-
CNAS L23010
国家高新企业 | ISO9001认证 | 肠道健康精准检测高新技术研发中心 | 专精特新企业
二级病原微生物安全实验室- 联系电话：+13336028502
- +400-161-1580
- service@guheinfo.com
CNAS L23010
国家高新企业 | ISO9001认证 | 肠道健康精准检测高新技术研发中心 | 专精特新企业 二级病原微生物安全实验室
谷禾健康
炎症，慢病
炎症，作为一种保护机制，其本身是有益的。因受伤或感染而产生的急性炎症具有适应性，能够成功支持先天和适应性免疫反应的精心协调。然而，无论是由心理因素还是器质性因素（如抗原或损伤）引起的，持续或反复激活免疫系统都会导致长期的炎症反应，从而引发低度慢性炎症。
失调的炎症作为影响最常见慢性病的驱动因素，它不分青红皂白地影响着整个人体。
人体，作为一个综合系统，一个变量的紊乱会通过多种途径对其他关键因素“造成”连锁反应，并且过程还与反馈相关。人体需要一种通用的方式在其不同的解剖部分之间进行交流，即一种共同的生理机制。炎症可能是了解疾病在体内如何发展和进展的关键，炎症不仅是身体系统的“表达语言”，也是解决多种慢性疾病的指标或目标。
因此，普遍存在的疾病彼此独立、需要通过离散的特定干预措施进行管理的孤立观点已不再站得住脚。疾病的“表型”特征只是整个系统紊乱的一种表现，即一个人身上“多种不同疾病”的个例，实际上是由炎症这一共同线索串联起来的。
因此，识别具体的炎症来源、标志物，并综合这些指标来判别定位这些影响的靶器官或组织，是预防和管理慢性病的重要思路。
未来的预防医学需要无创、便捷且准确的方法来判别炎症源和炎症反应影响的靶器官或组织。例如，识别促炎细胞因子如IL-1、IL-6、IL-12、IL-18、TNF-α、IFN-α，组织代谢物如尿酸盐晶体和肝素结合蛋白的变化以及是否高负荷状态，是未来医学的重要一环。
随着大数据和多组学技术的发展，目前还可以通过分析体温、血压、心率等生理指标的变化，同时结合微生物组学、基因组学、蛋白组学数据，识别出与炎症水平相关的身体标志物，将有助于为个体综合治疗管理提供更加全面的依据。
本文将回顾了促炎和抗炎调节的局部免疫级联以及与神经和心理通路相互关联的反馈回路。
共同探讨和尝试了解身体这个精细调节的系统，如果遭受持续不断的“超负荷”将导致全身性炎症，从而导致慢性疾病的出现。描述了几种常见疾病的途径，以及这些详细理解对临床医学、预防和卫生系统等的启思。
■ 免疫系统的主要目标：
清除体内外来或非自身细胞物质，如细菌、病毒、真菌、寄生虫和受损细胞。
■ 免疫系统由两个分支组成：
先天免疫系统是基本的首道防线，负责启动炎症反应。
适应性免疫系统进化得更高级，能够在生物体一生中接触抗原时“学习”并形成“记忆”。
免疫系统的两个分支虽然功能各异，但都致力于保护身体的健康。它们的主要任务是协同工作，并有效清除体内的有害物质（非自身细胞物质）。这两个分支都负责监测整个身体的抗原存在情况；但每个分支的启动方式却不同。
简而言之，这两个分支就像是身体的两支特种部队，各有所长，但通力合作，共同守护健康。
■ 初级淋巴器官
包括骨髓和胸腺，淋巴细胞在此生成和/或分化。例如，T 细胞在胸腺中分化并经历正向和负向选择，使 T 细胞进入血液，只有当识别具有主要组织相容性复合体 (MHC) 标记的细胞并呈递抗原时，T 细胞才会被激活。
■ 次级淋巴器官
包括淋巴结和脾脏，它们是幼稚免疫细胞的储存器。淋巴结过滤淋巴系统并提供抗原激活白细胞与 B 细胞和 T 细胞之间的相互作用。
幼稚白细胞监测血液和组织中的外来抗原和/或被免疫信使（如细胞因子）招募到炎症部位并被激活。一旦被激活，白细胞就会清除受影响区域的外来抗原、受感染、受伤或死亡的细胞，并协助修复。
免疫细胞利用细胞因子作为自分泌、旁分泌或内分泌信使，在彼此之间以及与其他生物系统之间进行交流，从而产生协同、拮抗或多重效应。
注：自分泌（Autocrine）信使：
自分泌信使是指细胞释放的化学物质作用于同一细胞自身。这种信号传递方式使细胞可以调节自身的功能和活动。例如，一种细胞产生某种激素或生长因子后，会通过自分泌方式使自身的生理活动发生变化。
旁分泌（Paracrine）信使：
旁分泌信使是指细胞释放的化学物质作用于邻近的细胞。这种类型的信号传递对于局部细胞间的通讯至关重要。例如，在伤口愈合过程中，某些细胞释放的生长因子可以影响周围细胞的增殖和修复能力。
内分泌（Endocrine）信使：
内分泌信使是指细胞或腺体释放的激素通过血液循环到达远离其来源的靶细胞，通常这种信号传递作用于身体内的多个系统。例如，胰腺分泌的胰岛素通过血液传播，调节各个组织的糖代谢。
细胞因子环境可以调节适应性免疫反应。例如， IL-2(白细胞介素 2) 和 IFN-γ(干扰素-γ) 的产生支持细胞毒性 T 淋巴细胞的激活，是抵抗细菌和病毒所必需的。然而，高水平的IL-4和IL-6支持B淋巴细胞的激活和增殖，有利于抗体的产生。
先天免疫系统不仅涉及细胞防御，还涉及物理和化学屏障。
物理屏障包括皮肤和呼吸系统及胃肠道系统的粘膜。化学屏障是胃的酸性 pH 值。
尽管先天免疫系统比较简单，但它是造成即时非特异性炎症的原因，例如皮肤割伤引起的发热、发红、疼痛、肿胀。
利用识别细菌常见膜配体的模式识别受体 (PRR)，先天免疫系统可以检测多种微生物抗原并引发炎症反应。
注：模式识别受体（Pattern Recognition Receptors，PRR）是存在于宿主细胞表面或细胞内的一类受体，主要负责识别和应对病原体（如细菌、病毒、真菌和寄生虫）以及其他有害物质（如损伤相关分子模式，DAMPs）。这些受体在先天免疫系统中发挥关键作用，帮助机体快速识别并响应感染和损伤。
此外，血液中还存在可溶性模式识别受体，包括补体系统。补体是一系列蛋白质，可导致微生物膜上“穿孔”，并有助于招募炎症细胞。
积极参与先天免疫反应的免疫细胞包括巨噬细胞（活化单核细胞）、中性粒细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和树突状细胞 (DC)。
利用吞噬作用清除抗原或微生物，并产生活性氧来杀死微生物。
裂解病毒感染的细胞。一旦被激活，NK 细胞就会继续通过细胞因子招募新的免疫细胞。
也称为抗原呈递细胞 (APC)，会迁移到淋巴结以引发适应性免疫系统的激活。
对先天免疫系统有效性至关重要的细胞因子包括 IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-α。这些免疫信使会引发发烧、疼痛和疲劳（临床上称为疾病行为），并激活下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA轴)。
■ IL-1（白细胞介素-1）：
IL-1是一种主要的促炎细胞因子，由巨噬细胞、单核细胞和其他免疫细胞产生。
它有两种主要形式：IL-1α 和 IL-1β。
主要功能包括促进炎症反应、刺激T细胞和B细胞的增殖、诱导发热，并参与机体对感染和损伤的反应。IL-1还可以促进其他细胞因子的产生，增强免疫反应。
■ IL-6（白细胞介素-6）：
IL-6是一种多功能细胞因子，由多种细胞产生，包括巨噬细胞、内皮细胞和肌肉细胞。
它在急性炎症、免疫反应和细胞增殖中发挥重要作用。IL-6可以刺激B细胞分化为抗体产生细胞，促进T细胞增殖，并参与急性期反应，增加急性期蛋白的产生。
■ TNF-α（肿瘤坏死因子-α）：
TNF-α是一种主要的促炎细胞因子，由巨噬细胞、T细胞和其他细胞产生。
它在免疫反应和炎症中发挥关键作用，能够诱导细胞凋亡、促进炎症反应、增强免疫细胞的活性，并参与各种疾病的病理过程，如自身免疫病和感染。
■ IFN-α（干扰素-α）：
IFN-α是干扰素家族中的一种，主要由病毒感染的细胞、T细胞和树突状细胞产生。
它在抗病毒免疫中发挥重要作用，能够增强细胞的抗病毒能力，抑制病毒复制，并刺激邻近细胞产生其他抗病毒蛋白。IFN-α还可以增强白细胞的活性，促进适应性免疫反应。
这些细胞因子在免疫反应、炎症以及与多种疾病（如感染、癌症和自身免疫疾病）的发展中扮演着重要的角色，它们的相互作用和调控对于维持机体的免疫平衡和健康至关重要。
更进化的适应性免疫系统仅存在于脊椎动物中，负责增加抗原清除的强度和特异性，以及发展记忆，以便在二次接触时更快地清除抗原。
在人类中，适应性反应需要10-14 天才能产生原发性抗原特异性反应。
T 细胞有两种主要类型：辅助性T (TH) 细胞 (CD4+) 和细胞毒性T (TC) 细胞 (CD8+)，它们在血液和淋巴系统中循环，并驻留在次级淋巴器官中。
一旦 T 细胞通过 APC 呈现抗原，它们就会分化为记忆细胞和效应细胞。TC效应细胞是细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL)，可裂解携带抗原的细胞。
APC（抗原呈递细胞，Antigen-Presenting Cell）
是免疫系统中的一种特殊细胞，负责捕获、处理和呈递抗原（如病原体、毒素和其他外源性物质）以激活T细胞，从而启动适应性免疫反应。APC在免疫反应中的作用至关重要。
■ 常见的APC包括：
树突状细胞：最有效的抗原呈递细胞，负责捕获外来物质并在淋巴结中激活T细胞。
巨噬细胞：具有吞噬和消化病原体的能力，也能呈递抗原。
B细胞：虽然主要功能是产生抗体，但也能作为APC呈递抗原。
■ 抗原呈递的过程
抗原呈递涉及以下步骤：
捕获抗原：APC通过吞噬或内吞作用捕获外源性抗原，通常是在感染的部位或周围组织。
处理抗原：APC内的酶会将捕获的抗原分解成小肽片段。
呈递抗原：这些小肽片段与主要组织相容性复合体（MHC）分子结合，然后被转运到APC的细胞表面。
编辑
■ MHC分子分为两类：
MHC I类：呈递内源性抗原，通常由所有有核细胞表达，主要激活CD8+细胞毒性T细胞。
MHC II类：呈递外源性抗原，通常由APC（如树突状细胞和巨噬细胞）表达，主要激活CD4+辅助T细胞。
■ T细胞激活与免疫应答
T细胞激活：当T细胞的T细胞受体（TCR）识别并结合APC表面的抗原-MHC复合物时，它们被激活。激活后的T细胞会增殖，分化为效应T细胞，参与免疫应答。
TH效应细胞功能：负责产生细胞因子并指导 B 细胞发育或动员。先天免疫细胞产生的当前细胞因子环境会影响 TH细胞的发育，进而影响免疫反应的进程，使其倾向于两个主要方向之一。
TH1 细胞产生细胞因子 IL-2、IFN-γ 和 TNF-α，这些细胞因子可驱动 CTL 活化并支持细胞免疫。这种细胞介导的免疫反应对于针对细胞内细菌和病毒产生有效反应至关重要。
注：CTL是适应性免疫系统中的主要效应细胞，负责识别和消灭被病毒感染的细胞以及肿瘤细胞。其主要功能是通过释放细胞毒性因子来诱导靶细胞凋亡，从而发挥抗感染和抗肿瘤的作用。
另一方面，TH2 细胞产生IL-4和IL-5，进而支持B细胞活化和分化，也称为体液免疫。
TH和TC记忆细胞通过血液和淋巴系统监测身体是否反复接触抗原。这两种细胞类型对于快速、有效地对抗原产生二次反应都至关重要。
其他T细胞亚群的作用
其他T细胞亚群也被定义为在宿主防御中发挥关键作用，并且更多 T 细胞亚群的重要性日益得到认可：T 调节细胞（Treg）和 TH17 细胞。
Treg细胞在调节其他免疫反应中起着核心作用，它们释放 TGF-β 和 IL-10 来下调 TH1 和 TH2 细胞的过度活化，如果不加以控制，这些细胞分别可能导致自身免疫或过敏性疾病。
TH17 会释放 IL-17，在涉及中性粒细胞募集（尤其是对粘膜）的抗菌防御中起重要作用，在防御某些特定病原体（如念珠菌）方面发挥着特别重要的作用。
■ 体液免疫的重要性
体液免疫反应，在对抗细胞外微生物和在对抗原的原发性和继发性反应期间产生抗体反应方面非常重要。
未成熟 B 细胞遍布全身，在淋巴结中浓度较高。活化的 B 细胞成为效应浆细胞，并制造抗原特异性抗体，以中和游离抗原或标记受感染细胞以进行破坏。
记忆 B 细胞是长效细胞，通过为吞噬或溶解免疫细胞创造更大的攻击目标（如在原发性反应中）来支持在第二次接触期间更快地清除。
例如，NK 细胞和巨噬细胞检测抗体复合物，从而导致抗体中和抗原或受感染细胞的吞噬。此外，抗体可以激活或延续补体级联。
当身体感受到感染、创伤、缺血、物理、化学或其他形式的“危险”时，就会引发炎症。
暴露于病原体相关分子模式 (PAMP) 和损伤相关分子模式 (DAMP) 会导致单核细胞-巨噬细胞谱系细胞激活，从而表达促炎基因并抑制抗炎基因。
■ 病原体相关分子模式 (PAMP)
定义：PAMP是指广泛存在于病原体（如细菌、病毒、真菌和寄生虫）中的特征分子，相较于宿主细胞而言，这些分子是特异性地存在于病原体中。
常见的PAMP示例包括：
特点：
PAMP通常是高度保守的分子结构，使得宿主的免疫系统能够快速识别和应对多种病原体。
功能：
PAMP通过与宿主细胞的模式识别受体（PRR，如Toll样受体等）结合，激活免疫反应，包括炎症反应、白细胞的招募和抗体的产生。它们在启动先天免疫反应中起到关键作用。
■ 损伤相关分子模式 (DAMP)
定义：DAMP是指宿主细胞在受到损伤、死亡或应激时释放的内源性分子。这些分子可以被免疫系统识别，从而触发免疫反应。
常见的DAMP示例包括：
特点：DAMP并不是特定于病原体的，而是在细胞受到损伤或应激时由宿主自身细胞释放的。
功能：DAMP通过与模式识别受体相互作用，促进免疫细胞的活化，诱导炎症反应，帮助机体清理损伤细胞并启动修复过程。
细胞因子和趋化因子在炎症中的作用
细胞因子、趋化因子和其他化学物质的产生会介导非特异性细胞募集和体液介导的血管变化。这些细胞过程由各种细胞内信号传导和核转录途径介导。
促炎反应：NF-κB 和 AP-1
NF-κB 和 AP-1 这两种转录因子在促炎反应中扮演关键角色，它们能够驱动促炎细胞因子（如TNF-α 和 IL-1）、趋化因子（如 CCL2 和 CXCL8）以及内皮粘附分子的表达，从而影响炎症反应的进程。
干扰素反应因子 IRF3 和 IRF7
另一方面，干扰素反应因子 IRF3 和 IRF7 则主要负责促进 I 型干扰素（如 IFN-α 和 β）的产生，这些干扰素在对抗病毒防御中具有重要作用。
然而，炎症反应并不仅仅由这些分子机制所限定。实际上，除了病原体引起的免疫激活外，非抗原性刺激也能触发炎症过程。
非抗原刺激引发的炎症反应
非抗原刺激可能被视为“危险”并引发炎症反应；这些影响包括创伤，如辐射、缺血、毒素暴露，甚至心理压力。
这些因素可能通过各种机制诱发炎症，包括激活神经内分泌通路（如情绪压力所见，见抑郁症部分），或通过上调刺激炎症信号传导的“应激”通路，如缺血性中风中的小胶质细胞激活。
环境毒素和化学物质的影响
如农药残留、添加剂、防腐剂等，也可能通过激活细胞色素 P450 通路、诱导活性氧或代谢为具有免疫毒性作用的反应中间体和新抗原，来诱发炎症活动。也就是说，我们日常接触的化学物质可能正悄悄影响着我们的免疫系统。
芳烃受体 AhR 在炎症中的角色
