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谷禾健康
健康是人生命活动的根本，而肠道健康更是其中的重要部分。随着现代生活方式改变，炎症性肠病发病率增加。
炎症性肠病是一种严重影响患者生活质量的疾病。在全球范围内影响数百万人，发病率高，给卫生保健系统带来了沉重负担。
●炎症性肠病的病因
炎症性肠病的病因尚不明确，可能与肠道免疫反应异常有关。但与其他炎症性疾病一样，炎症性肠病的病因是多因素的，涉及遗传和环境因素的参与。这些病因大多影响肠道菌群组成，说明微生物群在炎症性肠病发展中发挥重要作用。
肠道微生物群在维持宿主生理和免疫稳态方面发挥着关键作用。维持健康的肠道菌群对免疫平衡至关重要，多项研究证明，肠道菌群失调（菌群组成改变）与炎症性肠病有关。
●炎症性肠病引起的其他疾病
慢性结肠炎不及时治疗有可能引起肠穿孔、肠狭窄、大量便血、中毒性肠扩张甚至结肠癌等疾病，不过结肠癌的可能性是比较小的。
慢性结肠炎引起的并发症也是比较多的，有可能引起关节炎、肝功能障碍、皮肤病变等一系列并发症。
近年来，在健康和疾病中肠道微生物组成，以及通过使用益生菌调节肠道微生物群方面取得了实质性进展。通过益生菌或粪菌移植调节肠道菌群后，患者的炎症性肠病缓解，为肠道炎症疾病的治疗开辟了新的前景。
了解并关注肠道健康非常重要。本文带大家了解慢性肠道炎症的病因和机制，重点关注肠道失调在这一复杂疾病的免疫病理学中的作用。
同时还介绍了目前可用的肠道菌群导向治疗炎症性肠病的方法，并讨论了其对炎症性肠病长期缓解的作用。希望大家拥有更健康的肠道。
本文主要从以下几个方面讲述
●炎症性肠病的症状和病因
●炎症性肠病中的免疫
●炎症性肠病患者体内的菌群
●肠道微生物群失调与免疫失调
●慢性肠道炎症的治疗
炎症性肠病是肠道的一种慢性炎症状态，也可能影响其他器官，如果不治疗，会导致高发病率和死亡率。炎症性肠病可通过不同的临床表现发生，其主要亚型为克罗恩病和溃疡性结肠炎。
✦临床症状
克罗恩病和溃疡性结肠炎表现出明显的临床特征。
克罗恩病
在克罗恩病中，炎症病变是跨壁的（可能涉及肠壁的所有层），也不连续，正常的肠区与受影响的肠区交替出现。
虽然在大多数克罗恩病例中，病变发生在回肠或结肠的第一部分，但也可能位于胃肠道的其他区域（从口腔到肛门）。
溃疡性结肠炎
溃疡性结肠炎的炎症病变是连续的，通常累及直肠和近端结肠。与克罗恩病相反，溃疡性结肠炎只影响肠道上皮层。
两种炎症性肠病症状相似，包括腹泻、腹痛和直肠出血，通常伴有体重减轻、疲劳和发烧。
然而，在克罗恩病中，肉芽肿更常见于炎症区域，也可能出现脓肿，阻塞肠道狭窄和不同肠道区域之间以及皮肤和其他器官之间的瘘管（炎症连接）。
溃疡性结肠炎患者通常在诊断时表现为中度症状，但炎症病变的范围与疾病严重程度相关，而胰腺炎与更严重的疾病相关。
•肠道外的一些表现症状
肠外表现在克罗恩病和溃疡性结肠炎中都很常见，25%–40%的炎症性肠病患者都有肠外表现。
虽然这些表现可能出现在几乎所有的器官和系统中，但主要影响眼睛、皮肤、肝脏和关节。肺、胰腺和血管系统不太常见。
一些肠外表现与疾病活动有关，并通过治疗得到改善，如少关节炎和口腔溃疡。其他则是非依赖治疗的，如葡萄膜炎和强直性脊柱炎。
✦治疗方法
大多数溃疡性结肠炎患者只需要医疗，其中20%-30%需要手术治疗。克罗恩病通常是进行性的，约50%的患者在确诊后10年内需要手术治疗。
克罗恩病患者的死亡率是健康人群的1.3-1.5倍，不受影响区域的影响，主要由结直肠癌、低血容量、营养不良、贫血引起。
由于目前尚无完全治愈方法，炎症性肠病的治疗旨在改善症状和缓解疾病。
不同疾病类型和严重程度抗炎药的使用
溃疡性结肠炎的治疗
在活动期溃疡性结肠炎中，首先口服类固醇，然后是氨基水杨酸盐（ASA）。对于左侧结肠炎，通常使用外用制剂（栓剂或灌肠剂），而对于横向和上行结肠炎，口服制剂有时结合外用给药是有效的。
对于这种治疗无效的溃疡性结肠炎患者，考虑使用单克隆抗体，通常是英夫利西单抗（IFX）阻断炎症细胞因子肿瘤坏死因子α。为了保持病情缓解，ASA是首选药物。然而，对于ASA不能维持缓解的患者，也可以使用硫唑嘌呤（AZA）或IFX。
克罗恩病的治疗
对活动性克罗恩病的治疗可能遵循“自上而下”或“加速”策略。在自上而下的治疗中，治疗从高剂量免疫调节剂或生物制剂开始，剂量随症状改善而调整。
在强化治疗中，先用低剂量的低效药物，如果无效，则调整治疗以达到缓解，方法是使用未定义的更有效药物。
类固醇、氨基水杨酸盐和抗生素可以联合使用以达到缓解。如果出现肠梗阻、脓肿或瘘管等并发症，也可进行手术。
硫唑嘌呤通常用于维持治疗，有时与甲氨蝶呤联合使用。对这些方案无效的克罗恩病患者，需要进行生物治疗，单独使用英夫利西单抗或与之前的药物联合使用。
炎症性肠病被描述为一种多因素疾病，可能是由遗传物质和环境特征等不同易感因素造成的，这些因素反过来可能影响基因调控的表观遗传机制。
炎症性肠病的病因
编辑
Amelia S,et al.Elsevier.2022
基因和环境（在表观遗传调控的参与下）都可能影响微生物群的组成，进而可能触发炎症性肠病。
✦遗传因素影响炎症性肠病
遗传因素对炎症性肠病的重要性早已被提出。事实上，多达12%的患者有炎症性肠病家族史。在亲属中，炎症性肠病患病率明显高于普通人群，在兄弟姐妹中发现克罗恩病的易感性风险最高（30%-35%）。
注：全基因组关联研究有助于剖析炎症性肠病的遗传背景，迄今已确定240多个易感位点。克罗恩病和溃疡性结肠炎以及其他炎症性疾病共享大多数基因座。然而，除了非常早发病的炎症性肠病外，这些易感基因座仅占炎症性肠病估计遗传风险的一小部分（约20%）。
许多风险相关基因座参与了早期免疫应答期间宿主和微生物之间的相互作用，表明宿主-微生物相互作用和先天免疫在炎症性肠病的发展中起着核心作用。
影响炎症性肠病的基因
1996年确定的第一个与炎症性肠病（IBD）相关的遗传位点被指定为IBD-1。后来，在IBD-1位点发现了一个基因，该基因参与细胞内对细菌细胞壁成分胞壁二肽的传感。该基因被命名为“核苷酸结合寡聚化域-2”或“半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶募集域15”（NOD-2/CARD-15）。
在NOD-2基因中发现了三种易感变异体，它们都导致核因子kB（NF-kB）激活功能丧失，这是一种参与促炎细胞因子表达的转录因子，对细胞内细菌的免疫发展很重要。尽管迄今为止，NOD-2风险变体在高加索人群中与回肠克罗恩病的相关性最强，但只有少数回肠疾病患者具有风险变体，而亚洲克罗恩病患者几乎没有这些变体。
影响先天免疫应答的其他遗传风险变体的例子包括ATG16L1（“自噬相关16样-1”）、LRRK2（“富含亮氨酸重复激酶-2”）和IRGM（“免疫相关GTPase M00”）基因，这些基因在自噬中起作用。
✦表观遗传（性状）与炎症性肠病有关
基因表达的表观遗传修饰也与炎症性肠病有关。影响基因表达的三个主要表观遗传过程是DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。
DNA甲基化是指在胞嘧啶核苷酸中添加甲基（主要是CpG基序）。
其中，DNA甲基化和非编码RNA的作用在炎症性肠病中得到了最广泛的研究。这个过程影响基因的转录活性和表达水平。与健康对照受试者相比，炎症性肠病患者的基因甲基化程度增加。微RNA（miRNA）在转录和转录后水平介导RNA沉默和基因表达。
这些过程可能会干扰T细胞分化、Th17信号传导和自噬。与健康对照组相比，炎症性肠病患者以及活动性与非活动性疾病患者的miRNAs表达不同。
注意：在其他炎症性疾病中，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎中发现了一些重叠的miRNA特征。环境因素强烈影响表观遗传调控，因此表明表观遗传是环境暴露和基因表达之间的联系。
✦环境因素
已确定炎症性肠病风险的不同环境决定因素，如吸烟、城市与农村生活、空气污染和饮食。
// 工业化与吸烟增加了风险
欧洲和北美的炎症性肠病发病率最高，但自21世纪初以来似乎趋于稳定。相反，在非洲、亚洲和南美洲的新兴工业化国家，随着这些国家进入更加西化的生活方式，炎症性肠病的发病率仍在增加。
吸烟似乎会增加炎症性肠病（尤其是克罗恩病）的风险，并与肠道通透性丧失有关。
// 饮食会影响炎症性肠病的风险
一些基于多中心欧洲前瞻性队列研究的研究试图将饮食习惯与炎症性肠病风险联系起来。
最近的一项文献荟萃分析也确定了炎症性肠病的其他环境风险因素：阑尾切除术或扁桃体切除术（CD）、软饮料消费（UC）、抗生素暴露、口服避孕药使用、维生素D缺乏和肠肝螺杆菌(enterohepatic Helicobacter)（IBD）。
// 微生物可能导致发病或炎症
环境因素也可能直接或间接影响肠道微生物群的组成。
长期以来，人们认为微生物在炎症性肠病发病中起着重要作用。并对炎症性肠病中特定致病生物的定植和肠道菌群组成进行了广泛研究。
禽分枝杆菌(Mycobacterium avium)的定植，副结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosisycobactins）或带有大肠杆菌粘附侵袭性变体的副结核分枝杆菌似乎会促进易感宿主的慢性炎症，可能导致炎症性肠病的发展（尤其是克罗恩病）。
此外，肠道微生物群组成的改变（失调）可能使代谢失衡，导致炎症反应缺乏调节。
除环境因素外，宿主遗传也影响微生物群落组成。事实上，单卵双胞胎比双卵双胞胎显示出更相似的微生物群。炎症性肠病风险等位基因与肠道微生物群组成的关联研究表明，炎症性肠病的高遗传风险与罗氏菌属(Roseburia)的丰度较低相关，而肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的丰度较高。
固有免疫是机体在种系发育和进化过程中形成的天然免疫防御功能，即出生后就已具备的非特异性防御功能，也称为非特异性免疫。
✦上皮细胞
上皮层和相关的抗菌机制对于限制肠道微生物群进入肠粘膜至关重要。当第一道防线受损时，就会发生微生物移位，并建立炎症机制。
覆盖肠上皮的粘液层在保持肠道微生物和上皮细胞之间的低接触方面起着重要作用。它由凝胶形成粘蛋白聚合而成，主要由特殊上皮细胞（即杯状细胞）分泌。
这些粘蛋白聚合物由于能够结合水而在肠腔中膨胀，形成肠粘液。小肠粘液由一层薄而不连续的粘液层组成，结肠粘液由两层密度不同的粘液组成：外层更疏松，细菌更易渗透，内层更坚固，通常无菌。
●粘蛋白缺少会增加结肠炎风险
小鼠粘蛋白2敲除被证明会发展为结肠炎并增加结直肠癌的风险。在这些小鼠中，发现许多细菌与上皮细胞直接接触。研究发现，克罗恩病患者的结肠中，黏蛋白表达减少，炎症区域MUC1表达减少，非炎症区域MUC3、MUC4和MUC5B表达降低。
黏蛋白（MUC）是一类主要由黏多糖组成的糖蛋白
最近，一项荟萃分析证实克罗恩病患者肠道中粘蛋白表达降低。黏液蛋白表达受损可能导致肠道微生物群与上皮衬里之间的接触增加，从而导致炎症。
•肠上皮细胞有助于维持稳态
肠道上皮细胞分泌抗菌肽（AMPs），在限制肠道病原体感染方面发挥重要作用，并有助于维持肠道内稳态，保持共生细菌和上皮细胞之间的低接触。
抗菌肽（AMPs）的例子包括再生蛋白、免疫球蛋白（Ig）A和防御素。在人类中，已经确定了十种防御素，分为两类：a-防御素（HD），主要由小肠的潘氏细胞、中性粒细胞和某些巨噬细胞群分泌；b-防御素（HBD），由上皮细胞分泌，以响应细胞因子或模式识别受体（PRR）的微生物识别。
克罗恩病中描述了防御素生产的失调。事实上，携带NOD2移码敏感变异体的回肠克罗恩病患者HD5和HD6的潘氏细胞表达降低。这可能导致微生物与上皮层接触增加，部分解释了克罗恩病敏感性增加的原因。相反，据报道，HBD2在结肠克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎症区域表达增加，这可能是通过炎症刺激调节HBD2表达。
✦微生物分子的识别
通过上皮层里易位的微生物进入下层肠粘膜，被吞噬细胞（主要是单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）吞噬，并在吞噬小体中被进一步清除。这些细胞通过属于不同膜或细胞溶质蛋白家族的模式识别受体识别病原体相关分子模式（PAMP）。
PAMP是进化保守的微生物抗原
一旦识别，信号转导途径就会发生，导致转录因子的核移位和炎症细胞因子的产生。Toll样受体是一类广泛的模式识别受体，是肠道微生物群的关键免疫传感器，是通过PAMP识别的免疫系统的哨兵。它们在吞噬细胞的细胞质或内体膜以及肠上皮细胞和基质细胞中表达，激活后二聚并导致下游信号级联，导致NF-kB激活，推动参与树突状细胞成熟和T淋巴细胞增殖和激活的关键细胞因子的产生。
●炎症性肠病患者识别功能受到影响
炎症性肠病患者TLR信号似乎受到影响。与健康对照组相比，在活动期溃疡性结肠炎患者中，TLR2、TLR4、TLR5、TLR8和TLR9表达上调，而在静止期溃疡性结肠炎患者中，TLR5表达下调。
在结肠炎小鼠模型中，TLR2/6的抑制减缓了疾病进展，表明其与病理有关。据报道，在炎症性肠病患者的肠道中TLR6过度表达，可能会加剧T辅助因子Th1和Th17反应。
由于TLR3、TLR5和TLR7的多态性与更高的溃疡性结肠炎严重程度相关，其他TLR受体的失调似乎也会导致炎症性肠病。TLR下游信号传导导致细胞因子分泌，这可能对肠道内稳态有利或有害。
TLR诱导的细胞因子有助于肠道内稳态的例子包括IFN-a和b（后者诱导溃疡性结肠炎缓解、白细胞介素-15（通过调节性T细胞诱导控制肠道炎症和白细胞介素11（其刺激对溃疡性结肠炎有益）。
另一方面，TLR信号也可诱导促炎细胞因子，如IL-1b、IL-6、IL-8、TNF-a和IL-18（抑制杯状细胞成熟，促进溃疡性结肠炎病理。
✦炎性小体
——也称炎症小体，是由胞浆内模式识别受体(PRRs)参与组装的多蛋白复合物,是天然免疫系统的重要组成部分。
炎症小体激活异常也与炎症性肠病的发展有关。NLRP3炎性小体是细胞质模式识别受体的NLR家族成员，是肠内稳态的重要调节器。
NLRP3可在各种细胞类型中表达，如粒细胞、抗原呈递细胞（APC）、T和B淋巴细胞，其激活可在识别外源微生物抗原或内源性危险信号时触发。一旦触发，NLRP3介导炎症小体复合体的组装。
作用机制
在这个复合物中，caspase-1被激活，将白介素1β前体和白介素18前体分别裂解为分泌的IL-1b和IL-18。激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1与半胱氨酸蛋白酶11一起裂解胃泌素D，使其发生聚合，从而导致细胞质膜孔的形成并导致细胞溶解，这是一种称为细胞凋亡的细胞死亡过程。
