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CNAS L23010
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谷禾健康
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在全球范围内，乳腺癌已成为女性发病率最高的恶性肿瘤，同时也是导致全球癌症相关死亡的第四大原因之一，严重威胁着女性的生命健康。为了最大程度降低复发风险、延长生存期，辅助化疗几乎是绝大多数乳腺癌患者的必经之路。然而，化疗在带来生存希望的同时，也常常伴随着一系列令人痛苦的副作用。其中，癌症相关疲劳便是最为常见、也最容易被忽视的问题之一。
对于许多乳腺癌患者来说，化疗的艰辛不仅在于治疗本身，相比于脱发、恶心等常见副作用，更在于一种挥之不去的、深入骨髓的疲惫感。这种疲惫并非休息一下就能缓解，它有一个专业名称——癌症相关疲劳（Cancer-Related Fatigue，简称 CRF）。它正悄然影响着无数患者的生活质量，甚至可能比疾病本身更令人困扰。
很多人会觉得，“化疗累一点不是很正常吗？休息休息就好了。” 但事实上，癌症相关疲劳绝非简单的身体劳累，它有着明确的医学定义。
美国国家综合癌症网络（NCCN）将其描述为一种持续存在、令人痛苦的身体、情感和 / 或认知层面的疲惫感，这种疲惫与近期的活动量不成比，会严重干扰正常生活，比如无法完成家务、难以专注交流、甚至连起床都觉得费力。
更关键的是，这种疲劳很难通过常规休息缓解。哪怕患者睡足 10 小时，依然会觉得浑身无力、精神涣散，这种持续性的消耗，比身体上的疼痛更易击垮患者的心理防线。
研究数据显示，超过90%的化疗患者会经历癌症相关疲劳，而在乳腺癌患者群体中，由于常需要接受多种治疗手段（如手术、放化疗、内分泌治疗等），疲劳的发生率和严重程度更高。高达30%的乳腺癌幸存者在治疗结束后数年，仍被重度疲劳所困扰。
这种长期疲惫不仅限制了她们的身体活动能力，还阻碍了重返工作岗位的步伐，对心理和社交生活造成了深远影响。癌症相关疲劳的危害远不止于主观感受上的不适。研究证实，疲劳的严重程度与患者的生活质量呈显著负相关，甚至可能影响生存结局。
尽管如此，目前医学界对癌症相关疲劳的内在发生机制仍知之甚少，这也导致临床上缺乏足够有效的、基于循证医学的干预手段。传统的治疗手段，如睡眠指导、运动疗法、心理干预等，虽然有一定帮助，但对于中重度疲劳的患者往往效果有限。这也使得寻找有效的治疗靶点、开发针对性干预措施变得尤为迫切。
随着人体“第二基因组”——肠道菌群研究的深入，科学家们开始将目光投向了我们的肠道。肠道中庞大的微生物生态系统不仅在消化吸收中发挥重要作用，更是人体最大的免疫器官，并通过复杂的神经-免疫-内分泌网络与大脑进行双向沟通，形成所谓的”肠-脑轴”。越来越多证据表明，肠道菌群可能在癌因性疲劳的发生发展中扮演关键角色。
化疗药物在杀死癌细胞的同时，往往也会攻击肠道中的有益菌群，导致菌群结构失衡。当肠道菌群失去平衡，肠道这道天然屏障就会受损出现“肠漏”，原本被“关”在肠道内的微生物产物和某些神经活性代谢物质，就可能进入血液循环。这些物质会沿着“肠-脑轴”激活神经、免疫和内分泌等多条通路，促使体内释放出一系列炎性因子和活性物质（比如IL-6、脂多糖等）。这些物质可能引发神经炎症，对中枢神经系统产生影响，最终表现为一种难以缓解的疲惫感。与此同时，这种内在变化还可能影响患者的行为，比如让人不自觉地减少活动、不愿社交，从而进一步加重疲劳的恶性循环。
2026年，发表在国际知名肿瘤学期刊《Frontiers in Oncology》上的一项最新前瞻性队列研究，该研究不仅证实了肠道菌群在化疗疲劳中的核心作用，最新的研究发现，我们或许可以通过分析患者化疗前的肠道菌群特征，提前预测她们在治疗过程中可能出现疲劳的风险。这为早期干预、预防严重疲劳的发生开辟了全新的思路。通过该研究深入探讨肠道菌群如何成为预测化疗疲劳的”生物密码”。
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为了探究肠道菌群与癌因性疲劳之间的真实因果与预测关系，苏州大学的研究团队设计了一项严谨的前瞻性队列研究。与以往只能观察“当前状态”的横断面研究不同，前瞻性研究的特点在于它能预见未来，通过在事件发生前就开始收集数据，而不是回顾过去发生的事情。这样的设计能够避免回忆偏差，更准确地揭示因果关系和预测模型。
研究团队在2021年期间，从两家三甲医院招募了100名即将首次接受辅助化疗（共四个周期）的女性乳腺癌患者。为了确保研究的纯粹性，采用严格的入组标准：患者在入组前均没有精神疾病、胃肠道疾病、血液或内分泌系统疾病，且在过去三个月内未使用过抗生素或益生菌。这些严格的排除标准，旨在最大程度地保证所采集到的肠道菌群样本能反映其“原生态”，排除其他疾病或药物的干扰。所有患者均在开始辅助化疗之前入组，确保可以获得她们的”基线数据“——也就是在化疗前还未对肠道菌群产生影响的状态。采用配对粪便和血液样本，以探索潜在的神经免疫-内分泌途径。
为什么特别关注“第三个化疗周期”？
临床经验和既往纵向研究表明，接受四个周期化疗的乳腺癌患者，其疲劳感往往在第三个周期达到顶峰。此时，化疗药物的累积毒性最大，患者的生理和心理承受力往往处于临界点。
如果在这个阶段出现中重度疲劳，极易导致化疗减量甚至中断，直接影响患者的生存预后。因此，精准预测并干预第三周期的疲劳，具有极高的临床价值。
研究人员在患者化疗前（基线）收集了她们的粪便样本、血液样本，并进行了详细的疲劳量表评估（包括癌症疲劳量表CFS和视觉模拟疲劳量表VAFS）。
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癌症疲劳量表
癌症疲劳量表（Cancer Fatigue Scale, CFS）由日本学者Okuyama于2000年开发的，广泛用于评估癌症患者疲劳症状，该量表包括躯体疲劳、情绪疲劳、认知疲劳三个维度，共15个条目。每个项目均采用5分制李克特量表（1-5）进行评分，总分范围为0-60。分数越高，表示疲劳越严重。
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视觉模拟疲劳量表
视觉模拟疲劳量表（Visual Analog Fatigue Scale, VAFS）用于使用具有11个等级的标尺评估患者的疲劳水平，从“我不觉得累”到“我觉得筋疲力尽”。VAFS采用0-10的数值评分。
0表示无疲劳，1-3表示轻度疲劳，4-6表示中度疲劳，7-10表示重度疲劳。
随后，在患者进行到第三个化疗周期时，再次进行随访评估。根据第三周期的VAFS评分，患者被分为两组：
16S rDNA测序和微生物多样性数据分析
该项目所有患者的粪便样本，使用杭州谷禾提供的专用常温保存管进行采集和储存，并在谷禾实验室完成了16S扩增子测序及生物信息分析。
样本采用专用的DNA提取试剂盒(GHFDE100 DNA isolation kit)从粪便样本中提取细菌总基因组DNA，对16S rDNA基因的V4高变区进行PCR扩增。采用Illumina NovaSeq 6000高通量测序平台测序，结合生物信息学分析流程（如VSearch聚类、SILVA数据库注释等），计算得到从门到属各个分类层级的微生物相对丰度。
16S扩增子测序的临床转化价值
在众多微生物组学技术中，16S扩增子测序在临床队列探索中具有不可替代的价值。其优势主要体现在：
研究结果发现：
基线时，Y0组和Y1组在躯体疲劳、认知疲劳、疲劳总评分（CFS评分）和疲劳程度（VAFS评分）方面无显著差异（P >0.05）。
然而，在第三个化疗周期，观察到两组之间在身体疲劳、情绪疲劳、疲劳总评分和疲劳程度方面存在显著差异（P< 0.05），Y1组的所有评分均高于Y0组。而在化疗开始前，那些后来在第三周期发展为中重度疲劳（Y1组）的患者，其肠道菌群结构已经与轻度疲劳（Y0组）患者出现了显著差异。这表明，肠道菌群并非在化疗后才被动改变，而是在治疗开始前就可能决定了个体对化疗毒副反应的易感性。
1. 菌群失衡的早期信号：
B/F比值升高与变形菌门增殖
在门水平上，肠道菌群主要由拟杆菌门 、厚壁菌门 、变形菌门、梭杆菌门 (Fusobacteria) 构成，这四大菌门的总和占比均超过了菌群总数的95%。进一步研究发现，中重度疲劳组患者在化疗前的拟杆菌门/厚壁菌门比值（B/F比值）显著高于轻度疲劳组（1.15 vs 1.03, P = 0.043）。
注：B/F比值长期以来被视为衡量肠道菌群健康状况的宏观指标之一，其升高通常与肥胖、炎症性肠病等多种代谢和炎症性疾病相关，暗示着肠道微生态的失衡。
更值得注意的是，中重度疲劳组患者肠道内的变形菌门丰度显著增加（8.03% vs 5.01%, P = 0.039）。变形菌门被誉为“微生物界的杂草”，其在肠道中的过度扩张是菌群失调的典型标志。变形菌门下包含了大量潜在的致病菌，在大肠杆菌、沙门氏菌、幽门螺杆菌等常见致病菌中都占主导地位，它们大多属于革兰氏阴性菌，其细胞壁外膜富含脂多糖（LPS，即内毒素）。
注：LPS是引发人体全身性炎症反应的强烈触发器，其水平的升高意味着肠道内存在一个潜在的“炎症火药库”。
在菌群多样性方面，两组之间的α多样性无显著差异（Shannon指数P = 0.505，Simpson指数P = 0.820，Chao1指数P = 0.326）；β多样性分析也显示两组菌群结构整体相似（ANOSIM及PERMANOVA分析P值均大于0.05），主坐标分析结果见图1。
图1：两组患者肠道菌群的α多样性与β多样性分析
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虽然整体多样性指数（如Shannon, Simpson, Chao1）无显著差异，但PCoA图显示两组样本在空间分布上略有分离趋势，预示着特定菌群的丰度已悄然改变。
2. 产短链脂肪酸菌匮乏
通过LEfSe（线性判别分析效应量）深度挖掘，研究人员发现，轻度疲劳组（Y0组）患者肠道内富含考拉杆菌属（Phascolarctobacterium）和瘤胃菌科（Ruminococcaceae）等有益菌。这些细菌是肠道内著名的产短链脂肪酸菌（尤其是丁酸）。
注：丁酸不仅是肠道黏膜细胞的主要能量来源，能维护肠道屏障的完整性，还能穿透血脑屏障，发挥强大的抗炎和神经保护作用。
相反，中重度疲劳组（Y1组）患者体内这些“护城河”细菌的丰度显著降低，取而代之的是韦荣球菌属（Veillonella）、巨球型菌属（Megasphaera）以及肠杆菌目（Enterobacteriales）等条件致病菌的增多。这些菌群的富集，进一步加剧了肠道微环境的促炎状态（图2）。
图2：LEfSe分析揭示了两组患者在化疗前肠道菌群的特征性差异
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红色代表中重度疲劳组（Y1）富集的菌群（如变形菌门下的γ-变形菌纲、肠杆菌目、肠杆菌科），绿色代表轻度疲劳组（Y0）富集的菌群（如瘤胃菌科下的RFN20、考拉杆菌属）。
3. 构建高精度预测模型：AUC高达0.82
基于上述发现，研究团队将基线肠道菌群特征与临床协变量结合，构建了一个多因素逻辑回归预测模型。这个模型的强大之处在于，它不仅仅依赖于单一指标，而是综合了多个维度的信息，模拟了临床决策的复杂性。
模型变量的协同解读
最终进入模型的变量包括：
◐ 菌 群 变 量
◐ 临 床 变 量
◐ 其 他 临 床 协 变 量
包括年龄、BMI、癌症分期等，尽管这些因素在单变量分析中可能与疲劳有关，但在加入了强大的菌群变量后，它们的独立预测能力被削弱。这反过来证明，肠道菌群可能是连接这些临床因素与疲劳结果的更底层的生物学中介。
结果显示，该模型预测患者在第三周期是否会发生中重度疲劳的准确率（AUC值）达到了0.82（95% CI: 0.73 – 0.90, P < 0.001）。 AUC值是衡量模型预测能力的标准，0.82意味着该模型具有“良好”到“优秀”的区分能力。
在最佳截断值下，该模型的敏感性为82.8%（能正确识别出82.8%的未来高疲劳患者），特异性为71.4%（能正确识别出71.4%的未来低疲劳患者）。这意味着，通过化疗前的一次粪便16S测序，结合简单的疼痛评估，医生就能以较高的准确率找出那些容易在化疗中严重疲劳症的高危患者，从而提前进行干预。
为了弄清肠道里的细菌究竟是如何影响大脑产生疲劳感，研究人员从100人的大队列中随机抽取了13名患者组成子队列：CRF无显著变化组（n=6）和CRF增加组（n=7）。
先导队列（n = 13）与整体队列（n = 100）在社会人口学或临床特征上无显著差异（均为 P > 0.05），验证了随机抽样子样本的代表性。对比了她们化疗前后肠道菌群和血液中神经免疫内分泌指标的动态变化。结果揭示了一条清晰的“肠-脑轴”致病链。
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屏障破损：产丁酸菌Blautia减少与LPS泄漏
在化疗过程中，随着疲劳感加剧的患者，其肠道内的厚壁菌门，特别是经黏液真杆菌属（Blautia）的丰度出现了显著下降（P = 0.011）。Blautia是肠道内极其重要的产丁酸菌。当它减少时，肠道内短链脂肪酸（SCFAs）的产量锐减。这不仅导致肠道黏膜细胞失去营养支持，发生肠漏，还使得变形菌门产生的内毒素（LPS）趁机大量进入血液循环。相关性分析也证实，在化疗前，Blautia的丰度与血清LPS浓度呈显著负相关（图3）。
图3：肠道菌群与神经免疫内分泌指标
及疲劳评分的相关性热图
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化疗前（a），Blautia与BDNF呈显著正相关，与疲劳评分（CRF）和LPS呈显著负相关。而巨球型菌属（Megasphaera）则与CRF、IL-6和NGF呈正相关，清晰地展示了“好菌”与“坏菌”的不同角色。
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神经炎症：LPS如何抑制“大脑肥料”BDNF？
——LPS引发的免疫反应与神经炎症
进入血液的LPS会激活免疫系统（如TLR4受体），引发全身性的炎症反应，导致白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子释放。这些炎症因子和LPS能够穿透或破坏血脑屏障，引起中枢神经系统的神经炎症。
已有研究表明，在神经炎症模型中，LPS会激活大脑中的小胶质细胞。被激活的小胶质细胞会释放大量炎症介质，同时上调组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）的表达。HDAC2的过度活跃会抑制BDNF基因的转录，从而导致BDNF蛋白合成减少。
简而言之，LPS就像一个信号，告诉大脑的免疫系统进入战备状态，而这种“战备状态”的代价之一，就是抑制了用于日常维护和修复大脑的“肥料”（BDNF）的生产。
——BDNF浓度下降与疲劳的关系
研究还发现：疲劳加剧的患者，血清中的脑源性神经营养因子（BDNF）浓度显著下降（P = 0.035）。BDNF被誉为“大脑的肥料”，是调节神经元能量代谢、促进神经可塑性和维持情绪稳定的核心物质。其水平的下降，直接与抑郁、认知障碍和疲劳感相关。这一发现也与以往“肠道菌群影响神经营养信号”的研究结论一致。
——肠道菌群失调对疲劳的影响
结合研究结果，为我们可以清晰理解肠道菌群通过肠道-脑轴影响癌因性疲乏的机制提供了线索。
本研究中观察到的血清脑源性神经营养因子BDNF水平下降，形成炎症与神经营养支持不足之间的恶性循环。很可能是短链脂肪酸减少与全身炎症增强共同作用的关键结果，而BNDF作为神经元能量代谢与可塑性的核心调控因子，其水平降低可能直接导致中枢性疲劳的发生（图4）。
图4：肠道菌群通过“肠-脑轴”影响癌因性疲劳的机制图
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化疗导致菌群失调（产SCFA菌↓，革兰氏阴性菌↑） → 肠道屏障受损，LPS入血 → 激活TLR4等通路，引发全身炎症（IL-6↑） → 炎症信号和LPS穿过血脑屏障，抑制大脑BDNF表达（BDNF↓） → 最终导致中枢性疲劳（CRF↑）。
✍ 科普延伸：与“慢性疲劳综合征”异曲同工
其实，不仅是癌症化疗患者，在普通的肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）患者中，科学家也观察到了极其相似的菌群特征。
一篇于2025年发表在《Journal of Translational Medicine》的综述指出，ME/CFS患者普遍存在肠道菌群失调，其核心特征同样是促炎类群（如变形菌门）增加，而产短链脂肪酸的有益菌（如粪杆菌、罗斯氏菌）减少。
这种跨疾病的共性，强有力地印证了本研究的结论：化疗作为一种强烈的外部冲击，诱导或加剧了与慢性疲劳疾病相似的肠道微生态失衡模式，最终通过“肠-脑轴”的神经炎症通路，在大脑中“投射”出了难以克服的疲劳感。
这项研究的重要价值在于，癌因性疲劳本是一种主观的、难以评估的症状，通过早期肠道菌群检测结合疲劳量表评估和相关血液标志物检测，可以为临床医生和患者提供了早期干预和防控的可能性。
总体而言，苏州大学的这项研究不仅为我们描绘了肠道菌群、神经免疫内分泌系统与化疗疲劳之间的复杂网络，更进一步证实并拓展了以往的研究结论：化疗前的肠道菌群特征，有望成为预测乳腺癌患者化疗期间CRF的生物标志物，例如，通过化疗前肠道菌群检测，评估其B/F比值、变形菌门丰度及产丁酸菌的比例，将可能成为由化疗引起的癌因性疲劳的重要评估预测指标。医生可以提前介入，给予更积极、更具针对性的支持性辅助干预。
通过监测血液标志物，来动态评估干预效果。血清BDNF水平的下降与疲劳加重密切相关。在临床实践中，血清BDNF可以作为一种便捷的血液生物标志物，用于动态追踪患者的疲劳进展，为干预措施的有效性提供有力证据。
我们可以从以下几个维度构建抗疲劳防线：
肠道菌群，作为连接化疗药物、宿主免疫和中枢神经系统的关键枢纽，未来有望成为肿瘤支持治疗的核心关注点。随着16S rDNA测序等高通量微生物组学技术的普及与成本降低，个体化肠道菌群检测或将成为肿瘤精准治疗不可或缺的一环。
注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。
谷禾健康
我们谈到肠道菌群和植物化学物，总会说膳食纤维和多酚黄酮这些物质对身体好。但是你有没有想过，这些黄酮类化合物进入肠道，是谁在分解它们？是谁在利用它们？
今天我们要说的Flavonifractor（中文可以翻译为解黄酮菌属），就是一个专门能分解利用黄酮类化合物的肠道细菌。它这个名字，”Flavoni-“就是黄酮的意思，”-fractor”就是分解者，所以名字本身就告诉了你它的核心功能。
这个属是近年才被大家更多关注，它和很多疾病都有关系，包括痛风、糖尿病肾病、抑郁症等有牵连。今天我们就来全面认识它，帮助你拿到菌群检测报告后，能读懂结果，知道该怎么科学管理。
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发现历史
Flavonifractor属其实很早已被分离，但近年才逐渐受到关注。随着对多酚黄酮与肠道菌群相互作用的研究深入，人们发现它在黄酮代谢中具有关键作用，因此相关研究不断增多。
其核心特点是能够裂解黄酮类化合物的C环，将大分子黄酮转化为更小的酚酸，这些小分子更易被机体吸收并发挥生物活性。因此，它在植物化学物代谢过程中具有重要意义。
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分类定位
解黄酮菌属（Flavonifractor）在细菌分类学上的位置：
-门：厚壁菌门（Firmicutes）
-纲：梭菌纲（Clostridia）
-目：梭菌目（Clostridiales）
-科：毛螺菌科（Lachnospiraceae）
-属：解黄酮菌属（Flavonifractor）
这个属目前最主要的种，也是研究最多的，就是 Flavonifractor plautii。我们日常说肠道里的Flavonifractor，基本上就是指这个种。
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核心特征
Flavonifractor有这些重要特点：
✔革兰氏染色：大部分该属细菌细胞壁为厚肽聚糖层，本质上是革兰阳性菌；但在临床标本和长期培养中常呈“革兰可变/假阴性”。
✔需氧性：只能在无氧环境生长，在有氧环境下会迅速失活，大肠下段环境适合它。
✔不产生芽孢：不会形成芽孢，对环境抵抗力一般。
✔细胞形态：直或轻度弯曲的杆菌，长度约2–10μm，单个或有时候成双或短链排列。
✔运动性：目前证据表明F.plautii不具鞭毛，为非运动性。
✔温度与pH：最适生长温度为37℃（与人体肠腔一致）；生长pH范围约5.5–9.0，最适pH在6.0–7.5之间，符合结肠弱酸–中性环境。
✔黄酮代谢—产短链脂肪酸：其核心功能是能够代谢黄酮类化合物（名称由此而来），并具备产生短链脂肪酸（尤其是丁酸）及其他代谢物的能力。
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在健康人肠道的丰度
Flavonifractor是高流行度、低丰度肠道共栖菌：在16S rRNA 或宏基因组数据集里，检出率很高（多数人有或可检出其属级信号），但在总菌群中通常只占0.1– 3%不等。
<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>
-检出率可超过90%。
-相对丰度一般在0.1%—3%这个范围。（儿童粪便中的检出率和检出丰度会更高一些）
-饮食中多酚/黄酮类摄入高（如绿茶、蔬果丰富、某些亚洲饮食模式），丰度会高一点。
-长期低黄酮饮食，丰度会低一点。
-它属于毛螺菌科，毛螺菌科整体占肠道细菌10%-30%，Flavonifractor占其中一小部分。
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核心：如何代谢黄酮类化合物
✔ 分解黄酮C环，这是它的绝活儿
黄酮类化合物是植物中的一大类多酚，结构中含有C环。多数细菌无法裂解该环，因而难以利用黄酮。
Flavonifractor的独特之处在于其能够催化黄酮C环的还原裂解，将大分子黄酮分解为更小的酚酸类产物。
这一过程至关重要，因为大分子黄酮不易被肠道吸收，而分解后生成的小分子酚酸更易进入血液，从而发挥抗氧化、抗炎等生物学作用。
因此，黄酮的吸收与功效在很大程度上依赖于Flavonifractor的作用。
✔ 主要代谢产物
Flavonifractor分解黄酮后，产生这些主要产物：
-对羟基苯丙酸；
-对羟基苯乙酸；
-其它小分子酚酸。
这些产物很多都有生物学活性，比如抗氧化、抗炎、抗菌。所以Flavonifractor本身不直接发挥作用，它通过活化植物黄酮发挥作用。
✔ 和其他细菌协作完成黄酮代谢
黄酮代谢不是Flavonifractor一个细菌就能完成的。它需要和其他细菌配合：
第一步：其他细菌先进行初步修饰，如去除糖苷键，释放苷元。
第二步：Flavonifractor随后还原裂解C环，生成小分子酚酸。
第三步：其他细菌进一步代谢这些酚酸，形成最终产物。
因此，它是黄酮代谢链中的关键环节；缺少它，代谢难以完成，黄酮也无法被充分活化。
✔ 它和哪些细菌一起生长？
研究发现，Flavonifractor丰度较高的人群通常也富含多酚利用菌，二者协同完成植物化学物的代谢过程。
此外，它还能与产丁酸菌共存，因为双方都偏好富含膳食纤维和植物化学物的环境。
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尿酸代谢的特殊关系
近年研究发现，Flavonifractor plautii能分解嘌呤，产生尿酸。这个发现直接把它和痛风联系起来。
具体来说，它能利用嘌呤核苷，释放出游离尿酸。所以它丰度太高，会增加肠道尿酸产生，升高血尿酸水平，增加痛风风险。
这是近年一个非常重要的发现，直接把一个肠道细菌和一个常见病联系起来。
在正常丰度范围内存在的Flavonifractor，一般来说对人体健康是有益的，并能够发挥一些积极作用：
▸ 促进黄酮利用吸收
Flavonifractor可分解黄酮，生成可吸收的活性产物，从而发挥其抗氧化、抗炎作用，对黄酮功效至关重要。
膳食中的黄酮多为糖苷形式且分子较大，难以直接吸收；若Flavonifractor丰度不足，裂解不充分，黄酮难以完全活化，其效果也会降低。
▸ 参与代谢和维持肠道稳态
✔参与膳食纤维和植物化学物代谢：丰富的膳食纤维和多酚需要很多细菌协作分解，它是其中重要一员。
✔维持肠道生态多样性：它是正常菌群的一员，增加生态多样性，多样性是健康的基础。
✔能量回收：分解利用植物大分子，产生小分子能被宿主利用，回收一部分能量。
因此，正常丰度的Flavonifractor有助于维持肠道功能，并可能对部分疾病具有改善作用。
▸ 改善便秘
✔ Flavonifractor与便秘风险呈负相关
通过孟德尔随机化分析发现，Flavonifractor与便秘风险呈负相关关系，即其丰度较高时，可能有助于降低便秘发生的风险。
从机制上看，Flavonifractor作为肠道菌群的一部分，参与整体微生态平衡的维持。当其处于合适水平时，有助于优化肠道环境，从而间接促进肠道蠕动和排便功能的正常运行。
▸ 减轻肥胖
Flavonifractor是肠道健康的重要菌群，其含量与肥胖呈负相关。
口服Flavonifractor plautii可减轻肥胖脂肪组织的炎症反应，F.plautii可能参与抑制炎症环境中的TNF-α表达。
▸ 可能保护前列腺癌
PRACTICAL 和 FinnGen 联盟汇总的数据结果表明，Eubacterium fissicatena和Odoribacter与前列腺癌风险增加有关。相反，Adlercreutzia、Roseburia、Holdemania、Flavonifractor、Allisonella属则可能是预防前列腺癌的潜在保护因素。
▸ 减轻过敏与免疫反应
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影响因子：5.085
研究发现，口服F.plautii可抑制小鼠的Th2免疫反应并降低IgE水平，同时促进调节性T细胞及特定树突状细胞的增加，这些变化共同提示其可能具有缓解过敏样反应的作用。
▸ 可能减轻急性肾损伤风险
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影响因子： 3.37
一项研究及遗传因果推断结果提示，某一Flavonifractor亚型与急性肾损伤（AKI）风险的降低存在相关性，同时在临床队列研究中，该亚型还与更好的肾功能状态以及更低的死亡率呈相关关系。
▸ 缓解结肠炎
个别研究报道，口服 Flavonifractor plautii可通过抑制 IL-17 信号传导促进小鼠急性结肠炎的恢复。
虽然正常丰度的Flavonifractor对人体有益，但当其丰度过高或过低时，可能对健康产生不良影响。
下面分别来看其升高和降低与哪些疾病相关。
Part 1
丰度升高，和这些疾病相关
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提升痛风概率
这是目前证据最强的关联。
研究发现痛风患者肠道中Flavonifractor plautii丰度显著升高。它能分解嘌呤核苷产生尿酸，肠道尿酸吸收增加，导致血尿酸升高。
研究还发现，降低它的丰度能减少血尿酸产生，帮助降尿酸。这个发现打开了痛风治疗新方向，就是通过调节肠道菌群降尿酸。
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2025年另一项研究进一步验证，在无症状高尿酸血症患者，也看到Flavonifractor丰度升高。所以这个关联比较确定。
✔ 机制深入解读：Flavonifractor怎么影响尿酸
很多人会问，为什么肠道细菌会影响尿酸？
我们每天吃进去的食物，含有很多嘌呤核苷。这些核苷消化吸收不完全，到达结肠。Flavonifractor能分解这些嘌呤核苷，把嘌呤释放出来，嘌呤进一步分解产生尿酸。尿酸在结肠被吸收进入血液，增加整体血尿酸水平。
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如果Flavonifractor丰度高，分解产生更多尿酸，血尿酸就容易升高。如果你本来就有痛风，这个影响就更明显。
这个机制是2023年科学家明确发现的，现在已经被多项研究重复证实。所以痛风患者调节Flavonifractor丰度，是有科学依据的辅助治疗方法。
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结直肠癌患者中丰度升高
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影响因子：6.633
多项研究发现，结直肠癌患者肠道中Flavonifractor丰度显著升高。
✔ 为什么它和结直肠癌相关？可能的机制：
•首先，F.plautii是一种能够降解黄酮类化合物的肠道细菌，而黄酮类物质通常具有抗炎、抗氧化及潜在抗肿瘤作用。其对黄酮的降解可能削弱这些保护性作用，从而为肿瘤发生创造有利环境。
•其次，该菌在结直肠癌患者肠道中呈现相关性变化，提示其参与肠道微生态失衡，而这种菌群失衡已被认为是结直肠癌的重要影响因素之一。
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目前机制还在研究，但是关联已经被多项研究证实。
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慢性肾病、尿结石
由于Flavonifractor会增加尿酸的水平，所以研究人员认为其丰度过高与慢性肾病及泌尿道结石存在关联，且研究证实了这一点。
✔ 慢性肾病个体中丰度更高
根特大学医院招募的 110 名非慢性肾病和慢性肾病患者，发现Flavonifractor属在慢性肾病个体中的水平高于非慢性肾病个体。
✔ 尿路结石风险
泌尿道结石可引起一系列并发症，如尿路阻塞、感染、不适以及对肾脏的潜在不可逆损害。
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一项双向双样本孟德尔随机化研究显示，Flavonifractor属丰度增加（IVW OR = 0.69，95%CI 0.53-0.91，P = 8.57 × 10-3）与尿路结石形成风险之间存在因果关系。
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双向情感障碍中丰度增加
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影响因子：6.633
在新诊断双相情感障碍（BD）患者中，Flavonifractor的检出率显著高于健康对照（约65% vs 39%），提示其与疾病存在关联，且BD患者更可能携带该菌。
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抑郁症中丰度升高
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多项研究表明，在抑郁症人群中Flavonifractor丰度或检出率升高。常伴随抗炎有益菌（如Faecalibacterium）减少，提示菌群结构向不利状态转变。
✔ 可能机制：
•促进炎症反应：Flavonifractor增加与促炎菌群特征相关，可能通过增强低度全身炎症，参与抑郁症发生发展。
•削弱抗炎保护：其升高常伴随抗炎菌减少，打破肠道免疫平衡，使炎症信号更易通过“肠-脑轴”影响中枢神经系统。
•多酚/黄酮代谢：Flavonifractor可降解具有抗氧化和神经保护作用的黄酮类物质，可能削弱抗氧化能力，促进氧化应激，而氧化应激与抑郁密切相关。
•肠-脑轴调控：通过影响肠屏障功能、代谢产物及免疫信号，间接调节神经递质系统（如5-HT）和脑功能，从而影响情绪和认知。
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糖尿病肾病中增加
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一项研究发现，2型糖尿病患者Flavonifractor丰度显著高于健康对照。它丰度升高和胰岛素敏感性下降、糖调节异常增加相关。
✔ 糖尿病肾病患者中Flavonifractor也增加
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影响因子：3.998
此外，糖尿病相关肾病患者中也发现Flavonifractor水平进一步改变。其可能机制包括：
•代谢通路调节：Flavonifractor可降解黄酮/多酚类物质，过度代谢可能削弱其抗氧化、抗炎作用，加重氧化应激与代谢紊乱，从而促进肾损伤。
