肠道微生物组与代谢综合征：血脂异常如何受到影响

谷禾健康

现在越来越多的人出现血脂不正常、腰围增加、血糖略高，这背后的隐藏风险，可能正在悄悄累积。

在全球范围内，代谢综合征已成为最受关注的健康挑战之一，患病率仍呈逐年上升趋势。它不仅显著增加心血管疾病、2型糖尿病及脂肪肝的风险，也对医疗资源和生活质量带来巨大压力。更让人警惕的是，这种代谢异常往往早期无明显症状，很多人直到发现血脂异常或血糖升高才意识到问题。

医学界和科学界也一直都在不断探索代谢综合征的发病机制和新的干预途径。传统的观点主要关注遗传因素、生活方式以及宿主自身的代谢紊乱，但近年来多个证据同时表明，代谢综合征和血脂异常通常同时存在——肠道菌群是将它们联系起来的关键因素之一。

肠道菌群影响食物的消化方式、胆汁酸的处理以及炎症信号在全身的释放。当肠道生态系统失衡时，新陈代谢可能转向胰岛素抵抗和脂质处理改变——这会导致甘油三酯升高、高密度脂蛋白（俗称好胆固醇）降低，有时还会增加 LDL 颗粒。

相关机制包括短链脂肪酸、胆汁酸、TMAO等。例如肠道细菌将初级胆汁酸转化为调控能量平衡、葡萄糖代谢及胆固醇处理的次级胆汁酸，通过FXR和TGR5受体发挥作用。某些微生物模式减少有益胆汁酸转化，降低胆固醇清除效率，进一步加剧脂质调节异常。同时，代谢综合征与低度炎症相关，菌群失衡可增加肠道通透性，使细菌成分激活免疫通路，加重胰岛素抵抗和血脂异常，形成一个循环，可能延续血脂异常。

本文将从多个层面深入探讨肠道微生物群如何影响血脂代谢，以及这些微生物学的改变如何最终导致血脂异常的发生。首先介绍代谢综合征的流行病学现状和临床特征，然后聚焦于血脂异常在代谢综合征中的核心地位，接着详细阐述肠道微生物群影响血脂代谢的五大核心机制，总结代谢综合征患者特征性的微生物组模式改变，最后讨论为什么肠道菌群检测对于代谢综合征的防控具有重要意义，以及这一领域未来的发展方向和临床转化前景。

01
代谢综合征的流行病学与临床特征

代谢综合征是什么？

代谢综合征（英文名为Metabolic Syndrome，经常被简称为MetS），它是一组代谢紊乱症候群的集合。

根据国际糖尿病联盟（IDF）及多学会联合发布的统一诊断标准，代谢综合征的诊断需要满足以下五项中的三项或更多：

中心性肥胖（也就是我们常说的苹果型身材，亚洲腰围男性超过90厘米，女性超过80厘米）
高血压（血压≥130/85 mmHg）
空腹高血糖（≥5.6 mmol/L）
高甘油三酯血症（≥1.7 mmol/L）
低高密度脂蛋白胆固醇血症（男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L）

从这个诊断标准我们可以看出，血脂异常本身就是代谢综合征的核心诊断指标之一，这也说明了血脂异常在代谢综合征中的重要地位。

代谢综合征的全球发病率持续上升

全球成人代谢综合征患病率约为20%–25%（多项流行病学研究估计），这个比例意味着每四个成年人中就有一个患病，患者总数已经超过了10亿人。

更值得警惕的是，在过去数十年中呈显著上升趋势。这种快速增长的背后，是全球范围内肥胖症的流行。肥胖，特别是腹型肥胖，正是代谢综合征最重要的危险因素之一。

主要风险因素

代谢综合征的发生发展是一个复杂的过程，是遗传因素与环境因素长期相互作用的结果。我们可以将这些风险因素分为不可控和可控两大类。

不可控的风险因素：

年龄

年龄是一个无法改变的因素，然而，它能帮助我们识别高风险人群。随着年龄增长，患代谢综合征的风险显著增加。

具体而言，随着年龄的增长，肌肉量会逐渐减少，而肌肉是消耗葡萄糖的关键组织。肌肉量的减少直接导致胰岛素敏感性下降。与此同时，随着年龄的增长，内脏脂肪的积累也会加重代谢负担。

遗传

遗传易感性也是一个重要的不可控因素。研究已经发现了数十个与代谢综合征相关的遗传位点，这些位点每个单独的效应虽然不大，但累积起来可以显著影响患病风险。

如果父母或兄弟姐妹中有人患有代谢综合征、2型糖尿病或心血管疾病，患病几率会显著增加。

不过，遗传易感性并不意味着必然患病，健康的生活方式仍然能够有效地预防疾病的发生。

性别

性别我们前面已经提到了，男性患病风险高于绝经前女性，这主要是性激素的保护作用在起作用。

女性在绝经前由于雌激素对脂质代谢、脂肪分布和血管功能具有一定保护作用，风险相对较低；但绝经后，随着雌激素水平下降，内脏脂肪增加、LDL-C升高、胰岛素敏感性下降，代谢综合征发生风险会明显上升。

可控的风险因素：

饮食——关键变量

饮食不是吃得多或者少的问题，是能量摄入、营养结构、脂肪类型、碳水质量、膳食纤维水平和饮食节律共同决定了代谢后果。

——饮食结构

富含饱和脂肪、反式脂肪、添加糖和精制碳水化合物的饮食模式，会促进能量过剩、内脏脂肪堆积、肝脏脂质合成增加和胰岛素抵抗。长期如此，机体更容易出现中心性肥胖、甘油三酯升高、脂肪肝、血糖异常等代谢综合征相关表现。

膳食纤维、全谷物、豆类、蔬菜水果、多酚类食物和优质不饱和脂肪酸摄入不足，也会削弱代谢保护作用。尤其是膳食纤维不足，会减少肠道菌群可利用底物，影响短链脂肪酸生成、肠屏障功能和炎症调节。

——脂肪摄入问题

需要强调的是，脂肪本身并不是一概有害。适量膳食脂肪对细胞结构、脂溶性维生素吸收、饱腹感和能量平衡都有重要作用。需要关注的是脂肪来源和脂肪酸类型。

饱和脂肪存在于很多动物脂肪、奶油和加工食品中，过多饱和脂肪更容易与胰岛素抵抗、肠道屏障受损和低度炎症相关；
而富含 n-3 多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的饮食结构，更有利于血脂谱和炎症状态的改善。

从肠道微生态角度看，饮食也是塑造肠道菌群结构和功能的主要外部因素。长期高脂、高糖、低纤维饮食可能降低产短链脂肪酸菌，影响胆汁酸代谢和肠道屏障功能，进一步加重代谢异常。

运动

缺乏运动是另一个重要的可控危险因素。出门坐车，上楼电梯，办公室久坐，回家躺着看电视，每天的体力活动量比五十年前减少了很多。规律的运动不仅可以帮助我们控制体重，还能提高骨骼肌胰岛素敏感性，增加葡萄糖转运蛋白GLUT4表达，促进糖原合成，提高脂肪酸氧化能力，并降低内脏脂肪含量。

对于代谢综合征的人群，很多研究已经提示，即便体重下降幅度有限，规律有氧运动和抗阻训练也能改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯、提高HDL-C，并改善血压和炎症状态。

世界卫生组织推荐成年人每周至少进行150分钟中等强度的有氧运动，但是调查显示，仅约20%–30%的成年人达到推荐水平。

吸烟饮酒

吸烟和过量饮酒也会显著增加代谢综合征的患病风险。

烟草中的尼古丁会引起血管收缩，升高血压，还会影响胰岛素信号传导，降低胰岛素敏感性。长期吸烟的人，患代谢综合征的风险比不吸烟者高出许多。

过量饮酒（如每日酒精摄入超过20–30 g），影响肝脏的脂代谢，还会提供大量的空热量，容易导致肥胖。研究发现，每天酒精摄入量超过25克，代谢综合征患病风险大大增加。

压力睡眠

长期精神压力也是一个容易被忽视的危险因素。现代社会生活节奏快，竞争压力大，很多人长期处于慢性应激状态。

慢性压力会导致体内皮质醇水平持续升高，皮质醇是一种糖皮质激素，长期高水平的皮质醇会促进内脏脂肪堆积，升高血糖和血压，还会打乱正常的饮食节律，导致暴饮暴食。这些都会增加代谢综合征的发病风险。

睡眠不足和昼夜节律紊乱同样重要。睡眠时间不足、睡眠质量下降、夜间进食、轮班工作等因素，都会影响胰岛素敏感性、食欲激素、交感神经活性和炎症状态。临床上，睡眠呼吸暂停也常与中心性肥胖、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常共同出现。

胰岛素抵抗

生物标志物层面的中间危险因素。胰岛素抵抗被认为是代谢综合征最核心的病理生理基础。

所谓胰岛素抵抗，就是指身体对胰岛素的反应变得不敏感，胰岛素不能有效地发挥降低血糖、调节脂代谢的作用。身体需要分泌更多的胰岛素才能维持血糖正常，长期高胰岛素血症会进一步加重代谢紊乱。

其他

慢性低度炎症也是一个重要的中间危险因素，代谢综合征患者体内的促炎细胞因子水平普遍升高，这些炎症因子会干扰胰岛素信号传导，损伤血管内皮功能，促进动脉粥样硬化的发生发展。

脂肪组织功能异常同样关键，当脂肪细胞储存过多的脂肪时，脂肪细胞会发生肥大、缺氧，释放出大量的游离脂肪酸和炎症因子，进入血液循环，影响肝脏、肌肉、胰腺等多个器官的代谢功能。

伴随症状与疾病进展

代谢综合征自然病程呈现出渐进性发展的特点，从正常代谢到明显的代谢综合征，往往需要几年甚至十几年的时间。了解这个发展过程，有助于我们理解在不同阶段应该采取什么样的应对策略。

★ 早期阶段：指标轻度异常，但干预价值最高

在疾病的早期阶段（也就是常说的前驱期），这个阶段往往没有明显的临床症状，很多人体检的时候才会发现一些轻微的异常。

例如：腰围逐渐增加，甘油三酯轻度升高，HDL-C略低，血压处于正常高值，空腹血糖轻度偏高，或者提示脂肪肝。

这个阶段很容易被忽视。因为患者可能没有明显不适，也没有达到糖尿病、高血压或严重高脂血症的诊断标准。但从代谢机制看，胰岛素抵抗、脂肪组织功能异常和慢性炎症可能已经开始出现。

实际上，这个阶段正是干预效果最好的时期，如果能够及时改变生活方式，完全可以逆转病情，阻止它进一步发展。

■ 中期阶段：多项代谢异常叠加，进入明确风险状态

如果在早期阶段没有及时干预，病情就会进展到中期阶段。这个阶段已经出现了明确的代谢异常，达到了代谢综合征的诊断标准。

出现明确高血压（≥130/85 mmHg）、部分患者到糖尿病前期（空腹血糖也开始升高，往往超过5.6 mmol/L）或2型糖尿病、明显高甘油三酯血症、低HDL-C、脂肪肝也常见（约50%–70%的患者合并非酒精性脂肪肝）、睡眠呼吸暂停（尤其是在严重肥胖的患者中，超过一半的人睡觉打呼噜，憋气，频繁缺氧）等问题。

这一阶段的特点是多个系统开始同时受累，相互影响，形成循环。

例如，脂肪肝会进一步加重肝脏胰岛素抵抗，促进VLDL分泌；高甘油三酯和低HDL-C会增加动脉粥样硬化风险；睡眠呼吸暂停会通过夜间缺氧和交感神经激活，加重血压和糖脂代谢异常。

到了中期阶段，虽然已经有了多种代谢异常，但是如果能够积极干预，仍然可以很好地控制病情，延缓甚至阻止并发症的发生。很多人通过积极的生活方式干预，显著改善代谢状态，减少药物的使用。

▲ 晚期阶段：出现器质性损伤和慢病并发症

如果病情继续发展，就会进入晚期阶段，这个阶段已经出现了严重的并发症，往往伴随难以完全逆转的器质性损伤。

例如：2型糖尿病并发症、动脉粥样硬化性心血管疾病、肝病、肾病等。

最常见的并发症就是2型糖尿病，长期的高血糖会损害全身的血管和神经，导致多种糖尿病并发症。
动脉粥样硬化性心血管疾病是代谢综合征最严重的并发症，包括冠心病、心肌梗死、脑梗死、外周血管疾病等，这些疾病是代谢综合征患者最主要的死亡原因。
非酒精性脂肪肝会进一步发展，变成非酒精性脂肪性肝炎，甚至肝硬化、肝癌。
慢性肾脏疾病也是常见的并发症，长期高血压、高血糖会损害肾脏功能，逐渐发展为慢性肾功能不全，最终可能需要透析或者肾移植。

大量的队列研究已经证实了代谢综合征对健康的严重危害。

一项荟萃分析纳入了超过一百万人的随访数据，结果显示，代谢综合征患者发生心血管事件的风险是正常人群的约2-3倍，发生2型糖尿病的风险更是增加了5倍。

还有研究发现，代谢综合征不仅增加心血管疾病和糖尿病的风险，与多种癌症风险增加相关（证据在不同癌种中强度不一），包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌等。这可能与慢性低度炎症、胰岛素抵抗、性激素水平改变等多种机制有关。

此外，代谢综合征还会增加认知功能下降和痴呆的风险，对老年人的健康构成更大的威胁，而且证据仍在不断积累。

以上自然病程我们可以看出，代谢综合征实际上是肝脏、脂肪组织、肠道、免疫系统和血管系统共同作用后的结果。代谢综合征的预防和干预越早越好。

也正因为如此，下一部分就有必要把血脂异常单独拎出来讨论：为什么在代谢综合征中，血脂异常不仅是诊断指标，更是心血管风险、肠-肝代谢轴和菌群干预价值的关键入口。

02
聚焦伴有血脂异常的代谢综合征

血脂异常在代谢综合征中不仅仅是五项诊断指标之一，它实际上承载着代谢状态、胰岛素敏感性、炎症水平和心血管风险的综合信息。理解血脂异常的特点和机制，有助于制定更精准的风险分层和干预策略。

血脂异常在代谢综合征中的核心地位

在代谢综合征的诊断标准中，高甘油三酯和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）就已经占据两项核心指标。血脂异常不仅是代谢综合征的重要诊断依据，还能够反映整体代谢紊乱的严重程度及其潜在风险，同时也是连接其他代谢紊乱与心血管终点事件的关键环节。

临床流行病学显示：

高甘油三酯（TG）和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是最常见的血脂异常表现
大量纵向研究提示，血脂异常可能是部分人群最早出现的代谢改变之一

血脂异常不仅是代谢综合征的结果，也可能在代谢综合征的发生发展中起到推动作用。

血脂异常与心血管风险：独立且显著

研究证实：

血脂异常程度与心血管事件风险显著正相关
血脂异常越严重，心肌梗死、脑梗死等事件风险越高
这种关联独立于高血压、高血糖、吸烟等因素

胰岛素抵抗：血脂异常的驱动力

这要从代谢综合征的病理生理机制说起。代谢综合征的核心是胰岛素抵抗，胰岛素抵抗不仅会影响血糖代谢，还会直接影响脂肪组织的脂解过程。

当胰岛素抵抗发生时，脂肪组织对胰岛素的抗脂解作用不敏感，导致脂肪组织持续释放大量的游离脂肪酸进入血液循环。这些游离脂肪酸被肝脏摄取之后，就会刺激肝脏合成更多的甘油三酯和极低密度脂蛋白，导致血脂异常的发生。同时，胰岛素抵抗还会影响脂蛋白脂酶的活性，影响甘油三酯的清除，进一步加重高甘油三酯血症。

从这个角度我们可以看出，是胰岛素抵抗的重要代谢表现之一，它反映了全身代谢紊乱的严重程度。因此，血脂异常的检测和管理，应该成为代谢综合征防控的核心环节之一。

代谢综合征——脂质三联征

代谢综合征血脂异常具有高度特征性，被称为脂质三联征或致动脉粥样硬化血脂谱。

注：因为这种血脂谱具有很强的致动脉粥样硬化作用，心血管危害远超单纯的高胆固醇血症。

具体来说，代谢综合征的脂质三联征包括三个主要特点：

1、高甘油三酯血症

大部分代谢综合征患者会出现空腹甘油三酯（TG）升高，一般诊断标准是空腹甘油三酯≥1.7 mmol/L。

甘油三酯升高是代谢综合征血脂异常最常见的表现，这和我们前面提到的游离脂肪酸（FFA）释放增加、肝脏合成极低密度脂蛋白（VLDL）增加密切相关。

高甘油三酯血症不仅仅本身是一个危险因素，更重要的是，高甘油三酯血症往往伴随着其他脂蛋白的异常改变，共同导致动脉粥样硬化的发生发展。

2、低高密度脂蛋白胆固醇血症

代谢综合征患者大多出现高密度脂蛋白胆固醇降低。诊断标准：

男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L。

高密度脂蛋白胆固醇被我们称为”好胆固醇“，高密度脂蛋白胆固醇降低，这种保护作用就会减弱，动脉粥样硬化的风险就会增加。

注：高密度脂蛋白胆固醇负责将胆固醇从周围组织转运回肝脏进行代谢和排泄，这个过程叫做胆固醇逆向转运，它具有抗动脉粥样硬化的作用。

在代谢综合征患者中，高密度脂蛋白胆固醇降低往往伴随着甘油三酯升高同时出现，这两者之间存在密切的代谢联系。当甘油三酯升高时，胆固醇酯转运蛋白活性增加，会促进高密度脂蛋白中的胆固醇转移到极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白中，导致高密度脂蛋白胆固醇水平降低。

3、小而密低密度脂蛋白比例升高

很多人都知道低密度脂蛋白胆固醇是”坏胆固醇“，但其实低密度脂蛋白并不是均匀的，它还可以根据颗粒大小分为不同的亚型：

大而轻的低密度脂蛋白
小而密的低密度脂蛋白

其中小而密的低密度脂蛋白致动脉粥样硬化作用远远强于大而轻的低密度脂蛋白。

原因是：小而密LDL颗粒更易氧化、穿透血管内皮并形成泡沫细胞，即使总LDL-C正常，也显著增加心血管事件风险。

这种协同效应使代谢综合征患者的血脂异常风险复杂而显著

多项大型临床研究已经证实，在部分研究中，TG/HDL比值或非HDL胆固醇等指标对心血管风险具有更好的预测能力。

对于代谢综合征患者来说，我们不能仅仅关注总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，还需要关注甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇，在有条件情况下可进一步评估（如ApoB或LDL颗粒特征）。

传统干预策略

目前临床上对于代谢综合征相关的血脂异常，主要的干预策略包括生活方式干预和药物治疗两大类。这两种策略都取得了一定的效果，但是也存在明显的局限性，也需要寻求新的干预方式。

生活方式干预是基础

包括控制饮食、增加运动、减轻体重、戒烟限酒等。健康的生活方式确实可以改善血脂异常，也可以改善胰岛素敏感性。

但是现实问题在于，生活方式干预的长期依从性普遍较低（多项研究显示仅有少部分患者能够长期坚持）。大多数人在坚持几个月之后都会逐渐回到原来的不良生活习惯。这其中有很多原因，比如工作忙、压力大、社交应酬多、难以抵制美食的诱惑等等。所以，仅仅依靠生活方式干预，很难长期有效地控制血脂异常。

药物治疗是目前临床上控制血脂异常的主要手段

——高胆固醇血症

首选的药物是他汀类药物。

大量的临床试验证实，他汀可以抑制胆固醇合成，显著降低低密度脂蛋白胆固醇，减少心血管事件。

但是，他汀类药物也存在局限性。对甘油三酯升高和低HDL-C的改善相对有限，尤其是对于高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症，他汀的效果有限。还有少数患者不能耐受他汀，服用他汀之后会出现肌肉疼痛、乏力，甚至肝功能异常，这些不良反应导致患者不得不停药。

——高甘油三酯血症

临床上常用的药物是贝特类药物。

贝特可以有效降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇。

但是贝特类药物也存在问题，它的主要副作用是会增加他汀的肌肉不良反应，与部分他汀联合使用时可能增加肌病风险。而且，贝特类药物虽然可以改善血脂谱，但是对于减少心血管事件的获益证据并不像他汀那么充分。

除了他汀和贝特，还有烟酸、依折麦布、PCSK9抑制剂等其他调脂药物，但是这些药物也各有各的局限性。

更深层次的问题在于，主要针对血脂异常这一表型进行干预，而对上游代谢紊乱（如胰岛素抵抗）的直接作用有限。

代谢综合征相关的血脂异常，根源在于胰岛素抵抗、脂肪组织功能异常、肠道菌群紊乱等深层次的问题，传统药物并没有针对这些根本原因进行干预，所以往往需要长期甚至终身服药，停药之后血脂很容易再次升高。

这种现状促使科学界不断寻找新的治疗靶点，而肠道微生物组正是目前看来最具前景的方向之一。

近二十年来的研究已经证实，肠道微生物组在脂质代谢中发挥着非常重要的作用，很多代谢综合征患者的血脂异常，都和肠道微生物组的异常改变密切相关。通过调节肠道微生物组来改善血脂异常，有望从根本上解决问题，为代谢综合征的治疗提供全新的思路。

03
肠道菌群影响血脂异常的详细机制

在血脂代谢领域，大量的研究已经明确证实，肠道微生物群通过多种不同的机制影响宿主的脂质吸收、合成、转运和代谢，这些机制共同作用，最终影响血脂水平。目前学术界已经比较明确的核心机制主要有五个方面：

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机制一：短链脂肪酸（SCFA）的调控作用

短链脂肪酸是肠道微生物群对宿主代谢产生影响的重要信号分子，也是目前研究最为深入、证据最充分的机制之一。

肠道细菌可以产生各种各样的糖苷水解酶，能够分解膳食纤维，将它们发酵产生短链脂肪酸。

所以说，膳食纤维对健康的好处，很大一部分是通过短链脂肪酸实现的。

短链脂肪酸主要通过三条途径调控血脂代谢。

途径一 | 脂肪组织：抑制脂解与炎症

第一条途径是通过G蛋白偶联受体介导的信号通路，抑制脂肪组织的脂肪分解。

在肠道上皮细胞、免疫细胞、脂肪细胞上都表达着两种特殊的G蛋白偶联受体，叫做GPR41和GPR43，这两种受体的配体是短链脂肪酸。

当短链脂肪酸和这些受体结合之后，会激活细胞内的信号通路，产生一系列生理效应。其中一个很重要的效应就是抑制脂肪组织中的脂肪分解。

——抑制脂肪分解，改善血脂

脂肪分解是脂肪细胞把储存的甘油三酯分解成游离脂肪酸释放到血液中，这个过程如果过度活跃，就会导致血液循环中游离脂肪酸增加，过多的游离脂肪酸被肝脏摄取之后，就会刺激肝脏合成更多的甘油三酯和极低密度脂蛋白，导致血脂升高。

而短链脂肪酸通过激活GPR41/43受体，可以抑制这个过度活跃的脂解过程，减少游离脂肪酸的释放，从而减轻肝脏的脂代谢负担，降低血脂水平。

——抗炎，改善胰岛素敏感性

肥胖和代谢综合征患者的脂肪组织中会有大量的巨噬细胞浸润，这些巨噬细胞会释放促炎细胞因子，这些促炎细胞因子会进一步加重胰岛素抵抗，促进脂肪分解。

短链脂肪酸通过激活GPR43受体，可以抑制巨噬细胞的促炎激活，减少促炎细胞因子的释放，改善脂肪组织的慢性炎症，从而改善胰岛素敏感性，间接改善脂代谢。

途径二 | 肝脏：调节胆固醇与脂肪酸合成

短链脂肪酸产生后，通过肠道吸收，经门静脉进入肝脏，其中丙酸的作用最为显著。

——丙酸直接抑制关键酶

研究发现，丙酸可以直接抑制肝脏胆固醇合成的关键限速酶——HMG-CoA还原酶（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶），这一酶也是他汀类药物主要靶点。

通过抑制HMG-CoA还原酶，丙酸能够减少肝脏内源性胆固醇合成，从而降低血液中的胆固醇水平。

动物实验研究证实，给高脂饮食喂养的小鼠补充丙酸，可以显著降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。

编辑

——丙酸调控脂肪酸合成与甘油三酯降低

研究发现，丙酸可以抑制肝脏中脂肪酸合成关键酶ACC和FAS的表达，减少从头合成脂肪酸，从而减少肝脏甘油三酯的合成，降低血清甘油三酯水平。

途径三 | 肠道激素：调节胰岛素敏感性与食欲

第三条途径通过调节肠道激素分泌，改善胰岛素敏感性，减少食欲。

肠道中的L细胞能够分泌一类重要的肠道激素：

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）
PYY（肽YY）

这两种肠道激素都有很重要的代谢调节作用：

GLP-1能够刺激胰岛素分泌，改善胰岛素敏感性，还能抑制胃排空，减少食欲；
PYY也能够抑制食欲，减少食物摄入。

研究发现，短链脂肪酸能够刺激肠道L细胞分泌更多的GLP-1和PYY，从而发挥这些有益的代谢效应。胰岛素敏感性改善之后，脂代谢也会随之改善，游离脂肪酸释放减少，肝脏合成甘油三酯也会减少。

食欲减少有助于控制体重，减轻肥胖，进一步改善代谢。

机制二：影响胆汁酸代谢

胆汁酸是肝脏合成的重要分子，主要生理功能是帮助膳食脂肪的消化吸收。肝脏合成的胆汁酸储存在胆囊中，吃饭后胆囊收缩，将胆汁酸排入肠道帮助脂肪乳化和吸收。大约95%的胆汁酸在回肠末端被重新吸收，通过门静脉回流至肝脏，形成肠-肝循环。

过去人们认为胆汁酸仅仅是一种消化液，但近二十年来的研究表明，它同时也是重要的信号分子，能够激活核受体和G蛋白偶联受体，调控糖脂代谢，对全身代谢具有深远影响。

而肠道微生物群在胆汁酸代谢中发挥关键作用，能够通过多种酶改变胆汁酸组成和结构，进而影响其信号功能，最终调控宿主脂质代谢。

1、肠道菌群通过胆汁盐水解酶对胆汁酸解偶联

肝脏合成的胆汁酸，在分泌到胆汁中的时候，会和甘氨酸或者牛磺酸结合，形成结合型胆汁酸。结合型胆汁酸才能发挥正常的生理功能。

——胆汁酸的解偶联过程

当胆汁酸进入肠道之后，肠道中的很多细菌，主要是乳杆菌、双歧杆菌这些有益菌，能够产生一种叫做胆汁盐水解酶（简称BSH）的酶，这种酶能够把结合型胆汁酸中的甘氨酸或者牛磺酸水解下来，变成游离型胆汁酸。

——解偶联之后的游离型胆汁酸和结合型胆汁酸有什么不同？

主要的区别在于它们在肠道的重吸收效率。

游离型胆汁酸更容易被肠道被动重吸收，但是也有一部分会随着粪便排出体外。

如果BSH活性发生改变，就会影响胆汁酸的肠肝循环效率，改变胆汁酸的返回量，从而影响肝脏中胆汁酸的合成。

✅️一般来说，BSH活性增加，会导致更多的胆汁酸随着粪便丢失，肝脏需要消耗更多的胆固醇来合成新的胆汁酸，这样就会降低血液中的胆固醇水平，这对健康是有益的。
❌️如果BSH活性过低，胆汁酸重吸收过多，肝脏合成新胆汁酸减少，血液中胆固醇就会升高。所以，BSH活性的正常与否，直接影响胆固醇的代谢平衡。

2、肠道菌群通过FXR信号调控肝脏脂蛋白合成

FXR（法尼醇X受体）是一种核受体，它主要在肝脏和肠道表达，它的配体就是胆汁酸。

游离型胆汁酸是FXR的天然配体，能够激活FXR信号通路。
FXR激活之后，会调控一系列基因的表达，其中很重要的一个就是调控肝脏低密度脂蛋白（LDL）的合成和分泌。
低密度脂蛋白是肝脏转运甘油三酯到血液中的主要形式，如果LDL合成分泌过多，就会导致血清甘油三酯升高。

研究发现，肠道微生物改变导致胆汁酸组成异常，会过度激活肠道FXR，FXR激活之后会通过循环中的FGF15/19（成纤维细胞生长因子15/19）信号，影响肝脏的脂代谢，促进VLDL合成，导致高甘油三酯血症。

3、通过TGR5受体激活增加能量消耗

TGR5是一种G蛋白偶联受体，它在棕色脂肪组织中高表达。

次级胆汁酸是TGR5的有效激活剂。所谓次级胆汁酸，就是初级胆汁酸进入肠道之后，经过肠道细菌的代谢，脱去羟基形成的胆汁酸。
次级胆汁酸能够激活棕色脂肪组织中的TGR5受体，激活之后会促进棕色脂肪组织的产热过程，增加能量消耗。能量消耗增加之后，有助于减少脂肪堆积，改善胰岛素敏感性，降低血脂水平。

研究发现，代谢综合征患者往往次级胆汁酸合成减少，TGR5激活不足，能量消耗减少，这也会促进肥胖和血脂异常的发生。

机制三：内毒素血症与慢性低度炎症

内毒素血症和慢性低度炎症是连接肠道菌群紊乱与代谢综合征的一个核心机制，这个机制也是最早被发现和研究比较透彻的机制。

革兰氏阴性细菌的细胞壁外面有一种成分叫做脂多糖，简称LPS，也称为内毒素。

当肠道屏障功能完整的时候，肠道里面的LPS很少能够进入血液循环。
但是当肠道菌群紊乱，有害菌过度生长，肠道屏障受到损伤，肠道通透性增加，LPS就会透过肠道屏障进入血液循环。

LPS进入血液循环之后，一方面会通过TLR4信号通路激活炎症反应。LPS能够被免疫细胞和脂肪细胞表面的TLR4识别，识别之后会激活细胞内的NF-κB信号通路，这个通路是调控炎症反应的核心通路。激活之后，免疫细胞和脂肪细胞会分泌释放大量的促炎细胞因子，主要包括TNF-α、IL-6等。这些促炎细胞因子进入血液循环之后，会作用于全身各个组织，产生一系列代谢效应。
另外一方面是诱导胰岛素抵抗，干扰脂肪组织的正常代谢。促炎细胞因子能够干扰胰岛素受体后的信号传导，使胰岛素不能正常发挥作用，导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗发生之后，脂肪组织对胰岛素的抗脂解作用不敏感，脂肪分解增加，大量游离脂肪酸释放进入血液循环，这些游离脂肪酸被肝脏摄取之后，会刺激肝脏合成更多的甘油三酯和LDL，导致血清甘油三酯升高。同时，胰岛素抵抗还会降低脂肪组织脂蛋白脂酶的活性，脂蛋白脂酶是分解血液中甘油三酯的关键酶，活性降低之后，甘油三酯清除减少，进一步加重高甘油三酯血症。

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还有研究发现，通过饮食干预改善肠道菌群，降低内毒素血症，可以显著改善血脂异常，进一步证实了内毒素血症在血脂异常中的介导作用。

机制四：胆碱代谢与TMAO途径

每天我们从膳食中摄入胆碱，尤其在鸡蛋、动物肝脏、红肉等食物中含量较高。摄入的胆碱大部分被吸收利用，但一部分进入大肠，由肠道细菌代谢。特定菌群产生的胆碱三甲胺裂解酶能将胆碱转化为三甲胺（TMA），随后通过门静脉进入肝脏。肝脏中的FMO3（黄素单加氧酶3）将TMA氧化为TMAO。

✅️正常情况下，TMAO随尿液排出体外;
❌️长期高胆碱摄入或产TMA菌群增多，会导致血液中TMAO水平升高，进而影响胆固醇和血脂代谢，促进动脉粥样硬化。

TMAO影响胆固醇和血脂代谢主要通过以下途径。

1、抑制胆固醇逆向转运

首先是抑制胆固醇逆向转运，减少胆固醇外流。前面提到过，胆固醇逆向转运是把胆固醇从周围组织包括动脉粥样斑块转运回肝脏代谢排泄的过程，这个过程是对抗动脉粥样硬化的重要保护机制。这个过程中，ABCA1和ABCG1这两个转运蛋白发挥着关键作用，它们位于巨噬细胞表面，能够把细胞内多余的胆固醇转运出来，交给高密度脂蛋白。

研究提示TMAO可能通过下调巨噬细胞ABCA1和ABCG1的表达，抑制胆固醇外流，从而影响胆固醇逆向转运，促进动脉粥样硬化的发生。

2、促进泡沫细胞形成

第二条途径主流假说是通过促进泡沫细胞形成。泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块中最早出现的细胞成分，它是巨噬细胞吞噬了大量的氧化低密度脂蛋白之后形成的。

部分研究显示TMAO能够上调巨噬细胞表面清道夫受体SR-A1的表达，SR-A1能够识别并吞噬氧化低密度脂蛋白，SR-A1表达增加之后，巨噬细胞吞噬更多的氧化低密度脂蛋白，更容易形成泡沫细胞。泡沫细胞大量形成，可能是动脉粥样硬化发生发展的关键步骤。

3、抑制胆汁酸合成

胆固醇7α-羟化酶，也就是CYP7A1，是肝脏合成胆汁酸的关键限速酶。

研究显示TMAO能够抑制肝脏CYP7A1的表达，导致胆汁酸合成减少。胆固醇是合成胆汁酸的原料，胆汁酸合成减少，意味着胆固醇消耗减少，更多的胆固醇留在体内，同时，胆汁酸排泄减少也会影响胆固醇的平衡，导致血液中胆固醇水平升高。

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从干预的角度来看，如果我们能够抑制肠道细菌产生TMAO，就能够降低血浆TMAO水平，从而降低心血管风险。

目前已经有一些研究在探索这个方向，比如使用特异性的小分子抑制剂抑制胆碱三甲胺裂解酶的活性，或者使用噬菌体特异性地清除产TMAO的细菌，这些研究都取得了一些初步的成果，未来有可能开发出新的降脂和抗动脉粥样硬化药物。

机制五：膳食脂肪吸收调控

除了我们前面介绍的这四个机制，肠道菌群还能够直接影响肠道上皮细胞对膳食脂肪的吸收效率，以及乳糜微粒的形成和分泌过程，这个直接的调控作用对血脂水平也有着重要的影响。

脂肪吸收

吃进去的脂肪，需要经过一系列的步骤才能被身体吸收利用。

首先，在胃和小肠中，脂肪被胆汁酸乳化，形成微小的胶束，也就是我们说的胆汁酸胶束。
然后，胰脂肪酶把甘油三酯分解成脂肪酸和甘油一酯，这些分解产物被肠道上皮细胞吸收，在细胞内重新合成甘油三酯。然后组装成乳糜微粒。
乳糜微粒分泌进入淋巴循环，然后进入血液循环，这样膳食脂肪就被吸收了。

肠道菌群和脂质通过菌群代谢物、胆汁酸和免疫细胞吸收

编辑

首先，健康的微生物群会使TLR–Myd88 信号失活，从而抑制 CD36 介导的脂质吸收。
此外，多种细菌表现出促进Th17细胞、SCFA 生成和胆汁酸调节作用，这些通过IL-17、SCFA 和胆汁酸信号通路进一步与脂质吸收相互作用。

脂蛋白脂酶不仅存在于脂肪组织和肌肉组织的血管内皮表面，在肠道上皮细胞的表面也有表达，它能够帮助分解乳糜微粒中的甘油三酯，促进脂肪酸的吸收。

研究发现，肠道菌群代谢产生的一些短链脂肪酸和其他代谢产物，能够影响肠道上皮细胞脂蛋白脂酶的活性，如果有害菌过度生长，产生的一些有害代谢产物会增加脂蛋白脂酶的活性，导致更多的膳食脂肪被吸收，过多的脂肪吸收之后，会导致血液中甘油三酯升高，也会增加脂肪堆积。

肠道菌群还能够调节肠道通透性，影响乳糜微粒进入循环。肠道菌群紊乱会损伤肠道屏障，增加肠道通透性，不仅LPS和细菌内毒素更容易进入血液循环，乳糜微粒进入循环也会增加，更多的膳食脂肪被吸收进入血液，导致血脂升高。同时，肠道通透性增加还会引起慢性低度炎症，加重胰岛素抵抗和血脂异常，形成恶性循环。