在探讨了化学物质如何诱发炎症之后，我们进一步了解到芳烃受体AhR在其中扮演的角色。芳烃受体AhR激活可以介导对一系列内源性和外源性配体的炎症反应，在粘膜免疫和正常屏障功能中发挥关键作用，同时也是各种致癌因素途径，如二恶英的致病。强调了环境因素与炎症性疾病之间的复杂联系。
临床上，炎症的典型表现是疼痛、发热、发红、肿胀和功能丧失。组织损伤会导致组胺释放，刺激毛细血管扩张，导致血管淤滞，使吞噬细胞迁移和血浆渗漏（发红、发热和肿胀）。
缓激肽的释放会增加含有神经末梢的组织的疼痛敏感性。功能丧失被认为是对疼痛的神经反射。
吞噬活性可清除病原体，炎症级联的下调可导致愈合。
细胞因子在炎症中的双重作用
IL-1、IL-6 和 TNF-α 等因子有利于炎症，而 IL-10 和 TGF-β 等细胞因子可抑制炎症。
然而，这些区别并不是绝对的，有些因素起着双重作用。例如，IL-4 会干扰某些肿瘤的炎症，但有利于过敏症中的抗体产生。
慢性炎症中IL-6的作用
在慢性炎症的背景下，IL-6 通常被认为是促炎的，然而，也有 IL-6 具有抗炎作用的例子，也可能表明其他自然的持续过程，如组织修复。因此，在检查炎症水平时，结合背景至关重要，才得出正确的结论。
doi.org/10.3389/fmed.2018.00316
此外，炎症平衡的非细胞因子介质包括促炎化学物质，如 CXCL8 趋化因子和某些金属蛋白酶，以及抗炎剂，包括抗菌肽、TIMP（金属蛋白酶组织抑制剂）和趋化因子 CCL2 。
这些“宏观”炎症变化受免疫调节途径控制。然而，免疫反应释放的免疫介质和细胞因子会触发神经元反应，从而放大局部炎症反应，并触发全身神经内分泌和神经反应，最终导致炎症过程消退并恢复正常的稳态。
这些正常的反馈回路可能会因中枢神经系统长时间或不适当的激活而中断，从而导致激素抑制不足导致过度炎症，或因过度或长时间的抗炎反应导致不受控制的感染。
炎症会导致全身不适反应
可能会出现发烧、恶心、食欲不振、疲倦，睡眠质量差、易怒、情绪低落、注意力不集中、健忘、社交退缩等。
这些症状是由促炎细胞因子引发的，包括 IL-1α、IL-1β、TNF-α、IFN-γ、 IL-6等。虽然它们是对感染的局部反应，但它们会刺激大脑细胞因子系统，导致出现疾病症状，促使人们减少活动，多休息更好地应对感染。
炎症通过激活许多不同的反馈回路触发全身反应。中枢神经系统 (CNS) 对环境刺激反应迅速，导致神经递质和神经肽与免疫介质刺激的相同信号通路结合。
炎症部位释放的免疫调节剂与疼痛通路的神经递质受体相互作用，反过来，局部神经肽可以释放组胺等促炎介质来增强局部炎症反应。
神经对炎症的反应很快，但会随时间而变化，并且可能对炎症过程产生放大或抑制作用，因此临床上观察到的疾病行为会随时间而变化。
总体而言，这些神经反应模式旨在维持正常的生理稳态，以响应免疫系统刺激和正常组织功能的恢复。
下图说明大脑免疫系统的主要通路和反馈回路。
doi.org/10.3389/fmed.2018.00316
交感神经系统 (SNS) 激活促进免疫细胞活动和全身免疫反应，而副交感神经系统 (PNS) 和下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴通常会抑制炎症反应。然而，慢性应激反应系统的激活会导致免疫细胞过度活跃并促进全身炎症（详情将在下一节讨论）。
大脑中有小胶质细胞、巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞，它们在受到炎症刺激时会产生细胞因子和前列腺素，刺激神经和非神经脑细胞受体，从而影响大脑功能。
小胶质细胞和神经元可以对外周细胞因子的产生作出反应。此外，小胶质细胞是免疫系统中的常驻神经细胞，对细菌脂多糖 (LPS) 敏感，由于 Toll 样受体 (TLR) 的表达，它可直接引发中枢神经系统炎症，而无需外周细胞因子的参与。
无论是与实际年龄还是慢性疾病状态相关的衰老大脑，都有更多反应性小胶质细胞，它们对刺激有过度的细胞因子反应，并破坏神经可塑性以及行为和认知功能。
doi.org/10.3389/fmed.2018.00316
大脑对外周免疫反应的监测
大脑还通过传入神经刺激、体液途径、跨血脑屏障的细胞因子交换以及血管周围巨噬细胞和脑小静脉内皮细胞上的 IL-1 受体激活来监测外周免疫反应。
抗炎细胞因子的调节作用
大脑中的抗炎细胞因子 IL-10 和 TGF-rβ 可改善疾病体验。在健康状态下，大脑中的促炎和抗炎细胞因子保持平衡。由于衰老与先天免疫系统活动增加有关，因此大脑会产生大量的促炎细胞因子，但抗炎细胞因子的产生会减少，从而导致更明显的疾病行为。
皮质醇的基本功能
皮质醇是一种糖皮质激素，影响身体的日常功能，如能量利用/储存、记忆形成、呼吸、心率、胃肠功能和情绪。它有稳定的昼夜节律，但也会因内部（如过度免疫活动）和外部（如感知到的威胁）压力源而释放。皮质醇是下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴的终产物。
HPA轴与皮质醇的调控
下丘脑的促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 会启动垂体前叶释放促肾上腺皮质激素 (ACTH)。ACTH 通过血流传播并刺激肾上腺皮质产生皮质醇。
通过对海马中的糖皮质激素受体进行负反馈，皮质醇会阻止 CRH 和 ACTH 的进一步释放。其他各种激素，包括雄激素、雌激素、垂体后叶激素、加压素和催产素，都可以调节HPA轴。
皮质醇与免疫系统的相互作用
在调节良好的系统中，免疫细胞会表达糖皮质激素受体，从而使皮质醇抑制免疫细胞活化和促炎细胞因子释放。
然而，慢性压力可能会长时间升高皮质醇水平，导致糖皮质激素受体表达下调。因此，不受调节的免疫细胞会产生过量的促炎细胞因子。
“
皮质醇作为HPA轴的终产物，在调节身体对压力的响应、维持生理平衡以及抑制免疫反应中发挥着关键作用。理解皮质醇的生理作用及其调控机制，对于我们认识压力如何影响健康具有重要意义。同时，慢性压力下皮质醇水平的变化及其对免疫系统的潜在影响，也提示我们在面对长期压力时需要采取适当的应对策略，维护身心健康。
自主神经系统直接连接大脑和周围器官和组织。其两个独立分支发出相反的信息，即交感神经兴奋和副交感神经放松。
■ 交 感 神 经 系 统
交感神经支配将大脑直接与肾上腺髓质联系起来，让身体做好“战斗或逃跑”的准备。
交感神经激活后，肾上腺髓质会释放儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素，这些物质会导致心率、血压和呼吸频率增加，并将血液从非重要器官转移到主要肌肉群和大脑。
尽管儿茶酚胺的半衰期较短且在血液中代谢迅速，但交感神经系统 (SNS) 也直接支配作为免疫细胞储存器的次级淋巴结构。因此，慢性交感神经激活和去甲肾上腺素释放可导致免疫失调。例如，去甲肾上腺素促进核因子 κB (NF-κB) 活化，这会增加几种促炎介质的基因表达，进而增强炎症。
此外，肾上腺素在应激期间会增加 IL-6 和 TNF-α 的产生。因此，肾上腺素和去甲肾上腺素可以诱导促炎细胞因子的产生并增强全身炎症。
■ 副 交 感 神 经 系 统
副交感神经与交感神经的平衡
副交感神经系统 (PNS) 通过多种方式对抗交感神经系统，例如减慢心率、降低呼吸频率、促进消化和平静情绪。迷走神经具有传入和传出神经纤维，用于大脑和周围神经之间的双向通讯。
副交感神经的免疫调节作用
副交感神经激活会导致乙酰胆碱释放。乙酰胆碱可以与免疫细胞表面的 α7 烟碱型乙酰胆碱受体 (nAChR) 结合。α7 nAChR 刺激可抑制 NF-κB 改变炎症表达，从而导致细胞因子产生减少和抗炎作用。
PNS在压力管理中的角色
在静息期间，PNS控制着器官和身体功能。长期压力下，如果交感神经占主导地位，PNS对免疫功能的调节作用可能会受到抑制。
维持平衡的自主神经系统
即休息时迷走神经占主导地位，以及 PNS 的动态、可变激活，与情绪反应和压力脆弱性有关。Porges 的多重迷走神经理论利用进化和发展的方法，将 PNS 活动和社会沟通与支持对宁静、潜在危险和危及生命的环境做出适应性反应的电路层次联系起来。
神经内脏整合模型，以描述压力源（无论来源如何）如何从外周感觉汇聚到大脑，这些信息如何整合，以及 PNS 反应的灵活性，对于理解个体生理如何受到调节至关重要。
心率变异性的评估与意义
无论使用哪种视角，心率变异性 (HRV) 都可以评估 PNS 对 SNS 的影响，PNS 激活的变异性越大（即身体越平衡、越灵活），HRV 就越高。
因此，与 HRV 较低的人相比，HRV 较高的人功能更好，幸福感更强（例如，社交、情感、心理、生理），包括炎症更低。对于初级保健临床医生和为弱势群体服务的医疗工作者来说，HRV 可以作为个人功能状况的良好估计，包括免疫功能的间接替代指标。
炎症消退的其他途径
虽然本文主要关注神经内分泌系统和免疫系统之间的交集，但我们认识到还有其他途径可以消退炎症。例如，脂质介质（如消退素、保护素和马来素）在关闭和清除急性炎症反应方面起着关键作用。此外，这些生物活性脂质似乎可以阻断 NF-κB 活化，这与皮质醇和乙酰胆碱的作用相似。
Tips
因受伤或感染而产生的急性炎症具有适应性，能够成功支持先天和适应性免疫反应的精心协调。然而，无论是心理上还是器质性（即抗原、损伤）相关的，持续或重复激活免疫系统都会导致长期暴露，从而导致低度炎症。
这种慢性炎症会破坏多个系统，因为它会影响神经系统，并通过细胞因子受体在多个身体组织中表达而局部破坏多个系统。
作为一个综合系统，人体需要一种通用的方式在其不同的解剖部分之间进行交流，即一种共同的生理机制。炎症可能是了解疾病在体内如何发展和进展的关键，炎症受促炎和抗炎细胞因子的产生所调节。
因此，普遍存在的疾病彼此独立、需要通过离散的特定干预措施进行管理的孤立观点已不再站得住脚。疾病的“表型”特征只是整个系统紊乱的一种表现。在综合系统中，一个变量的紊乱会通过多种途径对其他关键因素“造成”连锁反应，并且总是与反馈相关，以调节“致病变量”的行为。
例如，外部因素和内部因素可导致相同的表型结果；社会经济地位低和脂肪组织过多都与慢性炎症有关。这种炎症加剧会导致大脑细胞因子信号增加，损害学习和记忆，并导致抑郁症状或病态行为；
这种反馈导致负面或不健康的系统性循环进一步传播。因此，不受控制或失调的炎症将慢性身心疾病的表现结合在一起，这些疾病通常普遍存在于高压力、脆弱的人群中（例如少数民族、社会经济地位较低等）。
目前，大多数疾病的病因都是由外部致病因素和/或内部生物医学变化导致疾病的宏观和/或微观表现所致。然而，一个显而易见但很少被提出的问题是：这些疾病是如何促成的？
大多数疾病（无论是急性还是慢性）都是由炎症引起的。
神经内分泌—免疫平衡失调，无论是受到“压力”和侵入性病原体等外部因素刺激，还是受到糖尿病或肾衰竭等代谢紊乱等内部因素刺激，都会导致免疫细胞活动失控。抗炎机制的同步丧失导致细胞因子负荷升高，进而激活 NF-κB和基因转录调控。
此外，许多疾病都是触发了“相关”疾病共病，如心脏病和糖尿病。疾病分类只提供了表型分类或命名，而不考虑潜在的病因和生理网络相互作用。
这些见解挑战了当前对“多重患病”的方法，一个人的表型疾病集合是精细调节的相互关联的生理网络反应的出现结果。
这里我们看到了，体内促炎与抗炎活动的微妙平衡，为我们提供了一种有效且高效的机制，以应对所有可能威胁生物体生存的内外干扰。这种平衡确保了我们能够迅速而恰当地响应各种挑战。
接下来我们将详细（但也不全面）地概述许多常见慢性疾病背后的一些重要炎症机制。特别是强调了，通过刺激下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴而激活的炎症与慢性交感神经激活对疾病的促进之间的关联。
过去 30 年来，过敏性呼吸道疾病（过敏性气道疾病、哮喘和过敏性鼻炎）的患病率不断上升；哮喘影响约 8% 的人口，过敏性鼻炎影响 15% 至 20% 的人口。
过敏原的类型
过敏是指对环境中普遍存在且本质上相对无害的病原体产生的不适当的破坏性反应。
常年诱因包括：
屋尘螨、动物皮屑、霉菌、蟑螂蛋白。
季节性诱因包括：草、树、杂草的花粉。
更多过敏原及过敏的预防措施详见：
过敏的机制
过敏症，即在TH2 型 T 细胞的驱动下，对普遍存在的抗原产生过量 IgE 抗体。过敏症是由过敏原特异性 IgE 反应引起的，可通过表皮皮肤测试（下图）或血液过敏原特异性 IgE 测量来证实。
此类测试可揭示致敏的存在，但只有一小部分人会发展出临床上明显的过敏性疾病：过敏性皮炎（湿疹）、过敏性鼻炎、哮喘、食物过敏和其他过敏反应等。
特应性具有很强的遗传决定性
如果父母一方患有特应性，则患过敏性疾病的可能性约为 50%，而如果父母双方都患有特应性，则患过敏性疾病的可能性为 70%。
doi.org/10.3389/fmed.2018.00316
哮喘
哮喘是一种疾病，表现为反复发作的呼吸道受阻。特征包括时好时坏的气道堵塞、慢性的支气管炎症和对刺激表现出极强的敏感性。
过敏性哮喘的成因
这些问题主要是由于气道对某些过敏物质的强烈反应引起的，尤其是由一些特定化学物质（如白三烯）引发的过敏反应。
不过，对于约30%没有明确过敏原的哮喘患者，这种病可能是因为对多种刺激（如感染、药物、寒冷、胃酸倒流和运动）过度反应引起的。
非过敏性哮喘的成因
在所谓的“非过敏性”哮喘患者中，包含许多不同的亚群。其中一些亚群表现与典型过敏反应相似，但不产生过敏抗体，而另一些亚群则表现出不同的免疫特征。
过敏性呼吸道疾病的免疫机制
对于过敏性呼吸道疾病，免疫系统的某些细胞会将入侵体内的外来物（称作抗原）处理和呈递给免疫细胞，导致过敏反应的发生。这一过程需要多种信号进行协调，类似打响并引导免疫反应。
如果在抗原呈递过程中，有些特定信号分子（如IL-4）成为主导，会导致免疫细胞趋向于“过敏反应”，这时体内如哮喘的表现就可能加重。
doi.org/10.3389/fmed.2018.00316
自身免疫性疾病影响大约 5% 的人口 ，并表现为一系列全身性疾病（如狼疮、硬皮病）和器官特异性性疾病（如慢性荨麻疹、甲状腺炎）。
自身免疫性疾病的成因
自身免疫性疾病是当身体的免疫系统错误地攻击自身组织时发生的。这种情况通常是因为身体的“中枢”和“外周”耐受机制失效了。
有些人可能携带自身抗体或免疫细胞，但这并不意味着他们一定会得自身免疫性疾病。这些抗体和细胞在某些情况下可能有助于清除体内的损伤产物。
自身免疫性疾病的诊断
在怀疑患有自身免疫性疾病的个体血清中检测抗体，在许多情况下都具有很大的诊断帮助作用。
例如，在系统性红斑狼疮 (SLE) 中检测 ANA，在类风湿性关节炎中检测抗环瓜氨酸肽 (anti-CCP)，在乳糜泻中检测组织转谷氨酰胺酶 (tTG) 抗体。
然而，重要的是不要根据这些抗体的存在推断它们具有致病性。事实上，大多数可以识别抗体的自身免疫性疾病实际上主要由 T 细胞介导的病理学介导，抗体只不过是诊断上有用的附带现象。这些细胞介导的疾病的例子通常由相对较新定义的 TH17（IL-17 分泌）途径的过度活动主导，并涉及淋巴细胞和/或中性粒细胞浸润和炎症组织破坏，包括 1 型糖尿病、牛皮癣、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、类风湿关节炎、克罗恩病。
