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谷禾健康
《血糖，微生物，胰岛素》
2型糖尿病（T2D）是一种全球性慢性代谢性疾病，目前已影响超过 4.6亿人，其社会经济负担巨大，迫切需要寻求有效的治疗方法。
根据中华医学会糖尿病学分会发布的《中国2型糖尿病防治指南》，我国2型糖尿病的管理路径清晰而规范：以生活方式干预为基石，以二甲双胍为一线首选，后续根据情况采取阶梯式的强化治疗。
然而，尽管指南明确，临床上仍然面临治疗反应个体差异大这一核心难题，这导致我国仍有近半数患者血糖控制不达标。为何同样的“金标准”方案，效果却天差地别？
多项研究发现，2型糖尿病的肠道菌群组成与健康人存在明显差异，菌群失衡可能通过影响短链脂肪酸合成、胆汁酸代谢及胰岛素敏感性等途径促进代谢紊乱。
甚至连二甲双胍这些药物的降糖效应，竟有相当一部分是依赖其对患者肠道微生物群的重塑和调节。
本文将介绍当前有关肠道微生物群调控葡萄糖稳态的潜在机制，并重点探讨近年来通过靶向肠道菌群改善糖代谢的研究进展。其中包括粪菌移植、益生元、益生菌、合生元与外源性代谢调节物质等多种策略在动物模型中的应用及其转化潜力。这些非侵入性干预手段有望为2型糖尿病带来新的、有效的治疗或至少是辅助选择。
要揭示肠道菌群与个体糖尿病的关系，需要谨慎和长期的队列研究
肠道菌群：一个多因素互动的复杂网络
然而，事情并非绝对“好细菌”与“坏细菌”的简单对抗。肠道菌群是一个复杂的生态系统，这个复杂的网络包括：
所有这些因素交织在一起，共同决定了我们的代谢健康状况。
因此，要真正揭示肠道菌群在糖代谢中的作用机制，就需要做到：
这类研究不仅能为糖尿病的早期预测和个体化干预提供坚实证据，也将为利用肠道菌群进行精准营养调控和代谢重塑奠定科学基础。
谷禾已经通过14,846例2型糖尿病患者（包括妊娠糖尿病）构建了早期糖尿病预测模型，但该模型仍面临若干挑战。
未来谷禾会继续推进研究结合代谢组，药理学等多组学数据，并通过多中心、纵向的设计来控制药物等潜在混杂因素，以实现更高精度、更具普适性的肠道菌群早期糖尿病预测模型。
通过深入探索这些微生物是通过哪些机制影响血糖平衡和代谢功能的，也许会为糖尿病治疗带来新的突破。
肠道屏障受损：免疫与糖代谢的微妙联系
肠道屏障是先天性免疫系统的重要组成部分，它的主要工作就是筑起一道坚固的墙，将肠道内的细菌、病原体及其代谢产物牢牢地限制在肠道内，防止进入血液循环。
▸当肠道屏障出现漏洞
然而，高脂饮食（HFD）会破坏肠道微生物群平调，诱发肠漏，这使得细菌内毒素，特别是革兰阴性菌产生的脂多糖（LPS），更容易进入血液循环，形成“代谢性内毒素血症”。
▸炎症的触发机制
—警报响起
泄漏到血液中的LPS会激活免疫细胞表面的Toll样受体4 (TLR4)。
—信号传导
TLR4被激活后，会启动一个信号级联反应，导致细胞核内的 NF-κB激活。NF-κB是调控炎症反应的总开关。
—促炎因子
被激活的NF-κB会命令细胞大量生产和释放促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-6(IL-6)等。在全身造成低度慢性炎症。
值得注意的是，近期研究发现，不同菌种来源的LPS在影响葡萄糖代谢、炎症反应及肠屏障完整性方面存在差异，说明仅以LPS总量评价肠漏程度可能并不准确。
▸ 慢性炎症：导致胰岛素抵抗的元凶
这种炎症状态是导致代谢紊乱的关键因素之一，例如，TNF-α会直接干扰肌肉细胞对胰岛素的响应，阻碍血糖的正常利用，最终引发胰岛素抵抗、高血糖及高胰岛素血症。
▸免疫系统与菌群的双向互动
免疫系统和肠道菌群的关系并非单向的，而是一个复杂的双向互动。
关键免疫细胞：Th17细胞
这是一种特殊的T细胞，它在正常情况下分泌IL-17和IL-22等因子，对于维持肠道屏障的完整性和抵御病原体至关重要。可以看作是城墙的守护者。
➦ 菌群 → 免疫系统
证据1（生酮饮食）：生酮饮食会减少肠道中Th17细胞的数量。但如果给无菌小鼠移植了采用生酮饮食的人的粪菌，小鼠的Th17细胞也会减少。而补充双歧杆菌则可以恢复Th17细胞的水平。
证据2（高糖高脂饮食）：高糖高脂饮食会减少那些能够诱导Th17细胞发育的特定细菌。如果给高糖高脂饮食喂养的小鼠补充这些特定的细菌，它们的Th17细胞水平得以恢复，血糖也得到改善。
➦ 免疫系统 → 菌群
证据（过继转移）：将Th17细胞直接移植到肥胖小鼠体内，这些小鼠的肠道菌群结构发生了有益的改变，葡萄糖耐量也得到了改善。
doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728
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不良饮食 → 菌群失调 → 肠漏 → LPS进入血液 → 激活免疫系统（TLR4）→ 慢性炎症（TNF-α）→ 胰岛素抵抗。
菌群的改变会影响关键免疫细胞（如Th17）的数量，而免疫系统的状态反过来又能重塑肠道菌群的构成。
这种菌群与肠道免疫之间错综复杂的相互作用，是理解代谢性疾病病理生理的核心，也为未来的治疗提供了新的靶点。
短链脂肪酸：菌群送给你的控糖礼物
短链脂肪酸（SCFAs）包括丁酸、丙酸、乙酸，它们是由肠道细菌通过碳水化合物发酵产生。
它们不仅仅是代谢产物，更是重要的信号分子，是肠道菌群与我们身体对话的语言。
▸ 短链脂肪酸如何调控血糖？
▸ 动物研究，直接补充SCFA改善血糖
多项动物实验表明，外源性补充SCFAs可改善能量代谢与血糖稳态，表现为体重下降、葡萄糖耐受性提升及胰岛素抵抗减轻。
▸ 人体研究，效果不一致
例如，口服丁酸仅在健康受试者中改善血糖控制，而对代谢综合征患者无显著效应，提示代谢紊乱本身，可能就损害了人体对SCFA信号的响应能力。
▸ 口服补充为何会失效？
口服补充SCFA是不符合生理规律的。
在自然状态下，绝大多数SCFA是在远端肠道（结肠）中由细菌产生的。
口服的缺陷：口服的SCFAs在到达结肠之前，可能早已在胃或小肠中被吸收或代谢掉，无法到达它们应该发挥主要作用的地方。
有力的证据： 一项巧妙的研究解决了这个问题。科学家设计了一种“菊粉-丙酸酯”，这种特殊结构可以保护丙酸不被提前吸收，精准地将其运送到结肠释放。结果发现，这种精准投放的丙酸，确实能够有效改善超重和肥胖人群的能量代谢和胰岛素敏感性。
这说明，SCFA在哪里释放，比释放了多少，可能更为重要。
▸ 为何病人的粪便里SCFA反而更高？
库存 ≠ 产量
一些研究发现，代谢疾病患者粪便中的SCFA含量反而更高。这似乎与“SCFA是有益的”这一观点相矛盾？
合理解释：粪便中的SCFA含量，仅仅是未被肠道吸收和利用的“剩余物资”。
▸ 肠道菌群-短链脂肪酸-肠道激素轴
短链脂肪酸通过与肠内分泌细胞（EECs）上的受体结合，刺激激素的释放，比如说，GLP-1（胰高糖素样肽-1）、PYY（肽YY）、GIP（胃抑制肽）、CCK（胆囊收缩素）等。GLP-1与GIP为主要的“促胰素”，能够在摄食后迅速加强胰岛素分泌反应，是控制餐后血糖的关键。
doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728
近年来的新发现进一步揭示，微生物群可通过调控宿主营养感知机制影响肝脏糖异生，形成由GLP-1介导的“肠–脑–肝”信号轴。
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由于肠道菌群与上皮层密切接触，它可能通过改变肠内分泌细胞的营养感知机制，并利用短链脂肪酸及其他微生物代谢物作为信号分子，调控肠激素分泌和葡萄糖平衡。这种微生物与宿主的相互作用网络为解析肠源信号调控代谢疾病提供了新的理论框架。
菌群把胆汁酸变成影响血糖的信号
肠道是一个高度复杂的生态系统，如同一个动态的生物反应器，在这个反应器里，无数的微生物与我们吃进去的食物、以及我们身体自己分泌的物质（如胆汁）发生反应，生成了大量独特的代谢产物。
关于肠源性代谢产物我们前面已经讨论过短链脂肪酸，现在焦点转向另一位主角：胆汁酸。
★ 胆 汁 酸
▸ 初级胆汁酸
出生地： 肝脏。 原料： 胆固醇。
初始形态：在肝脏合成后，它们会与牛磺酸（主要在小鼠中）或甘氨酸（主要在人类中）结合，形成结合型初级胆汁酸。
主要工作：进入肠道，帮助我们消化和吸收脂肪。
▸ 次级胆汁酸
一旦初级胆汁酸完成了消化任务并进入肠道后段，肠道菌群就接管了，对胆汁酸进行两步关键的改造：
这种从初级到次级的转变至关重要，因为不同形态的胆汁酸，会像不同的钥匙一样，激活不同的细胞受体“锁”，从而触发完全不同的生理效应。
doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728
▸ 两大关键受体：TGR5 与 FXR
次级胆汁酸主要通过激活两个著名的受体来发挥信号作用：
—— TGR5受体 （明确益处）
激活机制：菌群将初级胆汁酸（如鹅去氧胆酸）转化为次级胆汁酸（如石胆酸），后者是TGR5受体的强效激动剂。
明确的益处：激活肠道细胞上的TGR5受体，能够促进GLP-1的分泌，从而改善高脂饮食动物的血糖稳态。
—— FXR受体 （更具争议）
FXR受体则要复杂得多，它的作用似乎取决于它在哪个器官被激活。
在肝脏中（作用清晰）：
激活肝脏的FXR受体，可以改善健康和糖尿病小鼠的胰岛素敏感性。
在肠道中（作用矛盾）：
一些研究报告称，使用激动剂激活肠道FXR能改善胰岛素抵抗和葡萄糖耐量。
而另一些研究（包括我们之前讨论的产乳酸菌的研究）则发现，使用拮抗剂抑制肠道FXR，或者直接把肠道FXR基因敲除掉，反而能改善血糖稳态。
这说明，FXR在肠道中的作用远非简单的“开”或“关”，而是受到多种因素调控的复杂网络。
★ 其他代谢产物
这些肠源性代谢产物通过影响能量代谢、免疫反应以及宿主信号通路，构成肠道微生物–代谢–宿主疾病之间的重要生物学纽带。
既然我们已经明确，肠道菌群是糖尿病发生发展的关键一环，那么一个问题随之而来：我们目前广泛使用的那些经典降糖疗法，比如二甲双胍等，它们的疗效背后，是否也隐藏着菌群的秘密？下面我们就来看看，常见的治疗方式是如何通过影响肠道菌群来帮助我们控制血糖的。
二甲双胍
二甲双胍是最常见的降糖药之一。它降低血糖的传统机制是减少肝脏制造葡萄糖的能力。但近些年，人们发现——它在肠道里也发挥着巨大作用。
研究发现，口服二甲双胍比注射更能有效降糖，提示它在消化道内可能有额外的作用通路。科学家进一步发现，二甲双胍能改变肠道菌群结构：
