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谷禾健康
在过去十年中，临床微生物组研究的格局发生了巨大变化。通过利用体内和体外实验、多组学方法和计算生物学，发现了许多详细的作用机制和微生物关联指标，并确定了在许多疾病和治疗方式中改变微生物组的有效方法。
尽管微生物组领域的临床转化仍处于早期阶段，其基础性发现正稳步为医疗领域带来变革性应用奠定基础。重要的是，微生物组的相关发现从基础研究到转化的速度已超过许多其他重要的新兴生物医学进展。例如，癌症免疫疗法的相关发现是在第一种获批疗法面世前50年取得的，而癌症免疫疗法在过去十年极大地革新了癌症治疗。
同样，推动mRNA疫苗发展的尿嘧啶修饰创新发生在首次人体试验前15年（若非新冠疫情的紧迫需求，这一过程本会耗时更长）。临床微生物组研究在过去20年取得了实质性进展，正从相关性走向因果性和干预，并已催生首批FDA批准的疗法。
驱动微生物-微生物及微生物-宿主相互作用的具体功能机制正被越来越精准地揭示，这为药物靶点和患者群体的选择带来了改进。
这些进展，加之监管环境的日益完善，正在切实降低基于微生物组的治疗和诊断的临床转化风险。
本文介绍和讨论微生物组研究成果如何推进临床实践的关键研究示例。讨论将微生物组数据整合到常规临床实践、精准医疗以及个性化医疗保健和营养方面的主要挑战和机遇的前瞻性观点。
过去几年微生物如火如荼的研究通过有效使用微生物培养和临床前建模以及宿主和微生物基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学以及临床前和临床观察或干预试验中的高级生物信息学分析，阐明了微生物组在调节宿主免疫、代谢甚至行为中的作用。
但是将微生物组整合到临床实践中需要以下一项或多项组合：
这项机制、指标和调节因素原则可用于评估转化医学的进展，并明确在任何特定临床实践推广应用中所面临的挑战。
微生物组通过特定的生物化学和物理相互作用对宿主产生影响，这些作用主要通过免疫、神经和内分泌系统以及代谢合作与拮抗来发挥。可以通过研究这些相互作用，确定特定的药物靶点，从而阻断或增强微生物功能，进而促进健康结果。
统计学和机器学习方法可用于基于关联性识别潜在的微生物因素，这些因素可以预测或诊断健康或疾病，从而能够开发微生物群健康指数。
比较幸运的是，现在已经可以指出一些能够诊断疾病或指示治疗成功的微生物指标，但定义一个“健康的”微生物组仍然很困难。这是因为与健康或疾病相关的参考范围会受到诸如地理位置、年龄、饮食、生活方式和遗传等无数混杂因素的影响。
饮食、益生元、噬菌体、益生菌、活生物治疗剂、药物（包括但不限于抗微生物剂）和生活方式改变已成功用于通过微生物调节解决症状和改善宿主-微生物协同作用，尽管成功的个体间差异很大。未来使用考虑个体微生物组和现实生活方式干预的个性化微生物组干预将有助于缩小研究与实践之间的差距。
这三种模式（机制、度量和调节因素）中的每一种都有助于一定程度的临床实施，因此并非所有模式都适用于特定应用。自过去 5 年的研究示例，这些示例为这三种模式提供了令人信服的示例，其中一些已经成熟，可以临床采用。
这些如何（或可以）转化为临床实践，包括开发基于微生物组的诊断、治疗和营养策略。
接下来本文将按照身体部位组织分开讲述。
阴道微生物组如何构建天然防御屏障?
以乳杆菌属（Lactobacillus）为主的阴道微生物组创造了一个酸性环境，防止感染并支持平衡的微生物生态系统。
同一种微生物“亦敌亦友”
解码微生物群中的菌种甚至菌株水平基因型和表型变异，有助于识别致病潜力的差异。
从母体阴道到婴儿肠道的免疫保护
乳酸杆菌属的菌种和菌株会附着在阴道上皮细胞上，帮助维持3.5~4.5 之间的 pH 值，从而防止与细菌性阴道病 (BV) 和性传播疾病相关的病原体过度生长。
它们还可以跨代传播到新生儿的肠道微生物组，可遗传菌株在人类抗原呈递细胞上表现出免疫抑制表型。因此，确定成功传播且在调节炎症和粘附上皮方面更有效的乳酸杆菌种类和菌株，尤其是在不同种族和社会文化背景的女性中，应该是提高活体生物治疗药物和预防策略的疗效和特异性的研究重点。
结合临床观察和指标综合判别诊疗阴道感染，因为由于菌株的普遍性而变得复杂，这些菌株可能具有共生或感染作用，具体取决于环境。
同一种菌株在不同环境下——不同的行为特征
例如，加德纳菌属（Gardnerella）历来被标记为致病性，但已被证明在某些人中是良性的，其丰度会随着月经周期的变化和避孕药的使用而波动，进一步说明了微生物与宿主关系的动态性质。
菌株亚型：疾病风险的预测指标
使用阴道微生物指标需要对微生物组的地理、种族和时间动态进行广泛评估，以明确哪些分类群或菌株与健康或疾病相关。
B组链球菌（GBS）的研究为我们提供了理解微生物精细分类的重要案例。这种与新生儿脑膜炎相关的常见病原体，通过其VIIb型分泌系统的特征分析，已被识别出四种不同亚型，这些亚型可用于直接治疗和减少传播，尤其是免疫系统尚未完全发育的新生儿。
抗生素过度使用的隐忧
目前在美国，每预防一例新生儿 GBS 败血症，就有 200 名母亲及其婴儿接受产前高剂量抗生素预防。更好地定义微生物风险可以减少不必要的抗菌药物给药，而且鉴于早期抗菌药物给药、微生物组扰动和儿童慢性病发展之间的关系，这一点至关重要，以减少过度医疗干预。
阴道菌群治疗的创新前沿
许多临床疗法旨在通过调节 pH 值或雌激素或通过益生菌来重建主要的乳酸产生菌株。
——阴道菌群移植
在一项针对 5 名患者的研究中，该移植导致 BV 消退，缓解持续至少2年。
阴道微生物组移植也在单个案例研究中被探索为一种不孕症治疗方法，通过调节阴道 pH 值来提高精子活性，从而提高妊娠成功率。
阴道菌群干预：从益生菌到噬菌体技术
基于阴道的益生菌乳酸菌也用于诱导酸性 pH 值以降低 BV 风险或治疗疾病，但噬菌体对引入物种的捕食可能会使治疗复杂化。噬菌体在临床上也可用于治疗BV，公司现在正在将噬菌体和 CRISPR 方法相结合来治疗顽固性大肠杆菌尿路感染。
目前，越来越有机会利用从大规模阴道微生物组研究中获得的知识来推进精确的阴道微生物组干预，例如下面的ISALA 项目，这些研究将微生物群落分析与更深入地了解激素、生殖阶段、免疫反应（例如，GBS 特异性抗包膜抗体）、环境暴露、饮食、行为和个人卫生产品如何改变阴道微生物组。
随着测序技术的进步，阴道菌群检测已从传统的培养法发展为利用高通量测序技术，使得菌群的构成分析更加全面。这些先进检测手段使临床医生能够获取阴道微生物组的完整图谱，包括多样性指数、优势菌种构成以及潜在致病菌的存在。
结合人工智能算法，这些检测数据可转化为个体化风险评估和治疗建议，将传统的”一刀切”治疗方案转变为基于个体微生物特征的精准干预策略。
扩展阅读：
胃肠道（GI）是宿主-微生物组-环境相互作用研究最广泛的生态位之一。这种串扰的结果往往超越了肠道，以系统的方式调节健康和疾病。
新生儿肠道微生物组
新生儿肠道微生物组如何形成？
新生儿出生时，肠道微生物主要来自母亲的阴道和肠道菌群。自然分娩的婴儿通过产道接触母体微生物，而剖腹产婴儿则缺少这一过程，导致其肠道菌群与自然分娩婴儿不同。
对这些队列的后续分析还确定了来自父亲微生物组的贡献。
这些发现表明上述两种方法可能有助于改善剖腹产婴儿的肠道健康，但要有效地将这些方法转化为临床应用，还需要：
母乳喂养如何塑造婴儿肠道菌群？
婴儿肠道微生物群的改变也可能来自营养和母乳的获取。
母乳含有多种成分，对婴儿肠道微生物组的建立与调节至关重要：
这些机制为新生儿重症监护病房营养计划以及富含关键母乳低聚糖、益生菌菌株、抗菌肽和 IgA 的合成牛奶替代品的开发提供信息，以模拟天然母乳的效果。母乳的动态成分（随时间变化）是复杂生物系统，现有合成配方难以完全模拟其效果。
◐ 纯母乳喂养的婴儿肠道菌群发展更规律
◑ 前3个月断奶使用配方奶粉会破坏这一发育过程，可能导致微生物群过早成熟，增加哮喘等疾病风险
CHILD 队列最近的一项研究使用因果模型来识别婴儿肠道微生物组中的生物体（如活泼瘤胃球菌Ruminococcus gnavus）和功能（如色氨酸代谢），这些生物体在机制上将纯母乳喂养与预防哮喘联系起来，为临床转化提供了具体目标。
关于活泼瘤胃球菌详见我们之前的文章：活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）——多种疾病风险的潜在标志物
色氨酸代谢详见：色氨酸代谢与肠内外健康稳态
益生菌在新生儿健康中的作用与风险
近期几项研究已经确定了针对新生儿胃肠道微生物组的临床相关治疗的作用机制。
一个典型例子是益生菌——婴儿长双歧杆菌亚种(Bifidobacterium longum subsp. infantis)：
——争议案例
虽然B. infantis在改善营养不良方面显示出潜力，但在特定人群（如早产儿）中使用时需要格外谨慎，可能存在安全隐患。
最近发生了一起与Evivo产品(含有B.infantis EV001和中链甘油三酯[MCT]油)相关的早产儿死亡事件。基于此事件，美国食品药品监督管理局(FDA)向临床医生发出警告信，提醒在新生儿重症监护病房(NICU)使用益生菌的潜在风险。
——循证医学
大型临床试验支持益生菌在早产儿中的使用是安全且有益的，可以降低健康并发症的风险，比如坏死性小肠结肠炎。
具体来说，2023年的一项涉及106个试验、共25,840名早产儿的荟萃分析发现，益生菌(包括婴儿双歧杆菌菌株)与全因死亡率的显著降低相关。特别是多菌株益生菌能够将死亡率降低高达31%。
这些研究结果表明，在早产儿护理中适当使用益生菌可能是一种有效的预防性干预措施，有助于改善早产儿的健康结果和生存率，但需要多项评估，评估人群适用性，避免过度依赖单一菌株。
成人肠道微生物组
成人肠道微生物组通过多种途径影响健康：
微生物组紊乱与疾病
当肠道微生物组遭到破坏，微生物之间及微生物与宿主之间的功能性相互作用扰乱时，可能导致疾病发生，例如：
这类功能紊乱可以通过基于微生物组的干预措施进行纠正，正如口服微生物组疗法VOWST（原名SER-109）在三期随机对照试验中所证明的那样。
微生物组与药物互作
肠道微生物组与环境（包括饮食）之间的相互作用十分复杂，并且与个体的微生物代谢功能能力密切相关，这对临床转化和潜在患者群体干预措施的安全性有重要影响。这种异质性可能影响微生物与药物的相互作用，进而影响药物疗效。
而通过给予次级胆汁酸熊去氧胆酸作为治疗手段可以逆转这一过程。
为什么药物对人效果不一？探索药物-微生物群相互作用对效果的影响
癌症、炎症和肠道微生物组
肠道微生物组如何影响免疫治疗的效果？
黑色素瘤：多样性低→免疫疗法成功率低
产丁酸菌高、益生菌高→免疫疗法成功率高
肠道微生物多样性低已被证明是晚期黑色素瘤免疫治疗失败的可靠预测指标。
在一项包含175名接受免疫治疗的黑色素瘤患者的队列研究中，肠道相关的产丁酸菌（Agathobaculum butyriciproducens）和益生菌干酪乳杆菌（Lactobacillus gasseri）的丰度可预测12个月无进展生存期的增加和增强的抗癌免疫力，而普雷沃氏菌属（Prevotella copri）则与更短的无进展生存期和炎症相关。
炎症性肠病：与P. copri 、Enterobacteriaceae有关
P. copri 已被强调为一种特别依赖环境的细菌，与正面和负面的健康结果都有关联。实际上，P. copri 菌株的比例以及更普遍地说，肠杆菌科(Enterobacteriaceae)细菌，已被密切联系到炎症性肠病(IBD)的发展和进展，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病。溃疡性结肠炎患者可以根据粪便中源自Phocaeicola vulgatus 菌产生的蛋白酶丰度进行预后评估，这些蛋白酶通过破坏上皮屏障并导致炎症而与疾病严重程度相关。
如何通过靶向干预改善癌症治疗响应？
——噬菌体疗法
有针对性地消除促发疾病的菌株可改善患者预后，例如，一种针对肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）特定分支的噬菌体混合物在炎症性肠病患者体内富集，在临床前模型中能够抑制肠道炎症，并在一项I期人体试验中被证明是可行且安全的。
全面认识——肺炎克雷伯菌 （Klebsiella pneumoniae）
PHAGE-2研究将益生菌（动物双歧杆菌Bifidobacterium animalis subsp. lactis BL04）与一组针对大肠杆菌(E. coli)的噬菌体混合物结合，用于改善68名健康成人的胃肠道健康。这项随机对照试验发现，这种组合能显著减少胃肠炎症和结肠疼痛，改善粪便稠度，并增加乳酸杆菌的丰度，同时不影响整体肠道菌群多样性。
doi.org/10.1038/s41591-025-03615-9
来自动物研究和小型人类队列的有力证据表明，饮食对微生物组的调节可以影响癌症治疗中患者对免疫检查点阻断(ICB)的反应。一项研究发现，在128名接受ICB治疗的患者中，更高的膳食纤维摄入改善了无进展生存期，而益生菌削弱了这种影响，这在临床前模型中得到了证实。
——粪菌移植 (FMT)
也在一项包含16名患者的试验中进行了测试，其中从对黑色素瘤的抗PD-1治疗有成功结果的个体中选择捐赠者，为那些同一治疗失败的个体进行移植。来自响应者的FMT结合抗PD-1治疗在15名可评估患者中的6名显示临床益处，增加了CD8+ T细胞活化并减少了表达白细胞介素-8(IL-8)的髓样细胞。
——广谱抗生素
当在嵌合抗原受体T细胞输注前使用时，与较差的ICB结果相关，无进展生存期和总体生存期降低。
——饮食
饮食作为调节因素也被探索用于其他癌症类型。试验证明，食用海军豆增加了肠道微生物多样性和哌啶酸浓度，并降低了血清吲哚衍生物，这逆转了在肥胖和结直肠肿瘤患者中观察到的特征。
这表明通过使用饮食、FMT或益生菌来修改微生物组，并减少抗生素介导的修改，可能在癌症预防和治疗中起关键作用。
注：海军豆原产于美洲，椭圆形略扁，豆粒呈白色，是美国海军中水手的主食。
肠道微生物组和心脏代谢健康
肠道微生物如何促进肥胖？
——Megamonas rupellensis降解肌醇、脂质吸收增强
研究表明肠道微生物组的某些特征有助于促进肥胖。其中一种机制涉及Megamonas rupellensis主动降解肠道结肠细胞脂质膜中的肌醇，这减少了肌醇衍生的对脂肪酸摄取通路的抑制，从而增加脂质吸收。
肌醇缺乏还与胰岛素抵抗和多囊卵巢综合征相关，这表明该机制可能有更广泛的作用。
——微生物酶与能量提取
其他促肥胖的机制还包括微生物糖苷水解酶的作用。微生物产生的糖苷水解酶可以分解人体无法消化的复杂碳水化合物，增加宿主可利用的能量摄入。这种额外的能量提取能力是微生物组促进肥胖的另一重要机制。
为什么有些人节食减肥不成功？
在节食后未能减重人群中革兰氏阴性厌氧菌生长率的降低。
而那些节食后能够减重的人群中，短链脂肪酸的产生增加，胰高糖素样肽1(GLP-1)分泌增加。
肠道微生物群的某些指标，例如肠道相关的Prevotella的丰度，可以预测个体在膳食干预后减重的成功率。
体重管理的微观关键：脂肪组织、肠道菌群与肥胖的关联
微生物如何影响我们的食欲？
有趣的是，P. vulgatus能够产生泛酸，促进GLP-1的分泌。
肠道细菌产生谷氨酸也被认为可通过结肠嗜铬细胞增加食欲，这些细胞通过迷走神经向大脑发送信号。这展示了微生物组如何通过”肠-脑轴”调节我们的进食行为。
携带与支链氨基酸合成相关的生物合成功能的P. copri亚群也是2型糖尿病的诊断标志。
微生物组对肥胖影响的最新研究分析
与健康体重相关的菌——Christensenellaceae
人体研究表明，克里斯滕森菌科(Christensenellaceae)与低体重指数(BMI)和其他健康指标如低甘油三酯水平相关。基于这些观察，克里斯滕森菌科被提议作为治疗肥胖的候选新型活体生物治疗剂。
这些微生物与体重之间的关联可能是菌株特异性的。
对7,190个健康成人肠道宏基因组的分析发现，细菌基因组中的特定单核苷酸多态性与BMI相关，尽管在忽略单核苷酸多态性时，相同细菌种类的相对丰度与BMI并无关联。
意外的健康标志物：芽囊原虫
最近芽囊原虫属（Blastocystis）在肠道微生物组中的存在也被证明与多种健康指标相关：
注：芽囊原虫是一种多样性极高的单细胞真核生物，目前已被分类为至少28个亚型（subtypes, STs），其中至少有8个亚型在人类中发现。尽管早期的宏基因组研究已探讨了芽囊原虫的流行情况，但需要更大规模和多样化的队列研究来建立肠道芽囊原虫、营养和心脏代谢健康结果之间的关系。
通过外部验证，研究显示芽囊原虫携带率与体脂、炎症性肠病(IBD)、结直肠癌(CRC)和糖尿病等疾病呈负相关。
总的来说，该研究揭示了芽囊原虫作为健康生活方式标志物的潜在有益作用，并提出了其可能解释个体对饮食反应差异的机制。重要的是，当代医疗实践经常试图从肠道中清除这种生物。
粪菌移植、药物干预治疗肥胖
关于微生物修饰策略治疗肥胖的研究主要集中在肠道菌群在调节饮食或手术对体重增减影响方面的作用。
粪菌移植(FMT)治疗肥胖的潜力产生了相互矛盾的结果，这可能是由于持续的饮食选择压力、微生物组的生态稳定性或相关的免疫反应，使得将微生物组修改为非致肥状态变得困难。
虽然一些动物模型的证据表明，以GLP-1为靶点的减肥药物（如索马鲁肽和替尔泊肽）也会改变微生物组，但几乎没有证据表明这些药物与微生物组有因果关系，导致体重减轻增强或停药后体重减轻时间延长。
微生物组定向辅食的突破
基于微生物组的饮食干预也已被证实可用于治疗营养不良。在一项涉及123名营养不良儿童的随机研究中，一种旨在促进微生物组介导体重增长的微生物组定向辅食（MDCF-2）能够调节肠道微生物群，并改善生长和健康结局。
——关键菌群 P. copri、F.prausnitzii
MDCF-2 的成功部分归因于普雷沃氏菌（P. copri）中碳水化合物酶代谢活性的变化，以及由普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）产生的N-酰基酰胺具有的促进食欲作用。
广泛存在于人群的双面使者——Prevotella copri与疾病和健康
肠道核心菌属——普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌
微生物组如何预测心脏代谢健康？
利用微生物组预测饮食和特定营养素对心脏代谢健康影响的兴趣日益增长。例如，在一项涵盖2500名非洲裔人群的队列研究中，微生物组的α-多样性及特定微生物特征均与高血压、高血糖、肥胖和糖尿病相关联。
甜味剂案例：其影响依赖基线菌群
在最早的实例之一中，非营养性甜味剂糖精对葡萄糖耐量产生了有害影响（最初在小鼠中发现）。在人类中，这种影响被发现依赖于补充前的微生物组，这种关系最近也适用于其他非营养性甜味剂。
个性化饮食方案：微生物组指导的精准营养学
更广泛地说，2015年一项研究开发出一种机器学习算法，将人体数据和微生物组数据整合，从而预测个体对任何食物项目的餐后葡萄糖反应。
基于这种方法，23位糖尿病参与者的微生物组数据被用来预测“个体化餐后靶向”饮食，在改善葡萄糖指标和代谢健康参数方面显著优于地中海饮食，在一项随机试点研究中，61%的受试者实现了糖尿病缓解。
一项更大规模的随机对照试验（n = 347）开发了一套基于粪便微生物组和患者健康数据的“个性化饮食方案”，在包括甘油三酯、糖化血红蛋白（HbA1c）、体重和腰围等心脏代谢健康标志物方面显示出显著改善。
间歇性禁食 & 肠道菌群 & 心血管代谢疾病
基于微生物组的个性化营养干预可能是未来营养医学的主要发展方向，有望革新我们对慢性代谢疾病的预防和管理方法。
微生物组-神经免疫轴：心血管疾病的预防和治疗希望
饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用
口腔微生物群可能成为喉咙甚至肺部微生物的来源，因此是健康监测和干预的重要部位。
口腔菌群在肠道定植引发疾病
有趣的是，口腔微生物在肠道中的高水平通常与不良健康结局相关。例如，口腔菌具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）在健康个体的胃肠道中很少有显著丰度，但当肠道微生态被破坏时，该菌种会在结肠定植，并通过其表面蛋白FAP2与结直肠癌肿瘤中高度表达的一种糖蛋白特异性结合，优先定位于结直肠腺癌。一旦与肿瘤共定位，具核梭杆菌可能通过激活癌细胞增殖加剧CRC的恶性程度，这一过程可能与其产生的甲酸促进芳香烃受体蛋白1（AHR1）信号通路中的TLR4激活有关。
一些研究表明，结直肠癌患者口腔和远端胃肠道肿瘤中发现的具核梭杆菌菌株是相同的，而另一些研究则认为结直肠肿瘤中的具核梭杆菌菌株与口腔菌株不同。这些机制为阻断肿瘤形成提供了多种机会，无论是通过噬菌体或CRISPR技术有针对性地去除该菌种，还是抑制促进转移的微生物代谢机制。
最近的研究表明，口腔中的微生物生物膜能够促进抗生素耐药性和远端炎症的发生，增加牙周病的风险，并降低抗菌治疗的效果。通过刷牙和使用抗菌牙产品来破坏这些生物膜可能是有益的，但也可能破坏口腔中的氮循环，从而降低血液中的一氧化氮水平，导致血管收缩和血压升高。
口腔微生物组还可用于疾病诊断
例如，口腔微生物组与特发性肺纤维化有关。口腔微生物多样性较低与特发性肺纤维化患者的肺功能和生存率较高相关，链球菌（Streptococcus ）被确定为与较好预后相关的关键物种。用抗生素复方新诺明（磺胺类抗菌药）治疗患者会导致变异链球菌（Streptococcus mutans）的富集，该菌被认为与疾病进展恶化相关，表明使用抗生素还存在其他未预料到的代价。
其他研究显示，口腔微生态失衡和拟杆菌门的变化可通过对淀粉样β斑块形成的特定微生物驱动影响，成为阿尔茨海默病的风险因素，这或许可以通过治疗手段加以解决。
肠-肺轴：远程控制如何影响肺部健康？
新兴研究正在揭示共生微生物影响肺部疾病的机制，包括直接作用于肺部和通过肠-肺轴的远程作用。
例如，临床研究表明，肠道微生物不仅能产生亚油酸，还能将其代谢为12,13-二羟基-9Z,15Z-十八碳烯酸，这种物质通过巨噬细胞效应功能、B细胞相互作用及表观遗传修饰，引发全身炎症，增强对过敏原的炎症反应，包括在肺部，从而加剧哮喘疾病。
慢性阻塞性肺疾病：肺内微生物的保护作用
——乳酸杆菌：肺部健康的守护者
关于慢性阻塞性肺疾病的一项研究表明，患病者肺内气道相关乳酸杆菌种类的缺失或活性降低与炎症、细胞凋亡及纤维化组织损伤有关。
——健康肺部的微生物代谢机制
而在健康对照组中，痰液内乳酸杆菌的丰富度与色氨酸代谢增加及吲哚-3-乙酸合成相关，这种代谢物通过AHR1介导的IL-22通路减轻了肺上皮的中性粒细胞炎症。
微生物靶向治疗——补充代谢物、菌群移植、噬菌体疗法
在小鼠模型中，无论是直接补充吲哚-3-乙酸，还是通过定植活乳酸杆菌于肺组织，都可改善肺功能并减少炎症，突出显示了以微生物—宿主相互作用为靶点的潜在治疗途径。
通过针对性移除引发疾病并发症的致病菌，或许也能实现对肺部微生物群的调控，例如，应用噬菌体疗法治疗囊性纤维化患者的下呼吸道感染
呼吸道病毒感染后，为何会引发细菌性肺炎？气道和肠道微生物组改变是关键
皮肤是一个独特的界面，在这里宿主免疫细胞与多样的外源性微生物群落之间持续交流。
表皮葡萄球菌：抗菌抗炎
凝固酶阴性的葡萄球菌，尤其是表皮葡萄球菌，是调节皮肤免疫的关键参与者，其机制已被充分研究。这些细菌产生的产物具有抗菌、抗炎甚至抗肿瘤的作用，从而增强了先天和适应性免疫反应。
皮肤微生物的保护机制：脂质代谢与免疫调节
例如，皮肤细菌代谢皮脂生成短链脂肪酸，可抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，而表皮葡萄球菌产生的脂磷壁酸可激活TLR通路，阻断与皮肤组织损伤相关的炎症，促进伤口愈合，并有助于这些有益微生物的生存。
这也提示特定皮肤共生菌可能成为候选治疗剂，其应用在近期临床试验中已展现出良好前景。
微生物疗法：皮肤疾病治疗的创新途径
例如，将人表皮葡萄球菌涂敷于皮肤可减少金黄色葡萄球菌的存活，从而改善特应性皮炎患者的病情。
类似，具有类似抗金黄色葡萄球菌活性和免疫激活潜力的粘液玫瑰单胞菌(Roseomonas mucosa) 和线状透明颤菌(Vitreoscilla filiformis)也被证明可以改善特应性皮炎的疾病结局。
这些研究成果推动了皮肤微生物疗法从实验室到临床应用的快速转化，为患者提供了新的治疗选择。
微生物组标志物的诊断价值
人类皮肤微生物组研究正促进可预测或诊断多种疾病状态的指标的开发。
噬菌体疗法革新皮肤感染治疗
噬菌体疗法早于抗菌治疗出现，并且从20世纪初到今天一直用于治疗皮肤、口腔、肺部和胃肠道的感染。许多公司曾成立以推广这些疗法，其中一些至今仍以健康、美容或制药公司的形式存在。
噬菌体疗法目前在治疗系统性细菌感染方面具有很高的转化潜力。
一项回顾性研究对2008年至2022年间来自12个国家35家医院的难治性感染病例进行了个体化噬菌体疗法的评估，结果发现：
这项研究不仅强调了抗生素的协同作用，也突出了噬菌体耐药性的出现，强调今后在临床试验中需要采用个体化的方法来应对这一问题。
随着我们对皮肤微生物组的理解不断深入，未来可能出现更加个性化的皮肤健康管理方案：
随着微生物组研究的不断深入，基于微生物组的新型预防和诊疗手段正在逐步推动临床实践的变革，其中肠道菌群检测作为关键工具正在帮助科学家突破研究瓶颈。
但仍然存在许多挑战。
确定可以由医生测量、用于诊断疾病或作为治疗成功预后的特定微生物特征范围，依然是一项艰巨的挑战。
造成这一现象的主要原因包括：个体之间及种群间在菌株水平上的功能变异、微生物组成和结构存在显著的地理差异、缺乏纵向分析以解释特征丰度的时间波动从而证明其真实存在或缺失，以及缺乏对微生物特征的定量测量。
目前已经比较可靠的可以预测微生物组如何影响我们对特定影响因素（包括生活方式、营养、药物和时间等）的生理反应（除少数明显的例子外如使用抗生素或精准噬菌体疗法治疗特定感染）。
随着人体微生物组的研究越来越深入，科学家们不再只是发现微生物组与疾病之间的关联，而是开始探索它们之间的因果关系，研究微生物之间的相互作用，以及它们如何与人体互动，这使得基于微生物组的治疗和诊断方法的临床转化风险显著降低，帮助更好地选择药物靶点和确定适合治疗的患者群体。
未来的研究将进一步完善目前的理解，为利用人体微生物组力量的新型诊断、预防和治疗方法铺平道路。期待有足够的后端干预或精准药物等来实现对微生物组的精准调控以改善健康或提供治疗效果。
主要参考文献
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Benoit, P. et al. Seven-year performance of a clinical metagenomic next-generation sequencing test for diagnosis of central nervous system infections. Nat. Med. 30, 3522–3533 (2024).
