感的最大风险因素之一。

1）神经系统的过度激活会通过 CRH 激素的各种作用导致“肠漏”。

CRH 影响包括肠道蠕动缓慢、大麻素激活减少（在杏仁核中，怀疑在肠道中也是如此）和肠道中的局部炎症。此外，CRH 会直接导致荷尔蒙失调。结果是 GnRH、LH、FSH、孕烯醇酮、DHEA、睾酮、生长激素、甲状腺激素（T3、T4、TSH）、催乳素、雌激素升高。

2）神经系统的过度激活会导致肠道中的氧气降低或缺氧，从而干扰肠道免疫系统。

这是因为当神经系统增加时，流向肠道的血流量会减少。血流量减少也会导致营养输送减少。血液被分流到心脏和肌肉，而胃和肝脏则无法获得需求。

3）扰乱睡眠 / 昼夜节律

这会导致一系列下游问题，因为 sleep 对许多其他功能至关重要。

4）导致谷氨酸和组胺过多，血清素减少。

这将减慢肠道流动并导致 SIBO（通过犬尿氨酸Kynurenine 途径）。

5）导致 HCL 的产生减少。

结果是食物敏感，甚至更多的炎症。

6）降低好激素的水平，增加一些坏激素的水平

因为它们被分流到皮质醇，间接地由于昼夜节律和睡眠中断。

▼ 机 制

一般来说，氧化应激和炎症会导致肠道中出现凝集素敏感。

一些机制包括：

• 线粒体功能差和氧化应激
• 血流量减少
• 炎症TLR 激活、细胞因子和 Nf-kB。TLR 激活是 IBS 的一个特征，可能是凝集素会导致这种不存在的感染或生物毒素。MHC I 和 II/共刺激分子激活，导致肠道免疫激活。
• 低甲基化
• 大麻素/CB1 激活水平较低这解释了为什么人们更容易消瘦和焦虑。
• 较低的 PPAR γ这可能解释了为什么人们更容易变瘦。
• STAT3水平更高解释为什么人们更容易消瘦和出现肠道炎症。
• 较低的 NAD+/SIRT1由缺氧、超氧化物、线粒体功能变差等引起。
• Treg水平较低
• 微生物组失衡
• 生长因子较低：IGF-1、HGH
• 瘦素
• 血清素较低导致肠道蠕动减慢。色氨酸转化为犬尿氨酸而不是色氨酸。这发生在 IBS 中，可能是凝集素和压力导致这种情况。
• 较高的犬尿氨酸这发生在 IBS 中，同样凝集素和应激都会导致这种情况。
• 更高的 CCK注：胆囊收缩素CCK是一种神经肽激素，最初在胃肠道中发现，但在大脑中也有高密度分布，参与调节多种生理功能，包括焦虑、抑郁、认知、疼痛感知和进食行为。

是否对凝集素敏感？

—— 症状 + 生物标志物

凝集素敏感性处于一个光谱上，人们对它的敏感程度不同，有些人非常敏感，而另一些人则不是特别敏感。那么如何知道你是否对凝集素敏感？

以下是一些常见的凝集素敏感症状，此列表并不全面（前面章节有详细列举过症状）：

• 肠道问题 – IBS、IBD这包括气体/腹部不适/胃肠道刺激。这就是为什么元素饮食对克罗恩病的治愈率很高。
• 腹胀由于炎症和 CCK。
• 自身免疫性疾病IBD、关节炎和桥本氏病可能是最常见的。
• …

如果你怀疑自己可能对凝集素敏感，可以通过对比上述症状来初步判断（症状可参考前面章节）。

同时，可以通过症状、血液检查和基因的组合来确定凝集素敏感性。如果这些检测显示的症状越多，就越能确定对凝集素敏感，而且受凝集素的影响就越大。

三类对凝集素敏感的人

• 那些由于遗传易感性以及大量摄入凝集素而引发健康问题的人（纯素食者、素食者或在大量全谷物中长大的人）。这类人会有对凝集素敏感的家庭成员，而且几乎都是父母中至少有一位。
• 在急性或慢性压力一段时间后出现凝集素敏感性的人。
• 因慢性免疫激活而发展出凝集素敏感的人，包括生物毒素、感染、慢性损伤、过度运动、睡眠剥夺、慢性昼夜节律紊乱等因素。

大多数时候，人们会同时具有这些因素的混合。比如说，一个人可能同时有一些遗传因素，加上一段压力时期，以及在生活中不知不觉积累的潜在感染。

在心理压力或慢性免疫激活之后开始的健康问题，是预测凝集素敏感性的最好指标之一。

如果有人出现间歇性脑雾，这是凝集素敏感性更重要原因的症状。这是因为凝集素对下丘脑造成了严重破坏。

慢性脑雾是一个感染或生物毒素存在的症状。但大多数时候，有慢性感染或生物毒素的人会自动增加对凝集素的敏感性，这既是直接的（通过免疫激活），也是间接的（由炎症引起的慢性交感神经或战斗或逃跑反应激活）。

如何避免凝集素？

——相关食物列表

1）✔ 最佳食物：

2）✔ 不那么完美，但也足够好的食物：

3） 对凝集素敏感的人要避免下列食物：

糙米、鹰嘴豆、扁豆、蒸谷米、浸泡扁豆、冬瓜、胡萝卜、南瓜、开心果、去皮杏仁、橄榄、核桃、杏仁、巴西坚果、野生蓝莓、西红柿等。

4） 食物敏感的人需避免下列食物：

鲱鱼（胺类）、酸面包、发霉的奶酪、无花果、成熟的香蕉、葡萄干、发芽荞麦/麦片、葡萄、乳清（不同类型可能或多或少）、咖啡因、无添加剂鹰嘴豆泥、未改性马铃薯淀粉、巧克力/可可（包括生可可）、大多数豆类、β-乳球蛋白（在所有乳制品中）、燕麦、金枪鱼、荞麦（未浸泡）等。

5） 不建议的食物：

酵母（存在于无麸质面包中）、卡拉胶、杏仁奶、果奶、谷物（尤其是含麸质的谷物）、腰果、花生、斑豆、芸豆等。

6） 最具炎症性的食物：

麸质。含麸质的食物也含有小麦凝集素，它也具有很强的炎症性，很难与麸质的影响区分开来。

酪蛋白（在所有乳制品中）。

▼ 如何降低食物中的凝集素水平？

浸泡2小时以上和烹饪破坏豆凝集素。在普通豆类中，凝集素含量从820下降到3.2，而在蚕豆中，它从51.3下降到6.4。

比如说，干豆，浸泡几个小时，煮几个小时，软化豆，这使凝集素的作用失效。

高压烹饪会破坏一些食物中的凝集素，如豆类、甘薯和一些南瓜。

结 语

我们可以看到，凝集素这种普遍存在于植物中的物质具有复杂的生物学特性。凝集素对人体的影响存在显著的个体差异性，这种差异可能与个人的肠道健康状况、免疫系统功能以及整体健康状态密切相关。

