什么是下一代益生菌，哪些菌有潜力成为下一代益生菌，它们在免疫、代谢、神经健康中的发挥什么样新角色

谷禾健康

下一代益生菌

传统益生菌在维持肠道稳定性方面具有一定优势，但其作用效果受宿主遗传背景、菌株生物学特性以及个体肠道微生态环境等因素的制约，这也使得其在临床应用中呈现出多样化的效果，且在调控全身性疾病方面仍需进一步探索其潜在机制。

与传统益生菌不同，下一代益生菌（NGPs）采用基因工程和下一代测序技术来识别具有特定功能特性的细菌菌株。一些研究者认为，下一代益生菌可能在微生物治疗领域具有发展前景，为某些健康问题的管理提供新的思路。

下一代益生菌（NGPs）通过筛选具备特定功能的菌株，不仅在肠道内发挥作用，还通过其他途径影响全身的免疫系统、代谢过程和神经调控机制。相较于传统益生菌，NGPs在以下方面具有显著优势：

①多系统靶向性——不仅修复肠道屏障，还可通过肠脑轴、口腔、皮肤、呼吸道等通道调控局部与全身免疫反应；

②精准性与个体化潜力——结合基因组学与代谢组学，可实现更精准的宿主-微生物互动干预；

③作用机制的扩展性——不仅抑制病原体、抗炎，还能通过代谢产物和免疫调控网络实现更广泛的治疗效应。

当前，NGPs的主要种类包括但不限于：

嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)、普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、丁酸梭菌（Clostridium butyricum）、Eubacterium hallii及若干经基因改造或筛选的菌株，它们在慢性炎症、胃肠道疾病、代谢综合征、皮肤健康、口腔健康、免疫相关疾病以及精神疾病等多种疾病的治疗与缓解中展现出潜在价值。

随着基因组学、代谢组学、表观遗传学及循证临床研究的迅速发展，新型益生菌有望成为个体化干预的新载体，将疾病管理从“治疗反应”转向“精准预测与预防”。

什么是益生菌及其发展历史

什么是益生菌？

“益生菌（probiotics）”一词源自希腊语/拉丁词根

oro(意为’为了’)与bios(意为’生命”)，这主要体现了这些生物体在确保生命健康方面的作用。

益生菌是具有活性的微生物，主要是细菌和酵母，在给予足够剂量时具有健康益处， 益生菌已被证明能改善消化健康、免疫系统功能，甚至心理健康。

有效益生菌微生物的特征

doi: 10.1007/s11033-024-09398-5.

◮ 益生菌发挥效果的条件

同时益生菌要发挥效果，必须：

-忍受胃的酸性环境；

-活着抵达肠道；

-附着在肠道细胞上以发挥其益处；

-与有害细菌竞争；

-以及在肠道内定植到一定程度。

益生菌的发展历史

益生菌的概念源远流长，我们在这里简要梳理益生菌的起源及其随时间的演变。以下为历代发展要点的回顾。

◮ 古代起源

中东和中亚：两千多年来，发酵乳制品已被证明是一个值得关注的问题。中东和中亚被视为大约1万年前处于原始发酵状态的文明的摇篮。

亚洲：在古代中国和日本，也有纳豆和味噌等富含益生菌的食物，分别是发酵大豆和大豆酱。

◮ 19世纪及20世纪初：科学发现

益生菌一词直到19世纪末才进入科学界。随着微生物学的兴起，巴斯德揭示了发酵由微生物所驱动，从而解释了为何某些菌类存在是为了发酵。

1907年，梅契尼科夫被誉为“益生菌之父”，指出保加利亚农民的长寿与牛奶发酵有关，乳酸菌能阻止细菌损害宿主肠道，防止自毒与衰老。1908年，梅契尼科夫因在免疫学领域的研究荣获诺贝尔奖，进一步提升了公众对乳酸菌的认知。

◮ 20世纪中叶：益生菌产品的发展

在20世纪40–50年代，仿制食品成为益生菌引入的关键因素。自1935年起，日本率先开展商业益生菌饮料“养乐多”的生产；1939年，通过干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）展示了益生菌在胃肠治疗中的潜力。

随后，研究扩展至其他菌株，甚至酵母菌也被探索，其中Saccharomyces boulardii已用于腹泻治疗。

◮ 现代科学中的益生菌

益生菌研究广泛开展，尤其关注其在医学上的潜在益处。自1970年代初起，益生菌的活性逐步增强，医学与微生物学的结合揭示了其积极影响的机制。此间，益生菌不再仅是传统发酵食品的成分，而是逐渐被视为可用于治疗特定健康问题的药物。

益生菌如何起作用?

▸ 益生菌如何与微生物群相互作用

益生菌的作用机制错综复杂，涵盖众多对消化系统有益并增强免疫力的作用过程：

益生菌的作用机制

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doi: 10.1007/s12602-025-10606-2.