细胞溶解后，细胞内成分的释放诱导炎症细胞的募集，促进炎症。炎症激活分为两个步骤：在第一启动步骤中，NF-kB被激活，导致NLRP3和白介素1β前体合成的转录诱导；由微生物或危险信号触发的第二个激活步骤导致NLRP3炎性小体复合体的组装。
●炎症小体缺乏可能导致炎症恶化
NLRP3表达和炎症小体激活对维持肠道内稳态至关重要，因为据报道，NRLP3和炎症小体表达缺陷的小鼠对右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎的敏感性增强，病情恶化，死亡率更高。
然而，炎症小体激活的持续上调也可能导致白细胞介素1β和白细胞介素-18的过度生成，以及细胞凋亡的增加，从而导致炎症性肠病中观察到的炎症恶化。
事实上，60%的克罗恩病患者检测到NLRP3炎性体激活，并与长期溃疡性结肠炎疾病相关。据报道，克罗恩病患者中白细胞介素-18分泌增加，白细胞介素1β水平升高与炎症性肠病严重程度增加相关。此外，在携带TLR2风险等位基因的炎症性肠病患者中，共生肠道微生物诱导了细胞凋亡，使病情恶化。
注意
尽管有这些发现，NLRP3炎症组在炎症性肠病发病机制中的作用仍然存在争议，因为其他小鼠和人类研究也表明过度活跃的炎症组具有保护作用。
✦自噬
自噬是一种细胞更新过程，其中起源于内质网的小泡包围老化的细胞器和蛋白质，通过溶酶体融合促进其降解。
自噬机制影响其他细胞过程，如肽分泌和细胞内病原体降解。
●自噬损伤会使炎症失控
自噬相关克罗恩病易感性等位基因的存在导致自噬损伤。患有自噬相关风险变异体的克罗恩病患者的潘氏细胞表现出颗粒异常，可能影响其抗菌肽分泌途径，导致微生物增殖增加和炎症失控。自噬缺陷的巨噬细胞和树突状细胞清除细胞内病原体的能力较低，并可能通过炎症小体激活促进炎症。
✦固有淋巴细胞
固有淋巴细胞（ILC）是指不表达任何T、B或髓细胞标记物，但同时表达白细胞介素2和白细胞介素7受体的淋巴细胞。
它们在抵御微生物病原体方面起着核心作用，并且在组织内稳态方面很重要。固有淋巴细胞作用于先天免疫和适应性免疫之间的串扰，并对多种细胞类型分泌的细胞因子作出反应。
由于固有淋巴细胞作用于第一道防线，因此它们战略性地位于外部因素和传染源暴露程度较高的位置，如肠粘膜、皮肤和肺部。
固有淋巴细胞的三个主要亚组
ILC1细胞（Th1样细胞）表达转录因子T-bet，能够分泌IFN-g和TNF-a，并对抗细胞内病原体——这一亚群还包括NK（“自然杀伤”）细胞。
ILC2（Th2样细胞）表达GATA-3（“谷氨酰胺基tRNA转氨酶结合蛋白-3”）转录因子，分泌IL-4、IL-5、IL-9和IL-13，在抵御蠕虫方面很重要，也在过敏反应中起作用。
ILC3（Th17样细胞）表达转录因子RORgt，分泌IL-17、IL-22、GM-CSF（“粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子”）和TNF-a，对细胞外病原体侵入粘膜部位具有重要作用。
然而，这些不同的表型保留了相当大的可塑性。粘膜ILC3细胞的主要功能是维持屏障完整性。
●固有淋巴细胞对调节稳态至关重要
如上所述，肠道粘膜巨噬细胞和树突状细胞对微生物的TLR感应导致下游释放促炎细胞因子，如白细胞介素1β和白细胞介素23。黏膜ILC3细胞通过分泌IL-22、GM-CSF和IL-17对这些介质作出反应。IL-22也由Th17和Th22细胞分泌，在体内稳态控制中发挥重要作用。
事实上，IL-22作用于上皮细胞，改善屏障完整性，从而防止细菌移位。该细胞因子还促进抗菌肽（如b-防御素）的产生和分泌，影响小鼠的微生物群组成，并增加宿主对病原微生物的耐药性。
除了产生白细胞介素22，ILC3细胞还能够通过直接接触和抗原递呈调节其他免疫细胞（如CD4+T细胞）的活性，因为这些细胞表达II类主要组织相容性复合物分子（MHC-II）。
克罗恩病中描述了ILC1和ILC3的肠道过度积累，在溃疡性结肠炎中观察到固有淋巴细胞活性增加。在小鼠中，由抗原呈递细胞分泌的白细胞介素1b和白细胞介素23诱导的ILC3刺激导致肠内累积的白细胞介素17和IFN-g分泌增加。缺乏ILC3细胞的小鼠未发生右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠
这种免疫只针对一种病原体。它是人体经后天感染（病愈或无症状的感染）或人工预防接种（菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等）而使机体获得的抵抗感染能力。
✦作用机制
巨噬细胞和树突状细胞消化吞噬微生物的抗原，并将其与MHC1类或2类分子结合，呈现给效应T细胞。
细胞膜标记物CD11b、CD11c和CD103的表达定义了树突状细胞的独立亚群，从而影响随后的T细胞反应。
T细胞是适应性免疫反应的关键参与者，根据周围组织环境的细胞因子特征，可以分化为效应器或调节亚型。抗原呈递细胞与T细胞相互作用的性质和调节促使Th细胞分化为不同的亚群，每个亚群都发挥着特定的作用：
Th1是产生IFN-g的细胞，对细胞内细菌和某些原生动物的免疫很重要；Th2是产生IL4、Il-5和Il-13的细胞，参与对蠕虫和寄生虫的免疫；Th17是IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22的产生者，参与中性粒细胞反应；Th1/Th17细胞同时产生IFNg和IL-17A，具有Th1和Th17细胞的特征。
虽然暴露于肿瘤生长因子-b（TGF-b）可促进调节性T细胞分化，但Th1细胞主要由IL-12和IFN-g诱导，而IL-4在IL-6存在的情况下可促进Th2细胞和TGF-b的分化，从而促进Th17细胞的分化。
✦炎症性肠病患者适应性免疫出现异常
在克罗恩病患者中，检测到巨噬细胞产生较高的白细胞介素12，以及白细胞介素12和白细胞介素18诱导的异常Th1免疫应答。此外，在炎症性肠病患者的肠道固有层中检测到Th17和Th1细胞群的丰度增加。
•促炎细胞因子增加
体外培养的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的活检均分泌了相当数量的IFN-g。这种细胞因子促进肠细胞凋亡和巨噬细胞活化，增加巨噬细胞产生肿瘤坏死因子，进一步加剧炎症。
炎症性肠病患者炎症粘膜的体外培养也报告了白细胞介素17A转录水平的升高和白细胞介素17A分泌的增加。白细胞介素17A诱导中性粒细胞向炎症部位募集，并介导炎症分子的上调，如诱导型一氧化氮合酶和白细胞介素1β。此外，白细胞介素17A诱导巨噬细胞产生促炎细胞因子。
注意
患有活动性疾病的炎症性肠病患者血液中的调节性T细胞减少，而肠粘膜中的调节性T细胞增加，功能正常。然而，肠固有层T细胞在炎症性肠病中对调节性T细胞功能无反应，这可以说明Th细胞缺乏调节。
胃肠道内微生物种群的建立是一个复杂的过程，涉及微生物和宿主的相互作用，最终形成稠密和稳定的种群。
✦肠道微生物与宿主互惠互利
肠道微生物群落或肠道内的微生物群落与宿主建立了共生关系，在健康环境中互惠互利。宿主提供了一个稳定且营养丰富的栖息地，而微生物群给宿主带来了重要的益处，例如未消化的饮食成分和肠粘膜产生的内源性粘液的发酵，以及短链脂肪酸、氨基酸和维生素的产生。
此外，微生物群通过防止外来生物入侵，例如通过产生代谢物和细菌素，抵抗病原体定植，并影响肠上皮和免疫系统的发育和内稳态。
肠道微生物群的组成受宿主因素的影响，如年龄、遗传、分泌产物（如胃酸和胆汁）、蠕动和肠道转运时间。另一方面，环境因素（如饮食）在生命周期内对宿主产生影响，不断调节微生物群落。
尽管肠道中的大多数微生物都存在于肠腔内，但与粘膜相关的微生物群对宿主来说非常重要，因为它对上皮和粘膜功能的影响比肠腔细菌更大，对炎症性肠病的发病机制的影响更大。
注意：由于采样限制，大多数人体肠道微生物群研究，包括炎症性肠病患者的研究，都分析粪便样本。尽管粪便样本可能不能准确反映整个胃肠道的微生物群落组成，但大多数微生物都是通过粪便途径离开的。因此，粪便微生物群组成的变化反映了胃肠相关效应。
健康成年人大肠粘膜微生物群的组成是一致的，但与同一个人的粪便微生物群不同。因此，对炎症性肠病患者粘膜相关微生物群的研究证实，远端胃肠道不同解剖部位的微生物组成没有显著差异。另一方面，比较炎症性肠病患者粪便微生物群相关粘膜的研究报告了不同的结果。
✦炎症性肠病患者肠道菌群多样性较低
与健康对照组相比，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的肠道菌群多样性较低。与健康个体相比，这种变化伴随着物种丰富度的降低（一种群落中物种总数的测量方法），在克罗恩病患者中尤为明显。
对大多数炎症性肠病患者的报告了厚壁菌门(Phylum Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)和变形杆菌门（Proteus）内特定细菌类群的丰度变化，随着被认为具有攻击性的菌群（如变形杆菌（Proteus）、梭杆菌属(Fusobacterium)和瘤胃球菌（Ruminococcus）的扩大，同时具有保护性的菌群（例如Faecalibacterium、罗氏菌属(Roseburia) 、毛螺菌科(Lachnospiraceae)和双歧杆菌属（Bifidobacterium spp.））的减少。
在厚壁菌门和梭状芽孢杆菌类中，属于Faecalibacterium、罗氏菌属(Roseburia) 、颤螺菌属（Oscillibacter）和粪球菌属（Coprococcus）的丁酸盐产生菌在炎症性肠病患者中普遍减少。
丁酸是一种短链脂肪酸，可被肠粘膜吸收，是结肠细胞的主要能量来源，提供高达70%的需求量。此外，丁酸具有抗炎作用，并积极调节肠道内稳态。
✦梭状芽孢杆菌缺乏可能引起肠道炎症
梭状芽孢杆菌（Clostridia）类成员的缺乏可能会使某些个体易于继发肠道炎症。相比之下，炎性多糖的产生菌——瘤胃球菌（Ruminococcus）（也属于梭状芽孢杆菌类）在炎症性肠病患者中富集。
✦肠道炎症患者拟杆菌、疣微菌等丰度减少
在拟杆菌门（Bacteroidaceae）中，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的拟杆菌丰度低于健康人。拟杆菌在活动性克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中的减少比缓解期更明显。
在变性菌门变形菌门（Proteobacteria）内，肠道微生物群中的γ-变形菌纲(Gammaproteobacteria)、肠杆菌科（ Enterobacteriaceae ）成员的富集与炎症性肠病密切相关。
另一方面，在疣微菌门(Verrucomicrobia)内，炎症性肠病患者粪便样本中的嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）减少。在含有人类肠道微生物群的动物模型中，嗜黏蛋白阿克曼菌的存在降低了结肠组织学损伤和促炎介质的组织mRNA表达。
尽管一些研究表明炎症性肠病患者存在肠道微生物群失衡，但与克罗恩病和溃疡性结肠炎相关的失调似乎是特定疾病。
据报道，克罗恩病、溃疡性结肠炎和非炎症性肠病患者之间存在明显的微生物特征，无论炎症性肠病患者体内粘膜相关微生物群的稳定性如何。
炎症性肠病患者的粪便和粘膜真菌群均不平衡。与健康个体类似，炎症性肠病患者的真菌群主要由担子菌门(Basidiomycota)和子囊菌门(Ascomycota)两个门以及伞菌纲(Agaricomycetes)和酵母菌纲(Saccharomyces)两个类别组成。
✦克罗恩病中念珠菌占主导地位
主要差异在于较低的分类学水平。特别是对于克罗恩病， 念珠菌(Candidaspp)的丰度普遍增加，尽管研究中的优势种有所不同。
Candida tropicalis和Candida glabrata在克罗恩病患者中占主导地位，而 Leptosphaeria减少。
与健康受试者相比，克罗恩病中炎症和非炎症粘膜中的总真菌负荷显著增加。
Filobasidium uniguttulatum和Saccharomyces cerevisiae均与克罗恩病患者的非炎症粘膜相关，而Xylariales（子囊菌门）与炎症粘膜相关。
患有炎症性肠病的儿科患者有机会帮助研究疾病发病机制的生物学成分，尤其是在诊断过程中获得的样本。
–1 炎症性肠病中微生物群总体减少
一项研究分析了最近诊断为炎症性肠病的儿科患者粘膜相关菌群的主要细菌组成，报告了一些潜在有害细菌群的优势，或有益细菌种类的减少。
肠易激综合征患儿的粘膜与更多的需氧和兼性厌氧菌相关，而克罗恩病和溃疡性结肠炎中属于正常厌氧肠道微生物群的物种或组的总体减少，尤其是普通拟杆菌。
随后，通过细菌16S rRNA基因和真菌小亚单位核糖体区域的焦测序分析了治疗初期克罗恩病儿童的粘膜。虽然与对照组相比，罗氏菌属(Roseburia) 、Eubacterium和 Subdoligranulum、梭状芽孢杆菌类成员在克罗恩病中的丰度较低，但萨特氏菌（Sutterella）的丰度明显较高。
–2 特定细菌的丰富程度与疾病状态呈正相关
大型儿科新发克罗恩病队列研究，包括代表各种疾病表型的受试者，在开始治疗之前，调查了多个胃肠道位置的粪便和粘膜相关微生物群。
微生物群分析表明，粘膜相关生物并不局限于任何肠道位置，总体微生物组成主要通过样品类型和微生物多样性与对照组进行区分。疾病表型不足以区分患者。
在炎症性克罗恩病条件下，粘膜相关微生物群与物种多样性的总体下降和几个分类群丰度的变化密切相关。
E.coli、Pasteurellaceae、Veillonella parvula、Eikenella corredens和Fusobacteriaum nucleatum中特定细菌种类的丰富程度与治疗前新诊断的克罗恩病儿童的疾病状态呈正相关，该研究支持以上菌群为炎症性肠病进展驱动因素。
与克罗恩病呈负相关的菌群常见于：
长双歧杆菌(Bifidobacterium Longum) ↓↓↓
青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis） ↓↓↓
普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii） ↓↓↓
罗氏菌属（Roseburia） ↓↓↓
直肠真杆菌（Eubacterium rectale） ↓↓↓
普通拟杆菌（ Bacteroides vulgatus） ↓↓↓
Bacteroides caccae ↓↓↓
巴氏杆菌科(Pasteurellaceae)和奈瑟氏菌科（Neisseriaceae）在10岁以下患者中的丰度较高，但随着年龄的增长而减少。在诊断时收集的粪便中仅微弱地反映出新发的粘膜相关失调，这表明粘膜失调可能先于临床疾病，并独立于长期炎症发展。
–3 环境因素影响微生物的反应