对于普通人而言，没有必要对含凝集素的食物产生过度恐慌。但对于已经出现自身免疫疾病、肠道问题或对某些食物特别敏感的人群，可能需要更加谨慎地选择和处理食物。

对于关注凝集素敏感性的人群，建议通过专业的肠道菌群检测和相关生物标志物检测，了解自身肠道健康状况，包括是否有“肠漏”这些指标来辅助判断。

凝集素敏感性人群在医生或营养师的指导下，根据自身情况调整饮食结构，通过调节肠道菌群、改善肠道屏障功能，可能帮助缓解凝集素敏感性。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

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呼吸道感染高发期，关注“肺肠免疫轴”及可能的防护力

谷禾健康

随着冬季到来，天气逐渐转冷，大部分呼吸道病原体在外界存活时间延长，同时人体的免疫力下降，呼吸道感染性疾病进入高发季节。

2024年第48周(11月25日—12月1日)，对全国哨点医院(不含港澳台)采集的门急诊流感样病例和住院严重急性呼吸道感染病例的呼吸道样本，开展了多种呼吸道病原体检测，检测结果如下表所示：

呼吸道病原体检测阳性率（%）

来源：中国疾病预防控制中心

呼吸道主要病原体检测阳性率区域差异

来源：中国疾病预防控制中心

呼吸道感染是最常见的传染病类别，也是全球发病率和死亡率的主要原因之一。2019年冬天爆发新型冠状病毒(SARS-CoV-2)就对人类产生了深远且持续的影响，影响了健康、日常生活、经济和心理等多个方面。

呼吸道是一个复杂的器官系统，分为不同的区域；上呼吸道包括鼻腔、咽和喉，而下呼吸道则由传导气道(气管和支气管)、小气道(细支气管)和呼吸区(肺泡)组成。曾经被认为是无菌器官的健康肺现在被描述为拥有自己的特定微生物种群——肺微生物群。

肺微生物群被认为是不断吸入和消除的细菌的短暂定居点。这些共生细菌作用于免疫系统，诱导保护性反应并防止病原体入侵和定植。同时，它们通过生产抗菌物质直接抑制病原体的生长。共生菌与常驻上皮细胞和免疫细胞之间的持续互作支持肺稳态。

肺部微生物群被视为“肺部健康状况的镜子”：多项研究表明，在肺部疾病发生期间，肺部细菌组成和肺部环境会发生巨大变化。另一方面，肺与肠道进行连续的双向串扰，并且任一部位微生物群组成的改变都会导致远端疾病的发展和进展。

在本文中，我们将重点关注宿主-微生物群相互作用在健康和最常见的呼吸道细菌(结核分枝杆菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌和流感嗜血杆菌)和病毒(流感病毒、呼吸道合胞病毒和严重急性呼吸系统综合症冠状病毒)感染中的作用，描述肺微生物群在生理防御以及疾病环境中的变化。

最后，本文总结了基于微生物群的治疗方法在呼吸道感染中的作用，包括新型微生物基础疗法(益生菌和膳食补充剂)以及微生物靶向疗法(抗菌单克隆抗体和噬菌体)，有助于重塑常驻微生物群落并恢复呼吸道健康。

doi: 10.3390/ijms25074051.

01
了解肺部微生物群

肺部微生物群是指存在于肺部的微生物群落，包括细菌、病毒、真菌和其他微生物。尽管肺部长期被认为是无菌的，但近年来的研究表明，健康的肺部也存在复杂的微生物群，其组成和功能对维持肺部健康和免疫平衡至关重要。

★ 肺部相比肠道微生物较少，但也存在

肺部环境通常不适合细菌群落的发育，导致与肠道环境相比，细菌复制率相对较低，生物量也较低(10³-10⁵VS10¹¹-10¹²个细菌/克组织)。

健康个体的上呼吸道(URT)微生物群更复杂一些，其中口腔共生菌普遍存在。相比之下，下呼吸道(LRT)的微生物群生物量较低，其组成受上呼吸道微吸入的影响，同时因粘膜纤毛活动和先天免疫功能的作用，局部微生物复制受到限制。

大量研究表明，健康的肺部含有拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)的微生物群，其中普雷沃氏菌(Prevotella)、链球菌(Streptococcus)、奈瑟菌(Neisseria)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、梭杆菌属(Fusobacterium)和Veilonella是最丰富的属。

16S rRNA 分析确定了健康URT和LRT之间微生物群的空间差异。从口腔到下肺不断发现与链球菌属的细菌重叠。然而，葡萄球菌通常栖息在上呼吸道，而普雷沃氏菌属和韦荣氏菌主要栖息在下呼吸道。

★ 呼吸道微生物定植在出生后就开始

呼吸道定植在出生后24小时内立即开始。在健康状态下，来自链球菌属(Streptococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、普雷沃氏菌属(Prevotella)、莫拉氏菌属(Moraxella)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、乳杆菌属(Lactobacillus)、棒状杆菌属(Corynebacterium)和Dolosigranulum的物种代表了生命早期呼吸道的初始定植者，有助于平衡和动态的微生物群落。

从新生儿到成熟期，呼吸道中的细菌数量逐渐增加，多样性和功能能力受到分娩方式、母乳喂养、抗生素使用和烟雾暴露等因素的影响。动物模型研究显示，出生后前两周内细菌量明显增加，菌群从γ‐变形菌纲和厚壁菌门逐步转向拟杆菌门。

★ 微生物可以通过空气吸入和扩散进肺部

微生物迁移是通过吸入空气中的细菌、沿粘膜表面直接扩散发生的，后者被认为是健康受试者中占主导地位和普遍存在的途径。事实上，下呼吸道的细菌群落在很大程度上类似于口腔微生物群的组成。

与微生物群落具有高度抗性的高生物量粘膜(即口腔、肠道)的微生物相比，肺微生物组的动态性质可能是一个重要的独特特性。

★ 影响肺部微生物群的因素

影响肺微生物组成的因素主要有以下几个方面：

1.宿主因素

-年龄

-性别

-体重

-遗传因素

-健康状况(基础疾病)