1) 病原体的竞争排斥

益生菌通过竞争排斥来抑制病原微生物的生长：利用可用资源并争夺肠道受体位点，限制入侵生物的扩张。

此外，某些益生菌还能分泌抑制物（如细菌素），抑制致病菌增殖，从而提升整个细菌群落的健康水平。

2) 免疫反应的调节

益生菌还能通过诱导调节性T细胞来调控免疫反应，这些T细胞维持免疫平衡，避免对无害物产生过度反应。因此，益生菌在炎症并发症如炎症性肠病和自身免疫性过敏的管理中具有关键作用。

它们还支持健康的免疫反应，帮助抵抗感染、在必要时抑制过度炎症，并整体促进免疫健康。

3) 强化肠道屏障

益生菌的重要性在于提升黏膜质量与细胞间紧密连接的完整性，从而预防肠漏综合征。肠漏指肠壁的病理生理改变，导致有毒物质进入循环并引发炎症。Faecalibacterium prausnitzii和Akkermansia muciniphila这两种菌株被公认有助于维持肠道屏障功能，前者对黏膜覆盖也有保护作用。

4) 有益代谢产物的生成

益生菌能合成重要代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs）—丁酸、乙酸、丙酸等。证据显示SCFAs具有抗炎作用，促进肠道稳态、保护细胞完整性并缓解炎症，滋养结肠上皮，帮助维持健康的肠道黏膜。此外，SCFAs在调节与健康微生物群相关的免疫与代谢方面也发挥重要作用。

益生菌的作用机制

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doi: 10.1007/s12602-025-10582-7.

5) 对肠-脑轴的影响

近期研究显示，益生菌通过肠脑轴影响心理状态的潜力。某些菌株能产生神经递质，如血清素与GABA，调节情绪与压力水平。

瑞士乳杆菌和长双歧杆菌已被证实可缓解焦虑、改善情绪，从而将健康微生物群与心理健康联系起来。

下一代益生菌（NGPs）

随着对人类微生物群落的深入了解，益生菌及其产品开发的研究日益广泛。借助现代微生物学工具，如PCR的16S rRNA检测、下一代测序（NGS）和生物信息学，我们能够更精准地识别和检测肠道细菌菌株。

最近，基因组测序与培养技术的进步促使从人类微生物组中分离出多种新型微生物，显示出良好的健康益处和益生菌潜力，因而有望发展成为下一代益生菌（NGPs）。

下一代益生菌（NGPs）的定义

下一代益生菌（NGPs）是指基于宏基因组学或16S rRNA测序等比较微生物组研究，遴选或工程改造的特定菌株。这些菌株在适当摄入量下，通过调节宿主肠道微生物群落结构或功能，对特定疾病状态的改善具有潜在的生物学效应和科学证据支持。与传统益生菌相比，NGPs针对性更强，而且有的已经累积了更多相关临床研究数据。

这类非传统益生菌包括嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）等，它们可改善肠道健康、降低炎症并增强肠道屏障。

下表总结了传统益生菌与下一代益生菌（NGPs）之间的主要区别。

▸ 对下一代益生菌（NGPs）的需求

益生菌的修复与预防作用已广泛被认可和应用，不仅有助于消化健康，也提升免疫与整体健康。传统定义多聚焦于含发酵菌株的产品，如乳杆菌和双歧杆菌，在大量应用中发挥作用。然而，随着人类微生物组的日益复杂与深入了解，经典益生菌未必能满足所有健康需求，因此出现了新型益生菌（NGPs），旨在更精准地解决更多健康问题。

下一代益生菌可能的治疗作用

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doi: 10.1007/s11033-024-09398-5.

1) 针对复杂疾病

全球慢性疾病如肥胖、糖尿病、自身免疫性疾病和精神健康障碍的患病率持续上升，促使科学界逐步揭示微生物组在这些疾病中的作用。这为非处方的下一代益生菌（NGPs）提供了更有针对性的治疗潜力。

例如，Akkermansia muciniphila与健康个体的优良新陈代谢活性相关，并有助于维持黏膜屏障；而屏障的降解与代谢性疾病密切相关。Faecalibacterium prausnitzii 被视为抗炎菌株，突显了其在炎症性肠病（IBD）治疗中的潜力。

2) 个性化医疗与精准健康

下一代益生菌（NGPs）正与日益增长的个性化医疗需求融合：根据患者的基因、代谢或微生物组特征来治疗个体疾病。

与此同时，益生菌研究持续推进，致力于深入理解肠道微生物组，以实现精准、定制的益生菌处方。

3) 通过调节微生物群落提高疗效

下一代益生菌（NGPs）更接近于益生元，研究显示，一些NGPs能释放代谢产物，调控群落结构与活性，长期有助于健康。例如，它们可产生短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸，具有显著的抗炎作用，对肠道环境至关重要。相比之下，传统益生菌尽管可提高SCFA水平，但由于功能特性，其贡献可能不及NGPs。

4) 心理健康与肠-脑轴

近期肠-脑轴研究显示，肠道微生物组的状态显著影响心理健康、情绪、应激反应与高级认知功能。传统益生菌在此领域的作用有限，新型益生菌则具更大治疗潜力。

例如，脆弱拟杆菌与植物乳杆菌可能影响脑功能。新型益生菌能合成多种功能性代谢产物，用于调节脑活动，治疗焦虑、抑郁及其他精神障碍等问题。

5) 肠道屏障完整性与免疫调节

对于慢性疾病与自身免疫过程，肠道病变引发的免疫过度激活会使有毒物质从肠道扩散入血。新型益生菌，如嗜粘蛋白阿克曼菌，通过增强肠道黏液层提升屏障防御，进而减轻全身炎症。

