体育锻炼与饮食相结合：调节肠道菌群来预防治疗代谢性疾病

谷禾健康

久坐不动的生活方式已逐渐成为现代社会很多人的一种常态，因此导致2型糖尿病 、肥胖、心血管疾病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病的发病率上升。

★ 代谢性疾病严重危害人体健康

根据世界卫生组织数据库，2019年，代谢风险（即高体重指数 (BMI)、高血糖、高血压和高胆固醇）占全球总健康损失的近 20%。调查发现，2019年，高血压导致了近五分之一的死亡（近1100万人），其次是高血糖（650万人死亡）、高BMI（500万人）和高胆固醇（440万人）。

这些疾病对人们的健康造成了巨大影响，不过定期和适当水平的体育锻炼可以起到预防作用。

最新的研究发现，运动与饮食结合：通过肠道微生物群的相互作用能够更好地预防和调节代谢性疾病。

根据世界卫生组织和美国疾病控制与预防中心的数据，定期进行体育锻炼和饮食干预可以将妊娠糖尿病的患病率降低30%，将死亡风险降低20%至30%。

•运动与肠道微生物

肠道微生物在宿主的整个生命周期中参与影响健康的各种相互作用。

运动促进的微生物群结构和状态的变化在促进有益代谢物的产生、刺激/调节免疫系统、保护宿主免受病原体定植以及控制脂质积累和胰岛素信号。

规律的运动是对肠道的刺激性应激源，可促进有益反应并改善肠道屏障的完整性。

•饮食与肠道微生物

饮食对于塑造微生物群落或代谢物很重要。

微生物群暴露于健康的膳食成分，如膳食碳水化合物、蛋白质、维生素、矿物质和多酚，它们可以产生有益的代谢物，特别是短链脂肪酸和色氨酸代谢物。

这些代谢物参与维持肠粘膜完整性，还介导宿主免疫和稳态反应。相反，不健康的饮食，如高脂饮食，会增加促炎细胞因子的产生，从而导致全身慢性炎症和脂多糖易位，从而增加代谢疾病的风险。

本文讲述了肠道微生物与代谢性疾病的关联，主要包括肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝。

我们还提到了体育锻炼、饮食成分和饮食模式对肠道微生物的影响。并介绍了通过体育锻炼和饮食相结合来预防代谢性疾病的一些研究和相关机制，这可能为预防代谢性疾病提供一条新途径。

01
体育锻炼对肠道菌群的影响

▸ 体育锻炼

体育锻炼被定义为有计划、结构化和重复的体育活动的一个子集，旨在改善或保持身体健康。

注意：定期锻炼是指每周5天，每次至少30分钟的中等强度体育锻炼，或每周3天，至少20分钟的高强度体育锻炼。

★运动与炎症及代谢疾病有关

研究表明，习惯性运动会抑制基础促炎细胞因子的表达，但过度运动会引发多种促炎介质的产生。合理和适度的体育锻炼可以减少代谢性疾病的风险，只有在极端情况下，才会增加体育锻炼相关并发症的风险。

事实上，定期运动会独立影响肠道功能和微生物组特征，进而对预防代谢疾病具有有益作用。

体育锻炼对肠道菌群和宿主健康的影响

编辑​

Zhang L,et al.Nutrients.2022

体育锻炼调节肠道微生物

肠道菌群受性别、遗传、年龄和种族（即不可改变的因素）和可改变的因素（如宿主健康、身体活动、饮食和最终的抗生素治疗）的调节。研究表明，运动对微生物群有独特的影响。

体育锻炼与肠道菌群生物多样性的积极调节有关；体育锻炼在塑造肠道微生物多样性和调节其分布方面的作用已经得到证明。如下表所示：

运动对微生物群与代谢的影响

Donati Zeppa S,et al.Nutrients.2019

•改变原因

体育锻炼引起的肠道菌群改变是由于肠道转运时间 、胆汁酸谱的改变、通过AMPK激活产生短链脂肪酸 、Toll样受体 (TLRs) 信号通路、免疫球蛋白 A (IgA)、B和CD4+T细胞的数量，最后到体重减轻。

AMPK即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子。它表达于各种代谢相关的器官中，能被机体各种刺激激活，包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。

•体重与菌群变化显著相关

在一项分析运动活跃和久坐的40岁以下女性的研究中，几种细菌类群的变化与体重指数 (BMI) 显著相关。即使所有参与者的微生物群组成在运动后的一段时间内发生变化，具有已知抗炎特性和产生短链脂肪酸能力的物种在瘦受试者中更高。

✦运动促进新陈代谢

在运动条件下，肠道微生物的变化会影响营养物质的吸收，进而影响宿主的新陈代谢。来自美国肠道计划的数据表明，进行适度运动（从不运动到每天运动）重塑了微生物组成和功能的变化，促进了老年人尤其是超重老年人更健康的肠道环境。

在动物身上也得到了类似的结果。进行体育锻炼的小鼠通常表现出双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳酸杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）丰度增加。

这些结果可能反映了运动更高的新陈代谢，因为阿克曼菌比例增加通常与更健康的新陈代谢特征相关。

✦对肠道屏障、免疫系统有积极作用

此外，运动可能会对肠道粘液层产生积极影响，肠道粘液层是粘膜相关细菌（如嗜粘蛋白-阿克曼氏菌）的重要基质。适度运动还可以减轻慢性应激诱导的小鼠肠道屏障损伤，减少细菌移位并维持肠道通透性。

罗氏菌属（R.hominis）和普拉梭菌（F.prausnitzii）产生的丁酸盐对健康有益，对肠道功能和脂质代谢有积极影响。普拉梭菌还产生具有抗炎作用的代谢物。

粪球菌属（Coprococcus）属是一种产丁酸盐的属，在经常运动的女性中更为丰富，促进了一些与运动相关的健康影响。

•瘦的人群产丁酸盐菌群丰度较高

在另一项比较瘦和肥胖成年人在饮食控制下参加为期六周的监督耐力运动计划的研究中，仅在瘦受试者中发现产生丁酸盐的分类群增加。

此外，瘦成人的普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）增加，而肥胖成人则减少，而拟杆菌属（Bacteroides）有相反的趋势，证实了体重的影响。

注意：在体重、饮食和年龄正常化后，有氧适能水平较高的个体中产丁酸盐类群的丰度更高。

研究表明，这些微生物是已知的丁酸盐生产者，对促进肠道屏障完整性、调节宿主免疫系统和脂质代谢具有有益作用。

✦肠道微生物影响运动表现

在运动期间和之后，大量的乳酸会释放到血液中。乳酸在耐力表现中具有重要作用，因为它被用作多种器官和组织的燃料。这些器官和组织“学习”使用乳酸作为底物的次数越多，性能提高的越多。

最近证明，全身性乳酸可以穿过肠道屏障进入肠腔，然后可以被韦荣氏球菌属（Veillonella）转化为丙酸。

有报道说，肠道微生物群中的韦荣球菌丰度增加，其甲基丙二酰辅酶A在运动后过度表达。

•提高抗氧化活性

此外，他们证明在老鼠身上，韦荣氏球菌属（Veillonella）接种改善了跑步性能，通过结肠内输注给予丙酸盐也改善了这种性能。

在一项关于小鼠耐力游泳时间的研究中，证明了肠道微生物群的表现和抗氧化活性之间的关系，表明“肠道微生物群的状态可能对运动表现及其与运动员抗氧化酶系统相关的潜在作用至关重要”。

因此，这些研究表明，肠道微生物群对短链脂肪酸产生的调节会影响运动过程中的能量代谢，从而有助于运动诱导的适应。这些微生物群发酵产物也可用作肝脏和肌肉细胞的能量来源，通过长期维持血糖来提高耐力表现。

运动促进健康

✦运动频率不同体内菌群不同

已发现运动员微生物组包含不同的微生物组成，这些微生物主要由韦荣氏球菌（Veillonella）、拟杆菌属（Bacteroides）、普雷沃氏菌属（Prevotella）、甲烷杆菌（Methanobacteriaceae）和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)所组成。

参与能量和碳水化合物代谢的分类群的丰度，如普雷沃氏菌和史密森甲烷杆菌，被发现在职业自行车手中明显高于业余自行车手，并且与训练频率相关。

在超重的成年人中，遵循富含纤维和全谷物的饮食六周后，普雷沃氏菌的丰度可预测体重减轻，这表明应在个性化营养策略中考虑肠型以对抗肥胖。短链脂肪酸的产生，尤其是丁酸，是肠道健康的重要标志，在人类运动后会增加。

✦经常运动肠道菌群多样有助于促进健康

职业橄榄球运动员的肠道微生物表现出更大的α多样性和厚壁菌门与拟杆菌门比率的下降. 与久坐不动的女性相比，进行常规运动量的女性显示出更多的促进健康的分类群，例如

普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）↑↑↑

罗氏菌属（Roseburia hominis）↑↑↑

嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila) ↑↑↑

这些物种与促进健康的作用有关。先前已在运动员的微生物群中描述了高丰度的阿克曼菌，而低水平与炎症性肠病患者的代谢紊乱（肥胖、代谢综合征和 II 型糖尿病）有关。

•增加有益菌丰度预防疾病

检查了20名业余跑步者在半程马拉松比赛前后的粪便代谢物和微生物群。

根据α多样性分析，多样性几乎没有差异，但是，某些微生物群成员的丰度在跑步前后显示出差异。在门水平上，跑步后检测到在人体肠道中的功能未知的Lentisphaerae和Acidobacteria。

在物种水平上，Coriobacteriaceae和Succinivibrionaceae显著增加。

放线菌门(Actinobacteria)参与胆汁盐和类固醇激素的代谢以及人体肠道中膳食多酚的激活。Coriobacteriaceae与15种代谢物呈正相关，表明Coriobacteriaceae的代谢可能是运动预防疾病和改善健康结果的潜在机制。

这些增加的代谢物表明，跑步促进了微生物群衍生的新陈代谢。

•减少致病菌，具有抗炎作用

在属水平上，半程马拉松跑减少了粪便中Ezakiella、Romboutsia和放线杆菌（Actinobacillus）的丰度，但增加了粪球菌（Coprococcus）和Ruminococcus bicirculans。

放线杆菌属会导致几种不同的动物疾病，例如牛的放线菌病、新生马驹的烈性败血症和人类牙周病。

因此，对这种潜在病原体的抑制表明运动具有抗炎作用。还需注意，戊糖磷酸途径是一种与糖酵解平行并涉及葡萄糖氧化的代谢途径，是半程马拉松跑后最丰富的途径。这些发现强调了运动促进健康益处的微生物群衍生机制。

运动类型与强度影响肠道菌群组成

✦不同运动类型菌群组成不同

为了研究特定运动类型和运动员饮食对肠道微生物群的长期影响。比较了15名久坐不动的健康男性（作为对照组）、15名健美运动员和15名长跑运动员的粪便微生物群特征、膳食摄入量和身体成分。

运动类型与运动员饮食模式相关（即，健美运动员：高蛋白、高脂肪和低碳水化合物/膳食纤维饮食；长跑运动员：低碳水化合物和低膳食纤维饮食）。

虽然运动员类型在肠道微生物群α和β多样性方面没有差异，但它与几种细菌的相对丰度显著相关。例如，在属水平上，普拉梭菌（Faecalibacterium）、萨特氏菌（Sutterella）、Clostridium、嗜血杆菌、艾森氏菌属最高，而双歧杆菌和副双歧杆菌在健美运动员中最低。

在物种水平上，广泛用作益生菌的肠道有益菌（青春双歧杆菌、长双歧杆菌、清酒乳杆菌）和产生短链脂肪酸的有益菌（经黏液真杆菌属、霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)）在健美运动员中最低，在对照组中最高。

在长跑运动员中，蛋白质摄入量与多样性呈负相关，而在健美运动员中，脂肪摄入量与双歧杆菌呈负相关。这些差异可能与运动中的的营养状况有关。

✦不同生理状态下运动效果不同

此外，体育锻炼所产生的变化似乎取决于个人的生理状态。例如，无论是肥胖-高血压大鼠还是正常大鼠，规律的强迫运动都会对微生物群丰富度产生不同的影响。高脂肪饮食后运动对大鼠微生物群的改变与正常饮食的大鼠不同，糖尿病小鼠产生的改变也不同于对照小鼠。

•幼年运动对微生物群影响更显著

最后，据观察，与成年大鼠相比，运动对幼年大鼠的微生物群产生更有效的改变。在这些研究运动训练对肠道微生物组影响的小鼠研究中，一个共同发现是α多样性增加。使用基于小鼠的模型的其他几项研究也表明，与久坐不动的动物相比，运动的动物的α多样性增加。

高强度运动对肠道微生物不利

需要注意的是，高强度运动可能会对肠道功能产生有害影响。总共70%的运动员在剧烈运动后可能会出现腹痛、恶心和腹泻。

长时间运动还会导致微生物多样性减少，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）数量增加。过度运动会诱发增加肠道通透性的压力，这可能导致细菌及其有毒产物（包括微生物群衍生的脂多糖）进入血液并激活全身炎症。易位的脂多糖激活 TLR，促进NF-kB通路激活和炎性细胞因子的产生，最终导致内毒素血症。

运动强度是一个有争议的问题；我们必须考虑到各种运动形式，以及运动的持续时间。同时，要针对不同人群制定不同的干预方案；目的在于激励久坐不动的人摆脱不健康的生活方式。

小结

运动会改变参与代谢模式的分子的转换，并刺激神经内分泌激素的释放，这些激素直接或通过免疫系统间接与肠道相互作用。

总之，运动的强度、时间和类型会影响肠道微生物群的组成，因为它还与受试者的性别、年龄、健康状况和训练状态有关。已经证明，低水平但持续进行的身体活动可以增加微生物群的多样性，改善受试者的代谢特征和免疫反应，而急性剧烈运动可能会对运动员的微生物群及其总体健康造成有害影响。

02
饮食对肠道菌群的影响

碳水化合物

碳水化合物是由碳、氢和氧三种元素组成，自然界存在最多、具有广谱化学结构和生物功能的有机化合物。

不同种类的水果、蔬菜和全麦谷物是膳食碳水化合物的主要来源。在人类基因组中，只有不到20种糖苷酶被鉴定为参与消化膳食碳水化合物的酶。

唾液淀粉酶首先在口腔内将复杂的碳水化合物分解为单糖，易消化的碳水化合物可通过胰淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶、半乳糖酶和乳糖酶等降解消化。复杂的不易消化的膳食碳水化合物驱使我们的肠道微生物进化出碳水化合物活性酶库，以便有效地竞争营养。

✦不同的碳水化合物对肠道影响不同

宿主的肠道不断被动态排列的碳水化合物淹没。而不同的碳水化合物对肠道的影响各不相同。

•简单的碳水化合物导致宿主代谢紊乱

已经注意到，简单的碳水化合物（例如蔗糖、果糖）会引起微生物群快速重塑，从而导致宿主代谢紊乱。

✦复杂的碳水化合物对健康有利

复杂的碳水化合物，特别是某些微生物群可接触的多糖和膳食纤维，为在该栖息地竞争的密集微生物群提供食物，对肠道微生物生态学和健康产生重大影响。

多糖含量高的饮食与上调的肠道微生物群落多样性有关，并促进有益微生物的生长，例如阿克曼氏菌、双歧杆菌和乳杆菌。同时，肠道微生物可以使用中间寡糖来生成对宿主有益的短链脂肪酸。

•增强肠道屏障

例如，铁皮石斛多糖 (DOPs) 不易消化和吸收，但会促进肠道微生物产生更多的丁酸，主要由Parabacteroides sp. HGS0025产生，从而介导肠道健康和免疫功能的改善。

铁皮石斛多糖干预还可以通过作用于嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)来促进粘蛋白合成，从而增强肠道屏障功能。

•参与抗炎保护

五味子的其他多糖还逆转了肠道微生物生态失调并上调了丁酸和丙酸的产生，这可能参与了抗炎保护机制。

蛋白质

膳食蛋白质是另一种关键的常量营养素，人们每天必须摄入一定量蛋白质，以获得氨基酸和一定量的氮元素，用于合成组织蛋白质。

★ 蛋白质摄入过高或过低都不健康

它还可以调节微生物组成和代谢产物的产生。蛋白质摄入量与健康之间的关系遵循U形曲线，其中较低的蛋白质摄入量与营养不良状态相关，而高于可耐受限度的摄入量与营养过剩疾病相关。

注：世界卫生组织建议普通成人每日蛋白质摄入量为0.83g/kg。

✦影响肠道环境

膳食蛋白质消化的产物是氨基酸。肠道微生物降解的氨基酸代谢物包括短链脂肪酸、支链脂肪酸、吲哚、酚、硫醇、硫化物、氨和胺。这些代谢产物参与与宿主健康和疾病相关的各种生理功能。

一方面，蛋白质降解提供必需的游离氨基酸作为结肠细胞的替代能源. 另一方面，这个过程也会释放出有毒的代谢副产物，如氨、硫化物和酚类，它们对局部肠道环境有害。

研究表明，适度限制日粮蛋白质可以塑造微生物群组成和多样性的和谐平衡，并改善成年猪的肠道屏障功能。

▸ 高蛋白饮食

•高蛋白饮食导致菌群减少和一些疾病

高蛋白饮食者毛螺菌科(Lachnospiraceae)、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia）的丰度减少。

此外，蛋白质，尤其是红肉和加工肉类中的蛋白质，是左旋肉碱和胆碱的来源，可被肠道微生物代谢并产生三甲胺 (TMA)，随后被氧化为三甲胺N-氧化物 (TMAO)。高TMAO浓度与心血管疾病或死亡风险增加相关。

•经常运动蛋白质需求大

值得注意的是，运动员可能需要更多的蛋白质来支持骨代谢，保持足够的蛋白质合成和能量代谢，以及在强化/长时间的运动程序中保持足够的免疫功能和肠道完整性。

研究建议接受过耐力和力量训练的运动员的蛋白质摄入量为1.2-1.7克每公斤体重/天。

注：缺乏蛋白质可能导致女运动员月经失调。

脂肪

膳食脂肪是指我们每日所吃各种食物含油脂的总和。来自植物和动物的膳食脂肪是人类生长发育的能量储备来源。

▸ 消化过程

脂肪首先被口腔中的舌脂肪酶和胃脂肪酶消化。接下来被胰脂肪酶水解成游离脂肪酸（FFA）；大部分游离脂肪酸被小肠吸收，少数会通过胃肠道并直接改变肠道微生物成分。

✦膳食脂肪导致肠道微生物改变

与橄榄油或红花油相比，以棕榈油为基础的饮食可能会导致体重增加，对微生物群多样性产生负面影响，并增加厚壁菌门与拟杆菌门的比例。

•高脂饮食减少了有益菌和短链脂肪酸

饱和脂肪酸降低拟杆菌属、普雷沃氏菌属、乳酸菌属和双歧杆菌属。与低脂饮食相比，食用高脂饮食也显著减少了短链脂肪酸的释放。

✦高脂饮食不利于健康

•高脂饮食易导致结肠癌

膳食脂肪引起的肠道微生物群成分变化也可以调节微生物衍生的次级胆汁酸 (BA) 的产生。高脂饮食引发增强的胆汁酸放电，导致初级胆汁酸的结肠浓度增加。然而，5%到10%的胆汁酸没有被重吸收，而是被大肠中的微生物转化为次级胆汁酸，这对人体有害并会促进结肠癌发生。

•高脂饮食易导致炎症

此外，在高脂饮食小鼠中观察到的微生物群失调引起脂多糖从肠腔进入体循环，从而激活宿主促炎信号通路，然后引发低度全身炎症。

膳食纤维

▸ 定义

膳食纤维的定义一直存在争议，一般将膳食纤维定义为具有三个或三个以上单元的可食用碳水化合物聚合物，对内源性消化酶有抵抗力，因此在小肠中既不水解也不吸收。

✦膳食纤维的作用

•重要能量来源

膳食纤维是盲肠和结肠微生物群的重要能量来源。特定肠道条件下的厌氧菌会激活其由关键酶和代谢途径组成的机制，这些机制可以代谢复杂的碳水化合物，从而导致产生短链脂肪酸等代谢物。

•影响微生物多样性

值得注意的是，限制膳食纤维不仅会导致微生物多样性的减少和短链脂肪酸的产生，还会改变肠道微生物的代谢以利用不太有利的底物，这可能对宿主有害。

Q1

什么是短链脂肪酸？

短链脂肪酸是主要由乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐组成的有机产物。短链脂肪酸在调节宿主代谢、免疫系统和细胞增殖方面具有关键作用。

短链脂肪酸在盲肠和近端结肠中浓度很高，它们被用作结肠细胞的能量来源（尤其是丁酸盐），但也可以通过门静脉输送到外周循环，作用于肝脏和外周组织。尽管短链脂肪酸在外周循环中的水平很低，但现在人们普遍认为它们在宿主体内充当信号分子并调节不同的生物过程。

✦高纤维饮食有助于降低危害

为人类志愿者提供高蛋白、低碳水化合物的饮食不仅显著减少了总短链脂肪酸和丁酸盐的产生，还导致氨基酸发酵产生的潜在有害代谢物增加，包括支链脂肪酸、氨、胺、N-亚硝基化合物、酚类化合物、硫化物、吲哚化合物和氢气硫化物。这些代谢物的细胞毒性和促炎特性导致慢性疾病的发展，尤其是结直肠癌。

考虑到糖酵解发酵和蛋白水解发酵之间的权衡，高纤维饮食可能会抑制蛋白质发酵，抵消肉类和脂肪的许多不利影响，从而降低这些食物成分的危害。

其他膳食成分

稳定的肠道微生物群落受多种必需成分的影响，例如维生素、矿物质和多酚。

✦维生素

维生素是维持正常生理功能所需的少量辅助因子。人类无法合成大多数维生素来满足我们的日常需求，因此必须从外部获取。

•改变肠道微生物丰度和多样性

值得注意的是，肠道微生物有能力调节各种维生素的合成和代谢输出。随后，维生素还可以显著改变肠道微生物的丰度和多样性。

例如，维生素A可以上调对健康有益的微生物群，包括双歧杆菌、乳酸杆菌和阿克曼氏菌。

✦矿物质

与维生素一样，矿物质是微量营养素，它们在宿主新陈代谢和与肠道微生物群进行积极互动方面发挥着重要作用。

•影响肠道菌群和慢性疾病

已经证明，镁缺乏与慢性病发病率增加有关，并且镁缺乏小鼠体内的双歧杆菌含量会降低四天。不过，如果长期缺镁（21 天），双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度会增加。