2.环境因素

-空气质量

-吸烟

-职业暴露

-居住环境

3.生活方式因素

-饮食

-口腔卫生

-运动

-抗生素使用

4.其他因素

-季节变化

-医院环境暴露

-抗生素的使用

-疫苗接种

此外还有局部微生物竞争、宿主上皮细胞相互作用和免疫细胞活化等。术语“菌群失调”表示健康肺微生物组的三个决定因素(微生物迁移、微生物消除和繁殖率)平衡的变化，肺部菌群失调与许多不良生物学事件有关，并参与呼吸系统疾病的发生和发展。

★ 肺部微生物群的变化与疾病存在相关性

比较患病肺和健康肺发现，肺部微生物组成存在显著差异，疾病状况与细菌多样性的丧失有关，或者与一小群分类群的优势有关。微生物菌群失调是各种肺部疾病的特征，其中微生物多样性减少可能与疾病进展有关。

肺微生物组的生长条件在病理过程中发生了显著变化，导致适合受伤气道的疾病和患者的微生物群落。例如肺部富集的口腔厌氧菌群(如Prevotella和Veillonella)与炎症增强和免疫反应改变导致的感染易感性增加有关。

此外，肺微生物群成分的改变对某些个体造成更大的感染风险。肺微生物群的改变与多种肺部疾病的恶化有关，不同的细胞免疫反应与暴露于各种肺部微生物有关。例如在慢性肺部炎症中，来自病理性人支气管肺泡系统的假单胞菌(Pseudomonas)和乳杆菌(Lactobacillus)的富集与Th17型反应的增强相关。一些致病体还会诱导严重的不依赖性Toll样受体2的气道炎症和肺部免疫病理学。

呼吸道微生物组成影响人类和小鼠的炎症反应，调控肺γδ T细胞产生IL-17及肺泡巨噬细胞的分化，并影响抵抗呼吸道感染的能力。副流感嗜血杆菌通过TLR4激活促炎反应，阻碍皮质类固醇通路，诱导炎症性Th2途径，最终导致支气管反应。

健康和呼吸道感染期间的肺微生物群和免疫

doi: 10.3390/ijms25074051.

02
呼吸道感染期间肺部微生物群的变化

肺部感染包括病原体的获得、传播和侵入下呼吸道。

肺炎是肺实质的炎症。在病因学上，它被归类为社区获得性肺炎(先前健康的个体的感染)或医院获得性肺炎(住院个体在入院后48小时内的感染)。革兰氏阳性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)是大多数社区获得性肺炎病例的原因，也是2岁以下儿童、老年人和免疫功能低下个体患病的主要原因。

★ 不同人群易感的病原体有所差异

由流感嗜血杆菌和肺炎克雷伯菌引起的肺炎易在50岁以上的慢性阻塞性肺病或酗酒患者中传播，而由肺炎支原体和肺炎衣原体引起的肺炎则在儿童中更为广泛。由呼吸道合胞病毒(RSV)和腺病毒引起的病毒性肺炎在健康人群中很少见，而由流感病毒引起的肺炎仍然是老年人和基础疾病患者高死亡率的原因。

在成人中，肺炎链球菌(S.Pneumonia)、乳杆菌(Lactobacilli)和罗斯氏菌属(Rothia)的优势与肺炎有关。新生儿中肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或莫拉菌的定植与患支气管炎的风险较高有关。在流感患者中还发现假单胞菌增多。

主要病原体检测阳性率年龄组差异

来源：中国疾病预防控制中心

★ 呼吸道病原体感染导致肺部疾病的发展

人体研究表明，不同菌株的早期定植与发生呼吸道感染的风险增加有关。因此，病原体感染和微生物相互作用都可能影响疾病的进程。从生态学上讲，感染的特点是微生物负荷增加和群落多样性减少，以及宿主炎症和组织损伤增加。上呼吸道微生物组的改变是导致肺炎的细菌感染发生的原因。

最近的一项研究描述了严重肺部感染中病毒复制的显著增加，以及轻度和重度疾病患者之间微生物相互作用的差异，尤其是与常见病原菌之间的关联。流感导致的高死亡风险主要归因于继发性细菌感染。病毒通过多种机制增加了宿主对细菌定植的脆弱性。

注：鼻内接种H1N1病毒以模拟人类流感的小鼠微生物组、肺转录组和代谢组显示出显著变化，这些变化在恢复期持续存在。这表明感染对微环境的稳态产生了长期影响，有利于潜在病原体。

结核病

结核分枝杆菌(Mtb)是导致肺结核(TB)疾病中肺部肺炎的原因。在小鼠和人类身上进行的研究表明，肺部微生物组在抵抗结核分枝杆菌感染方面发挥作用。

结核病患者肺部存在特殊的菌群富集

一些细菌菌株可能与结核病的发病、复发和治疗失败有关。例如假单胞菌的丰度与治疗失败的风险增加有关。与健康对照组相比，感染结核分枝杆菌的个体的微生物群多样性降低，并且经常表现出链球菌和假单胞菌的富集。

在结核病中，肺部和整个下呼吸道具有特殊的微生物特征：结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌和乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyces lactis)在123名结核病患者的支气管肺泡灌洗液 （BALF）中高度富集，而副流感嗜血杆菌在未感染的肺部富集。

使用鼻咽拭子样本的研究表明，结核分枝杆菌感染显著改变了微生物群组成：与健康对照组相比，结核病患者的变形杆菌、γ-变形杆菌、假单胞菌和莫拉菌科增加，而芽孢杆菌和毛螺菌属减少。

肺泡微生物多样性降低可能由炎症环境引起

与健康对照组相比，结核病患者的肺泡微生物群多样性降低(链球菌和梭杆菌减少，结核分枝杆菌丰度增加)。这些变化可能是由炎症环境决定的，因为结核分枝杆菌可以释放毒力因子，从而抑制巨噬细胞的反应。

在另一项研究中，链球菌在结核病中显著增加，而结核病中的Th1反应可能是由奈瑟菌(Neisseria)和嗜血杆菌(Haemophilus)引发的。

新冠肺炎

2019年，一种新型冠状病毒严重急性呼吸系统综合症2(SARS-CoV-2)引起了新型冠状病毒病(COVID-19)大流行。疾病严重程度和死亡率因年龄及合并症而异，其中许多与肠道和肺部微生物改变有关。这表明菌群失调可以在一定程度上预测COVID-19的严重程度。

