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谷禾健康
消化是人体生命活动的重要组成部分，分解食物提供能量、促进生长发育、参与免疫功能，然而越来越多的人出现了消化不良。
★ 消化不良在人群中很常见
消化不良在全球范围内都是一种常见的疾病，其发病率在不同地区和人群中有所不同。在中国，消化不良的发病率较高，尤其是城市人群中更为常见。据统计，中国城市居民中消化不良的发病率约为20%-30%。
消化不良主要分为器质性消化不良和功能性消化不良（本文主要讲述功能性消化不良）。功能性消化不良其广义上是一种胃肠道多种症状的综合征，主要包括上腹痛或灼热感，餐后饱胀感及早期饱腹感。
随着对功能性消化不良了解的深入，目前研究发现，消化不良病理生理与脑–肠–微生物群轴紊乱、内脏高敏感性、局部低度炎症、胃肠道感染等因素相关。
肠道菌群可以帮助人体消化吸收，同时还可以合成一些对人体有益的物质，在消化过程中扮演着重要角色。肠道菌群作为新的研究切入点，将有助于探索新的改善功能性消化不良的方法。
在了解消化不良前，我们先来看看人体消化的生理过程：
膳食摄入的消化反应
Livovsky DM,et al.Nutrients.2020
在禁食期间，胃肠道会进行周期性的运动，这种运动被称为迁移运动复合体（MMCs）。迁移运动复合体的功能是将残留物从小肠推进到结肠，以便在新的食物进入之前清空肠道。迁移运动复合体包括静止期和强烈的运动和分泌活动期之间的交替，这种刻板模式有助于保持肠道的健康和功能正常。
在进食开始之前，消化系统已经开始做准备工作，例如，预期即将进食的膳食会刺激唾液和胃液的分泌。当食物进入口腔并被吞咽后，消化系统会进入消化间期运动模式。
食物进入胃后，胃壁会收缩并几乎塌陷，这种主动放松被称为胃适应。固体颗粒通过蠕动活动激活胃窦，启动研磨过程，将食物转化为食糜。
餐后阶段胃会逐渐重新收缩，将食糜推入小肠。胃和小肠的活动会适应消化过程的要求，从口腔开始并延伸到末端回肠，食物被消化并随后被吸收。未被吸收的残留物最终到达结肠，成为肠道微生物群的底物，这些微生物会影响宿主的生理和消化功能。
因此，消化系统的正常活动对于人体的健康和营养摄入非常重要。如果消化系统不正常，可能会导致消化问题和其他健康问题。
消化不良是一种常见的临床症状，主要分为器质性消化不良和功能性消化不良。
器质性消化不良是指由某种器官疾病引起的消化不良。一般通过检查，可以明确诊断是由某个器官的病变引起的消化不良症状，例如肝病、胆道疾病、胰腺疾病、糖尿病等。
✦疾病影响消化
这些疾病会影响到消化道内部的消化酶分泌、肠道蠕动、食物吸收等消化过程，导致消化不良症状的出现，如腹胀、腹泻、便秘、恶心、呕吐、胃痛等。
功能性消化不良是最常见的消化系统疾病，大部分消化不良患者都是属于功能性消化不良。功能性消化不良没有明显的器质性病变，但出现了消化不良症状。
由于功能性消化不良患者病情的反复性与迁延不愈，其生活质量明显降低，同时，所带来的社会医疗成本的增加和生产力的下降也不容忽视。
▸ 发病率
在全球范围内，功能性消化不良女性发病率普遍高于男性。不同地区功能性消化不良的患病率也存在明显差异 ：西方国家总体较高，约为10%~40%，亚洲国家较低约为5%~30%。
▸高发人群
•饮食不规律的人群：饮食不规律、暴饮暴食、偏食等不良饮食习惯容易导致消化不良。
•长期服用药物的人群：长期服用某些药物，如抗生素、非甾体抗炎药等，可能破坏肠道菌群平衡，导致消化不良。
•精神压力大的人群：精神压力大、情绪波动较大的人群容易出现消化不良症状。
•高龄人群：随着年龄的增长，人体消化功能逐渐下降，高龄人群容易出现消化不良症状。
•婴幼儿：婴幼儿是消化不良的高发人群之一。由于婴幼儿的消化系统尚未完全发育成熟，消化酶的分泌不足，肠道菌群的构成不稳定等因素，使得婴幼儿容易出现消化不良的症状。
▸ 诊断标准与症状
功能性消化不良的诊断标准：
•餐后饱胀感：即在正常量的膳食后感到不舒服；
•早饱：进食后不久即有饱感，以致摄入食物明显减少，无法完成正常量的膳食；
•上腹疼痛或灼痛：上腹胀多发生于餐后，或呈持续性进餐后加重。
注：满足以上一项或多项，并且没有可以解释这些症状的任何结构性疾病（包括上消化道内窥镜检查）的证据；则可以判断为功能性消化不良
根据主要临床症状可大致分为上腹痛综合征和餐后不适综合征两种亚型。
✦持续时间长，并伴有精神症状
在病程中症状也可发生变化，起病多缓慢，经年累月，持续性或反复发作，不少患者有饮食，精神等症状。
早饱和上腹胀常伴有嗳气。恶心、呕吐并不常见，往往发生在胃排空明显延迟的患者，呕吐多为当餐胃内容物。
不少患者同时伴有失眠、焦虑、抑郁、头痛、注意力不集中等精神症状。这些症状在部分患者中与“恐癌”心理有关。
▸ 功能性消化不良和其他胃肠道疾病的关系
伴有肠易激综合征
许多功能性消化不良患者报告伴有肠易激综合征症状，并且这两种症状经常一同出现在更严重的患者中。
注：虽然这两种情况或多或少都与特定的胃肠道症状有关，但没有结构或生化异常可以解释这些症状。
胰腺功能异常
少数但一定人群的功能性消化不良患者存在胰酶异常或胰腺外分泌功能障碍。胰酶异常和胰腺外分泌功能障碍是否直接影响功能性消化不良症状尚不清楚。
肝脏疾病与消化不良直接存在关联
肝脏疾病如肝硬化、肝炎等也可能导致功能性消化不良症状，如腹胀、食欲不振等。这些疾病可能会影响肠道菌群的平衡，导致消化不良。
功能性消化不良的发病机制尚未完全阐明，可能与胃肠运动异常、内脏超敏反应、肠道菌群紊乱、病原微生物感染、遗传因素、社会心理和神经因素、环境因素等多方面调控异常有关。
需要注意的是，肠道菌群数量和紊乱是功能性消化不良的重要病因之一，将在下文中重点讲述。
➤ 1
√功能性消化不良患者胃排空受损
功能性消化不良的发病机制涉及胃调节、胃排空和十二指肠运动的紊乱。
胃排空——食物由胃排入十二指肠的过程称为胃排空。
一项随机、双盲对照研究发现，功能性消化不良患者的症状与胃调节受损之间存在密切关系 。几份报告表明，一些功能性消化不良患者胃排空受损，一项荟萃分析表明，几乎35%的功能性消化不良患者胃排空明显延迟。
√内脏高敏感性影响功能性消化不良
内脏高敏感性是导致功能性消化不良发展的关键病理生理机制。内脏超敏反应可以通过对肠道机械化学刺激的感知增加，这通常表现为疼痛和灼痛感加重。
辣椒素受体（Trpv1）的激活由神经生长因子 (NGF)、热刺激、辣椒素、前列腺素、酸性pH值和炎症介质触发，进一步释放加剧内脏痛觉的神经肽。
那么一般哪些因素会引起或导致人体胃排空受损或内脏高敏感性，常见的原因如下：
1.神经调节失衡：人体内部的神经系统对内脏的感知和调节非常重要。如果神经系统出现失衡，会导致内脏高敏感性，从而引起胃排空受损以及消化不良等症状。
2.饮食不当：食物的种类、质量和摄入量都可能影响胃排空。比如，吃得太快、咀嚼不充分、进食过多或者过少都会导致胃排空受损。
饮食中过多的刺激性食物（如辛辣、油腻的食物）或者过多的咖啡因、酒精等刺激物质，都可能刺激内脏，导致内脏高敏感性。
3.精神压力：长期的精神紧张、焦虑、抑郁等情绪问题，也会影响人体内部神经系统的平衡，进而导致胃排空受损或内脏高敏感性。
4.慢性疾病：一些慢性疾病，如炎症性肠病、胃溃疡等，也会引起胃排空受损以及内脏高敏感性，从而导致消化不良等症状。
5.长期用药：某些药物，如非甾体类抗炎药、抗生素等，长期使用也可能导致内脏高敏感性。
➤ 2
社会心理因素会导致功能性消化不良症状。
√心理对功能性消化不良具有重要影响
一项针对瑞典人群的研究表明，在10年的随访后，焦虑会使患功能性消化不良的风险增加近8倍。在日本，儿童时期的被虐待与功能性消化不良和功能性消化不良症状的严重程度有关。
此外，病理生理学研究表明，社会心理因素和精神障碍可能通过调节大脑中的信号处理在功能性消化不良中发挥作用以及应激激素对痛觉的影响。
社会心理因素和应激激素也会影响胃肠道的其他方面，例如运动、免疫系统激活、渗透性和微生物群。
√功能性消化不良对精神疾病也有反作用
多项研究强调，与健康人相比，功能性消化不良患者的焦虑和抑郁患病率显著增加。这些观察结果表明，精神疾病在功能性消化不良的发病机制中起着重要作用。
另一方面，由于低度肠道炎症中的细胞因子反应，功能性消化不良症状被认为会诱发焦虑或抑郁，这在功能性消化不良患者心理困扰的发展中起着重要作用。
➤ 3
家族史和遗传多态性可能与功能性消化不良相关。许多研究报告了功能性消化不良风险与遗传多态性之间的关联。
遗传多态性是在同一群体中，某个基因座上存在两个或两个以上的等位基因，且等位基因的频率大于0.01的现象。
GNB3 825C>T、SCL6A4 5HTTLPR、CCK-1R 779T>C等基因多态性被认为与功能性消化不良相关。最近的一项荟萃分析发现，GNB3 825C>T中的次要等位基因 (T) 与上腹疼痛综合征亚型的易感性增加有关。
➤ 4
运动不足、睡眠障碍、高脂肪摄入和饮食不规律等生活方式因素与功能性消化不良的病理生理学有关。
√不健康生活方式导致功能性消化不良发病率高
研究发现，睡眠障碍和运动不足与功能性消化不良相关；脂肪摄入过多会加重功能性消化不良的临床症状，不规律的饮食模式也与功能性消化不良相关。
➤ 5
研究表明，沙门氏菌、幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、蓝氏贾第鞭毛虫和诺如病毒等病原微生物导致的急性肠胃炎均与功能性消化不良症状有关。
其机制可能与导致胃肠道Cajal间质细胞（ICC）和肌间神经节受损有关，其发生率在功能性消化不良患者约为10%。
√病因微生物感染会加重消化不良症状
最近的一项荟萃分析证实，根除病原体后症状改善比未治疗的对照组效果更好。在持续时间超过4-12周且内镜检查已排除器质性原因的消化不良患者中，成功根除幽门螺杆菌可使症状缓解率提高10%至15%（或至少症状改善）。
➤ 6
来自动物和临床研究的证据表明，肠道菌群在功能性消化不良中起着重要的作用，影响许多致病机制，包括胃肠动力受损、内脏敏感性、免疫激活、粘膜通透性增加和肠脑轴功能改变等。
在人体中，微生物（包括细菌、古细菌、病毒和真菌）的数量远远超过宿主细胞的数量。
微生物组在调节生理功能（包括胃肠运动功能、上皮屏障保护以及肠道和中枢神经系统之间的相互作用）中发挥着重要作用。然而，微生物失调在功能性消化不良患者中非常常见。
•普雷沃氏菌丰度降低
一项研究将功能性消化不良患者的胃液成分与健康对照组进行了比较，报告称与对照组相比，功能性消化不良中普雷沃氏菌属（Prevotella）的频率显著降低。
这种生态失调的原因可能是胃排空延迟，这可能会改变胃的酸度、粘液稠度和部分氧合作用，从而改变胃的细菌定植。
扩展阅读：肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 Prevotella
•拟杆菌与变形菌比例增加
功能性消化不良患者胃液的微生物群显示拟杆菌与变形菌的比例增加，而未检测到酸杆菌（Acidobacteria）。然而，健康人的胃液中含有酸杆菌，并且拟杆菌与变形菌的比例较低。
•细菌代谢物分泌出现异常
与对照组相比，功能性消化不良患者的胆汁酸阳性胃液样本比例增加更多。由于胆汁酸从十二指肠反流到胃中，生理上发生在胃运动期间，功能性消化不良患者可能会出现胃动力障碍。
物种丰富度的增加表明胃液微生物群的数量和多样性足以使细菌的代谢物和成分影响胃。因此，可能表明肠道的有毒细菌细胞成分，如脂多糖，刺激白细胞产生促炎细胞因子，引发胃部炎症，从而增加粘膜通透性，这可能导致胃肠神经系统功能障碍。
由于脂多糖和胆汁酸会增加粘膜的通透性，因此患者的炎症可能是由含有此类潜在毒性物质的液体回流引起的。
当比较功能性消化不良患者和健康对照组的上消化道微生物组时，功能性消化不良组口腔、食道、胃和十二指肠中的链球菌（Streptococcus）水平较高。
链球菌丰度与上消化道不适呈正相关，表明链球菌与功能性消化不良患者的胃肠道症状之间存在联系。此外，功能性消化不良组表现出更高水平的厚壁菌门。
• 厚壁菌、变形菌丰度增加
根据这些发现，在一项比较功能性消化不良患者和健康受试者十二指肠粘膜微生物群的不同研究中，十二指肠粘膜中最普遍菌属中也有链球菌。
此外，通过分析功能性消化不良和肝郁脾虚综合征大鼠的粪便样本的微生物组成，与对照组相比，该模型中厚壁菌门、变形菌门（Proteobacteria）和蓝藻门（Cyanobacteria）的水平升高，而拟杆菌门的丰度较低。
上述研究表明，功能性消化不良中的微生物改变并不局限于胃肠道中的一个部位，突出了稳态失衡在这些疾病的发病机制中的潜在重要性。
小肠细菌过度生长 (SIFO) 的定义是小肠中存在过量的细菌，并且与胃肠道症状有关。
最近的研究分析了功能性消化不良患者十二指肠的细菌属水平。
链球菌相对丰度增加
澳大利亚的一项研究报道，与对照组相比，功能性消化不良患者的链球菌（Streptococcus）相对丰度增加，尽管不显著（这可能是因为样本量小），并且链球菌的丰度与厌氧属普雷沃氏菌、韦荣球菌（Veillonella）和放线菌（Actinomyces）的丰度之间存在负相关，这些菌群功能性消化不良患者中显著减少。
β多样性发生显著变化
此外，报告的十二指肠的β多样性在患者和对照组之间存在显著差异，而α多样性保持不变，表明该疾病可能涉及更复杂的微生物群结构变化，而不是仅特定属的相对丰度变化。
奈瑟菌和卟啉单胞菌丰度降低
最近的一项研究表明，在使用质子泵抑制剂（PPI）治疗之前，功能性消化不良患者和对照组的十二指肠粘膜奈瑟菌（Neisseria）和卟啉单胞菌（Porphyromonas）丰度降低，但微生物负荷没有差异。
总体而言，研究证实功能性消化不良患者中确实发生了微生物数量和多样性方面的明显变化。
功能性消化不良患者的微生物变化
Brown G,et al.Neurogastroenterol Motil.2022
谷禾还检测了一些功能性消化不良人群的肠道菌群，虽然个体直接存在一定差异，但是共同之处是菌群紊乱，核心菌异常较多，多项病原菌超标。
案例一
基本信息和病症：
1岁3个月，食物过敏，厌食，功能性消化不良，生长发育不良
菌群构成：
重要菌群情况：
注：高亮部分是异常菌属。
总结：菌群失衡，核心菌属异常较多，普雷沃氏菌属（Prevotella）缺乏，多种致病菌超标。
案例二
基本信息和病症：
43岁，每天大便不成形；容易急性肠胃炎；消化不良
菌群构成：
重要菌群情况：
<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>
总结：菌群失衡，菌群多样性低，核心菌属大量异常，致病菌和病原菌多项超标。
功能性消化不良是一种复杂的多因素导致的功能性胃肠疾病，目前其确切的发病机制尚不明确。
★ 肠道菌群在功能性消化不良中起重要作用
多个研究表明，肠道菌群紊乱在功能性消化不良的发生发展起着重要作用，是功能性消化不良的重要发病机制。影响包括胃肠动力受损、内脏高敏感性、免疫激活、粘膜通透性增加和中枢神经系统疾病。
肠道微生物群参与功能性消化不良发病机制
Tziatzios G,et al.Microorganisms.2020
胃肠运动异常是功能性消化不良的基本病理机制，包括胃排空延迟、胃容受性舒张受损及消化期间移行性复合运动（MMC）III期异常。
✦外来菌的增殖抑制胃肠道蠕动
消化期胃和小肠移行性复合运动可将胃肠内容物和致病菌机械性地迁移向远端肠道，而功能性消化不良患者经常出现非传播性和逆传性活动，这可能诱导或加重近端小肠细菌随反流十二指肠液迁移到胃。
而胃排空延迟又导致反流菌能较长时间保留在胃和十二指肠中，引起菌群分布失调的同时，外来菌的增殖可产生内毒素脂多糖刺激免疫应答，进而，抑制胃肠道蠕动，加重功能性消化不良症状。
✦细菌代谢物是胃肠动力的重要来源
短链脂肪酸是肠道共生菌发酵膳食纤维代谢物，除了作为胃肠动力的重要能量来源，也可直接激活肠神经系统以调控肠内分泌细胞合成和分泌某些胃肠激素，如肠激素肽、胆囊收缩素、胰高血糖素样肽等，进而调节胃肠道动力及胃排空。然而在代谢组学研究中发现功能性消化不良大鼠存在短链脂肪酸水平显著降低。
更准确地说，细菌产生的短链脂肪酸不仅调节功能性消化不良中十二指肠碳酸氢盐的分泌，同时它们在十二指肠的快速吸收也可能影响管腔细菌定植抑制。
5-羟色胺影响胃肠道动力
相关研究证实肠道微生物群在调节5-羟色胺（5-HT）合成中起着关键作用，而5-羟色胺水平是影响胃肠道动力的重要因素之一。
大肠杆菌产生的脂多糖延迟胃排空
此外，已发现大肠杆菌（Escherichia coli）产生的细菌脂多糖会导致胃排空显著延迟 ，而双歧杆菌当用作益生菌使用时时可显著增强小肠蠕动。
由上述研究可知，胃肠动力异常可能诱发菌群失调，而菌群失调可反过来进步一步影响胃肠动力，介导功能性消化不良发生发展，但菌群失调与功能性消化不良的因果关系仍需更深入的研究加以验证。
✦心理因素和肠道炎症相互影响
功能性消化不良患者处于十二指肠低度炎症状态。这种慢性低级别的炎症反应会引起疼痛和敏感性。
此外，焦虑或抑郁等心理学因素似乎与慢性炎症反应相互影响，心理压力和由此产生的皮质醇释放激素分泌也会增加十二指肠的局部炎症和全身炎症反应。
✦炎症状态下肠屏障功能发生改变
多项研究报道了功能性消化不良患者肠道中免疫细胞（如肥大细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞）数量的增加。
十二指肠活检切片中嗜酸性粒细胞增多
Hari S,et al.Front Allergy.2022
活化的肥大细胞释放细胞因子、组胺、前列腺素和类胰蛋白酶，它们与肠屏障功能障碍和伤害感受通路的改变有关。
嗜酸性粒细胞影响肠道通透性
在生理条件下，十二指肠屏障由粘液层、上皮和下面的固有层组成。在功能性消化不良中，屏障的功能障碍体现为粘膜完整性丧失和通透性增加。
此外，功能性消化不良中嗜酸性粒细胞的募集和激活也发生，这可能使组织损伤和屏障功能障碍持续存在。
正常与功能性消化不良的屏障功能对比
Hari S,et al.Front Allergy.2022
✦肠道菌群也会破坏肠道通透性
肠腔黏膜表面是毒性和免疫原性颗粒面对黏膜相关免疫系统的第一道屏障。肠道微生物菌群失调在功能性消化不良中非常常见。
有害菌破坏紧密连接增加肠道通透性
有研究表明，霍乱弧菌（V.cholera）、艰难梭菌（Clostridium difficile）和产毒素的大肠杆菌的各种菌株已显示可通过直接破坏紧密连接（TJ）、毒素或蛋白酶的产生以及炎症级联反应的活化来增强肠道通透性。
益生菌可以促进屏障完整性
相反，肠道益生菌可以通过增加闭合蛋白、紧密连接蛋白ZO-1和ZO-2的表达来促进屏障完整性。
另外，肠道菌群的某些代谢产物也能够破坏肠道通透性，例如，细菌细胞壁脂多糖易位可以诱导免疫反应和炎症反应，加剧肠道屏障损害并进一步增加肠道的通透性。
扩展阅读：什么是肠漏综合征，它如何影响健康？
除了影响黏膜屏障功能，微生物群也参与调节免疫系统的发育和功能，在先天免疫系统中起关键作用。
✦肠道菌群调节肠上皮免疫功能
研究发现，肠道微生物区系通过激活肠上皮细胞的模式识别受体和内质网应微信号促进免疫系统的发育，从而促进肠上皮细胞的增殖、抗菌肽和黏液的产生，调节与免疫功能相关细胞因子的分泌，如白细胞介素1β、白细胞介素18和白细胞介素25。
✦微生物代谢物也可促进免疫反应
肠道微生物群及其代谢物还通过Toll样受体（TLRs-TLR2、TLR4）干扰信号，并促进促炎细胞因子的产生和免疫反应。
此外，它们的代谢物也可能具有炎症特性或对T细胞分化产生直接影响。
小结
综上所述，肠道菌群失调在影响黏膜生物屏障的同时，可能也导致黏膜机械屏障、化学屏障及免疫屏障等多种屏障功能低下，并可能介导黏膜低度炎症和内脏高敏性的发生。
生物失调的影响
Kim SH.Korean J Gastroenterol.2022
脑-肠轴是连接胃肠道和中枢神经系统的传导通路，包括中枢神经系统、脑和脊髓、自主神经系统、肠神经系统和下丘脑垂体肾上腺轴。
肠道菌群与脑-肠轴存在双向交互作用：
肠道菌群通过神经、内分泌、免疫等至少三种途径与中枢神经系统相通；中枢神经系统调节肠道的运动、分泌及肠道黏膜通透性来影响肠道菌群，或通过肠腔分泌的激素直接调节菌群的基因表达而影响肠道菌群的组成和功能。
Brown G,et al.Neurogastroenterol Motil.2022
肠道菌群通过肠-脑轴影响5-羟色胺、脑源性神经营养生长因子（BNDF）等神经递质的合成、释放和下丘脑-垂体-肾上腺轴的发育，调节中枢神经系统的发育、功能和行为，影响焦虑、抑郁样情绪障碍和应激反应。
✦功能性消化不良患者伴有精神症状
功能性消化不良属于典型的身心疾病，常有焦虑、抑郁的表现。一项为期12年的前瞻性研究也说明功能性消化不良患者中有1/2～2/3先出现焦虑再有胃肠道症状，提示了功能性消化不良的中枢发病机制。
功能性消化不良患者的中枢神经系统改变
功能性神经影像学，如功能核磁共振，使我们能直接观察到中枢神经系统的改变，证明其与功能性消化不良症状的相关性。
结果显示功能性消化不良患者额叶皮层、感觉皮层、脑岛、前扣带皮层、丘脑、海马体和杏仁核的改变，与功能性消化不良内脏超敏反应、消化不良症状、生活质量及焦虑和抑郁有关。
精神心理应激影响内脏高敏感性
有研究认为功能性消化不良患者在精神心理应激的情况下可通过刺激中枢神经系统的情感活动系统参与患者内脏高敏感性的形成，从而对胃肠道产生影响。
因此，研究人员推测肠道菌群通过脑-肠轴对中枢神经系统的调节，导致消化不良伴焦虑抑郁的发生发展。
✦肠道菌群对肠脑轴具有重要作用
随着研究不断深入，越来越多证据证实肠道菌群与脑-肠-菌群轴功能密切相关。
菌群代谢物影响中枢神经系统信号
一方面，肠道微生物能通过合成和释放短链脂肪酸、次级胆汁酸和色氨酸等代谢物，与肠内分泌细胞，自下而上影响激活内源性中枢神经系统信号机制。
此外，肠道菌群失调会增加脂多糖的产生和分泌，而脂多糖不仅是影响中枢神经系统功能的一个强有力的因素，还会促进其他炎症因子的产生，如肿瘤坏死因子﹣α、白细胞介素﹣1β等，以上炎症因子可影响中枢神经系统的功能， 紊乱神经肽的合成和分泌。
激活肠神经系统信号
另一方面，肠道微生物也可独立完成或促进某些神经活性物质的合成和分泌，如5-羟色胺、γ－氨基丁酸、去甲肾上腺素、多巴胺等，这些小分子物质能通过与肠内分泌细胞相互作用，激活肠神经系统信号机制。
上述研究表明，肠道菌群失调可能诱导脑-肠-微生物群轴功能紊乱，其机制涉及神经、免疫和内分泌信号传导。
✦迷走神经的作用
在生态失调和胃肠道不适的精神状况的背景下，应该注意的一个重要方面是迷走神经的作用。
众所周知，压力会增加肠道通透性并通过各种神经调节剂改变胃肠道微生物组的组成，同时压力可以减少迷走神经活动，这可能会促进胃肠道炎症。
注：虽然目前还没有关于迷走神经刺激对胃肠道微生物组影响的数据，但可以推测迷走神经可能通过其对肠道通透性的影响对肠道微生物组产生影响。
迷走神经的传出可能在肠道中具有抗炎作用，同时降低肠道通透性——这两种作用都可能归因于通过迷走神经活动加强紧密连接。
心理治疗对功能性消化不良患者微生物群和胃肠道症状的影响，也可以用迷走神经的影响来解释。
心理疾病对功能性消化不良的表现有影响
现在人们可能想知道心理疾病的患病率是否在不同的功能性消化不良亚组中有所不同。
已经表明情绪和焦虑障碍在非疼痛主导型功能性消化不良患者中，比在疼痛主导型功能性消化不良患者中更常见。
另一项研究还表明上腹痛与神经质、虐待和躯体化之间存在相关性。
这些发现强调了未来重点关注功能性消化不良患者的心理合并症和特定症状之间的可能联系，研究心理治疗对功能性消化不良患者特别是微生物组的这些有趣影响。
未来随着研究深入，有望更好地理解脑-肠-微生物组轴，功能性消化不良的治疗方法也能更加个性化。
药物经口服途径进入人体，不可避免地与肠道菌群发生相互作用。
多项研究表明，肠道微生物能通过编码多种酶，影响口服药物在体内的吸收、代谢、转化等过程，进而影响药物活性成分的有效性和毒性。
改变微生物群的药物在治疗消化不良中得到了有效证实。
利福昔明是一种广谱抗生素，具有革兰氏阳性、革兰氏阴性、需氧和厌氧覆盖，在胃肠道腔内生物利用度高，全身不良反应极小。
•消化不良症状缓解
在一项随机试验中，利福昔明治疗优于安慰剂治疗，其中79%的患者在服用利福昔明后报告消化不良症状缓解，而安慰剂组在8周时这一比例为47%。
•利于有益细菌生长
在其他胃肠道疾病中，利福昔明治疗已被证明可以保护结肠菌群，增加乳酸杆菌和双歧杆菌（Bifidobacterium）的丰度，从而产生积极效应，利于有益细菌的生长，从而改变整体成分。
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•益生菌治疗后餐后腹胀改善
益生菌可能在功能性消化不良中发挥治疗作用，三项研究表明，在幽门螺杆菌阳性和阴性消化不良患者中服用益生菌加氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri OLL2716）12周后，餐后饱腹感和腹胀症状得到改善。
35.5%的幽门螺杆菌阴性功能性消化不良患者的症状得到了缓解，而安慰剂患者的症状缓解率为17%。
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•恢复胃液微生物群
加氏乳杆菌还被证明可以“恢复”功能性消化不良患者异常的胃液微生物群。在服用益生菌12周之前，功能性消化不良患者的胃液显示拟杆菌比变形菌占优势，并且不存在酸杆菌（Acidobacteria），益生菌治疗后，这些比例发生了变化，以反映与健康志愿者相似的微生物群组成。
此外，虽然没有收集小肠细菌数据，但用凝结芽孢杆菌（Bacillus coagulans MY01）和枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis MY02）治疗8周后，功能性消化不良患者的有效率比安慰剂提高了28%。
这些发现提供了初步证据，表明患者症状与肠道微生物群中某些属的丰度有关，这些微生物群可以通过治疗性抗生素和益生菌制剂进行调节。
尽管有这些显著的具体变化，但仍需要对更多不同地理区域的患者群体进行进一步研究，以验证疾病中的微生物组变化。
15项观察性研究和一项随机对照试验的系统回顾发现，高脂肪、小麦、FODMAP（可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇）和咖啡因等天然食品化学物质含量高的食物与功能性消化不良有关。
扩展阅读：肠道微生物群与健康：探究发酵食品、饮食方式、益生菌和后生元的影响
饮酒与功能性消化不良症状的关联尚不明确，可能取决于酒精的类型。
以下是一些饮食调理建议：
•少食多餐：每天分成5-6餐，每餐食量适中，避免暴饮暴食。
•避免过度饮酒和吸烟：酒精和烟草会刺激胃肠道，加重消化不良症状。
•避免食用刺激性食物：如辛辣、油腻、烧烤等食物，容易引起胃肠道不适。
•增加膳食纤维摄入量：膳食纤维可以促进肠道蠕动，缓解便秘症状。建议多食用蔬菜、水果、全谷类食品等富含膳食纤维的食物。
•注意饮食卫生：避免食用过期食品、生冷食物等容易引起胃肠道感染的食物。
•喝足够的水：保持足够的水分摄入可以促进肠道蠕动，缓解便秘症状。
•食用易消化的食物：如米粥、面条、煮熟的蔬菜等，可以减轻胃肠道负担，缓解消化不良症状。
注意：饮食调理虽然可以缓解功能性消化不良症状，但如果症状持续或加重，建议及时就医进行诊断和治疗。
扩展阅读：20种有效改善肠道健康的科学方法
胃酸抑制的主要药物包括两类药物：质子泵抑制剂（PPI）和组胺H2受体拮抗剂。
•上腹痛和反流症状缓解
一项荟萃分析发现，在两到八周内服用标准剂量的质子泵抑制剂，在减少功能性消化不良症状方面优于安慰剂。
注：治疗益处仅出现在有上腹灼痛和反流样疼痛的患者身上，而不出现在有运动障碍相关问题的患者身上。
•消化不良症状的风险降低
组胺H2受体拮抗剂也是功能性消化不良治疗的一种选择。十二项随机对照试验将H2拮抗剂与安慰剂进行了比较，显示消化不良症状的相对风险降低了23%。
对于以进餐相关症状为特征的功能性消化不良伴餐后窘迫综合征的患者，促胃肠动力药可以减轻症状。
对29项比较促动力药（主要是西沙必利）与安慰剂的试验的回顾发现，功能性消化不良的整体症状显著减少。
对功能性消化不良患者的12项随机对照试验的回顾发现，心理治疗（即认知行为治疗和其他形式的心理治疗）比对照组具有统计学上的显著益处。
认知行为疗法：是一种心理治疗方法，旨在通过调整患者的思维方式和行为习惯，来改善其身体和心理健康问题。在功能性消化不良患者治疗中，认知行为疗法可以帮助患者意识到自己不良的思维和行为习惯，如过度焦虑、负面情绪、饮食习惯不当等，从而通过改变这些不良习惯，减轻和预防消化不良症状的发生。
此外，认知行为疗法还可以帮助患者学会应对压力和情绪问题的技巧，提高其身心健康水平。
•症状严重程度、疼痛强度减弱
认知行为疗法 (CBT)导致症状严重程度、疼痛强度减弱，并进一步降低疾病对患者生活的影响。
•胃动力显著增加
此外，与对照组相比，干预组胃排空率显著增加，胃动力参数发生变化。基于这些结果，认知行为疗法可被视为功能性消化不良患者的有效治疗选择。
注：心理治疗不应作为功能性消化不良的一线治疗，因为数据质量低，缺乏盲法心理干预和主观症状评分导致偏倚风险高。如果药物治疗无效，可以考虑心理治疗。
中药具有多成分、多靶点和多途径的优势，目前中医对功能性消化不良肠道菌群的研究仍处于探索阶段。
中药在治疗功能性消化不良方面具有一定的疗效，可以缓解消化不良症状，改善消化功能，提高生活质量。研究证实，中药能逆转肠道菌群失调，维持肠道微生态平衡。
注：中药治疗功能性消化不良应根据患者的具体情况进行个体化治疗，避免不必要的药物过敏或不良反应。同时，中药治疗应在专业医生的指导下进行。
基于菌群干预后，原先消化不良患者的肠道菌群有了好转：
<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>
从以上菌群评估报告显示，核心菌属和重要菌属没有异常，整体菌群平衡和多样性良好，健康评分显著提升，检测者反馈消化不良症状大幅减轻。
功能性消化不良是一种常见的消化系统疾病，其症状包括腹胀、腹泻、便秘等，给患者带来很大的困扰和痛苦。目前，传统的治疗方法主要是针对症状进行缓解，但效果并不理想。近年来的研究表明，肠道微生物与功能性消化不良密切相关，肠道菌群干预成为了治疗功能性消化不良的新途径。
谷禾的肠道菌群检测经验和研究表明肠道菌群的紊乱和异常特征可以对部分功能性消化不良患者症状背后的病理进行分类和解析，为针对性干预和改善提供了新的可能。对肠道微生物与功能性消化不良之间的关系的进一步深入研究和应用有望带来更有效的治疗方法。
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谷禾健康
播种肠道，喂养心灵
在新冠疫情的影响下，我们的生活方式和社交模式都发生了很大的改变。随着社交距离的要求和封锁措施的实施，我们不得不放弃了很多与朋友和家人的互动，这给我们的身心健康带来了很大的影响。
然而，随着疫情的好转和社交限制的逐渐放松，我们有了更多的机会去重新建立社交联系和友谊。
社会关系对于群居动物（例如我们人类和其他灵长类动物）的健康和福祉至关重要。越来越多的证据表明，肠道微生物组通过所谓的“肠-脑轴”，在我们的身心健康中发挥着关键作用，而且细菌可以通过接触等方式在社交中传播。
本文来了解一下，社会关系与肠道菌群之间的一些有趣的关联。
从动物到人类都有一个微生物组，或者更确切地说，有几个微生物组。消化系统、皮肤和身体的其他部位承载着微生物群落，也就是肠道微生物群、皮肤微生物群等。
在过去的10-15年中，随着DNA测序技术的不断进步，人们有了更清晰的视野来观察微生物组的多样性和复杂性。
一般关于微生物组与社会性之间联系的研究都集中在病原体和感染上。
任何场所，不管是曾经在医院就医，或生过孩子，还是与咳嗽和打喷嚏的人一起乘坐公共交通工具等，微生物都可以通过身体接触或共享环境将疾病从一个人传播到另一个人。
一些研究人员认为，对感染的恐惧可能是人类对陌生人根深蒂固的戒心的一种解释。
越来越多的迹象表明，社会伙伴之间的微生物共享也正在影响其他事情。例如，大黄蜂可能会被一种有害的剧毒寄生虫感染。2011 年，研究人员发现大黄蜂携带一种微生物，这种微生物通过蜂巢进行社会传播，保护蜜蜂免受这种寄生虫的侵害，这是有益社会传播的明显案例。
在一些啮齿动物研究中，特定细菌的存在与否可以决定小鼠是否表现出社交缺陷，避免与同伴互动。肠道细菌在吸引果蝇为其配偶方面发挥了作用。微生物可以影响身体产生催产素等荷尔蒙，后者在亲密关系中起着强大的作用。
扩展阅读：微生物和你的爱情生活有什么关系？
对于人类，我们知道合住一所房子的人也有共同的微生物群。2014年，芝加哥大学和阿贡国家实验室的微生物学家 Jack Gilbert 和他的同事对七个家庭及其住宅进行了六周多的研究，他们发现每个家庭中的微生物群很容易相互区分，每个人都可以被家人识别。研究期间搬家的三个家庭都带着他们的微生物特征。
在婴儿出生后的第一年，肠道中一半的微生物菌株与母亲共享。母亲的影响力随着时间的推移而减弱—— 大约从 3 岁时的 27% 下滑到 30 岁时的 14%，但并没有消失。
其他家庭成员也是肠道微生物的重要来源。4 岁以后，孩子与父亲和母亲共享的微生物菌株数量相似。
分开生活的时间越长，彼此远离的双胞胎共享的肠道微生物就越少。一起长大的双胞胎有大约30%的共享菌株，在分开生活30年后下降到大约10%.
共享甚至发生在几个农村生活组的家庭之间：与来自不同村庄的人相比，来自同一个村庄不同家庭的人往往在肠道微生物方面有更多的重叠。
住在一起的人，往往有相同的口腔微生物菌株，而且住在一起的时间越长，他们共享的越多。
人类有体味，许多动物都有气味标记腺体。几十年前，研究人员提出，产生气味的不是动物本身，而是微生物，微生物产生挥发性有机化合物，这些化合物通过空气传播，从而产生真正的气味。如果我们用气味来相互交流，微生物很可能是产生交流的中间人。
牛津大学实验心理学系教授 Robin Dunbar 博士说：我们不仅在社会世界中进化，也在微生物世界中进化。
社会关系对人类健康和死亡率产生持续影响，高度社会融合和良好的人际关系的影响，远远超过戒烟或保持正常体重等个人行为对死亡率的保护作用。
研究表明，身心健康以及长寿的主要预测指标是我们亲密关系的质量和数量。事实上，饮食、体重、酒精摄入和环境污染物（包括空气质量差）等其他生活方式方面对健康和幸福的影响，要比良好的社交和心情影响要小。
对微生物群数据整合研究已有 60 年历史的威斯康星纵向研究中，发现与家人和朋友的社交与人类粪便微生物群的差异有关。
对配偶 (N = 94) 和兄弟姐妹对 (N = 83) 的分析进一步表明，与兄弟姐妹相比，配偶拥有更相似的微生物群和更多共同的细菌类群。与独居者相比，已婚者拥有更多样化和更丰富的微生物群落。这些结果表明，人与人之间的互动，尤其是持续的亲密婚姻关系，会影响肠道菌群。
研究人员还发现，拥有更强大社交网络的人通常具有更多样化的肠道微生物组，而更孤立、微生物多样性更少的人面临更大压力和焦虑的风险更高。健康的肠道微生物组及其多样性甚至与新生儿时期更高水平的社交能力相关。
而且这种现象不仅限于人类。灵长类动物研究实际上表明，黑猩猩社会中，通过社会互动共享微生物（水平传播）比母婴微生物共享（垂直传播）导致更高的肠道微生物组多样性。
来自佛罗里达州立大学和其他机构的研究人员比较了疫情前和疫情后的数据，发现人类社会中个体的四个特征有所下降：外向性，开放性，宜人性和尽责性。但是第五个特征，神经质，在人群中，尤其年轻人中增加了。最近对 COVID 流行期间近 5000 人进行的一项横断面研究发现，神经质与焦虑和抑郁呈正相关。
研究人员评估了 672 名成年人（23 ~ 69 岁），发现当按上面提到的五大人格特质进行分层时，微生物组的多样性和组成显示出显著差异。
LEfSe分析人格特征肠道微生物丰度的两组差异
doi.org/10.1016/j.bbi.2017.12.012
对于神经质特征得分较高的个体，研究人员发现γ-变形杆菌（Gammaproteobacteria ）的水平升高，其中包括多种属，包括潜在的病原体，如肠杆菌（Enterobacter）、埃希氏菌（Escherichia）、嗜血杆菌、克雷伯氏菌（Haemophilus）、假单胞菌（Pseudomonas）、志贺氏菌（Shigella）和弧菌（Vibrio）。这些菌群水平升高也见于责任心得分较低的个体，这与较低的动机和自律水平有关。
作者还在这些高度神经质-责任心较低的个体中发现了 HPA 轴激活和炎症标志物升高。
此外，值得注意的是，肠道屏障通透性增加允许细菌移位到肠腔外，以及循环中革兰氏阴性细菌脂多糖 (LPS) 毒素的存在可能在神经质的生理学中发挥作用。
人类微生物组杂志的一项研究描述了肠道微生物通过神经、免疫、内分泌和神经递质途径对人格特征的影响。该研究包括 655 名平均年龄为 42 岁的成年人（83% 为北美人）。
作者发现，焦虑和压力的增加以及睡眠质量的下降与微生物组组成的改变和多样性的降低显着相关，特定的细菌属与特定的行为特征相关。例如，特定的拟杆菌属菌株与抑制性神经递质 (GABA) 的产生有关，这种神经递质对于抵御压力和抑郁症很重要。
扩展阅读：
近日，来自爱尔兰科克大学的研究人员发现，社交焦虑症中的肠道微生物群发生变化。对 49 个粪便样本（31 个病例和 18 个性别和年龄匹配的对照）分析，通过 β 多样性衡量的总体微生物群组成，发现社交焦虑症组和对照组之间存在差异，并且在属和种水平上发现了一些分类学差异。
在属水平上发现，Anaeromassillibacillus和Gordonibacter在社交焦虑症组中升高，而Parasuterella在健康对照中富集。
在物种水平上，发现Anaeromassilibacillus sp An250在社交焦虑症患者中更丰富，而Parasutterella excrementihominis在对照组中含量更高。肠道代谢模块“天冬氨酸降解I”在社交焦虑症患者中升高。
邓巴数字表明，人类无法在认知上管理大于 150 人的有意义的社会群体。尽管这个数字本身一直存在争议，但很明显，个人的社交需求因人格类型和内在特征而异：
注释：邓巴数字——人类社交网络的节点不会超过150个，即和你保持友好关系的人在150人以内。这个著名的论断是由英国牛津大学人类学家罗宾·邓巴在20世纪90年代提出。
对于我们所有人来说，无论性别、年龄或现有社交网络规模，如果长期处于相对隔离状态，有时甚至是绝对隔离，对我们的社交都显著影响。尽管网络是一种帮助我们保持高效和虚拟连接的工具，但它并没有显著减轻与封锁相关的孤独感和抑郁感，尤其是对于那些可能很少接触和/或不太习惯使用网络的老年人。
尽管很少有关于 COVID 感染对大脑本身影响的纵向研究，但英国的一项此类调查评估了近 400 名在感染 SARS-CoV-2 之前和康复后接受过脑部扫描的人。研究人员发现，与匹配的对照组相比，COVID 感染者的全脑体积和灰质总量减少，默认网络（default network）发生显着变化，这表明社交技能和网络规模的丧失。
注释：默认网络(Default Mode Network)的概念被提出，并引起了很多神经科学家的关注。默认网络是由在脑处于静息状态时相互联系、维持健康代谢活动的若干脑区组成的网络，在个体从事如监控外界环境、记忆提取和控制自身心理状态等多种事务中发挥着重要作用。
默认模式网络会随着年龄的增长而发生变化，反映的是大脑神经细胞自发活动的组织模式，可能会与大脑的学习、记忆及认知等功能相关。（参考自百度百科）。
在急性感染 SARS-CoV-2 病毒后，许多人的健康状况发生了长期变化。事实上，据估计，全世界有超过6500 万人患有所谓的“长新冠”（Long COVID）。与长新冠相关的问题包括大脑特定问题，如心理健康状况、疲劳、睡眠问题和认知障碍。
与长新冠相关的各种各样的大脑相关问题以及数百万人遭受这些问题的困扰，促使研究人员和普通公众研究新冠病毒感染如何以及为什么会影响大脑。
一些可能导致大脑损伤的因素包括：病毒传播到大脑、与感染相关的炎症、代谢问题、微生物组变化和血管损伤。然而，同样重要的是要强调，许多人在疫情期间可能经历过与感染无关的类似大脑问题，这反映了在大规模封锁措施的背景下发生的压力、不健康饮食和生活方式的改变。
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阳康后是否会二次感染，长新冠与肠道菌群的关联，多种潜在的相关干预措施
在 2023 年 3 月发表在《大脑、行为和免疫》杂志上的一项研究中，研究人员在动物模型中研究了 SARS-CoV-2 病毒，发现该病毒激活了大脑中的免疫细胞，加剧了大脑炎症。重要的是，我们现在知道大脑中的免疫细胞（称为小胶质细胞）可能在情绪、认知等方面发挥作用，而肠道菌群积极参与了这一过程。
肠道微生物影响大脑的方式有很多。例如，有些可能会分泌通过血液传播到大脑的信使分子。其他细菌可能会刺激从大脑底部延伸到腹部器官的迷走神经。细菌分子可能通过最近发现的位于肠道内壁的“神经足”细胞将信号传递给迷走神经，这些细胞感知其生化环境，包括微生物化合物。每个细胞都有一个长长的“脚”，向外延伸，与附近的神经细胞（包括迷走神经细胞）形成突触状连接。
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间接影响也包括像炎症和免疫。越来越多的研究人员将炎症视为抑郁症和自闭症等疾病的关键因素。肠道细菌是免疫系统正常发育和维持的关键，研究表明，微生物的失调会破坏该过程，并促进炎症。
肠道微生物产物可能会影响肠内分泌细胞，这些细胞位于肠道内壁并释放激素和其他肽。其中一些细胞有助于调节消化和控制胰岛素的产生，但它们也会释放神经递质血清素，它会从肠道中逸出并传播到全身。
神经精神疾病的药物开发已经滞后了几十年，而且许多现有药物并不对所有患者都有效，甚至会引起不必要的副作用。越来越多的研究人员在基于微生物的治疗或“精神益生菌”中看到了一种有前途的替代方法。
事实上，临床研究表明，补充精神益生菌，不仅可以改善情绪和行为，还可以将大脑活动朝积极的方向转变，功能性磁共振成像证明了这一点。常见的精神益生菌例如：
• 干酪乳杆菌 W56（Lactobacillus casei W56）
• 乳酸乳球菌 W19（Lactococcus lactis W19）
• 嗜酸乳杆菌 W22（Lactobacillus acidophilus W22）
• 乳双歧杆菌 W52（Bifidobacterium lactis W52）
• 副干酪乳杆菌 W20（Lactobacillus paracasei W20）
• 植物乳杆菌 W62（Lactobacillus plantarum W62）
• 乳双歧杆菌 W51（ Bifidobacterium lactis W51）
• 双歧双歧杆菌 W23（Bifidobacterium bifidum W23）
• 唾液乳杆菌 W24 （Lactobacillus salivarius W24）
精神益生菌的潜在作用模式
Singh S,et al.Microorganisms.2022
详见：环境污染物通过肠脑轴影响心理健康，精神益生菌或将发挥重要作用
当我们都在适应新常态时，逆转隔离对身体的影响与重新参与社交一样重要。一个重要的步骤是积极地重新调整平衡肠道微生物群，并重振肠脑轴。
健康的微生物有助于预防疾病。所以，平衡我们身体内部微生物种群与身体外部的消毒防护之间的关系很重要。继续坚持洗手，但要多吃纤维、发酵食品和益生菌，减少糖、重加工和红肉的过量摄入。
同时，加强锻炼、减少压力，野外能多走走就多走走。环境中的微生物也可以被摄入，并成为我们肠道菌群的一部分，在肠道内一些微生物种群可以帮助促进健康的肠道细胞。
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“玩泥巴”也有利于健康？接触环境微生物群可能调节肠道菌群和免疫系统
结语
总的来说，肠道菌群与社会关系之间存在复杂的相互关联。
社会关系对肠道菌群的组成和多样性有着直接的影响。一个人的家庭环境、工作环境、与其他人的接触等因素都可能对肠道菌群产生影响。
此外，肠道菌群也可以反过来影响社会行为和认知能力。肠道菌群可以通过与中枢神经系统交流，来影响人体的认知和行为。肠道中特定种类的菌群可以影响情绪，从而表现出焦虑、抑郁等症状。
共享微生物带来的好处，可能会促使我们人与人之间彼此互动，同时我们也可以积极地去寻找和维护社交和友谊，以保持身心健康和肠道微生物群的健康。
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越来越多的证据表明，肠道菌群定植紊乱和微生物多样性减少与全球非传染性疾病 (NCD) 的增加有关。影响儿童和青少年的非传染性疾病包括肥胖及其相关合并症、自身免疫性疾病、过敏性疾病和哮喘。饮食变化也与非传染性疾病的发病机制有关，并且由于饮食是肠道微生物群组成和功能的主要驱动因素之一，因此人们开始关注通过饮食干预，来促进健康的肠道微生物群，最终促进健康。
一些生物活性营养素，如长链多不饱和脂肪酸 (LC-PUFA)、铁、维生素、蛋白质或碳水化合物，已被确定在婴儿出生后的前 1000 天对婴儿生长、神经发育发挥重要作用，以及肠道菌群的建立和成熟。LC-PUFA 是中枢神经系统 (CNS) 的结构成分，对视网膜发育或海马可塑性至关重要。最近，乳脂球膜 (MFG) 的成分被添加到婴儿配方奶粉中，因为它们在婴儿发育中起着关键作用。
大量摄入蛋白质会导致婴儿期体重增加更快，但这与后来的肥胖有关。可消化的碳水化合物提供葡萄糖，这对中枢神经系统的充分运作至关重要；不易消化的碳水化合物 [例如人乳低聚糖 (HMO)] 是肠道细菌的主要碳源。婴儿期缺铁性贫血与精神和精神运动发育的改变有关。与维生素 B6 和 B12 密切相关的叶酸代谢控制表观遗传变化。
从历史上看，重点一直放在早期营养对生长模式和儿童体脂成分的影响上。证据表明，生命早期摄入过多的能量和快速或缓慢的生长模式与不良的发育结果有关；事实上，婴儿期体重快速增加是晚年肥胖的重要预测指标。
肠道菌群与营养失调与多种儿科疾病有关，营养素的摄入和肠道微生物群的定植和成熟是相互关联的，因此通过饮食干预来促进健康的肠道微生物群是一种有前途的方法，可以改善儿童健康结果。
本文讨论和总结评估营养和肠道微生物群对儿童健康结果影响的临床研究的最新发现，并分享使用营养方法有利地改变肠道微生物群以改善儿童健康结果的研究成果。
脂肪酸是许多脂质的主要成分，必须通过婴儿饮食提供必需的脂肪酸，以实现健康成长、神经发育、免疫系统和胃肠功能。
婴儿的脂肪摄入量占比
在生命的头几个月，多不饱和脂肪酸 (PUFAs) 的需求增加，因为快速生长和神经发育。婴儿的脂肪摄入量在母乳喂养期间很高，从开始添加辅食后的第一年下半年逐渐减少。脂肪营养需求量占每日总能量摄入：
细分各类脂肪酸的摄入量
最近，不同的国家确定亚油酸的摄入量应占总能量的 4%，而 α 亚麻酸应占总能量的 0.5%。
长链多不饱和脂肪酸 (LC-PUFAs)、n-3 二十二碳六烯酸 (DHA, 22 : 6n-3) 和花生四烯酸 (ARA, 20 : 4n-6) 是中枢神经系统细胞膜的功能成分，在神经传递具有关键作用。
欧洲食品安全局 (EFSA) 委员会已确定：
0 ～ 24 个月的 DHA 摄入量为 100 毫克/天；
0 ～不到6个月的 ARA 摄入量为 140 毫克/天；
ARA 和 DHA 由母乳提供
婴儿的 DHA 状态是通过母乳提供的，它取决于母亲的 DHA 状态；尽管如此，母乳中的 ARA 浓度始终接近总脂肪酸的 0.5%，通常高于 DHA，与 DHA 相比更稳定。
与大脑发育相关的脂肪酸
大量的 n-3 和 n-6 LC-PUFA 在器官和组织的膜中迅速积累。在胎儿生命的最后三个月和生命的头两年，DHA 在脑组织中积累，特别是在与注意力、运动控制和感觉统合相关的灰质区域，而 ARA 负责海马可塑性。
已经表明，ARA 的延伸产物肾上腺酸 (ADA，22:4n-6) 是细胞膜中的重要成分。ADA构成了大脑中近一半的n-6 LC-PUFA，n-6 LC-PUFA的含量远远超过n-3 LC-PUFA。
均衡摄入DHA和ARA对大脑功能和发育至关重要
事实上，生命早期较高的 DHA/ARA 比率与更好的认知结果相关。已经表明，神经发育结果有利于 DHA 与 ARA 的比例为 1:1 或 1:2，而与1:1和1:2的比例相比，1.5∶1的比例会降低大脑发育过程中红细胞中ARA的浓度。
在脂肪酸摄入量和线性生长之间建立关系的研究得出了不同的结论。其中一些人认为必需脂肪酸对于婴儿期的最佳线性生长很重要，也有研究人员没有发现任何关联。
乳脂球膜蛋白的健康益处
另一方面，脂肪的研究工作表明，乳脂球膜 (MFGM) 蛋白代表母乳的生物活性部分，可提供一些健康益处。这种膜组分由不同的生物活性成分（磷脂酰胆碱、鞘磷脂、胆固醇和脑苷脂、神经节苷脂等）组成，它们对大脑发育和免疫功能有积极影响并保护新生儿胃肠道调节肠道菌群组成。
饮食中脂肪酸的分布与肠道菌群的关联
我们通常认为饮食中脂肪过多会造成肥胖，实际上，饮食中脂肪酸的分布也可能改变肠道微生物群的组成和肥胖状况。最近，表明人乳中的 sn-2 脂肪酸与婴儿肠道微生物群之间存在显着关联；ARA 和 DHA 与拟杆菌属（Bacteroides）、肠杆菌科（Enterobacteriaceae）、韦荣球菌属（Veillonella）、链球菌属（Streptococcus）和梭菌属（Clostridium）有关，参与短链脂肪酸（乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）生产的细菌，具有重要的免疫调节功能，在抵抗肠道病变的发展等方面发挥着关键作用，并且在母乳喂养后 13-15 天显着增加。
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蛋白质在生命的前 1000 天非常重要，因为它们在细胞结构中发挥着重要作用，并且是酶和神经递质的组成部分。
蛋白质推荐量
在出生后的头 6 个月内，每公斤体重/天的蛋白质推荐量为：
0 至 6 个月大时为 0.58 克；
6 至 36 个月大时为 0.66 克。
母乳中蛋白质种类多，有多种功能
母乳含有 400 多种蛋白质，多种功能如抗菌、免疫调节活性或刺激营养吸收等。蛋白质缺乏会导致生长发育不良以及运动和认知发育迟缓；然而，高蛋白质摄入会导致婴儿期体重增加更快，并与以后的肥胖相关。
使用婴儿配方奶粉喂养的婴儿在生命的前四个月内表现出正常的婴儿生长模式，婴儿的总蛋白质减少 1.0 g/dl（类似于母乳）。
辅食中蛋白质影响婴儿生长及肠道菌群组成
补充食品中的蛋白质来源和摄入量会显着影响婴儿生长并可能影响超重风险；以肉类和奶制品为基础的辅食会导致不同的生长模式，尤其是身高。
同时，补充喂养期间相关类型的富含蛋白质的食物，对配方奶喂养婴儿的肠道微生物组成和代谢物有影响；吃肉的儿童肠道群落富含厚壁菌门和粪杆菌属，同时变形杆菌门和双歧杆菌属减少。
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碳水化合物需求量
每日总能量摄入中的总碳水化合物需求量占比如下：
0 ~ 6 个月为 40-45%
6 至 12 个月以下为 45-55%
12 至 36 个月以下为 45-60%（接近成年人）
葡萄糖
葡萄糖对于中枢神经系统的充分运作起着关键作用，因为它是生长、神经冲动和突触的主要能量来源。葡萄糖由不同的碳水化合物提供给婴儿，例如乳糖，作为母乳中的主要糖分（范围为 6.7 至 7.8 g/dl），以及多种低聚糖，其含量约为 1 g/dl。
母乳低聚糖