04
代谢综合征相关的微生物模式特征

近年来，大规模肠道微生物组组学研究揭示了代谢综合征患者特有的菌群模式，尤其在伴血脂异常的人群中表现明显。这些特征不仅是疾病结果，还可能参与代谢综合征的发生和发展。

α多样性显著降低

α多样性是衡量肠道微生物群落结构的一个常用指标，它反映了肠道中物种的丰富度（也就是有多少种不同的细菌）和均匀度（也就是不同细菌的丰度分布是否均匀）。

大量的研究一致发现，代谢综合征患者的肠道菌群α多样性显著降低。

在代谢综合征伴血脂异常中，肠道微生物群的变化通常包括整体多样性下降以及有益菌的缺失。

产短链脂肪酸菌减少

多样性下降通常伴随产短链脂肪酸菌减少，如丁酸生成菌减少，使肠道调节胰岛素敏感性、脂质代谢以及炎症信号的能力下降，调节影响甘油三酯和 HDL 的炎症信号的能力减弱。

同时，多样性丧失常伴胆汁酸代谢紊乱和肠道屏障功能受损，导致低度全身性炎症增加，从而强化血脂异常和胰岛素抵抗的循环。

关键有益菌属/菌种的特征性变化

属和种的水平，代谢综合征患者也呈现出特征性的变化，一些有益菌降低，一些有害菌升高，这些变化共同推动了血脂异常的发生发展。

⭐ 有益菌显著减少

✦Faecalibacterium prausnitzii（普拉梭菌）

【产丁酸，抗炎，改善肠屏障，丰度下降 → 丁酸减少 → 炎症增加 → 胰岛素抵抗和血脂异常加重】

普拉梭菌是人体肠道中丰度最高的产丁酸菌之一，它能够发酵膳食纤维产生大量的丁酸，丁酸不仅是肠道上皮细胞的主要能量来源，还具有抗炎作用，能够改善肠道屏障功能，减少炎症反应。

大量研究一致发现，代谢综合征患者中普拉梭菌的丰度降低。普拉梭菌减少，丁酸产生减少，肠道屏障功能受损，炎症增加，这些都会加重胰岛素抵抗和血脂异常。

✦Roseburia (罗氏菌属)

【产SCFA，丰度下降 → SCFA生成减少 → 代谢保护作用减弱】

罗斯氏菌属也是非常重要的产短链脂肪酸的细菌，它也能够发酵膳食纤维产生大量的丁酸和乙酸。罗斯氏菌减少，同样会导致短链脂肪酸产生减少，对代谢的保护作用减弱。

✦ Akkermansia muciniphila（嗜黏蛋白阿克曼菌，常简称它为Akk菌）

【增强肠屏障、改善胰岛素敏感性，降低甘油三酯】

Akk菌是一种专门降解肠道黏液层中黏蛋白的细菌，它对维护肠道屏障功能非常重要。

研究发现，Akk菌能够增强肠道屏障完整性，减少内毒素血症，还能够改善胰岛素敏感性，降低体重和血脂。

动物实验研究发现，给肥胖小鼠补充Akk菌，能够降低血清甘油三酯，改善胰岛素抵抗，减轻体重，效果非常显著。

✦ Christensenellaceae（克里斯滕森菌科）

【丰度与瘦体型及代谢健康正相关，代谢综合征患者显著减少】

这个科的细菌在健康人肠道中普遍存在。

多项研究发现，克里斯滕森菌科的丰度和代谢健康指数呈强正相关，和BMI、甘油三酯呈负相关。

代谢综合征患者中克里斯滕森菌科的丰度显著降低。有意思的是，研究还发现克里斯滕森菌科的丰度和瘦体型相关，携带克里斯滕森菌科多的人，不容易发胖，代谢也更健康。

其它还有：

Eubacterium rectale
Anaerostipes
Bifidobacterium
Lachnospira
Ruminococcus bromii

⭐ 有害菌显著增加

✦Escherichia/Shigella（大肠杆菌/志贺氏菌属）

【LPS产生增加 → 内毒素血症 → 慢性炎症】

这些细菌属于变形菌门，是革兰氏阴性条件致病菌，它们的细胞壁含有大量的LPS。

代谢综合征患者中这些细菌的丰度显著升高，它们产生大量的LPS，更容易导致内毒素血症和慢性炎症。

✦ Desulfovibrio（脱硫弧菌属）

【高浓度硫化氢损伤肠屏障 → 炎症 → 代谢紊乱】

脱硫弧菌是一种硫酸盐还原菌，它能够还原硫酸盐产生硫化氢。硫化氢在低浓度的时候有一定的生理作用，但是高浓度的硫化氢对肠道上皮细胞有毒性作用，能够损伤肠道屏障，增加肠道通透性，还能够抑制线粒体呼吸，影响肠道上皮细胞的能量代谢，还会加重炎症，促进代谢紊乱。

研究发现，代谢综合征患者中脱硫弧菌的丰度显著升高，而且脱硫弧菌丰度和血压、甘油三酯呈正相关。

✦Clostridium clusters（一些梭菌属的细菌）

【影响胆汁酸代谢 → 血脂异常】

特定的一些梭菌集群和胆汁酸代谢紊乱相关，它们能够改变胆汁酸的代谢，影响胆汁酸的组成和信号功能，进而影响血脂代谢。这些梭菌过度生长，会导致胆汁酸代谢重编程，促进血脂异常的发生。

其它还有：

Bacteroides
Alistipes
Bilophila wadsworthia
Streptococcus
Enterococcus
Escherichia/Shigella
Proteobacteria

功能基因谱的特征变化

代谢综合征患者的微生物群功能能力下降，表现为：

膳食纤维发酵和 SCFA（丁酸/丙酸盐）生物合成途径
胆汁酸转化及次级胆汁酸生物合成途径（支持 FXR/TGR5 信号的初级→次级转化）
LPS/毒素相关脂多糖生物合成及外膜囊泡相关炎症信号通路
支持粘液降解/维持途径的肠道屏障（与阿克曼相关黏蛋白利用及肠道上皮完整性信号）
细菌氨基酸发酵与内毒素生成代谢途径（分支链氨基酸和吲哚相关代谢）
细菌脂多糖和肽聚糖的循环/更新途径影响先天免疫激活
微生物胆汁耐受能量代谢途径（例如与胆汁腺素共軛的胆酸代谢，与胆汁腺素综合症相关）

这些功能性变化揭示了代谢综合征肠道微生态对血脂异常、胰岛素抵抗及慢性低度炎症的上游贡献。理解这些特征性变化，可以为精准干预提供明确靶点。

05
肠道菌群检测在代谢综合征中的应用潜力

通用干预的局限性

常规药物在代谢综合征合并血脂异常的患者中疗效有时不理想，因为无法考虑影响甘油三酯、HDL 和全身炎症的特定肠道-胆汁酸-代谢物信号回路。

热量控制难以修复肠道生态

许多标准的健康饮食方法强调热量控制或食物限制（广泛限制），但它们可能无法可靠地恢复驱动胆汁酸受体信号（FXR/TGR5）和肝脂调控的肠道生态系统功能。

如果一个人的肠道菌群纤维发酵能力低且多样性减少，仅仅添加一些纤维或做出模糊的饮食改进，通常无法有效改善肠道胆汁酸转化模式，也难以调节VLDL生成或提升胰岛素敏感性。

低度慢性炎症难以消除

即便进行了饮食调整或生活方式干预，低度慢性炎症在代谢综合征患者体内仍可能持续存在。

这主要与短链脂肪酸产量下降和肠道屏障受损有关，导致内毒素（如LPS）进入循环，维持炎症。持续的炎症环境不仅影响脂质代谢，还强化胰岛素抵抗，使甘油三酯升高、HDL下降的血脂异常难以改善。

通用干预很少针对屏障完整性和 SCFA 生成的根本驱动因素（如持续可发酵的纤维数量/品种、富含多酚的植物摄入量，以及对发酵或益生元食品的个体耐受性）。如果不解决这些功能缺陷，脂质水平的改善可能会趋于平稳，因为炎症和胰岛素抵抗环境持续促进动脉粥样状、富含 ApoB 的脂蛋白谱。

个体差异决定效果

最重要的是一刀切的建议往往忽视了微生物生态和饮食反应中的个体间差异。

两个人可能都吃得更好，但他们的基线菌群组成、胆汁酸库、运输时间和代谢反应可能导致截然不同的结果。帮助一个人的微生物组产生 SCFA 或改善胆汁酸信号的机制，对另一个人可能影响不大，甚至因不耐受而加重症状。

如果没有基于功能标志物（如纤维摄入质量、炎症状态、血糖反应以及特定益生元/发酵策略耐受性）进行个性化调整，通用方案就不太可能在甘油三酯/HDL 和心血管代谢风险方面产生持久改善。

风险分层与早期预警

代谢综合征的发生发展是一个漫长的过程，从正常代谢到明确的代谢综合征，往往需要几年甚至十几年的时间。

肠道菌群变化：早于临床症状的预警信号

传统的危险因素，比如BMI、腰围、血压、血糖、血脂，这些都是在代谢异常已经发生之后才能发现异常。

而肠道菌群紊乱往往早于临床症状和生化异常的出现，也就是说，还没有出现血糖升高、血压升高、明确的血脂异常的时候，肠道菌群已经发生了改变。

风险分层与预测模型

基于这个特点，肠道菌群特征可以用于代谢综合征的风险分层和早期预警。

多项研究以及谷禾健康已经构建了基于肠道菌群特征的代谢综合征预测模型，这些模型的预测性能如何呢？

研究发现，基于肠道菌群特征构建的预测模型，对代谢综合征的曲线下面积（AUC）可以达到0.83-0.89，这个预测精度优于传统的危险因素，比如BMI、年龄这些指标。如果把肠道菌群特征和传统危险因素结合起来，预测精度还能进一步提高。

这个发现有什么临床意义呢？

它意味着我们可以通过检测肠道菌群，在疾病的早期阶段，甚至在还没有出现生化异常的时候，就识别出代谢综合征的高风险人群。

提前干预与疾病分期监测

研究发现，在糖耐量正常人群中，肠道微生物变化可比血糖异常提前3–5年被检测到。

也就是说，如果现在血糖、血脂都还正常，但是肠道菌群已经出现了特征性的改变，那么未来几年发生代谢综合征的风险就会显著升高，这个时候就可以提前进行干预，通过改变饮食、增加运动、补充益生菌益生元等方法，调整肠道菌群，阻止或者延缓代谢综合征的发生。这就是真正的上医医未病，预防重于治疗。

除了预测发病风险，肠道菌群变化还能够反映代谢综合征的疾病分期和严重程度。

研究发现，随着代谢综合征从早期到中期再到晚期，肠道菌群的紊乱程度也逐渐加重，α多样性逐渐降低，特征性改变也越来越明显。

因此我们可以通过检测肠道菌群，对疾病进展情况进行监测，了解疾病处于什么阶段，帮助我们制定更合适的干预策略。

个性化干预方案制定

现在医学界越来越强调精准医学，也就是根据每个人不同的特征，制定个性化的干预方案，而不是千人一方。肠道菌群检测就是实现个性化干预非常重要的一个工具，因为不同的人肠道菌群特征不一样，适合的干预方法也不一样。

例如，产短链脂肪酸菌缺乏。

如果肠道中产丁酸、产乙酸的有益菌明显减少，那么适合补充益生元，比如菊粉、低聚果糖这些益生元，它们能够选择性地促进这些有益菌的生长，增加短链脂肪酸产生，改善血脂代谢。

例如，Akkermansia muciniphila缺乏。

如果Akk菌丰度明显降低，那么可以补充特定的益生菌，或者吃一些能够促进Akk菌生长的食物，比如石榴、蔓越莓这些富含多酚的食物，能够促进Akk菌生长，改善肠道屏障功能，降低内毒素血症，改善血脂。

治疗反应预测与监测

评估药物干预效果

肠道菌群特征不仅仅能够帮助我们制定干预方案，还能够预测药物和生活方式干预的效果，通过肠道菌群特征预测对某种治疗方法的反应好不好，这对于临床治疗决策有辅助作用。

例如他汀类药物，他汀是临床上最常用的降脂药物，但是我们前面提到过，部分患者对他汀反应不佳，所以谷禾也一直在和临床推进合作看有没有办法在用药之前就预测哪些人反应好，哪些人反应不好呢？

研究发现，肠道菌群特征确实能够预测他汀的降脂疗效，特定的菌群特征。

评估减肥效果

减重，无论是通过生活方式减重还是减重手术，不同的人效果差异很大。

研究发现，基线肠道菌群中普雷沃氏菌/拟杆菌比例高的患者，减重干预的效果更好，体重减轻更多，血脂改善也更明显。另一方面，基线Akk菌丰度可以作为减重效果的预测因子，如果AKK菌丰度比较低，那么可能需要更强化的干预，或者先补充Akk菌，提高减重效果。

动态监测肠道菌群评估

在干预过程中，还可以通过动态监测肠道菌群来评估干预效果。干预之后，如果肠道菌群多样性恢复了，有益菌丰度增加了，有害菌丰度减少了，这些都可以作为代谢改善的早期生物标志物。

这些变化往往出现在血脂、血糖这些生化指标改善之前，所以我们可以通过监测菌群变化，早期了解干预是否有效，如果干预没有改善菌群，帮忙用户及时调整干预方案，避免无效治疗。

并发症风险评估

特定的肠道微生物标志物和代谢综合征并发症的风险相关，通过检测这些标志物，可以辅助评估并发症的发生风险，帮助我们进行风险分层和预防。

举例：和并发症风险有可能相关的指标：

次级胆汁酸升高

次级胆汁酸是肠道细菌代谢初级胆汁酸产生的，粪便次级胆汁酸升高和非酒精性脂肪肝的发生风险密切相关，如果有代谢综合征，同时粪便次级胆汁酸升高，那么可能需要提前进行筛查和干预。

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

产短链脂肪酸菌减少

短链脂肪酸对代谢有保护作用，产短链脂肪酸菌减少，代谢性疾病进展的风险升高。所以检测发现产短链脂肪酸菌明显减少，那么需要更积极的生活方式干预，必要的时候补充益生元或者益生菌，增加短链脂肪酸产生，降低糖尿病等代谢疾病风险。

通过检测这些微生物标志物，我们可以更精准地评估不同并发症的风险，然后进行针对性的预防和干预。

06
基于菌群的干预预防措施

一般支持策略

代谢综合征伴血脂异常越来越多地与肠道微生物组调节胆汁酸、炎症色调和代谢信号传递有关。一个核心支持策略是通过增加来自多样、最少加工的植物性食物（如豆类、全谷物、水果、蔬菜）的膳食纤维来改善微生物生态。

膳食纤维

膳食纤维为有益发酵菌提供能量，促进短链脂肪酸生成，如丁酸。丁酸可强化肠道屏障，减少循环内毒素（LPS），降低低度慢性炎症，从而改善胰岛素敏感性，减轻甘油三酯升高和HDL下降。可选益生元来源包括大蒜、洋葱、韭葱、芦笋、菊苣根/菊粉、青香蕉等，同时限制高度加工食品。

支持胆汁酸信号（天然食物）

由于肠道微生物也会调节胆汁酸，支持正常胆汁酸信号传递也是关键方法。某些细菌群落产生的二级胆汁酸可以与 FXR 和 TGR5 等受体相互作用，这些受体会影响肝脂的合成、葡萄糖处理和能量平衡。富含植物多酚和其他微生物群可及化合物的饮食可以促进更有利的细菌转变，并支持胆汁酸池，更好地支持代谢调节。

对于某些人来说，添加天然食物可能进一步增强微生物多样性和代谢反应性。每天通过多种植物（浆果、柑橘、石榴、绿叶蔬菜、十字花科蔬菜、特级初榨橄榄油、可可）增加多酚，以改善胆汁酸信号和微生物多样性。

长期饮食模式（减少加工食品）

持续减少超加工食品和过量添加糖的摄入，有助于防止菌群失调引发的动脉粥样性血脂模式（甘油三酯升高、HDL降低、非HDL/LDL升高）。

限制添加糖和精制淀粉（含糖饮料、甜食、白面包/糕点）的摄入，以减少甘油三酯负担，并限制微生物组驱动的炎症信号。

全食物饮食、逐步增加纤维摄入、改善胰岛素敏感性的生活方式，可长期强化肠-肝代谢轴，改善炎症标志物，帮助血脂向更健康的心血管风险水平转变。

如果能耐受，可以考虑发酵食品（如酸奶/克菲尔加活菌、酸菜、泡菜、天贝），以增强有益微生物并减少低度炎症。

健康脂肪与运动

选择健康脂肪而非饱和脂肪/反式脂肪（橄榄油、坚果、种子、牛油果；若耐受时可食用脂肪鱼类），以改善动脉粥样形成的血脂水平。

优先进行规律的体育活动（有氧+抗阻训练），减少久坐时间，以改善胰岛素敏感性和降低甘油三酯。

睡眠、压力管理

确保充足睡眠并管理压力（例如7-9小时睡眠、正念/呼吸/锻炼），以减少炎症，避免加重胰岛素抵抗和脂质指标。

个体化监测原则

由于胆汁酸代谢和肠道代谢物因人而异，应通过饮食和生活方式调整改善肠道功能，而尽量不要直接用补充剂替代饮食。益生菌或合生菌选择需依据有代谢或抗炎证据的菌株，并考虑剂量及个体反应。

对血脂异常患者，应避免在未监测的情况下过度干预，必要时结合血脂、血糖及炎症指标评估（如可用的CRP、血浆甘油三酯监测），尤其当存在他汀类药物或胆汁酸干预时。

复测/监测

复测的重要性和时间安排

对于伴有血脂异常的代谢综合征患者，在进行干预后进行复测是评估效果的重要环节。常见干预包括增加膳食纤维、提升植物多样性、摄入富含多酚的食物，有时还包括适量发酵食品。

一般建议干预8–12周后复测代谢和血脂标志物，以捕捉甘油三酯、HDL及非HDL/LDL的趋势性变化。这段时间足以让肠道代谢产物（如SCFA）和胆汁酸信号发生适应性改变，从而更明显地反映临床效果。

如果患者同时在进行降脂或胰岛素敏感性优化治疗，复测时间可由临床医生根据具体情况调整，但通常仍建议在同一个8–12周周期内进行安全性和有效性评估。

复测如何指导干预？

复测不仅评估血脂变化，还可用于验证干预模式是否改善肠道介导的炎症和胆汁酸代谢。需要注意的是，复测可以结合其他临床实验室指标解读结果。

最终目标是通过动态监测，确认肠道驱动的代谢物变化与甘油三酯、HDL及整体心血管代谢风险持续改善之间的相关性，而非依赖单次检测数据。这样可以为后续干预优化和个性化调整提供科学依据。

新兴治疗策略

近年来，针对代谢综合征和血脂异常的微生物干预研究呈现多条前沿方向，涵盖从益生菌到后生元的多种策略。

下一代益生菌

传统的益生菌主要是乳杆菌、双歧杆菌这些，而下一代益生菌是从健康人肠道中分离出来的，对代谢有明确益处的特定菌种，目前研究最多的就是Akkermansia muciniphila、Eubacterium hallii。

Akk菌我们前面多次介绍过，它能够改善肠道屏障，降低内毒素血症，改善胰岛素抵抗和血脂。

目前Akk菌已经进入了II期临床试验，初步结果显示，补充Akk菌能够显著降低代谢综合征患者的体重指数和甘油三酯，改善胰岛素抵抗，而且安全性很好，没有明显的不良反应。

Eubacterium hallii 是一种产丁酸菌，它也能够改善糖脂代谢，目前也在进行临床试验。相信在未来几年，这些下一代益生菌就会上市，给代谢综合征患者带来新的治疗选择。

粪菌移植(FMT)

粪便菌群移植就是把健康供体的肠道菌群移植到患者肠道内，重建患者正常的肠道菌群。

目前已经完成了一些小规模的研究，结果显示，健康供体FMT能够改善代谢综合征患者的胰岛素敏感性和血脂谱，部分患者改善效果能够维持三个月以上。

当然，目前FMT还存在一些问题，比如长期效果还不明确，供体菌群的质量控制，安全性等问题都还需要进一步研究。

未来通过把多种明确的有益菌按比例混合，代替完整的粪便，以解决供体质量控制和安全性问题，提升临床可行性，这个方向也是很有前景的。

噬菌体靶向调控

噬菌体干预通过特异性攻击目标有害细菌（如产TMAO菌），精准清除有害菌而不影响其他有益菌。相比广谱抗生素，这种方法副作用更小，精确性高。

动物实验显示，噬菌体可有效降低产TMAO菌群水平，减少血浆TMAO并降低动脉粥样硬化风险。

这个方向未来很可能开发出全新的治疗方法，精准地调节肠道菌群，改善血脂异常。

后生元干预

后生元不是活菌，而是细菌产生的有益代谢产物，或者细菌本身的一些成分，比如短链脂肪酸、特定的胆汁酸、细菌细胞壁成分等等。

后生元和活菌相比，有很多优势：

稳定性高，便于储存和运输
安全性好，不会引起感染
剂量可控，易于标准化
某些表面成分可调节宿主免疫，改善慢性炎症

多个后生元产品已进入临床试验，未来几年有望面市。

除了这四个主要方向，还有很多其他的策略在研究之中，比如精准化营养饮食干预、益生菌+益生元的合生元、膳食益生元促进特定有益菌生长等等，这些策略都在进行研究，未来会有更多的干预方法可供选择。

整合医学模式

未来代谢综合征的管理，预测会走向多组学整合的精准医学模式，也就是整合多个层面的信息，为每个患者制定最精准的预防和治疗方案。

具体来说，整合主要包括四个层面：

基因组学：评估遗传易感性

每个人的遗传背景不同，对代谢综合征的易感性和药物反应也存在差异。通过基因组学检测，可以了解个体携带的易感位点、患病风险以及对特定药物的反应，为精准干预提供基础。

微生物组学：分析肠道菌群特征

肠道菌群是代谢综合征干预的重要对象。通过分析肠道菌群组成与功能基因，可识别有益菌减少、有害菌增加或功能异常的情况。结合这些信息，可以制定个性化干预方案，包括膳食、益生菌/益生元以及生活方式调整。

代谢组学：反映代谢状态

代谢组学通过检测血液、粪便等样本的代谢谱，如血脂、血糖、TMAO、胆汁酸和短链脂肪酸水平，直观反映个体代谢状态，同时也可评估肠道菌群功能。与宏基因组学结合，可以更全面地了解代谢综合征的发病机制和个体差异。

生活方式组学：定制可执行方案

每个人的饮食、运动、睡眠和压力水平不同。生活方式组学通过收集这些数据，将干预措施与个人习惯匹配，从而制定切实可行、易于长期坚持的方案，提升干预效果。

多组学整合的价值

通过整合基因组学、微生物组学、代谢组学和生活方式组学的数据，可以对代谢综合征风险进行精准评估，制定最适合个体的干预策略，实现精准预防和个性化治疗。这将是未来代谢综合征管理的发展方向。

07
结语

代谢综合征伴血脂异常的发生与发展，不仅涉及传统的血脂、血糖和体重因素，更深层次地与肠道微生物群调控的胆汁酸代谢、炎症状态及代谢信号传递密切相关。本文梳理了肠道微生物群通过多个不同的机制影响宿主的脂质代谢：

短链脂肪酸通过G蛋白偶联受体和肝脏代谢直接调节胆固醇和甘油三酯合成；
胆汁酸代谢通过核受体信号通路调控脂蛋白分泌；
代谢性内毒素血症通过慢性炎症诱导胰岛素抵抗和肝脏脂肪生成；
胆碱代谢产生的TMAO影响胆固醇逆向转运，增加心血管风险；
肠道菌群还直接调控膳食脂肪的吸收效率。

这五个机制共同作用，最终影响血脂水平，促进血脂异常的发生发展。

从临床应用的角度来看，肠道菌群检测能够帮助我们进行风险分层和早期预警，制定个性化的干预方案，预测治疗反应，评估并发症风险。这些应用正在逐渐从研究走向临床，未来肠道菌群检测很可能会成为代谢综合征患者常规评估的一部分。

尽管当前仍存在科学问题和技术挑战，如微生物-宿主交互作用、长期干预安全性及微生物组-药物相互作用，但随着多组学整合和大规模临床研究的推进，这一领域有望实现从基础研究到临床实践的快速转化。

未来需要更大规模的前瞻性队列研究，来进一步明确肠道菌群改变和代谢综合征发生发展的因果关系，还需要设计严谨的大规模临床试验，来验证各种肠道菌群干预方法的长期有效性和安全性。

但是无论如何，这个领域的发展方向是非常明确的，随着研究的不断深入，我们对肠道微生物组在代谢综合征中作用的理解会越来越深入，干预方法也会越来越成熟。

未来已来，对于代谢综合征高风险人群，以及已经患有代谢综合征的患者而言，肠道微生物组有望成为代谢综合征管理的重要抓手，了解自己的肠道菌群特征，不仅仅是了解当下的健康状态，更是把握未来健康主动权的重要一步。

希望更多的人能够了解肠道微生物组与代谢健康的关系，重视肠道健康，通过健康的饮食和生活方式，维护良好的肠道菌群平衡，远离代谢综合征，远离心血管疾病和糖尿病，享受健康美好的生活。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

主要参考文献：

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炎症性肠病(IBD)发病机制、风险因素、临床前阶段与治疗窗口

谷禾健康

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一种复杂的、多因素驱动的慢性胃肠道炎症性疾病，研究显示其发病率在全球范围内持续上升。

研究表明，IBD的病因涉及遗传易感性、环境因素、肠道微生物动态变化以及宿主免疫调控的复杂相互作用。近年来，随着多组学技术和临床研究的深入，科学界对IBD在临床前阶段有了更深刻的认知框架。

前瞻性队列研究证实，基于高风险人群的纵向队列数据揭示，在临床确诊前5-10年，个体已呈现特征性的亚临床病理改变：肠道屏障功能渐进性损伤、微生物生态结构失衡、抗微生物抗体谱系异常，糖基化修饰的系统性改变等。比如，粪便钙卫蛋白等生物标志物的动态变化模式，为追踪疾病自然史提供了可量化的监测指标。

当这些亚临床病理改变突破代偿阈值，便表现为典型的IBD临床症状。

本文依据现有研究资料，系统性地阐述了IBD的定义、分类、流行病学特征、多重危险因素，重点剖析了临床前IBD的启动与发展阶段，涵盖肠道屏障功能、微生物生态、宿主免疫应答、蛋白质组学及糖基化修饰等多个层面的动态变化；在此基础上，我们还将探讨当前靶向菌群的干预策略与未来预防医学新范式，为IBD的早期识别与精准管理提供理论依据。

目录

1. 炎症性肠病（IBD）概述

IBD的定义与主要形式
流行病学趋势

2. IBD的危险因素与决定因素

遗传易感性
环境因素
炎症反应的遗传与环境决定因素

3. 临床前IBD：从启动到扩展

临床前IBD的分期模型
肠道屏障功能障碍与通透性改变
肠道微生物失调
基因-微生物相互作用
自身免疫与抗微生物体液应答
蛋白质标志物的变化
糖基化修饰的改变
亚临床炎症

4. IBD综合发展模型方向

5. 治疗措施与预防机会

当前治疗策略的挑战
靶向肠道微生物的干预（饮食、益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植、工程菌、噬菌体疗法）
促进黏膜愈合的非免疫抑制疗法
临床前干预与预防的展望

6. 结论与展望

01
炎症性肠病（IBD）

IBD的定义与主要形式

炎症性肠病（IBD）是一组以胃肠道慢性、复发性炎症为特征的免疫介导的疾病。

其主要包括两种类型：

克罗恩病（Crohn’s disease, CD）
溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC）

病变部位和病理特征

克罗恩病的炎症可累及从口腔到肛门的整个消化道，呈节段性、非对称性分布，炎症可穿透肠壁全层，导致狭窄、穿透（瘘管）等并发症。

溃疡性结肠炎的炎症通常局限于结肠黏膜和黏膜下层，自直肠开始呈连续性、弥漫性向近端蔓延。

尽管两者在病变部位和病理特征上有所区别，但它们共同的病理生理基础是宿主对肠道微生物群产生异常且持续的免疫反应，最终导致组织损伤。

肠道免疫系统在稳态和炎症状态下显著差异

在健康状态下（稳态），肠道上皮细胞形成完整的物理屏障，潘氏细胞（Paneth cell）分泌抗菌肽，杯状细胞（Goblet cell）分泌黏液，共同抵御微生物入侵。固有层中的免疫细胞，如调节性T细胞（Treg）和分泌IgA的浆细胞，共同维持对共生菌的免疫耐受（如下图左边）。

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doi.org/10.1038/s41590-025-02197-5

在IBD炎症状态下，这种平衡被打破。肠道屏障受损，潘氏细胞和杯状细胞功能下降，导致抗菌物质和黏液减少。

病原菌如克雷伯菌属（Klebsiella）增殖，共生有益菌菌（如普拉梭菌 F. prausnitzii）减少。大量炎症细胞（如TH1/TH2/TH17细胞、炎症性巨噬细胞）浸润肠道组织，分泌促炎细胞因子，并产生IgG抗体，导致慢性炎症和组织破坏（如上图右边）。

流行病学趋势

历史上，IBD主要被认为是西方工业化国家的疾病。然而，进入21世纪，IBD的全球发病率和患病率呈现出显著的上升趋势，尤其是在亚洲、南美和东欧等新兴工业化国家和地区，IBD已成为一个全球性的健康挑战。这种流行病学转变清晰地表明，除了遗传背景外，与工业化和城市化相关的生活方式、饮食结构和环境暴露等因素在IBD的发病中扮演着至关重要的角色。

针对不同种族和移民群体的研究也发现，IBD的临床表现、遗传易感性和治疗反应存在差异，这进一步凸显了基因-环境相互作用在IBD发病中的复杂性。

02
IBD的危险因素与决定因素

IBD的病因是多因素的，涉及遗传、环境、免疫和微生物等多个层面。这些因素相互交织，共同决定了个体患病的风险和疾病的表型。

遗传易感性

IBD具有明显的家族聚集性，遗传因素在其发病中起着基础性作用。单卵双生子研究显示，克罗恩病的一致性高达50%。通过全基因组关联研究（GWAS），目前已发现超过300个与IBD相关的易感基因位点。这些基因大多与免疫功能相关，特别是那些调节宿主与微生物相互作用的通路。例如：

NOD2 (CARD15)与克罗恩病关联最强的基因之一。NOD2是胞内模式识别受体，能识别细菌细胞壁成分胞壁酰二肽（MDP）。NOD2功能丧失性突变会导致对共生菌的免疫应答异常，削弱潘氏细胞的抗菌功能，从而引发肠道炎症。
ATG16L1自噬通路的关键基因。其T300A变异会损害潘氏细胞的自噬功能和分泌颗粒的形态，使其在病毒感染等环境压力下更易发生坏死性凋亡，破坏肠道屏障。
IL23R编码白细胞介素IL-23受体，是TH17细胞分化和功能的关键。IL23R的保护性变异可降低IBD风险，而易感变异则促进炎症。
其他基因还包括与免疫调节（如IL-10/IL-10R）、上皮屏障（如HNF4A）和糖基化（如FUT2）相关的基因。

值得注意的是，大多数遗传位点仅赋予个体一定概率的疾病风险，这也表明IBD是一种多基因疾病，其发病需要遗传与环境因素的共同作用。此外，不同种族人群的遗传背景差异也导致了IBD易感基因频率和效应的不同。

环境因素

环境因素被认为是近年来IBD发病率快速上升的主要驱动力。这些因素在生命早期和成年期均可发挥作用，深刻影响肠道微生态和免疫系统的发育与功能。

✦ 饮食

西式饮食，即高脂肪、高糖、高加工食品和低纤维的饮食模式，被认为是IBD的重要风险因素。食品乳化剂（如羧甲基纤维素）会破坏肠道黏液屏障，改变微生物群组成，促进炎症。相反，富含纤维的饮食则有助于产生具有抗炎作用的短链脂肪酸（SCFAs）。

✦ 抗生素使用

尤其是在生命早期，抗生素的广泛使用会严重扰乱肠道微生物群的正常定植和发育，降低菌群多样性，增加IBD的长期风险。

✦ 感染

特定的肠道感染，如沙门氏菌、弯曲杆菌、诺如病毒，被发现与IBD的发病风险增加有关。这些感染可能作为“触发事件”，在遗传易感个体中打破免疫耐受。

✦ 吸烟

吸烟是影响IBD的明确环境因素之一。有趣的是，吸烟会增加克罗恩病的风险并加重其病情，但对溃疡性结肠炎却显示出一定的保护作用，其机制尚不完全清楚。

✦ 卫生假说

生命早期过度清洁的环境可能导致免疫系统未能充分接触微生物，从而发育不全，更易在日后对无害抗原产生过度反应。

✦ 其他因素

还包括空气污染、非甾体抗炎药（NSAIDs）的使用、社会经济地位以及心理压力等。

IBD的遗传和环境决定因素

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doi.org/10.1038/s41590-025-02197-5

人群的免疫反应强度呈钟形分布。IBD可发生于免疫反应过弱（如NOD2缺陷导致对微生物抵抗力差）或过强（如IL-10调节缺陷导致对微生物耐受性差）的两个极端。

左下角的曼哈顿图代表遗传易感性，右下角的图标代表饮食、吸烟和微生物等环境因素。这些因素的相互作用决定了个体是否会滑向疾病的两端。

炎症反应的遗传与环境决定因素

个体的免疫反应强度存在连续的变异谱，从免疫缺陷到免疫超敏。IBD可以在这个谱系的两个极端发生。

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◄ 免疫缺陷

一方面，某些遗传缺陷（如NOD2、ATG16L1功能丧失）会导致肠道先天免疫和屏障功能减弱，使宿主对微生物的抵抗力下降，易受机会性病原菌感染而引发炎症。

► 免疫超敏

另一方面，另一些遗传背景（如IL-10、IL-10R功能缺陷）则导致免疫调节功能受损，对正常的肠道共生菌产生过度的免疫反应，即免疫耐受丧失，从而引发炎症。

▲ 健康平衡

健康个体则处于两者之间的平衡状态，既能有效清除病原体，又能耐受共生菌。个体的遗传组成决定了其对特定环境暴露（如饮食、感染）的反应阈值和反应模式。

因此，IBD的发生是独特的遗传背景与特定环境因素相互作用（G×E）的结果，这也解释了为何暴露于相似环境中的人群只有少数遗传易感者会发病。

03
临床前IBD：从启动到扩展

大量证据表明，IBD的临床诊断之前存在一个漫长的临床前阶段，在此期间，一系列病理生理变化已悄然发生。理解这一阶段是实现IBD早期预测和预防的关键。这一阶段可进一步细分为风险期、启动期和扩展期。

临床前IBD的分期模型

一个被广泛接受的模型将IBD的发展过程分为几个连续的阶段：

风险期

个体携带遗传易感基因，并可能在围产期、婴幼儿期及童年期暴露于某些环境风险因素（如抗生素、感染、母亲吸烟等）。这些因素共同启动了免疫系统的易感状态，但个体并无任何症状或病理改变。

临床前启动期

在某个未知的“触发事件”（如特定感染或饮食改变）后，疾病开始启动。这一阶段可持续多年（甚至在诊断前10年），其特征是出现亚临床的病理变化，如肠道通透性增加、微生物失调、以及针对微生物或自身抗原的低水平抗体应答。这些变化通常是无症状的。

临床前扩展期

在临床诊断前约2年，疾病进入扩展期。此时，病理变化加剧，全身性和肠道局部的炎症标志物（如CRP、粪便钙卫蛋白）显著升高，患者可能开始出现非特异性症状并开始出现要就诊的症状。这一阶段代表了从亚临床状态向临床显性疾病的过渡。

临床诊断期

当炎症累积到一定程度，导致明显的组织损伤和持续的临床症状（如腹痛、腹泻、便血）时，患者最终被诊断为IBD。

IBD临床前阶段的演变模型

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doi:10.1038/s41575-023-00854-4.

IBD风险因素、发病途径和累积风险的时间演变

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doi:10.1038/s41575-023-00854-4.

