换个角度看“三胎” | 胎次影响母婴肠道菌群

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生？还是不生？ 

随着三胎政策到来，关于三胎的话题源源不断：

包括显而易见的经济压力，职场男女是否平等，教育是否能跟上，住房是否得到保障，医疗问题，家庭关系，产后心理等各个方面。

今天我们抛开这些看，生育更直接的是一次身体的考验。

单看“三胎”这个词，意味着母亲从十月怀胎到产下宝宝重复经历三次。每一次的妊娠过程都面临着各种风险，如自然流产，早产，难产，妊娠期并发症等。

而影响妊娠健康（包括上述风险）的一个重要因素是孕产妇的肠道微生物组。

最新研究表明，胎次影响母亲及婴儿的肠道微生物组。

胎次：指某次分娩后某个孩子出生时在其母亲所有活产胎儿中所占的顺序数。

之前，关于怀孕和人体微生物组的研究很少涉及胎次问题，且关于胎次的人类研究存在很大挑战，大型动物模型则提供了一种替代方法。

来自美国宾夕法尼亚大学研究人员就妊娠期间猪微生物群变化及胎次对其影响进行研究，该成果发表在《Microbiome》上。

该研究确定了胎次是妊娠期间调节肠道微生物群的一个重要环境因素，并突出了猪模型在母婴健康中研究微生物群的重要作用。数据显示，胎次的影响不仅限于母亲，而且与后代早期肠道菌群改变有关。

研 究 结 果

通过同步妊娠和密集纵向监测猪微生物群，研究人员描述了妊娠期间的微生物群轨迹，并确定了胎次对该轨迹的调节程度。

妊娠期间肠道微生物群的组成变化遵循几个可预测的趋势

A) 利用肠道菌群组成数据可以预测妊娠时间(P = 3.3e−13)，并具有一定的准确性(R2=0.27)

B) 对成熟度指数准确性贡献最大的10个分类单元按重要性排序

C) 狄利克雷多项式混合物(DMM)样本分为8个簇，每个簇由独特的肠道微生物组成

D) 对DMM准确度贡献最大的10个分类单元按重要性排序

E) 每个样本的相对丰度

胎次影响妊娠期间肠道菌群轨迹

焦虑可能与食品添加剂有关，警惕食品添加剂引起微生物群变化

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有没有发现我们吃的食品正在变得越来越鲜艳，让人有食欲，“低脂”、“无糖”等字眼出现的频率越来越高，然而这其中必然会用到各类食品添加剂，如防腐剂，甜味剂，乳化剂，着色剂，香料等等。

可以看到孩子们喝的牛奶都是纯白无瑕的，事实上天然牛奶往往没有那么白；孩子们吃的五颜六色的糖果，糕点等也会结合一些人工色素，因此儿童比成人更容易接触到食用色素。

食品添加剂会诱发菌群失调，通过微生物群肠脑轴导致肠道疾病，代谢性疾病等各类问题的发生。这个过程是如何发生的？各类添加剂有什么不同的作用？为什么儿童学习、记忆受到影响？为什么与情绪也有关系？…

本文为大家解答相关疑惑。

首先，我们先来看看：食品添加剂都有哪些种类，它们起到什么样的作用，以及如何查看食品中是否存在添加剂。

01
食品添加剂的种类及功能

工业界使用合成色素使其产品更有吸引力，使用防腐剂有助于保持其功能，适当pH值等特性，因此在大多数情况下，食品添加剂是不可或缺的存在。常见的食品添加剂及其功能用途见下表。

IFIC & FDA

肠道菌群失衡的症状、原因和自然改善

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​肠道菌群是居住在肠道中各种微生物。微生物群的建立甚至在个体出生之前就开始了，随着时间的推移而改变，并在体内持续存在，直到个体死亡。这些微生物群的组成是宿主特定的，在个体的一生中不断进化，并且容易受到各种因素的影响。

胎龄、分娩方式、饮食（母乳与配方奶）、卫生、抗生素，激素、疾病、衰老等都会影响并塑造肠道菌群。肠道菌群的定植、发育、成熟、稳定，老化与我们人类发育以及免疫成熟等高度吻合，不同阶段不同部位的菌群的构成以及丰度有不同特征。

