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辐射威胁：揭示辐射对人体健康和肠道菌群的影响及防护

谷禾健康

辐射对人体的影响是一个长期以来备受关注的问题。长时间暴露在辐射环境下可能会导致细胞损伤、突变和癌症等健康问题。

辐射包括电离辐射（X光机、CT、伽马刀、钴60治疗机、碘-131）和非电离辐射（手机辐射、微波炉、电热毯、高压电塔、基地转播台等）。

电离辐射在核能发电、核医学诊疗、食品辐照灭菌、高分子材料改性以及环境治理等多个方面具有重要的应用。随着电离辐射在研究和技术中的广泛应用增加，其导致的代谢性疾病、急性造血综合征、胃肠综合征和免疫系统疾病也越来越多。

当核辐射暴露超过安全限度时，可能导致癌症、遗传损伤等健康问题。

其他电离辐射的主要来源包括医疗诊断、放射治疗等，长期暴露于电离辐射可能导致DNA损伤、细胞突变、组织损伤、患癌症、遗传疾病等健康问题的风险增加。

来自医疗暴露、放射性药物应用、切尔诺贝利灾难、环境辐射污染的研究证据表明，肠道菌群与电离辐射引起的损害之间存在着密切的关联。

电离辐射不仅仅对肠道产生直接影响，还对肠道菌群的组成和功能产生影响，如肠道菌群多样性下降、有益菌减少、有害菌如变形菌、梭菌属等富集。

临床上较常见的，放射性肠炎就是电离辐射对健康的不良影响之一，普雷沃氏菌属、巨单胞菌属等在放射性肠炎中显著富集，或成为放射性肠炎的特征菌属。某些重要菌属的缺失可能与较差的预后相关。

特别值得注意的是，《SCIENCE》研究发现，一些肠道菌群有辐射防护的潜力，如Lachnospiraceae和Enterococcaceae，这为临床上放射治疗或其他防辐射领域带来新的希望。

鉴于近期日本核污水的排放，及人们对辐射毒性威胁的关注不断增加，迫切需要了解关于核污水排放的一些小知识，基于此本文向大家介绍一些辐射对人体健康的影响，肠道菌群在其中发挥的防辐射作用，以及基于肠道菌群调节的辐射防护及其机制。充分了解这些信息，应用于临床辅助诊断中，可以帮助确定疾病的类型，指导相关治疗策略。

本文主要内容

01 核污水及辐射相关的小知识

什么是核污水？

核废水和核污水有什么区别？

核污水的主要成分及特点

核污水进入人体的主要途径

辐射有哪几种类型？

辐射对人体健康的影响

02 核辐射对人体健康的影响

03 电离辐射对肠道菌群的影响

电离辐射

电离辐射影响小鼠肠道菌群组成

放射性肠炎

“精英菌群”——电离辐射中保命？

电离辐射和肠道菌群有怎样的机制关联

(短链脂肪酸、芳香氨基酸、吲哚衍生物、胆汁酸等)

04 非电离辐射

紫外线辐射、红外线辐射、激光辐射、

微波辐射、极低频辐射等

05 基于肠道菌群调节的辐射防护及其机制

益生菌、益生元

粪菌移植

生活中抗辐射的食物

其他

（饮食模式、膳食成分、避免食物、运动、生活方式等）

01
核污水及辐射相关的小知识

▼
什么是核污水？

从2011年3月11日海啸引发地震，日本福岛第一核电站发生爆炸。由于爆炸，核电站各种结构破损，辐射过于强大，人不能靠近，也无法清理，所以核电站爆炸至今，一直处理不了。

核燃料一直没有妥善处理，而其又必须不断地进行冷却，事发之后，福岛第一核电站的运营方东京电力公司需要持续注水为反应堆降温，所以，冷却水灌进去后，每天就会产生大概140吨的核污染水，现在装污水的罐子已经快容不下了…

这些冷却过核燃料的水就是我们说的核污水。

▼
核废水和核污水有什么区别？

核废水只是核电站的冷却水，通过换热系统进行交叉循环，不会与发过电的铀燃料进行直接接触。核废水里的放射性物质，通常只有氢的同位素氚，而氚的半衰期是只有12.43年。

核污水因为经过融化堆芯，含有大量放射性核素，比如碳-14、碘-129、铯-137、锶-90、碘-131、钴-60、铀-238等。这些放射性核素会通过摄入或吸入进入人体，对人体组织产生辐射，增加患癌症和其他放射性疾病的风险。

碳-14的半衰期超过5000年，有些核素目前没有公认有效的净化技术，在国际上没有排放先例。

注：也有人认为，假如日方公布的数据属实，福岛的核污水虽然穿过了堆芯，但是会经过一系列的后续处理，过滤掉绝大多数放射性同位素，只有一种放射性同位素氚没法过滤，把“核污水”中的氚浓度降低至日本国内标准的四十分之一、世界卫生组织规定的饮用水标准七分之一后，才开始正式排放的，才能获得国际原子能机构的背书。基于此那么两者区别不大【这个结论有待商榷，此处不作详细探讨，本文所指的核污水只讨论含有大量放射性核素的核污水】。

▼
核污水的主要成分及特点

放射性成分

核污水中含有放射性物质，包括碳14、碘131、铯137、锶90、钴60、氢3（也称为氚）等。这些放射性成分具有辐射活性，对环境和人体健康产生潜在的危害。

污染范围广泛

核污水的污染范围不仅局限于水体，还可能对大气、土壤和生物体产生影响。

核污水排放到海洋中会对环境产生广泛的影响。首先，核污水中的放射性物质会对海洋生态系统造成严重的影响。这些放射性物质会被水中生物摄取，并逐渐富集在食物链的不同层次中，进而传递给更高级的海洋生物，最终对整个生态系统产生影响。这不仅会破坏海洋生物多样性，还会导致生物畸形、生殖问题以及其他健康问题的出现。

其次，核污水排放到海洋中会对人类健康构成威胁。人类可通过食用海洋生物摄入核污水中的放射性物质，进而受到辐射的影响。这可能导致健康问题，如癌症、先天性缺陷等。此外，核污水中的放射性物质还会通过海洋风、波浪和潮汐等因素，扩散到沿海地区，进一步影响附近居民的健康和安全。

持久性

核污水中的放射性物质往往具有持久性，可能在环境中长时间存在。这意味着核污水的影响也是持久的，对周围环境和生物体造成的潜在危害可能长期存在，即使核污水排放停止，其带来的影响仍会持续存在。

▼
核污水进入人体的主要途径

饮用水

如果核污水进入水源并未经适当处理，人们可能通过饮用受污染的水源而摄入放射性物质。

食物链

食物链始于海洋浮游植物，与陆地植物一样进行光合作用的微型植物。这些生物体从周围的海水中吸收放射性污染物。由于浮游植物被食物链上较大的浮游动物、小鱼和较大的动物吃掉，一些污染物最终以粪便颗粒或其他碎屑颗粒的形式沉降到海底。这些颗粒积聚在沉积物中，其中包含的一些放射性同位素可能通过微生物和化学过程重新回到上覆水域。

呼吸道

如果核污水中的放射性物质以气溶胶的形式释放到空气中，人们可能通过呼吸受到污染。这种情况通常发生在核事故或核电站泄漏的情况下。

皮肤接触

如果人们接触到受核污水污染的土壤、水体或其他表面，放射性物质可能通过皮肤进入人体。

当谈到排放核污水时，不可避免地会涉及到辐射对人体的影响。我们先来了解一下辐射。

辐 射

辐射是指能量以电磁波或粒子的形式传播，它可以对人体产生不同程度的影响。

▼
辐射有哪几种类型？

一般情况下，辐射分为电离辐射、非电离辐射。它们有什么区别呢？

电离辐射

波长短，频率高、能量强。使物质发生电离，对健康危害大，有致癌作用。

▸ 生活中可能接触到的比如：

X光机、CT、伽马刀、钴60治疗机、碘-131等。

非电离辐射

波长长，频率低，能量小。它对生物体和物质的穿透能力较弱，这些辐射不具备足够的能量来从原子或分子中剥离电子，因此不会引起电离作用。以热效应为主，没有明确致癌作用。

▸ 生活中比较常见的如：

手机辐射、微波炉、电热毯、高压电塔、基地转播台、近紫外光、可见光、热灯中使用的红外辐射等。

非电离辐射和电离辐射之间的分界线位于电磁波谱的紫外线部分

总的来说：

  • 电离辐射有更高的能量和更强的穿透能力
  • 非电离辐射没有足够的能量来从原子和分子中除去电子，可以加热物质，例如，微波炉内的微波辐射快速加热食物

▼
辐射对人体健康的影响

➩ 高剂量

在非常高的剂量下（超过一定阈值），辐射会损害组织和器官的功能，并产生急性影响，如恶心和呕吐、皮肤发红、脱发、急性辐射综合症、局部辐射损伤（也称为辐射烧伤），甚至死亡。

protein. cell., pwad044, doi.org/10.1093/procel/pwad044

▸ 头发

当暴露于高于 200 雷姆的辐射时，就会出现脱发。

▸ 心脏和大脑

强烈暴露于 1000 至 5000 雷姆的辐射下会影响心脏功能。辐射会杀死神经细胞和心脏小血管，可能导致立即死亡。如果辐射暴露超过 5000 雷姆，脑细胞就会受到影响。

▸ 甲状腺

当暴露于不同类型的辐射源时，某些身体部位会受到特别影响。暴露于放射性碘时，甲状腺可能会受到影响。如果暴露于大量放射性碘，整个或部分甲状腺可能会受到影响。

▸ 血液系统

如果一个人暴露于 100 雷姆，血液中存在的淋巴细胞数量将会减少。这可能会导致一些免疫问题。这被称为轻度放射病。根据长崎和广岛的报告，症状可能会在接触后十多年内出现。

▸ 生殖道

由于生殖道细胞分裂速度很快，即使暴露量不超过 200 雷姆，这些细胞也容易受到影响。

➩ 低剂量长期接触

低剂量电离辐射致癌相关的流行病学研究主要集中在辐射敏感部位发生的癌症，如白血病、甲状腺癌、乳腺癌、肺癌等。

致癌效应

  • 10项关于长期暴露于低剂量γ射线导致白血病风险研究进行meta分析，结果显示控制发表偏倚等影响后，暴露于100 mGy时白血病超额相对危险度（ERR）为0.19（95%CI：0.07～0.32），提示长期暴露于低剂量γ射线（100 mGy）可能与白血病有关。
  • 9项关于低剂量辐射接触儿童甲状腺癌队列进行综合分析，发现在低剂量辐射（< 200 mGy）下，甲状腺辐射剂量和儿童甲状腺癌的发生存在线性相关关系。
  • 14 621名马亚克工人（平均剂量为120 mGy）作为调查对象进行研究，发现调整外部辐射剂量和吸烟后，钚引起肺癌的ERR/Gy随年龄的增长而降低，且女性高于男性。
  • 长期暴露于LDIR（乳房平均辐射剂量为1.3 cGy）会增加乳腺癌的风险,平均暴露剂量为1.86 cGy时乳腺癌发病风险是对照组的3倍（95%CI：1.3～7.0）。

非致癌效应

  • 长期接触低剂量辐射对放射工作人员眼晶状体有一定的损伤作用。
  • 长期接触低剂量辐射的放射工作人员的谷丙转氨酶、白蛋白等肝功能指标会受到一定影响。
  • 研究显示，1948—1982年Mayak生产协会职工脑血管疾病发病率与职工受到的γ外照射及沉积于肝脏的内照射剂量相关，其ERR/Gy分别为0.46（95%CI：0.37～0.57）和0.25（95%CI：0.16～0.42）；受到γ外照射剂量 > 100 mSv及肝脏钚沉积内照射剂量 > 10 mSv的职工与外照射较低的职工相比，脑血管疾病发病率明显升高。

02
核辐射对健康的影响

这里我们先了解一下电离辐射中的核辐射对人体健康的影响。

核辐射对人体健康的影响

美国心脏协会的《高血压》杂志上发表的一项针对俄罗斯核电站工人的研究表明，长期暴露在低剂量的电离辐射下会增加患高血压的风险。

对《英国医学杂志》发表的研究发现，接触低剂量电离辐射与心脏病风险适度增加有关。

……

我们来看一些案例。

在广岛和长崎爆炸事件后的两三年内：

白血病是首个与辐射暴露相关的癌症，从儿童到成年人都有。除了白血病外，乳腺癌、结肠癌和肺癌是报告中人数最多的其他癌症类型，但这些疾病在儿童中暴露的人数更多。

切尔诺贝利事件的长期后果：

研究人员普遍得出结论，由于儿童和青少年时期的辐射暴露而导致患甲状腺癌的风险增加，这是切尔诺贝利事故对健康的主要影响。

研究还证实，在暴露程度最高的人群中，存在以下情况的长期较高风险：

  • 脑血管疾病，如中风
  • 精神障碍，包括抑郁症
  • 认知障碍和痴呆症

那些在 5 岁以下时暴露于高辐射水平的人最有可能遭受健康后果，包括生长发育不良、牙齿健康状况不佳、免疫紊乱、患甲状腺癌的风险等。

据切尔诺贝利儿童国际组织称，截至 2015 年，1986 年的事件继续影响着今天生活在辐射区的数百万人。超过一百万儿童生活在仍然受到污染的地区。该组织引用的健康风险和影响包括：

  • 在乌克兰，每年有 6,000 名患有遗传性心脏缺陷的儿童出生。
  • 自 1986 年以来，切尔诺贝利辐射区出生的儿童出生缺陷增加了 200%，先天性出生畸形增加了 250%。
  • 在白俄罗斯，85%的儿童被认为是发生基因改变的切尔诺贝利受害者。
  • 恶性肿瘤增加了 38%，血液循环疾病增加了 43%，骨骼、肌肉和结缔组织系统疾病增加了 63%。

03
电离辐射对肠道菌群的影响

电离辐射可以引起造血系统，肠道系统，心脑血管神经系统的多器官损伤，这也意味着癌症放射治疗和意外暴露期间发生的大量未满足的医疗需求。研究人员已经做出大量努力来开发用于常规临床使用的治疗性放射防护剂，但辐射损伤仍然是一个长期存在且未解决的问题。

急性放射综合症或疾病（ARS）发生在部分或全身暴露于电离辐射后，死亡通常归因于造血恢复不良和/或胃肠道（GI）上皮细胞死亡。

胃肠道是更新最快的成人组织，因此对辐射高度敏感。

它还拥有由 10 至 100 万亿个微生物组成的多样化微生物群落，增加了肠道微生物群参与对辐射引起的损伤的反应的可能性。一些研究表明肠道微生物群与辐射引起的损伤之间存在关联。

▼
电离辐射

电离辐射可以产生离子化的分子和自由基，对细胞和遗传物质造成损害，进而导致潜在的健康风险。

电离辐射可以是核辐射（如α、β、γ射线）或非核辐射（如X射线、紫外线）。当电离辐射与物质相互作用时，它可以剥离或激发原子或分子中的电子，导致化学和生物效应。不同射线穿透力不一样。

哪些情况可能暴露于电离辐射？

人们可能在不同的情况下暴露于电离辐射，在家里或在公共场所（公共暴露）、在工作场所（职业暴露）或在医疗环境（医疗暴露）。暴露于辐射可能通过内部或外部途径发生。

当放射性核素被吸入、摄入或以其他方式进入血流（例如，通过注射或通过伤口）时，就会发生电离辐射的内部暴露。当放射性核素自发地（例如通过排泄物）或由于治疗而从体内消除时，内照射就会停止。

当空气中的放射性物质（例如灰尘、液体或气溶胶）沉积在皮肤或衣服上时，可能会发生外部暴露。这种类型的放射性物质通常可以通过清洗从体内去除。电离辐射的暴露也可能是由外部来源的辐射引起的，例如 X 射线的医疗辐射暴露。当辐射源被屏蔽或人移出辐射场时，外部照射就会停止。

医学上辐射的应用占人类由人为源头产生的辐射总剂量的98%，也占总人口辐射暴露的20%。全球每年进行超过42亿次诊断放射学检查，进行4000万次核医学检查，进行850万次放射治疗。

电离辐射对身体的损害有哪些？

电离辐射对机体的损伤程度受辐射源、剂量率、暴露时间及机体敏感性等因素影响。

胃肠道系统对电离辐射具有高度的敏感性，辐射影响胃肠道的运动、吸收和分泌功能，常见的胃肠道反应为恶心呕吐、腹泻，病理检测可见小肠绒毛断裂、隐窝塌陷、黏膜上皮受损等。

长期低剂量辐射的影响较难衡量。电离辐射引起的DNA损伤可导致突变，导致癌症，尤其是在细胞分裂率高的组织中，如胃肠道、生殖细胞和骨髓。在生殖细胞中，电离辐射会损害遗传物质并导致代代相传的突变。

电离辐射可以破坏细胞内稳态，通过传输能量和引起细胞内水辐解和线粒体电子泄漏来激活促炎信号通路，释放自由基损伤DNA、蛋白质和脂质，从而导致机体组织损伤。

肠道菌群的特征与电离辐射引起的损伤严重程度有关。电离辐射对大脑、食管、心脏和肺部的损伤也与肠道菌群有关。

▼
电离辐射影响小鼠肠道菌群组成

电离辐射对肠道菌群的影响

测量切尔诺贝利核灾所产生的人为放射性核素显示，暴露于环境放射性核素会显著影响脊椎动物的肠道菌群。

研究表明，电离辐射会降低小鼠肠道菌群的α和β多样性。

电离辐射会降低优势菌群的丰度，如：

  • Tenericutes
  • Roseburia
  • Firmicutes
  • Bacteroides
  • Barnesiella

增加某些菌群的丰度，如：

  • Proteobacteria
  • Clostridium
  • Helicobacter
  • Oscilibacter

对于非人类灵长类动物，研究发现，电离辐射会使Actinobacillus、Bacteroides、Prevotella、Veillonella等属的丰度增加两倍以上，而Acinetobacter和Aerococcus等属的丰度减少十倍以上。

电离辐射诱导肠道微生物群失调

doi.org/10.1016/j.envres.2023.115947

电离辐射对人类肠道菌群也有着类似的影响，其中，放射性肠炎就是其中的影响之一。接下来，我们来了解一下放射性肠炎是如何发生的，肠道菌群在其中发挥怎样的作用。

▼
放射性肠炎

放射治疗在临床上被广泛用于治疗多种肿瘤。放射治疗可诱导双链 DNA 断裂，导致肿瘤细胞凋亡。肿瘤细胞增殖迅速，对放射线敏感，修复速度比正常细胞慢，因此对多种类型的肿瘤有良好的治疗效果。

放射治疗的副作用

但是由于放射射线不仅可以杀死癌细胞，还会对周围的正常细胞和组织造成损伤。因此放疗经常会引起各种副作用，比如疲劳，恶心和腹泻等。由于放疗照射位置的不同，许多副作用也不同。胃肠细胞对电离辐射敏感，这限制了腹部和盆腔恶性肿瘤的放射治疗。

放射后的肠道损伤很常见

放射治疗造成的肠道损伤会在第一周或第二周导致胃肠道反应，少数发生在放射后几个小时。低剂量辐射引起的肠道损伤通常是可逆的。40%的患者在10~30 Gy的辐射剂量下可出现明显病变，而当剂量超过30 Gy时，这一数字将急剧增加至90%。

放射性肠炎的症状

急性放射性肠炎的临床表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻，大便次数增多，粪便呈粘液、脓血，严重者甚至死亡。

慢性放射性肠炎的临床表现包括慢性肠梗阻、肠穿孔、瘘管和脓肿等。

放射治疗对菌群的影响

辐射会导致肠道菌群失衡，包括有益菌的丰度降低和病原菌的丰度增加。当益生菌数量减少时，条件性致病菌会繁殖并占据生态位，从而抑制益生菌的生长并促进内毒素的释放。

在接受电离辐射和放射性药物治疗后，人类肠道菌群的组成发生改变。

下列菌群丰度减少：

  • 拟杆菌门（Bacteroides）
  • 厚壁菌门（Firmicutes）
  • 肠球菌、乳酸菌和双歧杆菌等有益菌
  • α多样性普遍降低

健康肠道中优势菌群如厚壁菌门和拟杆菌门的丰度降低已被证明会削弱肠道对有害细菌的抵抗力，进而加重放射性肠炎的症状，激活促炎信号通路。

下列菌群丰度增加：

  • 变形菌门（Proteobacteria）
  • 梭杆菌属（Fusobacterium）
  • 大肠埃希菌（Escherichia coli）
  • 葡萄球菌属（Staphylococcus）

梭菌属（Clostridium IV）、Roseburia属和Phascolarctobacterium属的水平升高与放射性肠病相关。

2019 年发表的一项关于微生物群与急性/晚期放射性肠病相关性的临床研究，收集了134名受试者的粪便样本，基于16S rRNA 测序对放疗过程中肠道菌群的总体情况进行了分析。

结果表明，随着放疗进行，患者的肠道菌群多样性逐渐降低，并且表现出与晚期放射性肠病程度成正相关的特征。

放射性肠病患者的下列菌群相对丰度明显增加：

  • 罗氏菌属（Roseburia）
  • 梭菌属Ⅳ
  • Faecalibacterium

与微生物群调节和肠壁维持相关的稳态肠黏膜细胞因子（IL-7，IL-12/IL-23p40，IL-16，IL-15）明显减少，其中IL-15与罗氏菌属和丙酸杆菌属（Propionibacterium）的丰度呈负相关，表明肠道微生物可能与腹部或盆腔照射引发的急性和晚期放射性肠病有关。

反映放射性肠炎的特征菌属

另一项研究报道了盆腔放疗患者粪便中几种菌属的变化与放射性肠炎的发生密切相关，并可根据几种特定肠道菌属对患者放疗后可能发生肠炎的风险进行预测。

在该研究中，放射治疗导致粪便中菌群α多样性降低，β多样性增加。门水平上，放射性肠炎患者变形菌门相对丰度显著增加；属水平上，拟杆菌属相对丰度明显降低。

下列3种菌属在肠炎患者中显著富集，或可作为反映放射性肠炎的特征性菌属：

  • 巨单胞菌属（Megamonas）
  • Novosphingobium
  • 普雷沃菌属（Prevotella）

在放射性肠炎引起的腹泻中检测到革兰氏阴性杆菌的过度生长。

放疗前、放疗后立即和放疗后两周的微生物群比较表明，腹泻患者的放线菌门增加，梭状芽胞杆菌减少。放射后肠道蠕动受损是革兰氏阴性杆菌在胃肠道定植的主要致病因素。在细菌过度生长期间，肠道迁移运动复合体（MMC）的缺失与革兰氏阴性杆菌大规模定植的存在相关。因此，异常的肠道蠕动和革兰氏阴性杆菌的大量定植是严重晚期放射性肠病发生的重要因素。此外，放疗后对腹泻和其他细菌变化的易感性和保护作用也可能与不同的初始微生物群定植有关。

辐射诱导的肠道菌群失调助推放射性肠炎的发展

在放疗后发展为放射性肠炎的患者其照射前粪便样品中的粪球菌属（Copro⁃coccus）和脱硫弧菌属（Desulfovibrio）明显富集，这2种菌属或可作为特征性菌属对患者进行放射性肠炎发生风险的预测。

辐射导致部分菌属的丰度变化与促炎因子的表达量密切相关，可作为反映放射性肠炎发生发展的特征性菌属。

放射性肠炎患者粪菌液与上皮细胞共培养，诱导了上皮细胞的炎症和屏障功能障碍，使TNF-α和 IL-1β表达增加，进一步说明辐射诱导的肠道菌群失调可能助推放射性肠炎的发展进程。

辐射损害肠道完整性

辐射效应可以直接或间接影响细胞 DNA。DNA损伤导致细胞周期阻滞和细胞凋亡，同时激活炎症信号通路和释放促炎因子。绒毛细胞耗竭导致细胞死亡和肠道感染风险增加。此外，辐射还引发非靶向效应，导致染色体不稳定性。这些过程共同导致肠道屏障的破坏和菌群迁移。

doi.org/10.3389/fphar.2023.1116558

文献中采用的辐射源、辐射方式和辐射剂量各不相同，辐射后菌群的变化特点也存在不一致的情况，一些显著变化的菌的功能及在机体损伤中发挥作用的机制阐述不够。相信这些复杂问题会在未来研究中逐渐解决。

以上是临床上放射性肠炎面临的一些困境以及关于肠道菌群中与放射性肠炎的相关特征菌属。

与此同时，研究人员也发现了一些好消息，肠道菌群并不是总是受害者，其中一些特殊的“精英肠道菌群”，似乎可以帮助我们抵抗辐射的伤害。

▼
精英菌群——电离辐射中保命？放射性肠炎的救星？

2020年，来自美国北卡罗拉纳大学教堂山分校的研究人员在《SCIENCE》上发表的一篇文章，揭示了肠道微生物群及其代谢产物在电离辐射中的保护作用。

该研究一群从高剂量辐射中恢复并过着正常寿命的小鼠。这些“精英幸存者”拥有独特的肠道微生物群，这些微生物群是在辐射后形成的，可以保护无菌和传统饲养的小鼠免受辐射引起的损伤和死亡。

在该研究中发现，毛螺菌科Lachnospiraceae和Enterococcaceae可以保护小鼠抵抗辐射引起的造血系统和肠道系统的损伤，从而在致死剂量的辐射后存活下来。

注：毛螺菌科一般参与多种碳水化合物的代谢，尤其水果蔬菜中的果胶（一种复杂的膳食纤维和益生元）的能力很强。

Lachnospiraceae 详见：肠道核心菌属——毛螺菌属（Lachnospira）

这些“有益菌”通过产生大量的短链脂肪酸和色氨酸代谢通路的代谢产物来促进造血发生以及肠道损伤修复，从而帮组机体抵抗辐射引起的损伤和死亡。

丙酸以及两种色氨酸途径代谢物 I3A 和 KYNA 在精英幸存者中升高，并提供长期的辐射保护。

DOI： 10.1126/science.aay9097

这项研究还在白血病患者中进行了临床研究，在轻度腹泻病人中，Lachnospiraceae，Enterococcaceae以及Lactobacillaceae这三种在小鼠中可能的“有益菌”数量明显高于重度腹泻的病人。Lachnospiraceae的数量与病人腹泻时间存在显著地负相关性。

因此，作者推断在人体中，这些可能的“有益菌”也可以帮助病人降低放疗引起的副作用。这些发现为开发针对放射性肠炎的治疗策略提供了新的思路。

▼
电离辐射和肠道菌群有怎样的机制关联

DNA双链断裂与NF-κB通路活性

辐射会破坏细胞的DNA结构，导致DNA链断裂，并触发多个蛋白激酶和信号通路的激活。这些激活过程会引发炎症反应。然而，肠道菌群和短链脂肪酸可以通过调节p53和NK-κB通路来减轻辐射损伤。

例如，丁酸可以抑制炎症反应的NF-κB通路。

异鼠李素是一种黄酮类物质，可以促进DNA修复并提高存活率。

肠道菌群代谢产物尿石素A（UroA）也可以抑制炎症反应并保护DNA免受损伤。

氧化应激和炎症效应

水是细胞的主要组成部分，也是高能光子辐射的主要目标。辐射会导致水的辐解，产生有害的ROS和RNS。内源性抗氧化途径可以减轻ROS的过度积累，但Nrf-2缺乏会加重辐射引起的病理变化和炎症反应。肠道菌群产生的代谢物可以缓解辐射的毒性作用。在接受放疗或化疗的患者中，缺乏抗炎菌群可能促进炎症事件的发生。

脂质损伤和铁死亡

辐射损伤DNA和其他细胞分子，引发铁死亡。辐射诱导肠损伤与铁死亡、NF-κB途径有关。激活Nrf-2途径可减轻铁死亡。辣椒素可保护免受铁死亡相关损伤。

辐射引起的旁观者效应

当细胞受到辐射和其他有害物质的影响时，它们会释放一种信号，影响到周围的细胞。周围的细胞可能会受到DNA损伤，增加患癌的风险。这种现象被称为辐射诱导的旁观者效应。

这个效应导致细胞的基因表达改变、DNA修复的激活以及细胞的增殖、凋亡和死亡。这种效应可能是通过氧化应激的影响来实现的。

肠道菌群代谢物功能及对电离辐射的影响

肠道菌群的改变往往伴随多种代谢产物的变化，大量的代谢物驱动着宿主和菌群之间的交流，从代谢层面更好地理解宿主与肠道菌群的相互作用可为基于肠道菌群的治疗干预提供启发。

目前，短链脂肪酸、芳香氨基酸、胆汁酸等已被发现作为菌群和宿主对话的信号分子，参与辐射条件下宿主生理功能的调节过程。

➢ 短链脂肪酸

短链脂肪酸通过与 G 蛋白偶联受体（GPCR）结 合 或 抑 制 组 蛋 白 去 乙 酰 酶（HDAC）调节下游信号通路发挥抗炎、免疫调节等作用。

DOI：10.3867/j.issn.1000-3002.2020.07.009

最新研究表明，由肠道菌群代谢产生的戊酸灌胃后提高了辐照小鼠的生存率，保护造血器官损伤和胃肠道功能；高通量测序、同位素相对标记和绝对定量（iTRAQ）结果显示，戊酸可恢复小鼠肠道菌群的分类比例，重建小肠组织的蛋白表达谱。

➢ 芳香氨基酸

芳香氨基酸可由宿主本身和肠道菌群代谢产生。其中肠道菌群分解代谢产生的大量芳香氨基酸代谢物，可能作为宿主生理信号分子，在局部和远处调节宿主的免疫、代谢和神经元反应。大量文献报道了色氨酸吲哚类代谢物对肠道功能和远处器官的调节作用。

色氨酸在胃肠道中有3条主要的代谢途径：

① 饮食色氨酸可被肠道微生物群直接转化为芳香烃受体（AhR）的配体；

② 免疫细胞和上皮细胞中吲哚胺 2，3-双加氧酶（IDO）的犬尿酸通路；

③ 肠嗜铬细胞5-羟色胺（5-HT）合成途径。

详见：色氨酸代谢与肠内外健康稳态

AhR信号被认为是肠道屏障免疫反应的关键组成部分，对肠道内稳态至关重要。肠道菌群色氨酸代谢产生的吲哚类化合物可激活AhR，生成 IL-22，维持黏膜表面宿主微生物的稳态。在肠道中，一些吲哚类衍生物可通过AhR/IL-22轴调节上皮完整性和黏膜免疫应答。吲哚也可通过芳基烃受体激活上调固有层淋巴细胞的IL-22 分泌，加速肠干细胞（ISC）上皮细胞的增殖，从而保证组织的稳态。

电离辐射干扰小鼠肠道的微生物代谢。由于与色氨酸相关的吲哚化合物起源于肠道菌群，随后进入肝，因此吲哚化合物浓度的改变可作为辐射损伤的血浆标记。

分析不同辐射剂量的血浆差异性代谢物，证明了电离辐射对肠道微生物色氨酸代谢的抑制作用，表明或可根据辐照后特定时间内给定血液样本中吲哚类化合物浓度来推断可能的全身辐射剂量，这对于核事件后快速评估个人辐射剂量具有重要意义。

辐射对肠道菌群代谢产物的毒性调节

doi.org/10.1016/j.envres.2023.115947

➢ 吲哚衍生物

肠道菌群中色氨酸代谢产生的吲哚或吲哚衍生物可以限制辐射诱导的肠道炎症。

吲哚-3-羧醛（ICA）治疗可以通过1型干扰素（IFN）限制肠道上皮损伤，并且依赖刺激相关的1型IFN响应促进Lgr5+干细胞再生，减少肠上皮细胞间细菌转位和炎症因子的产生。

ICA治疗21天后，辐射小鼠的结肠中显示出减少的隐窝丧失和炎性细胞因子（TNF-α、IFN-γ和IL-6）以及趋化因子（CXCL1、CCL2和CCL3）的表达，从而降低了辐射引起的肠道炎症。

吲哚-3-丙酸（IPA）是Clostridium sporogenes的一个功能代谢产物，在全腹部照射（TAI）辐射小鼠中增加了肠道屏障功能和上皮完整性，提高了Glut1（Slc2a1）、Pgk1和MDR1的表达，同时降低了IL-6和TNF-α的表达。此外，IPA改变了辐射肠道菌群的结构。研究还发现，PXR/酰基辅酶A结合蛋白（ACBP）信号通路支持IPA对抗辐射的作用。

➢ 胆汁酸

辐射影响肠道内胆汁酸水平。大鼠盆腔照射可诱发胆汁酸吸收不良引发腹泻，主要原因是放射治疗影响大鼠胆汁酸稳态和顶膜钠依赖性胆汁酸转运体（Asbt），回肠 Asbt表达下调或Asbt功能降低导致胆汁酸吸收不良，肠道胆汁酸积累导致腹泻。

在溃疡性结肠炎患者体内，肠道菌群失调引发肠道次级胆汁酸水平降低，加重肠道炎症，而放射性肠炎及肠道菌群失调是腹盆腔肿瘤放射治疗的常见不良反应，通过调节菌群带来胆汁酸水平的变化或直接阻断胆汁酸受体可能对减轻辐射损伤有作用。

04
非电离辐射相关

我们每天都会受到低水平的非电离辐射。

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紫外线辐射

紫外线(UV)辐射是太阳辐射的自然组成部分，同时也会由黑光、日光浴床和电弧照明释放。正常的日常紫外线辐射水平对人体有益，并能产生维生素D。

过多的紫外线辐射可能导致皮肤灼伤、皮肤过早老化、眼睛损伤和皮肤癌。大多数皮肤癌都是由紫外线辐射引起的。

UVR 可通过光化学和热反应造成生物损伤。它具有高光子能谱，并且特别有害，因为通常不会立即出现过度暴露的迹象。 UV-A 和 UV-B 可能对皮肤和眼睛产生有害影响。90% 的早期皮肤老化症状是由紫外线接触造成的。

同样，眼睛的辐射暴露可能是由任何简单的原因引起的，例如水面反射阳光，甚至是相机的闪光灯。过度暴露于紫外线可能会导致严重的风险，包括白内障和黄斑变性。

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红外线辐射

红外线位于微波和可见光之间。它有一定的波长范围，最接近可见光的波长是近红外线，而“远红外线”则更接近微波区域。近红外波较短、不热且无法检测到，这使得它们对皮肤和眼睛等敏感组织特别有害。

皮肤对红外线照射的反应是以疼痛的形式发出警告信号。

生产环境中，加热金属、熔融玻璃及强发光体等可以成为红外线辐射源。炼钢工、轧钢工、铸造工、锻钢工、烧瓷工、焊接工等可受到红外线辐射。

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激光辐射

激光不是天然存在的，是用人工激活某些活性物质，在特定条件下受激发光，在农业中可用于育种、杀虫，也可以用于焊接、打孔、切割等。

长期接触过量会导致白内障并损害视网膜。激光损伤的一个例子是导致中央凹盲点的视网膜损伤。

当存在大量光辐射时，皮肤可能会发生烧伤。

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微波辐射

微波辐射（MW）属于波长在1毫米和1米之间（或等效频率范围从300千兆赫到300兆赫）的电磁频谱。它们被用于各种领域，从通信到广播，再到厨房食物的加热或除霜。频率范围从80到800用于电视和调频无线电广播天线。

微波通常由移动电话及其基站和微波链路产生。此外，它还来自无绳电话、蓝牙设备、无线局域网和许多其他应用。

中枢神经系统是一个脆弱的区域，当身体暴露在微波辐射下时，它会发生显著的变化。它会导致睡眠障碍和记忆障碍，一些研究表明，长时间接触移动电话设备（会发射微波）会增加患脑肿瘤风险。

通过无线电发射器和手机接触微波意味着它可以通过皮肤被人体吸收，从而损害组织。

微波可以通过足够高强度的加热来损伤组织。微波的传播深度取决于微波的频率以及受影响的组织的类型。这些影响不会立即显现，因为较低的频率会深入组织，并且身体较深处区域的神经末梢较少。

睾丸特别容易受到温度升高的影响，从而更容易受到微波辐射的影响。将怀孕大鼠暴露于 9.417 GHz 微波会导致其后代（雄性和雌性）表现出与焦虑相关的行为增加，更令人惊讶的是，雄性表现出记忆和学习受损。

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极低频辐射

流行病学研究表明，暴露于极低频率的电磁场会损害人类健康。这会导致在暴露于此类磁场的环境中生活或工作的人们患上某些形式的癌症、抑郁症和流产。多项研究报告称，身体多个组织暴露于极低频辐射会导致氧化应激。

身体免受极低频辐射暴露的保护措施包括服用维生素 E、MEL、FA等抗氧化剂，以避免暴露于极低频辐射可能产生的不利影响。

05
基于肠道菌群调节的辐射防护及其机制

▼
益生菌、益生元

乳杆菌属

主要通过胃肠道与远离器官之间的免疫信号交流来调节免疫反应。

嗜酸乳杆菌Lactobacillus acidophilus（L. acidophilus）对受到有限辐射（≤15 Gy）损伤的小肠黏膜有缩短恢复时间的作用，但对超过20 Gy的辐射无效。Lactobacillus acidophilus通过改善肠道干细胞功能和细胞分化来增强肠道上皮功能，从而减轻辐射引起的肠道损伤。

植物乳杆菌Lactobacillus plantarum（L. plantarum）可以通过激活肠上皮细胞中的FXR-FGF15信号来缓解辐射引起的肠道损伤，从而防止小鼠死于辐射。

罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteri 作为第二代益生菌，通过产生代谢物和释放IL-22来稳定Lgr+5肠道隐窝干细胞的数量和功能，并保护肠道微血管内皮细胞免受死亡的影响，从而直接抑制肠道病原菌的生长。

鼠李糖乳杆菌LGG提高小肠隐窝存活数量，减少上皮细胞凋亡。LGG能释放放射保护性的LTA（TLR2激动剂），通过触发涉及巨噬细胞和分泌PGE2的MSCs的多细胞适应性免疫信号级联来保护上皮干细胞。

Lactobacillus royale通过释放IL-22来预防和减轻辐射毒性。

Akkermansia muciniphila

作为被广泛认可的下一代益生菌，在代谢性疾病和肿瘤免疫治疗中发挥作用。它可以通过上调RORγt+ Treg细胞介导的免疫反应改善结肠炎，并通过减少CD8+细胞毒性T淋巴细胞、TNF-α和PD-1来减轻结肠炎相关结直肠癌。

给辐射小鼠投予Akkermansia muciniphila可以显著缓解肠道毒性，并在肠道毒性更严重的小鼠消化道中稳定定居。然而，在某些特定情况下，A. muciniphila及其相关成分可能加剧病原体感染和肠道炎症，尽管在正常情况下有益于宿主肠道稳态的维持。

普拉梭菌

Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii)具有抗炎作用，在治疗炎症性肠病（IBD）和结肠炎方面发挥重要作用。研究发现，与健康人相比，患有IBD的患者中F. prausnitzii的丰度减少。

在局部照射29 Gy后的3天内，在大鼠体内口服F. prausnitzii A2-165菌株可以减轻隐窝形态学变化的严重程度，保护干/祖细胞和增殖上皮隐窝细胞的数量，并增加结肠隐窝上皮细胞产生的IL-18的产量。

益生菌组合

VSL#3的益生菌组合是由八种益生菌混合而成的，广泛安全地用于治疗胃肠疾病。一项双盲安慰剂对照试验证实，与安慰剂组相比，补充VSL#3的患者较少出现放射性肠炎引起的腹泻（77/243，31.6% vs. 124/239，51.8%；P < 0.001），且较少出现3级或4级腹泻（1.4% vs. 55.4%；P < 0.001）。

Dixentil是一种益生元和益生菌的混合物（低聚半乳糖、乳酸杆菌和酸酸乳杆菌），在保护放射性肠炎患者方面显示出积极效果。

宫颈癌患者盆腔放疗前7 d和放疗期间每天口服活的嗜酸乳杆菌和双歧双歧杆菌降低了辐射引起的腹泻的发生率，可减少抗腹泻药物的使用，并能改善患者的大便状态。

复合益生菌，包括嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、长双歧杆菌和乳双歧杆菌，在小鼠模型的急性放射性肠道损伤中发挥积极作用。嗜酸乳杆菌加长双歧杆菌可以减少RE引起的2-3级腹泻，改善粪便稠度，尤其是在外束盆腔放疗后的盆腔癌患者中。此外，益生菌组的抗腹泻药物使用显著减少（P < 0.05）。

魔芋葡甘聚糖是一种天然大分子和可溶性膳食纤维，用于对抗电离辐射诱导的损伤。口服魔芋葡甘聚糖通过调节肠道微生物群和增加短链脂肪酸来预防电离辐射引起的损伤。魔芋葡甘聚糖作为一种益生元，可以增强肠道微生物群中益生菌数量和短链脂肪酸的产生，维持肠道稳态。魔芋葡甘聚糖还能抑制辐照后人肠上皮细胞的凋亡。

粪菌移植

粪菌移植(FMT)已被应用于难治性艰难梭菌感染的治疗，并在辐射损伤动物和放射性肠炎患者中显示出良好的效果。

研究表明，粪菌移植可以显著提高辐射小鼠的存活率，减轻体质量下降、脾脏萎缩和胃肠道功能异常等辐射损伤症状。粪菌移植还可以维持小鼠肠道菌群的组成，并对小肠中的基因表达谱产生性别特异性的影响。此外，粪菌移植对辐射引起的造血系统损伤也有一定的促进恢复作用。

在临床研究中，FMT被用于治疗常规治疗无效的慢性放射性肠炎患者。研究发现，在接受粪菌移植治疗的患者中，有部分患者的肠道不良反应减轻，卡氏评分降低，并且没有粪菌移植相关的死亡和感染并发症。这为粪菌移植作为治疗慢性放射性肠炎的可行性提供了证据。

此外，研究发现，FMT可以通过逆转肠道细菌分类比例和清除氧化应激来减少胸部局部辐射引起的肺损伤。因此，与抗生素相比，FMT更有效地增强胃肠功能和肠道上皮完整性。

由于缺乏长期随访证据，FMT的长期疗效尚不确定。对FMT前特定供体菌群特征的评估可能使其在治疗由辐射相关肠道菌群失衡引起的疾病时更安全、更有效。

▼
生活中抗辐射的食物

★ 番茄红素

番茄红素在很多红色水果中都有，以番茄中的含量最高，番茄红素是迄今为止所发现的抗氧化能力最强的类胡萝卜素，它的抗氧化能力是维生素E的100倍，具有极强的清除自由基的能力，有抗辐射、预防心脑血管疾病、提高免疫力、延缓衰老等功效，有植物黄金之称。

代表：

番茄、西瓜等红色水果

★ 维生素E、维生素C

各种豆类、橄榄油、葵花籽油和十字花科蔬菜富含维生素E，而鲜枣、橘子、猕猴桃等水果富含维生素C，维生素E和维生素C都属于抗氧化维生素，具有抗氧化活性，可以减轻电脑辐射导致的过氧化反应，就像给我们的皮肤穿上了一层“防辐射衣”，从而减轻皮肤损害。

此外，新鲜的蔬果具有抗辐射作用，还在于它们可使血液呈碱性，溶解沉淀于细胞内的霉素，使之随尿液排泄掉。

代表：

各种豆类、橄榄油、葵花籽油、芥菜、卷心菜、萝卜等十字花科蔬菜；

鲜枣、橘子、猕猴桃等新鲜水果。

★ 维生素A、β胡萝卜素

此类食品富含维生素A和β胡萝卜素，能很好的保护眼睛。天然胡萝卜素是一种强有力的抗氧化剂，能有效保护人体细胞免受损害，从而避免细胞发生癌变。长期食用胡萝卜素，能使人体少受辐射和超量紫外线照射的损害，目前国外还将天然胡萝卜素用于化妆品中，发挥其防辐射，保护、滋润皮肤和抗衰老作用。

代表：

鱼肝油、动物肝脏、鸡肉、蛋黄、西兰花、胡萝卜、菠菜等。

★ 硒

微量元素硒具有抗氧化的作用，它是通过阻断身体过氧化反应而起到抗辐射、延缓衰老的作用，含硒丰富的食物首选芝麻、麦芽和黄芪。

代表：

芝麻、麦芽和黄芪；

酵母、蛋黄、啤酒、龙虾、金枪鱼等海产品；

大蒜、蘑菇等。

★ 脂多糖、维生素A原

如果不习惯喝绿茶，菊花茶也同样有效。现代医学研究证实，绿豆、绿茶中含脂多糖、维生素A原，能帮助排泄体内毒物、加速新陈代谢，可有效抵抗各种形式污染。

此外，茶叶中的茶多酚类化合物具有抗辐射作用，可以吸收90%的放射性同位素，并且加速代谢，减轻对人体的伤害。

代表：

绿茶、绿豆。

★ 胶原弹性物质

海带是放射性物质的克星，可减轻放射性核素、各种射线对机体免疫功能的损害，并抑制免疫细胞的凋亡而具有抗辐射作用。此外，海带还是人体内“清洁剂”，他是一种碱性食物，有利于保持身体处于弱碱性的环境。海带中含有的胶质、动物皮肤、脊髓中的胶原物质都有一种黏附作用，它可以把体内的腐蚀性物质黏附出来排出体外，而且其中动物皮肤所蕴含的弹性物质还具有修复受损肌肤的功能。

代表：

海带、紫菜；动物皮、骨髓。

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合理饮食

选择可靠的食品来源

购买来自可靠供应商的食品，特别是海产品。选择经过严格检测和认证的产品，以确保其安全性。

查看食品标签上的信息，特别是有关产地和检测的信息。优先选择标明非受污染区域产地的食品。

饮食方式

保持饮食多样化，不要过度依赖某一种食品。通过摄入多种食物，可以减少单一食品对辐射的潜在影响。

含有ω-3多不饱和脂肪酸（n-3PUFAs）的饮食可以通过增加有益细菌（如乳酸菌、双歧杆菌和产丁酸细菌）来逆转肠道菌群失调。n-3PUFAs通过减少LPS合成和胃中粘液溶解菌的数量来减少炎症和氧化应激，预防和减轻辐射引起的损伤。

以下是一些可能含有较高辐射的食物：

海产品：如海藻、贝类和鱼类，可能吸收海水中的放射性物质，尤其是碘和铯。

野生蘑菇：野生蘑菇可能吸收土壤中的放射性物质，如铀和钍。

某些土壤栽培的农作物：某些农作物，特别是种植在放射性土壤中的农作物，可能含有较高的放射性物质。

食品添加剂中的聚山梨酸酯80和富含蛋氨酸的高蛋白饮食可以破坏肠道菌群的生态平衡，降低微生物多样性，并增加致炎细菌的丰度，这可能会加剧辐射引起的肠道损伤。

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膳食成分

藻青蛋白（phyco⁃cyanin）可调节小鼠肠道微生物群组成，增加有益菌，减少有害细菌，进而降低 LPS 水平和抑制TLR4/Myd88/NF-κB通路的激活，下调炎性细胞因子的表达，使小鼠免受高剂量辐射损伤。

DIM是一种天然的小分子化合物，可减轻全腹部辐照引起的小鼠死亡或体质量减轻状况，提高辐照小鼠 Lgr5 +小肠干细胞的存活率及抗氧化酶 Nrf2 的表达，清除 ROS，缓解小肠内DNA损伤和细胞凋亡；DIM也可恢复辐射引起的肠道菌群失调现象，并表现出了通过调节菌群减轻辐射损伤的作用。

戊酸补充显著提高了辐照小鼠的存活率，保护了造血器官，改善了辐照小鼠的胃肠道功能和肠上皮完整性；戊酸对于肠炎的保护作用也不局限于放射性肠炎，还可用于DSS等化学物诱导的其他类型肠炎的保护。

中药复方凉血固元汤能有效调节 11 Gy 60Co-γ 全身照射引起的大鼠肠道菌群结构失调，改善大鼠生存质量。

黄芩素通过重新平衡肠道微生物群和抑制细胞凋亡来改善电离辐射引起的损伤。黄芩素改善了小鼠暴露于红外线后的肠道结构以及增殖和再生的能力，其中肠道微生物组成的重新平衡发挥了重要作用。黄芩素抑制p53的激活以及p53介导的肠道线粒体凋亡和死亡受体凋亡。黄芩素还改善电离辐射引起的造血系统损伤。

当归多糖对SD大鼠电离辐射诱发肠道屏障损伤具有一定的预防作用。当归多糖各组大鼠骨髓有核细胞计数，白细胞计数，Occludin蛋白高于模型组(P<0.05)，Nrf2蛋白低于模型组(P＜0.05)，HE染色可见肠绒毛损伤轻于模型组(P＜0.05)，肠道菌群失调轻于模型组。

枸杞果实提取物（LBE）重建了辐射小鼠的肠道菌群，提高了潜在有益属的相对丰度，如Turicibacter和Akkermansia，并降低了潜在有害属的相对丰度，如Rikenellaceae。

槲皮素可以通过调节肠道菌群和降低炎症细胞因子水平来减少辐射性肠道疾病。

小球藻是一种单细胞绿藻，叶绿素含量非常高，已被证明可以中和体内的毒素，通常在汞中毒时使用。暴露于辐射时服用推荐剂量的小球藻是加速排毒的好方法。

水果中各种植物化学物质的辐射防护作用研究

编辑​

Raghu SV, et al., Food Funct. 2023

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其 他

低强度运动

与跑步相比，步行是一种更舒适、更可行的运动方式，对于接受放疗的虚弱患者来说可以接受。步行可减轻小鼠辐射引起的胃肠道损伤，受短期步行治疗的小鼠在属水平上表现出Dubosiella、拟杆菌属、A. muciniphila和乳杆菌属的优势，A. muciniphila可能是步行辐射防护的关键，增强步行治疗的辐射防护作用。

减少直接接触时长

避免在受污染区域长时间游泳、潜水、捕鱼等活动。如果必须在这些区域活动，应尽量缩短接触时间，减少潜水深度。

避免直接沾染雨水

放射性的粉尘和水蒸气在大气中随着气流传播，可传播到很远的地方，尤其是进入平流层，通过雨水落到地面。因此，在下雨天，尽量避免直接沾染雨水。

关注官方信息

密切关注官方相关机构发布的关于核污水排放的最新信息和指导方针。这些机构会提供有关食品安全和辐射风险的相关信息。

注意，以上信息是基于引用的研究论文，仅供参考。具体的治疗方案和应用建议应由专业医生或研究人员进行评估和制定。同时，日常生活中尽可能避免食用受污染区域产地的食品。

结 语

关于核污水排放：

核污水排放可能对环境和人类健康造成潜在风险。然而我们在担忧的同时，也不必为此陷入过度焦虑。听从中国海洋监测和质检部门的意见，相信他们会严密跟踪中国沿海水质的变化，一旦放射性物质超标，影响海产品的安全，他们会发出警告并采取相应的更为专业的措施。

相信国家监测部门的实时通报，关注相关的科学研究和专业意见，支持环境保护措施的加强。通过健康的饮食、良好的生活习惯和积极的心态来保护自己和家人。重要的是保持平衡，不让担忧阻碍我们享受生活的美好和追求自己的梦想。

关于辐射：

动物模型和临床试验已经用于探索辐射对肠道菌群的影响。辐射引起的菌群失调可以进一步促进宿主的辐射损伤和炎症。因此，肠道菌群的组成、多样性和丰度、有害菌富集等可以作为测量辐射暴露的生物剂量的新潜在生物标志物反应，并为后续辐射环境下的人体健康提供辅助评估和干预指导。

随着肠道菌群研究的深入，未来益生菌/益生元、菌群药物以及粪菌移植等产品及治疗方法，不仅能助健康人（或患者）建立良好的肠道微生态，也有可能达到减轻辐射损伤的目的。这些提示了未来以肠道菌群为基础的精准医疗的必要性。

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揭秘肠道微生物群与微量营养素的密切关系：拯救“隐形饥饿”