新冠病毒感染者肺部微生物群失调

一般来说，与健康或病情较轻的COVID-19个体相比，危重症COVID-19患者的肺部物种多样性降低，细菌负荷增加。不良的临床结果与支原体的下呼吸道富集有关。

一项研究描述了来自重症COVID-19患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)样本，假单胞菌丰度显著更高，而来自COVID-19肺炎阴性患者的 BALF 的特征是流感嗜血杆菌和韦荣氏球菌等的富集。

据报道，20名已故 COVID-19 患者的肺组织微生物组以不动杆菌(Acinetobacter)为主，不动杆菌通常与引起肺炎的肺部感染有关。

03
呼吸道感染期间的免疫细胞—微生物群作用

在上呼吸道和下呼吸道中，宿主免疫系统对潜在的有害物质做出反应，并将它们与自身成分、外来非危险物质和有益共生微生物群区分开来。

◆ 气道上皮产生粘蛋白形成抵御病原体的屏障

气道上皮是与当地微生物群相互作用的场所，也是生物物理保护屏障。产生粘液的气道上皮分泌细胞是肺先天免疫系统的关键要素。一些数据表明，呼吸道微生物群调节塑造粘液产生的上皮屏障。具体来说，在小鼠模型中，证明了粘蛋白与肺部感染反应之间存在联系。

◆ 产生lgA阻止病原体的吸附

除粘蛋白外，气道上皮细胞还提供抗原特异性分泌型IgA屏障，能够保护气道表面。分泌型IgA的作用是阻止病原体的吸附，中和它们在粘膜上皮的毒性产物，介导感染上皮细胞中病毒的消除，并促进对病原体的杀伤。

多项研究证明，IgA在防御呼吸道感染中发挥重要作用：IgA缺陷小鼠对牛分枝杆菌卡介苗(BCG)鼻内感染的易感性增加。鼻内给药中和IgA后，接种流感病毒(IV)或呼肠孤病毒导致小鼠模型中肺部病毒滴度显著降低，肺炎严重程度减轻。值得注意的是，静脉注射抗原特异性聚合物IgA可通过血清中的IgA分泌保护小鼠免受流感感染。

◆ 分泌抗菌肽来对抗病原体

局部呼吸道还分泌称为抗菌肽(AMP)的保护性介质，包括溶菌酶、乳铁蛋白、脂质运载蛋白、过氧化物酶、氨肽酶、集合蛋白(表面活性剂蛋白A和表面活性剂蛋白D)、甘露聚糖结合凝集素(MBL)、cathelicidins和β-防御素。

值得注意的是，β-防御素和cathelicidins具有抗菌和免疫调节作用，并参与塑造微生物群组成。事实上，炎症反应的直接抗菌活性和免疫调节是由微生物群的成员触发的。

免疫细胞在呼吸道病原体感染中至关重要，是机体防御系统的核心。接下来，我们一起来了解一下不同免疫细胞与病原微生物感染之间的相互作用。

▸ 巨噬细胞

肺中存在不同类型的先天免疫细胞：肺泡巨噬细胞(AMs)是最具代表性的细胞，似乎是几种呼吸道感染发病机制的核心，包括结核分枝杆菌(MTB)、肺炎链球菌、鼻病毒、流感病毒(IV)和呼吸道合胞病毒(RSV)。

◆ 肺巨噬细胞失调影响呼吸道感染的死亡率和并发症

AMs启动白细胞募集，并使用几种病原体特异性机制直接消除病原体，例如分泌促炎细胞因子/趋化因子(IL-6、IL-8或CXCL10)，启动I型IFN信号传导，增强模式识别受体的表达，以及抑制病毒基因组的核输出。

并发症发生率和死亡率的增加与肺泡巨噬细胞耗竭有关，无论是在实验过程中还是在自然过程中，呼吸道病毒感染都是相关的。此外还发现，重症COVID-19的一个一致特征是肺巨噬细胞失调。

▸ 树突状细胞

肺部的树突状细胞(DC)在防止呼吸道感染方面发挥作用，对病原体产生强大的适应性免疫反应。树突状细胞可以启动抗病毒CD8细胞毒性T细胞反应，导致病毒清除，还可以控制炎症反应的水平。

◆ 树突状细胞可作为继发性肺炎的生物标志物

炎症期间和之后的树突状细胞(DC)改变可用作继发性肺炎易感性的生物标志物，以及有希望的治疗靶点，以改善患者的预后。在结核分枝杆菌(MTB)感染中，DC在将先天免疫反应转变为适应性免疫方面发挥着多因素作用。值得注意的是，树突状细胞在防御SARS-CoV-2感染方面也发挥着关键作用。

▸ 黏膜相关不变T细胞

黏膜相关不变T(MAIT)细胞是非常规T细胞的一个亚群，对微生物感染进行免疫监视和免疫反应。

◆ 进行免疫监视和免疫反应

不同的研究表明，MAIT 细胞通过识别和杀死细菌感染的细胞(包括树突状细胞和肺上皮细胞)在结核分枝杆菌感染的免疫控制中发挥作用。

此外，MAIT细胞在人和小鼠中都需要细胞因子来响应结核分枝杆菌抗原，这可能是由于它们在感染部位募集。一项新的研究证实，急性SARS-CoV-2感染患者循环中的MAIT被激活，但频率降低，而它们在致命性COVID-19患者的肺部蓄积。

▸ 自然杀伤T细胞

不变自然杀伤T(iNKT)细胞在控制共生菌(包括机会性病原微生物群)中发挥作用，反过来，微生物群调节iNKT细胞。

在原发性呼吸道合胞病毒(RSV)感染期间，肺iNKT细胞的激活除了导致肺嗜酸性粒细胞增多和纤维化外，还导致抗病毒CD8 T淋巴细胞反应和病毒清除。

◆ 活动性结核病患者存在iNKT细胞缺乏

人类iNKT细胞缺乏可能是活动性/急性结核病发展的基础：与潜伏性结核病患者相比，活动性结核病患者的外周iNKT细胞较少，并且通过活动性结核病的治疗可以重建正常的iNKT细胞频率。据报道，重症 COVID-19 肺炎患者 iNKT 细胞减少，表明该亚群可能作为疾病严重程度的生物标志物发挥作用。

