短链脂肪酸这一词经常出现在谷禾的文章和报告中,那你真的了解短链脂肪酸吗?短链脂肪酸(SCFA)主要是肠道微生物群在结肠内通过发酵碳水化合物(包括膳食和内源性碳水化合物,主要是抗性淀粉和膳食纤维)和一些微生物可利用的蛋白质而产生的。
短链脂肪酸主要是乙酸、丙酸和丁酸,在结肠中的浓度比大致为60-70%:20-30%:10-20%。这些代谢产物能够被宿主利用,尤其是丙酸和丁酸,它们发挥一系列促进健康的功能。它们能被肠粘膜有效吸收,作为能量来源,还能作为基因表达调节剂以及特定受体识别的信号分子,对宿主生理产生重要影响。近几年的研究还发现其能够调节免疫细胞发育并抑制炎症。
然而,三种主要短链脂肪酸——乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐——它们在体内的功能和组织分布不同,对宿主生理的影响存在显著差异。丁酸盐优先被肠粘膜用作能量来源,还具有抗炎特性,可增强肠道屏障功能和粘膜免疫。丙酸盐有助于抵抗肝脏中的脂肪形成、降低胆固醇、也有一定的抗炎和抗致癌作用。而乙酸在血液中浓度最高,可用作肝脏胆固醇和脂肪酸合成的底物,增加结肠血流量和氧气吸收,并通过影响回肠收缩来增强回肠运动。
其次,它们与宿主蛋白(如丁酸和丙酸抑制组蛋白去乙酰化酶)和受体的相互作用也不同。因此,特别需要考虑这些短链脂肪酸的微生物来源。与此同时,饮食结构和肠道生理变化如何影响这些脂肪酸的相对产量和在结肠中的浓度也是至关重要的。
本文将重点介绍丙酸盐和丁酸盐,因为这两种短链脂肪酸被认为对健康有重要影响,包括丁酸预防结直肠癌,丙酸促进饱腹感并降低胆固醇。而乙酸是大多数肠道厌氧菌的主要发酵产物,也可由还原性乙酸生成,而丙酸和丁酸则由不同的肠道细菌群产生。
我们将探讨在人类结肠微生物群中已知的形成这两种短链脂肪酸的途径,以及各种饮食和环境因素对其产生的调节可能性。详细了解肠道微生物群的短链脂肪酸代谢及其生理功能对于制定个性化的健康营养方案是必不可少的。
丙酸盐和丁酸盐在结构、来源、生理功能以及对健康的影响方面存在一些差异。
▸ 结构上的差异:
丙酸盐(Propionate)含有三个碳原子,羟基(-OH)位于第二个碳原子上。
丁酸盐(Butyrate)含有四个碳原子,羟基(-OH)位于第四个碳原子上。
▸ 来源上的差异:
丙酸盐通常由肠道细菌通过发酵L-鼠李糖、聚葡萄糖、阿拉伯木聚糖、D-塔格糖、甘露寡糖、昆布多糖等糖类物质产生。
丁酸盐可以通过肠道微生物群发酵富含抗性淀粉和果聚糖的食物来增加,如菊粉、马铃薯、洋葱等。
▸ 功能上的差异:
丙酸盐在体内的主要功能是作为肝脏中糖原合成的前体物质,有助于调节血糖水平,影响食欲。
丁酸盐是结肠上皮细胞的首选能源,有助于维持肠道屏障,发挥免疫调节和抗炎作用。丁酸盐还可以通过减少NF-kB信号传导和诱导凋亡来促进神经保护。
▸ 对健康的影响:
丙酸盐的健康益处主要是调节能量代谢和改善代谢综合征,可能对调节肠道菌群平衡也有积极作用,但其具体影响取决于个体的肠道菌群组成。
丁酸盐对健康的影响更为广泛,包括维持肠道稳态、促进肠道屏障的完整性、刺激绒毛的生长、促进粘蛋白的产生。以及改善认知功能、促进睡眠、调节社交行为和在糖尿病中的潜在益处。
丙酸盐是许多生物(从细菌到人类)的代谢副产物,产生丙酸的代谢途径可分为三类。主要发酵途径将不同的碳源分解代谢为丙酸盐(图A);分解代谢途径则能将多种氨基酸降解为丙酸盐(图B);此外,通过与从丙酮酸或二氧化碳生成生物质前体相关的合成代谢途径也可以生产丙酸盐(图C)。
产生丙酸盐的代谢途径
doi.org/10.3390/fermentation3020021
肠道微生物通过发酵不可消化的碳水化合物产生的丙酸盐是体内丙酸盐的主要来源。下面将讲述肠道中丙酸盐通过发酵碳水化合物的三种主要产生途径以及参与这些途径的微生物。
与氨基酸降解和生物合成途径相比,发酵途径不仅提供能量,还帮助消耗由糖分解代谢产生的还原辅因子。它们在能量产生和维持氧化还原平衡中的作用,使这些途径能够与细胞生长相耦合。
能够产生丙酸盐的微生物种类
doi.org/10.3390/fermentation3020021
▸
丙二醇相关途径
• 鼠伤寒沙门氏菌和Roseburia inulinivorans在这一过程可以产生丙酸
丙酸盐在肠胃中的生成是由1,2-丙二醇(PDO)发酵菌和PDO消耗菌组成的微生物联合作用的结果。已知一些生物体(如鼠伤寒沙门氏菌和Roseburia inulinivorans)能同时进行这两种过程。
在二醇脱水酶和两种常与乙酸代谢相关的混杂酶(辅酶A依赖性醛脱氢酶磷酸转酰基酶和乙酸激酶)的共同作用下,PDO分解代谢为丙酸,同时生成一个ATP和一个还原辅因子。
然而,通过该途径产生丙酸取决于可用于其他细菌生长的碳水化合物,据报道岩藻糖和鼠李糖是丙酸的前体。
通过1,2-丙二醇形成丙酸的微生物途径
doi: 10.1111/1462-2920.13589.
霍氏大肠杆菌(E.hallii)和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)虽然无法在岩藻糖或鼠李糖上生长,但仍然能够利用1,2-丙二醇产生丙酸和丙醇。此外,宏基因组研究表明,其他肠道厌氧菌,包括Flavonifractor plautii、Intestinimonas butyriproducens和Veillonella spp. 也可能能够从这种底物中产生丙酸。因此,不同细菌之间中间体 1,2-丙二醇可能在脱氧糖生产丙酸中发挥重要作用。
▸ 丙烯酸酯途径
丙烯酸酯途径在消耗NADH的情况下,使乳酸在ATP中性条件下转化为丙酸。该途径存在于几种细菌中,包括丙酸梭菌(Clostridium propionicum)、埃氏巨球菌(Megasphaera elsdenii)和瘤胃普氏菌(Prevotella ruminicola)。
虽然多种底物可以分解为丙酸和乙酸,包括乳酸、丝氨酸、丙氨酸和乙醇,但葡萄糖发酵在这过程中似乎不会导致任何天然生产者产生丙酸,这可能是因为葡萄糖发酵不会触发启动循环所需的乳酸消旋酶的表达。
▸ 琥珀酸途径
琥珀酸途径主要存在于拟杆菌门和厚壁菌门中,拟杆菌门的一些细菌从膳食碳水化合物生成丙酸,并且拟杆菌门的相对丰度与人类粪便中丙酸盐的相对水平相关。
• 琥珀酸转化为丙酸盐还需要维生素B12
琥珀酸是丙酸的前体,但在高pCO2(二氧化碳分压)和高稀释率等条件下,它可在磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶受到抑制的拟杆菌属培养物中积累。琥珀酸转化为丙酸还需要维生素B12,如果缺乏B12,琥珀酸可能无法转化成丙酸盐。
人类结肠中的一些厚壁菌门细菌(例如Phascolarctobacterium succinatutens)能将琥珀酸转化为丙酸;其他革兰氏阴性菌通过琥珀酸途径(如韦荣氏球菌属)或丙烯酸酯途径(Megasphaera elsdenii)将乳酸转化为丙酸盐。
▸ 氨基酸降解产生丙酸
缬氨酸、苏氨酸、异亮氨酸和蛋氨酸的降解可导致通过丙酰辅酶A产生丙酸和ATP。
由于氨基酸的合成和随后的分解代谢途径存在于多种微生物中,因此可以使用氨基酸合成代谢和分解代谢途径的组合从葡萄糖生产丙酸。
几种拟杆菌在蛋白水解和肽形成丙酸方面发挥重要作用。
苏氨酸的产生和分解代谢已在大肠杆菌中得到广泛研究,作为丙酰辅酶A的可能来源,可用于生产各种化学物质,包括丙醇、红霉素和3-羟基戊酸。此外,考虑到氧化还原和能量平衡,缬氨酸/异亮氨酸和苏氨酸途径的组合具有协同作用,可以略微提高丙酸产量。
除此之外,可以利用丙酮酸经过柠檬酸途径产生丙酸,由于和菌群关联较小,在这就不展开描述了。
▸ 增加丙酸盐生成的底物
一些益生元等化合物可以影响丙酸盐的生产,不过由于浓度以及肠道微生物群落构成的不同,这些化合物的调节丙酸盐产生时具有一定差异。
• L-鼠李糖能够明显增加丙酸盐产量
L-鼠李糖或6-脱氧-L-甘露糖是一种天然脱氧糖。它存在于多种动物、植物和细菌多糖中。在短期体外实验中,L-鼠李糖已被证明能使丙酸产量增加四倍于乳果糖。
在一项人体体内研究中也获得了类似的结果,其中受试者在三个不同的时间被给予25克L-鼠李糖、乳果糖或D-葡萄糖。摄入后24小时测量血清丙酸,L-鼠李糖的血清丙酸明显高于乳果糖或D-葡萄糖的血清丙酸。
一项长期研究也证实了L-鼠李糖诱导丙酸的作用,该研究结果表明,与摄入D-葡萄糖作为对照相比,摄入25克L-鼠李糖可显著提高人体28天内的血清丙酸水平。
• 抗性淀粉有助于增加丙酸
抗性淀粉对淀粉酶降解具有抗性,但它会发酵成丁酸或丙酸。特别是,来自大米的抗性淀粉与丙酸产量增加有关。
研究了抗性淀粉在大鼠体内的发酵情况,饲喂抗性淀粉(630g/kg饲料)的大鼠的肝脏甘油三酯和总胆固醇浓度显著低于对照组。与此同时,血清丙酸浓度也显著增加。
• 菊粉对于增加丙酸和丁酸非常有效
菊粉属于果聚糖家族,主要由β-(2,1)连接的果糖基组成。它天然存在于菊苣和菊芋等开花植物中。作为益生元,菊粉已被证明对增加丁酸和丙酸的产量非常有效。使用人体肠道微生物体外模拟研究了菊粉增加丙酸的效果。
补充菊粉1周(5g/d)后观察到短链脂肪酸产生的代谢变化。较高浓度的短链脂肪酸源于丙酸和丁酸产量的增加。
此外一项针对喂食菊粉(10%)的大鼠的体内研究也导致丙酸产量大幅增加,高达 58.4mmol/。
• 聚葡萄糖
聚葡萄糖是一种支链、随机聚合的多糖,主要由葡萄糖合成,在胃肠道上部不会被消化。使用结肠模拟器研究了这种底物对结肠微生物组成和代谢活性的调节作用。与对照糖木糖醇(8.3mmol/L)相比,短链脂肪酸产量显著增加,尤其是丙酸盐(22.9mmol/L)。
• 阿拉伯木聚糖
阿拉伯木聚糖是许多谷物中发现的主要非淀粉多糖,是膳食纤维的一部分。
在体内研究中,比较了54只大鼠,这些大鼠分别喂食对照饮食(含710g/kg小麦)、阿拉伯木聚糖补充饮食(610g/kg小麦淀粉加100g/kg玉米阿拉伯木聚糖)和胆固醇补充饮食(不含或含2g/kg 胆固醇)。由于短链脂肪酸的积累,尤其是丙酸(摩尔百分比>45%),盲肠pH值从7降至6。然而,丁酸的产生不受影响。
车前草是一种可溶性纤维来源,可提供与麦麸阿拉伯木聚糖相当的多糖。在一项大鼠体内研究中,比较了车前草(5%)对盲肠和结肠发酵的影响与麦麸 (10%) 的影响。研究发现,车前草发酵可产生更高的短链脂肪酸,尤其是盲肠和所有结肠中的丙酸更多。
除此之外,D-塔格糖、甘露寡糖、昆布多糖等物质也可以增加人体丙酸盐的产生。
丙酸盐已被证明具有抗脂肪形成和降低胆固醇的作用。它还对体重控制和进食行为有很强的影响。此外,有研究表明,丙酸和丁酸一样,对结肠癌细胞具有抗增殖作用。
丙酸盐对健康的影响
doi: 10.1111/j.1753-4887.
然而,与结肠细胞用作能量来源的丁酸不同,丙酸在血液循环中的浓度较高。因此,丙酸的生物活性可能不仅限于结肠本身,还扩展到人体的其他部位。需要强调的是,了解体内结肠丙酸浓度或短链脂肪酸浓度不足以推断健康状况。
▸ 影响肝细胞的脂质合成
肝脏的脂质合成包括将饮食来源的脂肪酸和甘油转化为具有不同脂肪酸组成的胆固醇和甘油三酯。然后,这些肝脏脂质分子被结合到脂蛋白中,从而通过循环分布到各种组织中。
• 脂质合成受到短链脂肪酸的强烈影响
有趣的是,肝细胞中的脂质合成受到肠道纤维发酵产生的短链脂肪酸的数量和类型的强烈影响。丙酸盐已被确定在其中一些过程中发挥重要作用。
对肝脏脂质合成的饮食调节早期观察显示,膳食纤维摄入与肝脏脂质合成密切相关。这种影响的部分原因如下:1)粪便中胆固醇和胆汁酸从肠道排出的增加;2)胆固醇向胆汁酸的肝脏转化率较高;3)通过减少乳糜微粒的大小和降低胆固醇在乳糜微粒中的掺入来优化脂蛋白的外周代谢。
• 降低血清胆固醇水平、抑制脂肪酸合成
短链脂肪酸作为微生物碳水化合物发酵的产物,在肝脏脂质合成中发挥着特定作用,已被证明在喂食大鼠时可降低血清胆固醇水平。对分离的大鼠肝细胞的体外研究表明,丙酸对脂肪酸合成有抑制作用,但对胆固醇合成没有抑制作用。
其他大鼠实验表明,加入纤维的饮食可降低肝和血浆胆固醇水平及血浆甘油三酯中的胆固醇,而肝甘油三酯没有受到影响。
尽管这些研究的结果令人信服,但其他研究并不总是能够证实丙酸盐对脂质代谢的抑制作用。例如,每天在面包中补充9.9克丙酸盐不会改变6名健康志愿者的脂质代谢,甚至会导致5名受试者的甘油三酯浓度升高。
在另一项研究中,比较了丙酸盐对人和大鼠肝细胞脂质代谢的影响。发现浓度为0.1mmol/L的丙酸盐对大鼠乙酸盐合成脂质有抑制作用。然而,在人类肝细胞中,需要更高浓度的丙酸盐(约10-20 mmol/L)才能获得同样的抑制作用。该值比门静脉血中丙酸盐的浓度高100-200倍,表明大鼠模型不能完全外推到人类的情况。
▸ 作为影响饱腹感的分子
丙酸盐不仅具有降低胆固醇和抗脂肪生成的作用,还可能通过刺激饱腹感来控制体重。已有研究表明,短链脂肪酸(如乙酸、丙酸、丁酸)具有诱发饱腹感的作用。
• 丙酸盐影响肠道激素的形成进而影响饱腹感
现有证据表明,细菌调节肠道激素(如胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽YY(PYY))的形成,是通过短链脂肪酸介导的。乙酸、丙酸和丁酸的生理浓度,以及pH值从7.5降至6.0,会显著增加肠内分泌结肠细胞系STC-1中的胰高血糖素原和PYY。
GLP-1和PYY是刺激饱腹感的激素,由L细胞(主要位于回肠和结肠)响应营养摄入而释放。GLP-1促进胰岛素分泌和胰腺β细胞增殖,同时控制肌肉细胞中的糖原合成;而PYY则减缓胃排空。相反,生长素释放肽刺激食欲,主要由胃中的P/D1细胞产生。
不易消化的碳水化合物,如低聚果糖、乳糖醇和抗性淀粉,通过调节肠道肽GLP-1、PYY和生长素释放肽的产生,有效地诱导饱腹感,这一机制还涉及肠道微生物群落。
• 丙酸盐对摄食行为有显著影响,诱导瘦素产生
在短链脂肪酸中,丙酸盐被重点研究作为一种饱腹感诱导剂,对能量摄入和摄食行为有显著影响。人体和动物试验表明,丙酸盐给药(体内范围为130-930mmol/L,体外范围为0.01-10mmol/L)显著增强饱腹感并降低进食欲望。
丙酸盐触发的饱腹感信号之一是瘦素,这是一种强效的厌食激素,通过中枢神经系统中表达的受体抑制食物摄入。研究显示,每天服用500µmol的丙酸盐几乎使小鼠血浆中的瘦素浓度翻了一倍。
在另一项研究中,浓度为3mmol/L的丙酸在mRNA和蛋白质水平上诱导了人内脏脂肪组织中瘦素的产生。这些数据表明,肠道微生物群对肥胖的调节作用可能部分由短链脂肪酸(特别是来自微生物碳水化合物发酵的丙酸)介导。
▸ 影响心脑血管健康
丙酸盐通过与肠道受体GPR 41和GPR 43(也称为脂肪酸受体FFAR2和FFAR3)相互作用,对心脑血管健康具有一些潜在的影响。
• 脑血管患者体内的丙酸盐含量较低
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谷禾的数据中发现,与健康对照相比,脑血管疾病患者中的丙酸盐含量较低,并且具有明显的统计学差异。因此丙酸盐的含量可能是影响心脑血管健康的一个重要指标。
• 较高的丙酸盐浓度患冠状动脉硬化风险较低
最近一项大型横断面研究表明血浆丙酸浓度与冠状动脉疾病存在关联,较高浓度的丙酸盐与较低的冠状动脉粥样硬(CAD)风险相关,且与已知的心血管风险因素无关。
如上所述,越来越多的实验数据表明,丙酸盐可能对高血压、内皮功能障碍和高胆固醇血症等心血管风险因素产生有益影响。
▸ 丙酸盐在癌症中的潜在作用
短链脂肪酸对癌症(尤其是结肠癌)的影响已被广泛研究。丁酸能够调节基因表达,并对细胞凋亡和细胞周期的关键调节因子产生影响。
几种机制促成了丁酸对基因表达的调节作用。这些机制包括组蛋白和非组蛋白的过度乙酰化以及DNA甲基化的改变,从而增强了转录因子对核小体DNA的可及性。
• 丙酸盐诱导结直肠癌细胞凋亡
在一项研究中,丙酸盐和乙酸盐(浓度分别为26-40和9-16mmol/L)在人类结直肠癌细胞系中诱导了典型的细胞凋亡迹象。这些迹象包括线粒体跨膜电位的丧失、活性氧的产生、胱天蛋白酶3加工和核染色质凝聚。
• 抑制结肠癌细胞系的生长
短链脂肪酸对结肠上皮细胞增殖具有矛盾作用。虽然这些阴离子刺激正常隐窝细胞,但它们抑制结肠癌细胞系的生长。
丁酸盐和丙酸盐也是诱导分化和细胞凋亡的最有效脂肪酸。因此,它们通常可以预防癌症的发展,尤其是预防结直肠癌。虽然丁酸比丙酸更有效,但它主要被结肠细胞吸收作为能量来源。相比之下,丙酸和乙酸盐进入血液循环的浓度比丁酸高得多,并且它们被肝脏大量吸收(约60%)。由于这些阴离子在肝脏中的浓度很高,它们很可能会影响肝癌细胞以及已知会导致肝脏转移的其他典型癌细胞,例如乳腺癌和结肠癌。
一项针对猝死患者的研究表明,外周血中的短链脂肪酸数量可以量化。因此,这种循环中的丙酸盐、乙酸盐和丁酸盐的抗癌作用非常值得研究;例如,这种影响会在多大程度上延伸到小肠、大肠和肝脏之外,从而影响不同的组织?