一项关于儿童克罗恩病的前瞻性研究分析了患者在开始治疗之前和之后的粪便样本，首先使用抗生素，然后在8个月期间使用规定的配方食品或抗肿瘤坏死因子抗体。
在诊断时，肠道微生物群表现出特定细菌和真菌的变化，即埃希氏菌属(Escherichia)和韦荣氏球菌属（Veillonella）增加，阿克曼菌属（ Akkermansia）、罗氏菌属(Roseburia) 、普雷沃氏菌(Prevotella)和真菌（包括念珠菌属）减少。
降低了肠道炎症反应中的失调。炎症、抗生素暴露和饮食独立影响肠道微生物群落的不同分类群。例如，真菌负荷随着疾病和抗生素的使用而增加，但随着饮食治疗而减少。
因此，虽然肠道内的失调在克罗恩病中很常见，但微生物的反应取决于环境因素。
✦开始治疗前的微生物群特征
在开始治疗之前，新诊断的溃疡性结肠炎儿科患者的粘膜微生物群也有特征。除了溃疡性结肠炎患者中疣微菌门(Verrucomicrobia)显著减少外，其他细菌种类的丰富程度与健康儿童相似。此外，在属水平上，溃疡性结肠炎患者中罗氏菌属（Roseburia）的相对丰度显著降低，而嗜血杆菌（Haemophilus）的相对丰量增加。
●疾病活动与部位影响肠菌群的组成和功能
肠菌群组成和功能的改变似乎与炎症性肠病患者的疾病活动、疾病行为和病变部位有关。尽管在研究之间或与疾病活动相关的研究中，微生物群组成的确切差异没有得到一致复制。
但已经观察到，在所有形式的克罗恩病中，下列菌群持续减少：
而下列菌群增加：
✦儿童患者的肠道菌群特征与成人患者相似
新发炎症性肠病儿童和成人常见的肠道菌群主要偏差
Amelia S,et al.Elsevier.2022
炎症性肠病患儿的肠道菌群特征与成人患者相似。因此，成人型炎症性肠病患者的生态失调可能在儿童期就已确立。
●肠道微生物失调反应炎症的严重程度
对儿科患者（包括治疗前新诊断的儿童）的研究得出结论，肠道生物失调反映了炎症的存在和严重程度。然而，虽然肠道微生物群的变化可能在炎症性肠病早期发生，并可能导致疾病的发生，但随着时间的推移，环境因素，包括炎症本身，可能通过改变肠道的代谢条件，进一步导致失调。
人类肠道微生物群失调是真正的致病因素还是仅仅是肠病炎症的后果，这个问题尚不清楚。但是肠道微生物被证明是炎症性肠病相关肠道炎症的重要因素。
在健康状态下，宿主对肠道微生物群的免疫反应仅局限于粘膜表面。据报道，炎症性肠病患者的粘膜相关微生物密度较高，在促进肠道炎症方面，被认为比粪便微生物群发挥更大的作用。
注意：比较炎症性肠病患者结肠粘膜炎症和非炎症区域的微生物群组成的研究试图阐明居民肠道微生物群对炎症免疫反应的可能影响，但结果相互矛盾。
一项研究发现，炎症性肠病患者体内粘膜炎症和非炎症区域的微生物群落组成没有显著差异。不过该项研究未根据炎症性肠病类型进行区分。
其他研究分析了克罗恩病和溃疡性结肠炎患者炎症和非炎症粘膜活检中的微生物群，发现同一个体内的微生物特征相似，但个体间差异很大。
✦克罗恩病患者中变形菌丰富
与溃疡性结肠炎患者或健康受试者相比，克罗恩病患者的变形菌门（Proteobacteria）显著增加。还报告说，在炎症克罗恩病组织中，埃希氏菌（Escherichia）和志贺氏菌（Shigella）更为丰富，而在非炎症克罗恩病组织里，Pseudomonas更为广泛。大肠杆菌和梭杆菌能够粘附粘膜，侵入肠上皮细胞，并可能加剧炎症。
拟杆菌和梭杆菌更常见
具核梭杆菌通过破坏上皮屏障和诱发异常炎症而加重结肠炎。相对于炎症性溃疡性结肠炎，拟杆菌门（Bacteroidetes）在克罗恩病炎症粘膜中更常见。克罗恩病粘膜活检中最常见的是普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus），克罗恩病患者中脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）的数量明显高于溃疡性结肠炎患者或健康受试者。脆弱拟杆菌与产生白细胞介素10的调节性T细胞的增加有关，这限制了促炎机制，从而有助于减少炎症。
除了拟杆菌外，梭杆菌门（Fusobacteria）在克罗恩病患者的炎症粘膜中比溃疡性结肠炎患者的炎症黏膜中更常见。相反，在发炎的溃疡性结肠炎粘膜中更频繁地检测到厚壁菌门(Phylum Firmicutes)和变形菌门（Proteobacteria）。与大肠杆菌类似，梭杆菌能够粘附粘膜，侵入肠上皮细胞，并可能加剧炎症。尤其是具核梭杆菌刺激结肠上皮细胞中肿瘤坏死因子的表达。
总的来说，这些研究结果表明，由于同一参与者的微生物群分布几乎没有变化，无论炎症状况或取样位置如何，因此粘膜相关微生物群没有发生明显的局部变化。
此外，根据引用的研究，粘膜微生物组成更依赖于个体间的变异，而不是疾病类型。
事实上，肠道微生物群组成的变化导致微生物代谢物的改变，这可能在炎症性肠病发病机制中起作用。
✦短链脂肪酸
短链脂肪酸是肠道微生物群通过发酵未消化的饮食成分和肠粘膜产生的内源性粘液而产生的。
短链脂肪酸影响肠上皮细胞生物能量学、微生物增殖、屏障和炎症功能。
短链脂肪酸影响受体激活与信号传导
短链脂肪酸被吸收到血液循环中，在那里它们可能与白细胞上的G蛋白偶联受体GPR43结合，阻碍其激活。GPR43信号传导抑制炎症反应，包括粘附分子和炎症介质的表达，以及白细胞趋化性。
缺乏GPR43的小鼠炎症反应加剧，外源性给予野生型小鼠短链脂肪酸对临床有益。短链脂肪酸还抑制NF-kB信号传导，在相对高浓度下，丁酸抑制I类组蛋白脱乙酰酶，后者是免疫和炎症的重要调节因子。
微生物群影响免疫细胞的激活
颤螺菌属 （Oscillospira）被认为是一种利用宿主衍生聚糖或从富含糖蛋白的饮食中获得的聚糖的丁酸生产菌。
在炎症性疾病中，尤其是克罗恩病中，颤螺菌的含量减少。微生物群似乎控制先天性和适应性免疫细胞激活的系统阈值。因此，持续接触常驻细菌发酵产物和代谢物对外周免疫系统的正确功能至关重要。
然而，不能排除常驻微生物在控制局部免疫中的直接作用，因为在其他研究中，粘膜炎症状态与局部粘膜相关微生物群的扰动有关，即同一炎症性肠病患者体内炎症粘膜和非炎症粘膜的微生物群组成差异。
✦色氨酸代谢物
对宿主的免疫反应至关重要的另一类代谢物是色氨酸代谢物。
色氨酸又称β-吲哚基丙氨酸，是人体的必须氨基酸之一。
缺乏色氨酸会导致结肠炎
使用小鼠进行的营养研究表明，饮食中缺乏色氨酸会导致结肠炎，并补充色氨酸以防止发炎。将失调的微生物组从喂食色氨酸缺乏饮食的小鼠转移到喂食正常饮食的无菌受体，足以引起结肠炎。
在小鼠中，色氨酸代谢菌株罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)可预防结肠炎。当它将色氨酸代谢成吲哚丙烯酸时，它是通过增强上皮屏障功能和减少炎症反应而起作用的芳烃受体的配体。
色氨酸影响上皮免疫
膳食色氨酸还可以通过增加调节微生物组组成并防止机会病原体感染的抗菌肽的产生来影响上皮免疫性。与炎症性肠病相反，在多发性硬化的鼠模型中，缺乏饮食色氨酸可防止中枢神经系统自身免疫，这是由于致脑病的T细胞反应受损和微生物组发生了深远的变化。
值得注意的是，饮食中色氨酸限制的保护作用在无菌小鼠中被取消，并且与色氨酸代谢物的原型传感器无关，这表明这些保护作用可以通过微生物组的代谢功能来介导。
✦结肠炎患者炎症部位细菌减少
研究表明，尽管溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的成对活检样本之间的微生物群落组成具有高度的个体间变异性，但在每个疾病队列中，结肠发炎区域的细菌负荷通常低于非发炎区域。
克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的炎症部位和非炎症部位所含的厚壁菌（以及相应的更多拟杆菌）均比非炎症性肠病对照样品少，但仅溃疡性结肠炎患者显著减少。
另一方面，在研究中包括的克罗恩病患者的大多数成对活检样本中检测到肠杆菌科成员，与溃疡性结肠炎和非炎症性肠病样本相比，肠杆菌属成员占克罗恩病总微生物群的比例增加了10倍。
肠杆菌科相对丰度的增加与NOD2风险等位基因计数呈正相关。NOD2基因内的多态性损害了这种细胞内受体作为细菌细胞壁成分的传感器在先天免疫中的作用，增加了克罗恩病的发病风险。
由于先天免疫受体（如NOD2和TLR4）的遗传多态性被认为是炎症性肠病发展的主要风险因素，宿主自身常驻微生物群的异常免疫反应被认为在促进炎症疾病进展方面起着关键作用。
✦白细胞介素放大炎症过程
与正常组织相比，在活动性炎症的溃疡性结肠炎组织中，厚壁菌门的数量较少，这主要是由于粪杆菌属（梭状芽孢杆菌目）的减少。事实上，白细胞介素22、白细胞介素17细胞（Th22细胞）和Th1细胞与厚壁菌门正相关。
白细胞介素17细胞渗入炎症性肠病患者的炎症肠道，在那里产生白细胞介素17A和其他细胞因子，触发并放大炎症过程。虽然Th17细胞因子在炎症性肠病发病机制中可能很重要，但Th17细胞也可能具有组织保护作用，主要取决于其通过产生白细胞介素22增强上皮屏障功能和反调节机制的能力。
✦结肠炎期间宿主-肠道微生物氧交换加强
事实上，众所周知，粪便细菌通过炎症细胞因子调节或刺激白细胞介素10的产生而表现出保护作用。相比之下，由于不动杆菌属的差异，蛋白杆菌门在炎症粘膜中更为丰富，这与Th22细胞和Th1细胞的数量呈负相关。
因此，在活动性炎症的溃疡性结肠炎患者的活检组织中，严格需氧不动杆菌属也扩大了，这表明结肠炎期间粘膜上皮的损伤可能会增加宿主-肠道微生物群的氧交换。
事实上，活动性炎症期间的生物失调状况可能与肠道内存在的径向氧梯度有关，这种氧梯度从较需氧粘膜界面延伸到大部分厌氧肠腔。宿主的氧合影响肠腔氧合，氧从宿主组织扩散到肠腔。在宿主组织恢复常氧后，腔氧浓度也降低，这表明氧气正被靠近粘膜界面的肠道微生物群消耗。粘膜较高的耐氧性和过氧化氢酶表达可能有利于肠道生态系统中的微生物竞争，因此，粘膜可能有利于耐气细菌群落的定植，尤其是来自蛋白质杆菌门的细菌。
与粪便微生物群相比，溃疡性结肠炎患者活检样本中富集的一些细菌类群在无胃肠道症状的研究对象的粘膜中也较高。
因此，在结肠炎活动性炎症期间扩张的细菌很可能在健康人的肠道菌群中正常存在，数量较少。例如，梭状芽孢杆菌和瘤胃球菌科在肠腔菌群中更为丰富，但与活动性结肠炎的样本相比，这些分类群在正常非炎症组织中也更为丰富。
✦炎症和肠道菌群失衡直接可能存在联系
内源性或外源性因素（如饮食、压力或感染）或它们的组合可能会引发亚临床肠道粘膜炎症，这取决于个体的遗传易感性，可能有利于特定促疾病肠道细菌的生长。
这些机会性微生物随后加剧了形态学和功能变化，导致病理后果，导致宿主的慢性炎症和临床症状。这些结果可能支持这样的假设，即炎症性肠病患者中观察到的整体生物失调在某种程度上可能是肠道环境紊乱的结果，而不是疾病的直接原因。
例如，作为炎症反应副产物生成的电子受体促进兼性厌氧菌（如肠杆菌科）的生长。因此，慢性炎症可能形成肠道微生物群，并进一步导致失调。
急性胃肠道粘膜感染的特点是与微生物群的显著变化相关的失调，以及具有增强的侵袭性和炎症特性的细菌的优势，这些特性可以直接加剧炎症和组织损伤，如γ-变形菌。
✦通过肠道菌群判断炎症状态
已有研究显示不同的肠道菌群可以通过免疫反应、影响肠道屏障以及通过胆汁酸转化等代谢途径影响免疫细胞相互作用，从而影响免疫调节。
借助这些方面的研究和临床数据，我们可以通过肠道菌群从几个方面来反映和了解免疫系统及自身的炎症状态。
病原菌的存在很大程度上会激发免疫系统的炎症，因此首先评估肠道菌群中是否存在异常的病原菌超标情况。
来自谷禾健康肠炎临床患者肠道菌群检测报告，结果显示血液链球菌（Streptococcus）及衣氏放线菌（Actinomyces israelii）超标，如下：
<来源：谷禾健康数据库>
类似的病原菌超标在没有严重导致感染症状的情况下也会诱发或刺激免疫系统炎症，如果免疫力低下就可能导致病原菌感染，如果持续存在超标也可能导致慢性炎症。
真菌微生物群在肠道炎症中的作用日益被认识。炎症性肠病患者和健康人之间的菌群组成不同，真菌菌群也不同，炎症粘膜中的真菌群与非炎症区域的真菌群是可以区分的。
✦炎症区域和非炎症区域真菌差异很大
白色念珠菌（C. albicans）和热带念珠菌（C.tropicalis）在炎症区域特别丰富，而在非炎症粘膜中则不存在。相比之下，S. cerevisiae和Saccharomyces castellii在炎症粘膜中较少出现。
光滑念珠菌(C.glabrata)也在克罗恩病粘膜中富集。光滑念珠菌是最重要的真菌机会性病原体之一，通过适应和免疫逃避策略促进炎症反应，这表明它可能在肠道炎症中起作用。
白色念珠菌也与炎症性肠病患者的粪便真菌有关。白色念珠菌可能是炎症性肠病中观察到的炎症过程的发起者，通过几种途径与酵母菌的主要成分和先天免疫反应的主要受体相结合。
此外，炭角菌目在炎症粘膜上更为丰富，而酿酒酵母在非炎症粘膜中更为丰富。炭角菌目的许多物种产生具有抗菌特性的化合物，可对抗人类病原体，如结核分枝杆菌、耶尔森菌、李斯特菌和沙门氏菌，以及具有细胞毒性和抗氧化活性的代谢物。因此，炭角菌目成员的存在可能反映了对炎症环境的适应。
✦真菌影响受体与免疫，导致炎症
真菌细胞壁成分与宿主免疫反应相关。与病原菌平行，真菌可以穿透被破坏的粘膜屏障，并通过其细胞壁成分激活TLR受体、Dectin-1（C型凝集素受体）、清道夫受体家族成员和固有层的补体系统。
这些受体的感应导致信号事件，依赖于白细胞介素17、白细胞介素22、CARD9（Caspase募集域家族成员-9）、ITAM（免疫受体酪氨酸基激活基序）、NFAT（活化T细胞的核因子）和NF-kB，导致严重的炎症表型。
由于文化传统、农业做法、社会经济地位和生活方式的改变，饮食本身在世界各地都在发生变化。炎症性肠病发病率的快速增加与工业化和暴露于环境因素，特别是饮食改变有关。营养和饮食模式影响免疫系统稳态，并可能通过不同的机制导致肠道炎症，包括肠道微生物群的调节。
饮食对肠道菌群组成有很大影响。目前关于饮食策略作为炎症性肠病主要治疗方法的证据越来越多。过去几年，针对炎症性肠病的潜在治疗效果，提出了几种饮食干预措施，即特定碳水化合物饮食、无麸质饮食、抗炎饮食。
然而，这些饮食要么不耐受，要么限制性很强，要么缺乏证据证明其对炎症性肠病的疗效。炎症性肠病的饮食干预研究最多的是独家肠内营养，这在儿科克罗恩病中常用，但饮食发挥其作用的确切机制尚不清楚。
独家肠内营养包括使用营养全面的液体饮食，而不是通常的固体和液体，通常长达8周，这是非常严格的，特别是在长期使用期间，可接受性有限。
✦抗炎饮食
你吃的食物在控制慢性炎症方面可能起到积极和消极的作用。
▸ 什么是抗炎饮食？
国际食品信息理事会基金会（International Food Information Council Foundation）营养传播副主任将其描述为一种饮食，重点关注高营养的食物，任何“营养密集”，“天然来源的维生素，矿物质和色素很多”的食物都是这种饮食的理想成分。
