对甲酚——自闭症辅助诊断和干预的关键指标

谷禾健康

在谷禾的检测实践中发现很多自闭症和情绪障碍人群的对甲酚含量很高，并且结合现有文献，有充分的证据认为对甲酚与自闭症存在相关性。

<来源：谷禾健康自闭症儿童检测示例>

什么是对甲酚？对甲酚是人体中特定细菌(例如艰难梭菌、部分梭杆菌、肠杆菌)降解蛋白质中的l-酪氨酸产生的一种酚类化合物。

目前在自闭症谱系障碍(ASD)患者的血液、尿液和粪便中均已发现对甲酚及其人体代谢物对甲酚硫酸盐的水平明显升高，并发现ASD患者的重复刻板行为、交流与认知障碍症状的加重与尿液中对甲酚和对甲酚硫酸盐水平升高密切相关。

分析还发现，尿液中的对甲酚和对甲酚硫酸盐水平能够很好地区分开ASD儿童与健康儿童，有望作为自闭症谱系障碍的生物标志物和客观定量指标。

作为经过肠道代谢和吸收的物质，过量的对甲酚对肠道健康也存在一定的危害。高浓度对甲酚对结肠细胞具有毒性，会抑制细胞的增殖并增加线粒体耗氧量；还与肠道菌群失衡相互促进，促使耐受和产生对甲酚的细菌进一步增长，并损害肠道上皮细胞，导致屏障功能受损。

除了在自闭症中展现出的相关性及对肠道的危害外，过量的对甲酚还可作为一种尿毒症毒素。在慢性肾脏疾病(CKD)中，血浆中对甲酚和对甲酚硫酸盐的显著升高被检测到，在肾小管细胞中，对甲酚和对甲酚硫酸盐增加氧化应激，影响线粒体功能，并导致细胞死亡，加重慢性肾脏疾病进展。并且对甲酚硫酸盐被发现与肾纤维化有关。

对甲酚和对甲酚硫酸盐也被怀疑在CKD相关的不良心血管事件中发挥作用，因为它们影响内皮细胞的增殖和迁移，降低内皮伤口修复的能力，增加内皮细胞的衰老，并与心肌细胞功能障碍相关。

在这种背景下，本文详细讲述了对甲酚及其代谢产物对自闭症、肠道细胞及菌群和外周组织细胞(即肾小管细胞和血管内皮细胞)的影响。此外，我们将回顾最近的证据，探讨肠道微生物群和对甲酚的产生与自闭症之间的关联，以及该化合物在自闭症中可能发挥的机制。

如何检测自身对甲酚水平，并通过饮食或药理手段降低对甲酚或对甲酚循环浓度也是人们所关心的。在本文的最后一个部分，我们列举了当前主要的一些降低体内对甲酚水平或减轻其危害的措施，包括使用克里美净等药物；多食用富含原花青素的水果，减少红肉的摄入；保持平衡的肠道菌群状态；以及一些合生元疗法。降低对甲酚水平还可能有助于改善自闭症、慢性肾脏疾病和相关的心血管障碍。

对甲酚过高的危害

我们发现，当人体中对甲酚浓度过高时，会存在以下的危害：

•可能是介导自闭症的关键因子

•导致肠道菌群失衡

•对结肠细胞具有毒性

•诱导肠道屏障功能的改变

•会加重肾脏疾病

•与心血管功能障碍相关

01
人体中的对甲酚是如何产生的

▼肠道微生物产生的对甲酚

作为栖息在我们肠道中的微生物群落，其就像一个个小型的加工厂，可以产生许多代谢产物。

▸肠道菌群代谢酪氨酸产生对甲酚

人体内的对甲酚主要来源于肠道菌群的代谢。在微生物代谢可用的底物中，肠道微生物群降解未消化(或未完全消化的蛋白质)释放的芳香族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸)，产生酚类和吲哚类产物。在这些化合物中，酚类化合物对甲酚(4-甲基苯酚)由l-酪氨酸产生。

如下图所示，以梭菌属为代表的细菌可表达脱羧酶，该酶可将酪氨酸的中间代谢产物对羟基苯乙酸和对羟基苯丙酸脱去羧基形成对甲酚和对乙酚。

肠道细菌似乎使用几种酪氨酸衍生的代谢产物，如4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乳酸、3-(对羟基苯基)丙酸和4-羟基苯乙酸作为对甲酚合成的中间体。

DOI︰10.20059/j.cnki.pps.2023.08.1011

▸艰难梭菌、乳杆菌科等可以产生对甲酚

分析表明，在人类肠道中存在的细菌中，特定的细菌家族，如梭杆菌科、肠杆菌科、梭菌科、拟杆菌科、乳杆菌科和红椿菌科(Coriobacteriaceae)，是强对甲酚生产者，部分双歧杆菌科也可代谢产生对甲酚。

其中以艰难梭菌的对甲酚产量最高，可达其他细菌的10~1000倍。因此，感染艰难梭菌的患者体内可能会出现对甲酚含量升高的情况。

在另一项研究中，通过使用补充有酪氨酸及其代谢物的培养基鉴定产生对甲酚的肠道细菌。发现B.longumsubsp.infantis YIT 4018亚种、艰难梭菌 YIT 10084T、Cl. paraputrificum YIT 10074T和F.necrogenes YIT 10362T具有产生对甲酚的能力。

▸乳酸可以减少对甲酚的产生

艰难梭菌产生对甲酚的能力与其相对于其他肠道细菌的竞争优势有关，从艰难梭菌感染的小鼠模型中可以看出，过量生产对甲酚会影响肠道微生物群的生物多样性。

乳酸是另一种细菌代谢产物，已被证明可以在体外减少细菌对甲酚的产生。利用这一特点，我们推测提升产乳酸细菌的丰度有助于减少对甲酚的产生。

▸高蛋白摄入量会增加对甲酚浓度

在哺乳动物中，饮食中蛋白质摄入量的增加会提高粪便和尿液中的对甲酚浓度，这可能是由于来源于未消化蛋白质的底物l-酪氨酸在细菌代谢活动中的可用性增加。

相反，含有抗性淀粉和麦麸提取物的饮食会减少对甲酚的粪便含量。

▼ 其他对甲酚的来源

人体细胞由于缺乏相关的酶，自身并不会产生对甲酚。

对甲酚除了可经肠道细菌代谢产生以外，石油、颜料、香水、化妆品等日用品中含有对甲酚，对甲酚也是部分食品用防腐剂的原料，因此人体内的对甲酚也可能来源于饮食直接摄入或气体挥发吸入。

02
人体如何代谢对甲酚

对甲酚虽然不是宿主合成的，但在吸收过程中及吸收后可在宿主组织中被修饰。肠上皮细胞吸收对甲酚，产生几种共代谢产物，最终这些产物会在尿液中排出。

▸结肠黏膜结合生成对甲酚硫酸盐

结肠黏膜与硫酸盐和葡萄糖苷酸结合酚类物质的能力已得到证实，分别允许产生对甲酚硫酸盐(p-CS)和对甲酚葡糖苷酸(p-CG)。

在一项研究中，比较了有结肠和没有结肠的血液透析患者血浆中的p-CS水平，表明结肠在p-CS的产生中起着重要作用。从肠道门静脉释放的未代谢的对甲酚由肝脏代谢，主要产生对甲酚硫酸盐，在较小程度上产生对甲酚葡糖苷酸以及其他次要代谢物。

肠道菌群和宿主组织对甲酚代谢的示意图

doi: 10.1007/s00726-021-03064-x.

▸与白蛋白结合保持血液中的含量平衡

对甲酚、p-CS和p-CG以可逆的方式与血浆白蛋白结合，导致血液中结合和游离部分之间的平衡。健康受试者血液中对甲酚的总浓度为9-13µM，而总p-CS的循环浓度为13-15µM。在血液中，游离形式的p-CS浓度平均仅为0.31µM，约占总量的2%。

最后，未与白蛋白结合的对甲酚、p-CS和p-CG会通过尿液排出。志愿者尿液中对甲酚的平均浓度为340µM，个体值之间存在显著差异。这些研究中未报告志愿者的饮食状况，加上个体肠道微生物群组成的差异，可能解释了这种差异。

▸素食者的对甲酚浓度会较低

值得注意的是，一项针对少数食用素食或无限制饮食的健康志愿者的研究表明，素食者的p-CS尿排泄量明显低于无限制饮食者，这可能是因为素食者的膳食纤维含量较高，蛋白质摄入量较低。

在一项针对志愿者的随机、平行、双盲试验中，研究表明，与等热量对照组(不补充蛋白质，摄入相似量的膳食纤维)观察到的微生物群组成相比，补充膳食蛋白质会导致细菌代谢向氨基酸降解转变。

与对照组相比，服用酪蛋白补充剂的组尿p-CS较高，而服用大豆蛋白补充剂的组则没有，这表明膳食蛋白质的来源可能对肠道微生物群对对甲酚的产生或宿主对这种细菌代谢物的代谢产生不同的影响。

▸对甲酚硫酸盐具有神经毒性，与自闭症相关

有临床研究表明对甲酚硫酸盐可能具有神经毒性，是部分神经系统疾病的潜在病因。

目前在自闭症谱系障碍(ASD)患者的血液、尿液和粪便中均已发现对甲酚和对甲酚硫酸盐的水平明显升高，并发现ASD患者的重复刻板行为、交流与认知障碍症状的加重与尿液中对甲酚和对甲酚硫酸盐水平升高密切相关。

我们将在后面的章节中详细讨论对甲酚在自闭症中的作用及其机制。

03
对甲酚对肠道的影响

▸高浓度对甲酚对结肠细胞具有毒性

在体外实验中，浓度为1000µM及以上的对甲酚对人结肠细胞表现出剂量依赖性的遗传毒性。在不同底物的情况下，结合对人类结肠细胞发酵上清液的遗传毒性测试，发现对甲酚是这些上清液中对结肠细胞遗传毒性的最大预测因子。

▸过量的对甲酚减少增殖和线粒体耗氧量

浓度为800µM的对甲酚减缓了人结肠细胞HT-29 Glc−/+的增殖，伴随S期细胞的积聚和细胞分离的轻微增加。在这项研究中，800µM对甲酚的急性处理减少了集落细胞中的线粒体耗氧量。

此外，预处理细胞1天后，基础和最大耗氧量增加，可能抵消了对甲酚对细胞呼吸的不利影响。预处理的细胞中测量到阴离子超氧化物产量增加。在较高浓度(1600和3200µM)下，对甲酚预处理也显示出类似效果，但处理1天后，质子通过线粒体内膜的泄漏增加，降低了线粒体的生物能量代谢效率。

用浓度在800至3200µM之间的对甲酚预处理结肠细胞3天后，细胞内ATP浓度呈剂量依赖性降低。因此，在这个体外模型中，过量的对甲酚被确定为能量代谢的干扰物和对结肠细胞的遗传毒性物质。

对甲酚对结肠上皮的主要作用

doi: 10.1007/s00726-021-03064-x.

▼与肠道菌群失衡相互促进

▸抑制革兰氏阴性细菌的生长繁殖，同时对对甲酚不敏感的菌群具有生存优势

进一步研究发现肠道中的对甲酚水平和肠道菌群失衡存在相互促进的关系。对甲酚可抑制脆弱拟杆菌等革兰氏阴性肠道细菌的生长繁殖，造成艰难梭菌等对对甲酚不敏感的革兰氏阳性肠道细菌具备生存优势，进而导致肠道菌群组成及多样性的改变；而艰难梭菌正是肠道中产生对甲酚最多的细菌，其相对丰度升高又会进一步造成肠道中对甲酚水平升高。

▸过量的对甲酚促使菌群失衡，失衡的菌群进一步升高对甲酚水平

即肠道中过量的对甲酚促使肠道菌群失衡，失衡的肠道菌群又可进一步升高肠道中的对甲酚水平并加剧菌群的失衡。

关于对甲酚及其代谢物对炎症性肠病病因的影响数据很少。一项研究发现，克罗恩病患者尿液中p-CS的含量低于健康对照组，这提出了炎症性肠病患者结肠细胞中对甲酚代谢/解毒可能受影响的假设。

▼诱导屏障功能的改变

▸损害肠道上皮细胞，屏障功能受损

研究发现，对甲酚可通过抑制结肠上皮细胞线粒体呼吸链造成ATP产量减少，并促使结肠上皮细胞产生超氧阴离子引发DNA损伤，导致结肠上皮细胞活性及增殖能力受损，造成结肠上皮细胞层完整性受损、细胞间透过性增加，说明对甲酚可通过损害肠道上皮细胞造成肠道屏障功能受损。

使用人Caco-2结肠细胞单层，1600-6000µM的对甲酚剂量依赖性地增加了细胞之间的旁运输，表明高浓度对甲酚可诱导肠屏障功能的改变。在后续研究中，水果提取物中的多酚混合物阻止了对甲酚诱导的旁运输变化，但植物提取物中化合物发挥作用的机制仍需进一步确定。

04
对甲酚可能是介导自闭症的关键因子

★ 对甲酚是肠道菌群参与自闭症发生的重要介质

过量的对甲酚被怀疑会对中枢神经系统产生有害影响，这种影响可能与自闭症谱系障碍(ASD)的病因有关。对甲酚、对甲酚硫酸盐在自闭症谱系障碍(ASD)患者体内水平升高且与异常行为的程度呈明显的正相关关联，说明对甲酚可能是肠道菌群参与ASD发生发展的重要中介物质。

有什么证据支持尿液和粪便中对甲酚含量升高可能作为ASD早期有价值的生物标志物，并可能在自闭症病因中发挥作用？接下来将介绍对甲酚在自闭症谱系障碍(ASD)中的潜在致病机制及其与ASD病因和生理变化的关系。

▼自闭症患者中对甲酚含量明显升高

▸自闭症儿童粪便和尿液中对甲酚含量高于正常儿童

首先，与年龄和性别匹配的对照儿童相比，自闭症儿童晨尿中对甲酚浓度较高。这些浓度差异在7岁前都能明显检测到。在另一项研究中，8岁以下的自闭症幼儿尿中对甲酚及其共代谢物对甲酚硫酸盐(p-CS)和对甲酚葡糖苷酸(p-CG)含量高于同年龄、同性别的对照儿童，但在大一点的儿童中则没有。

尿中对甲酚和对甲酚硫酸盐的水平与刻板印象和强迫/重复行为有关。另外两项研究也对自闭症儿童和对照组儿童粪便中的对甲酚进行了测量，结果表明自闭症儿童粪便中对甲酚含量高于对照组儿童。

▸额外注射对甲酚会导致焦虑行为及大脑结构发生改变

在小鼠模型中，单次静脉注射1mg/kg的对甲酚可诱导焦虑和运动活动增加。在10mg/kg的较高剂量下，对甲酚加剧了小鼠自闭症的核心症状，并显著减少了小鼠之间的社会互动偏好。此外，研究中进行了脑区特异性神经化学分析，结果表明这些行为变化与大脑某些区域(如杏仁核、伏隔核和背尾状壳核)多巴胺周转量的剂量依赖性增加相关。

值得指出的是，自闭症不应该仅仅被视为一种“脑部疾病”，因为免疫系统和消化道的异常也存在于自闭症。

大鼠腹腔注射对甲酚(30mg/kg)可改变伏隔核和海马体中N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体(NMDARs)亚基的表达，表明对甲酚可能损害这些结构中NMDAR依赖的活性。NMDARs在学习、记忆和突触发育中发挥核心作用。

此外，对甲酚在体外抑制少突胶质细胞的分化，这些细胞是中枢神经系统的髓磷脂形成细胞，源自胶质祖细胞。

▼引发多巴胺蓄积，损伤奖赏环路功能

中脑边缘多巴胺奖赏环路的正常激活是形成社会动机和产生奖励行为的基础。奖赏环路的激活可产生愉悦感并促进相关奖赏行为的重复，同时促进社交意向等社会动机的形成；而其激活失常则可能导致重复刻板行为和社会交往障碍等ASD核心症状。

该环路由中脑腹侧被盖区(VTA)的多巴胺神经元通过释放多巴胺，向伏隔核、杏仁核和前额叶皮质等脑区的多巴胺敏感神经元发出投射，从而调节行为动机与奖赏反馈。

目前，临床神经影像学技术已观察到ASD患者中脑腹侧被盖区(VTA)与伏隔核之间的结构性和功能性损伤，并在多种ASD模型小鼠中检测到奖赏环路下游神经元兴奋性降低，提示多巴胺奖赏环路受损可能是ASD的重要潜在发病机制。

▸补充对甲酚后社交缺陷加重、多巴胺及其代谢产物水平升高

研究表明对甲酚可能是诱发自闭症谱系障碍(ASD)的重要机理。ASD模型小鼠在服用对甲酚后，其社交缺陷、刻板行为和焦虑样行为明显加重，且在伏隔核等脑区内多巴胺及多巴胺代谢终产物高香草酸的水平显著升高，提示对甲酚可提高多巴胺在奖赏环路中的蓄积与代谢水平；而健康小鼠在服用对甲酚后不仅既可呈现出社交缺陷和重复刻板行为等AS样表现，其VTA多巴胺神经元的兴奋性和兴奋传导能力也显著降低，表现为神经元动作电位的产生数量减少、自发性兴奋性突触后电流的频率和振幅降低，这一现象符合由血清皮质酮升高所引发的神经生理改变。

DOI︰10.20059/j.cnki.pps.2023.08.1011

▸奖赏环路功能受损、神经元兴奋性受抑制

此外，研究还发现升高血清对甲酚硫酸盐水平可显著提升小鼠的血清皮质酮水平，皮质酮是一种受下丘脑和垂体调控、由肾上腺皮质分泌的激素，通常在机体应激时分泌增加从而升高血糖并使精神紧张。提高血清皮质酮水平会提高应激反应，从而造成社交活动减少等ASD样症状。给予其口服式活性炭AST-120则可同时降低其血清对甲酚硫酸盐水平和血清皮质酮水平。

注释：AST-120是一种口服式活性炭，服用后可通过物理作用非特异性地吸附肠道中的酚类物质及其他芳香族化合物并随着肠道的蠕动排出体外，目前已在临床上应用于肾功能衰竭患者的治疗康复。

以上结果说明，对甲酚在体内被代谢为对甲酚硫酸盐后，可引发肾上腺糖皮质激素分泌增加，进而引发奖赏环路中多巴胺水平异常升高和多巴胺D2受体过度激活，造成奖赏环路功能受损、神经元兴奋性和兴奋传导受抑制，进而导致自闭症相关行为异常。

▸抑制多巴胺β羟化酶活性

此外，体外实验还发现对甲酚可使多巴胺β羟化酶不可逆地失去活性，而该酶是催化多巴胺向去甲肾上腺素转化的关键酶。

这一结果说明对甲酚除了可以通过升高血清肾上腺糖皮质激素提高VTA中的多巴胺水平以外，还可能通过抑制多巴胺向去甲肾上腺素的转化从而进一步导致神经系统及奖赏环路中多巴胺的蓄积以及多巴胺代谢水平升高，继而参与ASD的发病机制。

综上所述，对甲酚可能通过提高肾上腺糖皮质激素的分泌和抑制多巴胺β羟化酶的活性，导致多巴胺蓄积并引发中脑边缘多巴胺奖赏环路损伤，进而参与社交障碍等ASD症状的发生发展。

▼诱发神经炎症，损伤前额叶皮质功能

大脑前额叶皮质负责调控情绪、认知、决策等高级功能，参与威胁性刺激的解析评估、恐惧记忆的储存与消退并调节应激反应。临床研究显示ASD患者前额叶皮质的功能以及与其他脑区的连接性明显降低，小鼠实验表明社交障碍等ASD症状与前额叶皮质中多种神经元兴奋性异常有关，提示该脑区功能异常可能是诱发ASD的重要病因。

▸对甲酚硫酸盐诱发氧化应激和神经炎症

有研究发现对甲酚硫酸盐可在小鼠前额叶皮质中蓄积并诱发氧化应激与神经炎症，造成前额叶皮质神经元和神经干细胞受损凋亡。在服用AST-120后，该小鼠前额叶皮质中对甲酚硫酸盐的水平显著下降，同时前额叶皮质的氧化应激与神经炎症水平明显降低，神经元与神经干细胞的活性损伤得以修复，小鼠行为异常与ASD样症状随之得到改善，说明对甲酚硫酸盐可能通过影响前额叶皮质功能从而参与ASD的发病机制。