需要进行更多临床试验来确定缺镁和补充镁对避免不良反应的影响。

✦多酚

多酚是广泛存在于植物性食物中的一大类化合物，其中一些与肠道健康有关。

•抑制有害菌，促进益生菌

例如茶多酚可以抑制幽门螺杆菌和金黄色葡萄球菌等有害细菌的生长，并刺激或促进双歧杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）等肠道有益菌的生长。

•调节肠道微生物

类黄酮可以影响和重塑肠道菌群的组成，发挥益生元和杀菌作用，尽管证据尚不确凿，它们的全身抗炎作用可能至少部分与微生物群的调节有关。

多酚的“益生元样”作用已经通过对人类肠道微生物群的体外研究以及临床前和临床试验中的体内观察到，在这些试验中，补充多酚和富含多酚的食物被证明可以调节肠道微生物群。

多酚有利于生长的其他有益物种包括：

嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）、

普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）

罗氏菌属（Roseburia spp）

✦多酚人体利用度较低

不幸的是，许多天然多酚，如浓缩或可水解的单宁和糖基化多酚衍生物（与葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、核酮糖、阿拉伯吡喃糖等糖结合）的特点是人体肠道吸收率低。口服生物利用度的降低严重限制了这些化合物的潜在有益作用。

•经肠道微生物作用更容易吸收

有趣的是，这些通常在饮食中保持无活性的多酚在肠道微生物群去除糖部分后被生物转化为活性化合物。这些代谢物可以保留母体化合物的抗氧化和多效活性，同时还表现出增加的肠道吸收和更好的生物利用度。

因此，类黄酮通过微生物群的生物转化，可以更容易地到达血液并在全身水平发挥其生物学相关作用。

总的来说，微生物群和多酚之间的相互积极的相互作用可能会促进人们的健康。

饮食模式

除了个别营养素，饮食模式对肠道微生物群的代谢活动也有显著影响。

世界范围内的饮食习惯多种多样，包括西式饮食、地中海饮食、生酮饮食、间歇性禁食等。

饮食模式对肠道微生物群介导的健康的影响

Zhang L,et al.Nutrients.2022

▸ 西式饮食

西式饮食，是一种以高含量精加工糖和碳水化合物、高含量饱和脂肪酸、高含量动物蛋白以及低含量膳食纤维为特征的一种现代饮食方式。

•西式饮食影响肠道微生物群稳态

在西方饮食中，大部分能量由非细胞营养素提供，这些营养素更容易被微生物和人体细胞消化。易于获取的非细胞营养素的数量增加会影响pH值、肠道微生物群成分和新陈代谢的变化，从而影响肠道微生物群稳态的调节和维持。

•易导致炎症

另一方面，高脂饮食的消耗也增加了促炎细胞因子的产生，从而导致全身性慢性炎症和脂多糖易位。

不同饮食对肠道菌群和宿主生理功能的影响

Makki K,et al.Cell Host Microbe.2018

▸ 地中海饮食

“地中海式饮食”是指有利于健康的，简单、清淡以及富含营养的饮食。这种特殊的饮食结构强调多吃蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类、坚果类食物，其次才是谷类，并且烹饪时要用植物油（含不饱和脂肪酸）来代替动物油（含饱和脂肪酸）。

•降低免疫性疾病风险

与西方饮食不同，地中海饮食被认为是全球最健康的饮食模式之一。更好地坚持地中海饮食与总死亡率的显著降低以及免疫系统失调、心血管疾病、认知能力下降和癌症的风险降低有关 。

•改善微生物群组成

此外，地中海饮食改变了微生物群的组成，有利于有益细菌，例如狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)和青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis），并抑制病原体的生长，恢复可能有益的微生物。

▸ 生酮饮食

生酮饮食是一种高脂肪、充足蛋白质和低碳水化合物的饮食。

身体通过限制碳水化合物的可用性来燃烧脂肪而不是碳水化合物来获取卡路里。研究表明，生酮饮食对肠道微生物群的影响有好有坏。

•有营养不足的风险

一方面，生酮饮食营养不足的风险更大，并且由于缺乏纤维、必需的维生素、矿物质和铁，可能无法维持健康的微生物群。

•缓解结肠炎

另一方面，研究表明，随着阿克曼氏菌丰度的急剧增加，生酮饮食在DSS诱导的接受者中赋予微生物群益处并缓解结肠炎和产丁酸的罗氏菌属(Roseburia) ; 此外，在喂食生酮饮食的小鼠中发现大肠杆菌（Escherichia）/志贺氏菌（Shigella）的丰度减少。

▸ 间歇性禁食

间歇性禁食是一种类似于热量限制的饮食干预，包括各种操纵进餐时间以改善身体成分和整体健康的计划。

Chow LS,et al.Endocr Rev.2022

•缓解慢性疾病

研究发现间歇性禁食在动物模型中对广泛的慢性疾病（包括肝病、2型糖尿病、心血管疾病和脑功能）以及体重减轻具有强大的疾病缓解功效。

•增加肠道微生物丰富度

间歇性禁食似乎对肠道微生物群有积极影响。临床前研究一致表明，间歇性禁食有助于增加肠道微生物的丰富度，丰富嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和乳杆菌（Lactobacillus），减少假定的促炎类群脱硫弧菌属（Desulfovibrio）和Turicibacter，并增强抗氧化微生物代谢途径。

建议

我们应该合理搭配膳食，尽量做到高纤维低脂肪的摄入，并保证一定量的碳水和蛋白质，以及不可缺少的微量元素。有助于降低代谢性疾病风险，恢复肠道环境，提升健康水平。

03
肠道微生物与代谢性疾病

遗传变异被认为是代谢疾病的主要驱动因素，但这些变异的遗传概率相当有限。最近肠道微生物群被怀疑是驱动代谢疾病的另一个因素。

与健康个体相比，大多数患有肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝的人群肠道微生物多样性降低。肠道微生物的组成如果被外部因素改变，会导致肠道微生物与宿主之间的共生关系发生巨大变化，这对于代谢疾病的发展至关重要。

肥胖

肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，是体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。由于食物摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理、生理改变或潜伏。

✦肥胖个体的微生物能量获取显著增加

通过行为改变（例如高脂饮食和抗生素的使用）改变肠道微生物可能是肥胖大流行的强大驱动力。

关于肠道微生物群在介导肥胖发病机制中作用，基于动物模型的发现。肥胖的微生物群导致从饮食中获取的能量显著增加。

据观察，与接受瘦捐赠者微生物群的小鼠相比，将肥胖捐赠者的微生物群引入无菌 (GF) 小鼠会导致能量获取能力增加。同样，可转移的肥胖相关微生物群比“瘦微生物群”定植更有助于全身脂肪的积累。

✦菌群丰度发生变化

肠道微生物成分在肥胖和瘦弱个体之间存在差异。人体研究观察到，与非超重个体相比，超重个体的微生物群的特征是拟杆菌（Bacteroides）的丰度较低，而厚壁菌门(Phylum Firmicutes)的丰度较高 。

在属水平上，一项宏基因组关联研究揭示了多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)在肥胖个体中的不足。

有趣的是，用B. thetaiotaomicron灌胃可以减轻饮食引起的小鼠体重增加和肥胖，这意味着益生菌或微生物化合物可能是未来潜在的抗肥胖方式。

2型糖尿病

2型糖尿病也被认为受到肠道微生物成分和功能失调的影响。

✦肠道微生物丰度与2型糖尿病相关

临床报告表明，双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳杆菌（Lactobacillus）和产丁酸细菌 (例如 Akkermansia muciniphila) 的相对丰度与2型糖尿病呈负相关，而梭菌属（Clostridium spp）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）、梭杆菌属（Fusobacterium）和经黏液真杆菌属（Blautia）与2型糖尿病呈正相关。

•肠道屏障受损影响2型糖尿病

肠道微生物的失调可能通过破坏紧密连接蛋白 (TJP) 损害肠道屏障，随后导致粘膜渗漏和代谢性内毒素血症，这是胰岛素抵抗和2型糖尿病发展的主要因素之一。

此外，肠道微生物可能参与葡萄糖调节。一项研究表明，与未接受结肠切除术的患者相比，接受全结肠切除术的患者患2型糖尿病的风险增加。

因此，营造一个良好的肠道稳态有助于预防2型糖尿病。

心血管疾病

心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。

心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。

肥胖、2型糖尿病、血脂异常、高血压和不健康的生活方式，如吸烟、缺乏运动和不良饮食习惯等，都涉及心血管疾病的病理过程和危险因素。

✦肠道微生物影响心血管疾病

值得注意的是，这些因素中的大多数都与肠道微生物有关，基因组测序和宏基因组分析也揭示了心血管疾病表型与特定微生物类群变化或肠道微生物丰富度和多样性之间的关联。

早期研究表明，在动脉粥样硬化斑块中检测到细菌 DNA（主要是Chryseomonas），其特征与疾病状态相关的分类群相匹配.

•肠道菌群丰度发生变化

此外，宏基因组分析表明，心血管疾病患者的肠道微生物组与健康个体不同，这主要表现为链球菌属（Streptococcus spp.）和肠杆菌属（Enterobacteriaceae spp.）的丰度升高。以及拟杆菌属（Bacteroides spp.）、普氏菌属（Prevotella copri）和Alistipes shahii的丰度下降。

•肠道微生物作用机制

在机制层面，肠道微生物对心血管疾病的影响与炎症、肠道屏障功能和代谢物的调节有关。肠道微生物群中与生态失调相关的变化会损害肠道屏障，导致循环脂多糖水平升高，而脂多糖可通过 Toll 样受体 (TLR)-MyD88信号通路激活炎症信号，从而释放促炎细胞因子，从而在宿主中协调炎症状态。

先前的研究表明，心力衰竭患者的肠道完整性受损，血液中促炎细胞因子水平升高与症状严重程度和较差的预后相关。在依赖代谢的途径中，肠道微生物裂解一些含三甲胺的化合物产生三甲胺，三甲胺可被黄素单加氧酶进一步氧化成氧化三甲胺。氧化三甲胺激活 MAPK、NF-κB 信号通路，促进炎症基因表达，从而影响心血管疾病患者的脂质代谢并增加甘油三酯，降低高密度脂蛋白。

非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝是一种与肥胖有关的疾病，通常被认为是代谢综合征的肝脏表现。

多项临床前和临床研究强调了肠道微生物群在非酒精性脂肪肝发病机制中的作用，尽管对因果关系还不确定。

✦微生物多样性较低

简而言之，与健康受试者相比，非酒精性脂肪肝患者的肠道微生物群多样性较低，Anaerobacter、链球菌（Streptococcus）、大肠杆菌（Escherichia）和乳酸杆菌（Lactobacillus）的物种丰度增加，普雷沃氏菌（Prevotella）、颤螺菌属（Oscillibacter）和Alistipes spp的丰度较低。

注：肠道微生物群影响非酒精性脂肪肝的机制可能是在肠-肝轴方面。

✦影响其他疾病

除了肠道微生物群失调外，非酒精性脂肪肝还与胆汁酸的肠肝循环、肠道微生物群介导的肠粘膜炎症和相关的粘膜免疫功能损伤有关。

04
代谢性疾病的预防与调节

高热量饮食和久坐不动的生活方式导致肥胖的发病率上升，这在很大程度上是由能量摄入超过能量消耗造成的。

大量流行病学证据表明，肥胖是诱发其他代谢性疾病（包括2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝）的危险因素。

代谢性疾病严重影响人们的健康，这一疾病主要是日积月累的不良习惯引起的，那么有什么可以预防或是降低这类疾病发病率的方法呢？

运动搭配饮食

✦运动加饮食效果更好

确定有效的干预措施是改善代谢性疾病的重要途径。前文已有讲到运动和饮食都会调节肠道微生物并改善代谢性疾病。

事实上，当一项计划包括饮食和体育锻炼时，与单独锻炼或饮食相比，会有更有效的改变。肠道微生物的多样性和功能也受到饮食和体育锻炼的影响。

锻炼与饮食结合通过调节肠道菌群来预防代谢性疾病

Zhang L,et al.Nutrients.2022

在这里，我们总结了一些动物和人类通过饮食加运动干预改善代谢性疾病的研究。

饮食诱导期间重复运动增加了免疫和代谢能力

在饮食诱导的肥胖期间，重复运动增加了小鼠远端肠道微生物群的α多样性和代谢能力。

适度运动和低脂饮食对高脂饮食诱导的肥胖小鼠的体重减轻和巨噬细胞免疫能力具有有益影响。

运动搭配低碳饮食减少了脂肪以及预防糖尿病

此外，一项为期6个月的随机干预计划表明，有氧运动和低碳水饮食提供了一种更有效的方法，可以通过改变肠道微生物群成分来减少肝脏脂肪和预防糖尿病。

低碳饮食加运动改善了心脏代谢

一项针对超重/肥胖中国女性表明，低碳水化合物饮食与运动训练相结合会增加产生短链脂肪酸的经黏液真杆菌属（Blautia）并减少与2型糖尿病相关的Alistipes属，导致显著的体重减轻，并改善血压、胰岛素敏感性和心肺健康，这表明低碳水饮食和运动干预可能通过调节肠道微生物在心脏代谢健康中发挥作用。

✦降低肝脏脂肪含量

最近的一项随机对照试验表明，与运动或单独饮食干预相比，饮食加运动干预可以显著降低肝脏脂肪含量并增加关键微生物的多样性和稳定性，这为制定饮食加运动干预策略提供了更有效的途径用于预防非酒精性脂肪肝。

✦有效控制血糖

在禁食状态下锻炼会产生有利的代谢适应，伴随着稳定的血糖浓度和升高的血液游离脂肪酸浓度，这可能更有效地改善胰岛素抵抗个体的胰岛素敏感性和控制血糖。

✦保护肠道屏障

肠道屏障是一种选择性的物理和免疫屏障，可促进营养、水和电解质吸收进入循环，同时阻止有害病原体和有毒管腔物质的转移。

如前所述，代谢疾病可能长期存在和加重的病理生理状态之一是肠道稳态失调释放内毒素，造成肠道渗漏，从而在宿主中诱发慢性低度炎症状态。

饮食和运动可以调节参与维持上皮膜完整性的紧密连接蛋白的表达，从而改善肠道通透性并降低慢性病风险。

从肠道微生物的角度来看，体育锻炼和饮食相结合可以缓和肠道屏障功能障碍，保持粘液厚度和肠道通透性。

✦影响代谢物的利用

饮食和运动的结合也会影响肠道微生物如何利用和合成代谢物。

肠道微生物和相应的代谢物以不同的方式与宿主协同作用，影响肠道稳态并为代谢性疾病提供保护性干预。具体而言，短链脂肪酸是微生物发酵或肠道中膳食多糖转化的主要终产物之一。而运动是短链脂肪酸的有效调节剂，对丁酸盐浓度具有特殊影响。

短链脂肪酸是肠上皮细胞的主要能量来源，参与维持肠粘膜完整性，改善糖脂代谢，控制能量消耗，调节免疫系统和炎症反应。在动物模型中，补充短链脂肪酸已被证明可以通过增加能量消耗和葡萄糖耐量来改善代谢，并且可能有助于延迟或减轻糖尿病并导致体重减轻。

益生菌、益生元

益生菌、益生元等已被提议作为预防代谢性疾病的有效手段。

益生菌、益生元等对代谢性疾病的作用

编辑​

Li HY, et al.Nutrients.2021

✦调节肠道菌群

含有Bifidobacterium lactis LMG P-28149和Lactobacillus rhamnosus LMG S-28148的益生菌混合物可以调节肥胖相关肠道菌群的组成，恢复嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）和Rikenellaceae的丰度，同时降低乳杆菌科的丰度。

✦改善代谢功能、减轻炎症

肠道微生物群被认为是肥胖和2型糖尿病代谢炎症的触发因素，罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)的给药可以通过抑制有害细菌（如小肠结肠炎耶尔森氏菌）的生长和改善TLR1-中的连四硫酸盐代谢来改善代谢功能有肠道炎症的缺陷小鼠。

此外，摄入干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)可通过减少厚壁菌门和拟杆菌门来预防围产期大鼠代谢相关性高血压比率和血管紧张素转换酶 (ACE) 的表达，同时增加阿克曼菌和乳杆菌的丰度。

✦合生元有效改善肥胖

合生元被认为是预防肥胖的新领域，与单独的益生菌相比，omega-3脂肪酸与含有双歧杆菌、乳杆菌、乳球菌和丙酸杆菌的活益生菌混合物显示出更显著的肝脂肪变性和脂质积累减少。

此外，结合地衣芽孢杆菌和低聚木糖的口服补充剂可以更有效地改善肥胖大鼠的体重增加和脂质代谢，同时降低脱硫弧菌科和瘤胃球菌科的丰度。

Lactobacillus plantarum PMO 08与奇亚籽的混合物显示出对肥胖小鼠的协同抗肥胖作用，并为植物乳杆菌的生长创造了更有利的肠道微环境。

小结

益生菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）、益生元（如菊粉低聚果糖和其他多糖）、合生元（由益生菌菌株和益生元食品组成）等的干预可以使对代谢功能有重要影响。

主要通过调节肠道菌群组成、调节肠道微生物代谢物、改善肠道屏障功能这三个机制。

05
结语和未来展望

健康的饮食与体育锻炼相结合，可促进有益代谢物的产生并缓和肠屏障功能障碍，从而保护宿主免受入侵微生物的侵害，有助于维持体内平衡和预防代谢性疾病。

然而，虽然传统上这两种干预措施都被接受和实施，但很少有深入研究关注基于微生物群的策略。还需要更多的研究来确定肠道微生物是否可以作为对饮食和运动干预做出反应的代谢疾病的重要预测因子。

主要参考文献

Zhang L, Liu Y, Sun Y, Zhang X. Combined Physical Exercise and Diet: Regulation of Gut Microbiota to Prevent and Treat of Metabolic Disease: A Review. Nutrients. 2022 Nov 11;14(22):4774. doi:10.3390/nu14224774. PMID: 36432462; PMCID: PMC9699229.

Donati Zeppa S, Agostini D, Gervasi M, Annibalini G, Amatori S, Ferrini F, Sisti D, Piccoli G, Barbieri E, Sestili P, Stocchi V. Mutual Interactions among Exercise, Sport Supplements and Microbiota. Nutrients. 2019 Dec 20;12(1):17. doi: 10.3390/nu12010017. PMID: 31861755; PMCID: PMC7019274.

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Li HY, Zhou DD, Gan RY, Huang SY, Zhao CN, Shang A, Xu XY, Li HB. Effects and Mechanisms of Probiotics, Prebiotics, Synbiotics, and Postbiotics on Metabolic Diseases Targeting Gut Microbiota: A Narrative Review. Nutrients. 2021 Sep 15;13(9):3211. doi: 10.3390/nu13093211. PMID: 34579087; PMCID: PMC8470858.