自身免疫性疾病的风险因素
这些疾病的发生受遗传和环境多方面因素的影响，比如遗传缺陷、自身抗原的异常暴露或环境因素（如感染）都会增加风险。基因尤其在6号染色体上的影响较大，这与免疫系统在识别和耐受自体组织时发挥的作用有关。
doi.org/10.3389/fmed.2018.00316
心血管疾病是世界范围内慢性发病和死亡的最大原因，主要涉及冠状动脉和脑动脉。其基础是动脉粥样硬化，这是一种血管慢性炎症性疾病。
动脉粥样硬化的病理过程
动脉粥样硬化斑块的关键部位是其肩部区域，该区域被活化的 T 细胞、巨噬细胞和肥大细胞浸润，这些细胞会产生促炎介质和酶。斑块破裂会引发血小板聚集和血栓形成，导致急性缺血、临床症状和潜在的远端细胞死亡。
巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用
巨噬细胞是动脉粥样硬化病变的标志。
泡沫细胞的形成：它们通过清道夫和 Toll 样受体 (TLR) 摄入氧化低密度脂蛋白 (oxLDL)。胆固醇在细胞质中酯化，将巨噬细胞转化为泡沫细胞。
泡沫细胞的炎症作用：氧化脂蛋白向斑块周围的细胞发出信号，尤其是向内皮细胞和泡沫细胞发出信号，增加粘附分子的表达，进而吸引更多的单核细胞和淋巴细胞进入局部活化的内皮细胞。
泡沫细胞和活化的内皮细胞产生促炎细胞因子——IL-1、IL-6、IL-12、IL-18、IFN-γ、TNF-α，这会加剧炎症反应。
动脉粥样硬化病变的组成与免疫反应
动脉粥样硬化病变包含巨噬细胞、T细胞、树突状细胞、蛋白聚糖和平滑肌细胞以及从血液中渗出的胆固醇。氧化胆固醇会触发先天性和适应性免疫反应，导致 T 细胞活化和抗体产生。
TH2 细胞产生 IFN-γ，具有促炎作用，并通过激活巨噬细胞进一步驱动炎症活动，而 TH2 细胞产生 IL-4 和 IL-5。
TH1 和 TH2 活性是自我调节的：
在斑块内，TH1活性占主导地位，但被巨噬细胞和 TH2 细胞产生的 IL-10 所平衡（下图）。
doi.org/10.3389/fmed.2018.00316
动脉粥样硬化的免疫调节和治疗策略
不同免疫细胞之间的相互作用有可能显著影响斑块炎症的结果。
实验研究表明，输注 IFN-γ、IL-12 或 IL-18 均会增加动脉粥样硬化，而输注 CD50L 和 oxLDL 抗体则会减少动脉粥样硬化。
抗炎治疗的潜力
TGF-β 被发现具有抗炎作用，一方面限制白细胞的募集，另一方面促进胶原蛋白的合成，从而稳定斑块。
此外，衣原体等生物体可能会激活 TLR 并促进动脉粥样硬化的炎症过程 。
他汀类药物的治疗作用
在治疗上，他汀类药物可抑制 Rho/ROCK 通路并阻断 IL-1β 的促炎作用。
扩展阅读：
心脏自主神经调节异常（心脏自主神经重塑，交感神经活动增加而副交感神经活动减少）会增加恶性心律失常和心源性猝死的风险，尤其是在患有心血管疾病的患者中。
如前提到的，交感神经激活具有促炎作用，而副交感神经调节具有抗炎作用，炎症可能在心律失常的发生中起着核心作用。
炎症生物标志物与猝死风险
事实上，炎症生物标志物水平升高与心源性猝死风险增加有关。在一项 17 年的随访期内，无论老年人是否患有心脏病（心力衰竭或心肌梗死），IL-6 或 C反应蛋白 (CRP) 水平升高都与心脏猝死风险增加有关。即使在调整基线风险因素后，IL-6 仍存在心脏猝死风险，但 CRP 则不存在。
炎症与心房颤动的关联
促炎途径也可能在心房颤动 (AF) 中发挥重要作用。研究证实，炎症过程会损害心房并促进电紊乱，最终导致 AF。具体来说，他们在孤立性心房颤动患者的心房活检中发现淋巴单核细胞浸润，但在对照受试者（Wolf-Parkinson’s-White 综合征患者）中从未发现过。
随后，许多临床研究证实了炎症生物标志物（CRP、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α；单核细胞趋化蛋白-1）与持续性和阵发性心房颤动之间存在密切关联。
抗炎治疗在心律失常治疗中的潜力
炎症与心房颤动（心律不齐的一种）和心源性猝死（心脏突然停止导致的死亡）有密切关系。因此，针对炎症的治疗可能成为治疗心律失常的新方法。
抗炎药物，如非甾体抗炎药（NSAID）和皮质类固醇，已经被证明可以降低手术期间心房颤动的风险。然而，在其他患者中，这些药物反而可能增加心房颤动的发生率。此外，这些药物对室性心律失常（心室的心律不齐）和猝死的影响还不清楚，需要进一步研究。
炎症正在成为衰老的最重要机制（称为炎症衰老），并在大多数解释模型中发挥着不可或缺的作用。
衰老是细胞损伤不断积累的结果，而这种损伤与无法清除损伤相关分子模式 (DAMP) 有关——坏死细胞的分解产物、细胞外 ATP、尿酸、淀粉样蛋白原纤维、游离胆固醇晶体。
注：关于损伤相关分子模式 (DAMP)，我们在文章前面介绍过。
组织先天免疫细胞对DAMP的响应
组织先天免疫细胞包括巨噬细胞、脑中的小胶质细胞、肝脏中的库普弗细胞、骨中的破骨细胞和肾脏中的系膜细胞可以检测 DAMP。
慢性炎症与衰老
DAMP 负荷的增加导致炎症小体复合物的持续激活，从而释放促炎细胞因子（IL-6 和 IL-18），引起持续的低度慢性炎症。
慢性炎症的特征是血清或受影响器官组织内和周围促炎标志物持续低水平升高，临床上与神经退行性疾病、代谢紊乱、癌症、肌肉骨骼疾病、心血管疾病和虚弱有关。
衰老过程中炎症标志物的变化
与年轻人相比，50 岁以上的人群中促炎标志物（如 IL-6、IL-18、TNF-α 和 CRP）和血清淀粉样蛋白 A 升高 2-4 倍。值得注意的是，即使在没有特定疾病的情况下，多个器官的慢性低度炎症也会导致功能衰竭。
IL-6与衰老相关性
特别是，IL-6 水平较高与虚弱和残疾程度增加有关，临床上与步行速度慢、肌肉力量弱、小腿功能差和贫血有关。在老年患者中，体质虚弱的患者促炎标志物水平较高，而抗炎标志物水平较低，如皮质醇、IL-10。
扩展阅读：
免疫衰老
免疫衰老是指随着年龄增长，适应性免疫系统功能衰退，先天免疫系统过度活跃。
虽然绝对淋巴细胞计数保持不变，但 B 细胞、T 辅助细胞 (CD4+) 和 T 细胞毒性细胞 (CD8+) 的绝对数量减少，而 NK 细胞数量增加。
幼稚 T 细胞也会减少，导致对新抗原的反应减弱，T 细胞和 B 细胞克隆扩增，尤其是针对 CMV、EBV 和 VZV 等疱疹病毒的细胞。
因此，衰老的身体对新抗原呈递的反应能力下降，对已知抗原的记忆反应下降，使老年人更容易患上传染病 。此外，终生接触抗原会导致先天免疫细胞逐渐激活，进一步增加促炎细胞因子释放和慢性低度炎症 （下图）。
doi.org/10.3389/fmed.2018.00316
已经提出了两种炎症衰老机制：
脂肪在免疫功能中起着重要作用，因为白细胞浸润水平高——网膜脂肪占基础循环 IL-6 的 10-35%。
因此，随着年龄相关体重的增加，低度炎症会持续存在，这尤其会增加动脉粥样硬化中患糖尿病的风险。促炎细胞因子通过血脑屏障的被动扩散最初会由于 HPA 轴激活而引发主动的抗炎反应，从而导致肾上腺排出皮质醇。然而，过度的促炎负荷可激活 CRP 释放细胞，从而进一步激活 HPA 轴，最终导致皮质醇水平长期升高，进而导致糖皮质激素不敏感，进一步加剧促炎状态。
较高的外周炎性细胞因子负荷会影响衰老的小胶质细胞，从而触发脑内细胞因子的加速产生。高脑细胞因子负荷会影响神经元功能，导致与年龄相关的心理功能特征。
炎症与虚弱症
虚弱症本来就是由于高促炎负荷导致的炎症所致，而尿路感染或肺炎等感染导致的促炎负荷过度增加则极易导致虚弱症。
IL-1β对大脑功能的影响
IL-1β 的增加会触发影响大脑不同部位的适应不良疾病行为；谵妄会导致工作记忆受损和冷漠（海马体）、焦虑加剧和长期严重的活动减退（杏仁核）、HPA 轴激活（室旁核）以及无热感染和过度低体温（内侧视前核）。
如今，肥胖已成为最可预防的发病和过早死亡原因。肥胖可以通过体重指数 (BMI) 来评估，BMI在30-39 表示肥胖；40 或更高则被认为是病态肥胖。
脂肪组织的功能与影响
脂肪组织，特别是位于中心的脂肪组织，其行为方式很像内分泌腺，可以调节其他组织的活动，并受同位神经系统和免疫系统的影响。
巨噬细胞位于脂肪组织中。无论是肥胖发病机制中的一个关键因素，还是由于携带过量脂肪组织的身体压力所致，肥胖都与循环中促炎细胞因子的增加有关。
因此，肥胖个体会经历一种似乎与剂量相关的慢性炎症状态，并且无论不良健康行为和疾病状况如何都会存在。
压力会加剧肥胖个体的促炎状态
例如，肥胖女性对急性应激源表现出比非肥胖女性更强烈的炎症应激反应。脂肪组织产生的促炎细胞因子（如 IL-1、IL-6 和 TNF-α ）或应激反应可激活下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴；因此，肥胖、全身炎症和应激反应之间的关系本质上是周期性的。在中断此周期之前，临床医生和其他健康倡导者必须首先意识到它的存在。
减肥可降低炎症
包括 CRP、TNF-α、IL-6 和 IL-18，单独控制饮食或结合身体活动干预后，这种效果可持续维持长达 2 年。通常，联合干预（饮食和身体活动）最有效，因为可以减少脂肪质量组成；然而，由于脂肪减少和身体活动增加之间的内在联系，很难确定哪个因素推动了炎症的减少。
例如，与身体活动较少相比，身体活动较多可降低慢性炎症，但当考虑 BMI 和瘦素水平时，这种关系不再存在。
在一项纵向研究中，低度炎症的增加与肥胖有关，但与身体健康无关。
总之，尽管身体活动和锻炼与降低炎症有关，但由于个人脂肪量的管理与全身炎症升高密切相关，因此似乎是整体健康的更关键因素。
当个体细胞对胰岛素吸收血液中葡萄糖的信息不敏感时，就会发生胰岛素抵抗。
这种不敏感性导致胰腺产生更多的胰岛素；从而引发一个永无止境的负面循环，这通常会导致 β 细胞疲劳或凋亡，并引发 2 型糖尿病等代谢疾病。全身性炎症似乎在这两种代谢异常中都起着关键作用（下图）。
doi.org/10.3389/fmed.2018.00316
注：CRP指的是C反应蛋白（C-reactive protein）。C反应蛋白是一种由肝脏产生的蛋白质，其水平在体内炎症或感染时会升高。CRP常被用作炎症的生物标志物。
炎症与胰岛素抵抗的关系
较高的 CRP 水平与胰岛素抵抗有关，这表明炎症加剧可能导致 2 型糖尿病进展。事实上，在控制了 BMI 和 2 型糖尿病家族史后，女性健康研究中的 CRP 和 IL-6 升高 在 4 年期间独立预测了 2 型糖尿病的发展。因此，全身性炎症本身就可以促进胰岛素抵抗，但肥胖似乎会使情况更加复杂。
肥胖与炎症的相互作用
如肥胖部分所述，BMI 增加或肥胖与全身炎症（例如 CRP、IL-6 和 TNF-α 水平）增加有关。肥胖引起的炎症也与胰岛素抵抗的形成有关，即使控制 BMI 也是如此，这表明胰岛素抵抗带来的额外身体压力除了脂肪量外，还会增加慢性炎症。
此外，胰岛素抵抗会加剧炎症相关疾病，如丙型肝炎感染 ，而类风湿性关节炎患者服用 TNF-α 抑制剂会增加他们的胰岛素敏感性。
扩展阅读：
胎球蛋白 A 在胰岛素抵抗中的作用
有充分证据表明炎症与胰岛素抵抗和/或 2 型糖尿病之间存在关联。胎球蛋白 A 是一种肝脏急性期蛋白，可能提供关键机制。胎球蛋白 A 水平升高与胰岛素抵抗和/或 2 型糖尿病的横断面发生和纵向发展相关 。
胎球蛋白 A 有两种内源性效应支持这些数据：
治疗 2 型糖尿病的行为和药物干预可减轻炎症
与通过生活方式管理降低 BMI 可减轻炎症类似，减肥干预可降低血浆 IL-18 并增加胰岛素敏感性；这表明降低 BMI 和/或脂肪组织的努力可以改善对胰岛素的敏感性。二甲双胍和罗格列酮等血糖控制药物可同时减轻炎症并增加胰岛素敏感性；然而，炎症改善的确切机制仍不清楚。
IL-18（白细胞介素-18）：
IL-18（白细胞介素-18）是一种由免疫系统细胞产生的细胞因子，属于白细胞介素家族。它在免疫反应中发挥重要作用，特别是在促进炎症和调节免疫细胞活性方面。
IL-18的主要功能和作用包括：
精神和身体疲劳是抑郁症的主要症状，包括注意力不集中、动力不足或没有动力、对以前喜欢的活动缺乏兴趣、睡眠和食欲紊乱、易怒、无望和社会孤立。
几十年来， HPA 轴失调一直与抑郁症有关；然而，抑郁症与炎症之间的关系最近才有所发展。
抑郁症与炎症的新认识
抑郁症常常与炎症相关疾病如心血管疾病和癌症并发 ；这表明慢性炎症可能与抑郁症有关。事实上，社区成年人的重度抑郁症和抑郁症状与慢性炎症有关，其严重程度呈现剂量依赖性模式。
由于长期和过度的应激激活导致免疫细胞不受控制或失调，可能会导致这种观察到的关系（下图）。
doi.org/10.3389/fmed.2018.00316
与非抑郁个体的免疫细胞相比，抑郁症患者的免疫细胞由于皮质醇敏感性降低而具有更高的 NF-κB 活性，从而创造了一种有利于持续产生促炎细胞因子的细胞内环境。
抑郁和炎症之间的关系是双向的
例如，在健康志愿者中，接触促炎细胞因子可产生病态行为或抑郁样症状，包括消极情绪、疲劳和精神运动迟缓。
细胞因子会影响血清素和多巴胺等神经递质的产生和代谢，而这些神经递质在情绪中起着至关重要的作用。
抗炎药物在抑郁症治疗中的作用
与同时服用抗抑郁药和安慰剂的患者相比，在临床抑郁症患者中，当同时服用非甾体抗炎药（如 COX-2 抑制剂或阿司匹林）时，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的抗抑郁作用会增强。
抑郁症的周期性与炎症
抑郁症，尤其是重度抑郁症，具有周期性，因此增加确定其起源的困难：全身炎症增加还是抑郁症状增加。炎症对心理健康有影响吗？鉴于抑郁症与炎症之间存在显著联系，答案是肯定的。
炎症与其他精神疾病的关联
精神分裂症、躁郁症和创伤后应激障碍等其他精神疾病也与炎症加剧有关。因此，临床医生在治疗患有慢性炎症性疾病或抑郁症和其他潜在神经精神疾病的患者时，需要敏锐地意识到这种心理-生理关系。慢性炎症，无论是精神障碍的驱动因素还是结果，都开始模糊我们对身体和心理健康状况的理解，提示我们需要将它们视为相互关联的整体体验。
扩展阅读：
软骨破坏、软骨下骨重塑和滑膜炎症是骨关节炎的典型特征。最初，骨关节炎被认为是一种导致软骨损失的“磨损”疾病，这是临床上的主要特征；然而，现在显然滑膜炎是该疾病的主要驱动因素。流行病学研究表明，骨关节炎的进展与滑液中促炎细胞因子的数量相关，特别是 IL-1β、TNF-α 和 IL-6。
滑膜炎症是骨关节炎的一个重要的早期特征
其特征是滑膜内膜增生、巨噬细胞和淋巴细胞浸润、新血管生成和纤维化。滑膜炎导致滑液、滑膜、软骨下骨和软骨中的促炎细胞因子 IL-1β 和 TNF-α 增加。滑膜炎的程度在临床上与疼痛和功能丧失、骨赘形成和软骨损失的进展相关。
炎症的引发因素与机制
炎症可由感染性和非感染性刺激物引发，如透明质酸、滑液中的蛋白质和晶体，导致模式识别受体 (PRR) 和 Toll 样受体 (TLR) 激活，从而增加滑液中炎性细胞因子，如 IL-1β 和 IL-17。
炎症——软骨破坏