此外，NGPs 还可调控免疫细胞功能与促炎/抗炎反应的平衡，可能有助于治疗免疫相关疾病。

6) 在癌症治疗中的潜在应用

下一代益生菌（NGPs）在癌症管理领域的应用备受关注。研究表明，某些微生物组变体可增强免疫疗法的效果。通过使用特定菌株，可提升宿主免疫系统对肿瘤细胞的杀伤力，从而为癌症治疗中的益生菌辅助治疗提供新的可能性。

▸ 下一代益生菌的标准

与传统益生菌相比，下一代益生菌（NGPs）能更有效、更精确地解决复杂的健康问题。考虑到功能性、特异性和安全性，已提出了一些标准来界定新型益生菌。关键标准如下：

1) 菌株特异性和选择

下一代益生菌（NGPs）通常源自非传统菌株，相较于乳杆菌和双歧杆菌等传统益生菌，它们在特定健康领域具更大潜力。每种菌株的选择都以实现精确的健康目标为导向，如代谢、免疫或认知健康，以提升针对性治疗效果。

2) 作用理解

就NGPs而言，核心在于菌株对免疫反应的调控、益生代谢物的产生、肠道通透性的改变，以及与宿主微生物组的相互作用机制。多数NGP已被筛选或改造以产生代谢物（如SCFA、神经活性物质）并执行支持其健康益处的功能。

3) 临床疗效和针对性健康益处

应通过一致的前临床与临床研究证明NGPs在健康状况下的病情调节功效。在某些情境下，可能表现为提升胰岛素敏感性以改善代谢健康，或通过调控炎症来治疗自身免疫性疾病。这种功效使NGPs从一般肠道健康支持，扩展到糖尿病、炎症性肠病和精神疾病等特定疾病的治疗。

4) 生存能力和定植潜力

要让NGPs菌株成功定植，关键在于其能耐受胃肠道恶劣环境，并在可能的情况下实现内腔幼体的稳定定植，以确保长期的遗留效应。其在宿主微生物组中的建设性相互作用以及在胃酸环境中的存活能力，对疗效至关重要。

5) 安全性和最小不良反应

安全性备受关注，部分原因在于许多新型益生菌来自非传统来源，且人类使用的历史证据稀少。因此需进行严格的综合安全评估，包括毒性和长期安全性研究。应尽量减少并密切监测可能引发不良反应的机制，如免疫紊乱或对自然微生物群的破坏。

6) 个性化应用的潜力

随着个体微生物组的多样性，开发下一代益生菌（NGPs）时已将个性化纳入考量。这意味着选取或设计符合特定微生物组特征或个人健康状况的菌株。

个性化的NGP应用通过识别微生物失衡与健康风险，提供更定制化的干预，因此产生了在健康益处上更具针对性的NGP，成为个性化与精准医疗领域的宝贵资产。

小结

传统益生菌和新型益生菌之间的主要区别

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总得来说，新一代益生菌（NGPs）相对于传统益生菌的科学、具体优势主要有以下几点：

•更广的靶向健康作用谱；

•更强的肠道微生态调控能力；

•更精准的作用机制与靶点；

•先进的制备与设计策略；

•改善药品监管与可控性前景

•增强个体化干预潜力；

•安全性与耐受性改进方向。

传统益生菌和新型益生菌的特征比较

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doi: 10.1007/s12602-025-10582-7.

有潜力/候选下一代益生菌

下一代益生菌（NGPs）中具有潜力的候选株正在逐步浮出水面，其中一些已在代谢调控、炎症抑制和跨系统健康影响方面显示出特别的潜力。如Akkermansia muciniphila、Faecalibacterium prausnitzii、Clostridium butyricum、Christensenella minuta等，初步研究显示它们在代谢调控、炎症抑制和肠-全身轴的潜在影响方面具有积极信号。

但这类证据尚处于早期阶段，且个体差异、长期安全性、给药策略与潜在不良反应尚需进一步验证。此外，NGP 需要经过严格的毒理学评估、长期随访与可重复的生产质量控制，才能避免潜在风险并确保可追溯性。因此，在扩展NGP候选池时，必须遵循安全优先、证据驱动、标准化与伦理法规合规的原则，强调并非所有物种都具备成为下一代益生菌的潜力，也不应过早推广到临床应用。

Akkermansia muciniphila

极具潜力

嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila,Akk)是一种定居肠道黏膜的共生菌，作为下一代益生菌的有力候选。它在增强代谢与免疫反应方面发挥关键作用，并可能改善癌症治疗效果。