母乳低聚糖 (HMO) 构成了婴儿无法消化的母乳碳水化合物的重要部分。母乳低聚糖具有益生元功能，可喂养胃肠道微生物群，并促进有益菌的生长；此外，它们还与多种生物学功能有关，例如对胃肠道发育和全身免疫的影响、双歧杆菌生成活性和抗感染、炎症调节、肠神经元激活和肠道运动，以及中枢神经系统功能的增强。
母乳低聚糖包括酸性低聚糖，主要是唾液酸化 [例如 6′-唾液酸乳糖 (6′-SL)、3′-唾液酸乳糖 (3′-SL)] 或中性低聚糖 [例如 2′-岩藻糖基乳糖 (2′-FL)]。
岩藻糖基聚糖是母乳中最丰富的母乳低聚糖形式 (80–90%) 。
聚糖
聚糖(glycans)是微生物的碳源，对宿主细胞和微生物之间的识别、信号传导和表观遗传调控至关重要，与广泛的免疫和代谢紊乱有关。双歧杆菌属和乳杆菌属与的生长之间存在显着相关性。在哺乳早期和晚期的婴儿肠道中。
几个临床前模型已经证明母乳低聚糖对认知功能的影响，但人类的临床数据尚未公布。
关于糖没有特定推荐量，2岁以下避免添加糖
关于糖，没有针对婴儿期糖的特定的每日参考摄入量。ESPGHAN 营养委员会建议，避免在 2 岁以下儿童的饮食中添加糖分。还建议避免饮用果汁或含糖饮料，因为过早摄入这些饮料会增加日后患 1 型糖尿病的风险。
为什么婴儿在 6 个月左右时需要添加辅食？与铁等营养素的需求有关
在婴儿出生前，胎儿会从母体中吸收铁元素，积累在肝脏中，以备出生后使用。然而，母乳中的铁含量相对较低，因此在婴儿 6 个月左右时，需要从饮食中摄取外源性铁以满足营养需求。
铁的需求量
0 ~ 6 个月为 0.3 毫克/天；
6 ~ 12 个月以下为 6-11 毫克/天；
12 ~ 36 个月以下的需求量为 3.9-9 毫克/天。
缺铁有哪些影响？
缺铁会影响大脑、神经和精神运动发育，因为铁是神经递质所需酶的组成部分。缺铁会导致携氧能力降低，从而导致生长发育所需的葡萄糖转化受限；这些限制可能导致生长迟缓、体重减轻和年龄增长，但与神经发育不同的是，它们可以通过补铁治疗来克服。
缺铁影响肠道菌群组成
母乳是短双歧杆菌的主要来源，它可以在二价金属通透酶和乳铁蛋白的帮助下获得管腔铁，促进这些有益细菌的生长，并从细菌病原体中隔离铁。缺铁导致肠道微生物群落失调，这反映在肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和韦荣球菌科（Veillonellaceae）的相对丰度增加，以及与健康对照相比，红蝽菌科(Coriobacteriaceae)肠杆菌科和双歧杆菌科/肠杆菌科的丰度降低。
Coriobacteriaceae被确定为一个潜在的生物标志物，将运动与健康改善联系起来。
扩展阅读：人与菌对铁的竞争吸收 | 塑造并控制肠道潜在病原菌的生长
纯母乳喂养的婴儿摄入的维生素 D 低于最低推荐摄入量，远低于每日参考摄入量。
维生素D推荐摄入量
为避免因维生素D而可能出现的病症，例如骨矿化不足或软骨病，母亲每天补充 400 至 2000 IU 可以增加母乳中的维生素 D 水平；建议纯母乳喂养的婴儿接受阳光照射和补充维生素 D。
0 至 36 个月以下的婴儿维生素 D 营养需求为：
10 微克/天。
缺乏维生素D会引起什么？
维生素D诱导神经生长因子，促进神经突生长，抑制海马神经元凋亡。关键神经发育时期的缺陷会导致生命后期的行为、记忆和学习障碍。
低水平的维生素 D 会导致肠道通透性增加，产生慢性低度炎症状态。
维生素 D 与肠道菌群之间存在关联，在 3-6 个月大的不同种族婴儿的肠道微生物群组成中观察到一些差异，这些婴儿的母亲在怀孕期间补充了维生素 D 以预防其后代的哮喘和过敏症。
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维生素 B12 的需求量
0 ~ 6 个月为 0.4 微克/天，
6 ~ 不到 12 个月为 0.5 至 0.8 微克/天，
12 ~ 36 个月以下为 0.6 至 1 微克/天。
叶酸的需求量
EFSA 推荐：
0 ~ 6 个月的叶酸营养需求为 65 微克/天，
6 ~ 12 个月婴儿的叶酸摄入量为 80 微克/天，
12 ~ 36 个月以下的需求量为100微克/天；
1-17 岁儿童的叶酸 (FA) 摄入量上限已确定为 200 – 800 微克/天。
叶酸和维生素B12的作用
叶酸和维生素 B12（钴胺素）作为参与广泛生物过程的辅助底物和辅助因子发挥着重要作用，例如核酸合成、糖酵解、糖异生和氨基酸代谢。
此外，叶酸和维生素 B12 以及单碳代谢循环所需的其他微量营养素辅助因子的状况可能会影响 DNA 甲基化，从而对健康产生长期影响。
叶酸——必须，但不要过量
众所周知，怀孕期间缺乏叶酸会导致后代出现神经管缺陷的风险更高。然而，高剂量的叶酸与更好的状态无关，与母亲或后代无关；事实上，怀孕期间摄入量高于 400 微克/天并没有明显的好处。母乳喂养期间补充叶酸可导致母乳总叶酸适度增加。
在儿童中，叶酸缺乏与认知发育受损以及腹泻和呼吸系统疾病增加相关；然而，补充叶酸对于减少这些病症并没有明显帮助。
过量摄入叶酸可能会产生潜在的不利影响，包括几种疾病（例如癌症、神经系统疾病、生长综合征、呼吸系统疾病和多发性硬化症）的发病率增加。
目前，由于食用补充剂或强化食品，很多欧洲儿童摄入大量叶酸；目前尚不清楚这些摄入量是否会造成伤害，尤其是在早期发育过程中，而许多组织中正在发生大量表观遗传变化。
缺乏维生素B12有什么影响？
当母亲的维生素B12状况不佳时，母乳中的含量会降低，会影响后代维生素B12的状态。维生素 B12 对中枢神经系统的代谢和维持至关重要，与叶酸一起在同型半胱氨酸代谢和髓磷脂的保护中起着关键作用。因此，维生素 B12 缺乏会导致覆盖颅神经、脊神经和周围神经的髓鞘受损，从而导致神经精神疾病的发展。
B族维生素缺乏影响肠道菌群
通过基因组重建和预测，针对几种B族维生素，预测整个微生物群落的代谢表型，发现微生物群落中有相当一部分是辅助营养物种（它们无法自己合成某些生命所需的化学物质，需要从外部环境中获取这些物质才能生存），它们的生存完全依赖于从饮食和/或原养型微生物中获取一种或多种B族维生素，通过特定的拯救途径（一种代谢途径，通过这种途径，微生物可以从外部环境或其他微生物的代谢产物中回收利用某些生命所需的化学物质，以满足自身生存所需）来实现。
膳食摄入影响：
母体甲基供体的摄入（胆碱、甜菜碱、叶酸、蛋氨酸）会改变其后代的DNA甲基化。观察到这种摄入量，特别是在围孕期，会影响婴儿口腔中与代谢、生长、食欲调节和维持 DNA 甲基化反应相关的基因的 DNA 甲基化。
细菌合成影响：
除了膳食摄入外，细菌叶酸生物合成也备受关注。细菌叶酸生物合成可以提供额外的叶酸来源，对健康结果和/或 DNA 甲基化具有重要意义。
在体外结肠模型中，研究发现补充甲钴胺和乳清可以提高厚壁菌门和拟杆菌属的比例，同时减少变形杆菌属的数量，其中包括一些病原体，如大肠杆菌（Escherichia）和志贺氏菌属（Shigella）等，以及假单胞菌属（Pseudomonas）。此外，研究还发现甲钴胺可以促进肠道细菌对脂质、萜类化合物和聚酮化合物的代谢，诱导外源性物质的降解，抑制转录因子和次级代谢产物（如维生素 B12）的合成。
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新生儿肠道菌群的建立及发育
新生儿的肠道菌群既直接来自母亲，也来自分娩后的环境。微生物组在生命的头几个月经历动态演替和成熟，这一过程伴随着身体指标以及器官和神经认知发育的快速变化。
新研究结果强调母乳喂养和婴儿饮食会影响肠道微生物组成和功能。一项使用宏基因组鸟枪法测序的综合研究表明，停止母乳喂养（而不是引入固体食物），可以推动婴儿肠道微生物组的功能成熟，使其接近成人状态。
新生儿肠道菌群的影响因素
新生儿微生物组和免疫系统的不成熟似乎与肠道感染的易感性增加有关，特别是在 LMIC（中低收入国家） 环境中。虽然新生儿获得微生物群的时间各不相同，但多次接触，包括分娩方式、母婴饮食、药物、获得安全水和卫生设施以及多种宿主因素，是微生物群组成的主要决定因素。
母乳对婴儿的发育和成熟起着重要作用，微生物组在断奶时进入过渡阶段，此时微生物组会发生其他变化。
儿童营养不良和生长障碍是由膳食摄入不足和炎症之间复杂的相互作用驱动的，炎症通常是持续和/或反复感染和慢性疾病（包括镰状细胞病、艾滋病毒、先天性心脏病、心理障碍和内分泌或代谢疾病）的结果。
肠病是营养不良的一个重要驱动因素
肠病可能是肠病原体相关性腹泻病的结果，这在 LMIC 环境中的儿童中很常见，并且与死亡率、生长迟缓和认知发育不良的风险较高有关。
而这些环境中的许多儿童在存在或不存在已知肠病原体的情况下患有无症状肠病。这种肠病与非特异性持续粪口污染、反复肠道感染和小肠细菌过度生长 (SIBO) 有关。这种肠病与其他慢性肠道炎症有一些相似之处，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。它与发育迟缓密切相关，可能通过营养吸收不良和食欲抑制间接影响生长，并通过生长激素-胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 轴直接影响生长。
肠道通透性增加也会对发育产生负面影响
肠屏障功能障碍和肠道通透性增加可能导致微生物和/或微生物产物易位，从而激活先天免疫反应并促进全身炎症，从而对生长产生负面影响。
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肠道微生物群会影响多种宿主功能，包括代谢调节和信号传导，通过获取膳食营养素和微生物群衍生的代谢物、免疫耐受和对病原体的抵抗力、昼夜节律以及与儿童健康成长相关的其他途径。
肠道菌群失调可能影响儿童生长发育
由于疾病、环境或药物暴露或其他损害而破坏微生物组的正常多样性和组成，可能导致生态失调，这是一种以致病菌大量繁殖、共生体丧失和多样性丧失为特征的状态。在一些人群中，生态失调与肥胖、2 型糖尿病、肝脂肪变性和肠道疾病有关。在儿童和部分人群中，生态失调与生长和神经认知发育不良以及反复感染、免疫力改变和炎症增加有关。
与营养良好的儿童相比，营养不良的儿童拥有“不太成熟”的肠道菌群，其多样性较低。生态失调导致营养提取效率低下、吸收不良、易患肠杆菌科等侵袭性疾病和肠道炎症，从而影响生长。
肠道微生物群与发育迟缓之间存在密切关联，表明存在因果机制
谷禾健康与长沙妇幼儿童保健中心实验室合作发表的临床研究，揭示了肠道微生物群对患有严重急性营养不良 (SAM) 等严重儿科病理状况的儿童的重要性；临床诊断为生长发育迟缓 (FTT) 的受试者和正常生长正常的早产受试者 (NFTT-pre) 在不同年龄段表现出明显的肠道菌群发育轨迹中断，并且其α多样性的发展以及观察到的 OTU 和 Shannon 指数不足，尤其是在具有 FTT 的受试者中。
此外，与正常相比，FTT组中细菌如拟杆菌、双歧杆菌、链球菌和大多数年龄歧视性细菌分类群的顺序定殖和富集及其微生物功能紊乱。我们的研究结果表明，发育迟缓的婴儿肠道菌群发育不全，具有潜在的临床和实践意义。
肠道菌群失调还与共生微生物的易位和系统传播以及对病原体的易感性有关。此外，共生细菌抵抗肠道炎症的功能能力降低，如产生短链脂肪酸和色氨酸分解代谢配体（驱动芳烃受体激活），可导致肠道炎症。
恢复肠道菌群稳态，可促进儿童生长发育
共生菌还维持先天性淋巴样细胞，这是白细胞介素IL-22 的主要来源，IL-22 可刺激抗菌肽，帮助防止病原菌的微生物移位和入侵。恢复稳态微生物组和相关代谢物，有可能逆转与生态失调相关的表型，并促进儿童的生长发育。
确定肠道微生物群落结构和功能的变化（包括确定它们与疾病的因果关系）以制定有效的干预措施，对恢复肠道微生物群落结构并改善健康生长发育至关重要。
确定可以在怀孕、婴儿期和儿童期实施的干预措施，以预防或改善这些导致生长发育不良的驱动因素，对于改善短期和长期健康与发育至关重要。
扩展阅读：
怀孕期间母体肠道菌群的组成和功能似乎与出生结局密切相关，包括体重和胎龄。在健康的非妊娠成人中，肠道微生物群由相对稳定的种群组成，主要由拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门、变形菌门和疣微菌门组成。微生物组的组成和多样性在怀孕期间发生了变化。例如，在怀孕期间，肠道微生物群 α 多样性和产丁酸菌减少，而双歧杆菌、变形菌和产乳酸菌增加。
最近对来自刚果、印度、巴基斯坦和危地马拉的孕妇进行的一项纵向研究表明，怀孕期间肠道微生物群的个体属和 α 多样性（丰富度）有所减少。
妊娠期肠道菌群与新生儿生长关联
最近进行了一项研究，以了解津巴布韦农村地区妊娠期肠道微生物群分类群与代谢功能对胎龄、出生体重和新生儿生长的关联。
结果证明，抗性淀粉降解细菌，主要是瘤胃球菌科、毛螺菌科和真细菌科，是主要的肠道类群，并且是出生体重、新生儿生长和胎龄的重要预测因子。
此外，这项研究表明，与淀粉和能量代谢、信号和维生素 B 代谢相关的细菌功能，与出生体重增加有关。这些结果表明，非洲农村地区母亲食用富含淀粉的饮食的饮食模式，可能会推动选择影响婴儿健康和成长的物种。
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肠道菌群变化分别与妊娠糖尿病和高脂血症有关
谷禾健康与江南大学食品科学与技术国家重点实验室合作的临床研究成果表明妊娠糖尿病 (GDM) 通常与高脂血症合并症有关。改变的人类肠道微生物群分别与妊娠糖尿病和高脂血症有关，但与合并症无关。发现链球菌（Streptococcus）、粪杆菌（Faecalibacterium）、韦荣球菌（Veillonella）、普雷沃氏菌（Prevotella）、嗜血杆菌（Haemophilus）和放线菌（ Actinomyces ）在糖尿病加高脂血症人群中显着更高。此外，几种细菌与患有妊娠糖尿病和高脂血症的参与者的空腹血糖和血脂水平相关。
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母体微生物群的干预：益生菌
针对母体微生物群的干预措施有可能显着影响婴儿健康，因为孕期生态失调和母体暴露会影响微生物群的建立、免疫发育和代谢健康。正在评估妊娠期膳食补充益生菌（对宿主健康有益的活微生物），以预防妊娠相关并发症和不良出生结果，包括早产和极低出生体重。
一些数据表明，益生菌对孕妇或哺乳期妇女在治疗妊娠糖尿病 (GDM)、B族链球菌定植和乳腺炎方面具有有益作用。
鉴于已知的安全性，益生菌作为妊娠干预措施特别有吸引力。然而，迄今为止的研究还没有定论。在新西兰、芬兰、丹麦、瑞典、澳大利亚、伊朗和我国的女性中，补充各种益生菌和混合物（包括乳酸杆菌、链球菌和双歧杆菌菌株）对出生人体测量没有影响。但有一些数据表明益生菌单独或联合使用可能与低收入国家早产儿死亡率、坏死性小肠结肠炎和/或新生儿败血症的降低有关。
新生儿和婴儿是考虑针对微生物组进行干预的关键人群，因为婴儿微生物组在出生后经历快速进化。此外，婴儿期是生长和神经认知发育的关键时期，也是发病率和死亡率最高的时期。
婴儿肠道菌群的定植
来自拟杆菌门和放线菌门的专性厌氧菌会迅速定植婴儿肠道，主要是双歧杆菌属、拟杆菌属和梭菌属，在生命的前 6 个月内，其特点是多样性低。
母体肠道微生物群似乎对婴儿肠道的定植有显着贡献，而阴道和皮肤来源的细菌似乎更短暂，并且不会在新生儿期后持续存在于婴儿肠道中。
婴儿肠道菌群->免疫系统->宿主
婴儿肠道微生物群为免疫系统的发育提供信息，而免疫系统又协调维持宿主-微生物共生的关键特征。因此，肠道微生物组成和代谢的异常可能会破坏正在发育的免疫系统。
母乳喂养->断奶，肠道菌群变化
婴儿期的母乳喂养还通过母乳中微生物种类的直接转移和其他主要成分的调节影响婴儿生长和塑造肠道微生物群，例如人乳低聚糖（HMO – 人类酶无法消化的复合糖），分泌IgA 和抗菌因子。
断奶，即逐渐将固体食物引入婴儿饮食，是婴儿发育的一个重要里程碑。断奶也是肠道菌群快速扩张的时期，包括双歧杆菌、乳杆菌、韦荣球菌（Veillonella）、柯林氏菌（Collinsella）、普雷沃氏菌、粪杆菌属和大肠杆菌属以及参与复杂多糖代谢的其他物种的多样化和扩张。
断奶期微生物群受干扰，可能导致肠道感染的易感性
断奶时微生物群的扩大还与强烈免疫反应的诱导有关，一种“断奶反应”，其特征是与生命后期的免疫成熟和耐受性相关的调节性 T 细胞的扩增。
在小鼠中，断奶期间限制微生物组的成熟会导致免疫发育受损并增加对肠道感染的易感性。此外，在母乳喂养率高且在长时间断奶期间也接受补充饮食的孟加拉国社区队列中，发现了一个独特的“过渡”长双歧杆菌进化枝，它携带利用母乳和食物底物的酶。这种过渡性长双歧杆菌在断奶期间引入固体食物后会扩大，并且在孟加拉国以外的婴儿队列中也得到证实，尽管患病率要低得多。 这些发现表明，底物和混合喂养的持续时间也会影响肠道微生物组的结构和功能。
断奶期过后，肠道菌群高度依赖于饮食习惯
农村地区的儿童表现出拟杆菌门的显着富集和厚壁菌门的枯竭，普雷沃氏菌属的细菌数量独特丰富，显示出利用富含多糖的营养素的能力。
然而，在工业化国家，这些普氏菌肠型不太常见，断奶后微生物组的特征是拟杆菌和瘤胃球菌肠型的存在。
在试图了解微生物群落是如何共同配置的，包括描述组成成员之间的相互作用以及这些群落随着年龄的增长而成熟时，需要较大的样本人群队列，这也是谷禾一直推进的事情。
微生物群是否有一个稳定的架构？
综合众多的研究结果确定了一个由几十个细菌分类群组成的核心“生态群”，这些分类群在孟加拉国、印度和秘鲁的出生队列的健康成员中，在 20 个月及以后表现出一致的协变。研究得出结论，生态群网络是微生物群组织的一个保守的一般特征，建议这样的生态群可以提供一个框架来描述营养不良儿童的生态失调。
我们建议这样的生态群可以用作定量指标，用于定义旨在重新配置肠道微生物群落的靶向干预措施的功效。
婴儿绞痛、反流和便秘常常引起父母的痛苦也是儿科就诊的主要原因。如前所述，母乳喂养婴儿的微生物群通常被认为富含双歧杆菌和乳杆菌等“有益”细菌，以及梭菌等产气细菌的生长减少。
益生菌：罗伊氏乳杆菌DSM 17938减少哭闹
在随机对照试验中，与安慰剂相比，使用罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）DSM 17938 治疗绞痛婴儿可显着减少哭闹时间、反流和功能性便秘。
相比之下，报道了与L. reuteri DSM 17938 相比，安慰剂组在治疗 1 个月时的烦躁时间短暂减少和睡眠持续时间更长。这种烦躁增加仅发生在配方奶喂养的婴儿中，而不发生在母乳喂养的婴儿中。
另一项最近的研究评估了L. reuteri DSM 17938 在 1 个月和 3 个月大时通过显着减少哭闹时间来预防绞痛。一般来说，罗伊氏乳杆菌DSM 17938 似乎可以减少患有绞痛的母乳喂养婴儿的哭闹时间，但是，这种益生菌在绞痛配方奶喂养婴儿中的作用需要进一步研究。
同样对于绞痛的预防，使用L. reuteri DSM 17938 似乎是有效的，但这需要在其他研究环境中得到证实。
扩展阅读：认识罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)
为了促进“有益”细菌的生长，婴儿配方奶粉中添加了特定的益生元，并在临床试验中进行了评估。
益生元：低聚半乳糖降低绞痛和反流的风险
在最近的一项双盲随机对照试验中，摄入补充低聚半乳糖的配方奶显示出与母乳喂养参照组相似的双歧杆菌和乳杆菌发育趋势，并且与接受不含低聚半乳糖的配方奶粉的婴儿相比，降低了绞痛和反流的风险。
合生元：减少哭闹、减轻疾病发作
人们对合生元提供“有益”细菌及其底物的兴趣也越来越大。
与随机分配到安慰剂配方奶粉的对照组相比，给婴儿喂食七种益生菌菌株和低聚果糖的混合物后，婴儿在第 7 天和第 30 天的哭闹时间减少了 50% 以上。
在另一项前瞻性双盲随机对照试验中，评估了含有嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）、保加利亚乳杆菌（L. bulgaricus）和动物双歧杆菌（ B. animalis ssp. lactis）的合生酸奶饮料的效果。
与安慰剂相比，乳糖和菊糖对疾病发作（腹泻、上呼吸道感染和发热性疾病）的影响减少了发烧天数。 干预组大便稀便的频率更高，需要照顾孩子的次数也更多，但差异无统计学意义。
注意：
作者强调益生菌的干预并不是适合所有有症状的婴儿，婴儿的肠道菌群变化较快，益生菌及其组合的干预需要充分评估肠道菌群及其功能，了解其肠道菌群网络结构下，选择对应症状的干预方式才能确保安全和发挥干预的效果。
总的来说，在得出任何确定的结论之前，需要更多的研究来评估益生元和合生元在这些在不同类型儿童及其整体肠道微生态条件下的作用。
扩展阅读：
肠道微生物群与健康：探究发酵食品、饮食方式、益生菌和后生元的影响
人们还关注肠道菌群失调在过敏表型发生发展中的作用。
肠道菌群 & 过敏性疾病
肠杆菌科/拟杆菌比率↑ — 食物致敏的风险↑
据报道，在基于人群的加拿大健康婴儿纵向发育 (CHILD) 出生队列研究中，婴儿粪便中低肠道微生物群丰富度和升高的肠杆菌科/拟杆菌比率与随后食物致敏的风险增加有关。
瘤胃球菌科↓
–食物敏感 –特应性湿疹 –炎症性先天免疫反应过度
他们还发现食物敏感的婴儿在 1 岁时瘤胃球菌科的丰度下降。这可能与过敏性疾病高风险婴儿的病例对照研究结果一致，发现瘤胃球菌科的相对丰度较低与未出现任何过敏表现的婴儿相比，随后出现特应性湿疹的婴儿的粪便样本中。
值得注意的是，瘤胃球菌属的相对丰度较低也与炎症性先天免疫反应过度有关。
总的来说，这些发现进一步支持了这样一种假设，即缺乏潜在的免疫调节细菌可能会增加发生过敏表现的风险。由于瘤胃球菌能够降解纤维，并且是成人“核心”微生物组的一部分，未来的研究应该检验其重要性。
益生菌 & 肠道菌群
鼠李糖乳杆菌GG — 产丁酸菌↑
在最近的一项研究中，研究了益生菌对牛奶过敏婴儿肠道微生物组的影响。报道称，添加了鼠李糖乳杆菌GG (LGG) 的深度水解酪蛋白 (EHCF) 配方导致了与丁酸盐生产相关的特定细菌的富集。
丁酸盐是一种已知的结肠细胞底物，与增强肠道完整性有关。与单独使用 EHCF 相比，接受 EHCF + LGG 治疗的婴儿在治疗 6 个月后的丁酸产量呈双峰分布。
已知的丁酸盐生产者，Faecalibacterium，Blautia，Ruminococcus，Roseburia在高丁酸盐样本中富集，而拟杆菌显着减少。与牛奶不耐受的孩子相比，牛奶耐受的孩子Blautia和Roseburia富集。正如作者推测的那样，这些物种可能导致丁酸盐产量增加和肠道完整性增加。
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肠道核心菌属——经黏液真杆菌属（Blautia），炎症肥胖相关的潜力菌
肠道核心菌属——普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌
母亲摄入益生菌降低孩子发病率
在该团队随后的2份研究中，其中在一项随机对照试验中，与无菌安慰剂牛奶相比，孕妇在围产期摄入含益生菌的低脂发酵牛奶可降低其孩子 2 岁和 6 岁时的湿疹发病率。然而，临床益处似乎与 3 个月或 2 岁时对肠道微生物多样性的影响无关。
由于益生菌仅给予母亲，另一种解释可能是通过影响母乳成分。在婴儿期益生菌随机对照试验的另一项后续研究中，对长期肠道微生物群的建立没有影响, 这与之前的报道一致。
注意：
虽然说荟萃分析报告，怀孕期间、母乳喂养期间和/或给婴儿服用益生菌可降低婴儿湿疹的风险，但证据仍然薄弱。因此，专家机构未能推出具体的指导方针。然而，在考虑所有关键结果时，世界过敏组织现在建议使用益生菌预防有过敏孩子高风险的孕妇和哺乳期母亲以及有高风险患过敏性疾病的婴儿（基于家族史）。
在他们的指南中，他们强调该建议是有条件的并且基于低质量的证据，并不能给出关于最有效的菌株、剂量或治疗的开始和持续时间的具体指导。因此，仍然需要更具体的指南和研究基础。
肠易激综合症
在一项评估肠易激综合征儿童低发酵底物饮食的初步研究中，该饮食与腹痛频率和严重程度的降低显著相关。与无反应者相比，对治疗有反应的儿童在基线和干预期间似乎具有不同的粪便微生物组。
在一项更大的、双盲、随机、交叉研究中，同一组使用 16S 测序研究了低发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇 (FODMAP) 饮食对肠易激综合症儿童的临床结果和肠道微生物组成的影响。
低 FODMAP 饮食减少了腹痛，并且对饮食有反应的儿童的微生物群具有更强的糖分解能力。作者建议，鉴定具有更强糖分解能力的微生物群可能作为预测对低 FODMAP 饮食反应的生物标志物。
克罗恩病
肠道微生物群环境的变化被认为是克罗恩病患者纯肠内营养治疗特性的中介。令人惊讶的是，与没有炎症性肠病家族史的健康对照相比，克罗恩病患儿在纯肠内营养过程中肠道微生物多样性、普拉梭菌和丁酸盐浓度有所降低。
当参与者恢复正常饮食时，这后来又恢复到治疗前的水平。伴随着这种假定的“不健康”微生物群，矛盾的是临床结果得到改善，结肠炎症标志物减少。然而，这些发现的相关性需要进一步阐明。
乳糜泻
在乳糜泻中，坚持严格的无麸质饮食 (GFD) 有时很困难，患者可能仍会出现临床症状和营养缺乏，随后持续发炎和肠道菌群失调。
由于特定的益生菌已被证明可以减轻炎症，因此在一项双盲探索性试验中，新诊断出患有乳糜泻的儿童被随机分配到摄入长双歧杆菌CECT 7347 或安慰剂组 3 个月。无论治疗如何，对 GFD 的依从性与生长参数呈正相关，与安慰剂组相比，益生菌组的身高有所增加。此外，益生菌处理减少了脆弱拟杆菌的数量组和分泌型 IgA。
在另一项评估两种益生菌短双歧杆菌菌株对 GFD 患儿影响的随机对照试验中，与安慰剂相比，干预减少了炎性细胞因子 TNFα 的产生。
总的来说，这些研究表明益生菌对患有乳糜泻的儿童可能有益，但需要在更大规模的试验中验证。
扩展阅读：双歧杆菌：长双歧杆菌
青年糖尿病环境决定因素 (TEDDY) 研究最近的一份报告中，该研究包括芬兰、瑞典、德国和美国患 1 型糖尿病的高风险儿童，肠道的组成和多样性都存在很大差异。即使在这个具有同源人类白细胞抗原 (HLA) II 类基因型并因此具有相似遗传风险的人群中，根据地理区域也存在显着差异。
这些差异的根本原因尚不清楚，因为即使在对早年生活和饮食变量进行调整后，差异仍然存在。
在同一项前瞻性队列研究中，还检查了早期接触益生菌和膳食可溶性纤维（可能影响肠道微生物群组成和形成免疫反应）与胰岛自身免疫的关系。与后期补充或无益生菌相比，益生菌暴露（≤27 天）与胰岛自身免疫风险降低相关。 相反，儿童早期膳食可溶性纤维的摄入与胰岛自身免疫或 I 型糖尿病无关。未来的研究需要检验这些发现的重要性。
人们一直对肠道菌群失调在影响儿科人群的大量疾病中的作用感兴趣。
儿童生长迟缓和认知发育不良的驱动因素是多方面的，包括饮食摄入量和多样性不足、暴露于反复感染、慢性疾病和肠道病理学，包括肠病和 SIBO。最近的研究表明，肠道菌群失调与发育迟缓之间存在密切关联，表明存在潜在的因果关系。这些研究强调需要确定肠道微生物群落的结构和功能改变，并恢复微生物组稳态和相关代谢物以促进低收入环境或国家儿童的生长发育。
儿童时期的肠道微生物组成高度依赖于饮食习惯。在营养不良的儿童中，与标准营养干预措施（如 RUSF）相比，含有当地可用成分的低热量密度 MDCF 可改善微生物组的成熟度和生长。未来我们需要努力探究不同地理环境和不同饮食习惯下中婴儿期微生物群的多样性，更深入地了解它们与免疫发育和生长的联系。
鉴定具有更高定植效率和临床有效性的适合当地的菌株可能提供巨大的潜力来优化可在怀孕、婴儿期和儿童期实施的干预措施，这可能会导致针对肠道微生物群的治疗和预防策略得到改进，并且也可能成为安全和具体指南的基础。
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谷禾健康
肠道菌群和人体健康息息相关，我们经常讲饮食、生活方式等都可以影响肠道菌群的组成，除了这些耳熟能详的因素之外，其他异源物如环境中的污染物，重金属，药物等都会影响肠道菌群，反过来，细菌也可以通过生物积累或化学修饰影响这些化合物。
通过皮肤接触、吸入或摄入等方式，我们每天都在和异生素接触，可能通过补充剂或药物自愿摄入异源物，或者通过受污染的食物和水被动摄入异源物。
肠道微生物群可以在吸收之前或之后与摄入的化合物相互作用。
了解肠道微生物群如何处理膳食成分的分子机制，是用“功能性食品”、益生菌和益生元治疗不同疾病的理论基础，有利于根据患者的代谢状况和肠道微生物群进行个性化营养定制。
与饮食类似，对肠道微生物群改变重金属、污染物、药物毒性进行研究，可以从肠道菌群代谢角度打开视野，进一步探讨从体内去除有害化合物并预防疾病的方法。
本文主要介绍了肠道微生物群对基本营养物质、重金属、污染物、药物、中草药等产生的代谢作用，并提供了基于肠道菌群的改善方式，以减轻这些有毒元素造成的损害。
什么是异源物？
异源物（xenobiotics），也就是说外源物质，来自希腊语，是指使人体从外界（包括肠道中的细菌作用产物）摄入体内的化学物质，例如药物、毒物、食品添加剂、环境污染物等。
人类肠道微生物群是一个多样而复杂的微生物群落，与宿主一起进化。肠道微生物群是宿主代谢过程的组成部分。
有时候会把肠道微生物群比作“器官”，可以干扰调节代谢的宿主基因。
人体肠道微生物群和异源物之间的大多数相互作用发生在胃肠道粘膜上。由于消化道的范围不同，不同的区域为微生物和代谢过程提供了不同的栖息地。
当我们说异源物的微生物代谢时，应该在宿主代谢过程的背景下进行。后者往往是同时发生的和相互竞争的。
▼ 异源物是怎么进入人体代谢的？
异源物经口服、吸收后在肠上皮细胞之间或通过肠上皮细胞传递，可被宿主酶处理或不被宿主酶处理。之后，它们可以通过门静脉输送到肝脏。
在肝脏中，异源物受到许多代谢酶的影响。因此，外源性代谢产物进入全身循环，从而使其分布到组织中并影响其他器官。
代谢产物可以与消化道的上皮细胞局部相互作用。当外源性药物通过静脉注射时，它们跳过了“第一道”代谢，立即进入全身循环。
而循环的外源性代谢产物进一步代谢并通过胆汁排泄排出，然后通过肠肝循环在小肠中重新吸收，或通过肾脏排出到尿液中。
▼ 异源物怎么和肠道菌群相遇？
可以通过多种途径与肠道微生物相遇。
小肠外源物中未被吸收或吸收不良的物质，继续进入大肠，被肠道微生物转化。
容易吸收或静脉注射的外源性物质最终可以通过胆汁排泄，到达肠道细菌。
▼ 肠道菌群影响异源物的生物转化
除了上面说的代谢过程外，肠道微生物群还可以影响异源物的生物转化，从而影响其功能和毒性。
同样，异源物可以诱导基因表达在人类肠道微生物群的直接参与异源物的代谢。结果表明，即使在短期暴露于异源物期间，这种表达也会上调。
异源物和微生物群之间的复杂相互作用
DOI: 10.2174/1389200221666200303113830
肠道微生物群对几种外源性物质的生物转化已通过体外和体内模型进行了广泛研究。然而，由于许多其他因素，例如在到达肠道细菌更普遍的肠道下部之前的有效吸收，或肝脏中的异源代谢，防止肠道微生物群遇到特定代谢产物，人类的异源物生物转化可能会发生很大变化。
同样，暴露于异源物质时，肠道菌群的结构和功能会发生特定变化。
摄入的外源物质的这些直接代谢导致了几种情况：
人类微生物群和异源物质相互作用是一个复杂的代谢网络，影响着双方。
饮食是人类健康的基石，目前已有许多研究将饮食模式与健康结果联系起来，这其中离不开肠道菌群的深度参与。在我们之前的多篇文章中也有相关阐述，这里我们简要回顾一下膳食化合物的代谢，重点关注重金属，污染物，药物代谢等异源物，逐一了解肠道菌群对异源物代谢过程，及其与健康之间的关联。
肠道菌群可以从多种膳食化合物中提取营养和能量，该过程的程度和类型在个体之间差异很大，主要是因为肠道微生物酶的存在和丰度不同，这里主要关注膳食蛋白质、脂类和多酚的转化。
膳食蛋白质可以用来做什么？
它可以体液平衡、细胞修复、血液凝固、激素、产生酶等。它也是肠道菌群的食物，主要作为氨基酸来源，可用于蛋白质合成和代谢能量的产生。
而肠道微生物群参与蛋白质代谢，它们在营养利用和宿主反应之间的相互作用中起着关键作用。
关于肠道微生物群参与蛋白质代谢详见：
小肠中的蛋白酶和许多肽酶对于将膳食蛋白质消化为氨基酸和寡肽是重要的。
肠道微生物群具有利用氨基酸的专门酶。
肠上皮细胞参与氨基酸分解代谢，并通过调节肠道屏障功能在先天免疫和适应性免疫中发挥重要作用。
肠道微生物生活在肠腔中，与粘蛋白密切相互作用，其任何变化都可能改变粘蛋白分泌。据推测，肠道微生物群利用必需和非必需的管腔氨基酸。
➤ 肠道菌群的组成及位置影响氨基酸代谢
肠道菌群的组成及其在肠道中的位置，对于确定膳食蛋白质的生产速率和氨基酸的代谢命运至关重要。
约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)
约氏乳杆菌是小肠中的常见居民，这种菌缺乏编码参与氨基酸生产的生物合成途径的基因。
约氏乳杆菌不利用氨，也不参与硫同化的代谢途径。但约氏乳杆菌产生一种胞外蛋白酶、3种寡肽转运蛋白、超过25种胞浆肽酶和20种氨基酸渗透酶型转运蛋白。这些有助于约氏乳杆菌吸收外源氨基酸或肽用于蛋白质合成。
➤不同菌群蛋白水解活性可能直接导致人类疾病
这里拿乳糜泻来举例，肠道微生物群与乳糜泻有关。乳糜泻是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是对小麦基食物中的膳食面筋产生炎症反应。
这种富含脯氨酸的蛋白质避免了宿主蛋白酶的完全消化，从而产生了高分子量的免疫原性肽。肠道微生物群可能通过改变面筋蛋白水解来影响乳糜泻。
乳糜泻患者的肠道菌群是如何引发疾病的？
健康人和乳糜泻患者的粪便悬浮液，对面筋蛋白和免疫原性肽的处理方式不同。
一般健康人通过乳酸杆菌产生肽，而乳糜泻患者不一样，乳糜泻患者会多一些铜绿假单胞菌，这种铜绿假单胞菌产生的面筋衍生肽，更加易于穿过小鼠肠道易位，并引发增强的面筋特异性免疫应答。
所以说，鉴定负责肠道微生物面筋加工的特定蛋白酶，不仅可以更好地理解乳糜泻，还可以为该疾病的治疗干预提供信息，包括酶或益生菌治疗。
肠道微生物还可以将从膳食蛋白质中获得的氨基酸（包括l-苯丙氨酸、l-酪氨酸和l-色氨酸）代谢为一系列生物活性产物。例如，肠道细菌可以将l-色氨酸代谢为多种产物，包括抗氧化剂吲哚-3-丙酸、神经递质色胺和吲哚，后者可以通过肝脏酶进行羟基化和硫酸化，生成尿毒症毒素硫酸吲哚。
关于色氨酸代谢详见：
肠道微生物对脂质吸收很重要。
➤ 胆固醇的吸收
饮食胆固醇是西方饮食中与心血管疾病风险增加相关的主要成分。吃进去的胆固醇，被小肠吸收，随后经历胆汁排泄和肠肝循环。
➤ 肠道微生物群对胆固醇的影响
粪甾醇不能被重新吸收并被排出体外。通过肠道微生物的减少，胆固醇产生了不可吸收和排泄的粪甾醇。因此，这种转变有效地去除了循环中的胆固醇。
人类粪便中高达50%的类固醇是粪甾醇。高胆固醇降低患者和低胆固醇降低患者体内微生物群，分别定植的无菌小鼠，产生不同数量的粪甾醇。
还有研究表明，降低胆固醇的细菌可能会降低血清胆固醇。
➤ 降低胆固醇的细菌
对降低胆固醇的肠道细菌——产粪甾醇真细菌的研究表明，粪甾醇合成可能涉及氧化为5-胆甾-3-酮，然后烯烃异构化为4-胆甾-3-烯酮，共轭还原和酮还原。
确定负责这些修饰的酶并确定其在患者体内的丰度可能是关键，因为抑制胆固醇重吸收是降低胆固醇水平的有效方法。
关于脂质代谢，详见：
多酚是天然植物化合物，是人类饮食中最丰富的抗氧化剂，可以预防慢性退行性疾病。
多酚包括植物源性食物中存在的一类次级代谢产物，当它们作为纯化合物或富含多酚的提取物被纳入饮食中时，可以通过调节肠道微生物群的组成产生健康影响。当每天摄入高达2g时，多酚是重要的膳食生物活性成分。
它们的微生物调节是预期的，它们的化学结构，包括许多酚基团，表明了潜在的抗菌作用。
即使是不可吸收的聚合物化合物也会被肠道微生物群转化为可吸收的生物活性代谢物。
膳食多酚的生物利用度主要取决于肠道微生物群的组成：
Westfall S, et al., Front Neurosci. 2019
肠道微生物群进行的三个主要分解代谢过程是水解、裂解和还原反应。在这些分解代谢反应之后，释放的苷元可能进行 II 期代谢并被肠道微生物群转化为简单的酚类衍生物，从而促进身体吸收。
关于肠道菌群代谢多酚详见：
近年来，人们越来越关注环境污染物对健康带来的影响。虽然说大多数污染物不直接针对肠道微生物群，但其中一些污染物可以通过不同途径进入人体，并与肠道微生物相互作用。
肠道菌群 ⇔ 污染物
肠道菌群活动可以改变这些化学品的毒性和生物利用度，并延长宿主接触有害化合物的时间。
暴露于环境污染物会改变肠道菌群的组成，导致能量代谢、免疫系统功能、营养吸收和/或产生其他毒性症状。
在评估这些物质的安全性时，必须考虑肠道微生物代谢的后果。这里讨论了几种与人类疾病风险有关的化学物质——重金属、持久性有机污染物和杀虫剂，有证据表明微生物代谢会影响其毒性。
DOI: 10.2174/1389200221666200303113830
环境中的重金属与许多有害影响有关，包括致癌、氧化应激和对免疫系统的影响。几项研究表明，接触重金属也可能导致肠道微生物群失调。我们将以砷、镉、铅为例，展示重金属如何与肠道微生物相互作用，又会带来哪些健康后果。
Liu X, et al.,Environ Pollut. 2023
砷（As）
砷（As）是最常见的有毒环境化合物之一。它具有已知的致癌作用。砷能够以砷酸盐[As(V)]的形式附着于固体表面。As(V)摄入并暴露于肠道微生物群后，会诱导硫化和甲基化。
研究发现，小鼠仅4周暴露于10mg/L的砷，就会显著干扰肠道微生物群的组成和代谢组学特征，拟杆菌门的丰度显著增加，而厚壁菌门的丰度则显著减少。这些变化与含吲哚的代谢产物、脂质代谢产物、异黄酮代谢产物和胆汁酸代谢产物有关。
➤砷暴露通过影响菌群及其代谢产物，损伤肝脏，从而影响健康
砷暴露会导致肠道微生物死亡，从而进一步损害肠道中的砷代谢。一旦砷不能代谢出体外，宿主的健康就会受到影响。砷暴露导致的肝脏损伤可能是由于肠道微生物代谢产物（如LPS）的变化所致。这种代谢产物是肝脏损伤的重要指标，并间接激活肠-肝轴。这表明肝脏是砷毒性的主要靶器官之一。
➤砷暴露影响脂质代谢，碳水化合物代谢
砷暴露极大地影响血清和肝脏的脂质稳态，主要影响脂质代谢，脂质代谢失衡与神经系统疾病有关，例如帕金森氏症、阿尔茨海默氏症和肌萎缩侧索硬化症；而肠道菌群在宿主脂质代谢中起着极其重要的作用，因为细菌产生的短链脂肪酸是宿主脂质合成、脂肪酸氧化和脂肪分解稳态的主要调节剂。
扩展阅读：
砷暴露还显着影响碳水化合物代谢途径。在砷暴露小鼠的肠道基因组中，参与淀粉利用系统的基因丰度显著增加。
➤食源性砷暴露不同于水源性砷暴露，会延长砷在胃肠道中的滞留时间
研究发现，小鼠粪便样本中接触30天砷，厚壁菌门和拟杆菌门的比例没有变化，该比率在暴露后 60 天显着降低，并且糖酵解、糖异生和肌醇磷酸代谢等碳水化合物代谢相关基因显著下调。
食源性砷暴露的影响是持久的。砷会导致参与丙酮酸代谢的几种酶水平下降，乙酸激酶和3-羟基丁基辅酶a脱氢酶水平下降，从而导致能量代谢异常。淀粉利用系统中susB、susC、susD和susR基因的增加，虽然缓解了这一情况，但碳水化合物代谢最终受到影响。
镉（Cd）
镉（Cd）用于电池、塑料、金属镀层和颜料的生产。镉以其致癌性、免疫毒性和肝毒性而闻名，它还诱导氧化应激。
研究人员发现雄性小鼠暴露于低剂量的镉（饮用水中为10mg/L）10周后，厚壁菌门和g-变形菌门的丰度降低，盲肠和粪便中拟杆菌门的丰度增加。肠道微生物组组成的这些变化与雄性小鼠血清中脂多糖（LPS）水平升高、肝脏炎症和能量代谢失调有关。
➤镉暴露影响脂肪代谢，引起“肠漏”，减少短链脂肪酸，引发炎症
镉暴露会引起代谢功能的显着变化，影响脂肪代谢并最终导致脂肪堆积。
镉暴露引起的肠道菌群失调会增加 FITC-葡聚糖，FITC-葡聚糖是肠道通透性的重要生物标志物，肠道通透性的增加会改变炎症和新陈代谢。
镉暴露会导致产短链脂肪酸菌数量急剧减少，并降低丁酸和丙酸的含量，短链脂肪酸减少会导致能量代谢受损，也会诱发炎症反应。
铅（Pb）
铅暴露没有明确的阈值。研究发现，血液中任何浓度的铅都会对成人和儿童产生毒性作用。铅中毒可直接影响中枢神经系统、肾脏和血压。
铅通过消化系统在体内蓄积，并对肠道微生物的组成产生显着影响，除了改变肠道多样性、菌群的组成之外，在一定程度上也改变代谢功能。铅对菌群影响主要是，厚壁菌门丰度减少，拟杆菌门丰度增加：
扩展阅读：
铅暴露还会导致某些代谢物和代谢途径发生变化。主要涉及胆汁酸、维生素、氮代谢、氧化应激、防御机制和能量代谢。而且，宿主释放有害代谢产物等变化可能会加剧铅造成的损害。
氮代谢的主要变化是UreE的激活；亚硝酸盐加速向一氧化氮生成，一氧化氮过量可能导致氧化应激、神经毒性、免疫抑制等问题。
注：UreE是一种激活尿素酶的共蛋白，导致尿素酶升高，最终导致肠道细菌中尿素的减少。
重金属暴露后肠道菌群紊乱引起的主要代谢变化
Liu X, et al.,Environ Pollut. 2023
肠道微生物群的研究为评估重金属毒性机制提供了一种新的途径。
持久性有机污染物(POP)，包括有机氯农药、多氯联苯(PCB)、多溴二苯醚和多环芳烃(PAHs)，是一种持久性和高毒性的合成化合物，可在生物组织中积累，可能与肥胖、糖尿病、自身免疫性疾病和某些发育障碍发病率上升相关。
扩展阅读：
通常，持久性有机污染物在摄入食物或水后会暴露于肠道微生物群，因此需要了解它们对肠道微生物的影响。
多氯联苯（PCB）
多氯联苯具有优异的介电财产和化学稳定性，因此用于制造冷却液、变压器、液压油和润滑剂。多氯联苯被认为是致癌物，可在小鼠暴露2天内显著改变肠道微生物群组成。肠中的产气荚膜梭菌Clostridium perfringens 和贝氏梭菌Clostridium beijerinckii可以降解多氯联苯，通过去除氯原子并打开苯环。
暴露于2，3，7，8-四氯二苯并呋喃（TCDF）（一种PCB）至少5天，可降低厚壁菌门/拟杆菌门的比例，降低梭状芽胞杆菌的水平，并增加盲肠内容物中的黄杆菌Flavobacteria水平。上述肠道微生物群的改变与胆汁酸代谢的变化有关。此外，TCDF还可以抑制法尼素X受体（FXR）信号通路，从而引发细菌发酵导致的宿主的严重炎症和代谢紊乱。
扩展阅读：环境污染物通过肠脑轴影响心理健康，精神益生菌或将发挥重要作用
杀虫剂
在食品材料、水和土壤中检测到多种农药残留，这使得农药成为一个严重的环境问题。一些杀虫剂具有抗菌活性，因此能够改变肠道微生物组的组成。
氯氰菊酯（PEM）
氯氰菊酯（PEM）低剂量用于大鼠，结果降低了拟杆菌、普雷沃氏菌和卟啉单胞菌的丰度，增加了肠杆菌科和乳杆菌的丰度。这些菌群变化可能促进氯氰菊酯的神经毒性。
毒死蜱（CPF）
毒死蜱（CPF）是一种有机磷杀虫剂，通常用于水果、蔬菜和葡萄园。毒死蜱可以通过肝脏或肠道中的细胞色素P450酶代谢。毒死蜱增加了肠球菌、拟杆菌和梭菌的水平，但降低了大鼠肠道中乳酸杆菌和双歧杆菌的水平。
毒死蜱诱导的肠道失调导致粘膜屏障受损，细菌易位增加，并激活先天免疫系统。
以上是重金属等异源物对肠道菌群带来的影响，肠道菌群的变化也会给宿主健康造成影响。基于肠道菌群的层面进行干预，在一定程度上，可以帮助人体免受有害异源物积累带来的健康困扰，这些干预措施包括益生菌，饮食，运动等。
益生菌对重金属的作用
两种重金属解毒策略如下：
✔ 益生菌对重金属诱导的肠道细菌失调的保护
➦ 传统益生菌：
研究表明，鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus sp.shermanii JS）和丙酸杆菌（Propionibacterium freudenreichii）能够在体内和体外成功解毒重金属。
有研究发现，含有鼠李糖乳杆菌GR-1 的益生菌降低了孕妇血液中砷和汞的含量。
以下菌株通过肠道重金属隔离和刺激肠道蠕动促进重金属的粪便排泄，从而减少重金属在肠道中的吸收，并逆转重金属引起的肠道菌群变化：
植物乳杆菌TW1-1
植物乳杆菌CCFM8610
乳酸片球菌（Pediococcus acidilactici strain BT36）
蜡样芽孢杆菌
植物乳杆菌CCFM8661
植物乳杆菌CCFM8610
扩展阅读：客观认识植物乳杆菌 (L. plantarum) 及其健康益处
罗伊氏乳杆菌P16
扩展阅读：认识罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)
短乳杆菌23017
➦ 下一代益生菌：
普拉梭菌Faecalibacterium prausnitzii 是一种可以生产短链脂肪酸能力的人类肠道共生菌，参与微生物的解毒作用。
扩展阅读：肠道核心菌属——普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌
➦ 重组细菌：
由于一些天然益生菌的不足，重组菌成为重金属污染微生物解毒研究的热点。重组乳酸乳球菌pGSMT/MG1363，产生一种类似于谷胱甘肽 S-转移酶的融合蛋白，具有解毒功能。将重组乳酸乳球菌菌株喂给新生大鼠后，血铅水平显著降低。
Pb结合结构域（PbBD）是已证明具有吸附Pb2+能力的蛋白质之一。通过构建大肠杆菌PbBD并将其引入草鱼体内，结果表明，大肠杆菌PbBD可通过与Pb2+()结合，来减少组织中的Pb积累。
益生菌解毒重金属的机制
与细胞壁上的多糖的金属络合，以降低重金属浓度，通过转运蛋白的重金属离子，与细胞内金属螯合蛋白结合形成沉淀，以及通过酶反应转化为低毒形式等。
doi.org/10.1016/j.envpol.2022.120780
以上是第一种解毒策略，通过益生菌和重组细菌可以显著减少重金属对肠道微生物的影响，逐渐恢复健康的肠道菌群。接下来看第二张解毒策略：
✔ 肠道菌群防御反应的存在减少重金属的吸收
拮抗菌群的增加，可以减少宿主组织中镉的积累，从而降低发生一系列镉诱导疾病的风险。这种防御反应可能通过增加细胞外磷的浓度来增加铅的沉淀，从而降低肠道中的铅浓度。
——肠道微生物组可以直接影响砷代谢
在暴露于急性砷的小鼠肠道中，第一种反应被发现是一种防御机制，其特征是携带砷抗性基因或参与砷解毒机制的细菌数量增加。
动物研究也表明，肠道细菌通过将砷转化为粪便排泄，限制了砷在宿主体内的积累，降低了砷对宿主的影响。无机砷通过细胞膜上的磷转运蛋白或水通道蛋白进入生物体，并通过生物还原和生物甲基化进一步转化为各种其他形式的砷。
绝大多数无机砷的转化是由肠道菌群进行的，但肠道微生物对砷的处理在肠道的不同位置有所不同：
——肠道菌群抵抗铬吸收，有助于防止铬毒性
肠道微生物中的Cr(VI)耐受细菌，如副乳杆菌CL1107，在体外表现出Cr(VI)的减少，将Cr(IV)还原为Cr(III)，其在中性或碱性条件下更难溶解。Cr(III)的低溶解度及其不能透过细胞，增加了粪便中铬的排泄量。
其他可能有用的措施
1、饮食
与排出重金属有关的食物包括：
螺旋藻、香菜、蓝莓等；
富含果胶的食物，如苹果、梨和柑橘类水果；
富含硫的食物，如西兰花、洋葱和大蒜等。
新鲜蔬菜榨汁：
绿叶蔬菜富含叶绿素，叶绿素在身体的解毒过程中非常重要，有助于清除血液中的重金属和毒素。同时，蔬果汁有利于增强肝功能，肝脏能够有效地处理和消除体内的毒素。
2、净化水源
例如：通过滤水器，帮助净化水中的重金属、有毒化学物质和污染物；或者饮用矿泉水等方式。
3、适量运动
出汗是一种自然的身体过程，可以帮助我们清除体内的毒素和废物。确保定期锻炼身体，让身体出汗排毒。
对于身体来说，药物是一种异源物质。身体可能会限制药物在胃肠道的吸收；加剧其在肠道和肝脏中的新陈代谢。
为什么不同人用药效果不一样？
药物明明是用于治病的，为什么可能带来所谓的副作用或者说毒性，甚至更严重后果？
肠道菌群是如何影响药物代谢，从而对身体带来不同影响？
用于神经系统疾病的药物，也与肠道菌群相关？
一个人服用多种药物，为什么会叠加健康风险？
本章节我们用常见的抗炎药，止泻药，癌症药物，神经系统药物，抗病毒药物来举例，从肠道菌群的角度来了解药物代谢的相关问题。
➤ 微生物对前药转化率不同，会影响患者疗效
抗炎药，尤其是针对胃肠道的抗炎药，由肠道细菌直接（化学修饰）或间接（通过微生物群和宿主细胞之间的相互作用）转化。此外，这些药物中的一些作为前药摄入，依赖微生物代谢将非活性前体转化为药物活性化合物。
肠道微生物将柳氮磺吡啶还原为磺胺吡啶后，柳氮磺嗪转化为活性抗炎剂5-ASA，然后进一步代谢为非活性N-乙酰基5-ASA。偶氮还原率和乙酰化率的差异，可以解释柳氮磺吡啶对患者的不同治疗效果。
Macpherson AJ, et al., Nat Med. 2023
止泻药，洛哌丁胺的N-氧化物的减少也是肠道微生物活性激活前药的一个例子。
然而，对患者体内负责这些活动的特定生物和酶有更好的理解，有助于管理药物选择和给药等治疗。
个体之间对癌症化疗的治疗反应的一些差异，例如临床疗效和不良反应，也可能是由于肠道微生物群与药物相互作用的现象。肠道细菌可以直接改变化疗药物及其代谢产物的结构，从而改变与宿主细胞的相互作用。
➤ 癌症治疗：药物效果因人而异，可能与肠道菌群或肿瘤相关微生物对药物的结构改变有关
肠道菌群改变常用癌症药物的化学结构。在体外研究中，由于直接的化学修饰，大肠杆菌或魏氏李斯特菌（Listeria welshimeri）等细菌可以提高或降低30种抗癌药物的疗效。大肠杆菌也可以通过类似代谢活动来改变体内化疗的效果。
已知肠道微生物会降低化疗药物吉西他滨的活性浓度。大肠杆菌也可以阻止吉西他滨的疗效，因为它被微生物胞苷脱氨酶转化为其非活性代谢物。有意思的是，胞苷脱氨酶也作为嘧啶挽救途径的一部分存在于人类细胞中。因此，微生物酶在这种抗癌剂代谢中的真正影响仍然不确定。
➤ 神经药物作用于大脑，却也受控于肠道菌群
除了影响局部作用的药物外，肠道菌群代谢还会影响靶向远处器官系统的治疗效果。一些药物，如用于帕金森病治疗的口服左旋多巴，在穿过血脑屏障后，左旋多巴在大脑中被宿主酶局部代谢，以恢复多巴胺水平。然而，在到达大脑之前，药物在肠道中仍有广泛的代谢，导致浓度和患者反应发生显著变化。
一些短乳杆菌菌株，以及粪肠球菌、迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta ）能够在体外脱羧左旋多巴，但人类中大多数控制左旋多巴转化的肠道微生物和酶尚不清楚，需要更多的研究来揭示肠道菌群与各种神经药物之间的相互作用。
➤ 怎么看待同时服用不同种类药物，死亡风险升高？
拿抗病毒药物举例，如带状疱疹药物索罗夫定。据观察，服用索罗夫定的人，如果同时服用抗癌药物5-氟尿嘧啶，死亡风险会增加，这是为什么？
可能是因为索罗夫定溴戊酸脲的肠道微生物代谢产物减少，使二氢嘧啶脱氢酶失活，这反过来促进5-氟尿嘧啶的积累，导致更显著的毒性。
也可能与不同人群中酶的活性的显著差异有关。因此，同时服用这些药物带来药物不利影响的风险系数较高。
➤ 基于对肠道菌群药物代谢的了解，开发相应的方法提高疗效或减轻不良反应
地高辛主要用于治疗心力衰竭和心房颤动等心脏疾病，但是肠道菌群可以让它失活。地高辛具有狭窄的治疗窗口，用药过量会导致中毒反应，因此在临床上使用地高辛需要仔细监测以防止可能的心脏毒性。
当迟缓埃格特菌（Eggerthalla lenta）转化为没有治疗作用的代谢产物时，心力衰竭和心房颤动的治疗受到损害。
可能的机制与地高辛暴露时，迟缓埃格特菌中双基因细胞色素编码操纵子的上调有关。这种基因表达的蛋白质产物是Cgr1-Cgr2（心苷还原酶）复合物，它可以与地高辛结合并，将其还原为非活性代谢物。
既然我们了解到了这一点，那么有没有什么办法能阻止肠道菌群让地高辛失活？
研究人员认为，高蛋白饮食可以通过精氨酸防止肠道微生物群对地高辛的失活。也就是说饮食控制可以用来改变微生物的药物代谢，因为知道了细菌有独特的营养需求。不过随着对肠道细菌转化药物的机制了解的增加，也可以开发其他治疗方法来提高药物疗效或减轻不良反应。