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• 丙酸盐过量可能与阿尔茨海默病相关
最近的几项研究提供了丙酸盐与阿尔茨海默病(AD)之间联系的证据。例如,分析了阿尔茨海默病患者和健康对照者的唾液样本,发现阿尔茨海默病患者的丙酸水平比健康对照者高出1.35倍。分析了轻度认知障碍者、阿尔茨海默病患者和健康对照者的唾液样本,也发现AD患者的丙酸水平显著升高。
几项啮齿动物研究也将粪便和循环中丙酸盐水平与阿尔茨海默病联系起来。接受AD患者粪便微生物群移植的小鼠丙酸水平高于对照组。
此外,发现阿尔茨海默病小鼠海马体中的丙酸增加了1.23倍。也发现阿尔茨海默病小鼠前额叶皮层中的丙酸浓度显著高于野生型小鼠,6个月大的阿尔茨海默病小鼠粪便中的丙酸浓度也显著更高。
• 丙酸血症的丙酸盐代谢异常
丙酸血症是人类最常见的有机酸代谢紊乱,是一种由丙酰辅酶A羧化酶基因缺陷引起的先天性代谢错误,丙酸过量且无法通过丙酰辅酶A转化。
丙酸血症患者的体内丙酸及其代谢物水平显著升高,会引起代谢性酸中毒、血氨升高,可能还会诱导一些严重的并发症如脑损伤、心肌病发生。
•有研究认为过多的丙酸盐可能导致肥胖和糖尿病
2019年哈佛大学公共卫生学院发表的一篇文献称:小鼠长期接触丙酸将导致肝细胞产生更多葡萄糖,形成高血糖症,这是糖尿病的一个典型特征。此外,研究人员还发现,长期服用丙酸盐剂量的小鼠,其体重会显著增加,胰岛素抗性也会增大。
还对14名健康人开展对照试验,受试者被随机分为两组,其中一组的餐食中添加1克丙酸盐,另一组添加安慰剂。结果显示,进餐后不久,丙酸盐组受试者血液中的去甲肾上腺素水平显著升高,胰高血糖素等激素水平也有所增长。这表明丙酸盐可能会作为“代谢破坏者”,增加人类患糖尿病和肥胖症的风险。
而这与前文丙酸盐会影响脂质合成与摄食行为相矛盾,因此,丙酸盐对人体的影响可能取决于其含量以及人体独特的肠道菌群结构与代谢能力。
内源性丙酸盐与外源性丙酸盐存在区别
内源性丙酸:指的是人体内部产生的丙酸,通常情况下,人体中的微生物能够在结肠中通过发酵未完全消化的碳水化合物来产生丙酸,这些丙酸对人体是有益的。
外源性丙酸:指的是从外部来源摄入的丙酸,比如通过食物摄入或作为补充剂。以及在一些药物中也可能含有丙酸盐。
★ 外源性丙酸盐摄入过多对代谢健康有害
但已经有各种研究表明,外源性地摄入和自体产生的丙酸作用并不一样,外来的丙酸对个体的许多代谢过程有不利影响。
哈佛大学公共卫生学院的研究人员完成了一项实验,发现从食品中摄入的丙酸在短期内会导致高血糖、胰岛素偏高,而且长期摄入将会造成肥胖和胰岛素抵抗等更严重的症状。
我们通过口腔摄入含丙酸添加剂的食物后,会激活我们的交感神经系统,并促使体内胰高血糖素和脂肪酸结合蛋白4等激素的升高。受到激素影响,肝糖原持续分解,血糖升高。身体开始分泌更多胰岛素进行代偿降低血糖浓度,最终导致胰岛素抵抗和肥胖产生。
这项研究表明,自身产生的丙酸和外界摄入的丙酸具有不同的功能,我们推测,这是因为从食物中摄入会极大地增加细胞和丙酸的接触,而细菌产生的仅仅只会局限在结肠部分。
在人体肠道中,丁酸由膳食纤维经细菌发酵产生,通过两种代谢途径。在第一条途径中,丁酰辅酶A被磷酸化形成丁酰磷酸,并通过丁酸激酶转化为丁酸。在第二条途径中,丁酰辅酶A的辅酶A部分通过丁酰辅酶A:乙酸辅酶A转移酶转移到乙酸盐,从而形成丁酸和乙酰辅酶A。其中丁酰辅酶A:乙酸辅酶A转移酶途径占主导地位。
对人类粪便微生物群的放射性同位素分析也表明,肠道中的大多数丁酸盐是由碳水化合物通过Embden-Meyerhof-Parnas(糖酵解途径)由乙酰辅酶A产生的。
• 少量的丁酸盐也可由蛋白质合成
除了碳水化合物,少量的丁酸也可以通过谷氨酸、赖氨酸、戊二酸和γ-氨基丁酸途径由蛋白质合成。厚壁菌种也对氨基酸表现出高活性,特别是肠单胞菌(Intestinimonas AF211),它通过不同的途径将葡萄糖和赖氨酸发酵成丁酸。
形成丁酸盐的微生物途径
doi: 10.1111/1462-2920.13589.
碳水化合物通过糖酵解发酵为丙酮酸显示为绿色,从乙酰辅酶A形成丁酸盐显示为黑色,氨基酸发酵途径显示为蓝色(以中间体命名不同的谷氨酸途径),乳酸和琥珀酸发酵分别显示为紫色和粉色。
• 人结肠中的瘤胃球菌和毛螺菌是产丁酸的主力
除食源性丁酸,人体内丁酸主要是由盲肠和结肠的厌氧型细菌发酵产生,而由胃和小肠产生的丁酸含量极低。大肠产丁酸的菌种主要是梭菌属XIVa和IV族,以及真杆菌属和梭杆菌属
盲肠和结肠中丁酸的产生速度和数量主要取决于肠道微生物组成、日常膳食中可利用发酵成分组成等。在人的结肠中,厚壁菌门中的瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)这两个主要科,以及包括丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)和梭菌科(Clostridiaceae)在内的其他厚壁菌门物种,都发现了丁酸生产菌种与非生产菌种的交替存在。
但应注意,许多人类结肠的主要厚壁菌门(例如Blautia spp.、Eubacterium eligens、Ruminococcus spp.)缺乏从碳水化合物中生成丁酸的能力。
产生丁酸盐的细菌被认为在生命的第一年内定植于宿主,并且在成年时占总细菌群落的20%以上。在消化道中发现的已知丁酸盐生产者中,大多数似乎属于毛螺菌科和瘤胃球菌科。我们将简要介绍两个丁酸生产菌。
▸ 普拉梭菌
普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)是健康人类微生物群中最丰富的菌种之一,也是主要的丁酸盐生产者之一。它通过丁酰辅酶A:乙酸辅酶A转移酶产生丁酸,并消耗乙酸。
虽然F.prausnitzii菌株是专性厌氧菌,但在核黄素(维生素B2)和还原性化合物(如半胱氨酸或谷胱甘肽)存在的情况下,低浓度氧气也能促进其生长。
氧气消耗会伴随丁酸形成的减少。F. prausnitzii分离株在利用食物多糖(如淀粉和半纤维素)生长方面能力有限,但一些菌株可以利用菊粉和果胶衍生物,并且普遍利用糖醛酸。
• 肠道炎症患者产生丁酸会减少
F. prausnitzii在炎症性肠病患者中很少见,尤其是克罗恩病,有证据表明它具有抗炎作用,因此引起了人们对其作为潜在治疗药物的兴趣。同样,据报道,Butyricicoccus pullicaecorum在炎症性肠病患者中较少见,并且也可能具有治疗潜力。
注:其他瘤胃球菌科细菌也能产生丁酸,但人们对大多数此类生物知之甚少。关于Faecalibacterium prausnitzii,详见:肠道核心菌属——普拉梭菌(F. Prausnitzii),预防炎症的下一代益生菌
▸ 毛螺菌科
直肠真杆菌(Eubacterium rectale)和密切相关的罗氏菌属(Roseburia)构成了产丁酸毛螺菌科的主要群体,它们具有相同的丁酰辅酶 A:乙酸辅酶 A 转移酶途径来生产丁酸,并且其丁酸合成基因的基因组组织也相同,从乙酰辅酶A到丁酰辅酶A。
• 罗氏菌属通过代谢饮食多糖产生丁酸
在某些Roseburia菌株中,特别是在弱酸性pH值下,丁酸几乎是唯一产生的发酵酸,乙酸的净消耗通常伴随着丁酸的形成。一些其他菌株和物种除了产生丁酸外,还产生甲酸和乳酸。基因组分析表明,该群体具有相当大的利用饮食来源的多糖的能力,包括淀粉、阿拉伯木聚糖和菊粉,不同菌株和物种之间的差异很大。
其他拥有丁酰辅酶A:乙酸辅酶A转移酶基因的毛螺菌科包括Eubacterium hallii、Anaerostipes hadrus、Coprococcus catus、与分离株SS3/4和M62/1有关的未鉴定物种。
• 一些毛螺菌科细菌利用乳酸和乙酸来产生丁酸
某些毛螺菌科能够在乳酸和乙酸盐存在下生长并产生丁酸,其总净化学计量为4mol乳酸和2mol乙酸盐产生3mol丁酸 。
这包括仅使用D-乳酸的物种Anaerostipes hadrus和能够利用两种乳酸异构体的E. hallii。
此外,双歧杆菌等常见益生菌配方中的微生物与丁酸盐生产者之间的交叉喂养相互作用已被证明是可以产丁酸盐的。
人体肠道中的主要丁酸生产者
doi: 10.3389/fmicb.2022.1103836.
▸ 增加丁酸盐生成的食物
饮食对人体微生物群有显著影响,通过饮食干预可显著改变细菌数量并增加微生物多样性。富含纤维的饮食对丁酸盐的产生特别有益,因为它可以滋养产生丁酸盐的细菌。
• 高纤维饮食能够有效增加丁酸盐的生成
蔬菜、水果、豆类和全谷物,它们含有膳食纤维,可被肠道细菌发酵成丁酸盐等有机化合物。通过食物增强微生物群是促进消化系统健康和丁酸盐生成的有效且安全的方法。因此,增加丁酸盐产量的最佳方法是通过高纤维饮食。
• 高脂、低纤维饮食不利于丁酸盐的生成
高蛋白、高脂肪、低碳水化合物的饮食已被证明会破坏微生物组中丁酸盐的产生。在一项研究中,研究人员分析了短期饮食限制碳水化合物摄入量的肥胖参与者的微生物组,从而限制了他们对植物性膳食纤维的消耗。
在低碳水化合物饮食(每天24克)和中等碳水化合物饮食(每天164克)4 周后,短链脂肪酸的浓度低于高碳水化合物饮食(每天399克)。具体来说,当碳水化合物摄入量减少时,丁酸盐浓度会降低。
同时还发现,厚壁菌门细菌Roseburia和E.Rectale的密度与丁酸盐浓度之间存在联系,两者都随着碳水化合物摄入量的减少而降低。
一些食源性物质产生短链脂肪酸的量
• 抗性淀粉
研究表明,从生马铃薯、高直链淀粉玉米和全谷物中提取的阿拉伯木聚糖中,含有高含量2型抗性淀粉的食物显著增加了丁酸盐的产量。
在174名健康年轻人的饮食中添加马铃薯抗性淀粉后,丁酸盐产量增加。玉米、菊苣和玉米中的抗性淀粉也进行了测试,但只有当食用土豆中的抗性淀粉时,粪便中的丁酸总量才会显著增加。
• 果聚糖(菊粉)
许多研究表明,菊粉可以增加短链脂肪酸的产量,包括丁酸盐。这可能解释了香蕉在溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的饮食中如此有效的原因之一。然而,链长较短的果聚糖通常比链长的果聚糖(如菊粉)更容易喂养产丁酸菌。
也就说,抗性淀粉和果聚糖(短链低聚果糖和长链菊粉)在肠道中发酵时会产生丁酸盐。
富含抗性淀粉的食物:全麦面包、燕麦、大麦和糙米等全谷物;黑豆、红豆、绿豆等豆类;马铃薯、玉米、菊苣根、牛蒡根、魔芋根、亚麻籽。
富含果聚糖的食物:洋葱、菊苣、香蕉、朝鲜蓟、芦笋、大蒜、韭菜、西兰花、开心果。
需要注意的
由于人与人之间的常驻微生物存在显著差异,并且它们消化某些底物的能力不同,因此比较明智的选择是食用包含多种抗性淀粉和果聚糖的饮食。例如以马铃薯抗性淀粉、燕麦麸皮纤维或车前草种子或短链低聚半乳糖、长链低聚果糖和谷氨酰胺的混合物的形式短期补充,增加丁酸盐水平。
丁酸盐作为一种重要的的调节因子,是宿主-微生物串扰的关键介体。丁酸盐在体内可以通过脂肪酸氧化为机体供应能量,是肠道上皮细胞的主要供能物质。
丁酸盐还与机体健康密切相关,对调节肠道健康、修复肠道屏障、抑制炎症及癌症等病症意义重大。在养殖业中常添加丁酸盐保护动物健康生长,如预防断奶仔猪腹泻、调节鸡肠道菌群并增强其免疫力等。
▸ 为肠道细胞提供能量
丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源,结肠细胞是构成肠道内壁的细胞。
与身体中使用糖(葡萄糖)作为主要能量来源的大多数其他细胞不同,肠道内壁细胞(结肠细胞)主要使用丁酸盐。如果没有丁酸盐,这些细胞就无法正确执行其功能。
• 丁酸盐为结肠细胞提供能量,细胞利于产丁酸盐细菌的生长
厚壁菌属的成员以产生丁酸盐而闻名,像Roseburia,Faecalibacterium prausnitzii,直肠真杆菌(E.rectale)等。
这种关系是相互的。丁酸盐为结肠细胞提供燃料,作为回报,这些细胞有助于提供一个无氧环境,有益的肠道微生物在其中茁壮成长。这可以控制炎症,保持肠道细胞健康,并使肠道细菌保持健康。
▸ 促进肠道运动
实验研究表明,丁酸盐通过作为短链脂肪酸受体的配体和激活剂,诱导肠道激素肽YY或介导肠嗜铬细胞释放5-羟色胺来促进肠道运动。
丁酸盐还可以通过上调Na+—H+交换器和诱导ATPase离子交换器基因来增强水和电解质的吸收。并且可能有益于预防某些类型的腹泻。
▸ 抗炎、抗癌特性
丁酸盐对肠道具有抗炎和抗癌功能。
肠道内壁会保持低水平的炎症,以防与微生物群接触的粘膜表面发生任何变化。低水平的炎症受到严格控制,但如果它被破坏,会导致氧化损伤,并可能在很长一段时间内导致癌症。
• 丁酸盐减少促炎细胞因子的产生
丁酸盐会阻止体内的一些促炎物质发挥作用。丁酸盐的抗炎作用可减少氧化应激并控制自由基造成的损害。
丁酸盐的抗炎特性,部分原因是其抑制核转录因子(NF-κB)的激活,通过下调NF-κB信号通路,丁酸盐可以调节促炎细胞因子的产生。
• 丁酸盐阻止结肠癌细胞的生长
丁酸盐也是一种组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。组蛋白脱乙酰酶是大多数癌症中产生的酶。因为丁酸盐是一种抑制剂,它实际上会改变基因表达,抑制细胞增殖,诱导细胞分化或凋亡。因此,它可以阻止癌细胞的发展。
有证据表明,结直肠癌(CRC)患者的微生物组图显示主要产丁酸菌属减少,包括罗氏菌属(Roseburia)、Clostridiales、Faecalibacterium和Lachnospiraceae科成员,而使用产丁酸的丁酸梭菌可有效减少癌细胞增殖并增强癌细胞凋亡。
▸ 修复肠道屏障,防止肠漏
肠上皮细胞的屏障功能是重要的第一道防线,确保上皮层具有适当的通透性。研究发现丁酸盐能够修复和增强肠上皮细胞的屏障功能。
• 丁酸盐上调粘蛋白的表达,增强粘液屏障
最新研究表明,丁酸对肠屏障功能具有保护作用。例如,丁酸能够上调粘蛋白2(MUC2)的表达。粘蛋白2是肠粘膜表面主要的粘蛋白,可增强粘膜层,从而限制有害物质通过肠道。
• 丁酸盐对肠道屏障的影响可能具有浓度依赖性
此外,丁酸还能增加三叶因子(TFF)的表达,这是一种粘蛋白相关肽,有助于维持和修复肠粘膜。丁酸还调节紧密连接蛋白的表达,以降低细胞旁通透性。其中一种机制是通过激活单分子层中的AMP活化蛋白激酶。
体外模型研究表明,丁酸对肠道屏障功能的影响可能具有浓度依赖性。丁酸在低浓度(≤2 mM)时可促进肠道屏障功能,但在高浓度(5或8 mM)时可能通过诱导细胞凋亡来破坏肠道屏障功能。
根据哺乳动物胃肠道中的生理浓度,目前体外模型中推荐使用的丁酸浓度为0-8mM。然而,考虑到大多数丁酸在结肠上皮中被代谢为能量底物,体内和体外模型中治疗剂量可能存在差异。
▸ 抗氧化能力
说起抗氧化,我们先了解一下自由基。它基本上是体内化学反应产生的废物。另一方面,抗氧化剂是身体抵御它们的防御措施。大量自由基会造成损害并压倒身体的修复系统。我们称之为氧化应激。氧化应激被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。
• 丁酸盐增加谷胱甘肽,可以中和自由基
结肠或大肠是身体产生的废物的储存容器。较高的丁酸盐水平已被证明会增加谷胱甘肽的水平,谷胱甘肽是一种在人体细胞中产生的抗氧化剂,可以中和肠道中的自由基(自由基与炎症和许多疾病有关),从而起到抗氧化作用。
▸ 调节肠道免疫
• 维持厌氧环境,阻止有害菌生长
丁酸通过增强结肠细胞的氧消耗和稳定缺氧诱导因子(HIF)来维持结肠内的厌氧环境,而丁酸的缺失则会促进潜在有害细菌和分子的积聚,例如沙门氏菌、大肠杆菌和一氧化氮(NO)。
肠道中丁酸水平降低,这促进了肠道上皮氧合和鼠伤寒沙门氏菌(S.Typhimurium)的生长,鼠伤寒沙门氏菌是食源性肠道炎症和腹泻的已知病因。
• 影响免疫细胞迁移、粘附
除了营造无氧环境外,短链脂肪酸,尤其是丁酸盐,还可以作为免疫细胞趋化和粘附的调节剂。丁酸可以调节肠上皮细胞介导的中性粒细胞向炎症部位的迁移,并且这种作用是浓度依赖性的。
此外,丁酸在细胞增殖和凋亡中发挥作用。丁酸刺激细胞生长和DNA合成,并诱导细胞周期G1期的生长停滞。虽然低浓度的丁酸会增强细胞增殖,但高浓度的丁酸会诱导细胞凋亡。
丁酸盐等短链脂肪酸可以在先天反应过程中通过影响巨噬细胞和粒细胞以及树突状细胞的抗原呈递发生,也可能在适应性免疫反应过程中通过影响T细胞和B细胞功能发生。
短链脂肪酸的免疫调节作用
doi: 10.1111/apt.14689.
▸ 影响代谢健康
• 对肥胖存在一定影响,但还不能完全确定
包括丁酸盐在内的短链脂肪酸可通过激活肠细胞内的FFAR来降低食欲和体重。这促进胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽YY的释放,前者促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌,后者降低食欲并减缓胃排空。
短链脂肪酸还能减少所谓的“饥饿激素”——胃促生长素(ghrelin)的分泌;FFAR2存在于ghrelin分泌细胞上,包括丁酸盐和丙酸盐在内的FFAR2激动剂可减少ghrelin分泌。
丁酸盐影响脂质代谢的机制
doi: 10.1093/advances/nmx009.
也有证据表明短链脂肪酸作用于交感神经系统,交感神经节中FFAR3的激活导致能量消耗增加。
然而,与丙酸盐一样,关于丁酸盐对食物摄入的影响,有相互矛盾的结果报道。
• 丁酸盐对控制血糖水平可能有潜在好处
研究发现,糖尿病患者和糖尿病前期受试者中丁酸盐水平降低。
丁酸在肠内分泌细胞(EEC)中与游离脂肪酸受体(FFAR)FFAR2和FFAR3结合,调节肠道激素释放,如胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽YY(PYY)。
丁酸盐通过多种途径影响糖代谢的调节
doi: 10.3389/fendo.2021.761834.
这些激素共同作用以保持血糖水平稳定。当血糖过高时,胰岛素会告诉身体的肌肉和脂肪细胞吸收多余的葡萄糖,所以说这些激素对肥胖和糖尿病很重要。丁酸盐增加这些肠道激素的释放,表明对控制血糖水平和防止体重增加有潜在的好处。
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丁酸盐过低可能会导致以下危害:
•肠道屏障功能受损:丁酸盐有助于维持结肠的“生理性缺氧”,并提供能量给结肠细胞,有助于维持肠道稳态。丁酸盐的减少可能导致肠道屏障功能受损。
•增加慢性疾病风险:变形菌门的兼性厌氧细菌的扩张几乎总是伴随着产丁酸盐细菌丰度的减少,并与许多慢性疾病有关,包括炎症性肠病、肠易激综合症、结直肠癌、2型糖尿病、肥胖等。
•神经炎症:丁酸盐具有抗炎特性,对大脑健康具有重要意义。丁酸盐过低可能导致炎症增加,影响大脑健康。
•睡眠问题:丁酸盐可能作为细菌源性促睡眠信号,丁酸盐过低可能影响睡眠,导致睡眠问题。
•肠道菌群失衡:丁酸盐过低可能导致肠道菌群失衡,因为变形菌门的扩张伴随着产丁酸盐细菌的减少。
•不利于肠道损伤修复:在轻微炎症或轻度溃疡部位添加丁酸盐可以促进肠道损伤的修复,而丁酸盐过少可能不利于溃疡的恢复。
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丁酸盐并不总是越多越好,低浓度丁酸促进细胞增殖和生长,高浓度丁酸反而抑制细胞增殖和生长,增加肠道的通透性。
• 不同部位对丁酸盐的耐受阈值存在差异
胃肠道不同部位对丁酸盐的耐受阈值也存在一定差异,胃和小肠对丁酸的耐受阈值低,结肠和盲肠耐受阈值高。
添加普通丁酸钠制剂(主要在肠道前端被吸收利用),反而造成肠道炎症、菌群失调。
• 肠道严重溃疡时丁酸盐可能加剧症状
更有意思的是,轻微炎症或者轻度溃疡部位添加丁酸盐可以促进肠道损伤的修复,在严重溃疡肠道部位添加,不利于溃疡的恢复,甚至加剧整个溃疡。
有学者发现溃疡部位的粘膜组织对丁酸的代谢降低,甚至只有正常粘膜组织的一半,主要是由于其转运载体和氧化相关的酶活降低。
主要参考文献
Louis P, Flint HJ. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ Microbiol. 2017 Jan;19(1):29-41.
Gill PA, van Zelm MC, Muir JG, Gibson PR. Review article: short chain fatty acids as potential therapeutic agents in human gastrointestinal and inflammatory disorders. Aliment Pharmacol Ther. 2018 Jul;48(1):15-34.
Hosseini E, Grootaert C, Verstraete W, Van de Wiele T. Propionate as a health-promoting microbial metabolite in the human gut. Nutr Rev. 2011 May;69(5):245-58.
Arora T, Tremaroli V. Therapeutic Potential of Butyrate for Treatment of Type 2 Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Oct 19;12:761834.
Singh V, Lee G, Son H, Koh H, Kim ES, Unno T, Shin JH. Butyrate producers, “The Sentinel of Gut”: Their intestinal significance with and beyond butyrate, and prospective use as microbial therapeutics. Front Microbiol. 2023 Jan 12;13:1103836.
Gonzalez-Garcia, R.A.; McCubbin, T.; Navone, L.; Stowers, C.; Nielsen, L.K.; Marcellin, E. Microbial Propionic Acid Production. Fermentation 2017, 3, 21.
Reichardt N, Duncan SH, Young P, Belenguer A, McWilliam Leitch C, Scott KP, Flint HJ, Louis P. Phylogenetic distribution of three pathways for propionate production within the human gut microbiota. ISME J. 2014 Jun;8(6):1323-35.
Liu H, Wang J, He T, Becker S, Zhang G, Li D, Ma X. Butyrate: A Double-Edged Sword for Health? Adv Nutr. 2018 Jan 1;9(1):21-29.