肠道细菌是免疫系统发育和功能的重要组成部分。肠道菌群的变化可能是许多炎症性疾病发生的重要因素。而生活方式的改变可能改变了肠道菌群的初始发育或稳定维持。

本文从肠道菌群的功能，初始构建，到菌群健康/失衡的状态，以及相应的改善措施等进行全面阐述。

01 肠道菌群功能

肠道菌群，居住在肠道（宿主）内的所有本土细菌的总和，被视为一个器官，执行着一系列重要的、对健康至关重要的功能，而这些功能无法通过任何其他方式复制。

研究人员通过比较无菌实验动物（没有任何肠道菌群）和正常菌群对照动物来确定这些功能。这些发现也在人群中得到了证实。

以下是肠道菌群最重要功能的简要概述：

◥ 粪便中的水分滞留

粪便主要是由水组成（平均水含量75％；各项研究的平均范围为63-86%）。单细胞生物，如细菌，主要含有水，被无法穿透的膜包围。

◥ 形成正常粪便

由于细菌是正常粪便中最主要的成分，它们的缺失可能会导致持续性慢性腹泻。

◥ 生产必需维生素

细菌会合成各种物质，包括某些复合维生素 B、维生素 B12 和维生素 K，这些物质对血液正常凝固至关重要。

◥ 保护肠道上皮（粘膜）免受病原体侵害

正常的肠道菌群控制着不良细菌的数量，例如白色念珠菌（酵母）或大肠杆菌的感染性菌株。保护机制有很多种，食物供应的竞争、对肠粘膜的粘附、维持所需的 pH 值平衡以及产生过氧化物和酶，从而杀死外来细菌。

◥ 组织发育和再生

与健康动物相比，无菌实验动物的肠粘膜（上皮）和淋巴组织（派尔氏斑）发育不良，肠道健康黏膜薄弱、免疫淋巴组织不发达等存在许多缺点。

◥ 免疫

正常肠道细菌负责实现吞噬作用:吞噬细胞在全身范围内破坏致病细菌、病毒、过敏原和其他异物，吞噬细胞是负责非特异性（抗体前）免疫系统防御的专门血细胞。

02 肠道菌群构建及发育

生命的前三年是可塑性增强的时期，肠道微生物群的发育很容易受到环境因素的影响。在婴儿期人与人之间的肠道微生物组差异变化最大，在成年期变得更加相似。

★ 婴幼儿

当婴儿出生后，在几口初乳后，大肠得到“培养”，初乳是一种淡黄色的液体，包含母亲的细菌，富含必需的营养。初乳先于富含脂肪和蛋白质的母乳流出。这个过程在母乳中继续，新生儿的肠道菌群在第6个月开始逐渐成熟，直到“成人”状态。

肠道微生物群的发育及主要影响环境因素

Parkin K et al., Microorganisms,2021

便便之旅，了解和关注便便

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写在前面
排便行为虽然是人类普遍存在的经历，但我们一般很少提及这个生理过程，开启“便便”这个话题并不是容易的事。如果可以抛开偏见，厌恶或者羞耻感，或许你可以尝试去了解更多这方面相关知识。如果这些知识能够普及更多人，或许世界上可以少一些胃肠道疾病患者。

​

本文试着从排便解剖学、排便的频率、影响排便的因素、粪便类型等多角度来为你阐述“便便”相关知识。

01排便

排便是一个复杂而协调的过程，它整合了多个生理系统，包括神经、肌肉、激素、认知系统等。

结肠基本知识

在了解排便过程之前，我们先认识一些关于结肠结构的基本知识。

结肠和肛门直肠的神经肌肉解剖结构

Heitmann PT, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021

a| 结肠和肛门直肠与排便生理有关的外源性感觉运动神经支配。

b| 肛门直肠的冠状图，显示了克制中结构重要性的特征。

结肠是一个粘弹性管状器官，从近端回盲肠交界处开始，远端直肠乙状结肠交界处结束。成人结肠长约130厘米，盲肠的管腔直径为60-80毫米，乙状结肠的管腔逐渐狭窄至25毫米。

结肠接受来自肠神经系统的内在神经支配，来自腰神经的外在交感神经支配，以及来自迷走神经(近端结肠)和盆腔内脏神经的外在副交感神经支配，这些神经支配结肠的感觉运动功能。

