肠道微生物群、营养与长期疾病风险：母婴视角

谷禾健康

怀孕的母亲与体内的胎儿是息息相关的。由于婴儿接触母体微生物群，母亲和孩子之间的微生物联系在怀孕期间形成。而宿主与微生物群的联系在出生后成熟，并进化成为个体生命中最重要的共生关系之一，对响应营养和环境刺激的稳态调节至关重要。

最近，有报道称微生物群在子宫内发育，并在整个妊娠期间改变。这一发现表明，胎儿很可能通过胎盘早期暴露于母体微生物群。

✦多种因素共同作用婴儿的微生物群

婴儿的基因组成、分娩方式、抗生素使用、喂养类型、疾病状况和其他环境暴露可能影响新生儿微生物群的建立和成熟。

在子宫内和早期生活中的营养和环境暴露是形成健康肠道微生物群的关键因素。强大的微生物群有助于粘膜免疫系统的发育和成熟，有助于维生素合成和营养吸收，并在中枢神经系统的生化信号中发挥作用。

健康与疾病的发展起源

Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022

生命的前1000天，是发育可塑性窗口。这是一个快速成长和表观遗传调控的关键时期。

✦微生物群改变与许多疾病有关

这一发展时期允许通过多种因素调节妊娠结局和微生物组，包括母亲营养、药物滥用、吸烟、城市化、抗生素暴露以及婴儿的喂养类型。胎儿期对此类外部压力源的敏感性也会持续影响到成年的微生物组的组成和功能。

在这个早期时间点，微生物群多样性的改变还与许多疾病有关，包括但不限于慢性代谢紊乱、自身免疫性疾病和神经发育障碍。

本文总结了孕期和产后母婴微生物组的生理及病理变化。此外，我们将讲述常见的母体和营养因素对发育的影响及其在成年期疾病发病中的作用。

本文主要从以下几个方面讲述

●妊娠期间微生物组的变化

●影响婴儿微生物群的因素

●母体微生物对后代免疫的影响

●微生物对儿童疾病风险的影响

01
妊娠期间微生物组的变化

几十年来，人们对妊娠相关的激素和代谢变化进行了广泛研究，而对妊娠期间发生的微生物组成变化的研究则较少。

✦母体微生物群发生显著变化

母体微生物群在怀孕过程中发生了显著变化，其特征是微生物群落内丰度和多样性或α多样性降低，微生物群落间丰度或β多样性增加。

这些变化受育龄妇女营养、胎龄、遗传、种族和环境因素的差异影响。此外，孕期母体微生物群组成与母体饮食、孕前体重和孕期体重增加相关，并表明肠道、阴道、口腔和胎盘微生物群可能会根据母体生活方式和孕期环境暴露而发生变化。

孕期母体微生物组成变化

Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022

健康怀孕的特点是不同部位微生物组丰度和多样性的增加和减少。口腔、胎盘、肠道和阴道微生物组的改变与妊娠炎症和整体健康有关。

细菌的种类（放线菌属、变形菌属、厚壁菌门和拟杆菌门）分别按颜色（绿色、红色、蓝色和黄色）区分。微生物群落多样性在文本中用黑色箭头表示，它们各自的增加和减少。

肠道微生物组

在整个孕期，肠道微生物组对于营养素获取、免疫重塑和抵抗病原体至关重要。对人类微生物组的研究发现，肠道微生物组的组成在怀孕过程中发生变化，并与生理和代谢变化相关。

✦妊娠期间肠道微生物改变

妊娠前期体重指数较高或患有妊娠期糖尿病的女性在妊娠晚期发现β多样性微生物群落水平升高，且在产后持续存在。还发现，在适当的营养干预后，妊娠期糖尿病患者表现出α多样性增加。

这些发现表明，怀孕是一个动态过程，根据女性怀孕前和怀孕期间的身体状态（即体重和激素水平）、心理压力和环境因素，改变了微生物组特征；所有这些都会在怀孕期间影响肠道微生物组的组成。

•怀孕前三个月与正常妇女相似

例如，在怀孕的前三个月，母体肠道微生物组的组成与健康的非孕妇相似，其中厚壁菌（Firmicutes）比拟杆菌（Bacteroides）占优势。

•三个月后产丁酸的细菌减少

在头三个月后，母体肠道微生物群中产生丁酸的细菌（如普拉梭菌）减少，双歧杆菌（Bifidobacteria）、变形杆菌（Proteobacteria）和乳酸产生菌增加。

反过来，肠道微生物组的改变可能会对妊娠疾病的发生率、胎儿状况、妊娠结果和胎儿免疫发育产生重大影响。

✦激素变化影响细菌生长

•双歧杆菌增加

妊娠相关的激素变化也与宿主激素引起的微生物组组成改变有关。向雌性小鼠补充了孕激素，并确定双歧杆菌（Bifidobacteria）丰度增加，孕激素促进了孕晚期双歧杆菌的生长。

此外，母体胃肠粘膜免疫反应的变化，以及妊娠期间代谢激素的变化，可能引发低级促炎状态，从而诱导肠道通透性，促进葡萄糖从肠道上皮向内腔扩散。这可能会导致体重增加，进而改变肠道微生物组组成。

总的来说，最近的研究结果表明，整个孕期肠道微生物组组成发生了显著变化，与初始体重和饮食、体重增加、炎症水平和代谢参数有关。

✦怀孕对免疫性疾病存在有益影响

有趣的是，怀孕对某些自身免疫性疾病，包括炎症性肠病的病程有有益的影响。

炎症性肠病包括一组广泛的疾病，这些疾病具有潜在的免疫介导的失调和各种肠道炎症状态。

炎症性肠病的两种主要形式为溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。

肠道微生物组的组成对炎症性肠病的临床过程很重要，在大多数炎症性肠病病例中，由于肠道失调，细菌多样性降低。

注：炎症性肠病与肠道菌群的关联在谷禾前不久的文章中有具体描述。

详见：肠道菌群失调与炎症性肠病的关联

•怀孕期间炎症性肠病改善

新出现的证据表明，在怀孕期间和怀孕后，炎症性肠病的总体病程有所改善。雌激素和孕酮通过积极调节肠道上皮，对疾病活动有有益影响。

这些激素缓解了压力，减少了促炎细胞因子的产生，刺激了伤口愈合，并增加了上皮屏障功能。

注意：妊娠对炎症性肠病的积极影响可能取决于患者的特征，例如潜在的遗传风险因素、妊娠前或妊娠期间持续的疾病严重程度、环境因素（即饮食、药物、酒精）以及随后对微生物组组成的影响。

阴道微生物组

阴道微生物组由许多细菌物种控制，包括乳杆菌属（Lactobacillus）以及梭状芽孢杆菌目（Clostridium）、拟杆菌(Bacteroidales）和放线菌目（Actinomycetales）的成员。

✦阴道微生物组在母婴健康中有重要作用

•抑制细菌和病毒

例如，乳杆菌属（Lactobacillaceae）的不同成员可以增强阴道健康的各种特征。这些产乳酸细菌在维持低pH值（<4.5）方面发挥了作用，从而形成了抵抗病原体入侵的屏障。它们还分泌可以抑制泌尿生殖道细菌和病毒感染的代谢物。

•产生细菌素，杀死病原体

此外，除了降低阴道pH值和增加阴道分泌物以防止致病菌进入子宫并引起感染外，乳酸杆菌还会产生细菌素，杀死入侵的病原体。

在母体阴道道中发现的某些细菌种类也可能具有抗菌特性，有助于预防细菌性阴道病和淋病奈瑟菌感染。

✦怀孕后阴道微生物多样性降低

在阴道分娩期间，新生婴儿接触阴道微生物群，这对婴儿微生物群的定植至关重要。重要的是，与未怀孕妇女相比，随着妊娠进展，母体阴道微生物组发生变化，总体细菌多样性降低，不过乳酸杆菌（Lactobacillales）、梭状芽孢杆菌（Clostridiales）、拟杆菌（Bacteroidales）和放线菌目（Actinomycetales）的优势增加。

最近证实，随着乳酸杆菌的增加，母体阴道微生物组的多样性降低，支原体和脲原体的含量降低，这两者都与早产和出生体重低等负面结果相关。

•微生物变化可能是为了保护胎儿

在孕妇体内观察到的阴道微生物组变化可能是保护胎儿健康和在出生时提供特定微生物种类的适应性反应的一部分，因为健康妊娠相关微生物组的变化可能会使母亲容易产生负面健康结果。

母体阴道微生物组组成取决于胎龄和种族。有趣的是，怀孕后期的母体微生物群落与未怀孕状态的相似。

注：也有研究整个怀孕期间没有发现阴道微生物组有任何显著变化。然而，他们发现产后阴道微生物群落与分娩后长达一年的肠道微生物群落更为相似。在他们的研究中，分娩后检测到从乳酸杆菌到各种厌氧细菌的转变，包括Peptoniphilus、Prevotella和Anaerococcus。

✦细菌性阴道病

通常，当阴道群落内的乳酸杆菌浓度改变时，会发生生物失调。阴道失调的特点是乳酸杆菌的丰度低，厌氧微生物增多。

细菌性阴道病（BV）是一种由阴道中自然发现的细菌过度生长引起的阴道炎症，是妊娠期最常见的一种生殖道感染。细菌性阴道病是一种由阴道环境变化引起的病症，它允许机会致病菌在阴道区域定居。怀孕期间的细菌性阴道病对母亲和孩子都是健康风险。

机会致病菌——正常菌群与宿主之间、正常菌群之间，通过营养竞争、代谢产物的相互制约等因素，维持着良好的生存平衡。在一定条件下这种平衡关系被打破，原来不致病的正常菌群中的细菌可成为致病菌，称这类细菌为机会性致病菌，也称条件致病菌。

•细菌性阴道病有更高的早产风险

一些初步研究表明，患有细菌性阴道病的孕妇存在更高的早产风险，这突出了怀孕期间阴道微生物组的重要性。

✦影响细菌性阴道病的因素

多年来，营养被认为是细菌性阴道病发展的一个因素。报告称，妊娠期缺铁和维生素D与细菌性阴道病风险增加有关。

扩展阅读：

人与菌对铁的竞争吸收 | 塑造并控制肠道潜在病原菌的生长

维生素D与肠道菌群的互作

•富含纤维的饮食发病率降低

在一项平行研究中，维生素A、维生素C、维生素E和维生素b-胡萝卜素的血清浓度较低与细菌性阴道病相关。最近的一项发现表明，富含纤维的饮食与细菌性阴道病发病率降低相关。

•超重和肥胖发病率更高

此外，一项流行率研究得出结论，超重和肥胖女性的细菌性阴道病发病率更高。这些发现强调了饮食对阴道微生物组组成的影响，进而强调了微生物组对怀孕期间阴道健康的重要性。

口腔微生物组

▸ 口腔含有仅次于肠道的第二大的微生物组，里面居住着700多种不同的细菌，包括链球菌（Streptococcus）、乳酸杆菌、葡萄球菌（Staphylococcus）和棒状杆菌。

微生物定植于牙齿的硬表面和口腔粘膜的软组织，通常以生物膜的形式存在。

注：微生物组研究的一个局限性是在没有交叉污染（即肠道或肺部）的情况下对微生物组进行采样。然而，由于口腔微生物组采样的简便性，它已成为迄今为止研究最深入的微生物组。

口腔微生物组在促进健康或疾病进展中起着关键作用。它对于维持口腔稳态、保护口腔和预防疾病发展至关重要。

✦怀孕期间口腔微生物发生变化

•总活菌数显著增加

在怀孕的不同阶段，口腔微生物组的组成会发生变化。在对非怀孕妇女口腔中存在的七种常见细菌种类的丰度进行比较时，妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期发现，与非怀孕妇女相比，怀孕期间的总活菌数显著增加。与其他妊娠阶段相比，妊娠早期存活微生物计数最高。

•妊娠中期致病菌水平升高

与未怀孕妇女相比，妊娠早期和中期组牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas）和放线聚集杆菌（均为致病菌）的水平升高。

牙龈卟啉单胞菌是一种非酵解糖的革兰氏阴性厌氧球杆菌，是研究广泛且证据充足的重要牙周致病菌之一。

最后，念珠菌（Candida）水平在妊娠中期和末期显著升高。有趣的是，雌激素与念珠菌感染有关，并可能解释怀孕期间念珠菌的丰富。

尽管口腔微生物组已被广泛研究，但口腔微生物组与饮食和妊娠结合仍是未来研究的领域。

胎盘微生物组

▸ 胎盘是孕期母亲和胎儿之间的主要营养和激素调节界面。它在感知和引导母体营养信号到胎儿方面发挥着重要作用。

✦胎盘连接母体和胎儿的物质交换

胎盘促进氧气和生长因子向胎儿的交换，并将废物从胎儿转移到母体循环系统。

虽然长期以来认为胎儿和胎盘是无菌环境，不过这是一个有争议的话题。

最近有证据表明，在分娩前通过胎盘进行微生物交换。健康孕妇的脐带血、羊水和胎盘中检测到微生物颗粒。然而，这种细菌DNA是否是细菌从母亲血液中定植或易位的证据尚不清楚。

•细菌可能由母体经胎盘进入胎儿

一些理论表明，细菌可能由免疫细胞通过血流和淋巴进入胎盘，并通过胎盘进入胎儿一侧，以帮助启动胎儿免疫系统。事实上，在健康新生儿的胎盘组织中检测到几种细菌种类，包括放线菌属（双歧杆菌、丙酸杆菌、链霉菌、红球菌）、厚壁菌属（乳杆菌）、拟杆菌属（拟杆菌）和变形杆菌属（大肠杆菌、肠杆菌）。

此外，在通过剖宫产分娩的健康母亲的所有29例胎盘活检中发现了乳酸杆菌和双歧杆菌（Bifidobacterium）。

✦胎盘中的微生物组暂不明确

尽管如此，最近一项更有力的研究表明，没有证据表明人类胎盘内存在微生物组，尽管它可能含有潜在的病原体。他们证明，胎盘样本中的大多数阳性细菌信号是出生或实验室污染的结果。

然而，在同一项研究中，该小组在临产前采集的约5%的样本中发现了无乳链球菌(S.agalactiae)的证据。由于无乳链球菌是新生儿败血症的主要原因，胎盘可能是败血症新生儿感染的起始部位。

注：新生儿的败血症和早产也归因于母体口腔感染，如牙周病。此外，胎盘中发现的细菌门与母体口腔中发现的菌门最为相似。尽管似乎有一些证据表明母亲和胎儿之间存在胎盘微生物组交换，但对分娩期间或分娩后以及实验室中污染的担忧仍然是科学界争论的话题。

02
影响婴儿微生物群的因素

母亲的健康状况和微生物群状况对儿童微生物群的定植和发展有着深远的影响。同样，在出生时和婴儿早期建立健康的肠道微生物群对儿童免疫系统的发育和成熟至关重要。

由于共生微生物群在肠道免疫中起着关键作用，任何改变其组成的环境或宿主因素都可能导致负面健康结果。我们在此罗列了一些影响婴儿微生物群定植和发育的主要因素：母体营养、分娩方式、妊娠期和围产期抗生素的使用、喂养类型和胎盘微生物群。

产妇营养不良

什么是营养不良？

世界卫生组织将营养不良定义为“人体能量或营养摄入的不平衡（不足和过量）”。营养不足和营养过剩都被认为是营养不良的表现形式；然而，过度摄入某些特定营养素通常被称为肥胖。

营养不良包括缺乏基本的宏观和微观营养素，发育迟缓、消瘦和体重不足。营养过剩包括超重和肥胖，其特征是营养消耗过量和体质指数超标。这两种形式的营养不良都可能导致非传染性饮食相关疾病的发展，如心脏病、中风、糖尿病甚至是癌症。

✦营养不良的影响

•增加了疾病和死亡率

营养不良是一个全球性的问题，它影响着每个国家的人民，最脆弱的人群是中低收入国家的五岁以下儿童和育龄妇女。营养不良增加了母亲和儿童疾病和死亡的可能性，是五岁以下儿童死亡的主要原因，占所有死亡人数的近一半（45%）。

•导致肠道微生物失调

营养不足和营养过剩都会导致屏障功能和肠道完整性失调，从而导致生物失调。如前所述，在怀孕期间，健康且平衡的微生物组保护母亲和胎儿免受机会病原体的侵害，产生妊娠发育所需的营养物质，并将营养物质吸收到血液中，以促进胎儿健康成长。

当微生物组因营养不良而受损时，这些有益功能就会丧失，导致母体肠道炎症水平升高。孕期营养不良还与围产期并发症、流产和早产风险增加、出生体重低以及婴儿后期心血管疾病、中风、糖尿病和癌症等非传染性饮食相关疾病的发生有关。

✦母体营养对微生物群影响的一些研究

大多数关于母体营养在促进婴儿健康微生物群中的作用研究都是在动物模型中进行的。

怀孕期间高脂饮食与微生物组成的差异相关

与正常饮食对照组相比，热量限制的怀孕小鼠的细菌组成和肠道微生物组的多样性没有显著差异。

然而，与正常饮食的雌性小鼠相比，怀孕前和怀孕期间喂养高脂肪饮食的雌性老鼠在怀孕后期肠道微生物群发生了变化。

营养与婴儿的生长结果相关

检查了营养不良婴儿的母乳，发现与健康婴儿母亲的母乳相比，唾液酸化的母乳低聚糖（HMO）的含量显著降低。

在小鼠和小猪后代的饮食中添加唾液酸化的母乳低聚糖可以改善婴儿的生长结果。不过目前只有少数研究关注了孕期母体营养在人类中的作用。

素食导致罗氏菌和毛螺菌丰度增加

另一项研究指出，素食导致微生物中罗氏菌属(Roseburia)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)的丰度增加，而与杂食性饮食相比，未检测到a多样性的差异。高脂肪、低纤维摄入孕妇的细菌密度较低。

此外，在怀孕早期，不饱和脂肪酸的高摄入量也与微生物密度降低相关。一项队列研究表明，早产母亲在怀孕期间维生素D和视黄醇摄入量较高，与微生物a多样性降低和促炎性及变形杆菌丰度增加相关。

视黄醇又称为维生素A，对于人体的多项生命活动都具有非常重要的作用。

反过来，维生素E的摄入与促炎性的减少相关。在超重孕妇中，膳食纤维和多不饱和脂肪酸导致微生物群丰富度更高，血清中zonulin蛋白水平降低。

zonulin是一种不利调节肠道紧密连接通透性的蛋白质。

✦营养不良导致微生物缺乏

一项纵向比较研究报告称，与健康对照组相比，严重急性营养不良儿童（由食物和水不安全以及母乳喂养不足引起）存在肠道微生物组缺乏和发育不成熟。

含有严重急性营养不良微生物群的小鼠也被发现具有较高水平的无害梭状芽孢杆菌（Clostridium）和沃氏嗜胆菌属（Bilophila wadsworthia），这两种细菌分别与免疫受损患者和炎症性肠综合征有关。

产妇产后时期微生物群的变化显著。母亲的微生物群在出生一个月后仍未恢复到基线水平。产后的特点是激素发生剧烈变化，包括孕酮和雌激素水平大幅下降。孕期不饱和脂肪酸消耗量的增加与分娩后变形杆菌（Proteobacteria）和厚壁菌（Firmicutes）的丰度相对于其他门的减少有关。

注：由于只有少量关于产后期的研究，因此需要进一步调查，以更好地了解这一阶段的微生物群。

✦母体营养不良会影响营养输送

•营养不良易导致宫内生长受限

母亲营养不良也会影响胎盘的营养输送和大小，并与炎症途径增加导致的宫内生长受限（IUGR）相关。

低出生体重与宫内生长受限相关，这涉及胎盘结构、形态受损和胎盘血管系统异常发育，从而损害胎盘营养物质的运输。在这些条件下，发育中的胎儿表现出较低的代谢率和较慢的生长率，以弥补营养不足。因此，胎儿的生长潜力低于其胎龄的正常水平。

•非传染性疾病风险增加

妊娠期间的母体营养限制也可能以男性特有的方式影响妊娠后半期胎儿脑内大麻素系统的发育，这在母体营养限制的狒狒模型中提供了证据。宫内生长受限可能导致非传染性疾病的风险增加，如代谢综合征、胰岛素抵抗易感性、2型糖尿病和成年期心血管疾病。

注意：除了营养不足，胎盘功能不全还可能由母亲年龄、吸烟和吸毒、高海拔妊娠、胎盘血流异常（子痫前期）、感染、炎症和胎儿先天性疾病引起。

// 建议

为了使母亲和婴儿拥有更好的健康，需要关注孕期和产后的营养摄入，尽量保证饮食均衡且有营养，不缺乏也不过量。

分娩类型

✦分娩类型对婴儿早期微生物群有影响

分娩类型对婴儿早期微生物群的定植有影响。由于暴露于阴道、粪便和皮肤微生物群，大多数早期微生物定植发生在自然分娩期间。

•阴道分娩

阴道分娩期间，兼性厌氧菌（如大肠杆菌、葡萄球菌和链球菌）定植于新生儿肠道，并允许严格的厌氧菌（例如拟杆菌和双歧杆菌）增殖。

•剖腹产分娩

相比之下，剖腹产出生的婴儿改变了微生物组，这可能会影响以后的健康。剖腹产婴儿的双歧杆菌和拟杆菌定植延迟，艰难梭菌水平较高。

基于丙酸杆菌、棒状杆菌和链球菌（Streptococcus）在剖腹产婴儿中增加，新生儿肠道微生物组存在显著差异，这与皮肤微生物组相似，而在阴道产婴儿中观察到乳酸杆菌和普雷沃氏菌(Prevotella)水平增加，这与母体阴道微生物组相似。

✦出生地也会影响婴儿早期微生物

有趣的是，婴儿出生的地点也会影响婴儿早期微生物群的定植。发现，与家庭分娩相比，在医院阴道分娩的婴儿中梭状芽孢杆菌（Clostridium）和肠杆菌（Enterobacteriaceae）的水平更高。

通过对771名足月医院出生的婴儿和母亲进行纵向抽样和宏基因组分析，在剖腹产婴儿和阴道分娩时使用母体抗生素预防或未在新生儿期母乳喂养的婴儿中，拟杆菌的母体传播受到干扰，以及肠球菌、肠杆菌和克雷伯氏菌等机会性病原体的高度定植，观察到的影响持续到出生后一年。

// 建议

阴道分娩相较于剖腹产分娩微生物群更健康。作为一种在新生儿中引入阴道微生物群的方法，阴道接种是一种很有前途的方法，可以恢复剖腹产婴儿的微生物组成。

该方法需要对新生儿进行擦拭，新生儿通常缺乏双歧杆菌和拟杆菌，这些细菌在出生时存在于母亲的阴道微生物组中。使用这种方法，已经被证明剖腹产婴儿的微生物组组成部分得到恢复。

抗生素暴露

改变早期微生物组的另一个主要因素是妊娠期和围产期使用抗生素。怀孕期间的抗生素治疗与新生儿第一次粪便中细菌多样性的减少以及肠道中乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度降低有关。

✦使用抗生素导致多样性降低

在生命早期使用抗生素也会导致物种和菌株水平上的微生物多样性降低，某些有益物种如梭状芽孢杆菌减少，抗生素抗性细菌如肠球菌的数量增加。抗生素暴露对后代微生物组更深远的影响将在后面继续讲述。

// 建议

由于抗生素的使用，婴儿的微生物多样性会降低，还会对健康造成一定影响。因此建议不是必要情况，尽量减少抗生素的使用。

喂养类型

✦母乳促进免疫发育

出生后，儿童微生物群发育的最重要因素是母乳喂养。母亲母乳是细菌、抗原、营养素和生物活性物质的唯一来源，所有这些都能促进婴儿免疫系统发育、新陈代谢和肠粘膜屏障功能。

•母亲的饮食影响母乳组成

母亲的饮食是母乳组成的重要因素。最近证明，母亲的饮食显著改变了母乳低聚糖的组成，地理位置和体重也在一定程度上影响母乳的组成。

一项全面系统综述得出结论，母亲饮食中脂肪酸、脂溶性维生素、维生素B1和维生素C都与母乳成分有关。

注：虽然强烈建议母乳喂养，但有时这是不可能的或不充分的，只能用配方奶粉代替。婴儿配方奶粉试图模仿母乳，通常以补充维生素、铁、脂肪酸和益生菌的大豆或牛奶等替代品为基础。

•母乳喂养下的主要菌群

尽管母乳成分因母亲健康状况、饮食、分娩方式和哺乳时间而异，但母乳主要由几个微生物属（葡萄球菌、链球菌、丙酸杆菌、鞘氨醇杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌）构成，并导致双歧杆菌、拟杆菌的早期定植，以及大肠杆菌和艰难梭菌的水平较低。

•配方奶喂养下的主要菌群

相比之下，配方奶喂养与母乳喂养婴儿相比，艰难梭菌（C. difficile）、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和大肠杆菌（E. coli）的定植率更高，其肠道微生物组与更典型的成人模式相似。

✦母乳对于婴儿十分重要

母乳不仅作为细菌来源，还含有细菌抗原和其他生物活性物质，可刺激免疫系统的发育和成熟。最近，使用宏基因组方法发现，母乳喂养的样本中与免疫、代谢和生物合成活动相关的基因的共表达相比配方奶粉喂养的样本增加。

•促进免疫系统发育和调整

母乳中含有益生母乳低聚糖，可促进双歧杆菌生长，进而在免疫系统的发育和微调以及抑制致病物种生长方面发挥重要作用。这些研究证明了母乳喂养在早期婴儿微生物群发育和成熟中的重要性。

// 建议

条件允许的话，最好还是用母乳喂养婴儿（不过母乳喂养的前提需要保证母亲是健康的）。如果不行的话也应选用成分相似的配方奶进行喂养。

03
母体微生物对后代免疫的影响

在婴儿期建立健康的肠道微生物群对于儿童日后免疫力的发育和成熟至关重要。孕期母体肠道微生物组可能通过细菌代谢物或免疫球蛋白直接或间接影响胎儿免疫发育。

肠-乳腺通路是肠道细菌在怀孕期间通过肠系膜淋巴网络从母体胃肠道向乳腺的生理易位机制，可能有助于后代的免疫发展。

尽管确切的机制尚待确定，但研究表明母体微生物组与胎儿免疫之间存在联系。

产前母子之间的微生物联系

Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022

怀孕期间，母婴界面存在定向微生物群影响。所谓的肠乳途径是怀孕期间肠道细菌通过肠系膜淋巴网络易位的潜在机制，被认为通过表观遗传变化诱导后代的免疫发育。

母体肠道细菌和代谢产物从母体胃肠道输送到乳腺，通过肠道-母乳轴影响产后肠道定植和免疫。母体的口腔和胎儿胎盘串扰会导致子宫内共生肠道细菌的早期定植，从而获得终身免疫。

细菌代谢物

怀孕期间，母体肠道中产生的代谢物（如短链脂肪酸）会转移到乳腺，在乳腺中通过母乳喂养传递给婴儿。

对微生物和代谢物的动物和人类研究为孕期微生物易位及其对胎儿免疫的影响提供了证据。例如，怀孕小鼠在妊娠晚期口服乳酸菌菌株乳酸乳球菌和唾液乳球菌，然后在小鼠的母乳和组织中检测到。

肠道微生物组产生代谢产物，在调节宿主免疫、生理和能量产生中发挥关键作用。

✦有助于婴儿生理发育

由于短链脂肪酸与人类微生物群、免疫和神经内分泌系统的相互作用，短链脂肪酸在人体稳态中发挥着关键作用，并可能有助于婴儿的神经、代谢和免疫发育。

母乳中由细菌或肠道人类细胞产生的代谢物，通过促进或抑制细菌生长的机制，帮助调节乳汁和婴儿微生物组组成。

将具有特应性表型的母亲与非特应性母亲的乳汁成分进行了比较，发现特应性妈妈的乙酸和丁酸水平明显较低，与婴儿体重指数呈负相关。

母亲特应性状态定义为有过敏症状，如特应性皮炎、哮喘和食物过敏等。同样，母乳激素瘦素和胰岛素水平的变化与婴儿肠道微生物多样性和通透性的差异有关。

✦调节宿主免疫

•母体视黄酸提高后代免疫力

母体视黄酸作为胎儿3型先天性淋巴细胞的调节因子，并通过诱导小鼠胎儿发育过程中的次级淋巴器官来提高后代的免疫力。

视黄酸——又称维A酸，是体内维生素A的代谢中间产物，主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。