▸对甲酚硫酸盐可增加CD68的表达

研究还发现，对甲酚硫酸盐显著增加小鼠前额叶皮质中CD68分子的表达，而前额叶皮质中对甲酚硫酸盐水平的降低伴随CD68表达水平的下降。CD68可激活小胶质细胞，参与脑内免疫应答并介导炎症反应。

多项临床研究表明，ASD患者脑内小胶质细胞密度增加且过度激活，导致的神经系统炎症可能是引发ASD症状的重要因素。这提示对甲酚硫酸盐可能通过间接激活小胶质细胞，导致前额叶皮质的神经炎症与功能损伤，从而引发ASD症状。

▼耗竭谷胱甘肽，促进线粒体氧化应激

▸自闭症患者存在线粒体功能障碍

线粒体是细胞中直接能源物质腺苷三磷酸(ATP)的产生场所，同时也参与细胞的应激反应与自噬凋亡。ASD患者常伴随线粒体功能障碍，临床上已借助脑磁共振波谱成像在ASD患者的多个脑区观察到线粒体功能障碍。

线粒体中的谷胱甘肽能起到解毒和抗氧化的作用，有助于维持线粒体内氧化还原反应平衡，保障线粒体产能功能的正常行使。肠道宏基因组测序显示，在ASD患者的肠道菌群中，谷胱甘肽合成酶及相关通路出现明显缺陷，说明肠道菌群的潜在线粒体保护功能受损；血液学检测显示ASD患者血浆中还原型谷胱甘肽与氧化型谷胱甘肽的比例明显降低，ASD患者有可能存在较为广泛的线粒体功能障碍。

▸耗竭细胞中的还原型谷胱甘肽

体外实验发现，对甲酚和对甲酚硫酸盐可耗竭细胞中的还原型谷胱甘肽，并显著提升胞内氧化型谷胱甘肽的水平。体内实验也发现对甲酚硫酸盐可显著降低小鼠前额叶皮质中的还原型谷胱甘肽水平，而通过服用AST-120降低小鼠体内的对甲酚硫酸盐能有效恢复前额叶皮质中的还原型谷胱甘肽水平。

谷胱甘肽的合成减少与解毒功能减弱是可能造成线粒体功能障碍并引发ASD症状的重要机制。

研究发现，对甲酚硫酸盐可增强细胞对葡萄糖和氧的摄取，提高线粒体的有氧呼吸，但显著降低ATP产量。这是因为对甲酚硫酸盐降低了与氮代谢和酸碱平衡相关的酶(如谷氨酰胺酶和谷氨酸脱氢酶)及抗氧化防御相关酶(如烟酰胺核苷酸转氢酶)的表达，同时激活NADPH氧化酶，导致线粒体能量消耗和氧化应激水平升高，从而引发线粒体ATP产量下降、分裂和凋亡。

上述证据反映了，对甲酚可能通过消耗细胞中的还原型谷胱甘肽、提高线粒体的氧化应激水平，造成线粒体功能障碍和能量代谢失衡，进而参与ASD的发病机制。

▼改变肠道菌群组成，损伤肠道屏障

▸自闭症患者的肠道症状与菌群和行为异常有关

自闭症谱系障碍(ASD)患者常出现腹痛、胀气等肠道不适症状，严重者可长期伴随呕吐、便秘、腹泻等肠道功能紊乱表现，且患者的肠道症状与其行为异常之间存在程度上的显著关联。临床研究发现ASD患者肠道菌群组成失衡，提示肠道菌群失调可能是引发ASD相关行为异常的重要潜在诱因。

研究发现，将ASD患者的肠道菌群移植给无菌小鼠可导致小鼠脑中出现ASD相关基因的可变剪接，并表现出ASD样行为。特定的肠道细菌及其代谢产物能够调节小鼠行为并诱发ASD样表现，而移植健康人肠道菌群则不会引发这些变化。

▸过量的对甲酚导致肠道菌群紊乱及ASD症状

进一步研究发现，长期服用对甲酚的小鼠出现肠道菌群紊乱和社交障碍等ASD样症状。将这些小鼠的肠道菌群移植给健康小鼠后，后者也表现出ASD样症状和肠道中对甲酚水平上升。而将另一健康小鼠的肠道菌群移植给长期服用对甲酚的小鼠，则可降低其肠道中对甲酚水平，缓解VTA神经元兴奋性异常，并改善ASD样行为。

肠道中的对甲酚水平和肠道菌群失衡存在相互促进的关系。即肠道中过量的对甲酚促使肠道菌群失衡，失衡的肠道菌群又可进一步升高肠道中的对甲酚水平并加剧菌群的失衡，这可能是对甲酚参与 ASD发病机制的重要途径。

▸过量对甲酚损害肠道屏障功能

除了肠道菌群失调，肠道屏障功能受损也是ASD患者常见肠道症状的可能原因和潜在诱因。活检结果显示，75%的ASD患者小肠上皮细胞中维持肠道屏障完整性的紧密连接组分表达量减少，说明ASD患者普遍存在肠道通透性增加。这导致肠道中细菌、毒素及外源性蛋白质(包括细菌和食物来源)进入血液，成为引发ASD的潜在病因。

研究发现，对甲酚通过抑制结肠上皮细胞的线粒体呼吸链减少ATP产量，并促使细胞产生超氧阴离子引发DNA损伤，导致结肠上皮细胞活性和增殖能力受损，进而影响细胞层的完整性和增加细胞间透过性。这说明，对甲酚可能通过损害肠道上皮细胞来影响肠道屏障功能，这可能是其参与ASD发病的另一潜在机制。

编者小结

综上所述，对甲酚及其代谢产物对甲酚硫酸盐可能通过四种潜在途径参与ASD的发生发展：

①引发多巴胺蓄积和中脑边缘多巴胺奖赏环路受损；

②导致线粒体功能障碍；

③前额叶皮质神经炎症；

④以及肠道菌群失调和肠屏障功能受损。

DOI︰10.20059/j.cnki.pps.2023.08.1011

05
对甲酚可能加重肾脏疾病

在慢性肾病(CKD)患者中，肾功能障碍的进展与血浆中蛋白结合和水溶性尿毒症溶质的积累有关。在这些尿毒症溶质中，对甲酚及其代谢物对甲酚硫酸盐(p-CS)在很大程度上被怀疑会加重CKD。因为它们与血清蛋白结合的能力很强，容易在血液中积累。

相比之下，血清中另一种对甲酚共代谢物对甲酚葡糖苷酸(p-CG)的蛋白结合程度远低于p-CS。

▸慢性肾病和透析患者血液中对甲酚浓度更高

慢性肾病和血液透析患者血液中的对甲酚和p-CS浓度远高于健康人。在血液透析患者中，总对甲酚的5-7%以游离形式存在，其余为共轭形式。CKD患者的p-CS血药浓度为50-120µM，血液透析患者为110-220µM，其中约7%以游离形式存在。相比健康人，CKD/血液透析患者的对甲酚和p-CS浓度分别高出4-19倍和4-16倍。

并且血液透析患者肾小管分泌对甲酚硫酸盐的清除率显著低于健康人，表明CKD患者的p-CS分泌受损。

对甲酚和p-CS作为尿毒症毒素参与CKD进程。一项针对CKD患者的研究显示，p-CS基线水平可预测CKD进展，而血液透析患者血清中对甲酚的游离浓度与死亡率相关。

▸对甲酚硫酸盐与肾纤维化有关

体外研究和部分肾切除小鼠经对甲酚硫酸盐(p-CS)治疗4周的体内数据表明，p-CS可能与肾纤维化相关。由于肾小管分泌是肾处理p-CS的主要途径，p-CS可能通过诱导氧化应激导致肾小管细胞损伤。

在体外，p-CS浓度为5-26µM时，会以与炎症反应相关的方式改变近端肾小管细胞的基因表达；浓度为5-260µM时，会损害线粒体功能和生物发生。此外，对甲酚在12-52µM时对肾小管细胞具有凋亡作用，而在144-577µM时可诱导细胞自噬死亡。

有趣的是，在接受维持性血液透析的终末期肾病患者中，摄入含有抗性淀粉的饮食8周能够降低血清中对甲酚浓度。此外，在透析患者中，在饮食中补充不可消化的碳水化合物可降低血浆中p-CS的浓度，从而表明这种饮食干预在减少结肠源性对甲酚的产生方面是有效的。

▸不可消化的碳水化合物有助于减轻对甲酚过量引起的症状

未消化的碳水化合物可能通过减少对甲酚在结肠的吸收间接降低其循环浓度。在慢性肾病中，尿素流入结肠后被脲酶活性细菌转化为铵，过量的铵会损伤结肠黏膜，增加通透性，并引起结肠黏液层和吸收性结肠细胞的形态学改变，同时减少短链脂肪酸氧化。

下图总结了对甲酚及其代谢物在过量时对肾细胞的有害影响。低蛋白饮食(0.6-0.8g/kg/天)通常被推荐用于延缓CKD进展和推迟透析治疗，这与高蛋白饮食显著增加肠道微生物群合成对甲酚所需l-酪氨酸正好相反。

doi: 10.1007/s00726-021-03064-x.

06
对甲酚对心血管的影响

对甲酚及其次生代谢物作为尿毒症毒素受到广泛关注，其对心血管系统的有害影响主要来自肾病患者的观察性研究和内皮细胞的体外实验。

▸对甲酚浓度与心血管疾病风险相关

观察研究发现，血清游离对甲酚浓度是慢性肾病(CKD)患者心血管疾病的风险预测因子，而在血液透析患者中，血清游离和总对甲酚浓度与心血管事件相关。

尿中对甲酚硫酸盐(p-CS)的高排泄与CKD患者的心血管事件直接相关。血清游离对甲酚浓度与首次心血管事件的发生和心血管疾病相关，并可能预测老年人心血管疾病的死亡率。

▸不同浓度对甲酚对内皮细胞的影响

内皮功能障碍在心血管疾病发展中起重要作用，几项实验研究测试了对甲酚对内皮细胞生理的影响。

在白蛋白存在下，对甲酚浓度为100-500µM时，剂量依赖性地抑制内皮细胞增殖和伤口修复。浓度为185-739µM时，抑制作用部分源于细胞周期G0/G1期细胞的积累，伴随细胞周期抑制剂p21/WAF1/Cip1表达增强和cyclin D1表达抑制。此外，对甲酚显著增加内皮通透性，并在90-3000µM范围内导致细胞周期G2/M期积累，损害内皮祖细胞增殖和迁移。浓度为92-740µM时，其对内皮祖细胞增殖的抑制与p38和Erk1/2磷酸化的激活有关。

370µM浓度的对甲酚(自由形式或与白蛋白结合)会增加内皮细胞释放内皮微泡。内皮微泡是从活化或凋亡的内皮细胞和血细胞中释放的膜泡，大小为0.1-1.0µm，反映内皮细胞损伤程度。这些由细胞质膜起泡脱落形成的微泡被认为是调节血管生理的活跃细胞信使。内皮微泡释放的增加会降低内皮细胞迁移能力，促进成熟内皮细胞衰老，从而影响内皮修复。

▸影响内皮细胞的生物学和修复

在血液透析患者中，游离血清对甲酚浓度与循环内皮微泡的数量相关。最近有研究表明，对甲酚在230µM浓度下时，可增强内皮细胞中微囊泡的释放；当在92-920µM范围内时，可以激活内皮细胞中的整合素连接激酶。该激酶是整合素信号复合体的关键组成部分，参与血管完整性和血管生成。在体外获得的大量实验证据清楚地表明，对甲酚可能影响内皮细胞的生物学和修复。

下图概述了对甲酚对内皮细胞的影响：

doi: 10.1007/s00726-021-03064-x.

▸对甲酚过量与心肌细胞功能障碍相关

对甲酚在心肌细胞中的作用研究表明，在230-920µM范围内，对甲酚可逆地降低新生儿心肌细胞的自发收缩率，并引发间隙连接分解，说明其过量与心肌功能障碍的关联。

间隙连接在心肌细胞间的电偶联和脉冲传播中起关键作用。此外，相同浓度下，对甲酚还会破坏心肌细胞的粘附连接，可能进一步影响心肌细胞功能。

07
降低对甲酚浓度或减轻对甲酚危害的方法

1
克里美净等药物降低对甲酚水平

▸克里美净降低对甲酚水平并改善自闭症症状

临床研究表明，给12-17岁的自闭症谱系障碍(ASD)儿童服用克里美净(AST-120)，可明显降低受试儿童尿液中对甲酚硫酸盐的水平，同时显著改善了受治儿童的重复刻板行为和社会动机异常等ASD症状，并且未发现明显的不良副作用。

对于具有严重情绪障碍的ASD儿 童 还 可 显 著 降 低 其 焦 虑 和 易 怒 程度。克里美净(又名AB-2004、AST-120)是一种可食用的活性碳颗粒，可非选择性地吸附肠道内的酚类物质及其他芳香族化合物。由于AST-120本 身 并 不 参 与 体 内 生 化 反应，仅起到物理吸附作用，不会被人体所吸收，因此具有良好的安全性。这也从侧面表明临床上降低肠道中对甲酚水平具有改善孤独症症状的能力。

▸阿卡波糖减少对甲酚的生成和浓度

其他研究还发现，小肠α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖(Glucobay®)可增加到达结肠的未消化碳水化合物的数量，并可降低蛋白质结合的尿毒症溶质对甲酚的生成和血清浓度。

注：本文不作为医疗建议，药物需在医生建议下服用

2
高纤维，低蛋白饮食调整

▸富含原花青素和多酚提取物的果蔬可预防对甲酚的有害作用

一项研究在暴露于对甲酚的结肠上皮细胞中评估了来自苹果、牛油果、蔓越莓、葡萄或其他含有原花青素和多酚提取物水果的保护作用。

对甲酚会显著增加乳酸脱氢酶(LDH)渗漏并降低 ATP 含量，而在Caco-2细胞中，它显著降低跨上皮电阻并增加葡聚糖的细胞旁转运。蔓越莓和牛油果中提取的原花青素类物质阻止了对甲酚诱导的细胞的改变。

原花青素细菌代谢物减少了LDH泄漏，改善了细胞活力，但未改善细胞内ATP。所有多酚提取物和原花青素细菌代谢物都阻止了对甲酚诱导的屏障功能改变。这些结果表明，含原花青素的多酚提取物和原花青素代谢物可能有助于保护结肠粘膜免受对甲酚的有害影响。

▸增加膳食纤维和抗性淀粉摄入，降低对甲酚水平

已经研究了补充纤维在降低透析前慢性肾脏病 (CKD)患者对甲酚的影响。在血液透析(HD)患者中，纤维补充已被证明可显著降低血浆对甲酚浓度。提供豌豆壳纤维和菊粉可使血清对甲酚减少24%，与低聚果糖和菊粉在HD患者中的效果相似，表明补充纤维对疾病早期患者有潜在益处。

3期和4期CKD患者在补充益生菌和6.6克/天菊粉后，15天和30天内对甲酚减少40%，需要注意的是，益生菌可能也在降低对甲酚方面发挥作用。

该研究支持这样一个结论，即提供高度可发酵的纤维，如菊粉，可能通过抑制蛋白水解和增强糖发酵来减少对甲酚的产生。豌豆壳纤维也可能通过缩短肠道运输时间来帮助减少蛋白水解发酵从而减少对甲酚的产生。

还有研究比较了食用抗性淀粉或表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)对体内对甲酚含量的影响。研究表明，抗性淀粉可以在大鼠模型中有效降低结肠和尿液中的对甲酚水平。

表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)：这种茶多酚中最有效的活性成分，通过调节肠道微生物群，减少对甲酚生成细菌的含量，从而降低其血浆和尿液浓度。

▸高蛋白和酪氨酸摄入会增加体内对甲酚水平

我们知道，蛋白质中的酪氨酸是对甲酚产生的原料，因此饮食中蛋白质摄入量的增加会提高粪便和尿液中的对甲酚浓度，这可能是由于蛋白质的底物l-酪氨酸在细菌代谢活动中的可用性增加。

3
通过调整肠道菌群，减少对甲酚的产生

▸减少艰难梭菌等产对甲酚的细菌

在人类肠道中存在的细菌中，梭杆菌科、肠杆菌科、梭菌科、拟杆菌科、乳杆菌科和红椿菌科，是对甲酚生产者，部分双歧杆菌科也可产生对甲酚。

其中艰难梭菌的对甲酚产量最高，可达其他细菌的10~1000倍。因此，感染艰难梭菌的患者体内可能会出现对甲酚含量升高的情况。

并且肠道中的对甲酚水平和肠道菌群失衡存在相互促进的关系。对甲酚会抑制一些革兰氏阴性肠道细菌的生长繁殖，并造成艰难梭菌等对对甲酚不敏感的革兰氏阳性肠道细菌具备生存优势，导致肠道菌群组成及多样性的改变；而艰难梭菌正是肠道中产生对甲酚最多的细菌，其相对丰度升高又会进一步造成肠道中对甲酚水平升高。

因此，减少艰难梭菌等产对甲酚的细菌，相当于对“生产机器”进行了阻断，减少了体内对甲酚的产生。

▸产乳酸细菌有助于抑制对甲酚

乳酸是另一种细菌代谢产物，已被证明可以在体外减少细菌对甲酚的产生。利用这一特点，我们推测提升产乳酸细菌的丰度有助于减少对甲酚的产生。

嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)和乳链球菌(Streptococcus lactis)是常见的产乳酸细菌，一些发酵乳制品及益生菌产品中常有其存在，通过提高其肠道占比可能有助于减少对甲酚的产生。

▸一些粪肠球菌菌株有助于对甲酚的解毒

还有研究发现，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)的三个菌株(UTD-1、UTD-2和UTD-3)，能够以很高的速率降低细胞外对甲酚浓度(30μg/ml)，说明肠道分离株粪肠球菌可能是减轻对甲酚危害的潜在候选方法。

▸粪菌移植使肠道菌群正常化也降低了自闭症患者的对甲酚水平

此外，临床研究发现粪菌移植治疗可持续降低自闭症儿童肠道中过高的对甲酚水平，并且可以改善患者的肠道不适以及情绪和行为异常。

同时也进一步提示，菌群失调造成菌群代谢物紊乱继而引发肠道功能失调和菌肠脑轴失衡可能是自闭症的重要潜在病因，对甲酚等菌群代谢物具有作为 自闭症诊断和治疗靶标的潜力。

4
短期合生元治疗有助于降低对甲酚水平

一项初步研究调查了Probinul-neutro®(一种使肠道菌群正常化的合生元)是否可以降低血浆对甲酚浓度并减轻未透析慢性肾脏病(CKD)患者的胃肠道症状。

每包含有冻干细菌(5×10⁹植物乳杆菌、2×10⁹干酪乳杆菌亚种和2×10⁹加氏乳杆菌、1×10⁹婴儿双歧杆菌和1×10⁹长双歧杆菌、1×10⁹嗜酸乳杆菌、1×10⁹唾液乳杆菌和1×10⁹产孢乳杆菌和5×10⁹嗜热链球菌)、益生元菊粉(2.2克;VB Beneo Synergy 1) 和1.3克木薯淀粉。

在两组中观察到对甲酚的相反变化：在接受安慰剂治疗的患者中，观察到但不显著的增加趋势，而在合生元组中显著降低。治疗开始后15天，血浆总对甲酚浓度比基线低约40%，然后一直保持在该水平直到研究结束。

这种影响可能源于共生诱导下肠道中产生对甲酚的细菌减少。益生菌和益生元成分均可调节肠道微生物组，合生元干预可显著降低3-4期慢性肾脏病患者的血浆总对甲酚浓度。

08
总结

自闭症谱系障碍(ASD)患者的肠道菌群及体内对甲酚水平与健康人群相比呈现出显著差异，菌群多样性较低，产对甲酚细菌显著增多，并且对甲酚水平明显偏高。

对甲酚过量可能通过：①引发多巴胺蓄积和中脑边缘多巴胺奖赏环路受损；②导致线粒体功能障碍；③前额叶皮质神经炎症；④以及肠道菌群失调和肠屏障功能受损这几个方式促进自闭症的发展。

对甲酚水平过高还会导致肠道菌群失调和肠道屏障功能受损，菌群失调造成菌群代谢物紊乱继而引发肠道功能失调和肠脑轴失衡及一些代谢物通过“肠漏”进入血液可能是自闭症的重要潜在病因，对甲酚、对甲酚硫酸盐等菌群代谢物具有作为自闭症诊断和治疗靶标的潜力。

此外，对甲酚作为一种“尿毒症毒素”对肾脏和心血管的危害也不容小觑，在肾小管细胞中，对甲酚和对甲酚硫酸盐增加氧化应激，影响线粒体功能，并导致细胞死亡，加重慢性肾脏疾病进展。它还影响内皮细胞的增殖和迁移，降低内皮伤口修复的能力，增加内皮细胞的衰老，并与心肌细胞功能障碍相关。

《黄帝内经》中曾提到，“上医医未病，中医医欲病，下医医已病”。自闭症和慢性肾病一旦确诊，想要完全治愈极为困难，及时并准确地获取体内对甲酚水平和肠道菌群组成，可能是提前预测并预防自闭症和慢性肾脏疾病的一个方法。

谷禾的肠道菌群检测，能够以较为快速且精准的方式，获取人体肠道菌群的组成情况、菌群的多样性和占比以及包括对甲酚、吲哚等重要的菌群代谢物等关键信息。根据这些检测结果和数据，可以更有针对性地制定个性化的治疗方案或预防措施，做到对症下药。这不仅大大提高了治疗的效果，还能减少不必要的治疗手段和药物使用，为人们的健康提供更精准、有效的保障。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

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Vijayasarathy M, Kiran GK, Balaji S, Jabastin J, Bruntha Devi P, Brindha Priyadarisini V. In Vitro Detoxification Studies of p-Cresol by Intestinal Bacteria Isolated from Human Feces. Curr Microbiol. 2020 Oct;77(10):3000-3012.