该图谱从生命阶段（怀孕至成年）的角度，展示了遗传风险和环境风险如何随时间累积。

在临床前阶段，微生物组扰动、屏障功能丧失、免疫功能障碍、代谢变化和糖基化改变等途径相互作用，共同推动IBD累积风险的增加，直至最终诊断。这也提示了不同生命阶段的预防干预窗口。

肠道屏障功能障碍与通透性改变

肠道屏障是维持肠道内环境稳态的第一道防线，其完整性在IBD发病中至关重要。

在临床前阶段，肠道屏障功能就已出现障碍。肠道屏障由物理屏障、化学屏障、生物屏障、免疫屏障构成。

☾ 物理屏障

由单层肠上皮细胞（IECs）及其间的紧密连接蛋白（如Claudin, Occludin）构成。

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研究发现，在克罗恩病高风险亲属中，即使没有症状，其肠道通透性（以乳果糖/甘露醇比值LMR衡量）也显著增加，并且这种高通透性是未来发病的独立危险因素。

肌球蛋白轻链激酶（MLCK）的异常激活被认为是导致紧密连接开放、通透性增加的关键机制之一。

☾ 化学屏障

主要指覆盖在上皮表面的黏液层和由潘氏细胞分泌的抗菌肽（AMPs）。

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黏液层由杯状细胞分泌的黏蛋白（主要是MUC2）构成，能有效隔离细菌与上皮细胞的直接接触。

在IBD中，黏液层变薄、不连续，其糖基化修饰也发生改变。同时，潘氏细胞功能受损，导致α-防御素等AMPs分泌减少，削弱了对微生物的控制能力。

☾ 生物屏障

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肠道菌群中有益菌通过竞争营养、产生抑菌物质等方式抑制致病菌生长。另外通过产生短链脂肪酸，维持肠道酸性环境等。

☾ 免疫屏障

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包括分泌型IgA（sIgA）和上皮内淋巴细胞（IELs）等。sIgA能中和并清除入侵的微生物，而在IBD中，针对特定病原菌的IgA反应可能不足或异常。

屏障功能的早期损害，使得肠腔内的微生物及其产物（如LPS）更容易易位至固有层，从而持续激活下方的免疫系统，启动炎症级联反应。

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doi.org/10.1038/s41575-022-00604-y

肠道微生物群失调

肠道微生物失调是IBD的核心特征，既是疾病的结果，也可能是其驱动因素。在临床前阶段，微生物群的改变就已经出现。

✎ 菌群结构改变

IBD患者的肠道微生物多样性显著降低。

产短链脂肪酸菌，如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、罗氏菌属（Roseburia）等厚壁菌门细菌丰度减少。

而一些具有潜在致病性的需氧或兼性厌氧菌，如大肠杆菌（特别是黏附侵袭性大肠杆菌AIEC）、克雷伯菌属等变形杆菌门细菌，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）等则异常增殖。

✎ 真菌与病毒的改变

除了细菌，肠道真菌和病毒的失调也参与IBD。例如，白色念珠菌（Candida albicans）、马拉色菌（Malassezia）等真菌在IBD患者肠道中增多，某些高毒力菌株可通过分泌念珠菌溶血素（Candidalysin）等毒素加剧炎症。同时，噬菌体和某些肠道病毒的组成和丰度也发生改变。

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doi.org/10.1038/s41579-025-01163-0

✎ 功能与代谢改变

微生物失调导致其功能和代谢产物的改变。丁酸等短链脂肪酸的产生减少，削弱了其对肠上皮细胞的营养支持和对免疫细胞的抗炎调节作用。相反，一些有害代谢物，如硫化氢、或诱导DNA损伤的吲哚胺类物质可能增多。胆汁酸的代谢也发生紊乱，影响了FXR、TGR5等核受体的信号，进而影响免疫调节。

这种失调的微生物群落，一方面无法提供维持肠道稳态所需的有益信号，另一方面其本身或其产物又成为持续刺激免疫系统的炎症来源。

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doi.org/10.1038/s41579-025-01163-0

基因-微生物相互作用

特定的遗传背景与特定的微生物失调相结合，是驱动IBD发病的核心机制。研究表明，IBD相关的易感基因突变，往往导致宿主对特定微生物的反应异常。

NOD2与微生物

携带NOD2功能缺陷变异的个体，其肠道中脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）等特定共生菌的调节能力下降，无法有效诱导Treg细胞，导致免疫耐受受损。

近期研究进一步揭示，粪肠球菌（Enterococcus faecium）分泌的DL-内肽酶SagA能够产生激活NOD2的信号分子MDP。在健康个体中，这一通路通过髓系细胞的NOD2激活，诱导IL-1β分泌，进而促进ILC3和CD4+ T细胞产生保护性的IL-22，促进组织修复。

然而，在IBD患者中，由于炎症环境中REG3等抗菌蛋白的过度产生，导致对REG3敏感的Efm被清除，从而使这一保护性通路中断。更重要的是，携带常见NOD2风险变异（如R702W）的个体，即使存在Efm，也无法有效启动这一保护性信号，导致炎症持续。这一发现为理解基因（NOD2变异）与微生物（Efm缺失或功能障碍）之间可能存在的相互作用机制提供了重要线索，提示它们在疾病发生与发展过程中潜在协同机制。

✨粪肠球菌

粪肠球菌在健康与IBD中的双重作用机制

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doi.org/10.1016/j.chom.2023.08.002

健康状态下，粪肠球菌（E. faecium）通过其分泌的SagA激活髓系细胞的NOD2通路，最终诱导IL-22产生，促进组织再生和抑制炎症。

而在IBD中，一方面炎症环境产生的REG3蛋白会清除E. faecium；另一方面，NOD2的遗传变异会使该保护通路失效，导致炎症循环加剧。

ATG16L1与病毒

携带ATG16L1 T300A风险变异的小鼠，在感染鼠诺如病毒（MNV）后，其潘氏细胞会发生严重的细胞死亡和功能障碍，而野生型小鼠则不受影响。

这表明遗传易感性（ATG16L1变异）与环境触发（病毒感染）的结合，是导致特定细胞表型和病理变化的关键。

自身免疫与抗微生物体液应答

在IBD临床前阶段，体液免疫系统已经出现异常活化，表现为多种抗体水平的升高。这些抗体既可以靶向肠道微生物，也可以靶向宿主自身成分。

抗微生物抗体

在IBD诊断前数年，即可在患者血清中检测到针对肠道微生物成分的抗体。例如，抗酿酒酵母抗体（ASCA）是克罗恩病的经典标志物，其在诊断前5年甚至更早就已升高。

其他抗体还包括抗大肠杆菌外膜孔蛋白C（OmpC）抗体、抗鞭毛蛋白（CBir1, FlaX）抗体等。这些抗体的出现，反映了肠道屏障受损后，免疫系统与肠道微生物发生了异常的相互作用和免疫识别。

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自身抗体

除了抗微生物抗体，一些自身抗体也在临床前阶段出现。例如，抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）自身抗体在克罗恩病诊断前6年即可检出，并与更复杂的疾病表型相关。

部分研究提示，抗整合素αvβ6自身抗体在溃疡性结肠炎诊断前长达10年就已升高，并具有很高的预测价值。这些自身抗体的出现，标志着免疫系统打破了对自身组织的耐受，是疾病向自身免疫方向发展的重要证据。

蛋白质标志物的变化

利用高通量蛋白质组学技术，研究人员在IBD临床前患者的血清中鉴定出了一系列变化的蛋白质标志物。这些标志物反映了疾病早期潜在的病理过程。

◑ 炎症相关蛋白

在诊断前数年，全身性炎症标志物如C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）水平已轻度升高，提示存在潜在的炎症反应。

其他与炎症、免疫应答相关的蛋白，如肿瘤坏死因子受体（TNFR）、补体成分、脂多糖结合蛋白（LBP）等也发生改变。

◑ 趋化因子和细胞因子

趋化因子如CXCL9、CXCL11、CCL11在临床前阶段升高，这些分子与免疫细胞的招募和迁移有关，提示在临床症状出现前，免疫细胞的动态平衡可能已被打破。

◑ 组织重塑相关蛋白

基质金属蛋白酶（MMPs）如MMP10、MMP12等的水平变化，可能反映了疾病早期微小的组织损伤与修复过程。

这些蛋白质标志物的组合，有望构建预测模型，用于识别高风险人群，其预测准确性随着接近诊断时间点而提高。

糖基化修饰的改变

糖基化是蛋白质和脂质最常见和最复杂的翻译后修饰之一，形成的聚糖（Glycans）在细胞识别、信号转导、免疫调节中发挥关键作用。

在炎症性肠病（IBD）的发生和发展过程中，糖基化模式发生了显著变化。

N-聚糖和O-聚糖

聚糖主要分为N-连接聚糖（N-glycan）和O-连接聚糖（O-glycan）。

N-聚糖连接于天冬酰胺残基，分为高甘露糖型、复杂型和混合型。
O-聚糖连接于丝氨酸/苏氨酸残基，具有多种核心结构。

肠道不同部位的上皮细胞表达不同的O-聚糖核心结构，如结肠主要表达Core 3和Core 4。

常见的N-聚糖和O-聚糖结构

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doi.org/10.1038/s41385-021-00466-8

该图展示了N-聚糖的核心与扩展形式（高甘露糖型、复杂型、混合型），以及O-聚糖的四种核心结构（Core 1-4）及其扩展形式。这些复杂的糖链结构是细胞功能的重要调节者。

炎症诱导的糖基化改变

在IBD的炎症黏膜中，一个普遍特征是出现不成熟或截短的聚糖结构。

例如，肿瘤相关的Thomsen-Friedenreich（TF）抗原（Galβ1-3GalNAc，即Core 1结构）在正常结肠中被掩盖，但在UC患者的炎症上皮中异常暴露。这种改变不仅影响细胞粘附，还可能通过与外源性凝集素（如花生凝集素PNA）结合，促进上皮细胞过度增殖，增加癌变风险。

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关于凝集素可以详见我们之前的文章：

黏蛋白（Mucin）糖基化

MUC2是构成肠道黏液层的主要黏蛋白，其重度O-糖基化是维持黏液屏障功能的关键。

然而，在IBD中，MUC2的糖链变短，硫酸化水平降低，岩藻糖基化和唾液酸化模式也发生改变。这些改变削弱了黏液的保护功能，使其更容易被细菌降解，进而影响肠道的健康。

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免疫细胞糖基化

免疫细胞的糖基化状态也影响其功能。例如，血清IgG的糖基化模式在IBD中发生改变，如半乳糖基化水平下降（agalactosylated IgG），这会改变其与Fc受体的亲和力，从而影响其促炎或抗炎功能。T细胞表面的聚糖分支（如β1-6分支）减少，会降低其激活阈值，使其更易被激活。

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这些糖基化的改变，构成了IBD病理生理学中一个复杂但重要的层面，它们既是炎症的结果，也反过来驱动和维持炎症。

肠道稳态与炎症状态下的黏膜糖基化变化

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doi.org/10.1038/s41385-021-00466-8

左图为稳态，具有完整的黏液层、正常的微生物群和成熟的细胞表面聚糖。

右图为炎症状态，黏液层降解，微生物失调，上皮细胞、免疫细胞和黏蛋白（Muc-2）的糖基化模式均发生显著改变，出现不成熟或异常的聚糖结构。

亚临床炎症

在IBD的临床前扩展期，一个关键特征是亚临床肠道炎症的出现。这可以通过非侵入性生物标志物——粪便钙卫蛋白（fecal calprotectin）的升高来检测。

钙卫蛋白是中性粒细胞释放的一种蛋白，其在粪便中的水平与肠道炎症程度密切相关。在克罗恩病高风险亲属中，基线粪便钙卫蛋白水平升高是未来发病的重要预测指标。

在这方面，谷禾肠道菌群检测报告（临床版）中基于肠道菌群特征预测了粪便钙卫蛋白这指标，若菌群检测提示有害菌过度增殖（如变形菌门）、有益菌减少（如双歧杆菌），且预测钙卫蛋白显著升高，常提示肠道可能存在活动性炎症（如 IBD、感染性肠炎）。

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此外，一些高风险个体在接受胶囊内镜检查时，即使无任何症状，也可能发现小肠黏膜存在炎症性病变。这些亚临床炎症的存在，表明免疫系统的失调已经从分子和细胞水平进展到了组织层面，是疾病即将进入临床期的警报。

04
IBD综合发展模型方向

综合上述证据，可以构建一个多重组合的IBD发病模型。该模型强调，IBD并非由单一因素引起，而是遗传易感性与一系列环境“刺激”协同作用、累积效应的结果。

第一次刺激（遗传与早期环境）

个体出生时携带IBD易感基因（如NOD2、ATG16L1变异），这构成了发病的遗传基础。在生命早期，暴露于抗生素、不良饮食或特定感染等环境因素，导致肠道微生物群的早期定植异常和免疫系统的“错误编程”，使个体处于高风险状态。

第二次刺激（触发事件）

在随后的生命历程中，一次或多次环境经历，如特定的肠道感染（如诺如病毒）、饮食改变、药物使用或严重的心理压力，成为点燃炎症的“导火索”。这个触发事件在遗传易感个体中打破了原有的免疫稳态。

炎症的启动与自我维持

触发事件导致肠道屏障受损，微生物及其产物易位，激活了固有层的免疫细胞。在具有遗传缺陷的背景下（如NOD2信号通路受损），免疫系统无法进行有效的耐受或清除，而是产生持续的、过度的炎症反应。

例如，促炎细胞因子（TNF, IL-23）大量产生，而抗炎信号（IL-10, SCFAs）减弱。这种炎症环境本身又会进一步加剧微生物失调（如耗氧菌增殖）和屏障破坏（如上皮细胞死亡），形成一个“炎症-失调-屏障破坏”的恶性循环。

疾病的扩展与慢性化

随着时间的推移，这种自我维持的炎症循环导致免疫记忆的形成（如产生针对共生菌的致病性T细胞和IgG抗体）、组织重塑（如成纤维细胞活化导致纤维化）和淋巴结构破坏。当累积的损伤超过机体的代偿能力时，临床症状出现，疾病进入慢性、复发-缓解的病程。

在这个模型中，不同的基因-环境组合可能导致不同的疾病表型。例如，NOD2突变与特定细菌的相互作用可能主要导致小肠炎症，而ATG16L1突变与病毒感染的组合可能以潘氏细胞功能障碍为突出表现。这种异质性也解释了IBD患者在临床过程和治疗反应上的巨大差异（如下图）。

IBD的多重刺激疾病模型

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doi.org/10.1038/s41590-025-02197-5

该图展示了从无疾病到临床前阶段再到晚期IBD的演变过程。遗传变异（如NOD2, ATG16L1）和环境因素（如感染、饮食）共同作用，在临床前阶段引发了微生物失调、免疫细胞活化（如IL-23/TNF产生）和早期上皮损伤。随着疾病进展，炎症加剧，大量免疫细胞浸润，肠道结构遭到严重破坏，形成晚期IBD。图中还标示了潜在的治疗干预靶点。

05
治疗措施与预防机会

基于对IBD发病机制，特别是临床前阶段的深入理解，为开发新的治疗和预防策略可能提供了前所未有的机会。

当前治疗策略的挑战

目前的IBD治疗主要依赖于免疫抑制剂，包括糖皮质激素、免疫调节剂（如硫唑嘌呤）和生物制剂（如抗TNF、抗整合素、抗IL-12/23抗体）以及小分子药物（如JAK抑制剂）。这些药物通过抑制炎症反应来控制症状和促进黏膜愈合。但是这些治疗方法目前存在诸多局限：

–非特异性免疫抑制

大多数药物会全面抑制免疫系统，可能增加机会性感染和肿瘤的风险。

–原发性或继发性无应答

有相当一部分患者对初始治疗的疗效欠佳，或在治疗过程中疗效逐渐下降。

–症状缓解而非病因治疗

这些疗法主要通过控制炎症来改善临床症状，但对屏障功能缺陷、肠道菌群失调等根本病因的直接干预相对不足，停药后疾病容易复发。

–不良反应

长期用药可能引发多种药物相关的不良反应，需在临床实践中加强监测。

因此，开发更安全、更具针对性、能够实现无免疫抑制下长期缓解的疗法，是IBD领域的核心目标。

靶向肠道微生物的干预

鉴于微生物失调在IBD中的核心作用，靶向微生物的疗法成为研究热点。这些策略旨在恢复健康的肠道微生态，减少炎症刺激源。

靶向微生物组的干预策略

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doi.org/10.1038/s41579-025-01163-0

微生物组分析可用于IBD的诊断前风险评估、诊断和预后预测。基于此，多种靶向微生物的干预措施正在被探索，包括饮食干预、益生菌、粪菌移植、限定细菌联盟、噬菌体疗法、真菌群调节以及更前沿的工程菌和酵母等。

🌈 饮食干预

特定饮食模式，如全肠内营养（Exclusive Enteral Nutrition, EEN），在儿童克罗恩病中显示出与激素相当的诱导缓解率，其机制可能与改变微生物组成和代谢、减轻肠道抗原负荷有关。

注：EEN 是一种液体单食谱疗法，要求患者在疗程期间完全排除所有固体食物和普通饮料，仅摄入特殊配方奶粉（或者说液体营养补充剂）作为唯一的营养来源。注意，它的蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素和矿物质均已科学配比，能够满足人体全部营养需求。切勿将其误解为普通的“清肠”或“断食”饮食。

—全肠内营养（研究最多的饮食干预措施之一）

全肠内营养（EEN），即在约8周内仅摄入营养完整的液体。EEN在儿童克罗恩病（CD）患者中显示出疗效，约80%的患者在这种饮食后进入缓解期。

目前尚不清楚EEN如何改善IBD症状，但有证据表明它会引起微生物组的变化，多项研究显示EEN饮食下微生物组的多样性降低。尽管微生物组多样性的减少通常与炎症状态相关，但在接受EEN的患者中，这种多样性的减少通常归因于EEN饮食成分的有限性。

对接受EEN饮食的儿童CD患者的粪便微生物组和代谢组分析发现，响应治疗的患者的两者均发生了变化：观察到与IBD发病机制相关的代谢物（包括微生物代谢物尸胺和三甲胺）减少，以及先前升高的氨基酸（丝氨酸、甘氨酸、丙氨酸）水平降低。

降低动物蛋白与动物脂肪摄入：研究表明，动物蛋白会促进肠道致病菌的生长，加重结肠炎。

个体化饮食：由于肠道菌群高度个体化，可通过肠道菌群检测制定更适合精准的饮食方案。

注意：虽然饮食干预是安全的辅助治疗手段，但对于活动期严重的 IBD 患者，饮食调整不建议替代药物治疗。应在专业医生或营养师的指导下进行，并定期监测体重、肠道菌群和营养状态。

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注：现行美国胃肠病学会(AGA)指南指出，除非存在禁忌情况，否则所有IBD患者都可能从地中海饮食中受益。

—关注高发酵食品

一项临床试验比较了高纤维植物性饮食与高发酵食品饮食在健康成年人中的效果：吃发酵食品的个体具有更高的微生物多样性，同时伴随几种炎症标志物（包括IL-6、IL-10和IL-12b）的减少；而高纤维饮食组的微生物多样性保持稳定，微生物组编码的糖苷酶活性酶增加，特定短链脂肪酸亚群减少。

这些发现表明，特定的饮食干预（特别是增加发酵食品的摄入）可以改变微生物组的组成并减少肠道炎症。

这些例子强调了前临床模型在研究膳食添加剂的效果时的重要性，特别是在不同情况下的影响，以及在进行人体干预时考虑特定疾病状态的必要性。因此，这些方法应该被纳入临床研究中。

结合IBD的疼痛机制的营养饮食计划

为炎症性肠病患者制定饮食计划需要综合考虑疼痛机制、营养需求和个体差异。

-核心饮食模式

地中海饮食作为基础，采用高纤维、低饱和脂肪的饮食结构，富含坚果、油性鱼、水果、蔬菜和全谷物。

减少含添加剂、高盐、高糖和高饱和脂肪的食品，研究显示西方饮食模式通过增加氧化应激和免疫激活，加剧疼痛感知。

-个体化饮食调整（根据疼痛类型调整）

伤害性疼痛：活动期避免高纤维食物、坚果、种子和豆类；采用软食或流质饮食减少肠道机械刺激。

神经病理性疼痛：重点补充维生素B12、铜、锌等微量营养素，特别是术后患者。

中枢敏化性疼痛：增加富含抗氧化剂的食物，减少促炎食物，考虑肠-脑轴调节。

-关键营养干预

——维生素B12管理

高风险人群，比如回肠切除患者即使血清水平正常也应考虑补充。

缺乏者每周1000μg注射4周后每月维持，或口服1000-2000μg/天，改善神经性疼痛、疲劳，预防多维生素缺乏。

——维生素D

常规筛查和补充，改善骨健康和免疫调节。

——锌和铜

短肠综合征或长期腹泻患者特别需要关注

锌：慢性腹泻患者每日25-50mg，长期补充需同时补铜1-2mg

铜：减肥手术或短肠患者每日2-4mg，监测神经功能

——肉碱与能量支持

适用：慢性疲劳、神经性疼痛患者。

L-肉碱500-1000mg每日2-3次，可与辅酶Q10(100-200mg/天)联用。

食物质地优化

蒸煮、切碎、浸泡软化高纤维食物。

狭窄风险者控制食物颗粒<5mm，术后早期采用泥状食物

软化而非完全排除纤维，保留营养价值。

实施要点

基线全面评估→风险分层→个体化处方→多学科协作→4-8周随访调整(菌群动态监测)。

通过菌群数据指导精准营养干预，使其成为IBD综合治疗的核心组成部分。

🌈 益生菌

在炎症性肠病（IBD）中，益生菌的临床试验结果不一，这部分可能是由于现有益生菌在改变微生物组的组成和功能方面效果有限。

一种包含多种菌株的混合益生菌（如Lactobacillus spp.、Bifidobacterium spp.、Streptococcus spp.，即VSL#3），在诱导轻度至中度溃疡性结肠炎的缓解方面比安慰剂更有效，并且在预防复发性袋状结肠炎方面也显示出疗效。

E. coli Nissle 1917在溃疡性结肠炎患者中也表现出临床疗效，但相关研究较为有限。

新型益生菌菌株

近期研究发现，源自人乳的新型益生菌菌株短双歧杆菌SHMB 8001在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中展现出显著治疗潜力。

该菌株通过多重机制发挥保护作用：增强肠道屏障功能（上调MUC2、occludin和claudin-1蛋白表达）、调节免疫炎症反应（上调IL-10并抑制IL-1β、IL-6和TNF-α）、提高粪便短链脂肪酸水平和结肠GPR43受体表达，以及重塑肠道微生物群（富集产短链脂肪酸菌属如双歧杆菌、乳酸杆菌）。

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🌈 益生元

在炎症性肠病中研究最多的益生元包括低聚果糖和菊粉，其益处不一致。新研究有望通过引入合理设计的菌株群落，使其能够以条件依赖的方式定植或递送益生元，需要更多研究。

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🌈 合生元

合生元通过益生菌与益生元的协同作用，在IBD治疗中展现出独特优势。临床前研究证实，多种合生元组合能有效减轻肠道炎症、调节免疫反应、增强屏障功能并改善菌群平衡。

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未来需要更多研究来阐明作用机制、确定最佳组合方案，并探索其与常规疗法的协同效应。

🌈 后生元

后生元是指灭活微生物及其组分或代谢产物，能为宿主带来健康益处。这些成分通过调节免疫反应、抑制NF-κB通路、激活自噬等机制发挥抗炎作用，同时能重塑肠道菌群平衡。

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相比活菌制剂，后生元具有稳定性高、安全性好、易于制剂开发等优势，为IBD治疗提供了新的微生物组靶向策略，但其临床应用仍需更多研究验证。

🌈 粪菌移植（FMT）

将健康捐赠者的粪便微生物群移植给患者，旨在重建健康的肠道生态。FMT在治疗复发性艰难梭菌感染中取得了巨大成功，但在IBD中的疗效尚不稳定，尤其是在克罗恩病中。其成功率受供体选择、移植方式以及受体宿主环境（如免疫状态）等多种因素影响。

在五项FMT的随机对照试验中，由于供体、给药方式和持续时间的不同，四项显示出统计学上的显著益处，缓解率在24%~53%之间。在FOCUS试验的长期随访中，35名在8周内通过每周FMT达到缓解的患者中，有34%在1年后仍保持缓解，这部分得益于自我启动的FMT（3名患者）或饮食改变（9名患者）。

间歇性低频FMT

在一项研究中，87%的患者能够通过每8周进行一次FMT维持临床缓解，持续达48周，尽管不到一半的患者实现了内镜缓解。

供体和受体特定因素

在一项针对UC的随机对照试验中，使用两个不同供体的反应率分别为10%和39%，这表明疗效存在差异。Roseburia inulinivorans和Eubacterium halli的富集，以及粪便短链脂肪酸的增加与缓解相关，而Escherichia spp.、Fusobacterium spp.和Candida spp.的增加则与缺乏反应相关。

FMT前Candida spp.丰度的增加与临床反应相关，而FMT后Candida spp.丰度的降低则表明疾病严重程度减轻。

在UC患者中，FMT前高丰度的白色念珠菌与FMT后细菌多样性增加和治疗成功率提高相关，表明真菌生态可能在细菌定植中发挥作用。

肠道菌群检测结合粪菌移植（FMT）可提高治疗炎症性肠病的疗效。通过持续干预和菌株动态管理，有助于用有益菌株替代疾病相关菌株，确保长期稳定性和定植。

🌈 限定细菌联盟与工程菌

基于对有益菌功能的理解，开发由特定功能的、明确的细菌菌株组成的活体生物药是更精准的策略。例如，包含产丁酸菌的菌群联盟或下一代益生菌。

关于下一代益生菌，详见谷禾文章：

更进一步，可以利用合成生物学技术，设计能够感知肠道炎症信号并原位分泌抗炎分子（如IL-10）或降解有害代谢物的“智能”工程菌。

🌈 噬菌体疗法

噬菌体（phages）是一种自我复制的病毒，能够感染细菌并利用其细胞机制进行复制。噬菌体针对多重耐药细菌的能力使其在炎症性肠病中的应用成为可能。

一种针对克雷伯氏肺炎菌的五种噬菌体组合在人体肠道IBD模型中有效抑制了肠道炎症，且健康志愿者食用后显示出良好的安全性和在下肠道的积累。

VE202是一种活性生物治疗产品，含有有益的梭状芽孢杆菌菌株，已在健康成年人中显示出安全性，为溃疡性结肠炎患者的潜在治疗试验铺平了道路（NCT05370885）。

一种包含10个菌株的18种厚壁菌门菌群（SER-301）在轻度至中度UC患者中测试，初步结果良好，但在2期试验中未能诱导临床缓解。

另一项涉及六种菌株的组合（MH002）的2a期随机对照试验显示，轻度至中度UC患者在使用该组合后，内镜Mayo评分改善了17%，并且粪便钙卫蛋白显著减少。

利用对细菌具有高度特异性的噬菌体，可以精准清除肠道中的特定病原菌（如AIEC、肺炎克雷伯菌），而不影响有益菌群，是一种极具潜力的微生物手术刀。

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doi.org/10.1016/j.bpg.2025.102060

促进黏膜愈合的非免疫抑制疗法

与抑制炎症不同，直接促进肠道上皮修复和再生是另一条有吸引力的治疗路径，有望在不依赖免疫抑制的情况下实现黏膜愈合。

增强屏障功能

开发靶向紧密连接的药物，如MLCK抑制剂（如Divertin），可以直接增强上皮屏障的完整性，减少微生物易位。

靶向干细胞微环境

肠道干细胞（ISCs）是上皮再生的源泉。利用促进ISC增殖和分化的生长因子，如IL-22、GLP-2类似物（如替度格鲁肽），或通过移植间充质干细胞（MSCs）来改善干细胞微环境，是促进组织修复的潜在策略。

2024年2月23日，武田中国宣布，GLP-2（胰高血糖素样肽-2）类似物替度格鲁肽，正式获得NMPA批准，适用于治疗短肠综合征（SBS）成人和1岁及以上儿童患者。由此，替度格鲁肽由此成为中国首个治疗短肠综合征的GLP-2类似物。GLP-2的核心作用，则是调节胃肠道细胞的生长、增殖。

GLP-2当前唯一明确的适应症，是用于治疗短肠综合症，帮助患者吸收营养物质。短肠综合症主要病因是大规模小肠切除手术导致的肠道面积减少，从而引发营养吸收不良，造成其他综合症状。

目前，已有的治疗方式是通过肠外营养技术，为患者直接提高营养物质；或通过肠道修复增加对营养物质的吸收。

GLP-2药物恰好能够达成这一目标，其能够增加肠道上皮细胞，扩大接触面积，同时抑制肠胃蠕动，延长胃排空时间，从而增加肠道吸收。从临床数据来看，替度格鲁肽也的确给患者带来了新希望。

类器官移植

利用患者自身的干细胞在体外培养出“迷你肠道”（肠道类器官），再将其移植回受损的肠道黏膜，有望实现自体组织的再生和修复。这一技术虽然仍处于实验阶段，但展现了巨大的应用前景。

然而，促进再生也需警惕潜在风险，如过度增殖可能增加肿瘤形成的风险，以及再生与纤维化通路之间的重叠。因此，需要精准调控这些再生通路。

促进黏膜愈合的潜在治疗靶点

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doi.org/10.1038/s41575-022-00604-y

黏膜愈合涉及多个层面，包括微生物群、饮食、肠道屏障、免疫细胞和干细胞微环境。图中展示了针对这些不同层面的潜在疗法，如通过饮食干预调节微生物，通过MLCK抑制剂增强屏障，通过IL-22或干细胞移植促进干细胞微环境的再生。

临床前干预与预防的展望

IBD漫长的临床前阶段为疾病预防提供了宝贵的时间窗口。未来的策略将聚焦于在高风险人群中进行早期筛查和干预。

风险分层

通过整合遗传风险评分、家族史、环境暴露史以及临床前生物标志物（如血清抗体、粪便钙卫蛋白、微生物组特征），可以识别出IBD的高风险个体。

早期干预

对于高风险人群，可以在临床前阶段采取干预措施。

例如，对于低风险个体，可以推荐改善饮食和生活方式；对于中高风险个体，可以考虑使用益生菌、益生元或靶向微生物的疗法。

对于即将进入临床期的极高风险个体，甚至可以考虑使用低剂量的免疫调节剂或靶向药物进行“截断治疗”，以阻止疾病的最终发生，类似于在1型糖尿病和类风湿关节炎领域已取得成功的预防性治疗。

实现这一目标需要更精准的生物标志物来动态监测疾病进程，以及更安全有效的早期干预手段。同时，必须关注并解决不同人群在疾病风险和医疗可及性上的差异。

06
结论与展望

炎症性肠病是一种由遗传与环境因素复杂相互作用驱动的慢性免疫介导疾病。其发病并非一蹴而就，而是经历了一个漫长的、多阶段的临床前演变过程。在这一过程中，肠道屏障功能的逐步丧失、微生物生态的持续失调、以及宿主免疫应答的异常活化和耐受丧失，共同构成了驱动疾病发展的核心病理生理学基础。基因-微生物相互作用，如NOD2通路的功能障碍，以及糖基化等翻译后修饰的改变，在这一过程中扮演了关键的调控角色。

未来的研究应致力于开发更灵敏、更特异的生物标志物组合，以实现对高风险人群的精准识别和疾病进程的动态监测。其中，肠道菌群检测作为评估微生物生态状态的重要手段，结合宿主免疫标志物和遗传风险评分，有望为临床前IBD的早期识别提供多维度的评估依据。如文中所述，特定菌群特征的变化可能先于临床症状出现，这为疾病风险分层和早期干预提供了潜在的时间窗口。

治疗上，应从单一的免疫抑制转向更加多元化和个体化的策略，包括靶向微生物组的生态疗法、直接促进黏膜修复的再生医学方法，以及在疾病极早期进行干预的截断治疗。科学界越来越关注在疾病自然史的早期阶段实施精准干预的可能性，通过整合多组学数据和动态生物标志物监测，有望在正确的时间对合适的个体实施优化的干预策略，从而改变IBD的疾病轨迹，推动临床实践从疾病治疗向风险预防的范式转变。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

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Deleu S, Sabino J. Cutting edge developments and novel targets in IBD: Microbiome in IBD. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2025 Sep;78:102060.

Vaghela, P., Dave, B., Dabhade, A. et al. Redrawing the gut map: evolving probiotic approaches to microbiota modulation in inflammatory bowel disease. Antonie van Leeuwenhoek 119, 51 (2026).

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Jang KK, Heaney T, London M, Ding Y, Putzel G, Yeung F, Ercelen D, Chen YH, Axelrad J, Gurunathan S, Zhou C, Podkowik M, Arguelles N, Srivastava A, Shopsin B, Torres VJ, Keestra-Gounder AM, Pironti A, Griffin ME, Hang HC, Cadwell K. Antimicrobial overproduction sustains intestinal inflammation by inhibiting Enterococcus colonization. Cell Host Microbe. 2023 Sep 13;31(9):1450-1468.e8.