3型先天淋巴细胞(ILC3)具有抗原呈递作用,可以激活T细胞反应。

•短链脂肪酸调节肠道免疫，防止致病性感染

微生物短链脂肪酸（包括丁酸、乙酸盐和丙酸盐）影响肠道免疫，调节结肠调节性T细胞（一种免疫T细胞的特殊亚群），增强口腔对食物的耐受性，并防止肠道致病性感染。

•对哮喘有积极影响

同样，妊娠期间的细菌代谢产物和母体饮食通过补充纤维和乙酸盐增强调节性T细胞的丰度和功能，对哮喘的发展产生积极影响，这在人类哮喘小鼠模型研究中得到了证明。

细菌代谢产物在母体-胎儿之间的联系是母亲和社会普遍关注的一个话题，因此，应在进一步的实验和综合研究中加以解决。

母体免疫球蛋白

在妊娠期间，母体免疫球蛋白（IgG）通过胎盘转移至胎儿，诱导出生前的被动体液免疫和出生后的先天免疫，以防止感染。

免疫球蛋白G（IgG）是血清中免疫球蛋白的主成分，约占血清中免疫球蛋白总含量的75%。

✦母体免疫球蛋白影响胎儿免疫力

母乳中的IgG抗体会影响产后微生物群和哺乳期的免疫力。母亲的母乳抗体也可以通过与细菌结合的胎盘运输，从而影响胎儿在子宫内的免疫规划。

母体IgG抗体在胎盘的合胞体滋养层细胞内主动运输并与新生儿Fc受体（FcRn）结合。一旦结合，IgG被包装到内体中，并保护其不被降解，直到其达到胎儿循环。

✦母体健康会影响免疫球蛋白

孕期母体健康状况也是免疫球蛋白转移至胎儿的关键因素。妊娠期高血糖降低了母亲母乳和血液中的免疫球蛋白丰度，并降低了IgG通过胎盘向胎儿的转移。

注：跨胎盘免疫调节也可能由其他细菌成分介导，如脂多糖、细胞因子和激素。

04
微生物对儿童疾病风险的影响

微生物的组成因身体部位而异，并在不同个体内部和个体之间形成了不同微生物群落的独特环境。

✦肠道是微生物最丰富的区域

胃肠道内发现了最丰富的微生物多样性和丰度，主要以厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、放线菌门（Actinobacteria）和变形菌门（Proteobacteria）的兼性厌氧菌为特征。

✦微生物变化时会产生一系列影响

宿主-微生物关系复杂，当发生变化时，会对免疫、代谢和神经系统的稳态产生负面影响，导致对环境过敏原和营养刺激过敏。

这些影响主要通过免疫、神经、胃肠和内分泌调节肠-脑轴（一种调节体内稳态的双向神经体液系统）的组成部分对子宫中的后代进行表观遗传编程。

妊娠期的表观遗传调节

表观遗传机制是细胞分化的关键调节因子，通过在生物和病理条件下将环境线索印记到细胞和组织的生理学中来发挥作用。

注：与健康变化相关的所有暴露量的测量被称为暴露量，从怀孕开始就涉及环境和职业暴露。

在妊娠期间，DNA甲基化和组蛋白修饰打开和关闭基因，允许不同的细胞类型分化并获得胎儿暴露体的表观遗传记忆，这将在个体的整个生命周期中保存。

✦环境因素影响表观遗传

孕期母亲的生活方式、饮食、年龄、压力、感染和其他环境因素会影响母亲和胎儿的表观遗传途径，导致后代的遗传、代谢和神经发育改变。

在生命的前1000天，表观遗传调节和可塑性、胎儿器官发育和成熟与疾病易感性的印记一起被编程。如果外部因素不健康，可能会发生表观遗传变化，从而改变基因表达，增加成年后患病的风险。

微生物组与代谢发育

后代的表观遗传调控是通过母亲在肠-脑轴中的饮食成分进行的。这些成分包括叶酸和营养素，它们在母体肠道中代谢和吸收，从而帮助维持健康的肠道微生物群落。

✦肥胖和正常体重的母亲微生物组成不同

怀孕肥胖母亲的微生物群组成与正常体重母亲的明显不同，其特征是葡萄球菌（Staphylococcus）和肠杆菌（Enterobacteria）水平升高，拟杆菌和双歧杆菌水平降低。

•影响后代的健康

胃肠道改变扰乱了母体微生物群，影响了后代对代谢紊乱的敏感性，并产生长期影响。

例如，高脂饮食的母亲因脂多糖增加而导致的叶酸水平变化会影响肠道通透性和微生物组，进而影响婴儿的微生物定植，从而增加成年后的疾病风险。

动物模型为这一假设提供了进一步的支持

在妊娠期高脂饮食的狒狒模型中发现，高脂饮食会影响妊娠前和妊娠期间后代肝脏内源性大麻素成分的发育调节。胎儿大麻素系统的改变会增加成年后肝脏损伤和肥胖的风险。

综上所述，母体微生物组间接影响后代的代谢发育，因此可能是预防成年期胃肠道疾病的有效靶点。

✦母体代谢成分对后代的影响

•增加后代心血管病风险

很少有研究探讨孕期母体代谢成分通过表观遗传机制在后代免疫中发挥的调节作用。母亲饮食中长链多不饱和脂肪酸摄入量低会诱导血管生成因子基因的DNA甲基化，导致胎盘排列、血管调节发生改变，并增加后代晚年的心血管疾病风险。

通过胰岛素生长因子（IGF-1）启动子的组蛋白修饰，母体高血糖可能会增加成年后对胰岛素抵抗的敏感性。

•调节炎症反应

母亲补充膳食DNA甲基化物，如叶酸、维生素B12、胆碱、蛋氨酸和锌，可能有助于在胎儿细胞快速生长和增殖期间调节炎症反应。

胎儿发育过程中的炎症也可能诱导免疫系统过度激活并增加疾病风险。

•影响胎儿发育及免疫功能

母亲补充胆碱会影响DNA和组蛋白甲基化，从而改善成年期胎儿大脑发育和功能。维生素D是另一种必需的微量营养素，当缺乏时，会改变表观遗传途径，并通过胎盘中的DNA甲基化和组蛋白修饰导致炎症、先兆子痫和不良妊娠结局。

细菌代谢物和其他环境分子也可能通过母胎界面驱动的表观遗传调节影响胎儿免疫发育。研究发现，怀孕期间接触醋酸可以增强调节性T细胞的数量和功能，抑制后代的过敏性呼吸疾病，最有可能是因为FoxP3启动子乙酰化程度增加。

妊娠期间胃肠道成分的调节已被证明对儿童的免疫和代谢发育有强烈的影响，因此应在该领域的未来研究中加以解决。

✦母乳喂养对儿童健康有积极影响

•不易发生肠道感染

母乳喂养对儿童的健康结果有积极影响。头两年的亚最佳母乳喂养与死亡率增加相关。母乳喂养的婴儿较不容易发生肠道感染，从而导致慢性炎症和腹泻概率降低。

•母乳喂养降低儿童肥胖和2型糖尿病风险

然而，如果过早暂停母乳喂养，以引入配方食品或固体食品，则会使婴儿的肠道微生物组向成人样成分转变，并与儿童肥胖风险增加相关。

有证据表明，母乳喂养的婴儿青春期肥胖和2型糖尿病的风险降低。剖腹产也会破坏母亲和孩子之间的正常微生物群交换，这与儿童期和成年期乳糜泻、1型糖尿病和肥胖的风险增加有关。

其他研究人员报告称，孕前和孕期母亲超重、剖腹产和婴儿微生物群丰富的厚壁菌增加了儿童肥胖的风险。反过来，儿童肥胖可能会导致其他负面的短期和长期健康后果，包括低自尊、心血管问题以及成人肥胖和糖尿病。

✦孕期使用抗生素与儿童感染有关

孕期母亲使用抗生素是影响母亲肠道和母乳微生物群的另一个因素，并与儿童肥胖风险增加相关。最近，研究了孕期母亲抗生素治疗与生命后期感染风险之间的关系。他们发现，妊娠期抗生素治疗会增加四岁以下儿童患扁桃体炎的风险。

此外发现，孕期抗生素治疗与儿童因感染而住院的风险增加有关，并且在临近分娩时服用抗生素的风险更高。

小结

这些研究强调了一个事实，即母亲的微生物多样性在新生儿微生物组组成和健康的发展中至关重要。

早产儿长期接受抗生素治疗会增加其败血症、坏死性小肠结肠炎和死亡的风险。此外，生命早期的抗生素治疗会增加生命后期超重和肥胖的风险。

孕期和生命早期的抗生素治疗可还能会改变婴儿微生物组组成的发育，导致生命后期的负面健康结果。

微生物组和炎症免疫相关疾病

在婴儿和儿童中，包括皮肤、呼吸道和食物过敏在内的自身免疫性疾病是全球关注的问题。研究发现，新生儿和婴儿微生物组参与肠道耐受性的调节和免疫系统的调节。

最近的研究集中于肠道微生物组在先天性和适应性免疫发展以及过敏性疾病发病中的作用。晚年过敏症的发展与新生儿和婴儿期微生物组发育和成熟的变化有关。这些情况也可能源于导致不同表型和症状的遗传和环境因素。

✦皮肤过敏

健康的人类皮肤微生物组主要由丙酸杆菌属（主要在皮脂部位丰富）、棒状杆菌属和葡萄球菌属（主要存在于潮湿的微环境中）以及马拉色菌属组成。

皮肤微生物组的组成受性别、年龄、种族、环境暴露和生活方式等因素的影响。婴儿最典型的过敏表现之一是湿疹或特应性皮炎，这是新生儿对过敏原的先天反应改变和皮肤微生物多样性受损的结果。

•患有特应性皮炎婴儿的菌群变化

患有急性和慢性特应性皮炎的婴儿的特征是表皮葡萄球菌（Staphylococcus）的数量减少，多于金黄色葡萄球菌，这可能通过下调表皮蛋白和促进皮肤蛋白酶而增加过敏原致敏的风险，从而导致皮肤屏障损伤。

•特应性皮炎受到微生物的影响与调节

新生儿表皮葡萄球菌的皮肤定植与toll样受体2诱导的抗菌信号和调节性T细胞介导的宿主免疫应答的调节和激活有关。

特应性皮炎的发展也受到肠道微生物群的影响。特应性皮炎患者的肠道微生物组中双歧杆菌（Bifidobacterium）的浓度较低，普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）的丰度较高，这与克罗恩病患者中这些细菌的比例较低以及抗炎粪便细菌代谢物有关。

然而，一项大型前瞻性研究表明，在儿童期患上特应性皮炎的婴儿中，普拉梭菌（Faecalibacterium）和毛螺菌属（Lachnobacterium）的比例明显较低。

尽管有些矛盾，但这些结果表明，微生物类群丰度的改变可能对特应性皮炎的发病起到保护作用。产前和产后补充口服双歧杆菌和乳酸杆菌可以诱导T细胞介导的反应改变，降低婴儿特应性皮炎的风险。

✦食物过敏

动物和人类研究表明，肠道微生物组可能与生活早期对饮食抗原的口服耐受、食物致敏和过敏结果密切相关。

•饮食过敏影响微生物多样性

与健康婴儿相比，对食物敏感的婴儿的α多样性微生物群和拟杆菌（Bacteroidetes）数量减少，厚壁菌（Firmicutes）丰度增加。人类这些特定结果的可能原因包括抗生素的直接和间接使用以及膳食纤维的消耗减少。

早期喂养的类型也可能导致不同的健康结果。食用牛奶配方的奶粉会增加总厌氧菌的数量，并增加患牛奶过敏的风险。与肠杆菌和双歧杆菌相比，患有牛奶过敏的婴儿的乳酸杆菌感染率更高。

此外，从婴儿期到儿童期，牛奶过敏儿童中厚壁菌（Firmicutes）和梭状芽孢杆菌（Clostridia）的丰度均升高。有趣的是，与对照组相比，坚果过敏儿童的肠道微生物组显示拟杆菌（Bacteroidetes）种类比例增加，微生物多样性降低。

同样，与健康对照组相比，鸡蛋过敏儿童的毛螺菌科(Lachnospiraceae)和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）浓度增加。

•细菌可能有助于解决食物过敏

添加Lactobacillus rhamnosus GG的牛奶配方有助于解决婴儿早期的牛奶过敏，最有可能是通过肠道微生物组中丁酸盐产量的增加。

L. rhamnosus GG还可能诱导花生过敏儿童的免疫变化和口服耐受性。口服微生物补充剂可能是食物过敏的一种潜在治疗策略，但需要进一步研究以阐明微生物菌株对饮食中过敏原的持续敏感性的影响。

✦呼吸道过敏

•肠道微生物影响哮喘

与其他过敏表现相比，出生第一个月的肠道微生物组成是与学龄期哮喘发作相关的最相关因素之一。

在婴儿早期和整个儿童期进行的观察和纵向研究表明，毛螺菌属(Lachnospira)、普拉梭菌（Faecalibacterium）和小杆菌属（Dialister）细菌类群的减少，与儿童期哮喘风险增加有关。

•其他影响哮喘的因素

然而，与婴儿微生物组相关的其他因素也可能在哮喘风险中发挥重要作用，包括接触抗生素、动物皮毛、阴道分娩与剖腹产以及母体孕龄。

抗生素增加了哮喘风险

抗生素的使用和出生前后的暴露与小鼠的气道超敏反应和反应性有关，并增加了人类患哮喘的风险。

母乳喂养可降低哮喘风险

婴儿期的喂养类型也是婴儿早期形成肠道微生物群的一个重要因素，当婴儿长时间母乳喂养时，在生命的头两年内发生哮喘的风险可以降低。

•微生物多样性紊乱易导致儿童后期哮喘

婴儿微生物组多样性的紊乱也是儿童后期哮喘发病的关键因素。粪便杆菌和双歧杆菌的多样性降低是有哮喘风险的婴儿肠道微生物组的特征。

这些婴儿的无菌粪水用于刺激成人外周血单核细胞（PBMC），这导致调节性Foxp3细胞减少，CD4+IL-4产生细胞增加。

新生儿肠道微生物组环境的改变通过调节CD4+T细胞功能和增殖影响儿童过敏性哮喘的易感性。

•肺部微生物影响呼吸健康

生命早期的肺部微生物多样性影响呼吸健康。婴儿出生头两周内的肺部微生物组促进树突状细胞中程序性死亡配体1（PDL1）的表达，这是调节性T细胞抑制过敏性呼吸道免疫反应所必需的。

在出生的头两个月，婴儿的气道被链球菌、莫拉克氏菌或嗜血杆菌定植，这与婴儿和儿童的严重下呼吸道感染和哮喘有关。变形杆菌和拟杆菌也与哮喘和其他免疫相关的加重有关。

如前所述，这些细菌类群的副产物和代谢物可能介导其保护作用。丁酸盐和其他短链脂肪酸作为膳食纤维的发酵产物，如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii），它们通过诱导Tregs促进上皮屏障通透性和抗炎作用，和粘膜B细胞产生IgA。

实验研究和人体临床试验还表明，通过补充肠道微生物组衍生的丁酸，可以降低变应原敏感性和哮喘的发病率。

不足之处

过敏性疾病发病和严重程度的生理机制仍在研究中，一些介入性研究表明，补充益生菌和益生元可以预防和下调此类综合征，然而，与哮喘相关的研究报告，补充和不补充益生药的婴儿之间没有显著差异，因此需要更多的研究来进一步检验这些影响。

微生物组和神经发育障碍

生命的前1000天除了肠道微生物组的建立，还是神经健康规划和中枢神经系统后期正常运作的关键时期。

肠-脑轴由肠道和中枢神经系统以及神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）调节。因此，该轴的任何损伤，包括神经元损伤或死亡，都会导致神经变性，并可能导致神经变性疾病的发生和发展。

✦营养不良对认知障碍有影响

母婴营养不良通常与认知技能、入学准备和表现、不良生长结果、感染和死亡等方面的损害有关。由于母亲健康和营养不良以及婴儿护理和喂养不当而发育不良的儿童会出现身体和认知延迟。孕期母亲炎症和高脂饮食影响微生物群定植，增加成年期神经退行性疾病的风险。妊娠期以性别特异性的方式影响发育中胎儿大脑中的内源性大麻素途径。

✦孕期母亲的生活方式会导致神经发育障碍

因此，孕期母亲的生活方式和环境暴露可能导致神经发育障碍的发作，包括胚胎神经管缺陷、唐氏综合征、自闭症、雷特综合征和其他神经心理缺陷。

✦肠道微生物调节认知与行为

微生物群组成与认知和行为发育改变之间的双向相互作用已在肠-脑轴中得到确认，有证据支持这种相关性。

缺乏肠道微生物群的无菌小鼠表现出与焦虑相关的表型增加，神经递质水平和与神经可塑性有关的代谢物发生变化，从而表明肠道定植对大脑发育和功能有积极影响。包括双歧杆菌和乳酸杆菌在内的一些细菌菌株以及摄入的益生菌与调节行为变化有关。

注意

需要注意的是，当无菌小鼠在早期生活中重建了正常的微生物群，但在成年后没有重建时，行为模式和神经递质浓度正常化。

母乳喂养被发现可以促进大脑发育，并对婴儿的认知能力产生积极影响。一些因素，包括文化和社会信仰以及对母乳喂养的污名化、缺乏营养和教育、母亲压力和抑郁，都可能导致过早停止母乳喂养；所有这些都会对婴儿的肠道微生物群和早期和后期的认知发育产生负面影响。

结语

生命早期营养、肠道微生物组和健康之间的相互关联在个体一生的稳态中起着关键作用。

生命最初营养、肠道微生物组和健康之间的关系

Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022

母亲和新生儿营养不良、喂养习惯和营养/益生菌补充对子宫、婴儿和儿童期微生物组的建立有很大影响。母体微生物组变化和过敏原/抗生素暴露也会影响儿童早期的微生物组组成。

微生物组组成和丰富性的变化会影响妊娠结局和产妇健康，并通过表观遗传编程使发育中的孩子在以后的生活中易患自身免疫、认知和代谢障碍。

生命的前1000天是一个“可塑性窗口”，在这个窗口中，后代的健康会根据母体和环境的影响进行变化。

由于饮食生活方式以及暴露于外来生物和其他环境压力源，代谢、免疫学和神经退行性疾病的患病率在全球范围内不断增加。

在微生物组水平上理解母亲和孩子之间的独特联系，有助于研究对孕期和婴儿期肠道微生物组的变化及其对母婴健康的直接和间接影响，使母亲和孩子在未来都拥有更健康的生活。

主要参考文献

Mua B , Nga B , Fjaa B , et al. The Gut Microbiota, Nutrition, and Long-Term Disease Risk: A Mother and Child Perspective[J]. Comprehensive Gut Microbiota, 2022:289-307.

Apostol, A.C., Jensen, K.D.C., Beaudin, A.E., 2020. Training the fetal immune system through maternal inflammationda layered hygiene hypothesis. Front. Immunol. 11, 1–14.

Cortes-Macías, E., Selma-Royo, M., García-Mantrana, I., et al., 2021. Maternal diet shapes the breast milk microbiota composition and diversity: impact of mode of delivery and antibiotic exposure. J. Nutr. 151 (2), 330–340.

Cunha, A.J.L.A., Santos, A.C., Medronho, R.A., Barros, H., 2020. Use of antibiotics during pregnancy is associated with infection in children at four years of age in Portugal. Acta Paediatr. 110 (6), 1911–1915.

Forgie, A.J., Drall, K.M., Bourque, S.L., et al., 2020. The impact of maternal and early life malnutrition on health: a diet-microbe perspective. BMC Med. 18 (1), 1–15.

Mesa, M.D., Loureiro, B., Iglesia, I., et al., 2020. The evolving microbiome from pregnancy to early infancy: a comprehensive review. Nutrients 12 (1), 1–21.

猫狗肠道菌群—“主子们”的健康新领域

谷禾健康

随着生活水平提升，我国养宠人士逐年增多。数据显示，我国城镇养宠人士达到6844万多人，且仍在不断增长。

其中养猫人群数占比59.5%，养狗人群数占比51.7%，养水族类占比8.3%，养爬行类宠物的占比为5.8%；啮齿类占比4.5%；鸟类占比3.6%。

养宠物，它们的健康绝对是重要的一方面。同时宠物的健康在一定程度上也会影响人们的健康。

胃肠道微生物在健康中起着重要作用。宠物的胃肠道 (GI) 微生物群也是与健康密不可分的代谢活跃器官。肠道微生物群有助于宿主新陈代谢、抵御病原体、影响免疫系统，并通过这些方式直接或间接影响宿主的大部分生理功能。

本文在这里主要介绍猫狗体内的肠道微生物，饮食与肠道微生物的关联以及肠道微生物的作用和对宿主健康的影响，并分析疾病中发生的变化。

在此基础上提出一些有助于恢复健康肠道微生物环境的建议，帮助宠物及主人拥有更好的健康。

本文主要从以下几个方面讲述

●猫狗体内的微生物

●肠道微生物的作用

●肠道菌群与宿主健康

●饮食对猫狗肠道微生物的影响

●宠物身上的微生物对主人的影响

●恢复猫狗肠道健康的方法

01
猫狗体内的微生物

什么是微生物群？

微生物群是特定时间特定环境所有微生物有机体的总称，其组成包括非细胞结构的病毒（包括噬菌体）、原核生物中的真细菌和古细菌，以及真核细胞微生物。

微生物群对人类和宠物健康的广泛而深远的影响，胃肠微生物群现在被认为是具有独特代谢能力的器官。胃肠微生物群由位于消化道中的数万亿个细胞组成，从口腔开始，一直延伸到直肠。

微生物群的发育在出生前就开始了，微生物群会影响宿主健康的许多方面，包括生理学、解剖学、行为、繁殖和健康状况。

✦不同部位微生物群落不同

整个胃肠道的微生物群落不同，代表了每个肠段的微环境和生理功能，这已在狗和人类身上得到证实。

例如，对健康家犬的两项研究发现，小肠和大肠的微生物群之间存在显著差异，包括十二指肠中变形杆菌（Proteus）的比例高于结肠或直肠，以及大肠中毛螺菌属（Lachnospira）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）的比例高于小肠。

健康狗不同部位的细菌群落组成

Pereira AM,et al.Top Companion Anim Med.2021

猫狗的肠道菌群

★ 主要肠道菌群

一般来说，猫和狗的肠道菌群组成相似。据报道，厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroides)、变形菌门(Proteobacteria)、梭杆菌门(Fusobacteria)和放线菌门(Actinobacteria)是猫和狗肠道中的主要微生物。

✦猫狗之间的细菌差异

然而，一些研究注意到猫与狗之间的肠道菌群还是存在某些差异。

• 猫比狗具有更高的α多样性

最近一项研究，基于粪便样本，比较46只猫和192只狗的肠道微生物组的差异，表明猫比狗表现出更高的α多样性。

与猫相比，在犬中增加的细菌门是肠球菌属、梭杆菌属、巨单胞菌属。

而在猫中的细菌门较多，包括另枝菌属(Alistipes)、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、肉食杆菌属(Carnobacterium)、柯林斯菌属(Collinsella)、粪球菌属(Coprococcus)、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)、普拉梭菌（Faecalibacterium）、颤螺菌属 （Oscillospira）、副乳杆菌属、消化球菌属、消化链球菌属、瘤胃球菌属和萨特氏菌（Sutterella）.

在较早的分析中还观察到猫与狗之间的胃肠道微生物组更加多样化，然而，同一项研究也揭示了猫中大多数细菌丰度的个体间差异较小，而具有相同细菌属的猫数量较多。

✦猫狗之间的真菌差异

猫和狗之间的差异在真菌微生物组中也很明显，Nakaseomyces在狗中占主导地位，而酵母菌、曲霉属和青霉属在猫中含量更高。这种差异可能是由于微生物组对不同饮食的适应。

注：与猫的肉食性饮食相比，狗之间更大的个体间多样性可能是更多样化、杂食性饮食的产物。

✦ 狗和人的肠道菌群相似吗？

狗的微生物组比预期更接近人类。

欧洲分子生物学实验室 (EMBL) 研究人员发现，狗的微生物组的基因含量与人类肠道微生物组的相似性高于小鼠、猪的。

研究人员将小鼠、猪和狗微生物组中的基因内容映射到人类肠道基因目录中，发现分别有 20%、33% 和 63% 重叠。

注意

有证据表明，肠道中也有来自其他部位的微生物群。例如，已发现口腔微生物群的成员在患病的胃肠道下部定植。

由于品种、饮食、年龄、生活环境和不同研究分析方法等因素，同一物种的个体菌群比例也可能不同。然而，大多数研究只比较了少量动物，需要更大规模的队列研究来确认环境影响的存在并估计影响大小。

02
肠道微生物的作用

动物体内的肠道菌群数量庞大，类型复杂，与身体形成了一种“互惠互利”的共生关系。它们的生长依赖于身体提供的丰富营养和相对安全环境；同时它们在维护身体健康，促进正常发育等方面发挥着至关重要的作用。

生物拮抗

正常菌群是能够在肠道中特定部位“安家落户”，即黏附、定植和繁殖，这个时候，菌群就能够在定植的部位表面形成一层“菌膜屏障”。

•维持微生态平衡状态

这层“菌膜屏障”就像是肠道表面的一层保护伞，对于流经消化道的外源性微生物（包括许多外源性病原体）形成了一种天然的隔绝，通过竞争、消化和分泌各种代谢产物和细菌素等，抵抗外源微生物定植和侵袭。

机体内的正常菌群通过这种拮抗作用，抑制并排斥机体不慎食入的病原菌在肠道的“安家落户”，维持体内微生态的平衡状态，使机体免于感染致病菌。

代谢作用

•提供能量

细菌代谢活动产生对细菌增殖和宿主都有用的能量和底物。主要活动是发酵酒精和不易消化的碳水化合物（淀粉、菊粉、纤维素、半纤维素、果胶和树胶）。

它发生在结肠中，它会导致产生气体和短链脂肪酸、乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，从而为肠上皮和其他组织提供能量。

•支持上皮细胞生长，利于物质吸收

短链脂肪酸合成导致肠道pH值降低，它支持肠上皮细胞的生长、增殖和分化。此外，当短链脂肪酸通过肠道吸收时，它们允许重新吸收Na+或K+离子。

微生物群的另一个重要作用是初级胆汁酸（胆酸和鹅去氧胆酸）和次级胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸）的转化，这对于肠道吸收膳食脂肪和脂溶性维生素至关重要。

免疫作用

共生菌对宿主免疫系统的诱导、塑造和功能具有重要作用，这反过来又对肠道结构的发育和共生菌病原体的鉴定具有重要意义。

微生物在局部和全身设置组织免疫基调的能力需要微生物的强直感应以及免疫系统先天和适应性成分之间的复杂反馈回路。肠黏膜是免疫系统与外部环境之间的界面。

•加快淋巴细胞、免疫球蛋白的增殖

几项研究的结果表明，无菌动物肠粘膜中的淋巴细胞密度较低，血清中的免疫球蛋白含量较低。这些动物接触共生微生物会导致肠道中淋巴细胞和免疫球蛋白以及血清中免疫球蛋白的快速增加。

1型和2型T辅助细胞的发育和调节受细菌的影响，细菌可以通过产生丁酸盐和乙酸盐来抑制NF-kB信号通路，并可以作用于与G蛋白偶联受体。

•诱导炎症介质产生和释放

免疫系统和微生物群之间存在动态关系。具有Toll 样受体的肠黏膜可诱导下降信号并引发炎症介质（细胞因子、吞噬细胞）的产生和释放。

•增强免疫细胞的杀伤力

此外，双歧杆菌（Bifidobacterium）能通过刺激免疫细胞产生重要的细胞因子白介素来促进动物机体内重要的免疫细胞——淋巴细胞的增殖、分化、成熟，增强免疫细胞的对病原体的杀伤力。

03
肠道菌群与宿主健康

在健康条件下，宿主和微生物之间的串扰和交叉调节创造了细菌的稳态平衡，因此胃肠道保持健康并且没有潜在致病细菌的过度生长。

在那种情况下，存在一种共生状态。当这种体内平衡状态被破坏时，就会发生生态失调。在生态失调的情况下，细菌组成不平衡，肠道内的细菌代谢活动或细菌分布发生变化。

生态失调可以总结为以下三点：

减少细菌多样性；有益细菌的损失；病原体的过度生长。

✦肠道微生物失调可能与一些疾病有关

胃肠道微生物组直接或间接影响一系列生理和免疫功能。因此，胃肠道微生物组组成的破坏可能导致有害的后果，例如炎症性肠病、过敏、便秘、口腔疾病（即牙周病）、肥胖、糖尿病和肾脏疾病。