谷禾健康

微量营养素缺乏或称之为“隐性饥饿”，是目前一个严重的公共卫生问题，会对儿童发育及成人健康造成严重后果。

传统的治疗和预防方法，有些时候并是很有效，并且可能产生不良副作用（例如补铁引起的消化问题）。

★ 肠道细菌与微量营养素间存在重要的相互作用

许多研究发现肠道中的共生细菌可以增加特定微量营养素的生物利用度，特别是通过去除抗营养化合物（例如植酸盐和多酚），或通过合成维生素。

肠道黏膜是抵御病原体的第一道防线。肠黏膜微生物群有助于增强肠上皮的完整性并更好地吸收微量营养素。

细菌代谢还依赖于从肠道环境中获取的微量营养素，常驻细菌可能会竞争或协作以维持微量营养素稳态。因此，肠道微生物群的组成可以通过微量营养素的可用性来调节。

本文汇集了有关微量营养素和肠道微生物群之间双向关系的最新知识，重点关注铁、锌、维生素A和叶酸（维生素B9），因为这些缺乏症是全球范围内的比较严重的公共卫生问题。

目录

1.微量营养素缺乏

2.微量营养素与宿主健康

3.营养素与细菌的相互作用：以铁为例

4.细菌在锌生物利用中的作用

5.微生物群与宿主叶酸间的关联

6.微生物群与维生素A的相互作用

7.改善人体微量营养素的建议

8.结语

01
微量营养素缺乏

微量营养素，包括矿物质和维生素，是每天只需要少量的物质，但对人体代谢至关重要。

▼

许多人缺乏微量营养素

微量营养素缺乏在全世界范围内非常普遍，最新估计表明，3.72亿学龄前儿童和1.20亿育龄非孕妇缺乏一种或多种微量营养素。

维生素和矿物质缺乏，也被称为“隐性饥饿”，是一个严重的公共卫生问题，世界各个国家都存在，特别是低收入和中等收入国家的弱势群体。

在全球范围内，三分之二的妇女和儿童（主要来自经济不发达家庭）的饮食中至少缺乏一种微量营养素。全球最普遍的微量营养素缺乏症包括铁、锌、维生素A和叶酸。

★ 微量营养素缺乏会导致不良健康结果

微量营养素缺乏与多种不良健康结果相关，例如儿童发病率和死亡率增加、贫血、发育迟缓和认知缺陷。

虽然存在多种改善个人或人群微量营养素状况的策略，其中主食强化被认为是改善人群微量营养素状况最具成本效益的干预措施。

然而，由于多种原因，应对微量营养素缺乏症的策略并不总是有效。包括可接受性差（例如，孕妇铁补充剂）、强化水平差和质量控制不足（例如，维生素A强化食用油），强化食品未能惠及最贫困人群。

★ 不同营养素的吸收具有差异

微量营养素的吸收主要发生在小肠中，根据微量营养素的不同，具有不同的机制。

例如，锌和铁主要通过特定的运输载体在十二指肠和空肠中吸收，这些运输载体针对每种矿物质及其形式而异，而叶酸不仅在小肠中被吸收，而且在结肠中也被吸收，因为在这两个部位都鉴定出了转运蛋白。

微量营养素的吸收差异很大，例如，铁充足的男性成年人吸收的铁摄入量不到5%，而正常条件下摄入的锌吸收量大于30%。

注：大部分摄入的微量营养素会到达结肠。

★ 微生物群与微量营养素之间存在相互作用

在消化道中，有一个复杂的微生物群落，其浓度和多样性从口腔到结肠不断增加。尽管含有其他微生物（病毒、真菌），但大多数研究都重点关注细菌，其中厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门和疣微菌门是最重要的。

粪便细菌组成在个体之间存在很大差异，并且不仅取决于宿主的遗传学，还取决于包括饮食在内的许多环境因素。

注：大多数关于食物对肠道微生物群影响的研究都集中在大量营养素（脂肪、碳水化合物、蛋白质）上。

然而，细菌需要微量营养素才能生存。例如，细菌需要外部来源的铁，其中一些甚至开发出特定的机制，例如转铁蛋白来竞争铁源。

相比之下，许多细菌可以直接合成维生素，例如叶酸（维生素B9），因此不一定需要外部来源。

细菌影响微量营养素的生物利用度

常驻细菌可能对微量营养素产生直接作用，影响其对宿主的生物利用度，或者产生间接作用，例如通过产生能够改善上皮健康的代谢物，从而导致更好的吸收。

微量营养素影响肠道细菌的组成和功能

微量营养素的消耗反过来会影响肠道细菌的组成和功能。事实上，事实证明，补充铁可以导致潜在致病性肠杆菌科细菌的增加，以及被认为对健康具有积极影响的双歧杆菌科细菌和乳杆菌科细菌的减少。

02
微量营养素与宿主健康

微量营养素在控制人类健康的新陈代谢和组织功能维持中发挥着核心作用。

然而，尽管人们努力通过补充食品和饮食多样化来增加微量营养素的摄入量，全球微量营养素缺乏症的患病率仍然非常高，包括工业化国家。

推荐营养素摄入量和摄入上限

Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

上表提出了男性和女性一些推荐营养素摄入量和可耐受的上限摄入水平。

由于维持生长和补偿损失（例如月经）的需求更高，儿童和妇女受到的影响更大。

★ 缺乏微量营养素的症状多样且大部分在晚期

单一微量营养素缺乏的临床症状多种多样，并且通常是具有微量营养素特异性的，但一般发生在缺乏的晚期阶段。例如缺铁性贫血是缺铁的最后阶段。

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铁

缺铁被认为是最常见的微量营养素缺乏症，全世界估计有超过20亿人缺铁。它会导致贫血、免疫功能受损、工作能力下降以及内分泌功能受损。

导致铁缺乏的因素包括：

（1）血红素铁摄入量低，其生物利用度高于非血红素铁

（2）富含植酸酶或酚类化合物的饮食会降低生物利用度

（3）慢性炎症，导致铁调素水平升高，下调铁吸收

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锌

据估计，全球有超过10亿人缺锌，它与儿童生长迟缓相关，但也会降低免疫能力，从而增加儿童对多种疾病的易感性，包括腹泻、肺炎，也许还有疟疾。

此外，锌缺乏似乎会导致其他微量营养素缺乏。

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叶酸

据估计，低收入和中等收入国家超过20%的育龄妇女缺乏叶酸。

怀孕期间叶酸摄入不足与胚胎最初几周的神经发育缺陷有关。在普通人群中，叶酸缺乏还会导致巨幼红细胞性贫血和神经系统症状，这些症状与维生素B12缺乏症的症状部分重叠。

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维生素A

维生素A缺乏不仅会导致干眼症和失明，还会影响免疫功能的许多方面，导致免疫能力下降以及皮肤和上皮完整性降低。

许多低收入和中等收入国家每半年向5岁以下儿童提供高剂量维生素A补充剂，以降低儿童死亡率，但这种干预措施的有效性受到质疑。

03
营养素与细菌的相互作用：以铁为例

有关铁、细菌和宿主的相互作用，参考了最近的研究，下面总结了这种复杂关系的关键要素。

铁的吸收和稳态受到严格调节

由于人类无法主动排泄铁，因此铁的吸收在十二指肠中受到严格调节。

// 血红素铁

血红素铁和非血红素铁通过两种不同的途径吸收，血红素铁被十二指肠刷膜边缘的血红素载体蛋白1(HCP1) 吸收。

// 非血红素铁

非血红素铁通常呈三价铁形式，不具有生物利用度，必须通过十二指肠细胞色素b(DCYTB) 将其还原为二价铁形式，然后再由二价金属转运蛋白 (DMT1) 转运到十二指肠刷膜上 。

注：二价金属转运蛋白的存在已被描述，铁也在回肠和结肠中被吸收，但这些吸收位点对宿主铁状态的贡献仍不清楚。

铁进入肠上皮细胞后，储存在铁蛋白中，或通过基底外侧铁转运蛋白输出到循环系统中。

铁稳态由激素铁调素调节，铁调素通过不同机制抑制铁释放到血浆中。

铁调素是由肝脏合成并分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽，在免疫过程中能够大量表达参与免疫反应；在机体内铁平衡的调节中起到负性调节的作用。

肠道微生物群在铁吸收中的作用示意图

Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

细菌可以通过不同的机制获取铁

细菌可以通过不同的机制获取铁，例如使用称为铁载体的铁特异性螯合剂，铁载体是化学性质多样的次级代谢产物，对铁具有高亲和力。

由此产生的铁-铁载体复合物通过特定的外膜蛋白（上图中的细菌A）内化。细菌还可以通过产生具有不同配体结合位点的外膜受体来利用其他细菌产生的铁载体（上图中的细菌B）。

铁载体在细菌缺铁的情况下表达

铁载体在细菌缺铁的情况下表达，因此不在铁充足的环境中表达。在厌氧条件和低pH值下，铁主要以二价铁的形式存在，可以被细菌直接转运，主要通过专用转运系统Feo，由不同的蛋白质。

细菌可以利用宿主铁化合物

细菌还可以利用宿主铁化合物，例如血红素或转铁蛋白，它们通过特定受体转运或直接吸收。此外，尽管牛奶中存在的乳铁蛋白具有抑菌功能，但它也可以被具有特定受体的细菌利用。

铁吸收的调节对于细菌非常重要，因为铁在较高浓度下有毒。在许多细菌物种中，当铁浓度过高时，铁吸收调节蛋白 (Fur) 会抑制与铁吸收相关的基因转录。

研究细菌有助于揭示新的铁吸收途径

值得注意的是，大部分关于细菌铁吸收的知识来自对病原菌的研究。长期以来，人们一直认为一些有益菌，例如乳杆菌科的成员，不需要铁来生长。然而已经在植物乳杆菌(Lactiplantibacillus plantarum)和清酒乳杆菌（Latilactobacillus sakei）中鉴定出了特定的系统。

研究这些细菌可能会揭示新的铁吸收途径。在铁吸收的主要部位十二指肠中，大约有103 个细菌/克，低于空肠（104 个细菌/克），并且远低于结肠，结肠中的细菌数量高达1012 个细菌/克。

此外，乳杆菌科属的成员在铁吸收最多的小肠中数量众多，因此这些细菌对宿主铁吸收的作用应受到更多关注，以确定它们是否在铁的生物利用度中发挥作用。

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铁对肠道微生物的影响

铁对于许多细菌来说是必需的，它们的生长需要铁。

据计算，结肠中的铁浓度很高，并且远远超过细菌生长的最低要求。但细菌对铁的生物利用度还取决于一系列因素（铁的形式、铁形态、pH值、氧气水平等）。

不同形式的铁可用于补充或强化，例如硫酸亚铁、富马酸亚铁或乙二胺四乙酸铁钠。由于铁补充剂中含有的铁明显多于人体可以吸收的铁，因此大量未吸收的铁会留在消化道内腔中。

•铁补充剂会导致潜在致病菌水平升高

多项人类研究表明，铁补充剂或强化铁会导致潜在致病菌水平升高，并导致通常被认为是有益细菌种类减少，例如乳杆菌科成员。

最近一项针对大鼠的研究还表明，出生后补充铁会导致肠道微生物群发生改变，这种改变会持续到成年期。此外，研究表明，抗生素治疗后服用铁剂会导致肠道细菌的组成和功能发生改变。

铁对于致病细菌至关重要，哺乳动物的免疫系统已经具备了通过表达铁结合蛋白（如脂质运载蛋白-2 或乳铁蛋白）来控制细菌对铁的可用性的能力，这种现象称为“营养免疫”。

研究了补充铁对肠道微生物群的作用，总的来说，根据所使用的模型（体外、动物或人类），结果似乎有很大不同。

事实上，在补充铁期间，乳杆菌科总是减少，这在体外、小鼠和婴儿中均观察到。所用铁的化学形式似乎对细菌组成有不同的影响。此外，出乎意料的是，补充铁的效果与缺铁的效果并不直接相反。

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肠道细菌对铁生物利用度的影响

对于细菌和人体来说，非血红素铁的生物利用度低于血红素铁的生物利用度，因为它受到食物基质的成分和管腔的物理化学成分的影响。

•肠道细菌有助于更好地吸收铁

事实上，许多食物基质中的非血红素铁与抑制剂（例如多酚、纤维或植酸盐）相连，这些抑制剂可以被专用细菌酶降解，从而导致更好的铁吸收。

细菌还可以通过发酵饮食中的不可消化碳水化合物来产生短链脂肪酸，这会降低管腔pH值，从而将三价铁还原为二价铁，从而提高其被细菌和宿主的吸收。

其他一些有机酸（例如乳酸）是由许多细菌产生的，存在于整个消化道中。酸化的肠道环境还可以降解螯合微量营养素的复合物并促进铁的吸收。

扩展阅读：

人与菌对铁的竞争吸收 | 塑造并控制肠道潜在病原菌的生长

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应对铁缺乏的创新策略

考虑到补铁的依从性低以及腹泻或便秘等副作用，很多研究已经测试和发现其他改善铁状态的策略。

它们包括使用益生菌、益生元和后生元等。

•使用益生菌改善铁状况

例如，将益生菌植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum 299v）与铁、抗坏血酸和叶酸一起食用，对健康、非贫血的瑞典孕妇的铁状况是安全的，可减少铁储备的损失并改善铁状况。

在另一项研究中，将果胶组装成铁纳米颗粒作为基质，用于植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum CIDCA 83114）的递送。益生菌没有毒性，生存能力没有减弱，这为用替代的铁输送策略对抗缺铁提供了新的视角。

•使用益生元帮助铁的吸收

在大鼠模型中，食用益生元寡糖通过调节肠道微生物群来增强铁吸收。摄入益生元后肠道pH值的降低可以帮助铁的吸收，此外还能以有益的方式改变肠道微生物组成。因此，益生元可以成为改善宿主铁状况的良好选择。

•食用乳铁蛋白增加铁的吸收

在肯尼亚婴儿中，研究表明，与单独服用硫酸亚铁相比，同时食用无铁乳铁蛋白（脱铁乳铁蛋白）和硫酸亚铁能够显著增加铁的吸收。

注：考虑到乳铁蛋白对肠道微生物群的影响，一些学者认为乳铁蛋白可能在婴儿铁配方中有用，因为它可以增加铁的吸收，同时可能减轻未吸收的铁对肠道微生物群的不利影响。

•使用富铁微生物

这些预防和治疗缺铁的新策略可能包括使用富铁微生物，除了从益生菌摄入中获益之外，它还可以为宿主提供大量矿物质。

在贫血小鼠中已显示，食用在铁存在下生长的酵母能够提高小鼠的血红蛋白浓度。在人类中只进行了一些尝试，其中含有富铁酵母的奶酪的吸收效率不如单独含有硫酸铁的奶酪。

注：还应该进行补充研究来评估富铁微生物在人类中的应用的全部潜力。

小结

从上面可以明显看出，肠道细菌在调节宿主铁的生物利用度方面发挥着重要作用。然而，宿主因素可以调节细菌对铁的吸收，例如，在炎症的情况下，脂质运载蛋白将与铁载体结合，从而对抗肠道细菌对铁的捕获。

最近，有人提出，共生细菌不仅使用不同的机制来释放和捕获铁，而且还在它们自己和它们的宿主之间共享铁。事实上，细菌扩散性铁载体生产的例子可以捕获铁，但不能保证这些铁将被生产细菌利用，这表明对可用铁的共同管理。

04
细菌在锌生物利用中的作用

迄今为止，人类对锌、宿主和肠道微生物群之间相互作用的研究远少于铁。

★ 人体需要每日摄入锌

每日摄入锌补充剂，成人 40 毫克/天，通常被认为是安全的。

锌参与DNA合成、转录和翻译等重要过程。锌的吸收发生在十二指肠，涉及跨膜锌转运蛋白Zip4。然后，锌通过锌调节蛋白ZnT2-10转运至金属蛋白合成位点，或通过锌转运蛋白ZnT1输出至循环系统。

与铁相反，哺乳动物缺乏锌储存机制，每日摄入是必不可少的。如果过量，锌也可以主动排泄，锌通过基底外侧的 Zip5/Zip14 蛋白从循环分配到肠上皮细胞，并通过ZnT5从肠上皮细胞流出到管腔。

肠道微生物群在锌吸收中的作用示意图

Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

锌的转运与吸收过程

在食物中，锌可以与抗营养因子如植酸盐或多酚络合，从而减少其吸收。未被小肠吸收的锌会到达结肠，并可能被结肠细胞吸收，因为锌转运蛋白也在结肠中表达。

在细菌中，锌通过锌伴侣蛋白转运至金属蛋白合成位点。细菌对锌的吸收受锌吸收抑制因子Zur和锌流出抑制因子CzrA的调节。一些病原菌可以通过表达高亲和力转运蛋白（ZnuABC）来克服锌限制条件。

锌浓度过高可能对某些病原菌有毒。与铁的情况一样，宿主和病原微生物之间也存在竞争。事实上，宿主还利用营养免疫来通过产生钙卫蛋白来限制锌的生物利用度。

例如，钙卫蛋白在消化道中结合锌。

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动物模型中的锌状况和肠道微生物群

锌缺乏与慢性腹泻相关。补锌对肠道微生物群的影响主要在动物模型中进行研究。它已在家禽和养猪业中以药物剂量用于减少胃肠道感染和腹泻。

√锌具有抗菌活性，能够减少腹泻

锌具有抗菌活性，不同的研究强调了高剂量的锌会引起肠道不同部位（从胃到结肠）细菌组成的变化。

在断奶仔猪中，使用低剂量的锌可以通过改善小肠形态和通透性、增强屏障功能，有效促进生长性能并减少腹泻。

此外，锌还能丰富肠道微生物群中的链球菌科（Streptococcaceae）和乳杆菌科（Lactobacillaceae），并减少芽孢杆菌和肠道疾病相关病原体，包括回肠腔中的梭状芽胞杆菌和克罗诺杆菌。

注：如果缺锌小鼠补充锌是有益的，那么过量的锌饮食摄入会改变肠道微生物群并降低对艰难梭菌感染的抵抗力。

√一些菌属可以预测锌的充足性

但研究结果并不一致。事实上，一项针对鸡的研究表明，瘤胃球菌属（Ruminococcus）可以预测宿主体内锌的充足性。但在一项针对小鼠的研究中，黑色素杆菌(Melainabacteria)和脱硫弧菌属（Desulfovibrio）被确定为锌状态的潜在标志物。

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人体锌状况和肠道微生物群

尽管许多代谢过程都需要锌，但关于锌状态或补充剂对肠道微生物群影响的研究却很少。

√一些细菌可以作为锌缺乏的生物标志物

最近的研究表明，尽管缺锌和锌充足的学龄儿童之间的细菌多样性相似，但缺锌儿童的个体多样性更高。特别是，粪杆菌（Coprobacter）、醋酸弧菌（Acetivibrio）、副普雷沃氏菌（Paraprevotella）和梭状芽胞杆菌在缺锌组中更为丰富。它们可以用作进一步临床诊断锌缺乏的生物标志物，但需要更多的工作来推广这一结果。

锌的摄入量也会显著增加儿童粪便细菌。在同一项研究中还鉴定出了纳米颗粒抗性细菌的一些代表。

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应对锌缺乏的创新策略

由于补锌会改变肠道微生物群的组成和功能，因此许多研究已经研究了锌与益生菌一起服用的效果。

√锌与益生菌一起补充

例如，在大鼠中，施用在富锌培养基中生长的长双歧杆菌（Bifidobacterium longum CCFM1195）比单独补充锌更能有效地增加血浆锌浓度。

此外，一些细菌群（如乳杆菌科）的丰度随着富含锌的双歧杆菌的消耗而增加。使用富含硒和锌的植物乳杆菌对小鼠进行类似的设计，与对照组或补充硒锌的组相比，能够增加循环锌浓度。这种增加伴随着肠道细菌组成的改变，乳杆菌科（Lactobacillaceae）的比例增加。

√儿童单独补充锌可能更有效

最近总结了研究中获得的数据，对于24个月以下儿童的治疗，单独补充锌可能比益生菌更有效；在学龄前儿童中同时补充锌和植物乳杆菌并不比单独补充益生菌更有效。因此，锌和益生菌联合给药的有效性需要更多的人体研究。

使用益生元似乎效率较低，因为给猪施用锌和马铃薯纤维对大多数分析指标没有显示出任何交互作用。

注：锌源和纤维补充对微生物群生态的影响是独立的。

小结

与铁的情况一样，对锌状态和宿主微生物群的研究主要集中在致病条件上，而对细菌在正常情况下的作用知之甚少。

肠道细菌、锌和宿主之间的关系值得更深入地研究，尤其是在人类中。事实上，富锌益生菌等有前途的工具正在出现，它们代表了治疗锌缺乏症的替代方案。特别是大剂量、长期补锌可能会干扰铁和铜的吸收，导致铁和铜的缺乏。

05
微生物群与宿主叶酸间的关联

叶酸，也可以称之为维生素B9，是一种水溶性维生素。叶酸在蛋白质合成及细胞分裂与生长过程中具有重要作用，对正常红细胞的形成有促进作用。

一些共生细菌已被证明可以合成某些维生素，细菌也可以成为宿主叶酸的来源，即使整体贡献的程度不清楚。同时，叶酸的摄入会影响肠道微生物群。

叶酸的转运与吸收过程

饮食中的叶酸以单谷氨酸盐和聚谷氨酸盐形式存在，它们被肠道结合物分解为单谷氨酸盐形式，然后通过特定的转运蛋白偶联叶酸转运蛋白（PCFT）在回肠中吸收。

在肠上皮细胞中，叶酸单谷氨酸转化为活性形式5-甲基四氢叶酸（5-MTHF），它可以被运输到循环系统。

注：细胞叶酸外排可能由多个耐药蛋白(MRPs)家族介导。在结肠中，已经发现了相同的一种受体。

肠道微生物群在叶酸吸收中的作用示意图

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共生细菌对宿主叶酸的贡献

细菌的生长需要叶酸，一些细菌是原养型细菌，可以从环境中存在的前体合成叶酸，而营养缺陷型细菌必须从环境中获取叶酸。

✦肠道细菌合成叶酸

大量文献支持细菌叶酸合成对宿主叶酸状态的重要贡献。早期研究报告称，人类粪便样本中的叶酸浓度为300-500µg/天，而饮食摄入量低于100µg/天，表明肠道细菌可以合成叶酸。

事实上，512个细菌基因组的叶酸生物合成能力预测表明，其中13%的细菌基因组包含所有叶酸生物合成相关基因，而39%的细菌基因组可以在外部来源提供额外的对氨基苯甲酸的情况下合成叶酸。

总而言之，这些数据表明肠道微生物群是叶酸的重要来源，并且饮食等不同因素导致的肠道微生物群组成的变化可能会影响叶酸的需求。

✦肠道细菌可以转化叶酸以便更好地利用

由于纤维消耗而改变肠道微生物群组成可能导致结肠内容物或循环中叶酸浓度增加。此外，尽管结肠中的叶酸吸收比小肠中的叶酸吸收慢100倍，但标记的叶酸被专门包裹在结肠中并在结肠中分解，并被纳入宿主组织。

肠道细菌不仅合成可供宿主使用的叶酸，还可以将叶酸转化为更好地被宿主吸收的维生素体，正如秀丽隐杆线虫（Caenorabditis Elegans）模型所证明的那样，其中细菌可以将叶酸转化为四氢叶酸。

✦微生物代谢叶酸的能力与宿主生理状况相关

肠道微生物群的代谢能力不仅取决于其组成，还取决于宿主的生理特征。例如，与成人相比，婴儿和幼儿肠道微生物群中更频繁地发现编码参与叶酸生物合成的酶的基因。

有趣的是，受营养不良影响的儿童的微生物组显示，参与B族维生素代谢的多个途径中的基因丰度显著降低。此外，在肥胖女性中观察到叶酸水平较低，同时产生B族维生素的细菌也减少。

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利用产生叶酸的细菌来丰富食物

许多产生叶酸的细菌被鉴定并成功用于增加发酵食品的叶酸含量。其中一些细菌还能够改善缺乏叶酸饮食的啮齿动物的叶酸状况。

✦产生叶酸的益生菌改善叶酸状态并调节微生物组成

使用产生叶酸的益生菌可能是改善叶酸状态并调节肠道微生物群的一种方法。在体外发现了有希望的结果，其中产生叶酸的清酒乳杆菌（Latilactobacillus sakei）被证明可以增加短链脂肪酸并改变粪便细菌组成。

在大鼠中，食用使用产生叶酸的植物乳杆菌制备的发酵奶能够恢复正常的叶酸状态，同时广泛改变肠道细菌组成。

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叶酸状态对肠道微生物群的影响

叶酸摄入量对肠道细菌的影响并不一致。

✦叶酸缺乏可能影响部分动物的肠道细菌组成

在小鼠身上发现膳食叶酸缺乏不会影响肠道细菌组成，可能是一些细菌可以在缺乏时产生叶酸，叶酸摄入量的波动对肠道微生物群的影响较小。

然而，在其他动物模型中，叶酸摄入改变了肠道微生物群的组成，例如鸡和小猪。

✦叶酸缺乏影响微生物多样性

叶酸缺乏也会影响微生物多样性，因为在限生小鼠中发现，与微量营养素充足的饮食相比，叶酸缺乏的饮食在21天后增加了β多样性，但随后的14天全饮食治疗并没有改变这一趋势。

小结

宿主的叶酸状态、食物或肠道中的叶酸产生细菌之间存在多种关联。这种关联通常是矛盾的，但有利于宿主和细菌区室之间的密切相互作用，这表明需要进行大规模人类研究，以更好地了解与叶酸可用性和改善人群叶酸状态的策略相关的宿主-微生物群相互作用。

叶酸重要天然来源有：

花生（246微克/100克）、葵花籽（238微克/100克）、芦笋（149微克/100克）、生菜（136微克/100克）、一些绿叶蔬菜和柑橘类水果等。

扩展阅读：维生素B9（叶酸）

B族维生素与肠道菌群互作

06
微生物群与维生素A的相互作用

维生素A在免疫调节中发挥着至关重要的作用，包括调节细胞因子的产生和淋巴细胞归巢至粘膜表面。它通过调节肠上皮中免疫细胞的增殖和分化，直接有助于维持肠道屏障，并在抵抗肠道病原体入侵方面发挥着至关重要的作用。

膳食维生素A以视黄醇和类胡萝卜素的形式存在，分别存在于动物和蔬菜中。

肠道微生物群在维生素A吸收中的作用示意图

Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

维生素A的吸收过程

视黄醇和类胡萝卜素是膳食脂溶性成分，在被肠上皮细胞吸收之前需要通过胶束溶解 。在胃和十二指肠中发生乳化成液滴的阶段，类胡萝卜素和视黄醇的摄取发生在小肠的上半部。

在肠上皮细胞中，类胡萝卜素通过胡萝卜素-15,15′-双加氧酶直接转化为全反式视黄醛。视黄醛可被视黄醛脱氢酶不可逆地转化为具有生物活性的视黄酸分子，或被转化为视黄醇酯，储存在肝脏中。

▼

微生物对维生素A生物利用度的影响

肠道微生物群在维生素A代谢中的作用可能依赖于特定酶、脂多糖的产生，脂多糖可能有助于胶束形成或直接吸收，以及胆汁稳态。

•微生物通过调节胆汁酸有利于维生素A的溶解和吸收

一项以绵羊为模型的研究表明，宿主微生物群通过调节胆汁酸分泌对维生素A吸收产生影响。在该模型中，胆汁酸水平降低与维生素A吸收减少相关，并与瘤胃球菌科丰度密切相关。

由乳杆菌（Lactobacillaceae）、双歧杆菌（Bifidobacterium）、拟杆菌（Bacteroides）或梭菌属等细菌产生的二级或三级胆汁盐的分泌可能有利于维生素A的溶解并改善其吸收，因为胆汁盐对于胶束化过程至关重要。

•肠道微生物可以直接和间接影响维生素A代谢

肠道细菌的基因组具有在动物和植物中发现的不同酶的类似物，这些酶允许乙酰辅酶A通过甲羟戊酸途径合成类胡萝卜素和类维生素A。

此外，来自拟杆菌（Bacteroides）、肠球菌（Enterococcus）和链球菌（Streptococcus）的细菌具有与宿主BCMO基因相似的brp/blh基因，可以将β-胡萝卜素转化为全反式视黄醇。

因此，肠道微生物组对维生素A代谢的影响既包括直接影响（如类胡萝卜素的合成），也包括间接影响（如调节其生物利用度）。

•肠道微生物合成相关蛋白有助于维生素A转运

类胡萝卜素的生物利用度会受到各种食物成分的影响，其中食物基质中蔬菜的细胞壁结构和组成形成物理屏障，从而限制消化酶的作用。

果胶和一些多酚（例如柚皮素）已被证明可以通过结合管腔中的胆固醇和胆汁盐来降低类胡萝卜素的体外生物利用度，从而抑制胶束的形成。

相反，果胶可以被许多共生细菌降解，并且肠道中的这种降解可能会增加类胡萝卜素的生物利用度。

此外，肠道微生物群合成酶或补体蛋白，例如细菌脂质运载蛋白，这可能有助于将类维生素A转运到肠上皮细胞中。

•肠道细菌调节宿主视黄醇的代谢

肠道微生物群可以消化膳食纤维，从而释放 β-胡萝卜素或其他结合态的微量营养素。

此外，肠道细菌群还可以调节宿主视黄醇的代谢，调节驱动免疫反应的视黄酸的产生。梭状芽胞杆菌类细菌可以通过抑制基因Rdh7的表达来调节肠道上皮中的视黄酸浓度，从而启动视黄醇向视黄酸的转化。

此外，这项研究表明，共生细菌群落降低了视黄酸的产生，视黄酸的产生通过肝脏储存形式的增加来平衡，并有利于视黄酯途径，而潜在致病菌则促进视黄酸的产生。

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维生素A影响微生物群组成：动物模型

肠道中维生素A的状态和类视黄醇的可用性可以调节肠道微生物的组成。

•维生素A调节免疫球蛋白的产生帮助保持细菌稳态

类胡萝卜素摄入、免疫功能和肠道细菌稳态之间相互作用的模型，表明维生素A可以通过调节IgA的产生来有助于保持细菌稳态。

在动物中，与未缺乏维生素A的小鼠相比，缺乏维生素A的小鼠的肠道微生物组成中，以下菌属的丰度较低：

  • 肠球菌（Enterococcus） ↓↓↓
  • 乳杆菌（Lactobacillaceae） ↓↓↓
  • 艰难梭菌（Clostridium difficile） ↓↓↓
  • 大肠杆菌（Escherichia） ↓↓↓

另一项研究表明，拟杆菌在维生素A缺乏小鼠中的比例较低，维生素A缺乏组和维生素A充足组之间的几个细菌比例不同。在小鼠模型中，维生素A被证明可以调节分段丝状细菌(SFB)的丰度。

分段丝状细菌是一组能够诱导Th17细胞分化的细菌。

▼

维生素A影响肠道微生物群：人群研究

•维生素A的摄入与微生物群多样性相关

类胡萝卜素的摄入量和状态与更大的微生物群多样性和有益细菌丰度的增加有关。

例如，在孕妇中，类胡萝卜素的摄入量和血浆浓度与肠道微生物群的α多样性呈正相关。

•维生素A影响免疫反应

维生素A对肠道微生物群组成的调节可能作为调节肠道免疫反应的间接途径。

例如，维生素A在体外和体内均被证明可以抑制诺如病毒（急性胃肠炎最常见的病毒因子）的复制，并且这种抑制似乎是通过微生物组变化直接或间接发生的，特别是肠道中的乳杆菌科。

•改善疾病患者的微生物组成

在溃疡性结肠炎患者中，摄入维生素A有益，可导致微生物群组成发生显著变化。

在自闭症儿童中，维生素A补充剂增加了拟杆菌目细菌的比例，并减少了双歧杆菌属的细菌比例。

有趣的是，一项针对306名孟加拉国新生儿的研究表明，与安慰剂相比，补充维生素A增加了男孩双歧杆菌的丰度，而这种差异在女孩中并未观察到。

对这些婴儿直至2岁的随访表明，女孩中放线菌相对丰度与血浆视黄醇呈浓度依赖性正相关，但男孩中则不然。

此外，阿克曼菌(一种与粘膜相关的细菌)的相对丰度也与女孩的血浆视黄醇呈正相关。

07
改善人体微量营养素的建议

微生物群在肠道中参与了微量营养素的代谢和吸收，并且可以影响宿主的微量营养素状态。在这方面，给出以下一些建议：

➤ 1

多样化饮食

摄入多样化的食物可以为肠道微生物提供更广泛的营养来源，从而促进微生物群的多样性和稳定性。

建议摄入富含膳食纤维的水果、发酵食物、蔬菜、全谷类食物以及富含微量营养素的食物，如坚果和海鲜等。

例如，香蕉钾含量高，还含有大量维生素 B6 和维生素 C。西兰花不仅富含维生素 C，还富含维生素 K、铁、钙和钾。

确保摄入足够的每种维生素和矿物质的一个简单方法就是“彩虹饮食”，彩虹饮食顾名思义就是色彩缤纷的蔬菜和水果，它们含有丰富的微量营养素，是一种健康趋势。每餐可以注意一下，是否有至少三到四种不同颜色的植物性食物，对于孩子，也可以鼓励他们去寻找不同的颜色。

下表列出了常见的维生素的食物来源，可供参考。

➤2

微量营养素之间的相互促进吸收

维生素D可以增加肠道对钙的吸收能力，并促进钙的转运到骨骼和其他组织中。

维生素 C 有助于改善植物中铁的吸收，这对于素食者来说尤其重要，可以在菠菜沙拉中添加柠檬汁。维生素C通过提高铁的溶解度或作为十二指肠细胞色素B将铁从铁还原为铁的辅助因子，有助于非血红素铁的生物利用度。

维生素B12和叶酸之间存在相互依赖的关系。维生素B12参与叶酸的代谢和激活，而叶酸则有助于维生素B12的合成和利用。

其他如，维生素E是一种脂溶性维生素，需要脂肪的存在来促进其吸收。摄入适量的脂肪可以提高维生素E的吸收率。

微量营养素之间的相互作用是复杂的，并且还受到其他因素的影响，最好的方式是通过均衡的饮食来获取各种微量营养素，因为食物中的微量营养素通常以复杂的组合形式存在，相互之间的相互作用更加协调和自然。

➤3

摄入益生菌和益生元

益生菌和益生元是一些有益的微生物和它们的营养物质，可以促进肠道的健康和微生物群的平衡。

建议摄入含有益生菌的酸奶、发酵食品、益生元的食物如洋葱、大蒜和麦麸等，以支持肠道微生物的生长和活动。

益生菌和益生元可能有助于微量营养素的最佳生物利用度，减少负面影响

例如，益生元低聚半乳糖减轻了补铁对婴儿肠道的不利影响，而罗伊氏乳杆菌与泻药氧化镁结合使用可以改善儿童的慢性便秘，而不会导致微生物组失衡。

益生元可以改变肠道微生物群，促进产短链脂肪酸的菌产生(如双歧杆菌、乳酸杆菌、真杆菌等)，与钙吸收(在人类和动物模型中)、骨密度和强度(在动物模型中)增加相关。

扩展阅读：

肠道微生物群与健康：探究发酵食品、饮食方式、益生菌和后生元的影响

如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南

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改善食物中的微量营养素含量

一般来说，在小谷物食品的自然发酵中，B族维生素的利用率可能会增加，并且可能会产生一些氨基酸，虽然说谷物含有一些维生素，但在小谷物食品发酵过程中添加乳酸菌或酵母可能会提高维生素水平。

例如，添加乳酸乳球菌N8 和布拉酵母菌Saccharomyces boulardii SAA655可将 idli 面糊中核黄素和叶酸的浓度提高 40-90%。

注：Idli 是印度的一种传统发酵面包，是一种由大米和脱壳黑豆原料的混合物，经过湿磨和传统发酵制成的糕点。

尽管小米主要用于制造面粉，但其加工（发芽和发酵）会增加谷物的铁含量。

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避免滥用抗生素

抗生素的滥用可能破坏肠道微生物群的平衡，影响微量营养素的代谢和吸收。

抗生素还可能导致肠道黏膜的炎症反应，进一步干扰微量营养素的吸收和利用。

在使用抗生素时，建议按照医生的指导使用，并且在必要时采取预防措施，如同时摄入益生菌和益生元，以减少对肠道微生物的不良影响。

扩展阅读：

还在滥用抗生素？15种天然抗生素助你调节肠道菌群

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减少深加工食品，控制糖，管理好压力

过度摄入糖或长期的压力和焦虑会对肠道微生物和宿主营养吸收产生不良后果。

深加工食品通常经过多道工序，其中许多有益的营养物质可能被去除或破坏。这些食品通常富含添加剂、防腐剂和高糖分，而这些成分可能会对微量营养素的吸收和利用产生负面影响。

通过减少摄入加工食品、管理压力等干预措施，可以帮助改善营养吸收和维持良好的微量营养素水平。

扩展阅读：

你的焦虑可能与食品添加剂有关，警惕食品添加剂引起的微生物群变化

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适当运动

运动可以改善血液循环，增加血液流向肠道和其他组织，从而提高微量营养素的输送和吸收。

运动还可以提高新陈代谢，提高能量消耗和细胞代谢的速度。这可能会导致对微量营养素的需求增加，从而促进其吸收和利用。

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定期进行体检

定期体检可以帮助发现潜在的营养和健康问题，及早采取措施。

定期进行体检是监测体内微量营养素的一种方法，但它可能无法提供详细的微量营养素水平信息。常规体检通常包括血液检查，可以检测一些关键的营养素水平，如铁、维生素B12、维生素D等。对于有些微量营养素，可能需要进行特殊的检测。

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个体化的营养咨询

由于每个人的肠道微生物群和微量营养素状态可能存在差异，个体化的营养咨询和评估可以帮助确定针对个体需求的饮食和营养。

08
结语

肠道菌群和微量营养素之间存在着紧密的关系和相互作用。肠道菌群中的某些菌种可以帮助合成和吸收微量营养素。这些菌种通过代谢和转化，将食物中的原始形式的微量营养素转化为人体可以吸收和利用的活性形式，提供给宿主机体所需。

同时，适当的微量营养素摄取也对肠道菌群的平衡和健康至关重要。一些微量营养素，如锌、铁等，不仅是肠道菌群的生长和代谢所必需，还能影响菌群的结构和功能。缺乏这些微量营养素可能导致菌群紊乱，而菌群紊乱又可能影响微量营养素的吸收和利用。

肠道细菌对宿主微量营养素状态的影响是一个急需关注的研究领域。同时对微量营养素代谢的研究应该扩大到包括一般肠道微生物组成，而不仅仅是病原菌。

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主要参考文献

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抑郁症与肠道微生物群有何关联

谷禾健康

抑郁症·肠道菌群

当一个人面临抑郁症时，一切看似平常的事都会变得很有挑战性。上班、与朋友社交，甚至只是起床都感觉很困难。

抑郁症是如今已是世界上最普遍的精神障碍之一，一直是心理学和医学领域的研究热点。抑郁症是一种需要预防和治疗的疾病——它并不是软弱或失败的表现。

抑郁症影响着数百万计的人们，造成抑郁症的因素有很多，包括创伤、生活压力事件、遗传基因、环境因素、药物滥用和其他心理健康问题。

虽然我们目前仍然不完全了解导致抑郁症的原因，一个新的研究领域涉及微生物群-肠-脑轴，证明可以控制认知功能。微生物组通过内分泌、免疫和神经活性途径影响肠脑通讯。后者包括微生物源性神经递质（例如，γ-氨基丁酸、血清素）和代谢物（短链脂肪酸和胆汁酸），以及脑源性神经营养因子。

本文我们主要来了解一下关于抑郁症与肠道菌群之间的关系，它们之间的相互作用机制可能涉及肠脑轴、免疫调节、代谢途径、肠漏、神经炎症、HPA轴等多种途径，同时也列举了较多关于抑郁症的干预措施，希望为抑郁症的治疗和预防提供新的视角和方法。

-正文-

01
什么是抑郁症？

抑郁症是一种复杂的疾病，有许多影响因素，包括多种生活方式、饮食、遗传和环境因素。

你是否知道自己正在经历抑郁症

据估计，全世界有超过3亿人至少经历过一次重度抑郁症。18-25 岁人群中重度抑郁发作的患病率最高。

一开始，抑郁发作的症状可能只是感觉忧郁、疲劳或“陷入困境”。因此，学习如何辨别平常的低落一天或只是感到忧郁和抑郁对于知道何时寻求帮助非常重要。

要符合抑郁发作的症状，个人必须在两周内几乎每天、全天经历抑郁情绪或兴趣丧失，以及同时经历其他四到五种症状。

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常见的抑郁症状包括：

  • 缺乏动力、疲惫和疲劳
  • 过多地认为自己毫无价值或内疚
  • 自杀意念或反复出现死亡念头
  • 自尊心降低
  • 自我封闭
  • 对一般事情都兴趣不大
  • 一些小事就会感到烦躁、烦恼
  • 无法有效决策
  • 难以专注于手头的任务
  • 烦躁、不安和焦虑
  • 认知处理迟缓、缓慢
  • 失眠或过度睡眠等睡眠问题
  • 饮食不足或暴饮暴食导致食欲改变

某些类型的抑郁症还可能出现以下症状：

  • 像灌了铅一样的瘫痪感，身体沉重、疲劳
  • 被拒绝的敏感性
  • 无法解释的身体或精神疼痛，例如头痛、痉挛、紧张
  • 精神病（妄想、幻觉、思维混乱）

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抑郁症的诊断标准

抑郁症的主要诊断标准包括：

  • 情绪低落或烦躁
  • 对愉快活动的兴趣下降，无法体验快乐
  • 体重显著增加或减少（一个月内变化 >5%）
  • 失眠或嗜睡
  • 精神运动性激越或迟缓
  • 疲劳或失去能量
  • 无价值感或过度内疚感
  • 思考或集中注意力的能力下降
  • 反复出现死亡或自杀的念头

然而，请注意，并非所有症状都必须出现才能被诊断为抑郁症：大多数患者仅具有完整“核心”症状的一部分。

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抑郁症的类型

  • 重度抑郁症

包括情绪低落或失去兴趣的症状，大多数情况持续至少两周，影响日常活动。

  • 持续性抑郁症

也称为心境恶劣或心境恶劣障碍，是指持续时间较长（通常至少 2 年）的不太严重的抑郁症状。

  • 围产期抑郁症

指怀孕期间或怀孕后发生的抑郁症。在怀孕期间开始的抑郁症是产前抑郁症，在婴儿出生后开始的抑郁症是产后抑郁症。

  • 季节性情感障碍

是一种随季节变化而出现和消失的抑郁症，症状通常在秋末冬初开始，在春季和夏季消失。

  • 伴有精神病症状的抑郁症

是抑郁症的一种严重形式，患者会出现精神病症状，例如妄想（令人不安的、错误的固定信念）或幻觉（听到或看到别人没有听到或看到的东西）。

其他还有：

  • 双相情感障碍

以前称为躁狂抑郁症或躁狂抑郁症患者，也会经历抑郁发作，在此期间他们感到悲伤、冷漠或绝望，并且活动水平非常低。但双相情感障碍患者也会经历躁狂（或不太严重的轻躁狂）发作，或情绪异常升高，他们可能会感到非常高兴、烦躁或“兴奋”，活动水平显着增加。

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已知的抑郁症危险因素

一些可能增加一个人患抑郁症风险的已知因素包括：

  • 风险最高的年龄组是25-30岁之间的人
  • 女性患抑郁症的可能性大约是男性的两倍
  • 与已婚或从未结婚的人相比，离婚、分居或丧偶的人患抑郁症的风险相对较高。
  • 收入低的人可能面临更高的风险，并且随着收入的增加，总体抑郁症发病率往往会降低（但仅限于一定程度）
  • 有亲戚患有早发性重度抑郁症
  • 早期创伤或压力性生活事件
  • 虐待。对于那些可能在生物学上易患抑郁症的人来说，过去的身体、性或情感虐待与晚年的抑郁症有关。
  • 突发事件。因失去亲近的人而感到悲伤痛苦，会增加那些在生物学上容易患抑郁症的人患抑郁症的风险。搬家、失去工作、退休也是如此
  • LGBTQIA+ 群体成员的抑郁症发病率较高，患抑郁症的风险也较高。
  • 其他“共病”，例如心血管疾病、艾滋病、呼吸系统疾病、长期疼痛、癌症、帕金森病，也会增加一个人患抑郁症的总体风险。
  • 某些药物。例如，一些用于治疗高血压或肝病的药物可能会增加患抑郁症的风险。近 30% 有药物滥用问题的人还患有严重或临床抑郁症。

02
是什么引起的抑郁症？

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抑郁症真的是由低血清素引起的吗？

神经递质是神经元用来将信号从一个细胞传递到另一个细胞的化学物质。神经递质有 100 多种不同类型，其中最著名的包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等。

大多数最常见或广泛使用的抗抑郁药物（例如西酞普兰和许多其他药物）通常通过增加大脑中可用的神经递质血清素和去甲肾上腺素的量来发挥作用（即选择性血清素再摄取抑制剂或血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，或分别为“SSRI”和“SNRI”）。

注：西酞普兰是一种抗抑郁药，属于选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）类药物。是一种流行且用途广泛的处方药，用于治疗许多精神健康状况，包括抑郁、焦虑和创伤后应激障碍 (PTSD)。它于 2002 年获得 FDA 批准用于治疗抑郁症（成人和青少年）和广泛性焦虑症（成人）。

然而，其他一些抗抑郁药——例如安非他酮（Wellbutrin）——主要作用于多巴胺和去甲肾上腺素（即去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂，或“NDRIs”）。

尽管如此，低水平的血清素或去甲肾上腺素是否直接导致抑郁症仍然是一个悬而未决的问题。许多科学尝试证实抑郁症患者实际上具有异常低水平的这些神经递质，但有时未能完全验证其中的联系。

我们理解的抑郁症的另一个主要方法学局限性是，尽管抗抑郁药已经建立了生化机制（例如抑制单胺氧化酶（MAO），或抑制特定神经递质的再摄取），但抑郁症的诊断和治疗很大程度上基于主观报告症状，而不是特定生化标志物或其他“客观”生物指标的任何离散测量。

换句话说，这并不是通过测量一个人这些化合物的水平，然后得出他们是否“患有”抑郁症那么简单。此外，虽然大多数 SSRI 会立即增加大脑中的血清素水平和活动，但许多患者在服用药物数周或数月后才报告情绪有显著改善。

诸如此类的发现表明血清素水平可能只是与抑郁症共同相关的更为复杂的机制和生物变化链中的一个部分。

虽然抑郁症的“血清素缺乏”假说仍然存在争议，并且并非 100% 被所有研究人员普遍接受，但目前根据迄今为止可获得的总体证据和数据，它通常被认为是最佳的工作假说。也就是说与调节情绪、思维和行为的大脑回路故障有关，大脑化学物质对于健康的神经细胞连接非常重要。

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抑郁症的遗传学

正如识别抑郁症特定生化“标记”的尝试都失败了一样，许多识别导致抑郁症的特定基因或基因突变的尝试也只取得了有限的成功——可能是因为不同的抑郁症病例可能是由许多不同基因的突变以及独特的环境因素综合的。

几项综合研究（包括全基因组关联研究以及家族和双胞胎研究）报告的证据表明，对于某些情况或类型的抑郁症来说，大量个体基因之间的相互作用，以及这些基因与某些环境因素的复杂相互作用，可能只是部分原因。

例如，一项系统性全基因组关联研究（GWAS）报告称，许多与免疫系统功能和炎症相关的基因可能是影响一个人患抑郁症风险的可能遗传因素之一。

据报道，另一项全面的 GWAS 研究确定了许多与血清素功能、昼夜节律和其他神经递质相关的基因可能是抑郁症的遗传风险因素，如下表：

doi.org/10.1016/j.neuron.2014.01.027

对复发性/单相型重度抑郁症（“MDD-RU”）的家庭研究报告称，抑郁症诊断患者的一级亲属可能面临特别高的风险。

血清素转运蛋白基因( SLC6A4 ) 也与重度抑郁症相关。SLC6A4和其他参与大脑血清素能系统的基因现在被认为是抑郁症易感性的“候选基因”，这也符合许多最常见的抗抑郁药物被认为主要作用于该系统的事实。

其他五个与抑郁症风险相关的“候选基因”包括：

  • APOE（载脂蛋白E）
  • DRD4（多巴胺受体D4）
  • GNB3（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白亚基β3）
  • MTHFR（甲基四氢叶酸还原酶）
  • SLC6A3（钠依赖性多巴胺转运蛋白）

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肠道菌群与抑郁症

肠道菌群与抑郁症之间存在一定的关联。肠道菌群是指人体消化道中的微生物群落，包括细菌、真菌、病毒等。它们与人体的健康和免疫系统密切相关。

微生物群-肠-脑轴

肠道和大脑之间存在着肠脑轴，通过神经、免疫和内分泌系统的相互作用进行沟通。肠道菌群可以通过产生代谢产物、神经递质和炎症因子等影响大脑功能和情绪调节。

炎症反应

肠道菌群失衡可能导致肠道黏膜的炎症反应，释放炎症因子进入血液循环，进而影响大脑功能。慢性炎症反应与抑郁症的发生和发展有关。

神经递质

肠道菌群可以影响神经递质的合成和代谢，如血清素、多巴胺和γ-氨基丁酸等，这些神经递质与情绪调节密切相关。

营养吸收

肠道菌群参与食物的消化和营养的吸收，它们可以合成维生素和其他有益物质，这些物质对大脑和情绪调节有影响。

而肠道菌群又受到多种因素的影响，比如：饮食、抗生素使用、生活方式、环境因素等。接下来章节，我们就肠道菌群与抑郁症展开了解它们之间密不可分的关联。

03
为什么说肠道菌群与抑郁症有关

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抑郁症患者肠道微生物群存在特定生物标志物

一些研究发现，中度和重度抑郁症患者的肠道菌群特征是拟杆菌门富集，而重度患者中瘤胃球菌和真杆菌则减少。

抑郁症个体与健康对照组相比，微生物群变化的总结如下：

Basiji K, et al., Metab Brain Dis. 2023

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清除肠道细菌会加重抑郁/焦虑

根据一项早期的动物研究，在没有肠道细菌的情况下生长的啮齿动物（无菌大鼠和小鼠）缺乏成熟的肠内分泌系统（胃肠道的激素产生系统）。

与具有更典型肠道细菌水平的对应物相比，它们的几种不同主要神经递质的水平和活性也有所不同。

一项初步的动物研究称，没有肠道细菌的小鼠可能会表现出自发运动的增加，该研究的作者将其解释为表明更加焦虑。他们进一步假设，这些行为差异可能是由于某些神经递质，包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素（去甲肾上腺素），在整个大脑中合成和代谢方式的差异造成的。

另一项研究着眼于肠道微生物与早期生活压力之间的潜在关系。在这项研究中，由于早年与母亲分离而经历压力和抑郁样症状的新生大鼠，当在其饮食中添加特定种类的细菌（双歧杆菌）时，其中一些症状会减轻。尽管抑郁相关行为的减少程度小于传统抗抑郁药物西酞普兰造成的减少，但这一初步发现仍然表明，理论上可以通过改变肠道微生物群的组成来“治疗”抑郁症。

其他一些来自动物研究的早期但有趣的证据表明，即使是复杂的行为也可以通过“粪菌移植”从一组小鼠“复制”到另一组小鼠。

一项动物研究报告称，抗生素（通过杀死肠道微生物组中的一些细菌种类来改变肠道微生物组）可能会影响小鼠表现出的“探索行为”的数量，甚至可能会改变大脑中某些重要化合物的水平，如脑源性神经营养因子（BDNF）。

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引入特定的益生菌改善/减轻抑郁症状

您以前可能听说过“益生菌”——这是指将特定菌株（菌种）引入胃肠道的食品或膳食补充剂。

一些初步证据表明，使用益生菌“修改”人类肠道微生物组可能会产生一些心理影响。例如，据报道，某些益生菌补充剂可以降低健康非老年个体以及诊断为重度抑郁症（MDD）的非老年患者的抑郁症状严重程度评分。

同样，另一项早期研究报告称，定期服用含有瑞士乳杆菌和长双歧杆菌菌株的益生菌可能有助于减少健康志愿者的抑郁症。

最后，另一项初步研究报告称，嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和两歧双歧杆菌的组合可能有助于部分减轻抑郁症状。

虽然这些作用背后的潜在机制尚不清楚或不明白，但一些研究人员指出，这些“益生菌治疗”可能会导致胰岛素水平降低、胰岛素抵抗和 hs- CRP水平降低，以及谷胱甘肽（一种主要天然物质）水平升高。抗氧化化合物用于重度抑郁症患者。