新冠疫情下免疫的重要性以及肠道菌群在其中的作用

谷禾健康

今年是新冠病毒影响的第三年了，在病毒的影响下，我们的生活方式发生了很大的变化。近日，多地政府颁布了疫情防控的新政策，除了一些特殊场所，出入其他场所不用扫场所码了。

从一方面说，这样的情况方便了我们日常的生活，但是从另一方面来讲，对于病毒的防范没有那么严格了。最终如果全面放开的话，我们可能需要通过自身的免疫来抵抗病毒，最终实现与病毒的共存。

★ 面对新冠病毒，健康仍是第一位

新冠疫情给全球带来了不可估量的损失。经济发展缓慢，生产制造受阻，人们精神压力增大。但是无论如何，健康仍然是第一位的，健康乃生死大事，是众多其他所愿所求之根本。

在疫情防范严格时尚且有那么多人感染，那么在逐渐放宽的今天，我们应该如何避免新冠病毒感染，并在感染后将影响降到最低呢？免疫在这其中发挥了关键的作用。

本文从人体内的免疫作用概述开始，讲述了免疫系统如何抵抗细菌及病毒的感染，影响免疫的诸多因素、新冠病毒下身体的免疫，以及微生物群对免疫的影响。

在文章的最后，提出了一些有助于提高免疫力的方法。希望可以帮助人们更好地了解免疫，以便在当下和未来拥有健康的身体，不受病毒所侵害。这对未来以微生物群为中心的预防和治疗方法也具有启示意义。

本文主要从以下几个方面讲述

●免疫与免疫系统

●免疫力的高低与评估

●新冠病毒在人体中的免疫反应

●影响免疫的因素

●肠道菌群对免疫的影响

●提高免疫力的方法

01
免疫与免疫系统

免疫

我们常说“一个人的免疫力好，就不容易生病”。那么，什么是免疫力呢？

免疫力

免疫力是人体自身的防御机制，是人体识别和消灭外来侵入的任何异物（病毒、细菌等）；处理衰老、损伤、死亡、变性的自身细胞以及识别和处理体内突变细胞和病毒感染细胞的能力。

现代免疫学认为，免疫力是人体识别和排除“异己”的生理反应。数百万年来，人类生活在一个既适合生存又充满危险的环境，人类得以存续，也获得了非凡的免疫力。所以说免疫力是生物进化过程的产物。

▸ 非特异性免疫

非特异性免疫，也叫固有免疫。它和特异性免疫都是人类在漫长进化过程中获得的一种遗传特性，但是非特异性免疫是人一生下来就具有，而特异性免疫需要经历一个过程才能获得。

当细菌侵入到机体的不同部位，机体的免疫系统通过皮肤黏膜屏障作用对病原体的侵入开始攻击。当病原体突破体表和黏膜层进入机体内部遇到固有免疫细胞及分子所介导的固有免疫应答。

固有免疫应答是指固有免疫分子和细胞在遇到细菌后，被即刻激活且发挥生物学效应，将病原体和异物清除的过程。

固有免疫应答出现在宿主抗感染应答的早期阶段，以抗原非特异性方式识别和清除细菌。

✦特点

•作用范围广：机体对入侵抗原物质的清除没有特异的选择性。

•反应快: 抗原物质一旦接触机体，立即遭到机体的排斥和清除。

•有相对的稳定性: 既不受入侵抗原物质的影响，也不因入侵抗原物质的强弱或次数而有所增减。

•有遗传性：生物体出生后即具有非特异性免疫能力，并能遗传给后代。

▸ 特异性免疫

特异性免疫又称获得性免疫或适应性免疫，这种免疫只针对一种病原。是获得免疫经后天感染(病愈或无症状的感染)或人工预防接种(菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等)而使机体获得抵抗感染能力。

一般是在微生物等抗原物质刺激后才形成的(免疫球蛋白、免疫淋巴细胞)，并能与该抗原起特异性反应。

✦特点

•具有特异性（或称专一性）：机体的二次应答是针对再次进入机体的抗原，而不是针对其他初次进入机体的抗原。

•有免疫记忆：免疫系统对初次抗原刺激的信息可留下记忆。

•有多种细胞参与：针对抗原刺激的应答主要是T细胞和B细胞，但在完成特异性免疫的过程中，还需要其他一些细胞（巨噬细胞、粒细胞等）的参与。

•有个体的特征：特异性免疫是机体出生后，经抗原的反复刺激而在非特异性免疫的基础上建立的一种保护个体的功能，这种功能个体上具有差别，不同于非特异性免疫。

来源：詹韦免疫生物学（原书第九版）

免疫系统组成

提到免疫力，不得不提到的就是人类的免疫系统，免疫系统包括了免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质三大类。

•免疫器官

常见的免疫器官有：骨髓、胸腺、扁桃体、脾、淋巴结、阑尾等。

免疫器官遍布全身

Chowdhury MA,et al.J Infect Public Health.2020

作用

免疫器官主要的作用就是产生、分化、成熟和储存免疫细胞，也是免疫应答发生的场所，还包括合成某些活性物质、建立和维持自身免疫耐受、对免疫细胞进行调节等作用。

•免疫细胞

常见的免疫细胞有：淋巴细胞、T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、白细胞、吞噬细胞等。

Chowdhury MA,et al.J Infect Public Health.2020

作用

免疫细胞就是战场上的“士兵”，负责巡视人体，一旦发现入侵的病原体，就会立刻展开吞噬和清除工作。

作用过程

由巨噬细胞首先发起进攻，将病原体吞噬、分解，将分解的片段显示在细胞表面，并且提示T细胞，T细胞与巨噬细胞交流过后，就会向整个免疫系统发出“敌人入侵警报”，免疫系统收到后，会派出杀伤性T细胞，杀伤性T细胞找到并清除已经被感染的人体细胞，防止被感染的细胞继续繁殖，同时杀伤性T细胞会派出B淋巴细胞，在感染病原体的人体细胞被摧毁的同时，B淋巴细胞产生抗体，与细胞内的致病微生物结合，使其失去致病作用。

•免疫活性物质

常见的免疫活性物质有：抗体、免疫球蛋白、干扰素、细胞因子等。

作用

免疫活性物质可以辅助免疫细胞，使免疫性细胞的作用发挥的更强，放大其作用效果。

免疫系统功能

免疫系统的功能主要表现为三方面，即防御功能、稳定功能及免疫监视作用，这些功能一旦失调，即产生免疫病理反应。

•免疫防御

防御病原微生物侵害机体。就是人体抵御病原体及其毒性产物侵犯，使人免患感染性疾病。当该功能过于亢进，发生超敏反应；当该功能过于低下，发生免疫缺陷病。

•免疫自稳

人体组织细胞时刻不停地新陈代谢，随时有大量新生细胞代替衰老和受损伤的细胞。免疫系统能及时地把衰老和死亡的细胞识别出来，并把它从体内清除出去，从而保持人体的稳定。该功能异常时，发生自身免疫病。

•免疫监视

免疫系统具有识别、杀死并及时清除体内突变细胞，防止肿瘤发生的功能，称为免疫监视。免疫监视是免疫系统最基本的功能之一。

免疫反应过程

宿主通常采取三种策略应对病毒等微生物带来的威胁：

• 规避（avoidance）
• 抵抗（resistance）
• 耐受（tolerance）

“规避”机制包括解剖学屏障和行为矫正，可防止机体暴露于微生物环境中。

机体被感染后，“抵抗”可减少或消除病原体。为了抵御不同种类的微生物，免疫系统包含众多调控分子和功能性细胞，称为免疫介质或效应机制。

“耐受”是指增强组织抵抗微生物诱导损伤的能力。“免疫耐受”是指阻止针对宿主自身组织的免疫应答。

注：“耐受性”被广泛用于植物的易感性而非动物免疫。例如，植物应对损伤的常见“耐受”机制是通过激活休眠的分生组织来促进更新，即未分化细胞分化为植物的新生部分。这应与术语“免疫耐受”进行区分。

解剖学和化学屏障是抵抗感染的最初屏障。

皮肤和黏膜属于一种“规避”策略，可防止机体内部组织暴露于病毒等微生物环境中。

在大多数解剖学屏障中，“抵抗”策略进一步增强了宿主的防御能力。例如，黏膜表面会产生多种抗菌蛋白，可作为天然抗生素防止病毒等微生物进入人体。

如果这些屏障被破坏，固有免疫系统的其他组分将立即发挥作用，比如前面提到的补体。补体系统由30余种协同作用的蛋白质分子组成，是血清和间质组织中最重要的免疫分子之一。

补体不仅能与抗体协同作用，还可以在没有特异性抗体存在时直接结合外来抗原，因此，它在固有免疫应答和适应性免疫应答中都发挥重要作用。

抵抗病原体的防御等级

来源：詹韦免疫生物学（原书第九版）

02
免疫力的高低与评估

既然免疫对我们如此重要，那是不是越高越好呢？免疫是否会影响一些疾病？以及我们如何了解自身的免疫能力呢？

免疫力低下的危害

各种原因使免疫系统不能正常发挥保护作用，在此情况下，极易招致细菌、病毒、真菌等感染，因此免疫力低下最直接的表现就是容易生病。

✦免疫力低下与生病容易恶性循环

免疫力低下或免疫力不健全，容易经常患病，加重了机体的消耗，所以一般有体质虚弱、营养不良、精神萎靡、疲乏无力、食欲降低、睡眠障碍等表现，生病、打针吃药便成了家常便饭。而营养不良这些又会使免疫力下降，形成恶性循环。

每次生病都要很长时间才能恢复，而且常常反复发作。长此以往会导致身体和智力发育不良，还易诱发重大疾病。

免疫力是越高越好吗？

答案是否定的。

随着医学专家对新冠肺炎的研究不断深入，又有一个专业名词“细胞因子风暴”，也就是“炎症风暴”，走进大众视野。它是指在患者体内结束潜伏期后爆发的病毒激发人体内免疫系统的强烈抵抗，会引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭，夺走患者的生命。

✦免疫力过高引起过敏

而且，免疫力过高容易使人体处于高度敏感状态，所有物质都可成为变应原，引发变应性鼻炎、过敏性哮喘、食物过敏等情况，严重的可致对身体内部自己的组织细胞产生反应，患自身免疫病。

如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、恶性贫血等疾病。

因此，健康适度的免疫力需要在清除外源物质和降低自身损伤之间做一个平衡。

免疫介导的疾病

免疫力的过高或过低以及在体内的不平衡都会引起一系列疾病

✦过敏性反应

无害的环境或饮食抗原触发2型免疫反应(涉及嗜酸性粒细胞、肥大细胞、固有淋巴样细胞、辅助T细胞和IgE)，导致暴露组织的炎症和损伤。例如过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘和食物过敏。

✦同种异体免疫

来自同一物种的非自抗原触发免疫反应，即体液（抗体介导）或细胞介导的免疫反应，导致外来组织或器官的细胞毒性和破坏。

反之亦然，移植到宿主体内的外来免疫细胞会攻击和损伤宿主组织。例如，移植物抗宿主病、输血反应和器官移植排斥反应

✦自身免疫

自我抗原被自身反应性的T和B细胞不适当地靶向，从而逃避耐受机制，导致抗体或细胞介导的组织损伤。自身免疫可分为器官特异性或系统性，根据主要影响一个或多个器官的临床表现。

例如，类风湿关节炎、干燥综合征和系统性红斑狼疮（系统性例子)，I 型糖尿病、多发性硬化症和自身免疫性肝炎(器官特异性例子）。

✦自体炎症

在没有传染性药物的情况下，由于天然免疫细胞激活（中性粒细胞和巨噬细胞）而导致组织损伤后的自身炎症性疾病。

与自身免疫相反，损伤发生在没有明显的T和B细胞参与或自身抗体的情况下。自身炎症主要发生在单基因综合征和晶体驱动的疾病，如痛风，但也发生在一些自身免疫性疾病，具有突出的自身炎症成分（特别是炎症性肠病和脊椎关节病）。

例如，家族性地中海热和肿瘤坏死因子受体相关周期综合征。

✦食物不耐受引起的自身免疫性疾病

不适当的饮食成分在遗传易感性的个人中，导致自身免疫反应。这些疾病将与食物不耐受区分开来，而不依赖于免疫反应（例如，酶缺乏引起的乳糖不耐受)或复杂的非免疫超敏反应综合征(例如肠易激综合征）的功能障碍。

食物过敏的主要区别是饮食抗原引起的适应性免疫反应类型，例如腹腔疾病。

为什么要做免疫评估？

人的免疫系统就像一支精锐的军队24小时昼夜不停地守护着人类健康。免疫功能衰退会引发身体各种亚健康症状，各种疾病也随之到来。近年来随着人均寿命的延长、城市化的加快、不良生活习惯、职业压力、环境污染、遗传易感基因等因素的影响，身体的免疫力也会随之发生变化。

每个人的免疫系统都不一样，免疫能力自然也不一样，先天免疫能力较差的个体，应该在后天生活中选择更加健康的生活方式，以促进机体免疫系统的强大，每个人对营养的需求也都不相同，免疫力评估可以指导你如何为了更加健康而选择怎样的生活方式。

免疫力评估

免疫力评估是一项全面评估免疫系统的检查，其中不仅包括了血常规中最基础的检查项目，还包括了免疫细胞的比例数目和T细胞亚群的检测，通过以上检测，可以评估人体三大防线的情况，还可以评估免疫的平衡作用，适合所有人群。判断免疫系统的强弱，指导更加健康的生活方式。

✦抽血查免疫球蛋白、补体

免疫球蛋白是检查机体体液免疫功能的一项重要指标，免疫球蛋白、补体的检测可以反映机体的免疫力。

✦淋巴细胞功能检查

淋巴细胞转化实验是为了检测免疫细胞的活性，根据淋巴细胞转化程度测定机体免疫应答功能，淋巴细胞转化率的高低可以反映机体细胞免疫水平。

形态学方法参考值：淋巴细胞转化率(LTT)为60.1%±7.6%。

✦细胞因子检测

细胞因子是由免疫细胞和一些非免疫细胞经刺激而合成分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，调控免疫应答。

临床上有细胞因子6项检测，或细胞因子12项检测，包括白细胞介素-6、白细胞介素-2、干扰素、炎症细胞因子（TNF）等等。

小结

免疫系统评估通常包含了基因差异带来的先天免疫能力的不同，可以评估免疫的基础水平、对病毒的抵抗能力等，充分了解自身的免疫系统风险；还可以评估目前受检机体的营养吸收、代谢水平，根据基因找到最适宜的睡眠节律，结合以上检测，可以制定最适宜个体的健康方案。

03
新冠病毒在人体中的免疫反应

COVID-19

COVID-19是指2019新型冠状病毒感染导致的肺炎。该病毒是一种具有冠状外观的RNA病毒。其直径约为60–140nm。我们一般称其为新冠病毒。

✦病毒传播

它通过咳嗽和打喷嚏产生的呼吸道飞沫传播，并通过吸入进入鼻腔系统并开始复制。研究表明，佩戴口罩等外在防护可以有效降低病毒的传播率。

ACE2是COVID-19病毒的主要受体。COVID-19表面存在的刺突蛋白（S蛋白），与ACE2受体结合。

接下来，病毒开始在体内传播，可以通过鼻咽拭子检测到。然后病毒传播并到达呼吸道，在那里它面临更强大的先天免疫反应。在此阶段，疾病具有临床表现，先天反应细胞因子可能预示着随后的临床过程。

✦病毒的影响

•大部分患者症状轻微

对于90%的受感染患者，这种疾病将是轻微的，并且主要局限于上呼吸道。通过保守的对症治疗即可治愈，这些人可能会在家中接受监测。

最常见的症状是发烧和呼吸道不适。也有胃肠道感染的报道，症状包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛和食欲不振等。

•小部分患者症状比较严重

一小部分感染患者会出现肺部浸润，其中一些会出现非常严重的疾病。根据中国疾病预防控制中心的流行病学研究，新冠重症患者的死亡率可高达49%。

•患病率与年龄有关

在武汉，对292名COVID-19患者进行了研究。年龄是重症患者的危险因素。重症患者年龄每增加5岁，风险增加15.15%。COVD-19患者多为重症组老年患者，有基础疾病。慢性阻塞性肺疾病、高血压、恶性肿瘤、冠心病、慢性肾脏病在重症组中的发生率高于轻症组。

145例重症患者中，51例（34.69%）死亡，90.2%的死亡患者年龄在60岁以上。51例死亡患者中有40例患有基础疾病 (78.43%)，大部分还是高血压的患者。

✦死亡原因

COVID-19患者死亡的主要原因是急性呼吸窘迫综合征引起的呼吸衰竭。继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (sHLH) 的特征是伴有多器官衰竭的暴发性和致命性高细胞因子血症，并且未被充分认识。

病毒感染引发sHLH，发生在3.7%–4.3%的成人败血症病例中。sHLH，类似于细胞因子谱，与 COVID-19疾病严重程度相关，其特征是白细胞介素2、白细胞介素7、干扰素诱导蛋白10、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞炎症蛋白1、单核细胞增加趋化蛋白1和肿瘤坏死因子。

COVID-19感染的进展和潜在的辅助干预措施

Chowdhury MA,et al.J Infect Public Health.2020

最近一项针对中国武汉150例COVID-19确诊病例的回顾性死亡预测多中心研究包括升高的铁蛋白和白细胞介素6，这表明死亡可能是由于病毒驱动的过度炎症所致。

人体免疫系统对抗新冠病毒的机制

✦第一次感染时无及时、有效的免疫

免疫的三种类型是先天免疫（快速反应）、适应性免疫（慢反应）和被动免疫。当身体第一次遇到病毒时，免疫系统无法正常运作，就会生病。这种情况就是COVID-19的情况。

注：按照获得方式的不同，可分为天然被动免疫和人工被动免疫。前者是人或动物在天然情况下被动获得的免疫力。例如，母体内的抗体可经胎盘或乳汁传给胎儿，使胎儿获得一定的免疫力。后者是用人工方法给人或动物直接输入免疫物质（如抗毒素、丙种球蛋白、抗菌血清、抗病毒血清）而获得免疫力。

当免疫系统的细胞收到信号时，它们通过在中央和外周淋巴器官之间再循环并通过血液从损伤部位迁移来完成它们的工作。

血液将幼稚和受过训练的免疫细胞从一个部位带到另一个部位，因为它流经全身，并充当免疫系统的管道。细胞再次进入血流，在通过传出淋巴管离开这些节点后被运送到全身组织。

✦病毒刺激免疫细胞进行分化工作

受病毒影响后免疫反应介导抗体。B细胞在T细胞的协助下分化为浆细胞，然后浆细胞产生针对病毒抗原的特异性抗体。中和性抗体能有效完全阻断病毒进入宿主细胞，限制感染，在感染后期起到很强的保护作用，防止感染复发。

相比之下，可以在受感染的细胞内观察到由T淋巴细胞介导的细胞免疫反应。整体适应性免疫反应由辅助性T细胞指导，细胞毒性T细胞在病毒感染细胞的清除和清洁中起着至关重要的作用。

✦免疫过程

•巨噬细胞先进行非特异性吞噬

当病菌再次进入到人体后，免疫系统中的巨噬细胞首先发起进攻，将它们吞噬到“肚子“里，然后通过酶的作用，把他们分解成一个个片断，并将这些微生物的片断显现在巨噬细胞的表面，成为抗原，表示自己已经吞噬过入侵的病菌，并让免疫系统中的T细胞知道。

•激活T细胞免疫

T细胞与巨噬细胞表面的微生物片断，或者说微生物的抗原，连着相遇后如同原配的锁和钥匙一样，马上发生反应。这时，巨噬细胞便会产生出一种淋巴因子的物质，他最大的作用就是激活T细胞。T细胞一旦“醒来”便立即向整个免疫系统发出“警报”，报告有“敌人”入侵的消息。这时，免疫系统会出动一种杀伤性T淋巴细胞，并由它发出专门的B淋巴细胞，最后通过B淋巴细胞产生专一的抗体。

•杀伤性T细胞直接作用，B淋巴细胞产生抗体

杀伤性T淋巴细胞能够找到那些已经被感染的人体细胞，一旦找到之后便像杀手那样将这些受感染的细胞摧毁掉，防止致病微生物的进一步繁殖。

在摧毁受感染的细胞的同时B淋巴细胞产生抗体，与细胞内的致病微生物结合使其失去治病作用。通过以上一系列复杂的过程，免疫系统终于保卫住我们的身体。

注意：当第一次的感染被抑制住以后，免疫系统会把这种致病微生物的所有过程用具的记录下来。如果人体再次受到同样的致病微生物入侵，免疫系统已经清楚地知道该怎样对付他们，并能够很容易、很准确、很迅速的作出反应，将入侵之敌消灭掉。

RNA病毒的免疫逃逸

新冠病毒是RNA病毒，病毒是简单，也是多样的病原体，借助宿主细胞实现自身复制和传播。

病毒的遗传物质可以激活细胞内的PRR，进而引发固有和适应性免疫应答裂解被感染的细胞，也可以诱导 I 型干扰素反应，激活细胞内固有的级联反应限制病毒的复制。

尽管多种细胞可以产生 I 型干扰素，但pDC 是一种在病毒感染早期专门产生大量 I 型干扰素的细胞，它与NK 细胞一起，在适应性反应的的早期病毒宿主防御中发挥核心作用。后者涉及适应性免疫的各个方面：

• 诱导Th1, 帮助产生具体调理和补体杀伤功能的病毒特异性抗体，阻止病毒进入未感染的细胞，并激活补体以摧毁有包膜的病毒；
• 诱导CD8+CTL，杀死病毒感染的细胞并产生IFN-γ。

病毒拮抗宿主免疫防御的策略复杂多样，这与病毒基因的类型有关，RNA病毒缺乏利用校对功能的RNA聚合酶来复制，所以与DNA病毒相比，这类病毒具有较高的突变率且基因组较小，有利于RNA病毒快速改变抗原表位，而抗原表位是适应性免疫靶向位点，是RNA病毒免疫逃逸的机制之一。

另外，一些RNA病毒基因组是分节段的，病毒复制有利于病毒基因组重组。流感病毒是一种常见的季节性病原体，引起急性感染并造成全球爆发，其利用以上2中策略实现免疫逃逸。

建议

佩戴口罩和一些外在防护，以及提前接种新冠疫苗，可以有效地降低病毒的感染率。并且接种疫苗的人群，在感染了病毒后，由于存在特异性免疫，身体会快速有效地做出反应，及时地清除病原体，将对身体的影响降到最低。

为了自己和他人的健康，建议大家外出佩戴口罩，尽量接种疫苗。

04
影响免疫的因素

人体的免疫功能会受到多种因素影响：包括遗传因素以及很多环境因素，如年龄、温度、运动、压力等。

遗传因素

人体的免疫功能不论是体液免疫还是细胞免疫都与遗传有着密切的关系，由于遗传因素，子代体内抗体T淋巴细胞、吞噬细胞等数量减少或功能降低时，都可以使抗感染能力下降，而引起严重的反复感染，称之为原发性的免疫缺陷病。

主要有以下几种：

一，体液性免疫缺陷病即丙种球蛋白缺乏症。

二，细胞性免疫缺陷病，是由于胸腺发育不良，或缺乏胸腺而引起的体内T淋巴细胞缺乏。

三，联合性免疫缺陷病，也就是T淋巴细胞和B淋巴细胞都缺乏。

四，吞噬细胞缺陷病，是患儿吞噬细胞内缺乏溶菌酶，而不能将吞噬细胞杀死，临床表现为婴幼儿反复发生严重的化脓性感染。

机体方面

同一个体不同发育阶段（年龄）、营养、健康状况都对免疫有影响。

✦年龄

•刚出生时抵抗力弱

刚出生或出生不久的动物对许多抗原的刺激通常不能激起有效地免疫反应。其原因：一是机体免疫应答的能力差；二是从母体获得的母源抗体。

所谓母源抗体，是指动物通过胎盘，初乳、卵黄等途径从母体获得的抗体。母源抗体方面可保护幼龄儿童免于感染但同时也能抑制或中和相应抗原，使其对机体的刺激强度大为减弱，从而削弱了机体对抗原的反应能力。