▸ γδT细胞

肺驻留γδT细胞是粘膜上皮屏障的主要T细胞成分，对维持肺稳态和影响多种肺部疾病的进展至关重要。γδT细胞是肺炎克雷伯菌感染中 IL-17A 的主要来源，也是宿主对急性铜绿假单胞菌肺部感染的早期免疫防御。

◆ γδT细胞对肺部感染进行早期免疫防御

在肺炎链球菌肺部感染期间，观察到活化的γδ T细胞数量显著增加。γδ T 细胞对冠状病毒感染的反应仍在研究中，之前关于SARS-CoV-2感染的报道显示对感染的靶标单核细胞系具有很强的溶细胞活性。

▸ 调节性T细胞

调节性T(Treg)细胞对于肺对空气传播的过敏原的免疫耐受以及减少对自身和非自身抗原的危险免疫反应至关重要。Treg耗竭通过抗原致敏在衣原体肺炎感染的发病机制中发挥作用。

◆ 调节性T细胞对肺炎链球菌肺炎具有保护作用

此外，Tregs通过与TGF-β通路相关的机制对肺炎链球菌引起的肺炎具有保护作用。其他研究使用呼吸道合胞病毒和甲型流感病毒的小鼠模型表明，Treg细胞的耗竭可能导致CD8+ T细胞亚群的迁移延迟。

最近的研究显示，COVID-19患者的Tregs数量显著减少，导致Treg/Th17比值失衡，这与呼吸衰竭风险相关。

此外，呼吸道微生物群的成员通过TLR反复暴露于病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)，诱导树突状细胞和肺泡巨噬细胞的模式识别受体(PRR)耐受性。总之，呼吸道微生物群与气道上皮细胞和吞噬细胞形成正反馈回路，以实现免疫耐受并避免失控的炎症反应。

呼吸道中的宿主-微生物相互作用主要发生在粘膜部位。常驻微生物可以局部或全身引发免疫细胞(如上皮细胞、树突状细胞和中性粒细胞)的反应。这些物质能够进入循环并到达其他器官。

◆ 呼吸道微生物群与免疫和呼吸健康密切相关

呼吸道微生物组为宿主免疫系统提供重要信号，这些信号对免疫训练、器官发生和免疫耐受的维持至关重要。观察结果表明，在生命早期存在一个关键时期，正确的微生物群感知对免疫成熟和呼吸健康至关重要。

动物模型研究了微生物组在影响和管理宿主免疫系统中的作用，以及免疫系统在塑造微生物组中的作用。

例如，在小鼠模型中，拟杆菌门的成员相比流感嗜血杆菌减少了炎症、中性粒细胞募集和TLR2介导的细胞因子产生。

鼻内接种金黄色葡萄球菌导致单核细胞募集到肺部，并分化为抑制肺泡巨噬细胞的IV诱导炎症反应。

尽管肺炎链球菌被视为病原体，但它也是上呼吸道的一种共生菌。在小鼠鼻腔中同时定植肺炎链球菌和流感嗜血杆菌创造了炎症环境，导致C-X-C基序趋化因子配体2和中性粒细胞的高水平募集。协同反应依赖于肺炎链球菌产生的溶细胞毒素，表明其存在调节了对流感嗜血杆菌的免疫反应。遭受流感嗜血杆菌攻击的小鼠表现出严重的肺部疾病，显示出明显的中性粒细胞通路和高浓度的促炎细胞因子。

然而，如果小鼠在吸入共生普雷沃氏菌后进行预处理，炎症会显著减少，且不存在组织病理。腺病毒诱导的记忆肺泡巨噬细胞在小鼠急性鼻内感染中表现出主要组织相容性复合体II类(MHCII)表达增加，以及与宿主防御、趋化性、抗原呈递和糖酵解代谢相关的基因转录上调。

04
呼吸道感染↔肠道微生物群

在呼吸道病原体引起的菌群失调期间，共生细菌受到干扰，致病菌可同时出现在肺和肠道中，因此可能导致两个部位的组织损伤。

肠道和肺之间的密切生理和病理联系主要依赖于宿主-微生物的串扰。事实上，肺和肠道细菌的成员可以通过血流成分和代谢物直接交换，从而促进这两个部位的健康或疾病。

肠-肺轴主要相互作用的示意图

doi: 10.3390/ijms25074051.

呼吸道感染对肠道菌群的影响

研究发现，肺微生物群的改变调节肠道微生物群落，从而影响肠道信号传导。已知结核分枝杆菌感染会导致免疫系统失调，从而使肠道微生物组改变。

◆ 结核病患者肠道微生物群发生显著改变

在一项研究中，比较了成年结核病患者与健康对照的肠道微生物组，发现厚壁菌门、变形菌门和疣微菌门减少，而放线菌门、拟杆菌门和梭杆菌门增加。

另一项研究分析了新发和复发性结核病患者，报道了拟杆菌门、普雷沃氏菌属和毛螺菌属的减少，而放线菌门和变形菌门的富集。

最后，在一组受影响的儿童中，观察到放线菌门和厚壁菌门的减少，而包括拟杆菌属、双歧杆菌属、Dorea属、粪杆菌属、瘤胃球菌属和普氏粪杆菌(F.prausnitzii)属、肠球菌属和普氏菌属的数量增加。

◆ 结核病患者的微生物代谢也变得不平衡

结核病患者可能导致微生物代谢物的产生不平衡，例如短链脂肪酸(SCFA)，这可能会重置肺微生物组和通过“肠-肺轴”的免疫反应。这些发现也可能解释了结核分枝杆菌在胃肠道中的定植和肺结核患者发生肠结核的原因。普氏粪杆菌(F.prausnitzii)还被描述具有抗炎作用，可抵御胃肠道疾病。

很少有研究分析人类呼吸道病毒感染期间发生的肠道微生物群改变的性质。在流感期间，尽管肠道中明显不存在病毒，但一些患者仍会出现类似胃肠炎的症状。

◆ 流感病毒感染患者的肠道菌群也存在失衡

一项针对H7N9病毒感染患者的研究显示，拟杆菌门(包括经黏液真杆菌属(Blautia)、罗氏菌属(Roseburia)和瘤胃球菌(Ruminococcus)）减少，但厚壁菌门和变形菌门以及属(包括埃希氏菌(Escherichia)、梭菌属(Clostridium)）增加。

另一项在流感亚型H1N1患者中进行的研究报告了放线菌门和厚壁菌门的减少，以及包括Dorea、粪杆菌、瘤胃球菌、链球菌在内的属，放线菌科和微球菌科的富集。

在最近的一篇综述中，11项不同的研究报告了与健康对照相比，确诊或疑似呼吸道感染(RTI)患者的肠道微生物组改变。总之，患者的肠道微生物组改变始终是多样化的，包括一些菌的枯竭和富集。