更有趣的是，如果把“吃过二甲双胍的小鼠”的小肠菌群移植到其他糖尿病老鼠体内，这些受体小鼠体内的营养感知通路得以恢复，进而抑制了肝脏的葡萄糖生成——也就是说，药效可以通过菌群“传递”出来。
这说明，二甲双胍不仅是“肝药”，更是“肠药”。它同时通过肠道菌群、胆汁酸，以及“肠–脑–肝”信号网络，共同调控血糖代谢。
GLP-1受体激动剂
GLP-1受体激动剂（胰高糖素样肽-1受体激动剂，GLP-1RAs）是一类降糖药物，GLP-1受体激动剂通过多靶点机制发挥作用：
▸肠道菌群对GLP-1的双重影响
促进分泌：肠道菌群能够促进肠道内GLP-1激素的分泌，这是一种有益的代谢效应。
限制作用：分泌的GLP-1在体内极易被二肽基肽酶-IV（DPP-IV）快速降解，导致其对血糖和食欲的系统性调节作用受限，仅产生局部、短暂的代谢效应。
注：DPP-IV 是 Dipeptidyl Peptidase-IV 的缩写，中文名称为 二肽基肽酶-4。它是一种丝氨酸蛋白酶（serine protease），广泛存在于人体的多种组织中，包括肠道上皮、肝脏、肾脏、免疫细胞以及血浆中。
因此，肠道菌群在介导GLP-1药物系统性效应中的具体角色仍不明确。
▸动物与人体研究中的差异
关于GLP-1RAs对肠道菌群的影响，现有研究结果存在不一致。
动物研究：在高脂饮食或糖尿病动物模型中，GLP-1RAs治疗能够增加肠道菌群的多样性，并提升有益菌（如Akkermansia muciniphila、乳酸杆菌）的丰度。
🧍♀️人类研究：也有观察到双歧杆菌数量增加。但大多数人类临床研究报告称，在接受GLP-1RAs治疗后，患者的肠道菌群组成并无显著变化。
▸给药途径：可能是造成差异的关键因素之一
大部分GLP-1RAs均经皮下注射给药，因此菌群改变或许是药物通过影响肠道生理功能（如延缓胃排空、降低肠蠕动等）所致的间接效应，而非药物直接作用于菌群。
目前，虽然口服剂型司美格鲁肽已获批准，但其对肠道菌群的直接影响尚缺乏系统性评估。
▸新视角：来自肠道菌群的DPP-IV
近期的一项关键研究为理解这一复杂关系提供了重要的新视角：
部分肠道微生物自身能够产生并分泌DPP-IV酶。这种细菌源性的DPP-IV同样会降解宿主的GLP-1，从而削弱其生理活性。
临床关联： 研究发现，在对DPP-IV抑制剂药物西他列汀反应不佳的个体中，其肠道微生物的DPP-IV活性显著更高。
干预潜力： 基于此，研究人员已鉴定出一种能特异性抑制微生物DPP-IV的抑制剂，并在动物模型中证实其能改善葡萄糖耐受性，并降低粪便DPP-IV活性。
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这一发现为2型糖尿病（T2D）的治疗开辟了新思路。未来可能开发出一种联合干预策略，即同时靶向宿主和菌群来源的DPP-IV。这种策略有望更有效地保护内源性GLP-1，从而实现更优的血糖控制效果。
减重手术
两种常见的减重手术——Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）和 袖状胃切除术（VSG），在胃肠道生理结构上的改变机制不同，但它们在治疗肥胖和糖尿病方面的效果及益处相当。
起初，人们认为手术后的机械性限制，也就说胃容量变小减少食物摄入，是体重下降与代谢改善的主要原因。然而，后续研究发现，减重手术会引发一系列深远的胃肠道生理适应，包括肠道激素分泌、胆汁酸代谢及 肠道微生物群的显著变化，这些因素彼此关联，共同促进体重下降与血糖耐受性改善。
▸ 肠道菌群的核心作用与证据
——菌群持久且独立的变化
研究表明，减肥手术后，肠道菌群会发生显著且持久的变化（至少维持十年）。这种改变似乎是独立于体重减轻或热量限制本身。
证据：与仅节食减肥个体相比，RYGB手术患者的菌群多样性增加；并且，RYGB手术的肥胖大鼠菌群，与体重相当的假手术组大鼠（未真正手术但体重通过节食控制）的菌群显著不同。
——因果关系的探索 (动物、人类)
动物实验：将接受了RYGB手术小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，能够复制体重下降的效果，这强烈暗示了由手术介导的菌群改变在驱动体重减轻中可能具有部分因果作用。
人类研究：然而，在人类研究中结果更为复杂。将术后一年且体重下降30%的供体的菌群移植给代谢综合征患者，并未能改善其葡萄糖稳态。但值得注意的是，这种移植确实阻止了受体胰岛素敏感性的进一步恶化（相比之下，接受其他代谢综合征患者菌群移植的对照组则出现了恶化）。
这说明，肠道微生物群在RYGB的代谢改善中虽起到一定作用，但更可能是与其他机制协同发挥效应，而非单一决定因素。
▸ 菌群发挥作用的关键途径
近期的证据揭示了菌群影响代谢的具体机制，主要涉及以下两个方面：
——胆汁酸信号通路
垂直袖状胃切除术的降糖效果依赖于肠道菌群，并且需要功能正常的FXR和TGR5受体（两者均为胆汁酸受体）。
手术后的菌群改变会增加肠道中胆汁酸转运体的表达，从而促进石胆酸 (lithocholic acid) 的吸收并将其运输至肝脏。
在肝脏，石胆酸被转化为CA7S，这种物质可以直接激活TGR5受体，从而增加GLP-1的分泌，最终改善血糖控制。
——短链脂肪酸信号通路
减肥手术后，肥胖个体循环系统中的丁酸和丙酸水平显著增加，而乙酸水平则降低。
这些短链脂肪酸的变化，同样被认为有助于改善体重和葡萄糖稳态。
减肥手术带来的全面健康益处（体重减轻和葡萄糖稳态改善）不能归因于任何单一机制。它很可能是多种因素，包括肠道菌群的深远影响、胆汁酸信号的改变和短链脂肪酸的产生等共同作用的结果。
总结来说，不同的减重手术（如胃旁路术和袖状胃切除术）虽然操作方式差别很大，但减重与控糖效果相近。关键并非只是吃得少、吸收少，而是对肠道—代谢轴的系统性重启。
肠道菌群、胆汁酸、激素信号和神经代谢网络共同协作，把机体从易胖、胰岛素抵抗的状态，切换回更健康、更稳定的能量代谢模式。
以上这些发现让我们意识到，我们可能一直在间接利用菌群的力量。这自然而然地将我们引向了糖尿病治疗的下一个前沿：与其依赖药物对菌群的附带效应，不如直接将肠道菌群作为干预的核心。接下来，我们将探索那些专门为此设计的创新途径。
FMT 是目前临床上应用最广泛且成功率最高的治疗方法之一，特别是在治疗艰难梭菌感染以及其他多种胃肠道疾病中表现突出。近年来，FMT 也被探索作为一种新型的神经系统、免疫系统及代谢性疾病（包括肥胖与2型糖尿病）替代疗法。
▸ 动物研究中，FMT显著成效
糖尿病小鼠实验：持续为糖尿病模型小鼠（db/db小鼠）移植健康人类的粪便菌群，能够改善它们的葡萄糖耐量和新陈代谢。
运动与饮食实验：从健康饮食并坚持运动的小鼠身上获取菌群，并将其移植给久坐不动的高脂饮食小鼠，可以改善后者的葡萄糖耐量并减少其脂肪堆积。
肠道内容物移植：将健康大鼠的小肠内容物移植到高脂饮食的大鼠体内，可以迅速改善其对葡萄糖的耐受能力，并减少葡萄糖的生成。
动物研究普遍表明，移植健康的肠道菌群能够有效改善代谢问题。
▸ 🧍♀️人体临床研究的：效果有限且短暂
关键研究案例： 在两项人类研究中，患有代谢综合征的男性受试者，接受了来自瘦型的健康捐赠者的FMT。
短期效果（6周后）： 受试者的胰岛素介导的葡萄糖摄取能力得到改善，糖化血红蛋白（HbA1c）水平也下降了。这是一个积极的信号。
长期效果（18周后）：然而，之前观察到的有益效果不再显著。
▸ 为什么在人类身上效果不佳？
▸ 未来的改进方向
为了让FMT成为治疗代谢疾病的可行方案，需要更精细化的策略：
优化方案：需要调整FMT的时间、重复和剂量。
联合疗法：将FMT与生活方式干预（如改变饮食、补充膳食纤维）相结合。
近期的两项临床试验证明，当FMT与饮食改变或膳食纤维补充相结合时，这种联合策略确实能改善肥胖或2型糖尿病患者的代谢结果。
个性化FMT：类似于个性化医疗，未来可能需要发展“个性化粪菌移植”。即根据每个患者的具体情况，精心挑选或设计最适合他们的菌群来进行移植。
谷禾也会根据肠道菌群检测报告为合作方提供相关指标，便于更好地筛选与匹配。
多项研究表明，在代谢性疾病（包括肥胖与2型糖尿病）的动物和人类模型中，补充益生菌可在急性及长期阶段均显著改善多项代谢指标。
在这里，介绍用产乳酸菌、产丁酸菌和特定物种Akkermansia muciniphila治疗2型糖尿病和其他代谢疾病状态的效果。
AKK菌｜Akkermansia muciniphila
Akkermansia muciniphila（简称AKK菌）是一种革兰氏阴性菌，具有降解黏蛋白的能力，主要定植于肠道黏液层，并可在粪便样本中检测到。
肠道粘液层的主要成分是粘蛋白（Mucins），粘蛋白是一种富含糖基的结构蛋白，是肠道黏液层的重要组成部分，这也是Akk菌的“主食”。
AKK菌与健康的关系：绝大多数证据指向有益
大量研究发现，在啮齿动物与人类中，肥胖或2型糖尿病患者体内的Akk菌丰度都显著偏低；当其丰度减少时，常伴随炎症水平上升、肝脏脂肪变性以及胰岛素抗性增强。
有一项宏基因组学研究报告指出，AKK菌的增加与2型糖尿病相关，理由是它降解粘蛋白会破坏肠道粘液层的完整性。
更多的研究表明，AKK菌的丰度与更厚的粘液层和更低的肠道通透性（即更少的“肠漏”）正相关。它似乎能通过一种尚不完全明确的机制，刺激肠道中负责生产粘蛋白的杯状细胞数量增加，从而实现“越吃越有”的良性循环。
Akk菌如何发挥作用？
Akk菌的益处主要通过其菌体上的特定成分和它分泌的蛋白质来实现。
Akk菌外膜上的一种叫 Amuc_1100 的蛋白质。
作用过程： 这种蛋白质可以激活肠道细胞上的TLR2受体，进而调节一系列负责细胞连接的紧密连接蛋白（如Claudin 3，Occludin等）的表达。
最终效果： 这大大增强了肠道细胞间的连接，加固了肠道屏障。屏障加固后，肠道中的有害物质（如内毒素LPS）就难以泄漏到血液中，从而减轻了全身的低度炎症，最终改善胰岛素抵抗和血糖控制。
最近，科学家发现Akk菌还能分泌一种名为 P9 的新型蛋白质。
作用效果： 在小鼠实验中，P9被证实能够促进GLP-1（一种重要的降糖激素）的分泌，从而改善葡萄糖耐量。
研究发现，活的Akk菌和巴氏杀菌的Akk菌都有效，但高温彻底灭活（Heat-killed/Autoclaved）的Akk菌则无效。
原因在于：巴氏杀菌的温度（约70°C）足以杀死细菌，但不会破坏关键蛋白Amuc_1100的结构和活性。而更高的灭菌温度则会使其变性失效。这为开发安全的菌剂产品提供了重要依据。
