抑郁症与肠道微生物群有何关联

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抑郁症·肠道菌群

当一个人面临抑郁症时，一切看似平常的事都会变得很有挑战性。上班、与朋友社交，甚至只是起床都感觉很困难。

抑郁症是如今已是世界上最普遍的精神障碍之一，一直是心理学和医学领域的研究热点。抑郁症是一种需要预防和治疗的疾病——它并不是软弱或失败的表现。

抑郁症影响着数百万计的人们，造成抑郁症的因素有很多，包括创伤、生活压力事件、遗传基因、环境因素、药物滥用和其他心理健康问题。

虽然我们目前仍然不完全了解导致抑郁症的原因，一个新的研究领域涉及微生物群-肠-脑轴，证明可以控制认知功能。微生物组通过内分泌、免疫和神经活性途径影响肠脑通讯。后者包括微生物源性神经递质（例如，γ-氨基丁酸、血清素）和代谢物（短链脂肪酸和胆汁酸），以及脑源性神经营养因子。

本文我们主要来了解一下关于抑郁症与肠道菌群之间的关系，它们之间的相互作用机制可能涉及肠脑轴、免疫调节、代谢途径、肠漏、神经炎症、HPA轴等多种途径，同时也列举了较多关于抑郁症的干预措施，希望为抑郁症的治疗和预防提供新的视角和方法。

-正文-

01
什么是抑郁症？

抑郁症是一种复杂的疾病，有许多影响因素，包括多种生活方式、饮食、遗传和环境因素。

你是否知道自己正在经历抑郁症

据估计，全世界有超过3亿人至少经历过一次重度抑郁症。18-25 岁人群中重度抑郁发作的患病率最高。

一开始，抑郁发作的症状可能只是感觉忧郁、疲劳或“陷入困境”。因此，学习如何辨别平常的低落一天或只是感到忧郁和抑郁对于知道何时寻求帮助非常重要。

要符合抑郁发作的症状，个人必须在两周内几乎每天、全天经历抑郁情绪或兴趣丧失，以及同时经历其他四到五种症状。

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常见的抑郁症状包括：

缺乏动力、疲惫和疲劳
过多地认为自己毫无价值或内疚
自杀意念或反复出现死亡念头
自尊心降低
自我封闭
对一般事情都兴趣不大
一些小事就会感到烦躁、烦恼
无法有效决策
难以专注于手头的任务
烦躁、不安和焦虑
认知处理迟缓、缓慢
失眠或过度睡眠等睡眠问题
饮食不足或暴饮暴食导致食欲改变

某些类型的抑郁症还可能出现以下症状：

像灌了铅一样的瘫痪感，身体沉重、疲劳
被拒绝的敏感性
无法解释的身体或精神疼痛，例如头痛、痉挛、紧张
精神病（妄想、幻觉、思维混乱）

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抑郁症的诊断标准

抑郁症的主要诊断标准包括：

情绪低落或烦躁
对愉快活动的兴趣下降，无法体验快乐
体重显著增加或减少（一个月内变化 >5%）
失眠或嗜睡
精神运动性激越或迟缓
疲劳或失去能量
无价值感或过度内疚感
思考或集中注意力的能力下降
反复出现死亡或自杀的念头

然而，请注意，并非所有症状都必须出现才能被诊断为抑郁症：大多数患者仅具有完整“核心”症状的一部分。

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抑郁症的类型

重度抑郁症

包括情绪低落或失去兴趣的症状，大多数情况持续至少两周，影响日常活动。

持续性抑郁症

也称为心境恶劣或心境恶劣障碍，是指持续时间较长（通常至少 2 年）的不太严重的抑郁症状。

围产期抑郁症

指怀孕期间或怀孕后发生的抑郁症。在怀孕期间开始的抑郁症是产前抑郁症，在婴儿出生后开始的抑郁症是产后抑郁症。

季节性情感障碍

是一种随季节变化而出现和消失的抑郁症，症状通常在秋末冬初开始，在春季和夏季消失。

伴有精神病症状的抑郁症

是抑郁症的一种严重形式，患者会出现精神病症状，例如妄想（令人不安的、错误的固定信念）或幻觉（听到或看到别人没有听到或看到的东西）。

其他还有：

双相情感障碍

以前称为躁狂抑郁症或躁狂抑郁症患者，也会经历抑郁发作，在此期间他们感到悲伤、冷漠或绝望，并且活动水平非常低。但双相情感障碍患者也会经历躁狂（或不太严重的轻躁狂）发作，或情绪异常升高，他们可能会感到非常高兴、烦躁或“兴奋”，活动水平显着增加。

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已知的抑郁症危险因素

一些可能增加一个人患抑郁症风险的已知因素包括：

风险最高的年龄组是25-30岁之间的人
女性患抑郁症的可能性大约是男性的两倍
与已婚或从未结婚的人相比，离婚、分居或丧偶的人患抑郁症的风险相对较高。
收入低的人可能面临更高的风险，并且随着收入的增加，总体抑郁症发病率往往会降低（但仅限于一定程度）
有亲戚患有早发性重度抑郁症
早期创伤或压力性生活事件
虐待。对于那些可能在生物学上易患抑郁症的人来说，过去的身体、性或情感虐待与晚年的抑郁症有关。
突发事件。因失去亲近的人而感到悲伤痛苦，会增加那些在生物学上容易患抑郁症的人患抑郁症的风险。搬家、失去工作、退休也是如此
LGBTQIA+ 群体成员的抑郁症发病率较高，患抑郁症的风险也较高。
其他“共病”，例如心血管疾病、艾滋病、呼吸系统疾病、长期疼痛、癌症、帕金森病，也会增加一个人患抑郁症的总体风险。
某些药物。例如，一些用于治疗高血压或肝病的药物可能会增加患抑郁症的风险。近 30% 有药物滥用问题的人还患有严重或临床抑郁症。

02
是什么引起的抑郁症？

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抑郁症真的是由低血清素引起的吗？

神经递质是神经元用来将信号从一个细胞传递到另一个细胞的化学物质。神经递质有 100 多种不同类型，其中最著名的包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等。

大多数最常见或广泛使用的抗抑郁药物（例如西酞普兰和许多其他药物）通常通过增加大脑中可用的神经递质血清素和去甲肾上腺素的量来发挥作用（即选择性血清素再摄取抑制剂或血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，或分别为“SSRI”和“SNRI”）。

注：西酞普兰是一种抗抑郁药，属于选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）类药物。是一种流行且用途广泛的处方药，用于治疗许多精神健康状况，包括抑郁、焦虑和创伤后应激障碍 (PTSD)。它于 2002 年获得 FDA 批准用于治疗抑郁症（成人和青少年）和广泛性焦虑症（成人）。

然而，其他一些抗抑郁药——例如安非他酮（Wellbutrin）——主要作用于多巴胺和去甲肾上腺素（即去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂，或“NDRIs”）。

尽管如此，低水平的血清素或去甲肾上腺素是否直接导致抑郁症仍然是一个悬而未决的问题。许多科学尝试证实抑郁症患者实际上具有异常低水平的这些神经递质，但有时未能完全验证其中的联系。

我们理解的抑郁症的另一个主要方法学局限性是，尽管抗抑郁药已经建立了生化机制（例如抑制单胺氧化酶（MAO），或抑制特定神经递质的再摄取），但抑郁症的诊断和治疗很大程度上基于主观报告症状，而不是特定生化标志物或其他“客观”生物指标的任何离散测量。

换句话说，这并不是通过测量一个人这些化合物的水平，然后得出他们是否“患有”抑郁症那么简单。此外，虽然大多数 SSRI 会立即增加大脑中的血清素水平和活动，但许多患者在服用药物数周或数月后才报告情绪有显著改善。

诸如此类的发现表明血清素水平可能只是与抑郁症共同相关的更为复杂的机制和生物变化链中的一个部分。

虽然抑郁症的“血清素缺乏”假说仍然存在争议，并且并非 100% 被所有研究人员普遍接受，但目前根据迄今为止可获得的总体证据和数据，它通常被认为是最佳的工作假说。也就是说与调节情绪、思维和行为的大脑回路故障有关，大脑化学物质对于健康的神经细胞连接非常重要。

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抑郁症的遗传学

正如识别抑郁症特定生化“标记”的尝试都失败了一样，许多识别导致抑郁症的特定基因或基因突变的尝试也只取得了有限的成功——可能是因为不同的抑郁症病例可能是由许多不同基因的突变以及独特的环境因素综合的。

几项综合研究（包括全基因组关联研究以及家族和双胞胎研究）报告的证据表明，对于某些情况或类型的抑郁症来说，大量个体基因之间的相互作用，以及这些基因与某些环境因素的复杂相互作用，可能只是部分原因。

例如，一项系统性全基因组关联研究（GWAS）报告称，许多与免疫系统功能和炎症相关的基因可能是影响一个人患抑郁症风险的可能遗传因素之一。

据报道，另一项全面的 GWAS 研究确定了许多与血清素功能、昼夜节律和其他神经递质相关的基因可能是抑郁症的遗传风险因素，如下表：

doi.org/10.1016/j.neuron.2014.01.027

对复发性/单相型重度抑郁症（“MDD-RU”）的家庭研究报告称，抑郁症诊断患者的一级亲属可能面临特别高的风险。

血清素转运蛋白基因( SLC6A4 ) 也与重度抑郁症相关。SLC6A4和其他参与大脑血清素能系统的基因现在被认为是抑郁症易感性的“候选基因”，这也符合许多最常见的抗抑郁药物被认为主要作用于该系统的事实。

其他五个与抑郁症风险相关的“候选基因”包括：

APOE（载脂蛋白E）
DRD4（多巴胺受体D4）
GNB3（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白亚基β3）
MTHFR（甲基四氢叶酸还原酶）
SLC6A3（钠依赖性多巴胺转运蛋白）

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肠道菌群与抑郁症

肠道菌群与抑郁症之间存在一定的关联。肠道菌群是指人体消化道中的微生物群落，包括细菌、真菌、病毒等。它们与人体的健康和免疫系统密切相关。

微生物群-肠-脑轴

肠道和大脑之间存在着肠脑轴，通过神经、免疫和内分泌系统的相互作用进行沟通。肠道菌群可以通过产生代谢产物、神经递质和炎症因子等影响大脑功能和情绪调节。

炎症反应

肠道菌群失衡可能导致肠道黏膜的炎症反应，释放炎症因子进入血液循环，进而影响大脑功能。慢性炎症反应与抑郁症的发生和发展有关。

神经递质

肠道菌群可以影响神经递质的合成和代谢，如血清素、多巴胺和γ-氨基丁酸等，这些神经递质与情绪调节密切相关。

营养吸收

肠道菌群参与食物的消化和营养的吸收，它们可以合成维生素和其他有益物质，这些物质对大脑和情绪调节有影响。

而肠道菌群又受到多种因素的影响，比如：饮食、抗生素使用、生活方式、环境因素等。接下来章节，我们就肠道菌群与抑郁症展开了解它们之间密不可分的关联。

03
为什么说肠道菌群与抑郁症有关

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抑郁症患者肠道微生物群存在特定生物标志物

一些研究发现，中度和重度抑郁症患者的肠道菌群特征是拟杆菌门富集，而重度患者中瘤胃球菌和真杆菌则减少。

抑郁症个体与健康对照组相比，微生物群变化的总结如下：

Basiji K, et al., Metab Brain Dis. 2023

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清除肠道细菌会加重抑郁/焦虑

根据一项早期的动物研究，在没有肠道细菌的情况下生长的啮齿动物（无菌大鼠和小鼠）缺乏成熟的肠内分泌系统（胃肠道的激素产生系统）。

与具有更典型肠道细菌水平的对应物相比，它们的几种不同主要神经递质的水平和活性也有所不同。

一项初步的动物研究称，没有肠道细菌的小鼠可能会表现出自发运动的增加，该研究的作者将其解释为表明更加焦虑。他们进一步假设，这些行为差异可能是由于某些神经递质，包括血清素、多巴胺和去甲肾上腺素（去甲肾上腺素），在整个大脑中合成和代谢方式的差异造成的。

另一项研究着眼于肠道微生物与早期生活压力之间的潜在关系。在这项研究中，由于早年与母亲分离而经历压力和抑郁样症状的新生大鼠，当在其饮食中添加特定种类的细菌（双歧杆菌）时，其中一些症状会减轻。尽管抑郁相关行为的减少程度小于传统抗抑郁药物西酞普兰造成的减少，但这一初步发现仍然表明，理论上可以通过改变肠道微生物群的组成来“治疗”抑郁症。

其他一些来自动物研究的早期但有趣的证据表明，即使是复杂的行为也可以通过“粪菌移植”从一组小鼠“复制”到另一组小鼠。

一项动物研究报告称，抗生素（通过杀死肠道微生物组中的一些细菌种类来改变肠道微生物组）可能会影响小鼠表现出的“探索行为”的数量，甚至可能会改变大脑中某些重要化合物的水平，如脑源性神经营养因子（BDNF）。

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引入特定的益生菌改善/减轻抑郁症状

您以前可能听说过“益生菌”——这是指将特定菌株（菌种）引入胃肠道的食品或膳食补充剂。

一些初步证据表明，使用益生菌“修改”人类肠道微生物组可能会产生一些心理影响。例如，据报道，某些益生菌补充剂可以降低健康非老年个体以及诊断为重度抑郁症（MDD）的非老年患者的抑郁症状严重程度评分。

同样，另一项早期研究报告称，定期服用含有瑞士乳杆菌和长双歧杆菌菌株的益生菌可能有助于减少健康志愿者的抑郁症。

最后，另一项初步研究报告称，嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和两歧双歧杆菌的组合可能有助于部分减轻抑郁症状。

虽然这些作用背后的潜在机制尚不清楚或不明白，但一些研究人员指出，这些“益生菌治疗”可能会导致胰岛素水平降低、胰岛素抵抗和 hs- CRP水平降低，以及谷胱甘肽（一种主要天然物质）水平升高。抗氧化化合物用于重度抑郁症患者。

总的来说，虽然这项早期研究充满希望且令人兴奋，但还需要更多的研究来充分证实这些效应，并找出哪些机制可能导致这些有趣的效应。

04
肠道菌群影响抑郁症的机制途径

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肠-脑轴

“肠-脑轴”是指肠道微生物群与大脑之间假设的“双向”连接。

肠-脑轴可能包括许多不同的潜在机制，包括在许多不同的器官系统和所涉及的单个细菌物种之间产生的各种神经、化学、体液和免疫信号。

虽然许多不同的疾病和健康状况可能受到肠-脑轴的影响，但一些研究人员特别关注肠-脑相互作用在抑郁症发展中可能发挥的作用。

微生物群-肠-脑异常导致抑郁症

DOI: 10.1007/978-981-19-7376-5_10

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免疫途径

微生物群-肠道-免疫-神经胶质轴

微生物群对小胶质细胞稳态的重大贡献，无菌小鼠表现出小胶质细胞的整体缺陷，细胞比例改变和不成熟的表型，导致先天免疫特性受损。

值得注意的是，复杂微生物群的重新定殖，部分恢复了小胶质细胞的特征，而微生物群衍生的短链脂肪酸调节了小胶质细胞的稳态。

神经胶质细胞，包括小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞，与神经元相互作用，影响大脑健康和疾病（如抑郁症）。

神经胶质功能可能由肠道微生物群通过神经和化学信号途径驱动。肠道微生物群对小胶质细胞从促炎到抗炎的激活状态具有重要意义，小胶质细胞功能障碍可以触发抑郁症中神经炎症的信号级联反应。

脑功能、脑小胶质细胞（Iba1）和外周炎症细胞因子的改变（如TNF-α、IL− 1β 、IFN-γ，IL-12）。通过肠-脑轴调节小胶质细胞激活状态（M1、M2）可能是治疗抑郁症的一种有前途的治疗方法。

脑神经炎症中脑-肠-微生物轴(Th17/Treg)

许多临床前和临床研究表明，Th17 和 Treg 细胞对抑郁症有显著影响。

注：

TH17细胞是一种产生促炎细胞因子的T细胞亚群，TH17细胞的异常活化和功能异常与多种炎症性和自身免疫疾病的发生和发展有关，Treg细胞主要通过产生抑制性细胞因子和细胞接触来抑制免疫反应。

TH17细胞和Treg细胞之间的平衡是免疫系统正常功能的重要组成部分。当TH17细胞过度活化或Treg细胞功能受损时，可能导致免疫系统失衡，从而引发炎症性和自身免疫疾病。

肠道 Th17 和 Treg 细胞受到肠道微生物群的调节，而大脑相关的 Th17 和 Treg 细胞则维持免疫稳态，以控制怀孕期间的神经炎症、小胶质细胞激活、星形胶质细胞激活和大脑发育。

值得注意的是，Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡，或 Th17/Treg 细胞的比例异常，在抑郁症中发挥着关键作用。

Th17/Treg 细胞是脑神经炎症中脑-肠-微生物轴调节所特别需要的。受肠道微生物群调节的 Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡可能会赋予机体抵抗力和对压力的敏感性。

特定的肠道微生物群，如分节丝状菌、梭状芽胞杆菌、脆弱拟杆菌、罗伊氏乳杆菌和双歧杆菌，及其代谢产物如短链脂肪酸和ATP，也参与 Th17/Treg 活性，从而形成 Th17 和 Treg 细胞之间的不平衡。

除了脑神经炎症之外，炎症还可以发生在身体其他部位和系统，比如周围炎症，胃肠道炎症等。

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炎症因子

抑郁症和炎症的相互作用就像一个互相助长的恶性循环。炎症是抑郁症发展的主导力量之一。长期的神经炎症会影响大脑功能，这可能会决定个人的情绪和行为。

抑郁症的细胞因子假说来自于观察，即抑郁症的几种症状类似于“疾病行为”，例如嗜睡、发烧、食欲下降、对探索行为或性活动的兴趣下降等。

一些研究人员提出，从进化的角度来看，疾病行为可能是有意义的，因为其中许多行为可能有助于治愈或减少疾病的传播。例如，隔离病人可能会降低他们传播感染的几率。

抑郁症相关炎症因子变化

周围炎症与抑郁症密切相关。抑郁症患者的炎症标志物包括：

血清 IL-6、IL-1β、C反应蛋白升高。

肠道炎症性疾病患者抑郁行为的并发率很高

根据一些报告，患有胃肠道炎症等健康问题的人抑郁和焦虑症状的发生率在统计上有所增加。一些研究人员估计，高达 50-90% 的 IBS患者还同时患有某种精神疾病。

根据最近的《自然》杂志评论，尽管存在明显的异质性，但 IBD 抑郁症状（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）的总体患病率超过 20%。随着时间的推移，抑郁症状加剧与活动性IBD的几率增加有关。

前扣带皮层（ACC）可能是大脑中的一个交叉点，它会感知肠道炎症和不适当的反应，从而增加患抑郁症的风险。

用促炎细胞因子引发炎症的同时诱发抑郁

对人类或动物施用促炎细胞因子进行治疗会诱发抑郁症状。虽然 SSRIs（选择性血清素再摄取抑制剂）通常不会直接减轻“疾病行为”，但据报道，它们可以减少促炎细胞因子，并增加抗炎细胞因子，这一机制也与抑郁症的细胞因子假说一致。

给予脂多糖 LPS 会增加细胞因子的血浆浓度，同时诱发抑郁症状。

然而，抑郁症的正式诊断标准（由 DSM 定义）和“疾病行为”本身之间存在一些细微差别，并且关于炎症是否真的导致抑郁症的证据是相互矛盾的。

并非所有炎症患者都患有抑郁症，也并非所有抑郁症患者都具有高炎症标志物，炎症（可能与血清素缺乏相似）可能只是抑郁症的一个诱因，而不是唯一的直接原因。换句话说，炎症细胞因子的异常调节可能只是一个更加复杂的谜题的一部分，并且需要更多的研究来充分探索这些潜在联系所涉及的机制。

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肠漏——炎症——抑郁症

肠粘膜屏障和粘膜免疫系统是帮助防止肠腔内的肠道微生物直接与肠道免疫系统相互作用的两个主要机制。如果这些屏障受到损害，细菌可能会易位，激活免疫系统，从而引发炎症。

注：这些屏障受到损害的情况有时非正式地被称为“肠漏”。

一项动物研究报告称，肠道屏障受损的小鼠表现出与焦虑相关的行为增加，并且一旦肠道屏障恢复或引入益生菌后，这些行为就会消退。

根据一项针对人类的初步研究的作者，IgA 和IgM等血清抗体通常会被激活以对抗有害的肠道细菌。因此，这些抗体的存在是肠道屏障受损的一种潜在生物指标，一项研究甚至报告称，这些抗体水平升高可用于识别抑郁症患者，准确率高达 90%。

尽管这种现象背后的机，但一些研究人员认为“坏”肠道细菌可能通过 TLR4 受体引发炎症。

诱发炎症

LPS 与 TLR4 结合激活免疫细胞，激活NF-κB（一种细胞内信号分子），进而促进促炎细胞因子的产生，包括 TNF-α 和 IL-1 以及环加氧酶-2。

加剧炎症

相同的过程还诱导氧化和亚硝化应激途径，通过进一步激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶来增加诱导型一氧化氮的表达和活性氧 (ROS) 的产生。ROS 超载不仅会激活 NF-κB，还会导致 DNA 损伤和细胞死亡，这两个过程都会加剧炎症状态。

促炎循环——抑郁症

包括干扰素-α、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 在内的细胞因子以及氧化和亚硝化应激途径可能会导致紧密连接屏障松动，从而在肠道通透性过高和宿主免疫反应之间形成促炎循环。

这个循环至少部分解释了抑郁症患者慢性低度但持续的炎症状态。

总的来说，这些机制及其影响复杂，值得更多的研究来验证这些初步发现。

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激素

激素影响我们身体功能的许多方面，包括新陈代谢、生长、性健康和生殖系统功能。我们的心理健康受到激素的强烈影响，因为激素在情绪的调节中发挥着重要作用。这里我们来了解几种常见的和抑郁症相关的激素。

皮质醇

皮质醇是一种压力激素，由肾上腺分泌。这种激素负责通过选择使用哪种底物以及应消耗多少底物来调节能量。如果皮质醇水平过高或过低，可能会开始出现抑郁症。皮质醇水平低与过度疲劳、难以处理压力情况、不可预测和不稳定的情绪以及性欲下降有关。

雌激素

雌激素在大脑中扮演着重要的角色，它们参与调节神经递质的活动，如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等。这些神经递质与情绪调节密切相关，因此，雌激素的变化可能会对情绪产生影响。

女性患抑郁症的风险要高于男性，这与雌激素和孕激素变化有关。在月经周期、孕期和更年期等生理状态的激素波动可能影响情绪和抑郁症发病风险。

使用雌激素治疗抑郁症的疗效和安全性仍存在争议，因此，使用雌激素治疗抑郁症需要谨慎。

黄体酮

黄体酮有助于平衡体内雌激素水平。它还有助于改善睡眠模式，使人感到更平静。如果黄体酮水平不平衡，可能会变得烦躁或晚上无法入睡，这可能影响抑郁症。

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代谢产物

// 短链脂肪酸

短链脂肪酸在肠腔中具有多种功能，如氧化还原平衡、维持肠屏障完整性、肠道激素产生和表观遗传调节。然而研究表明，短链脂肪酸与抑郁症等精神疾病有关。

短链脂肪酸由肠道微生物群合成，主要由AKK菌、双歧杆菌、粪杆菌、毛螺菌科、乳酸杆菌和瘤胃球菌等物种合成。

短链脂肪酸与抑郁症的关联

已知短链脂肪酸调节神经反应的不同途径，如：

刺激小胶质细胞成熟和稳态或抑制组蛋白脱乙酰酶活性，从而改变基因表达。
乙酸盐可以穿过血脑屏障并降低食欲
丁酸盐通过诱导调节性T细胞分泌IL-10 作为抗炎分子，这对免疫稳态很重要，其耗竭与抑郁样症状增加有关。

短链脂肪酸诱导肠道神经肽的释放，例如YY肽（YYP）和胰高血糖素样肽2（GLP-2）肽，以及参与维持肠道屏障、细胞代谢和饱腹感的激素。

戊酸与抑郁症有关，主要由Oscillibacter产生。缬草酸的结构与GABA，并可与其受体结合，这可能在严重抑郁障碍中发挥重要作用。

在抑郁症患者的粪便中发现了更高量的异戊酸，这表明微生物群和异戊酸与抑郁症有关。

在一项针对有抑郁症状患者的研究中，粪便中的乙酸盐水平与这些患者呈正相关，而丁酸盐和丙酸盐水平则呈负相关。

在一项针对患有抑郁症的波兰妇女的类似研究中，与非抑郁症患者相比，抑郁症患者粪便中的乙酸盐和丙酸盐水平降低，而异己酸含量增加。这些发现表明，为了保持心理健康，特定的短链脂肪酸水平和微生物群之间必须保持平衡。

// 胆汁酸

胆汁中的一种重要成分——胆汁酸，是由肝脏中的胆固醇产生的，它们与肠道菌群协同调节胆固醇代谢，帮助脂质消化和吸收。胆固醇通过肝细胞代谢为原代胆汁酸；之后被输送到胆囊，最终在十二指肠中被释放。到达肠道后，肠道细菌从初级胆汁酸中产生次级胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸）。只有一些细菌，主要是梭菌和真细菌，负责次级胆汁酸的合成。

胆汁酸改变了神经递质受体的功能，如M2和M3毒蕈碱乙酰胆碱、GABA和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体。在对培养的下丘脑神经元的体外研究中，鹅去氧胆酸抑制GABA和NMDA受体。

胆汁酸与抑郁症的关联

中国的一项研究表明，与健康对照组相比，重度抑郁症患者的2,3-脱氧胆酸水平较高，而牛磺酸（TLCA）、甘胆酸（GLCA）和3-硫酸胆酸水平较低，这与汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）评分呈负相关。

同样在这项研究中，这些菌Turicibacteraceae、Turicibacteriales和Turicibacter与TLCA和GLCA水平呈正相关。

在美国的另一项研究中，与不太严重的抑郁症患者相比，严重抑郁症患者的原发胆汁酸鹅去氧胆酸水平降低。因此，肠道菌群可以通过胆汁酸改变诱导中枢神经系统疾病，如重度抑郁症。

次级胆汁酸合成的减少会导致微生态失调，并改变肠道屏障的通透性，诱导促炎性基调，从而导致抑郁症的发病机制。

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神经递质

肠道细菌是血液中化学物质（代谢物）的主要调节剂。其中一些是在大脑中制造神经递质的“成分”或“构件”（代谢前体）。

换句话说，这意味着肠道细菌可能能够对某些神经递质的水平和活动产生一些影响，这反过来又可能使它们能够影响大脑活动和行为（尽管是间接的）。

肠道细菌可以通过多种方式调节神经递质的产生

首先，肠道细菌可以合成和分解多种神经递质，如γ-氨基丁酸（GABA）、多巴胺、血清素等。这些神经递质可以通过门脉循环影响迷走神经的传入通路，它们在大脑中起到调节情绪、认知和行为的重要作用。

GABA是大脑中的主要抑制性神经递质。

如青春双歧杆菌PRL2019 和青春双歧杆菌HD17T2H 是青春双歧杆菌菌株中独特的 GABA 生产者。青春双歧杆菌的抗焦虑和抗抑郁作用与其减少炎症和炎症的能力有关。
其他还有拟杆菌、真杆菌、双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌等也合成GABA。

谷氨酸是大脑中最丰富的兴奋性神经递质，负责在神经细胞之间发送信号，其在大脑中的合成取决于神经元和星形胶质细胞之间的合作，肠道中的肠内分泌细胞亚群能够合成谷氨酸，并利用它通过迷走神经将快速信号传输到大脑。关于谷氨酸详见我们之前的文章：

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

去甲肾上腺素在中枢神经系统内发挥作用，同时充当应激激素。它有助于“战斗或逃跑”反应，并与唤醒、注意力和聚焦机制相关。

多巴胺参与奖励处理和动机以及运动控制。

多种菌群参与多巴胺的释放、合成和生物利用度：如普氏菌属、拟杆菌属、乳酸菌属、双歧杆菌属、梭菌属、肠球菌属、瘤胃球菌属等。

肠道微生物群对多巴胺代谢副产物的影响

doi: 10.3390/biomedicines10020436

1） 粪球菌属Coprococcus comes和Coprococcus catus与多巴胺合成潜力密切相关

2） 破伤风梭菌对多巴胺具有降解作用，通过多巴胺中间体促进降解为高香草酸

3） 鼠李糖乳杆菌下调MAO

4） 植物乳杆菌DR7下调多巴胺β-羟化酶

5） 梭状芽孢杆菌显示下调多巴胺β-羟化酶

6） 植物乳杆菌PS128给药改善多巴胺代谢并增加去甲肾上腺素水平

血清素，也称为 5-羟色胺 (5-HT)，参与调节情绪、食欲、睡眠和其他身体功能。

一些特定的菌属如念珠菌、链球菌和埃希氏菌可以直接产生5-HT，影响外周和大脑的5-HT水平。
脆弱拟杆菌、均匀拟杆菌的定植会损害海马神经发生并消耗大脑中的血清素水平，从而加剧抑郁状态。

其次，肠道细菌可以影响神经递质的合成和代谢途径。例如，某些细菌可以产生短链脂肪酸，如丙酸、丁酸和乙酸，这些短链脂肪酸可以促进神经递质的合成和释放。

肠道细菌还可以通过与肠道上皮细胞和免疫系统的相互作用，间接影响神经递质的产生。肠道细菌可以调节免疫系统的活性，影响免疫细胞的分泌和反应，从而影响神经递质的合成和释放。

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肠道细菌、炎症和血清素

氨基酸色氨酸是大脑用来产生神经递质血清素的主要“构件”（代谢前体）之一。虽然色氨酸消耗并不总是导致抑郁症，但一些研究人员认为，血清色氨酸偏低有时可能会导致易感人群抑郁症。根据前面，我们可以看出高血清脯氨酸和低血清色氨酸与抑郁症的发展有一定关系。

一些研究表明，某些促炎细胞因子（例如 IFN-α、IFN-γ和TNF-α）水平的增加可能会刺激吲哚胺-2,3-双加氧酶( IDO )的活性，从而在转刺激色氨酸转化为神经毒性化合物，包括犬尿氨酸和喹啉酸。

基于此，一些研究人员认为，可能是这些神经毒性物质，而不是色氨酸消耗本身，可能导致抑郁症的发生。

肠道细菌和炎症可能会影响血清素代谢：

色氨酸代谢途径的犬尿氨酸

DOI: 10.1038/sj.mp.4001600

扩展阅读：

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

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应激反应

重度抑郁症患者表现出应激反应系统（例如HPA 轴）过度活跃。它主要表现为腺体反应性增加、激素分泌破坏和负反馈失调。这些疾病可能进一步导致肠道炎症、神经元损伤和皮质醇过度产生，所有这些都与抑郁症相关。

此外，HPA 轴功能障碍的解决与抑郁症的缓解（“治愈”）密切相关，表明它们之间存在某种相互联系。

早期生活压力—肠道菌群—应激反应形成

一项针对大鼠的动物研究报告称，将新生儿从母亲身边带走所产生的压力（母亲分离压力）可能会导致后代肠道微生物组发生巨大的长期变化。母亲分离是早期生活压力的一种模式，它通过改变 HPA 轴、免疫系统和氨基酸代谢以及影响微生物群组成来诱发焦虑和抑郁。

早期生活压力可能使人以后对压力更加敏感。

doi.org/10.3389/fneur.2022.1015175

在健康状况下，正常的迷走神经张力可以保护肠道屏障并抑制巨噬细胞释放前细胞因子 TNF-α。
在应对压力源时，迷走神经张力会降低，从而促进肠道屏障受损并释放TNF-α。
肠道屏障受损会促进细菌移位，从而激活免疫系统并诱导免疫介质。
通过循环系统，肠道和系统炎症最终导致神经炎症。

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迷走神经

迷走神经被认为在控制食物通过肠道的运动（蠕动）方面发挥着重要作用，并刺激用于在肠道细胞和肠道天然微生物之间沟通的各种化合物的分泌。
迷走神经也可能在肠嗜铬细胞分泌血清素中发挥作用。
该神经连接（“神经支配”）大脑的许多区域，包括中缝核，这是参与大脑其他部分产生和分泌血清素的主要区域之一。
尽管情况并非总是如此，但切断迷走神经通常会减弱益生菌对小鼠抑郁和焦虑的影响，例如在这两项研究中：

引入鼠李糖乳杆菌改变小鼠大脑中的γ-氨基丁酸(GABA) 受体功能，导致小鼠焦虑程度更高，抑郁程度减轻。
患有传染性结肠炎的小鼠也表现出类似焦虑的表型，据报道，通过在饮食中引入细菌菌株长双歧杆菌（NCC 3301）可以使这种表型正常化。长双歧杆菌可以减少类似焦虑的行为，尽管没有报道称它对潜在的结肠炎本身有任何直接影响。
美国FDA于2001 年认可迷走神经刺激(VNS) 作为治疗难治性抑郁症的潜在治疗方法。根据一项针对难治性抑郁症患者的小型临床试验，该治疗的长期缓解率约为 44%，治疗一年后缓解率约为29%。
在这项初步临床试验中观察到的迷走神经刺激的成功治疗结果表明，迷走神经可能充当肠道和大脑之间沟通的关键调节器，尽管迷走神经控制的其他器官途径也可能对此做出贡献。
另一项追踪抑郁症患者 HPA 轴功能障碍的研究报告称，迷走神经刺激也可以解决 HPA功能障碍以及抑郁症状。

虽然迷走神经无法到达管腔内容物，但它可以通过与肠内分泌细胞的通信间接感知肠道信息。

迷走神经传入将信号从肠道菌群传递到中枢神经系统

doi.org/10.3389/fneur.2022.1015175

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肠道细菌、肠嗜铬细胞、迷走神经

肠道微生物组可能用来与中枢神经系统沟通的其他机制之一是通过肠嗜铬细胞（ECC）和迷走神经。

例如，一些研究人员目前认为肠嗜铬细胞和迷走神经可能参与肠道细菌和大脑之间的通讯，尽管我们仍然不完全了解如何进行。

肠嗜铬细胞感知肠道细菌并分泌血清素

肠嗜铬细胞(ECC) 遍布整个消化道

它们可能在检测肠道中各种类型的细菌和食物中发挥作用（通过“ Toll 样受体”）
反过来，这些细胞可能会分泌血清素和其他信号肽以响应各种刺激（例如某些食物、微生物因素或细菌毒素）
肠嗜铬细胞分泌的血清素刺激胃肠运动；因此，致病菌往往会增加肠道中的血清素信号，从而引发“潮红”运动，从而可能引起腹泻或呕吐。
肠嗜铬细胞还含有促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)受体，以及各种主要神经递质，如GABA、乙酰胆碱和肾上腺素(肾上腺素)

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HPA轴

HPA轴是指下丘脑-垂体-肾上腺轴。HPA轴的功能紊乱可能导致患者出现情绪失调和应激反应的异常。

肠道菌群如何影响 HPA 轴？

肠道菌群失调与炎症之间存在密切关系。这些细胞因子也是 HPA 轴非常有效的激活剂。促炎细胞因子可以干扰皮质醇循环的负反馈，刺激HPA轴的活性。

肠道菌群还可以通过其他能够穿过血脑屏障的介质（例如微生物抗原和前列腺素）刺激 HPA 轴。

除了依赖这些介质之外，细菌还可以直接参与干预过程。例如，LPS和肽聚糖可以通过激活先天免疫系统来激活HPA轴，最终诱发抑郁症）。

还有证据表明，肠道菌群可以直接调节肠道和肾上腺中的类固醇生成，从而增强 HPA 轴反应。

肠道菌群衍生的代谢物也通过体液途径参与调节 HPA 轴。例如，慢性吲哚（拟杆菌属、乳杆菌属和梭菌属）可诱导肾上腺髓质 Pnmt 基因过度表达。它可以与去甲肾上腺素一起增加肾上腺素能系统中儿茶酚胺的生物合成途径。这样，吲哚可以增加小鼠在慢性轻度应激下的脆弱性，最终导致抑郁行为。

除此之外，肠道菌群还可以通过调节 HPA 轴在抑郁症中发挥积极作用。例如，其下游代谢物短链脂肪酸可以降低HPA轴中一些编码蛋白的基因表达，从而减弱HPA轴的应激反应。

最后，肠道菌群还可以影响膈下迷走神经的信号输入。孤束核通过去甲肾上腺素能神经元激活 HPA 轴。

据报道，单胺再摄取抑制剂(MAO-Is) 可以降低糖皮质激素受体抵抗，从而减少 HPA 轴功能障碍。这使得一些研究人员提出，针对大脑 HPA 轴的药物可能是治疗重度抑郁症的潜在有效方法。

05
如何降低抑郁症形成和发展

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1. 尽早判别

如果发现抑郁症的迹象，请及时进行身体检查，帮助确定症状是否可能与抑郁有关，并寻求专业医疗帮助进行抑郁症的诊断和治疗干预。

诊断抑郁症是一个多步骤的过程，通常当有人注意到自己感觉不太像自己时就开始了。在某些情况下，一个人的朋友和家人可能会首先注意到抑郁症的微妙迹象。相关判别方式有：

// 量表

医疗和心理健康专业人员使用既定的、研究支持的指南、筛查工具、检查表和其他标准来帮助他们诊断抑郁症。

DSM-5

心理健康专家可能使用美国精神病学协会出版的《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-5) 中列出的抑郁症诊断标准。

注：《精神疾病诊断和统计手册》(DSM)是一本为诊断精神疾病的临床医生提供指南的手册。对每种情况进行分类，并给出一套明确的标准，必须满足这些标准才能做出诊断。

DSM-5 包含了评估自杀风险的新量表：一种针对成人，另一种针对青少年。

要诊断为重度抑郁症，一个人的症状必须符合 DSM-5 中概述的标准。悲伤、情绪低落和对日常活动失去兴趣的感觉必定标志着一个人以前的状态发生了变化，并且持续了至少两周。

这些感觉还必须伴有至少五种其他常见的抑郁症状，包括：

食欲改变、体重减轻或增加
睡太多或睡不好（失眠）
大部分时间感到疲劳和精力不足
感到毫无价值、内疚和绝望
无法集中注意力，可能会干扰家庭、工作或学校的日常任务
动作异常缓慢或激动（这种变化通常会被其他人注意到）
思考死亡和临终；自杀意念或自杀企图

这些症状必定会导致个体出现临床上显著的痛苦或社交、职业或其他重要功能领域的损害。

这些症状不能归因于药物或物质滥用，也不能是由其他身体疾病引起的。

除了DSM-5，还有一些常用的抑郁症量表，用于评估抑郁症的严重程度和症状表现。常见的抑郁症量表包括：

Beck抑郁量表（BDI）：

用于评估抑郁症状的程度。

Hamilton抑郁量表（HAM-D）：

临床评估工具，用于评估抑郁症状的严重程度。

心境障碍问卷（MDQ）：

用于评估双相情感障碍，包括抑郁症和躁狂症。

这些量表可以帮助医生更全面地评估抑郁症的症状和严重程度，以指导治疗计划的制定。

抑郁症的诊断主要是基于临床评估和心理评估，其他也包括一些实验室测试来辅助判别。

// 实验室测试

用于识别生物标志物并应用于诊断重度抑郁症的基因组、蛋白质组和代谢分析仍处于起步阶段。

炎症标志物

严重抑郁症与细胞因子或其可溶性受体升高有关，包括：白细胞介素IL-2、可溶性 IL-2 受体 (sIL-2R)、IL-1b、IL-1 受体拮抗剂 (IL-1Ra)、IL -6、可溶性 IL-6 受体 (sIL-6R) 和 γ-干扰素。

一项病例对照研究发现，血清抵抗素（一种细胞因子和代谢标志物）水平与非典型抑郁症症状相关，抑郁症受试者的脂联素水平低于对照组。

BDNF（脑源性神经营养因子）

与对照组相比，抑郁症受试者的血清水平通常较低，并且血清BDNF水平在抗抑郁治疗后升高。血清BDNF可以作为区分单极性和双极性抑郁症的生物标志物。

皮质醇

HPA轴功能障碍已在抑郁症的病因中得到观察。抑郁症患者的高皮质醇血症表现为24小时平均血清皮质醇浓度升高和24小时尿液皮质醇排泄增加。

新型血液测试

一种新的血液测试被描述用于重度抑郁症的诊断。该测试由9种生物标志物组成，包括α-1抗胰蛋白酶、载脂蛋白CIII、BDNF、皮质醇、表皮生长因子、髓过氧化物酶、催乳素、抵抗素、可溶性肿瘤坏死因子αII型，均通过标准免疫测定进行测量。

促甲状腺激素

促甲状腺激素（TSH）被纳入并单独报道，用于评估抑郁症的总体评估中的甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进。内源性抑郁症患者的基础血清TSH水平通常较低，从基线到峰值的TSH变化也较低。抑郁症可能与亚临床甲状腺功能减退或轻度甲状腺功能衰竭有关。

肠道菌群健康检测

某些菌群的异常与抑郁症之间可能存在相关性。肠道菌群检测可以在抑郁症的早期进行风险提示，当临床症状不明显或存在疑难病例时，结合肠道菌群检测结果，可以提供更加全面的信息，辅助医生进行准确的诊断。

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2. 生活方式

有时候，我们口头说的“抑郁症”很多情况是短暂的抑郁情绪，还不是重度抑郁症，可以趁抑郁症在早期阶段，通过改变生活方式对其进行干预和管理。

// 饮食

饮食选择显著影响其他身体系统，例如内分泌、免疫和胃肠道系统。

避免不健康饮食

限制摄入食品添加剂、糖、饱和脂肪酸和精制碳水化合物等。

近年来，研究表明，西方饮食中富含加工或油炸食品、糖、精制谷物和酒精，与抑郁和焦虑症状呈正相关。2020 年的一项研究发现，食用加工食品会引发体内炎症，并对免疫系统产生连锁反应，可能会增加出现抑郁症状的风险。

富含脂肪的饮食可能促进焦虑和抑郁的发展或持续。高脂肪摄入不仅会导致肥胖，还会引起身体系统广泛的炎症。肠道微生物组可能会改变高脂肪饮食的有害影响，改善情绪和行为。

通过避免受污染的食物，改善饮食质量，增强身体的免疫力，并有助于抑郁症的治疗和康复。环境重金属污染的食物可能会含有铅、汞、镉等有害物质，海鲜也是需要格外关注的食物类型，因为海产品往往容易受到汞等重金属的污染。抑郁症患者需要特别留意，避免摄入这些污染物。

高脯氨酸食物与抑郁症相关

来自西班牙巴塞罗那赫罗纳生物医学研究所 (IDIBGI) 和庞培法布拉大学 (UPF) 的研究人员发现，较高的脯氨酸摄入量与抑郁症的发展有关。这项研究的结果发表在《细胞代谢》杂志上。

为了更多地了解饮食是否会导致抑郁症的发生，IDIBGI 研究人员将大约 100 名受试者分为三类：非抑郁症、轻度抑郁症和重度抑郁症。从那里，他们分析了抑郁症诊断与肠道微生物组组成之间是否存在关系。

通过对氨基酸的代谢物分析，研究人员能够将体内脯氨酸与抑郁症评分最紧密地联系起来。

为了了解这种脯氨酸从何而来，研究人员依靠包含参与者饮食信息的调查问卷。脯氨酸再次成为对抑郁症影响最大的饮食因素。

在健康的受试者中，脯氨酸的摄入量是与抑郁评分最相关的项目。在进一步确定小鼠体内脯氨酸/抑郁症的联系后，研究人员试图通过将人类受试者的肠道细菌移植到小鼠体内来证实他们的发现。接受脯氨酸含量最高的细菌的小鼠表现出更多的抑郁症状。

什么是脯氨酸？

我们体内的蛋白质由 20 种特定氨基酸的各种组合组成，其中 9 种被认为是“必需的”。身体无法自行制造这九种氨基酸，我们需要通过饮食摄入它们。

脯氨酸是一种非必需氨基酸，这意味着我们的身体在生命的大多数阶段都可以产生足够的量。然而，在压力、康复或成长时期，这种氨基酸变得至关重要，因为我们的需求量超过了我们身体的制造量。

富含脯氨酸的食物

脯氨酸主要存在于许多动物源食品中。“脯氨酸最重要的来源是明胶和动物皮，这些食物富含胶原蛋白，是这种氨基酸的天然来源。

事实上，脯氨酸约占胶原蛋白总氨基酸的 10%。因此，含有胶原蛋白的食物，如骨头汤、鸡翅（带皮）、猪皮和明胶，是这种氨基酸的丰富来源。

大多数肉类、鱼类和乳制品也含有脯氨酸。

需要避免脯氨酸来降低抑郁风险吗？

根据这些结果，看起来有必要从饮食中去除任何含有脯氨酸的食物，以降低患抑郁症的风险。

根据研究作者和我们经验还是不要那么绝对。毕竟许多富含脯氨酸的食物，包括肉类、鱼类和奶制品，都富含对正常生长、发育和免疫支持至关重要的营养素。

在建议减少饮食中这部分食物之前，我们认为需要进行更多的研究。

当然，关于抑郁症的饮食干预不只是避免某些食物的摄入，而是要建立一个全面健康的饮食习惯。

健康饮食

2019 年的一项研究发现，富含水果、蔬菜、鱼类和瘦肉的健康饮食有助于降低抑郁症的临床水平。

有研究发现西班牙护理学生坚持地中海饮食与心理健康问题之间存在很强的相关性。坚持地中海饮食的参与者比没有坚持的人的焦虑和抑郁分数要低得多。

地中海饮食（主要是纤维、鱼和全谷物），已被证明可以通过增加产短链脂肪酸菌丰度来调节肠道菌群组成，从而减少抑郁症的发作。

也有研究发现强有力的证据表明，适度限制热量的健康饮食有助于改善抑郁症状。

多酚还被证明可以通过抑制参与氧化应激和炎症的丝裂原激活蛋白激酶途径来改善抑郁症状。多酚还作为益生元为微生物提供营养，两者相辅相成。

一项干预性随机临床试验表明，富含类黄酮的橙汁可以通过增加BDNF和毛癣菌科Trichophyton来缓解抑郁症。

总的来说，富含 omega-3 多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的食物，大量摄入蔬菜、水果、鱼、橄榄油、大豆、全谷物的健康饮食模式可能与降低抑郁风险相关。

3. 基于肠道菌群的干预

可以通过肠道菌群检测，了解整体菌群结构和异常指标，进行个性化干预。

如果发现核心菌属丰度低，有害菌丰度高，菌群结构紊乱，那么可以配合使用抗生素或益生元等抑制过多有害菌，加以改善。

或者通过粪菌移植的方式适当改变菌群结构，从而有效改善。

发现异常菌群，可以针对缺乏菌群，通过补充益生菌，功能性补充剂等方式加以改善。

// 益生菌 & 益生元

益生菌

最近的荟萃分析和系统综述证实了益生菌在临床研究中的抗抑郁功效。相关动物研究也表明，这种作用与肠道菌群结构的调节有关。

研究人员使用罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri )干预CUMS小鼠，发现只有恢复乳杆菌水平才足以改善与应激相关的代谢变化和行为异常。