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Wong X, Carrasco-Pozo C, Escobar E, Navarrete P, Blachier F, Andriamihaja M, Lan A, Tomé D, Cires MJ, Pastene E, Gotteland M. Deleterious Effect of p-Cresol on Human Colonic Epithelial Cells Prevented by Proanthocyanidin-Containing Polyphenol Extracts from Fruits and Proanthocyanidin Bacterial Metabolites. J Agric Food Chem. 2016 May 11;64(18):3574-83.

慢性肾病的症状，风险因素，预防和管理

谷禾健康

慢性肾病（CKD）被称为“隐形的杀手”，“无形的病”，因为该病在早期大多数人没有明显的症状，直到后期肾脏失去过滤血液中废物和多余液体能力时，已经可能导致肾功能衰竭，需要透析或肾移植来维持生命。

慢性肾病特征是肾脏结构异常或因肾脏损伤导致的肾功能逐渐下降，持续时间至少为 3 个月，并伴有相关的健康后果。全球慢性肾病患病率不断上升，影响全球 10% 以上的人口，全球有超过 8.436 亿人患有慢性肾病。

根据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的数据，美国约有 3700 万人（约占成年人的 15%）患慢性肾病。

慢性肾病的发生通常是一个非常缓慢的过程，最初症状很少。根据 CDC 的数据，90% 患有慢性肾病的成年人并不知道自己患有慢性肾病，而每 2 名肾功能极低且未接受透析治疗的人中，就有 1 名不知道自己患有慢性肾病。

慢性肾病的发生与高血压、糖尿病和肥胖等多种风险因素的持续暴露密切相关，导致肾脏排泄功能不可逆地逐渐衰退。尿毒症毒素在血液循环中的积累，对肾脏造成巨大损害，还会影响其他器官和组织，增加心力衰竭和死亡的风险。

遗憾的是，慢性肾病目前尚无法治愈，现有的治疗方法如生活方式的改变、药物治疗和透析只能缓解症状，延缓病情进展。肾移植虽然是终末期肾病患者的治疗选择，但受限于供体数量和漫长的等待期，其可及性有限。因此，迫切需要新的、有效的干预策略来改善慢性肾病患者的预后。

近年来，研究者们将目光投向了肠道微生物群。肠道菌群失调已被证实与慢性肾病的发生和进展密切相关。肠道微生物的多样性和平衡对维持宿主的代谢、免疫和炎症等功能至关重要。在慢性肾病患者中，肠道屏障功能受损，导致肠黏膜通透性增加，有害物质如内毒素和尿毒症毒素更容易进入血液循环，加重肾脏负担。

具体而言，慢性肾病患者的肠道菌群中有害菌如变形菌门和放线菌门比例增加，而有益菌如拟杆菌门和厚壁菌门减少。这种菌群失调导致短链脂肪酸等有益代谢物的产生减少，而有害代谢物如三甲胺和吲哚硫酸盐的产生增加。这些有害代谢物进入血液循环后，可诱发炎症和氧化应激，加速肾脏纤维化过程。

本文我们来了解一下慢性肾病的发生发展，症状，发病率，病因等，随着对肠-肾轴的深入了解，有助于我们制定优化的干预策略，改善慢性肾病患者的临床结局。

01
关于慢性肾病

我们的肾脏主要功能是过滤血液中的多余水分和废物，产生尿液排出体外。为了保持身体正常运转，肾脏会平衡血液中循环的盐分和矿物质（如钙、磷、钠和钾）。肾脏还会分泌激素，帮助控制血压、制造红细胞并强健骨骼。

晚期慢性肾病可能导致液体、电解质和废物在体内积聚至危险水平。

图源：NIDDK

慢性肾病的发展取决于个人的年龄、合并症、反复急性肾损伤、蛋白尿水平等。肾功能下降超过三个月称为慢性。

大多数患有慢性肾病的人会出现高滤过、肾肥大、小管间质纤维化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和内皮屏障破坏，导致肾小球滤过率和肾脏排泄效率降低。

具体如何定义慢性肾病？

根据“改善全球肾脏病预后”组织 (KDIGO) 的定义，慢性肾病目前定义为肾小球滤过率 (GFR) 降低，<60 mL/min/1.73 m 2（GFR 分类 G3a–G5），或以肾脏损害形式出现的其他肾脏结构或功能异常，对健康有影响，持续至少 3 个月。

doi.org/10.3390/ijms251910429

▼
慢性肾病的主要分类及其特点

慢性肾病的特点是病情进展缓慢，不可逆，发病相对隐匿。该病的显著特点是并发症风险增加，死亡主要与血管疾病有关。

◑ 根据肾功能分级分类

按照肾小球滤过率（GFR）进行分级，慢性肾病通常分为五个阶段，阶段越高，肾功能越差，对患者生活质量和预期寿命的影响越大：

1

GFR ≥ 90 mL/min

通常肾功能正常，可能存在其他肾脏病理改变。

2

GFR 60-89 mL/min

轻微肾功能减退，肾功能异常的早期迹象。

3

GFR 30-59 mL/min

中度肾功能减退，有可能出现明显的临床症状。

4

GFR 15-29 mL/min

重度肾功能减退，需进行透析或等待肾移植。

5

GFR < 15 mL/min

终末期肾病（ESRD），需进行透析或肾脏移植。

随着肾功能的降低，患者面临更高的并发症风险，包括心血管疾病、贫血和电解质紊乱等。

◑ 根据病因分类

慢性肾病还可以依据病因进行分类：

• 糖尿病肾病
• 高血压肾病
• 慢性肾小球肾炎
• 多囊肾病
• 肾脏结构性疾病

◑ 依据临床表现分类

根据临床症状和生化指标的不同，慢性肾病可以进一步分为：

• 无症状期：早期慢性肾病，可能没有明显的临床症状，但实验室检查可能发现异常。
• 代谢性并发症期：随着肾功能进一步下降，患者可能出现如水钠潴留、酸碱失衡、钾和磷的异常等代谢问题，导致症状加重。
• 透析需求期：第4和第5阶段，迫切需要透析的患者将面临无法自然排除代谢废物。

维持肾脏健康的策略，尤其是在早期阶段，将是预防慢性肾病发展的关键因素。

▼
慢性肾病的流行病学

根据统计，慢性肾病的全球流行率约为13%。

对于高危人群，如糖尿病患者，其慢性肾病的发病率可高达35%以上。

• 根据世界卫生组织数据，慢性肾病在成年人中的患病率在多项研究中显示为10%~15%不等。
• 男性患慢性肾病的风险高于女性，尤其是在40岁以上的群体中。

据欧洲肾脏健康联盟统计，慢性肾病的发病率在老年人群中较高：

• 从45-64岁年龄段每百万人口约50例
• 上升到65-74岁年龄段每百万人口约350例
• 在75岁以上人群中更是达到每百万人口500例或更多。

其中大多数 (10.6%) 处于疾病晚期（3-5 期），0.1% 处于 5 期。当然这个百分比可能不准确，因为1-2 期慢性肾病的人群可能并不知道自己的病情，这可能导致上述数据被低估和扭曲。

5 期患者数量较少，是因为慢性肾病患者过早死亡的可能性比患肾衰竭的可能性高出五到十倍。

▼
慢性肾病的临床症状和体征

慢性肾病（CKD）是一种长期进行性肾脏疾病，随着病情的进展，患者可能会出现多种临床症状和体征。以下是慢性肾病的一些主要表现：

早期无症状阶段

慢性肾病的早期阶段，患者常常无明显症状，可能仅在常规体检时通过血液或尿液检查发现肾功能异常。因此定期监测高危人群（如糖尿病或高血压患者）是至关重要的。

水钠潴留

随着肾功能的逐渐下降，患者可能会出现水钠潴留，这可能导致：

• 浮肿：尤其是下肢、脚踝或面部浮肿，常常在夜间或长时间坐姿后加剧。
• 高血压：由于体内多余的钠和水分，引发循环血容量增加，进而导致高血压问题。

尿液变化

• 尿量减少（少尿或无尿）：在肾功能严重受损的情况下，患者可能排尿明显减少或者完全无尿。
• 尿液性状改变：可能出现尿液泡沫增多（提示蛋白尿），或尿液颜色改变（如血尿）。

代谢性酸中毒

慢性肾病患者由于肾脏排除酸的能力下降，会出现代谢性酸中毒，其典型症状包括：

• 呼吸急促：通过深呼吸排出过量二氧化碳以缓解酸中毒。
• 乏力：因酸负荷增加，患者可能感到极度疲倦。

疲劳与虚弱

随着肾功能下降，患者常常感到持续的疲乏和虚弱。部分患者可能出现贫血（通常与肾脏无法生成足够的红细胞生成素有关），导致:

• 乏力和虚弱感：贫血症状使得身体活动耐力下降。
• 心悸和气促：由于氧输送不足，患者可能在轻微体力活动后感到心跳加速。

肾性骨病

随着肾功能的下降，钙、磷代谢失衡可能会导致肾性骨病。相应的临床表现包括：

• 骨骼疼痛：尤其在骨髓中出现功能障碍时，患者可能感到疼痛。
• 骨折风险增加：骨质疏松，患者更易骨折。

神经系统症状

• 感觉异常：如四肢麻木、刺痛感、肌肉抽搐。
• 认知障碍：慢性肾病可能伴随认知障碍，包括注意力不集中、记忆力减退等。

心血管相关症状

• 心脏病症状：慢性肾病患者因高血压和其它心血管病因，出现胸痛或心悸等症状。
• 心衰症状：如呼吸困难、加重的疲劳感也可能出现在晚期肾病患者中。

皮肤和其他系统表现

• 皮肤病变：慢性肾病患者可能出现皮肤干燥、瘙痒等症状，尤其是在透析后。
• 体重变化：某些患者因流失食欲或病理因素体重下降，另一些患者可能因水肿而体重增加。

▼
慢性肾病的风险因素

任何人任何年龄都可能患上慢性肾病。但有些人的风险比其他人更高。最常见的风险因素是：

高血压和糖尿病：高血压和糖尿病是慢性肾病最常见的病因之一。这两种疾病通过引起肾脏血管的损伤，导致肾小球硬化和肾功能下降。

脱水：脱水，尤其是与高温相关的反复脱水，可能导致永久性的肾脏损伤。这可能通过激活血管加压素、醛固酮-果糖激酶途径和慢性高尿酸血症等机制实现。

年龄：随着年龄的增长，肾脏的质量和功能会逐渐下降，这是慢性肾病的一个重要风险因素。衰老过程中细胞衰老，特别是肾小管上皮细胞的衰老，会导致慢性炎症，进而推动慢性肾病的进展。

遗传因素：某些单基因疾病也是成人慢性肾病的原因之一。

肾小球疾病和肾小管疾病：肾小球疾病（如糖尿病肾病和肾淀粉样变性）和肾小管疾病（如急性肾衰竭后发展为慢性状态）是导致慢性肾病的重要原因。

缺氧：肾脏组织的缺氧是推动慢性肾病进展的一个重要因素。缺氧条件下，肾脏组织的持续炎症攻击是通过诱导白细胞获得粘附表型来实现的。

氧化应激和免疫系统的作用：氧化应激、免疫系统的异常活动、中性粒细胞弹性蛋白酶相关脂ocalin和基质金属蛋白酶的活动在慢性肾病的发展和进展中起着重要作用。

肠道菌群失调：这也在正常稳态的维持和慢性肾病中的失调中起着关键作用。这在接下来的章节我们会详细阐述。

共病条件：除了高血压和糖尿病外，其他共病条件，如肥胖、吸烟和性别（在男性中更为显著），也与慢性肾病的发展有关。

环境毒素和农药暴露：在低收入和中等收入国家或地区，环境毒素（如重金属暴露、农药使用、真菌毒素、水污染和蛇咬）被认为是慢性肾病未知病因的潜在原因。

其他因素：包括但不限于心血管疾病、HIV感染、代谢综合征、药物引起的肾病（如非甾体抗炎药引起的肾病）等也是慢性肾病的潜在病因。

这种进行性的疾病不仅影响患者的肾功能，而且与多种并发症有关，包括心血管疾病、贫血、骨代谢紊乱等。随着病情的发展，慢性肾病患者的症状可能包括尿量改变、水肿、疲劳、恶心和认知功能下降等。

随着对慢性肾病的理解不断深入，研究人员开始关注肠道微生物群在慢性肾病进展中的作用。肠道微生物群的组成和功能在慢性肾病患者中可能会发生显著变化，这些变化可能会通过多种机制影响慢性肾病的进展，包括影响宿主的免疫系统、代谢途径和炎症反应等。接下来我们具体来了解这其中的机制，这对于开发新的治疗策略和管理慢性肾病患者的病情具有重要意义。

02
肠道微生物群及其代谢物如何影响慢性肾病进展

近年来，随着医学研究的深入，人们逐渐认识到肠道菌群与慢性肾病之间存在着密切的联系。

一方面，慢性肾病患者的肾功能下降导致体内毒素积累，这些毒素可通过血液循环影响肠道环境，进而破坏肠道菌群的平衡；另一方面，肠道菌群失调会产生更多的有害代谢物，尿毒症毒素如吲哚硫酸盐和对甲苯磺酸盐，这些物质通过肠-肾轴加重肾脏的损伤。此外，肠道菌群失调还可能导致肠道屏障功能下降，使得细菌和内毒素更易进入血液，引发全身性炎症反应，进一步加剧慢性肾病的进展。

下面我们来详细了解一下慢性肾病患者的具体肠道菌群变化特征：

慢性肾病患者的肠道菌群组成有何特点？与健康人群相比有何不同？

慢性肾病肠道菌群基本特征

慢性肾病患者肠道菌群失调，主要表现为：

有害菌增多，有益菌减少。

有害菌增多:

• 变形菌门、肠杆菌科、链球菌科、链球菌属、嗜胆菌属(Bilophila)、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)、克雷伯菌属(Klebsiella)、Escherichia-Shigella等增多。
• 具有产尿毒症毒素能力的细菌科增多，如Clostridiaceae、Enterobacteriaceae和Verrucomicrobiaceae等。
• 产脂多糖的革兰氏阴性菌如Corynebacteriaceae、Pseudomonadaceae、Enterobacteriaceae增多。

有益菌减少:

• 厚壁菌门、普雷沃氏菌科、普雷沃氏菌属、产碱菌科(Alcaligenaceae)、罗氏菌属(Roseburia)、Faecalibacterium属等减少
• 产短链脂肪酸菌如Lactobacillaceae、Prevotellaceae减少
• 益生菌如双歧杆菌属、乳杆菌属等减少
• 菌群多样性降低
• 肠道pH值升高，有利于蛋白质发酵菌生长
• 肠道通透性增加，有害物质更易进入血液

肠道菌群失调如何影响慢性肾病进展？

这种菌群失调会导致:

• 尿毒症毒素如吲哚硫酸盐、对甲酚硫酸盐等产生增加
• 短链脂肪酸产生减少
• 肠道屏障功能受损
• 炎症反应增强
• 加速慢性肾病的进展

因此，调节肠道菌群、增加有益菌、减少有害菌是改善慢性肾病患者预后的一个重要策略。

肠道菌群生物标志物

肠道菌群有潜力成为慢性肾病早期诊断和预后监测的生物标志物。

早期诊断标志物:

• Akkermansia (AUC =0.753)
• Lactobacillus(AUC =0.792)
• Ruminococcus (AUC = 0.771)
• Roseburia (AUC = 0.803)

这些细菌属可以较准确地区分慢性肾病患者和健康对照。

疾病进展标志物:

Escherichia-Shigella和Prevotella9(AUC = 0.86)可以准确区分糖尿病肾病患者和年龄/性别匹配的糖尿病患者。

随着慢性肾病的进展，一些特定菌种的变化:

增加的菌种:

• Citrobacter freundii ↑↑
• Citrobacter werkmanii ↑↑
• Flavonifractor plautii ↑↑
• Anaerostipes caccae ↑↑

减少的菌种：

• Methanobrevibacter smithii ↓↓
• Coprococcus comes ↓↓
• Coprococcus eutactus ↓↓

特定慢性肾病阶段的标志菌:

编辑​

肾移植患者的特征菌群:

与健康对照相比，肾移植患者的肠道菌群特征类似于慢性肾病3-4期患者，表现为：

• 拟杆菌门，变形菌门，梭菌目，肠杆菌科增加
• 厚壁菌门，毛螺菌科，瘤胃球菌科，Faecalibacterium减少。

这些菌群变化与慢性肾病进展相关，可能通过以下机制影响疾病:

• 产生尿毒症毒素
• 减少短链脂肪酸产生
• 破坏肠道屏障功能
• 增加炎症反应

首先，失调的肠道菌群导致肠道屏障功能受损，使得内源性和外源性毒素（如脂多糖，LPS）进入血液。这些毒素通过激活全身性炎症反应，增强肾脏的负担，进而导致肾功能损害。脂多糖可以与Toll样受体4（TLR4）结合，诱导炎症介质的释放，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6），这些介质加重肾脏的炎症反应。

其次，肠道微生物产生的代谢物，尤其是短链脂肪酸，在维持肾脏健康中发挥着关键作用。短链脂肪酸生成减少与肠道菌群失调相关，导致的肠道屏障功能进一步减弱，使肾脏暴露于更高的毒素水平和炎症状态。

慢性肾病与肠道菌群失调之间的恶性循环

doi.org/10.1186/s12967-023-04455-2

菌群代谢物

短链脂肪酸

SCFAs(短链脂肪酸)主要通过以下几个方面影响慢性肾病:

• 通过抑制NF-κB活性和MAPK信号通路来减少促炎因子的产生

• 激活Nrf2通路，增强抗氧化防御能力。

• 通过AMPK/mTOR信号通路调节自噬，延缓CKD进展

• 改善CKD患者胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。

• 调节T细胞和B细胞分化，参与免疫调节。

吲哚硫酸盐(IS)

•IS是一种强效的尿毒症毒素，对肾脏和血管系统有负面影响。

•IS可以促进内皮功能障碍和炎症。

•它增加氧化应激，上调转录因子NF-κB的表达(与炎症有关)，并下调转录因子Nrf2(与抗氧化防御有关)。

•IS可以通过影响调节骨化血管平滑肌细胞(VSMCs)转分化的microRNAs来促进血管钙化。

•它可以下调miR-29b，这是一种血管钙化的抑制因子。

•IS可以激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，上调血管紧张素II 1型(AT1)受体，下调2型(AT2)受体。