🧍♀️人体临床证据
Akk菌的益处已经在人体上得到初步验证。
安全性：早期的临床研究证实，无论是活菌还是巴氏杀菌的Akk菌，对人体都是安全且耐受性良好的。
有效性： 在一项针对代谢综合征患者的研究中，与安慰剂组相比，服用巴氏杀菌Akk菌的患者出现了显著的积极变化：
►▷
综合来看，上述动物与早期临床研究一致显示：
AKK菌的干预可重建肠道屏障完整性、降低代谢炎症并改善血糖稳态，提示该菌株具有成为治疗肥胖与2型糖尿病的潜在候选益生菌的巨大应用前景。
产丁酸菌
产丁酸菌并非单一菌种，而是一个庞大的功能性菌群。产丁酸菌是一类能够在厌氧环境下、通过发酵多种底物产生丁酸的肠道共生菌群。
★ Faecalibacterium prausnitzii
F. prausnitzii 是一种严格厌氧、产丁酸的共生菌，在小鼠与人类结肠中含量丰富。
为什么它如此重要？（关联性证据）
研究发现，2型糖尿病患者体内 F. prausnitzii 的丰度显著降低，而在接受减重手术后，该菌丰度显著增加，且与炎症标志物水平呈显著负相关。
这一系列发现表明，F. prausnitzii 可能通过减少肠道炎症、增强肠屏障完整性、改善代谢性内毒症，从而发挥潜在益生作用。
它如何发挥作用？
在结肠炎小鼠模型中，给予 F. prausnitzii 或其上清液，可显著增加肠上皮紧密连接蛋白表达，并降低炎症性细胞因子水平。
一个关键的发现是：单独使用丁酸，其抗炎效果远不如用F. prausnitzii的培养上清液。这说明，F. prausnitzii的益处并不仅仅来自于丁酸，它还分泌其他抗炎的有益物质。
研究人员后来确实鉴定出了一种由F. prausnitzii产生的“微生物抗炎分子”（microbial anti-inflammatory molecule, MAM），这种分子能够修复糖尿病小鼠的肠道屏障功能，并上调紧密连接蛋白表达。
给予F.prausnitzii可以改善啮齿动物的葡萄糖稳态，并且对2型糖尿病患者进行GLP-1RA治疗可以增加粪便中F.prausnilzii的丰度，这与空腹血糖呈负相关。
虽然目前尚无直接临床试验验证F. prausnitzii 在血糖调节中的疗效，但近期一项研究已证实，其长期补充在人体中是安全且可耐受的，并已启动相关的临床试验以进一步评估其作为下一代益生菌的潜力。
★ Anaerobutyricum soehngenii
这个菌它最初是在一项粪菌移植临床试验中引起关注的。研究者观察到，Anaerobutyricum属增加与受试者胰岛素敏感性改善密切相关。
动物实验：给糖尿病小鼠补充 A. soehngenii 可显著提高粪便中丁酸及次级胆汁酸水平，增强胰岛素敏感性，提升能量消耗。
🧍♀️人体临床试验：两项针对代谢综合征人群的临床试验表明，A. soehngenii 的口服或十二指肠输注均安全且耐受良好；单次十二指肠灌注实验显著提升GLP-1水平，并改善胰岛素分泌与敏感性。
►▷
无论是F. prausnitzii还是A. soehngenii，它们的益处是多方面的，不仅仅是生产丁酸，还包括分泌其他抗炎分子和调节宿主激素（如GLP-1）。这些产丁酸菌的研究都凸显了它们作为治疗代谢疾病的新型疗法的巨大潜力。
产乳酸菌
产乳酸菌是一类耐酸的革兰氏阳性菌，通常不具运动性，主要通过发酵碳水化合物产生乳酸作为主要代谢产物。乳酸是厌氧呼吸中的重要代谢物，既是宿主能量代谢中关键的中间产物，也可作为底物被其他肠道菌群利用以产短链脂肪酸。
明星成员： 其中最著名、研究最广泛、应用最普遍的就是乳杆菌属和双歧杆菌属的成员。
动物研究，效果显著
在啮齿类动物模型中，补充多种乳酸生成菌可显著带来以下代谢益处：
在多项研究中，使用以下菌株治疗，显著改善小鼠的血糖控制：
乳杆菌属
双歧杆菌属
核心作用机制：巧妙抑制FXR信号，促进GLP-1分泌
产乳酸菌改善血糖的机制相当精妙，其中一个核心通路与胆汁酸受体FXR有关：
1
分泌“胆盐水解酶” (BSH)
许多乳杆菌能产生一种叫做“胆盐水解酶”的工具。
2
分解胆汁酸
胆盐水解酶这个工具可以将“结合型胆汁酸”分解为“游离型胆汁酸”。
3
抑制肠道FXR活性
“游离型胆汁酸”激活肠道FXR受体的能力较弱，因此，这一过程的最终结果是降低了肠道FXR信号的整体活性。
4
解放GLP-1
关键点来了，肠道中的FXR受体被激活时，会抑制GLP-1（一种重要的降糖激素）的分泌。因此，当产乳酸菌抑制了FXR后，就相当于解除了对GLP-1的束缚，从而促进了GLP-1的释放，改善了血糖控制。
双重协同作用：抑制FXR还能增强短链脂肪酸诱导GLP-1分泌的效果。同时，某些产乳酸菌自身也能促进丁酸等短链脂肪酸的产生。这种 抑制FXR + 增加短链脂肪酸的协同作用，可能共同放大了GLP-1的分泌。
🧍♀️ 人体临床研究，好坏参半
与动物实验的普遍成功形成鲜明对比，产乳酸菌在人体临床试验中的表现，结果好坏参半：
☺一项研究显示，包含多种产乳酸菌的复合益生菌产品，相比安慰剂，能够降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖。
☺另一项研究发现，单独使用植物乳杆菌也能降低餐后血糖和HbA1c。
☹ 然而，与安慰剂对照组相比，补充罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌或乳双歧杆菌并没有显著改善健康或糖尿病患者的血糖控制或胰岛素敏感性。
☺一个值得注意的细节是，在一项研究中，乳双歧杆菌（B. lactis）虽然没有改善代谢综合征患者的指标，但成功维持了他们的胰岛素敏感性，阻止了其进一步恶化。
鉴于在糖尿病患者体内，许多产乳酸菌（尤其是双歧杆菌）的数量有所减少，那么通过“缺啥补啥”的思路来恢复它们的水平，理论上应是一种有前景的治疗方法。
然而，现有的人体临床证据有限，乳酸菌对改善代谢性疾病的作用不足，因为每个人的饮食、基线肠道菌群和疾病表现都千差万别（即高度异质性），想用标准化的益生菌对所有人都产生效果，是不容易的。因此，益生元等可以增加整体微生物群的多样性和丰富性，而不是单一细菌，这可能会为更广泛的人群提供更有效的治疗选择。
2型糖尿病的治疗策略
doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728
益生元被定义为：“能够被选择性发酵，并导致胃肠道微生物群组成和/或活性产生特定变化，从而对宿主健康带来益处的成分。”
简单来说，一种物质要被称为“益生元”，必须满足苛刻的条件：
基于这些标准，许多食物或成分都可以被归入益生元的范畴。在众多候选物质中，当前研究最为集中、并在糖尿病治疗中表现出潜在疗效的包括几类新型功能性益生元。
菊粉型果聚糖（ITFs）
菊粉型果聚糖（ITFs）——主要包括菊粉（inulin）、低聚果糖（OFS）和果寡糖（FOS），它们本质上是一类由果糖分子链组成的不可消化性碳水化合物。能够被肠道细菌发酵利用，从而促进宿主健康。
它们如何发挥作用？—— 多途径、多靶点的系统工程
核心作用：精准“施肥”，优化菌群
机制一：放大GLP-1信号，控制血糖
这是菊粉型果聚糖改善血糖的核心途径。
证据： 益生菌（特别是双歧杆菌）利用菊粉型果聚糖作为底物，发酵产生短链脂肪酸，如乙酸和丁酸。而短链脂肪酸是已知的肠道L细胞分泌GLP-1的强效刺激剂。
铁证： 在GLP-1受体被基因敲除的小鼠中，或者在使用了GLP-1受体拮抗剂的小鼠中，菊粉型果聚糖带来的所有降糖益处都完全消失了。这证明了GLP-1通路在其中的决定性作用。
菊粉型果聚糖也能显著提高人和动物的餐后GLP-1水平。
机制二：激活GLP-2信号，修复肠道屏障
GLP-2可以看作是GLP-1的兄弟，它主要负责维持和修复肠道屏障的完整性。
研究发现，补充菊粉型果聚糖能够增加内源性GLP-2的分泌。如果在小鼠中阻断GLP-2受体，那么菊粉型果聚糖带来的修复肠道屏障、抗炎等益处也大部分会消失。
机制三：调节内源性大麻素系统
这是一个更深层的机制。菊粉型果聚糖诱导的菌群变化（或AKK菌的增加）能够调节肠道的内源性大麻素信号系统（endocannabinoid），增加2-棕榈酰甘油（2-palmitoylglycerol）、2-油酰甘油（2-oleoylglycerol）和2-花生四烯酰甘油（2-arachidonoylglycerol）；降低花生酰胺（anandamide）水平；进而增强肠道屏障功能，减少LPS泄漏。
🧍♀️ 人体临床证据
虽然不是所有研究都报告了积极结果，但大量的临床试验已经证实了菊粉型果聚糖在人体中的益处：
►▷
菊粉类果聚糖代表了一种非常有前景的、非侵入性的2型糖尿病治疗方案。它不像直接补充益生菌那样面临能否存活和定植的问题，而是通过为体内已有的有益菌（如Akk菌和双歧杆菌）提供精准的养料，激发一连串有益的生理反应——核心是驱动GLP-1和GLP-2的分泌，最终达到控制血糖和修复肠道屏障的双重目的。
其他膳食纤维
首先，一个基本共识是：增加膳食纤维的摄入量，能显著降低患上肥胖和2型糖尿病的风险。
膳食纤维主要分为两大类：
🧬 植物来源的主要可溶性纤维包括：
然而，研究发现，不同可溶性纤维的效果差异很大，这取决于纤维的用量、食物来源、补充方式（是直接吃食物还是吃提纯的纤维补充剂）等因素。
几种可溶性纤维的表现：
🧪 β-葡聚糖—— 全能选手
来源： 主要存在于燕麦和大麦中。
一项对比研究发现，在高脂饮食中添加富含β-葡聚糖的大麦粉，能增加肠道丁酸、改善血糖。但如果直接添加提纯的β-葡聚糖纤维，同样能改善代谢。这表明β-葡聚糖本身就是强效的功能成分。
⁎ 作用机制
无论是动物还是人体研究，都强有力地支持β-葡聚糖作为一种益生元，在改善血糖和治疗代谢疾病方面具有巨大潜力。
🌽 抗性淀粉—— 瞒过小肠的特工
抗性淀粉它本质上是淀粉，但由于其特殊的结构，能抵抗小肠的消化，完整地到达结肠，成为微生物的食物。
来源：冷却的米饭、土豆、未完全成熟的香蕉等。
⁎ 作用机制（与β-葡聚糖类似）：
🧍♀️ 人体证据
在患有代谢综合征和2型糖尿病的人群中，补充抗性淀粉（特别是2型抗性淀粉，如高直链玉米淀粉）能够改善胰岛素敏感性并降低空腹血糖，同时也能观察到短链脂肪酸产量的增加。
一个有趣的发现：补充高直链玉米淀粉会特异性地增加双歧杆菌的丰度，而双歧杆菌正是一种擅长发酵抗性淀粉的细菌。
🍎 果胶 —— 机制独特
来源： 广泛存在于水果中，如苹果、柑橘等。