尤其是抗氧化剂， “它的主要参与者是水果，蔬菜，豆类，健康脂肪等食物，例如橄榄油和牛油果，包括鱼类，坚果和浆果等。
但是，抗炎饮食不仅是您的饮食，而且与食物的烹饪方式有关。应限制或避免高盐，饱和脂肪，糖和精制碳水化合物的食物。
在这里列举了一些抗炎食物和促炎食物，可以帮助更好地进行抗炎饮食。
•抗炎食物
很多种食物均具有抗炎特性，其中包括抗氧化剂和多酚含量高的食物。
1 浆果
浆果是小果实，富含纤维，维生素和矿物质
2 深海鱼
深海鱼是蛋白质和长链omega-3脂肪酸EPA和DHA的重要来源。
3 西兰花
西兰花是萝卜硫烷的最佳来源之一，萝卜硫烷是一种具有强大抗炎作用的抗氧化剂，可通过减少引起炎症的细胞因子和NF-kB的水平来对抗炎症。
4 牛油果
牛油果可能是少数值得冠以的超级食品之一，提供各种有益的化合物，可防止发炎并降低癌症风险。
5 辣椒
甜椒和辣椒中富含维生素C和抗氧化剂，具有强大的消炎作用。
6 蘑菇
蘑菇的热量非常低，并且富含硒，铜和所有B族维生素。它们还包含提供抗炎保护的酚和其他抗氧化剂。
7 葡萄
葡萄含有花青素，可减少炎症。此外，它们还可以降低多种疾病的风险，包括心脏病，糖尿病，肥胖症，阿尔茨海默氏病和眼疾。
8 姜黄
姜黄素是一种强大的抗炎营养素，因此受到了广泛的关注。姜黄可减轻与关节炎，糖尿病和其他疾病相关的炎症。
9 特级初榨橄榄油
特级初榨橄榄油是可以吃的最健康的脂肪之一。
它富含单不饱和脂肪，是地中海饮食中的主要食物，具有许多健康益处。
•促炎食物
在受伤或感染期间，身体会释放化学物质以帮助保护它并抵抗任何有害生物。但是，食用过多的促炎食物可能会导致慢性低度发炎。
1 糖和精制碳水化合物
摄入过多的糖和精制的碳水化合物与体内炎症增加以及胰岛素抵抗和体重增加有关。
2 人造反式脂肪
人造反式脂肪可能是您可以食用的最不健康的脂肪。它们是通过将氢添加到液态不饱和脂肪中而产生的，以使其具有更固态的脂肪的稳定性。
3 过量饮酒
虽然适度饮酒可带来一些健康益处。但是，较高的用量会导致严重的问题。大量饮酒可能会加剧炎症并导致“漏泄的肠道”，从而在整个身体内引发炎症。
4 植物油和种子油
概要一些研究表明，大量食用植物油中的omega-6脂肪酸含量可能会促进炎症。但是，证据不一致，需要更多的研究。
6 加工肉
加工肉富含AGEs等炎性化合物，其与结肠癌的强烈关联可能部分归因于炎症反应。食用加工肉会增加患心脏病，糖尿病，胃癌和结肠癌的风险。
✦FODMAP饮食
前不久提出了一种更有前景的直接针对肠道微生物群的营养方法，包括低可发酵低聚糖、双糖、单糖和（FODMAP）的饮食。
FODMAP是极易发酵但吸收不足的物质，分子量小，高渗效应导致肠道通透性增加。这些特性增强了肠道微生物群的发酵作用。
•FODMAP饮食的负面作用
富含FODMAP的饮食相关的症状是产气、腹痛、腹胀、抽筋、腹胀和腹泻。另一方面，近端结肠中FODMAP的快速发酵导致内腔中短链脂肪酸和乳酸的大量生成，进而影响粘膜屏障。
// 容易营养缺乏
尽管静止性炎症性肠病患者的胃肠道症状有潜在改善，但低FODMAP饮食与负面影响相关。由于饮食限制，营养缺乏的风险很高。
// 对肠道微生物有负面影响
另一方面，低FODMAP饮食意味着限制食品中天然存在的益生元，如果聚糖和低聚半乳糖，通过减少糖化细菌，特别是双歧杆菌，对肠道微生物群组成产生负面影响。
// 菌群数量减少
观察到，在静止期炎症性肠病患者中，低FODMAP饮食后，长双歧杆菌、青春期双歧杆菌和普氏双歧杆菌的数量减少。
由于双歧杆菌优先发酵果聚糖和低聚半乳糖，而普拉斯尼茨革兰阴性杆菌通过交叉喂养间接利用它们，因此，这种减少可能是由于到达肠道的可发酵底物数量的变化造成的。
在静止期克罗恩病患者中，低FODMAP饮食导致产生丁酸盐的梭状芽孢杆菌簇和嗜粘杆菌数量减少，这对粘膜相关微生物群的健康很重要，并且黏液溶解度瘤胃球菌扭矩的相对丰度增加，通常在克罗恩病患者中减少。
注意
长期服用低FODMAP饮食引起了一些担忧。除了评估饮食对炎症标记物或疾病活动的影响外，还需要对炎症性肠病患者低FODMAP饮食的充分性和安全性进行更多研究。
此外，关于低FODMAP饮食影响的少数研究样本量小，饮食应用的设计和时间不同，可能会影响结果的显著性。
营养干预可能在炎症性肠病症状管理和延长病情缓解方面发挥重要作用。然而，需要进一步的研究来更好地描述饮食、肠道微生物群和炎症性肠病之间的关系。
小结
饮食干预可能是挽救生命和降低医疗费用的可持续且具有成本效益的方式。但是，这些饮食干预措施的长期成功因人而异。成功与否取决于每个人的饮食建议是否可行，以及这些措施是否确实产生了预期的生理变化。
益生菌被定义为当摄入足够量时对宿主健康有益的活微生物。
益生菌作为操纵肠道微生物群内物种组成和代谢活动的一种手段，已被大量研究，以促进健康，预防或管理肠道疾病。
益生菌的作用可以是直接的，也可以是间接的，通过调节居民的微生物群或免疫系统。它们可以增强上皮屏障功能，增加对肠粘膜的粘附力，同时抑制病原体，促进对病原菌的竞争性排斥，产生抗微生物物质，并调节宿主的免疫系统。
例如，在感染或炎症状态下，益生菌可能会增加肠上皮细胞之间紧密连接的完整性，并防止肠细胞凋亡。此外，益生菌会产生短链脂肪酸和乳酸，降低肠上皮细胞的促炎反应，抑制潜在致病微生物的生长。
✦益生菌在炎症性肠病的作用
因此，使用益生菌调节肠道菌群，以对症和明确管理炎症性肠病具有巨大的治疗潜力。益生菌应从人类的肠道菌群中选择，不应对抗生素产生固有的耐药性。乳杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）的成员通常被认为是安全的，是功能性食品和补充剂中使用最多的益生菌，因为它们被证明对健康有益。
•益生菌对克罗恩病的作用暂不明确
使用益生菌治疗克罗恩病产生了相互矛盾的结果。一些研究已经成功地用益生菌治疗克罗恩病，如大肠杆菌（Escherichia coli）、鼠李糖乳杆菌( Lactobacillus rhamnosus)和布拉迪酵母菌（Saccharomyces cerevisiae boulardii）。
相反，也有报道称，鼠李糖乳杆菌未能维持克罗恩病的缓解。由于该研究领域缺乏精心设计的随机对照试验，目前关于益生菌诱导克罗恩病缓解的疗效和安全性的证据的确定性较低。
然而，最近公布的克罗恩病患者报告称，定期服用含有乳酸菌菌株组合（戊糖乳杆菌、短乳杆菌、植物乳杆菌、发酵乳杆菌、凯氏乳杆菌和林德纳乳杆菌）的产品导致其粪便中凯氏乳球菌丰度更高，症状的减轻和生活质量的提高。
L. kefiri具有很强的调节肠道微生物群组成的能力，导致与炎症反应和胃肠道疾病发病直接相关的几个细菌属显著减少。
✦益生元与合生元在炎症性肠病中的作用
益生元被定义为“通过选择性刺激结肠中一种或有限数量细菌的生长或活性，从而对宿主产生有益影响的非消化性食品成分，从而改善宿主的健康”。
益生元与短链脂肪酸（主要是醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐）的生成增加有关，这可能有助于维持结肠内稳态。合生元是益生菌与益生元的结合，可能有利于活性克罗恩病患者，是治疗该疾病的潜在疗法。长期研究表明，服用合生元对活性克罗恩病有很好的疗效。
对最初接受氨基水杨酸盐和泼尼松龙治疗方案但未能缓解的患者进行合生疗法试验。合生元包括高剂量的益生菌短双歧杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌，以及作为益生元的木薯。
// 一定程度上改善克罗恩病症状
大多数患者的临床症状有所改善。车前草已被证明有助于腹泻患者，改善粪便粘稠度和黏度。其他随机对照试验评估了克罗恩病患者服用含有长双歧杆菌与商业益生元组合的合生元后，临床症状和组织学评分得到了有效改善，肠粘膜中的长双歧杆菌和其他种类的双歧杆菌定植增加。
此外，在3个月时，治疗组对粘膜白细胞介素18、干扰素（INF-g)和白细胞介素1b的影响不大，而TNF-a的表达在6个月时显著降低。粘膜中双歧杆菌物种的更高丰度可促进与参与调节促炎细胞因子途径的致病物种的竞争，从而刺激更具免疫调节性和耐受性的免疫反应。
// 缓解溃疡性结肠炎
大肠杆菌Nissle 1917是一种非致病性大肠杆菌菌株，可防止和对抗病原菌的定植。它减少结肠粘膜损伤，降低上皮通透性，有效维持溃疡性结肠炎缓解。
混合益生菌VSL#3由8株细菌组成，包括嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜热链球菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌和长双歧杆菌。它下调宿主免疫反应，改善上皮屏障功能，增加粘液生成。
综合分析显示，VSL#3与安慰剂相比，在诱导缓解方面有显著益处的趋势，而与美沙拉秦相比，大肠杆菌Nissle 1917在维持缓解方面表现出非劣效性。
一种类似的合生元被证明在溃疡性结肠炎治疗中有用。肿瘤坏死因子、白细胞介素1a是驱动炎症和诱导防御素表达的炎症细胞因子，治疗后也显著降低。试验组的活检减少了上皮组织的炎症和再生。肿瘤坏死因子在活动性溃疡性结肠炎的发病机制中起着关键作用。因此，抑制炎症溃疡性结肠炎粘膜中肿瘤坏死因子的分泌是治疗疾病和预防复发的主要目标。
小结
虽然益生菌或合生元的使用对溃疡性结肠炎的治疗和维持有积极作用，但在克罗恩病中，只有合生元显示出明显的效果。
益生菌疗法可以通过与促进结肠中益生菌生长的益生元结合而潜在地得到改善。使用合生元的另一个优点是，益生元成分可以促进肠道内具有益生菌特性的本地生物体的生长。使用益生菌调节肠道细菌组成，并可能减少炎症或激活先天免疫，可用于治疗策略中，以恢复宿主肠道微生物群。
益生菌可能通过操纵微生物群来增加有益微生物的数量，减少可能有害的细菌，从而减少炎症触发因素，从而增加肠道生物多样性，改善炎症性肠病患者的症状。不过，不同微生物菌株和临床环境的益生菌效果不同。因此，对于大多数炎症性肠病患者来说，很难实现一般益生菌配方。
目前用于炎症性肠病的治疗策略会严重抑制免疫系统，从而导致严重感染和恶性肿瘤等风险。最近开发了一种基于微生物的免疫疗法，利用正常肠道微生物群的固有免疫调节特性，通过恢复免疫功能来治疗免疫相关疾病。
这种新的方法涉及位点特异性免疫调节剂，它是一种复杂的生物制剂，旨在以靶向、器官特异性的方式激活先天免疫应答。
▸ QBECO治疗
QBECO是一种来源于临床肠致病性大肠杆菌灭活分离物的试验性位点特异性免疫调节剂。
QBECO针对激活的巨噬细胞向胃肠道募集，大肠杆菌菌株通常会导致感染。免疫调节剂包含来自单个灭活微生物物种的成分，免疫系统将其识别为特定器官或组织中感染的常见原因，刺激新一波激活的固有免疫细胞的募集，并清除非生产性炎症的慢性来源。
因此，QBECO治疗不是抑制免疫功能，而是通过新免疫细胞的产生和动员，优化异常免疫反应，重建正常屏障功能和粘膜稳态，从而克服胃肠道免疫失调。
✦QBEOO减轻了炎症性肠病的病理
QBECO已经在诱导性结肠炎和炎症性肠病患者的实验模型中进行了测试。服用QBECO后，小鼠结肠炎的严重程度总体降低。该疗法减弱了肠道病理，改善了粘膜完整性，从而减少了胃肠粘膜的免疫细胞浸润，尤其是中性粒细胞的数量。
// 溃疡性结肠炎患者症状改善
在同一研究中，大多数接受QBECO治疗的UC患者在接受16周治疗后，其疾病在临床、内镜和组织学方面均有改善，粘膜完整性也有所改善。此外，治疗后1周内直肠出血明显减少。QBECO治疗还降低了结肠粘膜UC患者中中性粒细胞的数量，正如在诱导性结肠炎小鼠中观察到的那样。
// 克罗恩病患者症状也有改善
接受微生物QBECO治疗的克罗恩病患者也报告症状改善。在第一种临床方法中，十分之七的患者在至少三个月的治疗期间症状完全缓解。三名患者在停止药物治疗和QBECO治疗后持续出现临床病情缓解。此外，研究期间未报告严重不良事件。
最近对68名中重度克罗恩病患者进行的随机对照试验（RCT）评估了QBECO的安全性、疗效和耐受性。接受QBECO治疗的患者对治疗有良好的耐受性。
与安慰剂相比，到第8周时，疾病活动显著减少。之前接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗的患者在第8周对QBECO反应的可能性较小，但随着治疗持续到第16周，症状有所改善，这表明可能需要更长的疗程才能在这些受试者中取得最佳结果。
此外，在随机对照试验期间QBECO治疗改善的克罗恩病患者产生IL-18，血清IFNg、IL-12p70和IL-17A水平较高，证实了对细菌刺激的有效免疫反应。
小结
利用基于微生物的免疫疗法，如QBECO，其功能是有效激活而不是抑制粘膜免疫功能，这是一种新的炎症性肠病治疗思路。然而，还需要进一步研究来评估这种新型免疫治疗方法在溃疡性结肠炎和克罗恩病治疗中的安全性和疗效。
用捐赠的粪便或纯化的粪便培养物进行粪便微生物群移植是目前治疗复发性艰难梭菌感染的常规方法。越来越多的人认识到微生物群失调在炎症性肠病发病机制中的作用，促使人们研究粪便移植作为一种潜在的炎症性肠病新疗法。
粪便移植改善炎症性肠病的证据进展迅速，前景看好。然而，关于这种治疗的疗效，有报道称结果相互矛盾。
注意：结果的多样性可能与不同的实验设计和方法学问题有关，包括供体选择、粪便类型、分娩方法、移植前准备、供体粪便处理方法、供体样本汇集以及给药频率和时间。
例如，粪便捐赠者样本的厌氧处理可保存可存活的厌氧菌用于移植，并可能影响临床结果。
最近的一项短期随机对照试验得出结论，使用经厌氧处理的供者样本进行粪便移植，与使用自体样本相比，8周后病情缓解的可能性更高，并且与本研究中观察到的治疗反应呈正相关的所有生物体都是厌氧菌（主要是专性厌氧菌）。Anaerofilum pentosovorans和粪拟杆菌物种的增加与治疗后疾病的改善密切相关。然而，从基线检查到第4周，微生物的数量发生了显著变化，在第8周之前保持稳定，但在12个月后发生了变化。
✦粪菌移植在溃疡性结肠炎中的作用
// 胃肠道症状改善，微生物群与健康者相似
一项前瞻性研究调查了溃疡性结肠炎患者粪便微生物群移植的临床疗效，结果表明，治疗后胃肠道症状改善，健康肠道微生物群重新繁殖。移植后，微生物群逐渐与健康献血者相似。克雷伯菌属和链球菌属的相对丰度下降，普氏菌属的相对丰度增加，表明这些属的变异可能是导致溃疡性结肠炎发病的重要因素。
// 微生物多样性显著增加
另一项研究表明，多次给药6周的多捐赠者密集剂量粪便微生物群移植是活动性溃疡性结肠炎患者的有效治疗方法。移植与微生物多样性显著增加相关，持续至治疗结束后8周。
此外，特定分类群与粪便微生物群移植结果相关。虽然梭状芽孢杆菌和Blautia属与治疗益处相关，但其他属（包括梭杆菌属和Sutterella属）的结果一直为阴性，这些属被认为与溃疡性结肠炎的发病机制有关。