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没有喝酒却醉了？最新队列揭示自酿综合征的肠道菌群机制与干预线索

谷禾健康

明明滴酒未沾，却突然出现醉酒症状：说话含糊、步态不稳、意识模糊，严重者甚至被交警查出酒驾。

这听起来像天方夜谭，但在医学上，这是一种真实存在的罕见疾病——自酿综合征（Auto-Brewery Syndrome, ABS），也称为肠道发酵综合征。

其核心特征是：在未摄入外源性酒精的情况下，肠道微生物异常发酵碳水化合物，产生并吸收过量乙醇，使血液/呼气酒精水平可达到甚至超过法定阈值，从而出现类似醉酒的一系列神经与胃肠道症状。由于临床表现与饮酒高度相似，自酿综合征在现实中常被误解为酒精依赖、精神问题或刻意隐瞒饮酒史，患者往往经历漫长的误诊与社会压力，甚至常面临法律纠纷。

研究显示，70%的自酿综合征患者报告曾被朋友或家人怀疑撒谎，40%因此失去工作。提高公众和医疗界对ABS的认知，是改善患者生活质量的关键。

近期发表在《Nature Microbiology》的一项研究，通过对22名ABS患者和21名健康家庭成员的系统分析，首次揭示了这种罕见病的微生物学机制，为我们打开了一扇理解肠道菌群与人体健康关系的新窗口。

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本文从自酿综合征的临床表现切入，结合最新《Nature Microbiology》上发表的研究队列从“菌群组成—功能通路—代谢物—体外发酵验证”四个层面系统呈现 ABS 的微生物学机制：发作期以变形菌门（肠杆菌科）异常富集为特征，血液酒精浓度与其相对丰度正相关；宏基因组功能注释显示混合酸发酵、异型乳酸发酵及乙醇胺利用等产醇相关通路显著增强，代谢组学提示乙酸显著升高并与醉酒程度关联。

在此基础上，本文进一步梳理易感人群与诱因、诊断思路与鉴别要点，并结合宏基因组与代谢证据说明产乙醇菌群的形成与维持机制；鉴于常规干预在部分患者中疗效有限且复发风险较高，本文还引入 FMT 个案，作为微生态“重置”策略的临床补充证据，为理解菌群干预与症状逆转之间的关联提供线索。

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01
醉酒之谜——什么是自酿综合征？

从未喝酒，为何会醉酒？

自酿综合征（简称ABS）是一种由于肠道微生物异常发酵碳水化合物，产生过量乙醇（也就是酒精）而导致的罕见代谢紊乱疾病。

患者在没有摄入任何酒精的情况下，血液酒精浓度可达到甚至超过法定酒驾标准（80 mg/dL），出现典型的醉酒症状。这种疾病最早于1948年由Ladkin和Davies首次报道，当时一名5岁非洲男孩因肠道异常发酵导致严重腹胀和穿孔死亡。

在日本，这种疾病被称为”meitei-sho”（肠内酒精发酵综合征），并在20世纪70年代有过系列报道。而在现代医学中，自酿综合征仍然常常被误诊为酒精依赖或精神疾病，许多患者在确诊前往往经历数年的误诊和社会误解。

患者的真实困境：从酒鬼到患者

Malik等人在2019年报道了一个典型案例：一名46岁男性在接受头孢类抗生素治疗拇指外伤后，出现性格改变、抑郁和脑雾症状。一次清晨，他因疑似酒驾被捕，血液酒精浓度高达200 mg/dL，但他坚称未饮酒。经过多次辗转，最终通过粪便检测发现大量酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae），确诊为自酿综合征（ABS）。

“最令人心碎的是，连医生和警察都不相信我没有喝酒。我被贴上了酒鬼的标签，失去了工作和朋友的信任。直到确诊ABS，我才终于洗清了冤屈。”

—— ABS患者自述

这种疾病不仅带来身体上的痛苦，更带来严重的社会和法律问题。据统计，已有多起ABS患者因酒驾被起诉后，通过医学证据最终被判无罪的案例。

02
肠道如何变成酿酒厂?——自酿综合征的发病机制

如果说自酿综合征（ABS）是一个没喝酒也会醉的怪病，那么它的本质，其实就是肠道微生态，被重塑成了一座高效的小型酿酒厂。这一章节，我们就沿着最新《Nature Microbiology》队列研究的证据，看看这座酿酒厂是如何一步步搭建起来的。

自酿综合征：从正常发酵到病理酿酒

正常情况下，肠道菌群处于动态平衡状态，少量乙醇的产生会被肝脏迅速代谢。但在ABS患者中，这种平衡被打破，特定微生物过度生长，将摄入的碳水化合物大量转化为乙醇。

而在 ABS 患者身上，发生了三件关键的事：

菌群结构改变

原本占主导的共生菌减少，某些能高效产乙醇的细菌占位。

代谢通路重编程

多条能把糖和乙醇胺酿成酒的通路被全面激活。

代谢产物堆积，并进入血液

乙醇与相关代谢物（尤其是乙酸）在肠道内大量生成、被吸收，超出肝脏清除能力，如果超过一定量，甚至会诱发系统性中毒。

下面我们分步骤拆解这三层变化。

菌群失衡：谁在主导酿酒？

变形菌门（Proteobacteria）显著富集

在这项纳入 22 名经严格口服葡萄糖激发试验证实的 ABS 患者、21 名家庭伴侣和一组健康对照的研究中，宏基因组测序有一个醒目的共同点：

ABS 发作期患者肠道中，变形菌门（Proteobacteria）显著富集，主要集中在肠杆菌科（Enterobacteriaceae）。

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统计分析显示，四组（健康对照、家庭伴侣、缓解期、发作期）之间变形菌门的相对丰度差异高度显著（P = 0.00039）。
更有说服力的是：采样时的血液酒精浓度，与变形菌门相对丰度呈正相关。

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⭐️ 三个关键的酿酒菌（产乙醇）

多变量分析（校正家庭环境影响）指出了三种重要的菌群：

大肠杆菌（Escherichia coli）

在 ABS 发作期样本中高度富集，是主要的乙醇生产者之一；
是混合酸发酵及乙醇胺利用途径的关键参与菌；
从个案分离的患者菌株显示出对高浓度乙醇更强的耐受性，说明它们不仅会酿酒，还能在高酒精环境里活得很好。

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）

在部分患者中显著增加；
通过 2,3‑丁二醇发酵通路，将糖类转化为乙醇，既往已被证实可在动物模型中诱导代谢相关脂肪性肝病。

Ruminococcus gnavus

常被视为代谢性肝病相关菌，与炎症和肝癌风险升高有关；
在 ABS 发作期显著富集，可参与多种发酵途径，协同整个酿酒网络。

⭐️ 有益菌下降

典型共生厌氧菌如部分 Parabacteroides、Akkermansia 等在发作期丰度下降；
整体 α 多样性（物种丰富度和均匀度）明显降低，β 多样性分析也显示 ABS 患者的菌群在与健康人、家庭伴侣明显有区分。

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总的来说，ABS患者整个微生态从多样而稳定，滑向“低多样性 + 病理性富集”的状态。

产乙醇代谢通路拉满

如果说上述菌群失衡回答了谁在干，那代谢通路分析则是回答了他们在干什么。

研究利用宏基因组功能注释，对代谢通路进行比对，发现：

发作期 vs 缓解期：18 条通路显著不同；
发作期 vs 家庭伴侣：133 条通路显著不同。

其中，与乙醇生产直接相关、在发作期明显富集的关键通路包括：

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⭐️ 混合酸发酵通路（Mixed‑acid fermentation）

这是典型的肠道细菌厌氧发酵方式之一，以丙酮酸为起点，可生成乳酸、乙酸、甲酸和乙醇等多种终产物。
ABS 发作期中，这条通路相关基因（包括丙酮酸‑甲酸裂解酶、乙醛脱氢酶、酒精脱氢酶等）的丰度显著升高，P 值多在 10⁻⁶ 量级。
暗示患者肠道里的混合酸发酵代谢比较活跃，代谢的结果则产生更多乙醇和乙酸。

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⭐️ 异型乳酸发酵通路（Heterolactic fermentation）

部分乳酸菌、放线菌等使用此通路，一次发酵可同时产生乳酸、乙醇和 CO₂。
在 ABS 发作期中，这条通路也明显富集，补充了额外的乙醇来源。

⭐️ 乙醇胺利用通路（Ethanolamine utilization）

乙醇胺来自于肠道上皮细胞膜磷脂的分解，是一种内源性氮源和碳源。一些细菌可以通过专门的乙醇胺利用操纵子，把乙醇胺转化为乙醛、乙酰‑CoA，最终还原为乙醇。

在 ABS 发作期：

与乙醇胺转运、裂解、脱氢相关的关键基因（包括多种酒精脱氢酶）显著富集；
说明这些菌不只是在吃我们摄入的糖，还在啃宿主自己的细胞残片，把其转成酒精。

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⭐️ 基因水平与血液酒精浓度高度相关

研究者发现，所有与酒精脱氢酶活性相关基因总丰度，与患者的血液酒精浓度高度相关（Spearman R = 0.72，P=2.7×10⁻⁶）。

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这就把微生物基因层面与临床醉酒程度直接关联起来，不是只有菌在那儿摆着，而是在真正参与乙醇的大量生产。

体外实验证实：这些菌真的在酿酒

为了避免一切只是推测，研究团队还做了一个非常关键的实验——体外粪便厌氧培养测乙醇。

取 100 mg 粪便，在含葡萄糖的厌氧培养基中培养 24 小时，并在 0、6、24 小时测定培养液中的乙醇浓度（HPLC/酶法）。结果显示：

ABS 发作期样本：中位乙醇浓度约 14.47 mg/dL；

同一患者缓解期样本：约 8.76 mg/dL；

家庭伴侣样本：约 5.00 mg/dL。

ABS 发作期（flare）样本的体外产乙醇能力更强，并且与采样时的血液酒精浓度相关。

关键菌群：细菌而不是真菌

自 ABS 被提出以来，很多早期病例把矛头指向肠道酵母过度生长，临床上因此常常首选抗真菌药物治疗。但这项队列研究给出了更细致的答案。

在体外培养体系中加入不同药物：

广谱抗生素——氯霉素

明显抑制 ABS 发作期样本的乙醇生成；
提示主要产乙醇的是真核细胞以外的细菌。

广谱抗真菌药——两性霉素B

在少数发作期样本中可部分降低乙醇，但对家庭伴侣样本基本无影响；
更像是某些个案中的辅助因子，而不是普遍机制。

代谢产物：乙酸是ABS的生物标志物

除乙醇外，ABS患者的粪便代谢组学分析显示，ABS 发作期患者的粪便乙酸水平显著高于家庭伴侣（P=1.2×10⁻⁵），且与血液酒精浓度呈正相关（R=0.6, P=0.00018）。

乙酸是乙醇代谢的中间产物，同时也可作为底物被某些细菌用于乙醇合成，形成乙醇-乙酸循环，这可能是ABS患者乙醇持续产生的另一重要原因。

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在菌群–代谢物相关性分析中：

乙酸水平与 Escherichia、Blautia 等菌属呈正相关；与 Akkermansia 等典型有益菌负相关。

也就是说，比起频繁做口服葡萄糖激发试验，监测粪便乙酸或许在随访中更具可行性。

03
哪些人容易患自酿综合征？

抗生素

多项研究表明，抗生素使用是ABS常见的诱因。抗生素会破坏肠道正常菌群平衡，导致产乙醇菌过度生长。

在Malik报道的案例中，患者在使用头孢氨苄（cephalexin）3周后出现ABS症状。

另一项研究发现，长期使用阿莫西林-克拉维酸、甲硝唑等广谱抗生素的患者，肠道变形菌门比例显著增加，ABS风险提。

基础疾病：肠道动力障碍与吸收不良

ABS常与以下基础疾病相关：

短肠综合征

肠道切除后，食物通过加快，碳水化合物未充分吸收即进入结肠，成为产乙醇菌的底物。

克罗恩病

肠道炎症和狭窄导致食物滞留，促进细菌过度生长。

糖尿病

高血糖环境促进酵母和某些细菌生长，研究显示糖尿病患者内源性乙醇水平显著高于健康人。

胃轻瘫

胃排空延迟导致食物在胃肠道停留时间延长，增加发酵机会。

饮食因素：吃太多碳水化合物

饮食中的碳水化合物是肠道菌群产乙醇的原料。研究发现，ABS患者在摄入高碳水化合物食物（如面包、 pasta、含糖饮料）后，症状明显加重，血液酒精浓度可在2-8小时内达到峰值。

一项病例报告显示，一名ABS患者在食用披萨和苏打水后，血液酒精浓度迅速升至400 mg/dL，出现严重醉酒症状。

遗传因素：酒精代谢酶的个体差异

酒精脱氢酶（ADH）和乙醛脱氢酶（ALDH）的基因多态性可能影响ABS的临床表现。

亚洲人群中常见的ALDH2*2突变（导致乙醛脱氢酶活性降低），可能使ABS患者更容易出现乙醛蓄积，加重醉酒症状。

04
如何诊断自酿综合征？

警惕这些不寻常的醉酒症状

ABS的临床表现与普通醉酒相似，但具有以下特点：

症状发作与进食（尤其是高碳水化合物食物）相关，通常在餐后2-24小时出现
症状波动大，可在数小时内从清醒变为严重醉酒
伴随胃肠道症状，比如说：腹胀、腹泻、恶心、排气增多等。
神经系统症状，例如记忆力下降、脑雾、情绪波动、共济失调等。
患者否认饮酒，但血液或呼气酒精检测阳性。

关键诊断试验：碳水化合物激发试验

碳水化合物激发试验具体步骤如下：

1. 患者需禁酒48小时，空腹8小时

2. 基线血液酒精浓度和尿酒精代谢物（乙基葡萄糖醛酸苷、乙基硫酸酯）检测

3. 口服100-200克葡萄糖（或标准化碳水化合物餐）

4. 在0.5、1、2、4、8、12、24小时监测血液酒精浓度。

5. 若任何时间点血液酒精浓度≥0.01 g/dL（10 mg/dL），且排除外源性酒精摄入，则可诊断ABS。

注意：该试验需在严格医疗监督下进行，因为部分患者可能出现严重醉酒，甚至酒精中毒。

微生物检测

通过肠道菌群检测，可以从产乙醇相关菌群（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌）是否超标，以及相关代谢通路是否异常，来辅助判别是否存在自酿综合征的可能。

排除其他疾病

ABS需与以下疾病鉴别：

-酒精依赖

患者通常隐瞒饮酒史，尿酒精代谢物检测阳性

-肝性脑病

肝功能异常，血氨升高，无肠道产乙醇证据

-糖尿病酮症酸中毒

血糖显著升高，尿酮体阳性

-药物中毒

如苯二氮䓬类、阿片类药物过量

-罕见神经系统疾病

如发作性共济失调、卟啉病

05
自酿综合征的常规干预

饮食干预：减少酿酒原料

低碳水化合物饮食是ABS的基础治疗。具体建议包括：

严格限制精制碳水化合物：白面包、 pasta、米饭、含糖饮料
增加蛋白质摄入：鸡蛋、瘦肉、鱼类、豆类
适量摄入非淀粉类蔬菜：绿叶菜、西兰花、黄瓜
避免高果糖玉米糖浆、蜂蜜、果汁等简单糖类

一项病例系列研究显示，80%的ABS患者在严格低碳水饮食（每日碳水化合物<50克）6周后，症状显著改善，血液酒精浓度恢复正常。

抗生素治疗

根据微生物检测结果选择针对性药物，例如利福昔明、甲硝唑等。需注意，抗生素可能进一步破坏肠道菌群平衡，因此通常仅在严重病例中短期使用，可以考虑同时联合益生菌治疗。

益生菌调节

益生菌可通过竞争营养和黏附位点，抑制产乙醇菌生长。研究显示，Lactobacillus acidophilus、Bifidobacterium infantis等菌株可降低ABS患者肠道pH值，减少乙醇产生。

一项病例报告显示，一名ABS患者在使用多菌株益生菌（含12种细菌）1.5年后，症状缓解，可正常饮食。

长期管理：预防复发的关键

ABS治疗后复发率较高，长期管理需注意：

避免滥用抗生素，必要时同时补充益生菌
逐步、个体化地重新引入碳水化合物，监测症状和呼气酒精浓度
管理基础疾病（如糖尿病、克罗恩病）
定期复查肠道菌群，及时发现菌群失衡

虽然前述多种常规治疗手段（包括抗生素、限制碳水、益生菌等）能在部分病例短期内缓解 ABS 症状，但对病情较重或反复发作的病例而言，疗效往往不够理想，难以在短时间内达到预期的控制目标。

对于难治性ABS，粪菌移植（FMT）可能是一种值得考虑的选择。该研究报道了一例ABS患者接受多轮FMT并长期随访的案例。这不仅丰富了我们对ABS发生机制的认识，也为探索菌群干预在临床治疗中的应用潜力提供了重要参考。

因此，我们将在下一章对 FMT 的这个案例进行专门介绍。

06
粪菌移植（FMT）

这个FMT案例是围绕单个患者的多轮 FMT、长期随访与宏基因组分型，系统性地提供了微生态干预下 ABS 逆转的因果证据。

粪菌移植干预过程和结果

患者背景

多次使用环丙沙星治疗前列腺炎后，出现了 ABS；
饮食几乎完全去除碳水、接受经验性抗真菌药和多种替代疗法，仍反复严重发作，对生活造成巨大影响。

第一次 FMT：暂时好转

在 FDA 单例扩展使用批准下，接受：

口服抗生素预处理（利福昔明、红霉素、新霉素 3 天）+ 肠道清洁；
一周内口服 5 次、每次 15 粒FMT胶囊。

结果：

该研究参与者在3个月内表现良好，健康状况显著改善（根据自我报告和家庭报告），且未出现中毒发作，但随后复发。

第二次FMT

在首次FMT后9个月接受了第二次FMT。

采样时间线

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这次口服万古霉素、甲硝唑和复方新诺明预处理3天，随后进行肠道准备。

注：

文中对该方案的解释：第一次用利福昔明与新霉素主要为肠腔内抗生素，全身吸收很少；

而第二次加入的甲硝唑与复方新诺明为可全身吸收抗生素，旨在不仅作用于肠腔内微生物，也可覆盖肠腔外/黏膜相关部位，包括绒毛刷状缘与肠隐窝等微生物，可能以生物膜或低代谢状态持续存在的部位。

给药与维持：预处理后先给 3 次、每次 15 粒胶囊；随后在不再预处理的情况下，用同一供者来源胶囊进行每月维持 15 粒，持续 6 个月。

辅助措施（促进定植）：

同时嘱咐每日服用一大汤匙马铃薯淀粉，约 60% 抗性淀粉，溶于水；

复合益生菌每日 1 粒，含 Bifidobacterium infantis、Clostridium butyricum、Clostridium beijerinckii、Anaerobutyricum hallii、Akkermansia muciniphila，以促进移植菌群的持续存在/定植。

结果：

患者持续无症状且缓解状态超过16个月；
饮食也增加了更复杂的碳水化合物。

肠道菌群变化与临床关联

粪菌移植后菌群结构变化

第一次 FMT 后的缓解期样本，在主成分图上与供体的菌群组成聚在一起；

症状复发时，样本又跑回类似初始发作期的菌群结构。

第二次 FMT 后，菌群持续稳定且不同于术前/家庭成员菌群。

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主成分贡献最大的菌

E. coli_SGB10068
Firmicutes bacterium_CAG176
A. putredinis_SGB2318
Ruminococcus bromii_SGB4285

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发作期 E. coli 丰度高；K. pneumoniae、R. gnavus 未显著增加。

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FMT后大肠杆菌丰度、血液酒精浓度和发酵通路基因显著降低。

代谢和临床指标相关性

菌群应答、血乙醇浓度、AST/ALT、产醇相关通路丰度紧密相关。

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同一时间轴上同时给出 BAC（血/呼气酒精）、AST/ALT、以及 fermentation pathway enrichment（混合酸发酵/异乳酸发酵/乙醇胺利用等的富集指标），并与菌群变化/发作缓解标注对应。

症状与供者菌株植入率正相关；与术前菌株保留（post-FMT 与 pre-FMT 共享比例）负相关。

编辑

总的来说，对这位患者而言，ABS 的发生与一个特定高产乙醇耐乙醇的大肠杆菌菌株群落密切相关；通过 FMT + 系统性抗生素预处理，成功完成菌群置换，症状得以长期缓解。

07
未来展望：从罕见病到菌群研究的新窗口

自酿综合征（ABS）表面上是一种罕见而离奇的疾病，却在机制、诊断与干预的层层展开中，清晰指向同一个核心事实：肠道菌群具备强大的代谢能力，其结构与功能的失衡，足以在人体内酿出可被检测、可致症状的乙醇水平。

面向未来，ABS 的意义并不止于罕见病本身。研究提示，即便在非 ABS 人群中也可能存在低水平内源性乙醇产生，这一现象或与非酒精性脂肪肝、肥胖等代谢异常相关；例如，肺炎克雷伯菌产生的乙醇可诱导动物出现肝脏脂肪变性。由此，ABS 也可能成为理解“菌群—代谢疾病”连接机制的窗口，并为常见代谢病提供新的干预靶点。

治疗层面，ABS 有望走向更具针对性的精准医疗路径：

其一，利用菌群编辑（如 CRISPR-Cas 系统）定点清除产乙醇菌；
其二，开发工程益生菌，通过竞争与抑制重塑生态位；
其三，动态监测乙酸等关键代谢物，指导饮食与用药方案的个体化调整。

与此同时，提高诊断率同样关键——ABS 的真实患病率可能被低估（有研究估计每 10 万人中或有 1–2 例），推动临床认知、完善流程并探索更便捷的检测手段（如肠道菌群检测），将有助于患者更早被识别、更少陷入误解与法律困境。

当肠道菌群喝醉，我们需要做的不仅是控制血液酒精和缓解症状，更是把 ABS 放回宿主—微生物共生系统的框架中重新理解：这并非人体的例外，而是微生物代谢能力在特定条件下的极端呈现。

通过提高认知、规范诊断与发展靶向菌群治疗，我们或许不仅能更好地帮助 ABS 患者，也能借此进一步理解菌群在代谢健康中的位置与边界。

在这个由 100 万亿微生物组成的“超级器官”面前，我们对生命的理解或许才刚刚开始。

主要参考文献

Hsu CL, Shukla S, Freund L, Chou AC, Yang Y, Bruellman R, Raya Tonetti F, Cabré N, Mayo S, Lim HG, Magallan V, Cordell BJ, Lang S, Demir M, Stärkel P, Llorente C, Palsson BO, Mandyam C, Boland BS, Hohmann E, Schnabl B. Gut microbial ethanol metabolism contributes to auto-brewery syndrome in an observational cohort. Nat Microbiol. 2026 Jan 8.

Dinis-Oliveira RJ. The Auto-Brewery Syndrome: A Perfect Metabolic “Storm” with Clinical and Forensic Implications. J Clin Med. 2021 Oct 10;10(20):4637.

Malik F, Wickremesinghe P, Saverimuttu J. Case report and literature review of auto-brewery syndrome: probably an underdiagnosed medical condition. BMJ Open Gastroenterol. 2019 Aug 5;6(1):e000325.

Xue G, Feng J, Zhang R, Du B, Sun Y, Liu S, Yan C, Liu X, Du S, Feng Y, Cui J, Gan L, Zhao H, Fan Z, Cui X, Xu Z, Fu T, Li C, Huang L, Zhang T, Wang J, Yang R, Yuan J. Three Klebsiella species as potential pathobionts generating endogenous ethanol in a clinical cohort of patients with auto-brewery syndrome: a case control study. EBioMedicine. 2023 May;91:104560.

Tameez Ud Din A, Alam F, Tameez-Ud-Din A, Chaudhary FMD. Auto-Brewery Syndrome: A Clinical Dilemma. Cureus. 2020 Oct 16;12(10):e10983.

失眠加重精神症状？肠-脑-睡眠轴或是关键开关

谷禾健康

精神分裂症（SCZ）是一种严重的持续性精神障碍，表现为阳性症状（如妄想和幻觉）、负性症状（如动力丧失和社交退缩）以及认知症状（包括工作记忆和认知灵活性缺失）。此外，大多数精神分裂症患者伴有显著的睡眠障碍（SD），常出现入睡困难、睡眠维持问题、睡眠结构紊乱和昼夜节律失调。

睡眠障碍这种共病会加重精神症状，导致更频繁的偏执意念、幻觉和思维紊乱，以及更高程度的抑郁和焦虑。还显著影响治疗依从性和长期预后。

精神分裂症的发病机制涉及遗传、环境、免疫和神经发育等多种因素的相互作用。与此同时，现有研究表明，肠道微生物群通过微生物群-肠道-大脑轴调节大脑功能，影响神经递质的代谢和免疫炎症反应，因此可能在精神分裂症和睡眠障碍的发生和发展中发挥重要作用。

精神分裂症患者常表现出产丁酸细菌减少、产乳酸菌增加，以及与谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）代谢相关的细菌增加。特别是，在精神分裂症患者中，这种肠道微生物群破坏可能通过影响神经递质平衡、促进神经炎症和干扰昼夜节律等机制，促成精神症状和睡眠问题的发展。

本文整合了现有研究，首先介绍了精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）患者的肠道微生物群特征。探讨了SCZ和SD中关键微生物群及其代谢物的共同影响，以及肠道微生物群通过神经免疫、内分泌和神经递质通路的作用机制。最后，提出了针对肠道微生物群的干预策略在改善精神分裂症伴随SD中的潜在应用。

精神分裂症(SCZ)和睡眠障碍(SD)的临床关联

精神分裂症（SCZ）是一种严重的精神障碍，表现为阳性症状（超出正常范围的行为和思维）如妄想和幻觉；负性症状（缺乏正常的情感和行为）如动力丧失和社交退缩；以及认知症状，包括工作记忆和认知灵活性的缺失。

★ 许多精神分裂症患者伴有睡眠障碍

除了典型的精神症状外，睡眠障碍（SD）是精神分裂症最常见的共病之一，表现为失眠、睡眠片段化、慢波睡眠减少和昼夜节律紊乱。

研究显示，约80%的精神病患者至少患有一种类型的SD。睡眠质量的恶化会加重精神症状，导致更频繁的偏执意念、幻觉和思维紊乱，以及更高程度的抑郁和焦虑。研究发现，睡眠质量受损和昼夜节律紊乱的精神分裂症（SCZ）患者在负性症状评估上得分更高，认知功能障碍更为明显。

此外，SD不仅加重精神分裂症的精神病症状，精神分裂症的核心症状也会破坏睡眠生理。多导睡眠图研究表明，更严重的阳性症状与短的快速眼动（REM）潜伏期、长的入睡潜伏期和低睡眠效率相关，而明显的负性症状与非快速眼动（NREM）睡眠中的慢波振幅降低和REM起始潜伏期缩短有关。

这些发现表明精神分裂症与睡眠障碍之间存在双向病理循环，睡眠障碍不仅是精神分裂症的常见共病，也是影响其症状表达和疾病进展的关键因素。

1
流行病学特征

研究表明，精神分裂症（SCZ）患者的睡眠障碍（SD）患病率显著高于普通人群，影响其生活质量和疾病预后。

精神分裂症患者快速眼动睡眠时间缩短

通过睡眠脑电图（EEG）观察精神分裂症患者与健康对照组的睡眠结构差异发现，精神分裂症患者的快速眼动（REM）潜伏期缩短，REM密度增加，并且REM睡眠比例与症状严重程度密切相关。在非快速眼动（NREM）睡眠期间，精神分裂症患者呈现慢波睡眠减少、纺锤体波密度和振幅下降，以及持续时间缩短。

不同精神分裂症患者睡眠障碍也表现出差异

同时，不同精神分裂症患者组间的睡眠障碍表现也存在显著差异，例如，住院患者在睡眠时间、活动水平和生物钟稳定性方面较门诊患者表现更加严重。这表明精神分裂症临床症状的严重程度不仅取决于病理机制，还受到患者生活环境和治疗状态等多种因素的影响。

2
睡眠障碍对精神分裂症的影响

夜间睡眠不足会进一步导致白天功能障碍和生活质量下降。大量临床研究证实，睡眠障碍与精神分裂症患者核心症状组之间存在显著且特异的关联模式。

睡眠障碍会加重精神分裂症症状并影响治疗效果

睡眠障碍不仅加重精神分裂症的阳性症状（如幻觉和妄想），还会加重负性症状（如情感冷漠和社交退缩），进而影响患者的认知功能。此外，患有睡眠障碍的精神分裂症患者表现出治疗依从性差、静坐不能和攻击性言语。

睡眠障碍的精神分裂症患者自杀行为风险增加

在一项为期八年的纵向研究中，结合Kaplan–Meier生存分析和对数秩检验，发现患有精神分裂症谱系障碍且频繁失眠的患者，其累计自杀行为风险显著增加，证实睡眠障碍会增加这些患者的自杀风险。这些结果显示睡眠问题对精神分裂症患者产生负面影响，强调了加强临床关注精神分裂症患者睡眠的必要性。

3
现有治疗的局限性

目前，治疗合并睡眠障碍（SD）的精神分裂症（SCZ）患者主要依赖传统抗精神病药物，特别是非典型抗精神病药物如氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕利立酮。

这些药物有助于提高精神分裂症患者的总睡眠时间和睡眠效率。然而，它们在改善SD方面的疗效有限，并伴有如体重增加和代谢综合征等副作用，部分患者在接受治疗后仍出现睡眠质量差和睡眠结构障碍。

药物疗法存在副作用，生物行为疗法逐渐兴起

尽管药物治疗是主要干预手段，但患者对药物依赖和副作用的担忧使得部分人不愿长期使用。此外，认知行为疗法（CBT）在改善持续妄想或幻觉患者的睡眠上已显示一定效果，但其临床应用仍需更多研究支持。这表明当前治疗精神分裂症合并睡眠障碍的方法面临显著局限，需探索新的治疗靶点和方法。

近年来，褪黑素的研究显示其在调节睡眠-觉醒节律、改善睡眠质量和缓解精神分裂症症状方面有效。同时，生物反馈疗法及其他非药物干预（如光疗和睡眠卫生教育）也被认为是有效的辅助治疗方式，可以改善患者睡眠质量。

总体而言，现有精神分裂症与睡眠障碍的联合治疗方法在疗效和耐受性上存在明显局限，迫切需要通过进一步研究和临床试验来探索新的治疗方案，以为患者提供更有效和安全的治疗选择。

精神分裂症合并睡眠障碍患者的肠道微生物群特征

近年来，研究发现肠道微生物群在调节精神健康和睡眠质量方面扮演着重要角色。数据显示，精神分裂症患者的肠道微生物群与健康个体存在显著差异，表现为多样性降低和特定微生物群落的失衡。与此同时，睡眠障碍的发生也与肠道微生物群的组成变化密切相关，这种相互作用可能通过微生物群-肠道-大脑轴影响患者的情绪、认知功能和睡眠模式。

1
精神分裂症患者的肠道菌群失调

多项研究发现，肠道微生物群与精神分裂症（SCZ）的病理机制、症状和认知功能密切相关。

关于精神分裂症患者肠道微生物群变化的研究

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变形菌增加，拟杆菌减少，这会影响代谢健康

高通量测序结果表明，与健康对照组相比，精神分裂症患者的肠道微生物群丰富度指数（Chao）和多样性指数（Shannon）均较低，且特定微生物群的组成和丰度存在显著差异。曼-惠特尼U检验显示，精神分裂症患者的拟杆菌门（Bacteroidetes）显著减少，而变形菌显著增加。

Faecalibacterium等产生丁酸盐的抗炎菌减少

在属层面，与抗炎和神经保护作用相关的丁酸产生菌Faecalibacterium、Coprococcus和Bacteroides的丰度下降，而Prevotella和Collinsella丰度增加。短链脂肪酸（SCFAs）产生菌减少和促炎细菌增加可能与精神分裂症（SCZ）患者的病情严重程度有关。

微生物群的差异可能有助于判断疾病不同阶段

在不同疾病阶段的研究中，急性精神分裂症患者的嗜血杆菌属（Haemophilus）和Faecalibacterium数量减少，而缓解期患者则表现出巨单胞菌属（Megamonas）和Megasphaera的增加。

注：在这里小编推测嗜血杆菌属(Haemophilus)在肠道里变少可能更像“口源菌/黏膜相关菌”的信号，急性期患者的黏膜生态位与免疫/炎症微环境发生了系统性改变，而不是单纯少了一种好菌或坏菌，也可能是研究存在饮食，治疗等的混杂因素。

此外，口腔常驻细菌如Veillonella atypica、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)和Bifidobacterium dentium在精神分裂症患者肠道微生物群中显著富集，这种病理状态可能削弱肠道屏障和免疫功能，为口腔细菌的肠道定殖提供有利条件。

一项涵盖细菌、真菌、古菌和病毒的综合多界微生物组分析发现，精神分裂症患者肠道中链球菌、脱硫弧菌（利用氨基酸或脂肪酸作为碳源）和Methanobrevibacter smithii等微生物数量增加，而丁酸盐产生菌的数量减少。

精神分裂症人群中吸烟率、牙周状况差异常见；如果口腔来源菌输入或口腔生态改变，使得口腔菌更容易通过吞咽等进入肠道并在那里存活、甚至黏附定殖肠道菌群组成更像“口腔来源的组合”，常见于炎症、屏障受损或环境改变的肠道。可以推测病源菌增加 + 产丁酸菌（如 Faecalibacterium）下降+ 屏障/炎症指标异常（如 LPS/DAO/zonulin、粪便钙卫蛋白、炎症因子），可能是未来辅助判别急性精神分裂症的重要标志组合。

2
与睡眠障碍相关的微生物群变化

在具有睡眠障碍（SD）的人类和动物模型中也观察到了微生物群变化。

关于睡眠障碍患者肠道微生物群变化的研究

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https://doi.org/10.1080/19490976.2025.2607817

微生物群的多样性与睡眠效率和睡眠时间正相关

对健康成年人睡眠的研究发现，微生物群的多样性与睡眠效率和总睡眠时间呈正相关，而与睡眠碎片化呈负相关。简而言之，肠道微生物群的多样性促进了更健康的睡眠。

此外，针对学龄前儿童的研究表明，夜间睡眠时间较长的孩子肠道微生物群结构与睡眠时间较短的孩子不同，且微生物群中的双歧杆菌和拟杆菌与睡眠时间延长、睡眠效率提高和夜间清醒时间缩短相关。

睡眠紊乱导致肠道菌群失调，普雷沃氏菌等增加

研究还表明，睡眠和昼夜节律紊乱会导致人类和动物模型中的肠道微生物群失调，表现为致病菌增加和有益菌减少。在人类中，睡眠不足和质量差常与普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)的增加及瘤胃球菌属（Ruminococcus）的减少有关。

在动物模型中，睡眠剥夺和破碎会导致毛螺菌科(Lachnospiraceae)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)增加，而乳杆菌科（Lactobacillaceae）和双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）减少。

人类和小鼠的平行实验显示，不同物种的肠道微生物群存在昼夜节律振荡。此外，将人类在经历时差反应前后的肠道微生物群移植到无菌小鼠中，会导致微生物群结构改变，并出现代谢异常，如体重增加、血糖升高和体脂肪堆积。

不同类型的睡眠障碍患者显示出微生物群的特征差异

不同类型的睡眠障碍（SD）患者似乎表现出不同的肠道微生物群特征。慢性失眠患者主要表现为放线菌门数量增加，抗炎菌属Faecalibacterium含量减少，这一变化可能与长期低度炎症状态相关。

相比之下，急性失眠患者的肠道微生物群中，厚壁菌门增加而拟杆菌门减少，这一模式与急性24小时睡眠剥夺实验的发现高度相似，表明这种短期微生物失衡可能是对睡眠模式突然变化的压力反应。

此外，厚壁菌门数量增加，而拟杆菌门减少，导致（F/B）比例升高。关于急性睡眠时间表延迟的研究进一步证实，睡眠与觉醒周期的改变会增加F/B比。研究还报告指出，急性昼夜节律紊乱促进疾病相关的嘌呤代谢和丁酸生成乙酰辅酶A发酵途径，这些通路与宿主能量代谢和炎症反应相关。

注：这些代谢变化在恢复期内往往会逆转。

3
精神分裂症与睡眠障碍的微生物共性

基于研究发现，精神分裂症（SCZ）患者和睡眠障碍（SD）患者的肠道微生物多样性均降低，且特定微生物群组成发生类似变化。这种多样性的缺乏可能削弱肠道微生态系统的稳定性，增加疾病风险。

能代谢膳食纤维的菌种减少，而促炎菌增加

在微生物群组成方面，抗炎菌减少、促炎菌增加，这与疾病易感性密切相关。此外，结肠中的微生物如拟核菌、双歧杆菌和Faecalibacterium能发酵不易消化的碳水化合物和寡糖，从而合成短链脂肪酸（SCFAs）。这些属的减少显著影响丁酸盐、丙酸酯和乙酸盐的生产。

微生物群通过肠脑轴影响精神分裂症和睡眠障碍

与睡眠密切相关的特定微生物群在精神分裂症患者中数量减少。例如，双歧杆菌的减少与睡眠效率降低和睡眠碎片化有关，而Prevotella的增加可能干扰睡眠结构。

在关于睡眠与肠道微生物组组成的研究中，曼-惠特尼U测试显示，Ellagibacter isourolithinifaciens和Senegalimassilia faecalis在睡眠质量良好的患者中显著富集。在属层面，Senegalimassilia与患者的较好睡眠质量呈正相关。

这些微生物改变的特征表明，精神分裂症和睡眠障碍通过微生物群-肠道-大脑轴（MGBA）相互作用。这一过程涉及短链脂肪酸生成减少、全身炎症加剧和昼夜节律紊乱等机制，这些因素共同促进并加重两种疾病的共存和进展。

精神分裂症并发睡眠障碍中的肠道微生物群机制

在肠道微生物群影响精神疾病的复杂病理网络中，宿主的遗传背景和环境因素共同构成了疾病易感性的基础。全基因组多效性分析揭示了胃肠疾病与精神疾病之间的广泛遗传相关性、共同的致病基因和通路，以及它们与肠道微生物群的遗传关联，证实了微生物群-肠道-大脑轴（MGBA）在这两类疾病的共同遗传基础中的关键作用。

多种环境因素，如地理位置、饮食和生活方式，动态调节肠道微生物群的丰富性和多样性，同时影响MGBA的功能稳态。MGBA作为宿主与微生物相互作用的调控枢纽，通过神经、内分泌和免疫系统之间的多层次双向通信网络，整合肠道微生态系统与中枢神经系统的功能耦合。

具体而言，肠道微生物群通过迷走神经直接调节中枢神经系统的活动，影响血脑屏障的通透性、神经炎症及通过细胞因子介导的免疫调节通路促进神经递质的合成和代谢。MGBA功能障碍可能导致病理变化，如下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴异常激活及小胶质细胞持续激活，这些与精神疾病如精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）的共病机制密切相关。

肠道微生物群及其代谢物通过肠-脑轴相互作用

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https://doi.org/10.1080/19490976.2025.2607817

1
神经递质调控

肠道菌群通过神经递质影响精神状态和睡眠

在精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）研究中，神经递质的异常代谢被认为是影响症状的重要因素，而肠道微生物群及其代谢物在神经递质的产生和功能调控中发挥关键作用。如血清素（5-HT）、GABA和多巴胺（DA）的代谢异常可能妨碍SCZ的神经传导及SD的睡眠调节。