•炎症与毒素相关通路：糖尿病肾病（DKD）人群中伴随细菌毒素相关功能增强，提示包括Flavonifractor在内的菌群变化可能促进低度炎症和内毒素负荷。
•肠-肾轴作用：菌群失衡可能影响肠屏障功能，增加有害代谢产物入血，进而损伤肾脏。
Part 2
丰度降低，和这些疾病相关
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自闭症患者中丰度降低
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影响因子： 3.727
在该研究中发现，Flavonifractor在自闭症谱系障碍（ASD）组中的平均相对频率为0.07%，而在对照组中为0.68%，表明丰度在ASD儿童中显著减少。
文献进一步指出，物种Flavonifractor plautii在ASD组中的丰度为0.05%，在对照组中为0.61%，同样显著降低（p < 0.05）。物种水平比较共识别出11个丰度差异显著的物种，Flavonifractor plautii是其中之一。
✔ 可能机制：
•代谢途径扰动：通过PICRUSt功能预测，ASD儿童的肠道微生物群显示多条代谢途径显著减少，包括赖氨酸降解和色氨酸代谢。Flavonifractor可能参与短链脂肪酸（SCFAs）或其他代谢物的生产，其减少可能导致SCFAs水平变化，进而影响肠道屏障功能和神经炎症。
•免疫和炎症关联：功能预测中，ASD儿童唯一富集的模块是“细胞抗原”，提示免疫应答异常。Flavonifractor的减少可能削弱微生物群对肠道黏膜的维护作用，加剧免疫失调，这与文献中提到的ASD儿童常伴随胃肠道症状（如肠漏症）一致。
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•与其他菌属的相互作用：Flavonifractor的减少与多个有益菌（如Akkermansia muciniphila）的降低同步出现，可能共同导致微生物群生态失衡。
注：ASD儿童肠道微生物群的变化具有个体差异性，这可能意味着Flavonifractor的减少在部分儿童中更为显著，进而通过肠脑轴影响ASD严重程度。
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心血管疾病患者中减少
一些研究发现，心血管疾病患者Flavonifractor丰度降低。因为心血管疾病患者常常黄酮摄入不足，所以它丰度低。
黄酮活化减少，抗氧化抗炎作用减弱，可能加重心血管疾病进展。
✔ Flavonifractor plautii 改善动脉硬化程度
人类粪便宏基因组测序显示，在正常对照组中，F.plautii丰度显著较高，并在微生物群落中处于中心地位，而在动脉僵硬度升高的受试者中，F. plautii缺失。此外，血压只部分介导了F.plautii对降低动脉僵硬度的影响。
正常对照组的微生物组表现出增强的糖酵解和多糖降解能力，而动脉僵硬度增加的受试者的微生物组则以脂肪酸和芳香族氨基酸的生物合成增加为特征。
整合代谢组学分析进一步表明，顺式乌头酸的增加是F. plautii对动脉硬化保护作用的主要效应物，通过抑制基质金属蛋白酶-2的激活，维持弹性纤维网络，缓解动脉功能障碍。
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doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.122.321975
我们一起来看看，在生活的哪些常见因素，可能会使Flavonifractor的水平出现升高或降低的变化情况。
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饮食因素（最主要）
✔ 黄酮类化合物摄入增加其丰度
这是最主要的影响因素。你吃进去的黄酮越多，Flavonifractor底物越多，它丰度越高。所以长期吃蔬菜水果少的人，它丰度会降低。
富含黄酮的食物包括有色蔬果、红茶、绿茶、咖啡、黑巧克力和浆果等。此外，番石榴、榄仁树皮、葫芦巴籽、芥菜籽、肉桂、红辣椒粉、丁香、姜黄及豆类也都是类黄酮的良好来源。
✔ 高嘌呤饮食增加其丰度
Flavonifractor能分解嘌呤核苷产生尿酸。你吃进去的嘌呤越多，底物越多，它丰度越高。所以高嘌呤饮食会促进它生长。
✔ 膳食纤维摄入
膳食纤维丰富的饮食，一般黄酮也丰富，所以膳食纤维够能维持它正常丰度。膳食纤维太少，它丰度容易降低。
✔ 大量酒精摄入会降低其丰度
酒精会改变整体肠道菌群的结构，而其对Flavonifractor的具体影响取决于摄入剂量，一般来说，长期且大量饮酒通常会使其丰度出现下降的趋势。
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生活方式
✔ 年龄大的丰度反而高
研究发现，年龄越大，Flavonifractor丰度越高。老年人丰度一般比年轻人高。
✔ 运动有助于维持正常平衡
规律运动改善整体菌群多样性，对Flavonifractor影响要看其他因素，运动一般帮助维持正常平衡。
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疾病和药物因素
✔ 炎症性肠病中Flavonifractor减少
在活动期炎症性肠病状态下，由于整体肠道菌群发生失调，Flavonifractor的丰度通常会出现明显降低的情况。
✔ 抗生素影响其丰度
抗生素使用会改变菌群结构，对Flavonifractor影响要看抗生素种类，广谱抗生素一般会降低它的丰度。
现在当你拿到一份菌群检测报告，看到其中关于Flavonifractor的检测结果时，应该如何进行判断以及后续该如何处理，我们一步一步来详细说明。
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判断丰度是否正常
健康人Flavonifractor正常参考范围：
•0.1% – 0.415%：正常范围，不用特殊干预；
•＞0.415%：丰度过高（注：儿童中是＞2.778%才为过高）
•＜0.1%：丰度过低。
这个范围是基于人群研究总结，具体请以你的检测报告给出的参考范围为准。
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结合你的健康状况，判断意义
在不同健康状况下，Flavonifractor丰度异常的意义各不相同，主要情况如下：
✔ 痛风或高尿酸血症：Flavonifractor丰度升高，需要进行干预，降低其水平有助于控制尿酸。
✔ 结直肠癌：Flavonifractor丰度升高，需要重点关注，通过调整饮食并定期复查进行管理。
✔ 糖尿病肾病：Flavonifractor丰度升高，需要干预，以帮助改善胰岛素抵抗。
✔ 抑郁症：Flavonifractor丰度升高，需要干预，通过调节神经递质水平改善情绪。
✔ 炎症性肠病：Flavonifractor丰度降低，需要从整体上调节肠道菌群，以恢复其正常水平。
✔ 健康人：Flavonifractor处于正常范围，无需干预，保持健康的生活方式即可。
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针对性干预
如果你的Flavonifractor丰度升高需要降低，该如何应对？这种情况常见于痛风或高尿酸血症、结直肠癌及糖尿病肾病。
✔ 饮食调整（核心）
–限制嘌呤摄入：减少高嘌呤食物摄入，以降低底物供给。高嘌呤食物比如动物内脏、海鲜、红肉，适当减少。每天嘌呤摄入控制在150毫克以内，这个是痛风患者的标准。
-虽然黄酮对一般人有益，但若痛风且Flavonifractor偏高是否需要限制？不必。黄酮本身具有抗炎作用，对痛风有益，其影响远小于嘌呤，蔬菜水果仍可正常食用，无需担心。
-增加膳食纤维：保证膳食纤维摄入，维持菌群平衡。
-多喝水：帮助尿酸排泄，这对痛风也有好处。
✔ 生活方式
-规律运动：帮助维持菌群平衡，帮助控制体重，体重正常对痛风也有好处。
-戒烟限酒：酒精影响尿酸排泄，也改变菌群，所以要限酒。
✔ 医学干预
-如果您确诊痛风，一定要遵医嘱吃药降尿酸，饮食调节和菌群调节是辅助，不能代替药物。
-目前没有特异性抗生素降Flavonifractor，也不需要用抗生素，饮食调整就够了。
如果你的Flavonifractor丰度降低需要提升，应如何应对？这种情况常见于炎症性肠病和心血管疾病。
✔ 饮食调整（核心）
-增加富含黄酮的食物摄入：这是最直接的，给它提供底物，促进它生长。
-每天保证吃够蔬菜水果：特别是有色蔬菜水果，比如蓝莓、草莓、葡萄、紫甘蓝、胡萝卜这些，颜色越深黄酮越多。
-可以适量喝茶：红茶、绿茶，这些茶叶黄酮含量很高。
-适量吃黑巧克力（70%以上可可），黄酮含量也很高。
✔ 生活方式
-规律吃蔬菜水果：养成每天吃蔬菜水果的习惯，持续给它提供底物，慢慢丰度就上来了。
-减少抗生素不必要使用：抗生素会杀它，没事不要乱吃抗生素。
✔ 医学干预
-心血管疾病等：一定要遵医嘱规范治疗，饮食调节菌群是辅助。
-炎症性肠病：规范治疗基础疾病，炎症控制好了，菌群慢慢恢复，丰度也会恢复。
我们在这帮你整理出了一份清晰明了的清单，你可以直接参考并使用：
Flavonifractor过高，推荐这样吃
✔ 推荐多吃
主食——低嘌呤全谷物：大米、白面、燕麦（嘌呤低，可以提供膳食纤维）；
蔬菜——浅色蔬菜为主，深色蔬菜适量（深色蔬菜黄酮嘌呤都高，适量吃没问题，不用完全不吃）；
蛋白质——鸡蛋、牛奶、鸡肉、淡水鱼（嘌呤低，满足蛋白质需要）；
水果——低果糖水果：苹果、梨、桃子（提供维生素和纤维，嘌呤不高）。
✔ 需要控制少吃
高嘌呤食物——动物内脏、海鲜、红肉、肉汤（嘌呤高，给Flavonifractor提供太多底物）；
酒精——啤酒、白酒（升高尿酸，改变菌群）；
高糖饮料——含糖可乐、果汁（不利于代谢，改变菌群）。
Flavonifractor过低，推荐这样吃
✔ 多吃
蓝莓、草莓、树莓、紫葡萄：黄酮含量非常高；
紫甘蓝、茄子、胡萝卜、菠菜：黄酮含量高；
苹果、梨、樱桃：黄酮含量中高；
茶——红茶、绿茶：黄酮含量很高；
黑巧克力（70%+可可）：黄酮含量高；
咖啡：黄酮含量中等 ；
全谷物——燕麦、藜麦、全麦：黄酮含量中等，同时提供纤维。
✔ 少吃
过度加工食品：缺乏黄酮和纤维；
酒精：改变菌群，降低丰度。
它不是好细菌也不是坏细菌，它是正常肠道细菌。正常丰度对健康有益，能帮助活化黄酮。
丰度太高增加痛风和糖尿病风险，太低和抑郁炎症性肠病相关。所以关键是正常范围，不是它本身好坏。
不用。饮食减少嘌呤摄入，减少底物，它丰度慢慢自然降下来。不需要吃药杀它。饮食调整安全有效，是首选。
多数人能。只要持续每天摄入足够黄酮，给它提供底物，它慢慢就能长上来。这个过程大概需要一两个月。
不用怕。黄酮带来的好处远远大于底物增加这点影响。而且黄酮本身有抗炎作用，对痛风反而有好处。一般限制嘌呤就够了，蔬菜水果还是要吃。
不一定。它是风险因素，不是说高了一定得痛风。痛风发病是多因素，遗传、排泄、饮食都有关系。它高了只是增加风险，提示注意控制嘌呤，定期查血尿酸。
目前没有商品化的Flavonifractor益生菌。一般通过饮食调整就能把丰度调到正常，并且饮食调整更安全。
饮食调整后，一般两到三个月复查一次。调整正常了，以后一年复查一次就够了。
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Gupta A, Dhakan DB, Maji A, Saxena R, P K VP, Mahajan S, Pulikkan J, Kurian J, Gomez AM, Scaria J, Amato KR, Sharma AK, Sharma VK. Association of Flavonifractor plautii, a Flavonoid-Degrading Bacterium, with the Gut Microbiome of Colorectal Cancer Patients in India. mSystems. 2019 Nov 12;4(6):e00438-19.
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谷禾健康
很多人第一次听到大肠杆菌，想到的往往是腹泻、污染、致病株、食物安全。这当然没有错。但如果我们对它的理解只停留在这里，反而会错过一个更值得追问的事实：为什么这样一种栖居于肠道、看似平常的细菌，会反复出现在现代生命科学最关键的问题之中？
它太普通了。普通到几乎不像一个能够承载重大问题的对象：它住在肠道里，个体微小，结构简单，既不神秘，也不壮观。但科学史有时恰恰如此耐人寻味——真正改变我们理解世界方式的，未必总是那些最复杂、最稀有、最令人惊叹的生命形式；相反，往往是那些足够平常、足够稳定、也足够能被反复检验的对象，最终把最深的规律慢慢显露出来。大肠杆菌正是这样一种存在。
在相当长的一段时间里，人们借助它理解代谢、遗传、信息如何在细胞中储存和传递；后来，又借助它去追问另一些更根本的问题：变化从哪里来，适应如何积累，进化究竟能不能被直接观察。
某种意义上，大肠杆菌角色的变化，也映照着生命科学自身重心的变化：从解释生命“由什么构成”，走向理解生命“如何在时间中改变自己”。如果没有大肠杆菌，我们今天看待生命的方式，恐怕会是另一种样子。
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法国科学家雅克·莫诺说过一句很有名的话：
“对大肠杆菌成立的事情，对大象往往也成立。”
这句话听起来夸张，其实点出了生物学的一个核心事实：生命虽然形态万千，但很多底层规律是共通的。
从细菌到人类，从果蝇到大象，遗传、突变、选择、适应，这些机制并不只属于大型动物。区别在于，有些生命更适合被研究，而大肠杆菌恰好就是其中最理想的一种：
这些特性使原本难以直接追踪的生物学过程，被压缩到可观察、可比较、可回溯的时间尺度中。你很难在实验室里追踪一群大象几万代的变化，但你可以让一群大肠杆菌在培养瓶里经历漫长演化。
也就是说，大肠杆菌的价值不只在于方便使用，还在于它显著降低了研究生命规律的实验门槛。科学并不总是从最复杂的对象出发，往往恰恰相反：先在最容易建立因果关系的系统中，识别那些足够稳固的规律。
在很长一段时间里，大肠杆菌几乎就是实验生物学的代名词。
研究者借助它去理解：细胞如何利用营养，基因如何控制代谢，DNA 如何储存信息，信息又如何转化为蛋白质和功能。可以说，现代分子生物学最重要的一批基础知识，很多都与大肠杆菌密切相关。
但真正值得注意的是，大肠杆菌的角色并没有停留在这里。它并不是只在一个时代回答一种问题，而是在不同阶段不断被重新赋予新的研究意义。最初，它帮助人们理解生命的分子机制；后来，它又进入了另一个更难的问题：生命如何变化，变化有没有方向，进化究竟是不是一种能够被直接观察的过程。
也就是说，大肠杆菌角色的变化，某种程度上也对应着生命科学研究重心的变化：从结构与机制，走向历史与过程。
今天看，这似乎是个不需要问的问题。
但在20世纪前半叶，它并不是共识。很多科学家并不确定：细菌究竟有没有像动植物那样稳定的遗传系统？它们的变化到底是随机发生、再被环境筛选，还是环境需要什么，它们就会定向长出什么？
真正改变这一认知的，是 1943 年卢里亚和德尔布吕克做的著名实验——波动实验。
这个实验要回答的问题非常关键：
大肠杆菌的抗性，是在遇到噬菌体之后“被逼出来”的，还是在此之前就已经随机出现了？
答案是后者。
更直观地说：如果抗性是细菌遇到噬菌体后才现造出来的，那么不同培养瓶里最后出现的抗性菌数量应该差不多；但实验看到的是巨大的瓶间差异——有的瓶里抗性菌很多，有的几乎没有。这种“波动”只能由一种情形解释：抗性突变早在遭遇噬菌体之前就已随机出现，只是刚好落在了不同的时间点。
也就是说，突变先随机发生，环境再进行筛选。
这场争论表面上讨论的是抗性从何而来，本质上却是在回答一个更深的问题：生物变化究竟由需求驱动，还是由随机变异经由选择形成方向。波动实验的意义就在于，它把细菌明确纳入了达尔文式进化的框架之中。自此，大肠杆菌不再只是实验工具，它也成了理解进化本身的证据。
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如果说波动实验解决的是“变化从哪里来”，那么后来的研究进一步显示，问题还不止于此。变化一旦出现，它如何在群体中扩张、替代和沉积，同样构成进化过程的一部分。
后来，科学家又在大肠杆菌身上观察到另一个重要现象：选择性扫荡。
简单说，一个细菌群体里会不断出现各种突变。大多数没什么影响，有些有害，少数有益，极少数突变则能够提高适应度。一旦某个突变让细菌长得更快、活得更好，它所在的谱系就会迅速扩张，最终压过其他谱系。
这意味着，微生物世界从来不是一潭静水。它充满竞争、替代、短暂共存和不断洗牌。进化并不只发生在漫长的地质历史中，它也发生在看似平静的实验培养瓶里。
这件事，其实和肠道里的现实非常像。
我们常把肠道菌群理解成一张“好菌、坏菌”名单，但真实情况更接近一个不断变动重组的生态系统：资源在变，环境在变，宿主状态在变，谁占优势、谁退场，也会跟着变。
如果说早期工作证明了细菌也遵循达尔文式进化逻辑，那么理查德·伦斯基启动的长期进化实验（LTEE），则进一步把进化研究推进到了另一个层次。
1988 年，伦斯基用同一祖先株建立了12个平行大肠杆菌种群，在相同条件下每天传代，并定期冻存样本。这个设计看上去朴素，却有极强的方法论意义。它不仅允许研究者比较不同平行种群在相似环境中的演化路径，也允许他们把过去某一代的细菌重新复活，与后代直接比较。
这套设计最厉害的地方在于：它把原本只能“推测”的进化，变成了可以比较、重复、甚至回放的过程。
传统的进化研究很多时候只能比较结果，较难处理“如果重来一次，会不会一样”这样的反事实问题。
而在LTEE中，平行种群相当于多次重复起点相同的进化过程，冻存样本则提供了一种可以回调历史的技术条件。进化因此不再只是事后的历史叙述，而逐渐成为可测量、可比较、可检验的实验过程。
这项实验到今天已经持续了 8 万多代，它带来的启发远不只是几组数据，而是对进化过程本身的重新理解。
第一，进化有随机性，但并非毫无方向。
突变是随机的，但自然选择不是。在相似环境里，不同种群常常会出现相似的适应方向。这说明进化不是完全无序的漂流。
第二，适应是持续积累的过程。
适应度会提高，但提高方式并不总是线性的。所谓“越来越适应”，不是一句抽象口号，而是可以被测量、比较和追踪的过程。
第三，新功能真的可以演化出来。
长期实验中，大肠杆菌展现出了新功能起源的证据。这说明生命中的“创新”并不是神秘跳跃，而可能是长期积累、历史偶然与自然选择共同作用的结果。
第四，进化不仅有结果，也有路径。
随着基因组技术的发展，科学家得以看到：哪些突变出现了，哪些被保留下来，哪些谱系彼此竞争，哪些曾短暂共存后又消失。
于是，进化不再只是“最后谁活下来”的故事，而变成了一门可以拆解过程的科学。
讲到这里，问题又回到了起点：这一切和肠道中的大肠杆菌有什么关系？
关系非常直接。
因为大肠杆菌从来就不只是实验室里的模式生物，它本来就是肠道生态的一部分。它提醒我们：菌群不是一份静态名单，而是一个不断变化的生态系统。
在多数健康人肠道中，大肠杆菌通常并不是丰度最高的成员，但它常常是对扰动较为敏感的成员之一。饮食改变、抗生素使用、炎症水平上升、环境变化，都可能使其迅速波动。因此，它往往更像一个生态信号，而不只是一个菌名。
更重要的是，同样叫大肠杆菌，不同菌株之间差异很大。有些菌株是稳定共居者，有些则可能携带毒力因子或耐药基因，在特定条件下转变为机会致病菌。
决定其角色的，不只是名称，而是菌株背景、基因组成、生态位以及它与宿主、与其他微生物之间的关系。
这也意味着，理解菌群不能停留在“有什么菌”，还必须进一步追问：它是什么菌株，具有什么功能，处在怎样的资源和选择压力之下，又如何嵌入整个生态网络之中。所谓“好菌”和“坏菌”，很多时候只是过于简化的分类语言。
真正伟大的模式生物，不是只回答一个时代的问题，而是能在不同阶段承载不同层次的提问。
大肠杆菌最初帮助人们理解代谢与遗传，后来帮助建立分子生物学，再后来，它又成为研究进化、适应、创新和历史偶然性的理想系统。
今天，当生命科学越来越重视生态系统、动态过程和宿主—微生物相互作用时，大肠杆菌又一次被重新放回新的问题框架之中。
从这个意义上说，大肠杆菌的重要，恰恰不在于它罕见，而在于它太寻常。
它是肠道里的普通居民，也是实验室里的经典模型；它看似微不足道，却一再帮助人类逼近生命最深的规律：变化如何产生，差异如何保留，竞争如何展开，系统如何在时间中形成今天的样子。
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如果说，有些生物之所以重要，是因为它们庞大、复杂、或罕见；那么大肠杆菌的重要，恰恰来自它的平凡。
正是这样一个住在肠道里的常见细菌，帮助科学家证明了随机突变与自然选择的逻辑，推动了分子生物学的发展，也让进化第一次在实验室里变得可追踪、可比较、可回放。
它既属于肠道，也属于整个现代生物学的历史。
而它真正提醒我们的，也许并不只是某一种细菌的特殊命运，而是生命系统本身的基本事实：
生命从来不是静止的存在，而是一个持续变化、持续竞争、持续适应的过程。
参考文献：
Lenski, R.E. The changing roles of Escherichia coli. Nat Microbiol 11, 2–3 (2026). https://doi.org/10.1038/s41564-025-02230-1
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简明弯曲杆菌（Campylobacter concisus）是一种革兰氏阴性、微需氧的螺旋形或弯曲杆状菌，隶属于弯曲杆菌属（Campylobacter），是口腔微生物群的成员之一。
C.concisus在人类口腔中很常见，超过90%的人口腔中可检出。但有研究认为其丰度升高可能与牙周炎、牙龈炎及部分口腔恶性病变相关。
此外，研究表明该菌不仅存在于口腔，还可在胃肠道和呼吸道中检测到，这可能与其具备运动性和趋化能力，从而实现跨部位定植与迁移有关。并且其迁移至肠道可能作为一种病原体，与腹泻、胃肠炎和炎症性肠病有关。研究发现，该细菌丰度在腹泻患者、新诊断的克罗恩病（CD）儿童和溃疡性结肠炎成人中显著高于对照组。
C.concisus具有高度基因变异性，不同菌株在基因组成、毒力因子及代谢基因上差异显著，这种高度异质性被认为是其在健康人群与多种疾病中均可检出的重要原因之一。部分菌株携带IV型或VI型分泌系统（T4SS/T6SS），参与毒素分泌和宿主细胞入侵，但其不具备碳水化合物代谢能力。
还有一些研究发现，其在不同疾病状态下丰度会出现变化，如在自闭症谱系障碍中丰度降低；而在新冠病毒感染（COVID-19）患者中，Campylobacter属在咽部显著富集，表现为机会致病菌，可能通过调节免疫反应及影响宿主受体表达参与感染过程；在肺结核中，则可能随口腔菌群向下呼吸道迁移而异常出现。
Campylobacter concisus兼具共生与致病双重属性，系统解析其在不同微环境中的丰度变化及作用，将有助于深入理解其在微生物-宿主互作中的功能，并为相关疾病的诊断与干预提供新的思路。
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1
形态特征
简明弯曲杆菌（Campylobacter concisus）是弯曲杆菌属（Campylobacter）下的一个菌种。
注：弯曲杆菌属中研究最深入的物种是肠道病原体空肠弯曲杆菌，这是一种目前被公认为全球急性腹泻和胃肠炎的主要病原细菌，每年导致成人和儿童约4亿例胃肠炎。但在过去十年中，越来越多的证据表明，弯曲杆菌属的其他成员，包括C.concretus、C.gracilis、C.upsaliensis和C.lari，也可能在人体疾病中发挥作用。
•形态：弯曲或螺旋状杆菌，单极鞭毛（一端单鞭毛），大小约0.2–0.5 μm × 0.5–5 μm，具有运动能力。
Campylobacter concisus的电子显微图像
doi: 10.3748/wjg.v20.i5.1259.
•染色特性：革兰氏染色阴性，但不易着色，常需特殊染色（如银染）观察。
•其他特征：细胞壁较薄，无芽孢，外膜富含脂多糖。
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生长环境
•氧气需求：传统上被归类为微需氧，在氧气含量~5%且CO₂升高时生长最佳。
•适宜温度：最佳温度约为37°C（人体温度）。
•适宜pH：6.5–7.5。
•特殊情况：C.concisus在有特定电子受体可用的情况下，也能在厌氧条件下生长。
3
人群分布
人体是C.concisus的重要栖息地，口腔是主要定殖部位，亦可见于肠道。
•健康人群
口腔定植：普遍存在，检出率超过90%，主要分布于牙菌斑和唾液。
肠道定植：约10%健康人肠道可分离到，但通常为低丰度菌群。
不同年龄组唾液样本中C.concisus的检测和分离率
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doi: 10.3389/fcimb.2018.00243.
•疾病人群
炎症性肠病患者：克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）患者肠道检出率显著升高。
腹泻患者：发展中国家儿童腹泻病例中占比可达25%。
其他疾病：食管腺癌、肺癌等肿瘤患者中偶有检出，可能与慢性炎症相关。
4
代谢能力
•非糖代谢型：不发酵碳水化合物，不能进行典型糖酵解；依赖氨基酸和短肽作为主要碳/能量来源。
在糖酵解过程中缺乏若干关键酶，包括葡萄糖激酶和磷果糖激酶，以及氧化戊糖磷酸途径。
•不完整的三羧酸（TCA）循环：TCA循环不完整，代谢能力有限，合成能力较弱，需依赖外源底物补充中间代谢物。
C.concisus中识别出的酶及其中枢碳代谢途径
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doi: 10.1186/s13099-020-00349-6.
•以氢气为核心的能量代谢：明显依赖氢气（H₂）作为电子供体，具有两套氢化酶系统，在富氢环境（如口腔）中生长优势明显。
•分泌系统：携带IV型和VI型分泌系统（T4SS/T6SS），参与毒素分泌和宿主细胞入侵。
T4SS是一种多功能分泌系统，可转运DNA、分泌蛋白效应子；可能参与毒力基因传播、基因组重塑。
T6SS报道较少，但部分菌株中有发现，可能有助于细菌间竞争（最重要）。
5
基因组信息
全基因组测序显示，Campylobacter concisus基因组大小约为1.8–2.1Mb，比许多肠道病原体更小但变异性更大。不同菌株之间在基因组成、毒力因子及代谢相关基因上差异较大，这种高度异质性被认为是其在健康人群与多种疾病中均可检出的重要原因之一。
• 主要分为GS1和GS2两种基因型
C.concisus通常分为两个基因种（GS1和GS2）：GS1基因组较小、GC含量较低且编码基因较少；GS2基因组更大、编码能力更强，并更常携带质粒（如pSma1、pICON），显示出更高的遗传可塑性和环境适应能力。
注：在评估采集部位时，肠道黏膜样本中GS2分离株占主导，口腔样本中GS1占主导。
• 不同分型的毒力与致病性不同
在毒力基因方面，两类基因种存在分化：Zot主要见于GS1，介导上皮紧密连接破坏并增加肠通透性；Exo9则多见于GS2，可能与细胞毒性及侵袭性相关。
研究发现，血性腹泻仅存在于感染GS2 C.concreus菌株的个体中。此外，GS2表现出更高水平的上皮侵袭和易位。
总体而言，GS1和GS2代表了C.concisus两种不同的进化与功能策略：GS1更偏向于通过屏障破坏影响宿主，而GS2则具有更强的适应性和潜在致病能力。二者共同构成了该菌复杂的致病模式，也解释了其在不同个体和疾病状态中表现不一致的现象。
6
致病因素
虽然Campylobacter concisus常作为口腔共生菌存在，但在特定条件下可转变为致病菌。C.concisus 的致病性具有明显的菌株依赖性和多机制协同特征，其毒素、分泌系统、黏附与侵袭结构、生物膜及免疫调控因子共同作用于上皮屏障和宿主免疫，构建复杂的致病网络。
• 毒力因子
在毒力因子方面，Zot（zonula occludens toxin）最具代表性，可破坏上皮紧密连接并增加肠通透性，从而促进抗原和细菌成分进入固有层并诱发炎症。
Exo9则多见于另一类菌株（多为GS2），可能参与细胞毒性和组织损伤。此外，C.concisus普遍携带VI型分泌系统（T4SS），用于分泌效应蛋白并介导细菌竞争与宿主相互作用，部分菌株还具有T6SS，进一步增强其致病潜力。
• 黏附与侵袭
其次，在黏附与侵袭方面，C.concisus通过鞭毛介导的运动与黏附及对黏液的趋化作用定植于肠上皮，部分菌株具备显著侵袭能力；其中慢性肠病来源菌株侵袭性更强，可能与特定质粒及相关蛋白表达有关。基因组分析将其分为“黏附/侵袭型”和“黏附/产毒型”，提示不同菌株采用不同致病策略。
Campylobacter concisus对宿主的附着与入侵
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doi: 10.3389/fcimb.2012.00004.
• 宿主免疫调控与炎症反应
在宿主免疫与炎症反应方面，C.concisus可激活多条炎症通路，诱导上皮细胞产生IL-8、IL-12等并通过NF-κB放大炎症；侵袭性菌株还可诱导IFN-γ，形成类似克罗恩病的Th1型反应。
此外，其在IFN-γ刺激下上调PD-L1表达，可能抑制T细胞反应并促进持续感染，同时还能诱导上皮细胞凋亡，直接破坏组织完整性。
• 生物膜形成能力
在生态与屏障破坏机制上，C. concisus 通常来源于口腔，可通过吞咽等途径进入肠道，在肠道菌群失衡或炎症环境下定植。其生物膜形成能力（如luxS基因）和群体感应系统有助于其在不同生态位存活并抵抗不利环境。
注：LuxS在该细菌的生物膜形成、入侵和运动中起作用。
C.concisus的生物膜形成
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doi: 10.3390/microorganisms12010046.
多项研究表明，LuxS参与口腔细菌间的跨种信号传导，在毒力及牙菌斑生物膜形成中具有重要作用；其通过合成自身诱导物2（AI-2）参与群体感应过程。
7
抗生素敏感性
• 耐药的抗生素
多项研究表明，C. concisus对杆菌肽、苜蓿酸、利福平和万古霉素耐药，进一步研究发现部分菌株对庆大霉素耐药。
• 敏感的抗生素
而对大环内酯类（如阿奇霉素）、氯霉素、甲硝唑、克林达霉素、红霉素、四环素及青霉素、氟喹诺酮类（如环丙沙星）敏感。还证实米诺环素有效，但在亚致死浓度下长期暴露后其MIC升高，提示存在获得性耐药潜力。
注：约5%菌株对环丙沙星耐药，可能与喹诺酮类药物使用有关。
8
与其他微生物群的互作
• 口腔微生物组
C.concisus与多种口腔细菌共存，并参与混合生物膜，生物膜能抵御环境压力，并可能作为口腔-肠道易位的储存库。
与牙周病原体（包括Fusobacterium nucleatum和Prevotella属）形成共聚体。
• 肠道微生物组
IBD患者中C.concisus数量增加，伴随细菌群落组成向菌群失调转变。
质粒携带基因促进肠道内的水平基因转移（质粒pSma1、pICON及相关元素）。
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简明弯曲杆菌（C. concisus）于1981年首次被鉴定为口腔微生物群成员，通常作为共生菌广泛存在于牙菌斑、龈下菌群及唾液中。
但近来不少研究发现其与一些口腔疾病密切相关，多表现为“机会致病”和“群落依赖型”作用，而非单一致病菌。
1
牙周炎
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影响因子：3.939
• 牙周炎患者C.concisus丰度高于健康人群
有研究比较自然发生牙周炎的儿童与成人、健康对照及不同类型牙周炎人群的龈下菌群发现，牙周炎个体中C. concisus数量高于健康者。研究人员认为，龈下菌群组成反映了从健康到牙周炎的过渡状态。C. concisus在初期牙周炎中的检出率高于健康者（35%），但与牙龈炎（32%）和既有牙周炎（32%）相近。
• Campylobacter群落的丰度变化可能反映疾病阶段
在牙周炎中，C. concisus 通常作为龈下菌群的一部分，其丰度变化并非孤立，而是随整个Campylobacter属及口腔微生态改变而波动。研究表明，在牙周炎进展过程中，C. concisus与C.rectus、C. gracilis、C. curvus 等共同构成的Campylobacter群落结构发生显著重塑，其相对丰度变化可反映疾病阶段，但单一物种的绝对丰度并非稳定升高。
牙周炎与对照组中不同弯曲杆菌的患病率
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doi: 10.3402/jom.v6.25874.