谷禾健康
如果近期出现鼻子、喉咙、肺部相关症状，如咽喉痛、发烧（体温迅速升高通常超过38.5℃）、咳嗽、流鼻涕、鼻塞、乏力、发冷、浑身疼痛等情况，很有可能是甲流。
根据中国疾病预防控制中心2025年第1周流感监测周报显示（截至2025年1月5日），本周南、北方省份流感病毒检测阳性率继续上升，甲型H1N1流感占比99.4%。
来源：Chinacdc
甲型流感是一种高度传染性的呼吸道感染疾病，其传播速度快、感染范围广，给公共卫生带来了巨大挑战，甲流每年导致300万-500万例严重感染和25万-50万例死亡。甲型流感主要通过咳嗽、打喷嚏或说话时的飞沫传播，症状可持续几天到几周。
近年来的研究发现，甲流感染可能会破坏肠道微生物群的平衡，而肠道生态失调可能会影响甲流患者的疾病进展。
调节肠道菌群可以通过肠-肺轴促进抗甲流病毒的免疫效应。这包括在感染的早期阶段促进甲流病毒清除，并在后期阶段减少炎症损伤。此外，肠道菌群还可以通过维持肠道屏障功能、产生具有保护作用的代谢产物（如短链脂肪酸、氨基酸、胆汁酸）等，促进宿主的免疫反应。
本文我们主要来详细了解一下甲流的症状、原因、潜伏期、危险因素、感染过程，包括肠道菌群及其代谢产物与甲流的关系，以及通过调节肠道菌群及其代谢产物来防治流感的潜在策略，包括益生菌、植物化学物质、中药等干预措施，这为甲流的预防和治疗提供了新的策略。
流感病毒有四种类型：甲(A)、乙(B)、丙(C)、丁(D)。甲型和乙型流感病毒几乎每个冬天都可能会引起季节性疾病流行。
甲流病毒是一种包膜病毒，包膜含有两种糖蛋白，一种叫血细胞凝集素(HA)，另一种叫神经氨酸酶(NA)。
注：有18种不同的血凝素亚型和11种不同的神经氨酸酶亚型（分别为H1至H18和N1至N11）。
这两个可以排列组合形成不同的流感亚种，比如说H1N1，就是血细胞凝集素的1型和神经氨酸酶的1型组合。目前经常在人群中传播的甲型流感病毒亚型包括H1N1和H3N2。
甲型流感主要影响呼吸系统，包括鼻子、喉咙、肺。症状可能会突然出现，可能包括：
严重的症状
在严重病例中，甲流引起一系列症状，可能较少见：
图源：mypositiveparenting
并非所有流感都出现呼吸道症状
医生提醒，呼吸道症状是流感的典型症状，但以恶心、呕吐为主的消化道症状患者也大有人在。此外，还有部分患者会出现反应迟钝、嗜睡、躁动等精神系统症状。以上这些症状可能合并出现，也可单独出现，容易给人误导，导致没有及时就诊，延误流感的治疗。
当病毒感染上呼吸道（鼻窦，口腔和喉咙）或下呼吸道（肺部）的组织时，可能会发生甲型流感。病毒可以在这些组织内复制，从而引起症状。
这种流感具有高度传染性。你可以通过咳嗽、打喷嚏或在他人附近说话将病毒传染给他人。
甲流病毒通常在每个流感季节迅速变异。免疫系统可能无法立即抵抗新形式的病毒，即使以前得过流感，你也可能会有几天的症状。
如果被感染，通常会在接触后一到四天（潜伏期）出现流感症状，平均 2 天。
流感可以持续几天到两周。
发烧和身体疼痛等症状可能会突然出现，但通常比其他症状消失得更快。咳嗽或流鼻涕会持续更长时间。
普通感冒由鼻病毒等多种病原体导致，传染性弱，发病没有明显的季节特征，症状表现为鼻塞、流涕、喷嚏、咳嗽等，一般不发热或仅有低热，没有全身性症状，5-7天即可自愈，很少有并发症出现。
甲流传染性强，容易大范围流行，发病季节特征明显。患者表现为高烧、头痛、乏力，并伴有全身肌肉酸痛等。甲流有一定自限性，但容易引起其他并发症，包括肺炎、中耳炎、心肌炎、脑膜炎等严重并发症。
甲流和乙流之间有几个区别：
其他两种流感：
任何人都可能患上甲型流感。某些人出现严重症状和并发症的风险更大，例如：
大多数甲流病例在几周内消退，甲流可能更严重，并导致一些人的并发症，并发症可能包括：
耳部感染：对甲型流感的免疫反应会引起炎症，这会影响并导致咽鼓管中的液体积聚。这根管子把喉咙后部和中耳连接起来。这种液体会吸引可能导致耳部感染的细菌。尤其在儿童中较为常见。
鼻窦感染：甲型流感可能会导致鼻窦充血和炎症，从而吸引可能导致感染的细菌。
脑炎：免疫反应可能导致这种大脑炎症。甲流病毒可以通过血液或神经系统进入脑部，引起脑组织的炎症和损伤。
脑膜炎：表现为头痛、呕吐、意识障碍等症状。
心肌炎： 流感病毒可以直接攻击心肌细胞，引起心肌受损，表现为心悸、胸闷、胸痛、乏力等症状。
肌肉炎症：对流感过度活跃的免疫反应可导致肌肉炎症。症状包括疼痛、触痛和肌肉无力。
肺炎：甲型流感会削弱免疫系统，使其更容易受到细菌的感染，导致肺部感染。表现为高热、咳嗽加剧、呼吸困难等，严重时可导致呼吸衰竭。
继发性细菌性肺炎：它通常发生在病程的后期，在急性疾病观察到一段时间的改善之后，症状和体征是典型的细菌性肺炎。继发性细菌性肺炎比原发性病毒性肺炎更常见。
脓毒症：这是一种严重的、危及生命的感染反应。如果细菌进入血液就会发生。如果不治疗，败血症会导致器官损伤和死亡。
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）：在重症病例中可能出现，导致严重的呼吸困难。
这些并发症在免疫力低下的人群中更为常见和严重，如老年人、儿童、孕妇以及患有慢性疾病的人。因此，及时就医和治疗对于预防并发症的发生至关重要。
病毒入侵
首先，甲流病毒主要通过呼吸道进入人体。
甲流病毒通过其表面的血凝素（HA）蛋白与呼吸道上皮细胞表面的唾液酸受体结合，从而进入宿主细胞。
病毒复制
病毒进入细胞后，其基因组RNA在细胞核内进行复制，并指导宿主细胞合成病毒蛋白。新合成的病毒颗粒在细胞内组装后，通过细胞膜释放到外界，感染其他细胞。
免疫反应
当甲型流感病毒入侵人体后，免疫系统会迅速识别病毒的病原相关分子模式(PAMPs)，激活先天性免疫应答。
巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞被激活，开始分泌多种细胞因子，包括IL-1、IL-6、TNF-α和干扰素等。这些细胞因子一方面协调免疫细胞的募集和活化，增强机体的抗病毒能力；另一方面作用于下丘脑体温调节中枢，导致体温升高，同时还可引起全身性炎症反应，造成肌肉关节疼痛、乏力等症状。
症状形成机制
发热：发热是由于病毒感染触发免疫系统释放的细胞因子（如IL-1、IL-6等）作用于下丘脑温度调节中枢，使体温设定点上调所致，这种发热反应实际上有利于抑制病毒复制并增强免疫功能。
咳嗽：病毒直接感染呼吸道上皮细胞，导致细胞损伤、炎症反应和气道分泌物增多的结果，刺激气道感受器引起咳嗽反射。
全身症状：如肌肉酸痛、乏力、头痛等，主要是由细胞因子介导的系统性炎症反应引起，这些炎症介质可以作用于全身多个器官系统，影响神经-内分泌网络，导致患者出现全身不适。症状的严重程度往往与机体免疫反应的强度直接相关。
病毒变异特点
抗原漂移：点突变导致的小幅变异
抗原转变：基因重配导致的大幅变异
变异使病毒逃避免疫系统识别，是季节性流感和流感大流行的重要原因。
在传统认知中，我们往往将甲流视为一种单纯的呼吸道感染，但随着研究的深入，研究人员发现这种认识可能过于简单化。近年来，越来越多的研究表明，人体的免疫系统是一个高度统一的网络，其中肠道菌群作为人体最大的微生态系统，在调节全身免疫反应中扮演着关键角色。
肠道菌群可以通过调节免疫细胞的分布和功能，影响宿主对流感病毒的免疫反应，显著影响呼吸道感染的疾病进程和预后。此外，肠道菌群的代谢产物，如短链脂肪酸，也被发现能够调节免疫系统，从而可能对甲流的发病机制产生间接影响。接下来，我们进一步探讨肠道菌群是如何参与和调节甲流感染的过程。
研究表明，肠道微生物群的丰富性和多样性响应于甲流感染发生了显著变化，包括拟杆菌门中细菌数量的增加和厚壁菌门中细菌数量的减少。同样，另一项研究表明，流感感染改变了肠道微生物群，促进肠道特异性厌氧菌的消耗和变形菌门的富集，导致肠道生态失调。
doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e37661
▸甲流病毒感染
肠道菌群多样性增加，同时下列菌群增殖较为明显：
而一些有益菌的丰度则降低：
在健康个体中，肠道微生物群以平衡、稳定的方式在肠道中定植，与肠道粘膜屏障和抑菌物质一起维持肠道微生态。 一个平衡良好的肠道菌群能够增强机体的免疫功能，从而降低感染甲型流感的可能性。以下是几个关键机制：
调节免疫系统
在流感病毒感染后，CCR9 + CD4 + T细胞（其是源自肺的效应细胞）被募集到小肠，在小肠中它们分泌干扰素-γ（IFN-γ）。这导致肠道微生物群的不平衡，促进了小肠中的Th17细胞极化。最终导致IL-17 A分泌，其介导免疫损伤。接下来，我们从先天免疫和适应性免疫两方面详细了解肠道菌群对甲流的影响。
先天免疫
肠道微生物主要通过两种方式影响流感病毒感染的先天免疫：
首先，肠道菌群能够影响一种叫做天然淋巴细胞（ILCs）的免疫细胞。这些ILCs细胞在我们的肺部可以对抗病毒，而肠道菌群就像是一个“信号员”，通过释放一些信号物质，告诉肺部的ILCs该怎么做。比如，肠道菌群产生的短链脂肪酸（SCFAs）可以调节肺部ILCs的数量和功能，帮助我们更好地对抗流感病毒。
此外，肠道菌群还能够影响我们的身体识别病毒的能力。它们通过激活一些特殊的受体（比如Toll样受体和RIG-I样受体），帮助我们的身体更快地发现病毒并启动免疫反应。一旦有病毒入侵，就能迅速发出警报，让免疫细胞及时赶到“战场”去消灭病毒。
适应性免疫
肠道微生物群对甲型流感的适应性免疫影响主要体现在三个方面：
1- CD4+T细胞的调节
肠道微生物及其代谢产物可调节CD4+T细胞的分化。
在感染早期，主要促进Th1和Th17细胞分化，有助于病毒清除，乳酸杆菌通过参与色氨酸代谢和产生芳烃受体配体，促进IL-22表达，影响Th17分化；梭菌属通过诱导TGF-β释放，促进结肠Treg细胞分化。
短链脂肪酸(SCFA)通过多种机制促进Treg细胞分化，帮助控制炎症。
抗生素破坏菌群会显著降低CD4+T细胞数量，影响病毒清除。
2- 细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的影响
CTL是消灭病毒感染的关键角色，而肠道微生物群能够通过调节树突状细胞（DCs）的活动来增强CTL的细胞毒性作用。
抗生素导致的菌群破坏会降低CTL的免疫应答。
3- 参与调节流感疫苗的免疫效果，促进流感特异性抗体的产生
预防流感的最佳方法是在流行期前接种流感疫苗，以产生特异性抗体。近期的临床试验表明，益生菌制剂可以有效增强流感疫苗的保护效力及提高个体抗体滴度。
然而，动物实验显示，接种前使用抗生素会降低疫苗诱导的抗体滴度及其中和能力，而在无菌小鼠中，恢复肠道植物群能恢复疫苗保护效力。此外，短链脂肪酸（SCFA）的不足会影响B细胞向特异性抗体产生浆细胞的分化。
维护肠道屏障功能
感染甲型流感病毒后，肠黏膜屏障功能障碍与感染的严重程度密切相关。
肠黏膜屏障由肠上皮细胞构成，分泌多种免疫因子并传递细菌抗原，在维持肠道菌群与宿主的共生关系中发挥着重要作用，并作为维持肠道菌群稳定性和生态平衡的控制开关。
流感病毒感染通过破坏肠上皮细胞中紧密连接蛋白和粘附蛋白的功能来影响肠道屏障，这些蛋白调节肠道屏障功能，阻止肠腔内大分子（如细菌和毒素）进入血液。
这些蛋白表达的降低可导致屏障功能受损，从而增加甲型流感病毒的疾病进展和危重症的发生。研究发现，小鼠感染H1N1导致肺和结肠中紧密连接蛋白的表达显著降低。这种减少导致这些器官的屏障结构受损，从而允许肠道细菌易位。随后，通过体液循环发生继发性细菌感染。
产生有益代谢产物
短链脂肪酸
短链脂肪酸包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，SCFAs可以通过调整流感病毒感染宿主的肠道菌群结构，如增加双歧杆菌等有益菌的数量，增强免疫适应性等来抵抗流感病毒。
短链脂肪酸能够增强肠道上皮细胞的免疫功能，促进免疫细胞的增殖和分化，同时具有抗炎作用，能够减轻流感病毒感染引起的炎症反应。
在流感期间补充短链脂肪酸，可以减轻肠道病原体如鼠伤寒沙门氏菌的移位，并提高合并感染的存活率。
肠道菌群及其代谢产物对正常人和流感患者的影响
doi： 10.1016/j.heliyon.2024.e37661
氨基酸
支链氨基酸被认为是身体健康的“潜在生物标志物”，在蛋白质合成、分泌和激素（如胰岛素和生长激素）释放中发挥重要作用。 研究表明，庆大霉素治疗后，肠道微生物群紊乱诱导流感小鼠体内支链氨基酸水平升高，从而抑制CD11b + Ly6G +细胞的发育，增加CD8+T细胞水平，导致流感病毒感染程度增加。
色氨酸是必需氨基酸，其缺乏会损害肠道免疫力，通过改善宿主先天免疫应答，降低流感期间的发病率和死亡率，补充色氨酸可能是预防流感的有效策略。
脱氨基酪氨酸（DAT），一种Clostridium orbiscindens菌产生的代谢物，可以通过提高I型干扰素（IFN）的水平，来增强身体对流感病毒的抵抗力，从而减少流感感染小鼠的体重减轻和死亡率。
胆汁酸
初级胆汁酸在肝脏产生，分泌到肠道中，约95%通过肠-肝循环被重吸收。
肠道菌群衍生的代谢产物脱氧胆酸(DCA)通过TGR5受体信号通路，抑制病毒复制，抑制嗜中性粒细胞依赖性组织损伤，增加宿主对流感病毒的抵抗力。
牛磺胆酸是一种胆汁酸。牛磺胆酸钠水合物（STH）抑制流感病毒复制，降低流感病毒RNA、互补RNA和mRNA水平，并对多种流感病毒株（H5N6、H5N1、H1N1、H3N2）表现出广谱抗病毒活性。 此外，STH降低流感病毒感染小鼠中炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的表达，减轻其临床症状，抑制体重减轻，并降低其死亡率，这归因于STH通过抑制NF-B途径的激活而在流感抗性中的作用。
鹅去氧胆酸对甲型流感病毒（H5N1、H9N2和H1N1）具有抑制作用，它能够通过阻断病毒RNA复合物的核输出来抑制甲型流感病毒的复制。
以上我们了解到健康的肠道菌群通过多重免疫调控机制能够增强机体对甲型流感病毒的抵抗力，包括增强免疫系统的警戒能力、提升适应性免疫防护、调节炎症反应等，但在实际临床工作中，准确及时的诊断仍然是控制流感传播和开展针对性治疗的关键。接下来我们来看在临床中，医生可能借助的实验室检测手段。
甲型流感与其他病毒感染（如COVID-19）的症状类似。诊断测试包括：
★ 病毒分离和鉴定
从患者的呼吸道标本中分离出甲型流感病毒，并通过电镜或免疫荧光等方法进行鉴定。
优点：是诊断甲流的金标准。
缺点：操作复杂且耗时较长，一般不作为常规诊断方法
★ 甲型流感病毒核酸检测
通过聚合酶链式反应（PCR）等技术检测病毒的核酸。采集患者的呼吸道标本（如鼻咽拭子、口咽拭子等），进行核酸提取和扩增。
优点：准确率高，是确诊甲流的常用方法。
缺点：需要专业的实验室设备和技术
★ 快速抗原检测
通常使用检测试剂条，从鼻子或喉咙采集组织样本后检测病毒的存在，最快可在15分钟内显示结果，类似于新冠抗原检测。
优点：速度快；
缺点：敏感性和特异性相对较低。
★ 血常规检查
通过检测血液中的白细胞水平等指标，辅助诊断甲流。
优点：可以提供一些间接的诊断信息。
缺点：不能直接确诊甲流
★ 胸部X光
拍摄肺部图像以排除细菌感染或肺炎。
优点：可以排除其他肺部疾病。
缺点：影像学表现无特异性，不能单独用于确诊甲流。
利福昔明通过调节肠道菌群改善甲流病毒感染引起的肺屏障损伤
IAV引起了显着的体重减轻，并破坏了肺和肠的结构。16 S rRNA和代谢组学分析结果表明，感染甲流的小鼠粪便样品中益生菌Lachnoclosdium、Ruminococcocceae_UCG-013和色氨酸代谢产物的水平显著降低。
相比之下，补充50mg/kg利福昔明可以逆转这些变化，包括促进肺屏障的修复，增加粪便中Muribaculum、Papillibacter和色氨酸相关代谢物的含量。此外，利福昔明治疗增加了ILC3细胞数量、IL-22水平以及肺中RORγ和STAT-3蛋白的表达，减轻对肠屏障的损伤，同时增强小肠中AHR、IDO-1和紧密连接蛋白的表达。
在病原体清除方面，用冻干鼠李糖乳杆菌GG和加氏乳杆菌TMC0356进行口服预处理显著降低了PR8感染后6天小鼠肺部的病毒载量。
此外，单独口服煮沸的植物乳杆菌06CC2、植物乳杆菌DK119、热灭活b240和副干酪乳杆菌也降低了甲流病毒感染后BALF中的病毒载量。
口服加氏乳杆菌SBT2055可在感染后5天降低PR8感染小鼠肺部的病毒载量，并上调抗病毒基因Mx1和Oas1a的表达。益生菌治疗降低肺部病毒载量可能与促进对甲流病毒的先天免疫和适应性免疫有关。
煮沸的植物乳杆菌06CC2在感染早期（第二天）增加了抗病毒效应分子IFN-a、IFN-γ、IL-12的水平和NK细胞的活性。
口服植物乳杆菌DK119可增加BALF中IL-12和IFN-γ水平。
副干酪乳杆菌增加了甲流感染后肺组织中树突状细胞的募集。
植物乳杆菌0111口服预处理在H9N2感染后7天上调ISG转录，同时提高脾脏中CD3+CD4+TNF-α+T淋巴细胞百分比和CD3+CD8+TNF-β+T淋巴细胞百分比，增强对病毒的适应性免疫。
在感染的晚期，一些益生菌还可以抑制炎症损伤，促进组织修复。鼠李糖乳杆菌M21可减少甲流感染小鼠肺部的炎症损伤，并增加肺部裂解物中的IFN-γ和IL-2水平。
A. muciniphila可降低H7N9感染小鼠中促炎因子IL-1β和IL-6的水平，并增加炎症调节因子IL-10、IFN-β和IFN-γ的水平。
与益生菌粘膜乳杆菌L. mucosae1025和短双歧杆菌CCFM1026联合治疗可提高甲流感染小鼠盲肠粪便中的丁酸水平，并减轻肺组织中的炎症浸润。
一些口服益生菌可以双向作用，在甲流感染的早期阶段创造一个有利于病毒清除的炎症环境，并在后期抑制过度的炎症激活。
口服Bacteroides dorei在感染早期（第3天）更快地增加了1型干扰素的表达，降低了肺部的病毒载量，而在感染后期（第7天），它降低了1型IFN和其他促炎因子的水平，这有利于组织修复。与此同时，Bacteroides dorei治疗也改变了肠道菌群组成，增加了拟杆菌、普氏菌和乳杆菌，减少了大肠杆菌、志贺氏菌和副拟杆菌。
除此之外，益生菌制剂还可以通过促进甲流特异性抗体的产生来提高流感疫苗的有效性。
植物乳杆菌16和鼠李糖乳杆菌P118共同口服，改善了宿主对甲型流感病毒感染的防御。
研究人员利用C57BL/6和BALB/c小鼠模型的研究结果表明，单独施用植物乳杆菌16（L.plantarum 16）或鼠李糖乳杆菌P118（L.rhamnosus P118）并不能提供足够的流感防护。然而，植物乳杆菌16和鼠李糖乳杆菌P118的联合给药显著降低了呼吸道和肺部的病毒滴度，从而显著缓解了临床症状，改善了预后，降低了死亡率。
这种作用的机制涉及通过共同施用植物乳杆菌16和鼠李糖乳杆菌P118来调节宿主肠道微生物群和代谢，导致厚壁菌门富集和苯丙氨酸相关代谢增强，最终导致抗病毒免疫反应增强。值得注意的是，研究人员发现循环代谢分子2-羟基肉桂酸在抗击流感中起着重要作用。数据表明，植物乳杆菌16和鼠李糖乳杆菌P118这两种细菌或2-羟基肉桂酸在预防流感方面具有潜在的效用。
膳食中添加益生元短链低聚半乳糖和长链低聚果糖会增加小鼠流感疫苗特异性T辅助细胞1反应和mLN中特异性B细胞活化，导致IgG1和IgG2A水平升高。
β-葡聚糖重编程中性粒细胞以促进对甲型流感病毒的疾病耐受
最新研究表明，β-葡聚糖通过重编程造血干细胞来产生具有”调节”功能的中性粒细胞，这些特殊的中性粒细胞具有线粒体氧化代谢特征并能产生IL-10。这种机制通过RoRγt+ T细胞促进中性粒细胞向肺部组织募集，提高了机体对甲流病毒感染的疾病耐受能力，有助于维持肺部组织的完整性，从而降低发病率和死亡率，而这种保护作用并不依赖于抑制病毒载量。
益生元改善肠道菌群，延长流感疫苗抗体效果
接受肠内营养治疗的60岁以上老年人在标准肠内营养配方治疗的基础上，接受了双歧杆菌生长刺激素和半乳糖低聚糖治疗14周，并在治疗后第4周接种了三价季节性流感疫苗（A/H1N1、A/H3N2和B）。在第0、4、6、8和12周测量抗体滴度。结果显示，两组疫苗免疫应答率无差异，但实验组肠道内双歧杆菌数量明显高于对照组，实验组A/H1N1抗体滴度维持时间长于对照组。这表明益生元可能会增加肠道中益生菌的数量，从而维持抗体滴度。
中药在临床应用已有一千多年的历史，最近研究表明，中药在减轻甲流患者肺部炎症、改善临床症状、缩短治疗时间、促进康复等方面具有功效。
感染肺部后，甲流病毒可以改变肠道微生物群的组成和代谢，导致肠粘膜屏障受损、免疫功能受损和炎症因子水平升高。尽管如此，中药干预具有调节肠道微生物群、恢复体内平衡、保持肠粘膜屏障完整性、增强免疫功能和调节炎症反应的潜力。
doi: 10.1186/s12985-023-02228-3.
宣肺败毒汤调节肠道微生物群多样性，并与拟杆菌、志贺氏菌、Eubacterium nodatum、Turicibacter、Clostridium sensu stricto 1 的变化呈正相关，而这些变化与 TNF-α 水平相关。
升麻素苷（Prim-O-glucosylcimifugin，POG）是中药防风的提取物，可以通过上调紧密连接蛋白Occludin、Claudin-3和ZO-1的表达水平来调节肠道菌群结构并修复肠道免疫屏障。
999 小儿感冒颗粒可以缓解H1N1感染小鼠的体重减轻，降低IL-6和IL-1β等炎性细胞因子的水平。 降低肺指数和病理损伤，通过维持结肠杯状细胞的数量来保护肠道屏障，降低结肠组织中IL-17 A的表达。
大黄中蒽醌类成分不仅增加了大鼠肠道中一些益生菌和产短链脂肪酸菌的丰度，而且通过上调ZO-1和闭塞素的表达水平来增强肠道屏障功能，从而抑制炎症。
其他中药对菌群及免疫的影响
编辑
doi: 10.3389/fimmu.2023.1147724
黄芪多糖具有免疫增强作用，有望成为甲流疫苗的新型佐剂
黄芪多糖组表现出更高的免疫球蛋白G（IgG）、IgG 1和IgG 3水平，以及中和抗体水平。此外，它增加了CD 8+细胞的频率，以增强对致死性感染的抵抗力。
感染后第14天，高剂量黄芪多糖组的存活率（71.40%）高于血凝素组（14.28%），体重恢复更快。
黄芪多糖还能改善肺泡损伤和肠道结构紊乱。上调肠组织紧密连接蛋白Occludin和Claudin-1的表达水平，降低血清TNF-α的表达水平。此外，Colidextribacter、消化球菌科和瘤胃球菌科的群体是病毒感染后黄芪多糖组中的优势肠道微生物群。
doi： 10.1002/ptr.8334
doi: 10.2147/IJGM.S361001
维生素C
维生素 C 具有重要的抗炎、免疫调节、抗氧化、抗血栓和抗病毒特性。诺贝尔奖获得者莱纳斯·鲍林从随机对照试验中得出结论，维生素 C 可以预防和缓解感冒。
一项针对儿童上呼吸道感染的荟萃分析发现，维生素C的补充能够减少感染持续时间约1.6天。
口服维生素 C（2-8 克/天）可以减少呼吸道感染的发生率和持续时间。
英国安慰剂对照试验由 168 名志愿者组成，他们在 60 天的冬季期间随机接受安慰剂或维生素 C（每天 2 × 500 毫克）。
维生素 C 组的感冒次数较少（37次 vs.50次，p=0.05）
病毒感染的“感冒”天数更少（85次 vs.178次，p=0.03）
严重症状持续时间较短（1.8天 vs.3.1天，p=0.03）。
试验期间患过两次感冒的参与者人数显着减少（维生素 C 组为 2/84，安慰剂组为 16/84；p=0.04）
维生素D
维生素D缺乏会影响呼吸道感染的发生和哮喘的恶化。
维生素D和肠道微生物组以多种类似的方式影响呼吸道疾病中的免疫系统。它们之间可能存在一些相互作用和/或协同作用。
肠道微生物组可以改变肠道维生素D代谢，1,25(OH)2D （维生素D的活性形式）水平较高的人更有可能拥有有利的肠道微生物群，尤其是更多的产丁酸菌。
维生素D->抗病毒感染->降低哮喘发生和恶化的风险
一项涉及不同国家儿童的队列研究发现，补充维生素D 与 RV感染呈负相关。此外，患有下呼吸道感染的儿童的平均维生素 D 水平明显低于对照组。下呼吸道感染的发生率和严重程度也与维生素 D 水平相关。
维生素D可以双向调节肠道微生物群
doi: 10.3389/fmicb.2023.1219942
维生素D通过多种途径影响哮喘的发生
因此，保持足够的维生素D水平对于预防和管理哮喘以及呼吸道感染至关重要。
研究表明，甲流病毒主要破坏气道上皮紧密连接，导致急性呼吸窘迫综合征，且胃肠道症状常与甲流病毒感染同时发生，提示肠-肺轴参与了宿主对甲流病毒的反应。在感染甲流病毒的患者和小鼠中发现SCFA（尤其是乙酸盐）显著减少。
在FMT后的小鼠中，这些条件被逆转，减少了肺部炎症损伤，并证实乙酸盐可能是肠-肺轴的重要介质。进一步的实验表明，乙酸盐激活了GPR 43，恢复了一些甲流病毒诱导的气道上皮屏障功能，并降低了TNF-α、IL-6、IL-1β水平。FMT能够有效调节流感感染小鼠肠道菌群结构紊乱。
粪菌移植通过增强I型干扰素通路改善甲流防御
在病毒感染中，I型干扰素（IFNs）非常重要，它们是病原体和宿主之间的重要调节因子。I型干扰素是抵御病毒感染的第一道防线。通过使用感染了甲流病毒的小鼠模型，研究人员发现IFN-κb是最早对H9N2感染做出反应的I型干扰素之一，并且IFN-κb能够有效地抑制多种流感病毒在培养的人类肺细胞中的复制。因此，阻断IFN-κ特异性途径可以作为预防和治疗甲流的依据。
I型干扰素途径对身体很重要。适当调节它既能抵御病毒感染，又能避免免疫或病理对身体造成过度损伤。比如降低IFNAR1水平可抑制流感病毒早期繁殖。
I型干扰素主要会激活一些干扰素刺激基因（ISGs）的表达。ISGs编码的蛋白质具有多种抗病毒功能。抗生素的使用会导致肺间质细胞中ISGs的减少，从而使身体更容易感染流感病毒。
然而，粪菌移植（FMT）可以逆转这一情况，增加肺间质中的I型干扰素信号通路和I型干扰素驱动的抗病毒状态，从而增强对流感病毒感染的防护。
在流感季节很容易感染甲型流感，因为它传染性很强。预防策略可以保护你免受流感或减少并发症的风险。一些常见的预防方法包括：
肠道微生物群是一个复杂而广泛的群落，显著影响各种生物系统，包括免疫系统和代谢功能。最近的研究越来越多地强调肠道微生物群与流感之间的潜在联系，表明肠道微生物群可能影响流感病毒的致病性，从而提供了一种新的治疗靶点。
总之，肠道微生物群表现出对流感的治疗潜力，这可以通过调节肠道微生态来解决。未来的研究应侧重于确定肠道微生物群中的关键菌株、特定代谢物和免疫调节机制，以精确靶向微生物群干预，预防和治疗流感和其他呼吸道病毒感染。
在此基础上，菌群组合的优化研究显得尤为重要。比如说通过研究植物乳杆菌16和鼠李糖乳杆菌P118等益生菌的协同作用，探索不同菌群配比对免疫调节的影响，从而制定个体化的菌群干预方案。
可以进行新型保护性代谢物的筛选与鉴定，深入研究短链脂肪酸、胆汁酸等代谢产物的作用机制，并结合代谢组学分析推进临床应用。
开展一系列临床转化研究，包括建立菌群检测作为辅助诊断的标准化体系，开展益生菌制剂的临床试验，并根据不同患者特点制定个性化预防和治疗方案。同时，预防策略的优化也需要重点关注，特别是探索疫苗免疫效果与肠道菌群的关系，建立预防性菌群调节方案，并为高危人群制定个性化预防策略。
这些研究方向相互关联、相互促进。分子机制的研究为菌群组合优化提供理论指导，代谢产物研究则为临床应用提供新靶点，而临床转化研究的结果又能反馈指导基础研究的方向。通过多维度、多层次的研究，将更全面地理解肠道菌群与甲型流感的关系，为开发新型防治策略提供坚实的科学依据。
主要参考文献
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谷禾健康
随着人们健康意识的提高，”益生菌”早已不是什么陌生的名词。目前人们比较关心的问题是：
实际上，自从2002年联合国粮农组织和世界卫生组织——益生菌是当足量补充时，对宿主健康有益的，活的微生物。其中强调了3点，只有对宿主能发挥显著有效作用，能够确保安全性，存活在食品中能保持有效的菌数。
虽然我国益生菌行业起步较晚，但发展较为迅速， 尤其是近年来一些益生菌已被卫生部批准作为新资源食品。广泛应用于乳制品行业，同时也逐步被应用于其他功能性食品，如固体饮料，果汁、冰淇淋、糖果、巧克力、 泡菜等。常见益生菌主要指两大类乳酸菌群：一类为双歧杆菌；常见的有婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌和动物双歧杆菌。另一类为乳酸杆菌，常见的有罗伊氏乳杆菌，植物乳杆菌，鼠李糖乳杆菌和嗜酸乳杆菌。
但是菌种具有特异性，不同的菌种具有特定的健康益处，没有一种菌种是万能的。由于主要的益生菌是通过补充或膳食进入肠道，属于肠道菌群的一员。而肠道菌群被认为是影响人体健康的重要因素之一，其与代谢、免疫、神经系统等多方面的健康密切相关。
因此，益生菌作为调节肠道菌群的重要工具，已被广泛应用于功能性食品和临床干预。然而，由于个体间肠道菌群的组成和功能存在显著差异，传统的“一刀切”益生菌干预模式在某些情况下可能效果有限，甚至可能引发不良反应。
本文将探讨个性化益生菌选择的必要性、益生菌定植影响的内外部因素，以及益生菌补充不适当或者过量的案例。
人体内外栖息着大量微生物，这些微生物与健康存在密切的关系。有的能够促进健康，有的则会引起疾病；有的能促进消化、有的则会造成感染；有的能增强免疫系统，有的则会产生毒素破坏器官和组织。同样是细菌，可以被分为“有益的”细菌和“有害的”细菌。
联合国粮食及农业组织和世界卫生组织将益生菌定义为“活的微生物，当摄入足够量时，会给宿主带来健康益处”（又名友好细菌）。通俗地讲，益生菌就是“对人体有益的细菌”。
近几十年来，益生菌因其对人类健康的有利影响而逐渐被纳入我们的饮食中，成为越来越多人的健康选择。益生菌可能对身体产生多种积极影响，而不同种类的益生菌可能在作用机制和效果上有所不同。这些影响包括：
No.1
维持肠道微生态平衡
◆ 抑制有害菌定植
益生菌可以通过竞争肠道黏膜表面的结合位点，阻止有害菌的黏附与定植。例如，双歧杆菌和嗜酸乳杆菌等益生菌能够分泌抗菌物质，如乳酸、乙酸和细菌素等，抑制病原菌的生长。
益生菌还可以调节肠道的pH值，创造不利于有害菌生长的环境。
◆ 促进有益菌生长
益生菌可以为其他有益菌提供营养支持，促进其生长繁殖。例如，某些益生菌可以分解膳食纤维产生短链脂肪酸，为双歧杆菌等有益菌提供能量来源，从而促进它们的生长。
益生菌还可以通过信号传导等方式，调节肠道菌群的组成和结构，促进有益菌的生长和优势地位的确立。
No.2
改善消化系统功能
◆ 缓解便秘
益生菌可以增加肠道内的水分含量，使粪便变得柔软，易于排出。益生菌还可以促进肠道蠕动，加快粪便在肠道内的传输速度。例如，乳酸菌可以通过刺激肠道神经系统，促进肠道平滑肌的收缩，从而增强肠道蠕动。
◆ 减轻腹泻
对于感染性腹泻，益生菌可以通过调节肠道菌群，增强肠道免疫力，抑制病原菌的生长，从而减轻腹泻症状。例如，布拉氏酵母菌可以在肠道内定植，分泌抗菌物质，抑制致病性大肠杆菌等病原菌的生长，减轻腹泻症状。
对于抗生素相关性腹泻，益生菌可以预防和治疗由于抗生素使用导致的肠道菌群失调引起的腹泻。
◆ 促进营养物质的吸收
益生菌可以产生多种消化酶，帮助人体消化和吸收食物中的营养物质。例如，乳酸菌可以产生乳糖酶，帮助人体消化乳糖；双歧杆菌可以产生多种维生素，如维生素B1、B2、B6、B12等，以及短链脂肪酸等有益物质，促进肠道对这些营养物质的吸收。
◆ 改善肠道屏障
益生菌通过促进肠道上皮细胞修复，减少肠漏综合征的发生。益生菌还可以调节肠道黏膜的通透性，改善肠道屏障功能，减少营养物质的流失。
doi.org/10.1016/j.tifs.2023.06.013.
No.3
增强免疫功能
◆ 调节肠道免疫
益生菌可以刺激肠道黏膜免疫系统，增强肠道局部免疫力。例如，双歧杆菌和嗜酸乳杆菌等益生菌可以激活肠道黏膜中的免疫细胞，如巨噬细胞、T细胞等，促进免疫细胞的增殖和分化。
益生菌还可以调节肠道免疫细胞分泌的细胞因子，维持肠道免疫平衡。例如，某些益生菌可以促进抗炎细胞因子的分泌，抑制促炎细胞因子的产生，从而减轻肠道炎症反应。
◆ 全身免疫调节
益生菌可以通过肠道黏膜免疫系统与全身免疫系统的相互作用，调节全身免疫功能。例如，可以刺激肠道黏膜中的免疫细胞产生免疫调节因子，如白细胞介素-10(IL-10)等，这些因子可以进入血液循环，调节全身免疫系统的功能。
益生菌还可以增强机体的非特异性免疫，如提高吞噬细胞的活性、增强自然杀伤细胞的活性等，从而提高机体的抵抗力。
◆ 抗过敏作用
益生菌抗过敏作用的机制是通过抑制Th2免疫反应和有利于Th1细胞反应来增强辅助性T细胞(Th1/Th2)免疫平衡。益生菌调节树突状细胞的功能，而树突状细胞又具有外周Tregs的能力。Tregs控制过量的免疫反应并维持Th1和Th2细胞之间的平衡。
例如乳杆菌刺激调节性T细胞，调节性T细胞通过产生免疫抑制细胞因子和调节IgE、IgA和IgG的产生在平衡免疫反应中起着至关重要的作用。
口服罗伊氏乳杆菌有助于恢复结肠菌群的恶化特征并减轻过敏性腹泻。研究结果证实了罗伊氏乳杆菌的抗过敏活性是通过调节肠道菌群和增强耐受性免疫反应来促进的。它还增加了肥大细胞的活化，增强了血清免疫球蛋白E(IgE)的产生，抑制了辅助性 T 细胞因子1和2的产生，下调了GATA3的表达，并增加了TGF-b 、 IL-10和Foxp3的表达。
益生菌的抗过敏作用
Latif A,et al.Front Microbiol.2023
No.4
益生菌与病毒感染
益生菌在几种关键病毒感染中也发挥作用，包括 SARS-CoV-2感染、流感感染、病毒性肝炎、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人瘤病毒(HPV)。
◆ 减轻新冠病毒感染患者症状
先前的研究表明，益生菌治疗呼吸道感染的给药具有有益效果，这可能是由于它们的免疫调节和抗炎作用。
在新型冠状病毒大流行期间还研究了益生菌菌株与 新型冠状病毒(SARS-CoV-2)相关潜在治疗作用的临床试验，在大多数研究中，使用的益生菌由乳酸杆菌和双歧杆菌菌株组成，因为这些细菌已被推广为潜在的免疫调节剂。
一项研究报告称，接受益生菌和酶补充剂的患者身体和精神疲劳减轻。在另一项随机安慰对照试验中，接受测试的SARS-CoV-2 患者的胃肠道症状似乎有所改善，并且与接受安慰剂的患者相比，接受益生菌的患者发生医院获得性腹泻的频率较低。
◆ 降低流感的易感性
人类流感病毒主要附着在上下呼吸道的上皮细胞内并复制。在流感感染的啮齿动物模型中使用了益生菌菌株副干酪乳杆菌CNCM I-1518，并报道摄入该菌株降低了对流感感染的易感性，减少了炎症细胞浸润到肺部，并增加了病毒清除率。
对啮齿类动物的其他研究表明，微生物组通过诱导流感病毒复制的早期难治性环境，从而减少流感病毒的早期感染，在介导肺组织中的IFN特征中发挥重要作用。抗生素诱导的啮齿动物生态失调可降低受体7(TLR7)和NF-kB mRNA的表达，导致抗病毒免疫力受损，而使用双歧杆菌和乳酸菌的益生菌菌株可逆转。
◆ 对肝炎具有一定的治疗作用
乙型肝炎(HBV)和丙型肝炎(HCV)感染是全球性的健康问题，病毒与宿主免疫系统之间的致病性相互作用可导致肝损伤，并可能导致肝硬化和肝细胞癌。
据报道，在体外细胞模型中，青春双歧杆菌SPM0212的细胞提取物抑制乙型肝炎(HBV)，其抗病毒机制与Mx-GTP酶途径有关。Mx GTP酶通路是干扰素介导的抗病毒反应中的四种主要效应通路之一。
No.5
改善某些疾病
◆ 辅助癌症治疗
益生菌可用作癌症治疗的佐剂，因为它们具有调节肠道菌群和增强局部和系统免疫力的潜力。它们可以防止可移植或化学诱导的肿瘤的发生、进展和转移。在抑制肠癌和肠外癌方面都可以观察到益生菌的作用。
益生菌使用不同的途径来对抗癌症。益生菌抑制β葡萄糖醛酸酶活性，产生叶酸，最终调节DNA甲基化模式，保护基因组的完整性，产生短链脂肪酸，增强癌细胞的细胞分化和凋亡，排除可能导致癌症发展的慢性炎症病原体。
此外，益生菌通过竞争性排斥抑制病原体、减少致癌胆盐的产生、结合致癌物和诱变剂、下调细胞增殖的NF-kappa B依赖性基因产物和细胞存活率。益生菌还上调TNF相关的凋亡诱导配体。
益生菌的癌症抑制活性
Latif A,et al.Front Microbiol.2023
◆ 减轻炎症性肠病、肠易激综合征
益生菌在调节导致肠道相关疾病的微生物失调方面起着至关重要的作用。肠易激综合征(IBS)、乳糜泻和其他肠道疾病与肠道有益细菌的缺乏有关。通过荟萃分析评估益生菌对肠道炎症的治疗效果，得出结论：益生菌治疗可防止溃疡性结肠炎复发，其疗效与常用药物美沙拉嗪相当。然而，它们对溃疡性结肠炎的影响是特定于菌株的。
这些益生菌菌株的作用机制可能不同，但一般限于三种主要机制：抑制肠道细胞上的病原菌，通过诱导屏障细胞产生粘液或抗菌肽来增强肠道细胞的物理屏障，或通过改变自然杀伤活性来改变粘膜免疫系统， 核因子 kappa-B(NFkB)途径，并诱导T细胞凋亡，导致肠道抗炎细胞因子(IL-10、TFG-B)的产生增加以及促炎细胞因子(TNF-a、IFN-y、IL-8)的产生减少。
研究表明，益生菌可能对治疗与肠易激综合征(IBS)相关的症状有效，从而改善胀气、腹胀、食欲、排便频率和营养。一项研究表明，益生菌治疗IBS的可能机制是通过上调粘蛋白2(MUC2)基因表达来诱导人肠道细胞分泌粘蛋白，并在相同的粘附部位竞争、排除和置换病原体，防止病原菌的入侵。嗜酸乳杆菌CL1285、干酪乳杆菌LBC80R和鼠李糖乳杆菌CLR2已被确定为缓解IBS症状的潜在治疗方法。
◆ 降胆固醇，减少心血管疾病
益生菌可以用作降低血液胆固醇水平的有效工具，它们可以直接或间接地降低体内的胆固醇水平。直接机制包括尿酸、乳糖、乳清酸和乳清蛋白等低胆固醇血症因子抑制胆固醇的从头合成，以及以三种方式减少肠道对膳食胆固醇的吸收——同化、结合和降解。
益生菌降低胆固醇的间接机制是通过胆盐水解酶生产使胆盐(共轭糖脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸)解离胆盐。解离的胆盐通过肠道的重吸收较少，从而抑制胆汁的肠肝循环和粪便中的排泄增加。
益生菌对一些疾病的影响和相关机制
DOI:10.1002/fbe2.12078.
No.6
改善心理健康
◆ 通过肠脑轴联系
益生菌通过肠道与大脑之间的联系，可能对情绪和心理健康产生积极影响。益生菌可以通过调节肠道菌群，影响肠道神经系统和内分泌系统，进而影响大脑的功能和情绪。例如，某些益生菌可以产生神经递质如γ- 氨基丁酸(GABA)等，这些神经递质可以通过肠-脑轴传递到大脑，调节情绪和行为。
◆ 缓解焦虑和抑郁
一些研究表明，益生菌可以缓解焦虑和抑郁症状。例如，在动物实验中，补充益生菌可以改善焦虑和抑郁样行为；在临床研究中，益生菌也被发现可以改善焦虑和抑郁患者的症状。
No.7
促进女性健康
◆ 维持阴道健康
益生菌可以帮助维持阴道内的微生物平衡，通过竞争作用，阻止有害菌在阴道黏膜表面的黏附、定植与生长，预防阴道感染和尿路感染。
◆ 提高HPV清除率
在人乳头瘤病毒(HPV)感染的背景下对益生菌进行了研究。一项前瞻性研究纳入了54例 HPV 感染者，这些女性被诊断为低级别鳞状上皮内病变，研究发现，每天饮用益生菌饮料后，使用益生菌的患者中有29%清除了HPV，而对照组这一比例为19%
与短期服用益生菌相比，长期添加阴道益生菌在减少细胞学异常和提高HPV清除率方面具有更强的能力。然而，无论治疗方法或持续时间如何，益生菌的功能支持和保护性阴道微生物群的最终恢复似乎都是成功对抗 HPV 感染的关键要素。
◆ 改善妊娠健康
一些研究表明，益生菌可能对孕妇和胎儿的健康有益。健康的阴道微生物群与妊娠结果密切相关。益生菌的使用可能有助于降低早产、妊娠高血压等并发症的风险。
No.8
改善皮肤健康
◆ 促进皮肤修复、预防感染
益生菌可以帮助维持皮肤表面的微生物平衡，抑制有害细菌的生长，同时有助于加速皮肤伤口的愈合过程，减少痤疮和其他皮肤感染的风险。
体外研究表明，某些菌株，如唾液乳杆菌LS03、乳球菌和唾液链球菌，会产生抑制痤疮杆菌生长的细菌素。此外，由于抗菌活性，青春芽孢杆菌SPM0308被证明可有效控制痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌的生长。
◆ 改善皮肤屏障功能
益生菌有助于增强皮肤的屏障功能，防止水分流失和外部刺激物的侵入，保持皮肤的水分和健康；减少皮肤敏感性和炎症反应。
◆ 抗氧化和抗衰老
益生菌可能通过减少自由基对皮肤的损伤；促进胶原蛋白生成，改善皮肤弹性，帮助减缓皮肤衰老过程。
除此之外，益生菌可能还存在着许多潜在的健康益处，这些益处尚未被人们完全认知和发现，可能在不同的生理和病理状态下发挥着重要的作用，影响着我们的整体健康和疾病预防。深入研究益生菌的多种功能将有助于揭示它们在健康管理中的潜力。
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益生菌补充越多越好吗？
既然益生菌有如此多的健康益处，是否所有人都可以补充益生菌，且补充越多越好呢？
对于这个问题而言，我们要明确的是，补充益生菌的目的是为了通过改善菌群，从而达到更健康的状态。
◆ 并非每个人都需要补充益生菌
并不是每个人都需要补充益生菌，也并不是每个人都适合补充益生菌，所以首先第一步是判断：
是否真的需要补充益生菌？
目前已有研究的，与菌群相关的疾病包括：
-消化系统（腹泻、腹胀、便秘等）；
-神经系统（自闭症、精神障碍等）；
-免疫系统（哮喘等）；
-代谢系统（肥胖、糖尿病等）；
-心血管疾病（高血压、中风等）；
-癌症（胰腺癌、结肠癌等）；
假如你本身非常健康，同时也一直遵循着健康的饮食和生活方式，那就不需要补充。此外如果在你身上出现的症状和菌群完全没有关联，补充益生菌可能起不到太大的效果。
◆ 益生菌也不是补充越多越好
那有些人会觉得，我出现了与菌群相关的症状，那我就大量补充益生菌，把有益菌的丰度变得非常高。
这种做法也是不正确的
益生菌会与宿主常驻菌群相互作用，有些益生菌可以与宿主菌群形成共生关系，促进彼此的生长和代谢；而有些则可能导致竞争或拮抗作用。
过量补充益生菌可能破坏原有的菌群结构，导致生态失调或菌群结构过于单一，从而引起不健康症状。此外，对于免疫功能低下的人群，过量或不当的益生菌补充可能引发感染或其他健康问题。
谷禾的检测中就曾遇到过量补充益生菌的案例，下面让我们一起来看下：
①双歧杆菌和乳杆菌过高，菌群多样性非常低
从菌群构成层级和核心菌属构成表中可以看到，该患者的双歧杆菌属和乳杆菌属严重超标。
其的有益菌水平非常高，但是反观菌群多样性却很低，菌群数量明显低于正常人群。并且由于其菌群构成不平衡，导致肠道产气过多，而次级胆汁酸、短链脂肪酸、吲哚等需要由其他菌株产生的代谢物严重缺乏，最终导致了身体的不健康状态。
②双歧杆菌过高，核心菌属缺乏
观察另一个案例报告发现，尽管双歧杆菌含量较高，但许多核心菌属缺乏，且菌群多样性较低。因此导致了肠道产气和炎症水平较高，一些菌群代谢产物如脂多糖过量，而短链脂肪酸则存在缺乏。
由此可见，单一有益菌的过高可能导致菌群多样性较差和菌群失衡，这并不健康。因此，在补充益生菌的同时整体菌群多样性和核心菌属水平同样不容忽视。
★ 肠道菌群检测有助于益生菌的辅助判别和干预
利用好肠道菌群检测这个工具，有助于益生菌干预的辅助判别：
辅助干预：可以进行肠道菌群检测查看体内菌群比例，如发现某些菌群过高，可选择相应的益生菌来抑制致病菌的大量增殖，有针对性地施用益生菌；
辅助判别：在服用益生菌前后均进行肠道菌群检测，通过菌群变化情况判断益生菌服用效果。
益生菌虽然被认为是有益的，但并不一定在所有情况下都能产生良好的效果。实际上，有许多因素会影响益生菌的功效，这些因素可以分为外部因素和内部因素。这一节我们主要讲影响益生菌功效的外部因素。
doi: 10.1016/j.copbio.2012.10.002.