谷禾健康
在目前的审美中,无论男性或女性的肥胖都是不太加分项。除此之外,肥胖还被认为是几种疾病的重要标志物,特别是高血压、2 型糖尿病 (T2DM) 和代谢综合征,肥胖在这些疾病中发挥着明确而重要的病理作用。
肥胖的发生有多种病因,其中遗传倾向、错误的饮食习惯(脂肪食物)和生活方式(缺乏运动)是重要的。除此之外,某些激素失衡和某些药物的副作用也有助于肥胖的形成和发展。但可惜这些致病因素无法解释所有肥胖的原因。
因此,世界范围内的研究正在继续寻找和探究,旨在找出上述因素以外的因素,以便对肥胖实行更好的管理和补救措施,从而防止这一世界性流行病的发展和由于其导致的严重病理负担。
治疗肥胖有多种方法,包括饮食控制、基于激励的锻炼计划和胃绕道手术等,但并不适用于所有人。
最新研究进展揭示了肠道微生物群的构成和代谢与肥胖发生之间存在的关系。肠道微生物会帮助消化大部分食物,将其转化为营养物质、神经递质、维生素、激素等。肠道微生物组通过这些代谢物,可以影响几乎所有代谢活动。
短链脂肪酸作为肠道菌群代谢产物之一,在肥胖中发挥重要作用,本文一起来了解一下。
短链脂肪酸(SCFA)是身体和饮食中的一种脂肪酸。链长是指化合物主链中的碳原子数 (C)。
短链脂肪酸(SCFA):5 个或更少的碳原子
中链脂肪酸(MCFA):6 至 12 个碳原子
长链脂肪酸(LCFA):13 至 21 个碳原子
极长链脂肪酸(VLCFA):22 个或更多碳原子
短链脂肪酸是少于 6 个碳 (C) 原子的脂肪酸。
其中乙酸盐 (C2)、丙酸盐(C3)和丁酸盐 (C4)是主要的短链脂肪酸,是在结肠中碳水化合物的细菌发酵过程中形成的。
短链脂肪酸的存在会使回肠(小肠末端)到盲肠(大肠起点)的肠道 pH 值降低,从而防止有害细菌(如肠杆菌科和梭状芽胞杆菌)过度生长。
短链脂肪酸有助于修复“肠漏”,通过增加粘蛋白 2 (MUC-2) 的分泌来加强肠壁,从而防止LPS穿过屏障。
目前肠道微生物组,已经被视为是免疫系统和部分能量调节器的 “器官”。肠道微生物群促进消化和食物吸收以产生宿主能量 ,并提供维生素和短链脂肪酸。
短链脂肪酸是由肠道中的友好细菌产生的,它们是结肠细胞的主要营养来源。
在结肠中存在的总短链脂肪酸中,健康人体内的90%-95%是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。
大多数短链脂肪酸在结肠中被吸收,与碳酸氢盐交换。短链脂肪酸是酸性的,而碳酸氢盐是碱性的。
关于短链脂肪酸和体重的信息存在一些相互矛盾的信息:
总体而言,丁酸盐似乎对肥胖具有广泛的保护作用,丙酸盐具有混合关联,而乙酸盐与体重增加有关。
肥胖个体的粪便中短链脂肪酸浓度比瘦的个体高 20%。根据一些研究人员的说法,这可能反映了一种针对肥胖的补偿性保护机制,其中更多的量从粪便中排出。这将防止肠道中短链脂肪酸的积累增加,这可能导致体重增加。
丁酸盐和丙酸盐等短链脂肪酸会增加肠道激素胰高血糖素样肽 1 ( GLP-1 ) 和多肽 YY ( PYY ) 的形成。这些通过降低食欲来减少食物摄入量。丁酸盐和丙酸盐主要是抗肥胖的。
▼丁酸盐
丁酸盐主要被结肠细胞用作主要的能量来源。
丁酸盐的产生受产丁酸菌数量和大肠 pH 值的影响。丁酸盐主要由肠道中的厚壁菌门细菌产生,会影响大脑中的基因表达。产丁酸菌似乎在更酸性的环境(较低的 pH 值)中茁壮成长,而乙酸和丙酸盐细菌似乎在更碱性的环境(更高的 pH 值)中茁壮成长。
在结肠细胞的线粒体中,70%~90%的丁酸被氧化成乙酰辅酶A,随后通过三羧酸循环产生大量的ATP。丁酸盐已被发现可增加线粒体活性,预防代谢性内毒素血症,提高胰岛素敏感性,抗炎潜力,增加肠道屏障功能并防止饮食引起的肥胖。
除此之外,研究人员还在研究丁酸盐对抗自身免疫、癌症和心理障碍等方面的潜力。
▼丙酸盐
丙酸盐还通过门静脉循环到达肝脏,用于产生葡萄糖。丙酸盐是肝脏进行糖异生的主要能量来源,激活三羧酸循环,改变下丘脑食欲调节神经肽的表达谱,也能刺激脂肪组织增加瘦素的表达与释放。
丙酸盐已观察到可能促进或抑制肥胖的作用,但总体而言,它似乎对肥胖具有保护作用。
丙酸盐可抑制胆固醇合成,从而拮抗乙酸盐的胆固醇增加作用,并抑制脂肪细胞中抵抗素的表达。而且,已发现这两种短链脂肪酸通过其对厌食性肠道激素的刺激作用和增加瘦素的合成来引起体重调节。
▼乙酸盐
在所有三种短链脂肪酸中,乙酸盐似乎显示出更多的致肥胖潜力。它充当脂肪生成和胆固醇合成的底物。高脂肪饮食增加了 LPS 的吸收,而 LPS 又被发现与代谢性内毒素血症有关,并诱发炎症导致肥胖。
肠道中相当大比例的乙酸盐很容易被吸收并到达肝脏(通过门静脉循环),在那里它被用来制造胆固醇。
人体研究表明,在6名志愿者的饮食中给予乳果糖(经微生物群代谢产生大量乙酸盐)2周后,总胆固醇和LDL胆固醇、ApoB和血液中的乙酸盐水平均显著升高。
虽然乙酸盐主要是致胖的,但它也有一些可以防止肥胖的特性,其作用低于丁酸盐和丙酸盐。根据一些研究人员的说法,它可能通过增加GABA来对抗下丘脑(弓状核)的体重增加。
肥胖动物和人的微生物群落多样性较低,拟杆菌门、疣微菌的百分比较低,厚壁菌门和放线菌的百分比较高。但是其中一些结果没有并不能在所有研究中重现。
种属层面:
<来源:谷禾健康肠道菌群检测数据库>
以下微生物导致肥胖的证据较少:
与较瘦的受试者相比,肥胖小鼠和人类体内的产甲烷古菌含量更高。
M. smithii与B. thetaiotaomicron的共定植导致膳食果聚糖发酵成乙酸盐,从而显着增加脂肪生成。
M. smithii存在于 70% 的人类中,它会产生甲烷。已发现通过去除氢原子来增强多糖和其他碳水化合物的发酵,导致更多的短链脂肪酸产生,从而增加它们的吸收。这些短链脂肪酸作为额外的能量来源发挥作用,可能导致体重增加和随后的肥胖。
与瘦受试者和胃绕道手术后的受试者相比,肥胖个体的产氢普雷沃菌科(一种拟杆菌门)和甲烷杆菌目(古细菌,它们是一种氧化产甲烷菌)的数量处于较高水平。研究人员假设氢气减少了,这使得短链脂肪酸的产量更高。这导致更多的能量被肠道吸收。
已发现肥胖人类和小鼠的肠道菌群特征如下:
▼直接含有短链脂肪酸的食物
主要来源是乳制品,黄油等,其中含有丁酸盐。例如,黄油大约含有 3% 至 4% 的丁酸。这听起来可能不多,但它比大多数其他食物都多。推而广之,酥油还含有丁酸。
其他类型的乳制品也很重要。开菲尔和酸奶通常含有益生菌。这些益生菌可以帮助提高短链脂肪酸水平,只要没有乳糖吸收问题。
然而需要注意的是,以上食物如黄油类的并不能多吃,而通过食物改善肠道菌群组成,从而增加短链脂肪酸是相对有效和安全的方式。
因此,饮食方式对于调节体内短链脂肪酸较为重要,低碳水化合物、高脂肪(或高蛋白)饮食可能降低丁酸盐的产量,因为这样的饮食方式可能会剥夺肠道中产丁酸的细菌最喜欢的食物。那么具体该怎么吃?
▼通过菌群调节增加短链脂肪酸的食物
吃大量富含纤维和抗性淀粉类的食物,例如水果、蔬菜和豆类,与短链脂肪酸的增加有关。其中每一种都是由许多不同的底物(食物中的元素)产生的,并且影响不同的肠道微生物,进而影响不同的短链脂肪酸的产生,在调节体重方面发挥着不同的作用。
一项针对 153 人的研究发现,植物性食物摄入量增加与粪便中短链脂肪酸含量增加之间存在正相关关系。
▼纤维摄入量和类型间接影响短链脂肪酸生成
摄入的纤维量和类型会影响肠道细菌的组成,进而影响短链脂肪酸的产生。例如,研究表明,多吃纤维会增加丁酸盐的产量。
以下类型的纤维最适合在结肠中产生短链脂肪酸:
菊粉:进食菊粉刺激肠道菌群中芽孢杆菌属和拟杆菌属的细菌,产生短链脂肪酸显著提高。菊粉还能维持肠黏膜屏障的稳态,激活AMPK,缓解糖脂代谢紊乱,恢复免疫监控,防止肥胖等代谢性综合征的出现。
低聚果糖 (FOS):低聚果糖主要用作替代甜味剂。
抗性淀粉:抗性淀粉具有许多优点,与肠道健康特别相关,一些研究人员认为,吃富含抗性淀粉的饮食可以促进产丁酸菌的生长。抗性淀粉如绿色香蕉,还可以帮助降低血糖水平。
果胶:水果是果胶的最主要来源——通常含有 5% 至 10% 的果胶。
阿拉伯木聚糖:阿拉伯木聚糖存在于谷物中。
阿拉伯半乳聚糖,也称为甘露半乳聚糖,是一种有助于为肠道提供短链脂肪酸的糖类。
瓜尔豆胶跻身提供短链脂肪酸的食品之列。瓜尔豆胶是一种增稠剂,来自一种豆类。极少量的瓜尔胶对肠道有益,但大量会导致腹胀和胀气。
目前还有短链脂肪酸补充剂。最常见的类型是丁酸盐,如丁酸钠。这些补充剂是直接提供,而不是让身体去产生它。可能存在的问题是,使用这种类型的补充剂,丁酸盐通常在化合物到达结肠之前很久就被吸收了。这可能意味着带来的健康效果不佳,但是不能排除部分情况下补充剂可能仍然有用。
每种食物都有自己独特的营养成分,保持饮食多样性可以最大程度避免某些营养物质的缺乏。
一般人对饮食和补充剂的反应各不相同,因为每个人都有独特的“健康密码”。可能有些人吃了抗性淀粉或者高膳食纤维食物会出现腹胀,胀气等问题,可以进行肠道菌群健康检测,查看是哪些菌群超标可能带来的消化道问题。
需要深度挖掘自己的健康信息,并找到可能导致慢性健康问题的原因,然后根据个性化的建议调整,从而帮助达到最佳健康状态。
主要参考文献
Kallus SJ, Brandt LJ. The intestinal microbiota and obesity. J Clin Gastroenterol. 2012 Jan;46(1):16-24. doi: 10.1097/MCG.0b013e31823711fd. PMID: 22064556.
Chakraborti CK. New-found link between microbiota and obesity. World J Gastrointest Pathophysiol. 2015 Nov 15;6(4):110-9. doi: 10.4291/wjgp.v6.i4.110. PMID: 26600968; PMCID: PMC4644874.
Chakraborti CK. New-found link between microbiota and obesity. World J Gastrointest Pathophysiol. 2015 Nov 15;6(4):110-9. doi: 10.4291/wjgp.v6.i4.110. PMID: 26600968; PMCID: PMC4644874.
Blaak EE, Canfora EE, Theis S, Frost G, Groen AK, Mithieux G, Nauta A, Scott K, Stahl B, van Harsselaar J, van Tol R, Vaughan EE, Verbeke K. Short chain fatty acids in human gut and metabolic health. Benef Microbes. 2020 Sep 1;11(5):411-455. doi: 10.3920/BM2020.0057. Epub 2020 Aug 31. PMID: 32865024.
How Your Gut Microbiota Can Make You Fat (or Thin),Last updated: August 24, 2022,selfhacked
Ríos-Covián D, Ruas-Madiedo P, Margolles A, Gueimonde M, de Los Reyes-Gavilán CG, Salazar N. Intestinal Short Chain Fatty Acids and their Link with Diet and Human Health. Front Microbiol. 2016 Feb 17;7:185. doi: 10.3389/fmicb.2016.00185. PMID: 26925050; PMCID: PMC4756104.
谷禾健康
双歧杆菌
双歧杆菌属(Bifidobacterium)是放线菌门严格厌氧的革兰氏阳性多形性杆状细菌。末端常常分叉,故名双歧杆菌。是人和动物肠道的重要核心菌群和有益生理菌群,也是母乳喂养婴儿中发现的第二大菌。
肥胖、糖尿病和过敏等各种疾病都与生命各个阶段的双歧杆菌数量减少有关。双歧杆菌有助于改善消化问题,抗菌和病毒、抗炎、改善血糖控制,降低血脂水平,提高免疫力,表现出抗氧化活性,有助于预防湿疹,缓解压力和过敏。
从代谢的角度来看,该属比较典型的特征是单糖的分解代谢(即所谓的果糖 6-磷酸途径),主要发酵葡萄糖产生乳酸和乙酸和少量乙醇。
重要的是,双歧杆菌产生硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、维生素 B6和维生素 K。可能还具有合成叶酸、烟酸(维生素B3)和吡哆醇(维生素B6)的能力。双歧杆菌代谢产物还包括γ-氨基丁酸 (GABA)和生物素。比如青春双歧杆菌是人体肠道微生物群中 GABA生产的关键成员。
by Kateryna Kon
食用双歧杆菌食品可以通过降低胃 pH 值(促进矿物质的电离,这是矿物质的吸收所必需的)来提高某些矿物质的生物利用度,包括钙、锌和铁。
多种因素会导致人体肠道内双歧杆菌变化
导致减少的因素包括:
增加双歧杆菌的因素包括:
补充益生菌:可以通过食物或药物的方式补充益生菌,可以增加肠道内双歧杆菌。
吃发酵食品:多吃发酵食品,如酸奶、奶酪、泡菜,适量葡萄酒等,可以增加肠道内双歧杆菌。
增加特定膳食补充剂,比如低聚果糖,抗性淀粉,白藜芦醇、镁、绿茶、水苏糖,杏仁/杏仁皮、岩藻多糖、大麦、菊芋、阿拉伯木聚糖、菊粉等
多样性饮食,摄入足够的蔬菜、水果、豆类和全谷物,定期摄入奶制品。
合理运动和良好睡眠,清洁的水源等。
存在于不同生态位的双歧杆菌物种与其宿主之间有不同的生态关系
抗生素敏感性
药敏实验显示双歧杆菌对多种抗生素敏感,如氯霉素、四环素、红霉素等,但对氨苄青霉素、庆大霉素、痢特灵、丁胺卡那霉素、新霉素、环丙沙星等抗生素耐受。
应用
目前双歧杆菌制剂已经广泛应用于保健食品、医药等领域。比如双歧杆菌药品、双歧杆菌与药成分搭配的保健药品、双歧杆菌与双歧因子搭配的保健食品以及双歧杆菌与寡糖、葡萄糖酸、精氨酸配合,对青春双歧杆菌有选择的增殖作用,发挥特有的免疫赋活功能等。
开发价值
未来还可能扩大双歧杆菌利用面,促进双歧杆菌向多元化方向发展。比如双歧杆菌富含B族维生素,该菌的代谢产物富含(L+)乳酸和一些酶类,可用来生产微生态护肤品或其他化妆品。除用于特定保健食品和医药外,在畜业、水产业和肉制品加工中也广泛应用,也大有开发价值。
通过补充益生菌或益生元调节双歧杆菌水平可以改变肠道微生物群的整体组成和代谢。但是双歧杆菌介导的健康益处是双歧杆菌、肠道微生物群的其他成员和人类宿主之间建立的复杂动态相互作用的结果。值得强调的是,某些双歧杆菌定植特征受肠道因素调节,包括其他微生物的存在。
这体现在具有不同肠道微生物群组成的个体似乎对双歧杆菌补充剂的反应不同,这一事实提供了双歧杆菌-肠道微生物群串扰存在的进一步证据。
本文主要讨论和介绍双歧杆菌的菌属特性,生态代谢特征,对人体的健康特性以及影响双歧杆菌在体内定植的主要因素。
—正文—
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▼
双歧杆菌属于放线菌目,双歧杆菌在细胞壁类型上与其他放线菌(如链霉菌和诺卡氏菌)是分开的;双歧杆菌被指定为具有 VIII 型细胞壁(鸟氨酸浓度相对较高)。
属水平
双歧杆菌属(Bifidobacterium)于 1899 年首先由 Tissier 从母乳喂养婴儿的粪便中分离出来,并命名为Bacillus bifidus。
然而,由于它们与乳杆菌相似的形态和生理特征,在 20 世纪的大部分时间里它们被归类为乳杆菌属的成员,直到最近才被认为是和乳杆菌不同的属。
种水平
随着鉴定方案的技术改进和微生物系统学信息的扩展,该属中已定义物种的数量已经稳步增加。
Bergey 的系统细菌学手册(1986) 鉴定了 24 种不同的双歧杆菌。在这些物种中,被认为主要起源于人类的类型有以下种:
B.bifidum、B.longum、B.infantis、
B.breve、B.adolescentis、B.angulatum、B.catenulatum、B.pseudocatenulatum 、B.dentium 。
大多数这些物种在人类结肠中占主导地位,随后可以在粪便和污水中找到。
在2004共列出了 33 种双歧杆菌;大多数新添加的物种都是从动物来源中分离出来的。
截止2020年已在该菌属在分类学上已鉴定出 78 个种和 10 个亚种,而且这个数字每年都在上升。
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双歧杆菌是革兰氏阳性、不运动、过氧化氢酶阴性、不形成孢子和非还原细菌的多样化菌属。是厌氧菌和多形性细菌,具有单细胞、链、聚合物形、V 形或 Y 形或栅栏形等多种排列方式。
适宜生长条件
人源双歧杆菌的最适生长温度为 36 至 38 °C,而动物源双歧杆菌的最适生长温度为 41 至 43 °C。但蒙古双歧杆菌和嗜冷双歧杆菌除外,它们分别可以在 15°C 和 8°C 下生长;最高生长温度为 43–45°C,但嗜热双歧杆菌除外,其最高生长温度为 49.5°C。
双歧杆菌的最适生长 pH为 6.5–7.0。pH 值低于 4.5–5.0 或高于 8.0–8.5 时不会一般发生生长。嗜热双歧杆菌除外,它可以在 pH 4.5 下生长或 pH 8.0–8.5 下不生长。
双歧杆菌菌落与乳酸菌易混淆
在琼脂平板上,双歧杆菌的菌落与乳酸菌(尤其是乳酸杆菌)的菌落非常相似,容易混淆,经常被错误地称为乳酸菌的一员;然而,双歧杆菌与发酵食品生产中使用的传统乳酸菌都没有密切关系。
与乳酸菌相比,双歧杆菌的耐酸性较差,它们的生长不能称为“兼性厌氧”。双歧杆菌确实会通过碳水化合物的发酵产生乳酸,但通常产生的乙酸量高于乳酸,并且所使用的分解代谢途径不同于乳酸菌所采用的同源发酵和异源发酵途径。
乳杆菌的 DNA 的平均(G+C)mol%约为 37%,双歧杆菌的平均值约为 58%。
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它们是正常人类和动物肠道菌群的天然居民,并且已经从六个不同的生态位中分离出来,双其中三个与人类和动物肠道环境直接相关:例如人类肠道、动物肠道(牛、兔、鼠、鸡和昆虫)和口腔,而其他(污水、血液和食物)可能是胃肠道污染的结果。
从不同生态位分离出来的双歧杆菌物种表
doi.org/10.2217/fon-2019-0374
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通常在我们的认知中,双歧杆菌是益生菌,但实际上,双歧杆菌与其宿主之间可以建立不同的生态关系,从机会性致病相互作用(例如齿双歧杆菌)到共生甚至促进健康的关系(例如双歧双歧杆菌和短双歧杆菌)。
在已知的促进健康的菌群中,双歧杆菌代表了最主要的群体之一,一些双歧杆菌物种通常被用作许多功能性食品中的益生菌成分。
动物双歧杆菌已被证明是在冷藏条件下保持活力的双歧杆菌物种中最顽强的物种之一,并且一些菌株已被证明可以为人类带来健康益处,但动物这个名称在暗示对人类有益方面并不易于使用,尤其是老鼠粪便作为原始来源。
在当前的文献中,人们越来越意识到双歧杆菌的潜在致病性。双歧杆菌的致病潜力尚不清楚;有报道称在免疫功能低下的宿主和肠道屏障受损的宿主中具有“败血症样图像”的侵袭性。
双歧杆菌的促炎作用
Lim HJ,et al., J Microbiol Biotechnol. 2020
先前的研究表明,最常见的引起双歧杆菌感染是长双歧杆菌和齿双歧杆菌。在儿科和成人菌血症病例中,无论是否使用过益生菌,公认的菌种是婴儿双歧杆菌、青春双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌和齿双歧杆菌(在较早的文献中称为埃里克森双歧杆菌)。
已经报道了由双歧杆菌引起的几种类型的感染。偶尔的感染发现还包括B. scardovii。
在一项研究中,从无菌场所分离出的 15 种推定的双歧杆菌分离株或大量存在的双歧杆菌被鉴定到物种水平,鉴定出四种:A. omnicolens、B. breve、B. longum、B. scardovii ,来自胃肠道或泌尿生殖道,B. breve来自血液。Scardovia wiggsiae 是一种新物种,与严重的幼儿龋齿有关。
在血培养分析中,双歧杆菌约占厌氧血培养分离株的 0.5-3%,截至 2015 年,文献中仅报道了 15 例成人双歧杆菌菌血症,因此,双歧杆菌还是相对安全的。
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双歧杆菌属属于放线菌门、放线菌纲(高 G+C 革兰氏阳性菌)、双歧杆菌目和双歧杆菌科。
产生B族维生素
双歧杆菌可产生硫胺素、核黄素、维生素 B6 和维生素 K。还有报道称它们具有合成叶酸、烟酸和吡哆醇的能力。这些维生素B复合物在人体中被慢慢吸收。
产生乳酸
关于含有双歧杆菌的发酵乳的营养特性的现有信息表明,与非发酵乳相比,它们的残留乳糖含量较低,游离氨基酸和维生素含量较高。它们优先含有(+)-乳酸[双歧杆菌除乙酸外还产生(+)-乳酸,而乳酸菌产生(−)-乳酸],更容易被人体代谢。这对于 1 岁以下的婴儿尤为重要,因为在这些婴儿中代谢性酸中毒可能是一个问题。
所有与人类有关的物种都可以发酵乳糖;在考虑将双歧杆菌应用于乳制品和作为益生菌培养物以缓解乳糖吸收不良不适的预期效果时,这是一个重要特征。
主要代谢途径:果糖 6-磷酸途径
双歧杆菌使用果糖 6-磷酸途径(双歧途径)作为碳水化合物代谢的主要途径,其中Xfp是该途径的主要酶,具有双底物特异性,最终代谢产物是乙酸盐、乳酸盐和乙醇。