◆ 新冠病毒感染可在肠道中检测到病毒RNA

与甲型流感病毒(IAV)和呼吸道合胞病毒(RSV)的情况相反，在SARS-CoV-2(新型冠状病毒)感染期间，即使病毒RNA不再存在于呼吸道中，也可以在肠道中检测到病毒RNA，从而指出消化道是病毒复制和活性的潜在部位。

◆ 产丁酸抗炎菌减少，机会性病原体增多

SARS-CoV-2感染患者的肠道菌群失调与COVID-19疾病进展和严重程度以及COVID-19后综合征相关。它的特点是双歧杆菌和粪杆菌等抗炎菌减少，丁酸盐生产者丰度降低，例如瘤胃球菌科和毛螺菌科的几个属。

相反，还存在炎症相关微生物群(包括链球菌和放线菌)的富集，以及机会性细菌病原体的过度生长。

最近的一篇论文也表明，SARS-CoV-2感染会导致小鼠肠道微生物组失调，以及潘氏细胞和杯状细胞以及屏障通透性标志物的改变。同样，从96名 COVID-19患者收集的微生物组样本显示，抗菌素耐药物种在内的机会性病原菌属大量繁殖，这种肠道菌群失调与肠道细菌的继发性血流感染有关。

◆ 通过促炎因子和食物摄入减少影响肠道菌群

肺部感染的细胞免疫反应会导致食欲不振，从而改变肠道微生物组和代谢。研究发现，消除CD8+细胞可以阻止食物摄入量的减少并逆转肠道微生物群的变化，这可能是通过分泌TNF-α实现的。实际上，在呼吸道合胞病毒感染期间，中和这种细胞因子可以减少体重减轻并缓解肠道微生物群的扰动。

总的来说，炎性细胞因子的释放和食物摄入量减少是急性病毒性呼吸道感染影响肠道微生物群的可能机制。另一种机制涉及浸润的CD4+ T细胞或全身 IFN释放，它改变了上皮细胞的代谢，导致营养物质的积累，肠腔的微生物为此竞争。这些发现可能在呼吸道病毒感染期间的肠道菌群失调和胃肠道疾病中发挥作用。

肠道微生物群对呼吸道感染的影响

◆ 炎症性肠病患者通常存在肺部受损

肠道和肺之间的重要联系主要体现在炎症性肠病(IBD)患者的肺部受累范围广泛且严重，从亚临床改变到明显的慢性炎症性肺病。气道受累的症状最常见于有长期IBD病史的患者，这与肠道发育不良或全身性不当免疫反应有关。

◆ 肠道菌群失调与呼吸道感染易感性增加相关

除了慢性疾病，肠道菌群失调还与呼吸道感染的易感性增加有关。临床观察强调了健康肠道微生物群在预防病毒呼吸道感染方面的重要性。在肾移植受者和同种异体造血干细胞移植(HSCT)患者中，产丁酸盐的肠道细菌减少与病毒呼吸道感染的风险和发生率增加相关。

在COVID-19(新冠病毒感染)患者中也发现了肠道菌群失调和肠道代谢产物的变化，这与炎症反应和疾病并发症相关。值得注意的是，将COVID-19患者的粪便移植到无菌小鼠体内会导致肺部炎症，并在多重耐药肺炎克雷伯菌感染期间导致更糟糕的结果，这表明微生物群可能直接导致疾病后遗症。

此外，肠道菌群还可以调节血管紧张素转换酶2(ACE2)受体的结肠表达。这些证据可能有助于解释肠道菌群失调患者(如老年人、免疫功能低下患者和有其他合并症的患者)疾病易感性和胃肠道症状的增加。

◆ 肠道微生物及其代谢物可以调节肺部免疫反应

在几种细菌和病毒呼吸道感染的实验模型中，肠道共生菌的缺失或通过抗生素耗竭导致微生物传播、炎症、器官损伤和死亡率增加。这些影响大多与肠道微生物群塑造全身免疫的能力有关。由肠道微生物及其代谢物(如SCFAs)触发的免疫细胞和细胞因子可以到达体循环，并调节肺部、健康和疾病中的免疫和炎症反应。

此外，据报道，炎症性肠病患者的肠道淋巴细胞缺乏组织特异性；这可以解释IBD患者肠外器官存在炎症的原因。菌群失调介导的炎症也会导致粪便钙卫蛋白、血浆C反应蛋白、IL-6和IL-8的循环水平升高，这可能导致肺部感染期间的并发症发生。

肠道菌群失调也可能通过减少营养吸收和能量可用性来影响肺部感染的结果，这反过来会干扰患者产生有效免疫反应的能力。

关于肠道微生物群如何影响呼吸道感染的机制，动物研究提供了更多见解。

在抗生素处理的小鼠中，腹膜巨噬细胞中IFN-γRI、MHC-I、CD86和CD40分子的表达在对病毒感染的早期反应中减弱，这表明肠道微生物群在病毒在宿主体内复制之前就向先天免疫反应发出信号。

Th1、IgA和巨噬细胞对呼吸道病毒感染的反应建立取决于肠道微生物。直肠TLR刺激为IL-1β和IL-18分泌提供信号，恢复了抗生素处理小鼠的肺CD4+和CD8+ T细胞对感染的反应。

最近报道了一种常见细菌种类，即分段丝状细菌(SFB)在肠道中的定植，重新编程了肺泡巨噬细胞，使其增殖、补体产生和吞噬作用增强，从而增强了对流感病毒、呼吸道合胞病毒和SARS-CoV-2的保护。

总体而言，这些发现证实了肠道微生物刺激在先天抗病毒免疫反应激活中的重要性。在感染模型中，抗生素消耗肠道微生物群增加了结核分枝杆菌的负担和传播。菌群失调特别降低了肺树突状细胞中先天受体和巨噬细胞诱导的C型凝集素的表达，导致对幼稚T细胞的刺激功能受损，从而减少了感染小鼠的效应细胞和记忆T细胞数量。

◆ 肺部重叠感染可能受肠道微生物群的影响

肺部重叠感染可能是肺部原发感染诱导的肠道微生物组成改变的进一步后果。对继发性细菌感染的易感性增加，特别是由肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌诱导的细菌感染，经常发生在患有呼吸道病毒感染的儿童和老年人中，导致并发症和死亡。