在另一项研究中，热灭菌的短双歧杆菌可以调节肠道菌群成分，从而预防慢性社交失败压力引起的抑郁症状。这种具有功能性食物成分的菌株可以用作新的疗法。

编辑

doi: 10.7759/cureus.40293

益生元

每天 5 克的低聚半乳糖和 1 克或以下的二十碳五烯酸可以有效缓解抑郁症状。虽然 EGCG 具有潜在的抗抑郁特性，但可能需要 3 克/天的较高剂量才能产生显着效果。

doi.org/10.3389/fnut.2023.1206468

益生菌和益生元联合给药

研究表明，益生菌和益生元的联合给药可以达到更大的抗抑郁效果。益生元的显著营养作用可能会提高益生菌的存活率，从而增强益生菌的抗抑郁能力。

没有相关研究报告益生菌引起的戒断反应和副作用等问题，这似乎是一种很有前途的抑郁症干预措施。益生菌菌株、剂量和方法的最佳组合尚不精确。为了解决这些问题，还需要更多的随机、双盲、安慰剂对照试验来解开这个谜题。

// 粪菌移植

一种直接干扰肠道菌群的方法是粪便微生物群移植（FMT）。它在抑郁症和微生物结构紊乱方面的优异表现使我们看到了新的治疗方向。

在一项动物研究中，NLRP3 KO菌群移植显著改善了受体小鼠的抑郁样行为。在他们的研究中，FMT机制主要依赖于抑制抑郁小鼠中circHIPK2的表达。

在人类受试者中，FMT也显示出类似的效果。在一份FMT作为抑郁症辅助治疗的病例报告中，入选的患者表现出抑郁症状的改善、肠道菌群多样性的增加以及胃肠道症状的缓解。

然而，这种影响并不持久，他们推测FMT的疗效与供体和受体的微生物相似性有关。FMT面临的主要挑战是提高成功率、最佳交付途径、捐赠者选择和其他需要探索的问题。

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4. 治疗

// 药物

N-乙酰半胱氨酸（NAC）

NAC 通过其抗氧化、抗炎和谷氨酸调节活性，可能在多种精神疾病的治疗中发挥作用。

身体使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)来制造自身的抗氧化剂。医学上，NAC用于治疗对乙酰氨基酚中毒；只要在服药过量后的前 8 小时内服用，几乎 100% 有效。

根据对多项单独研究数据（包括 574 名抑郁症患者和健康参与者的数据）的一项审查，据报道，NAC 在使用 3-6 个月内有可能改善抑郁症状和整体日常功能。此外，据报道，抑郁症患者的情绪在 3-4 个月后得到改善。

NAC 还可以通过减少大脑的氧化应激来平衡情绪。例如，一项针对 76 名抑郁症患者的研究报告称，服用 NAC 的患者大脑抗氧化水平较高。

以上益处仅得到有限的小规模临床研究的支持。在 NAC 推荐临床之前需要进行更长时间、更有力度的研究。

选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）

医生通常会先开一种 SSRI 药物。通常认为这些药物更安全，所产生的不适副作用一般少于其他类型的抗抑郁药。SSRI 药物包括西酞普兰（Celexa）、艾司西酞普兰（Lexapro）、氟西汀（Prozac）、帕罗西汀（Paxil、Pexeva）、舍曲林（Zoloft）、维拉佐酮（Viibryd）

血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）

SNRI 药物包括度洛西汀（Cymbalta）、文拉法辛（Effexor XR）、地文拉法辛（Pristiq、Khedezla）和左米那普仑（Fetzima）

非典型抗抑郁药

这些药物不太适合归入其他任何抗抑郁药类别。这些药物包括安非他酮（Wellbutrin XL、Wellbutrin SR、Aplenzin、Forfivo XL）、米氮平（Remeron）、奈法唑酮、曲唑酮和伏硫西汀（Trintellix）。

三环类抗抑郁药

例如丙米嗪（Tofranil）、去甲替林（Pamelor）、阿米替林、多塞平、曲米帕明（Surmontil）、地昔帕明（Norpramin）和普罗替林（Vivactil）等这些药物可能都很有效，但是副作用往往比新型的抗抑郁药更严重。因此通常不会开三环类药物，除非您已经用过 SSRI，却没有起色。

单胺氧化酶抑制剂（MAOI）

反苯环丙胺（Parnate）、苯乙肼（Nardil）和异卡波肼（Marplan）等 MAOI 药物会产生严重的副作用，因此，一般在其他药物没有疗效的情况下才会开这些药物。使用 MAOI 时需要严格控制饮食，因为这类药物会和某些奶酪、泡菜、葡萄酒等食物以及某些药物和草本补充剂发生相互作用，危险甚至致命。司来吉兰（Emsam）是一种新型 MAOI，可以作为垫片贴在皮肤上，副作用少于其他 MAOI 药物。这类药物不能和 SSRI 药物联合使用。

鼻内艾氯胺酮

新药物，例如鼻内艾氯胺酮，可以快速发挥抗抑郁作用，特别是对于难治性抑郁症患者。以鼻喷雾剂的形式提供，通常在几个小时内迅速起效，缓解抑郁症状。使用艾氯胺酮的人通常会继续服用口服抗抑郁药以维持症状的改善。

多种药物

有时候可能需要尝试几种药物或联合用药，然后才能找到有效的药物。这需要耐心，因为对有些药物而言，完全起效及其副作用随着身体调整而缓解，需要数周或更长时间。

突然停药的风险

抗抑郁药需要一段时间（通常需要 4-8 周）才能发挥作用，睡眠、食欲和注意力问题通常会在情绪好转之前得到改善。

咨询医生前，请不要停止服用抗抑郁药。抗抑郁药一般不会上瘾，但有时会产生身体依赖性（这与上瘾不同）。突然停止治疗或多次漏服药物可能导致类似戒断的症状，突然放弃治疗可能导致抑郁症恶化。配合医生，逐渐安全减小剂量。

// 中药类

早在中国汉代，张仲景就记载了治疗抑郁症的经典方剂，但其具体药理机制尚不清楚。在最近的研究中，一些中药的抗抑郁作用已被证明与肠道菌群相关。

例如，舒肝颗粒可以显著改善慢性约束应激小鼠的异常行为和海马炎症。后续的机制研究表明，其给药丰富了小鼠肠道中的丁酸单胞菌和节疣念珠菌，降低了拟杆菌的丰度，并与PI3K/Akt/mTOR途径密切相关。

五味子可以通过抑制TLR4/NF-κB信号通路来减轻抑郁小鼠的肠道微生态失调。

除了调节炎症，中药还在调节神经递质水平方面发挥作用。

莲心碱治疗可以缩短抑郁小鼠的不动时间，增加海马中的DA、5-HT和NE等神经递质。同时，小鼠结肠中乳酸杆菌的相对丰度也有所增加。

在另一项研究中，特异性抗抑郁药中药的靶点可以集中在嘌呤代谢的调节上。与中药相关的动物研究，如肉苁蓉和藏红花酸，表明它们的抗抑郁作用与肠道菌群的调节密切相关。

除了动物研究，临床研究也提供了相应的证据。对患有抑郁症的癌症患者使用中药复方小柴胡汤进行干预。给药后，受试者的抑郁症状减轻，肠道微生态失调得到部分逆转（特别是减少了副拟杆菌、Blautia和瘤胃球菌科细菌的丰度）。有趣的是，这种抗抑郁的草药也表现出一些抗肿瘤作用，其潜在机制涉及TLR4/MyD88/NF-κB信号传导。

值得注意的是，这些途径在涉及微生物群的抑郁症发病机制中也发挥着重要作用。最近的系统综述和荟萃分析也表明，与抗抑郁药相比，中药可以减少不良事件。鉴于目前的研究数量有限，准确总结中药治疗抑郁症的益处和风险还为时过早。

// 专业治疗

一旦注意到抑郁症的迹象或症状，与心理健康专家交谈将是至关重要的一步。值得信赖的治疗师可以识别模式，帮助情绪调节。

心理治疗

几种类型的心理治疗（也称为谈话疗法或咨询），可以通过教抑郁症患者新的思维和行为方式以及如何改变导致抑郁的习惯来帮助他们。

治疗抑郁症的循证方法包括：

认知行为疗法（CBT）

一种谈话疗法，旨在帮助改变任何可能导致或恶化抑郁症的消极思想或行为模式。这种疗法通常也是短期的，重点是解决当前的问题并学习新的应对技巧。

人际关系疗法（IPT）

治疗师通过帮助个体识别和处理与人际关系有关的困难，以及改善与他人的交流方式，来促进情绪上的积极变化。解决几个常见的人际问题，包括失去、冲突、角色变化和人际孤立感。个体可以增强情感的稳定性和归属感，提高应对人际问题的能力。

心理健康服务远程医疗的发展提供了面对面治疗的替代方案，在某些情况下使人们更容易、更方便地获得帮助。对于过去可能对寻求心理健康护理犹豫不决的人来说，远程心理健康服务可能是比传统心理健康服务更容易的第一步。

脑刺激疗法

如果药物或心理治疗不能减轻抑郁症状，脑刺激疗法可能是一种值得探索的选择。

拥有最多证据的脑刺激疗法包括：

电休克治疗 (ECT)
重复经颅磁刺激 (rTMS)
迷走神经刺激 (VNS)
磁癫痫治疗（MST）
深部脑刺激（DBS）

ECT 和 rTMS 是使用最广泛的脑刺激疗法，其中 ECT 的使用历史最长。

替代疗法

每日晨光疗法是季节性情感障碍患者的常见治疗选择。光疗设备比普通室内照明明亮得多，被认为是安全的，但患有某些眼病或服用增加对阳光敏感性的药物的人不建议。

06
结语

抑郁症不仅仅是一种精神疾病，还具有生理和解剖学改变，本文我们了解了抑郁症相关的基本知识，以及肠道菌群在抑郁症发展和症状表现中的重要性。深入了解抑郁症和肠道菌群之间的相互影响将有助于未来开发更有效的治疗策略，并提高患者的生活质量。

我们应该全面认识抑郁症，意识到其不仅仅是一种心理问题，而是一个涉及多个身体系统的综合性障碍。除了对心理状态的影响外，抑郁症还可以引起神经系统、免疫系统、心血管系统以及睡眠障碍等多方面的变化。

目前对于微生物组在口腔-肠道-脑轴中的作用已经有了一定的认识，这是一个重要的研究方向，从病理生理学到调节肠道微生物组对精神疾病产生影响。关于口腔微生物群与精神疾病的关联详见本次推文第二篇：

口-肠-脑轴与精神健康的关系

这些身体系统的紊乱可能进一步加剧抑郁症的症状，并对患者的整体健康状况产生负面影响。

在临床实践中，针对抑郁症的治疗需要不同科室的医生共同合作。未来更多需要整合心理治疗、药物治疗、营养治疗和包括菌群检测在内的综合性健康管理等多个领域的专业知识与技术，实施多学科联合治疗，为抑郁症的治疗提供全新的视角，并为未来研究和改进抑郁症治疗策略提供宝贵的经验。

吾日三省吾身:

每天给予自己足够的关怀和爱吗？

对自己的身心健康变化是否警觉并感兴趣?

是否意识到自己的情绪，并且能够充分处理和接纳它们?

…

希望大家都能健康快乐，远离抑郁。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

无法坚持运动？解密肠道菌群影响运动积极性

谷禾健康

运动可以说是最有效和可行的生活方式因素，个人可以利用它来保护自己免受各种疾病的侵害，包括代谢性、心血管、神经退行性和肿瘤性疾病。

世界卫生组织建议，每周进行150-300分钟的中等强度运动。

运动的好处具体不用多说了，我们大家都知道，但你有没有想过，为什么只有一小部分人能坚持呢？

让我们挪不开腿的除了以上理由之外，有没有可能存在什么生理瓶颈，阻止了我们进行定期的体育活动呢？

由Lenka Dohnalová领导的宾夕法尼亚大学的研究团队，开始使用一大群基因多样性的野生小鼠来回答这个问题。

结果发现，肠道微生物组占据了很大的因素，也就是说，“不想运动”这个想法很可能不是因为懒，而是与肠道微生物群相关。

肠道微生物群是如何影响到我们的神经系统，促进运动的进行呢？

本文我们来详细了解一下。

01
人与人之间运动能力的显著差异与什么相关？

研究人员观察到，个体间运动能力的显著差异，表现最好的动物比最弱的动物快10倍以上。

为了探索这些差异的原因，研究人员对这些小鼠进行了深入的分子和生理学分析。神奇的是，研究人员发现：

肠道微生物组的因素位居榜首。

我们来看一下研究人员的探索过程。

– 研究人员首先关注基因组，发现遗传对运动能力个体间变异的贡献很小。

– 转向非遗传参数并评估它们对运动表现的影响。动物队列中的血清代谢组、肠道微生物组组成和代谢参数差异很大。

– 使用机器学习方法来识别对运动表现有很强预测作用的变量。

– 发现 仅基于肠道微生物群 16S rDNA 测序结果的预测所达到的准确度与血清代谢组或所有测量参数组合所实现的准确度几乎一样高。

Dohnalová L, et al., Nature. 2022

02
肠道菌群在运动表现中的功能有多重要？

研究人员探究了肠道菌群在运动表现中的功能重要性，并在无菌或接受抗生素治疗的小鼠中进行了运动测量实验（即在确定的微生物群落环境下）。

Dohnalová L, et al., Nature. 2022

发现在无菌或接受抗生素治疗的小鼠中（也就是缺乏微生物群的小鼠），自愿运动和耐力运动能力降低了50%左右。

与特定菌群相关——丹毒丝菌科和毛螺菌科

研究人员使用 SHapley Additive exPlanation (SHAP)评估了预测模型中各个微生物组特征的贡献。

所有微生物群特征的SHAP值排序有助于预测DO小鼠的运动表现

Dohnalová L, et al., Nature. 2022

研究人员确定，这一影响是由特定菌群引起的，包括毛螺菌科(Lachnospiraceae)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)的成员。

这些实验证明，肠道菌群可能是个体运动能力差异的一个重要影响因素。

03
肠道菌群如何对身体活动产生影响？

与研究人员的预期不同，肠道菌群对身体活动的影响并不是通过与运动经典相关的组织，如骨骼肌来介导的。相反，肠道菌群似乎根本上影响了运动对大脑的影响。

剧烈的体育活动会在大脑中引起多种神经化学反应，包括纹状体中多巴胺释放的激增。有趣的是，在没有肠道菌群的情况下，这种激增严重减弱了。

我们知道，多巴胺的释放会导致愉悦、动力和奖励感，这也是为什么有些人在剧烈运动后所经历的“跑步快感”现象。

基于这些发现，推测：

微生物群通过调节运动诱导的多巴胺反应来增强运动能力。

通过一系列药理学和化学遗传学的介入实验，发现多巴胺缺乏确实是导致微生物群消失动物运动能力降低的原因。与此一致的是，恢复多巴胺信号完全恢复了它们的运动能力。

04
微生物如何通过肠道控制大脑的神经递质呢？

微生物群与大脑之间的通信可以通过微生物分子进入全身循环，或者通过肠道和大脑之间的直接神经连接进行。

研究人员没有找到证据表明微生物群通过全身介质影响运动能力。相反，抑制与肠道神经传导相关的感觉神经元，可以重现微生物群消失对运动的影响，而刺激感觉神经元则可以在没有微生物群的情况下恢复运动能力。

为了确定微生物群在运动过程中如何影响感觉神经元的活动，研究人员结合了微生物遗传学、代谢组学和神经元记录技术。

结果发现，微生物通过合成脂肪酸酰胺，增强感觉神经元的活动，通过内源性大麻素受体CB1介导。这种神经元活动的增加进而增强了运动过程中的多巴胺信号（见下图）。

Thaiss CA. Science. 2023

这种途径可以通过胃肠道干预来调节运动表现

例如，用基因工程产生脂肪酸酰胺的细菌定植无菌小鼠，或用含有脂肪酸酰胺的饮食喂养抗生素治疗的小鼠，可以恢复它们的运动能力。

然而，使用外周CB1抑制剂或中枢多巴胺受体阻断剂时，这些干预的积极效果就会被取消掉。

05
结语

该研究的重要发现：

微生物群代谢产生脂肪酸酰胺，由肠道神经支配神经元上的内源性大麻素受体CB1感知，这增强了它们在运动中的活性。感觉神经元的激活，反过来增强了纹状体中的多巴胺信号，从而推动了运动表现。

这项发现有几个重要的启示：

– 胃肠道信号作为大脑中运动反应神经元活动的调节因子，有可能促进“跑步快感”的产生

这种肠-脑途径的进化目的尚待确定，推测它可能将动物决定长期进行体育活动与胃肠道的营养状况联系起来。无论是精英运动员还是业余跑步者，心理状态在运动参与和表现中都起着至关重要的作用。

– 微生物组依赖性途径，可能有助于更好地理解促使某些个体达到巅峰表现的因素

微生物组及其代谢产物的可塑性，为在全球范围内增加运动参与及其健康益处提供了一条潜在途径。

– 纹状体多巴胺是运动以外的动机行为的关键介质

这项发现开启了利用这一途径影响其他多巴胺依赖性大脑功能的可能性，如学习、情绪、成瘾等领域都可能应用。

总的来说，这项研究为我们打开了一扇了解肠道微生物与运动之间关系的窗户，为相关领域的深入研究提供了新的启示。对影响神经元活动的微生物组衍生分子的广阔宇宙的进一步探索，将为胃肠道塑造思维的潜力提供有价值的见解。

当然，这也让我们看到了肠道菌群检测在个体运动能力评估中具有巨大潜力，通过微生物群干预，为提升运动积极性，发展个性化的运动方案和训练策略提供了新的思路和可能性。

参考文献：

Dohnalová L, Lundgren P, Carty JRE, et al., A microbiome-dependent gut-brain pathway regulates motivation for exercise. Nature. 2022 Dec;612(7941):739-747. doi: 10.1038/s41586-022-05525-z

分享 | 肠道菌群和粪便菌群移植治疗炎症性肠病 – 罗马共识

谷禾健康

人类微生物组包含约 1000多 个常见物种，微生物细胞数量达 10-100 万亿个。微生物大多数遗传库分布在人类胃肠道内，与许多生理过程的发育和功能有内在联系，例如，肠道屏障完整性和稳态、营养、免疫和神经心理行为等。

人类肠道的菌群失调（即共生肠道微生物群的变化对宿主健康产生影响）通常与一系列疾病相关，其中许多疾病无法使用完善的医疗方案进行治疗。

在这种情况下，将健康捐赠者的粪便物质直接移植到受体的胃肠道中（称为粪便微生物群移植，简称粪菌移植，FMT）代表了一种操纵受体微生物群并赋予健康益处的治疗方法。许多国家食品和药物管理局最近的批准表明，粪菌移植和治疗性益生菌鸡尾酒疗法目前正在扩大研究和应用领域。

这种方法成功的关键是能够在患病患者的胃肠道内重建并将肠道微生物群恢复到理想的健康状态。据报道，粪菌移植在临床中治疗艰难梭菌感染成功率接近 90%。

最近发表了几项通过粪便微生物移植（FMT）来治疗炎症性肠病（IBD），特别是溃疡性结肠炎的随机临床试验，但是研究设计存在重大差异。这些包括给药剂量、给药途径和频率、安慰剂类型和评估终点的差异。总体结果看起来很有前景，但它们高度依赖于捐赠者和接受者因素。

近日，来自意大利、法国、英国、美国等 25 名IBD、免疫学和微生物学领域专家多次召开会议，通过对当前可用和/或已发布的数据进行深入评估来制定基于IBD 中与 FMT 相关证据的指南。所有成员对声明进行评估和投票，最终形成全体共识会议并生成拟议指南。

声明包括：

A) 发病机制和基本原理
B) 供体选择和生物库
C) FMT 实践
D) 考虑未来的研究和观点

这份共识目的是为使用 FMT 评估、管理和潜在治疗 IBD 制定基于共识的声明和建议，以实现标准化实践。

今天谷禾与大家分享该共识或指南内容，并结合以往研究结果和相关经验阐述说明。我们也相信，在临床研究中明确考虑供体和受体的原有肠道微生物生态原则可以更好地指导FMT试验的设计并有助于提高 FMT 的疗效。

01
生态原则和 FMT 管理

★

生态学是一门核心学科，研究集中构建生物群落的过程和机制，并调节其在空间和时间上的变化。

虽然说，生态学和微生物学在研究复杂群落的方向经常会有交叉部分，但两者在历史上都是作为独立的科学学科发展起来的，在概念、术语、综合和理论的使用上往往有所不同。

临床研究中的 FMT，个体之间粪便物质的移植符合社区合并的概念。这个概念指的是：

整个生物群落及其环境的大规模混合

虽然在宏观生物生态学（即植物和动物）中构成罕见事件，但群落合并在微生物系统中很常见，实际上，群落经常作为一个单元迁移。

这一原则与 FMT 治疗相一致，尽管该术语似乎尚未在临床研究中得到很好的确立。然而，合并后群落重新排列的结果（即植入）更常用于跟踪 FMT 功效。

基于来自供体、FMT前、FMT后接受者的粪便微生物组的微生物菌群监测，才能更好的确定与较高供体菌株植入相关的最重要的临床变量，通过不同的上消化道和下消化道引入的混合途径（即通过胶囊、肠镜检查、鼻胃管、鼻十二指肠管或上内窥镜检查和结肠镜检查），单独或结合进行 FMT 给药，会导致 FMT 后供体菌株植入率更高。

这一发现支持了繁殖压力（即引入的个体数量与独立引入的数量的组合）对于在新环境中成功引入非本地物种的重要性。

发生这种情况主要是因为：

i）初始微生物物种种群的大小可以直接影响其在非本地环境中持续存在的能力

ii）即使是短暂的入侵者也会对微生物组产生影响，有时会促进其在后续环境中的引入入侵尝试（例如，重复入侵尝试的重要性）

其次，在 FMT 给药前接受抗生素的患者中，可能供体菌株植入率更高。已知抗生素的使用会导致肠道微生物群失衡（即非生物紊乱）。这种干扰降低了受体胃肠道微生物群的生物抗性，有利于随后的供体群落植入。重要的是，这个个别研究结果，在推广这一原则时需要谨慎，因为 FMT 之前的抗生素剂量、类型和时间都会导致与 FMT 最终结果的差异。

第三，患有传染病的患者在接受单途径 FMT 给药后，微生物组植入量更大。这与以下观点一致：驻留微生物组的先前不稳定（即，在这种情况下，生物干扰）也会对肠道生物抵抗力产生负面影响。特别是，胃肠道中非本地物种（例如感染期间的致病菌）的存在可以促进其他非本地物种的后续入侵。

02
FMT介绍 & 流程制定

★

粪便微生物群移植（FMT）被定义为将健康捐赠者的粪便输注到受体的胃肠道中，以治疗与疾病相关的肠道菌群失调。

根据几项随机对照试验和荟萃分析的报告，FMT是治疗复发性艰难梭菌感染的一种既定且高效的治疗选择，最终制定了国际指南，以标准化其使用艰难梭菌感染的可行治疗方式。

继成功治疗艰难梭菌感染后，FMT 也在炎症性肠病 (IBD) 患者中进行了研究，首先是在非随机研究中，随后在随机对照试验中，尽管 FMT 方案和程序存在显着差异，但两者均显示出有希望的结果。

然而，采用 FMT 治疗 IBD 受到一些限制，包括招募捐赠者、准备粪便材料、确定最佳给药途径以及缺乏明确和既定的监管框架。

解决这些问题的潜在策略包括识别和使用可持续、可重复和标准化的方案，最终目标是改变肠道微生物组的组成。因此，建立最佳的FMT整体框架对于IBD的未来管理具有重要意义。

▼

制定共识流程

共识过程是按照以下步骤制定的：

选择专家小组成员
确定关键问题并分配相关工作组（WG）
根据最佳现有证据制定声明
通过德尔菲法达成共识
面对面的最终会议，以微调累积的数据并生成初稿手稿

确定成员

确定了 25 名共识成员，他们在微生物学、免疫学、FMT 和 IBD 领域拥有公认的专业知识，并全部参加了专家小组。

注：德尔菲法是在20世纪40年代由O.赫尔姆和N.达尔克首创，经过T.J.戈尔登和兰德公司进一步发展而成的。

德尔菲法作为一种主观、定性的方法，不仅可以用于预测领域，而且可以广泛应用于各种评价指标体系的建立和具体指标的确定过程。

分工作小组

根据个人专业知识，每位成员被分配到四个工作组之一：

A) 发病机制和原理
B) FMT 供体选择和生物样本库
C) IBD 中的 FMT 试验
D) 未来展望

每个工作组提出了一份关键问题清单，并制定了与指定主题相关的声明。对于每个关键问题，最佳现有证据是通过对相关文献进行系统审查而获得的。声明以专家意见 (EO) 的形式发布。

详细陈述已上传至在线投票系统(http://scott.armstrong.delphi.stlouisintegration.com/delphi2/)，并分发给专家组。

专家评分

每轮审查后，都会收集、处理并与专家小组分享专家的答复。

对于每项陈述，专家们被要求对他们的同意程度进行评分：

1）非常同意
2）同意保留
3）尚未决定
4）不同意
5）非常不同意

如果至少 80% 的受访者对每项陈述表示强烈同意或同意保留意见，则达成共识。

未通过此门槛的声明将在后续轮次投票中进行修改和再次评级，直至达成共识。小组专家于 2022 年 6 月 25 日齐聚罗马，对总体声明进行完善和最终批准。

最终达成共识

经过三轮投票，最终的累积声明达成共识。第一轮和第二轮后，分别有67%和79%的陈述通过了80%的同意门槛，而第三轮后100%的陈述达到了目标水平。

03
发病机制和基本原理（A）

★

声明 A1

IBD 的确切病因目前尚不清楚；然而，其发病机制是多因素的，受遗传易感性、宿主粘膜免疫反应和环境（包括饮食和肠道微生物群）的影响。

评论：

IBD，如克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)，是一种慢性、复发性消化道炎症性疾病，是由于遗传易感个体肠道免疫系统和肠道微生物群之间失去稳态而导致的。由于对肠道微生物群的耐受性失调或将微生物与底层组织分开的上皮屏障破坏，导致不适当的粘膜免疫反应，可能会导致 IBD 的发展或持续。

声明 A2

肠道微生物群的组成、相对丰度、多样性和功能的改变（即菌群失调）促进IBD的发生和进展。

评论：

越来越多的证据表明，肠道微生物组组成的不平衡或“生态失调”是促进 IBD 发展影响最大的环境因素之一，因为改变的微生物群与宿主的相互作用可以触发和促进免疫与 IBD 相关的改变。大量证据表明，IBD 患者肠道微生物组存在特定的共同改变，这些改变与许多功能受损相关，包括短链脂肪酸代谢、氨基酸生物合成、氧化应激调节和毒素，可以单独或共同促进 IBD 的发展。

声明 A3

溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的肠道微生物组特别缺乏普拉梭菌，这种细菌因其潜在的抗炎特性而被认可。

关于普拉梭菌详见：

肠道核心菌属——普拉梭菌（F. Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌

评论：

越来越多的临床和实验数据表明，共生微生物群在维持人类和实验性 IBD 的炎症过程中发挥着关键作用。

一些报告显示，IBD 期间微生物多样性下降，尤其是厚壁菌门和拟杆菌门。有趣的是，厚壁菌门的成员普拉梭菌显着减少，并且具有公认的抗炎活性。

相反，活动性 IBD 中的变形菌和放线菌通常升高，以及特定的大肠杆菌菌株也如此。在这种情况下，肠道微生物组的成分在炎症性肠病中发挥着至关重要的作用，这可能代表了一种与细菌加工相关的疾病。因此，肠道微生物组和宿主免疫反应之间存在功能失调的关系，从而引发和维持 IBD 的慢性炎症。

声明 A4

IBD 患者感染艰难梭菌的风险高于一般人群。

评论：

IBD 特异性危险因素，例如免疫抑制、炎症的严重程度和扩展以及 IBD 中观察到的肠道菌群失调，被认为是IBD 患者艰难梭菌感染高风险的主要原因。

IBD 患者并发艰难梭菌感染会导致住院时间延长以及结肠切除率和死亡率增加。鉴于这种情况可能会危及生命的并发症，建议在 IBD 发作期间和早期治疗干预期间筛查艰难梭菌。

艰难梭菌的选择较高毒力、抗生素耐药性和反复感染率增加的菌株使得IBD 中艰难梭菌感染的治疗更具挑战性。因此，建议采用个体化治疗方法来控制IBD 发作期间的艰难梭菌感染。

04
捐助者选择和生物样本库 (B)

★

声明 B1

适合 IBD 实验性 FMT 的供体应接受血液和粪便检测，测试符合目前通过 FMT 治疗艰难梭菌感染的国家和国际指南，并且一般用于临床实践。

评论：

以 FMT 为目的的供体筛查的主要原则是避免潜在的传染病传播。用于筛查艰难梭菌感染 FMT 的指定血液和粪便参数已在溃疡性结肠炎患者的多项随机对照试验中被证明是安全的。应提供包含待测试的强制性国际参数的列表，而其他参数则应取决于地理区域（例如，热带地区）、患者的医疗状况或捐赠者的病史（例如，粪便钙卫蛋白增加史）。

除了血液和粪便检测外，还应通过多项调查问卷监测总体健康状况、饮食和心理状态，以避免任何潜在的非传染性不良事件。

声明 B2

粪便捐赠应该是自愿的，并且应告知捐赠者捐赠的潜在风险和/或好处。此外，每位患者必须提供书面知情同意书。

评论：

由于粪便采集程序是非侵入性的，并且可以在不受控制的环境中进行，因此不应允许捐赠者直接从粪便捐赠中受益，以避免样本欺诈。然而，根据国家规定，捐赠者可以获得时间和旅行费用的补偿。此外，捐赠者应了解捐赠的风险和益处，因为筛查过程可能会发现以前未知的疾病（例如艾滋病毒、结直肠癌）的诊断结果或其他疾病的易感性（例如与微生物群改变相关的疾病）。此外，捐赠者应该知道他们可以随时撤回同意。

声明 B3

可以通过粪便库对供体进行管理，以供实验使用，符合适用于艰难梭菌感染的国家和国际指南和法规，并且一般用于临床实践。

评论：

粪便库能够以标准化方式处理粪便捐赠，这适合 IBD 的进一步临床和实验程序。在粪便库中，捐献者在给患者施用粪便之前经过严格筛选，FMT 制备是标准化的，与临床环境相比，制备 FMT 样本所需的成本和时间都可能减少。此外，粪便库拥有专业知识，因此总体上可能有助于优化 FMT 样本的质量。最后，粪便库可以为无法提供此项服务的 IBD 中心提供 FMT 样本。

声明 B4

捐赠者的粪便最好在粪便库现场或进行实验程序的地点收集，遵循国家和国际指南和法规。

评论：

捐赠者应收到有关如何收集粪便的明确说明，最好是在现场或粪便库收集。如果无法做到这一点，收集的粪便应储存在 4°C 下，并在收集后 6 小时内运送到临床地点或粪便库，由经过培训的人员进行处理。

声明 B5

根据实验方案，每个捐赠者都可以参与捐赠不同的 FMT 制剂。

评论：

供体粪便可用于制备不同的 FMT 制剂（例如，新鲜样品与冷冻样品，以及每个制剂的单个供体与多个供体）。到目前为止，建议使用冷冻 FMT 样品而不是新鲜制剂，主要是因为安全性。冷冻 FMT 样本可以被隔离，直到捐赠期结束时完成全面的捐赠者筛查。对于新鲜的 FMT，在完成完整的筛选过程之前对材料进行管理。因此，对于新鲜的 FMT，建议进行更定期的供体常规筛查和菌群评估。

声明 B6

应根据国家和国际准则和法规维护和存储捐助者信息登记册。

评论：

与 FMT 流程相关的捐赠者信息登记应由国家和国际医疗保健机构监管。来自捐赠者和接受者的信息应保存至少 10 年，或符合国家和国际法规。这些数据应提供给粪便库以获得长期安全数据。

声明 B7

患者不应直接使用粪便库来治疗 IBD。FMT 样本的提供应始终在治疗医疗保健提供者的指导下进行，并符合国家和国际指南和法规。

评论：

粪便库的使用应仅限于医疗保健提供者，因为 FMT 管理需要记录和适当的后续行动，以应对任何潜在的不良事件，而这些不良事件只能在医生的监督下安全地发生。因此，患者直接使用粪便库是不合适的。

声明 B8

FMT 的整个过程（从捐赠者筛选到粪便收集和 FMT 样本管理）应具有清晰的可追溯性。因此，应保留每个 FMT 样品的等分试样以进行测试，以防发生意外的不良事件。

评论：

FMT 过程的所有步骤都应进行登记，捐赠者样本的等分试样应保留并储存在 -80°C 下，以便在发生任何意外不良事件（例如病原体感染）时进行回溯。

据报道，FMT 后出现耐药大肠杆菌传播，这表明保留供体粪便以便在可能的不良事件发生后进行进一步分析的重要性，并保证在此类情况下及时干预。

声明 B9

关于供体 FMT 制备技术方面的共同协议，将有助于在全球范围内提供程序标准化和优化，从而促进结果的解释。

评论：

尽管研究设计不同，FMT 已显示出有希望的结果，尤其是在溃疡性结肠炎中。方案的变化包括不同的 FMT 输注途径（例如，鼻十二指肠、直肠、口服）、给药频率、对照安慰剂（例如，水、自体粪便材料）和终点测量。关于冷冻粪便材料制备、储存和给药量的剂量标准化将有助于未来 FMT 研究的解释和比较，包括结果。

声明 B10

需要进行研究，来确定与粪菌移植作为治疗炎症性肠病选择的临床疗效和整体治疗效果更好相关联的供体特征。

评论：

必须进行研究来确定供体标志物，以实现 FMT 在 IBD 中的最佳治疗效果和总体成功。因此，应该对微生物群、饮食模式（问卷）和其他方面（如药物使用、家族病史、心理状态和遗传背景）进行表征，以确定改善临床结果的潜在趋势。除了特定的供体标记外，还应该研究供体-受体的植入情况。

05
IBD 中的 FMT 试验 (C)

★

声明 C1

以前进行的随机对照试验一般规模较小，且方法学上存在异质性；因此，目前还不能得出明确的结论。

评论：

在成功用于治疗艰难梭菌感染后，FMT 也在溃疡性结肠炎患者中进行了研究，首先是在非随机研究中，然后在随机对照试验中，均取得了有希望的结果，尽管存在FMT 程序和测量结果存在显着差异。事实上，尽管这些研究和随后的荟萃分析强调供体 FMT 施用后令人满意的缓解率，已发表和/或可用的随机临床试验通常规模较小且方法学上异质，因为它们在粪便输注的时间、数量和途径、FMT 供体粪便与对照（假冒）的特征方面存在差异，使得结果难以从整体上解释结果，无法得出明确的结论。

声明 C2

对于患有IBD的轻度和重度复发或难治性难免性艰难梭菌感染，建议采用FMT作为治疗选择。

评论：

FMT 对于治疗无 IBD 患者的复发性艰难梭菌感染有效，以及患有溃疡性结肠炎和克罗恩病的患者。然而，针对溃疡性结肠炎患者的研究报告称，单剂量 FMT 无法预防溃疡性结肠炎发作。没有足够的证据推荐 FMT 作为IBD首次艰难梭菌感染的治疗方法。

声明C3

FMT 可有效诱导轻度至中度溃疡性结肠炎的缓解；然而，没有足够的证据推荐 FMT 作为常规临床实践中溃疡性结肠炎的治疗方法，其使用通常应仅限于研究环境。

评论：

迄今为止，FMT 在诱导轻度至中度溃疡性结肠炎患者缓解方面显示出有希望的结果。然而，这些研究是在溃疡性结肠炎患者队列中进行的，样本量相对较小，而且研究设计之间存在差异，使得研究之间的比较难以协调。因此，没有足够的数据支持临床常规使用 FMT 来诱导溃疡性结肠炎患者缓解。但专家们一致认为，FMT可在特定情况下使用，应具体情况具体考虑，并与有关各方详细讨论。

声明C4

随机对照试验表明，在 FMT 后获得缓解的溃疡性结肠炎患者通常在 FMT 治疗后不会持续缓解超过 1 年。

评论：

溃疡性结肠炎中的 FMT 研究缺乏有关治疗效果和持久性的长期随访数据。因此，需要对治疗后的时间进行更持续的疾病监测随访。现有数据表明，复发是可能的，为了实现长期疗效，维持治疗可能是强制性的。然而，诱导治疗和维持治疗的输注次数和剂量均应进一步研究。

声明C5

反复输注和供体-受体移植可能对于 FMT 治疗溃疡性结肠炎的成功非常重要。

评论：

来自对溃疡性结肠炎进行 FMT 的现有随机对照试验的数据表明，重复输注很重要；然而，目前对于 FMT 成功所需的最少管理次数尚未达成共识。此外，FMT 在溃疡性结肠炎中的疗效似乎也依赖于受体，表明供体-受体移植至关重要。除了鉴定对 FMT 成功可能重要的供体标记外，还应研究受体标记及其与供体粪便物质/粪便抗原相互作用的重要性。

声明C6

FMT 后肠道微生物组组成多样性的增加，可能是溃疡性结肠炎反应的标志。

评论：

除了临床和内镜缓解等临床结果外，还应评估微生物标志物，包括微生物组多样性的改变（即增加），并将其与未来研究中 FMT 的成功或失败相关联。这些标记物可用于预测患者的反应，这有可能实现精准医疗方法的个性化治疗。

声明C7

现有数据表明，FMT 对于轻度至中度溃疡性结肠炎诱导缓解的风险较低；然而，在使用 FMT 治疗 IBD 时已有严重不良事件的报道，包括疾病恶化。

评论：

已进行的随机对照试验中对患者安全性的评估显示出良好的结果，不良事件非常有限，其中大部分与给药方式有关。一般来说，鼻十二指肠给药比直肠给药灌肠产生的不良事件相对较多；因此，后者已被普遍认为是更安全的递送途径。然而，迄今为止，尚缺乏溃疡性结肠炎患者的长期 FMT 安全性数据。

事实上，在随机对照试验中，在有限数量的患者（<10%）中观察到了严重的不良事件。这些包括当通过上消化道给药进行 FMT 时误吸和疑似小肠穿孔。与 FMT 手术相关的最常见的严重不良事件是疾病恶化，需要住院治疗，在少数情况下需要结肠切除术。

在 Costello等人的试验中，观察到 43 名接受自体 FMT 的患者中有 2 名病情恶化，而 38 名接受捐赠者 FMT 的患者中有 1 名病情恶化。

在 Moayyedi 的试验中，38 名患者中有 2 名出现斑片状炎症和脓肿。其他显着的严重不良事件包括肺炎、艰难梭菌感染或其他形式的小肠结肠炎。

声明C8

随机对照试验尚未证明 FMT 和对照组在疾病恶化或轻微或严重不良事件引起的症状方面存在显着差异。

评论：

溃疡性结肠炎中的 FMT 试验对不良事件进行了评论；然而，由于对照组和治疗组之间没有发现显着差异，因此这些不良事件被认为是给药程序的结果，而不是加工后的供体粪便材料本身。

声明 C9

溃疡性结肠炎中 FMT 后，常见的不良事件是短暂的轻微胃肠道症状，如腹胀、腹泻和肠胃气胀。

评论：

FMT 试验中高达 83% 的患者观察到轻微不良事件，包括胃肠道症状，如短暂性腹泻、肠鸣、腹痛、腹胀和肠胃气胀。也有短暂发烧的报道。大多数不良事件在手术后几天内自然消失。

声明 C10

在临床实践中，没有足够的证据推荐 FMT 作为克罗恩病的治疗方法。迄今为止，其使用应仅限于研究环境。

评论：

克罗恩病中 FMT 的可用数据非常有限，主要包括病例报告和试点研究，而不是大型随机对照试验。这些研究显示不良事件，主要包括胃肠道症状，疾病发作报告为与 FMT 相关的严重不良事件。

Vermeire等人的一项初步研究显示，六名难治性克罗恩病患者在 FMT 后第 8 周没有差异。

在评估 FMT 在维持克罗恩病缓解方面的效果时，Sokol等人报告称，与假手术组相比，FMT 组的急性发作发生率没有显着降低。

进一步的研究应包括优化该患者群体的缓解诱导和维持。大型随机对照试验必须推荐 FMT 作为克罗恩病患者的可行治疗方法。

声明 C11

在临床实践中，没有足够的证据推荐 FMT 作为贮袋炎（Pouchitis）的治疗方法。迄今为止，其使用应仅限于研究环境。

注：贮袋炎（Pouchitis）是保留肛门的大肠全切除术（或次全切除术）术后发生在患者回肠贮袋的非特异性炎症，是溃疡性结肠炎行回肠贮袋-肛管吻合术后最为常见的并发症。

本病病因不明。大约有1/3的患者在术后5年内可能出现这种难以解释的炎症，其中2/3的患者有复发的可能性。

评论：

据信，患有贮袋炎的患者也会出现菌群失调。目前，只有有限的研究使用 FMT 来治疗贮袋炎。然而，在已发表的文献和病例报告中，该手术大多被报道是安全的，但并不有效。

与溃疡性结肠炎中 FMT 的随机对照试验类似，所进行的研究也具有异质性，并评估了不同的结果测量。因此，需要进一步研究和优化方案来确定 FMT 在贮袋炎中的潜在用途。

声明 C12

关于 FMT 在克罗恩病和贮袋炎中的安全性数据不足。

评论：

基于缺乏大型随机对照试验和长期随访数据，目前无法得出FMT治疗克罗恩病和储袋炎的安全性结论。

声明 C13

需要进一步的研究来确定 FMT 在克罗恩病和贮袋炎中的有效性和安全性。

评论：

需要对克罗恩病和储袋炎的 FMT 进行进一步研究和优化，以评估疗效并生成（长期）安全性数据，以便将 FMT 引入临床环境。

06
未来展望（D）

★

展望D1

未来的研究需要确定精准的 FMT 供体和受体用于治疗 IBD 的最佳特征。

评论：

FMT 已被证明是一种有前景的溃疡性结肠炎治疗策略。然而，有效率似乎受到供体特异性、受体特异性和手术特异性特征的影响。此外，供体-患者移植获得了更多支持，有利于确定通用的“超级供体”。因此，需要进一步的研究来定义理想的患者和捐赠者特征及其最佳移植。

展望D2

有必要进行对照FMT试验，以优化IBD特定表型的疗效。

评论：

未来的研究在考虑 IBD 中 FMT 的结果时应考虑严格定义的患者表型。这些研究有可能确定 FMT 给药后与阳性反应或缺乏反应相关的特定表型。

展望D3

需要确定预测 IBD 中 FMT 反应的生物标志物。

评论：

除了确定供体和受体以及患者表型可能的最佳特征外，还需要确定免疫学和微生物生物标志物来预测对治疗的反应，以避免因 FMT 治疗无反应而造成时间、成本和不良事件的损失。

此类生物标志物可以通过 16S rRNA 扩增子测序、鸟枪法宏基因组测序、蛋白质组学和/或转录组分析来检测。通过识别此类生物标志物，有可能为 IBD 的 FMT 治疗设计更有针对性的策略，从而朝着更加精确、个性化的医疗方法发展。

展望D4

未来的研究需要确定基于 FMT 的 IBD 治疗的最佳配方和给药途径。

评论：

提高 FMT 功效的最佳剂量尚未确定。迄今为止，鼻十二指肠管输送以及通过结肠镜检查或直肠灌肠进行 FMT 输注已成为 IBD 研究最多的给药途径。

然而，最近的一项研究利用含有冻干粪便微生物群的口服胶囊作为其递送系统。这种给药途径侵入性较小，因此可能更受患者青睐。需要更多的随机对照试验来优化剂量和给药途径。

展望D5

需要进行研究来积累有关使用补充策略来提高 FMT 疗效的循证信息。

评论：

通过 FMT 调节肠道微生物组成的成功率可以通过补充策略来提高，例如捐赠者和接受者的支持性抗炎饮食，通过优化FMT前的肠道准备，也可以通过抗生素预处理。如益生菌、益生元、合生元和后生元补充。

扩展阅读：

如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

展望 D6

需要进行研究来评估 FMT 作为 IBD 的独立治疗方法或与当前可用的治疗方式相结合的作用。

评论：

除了评估补充策略（D5）之外，还需要进一步研究 FMT 与目前使用的 IBD 联合疗法（从皮质类固醇到生物制剂和 JAK 抑制剂）的组合。

这种针对免疫反应和肠道微生物组成的组合方法可能比单独的每种策略带来更高的缓解率。此外，应研究预防发病和/或术后复发，以及 FMT 对癌症治疗的影响，反之亦然。

07
讨论

★

本手稿的作者代表 IBD 各个方面的国际专家组，他们一致认为，在将 FMT 推广为公认的 IBD 治疗策略之前，有必要进行进一步的研究。人们普遍认为 FMT对于 IBD 患者是安全的，特别是对于溃疡性结肠炎患者。

文献中报道的大多数并发症主要与粪便输注的给药途径有关，而不是与感染传播有关。然而，为了避免不良事件的负担，应遵循针对艰难梭菌感染的 FMT 治疗现有的国际指南，来严格筛选捐赠者。

IBD 中的粪便微生物群移植 (FMT) 途径：从健康供体到恢复疾病患者的肠道微生物群

doi: 10.1136/gutjnl-2023-329948.

应投入粪便库以促进FMT研究，并应考虑通过实施永久捐赠者登记、通过微生物群特征和捐赠者健康状况筛选捐赠者粪便材料以及优化捐赠者粪便材料、粪便样本的储存，来治疗IBD的可能性。

粪便库应登记所有捐献者和患者数据，以便有效追踪并监测 FMT 施用后健康状况的变化（例如缓解/发作、心理状态）。

已经进行了几项 FMT 试点研究和随机对照试验来治疗 IBD，但使用的是异质研究设计。现有的结果，特别是在溃疡性结肠炎方面，是有希望的，但似乎依赖于供体和患者。然而，要将 FMT 纳入日常胃肠道实践中，还需要进一步研究来优化短期和长期成功率，并进一步评估安全性。

该方法应确定：最佳给药途径、剂量、频率、供体-受体植入、患者表型，以及 FMT 反应的免疫学和微生物组生物标志物的识别。

总而言之，这样将有助于 FMT 的标准化及其治疗溃疡性结肠炎的临床应用。对于克罗恩病和储袋炎，必须进行进一步的研究来评估其使用的（长期）安全性和有效性。尽管如此，这一系列研究可能会从优化其在溃疡性结肠炎中的使用所采取的措施中受益匪浅。

未来的工作包括对供体微生物群进行严格表征，以及调查 FMT 前后对 IBD 接受者的影响，这可用于最大限度地提高 FMT 功效并阐明作用机制。

通过研究供者和受者的支持性饮食、肠道准备、抗生素预处理、益生菌、益生元、合生元和生元后支持，以及与 IBD 治疗同时进行的联合治疗，进一步提高 FMT 的疗效至关重要。此外，识别与 FMT 成功预测相关的特定微生物菌株，可能会开发出明确的单菌株或多菌株益生菌。

参考文献：

Dini-Andreote F, Custer GF. Ecological principles of fecal microbiota transplantation. Trends Microbiol. 2023 Jun 8:S0966-842X(23)00162-2.