注:Xfp——果糖 6-磷酸磷酸酮醇酶
其他代谢途径
人们认为,双歧杆菌能够与其他胃肠道细菌竞争并在胃肠道区域的细菌菌群中占据很大比例,部分原因可能是它能够利用多种分子提供能量。双歧杆菌可能还参与的其它代谢通路如下:
2-氧代羧酸代谢
ABC转运体
丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢
氨基糖和核苷酸糖代谢
氨酰-tRNA生物合成
精氨酸和脯氨酸代谢
精氨酸生物合成
细菌分泌系统
碱基切除修复
氨基酸的生物合成
抗生素的生物合成
次级代谢物的生物合成
不饱和脂肪酸的生物合成
生物素代谢
丁酸代谢
C5-支链二元酸代谢
碳青霉烯生物合成
碳代谢
氯代烷烃和氯代烯烃降解
柠檬酸循环(TCA循环)
氰基氨基酸代谢
半胱氨酸和甲硫氨酸代谢
D-丙氨酸代谢
D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢
DNA复制
芳香族化合物的降解
脂肪酸生物合成
脂肪酸降解
脂肪酸代谢
叶酸生物合成
果糖和甘露糖代谢
半乳糖代谢
谷胱甘肽代谢
甘油脂代谢
甘油磷脂代谢
甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢
糖酵解/糖异生
乙醛酸和二羧酸代谢
组氨酸代谢
同源重组
肌醇磷酸代谢
胰岛素抵抗
赖氨酸生物合成
代谢途径
甲烷代谢
不同环境中的微生物代谢
错配修复
内酰胺生物合成
萘降解
烟酸盐和烟酰胺代谢
氮代谢
非核糖体肽结构
核苷酸切除修复
一个由叶酸组成的碳库
其他聚糖降解
氧化磷酸化
泛酸和 CoA 生物合成
戊糖和葡萄糖醛酸相互转化
戊糖磷酸途径
肽聚糖生物合成
苯丙氨酸代谢
苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成
磷酸转移酶系统 (PTS)
聚酮化合物糖单元生物合成
卟啉和叶绿素代谢
丙酸代谢
蛋白质输出
嘌呤代谢
嘧啶代谢
丙酮酸代谢
RNA降解
RNA聚合酶
核黄素代谢
核糖体
次级胆汁酸生物合成
硒化合物代谢
鞘脂代谢
淀粉和蔗糖代谢
链霉素生物合成
硫代谢
牛磺酸和亚牛磺酸代谢
萜类骨架生物合成
硫胺素代谢
双组分系统
酪氨酸代谢
泛醌和其他萜类醌生物合成
缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成
缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解
万古霉素耐药
维生素B6代谢
β-内酰胺抗性
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Bifidus在拉丁语中的意思是裂开或分开(当营养受限时,细胞的特征性分叉很明显)。
双歧杆菌属的物种具有较高的 rRNA 16S 序列相似性,构成了一个连贯的系统发育单元。
2002年,来自长双歧杆菌的第一个基因组被发表,并且此后公开可用的双歧杆菌基因组数量稳步增加。截至2016年4月,共有254个公开的双歧杆菌基因组序列,其中61个代表完整的基因组序列。通过比较不同物种的基因组,揭示了该属的系统发育和进化适应性。
双歧杆菌基因组平均长度为2.2 Mb,通常编码52-58个tRNA基因和3-5个rRNA操纵子。
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• 通常,在婴儿肠道内以婴儿双歧杆菌和短双歧杆菌为优势菌群;
• 而在成人肠道内则缺少这两种双歧杆菌,仅有少量双岐双歧杆菌、青春双歧杆菌和长双歧杆菌存在
通过使用不同的方法和技术,已经观察到双歧杆菌的数量和多样性会随着年龄的增长而减少(当然这个目前仍然不明确)。
<来源:谷禾健康肠道菌群检测数据库>
其中能在人体肠道内定植并能用于制备保健食品的双歧杆菌主要有5种:
婴儿:双歧杆菌占90%,断奶后迅速下降
双歧杆菌通常是婴儿肠道微生物群中最丰富的分类群(高达 90%),其丰富性与对婴儿健康的各种有益影响有关,包括肠道中叶酸的产生、对疫苗接种的免疫反应增加和预防或减少过敏性疾病。
已知双歧杆菌产生的紧密粘附菌毛会刺激结肠上皮细胞增殖,从而可能影响新生儿肠道的成熟。富含双歧杆菌的健康肠道微生物群在母乳喂养期间继续存在,但相对丰度在断奶后迅速下降。
成人:双歧杆菌参与复杂碳水化合物的代谢
存在于成人肠道中的肠道双歧杆菌基因组,例如青春双歧杆菌,似乎并不包含与母乳成分利用相关的基因,相反,它们包含大量专门用于成人饮食中常见的复杂碳水化合物的代谢(例如,淀粉和淀粉衍生的碳水化合物)。
到目前为止,饮食类型(西方、亚洲、地中海)与特定双歧杆菌种类在肠道中的富集之间尚无明确关系,但据报道不同人群和国家之间存在差异。
老人:双歧杆菌物种水平变化
在老年人(百岁老人)中也提到了物种水平的变化。结果仍然有些争议。在某些地区,百岁老人的微生物群组成仍然与成年人相似,然而,也有些地方百岁老人的双歧杆菌比例高于年轻老人。
与衰老过程间接相关的其他外在因素也会影响双歧杆菌的组成。抗生素在老年人群中的长期使用无疑对肠道菌群组成产生巨大影响,从而减少双歧杆菌数量。
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双歧杆菌介导的健康益处是双歧杆菌、肠道微生物群的其他成员和人类宿主之间建立的复杂动态相互作用的结果。
这些错综复杂的相关模式尚未在分子水平上得到完全破译。因此,目前正在努力了解肠道生态系统内的代谢通量,以辨别健康和疾病中的微生物群-宿主串扰。这将为通过以微生物组为目标的方法以更精确、安全和可控的方式调节宿主健康奠定基础。
在双歧杆菌益处中,抑制肠病原体和减少轮状病毒感染是它们最确定的结果。许多体外研究表明,双歧杆菌可以通过产生有机酸、抗菌肽、群体感应抑制剂来抑制病原体, 或免疫刺激以及其他机制,为它们预防某些感染的能力提供分子线索。
双歧杆菌的抗菌作用
Lim HJ,et al., J Microbiol Biotechnol. 2020
另一个事实表明,存在一个关键的双歧杆菌-肠道微生物群-宿主串扰,即婴儿早期微生物群的建立似乎遵循一种精心策划和有组织的菌群演替模式。
与人类肠道菌群的串扰机制表现在:
第一批肠道定殖者,双歧杆菌占主导地位
有助于减少环境并产生代谢物,使其他细菌种群能够稳定地定植肠道。
和其他肠道细菌间存在显著的共生效应
多形拟杆菌能够在长双歧杆菌存在下,扩大其利用多糖的能力,这表明常驻肠道共生体能够调整其底物利用以响应对双歧杆菌。
通过补充益生菌调节双歧杆菌
通过补充益生菌调节双歧杆菌水平可以改变肠道微生物群的整体组成和代谢。
在源自人肠道的微生物群小鼠模型中补充长双歧杆菌菌株会增加丙酮酸、丁酸和生物素的产量。可能是由于长双歧杆菌和Bacteroides caccae的共存。
补充长双歧杆菌还与肠杆菌科的减少和直肠真杆菌的增加相关,支持双歧杆菌对其他肠道菌群的数量和功能的影响。
双歧杆菌分子调节肠道菌群
体外研究表明,在双歧杆菌胞外多糖存在的情况下,脆弱拟杆菌和Faecalibacterium prausnitzii(粪栖杆菌,又名普拉梭菌)会改变它们的代谢。
通过补充益生元调节双歧杆菌
通过益生元(包括菊粉、阿拉伯木聚糖、低聚半乳糖和低聚果糖)促进双歧杆菌生长,也与更高的乳杆菌-双歧杆菌与肠杆菌科比例相关,并调节短链脂肪酸,有机酸等的产生。
对益生元代谢分析,了解双歧杆菌与其他菌群的交叉喂养机制
B. longum NCC2705 和E. rectale ATCC 33656之间的交叉喂养机制,有利于双歧杆菌菌株和产丁酸菌在同一生态位中共存。为阿拉伯木聚糖寡糖的产双歧和产丁酸作用提供了新的见解。
理解双歧杆菌和拟杆菌属物种以及双歧杆菌和普拉梭菌之间的交叉喂养机制),这将有助于理解共培养发酵的产丁酸活性。这些结果也有助于阐明益生元发酵过程中肠道内的细菌相互作用。
双歧杆菌菌株间的潜在串扰
分析长双歧杆菌和短双歧杆菌菌株之间的相互作用,证明它们对碳水化合物利用酶的产生显著影响。
双歧双歧杆菌PRL2010和短双歧杆菌UCC2003之间存在交叉喂养机制:
短双歧杆菌UCC2003不能在体外利用唾液酸作为唯一的碳源,尽管它可以以消耗唾液酸的残留物为代价生长。
双歧双歧杆菌PRL2010 从粘蛋白上裂解。事实上,对双歧杆菌属糖苷利用能力的详细分析强调了特定物种专门针对特定碳水化合物的利用,因此表明双歧杆菌物种可能在肠道内合作利用碳水化合物。
也就是说益生菌菌株的混合物可能会产生协同效应,提高它们对肠道菌群以及宿主健康发挥作用的能力。
值得强调的是,某些双歧杆菌定植特征受肠道因素调节,包括其他微生物的存在。具有不同肠道微生物群组成的个体似乎对双歧杆菌补充剂的反应不同,这一事实提供了双歧杆菌-肠道微生物群串扰存在的进一步证据。
双歧杆菌与其他菌群可能的相互影响如下:
尽管这种不同行为背后的串扰的分子机制还远未被理解,但对它们的理解将极大地帮助设计基于益生菌的疗法,即使在目前在临床试验中被归类为“无反应者”的那些亚群中也能发挥作用。
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双歧杆菌是革兰氏阳性菌,必须能够在胃肠道运输中存活下来,了解双歧杆菌对克服胃肠道应激因素的反应,对于合理选择益生菌菌株和开发分子工具箱以提高其性能至关重要。最近的发展,如表达载体和突变生成系统,以及功能基因组学和其他组学技术的巨大进步,揭示了双歧杆菌使用多种策略来适应人类肠道的特定环境条件。
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在通过胃肠道期间,口服益生菌会遇到各种恶劣的环境条件(下图)。这些条件危及这些有益微生物的生存,损害它们的生存能力和功能。这些包括消化酶、胃中的酸性 pH 值、防御素和肠道中高浓度的胆汁盐。
人类胃肠道的示意图和双歧杆菌对各种环境因素或生态位的反应
低 pH 值
胃液成分造成的强酸性条件是双歧杆菌在胃中应对的首要障碍之一。除动物双歧杆菌和嗜酸双歧杆菌外,双歧杆菌对酸的耐受性较低。因此,益生菌的使用需要分离具有良好耐酸性的菌株,这些菌株通常对其他技术和胃肠道应激因素表现出交叉抗性。
细菌可能通过一系列酸诱导机制对随后的酸胁迫产生耐受性。双歧杆菌中这种耐酸反应 (ATR) 的分子机制在部分研究中已经被报道。长双歧杆菌中的乳酸和酸适应与 F0-F1-ATP 酶亚基的过量产生有关,这通过增加的 H + 排出活性来抵消这种 H + 积累。
注:暴露于低pH值会影响质子动力,导致H+在细胞内积累。
在双歧杆菌中发现了环境条件(例如可发酵碳源的可用性或生长期)对酸耐受性的强烈影响。这突出了体外模型模拟双歧杆菌在肠道中面临的条件的局限性。
胆汁
胆汁的存在是双歧杆菌在肠道中必须面对的生理障碍之一。胆汁酸是这种生物体液的主要成分,它们具有类似洗涤剂的抗菌特性。这些酸在细胞质中的积累会影响细胞的稳态,导致离子泄漏。
双歧杆菌对这种肠道疾病的抵抗力取决于物种,尽管它们可以通过接触胆汁获得稳定的抵抗表型。这个过程经常涉及对其他压力因素的交叉抗性的出现、抗生素抗性模式的改变、碳水化合物代谢、细胞表面结构和组成,以及它们与肠道生态系统的相互作用等。
酶和抗菌肽
双歧杆菌在胃肠道中存活和功能受到多种因素的影响,其中包括消化酶(如胃蛋白酶和胰酶)、肠道抗菌肽(如防御素和导管素)以及某些益生菌的刺激。
研究表明,消化酶可能影响双歧杆菌的粘附,而肠道抗菌肽可能影响双歧杆菌的存活和功能,但其机制尚未完全了解。
某些益生菌会刺激肠道防御素的产生。B. animalis亚种lactis Bb12导致人体中 β-2-防御素的产生增加,这可能解释了双歧杆菌预防某些感染的能力。
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微生物对肠粘膜的粘附是定植过程中的一个重要特征,并且与菌株与宿主相互作用的能力有关。因此,对粘膜的粘附经常被用作选择益生菌菌株的标准。
菌株的粘附能力似乎对免疫调节和竞争性排斥病原体也很重要。肠粘膜的外部区域由覆盖上皮细胞的粘液层组成。这种粘液富含糖蛋白和糖脂,为细菌粘附提供了丰富的目标,包括碳水化合物部分。
竞争性排除肠道病原体
一些益生菌与肠道病原体共享碳水化合物结合特异性,这为使用益生菌对抗过度竞争的病原体以预防感染提供了明确的理由。因此,对人肠粘液和/或人肠上皮细胞系的粘附一直是评估细菌粘附的最常用模型。在这方面,某些双歧杆菌菌株具有从肠道细胞和人体肠道粘液中竞争性排除肠道病原体的能力。
细菌粘附到胃肠道粘膜的机制很复杂,涉及非特异性现象,细胞壁特性和组成以及粘附素的存在等因素,构成了菌株粘附粘膜能力的最重要决定因素。
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双歧杆菌在预防疾病方面的作用仍在研究中,但它们的一些有益作用包括:
doi.org/10.3389/fbioe.2021.770248
补充双歧杆菌也被证明可以增强肠道新陈代谢,理论支持两者之间的协同相互作用双歧杆菌和其他有益的肠道菌种。
✔ 治疗消化系统疾病中发挥作用
在消化系统中可以看到双歧杆菌最流行的治疗效果之一:
在因使用抗生素而出现腹泻的婴儿中,含有双歧杆菌和嗜热链球菌的益生菌配方可显著降低腹泻的发生率。
施用婴儿双歧杆菌CECT 7210 和短双歧杆菌K-110 可成功抑制轮状病毒并治疗腹泻。
双歧杆菌的抗病毒作用
Lim HJ,et al., J Microbiol Biotechnol. 2020
动物双歧杆菌已发现发酵乳制品中的双歧杆菌可以改善结肠规律性,这引发了关于双歧杆菌是否可以帮助治疗便秘的问题。
✔ 治疗感染疾病中发挥作用
双歧杆菌已被证明对产气荚膜梭状芽孢杆菌、肠病原性大肠杆菌和轮状病毒具有作用。双歧杆菌的另一种普遍尝试的临床应用涉及粪便移植作为治疗复发性艰难梭菌结肠炎的方法。
研究进一步表明双歧杆菌在预防艰难梭菌相关性腹泻、改善幽门螺杆菌根除(与抗生素治疗相结合)以及降低结肠手术后术后感染率方面的功效。
虽然作用机制尚不清楚,但研究报告称,双歧杆菌可减轻炎症性肠病的症状,缓解溃疡性结肠炎,并降低早产儿坏死性小肠结肠炎的发生率。尽管溃疡性结肠炎症状有所改善,但益生菌在克罗恩病的治疗中没有显示出益处。
双歧杆菌属的抗炎作用
Lim HJ,et al., J Microbiol Biotechnol. 2020
✔ 治疗肝病中发挥作用
双歧双歧杆菌可能通过帮助重建肠道菌群在慢性肝病的管理中发挥作用,肠道菌群是肝硬化期间受到干扰的环境。在这些患者中,含双歧杆菌的益生菌补充剂可有效预防肝性脑病的发展,但无法确定对总体死亡率的影响。
✔ 免疫反应中发挥作用
双歧杆菌也可能在刺激宿主的免疫反应中发挥作用:给予长双歧杆菌的小鼠产生了 T 和 B 淋巴细胞的显著增加,以及巨噬细胞吞噬活性的增加。有趣的是,已发现乳糜泻患者肠道微生物组中的双歧杆菌水平较低,并且在一些研究中,益生菌给药可降低 TNF-α 水平并改善症状。
B. animalis、B. longum 和B. bifidum的某些菌株在体外和体内实验中展示的对免疫功能影响的示意图
doi.org/10.3389/fmicb.2017.02345
✔ 治疗过敏性疾病中发挥作用
服用含双歧杆菌的益生菌后,患有特应性皮炎和过敏性鼻炎症状的儿童得到改善。还对高危婴儿的特应性皮炎的预防进行了研究,一些证据表明对产前或产后妇女给予益生菌有益。
✔ 治疗代谢性疾病中发挥作用
双歧杆菌对糖尿病、肥胖症和高脂血症的有益作用也得到了研究,证据显示其对普通人群的血糖水平和胰岛素抵抗具有有益作用,同时还能降低孕妇妊娠糖尿病的发病率。
一些数据也已发表,显示含有双歧杆菌的补充剂在降低胆固醇水平方面的功效,尽管更多的证据表明其他益生菌菌株的功效更大。双歧杆菌属,也显示出对减轻体重和减少体脂有益。
✔ 治疗精神类疾病中发挥作用
双歧杆菌益生菌干预在改善重度抑郁症患者的症状方面显示出显着疗效,一些数据表明,服用含双歧杆菌的益生菌补充剂的健康个体和精神分裂症患者的抑郁和焦虑水平发生率较低。
✔ 婴儿人群中发挥作用
在婴儿人群中,补充双歧杆菌可降低极低出生体重婴儿患坏死性小肠结肠炎的风险、降低全因死亡率以及迟发性败血症。
双歧杆菌菌株在人体试验中显示出有效性
编辑
doi.org/10.1128/microbiolspec.BAD-0010-2016
总之,大量证据支持双歧杆菌在治疗和预防多种人类疾病方面的安全、有益作用。
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各种研究报道双歧杆菌通过不同的机制表现出抗肿瘤作用,包括发酵和生物转化。
不同种类的双歧杆菌通过下调和上调抗凋亡和促凋亡基因对结直肠癌细胞表现出抗癌活性。
此外,双歧杆菌可以与现有的癌症治疗手段发挥协同效应,通过调节免疫反应以帮助抗癌。越来越多的证据表明,双歧杆菌的某些物种和菌株可以改善免疫监视和抗肿瘤反应。
通过对非小细胞肺癌患者队列中癌症治疗有反应者和无反应者的肠道微生物群进行比较,作者发现,对治疗有反应的患者的粪便样本中富含双歧杆菌。
特定的双歧双歧杆菌菌株与癌症治疗协同作用
Hall, L.J, et al.,Nat Microbiol 2021
在癌症小鼠模型中测试了四种商业双歧杆菌菌株。只有那些在细胞壁中表达高水平肽聚糖的菌株在额外处理的同时,才会产生协同效应。产生协同作用的菌株诱导TLR2依赖性反应,导致IFN-γ和IL-2水平升高,并增加抗肿瘤白细胞。研究结果表明,用某些双歧杆菌菌株补充,可能会使无反应患者变得有反应。
体内和体外研究表明,长双歧杆菌和短双歧杆菌菌株能够保护 DNA 免受致癌物的侵害,并在大鼠模型中抑制两种不同致癌物的遗传毒性作用。
另一项研究表明,动物双歧杆菌对致癌物喹诺酮具有抗突变活性。在研究双歧杆菌的潜力在预防和/或治疗癌症方面,发现益生菌和细菌的组合可以减少小鼠结直肠癌模型中致癌物诱导的癌细胞。
双歧杆菌在免疫监视和刺激宿主免疫反应中的作用
一项早期研究表明,将短双歧杆菌添加到淋巴集结细胞的培养物中会导致免疫反应增强,如抗脂多糖抗体生产。
一项更近期的综合研究比较了口服或未口服双歧杆菌的小鼠黑色素瘤的生长情况。接受细菌制剂的小鼠表现出自发的抗肿瘤作用,这些作用在粪便转移后被逆转。
此外,肿瘤控制得到了与检查点封锁相同程度的改善,两者的结合几乎消除了肿瘤的生长。这些作用是通过增加树突状细胞功能、增强 CD8 + T 细胞启动和肿瘤微环境中的积累来介导的。
双歧杆菌可以作为一种运载工具,这种运载工具可以被设计用来表达感兴趣的基因/质粒。
双歧杆菌最有前途的作用,也是未来的药物输送载体。作为一种非致病性厌氧共生细菌,它成为了一种有吸引力的药物递送候选物,第一个肿瘤靶向研究表明该细菌在艾氏腹水小鼠肿瘤中高度定位。双歧杆菌对肿瘤组织的独特定位源于该细菌只能在缺氧条件下生存的厌氧特性:缺氧是恶性肿瘤的普遍现象,在肿瘤中心更为明显,从而选择性地吸引双歧杆菌生物体。
类似的后续工作证明了双歧杆菌不仅能够定位于肿瘤组织,而且能够表达lux报告基因的工程质粒。
几项研究证明了双歧杆菌作为疫苗递送载体、所需基因质粒的载体、可在无需质粒转染的情况下富集抗癌物质(如硒)的细菌的广泛用途。在不同的模式中,双歧杆菌证明有效地选择性靶向肿瘤细胞,同时表现出抗肿瘤作用。
当使用青春双歧杆菌菌株递送时,内皮抑素是一种广泛的血管生成抑制剂,可成功并选择性地抑制血管生成。
肝癌小鼠异种移植模型注射了经改造以表达内皮抑素基因的青春双歧杆菌。结果与细菌对肿瘤的选择性定位一致,因为在处死的正常组织中没有发现杆菌,并且与对照小鼠相比,血管生成受到强烈抑制,肿瘤生长减少。
考虑到双歧杆菌选择性定位于厌氧肿瘤环境的能力,及其携带转染质粒的能力,“货物”基因传递的可能性几乎是无限的。这种运载工具已被用于提供靶向分子通路调节剂。
双歧杆菌递送PTEN,抑制肿瘤生长
一个例子是使用长双歧杆菌穿梭载体递送PTEN,这是一种主要的肿瘤抑制基因,通常在癌发生的早期步骤中丢失,试图“挽救”其在小鼠实体瘤中的表达,并重建抑癌活性。 尽管结果尚未完全发表,但已描述了携带线性质粒的长双歧杆菌 L17菌株的成功改造,该质粒由pMB1和PTEN cDNA上游的HU基因启动子组成。当对小鼠实体瘤给药时,它会显着抑制肿瘤生长。
双歧杆菌递送中草药
如前所述,通过双歧杆菌载体递送药物/产品的可能性实际上是无限的,并且可能会扩展到包括递送正在临床评估的传统医学中使用的产品,比如,臭椿酮。
双歧杆菌递送生物转化剂
双歧杆菌也已被用于将生物转化剂递送至肿瘤部位。在该模型中,将无活性前药转化为其有效活性形式所需的酶通过双歧杆菌穿梭输送,确保在肿瘤内选择性地发生激活。
这种生物转化模型实现了两个目标:
此外,在有假体关节或心脏瓣膜等异物的患者中,细菌可能会脱靶到这些厌氧部位,需要高度警惕。
关于双歧杆菌属药物递送系统的可用临床前研究
doi.org/10.2217/fon-2019-0374
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双歧杆菌是杂食“动物”,许多食物有利于促进其生长。
优质益生元:
低聚半乳糖GOS、低聚果糖FOS 和 母乳低聚糖HMO 已被用于婴儿配方奶粉,以增强婴儿肠道中的双歧杆菌。它们是经过临床验证的益生元,对促进肠道中的双歧杆菌非常有效。
含有多酚的食物:
苹果皮、红茶和绿茶、黑巧克力、咖啡、橄榄、橄榄油、姜黄和石榴、蔓越莓、蓝莓、黑莓和覆盆子等深色水果,适量葡萄酒等。
含有可溶性纤维的食物:
苹果、梨、燕麦、大麦、萝卜、西兰花、鳄梨和豆类。
含有抗性淀粉的食物:
绿色或半绿色香蕉、煮熟和冷却的土豆、煮熟和冷却的米饭、豆类和豆类。
某些发酵食品:
例如,酸奶,开菲尔,泡菜等。
其他食物:
例如:菊苣、洋葱、大蒜等。
如何知道这些吃进去的食品或补充剂对双歧杆菌产生影响?