研究显示，肠道微生物群通过调控色氨酸代谢直接影响5-HT的生物合成。在松果体中，5-HT经历一系列酶转换，通过N-乙酰化转化为N-乙酰丝氨酸，并进一步O-甲基化合成褪黑素。该生物合成途径的完整性直接影响内源性褪黑素的生成，进而影响睡眠的开始和维持。

因此，肠道微生物群可以通过影响色氨酸的可用性来调控该代谢途径，从而通过特定微生物群增加色氨酸转化为5-HT而非犬尿氨酸途径，从而提高5-HT和褪黑素的水平。

乳杆菌和双歧杆菌通过GABA影响精神分裂症

研究表明，特定微生物群如乳杆菌和双歧杆菌不仅能促进色氨酸转化为血清素（5-HT），还可以直接合成GABA。作为中枢神经系统的主要抑制性神经递质，GABA与精神分裂症（SCZ）患者的焦虑和抑郁症状密切相关，其代谢异常对症状产生影响。通过与GABA受体结合，它有效降低神经兴奋性，延长慢波睡眠时间。

总之，神经递质的代谢在精神分裂症和睡眠障碍的病理机制中扮演重要角色。肠道微生物群通过影响神经递质的水平，不仅影响精神症状，还通过改变睡眠加重病情。因此，针对神经递质代谢的干预措施为治疗SCZ合并SD患者提供了新的思路与策略。

2
免疫炎症通路

肠道微生物群组成的变化会促进神经炎症，而这种炎症被认为是多种精神疾病（包括精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD））的重要病理机制。

IL-6和TNF-α等促炎细胞因子增加易导致精神分裂症恶化

肠道微生物群及其代谢物是调控小胶质细胞的成熟、形态和功能的关键分子。微生物群的变化可激活胶质细胞，促使IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的释放，这影响神经元的存活与功能，破坏血-脑屏障的完整性，使外周炎症细胞因子和神经活性代谢物渗透中枢神经系统，最终诱发神经炎症反应。

针对SCZ患者的纵向研究显示，IL-6和TNF-α水平较高与脑源性神经营养因子（BDNF）水平下降及认知障碍相关。这些炎症标志物水平较高的SCZ患者更可能出现症状恶化。免疫系统在特定症状中也发挥作用，炎症刺激能改变健康个体腹侧纹状体区域的神经活动，导致动机减弱和奖赏处理缺陷，表明炎症与负性和认知症状之间的病理生理关系。

急性炎症升高也影响睡眠时间和深度

此外，睡眠障碍（SD）与炎症标志物如C反应蛋白（CRP）和IL-6的增加有关，急性炎症升高可改变睡眠的时间和深度。使用曼-惠特尼大学测试的统计分析发现，与对照组相比，接受72小时快速眼动（REM）睡眠剥夺的小鼠血浆内脂多糖浓度升高和TNF-α显著上调。

限制大鼠睡眠后，血-脑屏障的选择性过滤功能减弱，降低了阻断有害物质的能力，增加了神经炎症的风险。

通过调节肠道菌群的抗炎治疗有助于改善精神分裂症合并睡眠障碍

在临床干预中指出，使用认知行为疗法（CBT）治疗慢性和原发性失眠的老年患者后，炎症风险标志物减少，显示免疫炎症通路与睡眠障碍存在显著关联。

抗炎治疗可能是改善SCZ合并SD患者的重要策略。通过降低炎症通路则可减少小胶质细胞的激活和促炎细胞因子的产生，从而改善患者的整体症状和生活质量。

未来的研究应集中于探索特定的抗炎干预方法（如细胞因子拮抗剂或微生物组调控）对精神分裂症（SCZ）合并睡眠障碍（SD）患者的治疗效果及潜在神经保护机制。

3
神经内分泌调节

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）是神经内分泌系统的核心部分，在调节应激反应中发挥关键作用，其功能障碍已成为肠道微生物群介导睡眠障碍（SD）的重要机制之一。

压力下的高糖皮质激素导致认知障碍和焦虑增加

在压力条件下，下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）激活垂体前叶，释放促肾上腺皮质激素（ACTH），随后刺激肾上腺皮层合成糖皮质激素，如皮质醇。

长期过度暴露于糖皮质激素会影响大脑不同区域的神经元可塑性。这些结构重塑与认知功能障碍和动物实验中焦虑类行为增加密切相关，表明糖皮质激素介导的异常神经回路可能是慢性压力和精神障碍中认知缺陷和情感症状的重要病理基础。大量临床证据表明，HPA轴功能障碍在精神分裂症中普遍存在。

具体而言，精神分裂症患者的皮质醇觉醒反应（CAR）呈现明显异常模式，包括过度多动或钝化。这些患者的晨间基础皮质醇水平显著高于健康人群，而这种HPA轴功能障碍的模式具有疾病特异性，在高风险精神病人群中未观察到类似变化。

精神分裂症患者松果体受损影响褪黑素合成分泌

神经影像学研究显示精神分裂症（SCZ）患者的松果体体积减少、钙化加重，导致褪黑素合成和分泌功能受损。这种多层次内分泌障碍与SCZ临床症状的严重程度相关，并扰乱睡眠与觉醒周期，增加睡眠起始潜伏期和睡眠连续性受损情况。

可见，神经内分泌异常与睡眠障碍（SD）在SCZ中形成复杂的双向调控网络。睡眠不足激活下丘脑CRF神经元，导致HPA轴过度激活和皮质醇增加，而高皮质醇水平则抑制褪黑素合成，干扰睡眠调节，进一步加重SD。这一过程形成“内分泌障碍-睡眠问题-疾病恶化”的病理闭环，促进SCZ的进展和症状维持。

4
代谢物介导的调控

肠道微生物群生成的代谢物，如短链脂肪酸（SCFA）、色氨酸衍生物和胆汁酸，直接或间接参与中枢神经系统的调控，影响神经递质的平衡、维持免疫稳态，并调节昼夜节律。

丁酸盐有助于改善精神分裂症状和睡眠质量

菌群失调可破坏肠道屏障的完整性，增加肠道通透性，损害血-脑屏障的功能。这些双重屏障的破坏使得细菌代谢产物和促炎细胞因子等有害物质更易进入中枢神经系统，引发神经炎症反应。

丁酸盐作为关键代谢物，不仅对维持肠道黏膜的完整性至关重要，还能穿越血-脑屏障，通过激活迷走神经调节睡眠和清醒周期。动物研究发现，静脉注射丁酸盐显著延长了大鼠的非快速眼动睡眠（NREMS）时间。

此外，血清丁酸盐水平的升高与精神分裂症（SCZ）患者阳性和阴性综合征量表（PANSS）的阳性症状分数下降相关，暗示其潜在的神经保护作用。

血清素和胆汁酸水平下降可能是影响精神分裂症和睡眠障碍的重要机制

精神分裂症（SCZ）患者还表现出显著的色氨酸代谢障碍，研究发现其血浆色氨酸水平通常较低，这可能由于色氨酸向犬尿氨酸的转化增强和5-羟色胺(5-HT)合成途径的减少。这种转变导致神经递质5-HT和褪黑素的合成减少，由于这些物质在睡眠调节中起关键作用，其缺乏会加重精神分裂症患者的睡眠障碍（SD）。

代谢物分析显示，精神分裂症患者胆酸通路中的代谢物如糖果酸、牛磺酸脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸的浓度显著降低，胆汁酸水平的下降通过影响抗炎信号通路，促进慢性低度炎症微环境的形成，从而增加神经退行性疾病和精神障碍的风险。研究还发现慢性失眠与特定胆酸结构和组成之间存在关联。

因此，代谢轴的异常不仅是精神分裂症的典型生物标志物，也是精神分裂症中睡眠障碍发病的关键机制之一。针对肠道微生物群及其代谢物的干预措施可为改善精神分裂症合并睡眠障碍患者提供新的治疗靶点。

5
昼夜节律紊乱

肠道微生物群与昼夜节律密切相关，其组成会随宿主生物钟的变化而波动，反之肠道微生物群的紊乱也会影响生物钟、肠道免疫功能和营养代谢。

肠道微生物群影响人体生物钟在精神疾病中发挥重要作用

肠道微生物群的组成和代谢物对宿主时钟基因（如CLOCK和Bmal1）的表达具有独特的调控作用。研究发现，微生物代谢物可以调节中枢神经系统和肝脏的生物节律，比如，短链脂肪酸（SCFAs）直接调控肝细胞中的时钟基因表达，影响宿主生物节律的稳定性。

肠道微生物群失衡在精神分裂症（SCZ）患者中较常见，这种失衡可能通过肠道-大脑轴影响宿主时钟基因的表达。分析首次发作SCZ患者的单核血细胞发现，与健康对照相比，患者的CLOCK、PER2和CRY1基因表达显著降低。而在慢性SCZ患者的成纤维细胞中，时钟基因CRY1和PER2的节律表达丧失。这些研究揭示了肠道微生物群通过代谢物与时钟基因的相互作用，对SCZ患者昼夜节律的稳定性至关重要。

时钟基因表达的变化不仅影响肠道微生物群的结构，还进一步影响核心昼夜节律输出通路的效率。研究表明，昼夜节律紊乱与肠道-大脑轴（MGBA）之间存在显著相互作用，MGBA在精神疾病的整个过程中持续影响患者的健康状况和临床症状。

昼夜节律调节神经内分泌活动影响精神分裂患者临床症状

结合本文前面的内容，昼夜节律通过调节神经内分泌活动和自主神经系统活动，调节睡眠、新陈代谢和免疫等生理过程。该输出通路的失效可能导致睡眠结构紊乱、压力激素节律失调，以及代谢和免疫反应的周期性紊乱，这些共同构成了精神分裂症患者常见的临床症状基础。与此同时，时钟基因表达的变化反过来会影响肠道微生物群的组成，显示出丰富度和多样性的减少，形成复杂的相互作用网络。

例如，研究显示宿主昼夜节律的核心激活基因（Bmal1）和抑制基因（Per1， Per2）共同调节肠道微生物群组成的昼夜振荡。这些时钟成分的基因敲除消除了这些节律波动，改变了小鼠的微生物群落结构。

深入研究肠道微生物群与其代谢物及时钟基因之间的关系，不仅有助于理解精神分裂症的发病机制，还将为基于肠道微生物群干预的未来治疗策略提供新思路。例如，通过调整饮食或补充益生菌以改善肠道微生物群的组成，调控时钟基因的表达以优化昼夜节律信号的传递效率，改善精神分裂症患者的临床症状。

小编总结

这组证据总体在说明：睡眠/昼夜节律紊乱本身就是一个能“驱动”肠道微生态改变的上游因素，而这种改变不仅是“相关”，还可能通过菌群把代谢风险传递出去。菌群不是静态的，它会随进食时间、胆汁酸分泌、肠蠕动、激素（如皮质醇/褪黑素）等出现日内波动，群落结构不稳定和功能（例如短链脂肪酸、胆汁酸转化、内毒素负荷）也会随之波动。

如果精神分裂症患者同时存在常见的睡眠/昼夜节律紊乱，那么观察到的某些肠道菌群特征（如特定门、科/属的增减，口源菌富集，以及产丁酸菌减少等）可能并非完全由疾病本身导致，而是共同受到多条路径的影响，包括：疾病相关应激、药物与生活方式，以及睡眠—生物钟失调这一通路。

与此同时，膳食纤维代谢菌减少提示菌群功能发生改变：尤其是短链脂肪酸（SCFAs）生成能力下降，可能削弱其对肠道屏障维护与免疫调节的作用；而促炎菌增加、抗炎菌减少则意味着机体更偏向促炎状态与肠道高通透，进而可能通过“肠—免疫—脑”轴影响中枢免疫激活与神经炎症。

在监测精神分裂症菌群时，睡眠状态可能是重要的混杂因素，也可能是可干预的上游靶点（改善睡眠可能间接改善菌群与代谢/炎症表型）。

基于肠道微生物群的精神分裂症潜在治疗策略

尽管睡眠障碍与多种精神疾病的发生和发展密切相关，但针对精神分裂症（SCZ）合并发病的干预研究仍然不足。目前大多数治疗策略集中于症状控制，如通过抗精神病药物改善核心精神症状，而较少关注肠道微生物群失调机制。

因此，以下讨论提出针对肠道微生物生态的新治疗策略，包括特定益生菌、益生元、饮食干预、粪便微生物移植（FMT）和靶向代谢物治疗，旨在调节肠道-脑轴功能，以改善精神分裂症患者的睡眠问题及相关精神症状。

针对精神分裂症患者的微生物群干预方法

编辑

https://doi.org/10.1080/19490976.2025.2607817

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个性化补充益生菌

个体间肠道微生物群的差异会影响药物的疗效和毒性，因此个性化的肠道微生物群调控有助于改善药物反应。

通过检测精神分裂症（SCZ）患者的肠道微生物群，可以制定个性化益生菌方案，有效调节肠道微生物组成，从而改善症状。

长双歧杆菌等益生菌能改善精神状态

益生菌的疗效因菌株而异，不同菌株在调节炎症和压力方面表现出不同作用机制。例如，婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis 35624）已被证明能逆转HPA轴功能障碍，并与抗炎和促炎细胞因子比例的正常化相关，具有临床意义。

鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus，JB-1）能降低压力诱发的皮质酮水平，缓解焦虑和抑郁行为。长双歧杆菌（Bifidobacterium longum NCC3001）通过MGBA内的迷走神经通路传递信号，使低度肠道炎症小鼠的焦虑行为和海马BDNF水平恢复正常。该菌株在人类试验中也显示抗抑郁效果，与多个情绪处理脑区活动变化相关。

益生菌有助于改善炎症相关、情绪状态及睡眠

在一项针对失眠患者的双盲研究中，参与者接受了植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum PS128）或安慰剂。结果显示，PS128组在疲劳水平、脑电波活动和深度睡眠期间醒来次数方面有所改善，同时也缓解了焦虑和抑郁症状。这表明特定益生菌菌株可能通过微生物群-肠道-脑轴的机制（如GABA能系统调控）影响睡眠结构和情绪状态。

一项针对双相情感障碍和精神分裂症谱系障碍患者的双盲随机安慰剂对照试验表明，补充多株益生菌配方能改善与肠道通透性和炎症相关的生物标志物，并对认知功能产生积极影响。

这些研究结果揭示了益生菌补充剂在调节神经功能方面的潜在治疗价值，为进一步探索益生菌的干预机制提供了重要理论基础。

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膳食益生元补充

益生元是一类能够抵抗宿主消化酶的功能性膳食成分，能选择性促进有益肠道微生物群的代谢活动，从而发挥生理调节功能。

菊粉等益生元改善精神分裂症的精神和行为症状

多项研究发现，半乳糖、菊糖型果聚糖及其合成制剂能够降低促炎因子（如高敏感性CRP、IL-6和TNF-α）的水平，表明特定的益生元干预可以调控炎症相关生物标志物的表达。菊粉作为可溶性膳食纤维，已被证实改善精神分裂症（SCZ）模型小鼠的精神和行为症状，同时增加有益菌数量并改善肠道通透性。

服用低聚果糖和低聚半乳糖的复合制剂也改善了SCZ模型小鼠的肠道功能。这些变化可能通过重塑肠道微生物群、降低促炎细胞因子水平以及增强肠道通透性，从而减少病原体与肠道黏液层的接触，为改善多种精神疾病的核心症状提供重要的病理生理基础。

益生元调节神经递质平衡改善精神状态及睡眠

另一项研究表明，短链半乳糖与长链果糖的联合干预显著促进了短链脂肪酸中乙酸和丁酸的生成。这些益生元成分还有效调控下丘脑和海马体中核心时钟基因BMAL1和CLOCK的表达。

这表明益生元通过多重靶点的协同效应发挥神经调节功能。特别是，益生元对时钟基因的调节可能通过恢复昼夜节律改善睡眠问题，并通过调节神经递质平衡潜在改善精神分裂症核心症状。

为促进益生元疗法在精神疾病临床实践中的应用，后续研究应明确不同益生元的应用价值、个体化剂量策略以及治疗的安全性和有效性评估。

3
饮食调整干预

特定饮食成分通过与肠道菌群互作影响睡眠质量

饮食调整是个性化治疗的重要部分，已有大量科学证据证明饮食与睡眠之间存在关系。健康饮食有助于改善睡眠质量，而加工食品和高糖食物则与睡眠质量较差相关。

特定饮食成分（如脂肪和蛋白质）及习惯（如牛肉、咖啡和干果摄入）通过与肠道微生物群相互作用影响睡眠。

生酮和高纤维饮食有助于改善睡眠质量和免疫

近年来，生酮饮食受到广泛关注，已被证明是改善伴有代谢异常的精神疾病患者心理和代谢健康的一种可行辅助治疗方法。根据匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估，接受生酮饮食干预后，双相情感障碍和精神分裂症（SCZ）患者的主观睡眠质量有所改善。这表明，生酮饮食可以纳入精神疾病患者的综合治疗策略，有望在控制精神症状、调节代谢和改善睡眠方面带来多重益处。

此外，从高纤维饮食的角度来看，短链脂肪酸（SCFAs）是通过肠道共生细菌发酵膳食纤维产生的。当膳食纤维摄入不足时，SCFAs的生成水平会降低，这将对宿主的各种生理功能产生不利影响。增加膳食纤维摄入以促进SCFA的产生，不仅能增强血液和脑屏障的保护功能，维持肠道黏膜的完整，还能调节肠道微生物群的组成，从而协同促进免疫稳态的建立。

基于这一机制，这种饮食干预策略为改善精神障碍患者的睡眠提供了新思路。通过缓解肠道炎症状态并调节神经递质水平，它可以改善患者的精神症状和睡眠质量。

4
粪菌移植

粪菌移植（FMT）是一种以重建微生物群落为核心的生物治疗策略，通过将健康供体的粪便移植到患者的胃肠道，直接重组受体的肠道微生物群，促进微生物生态系统的平衡，从而实现临床治疗目标。

粪菌移植有助于调节情绪、行为和睡眠质量

作为一种突破性干预方法，粪菌移植（FMT）在动物模型和初步临床研究中展现出独特优势。研究发现，通过移植精神分裂症（SCZ）患者的肠道微生物群，被移植小鼠出现了类似SCZ的行为，包括多动、焦虑增加、社交互动受损和记忆缺陷。

注：这些小鼠还显示出周围和中枢神经系统中色氨酸代谢犬尿氨酸-犬尿酸通路的显著激活，前额叶皮层基底细胞的多巴胺能神经递质释放增强，以及海马体5-HT水平升高，同时谷氨酸能神经递质浓度下降，谷氨酰胺和GABA水平上调。

FMT在人体临床研究中展现出重要价值。比较接受健康供体FMT前后的粪便样本显示，α多样性显著增加，柯林斯氏菌属(Collinsella)和双歧杆菌的丰度也有所上升。FMT治疗还显著降低了患者的血液皮质醇水平，同时改善了睡眠和情绪相关评估指标。

作为潜在治疗干预，FMT通过调节肠道微生物群的组成和功能，促进神经递质及其前体物质的合成，从而发挥治疗作用。这些研究表明，FMT能够有效调节情绪和行为，促进多种精神疾病患者的症状缓解。

注意事项

尽管粪菌移植（FMT）展现了广泛的治疗前景，但其临床应用面临标准化不足、疗效不一及长期安全性验证的挑战。高通量测序技术可帮助识别健康稳定的供体。口服FMT胶囊相比传统灌肠方法更方便，患者依从性更高。多样化的给药途径，如结肠镜输注、鼻肠管插管或口服胶囊，有助于平衡疗效与患者依从性。建立安全监测系统可预防和控制感染风险，加强安全监管。

此外，在进行FMT治疗时，必须密切关注精神障碍患者的知情同意能力，确保他们能够在充分了解潜在风险和益处的基础上做出自主决策，并通过伦理审查委员会的批准进行标准化申请。尽管仍需更多研究验证FMT在精神分裂症（SCZ）和睡眠障碍（SD）治疗中的长期效果，但作为个性化治疗的一部分，FMT显示出广泛的应用前景。

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靶向代谢物药物治疗

在精准医疗领域，靶向代谢物药物治疗正成为新研究方向。尽管传统微生物群移植在临床应用中取得了一定成效，但个体肠道微生物群的差异严重限制了其治疗效果的稳定性和重复性。因此，直接补充微生物代谢物或前体物质为解决这一问题提供了新思路。

靶向代谢物能够避免个体菌群差异，更精准治疗

这种策略能够绕过微生物群移植中的个体差异，直接作用于人体代谢网络，实现更精确的调控。短链脂肪酸（SCFAs）和色氨酸代谢在生理和病理过程中起着关键作用。

以吲哚胺2,3-二氧加氧酶（IDO）抑制剂为例，IDO是色氨酸代谢中的限速酶，其过度活化可导致色氨酸耗竭和一系列神经毒性代谢物的产生，进而引发异常免疫反应和神经功能障碍。IDO抑制剂通过抑制其活性，可以有效调节免疫反应，减少神经毒性代谢物的产生，展现出治疗多种疾病的潜力。

SCFAs和色氨酸代谢物与精神分裂症（SCZ）发病机制及睡眠调节密切相关。未来研究应进一步探讨代谢物的具体作用机制，推动其临床应用的发展，为合并睡眠障碍的SCZ患者提供更安全、更有效的治疗选择。

治疗策略总结

并非所有精神分裂症（SCZ）患者都适合微生物组靶向干预。潜在候选者的识别应基于具体特征，例如明显的胃肠道症状、抗精神病药物反应不良或显著副作用、异常睡眠结构与疾病活动的强相关性，以及肠道微生物组分析结果显示与健康对照有显著偏差。

根据临床表型和微生物特征进行对应治疗选择

目标群体应根据临床表型和微生物特征的组合进行选择。在推进微生态干预时，应明确不同策略的优先级，优先考虑低风险、非侵入性的方法。例如，补充特定益生菌和益生元可作为基础干预，而饮食模式调整可作为长期管理策略。

相比之下，高风险且难以预测的治疗如粪便微生物移植（FMT）应仅考虑用于难治症状、对传统疗法反应不足及严重肠道菌群失调的患者，并在充分知情同意和严格伦理监督下使用。

此外，实施时需认真考虑个体差异和潜在风险。益生菌和益生元干预应考虑菌株特异性效应和个体耐受性，饮食干预需关注患者的依从性和营养平衡。对于FMT，严格的供体筛查至关重要，并需密切监测感染、免疫和代谢不良反应，以及长期精神病学结局，同时建立动态的疗效-安全性评估体系。

结语

本文分析了精神分裂症（SCZ）及其相关睡眠障碍患者的典型肠道微生物群特征。研究发现，这两种状况均表现出肠道微生物群α多样性下降、短链脂肪酸产生细菌减少以及促炎微生物群比例增加。由此可以推测，SCZ患者的肠道菌群失调可能是导致睡眠质量下降的重要因素，而睡眠质量恶化又通过反馈机制加重精神症状，形成恶性循环。

肠道菌群失调、中枢神经系统功能障碍和睡眠稳态紊乱在宿主体内形成自我延续的动态循环，导致精神病理表现和生理节律紊乱的周期性恶化。这些发现为理解精神分裂症患者共病睡眠障碍的机制提供了重要的理论框架。针对肠道微生物群以打破这一恶性循环，为这类患者提供了有前景的新颖治疗视角。

现有研究表明，治疗应采取综合策略。虽然非典型抗精神病药物能改善精神病症状，但对睡眠结构的复杂影响仍需深入评估。认知行为疗法同样对失眠有效，但需根据精神病症状进行调整。因此，针对肠道微生物群的干预策略正在向多层次和精准化方向发展，具体包括补充特定益生菌和益生元，结合饮食调整，通过多途径共同改善精神症状和睡眠质量。尽管粪便微生物移植（FMT）作为高级干预措施展现出潜力，但其效果仍需通过标准化研究来验证。实施时应重点关注胃肠道症状、药物反应不足、精神症状严重程度与睡眠节律紊乱以及肠道微生物群特征显著偏离健康标准的患者。整合临床表型与微生物特征的模型将为精准应用干预策略提供基础，最终推动微生物群靶向治疗的系统化及个性化发展。

我们每个人都在不断追求身心健康的道路上前行，理解肠道微生物群在我们的心理与生理健康中所扮演的角色，不仅能增进我们对自身健康的认识，更能激励我们在日常生活中关注饮食、生活方式等易被忽视的细节。希望未来的研究能够持续启发我们，推动科学领域的进步，为那些受到精神障碍困扰的人们带来新的希望和解决方案。通过这样的努力，我们将共同迈向一个更加健康和明亮的未来。

注：本账号发表的内容仅是用于信息的分享，在采取任何预防、治疗措施之前，请先咨询临床医生。

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肠道菌群氨基酸代谢：调控宿主营养与生理

谷禾健康

氨基酸（AA）稳态对人体健康至关重要，其紊乱与多种疾病的发生和进展密切相关，如2型糖尿病和炎症性肠病（IBD），并且常常是治疗结果的决定性因素。

肠道微生物群可能通过多种机制调节宿主氨基酸的可用性，例如影响消化酶（如胰蛋白酶）的活性。肠道微生物群定殖还可能改变肠道通透性，从而影响胃肠道中游离氨基酸的运输和吸收。此外，肠道微生物可能直接利用或代谢肠道中的氨基酸，或合成并向宿主提供氨基酸。以往研究表明，肠道微生物组的变化（或其存在）可能影响肠道氨基酸谱。然而，参与调控宿氨基酸稳态的关键菌株及代谢基因仍未完全明确。

今天分享的这一篇发表在《Cell Host & Microbe》期刊上的研究论文”Microbiota metabolism of intestinal amino acids impacts host nutrient homeostasis and physiology”，通过比较Met无菌（GF）小鼠与无特异病原体（SPF）小鼠的分解物谱已证明，肠道细菌定殖会影响胃肠道（GI）中游离氨基酸谱，还通过高效代谢肠道氨基酸来重塑宿主氨基酸的格局。为确定责任微生物/基因，该研究开发了基于代谢组学的检测法，筛查了104个共生菌，并识别出能高效利用氨基酸的候选基因，并发现这些基因调控了肠道和循环氨基酸的可用性。

结果显示，不同氨基酸具有特定的细菌消费者，消耗效率差异明显。例如，天冬酰胺和谷氨酸被拟杆菌和部分梭菌高效利用，而芳香族氨基酸（色氨酸、酪氨酸）及支链氨基酸（BCAAs）仅为部分厚壁菌门成员所代谢，效率较低。值得注意的是，支链氨基酸与色氨酸代谢相关的微生物基因还能通过调节外周血清素间接影响宿主葡萄糖平衡。

总体而言，该研究首次系统揭示了肠道微生物群编码的氨基酸代谢活动对宿主营养稳态的深远影响，为理解微生物介导的氨基酸利用及其对宿主代谢调控机制提供了关键分子依据。

研究背景与意义

氨基酸稳态对人类健康至关重要，其紊乱与2型糖尿病和炎症性肠病（IBD）等多种疾病的进展密切相关。虽然传统上认为肠道和肝脏是调控营养代谢的主要器官，但最新研究发现，肠道微生物群通过代谢氨基酸能够深刻重塑宿主的氨基酸谱。

★该研究的核心意义在于：

•揭示了肠道微生物群通过代谢肠道氨基酸影响宿主氨基酸稳态的分子机制；

•鉴定了高效消耗氨基酸的特定肠道微生物及其代谢基因；

•阐明了微生物群氨基酸代谢基因如何通过外周血清素调节宿主葡萄糖稳态；

•为通过调节肠道微生物群代谢活性改善人类健康提供了新的靶点和策略。

研究方法与实验设计

▸ 肠道微生物群对宿主氨基酸水平的影响

研究首先通过比较无菌(GF)小鼠、无特定病原体(SPF)小鼠以及接受SPF微生物群移植(FMT)的GF小鼠，证实了肠道微生物群定植显著降低了肠道和循环氨基酸水平。

靶向代谢组学分析显示，SPF小鼠或接受SPF微生物群的GF小鼠肠道和循环氨基酸浓度普遍降低，这与之前的研究结果一致，表明微生物对肠道氨基酸的利用可能是影响宿主氨基酸稳态的主要途径之一。

▸ 高效代谢氨基酸的肠道微生物筛选

为识别高效代谢肠道氨基酸的微生物，研究者建立了一种基于活细胞的高通量代谢组学筛选方法，对104种肠道共生菌进行了系统分析。该方法综合考虑多个因素：

•生长阶段差异：绘制各菌株生长曲线并进行参数拟合，确保在可比生长阶段进行筛选；

•时间动态分析：分别在15、30和60分钟测定氨基酸消耗量，以精确评估不同菌株对特定氨基酸的利用速率；

•营养条件优化：在测定缓冲液中除氨基酸外，补充无机氮源、微量矿物质、维生素及额外碳源（如葡萄糖），以避免因营养限制导致的氨基酸非特异性快速消耗。

研究流程图展示了从识别消耗氨基酸的肠道微生物、鉴定负责的代谢基因、单基因水平的体内调节到对葡萄糖稳态影响的完整研究路径。

▸ 微生物代谢基因的鉴定与功能验证

研究利用CRISPR-Cas9和ClosTron等基因编辑技术，在系统发育多样的肠道微生物中开展大规模基因缺失分析，以鉴定氨基酸代谢的关键基因。筛选标准包括：

1.代谢基因编码的酶以氨基酸为直接底物；

2.这些基因存在于高效代谢氨基酸的肠道菌株中；

3.携带相关基因的菌株能稳定定植于无菌（GF）小鼠肠道，并降低宿主体内相应氨基酸水平。

通过构建基因敲除和互补菌株并结合代谢组学分析，研究识别出多种氨基酸代谢相关基因，并在单菌定植的GF小鼠模型中验证了其对肠道及血清氨基酸水平的调控作用。

主要研究结果与发现

▸ 高效代谢氨基酸的肠道微生物鉴定

通过大规模筛选，研究发现不同肠道微生物对氨基酸的代谢效率和偏好存在显著差异：

鉴定高效利用氨基酸的肠道微生物候选者

热图展示了104种肠道微生物对不同氨基酸的代谢情况，揭示了微生物系统发育与氨基酸代谢效率之间的复杂关系。

★ 关键发现包括：

•梭菌属微生物：如Clostridium sporogenes ATCC15579和Clostridium senegalense DSM25507，可高效代谢多种氨基酸，包括精氨酸、芳香族氨基酸、支链氨基酸、组氨酸、赖氨酸和脯氨酸等。

•拟杆菌属共生菌：作为肠道多糖的主要利用者，也能有效代谢天冬酰胺（Asn）、天冬氨酸（Asp）和谷氨酰胺（Gln）等氨基酸。

•氨基酸特异性代谢：不同氨基酸具有特定的细菌“消费者”，消耗效率差异明显。天冬酰胺和谷氨酸通常被拟杆菌和部分梭菌快速利用，而芳香族氨基酸（色氨酸、酪氨酸）及BCAA仅被部分厚壁菌门或梭菌较低效地代谢。

▸ 氨基酸代谢相关微生物基因的鉴定

通过对高效代谢氨基酸的肠道微生物进行大规模基因缺失分析，研究鉴定出多种关键氨基酸代谢基因。这些基因编码的酶包括转氨酶、脱羧酶、消旋酶和氨裂解酶等，具有以下特征：

•功能冗余性：单株细菌常含多个具有相似功能的基因。例如，C. sporogenes 携带两种精氨酸脱亚胺酶基因（adiA 和 adiB），单基因敲除影响较小，而双敲除可完全消除其精氨酸代谢能力。

•底物特异性：代谢酶展现高度底物选择性。例如，C. sporogenes 的转氨酶 ArtA 特异作用于色氨酸和酪氨酸，但对苯丙氨酸代谢影响极小。

•催化多样性：不同类型的酶参与多条代谢途径。支链氨基酸和色氨酸经转氨途径代谢，脯氨酸通过还原反应被 C. sporogenes 利用，而谷氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸和苏氨酸则由氨裂解酶快速分解。

•功能可转移性：这些酶的催化功能具有可转移性，在其他肠道共生菌中表达其编码基因可赋予相应氨基酸的消耗能力。

▸ 微生物代谢基因调控宿主氨基酸稳态

通过将野生型菌株及其代谢基因缺失突变体分别单菌定植于GF小鼠，研究发现这些基因显著影响宿主肠道及循环系统中的氨基酸水平：

无菌小鼠单一定植B. ovatus、C. senegalense和C.sporogenes野生型菌株后，肠道和血清中特定氨基酸浓度显著降低。

★ 主要发现包括：

•肠道氨基酸稳态调控：多数鉴定出的微生物代谢基因或酶影响肠道氨基酸平衡。由于突变体的相应代谢途径被阻断，肠道内容物和粪便中相关氨基酸显著积累。

•循环氨基酸谱变化：部分代谢基因还影响宿主血清氨基酸水平。定植 Asn、Leu/Ile、Pro 和 His 利用缺陷突变体的无菌小鼠，其血清中对应氨基酸明显升高。

•系统性调节的复杂性：循环氨基酸水平的变化并不总与微生物在肠道中的代谢能力一致。例如，定植 C. sporogenes 精氨酸利用缺陷突变体可显著提高肠道精氨酸水平，但对循环精氨酸影响有限，提示肠上皮或肝脏代谢等额外机制亦参与精氨酸的全身稳态调控。

单基因水平的微生物群氨基酸代谢调控

单基因水平的体内调节实验显示，氨基酸代谢基因缺陷突变体定植的无菌小鼠粪便和血清中相应氨基酸水平显著升高。

▸ 微生物氨基酸代谢通过外周血清素调控宿主葡萄糖稳态

研究发现，微生物中支链氨基酸（BCAAs）和色氨酸代谢相关基因可通过外周血清素间接调节宿主葡萄糖稳态。将 C. sporogenes 野生型、BCAA 缺陷型及色氨酸缺陷型突变体分别单菌定植于 GF 小鼠，并进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），结果显示以下关键发现：

微生物支链氨基酸和色氨酸代谢通过调节外周血清素水平影响宿主葡萄糖稳态的机制示意图及实验验证。

•BCAA代谢与葡萄糖耐受性：定植 BCAA 缺陷突变体的小鼠葡萄糖耐受性显著增强，伴随血清素水平下降。

•色氨酸代谢与葡萄糖耐受性：定植色氨酸代谢缺陷突变体的小鼠表现相反，葡萄糖耐受性下降，血清素水平升高。

•血清素介导机制：应用 Tph1 抑制剂 LP533401 阻断外周血清素合成后，野生型与突变体定植小鼠间的葡萄糖处理差异显著减小，证实微生物氨基酸代谢通过调控外周血清素影响宿主葡萄糖稳态。

这一发现揭示了肠道微生物群、氨基酸代谢、外周血清素及葡萄糖稳态间的复杂关联，为理解代谢性疾病的机制提供了新思路。

研究局限性

尽管该研究取得了重要发现，但仍存在一些局限性：

1.微生物氨基酸代谢的多样性：研究主要关注肠道微生物对氨基酸的消耗，而其合成、转运等途径也可能影响宿主氨基酸稳态。体外测定仅反映特定条件下的代谢效率，难以全面代表其在宿主体内的作用。

2.模型简化的局限性：研究采用单菌定植的 GF 小鼠模型，未来应在更接近生理状态的模型（如定植简化微生物群的 GF 小鼠）中验证这些机制。

3.复杂微生物群中基因操作的挑战：虽然本研究成功在宿主定植背景下操纵单一氨基酸代谢途径，但在复杂微生物群中实现精确基因操作仍需进一步技术突破。

4.宿主响应机制研究不足：研究揭示了野生型与突变体共生菌定植小鼠间的生理差异，但尚需深入解析相关宿主细胞类型及信号通路的具体调控机制。

结论与展望

未来的研究在单基因分辨率下揭示了肠道微生物群如何通过代谢肠道氨基酸影响宿主氨基酸稳态。研究鉴定出多种积极代谢肠道氨基酸的细菌，并通过大规模基因缺失分析确定了其关键代谢基因。功能实验显示，这些代谢途径通过直接调控宿主肠道和循环氨基酸的生物利用度，或间接影响外周血清素合成，从而调节宿主的葡萄糖代谢和整体营养稳态。

研究表明，定植微生物群可能以“竞争”模式与宿主共同调控营养平衡，为理解其分子层面的调节机制提供了新视角。更值得关注的是它揭示了一个新的通路：微生物氨基酸利用 → 改变宿主血中氨基酸/代谢产物 → 改变激素/神经递质（如外周 5‑HT）→ 改变葡萄糖代谢等生理功能，所以这些菌在肠道里的存在，更可能是：微调宿主营养和代谢状态，而不是简单的“好/坏”。

参考文献：

Li TT, Chen X, Huo D, Arifuzzaman M, Qiao S, Jin WB, Shi H, Li XV; JRI Live Cell Bank Consortium; Iliev ID, Artis D, Guo CJ. Microbiota metabolism of intestinal amino acids impacts host nutrient homeostasis and physiology. Cell Host Microbe. 2024 May 8;32(5):661-675.e10.