益生菌在生产加工和储存过程中的存活率受多种因素影响，包括温度、pH值、氧气含量、水分、盐浓度、糖等营养资源和其他化合物(包括过氧化氢、细菌素、人工香料和色素)的存在。
这些因素可以显著改变益生菌在体外的生存和活性，影响其的生长速率和总细胞量，也会对益生菌在消费品和消化道中的存活产生下游影响。
此外，发酵条件、包装材料、食物基质、给药方式、干预持续时间、菌株特异性等参数也起着影响。
1
益生菌的生长条件
◆ 生长条件会影响效应分子的表达
益生菌的生长条件会影响宿主-益生菌和病原体-益生菌相互作用的效应分子的表达。例如，小鼠脾细胞对嗜酸乳杆菌L-92的反应产生的IL-12、IFN-γ、IL-4和IL-10的量因细菌是在培养基中生长还是在没有pH控制的情况下生长而不同。
◆ 生长条件会影响抵抗病原体的能力
生长条件也会影响益生菌细胞预防人类病原体感染的能力。这表现为在补充不饱和脂肪酸中生长后，约氏乳杆菌NCC533对沙门氏菌粘附和感染的抑制作用增强。
益生菌的免疫调节也是生长阶段依赖性的，这可以通过人外周血单核细胞对指数期和稳定期野生型和突变型植物乳杆菌WCFS1的IL-10和IL-12的差异表达来说明。
这些生长期效应得到了以下发现的支持：摄入指数期植物乳杆菌WCFS1激活了人十二指肠的细胞分裂和生长，而静止期和热杀伤细胞诱导了NF-κB免疫反应途径。
◆ 加工和保存影响益生菌的耐受水平
大量研究表明，加工和保存会显著影响益生菌的应激耐受水平，益生菌功能也会随培养加工步骤的不同而变化。
在益生菌制造和储存过程中以及胃肠道中更好的生长和存活能力，对酸、胆汁和胃肠道酶的保护，与肠上皮的粘附，抗菌特性和抗生素耐药性可以被认为是维持益生菌功效的重要因素。
2
益生菌的选择和特异性
◆ 多样化的益生菌一般效果更好
多菌株益生菌比单菌株益生菌在降低空腹血糖和胰岛素抵抗指数方面效果更好。益生菌产品中包含的菌株种类越多，其在体外条件下抑制病原菌的能力越强。多样化的菌株组合可以提供更好的抗菌效果。
◆ 不同的菌株效果各异
不同的益生菌菌株具有不同的功能特性。益生菌的功效是高度针对菌株的。同一物种的不同菌株对健康的影响不同。例如，嗜酸乳杆菌CL1285、干酪乳杆菌LBC80R和鼠李糖乳杆菌 CLR2，已显示出预防抗生素相关腹泻的功效，而其他菌株则没有显示出相同的益处。
◆ 活菌数量和施用速度
益生菌产品中的活菌数量是影响效果的重要因素。一般来说，活菌数量越高，可能发挥的作用越大。但这也不是绝对的，还需要考虑菌株的活性和生存能力。
产品在储存和使用过程中，活菌数量可能会逐渐减少。因此，选择具有较高初始活菌数量且能够在储存和消化过程中保持一定活性的产品更为重要。
◆ 疾病特异性
益生菌也是疾病特异性的。相同的益生菌菌株或菌株混合物可能对一种疾病有效，但对其他疾病类型无效。
益生菌使用的适应症多种多样，从预防疾病(例如阴道炎、旅行者腹泻、败血症、特应性皮炎)或预防疾病标准疗法的副作用(如幽门螺杆菌的治疗或化疗)，到急性疾病的治疗(如艰难梭菌感染、急性儿童或成人腹泻、便秘)或慢性疾病的治疗(如炎症性肠病、肠易激综合征或肥胖)。
益生菌菌株的有效性可能因其用于治疗的疾病而异。例如，鼠李糖乳杆菌GG和布拉酵母菌CNCM I-745 在治疗特定胃肠道疾病方面显示出显著的疗效，而对其他疾病可能没有效果。
◆ 孢子益生菌具有更好的生存能力和稳定性
孢子益生菌指的是能使用蛋白质、矿物质和其他可用的化合物形成保护性内生孢子，使它们免受恶劣环境影响的一部分益生菌。
孢子益生菌通常属于芽孢杆菌属，以下是一些在临床环境中的常见孢子益生菌物种：
•印度芽孢杆菌(Bacillus indicus) HU36
•凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans) SC-208
•克劳氏芽孢杆菌(Bacillus clausii) SC-109
•枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis) HU58
•地衣样芽孢杆菌(Bacillus lichenformis) SL-307
•巨型芽孢杆菌(acillus megaterium) EM144
孢子益生菌相比于普通益生菌，具有更好的生存能力： 孢子益生菌能够通过胃酸和消化液而不会被破坏。其他益生菌，如乳酸菌和双歧杆菌则没有。并且孢子益生菌通常不需要冷藏，保质期更长。
临床试验和研究中报告了孢子益生菌的一些健康益处，包括：
•减少血液中的毒素
•降低胆固醇
•降低炎症
•改善免疫反应
•新陈代谢增加
•维生素合成
•抗氧化剂生产
3
益生菌依附的食物基质(载体)
益生菌依附的食物基质会显著影响其功效。不同的食物基质可以提供不同的营养成分和环境条件，从而影响益生菌的生长、存活和定植能力。
食品，特别是乳制品被认为是将益生菌输送到人体胃肠道的理想载体。目前，益生菌主要掺入乳制品中，如奶酪、酸奶、冰淇淋和其他乳制品甜点。尽管其他基质(例如果汁)的使用也越来越多。
◆ 食物基质会影响益生菌的粘附、细胞大小等
食物配方可能对益生菌产生直接影响，例如提供针对胃酸的特定营养物质的理化屏障。这些基质效应因细菌种类而异。
食物基质还会影响肠道递送部位的功能性状表达。尽管相关研究有限，但鼠李糖乳杆菌GG在酸奶中孵育后对Caco-2细胞的粘附性较在冰淇淋中增强，且其结合能力与产品储存时间相关。在食物输送基质中孵育可能还会导致其他生理差异。例如，与实验室培养基相比，干酪乳杆菌在牛奶中冷藏孵育后，细胞大小显著减少(约0.1μm)，并诱导肠道中与功能相关的特定细胞表面和代谢蛋白的表达。
干酪乳杆菌BL23在不同培养基中的细胞形态
doi: 10.1016/j.copbio.2012.10.002.
(a)含有2%乳糖；(b)UHT牛奶。平均而言，在牛奶中培养的干酪乳杆菌BL23明显短于在MRS中培养的细胞
◆ 不同的食物基质益生菌活力水平存在差异
不同的酸奶在保质期内表现出不同的益生菌活力水平。观察到，在60天的保质期内，全套酸奶中的链球菌水平在6°C下下降了约1个对数周期。虽然它们在相同条件下在脱脂酸奶中仍然存活甚至繁殖。当全套酸奶与加热牛奶和糖的浓缩产品一起生产时，它们的存活率下降了1.5个对数周期。
与含有混合浆果或百香果的酸奶相比，普通酸奶在保质期内保持更高水平的嗜酸乳杆菌的能力显著。有趣的是，含有芒果或草莓的酸奶比普通酸奶含有更高水平的嗜酸乳杆菌，这表明了各种水果混合物的不同性质(如pH值)对酸奶中益生菌活力的影响。
不同的营养成分，如果汁中的维生素水平，也可能对生存能力产生影响。据报道，抗坏血酸强化可以提高酸奶中嗜酸乳杆菌的存活率，尽管这对双歧杆菌没有任何影响。抗坏血酸的氧清除作用是可能有助于提高益生菌存活率的原因之一。
◆ 蔬菜、谷物的微结构保护益生菌或促进其生长
尽管目前大多数益生菌食品主要以乳制品为基础，但由于许多人的乳糖不耐症和发酵乳制品中不利的胆固醇含量等问题，此外，对素食益生菌产品的需求不断增加。这导致了从各种食物中开发出新的益生菌产品，包括水果、蔬菜、豆类和谷物产品。
麦芽、小麦和大麦提取物对提高嗜酸乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和植物乳杆菌的胆汁耐受性有积极影响。然而，麦芽培养基已经显示出比小麦或大麦培养基更好的支持嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和植物乳杆菌的生长。将植物乳杆菌(L.plantarum)固定在麦芽和大麦纤维中似乎对胃肠道耐受性起主要作用。
此外据报道，在储存期间以及体外和体内胃肠道条件下，副干酪乳杆菌、植物乳杆菌和一些其他益生菌在食用橄榄和朝鲜蓟中的存活率较高。这种高活力是由这些蔬菜的微结构引起的，粗糙可能会在酸性环境中保护益生菌，或存在益生元物质，并由于蔬菜中营养物质的释放而对生存产生积极影响。因此，不仅食品的化学成分，而且它们的物理结构对它们所具有的益生菌功效也很重要。
因此，可以通过调整和优化携带益生菌的食物产品的配方，以提高其疗效和功能。这种操纵不仅可以增强益生菌的存活率，还能改善其在肠道内的定植能力，从而更有效地发挥其健康益处。
◆ 微胶囊化或益生元封装提高了存活率
研究发现，用人工酶包裹的长双歧杆菌可以增加益生菌在肠道中的定植时间，增强其抗炎作用。另一项研究报告称，益生元封装的益生菌在小鼠结肠癌病变周围特异性富集，有效抑制结肠癌。
微胶囊化的乳双歧杆菌在胃液中表现出更高的存活率，其保质期内的存活率显著高于游离细胞。此外，微胶囊化还提高了冻干酸奶在4°C和21°C下储存6个月后的益生菌活力。这是因为微胶囊化通过在封装材料中保护细胞，减少了细胞损伤和损失。
4
干预持续时间
一项研究通过系统综述和荟萃分析的方法，评估了益生菌补充对2型糖尿病患者的血糖、血脂、血压和炎症控制的影响。研究发现干预持续时间的不同会影响益生菌补充的效果。
◆ 长期的干预可能具有更好的定植和改善效果
干预时间超过8周的益生菌补充在改善血糖控制、胰岛素抵抗、血脂水平、血压和炎症因子方面表现出更显著的效果。这表明较长的干预时间可能更有助于益生菌发挥其潜在的健康益处。
空腹血糖(FBS)：干预时间超过8周的研究显示，FBS显著降低。
糖化血红蛋白(HbA1c)：干预时间超过8周的研究在整体分析中显示出更显著的改善。
胰岛素抵抗：干预时间超过8周的研究显示，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)显著降低。
总胆固醇和甘油三酯：干预时间超过8周的研究显示，总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)显著降低。
血压：收缩压和舒张压都显著降低。
炎症因子：干预时间超过8周的研究显示，肿瘤坏死因子(TNF-α)显著降低。
上一节讨论了影响益生菌效果的环境因素，本节将重点介绍宿主因素。益生菌的效果受到多种宿主因素的影响，这些因素决定了益生菌在肠道内的生存、定植和功能。
DOI:10.1002/fbe2.12078.
个体的营养饮食习惯、肠道微生物组成、免疫系统状态、年龄、健康状况和药物使用等均可能显著影响益生菌的活性和功效。
1
宿主营养、饮食习惯
宿主的饮食习惯和营养成分可能对益生菌在体内获得生长和生存所需的营养能力产生重大影响。
Rytter H,et al.Gut Microbes.2023
◆ 不同饮食习惯下的益生菌活性和效果存在差异
对于单个菌株，无菌小鼠盲肠中植物乳杆菌(L.plantarum)WCFS1的整体转录组和定植水平在喂食标准食物或西式饮食(41%的卡路里来自脂肪)的小鼠之间有所不同，并且在活性水平和与宿主相互作用的代谢和细胞表面修饰途径方面存在差异。L. plantarum 299v 在人结肠和回肠中表达的适应与 L. plantarum WCFS1 在喂食西方饮食的小鼠中表达的性状最相似。
饮食也有助于植物乳杆菌WCFS1的持续存在和与免疫调节作用相关的细胞产物的差异表达。对饮食条件的反应能力可能会调节益生菌对人类病原体的保护作用。例如双歧杆菌菌株具有将糖发酵成醋酸盐的能力增强，醋酸盐是一种保护无菌小鼠免受大肠杆菌侵害的产品。
◆ 特殊饮食成分可以影响益生菌的免疫反应
饮食对益生菌性能的影响也可能与个别饮食成分有关。饮用水中的乳糖补充剂促进了嗜热链球菌LMD9在无菌大鼠体内的肠道定植，嗜热链球菌的乳酸产生与上皮细胞中单羧酸转运蛋白和细胞周期停滞蛋白的诱导有关。
罗伊氏乳杆菌从组氨酸中产生的组胺也被证明可以诱导上皮细胞对抑制促炎细胞因子 TNF 产生的反应。益生菌在消化道中将膳食成分转化为对免疫反应途径至关重要的生物活性形式。
2
宿主生理特征
益生菌临床试验中反应者与无反应者的一致发现表明，宿主的生理特征会影响益生菌的效果。年龄、遗传学、种族、性别差异和健康状况都可能单独或共同影响益生菌对健康的作用。
◆ 年龄<55岁的人群可能更利于益生菌定植
上述研究益生菌补充对2型糖尿病患者的影响，表明年龄≤55岁的人在血糖(FBS)和胰岛素抵抗(HOMA-IR)方面对益生菌补充剂的反应更强。
◆ 益生菌效果存在性别差异
一项研究调查了益生菌对肠道微生物群的性别依赖性影响，发现补充益生菌后，与男性相比，女性的促炎肠道微生物显著减少。此外，外周免疫细胞分析显示，益生菌降低了男性树突状细胞和CD14单核细胞的比例，但女性没有。这表明益生菌对肠道微生物群的调节存在性别特异性反应。
另一项研究表明，补充益生菌后，与男性运动员相比，女性运动员的厚壁菌门比例很高 。哥德堡大学进行的一项有趣的研究报告了补充植物乳杆菌后男性和女性患者沙门氏菌感染临床症状的差异。
◆ 体重指数影响益生菌效果
不同体重指数(BMI)人群的肠道环境存在差异，例如肠道pH值、胆汁酸浓度和肠道通透性等。肥胖者的肠道菌群多样性通常较低，且一些特定的细菌种类相对丰度发生改变。益生菌需要在适宜的肠道环境中生存和发挥功能，这些因素可能会影响益生菌的定植和生存。
然而有研究发现，当BMI≥30时，益生菌补充对改善血糖控制、胰岛素抵抗、血脂水平、血压和炎症因子的效果更显著，而当BMI<30时，效果则不明显。但这可能是由于基数较高，使得改善的变化更加明显。
◆ 地理区域或种族
来自东亚国家的受试者在血糖控制和胰岛素抵抗(HOMA-IR)方面的改善效果显著优于来自西方国家的受试者。
3
消化道的生理结构
胃肠道的成功定植是益生菌能够发挥足够的宿主相互作用以赋予健康益处的关键因素。口服后，益生菌经过口腔，通过胃，到达小肠和结肠。在这一过程中，消化系统的结构与蠕动及消化酶、氧气水平、pH变化、胆汁等都会影响益生菌的定植和效果。
影响益生菌在胃肠道运输过程中活力的因素
doi: 10.3389/fcimb.2021.609722.
◆ 唾液对益生菌的影响微乎其微
当摄入益生菌时，它们首先会接触到口腔中的唾液。对多种乳酸杆菌、片球菌和双歧杆菌菌株的体外研究表明，与对照组相比，当暴露于唾液时，细胞计数没有显著损失。虽然益生菌在口服后通过口腔的运输和它们与唾液的接触是短暂的，但唾液对益生菌存活率的影响似乎很小。
◆ 胃酸对大多数细菌都是极其致命的
通过食道后，益生菌到达胃部，在那里它们暴露在酸性胃液中。酸性环境对大多数细菌极为致命，尤其是对不耐酸的细菌，这会导致细菌细胞质pH值降低。通过胃的运输需要5分钟到2小时，长时间暴露在酸性环境中对益生菌来说是一个巨大的挑战。
此外，胃中存在的其他不良条件，包括离子强度、酶活性(胃蛋白酶)和机械搅动，已被证明对益生菌的生存能力有影响。例如，长双歧杆菌和短双歧杆菌的活细胞在一小时内在模拟胃液中变得检测不到。因此，在经过胃的时候可能有一部分的益生菌已经失活或失去作用。
◆ 小肠中的胆汁酸和消化酶影响益生菌生存
益生菌通过幽门后，会到达小肠，那里有丰富的胰液和胆汁。在肠液的中和作用下，小肠中的pH值约为 6.0-7.0，比胃液温和得多。然而，胆汁酸和消化酶(包括脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶)也可以通过细胞膜破坏和DNA损伤来影响益生菌的活力。
体外研究表明，唾液乳杆菌Li01和戊糖片球菌Li05在模拟肠液中的活力降低。
◆ 增强在胃肠道中存活率的技术
为了增强益生菌对胃肠道中胃液和胆汁的耐受性，益生菌可以涂上保护壳，这种技术称为微胶囊化。近年来，在提高存活率和保证通过基于微胶囊的方法到达结肠的足够数量的活益生菌方面取得了重大进展。
◆ 结肠中的共生细菌可能产生定植抵抗
结肠具有最大的细菌密度，益生菌在这可能会遇到共生细菌的定植抗性。益生菌必须与宿主常驻微生物群竞争营养物质和粘附位点，才能在结肠粘膜定植和增殖。
并且由于定植抗性，大多数益生菌在口服给药后和停止食用后不久随粪便从结肠排出，因此无法检测到益生菌。产生定植抵抗的机制在下面的部分中详细说明。
拓展：益生菌的结构与定植
益生菌可以编码许多细胞表面因子，这些因子与粘附粘蛋白或肠上皮细胞有关。
DOI:10.1002/fbe2.12078.
胞外多糖
胞外多糖可能促进细菌和肠道细胞之间的相互作用，从初始粘附机制到永久粘附机制。例如，长双歧杆菌NB667 含有与人肠道粘液的粘附直接相关的胞外多糖。益生菌产生的胞外多糖可能因物种而异，这些变化可能会影响相应细菌的粘附能力，因为它们可能需要不同的结合机制。
菌毛或鞭毛
菌毛或鞭毛是存在于特定革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌上的细胞表面的细长蛋白质突起。已经证明鼠李糖乳杆菌GG 中的菌毛在确保有效粘附人肠上皮细胞系方面起着至关重要的作用。
蛋白质成分
蛋白质成分已被证实在乳酸杆菌菌株的粘附促进因子中起关键作用。存在于乳酸杆菌CNCM-I-3698和法氏乳杆菌CNCM-I-3699表面的蛋白质成分对于它们与人肠道上皮细胞的粘附至关重要。
在乳酸杆菌的粘附过程中，表层蛋白和表面相关蛋白，包括粘液结合蛋白、胶原蛋白和纤连蛋白以及月光蛋白，通过与宿主受体相互作用而发挥关键作用，宿主受体在肠上皮定植中表现出不同的功能作用。
DOI:10.1002/fbe2.12078.
附着力
细菌粘附到粘膜的过程包括可逆和稳定的阶段。最初，益生菌通过非特异性物理接触与粘膜结合，建立可逆和弱的物理结合。随后，随着粘附素(通常是锚定在细胞表面的蛋白质)和互补受体之间的特异性相互作用，益生菌与粘液或肠上皮细胞(IEC)建立了稳定的结合，从而成功地定植了胃肠道。
4
肠道微生物群
常驻肠道微生物群对消化道益生菌功能的影响也不应被低估。肠道微生物群落的结构可能影响了对益生菌的反应，可能是通过改变益生菌在肠道中的生理状态和活性。
◆ 不同的菌群可能对益生菌“允许”定植或“抵抗”
同样是补充益生菌，有些人身上可以看到非常明显的效果，而有些人的效果则不明显，这是为什么呢？
一项有趣的研究，志愿者被分为两组，“允许型”和“抵抗型”。在允许组的人的肠道粘膜中益生菌菌株显著增加，而在抵抗组的人的肠道中没有检测到益生菌。
不同的肠道菌群对益生菌的定植反应复杂，有些适宜定植，而另一些则强烈抵抗。这些机制对益生菌的合理选择和干预效果至关重要。
◆ 定植抗性会严重影响补充益生菌的效果
人体自身正常的肠道微生物群形成稳定的细菌群落，抵抗外来细菌的入侵和病原体的扩张。这种现象被称为“定殖抵抗”。定植抗性机制可分为两大类：直接机制和间接机制。
直接定植抗性是指严格通过与肠道微生物群相关的因素限制外源性微生物定植，独立于与宿主的任何相互作用。间接定植抗性取决于宿主衍生因子，包括抗菌肽的产生、上皮屏障的维持以及通过与宿主相互作用调节胆汁酸浓度。
例如，细菌素是在革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌的核糖体中合成的蛋白质化合物，并且能够抑制密切相关的物种或利用相似营养物质或生态位的物种。
益生菌受到共生肠道微生物群施加的定植抗性的不利影响。一些研究表明，人类摄入的益生菌在局限于给药期间和之后不久在通过粪便排出。定植抵抗可能是限制益生菌长期影响的重要原因之一。
将由11种益生菌菌株组成的组合施用到成年、雄性无特异性病原体小鼠和无菌小鼠中。在指定的时间点分析粪便样本，然后在补充后第28天解剖胃肠道。发现在无菌小鼠中观察到的细菌活菌计数显着更高。对结果的一种解释可能是，与无菌小鼠相比，益生菌在常规小鼠中遇到更高程度的粘膜定植抵抗。
5
抗生素或药物的使用
我们知道，抗生素可以在杀死致病菌的同时，也会误伤体内的有益菌，破坏原有的菌群平衡状态。因此，其使用也可能会影响益生菌的效果。
◆ 抗生素和抗炎药会改变肠道环境，影响益生菌定植
抗生素的使用可能改变肠道环境，使得益生菌难以在肠道内定植。肠道黏膜屏障可能受损，影响益生菌的黏附和生存。
例如，抗生素可能导致肠道黏液层变薄，减少益生菌与肠道黏膜的接触机会。此外，抗生素还可能改变肠道pH值、胆汁酸浓度等，这些因素都可能影响益生菌的生长和定植。
例如非甾体类抗炎药(如布洛芬、阿司匹林等)可能引起胃肠道黏膜损伤，破坏肠道屏障功能。质子泵抑制剂(如奥美拉唑、兰索拉唑等)通过抑制胃酸分泌来治疗胃酸相关疾病。然而，胃酸减少可能会改变肠道菌群的组成，影响益生菌的生长和定植。
研究人员发现在服用抗生素4周后，接受11株益生菌治疗的人的肠道微生物群需要更长的时间才能恢复正常。
胃肠道成功定植是益生菌发挥功效并带来健康益处的关键。考虑到影响益生菌定植的众多外部和宿主因素，那么，究竟什么样的肠道更适合益生菌定植呢？
1
平衡和健康的菌群组成
菌群都具有高度个体特异性，也就是人和人之间的菌群相差较大。益生菌更有可能定植于具有平衡和健康微生物群的肠道。特定有益菌的存在和肠道环境的整体健康状况在益生菌的成功定植中起着至关重要的作用。
就婴儿而言，影响初始菌群定植的因素包括：胎龄(足月or早产)、分娩方式(自然分娩or剖腹产)、喂养方式(母乳or配方奶)、药物使用(抗菌药物)、生长环境(城市or农村)等。
就成年人而言，年龄、饮食、生活方式、疾病状况、药物使用、环境等多因素都会影响肠道菌群多样性，这在前已经详细阐述。这些所有叠加后会形成一个具有高度特异性的个体菌群，构成的整体菌群环境会影响到其他新的菌群的定植。
根据外来菌群和常驻菌群的反应结果进行分类。有四种可能：
“抵抗”(外来益生菌消失，所有常驻物种保持)
“增强”(外来益生菌维持，所有常驻物种保持)
“破坏”(外来益生菌消失，一些常驻物种也消失)
“位移”(外来益生菌维持，一些常驻物种消失)
当常驻菌群创造的环境有利于外来菌群，施用益生菌就会更成功。常驻菌群本身的结构特征也比较重要。益生菌带来的健康益处可能不仅是由单独补充的益生菌菌株引起的，而是与常驻肠道微生物群相互作用的结果。
2
健康的肠道
益生菌更有可能在粘膜完整且炎症水平低的肠道中定植。益生菌有助于维持粘膜完整性和调节免疫反应，这也可以进一步支持它们的定植。
◆ 正常的肠道pH值
不同的益生菌对pH值有不同的适应范围，但一般来说，偏酸性的肠道环境(pH值约为5.5-7.0)更有利于益生菌的生长和定植。
例如，乳酸菌等益生菌在酸性环境下活性较高，而过高或过低的pH值会影响益生菌的存活。
◆ 完整的肠道黏膜屏障
健康的肠道黏膜可以为益生菌提供附着位点，同时阻挡有害菌和毒素的入侵。如果肠道黏膜受损，益生菌的定植可能会受到影响。例如，炎症性肠病患者的肠道黏膜屏障功能受损，益生菌的定植难度可能会增加。
◆ 正常的肠道蠕动
适度的肠道蠕动有助于益生菌在肠道内的分布和定植。过慢的肠道蠕动可能导致益生菌在局部堆积，而过快的肠道蠕动则可能使益生菌来不及定植就被排出体外。
3
适宜的饮食和生活方式
◆ 富含膳食纤维等益生元的饮食
膳食纤维可以被肠道中的有益菌发酵，产生短链脂肪酸等物质，为益生菌的生长提供营养支持。例如，摄入足够的蔬菜、水果、全谷物等富含膳食纤维的食物，可以促进益生菌的定植。
益生元是一种可溶于水的可溶性纤维，可以作为益生菌的“食物”。
益生元可以通过小肠到达结肠，然后有益细菌会把它消化或发酵，形成乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等代谢物。最广泛认可的益生元包括低聚果糖 (FOS)、菊粉和低聚半乳糖(GOS)等。
◆ 规律的生活习惯
良好的睡眠、适度的运动和减少压力等生活方式因素有助于维持肠道的正常功能，从而为益生菌的定植创造有利条件。例如，长期熬夜、过度劳累和精神压力过大可能会影响肠道菌群的平衡，降低益生菌的定植能力。
4
根据症状选择适合自身的益生菌
益生菌每个属内都有很多种和菌株，益生菌的作用因这些种和菌株而不同。哪怕同属于乳酸杆菌，菌株不同效果也不同，比如：嗜酸乳杆菌有助于血压、胆固醇、过敏和消化；鼠李糖乳杆菌可以帮助降低血糖、免疫功能和胆固醇；瑞士乳杆菌可以降低血压、改善睡眠质量和骨骼健康。
这里提供一些常见的益生菌及目前已知的功能作为参考。
<来源：谷禾健康数据库>
不同益生菌菌株在不同疾病中的疗效存在显著差异，最终，在充分考虑益生菌菌株的特异性以及与特定疾病相关的特异性因素的情况下，挑选出一个最适合的益生菌进行补充，以便有效改善健康状况和促进身体的整体功能。
不能有效定植，是否意味着益生菌无效？
有时候，益生菌并不是完全依靠在肠道的定植来产生影响。就算不能定植，它也有其他很多种方式来发挥优势。包括以下几种方式：
(1)通过产生抗菌物质和与病原体竞争结合上皮细胞来阻断致病细菌的作用；
(2)通过增加屏障功能、粘液生成、存活和细胞保护反应来促进肠上皮细胞的稳态；
(3)通过增加先天免疫，如IgA和防御素的产生，上调抗炎细胞因子的产生，抑制促炎细胞因子的产生，确定必要和过度防御免疫之间的平衡；
(4)通过产生神经递质和迷走神经调节肠脑轴。
根据市场分析，益生菌产业呈现高态势增长，这背后离不开消费者需求的多元化发展以及企业的积极布局。一方面，人们对健康生活方式的追求，推动了益生菌产品从单一功能向个性化、多样化方向发展。针对不同人群和特定健康需求，企业纷纷推出定制化的益生菌组合，全方位满足消费者的健康诉求。另一方面，国内外研究机构对益生菌的探索不断深入，为企业的产品创新提供了扎实的科学基础。
目前谷禾与众多益生菌品牌以及科研院校合作，通过益生菌与其他健康元素（如益生元，维生素、矿物质、膳食纤维等）或干预手段（饮食生活方式，粪菌移植）的联合使用，有望产生”1+1>2″的协同效应，为消费者提供更加全面、更加个性化的健康解决方案。
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
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谷禾健康
益生菌被世界卫生组织定义为“当摄入足够量时，可为宿主带来健康益处的活微生物”。近年来，随着人们发现其可用于预防、减轻或治疗特定疾病以及改善健康，益生菌在食品和临床治疗中的应用越来越广泛。
大量研究表明，益生菌有助于维持肠道菌群的平衡，促进消化和吸收营养物质；可以改善皮肤状况，减少皮肤问题如湿疹、痤疮等的发生；对治疗肠道疾病如腹泻、便秘、肠炎等有积极作用；此外，益生菌还可以减少细菌性阴道病，预防婴儿特应性皮炎，减少口腔病原体和龋齿，减少常见上呼吸道感染的发病率和持续时间。益生菌和益生元也被用于预防代谢综合征的一些表现，包括超重、2型糖尿病和血脂异常等。
然而，益生菌也不是什么“灵丹妙药”，盲目地补充益生菌也是不好的。谷禾曾检测发现一些人过量补充益生菌，导致肠道微生物群极度不平衡，这也是不利于健康的。
并且一些研究已证实了益生菌导致的不良事件是存在的。国际益生菌和益生元科学协会召开了一次会议，涉及益生菌潜在的急性和长期风险、对弱势群体的风险、益生菌产品质量满足弱势群体需求的重要性以及与益生菌使用相关的不良事件报告。
益生菌理论上可能会导致五种潜在风险：
1.微生物群组成或功能的改变；
2.入侵其他组织导致感染；
3.有害的代谢活动；影响药物功能；
4.易感个体的过度免疫刺激；
5.抗生素耐药基因转移。
此外，有大量证据表明益生菌的有效性针对菌株和疾病具有特异性。益生菌的效果因使用的菌株、给药周期和持续时间而异。并且对干预措施的反应也可能会因人而异，他们的健康状况、年龄和肠道微生物组的组成，都会影响使用益生菌的效果。
鉴于益生菌的使用日益广泛，必须全面了解其风险和益处，重新审视益生菌的安全问题。在本文中，我们回顾了益生菌所带来的一些健康益处，并讨论了其使用过程中存在的一些风险以及特别需要注意的人群。尽管益生菌在大多数时候是安全的，但在某些患者群体中应谨慎使用，尤其是早产儿或免疫缺陷的新生儿。
Merenstein D,et al.Gut Microbes.2023
益生菌一词源自拉丁语“pro”，意思是“为了”，希腊语“biotic”意思是“生命”。益生菌被广泛认为是促进健康的微生物。
联合国粮食及农业组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)将益生菌定义为“在摄入足够量时可为宿主带来健康益处的活微生物”。
此外，国际奥委会(IOC)表示：“益生菌是活的微生物，口服几周后可以增加肠道中有益细菌的数量。这些与肠道健康的一系列潜在益处以及免疫功能的调节有关”。与其他膳食补充剂相比，益生菌制剂是独一无二的，它含有足够数量的活的、有活力的、明确的微生物，可以提供有益的健康效果。
乳杆菌和双歧杆菌是最常用的益生菌，但酵母菌和一些大肠杆菌和芽孢杆菌也被使用。新型益生菌还包括最近被批准的丁酸梭菌。
唾液乳杆菌UCC118的电镜照片
World Gastroenterology Organisation.2017
★ 益生菌用于改善健康已有悠久历史
益生菌的原理可以追溯到100多年前，早在1857年，法国微生物学家巴斯德就已经在酸奶中发现了益生菌。1908 年，乳酸菌之父 Elie Metchnikoff 提出，改变我们体内的微生物群并用有用的微生物取代有害的微生物是可能的。
在过去的几十年里，益生菌领域的研究取得了长足的进步，由于益生菌产品对健康有益，益生菌产品的使用和接受度在全球范围内不断增加。
迄今为止，人类对于益生菌的研究依然处在一个世界热门课题阶段，可见益生菌对于人类健康事业的重要意义。
★ 益生菌的作用机制
益生菌通常在胃肠道发挥作用，可能影响肠道微生物群。益生菌可以以高度个性化的模式短暂定植于人类肠道粘膜，具体取决于基线微生物群、益生菌菌株和胃肠道区域。
益生菌影响微生物群和疾病进程
Wieërs G,et al.Front Cell Infect Microbiol.2020
益生菌还通过非特异性、物种特异性和菌株特异性机制发挥健康作用。常用益生菌补充剂的菌株、物种甚至属之间的非特异性机制差异很大。这些机制包括抑制胃肠道中病原微生物的生长(通过促进定植抵抗、改善肠道转运或帮助受干扰的微生物群正常化)、产生生物活性代谢物(例如短链脂肪酸)以及减少管腔结肠中的pH值。
物种特异性机制包括维生素合成、肠道屏障强化、胆汁盐代谢、酶活性和毒素中和。
菌株特异性机制非常罕见，并且仅被特定物种的少数菌株使用，包括细胞因子产生、免疫调节以及神经递质分子参与肠-脑轴通讯、对内分泌和神经系统的影响。通过所有这些机制，益生菌可能对人类健康和疾病产生广泛的影响。
微生物群和益生菌与宿主相互作用的机制
World Gastroenterology Organisation.2017
注:由于益生菌的作用可能特定于某些物种和菌株，因此其在临床或研究中使用的建议需要针对物种和菌株而定。此外，汇集不同类型益生菌研究的数据可能会导致关于其功效和安全性的误导性结论。
★ 益生菌的安全性也值得重视
尽管有潜在的好处，但益生菌对人类健康的有效性仍然存在不确定性，这主要是因为许多研究没有考虑到这些影响可能是针对菌株、剂量和条件的，并且对干预措施的反应可能会因人而异。独特的部分取决于他们的健康状况、年龄和肠道微生物组的组成。
重要的是，许多研究未能报告不良反应，或没有提供有关不良反应的具体细节，例如症状发生的时间、持续时间和严重程度。缺乏安全数据收集和报告可能会导致不良或意外的健康结果。
临床医生、研究人员和政策制定者已经提出了与益生菌安全性相关的担忧。这些问题可以广泛地分为与益生菌菌株、产品质量或益生菌管理相关的问题。
益生菌携带的抗生素抗性基因转移
一个令人担忧的问题是，益生菌携带的抗生素抗性基因可以转移到常驻的潜在病原体、宿主携带的其他微生物或环境微生物中，从而增加抗生素耐药性基因的生态库。
微生物污染物的存在
特别值得关注的是有害活微生物污染物的存在。由于益生菌被设计为活微生物形式施用，因此与经过有意灭菌过程的产品相比，被致病或潜在致病微生物污染的风险更大。最终产品的微生物污染以及过敏原或其他污染物的存在也令人担忧。
与益生菌产品配方安全相关的问题包括需要确定最终产品的纯度、效力(提供的活微生物的数量)和成分。此外，益生菌产品必须经过充分的测试(适合预期用途)以检测潜在污染物。
使用益生菌的方式也必须是安全的
给予或服用益生菌的方式也必须是安全的。安全给药包括对宿主的适当给药途径以及益生菌在现场的正确操作或制备。产品应以安全的剂量和最终配方交付。
例如，此类管理问题之一是一旦益生菌在现场打开并使用，医院环境和弱势患者可能会受到交叉污染。在医院病房内混合干燥的益生菌会导致静脉导管感染。
发酵食品
食用发酵食品是获取益生菌的一种重要方式，发酵食品是通过各种活微生物培养物的生长和代谢活动制成的。其中许多食物都含有丰富的活微生物和潜在有益微生物。
一些发酵食品，例如酵母面包和大多数商业泡菜，在发酵后进行加工，在食用时不含有活菌。而许多酸奶含有益生菌微生物，例如保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)和嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)。
• 发酵食品中的部分活微生物无法到达远端肠道
用于制造许多发酵食品(包括酸奶)的活微生物通常在产品的整个保质期内都能很好地存活。然而，它们通常无法通过胃，并且可能无法抵抗小肠中水解酶和胆汁盐的降解，因此可能无法到达远端肠道。
然而，酸奶或其他食物中含有的部分益生菌菌株确实可以在肠道运输中存活下来。
含有活菌但不确定是否是益生菌微生物的发酵食品包括许多奶酪、泡菜(一种韩国发酵卷心菜)、普洱茶(一种发酵茶)、酸菜(发酵卷心菜)、味噌(一种发酵大豆酱)，以及由发酵苹果糖制成的未经过滤的生苹果醋。
• 一些未发酵食品中也添加了微生物
某些未发酵食品，例如牛奶、果汁、冰沙、麦片、营养棒以及婴幼儿配方奶粉，都添加了微生物。这些食物是否是真正的益生菌取决于它们食用时所含的微生物水平、它们是否能在肠道运输中存活，以及它们的特定物种和菌株是否对健康有影响。
益生菌补充剂
益生菌也可以作为含有多种菌株和剂量的膳食补充剂(胶囊、粉末、液体和其他形式)提供。这些产品通常含有活微生物的混合培养物而不是单一菌株。
• 益生菌补充剂并不是含有的菌种数量越多带来的健康效果就越好
许多益生菌补充剂每剂含有1至100亿CFU，但有些产品含有高达500亿CFU或更多。然而，较高的CFU计数并不一定会改善产品的健康效果。
益生菌以菌落形成单位(CFU)为单位进行测量，它表示活细胞的数量。数量可以写在产品标签上，例如，1×10^9表示10亿CFU，或1×10^10表示100亿CFU。
由于益生菌必须活着食用才能对健康有益，而且益生菌可能在保质期内死亡，因此用户应寻找在产品保质期结束时(而不是在制造时)标有CFU数量的产品。
目前的法规仅要求制造商在益生菌产品的补充成分标签上列出微生物的总重量；该细胞团可由活微生物和死微生物组成，因此与产品中活微生物的数量无关。
益生菌的潜在健康益处是大量科学研究的焦点。本节介绍了使用益生菌在预防或治疗一些疾病中的作用，包括：特应性皮炎、小儿急性感染性腹泻、炎症性肠病、肠易激综合征、高胆固醇血症和肥胖。
1
特应性皮炎
特应性皮炎是最常见的湿疹形式，也是最常见的慢性炎症性皮肤病之一，影响全世界约15%至20%的儿童和1%至3%的成人。
许多益生菌研究评估了不同种类和菌株的细菌对预防特应性皮炎的作用，并且一些荟萃分析综合了这些研究的结果。
• 怀孕和婴儿早期接触益生菌可能降低儿童特应性皮炎的风险
研究和荟萃分析表明，在怀孕期间和婴儿早期接触益生菌可能会降低儿童患特应性皮炎的风险。例如，2018年的一项荟萃分析包括27项随机对照试验和一项对照队列研究，共有6907名婴儿和儿童在子宫内接触益生菌2周至7个月(通过母亲口服补充剂)或出生后2至13个月的婴儿口服给药。
在6个月至9岁之间，使用单一菌株或包括乳杆菌、双歧杆菌和丙酸杆菌菌株的混合物进行益生菌治疗可显著降低特应性皮炎的风险，从对照组的34.7%降至益生菌组的28.5%。
• 益生菌的治疗效果因菌株而异
此外，益生菌治疗的效果因益生菌菌株而异。例如，补充鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)或副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)可显著降低特应性皮炎的发病率，而补充罗伊氏乳杆菌或嗜酸乳杆菌则不会。
另一项荟萃分析包括8项随机临床试验，共有741名从出生到36个月大的参与者接受了乳酸菌或双歧杆菌治疗4至24周。结果表明，含有乳酸菌的益生菌可能会减轻婴儿和幼儿的特应性皮炎症状，但含有双歧杆菌的益生菌则不然。该治疗显著改善了患有中度至重度疾病的参与者的症状，但没有改善轻度疾病参与者的症状。
对2599名1至55岁参与者(大多数是儿童)使用单一益生菌和益生菌混合物治疗湿疹的39项随机对照试验进行了审查，发现益生菌治疗可能会略微降低 SCORAD评分。
SCORAD评分是一种用于评估湿疹严重程度的临床工具，它考虑了湿疹的病变严重程度、病变范围和瘙痒程度。
总体而言，现有证据表明，使用益生菌可能会降低患特应性皮炎的风险，并导致特应性皮炎SCORAD评分显著降低，但这些产品只能有限地缓解病情。
此外，益生菌的效果因使用的菌株、给药时间和患者年龄而异，因此很难提出建议。
2
小儿急性感染性腹泻
急性腹泻通常被定义为稀便或液状粪便或排便频率增加（通常24小时内至少3次）。急性腹泻可伴有发烧或呕吐，通常持续不超过7天。
• 使用益生菌缩短了腹泻的持续时间
对8014名参与者(主要是婴儿和儿童)进行了审查，发现单菌种和多菌种益生菌可显著缩短急性感染性腹泻的持续时间约25小时。这些补充剂还可以将腹泻持续4天或以上的风险降低59%，并且与未服用益生菌的患者相比，服用益生菌的患者第二天排便次数减少约1次。
对总共2444名参与者的11项随机临床试验的评估表明，鼠李糖乳杆菌(LGG)在治疗感染性腹泻方面最有效，每日剂量至少为10^10 CFU。布拉氏酵母菌（最常见的是10^9至10^10 CFU/天，持续5-10天）可减少腹泻持续时间和排便频率。
在这两项分析中，LGG和布拉氏酵母菌将急性感染性腹泻的持续时间缩短了大约1天。
然而，随后的两项临床试验发现，为期5天的LGG疗程(一项试验中每天两次单独服用1×10^10 CFU，另一项试验中每天两次总计4×10^9 CFU LGG 和瑞士乳杆菌R0052）没有效果。
然而，最近的研究表明，益生菌在急诊科可能并不有效，因为大多数急性感染性腹泻的发作都是自限性的，除了补液治疗外不需要其他治疗。
3
炎症性肠病
炎症性肠病(IBD)是一种慢性炎症疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。IBD的确切原因尚不清楚，但可能是遗传因素和环境因素的结合，包括遗传改变和免疫系统功能障碍。IBD有多种治疗方法，包括口服类固醇和其他药物，但尚无治愈方法。
研究人员正在探索IBD患者的肠道微生物组是否发生改变，以及益生菌是否有助于控制炎症性肠病。研究得出了类似的结论——某些益生菌可能对溃疡性结肠炎有一定的有益作用，但对克罗恩病没有作用。
• 益生菌补充配合常规疗法可能使治疗效果更好
美国胃肠病学协会2020年的一项系统综述研究了益生菌在治疗胃肠道疾病中的作用。根据有限的证据，这些补充剂与常规疗法相结合可能会适度降低轻度至中度溃疡性结肠炎患者的疾病活动度。
但证据的局限性包括现有研究使用不同的患者群体、益生菌配方、治疗持续时间和伴随疗法。
2020年对865名溃疡性结肠炎参与者进行的14项研究也表明，益生菌可能有助于诱导缓解，并且益生菌与5-ASA（一种常用于治疗IBD的抗炎药物）联合使用可能优于单独使用5-ASA。
尽管益生菌可能对溃疡性结肠炎有一定的益处，但不常规使用。对于克罗恩病，还没有发现任何益处的证据。
还需要进行更多研究，包括强有力的随机对照试验，以确定哪些炎症性肠病患者可能受益于益生菌以及哪些益生菌菌株最有效。
4
肠易激综合症
肠易激综合征(IBS)是一种常见的胃肠道功能性疾病，其特征是反复出现腹部不适或疼痛、腹胀以及大便形式或频率的变化。尽管IBS的病因尚不完全清楚，但越来越多的证据表明肠道微生物群在其病理生理学和症状中具有潜在作用。
IBS患者体内含有丰富的促炎细菌，包括肠杆菌科细菌，而乳杆菌和双歧杆菌的数量通常也会相应减少。益生菌产品通常含有乳杆菌和双歧杆菌，因此有可能恢复一些缺失的微生物功能，从而帮助控制肠易激综合症症状。
• 益生菌对肠易激综合症患者具有一定积极作用
多项荟萃分析评估了益生菌对肠易激综合症患者的作用。大多数发现益生菌具有积极的、虽然有限的有益作用。例如，对总共2575名患者的23项 RCT 进行的荟萃分析发现，总体而言，益生菌可将IBS 症状持续或未改善的风险降低21%。
不同种类和菌株的益生菌对整体IBS症状、腹痛、腹胀和肠胃气胀具有有益作用，但研究质量较低。在此分析中，某些益生菌组合优于单个菌株，但没有特定组合优于其他组合。
对总共1793名IBS患者的15项RCT进行的第二次荟萃分析发现，治疗8至10周后，益生菌比安慰剂更能减轻总体症状和腹痛；在儿童中，这些补充剂还改善了粘膜屏障功能。
• 不同菌株对肠易激综合症的作用具有差异