所有这些研究都强调了揭示药物微生物转化的所有方面的重要性，可以从研究的药代动力学中明显地影响药物的作用。了解异源代谢过程是有必要的，这可能会影响药物的疗效、剂量和避免毒性。
草药在全世界范围内用于预防和治疗各种疾病已有数千年的历史。随着对天然药物的需求不断增长，中草药在世界范围内的重要性正日益增加。
肠道微生物群将中医药化学物质生物转化为代谢物，这些代谢物具有与其前体不同的生物利用度和生物活性/毒性。
接下来，我们从生物利用度和毒性这两方面，来详细了解，肠道菌群在中草药代谢中发挥什么样的作用，如何提高中草药的生物利用度，对毒性产生的正面或负面影响如何，用什么方法可以利用肠道菌群来降低中草药毒性等。
人在服用中草药后可分为两个阶段：
◗ 草药的生物利用度低，容易到达结肠与肠道菌群相遇
在草药中，许多成分的口服生物利用度非常低，因为它们是高极性化合物，亲脂性差。因此血流中的浓度水平有限。比如说，多酚的生物利用度通常低于 10%，人参皂苷的生物利用度可低至0.1%。
由于生物利用度低，这些化合物可以很容易地通过小肠并到达结肠。未被吸收的化合物就不可避免地与肠道菌群接触，并产生相互作用。
◗ 肠道菌群和中草药之间的相互作用是如何发生的？
首先，肠道微生物群与中草药之间的直接相互作用是双向的：
除了直接相互作用之外，中药与肠道菌群之间还会发生间接相互作用。在这类反应中，宿主的免疫和代谢系统起到了连接两端的桥梁作用。
免疫系统可以合成和释放一系列物质，如免疫球蛋白 A 和其他抗菌肽，可以调节肠道菌群组成。吸收的中草药可以调节胃肠道的免疫系统，最终导致肠道菌群发生变化。
比如说，一种中药化合物杜鹃花醇，可以改变牛乳腺上皮细胞中抗菌肽的表达，从而增强对金黄色葡萄球菌感染的防御能力。
◗ 在草药口服生物利用度低的问题中，肠道菌群能发挥作用吗？
出于患者方便和治疗依从性考虑，大多数药物是口服给药的。优化新药开发的主要特性之一是口服吸收度高。
糖苷，如三萜苷和黄酮苷，是许多草药含量中最常见的代表之一。由于氢键增加、糖部分的分子柔性和极性表面积，它们的肠道吸收有限。肠道微生物群可以将这些分子修饰成更亲脂性和极性更小的分子。
◗ 肠道菌群可以根据化合物的结构性质催化一系列代谢反应
草药中的糖苷首先在肠道中通过逐步水解（去糖基化和酯化）代谢。该过程产生的次生糖苷和/或苷元通常具有更好的肠道吸收和更好的生物利用度。它们通过骨架保留修饰（例如三萜苷）、骨架分裂（例如类黄酮苷）或骨架重排（例如环烯醚萜苷）进一步转化。
许多细菌门，其中拟杆菌门和厚壁菌门占优势，编码有丰富的糖苷水解酶基因，因此，它们用来进行糖苷水解。
◗ 不同肠道细菌可以合作处理单个化合物的代谢，单个细菌菌株也能够转化不同的化合物
梭杆菌K-60能使人肠道菌群中的槲皮苷去糖基化，而四种细菌菌株（Pedicoccus Q-5、链球菌S-3、拟杆菌JY-6、双歧杆菌B-9）参与了苷元（槲皮素）的进一步代谢。
丁酸梭菌通过各种反应机制，如脱糖基化、脱水、缩合、分子内环化和/或脱氢，能够转化属于不同结构类型的几种化合物，即紫草素、乌头碱和栀子苷。
然而说到中草药颇有争议，并不是所有人都认可，所谓“是药三分毒”，有人认为它会带来药物性肝损伤，这是一种常见的药物不良反应，可导致肝功能衰竭等问题。
近年来研究表明，中草药可以与肠道菌群相互作用，这种相互作用可以极大地影响其毒性和疗效。
doi.org/10.1016/j.biopha.2020.111047
肠道菌群可以合成和释放一系列具有代谢异源物能力的酶，这些酶可以转化中药化合物，从而直接改变中药的毒性，这种改变包括增加毒性、减少毒性、解毒、激活毒性。
注：这些酶例如，β-葡萄糖醛酸酶、 β-葡萄糖苷酶、 β-半乳糖苷酶、α-鼠李糖苷酶等。
接下来从这四方面展开了解，肠道菌群对中药毒性的直接影响。
► 增加毒性
苦杏仁苷是一种在杏仁中发现的化合物，杏仁是一种用于治疗呼吸系统疾病如支气管炎、肺气肿的中药，但也可能有毒性，表现为恶心、呕吐、胸闷、头晕。
而肠道菌群可以水解苦杏仁苷的糖苷键，从而释放扁桃腈，扁桃腈是一种可以自发分解产生苯甲醛和有毒氢氰酸的化合物。因此，肠道菌群对苦杏仁苷毒性的修饰具有重要作用。
除了苦杏仁苷外，肠道菌群也可以代谢熊果苷、葛根素【与消化链球菌属 (Y-10)有关】、大豆苷【与双歧杆菌属 (K-111)有关】等其他中药成分，产生毒性更强的代谢物。
► 降低毒性
乌头(附子)的侧根是临床广泛用于治疗心力衰竭的中药，但常对神经和心血管系统产生毒性作用。
乌头生物碱是影响附子药理活性和毒性的主要化合物。在临床上有个办法来降低毒性，附子通常经过数小时的煮沸处理，然后再给患者开处方。
在胃肠道中，肠道菌群可以通过脱酰、酯化和去除甲基羟基以类似的方式转化乌头生物碱，参与的菌群与脆弱拟杆菌、肺炎克雷伯菌、丁酸梭菌有关。因此，肠道菌群降低了其毒性。注意肠道的这种减少的程度是有限的，口服大剂量依然会导致急性毒性。
除了乌头生物碱之外，肠道菌群还会对黄芩苷、对羟基苯甲酸丁酯转化为毒性较小的化合物。
► 解毒
这里的排毒，和前面章节的药物代谢机制类似，将活性中药化合物转化为非活性产物。
草酸盐是一种草药化合物，存在于许多中药中，能够诱发高草酸尿症、肾结石和心脏传导障碍。肠道菌群可以在甲酰辅酶 A转移酶和草酰辅酶 A脱羧酶的帮助下，解毒草酸盐。
► 激活毒性
这与前面解毒相反，激活是指肠道菌群将无毒化合物转化为有毒化合物。
苏铁甙是苏铁科植物中的一种偶氮糖苷，具有肝毒性和致癌能力。肠道菌群可以将苏铁甙转化为其苷元（甲氧基甲醇），苷元可以进一步转化为重氮甲烷，一种具有肝毒性和致癌作用的有毒化合物。
中药与肠道菌群的直接相互作用，不仅会导致中药化合物的转化，还会导致肠道菌群的组成和代谢发生变化，从而进一步影响中药的毒性。
以上我们可以看到，肠道菌群对毒性的影响并不是固定的，可能是增加毒性或者减小毒性。那么当发现某些肠道菌群可能会增加中草药毒性时，我们能做些什么尽可能阻止毒性增加呢？
由于肠道微生物群在调节中药毒性方面的重要作用，靶向肠道微生物群已成为控制中药毒性的新前沿。这里总结了靶向肠道菌群降低中药毒性的可能方法。
1、炮制减毒
许多中药在用于临床或制造中药之前要经过煮沸、漂、蒸等特殊处理，也就是“炮制”。
炮制的增效和降毒作用机制是中药现代化的重要问题。研究表明，煮沸等炮制可以将有毒化合物转化为无毒或毒性较小的化合物，从而改变中药的毒性，如前面说的乌头根。
近年来，研究人员证明炮制可以影响肠道微生物群，从而影响中药的药理作用。
甘遂是一种有毒的中药，用于治疗水肿、腹水和哮喘。由于其强烈的毒性，如肝脏和胃肠道毒性，通常用醋煎烤以降低毒性。最近的一项研究表明，醋制甘遂显著减少了甘遂中的10种有毒化合物，如甘遂素B、甘遂素C和甘遂素E。同时，醋制甘遂可以显著改变肠道微生物群的组成，显著提高了短链脂肪酸水平。
注：醋制是是中药炮制中重要的炮制方法。
考虑到肠道微生物群产生的短链脂肪酸具有抗炎和肠粘膜保护作用，可以推断醋制可以调节肠道微生物群的组成和代谢，从而降低甘遂的毒性。
2、中药组合
肠道微生物群释放的β-葡萄糖醛酸酶是一种重要的酶，可以将草药中的糖苷水解为苷元，这一过程可以增加草药化合物和药物的毒性。
非甾体抗炎药和β-葡萄糖醛酸酶抑制剂等化学药物的组合可以降低化学药物的毒性。
一些中药化合物（如黄芩苷）可以抑制细菌β-葡萄糖醛酸酶的活性，其与化学药物（如CPT-11）的组合可以降低CPT-11的毒性。
槲皮素的细菌代谢产物3,4-二羟基苯乙酸可以减少对乙酰氨基酚引起的肝损伤。因此，可以推断，具有抑制细菌酶的能力的中药可以与其他有毒中药或化学药物结合，以降低其毒性。
3、饮食
我们已经知道，饮食在调节肠道微生物群组成和功能中具有重要作用。同样，研究人员也想办法寻找饮食和药物之间的关联。上一章节我们已经了解到，高蛋白饮食可以抑制地高辛失活，并可用于降低某些患者（原本要更高剂量的患者）的地高辛毒性风险。
4、其他（FMT）
其他方法包括粪便微生物群移植（FMT）、益生元和益生菌的补充以及肠道微生物群的工程都有可能降低药物的毒性。
粪菌移植可以显著改善难治性免疫检查点抑制剂诱导的结肠炎，还可以显著改善FOLFOX（一种含有5-氟尿嘧啶、亚叶酸和草酸铂的方案）诱导的大肠癌癌症动物模型中的肠粘膜炎和腹泻。
预防性服用一种益生菌菌株干酪乳杆菌鼠李糖亚种，可显著降低FOLFOX诱导的结肠癌症动物模型中的肠道粘膜炎和腹泻，但不会改变FOLFOX的抗肿瘤作用。
TGF-β阻断剂和大肠杆菌Nisle 1917的组合增强了Galunisertib的肿瘤抑制作用。
肠道微生物群工程是直接治疗疾病和改善药物疗效的新兴前沿，如苯丙酮尿症和左旋多巴。尽管这些方法尚未用于控制中草药的毒性，但可以预见，这些方法将在不久的将来会引入，从而改善中草药毒性。
➭ 肠道微生物组、宿主因素和异源代谢的多方面相互作用是复杂的。微生物异源代谢可导致生物活化、解毒，通过加强肠粘膜屏障来防止吸收。肠道微生物的各种酶反应拓宽了我们对外来生物如何代谢的看法，代谢产物可以发挥新的活性。
➭ 破译异源物的肠道微生物转化，特别重要的是从患者处获取关于饮食或外源性暴露的广泛信息，有助于其与特定健康结果联系起来。
准确评估异源物质引起的肠道微生物群扰动，是将肠道微生物群失调与宿主健康状况联系起来和开发微生物群导向疗法的前提和基础。
➭ 重金属等环境污染物的暴露对肠道微生物群的扰动，会影响代谢和生理功能，部分导致代谢疾病的病因或进展。当然还需要更多深入、系统的研究，来确定重金属等污染物暴露对肠道微生物群的和时间效应。
➭ 了解肠道菌群对药物毒性和疗效的调节作用背后的分子机制，有助于改进药物开发和精准医学，更有效地评估风险，并开发个性化营养。
在不同的临床环境中为个体指导个性化营养膳食及肠道干预，或者制定相应益生菌补充方案，是提高中草药价值的重要研究方向。
将肠道微生物如何转化药物的知识整合到药物开发和实施的所有阶段，将有助于设计合适的治疗方案并改善患者对药物的临床反应。
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谷禾健康
肠道微生物群之间编织了一个复杂的相互作用网络，影响人体的营养吸收和代谢，免疫功能等，对我们的健康状态有很大的影响。
我们知道，肠道微生物群具有多样性，平衡性，稳定性等特征，但同时也具有异质性，也就是说不同个体之间存在差异。不同人群对食物，膳食补充剂的健康需求不同。
特定的营养素、食物、整体饮食结构等诸多因素都会影响特定的肠道菌群，从而影响整体健康。
随着当前研究技术的不断进步，我们对肠道菌群和健康之间的关系认知不再停留在初级关联阶段，而是逐步走向精细化调节层面。
怎样通过这些看起来日常的饮食，益生菌补充剂等方式，去操纵肠道菌群以达到获得健康的目的，是一个值得深入探讨的话题。
本文，我们从肠道菌群的角度来了解一下，饮食模式、发酵食品、益生菌、益生元和其他相关化合物对我们健康的影响。
本文主要从五个方面讲述
●发酵食品对肠道菌群和健康的影响
●不同饮食模式与菌群及健康
●益生菌调节肠道微生物群和人体健康
●益生元化合物对肠道菌群的影响
●后生元和精神生物制剂与健康
Nma B,et al.Elsevier Inc.2022
发酵食品被定义为“通过理想的微生物生长和食物成分的酶促转化制成的食品”。
许多发酵食品已被证明通过不同的方式对人体具有促进健康的作用，包括生物活性分子的合成、肠道微生物群的调节以及与免疫系统的相互作用。
✦发酵食品产生多种代谢物，促进有益作用
在食品发酵过程中，微生物进行酶促转化，提供多种具有不同生理活性的代谢产物(多肽、低聚糖、游离氨基酸、改性多酚、有机酸等)。
这些转化发生在食物摄入之前，发酵食品也是微生物进入我们肠道的绝佳载体，与我们的微生物群的其他成员一起，可以转化和代谢我们肠道中的食物成分，产生具有不同功能的微生物代谢物(短链脂肪酸、维生素、细菌素等)。
据报道，某些发酵食品或其成分能够以某种方式促进有益的效果，而这些效果有时与我们微生物群的变化有关。在本节中，我们将讨论发酵食品对微生物群的影响及其可能的有益作用。
发酵乳制品对健康的影响已经被深入研究了一个多世纪，但直到最近，随着新的组学技术和大规模测序方法的使用，我们才能够详细了解食用发酵乳制品对微生物群的影响。
1 酸奶
•酸奶有助于改善乳糖消化不良
酸奶是研究最多的发酵乳制品之一。它是通过两种乳酸菌（德氏乳杆菌保加利亚亚种和嗜热链球菌）在牛奶中的联合活性获得的。欧洲食品安全局已经认识到酸奶发酵剂的有益作用，认为活酸奶培养物可以改善乳糖消化不良患者的乳糖消化。
•饮用酸奶增加了嗜热链球菌，减少了拟杆菌丰度
一些动物模型的临床前研究表明，长期摄入酸奶改变了小鼠菌群中拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)之间的比例，并增加了链球菌科（Streptococcaceae）成员的数量，这可能是由于摄入了酸奶中存在的嗜热链球菌(S. thermophilus)。
此外，一些在人体中进行的干预试验表明，饮用酸奶会增加人体微生物群中的一些细菌数量：其中，乳酸菌的丰度较高，而拟杆菌（Bacteroides）的种类则相应减少。
2 奶酪
奶酪，也是一种发酵的牛奶制品，其性质与酸奶有相似之处，都是通过发酵过程来制作的，也都含有可以保健的乳酸菌，但是奶酪的浓度比酸奶更高，近似固体食物，营养价值也因此更加丰富。
•食用奶酪可以增加产丁酸盐细菌丰度，可能缓解特应性皮炎
研究了奶酪和乳制品引发肠道微生物群变化并促进相关健康影响的能力。最近进行了一项健康食品选择与肠道微生物群组成之间的广泛关联研究，表明α多样性与低脂奶酪之间存在强烈的正关联。
临床前研究报告称，给小鼠服用奶油奶酪后，产生丁酸盐的细菌水平增加，T细胞(Treg)介导的免疫反应和IgE水平降低，表明对缓解特应性皮炎有潜在的有益作用。
•奶酪中的发酵菌可以存在人体一段时间
在人类中，两项干预试验评估了食用卡门贝尔奶酪对不同肠道菌群成员的影响，结果表明，食用奶酪后粪肠球菌（Enterococcus faecalis）的丰度显著增加，并且卡门贝尔奶酪中存在的微生物，如乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）、肠膜明串珠菌（Leuconostoc mesenteroides）和白地土菌（Geotricum candidum），在食用奶酪期间出现在个体的粪便中。在停止干预15天后，粪便样本中存在肠膜明串珠菌。
3 开菲尔
开菲尔是一种由微生物混合物发酵的产品，通常包括几种乳酸菌和酵母，其发酵和生产过程根据其生产的地理区域和传统的细化过程而显著变化。
因此，很难对开菲尔的效果得出一般性的结论，更谨慎的做法是根据所研究的开菲尔的类型来具体说明这些效果。
•改善机体代谢，抗肥胖
有证据表明，食用开菲尔可能有有益的代谢作用。开非尔能够调节啮齿动物体内的微生物群组成。向肥胖的人类微生物群相关大鼠喂食西藏开菲尔牛奶表明，微生物群变化与胆汁酸和氨基酸代谢有关。
此外，连续四周每天给小鼠服用克非尔显示了对厚壁菌门/拟杆菌门比率的影响，以及对性能和身体疲劳的改善。
另一项研究通过建立社区特征和几种生物标志物之间的相关性，证明了开菲尔在小鼠体内的抗肥胖作用，这表明食用开菲尔诱导的微生物群和真菌群调节可能与预防肥胖和脂肪酸代谢有关。
•改善炎症性肠病、代谢综合征
一项针对炎症性肠病患者的随机对照试验表明，定期食用开非尔可以改善生活质量，减少腹胀。
此外，一项平行组随机对照干预试验显示，代谢综合征患者接受开菲尔12周后，在开菲尔组中放线菌的相对丰度增加，对代谢综合征标志物有一些有利的影响。
•还可能影响宿主行为和免疫状态
对小鼠施用开非尔还被证明可以增加短乳杆菌（Lactobacillus brevis）的流行率和微生物群产生γ-氨基丁酸的能力，影响宿主行为和免疫状态。
这些临床前证据表明，开非尔对宿主的微生物群和代谢有影响，包括肥胖、糖尿病、肝脏和心血管疾病、免疫和神经系统变化。
除了发酵乳制品外，关于其他动物性发酵食品调节微生物群的信息较少。然而，有证据表明植物发酵食品对肠道微生物群的影响，以及其与健康影响的潜在关系。
在这方面，酸菜、泡菜、红茶菌和其他发酵的植物性食物已经被研究过，并显示出对肠道微生物群的不同影响，尽管需要更多的证据来建立它们对人类健康的明确联系。
1 酸面包
•低蛋白饮食相关细菌减少、影响升糖反应
酸面包是一种发酵食品，也显示出了显著的效果。采用元蛋白质基因组学方法分析了酸面包对大鼠微生物组的影响，结果显示低蛋白质饮食相关的细菌类群减少。
在另一项研究中，食用手工酸面包引起的升糖反应与食用工业白面包不同。这些反应是个体特异性的和微生物相关的。
每个人的血糖反应可以根据干预研究前确定的微生物组谱进行预测。
2 发酵豆制品
•促进脂肪酸分解代谢
关于发酵豆制品，一些临床研究显示了微生物群调节活性和各种生理效应。在啮齿动物中研究了大豆发酵产品对代谢过程的影响，表明发酵大豆能够促进小鼠脂肪酸分解代谢和主要细菌门的变化。
•影响其他代谢物水平
鼠李糖乳杆菌发酵的豆浆通过增加一些细菌类群，如拟杆菌（Bacteroides），对小鼠微生物群有影响，这是一种通过尿液排泄的异黄酮代谢物的来源。
此外，用解淀粉芽孢杆菌（Bacillus amyloliquefaciens）发酵的大豆降低了2型糖尿病大鼠模型中的高血糖，引起疣微菌(Verrucomicrobiales)种群的增加和肠杆菌（Enterobacteriales）的减少，以及其他微生物群的变化。
•改善认知功能
值得注意的是，在小鼠中摄入植物乳杆菌发酵的大豆后，观察到对认知功能的积极影响，以及乳酸菌和双歧杆菌种群的增加。
含有植物乳杆菌（L.plantarum C29）的发酵产品在一组轻度认知障碍患者中进行的为期12周的人类临床试验中显示出认知能力的改善。
•可能改善皮肤状况
最后，摄入含有干酪乳酸菌代田株(Lactobacillus casei Shirota)的发酵豆乳对健康绝经前日本女性的皮肤状况有显著影响，乳酸菌和双歧杆菌的数量有增加的趋势，而肠杆菌科和紫单胞菌科(Porphyromonadaceae) 的数量则有下降的趋势。
由于各种食物已经证明了调节特定细菌和肠道微生物群整体结构的能力，因此短期和长期的饮食模式可以影响肠道微生物组的构成和良好功能。
★ 饮食对肠道菌群的多样性至关重要
我们肠道菌群的多样性可能反映了我们饮食的多样性，因此，饮食可能是我们控制和平衡肠道菌群组成和代谢的最强大的武器。
以下部分旨在概述过去几年来产生的关于不同饮食和饮食习惯对调节肠道菌群的潜力的一些现有知识。
西式饮食、地中海饮食和素食这几种可能是世界上最常见的人类饮食模式，每一种都与一些特定的健康/疾病状况有关。
✦不同饮食模式的差异主要是碳水化合物和纤维的含量
宏量和微量营养素方面的显著差异决定了这些饮食模式，其中复合碳水化合物和纤维的含量可能是最显著的之一。
事实上，复杂的碳水化合物和纤维可能是产生最确凿证据的食物成分，它们是肠道菌群的有益调节器，在碳水化合物消耗仅24小时后就会发生快速转变。
西式饮食，是一种以高含量精加工糖和碳水化合物、高含量饱和脂肪酸、高含量动物蛋白以及低含量膳食纤维为特征的一种现代饮食方式，不能否认的是这种饮食好吃还容易上瘾。
✦西式饮食导致易患许多代谢疾病
这种饮食模式在人类历史上是最近才出现的，通常与城市生活方式有关，通常与炎症和代谢疾病有关，包括2型糖尿病和肥胖等。
✦西式饮食下的肠道微生物显著改变
此外，在将祖先生活方式和农业人口的饮食与西方化生活方式的饮食进行比较时，观察到肠道微生物群的组成发生了显著变化，总体特征是纤维降解细菌的减少和蛋白质代谢细菌的增加。
变形菌、拟杆菌等蛋白质代谢菌较丰富
最近的研究已经指出，与这些生活方式相关的一些疾病生物标志物可能是通过西方饮食对肠道微生物群的干扰作用介导的，其特点是多样性低。
蛋白质和胆汁代谢细菌占主导地位，包括产生三甲胺n-氧化物(TMAO)的物种，变形菌和拟杆菌通常更为丰富。
事实上，在动物模型中，西方化饮食的引入会迅速转化为微生物群的变化，并增加感染和代谢疾病的风险，在向新动物移植不良微生物群后，这些表型可以重现。
这表明，饮食模式影响人类健康的一些机制是通过调节肠道微生物群来实现的，并表明通过饮食调节肠道微生物群可能会降低一些疾病风险。
地中海饮食的特点是大量摄入新鲜水果、蔬菜、豆类和全谷物，同时摄入少量动物蛋白、加工食品和饱和脂肪。
✦地中海饮食改善代谢、降低慢性病患病率
长期以来，这种饮食习惯与改善代谢和心血管健康、健康老龄化、降低死亡率和慢性疾病患病率有关。
纤维降解细菌丰度增加、短链脂肪酸增加
其中一些影响与肠道菌群特征及其相关代谢组和免疫调节的特定变化有关。就地中海饮食对肠道菌群的具体影响而言，它通常与纤维降解物种的高度多样性和代表性有关，如普雷沃氏菌（Prevotella）和毛螺菌属(Lachnospira)。
其代谢导致短链脂肪酸的产生;以及一些瘤胃球菌的减少。事实上，严格坚持地中海饮食的人的短链脂肪酸水平似乎更高。
值得注意的是，与地中海饮食相关的有益肠道菌群调节并不完全与其长期食用有关，因为饮食习惯向这种模式转变，即使是相对较短的时间，通常也会改善微生物和健康生物标志物，这在各种炎症、代谢和认知障碍的动物模型以及人类临床试验中都得到了证明。
例如，对一组超重和肥胖的参与者进行了8周的地中海饮食干预，即使在保持能量摄入的情况下，也导致微生物群多样性显著增加，纤维降解细菌的表现包括普拉梭菌、一些拟杆菌属和一些罗氏菌属、颤螺菌属和毛螺菌，这些细菌负责短链脂肪酸的产生，包括丁酸盐生产者。其中一些还被认为具有抗炎特性。
✦有效改善炎症
此外，在饮食干预后，潜在的促炎细菌(如Ruminococcus gnavus)减少，胆固醇水平、炎症标志物和胰岛素抵抗全面改善。
地中海饮食对肠道菌群结构的好处也在其他健康受试者的队列中被揭示出来。在欧洲各国的老年人群中进行了一项大型饮食干预试验，表明在12个月的时间内坚持地中海饮食模式有利于调节微生物群中的关键物种，导致与较低虚弱和改善认知功能标志正相关的类群的丰富，并与炎症负相关，包括以下几种菌属：
普拉梭菌（Faecalibacterium）；
罗氏菌属(Roseburia)；
优杆菌属（Eubacterium)；
多型拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）；
普雷沃氏菌（Prevotella）。
素食
素食是一种不食肉等动物产品的饮食方式，有时也戒食奶制品和蜂蜜。在另一个极端，许多研究评估了长期素食和杂食饮食对微生物群、代谢组和疾病风险的影响。
✦素食对健康促进的具体作用暂不明确
长期以来，素食饮食一直被认为具有促进健康的作用，但与杂食性饮食相比，素食饮食也可以培养不同的肠道微生物群结构，总体上增加了多样性和丰富性;拟杆菌（Bacteroidetes）经常以较高的相对频率出现。
然而，报告了一些相互矛盾的结果，一些控制良好的喂养研究发现，生活在同一地理区域的杂食性和素食者之间的肠道微生物群只有适度的差异。不过两组在代谢组中都表现出很大的差异，这可能部分归因于微生物群产生的代谢物。
低FODMAP饮食
还有一种与潜在微生物群调节能力相关的饮食模式是低FODMAP饮食。
什么是FODMAP？
FODMAP是一组人体吸收较差的短链碳水化合物，包括果糖、果聚糖、乳糖、多元醇及半乳糖寡糖等。
其特点是可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇的含量降低，虽然其中一些成分可能作为益生元对健康受试者的肠道菌群进行有益的调节，但它们也可能引发肠易激综合征(IBS)和其他肠道疾病患者的不良反应。
✦缓解肠易激综合征
低FODMAP饮食长期以来可以证明缓解了肠易激综合征患者的症状，但其有益效果似乎强烈依赖于患者的基础微生物群特征。
✦影响健康促进有关细菌的丰度
在微生物区系水平上，FODMAP消耗的减少通常会导致一些与健康促进有关细菌的肠道减少，如：
普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）↓↓↓
双歧杆菌（Bifidobacterium）↓↓↓
嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia）↓↓↓
巨球型菌属（Megasphaera）↓↓↓
片球菌属（Pediococcus）↓↓↓
放线菌（Actinobacteria）↓↓↓
以及产生丁酸盐的细菌减少
同时伴随着其他气体消耗细菌的增加，如雌马酚产生者Adlercreutzia，甚至是Ruminococcus torques。细菌通常在肠易激综合征患者中检测到高丰度。
因此，低FODMAP饮食可以导致症状的改善，尽管所涉及的机制尚不清楚，但是同时，也可以诱导更明显的肠道菌群失调。
有趣的是，低FODMAP饲粮降低了结肠pH值和细菌总数，而短链脂肪酸浓度不受影响，这进一步支持了低FODMAP饮食下肠道菌群代谢中存在重要的重组。
注意
虽然人们普遍认为地中海和素食饮食可以改善肠道微生物群的多样性和纤维降解细菌的表现，但在不同的研究中，一些具体的类群有所不同，这阻碍了在饮食模式、微生物群变化和健康反映之间建立具体的因果关系。
这可以归因于不同食物组合的可变影响，以及对饮食干预的反应可能高度依赖于基础肠道微生物群组成，以及其他个体遗传和环境特征、宿主遗传、季节、地理和文化差异。
在考虑将饮食干预作为精确调节肠道微生物群的手段时，另一个需要考虑的关键方面不仅是宏观和微量营养素的具体组成，还包括摄入次数、饮食行为和饮食干预的持续时间。
一般来说，虽然相对短期的饮食干预足以对肠道菌群产生可测量的影响，但在恢复习惯性饮食后，这些变化会迅速恢复，甚至，根据基础菌群配置，可能需要更大的干预才能产生明显的效果;建议永久性的饮食适应，以确保提供持续的基质来源，为有益的肠道种群提供燃料及其相关的长期益处。
因此，虽然在该领域已经取得了重大进展，但为了建立旨在通过调节肠道微生物群来改善人类健康的个性化饮食策略，有必要进行进一步的研究。
益生菌被定义为“当施用足量时，对宿主的健康有益的活微生物”。
益生菌已被认为在不同水平上发挥其有益功能，包括:
•营养物质的代谢，以促进消化，产生维生素或具有全身作用的分子；
•神经系统信号的改变；
•免疫调节的诱导；
•对生理应激的保护；
•直接和间接的病原体拮抗；
•改善肠道上皮的屏障功能；
•调节微生物
益生菌可以在不同程度上对宿主产生有益作用
Nma B,et al.Elsevier Inc.2022
这些功能可以是接触依赖的或由表面分子介导的，如脂磷酸和梭酸依赖菌毛，或由分泌分子介导的，如短链脂肪酸和细菌素。
总的来说，突出了免疫调节和病原体拮抗活性，它们对于维持肠道微生物组中细菌群落与宿主之间的平衡至关重要。
一些研究，不仅在体外和动物模型中，而且在人类志愿者中，分析了益生菌对与人类疾病相关的特定细菌病原体或群体的抑制作用，如产气荚膜梭菌 (Clostridium perfringens)、肠炎沙门氏菌（Salmonella enteritidis）和大肠杆菌（Escherichia coli）;以及其对生理或炎症标志物和免疫特征的影响。
益生菌也被认为能够调节整体肠道微生物群。事实上，有人提出所需的益生菌效果与肠道中的微生态变化有关。
✦益生菌治疗改变了肠道微生物组成
对动物模型的不同研究表明，用不同菌株的乳酸菌和双歧杆菌以及其他微生物(如布拉氏酵母菌)进行治疗，明显影响小鼠肠道的微生物群组成，促进微生物群落的结构和功能的变化。
注：这些研究大多使用细菌计数或qPCR分析来研究肠道微生物群分布的变化，只获得了生态系统的一小部分图像。在这方面，随着下一代测序技术和生物信息学工具的发展，我们可以对肠道微生物组进行更深入的研究，不仅可以从结构和组成层面，还可以从功能层面深入研究益生菌对微生物群落的影响。
缓解肥胖相关的肠道微生物失调
在动物模型上报道了鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、两歧双歧杆菌、长双歧杆菌和粪肠球菌对饮食诱导的肥胖小鼠肠道微生物群的调节作用，缓解了饮食诱导的肥胖和相关的肠道微生物群失调。
此外一些益生菌，如茯砖茶中的冠突散囊菌(Eurotium cristatum)，也显示出调节肠道真菌和细菌群落的能力，表现出与健康动物中观察到的情况更接近的特征，并减轻饮食引起的肥胖症状。
下面是益生菌调节肠道菌群的一些证据：
调节抑郁症的肠道生态失调
肠道生态失调
在抑郁症小鼠模型中，使用含有L.plantarum LP3、L.rhamnosus LR5、Bifidobacterium lactis BL3、Bifidobacterium breve BR3和Pediococcus pentosaceus PP1的益生菌配方进行干预，可对微生物组产生调节作用，使其与健康动物中观察到的情况相似，从而减少与疾病相关的肠道生态失调。
结肠炎生态失调得到改善
同样，在诱导结肠炎小鼠模型中，摄入布拉迪酵母菌（Saccharomyces boulardii）或两株发酵乳杆菌（Lactobacillus fermentum ）已显示出能够调节肠道微生物组，增加生物多样性，并显著改善结肠炎动物的肠道生态失调特征。
结直肠癌的致病菌得到抑制，有益细菌增加
另外，在结直肠癌小鼠模型中，丁酸梭菌（Clostridium butyricum）的干预减弱了致病菌的增加，促进了有益菌的生长，并改变了次生胆盐和短链脂肪酸等微生物源性代谢产物。
在小鼠哮喘模型、抗生素诱导的生态失调小鼠和健康动物中也报道了这些调节作用，显示生物多样性和有益细菌丰度的增加。
益生菌对微生物群的调节在人类中并不明显，因为有的研究显示了相互矛盾的结果。可能还需一系列深入研究来了解益生菌对人体肠道微生物群的具体影响。
下面是存在争议的一些数据：
在最近的一项工作中，研究表明，以嗜酸乳杆菌（L. acidophilus）、乳酸乳杆菌（B. lactis）、长双歧杆菌（B. longum）、双歧双歧杆菌（B. bifidum）、和半乳糖低聚糖混合物组成的共生生物作为益生元进行干预，显示出在一组肥胖患者中调节肠道微生物群落的能力，观察到不同健康相关菌群(如双歧杆菌、毛螺菌和乳杆菌)的比例有所增加;以及与肥胖正相关的慢性炎症相关群体的减少，如瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)，普雷沃氏菌（Prevotella）和巨球型菌属（Megasphaera） 。
然而，先前对肥胖患者的研究显示了相互矛盾的结果，因此其中一些研究报告称，在益生菌干预后，肠道微生物群落没有变化，质疑这种对肠道微生物组的调节作用的存在。
与此同时，对影响全球数百万人的炎症性肠病患者的研究也显示出有争议的结果。尽管在动物模型中已经报道了对肠道微生物群落的调节作用，但在一组溃疡性结肠炎患者中，用含有短双歧杆菌(B. breve)的某品牌益生菌治疗，在研究过程中，两个治疗组之间没有显著差异。
另一方面，摄入含有L.acidophilus La-5和B. animalis亚种的益生菌酸奶。促进了一组炎症性肠病患者中乳酸菌、双歧杆菌和拟杆菌水平的增加，尽管这项工作没有从宏基因组的角度分析微生物组。
✦特定菌属水平增加，整体菌群组成变化不大
一些研究报道，益生菌不影响整体菌群组成，但可以改变特定属的比例。
例如，在高危特应性疾病婴儿中，在产前最后阶段和出生后第一年摄入益生菌混合物促进了双歧杆菌和乳酸杆菌水平的增加，但在肠道微生物组中没有检测到显著变化。
同样，在一组有功能性便秘症状的个体中，混合使用益生菌的干预促进了瘤胃球菌（Ruminococcus）水平的增加和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae) 成员的减少，但α多样性指数和整体微生物组组成显示出与安慰剂组检测到的水平相似。
在一组HIV感染个体中，在使用鼠李糖酵母菌GG干预8周后，也描述了相同的趋势。
✦增加与健康相关共生细菌，减少病原体相关细菌
其他研究表明，益生菌可以引起肠道微生物种群的变化，增加与健康相关的共生细菌的水平，减少与病原体相关的群体，甚至恢复被改变的微生物群落的平衡。
在这方面，干酪乳杆菌（Lactobacillus casei Lcr35）在一组患有急性腹泻的儿童中，促进了拟杆菌、粪杆菌和瘤胃球菌属的增加，并降低了大肠杆菌和梭状芽孢杆菌的水平。
在一项针对乳糖不耐受患者的研究中，使用B.longum BB536和L.rhamnosus HN001进行30天的干预也导致肠道微生物组成发生积极变化。
在感染幽门螺旋杆菌的患者中也观察到了这种趋势。他们报告了多重耐抗生素的屎肠球菌LAB制剂与抗生素联合使用时，在正常肠道微生物群方面的有效效果，防止α多样性值的下降，并恢复受抗生素治疗影响的微生物群的水平。
同样，在一组患有早期败血症的成年人中，益生菌的干预导致α多样性的增加以及益生菌的增加，如不同种类的乳酸菌（Lactobacillus）和屎肠杆菌（E.faecium）。
此外，一些研究表明，益生菌不仅可以引起特定细菌种群的变化，还可以引起相关微生物群代谢物的变化。
✦肝硬化患者肠道失调得到改善
在肝硬化患者中，摄入8周鼠李糖乳杆菌GG不仅能调节肠道微生物组，降低肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和紫单胞菌科(Porphyromonadaceae)的相对丰度，增加共生菌毛螺菌科(Lachnospiraceae)和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)的丰度，还能调节代谢物的分布，从而改善肠道生态失调和微生物-代谢组的联系。
在摄入增强结肠短链脂肪酸生成的发酵牛奶后，也有类似的趋势被报道；在乙型肝炎诱导的肝硬化患者中摄入含有丁酸梭菌(C.butyricum)和婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）的益生菌混合物3个月后，促进了不同肠粘膜屏障完整性生物标志物的改善。
考虑到来自动物模型和人体试验的这一证据，最近有人提出将益生菌作为预防和治疗结直肠癌的新策略。
注：迄今为止，缺乏针对人类患者的研究，专注于分析益生菌对与CRC相关的肠道菌群紊乱的可能调节作用。
✦健康人群病原相关菌丰度下降
就健康人群而言，只有少数干预研究分析了益生菌摄入量对肠道微生物群的影响，而肠道微生物群可以根据参与者的年龄进行分类。
在一项对3至12个月大的婴儿的研究中，使用三种益生菌菌株进行干预(B.longum subsp. infantis R0033, Lactobacillus helveticus R0052和B. bifidum R0071)。8周后，一些病原相关类群如柯林斯菌属(Collinsella)，肠球菌（Enterococcus）和克雷伯氏菌（Klebsiella），粪杆菌（Faecalibacterium）和瘤胃球菌（Ruminococcus）水平下降。
此外，在干预期间，一些细菌群保持稳定，而在安慰剂组中，它们增加了，如大肠杆菌志贺氏菌(Escherichia-shigella)和韦荣氏球菌属（Veillonella）的情况下
增加有益细菌，减少病原体相关菌的一些证据：
在另一项对健康婴儿的研究中，在生命的第一年摄入补充了4种双歧杆菌菌株的配方，促进了脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和经黏液真杆菌属（Blautia）水平的下降，以及代谢物谱的差异，尽管没有检测到整体微生物组的变化。
在成人人群中，有研究表明，益生菌摄入量对肠道微生物群落的影响与肠道菌群的基础组成密切相关。每天食用干酪乳杆菌(L.casei)14天，增加了某些有益细菌的相对丰度，如乳酸杆菌（Lactobacillus）、罗氏菌属(Roseburia)、粪球菌属（Coprococcus），而一些有害细菌的水平则降低了。
在用Lactobacillus kefiri LKF01治疗后，以及B.longum BB536和L.rhamnosus HN001进行干预后，也报告了类似的结果，显示出强大的调节肠道微生物群组成的能力，导致有益细菌的增加，并显著减少直接参与促炎反应和胃肠道疾病发作的潜在有害菌群。
✦产丁酸盐细菌增加
此外，每天食用两歧歧杆菌（B.bifidum strain Bb）4周会影响粪便微生物群中优势类群的相对丰度，并调节粪便丁酸盐水平，因此作者观察到普雷沃氏菌(Prevotellaceae)的数量减少，而瘤胃球菌(Ruminococcaceae)和Rikenellaceae的比例更高。
这些研究支持了之前的研究，即益生菌对肠道菌群的调节作用。有趣的是，最近有人提出了益生菌“ salami”的潜力，尽管微生物组的整体结构没有发现显著变化，但摄入益生菌萨拉米会促进产生丁酸盐的细菌的增加。
在益生菌摄入过程中检测到粘附相关基因的差异表达和大量参与细菌运动性的基因，提示益生菌干预可以通过调节其表达模式来调节肠道微生物组。
小结
总之，在过去的几十年里，大量的科学报告已经证实了益生菌对宿主健康的积极作用。然而，尽管存在不同的动物模型和人体研究，显示益生菌可能对肠道微生物群落及其功能具有调节作用，但在人体试验中报道的还存在一定的争议。
现有的研究使用了不同的益生菌菌株、广泛的年龄范围、疾病和疾病状态，以及摄入不同饮食和营养素的志愿者;因此，研究组表现出较高的个体内部和个体间的变异性，使得阅读结果变得困难。
另一方面，正如前面提到的，我们必须考虑到益生菌的作用不仅取决于菌株，还取决于基础微生物群，而最常用的益生菌(主要属于乳酸杆菌和双歧杆菌)不一定在肠道定植，并且可以在益生菌干预后释放，从而使确定益生菌调节宿主肠道微生物群的具体机制变得更加复杂。
为了阐明益生菌对肠道环境和微生物群影响的分子机制，我们应该进一步研究更大、更均匀的群体，也许还应该研究从人类肠道环境中分离出来的下一代益生菌，它们能够在肠道粘膜上定植，产生长期效应。
益生元概念首次定义为“不易消化的食物成分，通过选择性地刺激一种或少数已经存在于结肠中的细菌的生长或活性而有益地影响宿主”。
然而，这一概念多年来一直在发展。当前的国际益生菌和益生元协会共识小组提出了以下益生元的定义:“一种被宿主微生物选择性利用的对健康有益的底物”。
各种益生元
应该指出的是，目前确立的益生元是基于碳水化合物的，尽管其他物质如酚类化合物和多不饱和脂肪酸转化为各自的共轭脂肪酸可能符合这一定义。
几十年来，只有少数几类碳水化合物被认为是益生元，包括人乳寡糖(HMOs)、菊粉和低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)和乳果糖。
一些益生元及相关研究
Nma B,et al.Elsevier Inc.2022
•人乳寡糖
人乳寡糖包括由5个单体(葡萄糖、半乳糖、n-乙酰葡萄糖胺、焦糖和唾液酸)通过多达12个不同的a-和b-糖苷键结合形成的广泛的低聚糖结构。
人乳寡糖对新生儿肠道菌群发育有很大影响，促进双歧杆菌(Bifidobacteriaceae)和拟杆菌(Bacteroidaceae)生长。
•低聚果糖
另一方面，低聚果糖是通过蔗糖的果糖转基化或菊粉的部分水解获得的，是唯一主要由果糖单位组成的碳水化合物。
•低聚半乳糖
相比之下，低聚半乳糖包括含有b键的b-GOS和来自乳糖延伸的b-GOS，以及存在于各种蔬菜来源中的a-GOS，如棉子糖和水苏糖。
•其他益生元
其他潜在的益生元低聚糖包括异麦芽糖-低聚糖(IMOS)，由糖化植物淀粉中获得的由a键连接的葡萄糖单位形成的分支结构;
低聚木糖(XOS)和阿拉伯低聚糖(AXOS)，由木聚糖和阿拉伯低聚木聚糖水解产生的含有阿拉伯糖酰和葡萄糖醛基分支的低聚木糖物组成;
纤维寡糖(COS)，由木质纤维素生物质酶解获得，由b键连接的葡萄糖单位形成;
果胶寡糖(POS)，由果胶部分水解产生，由半乳糖醛酸线性链形成，可能显示含有鼠李糖、阿拉伯糖、木糖和半乳糖等中性糖的分支结构域。
许多研究通过动物模型来评估体内益生元化合物的潜在生物活性。
✦增强代谢和生物利用度
通过16S rRNA基因测序和鸟枪法测序，大鼠给予低聚果糖和低聚半乳糖可导致普雷沃氏菌（Prevotella）水平升高，并由于普雷沃氏菌的代谢功能而增强了人参总苷的生物转化和生物利用度。
深度宏基因组测序实验已经报道了低聚果糖在高脂饮食喂养小鼠中促进了以下菌群的生长：
Allobaculum ↑↑↑
Oribacterium ↑↑↑
普雷沃氏菌（Prevotella） ↑↑↑
并降低了以下菌群：
嗜胆菌属(Bilophila) ↓↓↓
Butyrivibrio LE30 ↓↓↓
鸟枪测序分析还显示，菊粉处理的高脂饲料饲养的小鼠后代的葡萄糖和脂质代谢途径增强。
以下菌群水平增加：
B. breve ↑↑↑
B. acidifaciens ↑↑↑
Clostridium sp. CAG 343 ↑↑↑
Eubacterium sp. CAG 786 ↑↑↑
下列菌群水平下降：
B. massiliensis ↓↓↓
Oscillibacter sp. 1-3 ↓↓↓
Ruminococcus gnavus CAG 126 ↓↓↓
✦降低致病菌丰度
在肉鸡等其他动物模型中测试了低聚果糖补充剂作为抗生素的替代品，导致致病性脱硫弧菌属(Desulfovibrio)和幽门螺杆菌（Helicobacter）的丰度降低。
研究集中在其他寡糖家族，如异麦芽低聚糖，揭示了绿茶与异麦芽低聚糖联合使用，通过预防小鼠肠道生态失调来对抗高脂肪饮食诱导的代谢改变，显示了有益细菌(如Akkermansia muciniphilia，双歧杆菌，乳酸菌和罗氏菌属)丰度的增加。
✦非碳水化合物类益生元可以改善肥胖和肠道炎症
非碳水化合物的调节作用也在体内进行了研究，并通过元分类学评估了微生物种群的变化。已有研究证明，富含多酚的蔓越莓提取物可预防饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和肠道炎症，并增加小鼠肠道微生物群中嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）丰度。
同样，槲皮素对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝疾病的保护作用，以及类黄酮通过调节厚壁菌门/拟杆菌门比率来改善肥胖诱导的小鼠肠道生态失调的潜力已被描述。
临床试验
已经进行了几项临床试验，以测试不同益生元化合物的潜在作用。
✦增加新生儿双歧杆菌丰度
经荧光原位杂交测定，含有低聚半乳糖和低聚果糖混合物(比例为9:1)的配方可促进婴儿体内双歧杆菌的生长，而补充相同比例的短链低聚半乳糖和长链低聚果糖可导致丙型肝炎病毒感染母亲的新生儿粪便双歧杆菌和乳酸菌数量增加。
此外，肠内补充80%短链低聚半乳糖和长链低聚果糖(比例9:1)和20%酸性果胶寡糖的益生元混合物可导致早产儿双歧杆菌和出生后肠道定植增加。
✦抑制了艾滋病患者中一些有害菌的生长
在人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染的成人中，类似的益生元混合物促进了双歧杆菌的生长，并抑制了以下细菌的生长：
Clostridium coccoides ↓↓↓
直肠真杆菌（Eubacterium rectale） ↓↓↓
Clostridium lituseburense ↓↓↓
Clostridium histolyticum ↓↓↓
✦改善肥胖人群肠道菌群构成
同样，服用低聚半乳糖导致50岁以上男性和女性双歧杆菌丰度增加，并增加双歧杆菌数量，减少超重成人粪便样本中拟杆菌和Clostridium histolyticum的数量。
临床试验还报告了低聚果糖和果聚糖的益生元效应，结果表明菊粉型果聚糖导致双歧杆菌和普拉梭菌（F. prausnitzii）的增加;根据16S rRNA基因测序数据，这两种细菌都与血清脂多糖水平呈负相关，并且还降低了肥胖女性的肠道拟杆菌、Bacteroides vulgatus和丙酸杆菌（Propionibacterium）。
✦增加健康成年人体内双歧杆菌含量
此外，根据对健康成年人粪便微生物群的分析，菊粉给药增加了铁含量低的女性的粪便双歧杆菌，大豆寡糖、棉子糖和水苏糖可以被双歧杆菌选择性代谢。
✦其他益生元的作用
研究还评估其他益生元化合物的潜在效应。
食用聚葡萄糖可增加健康男性体内戴阿利斯特杆菌属 （Dialister）、普拉梭菌（Faecalibacterium）和考拉杆菌属（Phascolarctobacterium）的丰度。
这几类细菌的作用在谷禾之前的文章中有具体讲述
根据两项研究中获得的16S rRNA基因测序数据，B. animalis subsp. lactis 420促进了阿克曼菌、Christensenellaceae和Methanobrevibacter的生长，并降低了健康超重或肥胖个体中Paraprevotella的生长。
在健康个体中，部分水解瓜尔胶的饮食干预促进了拟杆菌、普拉梭菌、Fusicatenibacter和瘤胃球菌的生长，并减少了经黏液真杆菌属、毛螺菌科和罗氏菌属的生长。
值得注意的是，这些影响在男性参与者中更为明显。
同样，根据16S rRNA基因测序数据，女性不孕症患者口服部分水解瓜尔胶可导致双歧杆菌丰度增加，拟杆菌丰度降低，改善肠道生态失调和妊娠成功。
每日饮用红酒多酚可增加健康男性中的菌群数量，包括以下菌属：
拟杆菌属（Bacteroides） ↑↑↑
双歧杆菌属（Bifidobacterium） ↑↑↑
肠球菌属（Enterococcus） ↑↑↑
普雷沃氏菌属（Prevotella） ↑↑↑
Blautia coccoides ↑↑↑
Eggerthella lenta ↑↑↑
直肠真杆菌(E.rectale) ↑↑↑
益生菌定义中的关键词是“活的”，这意味着微生物必须是活的(在施用时)才能发挥有益的作用。
但是，在过去的几年里，越来越多的证据表明，不可活的细菌，它们的成分或它们分泌的代谢物，也可能在对健康的积极影响中发挥关键作用。
“后生元”一词于2011年首次提出，指的是摄入后对健康有益的灭活、不可存活的微生物细胞。
这一概念是基于观察到非活细菌或其提取物(破碎的细菌)具有调节宿主免疫反应的能力。
✦后生元相较益生菌的优势
将后生元与益生菌进行比较发现，后生元生产的复杂性较低，具有更好的长期稳定性。
对于某些高炎症状态的患者，使用后生元可能是更安全的替代方案，避免了使用活微生物时反应加剧。
在对术语进行分类的尝试中，提出了“true probiotics”(活的和活跃的细胞)、“pseudo-probiotic”(活的和不活跃的细胞，无论是营养细胞还是孢子细胞)和“ghost probiotics”(非活的或死亡的细胞，完整的或破裂的。
此外，活微生物对食物基质成分的活性也可能释放对健康有积极影响的副产物。例如，牛奶蛋白中加密的生物活性肽。
✦后生元的组成
后生元的组成可以是可变的。除了灭活的(无生命的)微生物生物量，细胞壁的成分(肽聚糖、蛋白质、糖蛋白、磷壁酸)、细胞质膜(磷脂、蛋白质)或细胞外成分，如胞外聚合物(EPS)。此外，分泌到培养基上清液或特定发酵食品的代谢物也可能存在。
后生元的成分示例及显微镜下图像
Nma B,et al.Elsevier Inc.2022
✦后生元的作用
后生元作用机制与益生菌的类似，即调节有益菌群的能力、对病原体的拮抗作用、增强肠上皮屏障功能的能力以及调节免疫反应或宿主的其他生理功能。
•刺激免疫反应
双歧杆菌产生的EPS，作为报道的对产生细菌有益作用的关键成分之一。无论是被聚合物包围的紫外线灭活双歧杆菌还是纯化的EPS本身，都能够以不同的方式刺激免疫反应，这取决于聚合物的物理化学特性。这些细菌EPS能够与肠上皮细胞的TLR4相互作用。
•促进脂质代谢和葡萄糖稳定
此外，双歧杆菌EPS是能够积极调节菌群组成的碳水化合物，因为它们被用作肠道某些细菌的选择性发酵底物。特异性EPS还促进饮食诱导的肥胖小鼠模型的脂质代谢和葡萄糖稳态的变化。
含有能够释放抗菌化合物的活益生菌，也可以被视为后生物制剂，可能有助于提高发酵产品的安全性。
将后生元应用于食品，虽然是改善我们健康的一种新方法，但仍然具有挑战性。
精神生物制剂
关于肠道菌群在维持我们生理系统(被称为微生物-肠道轴)方面的知识越来越多，这促使了与调节这种双向对话的饮食策略相关的新概念的发展。这些轴之一是研究的热点，即微生物-肠道-大脑轴。
这是基于对肠道微生物群活动可能参与神经疾病和随着年龄增长而维持认知功能。
▸ 精神生物制剂
针对这目标，提出了与益生菌相关的新定义：精神生物制剂是一种“活的有机体，当摄入足量时，会对患有精神疾病的患者产生健康益处”。
最近，这一定义扩大到包括能够调节肠-脑轴影响肠道微生物群的底物;因此，精神生物制剂是“有益的细菌(益生菌)或对影响细菌-大脑关系的细菌(益生元)的支持”。
研究强调，某些微生物代谢物可以作为某些代谢紊乱的调节因子。同样，在肠道-大脑相互作用的机制中，微生物代谢物也是关键角色。
✦改变行为
已经证明一些微生物来源的精神生物制剂能够有效地改变行为。在一种优雅的实验中，产生酪胺的Providencia能够以一种对共生和宿主都有益的方式操纵秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的“感官”决定;在食物选择测定中，被Providencia定植的线虫选择了含有这种细菌的食物。
然而，肠道微生物群代谢组的操纵非常复杂，因为肠道微生物的大量多样性之间存在着一种微生物代谢物生产者和消费者之间持续反馈的串扰。
例如，γ-氨基丁酸GABA——（中枢神经系统的主要抑制递质）可以由肠道微生物从饮食前体(如谷氨酸)合成，但它被用作支持该生态位中其他生物生长的营养素。
✦减轻疼痛
神经调节的精神生物学已经被提出，通过体外实验和在大鼠模型上的进一步验证，表明嗜酸乳杆菌菌株（Lactobacillusacidophilus NCFM）能够在肠道水平诱导鸦片样物质和大麻素受体的合成，从而作为一种镇痛药减轻疼痛。
✦调节焦虑
对无菌小鼠口服乳酸菌(Lactiplantibacillus plantarum PS128) 可增加小鼠大脑特定区域的多巴胺和血清素水平，并调节动物的焦虑样行为。
关于能够产生γ-氨基丁酸(中枢神经系统的主要抑制递质)的益生菌，已经在一些乳酸菌和双歧杆菌中描述了不同的代谢途径，其中Levilactobacillus是迄今为止量化产量最高的物种。
不同的策略，如优化培养基组成，可用于提高其他物种的γ-氨基丁酸产量。此外，其中一些乳酸菌也被用于发酵乳制品，以改善这种神经递质在食物中的合成。
//建议
通过γ-氨基丁酸前体的生物转化将食物与γ-氨基丁酸进行天然生物强化，以及使用食物或补充剂作为在肠道中输送能够合成γ-氨基丁酸的益生菌的载体，可能是调节大脑活动的一种策略。
上述的一些证据已经证明，发酵食品、健康的饮食模式、益生菌、益生元以及后生元等都是促进肠道健康的重要因素。通过食用这些食物和补充这些营养素，可以增加肠道内有益菌的数量和种类，并在一定程度上抑制病原相关菌群的丰度，维持肠道菌群的平衡，从而促进肠道健康。
饮食在塑造肠道微生物群的组成和活性方面起着重要作用，对营养饮食与健康肠道微生物组之间相互作用的深刻理解，将为我们理解其在疾病预防和治疗中的作用奠定基础。
任何饮食的好处都将在很大程度上取决于此人的微生物组，每个人根据自己独特的肠道微生物群摄入不同的饮食的方式，将会使我们迎来新时代的饮食模式。
除了肠道健康之外，针对多个健康维度例如提升免疫力，改善情绪，体重管理，皮肤管理等领域产品和食品的需求都在日益提升，这些与肠道微生物组之间又都存在密不可分的关联。因此基于肠道微生物组重要性的开创性研究，可能会从根本上改变消费者偏好及健康食品行业的走向。
主要参考文献
Nma B , Csa C , Ica C , et al. Mechanisms of Gut Microbiota Modulation by Food, Probiotics, Prebiotics and More – ScienceDirect.