流感期间的肠道菌群失调通过改变短链脂肪酸的产生导致肺炎链球菌重叠感染。在接受甲型流感病毒条件微生物群的小鼠中，乙酸盐的产生减少，改变了肺泡巨噬细胞的杀菌活性，降低了肺对继发性肺炎链球菌感染的防御能力，并促进了重叠感染小鼠的死亡。肠道疾病也可能导致重症 COVID-19 患者伴随或继发性细菌感染。

因此，局部肺部或肠道菌群失调，改变了微生物间相互作用的动力学以及微生物代谢，可能会增强潜在致病细菌物种的增殖。

05
靶向微生物群对抗呼吸道感染

揭示肺和肠道之间的复杂相互作用有助于更好地了解共生微生物群作为各种呼吸道传染病的治疗靶点。

使用益生菌(微生物)、有利于其生长的产品(如益生元)或微生物代谢物(如后生元)的给药可以通过与病原微生物的直接竞争、改善上皮屏障功能或免疫调节，在呼吸系统疾病期间提供宿主保护。

病毒感染下的治疗

◆ 使用益生菌能够减少流感风险和发生率

在一项系统评价中，评估了益生菌在大规模健康受试者中预防病毒性呼吸道感染(RTI)的疗效。乳杆菌(Lactobacillus)是最常用的益生菌，其次是双歧杆菌(Bifidobacterium)和乳球菌(Lactococcus)。

大多数研究表明，益生菌的使用与病毒RTI的风险和发生率降低相关。然而，在临床表现、病毒载量和免疫学结局的改善方面尚无共识。益生菌鼠李糖乳杆菌和短乳杆菌也与流感感染发生率的减少有关。

在新型冠状病毒(COVID-19)背景下，一项针对SARS-CoV-2诱发肺炎的ICU患者的回顾性研究显示，与单独使用标准治疗相比，使用乳杆菌、双歧杆菌和链球菌属的益生菌混合物治疗与死亡率降低相关。

◆ 益生菌增强了免疫反应，有助于提高生存率

几份报告描述了口服益生菌对病毒性呼吸道感染结果的影响，也提供了机制见解。在感染流感病毒或呼吸道合胞病毒之前服用益生菌，如乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌或乳球菌，可缓解症状并提高生存率。肺部和鼻腔冲洗液中的病毒载量也有一定程度的降低。

从机制上讲，益生菌可以通过参与免疫细胞并诱导特定的细胞因子/趋化因子产生来引发针对病毒呼吸道感染的保护性反应，尽管其作用似乎是高度菌株特异性的。

研究表明，益生菌给药后，自然杀伤细胞活性增加，浸润性巨噬细胞和中性粒细胞减少，支气管肺泡灌洗液中的病毒特异性IgA/G滴度增加。粘膜乳杆菌抑制呼吸道合胞病毒复制并降低血炎细胞(如粒细胞和单核细胞)的比例。

用副流感病毒对用益生菌治疗的小鼠肺淋巴细胞进行离体刺激，导致IFN-α和IFN-β的高度表达。病毒感染期间IL-10的上调和IL-6的相应减少也由益生菌给药引发。除了这些保护作用外，经鼻给药鼠李糖乳杆菌GG和嗜酸乳杆菌L-92还增加了IL-1β和单核细胞趋化蛋白1细胞因子以及趋化因子eotaxin和M-CSF的水平。

注意：尽管益生菌具有令人满意的安全性，但它们的使用可能与体弱人群感染或发病率的较高风险有关。因此，人们对使用非活微生物越来越感兴趣。动物研究证明了热灭活益生菌在呼吸道感染中的有益作用，尽管它们的全球影响似乎仅次于活益生菌。

◆ 通过饮食补充益生元提高了抗病毒感染的能力

肠道微生物群可以通过产生短链脂肪酸来调节免疫反应。摄入微生物可利用的膳食纤维(益生元)，促进特定共生微生物的多样性和活性的增加，导致对微生物代谢物产生不同影响，进而对宿主对感染的反应产生不同影响。

高纤维(可发酵菊粉)饮食通过两种互补机制传达对流感的保护。小鼠表现出增强的选择性激活巨噬细胞的骨髓生成，这些巨噬细胞促进CXCL1介导的中性粒细胞募集到气道的能力有限，从而导致感染期间组织免疫病理学受限。

同时，饮食衍生的短链脂肪酸刺激CD8+ T细胞抗病毒活性。这种作用是由丁酸盐通过游离脂肪酸受体(FFAR)介导的。同样，高纤维(可发酵果胶)饮食通过刺激肺上皮细胞中的I型IFN 反应来防止呼吸道感染，这种保护是由乙酸盐通过GPR43介导的。

此外，有研究报道，流感感染期间口服醋酸盐补充剂以FFAR2依赖性方式加强了肺部对继发性肺炎球菌感染的防御能力，并降低了重叠感染小鼠的致死结局。同样，鼻内醋酸盐增加了鼻病毒感染期间的干扰素依赖性反应，降低了肺病毒载量。

有趣的是，一项评估益生元(低聚半乳糖和聚葡萄糖)预防新生儿病毒性呼吸道感染功效的试验表明，与益生菌相比，益生元显示出更好的有益效果，这可能与对预先存在的有益细菌生长的直接刺激作用有关。

细菌感染下的治疗

通过调节微生物群对肺部细菌感染又有怎样的效果，让我们接着往下看。大多数研究分析了益生菌在预防和治疗ICU患者肺部感染中的疗效。

◆ 口服益生菌降低了细菌性肺部感染的概率

口服或口咽给予干酪乳杆菌和鼠李糖乳杆菌，可以减少铜绿假单胞菌或相关病原体对下呼吸道的定植和感染。一项研究观察到，在脓毒症患者中，使用短双歧杆菌、副干酪乳杆菌和低聚半乳糖的混合物后，呼吸机相关性肺炎(VAP)的发生率降低。

对感染肺炎链球菌的小鼠研究表明，口服不同的益生菌，如乳杆菌属和链球菌属的菌株，可增加对感染的抵抗力，降低肺细菌负荷，提高存活率。

◆ 鼠李糖乳杆菌等益生菌增强了肺部的免疫反应

鼠李糖乳杆菌的使用通过增加 Foxp3 + Treg 和减少促炎IL-6来增强抗炎反应。在气管内给予其他乳杆菌菌株后，在感染的小鼠中也观察到这种抗炎特征。

活的或灭活的益生菌长双歧杆菌 51A的给药通过增强肺泡巨噬细胞中活性氧的产生和减少促炎性TNF-α和IL-6来刺激肺炎克雷伯菌的肺清除。然而，只有活的益生菌诱导了IL-10水平的同时升高，主要是由醋酸盐介导的。