⁎ 作用机制（与其他不同）：
►▷
简而言之，膳食纤维是“好菌的食物，也是代谢的调节器”：当你吃更多含纤维的天然食物（燕麦、豆类、全谷、蔬果），肠道菌群就会发酵产出丁酸等代谢产物，能修复肠道、提升GLP-1分泌、降低炎症、帮助降糖。β-葡聚糖与抗性淀粉尤其被视为下一代代谢健康促进纤维，未来可能成为糖尿病膳食疗法的核心成分。
合生元是一种同时包含益生菌和益生元的产品。
这个设计的初衷是，通过提供益生菌最喜欢吃的益生元，来帮助它在复杂的肠道环境中更好地存活、定植并发挥作用。
鉴于益生菌能产生短链脂肪酸，而益生元是产生短链脂肪酸的代谢前体物质（原料），那么将两者结合，应能够协同增加短链脂肪酸的产生，从而对代谢健康产生比单独使用任何一种都更强大的益处。
🧬 合生元的常见组合
双歧杆菌/乳杆菌 + 低聚糖/膳食纤维
这种组合的设计理念是：由益生元提供底物，使益生菌能够在肠道定植并活跃代谢，从而增强肠道生态修复与宿主代谢调节效应。
并未实现“1+1 > 2”的突破
动物与人体研究均表明，补充益生元或益生菌本身即可带来代谢性益处，合生元干预能够改善肠道菌群生态与增加粪便SCFA含量。然而，在大多数研究中，联合应用（合生元）并未显示出明显优于单独使用益生元或益生菌的效果。
为什么这个看似完美的策略效果不理想？
研究人员认为是由于缺乏精准匹配，也就是说大多数研究在设计合生元产品时，只是想当然地将一种常见的益生菌和一种常见的益生元组合在一起，但未能首先验证，这个益生菌是否真的喜欢吃、并且能高效利用配给它的那个益生元。
这并不意味着合生元的理念是错误的，而是说明我们的执行方式需要更加科学和严谨。
改进：在进行昂贵且复杂的人体临床试验之前，必须增加一个关键的验证步骤：
►▷
合生元的概念本身极具潜力，但需确保益生菌和益生元是真正的天作之合，这种“1+1>2”的协同效应才会在临床上有更好的效果。这要求我们对菌株和底物的特性有更深入的了解和更严格的前期验证。
外源化合物（Xenobiotics）被定义为：“在机体内非天然存在的外来化学物质。”这个范畴非常广泛，从化妆品、药物到膳食补充剂中的成分都可能属于外源物。
前文已提到二甲双胍（metformin）与GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的降糖作用同样被认为与肠道微生物介导机制相关，而这些药物本质上也属于外源化合物的范畴。
虽然很多外源物对健康有害，但我们这里聚焦的是那些有益的外源物，重点分析两种备受关注的有益外源物：多酚和小檗碱。
多 酚 类 化 合 物 （Polyphenols）
多酚是一大类存在于植物中的化合物，如白藜芦醇、类黄酮等。
多酚类化合物是植物来源的次级代谢物，主要包括：
这些分子既能调节肠道微生物群结构，也能改善2型糖尿病的多种代谢指标。
💊白藜芦醇（Resveratrol）
白藜芦醇是多酚中研究最为深入的代表性化合物之一。
来源： 葡萄皮、红酒、花生等。
它可显著改善胰岛素敏感性、葡萄糖稳态、血脂水平、高血压等。但它的生物利用度很低，口服后能进入血液循环的量很少，而且大部分还和蛋白质绑定，无法发挥活性。
那它是如何起作用的？
答案指向了肠道。
口服有效。 多项研究发现，口服白藜芦醇可以改善小鼠的血糖，但腹腔注射（绕过了肠道）则无效。这有力地证明了它的作用点在肠道内。
口服补充剂也有益地改变了啮齿动物的肠道微生物组，降低了厚壁菌门/拟杆菌的比例，增加了Akk菌、双歧杆菌和乳杆菌的丰度，这与改善葡萄糖稳态和炎症标志物有关。
最终证据——粪菌移植： 将服用过白藜芦醇的小鼠的粪菌移植给普通高脂饮食的小鼠，后者也出现了血糖改善的效果。
🧍♀️ 人体临床研究
尽管研究尚少，但已有临床试验发现，补充白藜芦醇可以增加代谢综合征男性体内的AKK菌，并轻微改善血糖。
💊 黄酮类化合物（Flavonoids）
除白藜芦醇外，黄酮类化合物也能增加肠道有益菌数量，并改善葡萄糖耐受性、抑制炎症反应、增强肠屏障功能。
来源： 广泛存在于各种水果、蔬菜、茶中。
动物实验研究
在高脂饮食诱导的肥胖或糖尿病小鼠模型中：
蔓越莓提取物可提高胰岛素敏感性、降低HOMA-IR与循环内毒素（LPS）水平；同时伴随AKK菌丰度显著上升与肠屏障完整性增强。
蓝莓原花青素含有丰富的花青素与原花青素，同样可改善葡萄糖耐受；增加AKK菌含量；并增厚胃肠道黏液层。
苹果原花青素处理高脂饮食小鼠时，也观察到一致的结果：肠道屏障功能及AKK菌丰度同步提升。
这些研究揭示不同植物来源的黄酮类多酚均通过促进有益菌的富集和黏液层重塑，实现改善肠屏障与系统代谢功能的作用。
🧍♀️ 人体及体外研究证据
尽管人群中关于单独考察黄酮类化合物作用的临床研究仍然有限，但已有体外模拟与部分干预研究提供了支持性证据：
红酒葡萄提取物或红茶多酚在人体肠道模拟模型中均能增加AKK菌的丰度。
可可黄烷醇则在健康人群中可显著增加双歧杆菌和乳杆菌的数量，表明其对肠道菌群结构也具有积极调节作用。
综上，黄酮类化合物以其独特的双重功能而受到关注：
这些作用共同促进了葡萄糖代谢与胰岛素敏感性的改善，为其作为代谢性疾病营养干预的潜在候选物提供了有力依据。
小 檗 碱
来源： 黄连、黄柏等中草药的主要活性成分。
小檗碱可以直接作用于肝细胞，激活AMPK（一个关键的能量代谢开关），从而改善血糖（增强胰岛素敏感性与葡萄糖稳态控制）。但它的口服生物利用度同样很低。
小檗碱是否进入循环系统，依赖肠道菌群
小檗碱只有在被肠道菌群代谢为更易吸收的衍生物后，其药效才能被充分发挥。
——肠道菌群：加工
肠道菌群能将小檗碱转化为更容易被人体吸收的形式，帮助它进入血液循环。
例如，某些肠道细菌可将小檗碱还原为二氢小檗碱，这种形式在肠上皮中的吸收效率更高，随后可重新氧化为小檗碱并在全身循环中发挥作用。
——肠道菌群：效应放大器
动物实验表明，口服（而非注射）小檗碱能增加肠道产丁酸菌的数量和丁酸产量，并改善空腹血糖。这说明小檗碱的另一部分功效是通过调节菌群-丁酸实现的。
临床研究与争议
动物研究：在动物模型中，小檗碱改善血糖的机制似乎与增加GLP-1/GLP-2、增加次级胆汁酸（DCA）从而激活TGR5受体、增加SCFA产量等有关。这是一个非常清晰、正面的通路。
人体研究的反转：迄今为止唯一一项相关的糖尿病人体研究却得出了矛盾的结果：小檗碱使血液中次级胆汁酸和有益的产短链脂肪酸菌的显著下降了，但同时它确实又显著降低了患者的糖化血红蛋白。
这凸显了小檗碱作用机制的复杂性。小檗碱确实是一种有效的降糖物质，但它究竟是如何通过菌群在人体内发挥作用的，远比我们想象的要复杂，目前仍是一个充满争议和未解之谜，其肠道依赖机制亟需更多临床研究验证来阐明。
►▷
小檗碱就像一个“需要肠道助手的药”：它自己难以被吸收，但一旦被肠道菌群“加工”成可利用的形式，便能帮助调节血糖、减少炎症、修复肠屏障。不过，因为每个人肠道菌群不同，它在不同人身上可能表现出截然不同的效果。
尽管大量动物研究已明确证实，肠道菌群在血糖稳态调控中扮演着核心角色，但将这些发现直接转化为对人类有效的通用疗法却挑战重重。其根本原因在于人类肠道菌群的复杂性与高度个体化。
这种个体差异正是许多干预措施（如益生元或益生菌）效果因人而异的关键。
益生元：当人们吃下富含β-葡聚糖的特制大麦面包后，只有一部分人的代谢状况得到了改善。科学家检查后发现，这些“有效者”在干预开始时，体内就存在着“无效者”所缺乏的特定肠道细菌。是这些细菌帮助他们更好地利用了膳食纤维。
益生菌：吃下益生菌，不代表它们就能在你的肠道里安家落户，一项研究发现，11种常见益生菌能否成功在肠道定植，取决于每个人已有的菌群构成。
既然每个人都是不同的，那么治疗方案也必须因人而异，兼顾菌群个体差异与动态变化。这个“个性化”会是什么样子呢？
比如，个性化饮食算法，这个算法不仅分析一个人吃了什么，更整合了这个人肠道菌群数据、血液指标等多种参数。这样不仅可以预测这个人吃下特定食物后的血糖反应，更能反过来为他量身定制一套可以最大程度平稳餐后血糖的个性化饮食方案。
在糖尿病前期人群中，通过整合基线菌群特征，机器学习模型，也能预测哪些患者能通过什么样的运动有效改善血糖，而哪些患者则收效甚微。
简而言之，要让基于微生物群的疗法真正在人体中奏效，我们需要摆脱“一刀切”的思路，而是把每个人的肠道菌群当作独特的生态系统。未来的糖尿病干预，可能需要“定制化的微生物处方”：先读取你的菌群模式，再精准投喂适合的菌与食物，让微生物群自己帮你稳糖、抗炎、调代谢。
深入理解并善用
每个人的独有菌群信息
将是我们开启
代谢疾病精准治疗
新时代大门的钥匙
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
主要参考文献
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Cho, Hyoung-Soo, et al. “Structure of gut microbial glycolipid modulates host inflammatory response.” Cell 188.19 (2025): 5295-5312.
Sun, Hanxiao, et al. “GLP‐1 receptor agonists alleviate colonic inflammation by modulating intestinal microbiota and the function of group 3 innate lymphoid cells.” Immunology 172.3 (2024): 451-468.
Su, Lili, et al. “Health improvements of type 2 diabetic patients through diet and diet plus fecal microbiota transplantation.” Scientific reports 12.1 (2022): 1152.
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Baroni, Irene, et al. “Probiotics and synbiotics for glycemic control in diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.” Clinical Nutrition 43.4 (2024): 1041-1061.