炎症性肠病

由于肠道微生物群影响胃肠道的环境栖息地，反之亦然，微生物相关的慢性肠病，特别是炎症性肠病的发病率和进展一直是研究的重点。

✦患有炎症性肠病的动物生物多样性降低

患有炎症性肠病的动物中更常见的生态失调的特点是微生物群落多样性普遍降低，尤其是产生短链脂肪酸减少。

•狗中大肠杆菌增加

与健康的狗相比，患有慢性肠病的狗的短链脂肪酸浓度和模式发生了改变，以及粪便微生物群的变化。

一项研究检查了来自患有炎症性肠病的狗的回肠和结肠粘膜微生物群样本，发现它们表现出附着在上皮细胞上或在这些采样部位侵入肠粘膜的肠杆菌科和大肠杆菌增加。

这些发现与最近的另一项研究一致，该研究还发现患有慢性肠病的狗结肠粘膜中的大肠杆菌增加，以及幽门螺杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌减少。

•猫中梭杆菌增多

对于猫，研究表明，与健康猫相比，有炎症性肠病的猫胃肠道微生物群发生了变化。一项研究还发现，患有胃肠道淋巴瘤的猫的回肠和结肠活检组织中梭杆菌属升高。然而，目前尚不清楚这种变化在胃肠道淋巴瘤发展中的任何作用。

有趣的是，最近有文献指出，与人类相比，嗜黏蛋白阿克曼菌在猫和狗的胃肠道中并不丰富，这表明这些细菌在动物粘液的微生物降解中作用还不明确。

✦改变食物可以有效减少肠病症状

两项内镜研究检查了饮食干预对诊断为炎症性的狗的影响。

这些研究发现，饮食的干预改变了位于十二指肠和结肠粘膜层的胃肠道微生物组，在几乎所有患有轻度疾病的狗中，仅改变食物就可以有效减少炎症性肠病的迹象。新型蛋白质和水解蛋白都是有效的，但水解蛋白在减少炎症性肠病症状方面稍微更有效。

此外，营养治疗对犬肠病微生物组的影响研究还分析了水解蛋白饮食对29只慢性肠病犬的微生物组和健康的影响。

参与这项研究的狗从目前的饮食改为治疗性水解蛋白饮食。在这种治疗性饮食2周后，69%的狗经历了慢性肠病的快速缓解，并持续了整个6周的研究。此外，慢性肠病的缓解与微生物群结构的改善和次级胆汁酸水平的增加有关。

•炎症性肠病改善的狗肠道微生物不同

另一项对患有炎症性肠病的狗进行的研究表明，炎症性肠病症状和体征消失的狗的微生物群与没有改善的狗不同。

那些对饮食有反应的狗的嗜胆菌属 (Bilophila)和伯克霍尔德菌（Burkholderia cepacia）占优势，拟杆菌丰富，而那些没有改善的狗的奈瑟菌科更丰富。伯克霍尔德菌尚未显示与狗的慢性肠病有关，拟杆菌可能具有保护性或毒性。

在患有食物敏感型慢性肠病的狗身上进行的一项研究发现，尽管微生物组成（β多样性）没有变化，但在喂食与合生元配对的水解蛋白食物时，细菌丰富度略有增加。

过敏

在动物中表现出胃肠道症状的食物过敏经常被误认为是炎症性肠病，因为症状重叠，最明显的是腹泻。

尽管在宠物和人类中开展的研究很少，但已发现在成年人中，花生和坚果过敏与较高的拟杆菌和梭菌、普雷沃氏菌和瘤胃球菌的减少有关。虽然坚果过敏可能与猫和狗不太相关，但这份报告表明微生物组的改变可能与过敏性疾病有关。

✦通过肠道微生物可以治疗过敏

由于过敏本质上是免疫疾病，并且肠道微生物组已被证明具有促炎和抗炎特性，这取决于定植生物体，因此针对胃肠道微生物组可能是治疗全身性过敏的一种合乎逻辑的方法，这已成为多项动物研究的主题。

✦益生菌治疗可以降低过敏反应

在狗中，发现添加益生菌会导致粪便中乙酸盐和丁酸盐浓度增加，以及改善细胞介导的对抗原攻击的免疫反应。然而，益生菌的免疫调节作用尚未在对食物反应性慢性肠病或腹泻的狗的研究中得到一致的证明。

经验证的犬特应性皮炎模型发现，早期接触益生菌（鼠李糖乳杆菌）可显著降低过敏原特异性免疫球蛋白lgE，并在生命的前6个月部分预防特应性皮炎。

这项研究的后续研究表明，在停用益生菌后，这些影响持续了3年。一项对确诊为特应性皮炎的狗进行的随机对照试验报告称，服用益生菌（清酒乳杆菌）2个月可显著降低所有接受益生菌的狗的特应性疾病严重程度。

不过应该指出的是，绝大多数评估使用益生菌治疗全身性过敏的研究都是在人类身上进行的。

便秘

猫和狗的便秘患病率没有得到很好的描述，很难量化宠物的排便频率。尽管如此，便秘可能是宠物中相对常见的临床问题，尤其是猫。

✦便秘与肠道微生物的关系还不确定

尚未确定便秘与胃肠道微生物组组成之间的明确联系，包括特定细菌群的丰度，以及肠道微生物群可能影响胃肠道感觉的确切机制和运动功能不清楚。尽管如此，证据表明存在联系，尽管主要来自人类研究，对动物的研究有限。

在一项针对20只猫的研究中，通过PCR分析的有限数量的细菌分类群在有和没有便秘的猫之间没有观察到显著差异。

对胃肠道微生物与便秘之间的机制关系的研究甚至更少，特定细菌类群对胃肠道运动的影响还远未得出结论。

•肠道细菌和产生的代谢物可能会影响肠道运动

一项体外研究表明，梭菌、乳杆菌、脱硫弧菌和甲基杆菌的丰度降低可能通过影响血清素受体来影响胃肠道运动，从而导致慢性便秘的发展。肠道细菌产生的短链脂肪酸，如乙酸盐和丁酸盐，也被认为是改变血清素可用性的一种手段，从而影响肠道的运动和分泌。

此外，某些胃肠道细菌菌株已被证明能从色氨酸中产生血清素。这不仅为治疗便秘开辟了一条新的途径，也为治疗受血清素水平影响的其他疾病开辟了新的途径。

✦纤维素可以调节猫的肠道微生物

对便秘可用的饮食疗法进行了回顾，主要关注纤维。纤维已被证明可以调节猫的肠道微生物群，尽管在对猫科动物便秘的纤维干预的有限研究中，没有进行微生物组分析。

✦益生菌可以改善肠道症状

一项针对便秘猫的干预试验评估了含有多种菌株的益生菌，包括：

Streptococcus thermophilus DSM32245;

Lactobacillus acidophilus DSM32241;

Lactobacillus plantarum DSM32244;

Lactobacillus casei DSM32243;

Lactobacillus helveticus DSM322422;

Lactobacillus brevis DSM27961;

Bifidobacterium lactis DSM32246；

B. lactis DSM32247

观察到猫慢性肠病指数显著下降，粪便评分和粘膜组织学有所改善。治疗后，链球菌和乳杆菌的数量显著增加，双歧杆菌和拟杆菌的数量有增加的趋势。不过这些猫的细菌分类群的上述变化对功能的影响尚未确定。

尽管关于猫和狗的数据有限，但一些综述总结了益生菌对人类便秘有益影响的研究。此外，最近的一项研究评估了益生菌对肠道蠕动的作用机制；第二项研究评估了益生菌对便秘患者自发排便的影响。

总体而言，这些研究支持使用益生菌治疗便秘、减少胃肠道转运时间、增加大便频率、改善大便稠度和改善胃肠道症状。

这些影响的潜在机制集中在肠腔环境、免疫系统、肠神经系统和中枢神经系统之间的相互作用，所有这些都高度相关并影响肠道运动。需要进一步研究益生菌对便秘猫和狗的微生物组的影响。

口腔健康

据报道76%的狗和68%的猫患有牙齿疾病，牙齿疾病是宠物中最常见的疾病。研究表明，临床上健康的狗和猫的口腔微生物群中始终有6种细菌门：放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、梭杆菌门、变形菌门和螺旋体门。

已经评估了患有和不患有牙周病的猫和狗的口腔微生物群。总体而言，这些研究表明，牙科疾病与更多致病菌株替代与健康相关的菌株有关。

▸ 牙周疾病的猫

例如，在没有牙周病的猫中，研究表明最常见的采样门一直是拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门，而在患有牙周炎或牙龈炎的患者中，据报道致病菌的变异程度很高，但研究之间几乎没有相似之处。

▸ 牙周疾病的狗

另一方面，在没有牙周病的狗中，拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门占主要，尽管据报道放线菌在一些研究中占主导地位。

口腔疾病不同阶段微生物组成有所不同

对患有牙周病的狗的研究发现，根据口腔疾病的具体阶段，微生物组的组成会有所不同。

在一项对患有轻度牙周炎或牙龈炎的狗的研究中，毛螺菌科、梭菌目、消化链球菌科、消化球菌属和犬棒状杆菌属非常普遍。

另一项研究在患有牙周病晚期的狗中鉴定了血链球菌、消化链球菌属、大肠杆菌、奇异变形杆菌、韦荣氏球菌、金黄色葡萄球菌、唾液链球菌、放线菌属和粘性放线菌。牙周病已被证明与狗的全身性疾病有关。

✦饮食与牙周疾病

猫和狗的饮食之间的主要区别是食物是干的还是湿的。由于干粗磨食物的磨蚀性，通常喂食干粮以促进口腔健康。

尽管这些食物已被证明可以减少牙菌斑和牙龈炎，但尚未评估它们对微生物组的影响。

•喂养干粮的口腔微生物更多样化

一项针对只喂食干粮（高度精制、基于谷物的脱水口粮）或湿粮（罐装或新鲜肉类组合）食物的社区猫的研究表明，随着时间的推移，口腔微生物组存在差异，但无法确定是否这些差异影响了牙周病的风险。

然而，喂食干粮的猫的口腔微生物群更加多样化，富含与口腔健康和牙周病相关的细菌（牙龈卟啉单胞菌属和密螺旋体属的丰度更高）。

肥胖和体重管理

宠物肥胖是一个严重的问题。根据宠物肥胖预防协会最近的一份报告，60%的猫和56%的狗被归类为超重或肥胖。

肥胖还与多种其他疾病有关，例如糖尿病、骨关节炎、心血管疾病、皮肤病和寿命缩短。有几个因素会使动物易患肥胖，包括胃肠道微生物组、遗传、绝育、活动水平降低以及高脂肪和高能量饮食。

✦肥胖猫狗中的肠道微生物

一些报告发现，肥胖和瘦削的猫狗的胃肠道微生物组的组成不同。具体而言，与瘦狗相比，属于放线菌门和罗氏菌属的细菌在肥胖狗中的数量明显更多。

在猫中，与瘦猫相比，肥胖和超重猫的梭状芽孢杆菌、拟杆菌属和梭杆菌属的丰度较低，但属于肠杆菌科和梭菌簇IV组较高。

✦饮食对不同体重动物的肠道微生物影响不同

此外，多项研究发现，不同的饮食对肥胖动物和瘦动物的胃肠道微生物群有不同的影响。

例如，一项研究表明，与瘦狗相比，超重狗的微生物组对饮食干预更敏感。在4周的高蛋白/低碳水化合物饮食中，与瘦肉/正常狗相比，超重狗的微生物组成发生了显著的变化，这是由于乳酸杆菌、普氏杆菌、链球菌和Turicibacter的丰度变化较大所致。

✦肠道微生物与肥胖有关

肠道微生物组通过其对肠道的直接影响及其对远端器官的间接影响，与肥胖的发展有关。

胆汁酸利于脂质代谢

肠道微生物群已被证明会影响胆汁酸的代谢；细菌代谢产生的游离胆汁酸可以抑制细菌种群的生长，例如乳酸杆菌和双歧杆菌，它们被认为可以预防肥胖。

此外，肠道中的几种细菌（例如梭状芽孢杆菌、海莱蒙梭菌（Clostridium hylemonae）和Clostridium hiranonis）含有与胆汁酸代谢有关的基因。由于胆汁酸被认为有助于肠道激素分泌以及葡萄糖和脂质代谢，因此胃肠道微生物组对胆汁酸的影响也可能影响这些过程。

肠道微生物组破坏导致脂肪堆积

肠道黏膜屏障受到肠道微生物组的影响，这可能导致炎症增加，这是导致体重增加的已知因素。胃肠道微生物组的破坏已被证明会抑制脂蛋白脂肪酶，这会导致脂肪组织和肝脏、胰腺和心脏中的甘油三酯过度沉积。

✦肥胖的治疗

由于饮食、身体活动、遗传、新陈代谢和与体重增加相关的肠道微生物组之间的相互依赖关系，已经提出了许多饮食调整来减轻体重，包括消除高能量密度食物、改变饮食中的大量营养素组成（即高蛋白、高脂肪或高纤维饮食），并添加膳食甘油二酯和益生菌。

然而，目前针对猫和狗的体重管理指南并未考虑肠道微生物组。事实上，已经发现大约一半的肥胖猫和狗会在减肥计划后恢复体重，除非它们继续喂食专门配制的体重管理饮食而不是维持饮食，这表明可能需要持续喂养特定配方的饮食以维持体重减轻。

●狗减肥相关微生物变化

一些研究调查了与减肥相关的微生物群变化。

巨单胞菌和瘤胃球菌可能对体重减轻有负面影响

一项研究分析了18只食用限制性高蛋白/高纤维饮食的肥胖狗，18只狗中的8只也参加了锻炼计划。

两组的体重都有了相当的减轻，增加运动的组和单独饮食的组之间的微生物组没有差异。在这两组中，巨单胞菌的丰度都与体重下降呈负相关，而瘤胃球菌科的种群数量越少，体重下降越快(≥每周1%）。

此外，体重减轻较快的狗的乙酸和丙酸浓度降低。由于巨单胞菌和瘤胃球菌科产生这些酸，这些结果表明，产生这些短链脂肪酸的胃肠道微生物组可能对狗的体重减轻产生负面影响。

低脂肪饮食增加了肠道微生物多样性

一项类似的小型研究表明，17周的限制性低脂肪/高纤维饮食显著增加了6只肥胖比格犬的肠道微生物多样性。

在这项研究结束时，用这种饮食喂养的比格犬的Allobaculum数量也有所增加，梭状芽孢杆菌、乳酸杆菌和Dorea数量有所减少。

●猫的体重减轻与微生物群的关系暂不明确

然而，一项研究评估了中等蛋白质/高纤维饮食对肥胖猫体重和粪便微生物群的影响，结果与上述结果不一致。

八只成年雄性家猫进行了限制性饮食，以实现每周约1.5%体重的减重，持续18周。第18周时，平均体重比基线下降了近20%。尽管体重减轻与放线菌的比例更高和拟杆菌的比例更低相关，但微生物组多样性没有显著差异。

此外，一项类似的研究发现，与17只瘦猫相比，10周的标准减肥饮食对14只肥胖猫的粪便微生物群的影响很小。

因此，需要更多的研究来更好地了解猫的体重减轻与粪便微生物群之间的关系。

糖尿病

糖尿病在猫和狗中的患病率正在增加。虽然狗几乎只患有1型糖尿病，但猫更可能患有2型糖尿病。

各种模型系统中微生物组研究的进展表明，胃肠道微生物组在糖尿病等肠外疾病中发挥作用。改变的肠道微生物群组成与猫和狗的糖尿病的发展有关。

•1型糖尿病的狗肠道菌群失调

例如，最近的一项研究表明，患有自然发生的1型糖尿病的狗肠道菌群失调，粪便中浓度发生变化，表现出与患有2型糖尿病的人类相似的模式。

•糖尿病的猫肠道微生物多样性降低

此外，与同龄的健康猫相比，患有糖尿病的猫的肠道微生物多样性显著降低，产生丁酸盐的细菌也减少了。

✦药物通过微生物介导治疗糖尿病

用于治疗糖尿病的药物已被证明会影响胃肠道微生物组。在一项研究中，抗糖尿病药物二甲双胍通过显著提高拟杆菌门的丰度来改变胃肠道微生物组。

其他用于治疗糖尿病的药物（如阿卡波糖和二甲双胍）的功效也已被证明是通过微生物组介导的。基于微生物组的方法可能需要个性化，以有效管理与代谢相关的疾病，例如糖尿病，以解决微生物组组成和功能的个体间差异。

✦益生菌能改善糖尿病

•减少炎症反应

支持在糖尿病中使用益生菌的证据表明，益生菌可以减少炎症反应和氧化应激，增加胃肠道上皮细胞内粘附蛋白的表达，从而降低肠道通透性。已经提出这些机制导致胰岛素敏感性增加和自身免疫反应减少。

•降低发病率

一项针对256名女性的研究发现，妊娠早期的益生菌干预降低了妊娠糖尿病的发病率。含有双歧杆菌的益生菌也被证明可以改善糖尿病小鼠模型的葡萄糖耐量。

虽然不知道对猫和狗是否可行，但2型糖尿病或高血压患者严格遵循以高碳水化合物和高纤维植物为基础的素食饮食，其血红蛋白A1c降低，空腹和餐后血糖水平有所改善。这些影响还伴随着胃肠道微生物组中拟杆菌门和厚壁菌门比例的降低。

小结

由于大量营养素影响胃肠道微生物的组成，而微生物群的相关功能产物会影响宿主健康，因此通过营养来管理猫和狗的糖尿病是合乎逻辑的。

尽管目前数据有限，但正在进行几项研究以进一步研究益生元对代谢疾病的影响。总之，显然需要更好地了解不同的营养干预措施如何影响糖尿病中的胃肠道微生物组成和功能，这将为开发更有效的糖尿病营养干预措施提供信息。

肾脏疾病

慢性肾脏病 (CKD) 是猫和狗最常见的疾病之一，但迄今为止，关于这些物种的胃肠道微生物和肾脏疾病的研究很少。

✦慢性肾病的猫微生物丰富性和多样性降低

最近的一项研究表明，与健康猫相比，患有慢性肾脏病的猫的粪便微生物组的丰富性和多样性降低，这与先前对患有慢性肾脏病的人类肠道微生物的研究一致。

确定生态失调与肾脏疾病之间因果关系的研究正在进行中。潜在的微生物组成被认为会影响个体对慢性肾脏病的易感性，有证据支持在猫和狗中发现的这种联系。例如，据报道患有严重牙周病的动物患肾病的风险增加。

胃肠道转运时间慢、蛋白质同化受损和膳食纤维消耗减少等因素也与肾病患者的生物失调有关。

✦使用益生菌可能对减少肾结石有益

肾结石是猫和狗中常见的一种疾病，平均会使猫的寿命缩短约3年。动物的肾结石和膀胱结石大部分由草酸钙或磷酸铵镁（鸟粪石）组成，结石的形成是一个复杂的过程，涉及遗传和环境因素。

人类和动物的研究表明，草酸杆菌和乳酸杆菌通过草酸盐的降解防止结石形成。需要更多研究胃肠道微生物对猫和狗肾脏功能和肾脏疾病的影响，以及营养对这些微生物群的影响。

04
饮食对猫狗肠道微生物的影响

如前所述，猫和狗的肠道微生物群组成通常相似，但也有一些差异。肠道微生物组与宿主之间存在复杂的关系，这受到猫与狗的独特解剖学和生理学的影响。

关于猫和狗之间的消化和生理差异如何影响微生物组的证据是有限的。可以通过研究食物如何通过产生微生物后生元来影响每个物种的健康。

后生元——后生元是益生菌经加工处理后的益生菌代谢物成分统称，包括菌体与代谢产物。

食品、肠道微生物群和宿主之间的三方相互作用

Wernimont SM,et al.Front Microbiol.2020

宠物食品、胃肠道微生物群和宿主之间的三方相互作用分8个阶段。

(1) 摄入：狗和猫以提供给它们的宠物食品的形式摄入碳水化合物、蛋白质和脂质等营养物质。

(2) 营养素：宠物食品中的营养素进入胃肠道，可供宿主和微生物组消化。

(3)宿主消化：宿主的消化包括糖解、蛋白水解和脂肪分解等过程，释放出单糖和双糖、氨基酸和脂肪酸。

(4)宿主吸收：通过宿主消化产生的单糖和双糖、氨基酸和脂肪酸可以被宿主细胞吸收利用。

(5) 微生物消化：未被宿主消化或吸收的营养物质可通过糖解、蛋白水解和脂肪分解被微生物组消化，释放出单糖和二糖、氨基酸和脂肪酸。

(6) 微生物吸收：微生物消化产生的单糖和双糖、氨基酸和脂肪酸可以被微生物组吸收和利用。

(7) 微生物发酵：超过宿主和微生物吸收能力的营养物质被绕过到下消化道，在那里它们可以进行微生物发酵以产生可以在胃肠道内局部影响宿主健康的后生元。

(8) 宿主吸收：微生物衍生的后生元也可以被宿主吸收，从而影响胃肠道以外部位的宿主健康。

当提供多种口味相似但营养素含量不同的食物，并允许通过在食物中自由选择喂养来自行选择常量营养素摄入量时，这导致在不同物种之间观察到显著不同的后生元。

例如，在28天的自由选择喂养期后，狗的循环血浆微生物代谢物均未发生变化，而猫的38种代谢物浓度中有16种发生了变化。

猫和狗不同的身体结构

✦家猫的身体结构

家猫是一种专性食肉动物，因此从动物蛋白质的消耗中获取能量。猫科动物基因组高度保守区域的分析和饮食适应直系基因的评估揭示了淀粉和蔗糖代谢途径中基因家族的缺失，反映了它们的肉食性。

家猫特有的代谢和生理特性

Butowski CF,et al.N Z Vet J.2022

✦家狗的身体结构

相比之下，狗被归类为兼性食肉动物，在营养上通常被视为杂食动物，因为它们消耗和利用植物和动物材料。通过驯化，狗保留了许多祖先特征，尽管已经观察到与人类文明一起适应碳水化合物含量较高的饮食。

家狗特有的代谢和生理特征

Butowski CF,et al.N Z Vet J.2022

✦不同的身体结构导致营养代谢不同

猫和狗之间的这些差异，无论是在首选的常量营养素摄入量还是在微生物组对选定的常量营养素摄入量的代谢反应方面，都为优化猫和狗的营养摄入带来了独特的挑战和益处。

生肉饮食

▸

最近，低加工或生的高动物蛋白（肉类）饮食越来越受欢迎，更“天然”的宠物食品的需求，这些食品反映了动物的肉食性。这些宠物食品通常以生（新鲜或冷冻）、空气压缩或冻干形式出售。

这些高肉粮通常含有高粗蛋白，含有中高水平的粗脂肪，碳水化合物含量最低。从营养充足性的角度来看，生肉饮食可以制造完整和平衡的饮食。

✦狗吃生食的影响

一些研究评估了以肉类为基础的生食对健康狗肠道微生物的影响。与对照饮食相比，以肉类为基础的生食通常在常量营养素含量方面存在很大差异，蛋白质含量更高，碳水化合物和纤维含量更低。

不同饮食对狗粪便微生物组的影响

Pilla R,et al.Vet Clin North Am Small Anim Pract.2021

•厚壁菌和拟杆菌总体下降

喂食生食的狗的厚壁菌门和拟杆菌门总体下降。大多数细菌减少与膳食中碳水化合物产生短链脂肪酸相关，表明由于摄入量减少导致碳水化合物发酵减少。变形杆菌门、梭杆菌门和与蛋白质相关的属大量增加。

•微生物多样性增加

一项对6只狗喂食生食超过1年的研究发现，微生物的多样性增加 ，产气荚膜梭菌和梭杆菌的丰度增加，这两种细菌都可以从蛋白质中产生丁酸盐，表明对饮食的适应。

•梭状芽胞杆菌与蛋白质消化有关

尽管梭状芽胞杆菌科可能与胃肠道疾病有关，但有人认为，当给狗喂食富含蛋白质的饮食时，梭状芽胞杆菌的增加可能不会损害它们的健康，但与蛋白质消化有关。

此外，还发现梭状芽孢杆菌科与蛋白质消化率和更坚硬的粪便评分呈正相关，与粪便蛋白质含量负相关（即，梭状芽胞杆菌科越多，粪便中未消化的蛋白质越少）和粪便排出量越少。

猫吃生食的影响

在猫中，罐头饮食是一种额外的高蛋白替代品，通常单独喂养或与膨化饮食结合喂养。研究在猫身上使用潮湿的食物，它们的摄入会导致饮水量增加，减少自愿能量摄入量，并降低尿液比重，这可能对某些健康状况有益。

不同饮食对猫粪便微生物组的影响

Pilla R,et al.Vet Clin North Am Small Anim Pract.2021

研究评估了断奶到高蛋白/低碳水饮食小猫中的微生物，研究之间存在一定的一致性。

•高蛋白/低碳水饮食增加了物种多样性

有趣的是，高蛋白/低碳水饮食增加了物种多样性，在高蛋白/低碳水喂养的小猫中增加5个属是已知的丁酸盐生产者：梭状芽胞杆菌和真杆菌可以通过从碳水化合物产生丁酸盐，或通过从蛋白质产生丁酸盐，而Faecalibacterium、Ruminococcus和Blautia也是丁酸盐的生产者。

两种饮食方式的小猫之间的差异影响了代谢途径，包括与氨基酸生物合成和代谢相关的途径，表明蛋白质：碳水化合物的比例对微生物组功能有显著影响。然而，这种代谢物差异对整体健康的影响仍然未知。

小结

虽然饮食可以显著改变微生物的组成，并导致代谢途径和代谢物产生的变化，但这些变化通常比伴随疾病的变化要小得多。

在患病动物中，特别是那些患有胃肠道疾病（例如慢性肠病）的动物中，微生物组的多样性迅速降低，许多核心物种，如C.hiranonis、梭杆菌属和普拉梭菌减少。

05
宠物身上的微生物对主人的影响

养宠物益处也有很多，他可以让老人的心情更加舒畅，预防心绪管系统疾病，而且还在无形中增加运动量，起到强身健体的作用；也可能传播疾病。

与养狗相关的菌群：

• 梭菌属
• 巨单胞菌属
• Lampropedia
• Conchiformibius
• Helicobacter
• Pasteurella；
• 支原体（p.Tenericutes）

养狗与室内灰尘中的细菌丰富度和多样性呈正相关。

可能带来的益处

最近关于宠物和人类微生物相互作用的研究表明，在家养狗会增加同居成年人之间的共同皮肤微生物群。

✦降低哮喘风险

研究表明，婴儿接触农场动物与降低日后发生哮喘的风险有关。最后，已证明围产期宠物暴露会影响肠道微生物群的组成差异，并保护儿童免受早期喘息。

许多科学家认为，婴儿和儿童需要接触无害的微生物，以“训练”他们正在发育的免疫系统来区分自身分子和外来分子，而不是过度反应并最终损害自身组织，与狗同住有助于这种免疫系统训练。

✦ 心血管疾病患者中，养宠物患者代谢综合征和肥胖风险小

一项研究分析了162 名冠心病患者的肠道微生物群，养宠物 ( n = 83) ，不养宠物 ( n = 79).