不同菌株的益生菌对IBS的有益作用可能取决于所评估的IBS症状。在一项荟萃分析中，共有877名成人接受益生菌或安慰剂治疗4周至6个月，与安慰剂治疗相比，服用含有短双歧杆菌、长双歧杆菌或嗜酸乳杆菌的益生菌后疼痛评分显著改善。
相反，唾液链球菌嗜热亚种、动物双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌、保加利亚乳杆菌和布拉酵母菌的益生菌无显著影响。
而使用含有短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、干酪乳杆菌或植物乳杆菌的益生菌可改善腹胀。使用所有测试的益生菌后，胀气现象有所减少。
总体而言，现有证据表明益生菌可能会减轻肠易激综合症的某些症状。然而，需要额外的高质量临床试验来确认所需的具体菌株、剂量和治疗持续时间，以及可以用益生菌有效治疗的肠易激综合症类型（例如腹泻或便秘）。
5
肥胖
肠道微生物群在从食物中提取营养和能量方面发挥着重要作用。研究表明，肠道微生物群不仅影响饮食中能量的使用，还影响宿主体内的能量消耗和储存。
评估益生菌对肥胖相关影响的临床试验结果不一致。例如，一项为期12周的临床试验，随机抽取210名年龄在35至60岁、内脏脂肪较多的健康成年人，每天饮用加氏乳杆菌的发酵奶。
• 益生菌对肥胖的影响可能并不显著
与对照组相比，接受10^7或10^6 CFU/g加氏乳杆菌牛奶的参与者的内脏脂肪面积(平均分别减少8.5%和8.2%)、体重指数、腰围和臀围以及身体脂肪量显著减少。
在另一项随机临床试验中，连续24周每日补充3.24x 10^8 CFU鼠李糖乳杆菌CGMCC1.3724，并在前12周进行能量限制饮食(比估计的卡路里需求少500kcal/天）并没有显著影响体重。然而，与安慰剂相比，77名女性参与者在12周(减轻1.8公斤)和24周(减轻2.6公斤)，补充乳酸菌确实减轻了体重。
最近对957名超重或肥胖个体的15项随机对照试验进行的另一项系统回顾和荟萃分析发现，补充不同剂量和菌株的益生菌3至12周可导致体重(减少0.6公斤）、体重指数下降。比安慰剂低0.27kg/m2和脂肪百分比(低 0.6%)。然而，这些影响较小。
综上所述，这些结果表明，益生菌对体重和肥胖的影响可能取决于多种因素，包括益生菌菌株、剂量和持续时间以及使用者的某些特征，包括年龄、性别和基线体重。需要进行更多研究来了解益生菌对人体脂肪、体重和肥胖的潜在影响。
6
高胆固醇血症
血液中高水平的胆固醇或动脉壁中的胆固醇是心血管疾病的危险因素。低密度脂蛋白(LDL)将胆固醇携带至组织和动脉。LDL水平越高，患心血管疾病的风险就越大。高密度脂蛋白(HDL)将胆固醇从组织运送到肝脏并导致其排泄。高密度脂蛋白水平低会增加患心血管疾病的风险。
• 益生菌影响胆固醇水平的机制
研究人员研究了使用益生菌来改善血脂状况。它们对胆固醇浓度的影响机制包括通过增加胆固醇的分解代谢：
•影响胆盐水解酶活性，增加对新胆汁酸的需求，从而降低血清胆固醇水平；
•与小肠中的胆固醇结合，从而减少身体吸收的量；
•将胆固醇同化并掺入细菌中，从而降低血液中的胆固醇水平；
•乳杆菌和双歧杆菌产生短链脂肪酸，降低肝脏胆固醇合成并调节胆固醇代谢。
• 一些益生菌降低了总胆固醇和低密度脂蛋白水平
一项对30项随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂组相比，接受益生菌治疗3至12周的受试者总胆固醇降低7.8mg/dL，低密度脂蛋白胆固醇浓度降低7.3mg/dL。
在亚组分析中，在持续8周或更长时间的研究中，以及在基线胆固醇水平高于240 mg/dL的参与者中，益生菌的益处略大。在三项以上研究中包括的菌株中，嗜酸乳杆菌、乳双歧杆菌以及植物乳杆菌的混合物与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度的显著降低有关，但瑞士乳杆菌和粪肠球菌则不然。
• 益生菌对高密度脂蛋白水平可能没有影响
在对602名胆固醇水平正常或高胆固醇成年人进行的11项随机对照试验中进行的一项小型荟萃分析显示，与安慰剂治疗组相比，接受益生菌治疗2至10周的患者总胆固醇水平降低了6.6mg/dL，低密度脂蛋白胆固醇水平降低了8.5mg/dL ，但益生菌治疗对高密度脂蛋白胆固醇水平没有显著影响。
另一项综述发现，使用含有多种菌株的益生菌可显著降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平(分别降低12.0和20.1mg/dL)，而使用单一菌株的试验则没有这种效果。
总体而言，研究表明，组合使用多种益生菌菌株以及含有嗜酸乳杆菌和乳双歧杆菌的混合物或植物乳杆菌的益生菌可能会降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。然而，需要更多的研究来证实这些发现。
尽管有潜在的好处，但益生菌人类健康的有效性仍然存在不确定性，这主要是因为许多研究没有考虑到这些影响可能是针对菌株、剂量和条件的，并且个人对干预措施的反应可能会因人而异。
独特的部分取决于他们的健康状况、年龄和肠道微生物的组成。在这节中我们会讲述当前使用益生菌还存在的一些安全隐患。
微生物群组成或功能改变
• 大多数口服益生菌不会长期定植
益生菌微生物的功效并不依赖于长期定殖于宿主的能力。长期定植通常意味着在停止给药后数周或数月仍可从宿主中检测到施用的微生物。
对于口服益生菌来说，这意味着微生物必须积极复制并且已经在宿主体内持续存在。迄今为止积累的关于从粪便中回收益生菌的证据表明，目前大多数益生菌不会定植。这几乎肯定是由于无法与常驻微生物群竞争造成的。
对于大多数人来说，仅仅遇到微生物并不会导致定植，但如果存在“开放生态位”，外来的微生物可能能够填补该生态位并进行定殖。
• 潜在风险有哪些？
有哪些安全隐患？在大多数情况下，来自常见共生微生物群的益生菌的低水平定植不会对宿主健康造成问题。即使没有明显毒力潜力的高水平微生物也不会对宿主健康产生负面影响。然而，可以想象的是，长期定植的益生菌所固有的暴露增加可能会带来以下风险：
(i) 益生菌可能会取代发挥重要功能的微生物；
(ii) 益生菌可能会对周围微生物群的结构和功能产生负面影响；
(iii) 如果正常的肠道屏障被破坏，益生菌可能会进入体循环，导致侵袭性感染。
• 潜在好处是什么？
有人可能会说，益生菌的长期存在(根据其定义可带来健康益处)可能是一种提供长期健康益处的有效方式。事实上，一种能够永久占据空缺生态位并提供缺失的代谢功能（例如代谢婴儿母乳寡糖的能力）的微生物，有助于宿主健康，可以代表一种优秀的益生菌候选者。
另一个考虑因素是，如果生态位注定要被占领，那么长期定殖的益生菌是否会比未知微生物更安全、更理想的占领者？这波新的菌株似乎更适合在人体中存在和生活，有可能实现独特和卓越的益处。例如，通过长期定植益生菌可以最好地实现赋予酶能力以补偿苯丙酮尿症等代谢紊乱。
• 建议：生物组分析有助于评估益生菌摄入后的健康作用
根据目前的理解，建议开发长期定植益生菌时，必须有一个明确的目标，即实现不易、可靠或经济上难以实现的效益，并权衡风险与这些明确定义的效益。建议仔细考虑确定哪些长期安全数据可能与宿主体内持续存在的益生菌菌株相关。应进行研究以确定有助于评估长期定植益生菌安全性的相关急性暴露试验和生物标志物。
生物组分析是评估基线微生物群组成和群落结构以及转录和代谢读数的过程。评估益生菌摄入前后的微生物组结果可能表明益生菌在塑造微生物组中的因果作用。
此类研究可能会为有关促进健康、引起安全问题或确定益生菌治疗反应者和非反应者特征的微生物机制和途径的假设提供信息。这种分析可能有助于解释或在一定程度上预测益生菌对特定宿主产生有益作用的能力。
抗生素抗性基因的转移
自从益生菌开始使用以来，人们担心抗生素耐药性可能从益生菌菌株转移到肠道微生物群中更多的致病菌。
例如许多乳杆菌菌株对万古霉素具有天然耐药性，这引发了人们对这种耐药性可能转移到更具致病性的生物体，特别是肠球菌和金黄色葡萄球菌的担忧。然而，乳杆菌的万古霉素抗性基因是存在于染色体的，因此不容易转移到其他物种。研究也尚未发现乳杆菌的万古霉素抗性基因转移到其他属。
• 评估益生菌中的抗生素抗性基因变得重要
评估益生菌基因组中现有抗生素抗性(AR)基因的风险需要基因型和表型方法。表型方法需要评估菌株表达的AR基因，通过最小抑制浓度技术确定。在某些情况下，AR 基因的表达是物种固有的，而不是由于可以获得的基因的表达。
常见益生菌种类的正常AR范围已经确定。然而，当开发信息未知的物种菌株(下一代菌株)时，需要进一步研究。
需要注意的是，即使不存在非内在AR基因的转移风险，也存在通过裸露DNA转化进行转移的可能性, 或通过噬菌体转导。
• 当考虑益生菌抗生素抗性基因的安全性时，应考虑几个问题：
(i)是与提供水平转移的可能机制的基因相关的基因;
(ii)如果转移至初始宿主，这些基因是否能够进行功能表达；
(iii)是该物种典型的抗生素耐药表型(内在耐药性)；
(iv)耐药表型是否如此普遍，以至于益生菌不会对其在环境微生物中的存在产生实质性影响；
(v)是否对临床相关抗生素的耐药性。
这些问题必须作为严格分析的一部分来考虑，以平衡患者或消费者安全和公共卫生问题的利益。分析必须考虑益生菌是否被开发用于广泛分发给一般健康的消费者(食品或补充剂，其合理确定的无害性是一般标准)或限制分发给患者群体(药物)。
由于益生菌有可能加剧或减轻人类体内存在抗生素抗性基因库，因此可能需要采取具体情况具体分析的安全方法。
此外，基因修饰方法可用于改变或消除所关注的抗性元件。根据所采用的技术，该选项可能适用于食品应用的益生菌(例如质粒固化)或可通过药物途径的下一代益生菌。
侵袭性感染
在极少数情况下，益生菌可能会从胃肠道转移，导致侵袭性感染。
从心内膜炎、菌血症局部感染中分离出的菌株
Doron S,et al.Clin Infect Dis.2015
• 一小部分接受益生菌给药的患者曾出现过感染
对1995年至2021年间儿童中与益生菌给药相关的败血症、菌血症和真菌血症进行了系统回顾。大多数符合感染临床定义的儿童年龄在两岁以下，并且有早产或留置静脉导管等诱发因素，94%的儿童通过抗菌治疗成功治愈。
最常报告的单一事件是菌血症，至少有33份报告称，食用益生菌布拉氏酵母菌的患者的血培养物中存在酿酒酵母或布拉氏酵母菌(这些微生物在微生物学上无法区分)。
至少有8例与乳杆菌相关的菌血症已被报道，包括嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)和鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus GG)。
已报道了9例明显脓毒症病例，与布拉氏酵母菌(S.boulardii)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus GG)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)或组合益生菌有关。
乳杆菌和链球菌益生菌引起的心内膜炎事件也有报道。与鼠李糖乳杆菌相关的脓肿的发展也被报道过两次。
人类使用益生菌相关的细菌性感染病例
Boyle RJ,et al.Am J Clin Nutr.2006
• 在使用益生菌时，应考虑其感染风险和应对措施
由于多种原因，益生菌相关侵袭性感染的实际频率很难确定。大多数已发表的病例报告都发生在临床试验之外。并非所有临床实验室都会从血培养物中常规培养和鉴定益生菌，并且益生菌试验中的危害报告通常是不完整的。
尽管如此，在大多数对早产儿使用益生菌的试验中，经培养证明的侵袭性感染被作为主要或次要结果进行研究，荟萃分析表明，益生菌的使用不会增加这一弱势群体的败血症发生率。然而，益生菌相关脓毒症的真实发生率仍不确定。
我们认为，应在临床环境中认真监测侵袭性感染和菌血症，并在所有益生菌试验中充分报告。使用菌株水平分子技术，应将临床分离株与施用的益生菌进行比较。
补充益生菌微生物与侵入性临床分离株的分子匹配支持益生菌与全身感染之间的关联。在评估任何下一代益生菌的安全性时，应确定易位的可能性，并权衡风险与益处。
降解粘蛋白，影响肠道屏障
粘蛋白是一种蛋白质，是粘液的核心结构元素，粘液是整个消化道粘膜表面的重要组成部分。除其他作用外，粘蛋白还提供了保护宿主上皮免受微生物和化学入侵的屏障。
• 粘蛋白降解细菌过多可能不利于黏膜屏障稳定
当许多细菌将粘液用作碳源时，会发生一定程度的粘液降解。例如，Akkermansia muciniphila以粘蛋白为食，将其转化为短链脂肪酸。这些短链脂肪酸是胃肠道细胞的重要能量来源。
已鉴定出40多个与粘蛋白代谢相关的细菌基因。全基因组测序可用于鉴定与粘蛋白降解相关的细菌基因，并可通过评估细菌菌株在液体或含有粘蛋白作为唯一碳源的琼脂平板上生长的能力来体外分析其活性。
一些人认为，粘蛋白降解细菌的变化引起的生理平衡变化会导致人类疾病和感染，但据报道，这种特性在肠道微生物内受到非常严格的调节，并且受膳食多糖可用性的影响。
粘蛋白降解能力是益生菌综合安全性分析的一部分，因此，了解益生菌物种基因组中包含的粘蛋白降解基因的数量是益生菌菌株安全性整体审查的一部分，因为单独的粘蛋白降解潜力不应被视为毒力特征。
对药物功能的影响
• 微生物影响药物的代谢可能提高药效也可能产生毒性
肠道微生物群可以对药物的代谢产生直接和间接的影响，从而影响药效和毒性。例如，当大鼠接受抗生素治疗时，口服偶氮类药物Prontosil的大鼠中， 62%的总磺胺通过微生物偶氮还原酶的作用而减少，说明药物激活可以由微生物群介导。
微生物群也可以减少药物相关的毒性。一个众所周知的例子是葡萄糖醛酸化，结合物水解反应，通过 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶将葡萄糖醛酸与底物连接成亲水性且带负电荷的葡萄糖醛酸苷。许多厌氧细菌可以诱导β-葡萄糖醛酸酶，这种酶能够解聚外源物质和之前通过葡萄糖醛酸化途径解毒的内源性化合物。这种解结合可以增强毒素、激素和各种药物的肠肝再循环以及局部致癌物的形成。因此，过量的β-葡萄糖醛酸酶可能会增加患结肠癌的风险。
然而，一定量的β-葡萄糖醛酸酶活性对于保证维生素D、甲状腺激素或雌激素等必需化合物的肠肝再循环非常重要。
• 益生菌影响药物的能力具有一定安全隐患
益生菌影响药物功能的能力可能会产生安全后果。毒物微生物组学或药物微生物组学是一门相对较新的学科，研究微生物群和外源化合物之间的相互作用。了解微生物群多样性、饮食和药物处置和反应之间的相互作用以及这如何影响未来的个性化医疗很重要。
过度的免疫刺激
研究还表明，肠道微生物群对于刺激正常免疫发育，特别是肠道相关淋巴组织的发育很重要。肠道微生物群的存在对于一系列免疫功能是必需的，包括抗体的产生、对食物抗原的口服耐受的发展和持续，以及淋巴滤泡内生发中心的形成。
由于益生菌已被证明会影响先天性和适应性免疫系统，包括对细胞因子分泌和树突状细胞功能的影响，因此人们担心益生菌可能会过度刺激某些个体的免疫反应。
• 新生儿和孕妇补充益生菌可能对免疫产生影响
肠道微生物群在正常免疫发育中的关键作用表明，旨在改变微生物群的操作可能具有显著的免疫调节作用。这些操作对宿主的长期影响很难预测，并且仍然有可能对免疫发育产生不利影响。
这在新生儿益生菌补充剂领域尤其重要，在该领域可能会实现微生物群的中长期改变或免疫反应的终生改变。
第二个可能面临不良免疫刺激风险增加的群体是孕妇。在怀孕期间，T细胞反应存在对Th2表型的偏向，这被认为对于维持胎儿活力很重要，因为Th1细胞因子与妊娠失败相关。
益生菌乳杆菌已被证明可以在体外抑制Th2细胞因子反应，并且在一些人体研究中发现可以增加Th1细胞因子干扰素γ的产生。这些影响可能不利于妊娠活力。
目前，实证研究很少支持益生菌导致免疫发育不良的假设，但这是一个值得进一步研究的领域。
尽管据报道益生菌对人群具有有益作用，但免疫功能低下的宿主由于抵御微生物入侵的能力降低，可能面临更高的不良事件风险。
益生菌在高危人群(例如免疫功能减弱/受损的个体、老年人、新生儿，特别是早产儿)中的安全性还有待研究。
√ 益生菌有时会变成机会性病原体
短期观察的证据表明，某些益生菌菌株可能在免疫功能低下、压力大、老龄或新生儿人群中充当机会病原体。
不良事件包括危及生命的肺炎、心内膜炎和败血症。一般来说，在弱势群体中，如果存在单一主要风险因素(例如免疫功能低下状态)或多个次要风险因素，则在使用益生菌时应谨慎。
然而，如果有令人信服的证据表明益生菌可以使一些弱势群体受益，则应考虑使用益生菌。根据现有数据，当对弱势目标人群施用益生菌时，需要进行额外监测。
益生菌对孕妇和哺乳期妇女的风险已得到审查。在100项妊娠期间服用益生菌的研究中，有28项报告了 不良事件。其中，只有11种报告的不良事件可能与治疗存在因果关系，包括胃肠道问题、恶心和头痛；但没有关于母亲或婴儿严重健康问题的报道。
一项研究报告称，施用鼠李糖乳杆菌GR-1和罗伊氏乳杆菌RC-14时，阴道分泌物风险增加，并且粪便稠度发生变化。
√ 一些疾病患者使用益生菌时应注意潜在风险
另一项研究结果显示，当对肥胖女性(先兆子痫风险增加)施用益生菌时，先兆子痫的风险增加(472名服用益生菌的女性中有31例先兆子痫，而安慰剂组中有17例)。尽管数据并不一定可靠，但我们仍然建议轻度至病态肥胖孕妇服用益生菌的同时监测先兆子痫的潜在风险。
而在非怀孕人群中，也有报道与使用益生菌相关的不良反应，包括胃肠道副作用，如腹部绞痛、恶心、软便、胀气和味觉障碍。
人们对一些人群中使用的某些益生菌的代谢活性表示担忧。D-乳酸性酸中毒可能发生在因手术改变肠道解剖结构的人身上，例如短肠或减肥手术，这是由常驻微生物的活动引起的。很少有公开报道将此与益生菌补充剂联系起来。由于缺乏早产儿数据，因此对该人群使用产生D-乳酸的益生菌持谨慎态度，尽管一项针对健康足月婴儿的对照试验表明，产生D-乳酸的罗伊氏乳杆菌DSM-17938不会导致酸中毒和含益生菌的婴儿配方奶粉与酸中毒无关。
√ 生命早期补充益生菌对发育可能有影响
鉴于在众多相互竞争的产前、围产期和产后因素中调节微生物群结构和功能的独特机会窗口，早产儿值得特别考虑。新生儿微生物群靶向疗法有可能影响宿主整个生命周期的生物学，可以通过在最有利于定殖的条件下引入异源微生物菌株，或者通过影响包括大脑在内的重要器官的早期发育轨迹。
迄今为止，几乎没有证据表明生命早期补充益生菌会对神经发育结果产生不利影响。在一项针对1099名极早产儿的后续研究中，接受益生菌治疗的存活婴儿与未接受益生菌治疗的婴儿相比，3-5岁时的主要神经发育结果没有差异。
有趣的是，接受益生菌治疗的儿童中耳聋的发生率较低，这不能归因于抗生素疗程数量或接受万古霉素或庆大霉素总天数的差异。
其他研究已经确定了生命早期微生物群的改变与肥胖之间的联系。一项针对美国333353名儿童的大型队列研究报告称，在生命的头两年内服用抗生素和抑酸药物与儿童后期的肥胖有关；这些改变微生物群的药物每增加一类，每增加30天的处方，这些关联就会得到加强。
现有的有限证据并不表明生命早期使用益生菌会增加儿童期不良后果的风险。没有足够的数据来确定围产期益生菌使用与成年期不良事件之间是否存在潜在关联。
因此，我们鼓励对围产期接受益生菌的早产儿进行至少2年的随访，以比较代谢、过敏、免疫和其他健康结果。
需谨慎使用益生菌的人群
然而使用益生菌时，一些特定人群需要格外注意：
• 免疫系统较弱的个体
如HIV感染者、正在接受化疗或免疫抑制治疗的患者，因为他们更容易受到感染。婴幼儿和老年人由于免疫系统不够成熟或衰弱，使用益生菌时也应谨慎。
• 患有消化系统问题的人
对于患有病毒性肠炎、细菌性胃肠炎等疾病的人群，为了避免益生菌的大量繁殖，导致病毒或细菌进一步增长，这类人群也需要慎重食用益生菌。
• 胃肠道屏障不完整的人
如消化道溃疡、胃肠道手术恢复期患者、胃出血等不建议服用，益生菌有随血液扩散至全身引起感染的风险。
• 身体过于虚弱者
因严重发热、感冒等导致的体能虚弱患者，摄入益生菌后，可能会加重身体负担，不利于身体恢复。
• 对益生菌成分过敏者
对益生菌成分过敏者吃了益生菌后，可能会出现皮肤起丘疹、腹泻次数增加、胃部不适等情况。
此外，怀孕和哺乳期妇女在使用益生菌前应咨询医生。总之，在使用益生菌补充剂前，最好先评估体内原有的肠道微生物群并咨询医疗专业人士是否需要额外补充益生菌。
益生菌的最佳剂量取决于菌株和产品。因此，建议患者使用益生菌的临床医生指定益生菌菌株、剂量和使用持续时间。
益生菌因其健康益处而被越来越多的消费者使用，并受到许多医疗保健专业人士的提倡。因此我们更需要了解使用益生菌的益处和一些潜在风险。
研究发现益生菌对于大部分健康的人来说是安全的，但由于存在感染的风险，因此对某些人群应谨慎使用。其中包括免疫功能低下的患者、早产儿、短肠综合征患者、使用中心静脉导管的患者以及心脏瓣膜疾病患者。
尽管关于益生菌的作用机制和施用还有很多东西有待了解，但很明显不同的菌株可以产生非常特定的效果。益生菌特异性取决于剂量、菌种、持续时间、给药途径和适应症等影响因素，此外还可能因施用对象的健康或疾病状况、不同年龄、肠道微生物组成而异。
因此，一个群体中一种益生菌菌株的临床试验结果不能自动推广到其他菌株或不同群体。需要进一步研究来探索益生菌的机制和对人体的作用。我们建议人们在使用益生菌之前了解自身具体的健康状况和微生物组成，以便能够“对症下药”。
主要参考文献
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谷禾健康
在20世纪初，Elie Metchnikoff（著名生物学家，酸奶之父）发现了有益的肠道微生物，该微生物可使肠道健康正常化并延长寿命，后来被称为“益生菌”。益生菌是指“以适当的剂量给予宿主健康有益的活生物体” 。
益生菌如今越来越受欢迎，主要是因为它们对我们整体健康的重要性。益生菌主要存在于人体肠道内，通过维持肠道微生物平衡，在宿主体内发挥有益作用。
不久前发表于《自然•化学》的一项最新研究成果表明，“吃土”也能调节肠道微生物组和治疗肠炎。
究其原因是许多益生菌来源于土壤微生物 (SBO)。细菌在土壤中有着惊人的多样性和丰富性，它们在土壤生态系统中的作用方式与它们在肠道生态系统中的作用相似。
注：该研究中的“吃土”并不是直接食用土壤，而是“人造土”，通过人工合成的方法构建的土壤仿生材料。事实上，自然界土壤中的微生物与肠道菌群中的微生物并不完全相同，且土壤中可能存在有害物质，如重金属、农药等，因此，直接食用土壤可能会引起不必要的健康问题。
考虑土壤微生物的多样性和复杂性，为了让大家更好地了解来源于土壤微生物的益生菌，本文将介绍其中最常见的土壤益生菌及其作用。希望对未来益生菌的选择和恢复肠道微生态提供一定价值。
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土壤微生物一词涵盖了土壤中高度多样化的细菌（和其他生命形式），这些细菌在土壤中自然存在。在引入工业化和现代农业之前，我们每天都会定期接触这些细菌。近年来，一些土壤微生物已被分离并用作益生菌。
许多土壤微生物的一个关键特征是它们可以形成孢子。当条件不太有利时，土壤微生物会形成小孢子，这是细菌的一种休眠形式，具有坚硬的保护性外涂层。在这种形式下，细菌对热、酸和大多数抗生素具有高度抵抗力。
土壤微生物和肠道微生物组息息相关
doi: 10.3390/microorganisms7090287
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• 通过触发抗体来帮助调节免疫系统；
• 对抗肠易激综合征，调节肠道功能；
• 减轻炎症；
• 治疗腹泻、腹痛和腹胀；
• 帮助消化和营养吸收；
• 防止感染；
• 支持情绪和心理健康；
• 支持平衡肠道微生物群；
• 促进新陈代谢，加速脂肪流失；
• 缓解过敏症状
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以下是益生菌中最常用的八种土壤微生物:
Bacillus coagulans(凝结芽孢杆菌)
Bacillus subtilis (枯草芽孢杆菌)
Bacillus clausii(克劳氏芽孢杆菌)
Bacillus indicus (印度芽孢杆菌)
Bacillus licheniformis（地衣芽孢杆菌）
Enterococcus faecium (屎肠球菌)
Enterococcus faecalis（粪肠球菌）
Clostridium butyricum（丁酸梭菌）
注：印度芽孢杆菌是Bacillus属的微生物，原产地为中国。
在下文中介绍了八种来源于土壤微生物的益生菌在人类临床试验中的作用，以确定哪些菌株有较好的治疗前景。
01
凝结芽孢杆菌 (Bacillus coagulans)
凝结芽孢杆菌（Bacillus coagulans）是一种产生L-乳酸的革兰氏阳性细菌。最适生长温度为45-50℃，最适pH为6.6-7.0。它表现出乳酸杆菌科的许多典型特征，但与大多数乳酸菌不同，凝固芽孢杆菌可以形成孢子。
图源：JBMbio
六种凝结芽孢杆菌菌株在人体临床试验中得到充分研究：
✦六种不同菌株显示能够调节肠道微生物群、改善肠易激综合征
GBI-30, 6086
Bacillus coagulans GBI-30, 6086 (“Ganeden BC30”)：通过至少10项人类随机对照试验，这是研究最深入的土壤菌株之一。GBI-30、6086已被证明可以改善肠易激综合征 、免疫功能并且可能有益地调节肠道微生物群。
体外研究还表明，它可能有助于果糖和乳糖的消化。
LBSC (DSM 17654)
Bacillus coagulans LBSC (DSM 17654)：两项随机对照试验表明该菌株对肠易激综合征患者和急性腹泻或腹部不适患者有益。
MTCC 5856
MTCC 5856（“LactoSpore”）：两项随机对照试验表明，该菌株可显著减轻肠易激综合征患者的腹胀、腹痛和抑郁症状。
SANK 70258
Bacillus coagulans SANK 70258 (“Lacris-S”):
一项随机对照试验和一项开放研究发现，该菌株可改善健康成人的大便频率，减少大便次数，且无不良影响。
最近一项使用人体肠道模型系统的研究发现，该菌株抑制了肠杆菌科中的促炎细菌，并增加了健康个体中产丁酸盐的毛螺菌科的丰度。
注：自1966年以来，该菌株已在日本用作食品成分。
SNZ 1969
Bacillus coagulans SNZ 1969：一项安慰剂随机对照试验发现，这种菌株显著改善了结肠转运时间并减少了轻度间歇性便秘人群的肠道不适。它也被证明对细菌性阴道病有效。
另一项使用SNZ 1969以及克劳氏芽孢杆菌和枯草芽孢杆菌的随机对照试验发现，胃肠道不适的成年人的嗳气、腹胀、疼痛和总体症状有所减轻。
Unique IS-2
Unique IS-2（“ProDURA”）：四项人类随机对照试验发现该菌株对儿童和成人的细菌性阴道病和肠易激综合征均有效。该菌株还被证明可以在体外代谢果糖。
所有这六种菌株都作为食品成分进行了安全评估，并获得了食品药品监督管理局的“公认安全”(GRAS) 状态。
▸ 小结
这些凝结芽孢杆菌菌株似乎是安全的、耐受性良好的，并且可能对患有细菌性阴道病或肠易激综合征的患者特别有益。
枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）是一种形成孢子的革兰氏阳性细菌，被认为是人类肠道的正常居民。
枯草芽孢杆菌天然存在于纳豆中，纳豆是一种由发酵大豆制成的日本传统食品。
在引入抗生素之前，枯草芽孢杆菌培养物就已在世界范围内广泛用作免疫刺激剂，以帮助治疗泌尿道和胃肠道疾病。
B.subtilis可以产生一种降解草酸盐的酶，也可能产生少量维生素K2。
图源：eol.org
三种枯草芽孢杆菌菌株已证明对人类有治疗作用，并已通过作为食品成分的安全性测试：
✦三种不同菌株显示能够改善人体健康状况
DE111
Bacillus subtilis DE111：在训练期间对运动员进行的两项随机对照试验发现枯草芽孢杆菌DE111具有良好的耐受性。女运动员的体脂率下降幅度更大；男性运动员发现血液中的炎症标志物减少，对身体机能没有影响。
其他安慰剂随机对照试验发现枯草芽孢杆菌DE111改善了肠道不规律，增加了抗炎免疫细胞群的活性，降低了空腹血糖并降低了健康成人的总胆固醇。
该菌株被食品药品监督管理局公认为安全。
CU1
Bacillus subtilis CU1（“LifeinU”）：一项随机对照试验发现，为期10天的B. subtilis CU1补充剂耐受性良好，并改善了老年人的免疫功能（粪便和唾液 中的免疫球蛋白）。
它没有表现出任何抗生素耐药性，并被证明在体外不存在产毒活性。
MB40
Bacillus subtilis MB40 (“OPTI-BIOME”) :
一项随机对照试验发现，该菌株在健康成人中具有良好的耐受性，可降低男性受试者的腹胀强度和胃肠道症状，并适度改善总体健康状况。
该菌株被食品药品监督管理局公认为安全 。
在亚洲对另外两种菌株进行了深入研究：
R0179
Bacillus subtilis R0179（“Medilac-S”）：
该菌株存在于亚洲益生菌制剂Medilac-S中，该制剂还含有Enterococcus faecium R0026。几项安慰剂随机对照试验发现，两种菌株的制剂减少了肠易激综合征相关的腹痛，并改善了结肠镜检查的肠道。
最近一项针对临床试验的荟萃分析得出结论，Medilac-S也可有效诱导溃疡性结肠炎的缓解。
两项随机对照试验还发现，分离的枯草芽孢杆菌R0179具有良好的耐受性，并在通过人体胃肠道后存活下来。
TO-A
Bacillus subtilis TO-A (“BIO-THREE”) :
这种枯草芽孢杆菌菌株与E. faecalis T-110和C. butyricum TO-A相结合，作为益生菌在亚洲得到了相当深入的研究。在随机对照试验中，这三种菌株已被证明可以减少手术患者的术后感染并缩短急性腹泻患儿的住院时间。
▸ 小结
通常研究的枯草芽孢杆菌菌株似乎是安全的、耐受性良好的，并且没有不良反应的报道。一些菌株似乎对改善免疫功能和肠道规律性特别有益。
克劳氏芽孢杆菌（Bacillus clausii）是一种形成孢子的革兰氏阳性细菌，以其对金黄色葡萄球菌和艰难梭菌的抗菌活性而闻名。它被认为是一种共生微生物，已从健康个体的小肠和粪便中回收。
只有两种菌株组合已在人类身上进行过研究：
✦两种不同菌株组合显示对过敏、肠易激综合征有益
Bacillus clausii OC、NR、SIN和T
自1958年以来，这四种菌株已被广泛研究并用作药物制剂Enterogermina（美菌纳）。这些菌株已被证明具有酸和胆汁抗性，并且在人类单次口服给药后可在粪便中恢复4-12天。
这些菌株可能对那些有过敏症、减少鼻塞和抗组胺药需求的人特别有益。
它也被证明可以减少幽门螺杆菌抗生素治疗期间的副作用。
一项针对40名诊断为“小肠细菌过度生长”患者的研究发现，服用美菌纳一个月可使 47%的患者的葡萄糖呼气试验结果恢复正常。
值得注意的是，这个比率与许多用于小肠细菌过度生长治疗的抗生素所见的正常化率相当。只有一名患者报告了便秘的副作用。
尽管美菌纳有许多记录在案的益处和总体安全性，但仍有零星的克劳氏芽孢杆菌败血症病例报告。大多数报告都是在老年人、重病患者或免疫功能低下的个体中使用益生菌。
Bacillus clausii UBBC-07
在一项针对印度急性腹泻儿童的安慰剂对照随机试验中，该菌株被证明可以改善粪便稠度并缩短腹泻持续时间。该菌株经过了毒理学研究，被确定可供人类安全食用。
▸ 小结
克劳氏芽孢杆菌已在许多随机、安慰剂对照试验中证明了疗效，并且可能对过敏或肠易激综合症患者特别有益。
脓毒症的个别病例报告表明，老年人、重病或免疫功能低下的人以及最近服用广谱抗生素的人可能禁忌使用它。
印度芽孢杆菌（Bacillus indicus）是一种形成孢子的细菌，因其能够有效刺激免疫系统并产生高水平的类胡萝卜素、维生素和喹啉而受到吹捧。
✦暂未有毒性或致病性的发现
体外和动物研究未能发现B.indicus HU36的任何潜在毒性或致病性，该菌株是益生菌中最常用的菌株，并且没有关于人类感染的报道。
▸ 小结
关于人类印度芽孢杆菌的科学研究，目前还缺乏人类证据。
地衣芽孢杆菌（Bacillus licheniformis）是一种革兰氏阳性、产芽孢的细菌，通常用于工业酶生产。
在所有基于土壤使用的益生菌中，地衣芽孢杆菌可能是最具争议的。
✦可能具有一定毒性
根据一些报道，地衣芽孢杆菌可能是一种机会性病原体，可导致免疫功能低下的宿主感染。
然而，其他报告得出的结论是，地衣芽孢杆菌的毒力非常低。地衣芽孢杆菌存在于韩国传统消费的许多发酵食品中，并且已从健康人类志愿者的胃肠道中分离出来，因此至少某些菌株似乎是共生的。
虽然已经出现了与大量该物种的分离相关的急性自限性胃肠炎病例, 对肠上皮细胞的毒性或直接影响尚未得到证实。很难确定这些报告病例中的物种（数量相当有限）是否积极参与了感染，或与一种不明病原体一起分离。
只有四项关于分离的地衣芽孢杆菌的人体研究，没有一项提供菌株信息，并且只有一项是随机和安慰剂对照的。
▸ 小结
虽然含有地衣芽孢杆菌的传统发酵食品几乎是安全的，但目前没有足够的证据支持大剂量补充地衣芽孢杆菌。最好谨慎行事，避免使用含有该物种的益生菌。
✦发酵碳水化合物
Enterococcus faecium是革兰氏阳性菌。虽然它不形成孢子，但它可以耐受多种环境条件。E. faecium是人类肠道的正常居民，发酵碳水化合物并产生乳酸作为副产品。
粪肠球菌的一些菌株可以在传统发酵食品中找到。
by Dennis Kunkel Microscopy
✦可能致病
然而，粪肠球菌也可能致病，引起新生儿脑膜炎和心内膜炎等疾病。这种细菌的许多菌株已经产生了抗生素抗性和毒力因子，使其能够聚集并形成生物膜。
在美国，80-90%的医疗器械相关感染可归因于耐抗生素粪肠球菌。因此，人们担心将其用作益生菌。
已经研究了许多不同的菌株，但只有两种菌株值得强调，它们已经在多项人体试验中进行了研究：
M-74
Enterococcus faecium M-74：该菌株有许多与之相关的“随机”临床试验，但每一个菌株都服用益生菌和50微克硒。
许多益生菌指出这些研究表明粪肠球菌可以降低胆固醇，但缺乏硒对照组意味着硒单独提供治疗效果是完全合理的。
R0026
Enterococcus faecium R0026 (“Medilac-S”)：
该菌株存在于亚洲益生菌制剂Medilac-S中，该制剂还含有枯草芽孢杆菌R0179，并在国内得到了很好的研究。
如前面所述，多项随机对照试验发现，双菌株制剂可减少肠易激综合征相关的腹痛，并改善结肠镜检查的肠道准备，还可以有效诱导溃疡性结肠炎的缓解。
▸ 小结
除了Medilac-S中的菌株外，很少有精心设计的随机对照试验证明了粪肠球菌的功效。
鉴于其可能获得多重抗生素耐药性并引起感染。谨慎使用高剂量的分离粪肠球菌。
Enterococcus faecalis是一种革兰氏阳性菌。与Enterococcus faecium类似，它不能形成孢子，但对恶劣的环境条件相当耐受。
✦在肠道免疫中起重要作用
粪肠球菌是人类肠道的正常居民，存在于大约90-95%的人中。这种细菌通常是生命早期定植于人类胃肠道的首批微生物之一，在肠道免疫系统的发育中发挥着重要作用。
T-110
Enterococcus faecalis T-110：这种粪肠球菌菌株与枯草芽孢杆菌TO-A和丁酸梭菌TO-A结合使用作为益生菌（BIO-THREE）。这三种菌株一起可以减少手术患者的术后感染并缩短急性腹泻患儿的住院时间。
YM0831
Enterococcus faecalis YM0831：一项交叉研究发现，对健康人类受试者单次施用该菌株可显着改善血糖对蔗糖耐量试验的反应。
▸ 小结
除了BIO-THREE中的菌株外，很少有精心设计的随机对照试验证明了Enterococcus faecalis作为益生菌的功效，还需要更多的研究。
✦丁酸梭菌是肠道重要的菌属
丁酸梭菌（Clostridium butyricum）是人类胃肠道的天然居民。它是肠道中发酵膳食纤维并产生有益的短链脂肪酸丁酸盐的众多细菌之一。丁酸盐作为结肠上皮细胞的能量来源，有助于维持肠道屏障，具有抗炎作用，并可预防结肠癌。
doi.org/10.1007/s00535-015-1084-x
三种菌株已在人体中得到充分研究：
✦三种不同菌株显示能够调节肠道稳态、减轻肠炎
CBM 588
Clostridium butyricum CBM 588：这种丁酸梭菌菌株早在1963年就用作益生菌，用于一种名为Miyairisan的药物制剂中。它已经过安全性评估，不携带任何编码任何已知毒素或毒力因子的基因。
两项随机对照试验发现，该菌株可减少接受幽门螺杆菌根除治疗的患者的腹部症状和腹泻发生率的副作用。
另一项针对溃疡性结肠炎患者的安慰剂对照随机对照试验发现，接受MIYAIRI 588治疗的受试者中，患上肠结肠炎的人数较少。
尽管其影响在统计学上并不显著，而安慰剂组则服用乳糖，这会加重许多人的结肠炎。
TO-A
Clostridium butyricum TO-A：这种丁酸梭菌菌株与粪肠球菌T-110和枯草芽孢杆菌TO-A结合使用，作为益生菌在亚洲得到了广泛使用和深入研究。
A Tai Ning
该菌株包含在一种名为阿泰宁的产品中，最近在一项大规模、多中心、的随机对照试验中显示，该菌株对以腹泻为主的肠易激综合征具有显著益处。
该研究包括200名患者。4周后，与安慰剂组相比，益生菌组在整体肠易激综合征症状、大便频率和生活质量方面有显著改善。
几项研究发现丁酸梭菌降低了早产儿败血症和腹泻的发生率，并改善了抗原特异性免疫治疗。在动物研究中，丁酸梭菌已被证明可以改善肠道稳态并减轻结肠炎。
▸ 小结
丁酸梭菌是肠道重要的菌属，在随机试验中似乎是安全且耐受性良好的，并且帮助增加丁酸盐水平的同时，极少引起毒性。
➣土壤基益生菌的安全性仍存在争议，值得进一步关注
支持者声称它们是益生菌，可以使肠道功能正常化、帮助消化、有益地刺激免疫系统并帮助重新播种肠道微生物群。他们还称赞土壤微生物具有抵抗胃酸的能力并且不需要冷藏。
反对者认为，由于它们形成孢子的性质，它们会迅速增殖，与我们常驻的肠道微生物竞争，在某些情况下，它们甚至可能致病。由于它们的孢子形成能力和对大多数抗生素的天然抗性，意外的过度生长将很难治疗。
在随机、安慰剂对照的人体临床试验中，许多单独的土壤微生物菌株已被证明是有益的，几乎没有报告不良反应。
然而，其他菌株的临床证据有限或没有临床证据，可能会导致免疫系统受损的人感染。我们需要进行更细致的讨论——考虑每个特定物种、菌株和配方，而不是广泛地给土壤微生物贴上好或坏的标签。
基于土壤的微生物得到了很好的研究，并且已经在随机临床试验中显示出对一些症状有效，但仍需更多研究来确定其安全性和有效性。建议选择使用高质量和经过临床测试的菌株，在服用益生菌制剂前最好咨询医生的建议。
每个人对益生菌的反应都不同。反应将取决于服用的益生菌、剂量、肠道中已有的微生物以及肠道和免疫系统的健康状况。
可以通过微生物测序技术来检测使用益生菌前后的肠道菌群组成及相关健康状况。再选择针对自身特定健康状况的益生菌菌株。
同时也期待更多关于土壤微生物的单个菌株和配方在不同情况下影响肠道微生物群和肠道环境的研究。
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
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谷禾健康
肠道微生物群之间编织了一个复杂的相互作用网络，影响人体的营养吸收和代谢，免疫功能等，对我们的健康状态有很大的影响。
我们知道，肠道微生物群具有多样性，平衡性，稳定性等特征，但同时也具有异质性，也就是说不同个体之间存在差异。不同人群对食物，膳食补充剂的健康需求不同。
特定的营养素、食物、整体饮食结构等诸多因素都会影响特定的肠道菌群，从而影响整体健康。
随着当前研究技术的不断进步，我们对肠道菌群和健康之间的关系认知不再停留在初级关联阶段，而是逐步走向精细化调节层面。
怎样通过这些看起来日常的饮食，益生菌补充剂等方式，去操纵肠道菌群以达到获得健康的目的，是一个值得深入探讨的话题。
本文，我们从肠道菌群的角度来了解一下，饮食模式、发酵食品、益生菌、益生元和其他相关化合物对我们健康的影响。
本文主要从五个方面讲述
●发酵食品对肠道菌群和健康的影响
●不同饮食模式与菌群及健康
●益生菌调节肠道微生物群和人体健康
●益生元化合物对肠道菌群的影响
●后生元和精神生物制剂与健康
Nma B,et al.Elsevier Inc.2022
发酵食品被定义为“通过理想的微生物生长和食物成分的酶促转化制成的食品”。