Lopetuso LR, Deleu S, Godny L, Petito V, Puca P, Facciotti F, Sokol H, Ianiro G, Masucci L, Abreu M, Dotan I, Costello SP, Hart A, Iqbal TH, Paramsothy S, Sanguinetti M, Danese S, Tilg H, Cominelli F, Pizarro TT, Armuzzi A, Cammarota G, Gasbarrini A, Vermeire S, Scaldaferri F. The first international Rome consensus conference on gut microbiota and faecal microbiota transplantation in inflammatory bowel disease. Gut. 2023 Jun 20:gutjnl-2023-329948.

维生素C的功能、吸收代谢、与肠道菌群的关联

谷禾健康

维生素C是一种广泛存在于自然界中的水溶性维生素。维生素C在人体新陈代谢中具有多种重要功能，包括抗氧化、参与胶原蛋白合成、增强铁的吸收等。由于其众多生理益处，维生素C被广泛地应用于修复伤口、治疗感冒、癌症等多种疾病。

人体无法自行合成维生素C，需要从膳食来源（如水果、蔬菜）中获取。维生素C的代谢过程涉及多个酶和转运蛋白。肠道微生物群可能通过影响这些酶和蛋白的活性或表达，来影响维生素C的代谢吸收过程。

维生素C也可以直接调节肠道微生物群，或通过修复肠道屏障、改变氧化还原电位等方式间接对肠道微生物群的平衡起到调节作用。

个体之间的差异、饮食习惯和生活方式等因素各不相同，这些都可能对维生素C与肠道菌群的相互作用产生影响。

本文将从维生素C的结构、功能、吸收和代谢、与肠道菌群的关联等多角度，全面探讨维生素C的作用及其对人体健康的影响，同时介绍了一些维生素C的食物来源、人体需要的剂量、如何补充、注意事项等。

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本文主要内容：

编辑

01
关于维生素C

维生素C，也称为抗坏血酸，是一种水溶性维生素，对人体健康非常重要。它在许多身体功能中起着关键作用，包括增强免疫力、抗氧化、胶原蛋白的合成等。

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结构

维生素C的化学名称是L-抗坏血酸，它是一种有机化合物。无臭，味酸，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚。

维生素C结构简单，化学式为C₆H₈O₆：

这种结构使维生素C具有抗氧化性质，能够捕捉自由基，并保护细胞免受氧化损伤。

注：体内的分子暴露于环境污染物、吸烟和慢性炎症等情况时，它们会变成自由基。自由基是不稳定的分子，会破坏细胞并导致疾病，维生素C可以通过中和自由基来减缓或预防某些健康问题。

由于其与葡萄糖的结构相似，维生素C可以在许多化学反应中取代葡萄糖，并且可以防止蛋白质的非酶糖基化。

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功能

维生素C参与胶原蛋白、激素、肉碱的合成，促进铁离子的吸收，此外，它在免疫系统的功能和调节中发挥着重要作用，对维持内部环境的平衡和中枢神经系统的正常功能极为重要。

维生素C的大部分功能是由于其作为抗氧化剂和辅助因子的能力。由于人类缺乏L-gulono-1, 4-lactone氧化酶，无法自行合成维生素C，因此完全依赖于维生素C的饮食摄入。

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食物来源

从食物中获取营养总是最好的。大约90%的日常需求来自蔬菜和水果，它们是这种维生素的极好来源，例如奇异果、橙子、芒果、草莓、红椒、青椒等。

一些维生素C含量较高的食物

注：单位“杯”是一个常见的非正式计量单位，美规和英规略有区别，大约是237毫升-250毫升左右，涉及到果蔬的份量时，一杯通常是指将果蔬切碎后填满一杯容器的量。

02
维生素C在人体健康中的重要作用

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大脑健康

维生素 C 对大脑健康非常重要。大脑在长期缺乏维生素 C 的情况下以牺牲其他组织为代价来保留维生素 C，并且可以维持比其他器官（例如肝脏和肾脏）高很多倍的浓度，如下图。

维生素C的分布在身体各器官之间差异很大

doi.org/10.1016/j.redox.2020.101532

维生素C供应不足时，首先保证大脑里的浓度，那么维生素C对于大脑而言有什么作用？

清除大脑中的活性氧、神经调节和血管生成方面发挥作用。
调节大脑中的神经递质系统，包括胆碱能、儿茶酚胺能和谷氨酸能系统
有助于神经元的发育、成熟、分化和髓鞘形成
有助于维持血管系统的完整性和功能，这对大脑功能很重要
参与通过神经递质在神经系统中传输信号
防止神经元损伤并诱导脑源性神经营养因子 (BDNF) 的表达，从而有助于大脑防御机制

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生产胶原蛋白

维生素 C 对胶原蛋白的稳定作用对于形成整个身体的结缔组织框架至关重要；包括皮肤、骨骼、软骨、肌腱、韧带、血管等。

胶原蛋白生产的最后步骤取决于维生素 C，维生素 C 在前胶原脯氨酰和赖氨酰残基的羟基化中充当电子供体。

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增强其他营养素吸收

维生素 C 可增强其他营养素的生物利用度，例如维生素 E 和非血红素铁，这可能会增强含维生素 C 的食物的健康效果。

维生素C经常添加到含铁的口服制剂中，以增加铁的吸收。

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增强免疫与预防感冒

维生素 C 是否可以预防或减轻包括普通感冒在内的感染的严重程度是一个有争议的话题。大多数证据都支持其好处。

能增强各种白细胞功能，减少病毒的复制
缩短了普通感冒的持续时间，减轻严重程度
在身体极度紧张的时候，降低感冒的发生率
降低了肺炎的发病率
降低了男性游泳运动员呼吸道感染的持续时间和严重程度，但女性没有
在接受常规治疗的30%患者中，补充维生素C促进了幽门螺杆菌的根除
维生素 C 对免疫系统的作用可能有助于某些感染，例如：COVID-19或其他呼吸道感染

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骨骼健康

维生素C对正常骨骼发育至关重要。维生素C水平与骨骼健康之间存在正相关关系，如骨密度、骨折概率、骨转换标志物等。

维生素C缺乏的动物表现出骨骼健康受损和骨骼形成减少。
维生素C缺乏症通过抑制小鼠骨细胞分化和促进骨细胞向脂肪细胞的转化，在自发性骨折中发挥重要作用
每天使用维生素C补充剂，以及雌激素替代疗法和钙补充剂，可以帮助绝经后妇女增加骨量
在50岁以上、体力活动水平较低的韩国成年人中，维生素C摄入量越高，患骨质疏松症的风险越低
除了稳定骨基质中的胶原蛋白，维生素C还能清除对骨骼健康有害的自由基

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皮肤健康

维生素 C 有助于维持健康的皮肤。

应用于皮肤，外用维生素 C 作为一种恢复活力的疗法非常有效，可显著诱导胶原蛋白合成，且副作用最小
维生素C摄入量越高，出现皱纹、皮肤干燥的可能性越低
外用维生素 C 可以部分纠正与衰老过程相关的结构变化
维生素 C 是一种有效的短期治疗黄褐斑和炎症后色素沉着
减轻牛皮癣和特应性皮炎（口服或局部）等情况下的皮肤炎症

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肺部健康

肺部的维生素C水平是血液中的30倍。

维生素C在抵御氧化剂的同时也会被消耗，这表明即使是单剂量的维生素C，也能有效抵御肺部氧化应激的急性增加。

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积极情绪

根据现有证据，摄入足够的维生素 C 可能有助于保持健康的情绪。

长期缺乏维生素 C 与紧张和情绪不稳定有关
维生素 C 会增加催产素的释放
接受维生素 C 治疗后，住院患者的情绪障碍减少了 35%
补充维生素 C 对年轻男性（17-29 岁）的心理表现、性格或当前精神状态没有太大影响，除非补充剂可以纠正现有的缺陷

焦虑

维生素 C 减少了高中生的焦虑
短期补充维生素 C ，对降低糖尿病患者的焦虑水平是安全且有益的

抑郁

许多研究发现，维生素 C 可以减轻儿童和成人抑郁症的严重程度，并改善健康人的情绪
在一项包括抑郁轮班工人的试验中，维生素 C 显着降低了抑郁症的严重程度
维生素 C 状态差与老年人急性疾病后抑郁症状增加有关
足够的维生素 C 水平是将神经递质多巴胺转化为去甲肾上腺素所必需的，去甲肾上腺素是抑郁症和情绪波动中的一种重要激素
维生素 C 还可以提高抗抑郁药的功效。与氟西汀加安慰剂组相比，接受氟西汀和维生素 C 治疗六个月的患者抑郁症状明显减轻

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与年龄相关的认知衰退

人类慢性低维生素 C 状态与神经退行性疾病有关。但是，尚未确定因果关系。

较高摄入维生素C与老年人认知功能良好相关
不同类型痴呆症的老年人维生素C水平显著降低
维生素C补充与阿尔茨海默病发病率降低相关，在阿尔茨海默病动物模型中，维生素 C 改善了认知功能

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炎症

维生素 C 可以通过抑制炎性细胞因子来减轻炎症。

维生素C可以缓解肥胖、糖尿病或高血压患者的炎症
高剂量静脉注射维生素C可以减轻癌症患者的炎症（hs-CRP和炎症细胞因子：IL-1α、IL-2、IL-8、TNF）
减少人工诱导的炎症性肠病中的氧化应激和炎症反应（减少炎症细胞因子、MPO和丙二醛（MDA）活性）

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其他健康作用

除上述主要的功能之外，在部分小型研究中提到的关于维生素C的功能如下：

助孕育：

改善男性的精子活力和结构
婴儿和母亲血液中维生素C水平较高时，他们的体重会更高

助减肥：

维生素C水平充足的人在中度运动中燃烧的脂肪多30%
维生素C抑制脂肪细胞的脂肪堆积
维生素C与降低肥胖患病率和预防体重增加有关

降血压、防中风：

显著降低轻中度高血压患者的收缩压和舒张压
血液中维生素 C 浓度高的人，中风风险比浓度低的人低 42%

降血糖：

维生素C给药改善了全身葡萄糖处理和非氧化葡萄糖代谢
维生素C给药改善了全身葡萄糖处理和非氧化葡萄糖代谢

助排毒：

15例成年女性中，维生素C可减少持久性有机污染物（POPs）含量

助抗癌：

在动物模型和组织培养研究中，大剂量维生素C抑制肿瘤生长
高膳食维生素C与降低胃癌发病率有关
在乳腺癌诊断之前，较高的膳食维生素C摄入量与提高生存率有关。这种关联在65岁以上的女性中最为强烈
维生素C可减轻骨癌放疗患者的疼痛55%

牙周健康：

维生素C缺乏可导致牙周连结组织的损伤
维生素C补充剂可以改善牙周炎手术后的结果，减少龈炎患者的龈沟出血

03
维生素C的过量、缺乏、正确补充

水溶性维生素在人体内储存较少，从肠道吸收后进入人体的多余的水溶性维生素大多从尿中排出。因此，摄入较多的水溶性维生素一般不会引起中毒现象，但是若摄入量过少，则会很快出现缺乏症状。

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缺乏

刚缺乏的时候症状不明显，饮食中缺乏VC需要大约一个月的时间才会出现症状。

体内维生素C总含量低于300-400mg会出现明显症状。

维生素C的缺乏会出现什么症状？

疲劳（血浆水平约低于20μM时）
牙龈炎（牙龈疾病）
瘀点（皮肤上的小红点）
伤口愈合不良
慢性疼痛
肿胀
骨骼变弱
免疫功能差
体重增加
皮肤粗糙干燥
气短
血管变弱
沮丧
缺铁
虚弱、易怒
牙龈出血
流鼻血
牙齿脱落
贫血
容易瘀伤
红色斑块
匙状指甲
关节痛

由于维生素C功能的复杂性及其被不同还原剂的部分替代性，维生素C与坏血病症状的直接联系不容易确定。

如果发展为坏血病，典型症状是：

肌肉无力、牙龈肿胀和出血、牙齿脱落、瘀点出血、自发性瘀斑、贫血、愈合障碍、角化过度、虚弱、肌痛、关节痛和体重减轻（也可能因肿胀而出现矛盾的体重增加），而早期表现包括嗜睡、倦怠、易激惹，甚至呼吸困难等。

在生化上，维生素C血浆水平低于11μM被认为与坏血病的临床症状一致。

在专业医疗人员的指导下，补充维生素C可以轻松有效地逆转坏血病。许多症状可以在几周内轻松解决。富含维生素C的饮食将防止坏血病的发展。

什么人群更容易发生维生素C缺乏？

吸烟者吸烟可使血浆中维生素C水平平均降低25%-50%。部分归因于烟雾引起的氧化应激增加。
酗酒者
老年人
孕妇和哺乳期女性
患有某些疾病患者或服用某些药物的人
手术、创伤、脓毒症和烧伤人群

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过量

NIH 认为，成人可耐受的上限是每天 2000 毫克，仅仅靠含有维生素 C 的食物几乎不可能达到这一上限，所以食物可以放心吃。服用补充剂则需注意剂量，可能存在过量的风险。

更高的剂量更有可能导致副作用。

维生素C过量可能会出现什么症状？

胃灼热
恶心
呕吐
头痛
胃痉挛
腹泻
肾结石

单次口服5-10克维生素C会产生短暂的渗透性腹泻和/或腹胀伴疼痛，不建议这样做。

随食物一起摄入可减少这些不良反应。

每天超过 2000 毫克的剂量可能会增加腹泻和肾结石的风险。如果有肾结石病史，每天摄入超过 1000 毫克可能会增加患结石的几率。

那么到底应该怎么补充？每日摄取多少维生素C 合适呢？

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最佳剂量

科学界对维生素C的最佳剂量方案（摄入量和频率）最健康存在持续争论。

对于大多数健康人来说，通过食物可以获得足量的维生素 C。

维生素C摄入量标准在不同地区有所不同：

注：RDA – 推荐膳食摄入量，

PI – 建议摄入量，SDT – 建议膳食目标

在中国营养学会编著的《中国居民膳食指南》2022版中对维生素C的推荐摄入量：

成人（18岁以上）：100mg/天
儿童（1-18岁）：40-100mg/天

中国居民膳食指南2022版

为什么不同地区的标准不一样呢？

这主要是由于RDA标准的基本前提从预防坏血病（~45 mg/d）至健康优化（～200 mg/d）。许多权威机构建议使用最低量的维生素C，但这可能无法满足不同亚群的健康需求。

例如，吸烟者和肥胖者比普通人群有更高的要求。一些国家的吸烟率继续上升，有证据表明，吸烟者每天至少摄入200 mg的维生素C。

随着全球肥胖率的增加，以及与肥胖相关的合并症，如代谢综合征、糖尿病和心血管疾病，需要更多地考虑适当的建议，以优化快速增加的亚健康人群中的维生素C状态。

以上是维生素C的摄入量标准，具体该如何补充，应该注意什么？详见下一章节。

04
合理补充维生素C的小知识：
最大化吸收、与其他药物互作、不同补充形式

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如何尽最大可能吸收维生素C？

食物：如何才能最大程度地保留其维生素C？

——烹饪方式

长时间烹饪，特别是用大量水煮沸会导致维生素C浸出到水中，显著降低食物中的维生素C含量。

在少量水中蒸或煮，且持续时间较短，是保存维生素C的更温和的方法。

即使将所有外部因素消除到最低限度，也会发生损失，因为由于抗坏血酸氧化酶的存在，材料内部会发生氧化反应。因此，理想的加工方法是用最少量的水快速热灭活酶，然后快速冷却。

——长期保存条件

温度对储存稳定性也有很大影响。随着温度的升高，会出现更显著的损失。然而，在长期储存期间，即使维持短期储存期间仅发生少量损失的条件，维生素C的量也会显著减少。

损失主要是由于酶催化的氧化反应，其程度尤其取决于pH、材料完整性和温度。

总之，为了使水果和蔬菜的维生素C含量保持更长时间，最温和的方法是深度冷冻。

补充剂：一天中分几次服用

食物和许多补充剂中的维生素 C 是一种抗坏血酸的形式。

当肠道面临较低水平的抗坏血酸（即低于约 400 毫克）时，主动运输系统会吸收维生素 C（即，将营养物质通过肠道并进入血液，到身体需要的地方）。

一旦这些主动运输变得不堪重负，被动扩散就会接管吸收其余的维生素 C（这是一个相当低效的过程）。吸收并不像听起来那么容易，事实上抗坏血酸有吸收上限。

身体一次可以处理大约 300 – 400 毫克的纯抗坏血酸形式的维生素 C，更多量一下子难吸收。

所以如果能记得的话，一天中分几次服用比较合适。

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不适宜维生素C补充剂的人群

维生素C补充剂并非适合所有人。如果遇到以下任何情况，请首先与医生联系：

癌症治疗患者：维生素C补充剂可以与一些癌症治疗相互作用。
慢性肾脏疾病患者：维生素C会增加草酸的形成，导致肾衰竭。
G6PD紊乱：大量维生素C（静脉注射）导致患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（或G6PD）代谢紊乱的人溶血（红细胞分解）。然而，这并不常见。
铁过载的人：补充维生素C会加剧症状，因为它对铁的吸收有作用

也不要认为维生素C服用越多越好，每天服用 1000 毫克或更多，实际上会使吸收率降低约 50%。

▼

与其他药物互作

维生素C可以增加某些药物的吸收，例如：

服用维生素C可以增加含铝药物（如磷酸盐粘合剂）对铝的吸收。这可能对有肾脏问题的人有害。抗酸剂中含铝：不要同时服用维生素C和抗酸剂。服用维生素C后至少等待两个小时，然后再服用抗酸剂。服用抗酸剂后等待四个小时服用维生素C。

左旋甲状腺素

维生素C可能会增加左旋甲状腺素的吸收。

补充维生素C会降低一些药物的疗效：

蛋白酶抑制剂

口服维生素C可能会降低这些抗病毒药物的作用。

他汀类药物和烟酸

当与维生素C一起服用时，烟酸和他汀类药物的影响可能会降低，这可能有益于高胆固醇的人。

华法林（詹托芬）

高剂量的维生素C可能会降低人体对这种抗凝剂的反应。

其他还包括：

抗精神病药物氟奋乃嗪
某些艾滋病药物，如英迪那韦
某些化疗药物

维生素C增加或减少药物副作用的风险

如果服用雌激素或基于雌激素的避孕药，维生素C可能会增加激素副作用的风险。这是因为维生素C可能会减缓雌激素离开身体的速度。

一些早期的研究认为，维生素C可能有助于预防阿司匹林和非甾体抗炎药引起的胃部不适。

▼

VC和益生菌可以一起服用吗

维生素 C 和益生菌对肠道健康和免疫力有不同的好处，它们可以很好地互补，这意味着它们可以安全地一起服用。

一项针对学龄前儿童的双盲、随机、安慰剂对照初步研究中，发现益生菌与维生素 C 联合预防呼吸道感染的功效（URTI；33%，P =0.002）。

Lab4 益生菌和维生素 C 组合补充 6 个月的儿童显示，上呼吸道感染症状的发生率和持续时间有所减少，降低感染的严重程度。

注：Lab4 益生菌包含：嗜酸乳杆菌CUL21（NCIMB 30156）和CUL60（NCIMM 30157），双歧杆菌CUL20（NCIMB 30153）和动物双歧杆菌乳亚种CUL34（NCIMM 30172）。

注意：根据说明书剂量服用或遵医嘱。

以上并不是维生素C可能发生的相互作用的完整列表。在开始补充维生素C或调整摄入量之前，请与医生或药剂师沟通，让医生知道你正在服用的所有药物，包括处方药和非处方药、其他维生素或微量营养素、草药补充剂等。

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静脉注射和口服给药有什么区别？

静脉注射和口服给药，这两者可能具有不同的药代动力学特征。

药理学模型显示，口服维生素C，即使是在非常大和频繁的剂量下，也只能适度地增加血浆浓度，从0.07 mM增加到最大0.22 mM。

而静脉注射剂量预计会导致血浆维生素C峰值水平比口服剂量高60倍以上，尿液浓度比口服剂量低140倍。

分子的实际生物利用度由许多因素控制，包括肠道和其他组织的吸收、肾脏的吸收和排泄以及其他患者特异性因素。

除了通过静脉给药和口服给药的浓度差异外，口服给药将维生素C直接输送到肠道微生物组，而不是通过血液；因此，它对肠道微生物的影响可能与动力学和浓度有关，这与影响血浆水平的动力学和浓度完全不同。

静脉注射维生素C常用于临床医疗环境中，用于治疗某些疾病或特殊情况下的高剂量补充，如感染、外伤、手术恢复等。专业医生会给予相应的建议。

口服给药适用于一般的日常维生素C补充，维持正常的维生素C水平。

05
体内维生素C水平的评估

有几种方法可以评估人体中的维生素C状态。这些包括测量血浆、尿液、组织、粪便中维生素 C 的浓度。

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抽血

检测血浆维生素C，血浆样品中维生素C的定量测定常见的有两种方法：酶法和色谱法。

酶促维生素C测定

有几种基于维生素C的酶促转化的商业试剂盒，产生可以用光光谱法检测的信号。通常，抗坏血酸氧化酶用于这种类型的测定。这些测定的常见方法是酶联免疫吸附测定（ELISA），它非常适合分批处理样品，但不太方便立即测定少数样品中的值。

根据欧洲外部质量评估计划(Instand EQAS)中报告的方法，基于酶的分析方法在医院中并不常规使用。如果临床对立即测定维生素C的需求增加，由于其直接的技术性质，这些基于酶的测定可用于护理点或集中平台。

色谱法测定维生素C

抗坏血酸和DHA的定量测量目前是通过高效液相色谱（HPLC）方法进行的。如果必须分析具有相似性质的多种化合物，或者如果存在许多可能干扰感兴趣化合物定量的物质，则HPLC方法是优越的。

将酸化样品注射到HPLC仪器中后，通过通过基于化合物的物理性质不同地保留化合物的柱来分离化合物。结果，在分离柱的末端，可以选择性地检测抗坏血酸和DHA，而不受其他化合物的干扰。

目前有两种方法可以检测分离后的抗坏血酸和DHA，一种是电化学检测，另一种是紫外线检测。这两种检测方法给出的结果相同，但由于相对技术简单，紫外线检测更广泛地用于日常检测。

其他检测技术，如荧光检测，需要在柱前对抗坏血酸和DHA进行化学改性，但使用较少。比色/荧光法可能会产生更高的DHA浓度，因为该方法缺乏特异性。

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肠道菌群健康检测

可以查看近期体内维生素状况。

肠道菌群可以影响食物中的营养物质的吸收和利用。肠道菌群的失调可能会影响维生素C吸收，从而出现维生素C缺乏，引发一系列健康问题。因此，检测肠道菌群的状况，可以帮助我们更好地了解维生素C的吸收和利用情况。

与抽血检测不同，肠道菌群的评估更加反映一段时间 ( 一般2周左右 ) 的长期状态，如部分维生素无法在体内留存，需要每日补充，血液检测波动较大。

肠道菌群与维生素C的水平之间存在怎样的关联？

为什么肠道菌群检测报告可以了解维生素情况？

我们来看下一章节。

06
肠道微生物群与维生素C的互作及其对人体健康的影响

我们在日常生活会看到，同样吃食物，有些人的维生素吸收状况比较好，有些人就容易缺乏，这是为什么呢？

为什么大剂量补充对一些人的身体有益，而少数人因为过量出现了肾结石呢？

这其实都与肠道微生物群相关。

这里我们分为两个方面来讨论：

一个是肠道微生物群对维生素C的影响，

一个是维生素C的补充对肠道微生物群的影响。

一、

肠道微生物群对维生素C的影响

维生素C在人体代谢过程中的吸收和利用，与肠道微生物群相关。了解肠道微生物群对维生素C的吸收和利用的影响，可以帮助我们更好地理解其与人体健康之间的关系。

▼

维生素C的吸收

微量营养素使用各种特定的吸收途径和机制，既可以是被动的，也可以是主动的。

膳食维生素 C 很容易通过钠依赖性维生素 C 转运蛋白（SVCT1 和 SVCT2）在肠道中吸收，其他比如维生素A 、维生素D 的吸收通过小肠中的被动扩散发生。

肠道微生物群是人体肠道中的有效生物反应器，可将各种化合物转化为有益或有害的代谢物，因此对其生物利用度起着至关重要的作用。

doi: 10.1016/j.coemr.2021.100285

胃肠道各部分理化特性的差异，以及位点特异性受体的存在，使得不同的维生素和矿物质能够沿胃肠道吸收。不同微生物在每个不同部分的定殖会影响当地环境，从而对微量营养素的生物利用度产生积极或消极的影响。

微生物可以干扰维生素C的吸收

微生物可以通过干预生物合成过程和调节吸收，来调节微量营养素的水平，包括维生素C。

来自革兰氏阴性菌的脂多糖降低SVCT-1的表达，进而降低SVCT-1-介导的维生素C的摄取。

Chmiel JA, et al.,Nat Rev Urol. 2023

大肠杆菌可以通过释放脂多糖来减少宿主对抗坏血酸的摄取，从而增加NF-κB依赖性TNF的产生，其进而通过抑制SLC23A1和SLC23A2启动子（分别编码SVCT1和SVCT2），来降低钠依赖性维生素C转运蛋白SVCT1与SVCT2的表达。从而对维生素C的吸收率产生负面影响。

细菌可以与宿主竞争维生素C

大肠杆菌抗坏血酸转运蛋白对抗坏血酸的亲和力高于哺乳动物SVCT1，这表明细菌可以与宿主竞争维生素C。

因此，肠道菌群中大肠杆菌等革兰氏阴性菌占比较多的情况，可能不利于维生素C的吸收，这在谷禾肠道菌群检测报告中也是可以反映的。

▼

肠道菌群代谢维生素C

肠道细菌如大肠杆菌和乳酸杆菌代谢维生素C。

利用ula基因簇，大肠杆菌等细菌可以将抗坏血酸代谢为D-木酮糖，宿主细胞可以进一步加工木酮糖以产生草酸盐。

在肺炎链球菌、沙门氏菌、福氏志贺菌、粪肠球菌、肺炎克雷伯菌等病原菌中，也发现了相同的ula基因簇。

带ula的致病菌与草酸盐：携手制造结石

结石形成者（比如肾结石患者）微生物群更常见地富含携带ula基因簇的致病菌，并且这些患者在接受口服维生素C时，草酸盐增加的水平比非结石者增加得更多。高草酸盐水平增加了结石的风险。

因此，如果在肠道菌群检测报告中发现以上提到的致病菌占比较多，则有可能在代谢维生素C的时候产生的草酸盐过多，增加了结石的风险。

Chmiel JA, et al.,Nat Rev Urol. 2023

“

以上通过微生物群代谢维生素的机制，有助于我们更好地理解结石形成的机制。

既然有促进结石的细菌，自然也有降解的细菌：

一些乳酸杆菌可以将维生素C转化为乙酸盐和乳酸盐，这是一种无毒的代谢产物，通过生物能量途径增加微生物组的功能，并可能促进这些草酸降解细菌的定植。

Oxalobacter formigenes是一种革兰氏阴性厌氧细菌，可降解肠道草酸盐并促进原发性高草酸条件下肠道草酸盐的分泌。该菌在肠道定植可降低尿液或血浆中的草酸盐浓度。

Barone M, et al., Biofactors. 2022

我们看到生活中有人认为不能吃生菠菜，会得肾结石，但有些人每天吃生菠菜也没事…其实可能是因为人家的肠道菌群中致病菌较少，而降解草酸的菌群又在拼命干活…

因此，健康的肠道菌群结构非常重要，菌群在该干活的时候各司其职，井井有条，那么你的身体抵抗疾病的能力也随之提升。

以上是肠道菌群对维生素代谢吸收的影响，反过来，维生素C的补充也可以影响肠道菌群的组成。

二、

维生素C对肠道微生物群的影响

补充维生素C可以直接调节肠道微生物群，也可以通过改变氧化还原电位、修复肠道屏障，改善肠道条件，支持部分有益菌生长，防止有害菌泄漏到身体其他部位。

▼

维生素C直接调节肠道菌群

与安慰剂组相比，补充维生素C已被证明可以显着增加微生物生态系统的多样性，以及Collinsella的相对丰度和粪便水平的短链脂肪酸，特别是丁酸盐和丙酸盐。

在健康受试者中，每日高剂量维生素C补充（1000 mg/天）：

下列菌群的相对丰度升高

毛螺菌科（p<0.05）↑↑

下列菌群的相对丰度下降

拟杆菌门（p<0.01）↓↓
肠球菌属（p<0.01）↓↓
Gemmiger formicilis（p<0.05）↓↓

一项观察性研究探讨了微量营养素维生素C对肠道微生物组组成和多样性的影响。结果表明，维生素C增加了肠道中双歧杆菌属的丰度，在科水平上，毛螺菌科和双歧杆菌科显著增加。

双歧杆菌属的成员是有益菌，例如增加ATP生成、调节免疫系统、黏膜屏障完整性、短链脂肪酸的产生，对健康有益，维生素C通过增加肠道有益菌促进健康。

研究发现，囊性纤维化患者维生素C摄入量的增加与厚壁菌门的丰度呈正相关，与拟杆菌门的丰度呈负相关。

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改变氧化还原电位

调节微生物组的机制类似于维生素B2：通过改变氧化还原电位，改善消化道中的厌氧/耐氧平衡，从而选择性地支持微生物生长，改善肠道条件。

与安慰剂相比，维生素C组粪便样本中的粪便pH值和氧化还原平衡降低。

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修复肠道屏障

我们知道，肠道屏障受损，细菌和有害物质有可能会穿过屏障进入血液循环，对人体产生各种负面影响，导致诸如过敏、炎症、自身免疫疾病等多种反应。

关于肠漏可以详见我们之前的文章：

什么是肠漏综合征，它如何影响健康？

而维生素 C 具有维持肠粘膜屏障完整性和修复粘膜屏障的作用。

这里介绍两种修复肠屏障机制。

——通过激活Notch 信号

Notch 信号影响细胞正常形态发生的多个过程，与许多人类疾病有关，包括IBD，因此被认为是癌症治疗的潜在靶点。Notch 信号通路的激活会改变紧密连接蛋白的表达并影响其分布的连续性，从而降低细胞屏障通透性。

豚鼠结肠组织相关基因检测表明，低剂量的维生素C可强烈激活Notch/Hes-1信号通路，对DSS诱导的结肠炎豚鼠的肠粘膜具有一定的保护作用。肠上皮受损时，Notch-1表达增加可促进上皮细胞增殖，有利于损伤部位的修复和重建。

——通过增加肠道胶原蛋白合成

增加维生素 C 摄入量的另一个潜在好处是肠道胶原蛋白合成增加，从而改善屏障功能。这一提出的机制与抗坏血酸的辅酶功能一致，即羟基化脯氨酸和赖氨酸以交联胶原蛋白。

例如，对具有吲哚美辛诱导的屏障功能障碍的 T84 人隐窝样上皮细胞系的研究表明，细菌通过跨细胞途径穿过上皮细胞，维生素 C 治疗可消除该途径。因此，肠道中抗坏血酸状态不佳可能会加剧屏障功能障碍，从而增加 LPS 衍生的革兰氏阴性菌的易位，从而加剧炎症。

维生素C修复肠道屏障后，肠道屏障可以正常发挥吸收、分解和转换营养物质等功能，同时可以帮助促进健康微生物群栖息和生长，从而促进整体健康。

以上我们了解到，维生素C可以通过多种方式影响肠道菌群，从而促进整体健康。那么当我们看到肠道菌群报告中菌群多样性较低，部分菌群失调，尤其是上面提到的毛螺菌科、肠球菌属、Collinsella、Gemmiger formicilis等，可以考虑通过补充维生素C来调节。

我们首先可以考虑通过食物补充，如卡姆果、针叶樱桃等维生素C含量很高的食物，或者一些常见的蔬菜水果例如：猕猴桃、番石榴（芭乐）、青椒、羽衣甘蓝等。也可以考虑通过维生素C补充剂调节。

结语

人体维生素研究面临着许多挑战，维生素通常是通过食物摄入的，而食物中同时存在多种营养素，这使得难以研究单一维生素的作用；某些高剂量维生素的使用可能存在潜在的风险，进行研究时涉及到人体试验和干预，需要遵循伦理准则，并确保研究的安全性；不同人对维生素的需求和代谢能力存在个体差异，基因、环境和生活方式等因素都可能影响维生素的吸收、利用和代谢。

肠道菌群研究可以揭示不同个体之间菌群组成的差异，这有助于理解个体差异对维生素代谢和利用的影响。可以通过检测肠道菌群的组成和丰度，了解维生素的代谢情况，从而辅助评估维生素水平。

综合运用多种研究方法和技术，结合肠道菌群检测，可以考虑多个因素对维生素代谢和利用的综合影响，进一步理解维生素的作用机制，对人体健康具有重要意义。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

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花青素-肠道微生物群-健康轴

谷禾健康

花青素-肠道微生物群-健康轴

经常听到一些专家在介绍食品或保健品时说富含花青素，那么究竟什么是花青素？对我们的健康又有何益处？

花青素是在植物组织中发现的天然水溶性色素，水果、蔬菜、花卉中的呈色物质大部分与之有关，是类黄酮的一个亚类，迄今为止已鉴定出700多种结构不同的花青素。

花青素是一种重要的营养素，具有多种生物活性和保健作用，如抗氧化、抗炎、抗癌、降血压、降血糖、保护视力及心血管健康。

花青素在消化过程中还会影响肠道中的细菌代谢。花青素及其衍生物还通过调节肠道屏障功能和有益细菌的定植来促进肠道健康，从而更好地抵御病原体，改善营养代谢和整体免疫反应。

在本文中，谷禾简要介绍了不同类型的花青素，它们常见的饮食来源和通过胃肠道（包括胃、小肠和结肠）的吸收和代谢。

本文还总结了膳食花青素对健康的直接影响，以及肠道微生物群作为“媒介”时的影响。花青素-微生物的相互作用可能成为肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病、炎症性肠病、癌症、慢性肾脏病和骨关节炎等疾病的治疗新途径。

1.常见的花青素及膳食来源

2.膳食花青素在人体内的吸收和代谢

3.花青素对肠道微生物群的影响

4.花青素-微生物群对肥胖的改善作用

5.花青素-肠道菌群对糖尿病的影响

6.花青素改善心血管疾病

7.花青素降低神经退行性疾病风险

8.花青素对其他疾病的影响

9.日常补充膳食花青素的一些建议

01
常见的花青素及膳食来源

花青素又称花色素，是自然界一类广泛存在于植物中的水溶性天然色素，是花色苷水解而得的有颜色的苷元。

水果、蔬菜、花卉中的主要呈色物质大部分与之有关。在植物细胞液泡不同的PH值条件下，花青素使花瓣呈现五彩缤纷的颜色。

▼

花青素的结构

已知现有的花青素多达几百种，食物中重要的有6种，即天竺葵色素、矢车菊色素、飞燕草色素、芍药色素、牵牛花色素和锦葵色素。

花青素具有2-苯基苯并吡喃结构，具有完全不饱和的C环和3位的羟基。

植物性食物中主要花青素的结构

Liang A,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

（A）花青素中的2-苯基苯并吡喃骨架（B）附着在糖基化花青素上的常见糖部分（C）植物性食物中常见的花青素（D）酰化花青素（E）吡喃花青素

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植物性食物中的花青素

植物性食品中花青素的浓度和组成高度依赖于植物品种、生长区域、植物部位、加工方法和测量方法。

花青素在各种红色、紫色和蓝色水果（如浆果、石榴、血橙和红梅）中含量丰富，这些水果代表了人类饮食中花青素的主要摄入。

常见水果中的花青素

Liang A,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

•花青素在不同酸碱度下颜色不同

花青素在水果中根据pH条件，它会显示红色（pH<3）、紫色（pH=7-8）及蓝色（pH>11）。

例如飞燕草色素通常存在于花朵和葡萄中，它们提供蓝紫色，而天竺葵色素为许多浆果和水果提供橙色和红色，包括树莓、草莓和石榴。

•酰化花青素具有更强的耐热性和耐光性

酰化花青素是通过糖基和有机酸的乙酰化酯键得到的，进一步扩大了食品中花青素的多样性。常见的酰化酸包括脂肪酸（乙酸、丙二酸、苹果酸、草酸和琥珀酸）和环状酸（对香豆酸、咖啡酸、芥子酸、没食子酸和阿魏酸）。

在葡萄中鉴定出酰化花青素，在黑胡萝卜、红薯和红甘蓝中发现了肉桂酸酰化的花青素。在红萝卜中发现了多达12种酰化花青素。

酰化花青素在加工过程中表现出更强的耐热性和耐光性，因此被广泛用作食品工业中的着色剂。

•吡喃花青素具有更强的抗氧化能力

吡喃花青素是另一组具有额外吡喃环的花青素，主要在红酒的酒精发酵和陈酿过程中产生。少量吡喃花青素天然存在于血橙、草莓和黑加仑等水果中。

吡喃花青素的主要类别包括A型和B型视黄素、甲基吡喃花青素、羟基苯基吡喃花青素和黄烷基吡喃花青素。

相较于单体花青素，吡喃花青素，在更大范围的pH条件下保持其颜色，这是因为额外的吡喃环可以防止亲核攻击和无色甲醇碱的形成。

吡喃花青素在二氧化硫漂白和热降解过程中也具有更大的稳定性，并且相对于单体花青素具有更强的抗氧化能力。

由于这些原因，吡喃花青素作为颜料和生物活性剂广泛用于食品加工。

02
膳食花青素在人体内的吸收和代谢

膳食花青素是指可以通过饮食摄入的一类花青素，广泛存在于深红色、紫色或蓝色蔬菜水果中，如葡萄、蓝莓、紫甘蓝、紫薯、黑枸杞等。

膳食花青素的代谢和治疗活性取决于其生物可及性（可从食物基质中获得的量）和生物利用度（在人体肠道中的吸收）。这受到许多因素的影响，包括化学结构、与食物基质的相互作用、其他膳食化合物的存在以及个体遗传学和生理学差异。

★ 不同结构的花青素消化率存在差异

例如，具有双糖部分的糖基化花青素相对于单葡萄糖苷和苷元更耐消化。酰化花青素的消化率低于非酰化化合物，主要是因为极性降低和酰基的阻碍。吡喃花青素和聚合物花青素在刺激消化过程中更稳定。

花青素及其衍生物在人体内的消化吸收发生在胃、小肠和大肠中。

Liang A,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

▼

胃对膳食花青素的消化和吸收

食用食物后第一个吸收花青素的部位是胃，在胃中，一小部分花青素穿过胃细胞屏障（大部分以完整的糖基化形式），并在血浆中检测到。

在胃内，花青素保持相对稳定，在大鼠胃肠道研究期间，从流出物中可回收总摄入花青素的75-79%，在体外研究期间可回收75-88%。

✦胃吸收效率受膳食成分影响

胃吸收效率也受到膳食成分的影响，在高葡萄糖（>40mM）存在的情况下，花青素通过胃细胞屏障的摄取速率显著降低。

✦参与胃中花青素代谢的蛋白

胃胆转位酶是一种膜蛋白载体，可将完整的花青素转运穿过胃屏障。花青素的糖苷部分优先满足双转位酶提供的结构规格，因此无需去糖基化即可被吸收。

后来，葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3也参与了胃对花青素的摄取。花青素中的A环和C环以及葡萄糖部分在与人类GLUT1和GLUT3载体的跨膜结合中起重要作用。

其他参与花青素在胃中吸收的转运蛋白包括单羧酸转运蛋白（SMCT1和SMCT2）和有机阳离子/阴离子转运蛋白（OCT1和OAT2）。

胃以前被认为是花青素吸收而非代谢的部位，直到最近在胃上皮细胞中发现结合酶活性才证实了胃的代谢功能。

此外，红酒中花青素在体外消化（使用胃MKN-28和肠道Caco-2细胞）过程中代谢物malvidin-3-O-葡糖苷酸的存在提供了花青素在胃内代谢的证据。

▼

小肠对膳食花青素的消化和吸收

空肠（小肠中部）是花青素吸收的主要部位。花青素在小肠内的吸收通过膜转运蛋白促进的被动扩散或主动转运发生。

✦花青素的主动转运吸收

与胃吸收类似，完整的糖基化花青素被肠上皮细胞内的转位酶和葡萄糖转运蛋白（SGLT1和GLUT2）吸收。

SGLT1转运蛋白是一种在肠细胞顶端表面发现的钠-葡萄糖共转运蛋白1，而GLUT2转运蛋白是主要在上皮细胞基底外侧膜上发现的促进载体。这两种转运蛋白都与花青素的葡萄糖部分相互作用，并负责基于葡萄糖的花青素的肠道吸收。

除了己糖转运(糖、葡萄糖、果糖等简单碳水化合物的转运系统)外，最近发现有机阴离子转运多肽转运体(OATP)也参与了大鼠空肠上皮对完整β型酰化花青素的吸收，但其吸收率很低，仅为0.2%~2.2%。

✦花青素的被动扩散吸收

另一方面，当花青素被乳糖酶-根皮苷水解酶、β-葡萄糖苷酶、α-鼠李糖苷酶和β-葡萄糖醛酸酶等水解为其苷元形式时，花青素通过肠上皮的被动扩散吸收。

✦花青素的转运速率

最近使用Caco-2细胞(人类结直肠腺癌细胞)作为人类肠道屏障功能的模型，可以评估花青素的运输，并表明运输效率取决于附着在花青素骨架上的苷元或糖的类型，以及花青素是否为聚合物。

Caco-2细胞模型还估计，达到系统循环的花青素比例约为总膳食摄入量的1%。

✦肠道内花青素的代谢

在肠道内吸收的花青素经历第一阶段代谢，包括氧化、还原和水解，但它们发生的频率较低，在多酚代谢中也不太重要。

第二阶段的生物转化更加密集和快速，它们首先发生在小肠，然后发生在肝脏和肾脏。一旦被肠细胞吸收，花青素及其分解代谢物就会发生结合反应。

包括分别由UDP葡萄糖醛酸基转移酶（UGTs）、硫转移酶（SULT）和邻苯二酚-O甲基转移酶（COMT）催化的葡萄糖醛酸化、硫酸化和甲基化。

这些生物转化产生葡萄糖醛酸、硫酸盐和甲基化代谢产物，这些代谢产物由活性ATP结合盒蛋白转运，因为它们过于亲水，无法被动扩散到细胞中。

活性ATP结合盒蛋白——一个膜内在蛋白质超家族。将ATP水解释出的能量提供给各种分子进行穿膜转运。

花青素进入血液后，通过门静脉分布到肝组织，进行进一步的偶联反应，增加其在水中的溶解度，并最终促进其在尿液中的排泄。

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肠道微生物群对膳食花青素的消化和吸收

膳食中花青素的低生物利用度以及粪便和尿液样本中花青素的低回收率表明，花青素在结肠中会被降解。

例如，食用覆盆子后，总膳食花青素的40%从回肠液中回收。这些来自小肠的未被吸收的花青素通过细菌或化学降解进行生物转化，潜在地提高了它们的生物利用度，并允许通过结肠上皮壁吸收。

花青素的微生物降解需要多种细菌，如拟杆菌、Enterococcus casseliflavus、优/真杆菌属（Eubacterium）和梭状芽胞杆菌（Clostridium）等，它们产生各种酶，如β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶和α-鼠李糖苷酶，用于微生物分解代谢。

✦原儿茶酸是最丰富的代谢物

由于这些相互作用，通过肠道微生物降解产生了各种代谢产物。代谢物原儿茶酸占花青素摄入量的73%，是花青素消耗后最丰富的人体代谢物。

桑椹的矢车菊素-3-O-葡萄糖苷和矢车菊苷-3-O-芸香糖苷的体外粪便发酵产生了原儿茶酸、对香豆酸和间苯三酚醛，而飞燕草素-3-O-芸香糖苷的发酵产生了没食子酸、丁香酸和间苯三酚醛。

✦其他花青素的代谢产物

在与结肠细菌孵育24小时后，Malvidin-3-O-葡萄糖苷会完全代谢为丁香酸。

如体内人体研究和体外研究所示，天竺葵素-3-O-葡糖苷被代谢为4-羟基苯甲酸。

六种主要花青素及其结肠代谢物

Liang A,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

★ 花青素的主要代谢物对人体健康有益

原儿茶酸

原儿茶酸是一种水溶性酚酸成分，并且是很多中药中的活性物质，其不仅具有抗血小板凝集、降低心肌耗氧量、提高心肌耐氧能力、减慢心率、抑菌、镇痛等药理活性，还具有抗氧化、抗肿瘤和神经保护作用。

没食子酸

没食子酸具有抗炎、抗突变、抗氧化、抗自由基等多种生物学活性；同时没食子酸具有抗肿瘤作用，可以抑制肥大细胞瘤的转移，从而延长生存期；对肝脏具有保护作用。

丁香酸

丁香酸可以抑制炎症反应，减轻炎症症状；同时丁香酸具有抗菌作用，可以抑制多种细菌和真菌的生长；丁香酸还能够降血糖、降血脂。

✦肠道微生物在花青素的去酰化起重要作用

此外，人体肠道微生物组在花青素的去酰化过程中发挥重要作用，释放出具有更高生物利用度的酚酸。

花青素衍生的代谢物可能比母体花青素表现出更强的稳定性和生物活性，并可能调节人体肠道微生物组成。

肠道微生物群受年龄、体重、饮食模式、抗生素治疗和宿主遗传的影响，并且个体之间(以及个体内部)存在差异。这种变化可能会影响膳食花青素的生物利用度和代谢。

03
花青素对肠道微生物群的影响

花青素及其结肠代谢物通过其生物活性直接改善健康，并通过重塑肠道微生物组的组成和操纵短链脂肪酸的产生间接改善健康。

在宿主的一生中，肠道微生物组的组成随着时间的推移而变化，以响应内部和外部刺激。因此，肠道微生物组成的动态平衡和多样性是正常肠道功能所必需的，包括维生素和短链脂肪酸的产生、脂质代谢、免疫防御和肠-脑轴相互作用等。

▼

花青素调节肠道微生物群

花青素及其代谢物目前被认为是改变肠道微生物群的调节剂，主要是通过促进有益菌的增殖和抑制有害菌的生长，许多不同模型的研究都观察到这一点。

✦促进了有益菌的增殖

研究发现黑米中分离的矢车菊素-3-葡萄糖苷在体外发酵条件下对青春双歧杆菌（B. adolescentis）、婴儿双歧杆菌（B. infantis）、双歧双歧杆菌（B.bifidum）和嗜酸乳酸杆菌（L.acidophilus）的增殖具有促进作用。