养宠物的患者患代谢综合征 (MetS) (OR = 0.462) 和肥胖症 (OR = 0.519) 的风险较低，养宠物的患者中发现了沙雷氏菌属Serratia和粪球菌属的优势，不养宠物的患者中瘤胃球菌属、肠杆菌科和Anaerotruncus的未知属占优势。

养宠物可能通过塑造肠道菌群成为预防代谢综合征的保护因素。

可能发生的疾病传播

最近人们还发现了人畜共患的现象，并且可以在人与动物关系中的微生物交换中进行干预。

✦引起皮肤真菌病

皮肤真菌病（癣）由多种皮肤真菌引起，可感染人类和动物。感染源包括人类、家畜、宠物和野生动物（主要是兔子和啮齿动物）。

狗或猫可能表现出临床症状，由于主人经常接触宠物，会导致真菌病在宠物与家庭成员之间传染。

由于遗传因素、先前存在的皮肤病（如过敏性皮炎）或免疫功能受损状态，一些人更容易患上皮肤真菌病。

胃肠道微生物

胃肠道疾病是宠物与其主人比较常见的疾病。此外，沙门氏菌（Salmonella）和弯曲杆菌（Campylobacter）等特定细菌性肠道病原体是有充分记录的人畜共患病，对宠物与其主人都会带来健康影响。

注：感染沙门氏菌或弯曲杆菌会引起急性肠炎，主要症状有腹泻、发热、腹痛和血便，还伴有乏力、肌肉酸痛、视觉模糊、躁动不安和嗜睡。

狗还可能藏匿并脱落原生动物寄生虫蓝氏贾第虫的囊肿，或者携带有蛔虫。两者都是导致人类感染的常见潜在人畜共患疾病。

注意：感染蓝氏贾第虫会出现上腹部不适，有时伴有腹痛、腹鸣、胃肠胀气及慢性腹泻粪内带有粘液，量多并有臭味，重者可伴有脂肪。此外，尚可有厌食、低热、体重减轻、失眠、头痛及多汗等症状。但不发生贫血，亦无舌炎、口炎、手足抽搐等热带口炎。

其他微生物

✦巴尔通体病

巴尔通体病是一种媒介传播的人畜共患疾病，在世界范围内都有分布，可以感染人类和大量哺乳动物，包括小型伴侣动物（猫和狗）。

至少有十三种Bartonella已被确认为人类疾病的病原体。主要有B. clarridgeiae、B. elizabethae、B . henselae 、 B . koehlerae、B. quintana、B. rochalimae和B. vinsonii berkhoffii。

•家猫引起的巴尔通体病

猫是B. henselae的主要但不是唯一的宿主，B. henselae是人类猫抓病的病原体。

家猫也是B.clarridgeiae和B.koehlerae的主要宿主。人们认为受感染的猫很少会出现临床症状。然而，在受感染的猫中经常可以检测到慢性复发性菌血症，而复发性菌血症的潜在长期后果尚不清楚。

猫也可能感染B. bovis, 但家猫在这种巴尔通体的流行病学中的作用尚未明确。

•犬类引起的巴尔通体病

狗也可能是B. henselae的宿主，犬科动物被认为是B. vinsonii berkhoffii的主要宿主，可引起狗和人类的心内膜炎。

加利福尼亚州的土狼 等野生犬科动物和潜在的家犬已被描述为B. vinsonii berkhoffii的主要储存宿主，因为这些动物也会发生长期菌血症。

注：汉氏巴尔通体属最常感染宠物狗，普通狗也会被感染。

微生物检测的作用？

随着年龄或药物的影响，健康宠物的肠道微生物群动态平衡可能会被破坏，从而引发各种疾病。

了解宠物的肠道健康状况，最好的方法是进行肠道微生物检测，直观了解微生物的种类及数量。将得到的检测结果与同年龄、同品种的健康犬进行比较，可以比较全面地了解宠物的肠道微生物状况，来更好地进行对应的治疗。

在谷禾肠道菌群检测报告中，就有这样的特殊案例，来自宠物的肠道菌群。

报告显示，其样本菌群构成非常单一，实际测序深度很高，达到10万，但仅检出167种菌，绝大部分是大肠杆菌。

下面的表是根据人的菌群结果评估的，可以看到构成多样性非常低。

下面是主要菌门和属还有种的构成，种部分列出了注释有菌名称的丰度大于0.1%以上的菌。

下图是菌属构成表：

报告显示，菌属构成中弯曲杆菌占比较高。

除此之外，其他的病原和机会致病菌主要检出了大肠杆菌，占比77%，属于严重超标，空肠弯曲杆菌，产气夹膜菌和痢疾志贺氏菌都有超标：

编辑​

注：空肠弯曲菌（上图中红色箭头指向菌Campylobacter jejuni），有内毒素能侵袭小肠和大肠黏膜引起急性肠炎。

经过与送检者沟通后，我们了解的情况如下：

主人反映该宠物猫有腹泻，其有长期腹泻情况，因此送检了其本人和养的宠物猫的粪便样本做肠道菌群检测，了解菌群构成，找出腹泻原因，以便后续治疗。

06
恢复猫狗肠道健康的方法

了解猫狗的肠道微生物状况后，需要进行相应的治疗来帮它们恢复健康，谷禾在这里罗列了一些常见的治疗方式。

在疾病状态期间，所应用的疗法旨在改变微生物群落。

合理健康的饮食

蛋白质、碳水化合物是大部分宠物必需的营养物质，是促进机体发生生长的重要营养素。宠物肠道中丰富的微生物菌群生长都离不开碳水化合物，前面也有提到一些饮食对疾病的影响作用。因此，合理控制宠物蛋白质、碳水化合物的摄入是维持肠道健康的关键。

•需要根据不同的宠物制定相应的饮食

不同年龄段的宠物对脂肪的吸收能力不同。老年犬猫由于肠道消化能力逐渐退化，不能较好地吸收脂肪。适量的功能性脂肪酸，如Omega-3脂肪酸可以增强宠物机体免疫力，预防炎症，减轻其胃肠道疾病的发生。

• “无谷物狗粮”

存在关于无谷物狗粮的争论。有些兽医认为不应该用任何谷物喂养宠物，有些人则说它可以适量喂养。常见的谷物包括大米、燕麦、玉米和小麦。

不建议吃的原因包括体重增加、胃肠道炎症增加、过敏等。如果狗不耐受谷物，可能会出现皮肤发痒、呕吐、胃部不适、脱毛、腹泻、感染和胀气。

换句话说，如果出现上述症状，可以尝试一下无谷物食物并监测症状是否有所改善。

• 在饭菜中加入骨汤

骨汤含有多种有益营养素，但与肠道健康最相关的是胶原蛋白。胶原蛋白是一种结缔组织，有助于维持包括肠道和皮肤在内的身体器官的结构。

狗狗的肠道内部衬有一层叫肠粘膜的组织。粘膜的作用是防止食物分子和细菌等危险物质从肠道进入血液。

然而，粘膜可能会受损，导致肠道变得可渗透。换句话说，像细菌这样的物质可以通过。这就是所谓的“肠漏”。

通过给狗狗吃富含胶原蛋白的食物，比如骨头汤，可以加强粘膜中的结缔组织，从而减少肠漏程度。

• 注意狗粮成分

宠物食品制造商在其产品中添加的一些成分会对狗的肠道菌群和整体健康产生负面影响。人工色素和抗氧化剂等食品添加剂减少肠道细菌的数量。

最好能阅读食物的配料表。

益生菌、益生元

除了饮食之外，益生菌、益生元的施用也会影响和改变微生物群的组成。

益生菌和益生菌的使用在人类医学中广泛传播，以保持或恢复健康状况。

✦益生元治疗

▸ 益生元

根据2015年给出的第一个定义，它们是“一种不易消化的化合物，通过肠道微生物的代谢，调节肠道微生物群的组成或活性，从而赋予对宿主有益的生理影响”。

猫和狗接受益生元的治疗效果

Mondo E,et al.Open Vet J.2019

一些研究报告了在宠物饮食中添加益生元的好处。事实上，它们能调节肠道微生物群并保护动物免受肠道感染。

•益生元促进炎症性肠病缓解

几项研究评估了益生元治疗对诊断为炎症性肠病的狗的影响。这些分析的结果表明，多菌株益生元治疗促进了诊断为炎症性肠病的狗的临床缓解，并与其他一些益处相关，包括抗炎和抗增殖作用、增加紧密连接蛋白表达和上调多胺水平。

•益生元治疗改变肠病中微生物组成

关于微生物组的组成，用益生元治疗的炎症性肠病狗的粪杆菌属和乳酸杆菌显著增加。然而，与那些接受标准治疗的人相比，这些结果在研究之间并不一致。除了对炎症性肠病的有益作用外，多项双盲、安慰剂对照研究表明，益生元给药还可以减少猫和狗的腹泻。

✦狗使用益生元的疗效

有一些关于益生元在国内犬类饮食中的使用研究发现，在狗中，摄入1.5%的菊粉可以降低粪便的pH值并增加双歧杆菌的数量。

使用16S rRNA 测序表明，喂食相对少量膳食纤维的狗会改变肠道微生物群的结构，增加厚壁菌门的密度并减少梭杆菌的密度。另一项研究强调了低聚果糖的膳食补充剂如何诱导有益效果，例如双歧杆菌的生长，并且它提高了狗整个胃肠道中几种矿物质的消化率。

✦猫使用益生元的疗效

很少有关于猫科动物营养和益生元使用的研究。两项研究描述了猫饮食中典型的高蛋白饮食摄入主要诱导粪便梭状芽孢杆菌的生长。

发现在猫科动物饮食中添加低聚果糖会增加双歧杆菌浓度并减少大肠杆菌数量。同一项研究表明，在猫营养品中添加果胶提高了产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）和乳酸杆菌的浓度。

✦益生菌治疗

▸ 益生菌

数千年前，人类发现了发酵食品带来的好处。因此，益生菌的使用比益生元更古老。它们被定义为“当施用足够量时，可以为宿主带来健康益处的活微生物”。

无论是对人类还是宠物，益生菌对宿主健康都有许多有益的影响，尤其是在免疫系统的调节和压力状态下。益生菌在牲畜中的使用已广泛传播，而在宠物营养中的使用仍在发展中。

益生菌治疗效果的研究总结

Mondo E,et al.Open Vet J.2019

•益生菌促进了T细胞表达

对患有慢性肠病的狗进行了体外研究。这项研究证实了含有三种不同乳酸杆菌菌株的益生菌混合物对细胞因子表达的积极作用，主要是通过调节T细胞。

发现益生菌的施用促进了T细胞表达的增强。在这项研究中，为患有炎症性肠病的狗配制了一种类似于人类VSL#3的益生菌混合物。数据强调了T细胞靶点的增加、粪杆菌数量的减少以及生态失调的恢复。

从断奶到1岁，幼犬的饮食通常通过添加益生菌来补充。事实上，已经证明粪肠球菌在肠粘膜水平和全身水平都存在辅助作用。这些影响可能与断奶期间保护性免疫反应的改善有关。

抗生素

当饮食改变不起作用时，患有慢性肠病的狗和猫会接受抗生素治疗。最常用的分子是甲硝唑和泰乐菌素。甲硝唑作用于细菌和原生动物。通常，它同时用于营养治疗和饮食改变，因此很难知道其真正的效果。

泰乐菌素用于治疗对泰乐菌素有反应的慢性腹泻，这通常会影响成年犬。许多研究强调了它的效率，但其作用机制仍然未知。

恩诺沙星是另一种用于肠病的抗生素。它是一种氟喹诺酮，可用于治疗肉芽肿性结肠炎。

●抗生素同时还会减少有益菌

需要注意的是，使用抗生素治疗某些疾病存在禁忌症。事实上，大量使用抗生素可能会减少有益菌的数量，促进潜在病原体数量的增加，并促进抗菌素耐药现象的发生。

一些研究人员表明，抗生素实际上会改变微生物组成，从而降低细菌多样性，因此它们会导致生态失调的发生。在过去的几年中，抗菌素耐药性的现象不断增加，并具有重要意义。人类与宠物的密切同居会导致抗菌素耐药性转移到对人类也有影响的细菌。

粪菌移植

最近，已开发出一种新方法，该方法通过引入健康的细菌菌群来恢复结肠菌群。它被命名为粪便微生物群移植 (FMT)。

粪菌移植是一种医学非药物实验治疗，旨在恢复微生物多样性。它包括将粪便菌群从健康供体移植到受胃肠道疾病影响的患者中。

•粪菌移植后肠道生态失调得到改善

在人类医学中，该方法用于治疗艰难梭菌感染，有效率为87%–90%，并用于治疗炎症性肠病。

粪菌移植在兽医学中很有前景，但是应用的研究还很少。这种治疗方法已用于受胃肠道疾病影响的狗，如炎症性肠病和产气荚膜梭菌感染。

最近的一份病例报告描述了粪菌移植用于治疗一只患有难治性炎症性肠病的狗和一只患有无反应性慢性肠病的猫。在这两种情况下，粪菌移植后24小时内粪便稠度得到改善。

即使粪菌移植似乎是治疗生态失调的有效疗法，但仍需要进行更多的临床研究以更好地了解其机制和接受这些输注的患者的潜在风险。如今，只有有限的数据可用。

噬菌体

噬菌体是一种能够侵染细菌的病毒，是生物圈中最丰富的物种。

●噬菌体可以裂解消灭有害菌

噬菌体通过尾丝蛋白与宿主菌表面受体特异性结合侵染细菌使其裂解，精准消灭有害菌，不影响有益菌。30分钟内可杀灭99.9%的宿主菌，且不受细菌耐药性限制。面对细菌耐药、抗生素残留等问题，噬菌体作为天然的细菌杀手，是防治细菌性疾病的最佳选择。

调节肠道菌群

噬菌体一经发现，就被人类作为治疗细菌性疾病的利器之一。有研究表明，噬菌体可以裂解肠道中的有害菌例如沙门氏菌和大肠杆菌，降低了肠道有害菌数量，有益于肠道有益菌（如乳酸菌类）的繁殖和生长，起到了调节肠道菌群的作用。

建议

噬菌体能显著降低肠道内有害菌数量，提高肠道有益菌比例；并且有利于免疫器官的发育和体液免疫功能的提高。与抗生素相比，噬菌体在增强肠道活性，降低腹泻率方面，与抗生素差异不大，可以作为替代抗生素的候选产品之一。

减轻狗狗的压力

研究表明，压力会对肠道微生物群的健康产生负面影响。当肠道微生物组受损时，它会导致压力增加，从而导致周期性模式。

压力会引起体内激素的变化，从而引起肠道微生物组的变化。特别是，压力会触发皮质醇激素的释放。皮质醇对身体有多种负面影响，包括血压升高和肠道健康受损。

狗的压力可以由多种因素引发，包括：

• 与压力大的人一起生活
• 疾病
• 生活规律改变
• 环境变化

注意狗狗的压力迹象和症状。一些可能表示狗有压力的迹象包括：

• 攻击性增加
• 食欲不振
• 避免与人或其他狗接触
• 蹲着

可以为狗提供舒适的环境，以最大程度地减少压力。如果狗生病了，给它吃药，吃它最喜欢的食物，并给她一个舒适的地方睡觉。这会使狗平静下来，有助于减轻它的一些压力。

生活方式改善

让狗狗进行体育锻炼

让你家狗狗参加各种体育锻炼，如散步、跑步、玩耍等。

研究表明，体育锻炼通过刺激体内内啡肽的释放来减轻压力。内啡肽是中枢神经系统释放的神经递质。它们的主要作用是减轻疼痛和增强快感。

身体也会在其他愉快的活动中释放内啡肽，体育活动对健康很重要。

定期对宠物进行身体检查

应该至少每年带狗狗去看一次兽医。兽医有专业知识来识别可能错过的狗的潜在健康问题。

让你的狗定期接受兽医检查可以降低疾病未被诊断的风险。如果不进行治疗，肠道疾病往往会加重，因为消化系统每天工作多次。

如果狗身体健康，兽医每年看一次就足够了。

如果你的狗患有髋关节发育不良或糖尿病等慢性疾病，应该多看兽医。

此外，随着肠道菌群检测技术的不断成熟，不久的将来通过宠物肠道菌群检测也能发现一些疾病风险，不用让宝贝宠物承受各类监测设备的心理困扰，简单便捷。

结语

人体的研究表明肠道菌群影响并反映着身体的健康，同样肠道微生物群也对猫狗以及其他哺乳动物的健康至关重要。

对于猫狗的肠道菌群仍然有很多未知和亟待发掘的意义，有望成为一种非常有价值的检测和干预渠道。谷禾欢迎更多相关领域的合作伙伴共同推进和完善猫狗相关肠道菌群的研究和应用。

主要参考文献:

Pilla R, Suchodolski JS. The Gut Microbiome of Dogs and Cats, and the Influence of Diet. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2021 May;51(3):605-621. doi: 10.1016/j.cvsm.2021.01.002. Epub 2021 Feb 27. PMID: 33653538.

Wernimont SM, Radosevich J, Jackson MI, Ephraim E, Badri DV, MacLeay JM, Jewell DE, Suchodolski JS. The Effects of Nutrition on the Gastrointestinal Microbiome of Cats and Dogs: Impact on Health and Disease. Front Microbiol. 2020 Jun 25;11:1266. doi: 10.3389/fmicb.2020.01266. PMID: 32670224;PMCID: PMC7329990.

Mondo E, Marliani G, Accorsi PA, Cocchi M, Di Leone A. Role of gut microbiota in dog and cat’s health and diseases. Open Vet J. 2019 Oct;9(3):253-258. doi: 10.4314/ovj.v9i3.10. Epub 2019 Sep 1. PMID:31998619; PMCID: PMC6794400.

Pilla R, Suchodolski JS. The Role of the Canine Gut Microbiome and Metabolome in Health and Gastrointestinal Disease. Front Vet Sci. 2020 Jan 14;6:498. doi: 10.3389/fvets.2019.00498. PMID: 31993446; PMCID: PMC6971114.

Pereira AM, Clemente A. Dogs’ Microbiome From Tip to Toe. Top Companion Anim Med. 2021 Nov;45:100584. doi: 10.1016/j.tcam.2021.100584. Epub 2021 Sep 10. PMID: 34509665.

Butowski CF, Moon CD, Thomas DG, Young W, Bermingham EN. The effects of raw-meat diets on the gastrointestinal microbiota of the cat and dog: a review. N Z Vet J. 2022 Jan;70(1):1-9. doi: 10.1080/00480169.2021.1975586. Epub 2021 Sep 19. PMID: 34463606.

性早熟和微生物群：性激素-肠道菌群轴的作用

谷禾健康

肠道菌群 & 性激素

青春期是生命的一个关键阶段，与性成熟相关的生理变化有关，是一个受多种内分泌和遗传控制调控的复杂过程。

青春期发育可以在适当的时候，早熟或延迟。

• 未经治疗的性早熟的孩子通常不会达到成年身高的全部潜力。
• 性早熟的女孩可能会因为比同龄人早来月经或乳房增大而感到困扰。
• 女孩会变得喜怒无常和易怒。男孩会变得更有攻击性。
• ……

青春期发育异常会给患者带来痛苦，也可能是潜在病理的征兆。

青春期是由激素驱动的，它会影响肠道微生物群。性别之间的肠道微生物群差异出现在青春期开始时，证实了微生物群和性激素之间的关系。在不同的研究中已经提出了肠道微生物群和性激素之间的双向相互作用。

本文介绍了性早熟发育，以及性早熟中肠道微生物群的变化，便于从儿科内分泌学的角度考虑性激素-肠道菌群轴的作用。

肠道菌群的改变可能发生在患有中枢性早熟的女孩身上的证据，为预测和预防性早熟提供了一个有趣的发现。

加深对性激素与微生物群变化作用之间联系的理解，可以通过提供儿科内分泌学的视角，在青春期疾病中实施微生物群靶向治疗。

在了解性早熟与肠道菌群的关系之前，我们先了解一下青春期发育的相关生理过程，以及关于性早熟的基本知识。

01
青春期发育：性早熟

青春期：发育过程

青春期特征是：

• 配子发生的成熟（前体细胞经历细胞分裂和分化形成成熟的单倍体配子）
• 性腺激素的产生
• 第二性征和生殖功能的发育

正常的青春期是由于下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）的长期成熟活动所致。

下丘脑以脉动的方式将促性腺激素释放激素释放到垂体门静脉系统，在那里它刺激LH和FSH分泌（也是脉动的）。

注：

LH（促黄体生成素）：主要刺激睾丸中的间质细胞和卵巢中的卵泡膜细胞分泌雄激素。

FSH（卵泡刺激素）：主要刺激卵泡或生精小管形成雌激素、抑制素、卵子或精子。

间质、管状和卵泡隔室通过旁分泌过程共同作用，产生雌激素，并调节性类固醇的产生和配子的发育。类固醇激素对促性腺激素释放激素和促性腺素分泌有内分泌负反馈作用。

FSH分泌被抑制素、孕酮和雌二醇的负反馈抑制。在成年女性受试者中，临界雌二醇浓度刺激LH激增，从而启动排卵。

HPG轴出生时短暂激活，青春期完全重新激活

出生时，由于缺乏抑制HPG轴的胎盘类固醇，这一轴会被激活，从而导致类固醇激素的产生增加，这是青春期继续进行的第一步。这种短暂的激活大约在出生后一周开始，几个月（大约6个月）后停止。

HPG轴在整个儿童期并不完全休眠，尤其是女性，其FSH浓度略高于男性。有时，也可以用超声波检查卵巢卵泡。在青春期，HPG轴经历完全重新激活。

最重要的GnRH抑制系统是γ-氨基丁酸能神经元（产生γ-氨基丁酸的神经元）和阿片受体；吻肽、神经激肽B和强啡肽A这三种存在于弓状核（ARC）中的神经肽被认为是影响GnRH释放的基本生成物，因为它们对男孩和女孩的青春期生理学有重要贡献。

厌食因子——瘦素：在青春期发挥重要作用

瘦素是一种主要由脂肪细胞产生的细胞因子，它作为一种厌食因子，通过抑制下丘脑神经肽Y（NPY），从而抑制食欲，在控制体重、食物摄入和能量平衡方面发挥重要作用。儿童时期必须达到正常的体重和组成，以避免青春期功能障碍。

除了瘦素与NPY的相互作用外，一些研究表明瘦素通过与KiSS-1基因直接相互作用而影响青春期和生殖功能。GnRH神经元缺乏瘦素受体，但KiSS-1神经元表达瘦素受体。瘦素直接刺激kisspeptin释放并介导GnRH的脉动释放。

性早熟

青春期是一个复杂的过程，具有广泛的生理变化。调节青春期开始的机制涉及遗传、营养和环境相互作用。

胎儿营养异常以及内分泌系统可能导致发育改变，从而永久影响结构、生理和代谢。

生长关键时期激素和营养之间的相互作用对于代谢适应反应控制和青春期发育预期至关重要。

越来越多的证据表明，产前和产后早期是青春期开始规划的重要时期。各种研究表明，产前暴露于不利环境因素，如导致儿童出生SGA（小于胎龄）和/或IUGR（宫内生长受限）的因素，会影响青春期时机。儿童出生的SGA可能会经历几次青春期改变，如性早熟。

➡ 性早熟如何定义？

性早熟（PP）定义为女性青少年在8岁之前和男性在9岁之前出现变化：

• 女孩乳房开始发育和出现月经初潮
• 男孩睾丸和阴茎长大、面部毛发开始生长和声音变粗
• 长出阴毛或腋毛
• 生长加速
• 痤疮
• 出现成人体味

性早熟患者表现出性和身体生长加快，同时出现生长突增。如果不治疗，骨骺生长加快可能会导致骨骺过早闭合，导致成年后身材矮小。

➡ 性早熟分类

根据潜在的生理病理过程，病理性性早熟分类如下：

• 中枢性性早熟

中枢性性早熟是最常见的性早熟形式，女孩多于男孩。一般异常位于大脑。

由于先天性或后天性中枢神经系统（CNS）损伤或单基因缺陷导致的HPG轴过早成熟，从而导致的中枢性性早熟（CPP）或促性腺激素依赖性性早熟（或真正的性早熟），也可能是特发性的。

• 外周性性早熟

一般异常不在大脑中，而是在睾丸、卵巢或肾上腺中。

外周性性早熟（PPP）或促性腺激素非依赖性性早熟（或假性早熟），由于遗传或肿瘤病因、分泌hCG的生殖细胞肿瘤（仅适用于男孩的人绒毛膜促性腺素）或外源性来源导致的性腺性激素或肾上腺激素分泌过多。

➡ 中枢性性早熟病例男女有别

据评估，每5000-10000名儿童中就有1名患有中枢性性早熟，女性的发病率是男性的10倍。

大多数女性中枢性性早熟病例似乎是特发性的，而男性中枢性性早熟患病率较高似乎通常是由病理性脑损伤引起的。特别是，下丘脑错构瘤是引起中枢性性早熟的最常见的脑损伤。

注：下丘脑错构瘤，是临床极为罕见的先天性脑组织发育异常性病变。

➡ 性早熟的临床检查评估

准确的个人和熟悉的病史、完整的体检、荷尔蒙和放射检查对性早熟诊断至关重要。

——青春期体征

临床检查应侧重于发育学数据、根据Marshall和Tanner分类对青春期体征的评估、过去6-12个月的生长模式，青春期体征（女孩的乳腺芽、男孩的睾丸体积、两者的阴毛）和其他青春期体征（痤疮、油性皮肤、勃起、男孩夜间排泄物、女孩阴道分泌物和月经出血）的进展率。

——基线LH水平

基线LH水平是诊断中枢性性早熟的有希望的生物标志物；基础晨LH值超过0.2 mUI/ml通常被认为是青春期的标志。在成瘾中，LH与FSH的比值高于0.6与中枢性性早熟有关。

——GnRH刺激试验

GnRH刺激试验仍然是鉴别中枢性性早熟的金标准，大于5 IU/L的LH截止峰值水平被广泛用于诊断中枢性性早熟。

——其他激素评估

其他激素评估应包括甲状腺测试、睾酮、雌二醇、17-羟基孕酮（17-OHP）、癌胚抗原（CEA）、癌抗原125（CA125）、甲胎蛋白和β-hCG，具体取决于患者的病史。

——骨龄

为了确定孩子的生物年龄，需要对非优势（左手）手和手腕进行骨龄X光检查。超过2.5标准差（SD）或超过2年的晚期骨龄更可能与病理性性早熟相关。

——盆腔超声

在女孩中，盆腔超声是评估卵巢早熟发育和排除卵巢囊肿或肿瘤的有用工具。

——脑部MRI检查

建议对患有中枢性性早熟的患者进行脑部MRI检查，以排除CNS损伤，应在男孩（<6岁）中进行常规检查。

02
肠道-性激素轴

性激素和肠道菌群之间的关系在最近的研究中得到了广泛的探讨，并且是一个不断扩大的研究领域，可能会为各种与性有关的疾病带来新的治疗选择。

20世纪80年代，最早的研究之一是在细胞水平上进行的，其中发现孕酮促进了拟杆菌和中间普氏杆菌的生长。

2012年一项研究在对91名女性的粪便样本进行测序时发现，无论健康状况如何，在怀孕期间，尤其是在孕晚期，当雌激素达到峰值时，肠道微生物组明显改变。

2015年，一项欧洲研究表明，健康男性的普氏拟杆菌丰度高于生育女性，而绝经后女性的微生物群与男性没有差异。

这两项研究都证明了雌激素和相关的雌性激素在调节肠道微生物组的组成方面是至关重要的。

因此，微生物群会影响雌激素水平，反过来，雌激素水平可能会受到微生物群组成和多样性的影响。

➤ 微生物群对雌激素的影响

微生物组能够通过表达B-葡萄糖醛酸酶（一种介导膳食和非膳食雌激素解偶联的酶）代谢雌激素。

未结合的雌激素可以通过作用于α和β雌激素受体而进入全身血流并具有代谢活性，这些受体在多种器官和组织中表达；雌激素活性不仅对生殖健康有影响，而且对心血管风险、代谢和骨稳态以及中枢神经系统也有影响。

微生物群多样性与绝经后妇女和男性的尿雌激素水平较高有关，而绝经前妇女的雌激素水平似乎不受微生物群组成的影响，这表明微生物群主要影响非卵巢雌激素水平。

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补充植物雌激素能够促进特定细菌的肠道定植，富含植物雌激素的饮食可能与亚洲绝经后妇女代谢综合征的风险降低有关。

➤ 反过来，性激素水平也可能影响微生物组的组成

雄激素过量，如多囊卵巢综合征患者，也可能导致生物失调和细菌多样性降低。多囊卵巢综合征（PCOS）是一种内分泌疾病，其特征是雄激素水平较高，雌激素水平较低，几项研究表明，多囊卵巢综合症患者的肠道失调与细菌多样性较低有关，导致丁酸生成减少，BMI升高，睾酮血清浓度升高。

此外，肠道微生物组通过产生有助于减少炎症反应的短链脂肪酸在决定胰岛素分泌方面发挥重要作用；菌群失调可能导致胰岛素抵抗和糖代谢改变，如多囊卵巢综合征；较高的胰岛素水平刺激卵巢产生雄激素，从而使多囊卵巢综合征的发病机制永久化。

➤ 微生物群及其代谢产物也可能影响肠道菌群定植

微生物群及其代谢产物也可能通过定殖阴道，以及一些作者认为的子宫内膜和胎盘，影响女性生育、怀孕、胚胎发育和分娩的各个阶段。微生物群的改变与促炎细胞因子的分泌和早产有关。剖宫产新生儿肠道菌群多样性较低，可能是因为他们没有通过阴道被母体肠道菌群定植。

➤ 性激素信号和脑-肠轴功能中的应激反应之间存在复杂的相互作用

我们知道，肠道和中枢神经系统之间的双向沟通途径，根据肠道细菌是大脑和内分泌系统之间的重要媒介。肠道菌群是调节脑-肠轴的中枢，肠道屏障短链脂肪酸，除了是能够调节肠道运动和伤口愈合的炎症调节剂外，还代表了微生物组和肠-脑轴之间的联系。

功能性胃肠疾病的发生率，如功能性消化不良和肠易激综合征，导致运动能力受损和/或敏感性改变，在女性中明显更高，这可能是因为性激素信号和脑-肠轴功能中的应激反应之间存在复杂的相互作用。

▸ 雌激素激活脑-肠轴的受体，间接干扰胃肠动力

具体而言，已观察到雌激素通过直接激活位于脑-肠轴的受体，并通过调节其他受体系统间接干扰胃肠动力和敏感性。在卵巢周期的卵泡期，当雌激素水平较高时，女性的胃肠动力降低。