•衰老抵抗力变弱

另一方面，随着年龄的增长，身体的各种组织也以不同的方式衰老。其中也包括我们的免疫器官。

抗体由B细胞产生，并且产生途径非常复杂，涉及了许多前体细胞类型。该过程的所有早期步骤都发生在骨髓中，也正是在骨髓中从造血（产生血液）的干细胞产生了前体B细胞。

年龄增长的过程强烈影响了这些早期步骤，减少了前体B细胞的数量，也减少了这些细胞向分泌抗体的成熟B细胞的发育。重要的是，这降低了抗体库的多样性。

由于每个B细胞产生不同的抗体，这本身就像一个数字游戏：拥有的B细胞前体越少，产生能够应对任何感染产生抗体的成熟B细胞的可能性就越小。

✦病理因素

先天性的免疫球蛋白缺陷、自身免疫性疾病、艾滋病（获得性免疫缺陷综合征）、血液系统疾病、感染及慢性病等疾病都会导致患者的免疫功能受到影响。

甲状腺功能亢进症、白血病、肺炎、糖尿病，这些疾病会导致T淋巴细胞等细胞数量减少，使其功能降低，导致免疫功能失调，就会使患者免疫力受到影响。

注：艾滋病病毒是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的CD4T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能。

✦心理及生理

学习或者工作压力大，身体过渡劳累、睡眠不足、过度紧张，会加重植物性神经的负担，内分泌系统紊乱，植物性神经和内分泌系统及免疫系统有着紧密的联系，会带来不良影响，从而造成免疫力下降。

饮食与运动

✦饮食对免疫非常重要

饮食具有很重要的影响力，因为有些食物的成分能够协助刺激免疫系统，增强免疫能力。如果缺乏这些重要营养素成分，会严重影响身体的免疫系统机能。

饮食失衡，饮食混乱、进食时间不规律、挑食等，都会使提供人体免疫系统所需的营养不足。

（在后面我们会介绍一些有助于增强免疫力的食物，帮助大家在平时增加免疫力）

✦适量运动增强免疫力

运动能够提高身体的免疫功能，一方面人体通过不断的长期运动，能够促进全身的血液循环，从而促进新陈代谢，包括免疫细胞的更新迅速，比如白细胞，淋巴细胞等，能够使这些免疫细胞的活性比较强。一旦身体有被细菌、病毒等病原体入侵，这些免疫细胞能够快速聚集起来，杀灭这些病原体。

另外在运动过程中，长时间的运动能够提高人体脏器的机能，比如肺功能会提高，心脏功能也会提高，这样会使人体的免疫反应增强，能够使心脏和肺脏的耐受力增强，从而最后提高人体整体的免疫力。

运动不足导致体力下降，体力跟不上就难以抵抗劳累，进而造成免疫力下降。

注：过量的运动使机体疲惫，在一定程度上也会降低免疫力，所以在剧烈运动后要注意自身防护。

温度

免疫细胞监测并响应环境以及各种内源性触发因素，导致其功能改变。人类和动物研究表明，不同的环境温度可以改变细胞和体液方面的免疫反应。

环境温度对小鼠和人类的代谢和免疫影响

Wang H,et al.FEBS J.2022

✦寒冷使活性降低，免疫反应受限

寒冷降低了单核细胞上的主要组织相容性复合物II类（MHCII）并使其活性降低，这反过来又抑制了自身免疫过程中致病性T细胞的启动。

这导致T细胞细胞因子表达减少，从而减轻神经炎症。数据表明，由于小鼠免疫系统的能量可用性降低，资源优先用于产热，导致免疫反应受限。

✦热中性环境下增强了免疫细胞

此外，热中性环境增强了免疫细胞在肿瘤微环境中的渗透。这与不断积累的证据一致，即反复寒冷暴露会抑制小鼠的免疫活动，而温暖会激发更大的抗病毒免疫反应。

有趣的是，处于热中性环境的小鼠在骨髓中积累LyG6+单核细胞，但在循环血液中减少，从而对动脉粥样硬化产生保护作用。

寒冷期间对某些病毒感染的易感性也会增加，免疫的变化可以从一定程度上解释夏天新冠疫情的感染率较低，而到了冬天就比较严重。

疫苗

抗原的性质对免疫应答的影响是多方面的。例如注射类毒素主要引起体液免疫，而细胞内慢性病毒感染则主要激发细胞免疫；可溶性抗原如类毒素的免疫潜伏期较长，而颗粒性抗原如细菌免疫潜伏期则简短。

✦通过接种疫苗来增强免疫

我们可以通过接种疫苗来增强对某一特殊疾病的预防免疫作用。疫苗的主要目的就是通过疫苗接种所产生的免疫应答，诱导机体产生对特异性抗原的特异性抗体，以便对这种特殊性的疾病，有着积极的预防作用。

注：活苗产生的保护力及免疫应答的持续时间都较死苗优越。

•抗原的次数和剂量都会影响免疫

在一定的限度内，抗体的产量随抗原用量的增加而相应增加，但超过了一定限度，抗体的行程反而受到抑制，这种现象称为“免疫麻痹”。剂量过小，不足以刺激机体产生抗体。

所以在进行疫苗接种时，疫苗的剂量必须严格按照规定，不能随意增减。

仅注射一次疫苗，抗体出现较慢，而且效价低，持续时间段。如果要建立强大的免疫，最好间隔一段时间连续注射2-3次。

注：一般菌苗需要间隔7-10天，类毒素至少间隔6周；注射弱活毒苗，由于活微生物可以在局部适当繁殖，能较长久地在机体内存在，对机体刺激较强，一次注射便可达到目的。

05
肠道菌群对免疫的影响

除了上述的因素，越来越多的研究发现肠道菌群对免疫有很大的影响。宿主与微生物相互作用是免疫系统发展的基础。

微生物群在免疫系统中起着基础性作用

Belkaid Y,et al.Immunity.2017

哺乳动物免疫系统的进化与复杂微生物群的获得同时发生，证明了宿主免疫系统与其共生微生物群之间的共生关系。

这种共生状态的崩溃可能导致慢性炎症性疾病，包括自身免疫、过敏和代谢综合征。相反，微生物群的选择性调节在增强肿瘤免疫治疗、疫苗接种和对抗生素耐药微生物的耐药性方面具有巨大的治疗潜力。

什么是肠道菌群？

人体由大约30万亿个细胞组成，同时还有39万亿个细菌，真菌，病毒共同构成的巨大的微生物群。

这些菌群存在于我们人体的各个部位，有多达2000种不同的种类。其中最多的微生物是聚集在肠道里的细菌，我们称它们为肠道菌群。

肠道菌群并非人体与生俱来的。在母体子宫内，胎儿所处环境几乎是无菌的。在婴儿出生时，其肠道暂时处于无菌状态。

出生三个月后，细菌通过哺乳时口腔摄入、空气吸入等途径进入婴儿体内，并逐渐开始在肠道内定值，兼性厌氧菌首先定值，其后是厌氧菌。随着生长发育和集体功能的不断完善，肠道菌群种类与结构逐渐稳定，进而形成成熟的肠道菌群。在人体中起着至关重要的作用。

微生物失调与免疫

✦肠道菌群是肠道屏障的重要组成

肠道固有菌和肠黏膜在肠道内共同构成一道免疫屏障, 阻止细菌、病毒和抗原入侵。

防止产生过度免疫反应的最明显的方法是保持上皮屏障。然而，屏障需要有选择性地渗透，使营养物质进入宿主，有益的微生物与免疫细胞相互作用，以促进成熟和分化。

屏障功能是由复杂的细胞生物学过程维持的，这些过程受到严格的调控。多种微生物信号促进肠道稳态、屏障完整性和免疫成熟，部分是通过先天和适应性免疫信号来实现的。

例如，通过TLR途径激活强直性微生物是维持肠道屏障稳态的必要条件。

✦细菌代谢物影响屏障稳态

然而，影响适应性免疫成熟的共生物质的另一个例子是微生物衍生的短链脂肪酸促进抗炎环境，以诱导辅助性T细胞并促进屏障稳态。适应性调节机制的丧失、屏障功能障碍或先天免疫缺陷都是免疫介导的疾病的发病机制。

肠道屏障宿主-微生物群稳态的破坏增加了对微生物的过度免疫反应的可能性，从而促进炎症性肠病。同样，在这种情况下，对饮食成分的异常反应可能会发生，引发食物过敏和腹腔疾病。

✦影响免疫应答和免疫交流

免疫应答和免疫交流受到肠道菌群组成与数量的影响，在细菌入侵或抗原激活时，机体主要通过上皮内淋巴细胞维持肠道内环境稳定。

研究表明，白细胞介素-22诱导产生的固有淋巴细胞对一直肠道菌群的大面积弥散起重要作用。当健康的小鼠缺乏固有淋巴细胞时，可观察到炎性细胞扩散，同时远端多器官出现炎症，而补充白细胞介素-22后，炎症细胞扩展手限制且炎症消失。

•肠道微生物与免疫之间相互作用

在一项关于肠道菌群免疫应答关系的研究中，研究人员使每个参与者的免疫细胞受三种细菌刺激物刺激（共生细菌艰难梭菌、常见病原体金黄色葡萄球菌、大肠杆菌），进而分析了500名参与者的血液和粪便样本，通过分析病原体免疫应答的个体差异，肠道差异及两因素的相互影响，发现了肠道微生物群体及其功能与免疫应答之间的相互作用。

✦肠道菌群调节宿主免疫稳态

肠道菌群免疫保护作用的证据来自最近的研究，表明抗真菌药物对肠道真菌的靶向扰动对宿主免疫和健康产生持久影响。

巨噬细胞和单核细胞对真菌细胞壁成分（如β-葡聚糖和几丁质）具有记忆特性，可以保护小鼠免受真菌的二次攻击。

✦影响细菌和真菌病原体的感染

通过用白色念珠菌（Candida albicans）的人血液分离物在肠道定植，可以在小鼠体内诱导训练有素的免疫力通过抗生素治疗小鼠的胃肠道 。

该免疫保护机制效果持续时间短，依赖于白细胞介素6，并且可以在T细胞和B细胞缺陷小鼠中重现。然而，在类似的模型中，人类血液白色念珠菌分离株也可以防止随后的全身性白色念珠菌感染，这主要是由于诱导了Th17适应性免疫反应。

除了防止系统性真菌感染外，白色念珠菌在肠道中的定植还可以防止系统性金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）感染；这种保护是否取决于经过训练的免疫力或适应性念珠菌特异性Th17细胞，或两者的结合，仍然未知。

这些结果表明，经典的适应性免疫反应和先天免疫记忆都可以由肠道中的白色念珠菌（Candida albicans）引发，并表明菌株特异性特征可能会告知宿主免疫反应。

先天性和适应性免疫机制可能会协同维持体内平衡。用白色念珠菌或酵母菌对无菌小鼠进行单一定植，促进肠道稳态的建立。

✦益生菌促进免疫反应

共生细菌促进效应和调节性T细胞反应

Belkaid Y,et al.Immunity.2017

除了微生物配体或代谢物在免疫系统功能中的多效性之外，现在越来越清楚的是，特定的微生物或细菌群可以在稳定状态下对免疫系统产生显著影响。

在生态系统中，那些具有最重要影响的生物被称为“关键物种”。分段丝状细菌 (SFB) 代表了胃肠道中关键物种的原型。这种形成孢子的革兰氏阳性厌氧菌定殖在小鼠回肠末端，通过促进小肠中Th17和Th1细胞的积累并驱动IgA的产生，对粘膜免疫系统产生显著影响。

•抵抗胃肠道病原体

宿主产生强大的分段丝状细菌特异性反应，这种现象与其促进抵抗胃肠道病原体的能力有关。

分段丝状细菌通过与淋巴结和上皮细胞的紧密粘附与粘膜组织密切相互作用，在接触部位诱导这些细胞的细胞骨架重组。这种与上皮细胞的密切接触是少数共生生物共有的特性，据信可以解释特定微生物提高组织免疫力的能力。

•青春双歧杆菌促进Th17细胞积累

最近的一项研究发现青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）是一种人类共生体，也是一种可以促进Th17细胞在单克隆化小鼠肠道中积累的微生物。

值得注意的是，青春期双歧杆菌引发了一个不同于分段丝状细菌的转录程序，支持Th17细胞（淋巴细胞的一个子集，对屏障位点的稳态至关重要）的诱导可以通过不同或重叠的途径发生。

•皮肤微生物影响T细胞积累

皮肤微生物群还控制产生白细胞介素17的T细胞的积累。特定的皮肤微生物在调节适应性免疫系统不同分支的能力方面表现出高度专业化。

用确定的表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）分离株定植小鼠，表皮葡萄球菌特异性T细胞通过其产生白细胞介素17的能力促进角质形成细胞产生AMP，从而促进针对真菌感染的异源保护。

肠杆菌（Enterobacteriaceae）定植可能有助于酿酒酵母对硫酸葡聚糖（DSS）诱导的结肠炎的保护作用，表明预先存在的肠道微生物群（真菌和细菌）可能进一步调节肠道炎症和保护性免疫的结果。

注：这些发现如何适用于不断暴露于真菌和细菌抗原的人类，仍不清楚。

小结

　　大量研究表明益生菌能够刺激人类分泌型免疫球蛋白A细胞增殖, 阻止肠道微生物及其毒素分子对肠黏膜的攻击。

　　益生菌对机体细胞免疫的影响, 主要包括激活巨噬细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞, 促进白细胞介素和干扰素等细胞因子的产生。增强我们体内的免疫应答。

微生物群对免疫疾病的影响

微生物在免疫疾病发病机制中的作用

Ruff W E,et al.Nature Reviews Microbiology.2020

✦肠相关疾病

•鸡肠球菌会导致多种免疫炎症

鸡肠球菌向肝脏的转移促进了自身免疫性肝炎，并与肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌一起，通过包括TH17细胞分化在内的多种机制导致原发性硬化性胆管炎。鸡肠球菌诱导的肝芳香烃受体（AhR）和内源性逆转录病毒（ERV）也参与了小鼠狼疮性肾炎的系统性抗ERV反应。

Leptotrichia goodfellowii能与小鼠Ⅰ型糖尿病自身抗原胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚单位相关蛋白（IGRP）发生交叉反应。在小鼠Ⅰ型糖尿病中，未定义的微生物群易位到胰腺淋巴结并激活NOD2，而来自微生物群的NOD1配体的易位驱动自身免疫性胰腺炎。

NOD2作为一种胞内的模式识别受体在机体免疫系统抵抗胞内菌感染过程中起重要作用。

✦非肠相关疾病

微生物群对非肠道自身免疫性疾病的影响

Ruff W E,et al.Nature Reviews Microbiology.2020

鸡肠球菌影响多种免疫疾病

鸡肠球菌和乳杆菌（Lactobacillus）在系统性红斑狼疮模型中向肠系膜淋巴结、肝脏和脾脏转移，从而激活先天性（浆细胞样树突状细胞）途径。鸡肠球菌还刺激狼疮患者滤泡辅助因子和自身抗体的产生。

抗磷脂综合征是一种凝血性自身免疫性疾病，鸡肠球菌传染性支气管炎也加重了这种疾病，它诱导肝脏中的自身抗原β2GPI。

瘤胃球菌加重狼疮性肾炎

瘤胃球菌在狼疮性肾炎时扩张，可与狼疮双链DNA发生交叉反应。

粘附性侵袭性大肠杆菌可导致克罗恩病相关性脊柱炎。在关节炎模型中，分段丝状细菌还使CD4+T细胞向TFH细胞倾斜，并通过携带双TCRs的TH17细胞在同一模型中引发间质性肺病。

其他细菌

Ro60直系表达细菌在狼疮患者中引起Ro60自身免疫反应；肠道中的类泰奥托米克龙杆菌、口腔或肠道中的大量放线菌（Actinomycetes）和阿米巴棒状杆菌，除了狼疮外，还可能导致干燥综合征，丙酸杆菌与亚急性皮肤狼疮皮损通过交叉反应。

✦免疫特异性疾病

嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）在多发性硬化症中增强TH1反应，并且未定义的微生物群与GDP-l-岩藻糖合酶（一种神经炎症疾病的自身抗原）交叉反应。

未定义的小鼠肠道微生物群与TH17细胞交叉反应，识别自身免疫性葡萄膜炎的自身抗原——视黄酸结合蛋白（IRBP）。

重要的是，微生物失调本身通过各种机制引起失调的免疫反应，包括辅助性T细胞倾斜、旁观激活、表位扩散、交叉反应和双T细胞受体(TCR)刺激，它们分别作用于疾病的易感性、引发和传播。

肠道菌群与新冠病毒

✦新冠患者肠道微生物改变

病毒感染可以改变胃肠道微生物群。一份报告确认了COVID-19患者粪便样本中乳酸杆菌和双歧杆菌（Bifidobacterium）的减少。同样，使用抗生素会干扰COVID-19患者的微生物组。

在新冠病毒清除后的30天内，肠道微生物组的改变依然存在，主要体现在以下菌属的减少：

普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii） ↓↓↓

直肠真杆菌(Eubacterium rectale) ↓↓↓

双歧杆菌（Bifidobacterium） ↓↓↓

✦微生物的变化导致免疫变化

某些微生物的变化可以增加对先天性免疫受体的刺激，例如核苷酸结合寡聚化域样受体和Toll样受体。该受体的刺激触发几个促炎症信号和细胞因子和趋化因子的产生，它们调节适应性免疫系统，影响局部和全身免疫反应。

✦肠外接种卡介苗增强肺部免疫力

最新的一项研究发现：肠外接种卡介苗，通过分枝杆菌（Mycobacterium）传播，引起肠道微生物组、屏障功能和微生物代谢物的时间依赖性改变，以及随后循环和肺代谢物的变化。

这些变化导致记忆巨噬细胞的诱导和肺部免疫力的增强。

注：这些数据确定了远端粘膜组织先天免疫记忆发育的肠道微生物群介导途径，并对开发针对呼吸道病原体的下一代疫苗策略具有重要意义。

小结

总而言之，这些研究表明，平衡的肠道菌群有助于维持宿主免疫稳态，而微生物失调本身通过各种机制引起失调的免疫反应。

可以说肠道菌群在促进免疫系统发育,维持正常免疫功能,协同拮抗病原菌入侵方面,发挥着重要作用。

06
提高免疫力的方法

既然免疫功能对我们如此重要，我们应该如何拥有一个健康的免疫系统来保卫我们的身体呢？谷禾在这里列举了一些可以提高免疫力的方法。

接种疫苗

疫苗是将病原微生物，比如细菌、病毒等、以及细菌病毒的代谢产物经过人工减毒、灭活或利用转基因等方法，制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。

预防传染病的疫苗已经彻底改变了医疗保健，延长了数百万人的生命。疫苗方法是安全、持久和有效的。鉴于致病菌与传染源具有相似的免疫靶点，这种方法可能对免疫介导的微生物感染性疾病也有用。

✦接种疫苗后免疫反应迅速高效

疫苗的作用是使身体产生专门对外部病毒、细菌或其他微生物的进行特异性免疫。通常，疫苗通过激活患者的免疫系统产生相应的抗体，在人体免疫系统进行特异性记忆，如果有同一种病毒或细菌攻击身体，免疫系统可以迅速反应，控制病毒、细菌或其他致病微生物。能有效的起到预防疾病、增强免疫力等作用。

疫苗在保护人类健康方面的影响是巨大的，疫苗使人类在面对传染病的威胁时，首次化被动为主动，在降低死亡率和提高人均预期寿命方面发挥了不可替代的作用。

在这里建议还未接种新冠疫苗的人们尽量都去接种，可以有效地保护我们的身体。

饮食

饮食和营养可以直接影响免疫系统或通过肠道菌群介导宿主免疫。饮食还可以加强肠道屏障，从而改善微生物群和宿主之间的界面。

✦营养不均衡导致免疫力下降

要吃出健康，进而增强身体的免疫力，最重要的就是营养充足及均衡，任何一种营养的缺乏都会导致经常性或长期性的疾病。

摄入不足也是不可取的，当人感觉到饥饿时，身体会分泌肾上腺素；如果体重每周减轻850g以上，抵御疾病和外来病毒的T细胞就会受到抑制。

专家建议，在搭配膳食时，要食用一些含不饱和脂肪酸的食物，摄入足够的蛋白质，多吃水果和蔬菜，多喝果汁和开水。而号称能提高免疫力的保健品作用并不明显。

✦维生素有助于增强免疫力

每天适当补充维生素和矿物质。专家指出，身体抵抗外来侵害的武器，包括干扰素及各类免疫细胞的数量与活力都和维生素与矿物质有关。例如维生素B、C、E等微量营养素，可以保护免疫细胞免受自由基的氧化损伤，维护上皮细胞组织，增强免疫力。

能提高免疫力的食物

蔬菜、水果类

身体健康的人最好通过吃水果、蔬菜来提高免疫力，现在市场上销量较大的西红柿、草莓、胡萝卜、橘橙等都含有大量的维生素。

柑橘类水果：柑橘类水果富含维生素 C，能够促进免疫系统的发育和激活，例如：橘子、橙子、西柚、葡萄柚等。

浆果莓果：包括蓝莓、草莓、树莓、黑莓、蔓越莓、巴西莓、樱桃等，都是具备抗氧化，抗炎等功效的食物。

其他富含维生素或抗炎类的水果，例如：苹果、猕猴桃、番石榴（红心芭乐）、牛油果、葡萄、西瓜、哈密瓜、香蕉、杏、梨、芒果、山楂、桃子等。

蔬菜类食物：蔬菜类食物富含多种微量元素和维生素，例如：羽衣甘蓝、甜菜、菠菜、花菜、卷心菜、西兰花、芝麻菜、芥菜、芦笋、甜椒、抱子甘蓝、萝卜、香菜、甜叶菊、生菜、萝卜、番茄等都是对提高免疫力非常不错的食物。