粪便移植后病情缓解的溃疡性结肠炎患者粪便中的霍氏真杆菌（Eubacterium hallii）和inulivorans Roseburia富集，粪便样本中的短链脂肪酸水平升高。此外，未获得缓解的患者 Fusobacterium gonidiaformans、Sutterella wadsworthensis和埃希氏杆菌的富集。
建议
需要进一步研究来评估炎症性肠病患者粪便微生物群移植的长期缓解维持和安全性。
根据个体特征，使用各种特定肠道保护微生物菌株或其代谢物组合，可能比整个粪便微生物群移植更有效、更安全。
肠道微生物群失调似乎在炎症性肠病的发展中起着重要作用。发现可能导致慢性炎症的肠道微生物特征至关重要。
近年来，在鉴定不同微生物类群之间的健康平衡方面取得了重大进展。厚壁菌门和拟杆菌门中包含的某些微生物类群的丰富程度与健康肠道相关，有益或有害微生物之间的平衡强烈影响宿主健康。
影响宿主微生物群的遗传和环境因素需要进一步研究。为了开发个人定向治疗，还迫切需要更广泛地鉴定促进健康的微生物类群。
未来的另一个主要目标是选择个性化的益生菌或合生元疗法（或微生物特异性粪便移植）来治疗单个炎症性肠病患者，为实现长期缓解甚至完全治愈炎症性肠病做出巨大贡献。
主要参考文献：
Adamji, M., Day, A.S., 2019. An overview of the role of exclusive enteral nutrition for complicated Crohn’s disease. Int. Res. 17, 171–176.
Borisova, M.A., Achasova, K.M., Morozova, K.N., et al., 2020. Mucin-2 knockout is a model of intercellular junction defects, mitochondrial damage and ATP depletion in the intestinal epithelium. Sci. Rep. 10, 21135.
Buisson, A., Douadi, C., Ouchchane, L., et al., 2019. Macrophages inability to mediate adherent-invasive E. coli replication is linked to autophagy in Crohn’s disease patients. Cells 8, 1394.
Caldeira, L. de F., Borba, H.H., Tonin, F.S., et al., 2020. Fecal microbiota transplantation in inflammatory bowel disease patients: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 15, e0238910.
Cox, S.R., Lindsay, J.O., Fromentin, S., et al., 2020. Effects of low FODMAP diet on symptoms, fecal microbiome, and markers of inflammation in patients with quiescent inflammatory bowel disease in a randomized trial. Gastroenterology 158, 176–188.e7.
谷禾健康
随着高通量多组学技术的快速创新推动，微生物群，尤其是肠道菌群失调已被明确与许多人类疾病有关，包括 2 型糖尿病和炎症性肠病。
多组学数据的综合分析，包括宏基因组学和代谢组学以及宿主指标的检测和细菌物种的分类，已经确定了许多与疾病相关的细菌和细菌产物。然而，深入了解微生物影响肠道健康的机制需要从关联拓展到因果关系。
目前对肠道微生物群对疾病因果关系的贡献的理解仍然有限，这主要是由于微生物群落结构的异质性、疾病进化的个体差异以及对将微生物群衍生信号整合到宿主信号通路中的机制的不完全理解。
最近，德国慕尼黑工业大学从事肠道菌群和营养研究的Haller 教授团队在《Nature reviews gastroenterology & hepatology》 (自然评论胃肠病学和肝病学)发表评论文章，系统讨论了目前已知的炎症和代谢紊乱相关微生物组的特征和认知，并讨论提高对其作用机制理解的困难所在。
在这里我们将文章整理与大家分享。
关键信息
1、肠道菌群组成的改变和细菌衍生代谢物经宿主加工后的变化与 IBD 和 T2DM 相关，并提供了共同的潜在致病机制。
2、益生菌与 IBD 或 T2DM 之间的因果关系已通过无菌小鼠实验和综合多组学研究明确。
3、对于疾病特异性生物标志物发现的挑战，包括确定观察到的变化的因果关系，了解它们在疾病机制中的功能以及肠道微生物群的地理和种族差异。
4、特定细菌菌株、其编码基因和代谢副产物的大数据细化、测试和验证对于识别疾病生物标志物是必要的。
文章内容
人体消化道含有一系列复杂的微生物，包括细菌、古细菌、病毒和真菌。由于消化道及其微生物组被认为位于免疫和代谢过程的交叉点，本文重点关注炎症性肠病 (IBD) 和 2 型糖尿病 (T2DM) 作为微生物群相关疾病的范例。
IBD 和 T2DM 都被认为是多因素疾病，随着工业化的进展其发病率在全球范围内呈上升趋势。病因涉及遗传易感性、环境诱因和城市生活方式相关因素的复杂相互作用。
在这种共同的背景下，代谢疾病（如 T2DM）的另外特征是肝脏、脂肪组织、肌肉、胰腺和肠道的慢性亚临床炎症，而炎症性胃肠道疾病，如克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC） ，也与炎症驱动的代谢改变有关。
环境触发因素的重要性（肠道菌群）
全基因组关联研究已经确定了大量的遗传变异与 T2DM (143 位点) 或 IBD (>240 位点)的易感性增加相关。然而，这些变异共同解释了这些疾病的一小部分遗传性：T2DM < 10 %，UC < 15 % 和 CD < 50 % 。这种情况表明环境触发因素的重要性，特别是肠道微生物组，作为这些疾病病因的主要贡献者。对大型人群研究和 IBD 或 T2DM 患者队列的多项分析已经确定了与特定疾病表型、复发风险和治疗反应相关的微生物组特征。
IBD 和 T2DM 都与特征性微生物改变有关，特别是随着有益微生物的减少和病原菌的增加而降低群落多样性。尽管它们的病理学不同，IBD 和 T2DM 有几个共同的机制特征。T2DM 的代谢特征伴随着慢性低度炎症和肠道屏障的破坏，IBD 患者的复发性炎症发作与细胞和全身水平的代谢改变共同发生。
这些复杂疾病的治疗仍然具有挑战性，但粪便微生物群移植(FMT) 的对照试验已显示出对T2DM和IBD的临床疗效，包括UC以及较轻的 CD。
FMT对炎症、免疫和代谢疾病有效果但存在差异
FMT 的临床试验还提供了肠道菌群与其他炎症、免疫或代谢疾病之间存在因果关系的证据。例如，FMT 在治疗大约 90% 的艰难梭菌（以前的艰难梭菌）感染患者方面非常有效并已被评估为治疗肥胖和移植物抗宿主病。
在四项随机临床试验中，FMT 在 28% 的 UC 患者中诱导了临床缓解。但很少有临床试验检查过 FMT 在 CD 患者中的疗效，而且结果相当不同。
在一项对 174 名接受 FMT 治疗的 CD 患者进行的研究中，20% 的患者获得了临床缓解，总体而言，43% 的患者获得了临床缓解。
一项单独的随机对照试验发现 FMT 对 CD 患者的临床缓解率没有影响，但供体微生物群的植入增加与维持缓解有关。相反（尽管大量研究表明，特定的菌群失调或特定的微生物群谱与代谢紊乱有关），FMT 对代谢性疾病患者有益的证据尚不明确。具有里程碑意义的研究表明，从较瘦、健康的捐赠者那里接受 FMT 的代谢综合征患者的代谢改善以及肠道微生物组的有益变化。然而，这些影响是不一致和短暂的，这可以通过供体微生物群的有限移植或基线时供体粪便微生物多样性的变化来解释。
有趣的是，口服 FMT 后补充低发酵性纤维可改善肥胖和代谢综合征患者的胰岛素敏感性、增加微生物多样性，并延长供体微生物定植。这些数据强调了微生物调节疗法在逆转代谢功能障碍中的价值。
与这些发现一致，来自代谢受损的肥胖供体的 FMT 会暂时恶化代谢综合征受体的胰岛素敏感性，而胃旁路术后健康供体的 FMT 会导致代谢综合征受体的胰岛素敏感性略有增加。
几项大型队列研究（表 1、表2）通过分析 IBD 患者的肠腔和黏膜微生物群落，研究了肠道微生物群的改变。
总体而言，活跃期IBD 与某些菌群的数量过多有关，如：
肠杆菌科Enterobacteriaceae
梭杆菌属Fusobacterium
咽峡炎链球菌Streptococcus anginosus
肠球菌Enterococcus
巨球菌Megasphaera
弯曲杆菌Campylobacter
Gammaproteobacteria
Deltaproteobacteria
相反，IBD 与有益菌群的缺失有关，例如：
Faecalibacterium prausnitzii
Christensenellaceae
Collinsella
Roseburia
Ruminococcus
其他产丁酸盐的细菌
在我们检测的炎症性肠病的菌群报告中也发现，炎症性肠病风险高的人群中，炎症水平很高，肠杆菌科Enterobacteriaceae，梭杆菌属Ruminococcus gnavus偏高，而Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia丰度普遍降低或者缺乏。
< 选自：谷禾肠道菌群健康检测报告 >
菌群代谢功能
粪便样本的宏基因组学为 IBD 中发生的功能失调和代谢途径的扰动提供了更全面的观点。这些研究表明，参与含硫氨基酸合成、核黄素代谢、谷胱甘肽转运蛋白、氧化应激和营养转运的代谢途径均被上调。
一项能够将微生物群落分解到物种内单个菌株水平的研究显示，与健康对照相比，IBD 或肠易激综合征 (IBS) 患者粪便样本中致病菌的菌株多样性增加，而有益微生物的菌株多样性降低。深入分析表明，219个类群（包括152种）与CD相关，102个类群（包括93种）与UC相关。
CD的主要特征是属于毛螺菌科和瘤胃球菌科的分类群减少和属于肠杆菌科的分类群增加，而对于UC观察到属于拟杆菌科的分类群减少和属于毛螺菌科的分类群增加。与这种异质性一致，在不同的 IBD 研究中仅存在少数物种的共同变化，这表明尽管疾病表型和病程相似，但在 CD 患者群体中仍存在个体间差异。
IBD和肠道菌群的因果关系探究
肠道微生物群在 IBD 中的致病作用的首批临床证据之一源于实验表明，从 CD 患者的小肠发炎段转移粪便流可改善疾病症状。粪便流的恢复和新末端回肠术后暴露于肠腔内容物会诱发炎症，这表明肠道微生物群会引发 CD的术后复发。此外，抗生素治疗对活动性 CD 患者亚群的疗效强调了肠道细菌和 IBD 之间的因果关系。
急性和慢性肠道炎症小鼠模型的机制研究为微生物失调与 IBD 之间因果关系的提供了进一步证据。例如，将IBD 患者的菌群移植到无菌受体小鼠，会将IBD 表型转移到无菌小鼠中。而具有 IBD 遗传易感性的小鼠在无菌条件下不会发生自发性炎症。
免疫响应
IBD 发病的遗传易感小鼠的失调菌群，能够将这种疾病症状转移到无菌受体小鼠。将 IBD 微生物群转移到无菌的野生型小鼠体内会导致肠道 T 细胞反应失衡，肠道 T 辅助 17 (TH17) 细胞和 TH2 细胞数量增加，RORγt +数量减少。同样，肠道微生物群的人类共生细菌脆弱拟杆菌对无菌小鼠的定植诱导CD4 + T 细胞转化为产生IL-10的FOXP3 + T reg细胞，这表明微生物群驱动的存在IBD 的发病机制。
在 T2DM 中也发现了几种细菌类群的丰度变化很大。
例如，据报道，2型糖尿病患者中下列菌相对丰度增加：
大肠杆菌E. coli、
韦荣氏菌属Veillonella、
布劳氏菌属Blautia、
厌氧菌属Anaerostipes、
乳杆菌属Lactobacillus、
粪杆菌属Faecalibacterium、
梭状芽胞杆菌属Clostridiales（等）
相反，下列菌丰度降低：
拟杆菌属Bacteroides
双歧杆菌属Bifidobacterium、
副拟杆菌属Parabacteroides、
颤螺菌属Oscillospira
可降解粘蛋白的阿克曼菌Akkermansia muciniphila
2019 年发表的一项宏基因组和宏蛋白质组学研究分析了来自 254 名中国个体的粪便样本中的肠道微生物群组成和功能，其中包括 77 名未接受治疗的 T2DM 患者、80 名糖尿病前期患者和 97 名葡萄糖耐量正常的对照个体。与代谢健康的对照组相比，T2DM 患者和前驱糖尿病患者的梭菌目Clostridiales细菌丰度较低，而埃氏巨球形菌Megasphaera elsdenii的丰度较高。
菌群代谢功能
在 T2DM 患者和糖尿病前期患者的微生物组中观察到功能差异。与对照个体相比，糖尿病前期个体的肠道微生物群显示出与糖磷酸转移酶系统、细菌分泌系统和氨基酸的 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白有关的途径富集。这些发现表明，在糖尿病前期患者转变为 T2DM 之前，可以检测到肠道微生物组的疾病特异性变化。
环境因素影响
细菌种类和代谢基因簇谱的差异已被用于确定一组具有正常葡萄糖耐量或 T2DM 的个体的糖尿病状态。然而，包括地理位置、种族、健康状况和用药史在内的混杂因素导致在识别与 T2DM 相关的微生物变化方面不同研究存在不一致。
因果关系研究
几项研究提供了肠道微生物群特定成员与 T2DM 发病机制之间因果关系的证据。例如，A. muciniphila属于在人类和小鼠研究中显示对代谢紊乱具有保护作用的分类群。有趣的是，补充益生元使A. muciniphila的丰度正常化并改善了人类的代谢健康。同样，对喂食高脂肪饮食的小鼠施用A. muciniphila可逆转其增加的脂肪量、代谢性内毒素血症、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。
此外，产生丁酸盐的细菌Anaerobutyricum soehngenii（以前称为Eubacterium hallii菌株 L2-7）显示出丰度增加，这与来自瘦供体的FMT受体的外周胰岛素敏感性改善相关。
对T2DM 患者A. soehngenii菌水平进行管理，在治疗 4 周后改善了外周胰岛素敏感性，这些益处伴随着微生物群组成的改变和胆汁酸代谢的变化。
奇怪的是，特定的细菌分类群在 IBD 和 T2DM 中表现出相似的变化，这表明免疫介导和代谢疾病的共同特征导致微生物群的相似适应。
下列菌丰度下降：
梭状芽孢杆菌属 Clostridium spp.