Agus, A., Clément, K., Sokol, H., 2021. Gut microbiota-derived metabolites as central regulators in metabolic disorders.
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Barros, C.P., et al., 2020. Paraprobiotics and postbiotics: concepts and potential applications in dairy products. Curr. Opin. Food Sci. 32, 1–8.
Bellini, M., Tonarelli, S., Nagy, A.G., Pancetti, A., Costa, F., Ricchiuti, A., de Bortoli, N., Mosca, M., Marchi, S., Rossi, A., 2020. Low FODMAP diet: evidence, doubts, and hopes.Nutrients 12 (1), 148.
Cunningham, M., Acarate-Peril, M.A., Barnard, A., et al., 2021. Shaping the future of probiotics and prebiotics. Trends Microbiol.
Fiore, W., Arioli, S., Guglielmetti, S., 2020. The neglected microbial components of commercial probiotic formulations. Microorganisms 8, 1177.
谷禾健康
锌与肠道微生物
锌(Zn)是人体必需的微量元素，是人体中第二丰富的矿物质。锌在细胞和器官功能中起着关键的催化、调节和结构作用。
★ 膳食锌缺乏或过量均不健康
锌缺乏与发育不良、免疫功能低下、味觉丧失、不良妊娠结局、脱发、皮肤损伤和神经行为异常有关。
世界卫生组织估计，全球三分之一的人口面临锌缺乏症的风险，他们的饮食锌摄入量不足或食物中锌的生物利用度低。
不过需要注意不可在没有医嘱下擅自过量补充，导致锌的摄入量超过既定的营养需求。锌摄入过量也不利于健康，容易导致氧化应激增加、长期记忆受损、肠道吸收和分泌能力改变以及内脏脂肪增加。
近年来的几项体内研究表明，膳食锌摄入缺乏或过量会影响肠道菌群的组成和功能，进而对人体健康产生一定的影响。
本文主要讲述锌缺乏或锌超载情况下细菌类群的一些改变，短链脂肪酸生成变化，细菌金属抗性和抗生素抗性基因增加，以及锌相关转运蛋白的变化。
有助于进一步了解膳食锌对人体肠道微生物组的影响，并阐明利用肠道微生物组作为潜在锌状态生物标志物的适用性。帮助人们更好地控制锌的摄入量来塑造自身健康。
锌（Zinc）是一种化学元素，也是第四”常见”的金属。在现代工业中，锌是电池制造上不可替代、相当重要的金属。
锌还是人体必需的微量元素之一，起着极其重要的作用。
•维持正常食欲，利于生长发育
缺锌会导致味觉下降，锌会影响舌黏膜的正常功能，缺锌时味觉敏感度会比较差，可能还会因此而产生食欲不振或厌食等。长时间厌食会影响营养物质吸收，产生营养不良。
锌有助于生长发育、智力发育，缺乏锌会对我们的身体，特别是生长发育造成严重影响。所以，补充足够的锌是必须的。
•增强人体免疫力
锌是免疫器官胸腺发育的营养素，只有锌充足才能有效保证胸腺发育，正常分化T淋巴细胞，促进细胞免疫功能。失调的锌稳态会损害整体免疫功能，从而增加对感染的易感性。
锌还以类似于钙的方式作为免疫反应的离子调节剂，通过作为细胞内信使参与信号通路。
锌在单核/巨噬细胞信号传导中的作用
Kim B,et al.Mol Cells.2021
•影响伤口恢复
锌作为许多转录因子和酶系统的辅助因子，包括锌依赖性基质金属蛋白酶，可在伤口修复过程中增强自体清创和角质形成细胞迁移。
缺锌易导致皮肤疾患，患口腔溃疡，受损伤口不易愈合，青春期痤疮等。
★ 锌对肠道微生物有重要影响
肠道微生物在宿主营养状况中发挥着重要作用，在免疫、与宿主细胞相互作用、代谢不可消化的营养素和合成必需维生素等方面发挥着关键作用。
锌结合蛋白占细菌蛋白质组的5%，突出了细菌定植胃肠道的主要锌。锌是一种重要的营养物质和抗菌剂，近年来的研究发现，膳食中锌含量的不同导致肠道微生物的组成和功能产生改变，进而对人体健康产生一系列影响。
膳食锌(锌缺乏或锌过量)对肠道菌群的影响
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Cheng J,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
接下来跟随谷禾了解一下膳食锌缺乏和过量情况下肠道微生物的具体改变
1. 在缺锌条件下，发现能够有效竞争锌的细菌(即肠杆菌科和瘤胃球菌科以及肠球菌属和脱硫弧菌属)增殖。
2. 与碳水化合物和糖代谢相关的微生物代谢途径的表达改变已被发现与锌缺乏相关，其中细菌可以将碳水化合物和糖代谢为短链脂肪酸。
3. 粘蛋白相关细菌丰度的改变(即粘嗜阿克曼氏菌和异源杆菌)也与锌缺乏有关。肠道粘蛋白由粘多糖和糖蛋白组成，细菌可以以这种粘蛋白为食并产生短链脂肪酸。
与锌缺乏相关的潜在结果包括细菌的定植和生长，这些细菌可以有效地竞争锌。
4. 此外，锌缺乏可能导致产生短链脂肪酸的细菌(即Blautia和Ruminococcus)的丰度降低。短链脂肪酸浓度与肠道pH值相关，由于短链脂肪酸含量降低导致的pH值升高会降低锌的溶解度，从而降低锌的生物利用度和吸收。
与锌缺乏相关的潜在宿主和肠道菌群
Cheng J,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
六项研究比较了锌缺乏相对于锌充足对肠道菌群的影响，其中五项研究通过膳食锌控制诱导锌缺乏。
与锌充足对照组相比，锌缺乏组血浆/血清、指甲、羽毛、肝脏、睾丸和粪便锌含量降低。
锌缺乏组的实验对象大部分生物多样性下降，尤其是粘蛋白相关细菌丰度降低，短链脂肪酸的产量也减少，微生物相关代谢也在一定程度上减弱。
以上实验研究主要是基于小鼠，大鼠，鸡和猪等动物实验，关于人类的临床实验还较少，但是动物的实验也可以为人类提供一定的参考价值。
锌缺乏影响微生物多样性
关于与锌缺乏相关的肠道菌群调节，所有六项研究都评估了α-多样性和β-多样性。
✦α多样性
关于缺锌对肠道菌群α-多样性的影响，六项研究尚无共识。总的来说，三项研究发现α-多样性的改变与缺锌相关，三项研究没有发现变化，其中大多数研究采用了不同的α-多样性测量方法。
缺锌对α多样性的影响具有差异
在锌缺乏的情况下，一项研究发现α-多样性以性别依赖的方式增加或减少(雄性小鼠增加，雌性小鼠减少)。
同样，在人类研究中，缺锌对α-多样性的影响也存在差异。在学龄儿童中，锌缺乏导致α-多样性增加，而在锌缺乏的母乳和配方奶喂养的婴儿中，α-多样性降低。
虽然每项研究中生物多样性变化的差异可能与不同的研究对象有关，但还需要在人类和动物模型中进一步研究锌缺乏对肠道微生物群改变的影响。
✦β多样性变化暂不明确
进行的六项研究中有五项发现了与锌缺乏相关的β多样性变化。
然而，在第六项研究中没有发现β-多样性的变化，该研究使用了θYC距离测量。β多样性的变化并不一定表明细菌类群的有益或消极变化。
●门水平
在门水平上，锌缺乏与变形菌门(Proteobacteria)和黑色素杆菌(Melainabacteria)的增加以及厚壁菌门(Firmicutes)的减少有关。
注：其中变形菌丰度的增加被认为是生态失调和疾病风险的潜在诊断标准，因为在健康的人类肠道中发现了低变形菌丰度。而厚壁菌门的许多成员都是有益菌
这或许可以从一部分角度解释锌缺乏对健康的不利影响
短期缺锌与长期缺锌菌群改变不同
短期缺锌会降低疣微菌门(Verrucomicrobia)的丰度(主要是Akkermansia muciniphila属)，而长期缺锌则与疣微菌门丰度的增加有关。
菌群改变出现性别差异
发现与锌充足的野生型小鼠相比，通过ZnT7敲除诱导的锌缺乏导致了敲除（ZnT7-/-）和异质（ZnT7+/-）小鼠的红蝽菌科(Coriobacteriaceae)丰度和Allobaculum属丰度的增加，这种变化仅在雌性小鼠中发现。这表明锌的调节功能可能因性别而异。
注：因此锌对不同性别的人群影响可能不同
●属水平
在属水平上，研究发现双歧杆菌（Bifidobacterium）、希瓦式菌属（Shewanella）、Rheinheimera的减少与血浆锌水平相关。
除此之外还发现粪杆菌属（Faecalibaculum）增加，经黏液真杆菌属（Blautia）、乳杆菌（Lactobacillus）、Negativibacillus减少。
慢性缺锌的情况
在慢性锌缺乏的情况下，以下菌群丰度增加：
肠球菌（Enterococcus） ↑↑↑
肠杆菌（Enterobacteriaceae） ↑↑↑
瘤胃球菌科(Ruminococcaceae) ↑↑↑
而下列菌群丰度下降：
Clostridiales ↓↓↓
消化链球菌科(Peptostreptococcaceae) ↓↓↓
●物种水平
在物种水平上，Lachnospiraceae NK4A136和
真杆菌属（Eubacterium coprostanoligene）的丰度随着锌的缺乏而增加，而Ruminococcus gauvreauii的丰度随着锌的缺乏而降低。
此外还发现了一些菌群的增加和下降
增加的菌群：
吲哚梭菌(Clostridium indolis) ↑↑↑
未分类的某种拟杆菌 ↑↑↑，
减少的菌群：
酸奶瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris) ↓↓↓
肠球菌(Enterococcus sp.) ↓↓↓
Clostridium lactatifermentans ↓↓↓
Clostridium clostridioformme ↓↓↓
// 注意
锌缺乏可能使得一些对人体有益的细菌丰度下降，而致病菌的丰度上升，从而对健康产生影响
虽然在上述研究中发现了从门到属水平的显著差异，但在一些学者的研究中，微生物群的相对丰度没有显著差异。
锌缺乏对菌群主要代谢产物——短链脂肪酸的影响
研究了锌缺乏与微生物代谢物(短链脂肪酸)生产和功能的变化。
✦锌缺乏影响短链脂肪酸的产量
锌缺乏时间不同对短链脂肪酸的影响不同
一项小鼠研究发现，短链脂肪酸产量在短期锌缺乏时增加，但在长期锌缺乏时减少。鸡的研究发现，相对于锌充足，锌缺乏会降低短链脂肪酸的产量。
具体而言，短期(4周)饮食锌不足会增加盲肠乙酸，并与各组短链脂肪酸产生细菌(Flavonifractor、Alistipes、Odoribacter、Anaerotruncus、 Alloprevotella、Bifidobacterium adolescentis、Paralactobacillus Leisner)呈正相关，表明在锌匮乏的条件下，肠道微生物群可以增加锌的利用率。
另一方面，长期锌不足(8周)与戊酸盐产量下降有关。发现与碳水化合物、氨基酸、萜类/聚酮、核苷酸代谢、聚糖生物合成和代谢以及异种生物降解和代谢相关的微生物代谢途径随着长期锌缺乏而降低。
✦短链脂肪酸浓度影响锌的利用与吸收
短链脂肪酸浓度与肠腔pH值相关，其中，由于短链脂肪酸含量增加而导致的pH值降低可增加锌的溶解度，从而增加锌的生物利用度和吸收。
说明锌与短链脂肪酸存在相互作用的关系
鉴于短链脂肪酸、宿主营养和肠上皮维持之间的联系，其中短链脂肪酸的产生与黏蛋白的产生有关，细菌发酵碳水化合物和抗性淀粉，短链脂肪酸被用作细菌能量来源。
一组研究人员发现锌缺乏导致乙酸盐产量下降，这可能是由于产生短链脂肪酸的细菌属，如梭状芽胞杆菌和瘤胃球菌的减少。
综上所述，锌缺乏情况下肠道菌群组成的改变及其相关代谢途径影响碳水化合物和糖基代谢、肠道黏蛋白降解，从而影响短链脂肪酸的产生。
锌缺乏与代谢通路变化
✦锌缺乏使微生物相关代谢减弱
在微生物代谢途径中，锌缺乏与碳水化合物代谢相关基因的表达降低有关、以及糖聚糖生物合成和代谢、核苷酸代谢、氨基酸代谢、抗生素耐药性、矿物质吸收、脂肪酸代谢、一级/二级胆汁酸合成和异种生物降解都有联系。
此外，发现与锌吸收、脂肪酸代谢和碳水化合物消化和发酵相关的KEGG途径表达减少，其中最后一种途径也可能导致短链脂肪酸产量减少，这与提高锌生物利用度有关，从而使锌缺乏状态持续存在。
注：基于人类疾病KEGG通路，分别在短期和长期锌缺乏症中发现了更多与物质依赖和心血管疾病相关的基因。
锌缺乏对肠道粘蛋白及相关菌的影响
额外的微生物类群改变与锌缺乏和肠粘蛋白丰富有关。由杯状细胞产生的黏液层由粘多糖和糖蛋白组成，并容纳有助于消化矿物质的肠道微生物群。
粘蛋白——黏蛋白关键特征是其形成凝胶的能力; 因此它们是大多数凝胶状分泌物的关键组成部分，提供润滑，细胞信号通路及化学屏障的功能。
✦锌缺乏影响粘蛋白相关细菌丰度
锌缺乏会影响与粘蛋白相关细菌丰度，例如嗜黏蛋白阿克曼菌的减少不利于肠道屏障的完整性，并在一定程度上影响乙酸和丙酸等短链脂肪酸的产生，从而对健康产生危害。下面是一些具体实验证据：
锌缺乏影响嗜黏蛋白阿克曼菌丰度
共生细菌以黏液蛋白为食并粘附在黏液蛋白上，与宿主相互作用并调节黏液蛋白基因的表达和分泌，与上皮细胞相互作用以维持黏液和上皮内稳态。
在短期锌缺乏的情况下，嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）在统计学上显著下降，这与之前的研究一致，这些研究表明嗜黏蛋白阿克曼菌相对丰度较低与锌缺乏相关。
嗜黏蛋白阿克曼菌（A.muciniphila）存在于大肠黏液层，调节肠道屏障的完整性，其丰度与代谢性疾病和炎症性肠病发病率呈负相关。此外，嗜黏蛋白阿克曼菌是一种粘蛋白降解物，可将粘蛋白转化为乙酸和丙酸以供能量使用。
锌缺乏与其他影响粘蛋白丰度的菌群相关
同样，在缺乏锌的情况下，发现经黏液真杆菌属（Blautia）和乳酸杆菌属，以及粪杆菌(Faecalibaculum)属的增加，这些都是可能影响粘蛋白丰度的类群。
乳酸菌的减少可能会减少肠道黏蛋白，因为某些乳酸菌会刺激黏液蛋白2 (MUC2)的产生，黏液蛋白2是杯状细胞表达的主要肠道黏蛋白。
经黏液真杆菌属（Blautia）含量降低，经黏液真杆菌属含有粘蛋白降解基因是一种短链脂肪酸(丁酸和乙酸)生产者，其丰度可能预测锌状态的差异。
异杆菌属丰度增加有利于结肠上皮健康
研究发现，与锌充足野生型(ZnT7+/+)相比，通过敲除ZnT7诱导的锌缺乏导致敲除(ZnT7-/-)小鼠和异质性(ZnT7+/-)小鼠的异杆菌属（Allobaculum）丰度在雌性小鼠中均有所增加。黏蛋白密度(酸性和中性黏蛋白减少，杯状细胞数量减少)与异杆菌属（Allobaculum）相对丰度呈负相关。
异杆菌属（Allobaculum）与发酵碳水化合物(即粘蛋白)有关，以产生短链脂肪酸(乳酸和丁酸)，供异源菌群作为碳源利用，这表明异杆菌属（Allobaculum）丰度的增加可能与有利于结肠上皮健康的潜力有关。
小结
总的来说，锌缺乏通常会导致细菌生物多样性、从门到种水平的细菌丰度的降低、短链脂肪酸的产生减少以及与碳水化合物和糖基代谢相关的细菌代谢途径的减弱，锌相关蛋白基因表达也可能在一定程度上减弱。
注：这些变化影响了人体原本正常的代谢，可能导致一些疾病的产生。
注意
所有六项关于锌缺乏和肠道菌群改变影响的研究都使用了膳食锌作为锌源。对于α-多样性和短链脂肪酸产生的变化还缺乏共识，一个可能的解释可能是所使用的动物模型以及模型的生命阶段和性别的差异。
注：只有一项研究使用了大鼠模型，而所有其他研究都使用了小鼠模型。与其他研究相比，所使用的小鼠年龄最大，小鼠肠道菌群随着年龄的增长逐渐稳定。
三项研究仅使用男性受试者，一项研究仅使用女性受试者，两项研究同时使用女性和男性受试者，其中考虑到人类性别之间免疫功能的差异以及锌、免疫功能和肠道微生物组之间的联系，在设计阐明锌缺乏症对肠道微生物组组成和功能的影响的未来研究时，应考虑受试者的性别。
1.与高锌或锌过载相关的潜在结果包括具有高锌条件机制的细菌定殖和生长。
某些细菌具有通过有效的重金属排出系统来抵消高锌浓度的机制。在高锌条件下，发现了对增加金属锌暴露有进化适应的细菌(即梭状芽孢杆菌科、肠杆菌科和大肠杆菌)。
2.增加的细菌进化适应增加的金属暴露(金属抗性)，已发现与抗生素耐药性相关的微生物基因表达增加有关。
此外，高锌条件可能会潜在地增加耐药肠道微生物群，其中对高锌的进化适应以及抗生素和金属耐药基因的增选可能会由于水平基因转移而进一步延续这种耐药现象。
与高锌或锌过载相关的潜在宿主和肠道菌
Cheng J,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
★锌过量的危害
1.一般情况下，补锌过量可能会导致机体出现锌中毒，大部分人群可能会出现胃肠道症状，如恶心、呕吐等。
2.抵抗力下降：过高的血锌会抑制白细胞的吞噬作用和杀菌作用，使人体的抵抗力下降，容易遭受致病菌侵袭。
3.记忆力下降：对于不缺锌的人，额外补充有可能造成体内锌过量，从而引发代谢紊乱，甚至会对大脑造成损害，可能损伤大脑神经元，导致记忆力下降。
4.贫血：有些家长误把锌制品当作营养品，给婴儿长期大量服用，殊不知补锌过量同样会带来危害，会使体内的维生素C和铁的含量减少，抑制铁的吸收、利用，容易引起、加重缺铁性贫血。
下面具体讲述一下锌过量状态下肠道微生物具体发生的变化
五项研究比较了高膳食锌或锌过载相对于锌充足对肠道菌群的影响。
锌过量与相关代谢基因
与锌充足对照相比，高锌或锌过载导致锌相关蛋白基因表达有所改变。
✦高锌摄入降低锌转运蛋白ZIP4基因表达
ZIP4是锌从肠腔进入肠上皮细胞的主要导入物，由饮食中的锌调节，随着锌摄入的增加，ZIP4的表达下调。
两项研究发现，高锌摄入量会降低ZIP4基因的表达。还发现，高锌摄入的小鼠ZnT2表达增加(仅回肠)，MT1和MT2表达增加(回肠和结肠)，而其他测试的ZnT(4-7,9)和ZIP(1,3,5-11,13,14)蛋白的基因表达没有变化。
✦脂质代谢基因表达降低
与短链脂肪酸产量降低一致，与脂质代谢相关的微生物基因表达也在高锌和过量锌饲粮中被发现降低。
✦抗性基因表达增强
在微生物代谢途径中，高锌和过量膳食锌与抗生素耐药性相关基因的表达增加有关、传染病和金属离子结合，以及与脂代谢、异种生物降解和酶活性(果胶酯酶、α-葡糖醛酸酶、α-l-阿拉伯糠醛苷酶)相关的基因表达降低。
抗生素耐药性增强
将抗生素抗性基因丰度的增加与肠杆菌的增加联系起来，其中高氧化锌饲粮已普遍用于猪，并导致促进抗生素耐药性。
具体而言，在猪肠道中发现耐多药大肠杆菌的患病率增加，这归因于高氧化锌饮食。
研究发现，饮食中锌过量会增加肠球菌，其中肠球菌具有质粒编码的耐药基因，本质上对许多常见抗菌剂不那么敏感。
尽管没有研究微生物代谢基因，但考虑到细菌类群对锌增加的适应性增加，考虑到金属耐药基因和抗生素耐药基因的共同共存，有可能存在抗生素耐药细菌基因的增加。
总的来说，高锌或锌过载似乎潜在地增加了耐抗生素的肠道微生物群，其中对高锌的进化适应以及抗生素和金属耐药基因的增选可能会由于水平基因转移而进一步延续这种耐抗生素现象，从而导致人体的抗生素和金属耐药性增强。
锌过量影响微生物多样性
评估了与高锌或锌过载相关的肠道菌群调节的多样性测量;4项研究评估了α-多样性，5项研究评估了β-多样性。
✦高锌下α多样性降低
利用Pielou的均匀度α-多样性测量发现，α-多样性随着高锌而降低。通过1/Simpson多样性测量也发现，α-多样性随着Zn过载而降低。
此外，短期(4周)高饲粮锌或锌过载被发现不会显著影响α-多样性，长期高锌被发现不会改变(观察物种)或降低α-多样性，长期(8周)锌过载也不会改变α-多样性。
注：这可能取决于所使用的评估方法
α多样性下降,机会性病原体增多,双歧杆菌和拟杆菌显著减少,兼性厌氧菌、梭杆菌等增多，进而影响人体的的健康。
✦β多样性的变化未达成共识
关于高锌或锌过载对微生物组β-多样性的影响，在五项选定的研究中也没有共识，其中三项研究发现了与高锌或锌过量相关的β-多样性变化，并在其他两项研究中保持不变，尽管不同的研究使用了不同的距离测量。
疣微菌门的丰度与锌过载暴露时间有关
在小鼠中，高饲粮锌和锌过载在短期内增加了疣微菌门(Verrucomicrobia)丰度，但在长期暴露后会降低疣菌菌丰度，此前在仔猪中也有这种情况，其中长期高饲粮锌或锌过载会通过细菌金属间竞争、金属蛋白错金属、或与金属毒性和细菌金属稳态改变相关的氧化还原活性。
高锌显著增加了梭状芽孢杆菌科(Clostridiaceae)的丰度，其中梭状芽孢杆菌科被发现具有通过有效的重金属外排系统来抵消高锌浓度的机制，该系统可能是从携带重金属抗性基因的质粒转移而来的。
梭菌科更适应高锌的浓度
鉴于这些更强的抗锌机制，梭菌科可以适应高锌浓度，因此相对于其他细菌有更多的定殖。最后，在高膳食锌摄入量下，与金属离子结合和金属离子转运相关的微生物基因表达增加，支持了对高膳食锌环境具有特定进化适应的正向选择细菌类群的假设。
注：在所选研究中，在不同的分类水平上研究了肠道微生物群的组成和功能的变化。在这五项研究中都发现了细菌类群的显著变化，这些变化可以归因于微生物群对有效锌浓度增加的适应。
✦门水平
对于细菌类群的变化，在门水平上，两项研究发现高锌没有显著改变细菌丰度。
虽然在两项利用猪模型的研究中拟杆菌门(Bacteroidetes)丰度有所增加，但在门水平上的其他变化没有达成共识。
时间不同菌群丰度变化不同
研究发现短期(4周)高锌和锌过载会增加疣微菌门(Verrucomicrobia)的丰度，而长期暴露(8周)会降低疣微菌门(Verrucomicrobia)的丰度。
另一项研究发现，短期锌过载导致变形菌门丰度增加，长期锌过载导致放线菌门丰度增加。
✦科、属、种水平变化较小
与膳食锌含量过高或过量相关的科、属或种水平变化之间不明显。
在短期(4周)和长期(8周)暴露中，黑色素杆菌(Melainabacteria)与血清锌水平呈负相关，而Desulfovibrio sp. ABHU2SB与血清锌水平呈正相关。
✦锌过载时肠道菌群的具体变化
罗伊氏乳杆菌(L. reuteri)与短期锌过载呈负相关;然而，随着长期锌过载，该属与血清锌无显著相关性。
高锌显著增加了梭菌科（Clostridiaceae）丰度，降低了乳杆菌科（Lactobacillaceae）和肠杆菌科（Enterobacteraceae）丰度。
在利用猪模型的研究中发现， 普雷沃氏菌(Prevotella)和乳酸菌属增加，琥珀酸弧菌属(Succinivibrio) 减少。
另一组研究人员发现锌过载下列菌株丰度增加：
拟杆菌属（Bacteroides） ↑↑↑
副杆菌属（Parabacteroides） ↑↑↑
柯林斯菌属(Collinsella) ↑↑↑
醋弧菌属 （Acetivibrio） ↑↑↑
经黏液真杆菌属（Blautia） ↑↑↑
粪球菌属（Coprococcus） ↑↑↑
普拉梭菌（Faecalibacterium） ↑↑↑
霍尔德曼氏菌(Holdemania) ↑↑↑
Subdoligranulum ↑↑↑
Nestiinimonas ↑↑↑
Lachnoclostridium ↑↑↑
Pseudoflavonifractor ↑↑↑
而以下菌群减少：
巨型球菌属(Megasphaera) ↓↓↓
戴阿利斯特杆菌属 （Dialister） ↓↓↓
氨基酸球菌属（Acidaminococcus） ↓↓↓
瘤胃球菌(Ruminococcus) ↓↓↓
Treponema ↓↓↓
虽然生物多样性变化的差异可能与每项研究中不同的研究对象和不同的研究时间有关，但高膳食锌或锌过量对人类肠道微生物群的影响仍不确定，这突显了进一步研究的必要性。
锌过量对细菌主要代谢产物——短链脂肪酸的影响
✦高锌降低短链脂肪酸含量
长期(8周)高锌与对照组相比，短链脂肪酸总产量更低。具体而言，与锌充足相比，长期高饲粮锌导致盲肠戊酸、丁酸、乙酸、异戊酸、异丁酸和丙酸降低。
短链脂肪酸在管理炎症和促进肠上皮完整性方面发挥着重要作用，高锌除了抑制短链脂肪酸生成外，还发现导致结肠炎症增加。
锌过量与炎症及免疫
虽然锌通常被认为是安全的，因为它不具有氧化还原活性，但大量或过量的锌暴露与肠道功能的改变、免疫功能的改变和炎症有关，因此强调需要确定高剂量和锌过载剂量对肠道微生物组组成和功能的影响。
✦锌过量影响炎症疾病发病率
乳酸菌科的细菌与短链脂肪酸的产生有关，将碳水化合物发酵成乳酸。此外，乳酸菌，产生各种各样的胞外多糖，作为阳离子金属离子(如Zn2+)的结合位点，可以保护这些微生物免受金属毒性。
根据种类的不同，乳酸菌可以是促炎的，也可以是抗炎的。在一项研究中，来自乳酸菌科的细菌丰度增加(Lactobacillus spp.)，但在两项研究中(罗伊氏乳杆菌)丰度下降，高膳食锌摄入量。人类罗伊氏乳杆菌丰度的降低与炎症疾病发病率的增加相关。
✦高浓度锌具有抗菌作用
此外，膳食中高浓度的锌在防御致病性大肠杆菌、单核细胞增生李斯特菌和链球菌方面发挥抗菌作用。
小结
总的来说，在大多数选定的研究中，高饲粮锌和锌过载状态与α-多样性降低或不变、短链脂肪酸产量降低以及金属和抗生素抗性基因增加有关。
这些因素都在一定程度上影响人体的健康，对其产生不利的影响。
不足之处
在每一项研究中，并没有量化短链脂肪酸和微生物代谢基因，这本可以更好地了解过量锌摄入相关的微生物群组成和功能。
饮食中高锌或锌过载对人类肠道菌群的影响研究较少。鉴于抗生素耐药性的潜在灾难性影响，未来的研究应了解微生物分类和多样性的变化，以及微生物代谢物产生的变化和驻留菌群的宏基因组潜力。
锌的每日推荐食用量
中国营养学会规定，婴幼儿(0-1岁)5毫克/天，儿童(1-10岁)10毫克/天。青春期男性15毫克/天，女性12毫克/天。
孕妇和哺乳期产妇因为母乳喂养，乳汁中的锌流失比较多，所以锌的摄入量也应多一点，每天20-25毫克。一般锌的摄入量不超过25毫克。
★ 含有锌的食物
海鲜类：如牡蛎、鱼、扇贝、虾仁等，不仅含有较多的锌元素，且含有较多的不饱和脂肪酸，有助于减少动脉硬化的发生风险，从而预防心血管疾病的发生，其中牡蛎的含锌量比较高；
肉禽类：如猪肝、瘦牛肉、猪肉、鸡肉等，通常会含有较多的蛋白质以及微量元素，如锌、铁、磷等，有助于补充锌元素以及预防缺铁性贫血的发生；
蛋类：如鸡蛋、鸭蛋中也含有一定的锌元素，还富含脂溶性维生素、磷脂等，有助于减少口唇干裂、皮炎等疾病的发生；
干果类：如花生、核桃、芝麻、蚕豆、黄豆、绿豆、板栗等，含有钙、锌等多种微量元素，以及胡萝卜素、核黄素等多种维生素和脂肪、碳水化合物，在补充锌元素的同时有助于能量的补充。
膳食锌缺乏与摄入过量都会影响肠道微生物组的组成和功能，进而影响人体正常代谢与健康。
缺锌时，肠道微生物组的改变包括α-多样性的改变、粘蛋白降解细菌丰度的下降、短链脂肪酸产生的减少以及影响碳水化合物和糖基代谢的代谢途径表达减弱。
过量摄入膳食锌的情况下，肠道微生物组变化包括α-多样性没有变化或减少，短链脂肪酸产量减少，细菌金属抗性和抗生素抗性基因的潜在增加。
未来期待更多关于锌等微量营养元素和肠道菌群互作以及影响机理的的人类试验，虽然人类膳食营养的研究中单一变量不太好控制，但是基于大人群的营养调查以及其他协变量控制情况下，去调查这些关键营养素与肠道菌群的扰动可以帮助进一步明确阐明营养在人体健康和疾病扮演的角色和作用机理，对于后续基于菌群或营养素的预防干预治疗有重要的指导价值。
主要参考文献：
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Baholet D, Skalickova S, Batik A, Malyugina S, Skladanka J, Horky P. Importance of Zinc Nanoparticles for the Intestinal Microbiome of Weaned Piglets. Front Vet Sci. 2022 Jun 2;9:852085. doi: 10.3389/fvets.2022.852085. PMID: 35720843; PMCID: PMC9201420.
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谷禾健康
抑郁症和抑郁情绪是不一样的，如果说抑郁情绪是一阵悲伤或沮丧，那么抑郁症可以具有巨大的深度和持久力。抑郁症不只是沮丧发作，也不是性格弱点，无法以“快刀斩乱麻”的方式轻松摆脱。
世界卫生组织统计，全球约10亿人正在遭受精神障碍困扰，新冠疫情后，全球精神障碍疾病负担更加沉重，抑郁症患者激增 5300万，增幅高达 27.6%。受抑郁症影响的女性多于男性。
抑郁症患者通常会出现持续的压抑，兴趣减退，动力不足；除了在情绪上的悲观冷漠之外，很多抑郁症患者还常伴有食欲不振、便秘等胃肠道症状。
抑郁症是一种多因素，多重机制参与的复杂的疾病，病情绵长。它与神经递质表达异常、炎性因子分泌、神经细胞通路改变、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴持续紊乱、肠道菌群改变及线粒体结构异常等诸多因素有关。
抑郁症在中医中属于“郁证”的范畴，几千年前的书籍中就已有所记载。《黄帝内经》中所述 “心主血脉、心主神志” ， 这里“神志之心”与现代医学脑的生理功能基本对应，中医学“心与小肠相表里”理论与现代医学提出的“脑－肠轴”理论相通，其部分内涵可以理解为中枢神经系统与肠道菌群的密切关系。
近年来，越来越多的中药、中药复方被证实可以发挥抗抑郁作用，人们开始认识到中医药通过调节肠道菌群而影响抑郁症发生发展，这为抑郁症的治疗提供新思路。
本文主要介绍肠道菌群和抑郁症之间的关联，窥探中医与肠道菌群之间的微妙关联，以及基于肠道菌群来探讨中医药改善抑郁症的相关机制。
本文主要内容如下：
抑郁症是一种常见的医学疾病，会对感受、思维方式和行为方式产生负面影响。它是一种复杂的疾病，有多种成因，包括各种生活方式、饮食、环境和遗传因素。
▼ 常见的抑郁症症状有哪些？
抑郁的人通常会出现以下几种症状：
▼ 抑郁症有哪些类型？
不同类型抑郁症的例子包括：
双相情感障碍、重度抑郁症（临床抑郁症）、持续性抑郁症和季节性情感障碍。
双相情感障碍的人会经历抑郁和躁狂（情绪异常升高）或轻躁狂（明显但不一定异常的情绪升高）交替状态。
重度抑郁症的特征是严重的症状会扰乱个人的日常生活，通常会影响食欲、睡眠、工作或享受生活的能力。
持续性抑郁症涉及持续两年或更长时间的症状，有时以严重抑郁症发作为特征。
其他类型的抑郁症包括产后抑郁症、精神病性抑郁症和季节性情感障碍，每一种都在特定情况下发生。
产后抑郁症发生在女性分娩后的时期。症状包括焦虑、对照顾婴儿缺乏兴趣，以及悲伤、绝望或无能为力的感觉。
精神病性抑郁症是在精神病的背景下出现的，精神病可能涉及妄想、幻觉或偏执的症状。
季节性情感障碍的特点是抑郁症状在秋季和冬季发作，随着春季和夏季暴露于自然光的增加而缓解。
▼ 哪些人群患抑郁症的风险相对较高？
▼ 有什么方法可以治抑郁症？
目前用的较多的是药物和心理疗法。
目前常用的药物包括：
抗抑郁药可能会在使用的第一周或两周内产生一些改善，但可能需要两到三个月才能看到效果。
心理疗法帮助一个人识别扭曲/消极的想法，以更积极的方式应对生活中的挑战。
例如与他人建立积极的互动关系，识别消极的信念和行为并改善，学习设定切实可行的人生目标等。
心理疗法或“谈话疗法”有时单独用于治疗轻度抑郁症；对于中度至重度抑郁症，心理治疗通常与抗抑郁药物一起使用。
其他疗法包括：
电惊厥疗法、经颅磁刺激、按摩疗法、音乐或艺术疗法、瑜珈（或太极或冥想）、时间疗法、针灸疗法、写作疗法、光疗、有氧运动、基于肠道菌群调节的补充剂非药物疗法（包括益生菌、益生元等）等。
▼ 什么原因可能导致抑郁症？
与抑郁症发生相关的因素可能有很多：
自尊心低、容易被压力压垮，对自己和世界产生消极想法，这样的人群似乎更容易患抑郁症。
持续暴露于暴力、忽视、虐待或贫困等不良环境，或不利的生活事件，会增加一个人患抑郁症的可能性或引发抑郁发作。
抑郁症可以在家族中遗传。例如，如果同卵双胞胎中的一个患有抑郁症，则另一个有 70% 的机会在一生中的某个时候患上抑郁症。
抑郁症的发病机制复杂且仍然难以摸透，目前已经提出了几种假说/理论来从不同的角度解释临床表现。
抑郁症的病理学
doi.org/10.3389/fpsyt.2022.1054726
单胺假说：
谷氨酸能假说和 GABA 能缺陷假说：
激素失调：
神经发生和神经可塑性假说：
肠道菌群理论：
关于肠道菌群如何通过微生物群-肠-脑轴影响抑郁症，我们在下一章节详细阐述。
肠道菌群与人体是共生互利密不可分的统一体， 又被称为人的 “ 第二大脑 ” ，它的作用不仅局限于胃肠道，还可以通过 “脑－肠轴” ， 参与调控脑发育、应激反应、焦虑抑郁、认知功能等中枢神经系统的活动，从而对脑的功能和行为产生重大影响。肠道菌群、肠道、脑三者间密切的信息交流，共同影响人的喜怒哀乐。
抑郁患者常伴有胃肠功能障碍, 表现在食欲不振、代谢紊乱、胃肠功能紊乱及肠道菌群异常等方面的问题。即便不是抑郁症患者，我们回想一下，有时候对某些事件感到压抑，恐惧等情绪，或者一些状况感到焦虑的时候：是不是也会经历某种肠道不适，比如恶心、反胃、腹泻等。
胃肠道和大脑之间似乎有着某种联系，如果说大脑可以影响肠道，那么反过来肠道是不是也能影响大脑？这种联系究竟是怎么发生的？
本章节我们详细了解其中的故事。
近期发表在《自然通讯》杂志上的两项研究发现，肠道中的几种细菌与抑郁症状之间存在联系。
一 “抑郁症状的肠道微生物组关联研究” ：
该研究调查了来自鹿特丹研究队列的 1,054 名参与者的粪便微生物组多样性和组成与抑郁症状的关系，并在 1,539 名受试者的阿姆斯特丹 HELIUS 队列中验证了这些发现。
研究人员确定了 13 个与抑郁相关菌群，包括：
红点表示与抑郁症状负相关的属，蓝色点表示与抑郁症状正相关的属。最外层描述了门级，然后是纲、目、科和属级。
已知这些细菌参与谷氨酸、丁酸、血清素和γ-氨基丁酸 (GABA) 的合成，这些是抑郁症的关键神经递质。该研究表明，肠道微生物组成可能在抑郁症中发挥关键作用。
二 “跨种族的肠道菌群和抑郁症状”的研究：
不同种族群体的微生物组和抑郁症状水平差异很大。因此，任何针对微生物组的抑郁症干预都需要了解不同种族的微生物组抑郁症相关性。
通过分析HELIUS队列的数据，研究人员描述了生活在同一城市地区的6个种族群体（荷兰、南亚苏里南、非洲苏里南、加纳、土耳其、摩洛哥；N=3211）的肠道微生物群及其与抑郁症状的关联。
考虑到人口统计学、行为学和医学差异，肠道菌群在个体内部（α多样性）和个体之间（β多样性）可预测抑郁症状水平。
β多样性解释了29%-18%的抑郁症状的种族差异。与抑郁症状相关的细菌属属于多个科，主要包括：
该研究结果表明，肠道微生物群与抑郁症状水平相关，这种关联在不同种族群体中普遍存在。肠道微生物群的种族差异可能部分解释了抑郁症的平行差异。
以上我们了解到肠道菌群和抑郁症之间的关联。那么肠道菌群是如何影响抑郁症的？这就涉及到一个概念：
“ 微生物群-肠-脑轴 ”
1980 年，由于对神经元和脑细胞中胃肠内分泌系统的激素信号传导的研究发现，肠-脑轴的概念意外诞生。在接下来的几十年里，这一概念得到进一步加强和扩展，包括微生物群对肠-脑轴的贡献。
目前，微生物群-肠-脑轴更像一个复杂的循环而不是单向关系，它代表了宿主体内中枢神经系统、内分泌化学信号系统、免疫调节、微生物群和代谢效应，以及大脑和肠道的屏障功能之间的相互作用。
以上这些因素的协调对维持个体的健康状态起着重要作用。如果微生物群-肠-脑轴失衡，则会引起包括抑郁症等精神障碍。
我们前面的文章已经讨论过，肠道菌群可以通过许多潜在途径影响抑郁症，从大脑神经元到肠道小分子。
这里我们结合最新研究再了解一下，通常肠道菌群可以通过以下三种主要途径参与抑郁症，包括：
肠道微生物群和大脑之间的沟通途径
编辑
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
肠道菌群和大脑的沟通方式包括：
迷走神经、脊髓通路、短链脂肪酸（SCFA）、吲哚、色氨酸（Trp）、γ-氨基丁酸（GABA）、脑源性神经营养因子（BDNF）、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺（5-HT）、细胞因子等。
接下来，我们就以上这些，逐一了解每个途径具体的运作方式。
Part 1 化学信号
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神 经 递 质 ——“信号兵”
神经递质是指脑内的化学物质，它们可以在神经元间的信息传递中起着重要作用，也就是充当“信号兵”的作用。根据其化学成分，神经递质分为：
神经递质——单胺
抑郁症的发病与单胺系统密切相关，多巴胺能、去甲肾上腺素能和血清素能神经元参与学习、记忆、行为、情绪和认知。
肠道微生物群影响单胺，包括多巴胺、去甲肾上腺素。例如，蜡样芽孢杆菌（Bacillus cereus）和蕈状芽孢杆（Bacillus mycoides）可以产生多巴胺。
神经递质——胆碱
胆碱是肠道、皮肤、神经系统和细胞中的必需营养素。胆碱水平会影响肠道菌群。如：胆碱缺乏可导致革兰氏阴性菌增加，并增强抑郁症患者的抑郁样行为。
肠道微生物群可以影响胆碱的生物利用度（如大肠杆菌可以抑制人体吸收胆碱的能力），从而导致胆碱缺乏和神经系统疾病的发生。
抑郁症患者的胆碱水平显著高于健康人。同时，抑郁症患者表现出肠道微生物群失衡。这表明影响胆碱代谢的肠道菌群可能参与中枢神经系统调节。
神经递质——谷氨酸
谷氨酸是大脑中的一种兴奋性神经递质，记忆、学习、行为、认知和发育与谷氨酸神经递质有关。突触传递通过谷氨酸受体实现，谷氨酸受体与神经递质释放和突触可塑性发育密切相关。
抑郁症患者的内侧前额叶皮质中谷氨酸水平降低。肠道细菌可影响谷氨酸代谢，如：
• 空肠弯曲杆菌 (Campylobacter jejuni)
• 谷氨酸棒状杆菌 (Corynebacterium glutamate)
• 乳酸发酵短杆菌 (Brevibacterium lactofermentum)
肠道微生物群将蛋白质分解为氨基酸，其中大部分被肠内肠细胞顶膜上的转运蛋白（如兴奋性氨基酸C1）吸收。因此，谷氨酸被肠道吸收并进入血液。谷氨酸转化为γ-氨基丁酸（GABA）。
部分肠道微生物群可以直接产生GABA。例如，双歧杆菌可以分泌大量GABA。
注：GABA作为大脑中的神经递质，促进神经系统的稳定。这些神经递质由肠道产生，通过肠脑轴进入中枢神经系统，发挥各种功能。
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胆 汁 酸
胆汁酸是胆汁的重要组成部分，在脂肪代谢中起着重要作用。胆汁酸在肝脏中产生，由肠道菌群产生的酶代谢，促进脂质的消化和吸收。
肠道微生物群介导的胆汁酸通过酶水解转化为次级胆汁酸，这会影响肠肝循环并导致中枢炎症。因此，胆汁酸代谢亢进与抑郁症的发展相关。
例如，Turicibacter 的相对丰度与抑郁症患者血液中的几种胆汁酸呈正相关，表明Turicibacter可能参与肠内胆汁酸的合成。
胆汁酸受体可以影响葡萄糖代谢，从而导致抑郁症的发生。肠道微生物群通过调节胆汁酸的变化，影响BA-TGR5-GLP-1途径，进而导致抑郁症的发作。
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短 链 脂 肪 酸
短链脂肪酸主要由乙酸、丙酸、丁酸和戊酸组成。可以通过肠道吸收并穿过血脑屏障，影响大脑功能。
短链脂肪酸可以改变血脑屏障的通透性，肠道菌群如如长双歧杆菌和短双歧杆菌产生的短链脂肪酸促进5-HT的合成和循环，从而实现抗抑郁作用。临床上没有针对短链脂肪酸的药物。外源性短链脂肪酸的补充还可能加重疾病。通过肠道微生物群调节短链脂肪酸可以改善抑郁症。
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三 甲 胺
三甲胺（TMA）是胃肠道化学递质的主要调节因子之一。肠道微生物群代谢肉类、高脂肪乳制品和其他食品中富含的胆碱和TMA。肠道微生物群产生的TMA由肝脏中的黄素单加氧酶3催化，生成三甲胺N-氧化物（TMAO），这会导致衰老、认知障碍、社会行为改变和脑部疾病。
TMA的产生可以通过调节肠道微生物群来抑制。
血清TMAO水平与心血管疾病和抑郁样行为相关。3，3-二甲基-1-丁醇（DMB）是人体中的一种重要神经递质，被证实可抑制肠道微生物群产生TMA，并降低高胆碱小鼠的TMAO水平。研究发现，DMB可以增加肠道中AKK菌的丰度。
TMA被肠道吸收，并穿过血脑屏障进入大脑，导致神经元兴奋性毒性、氧化应激和炎症。
TMA的结构与谷氨酸类似，谷氨酸是一种兴奋性神经递质。抑郁症患者表现出明显低于健康人的谷氨酸水平，TMA激活受体，导致分子损伤和氧化应激。因此，TMA影响抑郁症的发病机制。
通过抑制与TMA和TMAO相关的肠道微生物群，可以实现抗抑郁效果，并且可以减少药物直接作用引起的副作用。
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脑源性神经营养因子（BDNF）
BDNF是神经营养因子家族的一员，对海马和额叶皮层神经元的生长和存活至关重要。BDNF广泛分布于大脑中，与学习、记忆和神经发生密切相关。
BDNF——大脑和肠道细菌之间的重要纽带
肠道微生物群影响BDNF。例如，一些益生菌增加了血清BDNF水平，而补充真杆菌和梭状芽孢杆菌可降低BDNF的水平。肠道微生物群与BDNF密切相关，从而影响大脑功能。
肠道微生物群可以通过BDNF/TrkB信号通路实现双向肠道脑调节，这表明抑郁症的发病机制也与BDNF有关。
BDNF与抑郁症的发生和发展密切相关
肠道菌群失衡导致小鼠BDNF表达减少，导致认知功能和焦虑发生变化。同时，抑郁症患者大脑中BDNF和成熟BDNF的表达水平均降低。BDNF mRNA在海马和杏仁核（与抑郁症相关的区域）的表达显著降低。
在抑郁症模型中，发现将BDNF注射到中脑和海马的齿状回区域会产生类似抗抑郁的效果，通过注射TRK抑制剂可以逆转这种效果。
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色 氨 酸 代 谢
色氨酸是一种必需的氨基酸，可以影响人类的生长和健康。肠道微生物的变化可以通过调节色氨酸代谢来引起，而色氨酸代谢产物，如血清素、犬尿氨酸和吲哚，可以影响肠道微生物群和抑郁症之间的关系。
注：5-HT，5-羟色胺，又名血清素。
通过调节血清素的产生影响抑郁症
中枢神经系统中，色氨酸在酶的催化下生成血清素。血清素是参与控制睡眠、疼痛和情绪的关键神经递质。
肠道微生物群，例如乳球菌、乳杆菌、链球菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌，通过表达色氨酸合酶来调节 5-HT 的产生， 脑肠轴进一步影响大脑中色氨酸的代谢。
通过肠道菌群代谢产物犬尿氨酸影响抑郁症
犬尿氨酸是色氨酸的代谢产物。犬尿氨酸具有抗氧化功能，可防止大脑皮层中的脂质氧化。肠道微生物群通过犬尿氨酸途径影响犬尿氨酸代谢。
抑郁症患者的血清 犬尿氨酸/喹啉酸 比率显着降低。犬尿氨酸和喹啉酸代谢之间的平衡与大脑结构和功能有关，尤其是在海马体中。
通过肠道菌群代谢产物吲哚影响抑郁症
吲哚是肠道菌群代谢的重要组成部分，与色氨酸代谢密切相关。
Part 2 神 经 通 路
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迷 走 神 经
迷走神经：脑-肠之间的一条高速公路，可以双向传递信息。
迷走神经是连接胃肠道和神经系统的最长神经之一，在肠道和大脑之间的主要沟通途径中起着重要作用。
一方面，肠道微生物群通过激活迷走神经来改变下游神经活动，如BDNF、GABA和催产素信号。肠道包含肠感觉上皮细胞，这些细胞与迷走神经神经元形成回路，使大脑能够直接感知肠道的变化。
另一方面，迷走神经可以通过刺激传出神经释放乙酰胆碱，从而影响巨噬细胞和α-7烟碱胆碱能神经受体，同时抑制炎症因子以实现抗抑郁作用。
补充乳酸杆菌JB-1菌株降低了前额叶皮层GABAα2受体的mRNA表达，从而降低了应激诱导的皮质酮水平和减轻抑郁。
▼
脊 髓
脊髓是自主神经系统的重要组成部分。脊髓连接大脑和肠道，肠道是中枢神经系统最重要的部分。脊髓损伤导致肠交感神经和自主神经张力失衡，导致胃肠道疾病。
肠道微生物群会影响脊髓
脊髓损伤会损害肠道神经系统，导致肠道运输功能障碍。脊髓损伤后的并发症，包括肠道功能障碍、焦虑和抑郁，可能是由于微生物群-肠-脑轴相互作用所致。
脊髓影响抑郁症的发病机制
脊髓中抑制性神经元的功能障碍导致脊髓层面传入感觉信息的放大，这是抑郁症患者疼痛的原因之一。疼痛和抑郁是密切相关的。事实上，前额叶和杏仁核与抑郁症密切相关。
Part 3 免 疫 系 统
免疫系统是肠脑轴的一部分，是从微生物到大脑的重要信号级联。肠道细菌失调导致肠道和血液之间的屏障变得可渗透，从而让“坏”细菌进入血液，可能引起炎症。
炎症可能是一个重要的免疫节点
免疫炎症反应机制：胃肠道系统是最大的免疫器官，抑郁症中存在一种慢性、低水平的炎症状态，肠道菌群可作用于免疫系统，降低外周血中促炎因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、TGF-3等释放，并升高抗炎急性期蛋白、趋化因子、黏附分子、前列腺素等的表达，从而影响中枢神经系统，最终导致脑功能的改变。
临床上，抑郁症患者表现出细胞因子水平升高、神经发生减少和氧化应激水平升高。肠道菌群对免疫系统的调节是影响抑郁症的重要因素之一。
以上化学信号、神经通路、免疫系统三大途径，详细描述了微生物群-肠-脑轴之间的关联，以及肠道菌群是如何通过该轴影响抑郁症的发生发展。显而易见，肠道菌群其中扮演重要角色。
目前关于抑郁症的治疗，药物治疗是常见手段之一，化学合成药物因其疗效快、剂量低等优点被广泛使用，但容易引起耐药性，抑制质子泵，可能危害肠道健康。
药物对肠道菌群和肠道屏障的影响是药物安全性和有效性的重要评价指标。近年来，随着大众对肠道健康的日益重视，肠道已成为中药领域的研究热点。中药具有抗菌活性温和、修复作用以及人类不易对其产生耐药性等优点。
那么中药与肠道菌群有什么关联，与肠道菌群的相互作用及其肠道屏障的修复机制如何？下一章节我们来详细了解一下。
强调“整体性”
中医认为人与自然、社会环境具有整体性。自然界孕育人类的繁衍，人类活动顺应四时变化方能“精神乃治”，两者交互协作、对立统一，即通过“天人相应”实现“天人合一”。
作为人体内的微生态，肠道菌群与机体各项结构机能与内在环境共生共存，互根互用，构成一个有机整体。
“多因素”相关
中医提出体质是人体形态结构、功能活动的个体特征，与生命过程、遗传、后天环境等因素有关。
肠道菌群也受到饮食、生活方式、药物、社会环境、遗传、地理位置等多因素影响。
“个体化”防治
辨证论治作为中医基本原则之一，其核心目的是通过因人因时因地制宜辨证来更好地阐述个体疾病的易患因素和疾病发展的倾向性。
虽然人体肠道肠道菌群的核心菌群相似，但在不同宿主个体间，不同菌群的相对丰度和菌种存在很大差异。肠道菌群是健康的动态组成部分。个体化治疗计划的制定和实施与肠道菌群检测分析密切相关。
《黄帝内经》云：“胃足阳明之脉……是动则病洒洒振寒……心欲动，独闭户塞牖而处。甚则欲上高而歌，弃衣而走，贲响腹胀，是为骭厥。”
提示古人认为精神状态异常不仅与心失神明相关，亦与阳明胃病变关系密切。
中医学提出人体由“形”和“神” 构成，“形为神之宅”“神乃形之主”，即心理特征影响人的生理机能和形态结构，又同时受到机体生理病理情况反馈的影响。
现代医学提出心理压力或其他抑郁因素引起的饮食偏好、应激激素调节、炎症反应及自主神经反应可重塑肠道菌群，肠道菌群的代谢产物、毒素、神经激素等又能反过来调节宿主的饮食偏好或心情。
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
抑郁症可由“气”（生命能量）、血液循环障碍、“热”（炎症）、湿气和痰引起。
解气是抑郁症的常见治疗方法，从而促进血液循环、减少炎症和缓解疼痛。传统上，一些中药配方被用于治疗抑郁症，如逍遥散和小柴胡、甘麦大枣（GMDZD）和半夏厚朴汤。一些治疗胃肠道疾病的中药也具有抗抑郁类型的作用。
下面列一些常见的治疗抑郁症的复方中药配方：
逍遥散、解郁丸、四逆散、薯蓣散、小柴胡汤、柴胡温胆汤、柴胡桂枝汤
甘麦大枣汤、开心散、柴胡加龙骨牡蛎汤、酸枣仁汤
柴胡疏肝方、半夏厚朴汤、
补阳还五汤、血府逐瘀汤
百合地黄汤、小补心汤、归脾汤、桃红四物汤
栀子豉汤、栀子厚朴汤
大多数治疗抑郁症的中药都具有疏肝、益气、养血、活血、化痰的作用。
下表列出各种中药的主要生物活性成分：
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
以上是中药与肠道菌群的整体关联，以及常见的一些具有抗抑郁作用的中药及其生物活性成分，这些中药是如何通过调节肠道菌群，从而达到抗抑郁的效果？下一章节我们继续。
虽然目前对于中医药抗抑郁作用的潜在机制相对模糊，但可能涉及多种机制，其中之一可能包括肠道微生物群的调节。本章节讨论了由调节肠道微生物群的化学递质和细胞介质诱导的中药抗抑郁作用。
传统中药配方，包括复方中药、中药和主要生物活性成分，它们影响肠道菌群改善抑郁症如下：
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
迄今为止，大多数抗抑郁药物都是神经递质再摄取抑制剂，通过抑制神经递质的再摄取和增加突触间隙的神经递质供应来改善神经传递。
中医药在中枢神经系统疾病的治疗方面有着丰富的历史。
开心散
开心散（KXS）、栀子豉汤（ZZCD）和甘麦大枣汤是用于治疗抑郁症的不同类型的中药。研究发现，这些物质参与调节肠道微生物群，最终缓解抑郁症状。
注：栀子豉汤（ZZCD）首载于《伤寒论》，在中国被广泛用于治疗抑郁症、发热性疾病和失眠症已有1000多年的历史。
开心散调节肠道和大脑功能的重要组成部分。开心散治疗改变了CUMS诱导抑郁症小鼠肠道微生物群的相对丰度，并通过增加Allobaculum、Turicibacter、双歧杆菌，改善了抑郁症症状。
栀子厚朴汤
相关的中药处方，如栀子厚朴汤，逆转了CUMS诱导抑郁症小鼠肠道神经递质（如5-HT、多巴胺和色氨酸）的抑制。
研究报告，栀子厚朴汤的抗抑郁类型效应由肠道微生物群介导，肠道微生物群影响神经递质的代谢。与未治疗组相比，栀子厚朴汤治疗组显著增加了Barnesiella和Lachnospiraceae的成分，但降低了链球菌。
总之，这些结果表明，栀子厚朴汤通过肠脑轴调节肠道微生物群以改善抑郁症，这影响了大脑中的相关神经递质。此外，在用栀子厚朴汤治疗后，CUMS诱导的齿状回中未成熟和新生神经元的丰度降低显著改善，抑郁样行为得到缓解。
潜在抗抑郁机制
doi.org/10.3389/fpsyt.2022.1054726
甘麦大枣
甘麦大枣增加了大鼠肠道中的神经递质水平，缓解了抑郁症，这可能是由于活性成分甘草酸苷的作用。
其他
一些草药以 5-HT 受体为主要抗抑郁机制。
如来自葛根的葛根素不仅作为 5-HT2C 和 5-HT2A 受体的拮抗剂，而且作为 5-HT1A 受体的激动剂。
大量中药配方以及主要生物活性成分通过调节肠道微生物群中的神经递质发挥抗抑郁作用。如下表所示：
表 中药对抑郁症患者化学神经递质的影响
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
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总之，中药含有多种活性成分，这些成分旨在整合和调节人体内的多个环节、水平和靶点，通过调节肠道菌群和神经递质来实现抗抑郁效果。在临床实践中，除了用作抗抑郁药的补充外，它还为与神经递质紊乱相关的其他疾病提供治疗。
研究发现，短链脂肪酸作为肠脑轴的递质，会影响抑郁症。例如，患者体内可产生短链脂肪酸的Alloprevotella的相对丰度增加。一些中药配方及其活性成分可以通过改变肠道中的短链脂肪酸含量来诱导抑郁症样症状。
DOI: 10.16438/j.0513-4870.2022-0844
五味子素可以缓解抑郁小鼠肠道微生物群失衡，这与粪便短链脂肪酸水平的变化有关。
黄芩苷（BAI）是甘草的一种生物活性成分，通过促进肠道中产短链脂肪酸的细菌，影响抑郁症的发展。
栀子厚朴汤的抗抑郁类型效应通过调节肠道微生物群来促进丁酸分泌而发生。
用肉苁蓉（CTE）治疗CUMS模型大鼠显示，肠道微生物群的破坏与短链脂肪酸的产生之间存在强烈的相关性。
杏仁可以增加肠道微生物群的含量，如瘤胃球菌和真细菌。人参及其提取物通过改变肠道微生物群的代谢产物，从而影响血清短链脂肪酸水平和大脑中的神经递质，从而达到抗抑郁作用。
黄连素和淡豆豉通过调节短链脂肪酸达到抗抑郁作用。
总之，如下表所示，研究结果支持各种中药制剂可以通过介导肠道微生物群的短链脂肪酸来治疗抑郁症。
中药对抑郁症患者短链脂肪酸的影响
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
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目前，中医对短链脂肪酸的调节更广泛地用于治疗代谢性疾病，如肥胖症、糖尿病和高血脂，但通过中医调节肠道微生物组治疗抑郁症的研究相对较少。因此，将中医药作为深入研究抑郁症的切入点将有助于开发新药。
BDNF与抑郁症密切相关，是许多抑郁症中医治疗的目标，包括槲皮素、肉苁蓉、人参和柴胡。
槲皮素
槲皮素来源于多种植物多酚，据报道可以预防焦虑，缓解抑郁，提高记忆力。
值得注意的是，槲皮素已被证明可以改变肠道微生物群。例如，槲皮素处理增加了肠道微生物多样性以及下列菌群的相对丰度：
槲皮素的抗抑郁作用是通过调节BDNF相关蛋白CPNE6和TREM1之间的平衡实现的。
在一项研究中，槲皮素能够改善大鼠的抑郁样行为，同时降低肠道微生物群的含量，如Verrucomichobiae和脱硫弧菌。
此外，槲皮素改善了受损的结肠组织，增强了海马中BDNF的表达。
肉苁蓉
肉苁蓉可以改善抑郁大鼠肠道微生物群的含量，如拟杆菌的增加和瘤胃球菌的减少。此外，肉苁蓉增加了抑郁症患者的BDNF水平。这些发现支持BDNF可能影响抑郁症的治疗。
其他
据报道，其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分也通过调节BDNF实现抗抑郁作用，如下表所示：
表 中药对抑郁症患者BDNF的影响
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
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临床上，没有药物直接调节大脑中的BDNF，大脑中每天的BDNF含量只能通过添加一些蔬菜来维持。如果中医能调节肠道微生物群中的BDNF，它不仅能改善抑郁症，还能治疗BDNF相关疾病。
一些中药配方通过影响色氨酸-犬尿氨酸代谢平衡来改善抑郁症样症状。
人参皂苷
人参和相关的中药配方富含人参皂苷，已表明人参皂苷可改善大肠杆菌K1诱导的小鼠抑郁和肠道失调。此外，据报道，人参皂苷改善了肠色氨酸-犬尿氨酸代谢紊乱和血清犬尿氨酸水平，导致海马犬尿氨酸含量显著变化。
此外，人参皂苷治疗抑制小胶质细胞过度激活，以改善抑郁样行为。
天丝饮
天丝饮是一种中药，可以提高肠道微生物群（乳杆菌和毛螺菌科）的含量，然后调节色氨酸-犬尿氨酸途径的代谢产物，以改善抑郁症状。因此，色氨酸-犬尿氨酸代谢可能影响肠道微生物群。
其他
据报道，其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分通过调节犬尿氨酸水平实现抗抑郁作用，如下表所示。
中药治疗抑郁症对犬尿氨酸的影响
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
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临床上，已发现氯胺酮和右旋西帕明等抗抑郁药与犬尿氨酸密切相关，但尚未应用直接作用于犬尿氨酸的药物。因此，发现新的抗抑郁药或辅助药物作用于犬尿氨酸已成为一个悬而未决的问题。
中医药可以通过肠道微生物组调节犬尿氨酸来改善抑郁症状，具有安全性高、稳定性好的潜在优势。
与色氨酸-犬尿氨酸代谢相关的酶的调节，如QPRT（喹啉磷酸核糖转移酶）和IDO（吲哚胺2，3-二加氧酶），也是抑郁症治疗的理想靶点。因此，中药肠道微生物群对犬尿氨酸的调节将成为抗抑郁药物的新靶点。
越来越多的研究表明，改变肠道微生物群可以通过细胞因子调节影响抑郁症。
一些中药制剂通过影响血液和肠道中的细胞因子水平（如细胞因子IL-6和IL-1β）发挥抗抑郁作用，从而通过血脑屏障改变中枢神经系统的细胞因子，并影响脑小胶质细胞。作为中枢神经系统中最重要的免疫细胞之一，小胶质细胞与一系列神经退行性疾病有关，并与神经炎症密切相关。
秋葵
秋葵处理增加了Barnesiella、拟杆菌和乳杆菌的相对丰度。此外，秋葵抑制toll样受体4的表达、NF-κB的核易位、高水平的促炎细胞因子和增强的丝裂原活化蛋白激酶信号传导。最终，秋葵达到了抗抑郁类型的效果。
柴胡疏肝散
柴胡疏肝散的主要成分皂苷A和D，在CUMS模型大鼠中发挥抗抑郁作用，恢复HPA轴的平衡，并通过提高肠道和海马促炎因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）的水平，减少神经炎症。
这些研究进一步证明，肠道微生物群可以通过调节细胞因子来影响大脑的神经系统。
其他
据报道，其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分通过调节细胞因子发挥抗抑郁作用，如下表所示。
中药对抑郁症患者细胞因子的影响
Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023
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在临床实践中，抑郁症患者菌群的相对丰度与免疫力密切相关，这表明特定菌株有可能影响免疫力。因此，在未来，中医不仅可以治疗抑郁症，还可以通过肠道微生物群调节免疫系统，这可能对其他神经疾病具有良好的治疗效果。
临床上，有几种方法可以通过刺激神经通路来治疗抑郁症，如脑深部刺激（DBS）和迷走神经刺激（VNS）。然而，这些技术存在一些并发症，例如需要手术和术后恢复。
肠道微生物群通过迷走神经调节脑-肠轴信号。例如，长双歧杆菌NC3001通过迷走神经缓解焦虑样行为。柠檬酸杆菌(Citrobacter)通过调节迷走神经的活动产生焦虑-抑郁样行为。
▸中药通过调节迷走神经缓解抑郁症
因此，影响肠道的某些类型的中药，如四逆散（SNS）、柴胡温胆汤、柴胡桂枝方和桂皮方，通过调节迷走神经来影响抑郁样行为。
柴胡温胆汤通过调节迷走神经的活动来影响乙酰胆碱含量的变化，从而缓解抑郁症。
看起来，就缓解抑郁症而言，在调节迷走神经活动方面，使用中医药调理肠道微生物群，比直接使用药物更有效；这是一个值得进一步研究的研究方向。
▸中药通过调节脊髓损伤缓解抑郁症
抑郁症常伴有慢性疼痛，疼痛信号主要存在于脊髓通路；因此，脊髓在与抑郁症相关的神经通路中起着重要作用。研究发现，脊髓损伤可导致肠道生态紊乱；肠道菌群的重塑可能会恢复肠道功能。
在脊髓损伤中，益生菌复苏可以改善脊髓损伤。用抗生素治疗的小鼠表现出更严重的脊髓损伤。因此，中医可以通过调节脊髓通道的活动来调节肠道微生物群以缓解抑郁症。
中医作用于多种神经通路，并在多个层面治疗抑郁症。它们不仅在抑郁症的快速治疗中发挥作用，还可以缓解与抑郁症相关的并发症。因此，中医显示出巨大的潜力。然而，中医治疗的手段五花八门，以上主要是服用各种药剂，其他还有包括食疗、针灸、太极、按摩等。
● 针灸影响肠道菌群
研究表明，针灸可以通过对胃肠动力、分泌和免疫的调节影响肠道菌群。
研究人员通过针刺应激性胃溃疡模型大鼠的百会、中脘、足三里穴位，结果表明，针刺能够有效改善应激性胃溃疡引发的胃黏膜损伤，可能与增加的菌群多样性，促使紊乱的肠道菌群水平回调有关。
研究人员对实验组溃疡性结肠炎的患者应用益阳愈溃汤结合针刺治疗，对照组仅给予益阳愈溃汤，治疗后实验组双歧杆菌、乳酸杆菌等优势菌种均高于对照组。
另外有研究人员认为早期针刺对中风患者的干预不仅可以促进神经功能的恢复，并可以有效降低中风后抑郁症的发病率，说明中医针灸治疗与肠道菌群也有某种联系，更有利于对肠道菌群的研究，从而拓宽抑郁症治疗的新方法和思路。
很少有研究报道了中药制剂在抑郁症临床治疗中的毒性。
柴胡皂苷D是柴胡中的主要生物活性成分，具有抗抑郁、肝毒性、神经毒性、溶血性和心脏毒性作用。因此，应注意中药配方中柴胡的用量。
黄芩苷在肠道中作为黄芩素代谢。黄芩苷在HepG2细胞中显示出比黄芩素更高的毒性，但肠道微生物群产生的黄芩苷代谢产物的毒性低于黄芩苷本身。因此，黄芩苷生产工艺应进一步优化，以治疗抑郁症。
开心散导致白细胞和淋巴细胞以及血糖水平升高，尽管所有患者在治疗30天后均表现出正常水平。因此，口服开心散被认为是相对安全的。
甘麦大枣汤与治疗抑郁症的不良反应有关，如口干、便秘、失眠和易怒。
补骨脂及其主要生物活性成分具有抗抑郁作用，但临床前安全性研究揭示了未知化合物和机制对肝脏和生殖系统的毒性作用。
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一般来说，中药配方不会刺激肝脏或肾脏，也不会损害胃肠道。与西医使用的抗抑郁药物相比，中医药治疗抑郁症的副作用一般较少，不会产生依赖或成瘾，疗效稳定，从而防止治愈后复发。
人体大多数疾病都与肠道有关，肠道菌群调节越来越被认为是疾病的立足点和突破口。
从中医的角度来看，人的各个器官并不是独立存在的，而是相互联系的，共同影响着全身的生理机能。中医擅长于动态和整体上把握疾病的发生发展，这与肠道菌群反映人体健康动态的理念不谋而合。
通过监控肠道菌群的动态预测易感疾病，并运用其与人体自身的共生关系和个体化的生物学特征，使中医在疾病诊治中突出整体观和辨证论治的优势。
抑郁症的发病机制尚不确定，单胺、神经营养因子、神经递质和肠道菌群被认为参与了抑郁症的发展。抑郁症研究的重点已经从大脑转移到其他系统，微生物群-肠-脑轴可通过形成复杂的内分泌、神经、免疫炎症的生物学免疫机制，在影响抑郁症的发生发展中发挥重要作用。
中药通过非常复杂的机制调节肠道功能。虽然中药调节肠道菌群的机制没有完全摸透，但其显著疗效已经受到越来越多的关注。中医身心一体观的临床实践经验在防治抑郁症方面具有潜在优势。
中药与肠道菌群之间抗抑郁的关系不仅仅有中药对于肠道菌群的影响, 还有肠道菌群对中药成分代谢和促进吸收的作用等值得探索。
目前仍需进行大量的研究以探寻中药与肠道菌群之间的相互作用，这对于研究抑郁症的发病机制和抗抑郁新药研发有深远意义。结合中医药理论，以肠道菌群为靶点，开发中药新药研究，将为中医药防治抑郁症提供新的思路和治疗方案。
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谷禾健康
随着大家陆续“阳康”，大家逐渐恢复以往的生活，城市的烟火气回来了。
然而阳康后真的万事大吉了吗？
还是有很多朋友处于这样的状态：感觉恢复了，又好像没有完全恢复，身体多少有点不适，开始关心：
这种新冠肺炎后遗症，也就是临床上常说的“长新冠”，已经成为部分人不得不面临的事实。
“长新冠”是一种多系统疾病，据估计，全球至少有 6500 万人患有长新冠，病例每天都在增加。由于许多未记录在案，这个数字实际可能要高得多。
“长新冠”与所有年龄段和急性期疾病严重程度相关，许多患者在多个器官系统中经历了数十种疾病，包括心血管、血栓、脑血管疾病、2型糖尿病、自主神经功能障碍等。基于对其超过 2 年的研究，如果不采取行动任其发展，很大一部分患有长新冠的人可能会有严重后果。
新出现的临床前和临床研究表明，肠道微生物群可能有助于理解 COVID-19 的发病机制和疾病结果；SARS-CoV-2 感染与肠道微生物群的改变有关，并与炎症和免疫反应相关。
本文基于多篇文献报道，主要介绍关于“二次感染”以及“长新冠”问题的最新研究进展，同时也着重介绍了多种与新冠恢复期调理相关的干预措施。
本文由于篇幅较长，主要分为上、中、下三大篇章，主要包括以下内容：
上篇： 关于“二次感染”
中篇： 关于“长新冠”
下篇： 关于“干预措施”
上 篇
关于 “二次感染”
已经阳康的朋友，可能关心会不会马上又来一波，出现“二次感染”？
我们先了解一下，二次感染指的是什么？
“二次感染” 也叫“再感染”或者“重复感染”，是指一个人感染了新冠之后，经过足够的时间，然后再次感染。一般而言，如果一个人在第一次阳性检测后 90 天或更长时间再次检测呈阳性，则被视为二次感染。
注：也有部分研究定义间隔>30天。
再感染后可能出现临床症状，患者因核酸载量高而具有传染性。
与没感染过的人群相比，已经感染过的人群再感染风险低87%
先看一组数据：
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一项Meta分析综合了先前感染SARS-CoV-2人群再感染风险的全球证据：先前感染SARS-CoV-2的人可能会再次感染，他们的感染风险比之前没有感染的人低。
SARS-CoV-2再感染发病率为：
0.7 / 10,000人日(标准差0.33).