•在慢性肾病(CKD)患者中观察到的浓度下，IS可以增强血管紧张素II对VSMCs的有害作用。

对甲酚硫酸盐(PCS)

• PCS与心血管损伤有关，随着肾小球滤过率(GFR)下降而在血清中累积。

•它可以促进VSMCs的迁移和增殖，这是血管钙化发展的关键细胞事件。

•PCS可以触发内皮细胞和VSMCs中氧化应激。

•它可以诱导主动脉壁平滑肌收缩，导致主动脉壁向内的共性重塑。

•PCS与动脉僵硬度、血管钙化和颈-股脉搏波速度有关。

•它可以促进主动脉炎症和钙化，通过急性期反应和凝血信号通路。

•PCS与内皮功能障碍、动脉僵硬度、血管钙化、心血管事件和全因死亡率有关。

三甲胺N-氧化物(TMAO)

•TMAO可以剂量依赖性地增加VSMCs中的钙含量，促进血管钙化。

•它刺激与VSMCs骨化分化相关的基因(如Runx2和BMP2)的表达。

•TMAO可以增加矿物质含量，上调负责VSMCs向骨样细胞转分化的基因。

•它可以激活NLRP3炎症小体和上调NF-κB，这些都与IL-1β的转录有关。

•TMAO与主要不良心血管事件的发生有关。

•它可以加速肾功能障碍的进展，影响肾小管间质纤维化和胶原沉积的发展。

•TMAO与高血压风险增加、不良心血管事件和全因死亡率有关。

铁死亡

铁死亡是一种新型的铁依赖性、脂质过氧化驱动的细胞死亡形式。

肠道菌群与多种器官、组织和疾病中的铁死亡有关

doi.org/10.1038/s41420-024-02000-8

铁死亡影响慢性肾病的方式主要如下：

○ 氧化应激和炎症反应：

铁死亡导致活性氧(ROS)积累，这会加剧氧化应激，进而引发炎症反应，对肾脏细胞造成损伤。

注：谷氨酰胺和支链氨基酸的代谢与铁死亡密切相关，它们可以通过不同机制影响谷胱甘肽合成、ROS生成和铁死亡过程。

○ 脂质代谢紊乱和脂质积聚：

铁死亡涉及多不饱和脂肪酸(PUFAs)的过氧化，这些物质在脂质代谢中起着重要作用。慢性肾病与脂质代谢紊乱和脂质积聚有关。脂质的积聚可激活先天免疫系统，促进炎症纤维化，引发线粒体和肾细胞损伤，并驱动慢性肾病进展。

○ 肾脏细胞损伤：

铁死亡导致的细胞死亡，如果发生在肾脏，将直接导致肾脏细胞的丧失，影响肾脏功能。

肠道菌群与铁死亡的关系主要表现在：

○ 代谢物的影响：

肠道菌群通过其代谢产物，如短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸代谢物等，影响宿主的代谢平衡和免疫状态，进而可能影响铁死亡的过程。

肠道菌群代谢物，如丁酸盐通过Nrf2/GPX4信号通路改善溃疡性结肠炎中的铁死亡，保护肠道粘膜屏障的完整性。

○ 免疫调节：

肠道菌群在维持宿主免疫平衡中起着关键作用。肠道菌群失衡可能导致系统性炎症，影响铁死亡的调节。

○ 铁代谢调节：

肠道菌群参与宿主肠道中铁的吸收和储存，影响铁代谢，进而可能影响铁死亡。

与铁死亡相关的肠道菌群有：

• 鼠李糖乳杆菌：通过调节肠道菌群，影响胆固醇和甘油三酯代谢，可能间接影响铁死亡过程。
• 大肠杆菌：可能通过增强脂质分解代谢，影响脂质过氧化和铁死亡。
• Escherichia fergusonii：通过分泌小RNA干扰宿主肝脏脂质β-氧化，促进肝脏脂肪积累，可能与铁死亡有关。

通过球形红杆菌(Rhodobacter sphaeroides)发酵获得的富含辅酶Q10的南瓜汁不仅具有抗氧化能力，尤其是铁离子还原抗氧化能力，而且还能调节哺乳动物的肠道菌群，保护肠道屏障。

总的来说，铁死亡在慢性肾病中的作用和肠道菌群的联系是一个复杂的过程，涉及多种代谢途径和细胞信号传导机制。慢性肾病患者应多食用富含膳食纤维的食物，避免食用高胆碱食物，如 L-肉碱和磷脂酰胆碱，因为肠道菌群代谢胆碱产生的三甲胺-N-氧化物会促进慢性肾病进展和死亡风险。

03
慢性肾病相关的口腔问题

流行病学研究表明，慢性肾病患者很容易患上多种口腔疾病。

肾功能障碍会导致血清和唾液中尿素浓度升高，导致患者（尤其是晚期慢性肾病患者）因尿毒症而反复出现口臭。在口腔中，过量的尿素会被尿素酶阳性的口腔微生物群转化为氨，从而减少唾液流量并导致口干，这通常在终末期肾衰竭患者中常见。

慢性肾病患者在摄入食物后常常会感觉到不舒服的金属味道，这会导致食欲下降、营养摄入不良和蛋白质能量消耗综合征。

除了这些机制之外，其他因素，包括唾液 pH 值改变、口腔卫生不良、菌群失调、使用多种药物以及免疫反应改变，都可能大大增加患牙周病的风险。

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直接：慢性肾病与牙周病之间的双向联系

某些因素同时增加了慢性肾病和牙周疾病的风险，如糖尿病、高血压、吸烟等。这些共同的风险因素进一步强化了两种疾病之间的联系。

两者之间也存在很大关联，慢性肾病患者的全身状况可能会加剧牙周炎症，而牙周炎症通过促进全身性炎症反应，又可能进一步损害肾脏健康。

慢性肾病对牙周疾病的影响

慢性肾病的营养不良状况、代谢性酸中毒、氧化应激、低度炎症会对口腔健康和牙周产生影响。

a) 免疫功能下降:
慢性肾病患者的免疫系统通常受到抑制，这使得他们更容易受到口腔感染和牙周疾病的影响。

b) 尿素浓度升高:
慢性肾病晚期患者体内尿素浓度升高，导致唾液中尿素浓度也随之升高。口腔中的细菌将尿素转化为氨，这可能改变口腔pH值，影响口腔微生态平衡。

c) 矿物质代谢紊乱:
慢性肾病患者常见钙磷代谢紊乱，这可能影响牙齿和牙槽骨的健康，增加牙周疾病的风险。

d) 药物副作用:
一些用于治疗慢性肾病的药物可能有口腔副作用，如口干，增加了口腔感染的风险。

e) 营养不良:
慢性肾病患者常见的营养不良状态可能影响口腔组织的修复能力，加重牙周疾病。

慢性肾病与牙周炎的直接关联机制

doi：10.3390/biomedicines11113033

牙周疾病对慢性肾病的影响

a) 系统性炎症:

牙周疾病是一种慢性炎症性疾病，可导致口腔内细菌和炎症因子进入血液循环。这些炎症因子(如IL-6、TNF-α、CRP、IL-8、IL-1β)可以引起全身性的低度炎症反应，进而影响肾脏功能。

b) 内皮功能障碍:

牙周病原体可以附着并侵入冠状动脉内皮细胞，导致动脉粥样硬化和血管功能障碍。这种机制同样可能影响肾脏血管，导致肾功能下降。

c) 氧化应激:

牙周疾病会增加体内的氧化应激水平，这可能导致肾脏组织的损伤和纤维化。

d）基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶(MMP)是一组参与组织修复和细胞凋亡的酶，它们在牙周炎症期间上调，并在肾脏中参与调节炎症反应和慢性纤维化，牙周病诱导的全身性MMP过度表达可能导致肾脏损害。

e) 微生物群相关:

菌群失调：如牙龈卟啉单胞菌、T. denticola, S. noxia, A.actinomycetemcomitans, V. parvula，导致IgG水平升高，这与肾功能受损有关。

菌群易位：口腔中的致病菌可能通过血液循环到达肾脏，直接或间接地影响肾脏功能。

口腔-肠道-肾脏轴的概念为我们提供了一个全新的视角，来理解慢性肾病与牙周病之间的联系。口腔中的微生物可以通过血液循环到达肠道，影响肠道微生物群的平衡，进而通过肠道-肾脏轴影响肾脏健康。

▼
间接：口腔-肠道-肾脏轴

口腔-肠道-肾脏轴是一个复杂的动态系统，在慢性肾脏病中发挥着重要作用。这个系统的各个组成部分之间存在着密切的相互作用，形成了一个复杂的网络。以下是这个系统如何动态互作的详细解释:

牙周病与慢性肾病之间的间接关联机制

口腔-肠-肾轴

doi：10.3390/biomedicines11113033

口腔 ⇋ 肠道

● 口腔微生物群落影响肠道微生物组成
口腔中的细菌可以随唾液进入消化道，影响肠道微生物的组成。特别是在牙周病患者中，口腔病原体可能会定植在肠道中。

● 共同的炎症通路

口腔和肠道炎症可能共享一些共同的炎症通路，如NF-κB和NLRP3炎症小体的激活。

● 细菌转位

口腔病原体可能通过肠道进入血液循环，影响全身健康。

肠道 ⇋ 肾脏

● 肠道微生物代谢物影响肾功能
肠道微生物产生的代谢物，如短链脂肪酸、三甲胺N-氧化物(TMAO)等，可直接影响肾功能。

● 尿毒症毒素的产生和吸收
肠道微生物参与尿毒症毒素的产生，而这些毒素会进一步损害肾功能。

● 肠道通透性增加
慢性肾病可导致肠道屏障功能受损，增加细菌和内毒素的转位，加重全身炎症。

肾脏 ⇋ 口腔

● 尿毒症对口腔健康的影响
慢性肾病患者体内尿素浓度升高，可导致口腔pH值改变，影响口腔微生物环境。

● 免疫功能改变
慢性肾病导致的免疫功能障碍可能增加口腔感染的风险。

● 矿物质代谢紊乱
慢性肾病患者常见的钙磷代谢紊乱可能影响牙齿和骨骼健康。

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牙周治疗对肾功能的积极影响

牙周治疗

牙周治疗通过改善 eGFR 和肌酐水平，并降低炎症标志物（如 IL-6、CRP、ROS）对终末期肾病患者的肾功能产生积极影响。

强化牙周治疗还与接受腹膜治疗和血液透析患者的营养参数和铁利用率改善有关。3 个月牙周治疗显著降低了慢性肾病患者的全身 TNF-α 水平和其他炎症参数(IL-6、hs-CRP 和正五聚蛋白-3)。

牙周治疗可改善 ESRD 腹膜透析患者的全身炎症、营养状况和促红细胞生成素反应性。

一项为期 6 个月的随机对照临床试验旨在评估非手术牙周治疗对ESRD患者临床反应和全身状态的影响，结果表明，牙周临床参数以及 IL-6、铁蛋白、白蛋白、肌酐、血尿素氮和转铁蛋白水平均有显著改善。

一项全国性队列研究报告称，非手术性牙周治疗（尤其洁牙）效果与慢性肾病患者进展至ESRD、重大不良心血管事件、感染和全因死亡风险降低显著相关。

口腔预防措施

预防措施中，改善口腔卫生与慢性肾病发病率下降相关。

一项回顾性纵向研究报告称，刷牙频率对eGFR下降或透析需求有积极影响。

一项初步研究作者指出，强化牙科预防可能是减少全身炎症并随后降低慢性肾病儿科患者过早发生心血管疾病的一种有前途的方法。

多项研究的结果，提醒临床医生和患者注意口腔健康在控制肾功能方面的关键作用。

04
慢性肾病相关疾病

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糖尿病肾病

糖尿病肾病 (DKD) 是 1 型和 2 型糖尿病的严重并发症，是终末期肾病的主要原因。

糖尿病肾病的患病率和发病率逐年增加，大约30%~40%糖尿病患者会患上糖尿病肾病。

这种慢性肾病的标志是：

• 白蛋白尿水平升高
• 肾脏纤维化进行性加重
• 肾小球滤过率降低

除了传统代谢因素，即高血糖和高血压外，肠道菌群的变化被认为是新型的重要影响因素之一。

肾功能下降导致尿素、尿酸等代谢废物在血液中积聚。这些代谢废物通过肠道分泌入肠腔，改变肠道环境。肠道环境改变引起肠道菌群失调。

糖尿病肾病患者的肠道菌群与健康人有明显差异，双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌减少，肠杆菌等致病菌增加。

关于糖尿病肾病肠道菌群变化的研究

doi.org/10.3389/fcimb.2024.1359432

肠道菌群：辅助判别的生物标志物

糖尿病肾病患者肠道菌群组成发生显著变化，可作为临床鉴别诊断或活检确诊糖尿病肾病的生物标志物。对于有肾活检禁忌症的患者，肠道菌群检测可能是一个重要的替代方案。

在四川省经活检确诊的14例糖尿病肾病患者中，Prevotella_9属可准确区分糖尿病患者与健康对照，受试者AUC为 0.900。

大肠杆菌-志贺氏菌和Prevotella_9也可准确区分经活检确诊的糖尿病肾病患者与糖尿病患者，AUC为0.860，有助于诊断糖尿病肾病。

山西地区 35 例经穿刺活检确诊的糖尿病肾病患者研究发现结果存在差异，其中Flavonifractor（AUC=0.909）或Eisenbergiella（AUC=0.886）可准确鉴别糖尿病肾病与糖尿病患者，可能与南北地区及饮食习惯差异有关。

下列可有效区分糖尿病肾病患者与健康对照组：

• Colatridium sp. CAG_768 (AUC=0.941)

• Bacteroides propionicifaciens （AUC= 0.905）

• Colatridium sp. CAG_715（AUC=0.908）

多元线性回归分析显示，Fusobacterium varium、Pseudomonadales、Prevotella sp. 3 联合检测对 糖尿病肾病患者具有较高的鉴别价值。

这些结果提示，肠道菌群可能是诊断糖尿病肾病的有效方式。但目前研究表明，用于诊断糖尿病肾病的肠道菌群生物标志物在不同地区和种族之间存在差异。因此，还需要更多临床研究来探讨其应用价值。

氨基酸代谢:

N-乙酰天门冬氨酸、L-缬氨酸、甜菜碱、异亮氨酸、天门冬酰胺和L-蛋氨酸水平升高

在糖尿病肾病中，肾脏对氨基酸的重吸收和代谢能力下降，导致这些物质在血液中积累。

L-亮氨酸和异亮氨酸水平与肾小球滤过率快速下降显著相关

这两种分支链氨基酸的水平升高可能是肾功能下降的早期标志。它们可能参与胰岛素抵抗和炎症过程，加速肾功能恶化。

谷氨酰胺水平升高

谷氨酰胺是一种重要的氨基酸，参与多种代谢过程。其水平升高可能反映了氮代谢的紊乱和肾脏对氨的处理能力下降。

脂肪酸代谢

硬脂酸水平升高

硬脂酸是一种饱和脂肪酸，其水平升高可能与脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗有关。

亚油酸水平降低

亚油酸是一种必需脂肪酸，具有抗炎作用。其水平降低可能加剧糖尿病肾病相关的炎症反应。

其他代谢物:

• 谷氨酸、2-氨基-3-甲基咪唑(4，5-f)喹啉和L-脯氨酸水平升高
• 1，3，7-三甲基尿酸、高肉毒碱、肾上腺素、N-乙酰腐胺和麻黄碱水平降低

短链脂肪酸(SCFAs):

• 戊酸和己酸水平显著降低
• 乙酸、丙酸和丁酸水平降低

尿毒症毒素:

• 苯基硫酸盐水平升高，与蛋白尿严重程度相关。

苯硫酸盐可以直接损害肾脏，增加氧化应激，促进肾脏纤维化，从而加速糖尿病肾病的进展。

doi.org/10.3390/biom14091153

• 苯硫酸盐形成的主要途径是通过肠道微生物分解膳食酪氨酸。
• 酪氨酸在细菌酶酪氨酸苯酚裂解酶的作用下转化为苯酚，然后在肝脏中进一步转化为苯硫酸盐。
• 苯硫酸盐通常由肾脏清除，但会在肾脏中积聚并导致进一步的肾脏损害。

减轻苯硫酸盐对肾脏有害影响的策略：

1. 酪氨酸苯酚裂解酶抑制剂或阻断剂；
2. 限制或减少膳食中酪氨酸摄入量；
3. 通过直接血液灌流吸附蛋白结合苯硫酸盐；
4. 具有抗氧化和抗炎特性的天然产物

慢性肾病相关认知障碍和抑郁风险

慢性肾病患者中16-38%存在认知障碍，肾功能与认知障碍和痴呆的发展相关。

肠道微生物失调和尿毒症毒素积累确实会影响血脑屏障(BBB)完整性，可能导致认知功能障碍。同时，慢性肾病患者更容易出现抑郁和认知障碍，这与肠道微生物改变和炎症有关。

肠道微生物失调和尿毒症毒素对血脑屏障的影响

• 肠道微生物失调会导致产生更多尿毒症毒素，如吲哚硫酸盐(IS)、对甲酚硫酸盐(PCS)和三甲胺N-氧化物(TMAO)。这些毒素可以穿过血脑屏障，直接影响中枢神经系统功能。
• 尿毒症毒素可以激活炎症通路，增加氧化应激，损害内皮细胞功能。这些作用会导致血脑屏障完整性受损，增加其通透性。

认知功能障碍与肠道微生物和尿毒症毒素的关系

• 尿毒症毒素可以改变神经营养因子的分泌，如脑源性神经营养因子(BDNF)。BDNF对神经发生、分化和神经可塑性至关重要，是长期记忆的基础。
• 慢性肾病患者BDNF水平较低，肾移植后BDNF水平会增加。

• 肠道微生物可以产生和代谢神经递质，如血清素、多巴胺、γ-氨基丁酸(GABA)、组胺和乙酰胆碱，这些都影响情绪、行为和认知。
• 轻度认知障碍的老年人肠道微生物组成发生改变，如拟杆菌增加，瘤胃球菌、丁酸菌和草酸杆菌减少。

慢性肾病患者抑郁和认知障碍与肠道微生物和炎症的关系

• 慢性肾病中炎症水平升高，免疫反应改变，加上肠道微生物失调，可能进一步促进神经炎症和神经退行性过程。
• 重度抑郁障碍患者，放线菌门增多，拟杆菌门减少。
• 肠道微生物可以通过免疫、内分泌和神经通路与CNS建立联系。
• 肠道微生物产生的代谢物如短链脂肪酸可以调节小胶质细胞的成熟和功能，从而影响大脑健康。
• 慢性肾病相关的CNS疾病可能基于两个假说：血管假说(内皮功能障碍)和神经退行性假说(尿毒症毒素直接或间接损害CNS)。

总之，肠道微生物失调和尿毒症毒素积累通过影响血脑屏障完整性、改变神经递质和神经营养因子水平、促进炎症和氧化应激等多种机制，增加了慢性肾病患者出现认知功能障碍和抑郁的风险。这强调了维持健康肠道菌群和控制尿毒症毒素水平，对慢性肾病患者神经健康的重要性。

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慢性肾病与肌肉减少症

慢性肾脏病患者中肌肉减少症的发病机制是多方面的。

慢性炎症

首先，慢性炎症状态是导致肌肉减少症的一个重要因素。在慢性肾病患者中，系统性炎症反应指数（SIRI）与疾病的发生呈正相关，炎症因子如TNF-α、IL-6、IL-8等水平升高，这些炎症因子可以促进肌肉蛋白的降解并抑制肌肉生长。

炎症介质参与了导致肌肉减少症发生的多种机制

doi.org/10.3390/ijms25158474

代谢毒素积累

其次，代谢和激素调节障碍也与肌肉减少症的发展有关。慢性肾病患者常伴有代谢性酸中毒和尿毒症毒素的积累，这些因素可以导致胰岛素抵抗、线粒体功能下降，进而影响肌肉功能和肌肉质量的维持。