豆类食物：豆类食物富含蛋白质和多种维生素，能够促进免疫系统的发育和激活，例如：鹰嘴豆、黑豆、扁豆等。

全谷类食物：全谷类食物富含纤维素和多种微量元素，能够提高免疫系统的活性。

鱼虾类食物：鱼虾类食物富含蛋白质和不饱和脂肪酸，能够促进免疫系统的发育和激活。例如：三文鱼、沙丁鱼、金枪鱼、鳟鱼、鲭鱼、鲱鱼等。

注意：有些鱼含有汞和其他污染物，孕妇和婴儿遵医嘱。

大蒜、洋葱

大蒜和洋葱都是热性食物，对改善体质有良好的作用。大蒜具有杀菌杀毒功能，吃大蒜最好生食，因为生蒜具有抗病毒、提高机体免疫力的作用。大蒜中所含的具有增强免疫力功能的有效成分大蒜素，在加热的过程中会失去功效。洋葱也是一种天然的杀菌杀毒食物，可以有效地抵抗病毒和细菌。

含锌食物

锌是人体不可缺少的微量元素，人体中许多种酶必须有锌参与才能发挥作用，锌对调节免疫功能十分重要。此外，它还有另一个功能，就是抗感染。每天摄入50～100毫克的锌，就可以预防流感。海产品、瘦肉、粗粮和豆类食品都富含锌。

食用菌类

蘑菇、猴头菇、草菇、黑木耳、银耳、百合等：都有明显增强免疫力的作用；

香菇所含的香菇多糖能增强人体免疫力。

鸡汤

喝鸡汤能够预防感冒和流感等上呼吸道感染性疾病。鸡肉中含有人体所必需的多种氨基酸，营养丰富，特别是其中所含的的半胱氨酸，可以增强机体的免疫力。此外，喝鸡汤对感染后加速痊愈也有积极作用。

姜黄

姜黄素是姜黄中的活性成分，研究表明它可以帮助对抗炎症、稳定血糖水平，甚至可以防止癌细胞生长。

生姜

生姜具有强大的药用价值，含有维生素C、镁和钾，与姜黄有着密切的关系。它还具有强大的抗炎和抗氧化特性。　　

蜂产品

蜂王浆：能提高机体免疫力及内分泌的调节能力，并含具有防癌作用的蜂乳酸(10-HDA)；

蜂胶：蜂胶是蜜蜂采集胶源植物新生腋芽分泌物和蜜蜂自身分泌物（如蜂蜡）混合而成的天然产物，含有最为丰富的黄酮类化合物及其它生物活性成分。药理及临床证明，蜂胶能有效提高机体免疫功能，克服癌症的神奇功效。另外，长期服用蜂胶可减少成人慢性病的发生，对糖尿病、心脑血管病有改善的功效。　

总之，多吃上述食物可以有效增强免疫力，帮助人体更好地抵抗外来物质的侵害。建议在饮食中搭配多种食物，以获得更多的营养，提高免疫力。　

烹饪方式

相对健康的方式一般认为是：少糖、少盐、少人工调味料，运用各式香草、坚果、特级初榨橄榄油、适量海盐来调味。

总之，把握食材新鲜、多样的原则，简单清爽保留食物原味，避免过度烹调。

更多详见：

深度解析 | 炎症，肠道菌群以及抗炎饮食

✦饮食对肠道菌群的影响也很大

在健康个体中，肠道微生物群的组成很容易因饮食而改变。有趣的是，饮食不仅会迅速影响人类肠道菌群，还会影响肠道病毒，这也可能有助于研究饮食如何影响免疫介导的疾病。

总体而言，特定宿主中饮食与微生物群落相互作用的复杂性和个体间差异使得为免疫介导的疾病制定特定饮食方案具有挑战性。然而，饮食调整仍然是一种提高免疫力的方法。

运动与休息

✦免疫需要充足的睡眠

睡眠与人体免疫力密切相关。良好的睡眠可使体内的两种淋巴细胞数量明显上升。睡眠时人体会产生一种称为胞壁酸的睡眠因子，此因子促使白血球增多，巨噬细胞活跃，肝脏解毒功能增强，从而将侵入的细菌和病毒消灭。

在黑暗中人体才会产生抵御疾病褪黑激素。睡眠不足或晚上长时间处于灯光下，都会减少褪黑激素的释放量，同时使雌激素的分泌增加，这样就很容易患乳腺癌。

✦适量的运动增强免疫

有规律、长期的适度锻炼能够增强身体的抵抗力。

研究显示，每天运动30到45分钟，每周5天，持续12周后，免疫细胞数目会增加，抵抗力也相对增加。

体育锻炼不仅有益于心血管，对改善情绪、减轻压力也很有好处。然而，活动强度要适当，如果感觉到吃力，超出了平常的承受能力，就要及时调整。

心理健康

✦压力大抑制免疫作用

压力会使人体分泌类固醇激素和肾上腺素，这些荷尔蒙对人体免疫系统有抑制作用。这就很好地解释了为什么当人们处于压力状态下，如面临期末考试、情感出现危机时特别容易感冒。

噪音不仅伤害人们的听力，还会造成肌肉紧张、心跳加速、血管收缩和消化系统的不适———这和受到惊吓或感到压力时身体的反应是一样的。人如果长期处于噪音之中会导致血压、胆固醇水平和免疫功能的不良变化。

与朋友在一起时，由于感受到友情和社会认同，人的免疫系统会处于良好的状态。

为了证明此观点，巴黎身心健康中心的研究人员让参加实验的人与感冒病毒接触，然后由研究人员跟踪监测他们的社会交往情况。结果发现，和朋友、家人、同事相处时间越长的人感冒的几率越小。同时，拥抱、抚摸等身体接触也能使人体的免疫细胞更加活跃。

建议

免疫系统会受到思想和感觉的暗示，所以，我们应该保持积极向上的心态。最近的研究中也发现，消极、情绪低落、容易感觉到压力的人对肝炎病毒的抵抗力比乐观的同龄人弱得多。

注：美国的研究人员还发现，年轻时乐观的人比悲观的人多活12年。

基于微生物群的个性化治疗

考虑到宿主与微生物群相互作用对免疫的影响，针对微生物群的疗法在一定程度上也可以增强免疫能力。

✦益生菌、益生元疗法

益生菌或益生元或合生元、后生元(如短链脂肪酸)等单独或联合使用可能有助于增强宿主免疫，更好地控制感染，并随着我们年龄的增长产生适当的免疫反应。

益生菌产生代谢物可影响共生微生物群，肠屏障，免疫系统。益生菌还可以帮助预防或治疗细菌和病毒感染。益生菌的使用可以提高感染流感病毒的小鼠的存活率。除流感病毒外，研究还显示出对呼吸道合胞病毒感染的有益保护作用。

扩展阅读：

如果你要补充益生菌 ——益生菌补充、个体化、定植指南

如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

✦噬菌体

病毒以噬菌体为主导，而噬菌体与微生物群的细菌成员共同进化。天然噬菌体和合成噬菌体都可以代表一种针对性强的方法，与抗药性病原体类似，可以消灭免疫介导疾病中的致病菌。

例如，针对参与炎症性肠病发病机制的肺炎克雷伯菌菌株的噬菌体目前正被生物技术公司评估用于干预。

最近在动物模型中证明了在酒精性肝病中成功地将噬菌体靶向肠球菌。该方法对于其他与免疫介导的疾病有关的肠球菌属也是可行的，特别适合那些易患免疫介导疾病并被“关键病理生物”定植的个体。

还可以构想组合噬菌体疗法，以解决涉及免疫介导疾病的几种不同菌株，例如三个物种协同作用：肺炎克雷伯氏菌，变形杆菌和鸡肠球菌。

注：与疫苗接种方法类似，噬菌体疗法可能仍然存在理论上的风险，即在不同的情况下去除菌株可能是有益的。然而，这两种方法都比传统的抗生素更有针对性，会导致多种脱靶效应。

小结

鉴于肠道微生物对宿主免疫系统的影响越来越大，可以合理推测，通过个性化营养或补充，恢复相关的肠道微生物丰富度和功能，可能是一种对抗免疫适应性功能下降的预防措施。

07
结语

免疫在身体中发挥着重要的作用。身体免疫力提高后能够阻断病毒的入侵，减少疾病发生，即使在生病以后恢复时间也比较快。

肠道微生物群是一个有待挖掘的宝藏，尤其在抵抗病原体包括病毒等方面。正如许多临床前研究所证明的那样，保持强壮丰富健康的微生物群可以通过维持免疫和营养需求等来提高宿主的活力和生存力。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献：

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肠道微生物群、营养与长期疾病风险：母婴视角

谷禾健康

怀孕的母亲与体内的胎儿是息息相关的。由于婴儿接触母体微生物群，母亲和孩子之间的微生物联系在怀孕期间形成。而宿主与微生物群的联系在出生后成熟，并进化成为个体生命中最重要的共生关系之一，对响应营养和环境刺激的稳态调节至关重要。

最近，有报道称微生物群在子宫内发育，并在整个妊娠期间改变。这一发现表明，胎儿很可能通过胎盘早期暴露于母体微生物群。

✦多种因素共同作用婴儿的微生物群

婴儿的基因组成、分娩方式、抗生素使用、喂养类型、疾病状况和其他环境暴露可能影响新生儿微生物群的建立和成熟。

在子宫内和早期生活中的营养和环境暴露是形成健康肠道微生物群的关键因素。强大的微生物群有助于粘膜免疫系统的发育和成熟，有助于维生素合成和营养吸收，并在中枢神经系统的生化信号中发挥作用。

健康与疾病的发展起源

Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022

生命的前1000天，是发育可塑性窗口。这是一个快速成长和表观遗传调控的关键时期。

✦微生物群改变与许多疾病有关

这一发展时期允许通过多种因素调节妊娠结局和微生物组，包括母亲营养、药物滥用、吸烟、城市化、抗生素暴露以及婴儿的喂养类型。胎儿期对此类外部压力源的敏感性也会持续影响到成年的微生物组的组成和功能。

在这个早期时间点，微生物群多样性的改变还与许多疾病有关，包括但不限于慢性代谢紊乱、自身免疫性疾病和神经发育障碍。

本文总结了孕期和产后母婴微生物组的生理及病理变化。此外，我们将讲述常见的母体和营养因素对发育的影响及其在成年期疾病发病中的作用。

本文主要从以下几个方面讲述

●妊娠期间微生物组的变化

●影响婴儿微生物群的因素

●母体微生物对后代免疫的影响

●微生物对儿童疾病风险的影响

01
妊娠期间微生物组的变化

几十年来，人们对妊娠相关的激素和代谢变化进行了广泛研究，而对妊娠期间发生的微生物组成变化的研究则较少。

✦母体微生物群发生显著变化

母体微生物群在怀孕过程中发生了显著变化，其特征是微生物群落内丰度和多样性或α多样性降低，微生物群落间丰度或β多样性增加。

这些变化受育龄妇女营养、胎龄、遗传、种族和环境因素的差异影响。此外，孕期母体微生物群组成与母体饮食、孕前体重和孕期体重增加相关，并表明肠道、阴道、口腔和胎盘微生物群可能会根据母体生活方式和孕期环境暴露而发生变化。

孕期母体微生物组成变化

Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022

健康怀孕的特点是不同部位微生物组丰度和多样性的增加和减少。口腔、胎盘、肠道和阴道微生物组的改变与妊娠炎症和整体健康有关。

细菌的种类（放线菌属、变形菌属、厚壁菌门和拟杆菌门）分别按颜色（绿色、红色、蓝色和黄色）区分。微生物群落多样性在文本中用黑色箭头表示，它们各自的增加和减少。

肠道微生物组

在整个孕期，肠道微生物组对于营养素获取、免疫重塑和抵抗病原体至关重要。对人类微生物组的研究发现，肠道微生物组的组成在怀孕过程中发生变化，并与生理和代谢变化相关。

✦妊娠期间肠道微生物改变

妊娠前期体重指数较高或患有妊娠期糖尿病的女性在妊娠晚期发现β多样性微生物群落水平升高，且在产后持续存在。还发现，在适当的营养干预后，妊娠期糖尿病患者表现出α多样性增加。

这些发现表明，怀孕是一个动态过程，根据女性怀孕前和怀孕期间的身体状态（即体重和激素水平）、心理压力和环境因素，改变了微生物组特征；所有这些都会在怀孕期间影响肠道微生物组的组成。

•怀孕前三个月与正常妇女相似

例如，在怀孕的前三个月，母体肠道微生物组的组成与健康的非孕妇相似，其中厚壁菌（Firmicutes）比拟杆菌（Bacteroides）占优势。

•三个月后产丁酸的细菌减少

在头三个月后，母体肠道微生物群中产生丁酸的细菌（如普拉梭菌）减少，双歧杆菌（Bifidobacteria）、变形杆菌（Proteobacteria）和乳酸产生菌增加。

反过来，肠道微生物组的改变可能会对妊娠疾病的发生率、胎儿状况、妊娠结果和胎儿免疫发育产生重大影响。

✦激素变化影响细菌生长

•双歧杆菌增加

妊娠相关的激素变化也与宿主激素引起的微生物组组成改变有关。向雌性小鼠补充了孕激素，并确定双歧杆菌（Bifidobacteria）丰度增加，孕激素促进了孕晚期双歧杆菌的生长。

此外，母体胃肠粘膜免疫反应的变化，以及妊娠期间代谢激素的变化，可能引发低级促炎状态，从而诱导肠道通透性，促进葡萄糖从肠道上皮向内腔扩散。这可能会导致体重增加，进而改变肠道微生物组组成。

总的来说，最近的研究结果表明，整个孕期肠道微生物组组成发生了显著变化，与初始体重和饮食、体重增加、炎症水平和代谢参数有关。

✦怀孕对免疫性疾病存在有益影响

有趣的是，怀孕对某些自身免疫性疾病，包括炎症性肠病的病程有有益的影响。

炎症性肠病包括一组广泛的疾病，这些疾病具有潜在的免疫介导的失调和各种肠道炎症状态。

炎症性肠病的两种主要形式为溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。

肠道微生物组的组成对炎症性肠病的临床过程很重要，在大多数炎症性肠病病例中，由于肠道失调，细菌多样性降低。

注：炎症性肠病与肠道菌群的关联在谷禾前不久的文章中有具体描述。

详见：肠道菌群失调与炎症性肠病的关联

•怀孕期间炎症性肠病改善

新出现的证据表明，在怀孕期间和怀孕后，炎症性肠病的总体病程有所改善。雌激素和孕酮通过积极调节肠道上皮，对疾病活动有有益影响。

这些激素缓解了压力，减少了促炎细胞因子的产生，刺激了伤口愈合，并增加了上皮屏障功能。

注意：妊娠对炎症性肠病的积极影响可能取决于患者的特征，例如潜在的遗传风险因素、妊娠前或妊娠期间持续的疾病严重程度、环境因素（即饮食、药物、酒精）以及随后对微生物组组成的影响。

阴道微生物组

阴道微生物组由许多细菌物种控制，包括乳杆菌属（Lactobacillus）以及梭状芽孢杆菌目（Clostridium）、拟杆菌(Bacteroidales）和放线菌目（Actinomycetales）的成员。

✦阴道微生物组在母婴健康中有重要作用

•抑制细菌和病毒

例如，乳杆菌属（Lactobacillaceae）的不同成员可以增强阴道健康的各种特征。这些产乳酸细菌在维持低pH值（<4.5）方面发挥了作用，从而形成了抵抗病原体入侵的屏障。它们还分泌可以抑制泌尿生殖道细菌和病毒感染的代谢物。

•产生细菌素，杀死病原体

此外，除了降低阴道pH值和增加阴道分泌物以防止致病菌进入子宫并引起感染外，乳酸杆菌还会产生细菌素，杀死入侵的病原体。

在母体阴道道中发现的某些细菌种类也可能具有抗菌特性，有助于预防细菌性阴道病和淋病奈瑟菌感染。

✦怀孕后阴道微生物多样性降低

在阴道分娩期间，新生婴儿接触阴道微生物群，这对婴儿微生物群的定植至关重要。重要的是，与未怀孕妇女相比，随着妊娠进展，母体阴道微生物组发生变化，总体细菌多样性降低，不过乳酸杆菌（Lactobacillales）、梭状芽孢杆菌（Clostridiales）、拟杆菌（Bacteroidales）和放线菌目（Actinomycetales）的优势增加。

最近证实，随着乳酸杆菌的增加，母体阴道微生物组的多样性降低，支原体和脲原体的含量降低，这两者都与早产和出生体重低等负面结果相关。

•微生物变化可能是为了保护胎儿

在孕妇体内观察到的阴道微生物组变化可能是保护胎儿健康和在出生时提供特定微生物种类的适应性反应的一部分，因为健康妊娠相关微生物组的变化可能会使母亲容易产生负面健康结果。

母体阴道微生物组组成取决于胎龄和种族。有趣的是，怀孕后期的母体微生物群落与未怀孕状态的相似。

注：也有研究整个怀孕期间没有发现阴道微生物组有任何显著变化。然而，他们发现产后阴道微生物群落与分娩后长达一年的肠道微生物群落更为相似。在他们的研究中，分娩后检测到从乳酸杆菌到各种厌氧细菌的转变，包括Peptoniphilus、Prevotella和Anaerococcus。

✦细菌性阴道病

通常，当阴道群落内的乳酸杆菌浓度改变时，会发生生物失调。阴道失调的特点是乳酸杆菌的丰度低，厌氧微生物增多。

细菌性阴道病（BV）是一种由阴道中自然发现的细菌过度生长引起的阴道炎症，是妊娠期最常见的一种生殖道感染。细菌性阴道病是一种由阴道环境变化引起的病症，它允许机会致病菌在阴道区域定居。怀孕期间的细菌性阴道病对母亲和孩子都是健康风险。

机会致病菌——正常菌群与宿主之间、正常菌群之间，通过营养竞争、代谢产物的相互制约等因素，维持着良好的生存平衡。在一定条件下这种平衡关系被打破，原来不致病的正常菌群中的细菌可成为致病菌，称这类细菌为机会性致病菌，也称条件致病菌。

•细菌性阴道病有更高的早产风险

一些初步研究表明，患有细菌性阴道病的孕妇存在更高的早产风险，这突出了怀孕期间阴道微生物组的重要性。

✦影响细菌性阴道病的因素

多年来，营养被认为是细菌性阴道病发展的一个因素。报告称，妊娠期缺铁和维生素D与细菌性阴道病风险增加有关。

扩展阅读：

人与菌对铁的竞争吸收 | 塑造并控制肠道潜在病原菌的生长

维生素D与肠道菌群的互作

•富含纤维的饮食发病率降低

在一项平行研究中，维生素A、维生素C、维生素E和维生素b-胡萝卜素的血清浓度较低与细菌性阴道病相关。最近的一项发现表明，富含纤维的饮食与细菌性阴道病发病率降低相关。

•超重和肥胖发病率更高

此外，一项流行率研究得出结论，超重和肥胖女性的细菌性阴道病发病率更高。这些发现强调了饮食对阴道微生物组组成的影响，进而强调了微生物组对怀孕期间阴道健康的重要性。

口腔微生物组

▸ 口腔含有仅次于肠道的第二大的微生物组，里面居住着700多种不同的细菌，包括链球菌（Streptococcus）、乳酸杆菌、葡萄球菌（Staphylococcus）和棒状杆菌。

微生物定植于牙齿的硬表面和口腔粘膜的软组织，通常以生物膜的形式存在。

注：微生物组研究的一个局限性是在没有交叉污染（即肠道或肺部）的情况下对微生物组进行采样。然而，由于口腔微生物组采样的简便性，它已成为迄今为止研究最深入的微生物组。

口腔微生物组在促进健康或疾病进展中起着关键作用。它对于维持口腔稳态、保护口腔和预防疾病发展至关重要。

✦怀孕期间口腔微生物发生变化

•总活菌数显著增加

在怀孕的不同阶段，口腔微生物组的组成会发生变化。在对非怀孕妇女口腔中存在的七种常见细菌种类的丰度进行比较时，妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期发现，与非怀孕妇女相比，怀孕期间的总活菌数显著增加。与其他妊娠阶段相比，妊娠早期存活微生物计数最高。

•妊娠中期致病菌水平升高

与未怀孕妇女相比，妊娠早期和中期组牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas）和放线聚集杆菌（均为致病菌）的水平升高。

牙龈卟啉单胞菌是一种非酵解糖的革兰氏阴性厌氧球杆菌，是研究广泛且证据充足的重要牙周致病菌之一。

最后，念珠菌（Candida）水平在妊娠中期和末期显著升高。有趣的是，雌激素与念珠菌感染有关，并可能解释怀孕期间念珠菌的丰富。

尽管口腔微生物组已被广泛研究，但口腔微生物组与饮食和妊娠结合仍是未来研究的领域。

胎盘微生物组

▸ 胎盘是孕期母亲和胎儿之间的主要营养和激素调节界面。它在感知和引导母体营养信号到胎儿方面发挥着重要作用。

✦胎盘连接母体和胎儿的物质交换

胎盘促进氧气和生长因子向胎儿的交换，并将废物从胎儿转移到母体循环系统。

虽然长期以来认为胎儿和胎盘是无菌环境，不过这是一个有争议的话题。

最近有证据表明，在分娩前通过胎盘进行微生物交换。健康孕妇的脐带血、羊水和胎盘中检测到微生物颗粒。然而，这种细菌DNA是否是细菌从母亲血液中定植或易位的证据尚不清楚。

•细菌可能由母体经胎盘进入胎儿

一些理论表明，细菌可能由免疫细胞通过血流和淋巴进入胎盘，并通过胎盘进入胎儿一侧，以帮助启动胎儿免疫系统。事实上，在健康新生儿的胎盘组织中检测到几种细菌种类，包括放线菌属（双歧杆菌、丙酸杆菌、链霉菌、红球菌）、厚壁菌属（乳杆菌）、拟杆菌属（拟杆菌）和变形杆菌属（大肠杆菌、肠杆菌）。

此外，在通过剖宫产分娩的健康母亲的所有29例胎盘活检中发现了乳酸杆菌和双歧杆菌（Bifidobacterium）。

✦胎盘中的微生物组暂不明确

尽管如此，最近一项更有力的研究表明，没有证据表明人类胎盘内存在微生物组，尽管它可能含有潜在的病原体。他们证明，胎盘样本中的大多数阳性细菌信号是出生或实验室污染的结果。