此外，支持循环雌激素在胃排空延迟中起重要作用的假设，绝经前和绝经后女性接受激素替代疗法与未接受激素治疗的绝经后妇女相比，胃排空速度较慢，而绝经后的女性与同龄男性相类似。相比之下，睾酮或雄激素似乎对胃动力或胃超敏反应没有影响。

性激素和肠道菌群之间的相互关系

Calcaterra V, et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2022

雌激素通过对核受体的作用，以及通过与膜G蛋白偶联的雌激素受体1 (ER 1)受体的激活，实现其快速、非基因组的作用机制。

▸ 雌激素干扰疼痛调节

雌激素受体在中枢神经系统和涉及内脏疼痛感知的通路中广泛表达，包括下丘脑、杏仁核和中脑，所有这些都已被证明向参与胃肠功能调节的迷走神经细胞发送广泛的投射。

具体而言，在外周内脏传入中，雌激素似乎通过改变离子通道的开放和受体表达的调节来调节伤害感受，以及激活胆酸速激肽-神经激肽1受体并诱导P物质的释放。

最后，除了干扰疼痛调节外，雌激素还参与中枢神经系统的内脏信息处理。

脑成像研究发现，与患有IBS的男性相比，患有IBS女性在对不良内脏刺激的反应中表现出更大的情绪回路激活，包括杏仁核和蓝斑。

03
青春期生理发育中的微生物组

众所周知，随着年龄的增长，微生物群的组成逐渐发生变化，需氧菌和兼性厌氧菌的数量普遍减少，专性厌氧菌种群数量增加。

传统上，普遍的观点是，在1-2岁之间，人类肠道菌群开始类似于成年人，主要由厚壁菌门、拟杆菌门、变形杆菌门和放线菌门的物种组成。然而，青少年和成人粪便微生物群在属水平上观察到许多差异。

非青春期和青春期菌群类别存在差异

一项研究评估青春期儿童的远端肠道菌群表明，双歧杆菌属和梭状芽孢杆菌属（已知定植于新生儿肠道并在2至18岁之间逐渐减少的物种）成员的丰度在青春期儿童中显著高于成年人。这些属的流行率以前在青春期前和青春期年龄组中没有被认识到。

2020年的一项横断面研究，通过16S rRNA测序分析了不同青春期阶段（5-15岁）的肠道菌群生物多样性。非青春期和青春期受试者之间的α或β多样性没有发现差异，但研究证明两组之间的细菌类群存在差异。

特别是，非青春期受试者的特征主要以下菌群：

• 梭状芽孢杆菌目
• Costridiaceae
• Coprobacillus

另一方面，青春期组以β变形菌纲(Burkhollderiales)的流行率较高。

进一步分析血清性激素与菌群丰度之间的关系，结果表明：

睾酮水平与Adlercreutzia、Dorea、Clostridium和拟副杆菌属的丰度有关。作者假设这些细菌可能受到性激素的影响。

几项研究已经调查了肠道微生物与性类固醇激素之间的关系。Shin等人证明了肠道菌群特征与人类睾酮/雌激素状态之间的关系：

不动杆菌、多利亚菌、瘤胃球菌和巨单胞菌与睾酮水平显著相关，而Slackia菌和丁酸单胞菌则与雌二醇水平显著相关。

青春期两性之间的肠道菌群差异更加明显

据报道，肠道菌群似乎不受儿童性别的影响，但在青春期开始时就出现了差异。微生物门相关疾病也表现出性别偏见，支持肠道细菌与性别之间的关系可能是双重的。

最近的一项横断面调查发现，在青春期，两性之间的肠道菌群差异更加明显。

比较青少年和成年人的微生物群，发现双歧杆菌的数量，特别是在一些研究中，随着年龄的增长而减少，也报道了与拟杆菌门和厚壁菌门的年龄相关的联系。

Hollister等人比较了青春期和成人的肠道菌群组成，指出在青春期发育期间，女孩的肠道菌群逐渐发生变化，越来越像成年女性的肠道菌群，与她们的青春期发育程度成正比。

在雄性和雌性中，优势类群都是梭状芽孢杆菌和拟杆菌，表明微生物群成熟的要素是：

梭状芽胞菌和拟杆菌类菌群优势的变化

事实上，在青春期，梭状芽孢杆菌的相对丰度逐渐增加，拟杆菌的相对减少，逐渐类似于成人微生物群的组成。就门而言，随着青春期的进展，厚壁菌门的数量增加，而拟杆菌门的数量减少。

然而，尽管Hollister等人观察到男孩和女孩的肠道菌群变化，但由于男性青春期发育较晚，仅在女性青少年中获得了具有统计学意义的数据。

青春期，肠道菌群组成和预测的代谢谱存在性别显著差异

Yuan等人证实了这些数据，他们确定了不同青春期状态下两种性别的肠道菌群特征。对89名5-15岁的中国参与者进行了肠道菌群分析。参与者被分为青春期前和青春期组，男性（n=49）和女性（n=40）。

这项横断面研究表明，在青春期之前，肠道菌群组成和预测的代谢谱存在性别差异，在青春期变得更为显著。

实验结果表明，Dorea、Megamonas、Bilophila、Parabacteries、Phascolactobacterium属代表青春期受试者的微生物标记。

他们认为，性别依赖的肠道菌群多样性部分是由于性激素，部分是由于其他非激素影响因素。

“

以上是肠道菌群在生理性青春期发育中的作用的证据。而肠道菌群在病理性青春期中的作用越来越受到关注。

04
肠道微生物群和性早熟

青春期到来的时间可能受到肠道菌群的影响，特别是某些梭菌属物种，包括调节宿主性激素水平的瘤胃球菌科、粪杆菌属和瘤胃球菌属。

肠道菌群影响雌激素代谢

Ruminococcus和Faecalibacterium的β-葡糖醛酸酶能够裂解雌酮和雌二醇，而拟杆菌物种只能代谢雌酮。

因此，尿液中雌激素-雌激素代谢物比率与瘤胃球菌的相对丰度呈正相关，与拟杆菌的相对丰量呈负相关。

根据这些数据，肠道菌群可能通过其雌激素代谢部分调节青春期的开始。

肠道菌群通过能够代谢雌激素的特定肠道微生物似乎能够调节青春期，但反过来也可能。性激素可以通过引导肠道菌群的成熟，直接影响特定菌群的生长。

肠道菌群代谢物影响内分泌系统

最近的研究发现，肠道菌群产生的代谢物可以影响人体内分泌系统，激活肠道神经系统。

一些关于微生物群功能的最佳研究强调了肠道微生物通过产生短链脂肪酸为宿主提供能量，包括丁酸和丙酸，这两种物质都参与胆汁盐代谢，并在脑肠轴中发挥重要作用。

已经证明，内源性受体游离脂肪酸受体（FFAR）2和FFAR3与短链脂肪酸相互作用，并在肠内分泌细胞中表达，肠内分泌细胞产生肽YY（一种厌食激素），从而参与调节宿主能量、食欲、脂肪组织储存和荷尔蒙平衡，影响青春期时间。

肥胖 & 青春期 & 肠道菌群失调

肥胖和青春期之间有着密切的联系；尤其是性早熟与体重指数（BMI）呈正相关。基于这一信息，并考虑到受性早熟影响的儿童往往肥胖，已假设肠道菌群可能参与性早熟的发病机制。

一项研究阐明了特发性中枢性性早熟（ICPP）患者（n=25）和健康女孩（n=23）之间肠道菌群的差异。

特发性中枢性性早熟肠道菌群与肥胖菌属相似

作者应用16S rDNA测序来比较两组之间的肠道菌群，观察到，特发性中枢性性早熟中鉴定的肠道属与肥胖相关的肠道属相似，特别是吉米格瘤胃杆菌属、示波杆菌属和XIVb梭状芽孢杆菌属。

考虑到微生物种类水平，患有特发性中枢性性早熟的女孩富含Rumicoccus bromii, Ruminococcus gnavus, Ruminococcus leptum，前两种是在肥胖人群中发现的；它们可以促进脂肪组织的能量吸收和增生，而据报道，Ruminococcus leptum会影响人体体重变化。

这些结果突出了肥胖、特发性中枢性性早熟和肠道菌群失调之间的关联。作者假设，肠道菌群失调会导致青春期前女孩发生类似于肥胖患者的过程，脂肪细胞的增殖和沉积会引发性早熟。

然而，肠道失调也可能导致下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）的早期激活。

不同的研究已经研究了肠道菌群在雌激素、FSH和LH分泌机制中的作用，但仍不清楚。

三种临床生物标志物（FSH、LH和胰岛素抵抗）与肠道菌群之间的关系

考虑到特发性中枢性性早熟女孩，作者证明了FSH与梭杆菌、LH与Gemmiger之间的正相关，LH与Romboutsia之间的负相关。此外，胰岛素抵抗与吉米格菌、瘤胃球菌、巨单胞菌和双歧杆菌呈正相关。

特发性中枢性性早熟：部分菌群高产短链脂肪酸

肠道菌群、激素分泌和肥胖之间的密切联系激发了对肠道菌群触发特发性中枢性性早熟机制的研究。

研究人员在工作中调查的特发性中枢性性早熟女孩的特征是与产短链脂肪酸相关的菌群：

• Ruminococcus bromii
• Ruminococcus callidus
• Roseburia inulinivorans
• Coprococcus euactus
• Clostridium sporosphaeroides
• Clostridium lactatifermentans

短链脂肪酸诱导瘦素基因表达，激活HPGA轴

瘦素在女性青春期发病中的重要作用众所周知。瘦素是一种脂肪细胞代谢肽，参与其表达的基因与短链脂肪酸相关。

短链脂肪酸产生与特发性中枢性性早熟之间的关系可以通过高浓度短链脂肪酸诱导瘦素基因表达的机制来解释，瘦素基因激活下丘脑-垂体-性腺轴，从而导致青春期的开始。

Li等人招募了27名中枢性性早熟女孩、24名超重女孩和22名健康对照，以探讨肥胖与中枢性性早熟之间的关系。

肠道菌群代谢物激活HPGA轴

这项研究表明，中枢性性早熟患者表现出过多的Alistipes、Klebsiella、Sutterella，这通常出现在神经系统疾病患者中。这些微生物产生具有神经递质活性的代谢物（血清素和多巴胺），这些代谢物会引发早熟，激活下丘脑-垂体-性腺轴。

肠道菌群代谢物促进胰岛素抵抗

作者在中枢性性早熟和超重组中都发现了普雷沃氏菌；支链氨基酸的产生可促进胰岛素抵抗。这一机制可以解释中枢性性早熟患者肥胖的高发生率。

此外，在两组中，均观察到一氧化氮合成升高，这是一种重要的气体神经递质，可刺激促性腺激素释放激素的分泌并促进胰岛素抵抗。

这些情况，肠道菌群表达的改变，可以解释中枢性性早熟和肥胖之间的联系，如下图所示。

性早熟 – 肠道微生物组和肥胖：密切相关

Calcaterra V, et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2022

高脂饮食：过早激活HPG轴，诱导性早熟

大量营养素食物含量，如高脂肪摄入，可能会调节HPG轴的过早激活，诱导青春期的性早熟。

最近，在实验模型中，研究人员表明，高脂饮食对性早熟的影响受肠道微生物群和激素的相互作用调节。

断奶后的高脂饮食导致性早熟，下丘脑中的血清雌二醇、瘦素、脱氧胆酸和GnRH增加。特别是，GnRH与脱硫弧菌、Lachnoclostridium、GCA-900066575、链球菌、厌氧菌、双歧杆菌呈正相关，这表明这些细菌可能在促进性发育方面发挥作用。

此外，作者报道，“高脂饮食微生物群”移植促进了小鼠的性早熟，支持肠道菌群调节促进性早熟的局部和全身性类固醇水平。

05
性早熟的治疗和预防

治 疗

性早熟治疗的最重要目标是保持成人身高并减少相关的心理社会压力。

促性腺激素释放激素激动剂，1个月或3个月储存制剂，是中枢性性早熟的标准护理。GnRH激动剂治疗被广泛认为是安全的。

最常见的不良反应包括局部皮肤反应和绝经后症状。需要定期验证青春期进展、生长速度和骨骼成熟。

PPP的治疗因发病机制而异，治疗的主要目的是消除性类固醇的内源性或外源性来源。

肾上腺和性腺肿瘤需要手术治疗。

其他生活中的注意事项如下，供参考。

生活方式

消除外源性雌激素（塑料、食品添加剂和杀虫剂）和其他内分泌干扰物（例如美容产品中的邻苯二甲酸盐）。薰衣草油和茶树油与乳突有关，尤其是男孩的男性乳房发育症。

营养

消除添加激素的乳制品、鸡蛋和肉类。考虑消除大豆、亚麻和芝麻，因为它们是植物雌激素，年轻组可能对这些非常敏感。

缺乏维生素 D 的 5-12 岁女孩面临青春期提前的风险是维生素 D 水平较高的女孩的两倍。

晒太阳是增加维生素 D 摄入量以预防和减缓青春期提前的一种方法。

其他食物补充包括：金枪鱼和鲑鱼等多脂鱼、橙汁、豆浆等。

肝脏解毒支持减少外源性激素作用。

食物

深色绿叶蔬菜、西兰花、甜菜、朝鲜蓟、姜黄、柠檬、蒲公英根等。

减少肾上腺激素输出的植物药：

刺五加 ；睡茄；红景天

父母的反应会影响孩子的应对能力

• 向孩子讲解性早熟知识
• 鼓励孩子保持乐观开朗的心态
• 避免对孩子的外表发表评论。
• 表扬在学校或运动中取得的成就。
• 支持孩子的兴趣。

当孩子的家庭氛围不好，他们的病情无法得到家人的支持，会增加孩子的负面心理情绪和父母的养育压力。加强家庭成员之间的沟通至关重要。

预 防

一些导致性早熟的风险因素（例如性别和种族）无法避免。但是，有一些措施可以降低孩子出现性早熟的风险，包括：

• 让孩子远离雌激素和睾酮的外部来源，例如含有雌激素或睾酮的居家成人用处方药或膳食补充剂、乳膏、乳液或其他药物
• 鼓励孩子保持健康体重
• 加强孩子的户外锻炼
• 为孩子的成长建立阳光、积极、快乐的氛围

06
结 语

不同的研究都提出了肠道菌群与性激素之间的双向相互作用。青春期期间，身体发育变化主要由激素驱动；因此，这一动态和过渡期是评估潜在激素对肠道菌群影响的机会。

不同青春期阶段的肠道菌群存在多样性，并且患有中枢性性早熟的女孩肠道菌群可能改变，这是预测和预防性早熟发育的一个有趣的发现。通过提供儿科内分泌学的观点，加深对性激素和微生物群变化作用之间的联系的理解，可以在青春期疾病中实施微生物群靶向治疗。

主要参考文献：

Calcaterra V, Rossi V, Massini G, Regalbuto C, Hruby C, Panelli S, Bandi C, Zuccotti G. Precocious puberty and microbiota: The role of the sex hormone-gut microbiome axis. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Oct 21;13:1000919. doi: 10.3389/fendo.2022.1000919. PMID: 36339428; PMCID: PMC9634744.

Li Y, Shen L, Huang C, Li X, Chen J, Li SC, Shen B. Altered nitric oxide induced by gut microbiota reveals the connection between central precocious puberty and obesity. Clin Transl Med. 2021 Feb;11(2):e299. doi: 10.1002/ctm2.299. PMID: 33634977; PMCID: PMC7842634.

Dong G, Zhang J, Yang Z, Feng X, Li J, Li D, Huang M, Li Y, Qiu M, Lu X, Liu P, Zeng Y, Xu X, Luo X, Dai W, Gong S. The Association of Gut Microbiota With Idiopathic Central Precocious Puberty in Girls. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Jan 22;10:941. doi: 10.3389/fendo.2019.00941. PMID: 32038493; PMCID: PMC6987398.

肠道微生物在天然产物生物转化中的潜在作用

谷禾健康

什么是天然产物？

天然产物是指动物、植物、昆虫或微生物体内的组成成分或其代谢产物以及人和动物体内许多内源性的化学成分，是自然产生的小分子。值得注意的是，天然产物来源中，植物来源占85%以上。

谷禾在这里主要介绍植物来源的天然产物，包括营养素和药物。它们很容易与肠道微生物群相互作用，因为它们的成分复杂，在肠道中的停留时间长。通常，外源物质在小肠中的停留时间为1-6小时，在结肠中的停留时间为1-3天。特定的肠道微生物分解和转化天然产物，产生丰富的代谢物和功能化合物，具有宿主本身无法合成的生理活性。

天然产物在食品、药品、保健品领域均有运用。天然产物是极为重要的新药来源。近年来临床应用的药物，三分之二左右源自天然产物、天然产物衍生物以及天然的生物大分子，几乎涵盖了疾病治疗的各个方面。这在防治癌症及传染类疾病领域中的表现尤为明显。

天然产物在临床上得到了广泛的应用，其特点是多组分、多靶点、药效学物质多、作用机理复杂、生理活性多样。

对于口服天然产物，肠道菌群与临床疗效密切相关，但这种关系尚不明朗。肠道微生物在酶系统多样性引起的天然产物的转化和利用中起着重要作用。黄酮类化合物、生物碱、木酚素和酚类等有效成分不能通过人体消化酶直接代谢，但可以通过肠道微生物产生的酶转化，然后加以利用。因此，重点是通过肠道微生物群进行天然产物的代谢。

本文介绍了肠道微生物群及其对天然产物各组分生物转化的影响的研究，并强调了所涉及的常见菌群，反应类型，药理作用和研究方法。为临床疾病防治中的应用提供理论支持，以及日常的选择健康的药物提供一定的参考，并为基于肠道生物转化的天然产物研究提供新思路。

基于肠道微生物的天然产物的生物转化和代谢

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

01
天然产物转化中的关键肠道菌群

★人体肠道中的微生物

肠道微生物群由1000-1250种细菌组成，这些细菌以各种形式与人类相互作用，例如共生和寄生，这种相互作用通过微生物代谢物作为信号分子极大地影响人类健康。

肠道微生物构成了一个动态和多样化的微生态系统，这是抵抗致病细菌的天然屏障。肠道微生物具有丰富的酶系统，包括葡萄糖苷酶，还原酶，裂解酶，转移酶等，并大大扩展了人体内的代谢反应池。

✦肠道菌群影响口服给药的效果

口服给药是药物递送的首选途径，口服药物占市场最畅销药物的大部分。近年来，肠道微生物群对天然产物口服给药稳定性的影响受到广泛关注。

肠道具有丰富的细菌，有助于正常的消化功能，其中健康受试者中约98%的肠道微生物可分为四个门，厚壁菌门（Firmicutes），拟杆菌门（Bacteroidetes），变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）。

一些肠道微生物如大肠杆菌，双歧杆菌，真杆菌，乳酸杆菌，拟杆菌和链球菌参与天然产物的生物转化，其部分代谢物有利于肠道吸收并发挥显著的药理作用。

关键肠道微生物对天然产物的生物转化

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

大肠杆菌

▸

大肠杆菌（Escherichia coli），又叫大肠埃希氏菌，是一种革兰氏阴性，无孢子，兼性厌氧细菌，主要栖息在脊椎动物的肠道中。

✦水解黄芩苷而具有抗炎抗氧化作用

部分大肠杆菌可以产生糖苷酶参与外源物质的转化，从而产生其有益作用。例如，E.coli HGU-3产生β-葡萄糖醛酸酶，水解黄芩苷中的糖苷键以产生黄芩素。

在相同剂量下，黄芩素比黄芩蒿素更有效地抑制组胺诱导的抓挠行为，并通过抑制Nrf2-ARE和NF-κB信号通路而具有抗炎和抗氧化作用。

✦在脂肪肝变性中有治疗益处

一些大肠杆菌菌株具有较高的姜黄素转化活性。E.coli DH10B的高表达NADPH依赖性姜黄素/二氢姜黄素还原酶（CurA）将姜黄素还原为二氢姜黄素（DHC）和四氢姜黄素（THC），其全基因组序列已经确定。

NADPH是一种辅酶，叫还原型辅酶Ⅱ，学名烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，在很多生物体内的化学反应中起递氢体的作用，具有重要的意义。

二氢姜黄素和四氢姜黄素通过调节SREBP-1C和PPARα的mRNA和蛋白质表达水平来降低细胞中的甘油三酯水平，并以依赖性方式衰减肝脏脂肪生成;二氢姜黄素和四氢姜黄素在肝脂肪变性中比姜黄素具有新的治疗益处。

✦水解肉桂酸后有抗氧化和抗癌特性

E.coli Nu, E.coli MC和E.coli WC-1具有肉桂酰酯酶活性，可通过水解共轭羟基肉桂酸和游离羟基肉桂酸酯释放羟肉桂酸，在体外和体内均显示出抗氧化和抗癌特性。

目前，对大肠杆菌的遗传和生化特征的良好理解可能有助于在体外合成具有各种健康活性的天然产物衍生物。

双歧杆菌

▸

双歧杆菌（Bifidobacterium）是属于放线菌门的广泛而丰富的属，是人类肠道微生物群的首批定植者之一。人类肠道中最常见的双歧杆菌包括青春期双歧杆菌，B.angulatum, B.bifidum, B. breve, B.catenulatum, B.dentium, B.longum, B.pseudocatenulatum和B.pseudolongum，占成人微生物组的10%，它们与宿主健康有关。

✦预防急性肝损伤

某些种类的双歧杆菌可以通过表达阿魏酰酯酶产生酚酸。例如，动物双歧杆菌的阿魏酰酯酶可以将绿原酸（CHA）水解成咖啡酸（CAA）。咖啡酸可以通过增加Nrf2转录来预防对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤。

✦调节胆汁酸和降低胆固醇

部分双歧杆菌的参与促进了黄烷酮，糖苷和皂苷在肠道中的代谢。B.longum R0175中的β-葡萄糖苷酶和去甲基化酶通过环裂解和脱甲基作用促进3-（3′-羟基苯基）丙酸和3-苯丙酸的产生。

B.longum SBT2928水解六种主要的人类和两种动物胆汁盐。因此，双歧杆菌可以调节胆汁酸代谢并降低体内胆固醇水平。

✦抗肿瘤和提高免疫

此外，B.breve ATCC 15700产生β-葡萄糖苷酶，在人参皂苷Rd的C-3和C-20位置裂解糖苷，生成脱糖基化的人参皂苷。

人参皂苷主要存在于人参和马铃薯药材中

人参皂甙的作用和功能是抑制肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞死亡，研究肿瘤的活性功能，肿瘤的异常逆行分化，提高人体免疫功能。

这些天然产物具有潜在的益处，代谢特征使双歧杆菌成为共生发展的主要候选者。

真杆菌

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真杆菌（Eubacterium）菌株的属是革兰氏阳性菌，它是人类肠道微生物群的核心属之一，并显示出在人类肠道的广泛定植。

一些真杆菌产生糖苷酶，还原酶等，并参与外源性物质的代谢。

✦抗炎抗氧化

E. ramulus是研究最广泛的类黄酮降解肠道细菌之一，它在人体肠道中很普遍。广泛存在于人体肠道中。来自E. ramulus的查尔酮异构酶和黄烷酮/黄烷醇裂解还原酶降解某些类黄酮产生查尔酮和二氢查尔酮。

二氢查尔酮及其代谢物具有抗炎和抗氧化作用，可以下调促炎细胞因子的分泌，并挽救脂多糖诱导的氧化磷酸化。

✦降解黄酮类化合物

研究了E.ramulus strain wK1对槲皮素和木犀草素的降解，发现静止细胞和酶制剂通过2，3位双键的还原和随后的环分裂将这些黄酮转化为3，4-二羟基苯基乙酸和3-（3，4-二羟基苯基）丙酸。

来自E.ramulus strain wK1的根皮素水解酶将邻近根皮素芳香A环的C-C键水解为3-（4-羟基苯基）丙酸和间苯三酚。

E.cellulosolvens ATCC 43171T可通过释放的葡萄糖部分的发酵促进类黄酮和葡萄糖苷的去糖基化。

注意：葡萄糖苷的去糖化仅由细菌酶催化。

✦预防气道过敏性炎症

Eubacterium L-8将甘草酸（GL）水解为18β-甘草次酸（18β-GA）。18β-甘草次酸通过抑制NF-κB磷酸化和增强Nrf2/HO-1通路来预防气道过敏性炎症。

NF-kB——核因子κB，参与细胞对外界刺激的响应，在细胞的炎症反应、免疫应答等过程中起到关键性作用

Nrf2/HO-1信号通路已成为细胞抗氧化应激的主要防御机制之一

这些代谢转化体现从真杆菌中获得的各种益处。然而，还需要进一步的体内研究，以最大限度地发挥真杆菌属的潜在益处。

乳杆菌

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乳酸菌属（Lactobacillus）属于厚壁菌门，可以平衡微生物群落并保护胃肠粘膜。一些乳杆菌属富含代谢酶，如α-鼠李糖酶，单宁酶，没食子酸酯脱羧酶等，它们转化外源性物质。

✦抗炎、抗氧化作用

L. rhamnosus NCTC 10302具有β-葡糖苷酶和α-鼠李糖苷酶活性，通过水解，环裂变和脱氢将橙皮素7-O-葡萄糖苷和柚皮素-7-O-芸香糖苷转化为各自的糖苷元和3-（苯基）丙酸。

L. plantarum表达单宁酶水解没食子酸酯，具有短脂肪醇取代基的原儿茶酸酯和复杂的没食子单宁以产生没食子酸。没食子酸通过抑制MAPK/NF-κB途径并激活Akt/AMPK/ Nrf2途径，在脂多糖诱导的炎症和氧化应激中起保护作用。

MAPK是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。

Akt，蛋白激酶B，又称PKB或Rac，在细胞存活和凋亡中起重要作用。

✦预防代谢紊乱

观察到，没食子酸和邻苯三酚是由L.plantarum WCFS1中没食子甘氨酸代谢酶降解没食子甘肽而产生的。这项研究意味着益生元-益生菌相互作用在预防饮食诱导的代谢紊乱方面的潜在作用。

✦改善骨质疏松

具有大豆苷元还原酶活性的Lactobacillus sp. Niu-O16。二氢大豆苷元抑制NF-κB活化和MAPK磷酸化，从而改善骨质疏松症。

L.casei, L.plantarum和L.acidophilus影响白藜芦醇苷到白藜芦醇的去糖基化。这种转化对于提高白藜芦醇苷的生物利用度和生物活性非常重要。来自L.reuteri, L.helveticus和L.fermentum的阿魏酰酯酶水解绿原酸以释放咖啡酸。

这些发现为乳杆菌在促进健康的制药和食品应用中的作用开辟了新的视角。然而，潜在的转化机制值得进一步研究。

拟杆菌

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拟杆菌属（Bacteroides）的成员是革兰氏阴性专性厌氧菌，占结肠中细菌总数的25%，在人类肠道细菌组中起着多种作用。在临床中经常检测到拟杆菌物种，例如脆弱拟杆菌，B.distasonis, B.ovatus和B.thetaiotaomicron。

✦抑制炎症反应

拟杆菌属拥有一系列水解酶，并通过转化外来物质参与与其微生物邻居的物种间关联。体外共孵育实验表明，某些拟杆菌物种参与类黄酮的生物转化。

Bacteroides sp. 45表达α-L-鼠李糖苷酶和β-芦丁糖苷酶，用于将芦丁水解成槲皮素3-O-葡萄糖苷，槲皮素和白花青素。

槲皮素3-O-葡萄糖苷比其他形式的槲皮素吸收得更好，并且可以通过抑制NF-κB和MAPK信号通路来抑制结肠炎小鼠的炎症反应。

Bacteroides sp. 54将槲皮苷代谢为羟基槲皮素和去甲基槲皮素。槲皮苷也被α-L-鼠李糖苷酶降解为槲皮素，并通过Bacteroides sp.45进行进一步的环裂解以产生3,4-二羟基苯甲酸。

β-葡萄糖醛酸酶由拟杆菌J-37表达，将甘草酸代谢为18β-甘草次酸。

天然产物在拟杆菌作用下进行生物转化，产生具有不同功能活性的代谢物。了解人体内天然产物的整个过程以评估其对人体健康的影响是很重要的。

链球菌

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链球菌属（Streptococcus）是革兰氏阳性菌，呈球形或卵形，通常成链排列或成对排列，广泛存在于人类粪便和鼻咽中。

宏转录组学分析表明，磷酸转移酶系统主要由链球菌表达，这表明这些细菌是小肠中可用碳水化合物的主要利用者。

✦抗癌、抗过敏作用

Streptococcus LJ-22表达β-葡萄糖醛酸酶将甘草酸代谢为18β-甘草次酸-3-O-β-D-葡萄糖醛酸（GAMG）。GAMG对脂多糖诱导的RAW264.7细胞具有抗过敏活性。