以前感染过的人比从未感染过的人再次感染的可能性低87%（HR = 0.12）。
注：该研究荟萃分析和系统审查分别包括11项研究和11份病例报告（样本量都不小于100）。
看到这里是不是觉得可以放心了，再次感染的概率很低？
并不一定。需要注意的是，该研究虽在近期发表，但研究的数据是基于出现在2021年4月及之前的毒株，当时奥密克戎变种尚未出现。
研究表明，奥密克戎变异株的免疫逃逸，导致比其他变异株具有更高的传播。那么，有没有关于奥密克戎毒株的数据？
有。
与感染过德尔塔毒株的人群相比，在奥密克戎阶段，再感染风险显著高于德尔塔时期
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一项回顾性观察性研究，分析来自意大利北部利古里亚地区的感染者，在研究期间（2021年9月至2022年5月），利古里亚记录了335117例SARS-CoV-2感染病例，其中15715例再次感染。在奥密克戎阶段（从2022年1月3日开始占主导地位），再感染的风险是德尔塔阶段的4.89倍（p<0.001）。
其他也有来自意大利的研究（2021年8月至2022年3月）认为，奥密克戎时期的再感染风险比德尔塔时期高18倍。
DOI: 10.2807/1560-7917.ES.2022.27.20.2200372
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英国爱丁堡大学的研究人员发现，奥密克戎变异株的可能再感染率约为德尔塔变异株的10倍。
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来自圣保罗大学医院281名医护人员的再感染率（2020年3月10日至2022年3月10日）：
奥密克戎时期再感染率显著增加（0.8%到4.3%；相对风险5.45 [95%IC 3.80–7.81]；p < 0.001)
Guedes AR, et al., Sci Rep. 2023
关于奥密克戎再感染率上升的证据相当多，此处就不一一列举了。既往感染虽然可以在一定程度上防止新冠的再次感染，但对于奥密克戎来说，之前的抗体保护作用较弱，并且在一定期限后迅速减弱，接下来我们来看一下，既往感染的保护期限大概能维持多久。
队列研究证实，既往感染对奥密克戎变异株（BA.1、BA.2、BA.4 和 BA.5）再感染的保护作用低于对德尔塔和较旧变异株再感染的保护作用。
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50项研究共纳入118名再感染患者，从首次感染到再感染的最短时间为19日，最长为293日。
● 针对奥密克戎BA.1和BA.2毒株：
先前感染德尔塔变异株可将症状性感染的风险降低50%至67%.
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在丹麦的一项队列研究中，如果先前感染发生在3至6个月前，则对奥密克戎BA.1或BA.2的保护率为43.1%，如果先前感染至少发生在6个月前，则为22.2%.
● 针对奥密克戎BA.4和BA.5毒株：
BA.4 和 BA.5 这两个变体与 BA.2 的相似性高于 BA.1 菌株，携带着它们自己独特的突变，包括病毒刺突蛋白中 L452R 和 F486V 的变化，这些变化可能会调整其锁定宿主细胞并避开某些免疫反应的能力。
对卡塔尔人群的分析提供了关于奥密克戎BA.4和BA.5防护的详细信息：
在未接种疫苗的人群中，既往感染奥密克戎BA.1或BA.2可使任何感染奥密克戎BA.4或BA.5的风险降低至少68.7%（CI，64.0%至72.9%），而如果先前感染发生在奥密克戎变异株出现之前，则仅为27.7%（CI，19.3%至35.2%）.
针对BA.4或BA.5免受BA.1或BA.2感染的保护作用在4个月内是强大的，但这种保护可能会迅速减弱。
关于再感染的风险和保护期限的研究
doi:10.7326/M22-1745
高龄和抑郁状态是奥密克戎再感染的危险因素
一项前瞻性队列研究，纳入了 933 名被诊断为 Omicron BA.2.2 感染且治疗后检测呈阴性的成年患者。
最终，683例符合标准，进行研究分析。
注：数据来源以及筛选标准：
患者来自四川省临水县，数据由四川省疾病预防控制中心提供。如果患者符合以下任何标准，则被排除在外：
感染前诊断为精神疾病，伴随需要住院治疗的严重疾病，以及交流障碍或拒绝参与。
在683名奥密克戎感染患者中，出院后30天内有116例再阳性，总体再阳性率为16.4%.
预测再阳性风险变量的单变量逻辑回归
DOI：10.3389/fpubh.2022.1014470
注：PHQ-9，患者健康问卷九。PHQ-9量表的总分范围为0至27分，其中0至5分表示没有抑郁，得分>5表示抑郁状态;评分越高，抑郁症状越严重。
比较分析显示：
慢性肾功能衰竭、心血管疾病、支气管肺病、神经病变和自身免疫性等疾病患者再感染的风险相对增加
来自意大利北部地区的数据显示：
女性个体的再感染风险比男性高17%（OR为1.17，95%CI为1.13-1.21，p <0.0001）
在再感染者中，60岁及以上患至少一种潜在慢性病人群的风险比其他年龄组高7倍。
在慢性心血管疾病中，心力衰竭和脑血管病变与再感染风险的相关性最高，风险为1.24（95%CI为1.04-1.47，p = 0.0184）和1.49（95%CI为1.29-1.71，p <0.0001）是 未再感染个体的1.24倍（95%CI为1.29-1.71，p 0.0001）.
在慢性肾衰竭患者中，接受透析的患者再感染风险几乎高出 3 倍（OR 为 2.77，95% CI 为 1.76–4.38，p < 0.0001）.
与未再感染者相比，哮喘和呼吸衰竭/氧疗患者的再感染风险分别增加 1.17 倍（95% CI 为 1.05 –1.33，p = 0.0070）和 1.67 倍（95% CI 为 1.23–2.25，p = 0.0009）.
在神经病变患者中，癫痫患者、帕金森病和阿尔茨海默病的再感染风险几乎是未再感染个体的两倍。
痴呆患者的风险大约高出四倍（OR为3.71，95%CI为3.04-4.52，p <0.0001）.
在患有自身免疫性疾病的个体中，桥本甲状腺炎是再感染个体中最相关的疾病（OR为1.19，95%CI为1.00-1.44，p = 0.0479)
2021年9月至2022年5月期间与SARS-CoV-2再次感染患者有关的主要合并症的详细信息：
doi: 10.3390/vaccines10111885
此外，2022年发表的一篇系统评价报告了2019年12月1日至2021年9月1日的数据，发现高血压和肥胖是再感染患者中最常见的，其次是终末期肾衰竭、哮喘、慢性阻塞性肺病、痴呆、血脂异常和2型糖尿病。
其他研究也报道，终末期肾衰竭、高血压、糖尿病、慢性呼吸系统疾病、肝病和心血管疾病病史患者的再感染风险更高。
二次感染依然有症状
大多数再感染患者表现出临床症状，只有少数研究报告患者在第一次和继发感染时均无症状。
其他包括50项研究的数据显示再感染患者特征：
注：以上数据是2019年12月1日至2021年9月1日期间的研究
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二次感染相对首次感染严重程度有所减轻
韩国疾病控制和预防局于2020年1月20日至2022年5月7日在流行病学调查中通过综合系统报告的新冠肺炎病例数据库与健康保险审查和评估服务系统合并。使用具有二项分布的广义线性模型估计二次感染发作时与一次感染时的严重性比值比（SOR）。
结果发现，在所有患者中，再次感染的SOR为0.89（95%置信区间[CI]:0.82–0.95），与首次感染发作相比，严重程度有所减轻。
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一项研究显示，截至 2022 年 11 月 9 日，估计 94%（95% CrI，79%-99%）的美国人口至少感染过一次 SARS-CoV-2。
2022年11月针对SARS-CoV-2感染和重症的有效保护大大高于2021年12月
结果发现，2022年11月9日，在美国，对奥密克戎变异株SARS-CoV-2感染的保护估计为63%(51%-75%)，对重症的保护率为89%（83%-92%）.
11 月的人口免疫力高于最初奥密克戎激增后立即出现的情况。
对二次感染后的重症情况，不同研究结果不一致。
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发表在《Nature Medicine》的一项研究建立了一个包括5819264人的队列，其中SARS-CoV-2感染者（n = 443588）、再感染（两次或多次感染，n = 40947）和非感染对照（n = 5334729). 使用逆概率加权生存模型来估计死亡、住院和事件后遗症的风险和6个月的负担。
结果发现，与无再感染相比，再感染增加了死亡风险（危险比（HR） = 2.17，95%置信区间（CI）1.93–2.45），住院风险（HR = 3.32，95%可信区间3.13-3.51）和后遗症风险，包括肺部、心血管、血液学、糖尿病、胃肠道、肾脏、精神健康、肌肉骨骼和神经系统疾病。无论疫苗接种状况如何，风险都很明显。
Bowe B, et al., Nat Med. 2022
风险在急性期最为明显，但在6个月后持续存在。与未感染的对照组相比，反复感染的累积风险和负担随着感染次数的增加而增加。
注：该研究数据主要来自美国退伍军人事务部国家医疗保健数据库，选取时间在2020年3月1日至2022年4月6日期间。退伍军人事务部的人口大多由老年人和男性组成，该队列也包括 10.3% 的女性，12% 在 38.8 岁以下（2021 年美国人口的中位年龄）。
关于未来：
英国牛津大学研究病毒进化的科学家认为，奥密克戎及其分支继续占据主导地位的时间越长，慢性感染产生全新变种的可能性就越小。
流行病学研究表明，连续的 COVID-19 浪潮正在变得温和。但这种趋势不应该被视为理所当然。
随着全球对反复接种疫苗和感染后免疫力的增强，研究人员预计 SARS-CoV-2 浪潮的频率将会放缓。
也有研究人员认为，SARS-CoV-2 的一个可能未来是，随季节起伏，通常在冬季达到顶峰，通常每三年左右重新感染一次。
关于其带来的症状是否会越来越轻等问题，研究人员还将持续关注。
总的来说，COVID-19疫情是一个高度动态的全球事件，各种流行病学驱动因素随着时间的推移而变化（包括新变异株的出现、疫苗吸收的增加和免疫力的减弱等各种因素），再感染的流行病学及其健康后果也可能随着时间的推移而改变。
对于已经感染过一次的人来说，继续保持警惕，降低再感染的风险，对于整体健康来说可能很重要。
以上是针对阳康后担心自己是否会二次感染的朋友的问题，然而也有一些朋友到现在，仍然觉得身体没有完全恢复，那就要考虑新冠可能带来的后遗症，也就是临床上说的“长新冠”，接下来章节，我们来了解一下关于“长新冠”及其持续时间，什么人群容易发生，会影响哪些器官功能，具体形成机制，与肠道菌群的关联等。
中 篇
关于“长新冠”
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“长新冠”是如何定义的？
2021年10月，世界卫生组织将其定义为：
有疑似或确诊新冠感染史，通常发生于起病三个月后，症状通常至少持续两个月，且不能被其他诊断所解释的症状。
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“长新冠”会有哪些表现？
常见症状包括：
也包括其他一些症状，通常或多或少会影响日常生活。
症状可能是：
从新冠急性发作初步恢复后新出现的症状；
也可能从最初的疾病中持续存在；
也可能随着时间的推移而波动或复发。
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“长新冠”什么时候发生发展？持续多长时间？
症状的发作和时间过程因个体和症状类型而异。
神经系统症状通常延迟发作数周至数月：在有认知症状的参与者中，43%的人报告在COVID-19至少1个月后才出现认知症状，延迟发作与年龄较轻有关。一些神经认知症状会随着时间的推移而恶化，并且往往会持续更长时间。而胃肠道和呼吸道症状更容易解决。
关节、骨骼、耳朵、脖子和背部的疼痛在1年时比2个月时更常见，感觉异常、脱发、视力模糊以及腿、手和脚肿胀也是如此。
麻痹症在初次感染后平均3个月发病；与其他神经认知症状不同，它通常会随着时间的推移而减少。
很少有长新冠患者能够完全康复，一项研究发现，在最初感染2个月后出现症状的患者中，85%在症状出现1年后出现症状。尽管ME/CFS和自主神经障碍的诊断通常是终身的，但未来的预后仍不确定。
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有多少人会患“长新冠”？
据保守估计，全世界至少有 6500万 人患有长新冠，病例每天都在增加。
注：有许多未登记病例，这个数字实际上可能要高的多。
据估计，非住院病例的发病率为10-30%，住院病例为50-70%，接种疫苗病例为10-12%。
长冠肺炎与所有年龄段和急性期疾病严重程度相关，36岁至50岁之间的确诊率最高，大多数长冠肺炎病例发生在患有轻度急性疾病的非住院患者中，因为该人群占新冠肺炎总病例的大多数。
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哪些人群更有可能患“长新冠”？
风险因素可能包括：
注：三分之一的长期 COVID 患者没有确定的原有疾病。
COVID-19 可能对任何患者产生长期影响，包括无症状或轻症患者。相比儿童和青少年，“长新冠”看起来在成人中更为常见。
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“长新冠”的发病机制？
简单来说，潜在机制包括：
DOI: 10.1038/s41579-022-00846-2
以上是关于“长新冠”的一些基本科普，具体关于“长新冠”带来的多种不良后果，需要关注的疾病，形成机制，与菌群的关联等，我们将在接下来的小节详细介绍。
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长新冠包括多种不良后果，常见的新发疾病包括：心血管、血栓和脑血管疾病， 2型糖尿病、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）和自主神经功能障碍，体位性心动过速综合征 （POTS）.
长新冠症状及其对多种不同病理器官的影响
Davis HE, et al., Nat Rev Microbiol. 2023
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血管问题和器官损伤
SARS-CoV-2会损害许多器官系统。在不同组织中已经证明的损伤主要归因于免疫介导的反应和炎症，而不是病毒对细胞的直接感染。
循环系统破坏包括内皮功能障碍和随后的下游影响，以及深静脉血栓形成、肺栓塞和出血事件的风险增加。
微凝块-> 促进血栓形成
在急性新冠肺炎和长冠肺炎中检测到的微凝块有助于血栓形成，在长新冠中也发现了血细胞大小和硬度的长期变化，有可能影响氧气输送。感染18个月后，长新冠患者的血管密度长期降低，特别影响小毛细血管。
心血管疾病风险增加
对美国退伍军人事务部数据库的分析显示，SARS-CoV-2感染1年后超过150000人患多种心血管疾病的风险显著增加，包括心力衰竭、心律失常和中风，与最初出现新冠肺炎的严重程度无关。
持久的心脏异常
心脏MRI研究显示，在100名既往有新冠肺炎发作史的患者中，78%的患者（感染后平均71天进行调查）和58%的长期冠状病毒感染者（感染后12个月进行研究）存在心脏损害，这增强了心脏异常的持久性。
新冠与多器官损害有关
除了心脏之外，新冠还与其他多种器官受损相关。
一项针对低风险个体的前瞻性研究，观察了心脏、肺、肝脏、肾脏、胰腺和脾脏，发现201名患者中70%至少有一个器官受损，29%有多个器官受损。
在同一研究小组对536名参与者进行的一项为期一年的随访研究中，研究作者发现，59%的人有单器官损伤，27%的人有多器官损伤。
一项针对VA数据的专门肾脏研究，包括89000多名患有新冠肺炎的患者，发现许多肾脏不良结果的风险增加。
另一项VA数据分析，包括181000多名患有新冠肺炎的患者，发现感染也会增加2型糖尿病的风险。
长新冠患者的心血管疾病风险增加，此外，器官损伤似乎是持久的，长期影响仍然未知。
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神经和认知系统
神经和认知系统的症状是长新冠的主要特征，包括感觉运动症状，记忆丧失、认知障碍、感觉异常、头晕和平衡问题、对光和噪音的敏感性、嗅觉或味觉丧失（或幻觉）以及自主神经功能障碍，影响日常生活。长新冠的前庭听觉表现包括耳鸣、听力损失和眩晕。
认知障碍程度，类似酒驾上限
一项荟萃分析中，在感染后12周，32%的新冠肺炎患者出现疲劳，22%的患者出现认知障碍。长新冠患者的认知障碍会使人衰弱，与英国酒后驾驶限制的醉酒程度或认知衰老10年的程度相同，并且可能会随着时间的推移而增加。
犬尿氨酸途径的激活可能与认知障碍相关
一项研究发现，16%的患者在感染后2个月出现，26%的患者在感染后12个月出现。犬尿氨酸途径的激活，特别是代谢产物喹啉酸、3-羟基邻氨基苯甲酸和犬尿氨素的存在，已在长新冠中确认，并与认知障碍相关。
部分患者可能没有意识到认知障碍
在新冠康复的个体中也发现了认知障碍，当使用客观与主观测量时，认知障碍的比率更高，这表明有一部分认知障碍患者可能没有意识到和/或报告他们的障碍。
认知障碍是一种独立于焦虑和抑郁等心理健康状况的特征
认知障碍在住院和非住院患者中发生率相似。一份有130多万新冠肺炎患者参与的报告显示，随着时间的推移，焦虑和抑郁等心理健康状况恢复正常，但认知障碍（脑雾）、癫痫、痴呆、精神病和其他神经认知疾病的风险增加至少持续了2年。
神经病理学的可能机制包括：神经炎症、凝血病和内皮功能障碍对血管的损伤以及神经损伤
长新冠患者脑脊液异常，年龄较小可能延迟发作
研究发现，患有长新冠的患者存在阿尔茨海默病样信号，脑和脑干代谢低下与特异性症状和长新冠患者中的异常脑脊液发现相关，且年龄较小与神经症状延迟发作相关。
长新冠患者——“化疗脑”
在最近的一份预印本中，轻度感染的长新冠患者的多线细胞失调和髓磷脂丢失，其小胶质细胞反应性类似于化疗，即“化疗脑”。
即使非住院患者，认知能力也可能下降
英国生物银行（UK Biobank）的一项研究，包括新冠流行前后相同患者以及对照组的大脑成像，显示眶额皮层和海马旁回（初级嗅觉皮层相关区域的组织损伤标志物）的灰质厚度减少，与对照组相比，即使是非住院患者，新冠后患者的大脑整体缩小，认知能力下降更大。
尽管该研究将新冠感染者与对照组进行了比较，但并不是特别长的新冠患者，这可能对长新冠的认知成分有影响。在中枢神经系统中发现了线粒体蛋白以及SARS-CoV-2刺突蛋白和核衣壳蛋白的异常水平。在长新冠中也发现了四氢生物蝶呤缺乏症和氧化应激。
眼睛不适？可能与病毒在视网膜感染和复制有关
在眼睛中，在长新冠患者中发现角膜小神经纤维丢失和树突细胞密度增加，瞳孔光反应显著改变，视网膜微循环受损。SARS-CoV-2可以在视网膜和大脑类器官中感染和复制。长新冠的其他表现包括视网膜出血、棉絮斑和视网膜静脉闭塞。
焦虑和抑郁人群比例上升
在爱尔兰，研究报告了20-28%的普通人群出现焦虑和抑郁症状，多达4%的人有自残或自杀的想法。而在2018年爱尔兰健康调查（一项全国性的代表性调查），结果显示，在新冠大流行之前，自我报告的抑郁和焦虑发生率为6%.
仓鼠模型：持续炎症与焦虑和抑郁行为相关
轻度感染的小鼠模型显示小胶质细胞反应性和CCL11水平升高，这与认知功能障碍和受损神经发生有关。
仓鼠模型表现出持续的炎症状态，包括T细胞和髓细胞活化、产生促炎细胞因子和干扰素反应，与仓鼠的焦虑和抑郁行为相关，在新冠肺炎患者的组织中发现了类似的转录特征。轻度疾病感染的非人灵长类动物表现出神经炎症、神经元损伤和凋亡、脑微出血、慢性低氧血症和脑缺氧。
血液皮质醇水平较低，持续症状超过1年
最近的报告表明，与对照组相比，长新冠患者的血液皮质醇水平较低，持续症状超过1年。肾上腺产生的低皮质醇应通过垂体产生的促肾上腺皮质激素（ACTH）来补偿，但事实并非如此，这支持下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调。这也可能反映了潜在的神经炎症过程。此前，ME/CFS患者的皮质醇水平较低。
注：ME/CFS——肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征，是一种多系统神经免疫性疾病。将在下一小节详细阐述。
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ME/CFS、自主神经功能障碍和相关疾病
ME/CFS通常在病毒或细菌感染后发病。标准包括至少6个月的“疾病前从事职业、教育、社会或个人活动的能力大幅降低或受损”，伴随着无法通过休息缓解的严重疲劳，以及运动后不适、睡眠不足和认知障碍或直立不耐受（或两者兼有）。
高达75%的ME/CFS患者不能全职工作，25%的人患有重度ME/CFS，这通常意味着他们卧床，对感官输入极度敏感，并依赖他人照顾。
大约一半的长新冠患者符合ME/CFS标准
许多研究人员评论了ME/CFS与长新冠之间的相似性；据估计，大约一半的长新冠患者符合ME/CFS标准，在测量运动后不适的主要ME/CFS症状的研究中，大多数长新冠患者报告经历了运动后不舒服。
一项对长新冠患者和ME/CFS患者的直立压力的研究发现，与健康个体相比，两组患者的血流动力学、症状和认知异常相似。
• ME/CFS中一致的异常发现
包括自然杀伤细胞功能减弱、T细胞衰竭和其他T细胞异常、线粒体功能障碍以及血管和内皮异常，包括红细胞变形和血容量减少。
其他异常包括运动不耐受、耗氧量受损和无氧阈值降低，以及代谢异常，包括脂肪酸和氨基酸的使用改变。还观察到神经功能改变，包括神经炎症、脑血流减少、脑干异常和心室乳酸水平升高，以及眼睛和视力异常。反应性疱疹病毒（包括EBV、HHV-6、HHV-7和人巨细胞病毒）也与ME/CFS相关。
• 长新冠患者中观察到上述这些发现
长新冠研究发现，线粒体功能障碍包括线粒体膜电位丧失和可能的线粒体代谢失调、脂肪酸代谢改变和线粒体依赖性脂质分解代谢失调，与运动不耐受、氧化还原失衡、运动不耐受和氧提取受损的线粒体功能障碍一致。
研究还发现了内皮功能障碍、脑血流异常和代谢变化（即使是POTS症状减轻的长新冠患者）、广泛的神经炎症、疱疹病毒重新激活、红细胞变形以及其他地方讨论的许多发现。不仅在长新冠患者中，而且在ME/CFS患者中也发现了微裂纹和过度活化的血小板。
自主神经障碍，特别是POTS，通常与ME/CFS共病，也常伴有病毒性发作
POTS与G蛋白偶联的肾上腺素能受体和毒蕈碱乙酰胆碱受体自身抗体、血小板储存库缺陷、小纤维神经病变和其他神经病变有关。POTS和小纤维神经病变通常在长新冠中发现，一项研究发现67%的长新冠队列中存在POTS。
注：POTS——体位性心动过速综合征，一种随着姿势的改变而心率增加的情况，例如躺着坐起来或站着。这会导致头晕或昏厥。
肥大细胞激活综合征也通常与ME/CFS共病
与新冠前患者和对照组相比，长新冠患者肥大细胞激活综合征症状的数量和严重程度显著增加，组胺受体拮抗剂可改善大多数患者的症状。
注：肥大细胞活化综合征(MCAS)是一种由肥大细胞异常活化导致的慢性多系统性疾病.肥大细胞广泛分布于胃肠道，因此MCAS易累及胃肠道并出现相应症状。
其他可能共病的疾病
其他通常与ME/CFS共病的疾病包括结缔组织疾病，包括Ehlers–Danlos综合征和高移动性、神经矫形脊柱和颅骨疾病以及子宫内膜异位症。
长新冠中观察到与ME/CFS，自主神经障碍，肥大细胞激活综合征等疾病类似的发现，其他疾病也可能与长新冠合并。应进一步探讨病毒后条件与这些条件的重叠。
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生 殖 系 统
长新冠中经常报告对生殖系统的影响。与无冠状病毒病史的女性以及患有新冠肺炎但不长时间冠状病毒的女性患者相比↓↓↓
患长新冠的女性更有可能发生月经改变
月经和月经前一周已被患者确定为长新冠症状复发的诱因。
在新冠肺炎患者中观察到卵巢储备下降和生殖内分泌紊乱，初步理论表明SARS-CoV-2感染会影响卵巢激素的产生和/或子宫内膜反应，因为卵巢和子宫内膜组织中ACE2受体丰富。
与那些没有月经变化的人相比，同时患有新冠和月经改变的人更容易出现疲劳、头痛、身体疼痛和气短，最常见的月经变化是月经不规律、经前症状增加和月经不频繁。
ME/CFS与多种妇科疾病存在关联
对ME/CFS的研究表明，ME/CFS与经前焦虑障碍、多囊卵巢综合征、月经周期异常、卵巢囊肿、绝经早期和子宫内膜异位症之间存在关联。妊娠、产后变化、围绝经期和月经周期波动会影响ME/CFS，并影响代谢和免疫系统变化。长新冠的研究应该关注这些关系，以更好地理解病理生理学。
病毒在阴茎组织中的持续存在，勃起功能障碍的风险也增加
这可能是由内皮功能障碍引起的。在一项研究中，与对照组相比，长新冠患者的精子计数、精液体积、活力、精子形态和精子浓度受损，并与细胞因子水平升高以及精液中胱天蛋白酶8、胱天蛋白酶9和胱天蛋白酶3的存在相关。
长新冠患者女性月经变化（月经不规律等），更容易出现疲劳，头痛等症状，男性精子质量变化，长期影响仍需进一步研究。
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呼吸系统
呼吸系统疾病是长新冠的常见表现型，在一项研究中，新冠肺炎幸存者的发病率是普通人群的两倍。
呼吸短促和咳嗽是最常见的呼吸道症状，分别在40%和20%的长新冠患者中持续至少7个月。
几项包括长新冠患者的非住院患者的影像学研究显示了肺部异常，包括空气潴留和肺部灌注。
对感染后3-6个月的患者进行的免疫学和蛋白质组学研究表明，气道中的细胞凋亡和上皮损伤，但血液样本中没有。
进一步的免疫学特征比较了长新冠肺炎患者和新冠肺康复者，发现肺功能下降、全身炎症和SARS-CoV-2特异性T细胞之间存在相关性。
doi: 10.3389/fimmu.2021.686029
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胃肠道系统
长新冠的胃肠道症状包括恶心、腹痛、食欲不振、胃灼热、便秘等。
持续的呼吸道和神经系统症状都与特定的肠道病原体有关。
SARS-CoV-2 RNA存在于新冠肺炎患者的粪便样本中，一项研究表明，12.7%的参与者在新冠肺炎确诊4个月后粪便中持续存在，3.8%的参与者在确诊7个月后持续存在。大多数感染7个月后出现长新冠症状和炎症性肠病的患者在肠粘膜中存在抗原持久性。
与没有长新冠或SARS-CoV-2阴性对照的患者相比，长新冠肺炎患者的血浆中发现了来自肠道和/或肺上皮的较高水平的真菌易位，可能会诱导细胞因子的产生。
长新冠患者的胃肠道症状可能与肠道菌群变化相关
与非新型冠状病毒肺炎对照组（疫情爆发前）相比，长新冠感染者中发现了较高水平的Ruminococcus gnavus和普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）和较低水平的普氏粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii），肠道失调持续至少14个月；低水平的产丁酸盐细菌与6个月时的长新冠密切相关。
将长新冠患者的肠道细菌转移到健康小鼠体内，导致小鼠认知功能丧失，肺部防御受损。
为什么长新冠患者的肠道菌群会发生变化？
胃肠道和呼吸道症状怎样将微生物群与SARS-CoV-2感染联系起来？
病毒是如何感染肠道的？
感染后的肠道菌群及宿主免疫会受到什么样的影响？
……
我们将在下一小节详细介绍。
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要了解病毒是如何感染，为什么会与肠道菌群相关联，我们来先从病毒的结构说起：
SARS-CoV-2是新冠肺炎的病原体。它是一种正向单链RNA病毒。它编码膜蛋白(M蛋白)、核衣壳蛋白(N蛋白)、刺突蛋白(S蛋白)和包膜结构蛋白(E蛋白)和多种非结构蛋白。
呼吸道胃肠道是人类微生物群的主要栖息地，也是SARS-CoV-2感染的目标
⇓⇓⇓
SARS-CoV-2病毒如何实现感染？
病毒利用表面的刺突蛋白和人体细胞上的ACE2（血管紧张素转化酶2）进行结合，从而实现感染。
在病毒体上，刺突蛋白(S蛋白)是包含S1和S2亚基的同源三聚体：
病毒劫持宿主细胞表面蛋白酶，如跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2），TMPRSS2反过来激活病毒S蛋白，切割ACE2受体，并促进病毒与宿主细胞膜的结合。
除了ACE2和TMPRSS2介导的进入外，SARS-Cov-2还可以利用宿主细胞的吞噬作用或内吞作用侵入某些免疫细胞类型，如巨噬细胞。
为什么SARS-CoV-2可感染肠道？
ACE2和TMPRSS2在呼吸道和胃肠道中强烈表达。由于后者与外部环境沟通，它们是SARS-CoV-2入侵的主要目标。
Wang B, et al., Signal Transduct Target Ther. 2022
SARS-CoV-2受体ACE2和TMPRSS2主要在呼吸道和胃肠道中表达，为微生物提供了许多合适的栖息地。
由于ACE2和TMPRSS2在胃肠道中高度表达，SARS-CoV-2也以肠道为靶点。一些研究报告称，新冠肺炎患者粪便样本中SARS-CoV-2病毒RNA呈阳性。
对一名新冠肺炎患者进行的活组织检查显示，SARS-CoV-2蛋白涂层存在于胃、十二指肠和直肠中。因此，SARS-CoV-2可感染肠道。
COVID-19的胃肠道和呼吸道症状将微生物群与SARS-CoV-2感染联系起来
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几项临床研究报告，11-39% 的 COVID-19 患者有胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛。
智利进行的一项研究报告称，在 7016 名 COVID-19 患者中，有 11% 表现出胃肠道症状。
在浙江的651例COVID-19患者中，8.6%表现出腹泻，4.15%表现出恶心或呕吐。
胃肠道症状与相对较高的住院风险和/或更高的疾病严重程度相关。在重症和/或危重患者中，疾病进展并引起并发症，例如急性呼吸窘迫综合征（ARDS），败血症，继发性病原体肺炎和终末期器官衰竭。
由于微生物群维持呼吸道和胃肠道稳态和健康，上述COVID-19相关症状可能将微生物群与SARS-CoV-2感染联系起来。
一些研究证实，肠道菌群有助于调节肠道免疫稳态和病原体感染。因此，肠道细菌可能对SARS-CoV-2感染的宿主免疫反应至关重要。
一些研究小组报告称，与新冠完全康复的患者相比，长新冠患者的肠道微生物群存在差异。在诊断时检测到微生物差异，但在6个月后被夸大。特别是，长新冠患者出院后，微生物群的丰富度没有恢复到正常状态。
持续的症状可能与免疫隔离组织中存在少量残余病毒有关，特别是身体中不受抗体直接保护的区域，如肠道。
一个重要的观察结果显示，病毒清除后，肠道失调持续了数月。与作为对照的健康个体相比，从新冠肺炎中恢复的患者在3个月时细菌多样性和丰富度降低，同时有益共生菌丰富度较低，机会性病原体丰富度较高。在随访6个月时，与对照组相比，COVID-19患者中双歧杆菌和瘤胃球菌的相对丰度显著降低(P < 0.001).