• 主要作用机制
其作用主要包括：
•参与牙菌斑生物膜形成（与LuxS/AI-2群体感应相关）；
•通过鞭毛运动增强在龈下厌氧环境中的定植能力；
•与“红色复合体”等经典牙周致病菌协同，促进炎症微环境形成；
因此，C. concisus更像是牙周“生态失衡的参与者或标志物”。
2
牙龈炎
研究发现，在接受牙龈下刮治的成人牙周炎患者中，针对C.concisus的血清抗体水平高于健康人群。
• 可能与牙龈出血有关
一项研究从健康儿童恒牙与乳牙的龈下菌斑中分离出45种微生物，发现C. concisus在恒牙中的检出率显著高于乳牙（P<0.001），且其存在与恒牙出血指数显著相关。
这一结果与其先前研究一致，即C. concisus与快速进展性牙周炎年轻患者的出血表现相关。此外，吸烟者中C. concisus的检出率和数量均显著高于非吸烟者。
• 与天冬氨酸氨基转移酶活性升高相关
有研究指出，天冬氨酸氨基转移酶（AST）在严重牙龈炎症和进行性附着脱落部位的牙龈新肾盂液（GCF）中显著升高。在早发性牙周炎患者中，牙龈沟液（GCF）中AST活性升高与牙周下菌群相关。包括C. concisus在内的七种细菌在AST阳性位点的检出率显著高于阴性位点，且C. concisus与AST活性呈较强正相关（排名第四）。
3
口腔潜在恶性病变
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影响因子：4.556
• 在一些口腔病变中丰度增加
在口腔潜在恶性病变（如均质白斑、增殖性疣白斑）及口腔鳞状细胞癌（OSCC）中，整体表现为菌群失衡与多样性下降，其中Campylobacterota在部分病变（如PVL）中呈富集趋势。C.concisus在增殖性疣白斑（PVL）也呈现增加趋势。
• 潜在可能机制包括：
•参与慢性炎症维持，间接促进肿瘤微环境形成；
•通过免疫调节（如诱导炎症因子或免疫抑制通路）影响局部免疫监视；
•与其他致病菌（如Fusobacterium）协同，加剧上皮损伤和细胞增殖异常。
♥
▸ C.concisus可以从口腔转移至肠道
虽然Campylobacter concisus主要定植于口腔环境中，但在部分人群的肠道内也可以检测到其存在。关于其转移途径，目前普遍认为主要包括两种方式：血源性和肠内途径。
口腔细菌从口腔向肠道迁移的可能途径
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• 血源性通路
日常活动（如用力咀嚼、刷牙）及牙科操作（如正畸、拔牙）造成的口腔机械损伤可使口腔细菌进入血液循环。
研究还发现，牙周炎和口腔癌患者血液中的口腔细菌水平升高，且牙周炎症可促进细菌向肝脏和脾脏播散，提示炎症在其血行传播中具有关键作用。
此外，口腔细菌可侵入并存活于树突状细胞和巨噬细胞内，可能借助免疫细胞作为“特洛伊木马”从口腔黏膜迁移至肠道黏膜。
• 肠道扩散
口腔细菌还可通过肠道途径传播。人每天约吞咽600次，约1.5升唾液中含有大量口腔常驻菌，但在正常情况下，胃肠道屏障及肠道菌群的定植抵抗可阻止其在肠道定植。
当这种微生态平衡被破坏时，口腔细菌在肠道中的定植会增加。例如，抗生素可扰乱肠道菌群，为口腔细菌在肠道定植和扩增提供生态位。即肠道菌群失调可能是口腔病原体异位定植的前提条件。
多项研究表明，口腔特定微生物在肠道的异位定植可能参与胃肠疾病（如炎症性肠病）的发生发展，下面加以介绍：
1
急性胃肠炎、腹泻
• 腹泻患者C.concisus的肠道检出率较高
在比利时开展的一项前瞻性研究中，从腹泻患者粪便中分离出C. concisus，其检出率为儿童2.4%（n=3165）和成人1.5%（n=1265）。在检出C.concisus的78名儿童中，72%出现肠道症状（62%腹泻，22%呕吐），成人中89.4%表现为腹泻。
此外，在一项研究中，患有C.concretus的老年患者往往表现出更持久的腹泻。
• 肠炎患者中更易存在C.concisus
在意大利开展的研究显示，在288例肠炎儿童中，C.jejuni（6.9%）和C. coli（2%）较为常见，而C.upsaliensis和C.concisus的检出率为0.7%。
相比之下，南非肠炎儿童中C. concisus的分离率显著更高（17.0%），为第三常见菌种，仅次于C. jejuni（33.4%）和C. upsaliensis（23.7%）。
但由于缺乏健康对照，该研究无法评估C.concisus在腹泻和肠炎中的致病作用。
• 可能作为胃炎的潜在生物标志物
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影响因子：10.164
通过宏基因组测序分析78例胃炎患者与50名健康人群的舌苔微生物，发现舌苔菌群变化与胃炎的发生及其癌前进程密切相关。
Campylobacter concisus与胃炎癌前级联过程显著相关且可在舌苔与胃液中检测到，被认为可能成为
胃炎（包括癌前级联反应）潜在的生物标志物。
2
炎症性肠病
弯曲杆菌（Campylobacter）与炎症性肠病（IBD）之间的可能关联最早于1984年被研究，较新的研究表明，C. concisus感染可能与炎症性肠病风险增加及炎症性肠病复发有关。
• 炎症性肠病患者C.concisus检出率远超常人
研究发现新诊断儿童克罗恩病（CD）患者中C.concisus检出率显著高于对照组（51%vs2%）。此结果在后续研究中得到支持：CD患儿粪便中C.concisus DNA阳性率达65%，明显高于健康及非IBD对照。
此外，在炎症性肠病患者肠道组织中也检测到较高阳性率（IBD 58.3%，CD 66.7%），且从IBD患者肠道中分离出的C.concisus菌株主要是GS2基因型。
研究还发现C.concisus在溃疡性结肠炎（UC）患者中检出率显著升高（33.3%vs10.8%）。进一步证实，UC患者活检中C. concisus阳性率高达77%，显著高于对照组（36%）。基于这些发现，研究者认为C.concisus可能与IBD相关。
• 损伤肠道上皮屏障
在一项最新研究中，在C.concisus阳性儿童血清中鉴定出37种免疫反应蛋白，其中鞭毛蛋白B、ATP合成酶F1 α亚基和外膜蛋白18为所有克罗恩病患者共同识别的主要抗原。至少6种蛋白具有宿主细胞黏附功能，提示该菌可穿越黏液层并附着于肠上皮。
C. concisus可损伤肠上皮屏障。其在48小时内诱导人肠上皮HT-29细胞凋亡，并使紧密连接蛋白claudin-5表达降至约66%，同时引起紧密连接蛋白重新分布。此外，部分菌株获得携带zot基因的前噬菌体，其Zot蛋白可导致人肠上皮Caco-2细胞死亡。
致病性C.concisus菌株的潜在致病机制
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doi: 10.3389/fcimb.2018.00243.
• 影响免疫反应、促进肠道炎症
C.concisus可增强肠上皮细胞和巨噬细胞对共生菌的免疫反应。研究表明，其Zot蛋白预处理THP-1巨噬细胞和HT-29细胞后，可显著增强TNF-α产生。同时，与C.concisus共孵育可上调HT-29细胞中识别LPS的TLR4和MD-2表达。由于TLR低表达有助于维持对肠道菌群的免疫耐受，其上调可能使上皮细胞对原本耐受的共生菌产生反应，从而诱发炎症。
C.concisus还可能影响适应性免疫。其在γ干扰素敏化的HT-29细胞中上调免疫检查点蛋白PD-L1的上皮表达，提示在诱导先天炎症的同时可能抑制T细胞功能。
注：C.concisus诱导了肠道上皮细胞中IL-8的产生，以及人类巨噬细胞中IL-8和TNF-α的产生。
3
Barrett食管
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影响因子：8.313
还有C.concisus与巴雷特食管（BE）的关联。BE是由胃十二指肠反流引起的食管鳞状上皮被柱状上皮替代的病变。
• 巴雷特食管患者存在高水平的C.concisus
研究发现，57%的BE患者中存在高水平的C.concisus和C.rectus，而对照组未检出，其中C. concisus为吸取液和黏膜样本中最常见的菌。
研究人员推测，具有致病性及潜在产毒能力的C.concisus可能参与食管疾病的发生、维持或加重。
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1
自闭症中减少
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影响因子：12.121
一项对口腔微生物组的大规模宏基因组分析中显示，在自闭症谱系障碍（ASD）中，自闭症儿童中Campylobacter concisus丰度减少。
• 可能机制
在机制上，可从“微生物-肠道-脑轴”解释：口腔微生物可经吞咽进入肠道并重塑菌群结构。屏障受损后，微生物代谢产物和炎症因子更易进入循环，从而影响中枢神经系统功能，这也是ASD的重要假说之一。
2
新型冠状病毒感染患者中增加
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影响因子：3.242
在新型冠状病毒感染（COVID-19）换着中，咽部微生物组分析显示Campylobacter concisus显著富集，属于机会致病菌的一部分。
• 可能机制
研究人员认为其可能机制包括：调节宿主免疫反应、参与炎症过程，以及通过影响宿主受体（如ACE2）表达间接促进病毒感染或加重病情。此外，其富集还可能增加继发性细菌感染风险。
3
肺结核患者中异常分布
影响因子：2.989
在肺结核（PTB）中，Campylobacter concisus表现为异常分布。Campylobacter concisus作为口腔常见菌之一，可能在下呼吸道中异常出现或相对富集，反映其由上呼吸道向肺部迁移的过程。
• 可能机制
首先，呼吸道屏障功能受损使口腔来源菌（如Campylobacter concisus）更易定植于下呼吸道；其次，菌群失衡和微生物迁移可改变局部免疫微环境，影响宿主对结核分枝杆菌的免疫应答；此外，Campylobacter concisus等机会致病菌的存在可能加重炎症反应或参与继发感染，从而促进疾病进展。
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综合全部证据，C.concisus是一种与炎症性肠病、显微镜结肠炎明确相关的肠道致病菌，它依赖肠道细菌产生的H₂生长，不能利用碳水化合物。
可改变的风险因素：
•不良口腔卫生，增加肠道丰度；
•吸烟、过量饮酒，增加丰度和炎症风险；
•高糖饮食可能促进C.concisus生长，因为虽然它不发酵糖，但高糖改变了其他菌群的代谢，间接利于其生长；
•高脂肪饮食改变胆汁酸分泌，可能有利于弯曲杆菌生长；
•长期使用PPIs、NSAIDs ，增加丰度和疾病风险；
•一些抗生素可有效降低丰度，但需注意耐药性。
•饮食影响：高纤维产生更多H₂理论上可能促进生长，但膳食纤维对屏障的保护作用可能抵消这一效应，所以注意饮食中膳食纤维的摄入。
但是注意不是所有携带C. concisus都需要治疗，良好的生活方式和口腔卫生可以降低其丰度，在明确相关疾病活动时，可考虑短期针对性抗生素治疗，同时饮食调整和益生菌有助于恢复肠道菌群不利于其定植。
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谷禾健康
本文基于刚刚预印发表在《Nature Communications》的研究论文《The interplay of sleep characteristics with health factors and gut microbiome》的一篇大队列模研究结果进行详细解读。
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该研究由荷兰格罗宁根大学等机构的科学家完成，通过对6,941名荷兰参与者的数据分析，系统探讨了睡眠特征、生活方式因素与肠道微生物组之间的复杂关系，为理解睡眠-肠道微生物组-健康轴提供了重要见解。
睡眠是人类最基本的生理需求之一，对维持认知功能、激素平衡、免疫调节和代谢健康至关重要。但在快节奏的现代生活中，入睡困难、睡眠不足、睡眠节律紊乱等问题变得越来越普遍，睡眠正在从个人困扰逐渐演变为公共健康议题。
《2025年中国睡眠健康调查报告》显示，中国18岁及以上人群睡眠困扰率约为48.5％，超3亿人存在睡眠障碍，其中约1.5亿人需积极干预。
长期以来，我们习惯于从神经科学和心理学的角度理解睡眠，然而，近年来，肠道微生物群，正以其强大的影响力，重塑我们对睡眠调控的认知。这个由数万亿细菌、真菌和病毒组成的微观生态系统，其基因数量是人类自身基因的100多倍，正通过一条古老而复杂的通信高速公路——肠-脑轴，与我们的大脑进行着持续的对话。
新兴的研究证据清晰地表明，睡眠质量与肠道菌群的健康状态密切相关。
该研究用涉及6,941名荷兰参与者的大规模研究发现，较差的睡眠质量、偏晚的睡眠时型（夜猫子）以及更严重的社会时差（工作日与休息日睡眠时间的差异）均与较低的肠道菌群α-多样性（即菌群的丰富度和均匀度）显著相关。
这表明，一个多样化且平衡的肠道微生态，可能是维持健康睡眠节律的必要条件。反之，睡眠剥夺或碎片化等不良睡眠模式，已被证实会破坏肠道菌群的昼夜节律，导致有益菌（如产丁酸菌）减少，潜在致病菌增多，从而引发或加剧全身性低度炎症和代谢紊乱。
研究缺口与本研究的突破
-样本量和评估指标
以往不少研究样本量有限或睡眠指标单一，本研究纳入6,941名荷兰Lifelines队列参与者，在大队列中同时评估睡眠质量、日间嗜睡、社会时差与作息类型。
-技术
以往微生物组分析常停留在较粗的分类层级；本研究采用高分辨率宏基因组策略（使用MetaPhlAn 4进行物种水平的微生物组分析），更利于定位关键菌种与潜在功能。
-机制探索
睡眠与菌群都容易受饮食等生活方式因素影响；本研究进一步使用 mediation 分析探索饮食、睡眠与肠道微生物组之间可能的关联路径，为后续机制研究提供线索。
研究人群与数据收集
本研究的数据来自Lifelines荷兰微生物组项目（DMP），该项目是Lifelines队列研究的子队列。
Lifelines是一项大型、多学科、前瞻性的基于人群的队列研究，旨在调查荷兰北部167,729名居民的健康和健康相关行为。DMP子队列于2015-2016年收集了8,719份新鲜冷冻粪便和血液样本，本研究最终纳入了6,941名同时具有宏基因组测序数据和睡眠行为测量数据的参与者。
图1: 荷兰微生物组项目研究设计概览展示了研究人群、数据收集和分析流程
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doi.org/10.1038/s41467-026-68791-9
科普解析
睡眠行为评估
研究通过标准化问卷评估了参与者的睡眠特征：
研究人群的匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）分布
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doi.org/10.1038/s41467-026-68791-9
浅蓝色表示良好睡眠质量，中蓝色表示较差睡眠质量，深蓝色表示非常差的睡眠质量。数据显示大多数参与者（74.9%）睡眠质量良好，约四分之一存在睡眠质量问题。
Epworth嗜睡量表（ESS）得分分布
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doi.org/10.1038/s41467-026-68791-9
颜色从浅蓝色到深蓝色表示日间嗜睡程度从低到高。结果显示90.8%的参与者日间嗜睡程度在正常范围内。
社会时差（Social jetlag）分布
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doi.org/10.1038/s41467-026-68791-9
社会时差定义为休息日与工作日睡眠中点的差异，反映了生物时钟与社会时钟的不匹配程度。数据显示社会时差主要集中在0-2小时之间。
肠道微生物组分析
研究采用宏基因组测序技术分析参与者的肠道微生物组：
统计分析方法
研究采用了多种统计方法分析睡眠特征与肠道微生物组的关联：
注：
正则化结构方程模型结构方程模型（SEM）是一种统计方法，用来同时分析多个变量之间的复杂关系，特别适合：
实际意思就是：
本研究构建了一个 SEM 网络，包括以下变量：
饮食变量、肠道微生物、睡眠指标。
由于变量众多（特别是微生物），本研究采用了正则化 SEM 方法，以自动筛选重要路径，识别关键微生物，并判断饮食、微生物与睡眠之间是否存在中介效应。
研究人群的睡眠特征分布
研究队列的平均年龄为51.02岁（标准差11.55），平均BMI为26.01 kg/m²（标准差4.09），男性占40.6%。睡眠特征分析显示：
值得注意的是，女性报告的睡眠质量显著差于男性，这与先前的研究结果一致，可能与激素差异、心理社会因素和健康状况等多种因素有关。
睡眠特征与广泛表型的关联
研究分析了睡眠特征与多种表型（包括饮食习惯、疾病存在、社会经济地位等）的关联，在校正年龄和性别后发现：
睡眠特征与多种表型的关联热图
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doi.org/10.1038/s41467-026-68791-9
橙色表示与较差睡眠模式相关的正关联，紫色表示负关联。
外环的红色阴影条表示在FDR < 0.05水平上与该表型显著相关的睡眠变量数量。
表型按类别分组：测量指标（红色）、饮食（橙色）、疾病（黄色）、健康（绿色）、药物（蓝色）、暴露（浅蓝色）和社会经济因素（深蓝色）。
在FDR < 0.05水平上，大量表型与至少一种睡眠特征相关：
关键生活方式因素与睡眠特征的关联
☆ 健康状况与睡眠
研究发现，健康状况良好的个体表现出更有利的睡眠特征。相反，睡眠质量差、日间嗜睡增加、社会时差大以及倾向于晚型作息的个体与一系列健康问题相关，特别是心理和胃肠道疾病。
例如，抑郁症、焦虑症等精神疾病与较差的睡眠质量和较晚的作息类型显著相关，这与”肠-脑轴”理论一致，提示肠道微生物组可能在其中发挥中介作用。
☆ 饮食习惯与睡眠
饮食因素与睡眠特征之间存在密切关联：
☆ 社会经济因素与睡眠
社会经济因素也与睡眠特征密切相关，包括：
睡眠特征与肠道微生物组多样性
研究发现，肠道微生物组的alpha多样性与多种睡眠特征显著相关：
睡眠特征与肠道细菌物种丰度
物种水平分析鉴定了137种与至少一种睡眠特征显著相关的细菌物种（FDR < 0.05）：
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doi.org/10.1038/s41467-026-68791-9
睡眠变量与肠道菌群丰度的关联热图（子图a）、睡眠变量的维恩图（子图b）和睡眠变量的复制状态条形图（子图c）。
在这些相关物种中，观察到一致的方向趋势：与积极睡眠特征（如良好睡眠质量）相关的物种也倾向于与其他有利睡眠特征（如减少的社会时差）呈正相关。
研究发现48种与积极睡眠特征相关的物种和89种与消极睡眠特征相关的物种。
值得注意的是，与有益睡眠模式相关的大多数物种（48种中的28种）在>50%的参与者中存在，而与有害睡眠模式相关的物种中，很大一部分（89种中的80种）不太常见，出现在<50%的参与者中。
关键菌科与睡眠特征的关联
在137种相关物种中，三个最主要的科是：
值得注意的是，同一科内的效应方向并不一致。
例如，在瘤胃球菌科中，GGB9602_SGB15031与良好睡眠质量呈强关联（P值=1.62×10⁻⁷），而Flavonifractor plautii则与较差睡眠质量（P值=2.94×10⁻⁵）和较晚的作息类型（P值=1.68×10⁻⁴）相关。这种科内差异强调了物种水平分析在揭示肠道微生物组与睡眠复杂关系中的重要性。
跨睡眠特征的共有物种关联
大多数睡眠-物种关联与特定睡眠方面唯一相关：
睡眠质量的关联数量较多，可能不仅表明更强的生物学联系，也可能部分源于睡眠质量数据相比其他睡眠指标具有更大的变异性。
值得注意的是，有5种菌群在所有三种睡眠特征中均表现出关联，表明它们可能在睡眠和昼夜节律调节中发挥更整体的作用。这些包括：
与消极睡眠模式相关的1种：
与积极睡眠模式相关的4种：
结果的稳健性和验证
为了评估结果的稳健性，研究进行了敏感性分析，在模型中加入额外的协变量，包括精神疾病状态、胃肠道疾病状态、代谢性疾病（高血压、高胆固醇血症、糖尿病）、身体活动、酒精摄入和睡眠药物使用。
即使在单独和联合调整这些协变量后，显著性分布和效应方向仍然一致，表明睡眠特征与微生物物种之间的关联是稳健的，不受这些潜在混杂因素的驱动。
研究还在独立队列Lifelines-DEEP中验证了发现。虽然主要分析中鉴定的物种中有17%（163种中的28种）在复制队列中未能找到，但在发现FDR < 0.05和复制P值 < 0.05的条件下，成功复制了35.6%（135种中的48种）的物种关联。所有复制的关联的效应方向一致，增强了结果的可信度。
中介分析框架
在确立了睡眠与细菌组成的联系后，研究进一步探讨了睡眠模式改变是否影响微生物物种丰度，或者相反。为此，研究将饮食模式纳入中介网络分析，假设饮食更可能是微生物特征的暴露因素而非结果。
分析测试了三种预设的潜在方向关系：
Clostridia 作为咖啡与社会时差的中介
在第一种情景中，研究发现大多数物种与睡眠或饮食直接相关。然而，2种菌群在饮食到睡眠的途径中充当假定的中介者：
表明咖啡消费对社会时差的影响可能通过这两种物种介导贡献了约 8.3% 的中介效应。这提示，咖啡引发的睡眠节律后移，有一部分是通过改变特定的肠道微生态来实现的。
编辑
doi.org/10.1038/s41467-026-68791-9
通过汇总UC5_1_1E11和SGB14844的效应，发现这些物种的丰度介导了咖啡摄入对社会时差影响的8.3%。
相反，社会时差仅解释了咖啡摄入对这些物种影响的1.5%。值得注意的是，咖啡摄入介导了社会时差对这些物种影响的65%。
这些估计表明，与社会时差相关的这两种Clostridia物种丰度的变化可能在很大程度上反映了咖啡消费的差异。
其他饮食-睡眠-微生物组相互作用
除了咖啡-Clostridia-社会时差的关系外，研究还发现许多微生物特征与睡眠特征之间的联系可能由特定饮食因素介导：
除了上述两种Clostridia物种外，咖啡摄入还与Lachnospiraceae GGB3570_SGB4777和RuminococcaceaeGGB9623_SGB15076丰度增加，Intestinimonas butyriciproducens和RuminococcaceaeGGB9699_SGB15216丰度减少相关。
较晚的作息类型与酒精消费增加相关，进而导致Clostridium leptum和Coprococcus eutactus丰度减少。
较高的HEI与Flavonifractor plautii丰度减少相关，而该物种与较差的睡眠质量相关。
研究还发现某些物种与睡眠模式存在直接联系，独立于饮食中介。
例如，晚型作息类型的个体Lachnospiraceae GGB3570_SGB4777水平升高，Clostridium leptum水平降低；
睡眠质量较差的个体Ruminococcaceae unclassified GGB9694_SGB15203水平较高。
Clostridia的功能和进化基础探索
为了进一步探讨Clostridia bacterium UC5_1_1E11和Clostridia sp. SGB14844的功能和进化基础，研究对其代谢途径和系统发育关系进行了探索性分析。
尽管这两种菌在中介作用中具有潜在影响，但研究未发现与社会时差或咖啡摄入相关的显著（FDR < 0.05）代谢途径或系统发育保守性。虽然它们的功能作用尚不清楚，但这些物种属于Clostridia类，其中包括许多已知影响宿主代谢和神经活性化合物产生的物种，提示可能通过未测量的代谢物或间接机制影响昼夜节律。
科普解析：
这项基于6,941人群的超大规模宏基因组研究，不仅为“肠-脑轴”在人类睡眠调节中的作用提供了坚实的流行病学及统计学证据，揭示了睡眠特征、生活方式因素与肠道微生物组之间的复杂相互作用，同时告诉公众几个点：
什么时候该就医/求助
临床和公共卫生意义
主要参考文献
Wu, J., Andreu-Sánchez, S., Peng, H. et al. The interplay of sleep characteristics with health factors and gut microbiome. Nat Commun (2026).doi.org/10.1038/s41467-026-68791-9
谷禾健康
牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）是一种革兰氏阴性、绝对厌氧的杆状细菌，是生活在口腔内的700多种细菌中的一员，常定植于牙龈下菌斑，并且与牙周病理密切相关。
发表在《微生物学前沿》杂志上的一篇综述指出，数百种口腔细菌通常在相对平衡的环境中共存，但环境一旦改变，部分细菌可能占据优势，从而引发龋齿或牙龈疾病。
牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）之所以能在口腔微生态失衡中“占据上风”，与其独特的生存策略密切相关：一方面依赖铁/血红素获取形成代谢优势；另一方面通过多种毒力因子（如脂多糖、牙龈蛋白酶、菌毛黏附结构以及外膜囊泡等）实现黏附侵袭、营养掠夺与免疫调控。
致病过程中，P.gingivalis可破坏上皮屏障与结缔组织稳态，诱导并放大炎症反应，同时干扰补体与吞噬清除等先天免疫环节，进而促使炎症持续化，最终表现为牙周附着丧失与牙槽骨吸收等典型病理改变。
更值得关注的是，牙周局部的炎症与细菌相关分子并不局限于口腔。牙龈出血、牙周袋溃疡面等为细菌或其组分进入体内提供了“通道”，它们可通过血液循环（以及吞咽/吸入等途径）到达远处组织，触发系统性炎症反应或加重既有疾病风险。近年来的研究不断提示，牙周炎与多种全身疾病之间存在流行病学与机制层面的联系，而P. gingivalis作为“关键病原体”可能在其中扮演重要角色，例如与心血管系统疾病风险增加、以及多种慢性炎症相关疾病（糖尿病、阿尔兹海默病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎）的发生发展相互关联。
本文将围绕P.gingivalis的核心致病机制、其从口腔到全身的潜在健康影响及相关证据，并对干预策略进行概述与讨论。
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牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）是一种革兰氏阴性、严格厌氧的杆状细菌，主要定植于龈下（牙龈线以下）牙菌斑，是慢性牙周炎的主要致病菌。它是牙周病的重要致病菌之一：即使丰度较低，也能影响口腔菌群与宿主反应，诱发菌群失调和炎症。
1
细胞形态与基本特征
•革兰氏染色：革兰氏阴性。
•形态：短杆状细菌（无鞭毛，不运动）。
•氧气需求：专性厌氧菌——生长需要无氧环境。
•菌落形态：菌落多为光滑、隆起，直径约1–3mm，因沉积血红素（卟啉铁）复合物而常由边缘向中心逐渐变黑（产黑色素）。
•其他特征：不形成孢子。但细胞表面具有丰富的荚膜、多种蛋白质和脂多糖（LPS），并表达粗细两类菌毛（FimA主要菌毛、Mfa1次要菌毛）等结构。
•分类：属于拟杆菌门（Bacteroidota）卟啉单胞菌属（Porphyromonas）。
2
生长环境与营养需求
•定植：主要定植在龈下牙菌斑和牙周袋；也可在舌背、扁桃体隐窝等厌氧微环境中检出。
•环境偏好：温和条件（约37 °C、pH≈7），与人体口腔环境相似。
•主要营养来源：对铁和血红素依赖性极强，通过 HmuY 等血红素获取系统摄取血红素。
宿主蛋白/肽：降解血清白蛋白、血红蛋白、转铁蛋白及其他蛋白质，以获得碳、氮和铁。
3
人群分布
作为常驻口腔微生物群的一员，牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）在健康个体与患病个体中均存在。
健康个体：P.gingivalis在健康者龈下菌斑中可检出，但丰度较低；检出率约为 10%–25%，随检测方法和人群而异。
牙周炎患者：约69%–79%的牙周炎患者可检出该菌；多项流行病学研究表明，其在慢性和侵袭性牙周炎中的检出率或菌量显著高于口腔健康者。
注：最新高分辨率测序表明，健康者与患者均可携带该菌；但高毒力株（如 W83/W50）在中重度牙周炎中显著富集，低毒或无毒力株（如 ATCC33277/381）则更普遍见于各类样本。
患病率因以下而异：
•国家和种族；
•年龄和口腔护理的可及性；
•诊断方法（培养、PCR、qPCR）。
4
代谢能力
典型的蛋白/肽发酵型厌氧菌：不能利用大多数糖类作为主要碳源；偏好利用多肽与氨基酸，尤其依赖宿主组织蛋白（胶原、纤维连接蛋白、血红蛋白等）及其他细菌代谢产物。
具有多种蛋白水解酶，可：
分解宿主组织与血浆蛋白获取营养；
释放铁、血红素等必需因子；
同时改变局部炎症和凝血环境。
例如Gingipains是由牙龈卟啉单胞菌产生的一类关键毒力因子，属于半胱氨酸蛋白酶（cysteine proteases），在牙周病及多种系统性疾病中发挥核心作用。
RgpA/RgpB——精氨酸特异性
Kgp——赖氨酸特异性
其能：
–降解宿主的结构蛋白和免疫蛋白（如白蛋白、补体组分、免疫球蛋白、细胞因子）；
–释放肽和氨基酸以获取营养；
-从血红蛋白和其他血蛋白中释放血红素以获取铁；
-对组织破坏和免疫调节有重大影响。
其他营养获取酶还有二肽基肽酶IV（DPPIV）：从宿主蛋白/肽中切割二肽，有助于肽的利用和毒力。
牙龈卟啉单胞菌具有专门的血红素/铁获取系统（如Hmu和Hus系统）用于捕捉和内化血红素：
首先将氧血红蛋白转化为更易受影响的高铁血红蛋白；
其次完全蛋白水解血蛋白以释放游离血红素；
最后通过特定的外膜受体和运输系统结合并引入血红素。
5
耐药性
P.gingivalis对甲硝唑、阿莫西林、四环素等常用抗菌药总体仍以敏感为主，但临床分离株中β-内酰胺类和大环内酯类耐药呈上升趋势。
注：生物膜状态可显著增强耐药表型与耐受性；“耐药并非单一基因决定，而是生态位与生理状态的产物”。
鉴于其关键性质和生物膜生活方式，机械清创加上局部/口腔卫生措施仍是基础，抗生素作为辅助而非单独治疗。
6
与其他菌群的互作
即使相对丰度较低，P.gingivalis也可通过调控宿主免疫并改变微环境，驱动群落菌群失衡。
P.gingivalis与Fusobacterium nucleatum、Prevotella intermedia、Treponema denticola等协同形成生物膜：其 gingipains 和几类外膜蛋白对于多种菌种生物膜形成至关重要。
与其他牙周病原体共聚并协同：
•齿垢密螺旋体(Treponema denticola)——形成具有增强毒力和稳定性的混合物种生物膜；
•与早期定殖者如格氏链球菌（Streptococcus gordonii）相互作用，利用特异性粘附蛋白-受体相互作用整合至现有斑块。
牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）与Tannerella forsythia和Treponema denticola可形成一种“红色复合体”。
菌群失调与生态变化：
通过降解宿主蛋白和调节炎症，牙龈卟啉单胞菌丰富了以下环境中的栖息地：
•血红素和肽，支持蛋白水解性厌氧菌生长。
•炎症性渗出物，有利于更具致病性的群体。
这导致形成促炎、破坏组织的微生物群。
口腔外的相互作用：
•肠道微生物群相互作用：实验研究表明，P.gingivalis可以定殖或通过肠道，改变肠道微生物组成和短链脂肪酸代谢，可能促成全身炎症和代谢变化。
•系统微生物组-免疫轴：由P. gingivalis引起的口腔菌群失调，是炎症介质和微生物产物的慢性来源，影响全身免疫力，并与其他黏膜微生物组（如肠道、气道）相互作用。
相互作用表：
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增强：
Bacteroidales
Bacteroides
Odoribacter
Peptococcaceae
抑制：
Bifidobacterium
Coriobacteriales
Adlercreutzia
Collinsella
Porphyromonas
Prevotella
Clostridium
Clostridiales incertae sedis
Clostridiales Family XIII. Incertae Sedis
Blautia
Coprococcus
Dorea
Lachnospiraceae
Ruminococcaceae
Ruminococcus
Dialister
Campylobacteraceae
Erysipelotrichaceae
被抑制：
Bifidobacterium
Coriobacteriales
Adlercreutzia
Collinsella
Bacteroidales
Bacteroides
Porphyromonadaceae
Odoribacter
Parabacteroides
Porphyromonas
Prevotella
Rikenellaceae
Alistipes
Turicibacter
Streptococcus
Clostridiales
Catabacteriaceae
Clostridium
Clostridiales incertae sedis
Peptoniphilus
Clostridiales Family XIII. Incertae Sedis
Lachnospiraceae
Blautia
Lachnospiraceae
Coprococcus
Dorea
Eubacterium
Lachnobacterium
Lachnospira
Roseburia
Lachnospiraceae
Peptococcaceae
Ruminococcaceae
Ruminiclostridium
Acetivibrio
Eubacterium
Faecalibacterium
Oscillospira
Ruminococcus
Acidaminococcus
Dialister
Phascolarctobacterium
Veillonella
Rubrivivax
Alcaligenaceae
Oxalobacter
Bilophila
Desulfovibrio
Campylobacteraceae
Enterobacteriaceae
Escherichia
Erysipelotrichaceae
Erysipelotrichaceae
Holdemania
Akkermansia
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研究发现，牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）是导致慢性牙周炎的主要病因。牙周炎是一种感染驱动的炎症性疾病，其特征是牙龈炎症和骨质流失。
注：全球有5.38亿人患有严重牙周病，其中2.76亿人失去了牙齿。随着人口增长和老龄化，这一数字预计还会上升。
牙龈卟啉单胞菌作为牙周关键病原体概述
Curtis MA,et al.J Periodontal Res.2025
◮ 牙周炎特征包括：
•牙龈发红、肿胀、流血；
•牙齿与牙龈之间的附着脱落；
•牙周韧带和牙槽骨的逐渐破坏；
•最终牙齿的活动性与脱落。
下面让我们一起进一步了解牙龈卟啉单胞菌的毒力因子、致病机制以及致病过程，重点梳理其主要毒力因子如何发挥作用，并从整体上把握其致病机制与致病过程的关键环节。
主要毒力因子
◮ 细胞表面与黏附相关因子
①菌毛（FimA主要菌毛+Mfa1次级菌毛+其他类型 ）
•介导对牙面、唾液蛋白、ECM（纤维连接蛋白、层粘连蛋白）及其他细菌（如Streptococcus gordonii）的黏附与共聚集。
•不同 fimA 型别（I–V、Ib）在侵犯性、炎症诱导和骨吸收潜能上显著不同；侵袭力强的菌株（如 W83）往往携带特定 fimA 型别，并与 rgpB 基因型存在关联。
•对上皮细胞和成骨细胞的初始侵袭非常重要，但对后续抑制成骨分化和矿化作用不是必需的。
②荚膜
•多糖荚膜可抗吞噬、抗补体杀伤，包被脂多糖和表面蛋白，减弱模式识别。
•有荚膜菌株在牙周炎、菌血症模型中毒力更高，与全身炎症、心血管损伤相关。
③脂多糖
•P.gingivalis的脂多糖结构高度可塑，在 TLR2/TLR4 之间切换，可诱导低反应型或偏向 Th2/Th17 的炎症，避免有效清除。
•LPS 还影响骨代谢（促进 RANKL 表达、抑制成骨），并可在远处组织（血管、脑）诱导炎症与内皮损伤。
④外膜蛋白与血红素捕获蛋白
•HmuY、HemR、HBP35、HbR、OMP26/83 等：血红素/血红蛋白受体，是铁利用的核心。
注：HmuY蛋白是P.gingivalis特有的铁调控血红素结合蛋白，主要位于菌体表面，并可作为可溶性脂蛋白或外膜囊泡释放至环境中。
•LptO：参与 LPS 去酰化及 A‑LPS 与 CTD 蛋白分泌协调，是表面蛋白正确展示和 OMVs 形成的关键。
牙龈卟啉单胞菌的主要致病因子
编辑
doi: 10.1016/j.jmb.2021.166836.