甘草酸和甘草次酸均有一定的防癌和抗癌作用。甘草次酸可抑制原癌细胞的信息传递和基因表达.甘草酸对多种恶性肿瘤均有抑制作用。甘草次酸还具有抗病毒感染的作用，对致癌性的病毒如肝炎病毒，EB病毒及艾滋病毒的感染均有抑制作用。

此外，单宁酸被Streptococcus gallolyticus subsp.Gallolyticus（SGG）的单宁酶降解以产生邻苯三酚。SGG可能通过消除单宁酸对肿瘤细胞的毒性来促进结直肠癌的发展。因此，有必要进行进一步的体内研究，以确定消除这些单宁酸降解微生物是否可以支持结直肠癌的有效治疗。

✦降低血压，抗氧化

S.thermophilus GIM 1.321很高的β-葡萄糖苷酶生产能力，用于将果实花青素降解为绿原酸，咖啡酸和阿魏酸。

CAA和CHA（10/15毫克/千克/天）的施用可以降低血压并发挥抗氧化作用。

链球菌菌株可能是肠道中的共生、致病和机会性病原体，需要更多关于其对人类健康影响的信息。更好地了解链球菌如何代谢天然产物，可以调节肠道微生物组以提高治疗效果。

经黏液真杆菌属

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经黏液真杆菌（Blautia）属物种严格无氧，不可移动，通常为球形或椭圆形，广泛存在于哺乳动物的肠道和粪便中。越来越多的证据表明，经黏液真杆菌的益生菌特性对天然产物的生物转化有影响。

✦影响生物转化

在类黄酮生物转化过程中，Blautia催化的反应包括去甲基化，去糖基化以及环裂解，其可能被相应的酶催化，例如O-糖苷酶和β-葡萄糖苷酶。

研究表明，Blautia sp. MRG-PMF1菌株分别将5，7-二甲氧基黄酮和5，7，4-三甲氧基黄酮转化为生物活性白杨素和芹菜素，对芳基甲基醚官能团具有水解能力。Blautia sp. MRG-PMF1还具有去糖基化活性，并且发现各种异黄酮，黄酮和黄酮被代谢成相应的糖苷元。

✦去甲基产物具有抗炎、抗癌、抗氧化能力

Blautia sp. MRG-PMF1在菌株进一步代谢具有雌激素作用的去甲基香菜素。该菌株还可以催化姜黄素以产生具有抗炎和抗癌特性的去甲氧基姜黄素。

此外，Blautia sp. AUH-JLD56能够单独生物转化牛蒡子苷或牛蒡子苷元，制成具有更好抗氧化能力的去甲基化产物。

最近，关于Blautia对草本植物和功能性食品的生物转化和代谢研究越来越多。探索Blautia的生物转化对于开发新的酶和生物活性代谢物具有重要意义。

02
天然产物的微生物代谢

复杂的微生物酶催化肠道中天然产物的代谢，产生有利于宿主利用/排泄的亲脂性和低分子量代谢物。与人类遗传学不同，肠道微生物组的特征是可改变的，使其成为优化治疗的潜在治疗靶点。

口服天然产品进入消化道后，首先会接触大量肠道微生物及其产生的活性酶。因此，天然产物的肠道生物转化可能发生在通过肝脏的第一次传递效应之前，也可以被运输到肝脏进行修饰/结合，然后排泄到肠道，与肠道微生物反应形成一系列代谢产物。

因此，与健康或疾病相关的特定菌株、特定代谢途径和特定酶的组合对于确定肠道微生物对宿主的影响非常重要。

水解

✦水解提高生物活性和生物利用度

某些天然产物具有高分子量和低脂溶性，并且它们难以在肠道中被人体吸收并且具有低生物利用度。通过肠道微生物介导的水解，它们的物理性质发生了变化，它们的生物活性和生物利用度大大提高。

大多数糖苷具有低活性，被认为是“天然前体药物”。在与肠道微生物相互作用后，糖苷的糖基被去除，然后，糖苷部分被肠细胞吸收以发挥生理作用。水解反应是进一步转化所必需的，产物（例如糖）参与促进肠道微生物的生长和存活。

肠道微生物对天然产物的水解反应

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

✦类黄酮

类黄酮是天然酚类化合物，大量存在于水果和蔬菜中。肠道微生物可能是黄酮类化合物（糖苷形式）功效的部分原因，由于存在水溶性糖成分，其生物利用度较低。

具有3羟基黄酮碱和平面环体系的黄烷醇构成了一类重要的黄酮类化合物。异鼠李素-3-O-新橙皮苷首先被Escherichia sp.23脱糖基化为异鼠李苷-3-O–葡糖苷，去糖基化成苷元异鼠李甙。

•肠道酶代谢比肠道微生物更快

肠道微生物和衍生酶共同控制通过体外测定确定的淫羊藿类黄酮的代谢。在目前的研究中，肠道酶代谢类黄酮的速度比肠道微生物更快。

来自Bacteroides thetaiotaomicron VPI-5482的α-L-鼠李糖苷酶可以水解淫羊藿定C的α-1，2糖苷键以产生芸香苷。

芸香苷，又叫芦丁。具有抗炎、抗氧化、抗过敏、抗病毒等功效。

•肠道酶在水解中起着重要作用

E. ramulus和Clostridium saccharogumia将花青素-氰苷3-葡萄糖苷转化为氰苷。人类肠道酶如β-葡糖苷酶在汉黄芩苷水解成汉黄苷素中起着关键作用。

茶氨酸菌素A是红茶中发现的一种生物活性儿茶素二聚体，通过人类粪便微生物群脱乙酰产生茶氨酸霉素C。

•空间位阻会限制酶降解

观察了黄烷醇的代谢差异，结果表明，在肠道微生物发酵过程中，空间位阻可能限制细菌酶降解部分黄烷醇环。

在肠道微生物的作用下，许多其他类黄酮也会发生水解反应。值得注意的是，考虑到类黄酮的结构差异，肠道微生物对类黄酮的降解程度差异很大，从而影响其生物可利用性。需要进一步研究肠道代谢在类黄酮生物利用度和吸收中的作用，以及可能的细菌类黄酮相互作用活性。

✦萜类化合物

萜类化合物是具有抗癌，抗炎和神经保护作用的最大一类天然产物。部分萜类化合物也可被肠道微生物水解。

萜类化合物广泛存在于自然界，是构成某些植物的香精、树脂、色素等的主要成分。如玫瑰油、桉叶油、松脂等都含有多种萜类化合物。另外，某些动物的激素、维生素等也属于萜类化合物。

肠道微生物也可以水解部分萜类化合物。京尼平苷在Eubacterium sp. A-44表达的β-葡萄糖苷酶的作用下产生京尼平。芍药苷在β-葡萄糖苷酶的作用下转化为PM-I，该酶由L. brevis和脆弱拟杆菌（B. fragilis）表达。通过与大鼠厌氧肠道微生物群孵育，芍药苷也被脱糖并脱苯基为小分子量的白花苷和酰基白花苷。

•肠道微生物中的酶促进水解作用

研究证明，几种具有酯酶的双歧杆菌物种可以在体外将白芍苷水解为苯甲酸。体外研究表明积雪草苷被糖苷键水解酶逐渐去糖基化，并产生相应的苷元。柴胡皂苷B1在β-葡萄糖苷酶和β-D-聚焦酶的作用下逐渐水解为原柴胡皂素和柴胡皂甙A，由Eubacterium sp. A-44表达。

除上述化合物外，萜类人参皂苷Rh2、阿迪普西洛苷I、罗汉果苷III和具栖冬青苷也可在肠道微生物的作用下发生水解反应。

肠道微生物在萜类化合物代谢中起着重要作用，其代谢产物对肠道微生物组和人体健康的影响有待进一步研究。

✦其他化合物

具有极低生物利用度的尿石素只有在来自Gordonibacter urolithinfaciens, Gordonibacter pamelaeae和Ellagibacter isourolithinifaciens的鞣酸酶作用下水解成鞣花酸和尿石等衍生物时才能发挥药理作用。

尿石素——存在于水果和坚果中的一类化合物鞣花单宁的天然代谢产物

从大黄中提取的蒽醌糖苷被肠道微生物水解为蒽醌苷元。Sennoside A是大黄提取物的主要成分，通过Bifidobacterium sp. strain SEN的β-葡萄糖苷酶代谢为大黄蒽酮。

大黄蒽酮具有泻下攻积、清热泻火、解毒、活血祛瘀、利胆退黄等功效。

在肠道微生物表达的羧酸酯酶（CE）的作用下，二酯二萜生物碱（DDAs，如乌头碱）水解C-8和C-14的酯键，产生毒性较小的单酯二萜生物碱。生物碱东莨菪碱、类固醇化合物白头翁皂苷D和半胱氨酸在肠道微生物的作用下也会发生水解反应。

小结

水解反应是肠道微生物代谢天然产物的重要步骤，是生物活性表达和进一步生物转化所必需的。

应重点关注参与该反应的特定微生物和酶，以充分了解天然产物的最终命运及其对人体健康的影响，并为个性化治疗提供依据。

甲基化和去甲基化

肠道微生物可以通过亲核取代反应表达转移酶并在两种底物之间移动官能团。

肠道微生物将甲基添加到外源物质中需要化学活化的辅底物，如乙酰辅酶A、三磷酸腺苷或腺苷甲硫氨酸，而去甲基化需要可以进行亲核催化的辅因子。

甲基化修饰可以优化天然产物的生理活性，去甲基化可以释放极性基团以进一步结合和排出体外，并为肠道微生物的生长提供碳源。

下图显示了肠道微生物作用下天然产物的甲基化和去甲基化以及带来的影响。

肠道微生物对天然产物的甲基化和去甲基化

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

✦类黄酮甲基化后具有抗癌活性

类黄酮甲基化修饰可以在类黄酮结构中的C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，C-7和C-8位置进行，甲基化类黄酮的生物利用度大大提高。

甲基化类黄酮具有显著的抗癌活性和对肝脏代谢的抵抗力。在大鼠口服芦丁后，在粪便样品中检测到许多甲基化代谢物，如甲基芦丁，甲基异槲皮素和甲基槲皮素硫酸盐。

作用过程

甲基化的异黄酮类化合物在E.limosum ATCC 8486的作用下进行去甲基化以产生大豆苷元和染料木黄酮。异氧杂环丁酚通过苌香产生去甲基化产物8-异辛基柚皮素。橙皮苷，5，7-二甲氧基黄酮，黄腐酚和5，7，4′-三甲氧基黄酮也可以在肠道微生物的作用下进行去甲基化反应。

✦生物碱具有抗癌性和抗病毒活性

生物碱是含氮化合物，由海洋和陆地生物生物合成，它们具有抗癌性和抗病毒活性。

绝大多数生物碱分布在高等植物，尤其是双子叶植物中，如毛茛科、罂粟科、防己科、茄科、夹竹桃科、芸香科、豆科、小檗科等。

在肠道微生物表达的酶的作用下，苦木中的主要生物碱成分准碳质酮被甲基化为准碳质碱丁基。异喹啉生物碱巴马汀通过体外厌氧培养产生去甲基产物，如哥伦比亚胺、药根碱、去甲基小檗碱和去甲基小蘖碱。通过离子阱电喷雾电离串联质谱法证明了肠道微生物对乌头碱的去甲基作用，并产生了去甲基乌头碱。

✦木酚素可以抗炎防心血管疾病

膳食木酚素是植物雌激素，主要存在于种子，坚果，豆类和蔬菜中。

木酚素在微生物作用下的一些转化

牛蒡苷可由Eubacterium sp. ARC-2菌株去甲基化为二羟基内酯和其他产物。从人类粪便细菌中分离出一种名为Lautia sp. AUH-JLD56的细菌，该物种可以有效地将牛蒡苷或牛蒡苷元转化为去甲基化代谢物3′-去甲基牛蒡苷（3′-DMAG）。

Secoisoolaricinol是亚麻籽中最常见的木脂素之一，可在Blautia producta、Gordonibacter和Lactonifactor longoviformis的存在下去甲基，形成肠内酯和肠二醇。

芝麻素通过甲基化、去甲基化和肠道微生物的其他反应代谢为哺乳动物木脂素内酯和肠二醇。罗汉松树脂酚和连翘脂素也可以去甲基化以产生内酯。水飞蓟宾A和B被人类粪便微生物群去甲基为去甲基水飞蓟宾A和脱甲基水飞蓟宾B。

✦其他化合物

多酚化合物姜黄素被Lautia sp. MRG-PMF1去甲基化，以产生代谢物去甲基姜黄素（DMC）和双去甲基姜黄素（bDMC）。二氢异铁酸的去甲基化产物，如二氢咖啡酸，也在粪便代谢物中获得。

研究发现，甲基化反应发生在甘草皂苷22β-乙酰氧基甘草酸糖链的内部和外部葡萄糖醛酸残基处，产生22β-乙氧基甘草酸甲酯。

丹参素，萜类化合物，二苯乙烯类化合物和类固醇化合物在肠道微生物的作用下经历甲基化和去甲基化。

小结

甲基化和去甲基化反应是肠道微生物代谢的重要途径。甲基化能引起染色质结构、稳定性及蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达。

然而，介导这种反应的基因/酶尚未完全确定，还需要进一步的实验研究。

氧化还原反应

肠道微生物可以表达许多氧化还原酶并通过调节各种官能团转化天然化合物，如烯烃、羧酸衍生物、硝基、氧化物和a，b不饱和羧酸衍生物，这些官能团影响体内天然产物的活性。

下图显示了肠道微生物作用下天然产物的氧化和还原反应。

肠道微生物对天然产物的还原和氧化反应

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

✦类黄酮

黄酮类化合物大豆苷元在Clostridium sp. strain HGH6和Lactobacillus. sp. Niu-O16的作用下还原为二氢大豆苷元和进一步的四氢大豆苷元。还原产物二氢染料木黄酮是由染料木黄酮在人类粪便细菌的作用下产生的。

通过分析，在厌氧条件下与槲皮素一起孵育，在大鼠肠液培养液中鉴定出脱氧代谢物山奈酚和双键氢化还原产物西叶素等化合物。

从Flavonifractor plautii ATCC 49531中发现了黄酮还原酶，该酶特异性催化黄酮/黄烷醇C环的C2-C3双结合的氢化作用，并在黄酮类化合物整个生物降解途径的初始步骤中起作用。

去甲黄腐酚，一种查尔酮化合物，被分枝杆菌还原为去甲-α，β-二氢黄腐酚

•药理作用

黄酮类化合物分布广泛，具有多种生物活性。

1.黄酮类化合物具有抗自由基和抗氧化作用；2.防治心血管疾病方面均具有良好的效果；3.抑菌抗免疫作用；4.对动物激素的调节作用。

✦生物碱

•小檗碱具有杀菌消炎的功效

由肠道微生物产生的硝酸还原酶催化生物碱中的醚和配位键反应。小檗碱（BBR）作为黄连的主要成分，可以通过肠道微生物表达的硝基还原酶还原为二氢小檗碱，这种还原产物具有很高的极性。

二氢小檗碱可以在肠道中被吸收，然后被氧化成原型小檗碱进入血液。二氢小檗碱在肠道中的吸收率是小檗碱的五倍。同时还发现，肠道微生物可以通过氧化将小檗碱转化为氧小檗碱。

小檗碱的功效和作用主要就是起到杀菌消炎的作用,抗菌谱比较广，主要用于治疗各种肠道感染和菌痢等。

•其他生物碱产物

血红素是小檗碱的一种新代谢产物，可能是一种值得探索的生物活性剂。黄连碱是一种天然的原小檗碱生物碱，具有与小檗碱相同的母体结构。口服黄连后，C-O键打开并断裂，随后发生还原反应，生成氢化小檗碱。阿南酰胺被小鼠和人类肠道微生物群还原为二氢阿南酰胺，生物利用度更高。

✦苯丙酸

•咖啡酸具有抑菌、抗病毒作用

咖啡酸（CAA）作为食品和饮料中的主要膳食多酚，在酯化后很容易进入结肠并与肠道微生物群发生反应。

苯丙酸通过C4双键还原和脱氢作用转化为3-羟基苯基丙酸，然后通过体外肠道微生物的β氧化迅速转化为3-苯基丙酸。苯丙酸也可以脱羟基化为间香豆酸或氢化为二氢咖啡酸。

咖啡酸片具有较普遍的抑菌效果，可用于抑菌、抗病毒。除此之外，还具有中枢兴奋、解毒凝血等作用。

丹参素是丹参的主要单体酚酸，通过肠道微生物群进行脱氢和脱氧，生成3-苯基-2-羟基丙酸、3-（3,4-二羟基苯基）-2-丙烯酸（咖啡酸）和3-（3，4-二羟基苯）丙酸。

✦其他化合物

甘草次酸通过盲肠中的Ruminococcus sp. po1-3的3β-羟基类固醇脱氢酶生成3-氧代甘草次甲酸。

•通便作用

番泻甙是一类天然蒽醌衍生物和二聚糖苷，首先被β-葡萄糖苷酶水解生成番泻甙-8-O-单糖苷，然后在体内被链球菌还原为具有通便作用的大黄蒽醌。

二萜类白藜芦醇被Slackia equolifaciens和Eggerthella lentaATCC 4305还原为二氢白藜芦醇。

此外，二酮姜黄，类固醇化合物地高辛和其他化合物马兜铃酸也可以在肠道微生物的存在下减少。肠道微生物黄酮还原酶和硝基还原酶具有特殊的催化选择性，填补了肠道微生物转化途径的关键空白。

然而，介导肠道微生物减少的特定基因和酶尚未完全确定。

其他反应

肠道微生物对天然产物的其他反应

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

如图中所示，肠道微生物也通过环分裂、硫化、芳构化和其他反应转化天然产物。

龙胆苦苷是一种天然的环烯醚萜苷，可通过肠道微生物β-葡萄糖苷酶水解为龙胆醛，然后通过N-杂环反应水解为含氮化合物。

京尼平丙酮醇的部分开环导致肠道微生物形成二醛。奎宁酸可以在肠道微生物存在下芳香化为马尿酸。

原花青素B2和A2与人类肠道微生物体外发酵，获得了主要的水解和环裂解代谢物，即苯甲酸、2-（3,4-二羟基苯基）乙酸和5-（3,4-二羟基苯）-γ-戊内酯。

口服木犀草素后，在大鼠粪便样品中检测到硫酸盐和氢还原代谢物。由肠道微生物促进的大豆苷元转化为雌马酚是另一个有趣的例子。

木犀草素，多以糖苷的形式存在于多种植物中，具有镇咳和祛痰作用。

雌马酚的作用：1.抗氧化，雌马酚属于多酚类物质，可作为氢/电子受体，清除自由基；2. 免疫调控，雌马酚的免疫保护作用可能是有其抗氧化作用所介导的，涂抹雌马酚对皮肤有免疫保护作用。

SesA是一种来自Sinomonas sp.no.22的芝麻素代谢酶，通过环裂解催化亚甲基从芝麻素或芝麻素单儿茶酚转移到四氢叶酸，产生芝麻素一儿茶酚或二儿茶酚和5，10-亚甲基四氢叶酸酯。

萜类化合物，类黄酮，苯酚，生物碱和脂肪酸都可以在肠道微生物的作用下进行生物转化反应，产生活性代谢物。

这些研究证明了各种肠道微生物组的巨大代谢潜力。天然产物的肠道微生物代谢及其在宿主健康中的作用应该是未来研究的重点。

小结

本节总结了来自单个反应的肠道微生物群介导的天然产物的生物转化。

但是，观察到一些限制。首先，考虑到肠道微生物的复杂性和肠道微生物酶的多样性，天然产物在肠道中经历复杂的转变。单个反应只能描述一定的新陈代谢过程。可以通过激活/抑制这一过程来优化治疗。

此外，考虑到肠道微生物含有各种潜在的多功能酶，可以预期肠道微生物会有更多的生物转化反应被天然产物所低估。

为了阐明肠道微生物代谢如何影响人类健康，研究人员应该将功能与基因和酶联系起来。

除了调节肠道微生物对天然产物的处置外，天然产物对肠道微生态学的调节作为潜在的功效机制也很重要。

03
肠道微生物转化的贡献

越来越多的肠道微生物群研究逐渐揭示了大多数天然产品的高药理作用与低口服利用率之间的关系。大多数糖苷具有复杂的母体结构，很难被肠细胞吸收，从而限制了它们的组织特异性生物可及性。

这些化合物通过依赖于微生物/肠道微生物酶的降解反应转化为小分子代谢物/独特代谢物，从而对宿主产生广泛影响。肠道微生物还作用于膳食酚类物质，产生有助于宿主健康的功能代谢物。

促进治疗效果

✦增强抗肿瘤、抗炎、降脂作用

肠道微生物的生物转化促进了天然产物的治疗效果。人参皂苷对化合物K（CK）的典型代谢模型已被广泛报道，具有增强的抗肿瘤，抗炎和降脂作用。

人参皂苷的生物转化和代谢物化合物k的功效

编辑​

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

1 —降脂

在20μM时，化合物K通过激活AMPK减少人肝细胞癌细胞中的肝脂堆积

2–抗癌

在50μM时，化合物K通过上调半胱天冬酶-3，半胱天冬酶-8，半胱天冬酶-9和环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶来抑制胶质母细胞瘤细胞的生长。

3–减弱炎症

化合物K通过自噬诱导和调节NF-κB、p38蛋白和JNK/MAPK信号来减轻巨噬细胞炎症和泡沫细胞形成。

✦姜黄素可以抑制炎症

姜黄素代谢物的生物利用度取决于微生物群依赖性。例如，去甲基姜黄素增加PPARγ表达，导致自噬和核转录因子κB抑制，随后抑制脂多糖诱导的炎症。

PPARγ——是一种过氧化物酶体增殖物激活受体

MAPK——即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子

去甲基姜黄素通过抑制炎症因子的分泌和MAPK和NF-κB途径的激活来减轻体内和体外的炎症反应。由于在其原型苯环结构中不存在甲基，去甲基姜黄素的化学稳定性增加，从而解释了姜黄素的强大有益作用。

姜黄素来源：姜黄素是从植物根茎中提取，主要来源于生姜，然后就是那些植物中，胡萝卜、番茄以及辣椒，咖喱，芥末中也含有一些姜黄素。

✦尿石素具有抗炎和神经保护等作用

值得注意的是，尿石素A（UA）是一种天然化合物，由肠道微生物从摄入的鞣花单宁和鞣花酸中产生，具有显著的抗炎和神经保护作用。

在1μM时，尿石素A足以降低聚（I:C）诱导的RAW264.7细胞中肿瘤坏死因子和MCP-1的产生，并使TLR3/TRIF信号失活。尿石素A提高高脂饮食小鼠的全身胰岛素敏感性并降低肝脏白细胞介素1β水平。

MCP-1，是一种由星形胶质细胞分泌的促进炎症的蛋白质。

Toll样受体3(TLR3)是TLR家族的成员,介导I型干扰素、促炎细胞因子和趋化因子的转录诱导

尿石素A通过降低皮层和海马体中白细胞介素6、白细胞介素1β和肿瘤坏死因子的水平来改善小鼠的认知障碍，并抑制神经炎症。

小结

这些研究强调了鉴定天然产物微生物代谢的重要性。此外，许多体外药理活性测量应与微生物代谢产物一起进行，微生物代谢产物实际上与体内的生化受体相互作用。

降低毒性

肠道微生物的组成，结构，功能和代谢物已成为天然产物发挥有益作用和降低毒性的潜在目标。

例如，肠道微生物可以通过羧基酯酶催化双酯型二萜生物碱的C-8和C-14的酯键水解，或催化C-8的酯交换以产生毒性较小的单酯二萜烯生物碱。

大肠杆菌的地高辛还原型菌株含有强心苷还原酶，它可以还原地高辛环上的α和β-不饱和内酯，并将其代谢为活性较低的二氢地高辛，从而抑制其可能的心脏毒性。

地高辛，主要用于心脏类疾病的治疗，对心脏的作用表现为正性肌力作用，减慢心率，抑制心脏传导。

然而，这种能力是有限的，并且50%的地高辛可以通过肠道微生物转化而失活。强心苷还原酶可能是地高辛失活的有效生物标志物，其表达可以被精氨酸抑制。

•饮食可能调节微生物代谢活动

饮食可以解释地高辛还原的个体间差异，并可能调节体内微生物代谢活动。相比之下，有毒化合物可以由肠道微生物产生。桦木素在来自肠道微生物的β-葡萄糖苷酶的作用下水解成致癌性重氮甲烷。

建议

应开发微生物肠道酶的小分子抑制剂，以在这个复杂的栖息地的特定转化中发挥调节作用。肠道微生物群转化的代谢物与前体物质之间的毒性差异值得进一步研究。

此外，过量的药物可能导致肠道微生物失衡和不良反应，不同剂量的天然产物对肠道微生物和新陈代谢的影响也需进一步研究。

生物转化的技术

考虑到肠道微生物可以增加宿主对药物或天然产物的复杂和可变反应，这一过程值得研究。

生物转化的方法

（1）肠液转化。转化产物的大规模制备可以通过肠液生物转化来实现；

（2）与宿主微生物群的样品一起孵育。原型药物和代谢物的类型和数量可以使用该方法检测。它具有准确表示个体的整个肠道微生物组的优点；

（3）代表性菌株的孵育。该方法具有高通量潜力，这对于大规模药物研究很有价值，并有助于有益代谢物的工业生产。

✦模型分析有利于认识微生物代谢

器官微生理系统，胃肠道类器官的各种预测/计算工具可能有助于提高我们对未来微生物代谢的理解。

此外，在动物模型中已经研究了天然产物代谢与肠道微生物之间的关系，其结果可用于研究代谢物的分布和形式。无菌/抗生素处理的动物与传统动物进行了比较，以证明肠道微生物在天然产物代谢中的关键作用。

这种方法的局限性在于人类和啮齿动物之间存在固有的胃肠道和微生物差异。在临床试验中从受试者收集的粪便进行详细微生物群和代谢物分析可以全面反映天然产物在体内的代谢过程，并用于解释个体差异。

✦增加测序技术的应用

增加测序技术的应用，以研究微生物的转录活性和代谢谱。通过使用单细胞法，可以表征肠道微生物的生理结构，以确定其代谢活性。

转录组测序技术（RNA-Seq）可以直接分析人体肠道中具有强代谢活性的微生物的基因表达谱。

单细胞方法，宏转录组学和宏基因组学的组合已被用于鉴定和表征肠道微生物群的活性亚群，并确定它们对天然产物的代谢反应。

04
结论与未来展望

肠道微生物群是编码各种代谢酶的基因库。大多数天然产物的生物活性和潜在健康益处的激活极度依赖肠道微生物作为底物加工工厂。

了解微生物如何独特地调整天然产物以及这些代谢物对宿主健康的影响。已经得出以下结论：

（1）肠道微生物可以改变天然产物;

（2）天然产物可以调节肠道微生物的组成和丰度;

（3）肠道微生物可以介导天然产物的多组分协同作用。

此外，肠道微生物的巨大可塑性和个体间差异是值得注意的。因此，需要提高对肠道微生物对天然产物代谢的生理，化学和微生物贡献的理解，以帮助解释天然产物反应的个体差异，并为个性化治疗提供支持。

确认生物转化中极其参与的象征性功能及其物质基础将有助于探索天然产物与肠道微生物群之间相互作用的治疗模式。

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肠道菌群失调与炎症性肠病的关联

谷禾健康

健康是人生命活动的根本，而肠道健康更是其中的重要部分。随着现代生活方式改变，炎症性肠病发病率增加。

炎症性肠病是一种严重影响患者生活质量的疾病。在全球范围内影响数百万人，发病率高，给卫生保健系统带来了沉重负担。

●炎症性肠病的病因

炎症性肠病的病因尚不明确，可能与肠道免疫反应异常有关。但与其他炎症性疾病一样，炎症性肠病的病因是多因素的，涉及遗传和环境因素的参与。这些病因大多影响肠道菌群组成，说明微生物群在炎症性肠病发展中发挥重要作用。

肠道微生物群在维持宿主生理和免疫稳态方面发挥着关键作用。维持健康的肠道菌群对免疫平衡至关重要，多项研究证明，肠道菌群失调（菌群组成改变）与炎症性肠病有关。

●炎症性肠病引起的其他疾病

慢性结肠炎不及时治疗有可能引起肠穿孔、肠狭窄、大量便血、中毒性肠扩张甚至结肠癌等疾病，不过结肠癌的可能性是比较小的。

慢性结肠炎引起的并发症也是比较多的，有可能引起关节炎、肝功能障碍、皮肤病变等一系列并发症。

近年来，在健康和疾病中肠道微生物组成，以及通过使用益生菌调节肠道微生物群方面取得了实质性进展。通过益生菌或粪菌移植调节肠道菌群后，患者的炎症性肠病缓解，为肠道炎症疾病的治疗开辟了新的前景。