总的来说，虽然这项早期研究充满希望且令人兴奋，但还需要更多的研究来充分证实这些效应，并找出哪些机制可能导致这些有趣的效应。

04
肠道菌群影响抑郁症的机制途径

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肠-脑轴

“肠-脑轴”是指肠道微生物群与大脑之间假设的“双向”连接。

肠-脑轴可能包括许多不同的潜在机制，包括在许多不同的器官系统和所涉及的单个细菌物种之间产生的各种神经、化学、体液和免疫信号。

虽然许多不同的疾病和健康状况可能受到肠-脑轴的影响，但一些研究人员特别关注肠-脑相互作用在抑郁症发展中可能发挥的作用。

微生物群-肠-脑异常导致抑郁症

DOI: 10.1007/978-981-19-7376-5_10

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免 疫 途 径

微生物群-肠道-免疫-神经胶质轴

微生物群对小胶质细胞稳态的重大贡献，无菌小鼠表现出小胶质细胞的整体缺陷，细胞比例改变和不成熟的表型，导致先天免疫特性受损。

值得注意的是，复杂微生物群的重新定殖，部分恢复了小胶质细胞的特征，而微生物群衍生的短链脂肪酸调节了小胶质细胞的稳态。

神经胶质细胞，包括小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞，与神经元相互作用，影响大脑健康和疾病（如抑郁症）。

神经胶质功能可能由肠道微生物群通过神经和化学信号途径驱动。肠道微生物群对小胶质细胞从促炎到抗炎的激活状态具有重要意义，小胶质细胞功能障碍可以触发抑郁症中神经炎症的信号级联反应。

脑功能、脑小胶质细胞（Iba1）和外周炎症细胞因子的改变（如TNF-α、IL− 1β 、IFN-γ，IL-12）。通过肠-脑轴调节小胶质细胞激活状态（M1、M2）可能是治疗抑郁症的一种有前途的治疗方法。

脑神经炎症中脑-肠-微生物轴(Th17/Treg)

许多临床前和临床研究表明，Th17 和 Treg 细胞对抑郁症有显著影响。

注：

TH17细胞是一种产生促炎细胞因子的T细胞亚群，TH17细胞的异常活化和功能异常与多种炎症性和自身免疫疾病的发生和发展有关，Treg细胞主要通过产生抑制性细胞因子和细胞接触来抑制免疫反应。

TH17细胞和Treg细胞之间的平衡是免疫系统正常功能的重要组成部分。当TH17细胞过度活化或Treg细胞功能受损时，可能导致免疫系统失衡，从而引发炎症性和自身免疫疾病。

肠道 Th17 和 Treg 细胞受到肠道微生物群的调节，而大脑相关的 Th17 和 Treg 细胞则维持免疫稳态，以控制怀孕期间的神经炎症、小胶质细胞激活、星形胶质细胞激活和大脑发育。

值得注意的是，Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡，或 Th17/Treg 细胞的比例异常，在抑郁症中发挥着关键作用。

Th17/Treg 细胞是脑神经炎症中脑-肠-微生物轴调节所特别需要的。受肠道微生物群调节的 Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡可能会赋予机体抵抗力和对压力的敏感性。

特定的肠道微生物群，如分节丝状菌、梭状芽胞杆菌、脆弱拟杆菌、罗伊氏乳杆菌和双歧杆菌，及其代谢产物如短链脂肪酸和ATP，也参与 Th17/Treg 活性，从而形成 Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡。

除了脑神经炎症之外，炎症还可以发生在身体其他部位和系统，比如周围炎症，胃肠道炎症等。

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炎 症 因 子

抑郁症和炎症的相互作用就像一个互相助长的恶性循环。炎症是抑郁症发展的主导力量之一。长期的神经炎症会影响大脑功能，这可能会决定个人的情绪和行为。

抑郁症的细胞因子假说来自于观察，即抑郁症的几种症状类似于“疾病行为”，例如嗜睡、发烧、食欲下降、对探索行为或性活动的兴趣下降等。

一些研究人员提出，从进化的角度来看，疾病行为可能是有意义的，因为其中许多行为可能有助于治愈或减少疾病的传播。例如，隔离病人可能会降低他们传播感染的几率。

抑郁症相关炎症因子变化

周围炎症与抑郁症密切相关。抑郁症患者的炎症标志物包括：

血清 IL-6、IL-1β、C反应蛋白升高。

肠道炎症性疾病患者抑郁行为的并发率很高

根据一些报告，患有胃肠道炎症等健康问题的人抑郁和焦虑症状的发生率在统计上有所增加。一些研究人员估计，高达 50-90% 的 IBS患者还同时患有某种精神疾病。

根据最近的《自然》杂志评论，尽管存在明显的异质性，但 IBD 抑郁症状（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）的总体患病率超过 20%。随着时间的推移，抑郁症状加剧与活动性IBD的几率增加有关。

前扣带皮层（ACC）可能是大脑中的一个交叉点，它会感知肠道炎症和不适当的反应，从而增加患抑郁症的风险。

用促炎细胞因子引发炎症的同时诱发抑郁

对人类或动物施用促炎细胞因子进行治疗会诱发抑郁症状。虽然 SSRIs（选择性血清素再摄取抑制剂）通常不会直接减轻“疾病行为”，但据报道，它们可以减少促炎细胞因子，并增加抗炎细胞因子，这一机制也与抑郁症的细胞因子假说一致。

给予脂多糖 LPS 会增加细胞因子的血浆浓度，同时诱发抑郁症状。

然而，抑郁症的正式诊断标准（由 DSM 定义）和“疾病行为”本身之间存在一些细微差别，并且关于炎症是否真的导致抑郁症的证据是相互矛盾的。

并非所有炎症患者都患有抑郁症，也并非所有抑郁症患者都具有高炎症标志物，炎症（可能与血清素缺乏相似）可能只是抑郁症的一个诱因，而不是唯一的直接原因。换句话说，炎症细胞因子的异常调节可能只是一个更加复杂的谜题的一部分，并且需要更多的研究来充分探索这些潜在联系所涉及的机制。

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肠漏——炎症——抑郁症

肠粘膜屏障和粘膜免疫系统是帮助防止肠腔内的肠道微生物直接与肠道免疫系统相互作用的两个主要机制。如果这些屏障受到损害，细菌可能会易位，激活免疫系统，从而引发炎症。

注：这些屏障受到损害的情况有时非正式地被称为“肠漏”。

一项动物研究报告称，肠道屏障受损的小鼠表现出与焦虑相关的行为增加，并且一旦肠道屏障恢复或引入益生菌后，这些行为就会消退。

根据一项针对人类的初步研究的作者，IgA 和IgM等血清抗体通常会被激活以对抗有害的肠道细菌。因此，这些抗体的存在是肠道屏障受损的一种潜在生物指标，一项研究甚至报告称，这些抗体水平升高可用于识别抑郁症患者，准确率高达 90%。

尽管这种现象背后的机，但一些研究人员认为“坏”肠道细菌可能通过 TLR4 受体引发炎症。

诱发炎症

LPS 与 TLR4 结合激活免疫细胞，激活NF-κB（一种细胞内信号分子），进而促进促炎细胞因子的产生，包括 TNF-α 和 IL-1 以及环加氧酶-2。

加剧炎症

相同的过程还诱导氧化和亚硝化应激途径，通过进一步激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶来增加诱导型一氧化氮的表达和活性氧 (ROS) 的产生。ROS 超载不仅会激活 NF-κB，还会导致 DNA 损伤和细胞死亡，这两个过程都会加剧炎症状态。

促炎循环——抑郁症

包括干扰素-α、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 在内的细胞因子以及氧化和亚硝化应激途径可能会导致紧密连接屏障松动，从而在肠道通透性过高和宿主免疫反应之间形成促炎循环。

这个循环至少部分解释了抑郁症患者慢性低度但持续的炎症状态。

总的来说，这些机制及其影响复杂，值得更多的研究来验证这些初步发现。

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激 素

激素影响我们身体功能的许多方面，包括新陈代谢、生长、性健康和生殖系统功能。我们的心理健康受到激素的强烈影响，因为激素在情绪的调节中发挥着重要作用。这里我们来了解几种常见的和抑郁症相关的激素。

皮质醇

皮质醇是一种压力激素，由肾上腺分泌。这种激素负责通过选择使用哪种底物以及应消耗多少底物来调节能量。如果皮质醇水平过高或过低，可能会开始出现抑郁症。皮质醇水平低与过度疲劳、难以处理压力情况、不可预测和不稳定的情绪以及性欲下降有关。

雌激素

雌激素在大脑中扮演着重要的角色，它们参与调节神经递质的活动，如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等。这些神经递质与情绪调节密切相关，因此，雌激素的变化可能会对情绪产生影响。

女性患抑郁症的风险要高于男性，这与雌激素和孕激素变化有关。在月经周期、孕期和更年期等生理状态的激素波动可能影响情绪和抑郁症发病风险。

使用雌激素治疗抑郁症的疗效和安全性仍存在争议，因此，使用雌激素治疗抑郁症需要谨慎。

黄体酮

黄体酮有助于平衡体内雌激素水平。它还有助于改善睡眠模式，使人感到更平静。如果黄体酮水平不平衡，可能会变得烦躁或晚上无法入睡，这可能影响抑郁症。

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代 谢 产 物

// 短 链 脂 肪 酸

短链脂肪酸在肠腔中具有多种功能，如氧化还原平衡、维持肠屏障完整性、肠道激素产生和表观遗传调节。然而研究表明，短链脂肪酸与抑郁症等精神疾病有关。

短链脂肪酸由肠道微生物群合成，主要由AKK菌、双歧杆菌、粪杆菌、毛螺菌科、乳酸杆菌和瘤胃球菌等物种合成。

短链脂肪酸与抑郁症的关联

已知短链脂肪酸调节神经反应的不同途径，如：

  • 刺激小胶质细胞成熟和稳态或抑制组蛋白脱乙酰酶活性，从而改变基因表达。
  • 乙酸盐可以穿过血脑屏障并降低食欲
  • 丁酸盐通过诱导调节性T细胞分泌IL-10 作为抗炎分子，这对免疫稳态很重要，其耗竭与抑郁样症状增加有关。

短链脂肪酸诱导肠道神经肽的释放，例如YY肽（YYP）和胰高血糖素样肽2（GLP-2）肽，以及参与维持肠道屏障、细胞代谢和饱腹感的激素。

戊酸与抑郁症有关，主要由Oscillibacter产生。缬草酸的结构与GABA，并可与其受体结合，这可能在严重抑郁障碍中发挥重要作用。

在抑郁症患者的粪便中发现了更高量的异戊酸，这表明微生物群和异戊酸与抑郁症有关。

在一项针对有抑郁症状患者的研究中，粪便中的乙酸盐水平与这些患者呈正相关，而丁酸盐和丙酸盐水平则呈负相关。

在一项针对患有抑郁症的波兰妇女的类似研究中，与非抑郁症患者相比，抑郁症患者粪便中的乙酸盐和丙酸盐水平降低，而异己酸含量增加。这些发现表明，为了保持心理健康，特定的短链脂肪酸水平和微生物群之间必须保持平衡。

// 胆 汁 酸

胆汁中的一种重要成分——胆汁酸，是由肝脏中的胆固醇产生的，它们与肠道菌群协同调节胆固醇代谢，帮助脂质消化和吸收。胆固醇通过肝细胞代谢为原代胆汁酸；之后被输送到胆囊，最终在十二指肠中被释放。到达肠道后，肠道细菌从初级胆汁酸中产生次级胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸）。只有一些细菌，主要是梭菌和真细菌，负责次级胆汁酸的合成。

胆汁酸改变了神经递质受体的功能，如M2和M3毒蕈碱乙酰胆碱、GABA和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体。在对培养的下丘脑神经元的体外研究中，鹅去氧胆酸抑制GABA和NMDA受体。

胆汁酸与抑郁症的关联

中国的一项研究表明，与健康对照组相比，重度抑郁症患者的2,3-脱氧胆酸水平较高，而牛磺酸（TLCA）、甘胆酸（GLCA）和3-硫酸胆酸水平较低，这与汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）评分呈负相关。

同样在这项研究中，这些菌Turicibacteraceae、Turicibacteriales和Turicibacter与TLCA和GLCA水平呈正相关。

在美国的另一项研究中，与不太严重的抑郁症患者相比，严重抑郁症患者的原发胆汁酸鹅去氧胆酸水平降低。因此，肠道菌群可以通过胆汁酸改变诱导中枢神经系统疾病，如重度抑郁症。

次级胆汁酸合成的减少会导致微生态失调，并改变肠道屏障的通透性，诱导促炎性基调，从而导致抑郁症的发病机制。

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神 经 递 质

肠道细菌是血液中化学物质（代谢物）的主要调节剂。其中一些是在大脑中制造神经递质的“成分”或“构件”（代谢前体）。

换句话说，这意味着肠道细菌可能能够对某些神经递质的水平和活动产生一些影响，这反过来又可能使它们能够影响大脑活动和行为（尽管是间接的）。

肠道细菌可以通过多种方式调节神经递质的产生

首先，肠道细菌可以合成和分解多种神经递质，如γ-氨基丁酸（GABA）、多巴胺、血清素等。这些神经递质可以通过门脉循环影响迷走神经的传入通路，它们在大脑中起到调节情绪、认知和行为的重要作用。

GABA是大脑中的主要抑制性神经递质。

  • 如青春双歧杆菌PRL2019 和青春双歧杆菌HD17T2H 是青春双歧杆菌菌株中独特的 GABA 生产者。青春双歧杆菌的抗焦虑和抗抑郁作用与其减少炎症和炎症的能力有关。
  • 其他还有拟杆菌、真杆菌、双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌等也合成GABA。

谷氨酸是大脑中最丰富的兴奋性神经递质，负责在神经细胞之间发送信号，其在大脑中的合成取决于神经元和星形胶质细胞之间的合作，肠道中的肠内分泌细胞亚群能够合成谷氨酸，并利用它通过迷走神经将快速信号传输到大脑。关于谷氨酸详见我们之前的文章：

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

去甲肾上腺素在中枢神经系统内发挥作用，同时充当应激激素。它有助于“战斗或逃跑”反应，并与唤醒、注意力和聚焦机制相关。

多巴胺参与奖励处理和动机以及运动控制。

  • 多种菌群参与多巴胺的释放、合成和生物利用度：如普氏菌属、拟杆菌属、乳酸菌属、双歧杆菌属、梭菌属、肠球菌属、瘤胃球菌属等。

肠道微生物群对多巴胺代谢副产物的影响

doi: 10.3390/biomedicines10020436

1） 粪球菌属Coprococcus comes和Coprococcus catus与多巴胺合成潜力密切相关

2） 破伤风梭菌对多巴胺具有降解作用，通过多巴胺中间体促进降解为高香草酸

3） 鼠李糖乳杆菌下调MAO

4） 植物乳杆菌DR7下调多巴胺β-羟化酶

5） 梭状芽孢杆菌显示下调多巴胺β-羟化酶

6） 植物乳杆菌PS128给药改善多巴胺代谢并增加去甲肾上腺素水平

血清素，也称为 5-羟色胺 (5-HT)，参与调节情绪、食欲、睡眠和其他身体功能。

  • 一些特定的菌属如念珠菌、链球菌和埃希氏菌可以直接产生5-HT，影响外周和大脑的5-HT水平。
  • 脆弱拟杆菌、均匀拟杆菌的定植会损害海马神经发生并消耗大脑中的血清素水平，从而加剧抑郁状态。

其次，肠道细菌可以影响神经递质的合成和代谢途径。例如，某些细菌可以产生短链脂肪酸，如丙酸、丁酸和乙酸，这些短链脂肪酸可以促进神经递质的合成和释放。

肠道细菌还可以通过与肠道上皮细胞和免疫系统的相互作用，间接影响神经递质的产生。肠道细菌可以调节免疫系统的活性，影响免疫细胞的分泌和反应，从而影响神经递质的合成和释放。

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肠道细菌、炎症和血清素

氨基酸色氨酸是大脑用来产生神经递质血清素的主要“构件”（代谢前体）之一。虽然色氨酸消耗并不总是导致抑郁症，但一些研究人员认为，血清色氨酸偏低有时可能会导致易感人群抑郁症。根据前面，我们可以看出高血清脯氨酸和低血清色氨酸与抑郁症的发展有一定关系。

一些研究表明，某些促炎细胞因子（例如 IFN-α、IFN-γ和TNF-α）水平的增加可能会刺激吲哚胺-2,3-双加氧酶( IDO )的活性，从而在转刺激色氨酸转化为神经毒性化合物，包括犬尿氨酸和喹啉酸。

基于此，一些研究人员认为，可能是这些神经毒性物质，而不是色氨酸消耗本身，可能导致抑郁症的发生。

肠道细菌和炎症可能会影响血清素代谢：

色氨酸代谢途径的犬尿氨酸

DOI: 10.1038/sj.mp.4001600

扩展阅读：

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

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应 激 反 应

重度抑郁症患者表现出应激反应系统（例如HPA 轴）过度活跃。它主要表现为腺体反应性增加、激素分泌破坏和负反馈失调。这些疾病可能进一步导致肠道炎症、神经元损伤和皮质醇过度产生，所有这些都与抑郁症相关。

此外，HPA 轴功能障碍的解决与抑郁症的缓解（“治愈”）密切相关，表明它们之间存在某种相互联系。

早期生活压力—肠道菌群—应激反应形成

一项针对大鼠的动物研究报告称，将新生儿从母亲身边带走所产生的压力（母亲分离压力）可能会导致后代肠道微生物组发生巨大的长期变化。母亲分离是早期生活压力的一种模式，它通过改变 HPA 轴、免疫系统和氨基酸代谢以及影响微生物群组成来诱发焦虑和抑郁。

早期生活压力可能使人以后对压力更加敏感。

doi.org/10.3389/fneur.2022.1015175

  • 在健康状况下，正常的迷走神经张力可以保护肠道屏障并抑制巨噬细胞释放前细胞因子 TNF-α。
  • 在应对压力源时，迷走神经张力会降低，从而促进肠道屏障受损并释放TNF-α。
  • 肠道屏障受损会促进细菌移位，从而激活免疫系统并诱导免疫介质。
  • 通过循环系统，肠道和系统炎症最终导致神经炎症。

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迷 走 神 经

  • 迷走神经被认为在控制食物通过肠道的运动（蠕动）方面发挥着重要作用，并刺激用于在肠道细胞和肠道天然微生物之间沟通的各种化合物的分泌。
  • 迷走神经也可能在肠嗜铬细胞分泌血清素中发挥作用。
  • 该神经连接（“神经支配”）大脑的许多区域，包括中缝核，这是参与大脑其他部分产生和分泌血清素的主要区域之一。
  • 尽管情况并非总是如此，但切断迷走神经通常会减弱益生菌对小鼠抑郁和焦虑的影响，例如在这两项研究中：
  • 引入鼠李糖乳杆菌改变小鼠大脑中的γ-氨基丁酸(GABA) 受体功能，导致小鼠焦虑程度更高，抑郁程度减轻。
  • 患有传染性结肠炎的小鼠也表现出类似焦虑的表型，据报道，通过在饮食中引入细菌菌株长双歧杆菌（NCC 3301）可以使这种表型正常化。长双歧杆菌可以减少类似焦虑的行为，尽管没有报道称它对潜在的结肠炎本身有任何直接影响。
  • 美国FDA于2001 年认可迷走神经刺激(VNS) 作为治疗难治性抑郁症的潜在治疗方法。根据一项针对难治性抑郁症患者的小型临床试验，该治疗的长期缓解率约为 44%，治疗一年后缓解率约为29%。
  • 在这项初步临床试验中观察到的迷走神经刺激的成功治疗结果表明，迷走神经可能充当肠道和大脑之间沟通的关键调节器，尽管迷走神经控制的其他器官途径也可能对此做出贡献。
  • 另一项追踪抑郁症患者 HPA 轴功能障碍的研究报告称，迷走神经刺激也可以解决 HPA功能障碍以及抑郁症状。

虽然迷走神经无法到达管腔内容物，但它可以通过与肠内分泌细胞的通信间接感知肠道信息。

迷走神经传入将信号从肠道菌群传递到中枢神经系统

doi.org/10.3389/fneur.2022.1015175

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肠道细菌、肠嗜铬细胞、迷走神经

肠道微生物组可能用来与中枢神经系统沟通的其他机制之一是通过肠嗜铬细胞（ECC）和迷走神经。

例如，一些研究人员目前认为肠嗜铬细胞和迷走神经可能参与肠道细菌和大脑之间的通讯，尽管我们仍然不完全了解如何进行。

肠嗜铬细胞感知肠道细菌并分泌血清素

肠嗜铬细胞(ECC) 遍布整个消化道

  • 它们可能在检测肠道中各种类型的细菌和食物中发挥作用（通过“ Toll 样受体”）
  • 反过来，这些细胞可能会分泌血清素和其他信号肽以响应各种刺激（例如某些食物、微生物因素或细菌毒素）
  • 肠嗜铬细胞分泌的血清素刺激胃肠运动；因此，致病菌往往会增加肠道中的血清素信号，从而引发“潮红”运动，从而可能引起腹泻或呕吐。
  • 肠嗜铬细胞还含有促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)受体，以及各种主要神经递质，如GABA、乙酰胆碱和肾上腺素(肾上腺素)

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HPA轴

HPA轴是指下丘脑-垂体-肾上腺轴。HPA轴的功能紊乱可能导致患者出现情绪失调和应激反应的异常。

肠道菌群如何影响 HPA 轴？

肠道菌群失调与炎症之间存在密切关系。这些细胞因子也是 HPA 轴非常有效的激活剂。促炎细胞因子可以干扰皮质醇循环的负反馈，刺激HPA轴的活性。

肠道菌群还可以通过其他能够穿过血脑屏障的介质（例如微生物抗原和前列腺素）刺激 HPA 轴。

除了依赖这些介质之外，细菌还可以直接参与干预过程。例如，LPS和肽聚糖可以通过激活先天免疫系统来激活HPA轴，最终诱发抑郁症）。

还有证据表明，肠道菌群可以直接调节肠道和肾上腺中的类固醇生成，从而增强 HPA 轴反应。

肠道菌群衍生的代谢物也通过体液途径参与调节 HPA 轴。例如，慢性吲哚（拟杆菌属、乳杆菌属和梭菌属）可诱导肾上腺髓质 Pnmt 基因过度表达。它可以与去甲肾上腺素一起增加肾上腺素能系统中儿茶酚胺的生物合成途径。这样，吲哚可以增加小鼠在慢性轻度应激下的脆弱性，最终导致抑郁行为。

除此之外，肠道菌群还可以通过调节 HPA 轴在抑郁症中发挥积极作用。例如，其下游代谢物短链脂肪酸可以降低HPA轴中一些编码蛋白的基因表达，从而减弱HPA轴的应激反应。

最后，肠道菌群还可以影响膈下迷走神经的信号输入。孤束核通过去甲肾上腺素能神经元激活 HPA 轴。

据报道，单胺再摄取抑制剂(MAO-Is) 可以降低糖皮质激素受体抵抗，从而减少 HPA 轴功能障碍。这使得一些研究人员提出，针对大脑 HPA 轴的药物可能是治疗重度抑郁症的潜在有效方法。

05
如何降低抑郁症形成和发展

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1. 尽早判别

如果发现抑郁症的迹象，请及时进行身体检查，帮助确定症状是否可能与抑郁有关，并寻求专业医疗帮助进行抑郁症的诊断和治疗干预。

诊断抑郁症是一个多步骤的过程，通常当有人注意到自己感觉不太像自己时就开始了。在某些情况下，一个人的朋友和家人可能会首先注意到抑郁症的微妙迹象。相关判别方式有：

// 量表

医疗和心理健康专业人员使用既定的、研究支持的指南、筛查工具、检查表和其他标准来帮助他们诊断抑郁症。

DSM-5

心理健康专家可能使用美国精神病学协会出版的《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-5) 中列出的抑郁症诊断标准。

注：《精神疾病诊断和统计手册》(DSM)是一本为诊断精神疾病的临床医生提供指南的手册。对每种情况进行分类，并给出一套明确的标准，必须满足这些标准才能做出诊断。

DSM-5 包含了评估自杀风险的新量表：一种针对成人，另一种针对青少年。

要诊断为重度抑郁症，一个人的症状必须符合 DSM-5 中概述的标准。悲伤、情绪低落和对日常活动失去兴趣的感觉必定标志着一个人以前的状态发生了变化，并且持续了至少两周。

这些感觉还必须伴有至少五种其他常见的抑郁症状，包括：

  • 食欲改变、体重减轻或增加
  • 睡太多或睡不好（失眠）
  • 大部分时间感到疲劳和精力不足
  • 感到毫无价值、内疚和绝望
  • 无法集中注意力，可能会干扰家庭、工作或学校的日常任务
  • 动作异常缓慢或激动（这种变化通常会被其他人注意到）
  • 思考死亡和临终；自杀意念或自杀企图

这些症状必定会导致个体出现临床上显著的痛苦或社交、职业或其他重要功能领域的损害。

这些症状不能归因于药物或物质滥用，也不能是由其他身体疾病引起的。

除了DSM-5，还有一些常用的抑郁症量表，用于评估抑郁症的严重程度和症状表现。常见的抑郁症量表包括：

  • Beck抑郁量表（BDI）：

用于评估抑郁症状的程度。

  • Hamilton抑郁量表（HAM-D）：

临床评估工具，用于评估抑郁症状的严重程度。

  • 心境障碍问卷（MDQ）：

用于评估双相情感障碍，包括抑郁症和躁狂症。

这些量表可以帮助医生更全面地评估抑郁症的症状和严重程度，以指导治疗计划的制定。

抑郁症的诊断主要是基于临床评估和心理评估，其他也包括一些实验室测试来辅助判别。

// 实验室测试

用于识别生物标志物并应用于诊断重度抑郁症的基因组、蛋白质组和代谢分析仍处于起步阶段。

炎症标志物

严重抑郁症与细胞因子或其可溶性受体升高有关，包括：白细胞介素IL-2、可溶性 IL-2 受体 (sIL-2R)、IL-1b、IL-1 受体拮抗剂 (IL-1Ra)、IL -6、可溶性 IL-6 受体 (sIL-6R) 和 γ-干扰素。

一项病例对照研究发现，血清抵抗素（一种细胞因子和代谢标志物）水平与非典型抑郁症症状相关，抑郁症受试者的脂联素水平低于对照组。

BDNF（脑源性神经营养因子）

与对照组相比，抑郁症受试者的血清水平通常较低，并且血清BDNF水平在抗抑郁治疗后升高。血清BDNF可以作为区分单极性和双极性抑郁症的生物标志物。

皮质醇

HPA轴功能障碍已在抑郁症的病因中得到观察。抑郁症患者的高皮质醇血症表现为24小时平均血清皮质醇浓度升高和24小时尿液皮质醇排泄增加。

新型血液测试

一种新的血液测试被描述用于重度抑郁症的诊断。该测试由9种生物标志物组成，包括α-1抗胰蛋白酶、载脂蛋白CIII、BDNF、皮质醇、表皮生长因子、髓过氧化物酶、催乳素、抵抗素、可溶性肿瘤坏死因子αII型，均通过标准免疫测定进行测量。

促甲状腺激素

促甲状腺激素（TSH）被纳入并单独报道，用于评估抑郁症的总体评估中的甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进。内源性抑郁症患者的基础血清TSH水平通常较低，从基线到峰值的TSH变化也较低。抑郁症可能与亚临床甲状腺功能减退或轻度甲状腺功能衰竭有关。

肠道菌群健康检测

某些菌群的异常与抑郁症之间可能存在相关性。肠道菌群检测可以在抑郁症的早期进行风险提示，当临床症状不明显或存在疑难病例时，结合肠道菌群检测结果，可以提供更加全面的信息，辅助医生进行准确的诊断。

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2. 生活方式

有时候，我们口头说的“抑郁症”很多情况是短暂的抑郁情绪，还不是重度抑郁症，可以趁抑郁症在早期阶段，通过改变生活方式对其进行干预和管理。

// 饮 食

饮食选择显著影响其他身体系统，例如内分泌、免疫和胃肠道系统。

避免不健康饮食

限制摄入食品添加剂、糖、饱和脂肪酸和精制碳水化合物等。

近年来，研究表明，西方饮食中富含加工或油炸食品、糖、精制谷物和酒精，与抑郁和焦虑症状呈正相关。2020 年的一项研究发现，食用加工食品会引发体内炎症，并对免疫系统产生连锁反应，可能会增加出现抑郁症状的风险。

富含脂肪的饮食可能促进焦虑和抑郁的发展或持续。高脂肪摄入不仅会导致肥胖，还会引起身体系统广泛的炎症。肠道微生物组可能会改变高脂肪饮食的有害影响，改善情绪和行为。

通过避免受污染的食物，改善饮食质量，增强身体的免疫力，并有助于抑郁症的治疗和康复。环境重金属污染的食物可能会含有铅、汞、镉等有害物质，海鲜也是需要格外关注的食物类型，因为海产品往往容易受到汞等重金属的污染。抑郁症患者需要特别留意，避免摄入这些污染物。

高脯氨酸食物与抑郁症相关

来自西班牙巴塞罗那赫罗纳生物医学研究所 (IDIBGI) 和庞培法布拉大学 (UPF) 的研究人员发现，较高的脯氨酸摄入量与抑郁症的发展有关。这项研究的结果发表在《细胞代谢》杂志上。

为了更多地了解饮食是否会导致抑郁症的发生，IDIBGI 研究人员将大约 100 名受试者分为三类：非抑郁症、轻度抑郁症和重度抑郁症。从那里，他们分析了抑郁症诊断与肠道微生物组组成之间是否存在关系。

通过对氨基酸的代谢物分析，研究人员能够将体内脯氨酸与抑郁症评分最紧密地联系起来。

为了了解这种脯氨酸从何而来，研究人员依靠包含参与者饮食信息的调查问卷。脯氨酸再次成为对抑郁症影响最大的饮食因素。

在健康的受试者中，脯氨酸的摄入量是与抑郁评分最相关的项目。在进一步确定小鼠体内脯氨酸/抑郁症的联系后，研究人员试图通过将人类受试者的肠道细菌移植到小鼠体内来证实他们的发现。接受脯氨酸含量最高的细菌的小鼠表现出更多的抑郁症状。

什么是脯氨酸？

我们体内的蛋白质由 20 种特定氨基酸的各种组合组成，其中 9 种被认为是“必需的”。身体无法自行制造这九种氨基酸，我们需要通过饮食摄入它们。

脯氨酸是一种非必需氨基酸，这意味着我们的身体在生命的大多数阶段都可以产生足够的量。然而，在压力、康复或成长时期，这种氨基酸变得至关重要，因为我们的需求量超过了我们身体的制造量。

富含脯氨酸的食物

脯氨酸主要存在于许多动物源食品中。“脯氨酸最重要的来源是明胶和动物皮，这些食物富含胶原蛋白，是这种氨基酸的天然来源。

事实上，脯氨酸约占胶原蛋白总氨基酸的 10%。因此，含有胶原蛋白的食物，如骨头汤、鸡翅（带皮）、猪皮和明胶，是这种氨基酸的丰富来源。

大多数肉类、鱼类和乳制品也含有脯氨酸。

需要避免脯氨酸来降低抑郁风险吗？

根据这些结果，看起来有必要从饮食中去除任何含有脯氨酸的食物，以降低患抑郁症的风险。

根据研究作者和我们经验还是不要那么绝对。毕竟许多富含脯氨酸的食物，包括肉类、鱼类和奶制品，都富含对正常生长、发育和免疫支持至关重要的营养素。

在建议减少饮食中这部分食物之前，我们认为需要进行更多的研究。

当然，关于抑郁症的饮食干预不只是避免某些食物的摄入，而是要建立一个全面健康的饮食习惯。

健康饮食

2019 年的一项研究发现，富含水果、蔬菜、鱼类和瘦肉的健康饮食有助于降低抑郁症的临床水平。

有研究发现西班牙护理学生坚持地中海饮食与心理健康问题之间存在很强的相关性。坚持地中海饮食的参与者比没有坚持的人的焦虑和抑郁分数要低得多。

地中海饮食（主要是纤维、鱼和全谷物），已被证明可以通过增加产短链脂肪酸菌丰度来调节肠道菌群组成，从而减少抑郁症的发作。

也有研究发现强有力的证据表明，适度限制热量的健康饮食有助于改善抑郁症状。

多酚还被证明可以通过抑制参与氧化应激和炎症的丝裂原激活蛋白激酶途径来改善抑郁症状。多酚还作为益生元为微生物提供营养，两者相辅相成。

一项干预性随机临床试验表明，富含类黄酮的橙汁可以通过增加BDNF和毛癣菌科Trichophyton来缓解抑郁症。

总的来说，富含 omega-3 多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的食物，大量摄入蔬菜、水果、鱼、橄榄油、大豆、全谷物的健康饮食模式可能与降低抑郁风险相关。

相关阅读：

饮食与抑郁症密不可分，一文涵盖多种生物学机制

深度解析 | 炎症，肠道菌群以及抗炎饮食

// 动起来

缺乏身体活动是抑郁和焦虑的常见危险因素。在治疗重度抑郁症方面有大量研究表明，体育锻炼已被证明有助于预防、缓解和治疗症状。

定期锻炼对身体有好处，有助于增强力量和健康，而且对大脑和神经系统也有帮助。在剧烈运动期间，身体会释放内啡肽和多巴胺等神经递质，这有助于增加愉悦感和幸福感。

// 注重睡眠质量

睡眠质量是幸福感的重要指标。80% 的抑郁症患者自我报告存在睡眠障碍。晚上适当的休息（不要太多或太少）是控制抑郁症和保持精力充沛的好方法。为了达到最佳健康状态，建议七到八小时。

除了适当的休息之外，充足的睡眠还有助于注意力、认知、记忆形成和情绪调节。

如果有睡眠问题，请持续保持良好的睡眠习惯。比如收起电子产品，睡前写日记，并制定一个轻松的睡前习惯来放松身心。

如果睡眠无法改善，请寻求医生的帮助。

// 冥想正念

当您处于抑郁状态时，很容易陷入消极的想法和情绪中。正念、冥想和呼吸练习可以成为抵御压力和焦虑、让你的大脑专注于当下的一种方法。还可以将正念应用于创造性追求，其中可能涉及日记、绘画、唱歌、玩耍、跳舞等活动。

从生物学角度来看，冥想对某些生理功能具有积极、显著的影响。练习冥想可以影响大脑结构、大脑网络，保持自主神经系统的稳态，甚至影响我们基因的运作方式。

练习正念也可以导致知觉转变。你的想法和情绪不再被视为压倒性的事件，而是一个有助于洞察和平静的时刻。

// 走出去，感受新鲜空气

抑郁症的症状之一是很难起床，完成基本任务可能需要付出巨大的努力。如果忽视户外活动而更多地待在室内，可能会扰乱睡眠和昼夜节律，并导致维生素D 不足。

维生素D 水平下降与抑郁症之间可能存在关联。尽管研究仍然很少，但越来越多的研究表明维生素D 可以在缓解抑郁症方面发挥治疗作用。然而，它在促进免疫功能健康、细胞生长和维持骨骼健康方面的益处是众所周知的。

为了摆脱抑郁症，充足的自然阳光照射有助于满足每日维生素D。拥抱自然疗法，感受皮肤上的阳光，并在街区周围散步以改变环境。

// 依靠爱的人

当你感到沮丧时，你很容易孤立并拒绝与人交往的尝试。或者你可能在人群中却仍然感到孤独。然而，人类天生就是社会性动物。如果你的社会支持质量下降，它可能会加剧抑郁症状，并产生更多的孤独、内疚、羞耻和疏远感。

建议适当社交，是提高自尊、适应力、爱的途径——所有这些都有助于产生积极的心理健康结果。数十年的研究证明，与社区的较高社会关系质量与降低压力水平和抑郁症状有关。

哈佛大学成人发展研究对幸福进行了一项长期研究，发现人际关系可以产生精神和情感刺激（情绪助推器），并有助于抵消孤立感。哈佛大学的研究人员指出，人际关系是幸福和生活满意度的有力预测因素。

// 尽可能寻找感激之情和欢笑

有可靠的科学证据表明，感恩可以改善认知和情感健康。研究的一项感恩干预措施是使用感恩情，在其中列出几周内每天让你感激的三到五件事。感恩练习有助于增加积极情绪、主观幸福感、生活满意度，并减少抑郁症状。

研究发现幽默可以成为对抗抑郁症状和焦虑的重要应对机制。当你沮丧时，很难从任何事情中找到乐趣。即便如此，寻找令人愉快的活动仍然是件好事，比如观看搞笑的单口喜剧、拥抱宠物、沉迷于一部让人感觉良好的电影、听音乐、犒赏自己一个热水澡，或者点你最喜欢的饭菜。做任何你喜欢做的事都可以带来快乐。

// 尝试摆脱情绪低落的小技巧

-简化生活，管理时间

列出日常任务清单，使用提醒便签，或者使用计划表有助于保持生活有条不紊。尽可能减少责任，为自己设定合理的目标。当感觉情绪低落时，允许自己少做一些事情。当感到沮丧时避免做出重大决定。

-写日记

作为治疗的一部分，可以通过表达痛苦、愤怒、恐惧或其他情绪来改善心情。

-阅读

阅读知名的自助书籍和网站。医生或治疗师会推荐书籍或网站以供阅读。

-战胜拖延

抑郁症的症状，例如疲劳和注意力不集中，很容易拖延。拖延事情会加剧抑郁。它会导致增加内疚、担忧和压力。制定短期目标并努力首先完成最重要的事情。成功完成的每一项任务都会帮你打破拖延的习惯。

-尝试社交或找到有用的团体

尝试参加社交活动，定期与家人或朋友聚会。许多组织支持联盟，提供教育、互助组、咨询和其他资源来帮助治疗抑郁症。参加各种心理小组也可以为心理健康问题提供帮助。抑郁症患者互助组可以与其他面临类似问题的患者建立联系并分享经验。

-避免酗酒

酒精似乎可以减轻抑郁症状，但从长远来看，它们通常会加重症状，使抑郁更难治疗。

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3. 基于肠道菌群的干预

可以通过肠道菌群检测，了解整体菌群结构和异常指标，进行个性化干预。

如果发现核心菌属丰度低，有害菌丰度高，菌群结构紊乱，那么可以配合使用抗生素或益生元等抑制过多有害菌，加以改善。

或者通过粪菌移植的方式适当改变菌群结构，从而有效改善。

发现异常菌群，可以针对缺乏菌群，通过补充益生菌，功能性补充剂等方式加以改善。

// 益生菌 & 益生元

益生菌

最近的荟萃分析和系统综述证实了益生菌在临床研究中的抗抑郁功效。相关动物研究也表明，这种作用与肠道菌群结构的调节有关。

研究人员使用罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri )干预CUMS小鼠，发现只有恢复乳杆菌水平才足以改善与应激相关的代谢变化和行为异常。

在另一项研究中，热灭菌的短双歧杆菌可以调节肠道菌群成分，从而预防慢性社交失败压力引起的抑郁症状。这种具有功能性食物成分的菌株可以用作新的疗法。

编辑​

doi: 10.7759/cureus.40293

益生元

每天 5 克的低聚半乳糖和 1 克或以下的二十碳五烯酸可以有效缓解抑郁症状。虽然 EGCG 具有潜在的抗抑郁特性，但可能需要 3 克/天的较高剂量才能产生显着效果。

doi.org/10.3389/fnut.2023.1206468

益生菌和益生元联合给药

研究表明，益生菌和益生元的联合给药可以达到更大的抗抑郁效果。益生元的显著营养作用可能会提高益生菌的存活率，从而增强益生菌的抗抑郁能力。

没有相关研究报告益生菌引起的戒断反应和副作用等问题，这似乎是一种很有前途的抑郁症干预措施。益生菌菌株、剂量和方法的最佳组合尚不精确。为了解决这些问题，还需要更多的随机、双盲、安慰剂对照试验来解开这个谜题。

//  粪菌移植

一种直接干扰肠道菌群的方法是粪便微生物群移植（FMT）。它在抑郁症和微生物结构紊乱方面的优异表现使我们看到了新的治疗方向。

在一项动物研究中，NLRP3 KO菌群移植显著改善了受体小鼠的抑郁样行为。在他们的研究中，FMT机制主要依赖于抑制抑郁小鼠中circHIPK2的表达。

在人类受试者中，FMT也显示出类似的效果。在一份FMT作为抑郁症辅助治疗的病例报告中，入选的患者表现出抑郁症状的改善、肠道菌群多样性的增加以及胃肠道症状的缓解。

然而，这种影响并不持久，他们推测FMT的疗效与供体和受体的微生物相似性有关。FMT面临的主要挑战是提高成功率、最佳交付途径、捐赠者选择和其他需要探索的问题。

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4. 治疗

// 药物

N-乙酰半胱氨酸（NAC）

NAC 通过其抗氧化、抗炎和谷氨酸调节活性，可能在多种精神疾病的治疗中发挥作用。

身体使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)来制造自身的抗氧化剂。医学上，NAC用于治疗对乙酰氨基酚中毒；只要在服药过量后的前 8 小时内服用，几乎 100% 有效。

根据对多项单独研究数据（包括 574 名抑郁症患者和健康参与者的数据）的一项审查，据报道，NAC 在使用 3-6 个月内有可能改善抑郁症状和整体日常功能。此外，据报道，抑郁症患者的情绪在 3-4 个月后得到改善。

NAC 还可以通过减少大脑的氧化应激来平衡情绪。例如，一项针对 76 名抑郁症患者的研究报告称，服用 NAC 的患者大脑抗氧化水平较高。

以上益处仅得到有限的小规模临床研究的支持。在 NAC 推荐临床之前需要进行更长时间、更有力度的研究。

选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）

医生通常会先开一种 SSRI 药物。通常认为这些药物更安全，所产生的不适副作用一般少于其他类型的抗抑郁药。SSRI 药物包括西酞普兰（Celexa）、艾司西酞普兰（Lexapro）、氟西汀（Prozac）、帕罗西汀（Paxil、Pexeva）、舍曲林（Zoloft）、维拉佐酮（Viibryd）

血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）

SNRI 药物包括度洛西汀（Cymbalta）、文拉法辛（Effexor XR）、地文拉法辛（Pristiq、Khedezla）和左米那普仑（Fetzima）

非典型抗抑郁药

这些药物不太适合归入其他任何抗抑郁药类别。这些药物包括安非他酮（Wellbutrin XL、Wellbutrin SR、Aplenzin、Forfivo XL）、米氮平（Remeron）、奈法唑酮、曲唑酮和伏硫西汀（Trintellix）。

三环类抗抑郁药

例如丙米嗪（Tofranil）、去甲替林（Pamelor）、阿米替林、多塞平、曲米帕明（Surmontil）、地昔帕明（Norpramin）和普罗替林（Vivactil）等这些药物可能都很有效，但是副作用往往比新型的抗抑郁药更严重。因此通常不会开三环类药物，除非您已经用过 SSRI，却没有起色。

单胺氧化酶抑制剂（MAOI）

反苯环丙胺（Parnate）、苯乙肼（Nardil）和异卡波肼（Marplan）等 MAOI 药物会产生严重的副作用，因此，一般在其他药物没有疗效的情况下才会开这些药物。使用 MAOI 时需要严格控制饮食，因为这类药物会和某些奶酪、泡菜、葡萄酒等食物以及某些药物和草本补充剂发生相互作用，危险甚至致命。司来吉兰（Emsam）是一种新型 MAOI，可以作为垫片贴在皮肤上，副作用少于其他 MAOI 药物。这类药物不能和 SSRI 药物联合使用。

鼻内艾氯胺酮

新药物，例如鼻内艾氯胺酮，可以快速发挥抗抑郁作用，特别是对于难治性抑郁症患者。以鼻喷雾剂的形式提供，通常在几个小时内迅速起效，缓解抑郁症状。使用艾氯胺酮的人通常会继续服用口服抗抑郁药以维持症状的改善。

多种药物

有时候可能需要尝试几种药物或联合用药，然后才能找到有效的药物。这需要耐心，因为对有些药物而言，完全起效及其副作用随着身体调整而缓解，需要数周或更长时间。

突然停药的风险

抗抑郁药需要一段时间（通常需要 4-8 周）才能发挥作用，睡眠、食欲和注意力问题通常会在情绪好转之前得到改善。

咨询医生前，请不要停止服用抗抑郁药。抗抑郁药一般不会上瘾，但有时会产生身体依赖性（这与上瘾不同）。突然停止治疗或多次漏服药物可能导致类似戒断的症状，突然放弃治疗可能导致抑郁症恶化。配合医生，逐渐安全减小剂量。

// 中药类

早在中国汉代，张仲景就记载了治疗抑郁症的经典方剂，但其具体药理机制尚不清楚。在最近的研究中，一些中药的抗抑郁作用已被证明与肠道菌群相关。

例如，舒肝颗粒可以显著改善慢性约束应激小鼠的异常行为和海马炎症。后续的机制研究表明，其给药丰富了小鼠肠道中的丁酸单胞菌和节疣念珠菌，降低了拟杆菌的丰度，并与PI3K/Akt/mTOR途径密切相关。

五味子可以通过抑制TLR4/NF-κB信号通路来减轻抑郁小鼠的肠道微生态失调。

除了调节炎症，中药还在调节神经递质水平方面发挥作用。

莲心碱治疗可以缩短抑郁小鼠的不动时间，增加海马中的DA、5-HT和NE等神经递质。同时，小鼠结肠中乳酸杆菌的相对丰度也有所增加。

在另一项研究中，特异性抗抑郁药中药的靶点可以集中在嘌呤代谢的调节上。与中药相关的动物研究，如肉苁蓉和藏红花酸，表明它们的抗抑郁作用与肠道菌群的调节密切相关。

除了动物研究，临床研究也提供了相应的证据。对患有抑郁症的癌症患者使用中药复方小柴胡汤进行干预。给药后，受试者的抑郁症状减轻，肠道微生态失调得到部分逆转（特别是减少了副拟杆菌、Blautia和瘤胃球菌科细菌的丰度）。有趣的是，这种抗抑郁的草药也表现出一些抗肿瘤作用，其潜在机制涉及TLR4/MyD88/NF-κB信号传导。

值得注意的是，这些途径在涉及微生物群的抑郁症发病机制中也发挥着重要作用。最近的系统综述和荟萃分析也表明，与抗抑郁药相比，中药可以减少不良事件。鉴于目前的研究数量有限，准确总结中药治疗抑郁症的益处和风险还为时过早。

// 专业治疗

一旦注意到抑郁症的迹象或症状，与心理健康专家交谈将是至关重要的一步。值得信赖的治疗师可以识别模式，帮助情绪调节。

心理治疗

几种类型的心理治疗（也称为谈话疗法或咨询），可以通过教抑郁症患者新的思维和行为方式以及如何改变导致抑郁的习惯来帮助他们。

治疗抑郁症的循证方法包括：

  • 认知行为疗法（CBT）

一种谈话疗法，旨在帮助改变任何可能导致或恶化抑郁症的消极思想或行为模式。这种疗法通常也是短期的，重点是解决当前的问题并学习新的应对技巧。

  • 人际关系疗法（IPT）

治疗师通过帮助个体识别和处理与人际关系有关的困难，以及改善与他人的交流方式，来促进情绪上的积极变化。 解决几个常见的人际问题，包括失去、冲突、角色变化和人际孤立感。个体可以增强情感的稳定性和归属感，提高应对人际问题的能力。

心理健康服务远程医疗的发展提供了面对面治疗的替代方案，在某些情况下使人们更容易、更方便地获得帮助。对于过去可能对寻求心理健康护理犹豫不决的人来说，远程心理健康服务可能是比传统心理健康服务更容易的第一步。

脑刺激疗法

如果药物或心理治疗不能减轻抑郁症状，脑刺激疗法可能是一种值得探索的选择。

拥有最多证据的脑刺激疗法包括：

  • 电休克治疗 (ECT)
  • 重复经颅磁刺激 (rTMS)
  • 迷走神经刺激 (VNS)
  • 磁癫痫治疗（MST）
  • 深部脑刺激（DBS）

ECT 和 rTMS 是使用最广泛的脑刺激疗法，其中 ECT 的使用历史最长。

替代疗法

每日晨光疗法是季节性情感障碍患者的常见治疗选择。光疗设备比普通室内照明明亮得多，被认为是安全的，但患有某些眼病或服用增加对阳光敏感性的药物的人不建议。

06
结 语

抑郁症不仅仅是一种精神疾病，还具有生理和解剖学改变，本文我们了解了抑郁症相关的基本知识，以及肠道菌群在抑郁症发展和症状表现中的重要性。深入了解抑郁症和肠道菌群之间的相互影响将有助于未来开发更有效的治疗策略，并提高患者的生活质量。

我们应该全面认识抑郁症，意识到其不仅仅是一种心理问题，而是一个涉及多个身体系统的综合性障碍。除了对心理状态的影响外，抑郁症还可以引起神经系统、免疫系统、心血管系统以及睡眠障碍等多方面的变化。

目前对于微生物组在口腔-肠道-脑轴中的作用已经有了一定的认识，这是一个重要的研究方向，从病理生理学到调节肠道微生物组对精神疾病产生影响。关于口腔微生物群与精神疾病的关联详见本次推文第二篇：

口-肠-脑轴与精神健康的关系

这些身体系统的紊乱可能进一步加剧抑郁症的症状，并对患者的整体健康状况产生负面影响。

在临床实践中，针对抑郁症的治疗需要不同科室的医生共同合作。未来更多需要整合心理治疗、药物治疗、营养治疗和包括菌群检测在内的综合性健康管理等多个领域的专业知识与技术，实施多学科联合治疗，为抑郁症的治疗提供全新的视角，并为未来研究和改进抑郁症治疗策略提供宝贵的经验。

吾日三省吾身:

每天给予自己足够的关怀和爱吗？

对自己的身心健康变化是否警觉并感兴趣?

是否意识到自己的情绪，并且能够充分处理和接纳它们?