许多发酵食品已被证明通过不同的方式对人体具有促进健康的作用，包括生物活性分子的合成、肠道微生物群的调节以及与免疫系统的相互作用。
✦发酵食品产生多种代谢物，促进有益作用
在食品发酵过程中，微生物进行酶促转化，提供多种具有不同生理活性的代谢产物(多肽、低聚糖、游离氨基酸、改性多酚、有机酸等)。
这些转化发生在食物摄入之前，发酵食品也是微生物进入我们肠道的绝佳载体，与我们的微生物群的其他成员一起，可以转化和代谢我们肠道中的食物成分，产生具有不同功能的微生物代谢物(短链脂肪酸、维生素、细菌素等)。
据报道，某些发酵食品或其成分能够以某种方式促进有益的效果，而这些效果有时与我们微生物群的变化有关。在本节中，我们将讨论发酵食品对微生物群的影响及其可能的有益作用。
发酵乳制品对健康的影响已经被深入研究了一个多世纪，但直到最近，随着新的组学技术和大规模测序方法的使用，我们才能够详细了解食用发酵乳制品对微生物群的影响。
1 酸奶
•酸奶有助于改善乳糖消化不良
酸奶是研究最多的发酵乳制品之一。它是通过两种乳酸菌（德氏乳杆菌保加利亚亚种和嗜热链球菌）在牛奶中的联合活性获得的。欧洲食品安全局已经认识到酸奶发酵剂的有益作用，认为活酸奶培养物可以改善乳糖消化不良患者的乳糖消化。
•饮用酸奶增加了嗜热链球菌，减少了拟杆菌丰度
一些动物模型的临床前研究表明，长期摄入酸奶改变了小鼠菌群中拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)之间的比例，并增加了链球菌科（Streptococcaceae）成员的数量，这可能是由于摄入了酸奶中存在的嗜热链球菌(S. thermophilus)。
此外，一些在人体中进行的干预试验表明，饮用酸奶会增加人体微生物群中的一些细菌数量：其中，乳酸菌的丰度较高，而拟杆菌（Bacteroides）的种类则相应减少。
2 奶酪
奶酪，也是一种发酵的牛奶制品，其性质与酸奶有相似之处，都是通过发酵过程来制作的，也都含有可以保健的乳酸菌，但是奶酪的浓度比酸奶更高，近似固体食物，营养价值也因此更加丰富。
•食用奶酪可以增加产丁酸盐细菌丰度，可能缓解特应性皮炎
研究了奶酪和乳制品引发肠道微生物群变化并促进相关健康影响的能力。最近进行了一项健康食品选择与肠道微生物群组成之间的广泛关联研究，表明α多样性与低脂奶酪之间存在强烈的正关联。
临床前研究报告称，给小鼠服用奶油奶酪后，产生丁酸盐的细菌水平增加，T细胞(Treg)介导的免疫反应和IgE水平降低，表明对缓解特应性皮炎有潜在的有益作用。
•奶酪中的发酵菌可以存在人体一段时间
在人类中，两项干预试验评估了食用卡门贝尔奶酪对不同肠道菌群成员的影响，结果表明，食用奶酪后粪肠球菌（Enterococcus faecalis）的丰度显著增加，并且卡门贝尔奶酪中存在的微生物，如乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）、肠膜明串珠菌（Leuconostoc mesenteroides）和白地土菌（Geotricum candidum），在食用奶酪期间出现在个体的粪便中。在停止干预15天后，粪便样本中存在肠膜明串珠菌。
3 开菲尔
开菲尔是一种由微生物混合物发酵的产品，通常包括几种乳酸菌和酵母，其发酵和生产过程根据其生产的地理区域和传统的细化过程而显著变化。
因此，很难对开菲尔的效果得出一般性的结论，更谨慎的做法是根据所研究的开菲尔的类型来具体说明这些效果。
•改善机体代谢，抗肥胖
有证据表明，食用开菲尔可能有有益的代谢作用。开非尔能够调节啮齿动物体内的微生物群组成。向肥胖的人类微生物群相关大鼠喂食西藏开菲尔牛奶表明，微生物群变化与胆汁酸和氨基酸代谢有关。
此外，连续四周每天给小鼠服用克非尔显示了对厚壁菌门/拟杆菌门比率的影响，以及对性能和身体疲劳的改善。
另一项研究通过建立社区特征和几种生物标志物之间的相关性，证明了开菲尔在小鼠体内的抗肥胖作用，这表明食用开菲尔诱导的微生物群和真菌群调节可能与预防肥胖和脂肪酸代谢有关。
•改善炎症性肠病、代谢综合征
一项针对炎症性肠病患者的随机对照试验表明，定期食用开非尔可以改善生活质量，减少腹胀。
此外，一项平行组随机对照干预试验显示，代谢综合征患者接受开菲尔12周后，在开菲尔组中放线菌的相对丰度增加，对代谢综合征标志物有一些有利的影响。
•还可能影响宿主行为和免疫状态
对小鼠施用开非尔还被证明可以增加短乳杆菌（Lactobacillus brevis）的流行率和微生物群产生γ-氨基丁酸的能力，影响宿主行为和免疫状态。
这些临床前证据表明，开非尔对宿主的微生物群和代谢有影响，包括肥胖、糖尿病、肝脏和心血管疾病、免疫和神经系统变化。
除了发酵乳制品外，关于其他动物性发酵食品调节微生物群的信息较少。然而，有证据表明植物发酵食品对肠道微生物群的影响，以及其与健康影响的潜在关系。
在这方面，酸菜、泡菜、红茶菌和其他发酵的植物性食物已经被研究过，并显示出对肠道微生物群的不同影响，尽管需要更多的证据来建立它们对人类健康的明确联系。
1 酸面包
•低蛋白饮食相关细菌减少、影响升糖反应
酸面包是一种发酵食品，也显示出了显著的效果。采用元蛋白质基因组学方法分析了酸面包对大鼠微生物组的影响，结果显示低蛋白质饮食相关的细菌类群减少。
在另一项研究中，食用手工酸面包引起的升糖反应与食用工业白面包不同。这些反应是个体特异性的和微生物相关的。
每个人的血糖反应可以根据干预研究前确定的微生物组谱进行预测。
2 发酵豆制品
•促进脂肪酸分解代谢
关于发酵豆制品，一些临床研究显示了微生物群调节活性和各种生理效应。在啮齿动物中研究了大豆发酵产品对代谢过程的影响，表明发酵大豆能够促进小鼠脂肪酸分解代谢和主要细菌门的变化。
•影响其他代谢物水平
鼠李糖乳杆菌发酵的豆浆通过增加一些细菌类群，如拟杆菌（Bacteroides），对小鼠微生物群有影响，这是一种通过尿液排泄的异黄酮代谢物的来源。
此外，用解淀粉芽孢杆菌（Bacillus amyloliquefaciens）发酵的大豆降低了2型糖尿病大鼠模型中的高血糖，引起疣微菌(Verrucomicrobiales)种群的增加和肠杆菌（Enterobacteriales）的减少，以及其他微生物群的变化。
•改善认知功能
值得注意的是，在小鼠中摄入植物乳杆菌发酵的大豆后，观察到对认知功能的积极影响，以及乳酸菌和双歧杆菌种群的增加。
含有植物乳杆菌（L.plantarum C29）的发酵产品在一组轻度认知障碍患者中进行的为期12周的人类临床试验中显示出认知能力的改善。
•可能改善皮肤状况
最后，摄入含有干酪乳酸菌代田株(Lactobacillus casei Shirota)的发酵豆乳对健康绝经前日本女性的皮肤状况有显著影响，乳酸菌和双歧杆菌的数量有增加的趋势，而肠杆菌科和紫单胞菌科(Porphyromonadaceae) 的数量则有下降的趋势。
由于各种食物已经证明了调节特定细菌和肠道微生物群整体结构的能力，因此短期和长期的饮食模式可以影响肠道微生物组的构成和良好功能。
★ 饮食对肠道菌群的多样性至关重要
我们肠道菌群的多样性可能反映了我们饮食的多样性，因此，饮食可能是我们控制和平衡肠道菌群组成和代谢的最强大的武器。
以下部分旨在概述过去几年来产生的关于不同饮食和饮食习惯对调节肠道菌群的潜力的一些现有知识。
西式饮食、地中海饮食和素食这几种可能是世界上最常见的人类饮食模式，每一种都与一些特定的健康/疾病状况有关。
✦不同饮食模式的差异主要是碳水化合物和纤维的含量
宏量和微量营养素方面的显著差异决定了这些饮食模式，其中复合碳水化合物和纤维的含量可能是最显著的之一。
事实上，复杂的碳水化合物和纤维可能是产生最确凿证据的食物成分，它们是肠道菌群的有益调节器，在碳水化合物消耗仅24小时后就会发生快速转变。
西式饮食，是一种以高含量精加工糖和碳水化合物、高含量饱和脂肪酸、高含量动物蛋白以及低含量膳食纤维为特征的一种现代饮食方式，不能否认的是这种饮食好吃还容易上瘾。
✦西式饮食导致易患许多代谢疾病
这种饮食模式在人类历史上是最近才出现的，通常与城市生活方式有关，通常与炎症和代谢疾病有关，包括2型糖尿病和肥胖等。
✦西式饮食下的肠道微生物显著改变
此外，在将祖先生活方式和农业人口的饮食与西方化生活方式的饮食进行比较时，观察到肠道微生物群的组成发生了显著变化，总体特征是纤维降解细菌的减少和蛋白质代谢细菌的增加。
变形菌、拟杆菌等蛋白质代谢菌较丰富
最近的研究已经指出，与这些生活方式相关的一些疾病生物标志物可能是通过西方饮食对肠道微生物群的干扰作用介导的，其特点是多样性低。
蛋白质和胆汁代谢细菌占主导地位，包括产生三甲胺n-氧化物(TMAO)的物种，变形菌和拟杆菌通常更为丰富。
事实上，在动物模型中，西方化饮食的引入会迅速转化为微生物群的变化，并增加感染和代谢疾病的风险，在向新动物移植不良微生物群后，这些表型可以重现。
这表明，饮食模式影响人类健康的一些机制是通过调节肠道微生物群来实现的，并表明通过饮食调节肠道微生物群可能会降低一些疾病风险。
地中海饮食的特点是大量摄入新鲜水果、蔬菜、豆类和全谷物，同时摄入少量动物蛋白、加工食品和饱和脂肪。
✦地中海饮食改善代谢、降低慢性病患病率
长期以来，这种饮食习惯与改善代谢和心血管健康、健康老龄化、降低死亡率和慢性疾病患病率有关。
纤维降解细菌丰度增加、短链脂肪酸增加
其中一些影响与肠道菌群特征及其相关代谢组和免疫调节的特定变化有关。就地中海饮食对肠道菌群的具体影响而言，它通常与纤维降解物种的高度多样性和代表性有关，如普雷沃氏菌（Prevotella）和毛螺菌属(Lachnospira)。
其代谢导致短链脂肪酸的产生;以及一些瘤胃球菌的减少。事实上，严格坚持地中海饮食的人的短链脂肪酸水平似乎更高。
值得注意的是，与地中海饮食相关的有益肠道菌群调节并不完全与其长期食用有关，因为饮食习惯向这种模式转变，即使是相对较短的时间，通常也会改善微生物和健康生物标志物，这在各种炎症、代谢和认知障碍的动物模型以及人类临床试验中都得到了证明。
例如，对一组超重和肥胖的参与者进行了8周的地中海饮食干预，即使在保持能量摄入的情况下，也导致微生物群多样性显著增加，纤维降解细菌的表现包括普拉梭菌、一些拟杆菌属和一些罗氏菌属、颤螺菌属和毛螺菌，这些细菌负责短链脂肪酸的产生，包括丁酸盐生产者。其中一些还被认为具有抗炎特性。
✦有效改善炎症
此外，在饮食干预后，潜在的促炎细菌(如Ruminococcus gnavus)减少，胆固醇水平、炎症标志物和胰岛素抵抗全面改善。
地中海饮食对肠道菌群结构的好处也在其他健康受试者的队列中被揭示出来。在欧洲各国的老年人群中进行了一项大型饮食干预试验，表明在12个月的时间内坚持地中海饮食模式有利于调节微生物群中的关键物种，导致与较低虚弱和改善认知功能标志正相关的类群的丰富，并与炎症负相关，包括以下几种菌属：
普拉梭菌（Faecalibacterium）；
罗氏菌属(Roseburia)；
优杆菌属（Eubacterium)；
多型拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）；
普雷沃氏菌（Prevotella）。
素食
素食是一种不食肉等动物产品的饮食方式，有时也戒食奶制品和蜂蜜。在另一个极端，许多研究评估了长期素食和杂食饮食对微生物群、代谢组和疾病风险的影响。
✦素食对健康促进的具体作用暂不明确
长期以来，素食饮食一直被认为具有促进健康的作用，但与杂食性饮食相比，素食饮食也可以培养不同的肠道微生物群结构，总体上增加了多样性和丰富性;拟杆菌（Bacteroidetes）经常以较高的相对频率出现。
然而，报告了一些相互矛盾的结果，一些控制良好的喂养研究发现，生活在同一地理区域的杂食性和素食者之间的肠道微生物群只有适度的差异。不过两组在代谢组中都表现出很大的差异，这可能部分归因于微生物群产生的代谢物。
低FODMAP饮食
还有一种与潜在微生物群调节能力相关的饮食模式是低FODMAP饮食。
什么是FODMAP？
FODMAP是一组人体吸收较差的短链碳水化合物，包括果糖、果聚糖、乳糖、多元醇及半乳糖寡糖等。
其特点是可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇的含量降低，虽然其中一些成分可能作为益生元对健康受试者的肠道菌群进行有益的调节，但它们也可能引发肠易激综合征(IBS)和其他肠道疾病患者的不良反应。
✦缓解肠易激综合征
低FODMAP饮食长期以来可以证明缓解了肠易激综合征患者的症状，但其有益效果似乎强烈依赖于患者的基础微生物群特征。
✦影响健康促进有关细菌的丰度
在微生物区系水平上，FODMAP消耗的减少通常会导致一些与健康促进有关细菌的肠道减少，如：
普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）↓↓↓
双歧杆菌（Bifidobacterium）↓↓↓
嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia）↓↓↓
巨球型菌属（Megasphaera）↓↓↓
片球菌属（Pediococcus）↓↓↓
放线菌（Actinobacteria）↓↓↓
以及产生丁酸盐的细菌减少
同时伴随着其他气体消耗细菌的增加，如雌马酚产生者Adlercreutzia，甚至是Ruminococcus torques。细菌通常在肠易激综合征患者中检测到高丰度。
因此，低FODMAP饮食可以导致症状的改善，尽管所涉及的机制尚不清楚，但是同时，也可以诱导更明显的肠道菌群失调。
有趣的是，低FODMAP饲粮降低了结肠pH值和细菌总数，而短链脂肪酸浓度不受影响，这进一步支持了低FODMAP饮食下肠道菌群代谢中存在重要的重组。
注意
虽然人们普遍认为地中海和素食饮食可以改善肠道微生物群的多样性和纤维降解细菌的表现，但在不同的研究中，一些具体的类群有所不同，这阻碍了在饮食模式、微生物群变化和健康反映之间建立具体的因果关系。
这可以归因于不同食物组合的可变影响，以及对饮食干预的反应可能高度依赖于基础肠道微生物群组成，以及其他个体遗传和环境特征、宿主遗传、季节、地理和文化差异。
在考虑将饮食干预作为精确调节肠道微生物群的手段时，另一个需要考虑的关键方面不仅是宏观和微量营养素的具体组成，还包括摄入次数、饮食行为和饮食干预的持续时间。
一般来说，虽然相对短期的饮食干预足以对肠道菌群产生可测量的影响，但在恢复习惯性饮食后，这些变化会迅速恢复，甚至，根据基础菌群配置，可能需要更大的干预才能产生明显的效果;建议永久性的饮食适应，以确保提供持续的基质来源，为有益的肠道种群提供燃料及其相关的长期益处。
因此，虽然在该领域已经取得了重大进展，但为了建立旨在通过调节肠道微生物群来改善人类健康的个性化饮食策略，有必要进行进一步的研究。
益生菌被定义为“当施用足量时，对宿主的健康有益的活微生物”。
益生菌已被认为在不同水平上发挥其有益功能，包括:
•营养物质的代谢，以促进消化，产生维生素或具有全身作用的分子；
•神经系统信号的改变；
•免疫调节的诱导；
•对生理应激的保护；
•直接和间接的病原体拮抗；
•改善肠道上皮的屏障功能；
•调节微生物
益生菌可以在不同程度上对宿主产生有益作用
Nma B,et al.Elsevier Inc.2022
这些功能可以是接触依赖的或由表面分子介导的，如脂磷酸和梭酸依赖菌毛，或由分泌分子介导的，如短链脂肪酸和细菌素。
总的来说，突出了免疫调节和病原体拮抗活性，它们对于维持肠道微生物组中细菌群落与宿主之间的平衡至关重要。
一些研究，不仅在体外和动物模型中，而且在人类志愿者中，分析了益生菌对与人类疾病相关的特定细菌病原体或群体的抑制作用，如产气荚膜梭菌 (Clostridium perfringens)、肠炎沙门氏菌（Salmonella enteritidis）和大肠杆菌（Escherichia coli）;以及其对生理或炎症标志物和免疫特征的影响。
益生菌也被认为能够调节整体肠道微生物群。事实上，有人提出所需的益生菌效果与肠道中的微生态变化有关。
✦益生菌治疗改变了肠道微生物组成
对动物模型的不同研究表明，用不同菌株的乳酸菌和双歧杆菌以及其他微生物(如布拉氏酵母菌)进行治疗，明显影响小鼠肠道的微生物群组成，促进微生物群落的结构和功能的变化。
注：这些研究大多使用细菌计数或qPCR分析来研究肠道微生物群分布的变化，只获得了生态系统的一小部分图像。在这方面，随着下一代测序技术和生物信息学工具的发展，我们可以对肠道微生物组进行更深入的研究，不仅可以从结构和组成层面，还可以从功能层面深入研究益生菌对微生物群落的影响。
缓解肥胖相关的肠道微生物失调
在动物模型上报道了鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、两歧双歧杆菌、长双歧杆菌和粪肠球菌对饮食诱导的肥胖小鼠肠道微生物群的调节作用，缓解了饮食诱导的肥胖和相关的肠道微生物群失调。
此外一些益生菌，如茯砖茶中的冠突散囊菌(Eurotium cristatum)，也显示出调节肠道真菌和细菌群落的能力，表现出与健康动物中观察到的情况更接近的特征，并减轻饮食引起的肥胖症状。
下面是益生菌调节肠道菌群的一些证据：
调节抑郁症的肠道生态失调
肠道生态失调
在抑郁症小鼠模型中，使用含有L.plantarum LP3、L.rhamnosus LR5、Bifidobacterium lactis BL3、Bifidobacterium breve BR3和Pediococcus pentosaceus PP1的益生菌配方进行干预，可对微生物组产生调节作用，使其与健康动物中观察到的情况相似，从而减少与疾病相关的肠道生态失调。
结肠炎生态失调得到改善
同样，在诱导结肠炎小鼠模型中，摄入布拉迪酵母菌（Saccharomyces boulardii）或两株发酵乳杆菌（Lactobacillus fermentum ）已显示出能够调节肠道微生物组，增加生物多样性，并显著改善结肠炎动物的肠道生态失调特征。
结直肠癌的致病菌得到抑制，有益细菌增加
另外，在结直肠癌小鼠模型中，丁酸梭菌（Clostridium butyricum）的干预减弱了致病菌的增加，促进了有益菌的生长，并改变了次生胆盐和短链脂肪酸等微生物源性代谢产物。
在小鼠哮喘模型、抗生素诱导的生态失调小鼠和健康动物中也报道了这些调节作用，显示生物多样性和有益细菌丰度的增加。
益生菌对微生物群的调节在人类中并不明显，因为有的研究显示了相互矛盾的结果。可能还需一系列深入研究来了解益生菌对人体肠道微生物群的具体影响。
下面是存在争议的一些数据：
在最近的一项工作中，研究表明，以嗜酸乳杆菌（L. acidophilus）、乳酸乳杆菌（B. lactis）、长双歧杆菌（B. longum）、双歧双歧杆菌（B. bifidum）、和半乳糖低聚糖混合物组成的共生生物作为益生元进行干预，显示出在一组肥胖患者中调节肠道微生物群落的能力，观察到不同健康相关菌群(如双歧杆菌、毛螺菌和乳杆菌)的比例有所增加;以及与肥胖正相关的慢性炎症相关群体的减少，如瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)，普雷沃氏菌（Prevotella）和巨球型菌属（Megasphaera） 。
然而，先前对肥胖患者的研究显示了相互矛盾的结果，因此其中一些研究报告称，在益生菌干预后，肠道微生物群落没有变化，质疑这种对肠道微生物组的调节作用的存在。
与此同时，对影响全球数百万人的炎症性肠病患者的研究也显示出有争议的结果。尽管在动物模型中已经报道了对肠道微生物群落的调节作用，但在一组溃疡性结肠炎患者中，用含有短双歧杆菌(B. breve)的某品牌益生菌治疗，在研究过程中，两个治疗组之间没有显著差异。
另一方面，摄入含有L.acidophilus La-5和B. animalis亚种的益生菌酸奶。促进了一组炎症性肠病患者中乳酸菌、双歧杆菌和拟杆菌水平的增加，尽管这项工作没有从宏基因组的角度分析微生物组。
✦特定菌属水平增加，整体菌群组成变化不大
一些研究报道，益生菌不影响整体菌群组成，但可以改变特定属的比例。
例如，在高危特应性疾病婴儿中，在产前最后阶段和出生后第一年摄入益生菌混合物促进了双歧杆菌和乳酸杆菌水平的增加，但在肠道微生物组中没有检测到显著变化。
同样，在一组有功能性便秘症状的个体中，混合使用益生菌的干预促进了瘤胃球菌（Ruminococcus）水平的增加和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae) 成员的减少，但α多样性指数和整体微生物组组成显示出与安慰剂组检测到的水平相似。
在一组HIV感染个体中，在使用鼠李糖酵母菌GG干预8周后，也描述了相同的趋势。
✦增加与健康相关共生细菌，减少病原体相关细菌
其他研究表明，益生菌可以引起肠道微生物种群的变化，增加与健康相关的共生细菌的水平，减少与病原体相关的群体，甚至恢复被改变的微生物群落的平衡。
在这方面，干酪乳杆菌（Lactobacillus casei Lcr35）在一组患有急性腹泻的儿童中，促进了拟杆菌、粪杆菌和瘤胃球菌属的增加，并降低了大肠杆菌和梭状芽孢杆菌的水平。
在一项针对乳糖不耐受患者的研究中，使用B.longum BB536和L.rhamnosus HN001进行30天的干预也导致肠道微生物组成发生积极变化。
在感染幽门螺旋杆菌的患者中也观察到了这种趋势。他们报告了多重耐抗生素的屎肠球菌LAB制剂与抗生素联合使用时，在正常肠道微生物群方面的有效效果，防止α多样性值的下降，并恢复受抗生素治疗影响的微生物群的水平。
同样，在一组患有早期败血症的成年人中，益生菌的干预导致α多样性的增加以及益生菌的增加，如不同种类的乳酸菌（Lactobacillus）和屎肠杆菌（E.faecium）。
此外，一些研究表明，益生菌不仅可以引起特定细菌种群的变化，还可以引起相关微生物群代谢物的变化。
✦肝硬化患者肠道失调得到改善
在肝硬化患者中，摄入8周鼠李糖乳杆菌GG不仅能调节肠道微生物组，降低肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和紫单胞菌科(Porphyromonadaceae)的相对丰度，增加共生菌毛螺菌科(Lachnospiraceae)和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)的丰度，还能调节代谢物的分布，从而改善肠道生态失调和微生物-代谢组的联系。
在摄入增强结肠短链脂肪酸生成的发酵牛奶后，也有类似的趋势被报道；在乙型肝炎诱导的肝硬化患者中摄入含有丁酸梭菌(C.butyricum)和婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）的益生菌混合物3个月后，促进了不同肠粘膜屏障完整性生物标志物的改善。
考虑到来自动物模型和人体试验的这一证据，最近有人提出将益生菌作为预防和治疗结直肠癌的新策略。
注：迄今为止，缺乏针对人类患者的研究，专注于分析益生菌对与CRC相关的肠道菌群紊乱的可能调节作用。
✦健康人群病原相关菌丰度下降
就健康人群而言，只有少数干预研究分析了益生菌摄入量对肠道微生物群的影响，而肠道微生物群可以根据参与者的年龄进行分类。
在一项对3至12个月大的婴儿的研究中，使用三种益生菌菌株进行干预(B.longum subsp. infantis R0033, Lactobacillus helveticus R0052和B. bifidum R0071)。8周后，一些病原相关类群如柯林斯菌属(Collinsella)，肠球菌（Enterococcus）和克雷伯氏菌（Klebsiella），粪杆菌（Faecalibacterium）和瘤胃球菌（Ruminococcus）水平下降。
此外，在干预期间，一些细菌群保持稳定，而在安慰剂组中，它们增加了，如大肠杆菌志贺氏菌(Escherichia-shigella)和韦荣氏球菌属（Veillonella）的情况下
增加有益细菌，减少病原体相关菌的一些证据：
在另一项对健康婴儿的研究中，在生命的第一年摄入补充了4种双歧杆菌菌株的配方，促进了脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和经黏液真杆菌属（Blautia）水平的下降，以及代谢物谱的差异，尽管没有检测到整体微生物组的变化。
在成人人群中，有研究表明，益生菌摄入量对肠道微生物群落的影响与肠道菌群的基础组成密切相关。每天食用干酪乳杆菌(L.casei)14天，增加了某些有益细菌的相对丰度，如乳酸杆菌（Lactobacillus）、罗氏菌属(Roseburia)、粪球菌属（Coprococcus），而一些有害细菌的水平则降低了。
在用Lactobacillus kefiri LKF01治疗后，以及B.longum BB536和L.rhamnosus HN001进行干预后，也报告了类似的结果，显示出强大的调节肠道微生物群组成的能力，导致有益细菌的增加，并显著减少直接参与促炎反应和胃肠道疾病发作的潜在有害菌群。
✦产丁酸盐细菌增加
此外，每天食用两歧歧杆菌（B.bifidum strain Bb）4周会影响粪便微生物群中优势类群的相对丰度，并调节粪便丁酸盐水平，因此作者观察到普雷沃氏菌(Prevotellaceae)的数量减少，而瘤胃球菌(Ruminococcaceae)和Rikenellaceae的比例更高。
这些研究支持了之前的研究，即益生菌对肠道菌群的调节作用。有趣的是，最近有人提出了益生菌“ salami”的潜力，尽管微生物组的整体结构没有发现显著变化，但摄入益生菌萨拉米会促进产生丁酸盐的细菌的增加。
在益生菌摄入过程中检测到粘附相关基因的差异表达和大量参与细菌运动性的基因，提示益生菌干预可以通过调节其表达模式来调节肠道微生物组。
小结
总之，在过去的几十年里，大量的科学报告已经证实了益生菌对宿主健康的积极作用。然而，尽管存在不同的动物模型和人体研究，显示益生菌可能对肠道微生物群落及其功能具有调节作用，但在人体试验中报道的还存在一定的争议。
现有的研究使用了不同的益生菌菌株、广泛的年龄范围、疾病和疾病状态，以及摄入不同饮食和营养素的志愿者;因此，研究组表现出较高的个体内部和个体间的变异性，使得阅读结果变得困难。
另一方面，正如前面提到的，我们必须考虑到益生菌的作用不仅取决于菌株，还取决于基础微生物群，而最常用的益生菌(主要属于乳酸杆菌和双歧杆菌)不一定在肠道定植，并且可以在益生菌干预后释放，从而使确定益生菌调节宿主肠道微生物群的具体机制变得更加复杂。
为了阐明益生菌对肠道环境和微生物群影响的分子机制，我们应该进一步研究更大、更均匀的群体，也许还应该研究从人类肠道环境中分离出来的下一代益生菌，它们能够在肠道粘膜上定植，产生长期效应。
益生元概念首次定义为“不易消化的食物成分，通过选择性地刺激一种或少数已经存在于结肠中的细菌的生长或活性而有益地影响宿主”。
然而，这一概念多年来一直在发展。当前的国际益生菌和益生元协会共识小组提出了以下益生元的定义:“一种被宿主微生物选择性利用的对健康有益的底物”。
各种益生元
应该指出的是，目前确立的益生元是基于碳水化合物的，尽管其他物质如酚类化合物和多不饱和脂肪酸转化为各自的共轭脂肪酸可能符合这一定义。
几十年来，只有少数几类碳水化合物被认为是益生元，包括人乳寡糖(HMOs)、菊粉和低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)和乳果糖。
一些益生元及相关研究
Nma B,et al.Elsevier Inc.2022
•人乳寡糖
人乳寡糖包括由5个单体(葡萄糖、半乳糖、n-乙酰葡萄糖胺、焦糖和唾液酸)通过多达12个不同的a-和b-糖苷键结合形成的广泛的低聚糖结构。
人乳寡糖对新生儿肠道菌群发育有很大影响，促进双歧杆菌(Bifidobacteriaceae)和拟杆菌(Bacteroidaceae)生长。
•低聚果糖
另一方面，低聚果糖是通过蔗糖的果糖转基化或菊粉的部分水解获得的，是唯一主要由果糖单位组成的碳水化合物。
•低聚半乳糖
相比之下，低聚半乳糖包括含有b键的b-GOS和来自乳糖延伸的b-GOS，以及存在于各种蔬菜来源中的a-GOS，如棉子糖和水苏糖。
•其他益生元
其他潜在的益生元低聚糖包括异麦芽糖-低聚糖(IMOS)，由糖化植物淀粉中获得的由a键连接的葡萄糖单位形成的分支结构;
低聚木糖(XOS)和阿拉伯低聚糖(AXOS)，由木聚糖和阿拉伯低聚木聚糖水解产生的含有阿拉伯糖酰和葡萄糖醛基分支的低聚木糖物组成;
纤维寡糖(COS)，由木质纤维素生物质酶解获得，由b键连接的葡萄糖单位形成;
果胶寡糖(POS)，由果胶部分水解产生，由半乳糖醛酸线性链形成，可能显示含有鼠李糖、阿拉伯糖、木糖和半乳糖等中性糖的分支结构域。
许多研究通过动物模型来评估体内益生元化合物的潜在生物活性。
✦增强代谢和生物利用度
通过16S rRNA基因测序和鸟枪法测序，大鼠给予低聚果糖和低聚半乳糖可导致普雷沃氏菌（Prevotella）水平升高，并由于普雷沃氏菌的代谢功能而增强了人参总苷的生物转化和生物利用度。
深度宏基因组测序实验已经报道了低聚果糖在高脂饮食喂养小鼠中促进了以下菌群的生长：
Allobaculum ↑↑↑
Oribacterium ↑↑↑
普雷沃氏菌（Prevotella） ↑↑↑
并降低了以下菌群：
嗜胆菌属(Bilophila) ↓↓↓
Butyrivibrio LE30 ↓↓↓
鸟枪测序分析还显示，菊粉处理的高脂饲料饲养的小鼠后代的葡萄糖和脂质代谢途径增强。
以下菌群水平增加：
B. breve ↑↑↑
B. acidifaciens ↑↑↑
Clostridium sp. CAG 343 ↑↑↑
Eubacterium sp. CAG 786 ↑↑↑
下列菌群水平下降：
B. massiliensis ↓↓↓
Oscillibacter sp. 1-3 ↓↓↓
Ruminococcus gnavus CAG 126 ↓↓↓
✦降低致病菌丰度
在肉鸡等其他动物模型中测试了低聚果糖补充剂作为抗生素的替代品，导致致病性脱硫弧菌属(Desulfovibrio)和幽门螺杆菌（Helicobacter）的丰度降低。
研究集中在其他寡糖家族，如异麦芽低聚糖，揭示了绿茶与异麦芽低聚糖联合使用，通过预防小鼠肠道生态失调来对抗高脂肪饮食诱导的代谢改变，显示了有益细菌(如Akkermansia muciniphilia，双歧杆菌，乳酸菌和罗氏菌属)丰度的增加。
✦非碳水化合物类益生元可以改善肥胖和肠道炎症
非碳水化合物的调节作用也在体内进行了研究，并通过元分类学评估了微生物种群的变化。已有研究证明，富含多酚的蔓越莓提取物可预防饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和肠道炎症，并增加小鼠肠道微生物群中嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）丰度。
同样，槲皮素对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝疾病的保护作用，以及类黄酮通过调节厚壁菌门/拟杆菌门比率来改善肥胖诱导的小鼠肠道生态失调的潜力已被描述。
临床试验
已经进行了几项临床试验，以测试不同益生元化合物的潜在作用。
✦增加新生儿双歧杆菌丰度
经荧光原位杂交测定，含有低聚半乳糖和低聚果糖混合物(比例为9:1)的配方可促进婴儿体内双歧杆菌的生长，而补充相同比例的短链低聚半乳糖和长链低聚果糖可导致丙型肝炎病毒感染母亲的新生儿粪便双歧杆菌和乳酸菌数量增加。
此外，肠内补充80%短链低聚半乳糖和长链低聚果糖(比例9:1)和20%酸性果胶寡糖的益生元混合物可导致早产儿双歧杆菌和出生后肠道定植增加。
✦抑制了艾滋病患者中一些有害菌的生长
在人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染的成人中，类似的益生元混合物促进了双歧杆菌的生长，并抑制了以下细菌的生长：
Clostridium coccoides ↓↓↓
直肠真杆菌（Eubacterium rectale） ↓↓↓
Clostridium lituseburense ↓↓↓
Clostridium histolyticum ↓↓↓
✦改善肥胖人群肠道菌群构成
同样，服用低聚半乳糖导致50岁以上男性和女性双歧杆菌丰度增加，并增加双歧杆菌数量，减少超重成人粪便样本中拟杆菌和Clostridium histolyticum的数量。
临床试验还报告了低聚果糖和果聚糖的益生元效应，结果表明菊粉型果聚糖导致双歧杆菌和普拉梭菌（F. prausnitzii）的增加;根据16S rRNA基因测序数据，这两种细菌都与血清脂多糖水平呈负相关，并且还降低了肥胖女性的肠道拟杆菌、Bacteroides vulgatus和丙酸杆菌（Propionibacterium）。
✦增加健康成年人体内双歧杆菌含量
此外，根据对健康成年人粪便微生物群的分析，菊粉给药增加了铁含量低的女性的粪便双歧杆菌，大豆寡糖、棉子糖和水苏糖可以被双歧杆菌选择性代谢。
✦其他益生元的作用
研究还评估其他益生元化合物的潜在效应。
食用聚葡萄糖可增加健康男性体内戴阿利斯特杆菌属 （Dialister）、普拉梭菌（Faecalibacterium）和考拉杆菌属（Phascolarctobacterium）的丰度。
这几类细菌的作用在谷禾之前的文章中有具体讲述
根据两项研究中获得的16S rRNA基因测序数据，B. animalis subsp. lactis 420促进了阿克曼菌、Christensenellaceae和Methanobrevibacter的生长，并降低了健康超重或肥胖个体中Paraprevotella的生长。
在健康个体中，部分水解瓜尔胶的饮食干预促进了拟杆菌、普拉梭菌、Fusicatenibacter和瘤胃球菌的生长，并减少了经黏液真杆菌属、毛螺菌科和罗氏菌属的生长。
值得注意的是，这些影响在男性参与者中更为明显。
同样，根据16S rRNA基因测序数据，女性不孕症患者口服部分水解瓜尔胶可导致双歧杆菌丰度增加，拟杆菌丰度降低，改善肠道生态失调和妊娠成功。
每日饮用红酒多酚可增加健康男性中的菌群数量，包括以下菌属：
拟杆菌属（Bacteroides） ↑↑↑
双歧杆菌属（Bifidobacterium） ↑↑↑
肠球菌属（Enterococcus） ↑↑↑
普雷沃氏菌属（Prevotella） ↑↑↑
Blautia coccoides ↑↑↑
Eggerthella lenta ↑↑↑
直肠真杆菌(E.rectale) ↑↑↑
益生菌定义中的关键词是“活的”，这意味着微生物必须是活的(在施用时)才能发挥有益的作用。
但是，在过去的几年里，越来越多的证据表明，不可活的细菌，它们的成分或它们分泌的代谢物，也可能在对健康的积极影响中发挥关键作用。
“后生元”一词于2011年首次提出，指的是摄入后对健康有益的灭活、不可存活的微生物细胞。
这一概念是基于观察到非活细菌或其提取物(破碎的细菌)具有调节宿主免疫反应的能力。
✦后生元相较益生菌的优势
将后生元与益生菌进行比较发现，后生元生产的复杂性较低，具有更好的长期稳定性。
对于某些高炎症状态的患者，使用后生元可能是更安全的替代方案，避免了使用活微生物时反应加剧。
在对术语进行分类的尝试中，提出了“true probiotics”(活的和活跃的细胞)、“pseudo-probiotic”(活的和不活跃的细胞，无论是营养细胞还是孢子细胞)和“ghost probiotics”(非活的或死亡的细胞，完整的或破裂的。
此外，活微生物对食物基质成分的活性也可能释放对健康有积极影响的副产物。例如，牛奶蛋白中加密的生物活性肽。
✦后生元的组成
后生元的组成可以是可变的。除了灭活的(无生命的)微生物生物量，细胞壁的成分(肽聚糖、蛋白质、糖蛋白、磷壁酸)、细胞质膜(磷脂、蛋白质)或细胞外成分，如胞外聚合物(EPS)。此外，分泌到培养基上清液或特定发酵食品的代谢物也可能存在。
后生元的成分示例及显微镜下图像
Nma B,et al.Elsevier Inc.2022
✦后生元的作用
后生元作用机制与益生菌的类似，即调节有益菌群的能力、对病原体的拮抗作用、增强肠上皮屏障功能的能力以及调节免疫反应或宿主的其他生理功能。
•刺激免疫反应
双歧杆菌产生的EPS，作为报道的对产生细菌有益作用的关键成分之一。无论是被聚合物包围的紫外线灭活双歧杆菌还是纯化的EPS本身，都能够以不同的方式刺激免疫反应，这取决于聚合物的物理化学特性。这些细菌EPS能够与肠上皮细胞的TLR4相互作用。
•促进脂质代谢和葡萄糖稳定
此外，双歧杆菌EPS是能够积极调节菌群组成的碳水化合物，因为它们被用作肠道某些细菌的选择性发酵底物。特异性EPS还促进饮食诱导的肥胖小鼠模型的脂质代谢和葡萄糖稳态的变化。
含有能够释放抗菌化合物的活益生菌，也可以被视为后生物制剂，可能有助于提高发酵产品的安全性。
将后生元应用于食品，虽然是改善我们健康的一种新方法，但仍然具有挑战性。
精神生物制剂
关于肠道菌群在维持我们生理系统(被称为微生物-肠道轴)方面的知识越来越多，这促使了与调节这种双向对话的饮食策略相关的新概念的发展。这些轴之一是研究的热点，即微生物-肠道-大脑轴。
这是基于对肠道微生物群活动可能参与神经疾病和随着年龄增长而维持认知功能。
▸ 精神生物制剂
针对这目标，提出了与益生菌相关的新定义：精神生物制剂是一种“活的有机体，当摄入足量时，会对患有精神疾病的患者产生健康益处”。
最近，这一定义扩大到包括能够调节肠-脑轴影响肠道微生物群的底物;因此，精神生物制剂是“有益的细菌(益生菌)或对影响细菌-大脑关系的细菌(益生元)的支持”。
研究强调，某些微生物代谢物可以作为某些代谢紊乱的调节因子。同样，在肠道-大脑相互作用的机制中，微生物代谢物也是关键角色。
✦改变行为
已经证明一些微生物来源的精神生物制剂能够有效地改变行为。在一种优雅的实验中，产生酪胺的Providencia能够以一种对共生和宿主都有益的方式操纵秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的“感官”决定;在食物选择测定中，被Providencia定植的线虫选择了含有这种细菌的食物。
然而，肠道微生物群代谢组的操纵非常复杂，因为肠道微生物的大量多样性之间存在着一种微生物代谢物生产者和消费者之间持续反馈的串扰。
例如，γ-氨基丁酸GABA——（中枢神经系统的主要抑制递质）可以由肠道微生物从饮食前体(如谷氨酸)合成，但它被用作支持该生态位中其他生物生长的营养素。
✦减轻疼痛
神经调节的精神生物学已经被提出，通过体外实验和在大鼠模型上的进一步验证，表明嗜酸乳杆菌菌株（Lactobacillusacidophilus NCFM）能够在肠道水平诱导鸦片样物质和大麻素受体的合成，从而作为一种镇痛药减轻疼痛。
✦调节焦虑
对无菌小鼠口服乳酸菌(Lactiplantibacillus plantarum PS128) 可增加小鼠大脑特定区域的多巴胺和血清素水平，并调节动物的焦虑样行为。
关于能够产生γ-氨基丁酸(中枢神经系统的主要抑制递质)的益生菌，已经在一些乳酸菌和双歧杆菌中描述了不同的代谢途径，其中Levilactobacillus是迄今为止量化产量最高的物种。
不同的策略，如优化培养基组成，可用于提高其他物种的γ-氨基丁酸产量。此外，其中一些乳酸菌也被用于发酵乳制品，以改善这种神经递质在食物中的合成。
//建议
通过γ-氨基丁酸前体的生物转化将食物与γ-氨基丁酸进行天然生物强化，以及使用食物或补充剂作为在肠道中输送能够合成γ-氨基丁酸的益生菌的载体，可能是调节大脑活动的一种策略。
上述的一些证据已经证明，发酵食品、健康的饮食模式、益生菌、益生元以及后生元等都是促进肠道健康的重要因素。通过食用这些食物和补充这些营养素，可以增加肠道内有益菌的数量和种类，并在一定程度上抑制病原相关菌群的丰度，维持肠道菌群的平衡，从而促进肠道健康。
饮食在塑造肠道微生物群的组成和活性方面起着重要作用，对营养饮食与健康肠道微生物组之间相互作用的深刻理解，将为我们理解其在疾病预防和治疗中的作用奠定基础。
任何饮食的好处都将在很大程度上取决于此人的微生物组，每个人根据自己独特的肠道微生物群摄入不同的饮食的方式，将会使我们迎来新时代的饮食模式。
除了肠道健康之外，针对多个健康维度例如提升免疫力，改善情绪，体重管理，皮肤管理等领域产品和食品的需求都在日益提升，这些与肠道微生物组之间又都存在密不可分的关联。因此基于肠道微生物组重要性的开创性研究，可能会从根本上改变消费者偏好及健康食品行业的走向。
主要参考文献
Nma B , Csa C , Ica C , et al. Mechanisms of Gut Microbiota Modulation by Food, Probiotics, Prebiotics and More – ScienceDirect.