IL-1β 和 TNF-α 以及 PRR 和 TLR 的刺激，使软骨细胞内原本严格控制的合成/分解软骨稳态转向分解代谢程度更高的状态。一氧化二氮、自由基氧和前列腺素 E2 的产生增加，增加了基质金属蛋白酶 (MMP) 的释放，并抑制了软骨细胞中 II 型胶原蛋白和蛋白聚糖的表达，导致软骨破坏。
骨关节炎中的骨重塑
IL-1β 和 TNF-α 也显著上调软骨细胞释放 IL-6，激活成骨细胞释放 IL-1β、PTH 和 PGE2，进而激活破骨细胞活性，导致软骨下骨吸收。同时，这些介质刺激细胞间 IL-6 产生，维持破骨细胞活性。骨赘反映新骨形成，仅在疾病晚期出现（下图）。
doi.org/10.3389/fmed.2018.00316
现在人们认识到骨关节炎是一种由低度炎症驱动的全身性疾病和衰老，与智力衰退、脑血管病和心血管疾病等常见衰老情况有关。肥胖，特别是内脏脂肪，会导致促炎细胞因子产生显著增加，而脂肪因子、血糖水平升高和ox-LDL都会加剧低度炎症活动。特别是脂肪因子与直接扰乱软骨稳态有关；减肥的好处更可能来自于炎症负荷的减少，而不是关节机械负荷的减少。
随着对健康和疾病理解的深入，我们认识到19世纪的生物医学模型已不足以应对21世纪的慢性疾病挑战。现代研究显示，疾病是一个相互关联的复杂网络构成，而非孤立事件。炎症作为连接宏观疾病与个体体验的桥梁，强调了疾病发生的多因素性质。
面对这一现实，临床医学需要超越传统的生物医学方法，采用更全面的生物心理社会模型，关注患者的生活环境和心理状态。
监测炎症标志物如CRP、IL-6等，对于评估和控制疾病至关重要，尽管这些指标的解读需要考虑多种影响因素。
成功控制炎症疾病状态需要三个简单的步骤：
预防等于减少促炎活性
鉴于炎症在疾病发病机制和/或预后中的作用，我们需要改变疾病和疾病预防的方法。由于炎症活动会导致患病并产生可定义的疾病，因此成功的预防计划需要针对个人及其社会环境中促进促炎刺激的那些领域。
个体层面的抗炎预防
个人层面的预防策略应该从孕期就开始着手，目的是增强并维持母亲的适应能力，这一过程应该持续终身。
为了提高身体的适应力，我们应该采取以下措施：
“你吃什么，你就是什么”，这句老话在近年来得到了新的科学支持。随着理论和技术的发展，我们的饮食与健康之间的联系变得更加清晰。一个低饱和脂肪和精制糖、高复合碳水化合物、高纤维、富含鱼类蛋白质、坚果中的健康多不饱和脂肪酸（PUFA）、新鲜水果和蔬菜的饮食模式，一直被认为是健康的黄金标准。
肠道微生物研究为我们提供了更深入的理解
肠道微生物不仅帮助我们消化食物，还影响我们的免疫系统、肠壁的完整性，甚至影响大脑功能和行为。脑-肠轴理论认为，这些细菌及其消化副产物能够调节炎症、神经递质、神经递质前体的产生，以及肠神经系统的功能。
现在，我们已经能够测肠道微生物组的组成，并且可以实时观察食物变化对肠道微生物组的影响。复合碳水化合物和不饱和脂肪有助于支持抗炎细菌的生长，而简单碳水化合物（如精制糖）和不健康的脂肪（如过多的omega-6脂肪酸）则支持促炎细菌。肠道炎症的加剧与身心健康的损害密切相关。因此，关注肠道健康，选择加工程度较低的食物，或采取慢食的生活方式，是预防和干预炎症的关键步骤。
➣
总的来说，对疾病的理解应转向综合征概念，这有助于我们更好地识别和治疗如纤维肌痛等复杂疾病（例如，多达50%的纤维肌痛患者有抑郁症史）。未来的医学实践需要整合跨学科的知识，以更全面地理解炎症的作用，更有效地管理慢性疾病，并推动医学向更精准的方向发展。
主要参考文献：
Wang Y, Ma H, Zhang X, Xiao X, Yang Z. The Increasing Diagnostic Role of Exosomes in Inflammatory Diseases to Leverage the Therapeutic Biomarkers. J Inflamm Res. 2024 Jul 25;17:5005-5024.
Bennett JM, Reeves G, Billman GE, Sturmberg JP. Inflammation-Nature’s Way to Efficiently Respond to All Types of Challenges: Implications for Understanding and Managing “the Epidemic” of Chronic Diseases. Front Med (Lausanne). 2018 Nov 27;5:316.
Giacca M. SARS-CoV-2 infection boosts inflammation in atherosclerotic plaques. Nat Cardiovasc Res. 2023 Nov;2(11):966-967.
Matter MA, Tschaikowsky T, Stähli BE, Matter CM. Acute-on-chronic inflammation in acute myocardial infarction. Curr Opin Cardiol. 2024 Aug 20.
谷禾健康
你知道肠道和大脑之间的秘密吗？
大脑自闭了，为什么是肠道的锅？
肠道真的会影响大脑嘛，原理是啥？
……
已经有越来越多人开始好奇肠道和大脑之间的联系，关于这方面的前沿研究也在不断更新，人们开始逐渐深入了解相关机制。
中枢神经系统功能与肠道微生物之间存在关联，即大脑和肠道之间的串扰，与迷走神经、肠神经系统、免疫系统和循环相互作用。胃肠道微生物群可以影响神经系统，无论是通过迷走神经直接输入大脑，还是通过间接激活整个胃肠道的肠神经系统。
以下是我们整理过相对较全面的关于肠道和神经系统相关的文章：
深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系
肠道微生物群在神经系统疾病中的作用
本文在这个基础上，结合最新研究进展，再次阐述人类肠道微生物组在神经系统疾病发病机制中的潜在作用，讨论了精神药物、益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植等方式治疗神经系统疾病的潜在作用。
大家越来越有这样的认知：胃肠道微生物群的不平衡会影响大脑的生理、认知和行为。
肠道微生物群通过神经、免疫、体液和内分泌联系参与肠-脑双向相互作用。我们先来了解一下以下它们之间几种“交流方式”：
肠道主要通过两条神经解剖学途径与大脑进行沟通。
首先，大脑和肠道直接通过迷走神经（VN）和脊髓中的自主神经系统（ANS）进行沟通。
其次，细菌通过迷走神经和肠神经系统传入神经元的刺激在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。
此外，迷走神经激活表现出抗炎作用，迷走神经活动对肠道微生物群及有益菌的产生积极影响。
迷走神经可以将胃肠道中的内分泌、神经元和微生物改变转移到大脑。
几项临床前研究表明，肠道疾病的病理生理学和发病机制，包括炎症性肠病（IBD）和肠易激综合征（IBS），以及神经系统疾病和精神疾病，包括焦虑、抑郁、自闭症、阿尔茨海默、多发性硬化和帕金森病，与肠道微生物群失衡有关。
由于微生物群-肠-脑轴(MGBA)内存在多种相互作用机制，胃肠道微生物组主要通过免疫相关、神经、内分泌和代谢信号通路与中枢神经系统进行通信。
肠道微生物可通过在肠腔中产生大量代谢物与宿主交换感官信息，包括神经递质、GABA、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素，激素（如下丘脑-垂体-肾上腺轴中促肾上腺皮质激素释放激素的分泌）、组胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺，以及几种维生素和短链脂肪酸。其中一些分子可以通过血脑屏障进入大脑，并影响神经回路。在这些代谢物中，短链脂肪酸是结肠细菌发酵膳食纤维产生的主要代谢物，在调节神经免疫内分泌、代谢稳态、感染和炎症方面发挥着关键作用。
许多种类的乳酸杆菌和双歧杆菌产生γ-氨基丁酸（GABA），这是大脑中主要的抑制性神经递质。
念珠菌、大肠杆菌和肠球菌会产生神经递质5-羟色胺，而一些芽孢杆菌会产生多巴胺。
Morais LH, et al. Nat Rev Microbiol. 2021.
微生物群代谢产物，包括维生素、神经活性代谢物（如短链脂肪酸）和神经递质，介导双向微生物群-肠-脑轴相互作用以调节宿主神经生理学和免疫。
微生物代谢产物——短链脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸，也可以通过进入体循环影响中枢神经系统。
短链脂肪酸能够刺激交感神经系统，粘膜血清素的释放，从而影响大脑的记忆或学习过程。
大约95%血清素（5-羟色胺）由肠粘膜嗜铬细胞产生。在外周，5-羟色胺参与Gl分泌、运动（平滑肌收缩和放松）和疼痛感知的调节，而在大脑中，5-羟色胺参与情绪和认知的调节。
肠道微生物群在色氨酸代谢中也起着重要作用，色氨酸代谢是产生5-羟色胺的前体。例如，婴儿双歧杆菌通过增加血浆色氨酸影响中枢5-羟色胺的传递。
我们知道了以上化学信使，那么它们通过什么途径去发挥作用？
细菌神经活性代谢物和饮食分子可以通过多种方式改变大脑和行为，例如影响上皮细胞以影响上皮屏障的功能，肠内分泌细胞释放激素，通过树突状细胞调节小胶质细胞和免疫细胞的功能。
代谢产物在通过血脑屏障运输后直接影响，或通过神经内分泌、免疫或迷走神经途径间接影响。
血脑屏障
细菌可以直接将因子释放到体循环中或可以转移到血液中。一旦进入血液，微生物组及其因子可以改变外周免疫细胞，促进与血脑屏障的相互作用，并最终与神经血管单元的其他元素相互作用。菌群代谢产物，例如短链脂肪酸，可穿过血脑屏障以影响脑功能。
肠道屏障
肠道微生物群还可以影响肠道屏障的完整性，控制信号分子从肠腔到固有层（包含免疫细胞和ENS神经元末端）或门静脉循环的通道。肠道屏障的完整性在某些神经精神疾病中会被破坏，如焦虑症、自闭症谱系障碍和抑郁症。
Li XJ,et al., CNS Neurosci Ther. 2020
肠道通透性
慢性应激可改变肠道通透性（肠漏综合征），这与低度炎症有关，在功能上与抑郁症等精神疾病有关。
在许多情况下，循环中细菌内毒素（脂多糖，LPS）的增加是导致疾病的基本危险因素。
肠道屏障和肠道通透性区别：
肠屏障
是将肠腔与内部宿主分开的功能实体，由机械元件（粘液、上皮层）、体液元件（防御素、IgA）、免疫元件（淋巴细胞、先天免疫细胞）、肌肉和神经元件组成
肠道通透性
指给定部位肠道屏障的功能特征，可通过分析整个肠壁或跨壁成分的定义分子的通量率进行测量
神经内分泌（HPA轴）
在神经系统内，应激是如何激活HPA轴反应？
该反应涉及下丘脑神经元，该神经元向大脑或门静脉循环分泌激素，如促肾上腺皮质激素受体激素（CRH），触发促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，然后启动皮质醇的合成和释放。
皮质醇调节神经免疫信号反应，进而影响肠屏障的完整性。
肠道渗漏导致促炎状态，循环中TNF-A、干扰素-y和IL-6水平升高。已知IL-6激活HPA轴。
随着时间的推移，它也下调糖皮质激素受体。这些受体是抑制HPA轴的反馈机制，然而，它们的下调导致HPA轴过度活跃和过度敏感。
有研究表明，这些变化导致海马5-羟色胺的减少以及BDNF表达的减少。BDNF表达降低是抑郁症发病的危险因素。
应激激素、免疫介质和CNS神经递质可激活肠神经系统的神经细胞和迷走神经的传入通路，从而改变肠道环境和微生物群组成。
目前，已经表明胃肠道微生物群在发展大脑免疫和神经发育中起着核心作用。
大脑并非免疫“特权”器官
免疫系统和中枢神经系统都是复杂而有组织的系统，在运作模式和发育过程中具有共同的特征。大脑中可以产生参与先天免疫的分子，如Toll样受体（TLR）、细胞因子、以及适应性免疫相关分子，如抗体受体和主要组织相容性复合体（MHC），这些分子在脑发育中起着关键的调节作用。
脑膜淋巴细胞和血脑屏障
尽管以前认为大脑是一个免疫特权器官，但它包含脑膜淋巴管。脑膜中淋巴管的存在使我们能够深入了解中枢神经外周免疫系统之间的可能联系，从而影响自身免疫。
此外，淋巴细胞和小胶质细胞可以调节认知，对神经元回路的正确连接也是必不可少的。小胶质细胞是巨噬细胞，占所有神经细胞的10%。它们负责中枢神经系统主动免疫防御的基本作用。而且大脑大部分区域的血管系统发展出选择性血脑屏障的组织特异性，允许所需分子进入大脑，并限制潜在有毒物质或细胞的渗透。
免疫影响大脑和神经
免疫细胞具有渗透大脑的能力。浸润性免疫细胞或小胶质细胞能够与中枢神经系统有效地相互作用，并影响大脑功能和病理学。
小胶质细胞从胚胎祖细胞中出现，并可在中枢神经系统中经历自我更新的过程。它们不仅参与典型的免疫功能，如吞噬和抗原递呈，还参与一些大脑生理活动。
免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和自然杀伤（NK）细胞从大脑的外周循环血液进入。小胶质细胞对行为和某些神经系统疾病有着巨大的影响，如神经退行性疾病。
通常，成人大脑神经发生受宿主肠道微生物群的影响。成年小鼠的抗生素治疗影响肠道微生物群的多样性和海马的神经发生，而且益生菌具有重建肠道微生物群的能力并显示神经发生改善。
菌群与免疫
最近的许多研究表明肠道微生物组与大脑以及肠道微生物组与免疫系统调节之间存在联系。对无菌和对照啮齿动物的研究表明，肠道微生物组的缺失会加剧焦虑样行为。此外，如果肠道微生物群在生命早期恢复，这种行为完全可以治愈。微生物代谢产物可通过血液循环转移到大脑，并影响迷走神经或免疫系统和炎症反应，这表明由于生态失调引起的微生物代谢紊乱可对焦虑相关疾病产生巨大影响。
菌群招募免疫细胞
肠道微生物群落通过在各种免疫条件下招募不同的免疫细胞，直接或间接调节肠道内的免疫反应。胃肠道微生物的动态和异质性特征是宿主体内平衡的基础。据报道，与野生型小鼠相比，以胃肠道淋巴细胞水平降低为特征的免疫系统发育不平衡减少了无菌小鼠中免疫球蛋白a（IgA）、抗菌肽（AMP）和未成熟肠道相关淋巴组织（GALT）的数量，强调胃肠道微生物组在宿主免疫形成中的重要作用。
病原识别和抗体反应
此外，肠道免疫系统在区分共生动物和病原体以及确定导致免疫耐受的因素方面至关重要。因此，肠道菌群可以调节免疫系统的发育和功能，形成肠道微生物群落并调节肠道粘膜表面的病原体。例如，据报道，无菌小鼠中辅助性T细胞1（Th1）和Th17细胞数量的减少，以及IL-22和IL-17的减少，导致固有层数量减少。
影响T和B细胞发育和反应
肠道微生物组影响肠道T和B细胞反应的诱导和发展。肠道微生物群在肠道CD81 T淋巴细胞的激活中起着重要作用。
胃肠道微生物组影响固有层处肠道驻留B淋巴细胞的发育，因为无菌小鼠的固有层处B细胞计数较低。此外，这种类型的细胞也能够产生IgA，作为微生物成分的强调节因子。这表明在促进对共生微生物的免疫耐受以及在固有层中实现IgA的广泛多样化方面具有突出作用。
菌群代谢物参与免疫