麦角硫因——可以通过人体肠道菌群的相互利用增强厌氧能量代谢

谷禾健康

麦角硫因 (EGT) 是一种含硫的抗氧化剂，由某些微生物合成，大量存在于蘑菇、发酵食品和其他膳食产品中。人体无法自主合成，需要通过饮食摄取和积累。

麦角硫因（EGT）由哺乳动物细胞输入，可以在哺乳动物组织中积累到低毫摩尔浓度，在那里它与保护健康作用有关。同样，许多宿主相关微生物输入EGT，EGT通过其抗氧化特性增强细胞内氧化还原稳态。某些细菌物种也编码降解 EGT 的酶。事实上，最近的研究发现 EGT 可以被人类粪便细菌的复杂群落代谢。粪便群落的 EGT 代谢因人而异，表明微生物组组成的个体间差异可能影响 EGT 代谢。

许多与宿主相关的微生物都会吸收EGT，通过其抗氧化特性增强细胞内氧化还原稳态。某些细菌物种也编码降解 EGT 的酶。因此研究人员提出假设并进行验证：EGT是否会先被部分菌种代谢生成某种可用物质，再由后续菌种接力还原，从而获能（促进ATP合成与生长）？

为此，研究人员结合群落模型、分离菌株和共培养实验、代谢物时间序列实验、多队列宏基因组数据再分析等技术进行了研究和验证。完整重现了Clostridium symbiosum和Bacteroides xylanisolvens这两种细菌在厌氧环境下”EGT→TUA（thiourocanic acid）→还原产物（3-(2‑thione‑imidazol‑4‑yl)‑propionic acid）”的代谢接力过程。在对24份健康人粪便群落进行48小时培养的功能表型测试中，有18/24样本显示EGT代谢活性并产生TMA，且其中11/18检测到还原TUA产物；相应的宏基因组分析显示，具EGT代谢活性的样本中ergothionase基因显著富集。在四个独立结直肠癌队列的粪便宏基因组数据分析中，发现ergothionase基因在其中两队列中显著富集，在另外两队列中呈增加趋势。

这些发现揭示了饮食抗氧化分子在肠道微生物能量代谢与潜在疾病风险差异中的功能纽带，为未来通过调控微生物EGT代谢改善肠道健康提供了方向。

01
研究设计

1
确定麦角硫因代谢菌和酶

已知麦角硫因酶（EGT trimethylammonia lyase）可将EGT裂解为TMA与TUA。Treponema denticola SP33 ergothionase (TdETL) 是已被表征的“参照”，用其氨基酸序列做同源搜索，在人肠道可培养菌株库里寻找麦角硫因（ergothionase）同源物，从而锁定了C. symbiosum CLOSYM_01531和C. symbiosum CLOSYM_03165。

通过LC-MS/LC-MS-MS对C. symbiosum+EGT-d9的培养上清与细胞组分进行非靶与靶向代谢组学分析，验证其将EGT裂解为TMA与TUA，并显示TUA主要分泌到胞外。异源表达验证实验（将CLOSYM_01531这个基因装进E. coli里表达），观察到EGT-d9在约6小时内被完全转化为TMA-d9与TUA。

2
小鼠粪便菌群

来自不同来源的雌性6周龄的C57BL/6小鼠（JAX、TAC、CR）做粪便群落48小时厌氧培养+EGT-d9，比较EGT代谢能力差异。对CR群落做非靶代谢组学，鉴定得到新的代谢物（m/z 173.0379），经标准品比对，确认为还原的TUA产物3-(2‑thione‑imidazol‑4‑yl)‑propionic acid

3
细菌共培养

通过对CR 和 TAC 粪便微生物组的16S rRNA 测序分析，发现CR群落中Bacteroides acidifaciens富集。研究人员选取与 B. acidifaciens 亲缘关系较近、且在人肠道常见并已知具备多糖与宿主营养代谢能力的代表物种 B. ovatus 与 B. xylanisolvens 作为候选，检验其是否具有将 TUA 还原为 3-(2thioneimidazol4yl)propionic acid 的活性。并测试还原过程对能量代谢与生长的影响。

单培养与共培养添加EGT-d9的C.symbiosum和B.xylanisolvens时，进行长时间跟踪。同时用表达CLOSYM_01531的工程E.coli替代C.symbiosum重复共培养过程。进一步证明接力关键在于EGT产生的胞外TUA与下游还原步骤的耦合。

4
健康人队列粪便菌群

对24份健康粪便样本做48小时厌氧培养+EGT-d9，查看EGT代谢能力和产物，发现有18/24个样本把EGTd9代谢掉了。在这18个样本中，对其中3个TUA还原能力强的样本做了时间跟踪，还原代谢轨迹。同时将其中23份宏基因组数据分为两组（有代谢活性 vs 无代谢活性），做配对分析，查看ergothionase基因富集情况。

5
结直肠癌队列宏基因组功能分析

基于EGT稳态与结直肠癌（CRC）的文献线索，汇总四个已发表CRC粪便宏基因组数据集，采用统一流程定量ergothionase基因丰度，然后进行组间差异分析。

02
主要结果

▸ C.symbiosum可将EGT代谢为TMA与TUA，且TUA主要分泌到胞外

如上图所示，经EGT-d9处理的培养物的细胞沉淀物（C. symbiosum ATCC 14940）中检测到EGT-d9和TMA-d9，表明C. symbiosum ATCC 14940导入并代谢EGT。

在C. symbiosum ATCC 14940培养上清液中检测到一种单一的代谢物（m/z 171.0223，图C），对比未经EGT-d9处理的样品，m/z 171.0223显著上调(Log2(fold change) ≥ 2, p ≤ 0.05) ，经标准品对比（图D、E），确认为TUA。用或不用EGT-d9处理C. symbiosum培养物48小时后的EGT-d9、TMA-d9和TUA含靶向定量结果显示（图F），EGT‑d9下降与TMA‑d9、TUA上升在计量上匹配，符合EGT代谢为“两段”——TMA与TUA的表现。

将CLOSYM_01531异源表达于E. coli（图C），发现其可在约6小时内将EGT‑d9完全转为TMA‑d9与TUA（图D），空载对照(Ec_EV)无此活性（图G）。此外，C. symbiosum中还鉴定到第二个同源物CLOSYM_03165，异源表达同样具活性。

▸ 小鼠粪便菌群的代谢组学分析鉴定出“还原产物”

不同来源小鼠展现出群落差异，如图A，发现CR群落48小时内可将EGT‑d9完全代谢为TMA‑d9，TAC群落仅中等程度代谢并积累TUA，JAX群落则基本无代谢。

编辑

但在CR培养物上清液中并未检测到TUA，而是发现了一个新的代谢物（m/z 173.0379），且呈显著上调(log2(fold change) ≥ 3, p ≤ 0.05)，经标准品比对，确认是3‑(2‑thione‑imidazol‑4‑yl)‑propionic acid，由TUA进行2e−/2H+加氢还原所得（图E）。CR群落可将外源TUA完全转为该还原产物，而JAX、TAC不能（图G）。

▸ TUA还原增强了B.xylanisolvens在厌氧条件下的ATP合成和生长

16S rRNA 分析CR和TAC样本的菌群，发现它们具有相似的菌群多样性（图A、B），且Bacteroides acidifaciens在CR群落中显著富集（图C）。研究人员又提出假设， B. ovatus和B. xylanisolvens或许可以将TUA还原为3‑(2‑thione‑imidazol‑4‑yl)‑propionic acid。

事实也的确如此，在添加了TUA的培养基中于厌氧条件下培养这两种菌48h，定量结果显示两种菌株都消耗了培养基中的TUA，并产生了等量的3‑(2‑thione‑imidazol‑4‑yl)‑propionic acid（下图A）。B. xylanisolvens约6小时内可将TUA完全转化，且产物主要在胞外（上图E、F）。在缓冲体系中，B. xylanisolvens因TUA或TUA+甲酸钠而ATP合成约提升4倍（下图B），并伴随还原产物累积（下图C）；在厌氧环境中且缺乏其它电子受体（也就是能增强ATP合成的化合物）的最小培养基中，发现TUA显著提升其生长（下图D）。

▸ C.symbiosum和B.xylanisolvens互相利用EGT的代谢产物

鉴于C. symbiosum和B. xylanisolvens可以分别代谢EGT和TUA，研究人员先假设这两个菌种可以共同将EGT转化为3‑(2‑thione‑imidazol‑4‑yl)‑propionic acid，然后通过共培养实验进行验证。验证结果显示，C.symbiosum在单独培养时会将EGT‑d9转为TMA‑d9和TUA，不产生3‑(2‑thione‑imidazol‑4‑yl)‑propionic acid，这表明C. symbiosum不能还原TUA。B.xylanisolvens则对EGT‑d9无作为。两者共培养时，EGT‑d9消耗程度与C.symbiosum单独培养时相当，但TUA几乎不积累，反而是还原产物显著积累。（图E培养4天、图F培养7天）

代谢组火山图显示细胞沉淀和培养上清液中分别仅富集TMA‑d9与还原产物，符合跨物种接力还原产物的代谢模式“EGT→TUA→3‑(2‑thione‑imidazol‑4‑yl)‑propionic acid”（图I、L）。

用表达CLOSYM_01531的E.coli与B.xylanisolvens共培养，也再现了“EGT→TUA→3‑(2‑thione‑imidazol‑4‑yl)‑propionic acid”反应（图G）。

▸ 人群普遍性和个体差异

研究人员筛选了24名健康成人，获得其粪便样本。在添加EGT-d9培养基中共同培养48小时，观察EGT代谢活性差异。发现24个样本中，有18个样本在48小时内显著代谢EGT‑d9，且均产生TMA‑d9（图A-D），这表明麦角硫因介导的EGT代谢的一个特征是消除TMA。虽然在24个样本中都没有检测到TUA，但能够代谢EGT‑d9的18个样本里，有11个样本积累了还原产物（图D）。

对3个TUA还原能力强的样本做时间序列分析，发现6–12小时内TUA短暂出现并随EGT‑d9下降而上升，随后被转化为还原产物，这直接展示了跨物种接力还原产物的代谢模式。

▸ 肠道EGT稳态的改变可能与结直肠癌有关

编辑

研究人员量化了来自四个独立结直肠癌队列和健康对照队列的粪便宏基因组数据集中ergothionase基因的相对丰度，发现有两个CRC组存在ergothionase基因显著富集的现象，另两队列呈上升趋势，这提示EGT代谢能力可能是癌症相关肠道菌群的功能特征之一。

03
结论

过去更多讲的是“单个细菌把EGT彻底分解”，现在发现EGT还能被“分工协作”重塑成能增强ATP合成的化合物。这项“分工协作“的主角分别是C. symbiosum和B. xylanisolvens，重点工作内容是，C.symbiosum将EGT代谢为TUA和TMA-d9，B.xylanisolvens将TUA还原为3-(2-thione-imidazol-4-yl)-propionic acid，同时提高了自己的ATP产量，促进了自己的生长。B. xylanisolvens作为一种益生菌，目前被认为与宿主健康密切相关。根据现有发现，通过添加TUA或在有“产TUA菌”背景下添加EGT，理论上有助于B. xylanisolvens的定植。

研究中虽然提示EGT→TUA轴与疾病生态有关，但当前缺乏动物与人体定植/功能结果的直接验证。

总而言之，如果在合适的群落背景下提升B.xylanisolvens的定植或TUA还原能力，理论上可以带来：更稳的肠道生态位占据、更高效的厌氧能量代谢、潜在更好的底物利用与有益代谢物输出，并可能通过改变供给-利用格局而影响与疾病相关的微生态失衡。

主要参考文献

Zhou Z, Jiang A, Jiang X, Hatzios SK. Metabolic cross-feeding of a dietary antioxidant enhances anaerobic energy metabolism by human gut bacteria. Cell Host Microbe. 2025 Aug 13;33(8):1321-1332.e9.

肠道微生物的营养获取策略：一个隐秘而精妙的生态系统

谷禾健康

人体复杂的内部环境中栖息着种类繁多、功能各异的微生物群，这些微生物群落对人类的基本生理功能和各种疾病状态都产生着深刻而持续的影响。

人类胃肠道系统代表着宿主机体与宿主相关微生物群落之间最为重要和最大规模的生物接触界面。长期定植于这一特殊环境中的常驻细菌群体，经过漫长的进化历程，已经发展出高度专门化和精细调节的生物学机制，以实现对现有营养物质的最优化获取和高效利用，这些独特的适应性机制使得它们能够在激烈的生存竞争中胜过其他微生物，并在整个肠道的不同区域中成功建立起稳定而特定的微生物群落结构。

宿主与微生物群之间的众多复杂相互作用主要基于各种代谢物的交换和信号传递，因此无论是在生理稳态条件还是在各种疾病状态下，这些相互作用都会受到微生物代谢活动和环境中营养物质可用性的显著而持续的影响。

举例来说，结肠组织在正常生理稳态条件下维持着严格的厌氧环境特征，这种特殊的环境条件特别有利于那些主要通过底物水平磷酸化过程获取生存必需能量的专性厌氧微生物的成功定植和繁殖。

然而，当机体处于各种疾病条件下时，无论这些病理状态是由外来病原体感染引起，还是由非感染性自身免疫疾病如溃疡性结肠炎和克罗恩病等慢性炎症性疾病所导致，肠道上皮细胞的代谢模式都会发生显著变化，这些变化最终导致原本稀缺的氧气分子流入肠腔空间，从而为那些能够有效利用氧气进行有氧呼吸的兼性厌氧菌创造了有利的生长环境，促进了这类微生物的快速扩增和繁殖。

微生物对碳源和能量的高效获取能力始终是决定群落组成结构和功能表现的最主要驱动力量。肠道微生物群和各种肠道病原体经过长期的适应性进化，已经成功发展出多种多样的生物学机制来获得膳食来源的碳水化合物如糖醇类化合物和Amadori产物，以及来源于宿主机体的各种内源性代谢物如与粘蛋白分子密切相关的代谢产物。

注：Amadori产物是糖类与氨基酸或蛋白质发生非酶糖化反应（Maillard反应）的重要中间产物。

除此之外，微生物对各种关键微量营养素的成功获得，包括多种维生素化合物和重要的金属元素如铁、锰、铜、锌、钼、镍等，也在很大程度上控制和调节着微生物群落的整体结构组织。

本文将全面而深入地介绍肠道共生细菌和病原菌如何采用各种不同的生物学策略来获取和代谢肠道环境中丰富的宏量营养素，以实现高效的能量产生并促进其在宿主肠道中的成功定植和长期生存。

人体不同部位影响微生物群种类及代谢能力

★ 不同细菌的能量代谢来源各异

环境细菌和人体相关细菌表现出惊人的代谢多样性。微生物生理学的一个关键决定因素是能量代谢，微生物根据其首选的碳源（有机物与CO₂）、能源来源（阳光与化学反应）和氢供体来源（有机与H₂O）可大致分类。

任何生物体要想存活，必须通过化学反应产生足够的吉布斯自由能来合成ATP并建立离子梯度。

注：吉布斯自由能可以简单理解为反应的”净可用能量”。

例如，硫杆菌属（Thiobacillus spp）等硫氧化细菌使用元素硫、硫化氢（H₂S）或硫代硫酸盐作为电子供体，以氧为电子受体生成硫酸盐和其他氧化硫化合物；并通过电子传递链建立质子动力。

而大多数肠道共生菌降解有机化合物，从膳食和宿主来源（化学有机异养生物）中获得能量和代谢中间体。虽然肠道微生物营养策略多样，但人体结构严格限制了不同肠段栖息的细菌类型及其代谢模式。

▸ 肠道不同部位微生物群结构和代谢不同

人体已经进化出专门的机制，使特定微生物在肠道不同部位选择性定植，从而塑造微生物群落结构和代谢模式。

饮食和宿主因素决定了肠道微生物群的代谢

Muramatsu MK,et al.Cell Host Microbe.2024

★ 小肠以需氧和兼性厌氧菌为主，密度较低

小肠pH值从胃部酸性逐渐升至回肠末端的微酸性或中性，影响微生物群落多样性。十二指肠和空肠主要栖息耐酸需氧菌和兼性厌氧菌，如乳酸杆菌属（Lactobacillus）和链球菌属（Streptococcus）以及变形菌门（假单胞菌属）。

此外，肝胆系统释放的初级胆汁酸（BA）和牛磺酸或甘氨酸偶联的胆汁酸（CBA）以及潘氏细胞释放的抗菌肽抑制了小肠中许多细菌的生长。因此，小肠微生物密度远低于大肠，从近端至远端小肠的每克约10^3-7个细菌增加到结肠中的每克10^11-12个细菌。

★ 大肠环境有利于专性厌氧菌定植

大肠塑造了与小肠截然不同的微生物群落结构和代谢模式。结肠的主要过滤器是缺氧环境，有利于专性厌氧菌定植。

结肠细胞大量消耗氧气进行β氧化，维持上皮缺氧状态，限制氧气从血管向肠腔扩散，促进厌氧厚壁菌门和拟杆菌门等专性厌氧菌定植。微生物产生的丁酸盐促进结肠细胞β氧化，形成宿主-微生物代谢反馈回路。由于氧气稀缺，兼性厌氧菌仅占次要地位。

大部分胆盐在回肠被吸收，剩余的初级胆盐由大肠微生物代谢。饮食营养在胃中分解后，单糖和氨基酸在小肠被吸收，而不可消化的碳水化合物（膳食纤维）和多元醇进入结肠，成为细菌的主要碳源和能源。

肠道微生物的”食谱”：从复杂多糖到粘蛋白

肠道微生物群的代谢构成了人体内最为活跃和复杂的生化反应工厂，这一庞大的微观生态系统依靠多元化的能量来源维持着自身的生存繁殖和功能发挥。肠道微生物主要是将宿主无法消化的复杂碳水化合物、膳食纤维、抗性淀粉以及内源性黏蛋白转化为可被利用的能量物质。

▸ 降解复杂多糖

由于大多数简单的营养物质在小肠中被吸收，因此大肠微生物群的许多成员主要碳和能量来源是膳食复杂多糖（纤维）。这类分子包括植物来源的聚糖，如纤维素、半纤维素、β-葡聚糖、菊粉和果胶，以及动物来源的糖原。

★ 拟杆菌等菌属具有强大的复合多糖降解能力

复杂多糖含有多样化的糖苷键，需要特异性糖苷水解酶降解。拟杆菌属等革兰氏阴性专性厌氧菌，如 Bacteroides spp. 和 Prevotella spp.，在复杂多糖的降解方面表现极强的能力。这些细菌拥有大量的碳水化合物活性酶（CAZymes），例如由不同多糖利用位点编码的碳水化合物结合蛋白、糖苷水解酶和多糖裂解酶。

拟杆菌淀粉利用系统（SUS）是多糖利用位点的经典例子：淀粉结合蛋白（SusD、SusE、SusF）识别并固定细菌表面的淀粉分子，糖苷水解酶（SusG）将其降解为寡糖，寡糖通过外膜蛋白SusC转运至周质，再被糖苷水解酶（SusA、SusB）进一步降解为单糖，最终转运至细胞质并发酵产生乙酸、琥珀酸和丙酸。拟杆菌编码众多SUS样系统和CAZymes，与膳食聚糖的多样性相匹配。

B.thetaiotaomicron中的淀粉利用系统(SUS)

Muramatsu MK,et al.Cell Host Microbe.2024

★ 毛螺菌和瘤胃球菌也能降解复杂多糖并产生短链脂肪酸

毛螺菌科（Lachnospiraceae）和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）等革兰氏阳性梭菌同样降解复合多糖并产生短链脂肪酸。

革兰氏阳性菌的降解机制涉及细胞外CAZymes和高亲和力转运蛋白（如ATP结合盒转运蛋白、主要促进子超家族转运蛋白和磷酸转移酶系统），底物特异性酶活性通常以基因簇形式编码。

注：虽然纤维素体降解植物细胞壁的能力在瘤胃微生物中常见，但在大多数人类肠道微生物中缺失，仅在农村和狩猎采集人群的微生物组中观察到此类活性。

▸ 代谢膳食糖醇和多元醇

多元醇是由糖类通过醛或酮基还原形成醇基而天然合成生成的糖醇。自然界中发现的主要多元醇包括赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇和麦芽糖醇等天然形式，以及乳糖醇、异麦芽酮糖醇和氢化淀粉水解物等合成形式。

由于在胃肠道中吸收不完全，多元醇常用作低卡路里人造甜味剂。高脂肪饮食联合抗菌治疗会消耗氧敏感的多元醇降解梭菌，导致山梨糖醇不耐受。

★ 大肠杆菌能够利用甘露醇

甘露醇代谢在多种细菌中被广泛研究。在大肠杆菌中，甘露醇通过特异性磷酸烯醇式丙酮酸磷酸转移酶系统被吸收并磷酸化为甘露醇-1-磷酸，随后被甘露醇-1-磷酸脱氢酶转化为果糖-6-磷酸进入糖酵解途径。

另一途径是甘露醇以半乳糖基-甘露醇偶联物形式进入细胞，被β-半乳糖苷酶水解后，甘露醇通过甘露醇-2-脱氢酶转化为果糖，再被己糖激酶磷酸化。

★ 双歧杆菌代谢异麦芽酮糖醇并产生丁酸盐

除了甘露醇外，其他多元醇同样可被肠道微生物代谢。中等剂量的异麦芽酮糖醇和乳糖醇摄入后，肠道微生物群组成偏向双歧杆菌，为某些共生菌提供生长优势。体外实验显示双歧杆菌可代谢异麦芽酮糖醇，增加丁酸盐产生，这对维持结肠上皮细胞厌氧环境至关重要。

★ 沙门氏菌会与共生大肠杆菌竞争半乳糖醇

半乳糖醇天然存在于某些植物中，酵母也可产生。沙门氏菌通过gat操纵子利用半乳糖醇，包含磷酸转移酶系统gatABC将其转运并磷酸化，最终转化为磷酸二羟基丙酮和3-磷酸甘油醛。半乳糖醇是定植抗性的关键代谢物，沙门氏菌与共生大肠杆菌竞争这一有限资源。

▸ 粘蛋白：微生物的”应急储备”

肠道微生物群落还可分为管腔、黏液相关和上皮/隐窝相关群体。黏蛋白形成重要屏障，保护肠道上皮免受微生物侵害，其中MUC2是主要类型。小肠黏液层呈多孔状，含抗菌肽（如肠道α防御素）和凝集素（如RegIIIγ），限制微生物与上皮相互作用的同时允许营养吸收。

★ 食物缺乏时，某些细菌会消化黏蛋白

结肠黏液则形成细菌无法穿透的致密内层和松散外层，而嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）等可利用外层获取营养。在没有膳食纤维的情况下，肠道微生物开始消化粘蛋白，增加了患结肠炎的风险。

黏蛋白是富含脯氨酸、苏氨酸和丝氨酸的大糖蛋白家族。丝氨酸和苏氨酸残基作为N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的O-连接糖基化附着点，可被半乳糖和N-乙酰葡糖胺等单糖进一步修饰，形成长支链聚糖并用唾液酸、岩藻糖和硫酸盐残基末端修饰。

十二指肠、空肠和回肠的黏蛋白高度唾液酸化和硫酸化，结肠黏蛋白则含唾液酸化、硫酸化和岩藻糖化聚糖。近端结肠唾液酸化程度较高，远端结肠硫酸化程度较高。

类似膳食聚糖降解，黏蛋白的微生物消化需要多种降解菌（如嗜黏蛋白阿克曼菌及拟杆菌门、厚壁菌门成员）协同形成营养网络。降解过程由岩藻糖苷酶和唾液酸酶水解末端糖结构，硫酸酯酶去除硫酸盐基团引发。

★ 降解过程中可为其他细菌提供营养

去除这些末端结构可能会成为粘蛋白降解的潜在瓶颈，因为这些末端结构可以保护底层聚糖链免受糖基水解酶的降解，并且需要特定的酶。肠道微生物群的不同成员编码的酶可以去除这些结构并使其成为其他细菌的营养来源。

例如，扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)很容易使用细胞外CAZymes消化肠粘蛋白上的聚糖。Bacteroides thetaiotaomicron通常更喜欢膳食聚糖而不是粘蛋白，并且在体外使用粘蛋白生长不佳。但R.torques产生的低聚糖的交叉喂养促进了B.thetaiotaomicron在粘蛋白上的生长。

同样，卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)和Roseburia intestinalis降解半纤维素成分β-甘露聚糖。而普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii)无法自行有效降解 β-甘露聚糖，但可以获得卵形拟杆菌和R.intestinalis释放的甘露寡糖。

这些例子强调了肠道营养网络的重要性以及定植于肠道的一些细菌之间的互惠关系。

唾液酸和岩藻糖降解—糖利用的例子

唾液酸和岩藻糖是复合多糖降解的常见中间体，为肠道微生物糖利用提供典型例子。

唾液酸的代谢

唾液酸（N-乙酰神经氨酸，Neu5Ac）是一种9碳单糖，通过α2-3/6键与半乳糖和GalNAc残基结合，覆盖胃肠道黏蛋白聚糖链末端。人乙状结肠MUC2分析显示，结肠中最常见表位是与α2-6 N-乙酰半乳糖胺醇结合的Neu5Ac，而小鼠中与GlcNAc结合的Neu5Ac更常见。

两物种的微生物群均编码特异性唾液酸酶，可识别特定糖苷键并去除末端Neu5Ac残基，启动糖苷水解酶的分解代谢。

部分细菌（如脆弱拟杆菌）可直接裂解和代谢唾液酸，而其他细菌仅能清除游离唾液酸分子。唾液酸转运（NanT）后，醛缩酶（NanA）将Neu5Ac代谢为丙酮酸和N-乙酰甘露糖胺（ManNAc）。ManNAc经ManNAc激酶（NanK）磷酸化，再由差向异构酶（NanE）转化为磷酸化N-乙酰葡糖胺（GlcNAc-6-P），最终代谢为果糖-6-磷酸进入糖酵解途径。

扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)采用独特的唾液酸代谢策略获得竞争优势。其编码的分子内反式唾液酸酶在糖蛋白裂解时产生2,7-脱水-N-乙酰神经氨酸（2,7-anhydro-Neu5Ac）而非唾液酸，阻止其他利用唾液酸的细菌使用该底物。进入细菌细胞后，新型氧化还原酶（NanOx）将2,7-脱水-Neu5Ac转化为唾液酸。

肺炎链球菌和沙门氏菌等病原体中也检测到NanOx直系同源物和推定的2,7-脱水-Neu5Ac转运蛋白，表明该化合物可能是病原体体内定植的重要代谢物。

岩藻糖的代谢

L-岩藻糖是一种6碳脱氧糖，广泛存在于生命各分支。人和小鼠中，岩藻糖基转移酶Fut2负责胃肠道大部分岩藻糖基化，将岩藻糖附着在聚糖的基端α(1,6)和末端α(1,2)、(1,3)或(1,4)位。胃肠道中，岩藻糖通过肠道微生物分泌的α-L-岩藻糖苷酶从膳食或宿主黏蛋白聚糖中释放，随后被部分肠道微生物吸收代谢。

大肠杆菌的岩藻糖利用已被广泛研究，其编码岩藻糖利用操纵子（fucOAPIKR）。岩藻糖通过专用通透酶（FucP）导入细胞，经异构酶FucI转化为L-岩藻酮糖，再被激酶FucK磷酸化。岩藻酮糖1-磷酸被醛缩酶（FucA）裂解为乳醛和DHAP。

厌氧条件下，乳醛被氧化还原酶（FucO）还原为1,2-丙二醇；有氧条件下（如肠道炎症期间），乳醛转化为乳酸并氧化为丙酮酸进一步代谢。缺乏fucK和fucAO的大肠杆菌突变体虽能在小鼠肠道初步定植，但无法长期稳定定植，表明岩藻糖获取和利用能力是维持哺乳动物肠道环境的关键。多形拟杆菌和脆弱拟杆菌也利用岩藻糖在小肠中保持竞争优势。

有趣的是，共生肠道细菌可诱导小鼠肠道宿主Fut2表达，形成富含岩藻糖的生态位，既保护宿主聚糖又允许岩藻营养细菌扩增。无菌小鼠经常规小鼠粪便浆液处理可诱导小肠岩藻糖基化。广谱抗生素处理的常规小鼠杯状和柱状上皮细胞岩藻糖基化严重减少，表明共生菌在宿主Fut2表达和肠聚糖岩藻糖基化中发挥作用。

一些细菌的存在，如丝状细菌、多形拟杆菌和沙门氏菌等细菌可在无菌小鼠回肠诱导宿主岩藻糖基化。虽然肠道共生体诱导Fut2介导岩藻糖基化的信号分子仍不明确，但葡聚糖硫酸钠和霍乱毒素等促炎环境压力源可诱导岩藻糖基化。

肠道微生物的能量代谢

除饮食偏好（高脂肪西餐vs富含纤维饮食）、食物类别（蔬菜vs肉类）和食品添加剂外，食物制备方法也影响微生物代谢。

▸ 食物制备方法会影响微生物代谢

法国科学家Maillard最早描述了一种导致烹饪中观察到的褐变效应的反应，称为美拉德反应。当单糖羰基与氨基酸氨基反应时产生Amadori产物，其聚合形成更复杂的类黑精。常见食品加工方法（加热、干燥）产生多种Amadori化合物，如果糖-谷氨酰胺（F-Gln）、果糖-苯丙氨酸（F-Phe）和果糖-天冬酰胺（F-Asn）。

注：美拉德反应（Maillard reaction）‌是食品工业中广泛存在的一种非酶褐变现象，由还原糖与氨基化合物（如氨基酸、蛋白质）在常温或加热条件下发生复杂反应，生成类黑精等棕色物质，并产生大量风味物质。类黑精是指含有半缩醛羟基的化合物（醛、还原糖）与含有氨基的化合物等经缩合、聚合反应生成的高分子量聚合物。

★ 肠道共生菌和病原菌均可利用美拉德反应产物

人肠道分离株肠单胞菌AF211（毛螺菌科成员）可代谢果糖赖氨酸（F-Lys）并产生丁酸盐、乳酸盐和氨。F-Lys通过ABC转运蛋白输入，被YhfQ磷酸化形成6-磷酸果糖-赖氨酸，再被6-磷酸果糖-赖氨酸脱糖酶（Yhfn）转化为6-磷酸葡萄糖（G6P）和赖氨酸。

肠道病原体沙门氏菌通过fra操纵子（fraRBDAE）利用F-Asn作为碳氮源。F-Asn首先被果葡天冬酰胺酶FraE转化为果糖-天冬氨酸（F-Asp），再由F-Asp转运蛋白FraA导入。随后F-Asp被FraD磷酸化形成F-Asp-6-磷酸，再被脱糖酶FraB代谢为G6P和天冬氨酸。

▸ 发酵是能源生产的主要模式

发酵作为厌氧环境中的关键生化过程，构成了肠道微生物能源生产的主要模式，这一代谢途径在维持微生物群落的生存和功能发挥方面起着至关重要的作用。

肠道微生物会使用大量的分子，特别是通过复合多糖降解释放的单糖以及氨基酸（Stickland 反应），进行发酵。

注：Stickland反应为专性厌氧细菌的梭菌属中常见的一种反应。

★ 发酵产生乳酸、短链脂肪酸等产物

发酵过程中需在细菌细胞内平衡氧化还原反应，避免还原当量（如NADH）积累。维持适当的NAD+/NADH比率对氧化还原稳态和NAD+依赖性酶功能至关重要。

最简单的发酵中，葡萄糖在Embden-Meyerhof-Parnas途径中转化为两个丙酮酸分子，净产生两个ATP和四个还原当量。丙酮酸代谢物用于恢复NAD+/NADH平衡，如将丙酮酸还原为乳酸（乳酸发酵）或将乙醛还原为乙醇（乙醇发酵）。肠道发酵的常见终产物包括乳酸、甲酸、琥珀酸及短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）。

一些发酵途径广泛存在，如从丙酮酸产生乙酸的Pta-AckA途径。铁氧还蛋白氧化还原酶、丙酮酸甲酸裂解酶或丙酮酸脱氢酶将丙酮酸转化为乙酰辅酶A，再经磷酸乙酰转移酶转化为乙酰磷酸。乙酸激酶活性从乙酰磷酸和ADP生成ATP，同时产生乙酸。

发酵是肠道共生细菌产生细胞能量的主要方式

Muramatsu MK,et al.Cell Host Microbe.2024

★ 短链脂肪酸变化可反映肠道健康状态改变

丁酸主要由毛螺菌科和瘤胃球菌科成员通过聚糖直接降解或交叉发酵乳酸、乙酸、琥珀酸产生。两个乙酰辅酶A分子融合形成乙酰乙酰辅酶A，经数步转化为巴豆酰辅酶A和丁酰辅酶A，平衡NAD+/NADH池。类似Pta-AckA途径，丁酰辅酶A产生ATP并形成丁酸。另外，琥珀酸可在多步过程中还原为4-羟基丁酰辅酶A，再转化为巴豆酰辅酶A和丁酰辅酶A。戊二酸和赖氨酸也可转化为巴豆酰辅酶A。

短链脂肪酸的产生是关键代谢输出，指导结肠上皮进行β氧化，维持肠腔厌氧环境。该过程在肠道病原体感染、口服抗菌剂或高脂饮食时被破坏，导致肠道微生物群显著改变、丁酸产生减少和兼性厌氧菌扩增。

★ Stickland反应是肠道代谢物的重要来源

Stickland反应是某些肠道细菌产生能量的特殊发酵过程。在此反应中，成对氨基酸同时脱氨，一个被氧化，另一个被还原，产生ATP和NAD+。该反应主要见于梭菌属，已鉴定出特定的供体氨基酸（丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸）和受体氨基酸（甘氨酸、脯氨酸、天冬氨酸）组合。氧化反应中供电子氨基酸转化为羧酸并产生ATP；还原反应中受电子氨基酸将NADH氧化为NAD+，产生乙酸、5-氨基戊酸、异己酸等代谢物。

编码甘氨酸还原酶途径基因的生物体可通过甘氨酸还原产生ATP、氨和乙酸。氨基酸氧化或还原可补充其他能量产生形式。丙氨酸和丝氨酸氧化脱氨产生的丙酮酸可用于TCA循环。氨基酸还原发酵通过再生NAD+等高能电子载体辅助糖酵解。编码和使用红杆菌氮酶（RNF）样复合物的生物体可将氨基酸代谢与质子驱动力产生结合以提高ATP产量。在厌氧菌具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)中，RNF复合物的破坏导致ATP生成减少、氨基酸代谢减少和毒力受损。

肠道细菌中的Stickland发酵和硫代谢

Muramatsu MK,et al.Cell Host Microbe.2024

Stickland反应产生大量在小鼠肠道和人血中发现的代谢物。人肠道共生梭状芽孢杆菌(C.sporogenes)通过丝氨酸脱水酶氧化发酵丝氨酸和还原精氨酸产生ATP。由脯氨酸和芳香族氨基酸Stickland反应形成的还原代谢物（5-氨基戊酸、苯丙酸、3-(4-羟基苯基)丙酸、吲哚丙酸）也存在于人血中，表明还原Stickland反应衍生代谢物可离开肠道进入循环系统。这表明Stickland反应是哺乳动物肠道和远端部位代谢物的重要但被低估的来源。

★ 艰难梭菌的胶原蛋白降解与脯氨酸利用策略

许多依赖Stickland反应的细菌具有蛋白水解作用，可通过细胞外蛋白酶快速降解蛋白质。肠道病原体艰难梭菌导致宿主释放胶原蛋白应对毒素介导的炎症。胶原纤维主要由脯氨酸、甘氨酸和羟脯氨酸组成。艰难梭菌降解这些纤维，将反式-4-羟基-L-脯氨酸转化为L-脯氨酸，通过prd操纵子进行还原发酵产能。缺乏4-羟脯氨酸脱水酶HypD的突变菌株致病力受损。其他梭状芽胞杆菌如Paeniclostridium spp.在体外与艰难梭菌竞争脯氨酸，影响其发酵能力。