便便的产生

我们吃进去的食物在体内经历了什么？是如何变成粪便排出的？

进食的时候，食物与唾液相混合，唾液浸湿食物，同时也含有消化淀粉和脂肪的酶。

随后食道将食物推向胃。胃酸、胃液、酶进一步分解，完成后食物就到了小肠。

在胰腺、胆囊、微生物群的帮助下，脂肪、蛋白质、微量营养素等进一步被分解，通过小肠吸收后到肝脏，剩下的部分则转到大肠。

大肠吸收水分、电解质后产生的粪便进入直肠。直肠积累多了就会向大脑发出信号，大脑考虑现在是否是适合排便的时间。

思考的结果如果是适合的，那么大脑就会向肛门括约肌发出信号，让它放松…

排便过程

关于排便过程，这里主要涉及四个阶段：基础阶段、排出前阶段、排出阶段、结束阶段。下图详细说明了在每个阶段中为保持自制或促进排便所发生的具体变化。

Heitmann PT, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021

微生物群在婴儿健康中的作用：从早期到成年

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从生命早期到成年，微生物群对婴儿的健康起着至关重要的作用。生命早期的微生物群不仅是婴儿健康的关键调节剂，而且与长期健康有关。怀孕到生命早期是婴儿微生物群建立的黄金时期，受环境和遗传因素的影响。

最近，关于微生物群在人类疾病中作用的 研究呈爆炸式增长，但在疾病或健康方面的应用相对有限，因为人类微生物群的许多方面仍然存在争议，尤其是婴儿微生物群。

在怀孕期间，母体微生物群会影响胎儿的发育，尤其是大脑发育，如子宫微生物群、阴道微生物群、胃肠道微生物群、胎盘微生物群（有争议的）和口腔微生物群。值得注意的是，母体微生物群的紊乱会导致不良妊娠结局，严重威胁后代的健康。出生后，受环境和遗传因素影响的婴儿微生物群迅速建立，以确保健康成长。

01 孕期母体微生物群和后代

孕期母体微生物群

以前，胎儿宫内感染的罪魁祸首被认为是来自阴道的微生物，如细菌、病毒和真菌。然而，随着科学技术的发展，人们发现口腔和肠道微生物群也与胎儿的健康有关，因为这些部位的微生物群可以通过血液传播。

在怀孕期间，母亲的肠道、口腔和阴道微生物群都会发生变化。这些变化相关的各种因素，包括饮食，抗生素的使用，感染，应激和宿主基因（下图）。

影响母婴微生物群的因素以及微生物群调节的机会窗口

Yao Y, et al. Front Immunol. 2021

研究已经揭示健康孕妇阴道微生物群的稳定性高于健康非孕妇，乳酸菌是健康孕妇阴道微生物群的主要成分。传统上，子宫被认为是无菌的，但这个概念直到最近几年才被打破。子宫内膜有自己的微生物群，尽管这些微生物群的生物量比较低。遗憾的是，目前对子宫内膜微生物群的了解有限，其在胎儿发育和妊娠结局中的作用仍有待充分阐明。

新出现的证据表明，孕妇肠道菌群的丰富度和均一性与正常女性没有显着差异，但分布和组成发生了明显变化。此外，患有妊娠并发症的孕妇肠道微生物群的多样性降低，这对母亲和胎儿的健康都是不利的。例如，妊娠期慢性高血压大鼠的肠道微生物重塑受损。先兆子痫孕妇肠道微生物群中产生短链脂肪酸的粪球菌的丰度降低。

消化酶的类型、功能以及食物来源

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消化酶分解脂肪、蛋白质和碳水化合物，便于身体吸收营养。大部分消化酶由胰腺产生，其次是小肠、胃和口腔。

本文主要介绍不同酶的工作原理、酶水平背后的遗传因素和消化系统疾病以及自然促进消化的方法。

01 什么是消化酶？

消化酶是一组广泛的酶，可将脂肪、蛋白质和碳水化合物等大营养素分解成更容易被身体吸收的较小营养素。人体在胰腺中自然产生大部分酶，而胃、小肠和口腔中产生少量酶。

以下酶可以帮助人体从特定的食物中吸收营养：

▪ 蛋白酶把蛋白质分解成氨基酸

▪ 脂肪酶把脂肪分解成脂肪酸

▪ 淀粉酶将碳水化合物分解成单糖，如葡萄糖

它们的主要作用是帮助消化，这些酶在你体内的数量和活性取决于一系列复杂的因素。初步研究表明，消化酶可能有助于缓解各种消化疾病、减轻炎症、肠道感染等。

02 为什么消化酶水平低？

消化酶水平低表明胰腺不能正常工作，难以产生重要的消化化合物。

在严重的时候，这种情况被称为外分泌胰腺功能不全(EPI)。这时，胰腺中产生消化酶的细胞会随着时间的推移而被破坏。

当然，EPI不是唯一的原因，各种因素都会导致消化酶水平降低：

03 消化酶——各有千秋

消化酶主要分三大类：脂肪酶、淀粉酶、蛋白酶

脂肪酶

脂肪酶是分解脂肪的酶，帮助维持胆囊功能正常。它们在胰腺中产生，但也可以从植物、动物和真菌中提取，并且足够稳定。

各种类型的脂肪酶参与不同的过程，例如脂肪代谢、运输、细胞信号传导、炎症等。

✓ 用于肠易激综合征（IBS）患者

含有脂肪酶和其他胰酶的补充剂可以帮助减少餐后的腹胀、胀气和饱腹感，尤其是脂肪含量高的食物。这些症状通常与消化问题有关，如肠易激综合征(IBS)。研究还表明，一些肠易激综合征患者可能存在胰腺外分泌功能不全，即由于胰腺产生的消化酶缺乏而无法正确消化食物。