然而，在同一项研究中，该小组在临产前采集的约5%的样本中发现了无乳链球菌(S.agalactiae)的证据。由于无乳链球菌是新生儿败血症的主要原因，胎盘可能是败血症新生儿感染的起始部位。

注：新生儿的败血症和早产也归因于母体口腔感染，如牙周病。此外，胎盘中发现的细菌门与母体口腔中发现的菌门最为相似。尽管似乎有一些证据表明母亲和胎儿之间存在胎盘微生物组交换，但对分娩期间或分娩后以及实验室中污染的担忧仍然是科学界争论的话题。

02
影响婴儿微生物群的因素

母亲的健康状况和微生物群状况对儿童微生物群的定植和发展有着深远的影响。同样，在出生时和婴儿早期建立健康的肠道微生物群对儿童免疫系统的发育和成熟至关重要。

由于共生微生物群在肠道免疫中起着关键作用，任何改变其组成的环境或宿主因素都可能导致负面健康结果。我们在此罗列了一些影响婴儿微生物群定植和发育的主要因素：母体营养、分娩方式、妊娠期和围产期抗生素的使用、喂养类型和胎盘微生物群。

产妇营养不良

什么是营养不良？

世界卫生组织将营养不良定义为“人体能量或营养摄入的不平衡（不足和过量）”。营养不足和营养过剩都被认为是营养不良的表现形式；然而，过度摄入某些特定营养素通常被称为肥胖。

营养不良包括缺乏基本的宏观和微观营养素，发育迟缓、消瘦和体重不足。营养过剩包括超重和肥胖，其特征是营养消耗过量和体质指数超标。这两种形式的营养不良都可能导致非传染性饮食相关疾病的发展，如心脏病、中风、糖尿病甚至是癌症。

✦营养不良的影响

•增加了疾病和死亡率

营养不良是一个全球性的问题，它影响着每个国家的人民，最脆弱的人群是中低收入国家的五岁以下儿童和育龄妇女。营养不良增加了母亲和儿童疾病和死亡的可能性，是五岁以下儿童死亡的主要原因，占所有死亡人数的近一半（45%）。

•导致肠道微生物失调

营养不足和营养过剩都会导致屏障功能和肠道完整性失调，从而导致生物失调。如前所述，在怀孕期间，健康且平衡的微生物组保护母亲和胎儿免受机会病原体的侵害，产生妊娠发育所需的营养物质，并将营养物质吸收到血液中，以促进胎儿健康成长。

当微生物组因营养不良而受损时，这些有益功能就会丧失，导致母体肠道炎症水平升高。孕期营养不良还与围产期并发症、流产和早产风险增加、出生体重低以及婴儿后期心血管疾病、中风、糖尿病和癌症等非传染性饮食相关疾病的发生有关。

✦母体营养对微生物群影响的一些研究

大多数关于母体营养在促进婴儿健康微生物群中的作用研究都是在动物模型中进行的。

怀孕期间高脂饮食与微生物组成的差异相关

与正常饮食对照组相比，热量限制的怀孕小鼠的细菌组成和肠道微生物组的多样性没有显著差异。

然而，与正常饮食的雌性小鼠相比，怀孕前和怀孕期间喂养高脂肪饮食的雌性老鼠在怀孕后期肠道微生物群发生了变化。

营养与婴儿的生长结果相关

检查了营养不良婴儿的母乳，发现与健康婴儿母亲的母乳相比，唾液酸化的母乳低聚糖（HMO）的含量显著降低。

在小鼠和小猪后代的饮食中添加唾液酸化的母乳低聚糖可以改善婴儿的生长结果。不过目前只有少数研究关注了孕期母体营养在人类中的作用。

素食导致罗氏菌和毛螺菌丰度增加

另一项研究指出，素食导致微生物中罗氏菌属(Roseburia)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)的丰度增加，而与杂食性饮食相比，未检测到a多样性的差异。高脂肪、低纤维摄入孕妇的细菌密度较低。

此外，在怀孕早期，不饱和脂肪酸的高摄入量也与微生物密度降低相关。一项队列研究表明，早产母亲在怀孕期间维生素D和视黄醇摄入量较高，与微生物a多样性降低和促炎性及变形杆菌丰度增加相关。

视黄醇又称为维生素A，对于人体的多项生命活动都具有非常重要的作用。

反过来，维生素E的摄入与促炎性的减少相关。在超重孕妇中，膳食纤维和多不饱和脂肪酸导致微生物群丰富度更高，血清中zonulin蛋白水平降低。

zonulin是一种不利调节肠道紧密连接通透性的蛋白质。

✦营养不良导致微生物缺乏

一项纵向比较研究报告称，与健康对照组相比，严重急性营养不良儿童（由食物和水不安全以及母乳喂养不足引起）存在肠道微生物组缺乏和发育不成熟。

含有严重急性营养不良微生物群的小鼠也被发现具有较高水平的无害梭状芽孢杆菌（Clostridium）和沃氏嗜胆菌属（Bilophila wadsworthia），这两种细菌分别与免疫受损患者和炎症性肠综合征有关。

产妇产后时期微生物群的变化显著。母亲的微生物群在出生一个月后仍未恢复到基线水平。产后的特点是激素发生剧烈变化，包括孕酮和雌激素水平大幅下降。孕期不饱和脂肪酸消耗量的增加与分娩后变形杆菌（Proteobacteria）和厚壁菌（Firmicutes）的丰度相对于其他门的减少有关。

注：由于只有少量关于产后期的研究，因此需要进一步调查，以更好地了解这一阶段的微生物群。

✦母体营养不良会影响营养输送

•营养不良易导致宫内生长受限

母亲营养不良也会影响胎盘的营养输送和大小，并与炎症途径增加导致的宫内生长受限（IUGR）相关。

低出生体重与宫内生长受限相关，这涉及胎盘结构、形态受损和胎盘血管系统异常发育，从而损害胎盘营养物质的运输。在这些条件下，发育中的胎儿表现出较低的代谢率和较慢的生长率，以弥补营养不足。因此，胎儿的生长潜力低于其胎龄的正常水平。

•非传染性疾病风险增加

妊娠期间的母体营养限制也可能以男性特有的方式影响妊娠后半期胎儿脑内大麻素系统的发育，这在母体营养限制的狒狒模型中提供了证据。宫内生长受限可能导致非传染性疾病的风险增加，如代谢综合征、胰岛素抵抗易感性、2型糖尿病和成年期心血管疾病。

注意：除了营养不足，胎盘功能不全还可能由母亲年龄、吸烟和吸毒、高海拔妊娠、胎盘血流异常（子痫前期）、感染、炎症和胎儿先天性疾病引起。

// 建议

为了使母亲和婴儿拥有更好的健康，需要关注孕期和产后的营养摄入，尽量保证饮食均衡且有营养，不缺乏也不过量。

分娩类型

✦分娩类型对婴儿早期微生物群有影响

分娩类型对婴儿早期微生物群的定植有影响。由于暴露于阴道、粪便和皮肤微生物群，大多数早期微生物定植发生在自然分娩期间。

•阴道分娩

阴道分娩期间，兼性厌氧菌（如大肠杆菌、葡萄球菌和链球菌）定植于新生儿肠道，并允许严格的厌氧菌（例如拟杆菌和双歧杆菌）增殖。

•剖腹产分娩

相比之下，剖腹产出生的婴儿改变了微生物组，这可能会影响以后的健康。剖腹产婴儿的双歧杆菌和拟杆菌定植延迟，艰难梭菌水平较高。

基于丙酸杆菌、棒状杆菌和链球菌（Streptococcus）在剖腹产婴儿中增加，新生儿肠道微生物组存在显著差异，这与皮肤微生物组相似，而在阴道产婴儿中观察到乳酸杆菌和普雷沃氏菌(Prevotella)水平增加，这与母体阴道微生物组相似。

✦出生地也会影响婴儿早期微生物

有趣的是，婴儿出生的地点也会影响婴儿早期微生物群的定植。发现，与家庭分娩相比，在医院阴道分娩的婴儿中梭状芽孢杆菌（Clostridium）和肠杆菌（Enterobacteriaceae）的水平更高。

通过对771名足月医院出生的婴儿和母亲进行纵向抽样和宏基因组分析，在剖腹产婴儿和阴道分娩时使用母体抗生素预防或未在新生儿期母乳喂养的婴儿中，拟杆菌的母体传播受到干扰，以及肠球菌、肠杆菌和克雷伯氏菌等机会性病原体的高度定植，观察到的影响持续到出生后一年。

// 建议

阴道分娩相较于剖腹产分娩微生物群更健康。作为一种在新生儿中引入阴道微生物群的方法，阴道接种是一种很有前途的方法，可以恢复剖腹产婴儿的微生物组成。

该方法需要对新生儿进行擦拭，新生儿通常缺乏双歧杆菌和拟杆菌，这些细菌在出生时存在于母亲的阴道微生物组中。使用这种方法，已经被证明剖腹产婴儿的微生物组组成部分得到恢复。

抗生素暴露

改变早期微生物组的另一个主要因素是妊娠期和围产期使用抗生素。怀孕期间的抗生素治疗与新生儿第一次粪便中细菌多样性的减少以及肠道中乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度降低有关。

✦使用抗生素导致多样性降低

在生命早期使用抗生素也会导致物种和菌株水平上的微生物多样性降低，某些有益物种如梭状芽孢杆菌减少，抗生素抗性细菌如肠球菌的数量增加。抗生素暴露对后代微生物组更深远的影响将在后面继续讲述。

// 建议

由于抗生素的使用，婴儿的微生物多样性会降低，还会对健康造成一定影响。因此建议不是必要情况，尽量减少抗生素的使用。

喂养类型

✦母乳促进免疫发育

出生后，儿童微生物群发育的最重要因素是母乳喂养。母亲母乳是细菌、抗原、营养素和生物活性物质的唯一来源，所有这些都能促进婴儿免疫系统发育、新陈代谢和肠粘膜屏障功能。

•母亲的饮食影响母乳组成

母亲的饮食是母乳组成的重要因素。最近证明，母亲的饮食显著改变了母乳低聚糖的组成，地理位置和体重也在一定程度上影响母乳的组成。

一项全面系统综述得出结论，母亲饮食中脂肪酸、脂溶性维生素、维生素B1和维生素C都与母乳成分有关。

注：虽然强烈建议母乳喂养，但有时这是不可能的或不充分的，只能用配方奶粉代替。婴儿配方奶粉试图模仿母乳，通常以补充维生素、铁、脂肪酸和益生菌的大豆或牛奶等替代品为基础。

•母乳喂养下的主要菌群

尽管母乳成分因母亲健康状况、饮食、分娩方式和哺乳时间而异，但母乳主要由几个微生物属（葡萄球菌、链球菌、丙酸杆菌、鞘氨醇杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌）构成，并导致双歧杆菌、拟杆菌的早期定植，以及大肠杆菌和艰难梭菌的水平较低。

•配方奶喂养下的主要菌群

相比之下，配方奶喂养与母乳喂养婴儿相比，艰难梭菌（C. difficile）、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和大肠杆菌（E. coli）的定植率更高，其肠道微生物组与更典型的成人模式相似。

✦母乳对于婴儿十分重要

母乳不仅作为细菌来源，还含有细菌抗原和其他生物活性物质，可刺激免疫系统的发育和成熟。最近，使用宏基因组方法发现，母乳喂养的样本中与免疫、代谢和生物合成活动相关的基因的共表达相比配方奶粉喂养的样本增加。

•促进免疫系统发育和调整

母乳中含有益生母乳低聚糖，可促进双歧杆菌生长，进而在免疫系统的发育和微调以及抑制致病物种生长方面发挥重要作用。这些研究证明了母乳喂养在早期婴儿微生物群发育和成熟中的重要性。

// 建议

条件允许的话，最好还是用母乳喂养婴儿（不过母乳喂养的前提需要保证母亲是健康的）。如果不行的话也应选用成分相似的配方奶进行喂养。

03
母体微生物对后代免疫的影响

在婴儿期建立健康的肠道微生物群对于儿童日后免疫力的发育和成熟至关重要。孕期母体肠道微生物组可能通过细菌代谢物或免疫球蛋白直接或间接影响胎儿免疫发育。

肠-乳腺通路是肠道细菌在怀孕期间通过肠系膜淋巴网络从母体胃肠道向乳腺的生理易位机制，可能有助于后代的免疫发展。

尽管确切的机制尚待确定，但研究表明母体微生物组与胎儿免疫之间存在联系。

产前母子之间的微生物联系

Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022

怀孕期间，母婴界面存在定向微生物群影响。所谓的肠乳途径是怀孕期间肠道细菌通过肠系膜淋巴网络易位的潜在机制，被认为通过表观遗传变化诱导后代的免疫发育。

母体肠道细菌和代谢产物从母体胃肠道输送到乳腺，通过肠道-母乳轴影响产后肠道定植和免疫。母体的口腔和胎儿胎盘串扰会导致子宫内共生肠道细菌的早期定植，从而获得终身免疫。

细菌代谢物

怀孕期间，母体肠道中产生的代谢物（如短链脂肪酸）会转移到乳腺，在乳腺中通过母乳喂养传递给婴儿。

对微生物和代谢物的动物和人类研究为孕期微生物易位及其对胎儿免疫的影响提供了证据。例如，怀孕小鼠在妊娠晚期口服乳酸菌菌株乳酸乳球菌和唾液乳球菌，然后在小鼠的母乳和组织中检测到。

肠道微生物组产生代谢产物，在调节宿主免疫、生理和能量产生中发挥关键作用。

✦有助于婴儿生理发育

由于短链脂肪酸与人类微生物群、免疫和神经内分泌系统的相互作用，短链脂肪酸在人体稳态中发挥着关键作用，并可能有助于婴儿的神经、代谢和免疫发育。

母乳中由细菌或肠道人类细胞产生的代谢物，通过促进或抑制细菌生长的机制，帮助调节乳汁和婴儿微生物组组成。

将具有特应性表型的母亲与非特应性母亲的乳汁成分进行了比较，发现特应性妈妈的乙酸和丁酸水平明显较低，与婴儿体重指数呈负相关。

母亲特应性状态定义为有过敏症状，如特应性皮炎、哮喘和食物过敏等。同样，母乳激素瘦素和胰岛素水平的变化与婴儿肠道微生物多样性和通透性的差异有关。

✦调节宿主免疫

•母体视黄酸提高后代免疫力

母体视黄酸作为胎儿3型先天性淋巴细胞的调节因子，并通过诱导小鼠胎儿发育过程中的次级淋巴器官来提高后代的免疫力。

视黄酸——又称维A酸，是体内维生素A的代谢中间产物，主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。

3型先天淋巴细胞(ILC3)具有抗原呈递作用,可以激活T细胞反应。

•短链脂肪酸调节肠道免疫，防止致病性感染

微生物短链脂肪酸（包括丁酸、乙酸盐和丙酸盐）影响肠道免疫，调节结肠调节性T细胞（一种免疫T细胞的特殊亚群），增强口腔对食物的耐受性，并防止肠道致病性感染。

•对哮喘有积极影响

同样，妊娠期间的细菌代谢产物和母体饮食通过补充纤维和乙酸盐增强调节性T细胞的丰度和功能，对哮喘的发展产生积极影响，这在人类哮喘小鼠模型研究中得到了证明。

细菌代谢产物在母体-胎儿之间的联系是母亲和社会普遍关注的一个话题，因此，应在进一步的实验和综合研究中加以解决。

母体免疫球蛋白

在妊娠期间，母体免疫球蛋白（IgG）通过胎盘转移至胎儿，诱导出生前的被动体液免疫和出生后的先天免疫，以防止感染。

免疫球蛋白G（IgG）是血清中免疫球蛋白的主成分，约占血清中免疫球蛋白总含量的75%。

✦母体免疫球蛋白影响胎儿免疫力

母乳中的IgG抗体会影响产后微生物群和哺乳期的免疫力。母亲的母乳抗体也可以通过与细菌结合的胎盘运输，从而影响胎儿在子宫内的免疫规划。

母体IgG抗体在胎盘的合胞体滋养层细胞内主动运输并与新生儿Fc受体（FcRn）结合。一旦结合，IgG被包装到内体中，并保护其不被降解，直到其达到胎儿循环。

✦母体健康会影响免疫球蛋白

孕期母体健康状况也是免疫球蛋白转移至胎儿的关键因素。妊娠期高血糖降低了母亲母乳和血液中的免疫球蛋白丰度，并降低了IgG通过胎盘向胎儿的转移。

注：跨胎盘免疫调节也可能由其他细菌成分介导，如脂多糖、细胞因子和激素。

04
微生物对儿童疾病风险的影响

微生物的组成因身体部位而异，并在不同个体内部和个体之间形成了不同微生物群落的独特环境。

✦肠道是微生物最丰富的区域

胃肠道内发现了最丰富的微生物多样性和丰度，主要以厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、放线菌门（Actinobacteria）和变形菌门（Proteobacteria）的兼性厌氧菌为特征。

✦微生物变化时会产生一系列影响

宿主-微生物关系复杂，当发生变化时，会对免疫、代谢和神经系统的稳态产生负面影响，导致对环境过敏原和营养刺激过敏。

这些影响主要通过免疫、神经、胃肠和内分泌调节肠-脑轴（一种调节体内稳态的双向神经体液系统）的组成部分对子宫中的后代进行表观遗传编程。

妊娠期的表观遗传调节

表观遗传机制是细胞分化的关键调节因子，通过在生物和病理条件下将环境线索印记到细胞和组织的生理学中来发挥作用。

注：与健康变化相关的所有暴露量的测量被称为暴露量，从怀孕开始就涉及环境和职业暴露。

在妊娠期间，DNA甲基化和组蛋白修饰打开和关闭基因，允许不同的细胞类型分化并获得胎儿暴露体的表观遗传记忆，这将在个体的整个生命周期中保存。

✦环境因素影响表观遗传

孕期母亲的生活方式、饮食、年龄、压力、感染和其他环境因素会影响母亲和胎儿的表观遗传途径，导致后代的遗传、代谢和神经发育改变。

在生命的前1000天，表观遗传调节和可塑性、胎儿器官发育和成熟与疾病易感性的印记一起被编程。如果外部因素不健康，可能会发生表观遗传变化，从而改变基因表达，增加成年后患病的风险。

微生物组与代谢发育

后代的表观遗传调控是通过母亲在肠-脑轴中的饮食成分进行的。这些成分包括叶酸和营养素，它们在母体肠道中代谢和吸收，从而帮助维持健康的肠道微生物群落。

✦肥胖和正常体重的母亲微生物组成不同

怀孕肥胖母亲的微生物群组成与正常体重母亲的明显不同，其特征是葡萄球菌（Staphylococcus）和肠杆菌（Enterobacteria）水平升高，拟杆菌和双歧杆菌水平降低。

•影响后代的健康

胃肠道改变扰乱了母体微生物群，影响了后代对代谢紊乱的敏感性，并产生长期影响。

例如，高脂饮食的母亲因脂多糖增加而导致的叶酸水平变化会影响肠道通透性和微生物组，进而影响婴儿的微生物定植，从而增加成年后的疾病风险。

动物模型为这一假设提供了进一步的支持

在妊娠期高脂饮食的狒狒模型中发现，高脂饮食会影响妊娠前和妊娠期间后代肝脏内源性大麻素成分的发育调节。胎儿大麻素系统的改变会增加成年后肝脏损伤和肥胖的风险。

综上所述，母体微生物组间接影响后代的代谢发育，因此可能是预防成年期胃肠道疾病的有效靶点。

✦母体代谢成分对后代的影响

•增加后代心血管病风险

很少有研究探讨孕期母体代谢成分通过表观遗传机制在后代免疫中发挥的调节作用。母亲饮食中长链多不饱和脂肪酸摄入量低会诱导血管生成因子基因的DNA甲基化，导致胎盘排列、血管调节发生改变，并增加后代晚年的心血管疾病风险。

通过胰岛素生长因子（IGF-1）启动子的组蛋白修饰，母体高血糖可能会增加成年后对胰岛素抵抗的敏感性。

•调节炎症反应

母亲补充膳食DNA甲基化物，如叶酸、维生素B12、胆碱、蛋氨酸和锌，可能有助于在胎儿细胞快速生长和增殖期间调节炎症反应。

胎儿发育过程中的炎症也可能诱导免疫系统过度激活并增加疾病风险。

•影响胎儿发育及免疫功能

母亲补充胆碱会影响DNA和组蛋白甲基化，从而改善成年期胎儿大脑发育和功能。维生素D是另一种必需的微量营养素，当缺乏时，会改变表观遗传途径，并通过胎盘中的DNA甲基化和组蛋白修饰导致炎症、先兆子痫和不良妊娠结局。

细菌代谢物和其他环境分子也可能通过母胎界面驱动的表观遗传调节影响胎儿免疫发育。研究发现，怀孕期间接触醋酸可以增强调节性T细胞的数量和功能，抑制后代的过敏性呼吸疾病，最有可能是因为FoxP3启动子乙酰化程度增加。

妊娠期间胃肠道成分的调节已被证明对儿童的免疫和代谢发育有强烈的影响，因此应在该领域的未来研究中加以解决。

✦母乳喂养对儿童健康有积极影响

•不易发生肠道感染

母乳喂养对儿童的健康结果有积极影响。头两年的亚最佳母乳喂养与死亡率增加相关。母乳喂养的婴儿较不容易发生肠道感染，从而导致慢性炎症和腹泻概率降低。

•母乳喂养降低儿童肥胖和2型糖尿病风险

然而，如果过早暂停母乳喂养，以引入配方食品或固体食品，则会使婴儿的肠道微生物组向成人样成分转变，并与儿童肥胖风险增加相关。

有证据表明，母乳喂养的婴儿青春期肥胖和2型糖尿病的风险降低。剖腹产也会破坏母亲和孩子之间的正常微生物群交换，这与儿童期和成年期乳糜泻、1型糖尿病和肥胖的风险增加有关。