粪杆菌属 Faecalibacterium
瘤胃球菌属 Ruminococcus
阿克曼氏菌属 Akkermansia
柯林斯氏菌属 Collinsella
罗斯氏菌属 Roseburia
下列菌丰度增加：
肠杆菌科 Enterobacteriaceae
大肠杆菌 E. coli
具核梭杆菌 Fusobacterium nucleatum spp.
这为定义疾病特异性标志物提出了挑战（下图）
Metwaly et al.,Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022.
例如，一项针对 2,045 名 IBD 患者的研究的作者确定了 8 个分类群的特征，包括克里斯滕森菌科Christensenellaceae和梭杆菌属Fusobacterium的未知成员，它们可以区分 CD 患者和健康个体。
然而，Christensenellaceae 的丰度增加与低 BMI 和体重减轻有关，这是一种在 IBD 患者中经常观察到的分解代谢状况。同样，梭杆菌的富集被认为是转移性结直肠癌患者预后不良的标志。鉴于 IBD 患者患结直肠癌的风险增加，这一提议的微生物组特征可能是一种附带现象，与潜在的疾病机制没有因果关系。
对来自 132 名个体的微生物组、代谢组和转录组数据集的综合网络分析确定了连接关键细菌分类群（即F. prausnitzii 、未分类的Subdoligranulum、Alistipes、大肠杆菌、Roseburia）的某些代谢物（短链脂肪酸、辛酰肉碱和几种脂质）。有趣的是，有和没有 IBD 的研究参与者之间的差异在粪便代谢组中，比在粪便宏基因组、粪便宏转录组或粪便蛋白质组中更明显。
在综合个人组学分析研究 (iPOP) 中，血浆代谢物与来自 106 名个体的纵向样本中的胰岛素抵抗密切相关，这表明宿主代谢组和肠道微生物组之间的相互作用在胰岛素抵抗个体中受到干扰。
许多研究调查了微生物改变作为疾病生物标志物的效用，特别是在 CD 或 UC 患者中。最初试图定义可以作为疾病活动指标的单一细菌分类群。
例如，F. prausnitzii （一种产生丁酸盐的厚壁菌）在 CD患者中被耗尽。CD 患者回肠黏膜活检样本中这种细菌丰度的降低与回肠切除术后内镜下复发风险的增加密切相关。相反，粘附的侵袭性大肠杆菌丰度增加与回肠 CD相关。
然而，由于大多数细菌物种由许多个体菌株组成，这些菌株可以表现出相当大的基因组和蛋白质组变异，因此菌株多样性具有重要的功能，特别是在确定致病性方面。
例如，R. gnavus和大肠杆菌的亚种都与 IBD 的严重程度增加有关。此外， R. gnavus的一个特定亚种表明，来自 IBD 患者的粪便样本中丰度增加含有菌株特异性基因（与改善的细菌定植有关）。这些基因涉及诸如氧化应激反应、细菌粘附、铁获取和宿主粘液利用等功能。同样，不同的脆弱拟杆菌菌株表现出功能差异，导致 IBD 相关小鼠模型中 IgA 诱导水平不同。这些遗传上不同的脆弱拟杆菌菌株在接种到受体小鼠时也表现出不同的致结肠和免疫调节作用。在一项旨在定义用于监测 IBD 患者疾病活动的关键菌群失调的研究中，使用定量 PCR 计算了F. prausnitzii和大肠杆菌的绝对丰度比（也称为 F-E 指数）。F-E 指数的使用提高了 UC 和 IBS 患者与 CD 患者的区分，并有助于区分结直肠癌与其他肠道疾病。然而， F-E 指数无法区分 IBD亚型，这表明单一分类群指标在分类疾病亚型方面的效用有限。
大规模生物标志物分析
基于微生物特征的判别模型
几项研究已经使用机器学习算法来验证横截面和纵向患者队列中复杂的微生物组特征。
例如，2017 年发表的一项研究使用 16S rRNA 微生物群来分析来自大量 IBD 患者和没有 IBD 的对照个体的粪便样本。研究人员使用序列聚类算法根据八种细菌类群的丰度来识别 CD 特异性微生物特征。
此外，另一组研究表明，基线肠道微生物组组成的特征可以预测 IBD 患者在治疗开始后14周对抗整合素治疗的反应。由深度神经网络生成的微生物组特征的受试者工作特征曲线 (AUC) 下面积为 0.87，而基于临床协变量的模型的 AUC 为 0.62。研究小组还评估了微生物组特征作为 IBD 和 T2DM 生物标志物的效用。
在一项研究中，检查了 29 名接受过自体造血干细胞移植的 CD 患者的独特队列中的疾病活动性和对治疗的反应。来自人类供体和人源化小鼠的微生物组和代谢组风险概况的整合将疾病结果的预测模型的性能从 AUC 0.79 提高到 0.96，并确定了与硫代谢相关的疾病相关细菌和代谢物网络。
这些发现听起来很有前景，但重要的是要承认微生物组风险概况是基于来自前瞻性队列研究中的人群或患者组的预测模型，因此比起对于个人的预测结果，对于相似患者组（人群或队列）可能更准确。重要的是记住，预测的风险可能不会直接转化为个体患者，这可能是由于在异质环境中风险概况的普遍性有限。
不忽略混杂变量
另一项研究调查了以德国人群为基础的 1,976 人队列中的代谢健康和肠道微生物群的昼夜节律性。粪便微生物群分析确定了 13 个微生物分类群的风险特征，这些分类群显示 T2DM 患者的昼夜节律性受到破坏。基于这种心律失常风险特征的预测模型成功识别出有患 T2DM 风险的个体，当模型中包含 BMI 时，AUC 为 0.78。
这些例子为微生物组特征在用于诊断和治疗目的的生物标志物发现中的作用提供了证据。然而要注意，生态失调指数不是独立的测量值，需要整合到额外的宿主衍生数据和临床数据中。这些指标的标准化和验证需要大规模究研，包括对潜在生物标志物的纵向评估，并考虑可能的混杂变量，例如饮食、年龄、种族、病史和最后的排便时间，所有这些因素都会影响微生物组的改变。
在寻找疾病生物标志物时，代谢物作为疾病活动的最接近指标，并且与作为疾病机制基础和调节疾病机制的调节信号密切相关。事实上，代谢组和微生物组都随着饮食、环境、衰老和整体健康状况等内源性和外源性因素而波动。
许多研究报告了 IBD或 T2DM患者的肠道代谢物谱的显着变化。
例如，已在 IBD 患者的粪便代谢组中发现中链脂肪酸（如戊酸和己酸水平降低）和 B 族维生素水平降低。相反，据报道，成人和儿童 IBD 患者的粪便和血清中氨基酸、胺和肉碱的含量分别增加。
一项具有里程碑意义的研究结果表明，代谢物分析可以区分 IBD 患者和健康个体。该报告之后有许多其他人一致表明 IBD 患者的代谢物表型与健康个体的不同。有趣的是，代谢物分析还可以区分不同形式的 IBD，例如 CD 和 UC，并且可以进一步将 CD 患者分类为患有回肠或结肠炎症。同样，T2DM 患者的代谢物分析表明代谢途径的活性发生了改变。
在多份报告中，支链和芳香族氨基酸（如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸）的血清水平与胰岛素抵抗、肥胖和发生 T2DM的风险相关。
T2DM 患者的代谢物分析还揭示了特定细菌代谢物水平与疾病发作之间的强关联。
例如，色氨酸代谢途径包括几个候选代谢物生物标志物，这些生物标志物由于与人类和小鼠研究中炎症和代谢疾病的发展相关而引起了研究关注。色氨酸是一种从饮食中获得的必需氨基酸，主要在小肠中吸收，尽管一小部分在结肠中分解代谢为吲哚代谢物。
一项纵向队列研究证实，在 213 名中国个体（包括 51 名继续发展为 2 型糖尿病和 162 名保持代谢健康的个体）中，高基线空腹血清色氨酸浓度与患 T2DM 的风险增加有关。此外，色氨酸水平作为生物标志物的预测能力与五种现有氨基酸在区分患有和未患 T2DM 的个体方面的预测能力相当 。
值得注意的是，先前的报告表明，几种氨基酸的血清水平可以以不同的准确性识别来自不同人群的 T2DM 患者。例如，苯丙氨酸和缬氨酸在美国人群中表现最好，而酪氨酸在南亚人群中最准确。这些发现指出了识别区域特异性生物标志物在实现最佳诊断准确性方面的重要性。
有价值的生物标志物必须为从临床信息中获得的分类能力提供额外的分类能力。因此，粪便生物标志物是粘膜疾病诊断标志物的明显来源，因为粪便流与肠粘膜直接接触。
钙卫蛋白
粪便钙卫蛋白是一种可在粪便中检测到的粒细胞衍生的细胞溶质蛋白，由于炎症严重程度与粪便钙卫蛋白水平之间的相关性强，它是最广泛使用的用于炎症性疾病的粪便生物标志物。
两份报告证实了粪便钙卫蛋白水平检测内窥镜炎症的能力，报告的敏感性为70-100% ，特异性为44-100%。这些值的广泛范围可以通过每项研究中应用的截止阈值的变化来解释。
然而，粪便钙卫蛋白水平升高并不是 IBD 特有的，而是反映了肠道炎症状况，这也与其他肠道和代谢疾病（包括 IBS、胃肠道恶性肿瘤、肥胖和 T2DM）有关。
例如，对来自 1,792 个人的粪便样本中肠道微生物群的鸟枪宏基因组分析能够区分 IBD 和 IBS，与单独的粪便钙卫蛋白水平 (AUC) 相比，机器学习算法显着提高了这些预测模型的准确性 (AUC 0.91>0.80)。
重要的是，具有最高预测准确度 (AUC 0.93) 的模型包括粪便钙卫蛋白水平以及前 20 个选定分类群的宏基因组分析。这些结果表明，临床和微生物生物标志物的整合提高了诊断的准确性。这种综合方法已被用于预测 IBD 患者对治疗的反应。
在这项研究中，基线临床数据（包括血清学、内窥镜和临床生物标志物）不足以预测缓解（AUC 0.62），而添加分类学和代谢谱将诊断能力分别提高到 AUC 0.72 和 AUC 0.74。
此外，仅粪便钙卫蛋白水平就能够区分储袋炎患者和无储袋炎患者 (AUC 0.63)。相比之下，微生物组物种模型（有或没有粪便钙卫蛋白水平作为额外的预测因子）实现了 0.78 的 AUC，证实微生物分析在识别储袋炎方面具有优于仅粪便钙卫蛋白水平的诊断性能。
用于诊断 T2DM 的葡萄糖代谢受损的血清学生物标志物包括空腹血糖水平、75g口服葡萄糖激发后 2 小时血糖水平（口服葡萄糖耐量试验）和糖化血红蛋白水平。
一项使用来自两个瑞典队列136数据的研究确定了预测 T2DM 进展的血清学和微生物组生物标志物的组合。
在这项研究中，多变量分析表明胰岛素抵抗程度与微生物组变异之间存在很强的相关性。
有趣的是，使用基于微生物组的机器学习模型来区分验证队列中胰岛素抵抗程度最低和最高的个体的 AUC 为 0.78，这表明肠道微生物群是 T2DM 进展的重要调节因子。
事实上，尽管已经为 T2DM 提出了广泛的诊断生物标志物，但它们中的大多数未能捕捉到这种疾病的复杂性或掌握微生物和代谢的变化。在这方面，已将代谢物生物标志物与已确定的临床风险因素结合使用，以显着改善疾病分类。
微生物特征
了解单个细菌类群（病原菌）和/或复杂微生物群落（生态失调）变化的功能作用和特异性对于解决IBD或T2DM中微生物-宿主相互作用的发病机制至关重要。在这种情况下，肠道微生物组的功能改变可能代表宿主适应的结果。
Metwaly et al.,Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022.