一项前瞻性研究追踪了香港106名新冠肺炎住院患者肠道微生物群的纵向动态，大约四分之三的患者在感染后6个月出现”长新冠”症状（通常是疲劳、记忆力差和焦虑）。
粪便样本的Shotgun宏基因组分析显示，与没有长新冠的个体和作为对照的健康个体相比，长新冠患者微生物多样性显著降低，细菌类型减少。
长新冠患者的Bacteroides vulgatus和Ruminococcus gnavus 的丰度增加，而P.prausnitzii的丰度减少。
有趣的是，与健康个体(n = 11)相比，PI-IBS患者(n = 11)的粪便样本中Bacteroides vulgatus也显示出6倍的升高；这一发现表明，Bacteroides vulgatus可能与长新冠和PI-IBS的发病机制有关。
注：因感染而导致的IBS被称为感染后肠易激综合征（PI-IBS）
doi: 10.1038/s41392-022-00986-0
此外，SARS-CoV-2感染后6个月出现呼吸道症状与Streptococcus vestibularis和Streptococcus anginosus等机会性致病物种的水平升高有关。
而疲劳和神经精神症状与医院内病原体有关，如：Clostridium innocuum 和 Actinomyces naeslundii。
在脱发患者中，产丁酸盐细菌显著减少，某些细菌，如Bifidobacterium pseudocatenulatum和F. prausnitzii，与长新冠的发展具有最大的负相关。入院时的细菌种类，包括长双歧杆菌（B.longum）和Blautia wexlerae，与6个月时长新冠的发展呈负相关，这意味着这些细菌在恢复期具有潜在的保护作用。
相比之下，在长新冠患者中富集的菌有：
Atopobium parvulum
Actinoomyces johnsonii
Actinomyces sp. S6 Spd3
这些发现表明，一个人在感染时的肠道微生物组组成能会影响其对新冠长期并发症的敏感性。尽管如此，这些变化可能代表长新冠的反应性变化，未来的研究需要包括从感染到症状发展的非住院患者的前瞻性纵向研究，以描述肠道菌群失调对长新冠症状的确切影响。
持久战——免疫细胞数量变化
针对患有轻度急性新冠肺炎的长冠肺炎患者的免疫失调进行的研究发现，T细胞改变，包括耗尽的T细胞、CD4+和CD8+效应记忆细胞数量减少以及中央记忆细胞PD1表达升高，持续至少13个月。
研究还报道了高度活化的先天免疫细胞，缺乏初始T细胞和B细胞，I型和III型干扰素（IFN-β和IFN-λ1）的表达升高，持续至少8个月。
一项综合研究将长新冠患者与未感染者和无长新冠的感染者进行了比较发现，在感染后中位数14个月，长新冠患者的非经典单核细胞、活化B细胞、双阴性B细胞以及分泌IL-4和IL -6的CD4+ T细胞数量增加，常规树突状细胞和T细胞数量减少，皮质醇水平降低。
疲劳和神经认知功能障碍可能与细胞因子变化和EBV再激活相关
细胞毒性T细胞的扩增已被发现与长冠的胃肠道表现有关。更多的研究发现细胞因子水平升高，特别是IL-1β、IL-6、TNF和IP10，最近的预印本报道了CCL11水平的持续升高，这与认知功能障碍有关。
在长新冠患者中发现了包括EBV和HHV-6在内的反应性病毒（已在ME/CFS45中发现），并导致线粒体断裂，严重影响能量代谢。最近的一份预印本报告，在长新冠患者中，EBV再激活与疲劳和神经认知功能障碍相关。
抗体生成量低，可预测长新冠
几项研究表明，在新冠肺炎急性期，无论是住院患者还是非住院患者，SARS-CoV-2抗体生成量低或无，以及其他免疫反应不足，都可以预测6至7个月后长新冠。
这些不足的免疫反应包括IgG的低基线水平、受体结合域和刺突特异性记忆B细胞的低水平、核衣壳IgG的低水平和刺突特异性IgG的低峰值。
在最近的一份预印本中，发现严重长新冠患者的CD4+T细胞和CD8+T细胞应答较低或缺失，另一项研究发现，与无长新冠的感染对照组相比，长新冠患者的CD8+T淋巴细胞表达CD107a的水平较低，核衣壳特异性干扰素-γ-产生的CD8+T细胞下降。
二次感染可能与抗体水平低相关
长新冠患者体内高水平的自身抗体与保护性新冠肺炎抗体呈负相关，这表明高水平自身抗体的患者更有可能发生突破性感染。
SARS-CoV-2病毒在肠道内反弹，可能是由于病毒持续存在，也与受体结合域IgA和IgG抗体的水平较低和产生较慢有关。
长新冠驱动因素：病毒持续存在
一些报告指出，病毒持续存在可能是长新冠的驱动因素；在生殖系统、心血管系统、大脑、肌肉、眼睛、淋巴结、阑尾、乳腺组织、肝组织、肺组织、血浆、粪便和尿液中发现了病毒蛋白和/或RNA。胃肠道活检后的多份报告表明存在病毒，提示某些患者体内存在持久性病毒库。
ACE2——病毒感染人体细胞的“钥匙”
前面我们已经知道，病毒利用表面的刺突蛋白和人体细胞上的ACE2（血管紧张素转化酶2）进行结合，从而实现感染，可见，ACE2作为病毒进入的一个入口点，扮演者重要的角色。
ACE2能做什么？
ACE2在肾素-血管紧张素系统（RAS）中起主要作用，除此之外，其活性在肺部也有作用，因为它通过抑制des-Arg9-缓激肽调节缓激肽1受体信号传导，从而减少血管舒张和血管通透性。
ACE也在肠道肠细胞中表达，它可以调节微生物生态、先天免疫和饮食氨基酸稳态。
ACE2亦敌亦友
ACE2在肺部的保护作用可能是COVID-19中的一把双刃剑：
ACE2在肾素-血管紧张素系统（RAS）中的作用以及严重急性呼吸综合征SARS-CoV-2诱导的细胞表面ACE2表达下调的机制如下：
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047049
ACE2平衡肾素-血管紧张素系统的2个轴：
➭ 增加的ACE2促进保护性ACE2/Ang 1-7/MASR
➭ ACE2的丢失导致向以ACE/血管紧张素II（Ang II）/AngII受体1型（AT1）受体轴（AT1R）过度活性为特征的疾病状态转变。
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047049
SARS-CoV-2的病毒刺突糖蛋白与细胞表面ACE2相互作用，并通过内吞作用一起内化，导致表面ACE2表达降低。ACE2的丢失导致Ang II的积累，Ang II通过AT1受体也上调ADAM17，导致细胞表面ACE2的进一步裂解。
肠道微生物群对肠道ACE2表达的影响？
动物研究中，无菌小鼠的肠道和肺部ACE2表达水平明显高于常规小鼠。以不同微生物群定殖的促性腺激素小鼠显示出肠道ACE2表达的可变性，这可能部分归因于微生物组编码的蛋白酶和肽酶类型的差异。
2021发表的一项研究确定了调节肠道ACE2表达的转录因子，包括已知受肠道微生物群调节的GATA4。这些数据表明，肠道微生物群可能在调节ACE2表达中发挥作用。
特定肠道菌群抑制ACE2表达
在小鼠模型中，特定的细菌种类，如多氏拟杆菌（Bacteroides dorei）和长双歧杆菌，可以抑制结肠ACE2的表达。
与小鼠结肠ACE2表达下调相关的四种拟杆菌显示出显著性差异（P < 0.05），与粪便SARS-CoV-2载量呈负相关。
“阳”之前肠道菌群已经异常，促进易感性
死于新冠肺炎的高危人群通常是那些患有糖尿病、心血管疾病和肥胖症等共病的人群，这些疾病也与微生物异常有关，其特征是细菌多样性减少。
这一发现表明，感染前的肠道微生物群可能促进宿主对SARS-CoV-2和ACE表达的易感性。
拟议的感染前、中、后肠道菌群变化模型及新冠措施如何影响人一生中的菌群多样性
Zhang F, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Oct
a、在新冠疫情之前，健康个体的肠道微生物群以“生态平衡”为特征，这是一个具有丰富微生物多样性的平衡肠道生态系统。
而某些个体，包括老年群体和患有炎症性肠病、糖尿病、心血管疾病和肥胖等慢性病的个体，肠道生态系统发生了变化，微生物多样性降低，肠道微生物组成失调可能导致严重急性呼吸综合征SARS-CoV-2感染的易感性增加，新冠肺炎严重程度增加，临床结局恶化和/或新冠肺炎疫苗反应降低。
b、在疫情期间，急性新冠感染与持续的肠道微生物群组成变化、短链脂肪酸生物合成受损和色氨酸代谢紊乱有关。
最初感染中出现的功能障碍也与急性后新冠肺炎综合征有关，包括慢性呼吸道症状（例如咳嗽或气短）、心血管症状（例如胸痛或心悸）、胃肠道症状（例如食欲不振或腹泻）、神经精神症状（例如焦虑或失眠）、肌肉骨骼症状（例如关节疼痛或肌肉无力）和皮肤病症状（例如皮疹或脱发）。
在急性新冠肺炎疫情后阶段，肠道微生物群持续受到破坏，其特征是产短链脂肪酸的细菌粪杆菌、真杆菌和Roseburia持续耗竭。急性期肠道菌群组成的改变也与多器官急性后新冠肺炎综合征有关。
c、除了大流行之外，现有的疫情控制做法，包括严格执行社交距离、广泛的卫生消毒措施、定期接种疫苗和限制旅行，可能会对婴儿的微生物组多样性产生负面影响，并对肠道中的早期细菌定植产生重大影响，对疾病风险产生未知后果。
需要做更多的工作来调查和确认新冠、微生物群丧失和未来疾病风险之间的潜在联系。未来导致微生物损失的感染控制措施需要与促进微生物多样性的战略相平衡，以确保子孙后代的健康益处。
迄今为止，大多数临床研究表明 SARS-CoV-2 感染与肠道菌群改变之间存在关联，但尚不清楚肠道菌群改变是感染的原因还是影响。
为此研究人员提出了两种假设，并推断了相应的机制。
SARS-CoV-2感染 ▬► 肠道菌群失调
那么研究人员假设了 SARS-CoV-2 可导致肠道菌群失调，推断了几种可能的机制：
1） SARS-CoV-2侵入肺部可导致组织损伤，可以激活以NF-κB和TNF途径上调为特征的强促炎途径，激活模式识别受体（TLR、RLR、NLR），这些受体被先天免疫细胞识别，导致各种促炎细胞因子的释放。
或者肠道感染可导致肠道结构的直接损伤和肠上皮屏障的破坏，可能损害肠道通透性，并促进肠道炎症。
激活的全身炎症和肠道炎症可能导致破坏肠道微生物群平衡，导致：
• 机会病原体（例如肠杆菌科和肠球菌）的丰度增加
• 共生菌（例如Faecaliberium、Eubacterium和Roseburia）的丰度降低
关于Faecaliberium详见：
肠道核心菌属——普拉梭菌（F. Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌
关于Eubacterium 详见：
肠道核心菌属——优/真杆菌属（Eubacterium），你为什么要关心它？
关于Roseburia 详见：
2） SARS-CoV-2感染可下调肠上皮细胞管腔表面ACE2和B0AT1（分子ACE2伴侣）的表达，这可能促进病原菌的生长。
3） 一项体外研究发现SARS-CoV-2可能直接感染细菌。揭示了SARS-CoV 2 影响肠道微生物群的另一种可能机制。
肠道菌群特征 ▬► 严重程度和免疫反应
动物研究提供了证据，SARS-CoV-2感染可能在驱动肠道微生物群生态变化中发挥作用。
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当用SARS-CoV-2攻击恒河猴和食蟹猴的非人灵长类动物模型时：
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仓鼠模型能够重现人类严重新冠的一些特征：
研究人员提出SARS-CoV-2感染点的特定内在“微生物组特征”，可以通过几种假设机制影响感染的严重程度和宿主免疫反应：
i） 增加的机会性病原体可能会被先天性淋巴细胞进一步识别，并强化肠道促炎反应。
ii）机会性病原体和毒素可能转移到循环系统中，导致菌血症，加剧系统炎症和疾病严重程度。
iii）有益菌逐渐减少耗尽，可能会对免疫细胞的募集产生负面影响，如激活的粘膜相关不变性T细胞(MAIT)，从而影响呼吸道感染的易感性和严重性。
肠道菌群可能导致免疫反应功能失调和 COVID-19严重程度的潜在机制
Zhang F, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Oct
肠道菌群代谢产物
SARS-CoV-2感染与肠道微生物群的碳水化合物、脂质和氨基酸代谢改变有关。
——短链脂肪酸：合成受损
多项研究表明，COVID-19 患者的粪便样本中的短链脂肪酸生物合成受损。
在对66名新冠肺炎抗生素无效患者和70名未感染新冠的患者进行的宏基因组分析中，SARS-CoV-2感染患者的肠道微生物群合成短链脂肪酸的能力降低，这与疾病严重程度和血浆中促炎细胞因子IL-10和趋化因子CXCL10浓度升高呈负相关。
通过粪便代谢物的测量，19名与新冠相关的严重和/或危重疾病患者的粪便中短链脂肪酸（包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸）浓度持续下降。
短链脂肪酸可以激活免疫细胞的抗炎反应，抑制炎症信号通路，并保持肠道屏障的完整性，以防止肠道内毒素和细菌进入循环，从而减轻局部和全身炎症反应。
鉴于短链脂肪酸在调节宿主免疫反应中的重要性，新冠肺炎中短链脂肪酸生物合成不足可能与疾病发病机制和严重程度有关。然而，短链脂肪酸缺失是否是新冠感染的原因或后果尚待阐明。
——色氨酸代谢：受到干扰
一些测量新冠患者血浆代谢物的研究表明，与健康人作为对照组相比，色氨酸代谢受到干扰，与色氨酸新陈代谢有关的犬尿氨酸途径的激活增强。
色氨酸代谢通过调节调节性T细胞与TH17细胞的比率和B细胞活性与自身免疫、病毒感染和肠道健康相关。
在人类和动物研究中，犬尿氨酸途径代谢产物进入大脑的增加可能会引发疲劳、记忆力差和抑郁等症状，这是“长新冠”的常见症状。重要的是，色氨酸代谢产物是宿主-微生物群界面的关键介质。
根据人类和动物研究的证据，肠道微生物群可以直接使用色氨酸作为底物，并影响宿主色氨酸的吸收和代谢，以调节宿主的生理和免疫反应。内源性宿主色氨酸代谢产物可以深刻影响肠道微生物群的组成和功能，如阿克曼氏菌和乳杆菌。
综上所述，这些数据表明色氨酸代谢是肠道微生物群参与新冠肺炎的一种可能机制。
——胆汁酸代谢：菌群失调影响胆汁酸代谢，胆汁酸浓度升高破坏肠道屏障，引起炎症
初级胆汁酸由胆固醇、胆酸和鹅去氧胆酸通过与甘氨酸或牛磺酸结合在肝脏中合成。然后，它们被分泌到小肠，在那里它们被肠道菌群转化为次级胆汁酸，主要是脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。
次级胆汁酸在上皮细胞和内皮细胞以及肝细胞中充当核受体FXR、VDR和PXR的配体。它们还与TGR5相互作用。
注：TGR5是一种在肠、胰腺、淋巴组织和大脑中表达的膜结合受体。DCA和LCA都能够通过上述受体调节免疫系统。
研究人员根据疾病严重程度将新冠肺炎患者从无症状患者到处于关键阶段的患者进行分组。随着疾病严重程度的增加，来自患者的肠道菌群中厚壁菌/拟杆菌的比例逐渐受到更大的影响。
来自无症状患者的肠道菌群保留了有益菌种类，这些细菌与新冠肺炎的不良后果呈负相关：
此外，与危重症患者的微生物群不同，他们的微生物群的特征在于参与次级胆汁酸生物合成代谢途径的基因的高表达。
Harry Sokol等人观察了SARS-CoV-2感染对灵长类微生物群的影响，并发现总胆汁酸的数量随疾病严重程度而增加。值得注意的是，初级/次级胆汁酸的比率也明显较高。
这些数据表明，SARS-CoV-2感染对肠道菌群的破坏随着疾病的严重程度而加剧。随着菌群失调程度的增加，回肠的内在功能进一步改变，导致肠内转运增加，从而阻止胆汁酸的完全重吸收，从而增加其在结肠中的浓度。此外，重症新冠肺炎患者的肠道菌群功能有限，因此胆汁酸集中在这些患者的粪便中。
血清胆汁酸谱显示，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者符合这些观察结果，因此可以推断，在严重的新冠肺炎中，胆汁酸浓度升高可能会破坏肠道屏障，并通过血流到达包括肺、心脏、肾和内皮在内的外周组织。它们的细胞毒性活性可能会损伤外周组织的细胞膜，导致局部和全身炎症反应，并在临床上表现出来。
——鞘脂：肠道微生物鞘脂代谢改变
据报道，新冠肺炎患者血清和粪便中鞘脂浓度降低，肠道微生物鞘脂代谢改变。鞘磷脂是生物膜的组成部分，介导信号转导和免疫激活。
拟杆菌产生的鞘脂可以增加外源鞘脂，从而增强体外或体内研究中观察到的调节性T细胞的分化，这可能抑制冠状病毒的复制。
这一观察支持肠道微生物群衍生的鞘脂可能调节宿主对SARS-CoV-2感染的防御的假设。
——蔗糖、葡萄糖：异常
与47名健康人作为对照组相比，56名新冠肺炎患者的粪便蔗糖水平升高，粪便葡萄糖水平降低。蔗糖和葡萄糖的异常水平可能与蔗糖酶-异麦芽糖酶活性受损有关。
这种变化可能与新冠肺炎常见的肠道症状有关，如腹泻、呕吐、肠胃气胀和腹痛。胀气通常是由细菌在肠道中发酵未吸收的碳水化合物引起的。
蔗糖水平的增加与放线菌和Streptococcus parasanguinis水平的增加有关，这意味着COVID-19 中的生态失调，可能会破坏肠道发酵并导致胃肠道症状。
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累积的证据表明，肠道菌群失调与 COVID-19 感染的严重程度和疾病恢复后的长期多系统并发症有关。
doi: 10.3390/metabo12100912
肠-肝轴是指肠道及其微生物群和肝脏之间的双向通路。这种相互作用是由门静脉建立的，通过门静脉，肠道菌群产物直接运输到肝脏，肝脏将胆汁和抗体反馈到肠道。
doi: 10.3390/metabo12100912
最近的两项研究表明：
代谢功能障碍相关性脂肪肝（MAFLD）是进展为严重和长期COVID-19的主要危险因素。
MAFLD征象的患者风险高
两项研究均证明，有MAFLD征象的患者发生呼吸系统疾病进展的风险高于无MAFLD的患者，年轻COVID-19患者的风险远高于老年COVID-19患者。
风险增加与病毒影响肠道通透性有关
研究人员认为，在MAFLD患者中观察到的风险增加可能与SARS CoV-2感染对肠道的影响有关，SARS CoV-2感染使肠道通透性和粘膜炎症恶化，从而加剧全身免疫功能障碍，这是严重COVID-19的特征。
当然，这个过程也可以阐明肥胖、2型糖尿病甚至炎症性肠病中 COVID-19 进展的较高风险，这与肠道微生物群改变、粘膜炎症和肠道通透性增加有关。
大量研究表明，腹泻、呕吐和腹痛等胃肠道症状在COVID-19患者中很常见，胃肠道症状的严重程度与呼吸系统疾病和肝功能障碍同时增加。
胃肠道中病毒进入受体表达的增加
已发现ACE-2 SARS CoV-2受体在肠细胞细胞上表达，因为粪便中高水平的SARS CoV-2病毒表明肠道是病毒感染和炎症的合理部位。
用于SARS-CoV-2进入的跨膜丝氨酸蛋白酶2在肠道细胞中也广泛表达。基于此，胃肠道中病毒进入受体表达的增加以及胃肠道症状的早期发作，意味着胃肠道异常可能是由病毒的直接恶化肠漏引起的，而不是对上呼吸道感染的继发性免疫致病反应的结果。
胃肠道症状的临床表现与肝功能不全的生物标志物呈正相关，支持了PAMPs向肝脏传播增加的观点。
SARS-CoV-2 感染会破坏肠道屏障，导致全身细菌脂多糖和肽聚糖升高，并有助于增强全身炎症。因此，肠漏和肠道菌群失调可能导致COVID-19重症患者发生细胞因子风暴。
基于此，已经开发的用于治疗肠漏的治疗方法，例如用于肠道粘膜保护/再生的益生菌和益生元，可以最大限度地减少进展为严重和长新冠的 MAFLD/肥胖/T2D 患者的数量。此外，在SARS CoV-2病毒感染期间，应避免使用干扰肠道微生物群的药物，例如抗生素。
充分证据表明，肠道微生物群改变和肠道细菌多样性减少，在心力衰竭合并冠状动脉疾病患者中很常见。
肠漏导致炎症，和心血管疾病相关
功能失调的肠道屏障会延缓菌群产物的被动泄漏，其中包括促炎脂多糖（LPS）进入血液，这可以通过炎症小体激活导致全身炎症。LPS结合蛋白（LBP）作为老年男性心血管风险高预测生物标志物的血浆水平显著升高，证明了这一点。
有趣的是已经发现，肠漏和炎症小体激活，与肌钙蛋白作为心肌损伤的标志物呈正相关。
肠道菌群-心轴在长新冠综合征中的作用
相当大比例的COVID-19住院患者有心脏问题。早期心血管疾病和心血管疾病危险因素（如肥胖）似乎是发生严重且长新冠并发症的关键危险因素。然而，高比例的COVID-19患者既往无心血管疾病的心脏受累。
在COVID-19患者中，心脏问题也被视为一个危及生命的实质性问题，从MI和心肌炎到伴有心脏应激的肺动脉高压。这种心脏受累的机制尚不清楚。
心肌感染可能与ACE2受体相关
ACE2在多个器官中表达，除肺、心脏和肾脏组织外，ACE2也在肠道中表达，肠细胞中的ACE2表达区可作为SARS-CoV-2进入和提示肠道感染的位点。继发于下调ACE2（SARSCoV-2受体）的抗炎和心脏保护性血管紧张素（AT）-1-7通路下调，通过表达ACE2的心脏细胞引导心肌感染，导致心脏炎症。
doi: 10.3390/metabo12100912
心脏成像的长期随访，结合肠道菌群分析，是进一步测试长冠状病毒肺炎患者肠道-心脏轴潜在影响的必要后续步骤。
肠道微生物群与肾脏疾病之间的致病性相互关联
肠道菌群参与广泛的临床表现，如慢性肾脏病（CKD），急性肾损伤（AKI）和高血压。
在肠漏的情况下，活细菌经常从肠道转移到其他肠外位置，例如肾脏。这种细菌易位可能伴有菌群失调、病原菌过度生长和宿主免疫系统低下。
在慢性肾病的情况下，肠道微生物群会产生许多毒素和尿毒症溶质，例如对甲酚硫酸盐 （PCS）、硫酸吲哚酯和三甲胺 （TMA） N-氧化物。另一方面，尿素水平升高可能导致肠道微生物群的改变（图3）。
尿毒症毒素可能导致慢性肾病患者出现疲乏、矿物质骨疾病、神经系统疾病和心血管损害。
doi: 10.3390/metabo12100912
肠道生态失调在与 COVID-19 相关的长期肾脏问题中的作用
急性肾损伤 （AKI） 通常被视为 COVID-19 患者的并发症。除了先前存在的慢性肾病与COVID-19中的重症或死亡有关外，值得注意的是，解决SARS CoV-2通过AEC2受体进入肾脏，并诱导临床表现的不同途径。
人们普遍认为，该病毒可直接进入肾脏并复制，导致功能障碍，并且通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）稳态的局部紊乱影响肾脏。
研究显示，既存慢性肾病患病率较高的群体可能更容易发生急性肾损伤。新出现的证据还表明，COVID-19的肾脏表现与长期严重COVID-19相关肾脏并发症的风险增加有关。
在菌群失调型COVID-19患者中，有益菌（主要是双歧杆菌和乳酸杆菌）逐渐消失，并且由于微生物群改变和病原体优势，观察到短链脂肪酸和胆汁酸水平下降。
短链脂肪酸，特别是丁酸盐是结肠细胞的重要能量来源，在上皮完整性中也起着重要作用。此外，短链脂肪酸受体GPR109A的激活与几种促炎介质的抑制有关。这可能解释了在 COVID-19 患者中出现的显著长期并发症。
作者报告说，慢性肾病患者的厌氧菌群减少，而有氧菌群增加，以肠杆菌科为主。所有这些机制都可以解释一些COVID-19患者的长期肾脏并发症。
在COVID-19住院期间监测肾功能，有助于识别后果更严重风险的患者，有助于早期和更有效的干预。
尽管 COVID-19 的主要临床表现与呼吸系统有关，但也会带来脑相关的问题，引发急性脑血管问题和颅内感染。
约35%的患者和高达85%的重症患者报告神经系统症状，包括头痛、头晕、肌痛或味觉和嗅觉丧失。
COVID-19感染可能导致神经系统疾病以及大脑结构和功能改变的机制有很多。
部分感染后的患者存在一致的记忆缺陷模式
认知问题是最常报告的症状之一，影响10%-25%的COVID-19患者，表现为SARS-CoV感染后的慢性疾病。作者发现，经历过COVID-19感染的人存在一致的记忆缺陷模式，随着自我报告的持续症状的严重程度，记忆缺陷也在增加。
此外，他们报告说，最初疾病期间的疲劳/混合症状和持续的神经系统症状可以预测认知能力。
doi: 10.3390/metabo12100912
COVID-19与神经损伤有关，主要见于神经系统症状
对COVID-19死亡患者的尸检显示，有缺血性损伤的指征和神经炎症的证据是病因机制。许多研究记录了不同脑区的功能和结构畸形，如出血性损伤和癫痫样放电。
谷氨酸兴奋性毒性的作用：诱导促炎细胞因子产生
关于神经炎症，谷氨酸兴奋性毒性的作用应考虑为导致长新冠相关神经系统症状的原因。Ahmed等人（2020）报道，由于谷氨酸兴奋性毒性，SARS-CoV感染可诱导促炎细胞因子的产生和神经元变性显著增加。
简单地说，谷氨酸作为神经系统中的主要兴奋性神经递质，主要由神经元产生并在突触间隙中排出，之后它与配体依赖性AMPA受体（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体）结合。这有助于钠离子的进入和神经冲动通过突触后神经元，导致N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）的激活，从而诱导钙离子进入。
新冠引起的神经元感染，扰乱谷氨酸稳态的控制
在新冠病毒引起的神经元感染过程中，小胶质细胞产生促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6），下调星形胶质细胞和突触前神经元上的谷氨酸转运蛋白1（GLT-1）。这将降低谷氨酸有效再摄取的速率，并导致谷氨酸 / GABA神经递质的不平衡和NMDA受体的过度刺激。这些事件扰乱了谷氨酸稳态的控制，突触间隙中谷氨酸的过量产生诱导神经元兴奋性毒性，钙显著进入，最终导致神经细胞变性和损失。
关于谷氨酸与大脑健康以及肠道菌群之间的关联，我们在之前的文章也有写过，详见：
新冠引起的肠道菌群失衡➔影响肠道屏障和血脑屏障通透性 ➔ 菌群代谢产物进入大脑➔脑功能障碍
肠道菌群维持肠上皮屏障、免疫稳态和防止病原体入侵。此外，肠道菌群可以通过增加紧密连接蛋白的表达来影响血脑屏障 (BBB) 的完整性和通透性。ACE2与肠道微生物稳态密切相关。
SARS-CoV-2 感染引起的肠道感染和 ACE2 表达下调可导致肠道菌群组成异常，包括乳酸杆菌和双歧杆菌等菌群水平降低。微生物失衡和肠道炎症势必会影响肠道屏障功能和血脑屏障的完整性和通透性，从而导致肠道细菌、毒素等肠道微生物代谢产物易位，通过血液循环进入大脑，最终导致脑功能障碍。
SARS-CoV-2侵入肠神经系统，出现异常，通过迷走神经影响大脑
迷走神经与肠神经系统中的神经元形成突触连接，并将肠道信息传输到NTS，在那里信息被整合并传递到大脑。
肠神经系统的异常不仅会导致胃肠功能障碍，还会通过肠-脑轴影响大脑功能。先前的研究表明，嗜神经病毒持续感染肠神经系统，并导致肠功能障碍。
SARS-CoV-2进入肠道后，通过与ACE2结合侵入肠神经系统，然后通过迷走神经进入大脑，影响中枢神经系统功能。
更重要的是，肠神经系统损伤导致肠道运动障碍、肠道血流异常和上皮屏障功能障碍，从而进一步促进肠道微生物和细菌代谢产物的毒素进入血液，加重大脑损伤。
越来越多的证据表明，肠道菌群失调也被发现是增加骨质流失的关键因素，而骨质流失又反过来促进了几种骨相关疾病的发展，例如类风湿性关节炎和骨质疏松症。
一系列报告显示，肠道菌群通过改变骨组织的质量来影响骨强度。肠道菌群调节骨骼健康的机制是通过促进调节代谢产物的生成，如吲哚衍生物、三甲基胺N-氧化物（TMAO：氧化胺）、短链脂肪酸和气体递质，如硫化氢（H2S）。
在卵巢切除术（ovx）诱导的绝经后骨质疏松小鼠模型中，H2S供体化合物GYY4137通过激活Wnt10b生成，从而增加骨形成，减少小梁骨损失，从而增强骨健康。
短链脂肪酸如乙酸、丙酸和丁酸诱导骨吸收细胞的代谢重编程，导致糖酵解增强，从而降低破骨细胞的特异性基因，如NFATc1和TRAF6，这是骨骼稳态的有效调节因子。
肠道菌群失调会加剧COVID-19疾病的严重程度和骨质流失
Sapra L, et al., Inflamm Res. 2022
还需要在该领域进行更多研究，并对康复的 COVID-19 感染患者进行长期随访，以确定 COVID-19 引起的骨病变的机制。
★ 肠-脾轴
SARS-CoV-2 被证明可能通过 ACE-2 受体诱导脾脏的特定嗜性。人们认为脾功能障碍与其他机制一起导致B细胞和T细胞淋巴细胞减少，这是感染后COVID-19的典型特征。
与健康对照组相比，脾切除术或脾功能障碍患者的革兰氏阴性菌产物LPSs丰度较高，因此肠道微生物群组成改变是血浆LPS升高的主要原因，可能与长期COVID-19并发症有关。
下 篇
干 预 措 施
饮 食 模 式
坚持高质量的饮食模式与较低的COVID-19感染和住院风险相关
一项Meta分析纳入5项研究，包括4023663名受试者(3149784名高质量饮食者和873881名对照组)。
高质量饮食模式对SARS-CoV-2感染和住院的有效性分别为28%(95% CI 19% ~ 36%)和62% (95% CI 25% ~ 80%)。
基于不同类型的高质量饮食和COVID-19感染风险的亚组分析显示：
一项病例对照研究调查了来自六个国家（法国、德国、意大利、西班牙、英国、美国）的2884名一线医护人员的饮食模式与新冠肺炎之间的关系。
注：这些医护人员是根据与新冠肺炎患者的大量接触情况进行筛选的。这项研究依赖于主要由男性医生组成的自我报告人群，不包括受最严重COVID-19病例影响的个体。
报告食用植物性饮食或鱼素饮食（包括益生元食品在内的）的人，中度至重度 COVID-19 的几率分别降低了 73% 和 59%。
地中海饮食特征：
地中海饮食的依从性高，COVID-19严重程度和症状的可能性降低
一项横断面研究中，对 250 名年龄在 18 至 65 岁之间的 COVID-19 患者进行了检查。结果发现，对地中海饮食的依从性越高，COVID-19严重程度和症状的可能性降低，住院和康复时间缩短，炎症生物标志物也越短。
地中海饮食和COVID-19风险及相关死亡呈负相关
一项仅针对欧洲国家的生态学研究表明，地中海饮食与COVID-19相关死亡之间存在显着的负相关（r2= 0.771， p = 0.030）.
一项观察性病例对照研究探讨了不同饮食模式与 COVID-19 事件和结局之间的可能关联。结果显示，病例的地中海饮食评分平均值（p=0.009）低于对照组，表明地中海饮食与COVID-19风险呈负相关。
地中海饮食有益地调节肠道微生物群和免疫系统
地中海饮食富含益生元物质，如半乳聚糖、果聚糖、纤维和菊粉。大量报道表明，这些化合物被宿主微生物使用，支持有利细菌的生长并促进有益代谢物的产生。
膳食纤维是影响复合碳水化合物对炎症影响的重要因素。研究表明，纤维消耗量的增加（约30g/d）与hs-CRP浓度的显着降低有关。膳食纤维摄入的另一个优点是对肠道微生物组组成更有利，可降低肠道和全身炎症。
多酚是地中海饮食中最丰富的次生植物化合物或植物化学物质之一，可能通过抑制NF-κB和AP-1以及激活Nrf2发挥许多抗氧化和抗炎作用。对肠道微生物群具有益生元作用。
地中海饮食：对抗冠状病毒感染的潜在策略
DOI：10.3390/medicina57121389
植物性饮食并不完全等于素食。在少量摄入动物源性食物的基础上，健康植物性饮食更倾向于新鲜蔬菜、坚果等健康的植物源性食物；而不健康的植物性饮食则更倾向于腌制蔬菜、糖等不健康的植物源性食物。
研究报告了植物性饮食是营养丰富的，包括高浓度的多酚，类胡萝卜素，纤维，维生素A，C和E，叶酸，铁，钾和镁。植物性饮食在预防高血压和心血管等疾病方面有益处。素食植物性饮食还可以增强免疫系统，减少炎症和氧化应激，并可能有助于预防慢性肾脏疾病和保持肾功能。
一项流行病学前瞻性队列研究表明，植物性食物与较低的COVID-19严重程度有关。
对来自美国和英国的五十多万参与者进行了一项研究，其中记录了 31815 例 COVID-19 病例。那些食用健康植物性饮食的人患 COVID-19 的风险降低了 10%，COVID-19 的严重程度降低了 40%.
对于年龄较大的COVID-19患者，研究人员发现，非素食饮食与COVID-19严重程度的风险较高有关。
对 2021 年 5 月至 2021 年 8 月期间在一家医疗中心被诊断为 COVID-19 的 509 名患者进行了回顾性评估。患者根据疾病严重程度分为三组。对于 ≥65 岁的患者，COVID-19 症状严重程度与坚持素食有统计学意义且呈负相关（p = 0.013）.
水果、蔬菜摄入的重要性
一项针对COVID-19住院患者的横断面研究表明，水果、蔬菜和纤维的摄入量增加与 COVID-19 的严重程度、临床症状、住院和康复持续时间以及炎症标志物的浓度呈负相关。
水果和蔬菜富含纤维，是抗炎和增强免疫力的维生素，矿物质和抗氧化剂的良好来源。
为了确定饮食习惯对全球大流行期间COVID-19风险和严重程度的影响，需要进行进一步的研究。
间歇性禁食是一种潜在的补充疗法，不仅影响慢性病风险，而且有充分证据表明对传染病有影响。
SARS-CoV-2可能诱发肠道微生物群失调，导致致病菌的增殖增强，并导致有害的继发性病原体从肠道进入血流。
没有研究直接评估禁食对SARS-CoV-2感染者微生物组的影响，但由于其他观察结果，禁食塑造微生物组以支持与最佳代谢健康和低肥胖风险相关的物种，因此可以预期在预防不良变化方面产生影响。禁食期间，肠道微生物生长及其副产物（例如三甲胺N-氧化物）的产生受到抑制。
间接性禁食改变了微生物群丰度
间歇性禁食改变了各种微生物的丰度，例如脱硫弧菌科、Hydrogenoanaerobacterium、阿克曼氏菌、瘤胃球菌科等。
一项针对两种间歇性禁食（即限时进食和隔日禁食）的系统评价报道，禁食对微生物组有明显影响，例如改变厚壁菌/拟杆菌的比例，两种方案均增加了代谢保护微生物（如乳杆菌属和 Akkermansia municiphila）的丰度。
周期性禁食患者的死亡、住院和新诊断心力衰竭的风险也较低。特别是，禁食会在禁食期间急剧大幅降低葡萄糖水平，并在长期内降低基础葡萄糖水平，这在两种情况下都会使葡萄糖在感染期间减少使用，因此应该抵消SARS-CoV-2对糖酵解的刺激。
注意：禁食的安全问题包括轻微的潜在副作用，如饥饿、疲劳、头晕、便秘、头痛等，对健康的人是安全的。禁食会降低血糖，并可能导致低血糖。也可能导致脱水。2型糖尿病患者应谨慎禁食。其他安全问题可能包括身体过度紧张和营养缺乏等。
然而不可忽视的是间歇性禁食的一系列机制，使受损的人体免疫系统自我修复。在感染之前开始间歇性禁食方案可能对预防 COVID-19 等疾病的严重后果最有利。
总的来说，整体健康的饮食可能在预防SARS-CoV-2感染和降低感染严重程度方面发挥作用。需要更多的研究来证实这些发现，未来的研究应确定饮食质量与COVID-19感染风险之间关系的生物学机制。
生 活 方 式
注意，这里的运动并不是剧烈运动，特别是爬山、徒步等运动量大的活动更要注意量力而行。仍要加强健康监测。
刚阳康后需要进行一个休息阶段，尤其是老年“阳康”者，建议可循序渐进，先进行低等强度的温和运动，如适当散步、拉伸等。可以配合一些温和的养生方法，例如广播操，太极拳，八段锦等。
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太极拳作为中国传统运动之一，其特点是动作连贯、柔和，既能增强体质，调和身心，又能改善肺功能，避免运动时的呼吸短促。太极拳作为一种慢性病辅助治疗方法，已被临床证实能改善和缓解慢性阻塞性肺病。慢性阻塞性肺病，是一种常见的导致呼吸困难的慢性肺部疾病，被认为是COVID-19患者病情恶化的一个风险因素。
一项Meta分析共纳入11项随机对照实验，共纳入708名慢性阻塞性肺疾病患者。中期（3-6个月）或长期（12个月）太极拳运动对改善肺通气功能有效，且对改善慢性阻塞性肺疾病患者肺通气功能效果而言，干预时间在12个月以上的太极拳运动相较于中期运动更明显。
太极拳的简单易操作更容易让疫情期间老年人群体做出选择，同时也因为负荷量小更能够保证老年人的锻炼需求，从而达到免疫力提升的效果。
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八段锦具有运动强度小、动作幅度舒缓等特征，符合新冠肺炎患者年龄偏大、身体乏力、行动不便的需求，对于预防期新冠肺炎的发生以及预后呼吸功能的回复具有很好的预防和恢复作用。
90名亚健康状态学生为研究对象，随机分为对照组、散步组、八段锦组，30例/组。结果：八段锦组亚健康恢复率为50.00%（15/30），高于对照组的13.33%（4/30）和散步组的30.00%（9/30），差异有统计学意义（P＜0.01）. 八段锦练习能够显著改善亚健康状态，提高亚健康恢复率，且效果优于日常散步活动。
吸烟被认为与不良疾病预后有关，因为大量证据强调了吸烟对肺部健康的负面影响。吸烟会增加肺部感染的风险和严重程度，因为它会损害上呼吸道并降低肺部免疫功能。
吸烟已被证实是 COVID-19 负面进展的一个危险因素，尤其是在疾病严重程度和死亡方面。
Meta分析纳入 40 项研究，目前吸烟和以前吸烟都会显著增加疾病严重程度的风险（分别为：OR=1.58；95%CI:1.16–2.15，p=0.004；OR=2.48；95%CI:1.64–3.77，p<0.001），表现出中度异质性。
前吸烟者患疾病严重程度的几率是从不吸烟者的 1.58 倍。前吸烟者患疾病严重程度的几率是从不吸烟者的 2.48 倍。
同样，目前吸烟和以前吸烟也会显著增加死亡风险（分别为OR=1.35；95%CI:1.12–1.62，p=0.002；OR=2.58；95%CI:2.15–3.09，p<0.001；），并出现中度异质性。
对于死亡结果，当前和以前吸烟也分别使死亡风险显著增加 1.35 倍和 2.58 倍。
冥想练习调节注意力和情绪，向外关注特定的身体和感官刺激，向内转向精神体验和身体体验的躯体感觉。
由于冥想对包括抑郁症、焦虑症、慢性疼痛和药物滥用在内的精神病理学的特定领域产生积极影响，以及它与注意力障碍、创伤性压力、饮食失调和严重精神疾病的关联，冥想越来越多地被纳入心理健康干预措施。
与当地招募的对照组相比，长期冥想的佛教僧侣的肠道微生物群组成发生了显著变化。在属水平上，普氏菌属和拟杆菌属在冥想组中显着丰富。根据 LEfSe 分析，两个有益细菌属（巨型单胞菌属和粪杆菌属）在冥想组中显着增加。功能预测分析进一步表明，包括聚糖生物合成、新陈代谢和脂多糖生物合成在内的几种途径在冥想组中显着丰富。
这种改变的肠道微生物群组成可以降低焦虑和抑郁的风险，并改善身体的免疫功能。生化标志物概况表明冥想可以降低心身医学中心血管疾病的风险。这些结果表明，长期深度冥想可能对肠道微生物群产生有益影响，使身体保持最佳健康状态。
来自麻省理工学院、加州大学圣地亚哥分校、乔普拉综合研究图书馆和哈佛大学的研究人员探索后认为，某些冥想、瑜伽体式（姿势）和调息（呼吸）练习可能是治疗和/或预防SARS-CoV-2感染的有效辅助手段。
来自 13 个国家的 44 项研究，共 4023 人，时间范围从 20 到 4800 分钟不等。主要研究结果表明，瑜伽、冥想和调息，无论是单独使用还是组合使用，都可以通过调节抗炎和促炎生物标志物来有效提高健康和临床人群的免疫力，可能有效降低 IL-6、皮质醇和 TNF-α 患者的水平。
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晒太阳
时间可以选择在11点-15点，晒5-30分钟，尽量不隔着玻璃，夏季应注意避开紫外线最强的时候。
2022 年 1 月发表在《韩国家庭医学杂志》上的一项研究着眼于气候如何影响 COVID-19。研究人员发现，当涉及较高的湿度、气温和暴露在阳光下时，COVID-19 病例较少。
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卫生措施
阳康后依然有必要进行日常的防护措施，包括出门戴口罩，回家后勤洗手。
衣服上的病毒会传染吗？
2020 年 11 月发表的一项研究发现，虽然活病毒在皮肤上存在长达四天，但在衣服上，病毒存活不到八小时。
美国疾病控制与预防中心指出，COVID-19 主要通过三种方式传播：
受污染的衣服（或其他材料）不被视为主要传播方式。
马里兰州约翰霍普金斯健康安全中心资深学者、传染病专家认为，病毒的生长和存活在很大程度上取决于环境条件——温度和湿度。总的来说，衣服不是 SARS-CoV-2 的“主要传播媒介”。
衣服上的病毒可以被洗掉吗？
莱斯特德蒙福特大学的研究表明，使用洗涤剂在洗衣机中用热水洗衣服可以完全消除病毒。
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保暖
此外，天气寒冷时去户外应注意防寒保暖，天气寒冷时可适当减少外出。
以上是针对饮食、生活方式的调整，是所有调理方式的基石。当然可能还有许多没有列举出来的其他健康的生活方式，可以慢慢探索，找到一种适合自己的健康的生活方式，“病毒”就难以伤害你。
肠道菌群对免疫调节至关重要。针对肠道菌群的干预措施可能对COVID-19患者产生全身性有益作用。
益生菌和益生元是我们饮食中会影响微生物组的两个组成部分。营养状况和饮食在COVID-19中起着至关重要的作用，主要是由于肺和肠道微生物群之间的双向相互作用。
下图描述了人体肠道和肺部之间的相互作用以及益生菌和益生元引发的潜在阳性免疫反应。
doi.org/10.3390/metabo12100912
益生菌和益生元都可以增强巨噬细胞的吞噬活性，平衡T细胞免疫以有利于更多的调节状态，增加唾液IgA的活性，并通过产生短链脂肪酸作为重要的信号分子，来发挥免疫调节细胞外和细胞内功能。
在临床研究中，使用益生元和益生菌操纵肠道微生物群是治疗肺部疾病的一种有前途的方法。
国家卫生健康委员会和国家中医药管理局指南建议重症COVID-19感染患者在常规治疗的同时食用益生菌，以改善肠道菌群平衡并预防继发细菌感染。
益生菌可能会改变肠道微生物群的组成，并在维持肠道微生物群的生态系统中发挥至关重要的作用。
益生菌通过调节肠道菌群有助于COVID-19治疗
益生菌有利于增强上皮屏障功能和改善肠道微生物多样性。此外，益生菌可对抗和阻断肠道中的有害细菌菌株或增强有益的信号通路。
尽管细菌引起的免疫反应与病毒引起的免疫反应相对不同，但许多临床研究得出结论，益生菌有助于治疗COVID-19。
注：已有超过 25 项注册临床试验旨在调查益生菌给药对 COVID-19 管理的生物学和治疗作用。
在迄今为止发表的有限试验中，关于益生菌给药的主要发现是：症状的更快改善，疲劳减少，并可能解决胃肠道问题。
已发表的研究：服用益生菌对COVID-19及其相关后遗症的影响
编辑
doi: 10.1016/j.clnesp.2022.08.023
益生菌通过调节宿主免疫系统带来益处
除了改善肠道微生物平衡外，最近的证据表明，益生菌还可以通过调节宿主免疫功能对宿主产生有益作用。一些研究报告了益生菌与ACE2相互作用的潜力，ACE2是SARS-COV2 进入宿主的受体。
例如，据报道，几种益生菌（主要是益生菌乳酸菌）在牛奶发酵过程中释放出对ACE2具有高亲和力的肽。同样，益生菌也可能通过ACE2途径改善呼吸道感染。
益生菌还可以提高肺免疫系统中自然杀伤细胞(NK细胞)、I.型干扰素、T和B淋巴细胞以及APC的水平。
注：NK细胞在针对病毒感染的早期免疫反应中起重要作用，主要是通过清除病毒感染。
先前的一项研究表明，益生菌会改变IL-10的表达并降低炎性细胞因子的表达。
益生菌还抑制其他促炎细胞因子，如TNF-a、CRP、IL-1b、IL2、IL-6、IL7、MCP1和LDH等。
益生菌通过细菌素抑制病毒与其受体的结合
除了抗炎作用、免疫调节和调节微生物组的机制外，益生菌还可以通过细菌素抑制 SARS-CoV-2 与其受体的结合。
益生菌植物乳杆菌（LPG）的独特菌株可以通过增强干扰素信号传导和抑制凋亡和炎症途径，在有效阶段和记忆阶段促进SARS-CoV-2特异性免疫反应。
由植物乳杆菌等益生菌分泌的植物素等细菌素参与抑制SARS-CoV-2的进入和复制
doi: 10.1016/j.clnesp.2022.08.023
分子对接研究预测，植物素结构可能通过靶向S蛋白或结合RNA依赖RNA聚合酶(RdRP)来阻碍病毒的进入，从而阻碍基因组的转录。
植物乳杆菌的PlnE和PlnF可以通过在解旋酶的ssRNA或ATP结合位点结合来抑制SARS CoV-2复制。
益生菌并不是治疗COVID-19的灵丹妙药，益生菌的功效和安全性在文献中存在争议，例如在接受Bacillus clausii 治疗的免疫功能低下患者中出现了菌血症等现象。因此，对一个病人有益的配方可能对另一个病人有害。还需要进行更多的研究。
此外，在推断临床试验结果时，重要的是要意识到混淆因素，如不同年龄组，不同免疫系统状态，不同季节，益生菌的成分，剂量，营养状况，正在服用的其他补充剂等。因此，也可能需要根据症状进行调整。
更有针对性的方法，包括肠道菌群检测等措施，以充分了解微生物群的作用及其在饮食和外部应激源之间的相互作用，以对抗SARS-CoV-2感染，可能会带来个性化治疗，以便益生菌能给每个需要的人带来真正益处。
益生元包括多不饱和脂肪酸、抗性淀粉、阿拉伯寡糖、低聚糖、果聚糖、低聚糖、半乳甘露聚糖、车前子、蔗糖乳糖、乳糖酸、多酚等。
大多数益生元是从植物多糖中合成或分离的，是低聚糖，例如：
含有益生元的食物，如纤维、低聚糖和多酚，可以改善细菌的生长。例如，富含菊粉的饮食刺激双歧杆菌和拟杆菌的生长；全麦谷物可以改变细菌谱，增加双歧杆菌和乳酸杆菌的相对数量。
益生元以与益生菌类似的方式调节肠道微生物群，从而抑制病原体并刺激免疫系统。同样，益生元通过直接和间接机制，对免疫系统和宿主的健康产生有益的改变。
益生元为益生菌的生长提供能量
此外，益生元选择性地刺激益生菌的有利生长并增强益生菌的活性。益生元通过增强益生菌的生长和生存能力，对 COVID-19 感染具有潜在作用。益生元也可能通过阻断ACE2对COVID-19引起的胃肠道症状产生潜在影响。
益生元明显降低了促炎IL-6的水平，这似乎是迄今为止描述的COVID-19严重预后的主要原因，并改善了抗炎IL-10的水平。
母乳低聚糖：在COVID-19中的潜在应用
母乳低聚糖在母乳中固体成分的比例排名第三。母乳低聚糖可以发挥多种功能，即抗感染（针对细菌和病毒），信号传导，抗炎/免疫调节和益生元作用。
母乳低聚糖对抗SARS-CoV-2的潜在作用模式
doi: 10.3390/biomedicines10020346
a) 母乳低聚糖分子结构类似于HBGA，并充当受体诱饵以阻止病毒进入。
b) 母乳低聚糖诱导局部防御和免疫调节。
c) 母乳低聚糖减弱TLR4介导的信号通路以维持粘膜稳态。
d) 母乳低聚糖在长新冠中缓解肠道菌群失调并恢复健康的肠道微生物群。
地中海饮食多酚：对 COVID-19 引起的炎症的潜在用途
研究人员发现，地中海饮食中存在的主要酚类化合物作为COVID-19预防/治疗剂的潜在用途，基于其抗氧化和抗炎作用。
目前的证据支持羟基酪醇、白藜芦醇、黄酮醇（如槲皮素）、黄烷醇（如儿茶素）和黄烷酮可能对 COVID-19 产生的潜在益处。
茶多酚：具有抗病毒固体和抗氧化特性，可能有助于降低出现严重COVID-19症状的风险
肠肺轴在SARS-CoV-2感染中起着重要作用，因此靶向肠肺轴治疗COVI-19尤为重要。茶多酚被认为是多功能生物活性分子，除了抗菌和调节肠道菌群以增强免疫功能外，还具有抗病毒作用。因此，茶多酚对COVID-19具有潜在的预防和治疗作用。
茶多酚降低 COVID-19 合并症风险
DOI：10.3389/fnut.2022.899842
茶多酚可以促进肠道中有益细菌的生长，并抑制肠道中病原微生物的生长，从而调节肠道菌群的组成。
研究人员研究了茶多酚对回肠损伤和肠道菌群紊乱的治疗和预防作用。结果表明，茶多酚可以减少炎症和氧化应激标志物，提高抗氧化酶和紧密连接蛋白的水平，有效改善肠道菌群失衡，减少对肠粘膜的损害，增强机体免疫力。
使用茶多酚预防和治疗COVID-19并发症
DOI：10.3389/fnut.2022.899842
在一项针对200名医护人员的随机双盲试验中，每天六粒胶囊（包括378毫克儿茶素和270毫克EGCG）持续5个月，在预防流感病毒方面优于安慰剂。
注意：在确定使用茶多酚治疗COVID-19之前，仍然需要大量实验来确认具体的药物给药（绿茶饮料、粉状绿茶提取物、儿茶素混合物、单独儿茶素）、剂量方案（不同剂量、不同治疗持续时间）和给药途径管理（饮食口服、饮料口服）。
针对COVID-19住院患者研究中，接受合生元患者临床症状缓解的比例更高
在一项针对55名COVID-19住院患者的开放标签研究中，与标准治疗组相比，接受双歧杆菌菌株和益生元的合生元配方(SIM01)4周的患者的临床症状得到缓解的比例更高(88%对63.3%)，抗SARS-CoV-2的IgG抗体增加，IL-6、CCL2、M-CSF、TNF和IL-1RA等血液促炎标志物减少。
在接受SIM01的个体肠道菌群中，共生菌(如双歧杆菌、真杆菌和粪杆菌)的丰度也有所增加，而机会致病菌(如大肠杆菌和拟杆菌)的丰度则有所下降。
合生元配方 SIM01 可加速针对 SARS-CoV-2 的抗体形成，降低鼻咽病毒载量，减少促炎免疫标志物，并恢复住院 COVID-19 患者的肠道生态失调。
合生元辅助治疗两周可以有效调节针对COVID-19感染的炎症反应
一项随机安慰剂对照试验招募了 78 名确诊 COVID-19 感染的住院患者。干预组和对照组分别每天两次接受合生元或安慰剂胶囊，持续两周。
注：合生元胶囊含有多种菌株益生菌，如鼠李糖乳杆菌 、瑞士乳杆菌、干酪乳杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、短双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、长双歧杆菌、植物乳杆菌、双歧双歧杆菌、格氏乳杆菌和嗜热链球菌，以及低聚果糖益生元剂。
结果发现：
后生元：在宿主中具有生物活性的微生物的非活细菌产物或代谢产物。也有研究人员称之为“幽灵益生菌”、“灭活益生菌”、“非活性益生菌”等。
短链脂肪酸、微生物细胞组分、功能蛋白、细胞外多糖（EPS）、细胞裂解物、替胆酸、肽聚糖衍生的多肽和毛状结构等多种代谢产物都算后生元。
后生元对抗 COVID-19 的抗病毒机制可以与以下作用相关联：
（a） 抗病毒抑制代谢物的产生
（b） 改善肠上皮衬里屏障功能
（c） 调节先天性和适应性免疫系统
（d） 对肠脑轴的影响
（e） 缓解继发性真菌感染
各种后生元对肠道屏障完整性的调节
doi: 10.1007/s12602-021-09875-4
人们越来越热衷于利用益生菌，尽管由于宿主微生物组和侵入性病毒之间的固有复杂性和串扰，其详细的作用机制仍在研究中。后生元在降低致命的SARS-CoV-2感染严重程度方面可能比益生菌具有显着优势。
然而从治疗和调节的角度来看，还有一些关键问题需要回答，例如：最适合提取它们的方法，它们在宿主内的有效传递方法，它们的稳定性和保质期，后生元商业化的生物处理策略等。
未来，根据病原体变异的流行情况，将后生元用作个性化疗法或许是一种可行的选择。基于后生元在增强或调节个体免疫力方面的作用，也可以探索降低对其他病毒感染的易感性或严重程度。
在粪菌移植中，来自健康供体的体外培养或粪便物质纯化的粪便或复杂微生物群落被接种到患者的肠道中。粪菌移植已证明对结肠炎、糖尿病和复发性艰难梭菌感染有效。
11名COVID-19患者中有5名报告胃肠道症状有所改善，血液免疫标志物和肠道微生物群组成有良好的改善，双歧杆菌和粪杆菌的丰度增加。
在两名合并复发性艰难梭菌感染的 COVID-19 患者中，FMT 治疗似乎是安全的，并且 COVID-19 相关呼吸道症状在 FMT 后 1 个月内迅速消退。
一项注册临床试验（ClinicalTrials.gov 标识符号 NCT04824222），试图验证粪菌移植作为免疫调节风险降低剂，在与细胞因子风暴和炎症升级相关的COVID-19疾病进展中的功效。
对照组接受标准的药物治疗，而实验组也接受口服FMT，剂量为30–50，双层，耐胃酸，肠溶性冷冻60-g胶囊。
➳ 主要的结果指标是：
给药后第30天安全试验组的不良事件发生率。
➳ 另一个结果指标是：
研究组和对照组中需要升级无创氧疗方式的患者百分比
如增加FiO2、给予高流量鼻插管氧治疗（HFNOT）、持续气道正压（CPAP）或有创通气、呼吸机和/或ICU住院治疗，对应于新冠肺炎表现状态量表中5-7级疾病恶化。
这个试验仍在进行中。然而，考虑到肠道微生物群在免疫调节中的重要作用，研究人员认为FMT是抑制新冠肺炎诱导的细胞因子风暴和炎症的一种可能的治疗选择。
益生菌、益生元和FMT旨在增加有益细菌的丰度，而抗生素则用于抑制有害微生物群的丰度。世卫组织建议，患有可能患有严重急性呼吸道感染（SARI）和败血症的COVID-19患者可能需要广谱抗生素，这可以覆盖尽可能多的致病菌。
密歇根州38家医院新冠肺炎患者的随机数据显示，至少50%的患者接受了早期经验性抗生素治疗。抗生素在危重症患者中的应用也占很大比例，并在抑制患者继发感染方面发挥关键作用。
然而，抗生素治疗可以不加区别地消除正常的共生微生物群，同时消除病原体，导致肠道菌群失调。
与健康对照组相比，新冠肺炎患者的抗生素治疗对肠道微生物群有显著影响，有益于宿主免疫的共生菌较少，包括粪杆菌、粪球菌和直肠真杆菌，而铜绿假单胞菌和分枝杆菌，这已被证实与新冠肺炎的严重程度增加呈正相关。
特别是在疫情期间，抗生素的使用面临巨大挑战。
在早期大流行中，抗生素被普遍使用。一项荟萃分析估计，全球四分之三的新冠肺炎患者曾服用过抗生素，这一比例明显高于新冠肺炎中细菌合并感染的估计发生率，后者仅为8.6%。
45名中度新冠肺炎患者的临床结果显示，服用和未服用抗生素的患者之间没有差异，这表明抗生素对改善新冠肺炎的临床结局并无益处。
据报道，在住院期间接受抗生素治疗的新冠肺炎患者出现明显的肠道失调，抗生素诱导的肠道失调损害了人类对季节性流感疫苗的免疫反应。
一项对200名新冠肺炎患者的纵向研究表明，新冠肺炎爆发前一年抗生素摄入量的减少与疾病严重程度的减轻和SARS-CoV-2的快速清除有关。
因此，抗菌药物管理对于预防抗生素诱导的失调、严重的新冠肺炎和新冠肺炎患者的抗菌药物耐药性风险至关重要。抗菌治疗必须有明确严格的适应症，应谨慎选择病原学检测后敏感的抗生素，并根据患者的具体情况适当调整用药时间。
➤ 多 酚
多酚是源自植物的酚类化合物，富含抗氧化和抗炎特性。膳食多酚大致分为四类，包括酚酸、木脂素、二苯乙烯和类黄酮。
有大量证据强调了多酚对肠道的益生元作用。这可能有助于纠正据报道由SARS-CoV-2感染引发的肠道微生物群的生态失调。
——槲皮素
槲皮素被认为有助于预防严重的COVID-19症状，因为它具有已知的抗炎、抗氧化和免疫调节特性。分子对接和体外研究通过多种机制揭示了强大的抗病毒潜力，包括阻止与ACE2受体的附着和阻断病毒复制。
槲皮素的临床试验结果很有希望。在一项随机、开放标签试验中，研究人员测试了用向日葵磷脂配制的槲皮素提高吸收的有效性。
与标准护理相比，槲皮素组的住院风险降低了68.2%，住院时间缩短了76.8%，对氧气治疗的需求减少了93.3%。此外，槲皮素组没有患者入住ICU或死亡，对照组分别有10.5%和3.9%的患者入住ICU或死亡。同一组的进一步随访研究证实，槲皮素显著改善了病毒清除率，缩短了症状时间，改善了炎症标志物，与对照组的19%相比，槲皮素组的57%在7天后完全康复。
最近的一项小型研究证实了这些结果。槲皮素组的炎症标志物和住院时间显著减少。此外，槲皮素组入住ICU的患者数量减少，ICU天数减少，无死亡，而对照组有3例死亡。在所有情况下，这些结果都接近显著性，但很可能由于样本量小而没有统计学意义。
虽然缺乏大型临床试验，存在局限性，上述研究仍显示了症状减轻、进展至严重疾病和死亡率方面的益处。鉴于槲皮素在短期服用时具有良好的安全性，以及其广泛的可用性和众多其他健康益处，可以与患者讨论使用。
槲皮素可以从几种水果和蔬菜中获得，如浆果、芦笋，红叶生菜、洋葱、苹果、莳萝、萝卜、刺山柑、香菜、银杏叶、葡萄、葱、西红柿、西兰花、青椒、豌豆等。也可以从含有槲皮素或其一些合成衍生物的补充片剂中补充。
——姜黄素
姜黄素是姜黄中存在的生物活性化合物，具有多机制作用模式。
它可以抑制病毒进入细胞，包裹病毒和病毒蛋白酶。它调节各种信号通路。
姜黄素可能在治疗 COVID-19 感染中发挥有益作用，因为它能够调节负责 SARS-CoV-2 在许多器官（如肾脏、肝脏和心血管系统）中的附着和内化的各种靶点。它还可以抑制COVID-19感染时触发的纤维化相关通路和肺水肿。
研究表明，口服姜黄素可降低死亡率、恢复时间、对氧气的需求、机械通气、住院时间以及存在几种炎症标志物。
在三项安慰剂对照试验中，每天服用160 mg纳米姜黄素或1050 mg姜黄素和胡椒碱的患者的死亡率分别降低了80%、50%和82%。最近的一项荟萃分析表明，姜黄素治疗患者的死亡率总体降低了77%.
六项临床试验中，有五项也发现轻度、中度和重度新冠肺炎患者的症状持续时间显著缩短。
虽然还需要进行更大规模的试验，但现有数据表明姜黄素对降低新冠肺炎的严重程度非常有效。
鉴于几乎所有先前的临床试验都表明姜黄素补充剂是安全且耐受性良好的，即使剂量高达8000 mg/d，建议在症状出现时或首次阳性试验时每天服用1000 mg 较为合适。
虽然补充剂是达到试验中同等剂量的最佳方法，但用于烹饪的姜黄粉含有约3%的姜黄素。因此，一茶匙(5克)的姜黄粉含有大约150毫克。虽然姜黄素的低生物利用度一直存在问题，但胡椒碱(一种存在于黑胡椒中的化合物)已被证明可将生物利用度提高20倍，因此想要提高饮食中姜黄素摄入量的做法，可以在加姜黄粉的同时加入黑胡椒。
——白藜芦醇
白藜芦醇是一种多酚，白藜芦醇可能与SARS-CoV-2相互作用，至少部分是通过触发Nrf2，而Nrf2作为宿主防御机制对某些呼吸道病毒疾病（如呼吸道合胞病毒病）具有重要的调节作用。
白藜芦醇可以降低氧化应激，通过谷胱甘肽过氧化物酶的调节。这增强了谷胱甘肽的产生，并抵消了氧化应激介导的组织损伤。
白藜芦醇通过抗氧化和抗炎机制对SARS-CoV-2诱导的损害的主要潜在保护作用
doi: 10.1007/s13105-022-00926-0.
白藜芦醇通过eIF2α和NADPH氧化酶途径降低氧化应激水平。
高血压和动脉粥样硬化是新冠病毒感染的两个危险因素。在这方面，白藜芦醇调节SIRT1和Nrf2通路的能力，以及ROS的产生，导致更大的一氧化氮(NO)生物利用度。因此，白藜芦醇介导的NO增加很可能是多酚的血管扩张剂和抗血小板作用的基础，这反过来又可以减轻许多患者的COVID-19严重程度。
白藜芦醇在内皮细胞中积累，由于其潜在的抗血栓作用，能够保护内皮屏障。
由于其抗氧化活性，白藜芦醇可以减轻与ROS介导的氧化应激相关的炎症反应。较低的ROS水平导致NF-κB和细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶（ERK/MAPK）的抑制。
对随机临床试验的各种荟萃分析强调了白藜芦醇的抗炎作用，这可能有助于缓解新冠肺炎特有的所谓“炎症形式”。
项研究利用网络药理学方法和生物信息学基因分析探讨了白藜芦醇对新冠肺炎患者作用的潜在机制。该研究表明，白藜芦醇可以通过抑制IL-17、TNF和NF-κB信号通路来减轻SARS-CoV-2产生的过度炎症。
白藜芦醇，自然存在于不同的食物来源中，浓度较低，典型的地中海饮食，包括葡萄、红酒、浆果和坚果。
关于白藜芦醇与肠道菌群的关联详见：
——羟基酪醇
羟基酪醇，存在于橄榄中，在橄榄成熟过程中由于橄榄苦苷水解而增加。它是从橄榄叶和果实中提取出来的，在特级初榨橄榄油中含量尤其丰富。
注：橄榄油是地中海饮食中最具特色的食物之一。
羟基酪醇的抗病毒能力是众所周知的，部分原因是其抗炎作用。不同的研究表明，这种酚类化合物抑制MMP-9和COX-2酶的活性。
MMP-9循环水平升高被认为是COVID-19患者呼吸衰竭的早期指标。在急性肺损伤（例如COVID-19中发生的肺损伤）中，MMP-9从中性粒细胞中释放出来，从而产生炎症和肺泡毛细血管屏障的退化，进而促进炎症细胞的迁移，导致肺组织的进一步破坏。
羟基酪醇诱导的MMP-9抑制可以通过该途径减轻和/或部分预防COVID-19产生的肺损伤。
羟基酪醇通过抗炎机制对 SARS-CoV-2 诱导的肺泡组织损伤的潜在保护作用
doi: 10.1007/s13105-022-00926-0.