谷禾健康
抑郁症，曾被简单地视为“情绪低落”或“脑化学失衡”的结果，如今已被重新定义为一种复杂的全身性疾病。它不仅涉及大脑神经递质的变化，更与遗传因素、免疫炎症反应、肠道微生物群失衡以及社会心理压力等多维机制密切相关。世界卫生组织数据显示，全球有超过3亿人正饱受抑郁症的困扰，其影响远超情绪波动，深入到个体的认知、睡眠、代谢乃至免疫系统之中。
传统的“脑化学缺陷”模型已无法全面解释抑郁症的发生与演变。越来越多的研究表明，抑郁症的病理图景更像是一场全身性“失调”，是神经、内分泌、免疫系统之间复杂交互失衡的结果。在此背景下，抗抑郁治疗的思路正从单一的药物干预转向综合与个体化路径——结合心理治疗、生活方式干预、脑科学技术与精准药物治疗，以期重塑大脑联结、调节生理系统、恢复心理韧性。
本文将带领读者走出“情绪低谷”的刻板印象，深入探讨抑郁症的多样成因与神经生物学基础，聚焦最新的治疗进展——从药物创新到脑刺激技术，从炎症调控到肠脑轴干预，阐明抑郁症治疗正迈入“精准与个体化”的新时代。
抑郁症（Depression）是全球最常见的精神心理疾病之一。世界卫生组织的最新估计显示，全球约有超过3亿人受到抑郁症困扰，在青年和中年人群中，它已成为导致工作能力受限、生活质量下降及自杀的主要健康负担之一。
▸ 抑郁症的基本特征与主要症状
抑郁症并不是单纯的“心情不好”，而是一种兼具情绪、认知、行为、生理变化的综合性障碍。其典型症状包括：
•情绪低落：持续的悲伤、空虚或易哭泣；
•兴趣或愉快感降低：对以往喜欢的活动失去兴趣；
•思维和注意力下降：难以集中注意、反应变慢；
•睡眠与食欲异常：早醒或嗜睡、暴饮或食欲不振；
•能量不足与自我评价低下：易疲劳、感到无助或内疚；
•严重时出现自伤或自杀意念。
抑郁症的持续时间通常超过两周，并明显影响学习、工作或社交功能。
▸ 不同人群的发病特征
•性别差异：
女性患病率约为男性的1.5–2倍，这与激素变化、社会角色压力等因素有关。
•年龄分布：
-首发高峰在20–40岁，年轻人群常受学习和职场压力影响；
-老年人则多因躯体疾病、社会孤立等因素诱发。
•特殊人群：
产后抑郁、更年期抑郁、青少年学生抑郁增势明显；长期慢性疾病患者（如糖尿病、肠易激综合征、肿瘤）中发病风险也显著较高。
▸ 目前临床上的诊断与分类方式
1.诊断体系
目前临床主要依据《国际疾病分类第十一版（ICD-11）》和《精神障碍诊断与统计手册第五版（DSM-5）》。诊断以症状学评估为核心：
–情绪低落、兴趣缺乏为主症；
–辅助症状（食欲、睡眠、能量、专注、罪疚、自杀意念等）达一定数量与持续时间；
–评估量表：汉密顿抑郁量表（HAMD）、PHQ-9抑郁症筛查量表、蒙哥马利抑郁量表（MADRS）等常用于量化病情。
2.传统分类方式
临床上目前仍以临床表现为分类依据，如：
–典型（忧郁）型抑郁症：显著情绪低落、早晨加重、体重下降；
–非典型抑郁症：情绪反应性较强、嗜睡嗜食、体重上升；
–焦虑型抑郁：伴强烈焦虑与躯体不适；
–季节性抑郁、产后抑郁、双相抑郁期等。
这些分型主要帮助医生选择抗抑郁药物、确定重症程度，但在病因或机制层面缺乏区分力，因此同样诊断的患者，疗效差异依然巨大。
▸ 常见治疗模式
当下临床治疗以“三大支柱”为核心：
联合方案：如药物＋心理干预、药物＋经颅磁刺激(rTMS)，逐渐成为主流。
▸ 为什么需要“新的生物学分型思路”
尽管现有治疗能帮助多数患者缓解症状，但仍约有30–40%的患者对常规药物反应不佳，被称为“难治性抑郁症”。研究发现，不同患者的抑郁发作并非源自同一种脑化学异常，而是由多种体内机制失衡引起，包括：
•肠道菌群和代谢异常：如色氨酸-犬尿氨酸代谢、短链脂肪酸缺乏、嘌呤/肌苷（inosine）通路紊乱；
•神经可塑性与炎症机制：脑源性神经生长因子（BDNF）降低、谷氨酸过度释放、小胶质激活；
•应激-激素系统异常：HPA轴过度活跃导致皮质醇长期升高；
•表观遗传调控与早期创伤记忆的交互。
★ 精准分型诊疗模式
这些结果促使科研界提出一种新方向——基于分子通路与生物标志物的抑郁症多机制分类（biological subtyping of depression）。
通过整合肠道代谢组、血清分子、基因与影像数据，医生可以更精准地判断患者属于哪一类机制主导（如“炎症-代谢型”或“神经可塑性低型”），并选择最可能有效的治疗方式。这种新的“精准分型诊疗模式（Precision Psychiatry）”，正在逐渐改变过去“同病同治”的局限，为抑郁症的个体化治疗打开新的大门。
尽管“情绪低落”是抑郁症最显性的外在表现，但在生物层面，它更像是一个多层系统失衡后的临床终点。现代研究认为，抑郁症不再被视为单一的“神经递质不足”，而是一种由神经网络、代谢-免疫反应、心理应激和遗传易感共同驱动的复杂脑-身综合征。
▸ 抑郁症不再是“脑化学缺陷”的单维模型
早期（20世纪后半段）的研究认为，抑郁主要由5-羟色胺（5-HT）等单胺类递质不足引起。然而，长期临床观察发现，不同患者间药物反应高度差异，且一半以上患者伴随代谢、炎症或内分泌异常。这些发现提示：抑郁症的根源在于整个身-脑系统的稳态失衡。
▸ 三大生物心理根源模块
通过整合多组学（基因组、代谢组、神经影像组）与临床数据，研究者逐渐将抑郁的核心生理机制划分为三大根源性模块：
这些模块并非互相排斥，而是如同三条交织的支流，在不同个体中各自占主导比例。
同一患者可能同时存在“菌群失衡＋应激高皮质醇”或“低可塑性＋炎症反应”等复合机制。
▸ 从单一病因到多维机制的转变
临床诊断正逐步从单一症状学转向“整合机制-标志物分层诊断”，这不仅有助于提高治疗精准度，也为未来的抗抑郁药物研发提供了更清晰的靶点方向。
编辑
如果说抑郁症是一场脑与身体间沟通失序的“系统性危机”，那么肠道菌群与机体代谢的失衡，就是这场危机最重要的触发点之一。
研究表明，约有45%–55%的抑郁症患者存在明显的代谢与肠道生态异常，其中至少三分之一可被归入“肠-菌-脑代谢轴异常（Gut–Microbiota–Brain Axis Dysfunction）”范畴。
▸ 总体机制概览
人体肠道中含有超过10¹⁴个微生物，这些微生物通过代谢产物（如短链脂肪酸、嘌呤、色氨酸代谢物等）影响神经递质合成、免疫炎症信号及表观遗传调控。这些信号通过迷走神经-内分泌-免疫通道传递到脑内，调节情绪、认知与应激反应。
▸ 主要的五种代谢-菌群通路亚型
以下为五种主要的代谢-菌群通路亚型总结：
▸ 核心机制解析
•肠-脑化学沟通障碍
肠道产生超过90%的5-HT（血清素）。当炎症上调IDO1酶时，色氨酸被“改道”进入犬尿氨酸通路，减少5-HT合成，形成“情绪原料短缺”。
•代谢与炎症的双向循环
高脂饮食、肠屏障破坏等因素导致脂多糖（LPS）进入血液，激活全身炎症，炎症因子又可进入脑内，引发神经炎症。
•表观遗传重塑
研究发现，肌苷缺乏可激活脑内EZH2-H3K27me3甲基化通路，抑制神经可塑性基因表达，形成“情绪封闭状态”。
•能量与神经可塑性枢纽
短链脂肪酸（SCFA）缺乏时，神经可塑性相关基因表达下降，导致神经可塑性降低和精神疲乏。
▸ 针对各亚型的干预策略
临床意义：不同代谢-菌群亚型对治疗方式的响应差异，正推动“精准抑郁干预模型（Precision Depression Therapy）”的形成。
小结
情绪并不仅存在于脑中，也“滋养”于肠道与代谢之间。
从肌苷到丁酸盐，从犬尿氨酸到胆汁酸，每一种代谢产物都是情绪的化学语言。通过识别这些语言，我们或许能够真正理解“抑郁”的物质根源，并为不同患者提供机制匹配、靶向精准的治疗方案。
该类型约占全部抑郁症患者的25–30%，主要表现为情绪迟钝、思维缓慢、注意力不集中，其本质是脑网络的活跃度、灵活度与突触可塑性下降，使大脑进入一种“低功率运转模式”。
▸ 核心机制
主要涉及三条相互交织的通路：
1.突触可塑性与神经营养线路
突触可塑性与神经营养线路（BDNF–TrkB–CREB轴）核心是脑源性神经营养因子（BDNF）的减少，导致神经元突触重塑能力下降。多项研究发现抑郁症患者海马体积缩小，而运动和经颅磁刺激等治疗可提高BDNF水平。
2.谷氨酸和单胺类递质的信号传导系统
不仅是传统的单胺递质（5-HT, 去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA））失衡，谷氨酸/NMDA受体信号过度活跃导致的神经毒性也至关重要。这解释了为何氯胺酮（NMDA受体拮抗剂）能产生快速抗抑郁效应。
3.神经炎症与胶质细胞调控通路
过度活化的胶质细胞（如小胶质细胞）会释放炎症因子，抑制突触形成，导致神经信号阻断。这一亚型常被误诊为“难治性抑郁”。
▸ 主要临床特征
临床暗示：当药物反应差而影像显示海马/前额叶功能减退时，应考虑“神经网络低激活型”抑郁。
▸ 针对性干预与前沿治疗方向
小结
情绪障碍的本质，不仅是“缺乏快乐”，而是“大脑网络失去灵动与连接”。
通过重启这些沉睡的回路——无论是利用经颅磁刺激、运动、氯胺酮或新型神经调控技术——我们正逐渐把抑郁症从“化学失衡”的旧定义，带回它真正的神经生物学本质。
该类型约占抑郁症患者的20–25%，多见于青年、女性及有童年创伤史者。其主要特征为症状受生活事件诱发，伴明显焦虑与失眠，并表现出应激轴长期高活化和神经内分泌失衡。
▸ 应激-抑郁的中枢核心：HPA轴失衡
人体的应激核心系统是下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA axis）。在易感个体中，持续应激会导致皮质醇长期分泌过量，使神经元处于“应激中毒”状态，引发海马萎缩、前额叶功能下降和杏仁核过度敏感。
▸ 心理应激的生物学痕迹：表观遗传改变
压力可通过多种表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰等）深刻影响基因的表达模式，在分子层面上改变神经系统的功能，从而在生物学上“刻录”下心理创伤的持久印记。这种变化不仅改变了个体对环境刺激的反应方式，也影响了长期的情绪调节能力。主要受影响的基因包括：
编辑
▸ 干预与恢复机制
此类型抑郁的治疗是“从心理到分子”的系统重建过程。
编辑
重点共识：社会支持也是一种分子疗法，社会连接能反向调节糖皮质激素受体敏感度与脑源性神经生长因子水平。
小结
“情绪受伤”具有生物学记忆。长期的压力与创伤不仅改变心理状态，也能在基因表达与脑结构层面留下可测量的痕迹。这意味着未来的抑郁防治，不只是药物与心理的对话，更是环境-基因-情绪三方共振的整合治疗。
抑郁并非单一疾病，而是一个由代谢、神经、应激等多机制交织形成的异质性综合征。约60–70%的抑郁症患者包含两种机制叠加表现，如“代谢-炎症+神经可塑性低下”或“应激-炎症+肠道菌群失衡”等复合型结构。
▸ 从“同病同治”到“精准分型”的过渡
精准精神医学（Precision Psychiatry）的兴起，正推动抑郁症诊疗模式的变革。最近，斯坦福大学医学院的一项研究利用脑成像和机器学习，将抑郁症分为了六种不同的生物亚型（biotypes），并为其中三种亚型确定了更有效的治疗方法，这为个体化治疗提供了强有力的证据。