◮ 能利用黏蛋白，促进肠道屏障完整性

A. muciniphila能够利用肠道黏膜层的黏蛋白与糖蛋白作为唯一的氮碳来源，促进肠道屏障完整性并附着于黏膜，是一种有益的益生菌特征。

肠道黏膜中该菌含量下降会削弱屏障，增加毒素侵袭风险。它不仅参与葡萄糖、脂质和蛋白质代谢，还影响黏膜层的完整性与黏膜免疫反应，因此对肠道健康具有支持作用。

◮ 在肥胖、炎症性肠病、自闭症中都发挥作用

近年研究表明A.muciniphila在机体稳态与疾病中具有重要作用。其丰度与多种疾病相关，水平下降与肥胖、炎症性肠病、自闭症和2型糖尿病等相关。

它通过调节神经系统控制葡萄糖代谢，帮助抵御肥胖与糖尿病。研究还发现经巴氏杀菌的A.muciniphila可显著延长结肠长度、增强对肥胖与胰岛素抵抗的抵抗力，且炎症性肠病与代谢疾病患者常见其水平降低，提示潜在抗炎作用。此外，A.muciniphila还能增强某些抗癌治疗在动物模型中的效果。

总体而言，益生菌领域的最新证据支持A.muciniphila作为可行治疗靶点，其水平变化可作为疾病进展的潜在生物标志物。因此，A.muciniphila在癌症、代谢综合征、炎症性肠病及免疫相关疾病等领域具有广阔的临床潜力。

肠道重要菌属——Akkermansia Muciniphila，它如何保护肠道健康

Faecalibacterium prausnitzii

具有较高潜力

普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）是一种极具前景的下一代益生菌。

F.prausnitzii在肠道中的下降与微生物群失调及多种代谢疾病和慢性免疫介导疾病（如炎症性疾病和肥胖）相关，并常作为衡量年轻肥胖者是否患溃疡性结肠炎的生物标志物，这可能源于其促进黏蛋白与紧密连接蛋白合成、修复受损肠黏膜的能力。此外，它还能调控粘液分泌、肠道杯状细胞分化和糖基化，并维持黏液屏障完整性，因此被视为有益的益生菌，对肠道具有关键保护作用，其枯竭会削弱肠道免疫调控与抗炎能力。

◮ 重要的产丁酸菌、具有抗炎活性

F.prausnitzii被认定为肠道中最重要的丁酸生产者之一。丁酸是肠道上皮细胞的主要能量来源，调节肠道T细胞的活性，抑制病原体入侵，促进结肠癌细胞凋亡，预防肠道炎症，调节免疫系统，并帮助代谢综合征恢复。

此外，F. prausnitzii还会产生来自微生物抗炎分子（MAM）的肽，抑制宿主激活NF-κB通路。这些活性代谢物的优点包括抗炎活性、维持肠道屏障功能、肠道免疫稳态以及在结直肠癌细胞中诱导凋亡。

◮ 可作为癌症免疫治疗中的调节因子

目前，从健康人群中分离出的F. prausnitzii已被证明具有体外抗炎和免疫调节活性。此外，Faecalibacterium属候选物种已被研究为癌症免疫治疗中的调节因子。研究人员发现肠道中Faecalibacterium的浓度与癌症患者的存活率之间存在关联。

此外，科学家们发现，黑色素瘤转移期间，调控T细胞数量和促炎细胞因子IL-2、IL-8和IL-6的血液水平与肠道中Faecalibacterium的数量呈负相关。因此，F. prausnitzii被认为是黑色素瘤患者的关键治疗靶点和预后标志物。

肠道核心菌属——普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌

Clostridium butyricum

具有较高潜力

丁酸梭菌（Clostridium butyricum）是一种嗜氧、形成孢子的革兰氏阳性细菌，因其发酵非碳水化合物并高产丁酸而得名。

◮ 对肠道健康、免疫调节有益，甚至改善抑郁

丁酸梭菌，被认为对炎症性肠病有益，并起到免疫调节作用。它已被用于肠道健康支持、免疫调节和感染预防。丁酸梭菌还对肠上皮增殖和维持结肠健康至关重要。

有研究报道了丁酸梭菌的抗癌潜力，观察到其可显著抑制小鼠肠道肿瘤形成、减少肠道癌细胞增殖并诱导凋亡。此外，丁酸梭菌的益生菌株与抗抑郁药联合使用，可显著改善抑郁症状。

Christensenella minuta

具有较高潜力

Christensenella minuta已成为下一代益生菌（NGPs）候选者中的重要一员，显示出在代谢调控与炎症抑制方面的潜力。

◮ 改善能量平衡、降低炎症水平

C. minuta在肠道微环境中能够促进有益代谢产物如乙酸和丁酸的产生，改善能量平衡与脂质代谢，同时通过调节炎性介质和免疫途径，降低慢性炎症的水平。这些作用不仅局限于肠道，还通过肠-全身轴、代谢网络和免疫调控网络对全身健康产生潜在影响。

C.minuta可能通过以下途径发挥作用：增强肠道屏障功能、改变宿主基因表达与信号传导、促进短链脂肪酸等有益代谢产物的产生、以及调节脂肪组织与肝脏的炎症反应。

◮ 临床层面

研究表明，Christensenella minuta在2型糖尿病和肥胖等代谢紊乱以及炎症性肠病中的丰度显著下降。其相对丰度与低 BMI 指数相关的瘦表型呈正相关。