肠道菌群失调

慢性肾病患者的肠道菌群失调也是一个不可忽视的因素。研究发现，慢性肾病患者的肠道菌群组成发生了显著变化，如拟杆菌门和变形菌门的增加，厚壁菌门的减少。

肠道失调与肌少症之间潜在联系

doi.org/10.3390/ijms25158474

慢性肾病状态减少了乳酸杆菌的存在，这与抑制其与肌肉健康相关的有益作用有关：

doi.org/10.3390/ijms25158474

代谢产物：硫酸吲哚酚和色氨酸

肠道菌群代谢产物硫酸吲哚酚（IS）在慢性肾病和肌肉减少症中起重要作用。

IS通过以下机制影响健康：

• 肠道屏障损伤：

IS抑制肠上皮细胞的线粒体自噬，损害肠道屏障，可能通过IRF1-DRP1轴影响线粒体功能。

• 炎症和纤维化：

IS作为AhR的激动剂，激活AhR/NF-κB通路，促进炎症和纤维化，这与慢性肾病和肌肉减少症的发展有关。

• 肌肉代谢影响：

IS在肌肉中激活NRF2，过度激活抗氧化反应，导致TCA循环减缓和ATP产生不足，进而引起肌肉无力和萎缩。

肠道微生物群产生的另一种代谢物是色氨酸，一种具有吲哚结构的氨基酸，色氨酸可以作为 AhR 的配体，AhR激活增加会导致线粒体损伤，从而导致肌肉损伤和萎缩。

miRNA表达异常

微小RNA（miRNA）的异常表达也参与了慢性肾病相关肌肉减少症的发病机制。例如，miR-29a和miR-29b的表达降低与肌肉减少症有关，它们通过影响YY1蛋白的表达来调节肌肉细胞的分化和凋亡。

总的来说，慢性肾脏病相关肌肉减少症的发病机制涉及炎症、代谢紊乱、肠道菌群失调和miRNA表达异常等多个方面。针对这些机制的治疗策略，如抗炎治疗、调节代谢、改善肠道菌群和miRNA治疗等，可能是未来治疗慢性肾病相关肌肉减少症的潜在方法。

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肾结石

泌尿系统结石是全球主要的健康问题，全球约 10-15% 的人一生中至少会经历一次。

泌尿系统结石的起因复杂且多方面，涉及遗传倾向、饮食习惯、液体摄入以及肥胖、糖尿病和高血压等潜在健康状况。结石的形成主要是由于尿液中含有钙、草酸盐、磷酸盐、尿酸盐、胱氨酸等矿物质过饱和，这个过程受尿液 pH 值以及结晶抑制剂和促进剂之间的平衡影响。

肠源性高草酸尿症

doi.org/10.1016/j.clinre.2024.102322

在生理条件下（左图），草酸的吸收受到限制，因为草酸钙复合物在结肠中不被吸收。在吸收不良状态下，例如短肠综合征或其他引起吸收不良的疾病（右图），结肠中的脂肪酸会导致钙螯合（皂化）。草酸不再与钙结合，可能会被结肠吸收，导致高草酸尿症。

新兴研究表明，肠道菌群失调可能通过调节尿液代谢物、肠道草酸代谢变化和全身炎症反应等机制，显著影响肾结石的风险和发展。

肠道菌群可降解草酸

特别是草酸杆菌属Oxalobacter等细菌，尤其是O. formigenes，以其降解草酸的能力而闻名，这种细菌通过表达草酸脱羧酶等与草酸代谢相关的蛋白来降解草酸，将其转化为甲酸盐和二氧化碳，从而减少肠道对草酸盐的吸收，并降低结石形成的风险。

Klimesova等(2015)和Mogna等(2014)的研究比较了不同菌株降解草酸的效率。

Suryavanshi等(2016)发现肾结石患者肠道微生物群中的O. formigenes 减少，但其他草酸代谢酶表达增加。

动物实验显示给予草酸降解菌可降低血草酸水平和肾钙化风险，但对尿草酸无影响。

肠道菌群调节草酸转运蛋白表达

此外，肠道微生物群可以通过调节草酸转运蛋白的表达来影响草酸的吸收和分泌。例如，SLC26A3和SLC26A6等转运蛋白在肠道草酸的吸收和分泌中起着关键作用。肠道微生物群的组成变化可能会影响这些转运蛋白的表达和活性，进而影响草酸的代谢。

菌群产生的短链脂肪酸影响草酸转运蛋白表达

微生物产生的短链脂肪酸也可以影响草酸转运蛋白的表达，这可能是通过改变肠道环境的酸碱度或通过直接与宿主细胞的信号传导途径相互作用来实现的。

肠道菌群降低胆固醇

多项研究证实了脂肪吸收不良与高草酸尿症之间的关联。

Moreland等(2017)的研究发现，胃旁路手术后患者出现脂肪吸收不良和高草酸尿症。

Chambers等(2022)和de Martines等(2019)的研究表明，慢性胰腺炎和胰腺功能不全患者也存在脂肪吸收不良、高草酸尿症和肾脏草酸钙结晶沉积。

Agrawal等(2014)报告，减肥手术后患者在术后两个月就可能出现显著的尿液草酸水平升高。

肠道微生物群的其他作用也不容忽视。例如，某些微生物如双歧杆菌、乳杆菌属等可降低胆固醇，这可能间接降低草酸的吸收。

一项研究发现，肾结石患者的乳杆菌和双歧杆菌的丰度显著低于健康个体，这与肾结石的风险增加相关。

Bordoni等(2013)和Zanotti等(2015)发现口服双歧杆菌可降低小鼠血清LDL和总胆固醇水平。

Costabile等(2017)报告Lactiplantibacillus plantarum治疗可显著降低轻度高胆固醇血症患者的血清LDL和总胆固醇水平。

益生菌治疗肾结石的潜力与挑战

在治疗肾结石方面，益生菌显示出了潜力，但也面临着定植和存活的挑战。例如，Oxalobacter formigenes是一种有潜力的益生菌，它能够降低原发性高草酸尿症患者的血浆和尿液草酸水平，但这种效果在停止治疗后会消失。乳杆菌属和双歧杆菌属的某些菌株也显示出降低尿液草酸水平的能力。然而，这些益生菌在定植和存活方面面临挑战，需要进一步研究来解决这些问题。

其他方法可以参考：

• 增加水分摄入有助于稀释尿液中的草酸盐浓度，减少结石的形成。
• 适量钙摄入和限制高草酸食物的摄入可以降低肾结石的风险。
• 粪菌移植也可能成为治疗和预防肾结石的新方法。

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狼疮性肾炎

系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种众所周知的系统性自身免疫性疾病，以产生致病性自身抗体和免疫复合物为特征，从而导致多种器官和组织的损害。大约 50% 的系统性红斑狼疮患者会出现肾脏损害，其特征是血尿、蛋白尿、水肿或肾功能减退等症状，称为狼疮性肾炎 (LN) 。在亚洲，系统性红斑狼疮患者的狼疮性肾炎患病率为 33%-82%。

狼疮性肾炎的治疗主要依赖类固醇和非选择性免疫抑制药物，但仅有50%～70%的狼疮性肾炎患者可获得临床缓解，10%～20%的患者在初次诊断后5年内进展为终末期肾病，预后不佳提示狼疮性肾炎的发病机制和治疗仍是一个尚未解决的难题。

越来越多的证据表明，肠道菌群失调可能与狼疮性肾炎相关，因为它会导致免疫失调，而这是其潜在发病机制之一。

狼疮性肾炎患者肠道菌群特征

菌群多样性降低：

• Alpha多样性(Chao1指数和Shannon指数)降低，表明肠道菌群的丰富度和多样性下降。

临床和动物研究中狼疮性肾炎肠道菌群变化

doi : 10.1080/0886022X.2023.2285877

菌群组成改变：

Firmicutes/Bacteroidetes (F/B)比例降低

这被认为是病理状态的一个标志。F/B 比率降低可导致Treg细胞和Th17细胞失衡，这可能会加剧先前存在的肠道炎症。狼疮患者 F/B 比率降低引起的菌群失调会导致 ILC3 功能障碍，而 ILC3 是屏障免疫的关键因素。

此外，F/B 比率失衡与系统性红斑狼疮患者血浆脂多糖水平升高相一致；从而增强 B 细胞的活化并促进小鼠模型中的系统性红斑狼疮进展。研究人员认为，多形拟杆菌可能是导致狼疮性肾炎患者 F/B 比降低的关键肠道菌群。

变形菌门、链球菌属、乳杆菌属↑↑

肠道菌群中变形菌增多可能是狼疮性肾炎发病机制中的一个重要因素，或许是基于自身免疫和炎症反应。

变形菌可能在以下两个方面对狼疮性肾炎的发病机制产生重大影响：

首先，从变形菌门成员大肠杆菌中获得的LPS可通过 TLR4–NF-κB和TLR4–p38MAPK通路刺激IL-6的产生，从而引发炎症反应。巧合的是，动物研究表明 IL-6在促进狼疮性肾炎中起着重要作用。

其次，变形菌门成员肠杆菌科的丰度与T细胞有关，而 T 细胞在免疫反应中至关重要。这表明，肠杆菌科丰度的变化可能促使狼疮性肾炎的发病机制和进展。

因此，变形菌的增加可作为肠道菌群改变的特异性标志，并可能通过调节IL-6和T细胞的水平促进狼疮性肾炎的发展。

链球菌属(Streptococcus)丰度增加，可能通过增强自身免疫反应促进狼疮性肾炎发展。

3项临床研究发现，狼疮性肾炎患者的链球菌属丰度高于健康对照组。

链球菌与韦荣球菌(Veillonella)的组合可增加IL-6、IL-10、IL-8和TNF-α的产生，同时抑制IL-12p70的产生。

肺炎链球菌的多糖与抗dsDNA抗体中的五肽具有相同的表位。

某些链球菌种可能通过抗原呈递触发特定CD4+ T细胞和初始B细胞刺激。

细菌同源物与人类自身抗原的分子模拟可能触发T和B淋巴细胞的交叉反应，激活自身免疫。

Ruminococcus gnavus、Lactobacillus reuteri ↑↑

Ruminococcus gnavus(简称RG)的丰度与狼疮疾病活动性和狼疮性肾炎相关，并与C3和C4补体水平呈负相关。

RG2菌株细胞壁脂聚糖具有抗原性，可诱导抗dsDNA抗体的产生。

这些抗体可与狼疮抗dsDNA抗体发生交叉反应，导致不适当的免疫反应。

活动性狼疮性肾炎患者血清中IgG抗RG2抗体浓度较高。

乳杆菌属和鼠李糖乳杆菌(L. reuteri)在狼疮性肾炎发病中存在争议

正面作用:

乳酸杆菌治疗可以促进无炎症的肠道环境，增加血清IL-10水平，恢复肾脏内Treg和Th17细胞的平衡。

负面作用:

罗伊氏乳杆菌灌胃增加了脾脏肿大和浆细胞样树突状细胞(pDCs)在脾脏和派氏结积累，加剧了白细胞向肾脏募集。

罗伊氏乳杆菌单菌定植的小鼠显示pDCs在脾脏和肠系膜淋巴结中积累增加，狼疮性肾炎症状恶化。

这些矛盾的发现表明乳酸杆菌属和鼠李糖乳杆菌在狼疮性肾炎中可能扮演复杂的角色，其作用可能取决于具体的遗传或环境条件。

特定菌群链的富集：

从系统发育图中观察到，肠道分类链拟杆菌-拟杆菌-多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)在狼疮性肾炎中显著富集。

肠道菌群失调与狼疮性肾炎的可能机制

doi : 10.1080/0886022X.2023.2285877

特定微生物类群的改变可能通过以下四个因素促进狼疮性肾炎的发病和进展：

首先，特定微生物类群的改变可通过促进肾脏 M2 样巨噬细胞浸润和白细胞募集而诱发狼疮性肾炎。

其次，肠道菌群可能通过增强自身免疫反应导致狼疮性肾炎。

第三，链球菌与韦荣球菌结合可增强自身免疫反应，包括通过增加IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平，而 IL-12p70 降低可能会诱发狼疮性肾炎。

第四，特定微生物类群的改变可以增加Treg的丰度，而IgG2a沉积减少可能会减轻狼疮性肾炎。

细菌代谢物：短链脂肪酸的作用

短链脂肪酸是最常被提及的细菌代谢物，对许多肾病具有有益作用。短链脂肪酸产生的变化与 系统性红斑狼疮患者的肠道菌群失调有关，而粪便 短链脂肪酸水平的升高与 F/B 比降低有关。SLE 动物模型显示，补充 SCFA 可以减轻狼疮表型。

此外，短链脂肪酸可能抑制B细胞活化诱导的胞苷脱氨酶和 Blimp1 的表达，限制浆细胞和系统性类型转换自身抗体的分化，并防止 IgG1/IgG2a 在肾脏中的沉积。

基于菌群对狼疮性肾炎的干预措施

通过饮食、益生菌和粪菌移植 (FMT) 成功治疗狼疮性肾炎可能为理解狼疮性肾炎与肠道菌群之间的关系提供新的证据。

首先，营养干预可以改善小鼠模型中的狼疮性肾炎。

其次，益生菌疗法是狼疮性肾炎的另一种治疗选择。口服脆弱拟杆菌可有效缓解狼疮性肾炎。该机制包括降低狼疮性肾炎患者的自身抗体水平、更新 B 淋巴细胞的免疫反应、缓解肠道炎症以及恢复狼疮性肾炎小鼠模型中 Treg 和 Th17 细胞的平衡。

第三，目前，FMT在治疗系统性红斑狼疮和 CKD 方面的安全性和有效性已得到证实。在系统性红斑狼疮治疗中，经过 12 周的 FMT 干预后，血清抗 dsDNA 抗体水平、炎症相关肠道微生物群和外周血中 IL-6 水平降低，同时产生 SCFA 的菌群和 SCFA 的产量增加。

总的来说，F/B 比值降低可能是狼疮性肾炎患者肠道菌群的一个特殊标志，这与 IFN-γ 水平降低、Treg 和 Th17 细胞失衡以及 B 细胞激活有关。变形菌门丰度增加，这可能与 IL-6 和 T 细胞水平有关，链球菌属和R. gnavus的富集也可能通过增强自身免疫和分子模拟在狼疮性肾炎的发病机制中发挥作用。这些发现有助于更好地了解肠道菌群如何影响狼疮性肾炎及其在预防和治疗狼疮性肾炎中未被认识到的作用。

05
慢性肾病抗菌药物相关问题

慢性肾病患者更易发生抗菌药物相关神经毒性，主要表现为抗生素相关性脑（AAE）。

慢性肾病是抗生素相关性脑的已知风险因素。AAE被认为是慢性肾病患者中最常见的抗生素引起的不良反应之一。

在接受静脉抗生素治疗的住院终末期肾病患者中，AAE的总体患病率估计为4.4%，但可能被低估。

慢性肾病患者更容易发生抗生素相关神经毒性的原因包括:

• 肾功能下降导致药物代谢和排泄受损
• 尿毒症毒素积累可能改变药物药代动力学
• 血脑屏障功能可能受损，增加药物进入中枢神经系统
• 多重用药增加了药物相互作用的风险

doi.org/10.1093/ckj/sfae174

以下列举的是一些CKD患者可能会用到的抗生素药物及其带来的影响。

◆β-内酰胺类抗生素（如青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类）

• 影响途径：通过抑制γ-氨基丁酸（GABA）介导的神经传递，导致中枢神经系统（CNS）兴奋性增加，引起神经毒性。
• 具体影响：可导致混乱、定向障碍、幻觉、肌阵挛和惊厥。在CKD患者中，由于药物清除率降低，这些症状的风险增加。

◆ 氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）

• 影响途径：喹诺酮类抗生素通过肾脏排泄，CKD患者中药物清除率降低，可能引起药物蓄积。它会高剂量或长期使用喹诺酮类药物可能导致肾损伤，抑制GABA神经传递和干扰N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）神经传递，导致CNS不良反应。
• 具体影响：可能引起精神错乱、激动、失眠和嗜睡等症状，少数情况下可能发生癫痫发作。

◆ 氨基糖苷类（如庆大霉素和妥布霉素）

氨基糖苷类抗生素以其强大的杀菌作用著称，但其肾毒性是导致CKD患者使用时的主要顾虑，其毒性作用与药物的血药浓度和使用时间密切相关。

• 影响途径：直接作用于神经系统，激活NMDA受体，可能引起耳毒性和神经肌肉传导阻滞。
• 具体影响：除了耳毒性外，也可能导致头晕、癫痫发作、步态异常和意识障碍。

◆ 大环内酯类（如红霉素和阿奇霉素）

大环内酯类抗生素的肾毒性相对较低，但部分药物如红霉素可能通过与肾脏药物转运体相互作用，影响其他药物的排泄，从而间接影响肾功能。

• 影响途径：可能通过抑制神经递质的再摄取，影响神经传递，引起CNS不良反应。
• 具体影响：可能引起头晕、眩晕、失眠、耳鸣、混乱和定向障碍。

◆ 磺胺类（如磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶）

磺胺类抗生素在慢性肾病患者中使用需谨慎，这类药物可能引起晶体性肾尿，特别在尿液酸性时更易形成药物结晶，导致肾小管堵塞和急性肾损伤。

• 影响途径：可能由于缺乏谷胱甘肽和四氢生物蝶呤的合成，导致多巴胺和5-羟色胺的继发性缺乏，引起神经毒性。
• 具体影响：可能引起精神错乱、抑郁、无菌性脑膜炎、共济失调、寒战、头痛、失眠和癫痫发作。

◆ 硝基咪唑类（如甲硝唑和替硝唑）：

磺胺类抗生素在CKD患者中使用需谨慎，这类药物可能引起晶体性肾尿，特别在尿液酸性时更易形成药物结晶，导致肾小管堵塞和急性肾损伤。

• 影响途径：可能通过抑制GABA神经传递，引起CNS不良反应。
• 具体影响：可能引起恶心、头痛、眩晕和共济失调。

◆ 糖肽类（如万古霉素）

• 影响途径：可能通过直接对神经细胞的毒性作用，引起耳毒性和神经毒性。
• 具体影响：可能导致听力损失和平衡障碍。

◆ 多粘菌素类（如多粘菌素B和粘菌素）

• 影响途径：可能由于其脂溶性结构，直接穿过血脑屏障，引起神经毒性。
• 具体影响：可能引起肌肉麻痹、感觉异常、癫痫发作、意识障碍和视觉障碍。

◆ 抗结核药物（如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）

• 影响途径：异烟肼可能通过干扰维生素B6的代谢引起周围神经病变；乙胺丁醇可能通过金属螯合效应影响线粒体代谢和溶酶体激活。
• 具体影响：异烟肼可能导致周围神经病变和中枢神经系统的脑病；乙胺丁醇可能导致视神经炎和精神错乱。

症状通常在开始治疗后数天内出现，停药后可逆。但某些抗生素(如甲硝唑)症状出现和恢复可能需要更长时间。

对于血液透析患者，有报道显示血液透析可能有助于清除某些抗生素并改善症状。

CKD患者使用抗菌药物时应进行治疗药物监测，调整剂量

对于慢性肾病(CKD)患者使用抗菌药物时，进行治疗药物监测(TDM)和剂量调整是非常重要的。

剂量调整原则:

• 考虑药物的作用机制(时间依赖性vs浓度依赖性)
• 考虑治疗窗口
• 考虑感染严重程度和微生物敏感性
• 考虑感染部位和宿主免疫状态

监测频率:

• 初始给药后应尽快进行TDM
• 在达到稳态浓度后定期监测
• 肾功能变化时需要重新评估

总之，对慢性肾病患者使用抗菌药物时，进行治疗药物监测和适当的剂量调整是至关重要的。这不仅可以确保治疗的有效性，还可以显著降低药物不良反应的风险，特别是神经毒性。医生应熟悉治疗药物监测的原则和方法，并根据患者个体情况制定个性化的给药方案。

06
慢性肾病的干预措施

饮 食

选择健康的饮食方式

✘ 红肉摄入增加和人工甜味剂使用改变了肠道微生物组成，增加了尿毒症毒素的产生。

✘ 富含胆碱和 L-claritin(TAMO 的前体)的食物（如蛋黄、肾脏、肝脏、牛奶和肉类）可能会增加尿毒症毒素并降低肾小球滤过率，尽量避免。

✔ 一系列饮食指南已被研究作为 CKD 的潜在治疗策略，包括地中海饮食（富含蔬菜、坚果、豆类、水果和全谷物）、植物性饮食和低蛋白饮食（LPD；减少饮食蛋白质摄入但避免完全不摄入蛋白质）。