◮ 分泌系统与外排结构
①IX 型分泌系统（T9SS）
•负责分泌并锚定一大批 CTD 蛋白，包括 gingipains、部分黏附蛋白、血红素获取蛋白等。
②外膜囊泡
•富集 gingipains、LPS、PPAD、HBP35 等毒力因子；
•体积小、易扩散，可穿透黏液和组织，既在局部牙周组织中扩散毒力，也可进入血流，参与远处器官（血管、肝、脑）的炎症和损伤。
P.gingivalis OMVs中的毒力因子及相关效应
编辑
doi.org/10.3390/app15126847
◮ 蛋白水解酶与代谢相关因子
①Gingipains（三种半胱氨酸蛋白酶）
•RgpA、RgpB（精氨酸特异）和 Kgp（赖氨酸特异），是最核心毒力因子：
•营养获取：大规模降解胶原、纤维蛋白原、白蛋白、免疫球蛋白等，释放多肽与氨基酸，同时从血红蛋白、血红素蛋白、铁蛋白中夺取 hemin/铁。
•免疫调控/免疫逃逸：切割 C3、C4、C5 生成或耗竭补体组分；剪切 CD4、CD8、CD14、TREM‑1 等免疫受体；激活或失活细胞因子（IL‑1β、IL‑6、TNF‑α、IL‑8）。
•组织破坏与骨吸收：降解基质金属蛋白酶抑制因子、激活前体 MMP；促进 RANKL 表达，诱导破骨细胞生成。
②二肽基肽酶 IV（DPPIV）及其他外肽酶
•分解宿主多肽、细菌信号肽，提供营养并调节细胞因子谱。
•DPPIV 活性与生物膜形成和牙周炎严重度正相关。
③氧化应激应答系统
•多种抗氧化酶（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶样因子等）与调控网络，使其在充满活性氧的炎症牙周袋内仍能存活。
•抗氧化能力本身也被视为毒力决定因素之一。
致病机制：从“关键病原体”视角理解
◮ 关键病原体与多菌种协同
P.gingivalis在菌斑中的绝对丰度一般不高，却能通过毒力因子重塑宿主免疫与微环境。
主要通过：
•破坏上皮屏障（菌毛、LPS、SerB 等效应蛋白）；
•调节补体–TLR 交叉通路（C5aR–TLR2 失衡、CR3 介导“伪吞噬”）；
•提供丰富蛋白底物与使整个群落从“相对共生”转向“蛋白分解‑致炎”的菌群失衡（dysbiosis）。
•与“红色复合体”伙伴 T. denticola、T. forsythia 以及 Fusobacterium nucleatum、Streptococcus gordonii 等协同，相互黏附、交叉供养（代谢产物共享）；共同构建耐药、耐清除的复杂生物膜。
◮ 免疫逃逸与免疫重编程
①先天免疫层面
•多种脂A异构体改变 TLR2/TLR4 信号，诱导偏低IL‑12产生和异常NF‑κB激活，削弱Th1清除反应。
•趋化因子瘫痪：通过降解 IL‑8 等趋化因子，削弱中性粒细胞募集。
②获得性免疫层面
•Protease 切割 CD4/CD8/TCR 及共刺激分子，抑制 T 细胞活化；
•PPAD 诱导瓜氨酸化新表位，驱动异常 B/T 细胞反应；
•在某些模型中，可减少调节性 T 细胞或诱导“致病性 Treg”亚群。
③细胞侵袭与细胞内生存
•通过菌毛、胶原黏附蛋白、SerB 等进入上皮细胞、内皮细胞、成骨细胞、巨噬细胞；
•高度利用宿主自噬途径作为“运输高速公路”，在自噬体/溶酶体中长期存活；
•改变宿主细胞骨架与紧密连接，破坏屏障并利于自身传播。
◮ 铁依赖与代谢优势
•严格依赖氯化血红素（Hemin）/铁生长，通过：
表面 hemin 受体（HmuR / HemR / HBP35 / IhtB 等）；
Gingipain 和 DPPIV 等蛋白酶自宿主血红蛋白、hemopexin、触珠蛋白、转铁蛋白中释放 hemin；
IX 型分泌系统分泌血素样蛋白（HmuY）和 OMVs 携带 hemin。
•在铁缺环境（健康牙周袋）下具有明显优势，可储存表面黑色素，兼具营养库与抗氧化“缓冲层”的功能。
◮ 组织破坏与骨代谢失衡
本质是由 失衡炎症 + 破骨/成骨比失衡 驱动：
•Gingipain、LPS 及 OMVs 激活 RANKL‑RANK 轴，上调 RANKL、下调 OPG；
•诱导多种炎症因子（TNF‑α、IL‑1β、IL‑6、IL‑17），促进破骨细胞分化；
•降解骨基质与 ECM，并抑制成骨细胞功能和矿化，导致牙槽骨吸收与附着丧失。
致病过程（以牙周炎为主线）
一般可将牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）相关牙周炎发展分为四个阶段：
阶段1：定植与生物膜初建
①环境准备
•牙面先由需氧/兼性革兰阳性球菌（链球菌等）形成早期生物膜；
•牙龈炎形成后，龈沟加深、氧压下降，蛋白质/铁丰富，为P.gingivalis和其它厌氧菌提供生态位。
②进入与黏附
•依靠 fimbriae、Mfa1、HagA/HagB 等凝集素结合唾液受体、ECM、早期定植菌表面蛋白（如 S. gordonii GAPDH）；
•借助脂多糖、外膜蛋白与宿主受体（整合素、TLR、CXCR4 等）相互作用加强黏附。
阶段2：微生态重塑与免疫失衡
①生物膜成熟与菌群失衡
•与T. denticola,T. forsythia, F. nucleatum 等协同，构成“红色复合体”和复杂多菌种生物膜；
•Gingipains/DPPIV 分解唾液蛋白与炎性渗出液，为整个群落提供氨基酸与肽类碳氮源。
②免疫重编程
•脂多糖结构变化、补体–TLR 信号交叉、趋化因子瘫痪 → 局部防御减弱而炎症持续；
•中性粒细胞、大量炎症细胞浸润但杀菌效率低，形成典型的 “低效炎症+高组织破坏” 状态。
阶段3：组织破坏与牙槽骨吸收
①软组织破坏
•Gingipains 和其他蛋白酶广泛降解胶原、纤维连接蛋白、基底膜成分；
•SerB 等效应蛋白通过胞内信号干扰上皮屏障、诱导凋亡或坏死。
②骨破坏与牙周袋形成
•炎症介质（PGE₂、IL‑1β、TNF‑α、IL‑6、IL‑17）+ RANKL/OPG 比值上升 → 破骨细胞活化；
•牙槽骨逐渐吸收，临床表现为出血、附着丧失、牙齿松动。
③持续慢性感染
P.gingivalis能侵入牙周组织细胞（上皮、成纤维细胞、内皮细胞、成骨细胞）及局部淋巴结，在细胞内长期存活，形成难以彻底清除的“储备库”。
阶段4：扩散与系统性影响
①外膜囊泡入血
•咀嚼、刷牙、牙周治疗等操作可造成P.gingivalis进入循环系统或其他组织。
•外膜囊泡（OMVs）更易进入血流并到达远处器官。
②系统炎症与靶器官损伤
•在动脉斑块、胰腺、肝脏、胎盘、脑组织中均可检出P.gingivalis DNA/抗原或 gingipains；
•通过上述机制参与心血管疾病、糖尿病、类风湿关节炎、神经退行性病变等的发生与进展。
牙龈卟啉单胞菌作为牙周炎发生与进展中的关键致病菌，即使在菌群中相对丰度不高，也能凭借多样的毒力因子与免疫调控能力，改变龈下微环境并推动菌群失衡，从而放大炎症反应并加速牙周组织破坏。
现有研究还提示其不同毒力株在病变人群中呈现差异性富集，且在生物膜状态下更易表现出更强的耐受与耐药表型，增加临床控制难度。因此，围绕牙龈卟啉单胞菌的精准检测、分型评估与靶向干预，对于牙周炎的早期预警、个体化治疗与长期维持具有重要意义。
案例分享
基本情况（主要诉求）：口臭，牙周病，胃食管反流。
检测结果要点，如下图：
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从图中可以看出，检测者口腔中的相关病原菌水平出现严重超标的情况，其中以牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）最为突出，其检出量相较参考范围高出约39倍，提示该菌丰度异常升高。
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•与牙周病（核心主线）
P.gingivalis是经典牙周致病菌之一。报告中牙周炎高风险与P.gingivalis显著超标一致，提示口腔内可能存在更活跃的炎症微生态环境与牙龈下菌斑问题。
•与口臭（症状表现）
口臭常与牙周袋、舌苔及厌氧菌代谢产生的口腔挥发性硫化物(VSC)增多相关。该报告在“口臭”模块中同时出现P.gingivalis明显超标及多种口臭相关菌升高，形成“菌群—代谢产物—异味”的同向线索：牙周炎越活跃、厌氧菌负荷越高，口臭越容易反复。
•与胃食管反流
从“过程”角度看：反流可改变口腔环境（酸暴露、口干、菌斑生态位变化），使牙周相关厌氧菌更容易在不利环境下获得优势；反过来，牙周感染灶与炎症负荷升高也可能让上消化道不适更难“稳定下来”。因此，报告提示的P.gingivalis高丰度更像是一个“口腔慢性炎症与微生态失衡”的信号，可能与胃食管反流形成双向叠加的困扰体验。
由此可进一步得知，口腔微生物状态是否健康不仅影响口腔本身，也与全身健康状况存在密切关联。
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越来越多证据表明，牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）与多种全身性疾病相关。牙周炎不仅是牙齿脱落的重要原因，还与心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默病及类风湿性关节炎等疾病有关。
牙龈卟啉单胞菌传播的机制
口腔病原体牙龈卟啉单胞菌除致牙周炎外，还与多种全身疾病相关。其由口腔播散至其他器官主要有四种途径：
（1）分泌蛋白水解酶降解细胞—基质黏附分子，破坏黏膜屏障并促其侵入；
（2）经转胞作用进入细胞并跨层转移，逐步深入组织；
（3）被吞噬细胞摄取后随血流转运并在血中释放；（4）附着菌丝并随其穿透黏膜，进入更深结构。
牙龈卟啉单胞菌入侵全身的策略
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doi: 10.3390/pathogens9110944.
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心血管疾病
牙周炎患者发生冠心病的风险更高
研究显示，患有牙周炎的人患冠心病的风险显著高于无牙周炎者。2023年的一项荟萃分析证实，牙周病与心血管不良结局（如心肌梗死和中风）在不同人群和性别中存在一致关联。
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同样，研究报告称，刷牙、清创或刮治等操作可能促使口腔病原体及其毒力因子进入血流。另有证据显示，可在动脉粥样硬化斑块中检出牙龈卟啉单胞菌，且牙周细菌在血液或血管病变内的原位存在与动脉瘤风险升高相关。
最新研究还表明，牙周病与冠状动脉疾病、中风及心力衰竭风险显著增加相关，且在男女中均一致观察到。
牙龈卟啉单胞菌会促进动脉粥样硬化发展
文献指出牙周炎可能影响心血管疾病发展的两种主要机制：直接机制涉及细菌侵入血管，而间接机制则通过激活宿主过度的炎症反应，进而影响系统性疾病的发生。
P.gingivalis诱导的加速动脉粥样硬化刺激
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doi: 10.3390/pathogens9110944.
细菌抗原与宿主细胞的相互作用可以引发局部和全身免疫反应。牙龈卟啉单胞菌已被证明会侵入内皮细胞，诱导功能障碍，并触发促动脉粥样硬化反应，促进动脉粥样硬化病灶的发展和进展。
2
糖尿病
大量文献已证实糖尿病与牙周病存在生物学关联，且牙周炎可影响包括糖尿病在内的多种全身性疾病的发病机制。
牙周炎损害血糖控制、促进糖尿病
牙周炎与糖尿病呈双向交互关系：糖尿病促进牙周炎的发生和进展，而牙周炎则损害血糖控制，并促成糖尿病并发症的发展。糖尿病患者通常表现出比非糖尿病患者更严重的临床牙周炎症表现，牙周破坏的严重程度与全身性并发症的存在、血糖控制程度及糖尿病类型相关。
牙周感染的微生物活动是牙周炎与糖尿病双向关联的重要基础之一。牙周炎的高炎症状态可显著增加活性氧（ROS），并与高级糖基化终产物（AGEs）形成复杂互作；AGEs在高血糖与氧化条件下积累，进一步加剧氧化应激与炎症，损害牙周及全身健康。
牙周细菌诱发的感染产生脂多糖（LPS），促使炎症细胞因子升高并募集免疫细胞，从而加重糖尿病；而糖尿病的高血糖环境又利于致病菌生长，推动菌群失调。
炎症性细胞因子增多还会削弱血糖控制。牙周组织破坏始于牙龈龈沟液中升高的细菌激活炎症细胞因子，继而导致结缔组织与牙槽骨分解。
牙周炎与糖尿病之间的双向关系
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doi.org/10.3390/app15126847
最新研究表明，糖尿病控制不佳的人群患牙周炎的风险显著更高，强调了有效血糖管理在牙周健康中的重要性。相反，牙周炎与糖尿病患者代谢控制恶化有关，突显了需要综合管理策略以同时应对这两种疾病。
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阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是一种累及全球数百万人的神经退行性疾病，随着寿命延长与人口老龄化，其患病率快速上升。有研究人员发现，牙周病暴露与AD风险增加1.7倍相关。
注：AD以神经元进行性丧失为特征，导致记忆、语言与认知功能逐步衰退，晚期可致死亡（阿尔茨海默病协会，2016）。
牙周病原体通过血流可进入大脑并释放毒素
牙龈卟啉单胞菌通路至大脑
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Huang Z,et al.Front Immunol.2025
科学证据表明，阿尔茨海默病/痴呆患者常伴口腔健康受损，因而更易发生慢性口腔疾病。牙周病原体可侵入牙周袋上皮并进入血流，在循环中释放内毒素和外毒素，将感染扩散至包括大脑在内的多个部位；在AD患者脑组织中已检出大量脂多糖（LPS）。
牙周病（PD）与AD的相互作用可能通过多环节过程诱发神经元退变：口腔菌群失调促使病原体增殖并侵入牙周组织，继而入血；病原体及其毒性分子（如LPS）与小胶质细胞的Toll样受体2/4（TLR2/4）结合，诱导细胞因子和炎症介质释放。
炎症反应进一步促进神经元产生淀粉样前体蛋白（APP），并通过激活β、γ分泌酶增加淀粉样蛋白β（Aβ）分泌，尤其是Aβ42单体和sAPPβ，导致细胞外沉积及AICD生成；Aβ随后聚集为寡聚体、原纤维/纤维，最终形成淀粉样斑块。
AD患者在脑脊液和口腔中检测到牙龈卟啉单胞菌
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doi: 10.1126/sciadv.aau3333.
牙龈卟啉单胞菌是Aβ斑块形成的重要风险因素
这些斑块可被小胶质细胞膜上的髓系细胞触发受体2（TREM2）识别，进而引发进一步的炎症反应并促进Aβ生成。与此同时，功能失调的神经元中tau蛋白磷酸化（p-tau）增加，形成神经纤维缠结。慢性牙周炎(CP)及牙龈卟啉单胞菌感染已被认为是Aβ斑块、痴呆和阿尔茨海默病发生的重要风险因素。
有研究人员提出，牙龈卟啉单胞菌通过分泌牙龈蛋白酶（gingipains）介导神经损伤，参与AD发病机制；其研究在AD大脑中检测到显著的牙龈蛋白酶免疫反应性（IR），并在生前确诊AD患者的大脑与脑脊液（CSF）中鉴定出P.gingivalis DNA，提示其DNA或可作为鉴别诊断标志。
研究指出，过度神经炎症可导致突触蛋白减少与记忆丧失，并对牙周炎中P.gingivalis-LPS介导的炎症通路提供机制性解释。近期研究进一步表明，牙周病原体可通过调控小胶质细胞激活加重神经炎症，可能加速AD的神经退行过程。
此外，纵向队列研究发现，有效牙周治疗与AD高风险人群认知衰退减缓相关，提示口腔健康干预或有助于AD管理。
4
其他神经退行性疾病
除阿尔茨海默病外，研究还发现牙龈卟啉单胞菌与帕金森病等其他神经退行性疾病相关。
牙龈卟啉单胞菌与神经退行性疾病
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Huang Z,et al.Front Immunol.2025
牙周炎与帕金森病（PD）风险相关
流行病学与机制线索提示P. gingivalis可能通过氧化应激与神经炎症影响帕金森病（PD）发生发展。
在PD患者血液中检测到 P.gingivalis 的主要毒力因子（如 gingipain R1、P.g-LPS）的报道，并有研究提示 gingipains 可能在黑质相关区域出现沉积。
相较 AD，P. gingivalis 通过“氧化应激直接驱动 PD”的直接证据仍不足，但其脂多糖诱导线粒体功能障碍与神经炎症的结果与 PD 病理环节相契合。
多发性硬化（MS）
直接发表证据有限；但动物模型中口腔感染P.gingivalis 可加重自身免疫性脑脊髓炎样病理，提示外周炎症/感染可放大神经炎症与脱髓鞘过程。
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溃疡性结肠炎
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研究发现，溃疡性结肠炎（UC）患者较健康对照牙周炎发生率更高、牙周袋更深、缺牙更多。
口服P.gingivalis会加重溃疡性结肠炎（小鼠）
设计：C57BL/6 小鼠连续 40 天每周 2 次灌胃（生理盐水或活菌 P. gingivalis W83 等），后 10 天给予 DSS 诱导结肠炎。
结果：与单纯 DSS 相比，P. gingivalis 灌胃组出现更严重的结肠炎表型：
–DAI（疾病活动指数）更高；
–结肠更短
–组织学损伤更重（深溃疡、上皮/腺体脱落、基底膜破碎、炎性细胞浸润等）。
牙龈卟啉单胞菌会加重溃疡性结肠炎
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doi: 10.1038/s41368-021-00136-2.
P.gingivalis可能加重已有炎症，并非诱导发病
研究讨论引用“口源菌到达肠道”的模型：口腔炎症（牙周炎）增加口源致病菌负荷；肠道已有炎症会破坏菌群稳态，使口源菌更易在肠道定植并取代常驻菌；两者协同使口源菌更可能通过胃酸屏障并在肠道扩增，从而加剧既有肠炎（更倾向于“加重已有炎症”，而非诱发健康肠道发病）。
P.gingivalis 部分通过诱导异常免疫反应、提高 Th17/Treg 比值，从而加重 UC 炎症。
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类风湿性关节炎
类风湿性关节炎与牙周病共享多种病理机制，包括相似的炎症细胞参与、血清及局部细胞因子谱的平行变化，以及基质金属蛋白酶（MMPs）等组织降解介质的激活。两者亦均以破骨细胞介导的骨吸收为特征，造成显著骨损伤。
牙龈卟啉单胞菌能表达PAD，这在类风湿关节炎中起重要作用
类风湿关节炎（RA）发病机制的关键环节是瓜氨酸化，即由肽基精氨酸去亚胺酶（PAD）介导的翻译后修饰，将精氨酸转化为瓜氨酸。
注：PAD由多种免疫细胞（如T/B淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞）表达。
过度瓜氨酸化可形成自身抗原，诱导自身抗体生成，尤其是抗环瓜氨酸肽（anti-CCP）抗体，这是RA发病的核心。瓜氨酸化蛋白的积累进一步放大自身免疫反应，加重炎症与组织破坏。
迄今牙龈卟啉单胞菌是唯一已知可表达肽基精氨酸脱亚胺酶（PPAD）的微生物，该细菌酶与人类PAD同源。RA患者口腔中P.gingivalis的存在与抗CCP抗体高度相关，提示其可能在RA发病中具有关键作用。
假设牙龈卟啉单胞菌促进了瓜氨酸化蛋白在口腔内的积累，通过异常免疫反应激活产生自身抗体。特别是，类风湿关节炎患者对瓜氨酸化蛋白的免疫耐受降低可能促进这些自身抗体的生成，进而加重疾病的系统性炎症负担。
此外，瓜氨酸化蛋白的产生升高与更严重的疾病表现有关，包括关节侵蚀的快速进展。因此，抗CCP抗体的存在已被证明与类风湿性关节炎患者肺泡骨吸收增加相关，进一步强调了牙周病与类风湿关节炎严重程度之间的相互关联。
近期研究通过识别口腔微生物组中可能与牙龈卟啉单胞菌协同作用，加重类风湿关节炎的瓜氨酸化和系统性自身免疫，进一步扩大了这一视野。
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慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺病（COPD）是一组以气道气流受限为特征的疾病，包括慢性支气管炎和肺气肿。
牙周炎与慢性阻塞性肺病正相关
研究显示，牙周炎与COPD正相关，牙周治疗可改善肺功能并降低急性加重频率。基于16S rDNA的宏基因组分析在重症急性COPD患者气管抽吸物中检出P.gingivalis，提示其可能参与发病。
唾液中与该菌相关的蛋白酶等酶可改变黏膜表面黏附受体并破坏/降解唾液膜，从而促进呼吸道病原体在呼吸上皮定殖。因此，牙龈卟啉单胞菌可能通过促进呼吸道病原体定植推动COPD进展。
牙龈卟啉单胞菌在COPD发展过程中的影响
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doi: 10.1038/s41368-025-00397-1.