对短链脂肪酸的研究表明，除了增强肠道系统中调节性T淋巴细胞的功能和数量外，它们还可以通过抑制转录因子NF-kB和HDAC活性来促进抗炎作用和肠道屏障功能。微生物肠道菌群与芳香烃受体（AhR）结合产生的色氨酸衍生物影响肠道免疫系统的功能。肠道菌群可产生精氨酸衍生物，包括二胺、精胺、亚精胺和多胺，通过增强常驻免疫细胞和肠粘膜的内环境平衡来调节免疫反应 。
微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
肠神经系统在人的一生中经历了一个巨大的发育变化，同时在病理生理功能方面保持了灵活性。因此，随着年龄的增长，肠神经系统开始衰弱，宿主微生物群、免疫系统和生理学也开始衰弱。
注：肠道神经系统是周围神经系统中最复杂、最重要的部分之一，由小神经节和神经元组成。这些神经元分布在整个胃肠道膜。
在了解菌群与神经衰退之前，首先看一下菌群与神经发育的关系。
大脑发育是一个复杂的过程，通常从妊娠第三周开始，一直持续到青春期晚期，生命的前3年被认为是胃肠道微生物群和脑突触形成的中心时期。
对无菌（GF）小鼠模型的研究表明，胃肠道微生物群、行为表现和大脑功能之间存在相关性。应激反应比无特定病原体（SPF）小鼠强烈得多。据报道，无菌小鼠模型中突触形成标记物水平的降低，包括分别负责突触成熟的突触素和PSD95，突出了共生细菌在大脑发育中的重要性。基于这些结果，肠道菌群似乎在大脑发育过程中对神经网络的形成起着核心作用。
部分自闭症患者表现出慢性便秘、肠道通透性增高、腹痛和肠道微生物群紊乱的症状，从而提供了生态失调和神经发育障碍之间的可能联系。微生物从母亲转移到胎儿、分娩方式、抗生素暴露和饮食习惯都会改变婴儿微生物群的定植和成熟。
怀孕期间补充抗生素会导致母体和新生儿肠道菌群的破坏，随后运动活动的减少，以及新生儿行为的改变。因此，临床证据支持抗生素诱导的失调与几种神经发育障碍的发展相关，包括精神分裂症、抑郁症和双相障碍。
尽管需要更多的研究来阐明上述因素与神经发育障碍之间的分子联系，但操纵早期生命微生物群可以被认为是预防自闭症和其他神经疾病的有益手段。
肠神经系统是否随年龄增长而变化？
一些研究认为随着年龄的增长，肌间神经元的数量和功能都会减少，而其他研究则没有报道这种后果。因此，肠神经系统是否会随着年龄的增长而发生变化仍在激烈争论中。
肠神经系统随年龄变化的研究表明，肠神经节的形态发生了变化，变性神经纤维的识别，α-突触核蛋白（α-syn）和脂褐素积累。这些报告表明老化和肠神经系统退化之间存在相关性。
肠神经系统在肠道细胞活动、营养吸收和肠道激素分泌中具有重要作用。针对肠神经系统的研究虽多，但机制不明确。根据以上研究证据，有理由假设肠神经系统发生了退化性变化，与宿主生理学、代谢、微生物群以及与衰老相关的免疫系统的变化相一致。
考虑到肠神经系统细胞不同的功能和形态特征，不同的细胞类型在年龄相关疾病的易感性中起主要作用。代谢活跃的神经细胞中氧化DNA损伤和活性氧（ROS）产生的负担可能是肠神经系统衰老的另一个潜在因素。
根据强调在老年动物模型中降低钙结合蛋白表达的重要性的研究，钙失调也可被认为与肠神经系统衰老有关。也有报道称，在衰老过程中，肠神经细胞中的钠通道基因表达显著改变。
对肠神经系统的年龄相关影响的额外研究是必要的，可能有助于对这些复杂的衰老和胃肠道关联的新理解，也可能带来新机会，发现治疗各种年龄相关神经疾病的新治疗方法，以及改善老年人的生活质量。
肠道微生物群与肠神经系统
考虑到胃肠道肠道神经元附近定植的微生物，肠神经系统似乎与肠道微生物群高度相关或可能受其影响。
几项研究表明，新生儿肠神经系统的发育是由早期暴露于肠道常驻微生物形成的。此外，肠道微生物群可以调节神经胶质细胞对固有层的初始定植以及稳态。
随着年龄的增长，拟杆菌和变形杆菌（尤其是Gammaproteobacteria）数量增加，厚壁菌和双歧杆菌数量显著减少。
与衰老过程中肠道微生物群的实质性变化类似，成人肠道神经元对年龄相关损伤的敏感性更高。肠道微生物群平衡的改变，包括条件致病菌的增加和有益菌或共生菌的减少，可导致胃肠道的不同微生物代谢产物谱。
因此，由肠道菌群的年龄相关改变引起的肠道炎症水平升高会影响肠神经系统，并导致肠道神经元不同生理和神经化学功能的损害或丧失，从而导致年龄相关疾病的发生。
肠神经系统还可以调节肠道微生物群落组成，维持和促进肠道健康。此外，肠道微生物群落的缺失可导致肠神经系统功能的异常和改变。
也有研究表明，肠道失调和肠道病理的发展与胃肠动力紊乱相关，表明肠神经系统在肠道微生物群维持和预防可导致宿主疾病的病原菌过度生长中的重要作用。
尽管确切的机制仍需澄清，但从肠-脑轴和老年人群神经病变的角度来看，肠道微生物群、粘膜免疫系统、肠道神经元和肠上皮细胞之间复杂的相互作用和相互作用强调了该领域研究的重要性，并强调了进一步研究的必要性。
胃肠道菌群和神经-肠内分泌系统中与年龄相关的变化可能通过肠-脑信号通路功能障碍影响大脑健康的分子通路图如下。
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
在健康成人中，平衡的肠道菌群和肠道屏障完整性有助于维持平衡的微生物群落及其代谢产物，包括短链脂肪酸。胃肠道中神经递质的适当产生有助于通过巨噬细胞和树突状细胞的平衡增殖维持受控的肠道炎症和免疫系统，最终导致受控的肠脑通讯和中枢神经系统的适当功能。
然而，在衰老宿主中，胃肠道微生物群落多样性的改变和肠道屏障完整性的破坏，通过短链脂肪酸、LPS、5-羟色胺、组胺、葡萄糖和葡萄糖水平的不平衡，导致胃肠道上皮细胞衬里的生化和微生物微环境发生扰动，分泌性免疫球蛋白（sIgA）等。因此，在肠道环境中诱导过度激活的炎症环境导致健康肠道-大脑沟通中断。
老化的微生物组本身足以导致认知障碍
微生物群移植研究表明，老化的肠道微生物群可导致年轻受体发病。从老年供体小鼠到无菌受体小鼠的肠道微生物群移植有助于促进肠道炎症和增加通透性，这表明与较高水平的变形菌和TM7细菌相关。
最近的一项研究表明，来自老年供体小鼠的粪便微生物群移植导致年轻受体小鼠的空间学习和记忆障碍，产短链脂肪酸菌显著减少，包括Faecalibaculum、毛螺菌科和瘤胃菌科。
从老龄小鼠模型到无菌小鼠的粪菌移植导致粪便短链脂肪酸生成减少、促进抑郁样行为和短期记忆障碍，表明老龄肠道微生物组能够降低宿主的短链脂肪酸水平和随后的认知能力下降。
从老龄供体到年轻受体大鼠的粪菌移植导致受体小鼠的认知行为损伤、突触结构改变、糖基化终产物水平升高以及炎症和氧化应激增加。
自闭症谱系障碍
精神分裂症
抑郁症
自闭症谱系障碍(ASD) 包括一系列复杂的神经发育障碍症状，包括社交和交流障碍，以及限制性和重复性行为模式。
谷禾参与组织的一项多中心合作的自闭症谱系发育障碍与肠道菌群研究，该项目共包括 773 名自闭症受试者（16 个月至 19 岁）和 429 名神经典型 (NT) 发育受试者（11 个月至 15 岁）。该研究已发表的在《GUT》。【实际上这个研究仍在继续，目前我们已经构建了超过3000例的自闭症样本队列】
这项研究详细分析了不同年龄发育阶段自闭症儿童的菌群与正常儿童的差异和变化，并揭示了临床症状相关的自闭症儿童肠道微生物组发育动态特征。
研究显示多种菌、菌群代谢功能的改变与自闭症儿童的行为、睡眠和胃肠道症状的严重程度有关。
Lou M, et al., Gut. 2021
为了更好的应用于临床，我们尝试并给出了基于微生物群的疾病诊断模型，并在不同年龄和地区显示出很好的模型效果。
Lou M, et al., Gut. 2021
尤其是在早期，基于肠道菌群的模型对于临床鉴别和评估有更大价值。因为很难对低龄幼儿进行行为学评估，而错误的评估很容易错过早期干预的黄金时机，肠道菌群模型可以更加量化的评估，而不依赖问询或行为学，可以很好的对现有临床诊疗进行补充。
遗传和环境因素
自闭症的确切病因尚不确定。然而，有大量的临床证据表明，遗传和环境因素在该病的发病中起着至关重要的作用。已经确定了100多个影响中枢神经系统发育的基因和基因组区域，这些基因和基因组区域可能与自闭症的发展有关。
环境因素，如营养不良、病毒和婴儿期发育错误，特别是发育中大脑中七种蛋白质的母体自身抗体，也与自闭症有关。这些环境因素现在已经被证明对自闭症有着比以前认为的更重要的作用。
微生物群-大脑重要作用
大约40%的自闭症患者经历更多的胃肠功能障碍，包括肠功能改变和腹部痉挛（疼痛）、腹泻、反流和呕吐。
胃肠道症状与自闭症严重程度之间的相关性表明了肠道与大脑之间联系的重要性。
人们逐渐发现肠道中的微生物群和大脑相互作用在自闭症等神经精神疾病中起着关键作用。
肠道微生物群的组成与年龄有关。肠道微生物群正常组成的改变会增加致病菌的数量，从而导致感染。
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
肠道失调 -> 炎症
自闭症患者的胃肠道紊乱和中枢神经系统症状可能与肠道失调引起的炎症状态有关。
根据最新研究，自闭症儿童的肠道微生物群组成发生了显著变化，胃肠道症状可能代表了炎症过程。炎症与肠粘膜屏障对细菌神经毒性肽（如脂多糖）的通透性增加和炎性细胞因子的产生有关。细菌代谢产物在肠-脑轴中起着至关重要的作用；因此，肠脑信号中断可能与自闭症和帕金森等神经精神疾病有关。
最近关于微生物干预预防和治疗自闭症的潜力的研究
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
自闭症患者肠道菌群变化
自闭症儿童甚至成人的肠道微生物群与健康对照组完全不同。
对自闭症儿童粪便样本的调查表明，由于拟杆菌数量减少，拟杆菌/厚壁菌比例降低。
在患有自闭症的儿童中，乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌、Caloramator、Alistipes、Sarcina、Akkermansia、Sutterellaceae、肠杆菌科的水平升高。
许多研究人员已经评估了梭菌的丰度及其作为危险因素的作用。对自闭症儿童每周使用万古霉素治疗可显著改善神经行为和胃肠道症状。
发送信号 -> 控制肠通透性
除了肠道微生物群在免疫系统发育中的作用外，梭状芽孢杆菌通过肠上皮或迷走神经的传入纤维向大脑发送信号，并控制肠道通透性。
代谢
据报道，肠道微生物可通过产生酚类、短链脂肪酸和游离氨基酸等代谢物在肠道通透性中发挥重要作用。自闭症儿童丙酸和乙酸的比率较高，但丁酸的比率较低。非消化性碳水化合物的最终产物可能与自闭症发病机制有关。
详见：如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康
自闭症儿童和正常发育儿童的粪便和血浆代谢组比较显示线粒体功能障碍；自闭症儿童中不同水平的酚类微生物代谢产物、脂质、氨基酸和外源性代谢可能被用作自闭症的分子生物标记物。
在另一项研究中对患有自闭症的儿童的血浆代谢物进行精确评估后，血浆代谢物的水平，包括烟酰胺核糖苷、IMP、亚氨基二乙酸、甲基琥珀酸、半乳酸、丙氨酸甘氨酸、肌氨酸和亮氨酸甘氨酸，明显较低。
然而，在微生物群转移疗法（MTT）后，这些代谢物发生了实质性变化，使其中一些与典型发育中儿童的代谢产物相似。
干预（饮食、微生物等）
已经证明，影响孕妇胎儿微生物群的高脂肪饮食也可能与自闭症有关。此外，母乳喂养6个月降低了自闭症表现的机会，而配方奶粉喂养与肠道艰难梭菌数量增加相关。
《cell》发表的关于自闭症的文章显示，与自闭症相关的行为与饮食多样性的减少有关。并提示在对精神疾病患者的微生物组分析时，应考虑饮食相关因素。
由于益生菌可以发挥抗炎作用并减轻IBD受试者的胃肠道症状，据报道微生物干预，如益生菌，可有助于减少自闭症患者的社会行为症状和炎症水平。
总的来说，自闭症患者肠道微生物群改变已得到证实。然而，考虑到参与患者的异质性和几个相互矛盾的结果，很难建立自闭症的独特特征。考虑到肠道功能障碍与自闭症患者社会行为障碍严重程度的不一致，这些数据提示我们应该考虑两种不同类型的自闭症，这些炎症类型与胃肠道并发症相关。
在各种治疗自闭症的方法中，益生菌治疗的结果很有潜力，同时也应考虑耐受性和安全性评估。鉴于微生物群分析方法的局限性，有必要进一步使用随机、安慰剂对照临床试验，以验证益生菌治疗自闭症的有效性。
精神分裂症(SCZ) 是一种严重的精神疾病，与幻听、妄想、思维和行为紊乱有关，损害日常功能和社会交往。
精神分裂症的生理病理学尚未得到解释，但最近的研究表明，环境因素增加了可能具有该疾病遗传易感性的个体发生精神分裂症的风险。
神经递质在多个系统中的功能障碍已被广泛研究，特别强调了信号异常的重要性，包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和GABA。
此外，炎症的重要性以及胃肠系统在精神分裂症病因中的可能作用正在考虑之中。
肠道菌群及其代谢物的影响
胃肠道微生物群在神经生成途径和肠道微生物组中起着至关重要的作用，微生物代谢物扰动已被证明会影响情绪和行为。
肠道微生物组的改变与几种神经发育和神经系统疾病相关。最近有研究表明，来自精神分裂症受试者的粪便移植到无菌受体小鼠，可诱发精神分裂症相关的行为症状。这与海马中GABA、谷氨酰胺和谷氨酸水平的改变有关。这表明精神分裂症患者的微生物群可能对神经化学产生影响，这可能与这些人类条件有关。
目前还没有报告可以促进受试小鼠模型行为改变的特定细菌功能。根据各种研究显示，放线菌、变形菌、拟杆菌和厚壁菌群在精神分裂症患者中的差异最大。
抗生素或许发挥作用
有趣的是，在一项体外研究中，补充抗生素减少了小胶质细胞对突触的吞噬。小胶质细胞降低了中枢神经系统突触的密度，这被认为是精神分裂症发育的一个重要步骤。
在对一组青少年的电子健康记录进行检查后，服用二甲胺四环素与精神分裂症的发病率略有降低有关，这意味着需要更多的研究来调查精神分裂症中微生物群的相关性。
益生菌缓解精神分裂症的消化障碍
根据SCZ的严重性和复杂性，尚未有研究证实精神分裂症患者通过补充益生菌来缓解任何行为症状。然而，一些研究认为，服用益生菌至少可以缓解与精神分裂症相关的消化障碍。
精神分裂症的微生物干预
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
在一项人类临床试验中，严重的胃肠道问题减少了，精神分裂症患者的精神症状没有任何改变。
另一项人体试验证明了白色念珠菌与胃肠道问题之间的相关性，在服用特定益生菌补充剂（包括鼠李糖乳杆菌GG和动物乳双歧杆菌Bb12）的男性患者中，精神症状有所改善，且白色念珠菌血清阴性。
已经发现了一整套针对严重精神病性疾病的新颖、可能的治疗干预措施，包括考虑肠道舒适性。需要进行更多的研究，通过纵向数据分析和更大的样本量来提高我们对胃肠道微生物群参与精神分裂症的理解。胃肠道微生物的功能和分类对于全面精神分裂症至关重要。
抑郁症是世界范围内导致严重残疾的一种常见的异质性疾病，其特征是情绪低落，经常伴随着对个人通常认为是愉快的活动失去兴趣。其严重形式为重度抑郁症，被归类为心境障碍。抑郁症对人们的健康有着更大的负面影响，并且它带来了与吸烟、血压和饮酒类似的死亡风险。它是癫痫和主要神经退行性疾病（下节内容）的相关共病，其病因包括代谢、神经内分泌和神经免疫因子。