Agus, A., Clément, K., Sokol, H., 2021. Gut microbiota-derived metabolites as central regulators in metabolic disorders.
Ali, A., Kamal, M., Rahman, H., Siddiqui, N., Haque, A., Saha, K.K., Rahman, A., 2021. Functional dairy products as a source of bioactive peptides and probiotics: current trends and future prospectives. J. Food Sci. Technol.
Barros, C.P., et al., 2020. Paraprobiotics and postbiotics: concepts and potential applications in dairy products. Curr. Opin. Food Sci. 32, 1–8.
Bellini, M., Tonarelli, S., Nagy, A.G., Pancetti, A., Costa, F., Ricchiuti, A., de Bortoli, N., Mosca, M., Marchi, S., Rossi, A., 2020. Low FODMAP diet: evidence, doubts, and hopes.Nutrients 12 (1), 148.
Cunningham, M., Acarate-Peril, M.A., Barnard, A., et al., 2021. Shaping the future of probiotics and prebiotics. Trends Microbiol.
Fiore, W., Arioli, S., Guglielmetti, S., 2020. The neglected microbial components of commercial probiotic formulations. Microorganisms 8, 1177.
谷禾健康
益生菌可以产生有益的维生素、消化酶、必需氨基酸、免疫调节和抗菌代谢产物，从而促进人体健康，预防肠道炎症性疾病、自身免疫性疾病和胃肠道感染。其宝贵特性已得到健康行业、医疗专业人士和公众的认可。
比起单菌株益生菌，多菌株益生菌在改善肠道微生物群稳定性和宿主健康更具优势。然而，总的来说，尚不清楚不同菌株会在多大程度上合作或竞争资源，以及共同生物膜微环境的建立如何影响它们的相互作用。需要新的方法来设计合成益生菌联合体，以克服单一菌株配方的局限性。
罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteri 和 布拉酵母菌Saccharomyces boulardii是两种重要的益生菌。
罗伊氏乳杆菌L. reuteri是一种革兰氏阳性杆菌，可以抑制病原微生物的定植并改善宿主共生微生物群组成的平衡，减少促炎细胞因子的产生，可以加强肠道屏障功能。关于罗伊氏乳杆菌详见：认识罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)
布拉酵母菌S. boulardii是一种对胃环境有抵抗力并在低 pH 条件下具有良好生存能力的酵母。它带来肠道屏障功能的改善、病原体竞争排斥、抗菌肽的产生、免疫调节和营养效应。
本文介绍和验证了一个系统的方法来描述微生物在多种生长条件下的相互作用，该方法将共培养分析与代谢的基因组规模建模和多变量数据分析相结合，并将其应用于L. reuteri 和 S. boulardii这两种益生菌之间的相互作用，表征它们产生有益于人类健康的化合物的潜力。
结果表明，这些菌株可以建立一种混合的合作-拮抗相互作用，最好的解释是争夺共享资源，个体交换增加，但氨基酸和短链脂肪酸的净产量通常减少。
整个试验方法主要分为三个部分：
使用的菌株分别是
同时准备两种不同的培养基用于微生物培养，分别为tryptone soya broth(TSB)培养基和含0.4%葡萄糖的M9最小培养基。
为了测试菌株在不同生长条件下对生态相互作用(单一培养或混合培养)的影响，同时制作了含有10ml(浮游培养物)或2ml(生物膜培养物)的培养液。
根据光密度、CFU数量和一组相关代谢物的浓度，对每个培养物进行长期监测。
生化测定使用生化检测试剂盒分别测定培养基中的代谢物，葡萄糖、甘油、琥珀酸盐、乙酸盐、乙醇、短链脂肪酸、L-氨基酸和氨水平。
将观察到的代谢活动扩展到基因组规模，对两例菌株及微生物群和生物膜发展采用了专用的建模策略。
代表混合培养的微生物群落基因组尺度代谢模型（简称，GSMM模型）是通过 COBRA 工具箱中的 createMultipleSpeciesModel 函数创建的。
结果是创建了一个共同的细胞外隔间，其中单个GSMMs被封装，并与环境共享边界代谢物交换，有效的模拟了交叉喂养和营养竞争。而为了模拟再现实验观察到的菌株在不同生长模式下的代谢活动，引入了群落生物量伪反应，定义如下:
μ LR和μ SB表示通过L. reuteri和S. boulardii的单个生物质假反应的通量。
文章中为L. reuteri菌株自动化构建了一个新GSMM模型。新生成的模型包含了精选模型中54%的反应和69%的代谢物，几乎将反应数量增加了一倍，引入的43%的代谢物只有2.4%的通量不一致反应。
对于S. boulardii菌株，使用的是现有的iMM904模型，这是一个经过验证的酿酒酵母GSMM模型。
为了全面了解每种条件下的代谢潜能，使用通量采样充分探索可实现的代谢状态。
使用Matlab R2017b和R3.5软件对数据进行了统计分析，主要有PCA、PLSCA和聚类分析。
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观察在单一培养和混合培养下分别以浮游模式和生物膜模式生长时的干重动态，如下图：
结果表示：
◆ S. boulardi菌株在6h时浮游模式生长得更快更好
◆ L. reuteri菌株在48h时形成了更好的生物膜
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当菌种一起生长时，两个菌株最终时间点的CFU浓度发生了显著变化，如下图：
结果表示：
◆ L. reuteri 的浮游生长模式在混合培养中急剧下降
◆ S. boulardi 的浮游生长则受到了积极的影响
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分析两种菌株生长模式的潜在机制
结果表示：
◆ S. boulardi 是共生长的受益者
◆ L. reuteri 受到抑制
例如：S. boulardi 可能受益于L. reuteri 菌株产生的糖，同时 L. reuteri 可能会受到 S. boulardi菌株生长代谢的伤害。
例如：S. boulardi 生长耦合离子交换或有机酸的产生可能引发环境pH值降低，这可能在多个功能水平上影响 L. reuteri 的代谢。
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在代谢水平上也观察到单一培养和混合培养之间存在的一些差异，如下图：
例如，M9混合培养6h的氨消耗量是相应的单一培养的近7倍。
还有，在浮游和生物膜混合培养中，乙酸和琥珀酸的形成大约多两倍。统计值如图D所示。
上述生化数据表明，在乳酸菌-酵母组合中，乙酸盐和琥珀酸盐的产量增加，但试剂盒所能测的代谢物毕竟有限。
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为了全面估计未直接测量的代谢潜能，采用了如方法所述的基因组建模。
图A 分别为使用实验测量数据和基于计算机建模预测生成的数据的PCA分析结果， 与实验测量结果表现一致，只是在建模产生的数据中更加放大了复杂培养基中的共培养物与各自的单一培养物之间的鸿沟。研究人员因此有理由假设，在广泛的水平上，这种模式也发生在体外。
图B 观察到不同条件导致的各代谢物的产出和消耗变化，如模型预测了S. boulardi的生物素分泌，当使用最小培养基时，生物素分泌在生物膜模式下减少，而在复杂培养基中增加。类似地，多菌株环境与最小培养基中生物素产量的减少有关，而在复杂培养基中观察到相反的趋势。
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为了评估模型预测的可信度，同时再现上述结果，研究人员测量了不同条件下的总氨基酸分泌率，如下图显示：
尽管模型通量相对于实验值些许膨胀，但趋势是一致的，特别是与 S. boulardi 菌株相比，混合培养中总氨基酸产量的下降。因此，在所有条件下，S. boulardi 产生氨基酸的速率最高，但生物膜也与这种速率的大幅降低有关。
图A应用PLSCA分析，重点研究了菌株水平的代谢交换率与包括菌株、培养基、培养类型和生长方式在内的因素集之间的关系。
可以观察到菌株和培养基类型是对生长归一化代谢物交换影响最大的参数，因为它们位于距离原点最远的地方。
随着作用强度的降低，培养类型(单一培养或共培养)和生长方式(生物膜、浮游)也随之改变。其中，培养类型的影响比生长模式更强，这突出表明两个物种之间的生态相互作用对它们的代谢物产生有显著影响。
图B展示了与实验因素相关的交换机制，以及与之高度相关的代谢物。
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下图展示了在单一培养和共培养下，各代谢物归一化后的增长率差异，以更好地评估群落建立的影响，并做出更详细的互动机制假设。
可以看到，当在增长率归一化时，许多健康相关化合物与单一培养相比，在共培养中产生得更多。尽管总氨基酸产量下降，但当微生物在一起生长时，这些氨基酸实际上可能会进行大量的交换。
这是一个综合实验和计算机建模方法来探究生长方式（生物膜vs浮游生长）对生态相互作用（单一培养vs混合培养）的影响的研究。
研究发现，特定微生物代谢物的产生会受到生长模式、生长培养基的组成、微生物种类及其在共培养中的相互作用的显著影响。
研究人员表示通过文中提出的计算方法，可以设计新的益生菌产品，并为代谢工程方法的应用提供科学见解，以优化所需有益代谢物的生产。
这可以提高某些益生菌产品的生物学和商业价值，直接造福于益生菌行业，临床上也有可能为与肠道菌群相关的疾病制定更好的治疗方案，如炎症性肠病、肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、自身免疫和神经系统疾病。
参考文献：
Zampieri G, Efthimiou G, Angione C. Multi-dimensional experimental and computational exploration of metabolism pinpoints complex probiotic interactions. Metab Eng. 2023 Jan 28;76:120-132. doi: 10.1016/j.ymben.2023.01.008. Epub ahead of print. PMID: 36720400.
谷禾健康
随着大家陆续“阳康”，大家逐渐恢复以往的生活，城市的烟火气回来了。
然而阳康后真的万事大吉了吗？
还是有很多朋友处于这样的状态：感觉恢复了，又好像没有完全恢复，身体多少有点不适，开始关心：
这种新冠肺炎后遗症，也就是临床上常说的“长新冠”，已经成为部分人不得不面临的事实。
“长新冠”是一种多系统疾病，据估计，全球至少有 6500 万人患有长新冠，病例每天都在增加。由于许多未记录在案，这个数字实际可能要高得多。
“长新冠”与所有年龄段和急性期疾病严重程度相关，许多患者在多个器官系统中经历了数十种疾病，包括心血管、血栓、脑血管疾病、2型糖尿病、自主神经功能障碍等。基于对其超过 2 年的研究，如果不采取行动任其发展，很大一部分患有长新冠的人可能会有严重后果。
新出现的临床前和临床研究表明，肠道微生物群可能有助于理解 COVID-19 的发病机制和疾病结果；SARS-CoV-2 感染与肠道微生物群的改变有关，并与炎症和免疫反应相关。
本文基于多篇文献报道，主要介绍关于“二次感染”以及“长新冠”问题的最新研究进展，同时也着重介绍了多种与新冠恢复期调理相关的干预措施。
本文由于篇幅较长，主要分为上、中、下三大篇章，主要包括以下内容：
上篇： 关于“二次感染”
中篇： 关于“长新冠”
下篇： 关于“干预措施”
上 篇
关于 “二次感染”
已经阳康的朋友，可能关心会不会马上又来一波，出现“二次感染”？
我们先了解一下，二次感染指的是什么？
“二次感染” 也叫“再感染”或者“重复感染”，是指一个人感染了新冠之后，经过足够的时间，然后再次感染。一般而言，如果一个人在第一次阳性检测后 90 天或更长时间再次检测呈阳性，则被视为二次感染。
注：也有部分研究定义间隔>30天。
再感染后可能出现临床症状，患者因核酸载量高而具有传染性。
与没感染过的人群相比，已经感染过的人群再感染风险低87%
先看一组数据：
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一项Meta分析综合了先前感染SARS-CoV-2人群再感染风险的全球证据：先前感染SARS-CoV-2的人可能会再次感染，他们的感染风险比之前没有感染的人低。
SARS-CoV-2再感染发病率为：
0.7 / 10,000人日(标准差0.33).
以前感染过的人比从未感染过的人再次感染的可能性低87%（HR = 0.12）。
注：该研究荟萃分析和系统审查分别包括11项研究和11份病例报告（样本量都不小于100）。
看到这里是不是觉得可以放心了，再次感染的概率很低？
并不一定。需要注意的是，该研究虽在近期发表，但研究的数据是基于出现在2021年4月及之前的毒株，当时奥密克戎变种尚未出现。
研究表明，奥密克戎变异株的免疫逃逸，导致比其他变异株具有更高的传播。那么，有没有关于奥密克戎毒株的数据？
有。
与感染过德尔塔毒株的人群相比，在奥密克戎阶段，再感染风险显著高于德尔塔时期
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一项回顾性观察性研究，分析来自意大利北部利古里亚地区的感染者，在研究期间（2021年9月至2022年5月），利古里亚记录了335117例SARS-CoV-2感染病例，其中15715例再次感染。在奥密克戎阶段（从2022年1月3日开始占主导地位），再感染的风险是德尔塔阶段的4.89倍（p<0.001）。
其他也有来自意大利的研究（2021年8月至2022年3月）认为，奥密克戎时期的再感染风险比德尔塔时期高18倍。
DOI: 10.2807/1560-7917.ES.2022.27.20.2200372
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英国爱丁堡大学的研究人员发现，奥密克戎变异株的可能再感染率约为德尔塔变异株的10倍。
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来自圣保罗大学医院281名医护人员的再感染率（2020年3月10日至2022年3月10日）：
奥密克戎时期再感染率显著增加（0.8%到4.3%；相对风险5.45 [95%IC 3.80–7.81]；p < 0.001)
Guedes AR, et al., Sci Rep. 2023
关于奥密克戎再感染率上升的证据相当多，此处就不一一列举了。既往感染虽然可以在一定程度上防止新冠的再次感染，但对于奥密克戎来说，之前的抗体保护作用较弱，并且在一定期限后迅速减弱，接下来我们来看一下，既往感染的保护期限大概能维持多久。
队列研究证实，既往感染对奥密克戎变异株（BA.1、BA.2、BA.4 和 BA.5）再感染的保护作用低于对德尔塔和较旧变异株再感染的保护作用。
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50项研究共纳入118名再感染患者，从首次感染到再感染的最短时间为19日，最长为293日。
● 针对奥密克戎BA.1和BA.2毒株：
先前感染德尔塔变异株可将症状性感染的风险降低50%至67%.
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在丹麦的一项队列研究中，如果先前感染发生在3至6个月前，则对奥密克戎BA.1或BA.2的保护率为43.1%，如果先前感染至少发生在6个月前，则为22.2%.
● 针对奥密克戎BA.4和BA.5毒株：
BA.4 和 BA.5 这两个变体与 BA.2 的相似性高于 BA.1 菌株，携带着它们自己独特的突变，包括病毒刺突蛋白中 L452R 和 F486V 的变化，这些变化可能会调整其锁定宿主细胞并避开某些免疫反应的能力。
对卡塔尔人群的分析提供了关于奥密克戎BA.4和BA.5防护的详细信息：
在未接种疫苗的人群中，既往感染奥密克戎BA.1或BA.2可使任何感染奥密克戎BA.4或BA.5的风险降低至少68.7%（CI，64.0%至72.9%），而如果先前感染发生在奥密克戎变异株出现之前，则仅为27.7%（CI，19.3%至35.2%）.
针对BA.4或BA.5免受BA.1或BA.2感染的保护作用在4个月内是强大的，但这种保护可能会迅速减弱。
关于再感染的风险和保护期限的研究
doi:10.7326/M22-1745
高龄和抑郁状态是奥密克戎再感染的危险因素
一项前瞻性队列研究，纳入了 933 名被诊断为 Omicron BA.2.2 感染且治疗后检测呈阴性的成年患者。
最终，683例符合标准，进行研究分析。
注：数据来源以及筛选标准：
患者来自四川省临水县，数据由四川省疾病预防控制中心提供。如果患者符合以下任何标准，则被排除在外：
感染前诊断为精神疾病，伴随需要住院治疗的严重疾病，以及交流障碍或拒绝参与。
在683名奥密克戎感染患者中，出院后30天内有116例再阳性，总体再阳性率为16.4%.
预测再阳性风险变量的单变量逻辑回归
DOI：10.3389/fpubh.2022.1014470
注：PHQ-9，患者健康问卷九。PHQ-9量表的总分范围为0至27分，其中0至5分表示没有抑郁，得分>5表示抑郁状态;评分越高，抑郁症状越严重。
比较分析显示：
慢性肾功能衰竭、心血管疾病、支气管肺病、神经病变和自身免疫性等疾病患者再感染的风险相对增加
来自意大利北部地区的数据显示：
女性个体的再感染风险比男性高17%（OR为1.17，95%CI为1.13-1.21，p <0.0001）
在再感染者中，60岁及以上患至少一种潜在慢性病人群的风险比其他年龄组高7倍。
在慢性心血管疾病中，心力衰竭和脑血管病变与再感染风险的相关性最高，风险为1.24（95%CI为1.04-1.47，p = 0.0184）和1.49（95%CI为1.29-1.71，p <0.0001）是 未再感染个体的1.24倍（95%CI为1.29-1.71，p 0.0001）.
在慢性肾衰竭患者中，接受透析的患者再感染风险几乎高出 3 倍（OR 为 2.77，95% CI 为 1.76–4.38，p < 0.0001）.
与未再感染者相比，哮喘和呼吸衰竭/氧疗患者的再感染风险分别增加 1.17 倍（95% CI 为 1.05 –1.33，p = 0.0070）和 1.67 倍（95% CI 为 1.23–2.25，p = 0.0009）.
在神经病变患者中，癫痫患者、帕金森病和阿尔茨海默病的再感染风险几乎是未再感染个体的两倍。
痴呆患者的风险大约高出四倍（OR为3.71，95%CI为3.04-4.52，p <0.0001）.
在患有自身免疫性疾病的个体中，桥本甲状腺炎是再感染个体中最相关的疾病（OR为1.19，95%CI为1.00-1.44，p = 0.0479)
2021年9月至2022年5月期间与SARS-CoV-2再次感染患者有关的主要合并症的详细信息：
doi: 10.3390/vaccines10111885
此外，2022年发表的一篇系统评价报告了2019年12月1日至2021年9月1日的数据，发现高血压和肥胖是再感染患者中最常见的，其次是终末期肾衰竭、哮喘、慢性阻塞性肺病、痴呆、血脂异常和2型糖尿病。
其他研究也报道，终末期肾衰竭、高血压、糖尿病、慢性呼吸系统疾病、肝病和心血管疾病病史患者的再感染风险更高。
二次感染依然有症状
大多数再感染患者表现出临床症状，只有少数研究报告患者在第一次和继发感染时均无症状。
其他包括50项研究的数据显示再感染患者特征：
注：以上数据是2019年12月1日至2021年9月1日期间的研究
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二次感染相对首次感染严重程度有所减轻
韩国疾病控制和预防局于2020年1月20日至2022年5月7日在流行病学调查中通过综合系统报告的新冠肺炎病例数据库与健康保险审查和评估服务系统合并。使用具有二项分布的广义线性模型估计二次感染发作时与一次感染时的严重性比值比（SOR）。
结果发现，在所有患者中，再次感染的SOR为0.89（95%置信区间[CI]:0.82–0.95），与首次感染发作相比，严重程度有所减轻。
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一项研究显示，截至 2022 年 11 月 9 日，估计 94%（95% CrI，79%-99%）的美国人口至少感染过一次 SARS-CoV-2。
2022年11月针对SARS-CoV-2感染和重症的有效保护大大高于2021年12月
结果发现，2022年11月9日，在美国，对奥密克戎变异株SARS-CoV-2感染的保护估计为63%(51%-75%)，对重症的保护率为89%（83%-92%）.
11 月的人口免疫力高于最初奥密克戎激增后立即出现的情况。
对二次感染后的重症情况，不同研究结果不一致。
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发表在《Nature Medicine》的一项研究建立了一个包括5819264人的队列，其中SARS-CoV-2感染者（n = 443588）、再感染（两次或多次感染，n = 40947）和非感染对照（n = 5334729). 使用逆概率加权生存模型来估计死亡、住院和事件后遗症的风险和6个月的负担。
结果发现，与无再感染相比，再感染增加了死亡风险（危险比（HR） = 2.17，95%置信区间（CI）1.93–2.45），住院风险（HR = 3.32，95%可信区间3.13-3.51）和后遗症风险，包括肺部、心血管、血液学、糖尿病、胃肠道、肾脏、精神健康、肌肉骨骼和神经系统疾病。无论疫苗接种状况如何，风险都很明显。
Bowe B, et al., Nat Med. 2022
风险在急性期最为明显，但在6个月后持续存在。与未感染的对照组相比，反复感染的累积风险和负担随着感染次数的增加而增加。
注：该研究数据主要来自美国退伍军人事务部国家医疗保健数据库，选取时间在2020年3月1日至2022年4月6日期间。退伍军人事务部的人口大多由老年人和男性组成，该队列也包括 10.3% 的女性，12% 在 38.8 岁以下（2021 年美国人口的中位年龄）。
关于未来：
英国牛津大学研究病毒进化的科学家认为，奥密克戎及其分支继续占据主导地位的时间越长，慢性感染产生全新变种的可能性就越小。
流行病学研究表明，连续的 COVID-19 浪潮正在变得温和。但这种趋势不应该被视为理所当然。
随着全球对反复接种疫苗和感染后免疫力的增强，研究人员预计 SARS-CoV-2 浪潮的频率将会放缓。
也有研究人员认为，SARS-CoV-2 的一个可能未来是，随季节起伏，通常在冬季达到顶峰，通常每三年左右重新感染一次。
关于其带来的症状是否会越来越轻等问题，研究人员还将持续关注。
总的来说，COVID-19疫情是一个高度动态的全球事件，各种流行病学驱动因素随着时间的推移而变化（包括新变异株的出现、疫苗吸收的增加和免疫力的减弱等各种因素），再感染的流行病学及其健康后果也可能随着时间的推移而改变。
对于已经感染过一次的人来说，继续保持警惕，降低再感染的风险，对于整体健康来说可能很重要。
以上是针对阳康后担心自己是否会二次感染的朋友的问题，然而也有一些朋友到现在，仍然觉得身体没有完全恢复，那就要考虑新冠可能带来的后遗症，也就是临床上说的“长新冠”，接下来章节，我们来了解一下关于“长新冠”及其持续时间，什么人群容易发生，会影响哪些器官功能，具体形成机制，与肠道菌群的关联等。
中 篇
关于“长新冠”
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“长新冠”是如何定义的？
2021年10月，世界卫生组织将其定义为：
有疑似或确诊新冠感染史，通常发生于起病三个月后，症状通常至少持续两个月，且不能被其他诊断所解释的症状。
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“长新冠”会有哪些表现？
常见症状包括：
也包括其他一些症状，通常或多或少会影响日常生活。
症状可能是：
从新冠急性发作初步恢复后新出现的症状；
也可能从最初的疾病中持续存在；
也可能随着时间的推移而波动或复发。
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“长新冠”什么时候发生发展？持续多长时间？
症状的发作和时间过程因个体和症状类型而异。
神经系统症状通常延迟发作数周至数月：在有认知症状的参与者中，43%的人报告在COVID-19至少1个月后才出现认知症状，延迟发作与年龄较轻有关。一些神经认知症状会随着时间的推移而恶化，并且往往会持续更长时间。而胃肠道和呼吸道症状更容易解决。
关节、骨骼、耳朵、脖子和背部的疼痛在1年时比2个月时更常见，感觉异常、脱发、视力模糊以及腿、手和脚肿胀也是如此。
麻痹症在初次感染后平均3个月发病；与其他神经认知症状不同，它通常会随着时间的推移而减少。
很少有长新冠患者能够完全康复，一项研究发现，在最初感染2个月后出现症状的患者中，85%在症状出现1年后出现症状。尽管ME/CFS和自主神经障碍的诊断通常是终身的，但未来的预后仍不确定。
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有多少人会患“长新冠”？
据保守估计，全世界至少有 6500万 人患有长新冠，病例每天都在增加。
注：有许多未登记病例，这个数字实际上可能要高的多。
据估计，非住院病例的发病率为10-30%，住院病例为50-70%，接种疫苗病例为10-12%。
长冠肺炎与所有年龄段和急性期疾病严重程度相关，36岁至50岁之间的确诊率最高，大多数长冠肺炎病例发生在患有轻度急性疾病的非住院患者中，因为该人群占新冠肺炎总病例的大多数。
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哪些人群更有可能患“长新冠”？
风险因素可能包括：
注：三分之一的长期 COVID 患者没有确定的原有疾病。
COVID-19 可能对任何患者产生长期影响，包括无症状或轻症患者。相比儿童和青少年，“长新冠”看起来在成人中更为常见。
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“长新冠”的发病机制？
简单来说，潜在机制包括：
DOI: 10.1038/s41579-022-00846-2
以上是关于“长新冠”的一些基本科普，具体关于“长新冠”带来的多种不良后果，需要关注的疾病，形成机制，与菌群的关联等，我们将在接下来的小节详细介绍。
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长新冠包括多种不良后果，常见的新发疾病包括：心血管、血栓和脑血管疾病， 2型糖尿病、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）和自主神经功能障碍，体位性心动过速综合征 （POTS）.
长新冠症状及其对多种不同病理器官的影响
Davis HE, et al., Nat Rev Microbiol. 2023
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血管问题和器官损伤
SARS-CoV-2会损害许多器官系统。在不同组织中已经证明的损伤主要归因于免疫介导的反应和炎症，而不是病毒对细胞的直接感染。
循环系统破坏包括内皮功能障碍和随后的下游影响，以及深静脉血栓形成、肺栓塞和出血事件的风险增加。
微凝块-> 促进血栓形成
在急性新冠肺炎和长冠肺炎中检测到的微凝块有助于血栓形成，在长新冠中也发现了血细胞大小和硬度的长期变化，有可能影响氧气输送。感染18个月后，长新冠患者的血管密度长期降低，特别影响小毛细血管。
心血管疾病风险增加
对美国退伍军人事务部数据库的分析显示，SARS-CoV-2感染1年后超过150000人患多种心血管疾病的风险显著增加，包括心力衰竭、心律失常和中风，与最初出现新冠肺炎的严重程度无关。
持久的心脏异常
心脏MRI研究显示，在100名既往有新冠肺炎发作史的患者中，78%的患者（感染后平均71天进行调查）和58%的长期冠状病毒感染者（感染后12个月进行研究）存在心脏损害，这增强了心脏异常的持久性。
新冠与多器官损害有关
除了心脏之外，新冠还与其他多种器官受损相关。
一项针对低风险个体的前瞻性研究，观察了心脏、肺、肝脏、肾脏、胰腺和脾脏，发现201名患者中70%至少有一个器官受损，29%有多个器官受损。
在同一研究小组对536名参与者进行的一项为期一年的随访研究中，研究作者发现，59%的人有单器官损伤，27%的人有多器官损伤。
一项针对VA数据的专门肾脏研究，包括89000多名患有新冠肺炎的患者，发现许多肾脏不良结果的风险增加。
另一项VA数据分析，包括181000多名患有新冠肺炎的患者，发现感染也会增加2型糖尿病的风险。
长新冠患者的心血管疾病风险增加，此外，器官损伤似乎是持久的，长期影响仍然未知。
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神经和认知系统
神经和认知系统的症状是长新冠的主要特征，包括感觉运动症状，记忆丧失、认知障碍、感觉异常、头晕和平衡问题、对光和噪音的敏感性、嗅觉或味觉丧失（或幻觉）以及自主神经功能障碍，影响日常生活。长新冠的前庭听觉表现包括耳鸣、听力损失和眩晕。
认知障碍程度，类似酒驾上限
一项荟萃分析中，在感染后12周，32%的新冠肺炎患者出现疲劳，22%的患者出现认知障碍。长新冠患者的认知障碍会使人衰弱，与英国酒后驾驶限制的醉酒程度或认知衰老10年的程度相同，并且可能会随着时间的推移而增加。
犬尿氨酸途径的激活可能与认知障碍相关
一项研究发现，16%的患者在感染后2个月出现，26%的患者在感染后12个月出现。犬尿氨酸途径的激活，特别是代谢产物喹啉酸、3-羟基邻氨基苯甲酸和犬尿氨素的存在，已在长新冠中确认，并与认知障碍相关。
部分患者可能没有意识到认知障碍
在新冠康复的个体中也发现了认知障碍，当使用客观与主观测量时，认知障碍的比率更高，这表明有一部分认知障碍患者可能没有意识到和/或报告他们的障碍。
认知障碍是一种独立于焦虑和抑郁等心理健康状况的特征
认知障碍在住院和非住院患者中发生率相似。一份有130多万新冠肺炎患者参与的报告显示，随着时间的推移，焦虑和抑郁等心理健康状况恢复正常，但认知障碍（脑雾）、癫痫、痴呆、精神病和其他神经认知疾病的风险增加至少持续了2年。
神经病理学的可能机制包括：神经炎症、凝血病和内皮功能障碍对血管的损伤以及神经损伤
长新冠患者脑脊液异常，年龄较小可能延迟发作
研究发现，患有长新冠的患者存在阿尔茨海默病样信号，脑和脑干代谢低下与特异性症状和长新冠患者中的异常脑脊液发现相关，且年龄较小与神经症状延迟发作相关。
长新冠患者——“化疗脑”
在最近的一份预印本中，轻度感染的长新冠患者的多线细胞失调和髓磷脂丢失，其小胶质细胞反应性类似于化疗，即“化疗脑”。
即使非住院患者，认知能力也可能下降
英国生物银行（UK Biobank）的一项研究，包括新冠流行前后相同患者以及对照组的大脑成像，显示眶额皮层和海马旁回（初级嗅觉皮层相关区域的组织损伤标志物）的灰质厚度减少，与对照组相比，即使是非住院患者，新冠后患者的大脑整体缩小，认知能力下降更大。
尽管该研究将新冠感染者与对照组进行了比较，但并不是特别长的新冠患者，这可能对长新冠的认知成分有影响。在中枢神经系统中发现了线粒体蛋白以及SARS-CoV-2刺突蛋白和核衣壳蛋白的异常水平。在长新冠中也发现了四氢生物蝶呤缺乏症和氧化应激。
眼睛不适？可能与病毒在视网膜感染和复制有关
在眼睛中，在长新冠患者中发现角膜小神经纤维丢失和树突细胞密度增加，瞳孔光反应显著改变，视网膜微循环受损。SARS-CoV-2可以在视网膜和大脑类器官中感染和复制。长新冠的其他表现包括视网膜出血、棉絮斑和视网膜静脉闭塞。
焦虑和抑郁人群比例上升
在爱尔兰，研究报告了20-28%的普通人群出现焦虑和抑郁症状，多达4%的人有自残或自杀的想法。而在2018年爱尔兰健康调查（一项全国性的代表性调查），结果显示，在新冠大流行之前，自我报告的抑郁和焦虑发生率为6%.