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不良妊娠结局
不良妊娠结局（APO）是指妊娠、分娩或产后发生的孕产妇、胎儿或新生儿并发症。流行病学证据一致表明牙周炎与APO正相关。
P.gingivalis的DNA可在胎盘、脐带中检出
牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）的DNA和抗原也可在胎盘、脐带及羊水中检出，其在胎盘或脐带中的存在与早产（PB）、子痫前期及妊娠期高血压等并发症相关，提示其可通过侵入并损伤子宫-胎盘组织参与APO。
多种啮齿动物模型进一步证实，P.gingivalis感染可诱发子宫-胎盘病变（如子宫内膜动脉炎、轻度绒毛膜羊膜炎及伴胎盘结构障碍的子宫胎盘出血），并导致胎儿生长受限（FGR）、低出生体重（LBW）和早产等不良结局。
P.gingivalis通过免疫失衡影响FGR与早产
在孕鼠模型中，感染P.gingivalis可触发胎儿特异性胎盘免疫反应，提高胎盘Th1/Th2细胞因子比值（IFN-γ、IL-2、IL-12升高，IL-4、IL-10降低），与胎儿生长受限（FGR）相关；同时可增强母体免疫反应并加重FGR，表现为母体血清TNF-α升高、IL-10降低。此外，P. gingivalis LPS可通过诱导胎盘半乳糖凝集素-3并上调TNF-α、IL-8和环氧合酶2等炎症因子，直接或间接诱发早产。
体外研究显示，该菌可侵入人绒毛外滋养层细胞，诱导G1期阻滞与凋亡，可能涉及ERK1/2及DNA损伤反应通路；p53/p38与JNK介导的HSP27/p21通路等复杂信号网络亦可能参与其中。此外还提出其可通过侵入与免疫逃逸在子宫-胎盘组织持续存活，促发多微生物失调并与共生菌协同增加母胎界面微生物负荷，上调CRP、戊曲素3等急性期蛋白，并伴随活性氧过量、胎儿肾上腺皮质激素增加及胎儿应激等改变。
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鉴于牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）与牙周炎及多种疾病之间存在密切联系，对该菌进行控制或干预，被视为一种切实可行的疾病管理策略，并为相关疾病的防治提供新的切入点。
▸ 经典临床策略：控制菌斑与靶向抗菌
•机械清创 + 抗生素/抗菌剂：龈下刮治联合阿莫西林、甲硝唑、阿奇霉素等可降低P.gingivalis负荷，但临床获益并非总与菌量下降成正比，提示疾病是多因素的。
•氯己定及光动力疗法：可减少P.gingivalis计数和炎症，被认为是有效辅助方法。
▸ 日常居家护理：减少牙菌斑
•刷牙：每天两次用含氟牙膏刷牙和牙缝清洁（牙线、牙间刷）会破坏牙龈卟啉单胞菌定殖所需的牙菌斑基质。
•使用漱口水：白藜芦醇漱口水在与牙龈卟啉单胞菌相关病例中，配合使用时显著改善了口臭和临床指标。
▸ 饮食：减少P.gingivalis定植
•多酚（绿茶、蔓越莓、其他植物来源）：绿茶、多酚和蔓越莓含有原花青素，可以抑制牙龈卟啉单胞菌的致病因子，如牙龈炎和生物膜形成。
•地中海风格、富含油酸的饮食：在老年小鼠中，富含油酸（典型橄榄油）的饮食相比富含棕榈酸的饮食，减少了牙龈卟啉单胞感染的全身性炎症后果，并减轻了骨质流失。支持采用地中海饮食（橄榄油、坚果、蔬菜、鱼类）来缓冲系统性影响。
•天然多酚/植物化学物：姜黄素、白藜芦醇、槲皮素等可抑制生长、黏附和生物膜，并显著下调黏附素和gingipain等毒力基因。
▸ 益生菌与疫苗
•Lactobacillus casei DS31：体外实验中，DS31细菌或游离上清液显著抑制了牙龈卟啉单胞菌生物膜的形成，并帮助消除了现有的生物膜；在牙周炎模型中，DS31缓解了炎症和组织损伤。
•其他乳杆菌和双歧杆菌菌株：系统综述显示，多种乳杆菌菌株可以减少P.gingivalis数量或干扰其粘连，尽管临床数据仍有限；双歧杆菌附着于龈下生物膜，并在体外减少牙龈卟啉单胞菌的生长。不过不同乳杆菌株在抑制P.gingivalis和炎症上具有菌株特异性。
•疫苗与免疫增强：以P.gingivalis纤维蛋白、外膜蛋白、热休克蛋白及gingipain为抗原的黏膜疫苗在动物实验中能阻断P.gingivalis介导的破坏性免疫反应，被视为长期预防的重要方向。
▸ 抑毒力与生物膜的创新策略
•纳米递药与植物外泌体：
抗体修饰脂质体包载人参皂苷Rh2可定向清除P.gingivalis，维持口腔菌群稳态。
姜来源外泌体样纳米颗粒被P. gingivalis特异摄取，可干扰多种毒力因子并在小鼠中减轻牙周炎。
•群体感应/酶学“抗毒力”药物：
AHL内酯酶Est816通过“干扰群体感应”显著破坏P.gingivalis生物膜、下调毒力基因并降低炎症，无明显细胞毒性。
针对P.gingivalis谷氨酰环化酶(PgQC)的小分子S‑0636可显著降低gingipain活性和上皮侵袭性，且不杀菌、不扰乱共生菌，也未见耐药产生。
直接gingipain抑制剂在阿尔茨海默病模型中可减少脑内P. gingivalis负荷、Aβ生成和神经炎症，提示有望降低其全身危害。
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基于上述认识，如何检测自身P.gingivalis的水平与变化，并据此进行针对性的调控或干预，以降低或减轻其带来的危害，已逐渐成为当前的重要研究方向与关注重点。现有策略主要分四类：
一、口腔卫生管理与牙周基础治疗以降低生物负荷；
二、必要时联合抗生素控制感染；
三、开发靶向关键毒力因子（尤其是gingipains）的小分子抑制剂以削弱致病力；
四、探索基于特定抗原结构的免疫预防与疫苗方案。
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谷禾健康
近年来，“肠道健康”已从一个专业的医学术语演变为一个广受关注的社会文化现象。从科学研究到大众媒体，从临床实践到日常饮食建议，肠道及其内部的微生物世界正以前所未有的深度和广度影响着我们对健康、疾病乃至自我的认知。
一方面，以国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）为代表的科学界，正努力为“肠道健康”这一模糊概念建立严谨的科学定义和评估框架，强调其在维持整体生理功能中的核心作用。
另一方面，以Netflix纪录片《Hack Your Health: The Secrets of Your Gut》为代表的大众媒体，则将复杂的科学问题简化为易于传播的“生活窍门”，在普及知识的同时也可能催生新的健康焦虑和个体责任论。
本文从科学定义、功能领域、临床实践到文化解读等多个维度，全面、深入地探讨肠道健康的内涵、意义及其在当代社会引发的复杂讨论，以期尽力提供一个更为完整和辩证的视角。
“肠道健康”是一个被科学家、医疗保健专业人员、行业和公众广泛使用的短语，用以描述与胃肠道功能相关的广泛健康结果。
尽管这一术语在饮食、发酵食品、生物制剂和肠道微生物组等研究中被频繁提及，其真正含义却长期缺乏清晰界定。
▸ 肠道健康的重要标准
从历史来看，肠道健康的定义不断演变。早在2011年，德国霍恩海姆大学营养医学研究所教授 Stephan Bischoff 提出了五个关键标准：
1.有效的消化和吸收食物；
2.无胃肠道疾病（如炎症、感染等）；
3.维持正常且稳定的胃肠道菌群；
4.保持有效的免疫状态（肠道作为人体最大免疫器官，其功能状态直接影响全身免疫力）；
5.幸福感（包括心理状态与整体生活质量，体现肠脑轴的关联）。
注：该定义跳出了传统对肠道问题（如胃胀、腹泻、便秘）的狭隘理解，从更宏观的角度审视肠道健康，包括免疫功能和身心感受等方面，推动了整个肠道健康和消化健康概念的升级。
这个定义与世界卫生组织（WHO）关于健康不仅仅是“没有疾病”的广义定义相一致，并承认肠道健康是一个复杂的概念，涵盖了从上到下整个胃肠道。
▸ 肠道健康是一个多维概念
最近，国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）专家小组指出，“肠道健康”与“胃肠道健康”（gastrointestinal health）是同义词，并且它包含了“消化健康”的概念，尽管后者有时被更狭义地理解为仅指消化过程本身。该术语旨在涵盖从口腔、咽、食道、胃、小肠、大肠、直肠到肛门整个胃肠道的生理过程和功能。
总之，肠道健康是一个动态且多维的概念，不仅意味着“无病”，还涉及复杂的生理功能、微生物生态、免疫调节以及个体的主观感受。正因其复杂性和重要性，科学界一直致力于提出更精确、更具操作性的定义。
肠道健康的共识定义
为消除“肠道健康”一词的模糊性并给出科学严谨的表述，国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）召集了来自肠胃病学、儿科、家庭医学、营养学、微生物学、免疫学、神经生物学和生理学等领域的临床与科研专家组。经过深入讨论与辩论，该专家组最终达成共识，提出如下定义：
肠道健康是“一种正常的胃肠道功能状态，没有活动性胃肠道疾病，并且没有影响生活质量的肠道相关症状”。
如果我们对该定义提炼，其核心内涵可以从以下几个关键点进行解读：
①正常的胃肠道功能： 肠道作为一个复杂系统所执行的各项生理功能，包括食物的消化、营养的吸收、废物的排泄，以及其作为屏障、免疫器官和内分泌器官的功能。这些功能的正常运作和“合作”是肠道健康的基础。
②没有活动性胃肠道疾病：该共识特别强调“活动性”疾病。也就是说，即便个体被诊断患有慢性胃肠道疾病（如炎症性肠病或乳糜泻），只要在临床和病理学上处于完全缓解期，仍可视为具有肠道健康。此举承认健康与疾病并非截然二元，而是一个可波动的连续状态。
③没有影响生活质量的肠道相关症状：这是共识中至关重要的一点，即将个体的主观体验纳入考量。几乎所有人都会偶尔出现腹胀或排便习惯短暂改变等肠道不适，但只有当这些症状在频率、严重程度和持续时间上足以对日常生活、社交活动或心理状态造成负面影响时，才被视为损害肠道健康。这强调了症状的“困扰性”及其对生活质量（QOL）的影响，是判断肠道是否健康的关键。
④风险因素的排除：目前，该定义也将未来健康风险因素（如特定微生物组构成或遗传易感性）纳入考量。尽管人们对这些风险的认识尚不完全，但其存在与否仍应作为评估当前肠道健康状态的依据。
综上所述，ISAPP 共识和 Bischoff 的定义都将个体主观感受（症状和生活质量）与客观生理功能指标相结合，为临床实践和科学研究提供了重要参考框架，并一致强调肠道健康是一个综合状态，而非仅仅某些生物标志物达标。
关注肠道健康及其微生物的重要性，源于肠道在人体中承担的多重关键功能：它不仅是消化吸收的场所，更是维护全身健康的核心枢纽，其意义可从科学和文化两个层面加以理解。
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科学层面的重要性：肠道是健康的中枢
从科学角度看，肠道远不止承担消化功能，而是集消化、吸收、屏障、免疫、内分泌和神经调节于一体的复杂器官系统。正如纪录片《Hack Your Health》开篇所言：“我们过去只认为肠道是产生粪便的地方。但事实证明，它正处于一场生物医学革命的中心。”肠道健康的重要性主要体现在以下几个方面：
•营养与能量获取：肠道是食物消化、营养和水分吸收的主要场所，为生命活动提供必需的能量和物质基础。任何消化生理紊乱都可能导致营养不良和水电解质失衡，从而影响生长发育及全身功能。
•免疫系统的“训练场”：肠道相关淋巴组织（GALT）是人体最大且最复杂的免疫组成部分，不仅要抵御随食物进入的病原体和毒素，还需对大量食物抗原和共生微生物建立免疫耐受。这一平衡被打破，与食物过敏、乳糜泻和炎症性肠病（IBD）等多种疾病密切相关。
•肠–脑对话的枢纽：肠道通过“肠–脑轴”与中枢神经系统双向沟通，影响情绪、行为、应激反应乃至认知功能。肠道功能紊乱常与焦虑、抑郁等精神问题并存。
•内分泌与代谢调节：肠道内分泌细胞可分泌二十余种激素，参与调节食欲、血糖稳态和新陈代谢。肠道功能失调与肥胖、2 型糖尿病等代谢性疾病密切相关。
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微生物的革命性作用
近年来，对肠道微生物的深入研究彻底改变了我们对健康的认识。肠道内栖息着数以万亿计的微生物，而之所以需要关注它们，主要在于：
•辅助消化与营养合成：人体无法自行消化部分膳食纤维，需要依赖肠道微生物将其发酵为短链脂肪酸（SCFAs）等有益物质。这些代谢产物不仅为肠上皮细胞提供能量，还对全身健康产生深远影响。此外，微生物还能合成维生素K和部分B族维生素。
•塑造和调节免疫系统：自出生起，肠道微生物的定植就在“教育”和塑造免疫系统，帮助其学会区分“自我”与“非自我”，建立免疫耐受。微生物失调被认为与多种自身免疫性和炎症性疾病相关。
•抵御病原体入侵：健康的肠道菌群通过竞争营养、占据黏膜位点和产生抗菌物质等方式形成“定植抵抗”，有效防止外来病原体入侵和过度生长。
•影响全身健康：微生物及其代谢产物可经血液循环作用于全身，影响心血管健康、肝功能和大脑发育等。大量研究已将肠道微生物的改变与多种肠外疾病联系在一起。
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文化层面的意义：健康焦虑与个体责任
在文化层面，对肠道健康的关注反映了当代更广泛的健康话语。在分析纪录片《Hack Your Health》时指出，肠道及其微生物已成为新“健康主义”的焦点，在这一话语中，个体被赋予通过“破解”自身肠道来管理和优化健康的责任。
复杂的科学问题甚至被简化为“计算每周摄入的水果和蔬菜数量”这一简单处方，使饮食成为一种个体化召唤，促使人们最大化摄入以塑造理想的微生物组。
这种对肠道和微生物的高度关注，一方面普及了科学知识、提升了公众健康意识；另一方面也可能将食品可及性、社会经济地位等复杂的系统性问题，简化为个体选择和自律。因而理解肠道健康的意义，不仅要看到其科学重要性，也要审视其在当代文化中的角色。
肠道健康是一个综合性概念，其复杂性可通过将其划分为六个相互关联的功能领域来理解。这些领域作为一个整合系统协同运作，以维持肠道稳态和全身健康。
肠道健康的关键功能领域
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Marco ML,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2026
该图展示了肠道内各领域如何相互作用以维持稳态，包括消化、微生物组、肠上皮屏障、免疫、内分泌功能和肠–脑轴等。
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消化生理 (Digestive Physiology)
消化生理是肠道最基本的功能，涵盖食物消化、营养吸收和废物排出，主要通过分泌和蠕动两个过程完成。
•分泌：肠道每天分泌约7升液体，其中含有消化酶、黏液、酸和缓冲液，用于分解食物、润滑肠道和保护肠壁。这些分泌物的精细调控对营养吸收和水电解质平衡至关重要，失调可导致腹泻或吸收不良。
•蠕动：肠道肌肉的协调收缩将内容物推向远端，使其与消化酶充分混合，并最终排出废物。蠕动过快或过慢都会引起腹泻、便秘、腹胀和恶心等症状。肠道蠕动受肠神经系统、激素和中枢神经系统的共同调控。
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肠道微生物组 (Gut Microbiome)
在过去二十年中，肠道微生物组被视为健康的重要调节者，并通过多种途径影响宿主：
•代谢功能：微生物发酵膳食纤维，产生丁酸、丙酸和乙酸等短链脂肪酸（SCFAs），为肠上皮细胞提供能量，调节免疫功能，并影响全身代谢。
•屏障支持：微生物及其代谢产物有助于维持肠道屏障完整性，调节黏液层生成和紧密连接蛋白的表达。
•免疫调节：微生物组与宿主免疫系统持续“对话”，既促进免疫耐受，又帮助抵御病原体。健康的微生物组是维持免疫平衡的关键。
然而，由于个体间差异巨大且受年龄、地理、饮食等多种因素影响，“健康的肠道微生物组”难以精确定义。目前，仍需依托大规模、广覆盖的人群数据，才能将个体微生物组分析发展为可靠的健康风险评估指标或疾病预测工具。
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肠上皮及其功能
肠上皮是一层单细胞层，是连接肠腔与体内环境的关键屏障，其主要功能包括：
•物理屏障：上皮细胞通过紧密连接蛋白（如 occludin、claudins）相互连接，形成选择性通透屏障，防止细菌、毒素等有害物质进入血液；其上方的黏液层是第一道防线。
•化学屏障：潘氏细胞和肠上皮细胞分泌防御素等抗菌肽（AMPs），以调控肠腔内微生物的数量和组成。
•选择性吸收：上皮细胞表面的多种转运蛋白负责高效吸收营养物质、水和电解质。
肠道屏障功能受损已被证实与多种炎症性和自身免疫性疾病相关。但需注意，目前“肠漏”概念在媒体和部分文献中被明显泛化和滥用。
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免疫系统
肠道相关淋巴组织（GALT）是人体最大的免疫器官，其核心功能是在防御和耐受之间取得平衡。
•免疫耐受：GALT 需对来自食物和共生微生物的大量无害抗原保持不反应状态，即“口服耐受”。这一过程主要由调节性T细胞和特定树突状细胞介导，其丧失是食物过敏和乳糜泻等疾病的基础。
•免疫防御：病原体入侵时，GALT 通过模式识别受体感知威胁，快速启动炎症反应并激活巨噬细胞、效应T细胞等清除感染。分泌型 IgA（sIgA）是黏膜免疫关键分子，可中和毒素并阻止病原体黏附。
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肠道内分泌功能
肠上皮中散在分布的肠内分泌细胞（EECs）可感知肠腔内的营养物质和微生物代谢产物，并分泌多种激素，充当“化学信使”。
•调节消化与食欲：胆囊收缩素和肽YY（PYY）可减缓胃排空并产生饱腹感，胃饥饿素则刺激食欲。
•调节血糖：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是重要的“肠促胰岛素”，进食后可促进胰岛素分泌，帮助控制血糖；GLP-1 也是当前热门减重药物的靶点。
•维持肠道稳态：GLP-2 促进肠上皮细胞生长与修复，维持屏障功能。
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肠-脑轴
肠-脑轴是连接肠道与大脑的复杂双向通讯网络，整合来自肠道的各种信号，并影响全身的生理和心理状态。
•信号通路：通讯通过多种途径进行，包括迷走神经（最直接的神经通路）、血液循环（激素和代谢产物）以及免疫系统（细胞因子）。
•功能影响：肠-脑轴调节肠道的感觉、蠕动和分泌功能；反过来，肠道信号可影响大脑的情绪、压力反应、疼痛感知和行为。压力是肠道症状的常见诱因，而肠道菌群的改变也被证明会影响宿主情绪和行为。
小结
这六大功能领域紧密交织，共同构成了肠道健康的生理基础。任何一个领域的失衡都可能引发连锁反应，最终表现为影响生活质量的症状或疾病。
在 ISAPP 的共识定义中，“影响生活质量的肠道相关症状”是判断肠道健康受损的核心标准之一。这意味着个体的自我感受和主观报告在评估肠道健康时至关重要。肠道相关症状在全球极为普遍，但并非所有症状都等同于“不健康”。
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常见肠道症状及其普遍性
世界各地的调查显示，很大一部分健康人群会经历各种肠道症状。
例如，中华中医药学会肛肠分会基于全国68906名18岁及以上城乡居民开展的流行病学研究显示，肛肠相关疾病的患病率高达50.10%。同时，中国的肠易激综合征(IBS)患者中，64%的患者主要症状为反复腹痛，44%的患者主要症状为腹胀，这反映了腹胀和腹痛作为最常见肠道症状的广泛性。
一项在荷兰的研究发现，26%的成年人有肠道症状，其中最常见的是腹胀、肠鸣和胀气。
在美国，14%的成年人在过去7天内经历过腹胀。
在瑞典，27%的人报告有烧心，22%有反酸。
丹麦一项对超过5万名献血者的调查显示，68%的人在过去4周内至少经历过13种胃肠道症状中的一种。
这些数据表明，偶尔的肠道不适是正常生理现象的一部分。
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何时症状具有“显著性”？
关键在于区分正常的生理性不适与提示健康问题的病理性症状。研究人员指出，判断症状是否“显著”应遵循以下原则：
•频率、严重程度和持续时间：偶发、轻微且可自行缓解的症状通常不被视为健康问题；而频繁发生、程度较重且持续时间长的症状则需警惕。例如，罗马 IV 标准将每周至少1天的腹痛视为肠易激综合征（IBS）的核心症状之一。
•对生活质量（QOL）的影响：这是最关键的衡量标准。如果某一症状（或一组症状）的困扰足以影响日常活动、工作效率、社交关系或情绪，并因此需要就医、用药或引发明显烦恼和焦虑，即可认为损害了肠道健康。
•症状与功能的脱节：症状严重程度与客观的肠道功能或病理改变往往并不一致。例如，IBD 患者在炎症活动期可能无明显症状，而症状显著的 IBS 患者却可能检测不到病理或功能异常，这凸显了重视患者主观报告的重要性。
•特定情境下的症状：许多症状与特定情境相关，如进食后的消化不良、旅行时的便秘或月经期的腹胀和排便改变，一般被视为生理反应，除非其频率或严重程度异常增加。
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常用症状评估工具
为了使症状报告更加标准化和可比，临床和研究中开发了多种评估工具：
•布里斯托大便分类法 (Bristol Stool Form Scale, BSFS)： 这是一种广为接受的图文工具，将大便形态分为7类，从硬块状（1型，便秘）到水样（7型，腹泻）。
它为评估肠道传输时间提供了一个简单、可靠的替代指标。在大部分人群中，3-5型通常被认为是正常的。在谷禾的粪便检测时样本绑定信息也将布里斯托大便分类纳入信息录入，也是为了辅助更好的肠道菌群分析。
•完整自发性排便： 这个概念用于描述一次无需药物刺激且感觉排便完全的排便。它已成为便秘相关疾病临床试验的重要终点指标，正常范围通常在每周3到21次之间。
•经验证的症状问卷： 针对特定疾病（如IBS、功能性消化不良）或症状（如腹痛、腹胀）开发了多种经验证的问卷，用于量化症状的频率、严重程度及其对生活质量的影响。
•肠道菌群检测：通过整合16S rRNA基因测序、宏基因组学、代谢产物检测等多模态数据，全面评估个体肠道菌群的α/β多样性、物种组成、功能基因通路与代谢特征，并将其与代谢、炎症、免疫、神经等系统的全身健康风险进行关联分析。
基于结构化报告框架（包含基本信息、菌群全景、功能通路解读、分层风险评估、个性化干预建议与动态监测计划），输出临床可行的分层风险等级与时间尺度明确的干预方案。
谷禾健康通过与大规模人群肠道菌群队列数据库进行实时对标，采用以下策略确保检测结果的准确性与临床适用性：
总之，患者报告的症状是肠道健康评估中不可或缺的一环。它提醒我们，健康不仅仅是客观指标的集合，更是个体对自身状态的综合体验。
同时，关注多维度的客观指标同样至关重要——患者的主观症状往往是微生态失调的早期预警信号，将主观体验与客观检测相结合，通过症状改善与生物学指标恢复的协同评价，对于临床诊断和个体健康管理都至关重要。
纪录片《Hack Your Health: The Secrets of Your Gut》通过展示四位具有不同饮食习惯和健康困扰的普通人案例，生动地说明了肠道微生物组的独特性及其与个体生活方式的密切关系。这些案例为我们提供了一个观察当代肠道健康话语如何应用于具体个体的窗口。
四位参与者——Maya、Daniell、Kimmie和Kobi——代表了与食物和饮食相关的不同谱系，从强迫性、限制性到无节制的饮食模式，这些习惯其实也是塑造他们独特的肠道微生物组的重要因素。
厌食症和健康食品痴迷症
Maya有厌食症和健康食品痴迷症的病史，除了蔬菜外，吃任何东西都会胃痛。痴迷于健康文化，试图通过每月花费100美元购买补充剂来“修复”她与食物的关系。
在接受微生物组测试后，发现她的肠道“相当健康”，这归功于她吃的蔬菜。然而，专家们建议她需要增加微生物多样性。她的案例被用来展示科学如何“破解”一个看似健康的肠道，使其变得“更优”。
患有慢性肠道疼痛
Daniell是患有慢性肠道疼痛的博士生，将食物与“焦虑、疼痛和不适”联系在一起。她将自己日益严重的病情归因于大学期间食用大量糖果和甜点。如今，她的饮食被限制在10到15种食物之内，并对如何培养“健康的肠道微生物组”感到困惑和无助。
在纪录片中，Daniell没有接受测试，研究人员推测这可能是因为她狭窄的食物耐受范围使得采纳“ABC饮食法”（Always Be Counting，总是计算蔬果种类）变得不切实际。她的案例最终被用来反衬“精准饮食建议”的优越性。
无法减肥
Kimmie是一位非裔美国企业家，尽管尝试了节食、健身和减肥药，但仍被归为“病态肥胖”。微生物组测试结果显示，她的微生物组多样性较低，并且完全没有普氏菌（Prevotella），这种细菌与植物性饮食有关，能产生饱腹感的肠道激素。
研究人员将此解释为她难以减肥和总感觉饥饿的原因。她被给予的处方是“ABC饮食法”，即计算每周摄入的蔬果种类，目标是20-30种。她的案例被用来论证，通过“了解科学”，个体可以找到解决自身健康问题的方案。
感觉不到饥饿
Kobi在他的职业生涯中吃掉了近万个热狗，并因此失去了饥饿感和饱腹感。他将身体的损伤归咎于“像美国人一样吃饭”。然而，测试结果却出人意料地显示他的肠道菌群“看起来不错”，专家将其归因于他的基础饮食是“正常的健康日本饮食”。
为了解释他缺乏食欲的问题，专家们对他进行了脑部MRI扫描，结论是他的大脑已经习惯了比赛模式。Kobi的案例被用来强调，即使在极端的饮食行为下，一个“好”的基础饮食也能保护肠道微生物，并将问题最终归结为大脑的神经回路。
饮食是影响肠道健康最直接、最重要的因素之一。它通过微生物组依赖和非依赖的途径，深刻地影响着肠道的各项功能。无论是ISAPP的科学共识，还是《Hack Your Health》的文化叙事，都将饮食置于核心地位。
全面的肠道健康概念
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Marco ML,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2026
该图展示了多种决定因素（包括饮食）如何通过影响功能领域，最终表现为患者的症状和指标。
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单一营养素和食物成分
•膳食纤维：膳食纤维是调节肠道健康最重要的因素之一。流行病学研究表明，纤维摄入与排便频率正相关，并可降低憩室炎和结直肠癌风险；补充纤维还能改善便秘和 IBS 症状。
其主要机制是为肠道微生物提供“食物”，经发酵产生短链脂肪酸（SCFAs），从而滋养肠道细胞、调节免疫并维持屏障功能。
•脂肪：高脂饮食常被认为会加重胃肠道不适。对功能性消化不良和 IBS 患者而言，高脂餐分别会加剧其上、下消化道症状。
•食品添加剂：部分临床前研究表明，乳化剂等食品添加剂可能对微生物组和肠道屏障造成不利影响，其对人类疾病风险的具体作用仍在研究中。
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食物类别和饮食模式
•肉类：过量摄入红肉和加工肉与结直肠癌风险升高相关，但证据强度仍有争议。这一关系较为复杂，需要同时考虑肉类本身、烹饪方式以及肉食者饮食中可能缺乏的其他食物（如纤维、蔬菜）等多种混杂因素。
•植物性饮食模式：地中海饮食和富含植物的饮食因多酚和纤维含量高，被认为有利于肠道健康。它们与富含纤维降解菌的微生物群及较低水平的炎症标志物（如 IL-6 和 CRP）相关，可能降低 IBD 和结直肠癌风险。
•低FODMAP饮食：对 IBS 患者而言，限制可发酵的寡糖、双糖、单糖和多元醇（FODMAP）的饮食可明确缓解症状。但这种模式也可能减少被视为有益的双歧杆菌数量，体现了不同肠道健康目标之间的潜在权衡。
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“ABC饮食法”：一种简化的饮食处方
纪录片《Hack Your Health》给出的核心饮食建议是“ABC，Always Be Counting”，即“总是计算每周吃了多少种水果和蔬菜”，并推荐每周摄入 20–30 种。其科学依据在于，多样化的植物性食物可提供更多类型的纤维和多酚，从而支持更具多样性的肠道微生物组，而微生物多样性通常被视为健康标志。
然而，有研究人员对此提出不同意见。他们认为，“多吃蔬果”本身是合理的，但“ABC”口号将复杂的饮食科学简化为数字游戏，制造新的饮食焦虑，并把责任完全归咎于个人，忽视了许多人难以长期获得且负担得起如此多样化新鲜农产品的社会经济现实。
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饮食反应的个体化差异
一个重要事实是，个体对饮食干预的反应具有高度异质性。即便在严格控制的饮食研究中，不同人对同一食物的血糖反应和微生物组变化也截然不同。
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这种差异可能由遗传背景、基线微生物组构成和生活方式等多重因素共同决定。例如，基线膳食纤维摄入较高者在补充纤维后，其双歧杆菌增殖反应通常更显著。这说明并不存在“一体适用”的最佳饮食方案，未来的饮食建议亟需更强的个体化。
除饮食这一核心因素外，多种生活方式和环境因素也会深刻影响肠道健康。它们共同构成复杂的“暴露组”，并与遗传等内在因素相互作用，一同塑造肠道功能状态及其微生物组成。
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运动
运动与更高的肠道微生物多样性相关，规律体力活动可能有益于某些肠道疾病，如改善便秘和 IBS 症状。
• 运动和肠道健康可以相互促进
运动还能加速胃排空，并在某些情况下降低结肠癌风险。更有趣的是，这种关系可能是双向的。临床前研究表明，特定肠道菌群模式可通过影响大脑中与运动相关的区域而改变运动表现。
例如，细菌产生的脂肪酸酰胺可激活肠神经系统中的内源性大麻素受体，增强运动过程中的神经元活动，并通过多巴胺通路提升运动能力。这提示存在一个正向反馈循环：运动促进肠道健康，而健康的肠道又可能提高运动的意愿和表现。
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压力
压力是肠道症状的常见触发因素，也是肠–脑互动障碍（DGBI）的重要风险因子。通过肠–脑轴，心理压力可直接影响肠道生理，导致蠕动异常、内脏高敏感和炎症反应。早期生活压力对成年后肠道健康具有长期影响，可能使个体更易感受腹痛等症状。
• 压力可通过肠脑轴影响肠道炎症及菌群组成
慢性心理压力还与肠道炎症及经肠神经系统介导的动力障碍相关。与此同时，压力敏感的神经回路会改变肠道微生物组组成。例如，急性压力可增加细菌来源的色胺，其通过作用于肠道肌肉和上皮细胞受体，进而改变分泌与蠕动功能。
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药物
多种药物都会显著影响肠道健康，其中最典型的是抗生素。抗生素在杀灭病原菌的同时，也会无差别清除大量共生菌，导致微生物组失调，引发腹泻，并增加艰难梭菌等病原体感染风险。
• 抗生素对肠道微生物群有明显影响
长期或反复使用抗生素还可能对微生物组造成持久改变。除抗生素外，质子泵抑制剂（PPIs）、非甾体抗炎药（NSAIDs）、二甲双胍等药物也被证实会影响肠道微生物的组成与功能。
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遗传
宿主遗传背景在塑造肠道微生物组及其对环境因素的反应中发挥一定作用。尽管环境因素（尤其是饮食）影响更大，但遗传可改变免疫反应方式、肠道屏障结构以及对特定营养素的代谢能力，从而间接决定哪些微生物能在肠道中“安家”。
例如，与炎症性肠病相关的遗传变异就可能影响宿主与微生物的相互作用。
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早期生活暴露
生命早期的经历对肠道微生物组的建立和长期健康至关重要。分娩方式（顺产 vs. 剖宫产）、喂养方式（母乳 vs. 配方奶）、早期抗生素使用以及生活环境（如接触宠物、生活在农场）等，都会显著影响婴儿肠道菌群的初始定植和演替。
顺产和母乳喂养通常被认为更有利于形成健康的初始菌群。这些早期印记可能对一生的免疫发育和疾病易感性产生持久影响。
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其他生活方式和环境因素
吸烟与口腔和结肠微生物组的不良变化相关，并可能参与多种胃肠道疾病的发病机制。睡眠和昼夜节律也可通过肠–脑轴影响肠道功能和微生物组。
此外，环境微生物暴露（如居住地的城市化程度和卫生条件）同样在塑造肠道生态系统。
总之，肠道健康是多种因素共同作用的结果。任何旨在改善肠道健康的干预，都应综合考虑这些复杂决定因素，而非只聚焦单一方面。
对临床医生而言，将肠道健康理念应用于日常实践，意味着要超越传统疾病诊疗模式，以更全面的视角评估和管理患者。ISAPP 提出的共识定义和框架为临床实践提供了重要指导。
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从“疾病为中心”到“患者为中心”
传统胃肠病学实践主要聚焦于发现和治疗器质性疾病，而肠道健康理念则鼓励医生更多关注患者的功能状态和生活质量。这意味着：
•优先考虑患者报告的结局：在大多数情况下，应将对患者真正重要的结局（如症状缓解、生活质量提升）置于单纯针对疾病或生物标志物的结局之上。强调功能和生活质量的肠道健康定义与这一以患者为中心的理念高度一致。
•区分正常变异与异常：临床医生需能识别正常生理波动（如偶发腹胀）与提示潜在健康问题的异常症状。这主要依赖对症状频率、严重程度、持续时间及其对生活影响的细致评估。
•整体性评估：肠道健康理念鼓励初级保健医生和专科医生采用更全面的方法，将营养、生活方式、肠道菌群和心理状态等因素一并纳入评估，而非仅聚焦于单一诊断。
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临床实践中与肠道健康相关的特征
在临床实践中，与良好肠道健康相关的临床特征可归纳如下表：
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跨学科合作的重要性
实现肠道健康通常需要多学科合作。胃肠病学家、初级保健医生、营养师和心理学家等应携手为患者提供综合管理方案：胃肠病学家利用专业知识完成必要检查以排除器质性疾病，营养师提供个体化饮食建议，心理学家则帮助患者应对与症状相关的压力和焦虑。
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应对误解和不实信息
在临床实践中，患者乃至医生常被大量关于肠道健康的似是而非信息和误解所困扰。ISAPP 的共识声明强调，专业人士、科研人员和临床医生有责任向公众和患者澄清这些问题，例如说明“肠漏”概念的局限性，或指出当前微生物组检测在临床应用中的不足。
对肠道健康给出清晰的定义，并讨论现有评估指标的局限性，是应对不实信息的重要工具。
总之，将肠道健康理念融入临床实践，要求医疗服务提供者采取更全面、更协作且更以患者为中心的方式，帮助患者获得并维持功能良好且无困扰症状的胃肠道状态。
识别肠道问题需结合主观症状报告与客观医学评估。尽管目前尚无单一的“肠道健康测试”，但通过关注特定预警信号并利用现有生物标志物，可在一定程度上评估肠道功能并识别潜在问题。
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早期预警信号：关注症状变化
如前所述，持续影响生活质量的症状是识别肠道问题的首要线索。以下是需特别关注的症状或变化，可能提示需要进一步医学评估：
•排便习惯持续改变：无法解释的慢性腹泻、便秘，或二者交替出现。
•便血或黑便：消化道出血通常是需立即就医的警示信号。
•不明原因的体重下降：在未刻意节食或增加运动量的情况下体重明显减轻。
•持续性腹痛：腹痛严重、持续存在或夜间加重。
•吞咽困难或吞咽时疼痛。
•不明原因的贫血：尤其是缺铁性贫血，可能与慢性消化道失血相关。
•家族史：有结直肠癌、炎症性肠病（IBD）等胃肠疾病家族史者，对相关症状需格外警惕。
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潜在的生物标志物和评估指标
以下指标可用于评估肠道各功能领域，同时需关注其临床应用价值及局限性。主要评估方法包括：
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微生物组测试的现状
尽管面向消费者的商业化微生物组测试日益普及，我们仍需对其保持谨慎并持续深入审视。然而，微生物组结果的解读高度依赖数据库、算法及对照人群。因此，在现阶段，选择可靠的检测实验室，以及具备完整且大样本数据库的平台，是消费者面对 DTC 微生物组测试时最务实的基础策略。
同时，专业人士和研究者需警惕潜在的“微生物决定论”倾向——将肠道微生物组构成视为健康与疾病的终极解释。此种观点虽突破了基因决定论的局限，却可能以另一种生物还原主义取代之，忽视社会结构、文化背景和饮食行为的复杂性与情境性。
总之，发现和识别肠道问题是一个综合过程，应从关注自身症状，一旦出现此类信号，应及时就医，由医生根据具体情况决定是否需要内镜、影像学或生物标志物等进一步检查。
养成健康肠道是一项整体的生活方式工程，而非依靠单一“窍门”或产品。结合科学共识，并对流行文化话语进行批判性分析，我们可以勾勒出一条更全面、更理性的路径。
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科学界的主流建议
基于对肠道健康决定因素的理解，科学界的主流建议通常围绕以下几个方面：
•多样化的植物性饮食：这是支持健康肠道微生物组的核心策略。摄入多种水果、蔬菜、全谷物、豆类、坚果和种子，可提供丰富的膳食纤维和多酚。不同类型的纤维可被不同微生物利用，从而促进微生物组多样性，而多样性通常与健康状况相关。
•摄入发酵食品：酸奶、开菲尔、健康发酵酸菜、康普茶等发酵食品含有活性微生物，虽未必能在肠道长期定植，但在通过消化道时可能发挥暂时的益生作用。一些研究显示，食用发酵食品有助于提高微生物组多样性并降低炎症水平。
•规律运动：如前所述，运动与更高的微生物组多样性相关，并有助于改善肠道功能，如缓解便秘。
•充足睡眠与压力管理：慢性或严重压力可通过肠–脑轴对肠道产生负面影响。通过冥想、瑜伽、深呼吸等方式管理压力，并保证充足睡眠，对维持肠道健康至关重要。
•谨慎使用抗生素：仅在有明确医疗指征时，并遵医嘱使用抗生素，以避免对肠道微生物组造成不必要破坏。
•限制超加工食品：一些研究提示，富含乳化剂、人造甜味剂等添加剂的超加工食品可能损害肠道屏障并不利于微生物组健康。
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对“ABC饮食法”的辩证看待
纪录片《Hack Your Health》的核心建议——“ABC饮食法”（每周摄入20-30种不同蔬果）——在本质上与“多样化植物性饮食”的科学建议是一致的。它的优点在于将一个复杂的概念简化为一个具体、可量化、易于记忆和传播的口号。
然而，我们必须批判性地看待这种简化。这种方法存在几个潜在问题：
•制造新的健康焦虑：“计算”本身可能带来压力，尤其对有饮食失调史的人（如案例中的 Maya），可能触发既往的强迫行为。
•忽视社会经济现实：对许多人而言，每周购买并食用 20–30 种不同的新鲜农产品在经济和时间上都难以实现。这种“一刀切”式建议忽略了食物可及性和社会公平问题。
•过度简化：肠道健康远不只是计算蔬果种类，还涉及食物质量、烹饪方式及其他重要生活方式因素。
因此，更理性的态度是：将“ABC”视为一个鼓励饮食多样化的“方向性指引”，而非一个必须严格遵守的“数字指标”。重点在于有意识地增加饮食中植物性食物的种类，而不是陷入对数字的痴迷。例如，可以尝试每周在购物清单上增加一两种以前没吃过的蔬菜或谷物，逐步丰富自己的食谱。
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个性化原则
最后，必须强调的是，不存在适用于所有人的完美“养肠”方案。由于遗传、基线菌群、健康状况等方面的差异，每个人对食物和生活方式干预的反应都是独特的。例如，对于IBS患者，某些高纤维食物（如FODMAPs）反而可能加重症状。因此，最佳策略是在遵循普适性健康原则的基础上，通过“自我观察”来找到最适合自己的方式。注意身体对不同食物的反应，记录症状的变化，并在必要时寻求营养师或医生的专业指导，是实现个体化肠道健康管理的关键。
本文结合国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）的共识声明及对大众媒体文化产品的批判性分析，对“肠道健康”这一复杂议题进行了多维度探讨，可归纳出以下核心结论：
1.科学定义的明确化：科学界普遍将肠道健康定义为“胃肠道功能正常、无活动性胃肠道疾病，且无影响生活质量的肠道相关症状”。这一概念强调功能、疾病状态与主观生活质量的统一，为临床与研究提供了重要框架。
2.多维度的生理基础：肠道健康依赖六大功能领域的协同：消化生理、肠道微生物组、肠上皮屏障、免疫系统、内分泌功能及肠–脑轴。任何一环失衡都可能损害整体健康。
3.饮食的核心作用与个体差异：饮食是影响肠道健康最关键的可调因素。富含膳食纤维、以多样化植物性食物为主的饮食是促进肠道健康的核心策略。然而，个体对饮食反应差异巨大，未来方向在于个性化营养。
4.科学权威的双重性：科学专业知识在揭示肠道机制和指导健康方面至关重要，但当其与商业利益结合并被塑造成唯一权威时，也可能导致知识垄断，并忽视其他复杂影响因素。
展望未来，肠道健康领域的研究与实践将主要在以下几个方面进一步深化：
•风险预测与预防医学：当前定义尚未纳入风险因素。随着我们更深入理解宿主基因、微生物组、饮食和环境暴露如何预测未来疾病风险，经过验证的风险评估工具有望被纳入更广义的肠道健康概念中，推动肠道健康由治疗走向预防，以回应公众对“健康管理”日益增长的需求。
•研究设计的标准化：为肠道健康研究建立“核心结局集”（COS）将是推动该领域发展的关键一步。标准化的研究设计与报告可显著提升不同研究间的可比性，有助于形成更可靠的证据基础，为临床指南和公共卫生政策提供支撑。
•跨学科的整合与批判性反思：肠道健康研究天然具有跨学科属性，需要生命科学家、临床医生、社会学家、人类学家、伦理学家等共同参与。
小编寄语
未来的研究不仅要探索“如何”改善肠道健康，更要追问”为何”关注肠道健康：只有理解关注背后的动因，科学成果才能更有针对性地转化为切实可行的健康指导。
对肠道健康的追求，应是一个以科学为指引、结合自身情况的理性过程。它既是对身体内部微观生态的探索，也是对日常饮食、生活习惯的重新审视。真正的健康从来不是单一指标的达标，而是身体与生活方式之间长期、动态的平衡。
主要参考文献
Marco, Maria L., et al. “The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of gut health.” Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology (2026): 1-17
Hey, Maya, and Erica Zurawski. “Brokering the gut: microbial decoys in the documentary Hack Your Health.” Humanities and Social Sciences Communications 13.1 (2026): 66.