…

希望大家都能健康快乐，远离抑郁。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

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什么是胆汁酸，其与肠道微生物互作如何影响人体健康

谷禾健康

胆汁酸是一种代谢胆固醇的物质，它具有两个亲和性不同的区域，即一部分能够与水分子相互作用（亲水），而另一部分则不能与水分子相互作用（疏水）。

由于拥有这种两亲性质，胆汁酸能够在生物体内与胆固醇等脂类物质结合并形成混合物，从而起到降低血液中胆固醇水平的作用。

胆汁酸不仅是代谢胆固醇的物质，还有其他重要的功能。胆汁酸可以通过激活肝脏和肠道中的受体，调节血糖水平、胆固醇代谢和免疫信号等。

其中，初级胆汁酸是由肝细胞合成并储存在胆囊中的，而次级胆汁酸则是由肠道中的微生物代谢初级胆汁酸形成的。

随着研究的深入，发现肠道菌群和胆汁酸在人体健康和疾病中发挥着重要的作用。肠道菌群可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。

同时，胆汁酸也可以影响肠道菌群的组成和功能，维持肠道微生物的平衡和多样性。因此，肠道菌群和胆汁酸之间的相互作用关系对于人体健康和疾病的发生、发展和治疗具有重要的意义。

肠道微生物主要的代谢产物包括：短链脂肪酸、色氨酸、胆汁酸等。

以往我们写过短链脂肪酸（详见：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？）、

色氨酸（详见：色氨酸代谢与肠内外健康稳态 ）。

本文我们主要阐述胆汁酸及其代谢，与肠道微生物群之间的关联及其在疾病中的作用。

本文目录/contents

Part1：胆汁酸及其代谢

Part2：影响胆汁酸代谢的因素

Part3：肠道菌群与胆汁酸之间的相互作用

Part4：微生物群-胆汁酸相互作用的影响

Part5：微生物与胆汁酸在疾病中的作用

Part6：调节胆汁酸代谢的方法

Part7：结语

本文提及的专业名词缩写

FXR——法尼醇X受体,胆汁酸是FXR的天然配体，因此FXR又称为胆汁酸受体。

SHP——是LRH-1(肝脏受体同源物-1)在肝细胞激活的主要靶基因,胆汁酸通过LRH-1诱导SHP的表达,表达的SHP结合并失活LRH-1,从而抑制胆汁酸合成相关基因及SHP自身的表达。

TGR5——又称G蛋白偶联胆汁酸受体，是一种胆汁酸受体。在外周组织器官如肝、脾、肾、脂肪等多种组织中表达水平较高，能调控脂类和葡萄糖代谢。

GLP-1——胰高血糖素样肽-1是一种由肠道细胞所分泌的激素,属于一种肠促胰岛素。

FXR-Fgf15轴——回肠肠细胞中FXR的激活释放Fgf15(FGF19是人的同源基因)，Fgf15通过门静脉循环到达肝细胞，与FGFR4结合并抑制CYP7A1，从而抑制肝细胞胆汁酸的合成。

Part1
胆汁酸及其代谢

▸ 胆汁酸

当胆固醇在肝细胞内代谢时，会产生一种叫做胆汁酸的化合物。胆汁酸可以溶解脂肪，促进脂肪消化和吸收，同时还能帮助排泄体内多余的胆固醇。

胆汁酸一般可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸

初级胆汁酸（primary bile acids）：

初级胆汁酸是由肝细胞合成并储存在胆汁中的胆汁酸，它是胆汁中最主要的成分。初级胆汁酸的结构比较简单，含有羟基（-OH）和羧基（-COOH）等官能团，因此具有良好的水溶性。初级胆汁酸可以在肠道中与脂肪结合成胆汁酸盐，参与脂肪的乳化和吸收过程。

初级胆汁酸包括胆酸、鹅去氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸。

次级胆汁酸（secondary bile acids）：

次级胆汁酸是由肠道中的微生物代谢初级胆汁酸生成的，也称为微生物代谢产物。次级胆汁酸的结构更加复杂，它经过羟化、氧化、甲基化等反应后形成。次级胆汁酸相对于初级胆汁酸来说，具有更强的亲脂性和生物活性。

次级胆汁酸主要有去氧胆酸、石胆酸、甘氨去氧胆酸、牛磺去氧胆酸、甘氨石胆酸、牛磺石胆酸。

▸ 胆汁酸的结构与特点

胆汁酸的结构有助于它们的功能。胆汁酸一般由一个甾醇核心组成，该核心由三个六元碳环和一个五元碳环组成，通常具有5β-氢和沿前两个稠合环平面的顺式结构。

一般胆汁酸的结构

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

胆汁酸的种类由与其结合的羟基、羧基、硫酸根和氨基酸基团的数量和位置决定。羟基和羰基面向甾醇核心的同一侧，而甲基面向相反的一侧。这使得胆汁酸具有两亲特性，因为一侧是疏水的，而另一侧是亲水的。

胆汁酸的不同种类

Poland JC,et al.Physiology (Bethesda).2021

胆汁酸的疏水性取决于甾醇环上羟基和硫酸根的数量和位置，以及胆汁酸是否与氨基酸结合，在小鼠中主要是牛磺酸，在人类中主要是甘氨酸。

▸ 胆汁酸的肝肠循环

胆汁酸的肠肝循环是一个精细调节的过程。

初级胆汁酸由肝脏中的胆固醇通过胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)介导途径或固醇27-羟化酶(CYP27A1)介导途径合成。

然后初级胆汁酸与牛磺酸或甘氨酸结合，储存在胆囊中，然后在摄入食物后分泌到十二指肠中，以促进膳食脂质和脂溶性维生素的吸收。

95%以上的胆汁酸会被重吸收

排入肠道的各种胆汁酸约95％以上要被重吸收。回肠部的重吸收是主动重吸收，其余肠段为被动重吸收，并运回肝脏进行代谢回收。

注：虽然少量初级胆汁酸可以通过被动扩散吸收，但有效吸收需要由回肠上皮细胞中表达的顶端胆汁酸转运蛋白 (ASBT) 介导的主动转运。结合的初级胆汁酸主要由回肠胆汁酸结合蛋白 (IBABP) 通过肠细胞转运。

这个过程在人体中每天发生4到12次，并确保维持胆汁酸稳态。

人体胆汁酸的肠肝循环

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

▸  胆汁酸的细菌代谢

在肠道中，结合的初级胆汁酸受微生物群作用并转化为次级胆汁酸，从而进一步增加胆汁酸库的多样性和整体疏水性。

次级胆汁酸代谢的第一步是通过胆汁盐水解酶(BSH)水解氨基酸部分。胆汁盐水解酶在所有主要的肠道微生物(拟杆菌（Bacteroidetes）、厚壁菌（Firmicutes）和放线菌（Actinobacteria））中都是高度保守的，但由于它们对甘氨酸偶联或牛磺酸偶联的胆汁酸具有优先活性，因此在细菌之间是不同的。

✦细菌对胆汁酸的代谢一般是有益的

细菌胆汁酸去偶联对一般细菌有益，因为它们从氨基酸和宿主那里获得能量，它降低了胆汁酸的毒性。然而，对于胆汁盐水解酶是否对细菌有益存在一些争论。

细菌其他的作用包括氧化，脱硫，酯化和偶联。将在本文后面的章节具体展开描述。

从分类上看，多种细菌都能在体外将氨基酸与胆汁酸结合，其中双歧杆菌（Bifidobacterium）、拟杆菌（Bacteroides）和肠球菌（Enterococcus）的结合量最大。

微生物生产者的胆汁酸代谢

Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022

Part2
影响胆汁酸代谢的因素

药物、运动、饮食或其他不良状态导致肠道菌群组成或活性的改变都会扰乱胆汁酸代谢。

影响细菌转化胆汁酸的因素

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

■ 肠道菌群失调

肠道微生物可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用。肠道微生物失调可能会导致胆汁酸代谢紊乱，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。

具体来说，肠道微生物失调可能会导致以下影响：

•胆汁酸合成减少：肠道微生物可以参与胆汁酸的合成过程，肠道微生物失调可能会导致胆汁酸合成减少，从而影响胆汁酸代谢。

•胆汁酸代谢紊乱：肠道微生物可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用。肠道微生物失调可能会导致胆汁酸代谢紊乱，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。

•肠道屏障功能受损：肠道微生物失调可能会导致肠道屏障功能受损，从而影响肠道对胆汁酸的吸收和代谢。

•炎症反应增加：肠道微生物失调可能会导致肠道炎症反应增加，从而影响胆汁酸代谢和肠道健康。

因此，保持肠道微生物的平衡和稳定，对于维持胆汁酸代谢的正常和健康具有重要的意义。

■ 药物

抗生素等药物对胆汁酸有着巨大的影响。抗生素治疗对宿主破坏最严重的代谢途径之一是胆汁酸代谢。

•影响次生胆汁酸的水平

随着细菌的耗竭，可用于解除宿主胆汁酸结合的胆汁盐水解酶减少，次级胆汁酸也不再产生。因此，使用抗生素，可观察到共轭胆汁酸和一些次生胆汁酸水平下降。

其他药物，如抗抑郁药物帕罗西汀，也可以扰乱胆汁酸水平。

次级胆汁酸的损失进一步加剧了胆汁酸的失调，因为胆汁酸的生物合成被上调，导致初级胆汁酸库更大。

■ 运动

几项研究将锻炼与不同的胆汁酸联系起来，但结果存在一些矛盾。

•适度运动可增加胆汁酸的排泄

啮齿类动物研究发现，由于胃肠运动或胆固醇摄取增加，适度运动可增加胆汁酸排泄。然而，令人惊讶的是，这些啮齿动物的胆汁酸合成和信号传导不受运动的影响。

•运动可使循环胆汁酸总体减少

在人类中，持续时间的增加和运动的一致性导致血清和粪便胆汁酸的总体减少。这对结直肠癌和非酒精性脂肪性肝病具有意义，其中循环胆汁酸增加与负面结果相关。

注：除了宿主胆汁代谢外，体育活动还可以逆转非酒精性脂肪性肝患者的微生物群失调，这可能导致不同的次生胆汁酸水平。

此外，对运动训练有生理适应的长跑运动员具有较少的诱变性次生胆汁酸。需要更多的研究来阐明体育活动对肠道和肝脏中胆汁酸的影响。

■ 饮食

人们早就知道，饮食，尤其是脂肪和纤维的摄入，可以极大地改变微生物群和胆汁酸代谢。

•胆固醇摄入多会提高胆汁酸总体水平

摄入胆固醇会提高人体内胆汁酸的总体水平，因为胆固醇是胆汁酸的前体，并上调胆汁酸的合成途径。

在高脂肪饮食的人群中，由于表达7α-去羟化酶和表达胆汁酸水解酶的细菌数量的增加，次生胆汁酸和非共轭胆汁酸水平特别高。

•纤维诱导胆汁酸的排泄、抑制其吸收

相比之下，膳食纤维可以在胃肠道消化过程中通过吸附作用促进胆汁酸的排泄以及抑制胆汁酸在肠道的吸收。

高脂肪、低纤维饮食的胆汁酸特性与结肠癌患者有关。最近的一篇文章表明，小鼠的热量限制减少了总胆汁酸，包括石胆酸和去氧胆酸，也减少了总微生物群的含量。

■ 肝胆系统疾病或怀孕

•肝胆系统疾病会导致胆汁酸代谢紊乱

肝胆系统疾病如肝硬化、胆囊疾病等可能会影响胆汁酸的合成和代谢，导致胆汁酸代谢紊乱和相关疾病的发生。

肝细胞受到了损伤，就会出现代谢问题，导致患者的总胆汁酸偏高。

•孕妇的总胆汁酸会偏高

怀孕期间孕妇体内的孕激素水平改变会引起胆汁酸代谢异常，从而使得孕妇总胆汁酸偏高

■ 遗传因素

一些遗传因素也可能会影响胆汁酸代谢，特定的宿主基因变异会影响胆汁酸代谢和肠腔内的胆汁酸含量，导致相关疾病的发生。

Part3
肠道菌群与胆汁酸之间的相互作用

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肠道菌群调节胆汁酸的转化、合成等

人类与微生物群的交流部分依赖于宿主受体对微生物代谢物的反应。微生物群通过几种关键的宿主胆汁酸受体调节胆汁酸的代谢和转运。

肠道菌群调节胆汁酸主要体现在生物转化、生物合成和胆汁酸的运输。

胆汁酸信号传导和网络

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

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肠道菌群调节胆汁酸的生物转化

胆汁酸在肝脏中合成并通过胆道系统释放到肠道，部分释放到远端回肠或结肠，在那里它们被肠道菌群进一步代谢。

✦影响胆汁酸生物毒性和肠道吸收

肠道微生物可以改变胆汁酸，因为它们具有不同的 胆汁酸代谢酶。肠道微生物群通过去结合、7ɑ-脱羟基、异构化、氧化、脱硫和酯化来调节胆汁酸的化学多样性，进而影响其生物毒性和肠道吸收。

去共轭和7ɑ-脱羟基是两个值得注意的反应。

主要通过胆汁酸水解酶进行的微生物去结合是肠道环境中微生物进一步修饰胆汁酸的关键一步。

胆汁酸水解酶编码基因已在各种肠道微生物中检测到并表征，包括双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳杆菌（Lactobacillus）、肠球菌（Enterococcus）、梭菌（Clostridium）、拟杆菌（Bacteroides）等。

✦小部分细菌通过脱羟基作用转化胆汁酸

已经表明，怀孕期间分泌胆汁酸水解酶的拟杆菌丰度增加会促进胆汁酸解偶联，从而减少肠细胞胆汁酸的摄取。

胆盐水解酶去结合的胆汁酸随后通过肠道菌群产生的7ɑ-脱羟基作用脱水，并最终转化为次级和三级胆汁酸。

然而，7α-脱羟基作用仅由少数厌氧物种进行，目前的估计表明，只有大约0.0001%的结肠细菌可以进行这种反应，占肠道微生物群总数的不到0.025%。

16S rRNA 序列分析表明，这些细菌主要是梭菌属，包括C.hiranonis、C.scindens、C.hylemonae（簇 XIVa）和C.sordelli（簇 XI）。

在大肠中，梭菌属物种可以通过7α-脱羟基作用将胆酸和鹅去氧胆酸分别转化为去氧胆酸和石胆酸。

✦氧化反应导致差向异构化

氧化和环氧化在胆汁酸的微生物修饰和代谢反应中也受到特别关注，一些肠道微生物合成能够进行可逆氧化还原反应和羟基环氧化的羟基类固醇脱氢酶 (HSDH)。

羟基类固醇脱氢酶(HSDH)活性存在于肠道微生物群的四个主要类别中：

放线菌门（Actinobacteria）；

变形菌门（Proteobacteria）；

厚壁菌门（Firmicutes）；

拟杆菌门（Bacteroidetes）。

这些氧化反应最终会导致差向异构化。然而，由于缺乏合适的分析方法，人们对微生物通过羟基类固醇脱氢酶调节胆汁酸异构化反应的机制知之甚少，但这些反应性胆汁酸的疏水性和毒性是无可辩驳的。

✦肠道微生物的破坏导致胆汁酸代谢紊乱

2019年进行的一项研究支持肠道微生物群的破坏会导致胆汁酸代谢紊乱。这项研究发现，在接受各种抗生素治疗的大鼠的血浆和粪便中，牛磺酸结合的胆汁酸显著增加，而游离胆汁酸减少，胆汁酸的多样性也显著降低。

一项较早的研究还指出，肠道微生物群对胆汁酸有显著影响。无菌小鼠胆汁酸的多样性减少，并且缺乏未结合的和次级胆汁酸。

注：与正常小鼠相比，盲肠、结肠和粪便中的胆汁酸水平降低，但胆囊和小肠中的胆汁酸水平升高。

✦微生物群影响胆汁酸受体信号

实验研究进一步证明了微生物群影响FXR信号。当用tempol处理小鼠时，减少了乳酸杆菌属。及其胆汁酸水解酶改变肠道微生物群的活性，导致厚壁菌门：拟杆菌门比率降低，次级胆汁酸降低，以及牛磺酸-β-鼠胆酸 (T-β-MCA) 积累。

Tempol是一种超氧化物歧化酶(SOD)类似物，可有效中和活性氧。

虽然次级胆汁酸是有效的FXR激动剂，而T-β-MCA是FXR拮抗剂，但抑制胆汁酸受体信号会导致胆汁酸合成增加和胆汁酸库大小增加。

但由于参与胆汁酸脱氢的梭状芽孢杆菌簇XI和XVIa的减少，胆汁酸多样性下降。脱硫弧菌（Desulfovibrionales）也可以逆转这一过程，脱硫弧菌负责从饮食和宿主来源代谢含硫化合物。富含脱硫弧菌的肠道微生物群可以调节胆汁酸的代谢，从而使肠道产生更多的次生胆汁酸。

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肠道菌群影响胆汁酸的生物合成

✦影响关键酶的表达从而调节胆汁酸的合成

肠道微生物群对胆汁酸形成的调节是复杂的，包括由至少17种不同酶催化的几个反应步骤。然而，更重要的是，肠道微生物群对胆汁酸的代谢会影响许多参与胆汁酸从头合成的关键酶的表达，包括CYP7A1、CYP7B1、CYP8B1和CYP27A1。

在厚壁菌中，可以通过FXR-FGF15/19 反馈机制调节胆汁酸的合成。在肝细胞中，通过来自 SHP/LRH-1/LXRα 的负反馈调节胆汁酸合成。

SHP是LRH-1在肝细胞激活的主要靶基因,胆汁酸通过LRH-1诱导SHP的表达,表达的SHP结合并失活LRH-1,从而抑制胆汁酸合成相关基因及SHP自身的表达。

抑制过程

一旦肝脏FXR被激活，SHP就会立即被触发以抑制LRH转录，从而抑制CYP7A1和CYP8B1转录。在肠道细胞中，FXR通过FXR/FGF19/FGFR4通路抑制胆汁酸合成，其中FXR诱导FGF19/FGF15，后者又与FGFR4和β-klotho复合物结合，触发 MAPK/ERK1/2 通路并最终抑制该基因CYP7A1在肝脏中的表达。

✦没有细菌的情况下无法产生胆汁酸受体激活剂

研究证实肠道在没有细菌的情况下无法产生胆汁酸受体激活剂。肠道微生物群可以通过降低T-MCA水平和促进回肠中FXR依赖性FGF15的表达来抑制CYP7A1和胆汁酸的合成，从而表明肠道微生物群通过FXR-FGF15/19反馈机制调节胆汁酸的合成。

注：正如已经提到的，脱硫弧菌（Desulfovibrionales）衍生的硫化氢除了有利于含7α-脱羟基细菌的生长外，还可以诱导肝脏 FXR 并抑制CYP7A1表达和胆汁酸合成。

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肠道菌群调节胆汁酸的运输

微生物群还可以通过法尼醇X受体（FXR）反馈机制调节胆汁酸运输。

✦通过影响法尼醇X受体调节胆汁酸的重吸收

肝脏中FXR的激活诱导胆盐输出泵（BSEP）、MRP、OSTα和OSTβ复合物以增强胆汁酸的肝脏消除，同时通过抑制Na+/牛磺胆酸盐对肝细胞中基底外侧NTCP和OATP1B1和OATP1B3的下调来减少胆汁酸重吸收。

肠道中的法尼醇X受体激活上调肠道胆汁酸结合蛋白 ，以促进胆汁盐通过回肠肠细胞，并增强OSTα和 OSTβ表达以帮助胆汁酸从肠道进入门脉循环。

OSTα/β——有机溶质转运蛋白，一种表达在肠上皮细胞基底膜的异二聚体蛋白，主要负责转运胆汁酸入静脉血。

此外，法尼醇X受体可以通过下调ASBT，通过SHP和FGF15/19通路调节肠细胞和胆管细胞对胆汁酸的重吸收。

ASBT——顶端膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白

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胆汁酸影响肠道菌群的结构、多样性

肠道中的胆汁酸被微生物群进一步代谢，进而影响微生物组成。胆汁酸已被证明对肠道微生物群有直接和间接的影响。

胆汁酸是微生物群丰度、多样性和代谢活性的重要决定因素。

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破坏了胆汁酸不耐受细菌的结构

研究表明，较高的胆汁酸浓度表现出抗菌活性，当胆汁酸不耐受细菌暴露于高浓度胆汁酸时，胆汁酸 会溶解磷脂并分离内在的膜蛋白，导致细胞膜被完全破坏，导致细胞内物质溢出。

除了膜损伤外，胆汁酸还通过干扰RNA二级结构、破坏大分子的稳定性、引起DNA损伤和促进蛋白质错误折叠，从而破坏肠道微生物的组成，从而表现出直接的抗菌活性。

在胆汁酸喂养的大鼠中，厚壁菌门的丰度显著增加，丹毒丝菌(Erysipelotrichi)和梭状芽胞杆菌（Clostridia）中的一些微生物也增加了。

✦胆汁酸的含量对不同细菌作用不同

一般来说，胆汁酸池的减少似乎有利于革兰氏阴性细菌的生长，这些细菌能够产生脂多糖，其中一些具有致病潜力。

相比之下，随着胆汁酸池的增加，观察到革兰氏阳性厚壁菌门的生长，从而促进了次级胆汁酸的产生。

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影响微生物群的多样性及功能

尽管它们具有毒性作用，但胆汁酸也支持微生物群的多样性。在人体中，牛磺-β-鼠胆酸和牛磺酸胆酸对多种微生物的发展至关重要。

✦胆汁酸的分泌可以提供能量支持微生物多样性

虽然尚未证实其机制，但胆汁酸的分泌可能提供足够的能量来支持大量微生物的多样性。除了成分的改变，胆汁酸还改变了微生物群的功能能力。

例如，去氧胆酸、牛磺胆酸和牛磺酰脱氧胆酸会破坏小鼠中细菌的核苷酸和碳水化合物代谢。

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抑制细菌的过度生长

研究发现小鼠肠道微生物群落过度增殖和细菌易位，通过使用口服胆汁酸，以诱导法尼醇X受体激活，从而抑制细菌过度生长。

✦胆汁酸受体诱导抗菌肽和宿主免疫反应

这是因为法尼醇X受体可以诱导参与肠道保护的基因，法尼醇X受体诱导抗菌肽产生和宿主免疫反应调节来塑造微生物组。

在回肠中缺乏法尼醇X受体受体表达细胞的小鼠也表现出肠道微生物数量的变化，拟杆菌和厚壁菌的数量分别增加和减少。其主要原因是法尼醇X受体敲低后胆汁酸的合成增加，这表明胆汁酸可以抵消法尼醇X受体信号通路，从而影响肠道微生物的组成。

小结

一般来说，肠道微生物群和胆汁酸之间存在双向相互作用。

肠道微生物群可以调节胆汁酸的合成和代谢，相反，胆汁酸可以改变肠道菌群的组成。

因此，维持胆汁稳态对肠道微生态非常重要。然而，还需要更多的研究来了解胆汁酸对肠道微生物群的功能操作如何影响宿主-微生物群的交流。

Part4
微生物群-胆汁酸相互作用的影响

微生物群和胆汁酸之间的相互作用会影响肠道屏障功能的维持，调节先天免疫和适应性免疫，并调节定植抵抗力。

胆汁酸对宿主细胞的影响主要由膜相关和胆汁酸受体介导，包括法尼醇X受体（FXR）、G蛋白偶联受体5(TGR5)、孕烷X受体(PXR)和维生素D受体(VDR)。

FXR和TGR5在肝脏、回肠远端和结肠、上皮细胞、内皮细胞和免疫细胞中高度表达。除了在调节胆汁酸合成中的作用外，这两种受体对于维持肠道屏障完整性和限制炎症都是必不可少的。

注：胆汁酸激活TGR5的能力不同，顺序为石胆酸>去氧胆酸>鹅去氧胆酸>熊去氧胆酸>胆酸。

➤ 调节肠道屏障

肠上皮细胞形成紧密连接的能力对于肠屏障的形成和维持至关重要。几项研究支持胆汁酸在调节紧密连接功能中的作用。

胆汁酸介导的肠道屏障功能调节

Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023

▷肠道通透性与胆汁酸浓度有关

在喂食高脂肪饮食的小鼠和大鼠中，肠道通透性增加和紧密连接蛋白表达减少与盲肠和血浆胆汁酸浓度的改变有关，总胆汁酸库和次级胆汁酸增加。

法尼醇X受体缺失会增加肠道通透性

胆汁酸对肠上皮完整性的调节是由其激活受体的能力介导的。在小鼠和大鼠胆管结扎胆汁流阻塞模型中，法尼醇X受体的缺失增加了肠道通透性和细菌移位，并降低了紧密连接蛋白的表达。

同样，在化学诱导的结肠炎小鼠模型中，法尼醇X受体的激活限制了上皮屏障的通透性并防止了肠道炎症。

法尼醇X受体在肠上皮稳态中的作用是通过FGF蛋白介导的。补充喂食去氧胆酸的小鼠会出现生态失调，这会减少胆汁酸去结合，从而限制FXR-FGF15轴的激活并损害粘膜屏障功能。

G蛋白偶联受体5缺陷小鼠肠道通透性增加

此外，与野生型小鼠相比，G蛋白偶联受体5缺陷小鼠表现出紧密连接的表达改变、肠道通透性增加并且更易患化学诱导的结肠炎，表明这种胆汁酸受体在维持肠道屏障中的作用。

▷诱导上皮细胞增殖

胆汁酸还诱导肠上皮细胞增殖并限制细胞凋亡。在小鼠中，次级胆汁酸石胆酸和熊去氧胆酸可防止肠道炎症并限制上皮细胞凋亡。胆汁酸通过作用于肠道干细胞中的G蛋白偶联受体5受体来促进上皮再生。

牛磺胆酸诱导肠上皮细胞增殖

在体外，化学激动剂对法尼醇X受体的刺激增加了肠上皮细胞的运动和伤口闭合。牛磺胆酸通过表皮生长因子受体(EGFR)和胞外调节蛋白激酶(ERK)激活在体外诱导肠上皮细胞增殖，而去氧胆酸通过法尼醇X受体依赖性机制抑制细胞增殖。

最后，高脂肪饮食诱导的去氧胆酸增加通过减少3型先天淋巴细胞的数量来减少肠道干细胞的增殖和分化，从而减少潘氏细胞和杯状细胞。

▷调节粘液层的形成和组成

胆汁酸还调节粘液层的形成和组成，粘液层由浸泡在抗菌药物（如防御素）中的粘蛋白组成。

补充鹅去氧胆酸粘蛋白转录增加

在化学诱导的结肠炎小鼠模型中，法尼醇X受体的激活可防止产生粘蛋白的杯状细胞的损失。补充鹅去氧胆酸饮食的小鼠表现出潘氏细胞α-防御素的表达增加，杯状细胞Muc2（粘蛋白2-编码基因）的转录增加，回肠上皮C型凝集素Reg3β和Reg3γ的合成增强。

次级胆汁酸去氧胆酸具有刺激作用，而熊去氧胆酸在体外抑制人β-防御素-1和β-防御素-2的表达和分泌，这可能对维持肠道稳态也有影响。

➤ 调节免疫稳态

微生物群产生的胆汁酸调节免疫的不同方面，包括诱导炎症基因募集先天性和适应性免疫细胞。

微生物衍生的胆汁酸调节肠道先天性和适应性免疫

Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023

▷调节促炎基因表达

胆汁酸受体FXR、TGR5和PXR调节促炎基因表达。在化学诱导的结肠炎小鼠模型中，FXR缺陷恶化，而FXR激动剂奥贝胆酸治疗可防止粘膜炎症并促进抗菌基因的表达。

胆汁酸受体影响促炎基因的表达

此外，法尼醇X受体可以通过直接结合促炎基因的启动子，以不依赖于SHP的方式调节促炎基因的表达。

病原体相关分子模式激活Toll样受体4会导致促炎基因启动子释放NCor1，从而激活其转录。最后，孕烷X受体和维生素D受体直接抑制NF-κB信号，从而减少促炎反应。

▷限制炎性体的产生

胆汁酸也限制炎症小体的激活。FXR和SHP通过与NLRP3炎症小体和胱天蛋白酶-1的物理相互作用来抑制炎症小体的组装，而TGR5环磷酸腺苷（cAMP）途径的激活通过诱导其泛素化来阻断NLRP3炎性小体的激活，这最终限制了白细胞介素-1β和白细胞介素-18的产生。

施用胆汁酸可减轻部分炎症

将去氧胆酸和石胆酸直肠给药于各种小鼠结肠炎模型可减轻炎症，部分是通过作用于TGR5受体。因此，溃疡性结肠炎患者体内菌群失调引起的次级胆汁酸缺乏可能会促进炎症，而炎症可以通过恢复次级胆汁酸水平得到缓解。

相反，另一项研究报告称，结肠中的去氧胆酸给药可部分通过刺激组织蛋白酶B释放来激活 NLRP3 炎性体，这会增加巨噬细胞分泌白细胞介素-1β并加剧结肠炎。

鉴于结肠炎模型中次级胆汁酸的相反作用，需要进一步的研究来更好地了解其在肠道炎症中的作用。

▷影响免疫细胞的募集和分化

胆汁酸还指导各种免疫细胞的募集和分化。与野生型小鼠相比，法尼醇X受体缺陷小鼠在结肠炎期间表现出炎症细胞募集减少。

接受鹅去氧胆酸补充剂的小鼠表现出向肠粘膜募集的单核细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞减少，其中鼠伤寒沙门菌(S.Typhimurium)和柠檬酸杆菌(C.rodentium)感染期间B细胞的相对数量增加。

最近的研究表明，次级胆汁酸的氧代、异代和同种异体调节T细胞分化。

在体内，微生物群衍生的IsoDCA通过限制法尼醇X受体活性增加树突状细胞的免疫刺激特性，从而间接促进结肠调节性T细胞的分化。

▷通过抑制中性粒细胞迁移限制肠道炎症

暴露于固有层中的胆汁酸会驱动效应细胞TH1和TH17中的氧化应激。效应T细胞在迁移到回肠时通过上调外源性转运蛋白多药耐药蛋白1（MDR1，也称为P-糖蛋白）的表达来适应，以限制胆汁酸驱动的氧化应激。

胆汁酸与短链脂肪酸协同作用限制了肠道炎症

胆汁酸和微生物群衍生的短链脂肪酸协同作用，调节MDR1的表达，抑制中性粒细胞迁移，从而限制肠道炎症。

总之，肠道微生物组产生次级胆汁酸的能力是调节炎症以及先天和适应性免疫细胞募集、分化和激活的重要因素。

相反，适应性免疫调节微生物群和次级胆汁酸的产生。因此，维持这些因素之间的平衡对于维持肠道稳态是必要的。

➤ 增加病原体定植抗性

微生物群通过竞争资源和产生限制细菌生长的代谢产物，如短链脂肪酸，来保护细菌免受机会性感染。

微生物群衍生的限制细菌生长的代谢产物可以被视为选择最适合环境的代谢特征的栖息地过滤器。微生物群通过与宿主合作来防止机会病原体在肠道定植。

微生物群介导的胆汁酸代谢和对病原体的防御

Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023

▷增强了对病原体的防御

微生物群对胆汁酸的调节在保护宿主免受致病性感染方面发挥作用。

在人类中，肠道微生物群中胆汁酸水解酶的丰度和活性越高，通过降解激活病原体毒力基因表达的牛磺胆酸，对霍乱弧菌（Vibrio cholerae）感染的抵抗力就越强。

次级胆汁酸对艰难梭菌具有定值抗性

将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的共生细菌提供了对艰难梭菌（C. difficile）的定植抗性。初级胆汁酸可诱导艰难梭菌孢子萌发，而次级胆汁酸对营养细胞有毒。

编码操纵子的共生梭菌通过产生抑制艰难梭菌萌发、生长和毒素产生的次级胆汁酸来保护艰难梭菌不受感染。

石胆酸和去氧胆酸对白色念珠菌具有抵抗性

在体外，次级胆汁酸石胆酸和去氧胆酸对白色念珠菌具有直接的抗真菌活性。相反，通过改变微生物群组成和减少肠道单核吞噬细胞和TH17细胞的数量，向抗生素治疗的小鼠施用牛磺胆酸会加剧白色念珠菌的定植和传播。

因此，微生物群对胆汁酸的作用调节了定植抗性，直接通过抑制病原体生长或间接通过调节粘膜固有和适应性反应。

▷作为致病菌和病原体的环境信号

由于胆汁酸及其代谢产物是肠道环境的关键特征，许多机会性病原体利用这些线索来调节肠道定植所需的毒力因子的表达。

粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC) 是一种独特的常驻粘膜相关病理细菌，克罗恩病患者中富含这种细菌。利用特定的肠道环境来增加它们的复制并诱发炎症。

在管腔中，胆汁酸促进AIEC毒力基因的表达，例如有利于细菌在肠道中持久存在的鞭毛蛋白FliC，以及促进细菌与潘氏斑相互作用和生长的长极性菌毛LpF。

此外，胆汁盐的存在激活了次级代谢途径，使AIEC能够使用乙醇胺作为氮源，使用丙二醇作为碳源，从而赋予这些菌株相对于其他共生细菌的竞争优势。但也与脂多糖协同作用，触发白细胞介素-1β的产生和TH17细胞的激活，从而促进T细胞依赖性肠道炎症。

影响病原菌的毒力和运动性

鼠伤寒杆菌（S.Typhimurium）暴露于胆汁会增加其VI型蛋白分泌系统（T6SS）的活性，将具有抗菌活性的效应蛋白输送到邻近细胞，从而杀死共生细菌并成功地在肠道定植。

在霍乱弧菌（V. cholerae）中，初级胆汁酸增加了毒力和运动性。艰难梭菌（C. difficile）在宿主定植过程中诱导胆汁酸快速流入肠道，这有助于孢子萌发和生长。

▷会记住过去的感染，以便在未来更好地抵抗

肠道病原体感染会破坏胆汁酸的回肠吸收和胆汁酸产生的内分泌调节。

表现出更强的定值抗性

实验小鼠在感染假结核耶尔森菌(Y.pseudotuberculosis)数周后，表现出对肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）更强的定植抗性。

潜在的机制是感染假结核耶尔森菌(Y.pseudotuberculosis)，一种侵入回肠派尔氏斑块的肠道病原体，增加了肠道微生物群中Deltaproteobacteria的丰度。

注：Deltaprotoebacteria是一类代谢胆汁酸衍生的牛磺酸的细菌。

Deltaproterobacteria摄入牛磺酸会导致硫化氢的释放，可以通过有氧呼吸抑制肺炎克雷伯菌生长。

Deltaproteobacteria丰度的增加也增强了对柠檬酸杆菌(C.rodentium)的定殖抗性，是一种需要氧气才能在肠道环境中生长的病原体。

这些研究表明微生物群衍生的硫化氢限制了兼性厌氧机会性病原体的生长。

注意

尽管结肠中胆汁酸浓度的增加可能有利于增强定植抵抗力，但胆汁酸浓度过高与炎症性疾病和结直肠癌有关。

因此，需要对胆汁酸代谢进行精细调节，以增强定植抵抗力，同时限制对宿主的有害影响。

Part5
微生物与胆汁酸在疾病中的作用

肠道菌群和胆汁酸在人体健康和疾病中发挥着重要的作用。肠道菌群可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。

同时，胆汁酸也会影响艰难梭菌感染、癌变与细胞周期失调。下面谷禾列举了胆汁酸在影响人类疾病中的一些例子。

宿主和微生物群依赖性胆汁酸对人类疾病的影响

编辑​

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

➦ 代谢疾病

代谢综合征是指至少有以下三种体征的个体:高血压、肥胖、血液甘油三酯水平升高或血糖水平升高。

患有代谢综合征的人有多种疾病的风险，包括糖尿病、中风、心脏病和结直肠癌。

√肠道菌群改变胆汁酸对代谢稳态非常重要

遗传、饮食和环境都在代谢性疾病中起作用，其中包括微生物群和胆汁酸组成。微生物群通过增加膳食能量收获、调节食欲和改变胆汁酸池对代谢稳态至关重要。

√次级胆汁酸与非酒精性脂肪肝相关

抗生素相关的厚壁菌门细菌丰度减少和次级胆汁酸的消耗与代谢综合征患者胰岛素敏感性降低相一致，而微生物群依赖的次级胆汁酸水平增加与非酒精性脂肪肝相关，强调了微生物群相关胆汁酸对代谢健康的重要性。

√次级胆汁酸影响脂质和葡萄糖稳态

虽然次级胆汁酸可能有助于缓解代谢综合征，但其机制尚不清楚。胆汁酸受体如FXR和TGR5维持脂质(胆固醇和甘油三酯)和葡萄糖稳态。

被胆汁酸激活的受体增加胰岛素敏感性

被胆汁酸激活的TGR5通过诱导胰高血糖素样肽-1（GLP1）的分泌而增加胰岛素敏感性。虽然FXR的激活也会增加GLP1的分泌，但它在代谢性疾病中的作用是复杂的，似乎是特定于环境的。

在一些研究中，激活FXR对胆固醇、甘油三酯和葡萄糖水平有有益的影响。例如，肝脏FXR激活通过抑制SREBP1c脂质生成途径来抑制甘油三酯的产生。

√胆汁酸通过法尼醇X受体活性影响代谢

包括奥贝胆酸在内的强效合成FXR激动剂的临床试验显示，非酒精性脂肪肝患者体重减轻，可能是通过刺激棕色脂肪分化和代谢。

然而，关于奥贝胆酸对非酒精性脂肪肝患者胰岛素抵抗的影响，有相互矛盾的报道。此外，在一些研究中，敲除小鼠体内的法尼醇X受体与激活法尼醇X受体有相似的效果(防止体重增加和增加胰岛素敏感性）。

FXR基因敲除小鼠的益处依赖于微生物群，因为微生物群从这些小鼠转移到无菌小鼠可以减轻体重，降低体脂率和胰岛素敏感性。

因此，在检查胆汁酸对肥胖和代谢性疾病的影响时，应仔细考虑肠道和肝脏FXR活性。

➦ 艰难梭状芽胞杆菌感染

艰难梭菌感染（CDI）是全世界范围内最常见的感染之一，一部分感染者为无症状携带者，严重的患者可能出现腹泻、发烧，甚至会死亡。

当正常的微生物群被抗生素耗尽时，就会出现艰难梭菌感染。抗生素消耗的常驻微生物群减少了分泌抗菌肽的梭状芽胞杆菌(Clostridium spp.)的数量，而梭状芽胞杆菌通常控制艰难梭菌的数量。

√微生物胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染有益

此外，原生微生物群将原发性胆汁酸转化为继发性胆汁酸对于预防艰难梭菌感染至关重要。事实上，抗生素相关的原发性胆汁酸升高和继发性胆汁酸水平降低与复发性艰难梭状芽胞杆菌感染有关。

一些初级胆汁酸会诱导艰难梭菌到产毒状态

微生物胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染的益处是多方面的。某些初级胆汁酸，包括胆酸、牛磺胆酸和甘氨胆酸，可诱导艰难梭菌从孢子萌发到活跃的产毒状态。

次级胆汁酸能直接抑制艰难梭菌的生长

相反，去氧胆酸和石胆酸已被证明能直接抑制艰难梭菌的萌发和生长。这部分解释了为什么编码胆汁酸的梭状芽胞杆菌(如C. scindens)产生次生胆汁酸可以保护艰难梭菌感染。

注：C.scindens和Clostridium也分泌抗艰难梭菌的抗菌剂，与去氧胆酸和石胆酸结合使用更有效。

次级胆汁酸可以降低艰难梭菌毒性

次级胆汁酸也直接结合并隔离艰难梭菌毒素B（TcdB）以降低其毒性。细菌胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染很重要，这一认识可能会提供新的治疗选择。

粪菌移植作为抗生素的替代方法已被证明可以通过恢复次级胆汁酸来成功减轻艰难梭菌感染。

➦ 胃肠道炎症与癌变

肠道菌群相关的胆汁酸会影响胃肠道炎症和肿瘤的发展。

早在20世纪30年代，去氧胆酸就被证明会引起小鼠注射部位的肿瘤。特别是与高脂肪饮食相结合，两种主要的次级胆汁酸(去氧胆酸和石胆酸)长期以来都与胃肠道癌症有关，特别是结直肠癌和肝细胞癌。

√胆汁酸影响致癌作用

微生物群的组成和胆汁酸合成潜力对炎症和癌症的进展至关重要。

高脂肪饮食更容易发生肝细胞癌

高脂肪饮食喂养的小鼠更容易发生肝细胞癌，部分原因是革兰氏阳性群体增加，它们通过7α-去羟基化酶产生去氧胆酸。

由于其疏水性，次级胆汁酸如去氧胆酸和石胆酸比初级胆汁酸更具有致癌性。在肝细胞癌和结直肠癌中，疏水性胆汁酸的癌症加速是基于它们损伤细胞和诱导炎症的能力。

未结合的疏水性去氧胆酸和石胆酸更容易作为清洁剂破坏细胞膜并诱导细胞损伤反应。

抑制法尼醇X受体活性进一步加剧了次级胆汁酸的致癌潜力。许多研究已经观察到人类结直肠癌中法尼醇X受体激活降低，法尼醇X受体敲除小鼠易患结肠和肝脏肿瘤。

作为胆汁酸的受体，法尼醇X受体是癌症进展过程中脂质代谢和细胞信号中断事件之间的重要联系。

炎症会降低法尼醇X受体的激活从而影响癌变

炎症，特别是通过NF- κB信号通路分泌肿瘤坏死因子和白细胞介素-1β，降低了法尼醇X受体的激活。因此，上述细胞对去氧胆酸和石胆酸的促炎反应会促进癌变。

法尼醇X受体失活还会增加胆汁酸的合成并减少肝细胞的胆汁酸输出，进一步加剧胆汁酸积累介导的损伤和炎症。

细菌水解的牛磺酸偶联胆汁酸的促癌作用的另一种机制已被提出。去偶联释放的牛磺酸最终通过磺酸代谢为硫化氢，这是一种强效致癌物。

√炎症性肠病中胆汁酸代谢失调

炎症性肠病是胃肠道慢性炎症性疾病的集合，最常见的是克罗恩病和溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎只影响结肠，而克罗恩病可以同时影响小肠和结肠。

在炎症性肠病发作期间，肠上皮发炎并失去屏障的完整性。虽然炎症性肠病的病因尚不完全清楚，但与肠道菌群的大规模变化有关。

炎症性肠病中胆汁酸代谢明显失调，特别是当微生物群被破坏时。活动性炎症性肠病患者粪便中共轭胆汁酸水平升高，次级胆汁酸水平降低。

注：一项利用计算预测炎症性肠病患者和健康人微生物群的解偶联和修饰潜能的研究发现，炎症性肠病患者微生物群的胆汁酸代谢潜能受到干扰。

次级胆汁酸受体促进肠上皮再生并预防肠道炎症

次级胆汁酸激活G蛋白偶联受体5(TGR5)可促进肠上皮细胞再生并预防肠道炎症。胆汁酸受体FXR和 TGR5被胆汁酸衍生物或其他激动剂激活，刺激靶向通路以调节肠道稳态，预防炎症和肿瘤发生。

炎症性肠病和结直肠癌中的胆汁酸受体

Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022

然而，一些因素使胆汁酸、微生物群和炎症性肠病之间的关系复杂化。特别是，活动性炎症性肠病患者肠道转运率的增加减少了总微生物群数量，限制了代谢胆汁酸的足够反应时间。

胆汁酸能预测炎症性肠病的早期缓解

胆汁酸不仅与疾病发生高度相关，而且能够预测炎症性肠病的早期缓解。在最近发表的一项研究中，进行了粪便宏基因组学、血清代谢组学和蛋白质组学，以揭示预测炎症性肠病中抗细胞因子和抗整合素治疗的不同反应的微生物决定因素。

血清胆汁酸，如甘氨石胆酸钠、甘氨脱氧胆酸和熊去氧胆酸的富集可预测接受抗细胞因子治疗的炎症性肠病患者的早期病情缓解。

此外，微生物种类的多样性与与抗细胞因子反应相关的缓解可能性呈正相关，这表明微生物特征可能有利于炎症性肠病的生物治疗反应。

√胆汁酸与结直肠癌发病相关

根据2020年美国癌症协会的统计数据，在美国，结直肠癌是男性和女性癌症死亡的第三大原因。炎症性肠病和结直肠癌密切相关，炎症性肠病被认为是结直肠癌的主要风险因素。

与炎症性肠病类似，结直肠癌也是一种与肠道菌群密切相关的异质性疾病。鉴于肠道微生物群与结肠肿瘤发生之间的联系以及结直肠癌的异质性，多组学技术已被应用于了解疾病的病因学、发现预后或预测性生物标志物以及开发治疗或预防药物。

人体炎症性肠病和结直肠癌中的胆汁酸

Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022

胆汁酸合成基因与结直肠癌显著相关

研究发现胆汁酸合成相关基因的丰度与人类结直肠癌显著相关。

在对来自七个不同国家的八项结直肠癌研究进行的无偏倚荟萃分析中，胆汁酸基因在基因组和转录组水平上都在结直肠癌患者的粪便中高度富集，这可能被用作结直肠癌诊断的替代微生物组标志物。

胆盐水解酶与结直肠癌存在联系

在另一项关于人类微生物组的全球宏基因组研究中，主要来自厚壁菌门的胆汁酸水解酶基因的丰度与结直肠癌呈负相关，这与之前显示结直肠癌患者中厚壁菌门减少的研究一致, 表明胆盐水解酶丰度与人类结直肠癌之间的关系。

胆汁酸含量与肿瘤风险相关的研究：

在一项全基因组鸟枪法宏基因组学和代谢组学研究中，粪便样本取自结直肠肿瘤不同阶段的患者，研究了多步肿瘤发生过程中的微生物组和代谢组学变化。多发性息肉样腺瘤患者的去氧胆酸显著增加。

在欧洲癌症与营养前瞻性调查队列中的一项病例对照研究中，七种血浆胆汁酸的水平，包括甘氨胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸和甘胆酸等与结肠癌风险呈正相关，而未结合的胆汁酸和三级胆汁酸与癌症风险无关。

其他研究发现，在粪便代谢组学研究中，血清胆汁酸在腺瘤组中升高，并与拟杆菌（Bacteroides）呈正相关而与健康对照相比，结直肠癌患者粪便样本中的熊去氧胆酸有所减少。

一些研究表明去氧胆酸可能有助于结直肠癌的发病机制，不过还需要更多的研究来确定其他胆汁酸，尤其是原发性胆汁酸在人类结直肠癌中的作用。

➦ 胆固醇结石

胆固醇结石病 (GS) 是一种世界范围内流行的疾病，尤其是在西方国家。最近的调查发现，它在中国上海的发病率超过12%。

√胆汁酸分泌异常与胆结石形成相关

导致胆结石的先决生化障碍是胆囊中胆固醇过饱和胆汁的形成。研究中，我们发现胆固醇结石患者和胆结石易感小鼠的粪便中富含脱硫弧菌（Desulfovibrio），诱导胆结石形成。

肝脏胆固醇积聚和胆汁胆固醇分泌增强

我们进一步证明，携带脱硫弧菌与肠道微生物群活化胆汁酸脱羟基作用导致的次级胆汁酸产生增加有关，导致胆汁酸疏水性增加，从而促进肠道胆固醇吸收，导致肝脏胆固醇积聚和胆汁胆固醇分泌增强。

微生物群促进胆固醇结石形成的潜在机制

Hu H,et al.Nat Commun.2022

√易患胆结石的微生物群调节胆汁酸的方式：

易患胆结石的微生物群（富含脱硫弧菌）通过以下方式调节肝胆汁酸代谢：

(1) 增加7α-脱羟基细菌在盲肠中产生更多的次级胆汁酸；

(2) 产生硫化氢并调节肝FXR-CYP7A表达，这些物质影响胆汁酸的合成以及在肝脏中的重吸收；

(3) 导致去氧胆酸增加，进而提高胆汁酸的疏水性指数，抑制肝胆汁酸合成；

(4) 促进肠道胆固醇吸收，导致肝脏胆固醇超载；(5) 促进小管胆固醇分泌到胆汁中并诱导胆固醇胆结石形成。

Part6
调节胆汁酸代谢的方法

通过改变微生物群的组成或微生物群代谢某些胆汁酸的能力，或通过施用次生胆汁酸，来控制微生物胆汁酸代谢，具有提供健康益处的潜力。

随着研究阐明了特定胆汁酸对健康的确切影响，治疗可以从更普遍的改变微生物群的方法（例如，粪便移植、益生菌和益生元）转向专门针对单个胆汁酸。

✔ 粪菌移植

粪便微生物群移植是将健康供体的粪便微生物转移到受体患者，最初是为了恢复完整的微生物群而开发的。

•粪菌移植可以治疗艰难梭菌感染

粪菌移植治疗艰难梭菌感染的成功可能部分是由于恢复了依赖胆汁酸水解酶的次级胆汁酸生产。

尽管一些初级胆汁酸，如牛磺胆酸，促进艰难梭菌孢子萌发，但次级胆汁酸去氧胆酸和石胆酸抑制艰难梭菌生长和艰难梭菌孢子发芽，并且它们的水平在艰难梭菌感染抗性个体中升高。

•减轻肠道炎症等相关疾病

虽然粪菌移植在治疗溃疡性结肠炎方面的效果不一，但石胆酸的衍生物3-oxo LCA的恢复与粪菌移植相关，并表明次级胆汁酸在减轻疾病方面的作用。

减少产生胆汁酸水解酶的细菌缓解肠易激综合征

粪菌移植可以通过减少胆汁酸水解酶活性细菌的数量来缓解与腹泻型肠易激综合征相关的次级胆汁酸过量产生。

•粪菌移植也可用于治疗生态失调

粪菌移植也在小鼠身上进行了研究，以治疗观察到微生态失调的各种其他情况(例如衰老)。

粪菌移植缺乏特异性

粪菌移植广泛应用的主要限制之一是其在调节微生物群方面缺乏特异性，这可能导致意想不到的不良反应。

在完整的细菌群落及其对人类健康的影响尚不清楚的情况下，设计一种成功的粪菌移植治疗方法仍然具有挑战性。

✔ 使用益生菌

具有明确胆汁酸代谢特性的活微生物可用于改变生态失调和疾病中的胆汁酸库。

•使用益生菌更具针对性

与粪菌移植相比，益生菌的优势在于它们更具针对性，具有明确的作用机制。具有7α-去羟基化活性的梭状芽胞杆菌(Clostridium spp.)，特别是C.scindens，被证明可以通过产生抑制性的次级胆汁酸来消除艰难梭菌。

注：通过基因工程，来自具有7α-脱羟基活性的细菌的操纵子已被移植，以将这些益处赋予共生产孢梭菌菌株。这种方法可以将胆汁酸合成归因于各种共生细菌，并精确地生成需要的胆汁酸。

生孢梭菌——能够成为具有发展前景的癌症治疗手段

•益生菌可以调节胆汁酸受体

益生菌的使用可以调节胆汁酸受体如法尼醇X受体、维生素D受体的激活。

•益生菌通过调节胆汁酸降低胆固醇水平

益生菌混合物VSL#3可以治疗肠易激综合征和溃疡性结肠炎，但也含有表达胆汁酸水解酶的细菌，可以增加胆汁酸的解结和排泄。

VSL#3通过抑制FXR-FGF15途径上调肝脏胆汁酸生物合成。这种作用可能有利于降低循环中的胆固醇水平。

•益生菌还可以减少肠道炎症和肿瘤形成

然而，同样的益生菌混合物在结直肠癌患者中可能具有相反的恢复法尼醇X受体激活的效果。事实上，施用VSL#3可防止结直肠癌相关的胆汁酸下调，并减少炎症和肿瘤形成。

另一种活性益生菌，罗伊氏乳杆菌NCIMB 30242，在人类中具有类似的抗炎和降胆固醇作用，这表明这些细菌的有益作用依赖于将共轭胆汁酸转化为次级胆汁酸。

✔ 施用次级胆汁酸

与其给药产生胆汁酸的细菌，不如直接给药具有生物活性的次级胆汁酸，因为它们具有相似的预期效果。

•施用熊去氧胆酸可以抑制胃肠道癌症

熊去氧胆酸主要用作抗胆汁淤积剂，是原发性胆道自身免疫性疾病(如原发性胆道胆管炎)患者的主要治疗选择，但也可能抑制胃肠道癌症(如结直肠癌和肝细胞癌)的进展。

注：熊去氧胆酸减轻结直肠癌的发生是由胆汁酸膜受体TGR5介导的。

•施用次级胆汁酸降低了结肠炎的严重程度

胆汁酸也可能有助于结肠炎患者的症状缓解。石胆酸代谢物通过调节转录因子RORγt和产生线粒体活性氧，支持T细胞分化为调节性T细胞而不是促炎性T辅助17细胞。

这种次级胆汁酸介导的对调节性T细胞分化的促进降低了结肠炎的严重程度，并且部分地解释了细菌联合治疗小鼠结肠炎的益处。

•改善肥胖患者胆固醇及甘油三酯含量

熊去氧胆酸和石胆酸均为法尼醇X受体激动剂，可通过FXR-FGF15途径减轻代谢综合征。由于FXR-FGF15的激活，肥胖小鼠在接受熊去氧胆酸和石胆酸治疗后，胆固醇、血浆甘油三酯和血浆脂肪酸水平降低了。

因此，产生这些次生胆汁酸的细菌，如狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)，有助于降低高脂血症。

注：合成的FXR激动剂奥贝胆酸是一种被批准用于治疗原发性胆道胆管炎的药物，并且在治疗非酒精性脂肪性肝炎和肥胖症方面也取得了成功。

提示

虽然直接补充胆汁酸可以产生对致癌、结肠炎和代谢综合征有益的结果，但这些效果可能只在治疗期间持续。相反，改变微生物群以增加胆汁代谢可能有助于延长效果。因此调节肠道微生物群的平衡十分重要。

Part7
结语

细菌转化胆汁酸的失衡是代谢性、炎症性、感染性和肿瘤性疾病的重要因素，主要通过胆汁酸受体的失调来实现。

由于许多胆汁酸受体在胃肠道以外的组织中表达(例如，脑，T细胞和平滑肌)，因此值得进一步研究胆汁酸在其他部位的影响。

随着对肠道菌群和胆汁酸的深入研究，我们将更好地了解它们在人类健康中的作用机制，以及它们与人类疾病的关系。

同时，我们也将探索更多的方法来维护肠道菌群和胆汁酸的平衡，如饮食、运动、药物等。这些研究将为预防和治疗相关疾病提供新的思路和方法，为人类健康事业做出更大的贡献。

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肠道微生物：治疗功能性消化不良的新途径

谷禾健康

消化是人体生命活动的重要组成部分，分解食物提供能量、促进生长发育、参与免疫功能，然而越来越多的人出现了消化不良。

★ 消化不良在人群中很常见

消化不良在全球范围内都是一种常见的疾病，其发病率在不同地区和人群中有所不同。在中国，消化不良的发病率较高，尤其是城市人群中更为常见。据统计，中国城市居民中消化不良的发病率约为20%-30%。