这些饮食旨在通过减少与西方饮食相关的高蛋白质消耗来减少细菌蛋白水解发酵。因此，预计炎症反应和尿毒症毒素的产生会减少，肾功能衰退可能会减缓，心血管风险可能会降低。

选择含盐和钠较少的食物

关键词：

无钠、无盐；或低盐、低钠；无盐或微咸

经常购买新鲜食物。超市或餐厅出售的许多预制或包装食品中都添加了钠（盐的一部分）。

自己烹饪食物，而不是吃预制食品、“快餐”食品、冷冻食品和钠含量较高的罐头食品。当你自己做饭时，你可以控制食物的成分。

使用香料、草药和不含钠的调味料代替盐。

检查食品包装上的营养成分标签上是否有钠。每日摄入量为 20% 或更高意味着食物中钠含量高。

尝试低钠版本的冷冻晚餐和其他方便食品。

食用前请用水冲洗罐装蔬菜、豆类、肉类和鱼类。

摄入适量、合适类型的食物

✔ 摄入超过需要的蛋白质可能会使你的肾脏更加辛苦地工作，因此，吃少量的蛋白质食物更合适。

✔ 防止脂肪在血管、心脏和肾脏中堆积：

烧烤、炙烤、烘培、烘烤或炒制食物，而不是油炸。

使用不粘烹饪喷雾或少量橄榄油代替黄油来烹饪。

食用前，应去掉肉中的脂肪，去掉家禽的皮。

尽量限制饱和脂肪和反式脂肪的摄入。阅读食品标签。

少吃这些食物

饱和脂肪、黄油、猪油、红肉、全脂牛奶、反式脂肪、商业烘焙食品，例如饼干和蛋糕、甜甜圈、炸薯条、氢化植物油、人造黄油等。

可以选择这些食物

单不饱和脂肪和多不饱和脂肪、菜籽油、坚果、麦片、橄榄油、三文鱼、香油。

✔ 随着肾功能下降，可能需要食用磷和钾含量较低的食物。

患有慢性肾病时，磷会在血液中积聚。血液中过多的磷会从骨骼中吸收钙，使骨骼变薄、变弱，更容易断裂。血液中磷含量过高还会导致皮肤瘙痒以及骨骼和关节疼痛。

来源：NIDDK

✔ 选择含适量钾的食物

当血钾水平过高或过低时，就会出现问题。受损的肾脏会导致血液中钾积聚，从而导致严重的心脏问题。

盐替代品的钾含量可能非常高，阅读成分标签。

食用前将罐装水果和蔬菜沥干。

来源：NIDDK

多酚和omega-3脂肪酸等植物成分具有抗氧化和抗炎作用，可能有助于缓解CKD。

✔ 多酚

多酚是植物中广泛存在的次生代谢物，主要包括黄酮类和酚酸类化合物。它们具有以下作用:

• 抗氧化作用：多酚是天然的抗氧化剂，可以清除自由基，减少氧化应激对肾脏的损害。
• 调节肠道菌群：多酚可以抑制有害细菌，促进有益菌生长，改善肠道菌群结构。
• 抗炎作用：多酚可以抑制炎症因子的产生，如IL-1和TNF-α。
• 保护肠道屏障：多酚可以恢复肠道屏障的通透性，减少有害物质进入血液。

✔ Omega-3脂肪酸

Omega-3脂肪酸，特别是α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，可以抗血栓形成、降低甘油三酯、还有抗炎作用。

研究表明，CKD患者体内Omega-3脂肪酸水平较低。补充Omega-3脂肪酸可能通过以下机制缓解CKD:

• 降低血压
• 减轻炎症
• 减缓肾小球肾炎(如IgA肾病)的进展
• 延缓肾病向终末期肾病(ESRD)发展

其他植物成分

• 花青素：可以影响肠道菌群组成，在结肠中被肠道细菌生物转化。
• 生物碱：具有降血压和杀菌作用。
• 单宁：具有降血压和杀菌作用。

这些植物成分通过抗氧化、抗炎、调节肠道菌群等多种机制，可能有助于减轻氧化应激和炎症，从而缓解慢性肾病的进展。然而，还需要更多的研究来确定这些成分在慢性肾病患者中的具体作用和适当剂量。

更多抗炎食物可以参考我们之前的文章：

深度解析 | 炎症，肠道菌群以及抗炎饮食

增加维生素D的摄入量

维生素 D对肾脏的正常功能起着重要作用，

维生素D在肌肉生长、调节肌肉收缩和舒张周期、提供能量、维持葡萄糖平衡以及修复肌肉损伤方面起重要作用。

缺乏维生素 D 会导致进一步的肾功能障碍。对CKD患者而言，PTH水平升高和维生素D缺乏共同影响钙磷代谢，可能导致骨矿物质代谢紊乱。这些变化可能影响肌肉功能和生长，参与肌肉减少症的发生。

可以适当吃鲑鱼、鲭鱼、金枪鱼，乳制品和谷物产品等。多晒太阳补充。

其他饮食小Tips：

选择新鲜或冷冻的蔬菜而不是罐装的。

选择糙米或大麦而不是速食米饭或预先包装的调味谷物。

选择吃鸡胸肉等瘦肉蛋白质来源，而不是红肉。

在你的饮食中加入更多鱼。

用低盐鹰嘴豆泥蔬菜条代替薯条作为零食。

吃新鲜水果而不是烘焙食品。

中草药提取物

五层龙（Salacia chinensis）

研究：30名稳定的糖尿病CKD患者，每天两次服1000mg

结果：降低同型半胱氨酸和IL-6水平

西藏苦草（Hygrophila spinosa）

研究：分析植物化学成分，对多重耐药Pandoraea sputorum的杀菌活性，以及对HepG2和HEK 293细胞系的肝肾保护作用

结果：甲醇提取物对CCl4和顺铂诱导的细胞毒性显示肝肾保护作用

蕨麻 (Potentilla anserine L.)

研究：调查rosamultin对顺铂诱导的肾毒性的保护作用

结果：

降低血尿素氮（BUN）

提高HEK293细胞的体外活力

抑制顺铂诱导的细胞凋亡

改善肾功能障碍

减少肾小管损伤

洋甘草 (Glycyrrhiza glabra L.)

研究：分析植物化学成分，研究甘草根提取物对顺铂诱导的体内外肾毒性的保护作用

结果：通过抗氧化、抗炎和抗凋亡活性发挥肾脏保护作用

长梗黄花棯 (Sida cordata)

研究：评估乙酸乙酯提取物对CCL4诱导的肾毒性的抗氧化活性

结果：显示对CCl4诱导的大鼠肾毒性有保护作用，与其含有的抗氧化化合物有关

菝葜 (Smilax cordifolia) 和刺芹属植物(Eryngium carlinae)

研究：评估两种植物煎剂对大鼠肾功能障碍的影响

结果：

降低血清尿酸、白蛋白和尿素浓度

减少与肾小球硬化和肾小管纤维化相关蛋白的积累

增加肌酐清除率

增加促炎和保护性蛋白的浓度

中药大黄 (Rheum L.)

大黄是一种具有泻下作用的传统中药，常用于治疗CKD。

大黄与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)具有协同作用。

大黄灌肠可以调节肠道菌群的丰度和组成，增加短链脂肪酸(SCFA)水平，改善肠道屏障损伤，减少炎症水平，改善肾脏病理，降低血肌酐水平。

这些研究结果表明，这些中草药提取物通过不同的机制（如抗氧化、抗炎、抗凋亡等）展现出肾脏保护作用，有望用于CKD的辅助治疗。然而，还需要进行更多的研究来确定这些植物提取物在CKD患者中的具体作用和适当剂量。

益生菌 和 益生元

给8名血液透析患者口服嗜酸乳杆菌，结果显示血清二甲胺（DMA）减少。

注：DMA这种物质会损害器官血管。

口服胶囊形式的长双歧杆菌可以降低血清IS水平。

干酪乳杆菌L. casei Zhang通过提高血清短链脂肪酸水平改善局部巨噬细胞和肾小管上皮细胞的炎症反应。研究还观察到在服用张氏乳杆菌后，CKD3-5期患者的肾功能下降速度变慢。

约翰逊乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）治疗通过增加血清IAld水平来抑制AHR信号通路，从而减轻肾脏病变。

Lactiplantibacillus plantarum N-1在乙二醇诱导的肾结石大鼠模型中，降低了尿液草酸水平和肾脏草酸钙结晶沉积。

初步证据表明，富含益生元低聚果糖的菊粉(p-菊粉) 可促进双歧杆菌的生长、介导减肥、减轻炎症并改善代谢功能。

高膳食纤维摄入量与 CKD 患者炎症风险降低和死亡率降低相关。

益生菌对CKD患者的影响研究

doi: 10.1021/acs.jafc.4c00263

益生菌调节肠道菌群对 CKD 的缓解作用包括：

• 上调有益细菌双歧杆菌属
• 上调具有合成短链脂肪酸的细菌
• 下调拥有合成尿毒症毒素的细菌
• 下调与炎症相关的细菌
• 通过调节肠道菌群降低血清尿毒症毒素/内毒素并增加粪便短链脂肪酸
• 通过降低血清尿毒症毒素/内毒素和增加短链脂肪酸来减少炎症、氧化应激和肠道屏障损伤

通过肠肾轴探索益生菌防治慢性肾脏病的机制

doi: 10.1021/acs.jafc.4c00263

由于饮食、疾病状况和个体年龄的广泛差异，需要充分考虑益生菌的治疗精确性。

粪 菌 移 植

多项 FMT 研究已证实，FMT 已成为一种有用工具，有助于证明肠道菌群的调节可能是 CKD 治疗干预措施发挥肾脏保护作用的关键机制之一。FMT 也已在临床病例研究中用于改善肾功能：

在一份临床病例报告中，从一名健康男性合格供体中提取的 FMT 通过内镜应用于治疗一名膜性肾病患者。经过两次治疗后，FMT 改善了相关的肾病综合征，改善了肾功能，总血清蛋白和白蛋白水平增加，血清肌酐和 24 小时尿蛋白降低。

两例 IgAN 患者通过内镜肠内插管定期接受 FMT 6-7 个月。FMT 治疗降低了两名患者的 24 小时尿蛋白，增加了血清白蛋白，并恢复了肠道菌群。

FMT 通过调节肠道菌群失调来改善肾功能并防止肾损伤，其机制包括恢复宿主的免疫力、调节肠道菌群代谢物、肾素-血管紧张素系统和改善肠道上皮屏障完整性。

FMT 治疗慢性肾病的潜在机制

doi.org/10.3390/nu14122528

“一刀切”并不能解决所有问题。因此，特定疾病的供体选择和给药方法是 FMT 成功率的主要决定因素。

FMT 策略需要依靠人工智能、先进的生物信息学技术和机器学习算法的优势，例如多组学相关性分析。需要将肠道菌群检测、血浆、尿毒症毒素、粪便代谢物和肾功能的一组参数联系起来并进行系统分析，这将有力地支持研究人员了解FMT。

生 活 方 式

管理压力水平

重大生活事件带来的巨大压力，会增加急性肾损伤和慢性肾病进展的风险。可以通过听音乐，冥想，瑜伽等方式让身体放松。

定期锻炼

运动锻炼有助于降低血压和改善心脏健康，这两者都是肾脏疾病的风险因素。运动还有助于控制血糖水平和体重，这对糖尿病和肾病患者来说都是重要的因素。CDC建议，每周进行150分钟中等强度的锻炼。两天的肌肉强化活动。

慢性运动对CKD可能的治疗效果

doi.org/10.3390/toxins16060242

保证充足的睡眠

一项研究发现，肾功能正常的中老年人如果每晚睡眠时间不足6小时，患慢性肾病的风险更高。

建立规律的睡眠时间表：每天在同一时间上床睡觉和起床，以调节身体的生物钟。

营造宁静的环境：让卧室安静、黑暗、凉爽。考虑使用遮光窗帘、耳塞或白噪音机。

睡前限制屏幕时间：睡前至少一小时关闭电子设备。

练习放松的睡前习惯：从事一些令人平静的活动，例如阅读、洗个温水澡或完成放松的伸展运动。

限制酒精摄入量

一些研究表明，少量至适量的酒精摄入可能对肾功能有益。

然而，他们并不建议不喝酒的人为了获得潜在的健康益处而开始饮酒。

其他研究警告称，饮酒可能会增加其他疾病的风险，例如通常与肾脏疾病有关的心血管疾病。

避免吸烟

香烟烟雾中含有有害物质，会减少流向肾脏的血液，从而降低肾脏正常工作的能力。

吸烟也是导致高血压和2 型糖尿病的风险因素，这两者都是导致肾脏疾病的主要原因。

07
结 语

据统计，慢性肾病（CKD）的发病率高达10%，其致残和死亡率在所有慢性疾病中增幅最快，防治面临严峻挑战。尽管通过尿液检查、血液检测、核素显像和肾脏超声等方法可以早期发现肾脏损害，但由于缺乏明显症状，许多人忽视定期检查。此外，这些检测的费用较高，增加了筛查的难度。

肾脏病种类繁多，病理类型复杂，临床症状相似，单靠临床判断诊断慢性肾病具有挑战性。患者最关心的是疾病是否会进展到尿毒症阶段。肾活检虽然是诊断的“金标准”，但在病情严重时，其适用性受到限制。治疗方案如激素和免疫抑制剂也存在副作用和风险。

近年来，研究发现慢性肾病与肠道菌群密切相关，调节肠道菌群有助于延缓疾病进展并改善生活质量。然而，个体差异、饮食模式和补充剂等因素使得研究结论难以统一。

为解决这些问题，建议扩大研究范围，利用人工智能和生物信息学技术评估肠道菌群在慢性肾病中的作用。通过肠道菌群检测技术评估干预效果，将更多基于菌群的干预手段推向临床实践。

随着研究的深入，肠道菌群有望成为慢性肾病治疗的重要方向，为患者带来新的希望。

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吃货贴 | 「咸、甜、辣」如何影响肠道菌群？

谷禾健康

You are what you eat

国庆放假除了玩玩玩，当然少不了吃吃吃，把各种一直想吃的都提上日程，应该是对假期最起码的尊重了…

有时候我们喜欢吃的并不是食材本身，而是喜欢融入食材中的“味道”，不知从什么时候开始，我们对“重口味食物”越来越上瘾，而“重口味食物”往往意味着过甜、过咸、过辣……

我们知道饮食可以影响肠道菌群，在之前的文章里也多次提到，诸如食物种类，饮食方式，饮食习惯等对肠道菌群的影响。

之前写过关于饮食对肠道菌群的文章：

间歇性禁食 & 肠道菌群 & 心血管疾病

利用饮食精准干预肠道微生物群

饮食-肠道菌群对心血管疾病的相互作用

正视暴饮暴食、厌食症等饮食失调问题

深度解析 | 炎症，肠道菌群以及抗炎饮食

饮食习惯或将引领新的健康革命

深度解读 | 饮食、肠道菌群与健康

本文试着从不同饮食口味的角度「包括甜、咸、辣」，来了解一下糖、盐、辣椒等对肠道菌群的影响，对健康的潜在影响机制，以及相关食用小妙招。

盐

如果说厨房里只能有一款调料，那一定是盐。盐，号称”百味之王”，同时也是一把”双刃剑”。身体缺不了它，食用不当也会给身体带来很多伤害，例如体重增加，高血压，慢性肾病等。

氯化钠，“盐”，是日常食物的重要组成部分，对身体的体内平衡起着至关重要的作用。

盐参与调节人体内水分的均衡分布，增强神经肌肉兴奋性，为使机体内酸碱平衡和血压正常功能，保证体液的正常循环，参与胃酸的形成，促使消化液的分泌，能增进食欲。

一般成人每天摄入３克食盐就可以维持基本生理需求。2022年颁布的《中国居民膳食指南》中也将食盐摄入量再次严格限制，每人每日食盐摄入量从原先的6克以内改为不高于5克。

过多的盐摄入量，可能给健康带来危害。

高盐饮食给健康带来的危害

饮食中高盐含量会导致肠道免疫系统的变化。血液中含有过多的钠会导致体内免疫细胞产生较少的能量，还会影响机体正常代谢和细胞的渗透压等，引发心脑血管疾病和代谢性疾病，业已知道盐摄入过量是心脑血管疾病的主要风险因素之一。

doi.org/10.1016/j.biopha.2020.111156

◣ 高盐饮食和体重增加相关

或许会有这样的疑惑，盐含的热量极少，为什么会与体重增加有关？

这个问题不在于热量，确实盐一点热量都没有。然而摄入大量的盐会导致体重暂时增加，是因为它会导致身体保留水分。

盐摄入过多会增加口渴感。身体消耗的额外液体被用来稀释身体无法足够快速排出的多余钠。

小鼠研究表明，高盐饮食也可能使身体对瘦素产生抵抗力。

注：瘦素是一种激素，负责防止饥饿，让你感到充实和满足。

高盐饮食也可能间接导致体重增加，因为它们通常与大量的超加工食品有关。高度加工的食物导致摄入更多的热量并增加体重。

当热量相等时，高盐饮食不会比低盐饮食增加或减少更多的体脂。

含盐量较高的食物：零食、薯条、西式快餐、披萨、油炸食品、加工食品、调味品，甚至面包，也含有较高的热量。

因此，如果你的饮食中含有大量这些经过高度加工的食物，那么胃很可能会感觉不到满足感和饱腹感，最终导致摄入更多的热量并增加体重。

◣ 高盐饮食和夜尿症相关

如果你有夜尿症，钠摄入量可能是罪魁祸首。

在一项研究中，当那些夜间排尿频繁且饮食中摄入高钠的人减少了钠的摄入量时，他们报告说夜间上厕所的次数减少了，而良好的睡眠习惯提高了生活质量。

在用餐期间和白天大量喝水可以帮助排出体内的钠，导致夜间小便减少。

◣ 高盐饮食和心血管疾病的关系

说到高盐饮食，就会联想到高血压。

有些人可以吃含钠量很高的食物，但血压水平不会有任何有意义的变化。其他人吃同样的饮食可能会导致高血压，这是为什么呢？

可能与“盐敏感性”有关。“盐敏感性”的人，如果从低钠饮食转向高钠饮食，血压会增加。盐敏感性的潜在原因很多，从遗传到环境。

研究表明，对盐敏感的人比中度敏感的人患高血压的可能性至少高40%.

doi.org/10.1016/j.biopha.2020.111156

临床研究发现，较高的钠摄入量与心血管疾病和相关死亡有关。以下是重点研究：

研究人员测量了来自 32 个国家/地区的 10,000 多名成年人在 24 小时内排泄的钠量（这是盐摄入量的良好替代品）。平均每天接近 4,000 毫克钠。然而，范围很大，从巴西亚诺马莫人的每天 200 毫克到日本北部的 10,300 毫克。盐摄入量较高的人群平均血压较高，并且随着年龄的增长血压升高幅度较大。

两项预防高血压试验 (TOHP) 于 1987 年至 1995 年进行。他们测试了生活方式改变对血压的影响，例如减肥、压力管理、营养补充剂和摄入更少的钠。在每项研究中，在 18-36 个月内减少钠摄入后，血压略有下降。试验结束多年后，研究人员对参与者进行了调查，发现：

平均 10-15 年后，减钠组的 TOHP 参与者心脏病发作或中风的可能性降低 25%。需要手术打开或绕过胆固醇阻塞的冠状动脉，或死于心血管疾病的可能性降低。

参与者饮食中钾与钠的比例越高，患心血管疾病的机会就越低。这表明包括增加钾和降低钠的策略可能是对抗高血压的最有效方法。

◣ 高盐饮食与慢性肾病进展有关

对诊断为慢性肾病的患者进行的一项系统评价发现，每天摄入超过 4600 毫克的高钠盐与慢性肾病的进展有关。

与每天 2300 毫克的适度钠摄入量相比，每天摄入少于 2300 毫克的低钠盐没有显着影响。

一般来说，指南通常建议适度而不是低钠限制以防止慢性肾病的发展。

对于慢性肾病的整体管理，建议每日钠摄入量少于 4000 mg，对于伴有体液潴留或蛋白尿症状的慢性肾病，建议每日钠摄入量少于 3000 mg.