除此之外，支气管哮喘和过敏性疾病、肾结石、情感障碍、甲状腺癌、粘膜类天疱疮、多囊卵巢综合征和复发性口疮性口炎等疾病中C. minuta的丰度也较低。

总体而言，C. minuta 的证据虽仍处于初步阶段，但其在代谢健康与炎症控制方面展现的多维潜力使其成为有希望的下一代益生菌候选株。未来需要更多高质量的人体研究来确认其安全性、最优给药策略、长期效果及与其他干预的协同作用，以便将这一候选菌株尽快转化为可用于临床的干预工具。

Christensenella minuta——下一代益生菌候选者：改善代谢、减轻炎症

Eubacterium hallii

有潜力

Eubacterium hallii是另一种潜在的益生菌生物治疗制剂（NGP）。能利用多种碳源（包括糖和有机酸）并产生两种关键的短链脂肪酸（SCFAs）：丙酸和丁酸。SCFAs对肠道健康至关重要，促进黏液生成、刺激肠上皮细胞增殖分化并维持上皮健康；SCFA不足会引发炎症。

注：据报道，E.hallii是新生儿肠道中丁酸的主要来源之一。

◮ 能与肠道其他细菌协作产生短链脂肪酸

某些E.hallii能发酵复杂碳水化合物，但也有依赖其他肠道微生物产物的情况。多项研究证实了这种交叉摄食机制在Eubacterium属SCFA生成中的重要性。

相关研究多在含复杂碳水化合物的培养基中将Eubacterium属与双歧杆菌共培养，能降解复杂碳水化合物的双歧杆菌株可产生1,2-丙二醇、乙酸酯与乳酸盐，随后被Eubacterium属吸收并转化为丁酸与丙酸。

这一交叉摄食模式明确揭示了肠道微生物与复杂碳水化合物的丁酸化协同及其在肠道生态系统中的作用。

◮ 可能改善肥胖和糖尿病

研究了E.hallii在肥胖和糖尿病中的作用。发现E.hallii能够代谢丁酸以激活G蛋白联结受体信号通路，改善GLP1和GLP2的产生，强化肠道屏障功能，同时不影响体重或食物摄入，并提升胰岛素敏感性和能量代谢率。因此，它在胰岛素敏感性方面可能安全且有效。

◮ 在体内对一些物质进行关键转化

最新研究表明，Eubacterium属在肠道中进行关键的代谢转化，对人体健康有积极影响。在这些效果中，有毒化合物解毒为更良性的形态似乎具有价值。

例如，观察到E.hallii将极为丰富的食品来源杂环芳香胺致癌物——2-氨基-1-甲基-6-苯基咪达唑（4,5-b）吡啶（PhIP）转化为生物学上无法获得的7-羟基-5-甲基-3-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶（3′，2′：4,5 咪唑（1,2-α）嘧啶-5-m氯化物（PhIP-M1）。此外，PhIP在模拟远端和近端结肠微生物群存在下被E.hallii转化，导致其丰度分别增加了120倍和300倍。这表明它作为一种保护性治疗具有极佳的视角。

此外，在同一研究中，检测到了E.hallii的抗菌活性。作者证明，E.hallii能够将甘油分解为3-羟基丙烯醛（3-HPA），这种甘油以水溶液中的榘蛋白形式存在。

研究还发现Eubacterium属通过调节胆汁酸代谢谱，有助于肠道和肝脏健康。近年来，胆汁酸代谢或肠道微生物群的调节正被研究为肝细胞癌（HCC）和结直肠癌（CRC）的创新治疗策略。

Roseburia

有潜力

罗氏菌属(Roseburia)是一种革兰氏阳性、厌氧、弯曲杆状细菌。Roseburia物种能使用复杂多糖，产生短链脂肪酸（丙酸盐、丁酸盐、醋酸盐）。它对炎症、帕金森病和炎症性肠病（IBD）有益，并且被充分考虑为下一代益生菌（NGPs）。

◮ 降低动脉粥样硬化、改善肠道、肝脏健康

令人瞩目的是，最新研究显示，食用Roseburia和富含纤维的饮食的小鼠，其动脉粥样硬化的发生率降低了。这归因于高纤维饮食，介导了Roseburia丁酸的形成以减少动脉粥样硬化。

此外，最新研究显示 Roseburia intestinalis（细菌鞭毛的关键结构成分）在治疗酒精性脂肪肝和溃疡性结肠炎方面具有潜力。口服 Roseburia 肠源性鞭毛蛋白在酒精性脂肪肝模型中显著改善了肠道上皮完整性并抑制了肠道损伤风险。然而，关于 Roseburia 的临床证据仍然有限，需要进一步研究以明确其在多种人类疾病中的应用价值。

肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)

Bacteroides fragilis

有潜力，但同时存在安全隐患

脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)是机会性病原体，然而，近期研究证实了非致毒性脆弱拟杆菌的益生菌特性。脆弱拟杆菌可以刺激宿主适应性免疫，抑制炎症，激活免疫系统的成熟，调节肠道微生物群，并通过多糖A（PsA）及该NGP的其他外膜囊泡维持肠道健康和稳态。