培养48小时后还观察到生长培养基pH值的降低，这归因于由酚酸和短链脂肪酸组成的有机酸的产生。双歧杆菌和乳杆菌的数量增加。它们通过竞争底物和粘附位点以及降低结肠腔内pH值来对病原体产生抗菌作用。

研究发现，降低结肠内pH值可抑制肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和梭状芽胞杆菌（Clostridia）等pH敏感有害菌群的过度增殖，并通过抑制前致癌物的形成来降低结直肠癌的风险。

✦抑制有害菌的生长

与上述发现一致，紫甘薯中提取的花青素增加了最知名的益生菌之一双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳杆菌（Lactobacillus）的种群数量，但减少了溶组织梭状芽胞杆菌（C. histolyticum）和拟杆菌/普雷沃氏菌的种群数量。

溶组织梭状芽胞杆菌是与感染和炎症性肠病相关的最常见致病性物种之一。

▼

不同花青素对微生物群影响具有差异

虽然许多研究表明花青素及其代谢产物促进有益菌群生长，抑制有害菌群生长，但对结肠细菌的促进作用存在差异。

对微生物群的不同影响可能是由于源自花青素的代谢物的差异。

花青素（单独和混合物）和没食子酸的孵育被证明可以增加双歧杆菌和乳酸杆菌的数量。而混合花青素和没食子酸显著诱导奇异菌属(Atopobium)的生长，并减少了潜在致病性溶组织梭菌。

没食子酸似乎是本研究中的关键代谢物，可抑制溶组织梭菌增殖。

在其他研究中，研究了没食子酸对梭菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等有害微生物的抗菌活性。

花青素对肠道菌群的调节作用

Liang A,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

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花青素有助于生成短链脂肪酸

花青素的发酵有助于短链脂肪酸的产生，主要是乳酸、乙酸、丙酸和丁酸。短链脂肪酸通过调节细菌毒力基因表达和降低结肠中管腔pH值来抑制肠道病原体如沙门氏菌（Salmonella spp.）、大肠杆菌（E. coli）和李斯特菌（Listeria spp.）的入侵。

此外，短链脂肪酸在肠道生理事件中发挥着重要作用，如获取能量、调节pH、参与肠脑轴和保护肠道屏障功能。

花青素与肠道菌群作用的研究证据

促进阿克曼氏菌等有益菌的增殖

花青素与肠道微生物的相互作用已经通过动物模型得到了广泛的研究。用黑甜樱桃对小鼠进行饮食干预发现，除了双歧杆菌和乳杆菌外，樱桃花青素的补充还促进了结肠中阿克曼氏菌（Akkermansia）的增殖。

阿克曼氏菌的丰富度被认为可以刺激粘液分泌，改善肠道屏障功能，从而降低炎症风险和免疫介导的疾病，如乳糜泻。

促进Coriobacteriaceae有助于健康

对小鼠进行为期六周的多种浆果饮食干预，结果发现放线菌（Actinobacteria）数量有所改善，这与补充蓝莓的研究结果一致。

放线菌门下的一些科，如双歧杆菌和Coriobacteriaceae，已被证明对健康有益。特别是，有人认为，在高脂肪饮食存在的情况下， Coriobacteriaceae在降低肥胖和肝脏相关疾病的风险方面发挥作用。

双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度增加

与体内试验的结果一致，在参加为期六周的25克蓝莓能量饮料的健康男性中发现双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度增加。

花青素、其代谢物和肠道微生物群间的相互作用

Liang A,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

小结

体外、动物和人体研究一致认为，花青素及其代谢物能够调节肠道微生物群。花青素会促进益生菌的生长，特别是双歧杆菌、乳杆菌和阿克曼氏菌，它们通过产生短链脂肪酸或通过竞争底物和定植位点来对抗有害和致病性菌株，从而有利于宿主健康。

然而，花青素对肠道微生物群的调节也可能依赖于其他相关的化学物质，如葡萄糖，因为与那些喂食高葡萄糖对照饮食的大鼠相比，在蓝莓补充后，在肠道中发现了较低水平的乳酸杆菌。

此外，不同的动物模型和志愿者群体在微生物组成方面存在较大差异，这是这些研究的另一个挑战。

因此，未来的临床研究重点应放在不同年龄和生理阶段的男性和女性不同亚类人群上，这可能会更深入地了解花青素在微生物群调节中的作用及其对特定人群的健康益处。

前面讲述了花青素对肠道菌群的调节作用，下面谷禾来具体讲讲花青素和肠道微生物群相互作用下对一些疾病的影响

04
花青素-微生物群对肥胖的改善作用

肥胖和超重被定义为对健康构成威胁的脂肪组织的过度积累。脂肪组织中的代谢紊乱，如炎症、脂肪因子释放失调和脂肪生成增加，是肥胖和其他肥胖相关疾病的一些常见潜在特征。

有证据表明，与肥胖相关的疾病可能部分由肠道生态失调引起，包括微生物组成及其代谢物的变化。

最近，花青素与肠道微生物的相互作用被证明具有改善肥胖的作用。主要通过调节脂肪生成和脂肪分解，炎症反应的介导以及通过肠脑通讯控制食欲。

调节脂质代谢

肠道微生物组影响脂质代谢，肠道菌群失调与血脂异常和肥胖等有关。

最近的一项体内研究显示，对高脂喂养的小鼠补充了200毫克/公斤体重的紫甘薯花青素(花青素和芍药苷酰基糖苷)，改善了高脂饮食引起的体重增加和肝脏总脂肪积累。

√调节AMPK通路减少脂肪积累

他们认为，花青素抑制脂肪堆积的作用需要激活小鼠肝脏细胞AMPK通路。此外，在摄入花青素后，AMPK途径下游靶点乙酰辅酶a羧化酶、脂肪酸合成酶、甾醇调节元件结合蛋白也被下调，以减少小鼠肝细胞中的脂肪积累。

已知AMPK通路的上调在抑制脂肪生成中发挥重要作用，例如抑制脂蛋白脂肪酶 (LPL)，这是一种可受肠道微生物群调节的酶。肠道菌群通过影响抑制脂蛋白脂肪酶，以相反的方式促进脂肪细胞中甘油三酯的储存。而活化的AMPK及其下游信号通路至少部分抵消了肠道微生物群促进的能量储存。

√操纵法尼醇X受体信号减轻代谢受损

此外，已知肠道菌群产生的次生胆汁酸通过胆汁酸受体法尼醇X受体(FXR)改变肝脏脂质代谢。胆汁酸-结肠微生物群相互作用的破坏可能导致肥胖易感性。

花青素被证明可以操纵肠道微生物群/法尼醇X受体信号，从而减轻高脂肪诱导的肝脏脂肪积累和脂质代谢受损。

黑米花青素(0.48g/kg)喂养12周使血清乳酸脱氢酶(LDH)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)含量正常化，这些指标是肝脏脂肪过度积累影响肝损伤的指标。

这些发现表明，膳食花青素可能通过改变肠道菌群来减轻高脂饮食引起的脂质代谢紊乱。

炎症通路的调节

肠道微生物群参与调节炎症，在肥胖患者的脂肪组织中通常观察到系统性的低级别炎症并发症。

√经常摄入花青素的肥胖患者炎症标志物含量下降

在一项研究中，代谢综合征患者每天食用400克新鲜越桔，持续12周后，血清脂多糖、IL-6、IL-12和高敏C反应蛋白(hsCPR)浓度下降。

hsCPR是一种与肥胖相关的炎症标志物。

另一项动物研究显示，花青素的干预通过抑制21天大的小鼠白色脂肪组织中TLR4介导的NF-κB信号通路，降低了高脂肪诱导的促炎标志物IL-6和肿瘤坏死因子的表达。

此外，高脂肪喂养诱导下的粪便双歧杆菌减少，在妊娠期和哺乳期用花青素处理后恢复。

调节神经激素活动

肠道微生物在调节涉及能量稳态的神经激素活动中发挥作用。由微生物群产生的花青素和短链脂肪酸会影响促食欲激素和厌食激素的释放。

√刺激肠促胰岛素激素分泌减少食物摄入量

飞燕草素3-芸香糖苷被证明可刺激释放胰高血糖素样肽-1，这是一种肠促胰岛素激素，可促进胰岛素分泌和饱腹感，从而减少食物摄入量。

√减轻肥胖引起的神经激素紊乱

肥胖会通过表观遗传修饰相关基因表达导致参与能量平衡的神经激素活动紊乱。食用花青素可能会恢复肥胖引起的这些不利影响。

在肥胖大鼠中，连续8周食用额外的樱桃和桑葚花青素可以减少体重增加，降低血清瘦素水平，增加脂联素。

与先前的研究一致，肥胖患者在食用富含花青素的水果6周后，发现瘦素受体表达增加，这表明补充花青素后瘦素敏感性有所改善。

此外，高脂饮食诱导的肥胖大鼠大脑皮层和海马体中的γ-氨基丁酸(GABA)水平下降。研究报道，与对照组相比，40天摄入黑大豆花青素减少了成年大鼠的体重增加。高剂量花青素可降低促氧神经肽Y (NPY)的表达，提高下丘脑GABA受体B (GABAB1R)的表达。

GABA是中枢神经系统中的一种抑制性神经递质，通过控制神经元的兴奋性、可塑性和额叶皮质的同步性，在摄食反应中起关键作用。

小结

综上所述，花青素似乎通过多种方式与肠道微生物群相互作用，包括调节脂质代谢、炎症反应和参与能量平衡的神经激素活动，从而具有改善肥胖的作用。

注：关于健康和肥胖个体肠道中花青素代谢的差异，人们的理解有限。因此，未来的研究重点应放在花青素结肠代谢物及其对健康和肥胖受试者的健康影响上。

05
花青素-肠道菌群对糖尿病的影响

2型糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，由胰岛素抵抗逐渐发展而来。

许多研究已经报道了花青素及其代谢物的抗糖尿病潜力，这可能归因于以下单一或同时的作用，包括增强胰岛素敏感性，改善β细胞功能和延迟餐后血糖反应。

改善胰岛素敏感性

花青素可以通过自身或其微生物代谢物改善胰岛素敏感性。

脂肪组织能够分泌脂联素等脂肪细胞因子来调节葡萄糖稳态。

√花青素可以诱导脂肪细胞摄取葡萄糖

花青素及其微生物代谢物原儿茶酸已被证明可以通过上调葡萄糖转运蛋白4来增加人类脂肪细胞去除血浆葡萄糖的能力。

PPARγ的敲除消除了花青素的胰岛素增敏特性，这表明PPARγ可能在增加花青素诱导的脂肪细胞葡萄糖摄取中发挥作用。

PPARγ是一种参与葡萄糖处理和葡萄糖转运蛋白调节的核转录因子

√花青素还可以介导骨骼肌中的葡萄糖摄取

除了脂肪细胞外，骨骼肌中的葡萄糖摄取也可由花青素介导。

糖尿病小鼠口服紫玉米花青素提取物8周后，骨骼肌对葡萄糖的摄取增加，因为在肌肉细胞中发现葡萄糖转运蛋白4表达增加，并伴随AMPK通路的激活。增加AMPK活性是刺激葡萄糖转运蛋白4从细胞内囊泡转移到细胞膜的重要途径，从而促进葡萄糖流入细胞。

此外，在摄入原儿茶酸后大鼠肝脏中发现胰岛素受体底物1/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B-2 (IRS1/PI3K/AKT2) 信号通路的活性增加，表明肝脏胰岛素敏感性得到改善。

证据表明，花青素及其降解产物改善了脂肪细胞和肌肉细胞的胰岛素敏感性。

保护胰岛β细胞

花青素还可以通过消除高血糖引起的氧化应激来保护胰腺β细胞的功能。

√改善高糖影响下的胰岛β细胞损伤

发现富含花青素的提取物可减轻高糖诱导的β细胞损伤，保护其分泌功能，并导致血清胰岛素水平升高。

一项体外研究（对与桑椹花青素孵育的高糖培养的β细胞）发现，花青素能够通过抑制β细胞中的凋亡相关蛋白，包括丝裂原活化蛋白激酶、细胞色素c和Bcl-2家族蛋白，消除高糖诱导的细胞内活性氧水平升高，并将β细胞活力恢复到84%。

除了完整的花青素外，丁香酸是花青素的主要微生物代谢产物之一，口服30天可改善四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠的胰岛素释放功能异常、血糖和糖蛋白水平升高。

丁香酸的抗糖尿病作用可能与保持β细胞的活力和功能有关。

调节餐前和餐后葡萄糖浓度

在人体试验中也观察到了膳食花青素和微生物代谢物在调节餐前和餐后血糖中的作用，从而降低了患2型糖尿病的风险。

众所周知，血糖水平是动态的，全天都在变化。空腹和餐后血糖水平是诊断糖尿病的两个重要指标。空腹血糖值代表身体在一夜禁食后如何管理血浆葡萄糖，而餐后血糖则代表餐后的血糖反应。

√多摄入花青素表现出延迟的血糖反应

与未补充花青素的人相比，额外摄入150克混合浆果泥的参与者表现出延迟的血糖反应。

研究人员解释：餐后血糖降低至少部分是由于花青素对α-葡萄糖苷酶的抑制作用，α-葡萄糖苷酶是一种释放α-葡萄糖的酶。

该研究结果支持以下机制：花青素通过抑制胰腺α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的活性，以及干扰葡萄糖转运蛋白（SGLT1和GLUT2），因为这些转运蛋白存在竞争关系，从而降低餐后血糖。

√降低了空腹血糖浓度

血清马尿酸是一种花青素的结肠代谢产物，在成年人食用越橘8周（200克/天）后显著增加。8周越桔干预也降低了空腹血糖浓度。

然而，没有观察到血浆马尿酸与餐后血糖浓度之间存在任何相关性。

花青素可能通过抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性以及与葡萄糖载体相互作用来调节餐后血糖，而花青素代谢产物马尿酸则由于微生物降解物的延迟出现而与改善空腹血糖控制有关。

小结

花青素及其代谢物的抗糖尿病作用已经在体外和体内研究中得到阐明。主要通过调节葡萄糖转运蛋白表达和易位来改善胰岛素抵抗，对胰岛β细胞及其分泌功能的保护作用，以及调节空腹和餐后血糖水平。

因此，由富含花青素的食物或补充剂组成的饮食干预可能是更好地控制患有2型糖尿病高风险个体和糖尿病患者血糖的替代途径。

06
花青素改善心血管疾病

心血管疾病是一类影响心脏和血管的疾病，最常见的形式包括动脉粥样硬化、冠心病、心律失常、心力衰竭和中风。

流行病学研究表明，高花青素摄入量与心血管疾病风险降低有关。花青素及其代谢物发挥保护作用，主要归因于抑制血小板过度活跃，缓解内皮功能障碍，改善脂质谱和逆转胆固醇转运。

抑制血小板过度活跃

花青素和原儿茶酸已被证明稳定血小板活性，从而防止血栓形成。

√摄入花青素抑制了血小板的过度聚集

一项研究发现，100μM和500μM没食子酸可以减少刺激物(二磷酸腺苷和血栓素A2激动剂U46619)诱导的血小板聚集、血小板-白细胞聚集和P-选择素表达。

P-选择素(一种参与细胞表面粘附的糖蛋白)的表达减少，表明血小板稳定性提高，血栓形成风险降低。

没食子酸抗血小板聚集的潜在机制是通过降低细胞内钙水平和下调蛋白激酶c-α(PKCα)/p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)和Akt/糖原合成酶激酶3β (GSK3β)通路的活性。

另一项临床试验也支持了这种抗血栓作用，该试验发现，在健康志愿者中，200mL富含花青素和芸香苷的李子汁干预28天，可有效抑制人工刺激的血小板聚集，并降低P-选择素的表达。

此外，补充花青素28天后还观察到氧化应激生物标志物丙二醛水平降低，这表明血小板的抗机能亢进至少部分归因于花青素及其代谢物的抗氧化能力。

保护血管内皮功能

花青素及其代谢物具有血管内皮保护作用，内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化发展的早期指标。内皮功能受损可破坏血管收缩和血管舒张的止血作用，引发一系列生理事件，如促炎因子分泌、白细胞粘附等，从而引发动脉粥样硬化。

√减缓动脉粥样硬化

研究了花青素代谢物原儿茶酸对载脂蛋白e缺乏小鼠的内皮保护作用。原儿茶酸(0.03g/kg)喂养20周小鼠，动脉粥样硬化形成延迟，血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)和细胞间粘附分子1(ICAM-1)表达显著降低。

这些粘附分子的减少可以减少单核细胞对血管内皮的附着，从而减缓动脉粥样硬化的早期发展。

√改善血管舒张情况

蓝莓花青素的血管保护特性已在临床试验中得到证实。健康志愿者在摄入蓝莓花青素(766-1791毫克)1至2小时和6小时后，内皮依赖性血管舒张得到改善。

改善血脂

许多研究也报道了富含花青素的饮食对血脂的有益影响。

√直接补充花青素缓解高脂血症

在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，每天补充150 mg/kg黑加仑花青素12周后，高脂血症得到缓解，相应的血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平降低。

另一项研究报告，50mg/kg原儿茶酸干预10周后，降低了先前由脂肪和果糖丰富的饮食引起的高脂血症雄性大鼠的血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白水平。

三项新指标，即血浆动脉粥样硬化指数（AIP）、动脉粥样硬化指数（AI）和冠状动脉危险指数（CRI），在50mg/kg原儿茶酸治疗后分别显著降低33%、52%和36%。

√通过调节菌群降低血脂

此外，花青素干预后观察到嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)的富集，其与循环甘油三酯和低密度脂蛋白水平呈负相关。已知阿克曼菌可以积极调节肠道屏障完整性，防止脂多糖易位诱导炎症。

低密度脂蛋白(LDL)及其氧化修饰(oxLDL)通过刺激泡沫细胞的形成与动脉粥样硬化的发病机制有关。

最近发现狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)通过产生琥珀酸和次生胆汁酸，如石胆酸和熊去氧胆酸，具有降血脂作用。

综上所述，花青素及其代谢物可能通过改善血脂来预防动脉粥样硬化和冠状动脉疾病。

小结

综上所述，花青素及其代谢物通过维持血小板稳定、保护血管内皮功能、改善血脂等发挥心血管保护作用。

然而，关于花青素心血管保护作用的人类和动物研究之间存在差距。因为动物中使用的浓度可能无法在人体中达到生理水平。

此外，临床研究的实验持续时间通常在4至12周之间，这可能无法捕捉到长期补充的影响。因此，未来可能需要进行长达一年的长期饮食干预研究。

07
花青素降低神经退行性疾病风险

帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病是发生在神经系统中的疾病，导致日常活动协调困难、认知障碍和记忆丧失。

这些疾病的病因可能多种多样，但它们有一系列共同的潜在因素。这些因素包括但不限于长时间的氧化应激、中枢神经系统炎症、神经元钙信号失调和兴奋性毒性(即神经毒性)。

有证据表明，一些花青素代谢物，如原儿茶酸、香草酸、没食子酸和其他简单的酚酸，可以通过血脑屏障进入中枢神经系统，这表明这些物质可能直接在发生神经系统疾病的中枢神经系统中发挥作用。

减轻神经毒性和维持钙离子稳态

花青素肠道代谢物与防止神经毒性和维持Ca2+体内平衡有关。

√没食子酸可以减轻谷氨酸诱导的神经毒性

谷氨酸是一种兴奋性神经递质，有助于大脑正常功能，而谷氨酸水平异常升高可引起谷氨酸兴奋性毒性。谷氨酸兴奋性毒性被认为是神经退行性疾病的主要原因之一。

没食子酸是能够穿透血脑屏障的代谢物之一。报道，25和50μg/ml 没食子酸预处理2小时可导致大鼠皮层神经元细胞中N-乙酰天冬氨酸（NAA）水平和微管相关蛋白2（MAP-2）表达增加，表明没食子酸处理减轻了谷氨酸诱导的大鼠神经元神经毒性。

在缺乏没食子酸的细胞中观察到的NAA和MAP-2的下调被认为是神经元损伤和丧失的直接指标。

此外，在没食子酸处理的细胞中也观察到钙结合蛋白(一种能够缓冲Ca2+内流的钙结合蛋白)的上调，表明没食子酸在保护神经元免受谷氨酸引发的钙失衡方面的作用。

√天竺葵素代谢物减轻神经兴奋性毒性

观察到4-羟基苯甲酸(HBA)是一种天竺葵素的代谢物，可在体外保护大鼠小脑颗粒神经元免受谷氨酸兴奋性毒性。当仅用谷氨酸处理的大鼠小脑颗粒神经元导致近50%的细胞损失时，4-羟基苯甲酸处理保留了细胞并且只有13%的细胞死亡得到证实，揭示了4-羟基苯甲酸在谷氨酸兴奋性毒性缓解中的作用。

注：原儿茶酸和4-羟基苯甲酸似乎发挥互补作用，表明它们的共同治疗可能比单一代谢物更有效。然而，本研究并未提供原儿茶酸和4-羟基苯甲酸的联合治疗，因此其最佳效果的混合比例值得进一步研究。

抑制蛋白质聚集

花青素及其代谢物的神经保护作用与它们在防止蛋白质聚集和促进自噬中的潜在作用有关。

蛋白质聚集被认为刺激神经元变性，与许多神经退行性疾病有关。例如，由聚集的淀粉样蛋白(Aβ)形成的斑块和由tau蛋白形成的神经原纤维缠结是阿尔茨海默病的标志。导致路易体形成的α-突触核蛋白(αS)的异常组装与帕金森病有关。

√原儿茶酸防止蛋白质异常聚集

48小时原儿茶酸处理（10至100 μM）对Aβ和αS原纤维聚集的抑制率分别为30–79%和70–80%。原儿茶酸治疗6天（100μM）也使预先形成的Aβ原纤维和αS原纤维不稳定65%和80%。

这些结果表明，原儿茶酸不仅能抑制Aβ和αS纤颤，还能逆转预先形成的纤颤，它们共同调节蛋白质相互作用，防止蛋白质异常聚集导致的细胞死亡

√香草酸的干预有助于治疗阿尔兹海默病

香草酸是黑芝麻色素释放的主要代谢物，它显示出对β-淀粉样蛋白的抑制活性。在用6μM香草酸处理24小时后发现一半(50%)的抑制，在50μM香草酸孵育时达到90%的抑制。

此外，较高浓度的香草酸(60μM)可使β-分泌酶活性降低60%。β-分泌酶是一种在神经元中催化淀粉样前体蛋白合成淀粉样肽的第一步酶，促进蛋白质聚集。抑制β-分泌酶活性被认为是治疗阿尔茨海默病的另一种方法。

调控细胞凋亡和色氨酸代谢

花青素微生物降解产物的有益作用已通过调节神经元细胞凋亡信号通路被发现。诱导细胞死亡是神经退行性疾病的最终病理活动。

√花青素代谢物调控细胞凋亡信号

原儿茶酸在最近的动物研究中显示出抗凋亡能力。原儿茶酸通过上调大脑皮层中参与抗氧化活性的基因，如Sod2、Cat、Gpx1和Gsr，来阻止镉诱导的细胞凋亡。

原儿茶酸处理可以减轻镉引起的促炎生物标志物肿瘤坏死因子和IL-1β的表达增加，这表明原儿茶酸通过介导促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白，增强抗氧化防御系统和减少炎症细胞因子的产生来保护皮质组织免受镉损伤。

总之，这些发现表明花青素代谢物不仅可以减轻导致神经元死亡的各种诱导剂，还可以调节凋亡信号，从而在多个层面上降低神经退行性病变的风险。

√花青素介导的肠道菌群变化减少了神经退行性疾病的风险

除了花青素及其代谢物有助于神经保护作用外，花青素介导的肠道微生物群变化间接减少了神经退行性疾病的发生。

研究表明，由于脂多糖诱导的神经炎症反应、血脑屏障渗漏增加和β-淀粉样蛋白错误折叠的发生率，肠道生态失调可能增加神经退行性疾病的易感性。

在高脂喂养大鼠中补充黑莓花青素(25mg/kg)17天可以抵消高脂饮食引起的部分生态失调，例如孢杆菌属(sporobacter)数量增加和瘤胃球菌（Rumminococcus）数量减少。

花青素相关的肠道菌群调节通过犬尿氨酸途径改变色氨酸代谢，从而与抗神经炎症活性相关。这种改变被证明可以增加犬尿氨酸的产生，犬尿酸是一种抗兴奋毒性分子，可以减轻神经退行性病变。

尽管花青素介导的色氨酸代谢对神经保护的证据有限，但肠道微生物群对色氨酸代谢的操纵很可能会影响肠-脑轴。

建议

花青素及其微生物代谢产物可能是治疗神经退行性疾病的有效分子。然而，由于大多数研究结果都是基于体外或动物模型，因此在未来的研究中需要进行大量的临床前和临床研究。

由于衰老是神经退行性变的主要危险因素，因此有必要以老年人为重点补充花青素，以探索其在认知改善中的作用和肠道微生物群。

08
花青素对其他疾病的影响

▼

预防炎症性肠病

•花青素抑制了炎性细胞因子的产生

花青素可以通过调节微生物群来预防肠道疾病。在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎小鼠中，用枸杞中的花青素提取物(200 mg/kg/天）喂养持续至少一周，恢复了紧密连接蛋白的表达，抑制炎症细胞因子(如TNF-α，IL-6)的产生。

同样，食用富含花青素的马铃薯持续9周喂养结肠炎小鼠，缓解了结肠长度的缩短，降低了髓过氧化物酶（炎性粘膜标志物）水平和炎性细胞因子。

•微生物群是花青素调节炎症性肠病的介质

然而，这种作用在抗生素治疗的小鼠身上消失了，强烈表明微生物群作为花青素对炎症性肠病介质的作用。

▼

减少脂肪肝的风险

摄入花青素可通过多种潜在机制降低患非酒精性脂肪性肝病的风险，例如其固有的抗炎作用、脂质代谢和葡萄糖代谢的管理以及改变微生物群特性。

•改变了脂肪肝小鼠体内的微生物群

其他研究也证明了花青素改变微生物群的作用，但花青素来源的多样性可能导致不同的微生物种群发生改变。在高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝变性小鼠中，摄入桑树水提取物(0.2-0.6%)可减少促炎的Turicibacteres，并提高拟杆菌（Bacteroidales）与梭菌（Clostridiales）的比例。

总的来说，花青素的摄入可能会改变肠道微生物群的组成，从而改善肠道屏障功能和能量消耗，降低肥胖、炎症、胰岛素抵抗，并最终降低非酒精性脂肪性肝病及其代谢并发症的风险。

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对癌症的抵抗作用

先前的动物研究已经证明了花青素通过微生物群调节途径抑制肿瘤生长和癌症进展的潜力。

•花青素治疗后肿瘤计数显著降低

在结直肠癌小鼠模型中，用覆盆子花青素治疗可显著削弱结肠癌的发生，每只动物的肿瘤计数减少约90%，肿瘤发病率降低(从100%降至72%左右)。

肠道生态失调可能与结直肠癌的增加有关，而花青素似乎可以恢复这种平衡，并通过促进乳酸菌的生长、抑制肠球菌和脱硫弧菌来调节微生物群。

此外，口服越桔花青素可能通过微生物群加速免疫检查点抑制剂(即程序性死亡配体1，可以限制T免疫细胞反应激活的蛋白质)的肿瘤抑制特性。

研究人员提出，补充花青素可改善肠道物种多样性，诱导梭状芽孢杆菌、约氏乳杆菌和毛螺菌科的丰度增加。

▼

对慢性肾脏疾病的潜在保护作用

花青素有可能降低慢性肾脏疾病的风险。慢性肾脏疾病的特点是肠道生态失调和由此产生的尿毒症毒素。

在一项研究中，花青素显示出通过AMPK磷酸化减轻培养细胞中糖尿病肾病的能力，并在腺嘌呤诱导的慢性肾病小鼠模型中减轻症状。

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对骨关节炎的潜在保护作用

花青素和富含花青素的食品的抗炎作用也与减缓骨关节炎和骨修复的进展有关，主要是通过抑制MAPK信号通路和NF-kB信号通路。

09
日常补充膳食花青素的一些建议

认识了花青素对人体健康的重要性，那么我们在日常生活中应该如何去补充呢，谷禾在这里列出了一些建议。

多吃富含花青素的水果和蔬菜

水果：存在于葡萄、蓝莓、桑葚、血橙、草莓、樱桃、红心火龙果、山楂等水果中，与水果色泽有一定的关系，在外观上有所体现，水果是补充花青素的较好选择；

蔬菜：如紫甘蓝、紫薯、紫玉米、紫土豆、黑枸杞、茄子、紫苏、甜菜、萝卜、紫洋葱等蔬菜中，也含有较多的花青素；

谷物：大麦、高粱、黑米，以及豆类如绿豆、红豆、黑豆、黄豆、赤小豆等，其中也含有较多的花青素。

选择新鲜的食物、合理烹饪

花青素易受热、光、氧等因素的影响而降解，因此建议选择新鲜的食物食用，以保证花青素的含量。

花青素在高温下易被破坏，因此建议采用轻微加热的烹饪方式，如蒸、煮、炖等，以尽可能保留花青素的含量。

合理搭配食物

花青素与其他营养素的搭配可以增强其吸收和利用效果。例如，与维生素C搭配可以增强花青素的抗氧化作用。

适当选用花青素保健品

如果日常饮食中花青素的摄入量不足，可以考虑适当补充花青素保健品。但是，需要注意选择正规品牌和适量摄入。

注意食用量

虽然花青素对人体健康具有多种保护作用，但过量摄入也可能对健康造成负面影响。

因此，建议适量摄入花青素，不要过度依赖花青素保健品等补充剂。

总之，通过日常饮食摄入富含花青素的食物，可以有效补充花青素，发挥其保健作用。同时，需要注意花青素的摄入量和搭配方式，以充分发挥其保健作用。

结语

总的来说，花青素的健康益处已被广泛研究，它们被认为可以有效减轻或预防一些疾病。

通过与肠道微生物相互作用了解花青素及其健康益处是很重要的。肠道菌群在花青素降解过程中发挥重要作用，并介导多种生理活动。

花青素也会改变肠道微生物组成，维持微生态平衡，操纵短链脂肪酸的产生、脂肪代谢、肠道上皮功能、与中枢神经系统的联系和免疫反应。

因此，花青素的潜在益处可能间接归因于其对肠道微生物群的调节作用及其随之而来的生理影响。由于这些原因，研究花青素和肠道微生物群的相互作用在慢性疾病预防和治疗中是很重要的。

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肠道菌群、性激素与疾病：探索它们的交互作用

谷禾健康

我们的身体中有很多不同的器官，组织，腺体等会产生许多信号分子来精确控制和影响身体的反应和活动，这些信号分子包括激素、神经递质、生长因子、细胞因子等。它们可以促进或抑制细胞的生长和分化，调节细胞间的相互作用和通讯，影响身体的代谢和能量平衡，参与免疫系统的细胞和分子相互作用，调节身体的内环境和外环境的适应性等。

其中，激素是一类重要的生物活性物质，也可以说是信号分子，一般由特定的内分泌细胞，腺体或器官所产生，包括性激素、脂质激素、蛋白质激素、胰岛素、甲状腺激素、肾上腺素和去甲肾上腺素等。

这其中性激素是一类重要的激素，主要由生殖腺（如卵巢、睾丸）和肾上腺产生，包括雌激素、孕激素和雄激素等。它们在生殖系统中发挥重要作用，对女性月经周期、妊娠、分娩、哺乳等过程起调节作用，对男性性发育、精液生成、性欲等方面也具有重要影响。此外，性激素还与骨密度、心血管健康、认知能力等方面有关。

临床上性激素六项是生殖内分泌门诊常用的检查。性激素六项检查主要用于评估男女生殖内分泌功能，对月经失调、性功能障碍、不孕不育、生殖系统肿瘤、性染色体病等的鉴别和诊断及内分泌治疗的效果检测都具有重要的临床意义和参考价值。

近年来，越来越多的科学证据表明，肠道菌群与性激素（宿主的内源激素或外源补充激素）存在直接或间接的相互作用。性激素对于塑造肠道微生物群组成具有一定影响，与此同时，肠道微生物群本身也会影响性激素水平。

目前的研究主要基于横断面研究，基于纵向的检测肠道菌群发育以及激素水平变化的研究队列还较少，目前无法区分是性激素变化在前还是菌群变化在前，但是肠道菌群的失调和性激素的异常水平都与多种疾病的发生和发展有关，如肥胖症、炎症性肠病、乳腺增生、甲状腺疾病，妇科疾病、自身免疫疾病等。因此，保持肠道菌群和激素水平的平衡，对于维持人体的健康十分重要。

本文旨在阐述激素与肠道微生物群的相互作用，主要着重讲述性激素影响下的人体一些疾病和菌群的差异。

这些发现可能会在未来用于开发治疗激素紊乱相关疾病或与性别和激素活动相关的自身免疫性疾病、甲状腺疾病、代谢疾病甚至是压力等情绪状态的新疗法。

目录/contents

Part1：肠道微生物与激素的关联

Part2：肠道微生物通过激素对宿主的影响

Part3：性别差异下的肠道微生物群

Part4：肠道菌群与性激素的相互作用

Part5：性激素影响下的相关疾病

Part6：结语

01
肠道微生物与激素的关联

肠道微生物群以多种方式影响动物和人类的行为，甚至可能影响人类的情绪状态和疾病状态。最近揭示了菌群的一个关键作用：调节激素分泌。

微生物和激素之间的相互作用会影响宿主的新陈代谢、免疫力和行为。这种相互作用是双向的，因为微生物群已被证明既受宿主激素影响又影响宿主激素。

肠道微生物群通过激素影响宿主情绪、免疫及代谢等

微生物群对宿主激素水平的影响可能是直接的，即微生物群产生激素，也可能是间接的，即微生物可能调节肾上腺皮质（控制焦虑和压力反应）的功能，或调节炎症和免疫反应。

Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015

激素水平调节微生物群的生长、毒性

多种宿主因素（如饮食、运动、情绪、健康状况、压力和性别）会导致激素水平发生变化，进而对微生物群产生多种影响（包括生长、毒力和抵抗力）。

Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015

文献中已记载激素和微生物群之间的相互作用

Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015

02
肠道微生物通过激素对宿主的影响

▸ 菌群通过影响神经激素前体调节肠道运动、情绪、食欲等

神经内分泌细胞响应神经元输入而分泌神经激素。尽管它们被分泌到血液中以发挥全身作用，但它们也可以充当神经递质。微生物群对行为的调节（例如小鼠的焦虑）被认为是通过神经激素前体（例如血清素、多巴胺）发生的。

最近，肠道细菌被证明可以产生和响应神经激素，例如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素。

这些机制对于研究病原体的研究人员来说很有趣，因为它们可能会影响病原体对宿主防御反应的敏感性。例如，为了响应宿主肾上腺素，沙门氏菌会下调其对宿主抗菌肽的抵抗力并诱导关键的金属转运系统，从而影响细胞中的氧化应激平衡。

// 血清素

血清素，也称为 5-羟色胺 (5-HT)，是大脑中的主要神经递质之一。然而，超过90%的哺乳动物宿主血清素都存在于肠道中。

肠道血清素的分泌受饮食影响，调节肠道运动、情绪、食欲、睡眠和认知功能。这种双重作用表明血清素可能将肠道（包括其微生物群）与宿主行为联系起来。

血清素与肠易激综合征和克罗恩病有关

大脑血清素可以通过血清素转运蛋白穿过血脑屏障进入血液，这表明肠-脑轴中存在另一个联系。血清素与肠易激综合征和克罗恩病等胃肠道疾病有关，这些疾病也与微生物群的差异有关。

// 多巴胺

多巴胺由芽孢杆菌（Bacillus）和沙雷氏菌（Serratia）等细菌产生。

无菌小鼠中的游离管腔多巴胺水平显著低于常规小鼠，并且在接种表达β-葡萄糖醛酸酶的细菌后再次升高。

多巴胺不足与帕金森病有关

这些结果表明，在以多巴胺形成不足为特征的帕金森病等疾病中，肠道细菌与多巴胺水平之间可能存在相关性。

//γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸 (GABA) 是哺乳动物中枢神经系统中的主要抑制性神经递质，它也由微生物群产生，并可能影响宿主行为。这很有趣，因为中枢γ-氨基丁酸受体表达的改变与焦虑和抑郁的发病机制有关。

γ-氨基丁酸影响焦虑和抑郁

已经研究了由乳杆菌产生的γ-氨基丁酸，以试图大规模发酵安全的γ-氨基丁酸。因此，向小鼠施用鼠李糖乳杆菌会改变不同中枢神经系统区域中γ-氨基丁酸受体的表达，从而减少与焦虑和抑郁相关的行为。

▸ 菌群通过调节应激激素降低宿主焦虑行为

微生物群可以通过改变应激激素水平来帮助我们保持冷静和平衡。无菌小鼠具有升高的应激激素皮质酮和促肾上腺皮质激素 (ACTH) 血浆水平以响应轻度压力，增加与焦虑和压力相关的行为。

促肾上腺皮质激素通过进一步产生皮质类固醇在下丘脑-垂体-肾上腺轴中发挥重要作用。因此，两种特定物种，瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）和长双歧杆菌，降低了大鼠和健康人类的应激激素皮质醇水平和焦虑样行为。

此外，与对照组相比，长期接受益生菌鼠李糖乳杆菌治疗的小鼠在强迫游泳测试中皮质酮水平较低，抑郁行为也较少。

▸ 肠道菌群影响甲状腺激素的转化影响代谢

肠道菌群产生的代谢物对甲状腺和内分泌功能也是必不可少的。它影响硒、铁、锌和碘的吸收，这些都是甲状腺激素产生所需的重要矿物质。它制造短链脂肪酸（SCFAs）与甲状腺激素协同工作，以改善肠道屏障功能和加强细胞间紧密连接。

肠道菌群失衡是影响甲状腺激素转化的主要障碍。事实上，20%的T4(甲状腺素)在肠道中转化为活性的T3(三碘甲状腺原氨酸)形式，肠道菌群不健康，肠道内存在过多的病原体，肠道中甲状腺激素的转化也会减少。

此外当肠道屏障功能减弱时，毒素和未完全消化的食物残渣等颗粒会逃逸，导致肠胃不适和全身炎症。炎症会在组织水平损害甲状腺激素的转化。受体受损，身体也不能将T4激素转化为活性的T3形式。

▸ 细菌通过信息素影响宿主行为

信息素是在性识别、吸引力和交配行为以及攻击行为和支配行为中发挥重要作用的激素。

信息素也称为外激素，一种分泌到一个人体外并影响他人行为的化学物质。

共生细菌和信息素之间的这种联系也发生在哺乳动物身上。两种鬣狗的气味腺中有不同的细菌群落，这与气味分泌物中不同的挥发性脂肪酸特征有关。作者推测，共生细菌产生的代谢产物提供了物种特有的气味。

这进一步支持了细菌可以产生影响宿主行为的气味特征的观点。细菌也可以在配偶选择中发挥作用：雌性小鼠不会被感染沙门氏菌的雄性小鼠的尿液所吸引。

化学信号和嗅觉刺激也在人类行为中发挥作用，未来的研究将帮助我们了解细菌产生的气味是否会影响我们自身的相互作用，甚至可能影响进化。

▸ 肠道菌群代谢性激素影响健康

肠道菌群也影响雌激素，它们通过特定的酶对雌激素进行循环利用并产生雌激素代谢物。当肠道菌群失衡或不健康时，这些过程就会被破坏，从而导致健康问题。

例如，Prevotella intermedius吸收雌二醇和黄体酮，从而促进其生长。雌激素受体ER-β表达的变化也会影响肠道微生物群的组成。

雌二醇在卵巢中合成，是雌激素中含量最高的，活性最强的激素，经肝脏代谢后，通过胆道排泄到胃肠道，部分雌二醇被胃肠道重新吸收进入血液。肠道菌群可以通过改变雌二醇的活性和非活性状态，影响血清中类固醇激素的水平。

武汉大学人民医院转化医学研究所的李艳教授团队在cell metabolism上发表研究论文，发现绝经期前抑郁症患者肠道细菌Klebsiella aerogenes（产气克雷伯氏菌）的3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）通过降解雌二醇诱导绝经期前女性出现抑郁症。

03
性别差异下的肠道微生物群

肠道微生物群作为人体最大的菌群库，动物和人类研究发现，肠道微生物群存在性别相关差异。

影响微生物群的重要因素（例如环境或激素）取决于不同的生命周期，并且在男性和女性中会有所不同。

Kim YS,et al.World J Mens Health.2020

需要注意的是，性激素对肠道微生物具有显著的影响，青春期、怀孕、更年期、多囊卵巢综合征和性腺切除术等各种因素会导致性激素水平（睾酮和雌二醇）发生变化，进而导致肠道菌群组成发生变化。

肠道微生物群与性激素之间的相互作用

Santos-Marcos JA,et al.Biol Sex Differ.2023

▷婴儿时期肠道菌群组成与性别相关的差异

婴儿期的特点是参与人乳低聚糖代谢的细菌种类占主导地位（据估计，婴儿细菌微生物群的25-30%来自母乳）并且肠道微生物群多样性的差异减少。

特别是，这个年龄段的特点是被属于双歧杆菌（Bifidobacterium）和链球菌（Streptococcus）的几种物种定殖，例如长双歧杆菌和嗜热链球菌。

6个月至2岁之间的年龄段的特点是将固体食物引入婴儿的饮食中，并伴随着肠道微生物群结构和功能多样性的快速增加。这是婴儿生长的关键时期，肠道微生物群开始接近成人特征。

最近对人类婴儿进行的几项研究发现了他们出生后第一年不同时间点肠道微生物群落的潜在性别依赖差异。

男婴α多样性较低

例如，对出生后前30天新生儿粪便样本的分析显示，与女性相比，男婴的α多样性较低，梭状芽孢杆菌的丰度也较高，而肠杆菌的丰度较低。

男婴双歧杆菌更丰富

在新生儿肠道中最早和最丰富的细菌定植者中，已知双歧杆菌可为宿主肠道提供健康益处。改变在从出生后一天到六个月大，在男性和女性阴道分娩的婴儿中观察到双歧杆菌丰度。发现与女孩相比，男孩的双歧杆菌水平更高。

▷儿童时期肠道菌群组成与性别相关的差异

在出生后的前12个月，婴儿的肠道因饮食中引入固体食物而发生变化，随之而来的是微生物群落的变化。

特别是，在引入固体食物后，婴儿大肠中厌氧菌种群的初始定植在数量和组成上开始与成人相似。几项研究表明，在没有饮食变化或抗生素治疗等外部压力因素的情况下，与儿童相比，成年期的肠道微生物群更加稳定和有弹性。

这表明尽管出现了部分趋同，但仍存在差异，因此分析这一生命阶段与性别差异的关系很有价值。

男孩双歧杆菌与乳酸杆菌之间的正相关性比女孩更强

对来自哥伦比亚两个不同地点的277名1至5岁儿童（154名女孩和123名男孩）的评估（研究临床腹泻的存在）表明，粪便微生物群受到多种宿主因素的影响，包括年龄、健康状况、地点和性别。

有趣的是，与女孩相比，健康男孩的双歧杆菌和乳酸杆菌之间存在显著更强的正相关性，而在受腹泻影响的儿童中未观察到显着相关性。

▷青春期与性别相关的肠道菌群差异最明显！

青春期是发展的关键时期，性激素，如雌激素和睾酮，在这个年龄段人群的肠道微生物群中发挥重要作用。

在性激素的影响下异性间微生物群差距变大

一项针对青春期肠道微生物群组成的人类研究表明，与同性双胞胎相比，青少年（13-17岁）异性双胞胎的粪便微生物群差异更大。

最近的一项研究得出结论，与青春期受试者（5-15岁）相比，非青春期的α和β多样性没有差异。随着青春期的开始，梭状芽孢杆菌（Clostridium）的水平降低，而变形杆菌（Proteus）的丰度增加。

在青春期受试者中，发现Adlercreutzia、Ruminococcus、Dorea、Clostridium和Parabacteroides与睾酮水平有关。

考虑到人类这一生命阶段的可用数据有限——必须使用啮齿动物模型的研究作为替代。在小鼠身上进行的实验表明，肠道微生物群的性别差异出现在与性激素水平相关的青春期开始时。

动物实验中青春期的菌群性别差异

特别是，仅在10至13周龄的非肥胖糖尿病青春期后小鼠中检测到α多样性的差异，与雄性相比，雌性的水平显著更高。

此外，雄性小鼠表现出更高丰度的卟啉单胞菌科（porphyromonas）、韦荣球菌科、消化球菌科、乳杆菌科和肠杆菌科与女性相比。而当雄性小鼠被阉割后，这些差异就消失了。

▷成年后肠道菌群组成与性别相关的差异

肠道微生物组在生命的最初几年大部分时间都不稳定，但在成年期变得更加稳定，之后细菌丰富度和组成可能伴随着特定疾病会发生变化。

在整个生命周期中，随着免疫和神经系统的成熟，肠道微生物群的伴随发育是性别二态性的，导致成年男性和女性的不同微生物群落以及免疫和神经炎症通路。

注：年龄、环境（饮食和身体活动）和地理位置在内的多种因素似乎在这些性别依赖性肠道菌群差异中发挥了作用。

分析来自结肠癌研究对照组的82名受试者得出结论，性别与肠道微生物组的整体组成显著相关。然而，这项研究包括的参与者数量相对较少，年龄范围相当广泛（30-83 岁），这可能混淆了研究的结果。

年轻女性肠道微生物α多样性比同年龄男性更高

在包括美国、英国在内的四个地理区域以及来自哥伦比亚和中国的两个队列中评估了年龄在20至69岁之间的三个大型队列中年龄、性别和肠道微生物群α多样性之间的关系。

有趣的是，与同年龄段的男性相比，年轻的成年女性（20-45 岁）表现出更高的α多样性。此外，性别和α多样性之间的关联在年轻人中比在中年人中更为明显，而当参与者的平均年龄为60岁时，男女之间的α多样性没有差异。这可以解释为更年期女性的雌激素水平下降。而更年期之后男性与女性的激素水平差异变小，肠道微生物群的相似程度更接近。