综上所述，这表明反式-4-羟基-L-脯氨酸的利用是艰难梭菌用于在体内获得脯氨酸的一种策略，并且脯氨酸发酵在艰难梭菌的体内存活中发挥作用。

肠道细菌的电子受体利用与代谢策略

呼吸作用过程中，电子通过电子传递链转移至外源电子受体，通过酶复合物质子泵活动或标量化学形成质子动力。

厌氧呼吸，特别是富马酸还原，在肠道细菌中常见。伯克氏菌科(Burkholderiaceae)、爱格氏菌属(Eggerthella)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae) 成员对膳食电子受体表现出种属特异性利用。

▸ 胆汁酸的利用

胆汁酸(BA)是消化系统重要组成部分。肝脏产生的主要胆汁酸包括胆酸(CA)和鹅去氧胆酸(CDCA)，分泌前与牛磺酸或甘氨酸结合。人体内牛磺酸与甘氨酸结合胆汁酸的比例取决于饮食，牛磺酸主要来源于肉类、鱼类和贝类。

★ 胆汁酸有助于发酵过程中的能量转化

胆汁酸(BA)经细菌活动进一步修饰，包括转化和解偶联。在胆酸(CA)向脱氧胆酸和CDCA/熊去氧胆酸向石胆酸的多步转化中，7-羟基被去除，使梭菌科和爱格氏菌属(Eggerthella)能够将NADH转化为NADPH，有助于发酵过程中维持理想的NAD+/NADH比率。共生微生物从BA中解离牛磺酸，导致肠道游离牛磺酸浓度升高。胆盐水解酶通过催化类固醇部分C-24位置与BA氨基酸侧链间的酰胺键水解促进解偶联。

★ 肠道存在多种胆盐代谢细菌，包括致病菌

肠道微生物群含有许多编码不同底物特异性胆盐水解酶的细菌。厚壁菌门和放线菌门成员可降解大多数结合胆汁酸，而拟杆菌门菌株偏爱牛磺酸结合胆汁酸，双歧杆菌属和约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)乳杆菌等富含胆盐水解酶。结合胆汁酸的解离高度依赖于产胆盐水解酶微生物的位置：小鼠近端小肠中的乳酸杆菌开始解离，而人类中解离直到末端回肠和结肠才发生。

释放的牛磺酸可被不同肠道微生物利用。沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthia)是肠道微生物群的亚硫酸盐还原致病菌，虽仅占正常肠道微生物群的0.01%，但与多种临床疾病相关。当IL-10缺陷小鼠饲喂低脂饮食并补充牛磺酸结合胆汁酸时，会导致肠道B.wadsworthia种群激增。B.wadsworthia利用异化亚硫酸盐还原酶复合物(Dsr)从有机磺酸盐释放的亚硫酸盐产生H₂S。

牛磺酸转运入细胞后，B.wadsworthia利用两个基因簇(ald-tpa-sarD和adhE-islA-islB)代谢牛磺酸。牛磺酸首先被Tpa和Ald转化为磺基乙醛，再被SarD转化为乙硫磺酸盐。异羟乙基磺酸进入细菌微区室后，IslAB形成甘油自由基酶，促进C-S键裂解，将其转化为乙醛和亚硫酸盐。乙醛被AdhE代谢成乙酰辅酶A，再通过Pta-AckA途径转化为乙酸，而亚硫酸盐被Dsr系统用作亚硫酸盐呼吸中的电子受体。

▸ 硫酸酯酶和硫酸盐的利用

多糖常被硫酸盐修饰，需释放硫酸盐基团才能接触糖基团。GlcNAc和半乳糖的硫酸化发生在不同羟基位置，特别是GlcNAc的6-羟基(6S-GlcNAc)和半乳糖的3-、4-或6-位置。利用O-糖核心结构中这些硫酸盐基团需要能识别并裂解特定糖苷键的碳水化合物硫酸酯酶。

★ 硫酸酯酶表达菌释放硫酸盐供硫酸盐还原菌利用

表达硫酸酯酶的细菌释放的硫酸盐通过交叉喂养被硫酸盐还原细菌(SRB)利用。SRB存在于约50%的人群中，进行异化硫酸盐还原，将硫酸盐还原为腺苷-5′-磷酸硫酸盐、亚硫酸盐，并进一步还原为H₂S。与缺乏成熟硫酸酯酶的B.thetaiotaomicron 菌株相比，当与从肠道粘蛋白中释放硫酸盐的B.thetaiotaomicron菌株共定植时，其在体内的相对丰度增强。H₂S具有剧毒，宿主将其解毒为硫代硫酸盐，后者可用作Desulfovibrio spp.的电子受体。

▸ 外部电子转移

寻找合适的电子供体和受体对是细菌产能的关键。部分细菌已开发利用外源性电子受体的策略。外部电子转移(EET)连接细胞质氧化还原反应，将电子转移至与细菌直接接触或远端的外部电子受体。该过程已在环境细菌中广泛描述，近期在哺乳动物微生物群和肠道病原体中也有报道。

★ 细菌具有直接电子转移和介导电子转移两类

革兰氏阴性菌的胞质膜、肽聚糖层和外膜对EET构成物理屏障。为克服这些障碍，电活性细菌进化出两类方法：直接电子转移和介导电子转移(MET)。直接电子转移主要见于环境生物体如Shewanella oneidensis，电子直接传输至与外膜接触的外部电子受体。

MET则需要电子穿梭介导电子从细菌转移至外部电子受体。铜绿假单胞菌释放苯嗪(含氮杂环化合物)将电子转移至分子氧，植物乳杆菌利用醌1,4-二羟基-2-萘甲酸还原铁。P.prausnitzii与上皮细胞相关，该专性厌氧菌可能使用黄素和硫醇作为细胞外电子穿梭来减少宿主组织释放的氧气。

★ 细菌获取外部电子的方式影响其环境适应性

在革兰氏阳性肠道病原体单核细胞增生李斯特菌中，基于黄素的EET(FLEET)途径将NADH脱氢酶(Ndh2)产生的电子穿梭至质膜中脂溶性去甲基甲萘醌衍生物，再转移至膜结合脂蛋白(PplA)上的黄素或黄素单核苷酸基团，最终传递给末端电子受体。

研究表明，单核细胞增生李斯特菌厌氧条件下代谢糖醇需要FLEET通路，ndh2突变体在小鼠肠道定植能力受损。FLEET通路基因的直系同源物在数百种厚壁菌门和人类病原体中均有发现。这些研究突出了电子受体的重要性，表明细菌已进化出复杂机制获取外部电子受体池，以增强其在特定环境中的生长能力。

▸ 肠道炎症时的能量代谢

肠道炎症会导致微生物群水平变化，变形菌门(尤其是兼性厌氧肠杆菌科)丰度增加。呼吸电子受体的释放是这些群落变化的关键驱动因素，重塑了肠道细菌的能量代谢。

★ 电子受体的释放影响肠道菌群的能量代谢

例如，沙门氏菌（Salmonella）诱导胃肠炎时，活性氧(ROS)将宿主产生的硫代硫酸盐氧化为连四硫酸盐。沙门氏菌编码连四硫酸盐利用基因簇(ttrRSBCA)，实现厌氧连四硫酸盐呼吸。炎性ROS和活性氮(RNS)分解产生硝酸盐，为沙门氏菌提供高能电子受体。

肠道炎症改变了末端电子受体的可用性

Muramatsu MK,et al.Cell Host Microbe.2024

★ 炎症导致氧气泄漏促进需氧病原体增殖

此外，炎症相关的结肠细胞代谢变化使氧气泄漏至肠腔，支持肠道病原体生长。电子受体的可用性不仅实现高效的电子传输产能，还可利用发酵终产物(如琥珀酸、乳酸和1,2-丙二醇)，将其完全氧化为二氧化碳。

类似的机制正在驱动非感染性结肠炎期间肠道微生物群的水平变化。硝酸盐和氧气呼吸有助于共生肠杆菌科细菌的繁殖，例如非感染性结肠炎小鼠模型中的大肠杆菌、肠杆菌属和克雷伯氏菌属。上皮细胞释放的活性氧被过氧化氢酶解毒，过氧化氢酶是一种产生分子氧的反应，支持大肠杆菌的呼吸。

此外，口服抗菌治疗期间产生丁酸盐的梭状芽胞杆菌的耗竭会改变结肠细胞代谢；氧气的流入导致肠杆菌科种群的扩大。

呼吸电子受体可用性增加引起微生物群水平变化表明，碳和氮并非细菌生长的限制因素，而能量代谢和从有限底物库产能的能力才是肠道微生物群组成和功能的关键决定因素。

结语

本文介绍了共生菌和病原菌在肠道中获取营养素和产生能量的机制。细菌可氧化有机和无机化合物产生生长必需的能量。在不同微环境中的产能能力是群落结构的关键决定因素。

人体肠道包含多个动态生态位，肠道微生物群在受宿主营养摄入、栖息地过滤器和疾病炎症影响的环境中调节能量产生。

人类微生物组研究传统上侧重于识别与健康和疾病相关的关键细菌种类(如炎症性肠病、艰难梭菌感染、抗生素相关菌群失调等)。但宿主-微生物和微生物间相互作用及其代谢机制同样重要。研究显示，细菌有效利用特定营养物质的能力(无论独立利用还是通过细菌营养网络)是微生物群组成和功能的关键驱动因素。

对宿主健康而言，微生物执行的代谢功能非常重要。这在致病性菌群相关的生态失调中显而易见，共生微生物因面临新代谢环境和成员间相互作用挑战而异常增殖并致病。

发现疾病相关代谢途径对个性化医疗具有重要意义。未来，随着对肠道微生物代谢功能理解的不断深入，我们有望开发出更加精准的个性化医疗策略，包括恢复特定代谢缺陷的微生物疗法，以及深入理解宿主-微生物代谢相互作用的分子机制。通过调节肠道微环境、优化营养网络以及恢复关键代谢途径，我们将能够更有效地治疗与微生物群失调相关的疾病，为人类健康开辟新的治疗途径。

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肠道微生物组发育轨迹可以预测儿童健康

谷禾健康

人体肠道微生物组对消化、免疫调节、代谢平衡、抵抗病原体及整体健康至关重要。在儿童发育中，生命最初两到三年的肠道微生物组发展是影响终生健康的关键期。

出生时几乎无菌的婴儿肠道迅速发展为复杂的微生物生态系统，经历连续的群落更替和成熟。这一过程不仅是对环境的被动适应，更是与宿主生理发育协同的积极进程，对免疫系统和代谢功能的正常发展具有决定性作用。

近年来，随着高通量测序技术的进步，我们对婴儿肠道微生物组的理解已经从描述性分析转向更深入的功能和临床相关性研究。然而，目前关于婴儿微生物组发育轨迹的大规模纵向研究依然有限，尤其缺乏将微生物群落动态变化与远期健康结果相关联的研究。

婴儿微生物组发展能否预测未来健康状况？是否存在”健康”或”最优”的微生物组发展模式？哪些环境因素和早期暴露会影响微生物组的发展方向？

近期发表的一项大规模纵向队列研究或许能解答此问题。研究人员对芬兰赫尔辛基地区967名3周至24月龄婴儿进行肠道微生物组纵向跟踪（谷禾肠道菌群数据库也纳入了该队列数据），旨在揭示其婴幼儿生长发育的规律，并通过建立和评估微生物组健康指数(MWI)探明与其远期健康的关联性。

研究发现肠道微生物组的发展遵循可预测的轨迹，这些轨迹受到出生方式、喂养类型和早期抗生素暴露等因素的调节，并与儿童期的健康状况具有重要关联。通过这项研究，我们期望为理解肠道微生物组在早期生命中的作用提供关键见解，并为指导干预措施优化婴儿肠道微生物组提供科学依据。

研究背景

★ 研究意义

1.证明肠道微生物群的重要性

2.对早期生活的影响

3.健康预测

★ 研究特点

1.大规模队列：研究使用了一个包含近1000名婴儿的大型纵向队列，监测了从出生到5岁的健康数据。

2.多时间点采样：收集了婴儿前两年内的6203份粪便样本，进行肠道微生物群的分析。

3.微生物群发展轨迹：通过聚类和轨迹建模，识别出五种不同的肠道微生物群发展轨迹。

4.健康指数：创建了一个基于健康发展轨迹的肠道微生物群健康指数，用于评估婴儿的整体健康状况。

5.关键微生物：研究发现双歧杆菌和拟杆菌是早期的关键微生物，指导微生物群的发展，并持续预测积极的健康结果。

6.影响因素：研究分析了多种因素（如分娩方式、饮食、抗生素使用）对肠道微生物群发展的影响。

★ 研究目标

1.描述婴儿前两年内肠道微生物群的发展模式。

2.识别与健康相关的微生物群发展轨迹。

3.创造一个肠道微生物群健康指数，用于预测婴儿的健康风险。

本研究旨在提供对婴儿肠道微生物群发展的深入理解，说明肠道微生物群在预测健康方面起着重要的作用，并为改善婴儿健康提供新的工具和方法。

研究人群

研究使用了来自芬兰赫尔辛基的一个纵向出生队列，共收集了984名婴儿的粪便样本和健康数据。样本在婴儿3周、6周、3个月、9个月、12个月和24个月时采集。

儿童健康、发育和健康相关数据是从父母填写的问卷中收集的，由两种类型的变量组成:

(a)2岁时医生诊断的过敏性疾病，或5岁时确诊的特应性皮炎、过敏性鼻炎或哮喘；表型过敏，即基于ISAAC问卷的上述疾病在2或5岁时的症状；2或5岁时按世卫组织标准的异常身高或体重(>2或<-2SD)；下呼吸道和上呼吸道感染、胃肠感染、耳部感染、痘病毒感染或发热的发生率。罕见感染(N<5)被排除。

(b)正常变异和主观评估：2或5岁时轻度异常身高或体重(>1或<-1SD)；父母用VAS量表(0-100mm)对儿童健康状况较低评分；2岁前胃肠功能(排便、胃痛、胀气)表现；3个月龄时基于哭闹时间的婴儿分类。

研究方法

•纵向出生队列

-采用纵向队列研究设计，跟踪婴儿从出生到2岁，甚至到4-5岁，以观察肠道微生物群随时间的变化。

•样本收集

在婴儿的3周、6周以及3、9、12、18和24个月时收集粪便样本。

•微生物组测序

对粪便样本进行16S rRNA基因测序，以分析肠道微生物群的组成。

•数据分析

-使用统计软件（如R语言）进行数据分析。

-应用线性混合模型（LMM）来分析微生物群随时间的变化。

-使用机器学习算法（如随机森林）来识别与过敏性疾病相关的微生物特征。

•问卷调查

通过在线问卷收集关于母亲和婴儿的信息，包括生活方式、环境暴露、儿童饮食、健康等。问卷在多个时间点进行，以跟踪变化。

•过敏性疾病诊断

根据国际疾病分类（ICD-10）代码或医生诊断记录来确定过敏性疾病的发生。包括食物过敏、哮喘、湿疹和过敏性鼻炎。

•统计分析

-使用多变量回归分析来评估肠道微生物群与过敏性疾病之间的关系。

-考虑潜在的混杂因素，如母亲的过敏史、抗生素使用、分娩方式等。

通过这些综合方法，能够全面评估婴儿肠道微生物群的发展轨迹，并探索其与过敏性疾病风险及健康结果之间的关联。

研究结论

影响婴儿肠道微生物组的因素

在肠道微生物群组成中观察到一个明显的年龄梯度，婴儿肠道微生物群在生命的前两年逐渐接近，但没有达到成人样组成。

在最初的6个月(26周)，婴儿肠道微生物群的组成在个体之间差异很大，但此后趋于一致。

984名婴儿的肠道微生物群

doi: 10.1038/s41467-024-52561-6.

注：主坐标分析展示了对数转换微生物属相对丰度的Pearson相关距离。图中不同颜色代表3至104周的婴儿年龄，父母微生物群以黑色表示。图b和图c分别显示PC组件2和PC组件1与年龄和分娩方式的关系，组中值用大圆圈标识。

肠道菌群组成的最重要决定因素是前26周的出生方式、抗生素暴露、第一年的排便率以及1至2岁（52-104周）的饮食和家庭组成。母亲特征在所有时间点都有适度且一致的影响，并且母亲微生物群组成在26周时变得有影响力，随着时间的推移而增加。

婴儿肠道微生物组的影响因素

doi: 10.1038/s41467-024-52561-6.

婴儿微生物群落类型

研究者使用K-means聚类和log-pearson距离方法，在属水平上对婴儿样本进行分析，确定了四种主要的微生物群落类型(C1-C4)，这些类型随着婴儿年龄发展而呈现规律性变化。

•C1型(绿色)

主导菌群：双歧杆菌属(39.2%)和拟杆菌属(12.8%)；

特点：放线菌门和拟杆菌属成员覆盖超过50%的相对丰度；

时间分布：主要在婴儿生命的前26周出现；

常见于：未接触抗生素的阴道分娩婴儿；

粪便特征：多为黄色粪便。

•C2型(蓝色)

主导菌群：几乎没有双歧杆菌(4.8%)，梭菌科(13.4%)和肠杆菌科(25.7%)相对丰度高；

特点：微生物丰富度最低，潜在致病菌相对丰度最高；

时间分布：主要在婴儿生命的前26周出现；

常见于：剖腹产婴儿和接触抗生素的阴道分娩婴儿；

粪便特征：相比C1更容易出现绿色粪便。

•C3型(橙色)

主导菌群：双歧杆菌科(27.3%)、乳杆菌科(18.5%)和韦荣球菌科(20.1%)；

时间分布：39-52周(9-12个月)时常见；

常见于：大多数婴儿在9个月左右；

粪便特征：棕色。

•C4型(红色)

主导菌群：毛螺菌科(30.0%)和瘤胃球菌科(30.0%)为主；

特点：微生物丰富度最高；

时间分布：52周(12个月)后常见；

粪便特征：多为棕色粪便，反映固体食物增加。

微生物群落类型

doi: 10.1038/s41467-024-52561-6.

微生物丰富度存在差异

微生物丰富度在群落类型之间差异很大，C4最高，C2最低，并且通常显示与婴儿年龄的相关性越来越大。潜在致病菌的相对丰度在C2中最丰富。

群落决定因素和健康关联

doi: 10.1038/s41467-024-52561-6.

(a)微生物群落类型决定因素的分区树；

(b)使用负广义线性模型分析了不同年龄段微生物群落类型之间的时间演变及其与5岁时健康结果的关联。

不同微生物类型与健康结果相关

分析各时间点微生物群落类型与2岁和5岁健康结果的关联发现，C2型与不良健康结果尤其是过敏性疾病风险增加相关。

6个月前属于C3型的儿童过敏性疾病风险增加，5岁时身高Z评分低于-1标准差。12个月前过渡到C4型与2岁时身高Z评分低于-1标准差相关，但C4型与2岁时哮喘诊断呈负相关。12个月时，C1型与胃肠道感染有关。

微生物组发展轨迹

婴儿肠道微生物组发展高度可预测，遵循五种轨迹之一。

T1轨迹(最常见，47%)

特征：前6个月C1成员稳定，9个月过渡到C3，12-18个月过渡到C4；

菌群：这些婴儿的双歧杆菌的初始相对丰度很高，其相对丰度逐渐下降，最初被韦荣氏球菌属取代，然后被粪杆菌和毛螺菌科的成员所取代；

相关因素：未接触抗生素的阴道分娩、母乳喂养、有兄弟姐妹；

健康关联：与较好的健康结果相关；

微生物稳定性：最稳定的微生物群组成。

T2轨迹(11%)

特征：最初位于C1，但在转移到C3之前转移到C2；

菌群：双歧杆菌迅速减少，梭菌和克雷伯菌短暂增加；

微生物稳定性：9个月大时表现出最大的波动性

T3轨迹(9%)

特征：开始于C1，但在前6个月在C1和C2之间反复振荡；

微生物稳定性：3-12周时表现出最高的波动性

T4轨迹(18%)

特征：T3的反向模式，从C2开始的婴儿在前6个月在C1和C2之间波动，在6-9个月时双歧杆菌达到峰值。

T5轨迹(14%)

特征：前6个月持续处于C2状态；

菌群：梭菌和克雷伯氏菌相对丰度较高。

微生物群发展轨迹、决定因素和与健康结果的关联

doi: 10.1038/s41467-024-52561-6.

影响微生物发展轨迹的因素：

轨迹T1-T3与阴道分娩相关，T4和T5则与剖腹产及阴道分娩预防性抗生素使用相关。T1独特地与有兄弟姐妹、住单户住宅和前12个月纯母乳喂养相关。

T2婴儿向C2型过渡可能由配方奶喂养或无兄弟姐妹促成，这些婴儿更常接受益生菌。T3中C1和C2间波动主要与缺乏兄弟姐妹及较低社会经济地位相关。T4的微生物群自发校正可能由母乳喂养或其他高社会经济地位相关因素驱动。

不同微生物轨迹的健康结果：

T1与多项健康指标呈负相关：前2年过敏症状和上呼吸道感染风险降低，0-6个月发烧报告减少，5岁时过敏性鼻炎诊断减少，5岁时ISO-BMI Z评分不超过1标准差，2岁和5岁时身高Z评分不低于-1标准差。

T2与2岁时特应性风险和前2年父母报告的过敏症状增加相关。

T3与2岁时父母报告的过敏症状减少有关。

T4和T5均与2岁时身高Z评分低于-1标准差，以及0-6个月间上呼吸道感染和发热相关。由于T4的微生物群校正，这些婴儿5岁时未表现出T5所见的生长改变或过敏性鼻炎风险增加。T5还与5岁时特应性风险增加相关。

总体而言，微生物组轨迹与健康结果的相关性强于单个时间点的微生物组类型，表明纵向发育分析提供更多信息。

与年龄相关的细菌属：

数据分析中，我们识别出一组随年龄变化的细菌属。这些分类群在各发育轨迹中展现相似模式，主要分为早期(放线菌门、拟杆菌属、肠杆菌门、Negativicutes、Bacilli)和晚期(主要是梭状芽胞杆菌)两组。

然而，某些关键类群，如双歧杆菌属和拟杆菌属，在不同的轨迹中表现出不同的时间模式。

微生物组健康指数

微生物组健康指数(MWI)是研究者基于大型婴儿队列(近1000名婴儿)的健康发展轨迹开发的一种评估指标，用于预测婴儿整体健康状况。该指数代表了基于微生物群落组成估计婴儿属于健康参考组的概率。

★ 关键有益指示菌：

最强的总体积极关联见于双歧杆菌(Bifidobacterium)和拟杆菌(Bacteroides)，这两类菌群一致地指示健康参考微生物组。

随年龄增加积极关联增强的菌群：Eisenbergiella, Oscillibacter, Parabacteroides, Anaerostipes, Streptococcus。

★ 负面指示菌：

随年龄增加负面关联增强的菌群：Lachnospira, Faecalicatena, Lacrimispora, Klebsiella, Sutterella。

★ 年龄依赖性：

大多数指示菌显示年龄依赖性关联；

某些菌群展示暂时性负面关联(Roseburia, Faecalibacterium)；

某些菌群展示暂时性正面关联(Citrobacter, Blautia, Gemmiger, Hungatella)。

微生物群健康指数

doi: 10.1038/s41467-024-52561-6.

★ 健康预测能力：

MWI在患有过敏性疾病或生长差异的婴儿中显著降低；

在详细分析中，MWI与多种健康结果相关，包括从过敏性疾病到2岁和5岁时的生长指标；

可预测感染发生率。

★ MWI的优势：

整体评估：超越单个菌群评估，考虑整个微生物群落结构对宿主健康的影响；

发展视角：将肠道菌群演替视为婴儿生理发育的一部分，与免疫系统成熟有关；

预测能力：可预测前5年的总体健康状况，有助于早期识别健康风险；

实用性：相比成熟度指数，能更好地区分不同的发育轨迹和捕捉各种健康关联。

结语

通过对近1000名婴儿的前瞻性纵向队列研究，首次系统阐明了人类婴儿肠道微生物组发展的规律性和可预测性。确定了四种主要的微生物群落类型(C1-C4)，这些类型随着婴儿年龄发展而呈现规律性变化。并且不同微生物类型与健康结果相关。

婴儿肠道微生物组发展遵循五种主要轨迹的预设路径，非随机发生，并受出生方式、喂养类型及抗生素使用等因素显著影响。研究确立了双歧杆菌和拟杆菌作为关键早期定植微生物，它们在引导整个微生物组健康发展中起着决定性作用。

基于这些发现，建立的微生物组健康指数(MWI)不仅能够评估婴儿当前肠道微生物组的健康状态，还能预测未来5年的整体健康结果，包括过敏性疾病风险、生长发育状况和感染易感性。这一指数的建立将微生物组分析从描述性研究提升至具有临床预测价值的工具，为精准医疗提供了新的维度。

需要注意的是，该研究仅使用了来自芬兰地区的婴幼儿样本，其开发的微生物健康指数（MWI）目前仅适用于北欧地区的婴幼儿样本，更大范围的应用还需要纳入更多地区和年龄的样本。

主要参考文献：

Hickman B, Salonen A, Ponsero AJ, Jokela R, Kolho KL, de Vos WM, Korpela K. Gut microbiota wellbeing index predicts overall health in a cohort of 1000 infants. Nat Commun. 2024 Sep 27;15(1):8323.

Deepseek|AI时代肠道微生物行业相关应用与发展将会如何

谷禾健康

今年，国产AI大模型DeepSeek，凭借其强大的技术实力、低成本和开源策略，长居热搜榜，很想知道这位顶流AI对于肠道菌群行业的了解程度，于是就和它聊了聊。

编辑

当我问deepseek…

AI时代，肠道微生物行业相关应用与发展将会如何？

AI技术的快速发展为肠道菌群行业带来多维度革新，从药物研发到健康管理均产生显著利好，肠道微生物行业将迎来技术革新与产业升级的黄金期，其核心应用与发展趋势如下：

一、AI驱动药物研发：加速从数据到药物的转化

微生物组大数据挖掘

AI通过分析海量肠道微生物组数据（宏基因组、代谢组等），快速筛选潜在药物靶点。肠道微生物群落种类繁多、结构复杂，其产生海量数据。AI强大的数据处理能力可挖掘微生物间的相互关系，为新药研发指明方向，为攻克诸多疾病带来希望。

缩短研发周期

传统药物研发需10年以上，AI可将候选菌株筛选时间缩短70%。通过“IT（数据分析）+BT（实验验证）”模式，推进多款微生态药物进入临床，覆盖神经系统、肿瘤和免疫三大领域。

例如，在传统的筛选方法中，可能需要逐一测试大量的菌株，而AI可以通过算法和模型，快速排除那些不具备潜力的菌株，直接聚焦于最有希望的候选菌株，从而节省了大量的时间和精力。这不仅加速了药物研发的进程，还有望降低研发成本，为患者带来更多的治疗选择。

创新药物形态

包括粪菌移植（FMT）、配方菌（如复合益生菌）、代谢产物（如抗癌肽）、基因工程菌等。

FMT：分析不同供体和患者的肠道微生物组成差异，预测FMT的效果和可能出现的不良反应，为个性化治疗方案的制定提供依据，提高治疗的成功率和安全性。

配方菌：例如复合益生菌，是经过精心挑选和组合的多种有益菌群。深入了解不同菌种之间的相互作用和协同效应。通过分析大量的微生物组数据，确定最佳的菌种组合和配比，使其在调节肠道菌群、增强免疫力、改善肠道功能等方面发挥更显著的作用。还能根据不同人群的肠道特点和健康需求，定制个性化的复合益生菌配方。

代谢产物（如抗癌肽）：挖掘出肠道菌群中具有抗癌活性的短肽分子，为肿瘤治疗提供新方向。

基因工程菌：通过分析微生物的基因组数据和代谢网络，确定合适的基因编辑靶点和调控策略，使基因工程菌更高效地生产目标产物，或者具备更强的环境适应性和生存能力。

工程化菌群靶向递送抗癌药物至肠道特定区域。还可以为工程化菌群赋予智能反馈机制，使其能够实时感知肠道微环境的变化，并根据需要调节药物的释放量。

二、AI赋能精准医疗：个性化健康管理

菌群分型与疾病预测

AI模型通过关联肠道菌群特征与疾病标志物（如SCFAs、TMAO），可预测心血管疾病、肠癌等风险。

AI模型在疾病预测中准确性的提高是一个多维度且持续探索的重要课题，涉及到数据、算法、模型优化等多个关键方面。

首先，数据质量和数量是基础。高质量的数据是确保AI模型准确性的基石。

一方面，要注重数据的收集过程，确保数据的完整性、一致性和准确性。在收集与疾病相关的肠道菌群数据以及疾病标志物数据时，需要严格遵循标准化的采集、处理和存储流程，避免数据偏差和误差。

同时要尽可能收集大规模的样本，因为丰富的数据可以让AI模型学习到更多的模式和规律。通过整合多个来源的数据，如不同地区、不同年龄段、不同疾病状态人群的数据，可以增加数据多样性，提高模型的泛化能力。

其次，算法的选择和优化至关重要。对于疾病预测，需要选择合适的机器学习和深度学习算法，并根据具体情况进行调整和优化。

例如，深度学习中的卷积神经网络（CNN）在处理图像数据方面具有优势，而循环神经网络（RNN）及其变体（如长短期记忆网络LSTM）则更适合处理序列数据。

再者，特征工程也是提高AI模型准确性的关键环节。在疾病预测中，需要对肠道菌群数据和疾病标志物数据进行深入分析，挖掘出与疾病相关的关键特征。

特征工程是指从原始数据中提取、选择和转换有意义的特征，以提高模型的性能。例如，通过统计分析、相关性分析等方法筛选出与疾病发生发展密切相关的菌群特征和代谢产物指标。还可以采用特征降维技术，如主成分分析（PCA）、线性判别分析（LDA）等，将高维数据转化为低维数据，减少数据复杂性，提高模型的训练效率和准确性。

此外，模型的融合和集成也是一种有效的提高准确性的方法。不同的AI模型在不同的数据集和任务上可能具有各自的优势和局限性。通过将多个不同的模型进行融合和集成，可以综合各个模型的优点，提高整体的预测性能。

动态干预方案

基于AI的宏基因组分析，可为患者提供定制化膳食、益生菌及粪菌移植方案。AI技术则如同一个智能的“导航员”，能够从这些复杂的数据中挖掘出有价值的信息，为患者量身定制个性化的干预方案。

比方说，以高血压患者为例，高血压作为一种常见的慢性疾病，其发病机制复杂，涉及遗传、环境、生活方式等多种因素。针对高血压患者，AI可识别普雷沃菌属丰度异常并推荐靶向菌株。这些靶向菌株可以通过益生菌的形式补充到患者体内，调节肠道菌群的平衡，进而影响血压水平。

除了益生菌方案，定制化膳食也是动态干预方案的重要组成部分。AI可以根据患者的肠道菌群特征和疾病状态，为患者设计个性化的膳食方案。

动态干预方案的实施并非一蹴而就，而是一个持续监测和调整的过程。在治疗过程中，需要定期对患者的肠道菌群健康检测，以评估干预效果，并根据分析结果及时调整干预方案。

合成生物学应用

AI辅助设计基因工程菌（如产丁酸菌株），直接调控宿主代谢功能。

传统的基因工程菌设计主要依赖于科研人员的经验和试错，过程繁琐且效率较低。而AI拥有强大的数据分析和模式识别能力，能够处理海量的生物学数据，包括基因序列、蛋白质结构、代谢通路等信息。通过对这些数据的深入学习，AI可以预测基因的功能、设计优化的基因表达系统，并为基因工程菌的设计提供精准的指导。

产丁酸菌株可调控宿主代谢功能，丁酸作为信号分子能调节宿主代谢，菌株间相互作用也间接影响宿主代谢。AI通过构建模型设计最优菌株和策略，还能优化生产工艺。不过，其面临生物学复杂、数据质量等挑战，但前景广阔。

三、产业链优化：从科研到商业化的全链条革新

上游检测技术升级

检测手段日益多样化，16S rRNA测序能快速评估菌群组成多样性，宏基因组测序可揭示更全面信息。技术上不断优化，如多重PCR扩增提高检测覆盖率和分辨率，AI辅助数据分析提升结果准确性。

辅助临床诊断

肠道菌群检测结果将更多地被纳入临床诊断体系。AI可以分析大量的临床病例和肠道菌群数据，找出肠道菌群变化与疾病之间的关联模式，为医生提供诊断参考。

例如，在一些疑难病症（如自闭症、帕金森病等）的早期诊断中，肠道菌群的异常特征可能成为重要的辅助诊断指标。

结直肠癌（CRC）：识别肠道菌群中具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）等促癌菌的异常增殖，结合粪便隐血检测，提升早期筛查灵敏度。

肠道细菌在结直肠癌发生和进展中的影响

Torres-Maravilla, E. et al.,Microorganisms 2021

炎症性肠病（IBD）：

促炎菌增殖：肠杆菌科（Enterobacteriaceae）丰度显著升高，其代谢产物（如脂多糖）可激活TLR4通路，加剧肠道炎症反应；

抗炎菌缺失：具有抗炎功能的共生菌——普氏菌（Faecalibacterium prausnitzii）和产丁酸盐的罗斯氏菌（Roseburia）丰度普遍降低或缺失，导致短链脂肪酸合成不足，肠道屏障修复能力下降。

早期筛查：在血清标志物（如CRP）升高但未出现典型症状的人群中，检测到上述菌群失衡模式可提示早期IBD风险，推动结肠镜进一步确诊；

疗效监测：治疗过程中动态监测罗斯氏菌的恢复水平，可评估免疫抑制剂（如抗TNF-α药物）对黏膜修复的促进作用。

糖尿病：结合肠道菌群中产丁酸盐菌的减少与宿主血糖代谢数据，预测胰岛素抵抗风险。

Cunningham A L et al., Gut Pathog, 2021

个体化医疗深化：从“一刀切”到“千人千策”

菌群分型指导治疗：通过16s测序、宏基因组测序和代谢组分析，建立患者肠道菌群特征图谱。例如，补充AKK菌（Akkermansia muciniphila）仅在基线菌群低丰度人群中有效，需结合个体差异制定阈值。

辅助评估治疗效果

通过连续监测肠道菌群变化（如抗生素使用后菌群恢复情况），辅助医生评估治疗效果。

例如：癌症化疗患者的化疗药物可能破坏肠道菌群平衡，导致免疫力下降。AI实时分析菌群数据，预警感染风险并推荐相关干预方案。

中游标准化建设

AI整合全球微生物组数据，推动菌株库建设、临床试验设计标准化。

硬件上，便携设备基于微流控技术实现高效处理，新型传感器提高敏感度。

软件上，智能数据分析系统实时处理数据并提供个性化建议，机器学习模型助力精准识别。

参与标准制定，获取ISO等认证，确保产品质量和安全。

下游健康管理服务

建立完善的用户教育体系，通过在线课程、健康顾问平台等帮助消费者理解检测结果。通过健康管理服务，将检测结果转化为具体的健康建议，有利于公众对肠道菌群产品的应用。

肠道菌群健康管理将与营养学、微生物学、医学、心理学等多学科融合。AI作为协调者，根据肠道菌群检测结果，组织多学科专家团队为用户提供综合的健康管理服务。

例如，对于因肠道菌群失调导致情绪问题的患者，营养师调整饮食，心理医生进行心理疏导，微生物学家给出改善肠道菌群的具体措施。

从“疾病治疗”转向“预防与早期干预”