抑郁症主要是一种脑部疾病，但大脑并不是孤立存在的，它存在于包括肠道在内的整个身体生理系统中。如果说成年健康个体的肠道菌群主要由拟杆菌和厚壁菌门组成（90%），那么重度抑郁症患者的肠道菌群在拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门的不同属的丰度上表现出显著变化。
在人类和动物模型中研究发现，临床抑郁症与肠道微生物群丰富度和多样性降低有关。来自抑郁症患者或对照组的粪便微生物群样本移植到微生物群缺陷大鼠模型中，诱发了抑郁症的行为和生理特征，包括快感丧失和焦虑样行为。
慢性炎症可能在重度抑郁症（MDD）的发病机制中发挥重要作用，肠道菌群的内环境平衡失调可能导致此类炎症，这表明胃肠道菌群在影响大脑发育、情绪和行为方面起着中心作用。
这些作者得出结论，生理和情绪压力会影响肠道微生物组的组成。
抑郁症通常与肠易激综合征共存，肠易激综合征的特征是肠道功能的改变，从动物研究中获得的数据表明，肠道微生物群可能影响抑郁症的神经生物学特征。
利用小鼠双侧嗅球切除术（已知会诱发抑郁样行为）来研究其是否会导致微生物群组成的变化：球切除术诱导的慢性抑郁导致肠道微生物谱改变，同时结肠运动、c-Fos活性和5-羟色胺水平增加。
由于抑郁症是肥胖患者的常见症状，研究人员从肥胖小鼠（表现出抑郁症样行为）移植到非肥胖对照小鼠体内的微生物组，观察发现在体重无显著差异的情况下，对照组非肥胖小鼠中肥胖衍生的微生物群重新定植导致探索、认知和定型行为的中断。
抑郁样行为也可以通过应激模型在小鼠中诱导，例如慢性社会挫败应激（CSDS）范式，在该范式中，小鼠反复遭受更大、更具攻击性的小鼠的社会挫败。应激小鼠表现出抑郁样行为，并表现出微生物多样性的变化，其中脱硫弧菌科、Rikenellaceae、毛螺菌科的数量增加，Allobaculum、Mucispirillum的数量减少。
现有证据表明，肠道微生物群可能在抑郁症的发展中起到因果作用，并且可能被认为是治疗/预防这种疾病的一个有价值的靶点。
神经退行性疾病是一类复杂疾病，脑和脊髓的神经元随时间发展而损害逐渐加剧，以特异性神经元的大量丢失为主要特征。这里介绍几种常见的神经退行性疾病及其与肠道微生物群的关系：
多发性硬化
帕金森病
阿尔茨海默
癫痫症
中风和脑损伤
多发性硬化
多发性硬化症（MS）是一种免疫介导的慢性中枢神经系统疾病，涉及受损轴突和脱髓鞘，影响全球约230万人，女性发病率较高。
多发性硬化的致病特征
在中枢神经系统中形成炎性局灶性脱髓鞘斑块，包括脊髓和大脑的灰质或白质，并触发神经炎症反应，导致包括少突胶质细胞在内的特殊细胞脱髓鞘，并导致神经退行性变。
脱髓鞘如何形成？
由于血脑屏障的异常通透性，免疫系统的各种细胞渗入中枢神经系统，导致脱髓鞘的发生。髓鞘抗原特异性T细胞（CD81和CD41 T细胞）穿过这一屏障，导致一系列事件导致脱髓鞘病变的形成。
多发性硬化发病的免疫机制
最近对多发性硬化小鼠模型（包括实验性自身免疫性脑脊髓炎模型）的研究表明，CD41 T淋巴细胞在多发性硬化发病机制中起主要作用。尤其是，CD41Th17和Th1淋巴细胞在多发性硬化发病中具有最突出的作用。
Th1有助于分泌δ干扰素（IFN-d），在活化后促进巨噬细胞酶的产生。此外，IFN-d刺激活性氮和活性氧的产生，分别导致细胞结构的亚硝化和氧化损伤。Th1细胞还能够产生IL-12，从而诱导肿瘤坏死因子（TNF-a）和IFN-d的分泌，导致慢性炎症反应和进一步的组织损伤。
由Th17细胞介导的特定细胞因子（包括IL-22、IL-21和IL-17）的产生导致慢性炎症进展。识别中枢神经系统自身抗原（如Th1和Th17）的CD41 T淋巴细胞参与多发性硬化的病理生理学。
除了CD81和CD41细胞外，其他免疫细胞也与多发性硬化发病有关，包括NK细胞、小胶质细胞和巨噬细胞。这些细胞与其细胞因子之间的分子相互作用维持了中枢神经系统内的炎症级联反应。
多发性硬化的几种临床变异
包括最常见的复发缓解型多发性硬化和进行性复发型多发性硬化，以及原发性进行性多发性硬化和继发性进行性多发性硬化（SPMS）。
遗传易感性和环境因素在多发性硬化症的病因中都起着重要作用。
肠道微生物群参与免疫调节
最近的研究表明，肠道共生微生物群落也与多种免疫介导的疾病（如多发性硬化）有关，可以认为是一种新的环境风险因素。换句话说，肠道微生物群负责免疫调节，改变血脑屏障的完整性和功能，刺激自身免疫脱髓鞘过程，并与中枢神经系统中存在的各种细胞类型直接相互作用。
与肠道微生物群α或β多样性的广泛差异不同，横断面调查主要揭示了多发性硬化儿童与健康个体相比在分类上的明显改变。
一些研究评估了多发性硬化患者微生物移植到两种不同的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的效果；这些研究强调了产生IL-10的CD1 T细胞在胃肠道微生物群介导的免疫调节中的重要性。
此外，胃肠道中SFB的存在，可能在Th17细胞活化中起作用 ，显著影响EAE小鼠的多发性硬化样症状。根据多发性硬化作为脱髓鞘疾病的定义，临床前抗菌研究表明，在汇集来自无菌小鼠模型的数据后，胃肠道微生物群可以调节小鼠模型前额叶皮质髓鞘的生成。
肠道菌群在血脑屏障调节中的基本作用
无菌小鼠研究表明，作为多发性硬化的一个主要标志，微生物组与血脑屏障完整性的丧失之间可能存在关联。
研究还表明，在膳食中补充短链脂肪酸或产短链脂肪酸的菌，可以逆转血脑屏障完整性的丧失。此外，饮食诱导的肠道微生物群落结构变化也参与了EAE的表现。
有证据表明，肠道微生物群可以调节大量的神经炎症途径。然而，补充研究对于理解多发性硬化病因的确切作用机制至关重要。动物和人类研究表明，肠道菌群可能与多发性硬化生理病理学的许多方面有关。
干预措施
关于如何有效地控制肠道微生物组作为一种干预措施，以最大程度地阻止复发和缓解症状，问题仍然悬而未决。
在一项试点实验中，补充一种特定的益生菌制剂（含有双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌）可以逆转微生物群的改变并调节炎症反应，这表明这种微生物群靶向治疗是有希望的（下表），尽管需要进一步调查以确认这些结果。
多发性硬化的微生物干预
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
帕金森病
帕金森病（PD）是一种进行性多中心神经退行性疾病，由α-突触核蛋白（α-syn）沉积在部分大脑中心黑质的多巴胺能神经细胞中引起。这些过程促进了圆形片状嗜酸性细胞质内含物的逐渐聚集，称为Lewy小体。
然而，帕金森发病机制的确切机制仍不明确，它可能是一种多因素疾病，在这方面引入了各种理论。
衰老是帕金森发展和进展的重要风险因素
影响多种细胞途径，导致这些过程受损，并导致神经退行性变。可以想象，年轻神经元可以容忍的相同分子扰动在老年神经元中显示出一些灾难性后果。
帕金森病的临床症状主要表现为运动障碍症状，包括肌肉僵硬、静止性震颤、运动迟缓和姿势不稳 。帕金森病在50岁之前很少见，但随着年龄的增长，发病率会增加5到10倍。它主要发生在男性，每年每100000人中有5-35例新病例。
多巴胺能神经元逐渐退化，非运动和运动症状如抑郁症、痴呆症和胃肠道问题（包括便秘、唾液分泌异常、排便功能障碍、恶心和吞咽困难）之间存在着强相关。帕金森症状因个体而异。
几项研究表明，帕金森受试者的胃肠道异常与肠神经系统中的肠道失调和α-突触核蛋白沉积有关。
肠道菌群如何影响帕金森？
由于最初的胃肠道参与帕金森，并且宿主微生物组之间的生理相互作用潜力很大，因此有人认为胃肠道菌群可能影响帕金森。胃肠道功能异常，尤其是便秘，影响多达80%的帕金森病患者，并且可能在出现运动症状前几年发生。
特发性便秘是帕金森的主要相关因素，与肠神经系统的神经退行性改变有关。肠神经系统中的α-syn神经退行性变可能是帕金森的运动前临床症状之一。它与慢性便秘和胃肠道壁的生理改变有关。
肠道微生物群可能影响参与α-syn分泌的肠道神经元。这些变化在运动症状出现之前的帕金森开始时就已出现，可认为是运动前生物标记物。
——Prevotellaceae减少
对肠道微生物组与帕金森患者之间的相关性进行了不同的研究。一项研究观察到帕金森病患者粪便样本中Prevotellaceae种类显著减少。与对照组相比，Prevotellaceae的丰度显著降低（77.6%）。
Prevotellaceae通过膳食纤维发酵和肠道中的粘蛋白率先产生短链脂肪酸。Prevotellaceae减少引起的细菌内毒素全身暴露和肠道通透性的增强可触发α-syn结肠的不受控制的表达和错误折叠。
这种肠型负责硫胺素、叶酸和神经活性短链脂肪酸的生物合成。因此，补充这些维生素和短链脂肪酸可能有助于治疗帕金森。
最近的研究首次承认，帕金森病患者的机会性病原体数量显著增加。
——肠杆菌科丰度增加
步态困难姿势不稳的严重程度与肠道内肠杆菌科丰度呈正相关。肠杆菌科细菌在肠道中的过度生长导致作为血清中革兰氏阴性细菌细胞壁一部分的LPS滴定增强 。因此，研究表明，由于帕金森患者血液样本中LPS的吸收增加，LPS结合蛋白的全身浓度异常高。
——乳酸杆菌科的丰度增加
与Prevotellaceae一样，乳酸杆菌科与胃肠激素ghrelin有关。也有报道称帕金森患者的ghrelin分泌减少。
总的来说，研究结果揭示了胃肠道微生物群和帕金森作用之间的联系。进一步的微生物组学分析可能会提高准确性，澄清关系以及机制。
帕金森患者中菌群失衡可能会影响炎症，因为菌群失调会损害肠道屏障功能并触发免疫激活和全身炎症反应。
帕金森的持续存在会影响微生物群，肠道菌群可能在一些腹部症状中起作用，如便秘和炎症。
肠道屏障破坏
简而言之，LPS和其他细菌神经毒素在穿过肠壁后进入血液，导致肠上皮屏障的破坏。血液中细菌LPS的存在导致通过核因子kB（NF-kB）和TLR4产生炎症细胞因子，导致全身炎症。细菌LPS和炎性细胞因子（包括TNF-a、IL-1b和IL-6）诱导的血脑屏障破坏触发α-syn的积累。位于黑质的多巴胺能神经元丢失可能是血脑屏障分解的结果。由于帕金森的肠屏障破坏导致微生物易位升高和促炎症基因谱升高，结肠活检标本显示TLR4或细菌内毒素特异性配体、CD31 T 细胞和其他细胞因子的表达增强。
产短链脂肪酸的细菌减少
帕金森病患者在肠道失调期间产短链脂肪酸的细菌减少。TLR4介导的炎症在脑或肠道炎症中发挥重要作用，这可能是导致帕金森神经退行性变的重要因素之一。因此，增强肠道内肠杆菌科后LPS的相对增强与帕金森的发生相关。
闭塞和其他紧密连接蛋白对肠屏障结构至关重要。肠道生态失调，使闭塞素降解，导致肠道通透性增强。
促炎细胞因子升高
另一项针对帕金森病患者的研究调查了其粘膜中Ralstonia、肠球菌和变形菌浓度的增加，导致促炎细胞因子的升高。
帕金森受试者粪便样本中被认为具有抗炎作用的产丁酸菌（如布氏杆菌、粪球菌、粪杆菌和罗氏菌）数量显著减少。
此外，据报道，帕金森患者粪便样本的微生物群中LPS生物合成基因表达增加。有趣的是，幽门螺杆菌感染可被认为是帕金森发病机制中的一个重要触发因素。
小肠细菌过度生长（SIBO），与运动功能障碍有关，尤其是在帕金森患者中。
牙龈假单胞菌感染在帕金森的病因/危险因素中的重要作用
牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶和LPS导致帕金森样本中出现异常血凝块。研究发现只有帕金森样本的凝块中观察到了牙龈蛋白酶抗体信号，这证实了这种细菌在帕金森病理学中的潜力。他们进一步指出，据报道，牙龈假单胞菌诱导的外周炎症导致肠道微生物群失衡，黑质多巴胺能神经元减少，肠道通透性增加，以及富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）相关帕金森病理生理学中小胶质细胞活化增强。
益生菌缓解症状
益生菌，包括乳酸杆菌和双歧杆菌，已被证明可以缓解帕金森样症状。
帕金森的微生物干预
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
芽孢杆菌作为一种益生菌，能够将L-酪氨酸转化为L-多巴，L-多巴是多巴胺的重要前体分子，其转化为多巴胺是通过多巴脱羧酶进行的。
据报道，定期服用含有干酪乳杆菌shirota的发酵乳饮料可通过减少帕金森患者粪便中葡萄球菌的数量促进排便。
肠道微生物群从二芳基黄烷醇中积极产生多酚，干扰α-突触核蛋白的错误折叠和毒性，是帕金森和其他α-突触核蛋白病的基本病理机制。
对口服富含拉法诺制剂（FRP）的异源性人源化侏儒小鼠的研究表明，FRP衍生代谢物的产生存在特殊差异，影响α-突触核蛋白的错误折叠或炎症。
对果蝇α-突触核蛋白病模型的研究表明，它对运动功能障碍有影响，从而导致其发病和进展的调节。
体外研究表明，在细菌发酵过程中，特定的细菌可以产生这些具有生物活性的酚酸。
总之，已经得出结论，个体间异质肠道微生物群诱导的二芳基黄烷醇的变化证明了益生菌、益生元和共生策略在调节帕金森和其他共核病变进展中的潜力。
目前，关于微生物组与帕金森病之间的相关性的不同研究结果并不一致。微生物组的结果产生了有价值的信息。帕金森患者使用的药物与肠道微生物之间存在联系，因为肠道微生物群在处方药物代谢中发挥作用，甚至药物对微生物组成产生影响。
对胃肠道微生物组和肠-脑轴的相互作用有一个完整的认识，可能阐明帕金森的病因和进展因素，以提供新的治疗视野和手段。例如，FMT和肠道微生物组作为帕金森临床诊断的新生物标记物的评估可能揭示传统治疗方法的替代治疗。
肠道不适可发生在帕金森的初始阶段；这有助于在出现震颤和强直等运动症状之前对该疾病进行早期诊断。微生物组学研究可以提供关于帕金森病的有用信息，但目前，我们不能依赖它们作为生物标志物。
阿尔茨海默病是一种慢性不可逆的大脑疾病，脑细胞的进行性退化导致记忆障碍、认知能力下降。它是老年人最常见的痴呆类型。阿尔茨海默患者表现出严重的学习、行为和记忆障碍，严重到足以影响日常活动。
阿尔茨海默的特征
阿尔茨海默患者的大脑中的神经元细胞死亡和进行性突触衰竭，伴随着神经元周围或外部的β淀粉样蛋白（amyloid-β，简称Aβ）沉积，伴随着皮质神经元树突和轴突中微管相关蛋白tau异常磷酸化的聚集。Aβ的积累和tau蛋白的聚集有助于微管稳定性的降低、突触失效和神经元钙稳态的紊乱，最终导致神经元凋亡。
尽管已经对阿尔茨海默的病因进行了大量研究，但阿尔茨海默的潜在机制尚不完全明确，目前的Aβ疗法对症状的缓解作用有限。据报道，淀粉样蛋白可能在大脑中充当AMP。
与中枢神经系统炎症有关
最近的研究发现阿尔茨海默的发病机制与周围感染引起的中枢神经系统炎症有关。在感染单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的小鼠中，可以看到阿尔茨海默受试者中tau和Aβ沉积的共同特征。病毒感染诱导的高细胞内胆固醇25羟化酶（CH25H）水平对于调节Aβ产生和阿尔茨海默易感性至关重要。
阿尔茨海默 & 微生物群
此外，先前的研究已经证明阿尔茨海默与其他微生物感染（包括真菌、肺炎衣原体和螺旋体感染）之间存在潜在联系。阿尔茨海默患者脑脊液中肠道菌群微生物驱动代谢物的测定与阿尔茨海默生物标记物（如磷酸化tau和tau/Aβ42）相关，表明肠道微生物群在阿尔茨海默发病中的意义。