总之，对来自不同国家的男性和女性进行的人口研究发现人体肠道微生物群组成存在性别相关差异。

这意味着，性激素的动态变化会影响肠道共生，而青春期时激素的变化最大，此时男性与女性的肠道微生物群之间的差异非常明显。

注：由于该研究所覆盖的样本量还较小，年龄之间的跨度比较大，仅作为研究参考，还不能用于诊断标准。

整个生命周期中男性和女性肠道微生物群组成的差异

Valeri F,et al.Front Neuroendocrinol.2021

04
肠道菌群与性激素的相互作用

不仅肠道微生物群受性激素的影响，而且肠道微生物群本身也会影响激素水平。

▷ 微生物代谢雌激素进而影响多个器官

生殖内分泌功能涉及由复杂反馈机制控制的多种激素。卵巢、肾上腺和脂肪组织会产生雌激素。体内产生的或作为食物摄入的雌激素可以被肠道微生物代谢。

产生的代谢物再次影响宿主。性激素通过类固醇受体（包括雌激素受体β）直接调节细菌的新陈代谢。

具有雌激素代谢能力的肠道微生物群基因库

Yoon K,et al.J Neurogastroenterol Motil.2021

同时，具有β-葡萄糖醛酸酶活性的肠道微生物群解离胆汁中排出的结合循环雌激素。去结合使雌激素对系统的重吸收过程成为可能。去结合的雌激素通过雌激素受体循环并影响多个器官，不仅影响生殖器官，还影响骨骼系统、心血管系统和中枢神经系统。

雌激素循环途径

Valeri F,et al.Front Neuroendocrinol.2021

雌激素在几个组织中局部产生（主要是卵巢，但也有肾上腺和脂肪组织）。它们在血液中循环，到达多个靶器官，如肝脏和肾脏。一旦到达肝脏，它们就会通过葡萄糖醛酸化或磺化反应进行结合。

此外，结合雌激素被转化为水溶性分子，随后可以通过胆汁、尿液和粪便排出体外。某些部分的结合雌激素可以在肠道中被肠道微生物分解，并通过门静脉被重新吸收到肝脏中。

雌激素对发病机制具有影响

通常，雌激素与核受体结合，引起构象变化。通过肠道屏障通透性和免疫系统调节，中枢和外周改变与肠易激综合征 (IBS) 相关联。流行病学研究表明女性在肠易激综合征中比例更大，暗示性激素对其发病机制的影响。

雌激素受体作用的分子途径

Yoon K,et al.J Neurogastroenterol Motil.2021

▷ 微生物群影响雄激素的代谢

据报道，在雄激素代谢中，肠道微生物群是一个重要的调节因子。在小鼠的小肠内容物中，葡萄糖醛酸化睾酮和双氢睾酮含量很高。远端肠道具有高水平的游离双氢睾酮。

在年轻成年男性的粪便中观察到明显高水平的未结合双氢睾酮。在无菌小鼠中，葡萄糖醛酸化睾酮和双氢睾酮较高；然而，在远端肠道中发现游离水平非常低。这意味着肠道微生物群会影响双氢睾酮和睾酮的肠道代谢。

▷ 性激素高的人拥有更多样化的肠道微生物

血清睾酮升高的男性和雌二醇水平升高的女性分别拥有更多样化的肠道微生物群，许多细菌属与睾酮（Acinetobacter, Dorea, Ruminococcus和Megamonas）和雌二醇（Slackia和Butyricimonas）水平相关。

高雄激素的女性微生物群明显改变

在这方面，患有多囊卵巢综合征（高雄激素）的女性在妊娠早期到晚期的变化中，表现出明显的微生物群改变，变形菌（Proteobacteria）和放线菌（Actinobacteria）总体增加，丰富度降低。

肠道微生物群组成的性别差异在青春期增加，随着青春期的进展，女孩的肠道微生物群变得与成年人更相似。这些结果可能还表明肠道微生物群可能会影响青春期的时间，可能是通过调节宿主性激素水平。

雌激素水平与肠道微生物多样性密切相关

在男性和绝经后女性中，尿液中的雌激素水平与肠道微生物群丰富度和α多样性密切相关，而绝经前女性雌激素水平在月经周期中收集时变化很大，并未显示出这种关联。

▷ 微生物群可以预测粪菌移植后睾酮水平

最近报道，绝经后妇女的肠道菌群与男性比绝经前妇女更相似，绝经后妇女与同龄男性之间实际上没有显著差异。

这项研究还表明，性腺类固醇与微生物群差异之间存在关联，绝经前妇女的类固醇生物合成和降解途径丰富，并且与血浆睾酮水平显著相关。

此外，微生物群可以预测人类粪便转移后人类和（经抗生素处理的）雄性小鼠的循环睾酮水平。

综上所述，这些结果表明，肠道微生物群组成的差异与性别以及不同激素状态有关。

既然知道了肠道微生物群与性激素之间存在相互作用，那么它们具体是通过什么机制影响的呢？

性激素和肠道微生物组之间相互作用机制

He S,et al.Front Microbiol.2021

微生物群通过改变胆汁酸影响性激素水平

最近有人提出，肠道微生物群的部分性别差异可能取决于胆汁酸，因为男性的胆汁酸库比女性大。在肝脏中由胆固醇合成后，它们被肠道微生物群代谢为次级胆汁酸，从而改变微生物群的结构并导致各种病理。

因此，肠道微生物群通过依赖于法尼醇X受体（FXR）的机制调节回肠中成纤维细胞生长因子15（FGF15）和肝脏中胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的表达，从而调节胆汁酸的二次代谢，并抑制胆汁酸在肝脏中的合成。

FGF15抑制肝脏中CYP7A1的表达，CYP7A1是一种催化和调节胆汁酸合成第一步的酶。

胆汁酸同时也能影响微生物群的结构和丰度

已经观察到胆汁酸的减少导致细菌增殖，并且法尼醇X受体抑制细菌过度生长。

几项研究证实了胆汁酸、性激素和肠道菌群组成之间的关系。通过这种方式，给大鼠服用胆汁酸引起的微生物群变化类似于高脂肪饮食引起的变化，以牺牲拟杆菌属为代价增加厚壁菌门的水平。

此外，粪便微生物群（来自瘦供体）的移植产生了与瘦供体相似的肠道微生物群和胆汁酸库的变化，而小鼠的性腺切除术也改变了胆汁酸模式。

由于睾酮是由胆汁酸衍生的，并且如上所述，胆汁酸水平会被微生物群改变，因此微生物群可能间接影响睾酮水平的说法是成立的。

微生物群通过酶促激活性激素

共生微生物群落可以通过其酶的活性影响性激素水平。通过这种方式，术语“strobolome”被创造出来，定义为肠道微生物群中能够从其无活性葡萄糖醛酸苷中激活雌激素的一组基因，这主要归功于β-葡萄糖醛酸苷酶，它将雌激素解离为活性形式。这些活性雌激素进入血液并作用于雌激素受体α(ERα) 和雌激素受体β(ERβ)。

同样，最近的一项研究得出结论，肠道微生物群参与双氢睾酮 (DHT) 和睾酮的代谢和肠道去葡萄糖化，从而导致最高水平的雄激素。

肠道微生物群在性别差异中的另一种可能作用机制可以在羟基类固醇脱氢酶 (HSD) 中找到，这些酶参与类固醇激素的代谢并控制类固醇与其核受体的结合，使它们充当激活剂或抑制剂。

✦ 肠道微生物还通过植物雌激素影响代谢

除了三种主要形式的雌激素（胆固醇衍生的类固醇激素）、雌二醇（E2，在绝经前的非孕妇中占主导地位）、雌酮（E1，在绝经后占主导地位）和雌三醇（E3，在怀孕期间占主导地位），还有一种称为植物雌激素的植物化合物，其结构和功能与雌激素相似。

植物雌激素是天然存在于植物中的化合物，植物雌激素包括异黄酮，如染料木黄酮和黄豆苷原，它们主要存在于大豆中，并在被肠道微生物群代谢后被激活。从这个意义上说，肠道微生物群允许从黄豆苷元中获得O-Desmethylangolensin (ODMA) 和雌马酚，这两种物质都具有雌激素活性。

与雌激素类似，植物雌激素通过影响细胞信号传导引起生理效应，因为它们可以通过激活或抑制雌激素受体α或雌激素受体β来诱导或抑制雌激素作用，并且还可能引发表观遗传效应和细胞内信号级联反应。

植物雌激素可以调节内分泌系统改善病症

与此相关的是，几项人类研究表明，植物雌激素可以通过调节内分泌系统来改善各种病症，包括更年期症状，并且可以逆转代谢性内毒素血症的症状。

在这方面，植物雌激素代谢物雌马酚通过促进雌激素的尿液排泄和改变女性的血液水平，与降低女性激素相关疾病的风险有关，而不产生O-Desmethylangolensin与肥胖有关。

植物雌激素在饮食中被消耗，因为它们出现在水果、蔬菜、豆类和一些谷物中。事实上，饮食成分对肠道微生物群生态系统具有急性影响。通过促进更多样化和更稳定的微生物系统的发展，以植物为基础的饮食似乎对人类健康更有益。

药物和益生菌治疗的性别差异

已有一些关于药物治疗和微生物群性别差异的报道。

▷男女服用同一种抗炎药后微生物变化有差异

一项人体研究调查了23名健康男性和女性在非甾体抗炎药诱导的肠道屏障功能和微生物组方面的差异。使用 16S 核糖体 RNA 测序确定了十二指肠和粪便微生物群组成。健康女性的肠道通透性较低，十二指肠和粪便微生物多样性高于健康男性。

两性服用吲哚美辛后肠道通透性增加。然而，只有雌性在摄入吲哚美辛后粪便微生物多样性下降，包括普氏菌丰度增加。十二指肠微生物群组成没有表现出性别特异性变化。

▷益生菌给药存在性别差异

如今，益生菌因多种原因而流行，并且有人认为其效果可能因性别而异。

一项研究报告说，将5种乳杆菌菌株的益生菌混合物给予易患狼疮的小鼠可改善肾功能，并在雌性和阉割的雄性小鼠中显示出抗炎作用，但在性腺完整的雄性小鼠中则没有，这表明益生菌给药存在性别差异。

另一项研究报告了金枪鱼油和海藻油混合物对肠道微生物群的抗衰老作用存在性别差异。雄性小鼠在特定混合油比例下表现出比雌性小鼠更好的抗衰老效果。

05
性激素影响下的相关疾病

肠道菌群失调引发的疾病在两性之间表现不同。研究最多的疾病主要是代谢性疾病。研究发现，性激素等多种因素影响这些疾病，它们密切相关，相互作用。

▼

肥胖

▸ 全球肥胖发病率越来越高

肥胖症的体重指数（BMI）为30kg/m2或更高，在全球各国成人和儿童中的流行率都在增加。这种病理学是复杂的遗传、社会经济和文化相互作用的结果，会导致严重的健康、经济和社会问题。

科学研究表明，一些代谢紊乱的发生与身体脂肪的分布有关，而且这种分布表现出性别二态性。脂肪倾向于堆积在男性的躯干和腹部周围，而女性的脂肪一般在臀部和大腿周围。

•腹部肥胖

腹部肥胖，尤其是内脏肥胖，会导致血糖和甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低和低密度脂蛋白 (LDL) 颗粒的增加，以及炎症标志物的增加 。

•臀部肥胖

相反，臀部脂肪与保护性脂质和葡萄糖水平以及降低代谢风险有关，似乎通过长期脂肪酸储存和有益的脂肪因子水平（与瘦素和脂联素水平呈正相关，与炎性细胞因子水平负相关）发挥其保护作用。

肥胖中的微生物多样性和性激素

Brettle H,et al.Front Immunol.2022

在肥胖症中，拟杆菌门决定了疾病的严重程度。肥胖男性的物种丰富度较低，并且发现睾酮与厚壁菌门增加有关，因此会释放更多的抗炎丁酸盐。

另一方面，肥胖女性尽管微生物多样性更高，但雌二醇和拟杆菌增加，导致脂多糖释放更多，从而引发更强的免疫反应。

脂肪组织分布、性激素和肥胖的代谢紊乱

Brettle H,et al.Front Immunol.2022

与绝经前女性相比，男性和绝经后女性心血管风险增加，腹部/内脏肥胖和胰岛素皮下脂肪分布减少。男性和绝经后女性体内的脂肪组织比绝经前女性的脂肪组织更具促炎性。

√性激素调节身体脂肪分布

大量证据支持性类固醇调节身体脂肪分布的观点。在这方面，青春期激素的变化与不同性别之间的体重增加有关，这是由于男孩的瘦体重增加和女孩的脂肪量增加，以及男性和女性的脂肪分布。

此外，几项研究表明，一些基因参与了在体脂分布中观察到的性别二态性，以及性类固醇激素在这些基因调节中的潜在作用。

睾酮影响不同部位的脂肪堆积

在男性中，睾酮抑制腹内区域甘油三酯的摄取，并似乎促进它们在皮下区域的积累，同时导致儿茶酚胺刺激的皮下脂肪分解减少，而不是内脏脂肪分解。

这些过程似乎受到雄激素受体 (AR) 基因的影响，因为在雄激素受体敲除小鼠模型中，雄激素受体的缺失通过减少脂肪分解导致肥胖增加，尤其是晚期肥胖。

此外，caveolin-1蛋白(CAV1)似乎在脂肪堆积中起着重要作用，并且它受雌激素(雌二醇)和雄激素(双氢睾酮)的不同调节。

√性激素影响脂肪细胞功能

在细胞水平上，已经观察到性激素（雄激素和雌激素）对白色脂肪组织中脂肪细胞功能影响的差异，涉及脂肪细胞分化、脂肪分解、脂肪生成、胰岛素敏感性和脂肪因子产生/分泌等关键方面。

在这种情况下，睾酮和双氢睾酮调节小鼠间充质干细胞的分化，以雄激素依赖性方式分别促进和抑制它们向肌细胞和脂肪细胞的分化。

双氢睾酮增加脂肪分解

同样，在对人体细胞进行的体外研究中，双氢睾酮以雄激素受体依赖性方式抑制人间充质干细胞和人前脂肪细胞的脂肪形成分化，增加脂肪分解并减少脂质积累。

睾酮阻止脂肪细胞肥大和脂肪细胞生成

在阉割小鼠（雄性性腺功能减退症模型）中，脂肪量通过脂肪细胞肥大和脂肪生成增加，而当这些小鼠接受激素替代疗法时，睾酮阻止内脏和皮下脂肪量的扩张。

此外，致肥胖脂肪生成也通过抑制雄激素受体活性而升高。这项研究还显示了脂肪分布的不同调节，睾酮衍生的雌二醇和双氢睾酮分别阻止了内脏和皮下脂肪的增加。

√睾酮浓度较高利于减少内脏脂肪

睾酮浓度与向心性肥胖呈负相关，并且已发现睾酮治疗可减少具有雄激素缺乏症状和低血清睾酮水平的男性的内脏脂肪。

睾酮含量下降后脂肪更多的积累

此外，随着年龄的增长，睾丸激素的下降伴随着肥胖的增加，腹部脂肪的优先积累和内脏脂肪组织的更多积累。

还有报道称，内脏脂肪组织与生物可利用和游离睾酮呈负相关，皮下脂肪组织与性激素结合球蛋白 (SHBG) 呈负相关。

√雌二醇水平较低的女性易患向心性肥胖

在女性中，向心性肥胖与睾酮水平升高和雌二醇降低相关。更年期的荷尔蒙变化导致脂肪重新分布，与总脂肪和年龄无关，然而，一些研究表明，绝经后上半身脂肪的分布可能是由于衰老而不是绝经本身。

向心性肥胖——指患者体内脂肪沉积是以心脏、腹部为中心发展的一种肥胖类型。

最近发现，绝经前妇女的身体或躯干脂肪量与较低的总雌二醇和较高的游离雌二醇浓度有关，绝经前和绝经后妇女的总睾酮和计算游离睾酮浓度较高，性激素结合球蛋白和胰岛素样生长因子-I（IGF-I）浓度较低。

▼

代谢综合征

代谢综合征是一种以腹部肥胖、胰岛素抵抗、高血压和高血脂为特征的病理状况，已遍布全球并导致2型糖尿病、冠心病和中风等疾病患病率上升。

性激素对肥胖、代谢综合征和2型糖尿病的影响

Santos-Marcos JA,et al.Biol Sex Differ.2023

√代谢综合征患者中男女的菌群差异

在代谢综合征患者中也观察到特定菌属的丰度差异。男性中韦荣氏球菌属(Veillonella)、Methanobrevibacter、Acidaminococcus、梭状芽孢杆菌（Clostridium）、罗氏菌属(Roseburia)和Faecalibacterium的丰度较高，而女性中嗜胆菌属(Bilophila)、瘤胃球菌属（Ruminococcus）和拟杆菌属（Bacteroides）的丰度更高。

√睾酮水平会影响代谢综合征

在睾酮对代谢综合征的影响中观察到的性别二态性似乎是雄激素受体依赖性的，并且已经提出了几种机制来解释睾酮水平与代谢综合征之间的关联。

男性中睾酮水平高不易患代谢综合征

在男性中，有证据表明睾酮与内脏肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合症的发展呈负相关。沿着这些思路，在男性和啮齿动物中都报道了睾酮的雄激素受体介导的抗肥胖作用。

过量的睾酮可能导致女性胰岛素分泌受损

在女性中，据报道睾酮水平升高与胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良相关，因为它会降低全身葡萄糖的摄取。

关于睾酮对胰腺的作用，一项小鼠研究表明，雄激素受体调节男性胰岛β细胞生理，因此该受体的缺乏会降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌并导致葡萄糖耐受不良。相反，有人提出，过量的睾酮可能通过雄激素受体依赖性机制导致女性胰岛β细胞功能障碍，胰岛素分泌受损。

√雌激素缺乏的女性代谢综合征患病率较高

雌激素水平似乎也影响代谢综合症的患病率。因此，大鼠卵巢切除术引起的雌激素耗竭导致大多数代谢综合征成分（脂质、葡萄糖、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白）恶化，而在50岁以下的女性中，即经历更年期，其患病率增加。

卵巢切除的女性血糖和血压升高

此外，据报道，在接受过子宫切除术（通常伴随双侧卵巢切除术以预防后续卵巢癌）的女性中，血糖水平和高血压升高。

绝经导致性激素结合球蛋白水平下降，至少部分是由于雌激素减少，而睾酮水平在绝经期间没有改变。从这个意义上说，绝经可以被认为是代谢综合征及其独立于年龄的所有独立组成部分的预测因素（风险因素）。

此外，已经描述了性激素结合球蛋白和代谢综合征之间的负相关，尤其是在绝经后妇女中。

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2型糖尿病

糖尿病包括一组疾病，根据其发展机制进行区分，这些疾病会降低调节血流中葡萄糖水平的能力，并导致长期高血糖症。

由于自身免疫和代谢过程，糖尿病有两种主要形式，即胰岛素依赖型糖尿病（1型糖尿病，T1D）和非胰岛素依赖型糖尿病（2型糖尿病，T2D）。

2型糖尿病的特征是胰岛B细胞产生的胰岛素不足和肝脏葡萄糖代谢受损，以及胰岛素抵抗，导致组织对胰岛素的反应性降低。

√糖尿病前期的症状表现出性别差异

空腹血糖受损 (IFG) 和葡萄糖耐量受损 (IGT) 作为2型糖尿病的前期阶段发生，表现出性别二态性，葡萄糖耐量受损在女性中更常见，而空腹血糖受损在男性中更常见。

有人提出，性激素可能是造成这种二态性的原因。事实上，更年期的雌激素治疗会降低空腹血糖并恶化葡萄糖耐量。

√男性的2型糖尿病发病率高于女性

此外，已证实男性的2型糖尿病发病率高于女性，这进一步支持了性激素参与这种病理学的发展。更年期2型糖尿病的风险增加，而更年期的激素治疗可能会延迟2型糖尿病的发作。

√睾酮水平影响男性2型糖尿病患病率

患有2型糖尿病的男性总睾酮和游离睾酮水平较低。与此相关的是，低水平的睾酮和性激素结合球蛋白与男性胰岛素抵抗和随后的2型糖尿病的发展有关。

低睾酮水平男性死亡率增加

此外，高水平性激素结合球蛋白和低水平睾酮的结合与2型糖尿病男性死亡率增加有关。其他研究表明，在患有2型糖尿病的男性中，低睾酮水平本身与死亡率增加相关，而睾酮替代疗法可能会提高这些男性的生存率。

同样，据报道，经过2年的睾酮治疗后，患有2型糖尿病的男性比例有所降低。此外，已发现前列腺癌的雄激素剥夺疗法会增加患糖尿病的风险。

患有2型糖尿病的男性睾酮水平往往较低

与上述一致，患有2型糖尿病的男性往往睾酮水平较低，而且他们中的大多数患有性腺功能减退症。事实上，许多研究已经证实，患有性腺功能减退症和低睾酮水平的肥胖2型糖尿病患者在接受睾酮替代疗法 (TRT) 后表现出改善的胰岛素抵抗和血糖控制。

√雌二醇水平高的男性患2型糖尿病的风险增加

关于女性荷尔蒙，雌二醇水平高的男性患2型糖尿病的风险增加，这种高雌二醇浓度与低性激素结合球蛋白浓度一起对男性患2型糖尿病的风险产生不利影响。

√女性睾酮水平较高可能易患2型糖尿病

与男性相反，女性的高睾酮水平与胰岛素抵抗和2型糖尿病相关。然而一项研究表明，中国女性性激素结合球蛋白值升高与患2型糖尿病的可能性降低相关，但雌二醇和睾酮水平与该族群中的2型糖尿病无关。

注：这些关于睾酮与2型糖尿病发病率之间关系的相互矛盾的结果可能是由于睾酮的测量，一些作者使用总睾酮而其他人使用游离睾酮，并且根据最近的一项研究，不同研究的分析方法可能不同。

此外，当性激素结合球蛋白浓度低于30nmol/L时，游离雄激素指数(FAI)不是游离睾酮的可靠指标，这将导致性激素结合球蛋白水平较低的女性可能出现研究错误。

因此，在女性中，总睾酮与2型糖尿病之间没有关联，尽管游离睾酮水平较高与2型糖尿病风险增加有关。

√雌二醇水平异常会增加2型糖尿病发病率

关于雌二醇，据报道患有2型糖尿病的绝经后女性的雌二醇水平高于健康女性。然而，基于早期初潮或绝经以及子宫切除术和卵巢切除术实践的大量证据表明，非生理性雌二醇水平（高于或低于正常值）可能是导致2型糖尿病发病率增加的原因。

月经初潮提前会增加2型糖尿病的风险

在这方面，月经初潮提前似乎会增加患2型糖尿病的风险。然而，一些研究表明，初潮早导致的2型糖尿病风险的部分原因可能是肥胖增加，因为早期月经初潮已被证明也与成年期体重指数的增加有关。

提前绝经和卵巢功能不全导致2型糖尿病风险增加

另一方面，提前绝经或卵巢功能不全会导致患2型糖尿病的风险增加。在接受双侧卵巢切除术的绝经后妇女中也观察到了类似的结果。

切除卵巢的女性2型糖尿病风险增加

最后，伴有双侧输卵管卵巢切除术(BSO)的子宫切除术显示2型糖尿病的风险高于子宫切除术本身。然而，其他研究表明子宫切除术与2型糖尿病风险增加有关，而双侧输卵管卵巢切除术本身或与子宫切除术一起并没有增加2型糖尿病的风险。

研究表明表明接受子宫切除术或卵巢切除术的女性患2型糖尿病的风险增加，但并未区分这两种情况是单独发生还是同时发生。

另一项研究表明，相对于完整女性，双侧卵巢切除的子宫切除女性的总睾酮和生物可利用睾酮水平较低，而保留卵巢的子宫切除女性的睾酮水平居中。

与此相关，绝经后妇女（子宫完整和子宫切除）的雌激素和孕激素激素疗法降低了糖尿病的发病率。

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肠易激综合征

肠易激综合征是一组持续或间歇发作，以腹痛、腹胀、排便习惯或大便性状改变为临床表现，胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。

√女性患肠易激综合征的比例更高

肠易激综合征 (IBS) 是一种具有性别差异的代表性疾病，通常在女性中的发生频率是男性的两倍。特别是，到三级中心就诊的患有严重症状的肠易激综合征患者的女性比例更高。

感染性结肠炎后肠易激综合征的风险增加，约10%的肠易激综合征患者在感染性结肠炎后开始出现症状。有趣的是，感染后肠易激综合征的发病率在女性中较高，这表明性别间肠道微生物群的差异可能在肠易激综合征的发病机制中发挥重要作用。

√肠易激综合征的症状存在性别差异

女性更有可能出现腹痛和便秘

肠易激综合征症状存在性别差异：具体而言，IBS-C在女性中占主导地位，而IBS-D在男性中占主导地位。

便秘型肠易激综合征(IBS-C)是肠易激综合征的一种亚型：至少25%的排便为硬粪或干球粪，且松散（糊状）粪或水样粪＜25%。

腹泻型肠易激综合征(IBS-D)：至少25%的排便为松散（糊状）粪或水样粪，且硬粪或干球粪＜25%。

在对22项关于肠易激综合征症状性别差异的研究进行的系统回顾和荟萃分析中，发现女性比男性更可能出现腹痛和便秘相关症状。便秘型肠易激综合征在患有肠易激综合征的女性中的合并患病率为40%，而在患有肠易激综合征的男性中为21%。

男性出现腹泻症状更多

相比之下，患有肠易激综合征的男性比女性更有可能报告腹泻相关症状。腹泻型肠易激综合征(IBS-D)在患有肠易激综合征的女性中的合并患病率为 31%，而在男性中为50%。

√女性月经期间肠易激综合征症状加重

女性在月经期间报告更频繁和更严重的肠易激综合征症状，例如稀便、腹胀和腹痛加重，这些症状的增加可能与月经周期的变化有关。

在冰岛进行的一项基于人群的邮政研究表明，患有痛经的女性比没有痛经的女性更容易出现肠易激综合征症状。此外，更年期似乎与肠易激综合征症状的恶化有关。也就是说，女性在绝经后报告的腹痛比绝经前更严重。

此外，纤维肌痛、慢性疲劳综合征、慢性盆腔痛和偏头痛等经常与肠易激综合征重叠的慢性疼痛疾病的患病率在肠易激综合征女性中更高，这表明她们的症状与激素之间存在关联。

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甲状腺疾病

甲状腺是重要的内分泌腺。甲状腺的主要功能是分泌含碘的甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）以及肽类激素降钙素，通过影响新陈代谢和组织发育来影响心血管和生殖疾病。

肠道微生物群在甲状腺疾病中起着至关重要的作用，包括桥本氏甲状腺炎 (HT) 和格雷夫斯氏病 (GD)。桥本氏甲状腺炎和格雷夫斯氏病分别是甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症的主要原因。

√女性甲状腺疾病发病率高于男性

甲状腺疾病性别差异特别的显著，它的高发人群多为中年的女性，男性的患病率相对来说比较低，而之所以会这样是因为女性的内分泌活跃程度很高，没有一定的稳定性。

在平时压力大和情绪发生变化的情况下，会导致自身的免疫调节出现异常，致使甲状腺激素分泌过多，从而就会容易造成甲状腺疾病的发生。

√胆汁酸的组成可以反映甲状腺功能

胆汁酸是肠道微生物群的重要代谢产物，在甲状腺疾病中起着至关重要的作用。甲亢和甲减患者的血清胆汁酸谱不同，胆汁酸的组成可以反映甲状腺功能。甲状腺功能减退患者中最主要的胆汁酸是次级胆汁酸脱氧胆酸，而鹅去氧胆酸是甲状腺功能亢进患者中最主要的胆汁酸。

胆汁酸的组成和水平参与甲状腺激素的分泌，促甲状腺激素水平与亚临床甲减患者血清总胆汁酸呈负相关。

√短链脂肪酸与甲状腺激素相互作用影响女性情绪健康

短链脂肪酸是肠道菌群代谢的主要产物之一，短链脂肪酸与甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸相互作用，并通过调节肠细胞基因转录来影响激素的分泌。例如，粪便短链脂肪酸酯可通过影响高脂血症和甲状腺疾病来影响女性的情绪健康。

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卵巢癌

卵巢癌症的病因尚不清楚，可能与环境、生殖、行为和遗传因素有关。在这些因素中，雌激素水平的失调和雌激素的活性被认为是重要因素。

肠道微生物群可能通过影响雌激素水平参与卵巢的发育。发现17β-雌二醇治疗会改变卵巢癌小鼠模型的病理生理学，导致肿瘤提前发作、缩短总生存时间，并具有典型的乳头组织学特征。

√雌激素促进细胞粘附和迁移从而影响卵巢癌的病症

利用不同的卵巢癌症细胞系进行了一项体外研究，以确认雌激素受体在卵巢癌症病因中的需求。

他们的结果表明，雌激素治疗后，雌激素受体阳性细胞系的粘附和迁移能力增强，而雌激素受体阴性细胞系的粘附和移动能力没有显著变化。

这些结果表明，雌激素的作用与雌激素受体的表达直接相关，雌激素促进细胞粘附和迁移，从而影响卵巢癌症的转移和定植。

√微生物通过影响活性雌激素含量影响卵巢癌

如上所述，具有 β-葡萄糖醛酸酶活性的细菌可以介导雌激素的去结合，从而影响循环中活性雌激素的数量。结合雌激素水平和活性在卵巢癌病因学中所起的作用，我们可以推断肠道微生物组可能通过影响活性雌激素的量来促进雌激素驱动的疾病（如卵巢癌）的发展。

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绝经后骨质疏松症

绝经后骨质疏松症 (PMOP) 是一种由雌激素缺乏引起的骨质疏松症，会导致绝经后妇女骨折频率增加。

√雌激素缺乏易引起骨质疏松

目前的研究表明，肠道微生物群与骨重塑以及骨代谢疾病之间存在潜在的密切关系。

研究人员发现，在无菌小鼠中，性类固醇缺乏不能诱导破骨细胞因子表达增加、骨吸收激活，这表明肠道微生物组在性类固醇缺乏导致的骨质疏松中至关重要。

他们进一步证明，用益生菌鼠李糖乳杆菌或市售益生菌补充剂每周两次治疗性类固醇缺乏小鼠可以避免骨质疏松。这种情况的发生可能是由于肠道通透性的降低、肠道和骨髓炎症的抑制。

相比之下，补充非益生菌大肠杆菌菌株或突变鼠李糖乳杆菌并没有显示出对骨丢失的保护作用。

上述结果表明，肠道微生物群失调可能导致肠道通透性增加，并触发重要炎症通路的激活，从而导致性类固醇缺乏小鼠的骨质流失。

这些结果将雌激素缺乏引起的骨质疏松症与肠道微生物多样性、肠道通透性和炎症联系起来。

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多囊卵巢综合征

√高雄激素可能导致多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征是育龄妇女常见的内分泌疾病，其病因可能与高雄激素血症、胰岛素抵抗和神经内分泌功能障碍有关。

一些研究关注多囊卵巢综合征患者的肠道微生物组，这些研究发现肠道微生物组与多囊卵巢综合征之间存在某种关联。然而，与多囊卵巢综合征相关的微生物的确切机制尚未确定。

√多囊卵巢综合征患者肠道微生物多样性较低

一些研究人员发现，患有多囊卵巢综合征的患者肠道微生物组的多样性明显低于健康对照组。在多囊卵巢综合征患者的肠道微生物组中，普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)显著升高，脱氧胆酸和熊去氧胆酸水平降低。

通过比较多囊卵巢综合征女性的粪便微生物组、肠上皮通透性和炎症状态，一些研究提出了一个假设，即肠上皮高通透性导致的毒血症与炎症、胰岛素抵抗和高雄激素血症有关。不过还需要更深入的研究来阐明内毒素血症的具体机制。

√调节肠道微生物有助于改善多囊卵巢综合征

菊粉和二甲双胍对多囊卵巢综合征的缓解作用与抗炎和肠道微生物群的调节有关，这可能有助于多囊卵巢综合症的潜在临床治疗。

环丙孕酮Diane-35（雌激素和孕激素）和益生菌可以帮助重建肠道微生物群的多样性，减少肠道菌群紊乱可以改善多囊卵巢综合征样大鼠的生殖功能。

还需要进一步的研究来确定改善肠道微生物组是否可以作为多囊卵巢综合征的有效治疗方法。

小结

根据性激素和肠道微生物组之间的相互作用，性激素相关疾病的可能治疗策略的显示在下图：

He S,et al.Front Microbiol.2021

在对性激素相关疾病治疗的过程中发现了肠道微生物群的变化，未来通过对肠道微生物的检测或许有助于判断性激素相关疾病的治疗效果。

06
结语

性激素，特别是雌激素和睾酮，与肠道微生物群的结构和组成有关，性激素与肠道微生物群的相互作用对疾病的发展和性别差异具有重要影响。

肠道微生物群的特定变化可能有助于缓解激素紊乱相关的疾病，因此肠道微生物群被认为是一个重要治疗靶点。

在制定治疗策略时，确定导致疾病发病率中性别二态性的机制具有特殊的重要性，因为肠道微生物群的组成取决于与性激素的相互作用以及其他因素。治疗与这些疾病相关的肠道微生物群失调的疗法可能具有性别特异性效应。

总之，肠道微生物群与激素相互作用在疾病中的影响已经成为了一个备受关注的研究领域。肠道微生物群在激素变化及其带来的健康风险的重要作用及其检测的意义也被越来越多的人所认识。未来，随着相关研究的不断深入，肠道微生物群与激素相互作用的机制和应用价值也将会进一步得到探索和发展。

主要参考文献

Santos-Marcos JA, Mora-Ortiz M, Tena-Sempere M, Lopez-Miranda J, Camargo A. Interaction between gut microbiota and sex hormones and their relation to sexual dimorphism in metabolic diseases. Biol Sex Differ. 2023 Feb 7;14(1):4.

Li D, Sun T, Tong Y, Le J, Yao Q, Tao J, Liu H, Jiao W, Mei Y, Chen J, Liu Z, Wang G, Li Y. Gut-microbiome-expressed 3β-hydroxysteroid dehydrogenase degrades estradiol and is linked to depression in premenopausal females. Cell Metab. 2023 Apr 4;35(4):685-694.e5.

Brettle H, Tran V, Drummond GR, Franks AE, Petrovski S, Vinh A, Jelinic M. Sex hormones, intestinal inflammation, and the gut microbiome: Major influencers of the sexual dimorphisms in obesity. Front Immunol. 2022 Sep 27;13:971048.

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Saklayen MG. The global epidemic of the metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep. 2018;20(2):12.

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Kim YS, Unno T, Kim BY, Park MS. Sex Differences in Gut Microbiota. World J Mens Health. 2020 Jan;38(1):48-60.

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He S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H, Chen H, Lü M. The Gut Microbiome and Sex Hormone-Related Diseases. Front Microbiol. 2021 Sep 28;12:711137.

探秘音乐疗法——基于音乐的喂养环境对小鼠肠道菌群影响的研究

谷禾健康

音乐对身心的影响

近年来，环境和动物生理及心理的相关研究越来越多。环境因素的丰富性和多样性是改善动物生理和心理状态的重要研究参数。

环境因素指的是正常环境，在这种环境中，动物通过获得环境激励以做出有益的增强，使它们能够正常表达其行为和心理活动，从而改善健康状况和生长性能。

★ 音乐对人体健康具有益处

音乐这种声波刺激，影响着动物的生理和心理。以前的研究表明，伴随音乐喂养动物会影响它们的生长性能和动物生产。音乐的节奏鼓励肌肉活动并激发机体的活力。当音乐的节奏接近机体的心律时，会刺激机体分泌调节荷尔蒙。

美国开展的一项音乐疗法研究表明，它可以缓解情绪、改善消化、平衡心理状态并促进疾病康复。

★ 音乐可以辅助调节肠道菌群

中国在先秦时期就将五行音乐疗法（FEMT）引入医学领域。中国的五行音乐疗法有着悠久的历史和完整的体系。科学家观察到五行音乐疗法可以缓解焦虑症状、改善空间认知、调节肠道菌群和辅助药物治疗。

五行音乐疗法——中医理论描述了五种音乐音调、五种器官和五种元素之间的相互联系，五音分属五行，通肝、心、肺、脾、肾五脏。用角、徵、宫、商、羽五种不同的音调的音乐来治疗相对应的疾病。

虽然目前音乐疗法治疗疾病存在一定的局限性，但音乐疗法已成为临床常用的辅助治疗手段。

然而，关于喂食过程中听音乐对肠道微生物影响的报道较少。本文通过最新的研究评估喂养时伴随音乐对小鼠肠道微生物和生长性能的影响，为音乐治疗提供理论支持。

01 动物临床实验症状

•实验选用生长状况良好、健康的小鼠

在整个研究过程中，没有动物患抑郁症、疾病或死亡，尸检和电子显微镜成像均未显示宏观和微观病理。

整个实验期间的小鼠体重

•对照组小鼠体重在前16天高于音乐干预组

对照组小鼠体重在30天喂养期的最初16天高于音乐干预组，第4天两组差异显著（P<0.05)。

•19天后音乐干预组体重开始高于对照组

然而，在第19天后，两组之间的小鼠体重发生了翻天覆地的变化，音乐干预组的体重在第19-30天高于对照组。

其中，第25天（38.444：39.600）、第28天（39.120：40.238）和第30天（40.120：40.838）组间差异有统计学意义（P<0.01；P<0.05；P < 0.05）。

•音乐干预组小鼠情绪和状态更活跃

值得注意的是，在喂食期间，我们发现音乐干预后的小鼠在情绪状况和活动状态方面比对照小鼠更活跃。

02 肠道微生物多样性分析

匹配了获得的合格序列，并进行了α-多样性分析，以评估对照组和音乐干预组之间肠道菌群多样性和丰度的差异。

✦伴随音乐的喂养降低了肠道菌群丰度

结果表明，对照组的微生物多样性和丰度高于音乐干预组，两组间chao1指数差异显著（P<0.05）。其他三个指数（Shannon指数、ACE指数和Simpson指数）没有显示出统计差异。

注：chao1指数——又称Chao1丰富度指数或Chao1多样性指数,是一种用于衡量群落物种多样性的指标。

综上所述，可以看出伴随音乐的喂养过程降低了肠道菌群的丰度。

✦β多样性较低

利用QIIME软件计算β多样性分析，比较样本间物种多样性的相似性。

PCoA分析基于未加权的二进制 jaccard（P>0.05）和加权的 bray curtis（P>0.05）显示两组之间没有统计学差异，表明两组之间具有高相似性和低物种多样性。

α和β多样性分析

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主要微生物组成

通过使用 QIIME2 软件对来自不同物种的微生物类群进行分类，评估了门和属水平上优势样本的相对比例。

✦两组中都以厚壁菌和变形菌为主

结果表明，对照组中门水平的优势菌为厚壁菌门（Firmicutes）占42.19%，变形菌门（Proteobacteria）占19.57%，蓝藻（Cyanobacteria）占13.05%和拟杆菌门（Bacteroidetes）占9.85%，占总肠道菌群的84.66%。

在音乐干预组中，门水平的优势细菌为厚壁菌门（Firmicutes）占61.42%，变形菌门（Proteobacteria）占16.00%、蓝藻占7.07%和拟杆菌门（Bacteroidetes）占4.46%，占微生物总数的88.94%。两组的微生物组成（属水平）均显示乳杆菌（Lactobacillus）为优势群落。

此外，uncultured_bacterium_f_Enterobacteriaceae（3.97%比5.83%）和uncultured_bacterium_f_Muribaculaceae（3.47%比1.62%）是两组中的优势菌株。

小结

从以上结果可以得出结论，在小鼠喂食过程中进行音乐干预可以改变肠道微生物的组成。

热图通过色带和接近程度表明多个样品的肠道微生物种群的异同。

结果表明，无论细菌门水平还是在属水平，两组样品之间的微生物丰度相似性较低，但组内样品之间的差异较小，微生物丰度相似。

小鼠肠道微生物组成分布和热图

注：(A) 门级的优势细菌种类和丰度；(B) 属级的优势细菌种类和丰度；(C) 门级样品间微生物相似性热图；(D) 属级样品间微生物相似性热图。

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微生物差异

✦两组之间厚壁菌丰度存在显著差异

使用 Metastats 分析，研究了两组微生物的门和属水平组成的统计学差异。结果显示厚壁菌门的相对丰度存在显著差异（对照组0.422 ± 0.056与音乐干预组0.614 ± 0051，P < 0.05）。

Metastats分析——组间群落显著性差异分析，用于寻找组间差异物种

✦对照组丰度高于音乐干预组的菌群

在属水平上发现了11个具有统计学意义的分类群，而对照组在以下菌种丰度高于音乐干预组

uncultured_bacterium_o_Microtrichales

(P<0.0001)；uncultured_bacterium_f_Micromonosporaceae

(P<0.05)；

Pseudolabrys (P<0.05)；

Methylobacterium (P<0.05)；

uncultured_bacterium_f_Muribaculaceae

(P<0.05)；

Ruminococcaceae_UCG-005 (P<0.05) 。

✦音乐干预组丰度高于对照组的菌群

与此相反，以下菌种丰度音乐干预组高于对照组：

uncultured_bacterium_f_Atopobiaceae(P<0.01);Ileibacterium(P<0.01)；Lachnospiraceae_FCS020_group(P<0.05)；Serratia(P<0.05)；

Dietzia (P<0.05)。

门和属水平肠道细菌丰度的统计差异

注：所有数据均表示平均值±SD（*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001）

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生物标志物

考虑到 Metastats 分析对两组间细菌相对丰度差异的局限性，进行了 LEfSe 分析以寻找对照组和音乐干预组之间具有统计学差异的生物标志物。

LEfSe分析是一种将非参数的Kruskal-Wallis以及Wilcoxon秩和检验，与线性判别分析效应量相结合的分析手段, 能够在不同组间寻找具有统计学差异的Biomarker，其要求组内样本数≥3。

结果表明，除了上述显著差异的细菌外，还回收了15个具有统计学差异的生物标志物，对照组中最主要的群体是疣微菌门(Verrucomicrobia)、δ-变形菌(Deltaproteobacteria)和酸微菌(Acidimicrobiia)，而Lleibacterium和大洋芽孢杆菌（Oceanobacillus）在音乐干预组中显著表达。

LEfSe分析和LDA评分揭示了细菌丰度的显著差异

注：(A) LDA分数>3.0被认为具有统计学意义。(B) 分支图描绘了与对照组和音乐干预组相关的肠道微生物群的系统发育分布。

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03 音乐对动物生理的影响

已发现音乐对身体有积极的影响，引起协调的共振，促进器官节奏的和谐，以及一系列内分泌转变。

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促进动物生长和身体发育

✦提高动物的生长性能

先前的研究表明，音乐和检查声音的混合会显著提高小猪生长性能（同样的饲料量下长了更多的肉）。然而，有些音乐（例如重金属，频率<20赫兹，95–105分贝）具有相反的效果。

注：这项研究是在 El Condor Pasa 音乐上进行的，该音乐风格自然且没有过度分层。

在为期30天的喂养实验（有音乐干预）中，发现小鼠的体重在第25天时明显高于对照组。此外还显示，在音乐干预后，动物消耗了更多的食物，体重明显增加。

✦促进对营养的吸收

一些研究发现，音乐可以促进免疫系统和肠道微生物对营养的吸收，同时还可以减轻噪音的负面影响。总的来说，表明音乐可以改善体重，促进小鼠的生长和身体发育。

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调节肠道微生物

✦增强肠道菌群的活性

先前的研究表明，音乐疗法可以减少抑郁症，它还会影响消化系统的协调共振、生长激素的分泌并增强肠道菌群的活性和多样性。

肠道微生物群是动物肠道中的微生物群落，在微生物学、医学和遗传学等肠道微生物群相关领域中观察到越来越多的研究趋势。

小鼠胃肠道α-多样性和PCoA分析表明，与对照组相比，音乐干预组肠道微生物发生了变化。有趣的是，整个多样性分析揭示了音乐组中组内样本的高度聚集和组内相似性的显著增强。

✦有助于肠道菌群的相对稳定

我们发现喂食期间的音乐干预从统计学上增加了厚壁菌和乳杆菌的丰富度，同时成倍减少了蓝藻、拟杆菌、肠道微生物中的Phaseolus_acutifolius_tepary_bean和uncultured_bacterium_f_Muribaculaceae。

厚壁菌门是数量最多的细菌，大多数为革兰氏阳性菌，呈球形或杆状，厚壁菌门的许多成员是有益菌，如乳杆菌、芽孢杆菌、双歧杆菌、丁酸梭菌等。

表明肠道微生物多样性的减少与特定细菌的减少或个别菌株的过度生长有关。这表明喂养期间的音乐干预可以减少离散的微生物群并有助于相对稳定性。

✦肠道微生物的稳态有助于防止其他疾病

肠道微生物群的稳态被发现是外部病原体入侵和定植的重要障碍，肠道微生物群的改变可能与多种疾病有关。

除了胃肠道疾病和代谢疾病，肠道菌群还与多种全身性疾病有关，例如神经系统疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病和肿瘤疾病。

研究表明，乳杆菌等微生物可以产生乙酸盐、乳酸和抗菌物质，可以防止病原体干扰健康。此外，它们还有助于维持肠道微生态平衡，预防和抑制肿瘤的发生，增强动物免疫力，促进消化，合成氨基酸和维生素。

04 总结

总体而言，本研究描述了小鼠在进食期间听音乐情况下肠道微生物群的变化。

结果表明，音乐干预后肠道微生物群发生了显著变化，其特征是肠道细菌多样性下降和小鼠肠道微生物群组成发生变化。此外，在伴随音乐喂养小鼠期间，有益菌的数量增加，而致病菌或条件致病菌减少。

这些结果有助于理解音乐与肠道微生物群之间的关系，以及肠道微生物群会根据不同的喂养环境发生变化。本研究也为音乐疗法改善动物生长环境提高动物生理及心理状态提供了理论依据。

关于肠道菌群干预的相关措施有很多，比如说饮食、睡眠、运动、益生菌、粪菌移植、天然产物、抗生素等，这些在我们之前写过的相关主题的文章都有涉及；而关于音乐对肠道菌群的干预的研究较少，本文对此做一个详细介绍，为音乐疗法的有效性提供了理论依据。

音乐是我们日常生活中轻而易举就能接触到的，可以说是一种非常便捷的治疗方式，因为它不需要使用任何药物或器械，无需去医院等特殊的场所。通过本文的研究可以窥见音乐疗法对于干预人类肠道菌群的潜力。

对于研究人员而言，未来可以更深入了解音乐疗法的作用机制，通过研究不同类型的音乐、不同的音乐治疗对象，探索更多有效的个性化的音乐调节肠道菌群的方案，从而更好地应用于临床实践中，让大众有机会感受音乐疗法带来的不可思议的力量。

参考文献

Niu J, Xu H, Zeng G, Wang P, Raciheon B, Nawaz S, Zeng Z, Zhao J. Music-based interventions in the feeding environment on the gut microbiota of mice. Sci Rep. 2023 Apr 18;13(1):6313.