➤ 类胡萝卜素
类胡萝卜素是四萜类。它们包括由植物、藻类和细菌产生的橙色、红色和黄色有机色素。一些常见的类胡萝卜素是α-和β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质和番茄红素。类胡萝卜素以其抗氧化特性和抑制ROS而闻名。
因此，低水平的类胡萝卜素与氧化应激有关。叶黄素、胡萝卜素和玉米黄质的抗病毒作用已被报道。
一些类胡萝卜素可作为维生素A的前体，与免疫调节功能直接相关。据报道，类胡萝卜素可缓解COVID-19感染期间导致肺损伤的炎症反应。
当通过饮食提供必要的微量营养素（如维生素 A、B 和 D）以及硒、锌和铜等必要质量和数量时，可以达到最佳健康状况。
随着新冠的持续，很明显，最容易感染的人是那些失去生理营养状况和免疫系统平衡的人。这种不平衡使SARS-CoV-2病毒得以发展并导致疾病的不同临床形式（无症状，轻度，中度和重度）。
SARS-CoV-2感染中个体反应的微量营养素调节
DOI：10.1007/s12011-022-03290-8
维生素A缺乏导致第一道防御屏障缺乏先天免疫的重要成分，从而增强了病毒的反应。
维生素B和硒在感染期间抵抗氧化应激的免疫和抗氧化反应中发挥作用。维生素B、D、硒、锌和铜以非常重要的方式参与，促进抑制促炎细胞因子的合成，促炎细胞素引发细胞因子风暴，从而通过抑制Th1反应和促进Th2细胞产生细胞因子来调节适应性免疫应答。
锌本身参与细胞信号转导，因此参与细胞和病毒基因表达模式，从而避免病毒突变。
➤ 维 生 素 A
维生素A，一种脂溶性维生素。是身体许多部位正常生长和功能所必需的，包括眼睛、皮肤和免疫系统。
维生素A或视黄酸在全身水平上作为一种激素，并通过核视黄酸受体（RAR和RXR）信号调节免疫系统中的I型干扰素（IFN）合成。此外，它还通过维甲酸诱导基因I（RIG-I）信号通路负责对病毒感染的永久性免疫系统反应。另外调节NF-kB的活化。
德国进行的一项多中心、观察性、横断面、前瞻性分析调查中，研究人员发现维生素A缺乏与ARDS的发展和死亡率之间存在很强的关联（OR 5.21 [1.06–25.5]，p = 0.042）。
注：ARDS，呼吸窘迫综合征
该研究纳入了40名SARS-CoV-2感染住院患者，并被诊断为中度、重度和危重度ARDS。对照组由47例症状较轻且不需要住院治疗的康复患者组成，结果显示，随着ARDS严重程度的增加，维生素A缺乏症更高，康复组的维生素A缺乏症明显降低（p <0.01至p <0.001）。
最近一项针对155名老年患者(18-95岁)的研究显示，36.5%的患者缺乏维生素A (< 0.343 mg/L); 作者认为，COVID-19疾病患者耗尽了血清维生素A储存。
免疫反应机制从先天转变为适应性，阻止了维甲酸的使用，这表明炎症平衡了COVID-19严重程度和维生素A水平之间的关系。
维生素A缺乏会降低影响上皮机械屏障功能的先天免疫应答，并增强呼吸道和肠道感染。这些上皮中的粘蛋白产生受视黄酸调节；因此，中等剂量维生素A补充剂通过调节上皮生长因子和相关细胞因子的基因表达来改善屏障完整性。
食物来源：肝脏，鱼类，鸡蛋，乳制品等，还包括橙黄色蔬菜、绿叶蔬菜、西红柿、水果等。
注意：维生素 A 补充剂可能与某些类型的避孕、抗癌药物、痤疮治疗和血液稀释剂相互作用，服用任何这些类型药物的人在服用维生素A补充剂之前应咨询医生。
➤ B 族 维 生 素
B族维生素是多种细胞反应的辅助因子，介导氨基酸的合成。包括维生素 B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12等，对免疫系统对抗感染反应至关重要。
B族维生素在激活先天性和适应性免疫应答中起关键作用，下调促炎细胞因子和炎症的产生，并显著改善呼吸功能。B族维生素还可以减少胃肠道问题，预防高凝状态，并缩短COVID-19患者的住院时间。
一项研究的311名法国受试者中，与7455名健康受试者相比，SARS-CoV-2阳性患者的维生素B9摄入量较低（OR = 0.84 （0.72，0.98），p = 0.02）。
在以色列，162例诊断为重症COVID-19的患者叶酸水平低于中轻度病例（分别为9.6ng/mL vs 12.9ng/mL vs 18.2ng/mL，p=0.005），其中12%为免疫抑制，9%需要无创氧合，15%为插管。
一组来自新加坡的患者纳入了43例50岁以上的COVID-19患者，发现联合补充维生素B12、维生素D和镁入院后与疾病严重程度的降低有关。在补充的患者中，与未接受这些微量营养素补充剂的患者相比，对氧疗的需求减少（17.6 vs 61.5%，p = 0.006）和重症监护需求减少有关。
——维生素B12
维生素B12对DNA合成和调节至关重要。转钴胺素发挥其抗氧化机制，促进还原性谷胱甘肽在细胞质中的生物利用度，从而促进氧化性谷胱甘肽的合成。钴胺素由肠道微生物群产生，有助于调节肠-脑轴，防止肠道生态失调，并有利于产生适当比例的微生物代谢物。这些过程对DNA合成、细胞稳态、造血和免疫至关重要。
在生理条件下，VB12调节抗炎细胞因子和生长因子的表达，减轻全身炎症。此外，通过促进NK细胞和CD8 + T细胞的增加，提高免疫反应，调节抗病毒反应。
当维生素B12缺乏时，感染的风险更大，严重程度也会增加。
一些因素如年龄和某些药物的使用与维生素B12缺乏的风险较高有关。在老年人中，内因子（intrinsic factor）的产生减少导致B12吸收不良、营养不良或尿和肠损失增加。
二甲双胍作为2型糖尿病的治疗也与VB12吸收不良引发的缺乏有关。因此，这可能会使这些患者更容易受到感染。
➤ 维 生 素 C
维生素C在免疫功能和伤口愈合中很重要，并具有抗氧化，抗病毒和抗炎的特性。维生素C已被证明可以增加中性粒细胞向感染部位的迁移，引发活性氧（ROS）和吞噬作用的产生。
据报道，饮食中的抗坏血酸可以降低c反应蛋白的浓度。维生素C被认为通过增加干扰素蛋白的产生而表现出抗病毒活性。
维生素C被认为是严重疾病的潜在治疗方法，也是降低感染风险的预防措施，因为它能够调节免疫细胞活性并减少炎症。
小规模研究显示，在对ICU入院后24小时内循环维生素C水平的分析中发现，高达82%的COVID-19患者缺乏维生素C，许多患者的维生素C水平仅为0.1mg/dL（正常值为0.4-2mg/dL），18%的维生素C水平检测不到（低于0.1mg/dL）。
在 50 例 COVID 病例中进行了一项临床试验，其中给予了高剂量维生素C 静脉干预，结果显示 COVID 患者的氧合指数发生了积极变化。
有研究表明，高剂量（8000mg/d）口服维生素补充剂可使COVID-19恢复率提高70%.
仍需要进一步的临床试验来充分描述维生素 C 对 COVID-19 感染的影响。
维生素 C 静脉注射被 FDA 归类为药物，只有口服剂量才能被评估并用作膳食补充剂，儿童（取决于年龄）每天 400 至 1800 毫克，成人每天 2000 毫克被认为是安全的。
富含维生素C的食物包括：猕猴桃，橙子，辣椒，草莓，樱桃，苹果，西兰花，菠菜，青椒，甜菜，花椰菜等。
➤ 维 生 素 D
除了对钙的吸收和骨骼强度的强大影响外，维生素D对于维持免疫力至关重要。它还减慢病毒复制，降低炎症活动，并增加体内 T 调节细胞的数量。
维生素 D 还可以缓解传染病、感染性休克和 ARDS 疾病（由于维生素 D 水平低）等并发症，这可能有助于预防新型冠状病毒作为辅助补充剂。
维生素D通过中性粒细胞和巨噬细胞合成组织蛋白酶和防御素来提高先天免疫力。这些作用控制病毒复制，并下调肿瘤坏死因子TNFα和IFN-γ的表达。
维生素D在增强免疫力中的作用
DOI：10.1016/j.clnesp.2022.04.007
低水平的维生素D（<20 ng/mL）与慢性疾病的发展和进展有关，如心血管疾病、2型糖尿病、癌症和抑郁症，也与骨骼健康不良有关。一些研究认为，维生素 D 水平低的人更容易患上 COVID-19 并患有更严重的疾病。维生素 D 缺乏会导致宿主体内的 SARS-CoV-2 病毒存活和复制。
与维生素D充足(感染率8.1%)或最高(感染率5.9%)的患者相比，缺乏维生素D的患者更有可能感染COVID-19(感染率12.5%)。
一项研究比较了中国335名COVID-19患者和560名健康志愿者的血液25(OH)D水平，发现COVID-19患者的25(OH)D浓度(中位数为26.5 nmol·L−1 [10.6 ng·mL−1])明显低于健康志愿者(中位数为32.5 nmol·L−1 [13 ng·mL−1])。
维生素D不足[具体定义为血清25(OH) D低于30 nmol·L−1 (12 ng·mL−1)]在COVID-19患者中比健康志愿者更常见。
与轻度COVID-19相比，重度COVID-19症状与最显著的维生素D缺乏相关。
土耳其的95名住院COVID-19患者，向他们补充了25-羟基维生素D，显示纤维蛋白原浓度降低，补充维生素D减少了住院时间，即使存在合并症。
在对13项研究的荟萃分析中，Pal等人计算出补充维生素D的人患严重疾病的风险降低了73%。在COVID-19发病后进行补充的研究中，风险降低最为显著（降低88%，OR 0.12）。
对SARS-CoV-2感染确诊病例的回顾性分析表明，维生素D水平低与较高的死亡风险显着相关，特别是在既往患病的老年人和男性个体中。
补充维生素D可以帮助25(OH) D水平低于25 nmol·L−1 (10 ng·mL−1) 的患者避免呼吸道感染。
补充维生素D，可以通过多晒太阳；饮食补充富含脂肪的鱼类如鲑鱼，鳟鱼，鲫鱼，金枪鱼，鳗鱼等，其他包括蘑菇，肝脏，蛋黄，新鲜水果蔬菜等。
注：冬季日照不够的情况可以通过维生素D补充剂，推荐最低剂量是每日400IU.
➤ 维 生 素 E
维生素E是一种脂溶性维生素，包括生育酚和生育三烯酚。是一种有效的抗氧化剂。可以影响免疫系统细胞，因为它具有抗氧化活性、蛋白激酶C（PKC）抑制和通过酶调节的信号转导。
在巨噬细胞中，维生素E修饰环氧化酶活性，从而控制过氧亚硝酸盐的合成。这导致前列腺素E2的产生降低，T细胞介导的T淋巴细胞反应上调。此外，它通过一氧化氮调节提高自然杀伤（NK）细胞活性。
与健康对照组相比，COVID-19患者的维生素E水平较低。
补充维生素E既往已被证明可增加免疫活性，特别是T细胞增殖，改善老年患者对疫苗接种的反应，并将老年肺炎患者的再住院风险降低63%.
维生素E来源：如小麦胚芽、葵花籽、杏仁、榛子、松子、鳄梨和甜红辣椒等。
扩展阅读：
➤ 铁
先天免疫反应精心控制铁代谢。铁稳态的破坏与感染，癌症，心血管疾病，肾脏疾病和血液疾病密切相关。
铁在病毒感染中也起着重要作用。在病毒复制过程中，需要ATP，而ATP合成需要铁。此外，铁调节素铁调素的表达增加几种细胞因子（例如，IL-6、IL-1），已知铁调素水平升高与血浆铁水平低有关（一种基于铁剥夺入侵病原体的非特异性宿主防御机制）。
注：铁调素通过结合和介导铁转运蛋白的降解来发挥其作用，铁转运蛋白是唯一已知的细胞铁输出剂，存在于肠细胞和巨噬细胞的细胞膜中，从而防止铁从这些细胞外排到血浆中。
铁缺乏在预测从轻度到重度疾病的转变方面很有价值，低血清铁水平是COVID-19患者死亡的独立危险因素。
汇总研究结果显示，COVID-19患者、严重程度状态和非幸存者的铁水平分别明显低于对照组、非严重程度状态和幸存者。
最近的研究中，与对照组（1.87±0.66mg/L）相比，COVID-19患者的血清铁（重症患者为1.33±0.7mg/L）显著降低。
此外，铁稳态的紊乱可在疾病发作后持续数月，并与肺部病变未消退和体能受损密切相关。
细胞内铁水平的升高和降低都是危险信号，分别通过NF-κB和HIF-1激活炎症和抗菌途径。
与中度病例相比，重症病例的血红蛋白、红细胞计数较低，铁蛋白水平较高，而非幸存者的铁蛋白水平高于幸存者。
铁过量也被认为是COVID-19发病机制的一个因素，因为它在活性氧的产生中发挥了作用，但更重要的可能是由于诱导非凋亡细胞死亡的铁死亡。
富含铁的食物包括：肝脏、动物血、红肉、扇贝、干、木耳、紫菜、菠菜、海带、黑芝麻、李子、桃、杏、苹果等。
扩展阅读
➤ 锌
锌是最普遍和最重要的微量元素，它参与细胞代谢的许多方面和近 100 种酶的催化活性。
它刺激适应性和固有免疫力，以及有助于维持呼吸上皮等组织屏障的抗病毒和抗炎特性。初步证据表明，ACE-2表达受Sirtuin 1（SIRT1）调节。由于锌能够下调SIRT1活性，这可能导致ACE-2表达降低，并减少SARS-CoV 2 进入细胞。
锌缺乏会阻碍淋巴细胞的产生、刺激和成熟，导致免疫功能下降。它还影响免疫介质，抑制 T 细胞、白细胞介素-2 合成以及抑制自然杀伤和细胞毒性 T 细胞活性。此外，它的缺失与更多的促炎介质有关，这可能会增加对疾病和炎症性疾病的易感性，尤其是那些影响肺部的疾病和炎症性疾病。
补充锌可能减轻COVID-19症状，因为这种金属抑制细胞内SARS-CoV 2复制的pH依赖性步骤，增加细胞内小泡的pH.
COVID-19典型的细胞因子过度产生（即“细胞因子风暴”），能够影响多个器官，似乎与短暂缺锌显著相关。
在2020年报告的一项研究显示，COVID-19患者的高剂量锌盐（每天<200毫克）改善了治疗后24小时的氧合并减少了发烧。尽管评估的病例数量很少，但这项工作确定了锌在SARS-CoV-2病毒控制和COVID-19并发症中可能产生的有益作用。
一项横断面对照研究报道，血清锌水平相对于疾病严重程度下降（中位数56.61μg/dL，n=200），重度COVID-19患者的降幅最大。
锌的典型每日剂量为15-30毫克锭剂，直接保护上呼吸道。补锌前检测确定锌水平至关重要。
➤ 硒
硒（Se）具有广泛的作用，如抗氧化和抗炎。硒在病毒感染中的氧化还原信号传导、氧化还原稳态和抗氧化防御中具有重要作用。
硒在保护呼吸系统，特别是抵御病毒感染方面发挥着重要作用。大量证据表明，硒缺乏与RNA病毒感染的易感性和不良结局有关。
硒与辅酶Q10联合使用可降低非特异性炎症反应和心血管疾病的死亡率。当与乙酰半胱氨酸一起服用时，硒有助于实现细胞内GSH（还原型谷胱甘肽）的正常水平，这是GPX（谷胱甘肽过氧化物酶是最强的抗氧化硒酶之一）的最佳水平的原因。GPX模拟依布硒（ebselen，一种合成硒化合物）是主要SARS-CoV-2蛋白酶的强抑制剂。
硒在正常免疫系统功能中的作用与其抗氧化特性和增加白细胞介素IL-2产生的能力有关，白细胞介介素IL-2具有免疫调节特性；例如，它根据当前需求刺激或抑制免疫反应。
适当剂量的硒对SARS-Cov-2感染患者的免疫系统的有益作用很重要，因为它调节IL-6的分泌，IL-6在疾病的病理生理学中起关键作用。硒的剂量建议为每天100至200µg。
➤ 铜
铜(Cu)是一种必需的微量元素，具有两种主要的生物学功能，第一种是酶的结构/催化辅因子，第二种是关键转录因子的辅激活因子。
铜转运基因参与巨噬细胞介导的宿主防御，其缺乏会降低IL-2和T细胞的增殖，并降低循环中性粒细胞的数量及其产生超氧阴离子的能力。在病毒感染和ROS启动氧化反应时，铜下调NF-κB表达，导致炎症细胞因子、趋化因子和粘附分子受到抑制。
一项对铜消费的荟萃分析显示，中国儿童反复呼吸道感染的发生与免疫功能、遗传因素和营养状况有关。在这项研究的结果中，锌和铜缺乏可能是儿童易患呼吸道感染的因素。
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DOI：10.1007/s12011-022-03290-8
微量元素锌和铜之间存在拮抗作用和竞争吸收关系。当锌摄入量长期超标时，会导致铜缺乏，反之亦然。
自行服用锌补充剂的COVID-19患者，极有可能缺铜。作为一种必需的微量元素，铜是维持生物机制和细胞稳态所必需的；因此，有必要注意保持平衡。
关于微量元素的补充，应考虑锌与其他微量金属和维生素的相互作用。锌、铜、铁的吸收和生物利用度取决于元素之间的竞争，当以等比例给予时，铁和铜的吸收约减少40%。因此，过量补充锌可能导致铜或铁不足。
从目前的角度来看，除临床试验外，COVID-19中的维生素和微量元素补充剂不应超过一般人群和年龄组的推荐剂量。
药用植物，作为抗病毒、抗感染、抗炎、抗氧化、退热和肺肠道免疫增强剂，已被用于治疗与新冠肺炎相关的症状。
药用植物，在免疫刺激和维持平衡肠道微生物组中具有支持作用，可能是管理COVID-19的有效策略。
doi: 10.1186/s43088-022-00277-1.
➦ 吉 洛 伊 （Giloy，Guduchi）
由于其免疫调节特性，粉末状吉洛伊植物在前病毒期和后病毒期被彻底使用。此外，吉洛伊植物也可用作抗氧化剂，因此可以降低体内的整体氧化应激。这进一步防止了体内重要生物分子的氧化分解。
在慢性新冠肺炎感染期间，吉洛伊表现出抗炎作用，这在冠状病毒诱导的肺炎和肺部炎症中有很大的作用。血液中的氧饱和度低于正常范围，导致缺氧、疲劳，甚至死亡。
临床试验评估其对新冠肺炎确诊的无症状至轻度症状患者的疗效。91名年龄在18岁至75岁之间的患者，其中11.7%的对照组在平均1.8天后出现轻微症状，试验组没有任何其他症状。研究人员从研究中建议，Guduchi Ghan Vati可以作为无症状新冠肺炎患者的预防和治疗药物(NCT04480398)。
➦ 甘 草 （Mulethi）
由豆科甘草的根和细根组成，其活性化学成分是甘草酸。甘草是一种阿育吠陀药，以其外围和中枢作用的抗咳特性而闻名。
研究表明，甘草酸苷具有止咳作用，可以抑制咳嗽和相关的呼吸短促；也就是新冠肺炎感染的主要症状。它已被证明可以阻止被SARS感染的细胞释放HMGB1核蛋白(高运动性基盒蛋白1)。这使巨噬细胞失效，巨噬细胞在激活免疫中发挥积极作用，并负责产生促炎细胞因子。因此，避免了“细胞因子风暴”的开始及其对健康的不利影响。
在伊朗进行了一项单中心、开放标签、随机、平行组临床试验，以评估甘草对60名年龄≥18岁（体重≥35 kg）的新冠肺炎患者的抗炎作用（IRCT20200506047323N2）。
➦ 茯 苓 (Poria cocos)
其活性成分为茯苓酸。蛋白酶负责生物在宿主细胞中的复制。在冠状病毒中发现的一种蛋白酶是Mpro酶。Mpro是SARS-CoV-2的关键酶，参与介导病毒复制和转录。茯苓的主要活性成分茯苓酸与Mpro酶结合并抑制，从而阻止生物体在宿主细胞中的进一步复制和生长。
在COVID-19重症病例中，很少患者可能出现肺炎并发症，65岁或以上人群的并发症甚至更高。在这种情况下，茯苓酸的抗炎特性可以被解释为提供缓解。在一项研究中，用茯苓酸治疗肺炎大鼠肺部，结果显示通过NF-κB通路抑制炎症因子的表达。
➦ 蒙古紫云英（Mongolian milkvetch）
它由豆科黄芪的根、茎和叶组成。活性植物化学物质为黄芪甲苷、熊竹素和毛蕊异黄酮。黄芪甲苷是黄芪根、茎和叶中发现的多糖，可调节促炎因子如细胞因子、TNFα、IL-1β和NFATc4的表达，从而发挥免疫调节作用。它已被发现有助于避免细胞因子风暴的状况。
熊竹素在一定程度上也能成功抑制Mpro酶。作为一种免疫调节剂，在COVID-19的情况下，作为一种预防措施，可以使用蒙古紫云英来增强免疫力。
研究人员对小鼠血浆进行了代谢组学研究。结果表明，蒙古紫云英与人参同时食用可提高大鼠的脾、胸腺指数、脾淋巴细胞增殖和NK细胞毒活性。
➦ 其 他
doi: 10.1016/j.ccmp.2022.100021.
改变的肠道微生物群或菌群失调可以作为全身炎症活动的调节剂，并可以通过多个肠道器官轴影响不同的器官。肠道通透性增加或者说肠漏，使细菌代谢物和毒素进入循环系统，并进一步恶化全身炎症反应，导致不同的新冠肺炎并发症。
肠道微生物群不仅显着影响COVID-19的发展和疾病的严重程度，而且还反映了COVID-19患者对长期并发症的易感性。
初步临床研究揭示了益生菌对 SARS-CoV-2 感染及恢复期的潜在调节作用。鉴于针对COVID-19的特定药物仍然是个谜，疫苗是有效的预防和控制策略；然而，病毒的持续突变加剧了这一难题。因此，通过益生菌、益生元、膳食补充剂、药用植物、FMT等多种方式，进行肠道菌群干预，是未来治疗COVID-19的有前途的补充策略。
尽管大规模临床试验有限，但相信这个领域正在发展，并蕴藏着巨大的机遇，一个个新诞生的研究可以在疫情的不同浪潮中推动微生物群的发现走向临床应用。
在此，也向一直奋斗在前线的医务工作者、在该领域辛勤耕耘的科研人员、其他相关工作者致敬。
对于个人而言，通过多种方式增强体质提高自身免疫力，是抵抗病毒侵袭的最好选择。
在新开启的2023里，希望大家都能找到属于自己的健康生活。
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
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谷禾健康
久坐不动的生活方式已逐渐成为现代社会很多人的一种常态，因此导致2型糖尿病 、肥胖、心血管疾病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病的发病率上升。
★ 代谢性疾病严重危害人体健康
根据世界卫生组织数据库，2019年，代谢风险（即高体重指数 (BMI)、高血糖、高血压和高胆固醇）占全球总健康损失的近 20%。调查发现，2019年，高血压导致了近五分之一的死亡（近1100万人），其次是高血糖（650万人死亡）、高BMI（500万人）和高胆固醇（440万人）。
这些疾病对人们的健康造成了巨大影响，不过定期和适当水平的体育锻炼可以起到预防作用。
最新的研究发现，运动与饮食结合：通过肠道微生物群的相互作用能够更好地预防和调节代谢性疾病。
根据世界卫生组织和美国疾病控制与预防中心的数据，定期进行体育锻炼和饮食干预可以将妊娠糖尿病的患病率降低30%，将死亡风险降低20%至30%。
•运动与肠道微生物
肠道微生物在宿主的整个生命周期中参与影响健康的各种相互作用。
运动促进的微生物群结构和状态的变化在促进有益代谢物的产生、刺激/调节免疫系统、保护宿主免受病原体定植以及控制脂质积累和胰岛素信号。
规律的运动是对肠道的刺激性应激源，可促进有益反应并改善肠道屏障的完整性。
•饮食与肠道微生物
饮食对于塑造微生物群落或代谢物很重要。
微生物群暴露于健康的膳食成分，如膳食碳水化合物、蛋白质、维生素、矿物质和多酚，它们可以产生有益的代谢物，特别是短链脂肪酸和色氨酸代谢物。
这些代谢物参与维持肠粘膜完整性，还介导宿主免疫和稳态反应。相反，不健康的饮食，如高脂饮食，会增加促炎细胞因子的产生，从而导致全身慢性炎症和脂多糖易位，从而增加代谢疾病的风险。
本文讲述了肠道微生物与代谢性疾病的关联，主要包括肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝。
我们还提到了体育锻炼、饮食成分和饮食模式对肠道微生物的影响。并介绍了通过体育锻炼和饮食相结合来预防代谢性疾病的一些研究和相关机制，这可能为预防代谢性疾病提供一条新途径。
▸ 体育锻炼
体育锻炼被定义为有计划、结构化和重复的体育活动的一个子集，旨在改善或保持身体健康。
注意：定期锻炼是指每周5天，每次至少30分钟的中等强度体育锻炼，或每周3天，至少20分钟的高强度体育锻炼。
★运动与炎症及代谢疾病有关
研究表明，习惯性运动会抑制基础促炎细胞因子的表达，但过度运动会引发多种促炎介质的产生。合理和适度的体育锻炼可以减少代谢性疾病的风险，只有在极端情况下，才会增加体育锻炼相关并发症的风险。
事实上，定期运动会独立影响肠道功能和微生物组特征，进而对预防代谢疾病具有有益作用。
体育锻炼对肠道菌群和宿主健康的影响
编辑
Zhang L,et al.Nutrients.2022
肠道菌群受性别、遗传、年龄和种族（即不可改变的因素）和可改变的因素（如宿主健康、身体活动、饮食和最终的抗生素治疗）的调节。研究表明，运动对微生物群有独特的影响。
体育锻炼与肠道菌群生物多样性的积极调节有关；体育锻炼在塑造肠道微生物多样性和调节其分布方面的作用已经得到证明。如下表所示：
运动对微生物群与代谢的影响
Donati Zeppa S,et al.Nutrients.2019
•改变原因
体育锻炼引起的肠道菌群改变是由于肠道转运时间 、胆汁酸谱的改变、通过AMPK激活产生短链脂肪酸 、Toll样受体 (TLRs) 信号通路、免疫球蛋白 A (IgA)、B和CD4+T细胞的数量，最后到体重减轻。
AMPK即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子。它表达于各种代谢相关的器官中，能被机体各种刺激激活，包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。
•体重与菌群变化显著相关
在一项分析运动活跃和久坐的40岁以下女性的研究中，几种细菌类群的变化与体重指数 (BMI) 显著相关。即使所有参与者的微生物群组成在运动后的一段时间内发生变化，具有已知抗炎特性和产生短链脂肪酸能力的物种在瘦受试者中更高。
✦运动促进新陈代谢
在运动条件下，肠道微生物的变化会影响营养物质的吸收，进而影响宿主的新陈代谢。来自美国肠道计划的数据表明，进行适度运动（从不运动到每天运动）重塑了微生物组成和功能的变化，促进了老年人尤其是超重老年人更健康的肠道环境。
在动物身上也得到了类似的结果。进行体育锻炼的小鼠通常表现出双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳酸杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）丰度增加。
这些结果可能反映了运动更高的新陈代谢，因为阿克曼菌比例增加通常与更健康的新陈代谢特征相关。
✦对肠道屏障、免疫系统有积极作用
此外，运动可能会对肠道粘液层产生积极影响，肠道粘液层是粘膜相关细菌（如嗜粘蛋白-阿克曼氏菌）的重要基质。适度运动还可以减轻慢性应激诱导的小鼠肠道屏障损伤，减少细菌移位并维持肠道通透性。
罗氏菌属（R.hominis）和普拉梭菌（F.prausnitzii）产生的丁酸盐对健康有益，对肠道功能和脂质代谢有积极影响。普拉梭菌还产生具有抗炎作用的代谢物。
粪球菌属（Coprococcus）属是一种产丁酸盐的属，在经常运动的女性中更为丰富，促进了一些与运动相关的健康影响。
•瘦的人群产丁酸盐菌群丰度较高
在另一项比较瘦和肥胖成年人在饮食控制下参加为期六周的监督耐力运动计划的研究中，仅在瘦受试者中发现产生丁酸盐的分类群增加。
此外，瘦成人的普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）增加，而肥胖成人则减少，而拟杆菌属（Bacteroides）有相反的趋势，证实了体重的影响。
注意：在体重、饮食和年龄正常化后，有氧适能水平较高的个体中产丁酸盐类群的丰度更高。
研究表明，这些微生物是已知的丁酸盐生产者，对促进肠道屏障完整性、调节宿主免疫系统和脂质代谢具有有益作用。
✦肠道微生物影响运动表现
在运动期间和之后，大量的乳酸会释放到血液中。乳酸在耐力表现中具有重要作用，因为它被用作多种器官和组织的燃料。这些器官和组织“学习”使用乳酸作为底物的次数越多，性能提高的越多。
最近证明，全身性乳酸可以穿过肠道屏障进入肠腔，然后可以被韦荣氏球菌属（Veillonella）转化为丙酸。
有报道说，肠道微生物群中的韦荣球菌丰度增加，其甲基丙二酰辅酶A在运动后过度表达。
•提高抗氧化活性
此外，他们证明在老鼠身上，韦荣氏球菌属（Veillonella）接种改善了跑步性能，通过结肠内输注给予丙酸盐也改善了这种性能。
在一项关于小鼠耐力游泳时间的研究中，证明了肠道微生物群的表现和抗氧化活性之间的关系，表明“肠道微生物群的状态可能对运动表现及其与运动员抗氧化酶系统相关的潜在作用至关重要”。
因此，这些研究表明，肠道微生物群对短链脂肪酸产生的调节会影响运动过程中的能量代谢，从而有助于运动诱导的适应。这些微生物群发酵产物也可用作肝脏和肌肉细胞的能量来源，通过长期维持血糖来提高耐力表现。
✦运动频率不同体内菌群不同
已发现运动员微生物组包含不同的微生物组成，这些微生物主要由韦荣氏球菌（Veillonella）、拟杆菌属（Bacteroides）、普雷沃氏菌属（Prevotella）、甲烷杆菌（Methanobacteriaceae）和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)所组成。
参与能量和碳水化合物代谢的分类群的丰度，如普雷沃氏菌和史密森甲烷杆菌，被发现在职业自行车手中明显高于业余自行车手，并且与训练频率相关。
在超重的成年人中，遵循富含纤维和全谷物的饮食六周后，普雷沃氏菌的丰度可预测体重减轻，这表明应在个性化营养策略中考虑肠型以对抗肥胖。短链脂肪酸的产生，尤其是丁酸，是肠道健康的重要标志，在人类运动后会增加。
✦经常运动肠道菌群多样有助于促进健康
职业橄榄球运动员的肠道微生物表现出更大的α多样性和厚壁菌门与拟杆菌门比率的下降. 与久坐不动的女性相比，进行常规运动量的女性显示出更多的促进健康的分类群，例如
普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）↑↑↑
罗氏菌属（Roseburia hominis）↑↑↑
嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila) ↑↑↑
这些物种与促进健康的作用有关。先前已在运动员的微生物群中描述了高丰度的阿克曼菌，而低水平与炎症性肠病患者的代谢紊乱（肥胖、代谢综合征和 II 型糖尿病）有关。
•增加有益菌丰度预防疾病
检查了20名业余跑步者在半程马拉松比赛前后的粪便代谢物和微生物群。
根据α多样性分析，多样性几乎没有差异，但是，某些微生物群成员的丰度在跑步前后显示出差异。在门水平上，跑步后检测到在人体肠道中的功能未知的Lentisphaerae和Acidobacteria。
在物种水平上，Coriobacteriaceae和Succinivibrionaceae显著增加。
放线菌门(Actinobacteria)参与胆汁盐和类固醇激素的代谢以及人体肠道中膳食多酚的激活。Coriobacteriaceae与15种代谢物呈正相关，表明Coriobacteriaceae的代谢可能是运动预防疾病和改善健康结果的潜在机制。
这些增加的代谢物表明，跑步促进了微生物群衍生的新陈代谢。
•减少致病菌，具有抗炎作用
在属水平上，半程马拉松跑减少了粪便中Ezakiella、Romboutsia和放线杆菌（Actinobacillus）的丰度，但增加了粪球菌（Coprococcus）和Ruminococcus bicirculans。
放线杆菌属会导致几种不同的动物疾病，例如牛的放线菌病、新生马驹的烈性败血症和人类牙周病。
因此，对这种潜在病原体的抑制表明运动具有抗炎作用。还需注意，戊糖磷酸途径是一种与糖酵解平行并涉及葡萄糖氧化的代谢途径，是半程马拉松跑后最丰富的途径。这些发现强调了运动促进健康益处的微生物群衍生机制。
✦不同运动类型菌群组成不同
为了研究特定运动类型和运动员饮食对肠道微生物群的长期影响。比较了15名久坐不动的健康男性（作为对照组）、15名健美运动员和15名长跑运动员的粪便微生物群特征、膳食摄入量和身体成分。
运动类型与运动员饮食模式相关（即，健美运动员：高蛋白、高脂肪和低碳水化合物/膳食纤维饮食；长跑运动员：低碳水化合物和低膳食纤维饮食）。
虽然运动员类型在肠道微生物群α和β多样性方面没有差异，但它与几种细菌的相对丰度显著相关。例如，在属水平上，普拉梭菌（Faecalibacterium）、萨特氏菌（Sutterella）、Clostridium、嗜血杆菌、艾森氏菌属最高，而双歧杆菌和副双歧杆菌在健美运动员中最低。
在物种水平上，广泛用作益生菌的肠道有益菌（青春双歧杆菌、长双歧杆菌、清酒乳杆菌）和产生短链脂肪酸的有益菌（经黏液真杆菌属、霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)）在健美运动员中最低，在对照组中最高。
在长跑运动员中，蛋白质摄入量与多样性呈负相关，而在健美运动员中，脂肪摄入量与双歧杆菌呈负相关。这些差异可能与运动中的的营养状况有关。
✦不同生理状态下运动效果不同
此外，体育锻炼所产生的变化似乎取决于个人的生理状态。例如，无论是肥胖-高血压大鼠还是正常大鼠，规律的强迫运动都会对微生物群丰富度产生不同的影响。高脂肪饮食后运动对大鼠微生物群的改变与正常饮食的大鼠不同，糖尿病小鼠产生的改变也不同于对照小鼠。
•幼年运动对微生物群影响更显著
最后，据观察，与成年大鼠相比，运动对幼年大鼠的微生物群产生更有效的改变。在这些研究运动训练对肠道微生物组影响的小鼠研究中，一个共同发现是α多样性增加。使用基于小鼠的模型的其他几项研究也表明，与久坐不动的动物相比，运动的动物的α多样性增加。
高强度运动对肠道微生物不利
需要注意的是，高强度运动可能会对肠道功能产生有害影响。总共70%的运动员在剧烈运动后可能会出现腹痛、恶心和腹泻。
长时间运动还会导致微生物多样性减少，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）数量增加。过度运动会诱发增加肠道通透性的压力，这可能导致细菌及其有毒产物（包括微生物群衍生的脂多糖）进入血液并激活全身炎症。易位的脂多糖激活 TLR，促进NF-kB通路激活和炎性细胞因子的产生，最终导致内毒素血症。
运动强度是一个有争议的问题；我们必须考虑到各种运动形式，以及运动的持续时间。同时，要针对不同人群制定不同的干预方案；目的在于激励久坐不动的人摆脱不健康的生活方式。
小结
运动会改变参与代谢模式的分子的转换，并刺激神经内分泌激素的释放，这些激素直接或通过免疫系统间接与肠道相互作用。
总之，运动的强度、时间和类型会影响肠道微生物群的组成，因为它还与受试者的性别、年龄、健康状况和训练状态有关。已经证明，低水平但持续进行的身体活动可以增加微生物群的多样性，改善受试者的代谢特征和免疫反应，而急性剧烈运动可能会对运动员的微生物群及其总体健康造成有害影响。
碳水化合物是由碳、氢和氧三种元素组成，自然界存在最多、具有广谱化学结构和生物功能的有机化合物。
不同种类的水果、蔬菜和全麦谷物是膳食碳水化合物的主要来源。在人类基因组中，只有不到20种糖苷酶被鉴定为参与消化膳食碳水化合物的酶。
唾液淀粉酶首先在口腔内将复杂的碳水化合物分解为单糖，易消化的碳水化合物可通过胰淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶、半乳糖酶和乳糖酶等降解消化。复杂的不易消化的膳食碳水化合物驱使我们的肠道微生物进化出碳水化合物活性酶库，以便有效地竞争营养。
✦不同的碳水化合物对肠道影响不同
宿主的肠道不断被动态排列的碳水化合物淹没。而不同的碳水化合物对肠道的影响各不相同。
•简单的碳水化合物导致宿主代谢紊乱
已经注意到，简单的碳水化合物（例如蔗糖、果糖）会引起微生物群快速重塑，从而导致宿主代谢紊乱。
✦复杂的碳水化合物对健康有利
复杂的碳水化合物，特别是某些微生物群可接触的多糖和膳食纤维，为在该栖息地竞争的密集微生物群提供食物，对肠道微生物生态学和健康产生重大影响。
多糖含量高的饮食与上调的肠道微生物群落多样性有关，并促进有益微生物的生长，例如阿克曼氏菌、双歧杆菌和乳杆菌。同时，肠道微生物可以使用中间寡糖来生成对宿主有益的短链脂肪酸。
•增强肠道屏障
例如，铁皮石斛多糖 (DOPs) 不易消化和吸收，但会促进肠道微生物产生更多的丁酸，主要由Parabacteroides sp. HGS0025产生，从而介导肠道健康和免疫功能的改善。
铁皮石斛多糖干预还可以通过作用于嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)来促进粘蛋白合成，从而增强肠道屏障功能。
•参与抗炎保护
五味子的其他多糖还逆转了肠道微生物生态失调并上调了丁酸和丙酸的产生，这可能参与了抗炎保护机制。
膳食蛋白质是另一种关键的常量营养素，人们每天必须摄入一定量蛋白质，以获得氨基酸和一定量的氮元素，用于合成组织蛋白质。
★ 蛋白质摄入过高或过低都不健康
它还可以调节微生物组成和代谢产物的产生。蛋白质摄入量与健康之间的关系遵循U形曲线，其中较低的蛋白质摄入量与营养不良状态相关，而高于可耐受限度的摄入量与营养过剩疾病相关。
注：世界卫生组织建议普通成人每日蛋白质摄入量为0.83g/kg。
✦影响肠道环境
膳食蛋白质消化的产物是氨基酸。肠道微生物降解的氨基酸代谢物包括短链脂肪酸、支链脂肪酸、吲哚、酚、硫醇、硫化物、氨和胺。这些代谢产物参与与宿主健康和疾病相关的各种生理功能。
一方面，蛋白质降解提供必需的游离氨基酸作为结肠细胞的替代能源. 另一方面，这个过程也会释放出有毒的代谢副产物，如氨、硫化物和酚类，它们对局部肠道环境有害。
研究表明，适度限制日粮蛋白质可以塑造微生物群组成和多样性的和谐平衡，并改善成年猪的肠道屏障功能。
▸ 高蛋白饮食
•高蛋白饮食导致菌群减少和一些疾病
高蛋白饮食者毛螺菌科(Lachnospiraceae)、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia）的丰度减少。
此外，蛋白质，尤其是红肉和加工肉类中的蛋白质，是左旋肉碱和胆碱的来源，可被肠道微生物代谢并产生三甲胺 (TMA)，随后被氧化为三甲胺N-氧化物 (TMAO)。高TMAO浓度与心血管疾病或死亡风险增加相关。
•经常运动蛋白质需求大
值得注意的是，运动员可能需要更多的蛋白质来支持骨代谢，保持足够的蛋白质合成和能量代谢，以及在强化/长时间的运动程序中保持足够的免疫功能和肠道完整性。
研究建议接受过耐力和力量训练的运动员的蛋白质摄入量为1.2-1.7克每公斤体重/天。
注：缺乏蛋白质可能导致女运动员月经失调。
膳食脂肪是指我们每日所吃各种食物含油脂的总和。来自植物和动物的膳食脂肪是人类生长发育的能量储备来源。
▸ 消化过程
脂肪首先被口腔中的舌脂肪酶和胃脂肪酶消化。接下来被胰脂肪酶水解成游离脂肪酸（FFA）；大部分游离脂肪酸被小肠吸收，少数会通过胃肠道并直接改变肠道微生物成分。
✦膳食脂肪导致肠道微生物改变
与橄榄油或红花油相比，以棕榈油为基础的饮食可能会导致体重增加，对微生物群多样性产生负面影响，并增加厚壁菌门与拟杆菌门的比例。
•高脂饮食减少了有益菌和短链脂肪酸
饱和脂肪酸降低拟杆菌属、普雷沃氏菌属、乳酸菌属和双歧杆菌属。与低脂饮食相比，食用高脂饮食也显著减少了短链脂肪酸的释放。
✦高脂饮食不利于健康
•高脂饮食易导致结肠癌
膳食脂肪引起的肠道微生物群成分变化也可以调节微生物衍生的次级胆汁酸 (BA) 的产生。高脂饮食引发增强的胆汁酸放电，导致初级胆汁酸的结肠浓度增加。然而，5%到10%的胆汁酸没有被重吸收，而是被大肠中的微生物转化为次级胆汁酸，这对人体有害并会促进结肠癌发生。
•高脂饮食易导致炎症
此外，在高脂饮食小鼠中观察到的微生物群失调引起脂多糖从肠腔进入体循环，从而激活宿主促炎信号通路，然后引发低度全身炎症。
▸ 定义
膳食纤维的定义一直存在争议，一般将膳食纤维定义为具有三个或三个以上单元的可食用碳水化合物聚合物，对内源性消化酶有抵抗力，因此在小肠中既不水解也不吸收。
✦膳食纤维的作用
•重要能量来源
膳食纤维是盲肠和结肠微生物群的重要能量来源。特定肠道条件下的厌氧菌会激活其由关键酶和代谢途径组成的机制，这些机制可以代谢复杂的碳水化合物，从而导致产生短链脂肪酸等代谢物。
•影响微生物多样性
值得注意的是，限制膳食纤维不仅会导致微生物多样性的减少和短链脂肪酸的产生，还会改变肠道微生物的代谢以利用不太有利的底物，这可能对宿主有害。
Q1
什么是短链脂肪酸？
短链脂肪酸是主要由乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐组成的有机产物。短链脂肪酸在调节宿主代谢、免疫系统和细胞增殖方面具有关键作用。
短链脂肪酸在盲肠和近端结肠中浓度很高，它们被用作结肠细胞的能量来源（尤其是丁酸盐），但也可以通过门静脉输送到外周循环，作用于肝脏和外周组织。尽管短链脂肪酸在外周循环中的水平很低，但现在人们普遍认为它们在宿主体内充当信号分子并调节不同的生物过程。
✦高纤维饮食有助于降低危害
为人类志愿者提供高蛋白、低碳水化合物的饮食不仅显著减少了总短链脂肪酸和丁酸盐的产生，还导致氨基酸发酵产生的潜在有害代谢物增加，包括支链脂肪酸、氨、胺、N-亚硝基化合物、酚类化合物、硫化物、吲哚化合物和氢气硫化物。这些代谢物的细胞毒性和促炎特性导致慢性疾病的发展，尤其是结直肠癌。
考虑到糖酵解发酵和蛋白水解发酵之间的权衡，高纤维饮食可能会抑制蛋白质发酵，抵消肉类和脂肪的许多不利影响，从而降低这些食物成分的危害。
稳定的肠道微生物群落受多种必需成分的影响，例如维生素、矿物质和多酚。
✦维生素
维生素是维持正常生理功能所需的少量辅助因子。人类无法合成大多数维生素来满足我们的日常需求，因此必须从外部获取。
•改变肠道微生物丰度和多样性
值得注意的是，肠道微生物有能力调节各种维生素的合成和代谢输出。随后，维生素还可以显著改变肠道微生物的丰度和多样性。
例如，维生素A可以上调对健康有益的微生物群，包括双歧杆菌、乳酸杆菌和阿克曼氏菌。
✦矿物质
与维生素一样，矿物质是微量营养素，它们在宿主新陈代谢和与肠道微生物群进行积极互动方面发挥着重要作用。
•影响肠道菌群和慢性疾病
已经证明，镁缺乏与慢性病发病率增加有关，并且镁缺乏小鼠体内的双歧杆菌含量会降低四天。不过，如果长期缺镁（21 天），双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度会增加。
需要进行更多临床试验来确定缺镁和补充镁对避免不良反应的影响。
✦多酚
多酚是广泛存在于植物性食物中的一大类化合物，其中一些与肠道健康有关。
•抑制有害菌，促进益生菌
例如茶多酚可以抑制幽门螺杆菌和金黄色葡萄球菌等有害细菌的生长，并刺激或促进双歧杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）等肠道有益菌的生长。
•调节肠道微生物
类黄酮可以影响和重塑肠道菌群的组成，发挥益生元和杀菌作用，尽管证据尚不确凿，它们的全身抗炎作用可能至少部分与微生物群的调节有关。
多酚的“益生元样”作用已经通过对人类肠道微生物群的体外研究以及临床前和临床试验中的体内观察到，在这些试验中，补充多酚和富含多酚的食物被证明可以调节肠道微生物群。
多酚有利于生长的其他有益物种包括：
嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）、
普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）
罗氏菌属（Roseburia spp）
✦多酚人体利用度较低
不幸的是，许多天然多酚，如浓缩或可水解的单宁和糖基化多酚衍生物（与葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、核酮糖、阿拉伯吡喃糖等糖结合）的特点是人体肠道吸收率低。口服生物利用度的降低严重限制了这些化合物的潜在有益作用。
•经肠道微生物作用更容易吸收
有趣的是，这些通常在饮食中保持无活性的多酚在肠道微生物群去除糖部分后被生物转化为活性化合物。这些代谢物可以保留母体化合物的抗氧化和多效活性，同时还表现出增加的肠道吸收和更好的生物利用度。
因此，类黄酮通过微生物群的生物转化，可以更容易地到达血液并在全身水平发挥其生物学相关作用。
总的来说，微生物群和多酚之间的相互积极的相互作用可能会促进人们的健康。
除了个别营养素，饮食模式对肠道微生物群的代谢活动也有显著影响。
世界范围内的饮食习惯多种多样，包括西式饮食、地中海饮食、生酮饮食、间歇性禁食等。
饮食模式对肠道微生物群介导的健康的影响
Zhang L,et al.Nutrients.2022
▸ 西式饮食
西式饮食，是一种以高含量精加工糖和碳水化合物、高含量饱和脂肪酸、高含量动物蛋白以及低含量膳食纤维为特征的一种现代饮食方式。
•西式饮食影响肠道微生物群稳态
在西方饮食中，大部分能量由非细胞营养素提供，这些营养素更容易被微生物和人体细胞消化。易于获取的非细胞营养素的数量增加会影响pH值、肠道微生物群成分和新陈代谢的变化，从而影响肠道微生物群稳态的调节和维持。
•易导致炎症
另一方面，高脂饮食的消耗也增加了促炎细胞因子的产生，从而导致全身性慢性炎症和脂多糖易位。
不同饮食对肠道菌群和宿主生理功能的影响
Makki K,et al.Cell Host Microbe.2018
▸ 地中海饮食
“地中海式饮食”是指有利于健康的，简单、清淡以及富含营养的饮食。这种特殊的饮食结构强调多吃蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类、坚果类食物，其次才是谷类，并且烹饪时要用植物油（含不饱和脂肪酸）来代替动物油（含饱和脂肪酸）。
•降低免疫性疾病风险
与西方饮食不同，地中海饮食被认为是全球最健康的饮食模式之一。更好地坚持地中海饮食与总死亡率的显著降低以及免疫系统失调、心血管疾病、认知能力下降和癌症的风险降低有关 。
•改善微生物群组成
此外，地中海饮食改变了微生物群的组成，有利于有益细菌，例如狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)和青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis），并抑制病原体的生长，恢复可能有益的微生物。
▸ 生酮饮食
生酮饮食是一种高脂肪、充足蛋白质和低碳水化合物的饮食。
身体通过限制碳水化合物的可用性来燃烧脂肪而不是碳水化合物来获取卡路里。研究表明，生酮饮食对肠道微生物群的影响有好有坏。
•有营养不足的风险
一方面，生酮饮食营养不足的风险更大，并且由于缺乏纤维、必需的维生素、矿物质和铁，可能无法维持健康的微生物群。
•缓解结肠炎
另一方面，研究表明，随着阿克曼氏菌丰度的急剧增加，生酮饮食在DSS诱导的接受者中赋予微生物群益处并缓解结肠炎和产丁酸的罗氏菌属(Roseburia) ; 此外，在喂食生酮饮食的小鼠中发现大肠杆菌（Escherichia）/志贺氏菌（Shigella）的丰度减少。
▸ 间歇性禁食
间歇性禁食是一种类似于热量限制的饮食干预，包括各种操纵进餐时间以改善身体成分和整体健康的计划。
Chow LS,et al.Endocr Rev.2022
•缓解慢性疾病
研究发现间歇性禁食在动物模型中对广泛的慢性疾病（包括肝病、2型糖尿病、心血管疾病和脑功能）以及体重减轻具有强大的疾病缓解功效。
•增加肠道微生物丰富度
间歇性禁食似乎对肠道微生物群有积极影响。临床前研究一致表明，间歇性禁食有助于增加肠道微生物的丰富度，丰富嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和乳杆菌（Lactobacillus），减少假定的促炎类群脱硫弧菌属（Desulfovibrio）和Turicibacter，并增强抗氧化微生物代谢途径。
建议
我们应该合理搭配膳食，尽量做到高纤维低脂肪的摄入，并保证一定量的碳水和蛋白质，以及不可缺少的微量元素。有助于降低代谢性疾病风险，恢复肠道环境，提升健康水平。
遗传变异被认为是代谢疾病的主要驱动因素，但这些变异的遗传概率相当有限。最近肠道微生物群被怀疑是驱动代谢疾病的另一个因素。
与健康个体相比，大多数患有肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝的人群肠道微生物多样性降低。肠道微生物的组成如果被外部因素改变，会导致肠道微生物与宿主之间的共生关系发生巨大变化，这对于代谢疾病的发展至关重要。
肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，是体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。由于食物摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理、生理改变或潜伏。
✦肥胖个体的微生物能量获取显著增加
通过行为改变（例如高脂饮食和抗生素的使用）改变肠道微生物可能是肥胖大流行的强大驱动力。
关于肠道微生物群在介导肥胖发病机制中作用，基于动物模型的发现。肥胖的微生物群导致从饮食中获取的能量显著增加。
据观察，与接受瘦捐赠者微生物群的小鼠相比，将肥胖捐赠者的微生物群引入无菌 (GF) 小鼠会导致能量获取能力增加。同样，可转移的肥胖相关微生物群比“瘦微生物群”定植更有助于全身脂肪的积累。
✦菌群丰度发生变化
肠道微生物成分在肥胖和瘦弱个体之间存在差异。人体研究观察到，与非超重个体相比，超重个体的微生物群的特征是拟杆菌（Bacteroides）的丰度较低，而厚壁菌门(Phylum Firmicutes)的丰度较高 。
在属水平上，一项宏基因组关联研究揭示了多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)在肥胖个体中的不足。
有趣的是，用B. thetaiotaomicron灌胃可以减轻饮食引起的小鼠体重增加和肥胖，这意味着益生菌或微生物化合物可能是未来潜在的抗肥胖方式。
2型糖尿病也被认为受到肠道微生物成分和功能失调的影响。
✦肠道微生物丰度与2型糖尿病相关
临床报告表明，双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳杆菌（Lactobacillus）和产丁酸细菌 (例如 Akkermansia muciniphila) 的相对丰度与2型糖尿病呈负相关，而梭菌属（Clostridium spp）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）、梭杆菌属（Fusobacterium）和经黏液真杆菌属（Blautia）与2型糖尿病呈正相关。
•肠道屏障受损影响2型糖尿病
肠道微生物的失调可能通过破坏紧密连接蛋白 (TJP) 损害肠道屏障，随后导致粘膜渗漏和代谢性内毒素血症，这是胰岛素抵抗和2型糖尿病发展的主要因素之一。
此外，肠道微生物可能参与葡萄糖调节。一项研究表明，与未接受结肠切除术的患者相比，接受全结肠切除术的患者患2型糖尿病的风险增加。
因此，营造一个良好的肠道稳态有助于预防2型糖尿病。
心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。
心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。
肥胖、2型糖尿病、血脂异常、高血压和不健康的生活方式，如吸烟、缺乏运动和不良饮食习惯等，都涉及心血管疾病的病理过程和危险因素。
✦肠道微生物影响心血管疾病
值得注意的是，这些因素中的大多数都与肠道微生物有关，基因组测序和宏基因组分析也揭示了心血管疾病表型与特定微生物类群变化或肠道微生物丰富度和多样性之间的关联。
早期研究表明，在动脉粥样硬化斑块中检测到细菌 DNA（主要是Chryseomonas），其特征与疾病状态相关的分类群相匹配.