◮ 抑制其他致病微生物

先前研究显示，脆弱拟杆菌通过抑制其他致病微生物的生长与定居来抑制它们。在动物模型中，该菌能抑制艰难梭菌感染，且治疗后肠道微生物多样性提升、AKK菌丰度增加。

研究还表明，B.fragilis通过抑制凋亡、维持ZO-1和MUC-2完整性，从而提高肠道屏障功能，降低艰难梭菌的黏附性和定植性。因此，脆弱拟杆菌有助于维护肠道屏障的完整性。

其他研究还发现脆弱拟杆菌对沙门氏菌的易位具有竞争性抑制作用，机制包括抗菌蛋白 BSAP-1 的生成。BSAP-1 含有 MACPF 结构域，能裂解侵染宿主细胞的细菌。除了 BSAP-1 外，泛素样蛋白（BfUbb）及 VI 型分泌系统（T6SSs）等因素可能也在该竞争中发挥重要作用。

◮ 产生的荚膜多糖具有免疫调节作用

最新研究显示脆弱拟杆菌在结肠内代谢多种碳水化合物，生成八种荚膜多糖，其中多糖A（PSA）是一种独特的两性多糖，具免疫调节作用。

PSA被抗原呈递细胞内吞并处理后被T细胞识别，持续增强宿主免疫。PSA通过调节树突状细胞，促使初始T细胞分化为Treg，提升Foxp3和CD39表达，抑制IL-17并诱导IL-10产生，帮助治疗肠道炎症性疾病。

近期研究还报道脆弱拟杆菌通过增强免疫功能、抑制脂多糖信号、改善肠道微生物群活性并维持肠道屏障稳态来预防肠漏，对癌症患者有潜在益处。

SK08活细菌粉末是一种以脆弱拟杆菌为基础的活体生物药，已获中国食品药品监督管理局认可，目前处于临床试验阶段，属于治疗性生物药范畴。

正确认识肠道内脆弱拟杆菌——其在健康的阴暗面和光明面

Prevotella copri

有潜力

P. copri是拟杆菌门中的另一种新型益生菌，据报道可改善葡萄糖耐量和肝糖原水平。它被视为2型糖尿病、肥胖等代谢疾病的潜在靶点。

◮ 微生物组学基础

P. copri在健康人群和特定疾病患者（如类风湿关节炎、2型糖尿病）的肠道微生物群落中存在明显差异，已通过宏基因组学研究识别。

◮ 功能特性研究

•能产生短链脂肪酸（SCFAs），特别是丙酸；

•参与多糖代谢，具有特定的代谢功能；

•与肠屏障完整性和免疫调节相关；

◮ 临床相关性

•在类风湿关节炎（RA）中丰度降低，补充可能改善症状；

•与代谢相关疾病的关联有一定研究基础。

广泛存在于人群的双面使者——Prevotella copri与疾病和健康

Parabacteroides goldsteinii

有潜力

研究表明，P.goldsteinii也有望成为下一代益生菌。中山大学的程芳/陈红波教授团队探讨了肠道共生细菌P.goldsteinii衍生的外膜囊泡（OMVs）通过传递关键的抗炎分子（例如十五烷酸）来调节宿主的免疫系统。这些OMVs能够在炎症皮肤区域积聚，有效抑制IL-23/Th17轴，改善全身免疫稳态，从而显著缓解银屑病症状。

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Su D,et al.J Control Release.2025

P.goldsteinii已被证实能够显著改善肠道和肺部炎症。强烈推荐用于肥胖改善。此外，P.goldsteinii也表现出显著的抗炎和胰岛素刺激特性。

Propionibacterium freudenreichii

有争议

费氏丙酸杆菌（Propionibacterium freudenreichii）主要用于乳制品行业，作为生产瑞士奶酪的食品级微生物。研究者正探索其特定的益生菌特性以实现新的健康益处。该菌已能产生丙酸，具有抗菌活性并可降低胆固醇。

另一项研究则显示，P.freudenreichii 对肠道屏障完整性与炎症状态的影响提示其在胃肠道健康方面的潜在应用。

工程菌株

具有较高潜力

工程菌株是尖端的下一代益生菌代表。经过改造的乳酸乳球菌和大肠杆菌等菌株通过产生外源蛋白或分子，可用于治疗结直肠癌、炎症性肠病甚至精神健康问题等疾病。

注：益生菌还通过CRISPR技术进行基因改造，这扩大了接种疫苗的治疗选择，并增强了免疫反应。

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doi: 10.1007/s12602-025-10606-2.