针对高风险人群定制膳食或益生菌组合。

如蒙牛开发的青钱柳提取物组合通过抑制菌源DPP4，在动物实验中显著降低血糖，未来或成为糖尿病预防新手段。

动态调整干预方案

结合实时监测技术（如便携式纳米孔测序），AI动态优化益生菌、膳食纤维摄入量或粪菌移植方案。

精准肠道菌群移植门诊通过线上线下结合模式服务患者。

跨界融合

脑肠轴与精神健康干预

肠道菌群通过代谢物（如5-羟色胺、GABA）影响大脑功能，可开发针对抑郁症、焦虑症的菌群干预产品。

益生菌菌株（如长双歧杆菌NCC3001）在临床试验中显示缓解焦虑效果。未来可能推出“精神健康益生菌+认知行为疗法”联合方案。

皮肤健康与菌群移植

潜力：肠道菌群失衡与痤疮、湿疹等皮肤病相关，可探索口服益生菌或局部菌群移植（如皮肤微生物组喷雾）改善皮肤状态。

技术结合：AI分析肠道与皮肤菌群关联，定制内外协同治疗方案。

宠物肠道菌群管理

市场空白：针对宠物（如猫狗）的肠道菌群检测及定制化食品/补充剂，解决腹泻、肥胖等问题。

延伸场景：动物园或濒危动物保护中的菌群干预，提升圈养动物生存率。

特定人群管理

➦ 母婴菌群管理

剖宫产婴儿的母体菌群移植（阴道菌群纱布擦拭），降低过敏和免疫疾病风险。

孕期肠道菌群监测，预防早产或妊娠糖尿病。

产品形态：母婴菌包、菌群健康评估套餐。

智能监测手环：实时监测婴儿肠道气体（如氢气），反馈菌群定植效果。

➦ 肥胖人群管理

菌群特征：厚壁菌门/拟杆菌门比值（F/B比）升高，阿克曼菌（Akkermansia）丰度降低。

干预手段：

补充阿克曼菌改善肠道屏障功能，减少脂质吸收。菌群导向饮食（Microbiome-Directed Foods）抑制促肥胖菌（如阴沟肠杆菌）。

案例：比利时鲁汶大学开发的阿克曼菌口服制剂，可使肥胖者体重平均下降2.3kg（12周试验）。

产品形态设想：

控血糖菌群面包：添加抗性淀粉（促进罗斯氏菌增殖）+ 基因工程酵母菌（分泌GLP-1类似物）。

菌群血糖联动仪：连续血糖仪数据同步至菌群检测APP，动态调整。

肥胖菌群管理手环：根据肠道菌群数据（如厚壁菌/拟杆菌比）释放电信号，刺激迷走神经产生饱腹感。

菌群溶脂贴片：透皮递送Akkermansia muciniphila冻干粉，激活棕色脂肪产热。

➦ 老年人群管理

衰老相关菌群特征：多样性降低，促炎菌（如变形菌门）增加。

干预手段：

地中海饮食+益生元（菊粉）促进良性菌群定植。

个性化益生菌（如长双歧杆菌BB536）改善肌肉流失和认知衰退。

养老院菌群健康管理系统：

群体化菌群管理，降低集体感染风险。

中央监测平台：批量分析老人菌群数据，预警群体性致病菌传播（如艰难梭菌）。

自动配餐机器人：根据每位老人菌群报告，调配个性化餐食（如低FODMAP饮食+益生元添加）。

老年群体的肠道菌群产品需兼顾 “功能刚性”（如疾病预防）与 “体验友好”（如无创检测、语音交互）。通过菌群干预推迟慢性病发生，延长寿命，提高生活质量。

未来趋势可能是 “菌群-衰老-疾病”三联检测体系与 “居家-社区-机构”三级服务网络的深度融合。

技术创新方向

➦ 菌群冷冻保存与“菌群银行”

概念：年轻时储存健康肠道菌群，年老或疾病时进行自体移植（类似脐带血储存）。

挑战：菌群复苏后的活性维持技术，需低温生物学突破。

➦ 其他形式检测

通过呼吸或血液标志物间接反映肠道菌群状态（如挥发性有机化合物VOCs分析）。

➦ 地域特异性菌群数据库

针对不同地区饮食和文化（如亚洲高纤维饮食 vs. 西方高脂饮食），建立菌群-健康关联模型，开发本地化产品。

比如，日本基于本土菌株开发的“FK-23益生菌”免疫调节产品。通过调节肠道微生态，改善消化健康，增强机体的免疫功能。

➦ 菌群农业与可持续食品

通过调控农作物或牲畜肠道菌群，减少抗生素使用，提升产量（如益生菌饲料添加剂）。

开发菌群发酵技术，生产高蛋白昆虫食品（如蟋蟀蛋白粉），减少碳排放。

四、行业挑战与未来趋势

数据壁垒

—挑战

个体菌群差异大，菌群构成受饮食、生活方式、年龄、地理位置、基因、种族、性别、药物等多元因素影响，单一数据库难以覆盖人群多样性，解读准确性受限。样本量碎片化，难以挖掘深层规律。

—破局关键：需建立更大规模数据库★

建立大规模数据库不仅是肠道菌群行业的“基础设施”，更是检测解读从“经验驱动”迈向“科学驱动”的核心引擎。其价值可归结为：

◑ 更准：通过人群细分与机制解析，降低个体差异导致的误判。

例如，高纤维饮食者与高脂饮食者的“健康菌群基线”截然不同，若缺乏细分人群数据，可能误判干预方向；东亚人群因乳糖酶基因缺失比例较高，其乳糖代谢相关菌的丰度与功能特征与欧洲人群不同，若仅依赖通用参考标准，可能误判菌群状态。

◑ 更深：揭示菌群与疾病的因果链，推动干预策略从“对症”转向“对因”；海量数据能增强统计效力，挖掘低频但强关联的菌群-疾病机制，推动科研向临床转化。

例如，在药物研发过程中，药物的疗效和安全性可能受到个体微生物群落的影响，某些药物的代谢可能依赖于肠道菌群中的特定酶。了解特定人群的正常微生物参考，可以帮助研发人员预测药物在不同人群中的代谢情况和疗效差异，从而优化药物设计和开发更具针对性的药物。

◑ 更活：动态模型随数据增长持续进化，使解读建议与时俱进。长期追踪数据可构建“菌群变化预测模型”，预警糖尿病、结直肠癌等慢性病风险，真正释放微生物数据在疾病防控、健康管理和药物研发中的潜力。

因果关系的模糊性

—挑战

菌群变化是疾病的“因”还是“果”难以确定（例如，抑郁症患者菌群失调是诱因还是结果？）。

—应对方案

纵向队列研究：开展长期追踪（如10年以上的肠道菌群动态监测），结合干预实验验证因果关系。

动物模型验证：利用无菌小鼠移植特定菌群，观察其对宿主生理的影响（如肥胖、免疫反应）。

数据解读的局限性

—挑战

用户对肠道菌群专业检测报告的理解有进步空间（如菌群丰度、α多样性指数）。

部分消费者可能对肠道菌群检测的认知停留在“保健品”层面，对科学价值的信任度不足。

—应对方案

开发可视化工具（如菌群“健康评分”仪表盘），提供通俗化建议。

通过科普内容（短视频、互动问答）提升公众对菌群健康的认知。

通过学术会议、继续教育课程让更多临床医生了解菌群检测的临床价值。

临床验证不足

—挑战

检测产品缺乏大规模临床验证，医学界对菌群诊断的接受仍然有限。

—应对方案

与医疗机构合作：推动菌群检测纳入临床试验（如辅助癌症免疫治疗疗效预测）。

商业模式单一

—挑战

盈利模式缺乏可持续性。

—应对方案

检测+干预产品（如个性化益生菌定制）。

订阅制服务：如每月菌群监测+营养师咨询；

或者比如每季度检测肠道菌群，生成动态健康报告，推荐阶段性干预措施（如季节性饮食调整预防过敏等）。结合可穿戴设备数据（运动、睡眠）提供综合建议。

与保险机构合作，将菌群健康管理纳入健康险增值服务。

伦理争议

—挑战

菌群移植（FMT）可能引发未知风险（如病原体传播、长期生态影响）。

—应对方案

严格供体筛查：建立菌群库的标准化筛选流程（如供体健康史、病原体检测等）。

知情同意强化：向用户明确告知菌群干预的潜在风险和不确定性。

未来趋势（2025-2030年）

多组学融合：AI整合代谢组、免疫组数据，解析菌群-宿主互作机制。

例如，卷积神经网络（CNN）将菌群数据转化为图像，精准预测2型糖尿病患者的丁酸弧菌干预靶点。

全球市场扩张：中国微生态药物市场规模预计2030年达500亿元，年复合增长率超30%。

政策支持：国家“精准医学”专项将肠道微生物组列为重点，推动产学研合作。

AI与肠道微生物组的深度融合将重塑医疗健康产业，从药物研发、疾病防治到健康管理均迎来革命性突破。未来十年，具备“AI+”能力的企业将引领行业变革，推动个性化医疗的发展，而构建数据库、临床验证等将是行业持续增长的关键支撑。

总的来说，人们将逐渐理解“人类是超级生物体”（宿主+微生物）的概念，改变“杀菌至上”的传统健康观念。

精准菌群干预将推动医疗模式向预防化、个性化、数字化转型：

疾病管理：从“发病后治疗”转向“风险预测-早期干预”；

临床落地：推动菌群检测进入诊疗指南（如IBD、IBS的辅助诊断）。

治疗方案：从“通用型”升级为“动态定制型”，医疗资源从“中心化”向“分布式+远程化”重构；

最终，肠道菌群行业的目标是构建一个全面的“人体生态系统管理”体系，这一理念超越了单纯的疾病治疗，而是着眼于维护整个生态系统的平衡。未来十年，随着技术成熟和政策完善，肠道微生物组有望成为继基因组之后，精准医疗的第二大核心支柱。

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在AI技术与肠道微生物研究的深度融合下，精准健康管理已从概念走向现实。通过此前的分析可以看到，肠道菌群检测正逐步渗透至疾病预防、临床诊断、母婴健康、老年抗衰等多元场景，而数据驱动的个性化干预将成为行业核心。

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从水龙头到肠道——饮用水对肠道菌群有何影响

饮用水（DW）中含有多种微生物物种和化学特性。水构成了我们日常饮食的最大部分，既可单独饮用，也用于食物制备。

饮用水是我们主要的液体来源，对维持体内平衡至关重要，还可以提供必需矿物质。

有限的证据表明，饮用水在塑造肠道微生物群方面发挥作用，这意味着它可能影响人类健康。尽管饮用水对饮食有重要贡献，但在研究饮食对肠道微生物群的影响时，饮用水常被忽视。

本文探讨饮用水与肠道微生物群之间联系的理解——这是人类微生物组科学中研究不足的领域。

对饮用水与肠道微生物群关系的深入理解将有助于理解肠道微生物群结构及其与人类健康的关系。这可能导致针对失调状态的具体建议，优化饮用水处理过程，并为研究人员制定具有定制益生菌或化学特征的饮用水铺平道路。

干预措施可能包含或排除特定化学物质甚至益生菌，到优化例如氯离子含量，调节pH值，来促进健康的肠道微生物群。

01
肠道微生物组研究忽视了饮用水

人们普遍认为人类肠道微生物群对人类健康具有重要影响。饮食因素在决定肠道微生物组成中的作用已明确，各个因素都会影响原核生物的相对丰度和绝对丰度，以及它们的生长动态。

在对肠道微生物群的影响方面，一个被人们忽视的关键饮食因素是饮用水 (DW)。饮用水主要来自地下水和地表水，每种水源都有不同的物理和化学属性及相关微生物群。根据水质，源水通常会经过各种处理和消毒过程，以去除有害化学物质和微生物，生产出可饮用水。许多源水中的微生物能够耐受处理过程，处理后的饮用水中存在多样化的微生物群，细菌浓度约为10⁶–10⁸个细胞/升。

不同源水的化学和微生物学特性因源环境的生物地球化学而显著不同，这些因素与所应用的处理过程相结合，影响了最终的饮用水微生物群。

饮用水是我们饮食的核心组成部分。鉴于饮食模式和因素在塑造肠道微生物群结构中起关键作用。饮用水可以通过直接（即通过驻留的饮用水微生物群）或间接（即由于其化学成分）方式与肠道微生物群相互作用。然而，在研究饮食因素对肠道微生物群影响的队列研究中，饮用水很少被考虑。在少数考虑的几项研究中，发现其具有显著影响。

研究发现，饮用水的化学、物理和生物特性在塑造肠道微生物群结构和功能中起着关键作用，并对人类健康产生连锁效应。

在此，我们总结了从各个领域和不同设计的研究中获得的关于饮用水对肠道微生物群直接和间接影响的有限知识。

个体之间以及饮用水之间的高度变异性将使未来的研究工作复杂化，但这些挑战已经在肠道微生物群研究领域得到解决。

02
肠道对水的吸收发生在小肠和大肠中

肠道对水的吸收发生在小肠和大肠中。渗透梯度驱动水的吸收，这通常与离子和营养物质的运输有关。在小肠中，葡萄糖和半乳糖转运蛋白 SGLT1 以及 Na⁺/H⁺反向转运蛋白负责从肠腔中运输大部分水。

水分吸收和体内平衡是大肠的主要功能之一，而大肠也是肠道微生物的主要聚集地。水分与离子（主要是钠）一起穿过肠上皮，钠离子的运输产生渗透梯度，推动水分吸收。

早在1998年，有一项研究就证实大肠中存在的水量通过改变肠道中的 pH 值和运输时间来影响肠道微生物组的组成。

饮用水中其他成分的吸收通过多种机制并在肠道的特定位置发生。复杂的有机化学物质可能被肠道微生物群发酵并转化为脂肪酸，或者在没有吸收或转化的情况下被排除。肠道中微生物细胞的最高丰度是在大肠中，近端大肠被认为是最高微生物增殖的地方，因为发酵底物的可用性很高。

我们预计饮用水中的化学物质和生物与肠道的相互作用方式与其他摄入的化学物质和生物类似。由于益生元和益生菌在这方面的研究相对较多，我们使用来自该领域的数据来描述潜在的相互作用。

然而值得注意的是，饮用水中的化学物质和生物可能并非都具有有益影响，区分对宿主产生有益和有害影响的相互作用是制定优化饮用水成分以支持公共健康的策略的关键。

A) 饮用水微生物群和肠道微生物群之间的潜在相互作用

B) 识别饮用水和肠道微生物群之间联系的建议方法

Moghaddam HS et al., Water Res. 2024

饮用水对肠道微生物群的影响途径：

直接影响：饮用水中的微生物可能直接定植在胃肠道中。
间接影响：通过改变肠道环境（如酸化、产生细菌素）来影响肠道微生物群。
化学成分影响：饮用水中的化学物质（如消毒副产品、氯）可直接或间接影响肠道微生物群。

03
水微生物群与肠道微生物群的联系

饮食是塑造肠道微生物群落的主要驱动因素之一。成人每日建议饮水量约为2.0-3.7升。

两项研究使用不同的方法检查了肠道微生物群和饮用水微生物群之间的重叠。使用 16S rRNA 基因扩增子数据鉴定出 35 个属，它们属于 5 个门（假单胞菌门、放线菌门、芽孢杆菌门、拟杆菌门和蓝藻门），存在于经过处理的饮用水和肠道微生物群中。

来自 131 个饮用水样本宏基因组的组装重叠群，并将它们与来自同一国家的 196 个粪便样本的宏基因组进行了比较。通过关注饮用水中大量存在的属，他们确定了与肠道微生物群共享的 6 个关键属：

Sphingomonas
Reyranella
Novosphingobium
Sphingopyxis
Pseudomonas（假单胞菌属）
Bradyrhizobium

肠道菌群和肠道菌群重叠程度最大的是假单胞菌门(Pseudomonadota)，两项研究都在肠道和饮用水群落中发现了鞘氨醇单胞菌属(Sphingomonas)、假单胞菌属(Pseudomonas)和伯克霍尔德菌属(Burkholderia)。

然而，当应用类似的宏基因组学方法来评估一个人的粪便菌群和饮用水菌群之间的直接联系时，他们只发现了一种常见的生物，即Curvibacter（弯钩菌），这表明，如果饮用水微生物能够在人体肠道中定植，那么存在一些重要的决定因素，这些因素是生物体固有的，也是肠道中生物和非生物条件的共同决定因素。

显然，饮用水和肠道之间存在共同的属并不意味着饮用水是这些微生物的来源。假单胞菌属、鞘氨醇单胞菌属等属广泛存在于各种自由生活和宿主相关环境中。

饮用水质量与肠道微生物群的长期影响

在考虑饮用水对肠道微生物群的长期影响时，也值得考虑劣质饮用水的影响，因为全球超过27%的人口无法获得安全管理的水源。

为了研究水资源不安全和肠道病原体暴露如何影响肠道微生物群的发展，Piperata等人2020年的研究分析了尼加拉瓜儿童的家庭饮用水和粪便样本。在水和粪便样本中观察到了高浓度的沙门氏菌(Salmonella)、弯曲杆菌属(Campylobacter)和大肠菌群(coliforms）。

沙门氏菌（Salmonella）是世界范围内肠道感染（食物中毒）的最常见原因之一。尤其在卫生条件差的地方。沙门氏菌是能动的生物，它们利用鞭毛将自身导向肠细胞，有时候也依赖入侵基因来穿透宿主肠细胞。入侵基因在宿主细胞中介导广泛的动作重排，导致细胞膜变形并使生物体能够入侵。

研究根据饮用水中的大肠菌群含量将家庭分为高含量和低含量两类（高含量为每毫升≥29个菌落形成单位）。虽然这项研究没有直接比较饮用水和粪便样本的微生物组成，但他们发现，饮用高大肠菌群饮用水家庭的儿童，其肠道微生物群的多样性低于饮用低大肠菌群家庭的儿童。

简单来说，肠道微生物群的多样性可能与抵抗肠道病原体的能力有关。也就是说，肠道内的微生物种类越丰富，可能越能抵抗有害细菌的侵袭。不过，某些特定微生物的存在似乎比整体的多样性更为重要。

这强调了确保全球安全和良好管理的饮用水供应的重要性。

04
肠道微生物组抗菌素耐药性基因与饮用水

除了建立饮用水和肠道微生物群之间的机制联系的重要性之外，抗菌素耐药性基因 (ARG) 从饮用水到肠道的传播也同样重要。饮用水中存在各种携带 ARG 的微生物和可能含有 ARG 的 eDNA。

Tips:这里的eDNA也可能是提取了环境中的微生物内的DNA，很难直接判断：即使没有活的微生物，ARG也可能通过环境DNA的形式存在于水中。

各种水处理工艺都可用于改变耐药基因的丰度。耐药基因从饮用水传播到肠道微生物群的速度尚未得到很好的研究。

2020的如上项目研究了上海和北京饮用水中耐药基因 blaNDM and mcr-1的丰度。他们随后证实，免疫缺陷 (BALB/c) 小鼠能够从饮用水中分离出的微生物中获得这些耐药基因，而这些微生物的浓度与饮用水中相当。这就引发了一个问题：免疫功能低下和/或健康的人是否也可能从饮用水中获得抗菌素耐药性微生物或基因。

05
人群水平和流行病学研究

饮水来源与肠道微生物群多样性

虽然饮用水和肠道中同一属的成员之间的重叠并不意味着存在直接联系，但两项人群水平的研究已将饮用水来源确定为解释肠道微生物组多样性变化的最重要因素之一。这两项研究都调查了分布在全球不同地区的多个人群，并使用了粪便微生物的16S rRNA基因测序数据。

2022年，Vanhaecke 等人调查了来自美国和英国 3413 个体肠道菌群组成的主要影响因素。微生物群、生活方式和饮食数据来自美国肠道微生物组计划。使用线性和逻辑模型分析了肠道菌群与不同饮用水来源 (瓶装、过滤、自来水和井水) 之间的关联。

饮用水来源是肠道菌群 α 和 β 多样性的关键因素，其效应大小与酒精摄入量和饮食类型相似。

参与者的地理位置多样，这可能导致饮用水的物理化学和生物参数存在较大差异。然而，研究发现市政自来水饮用者与其他类型饮用者之间，以及私人井水饮用者与瓶装水饮用者之间的肠道微生物群存在显著差异。

不同组之间观察到几种物种的丰度差异，包括瓶装水和市政自来水饮用者中链球菌属（Streptococcus）、拟杆菌、Odoribacter的丰度较高，而井水饮用者中Dorea属的丰度较高。

每日饮水量也影响了β多样性（组间差异性），每日饮水量少于1升的人群中弯曲杆菌属（Campylobacter）的丰度较高。

Dorea菌属于厚壁菌门毛螺菌科，广泛存在于人体肠道内，谷禾数据显示该菌在人群的检出率超89%。该菌最早也是从人体粪便中分离出来。

该菌是一类革兰氏阳性厌氧菌，主要存在于人类和动物的肠道中，可以利用多种底物进行发酵代谢，包括葡萄糖、果糖、乳糖和芳香族化合物等。它可能通过诱导Treg并抑制Th17细胞的分化和功能，从而调节肠道免疫反应，维持肠道黏膜屏障的完整性和稳定性。

在多发性硬化症、炎症性肠病患者，甚至结直肠癌、自闭症谱系障碍以及肥胖人群中的Dorea菌高丰度富集，被认为具有促炎作用。多数研究证实Dorea与体重指数 (BMI)、腰围和舒张压呈正相关。基线肠道内富含高丰度的Dorea菌的人群，在减重方面更困难。

然而Dorea菌在抑郁患者和患有食物过敏人群中减少，研究还表明Dorea菌可以预防或治疗过敏性鼻炎。

美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学人类微生物组研究中心团队2018年通过研究喜马拉雅山脉 4 个具有不同觅食程度和采用农耕方式时间的人群，研究了区分农耕和觅食生活方式的肠道微生物群的因素。这些人群分为觅食者、过渡到自给性农业的觅食社区和过去两个世纪完全过渡到农耕的人群。

从 56 个人采集了粪便样本。对应分析 (CA) 和微生物多样性分析表明，饮用水是与肠道微生物组成显着相关的两个因素之一。

各组之间没有观察到 α 多样性的显著差异，但几个β多样性指标表明与饮用水来源相关的组成变化。

在将这项研究扩展到坦桑尼亚的猎人采集者人群——哈扎人（Hadza）的季节性肠道微生物群数据时，研究发现饮用水对肠道微生物群组成也有类似的显著影响。这表明饮用水来源在不同生活方式的人群中对肠道微生物群有重要作用。

饮水中的化学成分与口腔及肠道微生物群

随后，英国研究团队于2020年开展的一项研究，他们调查了自来水中溶质浓度（钠、氯和硫酸盐）与肠道微生物群之间的关联。研究对象为英国的36对单卵双胞胎。结果表明，自来水中钠的日均摄入量（ADD）增加显著降低了肠道微生物群的丰富度，而微生物群的组成在硫酸盐和氯的日均摄入量的影响下有所不同。然而，这些关联较弱，并且研究中没有量化一些可能影响肠道微生物群的其他变量。

与饮用水和肠道微生物群之间的相互作用类似，关于饮用水对口腔微生物群影响的研究也很少。一项研究发现，在西班牙青少年的口腔微生物群中，自来水是所有调查因素中影响最大的。

饮用水的几个特征，包括碱度、硬度，以及氟化物和几种离子的存在，对特定菌属的丰度有显著影响。另一项研究也证实了饮用水中的氟化物对口腔微生物群的影响，该研究在小鼠中得出了类似的结果。除了饮用水对口腔微生物群的影响可能间接影响肠道微生物群外，饮水还可能将口腔中的微生物引入肠道。

总之，这些研究表明，饮用水属性对肠道菌群的组成有重要影响。有必要进一步研究这种关系是如何介导的，以及它如何影响人类健康。

06
水化学与肠道微生物群之间的联系

关于饮用水（DW）与肠道微生物群关系的研究大多集中在饮用水的物理化学特性上，通常是在动物模型中进行，少数情况下涉及人类。需要注意的是，饮用水的物理化学性质，包括化学成分和处理过程，直接影响其微生物群，这反过来可能直接或间接影响肠道微生物群。一项荟萃分析表明，饮用水的化学性质在动物模型的微生物群研究中起到混杂作用，因此研究时需要注意。特别是，饮用水的 pH 值似乎会改变实验动物的肠道菌群。

■ 灭菌与否

2018年，一项实验动物研究了四种水源对小鼠肠道微生物群的影响：

高压灭菌自来水
从饮用水处理厂收集的水
自来水
瓶装水

他们观察到高压灭菌水和非高压灭菌水的肠道菌群存在差异，喂食高压灭菌水的小鼠中，属于芽孢杆菌属(Bacillota)和不动杆菌属（Acinetobacter）的操作分类单元 (OTU) 的丰度降低。

在喂食未高压灭菌水的小鼠中，没有观察到显着差异。这些差异的原因尚不清楚，并且该研究没有评估饮用水微生物群。

■ PH值

实验室研究中使用的动物通常被喂食酸化水，以防止动物护理设施中的微生物污染。酸化水导致 1 型糖尿病发病率增加，并导致小鼠肠道微生物群发生变化。

研究饮用水的pH值对健康成年男性血糖调节和肠道微生物群的影响，参与者在两个为期两周的周期内分别饮用中性（pH7）或碱性（pH9）水。研究未发现血糖调节或肠道微生物群的显著变化，尽管这种差异可能是由于所饮用水的pH值不同所致。

先前的人体研究表明，饮用酸性水与1型糖尿病之间存在关联，但尚未研究其对肠道微生物群的影响。

此外，已知肠道微生物群会影响葡萄糖稳态，而酸性pH值会不同程度地影响肠道常驻微生物的生长速率，这提示了可能的关联。从实际角度来看，市政供水中暴露于酸性饮用水是不常见的，因为饮用水通常以中性到微碱性的条件分配，以防止管道腐蚀。

■ 富含碳酸氢盐/硅酸盐

饮用富含碳酸氢盐的矿泉水或偏硅酸盐碱性矿泉水可能会通过改变肠道微生物群来影响宿主的生理机能（下表）。

饮用水微生物群和化学物质对肠道微生物群的影响

Moghaddam HS et al., Water Res. 2024

上面两篇研究分别在人类和猪仔和发现，饮用富含重碳酸盐的矿泉水或以偏硅酸为基础的碱性矿泉水可能通过改变肠道微生物群影响宿主生理。其中一些观察到的益处包括减少仔猪腹泻发生率，降低与胰岛素抵抗相关的某些标志物。

因此，值得进行样本量更大且具有适当对照组的综合研究将为矿泉水对肠道微生物群和宿主生理的影响提供更有力的证据。

■ 氯化物

自 20 世纪 50 年代以来，氟化物就被引入到饮用水和牙科用品中，如今大多数牙科产品和许多市政水源都已含氟。尽管氟化物使用范围很广，但很少有研究调查其对宿主相关微生物群落的影响。

最近一项关于水氟化对小鼠微生物组影响的研究表明，氟化水对口腔有选择性影响，但对肠道微生物组没有影响（上表）。

流行病学研究已将饮用水氯化和/或接触消毒副产物 与结直肠癌和膀胱癌联系起来。在小鼠结肠直肠癌模型中，高浓度的水氯化（10 mg/L）增加了肿瘤发生。

肠道微生物群中产气荚膜梭菌(C.perfringens)和肠杆菌科（Enterobacteriaceae）等专性厌氧菌同时减少。同样，由于未评估饮用水微生物群，因此无法建立饮用水与肠道微生物群之间的直接联系。

此外，这些发现与实际饮用水系统的相关性尚不清楚，因为这远远超过了正常的氯浓度。美国可接受的最大氯浓度为 4 mg/L。

根据世界卫生组织（WHO）的有关数据，人体对氯的耐受量为每天每公斤体重0.15毫克，假设这些氯全部来自于饮用水，得到自来水氯的允许含量为每升5毫克。根据我国的相关规定，出厂水的余氯含量最低不能低于0.05毫克/升，最高上限为4毫克/升。

在如上一项关于水氯化对 6-61 个月儿童肠道微生物群影响的研究中，未发现氯化对肠道菌群有显著的长期影响，但氯化处理组的腹泻发作和抗生素使用次数较少。氯化水处理组中某些微生物物种的丰度略有增加，抗生素耐药基因 (ARG) 的丰度也有所增加。

耐药基因丰度的增加归因于肠杆菌科细菌相对丰度的增加，这些细菌含有可移动的耐药基因，但被认为最终是有益的肠道居民。

由于本研究再次未测量水中的微生物群，因此这些耐药基因的来源尚不清楚。先前的研究表明，饮用水中存在的大多数耐药基因表现出垂直传播模式，而不是水平传播模式。这些耐药基因可能来自饮用水，或者可能有其他来源，但氯的存在会在肠道中创造一种环境，从而有利于这些肠杆菌科细菌的繁殖。

迄今为止，已有少数研究考察了水氯化对模型生物肠道菌群的影响。几种水氯化会导致肠道菌群发生变化，但这些变化仅在高于饮用水中通常测量的浓度时才会观察到。这些研究中的暴露时间通常也很短。对水中氯离子相关浓度的慢性暴露进行进一步研究将有助于得出与现实世界相关的结论。

07
未来研究

众所周知，自来水会影响人体健康，但其影响机制尚不明确。

随着技术的发展，我们现在有很多工具可以帮助研究饮用水对人类肠道微生物群的影响。现代的DNA测序技术已经变得更加经济实惠，使我们能够分析饮用水中的微生物群落。这些技术的应用可以显著提升我们对这一领域的理解。

此外，各种可用的组学技术，包括代谢组学、蛋白质组学和转录组学，以及成像技术，提供了可用于动物模型和人类的工具，以研究饮用水微生物组与水特性和肠道微生物组之间的关系。

综合饮用水对肠道菌群及进一步身体健康的影响，还需要以下研究：

1) 长期研究

大多数现有研究侧重于持续 1 至 3 个月的短期治疗。纵向方法将考虑肠道微生物群和水质与微生物群的时间变化，并有助于了解微生物群和化学性质之间的长期关系。增强我们当前知识的一个简单方法是将饮用水属性（如水源、化学性质和消费模式）纳入肠道微生物群的纵向队列研究中。这还将改善样本量限制，因为许多队列包括数百名参与者。

2) 饮用水微生物群的影响

以前的研究主要集中在水的特性上，例如 pH 值、温度、消毒剂和溶质。然而，了解饮用水微生物群与肠道微生物群之间的直接关系对于理解其对人类健康的潜在影响至关重要。因此，未来的研究工作应该同时考虑饮用水微生物群及其化学属性。这项工作还应考虑耐药基因从饮用水到肠道微生物群的潜在传播。

3) 以人为本的研究

使用动物模型进行的研究有助于在严格控制的环境中检验假设和开发机械联系。需要进行更多研究来直接检查人类和类似人类的状况，因为这些状况可能与动物模型中的状况不同。

最近的创新如可复制的肠道微观生态系统，可能在可控环境中进行类似人类的研究。这些系统减少了对活体动物研究的需求，可用于调查多种因素、肠道发育的不同阶段及其他条件。

在体外系统中获得的重要发现可以通过人类试验并结合运用基因组学、转录组学/蛋白质组学和代谢组学来验证。这种以人为重点的研究将显著有助于理解饮用水微生物群与人类肠道微生物群之间的联系，以及在现实环境中如何体现，为公共卫生考量提供相关见解。

主要参考文献：

Moghaddam HS, Abkar L, Fowler SJ. Making waves: From tap to gut- exploring the impact of drinking water on gut microbiota. Water Res. 2024 Sep 21;267:122503.

Piperata BA, Lee S, Mayta Apaza AC, Cary A, Vilchez S, Oruganti P, Garabed R, Wilson W, Lee J. Characterization of the gut microbiota of Nicaraguan children in a water insecure context. Am J Hum Biol. 2020 Jan;32(1):e23371.

Vanhaecke T, Bretin O, Poirel M, Tap J. Drinking Water Source and Intake Are Associated with Distinct Gut Microbiota Signatures in US and UK Populations. J Nutr. 2022 Jan 11;152(1):171-182.

Khan H, Miao X, Liu M, Ahmad S, Bai X. Behavior of last resort antibiotic resistance genes (mcr-1 and blaNDM-1) in a drinking water supply system and their possible acquisition by the mouse gut flora. Environ Pollut. 2020 Apr;259:113818.

Jha AR, Davenport ER, Gautam Y, Bhandari D, Tandukar S, Ng KM, Fragiadakis GK, Holmes S, Gautam GP, Leach J, Sherchand JB, Bustamante CD, Sonnenburg JL. Gut microbiome transition across a lifestyle gradient in Himalaya. PLoS Biol. 2018 Nov 15;16(11):e2005396.

Bowyer RCE, Schillereff DN, Jackson MA, Le Roy C, Wells PM, Spector TD, Steves CJ. Associations between UK tap water and gut microbiota composition suggest the gut microbiome as a potential mediator of health differences linked to water quality. Sci Total Environ. 2020 Oct 15;739:139697.

Murakami S, Goto Y, Ito K, Hayasaka S, Kurihara S, Soga T, Tomita M, Fukuda S. The Consumption of Bicarbonate-Rich Mineral Water Improves Glycemic Control. Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:824395.

Chen J, Xu XW, Kang JX, Zhao BC, Xu YR, Li JL. Metasilicate-based alkaline mineral water confers diarrhea resistance in maternally separated piglets via the microbiota-gut interaction. Pharmacol Res. 2023 Jan;187:106580.

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Tag Archive 肠道微生物

01代谢综合征的流行病学与临床特征

02聚焦伴有血脂异常的代谢综合征

03肠道菌群影响血脂异常的详细机制

04代谢综合征相关的微生物模式特征

05肠道菌群检测在代谢综合征中的应用潜力

06基于菌群的干预预防措施

07结 语

01炎症性肠病（IBD）

02IBD的危险因素与决定因素

03临床前IBD：从启动到扩展

04IBD综合发展模型方向

05治疗措施与预防机会

06结论与展望

01醉酒之谜——什么是自酿综合征？

02肠道如何变成酿酒厂?——自酿综合征的发病机制

03哪些人容易患自酿综合征？

04如何诊断自酿综合征？

05自酿综合征的常规干预

06粪菌移植（FMT）

07未来展望：从罕见病到菌群研究的新窗口

精神分裂症(SCZ)和睡眠障碍(SD)的临床关联

精神分裂症合并睡眠障碍患者的肠道微生物群特征

精神分裂症并发睡眠障碍中的肠道微生物群机制

基于肠道微生物群的精神分裂症潜在治疗策略

结语

研究背景与意义

研究方法与实验设计

主要研究结果与发现

结论与展望

01研究设计

02主要结果

03结论

人体不同部位影响微生物群种类及代谢能力

肠道微生物的”食谱”：从复杂多糖到粘蛋白

肠道微生物的能量代谢

肠道细菌的电子受体利用与代谢策略

结语

研究背景

研究人群

研究方法

研究结论

结语

一、AI驱动药物研发：加速从数据到药物的转化

二、AI赋能精准医疗：个性化健康管理

三、产业链优化：从科研到商业化的全链条革新

四、行业挑战与未来趋势

谷禾面向合作方推出最新工具：——AI肠道菌群报告解读与咨询助手

01肠道微生物组研究忽视了饮用水

02肠道对水的吸收发生在小肠和大肠中

03水微生物群与肠道微生物群的联系

04肠道微生物组抗菌素耐药性基因与饮用水

05人群水平和流行病学研究

06水化学与肠道微生物群之间的联系

07未来研究

分类目录

标签

01
代谢综合征的流行病学与临床特征

02
聚焦伴有血脂异常的代谢综合征

03
肠道菌群影响血脂异常的详细机制

04
代谢综合征相关的微生物模式特征

05
肠道菌群检测在代谢综合征中的应用潜力

06
基于菌群的干预预防措施

07
结语

01
炎症性肠病（IBD）

02
IBD的危险因素与决定因素

03
临床前IBD：从启动到扩展

04
IBD综合发展模型方向

05
治疗措施与预防机会

06
结论与展望

01
醉酒之谜——什么是自酿综合征？

02
肠道如何变成酿酒厂?——自酿综合征的发病机制

03
哪些人容易患自酿综合征？

04
如何诊断自酿综合征？

05
自酿综合征的常规干预

06
粪菌移植（FMT）

07
未来展望：从罕见病到菌群研究的新窗口

01
研究设计

02
主要结果

03
结论

谷禾面向合作方推出最新工具：
——AI肠道菌群报告解读与咨询助手

01
肠道微生物组研究忽视了饮用水

02
肠道对水的吸收发生在小肠和大肠中

03
水微生物群与肠道微生物群的联系

04
肠道微生物组抗菌素耐药性基因与饮用水

05
人群水平和流行病学研究

06
水化学与肠道微生物群之间的联系

07
未来研究