Gibson, Glenn R., et al. “Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics.” Nature reviews Gastroenterology & hepatology 14.8 (2017): 491-502.
Benezra A (2023) Gut anthro: an experiment in thinking with microbes. Univ. Minnesota Press, Minneapolis
Richardson E (2024) Rumbles: a curious history of the gut. Profile Books, London
谷禾健康
柯林斯氏菌属（Collinsella）是人类肠道中常见的一种革兰氏阳性杆状、非运动性专性厌氧菌，能发酵多种碳水化合物，产生氢气、乙醇、甲酸和乳酸等代谢产物。
Collinsella既不如双歧杆菌那样知名，也不像艰难梭菌那样“危险”。尽管Collinsella常被视为共生菌，但随着宏基因组学、代谢组学和宿主基因组学研究的深入，人们发现它在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD/NASH）、类风湿关节炎（RA）、肠道炎症性疾病、妊娠糖尿病、阿尔茨海默病（AD）以及抑郁症等多种慢性疾病中频繁与疾病相关，逐渐成为一个反复出现的“可疑信号”。
重要的是，研究发现：在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中，Collinsella的丰度会随疾病由单纯脂肪肝进展至炎症和纤维化阶段而逐步升高，并与内源性乙醇生成增加和肝脏炎症加剧密切相关；在类风湿关节炎（RA）患者中，它作为扩增的稀有谱系菌，可提高肠道通透性并诱导 IL‑17 相关炎症，从而经肠道远程影响关节；在阿尔茨海默病的遗传学研究中，Collinsella 甚至被鉴定为与 APOE4 危险等位基因正相关的促炎风险菌属。
因此，Collinsella或许并非只是被动随环境波动的共栖菌，而更可能是多种慢性炎症性和代谢性疾病网络中的“放大器”：在遗传易感、高脂高糖低纤维饮食和免疫异常等因素叠加时，这一小众菌属会被选择性富集，并通过改变代谢产物、重塑胆汁酸组成和削弱肠屏障功能，推动局部乃至全身炎症的级联放大。
本文将结合最新的临床和基础研究，系统梳理 Collinsella 的分类与生物学特征、在不同疾病中的丰度变化及其潜在致病（或促病）机制。
现有证据提示，提高膳食纤维摄入、控制体重和改善代谢状态有望降低 Collinsella 水平；但其在不同疾病情境及菌株层面的功能差异仍需大规模功能研究进一步阐明。
柯林斯氏菌属（Collinsella）是放线菌门Coriobacteriaceae科下的严格厌氧革兰氏阳性杆菌属。在人体胃肠道中存在，主要包含3个有效物种(C.aerofaciens、C.intestinalis、C.stercoris)。
1
细胞形态
•革兰氏染色：阳性
•形态与大小：Collinsella通常为细长杆状、偏圆柱形，在显微镜下呈现为单端或较短链状的杆状细胞，以链状排列为特征（链长因物种而异）：
C.aerofaciens：链长6-120个细胞，细胞大小0.3-0.7×1.2-4.3 μm；
C.intestinalis：链长2-20个细胞，细胞大小0.3-0.5×1.2-2.2 μm；
C.stercoris：链长2-20个细胞，细胞大小0.3-0.4×1.3-2.4 μm。
Collinsella bouchesdurhonensis
•特殊结构：不形成芽孢、无鞭毛（不运动）
Collinsella
来源：https://microbiomology.org/microbe/collinsella/
2
生长环境
•氧气需求：对氧敏感，喜好低氧或厌氧环境，生长需要合适的培养基与葡萄糖或其他碳源，常在偏厌氧条件下生长良好。
•温度条件：在37℃左右下适宜生长。
•菌落特征：中心呈白色或灰色、边缘透明，部分菌株（如C.aerofaciens）可见突起。
•保存方法：短期（数周）置于EG琼脂培养皿（厌氧罐）；长期（-80℃甘油悬液或冻干，含10%脱脂乳稳定剂）。
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人群分布
•丰度与流行率：主栖于人类肠道，尤其是结肠区段的微环境中。也可在口腔、泌尿生殖道等部位的微生物群落中发现，但肠道是其核心生态位。
C.aerofaciens：人类肠道最丰富的柯林斯氏菌属（Collinsella）之一，约存在于90%以上人群肠道中；
C.intestinalis、C.stercoris：也广泛存在于人类肠道，但丰度低于C.aerofaciens。
•人群差异：Collinsella在健康人与疾病患者间相对丰度存在差异，且受疾病类型、人群特征、饮食结构和地域等因素影响。
在肥胖、抑郁症、肠道炎症及妊娠相关代谢异常等疾病中，其丰度或相关功能通路常出现具有统计学意义或趋势性的改变。
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代谢能力
•核心代谢：葡萄糖发酵为严格厌氧发酵，产物包括乙醇、甲酸、氢气（H₂）、乳酸（无丙酸、丁酸）。
•糖发酵谱（物种间存在差异）：
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注：“+”产酸，“-”不产酸；数据基于6株aerofaciens、2株intestinalis、8株stercoris。
•酶活性：
C.aerofaciens：弱酸性磷酸酶（+）、弱亮氨酸芳胺酶（+）；
C.intestinalis：亮氨酸芳胺酶（+）、酸性磷酸酶（+）、N-乙酰-β-葡萄糖苷酶（+）；
C.stercoris：酸性磷酸酶（+）、β-半乳糖苷酶（+）、N-乙酰-β-葡萄糖苷酶（+）。
•细胞壁特征：肽聚糖为A4型，种间亚型不同：
C. aerofaciens：A4β型（肽亚基：L-Ala-D-Glu-L-Orn-L-Asp；肽间桥：L-天冬酰胺）；
C. intestinalis：A4α型（肽亚基：L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Glu；肽间桥：D-谷氨酸）；
C. stercoris：A4β型（肽亚基：L-Ala-D-Glu-L-Orn-D-Asp；肽间桥：D-天冬酰胺）。
基因组特征：DNA G+C含量60-65 mol%。
注：某些研究提示其对脂质代谢、宿主能量代谢及炎症反应可能具有调控作用，尽管具体产物比例及机制需结合不同物种与个体状况解析。
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耐药性
Collinsella对多数常见抗生素敏感，但对β-内酰胺类（头孢他啶、头孢替坦）和单环β-内酰胺类（氨曲南、卡芦莫南）耐药。
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与人体及其他微生物的互作
•共生地位：Collinsella是人类肠道正常菌群之一，一般情况下无致病性（原文明确“None of these three species exhibit pathogenicity”）。
•潜在功能：作为肠道优势菌，可能参与碳水化合物发酵（产乙醇、乳酸等），间接影响肠道pH和短链脂肪酸平衡。
•与疾病联系：在特定疾病背景下（如抑郁症、肥胖相关疾病、炎症性肠病、妊娠相关代谢改变等）其丰度变化与疾病表型、代谢指标之间存在潜在关联，需结合因果研究进一步验证。
•生态位竞争：可能与其他厌氧菌（如双歧杆菌、乳杆菌）竞争碳源。与部分菌群的具体互作见下表：
增强：
Bacteroidales
Bacteroides
Odoribacter
Peptococcaceae
抑制：
Bifidobacterium
Coriobacteriales
Adlercreutzia
Collinsella
Porphyromonas
Prevotella
Clostridium
Clostridiales incertae sedis
Clostridiales Family XIII. Incertae Sedis
Blautia
Coprococcus
Dorea
Lachnospiraceae
Ruminococcaceae
Ruminococcus
Dialister
Campylobacteraceae
Erysipelotrichaceae
被抑制：
Bifidobacterium
Coriobacteriales
Adlercreutzia
Collinsella
Bacteroidales
Bacteroides
Porphyromonadaceae
Odoribacter
Parabacteroides
Porphyromonas
Prevotella
Rikenellaceae
Alistipes
Turicibacter
Streptococcus
Clostridiales
Catabacteriaceae
Clostridium
Clostridiales incertae sedis
Peptoniphilus
Clostridiales Family XIII. Incertae Sedis
Lachnospiraceae
Blautia
Lachnospiraceae
Coprococcus
Dorea
Eubacterium
Lachnobacterium
Lachnospira
Roseburia
Lachnospiraceae
Peptococcaceae
Ruminococcaceae
Ruminiclostridium
Acetivibrio
Eubacterium
Faecalibacterium
Oscillospira
Ruminococcus
Acidaminococcus
Dialister
Phascolarctobacterium
Veillonella
Rubrivivax
Alcaligenaceae
Oxalobacter
Bilophila
Desulfovibrio
Campylobacteraceae
Enterobacteriaceae
Escherichia
Erysipelotrichaceae
Holdemania
Akkermansia
1
类风湿关节炎 ↑↑↑
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影响因子：10.675
▸ 丰度变化
16S 测序显示，类风湿关节炎（RA）患者肠道微生物多样性下降。在属水平上，Collinsella与Eggerthella扩增，而有益属Faecalibacterium减少。
随机森林等模型表明，Collinsella 是可区分 RA 与对照的重要特征属之一。
类风湿性关节炎患者的微生物谱系
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doi:10.1186/s13073-016-0299-7
在类风湿关节炎患者及其一级亲属的代谢组学中，Collinsella 的丰度与多种代谢物（β‑丙氨酸、α‑氨基己二酸、天冬酰胺等）水平显著升高相关。
▸ 可能机制
1.增加肠道通透性、破坏屏障
•体外 CACO‑2 细胞实验：Collinsella aerofaciens下调紧密连接蛋白 ZO‑1、Occludin 表达，提高肠上皮通透性。
•DQ8 关节炎易感小鼠：口服 Collinsella 后 FITC‑Dextran 渗漏增加，提示肠屏障功能受损。
2.促进炎症与 Th17 反应
•Collinsella 诱导上皮细胞产生 IL‑17A 及趋化因子 CXCL1、CXCL5，可募集中性粒细胞并激活 NF‑κB 通路，与关节炎炎症放大相关。
•在人源化关节炎小鼠模型中，补充 C. aerofaciens提高 T 细胞增殖并加重关节炎发生率/严重度。
3.代谢‑免疫交互
•类风湿关节炎队列中，Collinsella 丰度与 α‑氨基己二酸、天冬酰胺等代谢物高度正相关，这些代谢物与自身免疫、胶原老化及凋亡阻断有关，可能参与胶原相关自身免疫反应。
2
非酒精性脂肪肝 ↑↑↑
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影响因子：7.74
▸ 丰度变化
在活检证实的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）队列中，肠道 Collinsella显著升高：对照组相对丰度约 0.29%，NASH 无肝硬化为 3.45%，合并肝硬化为 4.38%，随疾病进展逐级上升，并被认为是与 NASH 相关性最强的属。
与非酒精性脂肪性肝炎显著相关的OTU
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doi: 10.1080/19490976.2019.1681861.
iScience 研究同样显示，肥胖及非酒精性脂肪性肝患者肠道中 C. aerofaciens 丰度显著高于健康人，是核心 OTU 中最丰富且自健康向肥胖再到非酒精性脂肪性肝持续升高的物种之一。
▸ 可能机制
1.脂质代谢与血脂异常
•Collinsella丰度与血脂紧密相关；
•与甘油三酯（TG）和总胆固醇呈正相关；
•与HDL‑C负相关。
提示 Collinsella 相关代谢通路可影响宿主脂质代谢，促发或加重 NAFLD/NASH 相关的高 TG、低 HDL 表型。
2.胆汁酸与肠屏障/肠‑肝轴
临床上，减少包括 Collinsella 在内的 7α‑脱羟基化菌的抗生素治疗与粪便次级胆汁酸下降相关，为其通过胆汁酸‑肠‑肝轴推动 NAFLD 进展提供了机制支撑。
3.内源性乙醇与肝炎症/纤维化
NASH 患者来源的 C.aerofaciens 基因组富集碳水化合物代谢、脂肪酸合成和促炎功能基因；
小鼠补充 C. aerofaciens（尤其在胆碱缺乏高脂饮食背景下）出现：循环乙醇水平升高；肝脏甘油三酯和羟脯氨酸明显升高；肝组织炎症评分升高，NF‑κB、TNF‑α、IL‑6 上调，IL‑10 下调，纤维化和脂质摄取相关基因表达增加。
说明 C. aerofaciens 通过提高内源性乙醇和促炎/促纤维化信号，直接推动 NAFLD 向 NASH 发展。
3
青少年重度抑郁障碍 ↓↓↓
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影响因子：5.28
▸ 丰度变化
青少年重度抑郁障碍（MDD）患者中，Collinsella显著降低（多种差异分析工具结果一致）；此外，Collinsella与性别、Claudin-5和TNF-α呈负相关。
重度抑郁症和对照组之间的α多样性和β多样性
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doi:10.1038/s41398-025-03743-3
▸ 可能机制
1.短链脂肪酸与肠–脑轴
醋酸和乳酸是Collinsella的主要发酵产物，这一特征可能调节宿主免疫并影响肠脑轴。结合既往研究，研究人员推测Collinsella丰度下降导致 SCFA 生成减少，进而破坏肠道屏障完整性，促进有害肠源性物质渗漏，加重抑郁的发生与发展。
2.胆汁酸–免疫–脑功能
C.aerofaciens具胆汁酸代谢能力，胆汁酸谱改变被证实可影响认知与情绪（在 MDD 模型中已有证据）；Collinsella 减少可能打乱这一调节轴。
4
妊娠糖尿病 ↑↑↑
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影响因子：4.546
▸ 丰度变化
多项研究报道：柯林斯氏菌属（Collinsella）在妊娠糖尿病（GDM）患者中丰度升高。
在提供的 GDM 队列研究中：
属水平：Collinsella 在 GDM 组显著富集；
种水平：C. aerofaciens 在 GDM 组富集。
并且C. aerofaciens 与孕早期空腹血糖呈正相关
（r ≈ 0.19，p ≈ 0.04）。
肠道微生物多样性、群落组成和功能差异
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doi：10.3390/nu18030381
▸ 关联的代谢与通路
妊娠糖尿病（GDM）病例中，与 Collinsella 富集同时，功能通路上：
•D‑galactarate、D‑glucuronate 等糖醛酸及相关碳水化合物降解通路富集；
•脂肪酸 salvage 通路差异显著。
这些变化与 GDM 中观测到的：甘油‑3‑磷酸、芳香族氨基酸升高，部分脂肪酸和维生素类下降等代谢谱异常相吻合。
肠道微生物群及代谢物与临床指标之间的相关网络
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doi：10.3390/nu18030381
▸ 可能机制
1.碳水化合物与胆汁酸代谢
•通过强化某些碳水化合物降解通路，可能推动肠腔可利用能量增加，助推高糖/胰岛素抵抗表型。
•已有基因组学工作显示 C. aerofaciens 具备较强胆汁酸代谢能力，可通过胆汁酸‑受体轴影响葡萄糖和脂质代谢。
2.炎症与通透性
•Collinsella 被证明可降低紧密连接蛋白表达、增加肠道通透性、促进 IL‑17A 产生，这种“屏障受损＋免疫激活”的模式同样可加重GDM的全身炎症与胰岛素抵抗。
5
肠道炎症性疾病（IBD、IBS）↑↑↑
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影响因子：4.235
▸ 丰度变化
总结性资料指出：Collinsella过度增殖与炎症性肠病（包括克罗恩病、溃疡性结肠炎）和肠易激综合征相关，多为升高报道。
在物种层面，Collinsella aerofaciens 被研究人员认为“具有临床意义的菌种”之一，因为其丰度与炎症生物标志物显著相关。
IBD患者肠道微生物群的分类学特征
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doi:10.3389/fmicb.2025.1538620
▸ 可能机制
一方面发酵碳源，产生乳酸、乙酸和氨等代谢物；
另一方面在炎症环境中“适应性扩增”，伴随屏障破坏和菌群深度重塑，通过下调紧密连接蛋白、提高肠道通透性，共同作用于肠屏障和局部免疫，引发或加重肠壁炎症与黏膜损伤。
6
超重及肥胖人群 ↑↑↑
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影响因子：4.235
▸ 丰度变化
多篇肥胖研究中，Collinsella（尤其C.aerofaciens）在超重和肥胖人群中升高，在正常体重人群中相对较低：
Collinsella被16S与宏基因组 LEfSe 同时鉴定为肥胖标志属，而 Faecalibacterium、Roseburia 等为健康标志。
在分级肥胖研究中，Collinsella aerofaciens 在超重和 III 级肥胖人群丰度特别高；属水平 Collinsella 随肥胖等级总体呈上升趋势。
正常体重和肥胖生物标志物分析
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doi:10.3389/fmicb.2025.1538620
▸ 关联表型
与LDL胆固醇、体脂增加呈正相关，多项研究指出：
超重/肥胖人群中C.aerofaciens丰度越高，LDL越高。
▸ 可能机制
1.代谢层面：参与胆汁酸代谢，可能通过改变胆汁酸组成和受体信号（FXR/TGR5 等），影响胆固醇代谢、脂质代谢与胰岛素敏感性。
2.炎症与屏障：与肥胖相关的低度慢性炎症相关：Collinsella 升高常出现在伴有代谢炎症和微生态失衡的状态。
在功能预测中，重度肥胖中 Collinsella 参与 RNA 聚合酶、核糖体相关通路，提示其处于高代谢、应激反应增强的状态，可能与炎症环境适应有关。
7
阿尔兹海默病 ↑↑↑
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影响因子： 3.998
▸ 丰度变化
该研究基于 MiBioGen 联盟最大规模的肠道菌群 GWAS 数据，对 119 个属的遗传多基因风险评分（PRS）与阿尔茨海默病（AD）病例/对照进行了相关分析，并在第二个独立样本中复制，随后合并做 meta 分析。
在发现队列中，先筛出 20 个与 AD 遗传相关的属；在复制队列中仍独立显著的有 3 个属：
Eubacterium fissicatena（保护因素）、Collinsella 和 Veillonella（风险因素）。
这些结果表明：在携带更高 AD 遗传风险（尤其 APOE4）的个体中，宿主遗传背景倾向于“驱动”更高的 Collinsella 丰度，因此 Collinsella 被视为 AD 的潜在“促病菌属”。
▸ 可能机制
1.促炎性菌属通过肠‑脑轴促进 AD 发生
•Collinsella在多项研究中被归类为促炎属；
•结合既往对 Collinsella 的认识（胆汁酸代谢、短链脂肪酸谱改变、肠屏障通透性增加、促炎因子上调），推测其可能改变肠道通透性与全身炎症水平；增强脑内神经炎症，从而促进 AD 相关病理过程。
2.与 APOE‑脂质代谢‑炎症轴的交互
•APOE rs429358 风险等位基因（APOE4）本身与脂质代谢紊乱和脑内炎症密切相关。
•Collinsella 的遗传 PRS 与 APOE 风险等位基因正相关，提示：
宿主脂质代谢和炎症易感的遗传背景（APOE4）倾向于更高的 Collinsella 丰度；
这种“宿主基因–菌群”耦合，可能共同推动脂质代谢异常＋慢性炎症，从而增加 AD 风险。
柯林斯氏菌属（Collinsella）（尤其是C.aerofaciens）的丰度主要受饮食结构（纤维、脂肪、能量摄入）、体重/代谢状态、环境暴露（重金属）、宿主遗传与黏液生态位等多重因素影响。
1.饮食与体重相关因素
低膳食纤维摄入：与Collinsella丰度增加相关，见于超重/肥胖孕妇和非酒精性脂肪性肝炎患者。
高脂饮食：在高脂相关人群中，Collinsella丰度偏高；通过结构化低热量减重可显著降低其丰度。
高蛋白减重饮食与高纤维饮食：总体与Collinsella丰度降低相关，见于肥胖/2型糖尿病成人。
总脂肪和糖摄入偏高：与Collinsella丰度呈正相关趋势，见于非酒精性脂肪性肝炎患者。
2.环境暴露与宿主因素
重金属暴露（As、Pb、Hg）：系统综述显示，高暴露水平重金属可增加 Collinsella 丰度。
宿主遗传与血型/分泌型状态：大型队列研究表明，分泌 A/B/AB 抗原者的 Collinsella丰度略高，但受纤维摄入调节，整体受分泌型影响较小。
性别与代谢综合征：在代谢综合征中，女性 Collinsella 丰度高于男性，提示性别激素或脂质谱差异的作用。
3.与疾病和代谢表型的联动
Collinsella 高丰度与高胰岛素、高甘油三酯、总胆固醇、尿酸、炎症负荷等表型相关，这些代谢状态本身也与高脂、低纤维饮食和肥胖密切相连，从而形成“饮食–代谢–Collinsella”的正反馈。
综合来看，低纤维、高脂/高能量饮食、肥胖及某些环境重金属暴露是导致的 Collinsella 升高驱动因素；高纤维和减重干预则倾向于降低其丰度。宿主遗传、性别和分泌型对其影响存在，但目前证据相对较弱。
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谷禾健康
炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一种复杂的、多因素驱动的慢性胃肠道炎症性疾病，研究显示其发病率在全球范围内持续上升。
研究表明，IBD的病因涉及遗传易感性、环境因素、肠道微生物动态变化以及宿主免疫调控的复杂相互作用。近年来，随着多组学技术和临床研究的深入，科学界对IBD在临床前阶段有了更深刻的认知框架。
前瞻性队列研究证实，基于高风险人群的纵向队列数据揭示，在临床确诊前5-10年，个体已呈现特征性的亚临床病理改变：肠道屏障功能渐进性损伤、微生物生态结构失衡、抗微生物抗体谱系异常，糖基化修饰的系统性改变等。比如，粪便钙卫蛋白等生物标志物的动态变化模式，为追踪疾病自然史提供了可量化的监测指标。
当这些亚临床病理改变突破代偿阈值，便表现为典型的IBD临床症状。
本文依据现有研究资料，系统性地阐述了IBD的定义、分类、流行病学特征、多重危险因素，重点剖析了临床前IBD的启动与发展阶段，涵盖肠道屏障功能、微生物生态、宿主免疫应答、蛋白质组学及糖基化修饰等多个层面的动态变化；在此基础上，我们还将探讨当前靶向菌群的干预策略与未来预防医学新范式，为IBD的早期识别与精准管理提供理论依据。
目 录
1. 炎症性肠病（IBD）概述
2. IBD的危险因素与决定因素
3. 临床前IBD：从启动到扩展
4. IBD综合发展模型方向
5. 治疗措施与预防机会
6. 结论与展望
IBD的定义与主要形式
炎症性肠病（IBD）是一组以胃肠道慢性、复发性炎症为特征的免疫介导的疾病。
其主要包括两种类型：
病变部位和病理特征
克罗恩病的炎症可累及从口腔到肛门的整个消化道，呈节段性、非对称性分布，炎症可穿透肠壁全层，导致狭窄、穿透（瘘管）等并发症。
溃疡性结肠炎的炎症通常局限于结肠黏膜和黏膜下层，自直肠开始呈连续性、弥漫性向近端蔓延。
尽管两者在病变部位和病理特征上有所区别，但它们共同的病理生理基础是宿主对肠道微生物群产生异常且持续的免疫反应，最终导致组织损伤。
肠道免疫系统在稳态和炎症状态下显著差异
在健康状态下（稳态），肠道上皮细胞形成完整的物理屏障，潘氏细胞（Paneth cell）分泌抗菌肽，杯状细胞（Goblet cell）分泌黏液，共同抵御微生物入侵。固有层中的免疫细胞，如调节性T细胞（Treg）和分泌IgA的浆细胞，共同维持对共生菌的免疫耐受（如下图 左边）。
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doi.org/10.1038/s41590-025-02197-5
在IBD炎症状态下，这种平衡被打破。肠道屏障受损，潘氏细胞和杯状细胞功能下降，导致抗菌物质和黏液减少。
病原菌如克雷伯菌属（Klebsiella）增殖，共生有益菌菌（如普拉梭菌 F. prausnitzii）减少。大量炎症细胞（如TH1/TH2/TH17细胞、炎症性巨噬细胞）浸润肠道组织，分泌促炎细胞因子，并产生IgG抗体，导致慢性炎症和组织破坏（如上图右边）。
流行病学趋势
历史上，IBD主要被认为是西方工业化国家的疾病。然而，进入21世纪，IBD的全球发病率和患病率呈现出显著的上升趋势，尤其是在亚洲、南美和东欧等新兴工业化国家和地区，IBD已成为一个全球性的健康挑战。这种流行病学转变清晰地表明，除了遗传背景外，与工业化和城市化相关的生活方式、饮食结构和环境暴露等因素在IBD的发病中扮演着至关重要的角色。
针对不同种族和移民群体的研究也发现，IBD的临床表现、遗传易感性和治疗反应存在差异，这进一步凸显了基因-环境相互作用在IBD发病中的复杂性。
IBD的病因是多因素的，涉及遗传、环境、免疫和微生物等多个层面。这些因素相互交织，共同决定了个体患病的风险和疾病的表型。
遗 传 易 感 性
IBD具有明显的家族聚集性，遗传因素在其发病中起着基础性作用。单卵双生子研究显示，克罗恩病的一致性高达50%。通过全基因组关联研究（GWAS），目前已发现超过300个与IBD相关的易感基因位点。这些基因大多与免疫功能相关，特别是那些调节宿主与微生物相互作用的通路。例如：
值得注意的是，大多数遗传位点仅赋予个体一定概率的疾病风险，这也表明IBD是一种多基因疾病，其发病需要遗传与环境因素的共同作用。此外，不同种族人群的遗传背景差异也导致了IBD易感基因频率和效应的不同。
环 境 因 素
环境因素被认为是近年来IBD发病率快速上升的主要驱动力。这些因素在生命早期和成年期均可发挥作用，深刻影响肠道微生态和免疫系统的发育与功能。
✦ 饮食
西式饮食，即高脂肪、高糖、高加工食品和低纤维的饮食模式，被认为是IBD的重要风险因素。食品乳化剂（如羧甲基纤维素）会破坏肠道黏液屏障，改变微生物群组成，促进炎症。相反，富含纤维的饮食则有助于产生具有抗炎作用的短链脂肪酸（SCFAs）。
✦ 抗生素使用
尤其是在生命早期，抗生素的广泛使用会严重扰乱肠道微生物群的正常定植和发育，降低菌群多样性，增加IBD的长期风险。
✦ 感染
特定的肠道感染，如沙门氏菌、弯曲杆菌、诺如病毒，被发现与IBD的发病风险增加有关。这些感染可能作为“触发事件”，在遗传易感个体中打破免疫耐受。
✦ 吸烟
吸烟是影响IBD的明确环境因素之一。有趣的是，吸烟会增加克罗恩病的风险并加重其病情，但对溃疡性结肠炎却显示出一定的保护作用，其机制尚不完全清楚。
✦ 卫生假说
生命早期过度清洁的环境可能导致免疫系统未能充分接触微生物，从而发育不全，更易在日后对无害抗原产生过度反应。
✦ 其他因素
还包括空气污染、非甾体抗炎药（NSAIDs）的使用、社会经济地位以及心理压力等。
IBD的遗传和环境决定因素
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doi.org/10.1038/s41590-025-02197-5
人群的免疫反应强度呈钟形分布。IBD可发生于免疫反应过弱（如NOD2缺陷导致对微生物抵抗力差）或过强（如IL-10调节缺陷导致对微生物耐受性差）的两个极端。
左下角的曼哈顿图代表遗传易感性，右下角的图标代表饮食、吸烟和微生物等环境因素。这些因素的相互作用决定了个体是否会滑向疾病的两端。
炎症反应的遗传与环境决定因素
个体的免疫反应强度存在连续的变异谱，从免疫缺陷到免疫超敏。IBD可以在这个谱系的两个极端发生。
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◄ 免疫缺陷
一方面，某些遗传缺陷（如NOD2、ATG16L1功能丧失）会导致肠道先天免疫和屏障功能减弱，使宿主对微生物的抵抗力下降，易受机会性病原菌感染而引发炎症。
► 免疫超敏
另一方面，另一些遗传背景（如IL-10、IL-10R功能缺陷）则导致免疫调节功能受损，对正常的肠道共生菌产生过度的免疫反应，即免疫耐受丧失，从而引发炎症。
▲ 健康平衡
健康个体则处于两者之间的平衡状态，既能有效清除病原体，又能耐受共生菌。个体的遗传组成决定了其对特定环境暴露（如饮食、感染）的反应阈值和反应模式。
因此，IBD的发生是独特的遗传背景与特定环境因素相互作用（G×E）的结果，这也解释了为何暴露于相似环境中的人群只有少数遗传易感者会发病。
大量证据表明，IBD的临床诊断之前存在一个漫长的临床前阶段，在此期间，一系列病理生理变化已悄然发生。理解这一阶段是实现IBD早期预测和预防的关键。这一阶段可进一步细分为风险期、启动期和扩展期。
临床前IBD的分期模型
一个被广泛接受的模型将IBD的发展过程分为几个连续的阶段：
风险期
个体携带遗传易感基因，并可能在围产期、婴幼儿期及童年期暴露于某些环境风险因素（如抗生素、感染、母亲吸烟等）。这些因素共同启动了免疫系统的易感状态，但个体并无任何症状或病理改变。
临床前启动期
在某个未知的“触发事件”（如特定感染或饮食改变）后，疾病开始启动。这一阶段可持续多年（甚至在诊断前10年），其特征是出现亚临床的病理变化，如肠道通透性增加、微生物失调、以及针对微生物或自身抗原的低水平抗体应答。这些变化通常是无症状的。
临床前扩展期
在临床诊断前约2年，疾病进入扩展期。此时，病理变化加剧，全身性和肠道局部的炎症标志物（如CRP、粪便钙卫蛋白）显著升高，患者可能开始出现非特异性症状并开始出现要就诊的症状。这一阶段代表了从亚临床状态向临床显性疾病的过渡。
临床诊断期
当炎症累积到一定程度，导致明显的组织损伤和持续的临床症状（如腹痛、腹泻、便血）时，患者最终被诊断为IBD。
IBD临床前阶段的演变模型
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doi:10.1038/s41575-023-00854-4.