了解并关注肠道健康非常重要。本文带大家了解慢性肠道炎症的病因和机制，重点关注肠道失调在这一复杂疾病的免疫病理学中的作用。

同时还介绍了目前可用的肠道菌群导向治疗炎症性肠病的方法，并讨论了其对炎症性肠病长期缓解的作用。希望大家拥有更健康的肠道。

本文主要从以下几个方面讲述

●炎症性肠病的症状和病因

●炎症性肠病中的免疫

●炎症性肠病患者体内的菌群

●肠道微生物群失调与免疫失调

●慢性肠道炎症的治疗

01
炎症性肠病的症状和病因

克罗恩病与溃疡性结肠炎

炎症性肠病是肠道的一种慢性炎症状态，也可能影响其他器官，如果不治疗，会导致高发病率和死亡率。炎症性肠病可通过不同的临床表现发生，其主要亚型为克罗恩病和溃疡性结肠炎。

✦临床症状

克罗恩病和溃疡性结肠炎表现出明显的临床特征。

克罗恩病

在克罗恩病中，炎症病变是跨壁的（可能涉及肠壁的所有层），也不连续，正常的肠区与受影响的肠区交替出现。

虽然在大多数克罗恩病例中，病变发生在回肠或结肠的第一部分，但也可能位于胃肠道的其他区域（从口腔到肛门）。

溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎的炎症病变是连续的，通常累及直肠和近端结肠。与克罗恩病相反，溃疡性结肠炎只影响肠道上皮层。

两种炎症性肠病症状相似，包括腹泻、腹痛和直肠出血，通常伴有体重减轻、疲劳和发烧。

然而，在克罗恩病中，肉芽肿更常见于炎症区域，也可能出现脓肿，阻塞肠道狭窄和不同肠道区域之间以及皮肤和其他器官之间的瘘管（炎症连接）。

溃疡性结肠炎患者通常在诊断时表现为中度症状，但炎症病变的范围与疾病严重程度相关，而胰腺炎与更严重的疾病相关。

•肠道外的一些表现症状

肠外表现在克罗恩病和溃疡性结肠炎中都很常见，25%–40%的炎症性肠病患者都有肠外表现。

虽然这些表现可能出现在几乎所有的器官和系统中，但主要影响眼睛、皮肤、肝脏和关节。肺、胰腺和血管系统不太常见。

一些肠外表现与疾病活动有关，并通过治疗得到改善，如少关节炎和口腔溃疡。其他则是非依赖治疗的，如葡萄膜炎和强直性脊柱炎。

✦治疗方法

大多数溃疡性结肠炎患者只需要医疗，其中20%-30%需要手术治疗。克罗恩病通常是进行性的，约50%的患者在确诊后10年内需要手术治疗。

克罗恩病患者的死亡率是健康人群的1.3-1.5倍，不受影响区域的影响，主要由结直肠癌、低血容量、营养不良、贫血引起。

由于目前尚无完全治愈方法，炎症性肠病的治疗旨在改善症状和缓解疾病。

不同疾病类型和严重程度抗炎药的使用

溃疡性结肠炎的治疗

在活动期溃疡性结肠炎中，首先口服类固醇，然后是氨基水杨酸盐（ASA）。对于左侧结肠炎，通常使用外用制剂（栓剂或灌肠剂），而对于横向和上行结肠炎，口服制剂有时结合外用给药是有效的。

对于这种治疗无效的溃疡性结肠炎患者，考虑使用单克隆抗体，通常是英夫利西单抗（IFX）阻断炎症细胞因子肿瘤坏死因子α。为了保持病情缓解，ASA是首选药物。然而，对于ASA不能维持缓解的患者，也可以使用硫唑嘌呤（AZA）或IFX。

克罗恩病的治疗

对活动性克罗恩病的治疗可能遵循“自上而下”或“加速”策略。在自上而下的治疗中，治疗从高剂量免疫调节剂或生物制剂开始，剂量随症状改善而调整。

在强化治疗中，先用低剂量的低效药物，如果无效，则调整治疗以达到缓解，方法是使用未定义的更有效药物。

类固醇、氨基水杨酸盐和抗生素可以联合使用以达到缓解。如果出现肠梗阻、脓肿或瘘管等并发症，也可进行手术。

硫唑嘌呤通常用于维持治疗，有时与甲氨蝶呤联合使用。对这些方案无效的克罗恩病患者，需要进行生物治疗，单独使用英夫利西单抗或与之前的药物联合使用。

炎症性肠病的病因

炎症性肠病被描述为一种多因素疾病，可能是由遗传物质和环境特征等不同易感因素造成的，这些因素反过来可能影响基因调控的表观遗传机制。

炎症性肠病的病因

编辑​

Amelia S,et al.Elsevier.2022

基因和环境（在表观遗传调控的参与下）都可能影响微生物群的组成，进而可能触发炎症性肠病。

✦遗传因素影响炎症性肠病

遗传因素对炎症性肠病的重要性早已被提出。事实上，多达12%的患者有炎症性肠病家族史。在亲属中，炎症性肠病患病率明显高于普通人群，在兄弟姐妹中发现克罗恩病的易感性风险最高（30%-35%）。

注：全基因组关联研究有助于剖析炎症性肠病的遗传背景，迄今已确定240多个易感位点。克罗恩病和溃疡性结肠炎以及其他炎症性疾病共享大多数基因座。然而，除了非常早发病的炎症性肠病外，这些易感基因座仅占炎症性肠病估计遗传风险的一小部分（约20%）。

许多风险相关基因座参与了早期免疫应答期间宿主和微生物之间的相互作用，表明宿主-微生物相互作用和先天免疫在炎症性肠病的发展中起着核心作用。

影响炎症性肠病的基因

1996年确定的第一个与炎症性肠病（IBD）相关的遗传位点被指定为IBD-1。后来，在IBD-1位点发现了一个基因，该基因参与细胞内对细菌细胞壁成分胞壁二肽的传感。该基因被命名为“核苷酸结合寡聚化域-2”或“半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶募集域15”（NOD-2/CARD-15）。

在NOD-2基因中发现了三种易感变异体，它们都导致核因子kB（NF-kB）激活功能丧失，这是一种参与促炎细胞因子表达的转录因子，对细胞内细菌的免疫发展很重要。尽管迄今为止，NOD-2风险变体在高加索人群中与回肠克罗恩病的相关性最强，但只有少数回肠疾病患者具有风险变体，而亚洲克罗恩病患者几乎没有这些变体。

影响先天免疫应答的其他遗传风险变体的例子包括ATG16L1（“自噬相关16样-1”）、LRRK2（“富含亮氨酸重复激酶-2”）和IRGM（“免疫相关GTPase M00”）基因，这些基因在自噬中起作用。

✦表观遗传（性状）与炎症性肠病有关

基因表达的表观遗传修饰也与炎症性肠病有关。影响基因表达的三个主要表观遗传过程是DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。

DNA甲基化是指在胞嘧啶核苷酸中添加甲基（主要是CpG基序）。

其中，DNA甲基化和非编码RNA的作用在炎症性肠病中得到了最广泛的研究。这个过程影响基因的转录活性和表达水平。与健康对照受试者相比，炎症性肠病患者的基因甲基化程度增加。微RNA（miRNA）在转录和转录后水平介导RNA沉默和基因表达。

这些过程可能会干扰T细胞分化、Th17信号传导和自噬。与健康对照组相比，炎症性肠病患者以及活动性与非活动性疾病患者的miRNAs表达不同。

注意：在其他炎症性疾病中，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎中发现了一些重叠的miRNA特征。环境因素强烈影响表观遗传调控，因此表明表观遗传是环境暴露和基因表达之间的联系。

✦环境因素

已确定炎症性肠病风险的不同环境决定因素，如吸烟、城市与农村生活、空气污染和饮食。

// 工业化与吸烟增加了风险

欧洲和北美的炎症性肠病发病率最高，但自21世纪初以来似乎趋于稳定。相反，在非洲、亚洲和南美洲的新兴工业化国家，随着这些国家进入更加西化的生活方式，炎症性肠病的发病率仍在增加。

吸烟似乎会增加炎症性肠病（尤其是克罗恩病）的风险，并与肠道通透性丧失有关。

// 饮食会影响炎症性肠病的风险

一些基于多中心欧洲前瞻性队列研究的研究试图将饮食习惯与炎症性肠病风险联系起来。

最近的一项文献荟萃分析也确定了炎症性肠病的其他环境风险因素：阑尾切除术或扁桃体切除术（CD）、软饮料消费（UC）、抗生素暴露、口服避孕药使用、维生素D缺乏和肠肝螺杆菌(enterohepatic Helicobacter)（IBD）。

// 微生物可能导致发病或炎症

环境因素也可能直接或间接影响肠道微生物群的组成。

长期以来，人们认为微生物在炎症性肠病发病中起着重要作用。并对炎症性肠病中特定致病生物的定植和肠道菌群组成进行了广泛研究。

禽分枝杆菌(Mycobacterium avium)的定植，副结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosisycobactins）或带有大肠杆菌粘附侵袭性变体的副结核分枝杆菌似乎会促进易感宿主的慢性炎症，可能导致炎症性肠病的发展（尤其是克罗恩病）。

此外，肠道微生物群组成的改变（失调）可能使代谢失衡，导致炎症反应缺乏调节。

除环境因素外，宿主遗传也影响微生物群落组成。事实上，单卵双胞胎比双卵双胞胎显示出更相似的微生物群。炎症性肠病风险等位基因与肠道微生物群组成的关联研究表明，炎症性肠病的高遗传风险与罗氏菌属(Roseburia)的丰度较低相关，而肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的丰度较高。

02
炎症性肠病中的免疫

黏膜固有免疫

固有免疫是机体在种系发育和进化过程中形成的天然免疫防御功能，即出生后就已具备的非特异性防御功能，也称为非特异性免疫。

✦上皮细胞

上皮层和相关的抗菌机制对于限制肠道微生物群进入肠粘膜至关重要。当第一道防线受损时，就会发生微生物移位，并建立炎症机制。

覆盖肠上皮的粘液层在保持肠道微生物和上皮细胞之间的低接触方面起着重要作用。它由凝胶形成粘蛋白聚合而成，主要由特殊上皮细胞（即杯状细胞）分泌。

这些粘蛋白聚合物由于能够结合水而在肠腔中膨胀，形成肠粘液。小肠粘液由一层薄而不连续的粘液层组成，结肠粘液由两层密度不同的粘液组成：外层更疏松，细菌更易渗透，内层更坚固，通常无菌。

●粘蛋白缺少会增加结肠炎风险

小鼠粘蛋白2敲除被证明会发展为结肠炎并增加结直肠癌的风险。在这些小鼠中，发现许多细菌与上皮细胞直接接触。研究发现，克罗恩病患者的结肠中，黏蛋白表达减少，炎症区域MUC1表达减少，非炎症区域MUC3、MUC4和MUC5B表达降低。

黏蛋白（MUC）是一类主要由黏多糖组成的糖蛋白

最近，一项荟萃分析证实克罗恩病患者肠道中粘蛋白表达降低。黏液蛋白表达受损可能导致肠道微生物群与上皮衬里之间的接触增加，从而导致炎症。

•肠上皮细胞有助于维持稳态

肠道上皮细胞分泌抗菌肽（AMPs），在限制肠道病原体感染方面发挥重要作用，并有助于维持肠道内稳态，保持共生细菌和上皮细胞之间的低接触。

抗菌肽（AMPs）的例子包括再生蛋白、免疫球蛋白（Ig）A和防御素。在人类中，已经确定了十种防御素，分为两类：a-防御素（HD），主要由小肠的潘氏细胞、中性粒细胞和某些巨噬细胞群分泌；b-防御素（HBD），由上皮细胞分泌，以响应细胞因子或模式识别受体（PRR）的微生物识别。

克罗恩病中描述了防御素生产的失调。事实上，携带NOD2移码敏感变异体的回肠克罗恩病患者HD5和HD6的潘氏细胞表达降低。这可能导致微生物与上皮层接触增加，部分解释了克罗恩病敏感性增加的原因。相反，据报道，HBD2在结肠克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎症区域表达增加，这可能是通过炎症刺激调节HBD2表达。

✦微生物分子的识别

通过上皮层里易位的微生物进入下层肠粘膜，被吞噬细胞（主要是单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）吞噬，并在吞噬小体中被进一步清除。这些细胞通过属于不同膜或细胞溶质蛋白家族的模式识别受体识别病原体相关分子模式（PAMP）。

PAMP是进化保守的微生物抗原

一旦识别，信号转导途径就会发生，导致转录因子的核移位和炎症细胞因子的产生。Toll样受体是一类广泛的模式识别受体，是肠道微生物群的关键免疫传感器，是通过PAMP识别的免疫系统的哨兵。它们在吞噬细胞的细胞质或内体膜以及肠上皮细胞和基质细胞中表达，激活后二聚并导致下游信号级联，导致NF-kB激活，推动参与树突状细胞成熟和T淋巴细胞增殖和激活的关键细胞因子的产生。

●炎症性肠病患者识别功能受到影响

炎症性肠病患者TLR信号似乎受到影响。与健康对照组相比，在活动期溃疡性结肠炎患者中，TLR2、TLR4、TLR5、TLR8和TLR9表达上调，而在静止期溃疡性结肠炎患者中，TLR5表达下调。

在结肠炎小鼠模型中，TLR2/6的抑制减缓了疾病进展，表明其与病理有关。据报道，在炎症性肠病患者的肠道中TLR6过度表达，可能会加剧T辅助因子Th1和Th17反应。

由于TLR3、TLR5和TLR7的多态性与更高的溃疡性结肠炎严重程度相关，其他TLR受体的失调似乎也会导致炎症性肠病。TLR下游信号传导导致细胞因子分泌，这可能对肠道内稳态有利或有害。

TLR诱导的细胞因子有助于肠道内稳态的例子包括IFN-a和b（后者诱导溃疡性结肠炎缓解、白细胞介素-15（通过调节性T细胞诱导控制肠道炎症和白细胞介素11（其刺激对溃疡性结肠炎有益）。

另一方面，TLR信号也可诱导促炎细胞因子，如IL-1b、IL-6、IL-8、TNF-a和IL-18（抑制杯状细胞成熟，促进溃疡性结肠炎病理。

✦炎性小体

——也称炎症小体，是由胞浆内模式识别受体(PRRs)参与组装的多蛋白复合物,是天然免疫系统的重要组成部分。

炎症小体激活异常也与炎症性肠病的发展有关。NLRP3炎性小体是细胞质模式识别受体的NLR家族成员，是肠内稳态的重要调节器。

NLRP3可在各种细胞类型中表达，如粒细胞、抗原呈递细胞（APC）、T和B淋巴细胞，其激活可在识别外源微生物抗原或内源性危险信号时触发。一旦触发，NLRP3介导炎症小体复合体的组装。

作用机制

在这个复合物中，caspase-1被激活，将白介素1β前体和白介素18前体分别裂解为分泌的IL-1b和IL-18。激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1与半胱氨酸蛋白酶11一起裂解胃泌素D，使其发生聚合，从而导致细胞质膜孔的形成并导致细胞溶解，这是一种称为细胞凋亡的细胞死亡过程。

细胞溶解后，细胞内成分的释放诱导炎症细胞的募集，促进炎症。炎症激活分为两个步骤：在第一启动步骤中，NF-kB被激活，导致NLRP3和白介素1β前体合成的转录诱导；由微生物或危险信号触发的第二个激活步骤导致NLRP3炎性小体复合体的组装。

●炎症小体缺乏可能导致炎症恶化

NLRP3表达和炎症小体激活对维持肠道内稳态至关重要，因为据报道，NRLP3和炎症小体表达缺陷的小鼠对右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎的敏感性增强，病情恶化，死亡率更高。

然而，炎症小体激活的持续上调也可能导致白细胞介素1β和白细胞介素-18的过度生成，以及细胞凋亡的增加，从而导致炎症性肠病中观察到的炎症恶化。

事实上，60%的克罗恩病患者检测到NLRP3炎性体激活，并与长期溃疡性结肠炎疾病相关。据报道，克罗恩病患者中白细胞介素-18分泌增加，白细胞介素1β水平升高与炎症性肠病严重程度增加相关。此外，在携带TLR2风险等位基因的炎症性肠病患者中，共生肠道微生物诱导了细胞凋亡，使病情恶化。

注意

尽管有这些发现，NLRP3炎症组在炎症性肠病发病机制中的作用仍然存在争议，因为其他小鼠和人类研究也表明过度活跃的炎症组具有保护作用。

✦自噬

自噬是一种细胞更新过程，其中起源于内质网的小泡包围老化的细胞器和蛋白质，通过溶酶体融合促进其降解。

自噬机制影响其他细胞过程，如肽分泌和细胞内病原体降解。

●自噬损伤会使炎症失控

自噬相关克罗恩病易感性等位基因的存在导致自噬损伤。患有自噬相关风险变异体的克罗恩病患者的潘氏细胞表现出颗粒异常，可能影响其抗菌肽分泌途径，导致微生物增殖增加和炎症失控。自噬缺陷的巨噬细胞和树突状细胞清除细胞内病原体的能力较低，并可能通过炎症小体激活促进炎症。

✦固有淋巴细胞

固有淋巴细胞（ILC）是指不表达任何T、B或髓细胞标记物，但同时表达白细胞介素2和白细胞介素7受体的淋巴细胞。

它们在抵御微生物病原体方面起着核心作用，并且在组织内稳态方面很重要。固有淋巴细胞作用于先天免疫和适应性免疫之间的串扰，并对多种细胞类型分泌的细胞因子作出反应。

由于固有淋巴细胞作用于第一道防线，因此它们战略性地位于外部因素和传染源暴露程度较高的位置，如肠粘膜、皮肤和肺部。

固有淋巴细胞的三个主要亚组

ILC1细胞（Th1样细胞）表达转录因子T-bet，能够分泌IFN-g和TNF-a，并对抗细胞内病原体——这一亚群还包括NK（“自然杀伤”）细胞。

ILC2（Th2样细胞）表达GATA-3（“谷氨酰胺基tRNA转氨酶结合蛋白-3”）转录因子，分泌IL-4、IL-5、IL-9和IL-13，在抵御蠕虫方面很重要，也在过敏反应中起作用。

ILC3（Th17样细胞）表达转录因子RORgt，分泌IL-17、IL-22、GM-CSF（“粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子”）和TNF-a，对细胞外病原体侵入粘膜部位具有重要作用。

然而，这些不同的表型保留了相当大的可塑性。粘膜ILC3细胞的主要功能是维持屏障完整性。

●固有淋巴细胞对调节稳态至关重要

如上所述，肠道粘膜巨噬细胞和树突状细胞对微生物的TLR感应导致下游释放促炎细胞因子，如白细胞介素1β和白细胞介素23。黏膜ILC3细胞通过分泌IL-22、GM-CSF和IL-17对这些介质作出反应。IL-22也由Th17和Th22细胞分泌，在体内稳态控制中发挥重要作用。

事实上，IL-22作用于上皮细胞，改善屏障完整性，从而防止细菌移位。该细胞因子还促进抗菌肽（如b-防御素）的产生和分泌，影响小鼠的微生物群组成，并增加宿主对病原微生物的耐药性。

除了产生白细胞介素22，ILC3细胞还能够通过直接接触和抗原递呈调节其他免疫细胞（如CD4+T细胞）的活性，因为这些细胞表达II类主要组织相容性复合物分子（MHC-II）。

克罗恩病中描述了ILC1和ILC3的肠道过度积累，在溃疡性结肠炎中观察到固有淋巴细胞活性增加。在小鼠中，由抗原呈递细胞分泌的白细胞介素1b和白细胞介素23诱导的ILC3刺激导致肠内累积的白细胞介素17和IFN-g分泌增加。缺乏ILC3细胞的小鼠未发生右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠

适应性免疫

这种免疫只针对一种病原体。它是人体经后天感染（病愈或无症状的感染）或人工预防接种（菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等）而使机体获得的抵抗感染能力。

✦作用机制

巨噬细胞和树突状细胞消化吞噬微生物的抗原，并将其与MHC1类或2类分子结合，呈现给效应T细胞。

细胞膜标记物CD11b、CD11c和CD103的表达定义了树突状细胞的独立亚群，从而影响随后的T细胞反应。

T细胞是适应性免疫反应的关键参与者，根据周围组织环境的细胞因子特征，可以分化为效应器或调节亚型。抗原呈递细胞与T细胞相互作用的性质和调节促使Th细胞分化为不同的亚群，每个亚群都发挥着特定的作用：

Th1是产生IFN-g的细胞，对细胞内细菌和某些原生动物的免疫很重要；Th2是产生IL4、Il-5和Il-13的细胞，参与对蠕虫和寄生虫的免疫；Th17是IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22的产生者，参与中性粒细胞反应；Th1/Th17细胞同时产生IFNg和IL-17A，具有Th1和Th17细胞的特征。

虽然暴露于肿瘤生长因子-b（TGF-b）可促进调节性T细胞分化，但Th1细胞主要由IL-12和IFN-g诱导，而IL-4在IL-6存在的情况下可促进Th2细胞和TGF-b的分化，从而促进Th17细胞的分化。

✦炎症性肠病患者适应性免疫出现异常

在克罗恩病患者中，检测到巨噬细胞产生较高的白细胞介素12，以及白细胞介素12和白细胞介素18诱导的异常Th1免疫应答。此外，在炎症性肠病患者的肠道固有层中检测到Th17和Th1细胞群的丰度增加。

•促炎细胞因子增加

体外培养的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的活检均分泌了相当数量的IFN-g。这种细胞因子促进肠细胞凋亡和巨噬细胞活化，增加巨噬细胞产生肿瘤坏死因子，进一步加剧炎症。

炎症性肠病患者炎症粘膜的体外培养也报告了白细胞介素17A转录水平的升高和白细胞介素17A分泌的增加。白细胞介素17A诱导中性粒细胞向炎症部位募集，并介导炎症分子的上调，如诱导型一氧化氮合酶和白细胞介素1β。此外，白细胞介素17A诱导巨噬细胞产生促炎细胞因子。

注意

患有活动性疾病的炎症性肠病患者血液中的调节性T细胞减少，而肠粘膜中的调节性T细胞增加，功能正常。然而，肠固有层T细胞在炎症性肠病中对调节性T细胞功能无反应，这可以说明Th细胞缺乏调节。

03
炎症性肠病患者体内的菌群

胃肠道内微生物种群的建立是一个复杂的过程，涉及微生物和宿主的相互作用，最终形成稠密和稳定的种群。

✦肠道微生物与宿主互惠互利

肠道微生物群落或肠道内的微生物群落与宿主建立了共生关系，在健康环境中互惠互利。宿主提供了一个稳定且营养丰富的栖息地，而微生物群给宿主带来了重要的益处，例如未消化的饮食成分和肠粘膜产生的内源性粘液的发酵，以及短链脂肪酸、氨基酸和维生素的产生。

此外，微生物群通过防止外来生物入侵，例如通过产生代谢物和细菌素，抵抗病原体定植，并影响肠上皮和免疫系统的发育和内稳态。

肠道微生物群的组成受宿主因素的影响，如年龄、遗传、分泌产物（如胃酸和胆汁）、蠕动和肠道转运时间。另一方面，环境因素（如饮食）在生命周期内对宿主产生影响，不断调节微生物群落。

肠道微生物失调

尽管肠道中的大多数微生物都存在于肠腔内，但与粘膜相关的微生物群对宿主来说非常重要，因为它对上皮和粘膜功能的影响比肠腔细菌更大，对炎症性肠病的发病机制的影响更大。

注意：由于采样限制，大多数人体肠道微生物群研究，包括炎症性肠病患者的研究，都分析粪便样本。尽管粪便样本可能不能准确反映整个胃肠道的微生物群落组成，但大多数微生物都是通过粪便途径离开的。因此，粪便微生物群组成的变化反映了胃肠相关效应。

健康成年人大肠粘膜微生物群的组成是一致的，但与同一个人的粪便微生物群不同。因此，对炎症性肠病患者粘膜相关微生物群的研究证实，远端胃肠道不同解剖部位的微生物组成没有显著差异。另一方面，比较炎症性肠病患者粪便微生物群相关粘膜的研究报告了不同的结果。

✦炎症性肠病患者肠道菌群多样性较低

与健康对照组相比，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的肠道菌群多样性较低。与健康个体相比，这种变化伴随着物种丰富度的降低（一种群落中物种总数的测量方法），在克罗恩病患者中尤为明显。

炎症性肠病中的细菌变化

对大多数炎症性肠病患者的报告了厚壁菌门(Phylum Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)和变形杆菌门（Proteus）内特定细菌类群的丰度变化，随着被认为具有攻击性的菌群（如变形杆菌（Proteus）、梭杆菌属(Fusobacterium)和瘤胃球菌（Ruminococcus）的扩大，同时具有保护性的菌群（例如Faecalibacterium、罗氏菌属(Roseburia) 、毛螺菌科(Lachnospiraceae)和双歧杆菌属（Bifidobacterium spp.））的减少。

在厚壁菌门和梭状芽孢杆菌类中，属于Faecalibacterium、罗氏菌属(Roseburia) 、颤螺菌属（Oscillibacter）和粪球菌属（Coprococcus）的丁酸盐产生菌在炎症性肠病患者中普遍减少。

丁酸是一种短链脂肪酸，可被肠粘膜吸收，是结肠细胞的主要能量来源，提供高达70%的需求量。此外，丁酸具有抗炎作用，并积极调节肠道内稳态。

✦梭状芽孢杆菌缺乏可能引起肠道炎症

梭状芽孢杆菌（Clostridia）类成员的缺乏可能会使某些个体易于继发肠道炎症。相比之下，炎性多糖的产生菌——瘤胃球菌（Ruminococcus）（也属于梭状芽孢杆菌类）在炎症性肠病患者中富集。

✦肠道炎症患者拟杆菌、疣微菌等丰度减少

在拟杆菌门（Bacteroidaceae）中，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的拟杆菌丰度低于健康人。拟杆菌在活动性克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中的减少比缓解期更明显。

在变性菌门变形菌门（Proteobacteria）内，肠道微生物群中的γ-变形菌纲(Gammaproteobacteria)、肠杆菌科（ Enterobacteriaceae ）成员的富集与炎症性肠病密切相关。

另一方面，在疣微菌门(Verrucomicrobia)内，炎症性肠病患者粪便样本中的嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）减少。在含有人类肠道微生物群的动物模型中，嗜黏蛋白阿克曼菌的存在降低了结肠组织学损伤和促炎介质的组织mRNA表达。

尽管一些研究表明炎症性肠病患者存在肠道微生物群失衡，但与克罗恩病和溃疡性结肠炎相关的失调似乎是特定疾病。

据报道，克罗恩病、溃疡性结肠炎和非炎症性肠病患者之间存在明显的微生物特征，无论炎症性肠病患者体内粘膜相关微生物群的稳定性如何。

炎症性肠病中的真菌变化

炎症性肠病患者的粪便和粘膜真菌群均不平衡。与健康个体类似，炎症性肠病患者的真菌群主要由担子菌门(Basidiomycota)和子囊菌门(Ascomycota)两个门以及伞菌纲(Agaricomycetes)和酵母菌纲(Saccharomyces)两个类别组成。

✦克罗恩病中念珠菌占主导地位

主要差异在于较低的分类学水平。特别是对于克罗恩病， 念珠菌(Candidaspp)的丰度普遍增加，尽管研究中的优势种有所不同。

Candida tropicalis和Candida glabrata在克罗恩病患者中占主导地位，而 Leptosphaeria减少。

与健康受试者相比，克罗恩病中炎症和非炎症粘膜中的总真菌负荷显著增加。

Filobasidium uniguttulatum和Saccharomyces cerevisiae均与克罗恩病患者的非炎症粘膜相关，而Xylariales（子囊菌门）与炎症粘膜相关。

病程中微生物组成的改变

患有炎症性肠病的儿科患者有机会帮助研究疾病发病机制的生物学成分，尤其是在诊断过程中获得的样本。

–1 炎症性肠病中微生物群总体减少

一项研究分析了最近诊断为炎症性肠病的儿科患者粘膜相关菌群的主要细菌组成，报告了一些潜在有害细菌群的优势，或有益细菌种类的减少。

肠易激综合征患儿的粘膜与更多的需氧和兼性厌氧菌相关，而克罗恩病和溃疡性结肠炎中属于正常厌氧肠道微生物群的物种或组的总体减少，尤其是普通拟杆菌。

随后，通过细菌16S rRNA基因和真菌小亚单位核糖体区域的焦测序分析了治疗初期克罗恩病儿童的粘膜。虽然与对照组相比，罗氏菌属(Roseburia) 、Eubacterium和 Subdoligranulum、梭状芽孢杆菌类成员在克罗恩病中的丰度较低，但萨特氏菌（Sutterella）的丰度明显较高。