消化不良主要分为器质性消化不良和功能性消化不良（本文主要讲述功能性消化不良）。功能性消化不良其广义上是一种胃肠道多种症状的综合征，主要包括上腹痛或灼热感，餐后饱胀感及早期饱腹感。

随着对功能性消化不良了解的深入，目前研究发现，消化不良病理生理与脑–肠–微生物群轴紊乱、内脏高敏感性、局部低度炎症、胃肠道感染等因素相关。

肠道菌群可以帮助人体消化吸收，同时还可以合成一些对人体有益的物质，在消化过程中扮演着重要角色。肠道菌群作为新的研究切入点，将有助于探索新的改善功能性消化不良的方法。

在了解消化不良前，我们先来看看人体消化的生理过程：

消化的生理过程

膳食摄入的消化反应

Livovsky DM,et al.Nutrients.2020

在禁食期间，胃肠道会进行周期性的运动，这种运动被称为迁移运动复合体（MMCs）。迁移运动复合体的功能是将残留物从小肠推进到结肠，以便在新的食物进入之前清空肠道。迁移运动复合体包括静止期和强烈的运动和分泌活动期之间的交替，这种刻板模式有助于保持肠道的健康和功能正常。

在进食开始之前，消化系统已经开始做准备工作，例如，预期即将进食的膳食会刺激唾液和胃液的分泌。当食物进入口腔并被吞咽后，消化系统会进入消化间期运动模式。

食物进入胃后，胃壁会收缩并几乎塌陷，这种主动放松被称为胃适应。固体颗粒通过蠕动活动激活胃窦，启动研磨过程，将食物转化为食糜。

餐后阶段胃会逐渐重新收缩，将食糜推入小肠。胃和小肠的活动会适应消化过程的要求，从口腔开始并延伸到末端回肠，食物被消化并随后被吸收。未被吸收的残留物最终到达结肠，成为肠道微生物群的底物，这些微生物会影响宿主的生理和消化功能。

因此，消化系统的正常活动对于人体的健康和营养摄入非常重要。如果消化系统不正常，可能会导致消化问题和其他健康问题。

01 消化不良 

消化不良是一种常见的临床症状，主要分为器质性消化不良和功能性消化不良。

▼ 器质性消化不良

器质性消化不良是指由某种器官疾病引起的消化不良。一般通过检查，可以明确诊断是由某个器官的病变引起的消化不良症状，例如肝病、胆道疾病、胰腺疾病、糖尿病等。

✦疾病影响消化

这些疾病会影响到消化道内部的消化酶分泌、肠道蠕动、食物吸收等消化过程，导致消化不良症状的出现，如腹胀、腹泻、便秘、恶心、呕吐、胃痛等。

▼ 功能性消化不良

功能性消化不良是最常见的消化系统疾病，大部分消化不良患者都是属于功能性消化不良。功能性消化不良没有明显的器质性病变，但出现了消化不良症状。

由于功能性消化不良患者病情的反复性与迁延不愈，其生活质量明显降低，同时，所带来的社会医疗成本的增加和生产力的下降也不容忽视。

▸ 发病率

在全球范围内，功能性消化不良女性发病率普遍高于男性。不同地区功能性消化不良的患病率也存在明显差异 ：西方国家总体较高，约为10%~40%，亚洲国家较低约为5%~30%。

▸高发人群

•饮食不规律的人群：饮食不规律、暴饮暴食、偏食等不良饮食习惯容易导致消化不良。

•长期服用药物的人群：长期服用某些药物，如抗生素、非甾体抗炎药等，可能破坏肠道菌群平衡，导致消化不良。

•精神压力大的人群：精神压力大、情绪波动较大的人群容易出现消化不良症状。

•高龄人群：随着年龄的增长，人体消化功能逐渐下降，高龄人群容易出现消化不良症状。

•婴幼儿：婴幼儿是消化不良的高发人群之一。由于婴幼儿的消化系统尚未完全发育成熟，消化酶的分泌不足，肠道菌群的构成不稳定等因素，使得婴幼儿容易出现消化不良的症状。

▸ 诊断标准与症状

功能性消化不良的诊断标准：

•餐后饱胀感：即在正常量的膳食后感到不舒服；

•早饱：进食后不久即有饱感，以致摄入食物明显减少，无法完成正常量的膳食；

•上腹疼痛或灼痛：上腹胀多发生于餐后，或呈持续性进餐后加重。

注：满足以上一项或多项，并且没有可以解释这些症状的任何结构性疾病（包括上消化道内窥镜检查）的证据；则可以判断为功能性消化不良

根据主要临床症状可大致分为上腹痛综合征和餐后不适综合征两种亚型。

✦持续时间长，并伴有精神症状

在病程中症状也可发生变化，起病多缓慢，经年累月，持续性或反复发作，不少患者有饮食，精神等症状。

早饱和上腹胀常伴有嗳气。恶心、呕吐并不常见，往往发生在胃排空明显延迟的患者，呕吐多为当餐胃内容物。

不少患者同时伴有失眠、焦虑、抑郁、头痛、注意力不集中等精神症状。这些症状在部分患者中与“恐癌”心理有关。

▸ 功能性消化不良和其他胃肠道疾病的关系

伴有肠易激综合征

许多功能性消化不良患者报告伴有肠易激综合征症状，并且这两种症状经常一同出现在更严重的患者中。

注：虽然这两种情况或多或少都与特定的胃肠道症状有关，但没有结构或生化异常可以解释这些症状。

胰腺功能异常

少数但一定人群的功能性消化不良患者存在胰酶异常或胰腺外分泌功能障碍。胰酶异常和胰腺外分泌功能障碍是否直接影响功能性消化不良症状尚不清楚。

肝脏疾病与消化不良直接存在关联

肝脏疾病如肝硬化、肝炎等也可能导致功能性消化不良症状，如腹胀、食欲不振等。这些疾病可能会影响肠道菌群的平衡，导致消化不良。

02 功能性消化不良的病因

功能性消化不良的发病机制尚未完全阐明，可能与胃肠运动异常、内脏超敏反应、肠道菌群紊乱、病原微生物感染、遗传因素、社会心理和神经因素、环境因素等多方面调控异常有关。

需要注意的是，肠道菌群数量和紊乱是功能性消化不良的重要病因之一，将在下文中重点讲述。

➤ 1 

胃动力受损、内脏高敏感性

√功能性消化不良患者胃排空受损

功能性消化不良的发病机制涉及胃调节、胃排空和十二指肠运动的紊乱。

胃排空——食物由胃排入十二指肠的过程称为胃排空。

一项随机、双盲对照研究发现，功能性消化不良患者的症状与胃调节受损之间存在密切关系 。几份报告表明，一些功能性消化不良患者胃排空受损，一项荟萃分析表明，几乎35%的功能性消化不良患者胃排空明显延迟。

√内脏高敏感性影响功能性消化不良

内脏高敏感性是导致功能性消化不良发展的关键病理生理机制。内脏超敏反应可以通过对肠道机械化学刺激的感知增加，这通常表现为疼痛和灼痛感加重。

辣椒素受体（Trpv1）的激活由神经生长因子 (NGF)、热刺激、辣椒素、前列腺素、酸性pH值和炎症介质触发，进一步释放加剧内脏痛觉的神经肽。

那么一般哪些因素会引起或导致人体胃排空受损或内脏高敏感性，常见的原因如下：

1.神经调节失衡：人体内部的神经系统对内脏的感知和调节非常重要。如果神经系统出现失衡，会导致内脏高敏感性，从而引起胃排空受损以及消化不良等症状。

2.饮食不当：食物的种类、质量和摄入量都可能影响胃排空。比如，吃得太快、咀嚼不充分、进食过多或者过少都会导致胃排空受损。

饮食中过多的刺激性食物（如辛辣、油腻的食物）或者过多的咖啡因、酒精等刺激物质，都可能刺激内脏，导致内脏高敏感性。

3.精神压力：长期的精神紧张、焦虑、抑郁等情绪问题，也会影响人体内部神经系统的平衡，进而导致胃排空受损或内脏高敏感性。

4.慢性疾病：一些慢性疾病，如炎症性肠病、胃溃疡等，也会引起胃排空受损以及内脏高敏感性，从而导致消化不良等症状。

5.长期用药：某些药物，如非甾体类抗炎药、抗生素等，长期使用也可能导致内脏高敏感性。

➤ 2

社会心理因素

社会心理因素会导致功能性消化不良症状。

√心理对功能性消化不良具有重要影响

一项针对瑞典人群的研究表明，在10年的随访后，焦虑会使患功能性消化不良的风险增加近8倍。在日本，儿童时期的被虐待与功能性消化不良和功能性消化不良症状的严重程度有关。

此外，病理生理学研究表明，社会心理因素和精神障碍可能通过调节大脑中的信号处理在功能性消化不良中发挥作用以及应激激素对痛觉的影响。

社会心理因素和应激激素也会影响胃肠道的其他方面，例如运动、免疫系统激活、渗透性和微生物群。

√功能性消化不良对精神疾病也有反作用

多项研究强调，与健康人相比，功能性消化不良患者的焦虑和抑郁患病率显著增加。这些观察结果表明，精神疾病在功能性消化不良的发病机制中起着重要作用。

另一方面，由于低度肠道炎症中的细胞因子反应，功能性消化不良症状被认为会诱发焦虑或抑郁，这在功能性消化不良患者心理困扰的发展中起着重要作用。

➤ 3

遗传因素

家族史和遗传多态性可能与功能性消化不良相关。许多研究报告了功能性消化不良风险与遗传多态性之间的关联。

遗传多态性是在同一群体中，某个基因座上存在两个或两个以上的等位基因，且等位基因的频率大于0.01的现象。

GNB3 825C>T、SCL6A4 5HTTLPR、CCK-1R 779T>C等基因多态性被认为与功能性消化不良相关。最近的一项荟萃分析发现，GNB3 825C>T中的次要等位基因 (T) 与上腹疼痛综合征亚型的易感性增加有关。

➤ 4

生活方式

运动不足、睡眠障碍、高脂肪摄入和饮食不规律等生活方式因素与功能性消化不良的病理生理学有关。

√不健康生活方式导致功能性消化不良发病率高

研究发现，睡眠障碍和运动不足与功能性消化不良相关；脂肪摄入过多会加重功能性消化不良的临床症状，不规律的饮食模式也与功能性消化不良相关。

➤ 5

病原微生物感染

研究表明，沙门氏菌、幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、蓝氏贾第鞭毛虫和诺如病毒等病原微生物导致的急性肠胃炎均与功能性消化不良症状有关。

其机制可能与导致胃肠道Cajal间质细胞（ICC）和肌间神经节受损有关，其发生率在功能性消化不良患者约为10%。

√病因微生物感染会加重消化不良症状

最近的一项荟萃分析证实，根除病原体后症状改善比未治疗的对照组效果更好。在持续时间超过4-12周且内镜检查已排除器质性原因的消化不良患者中，成功根除幽门螺杆菌可使症状缓解率提高10%至15%（或至少症状改善）。

➤ 6

肠道菌群紊乱

来自动物和临床研究的证据表明，肠道菌群在功能性消化不良中起着重要的作用，影响许多致病机制，包括胃肠动力受损、内脏敏感性、免疫激活、粘膜通透性增加和肠脑轴功能改变等。

03 功能性消化不良患者的胃肠道菌群 

在人体中，微生物（包括细菌、古细菌、病毒和真菌）的数量远远超过宿主细胞的数量。

微生物组在调节生理功能（包括胃肠运动功能、上皮屏障保护以及肠道和中枢神经系统之间的相互作用）中发挥着重要作用。然而，微生物失调在功能性消化不良患者中非常常见。

▼ 胃中的微生物失调

•普雷沃氏菌丰度降低

一项研究将功能性消化不良患者的胃液成分与健康对照组进行了比较，报告称与对照组相比，功能性消化不良中普雷沃氏菌属（Prevotella）的频率显著降低。

这种生态失调的原因可能是胃排空延迟，这可能会改变胃的酸度、粘液稠度和部分氧合作用，从而改变胃的细菌定植。

扩展阅读：肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 Prevotella

•拟杆菌与变形菌比例增加

功能性消化不良患者胃液的微生物群显示拟杆菌与变形菌的比例增加，而未检测到酸杆菌（Acidobacteria）。然而，健康人的胃液中含有酸杆菌，并且拟杆菌与变形菌的比例较低。

•细菌代谢物分泌出现异常

与对照组相比，功能性消化不良患者的胆汁酸阳性胃液样本比例增加更多。由于胆汁酸从十二指肠反流到胃中，生理上发生在胃运动期间，功能性消化不良患者可能会出现胃动力障碍。

物种丰富度的增加表明胃液微生物群的数量和多样性足以使细菌的代谢物和成分影响胃。因此，可能表明肠道的有毒细菌细胞成分，如脂多糖，刺激白细胞产生促炎细胞因子，引发胃部炎症，从而增加粘膜通透性，这可能导致胃肠神经系统功能障碍。

由于脂多糖和胆汁酸会增加粘膜的通透性，因此患者的炎症可能是由含有此类潜在毒性物质的液体回流引起的。

▼ 上消化道链球菌水平较高

当比较功能性消化不良患者和健康对照组的上消化道微生物组时，功能性消化不良组口腔、食道、胃和十二指肠中的链球菌（Streptococcus）水平较高。

链球菌丰度与上消化道不适呈正相关，表明链球菌与功能性消化不良患者的胃肠道症状之间存在联系。此外，功能性消化不良组表现出更高水平的厚壁菌门。

• 厚壁菌、变形菌丰度增加

根据这些发现，在一项比较功能性消化不良患者和健康受试者十二指肠粘膜微生物群的不同研究中，十二指肠粘膜中最普遍菌属中也有链球菌。

此外，通过分析功能性消化不良和肝郁脾虚综合征大鼠的粪便样本的微生物组成，与对照组相比，该模型中厚壁菌门、变形菌门（Proteobacteria）和蓝藻门（Cyanobacteria）的水平升高，而拟杆菌门的丰度较低。

上述研究表明，功能性消化不良中的微生物改变并不局限于胃肠道中的一个部位，突出了稳态失衡在这些疾病的发病机制中的潜在重要性。

▼ 小肠细菌过度生长

小肠细菌过度生长 (SIFO) 的定义是小肠中存在过量的细菌，并且与胃肠道症状有关。

最近的研究分析了功能性消化不良患者十二指肠的细菌属水平。

链球菌相对丰度增加

澳大利亚的一项研究报道，与对照组相比，功能性消化不良患者的链球菌（Streptococcus）相对丰度增加，尽管不显著（这可能是因为样本量小），并且链球菌的丰度与厌氧属普雷沃氏菌、韦荣球菌（Veillonella）和放线菌（Actinomyces）的丰度之间存在负相关，这些菌群功能性消化不良患者中显著减少。

β多样性发生显著变化

此外，报告的十二指肠的β多样性在患者和对照组之间存在显著差异，而α多样性保持不变，表明该疾病可能涉及更复杂的微生物群结构变化，而不是仅特定属的相对丰度变化。

奈瑟菌和卟啉单胞菌丰度降低

最近的一项研究表明，在使用质子泵抑制剂（PPI）治疗之前，功能性消化不良患者和对照组的十二指肠粘膜奈瑟菌（Neisseria）和卟啉单胞菌（Porphyromonas）丰度降低，但微生物负荷没有差异。

总体而言，研究证实功能性消化不良患者中确实发生了微生物数量和多样性方面的明显变化。

功能性消化不良患者的微生物变化

Brown G,et al.Neurogastroenterol Motil.2022

▼ 一些功能性消化不良的病例

谷禾还检测了一些功能性消化不良人群的肠道菌群，虽然个体直接存在一定差异，但是共同之处是菌群紊乱，核心菌异常较多，多项病原菌超标。

案例一

基本信息和病症：

1岁3个月，食物过敏，厌食，功能性消化不良，生长发育不良

菌群构成：

重要菌群情况：

注：高亮部分是异常菌属。

总结：菌群失衡，核心菌属异常较多，普雷沃氏菌属（Prevotella）缺乏，多种致病菌超标。

案例二

基本信息和病症：

43岁，每天大便不成形；容易急性肠胃炎；消化不良

菌群构成：

重要菌群情况：

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

总结：菌群失衡，菌群多样性低，核心菌属大量异常，致病菌和病原菌多项超标。

04 肠道微生物群对消化不良的影响

功能性消化不良是一种复杂的多因素导致的功能性胃肠疾病，目前其确切的发病机制尚不明确。

★ 肠道菌群在功能性消化不良中起重要作用

多个研究表明，肠道菌群紊乱在功能性消化不良的发生发展起着重要作用，是功能性消化不良的重要发病机制。影响包括胃肠动力受损、内脏高敏感性、免疫激活、粘膜通透性增加和中枢神经系统疾病。

肠道微生物群参与功能性消化不良发病机制

Tziatzios G,et al.Microorganisms.2020

▼ 

肠道菌群影响胃肠动力

胃肠运动异常是功能性消化不良的基本病理机制，包括胃排空延迟、胃容受性舒张受损及消化期间移行性复合运动（MMC）III期异常。

✦外来菌的增殖抑制胃肠道蠕动

消化期胃和小肠移行性复合运动可将胃肠内容物和致病菌机械性地迁移向远端肠道，而功能性消化不良患者经常出现非传播性和逆传性活动，这可能诱导或加重近端小肠细菌随反流十二指肠液迁移到胃。

而胃排空延迟又导致反流菌能较长时间保留在胃和十二指肠中，引起菌群分布失调的同时，外来菌的增殖可产生内毒素脂多糖刺激免疫应答，进而，抑制胃肠道蠕动，加重功能性消化不良症状。

✦细菌代谢物是胃肠动力的重要来源

短链脂肪酸是肠道共生菌发酵膳食纤维代谢物，除了作为胃肠动力的重要能量来源，也可直接激活肠神经系统以调控肠内分泌细胞合成和分泌某些胃肠激素，如肠激素肽、胆囊收缩素、胰高血糖素样肽等，进而调节胃肠道动力及胃排空。然而在代谢组学研究中发现功能性消化不良大鼠存在短链脂肪酸水平显著降低。

更准确地说，细菌产生的短链脂肪酸不仅调节功能性消化不良中十二指肠碳酸氢盐的分泌，同时它们在十二指肠的快速吸收也可能影响管腔细菌定植抑制。

5-羟色胺影响胃肠道动力

相关研究证实肠道微生物群在调节5-羟色胺（5-HT）合成中起着关键作用，而5-羟色胺水平是影响胃肠道动力的重要因素之一。

大肠杆菌产生的脂多糖延迟胃排空

此外，已发现大肠杆菌（Escherichia coli）产生的细菌脂多糖会导致胃排空显著延迟 ，而双歧杆菌当用作益生菌使用时时可显著增强小肠蠕动。

由上述研究可知，胃肠动力异常可能诱发菌群失调，而菌群失调可反过来进步一步影响胃肠动力，介导功能性消化不良发生发展，但菌群失调与功能性消化不良的因果关系仍需更深入的研究加以验证。

▼ 

十二指肠低度炎症和肠道通透性增加

✦心理因素和肠道炎症相互影响

功能性消化不良患者处于十二指肠低度炎症状态。这种慢性低级别的炎症反应会引起疼痛和敏感性。

此外，焦虑或抑郁等心理学因素似乎与慢性炎症反应相互影响，心理压力和由此产生的皮质醇释放激素分泌也会增加十二指肠的局部炎症和全身炎症反应。

✦炎症状态下肠屏障功能发生改变

多项研究报道了功能性消化不良患者肠道中免疫细胞（如肥大细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞）数量的增加。

十二指肠活检切片中嗜酸性粒细胞增多

Hari S,et al.Front Allergy.2022

活化的肥大细胞释放细胞因子、组胺、前列腺素和类胰蛋白酶，它们与肠屏障功能障碍和伤害感受通路的改变有关。

嗜酸性粒细胞影响肠道通透性

在生理条件下，十二指肠屏障由粘液层、上皮和下面的固有层组成。在功能性消化不良中，屏障的功能障碍体现为粘膜完整性丧失和通透性增加。

此外，功能性消化不良中嗜酸性粒细胞的募集和激活也发生，这可能使组织损伤和屏障功能障碍持续存在。

正常与功能性消化不良的屏障功能对比

Hari S,et al.Front Allergy.2022

✦肠道菌群也会破坏肠道通透性

肠腔黏膜表面是毒性和免疫原性颗粒面对黏膜相关免疫系统的第一道屏障。肠道微生物菌群失调在功能性消化不良中非常常见。

有害菌破坏紧密连接增加肠道通透性

有研究表明，霍乱弧菌（V.cholera）、艰难梭菌（Clostridium difficile）和产毒素的大肠杆菌的各种菌株已显示可通过直接破坏紧密连接（TJ）、毒素或蛋白酶的产生以及炎症级联反应的活化来增强肠道通透性。

益生菌可以促进屏障完整性

相反，肠道益生菌可以通过增加闭合蛋白、紧密连接蛋白ZO-1和ZO-2的表达来促进屏障完整性。

另外，肠道菌群的某些代谢产物也能够破坏肠道通透性，例如，细菌细胞壁脂多糖易位可以诱导免疫反应和炎症反应，加剧肠道屏障损害并进一步增加肠道的通透性。

扩展阅读：什么是肠漏综合征，它如何影响健康？

▼ 
肠道菌群影响免疫功能

除了影响黏膜屏障功能，微生物群也参与调节免疫系统的发育和功能，在先天免疫系统中起关键作用。

✦肠道菌群调节肠上皮免疫功能

研究发现，肠道微生物区系通过激活肠上皮细胞的模式识别受体和内质网应微信号促进免疫系统的发育，从而促进肠上皮细胞的增殖、抗菌肽和黏液的产生，调节与免疫功能相关细胞因子的分泌，如白细胞介素1β、白细胞介素18和白细胞介素25。

✦微生物代谢物也可促进免疫反应

肠道微生物群及其代谢物还通过Toll样受体（TLRs-TLR2、TLR4）干扰信号，并促进促炎细胞因子的产生和免疫反应。

此外，它们的代谢物也可能具有炎症特性或对T细胞分化产生直接影响。

小结

综上所述，肠道菌群失调在影响黏膜生物屏障的同时，可能也导致黏膜机械屏障、化学屏障及免疫屏障等多种屏障功能低下，并可能介导黏膜低度炎症和内脏高敏性的发生。

生物失调的影响

Kim SH.Korean J Gastroenterol.2022

▼
肠道菌群影响肠脑轴功能

脑-肠轴是连接胃肠道和中枢神经系统的传导通路，包括中枢神经系统、脑和脊髓、自主神经系统、肠神经系统和下丘脑垂体肾上腺轴。

肠道菌群与脑-肠轴存在双向交互作用：

肠道菌群通过神经、内分泌、免疫等至少三种途径与中枢神经系统相通；中枢神经系统调节肠道的运动、分泌及肠道黏膜通透性来影响肠道菌群，或通过肠腔分泌的激素直接调节菌群的基因表达而影响肠道菌群的组成和功能。

Brown G,et al.Neurogastroenterol Motil.2022

肠道菌群通过肠-脑轴影响5-羟色胺、脑源性神经营养生长因子（BNDF）等神经递质的合成、释放和下丘脑-垂体-肾上腺轴的发育，调节中枢神经系统的发育、功能和行为，影响焦虑、抑郁样情绪障碍和应激反应。

✦功能性消化不良患者伴有精神症状

功能性消化不良属于典型的身心疾病，常有焦虑、抑郁的表现。一项为期12年的前瞻性研究也说明功能性消化不良患者中有1/2～2/3先出现焦虑再有胃肠道症状，提示了功能性消化不良的中枢发病机制。

功能性消化不良患者的中枢神经系统改变

功能性神经影像学，如功能核磁共振，使我们能直接观察到中枢神经系统的改变，证明其与功能性消化不良症状的相关性。

结果显示功能性消化不良患者额叶皮层、感觉皮层、脑岛、前扣带皮层、丘脑、海马体和杏仁核的改变，与功能性消化不良内脏超敏反应、消化不良症状、生活质量及焦虑和抑郁有关。

精神心理应激影响内脏高敏感性

有研究认为功能性消化不良患者在精神心理应激的情况下可通过刺激中枢神经系统的情感活动系统参与患者内脏高敏感性的形成，从而对胃肠道产生影响。

因此，研究人员推测肠道菌群通过脑-肠轴对中枢神经系统的调节，导致消化不良伴焦虑抑郁的发生发展。

✦肠道菌群对肠脑轴具有重要作用

随着研究不断深入，越来越多证据证实肠道菌群与脑-肠-菌群轴功能密切相关。

菌群代谢物影响中枢神经系统信号

一方面，肠道微生物能通过合成和释放短链脂肪酸、次级胆汁酸和色氨酸等代谢物，与肠内分泌细胞，自下而上影响激活内源性中枢神经系统信号机制。

此外，肠道菌群失调会增加脂多糖的产生和分泌，而脂多糖不仅是影响中枢神经系统功能的一个强有力的因素，还会促进其他炎症因子的产生，如肿瘤坏死因子﹣α、白细胞介素﹣1β等，以上炎症因子可影响中枢神经系统的功能， 紊乱神经肽的合成和分泌。

激活肠神经系统信号

另一方面，肠道微生物也可独立完成或促进某些神经活性物质的合成和分泌，如5-羟色胺、γ－氨基丁酸、去甲肾上腺素、多巴胺等，这些小分子物质能通过与肠内分泌细胞相互作用，激活肠神经系统信号机制。

上述研究表明，肠道菌群失调可能诱导脑-肠-微生物群轴功能紊乱，其机制涉及神经、免疫和内分泌信号传导。

✦迷走神经的作用

在生态失调和胃肠道不适的精神状况的背景下，应该注意的一个重要方面是迷走神经的作用。

众所周知，压力会增加肠道通透性并通过各种神经调节剂改变胃肠道微生物组的组成，同时压力可以减少迷走神经活动，这可能会促进胃肠道炎症。

注：虽然目前还没有关于迷走神经刺激对胃肠道微生物组影响的数据，但可以推测迷走神经可能通过其对肠道通透性的影响对肠道微生物组产生影响。

迷走神经的传出可能在肠道中具有抗炎作用，同时降低肠道通透性——这两种作用都可能归因于通过迷走神经活动加强紧密连接。

心理治疗对功能性消化不良患者微生物群和胃肠道症状的影响，也可以用迷走神经的影响来解释。

心理疾病对功能性消化不良的表现有影响

现在人们可能想知道心理疾病的患病率是否在不同的功能性消化不良亚组中有所不同。

已经表明情绪和焦虑障碍在非疼痛主导型功能性消化不良患者中，比在疼痛主导型功能性消化不良患者中更常见。

另一项研究还表明上腹痛与神经质、虐待和躯体化之间存在相关性。

这些发现强调了未来重点关注功能性消化不良患者的心理合并症和特定症状之间的可能联系，研究心理治疗对功能性消化不良患者特别是微生物组的这些有趣影响。

未来随着研究深入，有望更好地理解脑-肠-微生物组轴，功能性消化不良的治疗方法也能更加个性化。

▼ 
肠道菌群影响药物吸收代谢

药物经口服途径进入人体，不可避免地与肠道菌群发生相互作用。

多项研究表明，肠道微生物能通过编码多种酶，影响口服药物在体内的吸收、代谢、转化等过程，进而影响药物活性成分的有效性和毒性。

05 功能性消化不良的治疗方法

▼
使用抗生素和益生菌

改变微生物群的药物在治疗消化不良中得到了有效证实。

利福昔明是一种广谱抗生素，具有革兰氏阳性、革兰氏阴性、需氧和厌氧覆盖，在胃肠道腔内生物利用度高，全身不良反应极小。

•消化不良症状缓解

在一项随机试验中，利福昔明治疗优于安慰剂治疗，其中79%的患者在服用利福昔明后报告消化不良症状缓解，而安慰剂组在8周时这一比例为47%。 

•利于有益细菌生长

在其他胃肠道疾病中，利福昔明治疗已被证明可以保护结肠菌群，增加乳酸杆菌和双歧杆菌（Bifidobacterium）的丰度，从而产生积极效应，利于有益细菌的生长，从而改变整体成分。

扩展阅读：肠道核心菌属——双歧杆菌，你最好拥有它

•益生菌治疗后餐后腹胀改善

益生菌可能在功能性消化不良中发挥治疗作用，三项研究表明，在幽门螺杆菌阳性和阴性消化不良患者中服用益生菌加氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri OLL2716）12周后，餐后饱腹感和腹胀症状得到改善。

35.5%的幽门螺杆菌阴性功能性消化不良患者的症状得到了缓解，而安慰剂患者的症状缓解率为17%。

扩展阅读：如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南

•恢复胃液微生物群

加氏乳杆菌还被证明可以“恢复”功能性消化不良患者异常的胃液微生物群。在服用益生菌12周之前，功能性消化不良患者的胃液显示拟杆菌比变形菌占优势，并且不存在酸杆菌（Acidobacteria），益生菌治疗后，这些比例发生了变化，以反映与健康志愿者相似的微生物群组成。

此外，虽然没有收集小肠细菌数据，但用凝结芽孢杆菌（Bacillus coagulans MY01）和枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis MY02）治疗8周后，功能性消化不良患者的有效率比安慰剂提高了28%。

这些发现提供了初步证据，表明患者症状与肠道微生物群中某些属的丰度有关，这些微生物群可以通过治疗性抗生素和益生菌制剂进行调节。

尽管有这些显著的具体变化，但仍需要对更多不同地理区域的患者群体进行进一步研究，以验证疾病中的微生物组变化。

▼
饮食调整

15项观察性研究和一项随机对照试验的系统回顾发现，高脂肪、小麦、FODMAP（可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇）和咖啡因等天然食品化学物质含量高的食物与功能性消化不良有关。

扩展阅读：肠道微生物群与健康：探究发酵食品、饮食方式、益生菌和后生元的影响

饮酒与功能性消化不良症状的关联尚不明确，可能取决于酒精的类型。

以下是一些饮食调理建议：

•少食多餐：每天分成5-6餐，每餐食量适中，避免暴饮暴食。

•避免过度饮酒和吸烟：酒精和烟草会刺激胃肠道，加重消化不良症状。

•避免食用刺激性食物：如辛辣、油腻、烧烤等食物，容易引起胃肠道不适。

•增加膳食纤维摄入量：膳食纤维可以促进肠道蠕动，缓解便秘症状。建议多食用蔬菜、水果、全谷类食品等富含膳食纤维的食物。

•注意饮食卫生：避免食用过期食品、生冷食物等容易引起胃肠道感染的食物。

•喝足够的水：保持足够的水分摄入可以促进肠道蠕动，缓解便秘症状。

•食用易消化的食物：如米粥、面条、煮熟的蔬菜等，可以减轻胃肠道负担，缓解消化不良症状。

注意：饮食调理虽然可以缓解功能性消化不良症状，但如果症状持续或加重，建议及时就医进行诊断和治疗。

扩展阅读：20种有效改善肠道健康的科学方法

▼
抑酸

胃酸抑制的主要药物包括两类药物：质子泵抑制剂（PPI）和组胺H2受体拮抗剂。

•上腹痛和反流症状缓解

一项荟萃分析发现，在两到八周内服用标准剂量的质子泵抑制剂，在减少功能性消化不良症状方面优于安慰剂。

注：治疗益处仅出现在有上腹灼痛和反流样疼痛的患者身上，而不出现在有运动障碍相关问题的患者身上。

•消化不良症状的风险降低

组胺H2受体拮抗剂也是功能性消化不良治疗的一种选择。十二项随机对照试验将H2拮抗剂与安慰剂进行了比较，显示消化不良症状的相对风险降低了23%。

▼
促动力

对于以进餐相关症状为特征的功能性消化不良伴餐后窘迫综合征的患者，促胃肠动力药可以减轻症状。

对29项比较促动力药（主要是西沙必利）与安慰剂的试验的回顾发现，功能性消化不良的整体症状显著减少。

▼
心理治疗

对功能性消化不良患者的12项随机对照试验的回顾发现，心理治疗（即认知行为治疗和其他形式的心理治疗）比对照组具有统计学上的显著益处。

认知行为疗法：是一种心理治疗方法，旨在通过调整患者的思维方式和行为习惯，来改善其身体和心理健康问题。在功能性消化不良患者治疗中，认知行为疗法可以帮助患者意识到自己不良的思维和行为习惯，如过度焦虑、负面情绪、饮食习惯不当等，从而通过改变这些不良习惯，减轻和预防消化不良症状的发生。

此外，认知行为疗法还可以帮助患者学会应对压力和情绪问题的技巧，提高其身心健康水平。

•症状严重程度、疼痛强度减弱

认知行为疗法 (CBT)导致症状严重程度、疼痛强度减弱，并进一步降低疾病对患者生活的影响。

•胃动力显著增加

此外，与对照组相比，干预组胃排空率显著增加，胃动力参数发生变化。基于这些结果，认知行为疗法可被视为功能性消化不良患者的有效治疗选择。

注：心理治疗不应作为功能性消化不良的一线治疗，因为数据质量低，缺乏盲法心理干预和主观症状评分导致偏倚风险高。如果药物治疗无效，可以考虑心理治疗。

▼
中药治疗

中药具有多成分、多靶点和多途径的优势，目前中医对功能性消化不良肠道菌群的研究仍处于探索阶段。

中药在治疗功能性消化不良方面具有一定的疗效，可以缓解消化不良症状，改善消化功能，提高生活质量。研究证实，中药能逆转肠道菌群失调，维持肠道微生态平衡。

注：中药治疗功能性消化不良应根据患者的具体情况进行个体化治疗，避免不必要的药物过敏或不良反应。同时，中药治疗应在专业医生的指导下进行。

▼
干预案例

基于菌群干预后，原先消化不良患者的肠道菌群有了好转：

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

从以上菌群评估报告显示，核心菌属和重要菌属没有异常，整体菌群平衡和多样性良好，健康评分显著提升，检测者反馈消化不良症状大幅减轻。

06 结语

功能性消化不良是一种常见的消化系统疾病，其症状包括腹胀、腹泻、便秘等，给患者带来很大的困扰和痛苦。目前，传统的治疗方法主要是针对症状进行缓解，但效果并不理想。近年来的研究表明，肠道微生物与功能性消化不良密切相关，肠道菌群干预成为了治疗功能性消化不良的新途径。

谷禾的肠道菌群检测经验和研究表明肠道菌群的紊乱和异常特征可以对部分功能性消化不良患者症状背后的病理进行分类和解析，为针对性干预和改善提供了新的可能。对肠道微生物与功能性消化不良之间的关系的进一步深入研究和应用有望带来更有效的治疗方法。

主要参考文献

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Mounsey A, Barzin A, Rietz A. Functional Dyspepsia: Evaluation and Management. Am Fam Physician. 2020 Jan 15;101(2):84-88. PMID: 31939638.

Tziatzios G, Gkolfakis P, Papanikolaou IS, Mathur R, Pimentel M, Giamarellos-Bourboulis EJ, Triantafyllou K. Gut Microbiota Dysbiosis in Functional Dyspepsia. Microorganisms. 2020 May 8;8(5):691. doi: 10.3390/microorganisms8050691. PMID: 32397332; PMCID: PMC7285034.

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从生活习惯到肠道微生物，揭秘胃肠道癌症的成因

谷禾健康

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癌症一直是全球人类关注的重点，近年来癌症的发病率迅速增加，例如乳腺癌、前列腺癌和肺癌非常普遍。胃肠道癌在发病率和死亡率方面位居首位，并造成重大的社会经济负担。

胃肠道癌症包括胃癌、肝癌、食道癌、胰腺癌和结直肠癌等，占所有癌症的四分之一以上。

▷生活行为影响胃肠道癌症

目前的证据表明，社会经济发展导致生活方式的一些改变。如吸烟和饮酒是癌症最常见的风险因素，越来越多的共识也将饮食习惯列为胃肠道癌症的相关风险因素。这些行为与各种慢性非传染性疾病和胃肠道癌症的出现直接或间接相关。

▷肠道微生物影响胃肠道癌症

肠道微生物群在人类的健康和疾病状态中都发挥着重要作用。大量研究证明肠道微生物群对胃肠道癌症（包括食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和胰腺癌）具有一定的影响。

在本篇文章中，讲述了胃肠道癌症的一些基本特征，并探讨了在社会进步的背景下，不健康的行为、饮食，及其影响的肠道微生物群变化对胃肠道癌症的影响。希望在未来有助于胃肠道癌症的预防、诊断和治疗。

本文主要分三部分讲述

Part1：胃肠道癌症的一些基本特征

Part2：不良生活方式对胃肠道癌症的影响

Part3：肠道微生物与胃肠道癌症的关系

Part1
胃肠道癌症

胃肠道 (GI) 癌症，包括胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌和结直肠癌，胃肠道癌症是全球最常见的癌症，也是导致死亡的主要原因之一，它们的患病率正在持续上升。

疫情前的数据统计，2018年，约有500万例新增胃肠道癌症病例，超过300万例相关死亡。

胃肠道癌症严重危害人们健康

从GLOBOCAN数据库获得的数据估计，2020年食管癌新发病例超过60万例，相关死亡超过50万例。

使用同一数据库，分析估计2020年全球有110万例胃癌新发病例和超过70万例相关死亡。

同样，结直肠癌的发病率一直在以惊人的速度上升，2020年全球估计有190万新病例和90万例相关死亡。

胃肠道癌症已经成为不容忽视的健康问题，下面先来了解一下这些癌症：

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食管癌

食管癌是第四常见的胃肠道癌症。

鳞状细胞癌是食管癌最常见的组织学类型

食管癌有两种主要的组织学亚型：腺癌和鳞状细胞癌 (SCC)。鳞状细胞癌是世界范围内的主要亚型。

我国食管癌90%以上为鳞状细胞癌，少数为腺癌。大多数食管癌患者表现为疾病晚期；因此，平均5年内总生存率仅为18%。

注：腺癌在美国和北欧排名第一（约60%）。

✦食管癌的症状

早期无明显症状

食管癌在早期往往是无明显症状的，偶有表现为胸骨后隐痛不适。随着肿瘤增大，患者会出现进食时吞咽不适或异物感。常表现为进食速度减慢并常需汤水送饭。

病情加重导致肿瘤增大阻塞食管

数月后因肿瘤进一步增大并阻塞食管腔，患者只能进食流质，当肿瘤完全阻塞管腔时，病人表现为“滴水难通”。从症状出现至完全梗阻一般约一年时间。

因此，有可疑症状时应尽早到医院检查。

✦男性食管癌的发病率高于女性

食管癌的男女差异较大，男性患食管癌的比例明显高于女性。食管癌在男性患者中的发生率是女性患者的三倍。

鳞状细胞癌的主要危险因素是饮酒和吸烟，而腺癌的主要危险因素是胃食管反流（尤其是糜烂性食管炎和巴雷特食管）、吸烟和肥胖。

胃食管腔因过度接触（或暴露于）胃液而引起的临床胃食管反流症和食管黏膜损伤的疾病称为胃食管反流。

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胃癌

胃癌是全球第五常见癌症，也是癌症相关死亡率的第三大原因。

✦胃癌的症状

根据癌组织浸润深度分为早期胃癌和进展期胃癌（中、晚期胃癌）。

胃癌早期较难诊断

胃癌及癌前病变的症状隐匿且无特异性，因此早期胃癌很难发现。事实上，中国只有5～10%的胃癌能被早期诊断。

如捉摸不定的上腹部不适、隐痛、泛酸、食欲减退、轻度贫血等部分类似胃十二指肠溃疡或慢性胃炎症状。

随着病情的进展，胃部症状渐转明显出现上腹部疼痛、食欲不振、消瘦、体重减轻和贫血等。后期常有癌肿转移、出现腹部肿块、左锁骨上淋巴结肿大、黑便、腹水及严重营养不良等。

✦胃癌在不同人群中差异很大

非贲门胃癌 (NCGC) 占胃癌病例的近75%。与其他胃肠道癌症类似，非贲门胃癌的流行病学在不同人群中差异很大。

非贲门胃癌在东亚的发病率（韩国每10万人中有34人；日本每10万人中有28人）明显高于欧洲或美国（每10万人中有6人）。

✦影响胃癌的风险因素

除了幽门螺杆菌感染外，胃癌的其他主要危险因素包括年龄增长、性别、种族、饮食摄入类型、社会经济地位、遗传和吸烟。

尽管在过去几十年美国胃癌的发病率有所下降，但50岁或以下人群的非贲门胃癌发病率却出现升高，并且经常出现诊断晚和预后不良的情况。

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结直肠癌

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的第二大原因，每年全世界约有180万新发病例。

发病多在40岁以后，好发部位为直肠及直肠与乙状结肠交界处，男女比约为2:1。

✦结直肠癌的症状

结直肠癌的临床表现随其病灶大小、所在部位及病理类型而有所不同。

早期症状：

腹部不适：可能表现为腹胀、腹部隐痛等不适症状，疼痛多出现在中下腹部，逐渐加重；

排便习惯的改变：可能出现便频、腹泻或便秘，腹泻和便秘可交替出现，还可能出现腹部隐痛、肛门坠胀感等。

中期症状：

腹部肿块：当肿瘤生长到一定大小后，可能在腹部触及肿块，初期可推动，待到侵袭周围组织后则不易推动；

恶心、呕吐：当肿瘤侵犯胃部时，患者可能出现恶心、呕吐等症状；

晚期症状：

肠梗阻：以左侧结肠多见，由肿瘤向肠壁四周侵袭浸润，导致肠腔狭窄引起肠梗阻，多为慢性不完全性肠梗阻。可先出现腹胀、腹痛、肠鸣音亢进、便秘、粪便变细等；

全身中毒症状：以右侧结肠多见，由于肿瘤消耗体内营养，并造成慢性长期出血，还可继发感染，因此可出现贫血、消瘦、发热、无力、水肿等全身中毒症状；

转移症状：结肠癌晚期时可出现多处转移，肝转移可造成肝大、黄疸、腹水；肺转移可出现咳嗽、气促、血痰或呼吸困难等症状；脑转移可出现偏瘫、昏迷；骨转移可出现骨痛、跛行等。发展到最后可出现恶病质表现，引起全身多器官功能衰竭。

✦影响结直肠癌的风险因素

超过90%的结直肠癌病例是偶发的，这突显了除了癌症相关基因之外，环境风险因素的重要性。例如不健康的饮食模式、超重、肥胖、2型糖尿病、久坐不动、吸烟和饮酒。

正如在其他胃肠道癌症流行病学研究中观察到的那样，不同国家和地理区域之间的结直肠癌发病率差异很大，澳大利亚和新西兰的发病率最高，中南亚的发病率最低。

工业化影响了结直肠癌的发病率

多项研究支持高人类发展指数与结直肠癌发病率和死亡率之间的关系；发达国家通常报告的发病率最高。尽管经济发展和随之而来的工业化有望改善医疗保健的可及性，但这极大地影响了生活方式和不健康习惯。

尽管如此，许多欠发达国家的发病率正在上升，加拿大和巴西等国家的结直肠癌发病率的巨大差异可能不仅与卫生政策有关，还与地区贫困有关。

扩展阅读：结直肠癌防治新策略——微生物群

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肝癌

一般分为肝细胞癌和肝内胆管癌

原发性肝癌一般可分为肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（ICC），这两种约占肝癌75-85%的病例。

预后不良是该疾病的标志；因此，肝癌的发病率和死亡率密切相关。肝癌在胃肠道癌症中的发病率与死亡率均排名第三。此外，肝癌是全球第六至第七常见的癌症，也是导致癌症相关死亡的第四大原因。

✦肝癌的症状

早期症状：肝癌从第一个癌细胞形成发展到有自觉症状，大约需要2年时间，在此期间，病人可无任何症状或体征，少数病人会出现食欲减退，上腹闷胀、乏力等，有些病人可能轻度肝肿大。

中、晚期症状：肝癌的典型症状和体征一般出现于中、晚期，主要有肝痛、乏力、消瘦、黄疸、腹水等。

转移症状：如果肝癌出现转移，可能出现相对应的症状。肺转移可能出现咳嗽、咳痰等症状，骨转移可能出现疼痛的症状。

✦肝癌的地区差异较大

肝癌的全球分布差异很大，近75%的病例发生在亚洲，其中中国占病例的50%以上，蒙古的发病率最高（93.7/100000）。

在过去的四十年里，一些国家，如美国、加拿大、新西兰和澳大利亚，出现了肝癌病例增加的趋势。

✦影响肝癌的风险因素

病毒性肝炎

乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）以及饮酒被认为是世界范围内肝细胞癌最重要的危险因素。

非酒精性脂肪肝

随着肥胖、糖尿病和相关代谢综合征的高度流行，非酒精性脂肪肝被认为是慢性肝病最常见的原因之一，也是肝细胞癌的相关原因。

工业化进程影响着社会经济环境，人们生活方式的改变，有利于高热量的西方化饮食，并增加了肥胖和糖尿病的发病率。

扩展阅读：

深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病，肝癌

肠-肝轴：宿主-微生物群相互作用影响肝癌发生

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胰腺癌

胰腺癌是五种主要胃肠道癌症中最不常见的，累计5年生存率仅为5–15%。

胰腺癌的发病率近年来呈快速上升的趋势，死亡率排在首位，因此也被称为“癌中之王”。

✦胰腺癌的症状

胰腺癌是最致命的癌症之一，其特点是：难发现（发现多为晚期），病程短，发展恶化速度快，中位生存期为3-6个月，正所谓 “无声杀手”。

胰腺癌的早期临床表现往往是无特异性的，与许多其它常见疾病症状相似。中后期主要症状有：不明原因的厌食，消化不良及体重下降；腹部不适或疼痛；黄疸。

✦影响胰腺癌的风险因素

高人类发展指数国家胰腺癌的发病率和死亡率均高出3-4倍，其中北美、欧洲和澳大利亚/新西兰报告的发病率最高，男性患者的发病率略高于女性患者。

高体重指数（BMI）、2型糖尿病，以及酗酒和吸烟是胰腺癌的可变风险因素。关于胰腺癌的风险，发现吸烟者与非吸烟者的发病率比值约为1.74。大量饮酒似乎与胰腺癌有关，是胰腺炎的相关原因，胰腺炎也是胰腺癌的一个既定风险因素。

注：胰腺癌通常具有高度侵袭性，由于非特异性的临床表现而难以诊断。此外，同一国家的国家和地区的诊断准确性差异很大，主要与城市、大都市和高度发达的中心有关。

扩展阅读：“隐藏高手” 胰腺癌的新出路——微生物

Part2
影响胃肠道癌症的生活行为

中国是全球肝癌、食管癌、胃癌新发病例和死亡人数最多的国家，2020年新增确诊病例121万。中国结直肠癌发病率也在快速上升，占2020年全球发病率的40%以上。

中国胃肠道肿瘤负担沉重，发病率高于世界平均水平。

★ 胃肠道癌症与生活习惯有关

中国近几十年经历了饮食和营养、身体活动及吸烟等生活方式的快速变化。大量证据支持胃肠道癌症与饮食和其他生活行为风险因素有关。

统计与胃肠道癌症风险相关的饮食等生活因素的时间趋势，将有助于衡量由这些因素引起的胃肠道癌症发病的未来趋势，影响预防癌症的公共卫生政策，并优化健康促进的资源分配。

研究团队根据1991年至2011年中国健康与营养调查 (CHNS) 的数据描述和预测了中国饮食和生活方式因素以及相关胃肠道癌症负担的时间趋势。

Wu Y,et al.Gastroenterology.2021

下面来讲述一下这些生活方式与胃肠道癌症之间的具体关系：

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饮酒

饮酒是全球疾病负担的主要风险因素，饮酒会增加患癌症的风险。1990年至今，全球成人人均酒精消费量增加，当前饮酒率从45%增加到47%，终生戒酒率从46%减少到43%，预计到2030年这两种趋势将持续。

✦大量饮酒会增加癌症风险

酒精饮料导致近4%的癌症，而最高风险与大量饮酒有关。考虑到不同的饮酒模式，研究表明癌症风险与饮酒频率、每天通常饮酒的量和偶尔大量饮酒之间存在不同的关联，所有这些都与风险增加有关。

教育状况、饮食、吸烟、个人偏好以及地区和宗教习惯是与饮酒或戒酒模式相关的多种生活方式因素中的一部分，可能会混淆当前的研究结果。

几种胃肠道癌症与饮酒有关：

鳞状细胞食管癌与饮酒有关，但与食管腺癌无关。

研究显示关于结直肠癌和胰腺癌的不同结果；胰腺癌的风险似乎与大量饮酒有关，而 结直肠癌的风险与中度或大量饮酒有关。

关于胃癌，世界癌症研究基金会/美国癌症研究所2018年的报告观察到，酒精摄入量 >45 克/天的人群患胃癌风险增加。

肝细胞癌与饮酒直接相关；该关联主要由酒精相关性肝硬化、乙型或丙型肝炎病毒携带者饮酒以及可能大量饮酒驱动。

✦酒精致癌的一些途径

酒精可能通过多种途径促进致癌作用，包括：乙醇及其代谢物乙醛会影响DNA甲基化，导致致癌基因的表达；乙醛形成DNA加合物，损害DNA合成和修复并导致突变。

除此之外，炎症、氧化应激的诱导、叶酸吸收的破坏、免疫系统功能下降、微生物群失调、肝硬化和雌激素调节的变化也可能在癌症发展中发挥作用。

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吸烟

吸烟是多种疾病的主要危险因素，包括胃肠道癌症。

★ 烟草的危害非常大

尽管近几十年来吸烟率有所下降，但与吸烟相关的疾病和死亡仍然是一个令人严重关切的问题，也是一个全球健康问题。

《2019年全球疾病、伤害和风险因素负担研究》确定，就残疾调整寿命而言，吸烟是87个风险因素中的主导因素。

烟草烟雾含有不同的化学制剂，包括活性氧（ROS）和活性氮（RNS）。氧化损伤导致遗传和表观遗传改变、基因失调、调节元件破坏和炎症反应途径激活，在恶性循环中导致活性氧的进一步生成，并可能最终演变为癌症的发生和发展。

✦吸烟者患胃肠道癌症风险更高

食管鳞状细胞癌风险增加

过去几十年的研究支持吸烟与胃肠道癌症之间的关系。吸烟也与食管鳞状细胞癌风险增加20-30%有关，重要的是，注意到烟酒联合使用的具有协同作用。

吸烟人群患胃癌风险较高

数据还表明，吸烟是贲门型和非贲门型胃癌的危险因素。对于其他胃肠道癌症，吸烟率较高的吸烟者患胃癌的风险更高。

荟萃分析还支持吸烟在结直肠癌发展中的作用。 吸烟是肝癌和胰腺癌的公认危险因素。2014年美国卫生部长的报告显示，目前吸烟者因吸烟而患肝癌的风险增加了70%，以前吸烟者增加了40%。

在那些每天吸烟量最大的人中，患胰腺癌的风险最高。荟萃分析研究发现，与不吸烟者相比，当前吸烟者的胰腺癌患者比值升高，但重度吸烟者的比值更高，随着戒烟后的年数成比例下降。

戒烟的好处已经得到了很好的证实。戒烟者的死亡和癌症风险降低。

戒烟和控制烟草消费需要战略规划。成功的戒烟尝试与社会经济地位、教育水平、获得原烟草广告、反烟草运动以及与其他吸烟者一起生活有关。

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高脂饮食

高脂饮食可显著促进胃肠道肿瘤的发生和发展，主要涉及代谢重编程和多种致癌分子的改变。

高脂饮食与胃肠道癌症的关联

Tong Y,et al.Theranostics.2021

✦高脂饮食下食管癌发病率较高

早在1994年，就发现喂食高脂饮食的小鼠食管癌发病率较高，提示高脂饮食与食管癌之间存在关联。

胆汁酸组成发生变化

高脂饮食可导致小鼠胆汁酸组成发生变化，尤其是牛磺胆酸和牛磺熊去氧胆酸，导致小鼠巴雷特食管和食管癌的发病率增加。

巴雷特食管——食管下段的鳞状上皮被柱状上皮覆盖，可能与反流性食管炎相关，并有发生腺癌的可能。

促炎和致瘤因子增加

喂食高脂饮食的小鼠的食管腺癌具有更高的生长和代谢活性，脂肪组织中促炎和致瘤因子（如瘦素、IGFBP）的表达增加，而抗炎和生长抑制分子减少。

在临床流行病学研究中，发现“肉和脂肪”与食管腺癌和食管鳞状细胞癌密切相关。同时还发现，较高比例的脂肪会加剧食道癌和食道胃腺癌的发生，而碳水化合物会降低食道腺癌的发生。