◣ 高盐饮食与骨质疏松症有关

身体通过排尿流失的钙量随着你摄入的盐量而增加。如果血液中钙供应不足，它会从骨骼中流失。因此，高钠饮食可能会产生额外的不良影响，即骨质疏松症。

一项对绝经后妇女的研究表明，两年内髋骨密度的下降与研究开始时24小时尿钠排泄有关，而且与骨质流失的联系与钙摄入量的联系一样强烈。

其他研究表明，减少盐的摄入量会导致钙的正平衡，这表明减少盐的摄入可以减缓随着年龄增长而发生的骨骼中钙的流失。

◣ 高盐饮食可能和胃癌相关

世界癌症研究基金会和美国癌症研究所的结论是，盐和咸的食物都是“胃癌的可能病因”。

高盐饮食通过肠道菌群影响健康

我们吃的东西和其中的盐，在某个阶段到达我们的肠道，是否会影响肠道微生物？

肠道菌群最有可能参与体内盐分的吸收，钠通过钠质子交换剂 3 (NHE3) 在结肠中被高度吸收。在小鼠 NHE-3 缺失时观察到肠道微生物环境的改变和血压的降低。

高盐饮食如何影响肠道菌群变化？

高盐消耗会影响蛋白质的消化并改变肠道菌群的多样性，菌群变化例如：棒状杆菌科的增加，乳酸杆菌的减少，详见下表：

doi.org/10.1016/j.biopha.2020.111156

在大鼠模型中，食盐摄入降低了鼠乳杆菌的丰度，并增加了促炎性脾Th17细胞数量。

反过来想，作为一种益生菌疗法，每天服用鼠乳杆菌可显著减少治疗大鼠的Th17细胞并改善血压。

另一项研究发现，8周的高盐摄入显著改变了小鼠的肠道微生物组成。结果显示，拟杆菌和变形杆菌分别显著减少50.53%和2.96%，厚壁菌显著增加42.77%。

同时，在高盐饮食喂养的小鼠中，发现下肠中的短链脂肪酸水平显著降低，这归因于细菌发酵受到抑制。

饮食中钠的适度减少可以增加循环中的短链脂肪酸，从而增加肠道微生物群。短链脂肪酸水平的增加反过来降低血压并改善动脉顺应性。

以上是高盐饮食带来的危害，然而最近的研究表明高盐饮食也有可能带来某些益处。

高盐饮食可能的潜在价值

▸ 高盐饮食：介导NK细胞和肠道微生物群之间的相互作用，诱导有效的肿瘤免疫

发表在《Science Advances》的一项研究报道了高盐饮食通过抑制PD-1表达，同时增强IFNγ和血清马尿酸水平，诱导自然杀伤（NK）细胞介导的肿瘤免疫。盐与次优剂量的抗PD1抗体联合使用可增强肿瘤免疫。

虽然高盐饮食诱导的肿瘤免疫随着肠道微生物群的减少而减弱，但高盐饮食小鼠的粪便微生物群移植恢复了与NK细胞功能相关的肿瘤免疫。

高盐饮食增加了双歧杆菌的数量，并导致肠道通透性增加，导致双歧杆菌在肿瘤内定位，从而增强NK细胞功能和肿瘤消退。瘤内注射双歧杆菌激活NK细胞，抑制肿瘤生长。

这些结果表明，高盐饮食通过潜在的平移作用调节肠道微生物组，诱导NK细胞依赖性肿瘤免疫。

▸ 高盐饮食：抵消高米饭饮食带来的肥胖影响

一项研究发现，高盐摄入可改善与大米饮食相关的代谢变化，包括粪便微生物群组成的变化。

研究将小鼠分为三组（n  = 9），分别喂食正常饮食（ND）、高米饭饮食（HRD）、补充高盐（HRS）的高米饭饮食12周。

与正常饮食的小鼠相比，喂食高米饭饮食的小鼠厚壁菌门与拟杆菌门的比率（p  < 0.01）和变形菌门与拟杆菌门的比率（p  <0.001）显着增加。然而，高盐摄入减弱了这些影响，尽管变形杆菌的比例没有减少。

高盐摄入降低了高米饭饮食引起的体质量和白色脂肪组织重量的增加。另外，高盐饮食并没有逆转葡萄糖耐量和胰岛素抵抗的增加。

高盐饮食改变了高米饭诱导的微生物组成，高盐饮食调节高米饭饮食诱导的PPAR-γ和脂质代谢相关蛋白表达的增加。

注：PPAR-γ——过氧化物酶体增殖物激活受体-γ

此外，在白色脂肪组织中，高盐饮食可以逆转高米饭饮食诱导的脂联素的减少和PPAR-γ表达的增加。在体外，高氯化钠浓度也显著降低了3T3-L1细胞的分化和调节脂质代谢，而不会引起细胞毒性。

▸ 适度增加盐摄入量对中枢神经系统自身免疫病具有多方面和潜在的有益影响

研究人员用自发 EAE 小鼠模型评估了高盐饮食对启动中枢神经系统自身免疫所必需的早期致病事件的影响。

高盐饮食消耗增加了糖皮质激素皮质酮的循环血清水平。皮质酮增强了脑内皮细胞上紧密连接分子的表达，促进了血脑屏障 (BBB) 的收紧，从而控制了炎症性 T 细胞进入中枢神经系统。

注：需要进一步的研究来证实以上结果，以确保高盐摄入不会加剧高碳水化合物饮食引起的代谢紊乱。

以上高盐饮食带来的益处尚处于动物模型研究阶段，不宜擅自应用在个人健康。

减少盐摄入

• 烹饪时少放盐

调整烹调方法减少食盐摄入量应当注意烹饪时少放盐 ， 控制烹调时和餐桌上的用盐，一家3口每日用盐不宜超过 250 克 ， 也就是全家每日总共用一小汤勺（约８克 )。

• 多吃新鲜食物

大多数新鲜水果和蔬菜天然含钠量低。鲜肉比午餐肉、培根、热狗、香肠和火腿含钠量低。

• 通过其他天然调味品满足口感的需要

习惯咸味的人， 为满足口感的需要，可在烹制菜肴肘放少许醋，提高菜肴的鲜香味，帮助自己适应少盐食物。

或者可以考虑有些时候用无盐香草和香料代替，例如迷迭香、百里香、大蒜粉，辣椒粉等。

• 减少腌制食品的摄入

还要注意减少酱菜 、 腌制食品以及其他咸食品的摄入量。

• 减少速食食品的摄入

从燕麦粥到汤面到土豆，一切都可以以“速食”的形式获得。通常，这些速食食品比非速食食品含盐量高得多。例如，普通即食燕麦片含有近200毫克的盐。

• 食用前增加一个“涮洗”的步骤

例如，添加了盐的冷冻蔬菜可以在蒸或煮之前用漏勺冲洗一下。这个简单的步骤可以减少高达23%的盐量。

糖

糖或甜味食物无处不在，很多人喜欢吃糖或者甜味食物，它在许多人心中占据重要的位置，甜食可能会唤起我们的舒适和美好的回忆。
然而需要注意的是，它让人上瘾的同时，可能会喂养有害菌，有害菌大量增殖的同时有益菌也在减少……
糖，正在悄悄地破坏着肠道菌群原有的平衡。

过量糖摄入的危害

• 影响消化

研究表明腹泻和某些糖的消化不良有关，患有乳糜泻、克罗恩病和慢性腹泻的人在肠道中产生异常高量的粘液，这阻碍了消化，阻止了这些淀粉和二糖的吸收。

• 扰乱肠道菌群

糖摄入可能会扰乱微生物群的平衡，增加促炎性，降低调节上皮完整性和粘膜免疫的能力。

大量摄入添加糖和加工食品，包括典型的西方饮食，都会损害有益菌，使我们更容易受到有害物质的影响。

肠道内层很薄，没有肠道内有益菌产生的保护性粘膜层，一些东西会渗入血液中，这就会导致炎症。

也就是说，持续摄入过量糖可能会带来肠漏、慢性炎症增加和各种健康问题的风险。

• 产生气体

身体无法分解和吸收的多余糖分将留在肠道中发酵。这种糖通过大肠的速度更慢，喂养了有害细菌和酵母，并导致气体的积累。这种气体会导致抽筋、痉挛和疼痛。

• 乳糖不耐受

乳糖是牛奶中的糖分。当身体不能产生分解乳糖所需的酶时，就会发生乳糖不耐症，导致胀气、腹胀和其他消化不适。

同样，高果糖玉米糖浆会抑制消化，因为身体也不能分解它。果糖停留在肠道中，导致胃肠胀气和不适。

• 腹胀

虽然吸收水分是大肠的主要工作，但糖可以将水分吸入大肠，或者至少阻止水分被正常吸收。这可能会导致腹胀或肠道沉重。

• 肝脏损害

消化是由肝脏刺激的。果糖只能由肝脏处理，所以摄入的所有果糖都被一次性送到肝脏，使其超载并造成潜在的损害，进而损害消化。

• 代谢功能障碍

果糖无法刺激胰岛素，而胰岛素又无法抑制“饥饿激素”。结果，饱腹荷尔蒙瘦素也没有被刺激，这导致吃得更多。

这就容易导致体重增加、腹部肥胖、胆固醇升高、血糖升高等各种代谢疾病。

而这些代谢疾病的发生离不开肠道菌群的运作，接下来我们来了解一下，糖是如何通过影响肠道菌群，从而引发代谢疾病的？

糖通过影响肠道菌群引发代谢疾病的机制

一项新的研究发表在8月29日在线出版的《细胞》杂志上，科学家们发现：

糖可能会破坏肠道菌群，从而耗尽关键的免疫细胞，导致肥胖等代谢综合征。

简单来说高糖饮食带来的影响如下：

高糖饮食

↓↓↓

刺激Faecalibaculum rodentium 的生长

↓↓↓

挤走了特定菌群SFB, SFB丢失

↓↓↓

改变了吸收膳食脂肪的方式

↓↓↓

出现“代谢综合征”的特征

注：SFB是小鼠肠道中的特定细菌，即分段丝状细菌。

我们来看下研究过程：

研究人员给小鼠喂食含蔗糖和麦芽糊精的高糖饮食，高糖饮食刺激了Faecalibaculum rodentium的生长，这种细菌基本上挤走了SFB。SFB的突然丢失在小鼠肠道内引发了连锁反应，最终改变了动物吸收膳食脂肪的方式。

吸收脂肪的改变导致小鼠肥胖，并出现“代谢综合征”的特征。代谢综合征如高血压、高血糖和胰岛素抵抗，共同增加了患心脏病、中风和2型糖尿病的风险。

也就是说：SFB在某种程度上可以防止代谢综合征和过度体重增加。那么，SFB是如何发挥作用的？

研究发现，随着小鼠逐渐失去SFB，它们的Th17细胞总数也下降，体重增加，出现胰岛素抵抗和葡萄糖不耐症等代谢综合征的症状。

这里不得不提一下，该过程中重要的细胞——Th17.

SFB会与免疫系统进行“对话”，促进产生一种特定类型的免疫细胞——Th17。

可以这么说，Th17细胞是一种保护小鼠免受代谢疾病影响的“盔甲”。

这些免疫细胞释放影响肠壁的蛋白质，防止多余脂肪被组织吸收进入血液。这些免疫细胞产生的分子可以减缓肠道对‘坏’脂质的吸收，并减少肠道炎症。也就是说，它们保持肠道健康，保护身体不吸收致病的脂质。

当喂食高脂肪、高糖饮食时，小鼠肠道中的Th17细胞发生了什么变化？

小鼠迅速发展出代谢疾病的几个特征(体重增加、葡萄糖不耐受)，并显示出肠道Th17细胞的减少。

更具体地说，研究人员发现Th17水平的下降是由于饮食诱导的肠道微生物群的变化。已知促进Th17的细菌被其他种类的肠道细菌所取代。尤其是糖似乎增加了有害菌的数量，最终降低了Th17的水平。

也就是说，糖通过干扰微生物组分间接破坏了这种盔甲。

研究人员认为，只要动物保持高水平的诱导Th17的肠道细菌，高脂饮食就不会导致负面的代谢效应。

doi.org/10.1016/j.cell.2022.08.005

如果没有健康的肠道菌群，减糖也不能避免疾病

在另一个实验中，研究小组从一组小鼠中去除了SFB，然后喂它们无糖、高脂肪的饮食，发现这些小鼠尽管没有吃糖，但体重也增加了，并患有代谢疾病。那么，是什么导致体重增加呢？

本质上，如果没有健康的肠道菌群，小鼠就不会产生足够的Th17细胞，因此也就缺乏前面所说的“盔甲”。

研究小组发现可以通过两种方式提供这种盔甲：

• 给小鼠喂食富含SFB的益生菌；
• 或直接将Th17细胞注射到小鼠体内。

这表明，如果小鼠的肠道中已经耗尽了SFB，那么减少糖的摄入并不能帮助小鼠避免代谢疾病。

如果把这一发现放到人类身上，那就意味着如果一个人的肠道微生物群已经被破坏，那么减少摄入糖不一定会有帮助。

我们可以想象，一些流行的饮食干预，如尽量减少糖，可能只对微生物群中有某些细菌种群的人有效。

研究人员说，可能需要额外的干预措施来恢复这些人的肠道细菌或Th17细胞。

当然也需要更多的研究来了解类似的机制是否在人体肠道中起作用。

通过以上研究，我们可以大致了解糖对肠道菌群的影响，及带来的危害，因此，一定程度上减少糖的摄入会带来好处。

如何帮助自己控糖？

重新控制饮食习惯，试着对糖说不

当对糖强烈的渴望袭来时，试着忽略它，深呼吸几次，然后问自己：

• 这是我的渴望吗？
• 有没有可能是菌群在搞怪？
• 微生物想操纵我来得到它们自己的糖？

意识到微生物只是利用你来喂养它自己，是很好的第一步，也就是重新控制饮食习惯。

当你减少糖的摄入量时，这些以糖为食的微生物会进入饥饿模式，与此同时，你对糖的渴望会变得更加强烈，可能会“说服自己”去得到它。

编辑​

识别糖的触发因素

有时候会在特定的情况下渴望吃糖。

想想上一次吃甜食是什么时候，是感到有压力吗？疲劳？抑郁？焦虑？压抑？紧张？……

可以把这些糖分触发因素想象成某个按钮。这个按钮一触碰就想吃甜食类食物，每个人的按钮可能不一样，有些人是焦虑，有些人是疲劳…

了解属于你自己的糖分触发因素，会帮助你在渴望到来时安然度过。有意识地关注你的渴望，是减少 对甜食不受控的一个强有力的方法。

喂养健康的肠道细菌

• 食用富含益生元的食物

相对较为健康的做法是多吃真正的食物，并在饮食中加入更多的植物，来自植物的益生元可以喂养我们的微生物群，例如：

菊苣、朝鲜蓟、蒲公英嫩叶、芦笋、大蒜、洋葱、苹果、浆果类、香蕉、菠菜、羽衣甘蓝、胡萝卜、番茄、山药、黄瓜、芝麻菜等。

• 食用富含益生菌的食物

酸奶、泡菜、味噌、开菲尔、康普茶等。

• 避免喂养有害菌的食物

尽可能避免加工和包装食品、含糖食物、酗酒等。

养成良好的生活方式

• 好好吃饭

研究表明，如果你在吃饭时看电视或刷手机看各类小视频等，可能会吃得更快，嚼得更少，吃得更多。

吃饭时，试着把手机放在一边，关掉电视，有意识地彻底咀嚼每一口食物，并真正品尝味道，可能会吃的更少，消化更好。

看到一些新闻或对即将截止的工作任务感到压力，你会很难从膳食中吸收营养。因此，坐下来吃饭之前，试着深呼吸让自己平静下来。

其他还包括：适当运动、规律作息、保持充足的睡眠、适量沐浴阳光，保持良好的心情等方式。

扩展阅读：

菌群多样性是如何形成的，与健康的关系，如何改善？

20种有效改善肠道健康的科学方法

此外，减少糖的摄入并不意味着转向人工甜味剂。经常食用人工甜味剂可能会对微生物群产生负面影响，导致代谢紊乱和肥胖。

扩展阅读：

你的焦虑可能与食品添加剂有关，警惕食品添加剂引起的微生物群变化

辣

现代人的嗜辣程度日益走高，很多人已经到了无辣不欢的境界。
「辣」准确地说并不是一种味觉，可以说是痛觉，是舌、口腔和鼻腔粘膜受到刺激产生的辛辣、刺痛、灼热的感觉。
「辣」让人一边痛不欲生，一边欲罢不能。
「辣」对身体的影响褒贬不一。有人说吃辣上火，腹泻，长痘痘；有人说吃辣抗氧化，助消化，降胆固醇…

辣椒素的吸收部位：

辣椒素在胃和小肠上部被被动吸收的效率超过80%。

吃辣的健康益处

• 支持正常的血液循环，有利于心血管健康，以及降低患心脏病的风险。

• 促进新陈代谢和脂肪燃烧。一些研究表明，随着时间的推移，食用辛辣食物与体重增加较少之间存在联系，因为辛辣香料可能会增加卡路里燃烧。

• 增强消化健康，支持肠道微生物群中的有益菌生长。

• 提供抗氧化剂，包括抗氧化应激的酚类化合物。

• 减少炎症，包括胃肠道，以及影响关节和动脉的炎症。

• 通过表现出抗菌活性来支持免疫功能。

• 可能降低慢性病风险，包括高血压、高低密度脂蛋白胆固醇、二型糖尿病、心脏病和中风。

• 降低某些癌症的风险，包括食道癌和直肠癌等。

• 潜在地降低了过早死亡的风险。在一项研究中，与每周吃少于一次辛辣食物的成年人相比，那些每周吃六到七天辛辣食物的人受益于降低14%的风险总死亡率。

……

看到这里全是吃辣的益处，是不是想赶紧吃吃吃，先别急，这也要看辣的程度。

辣椒素（CAP）是辣椒的主要辛辣成分。

• 在低剂量时，辣椒素具有广泛的生物活性，包括抗氧化、抗肥胖、减轻疼痛和抗炎作用等。
• 在高剂量时，则会引起胃肠道不适，如胃灼热、腹泻、疼痛等症状。

接下来我们来了解一下，不同剂量的辣椒素引起的肠道菌群变化，以及肠道菌群在辣椒素对抗疾病（肥胖，糖尿病等）中的作用。

不同剂量辣椒素引起的肠道菌群变化

一项研究评估了辣椒素对胃肠道健康的影响，并研究辣椒素是否调节短链脂肪酸和肠道微生物群的组成。

以40、60和80 mg/kg的剂量给小鼠施用辣椒素。

高剂量的辣椒素会损害胃肠道组织

对照组小鼠的结肠组织显示出丰富的杯状细胞和具有整齐绒毛的健康隐窝结构；

而辣椒素干预组小鼠显示出炎性细胞浸润，以及隐窝和杯状细胞的丧失。

与对照组中的小鼠相比，用60 mg/kg 辣椒素处理的小鼠显示出产生粘液的杯状细胞的损失；

在80 mg/kg 辣椒素处理的小鼠中，炎症细胞浸润明显。

doi.org/10.3390/foods11050686

辣椒素引起的炎症反应，与剂量有关

辣椒素影响胃和回肠中的抗炎细胞因子水平，但不会导致严重的炎症损伤

炎症反应与胃肠道损伤密切相关。研究表明，辣椒素诱导小鼠胃肠道炎症的主要特征是炎症细胞因子水平升高，尤其是IL-10、IL-1β和TNF-α。

注：IL-10是一种关键的细胞因子，可以减少炎症介质的释放，并显示抗炎特性。

IL-1β和TNF-α是引起粘膜炎症和肠屏障损伤的重要促炎细胞因子。

高剂量辣椒素可能导致空肠和结肠的炎症损伤

结果表明，80 mg/kg 辣椒素干预组可导致所有胃肠组织中IL-10水平降低，空肠和结肠中IL-1β和TNF-α水平升高。

辣椒素调节肠道菌群的组成

多样性下降

与对照组相比，40 mg/kg 辣椒素组的香浓指数显著下降（p<0.001），Chao1指数略有下降。同时，与对照组相比，60 mg/kg辣椒素组显著降低了Chao1指数。