其他研究人员报告称，孕前和孕期母亲超重、剖腹产和婴儿微生物群丰富的厚壁菌增加了儿童肥胖的风险。反过来，儿童肥胖可能会导致其他负面的短期和长期健康后果，包括低自尊、心血管问题以及成人肥胖和糖尿病。

✦孕期使用抗生素与儿童感染有关

孕期母亲使用抗生素是影响母亲肠道和母乳微生物群的另一个因素，并与儿童肥胖风险增加相关。最近，研究了孕期母亲抗生素治疗与生命后期感染风险之间的关系。他们发现，妊娠期抗生素治疗会增加四岁以下儿童患扁桃体炎的风险。

此外发现，孕期抗生素治疗与儿童因感染而住院的风险增加有关，并且在临近分娩时服用抗生素的风险更高。

小结

这些研究强调了一个事实，即母亲的微生物多样性在新生儿微生物组组成和健康的发展中至关重要。

早产儿长期接受抗生素治疗会增加其败血症、坏死性小肠结肠炎和死亡的风险。此外，生命早期的抗生素治疗会增加生命后期超重和肥胖的风险。

孕期和生命早期的抗生素治疗可还能会改变婴儿微生物组组成的发育，导致生命后期的负面健康结果。

微生物组和炎症免疫相关疾病

在婴儿和儿童中，包括皮肤、呼吸道和食物过敏在内的自身免疫性疾病是全球关注的问题。研究发现，新生儿和婴儿微生物组参与肠道耐受性的调节和免疫系统的调节。

最近的研究集中于肠道微生物组在先天性和适应性免疫发展以及过敏性疾病发病中的作用。晚年过敏症的发展与新生儿和婴儿期微生物组发育和成熟的变化有关。这些情况也可能源于导致不同表型和症状的遗传和环境因素。

✦皮肤过敏

健康的人类皮肤微生物组主要由丙酸杆菌属（主要在皮脂部位丰富）、棒状杆菌属和葡萄球菌属（主要存在于潮湿的微环境中）以及马拉色菌属组成。

皮肤微生物组的组成受性别、年龄、种族、环境暴露和生活方式等因素的影响。婴儿最典型的过敏表现之一是湿疹或特应性皮炎，这是新生儿对过敏原的先天反应改变和皮肤微生物多样性受损的结果。

•患有特应性皮炎婴儿的菌群变化

患有急性和慢性特应性皮炎的婴儿的特征是表皮葡萄球菌（Staphylococcus）的数量减少，多于金黄色葡萄球菌，这可能通过下调表皮蛋白和促进皮肤蛋白酶而增加过敏原致敏的风险，从而导致皮肤屏障损伤。

•特应性皮炎受到微生物的影响与调节

新生儿表皮葡萄球菌的皮肤定植与toll样受体2诱导的抗菌信号和调节性T细胞介导的宿主免疫应答的调节和激活有关。

特应性皮炎的发展也受到肠道微生物群的影响。特应性皮炎患者的肠道微生物组中双歧杆菌（Bifidobacterium）的浓度较低，普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）的丰度较高，这与克罗恩病患者中这些细菌的比例较低以及抗炎粪便细菌代谢物有关。

然而，一项大型前瞻性研究表明，在儿童期患上特应性皮炎的婴儿中，普拉梭菌（Faecalibacterium）和毛螺菌属（Lachnobacterium）的比例明显较低。

尽管有些矛盾，但这些结果表明，微生物类群丰度的改变可能对特应性皮炎的发病起到保护作用。产前和产后补充口服双歧杆菌和乳酸杆菌可以诱导T细胞介导的反应改变，降低婴儿特应性皮炎的风险。

✦食物过敏

动物和人类研究表明，肠道微生物组可能与生活早期对饮食抗原的口服耐受、食物致敏和过敏结果密切相关。

•饮食过敏影响微生物多样性

与健康婴儿相比，对食物敏感的婴儿的α多样性微生物群和拟杆菌（Bacteroidetes）数量减少，厚壁菌（Firmicutes）丰度增加。人类这些特定结果的可能原因包括抗生素的直接和间接使用以及膳食纤维的消耗减少。

早期喂养的类型也可能导致不同的健康结果。食用牛奶配方的奶粉会增加总厌氧菌的数量，并增加患牛奶过敏的风险。与肠杆菌和双歧杆菌相比，患有牛奶过敏的婴儿的乳酸杆菌感染率更高。

此外，从婴儿期到儿童期，牛奶过敏儿童中厚壁菌（Firmicutes）和梭状芽孢杆菌（Clostridia）的丰度均升高。有趣的是，与对照组相比，坚果过敏儿童的肠道微生物组显示拟杆菌（Bacteroidetes）种类比例增加，微生物多样性降低。

同样，与健康对照组相比，鸡蛋过敏儿童的毛螺菌科(Lachnospiraceae)和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）浓度增加。

•细菌可能有助于解决食物过敏

添加Lactobacillus rhamnosus GG的牛奶配方有助于解决婴儿早期的牛奶过敏，最有可能是通过肠道微生物组中丁酸盐产量的增加。

L. rhamnosus GG还可能诱导花生过敏儿童的免疫变化和口服耐受性。口服微生物补充剂可能是食物过敏的一种潜在治疗策略，但需要进一步研究以阐明微生物菌株对饮食中过敏原的持续敏感性的影响。

✦呼吸道过敏

•肠道微生物影响哮喘

与其他过敏表现相比，出生第一个月的肠道微生物组成是与学龄期哮喘发作相关的最相关因素之一。

在婴儿早期和整个儿童期进行的观察和纵向研究表明，毛螺菌属(Lachnospira)、普拉梭菌（Faecalibacterium）和小杆菌属（Dialister）细菌类群的减少，与儿童期哮喘风险增加有关。

•其他影响哮喘的因素

然而，与婴儿微生物组相关的其他因素也可能在哮喘风险中发挥重要作用，包括接触抗生素、动物皮毛、阴道分娩与剖腹产以及母体孕龄。

抗生素增加了哮喘风险

抗生素的使用和出生前后的暴露与小鼠的气道超敏反应和反应性有关，并增加了人类患哮喘的风险。

母乳喂养可降低哮喘风险

婴儿期的喂养类型也是婴儿早期形成肠道微生物群的一个重要因素，当婴儿长时间母乳喂养时，在生命的头两年内发生哮喘的风险可以降低。

•微生物多样性紊乱易导致儿童后期哮喘

婴儿微生物组多样性的紊乱也是儿童后期哮喘发病的关键因素。粪便杆菌和双歧杆菌的多样性降低是有哮喘风险的婴儿肠道微生物组的特征。

这些婴儿的无菌粪水用于刺激成人外周血单核细胞（PBMC），这导致调节性Foxp3细胞减少，CD4+IL-4产生细胞增加。

新生儿肠道微生物组环境的改变通过调节CD4+T细胞功能和增殖影响儿童过敏性哮喘的易感性。

•肺部微生物影响呼吸健康

生命早期的肺部微生物多样性影响呼吸健康。婴儿出生头两周内的肺部微生物组促进树突状细胞中程序性死亡配体1（PDL1）的表达，这是调节性T细胞抑制过敏性呼吸道免疫反应所必需的。

在出生的头两个月，婴儿的气道被链球菌、莫拉克氏菌或嗜血杆菌定植，这与婴儿和儿童的严重下呼吸道感染和哮喘有关。变形杆菌和拟杆菌也与哮喘和其他免疫相关的加重有关。

如前所述，这些细菌类群的副产物和代谢物可能介导其保护作用。丁酸盐和其他短链脂肪酸作为膳食纤维的发酵产物，如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii），它们通过诱导Tregs促进上皮屏障通透性和抗炎作用，和粘膜B细胞产生IgA。

实验研究和人体临床试验还表明，通过补充肠道微生物组衍生的丁酸，可以降低变应原敏感性和哮喘的发病率。

不足之处

过敏性疾病发病和严重程度的生理机制仍在研究中，一些介入性研究表明，补充益生菌和益生元可以预防和下调此类综合征，然而，与哮喘相关的研究报告，补充和不补充益生药的婴儿之间没有显著差异，因此需要更多的研究来进一步检验这些影响。

微生物组和神经发育障碍

生命的前1000天除了肠道微生物组的建立，还是神经健康规划和中枢神经系统后期正常运作的关键时期。

肠-脑轴由肠道和中枢神经系统以及神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）调节。因此，该轴的任何损伤，包括神经元损伤或死亡，都会导致神经变性，并可能导致神经变性疾病的发生和发展。

✦营养不良对认知障碍有影响

母婴营养不良通常与认知技能、入学准备和表现、不良生长结果、感染和死亡等方面的损害有关。由于母亲健康和营养不良以及婴儿护理和喂养不当而发育不良的儿童会出现身体和认知延迟。孕期母亲炎症和高脂饮食影响微生物群定植，增加成年期神经退行性疾病的风险。妊娠期以性别特异性的方式影响发育中胎儿大脑中的内源性大麻素途径。

✦孕期母亲的生活方式会导致神经发育障碍

因此，孕期母亲的生活方式和环境暴露可能导致神经发育障碍的发作，包括胚胎神经管缺陷、唐氏综合征、自闭症、雷特综合征和其他神经心理缺陷。

✦肠道微生物调节认知与行为

微生物群组成与认知和行为发育改变之间的双向相互作用已在肠-脑轴中得到确认，有证据支持这种相关性。

缺乏肠道微生物群的无菌小鼠表现出与焦虑相关的表型增加，神经递质水平和与神经可塑性有关的代谢物发生变化，从而表明肠道定植对大脑发育和功能有积极影响。包括双歧杆菌和乳酸杆菌在内的一些细菌菌株以及摄入的益生菌与调节行为变化有关。

注意

需要注意的是，当无菌小鼠在早期生活中重建了正常的微生物群，但在成年后没有重建时，行为模式和神经递质浓度正常化。

母乳喂养被发现可以促进大脑发育，并对婴儿的认知能力产生积极影响。一些因素，包括文化和社会信仰以及对母乳喂养的污名化、缺乏营养和教育、母亲压力和抑郁，都可能导致过早停止母乳喂养；所有这些都会对婴儿的肠道微生物群和早期和后期的认知发育产生负面影响。

结语

生命早期营养、肠道微生物组和健康之间的相互关联在个体一生的稳态中起着关键作用。

生命最初营养、肠道微生物组和健康之间的关系

Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022

母亲和新生儿营养不良、喂养习惯和营养/益生菌补充对子宫、婴儿和儿童期微生物组的建立有很大影响。母体微生物组变化和过敏原/抗生素暴露也会影响儿童早期的微生物组组成。

微生物组组成和丰富性的变化会影响妊娠结局和产妇健康，并通过表观遗传编程使发育中的孩子在以后的生活中易患自身免疫、认知和代谢障碍。

生命的前1000天是一个“可塑性窗口”，在这个窗口中，后代的健康会根据母体和环境的影响进行变化。

由于饮食生活方式以及暴露于外来生物和其他环境压力源，代谢、免疫学和神经退行性疾病的患病率在全球范围内不断增加。

在微生物组水平上理解母亲和孩子之间的独特联系，有助于研究对孕期和婴儿期肠道微生物组的变化及其对母婴健康的直接和间接影响，使母亲和孩子在未来都拥有更健康的生活。

主要参考文献

Mua B , Nga B , Fjaa B , et al. The Gut Microbiota, Nutrition, and Long-Term Disease Risk: A Mother and Child Perspective[J]. Comprehensive Gut Microbiota, 2022:289-307.

Apostol, A.C., Jensen, K.D.C., Beaudin, A.E., 2020. Training the fetal immune system through maternal inflammationda layered hygiene hypothesis. Front. Immunol. 11, 1–14.

Cortes-Macías, E., Selma-Royo, M., García-Mantrana, I., et al., 2021. Maternal diet shapes the breast milk microbiota composition and diversity: impact of mode of delivery and antibiotic exposure. J. Nutr. 151 (2), 330–340.

Cunha, A.J.L.A., Santos, A.C., Medronho, R.A., Barros, H., 2020. Use of antibiotics during pregnancy is associated with infection in children at four years of age in Portugal. Acta Paediatr. 110 (6), 1911–1915.

Forgie, A.J., Drall, K.M., Bourque, S.L., et al., 2020. The impact of maternal and early life malnutrition on health: a diet-microbe perspective. BMC Med. 18 (1), 1–15.

Mesa, M.D., Loureiro, B., Iglesia, I., et al., 2020. The evolving microbiome from pregnancy to early infancy: a comprehensive review. Nutrients 12 (1), 1–21.

肠道微生物在天然产物生物转化中的潜在作用

谷禾健康

什么是天然产物？

天然产物是指动物、植物、昆虫或微生物体内的组成成分或其代谢产物以及人和动物体内许多内源性的化学成分，是自然产生的小分子。值得注意的是，天然产物来源中，植物来源占85%以上。

谷禾在这里主要介绍植物来源的天然产物，包括营养素和药物。它们很容易与肠道微生物群相互作用，因为它们的成分复杂，在肠道中的停留时间长。通常，外源物质在小肠中的停留时间为1-6小时，在结肠中的停留时间为1-3天。特定的肠道微生物分解和转化天然产物，产生丰富的代谢物和功能化合物，具有宿主本身无法合成的生理活性。

天然产物在食品、药品、保健品领域均有运用。天然产物是极为重要的新药来源。近年来临床应用的药物，三分之二左右源自天然产物、天然产物衍生物以及天然的生物大分子，几乎涵盖了疾病治疗的各个方面。这在防治癌症及传染类疾病领域中的表现尤为明显。

天然产物在临床上得到了广泛的应用，其特点是多组分、多靶点、药效学物质多、作用机理复杂、生理活性多样。

对于口服天然产物，肠道菌群与临床疗效密切相关，但这种关系尚不明朗。肠道微生物在酶系统多样性引起的天然产物的转化和利用中起着重要作用。黄酮类化合物、生物碱、木酚素和酚类等有效成分不能通过人体消化酶直接代谢，但可以通过肠道微生物产生的酶转化，然后加以利用。因此，重点是通过肠道微生物群进行天然产物的代谢。

本文介绍了肠道微生物群及其对天然产物各组分生物转化的影响的研究，并强调了所涉及的常见菌群，反应类型，药理作用和研究方法。为临床疾病防治中的应用提供理论支持，以及日常的选择健康的药物提供一定的参考，并为基于肠道生物转化的天然产物研究提供新思路。

基于肠道微生物的天然产物的生物转化和代谢

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

01
天然产物转化中的关键肠道菌群

★人体肠道中的微生物

肠道微生物群由1000-1250种细菌组成，这些细菌以各种形式与人类相互作用，例如共生和寄生，这种相互作用通过微生物代谢物作为信号分子极大地影响人类健康。

肠道微生物构成了一个动态和多样化的微生态系统，这是抵抗致病细菌的天然屏障。肠道微生物具有丰富的酶系统，包括葡萄糖苷酶，还原酶，裂解酶，转移酶等，并大大扩展了人体内的代谢反应池。

✦肠道菌群影响口服给药的效果

口服给药是药物递送的首选途径，口服药物占市场最畅销药物的大部分。近年来，肠道微生物群对天然产物口服给药稳定性的影响受到广泛关注。

肠道具有丰富的细菌，有助于正常的消化功能，其中健康受试者中约98%的肠道微生物可分为四个门，厚壁菌门（Firmicutes），拟杆菌门（Bacteroidetes），变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）。

一些肠道微生物如大肠杆菌，双歧杆菌，真杆菌，乳酸杆菌，拟杆菌和链球菌参与天然产物的生物转化，其部分代谢物有利于肠道吸收并发挥显著的药理作用。

关键肠道微生物对天然产物的生物转化

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

大肠杆菌

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大肠杆菌（Escherichia coli），又叫大肠埃希氏菌，是一种革兰氏阴性，无孢子，兼性厌氧细菌，主要栖息在脊椎动物的肠道中。

✦水解黄芩苷而具有抗炎抗氧化作用

部分大肠杆菌可以产生糖苷酶参与外源物质的转化，从而产生其有益作用。例如，E.coli HGU-3产生β-葡萄糖醛酸酶，水解黄芩苷中的糖苷键以产生黄芩素。

在相同剂量下，黄芩素比黄芩蒿素更有效地抑制组胺诱导的抓挠行为，并通过抑制Nrf2-ARE和NF-κB信号通路而具有抗炎和抗氧化作用。

✦在脂肪肝变性中有治疗益处

一些大肠杆菌菌株具有较高的姜黄素转化活性。E.coli DH10B的高表达NADPH依赖性姜黄素/二氢姜黄素还原酶（CurA）将姜黄素还原为二氢姜黄素（DHC）和四氢姜黄素（THC），其全基因组序列已经确定。

NADPH是一种辅酶，叫还原型辅酶Ⅱ，学名烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，在很多生物体内的化学反应中起递氢体的作用，具有重要的意义。

二氢姜黄素和四氢姜黄素通过调节SREBP-1C和PPARα的mRNA和蛋白质表达水平来降低细胞中的甘油三酯水平，并以依赖性方式衰减肝脏脂肪生成;二氢姜黄素和四氢姜黄素在肝脂肪变性中比姜黄素具有新的治疗益处。

✦水解肉桂酸后有抗氧化和抗癌特性

E.coli Nu, E.coli MC和E.coli WC-1具有肉桂酰酯酶活性，可通过水解共轭羟基肉桂酸和游离羟基肉桂酸酯释放羟肉桂酸，在体外和体内均显示出抗氧化和抗癌特性。

目前，对大肠杆菌的遗传和生化特征的良好理解可能有助于在体外合成具有各种健康活性的天然产物衍生物。

双歧杆菌

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双歧杆菌（Bifidobacterium）是属于放线菌门的广泛而丰富的属，是人类肠道微生物群的首批定植者之一。人类肠道中最常见的双歧杆菌包括青春期双歧杆菌，B.angulatum, B.bifidum, B. breve, B.catenulatum, B.dentium, B.longum, B.pseudocatenulatum和B.pseudolongum，占成人微生物组的10%，它们与宿主健康有关。

✦预防急性肝损伤

某些种类的双歧杆菌可以通过表达阿魏酰酯酶产生酚酸。例如，动物双歧杆菌的阿魏酰酯酶可以将绿原酸（CHA）水解成咖啡酸（CAA）。咖啡酸可以通过增加Nrf2转录来预防对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤。

✦调节胆汁酸和降低胆固醇

部分双歧杆菌的参与促进了黄烷酮，糖苷和皂苷在肠道中的代谢。B.longum R0175中的β-葡萄糖苷酶和去甲基化酶通过环裂解和脱甲基作用促进3-（3′-羟基苯基）丙酸和3-苯丙酸的产生。

B.longum SBT2928水解六种主要的人类和两种动物胆汁盐。因此，双歧杆菌可以调节胆汁酸代谢并降低体内胆固醇水平。

✦抗肿瘤和提高免疫

此外，B.breve ATCC 15700产生β-葡萄糖苷酶，在人参皂苷Rd的C-3和C-20位置裂解糖苷，生成脱糖基化的人参皂苷。

人参皂苷主要存在于人参和马铃薯药材中

人参皂甙的作用和功能是抑制肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞死亡，研究肿瘤的活性功能，肿瘤的异常逆行分化，提高人体免疫功能。

这些天然产物具有潜在的益处，代谢特征使双歧杆菌成为共生发展的主要候选者。

真杆菌

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真杆菌（Eubacterium）菌株的属是革兰氏阳性菌，它是人类肠道微生物群的核心属之一，并显示出在人类肠道的广泛定植。

一些真杆菌产生糖苷酶，还原酶等，并参与外源性物质的代谢。

✦抗炎抗氧化

E. ramulus是研究最广泛的类黄酮降解肠道细菌之一，它在人体肠道中很普遍。广泛存在于人体肠道中。来自E. ramulus的查尔酮异构酶和黄烷酮/黄烷醇裂解还原酶降解某些类黄酮产生查尔酮和二氢查尔酮。

二氢查尔酮及其代谢物具有抗炎和抗氧化作用，可以下调促炎细胞因子的分泌，并挽救脂多糖诱导的氧化磷酸化。

✦降解黄酮类化合物

研究了E.ramulus strain wK1对槲皮素和木犀草素的降解，发现静止细胞和酶制剂通过2，3位双键的还原和随后的环分裂将这些黄酮转化为3，4-二羟基苯基乙酸和3-（3，4-二羟基苯基）丙酸。

来自E.ramulus strain wK1的根皮素水解酶将邻近根皮素芳香A环的C-C键水解为3-（4-羟基苯基）丙酸和间苯三酚。

E.cellulosolvens ATCC 43171T可通过释放的葡萄糖部分的发酵促进类黄酮和葡萄糖苷的去糖基化。

注意：葡萄糖苷的去糖化仅由细菌酶催化。

✦预防气道过敏性炎症

Eubacterium L-8将甘草酸（GL）水解为18β-甘草次酸（18β-GA）。18β-甘草次酸通过抑制NF-κB磷酸化和增强Nrf2/HO-1通路来预防气道过敏性炎症。

NF-kB——核因子κB，参与细胞对外界刺激的响应，在细胞的炎症反应、免疫应答等过程中起到关键性作用

Nrf2/HO-1信号通路已成为细胞抗氧化应激的主要防御机制之一

这些代谢转化体现从真杆菌中获得的各种益处。然而，还需要进一步的体内研究，以最大限度地发挥真杆菌属的潜在益处。

乳杆菌

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乳酸菌属（Lactobacillus）属于厚壁菌门，可以平衡微生物群落并保护胃肠粘膜。一些乳杆菌属富含代谢酶，如α-鼠李糖酶，单宁酶，没食子酸酯脱羧酶等，它们转化外源性物质。