细菌素——对抗感染、保存食品、重塑肠道菌群

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近年来，多重耐药病原体数量的增加以及食品安全已成为全球面临的严重问题，寻找或开发新一代抗菌药物或保存剂变得越来越重要。科学家们发现细菌产生的细菌素，能够控制临床相关的敏感菌和耐药菌，纯化的细菌素可以作为天然防腐剂或保存剂添加到食品中。细菌素可以作为抗病原体添加剂添加到动物饲料中，以保护牲畜免受病原体损害。医学上细菌素具有替代抗生素作为抗菌药物的潜力，是一种新型的抗癌药物。

本文将详细介绍细菌素相关的知识，包括：什么是细菌素、分类、生态与进化、抗病原菌以及抗病机制、食品保存和控制食物中毒发展、制药和替代抗生素潜力、益生菌特性、重塑肠道菌群以及影响健康的目标。

细菌素定义

细菌素是一种小的、热稳定的、核糖体合成的抗菌肽，由细菌产生，对其他细菌具有活性，并且生产者对其免疫。它们在大小、结构、作用机制、抑制谱、免疫机制和靶细胞受体方面表现出相当大的多样性。

它们表现出针对产生它们的相同细菌菌株或针对密切相关物种的菌株的抗微生物活性。细菌素的合成发生在位于质粒或染色体 DNA 中的基因的控制下，这些基因同时包含生产者对产生的细菌素的抗性的遗传决定因素。

编码活性蛋白质的基因，编码蛋白质抗性的基因，负责细菌素从细胞中输出的基因，偶尔编码参与细菌素翻译后修饰酶的基因同时表达。

细菌素由革兰氏阳性菌（乳酸杆菌、乳球菌、链球菌、肠球菌、明串珠菌、片球菌和丙酸杆菌）和革兰氏阴性菌（大肠杆菌、志贺氏菌、沙雷氏菌、克雷伯菌和假单胞菌）产生。

“细菌素（Bacteriocin）”是指由任何类型的细菌产生的有毒蛋白质或肽，它对相关细菌有活性，但不会伤害生产细胞。这是描述的第一种由大肠杆菌产生的细菌素。在这种情况下，后缀cin被添加到生产物种中，例如pyocins来自Pseudomonas pyocyanea。属名也被用来命名细菌，例如klebicins（来自克雷伯氏菌），lactococcins（来自乳球菌）。尽管细菌素对细菌具有毒性，但不应将其与“毒素”（外毒素）混淆。

肠菌素是第一个被鉴定的细菌素，由发现者André Gratia 于 1925 年命名，当时他注意到一种大肠杆菌菌株产生一种有毒的可扩散物质，可杀死邻近的大肠杆菌。

从那时起，已经描述了成百上千种肽和蛋白质细菌素，它们是由革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌制成的各种天然抗菌化合物库的一部分，以抵御竞争对手。为了与细菌素研究的起源保持一致，大肠菌素仍然是研究最多的，特别是在细菌素如何破坏细菌强大的防御机制方面。

大肠杆菌素通过多种机制杀死细胞，这些机制分为两种细胞毒性类别；酶促大肠菌素切割核酸或肽聚糖前体，而成孔大肠菌素使细胞质膜去极化。

细菌素的特征

在复杂和过度拥挤的环境中，微生物顽强地相互竞争领土和营养，因此形成了过多的防御机制。其中，细菌素被认为是目前分布最广的机制。根据定义，细菌素是原核来源的分泌的、核糖体合成的肽，具有抗菌特性。

从人类健康的角度来看，细菌素代表了一个经过 30 亿年进化磨练的潜在先导化合物库。它们的靶标范围窄、活性高、稳定性惊人且毒性低，使其成为现有小分子抗生素的可行替代品或补充品。它们使用这些强大的武器在微生物战争中茁壮成长。为了完成这个武器库，产生细菌素的菌株被赋予了有效的策略来逃避被自己的毒素杀死。大多数细菌素在皮摩尔或纳摩尔范围内具有活性，并且靶向在系统发育上与生产菌株接近的细菌物种，尽管有些细菌素表现出更广泛的活性谱。