使用加权UniFrac距离的PCoA测量β多样性，揭示了对照组和不同剂量辣椒素组之间的不同菌群。

在门的水平上，对照组小鼠中：

• 优势门为拟杆菌（57.24%）和厚壁菌（37.24%）；
• 其次是脱铁杆菌门Deferribacteres（1.68%）、Verrucomicrobia（1.41%）和变形杆菌属（1.06%）。

与对照组相比，40 mg/kg 辣椒素干预显著降低了拟杆菌的丰度至34.17%，但增加了厚壁菌的丰度（56.64%）（p<0.0001）。

80 mg/kg的辣椒素干预显著降低了拟杆菌的相对丰度，增加了放线菌和变形杆菌的丰度。

变形杆菌的存在是肠道微生物群稳态失衡的标志，与腹泻症状和炎症密切相关。

辣椒组的优势细菌标记物

对照组、40、60和 80mg/kg 辣椒素干预组中分别发现了优势细菌标记物。

差异最大的属包括丁酸杆菌属、乳杆菌属、粪杆菌属、科氏杆菌属_UCG_002、双歧杆菌属、Rikenellaceae_RC9_肠组、拟杆菌属、Alistites属和Dubosiella属。

高剂量增加了：双歧杆菌和粪杆菌的比例

对具有显著差异的选定属的相对丰度进行了分析，表明辣椒素处理以剂量依赖的方式增加了双歧杆菌和粪杆菌的比例，但仅在80 mg/kg 辣椒素干预组中显示出显著变化。

Faecalibacterium被认为是胃肠道疾病的生物指示剂，并与丁酸生成呈正相关。这可能是60和80 mg/kg 辣椒素组小鼠盲肠丁酸水平显著升高的原因。

在辣椒素干预组中，尤其是在40 mg/kg 辣椒素干预的组中，乳酸杆菌和Alistites的相对丰度显著降低。

与对照组相比，40 mg/kg 辣椒素干预显著提高了Dubosiella的比例，但减少了拟杆菌、丁酸单胞菌和Rikenellaceae_RC9_gut_group的丰度。

注：有研究曾报道，Dubosiella可以抑制小鼠的肥胖。

80 mg/kg 辣椒素干预后：Coriobacteriaceae_UCG_002的丰度增加。

注：Coriobacteriaceae_UCG_002可以通过产生必需氨基酸和发酵膳食蛋白而对宿主有利。

辣椒素在对抗疾病中的作用

辣椒素的抗肥胖作用

辣椒素已被证明能够引起饱腹感，减少热量摄入，增加能量消耗，并增强脂肪氧化，这反过来可能导致体重减轻。

厚壁菌/拟杆菌 ↑↑↑↑

大量研究表明，在以辣椒素作为补充的高脂肪诱导小鼠模型中，厚壁菌/拟杆菌的比率会更高。

发现肠道菌群失调可减少拟杆菌，并增强在肥胖人类和动物肠道中观察到的分泌革兰氏阴性病原体的厚壁菌和脂多糖。

AKK菌 ↑↑↑

最近，还研究了辣椒素的抗肥胖作用，与肠道微生物群的变化、喂食高脂肪辣椒素小鼠中变形菌门的减少以及对宿主新陈代谢有益的粘液降解细菌Akkermansia muciniphila 的高丰度有关。

Faecalibacteria ↑↑↑

辣椒素对肠道和微生物群有消炎作用。辣椒素可以增加Faecalibacteria，从而有助于防止肥胖，调节血糖水平，防止肠道炎症。

产丁酸菌 ↑↑↑

此外，饮食中的辣椒素可以诱导产生丁酸盐的瘤胃球菌科和拉氏螺旋菌科的水平增加，但也可以刺激盲肠产丁酸细菌和丁酸盐水平的升高，以抑制结肠CB1受体，并减少LPS的生物合成。

注：丁酸盐的好处：保护肠道内壁，有助于肠漏的愈合，保护大脑和神经系统，它能增强免疫系统，更有效地对抗感染。

刺激微生物群减少饥饿激素——饥饿素

胃内产生的一种肽被称为“饥饿激素”.它是肠道在肠道微生物的帮助下产生的一种激素。它不仅能影响食欲，还能促进身体储存脂肪的能力。

辣椒素通过刺激微生物群向身体发送信号，告诉它减少饥饿素，从而帮助你控制饥饿。

综上所述，辣椒素是一种有效的抗肥胖化合物。补充后，它会激活肠道内的某些受体，称为TRPV1受体。一旦打开，这些受体向身体发送信号，告诉身体增加肠道菌群Akkermansia muciniphila。更高比例的Akk菌促进减肥和调节血糖水平，因此有助于控制糖尿病和肥胖症。

辣椒素抗糖尿病作用

大量体内和体外研究表明，辣椒素在改善葡萄糖代谢方面发挥着重要作用。早些时候已经证明，在糖尿病大鼠中，系统性辣椒素激活可导致辣椒素敏感细胞变性和葡萄糖诱发胰岛素分泌的长期变化。

补充辣椒素（100 mg/kg）的雄性肥胖Zucker大鼠的血浆CGRP水平升高，同时通过辣椒素诱导的感觉神经脱敏改善糖耐量。

新生辣椒素治疗SD大鼠（50 mg/kg）胰岛素介导的糖代谢增加，通过辣椒素诱导的含有神经肽的感觉神经增强体内胰岛素敏感性。

患有糖尿病的雄性Wistar大鼠以1 mg/kg·天的剂量长期服用辣椒素8周，表明辣椒素具有利尿作用，并增加了尿液表皮生长因子水平。含有高酚和辣椒素含量的红辣椒茎（9.7 mg/g，DW）具有较强的α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制作用。

所有这些发现表明，辣椒素敏感结构一定参与了调节胰岛素分泌和血糖。

一项随机双盲临床试验表明，含有辣椒素的辣椒补充剂（5 mg/d辣椒素）定期改善妊娠期糖尿病妇女的餐后高血糖和高胰岛素血症以及空腹脂代谢紊乱。

膳食辣椒素通过对肠道微生物群的调节作用影响葡萄糖稳态和肥胖的拟议途径

doi: 10.3390/molecules25235681

辣椒素可降低2型糖尿病小鼠体内乳酸杆菌的丰度（db/db），从而降低胆汁盐水解酶活性（BSHa），增加肠道中结合胆汁酸（BA）的水平，尤其是法尼样X受体（FXR）拮抗剂牛磺酸-β-鼠胆酸（TβMCA）。FXR信号发生改变，肠肝FXR-FGF15轴（FGF15成纤维细胞生长因子15）也受到抑制，导致胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）表达上调，肝BA合成增强。在肥胖糖尿病小鼠中，辣椒素增加Roseburia并抑制拟杆菌和副杆菌的丰度，随后粪便丁酸水平和血浆胰高血糖素样肽-1（GLP-1）增加，血浆总ghrelin和促炎细胞因子减少。

辣椒素通过调节肠-脑（下丘脑）轴，最终针对棕色脂肪组织、白色脂肪组织和小鼠食物摄入量，在高脂饮食喂养的小鼠中发挥抗肥胖作用。辣椒素减少了能够分泌LPS（i）（肠道细菌脂多糖）的革兰氏阴性病原体的数量，如S24_7科成员，并增加了高脂饮食小鼠中产丁酸菌的数量（例如，瘤胃球菌科和Lachnospiraceae），从而增加了粪便丁酸盐。辣椒素可减弱高脂饮食小鼠肠道通透性增加和细菌移位，并抑制肠道大麻素受体1型（CB1（i））的表达。

通过这些途径，辣椒素增加了这些肥胖小鼠的肠道屏障强度，同时减少了肠道菌群改变所产生的高水平LPS（i），从而降低了高水平血浆循环LPS.

TRPV1通道在感觉异常中起着核心作用，并在糖尿病动物模型中显示出高表达水平。

“恶性循环假说”指出，肥胖期间TRPV1对感觉神经的激活可能导致持续的神经肽物质P（SP）和CGRP释放，从而阻止胰岛素介导的葡萄糖摄取，最终导致代偿性高胰岛素血症（下图）。因为CGRP可以减少胰岛素分泌，而SP可以诱导胰岛素抵抗，它们会引发一个恶性循环，从而导致2型糖尿病发病。

而辣椒素作为一种TRPV1激动剂，可能会打破这种恶性循环，并有可能改善胰岛素分泌和胰岛素敏感性。

辣椒素抗肥胖、抗糖尿病和抗高血压的可能机制

doi.org/10.1080/10408398.2021.1884840

抗肥胖机制：

通过磷酸化激活AMPK抑制ACC，抑制ACC降低丙二酰辅酶a浓度，导致CPT-1抑制解除，脂肪酸(FA)氧化增加，减少肌肉内脂质堆积。此外，辣椒素(CAP)没有增加HFD喂养的动物中UCP3的表达，但增加了正常肌肉细胞中的表达，因此影响产热。此外，CAP可能增加PRDM-16的表达，并促进其与PPARγ的相互作用，以及增加PGC-1α的表达来触发BAT分化和WAT褐变，从而增加产热和能量消耗来对抗肥胖。

抗糖尿病机制：

TRPV1在感觉神经上的激活可能导致神经肽P物质(SP)和降钙素基因相关肽(CGRP)的持续释放，从而阻断胰岛素介导的葡萄糖摄取。

抗高血压机制：

CAP诱导TRPV1激活Ca2+内流和PKA介导的内皮一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化。此外，通过CAP激活TRPV1，通过增加α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和SM22α的表达，减少骨桥蛋白(OPN)的表达，抑制PI3K/Akt信号通路，抑制高血压期间血管平滑肌细胞(VSMC)的表型转化，从而减轻颅内小动脉重塑。

辣椒素抗高血压作用

几项动物研究显示了辣椒素或辣椒摄入量与高血压之间的密切关系。

辣椒素对体内血压影响的关键研究综述

doi.org/10.1080/10408398.2021.1884840

一项包含9273名健康成年人的横断面研究表明，女性参与者中高频率的辛辣食物消费与高血压的低风险显著相关，但男性参与者中没有。

在1991年至2011年的中国健康与营养调查中，一项对13670名20-75岁成年人的队列研究表明，每1000人中不食用辣椒或每天食用1-20、20.1-50、> 50.1克辣椒的高血压发病率分别为30.5、33.4、31.9和24.0，表明辣椒食用量与高血压风险呈负相关。

辣椒素抑制高血压的机制可能涉及一些关键酶和不同的信号通路。

包括通过TRPV1激活、PKA活性激活和eNOS磷酸化增加以及p38/MAPK途径释放血管舒张神经肽。此外，抑制PI3K/AKT途径，刺激尿钠排泄和利尿，ACE抑制活性和L型钙2+平滑肌细胞中的通道抑制也涉及抗高血压机制。

因此，食用辣椒素可能是一种潜在的抗高血压干预手段。

辣椒素在炎症性肠病中的作用

克罗恩病患者的回肠粘膜碎片显示，Faecalibacterium prausnitzii的丰度较低，这与6个月后内镜下复发有关。众所周知，Faecalibacterium prausnitzii具有抗炎特性，在外周血单核细胞培养物和结肠炎动物模型中，分别减少促炎细胞因子的产生，并增加抗炎细胞因子IL-10的分泌。

扩展阅读：

肠道核心菌属——普拉梭菌（F. Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌

富含 CAP 的饮食可能对克罗恩病产生有益的影响，因为它们会增加厚壁菌门/拟杆菌门的比例和粪杆菌的丰度，从而将免疫平衡改变为对食物抗原和共生细菌更具耐受性的状态。

辣椒素抗癌症作用

体外和体内研究表明辣椒素对不同种类的癌症具有抗癌作用，如胃癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌等。

辣椒素潜在的抗癌机制可能与其对肿瘤细胞凋亡、自噬和转移的影响有关。

辣椒素通过诱导凋亡和抑制血管生成来抑制各种永生化或恶性细胞系的生长。

辣椒素可以通过调节其广泛的分子靶标来调节细胞增殖和凋亡，这些分子靶标包括转录因子、生长因子及其受体、细胞因子、酶和基因。

除了细胞凋亡之外，辣椒素在防止体液细胞转移方面也起着重要的作用。

体内研究评估辣椒素在各种癌症中的抗癌机制

doi.org/10.1080/10408398.2021.1884840

总之，辣椒素的抗癌机制如下图，包括细胞凋亡的激活、细胞生长停滞、细胞自噬以及血管生成和转移的抑制。

辣椒素可能的抗癌作用机制：

• 通过mAPK/JNK途径和hedgehog途径诱导细胞增殖；
• p53途径诱导细胞凋亡；
• AKT/PI3K-mTOR途径诱导细胞自噬发挥。

因此，辣椒素有可能成为一种预防和治疗癌症的新疗法。

辣椒素抗癌的关键机制

doi.org/10.1080/10408398.2021.1884840

CAP通过抑制Akt/mTOR途径抑制Akt磷酸化并诱导自噬。此外，CAP可以增加磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)的表达，导致己糖激酶-2(hk2)表达的减少，从而抑制肿瘤细胞糖酵解。此外，TPPV1激活了Ca2+内流可以激活MAPK，进而阻断Hedgehog通路，抑制细胞增殖。此外，细胞内GSH水平的降低可能导致ROS的增加，进而激活线粒体死亡途径。CAP可能上调促凋亡基因，包括Cyc、AIF、Bax和裂解的caspase-3和-9，同时下调抗凋亡基因BCl2。P38和JNK MAPK通路以及AMPK/p53通路的激活也参与诱导细胞周期阻滞和凋亡。此外，CAP通过AMPK-SIRT1和AMPK-IκBα信号通路抑制NF-κB p65，从而抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，并引起基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)的下调。

辣椒素的认知干预作用

在动物研究中，辣椒素在认知功能中的作用是有争议的。一些研究表明辣椒素具有神经毒性。

然而，辣椒素也被证明对认知功能或老年痴呆症有积极作用。例如，已经证明辣椒素对大鼠大脑中应激诱导的阿尔茨海默样变化具有预防作用。

具体而言，辣椒素可以部分减轻冷水应激诱导的大鼠空间记忆保留缺陷、LTP抑制、树突形态异常和突触相关蛋白丢失。

此外，辣椒素可以降低含辣椒素的高脂饮食喂养的SD大鼠患阿尔茨海默的风险。

关于食用辣椒与认知功能之间关系的流行病学研究有限。

目前，一项针对338名40岁以上参与者的调查表明，高水平的辣椒素饮食可能对中老年人的认知功能和AD血清Aβ水平产生有利影响，中国健康与营养调查（CHNS）在4582名中国成年人中收集了15年的数据，这些数据支持辣椒摄入量与认知功能之间存在正相关。

研究表明，与非消费者相比，那些累积平均辣椒摄入量超过50克/天的人，其总体认知功能的回归系数（和95%CI）为−1.13 (−1.71至0.54），自报记忆力差和自报记忆能力下降的比值比（和95%CI）分别为2.12（1.63–2.77）和1.56（1.23–1.97）.

与食物一起摄入的辣椒素可以通过胃肠道中的非主动过程被迅速吸收。在被运输到门静脉，然后进入人和啮齿动物的全身后，约5%的未改变的辣椒素穿过血脑屏障并进入脑组织。

辣椒素受体TRPV1被证实可增加海马胰岛素信号通路，从而抑制GSK-3β，防止ad相关的tau蛋白过度磷酸化。

此外，自噬在β-淀粉样蛋白的生成和代谢中也起着重要作用，tau的组装及其功能障碍可能导致阿尔茨海默病的进展。

总之，辣椒素可以通过抑制tau蛋白过度磷酸化来减轻阿尔茨海默样神经病理改变和认知障碍，这表明它可能是一种有前途的阿尔茨海默治疗干预方法。

扩展阅读：

阿尔茨海默病de饮食-微生物-脑轴

辣椒素抗抑郁作用

膳食辣椒素可改善LPS诱导的抑郁样行为小鼠的抑郁样行为，如厌恶刺激、快感缺失和绝望等得到缓解。

辣椒素可以恢复抑郁症相关微生物群的异常变化。特别是在属水平上，辣椒素增加了某些关键微生物的相对丰度，如瘤胃球菌、普雷沃菌、 Allobaculum, Sutterella, Oscillospira.

相关分析显示，微生物群落组成的变化与抑郁行为改善、5-HT下降和TNF-α水平密切相关。

注：5-HT是一种代表性的单胺类神经递质，涉及调节几种生理活动和行为，包括与情绪和焦虑有关的活动和行为，并且低水平的5-HT已被证明与抑郁有关。

这些结果表明，膳食辣椒素可以调节肠道菌群的结构和数量，并在预防抑郁方面发挥重要作用。

吃辣小课堂

▸ 健康的辛辣食物有哪些？

• 黑胡椒
• 辣椒粉 (由干的磨碎的红辣椒制成)
• 芥末 (包括芥末籽或粉末和瓶装类型，如第戎芥末)
• 姜黄 (咖喱酱的主要成分，通常与胡椒和红辣椒一起使用)
• 辣根
• 姜
• 红辣椒
• 波布拉诺辣椒
• 塞拉诺辣椒
• 墨西哥胡椒纸
• 哈瓦那辣椒
• 泰国辣椒
• 四川胡椒子
• 辣椒酱 (由辣椒、糖、盐和醋制成的酱)
• 红辣椒酱 (由红辣椒片制成的酱)
• 哈里萨辣酱 (由大蒜、油和红辣椒制成的糊状物)
• 印度鬼椒 (最辣的辣椒之一)

▸ 什么人群不适合吃辣？

虽然辛辣食物不会引起溃疡，但在部分人中也会引发腹痛。

一项研究特别强调，经常食用辛辣食物会引发一些消化不良患者的上消化道症状。对于肠易激综合征（IBS）患者，辛辣食物也会引发症状。

对于炎症性肠病（或IBD-克罗恩病或溃疡性结肠炎）患者，辛辣食物也会引发一些症状。

如果患有肛裂，可能会感觉到烧灼感。一项研究表明，辛辣食物会加重与肛裂相关的症状。

其他患胃酸倒流、胃灼热、腹泻、胃痛、怀孕期间的晨吐或恶心等人群，则需注意谨慎吃辣。

▸ 准备辣椒食物要注意什么？

准备辣椒时要戴手套，或者至少处理完后要彻底洗手。

保护眼睛和其他敏感区域。切辣椒时考虑戴眼镜。洗手前不要揉眼睛、鼻子或嘴巴等部位。

▸ 如何适应辛辣食物？

从微辣的食物开始，每周吃点辣的，舌头会慢慢习惯这种感觉，身体就像对酒精和咖啡因产生耐受性一样，慢慢也会对辣椒素产生耐受性。

▸ 一不小心吃太多辣如何缓解？

——牛奶或酸性饮料中和辣

辣的受不了的时候，可以喝点牛奶缓解，牛奶中的脂肪和蛋白质会中和食物中的香料，如果没有牛奶，可以喝冰水或酸性饮料。

普通的一杯水不会对解辣有帮助，因为水会将辣椒素扩散到嘴里，而柠檬水、橙汁或葡萄汁之类的酸性饮品都可以。

——不同质地的食物分散注意力

不同食物的质地可能会分散你对辣的注意力，吃口卷饼、饼干、面包丁之类的固体食物，它们本身其实并不能对抗辣椒素，但会给舌头一些不同的东西来关注。

——碳水化合物有助于吸收辣椒素

淀粉类碳水化合物会形成一道屏障，使辣椒素更难进入味蕾。

——吃饭的时候用嘴呼吸

每一口之间，慢慢呼气，把辣吹走，让嘴冷却下来。如果真的很痛，想象自己真的把辣椒片吹向空中，可能有助于减轻压力。

——提前吃点抗酸剂来防止胃不舒服

可以提前吃点抗酸剂或吃点小零食，比如三明治或土豆泥来填饱肚子，让辣椒素进入肠道后有所保留。注意不要过量使用抗酸剂，吃太多会扰乱胃产生酸的方式。

——记住熬过15分钟

辛辣食物的辣劲儿只需要15分钟就可以消散。如果感觉嘴巴着火一样，只要提醒自己这种感觉不会永远持续下去，不用害怕。

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