✦过量膳食脂肪易导致胃癌

许多流行病学研究报告说，膳食脂肪可能是胃癌的危险因素。

瘦素在胃癌中发挥重要作用

瘦素被认为在肥胖相关的胃肠道恶性肿瘤中发挥重要作用，因为它在血管生成、细胞凋亡、细胞增殖和细胞迁移中发挥作用。

瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素，它在血清中的含量与动物脂肪组织大小成正比。瘦素作用于位于中枢神经系统的受体，从而调控生物的行为以及新陈代谢。

它还显示通过调节mTOR、STAT3和ERK依赖性途径、PI3K依赖性途径和MAPK依赖性途径来促进粘蛋白产生和胃肠道肿瘤形成。

作用机制

过度的瘦素和瘦素信号激活通过抑制胃肠道上皮细胞中的细胞因子信号3的抑制剂以及增加与肠上皮相关的异位分子如肠粘蛋白2和潘氏细胞标志物PLA2的表达而导致胃肿瘤，以及转录因子SRY-box转录因子2和H+/K+ATP酶的表达降低。

由于瘦素受体(OBR)信号介导的胃上皮细胞器稳态、组织完整性和干性基因表达的破坏，与高脂饮食相关的脂肪毒性会诱发癌前病变。

简而言之，高脂饮食通过上皮细胞中PI3K-Akt通路的上调，促进β-连环蛋白并破坏细胞器稳态，并且可以上调癌症干细胞的特性。

一项研究发现，在高脂饮食喂养的8-20周内，胃壁细胞出现线粒体损伤，并伴有粘膜厚度增加。游离脂肪酸（FFAs）的添加可以复制这种表达并促进后生变化，表明游离脂肪酸的脂质毒性诱导壁细胞死亡和癌前病变的发生。

还有研究发现高脂饮食可以为转移提供足够的能量，并增加O-Glc-N-酰化水平，从而促进脂肪酸受体CD36的转录激活。CD36上调导致癌症细胞脂肪摄取增加，形成促进癌症转移的恶性循环。

✦高脂饮食促进了肝癌

研究证实，高脂饮食可导致疏水性胆汁酸的肝脏滞留显著增加，这与肠道微生物的变化显著相关。同时，肝内胆汁酸的合成和转运紊乱，导致多种炎性细胞因子释放和胆汁酸严重沉积，促进癌症的发生。

此外，调节新陈代谢的各种分子也发生了变化。例如，饮食诱导的肥胖小鼠肝脏中的FGF21和CPT2减少，而FGF15、IRE1α和瘦素上调，然后与其他病理变化联系起来，促进致癌作用。

FGF21减少与过度增殖、TGF-β和Smad信号以及肝脏中上皮-间质转化和Wnt信号通路/β-连环蛋白 信号的异常表达密切相关。

脂肪酸氧化酶CPT2在高脂喂养小鼠体内显著下调，导致酰基肉碱在肝细胞癌组织和血清中蓄积，协同抑制脂肪酸氧化和激活STAT3，共同促进肝癌发生。

高脂饮食产生的代谢变化导致肝脏炎症

长期高脂饮食可降低小鼠香叶基香叶基二磷酸合酶的表达。肝香叶基香叶基二磷酸合酶敲除增强肝激酶B1超法尼基化，通过调节AMPK 活性破坏线粒体功能并促进糖酵解。这些代谢变化导致肝脏炎症，巨噬细胞和促炎细胞因子浸润，进而促进肝脏病理进展。

IRE1α与癌症内质网应激有关，并驱动发病机制。一方面，IRE1α促进NFκB途径的肥胖相关抑制剂的激活，导致肝脏中产生典型的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子和白细胞介素6。

另一方面，它维持STAT3的激活，从而促进肝细胞增殖。瘦素信号通路可以通过下游PI3K/Akt信号激活mTOR，而mTOR间接激活真核起始因子4E，从而刺激编码增殖和抗凋亡因子的mRNA的翻译。

同时，高脂饮食可显著提高血清DPP4水平，促进DPP4/CL2/血管生成的级联反应和DPP4调节的巨噬细胞浸润介导的炎症反应，所有这些都在高脂饮食相关的肝细胞癌进展中起着关键作用。

✦高脂饮食对胰腺癌有影响

高脂饮食降低了上皮对癌症的防御

高脂饮食能促进细胞增殖，抑制异常细胞清除。西方饮食诱导小鼠胰腺上皮细胞过度增殖，并导致突变频率和可能性增加。高脂饮食喂养显著降低了RasV12转化细胞的清除能力，从而损害了上皮对癌症的防御。

高脂饮食可以产生炎症和免疫抑制性肿瘤微环境。发现喂食高脂饮食的小鼠的胰腺组织具有更高的KRAS活性、纤维化基质、更短的存活时间和更高程度的胰腺上皮内肿瘤和胰腺导管腺癌。

高脂饮食导致高胰岛素血症

高脂饮食还可以导致高胰岛素血症并加速胰腺上皮内肿瘤小鼠中的形成和进展。同时发现增加的内源性胰岛素会促进高脂饮食诱发的癌前病变和胰腺癌，这表明可能存在致癌机制。

胰腺导管腺癌发展的机制可能与DNA损伤有关。给 小鼠喂食高糖、高脂肪饮食，高糖处理的正常胰腺细胞系在体外表现出明显的DNA损伤和KRAS突变增加，他们还发现KRAS突变细胞在正常和高糖条件下均具有生长优势环境。

✦高脂饮食促进结直肠癌的发生和转移

对结直肠癌和高脂饮食的流行病学研究证实了它们之间的联系。

高脂饮食促进结直肠癌的发生和转移。伴随着APC基因的杂合丢失和ERK1/2、AKT和mTOR 信号通路的下调。

以下几种途径在高脂饮食促进结直肠癌中发挥关键作用：

JNK通路在肥胖和胰岛素抵抗中起着至关重要的作用并促进致癌转化和细胞增殖。

STRA6通路充当高脂饮食和结直肠癌之间的桥梁，维持结直肠癌干细胞。高脂饮食促进肿瘤组织中STRA6的增加，而STRA6激活转导JAK2-STAT3信号级联。

高脂饮食还可以激活MAPK、ERK和PI3K/Akt信号通路。在一项研究中，高脂饮食引起的肥胖可促进炎症相关结直肠癌的发生，这是由PI3K/Akt途径和肿瘤微环境中IL-12、MCP-1、IL-6和TNF-α的增加驱动的。

关于高脂饮食对细胞因子或肥胖因素的影响，也有许多研究。血清胰岛素、瘦素、TNF-α、IGF1水平升高，以及增殖细胞核抗原、COX-2、细胞周期蛋白 D1、β-连环蛋白和 NFκB 蛋白水平升高表明高脂饮食促进通过炎症和代谢异常形成结肠腺瘤，并影响细胞周期。

扩展阅读：高脂饮食改变肠道微生物群，且削弱抗生素作用

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慢性心理压力

慢性心理压力也被认为是包括癌症在内的多种疾病发展的危险因素。

慢性应激刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统，导致应激相关介质的合成和肾素-血管紧张素系统的激活 。

皮质类固醇和儿茶酚胺的过量产生会导致促炎细胞因子的产生和代谢变化，包括胰岛素抵抗的增加和脂肪分解释放游离脂肪酸。

✦慢性心理压力造成炎症环境

总而言之，这些改变似乎创造了一个炎症环境，加剧代谢综合征、糖尿病和胰岛素抵抗的发病机制以及其他非传染性慢性和免疫介导疾病的发展，所有这些都可能由慢性心理压力介导。

在癌症中，肾上腺素能受体在肿瘤细胞和肿瘤微环境中过度表达。肾上腺素能受体的下游激活反过来会抑制细胞凋亡和DNA修复，并具有增强细胞周期进程的原癌效应。

肾上腺素能受体的激活会诱导PI3K/AKT信号通路，从而刺激细胞增殖和血管生成。此外，应激介导的炎症反应和免疫功能改变可能会损害免疫监视机制，进一步促进癌变。

扩展阅读：抑郁症，恐惧，压力和肠道微生物群脱不开的关系

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病毒感染

恶性肿瘤的发展是一个多步骤的过程，病毒已被确定为肿瘤促进剂。肿瘤促进剂刺激信号通路和细胞增殖，最终导致癌症。

✦乙肝病毒、丙肝病毒感染易诱发肝癌

乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染是目前肝细胞癌最重要的全球危险因素，肝细胞癌是肝癌的主要组织学类型。

注：来自肝细胞癌高患病率地区的患者在诊断时往往比患病率地区的患者更年轻。

乙型肝炎病毒引起的慢性坏死性炎症性疾病会诱发肝细胞突变，估计发生肝细胞癌的风险为10-25%，并且取决于是否存在活动性乙型肝炎病毒感染或肝硬化。

丙型肝炎病毒是一种不整合到宿主基因组中的RNA病毒。丙型肝炎病毒引起的肿瘤发生可能是重复性损伤、再生和纤维化的结果，并且近90%的丙型肝炎病毒相关肝细胞癌之前有肝硬化。

扩展阅读：细菌，真菌，病毒——感染，免疫反应以及治疗用药差异

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其他影响胃肠道癌症的因素

研究团队应用比较风险评估方法估计归因于每个风险因素的胃肠道癌症的人群归因分数

2011年中国不同生活方式危险因素的胃肠癌归因分数

Wu Y,et al.Gastroenterology.2021

•高红肉摄入与51405例结直肠癌病例相关（PAF=19.0%）

•据估计，高身体质量指数（BMI）导致55244例新发肝癌病例 (PAF=16.6%)

•吸烟是食管癌的首要归因危险因素，占48364例病例 (PAF=16.5%)

•高钠摄入量与最多(68,858)例胃癌(PAF= 6.6%) 相关。

研究团队还根据1991年至2011年中国健康与营养调查估计了生活方式因素的时间趋势，同时预测了2011年至2031年生活方式因素的流行程度和胃肠道癌症的相关负担。

1991年至2031年按生活方式风险因素划分的胃肠癌病例的历史和预测趋势

Wu Y,et al.Gastroenterology.2021

•钠摄入量降低减少了胃癌

随着时间的推移，钠摄入量、低蔬菜摄入量、低水果摄入量和吸烟情况有所改善。人口的平均钠摄入量已从1997年的7.5 克/天减少到2011年的5.6克/天，预计到2031年将进一步减少到3.3克/天。

相应的归因胃癌病例估计为138796、68858和 35484，每20年下降约50%。

•蔬菜、水果的摄入增加有助于减少胃肠道癌症

随着平均蔬菜摄入量从252.6克/天上升到323.8克/天，肝癌、食管癌和胃癌的相关数量从1997年的 52774例减少到2011年的34623例。

水果摄入量表现出类似的趋势，1997年总体水果摄入量为18.2克/天，2011年中国人水果消费量为69.6克/天，与1997年相比新增病例减少10262例；到 2031 年，由于水果摄入量增加，预计年发病率将再次下降。

扩展阅读：常见水果对肠道菌群、肠道蠕动和便秘的影响

•吸烟减少胃肠道癌症的发病率也减少

同时，与2011年和1991年相比，吸烟减少与胃肠道癌症事件减少12940例相关，预计2011年至2031年期间将进一步减少。

•饮酒使得胃肠道癌症病例增加

从1997年到2011年，与饮酒相关的胃肠道癌症病例增加了5539例，之后的预测趋势也稳定在每年约84000例。

•锻炼、乳制品和膳食纤维摄入影响结直肠癌

体力活动、乳制品和膳食纤维摄入量仅与结直肠癌有关。据估计，2011年身体锻炼不足与45531例结直肠癌病例相关，预计到2031年还会有7248例病例发生。

1997年、2011年和2031年的预计平均膳食摄入量乳制品分别为5.8克、12.4克和17.6克，膳食纤维分别为10.5克、10.8克和11.1克。2011年，摄入不足分别导致了29961起和45283例结直肠癌病例。

扩展阅读：

体育锻炼与饮食相结合：调节肠道菌群来预防治疗代谢性疾病

你吃的膳食纤维对你有帮助吗？

Part3
肠道微生物与胃肠道癌症

人类肠道微生物群在人类的健康和疾病状态中都发挥着重要作用。在过去的十年中，微生物与肿瘤之间的相互作用引起了人们的广泛关注，人们努力了解复杂微生物群落的各种特征，以及微生物群参与癌症预防、致癌和抗癌的可能机制。

大量研究表明，微生物失调通过多种途径促进癌症易感性。肠道微生物主要通过其细菌或分泌的代谢物成分导致消化道肿瘤的发生。

微生物群及其相关代谢产物不仅通过诱导炎症和免疫失调与致癌作用密切相关，还会干扰抗癌药物的药效学。

肠道微生物组与胃肠道癌症的关联

Tong Y,et al.Theranostics.2021

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肠道微生物与胃癌

√幽门螺杆菌影响胃癌患病率

胃癌被认为是一种与炎症相关的癌症。幽门螺杆菌(H.Pyloni)感染被称为I类危险因素，可以刺激免疫反应和炎症，调节许多信号通路，并诱发胃酸缺乏、上皮萎缩和发育异常。因此，有效根除幽门螺杆菌可预防胃癌。

癌蛋白细胞毒素相关基因A(CagA)和空泡毒素A(VacA) 是幽门螺杆菌的关键毒力因子。幽门螺旋杆菌感染会显著增加患胃癌的风险。

空泡毒素A可通过直接作用于线粒体 ，导致细胞空泡形成，并在人源性胃上皮细胞内诱导自噬 , 上调 MAP激酶和ERK1/2表达, 激活血管内皮生长因子, 上调细胞生长和分化所必需的 Wnt/β-catenin 信号通路, 抑制GSK3通过PI3K/Akt信号通路。

幽门螺杆菌感染个体中炎症细胞因子增加

在幽门螺杆菌感染个体的胃中发现炎症细胞因子的积累增加，包括干扰素-γ、肿瘤坏死因子、IL-1、IL1β、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10和IL-18。

因此，多种类型的免疫细胞受到刺激，包括淋巴细胞、外周单核细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞和树突细胞。

包含ERK/MAPK、PI3K/Akt、NF-κB、Wnt/β-catenin以及STAT3的致癌通路的活性随着幽门螺杆菌的感染而上调。相反，肿瘤抑制通路因诱导的P53突变而失活。

此外，幽门螺杆菌感染可导致E-钙粘蛋白和抑癌基因的CpG 岛甲基化，包括编码三叶因子2(TFF2)和叉头盒转录调节因子(FOXD3)的基因，导致显著增加胃癌的风险。

扩展阅读： 正确认识幽门螺杆菌

√其他微生物群

目前的测序技术使研究人员能够深入研究肠道微生物群的复杂性。

幽门螺杆菌阳性个体的微生物群落特征是以下细菌的数量增加：

变形杆菌（Proteobacteria） ↑↑↑

螺旋体（Spirochaetes） ↑↑↑

酸杆菌门(Acidobacteria) ↑↑↑

而以下菌群的数量减少：

放线菌门(Actinobacteria) ↓↓↓

拟杆菌门(Bacteroidetes) ↓↓↓

厚壁菌门(Firmicutes) ↓↓↓

相反，幽门螺杆菌阴性个体携带更丰富的厚壁菌、拟杆菌和放线菌。

√肠道微生物失调增加胃癌发生率

微生物失调也与胃癌发生有关。使用定量PCR，已经表明胃癌患者的微生物群组成非常多样化。

例如卟啉菌属(porphyromonas)、奈瑟菌属（Neisseria）、苍白普氏菌(prevotella pallens)、Streptococcus sinensis的减少，以及大肠杆菌、 肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)的富集。

扩展阅读：

全面认识——肺炎克雷伯菌 （Klebsiella pneumoniae）

肠道核心菌属——毛螺菌属（Lachnospira）

来源于幽门螺杆菌的致病成分，如外膜蛋白磷脂酶C-γ2、BAK蛋白和镍结合蛋白，帮助微生物在胃粘膜层定植，然后加剧胃炎的进程，最终增加胃中肿瘤发生的可能性。

肠道微生物与食管癌

据报道，食管癌与常见的潜在危险因素密切相关，如人类乳头状瘤病毒和EB病毒的感染，尽管致病机制仍有争议。除了病毒，细菌感染也会导致食管恶性肿瘤的形成。

√感染幽门螺杆菌的人群食管癌呈下降趋势

在最近20多年来，在感染幽门螺杆菌的普通人群中，食管腺癌的发病率呈下降趋势，尤其是在东部人群中。与此同时，食管鳞状细胞癌的发病率也有所下降。

胃食管反流病是巴雷特食管的主要原因，巴雷特食管是食管腺癌的一种癌前病变。通过抑制壁细胞功能或诱导萎缩性胃炎的发展，慢性幽门螺杆菌感染可以抑制壁细胞分泌盐酸，从而增加胃肠道的pH值，最终导致食管腺癌降低。

√食管炎患者体内肠杆菌丰度较高

与正常人群相比，食管炎和巴雷特食管患者胃中肠杆菌科的相对丰度更高。

有人认为，抗生素可能会改变胃食管反流病患者食道中的微生物组。定植在食管和胃中的肠道微生物群通过质子泵抑制剂（PPIs）的治疗而显著改变。然而，质子泵抑制剂引起的变化是否有益还没有定论。

最新的系统综述和荟萃分析表明，质子泵抑制剂不会减少发育不良和巴雷特食管相关食管腺癌的发展。

√食管中的微生物参与致癌过程

食道传统上被认为是无微生物的部位，只有有限的微生物来自吞咽和胃食管反流。通过应用16S rRNA 测序技术，发现一些特定的微生物栖息在食管粘膜中，包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门和梭杆菌门。

此外，与正常食管相比，食管鳞状细胞癌（I-II 期）和食管鳞状异型增生 (ESD) 患者的食管中发现了不同的微生物群落。

与正常胃粘膜微生物群一致，早期食管鳞状细胞癌和食管鳞状异型增生样本中最常见的门是变形菌门、厚壁菌门和拟杆菌门。当食管微生物群失调时，它们参与食管的致瘤过程。

已经发现人类远端食管具有其自身特征性的微生物群。包括厚壁菌门和链球菌在内的革兰氏阳性细菌在正常食管中占主导地位，而革兰氏阴性厌氧菌/微需氧菌，如拟杆菌、变形菌、梭杆菌和螺旋体，主要与食管炎和巴雷特食管有关。

注：脂多糖是革兰氏阴性菌细胞壁的重要组成部分，通过多种机制参与肿瘤发生过程。这些包括激活导致NF-κB激活的先天免疫反应, 促进包括IL1β、IL6、IL8和TNFα在内的炎症相关介质的释放和延迟胃排空。

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肠道微生物与结直肠癌

结直肠中的肠道微生物组是人体中最复杂的群落。细菌种群主要包括厚壁菌门和拟杆菌门和变形杆菌门。

√饮食、微生物代谢物影响结直肠癌

各种因素都会导致结直肠癌，而饮食是与结直肠癌相关的重要环境因素。许多不同的肠道微生物群代谢物具有致瘤或抗肿瘤特性。

在结肠细胞上表达的脂多糖受体抑制细胞死亡，通过Toll样受体2激活细胞免疫反应，然后刺激下游促炎细胞因子信号传导，导致肿瘤发生。

脂磷壁酸是一种来自革兰氏阳性菌细胞壁的元素，被认为是脂多糖的对应物。高脂肪饮食会增加硫酸盐还原菌的相对丰度，例如普通脱硫弧菌，它将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，如石胆酸和脱氧胆酸，具有潜在的致瘤性。

丁酸盐具有抗肿瘤作用

相反，丁酸是一种重要的短链脂肪酸 ，由结肠细菌从饮食中的可发酵纤维中产生，已被证明具有抗肿瘤作用。

参与发酵过程最重要的丁酸盐产生微生物群是普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和直肠真杆菌（Eubacterium rectale）。

丁酸被结肠细胞中的线粒体利用，这有助于维持健康的能量平衡并有益于结肠上皮细胞增殖。GPR109a是一种在免疫细胞上表达的短链脂肪酸受体，主要激活丁酸的配体，然后抑制炎症细胞因子，从而抑制炎症过程。宿主免疫反应通过干扰素γ对抗DNA甲基化介导的GPR109a沉默，从而相应地促进抗癌作用。

丁酸通过诱导P21基因表达、抑制激活蛋白-1（AP-1）信号通路以及增加c-Fos和ERK1/2的磷酸化来发挥各种化学预防作用。此外，尿石蛋白如尿石蛋白A是水果和坚果的肠道微生物群代谢产物，含有大量鞣花酸。据报道，它们可以抑制Wnt信号传导，并显示出对癌症的益处。

扩展阅读：如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

√长期炎症容易导致结直肠癌

肠道微生物群引起的通路

Si H,et al.Semin Cancer Biol.2021

慢性炎症会产生大量炎症介质，如肿瘤坏死因子、白细胞介素6、白细胞介素1b和其他细胞因子，它们会激活NF-κB，从而导致结肠癌发生。

炎症性肠病与更高的结直肠癌风险相关。例如，与局限性结肠炎患者相比，全结肠炎患者患癌症的风险更高。

与健康受试者相比，炎症性肠病患者的肠道微生物群具有较低的多样性和生态失调，其特征是厚壁菌门和拟杆菌门的丰度较低。

产肠毒素脆弱拟杆菌与炎症性肠病的存在显著相关。炎症性肠病和结直肠癌都有一个共同的过程，即转化生长因子-β (TGF-β)、TNFα、NF-κB、ROS 和其他信号分子水平升高，导致肠道微生物失调。

已经证明伴有炎症性肠病的结直肠癌患者比没有炎症性肠病的患者预后更差。

扩展阅读：肠道菌群失调与炎症性肠病的关联

√肠道菌群失调导致结直肠癌风险增加

如果肠道微生物群保持在失调状态，有益共生体的多样性和丰度可以最小化。一旦受干扰的微生物过度生长，它们就会产生积累的外毒素和内毒素。

如大肠杆菌的细胞致死性膨胀毒素和大肠杆菌素，痢疾志贺菌的细胞致命性膨胀毒素，脆弱芽孢杆菌的脆弱芽孢杆菌毒素，粪肠球菌的细胞外超氧化物和过氧化氢等。

这些细菌毒素能够直接或间接诱导DNA损伤、基因组不稳定、肿瘤发生和腺癌的侵袭。

此外，微生态失调导致结肠上皮细胞暴露于致癌物质的增加。未修复的DNA和碱基切除修复（BER）中间体的积累导致基因组不稳定，并最终致癌。

注意：微生物生态失调会使免疫反应失调并增加炎症，导致PIK3CA基因突变，这可能会加速结直肠癌的发生或生长。

//梭杆菌粘附素A可作为生物标志物

梭杆菌粘附素A（FadA）是一种由梭杆菌表达的细胞表面毒力因子，经常在腺瘤性息肉或结直肠癌患者中检测到。

FadA与内皮上的E-钙粘蛋白相互作用，并调节E-钙粘素/β-连环蛋白通路，导致转录因子、癌基因和炎症基因的表达增加。

它还促进梭杆菌粘附并入侵表达E-钙粘蛋白的细胞，从而直接影响上皮细胞的增殖和生长。最近的一份报告表明，结直肠癌组织中梭杆菌的总体丰度是邻近正常组织的400多倍。因此，FadA可能是结直肠癌诊断和治疗的潜在生物标志物。

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肠道微生物群与肝癌

虽然肝脏通常被认为是无菌的，但肝脏环境受到胃肠道微生物群通过肝门静脉系统产生的病原体或代谢物的极大影响。

肝细胞癌和胆管癌是最常见的肝癌组织学类型。酒精性肝病、非酒精性脂肪肝以及食源性污染物黄曲霉毒素B1、乙型或丙型肝炎病毒感染被认为是肝细胞癌的主要危险因素。

值得注意的是，肠道菌群失调是非酒精性脂肪性肝病的主要诱因之一。

√肠道微生物失调会导致肝癌发生

肝脏通过过滤血流以及代谢和中和肠道微生物产生的毒素对宿主微生物群落产生重要影响。肠道微生物失调会导致肝癌发生，因为微生物群和微生物代谢物可被肝脏常驻免疫细胞检测到，并能够改变肝脏代谢。

肝细胞癌患者粪便中大肠杆菌的丰度远高于健康对照者粪便中的大肠杆菌，而迪茨氏菌科（Dietziaceae），假单胞菌属（Pseudomonas）和草酸杆菌科(Oxalobacteraceae)在胆管癌患者的胆管样本中比非胆管癌个体的样本更丰富。

据推测，肠道微生物的过度生长可能会促进肝癌的发展，这需要进一步探索。

√幽门螺杆菌促进肝癌的生长和迁移

幽门螺杆菌通常栖息在人的胃中。然而，来自肠道的幽门螺杆菌可以通过门静脉的血流到达肝组织，在吞噬消除后幸存下来，或者通过十二指肠反向迁移。

已在肝细胞癌患者的肝组织中发现幽门螺杆菌产生的代谢物 。已经表明，来自幽门螺杆菌的脂多糖通过增加白细胞介素8和转化生长因子β1的水平直接促进肝癌的生长和迁移。

作为螺杆菌科的一员，幽门螺杆菌通过激活NF-κB 和Wnt信号通路、肝细胞更新和氧化应激导致肝细胞癌的发展。

此外，一些螺杆菌属物种，如胆螺杆菌(H.bilis)、H.ganmani和H.hepaticus，与胆管癌特异性相关，但与胆管中的非肿瘤疾病无关。

√肠道微生物代谢物影响肝癌

微生物代谢物会扰乱肝脏中的代谢途径和免疫反应。

Toll样受体4（TLR4）识别来自细菌的脂多糖（LPS），并通过脂多糖诱导的TNF-β和IL-6激活库普弗细胞。它还可以通过上皮调节蛋白等生长因子刺激星状细胞，并启动各种炎症和致癌途径。LPS-TLR4通路可促进肝细胞癌，而去除脂多糖或Toll样受体4 基因失活可降低肝细胞癌的发展。

库普弗细胞——是位于肝脏中的特殊巨噬细胞，是单核吞噬细胞系统的一部分。

胆酸和鹅脱氧胆酸是肝脏产生的主要初级胆汁酸。它们通过增加活性氧的产生而导致DNA损伤，从而诱发肝癌的发展。

此外，胆汁酸也被证实可以调节肠道微生物群。胆汁酸数量减少会导致肠道菌群过度生长并加速炎症。梭菌产生的脱氧胆酸的肠肝循环会导致DNA损伤并在肝星状细胞中引发衰老相关分泌表型。

这个过程涉及许多炎症细胞因子和生长因子，从而导致炎症和肥胖相关的肝细胞癌转变。脱氧胆酸和石胆酸被证明可通过DNA损伤直接促进癌症。

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肠道微生物与胰腺癌

胰腺是胃外消化器官。胰腺导管腺癌(PDAC)是全球最致命的癌症之一，是最常见的胰腺癌类型。越来越多的研究表明，肠道微生物群可能通过促进炎症、激活免疫反应和使癌症相关炎症持续存在来影响胰腺癌发生。

√幽门螺杆菌感染是胰腺导管癌的风险因素

对数百项胰腺癌荟萃分析的回顾表明，幽门螺杆菌感染是胰腺导管腺癌的一个重要危险因素。除胰腺导管腺癌外，幽门螺杆菌还参与急性和慢性胰腺炎以及自身免疫性胰腺炎。

许多源自幽门螺杆菌的致病成分，包括氨和脂多糖，以及由此产生的大量炎性细胞因子，都会损害胰腺。

幽门螺杆菌感染激活NF-κB和AP-1，导致细胞过程失调。白细胞介素8水平升高会加速炎症反应，最终导致胰腺癌发生。

此外，幽门螺杆菌感染持续激活STAT3可通过上调抗凋亡和促增殖蛋白（包括Bcl-xL蛋白、MCL-1、生存素、c-myc和细胞周期蛋白D1）的表达来促进胰腺癌进展。

√炎症及免疫反应与胰腺癌

微生物引起轻微和持续的免疫反应和炎症反应，会导致胰腺癌的形成。

已经进行了许多研究来探索可能的机制。在各种免疫细胞上表达的toll样受体使免疫细胞能够识别多种微生物相关分子模式 (MAMP) 和非感染性炎症损伤相关分子模式 (DAMP)，然后激活NF-κB和MAPK信号通路。这些过程引发并延续胰腺炎，最终促进胰腺癌的进展。

NLRs是细胞质模式识别受体（PRRs），参与NF-κB的激活和炎症小体的形成。P38丝裂原活化蛋白激酶（P38 MAPKs）对细胞因子有反应，参与细胞分化、凋亡和自噬，从而加速胰腺导管腺癌的过程。因此，P38抑制剂可能是治疗癌症的药物。

味觉受体2型成员38(TAS2R38)是一种苦味受体。有趣的是，T2R38不仅在口腔细胞中表达，也在胰腺癌细胞中表达。铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是T2R38的独特配体，据称可激活 T2R38，诱导多药耐药相关蛋白1(ABCB1)，并参与癌症侵袭和转移。

此外，梭杆菌属存在于8.8%的胰腺癌组织中。值得注意的是，梭杆菌属的状态是胰腺癌的一个独立的阴性预后生物标志物。

扩展阅读：梭杆菌属Fusobacterium——共生菌、机会致病菌、致癌菌

√其他肠道微生物对癌症的作用

Tong Y,et al.Theranostics.2021

Part4
结语

研究显示生活方式对胃肠道癌症风险的影响越来越大。吸烟、饮酒、饮食构成、肥胖等都是影响胃肠道癌症的重要因素。

肠道微生物群与人类密切相关，在人类健康和疾病中也发挥着重要而独特的作用。肠道微生物群还能够与化学治疗剂和免疫治疗剂发挥协同作用。

基于对肠道微生物群的研究，人们也在探索新的治疗靶点，以及使用人类肠道微生物群的诊断、预测和预后癌症生物标志物。加速肠道微生物组研究在精准医学中的转化。

生活行为及肠道微生物群与胃肠道癌症之间的准确关系需要进一步探索，将对我们的日常生活和临床治疗将产生重大影响。

主要参考文献：

Jardim SR, de Souza LMP, de Souza HSP. The Rise of Gastrointestinal Cancers as a Global Phenomenon: Unhealthy Behavior or Progress? Int J Environ Res Public Health. 2023 Feb 18;20(4):3640. doi: 10.3390/ijerph20043640

肠道微生物群影响眼部健康

谷禾健康

人类肠道微生物组是一个多样化的生态系统，我们已经知道，它在多个器官系统健康中发挥着重要作用，肠道微生态失调可能导致各种常见疾病，如糖尿病、神经精神疾病、癌症等。

新的研究表明，肠道微生物组的改变与眼部疾病相关。

  • 两项研究发现，在抗生素和无菌模型中，实验性自身免疫性葡萄膜炎评分降低，这表明肠道微生物群促进葡萄膜炎模型的发病。
  • 研究年龄相关黄斑变性（AMD）的小鼠模型，发现AMD表型与梭菌门增加和拟杆菌门减少有关。
  • 糖尿病视网膜病变的小鼠模型也显示，与对照小鼠相比，肠道微生物组成发生了变化。

基于小鼠实验，已经开始对人类微生物组及其与眼部病理学的关系进行临床研究。

葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、青光眼、干眼综合征和霰粒肿等病理学正在探索中，对微生物组的深入研究可能扩展这些疾病的治疗方案。

本文总结目前检查肠-眼轴的临床研究，尤其是改变微生物组来缓解眼部疾病的潜在治疗方法。

01
为什么眼部健康可能与肠道相关？

研究发现，10% 的炎症性肠病患者会出现眼部疾病（巩膜外层炎、葡萄膜炎、结膜炎等）。肠道和与之相对较远的眼睛之间有什么关联？我们从以下几个方面来看：

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免疫系统

视网膜是眼睛后部的一层，里面装满了神经细胞，可以捕获图像并将其发送到大脑。

在所有的眼组织中，从免疫的角度来看，视网膜被认为是一种特权组织。它有三层保护(内部的血液-视网膜屏障;外层血视网膜屏障;以及血水屏障)，以及通过“抵抗”和“容忍”策略，来保护它免受来自内部和外部环境的伤害。

这些血液视网膜屏障的变化可能通过募集炎症细胞和随后的眼内炎症导致视网膜疾病的发展，例如葡萄膜炎。

此外，它还受到自身防御系统的保护，如小胶质细胞和补体系统，以维持视网膜稳态。

视网膜由于更新和修复能力差而非常脆弱，因此即使是轻微的损伤也会产生毁灭性的后果。

年龄相关性黄斑变性是一种全身免疫性疾病，局部表现为眼部免疫环境下调所致。免疫反应改变的迹象表现为先在视网膜色素上皮中逐渐积累，后在玻璃膜疣中逐渐积累的沉积物，构成有利于免疫系统显著激活的抗原刺激。

在衰老过程中，所有防御系统的效率都会降低，与年龄相关的形态功能和免疫变化伴随着慢性低水平炎症。“炎症”过程也会导致与年龄相关的视网膜疾病。

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肠道通透性

眼睛的物理变化被认为是由于肠道内壁的炎症与肠道通透性增加有关。肠道通透性/肠漏综合征的变化允许细菌、毒素或免疫化合物穿过粘膜肠道屏障并传播到不同位置，包括眼睛表面。这些化合物直接影响眼睛或可能通过分子模拟引发眼睛的免疫反应。分子模拟是一种可能引发自身免疫性炎症的机制，因为保护屏障受损以及细菌或毒素的长期存在。

扩展阅读：

什么是肠漏综合征，它如何影响健康？

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肠道微生物群及其代谢产物

在许多层面上，肠道微生物群和免疫化合物与眼睛的视网膜相互作用。不健康、失调的肠道微生物群和活化的免疫细胞会在眼睛中引发炎症，并影响视网膜、眼睛微生物组和眼睛润滑，从而导致眼部相关疾病。

肠道微生物组及其代谢物，尤其是短链脂肪酸，都可以通过直接或间接修改不同细胞类型的表观基因组来调节免疫细胞的关键功能。

损害眼睛的危及视力的免疫反应是眼内炎症性疾病的典型特征。葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、与干眼症相关的干燥综合征、糖尿病视网膜病变、青光眼和感染性角膜炎与肠道微生物组异常有关。

doi.org/10.1016/j.preteyeres.2022.101117

接下来，我们来看一下具体哪些肠道菌群与眼部相关疾病有关。

02
与眼部疾病状态相关的菌群变化

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糖尿病视网膜病变

在糖尿病视网膜病变中，与健康对照组相比，主要的分类门，包括拟杆菌门、放线菌门、粪杆菌门和梭菌门被耗尽。

在两项评估糖尿病视网膜病变队列中微生物组多样性的研究中，发现多样性下降，这与临床前小鼠模型一致。

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色素性视网膜炎

与对照小鼠相比，Bacteroides caecimuris在患病小鼠中显着增高。受影响的小鼠缺少健康肠道微生物组典型的菌群，如Rikenella，Muribaculaceae, Prevotellaceae UCG-001, Bacilli 等。

肠道微生物组变化与眼部疾病之间的联系可以通过多种机制来解释。肠道生态失调可以有利于增加肠道通透性，允许微生物及其代谢物诱导眼细胞炎症。微生物失衡也可能是血液视网膜屏障破裂和中枢神经系统氧化应激增加的原因。所有这些假设也可以解释视网膜色素变性小鼠模型中的神经炎症，氧化应激和细胞死亡。

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年龄相关性黄斑变性

年龄相关性黄斑变性（ ARMD ）是一种多因素疾病，由遗传和环境因素的复杂组合引起。

与改变的肠道微生物群相关的肠道通透性增加，允许肠道代谢物和产物的更高易位，可能调节视网膜特异性免疫细胞。有趣的是，LPS 引起的慢性炎症会加速营养不良 P23H 大鼠的神经变性，导致营养不良视网膜的形态和生理紊乱恶化。

宏基因组测序评估了 ARMD 患者和对照组，研究人员发现 ARMD 患者中以下菌群含量较高 ：

  • Anaerotruncus
  • Oscillibacter
  • Ruminococcus torques
  • Eubacterium ventriosum

而以下菌群在对照组中含量较高：

  • Bacteroides eggerthii

研究人员推测可能与谷氨酸降解和精氨酸生物合成途径增加有关。谷氨酸是一种众所周知的视网膜兴奋性神经递质，因此其减少可能导致视网膜神经传递不足。

关于谷氨酸代谢详见：兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

此外，患者也缺乏负责脂肪酸延伸途径的细菌。在这方面，长链多不饱和脂肪酸可能对视网膜生理学产生关键影响，并可能促进ARMD发展。

相比之下，对照组中Bacteroides eggerthii 的丰度可能对该疾病具有保护作用，因为它能够产生短链脂肪酸。这些代谢产物可能通过改变淋巴细胞从肠道向眼睛的迁移来调节眼内炎症。

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新生血管性年龄相关性黄斑变性

一项针对12名新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者的试验发现，与对照组相比，nAMD患者存在“微生态失调”。值得注意的是，研究人员发现了Anaerotruncus的增加，这也与小鼠模型中炎症信号的增加有关，这表明肠道微生物变化和nAMD进展相关的可能作用机制。

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青光眼

在青光眼患者中，研究人员发现肠易激综合征是一种与微生物群失调相关的疾病，会显著增加患青光眼的几率（OR=5.84）。

除了发现青光眼患者与对照组的细菌谱存在差异外，还注意到视觉效果与巨单胞菌和Blautia属的丰度呈负相关。

扩展阅读：

肠道核心菌属——巨单胞菌属（Megamonas），不同人群差异大

肠道核心菌属——经黏液真杆菌属（Blautia），炎症肥胖相关的潜力菌

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特发性颅内高压

一项视网膜研究了一组特发性颅内高压患者，再次发现与对照组相比微生物群存在差异。

有趣的是，使用乙酰唑胺治疗的患者发现乳酸杆菌增加，这被认为对肠道微生物健康有益。

总的来说，在眼部病理中，菌群可能发生改变或破坏，见下表：

Russell MW, et al., Eye (Lond). 2023

03
影响眼部健康的肠道微生物群及其代谢产物

肠道微生物组可以调节炎症信号的变化。因此，如果肠道组织受到影响，导致全身促炎状态，那么眼部后果可能是继发于或平行于肠道炎症轴的，或者可能在主要过程中有所不同。

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真菌也可能参与角膜炎等眼部疾病

在葡萄膜炎的情况下检查了肠道失调，发现各种抗炎微生物群减少。但也有研究人员注意到葡萄膜炎的肠道失调，病例和对照组之间的没有显著差异，研究人员认为细菌可能与这种病理状态无关。

进一步探讨这种可能性，有研究人员发现，与对照患者相比，致病性念珠菌属和曲霉菌属增加了。另一项研究发现与对照患者相比，角膜炎患者的肠道失调，这两项研究都发现了标记的细菌群落变化。这些研究也检测了真菌的变化，注意到致病性曲霉、念珠菌和马拉色菌增加的趋势，这些真菌已被证明表现出抗真菌耐药性并参与其他疾病过程。

两项试验检测了白塞病葡萄膜炎患者的微生物群差异，发现病例和对照组之间存在显著差异。白塞病患者的微生物群多样性也显著降低。上述数据表明肠道健康和眼部病理之间可能存在联系。

然而，目前尚不清楚真菌和细菌是否直接介导眼部病理，是否与免疫系统有关，或者是否有其他未发现的途径在起作用。

扩展阅读：膳食真菌在癌症免疫治疗中的作用: 从肠道微生物群的角度

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菌群代谢产物TMAO可能也在眼病中发挥作用

研究人员发现，视网膜动脉阻塞（RAO）患者与健康对照相比，不同分类属的细菌有所增加。这项研究还发现RAO患者的三甲胺-N-氧化物（TMAO）显著增加，TMAO是一种微生物群衍生的代谢产物，已被发现是心血管不良事件、死亡率和血栓形成的独立风险因素。

在这项研究中，TMAO和阿克曼菌Akkermansia丰度呈正相关，表明微生物群和RAO之间存在潜在的机制联系。然而，必须注意的是，在其他研究中，Akkermansia被发现与TMAO浓度呈负相关，这表明TMAO可能不是病因，或者，TMAO本身可以在眼部病理学中发挥中介或主要作用。如上所述，这项研究并不是为了证明一种联系，也不是为了简单地假设一种联系的存在。

肠道微生态失调的眼部临床研究

Russell MW, et al., Eye (Lond). 2023

04
基于微生物群改善眼部疾病的方法（临床研究）

有四项临床研究（≤23名患者）通过粪菌移植（FMT）或益生菌补充靶向肠道微生物群，来治疗眼部疾病。

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粪菌移植

Watane等人于2021年对10例干燥综合征并发干眼症的患者进行了粪菌移植。粪菌移植后三个月，没有副作用报告，患者自我报告的干眼症症状在一半的队列中减轻了。

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益生菌补充剂

Filippelli等人于2021和2022年对10名成人和13名儿童患者的益生菌补充剂及其治疗霰粒肿的疗效进行了研究。在这两项研究中，均使用了含有嗜热链球菌、乳酸乳球菌和德氏乳杆菌的益生菌。所有接受益生菌制剂治疗的成年患者霰粒肿消退时间显著缩短，而这种影响对于只有小于2.0mm的小霰粒肿的儿童来说也是如此。

Napolitano等人于2021报道了一例有三年前葡萄膜炎病史的患者的病例。患者服用了含有乳酸双歧杆菌、两歧双歧杆菌和短双歧杆菌的益生菌补充剂。两个月后，该患者的视觉功能增加，葡萄膜炎的临床症状减少。益生菌配方并不包括患者微生物组中不存在的物种。

扩展阅读：如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南

除了以上的临床研究外，其他可能的干预措施：

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高纤维饮食

高纤维饮食会促进某些细菌在肠道中占据优势地位，这些细菌会产生短链脂肪酸，促进调节性 T 细胞分化，并降低发生眼部炎症的倾向。一些实验正在直接使用短链脂肪酸来测试它作为肠外自身免疫性疾病的治疗干预，已有研究人员发现，在小鼠身上，它对自身免疫性葡萄膜炎有保护作用。

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避免高血糖饮食

一项涉及衰老小鼠的研究中，高血糖饮食导致光感受器退化和视网膜色素上皮细胞萎缩，这在喂食正常饮食的小鼠中是看不到的。恢复到低血糖饮食可以逆转疾病的特征，并改变肠道中 AMD 保护因子（包括血清素）的水平。

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避免高脂饮食

高脂饮食会导致肠道渗透性增加，从而使细菌产物如脂多糖和其他病原体相关分子模式的分子易位增加，它们通过先天免疫系统的模式识别受体 ( 特别是Toll样受体和Nod样受体)影响促炎信号转导，引起低度全身性炎症，加剧脉络膜新生血管形成，最终加重病理性血管生成。

在一项研究中，在4周龄的C57BL/6小鼠中研究了高脂肪饮食对泪腺功能的影响。结果显示，高脂饮食的小鼠表现出病理变化，包括眼泪分泌水平降低、炎症性CD4+T细胞增加 ，细胞浸润、TNF-α和IL-1β等促炎因子增加以及腺泡和肌上皮细胞凋亡增加。将标准饮食引入之前高脂肪饮食的小鼠后，泪腺的病理变化部分逆转，包括炎症细胞和促炎因子的减少以及抗炎胞质分裂素的上调。

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间歇性禁食

在啮齿动物模型中，在开始隔日禁食方案后的 1 周内，间歇性禁食已被证明可以降低血压和心率，这两者都是 糖尿病性视网膜病变等眼部血管疾病的已知危险因素。

另一项早期限时喂养（从早上 8 点到下午 2 点随意喂养，剩下的 18 小时禁食）被证明可以降低餐后胰岛素、血压、氧化应激和夜间食欲同时增加人类受试者的胰岛素敏感性和 β 细胞功能。这项研究和其他研究进一步支持间歇性禁食的有益作用，并表明它可能通过降低血压和胰岛素敏感性来治疗眼部血管疾病。

连续 7 个月的隔日禁食，增加了产生肠粘液的杯状细胞的数量，并降低了血浆 PGN 的浓度，表明肠血管屏障完整性得到改善。

  • 间歇性禁食显示通过增加 F/B 比来改善肠道微生物群。
  • 间歇性禁食通过增加有益次级代谢物（例如牛磺熊去氧胆酸盐 TUDCA）的产生来改变胆汁酸代谢。
  • 间歇性禁食通过减少小鼠中视网膜脱细胞毛细血管的数量来改善糖尿病性视网膜病变病理学。

扩展阅读：间歇性禁食 & 肠道菌群 & 心血管代谢疾病

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补充剂——锌

动物研究表明，锌通过减少氧化应激来改善视网膜的抗氧化过程。特别是，肠道菌群竞争锌的供应，锌对共生代谢途径和细菌毒力因子都很有用。然而，锌缺乏及其过量的存在都会改变微生物组的组成。

扩展阅读：膳食锌缺乏或过量对人体肠道菌群及健康的影响

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类胡萝卜素、叶黄素

膳食补充类胡萝卜素和锌可以预防或延缓眼部疾病的进展，可能是通过它们的抗氧化和抗炎特性。叶黄素和玉米黄质两种叶黄素，它们天然集中在人眼的黄斑中。它们充当蓝光的光学滤光片，并作为常驻抗氧化剂和自由基清除剂，以减少氧化应激引起的损伤。

由于人类无法合成类胡萝卜素，因此供应取决于含类胡萝卜素的食物，例如绿叶蔬菜、西兰花、豌豆、玉米和蛋黄。

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omega-3 长链多不饱和脂肪酸 （LCPUFA）

大量摄入 omega-3 长链多不饱和脂肪酸 （LCPUFA） 与年龄相关黄斑变性风险降低有关。而大量摄入 omega-6 LCPUFA 与风险增加有关。LCPUFAs高度集中在眼睛中，对视网膜的视觉功能至关重要。此外，它们是对氧化应激的促炎和抗炎免疫反应的重要调节剂。ω-3和ω-6 LCPUF之间的比例似乎对预防慢性低度炎症很重要。可以通过某些富含脂肪的鱼，亚麻籽和藻类等补充。

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膳食多酚

膳食多酚可减少氧化应激，在视网膜色素上皮细胞中具有抗炎作用，并与各种白细胞介素和信号通路的调节有关。在丁香、浆果、红酒或绿茶中富含。

扩展阅读：肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

其他对眼部健康至关重要的营养物质包括：

维生素 A、番茄红素、硫辛酸、维生素 C、姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、葡萄籽提取物、绿茶提取物等。

05
微生物群与眼部疾病研究方向和挑战

微生物组的复杂性对研究微生物变化有挑战，因为微生态失调可能归因于多种菌群的同时过度生长或损失。目前的文献并没有直接分析出因果关系。

除了目前的试验涉及的非特异性干预之外，其他干预措施也可能有效果。一项对36名患者进行的17周的随机前瞻性研究表明，通过逐步引入发酵食品等相对不那么激烈的措施，可以对免疫功能产生类似的影响。

关于发酵食品详见：肠道微生物群与健康：探究发酵食品、饮食方式、益生菌和后生元的影响

也有研究人员认为，应该谨慎采用通过改变微生物组来改善系统健康的干预措施。30名患者使用益生菌增加微生物多样性，然而却因这种补充而患上了小肠细菌过度生长和D-乳酸酸中毒。开始抗生素治疗后，患者症状减轻（P=0.005）。

由于许多原因，选择与疾病相关的正确益生菌并不容易。同一属和种的不同菌株可能对宿主产生完全不同的影响。应充分了解特定细菌菌株的特定特性和特征以及对宿主健康的影响。

因此，需要更大规模的前瞻性临床试验研究益生菌补充剂对各种眼部疾病的影响，对于进一步阐明这些干预措施的疗效至关重要。有必要研究在剂量和配方方面选择更合适的益生菌方案。

为了建立肠道菌群与眼部病变缓解之间的因果治疗关系，未来的研究可能考虑将微生物组-免疫-眼部效应与纯粹的微生物组-眼部效应分离开来。

结 语

临床试验检查了肠道微生物群和眼部病理之间的联系，显示了这两个系统之间的联系。

通过饮食、益生元和益生菌以及粪菌移植等方式调节肠道微生物群，可能都会成为预防和/或治疗眼部疾病的有效方案。

充分结合肠道菌群检测全面评估患者的菌群健康状况，可以考虑采用更有针对性的干预措施，而不仅仅是粪菌移植和益生菌补充剂。

大规模的随机对照临床试验可能会进一步证明这种联系，并阐明新的靶点治疗机制。

主要参考文献：

Zysset-Burri DC, Morandi S, Herzog EL, Berger LE, Zinkernagel MS. The role of the gut microbiome in eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2023 Jan;92:101117. doi: 10.1016/j.preteyeres.2022.101117. Epub 2022 Sep 6. PMID: 36075807.

Napolitano P, Filippelli M, Davinelli S, Bartollino S, dell’Omo R, Costagliola C. Influence of gut microbiota on eye diseases: an overview. Ann Med. 2021 Dec;53(1):750-761. doi: 10.1080/07853890.2021.1925150. PMID: 34042554; PMCID: PMC8168766.

Russell MW, Muste JC, Kuo BL, Wu AK, Singh RP. Clinical trials targeting the gut-microbiome to effect ocular health: a systematic review. Eye (Lond). 2023 Mar 14. doi: 10.1038/s41433-023-02462-7. Epub ahead of print. PMID: 36918627.

Shivaji S. A systematic review of gut microbiome and ocular inflammatory diseases: Are they associated? Indian J Ophthalmol. 2021 Mar;69(3):535-542. doi: 10.4103/ijo.IJO_1362_20. PMID: 33595467; PMCID: PMC7942081.

Bai X, Xu Q, Zhang W, Wang C. The Gut-Eye Axis: Correlation Between the Gut Microbiota and Autoimmune Dry Eye in Individuals With Sjögren Syndrome. Eye Contact Lens. 2023 Jan 1;49(1):1-7. doi: 10.1097/ICL.0000000000000953. Epub 2022 Nov 11. PMID: 36544282.

Scuderi G, Troiani E, Minnella AM. Gut Microbiome in Retina Health: The Crucial Role of the Gut-Retina Axis. Front Microbiol. 2022 Jan 14;12:726792. doi: 10.3389/fmicb.2021.726792. PMID: 35095780; PMCID: PMC8795667.

在传染病中，肠道微生物-免疫力-营养在优化治疗策略中的作用

谷禾健康

传染病，肠道微生物，营养

传染病和感染目前是许多地区尤其是低收入国家主要死亡原因，也是婴儿和老年人等弱势群体的主要风险。免疫系统在这些感染的易感性、持续性和清除中起着至关重要的作用。由于 70-80% 的免疫细胞存在于肠道中，肠道微生物群、肠上皮层和局部黏膜免疫系统之间存在着错综复杂的相互作用。除了肠道中的局部黏膜免疫反应外，目前越来越多的证据证实：肠道微生物组也会影响全身免疫。

临床医生未来可能会更多地利用关于免疫系统、肠道微生物组和人类病原体之间复杂相互作用的更多知识。现在公认的营养对肠道微生物群组成和免疫系统的影响阐明了营养在改善健康方面可以发挥的作用。

本文将综合介绍维持微生物群、肠道健康、局部免疫反应和全身免疫之间复杂平衡的机制，并将其与一生中的传染病联系起来，并讨论营养在传染病预防和治疗中的影响。

01 感 染

由于卫生条件的改善、疫苗接种和抗生素的使用，传染病的发病率在过去几十年中显着降低。然而，仍有近三分之一的死亡仍与传染病有关，尤其像新冠病毒这样的传播。

此外，感染仍然对婴儿和老年人等弱势群体构成重大风险。上呼吸道感染是医疗保健中的最常见疾病，在老年人中，流感和肺炎仍然是常见的死亡原因 。

世界卫生组织指出，传染性肠道疾病是导致死亡的主要原因之一，根据 2015 年全球疾病负担、伤害和风险因素研究，感染性腹泻是全球主要的死亡原因，尤其是5岁以下儿童。

02 胃肠道对感染的保护

病原体需要克服三个主要障碍，才能在胃肠道中引起感染：

  • ① 肠道微生物群
  • ② 肠上皮层
  • ③ 粘膜免疫系统

本小节主要介绍前两个：肠道微生物群和肠上皮层。

① 肠道微生物群

肠道微生物群由多物种微生物群组成，由细菌、真菌和病毒组成，它们生活在与宿主协同作用的特定生态位中。肠道微生物和哺乳动物共同进化，因此在微生物获得栖息地繁衍的同时，微生物调节宿主的各种生理功能，包括调节对病原体的保护性免疫。

肠道微生物群的组成受许多因素影响，例如遗传、性别、年龄、社会经济因素、营养、压力、疾病和环境因素（污染物、抗生素等）。

扰乱微生物群落结构和功能的因素，如抗生素的使用，为机会性病原体提供了定殖、生长和持续存在的空间。有几种机制可以确保微生物群防止定植、过度生长、病原体引起的损害以及随后的宿主感染。

定 殖 抗 性

一种机制被称为定殖抗性，其中共生微生物群和入侵微生物在营养或功能空间方面竞争资源可用性或生态位机会。

群 体 感 应

为了允许这种竞争，细菌细胞使用细菌复制过程中积累的信号分子不断地感知环境，从而监测种群密度并相应地调整它们的基因表达，这种机制称为群体感应。

化学信号导致细菌的表型变化，这些变化与粘附、运动和肠道密度或保护性化合物的排泄有关。

群体感应机制被共生体用来确保肠道内稳态，但也被病原体用来最小化宿主免疫反应并增加致病性。可能由饮食、压力、抗生素和药物治疗引起的微生物群落结构或非有益微生物群组成的改变会改变微生物群与宿主之间的整体动态，从而导致低度炎症、降低定植抗性和改变感染易感性。

肠道菌群会影响各种炎症和传染病

van den Elsen LW et al., Clin Transl Immunology. 2017

② 肠道上皮屏障

除了肠道微生物群，肠道上皮屏障在保护宿主免受病原体感染方面起着至关重要的作用 。

这种将肠道中的共生细菌与下层组织分开的物理屏障是通过紧密连接的蛋白质复合物连接的单层细胞。紧密连接复合物的组装是一个动态过程，某些细菌会通过释放毒素来破坏该过程。

此外，上皮细胞层由一层粘液加强。这种上皮屏障的粘液“衬里”是肠道上皮细胞抵抗细菌入侵的首要防御机制之一，通过防止管腔和粘膜微生物直接与上皮细胞相互作用。

微生物群和抵御感染威胁的肠道屏障

Iacob S, et al., 2019, Front Microbiol.