肠道菌群检测是目前较为直观地反映补充剂和食物对肠道双歧杆菌影响的方法,使用 DNA 测序技术评估肠道中的菌群丰度。
如果通过检测发现双歧杆菌处于正常水平,则不需要额外补充,过高的双歧杆菌水平并不代表更健康;如果发现双歧杆菌缺乏,那么通过食物或益生菌补充剂等各种针对性补充方式是有利于健康的手段之一。
双歧杆菌是益生菌混合物的重要组成部分,当以适当的剂量给药时,它基本上具有各种有益健康的特性,包括抗感染、抗炎、抗癌、促进宿主心理和身体健康以及调节宿主免疫系统。
双歧杆菌通过抑制促炎细胞因子,诱导抗炎细胞因子来调节免疫系统,表明其作为感染性或炎症性疾病或癌症的潜在疗法的有效性。
当然,并非所有双歧杆菌都可以是益生菌菌株,需要正确识别益生菌干预的菌株、病理学和对应人群。深入理解双歧杆菌在宿主微生物组中的作用机制,从而了解更多未来使用这些微生物治疗疾病的影响和安全性。
此外,双歧杆菌工程可以促进增值化学品的生物产量的增加,同时消耗更少的资源。有必要进一步研究双歧杆菌作为工程宿主的可行性。
除了特定保健食品和医药行业外,双歧杆菌在微生态护肤、畜业、水产业和肉制品加工中也广泛应用,大有开发价值。
注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。
主要参考文献:
Turroni F, van Sinderen D, Ventura M. Genomics and ecological overview of the genus Bifidobacterium. Int J Food Microbiol. 2011 Sep 1;149(1):37-44. doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2010.12.010. Epub 2010 Dec 28. PMID: 21276626.
Lim HJ, Shin HS. Antimicrobial and Immunomodulatory Effects of Bifidobacterium Strains: A Review. J Microbiol Biotechnol. 2020 Dec 28;30(12):1793-1800. doi: 10.4014/jmb.2007.07046. PMID: 33144551; PMCID: PMC9728261.
Chen J, Chen X, Ho CL. Recent Development of Probiotic Bifidobacteria for Treating Human Diseases. Front Bioeng Biotechnol. 2021 Dec 22;9:770248. doi: 10.3389/fbioe.2021.770248. PMID: 35004640; PMCID: PMC8727868.
Sanchez B, Ruiz L, de los Reyes-Gavilan CG, Margolles A. Proteomics of stress response in Bifidobacterium. Front Biosci. 2008 May 1;13:6905-19. doi: 10.2741/3198. PMID: 18508704.
Sánchez B, Ruiz L, Gueimonde M, Ruas-Madiedo P, Margolles A. Adaptation of bifidobacteria to the gastrointestinal tract and functional consequences. Pharmacol Res. 2013 Mar;69(1):127-36. doi: 10.1016/j.phrs.2012.11.004. Epub 2012 Nov 22. PMID: 23178557.
Luo J, Li Y, Xie J, Gao L, Liu L, Ou S, Chen L, Peng X. The primary biological network of Bifidobacterium in the gut. FEMS Microbiol Lett. 2018 Apr 1;365(8). doi: 10.1093/femsle/fny057. PMID: 29546277.
González-Rodríguez I, Ruiz L, Gueimonde M, Margolles A, Sánchez B. Factors involved in the colonization and survival of bifidobacteria in the gastrointestinal tract. FEMS Microbiol Lett. 2013 Mar;340(1):1-10. doi: 10.1111/1574-6968.12056. Epub 2012 Dec 17. PMID: 23181549.
Andriantsoanirina V, Allano S, Butel MJ, Aires J. Tolerance of Bifidobacterium human isolates to bile, acid and oxygen. Anaerobe. 2013 Jun;21:39-42. doi: 10.1016/j.anaerobe.2013.04.005. Epub 2013 Apr 15. PMID: 23598280.
Gwiazdowska D, Juś K, Jasnowska-Małecka J, Kluczyńska K. The impact of polyphenols on Bifidobacterium growth. Acta Biochim Pol. 2015;62(4):895-901. doi: 10.18388/abp.2015_1154. Epub 2015 Nov 30. PMID: 26619254.
Jung DH, Seo DH, Kim YJ, Chung WH, Nam YD, Park CS. The presence of resistant starch-degrading amylases in Bifidobacterium adolescentis of the human gut. Int J Biol Macromol. 2020 Oct 15;161:389-397. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.05.235. Epub 2020 May 30. PMID: 32479932.
Ferrario C, Milani C, Mancabelli L, Lugli GA, Turroni F, Duranti S, Mangifesta M, Viappiani A, Sinderen Dv, Ventura M. A genome-based identification approach for members of the genus Bifidobacterium. FEMS Microbiol Ecol. 2015 Mar;91(3):fiv009. doi: 10.1093/femsec/fiv009. Epub 2015 Jan 27. PMID: 25764568.
Lugli GA, Milani C, Turroni F, Tremblay D, Ferrario C, Mancabelli L, Duranti S, Ward DV, Ossiprandi MC, Moineau S, van Sinderen D, Ventura M. Prophages of the genus Bifidobacterium as modulating agents of the infant gut microbiota. Environ Microbiol. 2016 Jul;18(7):2196-213. doi: 10.1111/1462-2920.13154. Epub 2016 Jan 18. PMID: 26627180.
Lugli GA, Milani C, Turroni F, Duranti S, Ferrario C, Viappiani A, Mancabelli L, Mangifesta M, Taminiau B, Delcenserie V, van Sinderen D, Ventura M. Investigation of the evolutionary development of the genus Bifidobacterium by comparative genomics. Appl Environ Microbiol. 2014 Oct;80(20):6383-94. doi: 10.1128/AEM.02004-14. Epub 2014 Aug 8. PMID: 25107967; PMCID: PMC4178631.
Collado MC, Hernández M, Sanz Y. Production of bacteriocin-like inhibitory compounds by human fecal Bifidobacterium strains. J Food Prot. 2005 May;68(5):1034-40. doi: 10.4315/0362-028x-68.5.1034. PMID: 15895738.
谷禾健康
Blautia (经黏液真杆菌属)
Blautia 是一种最近发现的细菌属,是将几种丰富的胃肠道细菌归类,这些细菌以前属于 Ruminococcus 属。基于表型和系统发育分析,梭菌属和瘤胃球菌属中的一些物种也已被重新归类为Blautia.
Blautia 作为毛螺菌科的一个属,自成立以来,因其对缓解炎症性疾病和代谢疾病的贡献以及对特定微生物的抗菌活性而备受关注。最近的几份报告表明,肠道中Blautia菌的组成和变化与宿主年龄、地理、饮食、基因型、健康状况、疾病状态和其他生理状态等因素有关。
研究人员发现:该属中的物种水平在老年患者中经常减少,在结直肠癌患者的黏膜样本中水平降低,在肠易激综合征 (IBS) 患者中水平升高。
此外,Blautia与内脏脂肪面积负相关,内脏脂肪面积被认为是心血管和代谢疾病风险的肥胖生物标志物。研究还确定了Blautia luti 和Blautia wexlerae 的减少与肥胖个体的胰岛素抵抗有关。Blautia菌通过产生细菌素来防止病原体的定植,并通过上调调节性 T 细胞和 SCFA 的产生而表现出抗炎特性和维持葡萄糖稳态作用。
Blautia. 图片来源:microbiomology
Blautia 属严格厌氧,不能运动,是哺乳动物肠道内重要的核心菌属。Blautia 能够使用氢气和二氧化碳来制造乙酸盐。乙酸是肠上皮细胞的次要能力来源,也是肌肉和脑组织的能量来源,可以抑制病原菌,有抗炎作用。
Blautia菌通常为球形或椭圆形,成对或成股出现,大多数菌株无孢子。Blautia广泛分布于哺乳动物的粪便和肠道中。大多数Blautia菌株的最适温度和 pH 值分别为 37°C 和 7.0。DNA的GC含量约为 37-47 mol%。
培养实验表明,所有Blautia菌株都可以利用葡萄糖,但不同菌株对蔗糖、果糖、乳糖、麦芽糖、鼠李糖和棉子糖的利用能力不同。Blautia发酵葡萄糖的最终产物是乙酸、琥珀酸、乳酸和乙醇,主要生化试验显示卵磷脂、脂肪酶、过氧化氢酶和吲哚的阴性结果。
Blautia菌株的碳水化合物利用特性
Liu X, et al., Gut Microbes. 2021
Blautia属目前根据公布的有效名称物种共计20个,包括:
它们最初被错误分类为Ruminococcus、梭菌属或瘤胃球菌属。
文献中报道的Blautia的所有种
Liu X, et al., Gut Microbes. 2021
该属的组成通过增加新的种和品系而不断更新,但总的来说,Blautia中的种仍形成一个相对稳定和连贯的单系分支。
不同物种首次发现的来源不同,但是主要物种都是从人粪便分离出来的。
例如:Blautia hydrotrophica (B.hydrotrophica)和Blautia stercoris (B. stercoris) 首先是从人类粪便中分离出来的。
B.hydrotrophica 的代谢途径
Blautia hydrotrophica 是革兰氏阳性、无芽孢、球杆菌状细菌,平均大小为 0.7-0.6 毫米。Hydrogenotrophica,意为以氢为食,是指生物体利用 H2 和 CO2 作为生长能源的能力。它将 H2 和 CO2 代谢形成乙酸盐作为唯一代谢物自养生长。该生物体还能够使用几种不同的有机化合物作为底物异养生长。通过葡萄糖和果糖的发酵,乙酸是主要产物,但也可以形成乙醇、乳酸以及较小程度的异丁酸和异戊酸。
B.hydrotrophica的生存环境
B.hydrotrophica的最佳栖息地pH范围为6.0-7.0,温度为35-37˚C。B.hydrotrophica也可能是一种重要的微生物,可替代反刍家畜体内的产甲烷菌,以限制释放的甲烷量。
B.hydrotrophica栖息在哺乳动物的内脏中,有助于分解宿主饮食中原本难以消化的部分,主要是植物材料。膳食多糖和蛋白质的分解是通过微生物群在厌氧肠道环境中发酵完成的。这些微生物群是共生的,这意味着它们的相互作用创造了一个相互关联的食物网。这种代谢食物网的产物是短链脂肪酸,例如乙酸盐、其他有机酸以及 H2 和 CO2 气体。H2 气体的积累实际上可以抑制 NADH 的再氧化,从而减少 ATP 和短链脂肪酸的产生量。据估计,这些短链脂肪酸的代谢产生了人类所需能量的 5%-10% 。Blautia hydrotrophica在宿主新陈代谢中发挥重要作用,因此更好地了解这些微生物可能会导致能够操纵人体能量平衡。
B. wexlerae和B. luti 是Blautia中最丰富的物种,是人类肠道的主要物种之一。
B. wexlerae 治疗代谢疾病
Blautia wexlerae ( B. wexlerae ) 是主要的丁酸盐生产者。动物实验表明,丁酸盐可以改善胰岛素抵抗,减少脂肪堆积。因此,这可能是B. wexlerae抗肥胖的机制之一。B. wexlerae在治疗代谢疾病方面具有发展潜力。
B. faecis DSM33383 菌株预防管理呼吸道疾病
Blautia faecis也是从人粪便分离出来的,细胞染色呈革兰氏阳性、严格厌氧。研究人员已经确定了B. faecis DSM33383 菌株,该菌株降低了 TNF 诱导的肠上皮细胞系 HT-29 产生的 IL-8。在流感后的两个临床前模型中进一步研究了该菌株的作用表明该菌株胃内给药可保护感染了肺炎链球菌的小鼠,并在较小程度上保护鼠伤寒沙门氏菌继发感染。该研究表明,粪杆菌DSM33383 可能是预防和管理呼吸道传染病的有希望的候选者。
B. coccoides参与促炎途径
B. coccoides最初是从喂食高乳糖饮食的小鼠的粪便中分离出来的;Blautia coccoides已通过免疫调节和促炎途径参与多发性硬化,包括与抗原呈递、B 和 T 细胞活化以及补体活化相关的基因的上调。
B. hydrogenotrophica,以前称为 Ruminococcus hydrogenotrophicus,是一种在哺乳动物(人类和反刍动物)的肠道内发现的物种。
B. glucerasei从狗的粪便中分离出来。
另外的物种如B. producta和B. schinkii甚至从痰液、污水和瘤胃中分离出来。
这些发现表明Blautia在肠道和其他微环境中的生存和进化的重要性。
当细菌从膳食成分中产生的代谢物作为底物支持其他物种的生长时,称为交叉喂养。交叉喂养是肠道微生物群中厌氧菌之间的重要相互作用,可影响其代谢途径并有助于其稳定性和生产力。
作为厌氧菌的一个属,Blautia与其他细菌的交叉喂养也在一定程度上有助于代谢调节。
Blautia & R. bromii
一项研究发现,通过使用 0.2% 的抗性淀粉作为能量来源,布氏瘤胃球菌(R. bromii)在 RUM-RS 培养基上可以产生大致相等摩尔比的甲酸、乙醇和乙酸。
注:布氏瘤胃球菌(R. bromii)是存在于人类肠道中的降解抗性淀粉的细菌,富含抗性淀粉的饮食可以增加它的丰度。
然而,在淀粉上与产乙酸细菌B. hydrotrophica进行批量共培养导致甲酸消失,乙酸水平增加。产生甲酸的物种和产生乙酸的物种之间的交叉喂养可能在结肠中短链脂肪酸的形成中起重要作用,并有助于大量产生乙酸。
Blautia & Dorea
在肠易激综合征 (IBS) 患者中观察到 Blautia 菌种水平升高,研究人员推测可能由于由高丰度的Dorea菌产生的较高气体水平,Dorea 是一种可以被 Blautia 使用的细菌。
Blautia & B. bifidum
Blautia hydrotrophica消耗 H2和 CO2通过 Wood-Ljungdahl 途径产生乙酸——当与双歧双歧杆菌共存时,该途径显着激活。B. bifidum (双歧双歧杆菌)作为一种特殊的碳水化合物发酵物种并产生 CO2,它是 Wood-Ljungdahl 途径中的固定底物。因此,在 Blautia hydrotrophica 中观察到的 Wood-Ljungdahl 途径的变化可能是B. bifidum交叉喂养的结果。
备注:Wood-Ljungdahl 途径又称为厌氧乙酰辅酶 A 途径,存在于产甲烷菌、硫酸盐还原菌和产乙酸菌等化能自养的厌氧细菌和古生菌中。
饮食是驱动肠道菌群组成和代谢活动的主要因素,不同种类和数量的饮食以及主要营养素之间的平衡对肠道微生物有显着影响。
酒曲通过糖基神经酰胺作为 Blautia coccoides 的益生元
传统的日本烹饪方法和食,其中包含用非致病性真菌酒曲制备的发酵食品,与日本人的长寿密切相关。一项研究报道,酒曲中含有大量的糖基神经酰胺,并表明在小鼠饮食中添加 1% 纯化的糖基神经酰胺作为益生元1周可以提高小鼠肠道中球状芽孢杆菌的丰度,减少其血液糖水平,并上调其肾腺激素水平。同时发现Blautia coccoides可以将糖基神经酰胺降解为神经酰胺,然后将神经酰胺代谢为脂肪酸和鞘氨醇碱,它们被肠道吸收并产生有益作用。
玉米中提取的膳食纤维F-FOP增加Blautia
将从玉米中提取的膳食纤维 (F-FOP) 添加到喂食高脂肪 (HF) 饮食的小鼠的饮食中,显着增加了小鼠粪便中Blautia的丰度。与 HF 饮食的小鼠相比,F-FOPs + HF 饮食的小鼠表现出体重和组织重量的损失,结果显示Blautia的丰度与肥胖相关代谢紊乱的标志物呈负相关。
低聚果糖、冻干豆浆增加Blautia
在喂食高脂饮食的大鼠中添加 20% 的冻干豆浆会导致大鼠粪便中的Blautia含量增加。
在一项研究中,将 30 只雌性大鼠分为六组,分别喂食酪蛋白或大豆分离蛋白,每组都含有纤维素、棉子糖或低聚果糖 (FOS)。结果表明,两种来源的日粮蛋白质都可以改变大鼠粪便中乙酸浓度和乳酸杆菌的丰度,但无论膳食蛋白质来源如何, FOS都会增加Blautia的丰度。
研究还表明,大鼠肠道酸化可能会抑制次级胆汁酸的形成。
omega-3增加Blautia
在另一项研究中,一名 45 岁的男性志愿者每天摄入 600 毫克 omega-3,持续 14 天,该志愿者的整体肠道微生物多样性下降,尤其伴随着粪杆菌丰度的降低和Blautia丰度的显着增加。
交替饮食和自助饮食增加Blautia
除了食物,人们的饮食方式也会塑造肠道菌群。与普通饮食相比,交替饮食和自助饮食可以提高肠道菌群中Blautia菌属和瘤胃球菌的丰度,此外还会引起一些宿主代谢相关参数的变化。随着全基因组测序的发展,未来的研究可以检验各种饮食如何调节Blautia的代谢活动并改善宿主健康。
在生命的不同阶段(即从童年到成年再到老年)的过渡期间,肠道微生物群会发生显着变化。使用高通量测序对 367 名 0-104 岁健康日本受试者的粪便样本进行的横断面研究报告称,日本成年人(21-69 岁)的肠道微生物群含有高丰度的Blautia和Bifidobacterium和低丰度Bacteroides。此外,与成年人相比,老年人的微生物组多样性和个体微生物丰度降低,包括Blautia丰度降低。这种现象可能与年龄相关的免疫功能下降(称为免疫衰老)有关,并伴有许多与年龄相关的疾病,包括慢性低水平炎症。
Blautia wexlerae和Bifidobacterium pseudocatenulatum的丰度在成人型肠道微生物群中显着更高,而在老年型肠道微生物群中观察到兼性厌氧菌(如大肠杆菌)的丰度更高。这些发现表明,通过增加会随着年龄增长而减少的菌群,将肠道微生物群从老年人型转变为成人型,可以预防与年龄相关的疾病的风险。
最近的一项研究分析了来自亚洲温带和热带地区五个国家的城市或农村地区的 303 名学龄儿童粪便样本中的微生物群落特征。儿童肠道菌群分为普氏菌属(P型)和双歧杆菌/拟杆菌属(BB型)两组。中国(包括台湾地区)、日本等温带地区儿童肠道菌群多为BB型,泰国、印度尼西亚等热带地区儿童肠道菌群多为P型。值得注意的是,Blautia 在 BB 型肠道菌群中显着富集,占总 BB 型细菌组成的 10%,但仅占总P的 5%。
一项研究指出,日本人的主要肠道菌属是双歧杆菌和梭状芽孢杆菌。在美国人、中国人、法国人和西班牙人中存在拟杆菌属;在澳大利亚人中是Blautia。据报道,地理位置之间人类肠道微生物多样性的差异在很大程度上与遗传、生活方式和饮食有关。
有趣的是,据报道Blautia在双胞胎遗传中具有很强的分类关联。一项研究收集了七种宿主的粪便样本,包括人类、猪、牛、鹿、狗、猫和鸡,并对 16S rRNA 基因的 V6 区域进行了测序。发现Blautiaoligotypes可以准确识别不同的宿主来源,表明该属具有宿主特异性和宿主偏好。
近年来,Blautia对草本植物和功能性食品的生物转化和代谢的研究引起了研究关注。
多甲氧基黄酮 (PMF) 是从山奈和柑橘类水果中分离出来的黄酮类化合物,具有抗癌、抗炎、抗病毒和抗凝血等生物学功能。
研究表明,Blautia菌属通过将 5,7-二甲氧基黄酮 (5,7-DMF) 和 5,7,4-三甲氧基黄酮 (5,7,4-TMF)分别转化为具有生物活性的白杨素和芹菜素,对芳基甲基醚官能团具有水解作用。该菌还具有去糖基化能力,它可以将异黄酮、黄酮和类黄酮代谢成相应的苷元。
作为黄酮类化合物的另一个例子,姜黄素在治疗某些疾病,包括癌症、心血管疾病、糖尿病、肝病和神经退行性疾病方面表现出抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌的有益作用,受到了广泛的关注。
由于姜黄素结构中含有β-二酮,该化合物具有高的疏水性、低的溶解性和“生物利用度”,因此,每天大量摄入姜黄素,可以观察到对健康的促进作用。不幸的是,大量摄入姜黄素可能会产生有害影响并降低疗效,这会导致限制了姜黄素在疾病预防中的应用。
由肠道细菌产生的姜黄素代谢物具有生物效应,而不是姜黄素的原始形式。
据报道,姜黄素是由人肠道细菌Blautia 菌株MRG-PMF1通过甲基芳醚裂解,转化为去甲基姜黄素和双去甲基姜黄素的。有证据表明,未被吸收的姜黄素可以间接调节结肠微生物群,通过产生额外的生物可利用和生物活性分子(如二氧去甲基姜黄素和二甲氧基姜黄素)对多种疾病产生有益的影响。
此外,Blautia sp AUH-JLD56 菌株已被证明可特异性且有效地将牛蒡子苷或牛蒡子苷元生物转化为具有良好自由基清除活性的 (-)-3′-去甲基牛蒡子苷元。 B. glucerasei sp. 产生一种特定的细胞外葡萄糖神经酰胺酶,将葡萄糖神经酰胺水解成功能性物质,对结肠癌具有特定的预防作用。
但是值得提醒的是,Blautia的某些生物转化可能无益,甚至可能有害。某些Blautia物种可以对初级胆汁酸进行 7-α-脱羟基化,并将其转化为次级胆汁酸,如石胆酸和脱氧胆酸。这些物质是诱发结肠癌的致癌物,在溃疡性结肠炎、发育不良或癌症患者的粪便中发现这些物质浓度高。
一般来说,肠道中的细菌代谢不涉及氧气,而是还原和水解,导致形成非极性低分子量产物。在类黄酮转化过程中,Blautia菌种催化的反应包括去甲基化、脱羟基化、O-和 C-去糖基化和 C-环裂解,这可能是由于其相应的酶,如 β-葡萄糖苷酶和 O-糖苷酶。因此,深入开发Blautia对生物转化的探索对于开发用于食品补充剂的新酶和生物活性代谢物至关重要,并为人体肠道微生物组的代谢组学研究提供有价值的视角。