粪菌移植——一种治疗人体疾病的新型疗法

谷禾健康

粪菌移植是一项近年来备受关注的医疗技术，它涉及将健康捐赠者的粪便物质转移至患有疾病或障碍患者的胃肠道。

简单来说就是选择健康合适的人粪便，通过科学方法提取出有用的微生物，去除有害与无用的部分，然后制成制剂，给病人口服或者直接注入肠道，目的是恢复健康的肠道微生物群并改善整体健康状况。

粪菌移植的历史悠久

粪菌移植在传统中医中已有数百年的应用，粪菌移植的第一个记录可以追溯到四世纪的中国，当时人类粪便被称为黄汤，用于治疗严重腹泻的患者。

15到16世纪的中国明朝，有关于将新鲜或发酵的粪便悬浮液用于治疗腹泻、便秘和腹痛等胃肠道疾病的记载。

但直到20世纪50年代晚期，它才首次用于现代医学，以治疗由抗生素耐药菌引起的严重腹泻。

在20世纪80年代和90年代，粪菌移植主要用于治疗反复发作的艰难梭菌感染。然而，随着肠道微生物群的发现及其在健康和疾病中的作用，粪菌移植开始被探索作为治疗其他疾病的潜在方法，包括炎症性肠病、肠易激综合征甚至神经系统疾病等。

粪菌移植在未来拥有巨大前景

近年来，粪菌移植受到医学界和公众越来越多的关注，许多临床试验和研究正在进行，以评估其疗效和安全性。

粪菌移植的疗效已经在多种肠道疾病中得到证实，如艰难梭菌感染、肠炎、炎症性肠病等。粪菌移植的出现，为肠道微生物失调带来了新的治疗思路和方法，也为人类健康提供了新的希望。

随着我们对肠道微生物群研究的不断发展，粪菌移植很可能成为治疗其他疾病越来越重要的工具。谷禾在本文中将为大家介绍粪菌移植。

01
粪菌移植对人体疾病的治疗作用

粪便微生物群移植 (粪菌移植) 是一种医疗程序，涉及将粪便从健康供体转移到受体的胃肠道中。已发现粪菌移植可有效治疗各种胃肠道疾病，包括艰难梭菌感染、炎症性肠病和肠易激综合征。

来自大量临床试验的数据表明，粪菌移植也可能对许多其他疾病具有治疗潜力，从胃肠道到肝脏疾病，神经系统疾病、自身免疫性疾病、皮肤疾病、心血管疾病、脑部疾病、肥胖和代谢综合征。

根据这些相关研究，谷禾带大家了解粪菌移植在治疗人体疾病中的作用。

人类疾病中的粪菌移植

Biazzo M,et al.J Clin Med.2022

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治疗艰难梭菌感染

粪菌移植主要用于治疗反复发作的艰难梭菌感染（CDI），这是一种细菌感染，会引起严重的腹泻和结肠炎症。

√粪菌移植对治疗艰难梭菌感染特别有效

研究表明，粪菌移植在治疗复发性艰难梭菌感染方面特别有效，已发现粪菌移植在治疗艰难梭菌感染方面的成功率超过90%，而且几乎没有副作用。

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治疗胃肠道疾病

粪菌移植已被证明是治疗多种胃肠道疾病的有效方法，包括炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）。

炎症性肠病是一种复杂的炎症和慢性疾病，其特征是免疫失调，最终导致消化道免疫介导的损伤，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。肠道微生物群失调被认为是炎症性肠病发展中的关键调节事件，因此粪菌移植代表了一种可能的治疗策略。

√缓解溃疡性结肠炎患者症状

最近一项随机对照试验的荟萃分析发现，粪菌移植可有效诱导溃疡性结肠炎患者症状缓解，缓解率为36%，而对照组仅为9%。对核糖体 16S RNA 的分析表明，粪菌移植后微生物多样性增加并持续存在。

对活动期溃疡性结肠炎的儿科患者（4至17岁）进行了随机临床试验。粪菌移植组中92%的患者在第6周实现了小儿溃疡性结肠炎活动指数的改善（与安慰剂组的50%相比）。

√短期内改善了克罗恩病患者症状

评估了25名患有腹腔内炎症性肿块的克罗恩病患者使用多种新鲜粪菌移植（初始粪菌移植随后每三个月重复粪菌移植）的疗效和安全性。

超过一半的患者在第一次粪菌移植后三个月表现出临床反应的缓解，这一比例在12个月和18个月时有所下降。

注：这表明尽管粪菌移植在短期内缓解了临床症状，但未能产生持久的临床效果。

√对肠易激综合征有积极影响

六项不同的临床试验发现粪菌移植对肠易激综合征症状有积极影响：

(1) 在一项只有10名患者入组的小型临床试验中，在粪菌移植后4周，6 名患者有所改善；有趣的是，作者发现报告改善的患者接受了来自双歧杆菌含量高于无效供体的粪菌移植，这表明富含双歧杆菌的粪便供体可能是粪菌移植成功的预测因素。

(2)观察到65%的患者在通过结肠镜检查接受粪菌移植治疗三个月后症状缓解以及粪菌移植之后微生物特征向供体特征的转变，包括增加的α和β多样性。

(3)报告了腹泻型肠易激综合征患者的症状和生活质量的改善，这些患者通过胃镜接受新鲜粪便，并且（在连续分析中）增加了短链脂肪酸。

(4)报告显示，在接受来自健康供体（同种异体移植）或来自他们自己（自体移植）的粪便材料的患者中，肠易激综合征症状出现短暂改善；接受同种异体移植的患者抑郁评分有所下降。

(5)使用仅从一名健康、特征良好的供体获得的粪便样本通过胃镜粪菌移植治疗肠易激综合征患者，发现了疲劳和生活质量的改善以及细菌微生物群概况的变化、粪便短链脂肪酸的变化。

(6)在最近的一项临床试验中，招募了难治性肠易激综合征患者，主要是腹胀，并通过鼻空肠给药接受一次粪菌移植治疗；粪菌移植一年后，56%的患者报告肠易激综合征症状和生活质量有所改善。

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粪菌移植对肝脏疾病的影响

复发性肝性脑病是肝硬化的并发症（与饮酒无关），由肝功能衰竭和肠-肝-脑轴受损引起，可导致意识障碍和昏迷。

√粪菌移植改善肝性脑病患者认知和微生态失调

粪菌移植最近被研究为一种可能的新治疗工具。第一项试验描述，通过灌肠递送的单一粪菌移植在短期内减少了肝性脑病患者的住院时间，改善了他们的认知和微生态失调。

粪菌移植治疗后一年内，与对照组相比，降低了住院率并改善了认知功能。

√粪菌移植展现出肝病的治疗潜力

广泛的研究支持粪菌移植作为一种控制肝病的疗法。粪菌移植改善了高脂肪饮食引起的肝损伤和脂质代谢，同时增加了小鼠肠道微生物群的多样性。来自对酒精性肝病有抵抗力的供体小鼠的粪菌移植可以预防酒精性肝损伤。

此外，粪菌移植已经用于慢性肝病患者。最近一项针对严重酒精性肝炎患者的初步研究表明，粪菌移植与存活率提高和腹水消退有关。

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调节神经系统疾病

多项研究探索了粪菌移植在治疗神经系统疾病方面的潜在益处，例如帕金森病、多发性硬化症和自闭症谱系障碍。

√改善帕金森病患者症状

发表在《神经病学》杂志上的一项研究发现，粪菌移植改善了帕金森病患者的症状，如便秘和睡眠障碍。

在帕金森病小鼠模型中，来自正常小鼠的粪菌移植可以减少黑质的病理特征并减轻身体损伤。

√改善多发性硬化症患者症状

发表在《神经炎症杂志》上的另一项研究发现，粪菌移植改善了多发性硬化症患者的症状，例如疲劳和抑郁。

√影响抑郁症、阿尔兹海默症状态

此外，来自重度抑郁症患者的粪菌移植在正常小鼠中诱导了抑郁症的行为/生理特征。

最后，在阿尔茨海默病小鼠模型中，源自正常对照小鼠的粪菌移植改善了认知功能。

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改善代谢以及治疗肥胖

除神经系统疾病外，粪菌移植在治疗其他非胃肠道疾病（如肥胖、糖尿病和代谢综合征）方面也显示出前景。

√改善代谢综合征患者胰岛素敏感性

几项临床试验研究了粪菌移植对代谢综合征患者的的影响，显示出改善：报告说，患有代谢综合征的男性参与者接受了来自健康人群的肠道微生物群输注六周后胰岛素敏感性增加。

研究人员概括了关于胰岛素抵抗增加的发现，并补充说它取决于粪菌移植后肠道微生物群的变化。

最后，与移植正常供体粪便的受试者相比，使用代谢综合征供体粪便移植肥胖和胰岛素抵抗的男性受试者时，胰岛素敏感性降低，从而显示代谢综合征中胰岛素敏感性和微生物群之间的因果关系。

发表在《胃肠病学》杂志上的一项研究也发现，粪菌移植改善了代谢综合征患者的胰岛素敏感性。

注：代谢综合征是糖尿病的前兆。

除了这些已经确定的应用，粪菌移植还有一些新兴的用途。例如，粪菌移植被探索作为治疗肥胖和2型糖尿病的潜在方法。

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癌症治疗中的粪菌移植

在过去的几年中，肠道微生物群在致癌过程中的作用已得到越来越多的认可。肠道微生物失调和个别细菌可以通过激活致瘤途径、诱发炎症和破坏宿主DNA来诱发癌症或影响癌症进程。

细菌影响癌症的具体机制

几种细菌拥有或产生促进β-连环蛋白与E-钙粘蛋白分离的蛋白质，激活参与癌发生的β-连环蛋白信号通路。

肠道生态失调导致细菌衍生的短链脂肪酸的产生减少。肠道生态失调通过Toll 样受体 (TLR) 的微生物相关分子模式发挥促炎作用，增加细胞产生促炎因子，从而增加致癌作用。

除了诱发炎症外，许多细菌还能够通过释放特定代谢物来破坏DNA，从而促进癌症进展。

β-连环蛋白（β-catenin）是一种细胞骨架蛋白，主要位于细胞膜，在乳腺上皮中，β-catenin游离量较少，通过介导与E-cadherin的相互作用，将细胞外黏附因子与细胞质内细胞骨架相互连接，以保持质膜的完整性，并参与细胞的黏附、迁徙与转移等过程。

β-catenin异常表达时脱离细胞间连接进入细胞质或细胞核，将失去介导细胞间链接、黏附的功能，并引起某些癌基因的表达，导致细胞癌变、转移。

β-catenin还是介导Wnt信号传导的关键分子，其在细胞核中决定着Wnt信号通路的开放或关闭，通过调节基因表达过程，在乳腺发育以及肿瘤发生的调控中起到了重要的作用。

细胞膜中β-catenin的丢失以及细胞质、细胞核中β-catenin的高表达都可以经过不同的调节途径独立发生，诱导乳腺癌的发生，并影响乳腺癌的预后。

E-钙粘蛋白（E-cadherin）是钙黏蛋白家族成员，在上皮细胞中连接细胞骨架与细胞外环境，参与细胞信号传导。在正常乳腺组织中，E-cadherin在肌上皮中呈颗粒状膜阳性，在腺上皮细胞中呈细胞膜强阳性，是区分DCIS和小叶原位癌的标志物；E-cadherin几乎在所有的DCIS细胞上呈线状膜染色，而小叶原位癌的细胞膜大多不表达E-cadherin。

令人惊讶的是，特定的微生物群物种具有调节癌症治疗的功效，显著影响癌症患者的临床预后。

√粪菌移植有助于治疗黑色素瘤

黑色素瘤是一种皮肤癌，涉及产生黑色素的黑色素细胞。最近，新工具利用免疫检查点抑制剂来增强患者对肿瘤的免疫反应（这种治疗方法称为“癌症免疫疗法”），并且有趣地发现肠道微生物组调节这种反应。

注：谷禾前面的文章中也有讲过癌症免疫疗法。

在两个具有不同肠道微生物组成的小鼠中，黑色素瘤的生长及其对抗程序性死亡配体1(PD-L1)免疫疗法的反应显著不同。

如果将来自对抗PD-1治疗有积极反应的黑色素瘤患者的粪便样本移植到无菌小鼠体内，则PD-1阻断的抗肿瘤作用会得到改善。

粪菌移植似乎有望通过转移有利的肠道微生物群来增强黑色素瘤患者的抗肿瘤免疫力。

通过粪便微生物群移植治疗癌症

Chen D,et al.Int J Cancer.2019

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治疗各种皮肤病

根据最近的研究，粪菌移植可能是治疗各种皮肤病症（包括湿疹和牛皮癣）的潜在治疗选择。人体肠道微生物群在免疫调节中起着至关重要的作用，肠道微生物群的改变与各种皮肤病有关。

一些案例报告了湿疹和牛皮癣患者经粪菌移植后成功治疗。

√改善了牛皮癣患者的严重程度

在研究皮肤病学杂志上发表的一项研究中，研究人员发现粪菌移植改善了四分之三的牛皮癣患者的严重程度。

√湿疹症状有了显著改善

此外，发表在美国皮肤病学会杂志上的一项研究报告说，粪菌移植使三分之二的患者的湿疹症状有了显著改善。

总之，粪菌移植显示出作为治疗湿疹等皮肤病的巨大潜力。同样重要的是要注意粪菌移植具有潜在的风险，包括感染和不良反应。

需要更多的研究来确定粪菌移植治疗皮肤病的最佳频率和剂量。因此，在考虑将其作为皮肤病的治疗选择之前，必须彻底评估粪菌移植的潜在益处和风险。

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粪菌移植在心血管疾病中的作用

关于微生物群和粪菌移植干预在心血管疾病中的作用，只有有限的证据可用，而且大多是在动物模型中获得的。

√菌群影响房颤的易感性

最近提出了老年人肠道菌群失调在房颤发病机制中的因果作用。研究表明，将患有心房颤动的老年大鼠粪菌移植移植到年轻大鼠体内会导致更高水平的脂多糖和更高的疾病易感性。

√菌群移植改善了心肌损伤

仍然在动物模型中，实验性自身免疫性心肌炎（EAM）小鼠模型中对照小鼠的粪菌移植增加了微生物的丰富度，包括厚壁菌门/拟杆菌门的比例增加，并且由于炎症减轻而改善了心肌损伤。

尽管科学文献中很少有证据表明粪菌移植策略在心血管疾病中有治疗价值，但在动物模型和人类中获得的这些数据肯定会为进一步研究提供坚实的基础。

本章小结

未来，粪菌移植也可能用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和红斑狼疮，以及精神健康状况，如抑郁症和焦虑症。

值得注意的是，这些新兴应用仍处于研究的早期阶段，需要进一步的研究来确定它们的疗效和安全性。

总的来说，目前粪菌移植主要用于治疗反复发作的艰难梭菌感染和一部分胃肠道疾病，但它在治疗其他疾病和障碍方面具有巨大的潜力，正在进行研究探索其在各个医学领域的潜在应用。

02
粪菌移植的操作方法和安全性

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粪菌的制备

移植所需的粪菌来自经过严格筛查的供体，供体捐赠样本后，用一套全自动化的机器进行分离，经过注水、搅拌、过滤、离心、沉淀等步骤，得到纯化的细菌。

粪便菌群移植过程示意图

Wang JW,et al.J Formos Med Assoc.2019

其中单单过滤的步骤就要重复数次，每一道过滤用的滤网孔径都比前一道滤网的孔径更小，最后一道滤网的孔径只有0.07毫米，基本上可以把所有的杂质去除，只剩下细菌这些微生物。

分离出来的粪菌再用生理盐水制成混悬液供移植使用。

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移植方式

“移植”过程不是简单粗暴的将一个人的粪便直接注入患者的肠道，主要是将健康供体的粪便离心纯化，获得功能菌，然后通过上消化道、中消化道和下消化道转移至受体肠道。从而重建稳定的肠道微生态环境，缓解相关症状，治疗疾病。

★ 粪菌移植的途径与治疗目的有相关性

例如，想要治疗溃疡性结肠炎可以采取经结肠镜灌肠。要治疗慢性乙型肝炎，则是经上消化道，可以采取：经麻醉胃镜、普通胃镜、经鼻饲管，或者用粪菌胶囊，经典方式是通过麻醉胃镜。

粪便微生物群移植的方法

Biazzo M,et al.J Clin Med.2022

不同的粪菌移植方式具有各自的优缺点，下面谷禾具体来讲述经不同部位消化道进行粪菌移植的特点。

▸ 上消化道

操作简单，总体风险较低

上消化道途径中，口服给药和鼻胃管应用广泛，操作简单，总体风险较低。但在此过程中，可能会因菌液反流或吸出而导致窒息，如果机体本身存在梗阻，则移植的菌液可能无法准确到达肠道。

其中，口服途径主要指包封粪菌材料，通过将提取的粪菌与冷冻保护剂（主要是甘油）混合制备，然后进行多重包装以保护粪菌移植材料免受胃肠道环境的影响。同时，操作人员可以根据预期的释放位置进一步选择胶囊壳的材料。目前，市售的胶囊壳通常针对胃或结肠的释放，并被配制以确保细菌的存活率和定植。

降低潜在疾病传播的概率

此外，在制作胶囊的过程中，也可以去除无症状供体中可能存在的真菌、寄生虫、病毒和部分炎症介质，以降低潜在的疾病传播概率。

总的来说，通过上消化道途径的粪菌移植具有无需昂贵器械、重复使用对患者损伤小、患者耐受性好等优点。该途径适用于不能耐受鼻肠管和胃镜移植的患者，以及需要口服定制菌的患者。

▸ 中消化道

减少移植时的细菌位移

中消化道途径主要是指鼻肠移植和经内镜肠道植管术，能够实现全肠道给药。其中鼻肠管通过导丝拉伸拉直，在胃肠蠕动正常的情况下自动通过幽门，进一步减少粪菌移植时的细菌移位。

在一项随机对照试验中报道，通过鼻肠管的粪菌移植优于单独使用万古霉素治疗艰难梭菌感染，但粪菌移植组患者也出现了腹泻、痉挛和便秘等不良事件。

什么是经内镜肠道植管术？

经内镜肠道植管术（TET）具体指的是在内镜下辅助植入固定管并固定在肠道深处，同时外端沿肠道与外部相通。TET主要包括结肠途径介导的TET和中胃肠道途径介导TET。

结肠通路介导的TET需要应用结肠镜检查，并且使用这种途径进行重复粪菌移植是昂贵的。相比之下，中胃肠道途径介导的TET更方便，更容易维持。

由于中胃肠道介导的TET不需要在内镜手术后通过X射线或其他医疗仪器进一步确认肠道位置，对于无法进行结肠镜检查肠道准备的患者，或需要重复粪菌移植的患者，中胃肠道中介导的经内镜肠道植管术也是主要选择。

▸下消化道

下消化道通路主要指灌肠、结肠镜检查、结肠通路介导的经内镜肠道植管术等操作。

灌肠侵入性较小且相对简单

其中，灌肠是一种侵入性较小且相对简单的操作。灌肠法患者耐受性好，不需要昂贵的器械，有效降低了手术风险。但这种方法需要将输注的粪悬液保留较长时间，患者保持仰卧位以减少粪便排泄，同时反复灌肠易于被患者接受。

注意：粪菌移植的细菌是否可以通过灌肠的方式保留在肠段的命题尚不明确，而且这种方式也伴随着无法到达结肠和脾曲的风险，需要多次灌注才能获得疗效和更长的手术时间，以弥补肠道菌群保留率低的缺陷。同时，由于细菌液的滞留，这种方法可能不适用于肛门括约肌松弛或尿失禁的患者。

此外，在结肠镜检查和结肠通路介导的经内镜肠道植管术方面，它具有多种优势，主要包括：

(1）能够完整显示结肠和活检可疑组织的情况，有利于疾病的诊断、识别和分期；

(2) 允许操作人员直接评估肠道炎症，并在适当的部位注入足量的供体粪便细菌；

(3) 可将肠道菌群准确移植到受影响的肠段，并进一步将细菌保留在目标肠段；

(4)可以准确地输入足量的供体粪便菌，可以在一定程度上提高治疗效率。

然而，这些手术也伴随着部分不良事件，包括加重肠道反应。

粪菌移植的主要操作方式及优缺点

Zhang YW,et al.J Bone Miner Metab.2022

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粪菌移植的安全性

粪菌移植的安全性主要与两方面因素有关，即供体的生物安全性、移植的操作安全性。

•供体的生物安全性

供体不仅要筛查排除乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病、这些已知传染病，还要排除寄生虫、条件致病菌感染，甚至连饮食习惯、排便习惯、情绪状态、肿瘤家族史都要进行调查，不符合要求的都要排除。

供体的筛查可以说是“百里挑一”，要成为一个合格的供体是非常困难的。所有这些筛查工作都是为了保证供体的生物安全性。

•移植的操作安全性

移植的操作安全性主要与移植的方式有关。经胃镜、结肠镜的移植操作风险与常规胃镜、结肠镜检查的风险基本一致。

注：在后面的章节我们会详细讲述粪菌移植操作的具体要求。

为了评估粪菌移植的安全性，上海同济粪菌移植工作组主任等研究人员对8547名采用过粪菌移植的患者进行跟踪研究，得出以下结论：

1、回顾性分析数据表明，粪菌移植的短期和长期（从2周到5年）安全性都是比较好的，患者不要担心；

2、短期不良事件与粪菌移植给药方法有关，多为轻中度、较短暂，包括恶心、呕吐、腹泻等，只有42名（0.5%左右，很低比例）患者发生胃肠症状恶化；

3、长期随访期间的新发疾病主要是胃肠道和呼吸道疾病，发病率与一般人群无异；

4、随访期间无粪菌移植相关感染传播事件，11例死亡与粪菌移植无关；

5、通过规范适应症和给药时机后，短期安全性和患者满意度升高。

所以，粪菌移植还是比较安全的。

03
粪菌移植的潜在长期影响与最佳频率及剂量

粪菌移植已被证明是治疗多种胃肠道疾病的有效方法，然而，粪菌移植的潜在长期影响以及粪菌移植的最佳频率和剂量仍未得到很好的了解。

本章节旨在回顾有关粪菌移植潜在长期影响的现有文献，并为未来的研究和临床实践提供建议。

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粪菌移植的潜在长期影响

虽然粪菌移植已被证明在短期内有效，但对粪菌移植长期影响的研究有限，粪菌移植对肠道微生物组和整体健康的长期影响仍不清楚。

✦可能导致抗生素抗性基因的转移

粪菌移植是一种医疗程序，它将健康捐赠者粪便中的微生物移植到受体的肠道中，以恢复或改善肠道微生物平衡。虽然粪菌移植已被证明在治疗某些疾病方面非常有效，但它的使用也存在一定争议。

一些研究表明，粪菌移植可能会产生意想不到的后果，例如抗生素抗性基因的转移或致病菌的引入。

✦病毒或其他感染因子可能通过粪菌移植传播

此外，人们还担心病毒或其他感染因子可能通过粪菌移植传播。需要更多的研究来充分了解粪菌移植的长期影响，并制定安全有效地使用该程序的指南。

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粪菌移植需注意的问题

✦粪菌移植的监管

粪菌移植的监管因国家而异，一些国家如美国对其使用采取更为严格的方法。在美国，粪菌移植被美国食品药品监督管理局作为生物制品进行监管，只批准用于治疗未对其他治疗方法产生反应的复发性艰难梭菌感染。

在欧洲，粪菌移植通常被视为医疗程序，并由国家卫生部门进行监管。

✦粪菌移植的伦理问题

粪菌移植的伦理考虑包括知情同意、捐赠者选择以及对捐赠者和受体的潜在风险。捐赠者必须接受广泛的筛查，以确保他们健康且没有传染病，并且必须同意他们的粪便用于粪菌移植。

受体也必须提供知情同意，并且必须完全了解该程序的潜在风险和好处。粪菌移植的主要争议之一是该程序缺乏标准化。目前没有粪菌移植的标准化方案，粪便成分在捐赠者之间可能会有很大的差异。

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粪菌移植的最佳频率和剂量

✦粪菌移植的剂量会影响其疗效

目前，粪菌移植的最佳频率和剂量仍不确定。一些研究表明，粪菌移植的剂量可能会影响其疗效，但目前还没有确定最佳剂量的标准。

✦一般需要多次粪菌移植

关于粪菌移植的频次，目前尚无明确的建议。一些研究表明，单次粪菌移植可能无法完全恢复肠道微生物群的平衡，需要多次粪菌移植才能达到最佳疗效。

单次粪菌移植可以有效治疗某些疾病，如复发性艰难梭菌感染。然而，对于其他疾病，可能需要多次粪菌移植才能获得最佳效果。

但是，多次粪菌移植也可能增加感染和其他不良反应的风险。因此，粪菌移植的频次应根据患者的具体情况和病情进行个体化的决策。

总之，粪菌移植的最佳频次和剂量应根据患者的具体情况和病情进行个体化的决策，同时应注意监测和预防不良反应的发生。

需要更多的研究来确定粪菌移植的最佳频率和剂量，以便在临床实践中更好地使用该程序。

04
粪菌移植的操作要求

根据《上海市菌群移植技术管理规范（2021年版）》，以下是部分粪菌移植操作要求：

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技术管理基本要求

（一）严格遵守粪菌移植治疗操作规范和诊疗指南，严格掌握粪菌移植治疗适应证和禁忌证。

▷粪菌移植适用于治疗以下消化系统疾病

（1）艰难梭状芽胞杆菌感染：复发性/难治性艰难梭状芽胞杆菌感染。

（2）其他消化系统疾病：溃疡性结肠炎、克罗恩病、功能性便秘、肠易激综合征、菌群紊乱相关腹泻等。

▷粪菌移植治疗的其他疾病

（1）神经系统疾病：帕金森病、阿尔兹海默症、癫痫等。

（2）精神疾病：自闭症、情绪障碍、多动症、抽动症等。

（3）代谢相关疾病：代谢综合征、糖尿病等。

（4）肿瘤相关疾病：免疫治疗及放化疗所致肠炎等。

（二）除复发性/难治性艰难梭状芽胞杆菌感染外，出于其他治疗目的使用粪菌移植治疗均须以临床研究形式开展，并通过本机构伦理审查与备案。

（三）实施粪菌移植治疗前应当向患者及其家属告知治疗目的、风险、注意事项及可能发生的并发症等，并签署知情同意书。

（四）医疗机构应当建立完整的电子化临床数据库及严格的术后随访制度，在完成每例粪菌移植治疗后应当按照有关规定将治疗相关信息上报卫生健康行政部门。

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受体要求

（1）有明确与肠道菌群紊乱有关的肠道内疾病，如肠功能障碍性疾病、肠道感染性疾病（复发性艰难梭菌感染）、肠道炎症性疾病及假性和麻痹性肠梗阻等；

（2）有明确与肠道疾病或者肠道菌群紊乱有关的肠道外疾病，如便秘合并帕金森病、便秘或腹泻合并自闭症、便秘或腹泻合并过敏性皮炎；

（3）患者需充分理解粪菌移植治疗过程及机制，并签署知情同意书。

出现以下情况之一不宜进行粪菌移植：

（1）肠道大面积溃疡、出血；

（2）移植通道梗阻；

（3）移植操作本身（内镜、置管、灌肠、经口饮食）的禁忌证；

（4）未通过伦理审核的临床试验或患者拒绝接受粪菌移植。

（5）生命体征（体温、心率、血压、呼吸）不稳定;

（6）严重免疫系统紊乱;

（7）孕妇或哺乳期妇女；

（8）代偿或者失代偿肝功能障碍。

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移植供体的要求

（1）个人情况：作息规律，饮食健康，家庭和睦，无不良性交，无吸烟、饮酒、吸毒等嗜好，无药物成瘾，近6个月未接种过疫苗或参加药物试验，近6个月未接受纹身或出现皮肤破损，近6个月无热带地区旅居史；无胃肠道病变家族史，无恶性肿瘤家族史，无传染病家族史；非孕期，非经期。

（2）开展病史和身体检查，评估供体的健康状况和是否符合粪菌移植的供体资格；选择无传染病史、无抗生素使用史、无消化系统疾病等方面的供体。

身体状态：年龄18-30周岁，体重指数（BMI）18.5-23.9 kg/m2，儿童医院开展粪菌移植，供体要求可放宽至15-30周岁。

心理状态：心理科医师或心理咨询师访谈认定心理状态良好；抑郁自评量表（SDS）、焦虑自评量表(SAS)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)等评分正常。

（3）进行多项检测，如血液化验、粪便检测、病原菌检测、URTI检测等，确保找到适合的健康供体；以确保其不携带有害微生物和多重耐药菌。同时，需要考虑供体的肠道微生物组成和短链脂肪酸水平，以选择最适合的供体。

血液学检测：包括血常规、肝肾功能、电解质、C反应蛋白正常，肝炎病毒、HIV、梅毒、EB病毒、巨细胞病毒、COVID-19抗体、线虫、阿米巴等病原检测阴性；

粪便检测：粪便常规检查正常，隐血实验阴性，艰难梭菌、弯曲菌、沙门菌、志贺菌、产志贺毒素大肠杆菌及虫卵、小肠结肠耶尔森菌、致病性弧菌（副溶血弧菌、霍乱弧菌）、气单胞菌、阿米巴、孢子、诺如病毒、轮状病毒和新型冠状病毒（COVID-19）等病原学检测阴性。

（4）评估供体的肠道微生物组成，多样性和稳定性，包括菌群、真菌群和病毒群，并建立数据库；在选择供体时，除了肠道微生物群的总体多样性外，还应考虑到益生菌的丰富度，如乳酸菌、双歧杆菌等，选择粪便丁酸浓度高的供体微生物组。

（5）根据评估结果选择合适的供体，注意进行家族成员偏向，判别成熟度和完整性，同时避免与患者组群共同优势菌种重合等；一些研究表明，供体微生物组成与受体的微生物组成相似，可以提高移植成功率。

（6）移植前需对受体进行评估和准备，包括清洁肠道和停用抗生素等；为了提高移植效果，一些研究还使用抗生素预处理和肠道灌洗等方法来增强供体菌株的移植。

限食耐受性：通过限食实验完成。部分受体存在食物过敏及食物不耐受（如鸡蛋、牛奶等），根据受体要求，供体需在捐赠粪便前5天限制食物种类，如该供体不可耐受，则不可作为本次移植的捐赠者。

（7）进行移植后，对受体的微生物组成进行多次采样和分析，以评估移植效果和持续时间；

①每2个月复查以上条目，仍然符合上述要求；

②每次捐赠的粪便均留样行宏基因或者16s rDNA测序（根据各自单位检测能力），保证菌群组成及多样性稳定；

③每次捐献粪便应留样行代谢组学检测。

（8）监测受体的生理状况和不良反应，及时采取措施进行处理。

▼

菌液制作流程

（1）粪便采集：应采用无菌容器采集，粪便重量不少于100g，性状为Bristol评分标准中3-5分方为合格，立即进入菌液制作流程，或立即密封后2-8℃保存。

（2）制作流程：每次需取不少于50g粪便与无菌生理盐水以1∶3比例混合，充分搅拌混匀后过滤，从粪便排出体外至菌液制作完成应保证在2小时以内，整个处理过程应在无菌环境下操作。

注：为了避免感染窗口期的问题，菌液或胶囊制备后应待21 天后经过病毒细菌等检验合格后出库，每批产品留样至少6个月以供追溯。

（3）冻存与复融：菌液制备完成后置于-80℃保存，6个月之内使用不影响疗效；如置于-20℃保存，应在1-4周内使用。使用前置于室温复融，6小时内输注；如使用水浴锅复融，则水温不得超过37℃。

（4）质控标准：每次制作完成的菌液应随机抽样，进行致病菌监测、细胞计数及宏基因或16s rDNA菌群测序。

每50mL菌液中活细胞数应不小于2.5×10^12个，同供体同批次样本应达到菌群组成一致，6个月内同供体不同批次样本应达到菌群组成差异无统计学意义。

制作完成的菌液应有独立包装与标签。如制作胶囊，还应取胶囊内容物进行细菌活性监测与活细胞计数，其中细菌活性应不低于85%，每克内容物包含活菌数不小于10^9CFU。

▼

粪菌移植操作要求

（1）菌液输注前需结合患者自身情况及疾病种类行肠道准备。

（2）应根据指南及操作规范选择上消化道或下消化道进行菌液输注。

（3）操作时应观察患者耐受情况，并及时处理不良反应。

▼

不良事件上报制度

（1）管理原则：医疗安全（不良）事件的管理，遵循预防为主、紧急处理、合理控制、防微杜渐、持续改进的原则。

（2）上报要求：凡科室职工均有权上报医疗安全(不良)事件，可通过网络、书面、电话上报，上报时限要求在不良事件发生后24小时之内。

（3）审核、处置要求：科室负责人24小时内审核、处置科室发生的不良事件，并呈报至相关职能部门。

注意：主管职能部门自接报之日起，24小时内审核、处置不良事件；对于接报的Ⅱ级及以上不良事件，应呈报至主管院领导。

主管院领导对于接报的Ⅱ级及以上不良事件，必要时组织委员会进行讨论分析，并提交院务会。

▼

粪菌移植治疗后观察与随访制度

（1）每次菌液输注后密切观察患者耐受情况24小时，如有不良反应立刻处理并及时上报。

（2）1个疗程治疗结束后4周内应对患者症状学和肠道菌群改善情况进行评估，粪菌移植治疗疾病的随访及疗效判断指标主要遵循原发疾病的治疗指南。移植前后重复检测粪便及血液中传染病相关指标，有条件者可行免疫相关检测。

注意：如第1个疗程结束3周后病情无改善，可尝试更换供体，重新给予1个疗程粪菌移植，若有效可继续治疗，若仍无效则应视为粪菌移植无反应性，此时不应继续给予粪菌移植，以免耽误病情；如患者接受粪菌移植治疗后症状明显改善，可重复3-5次粪菌移植后结束治疗。

随访至末次粪菌移植结束后至少8周，有条件者应进行大于1年甚至5年以上的长期随访。

05
总结

随着对微生物与宿主相互作用的了解不断加深，肠道微生物群的参与已成为一种新颖、巧妙且不可忽视的调节宿主健康的方式。

粪菌移植是一种治疗胃肠道疾病的有效方法，还有望治疗其他更多疾病。未来的研究应该重点关注粪菌移植对肠道微生物组和整体健康的长期影响，并制定安全有效地使用该程序的指南。

此外，需要进一步研究如何提高粪菌移植的改善效果，供体和受体的配型以及移植肠道菌群的定植和效果的长期性，以便在临床实践中更好地使用。

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Quaranta G, Guarnaccia A, Fancello G, Agrillo C, Iannarelli F, Sanguinetti M, Masucci L. Fecal Microbiota Transplantation and Other Gut Microbiota Manipulation Strategies. Microorganisms. 2022 Dec 7;10(12):2424.

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乳杆菌属Lactobacillus——维持肠道和阴道健康不可忽缺的角色

谷禾健康

乳杆菌属（Lactobacillus）是厚壁菌门乳杆菌科下的一类革兰氏阳性菌，最早于19世纪在酸奶中发现。

乳杆菌在自然界中分布很广，在植物体表、乳制品、肉制品、葡萄酒、发酵面团、污水以及人畜粪便中，均可分离到。在人类中，乳杆菌属成员定植于胃肠道、口腔和女性泌尿生殖道。

★ 乳杆菌的特性

• 消化和代谢蛋白质和碳水化合物
• 合成B族维生素和维生素K
• 分解代谢胆汁盐
• 增强先天性和获得性免疫力
• 抑制促炎介质
• 对一系列病原体具有抗菌活性

✦乳杆菌的应用

乳杆菌被广泛应用于各种领域中：

•食品工业

乳杆菌被广泛应用于食品工业中，如酸奶、奶酪的制作中。乳杆菌能够发酵乳糖产生乳酸，使得食品呈现出酸味和口感。

•医药领域

乳杆菌被用于制作口服制剂、肠内营养制剂、抗生素辅助治疗等药物。能够调节肠道微生物群落的平衡，促进食物消化和营养吸收，缓解肠道炎症和感染。

•保健品领域

乳杆菌被应用于保健品领域，如乳酸菌饮料、乳酸菌片等。乳杆菌能够改善肠道菌群平衡，增强免疫力，促进身体健康。

•环境领域

乳杆菌被应用于环境领域，如土壤修复、废水处理等。乳杆菌能够分解有机物质，促进土壤肥力和水质净化。

★ 乳杆菌对人体健康非常重要

随着对微生物群落的研究逐渐深入，乳杆菌的作用也逐渐被人们所认识。

乳杆菌对人体有着重要的作用，在肠道健康及女性阴道健康中扮演不可或缺的角色。具有多种生理功能，能够维护菌群平衡、改善消化功能、提高免疫力，除此之外还会影响一些疾病的进展。

本文主要讨论和介绍乳杆菌的菌属特性，生态代谢特征，对人体肠道健康、阴道健康以及一些疾病的影响，在最后还介绍了一些补充乳杆菌的方法。

目录/contents

Part1：认识乳杆菌

Part2：乳杆菌与肠道健康

Part3：乳杆菌与阴道健康

Part4：乳杆菌与其他疾病

Part5：如何补充乳杆菌

Part6：结语

01
认识乳杆菌

▸ 乳杆菌、乳酸杆菌和乳酸菌

乳杆菌属（Lactobacillus），有时也会翻译成乳酸杆菌，是革兰氏阳性兼性厌氧或微需氧的棒状细菌，通常是乳酸菌的一种。

乳杆菌属包括多种菌种，如乳酸杆菌、嗜酸乳杆菌、肠道乳杆菌等。它们通常是革兰氏阳性、非芽孢杆菌，能够在无氧或微氧条件下进行发酵，产生乳酸等有益物质。

乳酸菌包括多种菌属，如乳杆菌属、双歧杆菌属、嗜酸乳球菌属等。它们能够在无氧或微氧条件下进行发酵，产生乳酸等有益物质。乳酸菌在人体内具有多种功能，如维护肠道菌群平衡、增强免疫力、促进营养物质吸收等。

因此，乳杆菌属（乳酸杆菌）是乳酸菌的一种，而乳酸菌则是一个更广泛的概念，包括多种菌属。

▸ 形态特征

乳杆菌属于革兰氏阳性菌，呈细长的杆状，但无分枝，无芽孢，一般大小约为0.5-1.5μm×2-10μm（某些大杆菌如保加利亚乳杆菌可能更大）。菌落呈圆形、白色（有时黄色）、半透明。

细胞壁：乳杆菌的细胞壁主要由肽聚糖和多糖组成，具有较强的抗菌作用。

运动性：乳杆菌通常是非运动性的，即不具有鞭毛或纤毛。菌毛首先在鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus GG）中观察到，它从细菌细胞中突出，在粘附到上皮细胞中起主要作用。

乳杆菌菌落

Talib N,et al.Molecules.2019

注：a是在MRS培养基上从开菲尔样品中分离的乳酸杆菌菌落; b是在MRS培养基上从开菲尔样品中单筛选分离的乳酸杆菌

▸ 分类及主要种群

乳杆菌属是乳杆菌科中最大的一个属。该属的成员已经有超过200种。具体见附录一。

主要有德氏乳杆菌保加利亚亚种(保加利亚乳杆菌)、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、惰性乳杆菌等。

此外卫生部公布可用于生产普通食品的乳杆菌还有卷曲乳杆菌、德氏乳杆菌乳亚种、发酵乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、唾液乳杆菌等。

乳杆菌属中最具代表性的物种以其在食品发酵中的应用而闻名，并且特定菌株已被认为具有益生菌特性。乳酸杆菌的健康方面促使许多研究人员积极筛选这些细菌的许多潜在来源。因此，在过去 15 年中观察到新物种的爆炸式增长。

尽管许多早期描述的物种被转移到新创建的属（Atopobium、Carnobacterium、Eggerthia、 Weissella 、Fructobacillus等）该属在系统发育和表型标记方面仍然存在异质性。Pediococcus属、Paralactobacillus 属与Lactobacillus 混合在一起，表明对该属进行进一步的分类学细分很可能甚至是必要的。

▸ 生长环境和条件

乳杆菌广泛存在于自然界中，包括土壤、水体、植物、动物等环境中。乳杆菌作为一种常见的益生菌，也存在于人体的口腔、肠道、阴道等部位。

乳杆菌的生长环境主要包括以下几个方面：

pH值：乳杆菌适宜生长的pH范围一般在4.5-6.5之间（某些耐酸种群可能在3.8仍能生长），其中以5.5-6.0最为适宜。

温度：乳杆菌的生长温度一般在20-45℃之间，其中以30-40℃最为适宜。

氧气需求：乳杆菌是一种厌氧菌，不需要氧气就能生长。

营养物质：乳杆菌需要一定的营养物质才能生长，主要包括碳源、氮源、矿物质、维生素等。

注：不同种类的乳杆菌对营养物质的需求可能会有所不同

▸ 乳杆菌的代谢

乳杆菌是过氧化氢酶阴性革兰氏阳性微生物，主要产生乳酸作为碳水化合物发酵的主要代谢终产物。

参与的KEGG途径具体见附录二。

▸ 乳杆菌的作用

乳杆菌是一种益生菌，对人体健康有着重要的作用。以下是乳杆菌的主要作用：

维护肠道菌群平衡：乳杆菌能够抑制有害菌的生长，维护肠道菌群平衡，防止肠道感染和炎症。

改善消化功能：乳杆菌能够分解食物中的纤维素和其他难以消化的物质，促进食物消化和营养吸收。

提高免疫力：乳杆菌能够增强肠道黏膜屏障的功能，防止有害物质进入血液循环，提高免疫力。

缓解过敏反应：乳杆菌能够调节免疫系统的反应，减轻过敏反应的症状。

降低胆固醇：乳杆菌能够降低血液中的胆固醇水平，预防心血管疾病。

改善口腔健康：乳杆菌能够抑制口腔中有害菌的生长，预防龋齿和口臭。

总之，乳杆菌对人体健康有着多方面的益处，是一种非常重要的益生菌。

• 乳杆菌也有可能是机会性病原体

乳杆菌中主要的病原菌或致病菌包括：

Lactobacillus fermentum
Lactobacillus gasseri
Lactobacillus hilgardii
Lactobacillus iners
Lactobacillus brevis
Lactobacillus rhamnosus
Lactobacillus crispatus
Lactobacillus paracasei
Lactobacillus fructivorans

它们也有可能是机会性病原体，可引起脓肿、菌血症、心内膜炎、肺部感染和新生儿脑膜炎等多种感染。

注：大多数由乳酸杆菌引起的疾病都发生在免疫功能低下的人或那些有糖尿病等易感病症的人身上。

乳杆菌在人体的位置及与人体的关系

Zafar H,et al.Genes (Basel).2020

▸ 乳杆菌的表面活性分子

乳杆菌的益生菌特性被认为是由乳杆菌表面活性分子 (SAM) 贡献的。据报道，支持益生菌作用的表面活性分子包括肽聚糖、细菌多糖和磷壁酸等。

乳杆菌细胞表面结构

Dempsey E,et al.Front Immunol.2022

通常，乳杆菌的细胞质膜被肽聚糖和其他生物聚合物包围，即磷壁酸、S层蛋白和多糖。

• 肽聚糖

肽聚糖(PG)是一种生物聚合物，包含由N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)和N-乙酰胞壁酸(MurNAc)侧链连接的聚糖链，形成革兰氏阳性菌（如乳杆菌和双歧杆菌）的细胞表面。

改善宿主先天免疫

乳杆菌肽聚糖在改善宿主先天免疫反应方面表现出出色的免疫调节活性。例如，干酪乳杆菌(L．casei)肽聚糖能够通过toll样受体2和核苷酸结合寡聚化结构域2(NOD2)诱导小鼠腹腔巨噬细胞产生白细胞介素12。

此外，植物乳杆菌（L. plantarum CAU1055）肽聚糖通过抑制一氧化氮合酶、环氧合酶-2（COX-2）和细胞因子（TNF-α和白细胞介素-6），显示出改善小鼠巨噬细胞中一氧化氮诱导的炎症的能力。

• 脂磷壁酸

乳杆菌肽聚糖通常用磷壁酸或脂磷壁酸修饰。脂磷壁酸由磷酸甘油的聚合产生，并与细胞质膜结合。

调节宿主的信号通路

脂磷壁酸与其他表面活性分子一起调节宿主模式识别受体和宿主的几种信号通路，这些信号通路是乳杆菌的益生菌和抗病原体作用的原因。

植物乳杆菌脂磷壁酸显著抑制粪便大肠杆菌生物膜的形成，并在人类牙本质切片上形成生物膜，这表明脂磷壁酸可以作为粪便大肠杆菌感染的预防和治疗措施。

• 细菌多糖

细菌在细胞表面形成紧密连接的聚合物，并将其作为胞外多糖（EPS）（松散未附着的黏液）释放到环境中。

细菌分泌的胞外多糖对于宿主-微生物相互作用过程中的粘附和细胞识别至关重要。乳杆菌的胞外多糖还能抑制蜡样芽孢杆菌（Bacillus cereus）产生的细菌毒素。

▸ 影响乳杆菌的因素

乳杆菌对人体健康有着重要的作用。然而乳杆菌的数量和种类受到多种因素的影响，包括以下几方面：

饮食因素：饮食中富含益生元的食物，如蔬菜、水果、全麦面包等，可以促进乳杆菌的生长。相反，高脂肪、高糖、高盐等不健康的饮食习惯会抑制乳杆菌的生长。

药物因素：长期使用抗生素、非甾体抗炎药等药物会破坏肠道菌群平衡，抑制乳杆菌的生长。

生活方式因素：缺乏运动、长期处于压力状态等生活方式因素也会影响肠道菌群的平衡，抑制乳杆菌的生长。

年龄因素：婴幼儿期肠道菌群构成不稳定，乳杆菌数量较少，随着年龄的增长，乳杆菌数量逐渐增加。

综上所述，保持健康的饮食习惯、合理使用药物、积极的生活方式等都有助于促进乳杆菌的生长。

02
乳杆菌与肠道健康

乳杆菌已被证明对改善胃肠道健康具有重要作用，本章节将具体展开讲述。

▼ 乳杆菌和肠道屏障完整性

胃肠道粘膜是机体最大也是最关键的屏障部位之一，外来抗原、微生物和潜在病原体都在这里与宿主的免疫系统密切接触。

它是一种半透性屏障，允许吸收营养和免疫感应，同时限制潜在有害抗原或微生物的流入。

胃肠道屏障由四个主要元素组成：共生微生物群、粘液层——含有分泌型免疫球蛋白A(sIgA)和抗微生物肽、肠上皮细胞单层和肠道相关淋巴组织(GALT)构成胃肠道隔室中的各种免疫细胞群。

肠道屏障破坏与多种疾病相关

肠道屏障功能的丧失被认为是各种胃肠道疾病发病机制的早期事件，例如乳糜泻和炎症性肠病，以及包括I型糖尿病、肥胖症和多发性硬化症在内的全身性疾病。所以肠道屏障的完整性对于健康至关重要。

★ 乳杆菌可以增强肠道屏障

肠道屏障功能可以通过摄入非致病微生物来增强，这些微生物可以增强粘液层的物理屏障，增强对病原体的先天防御并降低肠上皮细胞的细胞旁通透性。

作为益生菌食用的乳杆菌被认为可以通过多种作用机制调节天然肠道微生物群并改善健康。如图所，益生菌通过增加粘液的产生、刺激抗微生物肽的释放和分泌性免疫球蛋白A的产生来增强肠道屏障功能，增加肠上皮细胞的紧密连接完整性并提供对病原体的抵抗力。