除了作为生物物理屏障的功能外，粘液还充当宿主产生的抗菌分子（如分泌型 IgA 和防御素）的储存库 。粘液的产生和降解是通过宿主和微生物之间复杂的相互作用来控制的，这种相互作用通过宿主对微生物相关分子模式 (MAMP) 和细菌代谢物的识别来调节，因此容易受到原生微生物群组成变化的影响 。

粘液和微生物之间存在相互关系，宿主炎症状态的变化和微生物群组成的变化都可能导致粘液产生和组成的改变，从而导致感染易感性增加。

短链脂肪酸在抗感染防御中的作用

Iacob S, et al., 2019, Front Microbiol.

肠道微生物组成的炎症相关改变导致上皮屏障破坏，使细菌脂多糖能够全身循环。这些代谢变化会导致葡萄糖不耐受和肥胖。

过敏性炎症与特定细菌属的丰度较低有关。耗尽肠道微生物群已被证明会增加 IgE 的产生，这与 Treg 反应减少一起会导致过敏性炎症。

耗尽肠道微生物群会导致肠腔内缺乏微生物竞争已被证明会增加 IgE 的产生，这与 Treg 反应减少一起会导致过敏性炎症。

肠腔内缺乏微生物竞争会导致艰难梭菌定植。

最后，缺乏微生物信号也会降低对微生物的先天免疫和适应性免疫反应，使宿主更容易受到感染。

肠道微生物群和肠道上皮细胞之间的持续相互作用导致持续的免疫信号传导。在共生细菌和入侵病原体存在的情况下，这种免疫反应的调节以及上皮屏障的完整性和通透性对于维持肠道稳态至关重要。如果这个过程受损，可能会导致炎症和感染。

03 预防感染：肠道菌群与局部免疫

免疫反应在感染的易感性、持续性和清除率中起着至关重要的作用。

免疫系统由两部分组成：

  • 先天免疫系统
  • 适应性免疫系统

先天免疫系统 通过多种防御机制提供非特异性保护，包括：

  • 皮肤和粘膜等物理屏障
  • 酶和抗菌蛋白等化学屏障
  • 先天免疫细胞，包括粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞（NK）

适应性免疫系统的细胞，T 和 B 淋巴细胞，识别并响应特定的外来抗原。T 细胞识别已进入宿主细胞的感染因子。这种类型的适应性免疫依赖于细胞的直接参与，因此被称为细胞免疫。

此外，T 细胞在调节 B 细胞功能方面发挥重要作用，B 细胞分泌识别特定抗原的抗体和蛋白质。因为抗体通过体液（即体液）循环，所以由 B 细胞诱导的保护称为体液免疫。

免疫系统的发育和免疫反应的功效与肠道微生物群的发育和组成密切相关

这方面的证据来自比较年龄和性别匹配的没有肠道微生物群的无菌饲养小鼠、相同品系的常规饲养动物和具有特定微生物群的无菌小鼠，即所谓的无菌小鼠。特别是，使用无菌小鼠提高了我们对单一细菌菌株、菌株联合体、特定微生物表达基因和微生物产生的代谢物对肠道稳态以及局部和全身免疫的影响的理解。

这些研究的见解强调，先天免疫在首次识别和响应微生物衍生产物中起着关键作用。

肠道中的先天免疫始于直接暴露于肠腔内容物和微生物产物的单层肠上皮细胞 (IEC)。宿主和微生物之间的关键平衡通过模式识别受体 (PRR) 识别微生物得到安全保护。

PRRs 构成了一个大家族的细胞外和细胞内受体，可识别特定的微生物相关分子模式 (MAMP)。PRR 包括 TLR、C 型凝集素受体 (CLR)、核苷酸结合寡聚结构域 (NOD) 样受体 (NLR) 以及 DNA 和 RNA 的胞质传感器。

MyD88 是 PRR 信号传导下游的重要衔接分子，将 PRR 激活与转录因子 NF-ĸB 的激活联系起来，后者是炎症的主要调节因子。因此，MyD88 的缺乏会导致免疫反应受损和对感染的易感性增加。

然而，PRRs的不当激活可能导致过度的免疫反应，甚至导致炎症性疾病和自身免疫；因此，PRR 反应通过正负反馈回路和交叉调节受到严格调节。

此外，IEC 分泌抗菌肽 (AMP)，这是一种具有杀菌、抗炎和抗内毒素特性的先天免疫效应分子。

AMP是先天免疫防御的重要组成部分，可限制病原体与上皮的相互作用。它们的表达可以被某些病原体下调，并因特定微生物的存在而增强，因此，微生物群的组成是形成先天免疫反应的关键。

免疫系统的发育和免疫反应的功效与肠道微生物群代谢产物密切相关

微生物群控制免疫反应的另一种机制是通过肠道微生物群从饮食成分、宿主产物或其他微生物代谢物产生的代谢物的形成。

种类繁多的微生物代谢产物介导了共生细菌的许多保护功能。

具有免疫保护能力的代谢产物包括：

短链脂肪酸、色氨酸代谢物、胆汁酸衍生物等。

➭ 短链脂肪酸

短链脂肪酸通过特殊的肠上皮细胞增强抗菌肽和粘液的产生，并刺激结肠调节性 T 细胞的成熟和扩增，从而抑制对微生物群的局部炎症反应。

短链脂肪酸通过调节上皮屏障来支持结肠内的肠道稳态，并通过诱导这些细胞的增殖和分化来支持肠道细胞的修复 。

短链脂肪酸在先天淋巴细胞 (ILC3) 的增殖中很重要，ILC3 会释放 IL22，这对上皮细胞诱导抗菌分子很重要。

➭ 色氨酸代谢物

色氨酸代谢物，尤其是吲哚类来源于膳食色氨酸的共生发酵，并作为芳烃受体 (AhR) 的配体发挥作用，这是一种对维持肠道稳态很重要的受体，这些代谢物的丢失与炎症性肠病的发生有关疾病。

➭ 胆汁酸衍生物

胆汁酸衍生物通过激活法尼醇 X 受体 (FXR) 和 G 蛋白偶联胆汁酸受体 (TGR5) 来支持肠道稳态并影响大量宿主功能。胆汁酸衍生物是通过特定细菌门表达的细菌胆汁盐水解酶 (BSH) 的作用从胆汁酸代谢而来的，而 BSH 基因丰度的丧失与炎症性肠病的发生有关。

以上表明肠道中的粘膜稳态是肠道微生物群、微生物代谢物和宿主因素之间的微妙平衡。这种持续的相互作用导致严格调节的生理低度炎症状态，维持最佳的宿主防御，从而影响对感染的易感性。

04 预防感染：肠道菌群对全身免疫的影响

人们越来越认识到，肠道微生物群除了调节局部粘膜免疫系统外，还通过多种机制影响先天性和适应性细胞介导的全身免疫反应。

▸肠道菌群释放微生物可溶性产物，影响外周免疫细胞的激活

一种机制涉及释放微生物可溶性产物，这些产物转移到循环中并影响外周免疫细胞的激活。事实上，肠道远端器官中的常驻免疫细胞可以直接感知循环微生物衍生因子，而微生物群衍生信号分子的缺失会导致免疫功能发生改变，从而导致对全身感染的易感性。

▸肠道菌群对适应性免疫系统（T细胞）的影响

目前，肠道微生物组影响全身免疫反应的最佳表征机制可能是其对适应性免疫系统的 T 细胞室的影响。已经表明，胃肠道微生物群可以影响 T 细胞群分化为 Th1、Th2 和 Th17 细胞或具有调节表型的 T 细胞。

具体而言，丁酸盐作为一种短链脂肪酸可促进外周部位诱导的调节性 T 细胞的这种分化，并且以这种方式能够抑制全身炎症的发展。短链脂肪酸还能够重新编程细胞的代谢活动，从而诱导调节性 B 细胞，并通过戊酸抑制 Th17 细胞的产生，这可能与炎症性肠病和自身免疫性疾病有关。

此外，微生物群来源的 ATP 可以诱导 Th17 细胞的扩增，色氨酸分解产物可以导致上皮内 CD4 + CD8αα + T 细胞的增加，而细菌来源的多糖可以引发调节性 T 细胞。通过其诱导调节群体的能力，微生物组可以支持抑制炎症反应。

▸宿主-病原体相互作用的研究：

结果表明，记忆 T 细胞的共生激活及其向发炎部位的运输，对于防止细菌病原体感染是必要的。

此外，通过共生菌主动控制 IL10 介导的抗炎反应对于防止感染性损伤很重要。这种效应可以使用特定的 toll 样受体 (TLR) 激动剂来重现，这会减少 IL10 的产生，通过增加细菌清除率使小鼠对感染具有更强的抵抗力，并使适当的炎症反应成为可能 。

▸细菌在造血过程中影响调节免疫系统

微生物群释放的信号分子进入循环的能力，也使肠道中的常驻细菌在造血过程中影响免疫细胞发育，调节免疫系统，从而影响对感染的反应。

事实上，短链脂肪酸丁酸盐被证明可以促进骨髓单核细胞从炎症表型分化为更具耐受性的表型。

骨髓细胞也表达多种 PRR（受体），并且对循环中的 MAMP 敏感，其影响由 PRR 表达和 MAMP 可用性决定。例如，在造血干细胞和祖细胞 (HSPCs) 上激活 CLR dectin-1 会导致诱导已经对单核细胞和巨噬细胞进行过训练的免疫。相反，在 HSPCs 上激活 TLR2 会产生具有高抗原呈递共刺激能力的耐受巨噬细胞 。已显示通过 AhR 配体激活 HSPC 可导致产生能够免疫抑制的髓源性抑制细胞。

▸肠道微生物群衍生的信号调节先天免疫防御

除了影响 T 细胞发育和功能外，肠道微生物群衍生的信号被证明还可以通过脾脏中的淋巴刺激、中性粒细胞迁移和功能的调节、巨噬细胞的诱导和活化以及调节自然杀伤 (NK) 细胞的功能来调节先天免疫防御。

▸特定菌群降低皮质酮水平，从而调节炎症反应

最近，研究表明，特定的细菌种类还通过降低血浆皮质酮（肾上腺分泌的皮质醇激素控制炎症“关闭”过程。皮质醇也是身体的减压激素，这个我们下次单独讲）水平来调节炎症反应，这是一种抗炎类固醇，在控制对粘膜损伤的炎症反应中很重要。

综上所述，很明显，肠道微生物群的失调会导致诱导适当的局部和全身免疫反应的能力降低，从而导致局部炎症性疾病，但也会导致远端疾病。

一个远端部位是气道，这两个部位之间的这种特定的直接关系被称为：肠-肺轴。

▸肠道菌群影响肺部：哮喘、过敏性气道疾病、呼吸道感染等，益生菌可改善

事实上，在动物和人类研究中，已经表明抗生素引起的肠道微生物群改变可能与特应性表现、过敏性气道疾病和患哮喘的风险增加有关。

除了影响过敏性气道疾病的发展，已经表明肠道微生物群在防止细菌和病毒呼吸道感染方面发挥着至关重要的作用，因为肠道微生物群直接控制先天性和适应性免疫反应。

事实上，多项人体临床试验表明，使用益生菌可降低呼吸道感染的发生率并改善其健康结果。

▸肠道菌群影响肺部：通过粘膜免疫系统

肠道事件影响肺部疾病的另一种机制是通过常见的粘膜免疫系统，其中在肠道中引发的抗原特异性 B 细胞可以通过胸导管迁移到远端有效部位。

在肠-肺微生物群研究中，确定肠道微生物群变化是疾病的原因还是结果是具有挑战性的。此外，还需要进行纵向研究，以更好地了解肠道微生物群对已确诊肺部疾病的严重程度和病程的影响。

在人群中可以看到，年幼的婴儿和老年人特别容易受到感染。这两个人群的共同点是，在这两个人群中，免疫系统都没有发挥最佳功能。接下来的两个章节，主要介绍婴儿和老年人的免疫系统与肠道菌群的关联。

05 生命早期免疫系统和肠道菌群发展

▸婴儿的免疫系统在出生时受到了极大的抑制，母体抗体提供保护

婴儿的免疫系统在出生时并没有完全发挥作用，这意味着他们的先天和适应性免疫反应都受到了极大的抑制。子宫内环境要求胎儿的免疫系统主动下调并耐受来自母亲的抗原，以避免可能导致终止妊娠的免疫反应。

然而，出生后，暴露于环境抗原，其中许多来自肠道微生物群，需要快速改变免疫反应，以保护婴儿免受病原体入侵。

在生命的最初几个月，母体 IgG 抗体提供了对许多感染的保护，该抗体从母亲转移到婴儿身上；然而，当这些抗体水平下降时，婴儿变得更容易受到感染。

幸运的是，先天免疫细胞提供了抵御入侵病原体的早期第一道防线，在胎儿期就已经发育成熟。但是，这种情况发生在不同的时期，与生命后期相比，新生儿先天免疫所有成分的功能仍然较弱。在抗原暴露的驱动下，适应性免疫系统也在生命的最初几个月迅速发展，从而导致免疫记忆的发展。

▸微生物群和免疫系统密切相关，婴儿的感染率增加也可能与微生物组的变化有关

婴儿最初可能会在子宫内接触细菌，出生后会迅速出现肠道定植。定植模式受以下因素的影响：

  • 出生方式
  • 遗传
  • 是否接受母乳喂养
  • 地理位置
  • 抗生素的使用

有人提出，生命的前 24 个月是建立微生物组的关键发育窗口，甚至可能决定整个生命过程中肠道微生物群的组。由于部分免疫系统发育或成熟需要某些细菌，这两个过程密不可分。

实际上，需要共生微生物来训练免疫系统以区分成为耐受抗原的共生细菌和致病细菌。有缺陷的免疫耐受会加剧自身免疫和炎症性疾病，例如过敏。研究表明，特应性儿童和健康儿童的肠道微生物群组成不同，细菌多样性降低和生态失调与特应性疾病的发展有关。

06 老化的免疫系统和肠道菌群

在年龄范围的另一端，免疫系统也处于次优状态。这种以先天免疫和适应性免疫逐渐下降为特征的免疫系统生物老化是不可逆转的，被称为“免疫衰老”。

▸与年龄相关的免疫系统变化

树突状细胞 (DC) 信号通路中与年龄相关的变化已被证明会影响其功能，从而导致响应病原体的细胞因子分泌模式发生改变。

此外，这些变化会导致吞噬作用降低和呈递抗原的能力受损，并对树突状细胞的迁移能力产生负面影响。同样，研究表明，来自老年人的循环单核细胞、巨噬细胞和迁移性中性粒细胞显示出吞噬功能受损。

在单核细胞、树突状细胞和中性粒细胞中，TLR的表达和功能随着年龄的增长而下降。此外，TLR 的定位受损可诱导细胞因子产生的变化。一个例外是老年人单核细胞上的 TLR5 表达，与年轻人单核细胞中的 TLR5 表达水平相比，它实际上有所增加，并导致老年人中细胞因子的产生增加。

此外，随着年龄的增长，T 细胞会发生复杂的变化，包括表观遗传和代谢变化，这些变化会影响初始 T 细胞、记忆 T 细胞和效应 T 细胞。

此外，T 细胞受体 (TCR) 库减少，功能不活跃的衰老或衰竭 T 细胞的频率增加。与年龄相关的 T 细胞改变的起源可能在于细胞因子产生的调整，因为细胞因子在介导 T 细胞反应中至关重要。确实已经表明，来自老年人的 T 细胞主要表现出 Th2 样表型。

Th17 与调节性 T 细胞的比例似乎也有所增加，这被认为与老年人对感染的反应降低有关。除了 T 细胞区室的变化之外，老年人的 B 细胞库多样性较少，这可能导致老年人更容易受到感染。

▸免疫系统伴随炎症，共同导致慢病

免疫衰老伴随着一种慢性、无菌、低度炎症。有几种先天免疫系统的激活剂会导致炎症。此类刺激包括持续的病毒和细菌感染、细胞分解产物和错误折叠的蛋白质。免疫衰老和炎症共同导致感染、癌症、自身免疫和慢性疾病的患病率增加，以及老年人对疫苗接种的反应不佳。»»»

▸衰老影响肠道菌群稳态

与婴儿肠道微生物群研究以及微生物群对免疫系统的影响相比，较少数量的研究关注衰老过程中肠道微生物群发生的系统发育和功能变化。

尽管老年人的肠道微生物群存在很大差异，但健康的成人肠道微生物群被认为是相当稳定的，直到衰老过程开始影响微生物群的稳态。由此导致的生物多样性减少，尤其是产生抗炎短链脂肪酸的细菌减少，以及肠道微生物群的稳定性受损，通常与感染易感性增加有关。

此外，与肠道菌群变化和免疫衰老相关的慢性低度炎症有利于病菌的生长，病菌是健康肠道菌群的一小部分，在发炎的环境中，可以超过共生菌的生长并导致感染。


▸设计饮食干预实验时，应考虑免疫状态

最近的证据表明，衰老从根本上改变了营养对免疫功能的影响。因此，对调查饮食对免疫功能影响的研究数据的解释在很大程度上取决于受试者的年龄。

在调查膳食成分的功效时，研究设计至关重要，大多数涉及老年人的研究都包括基于病史、实验室测试的严格纳入/排除标准，一般健康状况，通常还有营养状况。

然而，免疫状态很少被考虑在内，但即使在健康的老年人中也可能存在显着差异。有几个明显的例子表明免疫细胞组成、表型和/或功能与年龄相关的变化可以直接改变干预的结果。

随着全球人口迅速老龄化，老年人的健康将越来越受到关注。由于免疫功能下降，与年轻人相比，老年人被认为发生感染的风险增加，严重程度和死亡率增加。尤其是在老年护理机构中，感染容易在居民中传播，预防感染至关重要。

07 传染病和临床肠道微生物组

传统上，传染病专家的重点是识别和治疗个体病原体。最有效的治疗策略之一是使用抗生素。然而，抗生素耐药病原体的增加，突出了对替代策略的需求。

▸抗生素破坏肠道菌群结构和功能，给病原体生长的空间

除了刺激耐抗生素病原体的生长外，抗生素还会破坏微生物群的结构和功能，从而使潜在的病原体能够定殖、生长和持续存在。由于对免疫系统、肠道微生物群和病原体之间的复杂平衡和相互作用的认识不断增加，传染病和临床微生物学领域目前正在发生范式转变，临床医生现在开始关注和拓展诊疗和用药信息，这是一个好消息。

▸肠道菌群与传染病之间关系最突出的例子是：抗生素使用后的艰难梭菌感染

在抗生素治疗期间，抗生素敏感细菌被杀死，导致微生物群的信号减少和对艰难梭菌的免疫反应减弱。

此外，由于没有其他细菌，艰难梭菌使用了更多的可用营养物质，这导致在一系列抗生素清除细菌的部位的定植率增加。抗生素的使用与艰难梭菌之间的密切关系使这种感染成为基于微生物组治疗的热门目标。

▸肠道菌群影响病毒感染

同样，多种肠道病毒，包括轮状病毒、诺如病毒（在我们的临床菌群检测报告中也会判别这两种病毒）和脊髓灰质炎病毒，已被证明利用细菌微生物组进行免疫逃避，支持进入肠道并在肠道中复制，从而增加感染率。

使用上述全身免疫机制，肠道微生物组已被证明具有影响全身病毒感染的潜力。例如，微生物群衍生的短链脂肪酸已被描述为通过改变 T 细胞的反应而对流感感染具有保护作用。此外，已证明 HIV 患者肠道内乳酸杆菌目的丰度较高与病毒载量呈负相关，这表明微生物群可以直接或间接地调节 HIV 感染的病理学。

▸ 肠道菌群也可能影响疫苗反应和药物代谢

这是目前有一个非常有意义的领域；然而，这可能也是药物或疫苗特异性的。

在 2017 年一项调查益生元和益生菌对疫苗免疫原性和有效性影响的随机对照试验 (RCT) 的系统评价和荟萃分析中，比较了 13 项使用益生菌的试验和 6 项使用益生元的试验。

然而，应该谨慎解释这项荟萃分析的总体结果，因为它结合了使用不同益生元和益生菌菌株后疫苗反应的数据。查看个别研究中的效果，有时显示没有效果，有时显示干预的积极效果，强调结果高度依赖于干预。

08 营养对肠道微生物组、免疫系统和传染病的影响

众所周知，营养对肠道微生物群的组成和免疫系统有很大影响，因此可以在健康和疾病的发展中发挥重要作用。

例如，西方饮食通过诱导骨髓祖细胞的表观遗传和转录重编程与炎症反应增强有关，从而直接影响几种非传染性疾病的发展。

增加对肠道微生物群、宿主反应和其他微生物之间关系的理解甚至进一步提供了调节这个三元组的机会。

例如通过营养来帮助维持肠道稳态和抗感染性。应该考虑到不同的膳食成分，如矿物质、碳水化合物、维生素、脂质和蛋白质，都具有特定的特性，它们以不同的方式直接或间接地通过微生物组影响宿主与病原体之间的相互作用。在这些营养素之间建立机制联系，为影响健康提供了多种机会。

饮食干预——

“操纵宿主-微生物轴的宝贵工具”，以帮助维持肠道稳态和感染抵抗力

碳水化合物、脂质、蛋白质、植物化学物质、矿物质和维生素等膳食成分都具有独特的结构和化学（物理化学）特性，可通过微生物组直接或间接影响宿主病原体抵抗力。弥合饮食、宿主和微生物组之间的差距，因为它们与免疫和抗病性有关，是一个多方面的领域，需要了解它们对肠道稳态的综合影响。

饮食促成了微生物群、宿主和病原体之间相互交织的机制的黑匣子

因此，饮食干预应被视为调节传染病风险、防止病原微生物入侵、减轻感染严重程度和支持传染病治疗的宝贵工具；然而，需要在这个迅速兴起的领域进行进一步的研究。

已知有多种营养化合物会对宿主微生物组和免疫系统产生影响，但膳食纤维、益生元和益生菌受到了很多关注。

★ 益生元

益生元是一种不易消化的食物成分，通过选择性地刺激结肠中一种或有限数量的细菌的生长和/或活性来对宿主产生有益的影响。这意味着并非所有的膳食纤维都是益生元，除非有证据表明该纤维被宿主有机体选择性地利用，从而对健康有益。

典型的益生元是人乳低聚糖 (HMO)、菊粉和低聚果糖，以及低聚半乳糖。

★ 膳食纤维

膳食纤维不是典型的益生元，但具有益生元特性，例如，β-葡聚糖、阿拉伯木聚糖 (AX)、果胶和抗性淀粉。益生元和特定的膳食纤维通过充当发酵底物来促进肠道中有益细菌的生长，同时通过排除生态位来抑制病原体的生长。

主要的发酵产物是短链脂肪酸，它们对免疫系统有重大影响，如上所述，因此可以抑制传染病的发展。除了短链脂肪酸，正如 Asadpoor 等人最近审查的那样，益生元和膳食纤维还可以通过排除和抗菌活性直接预防胃肠道感染。

★ 益生元和膳食纤维

益生元和膳食纤维与上皮细胞和免疫细胞的直接相互作用也有助于预防感染。已证明 DFs，如 β-葡聚糖和 AX 可激活 CLR dectin-1，这是一种参与训练免疫诱导的重要受体，可增加对继发感染的免疫反应。

HMO、AX 和果胶还与 TLR 相互作用，从而提高 DC （树突细胞）的功效，通过肠上皮细胞诱导产生耐受性树突系报告，并保护胃肠道免受过度的 TLR 信号传导，但也支持在胃肠道感染后消退炎症。

★ 益生菌

益生菌是活细菌，当以足够的量给药时，可为宿主提供健康益处。使用益生菌的基本原理主要是基于它们改变肠道微生物群的能力，支持共生细菌的生长超过病原菌的生长。

▸ 益生菌通过与病原体竞争营养和功能资源以及产生抗菌物质来塑造微生物群

许多研究调查了益生菌在预防和治疗传染病中的潜在作用；然而，并非所有数据都一致。

✔ 积极作用

在一项关于益生菌在急性腹泻中的疗效的 Cochrane 系统评价中，作者得出结论，益生菌通过缩短急性感染性腹泻的持续时间和减少平均排便频率具有明显的积极作用。

关于呼吸道感染，研究表明，使用益生菌的儿童在出生后第一年的呼吸道感染复发率较低，肺炎和严重急性下呼吸道感染的发生率也有所降低。

○ 单种益生菌未发现积极作用，联合治疗产生效果

一些研究并未发现对下呼吸道感染发病率的影响。例如，一项研究发现接受鼠李糖乳杆菌GG (LGG) 组和对照组之间的中耳炎 (OM) 发生率没有差异。

然而，另一项针对72名婴儿的试验表明，与对照组相比，接受LGG和乳酸双歧杆菌联合治疗的儿童发生OM的几率显著降低。

▸为什么会出现不同的结果？

数据的异质性，主要是由于菌株、剂量、研究环境和测量结果的变化，限制了广泛使用益生菌预防感染的循证建议。

对营养成分（例如益生菌）的影响产生矛盾结果的原因之一，可能是调查营养影响的临床研究通常与调查药物化合物影响的研究类似。这种类似药物的方法可能不适合识别个体对饮食治疗的反应，与药物化合物的靶向作用相比，这可能是多因素的。

如果不报告个体对营养干预的反应，可能会错过对于更好地了解营养、微生物组和宿主之间的相互作用至关重要的信息，而这些信息对于设计个性化的营养方法是必需的。

▸ 有没有什么方法可以深入了解特定营养素对个体特定健康结果的影响？

网络分析、系统生物学和基于机器的学习技术可以整合基于预先存在的大型队列数据集的多个特征（通过多年的积累和持续迭代，谷禾健康已经构建了超过60万例肠道样本数据），可以深入了解特定营养素对个体特定健康结果的影响。

例如，提出了一种机器学习算法来预测对现实生活中膳食摄入反应。然而，由于个人的整体健康结果取决于许多过程和反应，未来还需要调查血液、血糖反应以获得个人健康状况的更多整体情况。

▸ 为什么不同人对营养化合物的反应不同？

个体对营养化合物的反应受个体遗传特征的影响。例如，炎症基因（如 IL1B、IL6 和 TNFA）中的单核苷酸多态性 (SNP) 会导致不同的炎症反应，这可以解释观察到的对营养化合物的反应性差异的部分原因。

还有越来越多的证据表明，个体的遗传特征对于使肠道内的有益细菌定植至关重要，这会影响免疫系统、宿主的整体健康和传染病。

★ 合生元

除了分别使用益生元和益生菌外，还有一些营养概念将益生元和益生菌组合成混合物：合生元。考虑到上述临床研究的局限性，合生元已显示出部分临床上的成功，未来可能有望成为治疗选择之一。

这一点在最近在印度农村进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验中得到印证，该试验显示，在接受为期 7 天的合生元概念干预的新生儿中，败血症和随后的死亡显着减少。

注：败血症是发展中国家新生儿发病率和死亡率的主要原因，这一概念对促进全球儿童健康很有希望。

09 结 语

随着我们更多地了解肠道微生物群影响局部、先天和全身免疫的复杂机制，以及科学家，企业和临床医生开始利用这些信息来开发针对这些过程的方法，以支持改进预防和治疗策略为最终目标的传染性疾病。

目前对抗这些传染原的策略包括疫苗、小分子药物、提高卫生标准和针对特定疾病的干预措施的组合。虽然这些方法有助于大幅降低与感染相关的死亡发生率和人数，但仍需要继续投资于当前战略并开发新的治疗方法，以应对这些全球健康威胁。

这种干预策略应考虑到个体之间微生物组和免疫反应的显着差异，因此需要个性化的方法。饮食干预能够引起微生物组功能和下游免疫反应的快速变化，这一事实可用于开发量身定制的营养概念，从而影响传染病的发展和治疗成功。主要参考文献：

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炎症回路和肠道微生物

谷禾健康

✦ ✦ ✦

炎症：就是平时人们所说的“发炎”，是机体对于刺激的一种防御反应。炎症，可以是感染引起的感染性炎症，也可以不是由于感染引起的非感染性炎症。

炎症在在各种症状中起重要作用，如脑雾、焦虑和抑郁、腹胀、各种身体疼痛和低血糖水平。为了更好地理解这是如何工作的，需要了解身体的炎症回路。

谷禾在本文中介绍了炎症的一些症状与原因，炎症回路如何影响人体的健康，并有研究发现肠道微生物在炎症回路中起重要作用，这有助于人们更好地认识炎症以及在炎症时做出正确的应对。

✦ ✦ ✦

01 炎症

从本质上讲，炎症是身体对任何类型的压力做出反应的结果。这意味着这可能是由于身体或心理性质的压力。

举例来说，身体压力的一个例子可能是你跌倒摔断了腿，或者你患上了流感。另一方面，心理压力是你情绪的结果，如你在上班路上与路人发生激烈的争吵。

★ 炎症的症状

炎症是身体一系列变化的结果。这些是在分子和细胞水平上产生的信号，可以改变你的正常生理反应。炎症一般有四个症状：

Dolor – pain （疼痛、悲伤）

引起炎症局部疼痛的因素与多种因素有关。局部炎症病灶内钾离子、氢离子的积聚，尤其是炎症介质诸如前列腺素、5-羟色胺、缓激肽等的刺激是引起疼痛的主要原因。

炎症病灶内渗出物造成组织肿胀，张力增高，压迫神经末梢可引起疼痛，故疏松组织发炎时疼痛相对较轻，而牙髓和骨膜的炎症往往引起剧痛；此外，发炎的器官肿大，使富含感觉神经末梢的被膜张力增加，神经末梢受牵拉而引起疼痛。

Rubor – redness （发红）

由于炎症病灶内充血所致，炎症初期由于动脉性充血，局部氧合血红蛋白增多，故呈鲜红色。随着炎症的发展，血流缓慢、淤血和停滞，局部组织含还原血红蛋白增多，故呈暗红色。

Calor – heat （灼热、发热）

热是由于动脉性充血及代谢增强所致，白细胞产生的白细胞介素Ⅰ（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）及前列腺素E（PGE）等均可引起发热。

Tumor （肿胀、肿瘤）

主要是由于渗出物，特别是炎性水肿所致。慢性炎症时，组织和细胞的增生也可引起局部肿胀。

发炎的具体过程

•身体对抗病原体产生炎症

当涉及到身体自我修复时，炎症是极其重要的，因为炎症过程允许身体对抗和摆脱任何造成伤害的东西。我们感觉到的症状——发红、肿胀、疼痛和发热——是这个过程的副作用。

当我们的身体开始保护自己免受侵入我们身体的毒素和病原体或身体开始愈合时，炎症就开始了。

•炎症影响内分泌

在这个过程中，毛细血管扩张，而血管壁变得更加多孔。这允许白细胞穿过血管壁，从而到达因感染而造成损害的区域。


这些区域的肿胀和相关疼痛是由于液体积聚，进而对这些区域的神经施加压力，从而导致我们感到疼痛和不适。

分子介质（即抗炎分子）也会引发疼痛，增加您的不适感。在炎症过程中感受到的热量是由于流向身体特定区域的血流量增加所致。

// 小结

一般来说，炎症回路会对您体内的任何情况做出反应，以保持自身健康并以最佳状态工作。这是一种自然的生物反应。然而，当炎症不受控制时，就会出现问题。如果您身体的自然炎症反应没有得到抑制和控制，可能是慢性炎症。

•炎症具有防御作用

在炎症过程中，以血管系统为中心的一系列局部反应限制并消除损伤因子，同时也促进受损组织的愈合。液体的渗出可稀释毒素，吞噬搬运坏死组织以利于再生和修复，使致病因子局限在炎症部位而不蔓延全身。

因此，炎症是以防御为主的天然的局部反应，一般而论，是对机体有利的。可以设想，如果没有炎症反应，细菌感染就无法控制，损伤永远也不能愈合，对机体可以造成严重的危害。

•一些情况下炎症是有害的

但是在有些情况下，炎症又是潜在有害的。炎症反应是一些疾病的发病基础，如严重的超敏反应炎症过于剧烈时可以威胁病人的生命。

此外，特殊部位或器官所发生的炎症可造成严重后果，如脑或脑的炎症可压迫生命中枢，声带炎症阻塞喉部导致窒息，严重的心肌炎可以影响心脏功能，此时，应使用抗炎症药物抑制炎症反应。

02 炎症的类型与原因

如上所述，炎症是身体或心理压力的结果。然而，由心理压力引起的炎症通常比由身体（生理）压力引发的炎症影响要小。炎症是对身体所经历的任何威胁的自动反应。

急性炎症与慢性炎症

炎症通常可依病程经过分为两大类：急性炎症和慢性炎症。急性炎症起病急骤，持续时间短，仅几天到一个月，以渗出病变为其特征，炎症细胞浸润以粒细胞为主。

慢性炎症持续时间较长，常数月到数年，常以增生病变为主，其炎症细胞浸润则以巨噬细胞和淋巴细胞为主。　　

✦急性炎症较容易控制

健康人的急性炎症很容易控制。健康身体在感知到威胁时被激活，然后它与感染作斗争并开始修复任何损坏。然而，一旦威胁过去，身体也会恢复正常，让身体再次正常运作。肾上腺分泌的皮质醇激素控制炎症“关闭”过程。

注：皮质醇也是身体的减压激素。

✦慢性炎症易反复发作，治疗较困难

虽然炎症的典型迹象很容易识别（发热、发红、疼痛和肿胀），但慢性炎症的迹象并不那么容易看到。其中包括：腹胀、食物敏感、焦虑、抑郁、肠漏（肠易激）、头晕等等。

多数可以由急性炎症治疗不及时、不彻底，或治疗效果不佳，造成疾病逐渐发展导致，一般持续时间比较长，多数在6周以上，甚至长达数月或数年。并且慢性炎症的治疗比较困难，而且容易反复发作。

✦持续炎症具有负面影响

通常身体对急性炎症的反应相关的短期疼痛是具有长期益处的。然而，当涉及到低度、持续的炎症时，情况并非如此，这种炎症通常是对心理压力和慢性感染的反应，就像莱姆病或EB病毒一样。

这种情况，身体会经历持续的压力状态，导致炎症回路超时工作，结果是一种不平衡的状态，使你的身体更容易感染不同的疾病，并对与衰老过程相关的影响产生负面影响。

莱姆病是一种以蜱为媒介的螺旋体感染性疾病，是由伯氏疏螺旋体所致的自然疫源性疾病。

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属的成员，基因组为DNA。EB病毒具有在体内外专一性地感染人类及某些灵长类B细胞的生物学特性。人是EB病毒感染的宿主，主要通过唾液传播。无症状感染多发生在幼儿，3～5岁幼儿90%以上曾感染EB病毒，90%以上的成人都有病毒抗体。

这种炎症虽然不明显，但在实际表现出来之前已经存在多年。这种炎症状态存在的时间长度不仅直接影响诊断疾病的严重程度，还直接影响预后。在许多情况下，你身体的炎症回路对某些疾病的反应是某些慢性疾病的原因。

注意

尽管炎症不舒服，但也是必要的，身体的设计方式既可以让我们既可以忍受它又可以控制它。研究表明，即使没有身体迹象，慢性低水平压力也会在体内停留一段时间，并对生理和心理健康产生负面影响。

局部炎症

✦许多疾病都伴有炎症

与特定慢性病相关的炎症是局部的。例如：心脏病患者的动脉有局部炎症，糖尿病患者的胰腺有炎症，阿尔茨海默氏症患者的大脑有炎症。

炎症也可能是环境或我们吃的食物中存在或身体代谢出来某些毒素的结果。在这种情况下，这些毒素会影响身体的不同部位，包括局部和全身。

★ 与炎症相关的疾病

有许多疾病和健康问题都包括炎症的一个方面。其中包括：纤维肌痛、狼疮、哮喘、中风、乳糜泻、自闭症、酸回流、对某些感染（病毒、细菌、真菌）的易感性、癌症、关节炎、皮肤问题，以及糖尿病、慢性疼痛、支气管炎、骨质疏松症等

炎症的原因

任何能够引起组织损伤的因素都可成为炎症的原因，即致炎因子。可归纳为以下几类：

生物性因子

细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等为炎症最常见的原因。由生物病原体引起的炎症又称感染。

物理性因子

高温、低温、放射性物质及紫外线等和机械损伤。

化学性因子

外源性化学物质如强酸、强碱及松节油、芥子气等。内源性毒性物质如坏死组织的分解产物及在某些病理条件下堆积于体内的代谢产物如尿素等。

坏死组织

缺血缺氧等原因引起的组织坏死是潜在的致炎因子。

免疫反应

免疫反应所造成的组织损伤最常见于各种类型的超敏反应：I型变态反应如过敏性鼻炎、荨麻疹，II型变态反应如抗基底膜性肾小球肾炎，III型变态反应如免疫复合物沉着所致的肾小球肾炎，IV型变态反应如结核、伤寒等；另外，还有许多自身免疫性疾病如淋巴细胞性甲状腺炎、溃疡性结肠炎等。

✦慢性炎症的原因

慢性炎症的原因相较于急性炎症有所不同，主要是炎症回路变得不平衡。其中包括：

•肠道菌群失调

•环境毒素

•生活方式和饮食不健康

•某些药物，例如导致肠道菌群失调的抗生素

✦慢性压力对炎症有重要影响

慢性压力，无论是心理上的还是生理上的，都会导致肾上腺皮质醇的过量产生，从而导致炎症

注：肾上腺疲劳通常被忽视为炎症回路不平衡的原因。

炎症调节

✦炎症回路会及时对压力做出反应

当身体受到任何类型的“压力”时，炎症回路是关键的反应器之一。当对压力做出反应时，炎症反应与其他身体系统和器官协同工作。最直接影响炎症回路的身体系统包括：免疫系统、肠道（胃肠道）以及微生物组。

Medzhitov R.Science.2021

所有炎症反应都包括四个部分。这些信号包括触发反应的炎性刺激、检测它们的传感器、传感器产生的炎症信号以及炎症信号的各种目标。

•负反馈回路直接消除病原体

炎症信号有两种类型的靶点：第一种是效应靶点，它们直接参与了炎症病原体的消除。炎症信号诱导效应细胞的激活、招募和分化。炎症回路的这一部分以负反馈的方式运作。

•正反馈回路调节信号

第二种靶点是不直接参与病原体消除的组织和器官。根据问题是什么(调节、功能或结构的缺失)，炎症信号会以与稳态信号相同的“方向”改变这些功能，或者对抗稳态信号。

✦面对病原体激活炎性小体

2023 © Cell Signaling Technology

先天性免疫系统是防止病原微生物和宿主源性细胞窘迫信号的第一道防线。这些“危险”信号诱发炎症的一种方式是通过激活炎性体，炎性体是在暴露在病原体相关分子模式 (PAMP) 或危险相关分子模式 (DAMP) 下之后在胞质中组装的多蛋白复合体，并且会激活caspase-1以及后续裂解活化促炎性细胞因子白细胞介素1β和白细胞介素18。

炎性复合体

炎性复合体通常含有胞质模式识别受体（PRR；一种核苷酸结合结构域和亮氨酸富集重复序列 [NLR] 或 AIM2 样受体 [ALR] 家族成员）、接头蛋白 (ASC) 和 pro-caspase-1。

现已检测到许多不同的炎性体复合体，每个复合体有独特的PRR和激活触发物。特征最明显的是NLRP3复合体，它含有 NLRP3、ASC、pro-caspase-1和丝氨酸-苏氨酸激酶NEK7。NLRP3炎性体在2个步骤的过程中被激活。

激活过程

首先，PAMP或DAMP介导的TLR4或TNFR 激活会诱导 NF-kB 信号转导，导致NLRP3、pro-IL-1β和pro-IL-18表达升高（引导步骤，信号1）。

接下来，大量信号（全病原体、PAMP/DAMP、钾外流、溶酶体损坏的环境因子 [尿酸、硅和明矾]、内源性因子 [淀粉样蛋白 β、胆固醇结晶] 和线粒体损害）会间接激活NLRP3，导致复合体组装和 caspase-1激活（信号2）。

蛋白组分之间的结构域相互作用会形成复合体炎性体结构。其他炎性体通过更直接的方式被激活：双链DNA激活AIM2复合体，炭疽霉素激活NLRP1，细菌flagelllin激活NLRC4。激活的caspase-1会诱导促炎性细胞因子IL-1β和-18的分泌，而且调控代谢酶表达、吞噬体成熟、血管舒张和细胞焦亡（一种炎性程序性细胞死亡）。

炎性体信号转导会导致许多疾病的发作，包括动脉粥样硬化、II型糖尿病、阿尔茨海默病和自身免疫性疾病。

✦抗炎信号调节炎症器官

Medzhitov R.Science.2021

消除病原体本身并不足以控制炎症，在没有负调节因子的情况下，炎症反应总是极端过渡到病理状态。

控制炎症程度的抗炎信号（Anti-inflammatory signals）包括IL-10、TGF-β和糖皮质激素等。如何抑制由炎症反应引起的附带损伤也很重要，一种机制有可能是通过靶组织对炎症信号的反应性不同，使最容易受到炎症损伤的重要组织和器官对炎症信号的反应性较低。

另一种可能机制是通过“反炎信号（counter-inflammatory signals）”将组织的炎症状态恢复到原来的“稳态”状态。控制靶组织的反应程度，将炎症反应成本降到最低。

这些稳态信号很可能纠正机体偏离正常时的炎症状态，例如肾上腺素对支气管平滑肌的影响：组胺和白三烯在炎症反应中诱导支气管收缩，而肾上腺素通过诱导支气管松弛恢复到稳态来抵消这种作用。

目前发现的“反炎信号”（counter-inflammatory signals）有调节性T细胞(Tregs，不仅控制炎症的大小，而且还控制组织稳态)和参与分解的信号分子(脂质素和分解素)。

需要注意的是，抗炎和反炎作用可能由相同的信号来实现。例如，腺苷和TGF-β可能同时具有抗炎(即作用于传感器细胞和效应细胞)和反炎(即作用于所有其他靶组织)来调节炎症的模式。

不足之处

虽然现有的抗炎药物提供了一定的治疗效果，但它们增加了对感染的易感性。激活抗炎途径应该在不损害防御功能的同时，有助于恢复组织和器官的稳态。

抗炎途径的研究未来将是新型治疗方法开发的重要方向，更多抗炎信号的研究可能有助产生炎症领域的有效新药。

03 肠道和炎症

✦大部分炎症性疾病始于胃肠道

大多数不同的炎症性疾病始于身体的肠道（或胃肠道）。从那里扩散到身体的不同部位。肠道内壁是可渗透的，这意味着它允许某些物质通过并进入血液。

•炎性物质可能会扩散到其他器官

然而，当这种渗透性增加时，不需要的物质也会通过，从而触发身体的免疫系统来对抗它。这可能不仅会导致炎症，还会导致过敏和疾病。在某些情况下，这些毒素会进入您的大脑，不仅会导致抑郁症，还会导致某些神经系统问题。

一旦问题成为系统性问题，换句话说，可能会影响整个系统，身体将不再能够正常消化，这使得你的身体很难获得身体所需的不同营养素、维生素和矿物质以有效地工作，无论饮食多么健康。

✦炎症小体与肠道稳态相关

Rathinam VAK,et al.Trends Mol Med.2018

宿主和微生物来源的各种信号被不同的炎性体受体感知，导致ASC-CASPASE-1复合物的组装和 CASPASE-1的成熟。在酶促作用下，活性 CASPASE-1通过蛋白水解加工激活pro-IL-1β、pro-IL-18和gasdermin D (GSDMD)。GSDMD通过质膜穿孔执行裂解性细胞死亡，还促进IL-1β、IL-18和警报素释放。

•炎性体影响肠道上皮细胞

炎性体激活的所有这些结果都会在不同程度上影响肠上皮细胞和固有层免疫细胞的功能，从而以依赖于环境的方式协调肠道稳态。

此外，细胞凋亡半胱天冬酶CASPASE-3可以裂解GSDME以响应化疗，从而引发癌细胞焦亡。然而，尚不清楚GSDME诱导的细胞焦亡是否参与肠道稳态。

一旦问题成为系统性问题，换句话说，可能会影响整个系统，身体将不再能够正常消化，这使得你的身体很难获得身体所需的不同营养素、维生素和矿物质以有效地工作，无论饮食多么健康。

发炎与胃肠道症状

下面让我们来看看可能由发炎的胃肠系统引起的一些症状。

食物敏感性和炎症回路

目前面临比较突出的问题越来越多的人正在增加对某些食物的敏感性，尤其是麸质。食物敏感性经常长时间未被诊断的原因是因为这些症状与其他肠道疾病和病症的症状非常相似。他们通常被误认为是另一种疾病。

为什么对麸质敏感的人数增加了这么多？

小麦经过各种加工使其变得更易溶于水，以便与其他成分混合。这意味着我们实际上消耗的小麦数量比我们的祖先曾经做过的要多得多。

食用后，由于酶的作用，麸质会分解成麦醇溶蛋白和麦谷蛋白。一旦它们到达您的肠道相关淋巴组织 (GALT)，系统就会对其进行评估，以确定它们是否对您的身体有害。

•酶的攻击使肠道受损

如果您碰巧对麸质敏感，GALT会通过抗体攻击蛋白质。在患有乳糜泻的人中，分解麸质的蛋白质和酶都会受到GALT产生的抗体的攻击。

这种酶的另一个功能是帮助吸收营养。这是通过将肠道的微绒毛保持在一起来实现的。微绒毛是在肠壁中发现的毛发状结构。对这种酶的任何攻击都会导致微绒毛受损——进而对肠壁产生负面影响，使其更容易被毒素渗透，并导致称为漏肠的状况。抗体还可能攻击你自身的器官和组织，例如皮肤和大脑，结果就是发生自身免疫性疾病。

然而，引起炎症的不仅仅是麸质。其他来源是乳制品、含有亚油酸的油，例如花生油、向日葵油、红花油和玉米油，以及海鲜和特定调味品。

可以通过识别和消除敏感的食物来治愈肠道并平息您的炎症回路。慢性炎症与肾上腺疲劳综合征 (AFS) 和神经内代谢 (NEM) 应激反应密切相关。通过调整饮食，您可以帮助自己从肾上腺疲劳中恢复过来，同时降低患胃肠道疾病的风险。

便秘与炎症回路

什么是便秘？

便秘是一种排便不规律的情况，导致排便困难，过程伴随痛苦的。偶尔便秘被认为是正常的，经常便秘可能会导致肠道疾病，从而影响炎症回路。

你可能会问“正常到什么程度才正常？” 它因人而异，但在大多数情况下，每天排便一次或两次在被认为是正常的范围内。超过三天没有排便会导致便秘，因为随着时间的推移大便会变干，使排便变得更加困难和痛苦。

✦便秘会引起其他问题

便秘时上厕所不仅不舒服，而且用力也会引起一系列问题，例如痔疮或憩室病。

✦便秘的原因

便秘的原因有很多。其中包括：纤维含量低的饮食、喝水过少、乳制品含量高的饮食、结肠癌、肠易激综合征、长时间不活动、结肠肌肉或神经问题引起的问题、压力、某些类型的药物、甲状腺功能减退和怀孕。

便秘通常是肾上腺疲劳后期出现的并发症，因为您的身体能量水平降低，难以排便以保存能量。你的消化速度减慢，导致废物留在结肠中。这会增加毒性并导致炎症。

✦便秘的危害

如果不理会，随着肾上腺疲劳的加剧，随着时间的推移，情况可能会变得更糟。体内积聚的毒素压倒了炎症回路，可能导致炎症，进而导致肌肉骨骼系统的崩溃。这还包括内部器官的胶原蛋白结构。随着时间的推移，胃肠道会受到损害，从而导致便秘和消化问题恶化的循环效应。

•便秘容易加重一系列疾病

由于胃不能产生足够的酸来分解食物以吸收营养，这会耗尽细胞，结果是一个循环导致整个系统减速以节省能量。然而，它可能导致以体重大幅减轻为特征的分解代谢状态。

在大多数情况下，甲状腺也会受到损害，会减慢速度以降低新陈代谢率以节省能量。这进一步加剧了疲劳并增加了便秘问题。由于废物堆积，毒素开始影响肝脏和肾脏功能。

•改善肠道菌群有助于调节便秘

如果便秘严重或持续存在，则可能需要干预。这其中包括改善肠道菌群组成，帮助调节肠道运动，有助于改善便秘及相关症状。

腹泻和炎症回路

腹泻会导致脱水并失去电解质。如果持续存在，可能表明存在更严重的问题。

注：如果发现大便中有血或粘液，并且发烧、疼痛或体重减轻，您可能需要尽快咨询医生或就医，因为这些是潜在的、更深层次的问题的迹象。

✦腹泻的病因

腹泻有多种常见原因。这些包括细菌，吃你过敏或敏感的食物，或病毒。其他原因可能包括克罗恩氏病、肠易激综合征 (IBS)、糖尿病、某些癌症、甲状腺机能亢进和吸收不良等。

然而，在大多数情况下，腹泻与这些疾病中的任何一种都无关，而且问题通常可以通过药店买治疗腹泻的药就可以缓解。在大多数情况下，清淡的食物、充足的休息和保持水分会很有帮助。

注意

患有肾上腺疲劳综合症 (AFS) 的人通常更容易患便秘而不是腹泻。另一方面，肾上腺衰竭晚期的人往往会出现非常严重的腹泻。

肠易激综合征和炎症回路

肠道最重要的目的之一是防止毒素、微生物、未消化的食物和外来物质进入血液。健康时，肠道黏膜细胞的连接很紧密，只允许身体所需的营养物质通过。当你的肠道渗漏时，这些连接处就不那么紧密了，毒素和其他颗粒会被允许通过。这些被免疫系统视为外来入侵者。然后你的炎症回路会攻击它们，导致炎症。

✦症状

肠易激综合征 (IBS) 的症状包括：恶心、背疼、尿频、焦虑、疲劳、腹胀、肚子痛、便秘/腹泻、口臭、关节痛、头痛。

当实验室测试排除具有类似症状的其他情况时，通常通过排除过程来诊断肠易激综合征。它本质上是对胃肠道的刺激。

✦病因

许多因素会导致肠易激综合征，例如使用某些药物，抗生素，焦虑，抑郁，荷尔蒙失衡和各种其他因素。压力起着重要作用。

患有肠易激综合征的后期阶段新陈代谢减慢以节省能量。在这个过程中，肠道运动也会减慢。因此，食物以慢得多的速度穿过身体。结果通常是便秘，尽管有时也会出现腹泻。当然，这会增加肠道刺激并恶化与肠易激综合征相关的症状。