仓鼠模型：持续炎症与焦虑和抑郁行为相关
轻度感染的小鼠模型显示小胶质细胞反应性和CCL11水平升高，这与认知功能障碍和受损神经发生有关。
仓鼠模型表现出持续的炎症状态，包括T细胞和髓细胞活化、产生促炎细胞因子和干扰素反应，与仓鼠的焦虑和抑郁行为相关，在新冠肺炎患者的组织中发现了类似的转录特征。轻度疾病感染的非人灵长类动物表现出神经炎症、神经元损伤和凋亡、脑微出血、慢性低氧血症和脑缺氧。
血液皮质醇水平较低，持续症状超过1年
最近的报告表明，与对照组相比，长新冠患者的血液皮质醇水平较低，持续症状超过1年。肾上腺产生的低皮质醇应通过垂体产生的促肾上腺皮质激素（ACTH）来补偿，但事实并非如此，这支持下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调。这也可能反映了潜在的神经炎症过程。此前，ME/CFS患者的皮质醇水平较低。
注：ME/CFS——肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征，是一种多系统神经免疫性疾病。将在下一小节详细阐述。
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ME/CFS、自主神经功能障碍和相关疾病
ME/CFS通常在病毒或细菌感染后发病。标准包括至少6个月的“疾病前从事职业、教育、社会或个人活动的能力大幅降低或受损”，伴随着无法通过休息缓解的严重疲劳，以及运动后不适、睡眠不足和认知障碍或直立不耐受（或两者兼有）。
高达75%的ME/CFS患者不能全职工作，25%的人患有重度ME/CFS，这通常意味着他们卧床，对感官输入极度敏感，并依赖他人照顾。
大约一半的长新冠患者符合ME/CFS标准
许多研究人员评论了ME/CFS与长新冠之间的相似性；据估计，大约一半的长新冠患者符合ME/CFS标准，在测量运动后不适的主要ME/CFS症状的研究中，大多数长新冠患者报告经历了运动后不舒服。
一项对长新冠患者和ME/CFS患者的直立压力的研究发现，与健康个体相比，两组患者的血流动力学、症状和认知异常相似。
• ME/CFS中一致的异常发现
包括自然杀伤细胞功能减弱、T细胞衰竭和其他T细胞异常、线粒体功能障碍以及血管和内皮异常，包括红细胞变形和血容量减少。
其他异常包括运动不耐受、耗氧量受损和无氧阈值降低，以及代谢异常，包括脂肪酸和氨基酸的使用改变。还观察到神经功能改变，包括神经炎症、脑血流减少、脑干异常和心室乳酸水平升高，以及眼睛和视力异常。反应性疱疹病毒（包括EBV、HHV-6、HHV-7和人巨细胞病毒）也与ME/CFS相关。
• 长新冠患者中观察到上述这些发现
长新冠研究发现，线粒体功能障碍包括线粒体膜电位丧失和可能的线粒体代谢失调、脂肪酸代谢改变和线粒体依赖性脂质分解代谢失调，与运动不耐受、氧化还原失衡、运动不耐受和氧提取受损的线粒体功能障碍一致。
研究还发现了内皮功能障碍、脑血流异常和代谢变化（即使是POTS症状减轻的长新冠患者）、广泛的神经炎症、疱疹病毒重新激活、红细胞变形以及其他地方讨论的许多发现。不仅在长新冠患者中，而且在ME/CFS患者中也发现了微裂纹和过度活化的血小板。
自主神经障碍，特别是POTS，通常与ME/CFS共病，也常伴有病毒性发作
POTS与G蛋白偶联的肾上腺素能受体和毒蕈碱乙酰胆碱受体自身抗体、血小板储存库缺陷、小纤维神经病变和其他神经病变有关。POTS和小纤维神经病变通常在长新冠中发现，一项研究发现67%的长新冠队列中存在POTS。
注：POTS——体位性心动过速综合征，一种随着姿势的改变而心率增加的情况，例如躺着坐起来或站着。这会导致头晕或昏厥。
肥大细胞激活综合征也通常与ME/CFS共病
与新冠前患者和对照组相比，长新冠患者肥大细胞激活综合征症状的数量和严重程度显著增加，组胺受体拮抗剂可改善大多数患者的症状。
注：肥大细胞活化综合征(MCAS)是一种由肥大细胞异常活化导致的慢性多系统性疾病.肥大细胞广泛分布于胃肠道，因此MCAS易累及胃肠道并出现相应症状。
其他可能共病的疾病
其他通常与ME/CFS共病的疾病包括结缔组织疾病，包括Ehlers–Danlos综合征和高移动性、神经矫形脊柱和颅骨疾病以及子宫内膜异位症。
长新冠中观察到与ME/CFS，自主神经障碍，肥大细胞激活综合征等疾病类似的发现，其他疾病也可能与长新冠合并。应进一步探讨病毒后条件与这些条件的重叠。
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生 殖 系 统
长新冠中经常报告对生殖系统的影响。与无冠状病毒病史的女性以及患有新冠肺炎但不长时间冠状病毒的女性患者相比↓↓↓
患长新冠的女性更有可能发生月经改变
月经和月经前一周已被患者确定为长新冠症状复发的诱因。
在新冠肺炎患者中观察到卵巢储备下降和生殖内分泌紊乱，初步理论表明SARS-CoV-2感染会影响卵巢激素的产生和/或子宫内膜反应，因为卵巢和子宫内膜组织中ACE2受体丰富。
与那些没有月经变化的人相比，同时患有新冠和月经改变的人更容易出现疲劳、头痛、身体疼痛和气短，最常见的月经变化是月经不规律、经前症状增加和月经不频繁。
ME/CFS与多种妇科疾病存在关联
对ME/CFS的研究表明，ME/CFS与经前焦虑障碍、多囊卵巢综合征、月经周期异常、卵巢囊肿、绝经早期和子宫内膜异位症之间存在关联。妊娠、产后变化、围绝经期和月经周期波动会影响ME/CFS，并影响代谢和免疫系统变化。长新冠的研究应该关注这些关系，以更好地理解病理生理学。
病毒在阴茎组织中的持续存在，勃起功能障碍的风险也增加
这可能是由内皮功能障碍引起的。在一项研究中，与对照组相比，长新冠患者的精子计数、精液体积、活力、精子形态和精子浓度受损，并与细胞因子水平升高以及精液中胱天蛋白酶8、胱天蛋白酶9和胱天蛋白酶3的存在相关。
长新冠患者女性月经变化（月经不规律等），更容易出现疲劳，头痛等症状，男性精子质量变化，长期影响仍需进一步研究。
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呼吸系统
呼吸系统疾病是长新冠的常见表现型，在一项研究中，新冠肺炎幸存者的发病率是普通人群的两倍。
呼吸短促和咳嗽是最常见的呼吸道症状，分别在40%和20%的长新冠患者中持续至少7个月。
几项包括长新冠患者的非住院患者的影像学研究显示了肺部异常，包括空气潴留和肺部灌注。
对感染后3-6个月的患者进行的免疫学和蛋白质组学研究表明，气道中的细胞凋亡和上皮损伤，但血液样本中没有。
进一步的免疫学特征比较了长新冠肺炎患者和新冠肺康复者，发现肺功能下降、全身炎症和SARS-CoV-2特异性T细胞之间存在相关性。
doi: 10.3389/fimmu.2021.686029
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胃肠道系统
长新冠的胃肠道症状包括恶心、腹痛、食欲不振、胃灼热、便秘等。
持续的呼吸道和神经系统症状都与特定的肠道病原体有关。
SARS-CoV-2 RNA存在于新冠肺炎患者的粪便样本中，一项研究表明，12.7%的参与者在新冠肺炎确诊4个月后粪便中持续存在，3.8%的参与者在确诊7个月后持续存在。大多数感染7个月后出现长新冠症状和炎症性肠病的患者在肠粘膜中存在抗原持久性。
与没有长新冠或SARS-CoV-2阴性对照的患者相比，长新冠肺炎患者的血浆中发现了来自肠道和/或肺上皮的较高水平的真菌易位，可能会诱导细胞因子的产生。
长新冠患者的胃肠道症状可能与肠道菌群变化相关
与非新型冠状病毒肺炎对照组（疫情爆发前）相比，长新冠感染者中发现了较高水平的Ruminococcus gnavus和普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）和较低水平的普氏粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii），肠道失调持续至少14个月；低水平的产丁酸盐细菌与6个月时的长新冠密切相关。
将长新冠患者的肠道细菌转移到健康小鼠体内，导致小鼠认知功能丧失，肺部防御受损。
为什么长新冠患者的肠道菌群会发生变化？
胃肠道和呼吸道症状怎样将微生物群与SARS-CoV-2感染联系起来？
病毒是如何感染肠道的？
感染后的肠道菌群及宿主免疫会受到什么样的影响？
……
我们将在下一小节详细介绍。
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要了解病毒是如何感染，为什么会与肠道菌群相关联，我们来先从病毒的结构说起：
SARS-CoV-2是新冠肺炎的病原体。它是一种正向单链RNA病毒。它编码膜蛋白(M蛋白)、核衣壳蛋白(N蛋白)、刺突蛋白(S蛋白)和包膜结构蛋白(E蛋白)和多种非结构蛋白。
呼吸道胃肠道是人类微生物群的主要栖息地，也是SARS-CoV-2感染的目标
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SARS-CoV-2病毒如何实现感染？
病毒利用表面的刺突蛋白和人体细胞上的ACE2（血管紧张素转化酶2）进行结合，从而实现感染。
在病毒体上，刺突蛋白(S蛋白)是包含S1和S2亚基的同源三聚体：
病毒劫持宿主细胞表面蛋白酶，如跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2），TMPRSS2反过来激活病毒S蛋白，切割ACE2受体，并促进病毒与宿主细胞膜的结合。
除了ACE2和TMPRSS2介导的进入外，SARS-Cov-2还可以利用宿主细胞的吞噬作用或内吞作用侵入某些免疫细胞类型，如巨噬细胞。
为什么SARS-CoV-2可感染肠道？
ACE2和TMPRSS2在呼吸道和胃肠道中强烈表达。由于后者与外部环境沟通，它们是SARS-CoV-2入侵的主要目标。
Wang B, et al., Signal Transduct Target Ther. 2022
SARS-CoV-2受体ACE2和TMPRSS2主要在呼吸道和胃肠道中表达，为微生物提供了许多合适的栖息地。
由于ACE2和TMPRSS2在胃肠道中高度表达，SARS-CoV-2也以肠道为靶点。一些研究报告称，新冠肺炎患者粪便样本中SARS-CoV-2病毒RNA呈阳性。
对一名新冠肺炎患者进行的活组织检查显示，SARS-CoV-2蛋白涂层存在于胃、十二指肠和直肠中。因此，SARS-CoV-2可感染肠道。
COVID-19的胃肠道和呼吸道症状将微生物群与SARS-CoV-2感染联系起来
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几项临床研究报告，11-39% 的 COVID-19 患者有胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛。
智利进行的一项研究报告称，在 7016 名 COVID-19 患者中，有 11% 表现出胃肠道症状。
在浙江的651例COVID-19患者中，8.6%表现出腹泻，4.15%表现出恶心或呕吐。
胃肠道症状与相对较高的住院风险和/或更高的疾病严重程度相关。在重症和/或危重患者中，疾病进展并引起并发症，例如急性呼吸窘迫综合征（ARDS），败血症，继发性病原体肺炎和终末期器官衰竭。
由于微生物群维持呼吸道和胃肠道稳态和健康，上述COVID-19相关症状可能将微生物群与SARS-CoV-2感染联系起来。
一些研究证实，肠道菌群有助于调节肠道免疫稳态和病原体感染。因此，肠道细菌可能对SARS-CoV-2感染的宿主免疫反应至关重要。
一些研究小组报告称，与新冠完全康复的患者相比，长新冠患者的肠道微生物群存在差异。在诊断时检测到微生物差异，但在6个月后被夸大。特别是，长新冠患者出院后，微生物群的丰富度没有恢复到正常状态。
持续的症状可能与免疫隔离组织中存在少量残余病毒有关，特别是身体中不受抗体直接保护的区域，如肠道。
一个重要的观察结果显示，病毒清除后，肠道失调持续了数月。与作为对照的健康个体相比，从新冠肺炎中恢复的患者在3个月时细菌多样性和丰富度降低，同时有益共生菌丰富度较低，机会性病原体丰富度较高。在随访6个月时，与对照组相比，COVID-19患者中双歧杆菌和瘤胃球菌的相对丰度显著降低(P < 0.001).
一项前瞻性研究追踪了香港106名新冠肺炎住院患者肠道微生物群的纵向动态，大约四分之三的患者在感染后6个月出现”长新冠”症状（通常是疲劳、记忆力差和焦虑）。
粪便样本的Shotgun宏基因组分析显示，与没有长新冠的个体和作为对照的健康个体相比，长新冠患者微生物多样性显著降低，细菌类型减少。
长新冠患者的Bacteroides vulgatus和Ruminococcus gnavus 的丰度增加，而P.prausnitzii的丰度减少。
有趣的是，与健康个体(n = 11)相比，PI-IBS患者(n = 11)的粪便样本中Bacteroides vulgatus也显示出6倍的升高；这一发现表明，Bacteroides vulgatus可能与长新冠和PI-IBS的发病机制有关。
注：因感染而导致的IBS被称为感染后肠易激综合征（PI-IBS）
doi: 10.1038/s41392-022-00986-0
此外，SARS-CoV-2感染后6个月出现呼吸道症状与Streptococcus vestibularis和Streptococcus anginosus等机会性致病物种的水平升高有关。
而疲劳和神经精神症状与医院内病原体有关，如：Clostridium innocuum 和 Actinomyces naeslundii。
在脱发患者中，产丁酸盐细菌显著减少，某些细菌，如Bifidobacterium pseudocatenulatum和F. prausnitzii，与长新冠的发展具有最大的负相关。入院时的细菌种类，包括长双歧杆菌（B.longum）和Blautia wexlerae，与6个月时长新冠的发展呈负相关，这意味着这些细菌在恢复期具有潜在的保护作用。
相比之下，在长新冠患者中富集的菌有：
Atopobium parvulum
Actinoomyces johnsonii
Actinomyces sp. S6 Spd3
这些发现表明，一个人在感染时的肠道微生物组组成能会影响其对新冠长期并发症的敏感性。尽管如此，这些变化可能代表长新冠的反应性变化，未来的研究需要包括从感染到症状发展的非住院患者的前瞻性纵向研究，以描述肠道菌群失调对长新冠症状的确切影响。
持久战——免疫细胞数量变化
针对患有轻度急性新冠肺炎的长冠肺炎患者的免疫失调进行的研究发现，T细胞改变，包括耗尽的T细胞、CD4+和CD8+效应记忆细胞数量减少以及中央记忆细胞PD1表达升高，持续至少13个月。
研究还报道了高度活化的先天免疫细胞，缺乏初始T细胞和B细胞，I型和III型干扰素（IFN-β和IFN-λ1）的表达升高，持续至少8个月。
一项综合研究将长新冠患者与未感染者和无长新冠的感染者进行了比较发现，在感染后中位数14个月，长新冠患者的非经典单核细胞、活化B细胞、双阴性B细胞以及分泌IL-4和IL -6的CD4+ T细胞数量增加，常规树突状细胞和T细胞数量减少，皮质醇水平降低。
疲劳和神经认知功能障碍可能与细胞因子变化和EBV再激活相关
细胞毒性T细胞的扩增已被发现与长冠的胃肠道表现有关。更多的研究发现细胞因子水平升高，特别是IL-1β、IL-6、TNF和IP10，最近的预印本报道了CCL11水平的持续升高，这与认知功能障碍有关。
在长新冠患者中发现了包括EBV和HHV-6在内的反应性病毒（已在ME/CFS45中发现），并导致线粒体断裂，严重影响能量代谢。最近的一份预印本报告，在长新冠患者中，EBV再激活与疲劳和神经认知功能障碍相关。
抗体生成量低，可预测长新冠
几项研究表明，在新冠肺炎急性期，无论是住院患者还是非住院患者，SARS-CoV-2抗体生成量低或无，以及其他免疫反应不足，都可以预测6至7个月后长新冠。
这些不足的免疫反应包括IgG的低基线水平、受体结合域和刺突特异性记忆B细胞的低水平、核衣壳IgG的低水平和刺突特异性IgG的低峰值。
在最近的一份预印本中，发现严重长新冠患者的CD4+T细胞和CD8+T细胞应答较低或缺失，另一项研究发现，与无长新冠的感染对照组相比，长新冠患者的CD8+T淋巴细胞表达CD107a的水平较低，核衣壳特异性干扰素-γ-产生的CD8+T细胞下降。
二次感染可能与抗体水平低相关
长新冠患者体内高水平的自身抗体与保护性新冠肺炎抗体呈负相关，这表明高水平自身抗体的患者更有可能发生突破性感染。
SARS-CoV-2病毒在肠道内反弹，可能是由于病毒持续存在，也与受体结合域IgA和IgG抗体的水平较低和产生较慢有关。
长新冠驱动因素：病毒持续存在
一些报告指出，病毒持续存在可能是长新冠的驱动因素；在生殖系统、心血管系统、大脑、肌肉、眼睛、淋巴结、阑尾、乳腺组织、肝组织、肺组织、血浆、粪便和尿液中发现了病毒蛋白和/或RNA。胃肠道活检后的多份报告表明存在病毒，提示某些患者体内存在持久性病毒库。
ACE2——病毒感染人体细胞的“钥匙”
前面我们已经知道，病毒利用表面的刺突蛋白和人体细胞上的ACE2（血管紧张素转化酶2）进行结合，从而实现感染，可见，ACE2作为病毒进入的一个入口点，扮演者重要的角色。
ACE2能做什么？
ACE2在肾素-血管紧张素系统（RAS）中起主要作用，除此之外，其活性在肺部也有作用，因为它通过抑制des-Arg9-缓激肽调节缓激肽1受体信号传导，从而减少血管舒张和血管通透性。
ACE也在肠道肠细胞中表达，它可以调节微生物生态、先天免疫和饮食氨基酸稳态。
ACE2亦敌亦友
ACE2在肺部的保护作用可能是COVID-19中的一把双刃剑：
ACE2在肾素-血管紧张素系统（RAS）中的作用以及严重急性呼吸综合征SARS-CoV-2诱导的细胞表面ACE2表达下调的机制如下：
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047049
ACE2平衡肾素-血管紧张素系统的2个轴：
➭ 增加的ACE2促进保护性ACE2/Ang 1-7/MASR
➭ ACE2的丢失导致向以ACE/血管紧张素II（Ang II）/AngII受体1型（AT1）受体轴（AT1R）过度活性为特征的疾病状态转变。
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047049
SARS-CoV-2的病毒刺突糖蛋白与细胞表面ACE2相互作用，并通过内吞作用一起内化，导致表面ACE2表达降低。ACE2的丢失导致Ang II的积累，Ang II通过AT1受体也上调ADAM17，导致细胞表面ACE2的进一步裂解。
肠道微生物群对肠道ACE2表达的影响？
动物研究中，无菌小鼠的肠道和肺部ACE2表达水平明显高于常规小鼠。以不同微生物群定殖的促性腺激素小鼠显示出肠道ACE2表达的可变性，这可能部分归因于微生物组编码的蛋白酶和肽酶类型的差异。
2021发表的一项研究确定了调节肠道ACE2表达的转录因子，包括已知受肠道微生物群调节的GATA4。这些数据表明，肠道微生物群可能在调节ACE2表达中发挥作用。
特定肠道菌群抑制ACE2表达
在小鼠模型中，特定的细菌种类，如多氏拟杆菌（Bacteroides dorei）和长双歧杆菌，可以抑制结肠ACE2的表达。
与小鼠结肠ACE2表达下调相关的四种拟杆菌显示出显著性差异（P < 0.05），与粪便SARS-CoV-2载量呈负相关。
“阳”之前肠道菌群已经异常，促进易感性
死于新冠肺炎的高危人群通常是那些患有糖尿病、心血管疾病和肥胖症等共病的人群，这些疾病也与微生物异常有关，其特征是细菌多样性减少。
这一发现表明，感染前的肠道微生物群可能促进宿主对SARS-CoV-2和ACE表达的易感性。
拟议的感染前、中、后肠道菌群变化模型及新冠措施如何影响人一生中的菌群多样性
Zhang F, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Oct
a、在新冠疫情之前，健康个体的肠道微生物群以“生态平衡”为特征，这是一个具有丰富微生物多样性的平衡肠道生态系统。
而某些个体，包括老年群体和患有炎症性肠病、糖尿病、心血管疾病和肥胖等慢性病的个体，肠道生态系统发生了变化，微生物多样性降低，肠道微生物组成失调可能导致严重急性呼吸综合征SARS-CoV-2感染的易感性增加，新冠肺炎严重程度增加，临床结局恶化和/或新冠肺炎疫苗反应降低。
b、在疫情期间，急性新冠感染与持续的肠道微生物群组成变化、短链脂肪酸生物合成受损和色氨酸代谢紊乱有关。
最初感染中出现的功能障碍也与急性后新冠肺炎综合征有关，包括慢性呼吸道症状（例如咳嗽或气短）、心血管症状（例如胸痛或心悸）、胃肠道症状（例如食欲不振或腹泻）、神经精神症状（例如焦虑或失眠）、肌肉骨骼症状（例如关节疼痛或肌肉无力）和皮肤病症状（例如皮疹或脱发）。
在急性新冠肺炎疫情后阶段，肠道微生物群持续受到破坏，其特征是产短链脂肪酸的细菌粪杆菌、真杆菌和Roseburia持续耗竭。急性期肠道菌群组成的改变也与多器官急性后新冠肺炎综合征有关。
c、除了大流行之外，现有的疫情控制做法，包括严格执行社交距离、广泛的卫生消毒措施、定期接种疫苗和限制旅行，可能会对婴儿的微生物组多样性产生负面影响，并对肠道中的早期细菌定植产生重大影响，对疾病风险产生未知后果。
需要做更多的工作来调查和确认新冠、微生物群丧失和未来疾病风险之间的潜在联系。未来导致微生物损失的感染控制措施需要与促进微生物多样性的战略相平衡，以确保子孙后代的健康益处。
迄今为止，大多数临床研究表明 SARS-CoV-2 感染与肠道菌群改变之间存在关联，但尚不清楚肠道菌群改变是感染的原因还是影响。
为此研究人员提出了两种假设，并推断了相应的机制。
SARS-CoV-2感染 ▬► 肠道菌群失调
那么研究人员假设了 SARS-CoV-2 可导致肠道菌群失调，推断了几种可能的机制：
1） SARS-CoV-2侵入肺部可导致组织损伤，可以激活以NF-κB和TNF途径上调为特征的强促炎途径，激活模式识别受体（TLR、RLR、NLR），这些受体被先天免疫细胞识别，导致各种促炎细胞因子的释放。
或者肠道感染可导致肠道结构的直接损伤和肠上皮屏障的破坏，可能损害肠道通透性，并促进肠道炎症。
激活的全身炎症和肠道炎症可能导致破坏肠道微生物群平衡，导致：
• 机会病原体（例如肠杆菌科和肠球菌）的丰度增加
• 共生菌（例如Faecaliberium、Eubacterium和Roseburia）的丰度降低
关于Faecaliberium详见：
肠道核心菌属——普拉梭菌（F. Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌
关于Eubacterium 详见：
肠道核心菌属——优/真杆菌属（Eubacterium），你为什么要关心它？
关于Roseburia 详见：
2） SARS-CoV-2感染可下调肠上皮细胞管腔表面ACE2和B0AT1（分子ACE2伴侣）的表达，这可能促进病原菌的生长。
3） 一项体外研究发现SARS-CoV-2可能直接感染细菌。揭示了SARS-CoV 2 影响肠道微生物群的另一种可能机制。
肠道菌群特征 ▬► 严重程度和免疫反应
动物研究提供了证据，SARS-CoV-2感染可能在驱动肠道微生物群生态变化中发挥作用。
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当用SARS-CoV-2攻击恒河猴和食蟹猴的非人灵长类动物模型时：
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仓鼠模型能够重现人类严重新冠的一些特征：
研究人员提出SARS-CoV-2感染点的特定内在“微生物组特征”，可以通过几种假设机制影响感染的严重程度和宿主免疫反应：
i） 增加的机会性病原体可能会被先天性淋巴细胞进一步识别，并强化肠道促炎反应。
ii）机会性病原体和毒素可能转移到循环系统中，导致菌血症，加剧系统炎症和疾病严重程度。
iii）有益菌逐渐减少耗尽，可能会对免疫细胞的募集产生负面影响，如激活的粘膜相关不变性T细胞(MAIT)，从而影响呼吸道感染的易感性和严重性。
肠道菌群可能导致免疫反应功能失调和 COVID-19严重程度的潜在机制
Zhang F, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Oct
肠道菌群代谢产物
SARS-CoV-2感染与肠道微生物群的碳水化合物、脂质和氨基酸代谢改变有关。
——短链脂肪酸：合成受损
多项研究表明，COVID-19 患者的粪便样本中的短链脂肪酸生物合成受损。
在对66名新冠肺炎抗生素无效患者和70名未感染新冠的患者进行的宏基因组分析中，SARS-CoV-2感染患者的肠道微生物群合成短链脂肪酸的能力降低，这与疾病严重程度和血浆中促炎细胞因子IL-10和趋化因子CXCL10浓度升高呈负相关。
通过粪便代谢物的测量，19名与新冠相关的严重和/或危重疾病患者的粪便中短链脂肪酸（包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸）浓度持续下降。
短链脂肪酸可以激活免疫细胞的抗炎反应，抑制炎症信号通路，并保持肠道屏障的完整性，以防止肠道内毒素和细菌进入循环，从而减轻局部和全身炎症反应。
鉴于短链脂肪酸在调节宿主免疫反应中的重要性，新冠肺炎中短链脂肪酸生物合成不足可能与疾病发病机制和严重程度有关。然而，短链脂肪酸缺失是否是新冠感染的原因或后果尚待阐明。
——色氨酸代谢：受到干扰
一些测量新冠患者血浆代谢物的研究表明，与健康人作为对照组相比，色氨酸代谢受到干扰，与色氨酸新陈代谢有关的犬尿氨酸途径的激活增强。
色氨酸代谢通过调节调节性T细胞与TH17细胞的比率和B细胞活性与自身免疫、病毒感染和肠道健康相关。
在人类和动物研究中，犬尿氨酸途径代谢产物进入大脑的增加可能会引发疲劳、记忆力差和抑郁等症状，这是“长新冠”的常见症状。重要的是，色氨酸代谢产物是宿主-微生物群界面的关键介质。
根据人类和动物研究的证据，肠道微生物群可以直接使用色氨酸作为底物，并影响宿主色氨酸的吸收和代谢，以调节宿主的生理和免疫反应。内源性宿主色氨酸代谢产物可以深刻影响肠道微生物群的组成和功能，如阿克曼氏菌和乳杆菌。
综上所述，这些数据表明色氨酸代谢是肠道微生物群参与新冠肺炎的一种可能机制。
——胆汁酸代谢：菌群失调影响胆汁酸代谢，胆汁酸浓度升高破坏肠道屏障，引起炎症
初级胆汁酸由胆固醇、胆酸和鹅去氧胆酸通过与甘氨酸或牛磺酸结合在肝脏中合成。然后，它们被分泌到小肠，在那里它们被肠道菌群转化为次级胆汁酸，主要是脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。
次级胆汁酸在上皮细胞和内皮细胞以及肝细胞中充当核受体FXR、VDR和PXR的配体。它们还与TGR5相互作用。
注：TGR5是一种在肠、胰腺、淋巴组织和大脑中表达的膜结合受体。DCA和LCA都能够通过上述受体调节免疫系统。
研究人员根据疾病严重程度将新冠肺炎患者从无症状患者到处于关键阶段的患者进行分组。随着疾病严重程度的增加，来自患者的肠道菌群中厚壁菌/拟杆菌的比例逐渐受到更大的影响。
来自无症状患者的肠道菌群保留了有益菌种类，这些细菌与新冠肺炎的不良后果呈负相关：
此外，与危重症患者的微生物群不同，他们的微生物群的特征在于参与次级胆汁酸生物合成代谢途径的基因的高表达。
Harry Sokol等人观察了SARS-CoV-2感染对灵长类微生物群的影响，并发现总胆汁酸的数量随疾病严重程度而增加。值得注意的是，初级/次级胆汁酸的比率也明显较高。
这些数据表明，SARS-CoV-2感染对肠道菌群的破坏随着疾病的严重程度而加剧。随着菌群失调程度的增加，回肠的内在功能进一步改变，导致肠内转运增加，从而阻止胆汁酸的完全重吸收，从而增加其在结肠中的浓度。此外，重症新冠肺炎患者的肠道菌群功能有限，因此胆汁酸集中在这些患者的粪便中。
血清胆汁酸谱显示，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者符合这些观察结果，因此可以推断，在严重的新冠肺炎中，胆汁酸浓度升高可能会破坏肠道屏障，并通过血流到达包括肺、心脏、肾和内皮在内的外周组织。它们的细胞毒性活性可能会损伤外周组织的细胞膜，导致局部和全身炎症反应，并在临床上表现出来。
——鞘脂：肠道微生物鞘脂代谢改变
据报道，新冠肺炎患者血清和粪便中鞘脂浓度降低，肠道微生物鞘脂代谢改变。鞘磷脂是生物膜的组成部分，介导信号转导和免疫激活。
拟杆菌产生的鞘脂可以增加外源鞘脂，从而增强体外或体内研究中观察到的调节性T细胞的分化，这可能抑制冠状病毒的复制。
这一观察支持肠道微生物群衍生的鞘脂可能调节宿主对SARS-CoV-2感染的防御的假设。
——蔗糖、葡萄糖：异常
与47名健康人作为对照组相比，56名新冠肺炎患者的粪便蔗糖水平升高，粪便葡萄糖水平降低。蔗糖和葡萄糖的异常水平可能与蔗糖酶-异麦芽糖酶活性受损有关。
这种变化可能与新冠肺炎常见的肠道症状有关，如腹泻、呕吐、肠胃气胀和腹痛。胀气通常是由细菌在肠道中发酵未吸收的碳水化合物引起的。
蔗糖水平的增加与放线菌和Streptococcus parasanguinis水平的增加有关，这意味着COVID-19 中的生态失调，可能会破坏肠道发酵并导致胃肠道症状。
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累积的证据表明，肠道菌群失调与 COVID-19 感染的严重程度和疾病恢复后的长期多系统并发症有关。
doi: 10.3390/metabo12100912
肠-肝轴是指肠道及其微生物群和肝脏之间的双向通路。这种相互作用是由门静脉建立的，通过门静脉，肠道菌群产物直接运输到肝脏，肝脏将胆汁和抗体反馈到肠道。
doi: 10.3390/metabo12100912
最近的两项研究表明：
代谢功能障碍相关性脂肪肝（MAFLD）是进展为严重和长期COVID-19的主要危险因素。
MAFLD征象的患者风险高
两项研究均证明，有MAFLD征象的患者发生呼吸系统疾病进展的风险高于无MAFLD的患者，年轻COVID-19患者的风险远高于老年COVID-19患者。
风险增加与病毒影响肠道通透性有关
研究人员认为，在MAFLD患者中观察到的风险增加可能与SARS CoV-2感染对肠道的影响有关，SARS CoV-2感染使肠道通透性和粘膜炎症恶化，从而加剧全身免疫功能障碍，这是严重COVID-19的特征。
当然，这个过程也可以阐明肥胖、2型糖尿病甚至炎症性肠病中 COVID-19 进展的较高风险，这与肠道微生物群改变、粘膜炎症和肠道通透性增加有关。
大量研究表明，腹泻、呕吐和腹痛等胃肠道症状在COVID-19患者中很常见，胃肠道症状的严重程度与呼吸系统疾病和肝功能障碍同时增加。
胃肠道中病毒进入受体表达的增加
已发现ACE-2 SARS CoV-2受体在肠细胞细胞上表达，因为粪便中高水平的SARS CoV-2病毒表明肠道是病毒感染和炎症的合理部位。
用于SARS-CoV-2进入的跨膜丝氨酸蛋白酶2在肠道细胞中也广泛表达。基于此，胃肠道中病毒进入受体表达的增加以及胃肠道症状的早期发作，意味着胃肠道异常可能是由病毒的直接恶化肠漏引起的，而不是对上呼吸道感染的继发性免疫致病反应的结果。
胃肠道症状的临床表现与肝功能不全的生物标志物呈正相关，支持了PAMPs向肝脏传播增加的观点。
SARS-CoV-2 感染会破坏肠道屏障，导致全身细菌脂多糖和肽聚糖升高，并有助于增强全身炎症。因此，肠漏和肠道菌群失调可能导致COVID-19重症患者发生细胞因子风暴。
基于此，已经开发的用于治疗肠漏的治疗方法，例如用于肠道粘膜保护/再生的益生菌和益生元，可以最大限度地减少进展为严重和长新冠的 MAFLD/肥胖/T2D 患者的数量。此外，在SARS CoV-2病毒感染期间，应避免使用干扰肠道微生物群的药物，例如抗生素。
充分证据表明，肠道微生物群改变和肠道细菌多样性减少，在心力衰竭合并冠状动脉疾病患者中很常见。
肠漏导致炎症，和心血管疾病相关
功能失调的肠道屏障会延缓菌群产物的被动泄漏，其中包括促炎脂多糖（LPS）进入血液，这可以通过炎症小体激活导致全身炎症。LPS结合蛋白（LBP）作为老年男性心血管风险高预测生物标志物的血浆水平显著升高，证明了这一点。
有趣的是已经发现，肠漏和炎症小体激活，与肌钙蛋白作为心肌损伤的标志物呈正相关。
肠道菌群-心轴在长新冠综合征中的作用
相当大比例的COVID-19住院患者有心脏问题。早期心血管疾病和心血管疾病危险因素（如肥胖）似乎是发生严重且长新冠并发症的关键危险因素。然而，高比例的COVID-19患者既往无心血管疾病的心脏受累。
在COVID-19患者中，心脏问题也被视为一个危及生命的实质性问题，从MI和心肌炎到伴有心脏应激的肺动脉高压。这种心脏受累的机制尚不清楚。
心肌感染可能与ACE2受体相关
ACE2在多个器官中表达，除肺、心脏和肾脏组织外，ACE2也在肠道中表达，肠细胞中的ACE2表达区可作为SARS-CoV-2进入和提示肠道感染的位点。继发于下调ACE2（SARSCoV-2受体）的抗炎和心脏保护性血管紧张素（AT）-1-7通路下调，通过表达ACE2的心脏细胞引导心肌感染，导致心脏炎症。
doi: 10.3390/metabo12100912
心脏成像的长期随访，结合肠道菌群分析，是进一步测试长冠状病毒肺炎患者肠道-心脏轴潜在影响的必要后续步骤。
肠道微生物群与肾脏疾病之间的致病性相互关联
肠道菌群参与广泛的临床表现，如慢性肾脏病（CKD），急性肾损伤（AKI）和高血压。
在肠漏的情况下，活细菌经常从肠道转移到其他肠外位置，例如肾脏。这种细菌易位可能伴有菌群失调、病原菌过度生长和宿主免疫系统低下。
在慢性肾病的情况下，肠道微生物群会产生许多毒素和尿毒症溶质，例如对甲酚硫酸盐 （PCS）、硫酸吲哚酯和三甲胺 （TMA） N-氧化物。另一方面，尿素水平升高可能导致肠道微生物群的改变（图3）。
尿毒症毒素可能导致慢性肾病患者出现疲乏、矿物质骨疾病、神经系统疾病和心血管损害。
doi: 10.3390/metabo12100912
肠道生态失调在与 COVID-19 相关的长期肾脏问题中的作用
急性肾损伤 （AKI） 通常被视为 COVID-19 患者的并发症。除了先前存在的慢性肾病与COVID-19中的重症或死亡有关外，值得注意的是，解决SARS CoV-2通过AEC2受体进入肾脏，并诱导临床表现的不同途径。
人们普遍认为，该病毒可直接进入肾脏并复制，导致功能障碍，并且通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）稳态的局部紊乱影响肾脏。
研究显示，既存慢性肾病患病率较高的群体可能更容易发生急性肾损伤。新出现的证据还表明，COVID-19的肾脏表现与长期严重COVID-19相关肾脏并发症的风险增加有关。
在菌群失调型COVID-19患者中，有益菌（主要是双歧杆菌和乳酸杆菌）逐渐消失，并且由于微生物群改变和病原体优势，观察到短链脂肪酸和胆汁酸水平下降。
短链脂肪酸，特别是丁酸盐是结肠细胞的重要能量来源，在上皮完整性中也起着重要作用。此外，短链脂肪酸受体GPR109A的激活与几种促炎介质的抑制有关。这可能解释了在 COVID-19 患者中出现的显著长期并发症。
作者报告说，慢性肾病患者的厌氧菌群减少，而有氧菌群增加，以肠杆菌科为主。所有这些机制都可以解释一些COVID-19患者的长期肾脏并发症。
在COVID-19住院期间监测肾功能，有助于识别后果更严重风险的患者，有助于早期和更有效的干预。
尽管 COVID-19 的主要临床表现与呼吸系统有关，但也会带来脑相关的问题，引发急性脑血管问题和颅内感染。
约35%的患者和高达85%的重症患者报告神经系统症状，包括头痛、头晕、肌痛或味觉和嗅觉丧失。
COVID-19感染可能导致神经系统疾病以及大脑结构和功能改变的机制有很多。
部分感染后的患者存在一致的记忆缺陷模式
认知问题是最常报告的症状之一，影响10%-25%的COVID-19患者，表现为SARS-CoV感染后的慢性疾病。作者发现，经历过COVID-19感染的人存在一致的记忆缺陷模式，随着自我报告的持续症状的严重程度，记忆缺陷也在增加。
此外，他们报告说，最初疾病期间的疲劳/混合症状和持续的神经系统症状可以预测认知能力。
doi: 10.3390/metabo12100912
COVID-19与神经损伤有关，主要见于神经系统症状
对COVID-19死亡患者的尸检显示，有缺血性损伤的指征和神经炎症的证据是病因机制。许多研究记录了不同脑区的功能和结构畸形，如出血性损伤和癫痫样放电。
谷氨酸兴奋性毒性的作用：诱导促炎细胞因子产生
关于神经炎症，谷氨酸兴奋性毒性的作用应考虑为导致长新冠相关神经系统症状的原因。Ahmed等人（2020）报道，由于谷氨酸兴奋性毒性，SARS-CoV感染可诱导促炎细胞因子的产生和神经元变性显著增加。
简单地说，谷氨酸作为神经系统中的主要兴奋性神经递质，主要由神经元产生并在突触间隙中排出，之后它与配体依赖性AMPA受体（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体）结合。这有助于钠离子的进入和神经冲动通过突触后神经元，导致N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）的激活，从而诱导钙离子进入。
新冠引起的神经元感染，扰乱谷氨酸稳态的控制
在新冠病毒引起的神经元感染过程中，小胶质细胞产生促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6），下调星形胶质细胞和突触前神经元上的谷氨酸转运蛋白1（GLT-1）。这将降低谷氨酸有效再摄取的速率，并导致谷氨酸 / GABA神经递质的不平衡和NMDA受体的过度刺激。这些事件扰乱了谷氨酸稳态的控制，突触间隙中谷氨酸的过量产生诱导神经元兴奋性毒性，钙显著进入，最终导致神经细胞变性和损失。
关于谷氨酸与大脑健康以及肠道菌群之间的关联，我们在之前的文章也有写过，详见：
新冠引起的肠道菌群失衡➔影响肠道屏障和血脑屏障通透性 ➔ 菌群代谢产物进入大脑➔脑功能障碍
肠道菌群维持肠上皮屏障、免疫稳态和防止病原体入侵。此外，肠道菌群可以通过增加紧密连接蛋白的表达来影响血脑屏障 (BBB) 的完整性和通透性。ACE2与肠道微生物稳态密切相关。
SARS-CoV-2 感染引起的肠道感染和 ACE2 表达下调可导致肠道菌群组成异常，包括乳酸杆菌和双歧杆菌等菌群水平降低。微生物失衡和肠道炎症势必会影响肠道屏障功能和血脑屏障的完整性和通透性，从而导致肠道细菌、毒素等肠道微生物代谢产物易位，通过血液循环进入大脑，最终导致脑功能障碍。
SARS-CoV-2侵入肠神经系统，出现异常，通过迷走神经影响大脑
迷走神经与肠神经系统中的神经元形成突触连接，并将肠道信息传输到NTS，在那里信息被整合并传递到大脑。
肠神经系统的异常不仅会导致胃肠功能障碍，还会通过肠-脑轴影响大脑功能。先前的研究表明，嗜神经病毒持续感染肠神经系统，并导致肠功能障碍。
SARS-CoV-2进入肠道后，通过与ACE2结合侵入肠神经系统，然后通过迷走神经进入大脑，影响中枢神经系统功能。
更重要的是，肠神经系统损伤导致肠道运动障碍、肠道血流异常和上皮屏障功能障碍，从而进一步促进肠道微生物和细菌代谢产物的毒素进入血液，加重大脑损伤。
越来越多的证据表明，肠道菌群失调也被发现是增加骨质流失的关键因素，而骨质流失又反过来促进了几种骨相关疾病的发展，例如类风湿性关节炎和骨质疏松症。
一系列报告显示，肠道菌群通过改变骨组织的质量来影响骨强度。肠道菌群调节骨骼健康的机制是通过促进调节代谢产物的生成，如吲哚衍生物、三甲基胺N-氧化物（TMAO：氧化胺）、短链脂肪酸和气体递质，如硫化氢（H2S）。
在卵巢切除术（ovx）诱导的绝经后骨质疏松小鼠模型中，H2S供体化合物GYY4137通过激活Wnt10b生成，从而增加骨形成，减少小梁骨损失，从而增强骨健康。
短链脂肪酸如乙酸、丙酸和丁酸诱导骨吸收细胞的代谢重编程，导致糖酵解增强，从而降低破骨细胞的特异性基因，如NFATc1和TRAF6，这是骨骼稳态的有效调节因子。
肠道菌群失调会加剧COVID-19疾病的严重程度和骨质流失
Sapra L, et al., Inflamm Res. 2022
还需要在该领域进行更多研究，并对康复的 COVID-19 感染患者进行长期随访，以确定 COVID-19 引起的骨病变的机制。
★ 肠-脾轴
SARS-CoV-2 被证明可能通过 ACE-2 受体诱导脾脏的特定嗜性。人们认为脾功能障碍与其他机制一起导致B细胞和T细胞淋巴细胞减少，这是感染后COVID-19的典型特征。
与健康对照组相比，脾切除术或脾功能障碍患者的革兰氏阴性菌产物LPSs丰度较高，因此肠道微生物群组成改变是血浆LPS升高的主要原因，可能与长期COVID-19并发症有关。
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干 预 措 施
饮 食 模 式
坚持高质量的饮食模式与较低的COVID-19感染和住院风险相关
一项Meta分析纳入5项研究，包括4023663名受试者(3149784名高质量饮食者和873881名对照组)。
高质量饮食模式对SARS-CoV-2感染和住院的有效性分别为28%(95% CI 19% ~ 36%)和62% (95% CI 25% ~ 80%)。
基于不同类型的高质量饮食和COVID-19感染风险的亚组分析显示：
一项病例对照研究调查了来自六个国家（法国、德国、意大利、西班牙、英国、美国）的2884名一线医护人员的饮食模式与新冠肺炎之间的关系。
注：这些医护人员是根据与新冠肺炎患者的大量接触情况进行筛选的。这项研究依赖于主要由男性医生组成的自我报告人群，不包括受最严重COVID-19病例影响的个体。
报告食用植物性饮食或鱼素饮食（包括益生元食品在内的）的人，中度至重度 COVID-19 的几率分别降低了 73% 和 59%。
地中海饮食特征：
地中海饮食的依从性高，COVID-19严重程度和症状的可能性降低
一项横断面研究中，对 250 名年龄在 18 至 65 岁之间的 COVID-19 患者进行了检查。结果发现，对地中海饮食的依从性越高，COVID-19严重程度和症状的可能性降低，住院和康复时间缩短，炎症生物标志物也越短。
地中海饮食和COVID-19风险及相关死亡呈负相关
一项仅针对欧洲国家的生态学研究表明，地中海饮食与COVID-19相关死亡之间存在显着的负相关（r2= 0.771， p = 0.030）.