次级代谢产物是微生物在生长代谢过程中产生的具有生物活性的化合物,广泛用于抗菌抗癌药物、除草剂、杀虫剂等,也是微生物药物开发的重要来源。如双歧杆菌产生的细菌素对单核细胞增生李斯特菌、产气荚膜梭菌和大肠杆菌等病原微生物具有抗菌活性。
Blautia通常具有生产细菌素的能力。通过antiSMASH数据库对次生代谢物的注释,将74株Blautia菌株注释为7类共261个次生代谢生物合成基因簇(BGCs),包括NRPS、sactipeptide、lanthipeptide、bacteriocin、lassopeptide、betalactone、transat-pks。
NRP、sactipeptide、lanthipeptide 通常分布在所有菌株中。NRP 和 PK 是具有多种功能的最丰富的次级代谢产物家族之一,包括参与铁清除的铁载体、提供针对一系列压力因素的保护的色素,以及营养获取、化学通讯和防御反应。
备注:antiSMASH数据库可实现基因组与基因组之间的相关天然产物合成基因簇的查询和预测。临床上使用的大部分抗生素和药物均来自植物或微生物的天然产物。近二十年来,基因组数据的不断增加,使通过基因组挖掘来获取化合物的生物合成簇成为可能。antiSMASH是该领域最流行的工具之一。自2011年首次发布以来,antiSMASH已成为次级代谢产物基因组挖掘的标准工具,antiSMASH数据库为许多公开可用的微生物基因组提供预先计算的antiSMASH结果,并允许进行高级跨基因组搜索。
Blautia产生的细菌群具有抑制肠道内病原菌定植的潜力,并且它还可以影响肠道微生物群的组成。研究显示B. obeum和B. producta可以抑制产气荚膜梭菌和耐万古霉素肠球菌的增殖,使其成为潜在的益生菌,发挥益生菌功能。
肠道微生物群是一个复杂的生态系统,与宿主疾病的发展、药物代谢、免疫系统调节和其他过程有关。Blautia 作为肠道微生物群中的优势菌属,与宿主生理功能障碍具有显着相关性,例如肥胖、糖尿病、癌症和各种炎症性疾病。
一项研究观察到连续 3 周食用低热量和高蛋白饮食的超重/肥胖非酒精性脂肪肝患者的肠道微生物群组成发生变化和Blautia丰度增加。在另一项研究中,无论是否存在非酒精性脂肪性肝炎,肥胖儿童的肠道拟杆菌属丰度较高,同时Blautia和粪杆菌丰度较低。
在一项基于人群的横断面研究中,研究人员调查了 20-76 岁日本男性和女性的内脏脂肪积累和体重指数与按性别分层的肠道微生物群的关系。发现Blautia是唯一一个其丰度与日本人的内脏脂肪积累呈显着负相关的属,无论性别如何。
Blautia是肠道中常见的乙酸生产者,可通过激活 G 蛋白偶联受体 GPR41 和 GPR43 来抑制脂肪细胞中的胰岛素信号传导和脂肪积累,进而促进其他组织中未结合的脂质和葡萄糖的代谢,从而减轻肥胖相关疾病。
Blautia是有效减肥组女性肠道菌群中的优势菌属,但在减肥无效组中则不然。在另一项研究中,与健康儿童相比,糖尿病儿童的Blautia丰度显着下降。一项横断面研究表明,Blautia,特别是B. luti和B. wexlerae,可能有助于减少与肥胖相关并发症相关的炎症。
肥胖组的Prevotella、巨型单胞菌(Megamonas)、梭杆菌属和Blautia显著增加。
Blautia作为共生的专性厌氧菌属,通过上调肠道调节性T细胞和产生短链脂肪酸,在维持肠道生态平衡和预防炎症方面发挥着重要作用。
IBD患者和健康人的粪便和黏膜菌群分析表明,CD患者盲肠黏膜菌群中Blautia的丰度显着降低。在结直肠癌患者的黏膜粘连菌群中,同样报道了Blautia的丰度降低。
霍乱弧菌通常会导致人类腹泻,但人们对病原体的易感性不同,这可能是由人际微生物组变异驱动的。
发现霍乱患者的肠道菌群与健康个体存在显着差异,其中Blautia obeum与霍乱弧菌的定植呈显着负相关。进一步研究表明,B. obeum基因组中编码胆汁盐水解酶(BSH)的基因可以降低霍乱弧菌tcpA基因的表达,抑制其定植,缓解腹泻。
一项生物标志物分析研究表明,接受异体 BMT 的患者肠道微生物群多样性增加,特别是Blautia属共生细菌的丰度增加,与致死性移植抗宿主病的减少和总生存期的增加有关。
少数研究也报道了Blautia丰度降低与回肠袋-肛门吻合和肝硬化的关系。Blautia作为共生的专性厌氧菌属,通过上调肠道调节性 T 细胞和产生短链脂肪酸,在维持肠道环境平衡和预防炎症方面发挥重要作用。
上述研究表明,Blautia的丰度与某些疾病呈负相关。然而,与健康个体相比,在肠易激综合征和溃疡性结肠炎患者的粪便微生物群中发现了更高丰度的Blautia.
尽管Blautia在各种疾病中的潜在机制尚不明确,但 Blautia丰度仍可作为相关疾病早期诊断或治疗的潜在工具。
老年人特别容易出现食欲不振和营养不良。这可能部分是由于肠道微生物群老化。Blautia属的较低丰度可能与营养不良有关,而来自毛螺菌科、瘤胃球菌科 UCG-002、Parabacteroides merdae和Dorea formicigenerans 的分类群丰度较高与食欲不振相关。食欲不振或营养不良的参与者的粪便乙酸水平降低。
Blautia丰度减少可能会增加慢性低度炎症,并降低通过发酵从饮食中摄取的能量。该结论需要进一步的研究支持。
与对照组相比,来自虚弱组的粪便样本下列菌群具有较高的水平:
Akkermansia, Parabacteroides, Klebsiella
而共生属较低水平菌群如下:
Blautia, Megamonas, Faecalibacterium, Prevotella, Roseburia
在自闭症谱系障碍患有功能性肠胃疾病的儿童中观察到几种与粘膜相关的梭菌显着增加,而 Dorea 和Blautia以及 Sutterella的显着减少。
此外,帕金森病患者子中发现在属的分类水平上,来自 Blautia、Coprococcus 和 Roseburia 属的推定“抗炎” 丁酸盐产生菌在对照组的粪便中明显多于帕金森病患者。
肌肉减少症是一种症状性病症,其特征是由于骨骼肌质量随着年龄的增长而过度损失,导致肌肉力量和身体机能下降。
肌肉减少症伴随着身体平衡差、步态障碍、使用拐杖和跌倒。研究发现与附肢骨骼肌质量/体重 (ASM/BW)与 ASM/BW 呈正相关的Blautia、Bifidobacterium可能有助于增加骨骼肌质量。
Blautia coccoides可能会通过免疫调节和促炎途径参与多发性硬化,包括与抗原呈递、B 和 T 细胞活化以及补体活化相关的基因的上调。与其他疾病一样,在多发性硬化中,肠道菌群失调会增加肠道通透性,从而促进 LPS 的进入。
如何增加(来自文献,证据不是很充分)
食物:
富含 Omega-3 的食物
糙米
大麦
迷迭香
黄酮类
高谷物饮食
益生元或药物:
二甲双胍
黄连素
小檗碱
红花油
丁酸钠
抗性淀粉(II、IV型)
橙子(果胶/黄烷酮)
葡萄籽多酚/酒
亚麻籽
维生素 D3
益生菌:
枯草芽孢杆菌
布拉酵母菌
德氏乳杆菌
鼠李糖乳杆菌GG
长双歧杆菌 BB
例如:一项研究指出富含阿拉伯木聚糖的麦麸提取物会提高Blautia物种的比例 ,这表明有可能设计基于饮食的干预措施,以增加肥胖儿童体内耗尽的这些细菌物种的肠道生态系统。需要对B. luti和B. wexlerae菌株进行临床前和临床干预试验,以明确证明它们对肥胖和糖尿病前期状态的潜在保护作用。
减少Blautia
人类肠道微生物研究的不能忽略的关注之一是研究核心微生物群。拟杆菌、普雷沃氏菌、瘤胃球菌、经黏液真杆菌属(Blautia)、考拉杆菌、罗伊氏菌、吉米菌、粪杆菌、毛螺菌以及梭菌等是世界代表性人群的核心肠道菌群。在目前谷禾健康超过60万的肠道菌群数据库中,肠道微生物群的几个核心肠道细菌普遍存在于超过90%人群粪便中。
Blautia作为一个重要的核心菌属,在肠道中占比丰度,是短链脂肪酸尤其乙酸的主要生产者,对于减肥和抗炎均有重要的积极作用。此外,其属下某些菌株分泌的细菌素可以抑制特定病原菌,这对于当下耐药性问题无疑看到了新方向。
但是经黏液真杆菌属(Blautia)作为一种严格厌氧的细菌,需要苛刻的培养条件和严格的操作程序。因此,将属于该属的细菌用作商业益生菌并不容易。相反,Blautia的益生元底物可以用于健康维护。一些食物成分,例如低聚果糖、乳果糖和日本酒曲糖基神经酰胺,均表明可以增加小鼠体内的Blautia丰度。然而,需要注意的是粪便微生物群的益生元作用也会因人而异。
主要参考文献:
Liu X, Mao B, Gu J, Wu J, Cui S, Wang G, Zhao J, Zhang H, Chen W. Blautia-a new functional genus with potential probiotic properties? Gut Microbes. 2021 Jan-Dec;13(1):1-21.
Benítez-Páez A, Gómez Del Pugar EM, López-Almela I, Moya-Pérez Á, Codoñer-Franch P, Sanz Y. Depletion of Blautia Species in the Microbiota of Obese Children Relates to Intestinal Inflammation and Metabolic Phenotype Worsening. mSystems. 2020 Mar 24;5(2):e00857-19.
Stanley D, MS G, SE D, VR H, TM C, RJ H, RJ M. Identification of chicken intestinal microbiota correlated with the efficiency of energy extraction from feed. Vet Microbiol. 2013;164(1–2):85–21.
Biddle A, Stewart L, Blanchard J, Leschine S. Untangling the genetic basis of fibrolytic specialization by lachnospiraceae and ruminococcaceae in diverse gut communities. Diversity. 2013;5(3):627–640.
Chakravarthy SK, Jayasudha R, Prashanthi GS, Ali MH, Sharma S, Tyagi M, Shivaji S. Dysbiosis in the gut bacterial microbiome of patients with uveitis, an inflammatory disease of the eye. Indian J Microbiol. 2018;58(4):457–469.
Milani, C.; et al. The first microbial colonizers of the human gut: composition, activities, and health implications of the infant gut microbiota. Microbiology and molecular biology reviews. 2017, 81(4): e00036-17.
Luu TH, Michel C, Bard JM, Dravet F, Nazih H, Bobin-Dubigeon C. Intestinal Proportion of Blautia sp. is Associated with Clinical Stage and Histoprognostic Grade in Patients with Early-Stage Breast Cancer. Nutr Cancer. 2017 Feb-Mar;69(2):267-275
Chen, W., Liu, F., Ling, Z. et al. “Human Intestinal Lumen and Mucosa-Associated Microbiota in Patients with Colorectal Cancer.” PloS ONE. 7(6): e39743; doi: 10.1371/journal.pone.0039743
Grisham, J. “Bacteria May Hold the Key to Preventing Dangerous Side Effect of Transplants.” Memorial Sloan Kettering Cancer Center. (2014). Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Jenq, R.R., Taur, T., Devlin, S.M. et al. “Intestinal Blautia is Associated with Reduced Death from Graft-versus-Host Disease.” Biology of Blood and Marrow Transplantation. (2015). 21(8) 1373-83; doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.bbmt.2015.04.016,/p>
Murat Eren, A., Sogin, M.L., Morrison, H.G. et al. “A single genus in the gut microbiome reflects host preference and specificity.” The ISME Journal. (2015). 9: 90-100; doi: 10.1038/ismej.2014.97
Rajilić-Stojanović, M., de Vos W.M. “The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota.” FEMS Microbiology Reviews. (2014). 38(5) 996-1047; doi: 10.1111/1574-6976.12075
Horigome A, Hashikura N, Yoshida K, Xiao JZ, Odamaki T. 2′-Fucosyllactose Increases the Abundance of Blautia in the Presence of Extracellular Fucosidase-Possessing Bacteria. Front Microbiol. 2022 Jun 2;13:913624.
谷禾健康
巨单胞菌属(Megamonas)
巨单胞菌属(Megamonas),厚壁菌门,梭状芽孢杆菌目的革兰氏阴性菌,发酵各种碳水化合物,终产物是乙酸、丙酸和乳酸。分离于人、动物和家禽的肠道。
巨单胞菌作为肠道核心种,可能是亚洲人种的特征。与炎症性肠病、结直肠癌、强制性脊柱炎(AS)、自闭症谱系障碍(ASD)、肥胖等疾病密切相关。
巨单胞菌属(Megamonas)革兰氏阴性,专性厌氧,嗜中温,亲糖,不产芽孢,杆状,不产芽孢,不运动。分离于人、动物和家禽的肠道。
doi.org/10.1099/ijs.0.65456-0
基于比较16S rRNA基因测序的系统发育分析表明,该菌种与“氨基酸球菌科(Acidaminococcaceae)” 的菌种聚为一类,故有研究者认为巨单胞菌属应归入厚壁菌门( Firmicutes )、巨单胞菌属的谱系中。
化能有机营养,发酵各种碳水化合物,终产物是乙酸、丙酸和乳酸。
属内成员有三个种:
Megamonas hypermegas(趋巨巨单胞菌)
Megamonas funiformis(单形巨单胞菌)
Megamonas rupellensis
此属的模式种为趋巨巨单胞菌 ( Megamonas hypermegale )。
目前该类型菌株M. funiformis JCM 14723、M. funiformis菌株1CBH44的完整基因组已被报道,从健康日本男性的人类粪便中分离出来。
Megamonas rupellensis sp. nov,一种从鸭子的盲肠中分离出来的厌氧菌。
结直肠癌
宏基因组和代谢组学揭示早期结直肠癌患者的肠道微生物群特征,对616名参与者进行了粪便宏基因组和代谢组学研究。在代谢组学研究中,他们发现:
在19.2%的患者(616名中的118名)中,巨单胞菌属(Megamonas)数量非常丰富。但在以往欧美受试者的肠道微生物群研究中,巨单胞菌没有被报道为优势属,只在中国个体的研究中发现,这表明该属可能是亚洲人群的特征;但在另外一篇研究中表明,炎症性肠病患者巨单胞菌属度显著降低。
Yachida S, et al., Nat Med. 2019
Megamonas funiformis 可以作为区分胆囊切除术后病人与普通人的生物指标。其丰度与胆囊切除术后结直肠癌的发展有关。
没有癌前期病变或结直肠癌的胆囊切除术后病人比起有癌前期病变或结直肠癌的胆囊切除术后病人其Megamonas. funiformis丰度更高。
此外,研究发现巨单胞菌属(Megamonas)相对丰度与结直肠息肉发病风险增大呈负相关。
Ren, X et al., Frontiers in oncology. 2020
强制性脊柱炎(AS)
研究共纳入207名研究对象(包括103名AS患者和104名健康对照),结果显示巨单胞菌属(Megamonas)和链球菌属(Streptococcus)是强直性脊柱炎组中相对丰度增幅最大的2个属,通过聚类分析发现,巨单胞菌属的相对丰度在 AS、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)、RA 及银屑病等病种组间的欧氏距离较近,而与Ⅱ型糖尿病及腺瘤较远。
蒋光明,安徽医科大学,2021
自闭症谱系障碍(ASD)
肠道微生物群的改变可能会影响自闭症谱系障碍(ASD),患者中可能出现胃肠道(GI)生态失调。研究发现在自闭症儿童粪便中Megamonas丰度显著高于健康儿童。同时在矮身材儿童组的Megamonas丰度显著高于健康组,表明维持一定丰度在巨单胞菌属在儿童神经和体格生长发育方面的重要作用。
Zou R, et al., Autism Res. 2020
注意缺陷/多动障碍 (ADHD)
注意缺陷/多动障碍(ADHD)是一种神经发育障碍,其特征在于持续存在注意力不集中、多动和冲动的症状,导致个体生活两个或更多区域的功能(ADHD)组在属水平上显示出较高水平的Dialister和Megamonas以及较低的Anaerotaenia 和 Gracilibacter 丰度。
Richarte V, et al., Transl Psychiatry. 2021
注意缺陷多动障碍患者巨单胞菌丰度提高。同时作者还指出巨单胞菌可作为区分多动症患者与正常人的指标之一。
肥胖
研究发现在肥胖和对照受试者之间微生物群的显着差异。肥胖组的Prevotella、巨型单胞菌(Megamonas)、梭杆菌属和Blautia显著增加。
Chiu, C.M., et al., BioMed research international, 2014
另外一项研究表明体重降低或营养不良与巨单胞菌丰度减少有关联。巨单胞菌的丰度与体重减轻率呈负相关,Megamonas的丰度与肥胖犬减重的速度呈负相关。
急性缺血性脑卒中(AIS)
急性脑卒中(AIS)是一类脑部血液供应障碍引起局部组织缺血缺氧性坏死、相应神经功能出现缺损的不可逆性损害的临床综合征。同健康组比较,AIS组患者肠道中巨单胞菌属相对丰度上调,大肠杆菌属相对丰度下调。
通过将健康组和AIS患者肠道中巨单胞菌属和大肠杆菌属相对丰度进行分析,发现二者相对丰度及比值对潜在AIS具有一定诊断效能,可作为潜在的AIS诊断指标。
抑郁
部分研究报道巨单胞菌属的丰度在抑郁症患者中增加。脑卒中后抑郁患者巨单胞菌属水平上均显著高于对照组。巨单胞菌属与精神分裂症阳性和阴性症状量表(PANSS)总分呈正相关。
但也有个别文献检测到其丰度在抑郁症患者中下降。实际变化需要进一步研究。
其他
在最近的一项研究中,根据16S rRNA测序结果,发现Megamonas、放线杆菌属、Dorea和Ruminococcus与男性血清睾酮浓度呈正相关。
在另一项关于肠道微生物群性别差异的研究中,发现Megamonas、Prevotella、梭杆菌属和Megasphaera在男性中比在女性中更丰富。前列腺特异性抗原(PSA)水平高(G3)组的Megamonas丰度低于中等PSA水平(G2)组;此外,观察到PSA水平与先前报道的其他属之间没有关联。暗示Megamonas在雄激素代谢中具有潜在积极作用。
Kim HN, et al., J Pers Med. 2021
虚弱
虚弱是一种常见的老年综合征,主要根据症状进行诊断和分期。以确定这种综合征的微生物生物标志物收集了94名社区居住的老年人的血清和粪便样本,采用16SrRNA扩增子测序法测定粪便微生物群的粪便组成。
与对照组相比,来自虚弱组的粪便样本下列菌群具有较高的水平:
Akkermansia, Parabacteroides, Klebsiella
而共生属较低水平菌群如下:
Megamonas, Faecalibacterium, Prevotella, Roseburia, Blautia
推测其中Megamonas减少与老年人虚弱症状有关。
Xu Y, et al., Front Cell Infect Microbiol. 2021
炎症性肠病,白塞病,肝病等
IBD患者肠道中巨单胞菌属相对丰度显著降低。
与 正常个体相比,白塞病患者肠道中巨单胞菌物种的相对丰度显着降低。这可能与白塞病患者代谢物改变导致的 T 细胞畸变有关。
代偿期肝硬化患者巨单胞菌丰度下降。
老年血液透析(HD)患者巨单胞菌属减少。
血肌酐升高和血液透析可能影响肠道菌群的生存环境心力衰竭组与对照组相比,巨单胞菌属丰度降低。
▾ 该菌丰度较少相关:
动物脂肪摄入过多,肠道中产生短链脂肪酸(SCFAs) 的细菌(如Blautia、Megamonas)的丰度显着降低。
一项针对3500名加拿大儿童进行了从出生前直至青春期的持续追踪,其主要目标是为了发现过敏、哮喘、肥胖症及其它慢性疾病的根本原因。他们发现无论婴儿采用何种喂养方式(母乳喂养或配方奶喂养),直接补充维生素D滴剂的婴儿体内巨单胞菌属丰度都较低。
▴ 该菌丰度增加相关:
在体外发酵条件下,含牛肉蛋白和鸡肉蛋白组巨单胞菌属(Megamonas) 相对丰度显著增加,有益菌相对丰度增加。
饮食中豆类消费的高频率与Megamonas属呈正相关,但是目前该证据样本量太小,还需要进一步研究。
抗性淀粉(RS)在小肠中不能被酶解,大部分在结肠被肠道微生物发酵。研究显示玉米,马铃薯可以增加巨单胞菌属丰度。
岩藻糖基硫酸软骨素(fCS)是从海参中提取的一种独特的天然硫酸软骨素类似物,fCS-Sc显著增加了Megamonas(1.26倍)。
燕麦阿拉伯木聚糖 (AX) 刺激了鸭肠巨单胞菌和双歧杆菌的生长物种,其中巨单胞菌表现出最大的刺激。
在日粮中添加桑叶粉后,鸡肠道中的拟杆菌属、普氏菌和巨单胞菌属的相对丰度增加。
作为亚洲人肠道重要的菌属——巨单胞菌属,关于其与疾病的研究还处于开始阶段。部分数据能说明其与炎症性肠病、结直肠癌、强制性脊柱炎(AS)、肥胖、神经系统的相关性。但具体的因果关系与分子机制仍待研究,可能的研究方向有巨单胞菌的代谢产物短链脂肪酸在机体中的作用以及其与免疫反应互作反应。p.s. 本文感谢提供部分资料的各位同学。
主要参考文献:
Richarte V, Sánchez-Mora C, Corrales M, Fadeuilhe C, Vilar-Ribó L, Arribas L, Garcia E, Rosales-Ortiz SK, Arias-Vasquez A, Soler-Artigas M, Ribasés M, Ramos-Quiroga JA. Gut microbiota signature in treatment-naïve attention-deficit/hyperactivity disorder. Transl Psychiatry. 2021 Jul 8;11(1):382. doi: 10.1038/s41398-021-01504-6. PMID: 34238926; PMCID: PMC8266901.