乳杆菌增强肠道屏障的机制

Dempsey E,et al.Front Immunol.2022

1 粘液分泌

胃肠道的杯状细胞表达杆状粘蛋白，这些粘蛋白要么粘附在上皮细胞上，要么释放到胃肠道腔中。这些粘蛋白高度糖基化并通过二硫键连接在一起形成糖蛋白基质，保护肠上皮免受肠腔内容物（含有消化酶）的影响，防止致病抗原/细菌与上皮单层之间的相互作用，并有助于胃肠道运动。

粘液层的厚度通常在50-800µm之间，在健康个体中，最靠近上皮表面的前30µm应该没有微生物。

乳杆菌通过促进粘液分泌增强胃肠道屏障

乳酸菌种被认为通过促进粘液分泌来增强肠道屏障防御。体外研究表明，来自干酪乳杆菌（L.casei T21）的条件培养基可以上调受到艰难梭菌攻击的结肠上皮细胞中的粘膜保护性基因。

在体内研究方面， L. rhamnosus CNCM I-3690 最近被证明可以保护或恢复杯状细胞种群并保护小鼠在低度结肠炎症后的粘液层厚度。

类似地，施用两种罗伊氏乳杆菌（L. reuteri R2LC 或4659）菌株之一并暴露于结肠炎的小鼠表现出降低的结肠炎严重程度，归因于给予益生菌的小鼠粘液厚度增加。

2 抗菌肽、抗菌因子

宿主产生的胃肠道抗菌肽通常分为导管素和防御素。抗菌肽可以被丁酸盐激活。

丁酸盐由肠道微生物群产生，但很少有研究检查益生菌对导管素表达的影响。

防御素进一步分为β-防御素，由整个肠道的上皮细胞产生，以及α-防御素，在小肠中表达。防御素在胃肠道中组成型表达，对许多细菌、真菌和一些病毒显示出抗微生物活性。

乳杆菌诱导抗菌肽表达

嗜酸乳杆菌（L. acidophilus PZ1138）和发酵乳杆菌（L. fermentum PZ1162）显示可通过促炎机制在细胞中诱导人β-防御素-2基因的表达。除了上调促炎介质外，给肉鸡施用罗伊氏乳杆菌（L.reuteri）还与盲肠和回肠中的抗菌肽调节相关。

除了宿主衍生的抗菌肽刺激外，共生细菌还产生抗菌因子以帮助宿主屏障防御。这些因素包括短链脂肪酸、过氧化氢和细菌素。

短链脂肪酸刺激紧密连接的形成

乳杆菌产生包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐在内的短链脂肪酸，这些短链脂肪酸已被证明在体外通过抑制NLRP3炎症小体和自噬来增加跨上皮电阻并刺激肠上皮细胞中紧密连接的形成。

细菌素抑制或杀死其他细菌

细菌素是由多种细菌产生的核糖体合成的热稳定肽，其功能是抑制或杀死其他细菌的生长。

革兰氏阳性菌产生的细菌素通常通过破坏膜功能发挥其抗生素作用，通常针对其他革兰氏阳性菌，但一些革兰氏阴性菌也可能易感。

植物乳杆菌产生多种细菌素，这些细菌素对食源性病原体（如李斯特菌）和食品腐败菌具有抗微生物活性，可用于食品生产以减少化学防腐剂的使用。

3 免疫球蛋白A

免疫球蛋白A的产生是胃肠道在非炎症模式下产生免疫保护的重要方式。IgA二聚体（由位于淋巴结或固有层的肠道B细胞分泌）与上皮细胞基底外侧表面的受体相互作用，转移到上皮细胞表面并作为分泌型免疫球蛋白A（sIgA）释放。

分泌型免疫球蛋白A（sIgA）是一种非常重要的抗体分子，在人体抵抗疾病的第一道防线起决定性作用。

sIgA主要通过结合饮食抗原和粘液中的潜在病原体并下调共生细菌上促炎细菌表位的表达来促进肠道中合适的共生细菌群落的维持。

此外，sIgA通过阻断参与上皮粘附的微生物成分增强肠道屏障，促进上皮内防御病原体和微生物产物。

乳杆菌可以增加小肠中slgA水平

已知包括副干酪乳杆菌（L.paracasei MCC1849）、加氏乳杆菌（L.gasseri SBT2055）和植物乳杆菌在内的各种乳杆菌菌株可增加小肠中的sIgA水平。

在一项针对12至24个月大儿童的临床试验中，补充植物乳杆菌增加了sIgA粪便滴度，并且观察到这与TGF-β1/TNF-α比率之间存在显著正相关。

4 上皮细胞屏障

如前所述，肠上皮细胞形成单层细胞，充当肠腔外部环境和宿主免疫系统之间的物理屏障。该屏障的完整性由紧密连接确保，紧密连接是将细胞紧密结合在一起的多蛋白复合物以及粘附连接、间隙连接和桥粒。

紧密连接位于上皮细胞的顶端侧。它们由跨膜蛋白组成，这些蛋白在细胞外与邻近细胞中紧密连接的类似蛋白质相互作用，在细胞内通过封闭小带蛋白和丝状肌动蛋白与细胞自身的细胞骨架相互作用。

病原菌感染会破坏紧密紧密连接蛋白

在慢性炎症性疾病中观察到紧密连接完整性的丧失，在肠道病原体如艰难梭菌、大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、霍乱弧菌等的感染中观察到破坏紧密连接蛋白以突破胃肠道屏障的机制。

乳杆菌增强紧密连接蛋白和闭合蛋白表达

已证明鼠李糖乳杆菌上调Caco-2细胞中的紧密连接蛋白1(ZO-1)的表达。这种益生菌菌株可提高ZO-1的表达水平并增强闭合蛋白（claudin-1）的分布，作为对抗肠出血性大肠杆菌感染的保护机制。

使用各种植物乳杆菌菌株（L. plantarum WCSF1、L. plantarum CGMCC 1258和L. plantarum MB 452）也观察到紧密连接蛋白和闭合蛋白的表达增加。

乳杆菌增强肠上皮屏障保护作用

Hou Q,et al.Cell Death Differ.2018

增加E-钙粘蛋白表达，稳定粘附连接

乳杆菌还可以通过增加E-钙粘蛋白的表达，以及通过增强β-连环蛋白的磷酸化来加强E-钙粘蛋白/β-连环蛋白复合物（将粘附连接到细胞骨架）来稳定粘附连接。

钙黏蛋白E——又名上皮细胞钙粘素和CD324，是一种钙依赖性的细胞粘附分子。

在小肠屏障功能的临床研究中，活检样本表明植物乳杆菌（L. plantarum strain TIFN101）和较小程度上L. plantarum WCFS1和CIP104448调节紧密连接和粘附连接蛋白基因表达的增加。

5 竞争结合位点抵抗病原体

乳杆菌还通过竞争肠上皮细胞、粘液层中的糖蛋白或细胞外基质的纤溶酶原上的结合位点来帮助肠道屏障抵抗入侵病原体。

为了促进与宿主细胞的相互作用，乳杆菌属物种在其外表面展示各种不同的成分。这些可能包括细胞壁蛋白、S层蛋白、菌毛蛋白和月光蛋白。

这些表面蛋白促进乳杆菌与宿主的粘附，例如在几种乳杆菌菌株中发现的LPXTG蛋白是与肽聚糖层共价结合的细胞表面蛋白，可以结合粘液和上皮细胞。

通过阻断病原体与位点结合显示抗病毒活性

嗜酸乳杆菌（L. acidophilus ATCC）的S层蛋白通过阻断病原体与C型凝集素受体（DC-SIGN）的粘附而显示出抗病毒活性

C型凝集素受体（DC-SIGN）是一种强烈促进病毒感染的附着因子

▼ 乳杆菌和胃肠道感染

如前文所述，乳杆菌通过促进粘液产生和屏障相关蛋白，分泌抗微生物物质（如短链脂肪酸、细菌素）抑制病原体的生长或杀死病原体，来保护肠道屏障免受感染，并通过调节宿主对病原体的免疫反应，防止病原体粘附和竞争结合位点。

★ 乳杆菌可以抑制病原菌感染

因此，乳杆菌能够预防某些细菌感染引起的肠道损伤。乳杆菌已被证明可以抑制病原菌感染的发展，例如艰难梭菌和产气荚膜梭菌、空肠弯曲杆菌、肠炎沙门氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和耶尔森氏菌等。

由感染引起的两种主要胃肠道疾病，幽门螺杆菌感染和抗生素相关性腹泻，已被证明可以极大地受益于乳杆菌，概述如下。

幽门螺杆菌感染与乳杆菌

幽门螺杆菌感染是世界上最常见的细菌感染之一，全球一半以上的人口受到感染。幽门螺杆菌感染胃的上皮细胞内壁，导致消化性溃疡病、慢性胃炎和胃癌等疾病。

许多感染者没有症状，20%的感染患者会出现胃炎症状、胃或十二指肠溃疡或非霍奇金胃淋巴瘤。

目前推荐的幽门螺杆菌感染治疗方法包括多种抗生素药物和质子泵抑制剂，但随着幽门螺杆菌抗生素耐药性的上升，这种治疗的有效性正在下降。

在各种随机对照试验中，添加乳杆菌（分别为干酪乳杆菌DN-114 001和干酪乳杆菌Shirota）和嗜酸乳杆菌后生元已被证明可以提高该疗法的疗效。

√使幽门螺杆菌活力丧失

来源于干酪乳杆菌(Lactobacillus caseistrain Shirota)的无细胞废培养上清液在体外表现出对幽门螺杆菌的杀菌活性。约氏乳杆菌（L. johnsonii NCC533）和嗜酸乳杆菌均导致幽门螺杆菌活力丧失。

此外，来自这三种乳杆菌菌株的培养物上清液导致幽门螺杆菌的形态改变为U形或球形体，这是细菌的休眠形式，而球形体定植和诱导炎症的能力较低。

已知约氏乳杆菌NCC 533和干酪乳杆菌Shirota也能产生对幽门螺杆菌有活性的细菌素。

√影响幽门螺杆菌运动

幽门螺杆菌是一种螺旋形细菌，具有多个鞭毛，使其能够在胃粘液层中游动并与上皮细胞相互作用，这是在胃中定植所需的能力。

干酪乳杆菌已被证明会导致幽门螺杆菌失去鞭毛运动，这是由于其转化为没有鞭毛的休眠形式，以及通过分泌抑制游泳能力的小型抗微生物化合物。

类似地，约氏乳杆菌（L. johnsonii NCC533）也分泌抑制幽门螺杆菌游泳能力的化合物。

√阻止幽门螺杆菌粘附

为了在胃的低pH中生存，幽门螺杆菌将脲酶表达为一种表面蛋白，以中和周围的酸性环境。嗜酸乳杆菌和约氏乳杆菌的培养物上清液已被证明可降低幽门螺杆菌的脲酶活性。

就粘附性而言，嗜酸乳杆菌阻止了幽门螺杆菌粘附到人HT-29细胞上，导致粘附细胞死亡，并降低了导致其裂解的剩余粘附细胞的脲酶活性。

HT-29细胞——人结直肠腺癌细胞

抗生素相关性腹泻与乳杆菌

抗生素相关性腹泻 (AAD) 是由抗生素破坏肠道正常微生物群引起的，其症状从轻度腹泻到更严重的疾病，如伪膜性结肠炎 (PMC) 。

抗生素相关性腹泻发生在5-30%接受抗生素治疗的患者中，无论是在抗生素治疗期间还是在治疗停止后长达2个月内。

与抗生素相关性腹泻相关的主要病原体之一是艰难梭菌，它导致10-30%的轻症病例和90-100%的重症病例。

注：尽管产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌和催产克雷伯氏菌等其他微生物与这种疾病有关，但它们并不常见。

√乳杆菌治疗是预防抗生素相关性腹泻的有效措施

虽然在这种情况下益生菌的作用机制尚不清楚，但它们的功效似乎是维持肠道菌群、战胜病原菌、保护肠道屏障功能和潜在的免疫调节。用包括鼠李糖乳杆菌和格氏乳杆菌（L. gasseri）在内的几种乳杆菌菌株治疗已被证明是治疗抗生素相关性腹泻的有效预防措施。

一项分析总结了51项随机对照试验，发现鼠李糖乳杆菌比其他益生菌更有效，但干酪乳杆菌对艰难梭菌感染最有效。另一项研究显示了类似的结果，得出结论认为安全地给予鼠李糖乳杆菌以预防抗生素相关性腹泻并另外控制急性胃肠炎的症状。

▼ 乳杆菌与肠道炎症

前文中有提到乳杆菌在宿主的胃肠道中发挥免疫作用，可增强肠道屏障并保护免受潜在病原体的侵害。

✦乳杆菌的免疫调节作用

乳杆菌的免疫调节作用是通过释放细胞因子实现的，包括白介素、肿瘤坏死因子、干扰素、转化生长因子和来自免疫细胞的趋化因子。

炎症过程取决于促炎细胞因子与抗炎细胞因子，益生菌可以通过这种方式以免疫调节或免疫刺激的方式发挥作用。

降低炎症反应

免疫调节益生菌可降低炎症反应，保护宿主免受自身免疫性疾病、炎症性肠病和过敏的侵害，其特点是产生白细胞介素-10和调节性T细胞。

白细胞介素-10是由单核细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞、NK细胞产生的抗炎细胞因子，可抑制促炎细胞因子、趋化因子和趋化因子受体，从而防止肠道炎症。

免疫刺激性益生菌通过产生白细胞介素-12来激活NK细胞和发育Th1细胞，保护宿主免受感染和癌症发展，并通过平衡Th1和Th2的产生来保护宿主免受过敏。

越来越多的证据表明，乳杆菌有可能预防或治疗某些炎症性疾病：

下调白细胞介素12的产生

L.casei Shirota、L.johnsonii JCM 2012 和L.plantarum ATCC 14917的肽聚糖已被证明可通过Toll样受体2下调白细胞介素-12的产生。

增强了免疫反应

来自鼠李糖乳杆菌（L.rhamnosus CRL1505）的肽聚糖在小鼠鼻腔给药时表现出先天性和适应性免疫反应的增强，改善了Th2型免疫反应。

引发抗炎反应

植物乳杆菌的脂磷壁酸已被显示通过抑制白细胞介素-8在人和猪肠上皮细胞中引发抗炎反应。

鼠李糖乳杆菌的菌毛的敲除突变体表明，这些菌毛不仅对粘附至关重要，而且具有免疫调节作用。

在小鼠中，源自德氏乳杆菌保加利亚亚种发酵酸奶的胞外多糖具有免疫刺激作用，激活自然杀伤细胞并诱导脾脏产生γ干扰素。

✦乳杆菌代谢物的免疫调剂作用

短链脂肪酸的抗炎作用

一些免疫调节作用是由乳杆菌的代谢物介导的，例如短链脂肪酸，特别是丙酸盐、乙酸盐和丁酸盐。这些后生元与肠上皮细胞上的特定受体结合，以抑制嗜中性粒细胞和巨噬细胞的促炎活性和Treg抑制作用。

丁酸盐灌肠剂已被证明有效并成为转移性结肠炎的公认治疗方法，尽管这被认为是由于对平滑肌的松弛作用。

减少氧化应激作用

乳酸杆菌还能够产生抗氧化剂，如谷胱甘肽 (GSH)，并能减少氧化应激。在结肠炎大鼠模型中，保加利亚乳杆菌的两个菌株已被证明可以减少脂质过氧化，增加抗氧化酶的测量值，并减少氧化应激。

在胃损伤小鼠模型中，发酵乳杆菌（L.fermentum Suo）显著降低了丙二醛（一种氧化损伤的量度）浓度和IL-6、IL-12、TNF-α 和IFN-γ的血清浓度。

在健康的人类受试者中，干酪乳杆菌与益生元菊粉一起服用，显著降低了丙二醛和谷胱甘肽二硫化物（另一种氧化测量）的浓度，并增加了抗氧化指标的浓度。

✦分泌蛋白化合物调节免疫

乳杆菌还可以通过分泌蛋白质化合物来调节免疫系统。从鼠李糖乳杆菌（L. rhamnosus GG ATCC 53103）释放的蛋白质p40和p75都激活了Akt信号通路，抑制了肿瘤坏死因子诱导的人和小鼠结肠上皮细胞和小鼠结肠外植体细胞凋亡。

减少炎症损伤

在诱导小鼠结肠炎之前用鼠李糖乳杆菌进行预处理可显著减少结肠炎症和损伤，抑制细胞因子诱导的细胞凋亡并减少过氧化氢诱导的紧密连接破坏。

在鼠李糖乳中发现的两种可溶性蛋白质p40和p75的消耗消除了这些抗炎作用。鼠李糖乳杆菌通过分泌可溶性肽增加小鼠结肠细胞中热休克蛋白HSP25和 HSP72 的产生，这些肽通过激活MAPK信号转导途径发挥作用。

03
乳杆菌与阴道健康

乳杆菌属不仅在人体肠道健康中起着重要作用，在女性阴道健康与相关疾病中的作用也不容忽视。

阴道微生物组在人类阴道健康方面起着重要作用。使用高通量宏基因组和16S rRNA测序，已在人类阴道中鉴定出超过250种细菌。

其中，乳杆菌是健康阴道中最常检测到的微生物，包括卷曲乳杆菌、惰性乳杆菌、詹氏乳杆菌和格氏乳杆菌。

几十年来，乳杆菌通过产生有机酸、细菌素和其他抗菌化合物来防止病原体入侵，被认为对阴道生态有益。

▼ 阴道微生物组成

健康阴道中主要乳杆菌的相对丰度决定了细菌群落群的类型，称为群落状态类型（CST）。群落状态类型分为CST I、II、III、IV、V五种。

每个群落均由卷曲乳杆菌（L. crispatus）、加氏乳杆菌（L. gasseri）、惰性乳杆菌（L. iners）、包括乳杆菌和细菌性阴道病相关细菌（BVAB）在内的多种微生物群落占主导地位。

✦阴道微生物群会随时间和外因变化

人类阴道微生物群组成在不同的生命阶段会发生变化，包括婴儿、青春期、怀孕和更年期。

荷尔蒙的变化、抗生素的不受控制的使用、月经和阴道冲洗是导致人类阴道微生物群暂时变化的常见因素。

阴道生态系统破坏的特征是乳杆菌种类的枯竭和非乳杆菌微生物的过度生长。通常，厌氧菌的过度生长会导致异常情况，例如细菌性阴道病以及妊娠相关并发症。

▼ 乳杆菌与阴道菌群失调

与肠道菌群相比，健康个体阴道微生物环境的一个典型特征是较低的细菌多样性。阴道生态失调的定义是细菌多样性高和厌氧菌混合，通常与多种妇科疾病有关。

惰性乳杆菌（L. iners）存在于健康女性的阴道中，或者存在于阴道生态失调的女性中，例如细菌性阴道病，甚至在接受抗菌治疗的女性中。

▷乳杆菌的丰度与阴道健康有关

许多研究报告说，卷曲乳杆菌（L. crispatus）在阴道中的存在与身体健康有关，而以惰性乳杆菌（L. iners）为主的群落无法提供足够的保护以防止阴道生态失调。

惰性乳杆菌与炎症反应有关

惰性乳杆菌的存在与较高水平的促炎因子有关，例如白细胞介素-1α、白细胞介素-18、巨噬细胞迁移抑制因子和肿瘤坏死因子，它们负责激活阴道中的炎症反应。

惰性乳杆菌甚至被认为在阴道生态失调中起作用，尽管惰性乳杆菌的确切作用仍有争议。然而，惰性乳杆菌的丰度似乎保持相对恒定，惰性乳杆菌不易被病原体或感染条件取代。

惰性乳杆菌在各种条件下的卓越生存能力表明该物种可能是宿主防御的重要成员，并且可能是一种持久的共生乳杆菌可以维持和恢复阴道微生物组的物种。

▼ 乳杆菌与细菌性阴道病

细菌性阴道病是育龄妇女最常见的阴道炎类型。它的特点是乳杆菌种类显著减少或消失，伴随着以厌氧和兼性厌氧细菌为主的更多样化的微生物群的出现，例如加德纳菌属、普雷沃氏菌属和阴道曲霉。

注：惰性乳杆菌通常是唯一可以在细菌性阴道病期间检测到的与细菌性阴道病相关细菌共存的阴道乳杆菌。由于其能够响应和调节其基因组功能，它可以在细菌性阴道病急剧变化的阴道环境下持续存在。

▷惰性乳杆菌作为微生物指标

由于惰性乳杆菌在细菌性阴道病中共存，惰性乳杆菌的流行可以作为预测细菌性阴道病发病或中期状态的微生物指标。

此外，惰性乳杆菌对甲硝唑具有抗性，即使在用甲硝唑处理后也是阴道中主要的乳杆菌属物种。惰性乳杆菌显示出更强的竞争优势并共存于被破坏的微生物组中。

因此，惰性乳杆菌的持久性可能会导致长期的阴道生态失调，尤其是在重复治疗周期后。需要进一步的研究来阐明该物种是否只是阴道微生物群转变的生物标志物或细菌性阴道病的促成因素。

尽管如此，最近的一项研究发现了一种名为副格氏乳杆菌（Lactobacillus paragasseri）的人类肠道菌株产生的三种细菌素活性肽。

这些细菌素对惰性乳杆菌具有很强的选择性抑制活性，而卷曲乳杆菌(L. crispatus)、加氏乳杆菌(L. gasseri)和詹氏乳杆菌(L. jensenii)仅受到轻微抑制，表明这些乳杆菌衍生的惰性乳杆菌有效抑制剂可以与甲硝唑联合使用，以改善目前的治疗

▷抗生素和乳杆菌组合可显著降低复发率

传统的治疗方法是使用甲硝唑等抗生素。事实上，口服甲硝唑治疗后的复发率非常高，全身使用抗生素有很大的副作用。在这种情况下，急需新的治疗策略。

益生菌的使用可以改善阴道菌群，增加有益菌，减少有害菌的数量，进一步维持阴道菌群环境的稳定。如今，越来越多的证据表明益生菌可有效治疗 细菌性阴道病。

在对30项研究的荟萃分析中，发现益生菌干预降低了复发率，提高了治愈率。

在另一项荟萃分析中，发现与单独使用抗生素相比，抗生素和益生菌的组合使用可显著降低细菌性阴道病的复发率。

乳杆菌在治疗细菌性阴道病的临床研究

Mei Z,et al.Front Cell Infect Microbiol.2022

▼ 乳杆菌与生物膜

生物膜是紧密附着在细菌表面的结构，已知它们比一般细胞对宿主免疫反应和抗生素治疗更具抵抗力。

▷生物膜与阴道感染相关

已经表明，阴道上皮细胞上的生物膜形成与阴道感染密切相关。有足够的证据表明细菌性阴道病与多种微生物生物膜的存在有关。

据推测，加德纳菌属（Gardnerella spp.）启动了生物膜的形成，这支持其他细菌性阴道病相关细菌（BVAB）附着在阴道上皮上，进一步增强了生物膜厚度。

此外，加德纳菌生物膜是抗生素的屏障，通过阻止抗生素的渗透来保护其他其他细菌性阴道病相关细菌。人们普遍认为，细菌性阴道病的高复发率是由于生物膜的形成，生物膜可以保护细菌免受抗生素治疗。

▷乳杆菌可以在一定程度上清除生物膜

先前的研究使用了乳杆菌，试图清除多微生物生物膜，并抑制人类阴道中的感染。

据报道，植物乳杆菌可显著降低HT-29细胞系中大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的粘附，这使其成为治疗细菌性阴道病的潜在抗生物膜剂。

卷曲乳杆菌（L.crispatus）大大降低了来自健康女性和患有细菌性阴道病女性的阴道加特纳菌（G.vaginalis）对宫颈上皮细胞的粘附。

需要注意的是，惰性乳酸杆菌(L. iners)显著降低了健康女性阴道加特纳菌的粘附力，但增强了致病性阴道加特纳菌的粘附。表明惰性乳酸杆菌可以与细菌性阴道病相关的加特纳菌共存，并可能有助于阴道加特纳菌主导的生物膜形成。

进一步了解阴道共生乳杆菌与生物膜的结构和功能之间的相互作用，对于确定生物膜相关感染的新治疗方法至关重要。

▼ 乳杆菌与宫颈癌

宫颈癌是女性生殖道的恶性肿瘤，每年约有30万人死于宫颈癌。

▷感染人乳头瘤病毒后破坏阴道微生态

感染人乳头瘤病毒（HPV）后，可破坏阴道微生态平衡，使乳杆菌数量减少，增加异常菌群的粘附定植。这进一步导致人乳头瘤病毒蛋白表达上调，促进宫颈上皮内瘤变（CIN）的发展，甚至导致宫颈癌的发生。

研究发现HPV阳性女性的阴道细菌多样性更为复杂，阴道微生物群的组成也不同。持续的高危型HPV感染和宫颈微环境的改变加快了宫颈癌前病变的发生发展。

▷乳杆菌对抵抗宫颈癌具有抵抗作用

一项研究首次证明口服卷曲乳杆菌（Lactobacillus curlicus）可以改变阴道群落状态类型并增加HPV清除率。

乳杆菌作为一种阴道益生菌，不仅可以酸化阴道环境，稳定阴道菌群，增强阴道上皮细胞功能，还可以杀灭宫颈癌细胞。增加益生菌摄入量与减缓癌症进展之间存在重要联系。

乳酸菌激活免疫系统，通过分泌多种抗肿瘤代谢物，包括磷酸化多糖和细胞外多糖，抑制恶性肿瘤的增殖。

抑制癌细胞增殖

乳杆菌吸附并占据阴道上皮，防止引起恶性肿瘤的侵袭性病原菌的粘附。乳酸菌可以通过分泌肽聚糖和胞外多糖来抑制癌细胞增殖。

促进细胞因子产生

乳杆菌主要是增强机体的免疫过程，促进细胞因子的产生，抑制单核细胞的增殖。最近的研究表明，乳杆菌如干酪乳杆菌和鼠李糖乳杆菌通过激活自然杀伤细胞和树突状细胞的成熟发挥抗癌作用。

影响体液免疫和细胞免疫

乳杆菌还能影响细胞免疫和体液免疫，促进胸腺源性细胞的增殖和分化，进一步促进骨髓源性细胞的免疫识别和增殖。

对宫颈癌细胞具有细胞毒性

此外，乳杆菌代谢物对宫颈癌细胞也有细胞毒作用。乳酸杆菌的增加属与高危亚型HPV感染、宫颈上皮内瘤变和癌检出率下降有关。

微生物群在癌症的治疗中发挥着越来越重要的作用。乳酸菌作为一种很有前途的非化疗替代疗法，在恢复和维持正常阴道菌群和治疗宫颈癌方面引起了广泛关注。下面总结了一些乳杆菌对宫颈癌细胞的作用：

乳杆菌在宫颈癌中的作用研究

编辑

Mei Z,et al.Front Cell Infect Microbiol.2022

▼ 乳杆菌与月经周期

月经周期是扰乱阴道微生物组多样性的最重要因素之一。卷曲乳杆菌(L.crispatus)通常在育龄妇女的阴道中占据主导地位，而惰性乳杆菌（L.iners）在月经周期期间过度生长并取代卷曲乳杆菌。

▷月经期间阴道微生物变化显著

最近的一项研究报告说，惰性乳杆菌（L.iners）是卵泡期最常见的微生物；惰性乳杆菌和CST IV类型（微生物多样性）在排卵期占主导地位；在黄体期，最常见的类型也是CST IV。

事实上，惰性乳杆菌的丰度在月经期间显著增加，通常与阴道加特纳菌或阴道阿托波氏菌(Atopobium vaginae)的增加有关；然而，在没有干预的情况下，它们随后会在月经后减少。

▷感染人乳头瘤病毒后破坏阴道微生态

由于阴道微生物的动态变化，在同一个体月经周期的不同时间具有不同特征，因此月经周期的采样时刻对于阴道群落分析非常重要。

▼ 乳杆菌与早产

在怀孕期间保持阴道微生物群中乳杆菌的自然和健康平衡尤为重要。早期的研究证实，怀孕期间阴道中的高雌二醇水平和随之而来的高糖原水平会导致阴道酸化更强，从而随着妊娠的进展促进乳杆菌属的流行。

▷怀孕期间阴道微生物可能存在失调

许多研究表明，以惰性乳杆菌（L.iners）为主的阴道微生物组在怀孕期间更有可能转向生态失调。研究发现，在健康孕妇的孕中期和孕晚期，惰性乳杆菌的丰度显著下降，而卷曲乳杆菌（L.crispatus）的丰度在孕中期与孕早期相比有所增加。

▷乳杆菌丰度与早产直接存在关联

越来越多的证据表明细菌性阴道病是导致不良妊娠结局的主要原因之一，尤其是早产。惰性乳杆菌占主导地位的阴道微生物组，被推测是早产的危险因素。

怀孕早期健康女性的阴道涂片中检测到的惰性乳杆菌可能与早产有关。一项研究报告称，在妊娠16周时，由惰性乳杆菌主导的阴道微生物组是短宫颈和早产（<34周）的一个风险因素。

在更具种族多样性的队列中，卷曲乳杆菌的主导地位对早产具有保护作用。来自不同国家的最新研究也表明，乳杆菌与早产发病率增加之间存在显著关联。

▼ 乳杆菌与不孕症

先前的研究报告称，在体外受精辅助生殖失败的患者中，高达40%的患者有异常的生殖道微生物组。

阴道生态失调，包括pH值升高、菌群多样性增加、细菌性阴道病、外阴阴道念珠菌病和滴虫性阴道炎，被认为是不孕的危险因素。

▷惰性乳杆菌丰度与不孕相关

一项研究报告称，惰性乳杆菌的丰度与不孕率的增加有关。最近还报道了以惰性乳杆菌为主的阴道微生物组与输卵管性不孕症和沙眼衣原体感染有关。人们认为，以惰性乳杆菌（L. iners）为主的阴道微生物组是怀孕的不利因素。

04
乳杆菌与其他疾病

乳杆菌属作为人体数量最多的细菌之一，不仅仅只是影响了肠道和阴道健康，在全身其他疾病中也有一定作用。

▼ 乳杆菌与特应性皮炎

特应性皮炎(AD)是一种慢性炎症性皮肤病，患者经常会因并发过敏性疾病而出现并发症。

尽管特应性皮炎的发病机制尚不清楚，但数十年的研究表明，特应性皮炎的发病机制可能与遗传因素、环境暴露、皮肤屏障受损、免疫功能异常和微生物失衡有关。

•乳杆菌在预防和治疗特应性皮炎中发挥作用

肠道在免疫反应中起着重要作用。乳杆菌是应用最广泛的益生菌。已经研究了几种乳杆菌用特应性皮炎预防和治疗。

乳杆菌通过对致病菌的竞争性排斥和抗菌活性，刺激先天免疫，促进微生物群落平衡。

据报道，这些乳杆菌可以产生多种物质，如有机酸、过氧化氢、低分子量抗菌剂、细菌素和粘附抑制剂。

乳杆菌的给药降低了免疫球蛋白E（IgE）的血清水平，并实现了Th1/Th2的平衡。乳杆菌加速免疫系统的成熟，维持肠道稳态，改善肠道微生物群，最终改善特应性皮炎症状。

用于治疗和预防特应性皮炎的乳杆菌

Xie A,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

肠道屏障、免疫功能和皮肤屏障在给予乳杆菌后得到了改善。下面列出了一些乳杆菌的作用机制。乳杆菌对患有特应性皮炎的动物和人类都显示出一定的作用。

乳杆菌治疗特应性皮炎的作用

编辑

Xie A,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

▼ 乳杆菌与牙周疾病

肠道微生物群在调节影响全身健康的宿主代谢中起着关键作用。迄今为止，多项研究证实了微生物群与宿主相互作用、调节免疫、控制稳态环境和维持全身状况。

据报道，植物乳杆菌（L. plantarum）具有将亚油酸转化为共轭亚油酸的潜力。根据分子和化学结构，乳杆菌通过多不饱和脂肪酸过程产生的代谢物为10-羟基-顺式-12-十八烯酸（HYA）、10-羟基-十八烯酸（HYB）、10-羟基-反式-11-十八烯酸 (HYC)、10-氧代-顺式-12-十八碳烯酸(KetoA)、10-氧代-十八烷酸(KetoB)和10-氧代-反式 -11-十八碳烯酸 KetoC )。

•乳杆菌代谢物有益于牙周稳态

乳杆菌衍生的生物活性代谢物能带来牙周稳态。HYA和KetoC具有抗氧化、抗炎、抗菌和上皮屏障连接改善剂的作用。

乳杆菌的生物活性代谢物有助于牙周稳态

Sulijaya B,et al.Molecules.2020

• 乳杆菌也可能引起龋齿

虽然链球菌家族细菌（例如变形链球菌）是蛀牙的最常见原因，其他种类的微生物也会引起龋齿。例如，一些乳杆菌属物种与龋齿病例有关。乳酸具有腐蚀牙齿的能力，唾液中的乳杆菌数多年来一直被用作“龋齿测试”。

这是支持在牙膏中使用氟化物的论据之一。乳杆菌的特征是导致现有的龋齿病变进展，尤其是那些在冠状龋齿中的病变。

然而，这个问题很复杂，因为最近的研究表明益生菌可以让有益的乳酸杆菌在牙齿上生长，防止链球菌病原体占据并导致蛀牙。

乳酸菌与口腔健康相关的科学研究是一个新领域，目前发表的研究和结果还很少，需要更多研究。

▼ 乳酸菌与呼吸系统疾病

呼吸道感染是世界上发病率和死亡率最高的疾病之一。尽管许多呼吸道感染具有轻微和自限性，但它们每年在全世界造成400万人死亡。

最近几年严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(也称新型冠状病毒) 在全球肆虐。许多呼吸道病原体没有有效的疫苗，耐药微生物的增加使得呼吸道感染的有效治疗极具挑战性。因此，找到一种安全有效的方法来降低呼吸道感染的风险是很重要的。

•乳杆菌通过肠肺轴影响呼吸系统健康

近年来，许多研究报道肠和肺之间存在串扰，这种被描述为肠-肺轴的联系似乎是双向的。口服一些益生菌，尤其是乳杆菌，可以通过肠肺轴促进呼吸系统健康。

乳酸杆菌通过肠肺轴调节呼吸免疫的潜在机制

Du T,et al.Front Immunol.2022

最近，乳杆菌已被用于对抗各种呼吸道感染，包括病毒和细菌感染。许多乳杆菌显示可以预防流感病毒感染，包括以下菌株：

L. rhamnosus GG、

L.casei Shirota、

L. plantarum DK119、

L. paracasei MCC1849、

L. gasseri SBT2055、

L. fermentum CJl-112、

L. kunkeei YB38。

此外，乳酸菌由于其安全性和生物技术优势，作为疫苗或佐剂在预防流感病毒感染方面也具有出色的作用。

值得注意的是，补充相同乳杆菌菌株（如鼠李糖乳杆菌CRL1505）的活菌和灭活菌通常具有相似的效果, 表明活力对于乳酸菌达到保护性免疫调节作用不是必需的。

下面是一些通过施用乳杆菌来预防细菌或病毒性呼吸道感染的研究：

乳杆菌预防细菌和病毒性呼吸道感染的研究

Du T,et al.Front Immunol.2022

▼ 乳杆菌与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，影响大约一半患者的肾脏。狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮发病和死亡的重要危险因素。

狼疮性肾炎与肠壁充血、代谢性酸中毒、频繁使用抗生素有关，所有这些都会对肠道紧密连接产生影响，并导致穿过肠道屏障的细菌代谢产物增加。此外，胃肠道尿素输出增加导致肠道微生物失调。

•乳杆菌混合物有助于恢复黏膜屏障减少肾脏病变

研究发现，5种乳杆菌的混合物（Lactobacillus oris、Lactobacillus rhamnosus、Lactobacillus reuteri、Lactobacillus johnsonii和Lactobacillus gasseri) 通过增加调节性T细胞和抑制致病性Th17细胞来恢复粘膜屏障功能并减少肾脏病变。

表明乳杆菌和乳杆菌衍生的生物活性代谢物在治疗系统性红斑狼疮中具有潜在有益功能。

乳杆菌及其代谢物在系统性红斑狼疮中的有益作用

Wang W,et al.Front Immunol.2022

05
如何调节乳杆菌

doi.org/10.1016/j.foodres.2022.111809

▼ 补充乳杆菌

乳杆菌在人体健康以及一些疾病中起着重要的作用，作为人体不可缺少的一种细菌，我们应该如何补充呢？以下是一些补充乳杆菌的方法：

常见水果

水果中的生物活性物质，包括如胡萝卜素、多酚化合物、维生素和纤维素等，富含这些生物活性物质的水果如香蕉、木莓（树莓）、苹果、芒果、柠檬、石榴、木瓜、猕猴桃等，可以促进乳杆菌属的生长。

食用发酵食品

酸奶、奶酪、酸菜、泡菜、开菲尔、味噌、豆豉等发酵食品中含有丰富的乳杆菌，可以通过食用这些食品来补充乳杆菌。

益生菌

市面上有很多乳杆菌制剂，如乳杆菌素、乳酸菌片等，可以通过口服来补充乳杆菌。

由于补充剂含有不同数量的细菌，因此请阅读包装上的说明。根据补充剂中微生物的数量适量补充。

如果正在服用抗生素，请在抗生素服用2小时之前或者2小时之后服用乳杆菌制剂。

益生元

益生元是一种可以促进肠道内有益菌生长的物质，可以通过食用含有益生元的食品来促进乳杆菌的生长。例如低聚半乳糖（GOS）、低聚果糖（FOS）和母乳低聚糖（HMO）等。

从牛蒡中提取的菊粉促进了有益细菌的生长。菊粉显着增加了小鼠中的乳酸杆菌和双歧杆菌。

将龙舌兰中菊粉等果聚糖添加到正常小鼠饮食中，发现小鼠体内乳酸菌、双歧杆菌数量增加。

全麦谷物可以增加双歧杆菌和乳酸杆菌的相对数量。

一项临床试验（NCT02227602），10名参与者连续8周每天服用200-400克芒果果肉，显著增加乳杆菌、植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和乳酸乳杆菌的丰度。

还包括其他一些常见食物，例如大蒜、洋葱、韭菜、芦笋、全谷物等，都有助于促进肠道中乳杆菌的生长。

合生元

一项临床试验（NCT 编号：03123510），20 名受试者在接受合生元3个月后，乳杆菌和双歧杆菌显著增加。

注：该研究中的合生元：益生菌成分含有嗜酸乳杆菌DDS-1、乳酸双歧杆菌UABla-12、长双歧杆菌UABl-14和两歧双歧杆菌UABb-10的专利菌株的混合物，益生元成分是一种反式低聚半乳糖混合物。

其他补充剂

乳清和豌豆蛋白的摄入可以增加双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度。

灵芝孢子油具有很强的免疫增强活性，有助于肠乳杆菌丰度升高。

绿茶与异麦芽低聚糖联合使用，通过预防小鼠肠道生态失调来对抗高脂肪饮食诱导的代谢改变，双歧杆菌、乳杆菌、罗氏菌属丰度升高。

补充维生素A、维生素C都可以使乳酸杆菌增加。

姜黄素、白藜芦醇、杏仁/杏仁皮可以增加乳酸杆菌。

膳食褐藻糖胶可以增加乳酸杆菌和瘤胃球菌科的丰度。

补充2周葡萄多酚显著提高了断奶后小鼠的乳酸杆菌和Akkermansia的丰度。

中医

对溃疡性结肠炎的患者应用益阳愈溃汤结合针刺治疗，对照组仅给予益阳愈溃汤，治疗后实验组双歧杆菌、乳酸杆菌等均高于对照组。

在连续给药3周后，黄芩促进大鼠结肠的乳酸菌的生长。栀子对乳酸菌双向调节。

黄柏对大鼠肠道乳酸菌的影响：整体表现为促进。

黄连提取物显著促进乳酸菌、双歧杆菌的生长。

吴茱萸碱（EVO）是从吴茱萸中分离出的喹诺酮类生物碱，通过增加嗜酸乳杆菌水平和乙酸盐产生对溃疡性结肠炎具有治疗效果。

山药多糖灌胃健康小鼠一段时间后，发现小鼠盲结肠内的双歧杆菌、乳酸菌均增殖。

马齿苋多糖可使衰老小鼠肠道双歧杆菌及乳酸杆菌数量增加。

蒲公英多糖、黄芪多糖能改善小鼠菌群失调，显著增加双歧杆菌和乳酸杆菌数量。

麦冬多糖 MDG-1 对膳食诱导型肥胖小鼠肠道益生菌群有增殖作用，尤其是一些鼠乳杆菌和台湾乳杆菌。

魔芋低聚糖对三硝基苯磺酸 (TNBS) 诱导溃疡性结肠炎大鼠有保护机制，结肠内乳酸杆菌和双歧杆菌数量增多。

泰山蛹虫草多糖对环磷酰胺 (CY) 免疫抑制小鼠的作用，发现多糖组双歧杆菌、乳酸菌数量均较 CY 模型组增加。

七味白术散能促进小鼠肠道乳酸菌和双歧杆菌的增殖(P<0.05)，恢复肠道菌群平衡。

肺癌患者放射治疗后服用养阴清肺汤，治疗12周后，乳酸菌和双歧杆菌含量较对照组均上升(P<0.05)。

▼ 与乳杆菌降低相关

辣椒素可降低2型糖尿病小鼠体内乳酸杆菌的丰度。

高盐饮食会使乳酸杆菌的丰度降低。

一些疾病的存在可能与乳杆菌降低相关：

包括阿尔茨海默症、自闭症、炎症性肠病、慢性肝病、过敏疾病、肿瘤、肥胖、牙周病、免疫缺陷病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、肾脏疾病等。

注意

虽然乳杆菌在大部分情况下对人体都是有益的，但是过量补充也是不可取的。那么我们如何知道自己体内的乳杆菌含量以及补充是否足够呢？

✔肠道菌群检测可以直观地反映体内乳杆菌丰度

肠道菌群检测是目前较为直观地反映补充剂和食物对肠道乳杆菌影响的方法，通过使用高通量测序技术评估肠道中乳杆菌的菌群丰度。

如果通过检测发现乳杆菌处于正常水平，则不需要额外补充，过高的乳杆菌水平并不一定代表更健康；如果发现乳杆菌缺乏，那么可以通过前文所讲的方法进行补充，有助于营造更健康的身体。

补充乳杆菌并不是一劳永逸的事情，需要长期坚持。同时，对于某些人群，如免疫力低下、肠道疾病患者等，应在医生的指导下进行补充。

06
结语

总之，乳杆菌是一类非常重要的益生菌，它们能够帮助我们维护肠道和阴道的健康、提高免疫力、改善消化功能，并且可有效治疗各种疾病，包括细菌性阴道病、特应性皮炎和呼吸道感染，对人体健康有着重要的作用。

我们可以通过食用富含乳杆菌的食物或者补充乳杆菌制剂来增加体内乳杆菌的数量，从而更好地保护我们的健康。

此外，乳杆菌对于食品、化工业、保健品和医药行业也都具有重要价值。有必要进一步研究乳杆菌，在未来发掘它更深层的价值。

附录一：乳杆菌种类

· Lactobacillus acetotolerans

· Lactobacillus acidifarinae

· Lactobacillus acidipiscis

· Lactobacillus acidophilus

· Lactobacillus agilis

· Lactobacillus algidus

· Lactobacillus alimentarius

· Lactobacillus alvei

· Lactobacillus alvi

· Lactobacillus amylolyticus

· Lactobacillus amylophilus

· Lactobacillus amylotrophicus

· Lactobacillus amylovorus

· Lactobacillus animalis

· Lactobacillus animata

· Lactobacillus antri

· Lactobacillus apinorum

· Lactobacillus apis

· Lactobacillus apodemi

· Lactobacillus aquaticus

· Lactobacillus aviarius

· Lactobacillus backii

· Lactobacillus bifermentans

· Lactobacillus bombi

· Lactobacillus bombicola

· Lactobacillus brantae

· Lactobacillus brevis

· Lactobacillus brevisimilis

· Lactobacillus buchneri

· Lactobacillus cacaonum

· Lactobacillus camelliae

· Lactobacillus capillatus

· Lactobacillus casei group

· Lactobacillus catenefornis

· Lactobacillus ceti

· Lactobacillus coleohominis

· Lactobacillus collinoides

· Lactobacillus composti

· Lactobacillus concavus

· Lactobacillus coryniformis

· Lactobacillus crispatus

· Lactobacillus crustorum

· Lactobacillus curieae

· Lactobacillus curvatus

· Lactobacillus delbrueckii

· Lactobacillus dextrinicus

· Lactobacillus diolivorans

· Lactobacillus equi

· Lactobacillus equicursoris

· Lactobacillus equigenerosi

· Lactobacillus fabifermentans

· Lactobacillus faecis

· Lactobacillus faeni

· Lactobacillus farciminis

· Lactobacillus farraginis

· Lactobacillus fermentum

· Lactobacillus floricola

· Lactobacillus florum

· Lactobacillus formosensis

· Lactobacillus fornicalis

· Lactobacillus fructivorans

· Lactobacillus frumenti

· Lactobacillus fuchuensis

· Lactobacillus furfuricola

· Lactobacillus futsaii

· Lactobacillus gallinarum

· Lactobacillus gasseri

· Lactobacillus gastricus

· Lactobacillus ghanensis

· Lactobacillus gigeriorum

· Lactobacillus ginsenosidimutans

· Lactobacillus gorillae

· Lactobacillus graminis

· Lactobacillus guizhouensis

· Lactobacillus halophilus

· Lactobacillus hammesii

· Lactobacillus hamsteri

· Lactobacillus harbinensis

· Lactobacillus hayakitensis

· Lactobacillus heilongjiangensis

· Lactobacillus helsingborgensis

· Lactobacillus helveticus

· Lactobacillus herbarum

· Lactobacillus heterohiochii

· Lactobacillus hilgardii

· Lactobacillus hokkaidonensis

· Lactobacillus hominis

· Lactobacillus homohiochii

· Lactobacillus hordei

· Lactobacillus iatae

· Lactobacillus iners

· Lactobacillus ingluviei

· Lactobacillus insectis

· Lactobacillus insicii

· Lactobacillus intermedius

· Lactobacillus intestinalis

· Lactobacillus iwatensis

· Lactobacillus japonicus

· Lactobacillus jensenii

· Lactobacillus johnsonii

· Lactobacillus kalixensis

· Lactobacillus kefiranofaciens

· Lactobacillus kefiri

· Lactobacillus kimbladii

· Lactobacillus kimchicus

· Lactobacillus kimchiensis

· Lactobacillus kisonensis

· Lactobacillus kitasatonis

· Lactobacillus koreensis

· Lactobacillus kullabergensis

· Lactobacillus kunkeei

· Lactobacillus larvae

· Lactobacillus leichmannii

· Lactobacillus letivazi

· Lactobacillus lindneri

· Lactobacillus malefermentans

· Lactobacillus mali

· Lactobacillus manihotivorans

· Lactobacillus mellifer

· Lactobacillus mellis

· Lactobacillus melliventris

· Lactobacillus mindensis

· Lactobacillus mixtipabuli

· Lactobacillus mobilis

· Lactobacillus mucosae

· Lactobacillus mudanjiangensis

· Lactobacillus murinus

· Lactobacillus nagelii

· Lactobacillus namurensis

· Lactobacillus nantensis

· Lactobacillus nasuensis

· Lactobacillus nenjiangensis

· Lactobacillus nodensis

· Lactobacillus odoratitofui

· Lactobacillus oeni

· Lactobacillus oligofermentans

· Lactobacillus oris

· Lactobacillus oryzae

· Lactobacillus otakiensis

· Lactobacillus ozensis

· Lactobacillus panis

· Lactobacillus pantheris

· Lactobacillus parabrevis

· Lactobacillus parabuchneri

· Lactobacillus paracasei

· Lactobacillus paracollinoides

· Lactobacillus parafarraginis

· Lactobacillus parakefiri

· Lactobacillus paralimentarius

· Lactobacillus paraplantarum

· Lactobacillus pasteurii

· Lactobacillus paucivorans

· Lactobacillus pentosus

· Lactobacillus perolens

· Lactobacillus plantarum

· Lactobacillus pobuzihii

· Lactobacillus pontis

· Lactobacillus porcinae

· Lactobacillus psittaci

· Lactobacillus rapi

· Lactobacillus rennanquilfy

· Lactobacillus rennini

· Lactobacillus reuteri

· Lactobacillus reuterii

· Lactobacillus rhamnosus

· Lactobacillus rodentium

· Lactobacillus rogosae

· Lactobacillus rossiae

· Lactobacillus ruminis

· Lactobacillus saerimneri

· Lactobacillus sakei

· Lactobacillus salivarius

· Lactobacillus sanfranciscensis

· Lactobacillus saniviri

· Lactobacillus satsumensis

· Lactobacillus secaliphilus

· Lactobacillus selangorensis

· Lactobacillus senioris

· Lactobacillus senmaizukei

· Lactobacillus sharpeae

· Lactobacillus shenzhenensis

· Lactobacillus sicerae

· Lactobacillus silagei

· Lactobacillus siliginis

· Lactobacillus similis

· Lactobacillus songhuajiangensis

· Lactobacillus sp.