小结

无论来自天然还是合成来源，这些新一代菌株都代表益生菌的未来前沿。特定有益代谢物如丁酸、抗菌肽和免疫调节化合物可作为复杂疾病的治疗干预，提供传统益生菌难以实现的疾病特异性与个性化策略。因此，研究将聚焦新一代益生菌的关键点，推动医学在预防与治疗上的新前景。

下一代益生菌的治疗应用

下一代益生菌（NGP）在治疗领域的前景日益广阔，标志着其不再局限于传统的肠道健康维护，而是在疾病预防、诊断与治疗中发挥更为精准和多样的作用。通过基因改造或天然/合成菌株的多样化开发，NGP 能在人体内定向表达有益代谢物、抗微生物肽以及免疫调节因子，为难治性炎症、代谢疾病、免疫相关疾病等提供新的干预路径。

临床应用将持续扩展，覆盖免疫、神经、泌尿生殖、心脏、代谢、呼吸、皮肤、口腔及体重管理等领域。下面是当前新型益生菌已涉足的方向：

下一代益生菌在各种健康疾病中的应用

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doi: 10.1007/s12602-025-10606-2.

胃肠道健康

下一代益生菌可能聚焦于已被证实对特定胃肠道问题有益的单一菌株，而非传统益生菌组合的多菌株混合，从而实现更个性化、针对性的治疗。

随着DNA测序技术的发展，下一代测序能够对肠道微生物群进行更为细致的分析，帮助理解胃肠道疾病患者的微生物组结构，并识别潜在的治疗重点菌群或菌株。

•炎症性肠病（IBD）：包括Akkermansia muciniphila和Faecalibacterium prausnitzii，两者都与减轻肠道炎症和促进粘膜修复有关。抗炎分解代谢物（如SCFA）的合成有助于调节与IBD相关的炎症，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。

•肠易激综合征（IBS）：某些益生菌可以缓解腹胀、疼痛和排便异常等症状。其中一些包括婴儿双歧杆菌和丁酸梭菌（Clostridium butyricum），它们可以对抗炎症并提高肠道内的健康运动能力，在这种情况下，它们在治疗IBS相关疾病方面非常有用。

•抗生素相关性腹泻：非致病性细菌大肠杆菌Nissle 1917通过引入有益细菌来缓解抗生素相关性腹泻和其他胃肠道问题，从而恢复肠道健康。

代谢健康

代谢综合征（MS）是一组特征性疾病，包含胰岛素抵抗、血脂异常、肝肾功能异常、高血压、血糖稳态紊乱等。如今，益生菌正被视为潜在的代谢疾病生物治疗药物，作为具有健康促进作用的功能性食品成分，并具备对抗特定疾病的潜力。

小鼠研究显示，A. muciniphila 与体重、脂肪量变化相关，新型益生菌菌株能够有效调节葡萄糖、脂质和体重的平衡。其改变必需代谢物谱，包括短链脂肪酸、维生素、 多种脂肪酸、氨基酸及胆汁酸代谢物等。

•肥胖和体重管理：肠道菌群的一些调节剂会影响促进脂肪储存、脂肪燃烧和饱腹感的因素。如前所述，使用Akkermansia muciniphila已被证明可以改善胰岛素反应，缓解脂肪堆积，从而治疗肥胖。

•2型糖尿病：新型益生菌可能有助于血糖控制，因为它们会产生SCFA，SCFA已被证明可以降低血糖水平并增强胰岛素敏感性。两种有益的微生物，Akkermansia muciniphila和鼠李糖乳杆菌，抑制胰岛素抵抗，已被推荐用于控制2型糖尿病。

免疫系统调节

健康的微生物群通过迷走神经直接或间接调节免疫系统。由于肠道微态的稳定性，益生菌可调节免疫环境，有助于自身免疫疾病的治疗。

•自身免疫调节：如脆弱拟杆菌通过产生多糖A调节促炎与抗炎反应，从而为治疗类风湿性关节炎和多发性硬化症等自身免疫疾病提供干预，目标是调节免疫与减轻自身免疫。

•过敏与哮喘：部分新型益生菌能调节免疫耐受，降低过敏反应。鼠李糖乳杆菌在给药后表现出抗过敏、抗哮喘特性，透过增强调节性T细胞并降低过度免疫反应来发挥作用。

•感染：部分新型益生菌具抗感染作用，如丁酸梭菌具有抗菌特性，能够增强对感染的免疫防御，但需在宿主体补偿机制恢复后方能实现。

心理健康

•抑郁与焦虑：仍有被称为“心理益生菌”(psychobiotics)的新型益生菌（NGP）与情绪和认知改善相关”。瑞士乳杆菌和长双歧杆菌已显示抗焦虑与抗抑郁效应，可能通过产生血清素和GABA等神经递质、以及降低全身炎症来实现。

•压力管理：与GBA（脑-肠-轴）相互作用的NGP 能通过维持微生物群平衡、调节 HPA 轴来减轻生理压力对身心的影响，关联情绪与压力相关的精神状态。

新型益生菌的治疗益处

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doi: 10.1007/s12602-025-10582-7.