Yachida S, Mizutani S, Shiroma H, Shiba S, Nakajima T, Sakamoto T, Watanabe H, Masuda K, Nishimoto Y, Kubo M, Hosoda F, Rokutan H, Matsumoto M, Takamaru H, Yamada M, Matsuda T, Iwasaki M, Yamaji T, Yachida T, Soga T, Kurokawa K, Toyoda A, Ogura Y, Hayashi T, Hatakeyama M, Nakagama H, Saito Y, Fukuda S, Shibata T, Yamada T. Metagenomic and metabolomic analyses reveal distinct stage-specific phenotypes of the gut microbiota in colorectal cancer. Nat Med. 2019 Jun;25(6):968-976. doi: 10.1038/s41591-019-0458-7. Epub 2019 Jun 6. PMID: 31171880.
Ren, X., Xu, J., Zhang, Y., Chen, G., Zhang, Y., Huang, Q., & Liu, Y. (2020). Bacterial Alterations in Post-Cholecystectomy Patients Are Associated With Colorectal Cancer. Frontiers in oncology, 10, 1418. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.01418
Duan, M., Wang, Y., Zhang, Q., Zou, R., Guo, M., & Zheng, H. (2021). Characteristics of gut microbiota in people with obesity. PloS one, 16(8), e0255446.
Chiu, C. M., Huang, W. C., Weng, S. L., Tseng, H. C., Liang, C., Wang, W. C., Yang, T., Yang, T. L., Weng, C. T., Chang, T. H., & Huang, H. D. (2014). Systematic analysis of the association between gut flora and obesity through high-throughput sequencing and bioinformatics approaches. BioMed research international, 2014, 906168. https://doi.org/10.1155/2014/906168
Elizabeth P. Cato, Ella M. Barnes. Designation of the Neotype Strain of Bacteroides hypermegas Harrison and Hansen. https://doi.org/10.1099/00207713-26-4-494
Zou R, Xu F, Wang Y, Duan M, Guo M, Zhang Q, Zhao H, Zheng H. Changes in the Gut Microbiota of Children with Autism Spectrum Disorder. Autism Res. 2020 Sep;13(9):1614-1625. doi: 10.1002/aur.2358. Epub 2020 Aug 24. PMID: 32830918.
Morotomi M, Nagai F, Sakon H. Genus Megamonas should be placed in the lineage of Firmicutes; Clostridia; Clostridiales; ‘Acidaminococcaceae’; Megamonas. Int J Syst Evol Microbiol. 2007 Jul;57(Pt 7):1673-1674. doi: 10.1099/ijs.0.65150-0. PMID: 17625216.
Shimizu, J., Kubota, T., Takada, E., Takai, K., Fujiwara, N., Arimitsu, N., Ueda, Y., Wakisaka, S., Suzuki, T., & Suzuki, N. (2019). Relative abundance of Megamonas hypermegale and Butyrivibrio species decreased in the intestine and its possible association with the T cell aberration by metabolite alteration in patients with Behcet’s disease (210 characters). Clinical rheumatology, 38(5), 1437–1445. https://doi.org/10.1007/s10067-018-04419-8
Romain Chevrot, Arnaud Carlotti, Valérie Sopena, Pierre Marchand, Eric Rosenfeld. Megamonas rupellensis sp. nov., an anaerobe isolated from the caecum of a duck. https://doi.org/10.1099/ijs.0.2008/001297-0
Cheung, S. G., Goldenthal, A. R., Uhlemann, A. C., Mann, J. J., Miller, J. M., & Sublette, M. E. (2019). Systematic Review of Gut Microbiota and Major Depression. Frontiers in psychiatry, 10, 34. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00034
Kelly, J. R., Minuto, C., Cryan, J. F., Clarke, G., & Dinan, T. G. (2017). Cross Talk: The Microbiota and Neurodevelopmental Disorders. Frontiers in neuroscience, 11, 490.
Kim HN, Kim JH, Chang Y, Yang D, Kim HL, Ryu S. Gut Microbiota Composition across Normal Range Prostate-Specific Antigen Levels. J Pers Med. 2021 Dec 17;11(12):1381. doi: 10.3390/jpm11121381. PMID: 34945854; PMCID: PMC8703440.
谷禾健康
Phascolarctobacterium,考拉杆菌属,专性厌氧和革兰氏阴性细菌,可产生短链脂肪酸,包括乙酸盐和丙酸盐,并可能与宿主的代谢状态和情绪有关,在人体胃肠道大量定植。
每个人都有可能具有与其他人不同的个体特异性微生物遗传成分,并且可能从童年到成年持续存在。Phascolarctobacterium属物种在较长的时间内显示出相对较高的个体内稳定性。一项调查中国南方1-80 岁健康个体研究发现,随着年龄的增长(1至60岁),该菌数量逐渐增加,维持在高水平,但随着年龄继续增加,老年人(> 60岁)的其数量反而减少)。
来自梅奥临床医学中心的研究人员研究发现比较容易减肥的人体肠道内考拉杆菌属水平较高。该菌除了减肥同时也是肠道菌群动态平衡的关键调节因素。
Phascolarctobacterium 多形棒状杆菌,0.5 × 2.0 µm 至 0.5 × 5 –20 µm。在琥珀酸的存在下,小棒会变成带有多个分支的细长和碎片状的棒。革兰氏染色阴性、不运动、不形成孢子的化学有机营养物。丙酸是琥珀酸发酵的主要终产物。富马酸盐抑制其生长。在 30–37°C 时生长最快。
系统发育上属于韦荣菌科,厚壁菌门。到目前为止, Succiniclasticum ruminis是最近的系统发育邻居。
DNA G + C 含量(mol %):41.4–42.3 ( Tm )
主要存在于人体肠道内,我们根据谷禾数据库认为其是基石核心菌。
目前报告的3个物种如下:
Phascolarctobacterium faecium
Phascolarctobacterium succinatutens
Phascolarctobacterium wakonense
其中,Phascolarctobacterium faecium (P. faecium)最早是从以有毒桉树叶为食的动物考拉中分离出来的,它可能与肠道菌群的解毒有关。因此,P. faecium可能在人体胃肠道中发挥有益作用。该菌种是一种专性厌氧和革兰氏阴性细菌,不形成孢子、不运动、分解酶,属于厚壁菌门。
它在普通琼脂上生长不良,但在培养基中添加琥珀酸盐可促进其生长。表明其利用生长需要琥珀酸。
虽然在人类胃肠道的样本中经常检测到与P. faecium密切相关的未培养菌落,但文献中尚未描述从人类胃肠道中分离出Phascolarctobacterium和扩大培养物,从而限制了Phascolarctobacterium faecium相关的功能研究和临床应用。
Phascolarctobacterium wakonense从普通狨猴 (Callithrixjacchus) 粪便中分离出,他们不仅利用了琥珀酸,还利用了丙酮酸。补充丙酮酸后,他们同时产生丙酸和乙酸,而琥珀酸仅产生丙酸。
肠道菌群的遗传特异性可用来做宿主的“微生物指纹”。
研究发现人体肠道菌群的遗传特征比其相对丰度更具有个体特异性。其中Phascolarctobacterium succinatutens 的鉴别准确率达到了88%。
饮食模式
一项调查中国南方1-80 岁健康个体研究发现,随着年龄的增长(1至60岁),该菌数量逐渐增加,维持在高水平,但随着年龄继续增加,老年人(> 60岁)的其数量反而减少。作者指出这种现象可能与饮食习惯有关。
考拉杆菌属专注于利用其他细菌产生的琥珀酸盐,同时,琥珀酸的主要生产者拟杆菌属和副拟杆菌属的丰度因高脂饮食而增加,并且与体重呈正相关。
老年人和1岁以下个体消耗的脂肪相对较少,体重相对较低,这可能导致拟杆菌属和副拟杆菌属减少,可用于考拉杆菌属的琥珀酸盐减少。
已发现体重和脂肪量与Phascolarctobacterium丰度呈负相关,因此可以帮助预测肥胖风险。
与年轻人相比,老年人群的体育锻炼较少,这可能是Phascolarctobacterium减少的另一个原因。
高脂饮食组富含拟杆菌属和Phascolarctobacterium,在人体肠道微生物群中,拟杆菌属产生乙酸和琥珀酸作为主要代谢产物。琥珀酸在肠道中的过量积累会导致腹泻,而利用琥珀酸的细菌的存在可能对人类有益。因此,Phascolarctobacterium可能和拟杆菌,尤其Bacteroides thetaiotaomicron(常栖息在人类肠道中,能够消化多糖)等菌存在共生。
此外,除了Phascolarctobacterium,研究发现高脂肪饮食更有可能导致大量产生丙酸和乙酸的细菌物种,如奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)和韦荣氏球菌 (Veillonellaceae)。
含淀粉类食物、谷物和奶制品,与较高的Phascolarctobacterium 相对丰度。
一些小样本证据显示:
菊粉、岩藻多糖、中等剂量木糖醇可以增加Phascolarctobacterium 的丰度,但是低聚果糖的补充会降低Phascolarctobacterium。
此外,小檗碱和二甲双胍可以显着增加这种菌,这反过来可能有助于这两种药物对宿主的有益作用。
与其他菌互作
人体肠道中存在多种微生物,其中一些被认为是相互作用的。大多数这些相互作用涉及细菌代谢物。考拉杆菌属Phascolarctobacterium几乎不用碳水化合物进行生长,而是使用琥珀酸盐作为底物。研究发现Bacteroides thetaiotaomicron产生的琥珀酸支持Phascolarctobacterium菌的生长和伴随的通过琥珀酸途径产生丙酸。
丙酸生产的三种不同生化途径包括琥珀酸、丙烯酸酯和丙二醇途径。拟杆菌属拥有琥珀酸途径,该途径也存在于Phascolarctobacterium。然而,由于缺乏延胡索酸还原酶,推测P. faecium JCM 30894 无法产生琥珀酸,这是琥珀酸途径的关键代谢物。因此,与产生琥珀酸的细菌(如拟杆菌属)共存对于考拉杆菌属是必不可少的。
此外,从琥珀酸到丙酸的转化反应之一涉及甲基丙二酰辅酶 A 变位酶,它需要维生素 B12 。Bacteroides thetaiotaomicron 一些菌株缺乏维生素 B族 所需的上游基因12生物合成。
此外,发现Phascolarctobacterium与颤螺菌属一般呈正相关。
在一项对 314 名中国健康青年样本的队列研究中,9 个核心属中的 8 个,包括Blautia、Clostridium、Ruminococcus、Faecalibacterium、Subdoligranulum、Roseburia、Coprococcus、Bacteroides,彼此之间呈显著正相关,而核心属Phascolarctobacterium与其他八个核心属呈负相关。综合谷禾数据库和相关研究结果:
环境条件
考拉杆菌属(Phascolarctobacterium),这些细菌与他们的种族/地理和生活方式有关。通过对来自9个省份与自治区、7个民族的20个健康年轻人群的314名居民粪便进行16SrRNA测序,发现厚壁菌门、拟杆菌门、变形杆菌门和放线菌门是4种最主要的细菌门,其中,来自厚壁菌门的考拉杆菌属在人群中丰度占比较高。
人体肠道微生物群是可塑的,与周围环境密切相关。医务人员在日常工作中不断与患者接触,并暴露于医院环境中,这种高风险的接触与暴露使很多病原微生物成为医务人员手部微生物群的一部分而被携带。
万献尧教授团队2021年发表在《Clin Microbiol Infect》上的研究评估了医务人员与非医疗人员肠道微生物组的变化。与非ICU工作人员相比,ICU工作人员肠道内Phascolarctobacterium丰度显著增加。
疾病状态
而与健康人相比,早期肝癌患者中,考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)和瘤胃球菌属(Ruminococcus) 明显减少。
在重度抑郁、阿尔茨海默病(AD)、自闭症等疾病中发现Phascolarctobacterium高富集,尽管疾病组内异质性也较高,因此,有必要开展大人群队列和临床验证该菌对于神经类疾病的发生和发展贡献情况。
在参与一项小型研究的复发缓解型多发性硬化症(RRMS) 患者中确定了肉类消费与其如何影响肠道细菌、免疫细胞谱和新陈代谢之间的关系。发现许多与多发性硬化症和多发性硬化症患者残疾严重程度与肠道4种细菌产气柯林氏菌、Coprococcus come、Phascolarctobacterium succinatutens、Sutterella wadsworthensis呈正相关。
Phascolarctobacterium属的减少与结肠炎症的存在有关。
阻止艰难梭菌定植
宿主免疫在肠道微生物群介导的对艰难梭菌感染 (CDI) 的定植抗性中发挥重要作用。研究发现人类微生物群相关小鼠中的 IL-22 信号传导调节宿主糖基化,这使得消耗琥珀酸的细菌Phascolarctobacterium 能够生长。在肠道微生物群中,Phascolarctobacterium降低了琥珀酸的可用性,这是艰难梭菌生长的关键代谢物,因此阻止了艰难梭菌的生长。
Phascolarctobacterium有助于肺癌的免疫治疗
免疫检查点阻断(ICB),特别是PD1/PDL1轴的阻断,为非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗开辟了新的标准。然而,尽管临床护理取得了重大进展,但许多患者仍然对这些疗法无效。PD-L1 表达和肿瘤突变负荷等生物标志物与 ICB 疗效相关。Phascolarctobacterium在具有临床益处的患者中富集,并与延长的无进展生存期相关,而Dialister在进展性疾病患者中的代表性更高,其较高的相对丰度与无进展生存期和总生存期降低相关,具有独立的预后价值多变量分析。
有助于减肥
研究发现,比较容易减肥的人体肠道内考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)水平较高,因此该菌也用来预测肥胖指标。而难以减肥的人体内则小类杆菌属(Dialister)水平较高。此外,在代谢综合征女性中观察到的Phascolarctobacterium属的丰度高于代谢综合征男性。
无论健康的核心细菌是如何定义的,以及群体研究中的鉴定结果有多么不同,可以肯定的是,普遍和优势的核心细菌对于宿主肠道稳态和健康至关重要。因此,重要的是发现一个全面的核心微生物群概况,以定义健康的肠道微生物群并指导它们对宿主健康的干预。
考拉杆菌属作为我们东方人肠道的核心菌属 ,其丰度高低对于维持健康和情绪等非常重要,后续期待更多关于该菌的深入研究信息。
主要参考文献:
Wu F, Guo X, Zhang J, Zhang M, Ou Z, Peng Y. Phascolarctobacterium faecium abundant colonization in human gastrointestinal tract. Exp Ther Med. 2017;14(4):3122-3126. doi:10.3892/etm.2017.4878
Watanabe Y, Nagai F, Morotomi M. Characterization of Phascolarctobacterium succinatutens sp. nov., an asaccharolytic, succinate-utilizing bacterium isolated from human feces. Appl Environ Microbiol. 2012 Jan;78(2):511-8. doi: 10.1128/AEM.06035-11. Epub 2011 Nov 11. PMID: 22081579; PMCID: PMC3255759.
Ogata Y, Suda W, Ikeyama N, Hattori M, Ohkuma M, Sakamoto M. Complete Genome Sequence of Phascolarctobacterium faecium JCM 30894, a Succinate-Utilizing Bacterium Isolated from Human Feces. Microbiol Resour Announc. 2019;8(3):e01487-18. Published 2019 Jan 17. doi:10.1128/MRA.01487-18
Bhandarkar NS, Mouatt P, Majzoub ME, Thomas T, Brown L, Panchal SK. Coffee Pulp, a By-Product of Coffee Production, Modulates Gut Microbiota and Improves Metabolic Syndrome in High-Carbohydrate, High-Fat Diet-Fed Rats. Pathogens. 2021 Oct 22;10(11):1369. doi: 10.3390/pathogens10111369. PMID: 34832525; PMCID: PMC8624503.
Zheng YH, Xu Y, Ma HX, Liang CJ, Yang T. Effect of High-Fat Diet on the Intestinal Flora in Letrozole-Induced Polycystic Ovary Syndrome Rats. Evid Based Complement Alternat Med. 2021 Jun 25;2021:6674965. doi: 10.1155/2021/6674965. PMID: 34257691; PMCID: PMC8257354.