•肠道菌群丰度发生变化
此外，宏基因组分析表明，心血管疾病患者的肠道微生物组与健康个体不同，这主要表现为链球菌属（Streptococcus spp.）和肠杆菌属（Enterobacteriaceae spp.）的丰度升高。以及拟杆菌属（Bacteroides spp.）、普氏菌属（Prevotella copri）和Alistipes shahii的丰度下降。
•肠道微生物作用机制
在机制层面，肠道微生物对心血管疾病的影响与炎症、肠道屏障功能和代谢物的调节有关。肠道微生物群中与生态失调相关的变化会损害肠道屏障，导致循环脂多糖水平升高，而脂多糖可通过 Toll 样受体 (TLR)-MyD88信号通路激活炎症信号，从而释放促炎细胞因子，从而在宿主中协调炎症状态。
先前的研究表明，心力衰竭患者的肠道完整性受损，血液中促炎细胞因子水平升高与症状严重程度和较差的预后相关。在依赖代谢的途径中，肠道微生物裂解一些含三甲胺的化合物产生三甲胺，三甲胺可被黄素单加氧酶进一步氧化成氧化三甲胺。氧化三甲胺激活 MAPK、NF-κB 信号通路，促进炎症基因表达，从而影响心血管疾病患者的脂质代谢并增加甘油三酯，降低高密度脂蛋白。
非酒精性脂肪肝是一种与肥胖有关的疾病，通常被认为是代谢综合征的肝脏表现。
多项临床前和临床研究强调了肠道微生物群在非酒精性脂肪肝发病机制中的作用，尽管对因果关系还不确定。
✦微生物多样性较低
简而言之，与健康受试者相比，非酒精性脂肪肝患者的肠道微生物群多样性较低，Anaerobacter、链球菌（Streptococcus）、大肠杆菌（Escherichia）和乳酸杆菌（Lactobacillus）的物种丰度增加，普雷沃氏菌（Prevotella）、颤螺菌属（Oscillibacter）和Alistipes spp的丰度较低。
注：肠道微生物群影响非酒精性脂肪肝的机制可能是在肠-肝轴方面。
✦影响其他疾病
除了肠道微生物群失调外，非酒精性脂肪肝还与胆汁酸的肠肝循环、肠道微生物群介导的肠粘膜炎症和相关的粘膜免疫功能损伤有关。
高热量饮食和久坐不动的生活方式导致肥胖的发病率上升，这在很大程度上是由能量摄入超过能量消耗造成的。
大量流行病学证据表明，肥胖是诱发其他代谢性疾病（包括2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝）的危险因素。
代谢性疾病严重影响人们的健康，这一疾病主要是日积月累的不良习惯引起的，那么有什么可以预防或是降低这类疾病发病率的方法呢？
✦运动加饮食效果更好
确定有效的干预措施是改善代谢性疾病的重要途径。前文已有讲到运动和饮食都会调节肠道微生物并改善代谢性疾病。
事实上，当一项计划包括饮食和体育锻炼时，与单独锻炼或饮食相比，会有更有效的改变。肠道微生物的多样性和功能也受到饮食和体育锻炼的影响。
锻炼与饮食结合通过调节肠道菌群来预防代谢性疾病
Zhang L,et al.Nutrients.2022
在这里，我们总结了一些动物和人类通过饮食加运动干预改善代谢性疾病的研究。
饮食诱导期间重复运动增加了免疫和代谢能力
在饮食诱导的肥胖期间，重复运动增加了小鼠远端肠道微生物群的α多样性和代谢能力。
适度运动和低脂饮食对高脂饮食诱导的肥胖小鼠的体重减轻和巨噬细胞免疫能力具有有益影响。
运动搭配低碳饮食减少了脂肪以及预防糖尿病
此外，一项为期6个月的随机干预计划表明，有氧运动和低碳水饮食提供了一种更有效的方法，可以通过改变肠道微生物群成分来减少肝脏脂肪和预防糖尿病。
低碳饮食加运动改善了心脏代谢
一项针对超重/肥胖中国女性表明，低碳水化合物饮食与运动训练相结合会增加产生短链脂肪酸的经黏液真杆菌属（Blautia）并减少与2型糖尿病相关的Alistipes属，导致显著的体重减轻，并改善血压、胰岛素敏感性和心肺健康，这表明低碳水饮食和运动干预可能通过调节肠道微生物在心脏代谢健康中发挥作用。
✦降低肝脏脂肪含量
最近的一项随机对照试验表明，与运动或单独饮食干预相比，饮食加运动干预可以显著降低肝脏脂肪含量并增加关键微生物的多样性和稳定性，这为制定饮食加运动干预策略提供了更有效的途径用于预防非酒精性脂肪肝。
✦有效控制血糖
在禁食状态下锻炼会产生有利的代谢适应，伴随着稳定的血糖浓度和升高的血液游离脂肪酸浓度，这可能更有效地改善胰岛素抵抗个体的胰岛素敏感性和控制血糖。
✦保护肠道屏障
肠道屏障是一种选择性的物理和免疫屏障，可促进营养、水和电解质吸收进入循环，同时阻止有害病原体和有毒管腔物质的转移。
如前所述，代谢疾病可能长期存在和加重的病理生理状态之一是肠道稳态失调释放内毒素，造成肠道渗漏，从而在宿主中诱发慢性低度炎症状态。
饮食和运动可以调节参与维持上皮膜完整性的紧密连接蛋白的表达，从而改善肠道通透性并降低慢性病风险。
从肠道微生物的角度来看，体育锻炼和饮食相结合可以缓和肠道屏障功能障碍，保持粘液厚度和肠道通透性。
✦影响代谢物的利用
饮食和运动的结合也会影响肠道微生物如何利用和合成代谢物。
肠道微生物和相应的代谢物以不同的方式与宿主协同作用，影响肠道稳态并为代谢性疾病提供保护性干预。具体而言，短链脂肪酸是微生物发酵或肠道中膳食多糖转化的主要终产物之一。而运动是短链脂肪酸的有效调节剂，对丁酸盐浓度具有特殊影响。
短链脂肪酸是肠上皮细胞的主要能量来源，参与维持肠粘膜完整性，改善糖脂代谢，控制能量消耗，调节免疫系统和炎症反应。在动物模型中，补充短链脂肪酸已被证明可以通过增加能量消耗和葡萄糖耐量来改善代谢，并且可能有助于延迟或减轻糖尿病并导致体重减轻。
益生菌、益生元等已被提议作为预防代谢性疾病的有效手段。
益生菌、益生元等对代谢性疾病的作用
编辑
Li HY, et al.Nutrients.2021
✦调节肠道菌群
含有Bifidobacterium lactis LMG P-28149和Lactobacillus rhamnosus LMG S-28148的益生菌混合物可以调节肥胖相关肠道菌群的组成，恢复嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）和Rikenellaceae的丰度，同时降低乳杆菌科的丰度。
✦改善代谢功能、减轻炎症
肠道微生物群被认为是肥胖和2型糖尿病代谢炎症的触发因素，罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)的给药可以通过抑制有害细菌（如小肠结肠炎耶尔森氏菌）的生长和改善TLR1-中的连四硫酸盐代谢来改善代谢功能有肠道炎症的缺陷小鼠。
此外，摄入干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)可通过减少厚壁菌门和拟杆菌门来预防围产期大鼠代谢相关性高血压比率和血管紧张素转换酶 (ACE) 的表达，同时增加阿克曼菌和乳杆菌的丰度。
✦合生元有效改善肥胖
合生元被认为是预防肥胖的新领域，与单独的益生菌相比，omega-3脂肪酸与含有双歧杆菌、乳杆菌、乳球菌和丙酸杆菌的活益生菌混合物显示出更显著的肝脂肪变性和脂质积累减少。
此外，结合地衣芽孢杆菌和低聚木糖的口服补充剂可以更有效地改善肥胖大鼠的体重增加和脂质代谢，同时降低脱硫弧菌科和瘤胃球菌科的丰度。
Lactobacillus plantarum PMO 08与奇亚籽的混合物显示出对肥胖小鼠的协同抗肥胖作用，并为植物乳杆菌的生长创造了更有利的肠道微环境。
小结
益生菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）、益生元（如菊粉低聚果糖和其他多糖）、合生元（由益生菌菌株和益生元食品组成）等的干预可以使对代谢功能有重要影响。
主要通过调节肠道菌群组成、调节肠道微生物代谢物、改善肠道屏障功能这三个机制。
健康的饮食与体育锻炼相结合，可促进有益代谢物的产生并缓和肠屏障功能障碍，从而保护宿主免受入侵微生物的侵害，有助于维持体内平衡和预防代谢性疾病。
然而，虽然传统上这两种干预措施都被接受和实施，但很少有深入研究关注基于微生物群的策略。还需要更多的研究来确定肠道微生物是否可以作为对饮食和运动干预做出反应的代谢疾病的重要预测因子。
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谷禾健康
今年是新冠病毒影响的第三年了，在病毒的影响下，我们的生活方式发生了很大的变化。近日，多地政府颁布了疫情防控的新政策，除了一些特殊场所，出入其他场所不用扫场所码了。
从一方面说，这样的情况方便了我们日常的生活，但是从另一方面来讲，对于病毒的防范没有那么严格了。最终如果全面放开的话，我们可能需要通过自身的免疫来抵抗病毒，最终实现与病毒的共存。
★ 面对新冠病毒，健康仍是第一位
新冠疫情给全球带来了不可估量的损失。经济发展缓慢，生产制造受阻，人们精神压力增大。但是无论如何，健康仍然是第一位的，健康乃生死大事，是众多其他所愿所求之根本。
在疫情防范严格时尚且有那么多人感染，那么在逐渐放宽的今天，我们应该如何避免新冠病毒感染，并在感染后将影响降到最低呢？免疫在这其中发挥了关键的作用。
本文从人体内的免疫作用概述开始，讲述了免疫系统如何抵抗细菌及病毒的感染，影响免疫的诸多因素、新冠病毒下身体的免疫，以及微生物群对免疫的影响。
在文章的最后，提出了一些有助于提高免疫力的方法。希望可以帮助人们更好地了解免疫，以便在当下和未来拥有健康的身体，不受病毒所侵害。这对未来以微生物群为中心的预防和治疗方法也具有启示意义。
本文主要从以下几个方面讲述
●免疫与免疫系统
●免疫力的高低与评估
●新冠病毒在人体中的免疫反应
●影响免疫的因素
●肠道菌群对免疫的影响
●提高免疫力的方法
我们常说“一个人的免疫力好，就不容易生病”。那么，什么是免疫力呢？
免疫力
免疫力是人体自身的防御机制，是人体识别和消灭外来侵入的任何异物（病毒、细菌等）；处理衰老、损伤、死亡、变性的自身细胞以及识别和处理体内突变细胞和病毒感染细胞的能力。
现代免疫学认为，免疫力是人体识别和排除“异己”的生理反应。数百万年来，人类生活在一个既适合生存又充满危险的环境，人类得以存续，也获得了非凡的免疫力。所以说免疫力是生物进化过程的产物。
▸ 非特异性免疫
非特异性免疫，也叫固有免疫。它和特异性免疫都是人类在漫长进化过程中获得的一种遗传特性，但是非特异性免疫是人一生下来就具有，而特异性免疫需要经历一个过程才能获得。
当细菌侵入到机体的不同部位，机体的免疫系统通过皮肤黏膜屏障作用对病原体的侵入开始攻击。当病原体突破体表和黏膜层进入机体内部遇到固有免疫细胞及分子所介导的固有免疫应答。
固有免疫应答是指固有免疫分子和细胞在遇到细菌后，被即刻激活且发挥生物学效应，将病原体和异物清除的过程。
固有免疫应答出现在宿主抗感染应答的早期阶段，以抗原非特异性方式识别和清除细菌。
✦特点
•作用范围广：机体对入侵抗原物质的清除没有特异的选择性。
•反应快: 抗原物质一旦接触机体，立即遭到机体的排斥和清除。
•有相对的稳定性: 既不受入侵抗原物质的影响，也不因入侵抗原物质的强弱或次数而有所增减。
•有遗传性：生物体出生后即具有非特异性免疫能力，并能遗传给后代。
▸ 特异性免疫
特异性免疫又称获得性免疫或适应性免疫，这种免疫只针对一种病原。是获得免疫经后天感染(病愈或无症状的感染)或人工预防接种(菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等)而使机体获得抵抗感染能力。
一般是在微生物等抗原物质刺激后才形成的(免疫球蛋白、免疫淋巴细胞)，并能与该抗原起特异性反应。
✦特点
•具有特异性（或称专一性）：机体的二次应答是针对再次进入机体的抗原，而不是针对其他初次进入机体的抗原。
•有免疫记忆：免疫系统对初次抗原刺激的信息可留下记忆。
•有多种细胞参与：针对抗原刺激的应答主要是T细胞和B细胞，但在完成特异性免疫的过程中，还需要其他一些细胞（巨噬细胞、粒细胞等）的参与。
•有个体的特征：特异性免疫是机体出生后，经抗原的反复刺激而在非特异性免疫的基础上建立的一种保护个体的功能，这种功能个体上具有差别，不同于非特异性免疫。
来源：詹韦免疫生物学（原书第九版）
提到免疫力，不得不提到的就是人类的免疫系统，免疫系统包括了免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质三大类。
•免疫器官
常见的免疫器官有：骨髓、胸腺、扁桃体、脾、淋巴结、阑尾等。
免疫器官遍布全身
Chowdhury MA,et al.J Infect Public Health.2020
作用
免疫器官主要的作用就是产生、分化、成熟和储存免疫细胞，也是免疫应答发生的场所，还包括合成某些活性物质、建立和维持自身免疫耐受、对免疫细胞进行调节等作用。
•免疫细胞
常见的免疫细胞有：淋巴细胞、T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、白细胞、吞噬细胞等。
Chowdhury MA,et al.J Infect Public Health.2020
作用
免疫细胞就是战场上的“士兵”，负责巡视人体，一旦发现入侵的病原体，就会立刻展开吞噬和清除工作。
作用过程
由巨噬细胞首先发起进攻，将病原体吞噬、分解，将分解的片段显示在细胞表面，并且提示T细胞，T细胞与巨噬细胞交流过后，就会向整个免疫系统发出“敌人入侵警报”，免疫系统收到后，会派出杀伤性T细胞，杀伤性T细胞找到并清除已经被感染的人体细胞，防止被感染的细胞继续繁殖，同时杀伤性T细胞会派出B淋巴细胞，在感染病原体的人体细胞被摧毁的同时，B淋巴细胞产生抗体，与细胞内的致病微生物结合，使其失去致病作用。
•免疫活性物质
常见的免疫活性物质有：抗体、免疫球蛋白、干扰素、细胞因子等。
作用
免疫活性物质可以辅助免疫细胞，使免疫性细胞的作用发挥的更强，放大其作用效果。
免疫系统的功能主要表现为三方面，即防御功能、稳定功能及免疫监视作用，这些功能一旦失调，即产生免疫病理反应。
•免疫防御
防御病原微生物侵害机体。就是人体抵御病原体及其毒性产物侵犯，使人免患感染性疾病。当该功能过于亢进，发生超敏反应；当该功能过于低下，发生免疫缺陷病。
•免疫自稳
人体组织细胞时刻不停地新陈代谢，随时有大量新生细胞代替衰老和受损伤的细胞。免疫系统能及时地把衰老和死亡的细胞识别出来，并把它从体内清除出去，从而保持人体的稳定。该功能异常时，发生自身免疫病。
•免疫监视
免疫系统具有识别、杀死并及时清除体内突变细胞，防止肿瘤发生的功能，称为免疫监视。免疫监视是免疫系统最基本的功能之一。
宿主通常采取三种策略应对病毒等微生物带来的威胁：
“规避”机制包括解剖学屏障和行为矫正，可防止机体暴露于微生物环境中。
机体被感染后，“抵抗”可减少或消除病原体。为了抵御不同种类的微生物，免疫系统包含众多调控分子和功能性细胞，称为免疫介质或效应机制。
“耐受”是指增强组织抵抗微生物诱导损伤的能力。“免疫耐受”是指阻止针对宿主自身组织的免疫应答。
注：“耐受性”被广泛用于植物的易感性而非动物免疫。例如，植物应对损伤的常见“耐受”机制是通过激活休眠的分生组织来促进更新，即未分化细胞分化为植物的新生部分。这应与术语“免疫耐受”进行区分。
解剖学和化学屏障是抵抗感染的最初屏障。
皮肤和黏膜属于一种“规避”策略，可防止机体内部组织暴露于病毒等微生物环境中。
在大多数解剖学屏障中，“抵抗”策略进一步增强了宿主的防御能力。例如，黏膜表面会产生多种抗菌蛋白，可作为天然抗生素防止病毒等微生物进入人体。
如果这些屏障被破坏，固有免疫系统的其他组分将立即发挥作用，比如前面提到的补体。补体系统由30余种协同作用的蛋白质分子组成，是血清和间质组织中最重要的免疫分子之一。
补体不仅能与抗体协同作用，还可以在没有特异性抗体存在时直接结合外来抗原，因此，它在固有免疫应答和适应性免疫应答中都发挥重要作用。
抵抗病原体的防御等级
来源：詹韦免疫生物学（原书第九版）
既然免疫对我们如此重要，那是不是越高越好呢？免疫是否会影响一些疾病？以及我们如何了解自身的免疫能力呢？
各种原因使免疫系统不能正常发挥保护作用，在此情况下，极易招致细菌、病毒、真菌等感染，因此免疫力低下最直接的表现就是容易生病。
✦免疫力低下与生病容易恶性循环
免疫力低下或免疫力不健全，容易经常患病，加重了机体的消耗，所以一般有体质虚弱、营养不良、精神萎靡、疲乏无力、食欲降低、睡眠障碍等表现，生病、打针吃药便成了家常便饭。而营养不良这些又会使免疫力下降，形成恶性循环。
每次生病都要很长时间才能恢复，而且常常反复发作。长此以往会导致身体和智力发育不良，还易诱发重大疾病。
免疫力是越高越好吗？
答案是否定的。
随着医学专家对新冠肺炎的研究不断深入，又有一个专业名词“细胞因子风暴”，也就是“炎症风暴”，走进大众视野。它是指在患者体内结束潜伏期后爆发的病毒激发人体内免疫系统的强烈抵抗，会引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭，夺走患者的生命。
✦免疫力过高引起过敏
而且，免疫力过高容易使人体处于高度敏感状态，所有物质都可成为变应原，引发变应性鼻炎、过敏性哮喘、食物过敏等情况，严重的可致对身体内部自己的组织细胞产生反应，患自身免疫病。
如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、恶性贫血等疾病。
因此，健康适度的免疫力需要在清除外源物质和降低自身损伤之间做一个平衡。
免疫力的过高或过低以及在体内的不平衡都会引起一系列疾病
✦过敏性反应
无害的环境或饮食抗原触发2型免疫反应(涉及嗜酸性粒细胞、肥大细胞、固有淋巴样细胞、辅助T细胞和IgE)，导致暴露组织的炎症和损伤。例如过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘和食物过敏。
✦同种异体免疫
来自同一物种的非自抗原触发免疫反应，即体液（抗体介导）或细胞介导的免疫反应，导致外来组织或器官的细胞毒性和破坏。
反之亦然，移植到宿主体内的外来免疫细胞会攻击和损伤宿主组织。例如，移植物抗宿主病、输血反应和器官移植排斥反应
✦自身免疫
自我抗原被自身反应性的T和B细胞不适当地靶向，从而逃避耐受机制，导致抗体或细胞介导的组织损伤。自身免疫可分为器官特异性或系统性，根据主要影响一个或多个器官的临床表现。
例如，类风湿关节炎、干燥综合征和系统性红斑狼疮（系统性例子)，I 型糖尿病、多发性硬化症和自身免疫性肝炎(器官特异性例子）。
✦自体炎症
在没有传染性药物的情况下，由于天然免疫细胞激活（中性粒细胞和巨噬细胞）而导致组织损伤后的自身炎症性疾病。
与自身免疫相反，损伤发生在没有明显的T和B细胞参与或自身抗体的情况下。自身炎症主要发生在单基因综合征和晶体驱动的疾病，如痛风，但也发生在一些自身免疫性疾病，具有突出的自身炎症成分（特别是炎症性肠病和脊椎关节病）。
例如，家族性地中海热和肿瘤坏死因子受体相关周期综合征。
✦食物不耐受引起的自身免疫性疾病
不适当的饮食成分在遗传易感性的个人中，导致自身免疫反应。这些疾病将与食物不耐受区分开来，而不依赖于免疫反应（例如，酶缺乏引起的乳糖不耐受)或复杂的非免疫超敏反应综合征(例如肠易激综合征）的功能障碍。
食物过敏的主要区别是饮食抗原引起的适应性免疫反应类型，例如腹腔疾病。
为什么要做免疫评估？
人的免疫系统就像一支精锐的军队24小时昼夜不停地守护着人类健康。免疫功能衰退会引发身体各种亚健康症状，各种疾病也随之到来。近年来随着人均寿命的延长、城市化的加快、不良生活习惯、职业压力、环境污染、遗传易感基因等因素的影响，身体的免疫力也会随之发生变化。
每个人的免疫系统都不一样，免疫能力自然也不一样，先天免疫能力较差的个体，应该在后天生活中选择更加健康的生活方式，以促进机体免疫系统的强大，每个人对营养的需求也都不相同，免疫力评估可以指导你如何为了更加健康而选择怎样的生活方式。
免疫力评估是一项全面评估免疫系统的检查，其中不仅包括了血常规中最基础的检查项目，还包括了免疫细胞的比例数目和T细胞亚群的检测，通过以上检测，可以评估人体三大防线的情况，还可以评估免疫的平衡作用，适合所有人群。判断免疫系统的强弱，指导更加健康的生活方式。
✦抽血查免疫球蛋白、补体
免疫球蛋白是检查机体体液免疫功能的一项重要指标，免疫球蛋白、补体的检测可以反映机体的免疫力。
✦淋巴细胞功能检查
淋巴细胞转化实验是为了检测免疫细胞的活性，根据淋巴细胞转化程度测定机体免疫应答功能，淋巴细胞转化率的高低可以反映机体细胞免疫水平。
形态学方法参考值：淋巴细胞转化率(LTT)为60.1%±7.6%。
✦细胞因子检测
细胞因子是由免疫细胞和一些非免疫细胞经刺激而合成分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，调控免疫应答。
临床上有细胞因子6项检测，或细胞因子12项检测，包括白细胞介素-6、白细胞介素-2、干扰素、炎症细胞因子（TNF）等等。
小结
免疫系统评估通常包含了基因差异带来的先天免疫能力的不同，可以评估免疫的基础水平、对病毒的抵抗能力等，充分了解自身的免疫系统风险；还可以评估目前受检机体的营养吸收、代谢水平，根据基因找到最适宜的睡眠节律，结合以上检测，可以制定最适宜个体的健康方案。
COVID-19是指2019新型冠状病毒感染导致的肺炎。该病毒是一种具有冠状外观的RNA病毒。其直径约为60–140nm。我们一般称其为新冠病毒。
✦病毒传播
它通过咳嗽和打喷嚏产生的呼吸道飞沫传播，并通过吸入进入鼻腔系统并开始复制。研究表明，佩戴口罩等外在防护可以有效降低病毒的传播率。
ACE2是COVID-19病毒的主要受体。COVID-19表面存在的刺突蛋白（S蛋白），与ACE2受体结合。
接下来，病毒开始在体内传播，可以通过鼻咽拭子检测到。然后病毒传播并到达呼吸道，在那里它面临更强大的先天免疫反应。在此阶段，疾病具有临床表现，先天反应细胞因子可能预示着随后的临床过程。
✦病毒的影响
•大部分患者症状轻微
对于90%的受感染患者，这种疾病将是轻微的，并且主要局限于上呼吸道。通过保守的对症治疗即可治愈，这些人可能会在家中接受监测。
最常见的症状是发烧和呼吸道不适。也有胃肠道感染的报道，症状包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛和食欲不振等。
•小部分患者症状比较严重
一小部分感染患者会出现肺部浸润，其中一些会出现非常严重的疾病。根据中国疾病预防控制中心的流行病学研究，新冠重症患者的死亡率可高达49%。
•患病率与年龄有关
在武汉，对292名COVID-19患者进行了研究。年龄是重症患者的危险因素。重症患者年龄每增加5岁，风险增加15.15%。COVD-19患者多为重症组老年患者，有基础疾病。慢性阻塞性肺疾病、高血压、恶性肿瘤、冠心病、慢性肾脏病在重症组中的发生率高于轻症组。
145例重症患者中，51例（34.69%）死亡，90.2%的死亡患者年龄在60岁以上。51例死亡患者中有40例患有基础疾病 (78.43%)，大部分还是高血压的患者。
✦死亡原因
COVID-19患者死亡的主要原因是急性呼吸窘迫综合征引起的呼吸衰竭。继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (sHLH) 的特征是伴有多器官衰竭的暴发性和致命性高细胞因子血症，并且未被充分认识。
病毒感染引发sHLH，发生在3.7%–4.3%的成人败血症病例中。sHLH，类似于细胞因子谱，与 COVID-19疾病严重程度相关，其特征是白细胞介素2、白细胞介素7、干扰素诱导蛋白10、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞炎症蛋白1、单核细胞增加趋化蛋白1和肿瘤坏死因子。
COVID-19感染的进展和潜在的辅助干预措施
Chowdhury MA,et al.J Infect Public Health.2020
最近一项针对中国武汉150例COVID-19确诊病例的回顾性死亡预测多中心研究包括升高的铁蛋白和白细胞介素6，这表明死亡可能是由于病毒驱动的过度炎症所致。
✦第一次感染时无及时、有效的免疫
免疫的三种类型是先天免疫（快速反应）、适应性免疫（慢反应）和被动免疫。当身体第一次遇到病毒时，免疫系统无法正常运作，就会生病。这种情况就是COVID-19的情况。
注：按照获得方式的不同，可分为天然被动免疫和人工被动免疫。前者是人或动物在天然情况下被动获得的免疫力。例如，母体内的抗体可经胎盘或乳汁传给胎儿，使胎儿获得一定的免疫力。后者是用人工方法给人或动物直接输入免疫物质（如抗毒素、丙种球蛋白、抗菌血清、抗病毒血清）而获得免疫力。
当免疫系统的细胞收到信号时，它们通过在中央和外周淋巴器官之间再循环并通过血液从损伤部位迁移来完成它们的工作。
血液将幼稚和受过训练的免疫细胞从一个部位带到另一个部位，因为它流经全身，并充当免疫系统的管道。细胞再次进入血流，在通过传出淋巴管离开这些节点后被运送到全身组织。
✦病毒刺激免疫细胞进行分化工作
受病毒影响后免疫反应介导抗体。B细胞在T细胞的协助下分化为浆细胞，然后浆细胞产生针对病毒抗原的特异性抗体。中和性抗体能有效完全阻断病毒进入宿主细胞，限制感染，在感染后期起到很强的保护作用，防止感染复发。
相比之下，可以在受感染的细胞内观察到由T淋巴细胞介导的细胞免疫反应。整体适应性免疫反应由辅助性T细胞指导，细胞毒性T细胞在病毒感染细胞的清除和清洁中起着至关重要的作用。
✦免疫过程
•巨噬细胞先进行非特异性吞噬
当病菌再次进入到人体后，免疫系统中的巨噬细胞首先发起进攻，将它们吞噬到“肚子“里，然后通过酶的作用，把他们分解成一个个片断，并将这些微生物的片断显现在巨噬细胞的表面，成为抗原，表示自己已经吞噬过入侵的病菌，并让免疫系统中的T细胞知道。
•激活T细胞免疫
T细胞与巨噬细胞表面的微生物片断，或者说微生物的抗原，连着相遇后如同原配的锁和钥匙一样，马上发生反应。这时，巨噬细胞便会产生出一种淋巴因子的物质，他最大的作用就是激活T细胞。T细胞一旦“醒来”便立即向整个免疫系统发出“警报”，报告有“敌人”入侵的消息。这时，免疫系统会出动一种杀伤性T淋巴细胞，并由它发出专门的B淋巴细胞，最后通过B淋巴细胞产生专一的抗体。
•杀伤性T细胞直接作用，B淋巴细胞产生抗体
杀伤性T淋巴细胞能够找到那些已经被感染的人体细胞，一旦找到之后便像杀手那样将这些受感染的细胞摧毁掉，防止致病微生物的进一步繁殖。
在摧毁受感染的细胞的同时B淋巴细胞产生抗体，与细胞内的致病微生物结合使其失去治病作用。通过以上一系列复杂的过程，免疫系统终于保卫住我们的身体。
注意：当第一次的感染被抑制住以后，免疫系统会把这种致病微生物的所有过程用具的记录下来。如果人体再次受到同样的致病微生物入侵，免疫系统已经清楚地知道该怎样对付他们，并能够很容易、很准确、很迅速的作出反应，将入侵之敌消灭掉。
新冠病毒是RNA病毒，病毒是简单，也是多样的病原体，借助宿主细胞实现自身复制和传播。
病毒的遗传物质可以激活细胞内的PRR，进而引发固有和适应性免疫应答裂解被感染的细胞，也可以诱导 I 型干扰素反应，激活细胞内固有的级联反应限制病毒的复制。
尽管多种细胞可以产生 I 型干扰素，但pDC 是一种在病毒感染早期专门产生大量 I 型干扰素的细胞，它与NK 细胞一起，在适应性反应的的早期病毒宿主防御中发挥核心作用。后者涉及适应性免疫的各个方面：
病毒拮抗宿主免疫防御的策略复杂多样，这与病毒基因的类型有关，RNA病毒缺乏利用校对功能的RNA聚合酶来复制，所以与DNA病毒相比，这类病毒具有较高的突变率且基因组较小，有利于RNA病毒快速改变抗原表位，而抗原表位是适应性免疫靶向位点，是RNA病毒免疫逃逸的机制之一。
另外，一些RNA病毒基因组是分节段的，病毒复制有利于病毒基因组重组。流感病毒是一种常见的季节性病原体，引起急性感染并造成全球爆发，其利用以上2中策略实现免疫逃逸。
建议
佩戴口罩和一些外在防护，以及提前接种新冠疫苗，可以有效地降低病毒的感染率。并且接种疫苗的人群，在感染了病毒后，由于存在特异性免疫，身体会快速有效地做出反应，及时地清除病原体，将对身体的影响降到最低。
为了自己和他人的健康，建议大家外出佩戴口罩，尽量接种疫苗。
人体的免疫功能会受到多种因素影响：包括遗传因素以及很多环境因素，如年龄、温度、运动、压力等。
人体的免疫功能不论是体液免疫还是细胞免疫都与遗传有着密切的关系，由于遗传因素，子代体内抗体T淋巴细胞、吞噬细胞等数量减少或功能降低时，都可以使抗感染能力下降，而引起严重的反复感染，称之为原发性的免疫缺陷病。
主要有以下几种：
一，体液性免疫缺陷病即丙种球蛋白缺乏症。
二，细胞性免疫缺陷病，是由于胸腺发育不良，或缺乏胸腺而引起的体内T淋巴细胞缺乏。
三，联合性免疫缺陷病，也就是T淋巴细胞和B淋巴细胞都缺乏。
四，吞噬细胞缺陷病，是患儿吞噬细胞内缺乏溶菌酶，而不能将吞噬细胞杀死，临床表现为婴幼儿反复发生严重的化脓性感染。
同一个体不同发育阶段（年龄）、营养、健康状况都对免疫有影响。
✦年龄
•刚出生时抵抗力弱
刚出生或出生不久的动物对许多抗原的刺激通常不能激起有效地免疫反应。其原因：一是机体免疫应答的能力差；二是从母体获得的母源抗体。
所谓母源抗体，是指动物通过胎盘，初乳、卵黄等途径从母体获得的抗体。母源抗体方面可保护幼龄儿童免于感染但同时也能抑制或中和相应抗原，使其对机体的刺激强度大为减弱，从而削弱了机体对抗原的反应能力。
•衰老抵抗力变弱
另一方面，随着年龄的增长，身体的各种组织也以不同的方式衰老。其中也包括我们的免疫器官。
抗体由B细胞产生，并且产生途径非常复杂，涉及了许多前体细胞类型。该过程的所有早期步骤都发生在骨髓中，也正是在骨髓中从造血（产生血液）的干细胞产生了前体B细胞。
年龄增长的过程强烈影响了这些早期步骤，减少了前体B细胞的数量，也减少了这些细胞向分泌抗体的成熟B细胞的发育。重要的是，这降低了抗体库的多样性。
由于每个B细胞产生不同的抗体，这本身就像一个数字游戏：拥有的B细胞前体越少，产生能够应对任何感染产生抗体的成熟B细胞的可能性就越小。
✦病理因素
先天性的免疫球蛋白缺陷、自身免疫性疾病、艾滋病（获得性免疫缺陷综合征）、血液系统疾病、感染及慢性病等疾病都会导致患者的免疫功能受到影响。
甲状腺功能亢进症、白血病、肺炎、糖尿病，这些疾病会导致T淋巴细胞等细胞数量减少，使其功能降低，导致免疫功能失调，就会使患者免疫力受到影响。
注：艾滋病病毒是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的CD4T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能。
✦心理及生理
学习或者工作压力大，身体过渡劳累、睡眠不足、过度紧张，会加重植物性神经的负担，内分泌系统紊乱，植物性神经和内分泌系统及免疫系统有着紧密的联系，会带来不良影响，从而造成免疫力下降。
✦饮食对免疫非常重要
饮食具有很重要的影响力，因为有些食物的成分能够协助刺激免疫系统，增强免疫能力。如果缺乏这些重要营养素成分，会严重影响身体的免疫系统机能。
饮食失衡，饮食混乱、进食时间不规律、挑食等，都会使提供人体免疫系统所需的营养不足。
（在后面我们会介绍一些有助于增强免疫力的食物，帮助大家在平时增加免疫力）
✦适量运动增强免疫力
运动能够提高身体的免疫功能，一方面人体通过不断的长期运动，能够促进全身的血液循环，从而促进新陈代谢，包括免疫细胞的更新迅速，比如白细胞，淋巴细胞等，能够使这些免疫细胞的活性比较强。一旦身体有被细菌、病毒等病原体入侵，这些免疫细胞能够快速聚集起来，杀灭这些病原体。
另外在运动过程中，长时间的运动能够提高人体脏器的机能，比如肺功能会提高，心脏功能也会提高，这样会使人体的免疫反应增强，能够使心脏和肺脏的耐受力增强，从而最后提高人体整体的免疫力。
运动不足导致体力下降，体力跟不上就难以抵抗劳累，进而造成免疫力下降。
注：过量的运动使机体疲惫，在一定程度上也会降低免疫力，所以在剧烈运动后要注意自身防护。
免疫细胞监测并响应环境以及各种内源性触发因素，导致其功能改变。人类和动物研究表明，不同的环境温度可以改变细胞和体液方面的免疫反应。
环境温度对小鼠和人类的代谢和免疫影响
Wang H,et al.FEBS J.2022
✦寒冷使活性降低，免疫反应受限
寒冷降低了单核细胞上的主要组织相容性复合物II类（MHCII）并使其活性降低，这反过来又抑制了自身免疫过程中致病性T细胞的启动。
这导致T细胞细胞因子表达减少，从而减轻神经炎症。数据表明，由于小鼠免疫系统的能量可用性降低，资源优先用于产热，导致免疫反应受限。
✦热中性环境下增强了免疫细胞
此外，热中性环境增强了免疫细胞在肿瘤微环境中的渗透。这与不断积累的证据一致，即反复寒冷暴露会抑制小鼠的免疫活动，而温暖会激发更大的抗病毒免疫反应。
有趣的是，处于热中性环境的小鼠在骨髓中积累LyG6+单核细胞，但在循环血液中减少，从而对动脉粥样硬化产生保护作用。
寒冷期间对某些病毒感染的易感性也会增加，免疫的变化可以从一定程度上解释夏天新冠疫情的感染率较低，而到了冬天就比较严重。
抗原的性质对免疫应答的影响是多方面的。例如注射类毒素主要引起体液免疫，而细胞内慢性病毒感染则主要激发细胞免疫；可溶性抗原如类毒素的免疫潜伏期较长，而颗粒性抗原如细菌免疫潜伏期则简短。
✦通过接种疫苗来增强免疫
我们可以通过接种疫苗来增强对某一特殊疾病的预防免疫作用。疫苗的主要目的就是通过疫苗接种所产生的免疫应答，诱导机体产生对特异性抗原的特异性抗体，以便对这种特殊性的疾病，有着积极的预防作用。
注：活苗产生的保护力及免疫应答的持续时间都较死苗优越。
•抗原的次数和剂量都会影响免疫
在一定的限度内，抗体的产量随抗原用量的增加而相应增加，但超过了一定限度，抗体的行程反而受到抑制，这种现象称为“免疫麻痹”。剂量过小，不足以刺激机体产生抗体。
所以在进行疫苗接种时，疫苗的剂量必须严格按照规定，不能随意增减。
仅注射一次疫苗，抗体出现较慢，而且效价低，持续时间段。如果要建立强大的免疫，最好间隔一段时间连续注射2-3次。
注：一般菌苗需要间隔7-10天，类毒素至少间隔6周；注射弱活毒苗，由于活微生物可以在局部适当繁殖，能较长久地在机体内存在，对机体刺激较强，一次注射便可达到目的。
除了上述的因素，越来越多的研究发现肠道菌群对免疫有很大的影响。宿主与微生物相互作用是免疫系统发展的基础。
微生物群在免疫系统中起着基础性作用
Belkaid Y,et al.Immunity.2017
哺乳动物免疫系统的进化与复杂微生物群的获得同时发生，证明了宿主免疫系统与其共生微生物群之间的共生关系。
这种共生状态的崩溃可能导致慢性炎症性疾病，包括自身免疫、过敏和代谢综合征。相反，微生物群的选择性调节在增强肿瘤免疫治疗、疫苗接种和对抗生素耐药微生物的耐药性方面具有巨大的治疗潜力。
什么是肠道菌群？
人体由大约30万亿个细胞组成，同时还有39万亿个细菌，真菌，病毒共同构成的巨大的微生物群。
这些菌群存在于我们人体的各个部位，有多达2000种不同的种类。其中最多的微生物是聚集在肠道里的细菌，我们称它们为肠道菌群。
肠道菌群并非人体与生俱来的。在母体子宫内，胎儿所处环境几乎是无菌的。在婴儿出生时，其肠道暂时处于无菌状态。
出生三个月后，细菌通过哺乳时口腔摄入、空气吸入等途径进入婴儿体内，并逐渐开始在肠道内定值，兼性厌氧菌首先定值，其后是厌氧菌。随着生长发育和集体功能的不断完善，肠道菌群种类与结构逐渐稳定，进而形成成熟的肠道菌群。在人体中起着至关重要的作用。
✦肠道菌群是肠道屏障的重要组成
肠道固有菌和肠黏膜在肠道内共同构成一道免疫屏障, 阻止细菌、病毒和抗原入侵。
防止产生过度免疫反应的最明显的方法是保持上皮屏障。然而，屏障需要有选择性地渗透，使营养物质进入宿主，有益的微生物与免疫细胞相互作用，以促进成熟和分化。
屏障功能是由复杂的细胞生物学过程维持的，这些过程受到严格的调控。多种微生物信号促进肠道稳态、屏障完整性和免疫成熟，部分是通过先天和适应性免疫信号来实现的。
例如，通过TLR途径激活强直性微生物是维持肠道屏障稳态的必要条件。
✦细菌代谢物影响屏障稳态
然而，影响适应性免疫成熟的共生物质的另一个例子是微生物衍生的短链脂肪酸促进抗炎环境，以诱导辅助性T细胞并促进屏障稳态。适应性调节机制的丧失、屏障功能障碍或先天免疫缺陷都是免疫介导的疾病的发病机制。
肠道屏障宿主-微生物群稳态的破坏增加了对微生物的过度免疫反应的可能性，从而促进炎症性肠病。同样，在这种情况下，对饮食成分的异常反应可能会发生，引发食物过敏和腹腔疾病。
✦影响免疫应答和免疫交流
免疫应答和免疫交流受到肠道菌群组成与数量的影响，在细菌入侵或抗原激活时，机体主要通过上皮内淋巴细胞维持肠道内环境稳定。
研究表明，白细胞介素-22诱导产生的固有淋巴细胞对一直肠道菌群的大面积弥散起重要作用。当健康的小鼠缺乏固有淋巴细胞时，可观察到炎性细胞扩散，同时远端多器官出现炎症，而补充白细胞介素-22后，炎症细胞扩展手限制且炎症消失。
•肠道微生物与免疫之间相互作用
在一项关于肠道菌群免疫应答关系的研究中，研究人员使每个参与者的免疫细胞受三种细菌刺激物刺激（共生细菌艰难梭菌、常见病原体金黄色葡萄球菌、大肠杆菌），进而分析了500名参与者的血液和粪便样本，通过分析病原体免疫应答的个体差异，肠道差异及两因素的相互影响，发现了肠道微生物群体及其功能与免疫应答之间的相互作用。
✦肠道菌群调节宿主免疫稳态
肠道菌群免疫保护作用的证据来自最近的研究，表明抗真菌药物对肠道真菌的靶向扰动对宿主免疫和健康产生持久影响。
巨噬细胞和单核细胞对真菌细胞壁成分（如β-葡聚糖和几丁质）具有记忆特性，可以保护小鼠免受真菌的二次攻击。
✦影响细菌和真菌病原体的感染
通过用白色念珠菌（Candida albicans）的人血液分离物在肠道定植，可以在小鼠体内诱导训练有素的免疫力通过抗生素治疗小鼠的胃肠道 。
该免疫保护机制效果持续时间短，依赖于白细胞介素6，并且可以在T细胞和B细胞缺陷小鼠中重现。然而，在类似的模型中，人类血液白色念珠菌分离株也可以防止随后的全身性白色念珠菌感染，这主要是由于诱导了Th17适应性免疫反应。
除了防止系统性真菌感染外，白色念珠菌在肠道中的定植还可以防止系统性金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）感染；这种保护是否取决于经过训练的免疫力或适应性念珠菌特异性Th17细胞，或两者的结合，仍然未知。
这些结果表明，经典的适应性免疫反应和先天免疫记忆都可以由肠道中的白色念珠菌（Candida albicans）引发，并表明菌株特异性特征可能会告知宿主免疫反应。
先天性和适应性免疫机制可能会协同维持体内平衡。用白色念珠菌或酵母菌对无菌小鼠进行单一定植，促进肠道稳态的建立。
✦益生菌促进免疫反应
共生细菌促进效应和调节性T细胞反应
Belkaid Y,et al.Immunity.2017
除了微生物配体或代谢物在免疫系统功能中的多效性之外，现在越来越清楚的是，特定的微生物或细菌群可以在稳定状态下对免疫系统产生显著影响。
在生态系统中，那些具有最重要影响的生物被称为“关键物种”。分段丝状细菌 (SFB) 代表了胃肠道中关键物种的原型。这种形成孢子的革兰氏阳性厌氧菌定殖在小鼠回肠末端，通过促进小肠中Th17和Th1细胞的积累并驱动IgA的产生，对粘膜免疫系统产生显著影响。
•抵抗胃肠道病原体
宿主产生强大的分段丝状细菌特异性反应，这种现象与其促进抵抗胃肠道病原体的能力有关。
分段丝状细菌通过与淋巴结和上皮细胞的紧密粘附与粘膜组织密切相互作用，在接触部位诱导这些细胞的细胞骨架重组。这种与上皮细胞的密切接触是少数共生生物共有的特性，据信可以解释特定微生物提高组织免疫力的能力。
•青春双歧杆菌促进Th17细胞积累
最近的一项研究发现青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）是一种人类共生体，也是一种可以促进Th17细胞在单克隆化小鼠肠道中积累的微生物。
值得注意的是，青春期双歧杆菌引发了一个不同于分段丝状细菌的转录程序，支持Th17细胞（淋巴细胞的一个子集，对屏障位点的稳态至关重要）的诱导可以通过不同或重叠的途径发生。
•皮肤微生物影响T细胞积累
皮肤微生物群还控制产生白细胞介素17的T细胞的积累。特定的皮肤微生物在调节适应性免疫系统不同分支的能力方面表现出高度专业化。
用确定的表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）分离株定植小鼠，表皮葡萄球菌特异性T细胞通过其产生白细胞介素17的能力促进角质形成细胞产生AMP，从而促进针对真菌感染的异源保护。
肠杆菌（Enterobacteriaceae）定植可能有助于酿酒酵母对硫酸葡聚糖（DSS）诱导的结肠炎的保护作用，表明预先存在的肠道微生物群（真菌和细菌）可能进一步调节肠道炎症和保护性免疫的结果。
注：这些发现如何适用于不断暴露于真菌和细菌抗原的人类，仍不清楚。
小结
大量研究表明益生菌能够刺激人类分泌型免疫球蛋白A细胞增殖, 阻止肠道微生物及其毒素分子对肠黏膜的攻击。
益生菌对机体细胞免疫的影响, 主要包括激活巨噬细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞, 促进白细胞介素和干扰素等细胞因子的产生。增强我们体内的免疫应答。
微生物在免疫疾病发病机制中的作用
Ruff W E,et al.Nature Reviews Microbiology.2020
✦肠相关疾病
•鸡肠球菌会导致多种免疫炎症
鸡肠球菌向肝脏的转移促进了自身免疫性肝炎，并与肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌一起，通过包括TH17细胞分化在内的多种机制导致原发性硬化性胆管炎。鸡肠球菌诱导的肝芳香烃受体（AhR）和内源性逆转录病毒（ERV）也参与了小鼠狼疮性肾炎的系统性抗ERV反应。
Leptotrichia goodfellowii能与小鼠Ⅰ型糖尿病自身抗原胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚单位相关蛋白（IGRP）发生交叉反应。在小鼠Ⅰ型糖尿病中，未定义的微生物群易位到胰腺淋巴结并激活NOD2，而来自微生物群的NOD1配体的易位驱动自身免疫性胰腺炎。
NOD2作为一种胞内的模式识别受体在机体免疫系统抵抗胞内菌感染过程中起重要作用。
✦非肠相关疾病
微生物群对非肠道自身免疫性疾病的影响
Ruff W E,et al.Nature Reviews Microbiology.2020
鸡肠球菌影响多种免疫疾病
鸡肠球菌和乳杆菌（Lactobacillus）在系统性红斑狼疮模型中向肠系膜淋巴结、肝脏和脾脏转移，从而激活先天性（浆细胞样树突状细胞）途径。鸡肠球菌还刺激狼疮患者滤泡辅助因子和自身抗体的产生。
抗磷脂综合征是一种凝血性自身免疫性疾病，鸡肠球菌传染性支气管炎也加重了这种疾病，它诱导肝脏中的自身抗原β2GPI。
瘤胃球菌加重狼疮性肾炎
瘤胃球菌在狼疮性肾炎时扩张，可与狼疮双链DNA发生交叉反应。
粘附性侵袭性大肠杆菌可导致克罗恩病相关性脊柱炎。在关节炎模型中，分段丝状细菌还使CD4+T细胞向TFH细胞倾斜，并通过携带双TCRs的TH17细胞在同一模型中引发间质性肺病。
其他细菌
Ro60直系表达细菌在狼疮患者中引起Ro60自身免疫反应；肠道中的类泰奥托米克龙杆菌、口腔或肠道中的大量放线菌（Actinomycetes）和阿米巴棒状杆菌，除了狼疮外，还可能导致干燥综合征，丙酸杆菌与亚急性皮肤狼疮皮损通过交叉反应。
✦免疫特异性疾病
嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）在多发性硬化症中增强TH1反应，并且未定义的微生物群与GDP-l-岩藻糖合酶（一种神经炎症疾病的自身抗原）交叉反应。
未定义的小鼠肠道微生物群与TH17细胞交叉反应，识别自身免疫性葡萄膜炎的自身抗原——视黄酸结合蛋白（IRBP）。
重要的是，微生物失调本身通过各种机制引起失调的免疫反应，包括辅助性T细胞倾斜、旁观激活、表位扩散、交叉反应和双T细胞受体(TCR)刺激，它们分别作用于疾病的易感性、引发和传播。
✦新冠患者肠道微生物改变
病毒感染可以改变胃肠道微生物群。一份报告确认了COVID-19患者粪便样本中乳酸杆菌和双歧杆菌（Bifidobacterium）的减少。同样，使用抗生素会干扰COVID-19患者的微生物组。
在新冠病毒清除后的30天内，肠道微生物组的改变依然存在，主要体现在以下菌属的减少：
普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii） ↓↓↓
直肠真杆菌(Eubacterium rectale) ↓↓↓
双歧杆菌（Bifidobacterium） ↓↓↓
✦微生物的变化导致免疫变化
某些微生物的变化可以增加对先天性免疫受体的刺激，例如核苷酸结合寡聚化域样受体和Toll样受体。该受体的刺激触发几个促炎症信号和细胞因子和趋化因子的产生，它们调节适应性免疫系统，影响局部和全身免疫反应。
✦肠外接种卡介苗增强肺部免疫力
最新的一项研究发现：肠外接种卡介苗，通过分枝杆菌（Mycobacterium）传播，引起肠道微生物组、屏障功能和微生物代谢物的时间依赖性改变，以及随后循环和肺代谢物的变化。
这些变化导致记忆巨噬细胞的诱导和肺部免疫力的增强。
注：这些数据确定了远端粘膜组织先天免疫记忆发育的肠道微生物群介导途径，并对开发针对呼吸道病原体的下一代疫苗策略具有重要意义。
小结
总而言之，这些研究表明，平衡的肠道菌群有助于维持宿主免疫稳态，而微生物失调本身通过各种机制引起失调的免疫反应。
可以说肠道菌群在促进免疫系统发育,维持正常免疫功能,协同拮抗病原菌入侵方面,发挥着重要作用。
既然免疫功能对我们如此重要，我们应该如何拥有一个健康的免疫系统来保卫我们的身体呢？谷禾在这里列举了一些可以提高免疫力的方法。
疫苗是将病原微生物，比如细菌、病毒等、以及细菌病毒的代谢产物经过人工减毒、灭活或利用转基因等方法，制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。
预防传染病的疫苗已经彻底改变了医疗保健，延长了数百万人的生命。疫苗方法是安全、持久和有效的。鉴于致病菌与传染源具有相似的免疫靶点，这种方法可能对免疫介导的微生物感染性疾病也有用。
✦接种疫苗后免疫反应迅速高效
疫苗的作用是使身体产生专门对外部病毒、细菌或其他微生物的进行特异性免疫。通常，疫苗通过激活患者的免疫系统产生相应的抗体，在人体免疫系统进行特异性记忆，如果有同一种病毒或细菌攻击身体，免疫系统可以迅速反应，控制病毒、细菌或其他致病微生物。能有效的起到预防疾病、增强免疫力等作用。
疫苗在保护人类健康方面的影响是巨大的，疫苗使人类在面对传染病的威胁时，首次化被动为主动，在降低死亡率和提高人均预期寿命方面发挥了不可替代的作用。
在这里建议还未接种新冠疫苗的人们尽量都去接种，可以有效地保护我们的身体。
饮食和营养可以直接影响免疫系统或通过肠道菌群介导宿主免疫。饮食还可以加强肠道屏障，从而改善微生物群和宿主之间的界面。
✦营养不均衡导致免疫力下降
要吃出健康，进而增强身体的免疫力，最重要的就是营养充足及均衡，任何一种营养的缺乏都会导致经常性或长期性的疾病。
摄入不足也是不可取的，当人感觉到饥饿时，身体会分泌肾上腺素；如果体重每周减轻850g以上，抵御疾病和外来病毒的T细胞就会受到抑制。
专家建议，在搭配膳食时，要食用一些含不饱和脂肪酸的食物，摄入足够的蛋白质，多吃水果和蔬菜，多喝果汁和开水。而号称能提高免疫力的保健品作用并不明显。
✦维生素有助于增强免疫力
每天适当补充维生素和矿物质。专家指出，身体抵抗外来侵害的武器，包括干扰素及各类免疫细胞的数量与活力都和维生素与矿物质有关。例如维生素B、C、E等微量营养素，可以保护免疫细胞免受自由基的氧化损伤，维护上皮细胞组织，增强免疫力。
蔬菜、水果类
身体健康的人最好通过吃水果、蔬菜来提高免疫力，现在市场上销量较大的西红柿、草莓、胡萝卜、橘橙等都含有大量的维生素。
柑橘类水果：柑橘类水果富含维生素 C，能够促进免疫系统的发育和激活，例如：橘子、橙子、西柚、葡萄柚等。
浆果莓果：包括蓝莓、草莓、树莓、黑莓、蔓越莓、巴西莓、樱桃等，都是具备抗氧化，抗炎等功效的食物。
其他富含维生素或抗炎类的水果，例如：苹果、猕猴桃、番石榴（红心芭乐）、牛油果、葡萄、西瓜、哈密瓜、香蕉、杏、梨、芒果、山楂、桃子等。
蔬菜类食物：蔬菜类食物富含多种微量元素和维生素，例如：羽衣甘蓝、甜菜、菠菜、花菜、卷心菜、西兰花、芝麻菜、芥菜、芦笋、甜椒、抱子甘蓝、萝卜、香菜、甜叶菊、生菜、萝卜、番茄等都是对提高免疫力非常不错的食物。
豆类食物：豆类食物富含蛋白质和多种维生素，能够促进免疫系统的发育和激活，例如：鹰嘴豆、黑豆、扁豆等。
全谷类食物：全谷类食物富含纤维素和多种微量元素，能够提高免疫系统的活性。
鱼虾类食物：鱼虾类食物富含蛋白质和不饱和脂肪酸，能够促进免疫系统的发育和激活。例如：三文鱼、沙丁鱼、金枪鱼、鳟鱼、鲭鱼、鲱鱼等。
注意：有些鱼含有汞和其他污染物，孕妇和婴儿遵医嘱。
大蒜、洋葱
大蒜和洋葱都是热性食物，对改善体质有良好的作用。大蒜具有杀菌杀毒功能，吃大蒜最好生食，因为生蒜具有抗病毒、提高机体免疫力的作用。大蒜中所含的具有增强免疫力功能的有效成分大蒜素，在加热的过程中会失去功效。洋葱也是一种天然的杀菌杀毒食物，可以有效地抵抗病毒和细菌。
含锌食物
锌是人体不可缺少的微量元素，人体中许多种酶必须有锌参与才能发挥作用，锌对调节免疫功能十分重要。此外，它还有另一个功能，就是抗感染。每天摄入50～100毫克的锌，就可以预防流感。海产品、瘦肉、粗粮和豆类食品都富含锌。
食用菌类
蘑菇、猴头菇、草菇、黑木耳、银耳、百合等：都有明显增强免疫力的作用；
香菇所含的香菇多糖能增强人体免疫力。
鸡汤
喝鸡汤能够预防感冒和流感等上呼吸道感染性疾病。鸡肉中含有人体所必需的多种氨基酸，营养丰富，特别是其中所含的的半胱氨酸，可以增强机体的免疫力。此外，喝鸡汤对感染后加速痊愈也有积极作用。
姜黄
姜黄素是姜黄中的活性成分，研究表明它可以帮助对抗炎症、稳定血糖水平，甚至可以防止癌细胞生长。
生姜
生姜具有强大的药用价值，含有维生素C、镁和钾，与姜黄有着密切的关系。它还具有强大的抗炎和抗氧化特性。
蜂产品
蜂王浆：能提高机体免疫力及内分泌的调节能力，并含具有防癌作用的蜂乳酸(10-HDA)；
蜂胶：蜂胶是蜜蜂采集胶源植物新生腋芽分泌物和蜜蜂自身分泌物（如蜂蜡）混合而成的天然产物，含有最为丰富的黄酮类化合物及其它生物活性成分。药理及临床证明，蜂胶能有效提高机体免疫功能，克服癌症的神奇功效。另外，长期服用蜂胶可减少成人慢性病的发生，对糖尿病、心脑血管病有改善的功效。
总之，多吃上述食物可以有效增强免疫力，帮助人体更好地抵抗外来物质的侵害。建议在饮食中搭配多种食物，以获得更多的营养，提高免疫力。
烹饪方式
相对健康的方式一般认为是：少糖、少盐、少人工调味料，运用各式香草、坚果、特级初榨橄榄油、适量海盐来调味。
总之，把握食材新鲜、多样的原则，简单清爽保留食物原味，避免过度烹调。
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✦饮食对肠道菌群的影响也很大
在健康个体中，肠道微生物群的组成很容易因饮食而改变。有趣的是，饮食不仅会迅速影响人类肠道菌群，还会影响肠道病毒，这也可能有助于研究饮食如何影响免疫介导的疾病。
总体而言，特定宿主中饮食与微生物群落相互作用的复杂性和个体间差异使得为免疫介导的疾病制定特定饮食方案具有挑战性。然而，饮食调整仍然是一种提高免疫力的方法。
✦免疫需要充足的睡眠
睡眠与人体免疫力密切相关。良好的睡眠可使体内的两种淋巴细胞数量明显上升。睡眠时人体会产生一种称为胞壁酸的睡眠因子，此因子促使白血球增多，巨噬细胞活跃，肝脏解毒功能增强，从而将侵入的细菌和病毒消灭。
在黑暗中人体才会产生抵御疾病褪黑激素。睡眠不足或晚上长时间处于灯光下，都会减少褪黑激素的释放量，同时使雌激素的分泌增加，这样就很容易患乳腺癌。
✦适量的运动增强免疫
有规律、长期的适度锻炼能够增强身体的抵抗力。
研究显示，每天运动30到45分钟，每周5天，持续12周后，免疫细胞数目会增加，抵抗力也相对增加。
体育锻炼不仅有益于心血管，对改善情绪、减轻压力也很有好处。然而，活动强度要适当，如果感觉到吃力，超出了平常的承受能力，就要及时调整。
✦压力大抑制免疫作用
压力会使人体分泌类固醇激素和肾上腺素，这些荷尔蒙对人体免疫系统有抑制作用。这就很好地解释了为什么当人们处于压力状态下，如面临期末考试、情感出现危机时特别容易感冒。
噪音不仅伤害人们的听力，还会造成肌肉紧张、心跳加速、血管收缩和消化系统的不适———这和受到惊吓或感到压力时身体的反应是一样的。人如果长期处于噪音之中会导致血压、胆固醇水平和免疫功能的不良变化。
与朋友在一起时，由于感受到友情和社会认同，人的免疫系统会处于良好的状态。
为了证明此观点，巴黎身心健康中心的研究人员让参加实验的人与感冒病毒接触，然后由研究人员跟踪监测他们的社会交往情况。结果发现，和朋友、家人、同事相处时间越长的人感冒的几率越小。同时，拥抱、抚摸等身体接触也能使人体的免疫细胞更加活跃。
建议
免疫系统会受到思想和感觉的暗示，所以，我们应该保持积极向上的心态。最近的研究中也发现，消极、情绪低落、容易感觉到压力的人对肝炎病毒的抵抗力比乐观的同龄人弱得多。
注：美国的研究人员还发现，年轻时乐观的人比悲观的人多活12年。
考虑到宿主与微生物群相互作用对免疫的影响，针对微生物群的疗法在一定程度上也可以增强免疫能力。
✦益生菌、益生元疗法
益生菌或益生元或合生元、后生元(如短链脂肪酸)等单独或联合使用可能有助于增强宿主免疫，更好地控制感染，并随着我们年龄的增长产生适当的免疫反应。
益生菌产生代谢物可影响共生微生物群，肠屏障，免疫系统。益生菌还可以帮助预防或治疗细菌和病毒感染。益生菌的使用可以提高感染流感病毒的小鼠的存活率。除流感病毒外，研究还显示出对呼吸道合胞病毒感染的有益保护作用。
扩展阅读：
✦噬菌体
病毒以噬菌体为主导，而噬菌体与微生物群的细菌成员共同进化。天然噬菌体和合成噬菌体都可以代表一种针对性强的方法，与抗药性病原体类似，可以消灭免疫介导疾病中的致病菌。
例如，针对参与炎症性肠病发病机制的肺炎克雷伯菌菌株的噬菌体目前正被生物技术公司评估用于干预。
最近在动物模型中证明了在酒精性肝病中成功地将噬菌体靶向肠球菌。该方法对于其他与免疫介导的疾病有关的肠球菌属也是可行的，特别适合那些易患免疫介导疾病并被“关键病理生物”定植的个体。
还可以构想组合噬菌体疗法，以解决涉及免疫介导疾病的几种不同菌株，例如三个物种协同作用：肺炎克雷伯氏菌，变形杆菌和鸡肠球菌。
注：与疫苗接种方法类似，噬菌体疗法可能仍然存在理论上的风险，即在不同的情况下去除菌株可能是有益的。然而，这两种方法都比传统的抗生素更有针对性，会导致多种脱靶效应。
小结
鉴于肠道微生物对宿主免疫系统的影响越来越大，可以合理推测，通过个性化营养或补充，恢复相关的肠道微生物丰富度和功能，可能是一种对抗免疫适应性功能下降的预防措施。
免疫在身体中发挥着重要的作用。身体免疫力提高后能够阻断病毒的入侵，减少疾病发生，即使在生病以后恢复时间也比较快。
肠道微生物群是一个有待挖掘的宝藏，尤其在抵抗病原体包括病毒等方面。正如许多临床前研究所证明的那样，保持强壮丰富健康的微生物群可以通过维持免疫和营养需求等来提高宿主的活力和生存力。
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
主要参考文献：
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