IBD风险因素、发病途径和累积风险的时间演变
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doi:10.1038/s41575-023-00854-4.
该图谱从生命阶段（怀孕至成年）的角度，展示了遗传风险和环境风险如何随时间累积。
在临床前阶段，微生物组扰动、屏障功能丧失、免疫功能障碍、代谢变化和糖基化改变等途径相互作用，共同推动IBD累积风险的增加，直至最终诊断。这也提示了不同生命阶段的预防干预窗口。
肠道屏障功能障碍与通透性改变
肠道屏障是维持肠道内环境稳态的第一道防线，其完整性在IBD发病中至关重要。
在临床前阶段，肠道屏障功能就已出现障碍。肠道屏障由物理屏障、化学屏障、生物屏障、免疫屏障构成。
☾ 物理屏障
由单层肠上皮细胞（IECs）及其间的紧密连接蛋白（如Claudin, Occludin）构成。
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研究发现，在克罗恩病高风险亲属中，即使没有症状，其肠道通透性（以乳果糖/甘露醇比值LMR衡量）也显著增加，并且这种高通透性是未来发病的独立危险因素。
肌球蛋白轻链激酶（MLCK）的异常激活被认为是导致紧密连接开放、通透性增加的关键机制之一。
☾ 化学屏障
主要指覆盖在上皮表面的黏液层和由潘氏细胞分泌的抗菌肽（AMPs）。
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黏液层由杯状细胞分泌的黏蛋白（主要是MUC2）构成，能有效隔离细菌与上皮细胞的直接接触。
在IBD中，黏液层变薄、不连续，其糖基化修饰也发生改变。同时，潘氏细胞功能受损，导致α-防御素等AMPs分泌减少，削弱了对微生物的控制能力。
☾ 生物屏障
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肠道菌群中有益菌通过竞争营养、产生抑菌物质等方式抑制致病菌生长。另外通过产生短链脂肪酸，维持肠道酸性环境等。
☾ 免疫屏障
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包括分泌型IgA（sIgA）和上皮内淋巴细胞（IELs）等。sIgA能中和并清除入侵的微生物，而在IBD中，针对特定病原菌的IgA反应可能不足或异常。
屏障功能的早期损害，使得肠腔内的微生物及其产物（如LPS）更容易易位至固有层，从而持续激活下方的免疫系统，启动炎症级联反应。
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doi.org/10.1038/s41575-022-00604-y
肠道微生物群失调
肠道微生物失调是IBD的核心特征，既是疾病的结果，也可能是其驱动因素。在临床前阶段，微生物群的改变就已经出现。
✎ 菌群结构改变
IBD患者的肠道微生物多样性显著降低。
产短链脂肪酸菌，如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、罗氏菌属（Roseburia）等厚壁菌门细菌丰度减少。
而一些具有潜在致病性的需氧或兼性厌氧菌，如大肠杆菌（特别是黏附侵袭性大肠杆菌AIEC）、克雷伯菌属等变形杆菌门细菌，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）等则异常增殖。
✎ 真菌与病毒的改变
除了细菌，肠道真菌和病毒的失调也参与IBD。例如，白色念珠菌（Candida albicans）、马拉色菌（Malassezia）等真菌在IBD患者肠道中增多，某些高毒力菌株可通过分泌念珠菌溶血素（Candidalysin）等毒素加剧炎症。同时，噬菌体和某些肠道病毒的组成和丰度也发生改变。
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doi.org/10.1038/s41579-025-01163-0
✎ 功能与代谢改变
微生物失调导致其功能和代谢产物的改变。丁酸等短链脂肪酸的产生减少，削弱了其对肠上皮细胞的营养支持和对免疫细胞的抗炎调节作用。相反，一些有害代谢物，如硫化氢、或诱导DNA损伤的吲哚胺类物质可能增多。胆汁酸的代谢也发生紊乱，影响了FXR、TGR5等核受体的信号，进而影响免疫调节。
这种失调的微生物群落，一方面无法提供维持肠道稳态所需的有益信号，另一方面其本身或其产物又成为持续刺激免疫系统的炎症来源。
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doi.org/10.1038/s41579-025-01163-0
基因-微生物相互作用
特定的遗传背景与特定的微生物失调相结合，是驱动IBD发病的核心机制。研究表明，IBD相关的易感基因突变，往往导致宿主对特定微生物的反应异常。
NOD2与微生物
携带NOD2功能缺陷变异的个体，其肠道中脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）等特定共生菌的调节能力下降，无法有效诱导Treg细胞，导致免疫耐受受损。
近期研究进一步揭示，粪肠球菌（Enterococcus faecium）分泌的DL-内肽酶SagA能够产生激活NOD2的信号分子MDP。在健康个体中，这一通路通过髓系细胞的NOD2激活，诱导IL-1β分泌，进而促进ILC3和CD4+ T细胞产生保护性的IL-22，促进组织修复。
然而，在IBD患者中，由于炎症环境中REG3等抗菌蛋白的过度产生，导致对REG3敏感的Efm被清除，从而使这一保护性通路中断。更重要的是，携带常见NOD2风险变异（如R702W）的个体，即使存在Efm，也无法有效启动这一保护性信号，导致炎症持续。这一发现为理解基因（NOD2变异）与微生物（Efm缺失或功能障碍）之间可能存在的相互作用机制提供了重要线索，提示它们在疾病发生与发展过程中潜在协同机制。
✨粪肠球菌
粪肠球菌在健康与IBD中的双重作用机制
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doi.org/10.1016/j.chom.2023.08.002
健康状态下，粪肠球菌（E. faecium）通过其分泌的SagA激活髓系细胞的NOD2通路，最终诱导IL-22产生，促进组织再生和抑制炎症。
而在IBD中，一方面炎症环境产生的REG3蛋白会清除E. faecium；另一方面，NOD2的遗传变异会使该保护通路失效，导致炎症循环加剧。
ATG16L1与病毒
携带ATG16L1 T300A风险变异的小鼠，在感染鼠诺如病毒（MNV）后，其潘氏细胞会发生严重的细胞死亡和功能障碍，而野生型小鼠则不受影响。
这表明遗传易感性（ATG16L1变异）与环境触发（病毒感染）的结合，是导致特定细胞表型和病理变化的关键。
自身免疫与抗微生物体液应答
在IBD临床前阶段，体液免疫系统已经出现异常活化，表现为多种抗体水平的升高。这些抗体既可以靶向肠道微生物，也可以靶向宿主自身成分。
抗微生物抗体
在IBD诊断前数年，即可在患者血清中检测到针对肠道微生物成分的抗体。例如，抗酿酒酵母抗体（ASCA）是克罗恩病的经典标志物，其在诊断前5年甚至更早就已升高。
其他抗体还包括抗大肠杆菌外膜孔蛋白C（OmpC）抗体、抗鞭毛蛋白（CBir1, FlaX）抗体等。这些抗体的出现，反映了肠道屏障受损后，免疫系统与肠道微生物发生了异常的相互作用和免疫识别。
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自身抗体
除了抗微生物抗体，一些自身抗体也在临床前阶段出现。例如，抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）自身抗体在克罗恩病诊断前6年即可检出，并与更复杂的疾病表型相关。
部分研究提示，抗整合素αvβ6自身抗体在溃疡性结肠炎诊断前长达10年就已升高，并具有很高的预测价值。这些自身抗体的出现，标志着免疫系统打破了对自身组织的耐受，是疾病向自身免疫方向发展的重要证据。
蛋白质标志物的变化
利用高通量蛋白质组学技术，研究人员在IBD临床前患者的血清中鉴定出了一系列变化的蛋白质标志物。这些标志物反映了疾病早期潜在的病理过程。
◑ 炎症相关蛋白
在诊断前数年，全身性炎症标志物如C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）水平已轻度升高，提示存在潜在的炎症反应。
其他与炎症、免疫应答相关的蛋白，如肿瘤坏死因子受体（TNFR）、补体成分、脂多糖结合蛋白（LBP）等也发生改变。
◑ 趋化因子和细胞因子
趋化因子如CXCL9、CXCL11、CCL11在临床前阶段升高，这些分子与免疫细胞的招募和迁移有关，提示在临床症状出现前，免疫细胞的动态平衡可能已被打破。
◑ 组织重塑相关蛋白
基质金属蛋白酶（MMPs）如MMP10、MMP12等的水平变化，可能反映了疾病早期微小的组织损伤与修复过程。
这些蛋白质标志物的组合，有望构建预测模型，用于识别高风险人群，其预测准确性随着接近诊断时间点而提高。
糖基化修饰的改变
糖基化是蛋白质和脂质最常见和最复杂的翻译后修饰之一，形成的聚糖（Glycans）在细胞识别、信号转导、免疫调节中发挥关键作用。
在炎症性肠病（IBD）的发生和发展过程中，糖基化模式发生了显著变化。
N-聚糖和O-聚糖
聚糖主要分为N-连接聚糖（N-glycan）和O-连接聚糖（O-glycan）。
肠道不同部位的上皮细胞表达不同的O-聚糖核心结构，如结肠主要表达Core 3和Core 4。
常见的N-聚糖和O-聚糖结构
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doi.org/10.1038/s41385-021-00466-8
该图展示了N-聚糖的核心与扩展形式（高甘露糖型、复杂型、混合型），以及O-聚糖的四种核心结构（Core 1-4）及其扩展形式。这些复杂的糖链结构是细胞功能的重要调节者。
炎症诱导的糖基化改变
在IBD的炎症黏膜中，一个普遍特征是出现不成熟或截短的聚糖结构。
例如，肿瘤相关的Thomsen-Friedenreich（TF）抗原（Galβ1-3GalNAc，即Core 1结构）在正常结肠中被掩盖，但在UC患者的炎症上皮中异常暴露。这种改变不仅影响细胞粘附，还可能通过与外源性凝集素（如花生凝集素PNA）结合，促进上皮细胞过度增殖，增加癌变风险。
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关于凝集素可以详见我们之前的文章：
黏蛋白（Mucin）糖基化
MUC2是构成肠道黏液层的主要黏蛋白，其重度O-糖基化是维持黏液屏障功能的关键。
然而，在IBD中，MUC2的糖链变短，硫酸化水平降低，岩藻糖基化和唾液酸化模式也发生改变。这些改变削弱了黏液的保护功能，使其更容易被细菌降解，进而影响肠道的健康。
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免疫细胞糖基化
免疫细胞的糖基化状态也影响其功能。例如，血清IgG的糖基化模式在IBD中发生改变，如半乳糖基化水平下降（agalactosylated IgG），这会改变其与Fc受体的亲和力，从而影响其促炎或抗炎功能。T细胞表面的聚糖分支（如β1-6分支）减少，会降低其激活阈值，使其更易被激活。
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这些糖基化的改变，构成了IBD病理生理学中一个复杂但重要的层面，它们既是炎症的结果，也反过来驱动和维持炎症。
肠道稳态与炎症状态下的黏膜糖基化变化
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doi.org/10.1038/s41385-021-00466-8
左图为稳态，具有完整的黏液层、正常的微生物群和成熟的细胞表面聚糖。
右图为炎症状态，黏液层降解，微生物失调，上皮细胞、免疫细胞和黏蛋白（Muc-2）的糖基化模式均发生显著改变，出现不成熟或异常的聚糖结构。
亚临床炎症
在IBD的临床前扩展期，一个关键特征是亚临床肠道炎症的出现。这可以通过非侵入性生物标志物——粪便钙卫蛋白（fecal calprotectin）的升高来检测。
钙卫蛋白是中性粒细胞释放的一种蛋白，其在粪便中的水平与肠道炎症程度密切相关。在克罗恩病高风险亲属中，基线粪便钙卫蛋白水平升高是未来发病的重要预测指标。
在这方面，谷禾肠道菌群检测报告（临床版）中基于肠道菌群特征预测了粪便钙卫蛋白这指标，若菌群检测提示有害菌过度增殖（如变形菌门）、有益菌减少（如双歧杆菌），且预测钙卫蛋白显著升高，常提示肠道可能存在活动性炎症（如 IBD、感染性肠炎）。
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此外，一些高风险个体在接受胶囊内镜检查时，即使无任何症状，也可能发现小肠黏膜存在炎症性病变。这些亚临床炎症的存在，表明免疫系统的失调已经从分子和细胞水平进展到了组织层面，是疾病即将进入临床期的警报。
综合上述证据，可以构建一个多重组合的IBD发病模型。该模型强调，IBD并非由单一因素引起，而是遗传易感性与一系列环境“刺激”协同作用、累积效应的结果。
第一次刺激（遗传与早期环境）
个体出生时携带IBD易感基因（如NOD2、ATG16L1变异），这构成了发病的遗传基础。在生命早期，暴露于抗生素、不良饮食或特定感染等环境因素，导致肠道微生物群的早期定植异常和免疫系统的“错误编程”，使个体处于高风险状态。
第二次刺激（触发事件）
在随后的生命历程中，一次或多次环境经历，如特定的肠道感染（如诺如病毒）、饮食改变、药物使用或严重的心理压力，成为点燃炎症的“导火索”。这个触发事件在遗传易感个体中打破了原有的免疫稳态。
炎症的启动与自我维持
触发事件导致肠道屏障受损，微生物及其产物易位，激活了固有层的免疫细胞。在具有遗传缺陷的背景下（如NOD2信号通路受损），免疫系统无法进行有效的耐受或清除，而是产生持续的、过度的炎症反应。
例如，促炎细胞因子（TNF, IL-23）大量产生，而抗炎信号（IL-10, SCFAs）减弱。这种炎症环境本身又会进一步加剧微生物失调（如耗氧菌增殖）和屏障破坏（如上皮细胞死亡），形成一个“炎症-失调-屏障破坏”的恶性循环。
疾病的扩展与慢性化
随着时间的推移，这种自我维持的炎症循环导致免疫记忆的形成（如产生针对共生菌的致病性T细胞和IgG抗体）、组织重塑（如成纤维细胞活化导致纤维化）和淋巴结构破坏。当累积的损伤超过机体的代偿能力时，临床症状出现，疾病进入慢性、复发-缓解的病程。
在这个模型中，不同的基因-环境组合可能导致不同的疾病表型。例如，NOD2突变与特定细菌的相互作用可能主要导致小肠炎症，而ATG16L1突变与病毒感染的组合可能以潘氏细胞功能障碍为突出表现。这种异质性也解释了IBD患者在临床过程和治疗反应上的巨大差异（如下图）。
IBD的多重刺激疾病模型
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doi.org/10.1038/s41590-025-02197-5
该图展示了从无疾病到临床前阶段再到晚期IBD的演变过程。遗传变异（如NOD2, ATG16L1）和环境因素（如感染、饮食）共同作用，在临床前阶段引发了微生物失调、免疫细胞活化（如IL-23/TNF产生）和早期上皮损伤。随着疾病进展，炎症加剧，大量免疫细胞浸润，肠道结构遭到严重破坏，形成晚期IBD。图中还标示了潜在的治疗干预靶点。
基于对IBD发病机制，特别是临床前阶段的深入理解，为开发新的治疗和预防策略可能提供了前所未有的机会。
当前治疗策略的挑战
目前的IBD治疗主要依赖于免疫抑制剂，包括糖皮质激素、免疫调节剂（如硫唑嘌呤）和生物制剂（如抗TNF、抗整合素、抗IL-12/23抗体）以及小分子药物（如JAK抑制剂）。这些药物通过抑制炎症反应来控制症状和促进黏膜愈合。但是这些治疗方法目前存在诸多局限：
–非特异性免疫抑制
大多数药物会全面抑制免疫系统，可能增加机会性感染和肿瘤的风险。
–原发性或继发性无应答
有相当一部分患者对初始治疗的疗效欠佳，或在治疗过程中疗效逐渐下降。
–症状缓解而非病因治疗
这些疗法主要通过控制炎症来改善临床症状，但对屏障功能缺陷、肠道菌群失调等根本病因的直接干预相对不足，停药后疾病容易复发。
–不良反应
长期用药可能引发多种药物相关的不良反应，需在临床实践中加强监测。
因此，开发更安全、更具针对性、能够实现无免疫抑制下长期缓解的疗法，是IBD领域的核心目标。
靶向肠道微生物的干预
鉴于微生物失调在IBD中的核心作用，靶向微生物的疗法成为研究热点。这些策略旨在恢复健康的肠道微生态，减少炎症刺激源。
靶向微生物组的干预策略
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doi.org/10.1038/s41579-025-01163-0
微生物组分析可用于IBD的诊断前风险评估、诊断和预后预测。基于此，多种靶向微生物的干预措施正在被探索，包括饮食干预、益生菌、粪菌移植、限定细菌联盟、噬菌体疗法、真菌群调节以及更前沿的工程菌和酵母等。
🌈 饮食干预
特定饮食模式，如全肠内营养（Exclusive Enteral Nutrition, EEN），在儿童克罗恩病中显示出与激素相当的诱导缓解率，其机制可能与改变微生物组成和代谢、减轻肠道抗原负荷有关。
注：EEN 是一种液体单食谱疗法，要求患者在疗程期间完全排除所有固体食物和普通饮料，仅摄入特殊配方奶粉（或者说液体营养补充剂）作为唯一的营养来源。注意，它的蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素和矿物质均已科学配比，能够满足人体全部营养需求。切勿将其误解为普通的“清肠”或“断食”饮食。
—全肠内营养（研究最多的饮食干预措施之一）
全肠内营养（EEN），即在约8周内仅摄入营养完整的液体。EEN在儿童克罗恩病（CD）患者中显示出疗效，约80%的患者在这种饮食后进入缓解期。
目前尚不清楚EEN如何改善IBD症状，但有证据表明它会引起微生物组的变化，多项研究显示EEN饮食下微生物组的多样性降低。尽管微生物组多样性的减少通常与炎症状态相关，但在接受EEN的患者中，这种多样性的减少通常归因于EEN饮食成分的有限性。
对接受EEN饮食的儿童CD患者的粪便微生物组和代谢组分析发现，响应治疗的患者的两者均发生了变化：观察到与IBD发病机制相关的代谢物（包括微生物代谢物尸胺和三甲胺）减少，以及先前升高的氨基酸（丝氨酸、甘氨酸、丙氨酸）水平降低。
降低动物蛋白与动物脂肪摄入：研究表明，动物蛋白会促进肠道致病菌的生长，加重结肠炎。
个体化饮食：由于肠道菌群高度个体化，可通过肠道菌群检测制定更适合精准的饮食方案。
注意：虽然饮食干预是安全的辅助治疗手段，但对于活动期严重的 IBD 患者，饮食调整不建议替代药物治疗。应在专业医生或营养师的指导下进行，并定期监测体重、肠道菌群和营养状态。
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注：现行美国胃肠病学会(AGA)指南指出，除非存在禁忌情况，否则所有IBD患者都可能从地中海饮食中受益。
—关注高发酵食品
一项临床试验比较了高纤维植物性饮食与高发酵食品饮食在健康成年人中的效果：吃发酵食品的个体具有更高的微生物多样性，同时伴随几种炎症标志物（包括IL-6、IL-10和IL-12b）的减少；而高纤维饮食组的微生物多样性保持稳定，微生物组编码的糖苷酶活性酶增加，特定短链脂肪酸亚群减少。
这些发现表明，特定的饮食干预（特别是增加发酵食品的摄入）可以改变微生物组的组成并减少肠道炎症。
这些例子强调了前临床模型在研究膳食添加剂的效果时的重要性，特别是在不同情况下的影响，以及在进行人体干预时考虑特定疾病状态的必要性。因此，这些方法应该被纳入临床研究中。
结合IBD的疼痛机制的营养饮食计划
为炎症性肠病患者制定饮食计划需要综合考虑疼痛机制、营养需求和个体差异。
-核心饮食模式
地中海饮食作为基础，采用高纤维、低饱和脂肪的饮食结构，富含坚果、油性鱼、水果、蔬菜和全谷物。
减少含添加剂、高盐、高糖和高饱和脂肪的食品，研究显示西方饮食模式通过增加氧化应激和免疫激活，加剧疼痛感知。
-个体化饮食调整（根据疼痛类型调整）
伤害性疼痛：活动期避免高纤维食物、坚果、种子和豆类；采用软食或流质饮食减少肠道机械刺激。
神经病理性疼痛：重点补充维生素B12、铜、锌等微量营养素，特别是术后患者。
中枢敏化性疼痛：增加富含抗氧化剂的食物，减少促炎食物，考虑肠-脑轴调节。
-关键营养干预
——维生素B12管理
高风险人群，比如回肠切除患者即使血清水平正常也应考虑补充。
缺乏者每周1000μg注射4周后每月维持，或口服1000-2000μg/天，改善神经性疼痛、疲劳，预防多维生素缺乏。
——维生素D
常规筛查和补充，改善骨健康和免疫调节。
——锌和铜
短肠综合征或长期腹泻患者特别需要关注
锌：慢性腹泻患者每日25-50mg，长期补充需同时补铜1-2mg
铜：减肥手术或短肠患者每日2-4mg，监测神经功能
——肉碱与能量支持
适用：慢性疲劳、神经性疼痛患者。
L-肉碱500-1000mg每日2-3次，可与辅酶Q10(100-200mg/天)联用。
食物质地优化
蒸煮、切碎、浸泡软化高纤维食物。
狭窄风险者控制食物颗粒<5mm，术后早期采用泥状食物
软化而非完全排除纤维，保留营养价值。
实施要点
基线全面评估→风险分层→个体化处方→多学科协作→4-8周随访调整(菌群动态监测)。
通过菌群数据指导精准营养干预，使其成为IBD综合治疗的核心组成部分。
🌈 益生菌
在炎症性肠病（IBD）中，益生菌的临床试验结果不一，这部分可能是由于现有益生菌在改变微生物组的组成和功能方面效果有限。
一种包含多种菌株的混合益生菌（如Lactobacillus spp.、Bifidobacterium spp.、Streptococcus spp.，即VSL#3），在诱导轻度至中度溃疡性结肠炎的缓解方面比安慰剂更有效，并且在预防复发性袋状结肠炎方面也显示出疗效。
E. coli Nissle 1917在溃疡性结肠炎患者中也表现出临床疗效，但相关研究较为有限。
新型益生菌菌株
近期研究发现，源自人乳的新型益生菌菌株短双歧杆菌SHMB 8001在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中展现出显著治疗潜力。
该菌株通过多重机制发挥保护作用：增强肠道屏障功能（上调MUC2、occludin和claudin-1蛋白表达）、调节免疫炎症反应（上调IL-10并抑制IL-1β、IL-6和TNF-α）、提高粪便短链脂肪酸水平和结肠GPR43受体表达，以及重塑肠道微生物群（富集产短链脂肪酸菌属如双歧杆菌、乳酸杆菌）。
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🌈 益生元
在炎症性肠病中研究最多的益生元包括低聚果糖和菊粉，其益处不一致。新研究有望通过引入合理设计的菌株群落，使其能够以条件依赖的方式定植或递送益生元，需要更多研究。
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🌈 合生元
合生元通过益生菌与益生元的协同作用，在IBD治疗中展现出独特优势。临床前研究证实，多种合生元组合能有效减轻肠道炎症、调节免疫反应、增强屏障功能并改善菌群平衡。
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未来需要更多研究来阐明作用机制、确定最佳组合方案，并探索其与常规疗法的协同效应。
🌈 后生元
后生元是指灭活微生物及其组分或代谢产物，能为宿主带来健康益处。这些成分通过调节免疫反应、抑制NF-κB通路、激活自噬等机制发挥抗炎作用，同时能重塑肠道菌群平衡。
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相比活菌制剂，后生元具有稳定性高、安全性好、易于制剂开发等优势，为IBD治疗提供了新的微生物组靶向策略，但其临床应用仍需更多研究验证。
🌈 粪菌移植（FMT）
将健康捐赠者的粪便微生物群移植给患者，旨在重建健康的肠道生态。FMT在治疗复发性艰难梭菌感染中取得了巨大成功，但在IBD中的疗效尚不稳定，尤其是在克罗恩病中。其成功率受供体选择、移植方式以及受体宿主环境（如免疫状态）等多种因素影响。
在五项FMT的随机对照试验中，由于供体、给药方式和持续时间的不同，四项显示出统计学上的显著益处，缓解率在24%~53%之间。在FOCUS试验的长期随访中，35名在8周内通过每周FMT达到缓解的患者中，有34%在1年后仍保持缓解，这部分得益于自我启动的FMT（3名患者）或饮食改变（9名患者）。
间歇性低频FMT
在一项研究中，87%的患者能够通过每8周进行一次FMT维持临床缓解，持续达48周，尽管不到一半的患者实现了内镜缓解。
供体和受体特定因素
在一项针对UC的随机对照试验中，使用两个不同供体的反应率分别为10%和39%，这表明疗效存在差异。Roseburia inulinivorans和Eubacterium halli的富集，以及粪便短链脂肪酸的增加与缓解相关，而Escherichia spp.、Fusobacterium spp.和Candida spp.的增加则与缺乏反应相关。
FMT前Candida spp.丰度的增加与临床反应相关，而FMT后Candida spp.丰度的降低则表明疾病严重程度减轻。
在UC患者中，FMT前高丰度的白色念珠菌与FMT后细菌多样性增加和治疗成功率提高相关，表明真菌生态可能在细菌定植中发挥作用。
肠道菌群检测结合粪菌移植（FMT）可提高治疗炎症性肠病的疗效。通过持续干预和菌株动态管理，有助于用有益菌株替代疾病相关菌株，确保长期稳定性和定植。
🌈 限定细菌联盟与工程菌
基于对有益菌功能的理解，开发由特定功能的、明确的细菌菌株组成的活体生物药是更精准的策略。例如，包含产丁酸菌的菌群联盟或下一代益生菌。
关于下一代益生菌，详见谷禾文章：
更进一步，可以利用合成生物学技术，设计能够感知肠道炎症信号并原位分泌抗炎分子（如IL-10）或降解有害代谢物的“智能”工程菌。
🌈 噬菌体疗法
噬菌体（phages）是一种自我复制的病毒，能够感染细菌并利用其细胞机制进行复制。噬菌体针对多重耐药细菌的能力使其在炎症性肠病中的应用成为可能。
一种针对克雷伯氏肺炎菌的五种噬菌体组合在人体肠道IBD模型中有效抑制了肠道炎症，且健康志愿者食用后显示出良好的安全性和在下肠道的积累。
VE202是一种活性生物治疗产品，含有有益的梭状芽孢杆菌菌株，已在健康成年人中显示出安全性，为溃疡性结肠炎患者的潜在治疗试验铺平了道路（NCT05370885）。
一种包含10个菌株的18种厚壁菌门菌群（SER-301）在轻度至中度UC患者中测试，初步结果良好，但在2期试验中未能诱导临床缓解。
另一项涉及六种菌株的组合（MH002）的2a期随机对照试验显示，轻度至中度UC患者在使用该组合后，内镜Mayo评分改善了17%，并且粪便钙卫蛋白显著减少。
利用对细菌具有高度特异性的噬菌体，可以精准清除肠道中的特定病原菌（如AIEC、肺炎克雷伯菌），而不影响有益菌群，是一种极具潜力的微生物手术刀。
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doi.org/10.1016/j.bpg.2025.102060
促进黏膜愈合的非免疫抑制疗法
与抑制炎症不同，直接促进肠道上皮修复和再生是另一条有吸引力的治疗路径，有望在不依赖免疫抑制的情况下实现黏膜愈合。
增强屏障功能
开发靶向紧密连接的药物，如MLCK抑制剂（如Divertin），可以直接增强上皮屏障的完整性，减少微生物易位。
靶向干细胞微环境
肠道干细胞（ISCs）是上皮再生的源泉。利用促进ISC增殖和分化的生长因子，如IL-22、GLP-2类似物（如替度格鲁肽），或通过移植间充质干细胞（MSCs）来改善干细胞微环境，是促进组织修复的潜在策略。
2024年2月23日，武田中国宣布，GLP-2（胰高血糖素样肽-2）类似物替度格鲁肽，正式获得NMPA批准，适用于治疗短肠综合征（SBS）成人和1岁及以上儿童患者。由此，替度格鲁肽由此成为中国首个治疗短肠综合征的GLP-2类似物。GLP-2的核心作用，则是调节胃肠道细胞的生长、增殖。
GLP-2当前唯一明确的适应症，是用于治疗短肠综合症，帮助患者吸收营养物质。短肠综合症主要病因是大规模小肠切除手术导致的肠道面积减少，从而引发营养吸收不良，造成其他综合症状。
目前，已有的治疗方式是通过肠外营养技术，为患者直接提高营养物质；或通过肠道修复增加对营养物质的吸收。
GLP-2药物恰好能够达成这一目标，其能够增加肠道上皮细胞，扩大接触面积，同时抑制肠胃蠕动，延长胃排空时间，从而增加肠道吸收。从临床数据来看，替度格鲁肽也的确给患者带来了新希望。
类器官移植
利用患者自身的干细胞在体外培养出“迷你肠道”（肠道类器官），再将其移植回受损的肠道黏膜，有望实现自体组织的再生和修复。这一技术虽然仍处于实验阶段，但展现了巨大的应用前景。
然而，促进再生也需警惕潜在风险，如过度增殖可能增加肿瘤形成的风险，以及再生与纤维化通路之间的重叠。因此，需要精准调控这些再生通路。
促进黏膜愈合的潜在治疗靶点
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doi.org/10.1038/s41575-022-00604-y