–2 特定细菌的丰富程度与疾病状态呈正相关

大型儿科新发克罗恩病队列研究，包括代表各种疾病表型的受试者，在开始治疗之前，调查了多个胃肠道位置的粪便和粘膜相关微生物群。

微生物群分析表明，粘膜相关生物并不局限于任何肠道位置，总体微生物组成主要通过样品类型和微生物多样性与对照组进行区分。疾病表型不足以区分患者。

在炎症性克罗恩病条件下，粘膜相关微生物群与物种多样性的总体下降和几个分类群丰度的变化密切相关。

E.coli、Pasteurellaceae、Veillonella parvula、Eikenella corredens和Fusobacteriaum nucleatum中特定细菌种类的丰富程度与治疗前新诊断的克罗恩病儿童的疾病状态呈正相关，该研究支持以上菌群为炎症性肠病进展驱动因素。

与克罗恩病呈负相关的菌群常见于：

长双歧杆菌(Bifidobacterium Longum) ↓↓↓

青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis） ↓↓↓

普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii） ↓↓↓

罗氏菌属（Roseburia） ↓↓↓

直肠真杆菌（Eubacterium rectale） ↓↓↓

普通拟杆菌（ Bacteroides vulgatus） ↓↓↓

Bacteroides caccae ↓↓↓

巴氏杆菌科(Pasteurellaceae)和奈瑟氏菌科（Neisseriaceae）在10岁以下患者中的丰度较高，但随着年龄的增长而减少。在诊断时收集的粪便中仅微弱地反映出新发的粘膜相关失调，这表明粘膜失调可能先于临床疾病，并独立于长期炎症发展。

–3 环境因素影响微生物的反应

一项关于儿童克罗恩病的前瞻性研究分析了患者在开始治疗之前和之后的粪便样本，首先使用抗生素，然后在8个月期间使用规定的配方食品或抗肿瘤坏死因子抗体。

在诊断时，肠道微生物群表现出特定细菌和真菌的变化，即埃希氏菌属(Escherichia)和韦荣氏球菌属（Veillonella）增加，阿克曼菌属（ Akkermansia）、罗氏菌属(Roseburia) 、普雷沃氏菌(Prevotella)和真菌（包括念珠菌属）减少。

降低了肠道炎症反应中的失调。炎症、抗生素暴露和饮食独立影响肠道微生物群落的不同分类群。例如，真菌负荷随着疾病和抗生素的使用而增加，但随着饮食治疗而减少。

因此，虽然肠道内的失调在克罗恩病中很常见，但微生物的反应取决于环境因素。

✦开始治疗前的微生物群特征

在开始治疗之前，新诊断的溃疡性结肠炎儿科患者的粘膜微生物群也有特征。除了溃疡性结肠炎患者中疣微菌门(Verrucomicrobia)显著减少外，其他细菌种类的丰富程度与健康儿童相似。此外，在属水平上，溃疡性结肠炎患者中罗氏菌属（Roseburia）的相对丰度显著降低，而嗜血杆菌（Haemophilus）的相对丰量增加。

●疾病活动与部位影响肠菌群的组成和功能

肠菌群组成和功能的改变似乎与炎症性肠病患者的疾病活动、疾病行为和病变部位有关。尽管在研究之间或与疾病活动相关的研究中，微生物群组成的确切差异没有得到一致复制。

但已经观察到，在所有形式的克罗恩病中，下列菌群持续减少：

• 毛螺菌科(Lachnospiraceae)
• 双歧杆菌科
• 梭状芽孢杆菌科(Clostridiaceae)
• 丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)

而下列菌群增加：

• 韦荣氏球菌科(Veillonellaceae)
• 巴氏杆菌科(Pasteurellaceae)
• 奈瑟氏菌科(Neisseriaceae)
• Gemellaceae
• 梭杆菌科(Fusobacteriaceae)
• 肠杆菌科(Enterobacteriaceae)

✦儿童患者的肠道菌群特征与成人患者相似

新发炎症性肠病儿童和成人常见的肠道菌群主要偏差

Amelia S,et al.Elsevier.2022

炎症性肠病患儿的肠道菌群特征与成人患者相似。因此，成人型炎症性肠病患者的生态失调可能在儿童期就已确立。

●肠道微生物失调反应炎症的严重程度

对儿科患者（包括治疗前新诊断的儿童）的研究得出结论，肠道生物失调反映了炎症的存在和严重程度。然而，虽然肠道微生物群的变化可能在炎症性肠病早期发生，并可能导致疾病的发生，但随着时间的推移，环境因素，包括炎症本身，可能通过改变肠道的代谢条件，进一步导致失调。

04
肠道微生物群失调与免疫失调

人类肠道微生物群失调是真正的致病因素还是仅仅是肠病炎症的后果，这个问题尚不清楚。但是肠道微生物被证明是炎症性肠病相关肠道炎症的重要因素。

在健康状态下，宿主对肠道微生物群的免疫反应仅局限于粘膜表面。据报道，炎症性肠病患者的粘膜相关微生物密度较高，在促进肠道炎症方面，被认为比粪便微生物群发挥更大的作用。

注意：比较炎症性肠病患者结肠粘膜炎症和非炎症区域的微生物群组成的研究试图阐明居民肠道微生物群对炎症免疫反应的可能影响，但结果相互矛盾。

炎症性肠病患者间的微生物群差异

一项研究发现，炎症性肠病患者体内粘膜炎症和非炎症区域的微生物群落组成没有显著差异。不过该项研究未根据炎症性肠病类型进行区分。

其他研究分析了克罗恩病和溃疡性结肠炎患者炎症和非炎症粘膜活检中的微生物群，发现同一个体内的微生物特征相似，但个体间差异很大。

✦克罗恩病患者中变形菌丰富

与溃疡性结肠炎患者或健康受试者相比，克罗恩病患者的变形菌门（Proteobacteria）显著增加。还报告说，在炎症克罗恩病组织中，埃希氏菌（Escherichia）和志贺氏菌（Shigella）更为丰富，而在非炎症克罗恩病组织里，Pseudomonas更为广泛。大肠杆菌和梭杆菌能够粘附粘膜，侵入肠上皮细胞，并可能加剧炎症。

拟杆菌和梭杆菌更常见

具核梭杆菌通过破坏上皮屏障和诱发异常炎症而加重结肠炎。相对于炎症性溃疡性结肠炎，拟杆菌门（Bacteroidetes）在克罗恩病炎症粘膜中更常见。克罗恩病粘膜活检中最常见的是普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus），克罗恩病患者中脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）的数量明显高于溃疡性结肠炎患者或健康受试者。脆弱拟杆菌与产生白细胞介素10的调节性T细胞的增加有关，这限制了促炎机制，从而有助于减少炎症。

除了拟杆菌外，梭杆菌门（Fusobacteria）在克罗恩病患者的炎症粘膜中比溃疡性结肠炎患者的炎症黏膜中更常见。相反，在发炎的溃疡性结肠炎粘膜中更频繁地检测到厚壁菌门(Phylum Firmicutes)和变形菌门（Proteobacteria）。与大肠杆菌类似，梭杆菌能够粘附粘膜，侵入肠上皮细胞，并可能加剧炎症。尤其是具核梭杆菌刺激结肠上皮细胞中肿瘤坏死因子的表达。

总的来说，这些研究结果表明，由于同一参与者的微生物群分布几乎没有变化，无论炎症状况或取样位置如何，因此粘膜相关微生物群没有发生明显的局部变化。

此外，根据引用的研究，粘膜微生物组成更依赖于个体间的变异，而不是疾病类型。

肠道微生物导致代谢改变

事实上，肠道微生物群组成的变化导致微生物代谢物的改变，这可能在炎症性肠病发病机制中起作用。

✦短链脂肪酸

短链脂肪酸是肠道微生物群通过发酵未消化的饮食成分和肠粘膜产生的内源性粘液而产生的。

短链脂肪酸影响肠上皮细胞生物能量学、微生物增殖、屏障和炎症功能。

短链脂肪酸影响受体激活与信号传导

短链脂肪酸被吸收到血液循环中，在那里它们可能与白细胞上的G蛋白偶联受体GPR43结合，阻碍其激活。GPR43信号传导抑制炎症反应，包括粘附分子和炎症介质的表达，以及白细胞趋化性。

缺乏GPR43的小鼠炎症反应加剧，外源性给予野生型小鼠短链脂肪酸对临床有益。短链脂肪酸还抑制NF-kB信号传导，在相对高浓度下，丁酸抑制I类组蛋白脱乙酰酶，后者是免疫和炎症的重要调节因子。

微生物群影响免疫细胞的激活

颤螺菌属 （Oscillospira）被认为是一种利用宿主衍生聚糖或从富含糖蛋白的饮食中获得的聚糖的丁酸生产菌。

在炎症性疾病中，尤其是克罗恩病中，颤螺菌的含量减少。微生物群似乎控制先天性和适应性免疫细胞激活的系统阈值。因此，持续接触常驻细菌发酵产物和代谢物对外周免疫系统的正确功能至关重要。

然而，不能排除常驻微生物在控制局部免疫中的直接作用，因为在其他研究中，粘膜炎症状态与局部粘膜相关微生物群的扰动有关，即同一炎症性肠病患者体内炎症粘膜和非炎症粘膜的微生物群组成差异。

✦色氨酸代谢物

对宿主的免疫反应至关重要的另一类代谢物是色氨酸代谢物。

色氨酸又称β-吲哚基丙氨酸，是人体的必须氨基酸之一。

缺乏色氨酸会导致结肠炎

使用小鼠进行的营养研究表明，饮食中缺乏色氨酸会导致结肠炎，并补充色氨酸以防止发炎。将失调的微生物组从喂食色氨酸缺乏饮食的小鼠转移到喂食正常饮食的无菌受体，足以引起结肠炎。

在小鼠中，色氨酸代谢菌株罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)可预防结肠炎。当它将色氨酸代谢成吲哚丙烯酸时，它是通过增强上皮屏障功能和减少炎症反应而起作用的芳烃受体的配体。

色氨酸影响上皮免疫

膳食色氨酸还可以通过增加调节微生物组组成并防止机会病原体感染的抗菌肽的产生来影响上皮免疫性。与炎症性肠病相反，在多发性硬化的鼠模型中，缺乏饮食色氨酸可防止中枢神经系统自身免疫，这是由于致脑病的T细胞反应受损和微生物组发生了深远的变化。

值得注意的是，饮食中色氨酸限制的保护作用在无菌小鼠中被取消，并且与色氨酸代谢物的原型传感器无关，这表明这些保护作用可以通过微生物组的代谢功能来介导。

✦结肠炎患者炎症部位细菌减少

研究表明，尽管溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的成对活检样本之间的微生物群落组成具有高度的个体间变异性，但在每个疾病队列中，结肠发炎区域的细菌负荷通常低于非发炎区域。

克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的炎症部位和非炎症部位所含的厚壁菌（以及相应的更多拟杆菌）均比非炎症性肠病对照样品少，但仅溃疡性结肠炎患者显著减少。

另一方面，在研究中包括的克罗恩病患者的大多数成对活检样本中检测到肠杆菌科成员，与溃疡性结肠炎和非炎症性肠病样本相比，肠杆菌属成员占克罗恩病总微生物群的比例增加了10倍。

肠杆菌科相对丰度的增加与NOD2风险等位基因计数呈正相关。NOD2基因内的多态性损害了这种细胞内受体作为细菌细胞壁成分的传感器在先天免疫中的作用，增加了克罗恩病的发病风险。

由于先天免疫受体（如NOD2和TLR4）的遗传多态性被认为是炎症性肠病发展的主要风险因素，宿主自身常驻微生物群的异常免疫反应被认为在促进炎症疾病进展方面起着关键作用。

炎症与菌群失调的关联

✦白细胞介素放大炎症过程

与正常组织相比，在活动性炎症的溃疡性结肠炎组织中，厚壁菌门的数量较少，这主要是由于粪杆菌属（梭状芽孢杆菌目）的减少。事实上，白细胞介素22、白细胞介素17细胞（Th22细胞）和Th1细胞与厚壁菌门正相关。

白细胞介素17细胞渗入炎症性肠病患者的炎症肠道，在那里产生白细胞介素17A和其他细胞因子，触发并放大炎症过程。虽然Th17细胞因子在炎症性肠病发病机制中可能很重要，但Th17细胞也可能具有组织保护作用，主要取决于其通过产生白细胞介素22增强上皮屏障功能和反调节机制的能力。

✦结肠炎期间宿主-肠道微生物氧交换加强

事实上，众所周知，粪便细菌通过炎症细胞因子调节或刺激白细胞介素10的产生而表现出保护作用。相比之下，由于不动杆菌属的差异，蛋白杆菌门在炎症粘膜中更为丰富，这与Th22细胞和Th1细胞的数量呈负相关。

因此，在活动性炎症的溃疡性结肠炎患者的活检组织中，严格需氧不动杆菌属也扩大了，这表明结肠炎期间粘膜上皮的损伤可能会增加宿主-肠道微生物群的氧交换。

事实上，活动性炎症期间的生物失调状况可能与肠道内存在的径向氧梯度有关，这种氧梯度从较需氧粘膜界面延伸到大部分厌氧肠腔。宿主的氧合影响肠腔氧合，氧从宿主组织扩散到肠腔。在宿主组织恢复常氧后，腔氧浓度也降低，这表明氧气正被靠近粘膜界面的肠道微生物群消耗。粘膜较高的耐氧性和过氧化氢酶表达可能有利于肠道生态系统中的微生物竞争，因此，粘膜可能有利于耐气细菌群落的定植，尤其是来自蛋白质杆菌门的细菌。

与粪便微生物群相比，溃疡性结肠炎患者活检样本中富集的一些细菌类群在无胃肠道症状的研究对象的粘膜中也较高。

因此，在结肠炎活动性炎症期间扩张的细菌很可能在健康人的肠道菌群中正常存在，数量较少。例如，梭状芽孢杆菌和瘤胃球菌科在肠腔菌群中更为丰富，但与活动性结肠炎的样本相比，这些分类群在正常非炎症组织中也更为丰富。

✦炎症和肠道菌群失衡直接可能存在联系

内源性或外源性因素（如饮食、压力或感染）或它们的组合可能会引发亚临床肠道粘膜炎症，这取决于个体的遗传易感性，可能有利于特定促疾病肠道细菌的生长。

这些机会性微生物随后加剧了形态学和功能变化，导致病理后果，导致宿主的慢性炎症和临床症状。这些结果可能支持这样的假设，即炎症性肠病患者中观察到的整体生物失调在某种程度上可能是肠道环境紊乱的结果，而不是疾病的直接原因。

例如，作为炎症反应副产物生成的电子受体促进兼性厌氧菌（如肠杆菌科）的生长。因此，慢性炎症可能形成肠道微生物群，并进一步导致失调。

急性胃肠道粘膜感染的特点是与微生物群的显著变化相关的失调，以及具有增强的侵袭性和炎症特性的细菌的优势，这些特性可以直接加剧炎症和组织损伤，如γ-变形菌。

✦通过肠道菌群判断炎症状态

已有研究显示不同的肠道菌群可以通过免疫反应、影响肠道屏障以及通过胆汁酸转化等代谢途径影响免疫细胞相互作用，从而影响免疫调节。

借助这些方面的研究和临床数据，我们可以通过肠道菌群从几个方面来反映和了解免疫系统及自身的炎症状态。

病原菌的存在很大程度上会激发免疫系统的炎症，因此首先评估肠道菌群中是否存在异常的病原菌超标情况。

来自谷禾健康肠炎临床患者肠道菌群检测报告，结果显示血液链球菌（Streptococcus）及衣氏放线菌（Actinomyces israelii）超标，如下：

<来源：谷禾健康数据库>

类似的病原菌超标在没有严重导致感染症状的情况下也会诱发或刺激免疫系统炎症，如果免疫力低下就可能导致病原菌感染，如果持续存在超标也可能导致慢性炎症。

真菌在免疫中的作用

真菌微生物群在肠道炎症中的作用日益被认识。炎症性肠病患者和健康人之间的菌群组成不同，真菌菌群也不同，炎症粘膜中的真菌群与非炎症区域的真菌群是可以区分的。

✦炎症区域和非炎症区域真菌差异很大

白色念珠菌（C. albicans）和热带念珠菌（C.tropicalis）在炎症区域特别丰富，而在非炎症粘膜中则不存在。相比之下，S. cerevisiae和Saccharomyces castellii在炎症粘膜中较少出现。

光滑念珠菌(C.glabrata)也在克罗恩病粘膜中富集。光滑念珠菌是最重要的真菌机会性病原体之一，通过适应和免疫逃避策略促进炎症反应，这表明它可能在肠道炎症中起作用。

白色念珠菌也与炎症性肠病患者的粪便真菌有关。白色念珠菌可能是炎症性肠病中观察到的炎症过程的发起者，通过几种途径与酵母菌的主要成分和先天免疫反应的主要受体相结合。

此外，炭角菌目在炎症粘膜上更为丰富，而酿酒酵母在非炎症粘膜中更为丰富。炭角菌目的许多物种产生具有抗菌特性的化合物，可对抗人类病原体，如结核分枝杆菌、耶尔森菌、李斯特菌和沙门氏菌，以及具有细胞毒性和抗氧化活性的代谢物。因此，炭角菌目成员的存在可能反映了对炎症环境的适应。

✦真菌影响受体与免疫，导致炎症

真菌细胞壁成分与宿主免疫反应相关。与病原菌平行，真菌可以穿透被破坏的粘膜屏障，并通过其细胞壁成分激活TLR受体、Dectin-1（C型凝集素受体）、清道夫受体家族成员和固有层的补体系统。

这些受体的感应导致信号事件，依赖于白细胞介素17、白细胞介素22、CARD9（Caspase募集域家族成员-9）、ITAM（免疫受体酪氨酸基激活基序）、NFAT（活化T细胞的核因子）和NF-kB，导致严重的炎症表型。

05
慢性肠道炎症的治疗

饮食干预

由于文化传统、农业做法、社会经济地位和生活方式的改变，饮食本身在世界各地都在发生变化。炎症性肠病发病率的快速增加与工业化和暴露于环境因素，特别是饮食改变有关。营养和饮食模式影响免疫系统稳态，并可能通过不同的机制导致肠道炎症，包括肠道微生物群的调节。

饮食对肠道菌群组成有很大影响。目前关于饮食策略作为炎症性肠病主要治疗方法的证据越来越多。过去几年，针对炎症性肠病的潜在治疗效果，提出了几种饮食干预措施，即特定碳水化合物饮食、无麸质饮食、抗炎饮食。

然而，这些饮食要么不耐受，要么限制性很强，要么缺乏证据证明其对炎症性肠病的疗效。炎症性肠病的饮食干预研究最多的是独家肠内营养，这在儿科克罗恩病中常用，但饮食发挥其作用的确切机制尚不清楚。

独家肠内营养包括使用营养全面的液体饮食，而不是通常的固体和液体，通常长达8周，这是非常严格的，特别是在长期使用期间，可接受性有限。

✦抗炎饮食

你吃的食物在控制慢性炎症方面可能起到积极和消极的作用。

▸ 什么是抗炎饮食？

国际食品信息理事会基金会（International Food Information Council Foundation）营养传播副主任将其描述为一种饮食，重点关注高营养的食物，任何“营养密集”，“天然来源的维生素，矿物质和色素很多”的食物都是这种饮食的理想成分。

尤其是抗氧化剂， “它的主要参与者是水果，蔬菜，豆类，健康脂肪等食物，例如橄榄油和牛油果，包括鱼类，坚果和浆果等。

但是，抗炎饮食不仅是您的饮食，而且与食物的烹饪方式有关。应限制或避免高盐，饱和脂肪，糖和精制碳水化合物的食物。

在这里列举了一些抗炎食物和促炎食物，可以帮助更好地进行抗炎饮食。

•抗炎食物

很多种食物均具有抗炎特性，其中包括抗氧化剂和多酚含量高的食物。

1 浆果

浆果是小果实，富含纤维，维生素和矿物质

2 深海鱼

深海鱼是蛋白质和长链omega-3脂肪酸EPA和DHA的重要来源。

3 西兰花

西兰花是萝卜硫烷的最佳来源之一，萝卜硫烷是一种具有强大抗炎作用的抗氧化剂，可通过减少引起炎症的细胞因子和NF-kB的水平来对抗炎症。

4 牛油果

牛油果可能是少数值得冠以的超级食品之一，提供各种有益的化合物，可防止发炎并降低癌症风险。

5 辣椒

甜椒和辣椒中富含维生素C和抗氧化剂，具有强大的消炎作用。

6 蘑菇

蘑菇的热量非常低，并且富含硒，铜和所有B族维生素。它们还包含提供抗炎保护的酚和其他抗氧化剂。

7 葡萄

葡萄含有花青素，可减少炎症。此外，它们还可以降低多种疾病的风险，包括心脏病，糖尿病，肥胖症，阿尔茨海默氏病和眼疾。

8 姜黄

姜黄素是一种强大的抗炎营养素，因此受到了广泛的关注。姜黄可减轻与关节炎，糖尿病和其他疾病相关的炎症。

9 特级初榨橄榄油

特级初榨橄榄油是可以吃的最健康的脂肪之一。

它富含单不饱和脂肪，是地中海饮食中的主要食物，具有许多健康益处。

•促炎食物

在受伤或感染期间，身体会释放化学物质以帮助保护它并抵抗任何有害生物。但是，食用过多的促炎食物可能会导致慢性低度发炎。

1 糖和精制碳水化合物

摄入过多的糖和精制的碳水化合物与体内炎症增加以及胰岛素抵抗和体重增加有关。

2 人造反式脂肪

人造反式脂肪可能是您可以食用的最不健康的脂肪。它们是通过将氢添加到液态不饱和脂肪中而产生的，以使其具有更固态的脂肪的稳定性。

3 过量饮酒

虽然适度饮酒可带来一些健康益处。但是，较高的用量会导致严重的问题。大量饮酒可能会加剧炎症并导致“漏泄的肠道”，从而在整个身体内引发炎症。

4 植物油和种子油

概要一些研究表明，大量食用植物油中的omega-6脂肪酸含量可能会促进炎症。但是，证据不一致，需要更多的研究。

6 加工肉

加工肉富含AGEs等炎性化合物，其与结肠癌的强烈关联可能部分归因于炎症反应。食用加工肉会增加患心脏病，糖尿病，胃癌和结肠癌的风险。

✦FODMAP饮食

前不久提出了一种更有前景的直接针对肠道微生物群的营养方法，包括低可发酵低聚糖、双糖、单糖和（FODMAP）的饮食。

FODMAP是极易发酵但吸收不足的物质，分子量小，高渗效应导致肠道通透性增加。这些特性增强了肠道微生物群的发酵作用。

•FODMAP饮食的负面作用

富含FODMAP的饮食相关的症状是产气、腹痛、腹胀、抽筋、腹胀和腹泻。另一方面，近端结肠中FODMAP的快速发酵导致内腔中短链脂肪酸和乳酸的大量生成，进而影响粘膜屏障。

// 容易营养缺乏

尽管静止性炎症性肠病患者的胃肠道症状有潜在改善，但低FODMAP饮食与负面影响相关。由于饮食限制，营养缺乏的风险很高。

// 对肠道微生物有负面影响

另一方面，低FODMAP饮食意味着限制食品中天然存在的益生元，如果聚糖和低聚半乳糖，通过减少糖化细菌，特别是双歧杆菌，对肠道微生物群组成产生负面影响。

// 菌群数量减少

观察到，在静止期炎症性肠病患者中，低FODMAP饮食后，长双歧杆菌、青春期双歧杆菌和普氏双歧杆菌的数量减少。

由于双歧杆菌优先发酵果聚糖和低聚半乳糖，而普拉斯尼茨革兰阴性杆菌通过交叉喂养间接利用它们，因此，这种减少可能是由于到达肠道的可发酵底物数量的变化造成的。

在静止期克罗恩病患者中，低FODMAP饮食导致产生丁酸盐的梭状芽孢杆菌簇和嗜粘杆菌数量减少，这对粘膜相关微生物群的健康很重要，并且黏液溶解度瘤胃球菌扭矩的相对丰度增加，通常在克罗恩病患者中减少。

注意

长期服用低FODMAP饮食引起了一些担忧。除了评估饮食对炎症标记物或疾病活动的影响外，还需要对炎症性肠病患者低FODMAP饮食的充分性和安全性进行更多研究。

此外，关于低FODMAP饮食影响的少数研究样本量小，饮食应用的设计和时间不同，可能会影响结果的显著性。

营养干预可能在炎症性肠病症状管理和延长病情缓解方面发挥重要作用。然而，需要进一步的研究来更好地描述饮食、肠道微生物群和炎症性肠病之间的关系。

小结

饮食干预可能是挽救生命和降低医疗费用的可持续且具有成本效益的方式。但是，这些饮食干预措施的长期成功因人而异。成功与否取决于每个人的饮食建议是否可行，以及这些措施是否确实产生了预期的生理变化。

益生菌和益生元

益生菌被定义为当摄入足够量时对宿主健康有益的活微生物。

益生菌作为操纵肠道微生物群内物种组成和代谢活动的一种手段，已被大量研究，以促进健康，预防或管理肠道疾病。

益生菌的作用可以是直接的，也可以是间接的，通过调节居民的微生物群或免疫系统。它们可以增强上皮屏障功能，增加对肠粘膜的粘附力，同时抑制病原体，促进对病原菌的竞争性排斥，产生抗微生物物质，并调节宿主的免疫系统。

例如，在感染或炎症状态下，益生菌可能会增加肠上皮细胞之间紧密连接的完整性，并防止肠细胞凋亡。此外，益生菌会产生短链脂肪酸和乳酸，降低肠上皮细胞的促炎反应，抑制潜在致病微生物的生长。

✦益生菌在炎症性肠病的作用

因此，使用益生菌调节肠道菌群，以对症和明确管理炎症性肠病具有巨大的治疗潜力。益生菌应从人类的肠道菌群中选择，不应对抗生素产生固有的耐药性。乳杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）的成员通常被认为是安全的，是功能性食品和补充剂中使用最多的益生菌，因为它们被证明对健康有益。

•益生菌对克罗恩病的作用暂不明确

使用益生菌治疗克罗恩病产生了相互矛盾的结果。一些研究已经成功地用益生菌治疗克罗恩病，如大肠杆菌（Escherichia coli）、鼠李糖乳杆菌( Lactobacillus rhamnosus)和布拉迪酵母菌（Saccharomyces cerevisiae boulardii）。

相反，也有报道称，鼠李糖乳杆菌未能维持克罗恩病的缓解。由于该研究领域缺乏精心设计的随机对照试验，目前关于益生菌诱导克罗恩病缓解的疗效和安全性的证据的确定性较低。

然而，最近公布的克罗恩病患者报告称，定期服用含有乳酸菌菌株组合（戊糖乳杆菌、短乳杆菌、植物乳杆菌、发酵乳杆菌、凯氏乳杆菌和林德纳乳杆菌）的产品导致其粪便中凯氏乳球菌丰度更高，症状的减轻和生活质量的提高。

L. kefiri具有很强的调节肠道微生物群组成的能力，导致与炎症反应和胃肠道疾病发病直接相关的几个细菌属显著减少。

✦益生元与合生元在炎症性肠病中的作用

益生元被定义为“通过选择性刺激结肠中一种或有限数量细菌的生长或活性，从而对宿主产生有益影响的非消化性食品成分，从而改善宿主的健康”。

益生元与短链脂肪酸（主要是醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐）的生成增加有关，这可能有助于维持结肠内稳态。合生元是益生菌与益生元的结合，可能有利于活性克罗恩病患者，是治疗该疾病的潜在疗法。长期研究表明，服用合生元对活性克罗恩病有很好的疗效。

对最初接受氨基水杨酸盐和泼尼松龙治疗方案但未能缓解的患者进行合生疗法试验。合生元包括高剂量的益生菌短双歧杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌，以及作为益生元的木薯。

// 一定程度上改善克罗恩病症状

大多数患者的临床症状有所改善。车前草已被证明有助于腹泻患者，改善粪便粘稠度和黏度。其他随机对照试验评估了克罗恩病患者服用含有长双歧杆菌与商业益生元组合的合生元后，临床症状和组织学评分得到了有效改善，肠粘膜中的长双歧杆菌和其他种类的双歧杆菌定植增加。