一项研究报告，根据Aβ前体蛋白转基因小鼠（APP）粪便样本的细菌16S rRNA序列分析，与野生型小鼠模型对照组相比，肠道微生物组成存在显著差异。研究还表明，具有阿尔茨海默表型的转基因小鼠模型具有多种肠道微生物。
对无菌小鼠的研究表明，在没有微生物的情况下，不会出现淀粉样斑块和神经炎症症状。
根据横断面研究结果，与健康对照组相比，阿尔茨海默患者粪便样本中参与炎症反应的两种细菌大肠杆菌和志贺菌的丰度显著增加。在患有认知障碍和脑淀粉样变性的患者中，可能与外周炎症状态有关的两种主要情况包括促炎性大肠杆菌和志贺菌的增加以及抗炎性直肠真杆菌的降低。
菌群失调 & 全身炎症
肠道微生物群失调和全身炎症之间存在联系，这可能是阿尔茨海默患者大脑中发生的神经退行性变的一个促成因素。
这些观察结果基于小规模研究，需要更多具有较大统计组的研究来评估肠道微生物群与阿尔茨海默进展的关系。一些科学家指出，在阿尔茨海默患者大脑中发现的感染因子可能与该疾病的发展有关，但在这方面，强有力的证据是必不可少的。
牙龈卟啉单胞菌在患者大脑中定植
在最近的一项阿尔茨海默治疗研究中，使用合成的神经毒性抑制剂是有益的。在这项研究中，牙龈卟啉单胞菌与慢性牙周炎有关，在阿尔茨海默患者的大脑中被发现。这些细菌在大脑中的定植导致Aβ1-42的产生增加。此外，神经毒性姜黄素对tau蛋白Aβ1-42有破坏性影响。
NLRP3炎症小体与阿尔茨海默
肠道微生物群失调与阿尔茨海默相关神经炎症之间的潜在关联。肠道NLRP3异常表达的增加与外周炎性体的激活呈正相关，后者随着阿尔茨海默的进展而增强神经炎症。因此，观察到，与年龄匹配的对照组小鼠相比，年轻和老年5xFAD小鼠模型的肠道微生物群组成发生了相当大的变化。
与非转基因小鼠相比，com 5xFAD小鼠由于粘附蛋白和紧密连接蛋白的丢失而表现出肠道屏障功能受损。此外，已经证明肠道微生物炎症体蛋白的高表达可能是激活下游细胞毒性和炎症介质的重要主导因素。因此，NLRP3炎症体介导的神经炎症可能通过胃肠道NLRP3促进。因此，肠道微生物群调节可能是治疗遗传易感个体阿尔茨海默相关神经系统疾病的一种可能策略。
将Tg2576小鼠阿尔茨海默模型（包括症状前和症状中转基因）与野生型进行比较，研究人员观察到肠上皮屏障（IEB）中血管A β肽的沉积破坏了IEB，并且吸收失调发生在其脑聚集之前。得出结论，肠-脑轴的改变与较高水平的炎症血浆细胞因子（如IL-9、IP-10和VEGF）相关。
考虑到阿尔茨海默患者的肠道功能障碍，阿尔茨海默治疗的未来治疗策略可能涉及肠道微生物群的早期调理。根据肠道微生物群参与阿尔茨海默Aβ病理学的发展，研究人员开发了一个新的框架，通过肠-脑轴确定阿尔茨海默的潜在机制，并将肠道微生物群的操作转化为临床实践。
抗生素疗法
用接受来自老年（16个月）APPSWE/PS1DE9小鼠的粪便供体移植的APPSWE/PS1DE9小鼠进行短期抗生素鸡尾酒疗法，收集粪便颗粒进行进一步分析。
抗生素治疗前小鼠的FMT重建主要归因于供者来源，如梭状芽孢杆菌和Coriobacteriae，有助于Aβ斑块的更高沉积。有趣的是，在微生物群植入后，Aβ斑块周围星形胶质细胞的激活受到抑制，而不是小胶质细胞。
在阿尔茨海默小鼠模型中，长期服用广谱抗生素也可以减少Aβ积累并调节影响Aβ淀粉样变的先天免疫反应。此外，在转基因小鼠中，通过定期使用抗生素鸡尾酒疗法，海马淀粉样斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞聚集以及不溶性Aβ斑块减少 。
也有报道称，通过比较不同年龄的野生型和阿尔茨海默小鼠模型之间的粪便短链脂肪酸和微生物组成，观察到具有阿尔茨海默表型的小鼠中的丁酸球菌和瘤胃球菌数量显著减少，变形菌和疣状菌数量增加，提供改变的微生物组成和多样性。短链脂肪酸水平的下降表明至少有30条代谢途径受到干扰。
先前的一项研究也表明，小胶质细胞激活抑制Aβ清除和降解，Aβ的进一步积累导致阿尔茨海默的病理学。此外，Aβ沉积水平的升高有助于小胶质细胞内几种促炎介质的释放，如ROS、iNOS、NF-kB和COX2，从而促进阿尔茨海默患者的神经炎症。
阿尔茨海默的微生物干预
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
这些研究表明，某些种类的肠道微生物可激活Aβ信号通路，参与阿尔茨海默的发病机制，并在阿尔茨海默的分子调节中发挥关键作用。益生菌补充和营养干预可能成为阻碍阿尔茨海默进展的一种有希望的治疗方法。
癫痫是一种使人衰弱的神经系统疾病，影响全世界约6500万人。尽管医学上有许多新的进展，但确切的病因仍需完全阐明。大约一半的癫痫患者病因不明。据报道，癫痫患者的医疗费用是正常人的13倍。癫痫显著的社会经济影响是由于其死亡率和致残率高于正常人群。尽管正在使用抗癫痫药物（AEDs）进行药物治疗，但只有70%的癫痫患者能够完全控制癫痫发作。因此，大约三分之一的癫痫患者会出现难治性癫痫，影响他们的日常生活活动。
环境和遗传因素都决定癫痫的易感性。
此外，一些研究表明肠道细菌种类与癫痫的病理生理学之间存在关联。肠道微生物组失调与癫痫等神经精神疾病的发生有关。平衡的肠道微生物群与健康的大脑和免疫系统之间存在相关性。
最近的研究表明，慢性炎症在癫痫的发病和进展中起着重要作用。研究还表明，肠道菌群可以调节免疫和炎症反应。因此，操纵肠道微生物组作为癫痫的治疗策略具有潜力。
腹腔注射LPS诱导大鼠更易发生癫痫发作，同时增加血脑屏障的通透性和大脑中更高水平的促炎细胞因子。
未控制癫痫的替代治疗策略包括迷走神经刺激和生酮饮食。因此，控制肠道微生物群的多样性可以被认为是一种潜在的治疗方法。
癫痫患者肠道菌群变化
在几项研究中发现，与健康人群相比，采用各种治疗方法的癫痫患者的肠道微生物特征存在差异。
所有这些研究表明，在未控制的癫痫中，厚壁菌/拟杆菌比率增加。一些属于厚壁菌门的细菌能够调节神经递质水平。对肠道微生物群（包括α-多样性）的进一步分析表明，结果存在显著差异。在另一项研究中，与拟杆菌相比，厚壁菌的数量增加。
此外，与药物反应性患者相比，耐药患者的α-多样性测量结果与健康受试者相似。实质上，更高水平的α-多样性与罕见肠道细菌种类的异常增加有关。此外，在属水平上，报告了显著差异。根据这些结果，可以认为细菌在癫痫的有效治疗中起作用。
有趣的是，肠道微生物群可以调节唑尼沙胺代谢，唑尼沙胺是一种抗癫痫药物。此外，乳酸杆菌和双歧杆菌数量的增加与每年较少的癫痫发作相关。
在临床前和临床研究中，关于抗生素给药是否能诱导或预防癫痫发作，也有争议的发现。值得注意的是，潜在传染病在治疗过程中可能产生的促癫痫作用或抗生素直接引起的神经毒性副作用可能更为重要。
生酮饮食降低癫痫发作率
据报道，癫痫患者的生酮饮食可降低癫痫发作率，并与肠道菌群组成和功能的改变有关。
生酮饮食在颞叶癫痫的无菌小鼠模型中介导抗癫痫作用。事实上，这些研究人员发现，SPF小鼠在移植生酮饮食的微生物群或长期治疗细菌后癫痫发作阈值升高（长期治疗细菌包括Akkermansia muciniphila, Parabacteroides distasonis, Parabacteroides merdae）。
一些研究表明补充益生菌对癫痫有积极作用。
癫痫的微生物干预
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
在全球范围内，中风和脑损伤是发病率和死亡率的重要原因。肠道菌群中的共生细菌可能通过调节多种脑血管疾病的危险因素（包括动脉粥样硬化、糖尿病、血脂异常和动脉高血压），与中风的发生有关。饮食也是一个重要的危险因素。
将动脉粥样硬化和失调联系起来会直接影响微生物组的组成和多样性。然而，越来越多的证据表明，肠道微生物群可能在脑血管疾病和中风中发挥更直接的作用。
三甲胺n-氧化物（TMAO）升高
三甲胺n-氧化物（TMAO）作为微生物群衍生的代谢物，可以从膳食胆碱中合成，可在体液和组织中检测到。最近的研究表明，TMAO与脑血管和心血管疾病的风险增加有关，这表明可能通过这种代谢物的治疗潜力调节肠道微生物群。
横断面调查表明，与健康对照组相比，中风患者的肠道微生物群组成不平衡。在一项对4000多例患者的纵向研究中，血浆样本中TMAO水平升高与卒中和心血管事件的高风险呈剂量依赖性相关。
抗生素补充引起的TMAO水平降低突出了肠道细菌在该化合物合成中的重要性。
同时，与无症状动脉粥样硬化患者相比，中风和短暂性脑缺血发作患者的TMAO水平相对较低。
磷脂酰胆碱代谢物
临床前研究表明，服用磷脂酰胆碱代谢物（如胆碱和TMAO）可上调参与动脉粥样硬化的巨噬细胞清除受体的表达，这可能是由于肠道中存在的细菌物种所致。
对无菌小鼠的研究表明，胆碱的服用与较高的动脉粥样硬化率无关，并且有助于减少主动脉斑块的体积。然而，关于饮食对TMAO和胆碱的影响以及肠道微生物群在动脉粥样硬化发病和进展中的有害和保护作用，重要的是不要过度解释临床前研究的结果。
健康的微生物组在动脉粥样硬化病变的恢复中起着重要作用。
大脑中动脉闭塞后补充广谱抗生素与小鼠存活率降低相关。抗生素诱导的胃肠道菌群改变也导致IL-17相关趋化因子表达下调和促炎性IL-17gd T细胞迁移减少。
因此，肠道细菌通过调节肠道T细胞向大脑的浸润来调节中风后的神经炎症。
卒中后含有短链脂肪酸产生菌的粪菌移植，包括发酵乳杆菌、长双歧杆菌、Faecalibacterium prausnitzii、Clostridium symbiosum，可缓解卒中后的认知障碍和炎症，还可增加血浆、肠道和大脑短链脂肪酸浓度，促进老年模型卒中后恢复。也有报道称，将中风患者粪菌移植到抗生素给药的小鼠，以及从中风模型转移到无菌小鼠，会增加缺血性脑损伤和相关功能损伤的大小。
中风和脑损伤的微生物干预
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
据报道，中风后拟杆菌的数量和多样性减少。另一项研究表明，短暂性脑缺血发作和中风患者的机会性病原体数量较多，包括脱硫弧菌、肠杆菌、巨球形杆菌和Osicillibacter，有益或共生菌属的数量较少，如拟杆菌、粪杆菌和Prevotella。此外，Prevotellaceae和Peptococcaceae的丰度增加与中风严重程度相关。
用一种特殊的细菌菌株，即丁酸梭菌进行治疗，可改善缺血/再灌注小鼠模型的认知功能，并减少神经元损伤。
根据这些解释，肠道微生物群在中风和脑损伤发病和进展中的作用尚不完全清楚。虽然临床前和临床研究提供了有趣的结果（表7），但还需要进一步的研究。有人建议在饮食中补充精神生物素，以减少创伤性脑损伤后的精神后果和共病。然而，需要更多的临床研究来阐明这种微生物治疗干预的潜力。
药物
益生元
益生菌
合生元
后生元
粪菌移植
其他
越来越多的证据表明，人们越来越认识到肠道微生物组在调节不同药物（如精神药物）的疗效和副作用方面的重要性。
抗生素
抗生素是影响胃肠道菌群的最有效和最直接的方法。
对1135名个体的肠道微生物组的深度测序表明，肠道微生物组与各种药物组之间存在关联。抗生素与胃肠道微生物组的改变密切相关。
值得注意的是，作者提供了其他几种治疗药物对胃肠道微生物群影响的证据，如二甲双胍、泻药、他汀类药物和质子泵抑制剂（PPI）。
多药疗法
同时使用多种药物治疗患者，也与肠道微生物群的改变有关。一项调查显示，服用药物的数量与微生物多样性之间存在显著的负相关。尤其是抗抑郁药、PPI和抗精神病药与分类单元丰度的相关性最大。
非抗生素药物
同时，新证据表明，除了药物药代动力学的调节外，非抗生素药物还可以改变肠道微生物组结构，对情绪和行为产生潜在影响。
另一方面，人们越来越重视肠道微生物组与药物之间的相互作用，这支持了肠道菌群可影响药物代谢和吸收的观点。在一项大规模队列研究发现，包括抗生素、抗抑郁剂、苯二氮卓类药物等在内的医疗干预可以改变肠道微生物组的组成。
精神药物
此外，研究了精神药物对40名焦虑症和/或重度抑郁症患者胃肠道菌群的影响。在其队列研究中，研究人员得出结论，抗精神病药物降低了胃肠道微生物组α多样性。这些研究人员确定抗精神病药物的剂量与这些患者的α-多样性呈负相关。
已经进行了多项体外研究，以评估非抗生素药物的抗菌活性，所有这些药物都具有抗菌活性，可能通过与特殊分子靶相互作用影响中枢神经系统功能。
其他报告显示抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、氟西汀、舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀对芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、假单胞菌和葡萄球菌菌株具有抗菌活性。
在最近的一项研究中，作者测试了不同类别的抗抑郁药对12种肠道菌群共生细菌菌株的抗菌活性。大多数被检查的抗抑郁药对被检查菌株的生长具有相当大的浓度依赖性抑制作用。此外，在对雄性BALB/c小鼠肠道微生物群的体内研究中，作者发现与对照组相比，地昔帕明可增加β-多样性并降低丰富度。
这些作者还发现，在补充了地昔帕明的小鼠模型中，Adlercreutzia、瘤胃球菌和未分类的α-变形杆菌的数量减少。三环类抗抑郁药，包括阿米替林，也被证明对致病细菌菌株，如芽孢杆菌属、葡萄球菌属和霍乱弧菌具有体外抗菌活性，而丙咪嗪分别对小肠结肠炎耶尔森菌和大肠杆菌具有生长抑制作用。
在一项老年住院患者队列研究中，研究了精神药物对肠道微生物群组成的影响。在受试药物中，与PPI和抗抑郁药相比，抗精神病药物与微生物群落α多样性的负相关性最高。
在另一项对双相情感疾病受试者的调查中，非典型抗精神病药物（APP）治疗与女性的微生物多样性降低相关，但与APP治疗的男性患者无关。在这一队列中，服用APPs的患者，其衣原体科和阿克曼氏菌的数量分别显著增加和减少。
在针对40种肠道共生菌代表的1000多种药物的大规模体外筛选研究中，据报道，24%的受试药物对至少一种细菌菌株表现出生长抑制。这些药物对相当相似的物种模式具有抗菌活性，表明直接抗菌活性可能是其药理作用的一部分，不应将其视为副作用。因此，迫切需要评估精神药物对胃肠道菌群的潜在影响。
阿片类药物
肠-脑轴的双向方面也反映在这样一个事实，即肠道神经胶质细胞的 GDNF 等分泌因子也通过粘膜免疫系统的成熟以及通过加强上皮紧密连接功能来调节微生物稳态。阿片类药物介导的 GDNF 表达降低也与肠道通透性增加和肠粘膜表面免疫监视改变有关。这些因素有助于维持阿片类药物治疗观察到的促炎环境，导致下游阿片类药物相关的合并症，如阿片类药物耐受、依赖和戒断。
Jalodia R, et al., J Neuroimmune Pharmacol. 2022
此外，来自肠神经元的神经元介质（例如，VIP、ACh、NO）的阿片类药物抑制释放会导致胃肠道分泌减少、水和电解质吸收增加、蠕动减少，从而导致阿片类药物诱导的便秘，进一步导致微生物群失调。总之，虽然 OUD 的药物治疗是可用的，但它们并非对所有患者都有效。