事实上，例如，许多细菌素的活性谱很窄，对与生产者密切相关的菌株表现出抗菌活性，而其他细菌素则表现出对多种不同属的抗菌活性。细菌素生产的调节可能很复杂，在某些情况下会受到环境条件的影响，例如 pH 值、温度和生长培养基等。

Heilbronner S, et al., Nat Rev Microbiol. 2021

利用饮食精准干预肠道微生物群

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自身免疫性疾病，包括炎症性肠病、多发性硬化和类风湿性关节炎，具有不同的临床表现，但肠道微生物群紊乱和肠道屏障功能障碍的潜在模式相同。但宿主因素的个体差异使得统一的方法不太可能。

我们往往会有这样的错觉：“自然”的东西一定是对健康有益的。我们是不是只要吃最原始的食物就能恢复健康？

事实上，优化人类健康的途径并不像照搬我们祖先的饮食或增加我们对微生物的接触那样简单。归根结底，过去和现在的环境是根本不同的，也许是不可逆转的。

因此，针对微生物群的饮食干预的目标不应是回到祖先的状态，而是操纵微生物群，优化宿主健康，直接适应日益工业化的世界。

本文介绍了关于饮食-局部炎症中的微生物群相互作用、肠道微生物群失衡和宿主免疫失调的知识。通过了解并结合个别饮食成分对微生物代谢输出和宿主生理的影响，研究了基于饮食的自身免疫性疾病预防和治疗的潜力。讨论了针对肠道微生物群的工具，如粪便微生物群移植、益生菌和正交小生境工程等。这些方法强调了在自身免疫性疾病不断增加的情况下，利用饮食精确操纵肠道微生物组的途径。

01 肠道微生物群与宿主免疫

在肠道中，对微生物威胁作出适当反应的免疫平衡行为，对共生微生物和自身抗原的耐受，在生命早期尤其重要，这是定植微生物群和宿主免疫系统相互作用的窗口，引发促炎或抗炎倾向，可能对终身健康产生影响。

★ 婴儿期影响菌群的因素

看过我们文章的都知道，早期生活因素，如剖腹产、配方奶粉喂养和抗生素的使用，可能会干扰微生物群生长过程。

婴儿期母乳中的人乳低聚糖有助于双歧杆菌的定植，双歧杆菌在早期肠道微生物群中占主导地位，产生岩藻糖、乙酸盐、丙酮酸盐和1,2-丙二醇，通过交叉喂养支持微生物群的扩增，有助于对共生细菌的免疫耐受。

人类通常在6个月大时开始转变为固体食物饮食，自此菌群显著扩大，产生更多数量和种类的代谢物（例如，丁酸盐，它促进结肠粘液屏障的成熟，并阻止具有高致病潜力的细菌的生长）。

★ 抗性淀粉缓解系统性红斑狼疮

在一项涉及149名健康志愿者的研究中，脂多糖通过诱导TLR4耐受来抑制先天免疫过程。微生物抗原对TLR的不当刺激也可能影响自身免疫疾病的进展，并为其修复提供线索，如系统性红斑狼疮过度表达TLR7的小鼠模型中，通过添加抗性淀粉来改变微生物代谢产物和分类组成，狼疮进展得到缓解。

★ 微生物变化引起的免疫反应

在自身免疫性疾病患者中也发现了由微生物引起的适应性免疫反应失调。哺乳动物肠道中的共生微生物群，尤其是梭菌群IV和XIVa，它们将膳食纤维代谢成丁酸盐以诱导Treg细胞发育，与小鼠模型中的结肠炎严重程度呈负相关。

通常，自身免疫性疾病患者表现出产生耐受性IL-10的CD25 FOXP3 T细胞的丰度降低，自身反应性效应性T细胞亚群（如TH1细胞和TH17细胞）的丰度增加，从而使Treg细胞与效应性T细胞的比率偏离稳态水平。这些改变可能通过过度产生促炎细胞因子（如TNF和IL-17）进一步促进肠道通透性的增加，这些促炎细胞因子可调节紧密连接蛋白的表达。

自身免疫疾病共同的潜在驱动因素鼓励通过饮食干预或微生物群调节策略（下文讨论）来进行肠道微生物群工程，以将肠道微生物群转变为功能多样的“健康”状态。

02 饮食与肠道微生物群

饮食可直接影响肠道微生物群，调节其组成或代谢输出，从而可能促进疾病或形成稳态。