肠道微生物群与多种疾病之间存在因果关系，已在小鼠实验中得到证实。无菌小鼠模型可以选择性地用单一细菌菌株、最小细菌聚生体或来自人类粪便或其他供体材料的定义复杂的肠道微生物生态系统进行定植，以研究它们对宿主表型的影响。在 IBD 中，无菌小鼠模型的单菌株定植有多种共生细菌，包括大肠杆菌、粪肠球菌、普通拟杆菌和Bilophila wadsworthia使我们能够了解疾病引发或保护的一些潜在机制。已有的研究工作表明，肠道菌群是驱动结肠炎小鼠模型炎症所必需的，而这些细菌与 CD患者的复发风险相关。肠道微生物群移植到无菌小鼠体内导致了几种疾病状态，从而揭示了与炎症有关的共享功能代谢途径。同样，以前的工作表明葡萄糖耐量和胰岛素抵抗受肠道微生物组组成的影响，已通过一系列 FMT 研究得到证实。
在过去的二十年里，人类和小鼠研究的证据揭示了肠道微生物组在炎症和代谢疾病（如 IBD 和 T2DM）的发病机制中的基本作用。肠道微生物生态系统结构和功能的变化（失调），与这些疾病患者的疾病活动、复发风险或对治疗的反应有关。然而，大多数这些疾病的复杂性和多因素发病机制，以及人类研究中存在多种混杂因素，依然对微生物组特征在诊断、预测预后和治疗决策中的临床应用提出重大挑战。
当前的微生物组研究不仅仅局限于描述微生物群落结构和疾病关联，还在了解肠道菌群在复杂慢性病发病机制中的致病作用方面取得进展。预计这些努力将增强微生物组建模，并推进可用于临床环境的基于菌群特征和/或疾病风险的模型开发。
参考文献：
Metwaly A, Reitmeier S, Haller D. Microbiome risk profiles as biomarkers for inflammatory and metabolic disorders. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Feb 21. doi: 10.1038/s41575-022-00581-2. Epub ahead of print. PMID: 35190727.
谷禾健康
微生物群失调与人体中的多种疾病有关。在个体中，每个微生物栖息地都表现出不同的微生物种群模式。迄今为止，关于微生物组相关疾病的研究集中在器官特异性微生物组上。然而，器官间微生物网络正在成为生理功能和病理过程中的重要调节剂。
口-肠
口腔和肠道是两个最大的微生物栖息地，在微生物组相关疾病中起主要作用。即使口腔和肠道是通过胃肠道相连的连续区域，由于口腔-肠屏障的原因，口腔和肠道的微生物群分布很好的分离。
然而，在口腔-肠道屏障功能障碍的情况下，口腔微生物群可以转移到肠粘膜。相反，肠道至口腔的微生物传播也以人际和社区传播发生。
最近，有报道说口腔和肠道微生物组相互依赖地调节生理功能和病理过程。口腔到肠道和肠道到口腔的微生物传播可以塑造和/或重塑两个生境中的微生物生态系统，最终调节疾病的发病机理。
在这里，我们将讨论总结口腔-肠道微生物组轴在胃肠道疾病和癌症中的作用， 更好地了解肠道-肠道微生物组轴在发病机理中的作用将有利于精确的诊断/预后和有效的治疗。
人体消化系统由胃肠道和包括肝和胰腺在内的辅助消化器官组成。 胃肠道的粘膜排列整齐，从口腔开始，直到肠道（更准确地说是肛门）结束。 因此，口腔和肠道是通过胃肠道连接的解剖学连续区域。
此外，由于唾液和消化后的食物都通过胃肠道，因此这两个位置也是化学相连的。
通常，由于中空的运河结构，胃肠道被认为在人体外部。 口腔是消化道的通道，直接暴露于外部环境，例如微生物，营养物和其他外源性物质。 在这方面，口腔和肠道都为不同的微生物繁衍提供了适当的环境。
HMP（第一阶段人类微生物组计划）揭示了人体中一半以上的细菌位于胃肠道（29％）和口腔（26％）中。 除了这些丰富的生物外，口腔和肠道微生物群也高度多样化，并同时显示出与每个生境区分开的独特特征。
根据人类口腔微生物组数据库（HOMD），口腔中大约有700种微生物。口腔中的共生菌包括厚壁菌门、变形杆菌门、拟杆菌门、放线杆菌门、梭杆菌门、奈瑟菌门和TM7。口腔有几种不同的微生物环境，包括：颊粘膜、龈下菌斑、龈上菌斑、角化牙龈、硬腭、唾液、扁桃体、舌头和喉咙。口腔和腭粘膜的多样性低于其他口腔栖息地。
无论小生境的位置如何，健康受试者的所有口腔部位在属水平上的菌如下：
双歧杆菌 Gemella链球菌 Streptococcus
韦荣氏菌 Veillonella嗜血杆菌 Haemophilus
奈瑟菌 Neisseria卟啉单胞菌 Porphyromonas
放线菌 Actinomyces梭菌 Fusobacterium
普雷沃氏菌 Prevotella
除了这些常见的细菌进化枝外，每个小生境还具有分化良好的细菌组成。
根据微生物群落结构，口腔生态位可分为三组：
第一组：颊粘膜、角化牙龈和硬腭
第二组：唾液、舌头、扁桃体和喉咙
第三组：龈下和龈上菌斑
生态位对口腔微生物组的隔离可能归因于多种因素，例如pH，盐度，氧化还原电位，氧气和营养。 此外，牙齿卫生是影响口腔微生物组的另一个重要因素，因为口腔是直接向外界开放的。
肠道是人体内最大、最具特征的微生物生态系统，在50多个不同的门中有大约500到1000个物种。
由五个主要的拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门、变形菌门和疣状菌门组成，但以两个拟杆菌和厚壁菌门为主，占90%以上。
在属的水平上，拟杆菌是最丰富的。已知人类肠道微生物群在生命早期就已建立，然后可以随着年龄和环境（如饮食和营养）而改变，类似于人类口腔微生物群。因此，口腔和肠道微生物组直接反映了宿主的健康状况。
尽管肠道与口腔相连，但肠道微生物群的组成可与口腔微生物群的组成区分开来。在门的水平上，口腔主要由厚壁菌门控制，而粪便微生物群主要富含拟杆菌。这种分离可归因于胃中的胃酸和十二指肠中的胆汁酸。
据报道，长期使用质子泵抑制剂（PPI）会增加肠道感染的风险。值得注意的是，PPIs降低胃酸可以减少肠道微生物生态系统的多样性，改变肠道微生物组的组成。
此外，胆汁酸可引起肠细菌膜和/或DNA完整性的破坏，在口腔和肠道之间起有效的抗菌屏障作用。 因此，胃酸度和胆汁酸池负责肠道和口腔微生物组的独特模式。
人类肠道微生物组的概况可以根据健康状况，环境因素，遗传学甚至生活方式而改变。
宏基因组学分析表明，人类肠道菌群调节代谢途径，例如碳代谢和氨基酸合成。微生物显示出保守的分子基序，称为微生物相关的分子模式和病原体相关的分子模式(PAMP)，宿主可通过模式识别受体(PRRs)识别这些基序，如toll样受体。
这种微生物与宿主的相互作用可以刺激人体的免疫系统和炎症反应。 这意味着肠道菌群可以调节人体的主要生物学功能，新陈代谢和免疫力，因此肠道菌群失调与多种人类疾病有关，从传染病到阿尔茨海默氏病。然而，要证明肠道微生物群是人类健康状况的原因还是后果是一个挑战。
另外，无菌(GF)动物为肠道微生物组的生理功能提供了深刻的线索。与无特定病原体(SPF)的小鼠相比，GF小鼠的肠重量减少，绒毛更短，小肠的总表面积减少，表明胃肠道发育存在缺陷。
与此相一致，GF小鼠显示出代谢异常，例如胆固醇代谢改变和肠道内短链脂肪酸的减少，短链脂肪酸是重要的能量来源之一。
因此，与SPF小鼠相比，GF小鼠显示出较低的体内脂肪含量和对高脂饮食诱导的体重增加的抵抗力。 但是，通过应用SPF小鼠的盲肠含量，通过GF小鼠的常规化可以恢复体内脂肪含量。
在免疫方面，GF小鼠在Peyer斑块和肠系膜淋巴结发育方面存在缺陷，CD4，CD8和Foxp3 T细胞数量减少，B细胞分泌的免疫球蛋白A产生减少。
通过与SPF小鼠共栖或口服SPF小鼠粪便中的成分，可以通过微生物群重建来恢复这些疾病。 两者合计，很明显，肠道菌群在维持生理稳态方面起着至关重要的作用，主要是代谢和免疫。
尽管口腔是人体第二大的微生物栖息地，但是累积的知识不足以完全了解口腔微生物组对人类健康的影响。 毫无疑问，口腔微生物组与牙齿健康直接相关。
口腔疾病中有许多已被确认的关键病原体，如龋齿的变形链球菌（Streptococcus mutans ）和牙周炎的牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）。此外，与健康受试者相比，口腔鳞状细胞癌患者的口腔微生物组发生了改变。根据口腔微生物群分析，口腔鳞状细胞癌(OSCC)患者中的梭杆菌属（Fusobacterium）水平较高。
口腔微生物组会影响全身健康状况，而不仅限于牙齿健康（下图）。
Park Se-Young, et al., Cancers (Basel),2021
流行病学和实验证据支持口腔菌群失调与全身性疾病密切相关，包括阿尔茨海默氏病，糖尿病和心血管疾病。 与此相符，阿尔茨海默氏病的口腔微生物群特征发生了显着变化，例如莫拉氏菌属（Moraxella），纤毛菌属(Leptotrichia)和鳞球菌属(Sphaerochaeta)的患病率。口腔不良反应的改变与阿尔茨海默氏病的进展有关。
I型糖尿病患者的放线菌门和厚壁菌门的丰度更高。此外，据报道，在有症状的动脉粥样硬化患者的口腔微生态环境中，厌氧菌属的富集已被报道。
在牙周炎（一种口腔失调疾病）的情况下，其标志性病原体牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）感染可引起局部以及全身慢性炎症。
此外，口腔异位症可以诱导PAMP信号的产生，例如脂多糖（LPS），导致系统性刺激先天免疫应答和炎症转录因子，包括核因子κB。 这些全身性炎症和免疫反应被认为是主要机制之一，强调口腔微生物组调节远端器官的发病机理。
值得注意的是，口腔微生物群可以转移到其他器官，这被认为是口腔生物失调引起的全身性疾病的另一种机制。
在短期死后阿尔茨海默氏病患者的脑组织中已检测到口腔致病菌牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）。 口腔病原体直接转移到大脑可以通过诱导神经炎症和神经变性而加剧阿尔茨海默氏病。
此外，在冠心病患者的动脉粥样硬化斑块中检测到许多口腔共生细菌，这进一步表明口腔细菌可能转移到远端器官。 由于物理和化学联系，口腔微生物向胃肠道系统的迁移可能更频繁。
在某些致病条件下，一些口腔细菌类群定居并富含胰腺和肠道，表明口腔和肠道菌群之间存在直接的串扰。
由于存在肠-肠屏障，物理距离以及化学障碍（例如胃酸和胆汁），因此口腔和肠道微生物组被很好地隔离了。 然而，口腔-肠道屏障的损伤会导致器官间的易位和交流。
一般来说，新生儿和老年人体内存在不成熟或功能性障碍较少。双歧杆菌是新生儿肠道中最丰富的细菌属。有趣的是，在新生儿的口液中发现了肠道内的双歧杆菌。
同样，与健康成年人相比，老年人肠道内口腔细菌的检出率也较高，如：
卟啉单胞菌(Porphyromonas)、梭杆菌(Fusobacterium) 和假分枝杆菌 (Pseudoramibacter)。
此外，低胃酸使肠道微生物群的组成向口腔微生物群转移。已在体外证明，通过分别引入人类粪便和唾液微生物群的GF小鼠组，口腔微生物群可以侵入肠道并重塑肠道微生物群。
综上所述，这些数据表明口腔微生物可以在某些情况下克服口腔与肠道之间的物理和/或化学障碍，并有可能转移到肠道中。
值得注意的是，在胃肠道的病理条件下已检测到典型的口腔驻留物种。 例如，炎症性肠病（IBD）患者的肠道粘膜中有大量嗜血杆菌和Veillonella富集，已知它们是口腔共生微生物。
在结肠癌患者中，他们的肠道微生物群包含几种口腔类群，包括梭菌。这意味着正常的人口腔微生物群可以在肠粘膜稳态中破坏并在肠道粘膜中定植，并成为条件致病菌。
而且，这种经口-粪便传播也可以在生理条件下发生，而不仅仅是在病理或屏障破坏的情况下。HMP联盟的数据被划分为每个身体部位的群落类型时，口腔和肠道微生物群类型显示出强烈的关联，尽管它们在分类上不同。
在唾液细菌中，普雷沃氏菌（Prevotella）大量存在于粪便样本中。与此相一致，从同一健康受试者的口腔和粪便样本中同时检测到几个属。通过分析470名个体口腔和粪便微生物群中的310种，唾液和粪便样本中普遍存在125种，包括链球菌（Streptococcus）、韦荣氏球菌属（Veillonella）、放线菌（Actinomyces）和嗜血杆菌（Haemophilus）菌株。
综上所述，很明显口腔微生物群可以比预期更广泛地进入肠道，即使在健康状态下，而不仅仅是在病理情况下。
肠道微生物可通过粪-口途径通过直接接触或通过受污染的液体和食物间接接触传播。人的手部微生物群与口腔和肠道微生物群模式高度重叠，表明人的手是粪便到口腔微生物传播的载体。因此，在发展中国家，由于卫生状况不佳，如缺乏清洁供水和公共卫生系统，微生物的粪-口途径经常被报道。
此外，免疫功能低下的个体也容易通过粪-口传播。在头颈部癌症患者中，放射治疗与革兰氏阴性杆菌的口腔定植高度相关，不良的口腔卫生状况会进一步加剧这种情况。因此，不良的卫生和/或免疫损害条件可能会促进同一个体的粪-口途径。
除了体内传播外，粪-口途径也被认为是病原体在人与人之间传播的重要机制。众所周知，甲型肝炎病毒（HAV）和戊型肝炎病毒（HEV）等肠道病毒通过粪-口途径传播，因此很容易通过人与人之间的接触传播，特别是在不卫生的条件下。
肠道病毒可以直接和间接地与肠道微生物群相互作用，对肠道微生物生态系统造成破坏性影响。据报道，戊型肝炎病毒感染会增加急性肝衰竭患者粪便样本中乳酸杆菌科（Lactobacillaceae）和伽马蛋白杆菌（ Gammaproteobacteria）的丰度。
添加益生菌粪肠球菌NCIMB 10415(Enterococcus faecium NCIMB 10415) 可有效促进感染猪的HEV清除。