1.机制导向诊断：通过检测生物标志物，为患者找到主导病理通路。
2.个体化治疗决策：根据分子和组学结果选择特定干预路径。
3.动态疗效监测：追踪生物标志物，实时调整治疗。
4.多组学整合平台：正在全球范围进入临床试点阶段。
▸ 三大模块与亚型的整合总表
▸ 未来临床蓝图
抑郁症的未来治疗将不再是“用一种药、治一堆人”，而是“为一个人，设计一整套生物-心理干预方案”。
•近期目标（1–3年）：建立标准化生物标志物检测体系；多中心验证分型算法；AI临床辅助诊疗系统试点。
•中期目标（3–5年）：实现全组学融合诊断；新型多靶点药物投入临床；分子亚型诊断纳入指南。
•长远目标（5年以后）：建立“动态抑郁画像”，实现“在发病前预测，在情绪崩溃前防治”。
▸ 总结：走向整合生物-心理医学的新纪元
经过几十年的研究，人们认识到：
抑郁症不是一种单病，而是多种生物与心理机制的编织体。“精准分型”不只是科研语言，而正在逐步进入临床，为每位患者提供科学可测的机制依据、靶向有效的治疗方案和心理-社会-生物三维整合的康复路径。
这意味着，未来医生不再仅依据情绪描述开药，而是读懂“肠道、神经、基因”的语言，结合精神症状、躯体情况、影响因素、病程特定以及功能缺陷，用数据与机制多维度为患者重新点亮情绪的生理之光。
主要参考文献
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谷禾健康
真菌感染
真菌病原体正迅速崛起为全球公共卫生体系中最具挑战性的威胁之一，其引发的抗真菌耐药性问题日益严峻。每年，真菌感染影响数亿人，并导致约160万例死亡，其致病范围从浅表皮肤感染到危及生命的侵袭性疾病，尤以免疫功能低下患者为重。其中白色念珠菌（Candida albicans）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）和烟曲霉（Aspergillus fumigatus）已被世界卫生组织列入重点优先监测病原体名单。
目前临床上可用的抗真菌药物主要局限于唑类、多烯类和棘白菌素类这三大类别，这一有限的药物谱系难以满足日益复杂的临床需求。并且耐药株的持续出现和积累，使传统药物的疗效显著下降，部分病例甚至对联合治疗方案也产生抵抗。
此外，真菌生物膜的形成进一步加剧了治疗难度。真菌生物膜是一种由真菌细胞附着在宿主组织或医疗器械表面形成的结构，外包裹复杂的细胞外基质（ECM），为真菌提供了物理与化学双重屏障。研究显示，生物膜中的真菌对抗真菌药物的耐受性可提高多达一千倍，导致感染顽固复发，并显著增加了住院时间和医疗成本。
面对这一挑战，科研界正积极探索创新治疗策略，包括靶向生物膜结构的药物、旧药新用及天然产物疗法。这些新兴方法展示出克服耐药性、破坏生物膜完整性与提升抗真菌疗效的潜力。深入理解真菌病原体的耐药机制，并结合多样化的干预手段，有望为未来开发更为高效、低毒的抗真菌疗法奠定基础，从而开辟对抗真菌生物膜相关感染的新局面。
真菌感染已成为全球重要的公共卫生问题，其中白色念珠菌（C.albicans）、新型隐球菌（C.neoformans）和烟曲霉（A.fumigatus）是最主要的病原体。
白色念珠菌普遍存在于人体黏膜，当宿主免疫功能下降时可引起侵袭性感染，其毒力源于形态转换和生物膜形成；新型隐球菌则以多药耐药性和持久生物膜为特征，已导致多起医院暴发；烟曲霉是免疫受损患者中侵袭性曲霉病的主要致病菌，能够形成致密菌丝生物膜并产生耐药突变。
生物与非生物上的真菌感染
Elgammal Y,et al.Crit Rev Microbiol.2025
生物膜可以在生物或非生物表面形成。生物感染发生在人体组织和器官上（例如脑，引起隐球菌性脑膜炎；口腔，引起口腔念珠菌病；肺部，引起肺曲霉菌病；皮肤，导致持续性皮肤感染；血液，引起侵袭性念珠菌病；非生物感染发生在植入式医疗器械（例如起搏器、导管等）上。 心脏装置）、假肢（例如人工关节或植入物）和气管插管。
白色念珠菌及治疗方法
白色念珠菌是一种常见于人体粘膜表面的真菌。但在免疫功能低下者中可过度生长并转变为致命的机会性病原体，导致侵袭性念珠菌病。
它是医院感染的主要原因，造成约15%的败血症病例和40%的血流感染。其毒力与酵母形态和菌丝形态之间的可逆转换密切相关，菌丝形式中更高含量的几丁质可提供额外的结构强度与环境保护。
• 生物膜促进真菌黏附并提高其抗性
生物膜的形成由细胞壁黏附素介导，使真菌黏附于宿主组织和医疗器械表面。发育成熟的生物膜以丝状菌为主，形成坚固的三维结构并大量产生胞外基质（ECM）。β‑1,3‑葡聚糖是其中的关键成分，可隔绝抗真菌药物并抑制中性粒细胞活化，从而增强真菌对先天免疫的抵抗力。随着生物膜相关感染和非白念珠菌种在医院中的增加，评估和改进现有治疗策略至关重要。尤其是耳念珠菌（C.auris），已成为全球多药耐药院内感染的重要来源。
真菌生物膜形成阶段
Elgammal Y,et al.Crit Rev Microbiol.2025
上图说明了三种医学上重要的真菌：白色念珠菌、新型隐球菌和烟曲霉的生物膜形成过程，经历了四个不同的阶段：
(1) 酵母/丝状细胞粘附到表面；
(2) 真菌细胞生长成薄层细胞并发育成微菌落，烟曲霉细胞发芽形成菌丝网络；
(3) 通过发育成熟具有细胞外基质的生物膜结构；
(4) 真菌细胞从生物膜中分散，促进其他位点的定植。
• 部分念珠菌已具有耐药性，急需开发新疗法
目前的主要抗真菌药物包括唑类、多烯类和棘白菌素类。
多烯类（如两性霉素B）通过与麦角甾醇结合并形成细胞膜孔道发挥广谱杀真菌作用，但在生物膜条件下效力显著下降，且其肾毒性限制了临床使用。
唑类药物以阻断麦角甾醇生物合成为作用机制，毒性较低，但白念珠菌近年来对其耐药性逐渐增强。
棘白菌素通过抑制细胞壁β‑葡聚糖合成，对生物膜更具靶向性，其良好的疗效和安全性使其成为念珠菌感染治疗的一线药物。然而，FKS基因突变已导致部分菌株对棘白菌素耐药。
部分临床分离的念珠菌已表现出泛耐药性，对目前三大类抗真菌药物均无效，并能形成持久的生物膜，进一步强化其耐药性。这凸显出研发新型抗真菌药物和改进现有疗法的迫切需求。
注：尽管移除受感染植入物仍是治疗生物膜感染的常用手段，但该方法风险高、成本大，进一步强调了开发更安全有效疗法以应对白色念珠菌生物膜感染的紧迫性。
生物膜相关真菌病原体的关键耐药机制
Elgammal Y,et al.Crit Rev Microbiol.2025
这些机制主要包括：
(1) 细胞外基质充当物理屏障，阻碍抗真菌药物渗透至生物膜内部；
(2) 外排泵转运蛋白在生物膜形成早期上调，主动排出药物，降低细胞内浓度并促进耐药性；
(3) 持久细胞处于代谢休眠状态，对药物高度耐受，使生物膜在治疗中存活并可在压力解除后再生；
(4) 其他机制如应激反应、细胞密度、化学环境和靶点蛋白过度表达等，也进一步增强了生物膜的耐药性。
新型隐球菌及治疗方法
新型隐球菌（C.neoformans）又名溶组织酵母菌，是土壤，鸽类，牛乳、水果等的腐生菌，也可侵犯人体。新型隐球菌是导致免疫功能低下个体脑膜脑炎的主要原因之一。
• 新型隐球菌可形成脑部生物膜样结构
其毒力主要源于由葡糖醛酸甘露聚糖（GXM）组成的多糖荚膜。GXM不仅调节宿主免疫反应，也是生物膜形成的关键成分，对生物膜结构的建立起重要作用。新型隐球菌可形成脑部生物膜样结构，使感染更具持续性和治疗难度。耐药机制的出现进一步削弱了现有疗法的效果，凸显出开发新型抗真菌策略以针对其生物膜的必要性。
• 当前治疗方法对生物膜感染效果有限
当前推荐的治疗方案为脂质体两性霉素B联合5-氟胞嘧啶诱导治疗，之后以氟康唑维持，用于肺隐球菌病及隐球菌性脑膜炎。该方案对浮游状态的新型隐球菌有效，但对生物膜内菌株疗效显著下降。
此外，氟康唑相关耐药病例中发现ERG11基因突变，该基因编码唑类药物靶标酶14α-脱甲基酶，导致药物敏感性降低。这些问题凸显了迫切需要新型疗法以有效靶向并控制新型隐球菌生物膜感染。
烟曲霉及治疗方法
烟曲霉是一种机会致病真菌，是侵袭性曲霉病的主要致病因子，尤其危害免疫功能低下者。其致病机制与形成致密交织的菌丝型生物膜能力密切相关，该生物膜经历多阶段发育过程。
烟曲霉广泛分布于环境中，因其强适应性、高效空气传播及能抵达远端气道而成为重要病原体。此外，它可形成由菌丝团构成的局部感染——曲霉瘤，进一步促进生物膜相关感染，可通过曲霉病患者的支气管肺泡灌洗液检测到。
• 目前主要以三唑类药物治疗，但也出现耐药性
目前，烟曲霉感染的主要治疗药物为三唑类（如伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和艾沙康唑）及两性霉素B。虽然这些药物对敏感菌株疗效良好，但多地已报告三唑类耐药菌株的出现，严重影响疗效并带来公共卫生风险。
耐药机制主要包括cyp51A基因突变（改变唑类靶点）及外排泵过度表达（降低药物浓度）。当出现唑类耐药时，两性霉素B常作为一线替代药物使用，其脂质体制剂因毒性较低正日益应用于临床。
针对耐药菌株的联合治疗显示出潜在疗效，例如棘白菌素与泊沙康唑或艾沙康唑联合使用可能产生协同作用，但相关临床证据仍有限。与唑类和多烯类不同，棘白菌素作用于真菌细胞壁，特异性高，且有助于减少交叉耐药性。然而，日益增加的耐药性与治疗选择受限依然是临床难题。应通过加强抗真菌药物管理、常规监测耐药性，并开发新型或改良制剂以提升治疗安全性和有效性。
新型抗真菌药物的研发对于应对系统性和生物膜相关真菌感染具有关键意义，因为现有治疗手段在面对耐药性和生物膜屏障时往往效果有限。通过开发能够有效穿透或破坏真菌生物膜的新型药物，可以显著增强抗真菌治疗的渗透性和杀菌效率，从而改善患者预后并降低感染复发风险。
这些新兴疗法的研究重点在于结合药理活性与生物膜干预机制，以突破传统药物难以到达感染核心区域的限制。在此背景下，我们系统评估这些潜在药物在临床重要真菌所致生物膜感染及系统性疾病治疗中的应用前景，深入探索其作用机制、疗效表现及潜在的临床转化价值，为未来抗真菌治疗策略的优化提供科学依据。
白色念珠菌的新型疗法
由于白色念珠菌在医院感染中的高发病率，针对其生物膜的抗真菌药物成为重点研究方向。
• Rezafungin（雷扎芬净）药效时间长
Rezafungin是FDA批准的第二代棘白菌素，具有改良的药代动力学特性。其半衰期高达130小时，可实现每周一次给药而非每日给药。Rezafungin能破坏白色念珠菌生物膜形成，降低成熟生物膜的代谢活性和厚度，并抑制菌丝生成，活性优于氟康唑。
• Ibrexafungerp药效更明显，且可减少耐药
Ibrexafungerp是一种源自恩夫曼芬的半合成三萜类药物，是首个具有高组织分布和优良口服生物利用度的葡聚糖合酶抑制剂。它对包括白色念珠菌在内的多种致病真菌具有广谱活性，已获FDA批准用于治疗外阴阴道念珠菌病。尽管其作用机制与棘白菌素相似，但因结合位点部分不同，可避免交叉耐药。体外研究表明，Ibrexafungerp在0.25 µg/mL即可使生物膜代谢活性降低50%，而氟康唑需超过256 µg/mL才能达到相同效果。