根据国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）的说法，“益生元是指宿主微生物群体专门利用的、对健康有益的非活性食品成分。”作为益生菌补充的替代品，益生元可用于调节肠道菌群。
这组化合物通过其影响胃肠道健康的能力进行鉴定，包括不可消化低聚糖（NDO）、母乳低聚糖（HMO）和可溶性可发酵纤维。尽管益生元疗法在增强有益细菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）方面具有潜力，但只有少数研究检测了这些化合物对人类和动物肠道菌群的有益影响。对低聚半乳糖和低聚果糖或其组合对雄性小鼠的作用的研究表明，这些化合物具有抗抑郁、抗焦虑作用，并逆转慢性应激的作用。
在一项安慰剂对照临床试验中，服用N-乙酰半胱氨酸8周后，自闭症婴儿的易怒性和重复行为有所下降。此外，补充商业益生元药物B GOS（Bimuno）和限制性饮食可改善自闭症儿童的行为，这可能是由于乳酸杆菌和双歧杆菌含量较高。
最近的一项研究还表明，益生元乳果糖可以通过自噬和抗炎途径改善阿尔茨海默小鼠模型的认知缺陷。因此，这些发现似乎表明益生菌和益生元是神经系统疾病的有效治疗选择。然而，考虑到仅仅是相关性并不一定表明因果关系，需要进行额外的调查以详细了解潜在的机制。
健康个体和患者肠道微生物群组成和功能的变化已被确定为各种神经系统疾病。人们已经认识到，饮食可以影响微生物组成，改变肠-脑轴的功能。多种治疗干预措施已用于治疗肠道微生物群落失调，恢复肠道微生物群落平衡，改善神经系统疾病的临床结果，包括使用益生菌。
益生菌在普通食品和药片中的应用越来越流行。益生菌主要由双歧杆菌和乳酸产生菌组成，例如乳酸杆菌。越来越多的证据表明，益生菌合成的代谢物是饮食诱导的宿主-微生物相互作用的基本介质。此外，一些肠道细菌种类，如拟杆菌、梭菌、双歧杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌和瘤胃球菌，可产生多种色氨酸分解代谢产物，包括吲哚、3-甲基吲哚、吲哚乙酸(IAA)、色胺等。
新出现的数据表明，微生物组衍生的色氨酸分解代谢影响宿主健康。已经证明，这些代谢物可与AhR结合，从而激活免疫系统，改善肠道屏障功能，刺激胃运动活动（以及胃肠激素的分泌），发挥全身或局部抗氧化、抗炎作用，并可能调节肠道微生物组和代谢组。
据报道，由共生微生物群合成的色氨酸分解代谢物可诱导小胶质细胞AhR激活，抑制NF-kB信号、VEGF-B和TGF-α的激活。此外，AhR在树突状细胞中高度表达，控制分化和功能。树突状细胞中维甲酸、犬尿氨酸和AhR驱动的细胞因子的产生增强T-reg细胞的分化，抑制EAE作为多发性硬化动物模型的发展。
AhR信号在肠道和大脑中的作用
Gwak MG, et al., Immune Netw. 2021
星形胶质细胞在炎症介导的神经退行性变中发挥关键作用，发挥神经毒性作用，激活和招募与中枢神经系统发病机制有关的其他细胞。据报道，在EAE和多发性硬化动物模型中，星形胶质细胞的转录谱显示AhR表达上调。
最近的研究得到了几种神经系统疾病相关临床证据的支持，证明越来越重视使用益生菌和益生元来调节胃肠道微生物群。
使用小鼠模型进行的几项研究表明，益生菌的施用可有益于几种神经系统疾病（如自闭症、癫痫和阿尔茨海默），从而改善认知结果。然而，关于益生菌给药对人类神经功能障碍的有效性，临床证据仍然很少。
对几名患有焦虑和胃肠道症状的3-12岁自闭症儿童进行的调查发现，使用名为Visbome的特殊配方，包括八种不同的益生菌菌株，主要是乳酸杆菌，是安全的，并导致保留乳酸菌患者的自闭症和胃肠道症状的健康改善。
此外，当使用益生菌治疗人类神经退行性疾病（包括阿尔茨海默）时，已经发现了有希望的结果。首先，据报道，植物乳杆菌能够改善阿尔茨海默小鼠模型的认知能力并增加大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。在患有阿尔茨海默的啮齿动物散发模型中，用嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、乳酸双歧杆菌和长双歧杆菌进行Ab注射也发现类似结果。另一项随机临床研究表明，益生菌与鼠李糖乳杆菌GG（ATCC 53103）合用可能减少75名自闭症婴儿的多动症发展，并可能减少神经精神疾病的发展。
证据还表明益生菌对帕金森病患者的影响。最近的一项研究表明，长期服用由六种细菌组成的益生菌可减轻帕金森病遗传小鼠模型的运动损伤，并对多巴胺能神经元具有神经保护作用。
合生元是指益生元和益生菌的混合物，其中益生元有利于益生菌微生物的生长和代谢，提高其生存能力和效益，通过增加胃肠道中有益微生物的丰度来影响宿主。
合生元中使用的组合必须适当，以支持益生菌微生物在胃肠道中的存活。研究表明，使用合生元比单独使用益生菌或益生元更有效。结果表明，由GOS和包括瑞士乳杆菌和长双歧杆菌在内的多序列益生菌组成的合生元制剂可减少抑郁症症状，并改善重度抑郁症中的色氨酸信号。
随机对照试验中使用含合生元的多序列益生菌和益生元治疗的结果导致帕金森队列中功能性胃肠道症状的改善。婴儿双歧杆菌和低聚糖作为合生元被证明对缓解自闭症中的肠道相关疾病有效。然而，合生元对微生物群-肠-脑轴的影响还需要更多的研究 。
后生元，也称为代谢、生物原或CFSs（无细胞上清液），由细菌发酵代谢产物和从活细菌中获得或在细菌细胞裂解后释放的可溶性因子组成，如短链脂肪酸、酶、AMP、磷壁酸、胞内和胞外多糖、细胞表面蛋白、维生素、血浆素和有机酸。
非活性益生菌paraprobiotics被定义为不可存活或失活的微生物细胞，而一些研究人员将其作为后生物的一个亚组。非活性益生菌是一种结构成分，若给予适量，可能会触发宿主的生物活性。
灭活可通过各种方法实现，如物理（热灭活益生菌、紫外线照射或超声波）或化学方法。生物活性化合物，如肠道肽，是细菌与宿主相互作用的结果，被认为是益生元。热灭活副干酪乳杆菌PS23缓解了皮质酮诱导的焦虑样表型，改善了海马和前额叶皮质中的多巴胺水平。
关于大脑健康，对患有心理社会应激的小鼠进行短链脂肪酸组合（乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）治疗的研究显示了抗焦虑作用。
根据最近发现的微生物干预在调节肠道失调引起的神经系统疾病方面的潜力，粪便微生物群移植（FMT）似乎是一种有希望的治疗策略。
这种相对较新的治疗方法包括从健康粪便样本捐赠者及其微生物和代谢物转移到接受者。这种方法目前被用于治疗艰难梭菌感染，与抗生素治疗一起使用。
通过FMT，健康微生物群通过繁殖自我替换，并产生生物活性代谢物。口蹄疫是通过使用内窥镜、灌肠和冷冻干燥材料口服喂养来完成的。该方法的潜力已被用于治疗帕金森病、自闭症和多发性硬化症等神经系统疾病。这种方法的优点之一是没有明显的副作用报告，即使在高危患者中也被认为是安全的。
在最近一项关于自闭症小鼠的研究中，评估了体外培养的肠道微生物移植（GMT）的效果，该移植显著减轻了小鼠的焦虑样行为。在另一项研究中，对接受FMT的自闭症患者进行了结肠镜检查，结果证明自闭症相关症状显著改善，他们的肠道微生物群改变为健康状态。然而，需要更多的研究来进一步阐明FMT对自闭症患者的影响。
在动物模型中对阿尔茨海默进行了大量研究，但没有对人类患者进行具体研究。对阿尔茨海默小鼠模型的研究结果表明，认知功能障碍与肠道微生物群组成的变化有关；因此，通过FMT对该微生物群进行修饰被证明能有效缓解阿尔茨海默患者的认知功能障碍。许多关于FMT的神经系统疾病的研究已经完成，许多试验正在进行中。因此，很快就会有大量证据。
通过治疗性微生物干预调节肠道微生物群
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
其他（食物及补充剂）
改善肠脑轴的食物
食物已被证明可以改善肠脑功能。其中许多含有精神生物化合物，包括：
Omega-3 脂肪
存在于油性鱼类和亚麻籽中，已被证明可以改善青春期和成年期的微生物群多样性。这可以降低患精神分裂症和抑郁症等脑部疾病的风险。
发酵乳制品
如酸奶和奶酪中发现的各种益生菌菌株。这些已被证明可以调节大脑活动。
富含纤维的食物
如水果和蔬菜、全谷物和坚果。这些含有益生元纤维，可降低皮质醇水平并改变情绪偏见。
富含多酚的食物
肠道菌群失调导致肠上皮黏膜屏障和血脑屏障通透性增高，并通过肠-脑轴的免疫、内分泌和肠神经途径影响阿尔茨海默的发生发展。多酚类化合物可能通过上述机制发挥防治阿尔茨海默的作用。
详见：肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响
食用蘑菇类
香菇含有大量的维生素B6。因为维生素 B6 会影响血清素和神经递质的产生，所以健康的 B6 水平与积极的情绪和自然地减轻压力有关。
在动物研究中，它也被证明可以有效治疗抑郁症等情绪障碍。
坚果
如杏仁、腰果、核桃和巴西坚果。研究表明，食用这些会提高血清素的水平，血清素是一种让人感觉良好的化学物质，血清素降低，人会感到沮丧。
富含酪氨酸的食物
如杏仁、蛋鱼和鸡肉，富含酪氨酸，酪氨酸是一种能提高大脑多巴胺水平的氨基酸。
其他：
L-苏糖酸镁
镁对大脑至关重要，它是制造许多参与大脑功能的酶的必要辅助因子。它对于维持和发展突触之间的联系也至关重要，突触是学习和记忆的核心任务。大脑和脑脊液中高水平的镁与阿尔茨海默病和大脑衰老的发病率降低有关。补充剂 L-苏糖酸镁比其他镁形式更有效地通过血脑屏障，并且不会引起消化不良。
维生素 D3 和 维生素 K2
血清维生素 D 高水平对于维持大脑健康和降低阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病导致的认知障碍风险极为重要。维生素 D 的抗炎和抗氧化特性也很重要。
相反，低维生素 D 会导致大脑中的钙含量增加，这与抑郁症有关，并且会导致表征痴呆的淀粉样蛋白斑块增加。
维生素 D 与维生素 K 协同作用以调节钙并防止其在软组织中积累，例如滋养大脑的血管。
补充剂应包括最易吸收的胆钙化醇（维生素 D3）形式的维生素 D，以及甲基萘醌（维生素 K2）形式的维生素 K，以帮助调理肠道。这种组合对预防血管钙化最有效。
姜黄素
姜黄根中的活性化合物姜黄素使咖喱粉呈现鲜艳的黄色。姜黄素激活 Nrf2 抗氧化信号通路，开启参与解毒和消除自由基的基因。
在大脑中，姜黄素补充剂具有强大的抗炎和抗氧化特性。姜黄素还通过抑制淀粉样蛋白的形成来帮助预防痴呆。姜黄素补充剂可以显著提高 BDNF（脑源性神经营养因子）的血清水平。BDNF 在保护现有神经元和刺激新神经元生长方面发挥着重要作用。
高水平可以帮助预防认知障碍，并有助于从脑震荡和脑损伤中恢复。
肠道微生物群不仅与消化吸收相关，还与大脑密切相关，从而影响各类神经系统疾病，如常见的自闭症、抑郁症、精神分裂症等。改善肠道健康后，通过肠脑轴的连接减少全身炎症，同时也改善心理健康。在现代社会普遍压力较大的情况下，注意减压的同时更不能忽视肠道健康。
主要参考文献：
Li XJ, You XY, Wang CY, et al. Bidirectional Brain-gut-microbiota Axis in increased intestinal permeability induced by central nervous system injury. CNS Neurosci Ther. 2020;26(8):783-790. doi:10.1111/cns.13401
Deidda G, Biazzo M. Gut and Brain: Investigating Physiological and Pathological Interactions Between Microbiota and Brain to Gain New Therapeutic Avenues for Brain Diseases. Front Neurosci. 2021;15:753915. Published 2021 Oct 12. doi:10.3389/fnins.2021.753915
Gwak MG, Chang SY. Gut-Brain Connection: Microbiome, Gut Barrier, and Environmental Sensors. Immune Netw. 2021;21(3):e20. Published 2021 Jun 16. doi:10.4110/in.2021.21.e20
Sorboni SG, Moghaddam HS, Jafarzadeh-Esfehani R, Soleimanpour S. A Comprehensive Review on the Role of the Gut Microbiome in Human Neurological Disorders. Clin Microbiol Rev. 2022 Jan 5;35(1):e0033820. doi: 10.1128/CMR.00338-20. Epub ahead of print. PMID: 34985325; PMCID: PMC8729913.
Suganya K, Koo BS. Gut-Brain Axis: Role of Gut Microbiota on Neurological Disorders and How Probiotics/Prebiotics Beneficially Modulate Microbial and Immune Pathways to Improve Brain Functions. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7551. Published 2020 Oct 13. doi:10.3390/ijms21207551
Jalodia R, Abu YF, Oppenheimer MR, Herlihy B, Meng J, Chupikova I, Tao J, Ghosh N, Dutta RK, Kolli U, Yan Y, Valdes E, Sharma M, Sharma U, Moidunny S, Roy S. Opioid Use, Gut Dysbiosis, Inflammation, and the Nervous System. J Neuroimmune Pharmacol. 2022 Jan 7. doi: 10.1007/s11481-021-10046-z. Epub ahead of print. PMID: 34993905.
Morais LH, Schreiber HL 4th, Mazmanian SK. The gut microbiota-brain axis in behaviour and brain disorders. Nat Rev Microbiol. 2021 Apr;19(4):241-255. doi: 10.1038/s41579-020-00460-0. Epub 2020 Oct 22. PMID: 33093662.