皮肤健康

健康的皮肤微生物群通过调节免疫细胞与炎症维持体内平衡。湿度、pH、温度、脂质、营养、运动、药物、手术以及身心压力等变量共同影响皮肤微生物组的日常波动。

表皮屏障缺陷与免疫失调与特应性皮炎（AD）密切相关，且具有遗传易感性和环境影响的个体更易发病，体现了 AD 的复杂病理生理。最新研究显示局部治疗可改善 AD 患者的微生物群，帮助清除有害菌、促进有益菌生长，从而平衡微生物群。

•湿疹与皮炎：益生菌已逐步用于炎症性皮肤病的治疗。鼠李糖乳杆菌与长双歧杆菌能改善屏障功能、降低炎症，可能对湿疹与皮炎患者有益。

•痤疮与牛皮癣：部分新型益生菌具抑炎特性、可抑制免疫活动，有助于治疗痤疮及银屑病等疾病；有助于控炎、保护屏障功能，对皮肤健康有益，减少炎症发作。

口腔健康

根据既有文献，口腔内约有700多种细菌构成口腔微生物群。免疫抑制、激素治疗及不良饮食等因素可引发牙釉质侵蚀与牙周疾病。

益生菌作为一种新兴且具成本效益的微生物疗法，能抑制口腔病原体并降低粘附，延长假体装置的使用寿命。

•牙龈疾病与龋齿：最新口腔研究显示，某些益生菌通过重新定植口腔菌群来预防口腔疾病，抑制有害生物。例如，唾液链球菌与罗伊氏乳杆菌通过抗炎、维持口腔菌群平衡及抑制致病生物膜，对牙龈疾病与龋齿具有积极作用。

变形链球菌在龋齿形成中扮演重要角色，能产生胞外多糖并在酸性条件下存活。研究了鼠李糖乳杆菌GG与发酵乳杆菌KU200060对变形链球菌KCTC 5316的最小抑菌浓度（MIC），抗菌效果分别为25%与12.5%。唾液链球菌DB-B5为从健康成年女性龈上牙菌斑分离的菌株，具备产生新型细菌素等益生菌特性。

•口臭：部分益生菌能降低挥发性硫化合物，这是口臭的主要成因。通过平衡口腔微生物群，可维持口腔健康环境，减少口臭发生。

呼吸健康

•上呼吸道感染：鼠李糖乳杆菌GG及其他新型益生菌在预防肺部感染方面已显示有效。它们可通过调节免疫反应来增强上皮黏膜对呼吸道病原体的防御，具备免疫抑制潜力。这些益生菌已用于预防普通感冒与流感等疾病。

•哮喘管理：一些NGP可通过降低全身炎症、促进免疫耐受来缓解哮喘，并帮助调节在寒冷天气下的异常免疫反应，通常用于慢性呼吸道疾病的治疗。

肝脏健康

•非酒精性脂肪肝（NAFLD）：新型益生菌（NGPs）通过调整肠道脂质代谢相关微生物群，促进肝脏健康，抑制脂肪积聚。像Akkermansia muciniphila等菌株能减少肝脏氧化应激与炎症的证据正在积累，但仍需更多临床试验验证。

•肝脏排毒与健康维护：某些菌株通过改善肠道环境、降低进入肝脏的微生物内毒素，提升肝脏排毒能力，从而增强肝功能并降低全身炎症。

癌症预防与治疗

•癌症预防：特异性NGPs可通过产生抗氧化与抗炎应激因子来抑制癌症诱导效应，具有抗癌潜力。研究显示，干酪乳杆菌通过调节肠道菌群和免疫监测，减少结直肠癌风险。

•癌症治疗支持：NGPs可减轻化疗相关副作用（如黏膜炎）并支持免疫功能。据报道，益生菌通过增强免疫反应与改善肠道健康，抑制肿瘤细胞增殖，或作为标准肿瘤治疗的辅助手段。

结语和未来展望

新型益生菌（NGPs）已从单纯的肠道守卫者发展为多系统、多靶点的免疫与代谢调控工具。基于对肠道微生物组及其代谢产物的深入理解，NGPs显示出在慢性炎症、代谢疾病、免疫性疾病、皮肤与神经系统疾病等领域的广阔应用前景。它们不仅能够改善局部屏障功能与炎症状态，还可能通过肠脑轴、肠-皮肤轴等通路实现对远端器官的调控，从而带来更全面、个体化的健康管理方案。

尽管前景光明，NGPs的临床转化仍面临若干挑战：菌株的稳定性与可控性、个体微生环境差异、长期安全性评估、以及标准化的制备、给药剂量与疗效评估体系尚需完善。

未来发展的关键方向包括：

• 机制与证据整合：结合基因组学、代谢组学、表观遗传学以及大规模随机对照试验，构建从分子机制到临床结局的全链路证据体系。
• 个体化干预：以宿主基因组信息、微生物组组成与代谢表型为基础，实现精准的菌株筛选、定制化配方与个体化用药方案。
• 安全性与规范化：建立长期安全性监测、标准化制备工艺、质量控制与不良事件归因体系，确保可重复性与可追溯性。
• 多模态应用场景：拓展NGPs在慢性病管理、免疫治疗辅助、皮肤病、神经精神疾病以及老年健康维护等领域的组合疗法与预防性策略。
• 产业与教育协同：推动跨学科合作、临床指南制定、患者教育与科普普及，促进研究成果向临床与日常健康管理的转化。

总之，NGPs具备成为下一代个体化健康管理核心元素的潜力。通过持续的基础研究与循证临床探索，未来的益生菌干预有望实现更高的治疗精准度、更广的适应证和更持久的健康收益。

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