• Fosmanogepix削弱白色念珠菌的毒力因子
Fosmanogepix是一种由前体药物转化而来的新型抗真菌剂，经碱性磷酸酶激活为Manogepix。目前其治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的III期临床试验正在进行中。该药通过抑制肌醇乙酰转移酶Gwt1干扰真菌细胞壁合成，从而削弱白色念珠菌的黏附、菌丝化和生物膜形成等毒力因子。其>90%的口服生物利用度和广谱抗真菌活性显示出作为新型系统感染治疗药物的潜力。
• Turbinmicin降低生物膜代谢活性
从海鞘微生物组中发现的Turbinmicin能靶向Sec14蛋白，对白色念珠菌生物膜表现出优异活性。Sec14在生物膜基质的囊泡递送中起关键作用。Turbinmicin通过抑制囊泡输出破坏基质形成，并在极低浓度下显著降低生物膜代谢活性。
动物实验显示，其在2.5 µg/mL时即可减少生物膜衍生菌落约2 log₁₀，在10 µg/mL时可完全清除感染导管，展现出在医疗器械相关感染中的高应用潜力。
针对不同细胞途径的新型抗真菌药物的作用机制
Elgammal Y,et al.Crit Rev Microbiol.2025
• 四唑类新药有更高的选择性并降低对宿主毒性
此外，四唑类新药如VT‑1161（奥替瑟唑）和VT‑1598代表第四代唑类抗真菌药，具有对真菌CYP51酶更高的选择性（约2000倍）并显著降低宿主毒性。
VT‑1161已获FDA批准用于治疗复发性外阴阴道念珠菌病，VT‑1598则在白色念珠菌、耳念珠菌及隐球菌感染模型中均表现出良好疗效。
多重耐药白色念珠菌，尤其是形成生物膜的菌株，给临床治疗带来严峻挑战。新型抗真菌药物的出现为现有疗法提供了有效替代方案，不仅展现出更强的抗真菌活性，还能靶向生物膜特异性机制，克服传统治疗的局限。
未来需继续通过系统研究和临床试验验证其有效性与安全性，以期改善侵袭性念珠菌感染的治疗效果。
隐球菌的的新型疗法
虽然新型隐球菌整体耐药率较低，但近年对氟康唑的耐药性日益引起关注，约有10–30%的临床分离株表现出敏感性下降。同时，其对氟胞嘧啶的耐药性也不断增加，这正是临床常将其与两性霉素B联合使用的主要原因之一。
氟胞嘧啶耐药主要源于fcy1、fcy2和fur1基因突变，这些基因分别编码胞嘧啶脱氨酶、胞嘧啶通透酶和尿嘧啶磷酸核糖基转移酶。突变会阻碍药物的摄取与代谢，阻断5‑氟胞嘧啶向其活性形式5‑氟尿嘧啶的转化，从而削弱抗真菌效果。相比之下，对两性霉素B的耐药性较低。
值得注意的是，这些耐药性评估多基于浮游状态的菌体，未充分考虑隐球菌生物膜对药物的天然抗性。此外，真菌对唑类药物的固有耐药性进一步强调了开发新型靶向疗法的必要性，以减少对传统两性霉素B与氟胞嘧啶方案的依赖。
• Fosmanogepix也对新型隐球菌表现出显著抗菌作用
除对白色念珠菌的活性外，Fosmanogepix也通过抑制真菌细胞壁合成对隐球菌表现出显著抗真菌作用。其Gwt1抑制剂衍生物的MIC低至0.004 µg/mL。在隐球菌性脑膜炎小鼠模型中，Fosmanogepix显著降低了肺部和脑部真菌负荷，尤其在与氟康唑联合应用时效果更佳，显示出增强疗效和克服耐药的潜力。
新型隐球菌耐药性的上升表明开发新一代抗真菌药物迫在眉睫，尤其针对生物膜相关感染。隐球菌自身致密且富含多糖的基质，加之血脑屏障的限制，使脑部感染极难清除，需要长疗程治疗，而复发仍更为常见。Fosmanogepix等新兴疗法为此类顽固感染提供了新的希望。
未来，需通过系统的体内实验与严格的临床试验，全面评估并优化这些新型药物的疗效，以期为隐球菌性脑膜炎带来更有效的治疗方案。
烟曲霉的新型疗法
尽管抗真菌治疗取得显著进展，但烟曲霉仍是重要且难治的致病真菌，尤其危及免疫功能低下患者。其对现有抗真菌药物的耐药性及复杂的生物膜结构，凸显了对新型治疗手段的迫切需求。目前，多种新型抗曲霉药物正处于不同临床开发阶段，具有多样的作用机制和制剂形式，为临床治疗提供了新的可能。
• Olorofim抑制早期生物膜形成
Olorofim（F901318）是一种处于III期临床试验的抗真菌药，对包括烟曲霉在内的多种难治真菌感染有效。它抑制早期生物膜形成（4小时内减少约66.4%），虽对成熟生物膜作用有限，但强调了早期干预的重要性。
Olorofim通过抑制真菌二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）阻断嘧啶合成，具有极低脱靶风险。其对唑类和两性霉素B耐药菌仍具活性，在大量临床分离株中未发现固有耐药。药物口服吸收良好，半衰期20–30小时，可穿越血脑屏障并分布于肺、肝、肾组织，每日一次服用耐受性佳，仅有轻度胃肠不适。
但需注意其与唑类药物可能存在拮抗作用。此外，对具有相似作用机制的农业杀真菌剂异氟醚喹的耐药性，可能促进其临床耐药风险。
• Opelconazole专门针对肺部烟曲霉感染
Opelconazole（PC945）是一种吸入型三唑类抗真菌药，专为肺部烟曲霉感染设计。其强亲脂性使药物可在肺内蓄积，即使停药后仍保持活性，表现出持久局部效应与低系统暴露。
该特性为高风险人群（如肺移植受者）提供了潜在的预防性治疗选择，但其对烟曲霉生物膜活性的研究仍不充分，尚需进一步验证。
• Ibrexafungerp对曲霉也有广谱抗性
Ibrexafungerp除对白色念珠菌有效外，对曲霉也具广谱活性。在侵袭性肺曲霉病实验模型中，与艾沙康唑联用表现出协同作用，提高生存率并降低肺组织损伤。在一项针对难治性或不耐受真菌感染（包括侵袭性肺曲霉病）的III期研究中，其成功率为46.2%，并涵盖生物膜相关病例，显示出临床应用潜力。
在这里总结了这些新兴药物的药代动力学、剂量与安全特征。
Elgammal Y,et al.Crit Rev Microbiol.2025
新型药物也存在一些限制
尽管这些化合物极大拓宽了抗真菌药物储备，但从实验室到临床的转化仍面临挑战。由于真菌与人体在主要代谢通路上的高度保守性，一些有效抑制真菌生长的药物也可能对宿主细胞产生毒性，加之药物相互作用风险，使得复杂用药患者群体（如免疫低下者）更易受不良反应影响。
此外，许多新药受限于药代动力学和药效学特征，如口服吸收差、组织渗透性不足或中枢神经系统分布有限，削弱了其在系统性或侵袭性真菌感染中的应用潜力。高昂的研发成本与严格的审批流程亦增加了临床转化难度，尤其对结构复杂的天然产物而言更为显著。因此，在药物开发早期整合药理学、临床与经济学考量，并采用创新研究设计，将是推动抗真菌新药成功转化的关键。
• 根据生物膜阶段选择合适的药物
为进一步理解这些药物对生物膜的作用机制，可根据其干预生物膜生命周期的阶段（如粘附、萌发或成熟）进行分类。
阻断早期粘附或代谢活动的药物可防止生物膜形成，如唑类和四唑类（氟康唑、奥替康唑、VT‑1598）通过抑制麦角固醇合成削弱膜功能、减少表面定植。
而针对已形成的生物膜，则需药物具备穿透或破坏胞外基质（ECM）的能力。两性霉素B与棘白菌素在此阶段仍具一定效力，但作用有限。新型葡聚糖合酶抑制剂及Turbinmicin等则能直接靶向基质运输与ECM结构，对成熟真菌生物膜展现出更强活性。
药物再利用，是指将原本用于治疗其他疾病、已获批准或正在研发的药物，重新用于治疗真菌感染的一种策略。它的核心理念是：“旧药新用”——基于已有的药物安全性、药代动力学以及临床数据，探索其潜在的抗真菌活性，从而发现新的治疗方案。
药物再利用为发现新的抗真菌疗法提供了有前景的途径，尤其针对由白色念珠菌、新型隐球菌和烟曲霉等引起的生物膜相关感染。该策略具有高性价比优势，且大多数已用于人体的药物其毒性特征明确，安全性可控。通过高通量筛选及现有药物协同效应的研究，科研人员能够加速抗真菌治疗的创新与开发。
再利用的药物治疗白色念珠菌
白色念珠菌的生物膜相关感染常与导管使用有关，对传统抗真菌治疗具有显著耐受性。药物再利用被视为克服这一挑战的有前景策略。
• 依布硒啉有效抑制白色念珠菌生物膜形成
依布硒啉（Ebselen）是一种合成有机硒化合物，原用于治疗听力损失、美尼尔病及SARS‑CoV‑2感染，具有显著的抗真菌潜力。其通过模拟谷胱甘肽过氧化物酶活性，保护细胞免受活性氧伤害，并以中和自由基发挥神经保护作用。在8.96 µg/mL浓度下，依布硒啉即可有效抑制白色念珠菌生物膜形成，对多重耐药的耳念珠菌亦有类似活性。
• 环孢菌素A、匹伐他汀等也表现出对念珠菌生物膜的抑制作用
环孢菌素A作为抑制IL‑2合成的免疫抑制剂，能恢复氟康唑的疗效并增强对白色念珠菌生物膜的抑制。降胆固醇药物匹伐他汀通过抑制HMG‑CoA还原酶，与氟康唑联合表现出明显的抗生物膜协同作用，提示其主要影响生物膜形成过程。
此外，5‑羟色胺再摄取抑制剂如舍曲林和氟西汀也表现出抗生物膜活性，无论单用或与氟康唑联用均能增强抗真菌效果。这些研究强调了药物再利用作为一种实用、经济的策略，可拓展对白色念珠菌及其生物膜相关感染的治疗手段。
• 动物研究已验证部分再利用药物的疗效
部分再利用药物已在动物模型中验证疗效。例如，用于治疗类风湿性关节炎的含金抗炎药金诺芬在小鼠导管感染模型中，于3 µg/mL和10 µg/mL时均显著减少白色念珠菌生物膜。与抗原生动物药喷他脒联合使用时，金诺芬对成熟生物膜表现出协同效应。
高通量筛选还发现多种具有抗生物膜活性的药物，包括阿维菌素、苯溴马隆、盐酸育亨宾、佐替平和双羟萘酸吡咯烷铵，均对白色念珠菌具有抑制作用。
此外，真菌线粒体复合物I组分NDU1被确定为新的抗真菌靶点。FDA批准的抗蠕虫药氯硝柳胺在2 µg/mL时即可抑制NDU1并破坏成熟生物膜。将其制成纳米颗粒后，在小鼠口咽和外阴阴道念珠菌感染模型中显著降低了舌部与阴道的真菌负荷。这类NDU1抑制剂突出显示了通过靶向线粒体功能和破坏生物膜保护性基质来突破真菌防御的潜力。
再利用的药物治疗新型隐球菌
新型隐球菌生物膜因对标准抗真菌治疗的高度耐药性，仍是治疗中的主要难题。药物再利用揭示了多种非抗真菌药物对其具有显著活性，为治疗提供了新的方向。
• 联合使用时可能具有更强的抗生物膜作用
其中，抗结核药物如异烟肼和乙硫异烟胺可使隐球菌生物膜代谢活性降低约50%。当二者与氟康唑或伊曲康唑联合使用时，产生明显协同效应，对成熟生物膜的作用优于单独使用唑类药物。
甲苯咪唑是一种抗寄生虫药，也表现出强效的抗隐球菌活性，在0.0156µM浓度下可显著减少隐球菌生物膜形成并根除成熟生物膜。此外，甲苯咪唑与阿替霉素B联合使用时，两种化合物在较低MIC下均表现出抗隐球菌活性。
• 精神药物氟哌啶醇也减少隐球菌生物膜形成
抗精神病药物对新型隐球菌具有抗真菌活性。特别是氟哌啶醇，主要用于治疗精神分裂症和图雷特综合征，具有抗真菌活性。特别是氟哌啶醇衍生物化合物B10在2µg/mL时可有效减少隐球菌生物膜形成≥80%，并与氟康唑协同作用，显著降低小鼠脑真菌负荷。