✦抗炎、抗氧化作用

L. rhamnosus NCTC 10302具有β-葡糖苷酶和α-鼠李糖苷酶活性，通过水解，环裂变和脱氢将橙皮素7-O-葡萄糖苷和柚皮素-7-O-芸香糖苷转化为各自的糖苷元和3-（苯基）丙酸。

L. plantarum表达单宁酶水解没食子酸酯，具有短脂肪醇取代基的原儿茶酸酯和复杂的没食子单宁以产生没食子酸。没食子酸通过抑制MAPK/NF-κB途径并激活Akt/AMPK/ Nrf2途径，在脂多糖诱导的炎症和氧化应激中起保护作用。

MAPK是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。

Akt，蛋白激酶B，又称PKB或Rac，在细胞存活和凋亡中起重要作用。

✦预防代谢紊乱

观察到，没食子酸和邻苯三酚是由L.plantarum WCFS1中没食子甘氨酸代谢酶降解没食子甘肽而产生的。这项研究意味着益生元-益生菌相互作用在预防饮食诱导的代谢紊乱方面的潜在作用。

✦改善骨质疏松

具有大豆苷元还原酶活性的Lactobacillus sp. Niu-O16。二氢大豆苷元抑制NF-κB活化和MAPK磷酸化，从而改善骨质疏松症。

L.casei, L.plantarum和L.acidophilus影响白藜芦醇苷到白藜芦醇的去糖基化。这种转化对于提高白藜芦醇苷的生物利用度和生物活性非常重要。来自L.reuteri, L.helveticus和L.fermentum的阿魏酰酯酶水解绿原酸以释放咖啡酸。

这些发现为乳杆菌在促进健康的制药和食品应用中的作用开辟了新的视角。然而，潜在的转化机制值得进一步研究。

拟杆菌

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拟杆菌属（Bacteroides）的成员是革兰氏阴性专性厌氧菌，占结肠中细菌总数的25%，在人类肠道细菌组中起着多种作用。在临床中经常检测到拟杆菌物种，例如脆弱拟杆菌，B.distasonis, B.ovatus和B.thetaiotaomicron。

✦抑制炎症反应

拟杆菌属拥有一系列水解酶，并通过转化外来物质参与与其微生物邻居的物种间关联。体外共孵育实验表明，某些拟杆菌物种参与类黄酮的生物转化。

Bacteroides sp. 45表达α-L-鼠李糖苷酶和β-芦丁糖苷酶，用于将芦丁水解成槲皮素3-O-葡萄糖苷，槲皮素和白花青素。

槲皮素3-O-葡萄糖苷比其他形式的槲皮素吸收得更好，并且可以通过抑制NF-κB和MAPK信号通路来抑制结肠炎小鼠的炎症反应。

Bacteroides sp. 54将槲皮苷代谢为羟基槲皮素和去甲基槲皮素。槲皮苷也被α-L-鼠李糖苷酶降解为槲皮素，并通过Bacteroides sp.45进行进一步的环裂解以产生3,4-二羟基苯甲酸。

β-葡萄糖醛酸酶由拟杆菌J-37表达，将甘草酸代谢为18β-甘草次酸。

天然产物在拟杆菌作用下进行生物转化，产生具有不同功能活性的代谢物。了解人体内天然产物的整个过程以评估其对人体健康的影响是很重要的。

链球菌

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链球菌属（Streptococcus）是革兰氏阳性菌，呈球形或卵形，通常成链排列或成对排列，广泛存在于人类粪便和鼻咽中。

宏转录组学分析表明，磷酸转移酶系统主要由链球菌表达，这表明这些细菌是小肠中可用碳水化合物的主要利用者。

✦抗癌、抗过敏作用

Streptococcus LJ-22表达β-葡萄糖醛酸酶将甘草酸代谢为18β-甘草次酸-3-O-β-D-葡萄糖醛酸（GAMG）。GAMG对脂多糖诱导的RAW264.7细胞具有抗过敏活性。

甘草酸和甘草次酸均有一定的防癌和抗癌作用。甘草次酸可抑制原癌细胞的信息传递和基因表达.甘草酸对多种恶性肿瘤均有抑制作用。甘草次酸还具有抗病毒感染的作用，对致癌性的病毒如肝炎病毒，EB病毒及艾滋病毒的感染均有抑制作用。

此外，单宁酸被Streptococcus gallolyticus subsp.Gallolyticus（SGG）的单宁酶降解以产生邻苯三酚。SGG可能通过消除单宁酸对肿瘤细胞的毒性来促进结直肠癌的发展。因此，有必要进行进一步的体内研究，以确定消除这些单宁酸降解微生物是否可以支持结直肠癌的有效治疗。

✦降低血压，抗氧化

S.thermophilus GIM 1.321很高的β-葡萄糖苷酶生产能力，用于将果实花青素降解为绿原酸，咖啡酸和阿魏酸。

CAA和CHA（10/15毫克/千克/天）的施用可以降低血压并发挥抗氧化作用。

链球菌菌株可能是肠道中的共生、致病和机会性病原体，需要更多关于其对人类健康影响的信息。更好地了解链球菌如何代谢天然产物，可以调节肠道微生物组以提高治疗效果。

经黏液真杆菌属

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经黏液真杆菌（Blautia）属物种严格无氧，不可移动，通常为球形或椭圆形，广泛存在于哺乳动物的肠道和粪便中。越来越多的证据表明，经黏液真杆菌的益生菌特性对天然产物的生物转化有影响。

✦影响生物转化

在类黄酮生物转化过程中，Blautia催化的反应包括去甲基化，去糖基化以及环裂解，其可能被相应的酶催化，例如O-糖苷酶和β-葡萄糖苷酶。

研究表明，Blautia sp. MRG-PMF1菌株分别将5，7-二甲氧基黄酮和5，7，4-三甲氧基黄酮转化为生物活性白杨素和芹菜素，对芳基甲基醚官能团具有水解能力。Blautia sp. MRG-PMF1还具有去糖基化活性，并且发现各种异黄酮，黄酮和黄酮被代谢成相应的糖苷元。

✦去甲基产物具有抗炎、抗癌、抗氧化能力

Blautia sp. MRG-PMF1在菌株进一步代谢具有雌激素作用的去甲基香菜素。该菌株还可以催化姜黄素以产生具有抗炎和抗癌特性的去甲氧基姜黄素。

此外，Blautia sp. AUH-JLD56能够单独生物转化牛蒡子苷或牛蒡子苷元，制成具有更好抗氧化能力的去甲基化产物。

最近，关于Blautia对草本植物和功能性食品的生物转化和代谢研究越来越多。探索Blautia的生物转化对于开发新的酶和生物活性代谢物具有重要意义。

02
天然产物的微生物代谢

复杂的微生物酶催化肠道中天然产物的代谢，产生有利于宿主利用/排泄的亲脂性和低分子量代谢物。与人类遗传学不同，肠道微生物组的特征是可改变的，使其成为优化治疗的潜在治疗靶点。

口服天然产品进入消化道后，首先会接触大量肠道微生物及其产生的活性酶。因此，天然产物的肠道生物转化可能发生在通过肝脏的第一次传递效应之前，也可以被运输到肝脏进行修饰/结合，然后排泄到肠道，与肠道微生物反应形成一系列代谢产物。

因此，与健康或疾病相关的特定菌株、特定代谢途径和特定酶的组合对于确定肠道微生物对宿主的影响非常重要。

水解

✦水解提高生物活性和生物利用度

某些天然产物具有高分子量和低脂溶性，并且它们难以在肠道中被人体吸收并且具有低生物利用度。通过肠道微生物介导的水解，它们的物理性质发生了变化，它们的生物活性和生物利用度大大提高。

大多数糖苷具有低活性，被认为是“天然前体药物”。在与肠道微生物相互作用后，糖苷的糖基被去除，然后，糖苷部分被肠细胞吸收以发挥生理作用。水解反应是进一步转化所必需的，产物（例如糖）参与促进肠道微生物的生长和存活。

肠道微生物对天然产物的水解反应

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

✦类黄酮

类黄酮是天然酚类化合物，大量存在于水果和蔬菜中。肠道微生物可能是黄酮类化合物（糖苷形式）功效的部分原因，由于存在水溶性糖成分，其生物利用度较低。

具有3羟基黄酮碱和平面环体系的黄烷醇构成了一类重要的黄酮类化合物。异鼠李素-3-O-新橙皮苷首先被Escherichia sp.23脱糖基化为异鼠李苷-3-O–葡糖苷，去糖基化成苷元异鼠李甙。

•肠道酶代谢比肠道微生物更快

肠道微生物和衍生酶共同控制通过体外测定确定的淫羊藿类黄酮的代谢。在目前的研究中，肠道酶代谢类黄酮的速度比肠道微生物更快。

来自Bacteroides thetaiotaomicron VPI-5482的α-L-鼠李糖苷酶可以水解淫羊藿定C的α-1，2糖苷键以产生芸香苷。

芸香苷，又叫芦丁。具有抗炎、抗氧化、抗过敏、抗病毒等功效。

•肠道酶在水解中起着重要作用

E. ramulus和Clostridium saccharogumia将花青素-氰苷3-葡萄糖苷转化为氰苷。人类肠道酶如β-葡糖苷酶在汉黄芩苷水解成汉黄苷素中起着关键作用。

茶氨酸菌素A是红茶中发现的一种生物活性儿茶素二聚体，通过人类粪便微生物群脱乙酰产生茶氨酸霉素C。

•空间位阻会限制酶降解

观察了黄烷醇的代谢差异，结果表明，在肠道微生物发酵过程中，空间位阻可能限制细菌酶降解部分黄烷醇环。

在肠道微生物的作用下，许多其他类黄酮也会发生水解反应。值得注意的是，考虑到类黄酮的结构差异，肠道微生物对类黄酮的降解程度差异很大，从而影响其生物可利用性。需要进一步研究肠道代谢在类黄酮生物利用度和吸收中的作用，以及可能的细菌类黄酮相互作用活性。

✦萜类化合物

萜类化合物是具有抗癌，抗炎和神经保护作用的最大一类天然产物。部分萜类化合物也可被肠道微生物水解。

萜类化合物广泛存在于自然界，是构成某些植物的香精、树脂、色素等的主要成分。如玫瑰油、桉叶油、松脂等都含有多种萜类化合物。另外，某些动物的激素、维生素等也属于萜类化合物。

肠道微生物也可以水解部分萜类化合物。京尼平苷在Eubacterium sp. A-44表达的β-葡萄糖苷酶的作用下产生京尼平。芍药苷在β-葡萄糖苷酶的作用下转化为PM-I，该酶由L. brevis和脆弱拟杆菌（B. fragilis）表达。通过与大鼠厌氧肠道微生物群孵育，芍药苷也被脱糖并脱苯基为小分子量的白花苷和酰基白花苷。

•肠道微生物中的酶促进水解作用

研究证明，几种具有酯酶的双歧杆菌物种可以在体外将白芍苷水解为苯甲酸。体外研究表明积雪草苷被糖苷键水解酶逐渐去糖基化，并产生相应的苷元。柴胡皂苷B1在β-葡萄糖苷酶和β-D-聚焦酶的作用下逐渐水解为原柴胡皂素和柴胡皂甙A，由Eubacterium sp. A-44表达。

除上述化合物外，萜类人参皂苷Rh2、阿迪普西洛苷I、罗汉果苷III和具栖冬青苷也可在肠道微生物的作用下发生水解反应。

肠道微生物在萜类化合物代谢中起着重要作用，其代谢产物对肠道微生物组和人体健康的影响有待进一步研究。

✦其他化合物

具有极低生物利用度的尿石素只有在来自Gordonibacter urolithinfaciens, Gordonibacter pamelaeae和Ellagibacter isourolithinifaciens的鞣酸酶作用下水解成鞣花酸和尿石等衍生物时才能发挥药理作用。

尿石素——存在于水果和坚果中的一类化合物鞣花单宁的天然代谢产物

从大黄中提取的蒽醌糖苷被肠道微生物水解为蒽醌苷元。Sennoside A是大黄提取物的主要成分，通过Bifidobacterium sp. strain SEN的β-葡萄糖苷酶代谢为大黄蒽酮。

大黄蒽酮具有泻下攻积、清热泻火、解毒、活血祛瘀、利胆退黄等功效。

在肠道微生物表达的羧酸酯酶（CE）的作用下，二酯二萜生物碱（DDAs，如乌头碱）水解C-8和C-14的酯键，产生毒性较小的单酯二萜生物碱。生物碱东莨菪碱、类固醇化合物白头翁皂苷D和半胱氨酸在肠道微生物的作用下也会发生水解反应。

小结

水解反应是肠道微生物代谢天然产物的重要步骤，是生物活性表达和进一步生物转化所必需的。

应重点关注参与该反应的特定微生物和酶，以充分了解天然产物的最终命运及其对人体健康的影响，并为个性化治疗提供依据。

甲基化和去甲基化

肠道微生物可以通过亲核取代反应表达转移酶并在两种底物之间移动官能团。

肠道微生物将甲基添加到外源物质中需要化学活化的辅底物，如乙酰辅酶A、三磷酸腺苷或腺苷甲硫氨酸，而去甲基化需要可以进行亲核催化的辅因子。

甲基化修饰可以优化天然产物的生理活性，去甲基化可以释放极性基团以进一步结合和排出体外，并为肠道微生物的生长提供碳源。

下图显示了肠道微生物作用下天然产物的甲基化和去甲基化以及带来的影响。

肠道微生物对天然产物的甲基化和去甲基化

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

✦类黄酮甲基化后具有抗癌活性

类黄酮甲基化修饰可以在类黄酮结构中的C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，C-7和C-8位置进行，甲基化类黄酮的生物利用度大大提高。

甲基化类黄酮具有显著的抗癌活性和对肝脏代谢的抵抗力。在大鼠口服芦丁后，在粪便样品中检测到许多甲基化代谢物，如甲基芦丁，甲基异槲皮素和甲基槲皮素硫酸盐。

作用过程

甲基化的异黄酮类化合物在E.limosum ATCC 8486的作用下进行去甲基化以产生大豆苷元和染料木黄酮。异氧杂环丁酚通过苌香产生去甲基化产物8-异辛基柚皮素。橙皮苷，5，7-二甲氧基黄酮，黄腐酚和5，7，4′-三甲氧基黄酮也可以在肠道微生物的作用下进行去甲基化反应。

✦生物碱具有抗癌性和抗病毒活性

生物碱是含氮化合物，由海洋和陆地生物生物合成，它们具有抗癌性和抗病毒活性。

绝大多数生物碱分布在高等植物，尤其是双子叶植物中，如毛茛科、罂粟科、防己科、茄科、夹竹桃科、芸香科、豆科、小檗科等。

在肠道微生物表达的酶的作用下，苦木中的主要生物碱成分准碳质酮被甲基化为准碳质碱丁基。异喹啉生物碱巴马汀通过体外厌氧培养产生去甲基产物，如哥伦比亚胺、药根碱、去甲基小檗碱和去甲基小蘖碱。通过离子阱电喷雾电离串联质谱法证明了肠道微生物对乌头碱的去甲基作用，并产生了去甲基乌头碱。

✦木酚素可以抗炎防心血管疾病

膳食木酚素是植物雌激素，主要存在于种子，坚果，豆类和蔬菜中。

木酚素在微生物作用下的一些转化

牛蒡苷可由Eubacterium sp. ARC-2菌株去甲基化为二羟基内酯和其他产物。从人类粪便细菌中分离出一种名为Lautia sp. AUH-JLD56的细菌，该物种可以有效地将牛蒡苷或牛蒡苷元转化为去甲基化代谢物3′-去甲基牛蒡苷（3′-DMAG）。

Secoisoolaricinol是亚麻籽中最常见的木脂素之一，可在Blautia producta、Gordonibacter和Lactonifactor longoviformis的存在下去甲基，形成肠内酯和肠二醇。

芝麻素通过甲基化、去甲基化和肠道微生物的其他反应代谢为哺乳动物木脂素内酯和肠二醇。罗汉松树脂酚和连翘脂素也可以去甲基化以产生内酯。水飞蓟宾A和B被人类粪便微生物群去甲基为去甲基水飞蓟宾A和脱甲基水飞蓟宾B。

✦其他化合物

多酚化合物姜黄素被Lautia sp. MRG-PMF1去甲基化，以产生代谢物去甲基姜黄素（DMC）和双去甲基姜黄素（bDMC）。二氢异铁酸的去甲基化产物，如二氢咖啡酸，也在粪便代谢物中获得。

研究发现，甲基化反应发生在甘草皂苷22β-乙酰氧基甘草酸糖链的内部和外部葡萄糖醛酸残基处，产生22β-乙氧基甘草酸甲酯。

丹参素，萜类化合物，二苯乙烯类化合物和类固醇化合物在肠道微生物的作用下经历甲基化和去甲基化。

小结

甲基化和去甲基化反应是肠道微生物代谢的重要途径。甲基化能引起染色质结构、稳定性及蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达。

然而，介导这种反应的基因/酶尚未完全确定，还需要进一步的实验研究。

氧化还原反应

肠道微生物可以表达许多氧化还原酶并通过调节各种官能团转化天然化合物，如烯烃、羧酸衍生物、硝基、氧化物和a，b不饱和羧酸衍生物，这些官能团影响体内天然产物的活性。

下图显示了肠道微生物作用下天然产物的氧化和还原反应。

肠道微生物对天然产物的还原和氧化反应

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

✦类黄酮

黄酮类化合物大豆苷元在Clostridium sp. strain HGH6和Lactobacillus. sp. Niu-O16的作用下还原为二氢大豆苷元和进一步的四氢大豆苷元。还原产物二氢染料木黄酮是由染料木黄酮在人类粪便细菌的作用下产生的。

通过分析，在厌氧条件下与槲皮素一起孵育，在大鼠肠液培养液中鉴定出脱氧代谢物山奈酚和双键氢化还原产物西叶素等化合物。

从Flavonifractor plautii ATCC 49531中发现了黄酮还原酶，该酶特异性催化黄酮/黄烷醇C环的C2-C3双结合的氢化作用，并在黄酮类化合物整个生物降解途径的初始步骤中起作用。

去甲黄腐酚，一种查尔酮化合物，被分枝杆菌还原为去甲-α，β-二氢黄腐酚

•药理作用

黄酮类化合物分布广泛，具有多种生物活性。

1.黄酮类化合物具有抗自由基和抗氧化作用；2.防治心血管疾病方面均具有良好的效果；3.抑菌抗免疫作用；4.对动物激素的调节作用。

✦生物碱

•小檗碱具有杀菌消炎的功效

由肠道微生物产生的硝酸还原酶催化生物碱中的醚和配位键反应。小檗碱（BBR）作为黄连的主要成分，可以通过肠道微生物表达的硝基还原酶还原为二氢小檗碱，这种还原产物具有很高的极性。

二氢小檗碱可以在肠道中被吸收，然后被氧化成原型小檗碱进入血液。二氢小檗碱在肠道中的吸收率是小檗碱的五倍。同时还发现，肠道微生物可以通过氧化将小檗碱转化为氧小檗碱。

小檗碱的功效和作用主要就是起到杀菌消炎的作用,抗菌谱比较广，主要用于治疗各种肠道感染和菌痢等。

•其他生物碱产物

血红素是小檗碱的一种新代谢产物，可能是一种值得探索的生物活性剂。黄连碱是一种天然的原小檗碱生物碱，具有与小檗碱相同的母体结构。口服黄连后，C-O键打开并断裂，随后发生还原反应，生成氢化小檗碱。阿南酰胺被小鼠和人类肠道微生物群还原为二氢阿南酰胺，生物利用度更高。

✦苯丙酸

•咖啡酸具有抑菌、抗病毒作用

咖啡酸（CAA）作为食品和饮料中的主要膳食多酚，在酯化后很容易进入结肠并与肠道微生物群发生反应。

苯丙酸通过C4双键还原和脱氢作用转化为3-羟基苯基丙酸，然后通过体外肠道微生物的β氧化迅速转化为3-苯基丙酸。苯丙酸也可以脱羟基化为间香豆酸或氢化为二氢咖啡酸。

咖啡酸片具有较普遍的抑菌效果，可用于抑菌、抗病毒。除此之外，还具有中枢兴奋、解毒凝血等作用。

丹参素是丹参的主要单体酚酸，通过肠道微生物群进行脱氢和脱氧，生成3-苯基-2-羟基丙酸、3-（3,4-二羟基苯基）-2-丙烯酸（咖啡酸）和3-（3，4-二羟基苯）丙酸。

✦其他化合物

甘草次酸通过盲肠中的Ruminococcus sp. po1-3的3β-羟基类固醇脱氢酶生成3-氧代甘草次甲酸。

•通便作用

番泻甙是一类天然蒽醌衍生物和二聚糖苷，首先被β-葡萄糖苷酶水解生成番泻甙-8-O-单糖苷，然后在体内被链球菌还原为具有通便作用的大黄蒽醌。

二萜类白藜芦醇被Slackia equolifaciens和Eggerthella lentaATCC 4305还原为二氢白藜芦醇。

此外，二酮姜黄，类固醇化合物地高辛和其他化合物马兜铃酸也可以在肠道微生物的存在下减少。肠道微生物黄酮还原酶和硝基还原酶具有特殊的催化选择性，填补了肠道微生物转化途径的关键空白。

然而，介导肠道微生物减少的特定基因和酶尚未完全确定。

其他反应

肠道微生物对天然产物的其他反应

Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022

如图中所示，肠道微生物也通过环分裂、硫化、芳构化和其他反应转化天然产物。

龙胆苦苷是一种天然的环烯醚萜苷，可通过肠道微生物β-葡萄糖苷酶水解为龙胆醛，然后通过N-杂环反应水解为含氮化合物。

京尼平丙酮醇的部分开环导致肠道微生物形成二醛。奎宁酸可以在肠道微生物存在下芳香化为马尿酸。

原花青素B2和A2与人类肠道微生物体外发酵，获得了主要的水解和环裂解代谢物，即苯甲酸、2-（3,4-二羟基苯基）乙酸和5-（3,4-二羟基苯）-γ-戊内酯。

口服木犀草素后，在大鼠粪便样品中检测到硫酸盐和氢还原代谢物。由肠道微生物促进的大豆苷元转化为雌马酚是另一个有趣的例子。