· Lactobacillus sp. 66c

· Lactobacillus sp. 7_1_47FAA

· Lactobacillus sp. Akhmro1

· Lactobacillus sp. BL302

· Lactobacillus sp. C30An8

· Lactobacillus sp. C4I18

· Lactobacillus sp. C4I5

· Lactobacillus sp. CR-609S

· Lactobacillus sp. NRCT-KU 1

· Lactobacillus sp. S16

· Lactobacillus sp. TAB-22

· Lactobacillus sp. TAB-26

· Lactobacillus sp. TAB-30

· Lactobacillus sp. Thmro2

· Lactobacillus sp. oral taxon 052

· Lactobacillus sp. oral taxon 461

· Lactobacillus sp.A A18

· Lactobacillus sp.A A21

· Lactobacillus sp.A A25

· Lactobacillus sp.A A29

· Lactobacillus sp.A A35

· Lactobacillus sp.A A44

· Lactobacillus sp.A A45

· Lactobacillus sp.A A48

· Lactobacillus sp.A A49

· Lactobacillus sp.A A85

· Lactobacillus sp.A A96

· Lactobacillus sp.B A100

· Lactobacillus sp.B A101

· Lactobacillus sp.B A102

· Lactobacillus sp.B A103

· Lactobacillus sp.B A12

· Lactobacillus sp.B A13

· Lactobacillus sp.B A14

· Lactobacillus sp.B A16

· Lactobacillus sp.B A19

· Lactobacillus sp.B A20

· Lactobacillus sp.B A23

· Lactobacillus sp.B A31

· Lactobacillus sp.B A33

· Lactobacillus sp.B A34

· Lactobacillus sp.B A36

· Lactobacillus sp.B A37

· Lactobacillus sp.B A41

· Lactobacillus sp.B A42

· Lactobacillus sp.B A52

· Lactobacillus sp.B A53

· Lactobacillus sp.B A64

· Lactobacillus sp.B A65

· Lactobacillus sp.B A76

· Lactobacillus sp.B A78

· Lactobacillus sp.B A81

· Lactobacillus sp.B A86

· Lactobacillus sp.B A87

· Lactobacillus sp.B A89

· Lactobacillus sp.B A90

· Lactobacillus sp.B A91

· Lactobacillus sp.B A95

· Lactobacillus sp.B A97

· Lactobacillus sp.B A98

· Lactobacillus sp.B AB1

· Lactobacillus sp.B CG1

· Lactobacillus sp.B CG3

· Lactobacillus sp.B CG53

· Lactobacillus sp.B CG63

· Lactobacillus sp.B CG71

· Lactobacillus sp.B CG76

· Lactobacillus spicheri

· Lactobacillus sucicola

· Lactobacillus suebicus

· Lactobacillus sunkii

· Lactobacillus taiwanensis

· Lactobacillus thailandensis

· Lactobacillus tucceti

· Lactobacillus ultunensis

· Lactobacillus uvarum

· Lactobacillus vaccinostercus

· Lactobacillus vaginalis

· Lactobacillus vermiforme

· Lactobacillus versmoldensis

· Lactobacillus vini

· Lactobacillus wasatchensis

· Lactobacillus xiangfangensis

· Lactobacillus yonginensis

· Lactobacillus zymae

附录二：参与的KEGG途径

2-氧代羧酸代谢
ABC转运体
丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢
氨基糖和核苷酸糖代谢
氨酰-tRNA生物合成
氨基苯甲酸酯降解
精氨酸和脯氨酸代谢
精氨酸生物合成
细菌分泌系统
碱基切除修复
苯甲酸盐降解
氨基酸的生物合成
抗生素的生物合成
次级代谢物的生物合成
不饱和脂肪酸的生物合成
生物素代谢
丁酸代谢
碳代谢
阳离子抗菌肽 (CAMP) 耐药性
氯代烷烃和氯代烯烃降解
柠檬酸循环（TCA循环）
氰基氨基酸代谢
半胱氨酸和甲硫氨酸代谢
D-丙氨酸代谢
D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢
DNA复制
芳香族化合物的降解
脂肪酸生物合成
脂肪酸降解
脂肪酸代谢
叶酸生物合成
果糖和甘露糖代谢
半乳糖代谢
谷胱甘肽代谢
甘油脂代谢
甘油磷脂代谢
甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢
糖酵解/糖异生
乙醛酸和二羧酸代谢
同源重组
胰岛素抵抗
赖氨酸生物合成
赖氨酸降解
甲烷代谢
内酰胺生物合成
萘降解
烟酸盐和烟酰胺代谢
非核糖体肽结构
核苷酸切除修复
其他聚糖降解
氧化磷酸化
泛酸和 CoA 生物合成
戊糖和葡萄糖醛酸相互转化
戊糖磷酸途径
肽聚糖生物合成
磷酸转移酶系统 (PTS)
丙酸代谢
蛋白质输出
嘌呤代谢
嘧啶代谢
丙酮酸代谢
RNA降解
RNA聚合酶
核黄素代谢
核糖体
次级胆汁酸生物合成
硒化合物代谢
鞘脂代谢
淀粉和蔗糖代谢
链霉素生物合成
硫代谢
酮体的合成与降解
牛磺酸和亚牛磺酸代谢
萜类骨架生物合成
硫胺素代谢
酪氨酸代谢
缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成
缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解
万古霉素耐药
维生素B6代谢
β-内酰胺抗性

主要参考文献

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肠道微生物：治疗功能性消化不良的新途径

谷禾健康

消化是人体生命活动的重要组成部分，分解食物提供能量、促进生长发育、参与免疫功能，然而越来越多的人出现了消化不良。

★ 消化不良在人群中很常见

消化不良在全球范围内都是一种常见的疾病，其发病率在不同地区和人群中有所不同。在中国，消化不良的发病率较高，尤其是城市人群中更为常见。据统计，中国城市居民中消化不良的发病率约为20%-30%。

消化不良主要分为器质性消化不良和功能性消化不良（本文主要讲述功能性消化不良）。功能性消化不良其广义上是一种胃肠道多种症状的综合征，主要包括上腹痛或灼热感，餐后饱胀感及早期饱腹感。

随着对功能性消化不良了解的深入，目前研究发现，消化不良病理生理与脑–肠–微生物群轴紊乱、内脏高敏感性、局部低度炎症、胃肠道感染等因素相关。

肠道菌群可以帮助人体消化吸收，同时还可以合成一些对人体有益的物质，在消化过程中扮演着重要角色。肠道菌群作为新的研究切入点，将有助于探索新的改善功能性消化不良的方法。

在了解消化不良前，我们先来看看人体消化的生理过程：

消化的生理过程

膳食摄入的消化反应

Livovsky DM,et al.Nutrients.2020

在禁食期间，胃肠道会进行周期性的运动，这种运动被称为迁移运动复合体（MMCs）。迁移运动复合体的功能是将残留物从小肠推进到结肠，以便在新的食物进入之前清空肠道。迁移运动复合体包括静止期和强烈的运动和分泌活动期之间的交替，这种刻板模式有助于保持肠道的健康和功能正常。

在进食开始之前，消化系统已经开始做准备工作，例如，预期即将进食的膳食会刺激唾液和胃液的分泌。当食物进入口腔并被吞咽后，消化系统会进入消化间期运动模式。

食物进入胃后，胃壁会收缩并几乎塌陷，这种主动放松被称为胃适应。固体颗粒通过蠕动活动激活胃窦，启动研磨过程，将食物转化为食糜。

餐后阶段胃会逐渐重新收缩，将食糜推入小肠。胃和小肠的活动会适应消化过程的要求，从口腔开始并延伸到末端回肠，食物被消化并随后被吸收。未被吸收的残留物最终到达结肠，成为肠道微生物群的底物，这些微生物会影响宿主的生理和消化功能。

因此，消化系统的正常活动对于人体的健康和营养摄入非常重要。如果消化系统不正常，可能会导致消化问题和其他健康问题。

01 消化不良

消化不良是一种常见的临床症状，主要分为器质性消化不良和功能性消化不良。

▼ 器质性消化不良

器质性消化不良是指由某种器官疾病引起的消化不良。一般通过检查，可以明确诊断是由某个器官的病变引起的消化不良症状，例如肝病、胆道疾病、胰腺疾病、糖尿病等。

✦疾病影响消化

这些疾病会影响到消化道内部的消化酶分泌、肠道蠕动、食物吸收等消化过程，导致消化不良症状的出现，如腹胀、腹泻、便秘、恶心、呕吐、胃痛等。

▼ 功能性消化不良

功能性消化不良是最常见的消化系统疾病，大部分消化不良患者都是属于功能性消化不良。功能性消化不良没有明显的器质性病变，但出现了消化不良症状。

由于功能性消化不良患者病情的反复性与迁延不愈，其生活质量明显降低，同时，所带来的社会医疗成本的增加和生产力的下降也不容忽视。

▸ 发病率

在全球范围内，功能性消化不良女性发病率普遍高于男性。不同地区功能性消化不良的患病率也存在明显差异 ：西方国家总体较高，约为10%~40%，亚洲国家较低约为5%~30%。

▸高发人群

•饮食不规律的人群：饮食不规律、暴饮暴食、偏食等不良饮食习惯容易导致消化不良。

•长期服用药物的人群：长期服用某些药物，如抗生素、非甾体抗炎药等，可能破坏肠道菌群平衡，导致消化不良。

•精神压力大的人群：精神压力大、情绪波动较大的人群容易出现消化不良症状。

•高龄人群：随着年龄的增长，人体消化功能逐渐下降，高龄人群容易出现消化不良症状。

•婴幼儿：婴幼儿是消化不良的高发人群之一。由于婴幼儿的消化系统尚未完全发育成熟，消化酶的分泌不足，肠道菌群的构成不稳定等因素，使得婴幼儿容易出现消化不良的症状。

▸ 诊断标准与症状

功能性消化不良的诊断标准：

•餐后饱胀感：即在正常量的膳食后感到不舒服；

•早饱：进食后不久即有饱感，以致摄入食物明显减少，无法完成正常量的膳食；

•上腹疼痛或灼痛：上腹胀多发生于餐后，或呈持续性进餐后加重。

注：满足以上一项或多项，并且没有可以解释这些症状的任何结构性疾病（包括上消化道内窥镜检查）的证据；则可以判断为功能性消化不良

根据主要临床症状可大致分为上腹痛综合征和餐后不适综合征两种亚型。

✦持续时间长，并伴有精神症状

在病程中症状也可发生变化，起病多缓慢，经年累月，持续性或反复发作，不少患者有饮食，精神等症状。

早饱和上腹胀常伴有嗳气。恶心、呕吐并不常见，往往发生在胃排空明显延迟的患者，呕吐多为当餐胃内容物。

不少患者同时伴有失眠、焦虑、抑郁、头痛、注意力不集中等精神症状。这些症状在部分患者中与“恐癌”心理有关。

▸ 功能性消化不良和其他胃肠道疾病的关系

伴有肠易激综合征

许多功能性消化不良患者报告伴有肠易激综合征症状，并且这两种症状经常一同出现在更严重的患者中。

注：虽然这两种情况或多或少都与特定的胃肠道症状有关，但没有结构或生化异常可以解释这些症状。

胰腺功能异常

少数但一定人群的功能性消化不良患者存在胰酶异常或胰腺外分泌功能障碍。胰酶异常和胰腺外分泌功能障碍是否直接影响功能性消化不良症状尚不清楚。

肝脏疾病与消化不良直接存在关联

肝脏疾病如肝硬化、肝炎等也可能导致功能性消化不良症状，如腹胀、食欲不振等。这些疾病可能会影响肠道菌群的平衡，导致消化不良。

02 功能性消化不良的病因

功能性消化不良的发病机制尚未完全阐明，可能与胃肠运动异常、内脏超敏反应、肠道菌群紊乱、病原微生物感染、遗传因素、社会心理和神经因素、环境因素等多方面调控异常有关。

需要注意的是，肠道菌群数量和紊乱是功能性消化不良的重要病因之一，将在下文中重点讲述。

➤ 1

胃动力受损、内脏高敏感性

√功能性消化不良患者胃排空受损

功能性消化不良的发病机制涉及胃调节、胃排空和十二指肠运动的紊乱。

胃排空——食物由胃排入十二指肠的过程称为胃排空。

一项随机、双盲对照研究发现，功能性消化不良患者的症状与胃调节受损之间存在密切关系。几份报告表明，一些功能性消化不良患者胃排空受损，一项荟萃分析表明，几乎35%的功能性消化不良患者胃排空明显延迟。

√内脏高敏感性影响功能性消化不良

内脏高敏感性是导致功能性消化不良发展的关键病理生理机制。内脏超敏反应可以通过对肠道机械化学刺激的感知增加，这通常表现为疼痛和灼痛感加重。

辣椒素受体（Trpv1）的激活由神经生长因子 (NGF)、热刺激、辣椒素、前列腺素、酸性pH值和炎症介质触发，进一步释放加剧内脏痛觉的神经肽。

那么一般哪些因素会引起或导致人体胃排空受损或内脏高敏感性，常见的原因如下：

1.神经调节失衡：人体内部的神经系统对内脏的感知和调节非常重要。如果神经系统出现失衡，会导致内脏高敏感性，从而引起胃排空受损以及消化不良等症状。

2.饮食不当：食物的种类、质量和摄入量都可能影响胃排空。比如，吃得太快、咀嚼不充分、进食过多或者过少都会导致胃排空受损。

饮食中过多的刺激性食物（如辛辣、油腻的食物）或者过多的咖啡因、酒精等刺激物质，都可能刺激内脏，导致内脏高敏感性。

3.精神压力：长期的精神紧张、焦虑、抑郁等情绪问题，也会影响人体内部神经系统的平衡，进而导致胃排空受损或内脏高敏感性。

4.慢性疾病：一些慢性疾病，如炎症性肠病、胃溃疡等，也会引起胃排空受损以及内脏高敏感性，从而导致消化不良等症状。

5.长期用药：某些药物，如非甾体类抗炎药、抗生素等，长期使用也可能导致内脏高敏感性。

➤ 2

社会心理因素

社会心理因素会导致功能性消化不良症状。

√心理对功能性消化不良具有重要影响

一项针对瑞典人群的研究表明，在10年的随访后，焦虑会使患功能性消化不良的风险增加近8倍。在日本，儿童时期的被虐待与功能性消化不良和功能性消化不良症状的严重程度有关。

此外，病理生理学研究表明，社会心理因素和精神障碍可能通过调节大脑中的信号处理在功能性消化不良中发挥作用以及应激激素对痛觉的影响。

社会心理因素和应激激素也会影响胃肠道的其他方面，例如运动、免疫系统激活、渗透性和微生物群。

√功能性消化不良对精神疾病也有反作用

多项研究强调，与健康人相比，功能性消化不良患者的焦虑和抑郁患病率显著增加。这些观察结果表明，精神疾病在功能性消化不良的发病机制中起着重要作用。

另一方面，由于低度肠道炎症中的细胞因子反应，功能性消化不良症状被认为会诱发焦虑或抑郁，这在功能性消化不良患者心理困扰的发展中起着重要作用。

➤ 3

遗传因素

家族史和遗传多态性可能与功能性消化不良相关。许多研究报告了功能性消化不良风险与遗传多态性之间的关联。

遗传多态性是在同一群体中，某个基因座上存在两个或两个以上的等位基因，且等位基因的频率大于0.01的现象。

GNB3 825C>T、SCL6A4 5HTTLPR、CCK-1R 779T>C等基因多态性被认为与功能性消化不良相关。最近的一项荟萃分析发现，GNB3 825C>T中的次要等位基因 (T) 与上腹疼痛综合征亚型的易感性增加有关。

➤ 4

生活方式

运动不足、睡眠障碍、高脂肪摄入和饮食不规律等生活方式因素与功能性消化不良的病理生理学有关。

√不健康生活方式导致功能性消化不良发病率高

研究发现，睡眠障碍和运动不足与功能性消化不良相关；脂肪摄入过多会加重功能性消化不良的临床症状，不规律的饮食模式也与功能性消化不良相关。

➤ 5

病原微生物感染

研究表明，沙门氏菌、幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、蓝氏贾第鞭毛虫和诺如病毒等病原微生物导致的急性肠胃炎均与功能性消化不良症状有关。

其机制可能与导致胃肠道Cajal间质细胞（ICC）和肌间神经节受损有关，其发生率在功能性消化不良患者约为10%。

√病因微生物感染会加重消化不良症状

最近的一项荟萃分析证实，根除病原体后症状改善比未治疗的对照组效果更好。在持续时间超过4-12周且内镜检查已排除器质性原因的消化不良患者中，成功根除幽门螺杆菌可使症状缓解率提高10%至15%（或至少症状改善）。

➤ 6

肠道菌群紊乱

来自动物和临床研究的证据表明，肠道菌群在功能性消化不良中起着重要的作用，影响许多致病机制，包括胃肠动力受损、内脏敏感性、免疫激活、粘膜通透性增加和肠脑轴功能改变等。

03 功能性消化不良患者的胃肠道菌群

在人体中，微生物（包括细菌、古细菌、病毒和真菌）的数量远远超过宿主细胞的数量。

微生物组在调节生理功能（包括胃肠运动功能、上皮屏障保护以及肠道和中枢神经系统之间的相互作用）中发挥着重要作用。然而，微生物失调在功能性消化不良患者中非常常见。

▼ 胃中的微生物失调

•普雷沃氏菌丰度降低

一项研究将功能性消化不良患者的胃液成分与健康对照组进行了比较，报告称与对照组相比，功能性消化不良中普雷沃氏菌属（Prevotella）的频率显著降低。

这种生态失调的原因可能是胃排空延迟，这可能会改变胃的酸度、粘液稠度和部分氧合作用，从而改变胃的细菌定植。

扩展阅读：肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 Prevotella

•拟杆菌与变形菌比例增加

功能性消化不良患者胃液的微生物群显示拟杆菌与变形菌的比例增加，而未检测到酸杆菌（Acidobacteria）。然而，健康人的胃液中含有酸杆菌，并且拟杆菌与变形菌的比例较低。

•细菌代谢物分泌出现异常

与对照组相比，功能性消化不良患者的胆汁酸阳性胃液样本比例增加更多。由于胆汁酸从十二指肠反流到胃中，生理上发生在胃运动期间，功能性消化不良患者可能会出现胃动力障碍。

物种丰富度的增加表明胃液微生物群的数量和多样性足以使细菌的代谢物和成分影响胃。因此，可能表明肠道的有毒细菌细胞成分，如脂多糖，刺激白细胞产生促炎细胞因子，引发胃部炎症，从而增加粘膜通透性，这可能导致胃肠神经系统功能障碍。

由于脂多糖和胆汁酸会增加粘膜的通透性，因此患者的炎症可能是由含有此类潜在毒性物质的液体回流引起的。

▼ 上消化道链球菌水平较高

当比较功能性消化不良患者和健康对照组的上消化道微生物组时，功能性消化不良组口腔、食道、胃和十二指肠中的链球菌（Streptococcus）水平较高。

链球菌丰度与上消化道不适呈正相关，表明链球菌与功能性消化不良患者的胃肠道症状之间存在联系。此外，功能性消化不良组表现出更高水平的厚壁菌门。

• 厚壁菌、变形菌丰度增加

根据这些发现，在一项比较功能性消化不良患者和健康受试者十二指肠粘膜微生物群的不同研究中，十二指肠粘膜中最普遍菌属中也有链球菌。

此外，通过分析功能性消化不良和肝郁脾虚综合征大鼠的粪便样本的微生物组成，与对照组相比，该模型中厚壁菌门、变形菌门（Proteobacteria）和蓝藻门（Cyanobacteria）的水平升高，而拟杆菌门的丰度较低。

上述研究表明，功能性消化不良中的微生物改变并不局限于胃肠道中的一个部位，突出了稳态失衡在这些疾病的发病机制中的潜在重要性。

▼ 小肠细菌过度生长

小肠细菌过度生长 (SIFO) 的定义是小肠中存在过量的细菌，并且与胃肠道症状有关。

最近的研究分析了功能性消化不良患者十二指肠的细菌属水平。

链球菌相对丰度增加

澳大利亚的一项研究报道，与对照组相比，功能性消化不良患者的链球菌（Streptococcus）相对丰度增加，尽管不显著（这可能是因为样本量小），并且链球菌的丰度与厌氧属普雷沃氏菌、韦荣球菌（Veillonella）和放线菌（Actinomyces）的丰度之间存在负相关，这些菌群功能性消化不良患者中显著减少。

β多样性发生显著变化

此外，报告的十二指肠的β多样性在患者和对照组之间存在显著差异，而α多样性保持不变，表明该疾病可能涉及更复杂的微生物群结构变化，而不是仅特定属的相对丰度变化。

奈瑟菌和卟啉单胞菌丰度降低

最近的一项研究表明，在使用质子泵抑制剂（PPI）治疗之前，功能性消化不良患者和对照组的十二指肠粘膜奈瑟菌（Neisseria）和卟啉单胞菌（Porphyromonas）丰度降低，但微生物负荷没有差异。

总体而言，研究证实功能性消化不良患者中确实发生了微生物数量和多样性方面的明显变化。

功能性消化不良患者的微生物变化

Brown G,et al.Neurogastroenterol Motil.2022

▼ 一些功能性消化不良的病例

谷禾还检测了一些功能性消化不良人群的肠道菌群，虽然个体直接存在一定差异，但是共同之处是菌群紊乱，核心菌异常较多，多项病原菌超标。

案例一

基本信息和病症：

1岁3个月，食物过敏，厌食，功能性消化不良，生长发育不良

菌群构成：

重要菌群情况：

注：高亮部分是异常菌属。

总结：菌群失衡，核心菌属异常较多，普雷沃氏菌属（Prevotella）缺乏，多种致病菌超标。

案例二

基本信息和病症：

43岁，每天大便不成形；容易急性肠胃炎；消化不良

菌群构成：

重要菌群情况：

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

总结：菌群失衡，菌群多样性低，核心菌属大量异常，致病菌和病原菌多项超标。

04 肠道微生物群对消化不良的影响

功能性消化不良是一种复杂的多因素导致的功能性胃肠疾病，目前其确切的发病机制尚不明确。

★ 肠道菌群在功能性消化不良中起重要作用

多个研究表明，肠道菌群紊乱在功能性消化不良的发生发展起着重要作用，是功能性消化不良的重要发病机制。影响包括胃肠动力受损、内脏高敏感性、免疫激活、粘膜通透性增加和中枢神经系统疾病。

肠道微生物群参与功能性消化不良发病机制

Tziatzios G,et al.Microorganisms.2020

▼

肠道菌群影响胃肠动力

胃肠运动异常是功能性消化不良的基本病理机制，包括胃排空延迟、胃容受性舒张受损及消化期间移行性复合运动（MMC）III期异常。

✦外来菌的增殖抑制胃肠道蠕动

消化期胃和小肠移行性复合运动可将胃肠内容物和致病菌机械性地迁移向远端肠道，而功能性消化不良患者经常出现非传播性和逆传性活动，这可能诱导或加重近端小肠细菌随反流十二指肠液迁移到胃。

而胃排空延迟又导致反流菌能较长时间保留在胃和十二指肠中，引起菌群分布失调的同时，外来菌的增殖可产生内毒素脂多糖刺激免疫应答，进而，抑制胃肠道蠕动，加重功能性消化不良症状。

✦细菌代谢物是胃肠动力的重要来源

短链脂肪酸是肠道共生菌发酵膳食纤维代谢物，除了作为胃肠动力的重要能量来源，也可直接激活肠神经系统以调控肠内分泌细胞合成和分泌某些胃肠激素，如肠激素肽、胆囊收缩素、胰高血糖素样肽等，进而调节胃肠道动力及胃排空。然而在代谢组学研究中发现功能性消化不良大鼠存在短链脂肪酸水平显著降低。

更准确地说，细菌产生的短链脂肪酸不仅调节功能性消化不良中十二指肠碳酸氢盐的分泌，同时它们在十二指肠的快速吸收也可能影响管腔细菌定植抑制。

5-羟色胺影响胃肠道动力

相关研究证实肠道微生物群在调节5-羟色胺（5-HT）合成中起着关键作用，而5-羟色胺水平是影响胃肠道动力的重要因素之一。

大肠杆菌产生的脂多糖延迟胃排空

此外，已发现大肠杆菌（Escherichia coli）产生的细菌脂多糖会导致胃排空显著延迟 ，而双歧杆菌当用作益生菌使用时时可显著增强小肠蠕动。

由上述研究可知，胃肠动力异常可能诱发菌群失调，而菌群失调可反过来进步一步影响胃肠动力，介导功能性消化不良发生发展，但菌群失调与功能性消化不良的因果关系仍需更深入的研究加以验证。

▼

十二指肠低度炎症和肠道通透性增加

✦心理因素和肠道炎症相互影响

功能性消化不良患者处于十二指肠低度炎症状态。这种慢性低级别的炎症反应会引起疼痛和敏感性。

此外，焦虑或抑郁等心理学因素似乎与慢性炎症反应相互影响，心理压力和由此产生的皮质醇释放激素分泌也会增加十二指肠的局部炎症和全身炎症反应。

✦炎症状态下肠屏障功能发生改变

多项研究报道了功能性消化不良患者肠道中免疫细胞（如肥大细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞）数量的增加。

十二指肠活检切片中嗜酸性粒细胞增多

Hari S,et al.Front Allergy.2022

活化的肥大细胞释放细胞因子、组胺、前列腺素和类胰蛋白酶，它们与肠屏障功能障碍和伤害感受通路的改变有关。

嗜酸性粒细胞影响肠道通透性

在生理条件下，十二指肠屏障由粘液层、上皮和下面的固有层组成。在功能性消化不良中，屏障的功能障碍体现为粘膜完整性丧失和通透性增加。

此外，功能性消化不良中嗜酸性粒细胞的募集和激活也发生，这可能使组织损伤和屏障功能障碍持续存在。

正常与功能性消化不良的屏障功能对比

Hari S,et al.Front Allergy.2022

✦肠道菌群也会破坏肠道通透性

肠腔黏膜表面是毒性和免疫原性颗粒面对黏膜相关免疫系统的第一道屏障。肠道微生物菌群失调在功能性消化不良中非常常见。

有害菌破坏紧密连接增加肠道通透性

有研究表明，霍乱弧菌（V.cholera）、艰难梭菌（Clostridium difficile）和产毒素的大肠杆菌的各种菌株已显示可通过直接破坏紧密连接（TJ）、毒素或蛋白酶的产生以及炎症级联反应的活化来增强肠道通透性。

益生菌可以促进屏障完整性

相反，肠道益生菌可以通过增加闭合蛋白、紧密连接蛋白ZO-1和ZO-2的表达来促进屏障完整性。

另外，肠道菌群的某些代谢产物也能够破坏肠道通透性，例如，细菌细胞壁脂多糖易位可以诱导免疫反应和炎症反应，加剧肠道屏障损害并进一步增加肠道的通透性。

扩展阅读：什么是肠漏综合征，它如何影响健康？

▼
肠道菌群影响免疫功能

除了影响黏膜屏障功能，微生物群也参与调节免疫系统的发育和功能，在先天免疫系统中起关键作用。

✦肠道菌群调节肠上皮免疫功能

研究发现，肠道微生物区系通过激活肠上皮细胞的模式识别受体和内质网应微信号促进免疫系统的发育，从而促进肠上皮细胞的增殖、抗菌肽和黏液的产生，调节与免疫功能相关细胞因子的分泌，如白细胞介素1β、白细胞介素18和白细胞介素25。

✦微生物代谢物也可促进免疫反应

肠道微生物群及其代谢物还通过Toll样受体（TLRs-TLR2、TLR4）干扰信号，并促进促炎细胞因子的产生和免疫反应。

此外，它们的代谢物也可能具有炎症特性或对T细胞分化产生直接影响。

小结

综上所述，肠道菌群失调在影响黏膜生物屏障的同时，可能也导致黏膜机械屏障、化学屏障及免疫屏障等多种屏障功能低下，并可能介导黏膜低度炎症和内脏高敏性的发生。

生物失调的影响

Kim SH.Korean J Gastroenterol.2022

▼
肠道菌群影响肠脑轴功能

脑-肠轴是连接胃肠道和中枢神经系统的传导通路，包括中枢神经系统、脑和脊髓、自主神经系统、肠神经系统和下丘脑垂体肾上腺轴。

肠道菌群与脑-肠轴存在双向交互作用：

肠道菌群通过神经、内分泌、免疫等至少三种途径与中枢神经系统相通；中枢神经系统调节肠道的运动、分泌及肠道黏膜通透性来影响肠道菌群，或通过肠腔分泌的激素直接调节菌群的基因表达而影响肠道菌群的组成和功能。

Brown G,et al.Neurogastroenterol Motil.2022

肠道菌群通过肠-脑轴影响5-羟色胺、脑源性神经营养生长因子（BNDF）等神经递质的合成、释放和下丘脑-垂体-肾上腺轴的发育，调节中枢神经系统的发育、功能和行为，影响焦虑、抑郁样情绪障碍和应激反应。

✦功能性消化不良患者伴有精神症状

功能性消化不良属于典型的身心疾病，常有焦虑、抑郁的表现。一项为期12年的前瞻性研究也说明功能性消化不良患者中有1/2～2/3先出现焦虑再有胃肠道症状，提示了功能性消化不良的中枢发病机制。

功能性消化不良患者的中枢神经系统改变

功能性神经影像学，如功能核磁共振，使我们能直接观察到中枢神经系统的改变，证明其与功能性消化不良症状的相关性。

结果显示功能性消化不良患者额叶皮层、感觉皮层、脑岛、前扣带皮层、丘脑、海马体和杏仁核的改变，与功能性消化不良内脏超敏反应、消化不良症状、生活质量及焦虑和抑郁有关。

精神心理应激影响内脏高敏感性

有研究认为功能性消化不良患者在精神心理应激的情况下可通过刺激中枢神经系统的情感活动系统参与患者内脏高敏感性的形成，从而对胃肠道产生影响。

因此，研究人员推测肠道菌群通过脑-肠轴对中枢神经系统的调节，导致消化不良伴焦虑抑郁的发生发展。

✦肠道菌群对肠脑轴具有重要作用

随着研究不断深入，越来越多证据证实肠道菌群与脑-肠-菌群轴功能密切相关。

菌群代谢物影响中枢神经系统信号

一方面，肠道微生物能通过合成和释放短链脂肪酸、次级胆汁酸和色氨酸等代谢物，与肠内分泌细胞，自下而上影响激活内源性中枢神经系统信号机制。

此外，肠道菌群失调会增加脂多糖的产生和分泌，而脂多糖不仅是影响中枢神经系统功能的一个强有力的因素，还会促进其他炎症因子的产生，如肿瘤坏死因子﹣α、白细胞介素﹣1β等，以上炎症因子可影响中枢神经系统的功能， 紊乱神经肽的合成和分泌。

激活肠神经系统信号

另一方面，肠道微生物也可独立完成或促进某些神经活性物质的合成和分泌，如5-羟色胺、γ－氨基丁酸、去甲肾上腺素、多巴胺等，这些小分子物质能通过与肠内分泌细胞相互作用，激活肠神经系统信号机制。

上述研究表明，肠道菌群失调可能诱导脑-肠-微生物群轴功能紊乱，其机制涉及神经、免疫和内分泌信号传导。

✦迷走神经的作用

在生态失调和胃肠道不适的精神状况的背景下，应该注意的一个重要方面是迷走神经的作用。

众所周知，压力会增加肠道通透性并通过各种神经调节剂改变胃肠道微生物组的组成，同时压力可以减少迷走神经活动，这可能会促进胃肠道炎症。

注：虽然目前还没有关于迷走神经刺激对胃肠道微生物组影响的数据，但可以推测迷走神经可能通过其对肠道通透性的影响对肠道微生物组产生影响。

迷走神经的传出可能在肠道中具有抗炎作用，同时降低肠道通透性——这两种作用都可能归因于通过迷走神经活动加强紧密连接。

心理治疗对功能性消化不良患者微生物群和胃肠道症状的影响，也可以用迷走神经的影响来解释。

心理疾病对功能性消化不良的表现有影响

现在人们可能想知道心理疾病的患病率是否在不同的功能性消化不良亚组中有所不同。

已经表明情绪和焦虑障碍在非疼痛主导型功能性消化不良患者中，比在疼痛主导型功能性消化不良患者中更常见。

另一项研究还表明上腹痛与神经质、虐待和躯体化之间存在相关性。

这些发现强调了未来重点关注功能性消化不良患者的心理合并症和特定症状之间的可能联系，研究心理治疗对功能性消化不良患者特别是微生物组的这些有趣影响。

未来随着研究深入，有望更好地理解脑-肠-微生物组轴，功能性消化不良的治疗方法也能更加个性化。

▼
肠道菌群影响药物吸收代谢

药物经口服途径进入人体，不可避免地与肠道菌群发生相互作用。

多项研究表明，肠道微生物能通过编码多种酶，影响口服药物在体内的吸收、代谢、转化等过程，进而影响药物活性成分的有效性和毒性。

05 功能性消化不良的治疗方法

▼
使用抗生素和益生菌

改变微生物群的药物在治疗消化不良中得到了有效证实。

利福昔明是一种广谱抗生素，具有革兰氏阳性、革兰氏阴性、需氧和厌氧覆盖，在胃肠道腔内生物利用度高，全身不良反应极小。

•消化不良症状缓解

在一项随机试验中，利福昔明治疗优于安慰剂治疗，其中79%的患者在服用利福昔明后报告消化不良症状缓解，而安慰剂组在8周时这一比例为47%。

•利于有益细菌生长

在其他胃肠道疾病中，利福昔明治疗已被证明可以保护结肠菌群，增加乳酸杆菌和双歧杆菌（Bifidobacterium）的丰度，从而产生积极效应，利于有益细菌的生长，从而改变整体成分。

扩展阅读：肠道核心菌属——双歧杆菌，你最好拥有它

•益生菌治疗后餐后腹胀改善

益生菌可能在功能性消化不良中发挥治疗作用，三项研究表明，在幽门螺杆菌阳性和阴性消化不良患者中服用益生菌加氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri OLL2716）12周后，餐后饱腹感和腹胀症状得到改善。

35.5%的幽门螺杆菌阴性功能性消化不良患者的症状得到了缓解，而安慰剂患者的症状缓解率为17%。

扩展阅读：如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南

•恢复胃液微生物群

加氏乳杆菌还被证明可以“恢复”功能性消化不良患者异常的胃液微生物群。在服用益生菌12周之前，功能性消化不良患者的胃液显示拟杆菌比变形菌占优势，并且不存在酸杆菌（Acidobacteria），益生菌治疗后，这些比例发生了变化，以反映与健康志愿者相似的微生物群组成。

此外，虽然没有收集小肠细菌数据，但用凝结芽孢杆菌（Bacillus coagulans MY01）和枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis MY02）治疗8周后，功能性消化不良患者的有效率比安慰剂提高了28%。

这些发现提供了初步证据，表明患者症状与肠道微生物群中某些属的丰度有关，这些微生物群可以通过治疗性抗生素和益生菌制剂进行调节。

尽管有这些显著的具体变化，但仍需要对更多不同地理区域的患者群体进行进一步研究，以验证疾病中的微生物组变化。

▼
饮食调整

15项观察性研究和一项随机对照试验的系统回顾发现，高脂肪、小麦、FODMAP（可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇）和咖啡因等天然食品化学物质含量高的食物与功能性消化不良有关。

扩展阅读：肠道微生物群与健康：探究发酵食品、饮食方式、益生菌和后生元的影响

饮酒与功能性消化不良症状的关联尚不明确，可能取决于酒精的类型。

以下是一些饮食调理建议：

•少食多餐：每天分成5-6餐，每餐食量适中，避免暴饮暴食。

•避免过度饮酒和吸烟：酒精和烟草会刺激胃肠道，加重消化不良症状。

•避免食用刺激性食物：如辛辣、油腻、烧烤等食物，容易引起胃肠道不适。

•增加膳食纤维摄入量：膳食纤维可以促进肠道蠕动，缓解便秘症状。建议多食用蔬菜、水果、全谷类食品等富含膳食纤维的食物。

•注意饮食卫生：避免食用过期食品、生冷食物等容易引起胃肠道感染的食物。

•喝足够的水：保持足够的水分摄入可以促进肠道蠕动，缓解便秘症状。

•食用易消化的食物：如米粥、面条、煮熟的蔬菜等，可以减轻胃肠道负担，缓解消化不良症状。

注意：饮食调理虽然可以缓解功能性消化不良症状，但如果症状持续或加重，建议及时就医进行诊断和治疗。

扩展阅读：20种有效改善肠道健康的科学方法

▼
抑酸

胃酸抑制的主要药物包括两类药物：质子泵抑制剂（PPI）和组胺H2受体拮抗剂。

•上腹痛和反流症状缓解

一项荟萃分析发现，在两到八周内服用标准剂量的质子泵抑制剂，在减少功能性消化不良症状方面优于安慰剂。

注：治疗益处仅出现在有上腹灼痛和反流样疼痛的患者身上，而不出现在有运动障碍相关问题的患者身上。

•消化不良症状的风险降低

组胺H2受体拮抗剂也是功能性消化不良治疗的一种选择。十二项随机对照试验将H2拮抗剂与安慰剂进行了比较，显示消化不良症状的相对风险降低了23%。

▼
促动力

对于以进餐相关症状为特征的功能性消化不良伴餐后窘迫综合征的患者，促胃肠动力药可以减轻症状。

对29项比较促动力药（主要是西沙必利）与安慰剂的试验的回顾发现，功能性消化不良的整体症状显著减少。

▼
心理治疗

对功能性消化不良患者的12项随机对照试验的回顾发现，心理治疗（即认知行为治疗和其他形式的心理治疗）比对照组具有统计学上的显著益处。

认知行为疗法：是一种心理治疗方法，旨在通过调整患者的思维方式和行为习惯，来改善其身体和心理健康问题。在功能性消化不良患者治疗中，认知行为疗法可以帮助患者意识到自己不良的思维和行为习惯，如过度焦虑、负面情绪、饮食习惯不当等，从而通过改变这些不良习惯，减轻和预防消化不良症状的发生。

此外，认知行为疗法还可以帮助患者学会应对压力和情绪问题的技巧，提高其身心健康水平。

•症状严重程度、疼痛强度减弱

认知行为疗法 (CBT)导致症状严重程度、疼痛强度减弱，并进一步降低疾病对患者生活的影响。

•胃动力显著增加

此外，与对照组相比，干预组胃排空率显著增加，胃动力参数发生变化。基于这些结果，认知行为疗法可被视为功能性消化不良患者的有效治疗选择。

注：心理治疗不应作为功能性消化不良的一线治疗，因为数据质量低，缺乏盲法心理干预和主观症状评分导致偏倚风险高。如果药物治疗无效，可以考虑心理治疗。

▼
中药治疗

中药具有多成分、多靶点和多途径的优势，目前中医对功能性消化不良肠道菌群的研究仍处于探索阶段。

中药在治疗功能性消化不良方面具有一定的疗效，可以缓解消化不良症状，改善消化功能，提高生活质量。研究证实，中药能逆转肠道菌群失调，维持肠道微生态平衡。

注：中药治疗功能性消化不良应根据患者的具体情况进行个体化治疗，避免不必要的药物过敏或不良反应。同时，中药治疗应在专业医生的指导下进行。

▼
干预案例

基于菌群干预后，原先消化不良患者的肠道菌群有了好转：

<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

从以上菌群评估报告显示，核心菌属和重要菌属没有异常，整体菌群平衡和多样性良好，健康评分显著提升，检测者反馈消化不良症状大幅减轻。

06 结语

功能性消化不良是一种常见的消化系统疾病，其症状包括腹胀、腹泻、便秘等，给患者带来很大的困扰和痛苦。目前，传统的治疗方法主要是针对症状进行缓解，但效果并不理想。近年来的研究表明，肠道微生物与功能性消化不良密切相关，肠道菌群干预成为了治疗功能性消化不良的新途径。

谷禾的肠道菌群检测经验和研究表明肠道菌群的紊乱和异常特征可以对部分功能性消化不良患者症状背后的病理进行分类和解析，为针对性干预和改善提供了新的可能。对肠道微生物与功能性消化不良之间的关系的进一步深入研究和应用有望带来更有效的治疗方法。

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Tag Archive 肠道菌群

抑郁症与肠道微生物群有何关联

01什么是抑郁症？

你是否知道自己正在经历抑郁症

常见的抑郁症状包括：

抑郁症的诊断标准

抑郁症的类型

已知的抑郁症危险因素

02是什么引起的抑郁症？

抑郁症真的是由低血清素引起的吗？

抑郁症的遗传学

肠道菌群与抑郁症

03为什么说肠道菌群与抑郁症有关

抑郁症患者肠道微生物群存在特定生物标志物

清除肠道细菌会加重抑郁/焦虑

引入特定的益生菌改善/减轻抑郁症状

04肠道菌群影响抑郁症的机制途径

肠-脑轴

免 疫 途 径

炎 症 因 子

肠漏——炎症——抑郁症

激 素

代 谢 产 物

神 经 递 质

肠道细菌、炎症和血清素

应 激 反 应

迷 走 神 经

肠道细菌、肠嗜铬细胞、迷走神经

HPA轴

05如何降低抑郁症形成和发展

1. 尽早判别

2. 生活方式

3. 基于肠道菌群的干预

4. 治疗

06结 语

无法坚持运动？解密肠道菌群影响运动积极性

01人与人之间运动能力的显著差异与什么相关？

肠道微生物组的因素位居榜首。

02肠道菌群在运动表现中的功能有多重要？

03肠道菌群如何对身体活动产生影响？

04微生物如何通过肠道控制大脑的神经递质呢？

05结 语

分享 | 肠道菌群和粪便菌群移植治疗炎症性肠病 – 罗马共识

01生态原则和 FMT 管理

02FMT介绍 & 流程制定

制定共识流程

03发病机制和基本原理（A）

04捐助者选择和生物样本库 (B)

05IBD 中的 FMT 试验 (C)

06未来展望（D）

07讨 论

维生素C的功能、吸收代谢、与肠道菌群的关联

01关于维生素C

结 构

功 能

食 物 来 源

02维生素C在人体健康中的重要作用

大脑健康

生产胶原蛋白

增强其他营养素吸收

增强免疫与预防感冒

骨 骼 健 康

皮肤健康

肺部健康

积极情绪

与年龄相关的认知衰退

炎 症

其他健康作用

03维生素C的过量、缺乏、正确补充

缺乏

过量

最佳剂量

04合理补充维生素C的小知识：最大化吸收、与其他药物互作、不同补充形式

如何尽最大可能吸收维生素C？

不适宜维生素C补充剂的人群

与其他药物互作

VC和益生菌可以一起服用吗

静脉注射和口服给药有什么区别？

05体内维生素C水平的评估

抽血

01
什么是抑郁症？

02
是什么引起的抑郁症？

03
为什么说肠道菌群与抑郁症有关

04
肠道菌群影响抑郁症的机制途径

免疫途径

炎症因子

激素

代谢产物

神经递质

应激反应

迷走神经

05
如何降低抑郁症形成和发展

06
结语

01
人与人之间运动能力的显著差异与什么相关？

02
肠道菌群在运动表现中的功能有多重要？

03
肠道菌群如何对身体活动产生影响？

04
微生物如何通过肠道控制大脑的神经递质呢？

05
结语

01
生态原则和 FMT 管理

02
FMT介绍 & 流程制定

03
发病机制和基本原理（A）

04
捐助者选择和生物样本库 (B)

05
IBD 中的 FMT 试验 (C)

06
未来展望（D）

07
讨论

01
关于维生素C

结构

功能

食物来源

02
维生素C在人体健康中的重要作用

骨骼健康

炎症

03
维生素C的过量、缺乏、正确补充

04
合理补充维生素C的小知识：
最大化吸收、与其他药物互作、不同补充形式

05
体内维生素C水平的评估

06
肠道微生物群与维生素C的互作及其对人体健康的影响

结语

01
常见的花青素及膳食来源

02
膳食花青素在人体内的吸收和代谢

03
花青素对肠道微生物群的影响

04
花青素-微生物群对肥胖的改善作用

05
花青素-肠道菌群对糖尿病的影响

06
花青素改善心血管疾病

07
花青素降低神经退行性疾病风险

08
花青素对其他疾病的影响

09
日常补充膳食花青素的一些建议

01
肠道微生物与激素的关联

02
肠道微生物通过激素对宿主的影响

03
性别差异下的肠道微生物群

04
肠道菌群与性激素的相互作用

05
性激素影响下的相关疾病

06
结语