黏膜愈合涉及多个层面，包括微生物群、饮食、肠道屏障、免疫细胞和干细胞微环境。图中展示了针对这些不同层面的潜在疗法，如通过饮食干预调节微生物，通过MLCK抑制剂增强屏障，通过IL-22或干细胞移植促进干细胞微环境的再生。
临床前干预与预防的展望
IBD漫长的临床前阶段为疾病预防提供了宝贵的时间窗口。未来的策略将聚焦于在高风险人群中进行早期筛查和干预。
风险分层
通过整合遗传风险评分、家族史、环境暴露史以及临床前生物标志物（如血清抗体、粪便钙卫蛋白、微生物组特征），可以识别出IBD的高风险个体。
早期干预
对于高风险人群，可以在临床前阶段采取干预措施。
例如，对于低风险个体，可以推荐改善饮食和生活方式；对于中高风险个体，可以考虑使用益生菌、益生元或靶向微生物的疗法。
对于即将进入临床期的极高风险个体，甚至可以考虑使用低剂量的免疫调节剂或靶向药物进行“截断治疗”，以阻止疾病的最终发生，类似于在1型糖尿病和类风湿关节炎领域已取得成功的预防性治疗。
实现这一目标需要更精准的生物标志物来动态监测疾病进程，以及更安全有效的早期干预手段。同时，必须关注并解决不同人群在疾病风险和医疗可及性上的差异。
炎症性肠病是一种由遗传与环境因素复杂相互作用驱动的慢性免疫介导疾病。其发病并非一蹴而就，而是经历了一个漫长的、多阶段的临床前演变过程。在这一过程中，肠道屏障功能的逐步丧失、微生物生态的持续失调、以及宿主免疫应答的异常活化和耐受丧失，共同构成了驱动疾病发展的核心病理生理学基础。基因-微生物相互作用，如NOD2通路的功能障碍，以及糖基化等翻译后修饰的改变，在这一过程中扮演了关键的调控角色。
未来的研究应致力于开发更灵敏、更特异的生物标志物组合，以实现对高风险人群的精准识别和疾病进程的动态监测。其中，肠道菌群检测作为评估微生物生态状态的重要手段，结合宿主免疫标志物和遗传风险评分，有望为临床前IBD的早期识别提供多维度的评估依据。如文中所述，特定菌群特征的变化可能先于临床症状出现，这为疾病风险分层和早期干预提供了潜在的时间窗口。
治疗上，应从单一的免疫抑制转向更加多元化和个体化的策略，包括靶向微生物组的生态疗法、直接促进黏膜修复的再生医学方法，以及在疾病极早期进行干预的截断治疗。科学界越来越关注在疾病自然史的早期阶段实施精准干预的可能性，通过整合多组学数据和动态生物标志物监测，有望在正确的时间对合适的个体实施优化的干预策略，从而改变IBD的疾病轨迹，推动临床实践从疾病治疗向风险预防的范式转变。
注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。
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谷禾健康
婴儿早期机会之窗
生命早期，特别是从胎儿期到出生后的前几年，是人类免疫系统和肠道微生物组（菌群）协同发育的关键时期。这一时期被称为机会之窗，期间的微生物暴露、营养摄入和环境因素对个体长期的免疫健康具有深远且不可逆转的影响。
如果说菌群的组成和多样性是描述其状态的快照，那么菌群的成熟度则是一个动态的、纵向的衡量标准，它反映了菌群随时间演替的轨迹是否符合健康的模式。
一个健康的婴儿，其菌群年龄应与其生理年龄大致相符。如果菌群年龄显著低于生理年龄，则意味着其菌群的发育轨迹偏离了正常轨道，表现为“不成熟”或“延迟成熟”。
越来越多的证据表明，婴儿肠道菌群的成熟延迟，并非特定于某一种过敏疾病，而是临床表现各异的过敏性疾病一个普遍的、共同的上游风险生物标志。
近年来，随着工业化国家过敏性疾病发病率的持续攀升，卫生假说指出，现代社会生活方式导致的早期微生物暴露减少可能是关键诱因。
本文基于多项大规模前瞻性队列研究和多组学分析的最新文献，系统性地阐述了婴儿肠道菌群的初始定植过程、动态演替模式、关键微生物驱动因素及其功能代谢特征。深入探讨了早期肠道菌群图谱的构建（如ELi-CSTs）、菌群成熟度（如微生物组年龄）与儿童未来健康（特别是过敏性疾病）的预测关系。
此外，详细论述了菌群与宿主免疫系统之间的复杂互作机制，包括母体因素的跨代影响、菌群如何训练新生儿免疫系统建立耐受，以及菌群成熟延迟如何通过共享的功能代谢通路障碍和过敏性疾病的发生发展相关。旨在整合当前领域的关键证据，为理解和预防儿童过敏性疾病提供科学依据。
写在前面
得益于高通量测序、代谢组学等多组学技术的飞速发展，以及大规模、长周期的前瞻性出生队列研究（如加拿大的CHILD研究）的开展，我们现在能够以前所未有的深度和广度来描绘婴儿肠道菌群的动态发育图谱，并探究其与宿主免疫系统之间的分子对话。这些研究不仅验证了菌群组成和多样性的改变与过敏风险相关，更进一步揭示了菌群的成熟度或微生物组年龄可能是一个更为普适和关键的预测指标。
谷禾团队发表在《Gut》上的针对自闭症儿童菌群发育的研究显示，自闭症儿童的菌群发育要滞后于健康儿童。发育迟缓儿童的肠道菌群呈现出明显的年龄滞后特征，这种现象反映在菌群的多样性、组成结构和功能等多个方面。研究表明，这些儿童的肠道菌群发育水平往往落后于其实际年龄，这种滞后可能是导致发育迟缓的重要因素之一。
婴儿肠道微生物组的建立是一个高度动态且遵循特定生态学规律的过程。从无菌的子宫环境（尽管关于胎盘微生物组的存在仍有争议）到暴露于微生物丰富的外部世界，新生儿的肠道迅速被各种微生物定植，开启了一场深刻的生态演替。这一过程受到一系列内外因素的强烈影响，并为宿主与微生物的终身共生关系奠定基础。
初始定植：从出生开始的旅程
出生是微生物入住身体的开幕式时刻。分娩方式是决定新生儿初始菌群构成的首要和最强烈的因素。经阴道分娩的婴儿，在通过产道时会接触并获得大量来自母亲阴道和肠道的微生物，其早期肠道菌群主要以乳杆菌属、普雷沃氏菌、拟杆菌等为特征。
母婴间的微生物垂直传播
一项研究发现，阴道分娩婴儿的肠道菌群与母体粪便菌群的重叠率高达72%。这种母婴间的垂直传播被认为是自然选择的结果，为婴儿提供了适应性的初始微生物群落。
剖宫产对初始菌群的影响
相比之下，通过剖宫产出生的婴儿绕过了产道的微生物接种过程，其初始菌群更多地来源于母体皮肤、口腔以及医院环境中的微生物，如葡萄球菌（Staphylococcus）、棒状杆菌（Corynebacterium）和丙酸杆菌（Propionibacterium）。
剖宫产婴儿的菌群与母体菌群的共享率显著降低，特别是关键的共生菌如拟杆菌属和双歧杆菌属的传递受阻。这种初始定植模式的差异不仅是暂时的，其影响可以持续数月甚至更长时间，并与日后更高的过敏和代谢性疾病风险相关。
初生婴儿肠道菌群的特点
在出生后的最初24小时内，婴儿肠道菌群的特点是复杂性低、个体间差异大。由于肠道内尚存的氧气，首批成功定植的通常是兼性厌氧菌，特别是肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的成员，如大肠杆菌。
这些“先锋物种”通过消耗肠道内的氧气，为后续严格厌氧菌的生长创造了必要的无氧环境，从而启动了微生物群落的生态演替。
演替模式
随着先锋物种创造出厌氧环境，肠道菌群的演替进入第二阶段。
在出生后的几周内，严格厌氧菌开始占据主导地位，其中最引人注目的是双歧杆菌属的爆发式增长，尤其是在母乳喂养的婴儿中。
母乳低聚糖与双歧杆菌的优势
母乳中富含的母乳低聚糖（HMOs）是婴儿自身无法消化的复杂碳水化合物，但却是双歧杆菌，特别是长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. infantis）的优质益生元。
这些细菌拥有高效利用HMOs的特殊基因和酶系统，使其在母乳喂养婴儿的肠道中获得巨大的竞争优势，形成所谓的双歧杆菌峰值。这一时期的菌群特征是多样性相对较低，但结构稳定，由双歧杆菌主导（见下图）。
早期肠道菌群成熟过程及伴随的免疫表型
doi.org/10.1038/s41577-023-00874-w
出生后的前3-6个月被认为是机会之窗，在此期间肠道菌群训练着发育中的免疫系统。
此图展示了在此期间发生的主要肠道菌群建立模式。图中显示了健康、母乳喂养新生儿在婴儿期四个主要细菌门的相对丰度。
ILA：吲哚乳酸；SCFAs：短链脂肪酸；TH：辅助T细胞；Treg：调节性T细胞。
免疫系统的机会之窗
生命早期的前几个月，特别是3-6个月，被定义为免疫印记的“机会之窗”。在此期间，婴儿的免疫系统和肠道菌群都具有极高的可塑性，两者之间的相互作用对建立终身免疫耐受至关重要。例如，在小鼠模型中，乳汁中的表皮生长因子（EGF）在哺乳早期抑制了肠道上皮杯状细胞相关抗原通道（GAPs）的开放，限制了微生物抗原的跨上皮转运。
微生物抗原的刺激与免疫耐受
随着哺乳时间的推移，EGF水平下降，GAPs逐渐开放，允许微生物抗原进入并刺激T细胞反应，从而在新生儿免疫系统偏向调节性表型的背景下，诱导对共生菌的长期耐受。
辅食引入与菌群演替的新阶段
随着辅食的引入和断奶，婴儿的饮食结构发生根本性改变，从以母乳/配方奶为基础转变为更加复杂和多样的固体食物。这一转变标志着菌群演替进入一个新的阶段。以HMOs为食的双歧杆菌优势逐渐减弱，而能够降解复杂植物多糖的菌群，如厚壁菌门中的梭菌纲（Clostridia）和拟杆菌门的成员，开始增殖并占据生态位。
菌群多样性与免疫适应反应
这一时期，菌群的多样性迅速增加，并逐渐向成人化的菌群结构过渡。在小鼠中，断奶会引发一场断奶反应，表现为IFN-γ和TNF水平的短暂飙升，这被认为是免疫系统对营养和菌群组成突然变化的适应性反应。
这场由梭菌介导的反应对于建立对后期免疫病理的抵抗力至关重要，其核心机制在于诱导了由短链脂肪酸（SCFAs）和微生物抗原驱动的RORγt+调节性T细胞（Treg）。尽管断奶反应在人类中的确切机制尚待证实，但这一发现强调了在机会之窗内，特定时间点的特定微生物-宿主互作对于塑造长期免疫健康的关键性。
为了系统地理解婴儿肠道菌群的复杂性和动态性，研究人员通过整合全球范围内的大规模微生物测序数据，构建了早期人类肠道微生物组的参考图谱。
Tarracchini等人的一项综合性研究，分析了来自全球不同地区37个独立研究的5288份健康足月婴儿的粪便宏基因组样本数据为我们描绘了一幅前所未有的高清画卷。
早期生命群落状态类型 （ELi-CSTs）
通过对庞大的数据集进行聚类分析，该研究识别出六种反复出现的、具有代表性的微生物群落结构，并将其命名为早期生命群落状态类型（Early-Life Community State Types, ELi-CSTs）。
这些ELi-CSTs不仅捕捉了婴儿肠道菌群的组成特征和异质性，也记录了其在生命第一年内所经历的深刻转变。
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doi.org/10.1038/s41522-025-00868-7
这六种ELi-CSTs的具体特征如下：
Ba
ELi-CST1
以拟杆菌科成员（如脆弱拟杆菌 Bacteroides fragilis、多形拟杆菌 Bacteroides uniformis）的高度富集为特征。该类型菌群结构较为复杂，多样性较高，类似于成人菌群，在断奶后婴儿中最为普遍。
Ec
ELi-CST2
表现为大肠杆菌（Escherichia coli）的单一物种绝对优势，其平均相对丰度可超过60%。这是一种典型的“先锋群落”，主要出现在新生儿期（0-1个月）。
mix
ELi-CST3
这是一个混合型群落，没有明显的优势菌种，由韦荣球菌（Veillonella）、克雷伯氏菌（Klebsiella）、链球菌（Streptococcus）和肠球菌（Enterococcus）等多种细菌组成，多样性中等。
Blo
ELi-CST4
以长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）为主导，同时常伴有双歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）。这是最常见的双歧杆菌主导类型之一，在断奶前期的婴儿中尤为普遍。
Bbr
ELi-CST5
以短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）为主导。这种类型与ELi-CST4清晰地分离开来，反映了双歧杆菌内部不同物种间的竞争和生态位分化，可能与HMOs中岩藻糖的利用等优先效应有关。
mix
ELi-CST6
这是另一种复杂的混合型群落，富含多种与成人肠道健康相关的产丁酸盐菌，如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、直肠真杆菌（Agathobacter rectalis）和罗氏菌属（Roseburia）等。该类型代表了向成熟菌群过渡的后期阶段，在断奶后婴儿中占主导。
结合其他大型队列和多组学研究：
双歧杆菌主导、菌群成熟度良好的模式（与 ELi‑CST4/5 具有相似特征）在多项研究中与较低的儿童期过敏风险相关。
菌群成熟延迟、长期依赖早期先锋菌/混乱菌群结构（可类比持续处于 CST2 或不稳定混合型）在多研究中与5 岁时多种过敏疾病的风险升高相关。
但真正要比较不同ELi‑CST婴儿后续过敏/疾病差异，必须在新的前瞻性队列里做结合临床随访的验证，目前尚无直接证据。
ELi-CSTs动态演变：年龄与地理的影响
ELi-CSTs的动态分布
ELi-CSTs的分布并非一成不变，而是与婴儿的发育阶段密切相关。研究显示，ELi-CST2 (Ec) 显著富集于新生儿期，随着年龄增长急剧下降。取而代之的是以双歧杆菌为主的ELi-CST4(Blo) 和ELi-CST5 (Bbr)，它们在1-6个月的断奶前期占据主导。
辅食引入与菌群演化
随着辅食的引入，菌群结构进一步演化，ELi-CST1 (Ba) 和ELi-CST6(mix) 的比例显著上升，成为断奶后期的主要群落类型。这一清晰的年龄依赖性演替轨迹，反映了从依赖母乳到消化复杂固体食物的饮食转变，以及宿主免疫系统与肠道环境的共同成熟过程。
地理位置对ELi-CST分布的影响
除了年龄这一主要驱动力，地理位置也对ELi-CST的分布产生了显著影响。随机森林模型分析表明，虽然年龄是预测ELi-CST归属的最重要因素，但地理位置的预测能力也不容忽视。例如：
这种地理差异可能反映了不同地区的饮食文化、生活环境、母婴垂直传播的菌株特性以及遗传背景等因素的综合影响。
关键婴儿微生物调节剂 (KIMMs) 的识别
为了从物种层面精确解析驱动ELi-CST形成的关键成员，研究者结合了随机森林算法和指示物种分析两种机器学习方法，识别出了25个在塑造婴儿肠道菌群结构中起决定性作用的物种，并将其命名为关键婴儿微生物调节剂（Key Infant Microbial Modulators, KIMMs）。这些KIMMs是各自ELi-CST的标志性物种，具有高度的特异性和保真度。
婴儿肠道微生物群的关键调节因子和共变物种群（CSCs）
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doi.org/10.1038/s41522-025-00868-7
通过构建物种间的共现网络，研究进一步发现这些KIMMs并非孤立存在，而是形成了多个共变物种簇（CSCs）。这些CSCs内部物种间表现出强烈的正相关，而与簇外物种则多为负相关，表明它们是功能上紧密联系的生态单元。
例如包含B. longum、B. bifidum、B. breve的CSC5，与ELi-CST4和ELi-CST5高度关联，这与它们在利用HMOs过程中已知的协同代谢和交叉喂养行为相符，这种互利共生关系增强了双歧杆菌主导群落的稳定性。
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相反，一些由成人型菌种（如 F. prausnitzii 和 A. rectalis）组成的CSCs则与断奶后期的ELi-CST6紧密相关。这些发现揭示了KIMMs作为生态系统的基石菌或关键菌，通过复杂的种间相互作用，驱动和稳定了婴儿肠道菌群在不同发育阶段的特定构型。
新生儿的免疫系统并非一个不成熟的成人缩小版，而是一个经过精心设计、具有独特功能和偏好的系统，其主要任务是在保护新生儿免受病原体侵害的同时，对大量无害的环境抗原（包括食物和共生微生物）建立耐受。
肠道菌群的定植是这一训练过程的核心环节，菌群及其代谢产物通过多种途径与宿主免疫细胞直接对话，深刻地塑造着免疫系统的发育轨迹。
母体因素与胎儿免疫的“预编程”
免疫系统的训练甚至在出生前就已经开始。尽管胎儿肠道被认为是低菌的，但母体的微生物信号还可以通过胎盘传递给胎儿，对其免疫系统进行“预编程”。
母体菌群的代谢物与免疫健康
研究表明，母体菌群产生的代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs）、芳香烃受体（AhR）配体和类维生素A，能够穿过胎盘，影响胎儿免疫细胞的发育。例如，在小鼠中，母体肠道菌群产生的乙酸盐能够促进胎儿肺部调节性T细胞（Treg）的发育。
在人类研究中也发现，孕期携带普雷沃氏菌物种（Prevotella copri，一种产乙酸盐的细菌）的母亲，其后代发生食物过敏的风险较低。
抗共生菌IgG抗体
此外，母体的IgG抗体在妊娠晚期通过胎盘主动转运给胎儿，其中不仅包含针对病原体的保护性抗体，也包含了针对母体自身共生菌群的抗体。这些“抗共生菌”IgG抗体能够在婴儿出生后，抑制其对新生定植菌群的过度免疫反应，从而促进和平共处的建立。
免疫细胞的产生和扩散波
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doi.org/10.1038/s41577-023-00874-w
免疫细胞在产前生命中分三个阶段出现。卵黄囊、胎肝和骨髓都贡献了不同类型的细胞，它们在出生前的不同时间点开始出现。出生时及出生后的头几个月，依赖于微生物刺激，免疫系统不同部分会继续发展和成熟。
新生儿免疫系统的独特性与菌群的训练作用
新生儿免疫系统的独特特征
新生儿的免疫系统在细胞组成和功能上都表现出独特的偏好。其免疫反应通常是减弱的或偏向于调节性/抗炎性，以适应出生时接触到的大量新抗原。例如，新生儿的树突状细胞（DCs）在受到脂多糖（LPS）等微生物刺激时，倾向于产生免疫调节细胞因子IL-10，而不是促进TH1型炎症反应的关键细胞因子IL-12。
新生儿的CD4+ T细胞也天然地偏向于分化为TH2型细胞和Treg细胞，而非TH1型细胞。这种固有的TH2偏向，一方面使婴儿易受某些细胞内病原体的感染，另一方面也避免了对共生菌群和食物抗原产生剧烈的、破坏性的炎症反应。
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肠道菌群的定植与免疫平衡
肠道菌群的定植是打破这种TH2偏向、促进免疫系统向平衡状态成熟的关键驱动力。无菌小鼠（Germ-free, GF）的免疫系统存在严重缺陷，包括肠道相关淋巴组织（GALT）发育不良、TH1和TH17细胞缺失、Treg细胞数量减少，以及全身性的TH2型免疫反应过度和IgE水平升高，这些都使其极易发生过敏反应。
将正常菌群定植到GF小鼠体内可以逆转大部分免疫缺陷，但许多关键的免疫训练过程必须在生命早期的机会之窗内完成。例如，只有在新生期而非成年期定植菌群，才能有效抑制肺部和结肠中促炎的iNKT细胞的积累，并纠正血清中高水平的IgE。
菌群如何塑造免疫耐受与TH1/TH2平衡
肠道菌群与免疫耐受的建立
肠道菌群通过多种机制促进免疫耐受和平衡的建立。其中，诱导Treg细胞是核心环节之一。Treg细胞是维持免疫稳态、抑制过度免疫反应的刹车。
特定细菌与短链脂肪酸的作用
特定种类的肠道细菌，特别是梭菌纲的成员，被证明是诱导结肠RORγt+ Treg细胞扩增的强大诱导剂。这些细菌通过发酵膳食纤维产生大量的短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐。
注：SCFAs不仅是肠道上皮细胞的能量来源，也是重要的免疫信号分子。丁酸盐可以直接作用于T细胞和DCs，通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）等表观遗传学修饰，促进Foxp3（Treg细胞的关键转录因子）的表达，从而驱动Treg细胞的分化。丁酸盐的减少与过敏风险的增加密切相关。
菌群对TH1和TH17细胞的影响
除了诱导Treg，菌群还能促进TH1和TH17细胞的发育，从而平衡新生儿固有的TH2偏向。
TH1细胞对于抵抗细胞内病原体至关重要，而TH17细胞则在维持肠道屏障完整性和抵抗胞外菌和真菌感染中发挥作用。
例如，脆弱拟杆菌产生的多糖A（Polysaccharide A, PSA）能够通过TLR2信号通路，诱导产生IL-12，从而促进TH1细胞分化，纠正GF小鼠的TH2偏向。
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而分节丝状菌（Segmented Filamentous Bacteria, SFB）的定植则能强烈诱导小肠固有层中TH17细胞的产生。通过促进TH1和TH17反应，肠道菌群有效地“抑制”了TH2细胞的过度活化，从而降低了过敏反应的风险。这一机制是“卫生假说”的核心生物学基础之一。
如果说菌群的组成和多样性是描述其状态的“快照”，那么菌群的“成熟度”则是一个动态的、纵向的衡量标准，它反映了菌群随时间演替的轨迹是否符合健康的模式。越来越多的证据表明，婴儿肠道菌群的成熟延迟，是多种儿童过敏性疾病共同的、发生在临床诊断之前的核心生物学特征。
微生物组年龄：一个预测健康的新指标
婴儿肠道菌群的演替过程具有高度的可预测性，如果有足够样本仅凭菌群的物种组成，多项研究以及谷禾健康均可以通过机器学习模型相当准确地预测婴儿的实际生理年龄。这种基于菌群的预测年龄被称为“微生物组预测年龄”（microbiota-predicted age）或“菌群年龄”（microbiota age）。
一个健康的婴儿，其菌群年龄应与其生理年龄大致相符。如果菌群年龄显著低于生理年龄，则意味着其菌群的发育轨迹偏离了正常轨道，表现为“不成熟”或“延迟成熟”。
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<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>
利用CHILD队列的数据，研究也建立了一个强大的菌群年龄预测模型。
该模型基于婴儿从出生到1岁的粪便菌群物种丰度数据，通过嵌套交叉验证的随机森林算法进行训练，其预测的菌群年龄与婴儿的实际生理年龄高度相关（Pearson R = 0.89, p < 2.2e-16）。这一模型的建立，为量化菌群成熟度并将其与远期健康结局相关联提供了有力的工具。
婴儿肠道的微生物多样性和微生物组衍生年龄
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doi: 10.1038/s41467-023-40336-4
(a, b) 分别展示了3个月和1岁样本中，健康对照组(HC)与一个或多个过敏诊断组(1+)，以及各独立临床诊断组的Shannon多样性指数。
(c) 微生物组衍生年龄与实际生理年龄的散点图。
(d, e) 分别比较了各诊断组在1岁时的微生物组预测年龄。星号(*)表示与HC组相比有显著差异(p < 0.05)。结果显示，在1岁时，所有过敏组的菌群多样性和预测年龄均显著低于健康对照组。
菌群成熟延迟是儿童过敏性疾病的共同标志
利用上述菌群年龄模型，Hoskinson等研究者得出了一个较一致的结论：无论是在5岁时被诊断为特应性皮炎（AD）、哮喘（As）、食物过敏（FA）还是过敏性鼻炎（AR），这些患儿在1岁时的肠道菌群年龄均显著低于同龄的健康儿童（AD p = 0.000014; As p = 0.0073; FA p = 0.00083; AR p = 0.0021）。健康儿童在1岁时的平均菌群年龄为11.53个月，而所有四种过敏疾病组的儿童其菌群年龄均显著偏小（见上图e）。这一发现具有极其重要的意义。
菌群成熟延迟的临床意义与预测价值
首先，它表明菌群成熟延迟并非特定于某一种过敏疾病，而是这四种临床表现各异的过敏性疾病一个普遍的、共同的上游风险标志。
其次，这种菌群成熟的延迟发生在过敏性疾病的临床诊断之前，具有预测价值。调整了性别、分娩方式、母乳喂养、抗生素使用等多种混杂因素后，1岁时菌群年龄的增加仍然是5岁时患过敏性疾病的保护性因素，也就是说菌群发育得越好，孩子在5岁时患过敏性疾病的风险就越低。
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菌群成熟延迟的微生物学特征
菌群成熟延迟的具体微生物学特征表现为：
促进健康免疫发育的好细菌丰度降低，而与不良健康结局相关的坏细菌丰度增加。
在过敏风险高的婴儿中，多种产短链脂肪酸的细菌（特别是丁酸盐），如 Anaerostipes hadrus、Fusicatenibacter saccharivorans、Eubacterium hallii、Blautia wexlerae 的丰度显著降低。
一些潜在的致病菌或促炎菌，如 Eggerthella lenta、Clostridium innocuum、Enterococcus faecalis、Escherichia coli、Tyzzerella nexilis的丰度则显著升高。这种此消彼长的模式，共同构成了不成熟菌群的物种画像。
共享通路功能障碍：菌群失调与过敏的连接
菌群的物种组成变化最终通过其功能和代谢产出来影响宿主。多组学分析进一步揭示了菌群成熟延迟背后的功能性后果，这些功能障碍构成了连接菌群失调与过敏性疾病发展的桥梁。研究发现，在1岁时菌群不成熟的婴儿肠道中，存在一系列共同的功能和代谢失衡特征。
肠道黏液屏障完整性受损
表现为与黏蛋白降解相关的通路上调，而与硫氧化（有助于维持屏障）相关的通路下调。这可能导致肠道屏障通透性增加，使更多过敏原和微生物产物进入体内，触发免疫反应。
氧化应激水平升高
表现为与氧化呼吸相关的通路（如NAD(P)/NADPH相互转换）上调。氧化应激环境会促进炎症，并产生氧化的单糖，这些单糖又可以作为某些病原菌的营养源，进一步加剧菌群失调。
次级发酵能力下降
表现为产丁酸盐等有益SCFAs的能力减弱，这直接削弱了对Treg细胞的诱导和对免疫系统的调节作用。代谢组学分析也证实，过敏风险高的婴儿粪便中丁酸盐水平有降低的趋势。
痕量胺水平升高
代谢组学分析发现，三种生物胺——苯乙胺（phenylethylamine）、色胺（tryptamine）、酪胺（tyramine）的水平在菌群不成熟的婴儿中显著升高。这些痕量胺能够与肠道和免疫细胞上的特定受体（TAARs）结合，诱导肠道细胞的氧化应激和免疫细胞的活化，并促进细菌黏附，可能形成一个促炎的恶性循环。
连接预测年龄和过敏性疾病的特定微生物和代谢组学特征
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doi: 10.1038/s41467-023-40336-4
结构方程模型图显示了预测年龄对特应性和过敏性疾病的直接和间接影响，这种影响由1岁时的微生物组和代谢组特征所介导。
为了整合这些多维度的发现，研究者构建了一个结构方程模型来检验“菌群成熟延迟通过功能和代谢失调导致过敏”这一核心假说。
结果证实，菌群年龄对5岁过敏风险的影响，绝大部分是通过这些功能和代谢失衡（作为一个潜在变量）介导的，而直接效应不显著。
这些证据暗示一条从“菌群成熟延迟”到“功能代谢失调”再到“过敏性疾病”的病理生理通路，为将菌群成熟度作为预测和干预过敏性疾病的焦点提供了的理论基础。
婴儿肠道菌群的成熟延迟是多种儿童过敏性疾病（包括特应性皮炎、哮喘、食物过敏和过敏性鼻炎）共同的、发生在临床诊断之前的重要风险标志。
这种不成熟状态不仅表现为物种组成的失调（有益菌减少，有害菌增多），更关键的是导致了一系列共享的功能代谢通路障碍，包括肠道屏障功能受损、氧化应激增加、有益代谢物（如丁酸盐）产生不足以及有害代谢物（如痕量胺）的积累。这些功能性后果共同构成了连接早期菌群失调与远期过敏性疾病的生物学桥梁。
这些发现为我们理解和应对日益流行的儿童过敏问题提供了深刻的启示和新的方向。
从“静态组成”到“动态成熟”的视角转变
未来的研究和临床评估不应仅关注特定好或坏细菌的存在与否，而应更多地采用如“微生物组年龄”等纵向、动态的指标来评估菌群的健康状态。这为开发新的过敏风险早期筛查工具提供了可能。
精准干预的潜力
既然菌群成熟延迟是共同的上游风险因素，那么针对性地促进菌群健康成熟可能成为一种广谱预防多种过敏性疾病的策略。这包括优化分娩和喂养方式（如推广阴道分娩和母乳喂养）、审慎使用抗生素，以及开发基于证据的新一代益生菌、益生元或合生元制剂。这些干预措施的目标应是恢复健康的菌群演替轨迹，补充缺失的关键功能菌群（如产丁酸盐菌），并纠正代谢失衡。
机制研究的深化
尽管宏观通路已经明确，但微观的分子机制仍有待深入探索。例如，不同双歧杆菌亚种间的竞争与合作如何影响菌群的整体稳定性，母体因素如何通过表观遗传等方式影响后代的菌群-免疫轴，解答这些问题将为开发更有效的干预靶点提供依据。
总之，肠道菌群在生命早期的健康发育，是构建强大而平衡免疫系统的基石。将菌群成熟度纳入考虑，可能意味着一个新的起点，未来有望通过调节这个微小的内在生态系统，来预防和管理影响儿童的过敏性疾病。未来的挑战在于如何将这些基础研究的深刻见解，转化为安全、有效、个性化的临床实践。
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