这些发现凸显了药物再利用作为对抗新型隐球菌生物膜的有效策略的潜力，为以更短的研发时间和更低的成本扩大现有抗真菌药物库提供了一条有前景的途径。
再利用的药物治疗烟曲霉
三唑类耐药烟曲霉株的流行率持续上升，尤其是能形成坚固生物膜的菌株，凸显出开发替代疗法的紧迫性。
• 新鱼腥草素钠可减少生物膜并使其变薄
源自鱼腥草素的新鱼腥草素钠（SNH）传统上因抗菌特性在亚洲广泛使用。SNH通过干扰烟曲霉类固醇合成途径，抑制麦角固醇生成。XTT还原实验显示，SNH在1×MIC时可使成熟生物膜减少约20%，在4×MIC时减少约80%。显微镜观察发现，其显著缩短菌丝并使生物膜变薄。此外，经SNH治疗的曲霉感染小鼠其真菌负荷、组织损伤及促炎因子水平均显著下降。
• 双胍类化合物等也能够抑制真菌增殖
双胍类化合物Alexidine dihydrochloride（AXD）对白色念珠菌、新型隐球菌及烟曲霉均具抗真菌活性。在1.5–6 μg/mL浓度范围内，AXD能通过抑制真菌的丝状化与增殖，完全破坏成熟烟曲霉生物膜。
同时，抗利什曼病药物米替福新（Miltefosine）也表现出抑菌作用，其通过干扰鞘脂生物合成并对唑类耐药株依然有效。转录组学结果表明，米替福新通过SmiA转录因子调控鞘脂途径相关基因，而鞘脂分析进一步证实处理突变株的鞘脂水平显著降低。
另有研究发现螺吖啶衍生物，原以抗利什曼病与抗肿瘤作用闻名，可作为几丁质酶抑制剂，显示其作为生物膜靶向抗真菌候选物的潜力。
小结
药物再利用为开发更高效、低毒且经济的抗生物膜策略提供了新思路。这些化合物与现有抗真菌药联合应用可能产生协同效应。对其抗真菌活性及联合疗法的持续研究，加之优化给药方式，有望改善生物膜相关感染的治疗并有效应对日益严峻的耐药挑战。
除了药物治疗外，天然产物在应对真菌生物膜方面同样扮演着重要角色。长期以来，天然产物一直是抗真菌药物发现的重要宝库，凭借其天然来源的丰富化学结构和独特活性，提供了与合成化合物截然不同的多样性和创新性。相比人工合成的药物，天然化合物往往具有更复杂的分子骨架和多重作用机制，这使其在破坏真菌生物膜结构、抑制其形成及干扰信号传导等方面展现出独特优势。
随着真菌对现有抗真菌药物耐药性的持续上升，传统治疗手段的有效性逐渐下降，促使科学界重新关注天然产物这一重要资源。近年来，来自植物、微生物乃至海洋生物等多种天然来源的化合物被系统研究，显示出显著的抗真菌和抗生物膜活性。一些研究揭示，这些天然化合物不仅能够影响真菌细胞壁组成和代谢通路，还可能作为潜在的药物先导物，为新型抗真菌治疗策略的开发提供了坚实基础。
具有抗真菌生物膜活性的天然产物
Elgammal Y,et al.Crit Rev Microbiol.2025
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维生素可减少白色念珠菌生物膜
维生素已成为易于获取的抗生物膜剂。维生素D3在60微克/毫升的浓度下可将白色念珠菌生物膜的形成减少高达88%，其半抑制浓度（IC50）为7.5微克/毫升，通过干扰核糖体生物发生和代谢途径来发挥作用。
它不仅在0.4至0.8毫克/毫升的浓度下降低新型隐球菌生物膜的代谢活性，还能防止粘附，从而限制生物膜的形成。此外，维生素C或抗坏血酸也表现出抗生物膜作用，但其机制与维生素D不同。
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精油具有抗真菌生物膜的作用
精油对白色念珠菌和新型隐球菌的生物膜具有显著的抗真菌作用。百里香和牛至油中的主要成分百里香酚与香芹酚可有效降低生物膜的粘附性与代谢活性。将精油与抗真菌药物联合使用能增强后者的疗效。
例如，桉树油成分桉树醇可与两性霉素B、制霉菌素及伊曲康唑产生协同作用，通过降低这些药物对白色念珠菌生物膜的MIC提升抗真菌效能。其他精油，如椰子油、茶树油和菜籽油，也表现出抑制白色念珠菌生物膜的潜力。
3
中草药活性成分同样具有抗真菌作用
中草药也被广泛应用于对白色念珠菌和新型隐球菌生物膜的治疗。其中，青蒿素作为FDA批准的抗疟药，可通过调控白色念珠菌生物膜相关基因，抑制菌丝形成。
丹皮酚源自牡丹根皮，具有抗炎及多靶点抗真菌活性。在4和8 mg/mL浓度下，丹皮酚能抑制白色念珠菌菌丝生长，破坏新型隐球菌成熟生物膜，并削弱其荚膜和黑色素的生成，显示出多重抗毒性机制。
此外，多种植物来源化合物如姜黄素、胡椒碱和生姜也表现出对白色念珠菌生物膜的抑制作用。然而，由于其药代动力学性质较差，体内血浆浓度低且半衰期短，难以达到有效水平。其他天然产物如大蒜、肉桂、石榴和蔓越莓提取物同样展现出一定的抗真菌活性，为开发新的抗生物膜策略提供了潜在方向。
4
抗真菌肽和靶向热休克蛋白抑制剂
抗真菌肽已成为治疗真菌感染（包括新型隐球菌）的有效药物。源自酿酒酵母的SP1抗真菌肽在16 µM浓度下可使新型隐球菌生物膜生物量减少86.4%，代谢活性降低96.9%，并在64 µM时使成熟生物膜代谢活性下降73.6%。同样，来源于家蝇的AMP-17肽在64 µg/mL下可分别降低生物膜生物量和代谢活性78%与86%。这些结果显示出新型抗隐球菌生物膜肽的巨大潜力。
根霉酚是一种从镰刀菌属（Fusarium）中提取的天然Hsp90抑制剂，对新型隐球菌的MIC为1–2 µg/mL。尽管单独使用时对生物膜活性有限，但与氟康唑或伊曲康唑联合后表现出协同作用，可显著抑制成熟生物膜的形成。这表明Hsp90抑制剂作为佐剂，具备增强现有抗隐球菌疗法效果的潜在价值。
注：靶向热休克蛋白（Hsp），尤其是Hsp90作为毒力因子，能增强新型隐球菌的抗药性与致病性，并参与多糖荚膜的分泌，对生物膜形成至关重要。
5
其他具有抑制烟曲霉能力的物质
Plakortide F酸（PFA）是一种来源于海洋的聚酮内过氧化物，可通过破坏细胞钙稳态诱导细胞死亡，对烟曲霉具有显著抑制作用。研究还发现，PFA能激活钙调神经磷酸酶依赖的反应元件，表明其干扰了酵母关键的钙信号传导通路。
顺式-9-十六烯醛是一种具备抗烟曲霉生物膜活性的植物来源化合物，在0.078 mg/mL时可抑制真菌生长，在0.156 mg/mL时表现出显著的抗生物膜效应。扫描电子显微镜观察显示，其可导致烟曲霉生物膜大面积破坏，表现为胞外基质缺失及菌丝受损，效果优于烟曲霉素B。细胞毒性实验表明，该化合物对白色肺上皮细胞（L‑132）毒性较低，安全性良好。
天然产物作为自然界中丰富且复杂的化学资源，依然是一片尚未被充分开发的潜力领域，在抗真菌感染的研究与治疗中展现出广阔前景。这些来源于植物、微生物或海洋生物的化合物往往具有多样的生物活性和独特的作用机制，能够干扰真菌的生长、粘附及生物膜形成。
通过与现有药物协同作用，提高药物的生物利用度或降低真菌的耐药性，从而显著增强整体治疗效果。同时，其免疫调节特性有助于激发或强化宿主自身的防御机制，为机体提供额外的保护屏障。正因如此，天然产物不仅为抗真菌研究提供了新的思路，也为防治真菌生物膜相关感染开辟了更具前景的治疗途径。
针对真菌生物膜的治疗手段并不仅仅局限于传统的抗真菌药物或天然产物，还探索了多种具有潜力的替代疗法。这些新兴策略旨在弥补现有治疗的局限性，为真菌生物膜相关感染提供更多元化和更有效的干预途径，从而拓展抗真菌治疗的整体思路与应用前景。
1
光动力疗法
光动力疗法使用一种光敏剂，其被特定波长的光激活，目的是产生活性氧（ROS），这导致微生物细胞损伤和死亡。（维生素B2）和金丝桃素，它们是在贯叶连翘中发现的蒽醌衍生物。核黄素和金丝桃素被蓝色和黄橙色光激活，并且已经证明了在降低真菌生物膜形成的活力方面的显著功效。然而，由于ROS具有潜在毒性，该技术仍需进一步研究与优化。
2
防止医疗器械表明真菌定植
改变医疗器械的表面是防止真菌定植的关键。例如，在不锈钢医疗器械上进行银亚胺处理可抑制白色念珠菌生物膜的定植约82%，无哺乳动物毒性。钛植入物上的石墨烯涂层也被证明可以显著减少真菌粘附。
其他防止医疗器械上真菌生物膜形成的涂层包括之前提到的聚氨酯静脉导管上的壳聚糖和咪唑鎓盐共轭聚（L-丙交酯）。
3
使用疫苗防止真菌感染
疫苗为防治真菌生物膜提供了一种替代策略，可靶向生物膜形成相关抗原或诱导针对真菌细胞壁的广泛免疫应答。新型疫苗NDV‑3A（处于Ⅱ期临床试验阶段）能够诱导产生抗rAls3p抗体，从而抑制白色念珠菌与内皮细胞的粘附和侵入，并在导管小鼠模型中有效防止中心静脉生物膜形成。
此外，真菌细胞壁碳水化合物也是极具潜力的免疫治疗靶点。糖缀合疫苗和针对β‑葡聚糖及甘露聚糖的单克隆抗体在临床前研究中均展现出保护效果，并筛选出多种有望开发的候选抗体。尽管目前尚无疫苗获批用于预防真菌感染或生物膜形成，但研究仍在积极推进中，目标是开发出能够有效防控真菌感染的新型疫苗。
4
结合疗法效果更好
真菌生物膜的预防可通过将抗真菌药物、新型小分子或肽与材料表面修饰相结合来实现。例如，与单独的钛相比，卡泊芬净涂层钛片可完全抑制真菌附着；β‑环糊精与咪康唑联合应用于医疗器械后，白色念珠菌生物膜减少约90%。
鉴于真菌对常规抗真菌剂的高耐药性，小分子和肽类物质被广泛用于防止生物膜形成。其中，白色念珠菌在生物活性玻璃（耳蜗植入体）、牙科树脂（义齿）和硅胶（导管）上的粘附分别减少99%、77%和60%。
真菌生物膜感染依然是临床医学中最复杂且最具挑战性的问题之一。现有抗真菌药物虽然仍是治疗的核心手段，但其疗效受到多重限制——包括毒性高、药物渗透性不足以及抗药性风险增加。尤其在生物膜相关感染中，由于细胞外基质的屏障作用与多重耐药机制的存在，传统药物的效果大幅削弱。这不仅凸显了研发新型抗真菌药物的迫切性，也强调了探索能够有效干预生物膜形成与维持机制的创新策略的重要意义。
近年来，新一代抗真菌药物的研发、旧药再利用及天然产物的研究展现出显著潜力。药物再利用提供了一种低成本、低风险且可直接进入临床应用的途径，而天然化合物作为药物或辅助剂，能在防止生物膜形成和抑制其生长方面发挥重要作用。这些新策略的出现，为应对真菌系统性感染与生物膜相关感染提供了新的可能性。
除传统药理学方法外，多种跨学科创新技术正加速推进抗真菌治疗的革新。例如，光动力疗法、表面功能化与抗黏附涂层、以及基于纳米技术的药物递送系统，为从病灶源头预防和根除真菌生物膜提供了全新思路。这些手段不仅能增强药物靶向性与局部浓度，同时降低宿主毒性。值得注意的是，这些新兴疗法在白色念珠菌、新型隐球菌及烟曲霉等医学关键病原体中均展现出广谱抗真菌活性。
未来，抗真菌领域正迎来转变。通过整合分子靶向药物、天然产物、智能材料与纳米技术，有望实现对真菌生物膜的精准破坏与再感染预防。同时，应以患者安全与疗效为核心导向，构建兼顾个体化与精准治疗的综合策略，以延缓甚至防止真菌耐药性的进一步扩散。随着多学科融合与临床应用的推进，这些新一代疗法有潜力显著改善抗真菌治疗的临床结局，并最终在保障患者安全的同时，重塑真菌感染防治的新格局。
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