除了肠道病毒外，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）是严重胃十二指肠疾病的主要致病菌，也可以通过粪-口途径传播，显示出与甲型肝炎感染的相关性。
虽然需要进一步的研究来了解粪-口传播在口腔和肠道微生物群中的作用，但令人信服的是，口腔和肠道微生物群通过口-肠和粪-口途径紧密相连（下图）。
Park Se-Young, et al., Cancers (Basel),2021
这种双向相互作用可以相互塑造和/或重塑两个栖息地的微生物生态系统，最终调节胃肠系统的生理和病理过程。因此，口腔-肠道和粪便-口腔方向在以下中统称为“口腔-肠道微生物群轴”。
IBD代表结肠和小肠的慢性炎症性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。因此，IBD与肠道微生物群失调密切相关。IBD患者的肠道微生物组显示出细菌组成的多样性降低和变化，包括厚壁菌门的丧失和变形菌门和拟杆菌门的丰度增加。在肠道粘膜组织活检中而不是在粪便中更深刻地观察到了这些不良生物事件。与健康受试者相比，在肠黏膜表面，IBD患者经常检测到细菌入侵和生物膜形成，表明肠屏障功能障碍与IBD发病有关。
在健康状态下，由于完整的粘膜屏障，肠道微生物群很少受到来自其他栖息地的微生物的入侵和定植。然而，IBD患者由于粘膜屏障受损而表现出肠上皮通透性增加。
值得注意的是，口腔内细菌菌株是从IBD患者的肠道微生物组中分离出来的，这可能是由于肠道渗漏造成的。具核梭杆菌（ Fusobacterium nucleatum ）通常存在于口腔中，但很少存在于健康人的肠道中。
有趣的是，IBD患者在肠道中出现了F. nucleatum，比其他F. nucleatum菌株更具侵袭性，表明IBD患者存在肠道-肠道微生物组轴。这一点已在体外通过将口腔微生物群移植到动物模型中得到证实。
在大鼠中，F.nucleatum的侵袭导致肠道微生物组发生转移并加重内脏超敏性。 此外，CD患者的唾液微生物群成功地定居在GF小鼠的肠道中。
克雷伯菌（Klebsiell）是最流行的定植菌，可促进肠道Th1细胞的诱导和炎症，这是IBD发病机理中的关键事件。 这些结果进一步支持了口腔微生物群，无论是共生的还是病原菌，都可以传播到肠道，通过肠道失调促进IBD的发病。
因此，口腔失调可以通过募集口腔-肠轴来直接调节IBD的发病机制。牙周炎是一种慢性炎性口腔疾病，与口腔微生物群的改变密切相关，特别是与其关键性病原体牙龈卟啉单胞菌的过度生长有关。
在C56BL/6小鼠中，口服牙龈卟啉单胞菌通过下调紧密连接蛋白来减弱肠道屏障功能，从而导致肠道微生物组发生重大变化，包括梭菌科的丰富。
此外，接种牙龈卟啉单胞菌的小鼠表现出肠道以及全身性炎症，这可以由牙龈卟啉单胞菌衍生的内毒素例如LPS介导。 与动物实验一致，荟萃分析表明牙周炎分别与IBD，CD和UC的两种主要形式密切相关。
两者合计，口腔病原体可以干扰肠屏障功能并侵入肠粘膜，从而引起肠道失调和慢性炎症，从而导致IBD发病。 值得注意的是，IBD患者以及结肠炎引起的小鼠唾液微生物群组成发生变化，这与炎症反应有关，表明口腔-肠道微生物相互作用可能是双向的。
大肠癌（CRC）是世界上最常见的癌症类型之一，也是导致癌症死亡的第二大原因。IBD是CRC发生和发展的最公认的危险因素。因此，IBD和CRC在发病机理中共享病因，包括肠道微生物组的明显变化。 与IBD相似，CRC与肠道失调密切相关。与健康个体相比，CRC患者在粪便和肠粘膜样品中均显示出不同的微生物组成模式。
一直以来，在结肠炎相关和化学诱导的大肠癌小鼠模型中都发现了肠道微生物群的深刻变化，支持肠道失调和大肠癌之间的关系。使用GF小鼠的研究进一步证明，肠道微生物群的改变可以直接促进炎症相关的结直肠癌的发展。
有趣的是，在大肠癌患者的肠道中发现了几种口腔分类群，包括细小单胞菌（Parvimonas）、消化链球菌(Peptostreptococcus)和梭形杆菌(Fusobacterium)，表明大肠癌中存在口腔-肠道微生物群轴。
在这些口腔常驻细菌中，具核梭杆菌 (F.nucleatum)与健康人相比，结直肠癌患者的肿瘤组织和粪便中普遍存在细胞核，这与IBD一致。
在小鼠结肠炎模型中，口服具核梭杆菌(F.nucleatum) 细胞核引起的炎症以及小肠和大肠的肿瘤发生。具核梭杆菌 (F.nucleatum)细胞核似乎很容易附着在表达内皮钙粘蛋白的宿主CRC细胞上，然后刺激促炎症反应和细胞增殖。与IBD相似，结直肠肿瘤显示肠道屏障功能受损，这可能解释了口腔微生物群的肠道定植。
此外，据报道，具核梭杆菌 (F.nucleatum) 与口腔病原体牙龈卟啉单胞菌共聚并共感染。尽管体外方法存在局限性，但牙龈卟啉单胞菌仍侵袭CRC细胞并促进癌细胞增殖，这表明牙周病原体参与了结直肠肿瘤的发生。 与此相一致，牙龈卟啉单胞菌血清抗体水平与CRC患者的死亡率呈正相关。
此外，一项荟萃分析表明，牙周炎与CRC风险增加有关。 综上所述，这些研究可以证明口腔失调，口腔-肠道微生物组轴与CRC发病机理之间存在关联。
肝硬化是由慢性肝脏疾病引起的晚期肝病，例如非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 健康对照组相比，NAFLD、NASH或肝硬化患者粪便样本中的变形杆菌门显著增加，表明肠道微生物组与肝脏发病机制相关。在这方面，与SPF小鼠相比，GF小鼠免受高脂饮食诱导的脂质在肝脏中的蓄积。此外，定居于NAFLD易感肠道微生物的GF小鼠发生了严重的肝脂肪变性，进一步支持了肠道失调可能是慢性肝病的直接病因。
由于肠道和肝脏通过胆道和门静脉进行物理连接，如果粘膜屏障受损，肠道微生物可以转移到肝脏。胆汁酸具有抗菌活性，在肠道和肝脏之间循环循环，具有屏障和桥梁的双重功能。
慢性肝病通常与胆汁酸形成和/或分泌不良有关，会增加肠道通透性。 因此，胆道梗阻促进了细菌从肠道到肝脏的移位。 在胆结石患者中，与正常对照组（例如富集变形杆菌）相比，胆道和肠道中的微生物组成均发生了变化，这支持了慢性肝病中肠道-肝脏微生物组轴的存在。
通过与肠-肝微生物串扰的融合，口腔-肠道微生物组轴正在成为慢性肝病的重要调节剂。
值得注意的是，宏基因组学分析已证明肝硬化患者肠道内的口腔粘膜有侵袭和定植。另一项研究还显示，酒精依赖型肝硬化患者的肠道中口腔微生物的富集。 这些数据支持口腔微生物的肠道迁移与肝硬化有关。 但是，其潜在机制尚不清楚。如前所述，由于胃酸度低，PPI促进了从口腔到肠道的微生物转化。 同样，PPI治疗改变了肝硬化患者的肠道菌群组成，特别是肠道内口腔细菌的过度生长。 相同的研究小组已经证明了肝硬化患者唾液和粪便微生物组的伴随变化，进一步表明口腔-肠道微生物组轴调控肝脏的发病机制。
因此，口腔失调可能会通过改变肠道微生物组而加重慢性肝病。 确实，牙周炎与NASH，NAFLD和肝硬化显着相关。 在来自NAFLD和与病毒感染相关的肝硬化患者的口腔样本中已经检测到牙龈卟啉单胞菌，一种牙周基石病原体。
在高脂饮食喂养的小鼠中，牙龈卟啉单胞菌的牙源性感染通过脂质积累，纤维化和肝脏炎症促进了NAFLD和NASH的进展。 总体而言，口腔失调可能会通过调节肠道生态系统而加剧慢性肝病。 同时，口腔失调可能反映了由肝病驱动的肠道失调生态系统。
肝细胞癌（HCC）的发展经历了一个逐步的过程，从NAFLD/NASH到肝硬化，最后发展为HCC。在小鼠肝癌发生模型中，SPF小鼠比GF小鼠更易发生肝癌，类似于慢性肝病。
在生态型小鼠模型中，某些类型的肠道细菌，如大肠杆菌和粪链球菌，可显著增加肝肿瘤的发生，表明肠道微生物群直接参与了肝癌的发病机制。与这一观点一致，与健康对照组相比，HCC患者的丁酸产生菌属减少，如反刍球菌(Ruminococcus)、大肠杆菌(Oscillibacter)、粪杆菌(Faecalibacterium)、梭状芽孢杆菌IV(Clostridium IV)和粪球菌(Coprococcus)，而LPS产生菌属增加，包括粪便样本中的克雷伯菌（Klebsiella）和嗜血杆菌（Haemophilus ）。
此外，随着HCC的发展，肠道失调的水平趋于增加。 在患有肝硬化的HCC患者中，粪便微生物群的成分与没有HCC的肝硬化患者的粪便微生物群成分有所不同，例如大肠杆菌和Fusobacteriia的大量富集。 在化学诱导的HCC小鼠模型中，已在肿瘤内发现了一种肠道细菌肝幽门螺杆菌（Helicobacter hepaticus），它直接引起HCC的发展和进程，进一步支持肠道失调可以诱导HCC的发病机理。 然而，在人类HCC样品中未检测到肝炎性肝炎，而确诊存在其他幽门螺杆菌，例如幽门螺杆菌。因此，肝癌的发展与肠道失调密切相关。
有趣的是，据报道，与健康受试者相比，肝癌患者的口腔微生物群发生了变化。肝癌患者唾液微生物群中嗜血杆菌属、卟啉单胞菌属和Filifactor的丰度较高。在肝硬化的HCC患者中，根据舌苔的微生物组学特征，颤杆菌克属（Oribacterium）和梭形杆菌属（Fusobacterium）普遍存在。
此外，慢性牙周炎与晚期HCC相关，提示口腔失调与HCC相关。值得注意的是，肝硬化HCC患者的口腔和肠道微生物群中都富含梭杆菌，这表明口腔微生物可能通过口腔-肠道微生物群轴调节HCC发病机制，但需要进一步研究。
胰腺是消化系统的一部分，分泌分解脂类、蛋白质和碳水化合物的酶。主胰管与胆总管相结合，两者都与十二指肠相连。在正常健康条件下，胰腺被认为是一个无菌器官。
然而，胰腺导管腺癌（PDAC）患者的细菌数量增加，如肿瘤内的γ-变形菌纲（Gammaproteobacteria）和胰液和胰腺组织中的粪肠球菌（Enterococcus faecalis）。
此外，肿瘤内微生物组多样性与PDAC的预后相关。从更全面的角度来看，PDAC患者在胰腺组织、肿瘤以及粪便样本中表现出不同的微生物群模式，表明肠-胰腺微生物串扰参与了PDAC发病机制。特别是，PDAC患者的肠道和胰腺中同时富集了变形菌（Proteobacteria）。
在实验小鼠中，肠道通透性增加与肠道到胰腺的微生物易位有关，这可能加速PDAC的进展。在肠道菌群清除的小鼠中，用PDAC荷瘤小鼠的粪便菌群重新填充可显著促进胰腺肿瘤的发生，表明肠道菌群对PDAC进展的直接贡献。因此，肠道微生物组似乎与胰腺微生物生态系统密切相关，而胰腺生态系统在PDAC发病机理中起着至关重要的作用。
惊讶的是，口腔微生物组也与PDAC的发病机理有关。 根据元流行病学研究，牙周炎是一种主要的口腔菌群失调疾病，可以显着增加PDAC的风险和死亡率。
携带其关键病原体牙龈卟啉单胞菌与PDAC患者的较高风险和死亡率正相关。 在小鼠PDAC模型中，口服牙龈卟啉单胞菌可加速细胞增殖和上皮-间质转化，最终促进PDAC进程。
有趣的是，细胞内牙龈卟啉单胞菌直接促进人胰腺癌细胞系中肿瘤细胞的生长。 这些表明口腔菌群失调可能是直接的病因，也是诊断和预后PDAC发病机理的有用标志。
与健康受试者相比，PDAC患者的口腔微生物组有明显变化。 值得注意的是，尽管在人类PDAC组织中已发现了一种广为人知的口腔细菌群Fusobacterium，但其与PDAC预后的关系仍存在争议。
此外，PDAC患者的胰腺微生物组与肠道微生物组高度重叠。胰腺和肠道菌群均表现出口腔类群富集细菌和卟啉单胞菌的相对丰度。因此，某些类型的口腔微生物可能迁移到肠道，甚至进一步迁移到胰腺，这可能通过肠道和胰腺微生物群的协调调节促进PDAC的发病。
为了支持这一观点，在PDAC患者的口腔，肠道和胰腺微生物群之间发现了相关性，尤其是口腔起源的F. nucleatum subsp. vincentii亚种的丰度。
这些数据表明，口腔-肠道微生物组轴可以调节PDAC的发病机制，甚至进一步创造口腔-肠道-胰腺的微生物途径。
口腔和肠道是人体内最大的两个微生物栖息地。累积证据表明，口腔微生物群可以通过口腔细菌分泌体的直接易位和/或间接地改变整个肠道微生物生态系统。
肠道到口腔的微生物传播也可能发生，特别是在某些情况下，如卫生条件差和免疫功能低下。总之，口腔和肠道微生物群之间的双向串扰可以形成口腔-肠道微生物群轴，它在调节各种人类疾病的发病机制中起着关键作用，主要是在胃肠道系统（见下表）。
结肠疾病中的口腔-肠道微生物群轴
Park Se-Young, et al., Cancers (Basel),2021
肝脏疾病中的口腔-肠道微生物轴
Park Se-Young, et al., Cancers (Basel),2021
胰腺疾病的口腔-肠道微生物组轴
Park Se-Young, et al., Cancers (Basel),2021
值得注意的是，口腔-肠道微生物组轴改善了胃肠道系统的发病机理和预后的预测。荟萃分析表明，口腔微生物组的变化与胃肠道癌的风险有关，包括CRC，PDAC和HCC，这可能是早期发现的潜在指标。已经验证了PDAC特定的口腔微生物模式作为PDAC生物标志物。两种口腔细菌物种长奈瑟菌Neisseria elongata 和 轻型链球菌Streptococcus mitis
同时富集可以将PDAC患者与健康受试者区分开来。
口腔微生物分析的情况下，所述样品可从棉拭取，唾液和口腔冲洗获得。与肠道菌群的采样方法相比，无论健康状况如何，口腔菌群的收集实际上更为方便和可用，没有任何侵袭或卫生问题。因此，结合肠道微生物组，口腔微生物组还提供了作为诊断/预后工具以及治疗靶标的可行优点。
未来我们谷禾也将考虑口腔和肠道微生物组的相结合，结合口腔和肠道微生物组数据可以显着提高预测和检测息肉和/或肿瘤的敏感性。尽管揭示微生物组与疾病之间的因果关系具有挑战性。
参考文献：
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