谷禾健康
肠道的内部环境作为外部环境和宿主之间的接口,不断受到宿主的消费习惯的挑战。在管腔一侧,微生物能够附着并定植于该空间,而在宿主一侧,胃肠道充当体内免疫细胞的最大隔室。
从解剖学上讲,肠道由不同的部分组成。十二指肠,空肠和回肠代表小肠(SI),它比由结肠和直肠组成的大肠(LI)占据更多的物理空间。与人类相比,啮齿动物的盲肠增大,盲肠囊是连接小肠和大肠的盲端囊。在小鼠中,盲肠充当了共生微生物的大贮藏库,这些微生物参与了无法通过其他方式裂解的纤维的发酵。 盲肠在小鼠中的作用很重要,因为它是短链脂肪酸(SCFA)产生的主要途径,去除盲肠会导致胃肠道远端部位炎症的增加 。在人类中,该部位微生物的体积远小于小鼠,但该隔室在兼性厌氧发酵中仍起着重要作用。
值得注意的是,共生微生物的组成和丰度在不同的胃肠道区域是不同的,例如,成年小肠中的微生物丰度低(<105个微生物/ mL),在结肠中则增加到1012。小肠和大肠具有独特的生理功能。 虽然十二指肠和空肠参与消化,营养吸收和运动过程,但大肠具有三个主要功能:吸收水和电解质,产生和吸收维生素以及形成和运输排泄的粪便。肠道不断暴露在食物颗粒和食物抗原,生理或机会性微生物群衍生的代谢产物以及其他免疫调节刺激。 胃肠道内的免疫细胞不仅对肠道内的抗原刺激作出反应,而且还显示出扩散到全身的远端器官,表明它们在全系统炎症稳态中的重要性。
微生物无处不在。 他们自我组织,在原本无法居住的生态环境中创建了复杂的生态系统,迅速适应了他们的环境。宿主依赖微生物组实现几种基本的共生功能,例如启动免疫系统和生产必需的维生素,以及从食物中获取能量。 肠道微生物群(定义为人类体内的微生物分类群)现在被认为是内分泌器官,可产生可在宿主中充当效应子的代谢产物,从而触发局部微环境或远端的靶器官系统(如心脏,肾脏,脉管系统)的反应和大脑。
肠腔内壁衬里是抵抗细菌感染的生理屏障,可以与毒素结合。此外,粘液是细菌的营养来源,因此会影响具有在粘液层中生存和扩展能力的微生物的定殖。Akkermansia muciniphila(AKK菌) 和Citrobacter rodentium (柠檬酸杆菌)能够降解粘蛋白,而后者在纤维缺乏期间会增殖。结肠粘液层完整性的丧失会增加宿主对病原体的敏感性。 在健康条件下,紧密的上皮层可防止病原微生物的入侵,而某些刺激物(如炎症性疾病或西餐)可导致肠道通透性和所谓的肠道渗漏综合征的发展。
随着高通量测序技术和代谢组学的建立以及高性能计算和人工智能的发展,人们逐渐破译生活方式,饮食,药物治疗和肠道微生物组之间的相互关系。每个人肠道微生物组随时间推移相对稳定,并与周围环境平衡共存。但是诸如抗生素,肠道感染以及饮食或生活方式变化等扰动都会引起短暂或持续的变化。
在过去的几十年中,实验和临床研究表明,先天性和适应性免疫系统的细胞在高血压,靶器官损害和心血管疾病(CVD)的发病机理中起着关键作用。促炎性效应记忆T细胞和 T辅助细胞亚型T辅助细胞17(Th17;产生IL-17)和1型辅助细胞(产生IFN-γ)促进高血压和心血管靶器官损伤,而调节性T细胞(Tregs)通常产生大量的抗炎性IL-10可以减轻血管,心脏和肾脏的损害。
此外,γδT细胞和髓样来源的抑制细胞在高血压的发病机理中也起着重要作用。 已经证明可以改变几种T细胞亚型激活状态的树突状细胞会增加盐反应性高血压,并提示其在菌群失调与血压(BP)之间的相互作用中发挥作用。
细菌可以直接或通过其产生的代谢产物与参与心血管的不同免疫细胞发生反应。例如,分段丝状细菌或Bifidobacterium adolescentis(青春双歧杆菌)可诱导Th17细胞,而Lactobacillus murinus(鼠乳杆菌)及其色氨酸代谢产物吲哚3乳酸则可抑制Th17细胞。 和SCFA丁酸盐是结肠中Treg的杰出诱导剂。
图 肠道微生物与宿主免疫相互作用
在宿主和微生物组方面均可发现肠道空间变异性。内腔和组织相关内容的相对水平在此处进行了说明,表明这两种功能的区域专业化。 已知肠道中的内腔含量在微生物负荷,微生物种群以及所产生的微生物产生的代谢产物方面有显着差异。尽管在整个胃肠道中的种群和区域规格都受到微生物的影响, 根据管腔内物质含量的变化,宿主免疫系统同样具有区域特异性。
这里显示的是免疫细胞,这些细胞在免疫稳态过程中表现出空间动态。
高血压的发病机制涉及多种因素,包括遗传、环境、激素、血液动力学和炎症等。越来越多的证据表明,肠道微生物群在高血压的发生和发病机制中起着重要作用。胃肠道是人体内最大的免疫细胞库,代表着环境和宿主的交汇点。因此,生活方式因素的形成和调节的微生物组,影响着高血压疾病形成和发生的风险。一个被广泛研究的例子是膳食纤维的消耗,能导致短链脂肪酸的产生,并有助于抗炎免疫细胞的扩张,从而防止高血压的进展。饮食干预如禁食也被证明通过微生物群影响高血压。
图 血压与肠道菌群的关系
摄入的食物被肠道微生物群转化为小的代谢物。食物抗原、微生物产生的代谢物以及微生物本身都有助于免疫稳态。干扰宿主和微生物群之间的共生关系可通过免疫系统直接或间接导致血压变化和相关的心脏、血管或肾脏损害。
在过去的十年中,许多关于肠道微生物组和高血压的作用的证据已积累起来。多项针对人体的横断面研究表明,肠道微生物组与血压或高血压之间存在关联。高血压患者或血压较高的患者,α多样性降低,肥胖,高胰岛素血症和血脂异常也已观察到。 许多人类肠道微生物组研究报告了革兰氏阴性菌群较高的菌群之间的相关性,包括克雷伯菌,副细菌,脱硫弧菌和普氏菌,尽管并非所有研究都能确定这种模式。
来自HELIUS队列研究(城市环境中的健康生活)的研究表明,克雷伯菌属和链球菌属与血压呈正相关。此外,与高血压小鼠相比,从高血压人类供体接受粪菌移植的GF小鼠出现了与其供体相似的肠道菌群,以及8周后收缩压和舒张压升高。它从2个血压正常的供体那里接受了粪菌移植。
此外,还有几种有价值的啮齿动物高血压模型分析了肠道微生物组和血压的作用。自发性高血压大鼠存在失调,与正常血压WKY(Wistar-Kyoto)对照大鼠的微生物群存在显著差异。自发性高血压大鼠的肠道通透性和菌群失调也可能可通过使用降压药治疗大鼠来补救。
肠道微生物组与高血压之间的联系不是物种特异性的。 例如,在小鼠和人类中高盐处理都会减少乳酸杆菌属。 值得注意的是,未治疗的高血压患者中盐的适度降低能够降低血压并改善动脉顺应性。改善的临床结果伴随着8种循环SCFA的增加(包括2-甲基丁酸、丁酸、己酸、异戊酸和戊酸 )。此外,已证明益生菌乳酸菌处理可通过恢复吲哚3乳酸水平(抑制微生物色氨酸代谢)抑制Th17细胞并减轻盐敏感性高血压。
已显示,Lactobacillus coryniformis可以改善血管功能和胰岛素敏感性。Lactobacillus(乳杆菌)治疗不仅可以改善心血管疾病,还可以改善实验性自身免疫性疾病的结局。 对益生菌对高血压的作用进行调查的随机对照试验的系统评价表明,如果以足够高的剂量使用至少8周,含乳酸杆菌的益生菌是有效的。
在人类中,肠道中的核心微生物群落是稳定的,并且仅在响应诸如肠道感染,整体旅行或药物治疗等主要扰动时才发生变化,从而导致肠道微生物组发生短暂或持续的变化。 肠道菌群不仅对某些饮食刺激的比例具有反应性,而且还可能在时空环境中做出反应。
目前,我们对特定饮食变化影响炎症,自身免疫和心血管疾病易感性的确切机制的理解还很模糊。 使用经过微生物组组成和功能训练的机器学习算法可提供令人兴奋的机会,以促进更好地预测对营养刺激的反应。
新兴的研究表明,饮食因素(高盐或高纤维)和生活方式干预(盐分限制或热量限制)会影响微生物群落的结构和功能,这对免疫细胞活化和血压具有重要意义。西方人的生活方式通常涉及每天进食几顿主餐,并导致细菌多样性下降,某些食物喂养细菌的过度生长,以及随之而来的其他食物为底物的细菌的抑制。因此,菌群产生的代谢产物发生了转移,从而促进了炎症,最终可能导致肥胖症和动脉粥样硬化等疾病的发展。
从历史上看,餐食通常是新鲜烹制的,但如今,人们更经常食用通常含盐量更高的加工食品。这种生活方式通常会导致较高的盐摄入量 而不是医学指南或专家的建议。为减少心脏代谢疾病的风险,通常应节食健康的饮食和运动。 大多数建议的重点是将富含饱和脂肪,糖,盐和卡路里但纤维含量低的西方饮食改变为更健康的地中海式阻止高血压饮食方法,以实现最佳营养,平衡和降低盐摄入量,尽管合规性是一个重大挑战。
SCFA是最典型的微生物群代谢产物之一,它是在不易消化的纤维发酵过程中产生的。 乙酸,丙酸和丁酸是3种高丰度的SCFA。 膳食纤维是由≥3种单体组成的膳食碳水化合物的统称,如非淀粉多糖,抗性淀粉,菊粉,果胶,β-葡聚糖和低聚糖。 这些纤维状化合物中的大多数都被拟杆菌、厚壁菌和放线菌门微生物消化。Bifidobacterium adolescentis, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii ,Ruminococcus bromii 通常在大肠中定居,并具有消化纤维以生产SCFA的酶。
大肠的丙酸和丁酸水平比小肠高约4倍。SCFA在结肠中迅速吸收,而丁酸在很大程度上被用作向结肠上皮细胞提供能量的燃料。肠道SCFAs与门静脉血相比要高得多,而门静脉SCFAs较高,其次是肝脏血液,外周血最少,这表明SCFAs基本上被肝脏吸收。肝中丙酸的摄取是糖异生,脂肪生成的前体,以及蛋白质合成,而乙酸盐进入循环系统并被多个组织代谢,并且是胆固醇合成的底物。
SCFA可以与G蛋白偶联受体Gpr41(G蛋白偶联受体41),Gpr43( 小鼠中的G蛋白偶联受体43),Gpr109a(G蛋白偶联受体109 A),Olfr558(嗅觉受体558)和Olfr78(嗅觉受体78),也称为FFARs(游离脂肪酸受体)。FFARs存在于各种组织中,包括血管和肾脏,并参与调节丙酸、乙酸和丁酸的血管反应性。
Gpr41和Olfr78似乎都参与了血压的调节,尽管它们似乎促进了相反的作用。Olfr78激活后会诱导肾素分泌。与此相符的是,Gpr41敲除小鼠为高血压,有趣的是,醋酸盐以前曾用于血液透析缓冲液,但由于其降压作用而被大量废弃,这与SCFA在大多数情况下降低血压的观点一致。
纤维本身已被建议在一定程度上塑造微生物组成。
关于血压,纤维的刺激作用增加了SCFA生产者Faecalibacterium prausnitzii和Eubacterium rectale以及乳杆菌属的丰度。一项具有里程碑意义的研究表明,与传统上纤维含量高的未加工饮食的非洲儿童相比,食用西方饮食的欧洲儿童SCFA水平显着降低,Firmicutes与Bacteroidetes(F/B)比率高。自该研究以来,高F/B比率通常被用作肠道生态失调的替代指标,虽然也已知一些Firmicutes细菌产生有助于健康微生物组的微生物代谢物。
同样,实验工作通常依赖于F/B比作为疾病标志物。自发性高血压大鼠和易中风的自发性高血压大鼠显示F/B比率增加,这支持了这可以作为肠道生态失调的标志物的概念。
各种实验或临床研究已证明益生元高级纤维或后生SCFA治疗对血压的影响。研究报道丙酸在麻醉小鼠中诱导了急性的剂量依赖性降血压反应,这是由Gpr41介导的。益生元纤维不仅可以预防心血管疾病,而且这些营养素的缺乏可能是导致高血压和心血管疾病的危险因素。 还发现在低纤维饮食中添加益生元乙酸盐,丙酸盐或丁酸盐可改善血压并减少靶器官损害。
此外,GF小鼠的粪菌移植表明,与抗性淀粉相比,饮食中的肠道微生物组缺乏抗性淀粉。高纤维情况不仅在血管紧张素II攻击后导致较高的血压,而且还导致了心脏和肾脏损害的发病机制。
德国一项研究测试了在有和没有动脉粥样硬化的高血压小鼠中口服丙酸治疗的特性。在这两种模型中,丙酸治疗均能降低全身和局部炎症反应,血压以及心脏损害。丙酸的治疗作用是由Treg细胞介导的。但是该研究指出丙酸的降血压作用不是急性的,而是随着时间的推移而发生,提示SCFA的抗炎特性间接促进了血管表型的改善。Th17细胞和Th17与Treg的平衡介导SCFA在血压调节中的作用。
关于SCFA在血压中的作用的人类研究非常少见。对微生物群组成和高血压的一些研究表明,SCFA的生产者为Ruminococcaceae spp,Rothia或Roseburia spp. 与较低的血压相关。
在一项小型干预试验中,生物素丁酸酯(600 mg / d),益生素菊粉(10 g / d)以及这两者的组合均降低了代谢综合征患者的舒张压。在HELIUS队列中,将机器学习算法应用于微生物组数据可确定Roseburia spp解释对血压的最大绝对影响,甚至在调整混杂因素(包括使用药物)后,丰度也使收缩压降低4.1 mmHg。
相反,血压较高的患者的粪便SCFA水平较高。这种正相关与以前的研究一致,但似乎与血压与胃肠道内微生物SCFA生产者之间的负相关性相矛盾。 但是,粪便中的SCFA含量不一定反映肠道内的SCFA含量,而是反映肠道中产生的SCFA含量而宿主无法吸收的。
自发性高血压大鼠的实验工作支持了这一观点,表明实验性高血压会减少结肠丁酸对宿主的吸收。此外,AT1(血管紧张素II型1型)受体阻滞剂坎地沙坦(一种经常用于治疗高血压的药物) 已发现自发性高血压大鼠可以增加乳杆菌的丰度和粪便SCFA水平,改善肠道完整性并降低血压。
坎地沙坦治疗改善了重度肥胖受试者肠道中丁酸生成基因的缺失。总之,在HELIUS队列中,基于肠道微生物群组成的机器学习模型分别解释了收缩压和舒张压变异性的4.4%和4.3%。
纤维来源的SCFAs不仅影响血压,而且在其他心血管疾病和自身免疫中也起着关键作用。例如,用醋酸盐,丙酸盐或丁酸盐进行生物后处理可改善急性肾损伤。肾脏保护与局部和全身炎症反应减少,氧化性细胞应激和细胞凋亡。在多发性硬化症动物模型中,T细胞介导的中枢神经系统炎症性疾病丙酸盐增加了肠道和脾脏中抗炎Tregs的频率,这伴随着临床症状的改善。
高纤维摄入量和增加的SCFA浓度也被证明可以保护中枢神经系统。值得注意的是,多发性硬化症患者可以从丙酸盐治疗中获益。短期丙酸盐治疗导致显着和持续的富集功能正常的Tregs,同时1型辅助细胞和Th17细胞同时消耗。此外,补充SCFA或高纤维摄入对类风湿性关节炎(一种关节慢性炎症性疾病)的预后有积极影响。丙酸酯可增加骨量,并且发现SCFA通过增加Treg的数量刺激骨形成。
从机制上讲,SCFA可以影响不同的免疫细胞群。 例如,发现丙酸和丁酸处理后中性粒细胞产生的炎性细胞因子较少。丁酸还可以减少氧化应激和吞噬能力。
SCFA通过减少树突状细胞成熟并抑制CD4和CD8T细胞增殖来调节炎症过程。与乙酸盐相反,丁酸盐或丙酸盐通过HDAC(组蛋白脱乙酰基酶)抑制作用影响骨髓前体细胞的树突状细胞成熟。此外,丁酸可促使M1巨噬细胞分泌更少的炎性细胞因子,增加抗炎细胞因子IL-10的分泌。
SCFAs还引起人单核细胞和T细胞中抗炎标记的表达。 例如,丁酸抑制金黄色葡萄球菌刺激的人单核细胞中IL-12的产生并增强IL-10的分泌。
最近,研究证明了丙酸会降低Th17细胞分化的速率。还发现丁酸盐还通过Gpr43增加1型辅助细胞分化细胞中IL-10的分泌,由SCFA驱动的IL-10诱导激活STAT3(信号转导子和转录激活子3)和mTOR(雷帕霉素的机械靶标),从而上调转录因子B淋巴细胞诱导的表达成熟蛋白。
此外,SCFA最深入研究的特性之一是它们在诱导抗炎Treg中的作用。丁酸和丙酸可增加鼠和人Treg的分化并增强其抑制能力。除丁酸外,丙酸(而非乙酸)通过HDAC诱导外周新生Treg细胞形成。值得注意的是,Clostridia(梭菌)是共生微生物的主要类别,它介导了诱导性结肠Tregs,这与Clostridium butyricum(酪酸梭状芽胞杆菌)诱导Tregs并减少Th17细胞从而减轻实验性自身免疫的症状的发现是一致的。
越来越多的证据表明,禁食是控制代谢性疾病和炎性疾病的有效工具。热量限制会影响微生物组的基本原理令人兴奋。 然而,仍然缺乏关于人类的可靠数据。
一项研究关于10天定期禁食对15名健康男性的粪便微生物群的影响。禁食导致Lachnospiraceae和Ruminococcaceae菌减少。一项小型的人体试验研究表明,斋月禁食影响了健康受试者的微生物组,丰富了一些SCFA生产者。
在一项临床研究中,35名代谢综合征患者接受了5天的禁食,然后进行了3周的DASH饮食,也被译为「得舒饮食」,字面意思是防止高血压的饮食方法饮食。
对照组仅接受DASH饮食。禁食后接着DASH饮食降低血压,需要抗高血压药物和干预后3个月的体重,并改变影响SCFA生产者的肠道微生物群。队列对血压反应性的分层显示,空腹组中存在的免疫细胞变化在血压反应者中比在无反应者中更明显。
此外,禁食组的免疫移位与DASH组观察到的变化根本不同。观察到干预后禁食组中血压响应者特异性微生物组的变化(F.prausnitzii,拟杆菌和厚壁菌的富集;放线菌的消耗)。值得注意的是,丁酸盐生产者F.prausnitzii的富集甚至在禁食后3个月仍然存在。血压反应者和无反应者不仅对禁食反应不同,而且在基线时的丙酸合成能力不同。
将机器学习算法应用于基线免疫组或16S微生物组数据,预测模型通过重新分析调查禁食和血压影响队列(Mesnage数据集)证实,队列中显着的长期血压下降预计准确率约为70%,进一步支持这些发现可能是普遍化的想法。重要的是要强调,上述研究建立了微生物组和血压之间的关联,以应对禁食。禁食对许多患者来说是一项艰巨的挑战。能够操纵负责响应禁食的血压变化的机制将具有高临床效用。
禁食是热量限制的一种极端形式,在不同的文化和宗教习俗中起着重要的作用。 大量的热量限制不仅影响宿主的健康和生理,还降低了血压。生活方式和饮食引起的微生物群及其代谢产物的扰动可直接影响上皮细胞和免疫细胞的稳态。但是我们对营养,微生物群和微生物产物,免疫系统与宿主健康或疾病之间的联系仍处于‘婴儿期’。
宿主-微生物组相互作用对人类健康和疾病显然有影响。模型系统经常用于基础和临床前高血压研究,以研究疾病的发病机制和进展。小鼠和大鼠模型非常有用,可以提供人类队列研究无法获得的信息。然而,在模型系统中研究人-宿主-微生物组相互作用存在许多障碍。
差 异
01 胃肠生理学和形态学有许多方面,这在人类和啮齿动物物种之间是截然不同的。盲肠可能是人类和啮齿动物不同物种形成的最明显的例子,以及小鼠结肠粘液层的薄度。
02 小鼠和人类对炎症应激物的基因组反应是明显不同的,这可能与宿主特异性或微生物组特异性特征或两者的组合有关。
03 居住在胃肠道的微生物在小鼠和人类之间通常也是不同的。人和小鼠只有约15%的细菌谱系。虽然它们在属或门的水平上可能具有可比性,但物种特异性变化通常在高血压中具有临床重要性。
04 已知在每个微生物进化枝内,成员物种之间共享功能特性的程度例如,厚壁菌作为进化枝特别代谢不一致,当考虑到普遍使用F/B比率作为生态失调的标志物时,这再次提出了一个问题。
05 由于人类微生物组随时间的相对稳定性,实验室小鼠在这方面与人类不同。
06 小鼠和人体免疫组成和建立不同,人类免疫系统的强劲发展,需要接触各种真菌,病毒,微生物等,而GF小鼠与人或大鼠微生物的定殖不会诱导免疫成熟,只有小鼠特异性微生物能够诱导完全的免疫能力。
07 啮齿动物模型的嗜食性已被认为对微生物组具有独特的影响,这可以通过使用单一住房策略来避免,尽管这会诱发小鼠的应激反应,增加一个额外的混杂因素。
许多研究人员试图通过使用人类微生物定殖小鼠或野外捕获的小鼠来规避物种比较问题。这提出了两个重要的挑战,应该加以考虑。
一,存在宿主与其微生物之间相互作用的相互排斥的问题。事实上,这种相互作用的重要性在最近的一项研究中得到了证实,该研究表明GF小鼠与人或大鼠微生物的定殖不会诱导免疫成熟,只有小鼠特异性微生物能够诱导完全的免疫能力。有几点差异在小鼠和人体免疫组成之间注意到,这可能与免疫微生物组轴有关,例如,与小鼠(10%–25%)相比,外周血中性粒细胞的比例约为人类的两倍(50%–70%)。此外,CD8+T细胞在成年人非淋巴组织中的分布远高于无特定病原体的小鼠,这可能对细胞内感染或癌症的进展有影响。
二,尽管野外捕获的小鼠比实验室培养的无特定病原体的小鼠更准确地概括人体生理,可能与临床试验结果的一致性更高,对疾病的抵抗力更强。但是在科研研究和临床上应用大规模野外捕获老鼠的可能性会受到限制。
因此,在未来动物研究中,整个领域的程序标准化,例如使用同窝对照和可能影响微生物组的条件的稳健记录是必不可少的。要注意笼养,用品和饮食等因素可能会对结果产生重大影响。此外,采样时间,地点也尽量一致。
值得注意的是除了不同胃肠道区域的空间动态外,从粘膜和管腔空间取样的微生物组在小鼠和人类中是独特的。由于胃肠道是免疫细胞极化和微生物产生的代谢物吸收的作用部位,许多人质疑粪便取样是否正确研究宿主-微生物组界面的途径。粪便代表该系统的排泄产物。
然而,粪便取样是检查微生物组的最常见和实际适用的方法,特别是对于需要非侵入性方法的纵向研究。粪便的收集无疑有助于我们理解宿主-微生物组的相互作用。尽管怀疑局部产生的微生物副产物的相关性是重要的,特别是影响代谢物对循环的摄取并影响胃肠免疫细胞的活性,但是该隔室的测量是不发达的。在间质液中的作用部位鉴定微生物产生的化合物的能力可能提供对宿主-微生物组动力学的不同观点。
总之,尽管在解释微生物组数据时需要谨慎,但是,高血压中微生物组-宿主界面的研究是一个有前途且正在迅猛加速的研究领域。随着各种技术的进一步发展,针对微生物组领域的以药理学和辅助诊断方式为中心的方案可能会在不久的将来出现。
相关阅读:
参考文献:
Schluter J, Peled JU, Taylor BP, Markey KA, Smith M, Taur Y, Niehus R, Staffas A, Dai A, Fontana E, et al.. The gut microbiota is associated with immune cell dynamics in humans.Nature. 2020; 588:303–307.
Evangelou E, Warren HR, Mosen-Ansorena D, Mifsud B, Pazoki R, Gao H, Ntritsos G, Dimou N, Cabrera CP, Karaman I, et al.; Million Veteran Program. Genetic analysis of over 1 million people identifies 535 new loci associated with blood pressure traits.Nat Genet. 2018; 50:1412–1425.
Ellen G. Avery. CirculationResearch. The Gut Microbiome in Hypertension, Volume: 128, Issue: 7, Pages:934-950
Tierney BT, Yang Z, Luber JM, Beaudin M, Wibowo MC, Baek C, Mehlenbacher E, Patel CJ, Kostic AD. The landscape of genetic content in the gut and oral human microbiome.Cell Host Microbe. 2019; 26:283–295
Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, Falony G, Le Chatelier E, Sunagawa S, Prifti E, Vieira-Silva S, Gudmundsdottir V, Pedersen HK, et al.; MetaHIT Consortium. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota.Nature. 2015; 528:262–266.
Verger EO, Armstrong P, Nielsen T, Chakaroun R, Aron-Wisnewsky J, Gøbel RJ, Schütz T, Delaere F, Gausseres N, Clément K, et al.; MetaCardis Consortium. Dietary assessment in the metacardis study: development and relative validity of an online food frequency questionnaire.J Acad Nutr Diet. 2017; 117:878–888.