建议

某些补充剂，如omega-3脂肪酸、谷氨酰胺、植物甾醇、槲皮素和益生菌益生元，改善饮食等都可能有助于预防肠易激综合征的发生。某些类型的纤维甚至有助于帮助微生物组和加强炎症回路。

04 微生物组和炎症回路

微生物组（microbiome ）可以描述为体内特定环境中所有不同微生物的所有遗传物质。这是炎症回路的第二部分。

注：不应将术语微生物群与仅指特定环境中的微生物（microbiota），即仅指胃肠道中的微生物这一术语混淆。

据估计，人体中大约90%的细胞都不是人类的。在大多数情况下，它们本质上是原核生物。原核生物是单细胞的，没有线粒体，细胞核没有膜。这些原核细胞是来自1,800多个不同属的 4 万多种不同菌株的结果。而肠道中拥有最丰富的微生物群。

微生物群与免疫系统和炎症回路

当我们年轻的时候，肠道的微生物组在我们免疫系统的形成中起着极其重要的作用。在免疫系统仍在发育的儿童早期尤其如此。

✦免疫系统影响炎症的产生

小时候，我们的身体免疫系统接触并习惯于抗原，并对它们产生耐受性。一旦达到稳态（平衡）状态，外来微生物和抗原将无法在体内引起炎症反应。

只有当我们的免疫系统较弱或发育不全时，接触外来过敏原才会触发炎症回路中的反应，导致自身免疫性疾病、过敏以及对化学品和某些食物的敏感性问题。

一个很好的例子是老鼠一生都被关在无菌环境中。虽然他们很健康，但他们的免疫系统还没有完全发育。一旦接触到外来微生物，它们往往会发展为自身免疫性疾病和其他健康问题。

✦微生物群对健康有重要影响

研究表明，婴儿的第一个肠道微生物组对他们的健康有着深远的影响。

身体某些部位的不同微生物具有相同的功能。一个例子是，两个人的舌头上有不同的微生物，但在分解糖分时，他们的工作完全相同。就我们所吃的食物而言，微生物需要一个稳定的栖息地。反过来，当它们分解某些被肠道消化的成分时，我们会从释放的热能中受益。

这意味着我们的身体和我们的微生物宿主之间存在明确的、有益的相互作用，并且身体中的某些功能依赖于这些微生物才能保持健康。当由于某种原因，我们的微生物群落失衡时，我们就处于生态失调状态。

•肠道菌群影响炎症回路

Zhou B,et al.Front Immunol.2020

肠道菌群和代谢物与肠道中的区域免疫系统相互作用。PRRs如NOD1、表达于肠粘膜上皮细胞的Toll样受体，识别肠道菌群的PAMPs和短链脂肪酸，从而激活炎症通路和炎症细胞因子的产生。

这会诱导骨髓细胞的分化、巨噬细胞和中性粒细胞的募集等，引发炎症反应，并激活局部免疫系统。这种相互作用还促进炎症因子的表达。

生态失调和炎症回路

炎症通常是生态失调的结果。它在许多健康问题中发挥作用，包括糖尿病、肥胖症、哮喘、自闭症和心脏问题等。它还与某些与肠道有关的问题有关，例如克罗恩病。它也可能在大脑中发挥作用，被认为是肠易激综合征 (IBS) 的触发因素之一。这些情况都与肠道生态失调有关。

生态失调的一个常见原因是抗生素。它们会破坏保持系统平衡所需的“好”细菌。当“好”微生物组受到负面影响时，免疫系统也会受到负面影响。

✦肠道菌群失调引起炎症

肠道菌群失调可能引起炎症，进而导致粘膜损伤。当不同黏膜细胞之间的连接受损时，免疫系统会做出相应的反应。

蛋白质、细菌和毒素很容易通过受损的肠壁进入血液，导致所谓的肠漏。与这种情况相关的症状包括：脑雾、抑郁、失眠和疲劳，以及许多其他症状。

健康的肠道细菌与多样化的微生物组相结合，可以形成健康的肠道来支持炎症回路。肠道健康的人通常更健康，感染或复发性疾病的可能性更低，因为他们的身体防御系统更强。

微生物组和神经系统疾病

肠道菌群失调与许多神经系统疾病有关。其中包括自闭症谱系、多发性硬化症 (MS) 和帕金森氏症。帕金森病患者的最初症状通常是便秘，随后是嗅觉和味觉丧失。其他症状，如震颤和摇晃，仅在胃肠道紊乱出现后很久才会出现。

有许多环境因素会影响神经系统状况和炎症回路。其中之一是大脑中没有正确使用蛋白质，导致许多神经退行性疾病。这可能是肠道炎症触发大脑中某些炎症反应的结果，导致蛋白质使用不足和大脑神经细胞退化。

炎症和肠道失衡也可能与某些自身免疫性疾病有关。西方国家的人群有相似的饮食和相应的更高的多发性硬化症发病率。随后的饮食可能会导致炎症，从而破坏肠道中存在的微生物的正常功能。

•压力与饮食通过肠道进而影响炎症回路

帕金森氏症和多发性硬化症患者的肠壁通透性增加，导致针对多种抗原的抗体增加。有证据表明，持续的压力以及其他各种原因是炎症回路失调的原因。

阿尔茨海默氏症和认知功能下降的特点是氧化应激、免疫问题和大脑本身的变化。实验表明，这些都是由于饮食及其对肠道生物群落的影响。神经营养因子是一种保护和促进健康神经元的蛋白质，它依赖于健康的肠道生物群落。阿尔茨海默病患者在这方面表现出明显下降。

微生物组对精神疾病的影响

有证据表明肠道和大脑健康之间存在很强的相关性。这意味着某些心理问题，例如抑郁症，可能是炎症的结果，肠道是最初的煽动者。对动物的研究表明，当某些微生物从抑郁的小鼠身上移植时，健康小鼠的心理会显著下降。

•肠道微生物有助于神经与身体恢复

与肾上腺疲劳综合症相关的两个最常见的症状是焦虑和抑郁。因此，有证据表明，有问题的人必须确保健康的肠道微生物组。它不仅有助于恢复他们的神经处理，还有助于身体恢复。

▸ 小肠细菌过度生长造成危害

当小肠中细菌的生长超出健康限度时，这种情况被称为小肠细菌过度生长 (SIBO)。这些细菌通常存在于结肠中。患有小肠细菌过度生长的人与患有肠易激综合征的人有非常相似的症状，许多人同时患有这两种情况。与该病症相关的症状包括腹痛、便秘、腹胀、胀气和腹泻。

•原因

这种情况发展的原因有很多。最常见的原因包括：

•高糖饮食、富含精制碳水化合物的饮食、酒精过多；

•克罗恩病导致的疤痕会聚集细菌；

•憩室病，其中小肠壁形成袋并收集细菌；

•某些药物，例如对肠道菌群具有破坏性影响的抗生素；

•由于念珠菌、莱姆病和人类疱疹病毒等感染导致炎症回路减弱

•危害

如果小肠细菌过度生长未经治疗，它会对健康产生不利影响，导致慢性腹泻，导致身体所需营养物质吸收不足，最终导致营养不良。

05 免疫系统与炎症回路

免疫系统和炎症回路

•抵抗外界病原体会触发炎症

炎症是免疫系统的重要组成部分。慢性炎症通常是感染、对自身身体物质的自身免疫反应或来自环境的抗原等的结果。

在慢性炎症的情况下，介质是单核细胞和巨噬细胞，它们是免疫系统的组成部分。也称为白细胞，白细胞在遇到问题时会释放化学试剂，靶向导致炎症回路反应的化学试剂。

•修复自身组织也会触发炎症

然而，问题是这些细胞不仅针对入侵者，还针对您自己的组织，从而造成损害。这些受损组织需要不断修复。慢性感染也是导致您的身体不断发展新血管的原因。

完成的修复工作通常会引起刺激，从而导致炎症过程被重新触发。如果由于某种原因，这变成了一个循环，你的身体就会一直处于炎症状态，从长远来看，它会产生衰弱的影响。

注：现代医学并没有为问题提供长期的解决方案。有时，会开具某些抑制免疫力的类固醇。然而，这些药物通常只能提供短期的症状缓解，并不能解决问题的根本原因。

免疫系统强弱影响疾病

当处于压力之下时，免疫系统会发现并保护我们免受病原体的侵害，从而引发炎症反应来解决问题。免疫系统因此攻击并清除任何潜在的危险病原体。一个按预期发挥作用的免疫系统可以迅速摆脱某些慢性病原体和感染带来的危险。

✦免疫系统过强和减弱都会导致疾病

尽管免疫系统减弱通常是导致反复感染，甚至是那些难以摆脱的感染的原因，但这不一定是疾病的原因——免疫系统过度活跃也可能是原因。

在“正常”条件下，免疫系统会识别并瞄准敌人的病原体，而将那些被认为是有益的病原体留在一边。然而，有时情况并非如此，炎症回路变得过激，甚至对正常细胞和条件产生免疫反应。

由于强大的免疫系统，炎症回路不一定能正常工作，免疫系统会在过度活跃时导致自身免疫问题。

当这种情况发生时，某些抗体会混淆它们所看到的正常细胞和被认为是病原体的细胞。然后它不分青红皂白地攻击。结果，当这种情况发生时，炎症回路随后会出现与某些自身免疫状况一致的突然发作。

✦导致免疫过度的原因

考虑以下情况，身体可能会将自己的细胞识别为外来细胞并产生自身免疫类型的反应：

•食物敏感性

吃我们敏感的食物会引起炎症，并导致我们的免疫细胞将我们的组织视为异物。免疫反应被激活以摆脱这些不受欢迎的客人。

•微生物组失衡

我们的肠道本身就是一个完整的生态系统。当这个系统失去平衡时，如患有小肠细菌过度生长、胃反流、幽门螺杆菌、肠易激、炎症性肠病、分解代谢状态或肾上腺疲劳晚期胃部减慢的人，可能意味着好的有益细菌被外来的非有益细菌所取代。

外来机会性细菌和隐形病毒从休眠状态转变为活跃状态。这会导致免疫系统超速运转，从而导致慢性炎症。

在这个过程中，免疫系统，特别是在过度活跃的状态下，很容易混淆谁是真正的敌人。外来机会性细菌及其自身同时受到攻击，导致各种自身免疫性疾病。

•HPA轴不平衡

HPA轴又叫下丘脑-垂体-肾上腺轴，是身体的主要压力调节激素轴。皮质醇是主要的抗应激激素。在肾上腺疲劳的晚期阶段，产生的皮质醇不足会导致猖獗的全身炎症，进而导致或引发自身免疫症状。

•肠漏或肠道通透性增加

当食物颗粒穿过胃肠黏膜时，就会引发炎症。未消化的食物应该在胃肠道内。当它进入肝循环和身体其他部位时，免疫系统将其识别为异物，并尽一切努力尝试攻击和中和这些异物。

免疫系统的持续激活会导致免疫细胞与正常细胞发生交叉反应，从而引发自身免疫性疾病

•重金属毒性和化学敏感性

环境毒素无处不在。如果一个人生活在城市世界中，就不可能逃脱。我们体内积累的过多毒素会触发我们的免疫系统在过度活跃的状态下工作，以清除我们身体中这些不需要的物质。那些不能自然而适当地发挥这种功能的人可能会出现自身免疫性疾病的症状。

•慢性和隐形感染

生活中，让我们接触到不断涌现的病毒、真菌、细菌和原生动物等。一些病原体往往会长期伴随我们，处于休眠状态。当我们的免疫系统较弱时，它们会被激活并爆发。这些生物包括伯氏疏螺旋体、小巴贝虫、白色念珠菌、孢疹病毒等。这些病原体引起的疾病会导致免疫系统过度活跃。

与体内正常组织的交叉反应并不少见。这些传染病中的许多都具有自身免疫性疾病的症状，例如肿胀、关节痛、牛皮癣、疲劳和食物过敏。自身免疫实验室标志物可能在血液测试中会升高。

•身体或情绪压力过大

情绪压力持续可能会降低病原体入侵的障碍，触发我们的免疫系统进入超速状态。换句话说，压力会使任何先前存在的临床或亚临床自身免疫性疾病恶化。

注意

由于现有的微生物群失衡、胃肠道刺激或反应性代谢物超负荷而导致身体发炎，很难完全确定是否存在真正的自身免疫性疾病（如原发性桥本氏甲状腺炎或狼疮），或者只是出现类似于自身免疫性疾病的症状。

抗体等测试也可能会混淆。但是注意在这些情况下，它们可能是正常的或临界高，而不是像真正的原发性自身免疫状态那样高。

不幸的是，目前临床医生较少对这种依赖于详细病史进行正确评估的区分保持警惕。当正常或临界高实验室检查伴有疲劳、关节痛、牛皮癣、胃部不适、体重增加、血管炎和肌肉酸痛时，医生的下意识反应是跳到自身免疫性疾病的临床诊断。没有对身体进行全面的整体观察，很难对过度活跃的免疫状态找寻到其根本原因。

因为临床表现相似，所以很少努力将症状追溯到根本原因——无论是主要由病原体驱动、过度活跃的免疫状态驱动，还是两者兼而有之。患者经常服用类固醇和自身免疫药物。短期益处很常见，因为过度活跃的免疫状态会因皮质类固醇的抗炎特性而平静下来。

然而长期服用类固醇可能是有问题的，因为它会降低我们的整体免疫反应，并掩盖在过度活跃的免疫状态是真正原因的情况下代谢产物过多的潜在问题。随着时间的推移，炎症回路会随着时间的推移而缓慢但逐渐恶化，因为它变得功能失调。一个典型的例子是桥本甲状腺炎。

自身免疫性甲状腺炎

✦炎症回路过度运转导致甲状腺出现问题

当身体的炎症回路超速运转时，甲状腺系统通常是最容易因过度活跃的免疫状态而导致功能障碍的器官之一。

甲状腺控制着整体的新陈代谢率，并负责我们的体温调节。甲状腺功能的轻微变化会导致疲劳、体重增加和甲状腺功能减退侧感觉寒冷以及焦虑和心悸。

在过度活跃的免疫状态下，靶向一种或多种甲状腺成分的抗甲状腺自身抗体（也称为抗甲状腺抗体）可能会被激活。最重要的一种是抗TPO抗体。它存在于大约90%的桥本甲状腺炎、10%至20%的结节性甲状腺肿或甲状腺癌以及75%的格雷夫斯病中。

注：TPO抗体是人体针对甲状腺的自身抗体,如果甲状腺相关抗体增高,容易导致甲状腺素分泌增高,引起甲亢或甲状腺炎等疾病。tpo抗体全称是甲状腺过氧化物酶抗体，它是甲状腺自身免疫抗体之一，正常人一般为阴性，如果该抗体升高一般提示可能存在桥本氏甲状腺炎。

甲状腺炎的诊断

临床医生通常根据在疲劳和低能量的临床环境中显示抗TPO抗体的实验室测试来诊断桥本氏甲状腺炎。

此外，应该注意的是，10%到15%的正常个体可以具有更高水平的抗TPO抗体滴度。他们没有像上面提到的那些原发性自身免疫性疾病。当我们的炎症回路处于超速状态时，高滴度可能继发于过度活跃的免疫系统。这些患者可能被错误地诊断为患有临床或亚临床原发性桥本甲状腺炎。通常开始甲状腺替代治疗。很少考虑其他原因，例如炎症回路过载。

根据实验室测试和症状，甲状腺减慢症状被视为自身免疫问题，而实际上，有些时候它代表了处于炎症回路问题的身体。在这种情况下，甲状腺替代疗法只是掩盖了症状。应采用整体方法，以充分理解根本原因并影响全面的长期恢复计划。

结语

炎症回路是人体为克服压力而部署的神经内代谢应激反应的一部分。过度和失调的炎症反应会破坏人类的身体，导致一系列疾病和不良症状。

传统医学解决这个问题的方法是抑制症状。随着时间的推移，这可能会使情况恶化。自身免疫性疾病和过度活跃的免疫状态是常见的后果。由于当身体过度发炎时系统范围内的统一，因此需要从整体的角度了解身体以更好控制炎症。肠道菌群在其中扮演着重要作用，有更多值得被研究和发现的价值。

主要参考资料：

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卵巢早衰与微生物群，营养治疗新进展

谷禾健康

卵巢早衰

卵巢早衰（premature ovarian insufficiency，简称POI）在生殖系统疾病中位居首位，这些疾病可能会损害多个功能系统，降低生活质量，最终剥夺女性患者的生育能力。

目前的激素替代疗法不能改善受孕或降低全身并发症的发生率，可部分缓解症状。

日常食物中的营养成分包括碳水化合物、脂肪和脂蛋白、蛋白质和多肽、维生素以及含有植物雌激素的蔬菜或水果。这些是功能性营养素，在更年期期间具有增殖、抗炎、抗氧化和线粒体保护潜力。

除此之外，微生物相关营养物质，包括益生菌、益生元和合生元组合，在支持卵巢活力和调节其他重要生殖功能方面显示出很高的潜力。

本文主要介绍卵巢早衰的症状、发病率、风险因素，发病机制，与肠道菌群及阴道菌群的关联，后面着重介绍现有的关于卵巢早衰的膳食补充研究。

01
什么是卵巢早衰？

卵巢早衰，也称为原发性卵巢功能不全（简称POI）。

/ 卵巢早衰

  • 特点：卵巢功能持续下降
  • 月经比正常情况提前停止（40 岁之前）
  • 通常会导致不孕不育
  • 大约 1% 的 40 岁以下女性受其困扰
  • 病理机制复杂，致病因素多
  • “未病先防，既病防变”

健康女性的卵巢会产生雌激素。这种激素控制月经期并让人拥有生育能力（能够怀孕）。随着年龄的增长，卵巢最终会停止制造雌激素。有时，卵巢在预计绝经前很久就会停止工作。

注：绝经的平均年龄是 51 岁。

如果不到 40 岁，卵巢不再产卵，且月经停止，则可能是原发性卵巢功能不全，也就是我们通常所说的“卵巢早衰”。 甚至部分女性在青少年时期就开始了。

卵巢早衰不同于过早绝经。绝经是不可逆的；而有些卵巢早衰的女性，这种功能丧失是暂时的，也就是说，月经会在未来的某个阶段恢复。

症 状

对于大多数女性来说，最常见的症状是月经停止（或月经稀少）。

其他症状可能包括：

  • 难以怀孕
  • 潮热
  • 盗汗
  • 阴道干涩
  • 眼睛干涩
  • 难以集中注意力
  • 性欲降低
  • 焦虑、抑郁或烦躁等情绪波动
  • 睡眠困难

对于部分卵巢早衰的女性，月经变得不规律，卵巢可能会继续间歇性排卵并产生激素；这些女性可能会在卵巢完全关闭之前继续月经周期数月或数年。

对于大约十分之一的卵巢功能不全 (POI) 女性，她们的月经还没有开始，在很小的时候就出现了 POI，通常不到 20 岁。

什么时候应该怀疑自己可能有 POI？

POI可能在月经期突然停止时突然发生。或者，POI可以在月经停止前随着月经不规律的月份逐渐出现。

对一些人来说，怀孕困难可能是卵巢早衰的最早也是唯一的迹象。当症状被注意到时，通常是由于卵巢功能不良或功能不全导致雌激素分泌不足。

POI还会导致哪些问题？

  • 体内雌激素水平低会导致骨骼变弱，变脆，易患骨质疏松症，可能出现骨骼骨折。
  • 年轻时心脏病发作的风险也会增加。较低水平的雌激素会影响动脉内壁的肌肉，并会增加动脉中胆固醇的积聚。
  • POI 引起的激素变化会导致焦虑或抑郁
  • 甲状腺功能低下

发 病 率

在过去的几十年中，伴随着生活方式的快速改变和环境的恶化，POI 发病率的急剧上升。

在 40 岁以下的女性中，大约每 100 名女性中就有 1 名患有卵巢早衰。

在 30 岁以下的女性中，大约每 1000 名女性中就有 1 名会发生卵巢早衰。

02
卵巢早衰的风险因素

在大约 90% 的情况下，POI 的确切原因是未知的。

研究表明，POI 与卵泡问题有关。卵泡是卵巢中的小囊，卵子在里面生长成熟。

一种卵泡问题是比正常情况更早地用完了工作卵泡。另一中问题是卵泡不能正常工作。

在大多数情况下，卵泡问题的原因是未知的。

某些因素会提高女性POI的风险：

  • 家族史。母亲或妹妹患有POI的女性更有可能患有POI；
  • 遗传疾病。基因和遗传条件的一些变化使女性患POI的风险更高。例如，女性脆性X综合征或特纳综合征的风险较高；
  • 癌症治疗，如化疗和放射治疗，直接或间接损害卵泡成熟或原始卵泡丢失；
  • 年龄，年轻女性虽然可能患上POI，但在35-40岁之间变得更常见；
  • 代谢紊乱；
  • 环境毒素，如香烟烟雾、化学品、杀虫剂等。
  • 空气污染，卵巢功能下降的年轻女性的阴道微生物组往往对环境污染物更敏感，尤其是挥发性有机化合物
  • 某些自身免疫疾病，通过针对卵巢组织的抗体产生介导的，这种抗体会损害卵巢中发育中的卵泡并导致卵巢功能障碍 内分泌疾病包括艾迪生病、桥本甲状腺炎、垂体炎和1型糖尿病；非内分泌疾病包括慢性念珠菌病、类风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、乳糜泻、脱发白癜风、系统性红斑狼疮、Sjörgren综合征、慢性活动性肝炎，原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性多内分泌综合征I和II

注：

脆性 X 综合征，是常见的遗传性疾病，造成智力低下。

特纳综合征，指先天性卵巢发育不全。

艾迪生病，一般指肾上腺皮质功能减退症。

03
卵巢早衰的发病机理

POI 的发生率逐渐增加，它与已知的致病基因高度异质，并影响多种生物活动，包括激素信号、代谢、发育、DNA 复制、DNA 修复和免疫功能。目前已知的 POI 基因只能解释一小部分患者。

细胞凋亡

细胞凋亡与 POI 密切相关，与卵母细胞在从原始卵泡到窦卵泡的成熟过程中丢失相关。

卵巢颗粒细胞凋亡是影响卵巢储备和功能下降的重要机制。女性一生当中只有0.1％卵泡可以发育成熟并完成排卵，其余卵泡在不同阶段发生闭锁，颗粒细胞凋亡是卵泡闭锁的重要因素之一。

正常卵巢与POI卵巢的卵泡生成受损

doi: 10.3389/fcell.2021.672890

在卵巢内因子和促性腺激素的调节下，初级卵泡发育成腔前卵泡和早期窦状卵泡，最容易发生闭锁或卵泡死亡。

然后，它们成为排卵前卵泡，导致卵母细胞释放和黄体形成。卵泡发生缺陷（如原始卵泡减少、闭锁增加和卵泡成熟度改变）导致POI。

DNA损伤与修复

涉及 DNA 损伤和修复、同源重组 (HR) 和减数分裂的基因中的大量基因突变。

这些基因包括基质抗原3（STAG3）、联会复合体中心元件1（SYCE1）、参与DNA修复的支架蛋白（SPIDR）、蛋白酶体26S亚基ATP酶3相互作用蛋白（PSMC3IP）、ATP依赖性DNA解旋酶同源物（HFM1）、mutS同源物（MSH）4、MSH5、MCM8、MCM9、cockayne综合征B-piggyBac 3（CSB-PGBD3）、核孔蛋白107（NUP107），以及乳腺癌易感基因（BRCA1和BRCA2）.

内源性和外源性因素触发原始卵泡中DNA 双链断裂，由于细胞代谢的变化和氧化应激的升高，作为卵巢衰老的一部分，DNA损伤在原始卵泡中积累。在原始卵泡的氧化呼吸过程中，少量氧气首先在线粒体中转化为超氧化物，然后转化为羟基自由基。这些羟基自由基导致DNA单链断裂，如果双链断裂发生在多个相邻病变中，则会导致双链断裂和原始卵泡丢失。

线粒体是个多功能的细胞器，其异常与多种人类疾病相关，卵母细胞和颗粒细胞中的线粒体功能对卵巢的发育、功能维持都十分重要。

线粒体功能障碍可通过多种途径，如线粒体DNA 异常或逐渐积累的损伤、氧化应激、Ca2＋ 对线粒体的直接损伤，导致卵子的发育潜能障碍，诱导卵子的凋亡而引起卵巢储备功能下降，进而发展成卵巢早衰。

相关信号通路

▸TGF⁃β／ Smad 信号通路

TGF⁃β1／Smad 主要效应分子在卵巢组织中广泛表

达，参与病理性卵巢功能衰退，主要通过下调 TGF⁃β1／Smad3 信号通路因子表达，同时活化卵泡细胞质内 Smad2 表达；在生理性卵巢功能衰退中该信号通路的生物学效应可能与通过 Smad7 代偿性抑制通路的调节有关。

GDF-9 对窦状卵泡阶段的发育主要是通过减弱依赖 FSH的LH受体形成，防止卵泡过早发生黄素化和凋亡，直接决定卵泡池中卵泡数量，反映卵巢储备。

▸PI3-K ／ AKT 信号通路

磷酸酶和紧张素同系物（PTEN）/磷脂酰肌醇3激酶（PI3-K）/蛋白激酶B（AKT）/叉头转录因子3（FOXO3）信号通路在初级和进一步发育卵泡的卵母细胞的募集中起着重要作用。

PI3-K 和 AKT 过度激活可使原始卵泡过早发育及卵泡过快凋亡，进而发展成为卵巢早衰。

FOXO3a 是 PI3-K ／ AKT 信号通路下游的重要靶蛋白之一。FOXO3a的下调未能挽救颗粒细胞的凋亡死亡，导致卵母细胞丢失。卵母细胞特异性PTEN缺失导致全球原始卵泡激活，导致POI.

▸Ｗnt／ β⁃catenin 信号通路

合成类固醇激素是卵巢的重要功能之一。 目前现代医学认为卵巢 Ｗnt 信号通路可能是促性腺激素信号调节类固醇生成的重要信号途径之一。Ｗnt2 通过影响 β⁃catenin 的细胞定位来调节颗粒细胞增殖；β⁃catenin 参与合成卵巢甾体激素和黄体生成。

▸ SIRT 信号通路

SIRT1 通过调节氧化还原状态参与卵母细胞的成熟，以此减少氧化应激损伤导致的卵母细胞破坏和卵巢功能下降。

免疫细胞及细胞因子

早发性卵巢功能不全患者存在系统性免疫失调，外周血Ｔ细胞亚群比例异常，Th1细胞占比显著升高，同时Treg细胞占比显著降低，提示细胞免疫参与早发性卵巢早衰发病。

注：Treg细胞是免疫抑制性淋巴细胞亚群，在维持免疫环境的稳定性和控制自身免疫疾病的发生中起重要作用。

免疫性卵巢早衰可能与辅助性Th17细胞过度活跃关系密切，E2水平低下时Th17细胞可过度激活，使机体免疫应答增强。

研究显示，卵巢早衰患者 Th17／Treg 水平较健康妇女明显增高，Th17和Treg 细胞表达失衡引发免疫调节紊乱，最终导致卵巢组织破坏和衰竭。

04
卵巢早衰 & 肠道菌群

■ 为什么说肠道菌群与POI之间存在关联？

▸ 卵巢的自身免疫损伤

卵巢通过 T 细胞亚群的改变、T 细胞介导的损伤、产生自身抗体的 B 细胞的增加、效应抑制/细胞毒性淋巴细胞的减少以及自然杀伤细胞的减少而受到自身免疫的损害。

▸ 肠道菌群在自身免疫过程中发挥关键作用

肠道微生物群产生的肽可能会诱导免疫细胞产生自身反应和交叉激活。肠道微生物群的失调不仅会影响B淋巴细胞的激活和自身抗体的产生，还会诱导先天免疫细胞的异常激活，从而导致促炎细胞因子的上调。

▸ 肠道菌群在卵巢早衰中发挥重要作用

肠道微生物组在POI相关症状中发挥重要作用，包括自身免疫功能障碍、骨骼健康、认知、神经健康等。肠道微生物群及其代谢产物还具有调节炎症途径激活、脑肠肽分泌和胰岛β细胞破坏的能力。

我们具体来看相关的研究 ↓↓

2021年，深圳妇幼保健院检测了部分患者的肠道菌群，卵巢早衰女性（n = 35），健康女性（ n  = 18）.

▸ POI患者中肠道菌群变化

下列菌群在POI女性中较少：

  • 厚壁菌 ↓↓
  • Bulleidia ↓↓
  • Faecalibacterium ↓↓

而下列菌群在POI女性中更丰富：

  • 拟杆菌门 ↑↑
  • Butyricimonas ↑↑
  • Dorea ↑↑
  • Lachnobacterium ↑↑
  • Sutterella ↑↑

▸ 肠道菌群与自身免疫反应的关联

可以看到，拟杆菌属、双歧杆菌属和普氏菌属的相对丰度在该研究的POI组中均有所增加。这些菌群与自身免疫反应有何关联呢？

  • 脆弱拟杆菌产生一些类似于II型胶原的肽，以诱导交叉反应反应并促进Th17反应。类似地，Bacteroides thetaotaomin和Roseburia intestinalis 产生的一些肽与人Ro60和β2-糖蛋白I相似，后者可引发狼疮样症状；
  • 青春双歧杆菌可以诱导和促进肠道中的 Th17 反应；
  • Prevotella copri也可以表达抗原，并促进 Th17 反应。

注：Th17细胞能够分泌产生IL-17A、IL-17F、IL-6以及TNF-α等，其功能主要就体现在它分泌的这些细胞因子集体动员、募集及活化中性粒细胞的能力上。

▸ 肠道菌群代谢产物诱导免疫调节活性

此外，双歧杆菌属、Blautia、Clostridium、Faecalibacterium、Roseburia和Ruminococcus可在人体肠道中产生短链脂肪酸，短链脂肪酸可以发挥什么作用呢？

  • 短链脂肪酸通过调节Treg/Th17细胞平衡具有抗炎和免疫调节特性
  • 短链脂肪酸还可以影响心理功能和认知过程
  • 丁酸以自然杀伤T细胞依赖的方式缓解抗体诱导的关节炎

综上，POI组肠道微生物组的所有这些变化可能通过某些细菌菌株及其代谢产物诱导免疫调节活性，这可能与自身免疫有关，进而影响POI的发展。

▸ POI肠道微生物群的改变与性激素有关

在这项研究中，在POI受试者中观察到显著较低的E2水平，通过调整BMI，E2水平与拟杆菌属、厚壁菌属和粪杆菌属的比例显著相关。FSH、LH和AMH水平也与某些微生物有关。

▸ 肠道菌群影响雌激素水平，雌激素调节的反应与POI相关

肠道微生物组通过分泌β-葡萄糖醛酸酶影响雌激素水平，使雌激素解凝，影响相关生理过程。

越来越多的研究表明，雌激素调节糖脂代谢、骨形成和炎症反应，其减少可损害雌激素依赖性过程，引发心血管疾病、骨质疏松等。这些症状都与POI有关。

肠道微生物群的失调与POI的发展有关，然而在进一步的研究中，还应考虑大样本量和多中心研究，来探索潜在的因果机制。

05
卵巢早衰 & 阴道菌群

■ 为什么说阴道菌群与POI之间存在关联？

研究表明，细菌性阴道病与不孕有关。细菌性阴道病也被证明会改变阴道微生物组。

先前的一项研究表明，阴道微生物组在卵巢早衰的病理生理学中起着重要作用，卵巢早衰患者中乳杆菌属细菌的相对丰度显著低于健康对照组。因此，阴道微生物组和POI之间可能存在关系。

▸ POI患者中阴道菌群变化

下列菌群相对较少：

  • Lactobacillus ↓↓
  • Brevundimonas ↓↓
  • Odoribacter ↓↓
  • 双歧杆菌 ↓↓

下列菌群显著增加：

  • 链球菌 ↑↑
  • Gardnerella vaginalis ↑↑
  • 放线菌 ↑↑
  • Atopobium ↑↑

我们具体来看相关的研究 ↓↓

2021年，深圳市妇幼保健院检测了部分患者的阴道菌群，卵巢早衰女性（n = 28），健康女性（ n  = 12）.

▸ 阴道菌群与自身免疫反应的关联

可以看到，POI组中乳杆菌属、Odoribacter和Brevundimonas显著减少，链球菌属显著增加。这些菌群变化与自身免疫反应有何关联呢？

  • 乳酸杆菌可通过刺激抗微生物肽的产生促进IL-22的分泌，预防自身免疫性疾病，并可增强单核吞噬反应；
  • Odoribacter可以通过促进IL-1β和IL-6信号传导来诱导Th17细胞和保护性免疫；
  • 链球菌产生毒素，激活先天性和适应性宿主免疫应答。
  • Gardnerella vaginalis可以激活NF-κB，促进肿瘤坏死因子α分泌，该菌诱导的炎症反应可被乳杆菌抑制。

▸ 性激素水平会影响女性生殖道的防御能力和生殖期内的阴道微生物群

激素促进增生并增加糖原生成；糖原可以被阴道中的优势细菌乳酸杆菌转化为乳酸。这有助于保持阴道的酸性环境，抑制病原体的生长，并增强免疫系统。

在这项研究中，乳杆菌的比例与雌激素水平呈正相关，但与FSH水平呈负相关。POI患者的乳酸杆菌丰度和雌激素水平显著下降，FSH水平显著增加。

此外，AMH、FSH、LH、PRL、P和睾酮水平也与一些微生物有关，包括 Streptococcus, Odoribacter, Brevundimonas, Anaerococcus, Atopobium, Peptoniphilus, Prevotella, Veillonella，这增加了阴道微生物群改变与性激素相关的证据。

▸ 雌激素可以调节POI相关症状

越来越多的证据表明，雌激素可以调节POI相关症状，包括GLU和脂质代谢、骨形成和炎症反应。

在该研究中，GLU水平与Odoribacter和普雷沃氏菌属呈负相关。此外，PRL可以抑制FSH和促性腺激素释放激素以促进生育，这与厌氧球菌和嗜酸乳杆菌呈正相关。

▸POI患者阴道菌群的失调与卵巢功能密切相关

由于半乳糖和半乳糖代谢产物的积累，卵巢功能容易受损。先前的一项研究发现，半乳糖抑制了卵巢卵泡的数量和类固醇分泌。半乳糖代谢产物，包括1-磷酸半乳糖、半乳糖醇和尿苷二磷酸半乳糖，在干扰卵巢细胞凋亡和促性腺激素信号传导方面发挥重要作用。

患有POI的女性LACTOECAT-PWY通路的活性显著降低。这表明，患有POI的女性体内可能会积聚半乳糖，从而损害卵巢功能。患有POI的女性ARGONPROST-PWY通路显著富集。L-精氨酸与卵巢功能的调节相关。这可能对卵巢功能不利。

DNA损伤通过激活线粒体凋亡途径导致生殖功能障碍。

该研究结果表明，在POI患者中，许多与核糖核苷酸生物合成相关的途径发生了改变。

其他来自同济医院绝经与卵巢衰老专科门诊的研究数据发现：

  • 双歧杆菌的相对丰度在卵巢早衰患者中显着降低。

双歧杆菌主要定殖在人体肠道中，在阴道中仅以低水平存在。作为一种益生菌，它具有抗炎作用、提高免疫功能和抵抗氧化损伤。临床研究发现，双歧杆菌可以改善绝经后妇女的新陈代谢和心血管功能。

  • Gardnerella和Atopobium显示出预测 POI 的能力，可能是区分 POI 患者的潜在微生物标志物

Gardnerella和Atopobium均属于放线菌，在研究中发现 POI 患者显着富集，并且与卵巢储备下降、内分泌紊乱和围绝经期综合征症状显着相关。

阴道微生物组不仅反映了阴道的细菌组成，还反映了宿主的一般状况，包括激素和免疫状态等。阴道微生物群的失调与POI的发展有关，然而在进一步的研究中，还应考虑大样本量和多中心研究，来探索潜在的致病机制。

06
卵巢早衰患者的诊断和治疗

➔

卵巢早衰是如何诊断的？

  • 病史，包括询问是否有卵巢早衰亲属
  • 怀孕测试，以确保没有怀孕
  • 体检，寻找可能导致症状的其他疾病的迹象
  • 盆腔超声，检查卵巢是否增大或有多个卵泡
  • 血液测试，检查某些激素水平。也可以做一次血液测试来做染色体分析。
  • 促卵泡激素 (FSH) 水平测试，测量血液中促卵泡激素(FSH)的水平。FSH 过多或过少都会导致各种问题，包括不孕症（无法怀孕）、女性月经困难、男性性欲低下以及儿童青春期提前或延迟。
  • 促黄体激素 (LH) 水平测试，测量血液中黄体生成素(LH)的水平。LH与促卵泡激素 (FSH) 的激素密切合作，两种测试通常一起进行。

这些测试可能帮助找到不孕的原因，找出排卵发生的时间，找出月经不规律或停止的原因，确认更年期或围绝经期的开始等。

➔

卵巢早衰是如何治疗的？

如果患有与POI相关的疾病，那么也必须对其进行治疗。治疗可能涉及药物和激素。

目前，没有经证实的治疗方法可以恢复女性卵巢的正常功能。但有一些治疗卵巢早衰症状的方法，或者可以降低其风险并解决POI可能导致的疾病：

激素替代疗法（HRT）

HRT是最常见的治疗方法。它给身体提供了卵巢无法产生的雌激素和其他激素。HRT可以改善性健康，降低患心脏病和骨质疏松症的风险。通常需要服用到50岁左右；这大约是更年期开始的年龄。

体外受精（IVF）

如果患有POI并且想怀孕，可以考虑尝试试管婴儿。

有规律的体育锻炼

有规律的体育锻炼，维持健康的体重，可以降低患骨质疏松症和心脏病的风险。

其他相关膳食补充方式，将在下一章节详细介绍。

07
关于卵巢早衰的膳食补充研究

除了那些遗传、免疫或医源性因素之外，日常饮食和生活方式中的营养摄入对于 POI 患者来说是最容易获得和改变的。

关于不良饮食习惯影响女性生育力和更年期的营养状况和调节的研究较少，这里初步提出了一些主要饮食因素和营养素：

Han Q, et al., Front Microbiol. 2022

碳水化合物

碳水化合物为所有生物提供了最丰富的生命支持能源，通常分为单糖、寡糖和多糖。

Han Q, et al., Front Microbiol. 2022

半乳糖：毒性作用

半乳糖是卵巢早衰和相关不孕疾病中报道的一种常见单糖，它对卵巢产生了毒性作用。

半乳糖还可能抑制卵泡向性腺区域的迁移，并导致卵巢储备和雌二醇合成减少。因此，糖-半乳糖代谢异常与卵巢早衰的发生和发展有关。

铁皮石斛多糖：保护作用

铁皮石斛多糖（DO）对自然老化啮齿动物的卵巢早衰过程产生保护作用。

口服给药剂量为70 mg/kg，有助于这些大鼠恢复正常体重，减轻卵巢的病理变化，如血管增殖减少和卵泡减少。

DO导向的多糖通过调节NF-κB和p53/Bcl-2信号通路，提高谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低血清中丙二醛（MDA）浓度，从而发挥抗氧化作用，从而减少卵巢组织的炎症损伤。同时还操纵了线粒体功能，恢复了卵巢细胞的活力。

碳水化合物对卵巢早衰发病或进展的重要性应进一步评估。

脂肪和脂蛋白

脂肪和体重高可能与卵巢早衰严重程度的控制有关。

Han Q, et al., Front Microbiol. 2022

一些研究报告称，绝经早期与低体重指数相关。具体机制尚不清楚。

脂蛋白是可运输的脂肪形式，积极参与人体内的代谢活动。

研究人员对卵巢早衰患者进行了血脂分析，发现血清中较高的甘油三酯（TG）浓度和较低的高密度脂蛋白（HDL）水平与游离雄激素指数增加和性激素结合球蛋白丢失相关。这些发现表明，TG升高可能导致胰岛素敏感性降低。

在另一项回顾性临床研究中同样发现，与具有密切流行病学特征的正常女性相比，出现卵巢早衰综合征且既往无激素摄入史的年轻女性患者血清中总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）浓度更高。结果表明，女性卵巢早衰患者在雌激素缺乏的情况下会引发脂质改变。

然而，不同研究中HDL的浓度水平非常不一致，一些研究报告HDL水平升高，另一些研究报告更年期妇女HDL水平降低。

至于脂肪摄入对更年期的影响，不同种类的脂肪可能会造成差异，包括多不饱和脂肪、总脂肪和饱和脂肪。

有研究认为，多不饱和脂肪的高消费与绝经较早有关；同时，总脂肪和饱和脂肪摄入量几乎不影响绝经期和年龄。

然而，尚不清楚日常饮食中的不同脂肪类型是否会以某种方式影响卵巢早衰的发病机制。

蛋白质和多肽

“

高蛋白摄入有助于推迟更年期的提前到来

Han Q, et al., Front Microbiol. 2022

研究发现，海鲜（每周约3天）和新鲜鸡蛋（每周超过4天）的消费与绝经晚期发病呈正相关。其他几项研究也支持类似的结论。研究人员认为，高蛋白摄入有助于推迟绝经并延长生殖功能。欧洲癌症与营养前瞻性调查（EPIC）还进行了一项队列研究，其中早期绝经的发生与蛋白质摄入量呈负相关。

除了直接摄入蛋白质外，多肽对保护卵巢功能和延缓卵巢衰老也很重要。

通过酶解从牡蛎中纯化的牡蛎多肽，由于其DPPH（2,2-二苯基-1-苦酰肼基）自由基清除剂能力，能够保护其免受氧化应激和炎症，从而对卵巢早衰产生治疗作用。

牡蛎多肽可以纠正异常的发情周期，提高血清卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）浓度。此外还增加了原始卵泡计数和分布，并通过模拟SOD清除显著减轻了卵巢细胞死亡。牡蛎多肽支持的卵巢细胞保护和存活在调节死亡受体BCL-2依赖性信号通路时被激活。因此，适当的蛋白质和肽摄入可能是影响卵巢早衰进展和严重程度的潜在途径。

维生素

维生素是一类仅来自食物的微量有机物质，在人体内维持一些重要的生理活动和功能。它们不提供能量，但调节代谢过程。许多维生素在支持女性健康方面发挥着关键作用，如维生素B、C、D、E和一些辅酶。

Han Q, et al., Front Microbiol. 2022

烟酸：改善卵泡发育，保护卵巢

烟酸属于维生素B家族，代谢细胞能量，并直接影响正常生理。除了许多神经和皮炎疾病外，烟酸还通过抑制氧化应激来改善卵泡发育，从而减少卵巢细胞死亡。

有趣的是，烟酸还能够改变卵巢早衰表型并恢复化疗或辐射刺激诱导的雌性卵巢早衰小鼠。作者进一步证实，添加10 Mmol烟酸可以降低卵泡阻滞标记FOXO3的表达水平，并增加卵母细胞标记DDX4的表达水平以发挥卵巢保护作用。

叶酸：妊娠率更高，提高卵母细胞的质量和成熟度

叶酸是一种水溶性维生素B，对蛋白质合成、红细胞分裂和生长很重要。

一项基于小样本的临床研究报告称，与安慰剂治疗相比，低生育率女性在接受400μg叶酸治疗12周后的妊娠率更高。叶酸的摄入缩短了健康女性的备孕时间，并提高了卵母细胞的质量和成熟度。

MTHFR可以强烈影响叶酸循环，并帮助同时患有非霍奇金淋巴瘤和重复妊娠损失的卵巢早衰患者成功分娩出健康的男婴。

维生素C：显著刺激卵巢标志物的表达

维生素C是一种天然抗氧化剂，并积极参与干细胞调节。

据报道，维生素C修饰人羊膜上皮细胞(hAECs)的生物学特性，并显著刺激移植POI小鼠卵巢组织中卵巢标志物的表达。

注：羊膜细胞通俗地说就是包裹羊水的那层透明薄膜上的细胞。

可能的影响机制是维生素C依赖的几种重要生长因子的旁分泌，如肝细胞生长因子和表皮生长因子。

维生素D：有争议

维生素D属于脂溶性维生素，通过调节钙和磷酸盐代谢对维持生命至关重要。其活性形式1,25-二羟基维生素D3定位于许多器官，如肾脏、肝脏、大脑和卵巢。在女性生殖系统中，维生素D可以调节颗粒细胞中的抗苗勒氏激素（AMH）分泌，从而影响FSH水平。

然而，它在卵巢早衰发病机制中的作用是有争议的，因为一些人声称它不影响卵巢早衰的病理生理过程。

而另一些人则报告维生素D缺乏与凝血相关，是由于卵泡发育不良和芳香化酶水平降低而导致卵巢早衰的主要因素。

先前的研究也没有报告任何关于补充维生素D治疗卵巢早衰的证实性发现。研究发现，在约2个月内，每周摄入50000 IU的维生素D与临床上的妊娠改善无关。提高卵子受体患者的血清维生素D水平也不能改善IVF结局。

因此，维生素D对卵巢早衰患者的意义的解释仍然模糊，仍需进一步调查。

维生素E：增加卵巢体积并刺激初级卵泡的增殖

维生素E主要由生育酚和生育三烯醇组成，它们在生理和病理条件下对清除自由基很重要。维生素E缺乏可能导致雌性啮齿动物模型中的卵巢细胞死亡和发育异常。

在一项临床研究中，在40名患者中，维生素E与卵巢早衰的发病有关。在月经正常的女性中，维生素E-α生育酚的活性形式浓度显著高于卵巢早衰患者。进一步分析表明，这可能与AMH表达水平降低有关，并表明卵巢储备能力在卵巢早衰发病机制中受到损害。

在另一项随机对照试验研究中，向卵巢早衰患者服用400IU的维生素E 3个月，除改善AMH水平外，还显著增加了窦卵泡数和平均卵巢体积。

补充维生素E可能有助于缓解卵巢早衰过程，几乎不会产生副作用。

植物雌激素

植物雌激素确实不是雌激素的一部分，但通过提供高亲和力的雌激素受体β作为激素补充剂，其功能类似。

Han Q, et al., Front Microbiol. 2022

它们通常包括大豆异黄酮和芝麻木脂素，这两种都是我们日常饮食中重要和普通的食物类型。几项研究证实了植物雌激素消耗对绝经后女性TC、LDL和血脂的降低作用。

大豆异黄酮摄入也显著缓解了髂动脉动脉粥样硬化，绝经前后5年内食用大豆食物的女性减少了冠状动脉斑块的大小。对于绝经后开始以大豆食品作为日常饮食的人来说，这种有益效果并不明显。

研究人员指出，大豆异黄酮可以通过卵巢切除术减少更年期啮齿动物的潮热。该效应基于肠道微生物群和雌激素样机制产生的异丙戊酸雌马。

芝麻籽木脂素（芝麻籽油中的一种成分）在小鼠模型中增加了脂肪酸的β-氧化，并抑制了胆固醇的吸收。芝麻酚是一种强抗氧化剂，也是芝麻的主要成分。它可以改善记忆，减轻焦虑情绪，减少中枢神经系统中的氧化剂损伤。同时，与卵巢切除后的绝经大鼠相比，芝麻酚还通过降低血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）浓度来调节血清中的脂质成分，并降低炎症效应。

益生菌、益生元和合生元

Han Q, et al., Front Microbiol. 2022

益生菌

益生菌促进营养物质的消化和吸收，提高免疫功能，维持肠道菌群的结构平衡，并增强人体的抗氧化水平。许多益生菌应用于食品补充剂和医疗。对于女性健康，激素水平与肠道或阴道微生物群之间存在密切相关性。

在平滑肌瘤和乳腺癌患者中，肠道微生物群被视为雌激素的替代代谢供应商，主要富含大肠杆菌、梭状芽孢杆菌、乳酸杆菌和拟杆菌。

考虑到这些现象，益生菌的调节作用也可以通过改变几种具有雌激素或抗雌激素性质的蔬菜成分（称为植物雌激素，如大豆异黄酮、木脂素等）的代谢活性和效率以间接方式调节肠道微生物群来发挥。

益生菌参与调节经前综合征、泌尿生殖道感染和骨质疏松症。雌激素缺乏是与卵巢早衰后骨炎症和吸收相关的骨质疏松症的主要原因。

先前的研究表明，肠道微生物群对骨形成和代谢有潜在影响。在接受益生元治疗的小鼠、大鼠和鸟类中发现骨骼增加。

在体外和去卵巢的啮齿类动物研究中，益生菌罗伊氏乳杆菌抑制了骨髓CD4+T淋巴细胞的上调和随后的破骨细胞活化。研究人员假设罗伊氏乳杆菌可以直接使T细胞失活并抑制TNF-α的产生，并通过T细胞间接使基质细胞失活以减少破骨细胞因子的形成，从而增加骨代谢活性并减少骨损失。

在一项由60名40至60岁绝经后妇女组成的随机对照试验中，益生菌还增强了异黄酮的代谢活性，以缓解泌尿生殖系统问题，如阴道干燥和绝经后的不良性体验，连续治疗16周。该效果与低剂量阴道雌激素相当，后者是治疗更年期泌尿生殖系统综合征的金标准疗法。

研究人员在一项为期12周的随机临床试验中报告，1×1010菌落形成单位（CFU）浓度的多菌益生菌影响肠道通透性和心脏代谢参数，如脂多糖水平、胰岛素、葡萄糖、尿酸、脂肪质量、皮下脂肪和胰岛素抵抗指数。

研究人员在一项试点临床研究中发现，乳酸杆菌和蔓越莓提取物复合物可以防止女性患者在绝经前或绝经前后连续26周反复发生尿路感染。

益生元

益生元是发酵的膳食纤维，其在肠道微生物群的成分和/或生物活性方面都含有一定的修饰，对人体健康状况产生有益影响。目前，益生元主要包括双歧杆菌、不易消化的低聚糖（尤其是低聚半乳糖、菊粉及其水解产物低聚果糖）。

大量的营养益生元可能有助于钙的生物吸收，如酪蛋白磷酸肽（CPP），酪蛋白的蛋白水解产物，与钙一起构建可溶性复合物。此外，一些复杂的有机酸，如苹果酸或柠檬酸，可以增加肠道中生物可吸收钙的可溶性复合物的百分比。

益生元依赖性钙代谢的潜在机制包括来自结肠中细菌发酵碳水化合物的酸代谢产物，如乳酸、乙酸和丙酸，降低了pH值，以提高钙离子的管腔水平，并增加钙的被动生物吸收。此外，电荷可以通过Ca2+-H+复合物进行修饰。因此，益生元在女性绝经后骨质疏松症的预防和抑制中发挥了保护作用。

研究人员表明，壳聚糖和柑橘果胶这两种益生元增强了葡萄糖耐量，降低了血脂异常，并提高了血清精氨酸、丙酸、亮氨酸和丁酸水平。此外，壳聚糖更有助于调节肠道微生物群，从而影响绝经后症状。

合生元

还尝试将益生菌和益生素结合起来生产合生元。研究人员表明，副干酪乳杆菌和菊粉增强了异黄酮的生物活性可用性，有助于缓解更年期问题。

使用由发酵乳杆菌和花椰菜蘑菇中的β-葡聚糖组成的合生元作为益生菌和益生元，可以降低啮齿动物尾巴的皮肤温度，并保持血清和子宫指数中的17β-雌二醇水平。合生元依赖性机制进一步得到验证，因为它们激活了肝脏胰岛素信号，随后在雌激素缺乏大鼠中激活了AMPK磷酸化。

这些研究初步反映了益生菌、益生元和合生元在调节更年期综合征及其主要病理生理过程中的有益作用。这些发现对于研究卵巢早衰的发病机制和通过微生物营养策略治疗卵巢早衰至关重要。

08
结 语

营养对女性一生的健康至关重要，膳食营养素可以通过影响各个方面来延缓更年期，从直接提高卵巢活力和功能到抵消氧化应激、炎症、衰老和系统性内分泌失调。

越来越多的证据表明肠道菌群的改变与卵巢早衰相关，可能通过影响一些重要代谢物影响卵巢疾病进展，至于是否会导致血清代谢物失衡，进而导致更年期表现和相关健康问题，仍有待进一步验证。

从目前的研究来看，膳食和微生物营养素对于调节卵巢早衰等女性生殖障碍很重要且很有前途，因此，通过合理饮食、最佳生活方式对菌群进行干预是有希望的，值得更多研究人员的关注，希望为广大女性带来更健康的生活。

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