经鼻或口服接种能有效激活Nod2受体的细菌菌株（分别为脆弱乳杆菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，或罗伊氏乳杆菌、粪肠球菌和解黄酮梭菌）可保护小鼠免受肺炎链球菌或肺炎克雷伯菌感染。

补充乳杆菌还可以恢复肺部树突状细胞介导的抗结核分枝杆菌免疫。在感染结核分枝杆菌的小鼠中，口服A.muciniphila或A.mucinihila介导的棕榈烯酸通过表观遗传抑制肿瘤坏死因子，强烈抑制了结核病感染。

呼吸道益生菌

虽然大多数用作益生菌的共生菌起源于肠道，但已经尝试使用呼吸道共生菌。特别是，在婴儿小鼠中鼻内施用Corynebacterium pseudodiphteriticum能够改善呼吸道合胞病毒原发感染和继发性肺炎链球菌重叠感染的特征，降低病原体负荷和肺损伤。据我们所知，迄今为止还没有人类研究评估过呼吸益生菌(即滴注或雾化到下呼吸道的活菌群)的潜力。

在动物模型中，细菌B.bacteriovorus和M.aeruginosavorus的鼻内给药大大降低了呼吸道肺炎克雷伯菌的负担。它们随后被宿主先天免疫机制消除，没有产生不良影响，这预示了它们可能用于治疗人类细菌性肺炎。

◆ 单克隆抗体特异性对抗细菌病原体

使用单克隆抗体(mAb)选择性消耗机会性细菌病原体，通过靶向和灭活细菌及其毒力因子或毒素，成为对抗传染病的一种有前景的方法。

这些抗体因其靶标特异性，不会对本身微生物群产生不良影响，且不太可能导致广泛耐药性。此外，多价mAb经过工程改造，能够发挥多种抗菌作用，包括灭活毒力因子、促进补体沉积和激活先天免疫。

Gremubamab(MEDI3902；AstraZeneca)是一种双特异性人IgG1 mAb，能选择性结合铜绿假单胞菌毒力因子，用于预防高危患者的医院肺炎。该单克隆抗体促进中性粒细胞清除细菌，并防止其附着在气道上皮细胞。Gremubamab的预防性和治疗性给药在急性铜绿假单胞菌肺炎中表现出高度保护作用。

单克隆IgM抗体帕诺巴单抗(AR-101，Aerumab；Aridis Pharmaceuticals)正在临床开发中，用于治疗医院获得性肺炎中的铜绿假单胞菌。帕诺巴单抗的给药减少了急性铜绿假单胞菌感染小鼠模型中的细菌负荷，并减轻了肺部炎症。

另外两种抗体已被检测用于预防和治疗金黄色葡萄球菌肺炎。舒拉妥珠单抗(MEDI4893；Aridis Pharmaceuticals)特异性结合并灭活金黄色葡萄球菌的成孔α-毒素，这是一种关键的毒力因子。在针对金黄色葡萄球菌定植的机械通气ICU患者的临床试验中，单克隆抗体显著缩短了部分患者的肺炎、住院时间和ICU住院时间。

◆ 噬菌体及其内溶素有助于治疗细菌感染

噬菌体疗法在治疗细菌病原体的呼吸道感染方面受到了临床关注，因为它能够在不影响宿主微生物群的情况下选择性地消除目标细菌，与抗生素相容性好，免疫原性低。

噬菌体制剂在治疗铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌或大肠杆菌方面显示出很强的临床疗效，目前正在临床上评估用于治疗人类呼吸道感染。四种针对铜绿假单胞菌呼吸道感染的专性裂解噬菌体混合物被用于成功治疗肺炎和肺气肿患者。

噬菌体衍生的内溶素或溶酶在对抗细菌感染方面可能优于全噬菌体制剂，因为其细胞壁靶标的保守性使得耐药性难以产生。在鼻咽定植小鼠模型中，噬菌体内溶素的给药降低了肺炎链球菌的滴度，并有效保护小鼠免受致命性肺炎球菌肺炎或铜绿假单胞菌感染，显示出其在预防和治疗呼吸道细菌感染中的潜力。

06
结语

呼吸道感染是最常见的病毒或细菌来源的传染病之一，造成严重社会和经济负担。研究发现呼吸道感染会导致肺部微生物群的多样性和组成发生变化，进而影响宿主与病原体的相互作用、炎症信号和免疫细胞因子的产生，最终影响疾病的进展和结果。

肺和肠道之间的重要性和复杂的串扰以及肠-肺轴与呼吸健康的紧密联系越来越受到认可，特别强调了肺-肠轴在调节炎症和免疫反应中的双向通信作用。然而，对涉及肠-肺轴的机制的理解，特别是在呼吸道感染的情况下才刚刚开始。需要更好地了解微生物组、呼吸道粘膜和潜在免疫途径之间的相互作用。

迄今为止，大多数用作益生菌的共生菌都来自胃肠道。由于肠道微生物群在影响免疫系统方面起关键作用，它会影响局部和全身(肺部)对病原体的反应。因此，改变肠道微生物组的微生物群靶向疗法(如益生菌、益生元和噬菌体疗法)已被证明对急性和慢性呼吸系统疾病都有益处。

然而，最近的研究表明，与肠道微生物群落相比，肺微生物群与肺免疫变化的相关性始终更密切。此外，肺共生菌的实验性调节直接和持续地改变了肺免疫反应，表明它们可能具有作为局部应用益生菌预防和管理呼吸道感染的潜力。

值得注意的是，致病细菌的抗生素耐药问题。下呼吸道感染是多重耐药感染导致死亡的主要原因，通常与金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌等重点病原体相关。同时，新变种的出现使呼吸道病毒感染愈加难以控制。

未来的研究应进一步揭示肺和肠道微生物群在健康和疾病状态下的具体机制，特别是它们如何通过代谢产物和免疫细胞影响呼吸道的免疫稳态。此外，需要更多的临床数据来验证这些微生物组干预措施在改善呼吸道感染预后方面的有效性。通过深入理解肺-肠轴的复杂相互作用，有望开发出新的预防和治疗策略，以减轻呼吸道感染的负担并改善患者的整体健康状况。

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