一项观察性病例对照研究探讨了不同饮食模式与 COVID-19 事件和结局之间的可能关联。结果显示，病例的地中海饮食评分平均值（p=0.009）低于对照组，表明地中海饮食与COVID-19风险呈负相关。
地中海饮食有益地调节肠道微生物群和免疫系统
地中海饮食富含益生元物质，如半乳聚糖、果聚糖、纤维和菊粉。大量报道表明，这些化合物被宿主微生物使用，支持有利细菌的生长并促进有益代谢物的产生。
膳食纤维是影响复合碳水化合物对炎症影响的重要因素。研究表明，纤维消耗量的增加（约30g/d）与hs-CRP浓度的显着降低有关。膳食纤维摄入的另一个优点是对肠道微生物组组成更有利，可降低肠道和全身炎症。
多酚是地中海饮食中最丰富的次生植物化合物或植物化学物质之一，可能通过抑制NF-κB和AP-1以及激活Nrf2发挥许多抗氧化和抗炎作用。对肠道微生物群具有益生元作用。
地中海饮食：对抗冠状病毒感染的潜在策略
DOI：10.3390/medicina57121389
植物性饮食并不完全等于素食。在少量摄入动物源性食物的基础上，健康植物性饮食更倾向于新鲜蔬菜、坚果等健康的植物源性食物；而不健康的植物性饮食则更倾向于腌制蔬菜、糖等不健康的植物源性食物。
研究报告了植物性饮食是营养丰富的，包括高浓度的多酚，类胡萝卜素，纤维，维生素A，C和E，叶酸，铁，钾和镁。植物性饮食在预防高血压和心血管等疾病方面有益处。素食植物性饮食还可以增强免疫系统，减少炎症和氧化应激，并可能有助于预防慢性肾脏疾病和保持肾功能。
一项流行病学前瞻性队列研究表明，植物性食物与较低的COVID-19严重程度有关。
对来自美国和英国的五十多万参与者进行了一项研究，其中记录了 31815 例 COVID-19 病例。那些食用健康植物性饮食的人患 COVID-19 的风险降低了 10%，COVID-19 的严重程度降低了 40%.
对于年龄较大的COVID-19患者，研究人员发现，非素食饮食与COVID-19严重程度的风险较高有关。
对 2021 年 5 月至 2021 年 8 月期间在一家医疗中心被诊断为 COVID-19 的 509 名患者进行了回顾性评估。患者根据疾病严重程度分为三组。对于 ≥65 岁的患者，COVID-19 症状严重程度与坚持素食有统计学意义且呈负相关（p = 0.013）.
水果、蔬菜摄入的重要性
一项针对COVID-19住院患者的横断面研究表明，水果、蔬菜和纤维的摄入量增加与 COVID-19 的严重程度、临床症状、住院和康复持续时间以及炎症标志物的浓度呈负相关。
水果和蔬菜富含纤维，是抗炎和增强免疫力的维生素，矿物质和抗氧化剂的良好来源。
为了确定饮食习惯对全球大流行期间COVID-19风险和严重程度的影响，需要进行进一步的研究。
间歇性禁食是一种潜在的补充疗法，不仅影响慢性病风险，而且有充分证据表明对传染病有影响。
SARS-CoV-2可能诱发肠道微生物群失调，导致致病菌的增殖增强，并导致有害的继发性病原体从肠道进入血流。
没有研究直接评估禁食对SARS-CoV-2感染者微生物组的影响，但由于其他观察结果，禁食塑造微生物组以支持与最佳代谢健康和低肥胖风险相关的物种，因此可以预期在预防不良变化方面产生影响。禁食期间，肠道微生物生长及其副产物（例如三甲胺N-氧化物）的产生受到抑制。
间接性禁食改变了微生物群丰度
间歇性禁食改变了各种微生物的丰度，例如脱硫弧菌科、Hydrogenoanaerobacterium、阿克曼氏菌、瘤胃球菌科等。
一项针对两种间歇性禁食（即限时进食和隔日禁食）的系统评价报道，禁食对微生物组有明显影响，例如改变厚壁菌/拟杆菌的比例，两种方案均增加了代谢保护微生物（如乳杆菌属和 Akkermansia municiphila）的丰度。
周期性禁食患者的死亡、住院和新诊断心力衰竭的风险也较低。特别是，禁食会在禁食期间急剧大幅降低葡萄糖水平，并在长期内降低基础葡萄糖水平，这在两种情况下都会使葡萄糖在感染期间减少使用，因此应该抵消SARS-CoV-2对糖酵解的刺激。
注意：禁食的安全问题包括轻微的潜在副作用，如饥饿、疲劳、头晕、便秘、头痛等，对健康的人是安全的。禁食会降低血糖，并可能导致低血糖。也可能导致脱水。2型糖尿病患者应谨慎禁食。其他安全问题可能包括身体过度紧张和营养缺乏等。
然而不可忽视的是间歇性禁食的一系列机制，使受损的人体免疫系统自我修复。在感染之前开始间歇性禁食方案可能对预防 COVID-19 等疾病的严重后果最有利。
总的来说，整体健康的饮食可能在预防SARS-CoV-2感染和降低感染严重程度方面发挥作用。需要更多的研究来证实这些发现，未来的研究应确定饮食质量与COVID-19感染风险之间关系的生物学机制。
生 活 方 式
注意，这里的运动并不是剧烈运动，特别是爬山、徒步等运动量大的活动更要注意量力而行。仍要加强健康监测。
刚阳康后需要进行一个休息阶段，尤其是老年“阳康”者，建议可循序渐进，先进行低等强度的温和运动，如适当散步、拉伸等。可以配合一些温和的养生方法，例如广播操，太极拳，八段锦等。
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太极拳作为中国传统运动之一，其特点是动作连贯、柔和，既能增强体质，调和身心，又能改善肺功能，避免运动时的呼吸短促。太极拳作为一种慢性病辅助治疗方法，已被临床证实能改善和缓解慢性阻塞性肺病。慢性阻塞性肺病，是一种常见的导致呼吸困难的慢性肺部疾病，被认为是COVID-19患者病情恶化的一个风险因素。
一项Meta分析共纳入11项随机对照实验，共纳入708名慢性阻塞性肺疾病患者。中期（3-6个月）或长期（12个月）太极拳运动对改善肺通气功能有效，且对改善慢性阻塞性肺疾病患者肺通气功能效果而言，干预时间在12个月以上的太极拳运动相较于中期运动更明显。
太极拳的简单易操作更容易让疫情期间老年人群体做出选择，同时也因为负荷量小更能够保证老年人的锻炼需求，从而达到免疫力提升的效果。
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八段锦具有运动强度小、动作幅度舒缓等特征，符合新冠肺炎患者年龄偏大、身体乏力、行动不便的需求，对于预防期新冠肺炎的发生以及预后呼吸功能的回复具有很好的预防和恢复作用。
90名亚健康状态学生为研究对象，随机分为对照组、散步组、八段锦组，30例/组。结果：八段锦组亚健康恢复率为50.00%（15/30），高于对照组的13.33%（4/30）和散步组的30.00%（9/30），差异有统计学意义（P＜0.01）. 八段锦练习能够显著改善亚健康状态，提高亚健康恢复率，且效果优于日常散步活动。
吸烟被认为与不良疾病预后有关，因为大量证据强调了吸烟对肺部健康的负面影响。吸烟会增加肺部感染的风险和严重程度，因为它会损害上呼吸道并降低肺部免疫功能。
吸烟已被证实是 COVID-19 负面进展的一个危险因素，尤其是在疾病严重程度和死亡方面。
Meta分析纳入 40 项研究，目前吸烟和以前吸烟都会显著增加疾病严重程度的风险（分别为：OR=1.58；95%CI:1.16–2.15，p=0.004；OR=2.48；95%CI:1.64–3.77，p<0.001），表现出中度异质性。
前吸烟者患疾病严重程度的几率是从不吸烟者的 1.58 倍。前吸烟者患疾病严重程度的几率是从不吸烟者的 2.48 倍。
同样，目前吸烟和以前吸烟也会显著增加死亡风险（分别为OR=1.35；95%CI:1.12–1.62，p=0.002；OR=2.58；95%CI:2.15–3.09，p<0.001；），并出现中度异质性。
对于死亡结果，当前和以前吸烟也分别使死亡风险显著增加 1.35 倍和 2.58 倍。
冥想练习调节注意力和情绪，向外关注特定的身体和感官刺激，向内转向精神体验和身体体验的躯体感觉。
由于冥想对包括抑郁症、焦虑症、慢性疼痛和药物滥用在内的精神病理学的特定领域产生积极影响，以及它与注意力障碍、创伤性压力、饮食失调和严重精神疾病的关联，冥想越来越多地被纳入心理健康干预措施。
与当地招募的对照组相比，长期冥想的佛教僧侣的肠道微生物群组成发生了显著变化。在属水平上，普氏菌属和拟杆菌属在冥想组中显着丰富。根据 LEfSe 分析，两个有益细菌属（巨型单胞菌属和粪杆菌属）在冥想组中显着增加。功能预测分析进一步表明，包括聚糖生物合成、新陈代谢和脂多糖生物合成在内的几种途径在冥想组中显着丰富。
这种改变的肠道微生物群组成可以降低焦虑和抑郁的风险，并改善身体的免疫功能。生化标志物概况表明冥想可以降低心身医学中心血管疾病的风险。这些结果表明，长期深度冥想可能对肠道微生物群产生有益影响，使身体保持最佳健康状态。
来自麻省理工学院、加州大学圣地亚哥分校、乔普拉综合研究图书馆和哈佛大学的研究人员探索后认为，某些冥想、瑜伽体式（姿势）和调息（呼吸）练习可能是治疗和/或预防SARS-CoV-2感染的有效辅助手段。
来自 13 个国家的 44 项研究，共 4023 人，时间范围从 20 到 4800 分钟不等。主要研究结果表明，瑜伽、冥想和调息，无论是单独使用还是组合使用，都可以通过调节抗炎和促炎生物标志物来有效提高健康和临床人群的免疫力，可能有效降低 IL-6、皮质醇和 TNF-α 患者的水平。
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晒太阳
时间可以选择在11点-15点，晒5-30分钟，尽量不隔着玻璃，夏季应注意避开紫外线最强的时候。
2022 年 1 月发表在《韩国家庭医学杂志》上的一项研究着眼于气候如何影响 COVID-19。研究人员发现，当涉及较高的湿度、气温和暴露在阳光下时，COVID-19 病例较少。
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卫生措施
阳康后依然有必要进行日常的防护措施，包括出门戴口罩，回家后勤洗手。
衣服上的病毒会传染吗？
2020 年 11 月发表的一项研究发现，虽然活病毒在皮肤上存在长达四天，但在衣服上，病毒存活不到八小时。
美国疾病控制与预防中心指出，COVID-19 主要通过三种方式传播：
受污染的衣服（或其他材料）不被视为主要传播方式。
马里兰州约翰霍普金斯健康安全中心资深学者、传染病专家认为，病毒的生长和存活在很大程度上取决于环境条件——温度和湿度。总的来说，衣服不是 SARS-CoV-2 的“主要传播媒介”。
衣服上的病毒可以被洗掉吗？
莱斯特德蒙福特大学的研究表明，使用洗涤剂在洗衣机中用热水洗衣服可以完全消除病毒。
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保暖
此外，天气寒冷时去户外应注意防寒保暖，天气寒冷时可适当减少外出。
以上是针对饮食、生活方式的调整，是所有调理方式的基石。当然可能还有许多没有列举出来的其他健康的生活方式，可以慢慢探索，找到一种适合自己的健康的生活方式，“病毒”就难以伤害你。
肠道菌群对免疫调节至关重要。针对肠道菌群的干预措施可能对COVID-19患者产生全身性有益作用。
益生菌和益生元是我们饮食中会影响微生物组的两个组成部分。营养状况和饮食在COVID-19中起着至关重要的作用，主要是由于肺和肠道微生物群之间的双向相互作用。
下图描述了人体肠道和肺部之间的相互作用以及益生菌和益生元引发的潜在阳性免疫反应。
doi.org/10.3390/metabo12100912
益生菌和益生元都可以增强巨噬细胞的吞噬活性，平衡T细胞免疫以有利于更多的调节状态，增加唾液IgA的活性，并通过产生短链脂肪酸作为重要的信号分子，来发挥免疫调节细胞外和细胞内功能。
在临床研究中，使用益生元和益生菌操纵肠道微生物群是治疗肺部疾病的一种有前途的方法。
国家卫生健康委员会和国家中医药管理局指南建议重症COVID-19感染患者在常规治疗的同时食用益生菌，以改善肠道菌群平衡并预防继发细菌感染。
益生菌可能会改变肠道微生物群的组成，并在维持肠道微生物群的生态系统中发挥至关重要的作用。
益生菌通过调节肠道菌群有助于COVID-19治疗
益生菌有利于增强上皮屏障功能和改善肠道微生物多样性。此外，益生菌可对抗和阻断肠道中的有害细菌菌株或增强有益的信号通路。
尽管细菌引起的免疫反应与病毒引起的免疫反应相对不同，但许多临床研究得出结论，益生菌有助于治疗COVID-19。
注：已有超过 25 项注册临床试验旨在调查益生菌给药对 COVID-19 管理的生物学和治疗作用。
在迄今为止发表的有限试验中，关于益生菌给药的主要发现是：症状的更快改善，疲劳减少，并可能解决胃肠道问题。
已发表的研究：服用益生菌对COVID-19及其相关后遗症的影响
编辑
doi: 10.1016/j.clnesp.2022.08.023
益生菌通过调节宿主免疫系统带来益处
除了改善肠道微生物平衡外，最近的证据表明，益生菌还可以通过调节宿主免疫功能对宿主产生有益作用。一些研究报告了益生菌与ACE2相互作用的潜力，ACE2是SARS-COV2 进入宿主的受体。
例如，据报道，几种益生菌（主要是益生菌乳酸菌）在牛奶发酵过程中释放出对ACE2具有高亲和力的肽。同样，益生菌也可能通过ACE2途径改善呼吸道感染。
益生菌还可以提高肺免疫系统中自然杀伤细胞(NK细胞)、I.型干扰素、T和B淋巴细胞以及APC的水平。
注：NK细胞在针对病毒感染的早期免疫反应中起重要作用，主要是通过清除病毒感染。
先前的一项研究表明，益生菌会改变IL-10的表达并降低炎性细胞因子的表达。
益生菌还抑制其他促炎细胞因子，如TNF-a、CRP、IL-1b、IL2、IL-6、IL7、MCP1和LDH等。
益生菌通过细菌素抑制病毒与其受体的结合
除了抗炎作用、免疫调节和调节微生物组的机制外，益生菌还可以通过细菌素抑制 SARS-CoV-2 与其受体的结合。
益生菌植物乳杆菌（LPG）的独特菌株可以通过增强干扰素信号传导和抑制凋亡和炎症途径，在有效阶段和记忆阶段促进SARS-CoV-2特异性免疫反应。
由植物乳杆菌等益生菌分泌的植物素等细菌素参与抑制SARS-CoV-2的进入和复制
doi: 10.1016/j.clnesp.2022.08.023
分子对接研究预测，植物素结构可能通过靶向S蛋白或结合RNA依赖RNA聚合酶(RdRP)来阻碍病毒的进入，从而阻碍基因组的转录。
植物乳杆菌的PlnE和PlnF可以通过在解旋酶的ssRNA或ATP结合位点结合来抑制SARS CoV-2复制。
益生菌并不是治疗COVID-19的灵丹妙药，益生菌的功效和安全性在文献中存在争议，例如在接受Bacillus clausii 治疗的免疫功能低下患者中出现了菌血症等现象。因此，对一个病人有益的配方可能对另一个病人有害。还需要进行更多的研究。
此外，在推断临床试验结果时，重要的是要意识到混淆因素，如不同年龄组，不同免疫系统状态，不同季节，益生菌的成分，剂量，营养状况，正在服用的其他补充剂等。因此，也可能需要根据症状进行调整。
更有针对性的方法，包括肠道菌群检测等措施，以充分了解微生物群的作用及其在饮食和外部应激源之间的相互作用，以对抗SARS-CoV-2感染，可能会带来个性化治疗，以便益生菌能给每个需要的人带来真正益处。
益生元包括多不饱和脂肪酸、抗性淀粉、阿拉伯寡糖、低聚糖、果聚糖、低聚糖、半乳甘露聚糖、车前子、蔗糖乳糖、乳糖酸、多酚等。
大多数益生元是从植物多糖中合成或分离的，是低聚糖，例如：
含有益生元的食物，如纤维、低聚糖和多酚，可以改善细菌的生长。例如，富含菊粉的饮食刺激双歧杆菌和拟杆菌的生长；全麦谷物可以改变细菌谱，增加双歧杆菌和乳酸杆菌的相对数量。
益生元以与益生菌类似的方式调节肠道微生物群，从而抑制病原体并刺激免疫系统。同样，益生元通过直接和间接机制，对免疫系统和宿主的健康产生有益的改变。
益生元为益生菌的生长提供能量
此外，益生元选择性地刺激益生菌的有利生长并增强益生菌的活性。益生元通过增强益生菌的生长和生存能力，对 COVID-19 感染具有潜在作用。益生元也可能通过阻断ACE2对COVID-19引起的胃肠道症状产生潜在影响。
益生元明显降低了促炎IL-6的水平，这似乎是迄今为止描述的COVID-19严重预后的主要原因，并改善了抗炎IL-10的水平。
母乳低聚糖：在COVID-19中的潜在应用
母乳低聚糖在母乳中固体成分的比例排名第三。母乳低聚糖可以发挥多种功能，即抗感染（针对细菌和病毒），信号传导，抗炎/免疫调节和益生元作用。
母乳低聚糖对抗SARS-CoV-2的潜在作用模式
doi: 10.3390/biomedicines10020346
a) 母乳低聚糖分子结构类似于HBGA，并充当受体诱饵以阻止病毒进入。
b) 母乳低聚糖诱导局部防御和免疫调节。
c) 母乳低聚糖减弱TLR4介导的信号通路以维持粘膜稳态。
d) 母乳低聚糖在长新冠中缓解肠道菌群失调并恢复健康的肠道微生物群。
地中海饮食多酚：对 COVID-19 引起的炎症的潜在用途
研究人员发现，地中海饮食中存在的主要酚类化合物作为COVID-19预防/治疗剂的潜在用途，基于其抗氧化和抗炎作用。
目前的证据支持羟基酪醇、白藜芦醇、黄酮醇（如槲皮素）、黄烷醇（如儿茶素）和黄烷酮可能对 COVID-19 产生的潜在益处。
茶多酚：具有抗病毒固体和抗氧化特性，可能有助于降低出现严重COVID-19症状的风险
肠肺轴在SARS-CoV-2感染中起着重要作用，因此靶向肠肺轴治疗COVI-19尤为重要。茶多酚被认为是多功能生物活性分子，除了抗菌和调节肠道菌群以增强免疫功能外，还具有抗病毒作用。因此，茶多酚对COVID-19具有潜在的预防和治疗作用。
茶多酚降低 COVID-19 合并症风险
DOI：10.3389/fnut.2022.899842
茶多酚可以促进肠道中有益细菌的生长，并抑制肠道中病原微生物的生长，从而调节肠道菌群的组成。
研究人员研究了茶多酚对回肠损伤和肠道菌群紊乱的治疗和预防作用。结果表明，茶多酚可以减少炎症和氧化应激标志物，提高抗氧化酶和紧密连接蛋白的水平，有效改善肠道菌群失衡，减少对肠粘膜的损害，增强机体免疫力。
使用茶多酚预防和治疗COVID-19并发症
DOI：10.3389/fnut.2022.899842
在一项针对200名医护人员的随机双盲试验中，每天六粒胶囊（包括378毫克儿茶素和270毫克EGCG）持续5个月，在预防流感病毒方面优于安慰剂。
注意：在确定使用茶多酚治疗COVID-19之前，仍然需要大量实验来确认具体的药物给药（绿茶饮料、粉状绿茶提取物、儿茶素混合物、单独儿茶素）、剂量方案（不同剂量、不同治疗持续时间）和给药途径管理（饮食口服、饮料口服）。
针对COVID-19住院患者研究中，接受合生元患者临床症状缓解的比例更高
在一项针对55名COVID-19住院患者的开放标签研究中，与标准治疗组相比，接受双歧杆菌菌株和益生元的合生元配方(SIM01)4周的患者的临床症状得到缓解的比例更高(88%对63.3%)，抗SARS-CoV-2的IgG抗体增加，IL-6、CCL2、M-CSF、TNF和IL-1RA等血液促炎标志物减少。
在接受SIM01的个体肠道菌群中，共生菌(如双歧杆菌、真杆菌和粪杆菌)的丰度也有所增加，而机会致病菌(如大肠杆菌和拟杆菌)的丰度则有所下降。
合生元配方 SIM01 可加速针对 SARS-CoV-2 的抗体形成，降低鼻咽病毒载量，减少促炎免疫标志物，并恢复住院 COVID-19 患者的肠道生态失调。
合生元辅助治疗两周可以有效调节针对COVID-19感染的炎症反应
一项随机安慰剂对照试验招募了 78 名确诊 COVID-19 感染的住院患者。干预组和对照组分别每天两次接受合生元或安慰剂胶囊，持续两周。
注：合生元胶囊含有多种菌株益生菌，如鼠李糖乳杆菌 、瑞士乳杆菌、干酪乳杆菌、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、短双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、长双歧杆菌、植物乳杆菌、双歧双歧杆菌、格氏乳杆菌和嗜热链球菌，以及低聚果糖益生元剂。
结果发现：
后生元：在宿主中具有生物活性的微生物的非活细菌产物或代谢产物。也有研究人员称之为“幽灵益生菌”、“灭活益生菌”、“非活性益生菌”等。
短链脂肪酸、微生物细胞组分、功能蛋白、细胞外多糖（EPS）、细胞裂解物、替胆酸、肽聚糖衍生的多肽和毛状结构等多种代谢产物都算后生元。
后生元对抗 COVID-19 的抗病毒机制可以与以下作用相关联：
（a） 抗病毒抑制代谢物的产生
（b） 改善肠上皮衬里屏障功能
（c） 调节先天性和适应性免疫系统
（d） 对肠脑轴的影响
（e） 缓解继发性真菌感染
各种后生元对肠道屏障完整性的调节
doi: 10.1007/s12602-021-09875-4
人们越来越热衷于利用益生菌，尽管由于宿主微生物组和侵入性病毒之间的固有复杂性和串扰，其详细的作用机制仍在研究中。后生元在降低致命的SARS-CoV-2感染严重程度方面可能比益生菌具有显着优势。
然而从治疗和调节的角度来看，还有一些关键问题需要回答，例如：最适合提取它们的方法，它们在宿主内的有效传递方法，它们的稳定性和保质期，后生元商业化的生物处理策略等。
未来，根据病原体变异的流行情况，将后生元用作个性化疗法或许是一种可行的选择。基于后生元在增强或调节个体免疫力方面的作用，也可以探索降低对其他病毒感染的易感性或严重程度。
在粪菌移植中，来自健康供体的体外培养或粪便物质纯化的粪便或复杂微生物群落被接种到患者的肠道中。粪菌移植已证明对结肠炎、糖尿病和复发性艰难梭菌感染有效。
11名COVID-19患者中有5名报告胃肠道症状有所改善，血液免疫标志物和肠道微生物群组成有良好的改善，双歧杆菌和粪杆菌的丰度增加。
在两名合并复发性艰难梭菌感染的 COVID-19 患者中，FMT 治疗似乎是安全的，并且 COVID-19 相关呼吸道症状在 FMT 后 1 个月内迅速消退。
一项注册临床试验（ClinicalTrials.gov 标识符号 NCT04824222），试图验证粪菌移植作为免疫调节风险降低剂，在与细胞因子风暴和炎症升级相关的COVID-19疾病进展中的功效。
对照组接受标准的药物治疗，而实验组也接受口服FMT，剂量为30–50，双层，耐胃酸，肠溶性冷冻60-g胶囊。
➳ 主要的结果指标是：
给药后第30天安全试验组的不良事件发生率。
➳ 另一个结果指标是：
研究组和对照组中需要升级无创氧疗方式的患者百分比
如增加FiO2、给予高流量鼻插管氧治疗（HFNOT）、持续气道正压（CPAP）或有创通气、呼吸机和/或ICU住院治疗，对应于新冠肺炎表现状态量表中5-7级疾病恶化。
这个试验仍在进行中。然而，考虑到肠道微生物群在免疫调节中的重要作用，研究人员认为FMT是抑制新冠肺炎诱导的细胞因子风暴和炎症的一种可能的治疗选择。
益生菌、益生元和FMT旨在增加有益细菌的丰度，而抗生素则用于抑制有害微生物群的丰度。世卫组织建议，患有可能患有严重急性呼吸道感染（SARI）和败血症的COVID-19患者可能需要广谱抗生素，这可以覆盖尽可能多的致病菌。
密歇根州38家医院新冠肺炎患者的随机数据显示，至少50%的患者接受了早期经验性抗生素治疗。抗生素在危重症患者中的应用也占很大比例，并在抑制患者继发感染方面发挥关键作用。
然而，抗生素治疗可以不加区别地消除正常的共生微生物群，同时消除病原体，导致肠道菌群失调。
与健康对照组相比，新冠肺炎患者的抗生素治疗对肠道微生物群有显著影响，有益于宿主免疫的共生菌较少，包括粪杆菌、粪球菌和直肠真杆菌，而铜绿假单胞菌和分枝杆菌，这已被证实与新冠肺炎的严重程度增加呈正相关。
特别是在疫情期间，抗生素的使用面临巨大挑战。
在早期大流行中，抗生素被普遍使用。一项荟萃分析估计，全球四分之三的新冠肺炎患者曾服用过抗生素，这一比例明显高于新冠肺炎中细菌合并感染的估计发生率，后者仅为8.6%。
45名中度新冠肺炎患者的临床结果显示，服用和未服用抗生素的患者之间没有差异，这表明抗生素对改善新冠肺炎的临床结局并无益处。
据报道，在住院期间接受抗生素治疗的新冠肺炎患者出现明显的肠道失调，抗生素诱导的肠道失调损害了人类对季节性流感疫苗的免疫反应。
一项对200名新冠肺炎患者的纵向研究表明，新冠肺炎爆发前一年抗生素摄入量的减少与疾病严重程度的减轻和SARS-CoV-2的快速清除有关。
因此，抗菌药物管理对于预防抗生素诱导的失调、严重的新冠肺炎和新冠肺炎患者的抗菌药物耐药性风险至关重要。抗菌治疗必须有明确严格的适应症，应谨慎选择病原学检测后敏感的抗生素，并根据患者的具体情况适当调整用药时间。
➤ 多 酚
多酚是源自植物的酚类化合物，富含抗氧化和抗炎特性。膳食多酚大致分为四类，包括酚酸、木脂素、二苯乙烯和类黄酮。
有大量证据强调了多酚对肠道的益生元作用。这可能有助于纠正据报道由SARS-CoV-2感染引发的肠道微生物群的生态失调。
——槲皮素
槲皮素被认为有助于预防严重的COVID-19症状，因为它具有已知的抗炎、抗氧化和免疫调节特性。分子对接和体外研究通过多种机制揭示了强大的抗病毒潜力，包括阻止与ACE2受体的附着和阻断病毒复制。
槲皮素的临床试验结果很有希望。在一项随机、开放标签试验中，研究人员测试了用向日葵磷脂配制的槲皮素提高吸收的有效性。
与标准护理相比，槲皮素组的住院风险降低了68.2%，住院时间缩短了76.8%，对氧气治疗的需求减少了93.3%。此外，槲皮素组没有患者入住ICU或死亡，对照组分别有10.5%和3.9%的患者入住ICU或死亡。同一组的进一步随访研究证实，槲皮素显著改善了病毒清除率，缩短了症状时间，改善了炎症标志物，与对照组的19%相比，槲皮素组的57%在7天后完全康复。
最近的一项小型研究证实了这些结果。槲皮素组的炎症标志物和住院时间显著减少。此外，槲皮素组入住ICU的患者数量减少，ICU天数减少，无死亡，而对照组有3例死亡。在所有情况下，这些结果都接近显著性，但很可能由于样本量小而没有统计学意义。
虽然缺乏大型临床试验，存在局限性，上述研究仍显示了症状减轻、进展至严重疾病和死亡率方面的益处。鉴于槲皮素在短期服用时具有良好的安全性，以及其广泛的可用性和众多其他健康益处，可以与患者讨论使用。
槲皮素可以从几种水果和蔬菜中获得，如浆果、芦笋，红叶生菜、洋葱、苹果、莳萝、萝卜、刺山柑、香菜、银杏叶、葡萄、葱、西红柿、西兰花、青椒、豌豆等。也可以从含有槲皮素或其一些合成衍生物的补充片剂中补充。
——姜黄素
姜黄素是姜黄中存在的生物活性化合物，具有多机制作用模式。
它可以抑制病毒进入细胞，包裹病毒和病毒蛋白酶。它调节各种信号通路。
姜黄素可能在治疗 COVID-19 感染中发挥有益作用，因为它能够调节负责 SARS-CoV-2 在许多器官（如肾脏、肝脏和心血管系统）中的附着和内化的各种靶点。它还可以抑制COVID-19感染时触发的纤维化相关通路和肺水肿。
研究表明，口服姜黄素可降低死亡率、恢复时间、对氧气的需求、机械通气、住院时间以及存在几种炎症标志物。
在三项安慰剂对照试验中，每天服用160 mg纳米姜黄素或1050 mg姜黄素和胡椒碱的患者的死亡率分别降低了80%、50%和82%。最近的一项荟萃分析表明，姜黄素治疗患者的死亡率总体降低了77%.
六项临床试验中，有五项也发现轻度、中度和重度新冠肺炎患者的症状持续时间显著缩短。
虽然还需要进行更大规模的试验，但现有数据表明姜黄素对降低新冠肺炎的严重程度非常有效。
鉴于几乎所有先前的临床试验都表明姜黄素补充剂是安全且耐受性良好的，即使剂量高达8000 mg/d，建议在症状出现时或首次阳性试验时每天服用1000 mg 较为合适。
虽然补充剂是达到试验中同等剂量的最佳方法，但用于烹饪的姜黄粉含有约3%的姜黄素。因此，一茶匙(5克)的姜黄粉含有大约150毫克。虽然姜黄素的低生物利用度一直存在问题，但胡椒碱(一种存在于黑胡椒中的化合物)已被证明可将生物利用度提高20倍，因此想要提高饮食中姜黄素摄入量的做法，可以在加姜黄粉的同时加入黑胡椒。
——白藜芦醇
白藜芦醇是一种多酚，白藜芦醇可能与SARS-CoV-2相互作用，至少部分是通过触发Nrf2，而Nrf2作为宿主防御机制对某些呼吸道病毒疾病（如呼吸道合胞病毒病）具有重要的调节作用。
白藜芦醇可以降低氧化应激，通过谷胱甘肽过氧化物酶的调节。这增强了谷胱甘肽的产生，并抵消了氧化应激介导的组织损伤。
白藜芦醇通过抗氧化和抗炎机制对SARS-CoV-2诱导的损害的主要潜在保护作用
doi: 10.1007/s13105-022-00926-0.
白藜芦醇通过eIF2α和NADPH氧化酶途径降低氧化应激水平。
高血压和动脉粥样硬化是新冠病毒感染的两个危险因素。在这方面，白藜芦醇调节SIRT1和Nrf2通路的能力，以及ROS的产生，导致更大的一氧化氮(NO)生物利用度。因此，白藜芦醇介导的NO增加很可能是多酚的血管扩张剂和抗血小板作用的基础，这反过来又可以减轻许多患者的COVID-19严重程度。
白藜芦醇在内皮细胞中积累，由于其潜在的抗血栓作用，能够保护内皮屏障。
由于其抗氧化活性，白藜芦醇可以减轻与ROS介导的氧化应激相关的炎症反应。较低的ROS水平导致NF-κB和细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶（ERK/MAPK）的抑制。
对随机临床试验的各种荟萃分析强调了白藜芦醇的抗炎作用，这可能有助于缓解新冠肺炎特有的所谓“炎症形式”。
项研究利用网络药理学方法和生物信息学基因分析探讨了白藜芦醇对新冠肺炎患者作用的潜在机制。该研究表明，白藜芦醇可以通过抑制IL-17、TNF和NF-κB信号通路来减轻SARS-CoV-2产生的过度炎症。
白藜芦醇，自然存在于不同的食物来源中，浓度较低，典型的地中海饮食，包括葡萄、红酒、浆果和坚果。
关于白藜芦醇与肠道菌群的关联详见：
——羟基酪醇
羟基酪醇，存在于橄榄中，在橄榄成熟过程中由于橄榄苦苷水解而增加。它是从橄榄叶和果实中提取出来的，在特级初榨橄榄油中含量尤其丰富。
注：橄榄油是地中海饮食中最具特色的食物之一。
羟基酪醇的抗病毒能力是众所周知的，部分原因是其抗炎作用。不同的研究表明，这种酚类化合物抑制MMP-9和COX-2酶的活性。
MMP-9循环水平升高被认为是COVID-19患者呼吸衰竭的早期指标。在急性肺损伤（例如COVID-19中发生的肺损伤）中，MMP-9从中性粒细胞中释放出来，从而产生炎症和肺泡毛细血管屏障的退化，进而促进炎症细胞的迁移，导致肺组织的进一步破坏。
羟基酪醇诱导的MMP-9抑制可以通过该途径减轻和/或部分预防COVID-19产生的肺损伤。
羟基酪醇通过抗炎机制对 SARS-CoV-2 诱导的肺泡组织损伤的潜在保护作用
doi: 10.1007/s13105-022-00926-0.
➤ 类胡萝卜素
类胡萝卜素是四萜类。它们包括由植物、藻类和细菌产生的橙色、红色和黄色有机色素。一些常见的类胡萝卜素是α-和β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质和番茄红素。类胡萝卜素以其抗氧化特性和抑制ROS而闻名。
因此，低水平的类胡萝卜素与氧化应激有关。叶黄素、胡萝卜素和玉米黄质的抗病毒作用已被报道。
一些类胡萝卜素可作为维生素A的前体，与免疫调节功能直接相关。据报道，类胡萝卜素可缓解COVID-19感染期间导致肺损伤的炎症反应。
当通过饮食提供必要的微量营养素（如维生素 A、B 和 D）以及硒、锌和铜等必要质量和数量时，可以达到最佳健康状况。
随着新冠的持续，很明显，最容易感染的人是那些失去生理营养状况和免疫系统平衡的人。这种不平衡使SARS-CoV-2病毒得以发展并导致疾病的不同临床形式（无症状，轻度，中度和重度）。
SARS-CoV-2感染中个体反应的微量营养素调节
DOI：10.1007/s12011-022-03290-8
维生素A缺乏导致第一道防御屏障缺乏先天免疫的重要成分，从而增强了病毒的反应。
维生素B和硒在感染期间抵抗氧化应激的免疫和抗氧化反应中发挥作用。维生素B、D、硒、锌和铜以非常重要的方式参与，促进抑制促炎细胞因子的合成，促炎细胞素引发细胞因子风暴，从而通过抑制Th1反应和促进Th2细胞产生细胞因子来调节适应性免疫应答。
锌本身参与细胞信号转导，因此参与细胞和病毒基因表达模式，从而避免病毒突变。
➤ 维 生 素 A
维生素A，一种脂溶性维生素。是身体许多部位正常生长和功能所必需的，包括眼睛、皮肤和免疫系统。
维生素A或视黄酸在全身水平上作为一种激素，并通过核视黄酸受体（RAR和RXR）信号调节免疫系统中的I型干扰素（IFN）合成。此外，它还通过维甲酸诱导基因I（RIG-I）信号通路负责对病毒感染的永久性免疫系统反应。另外调节NF-kB的活化。
德国进行的一项多中心、观察性、横断面、前瞻性分析调查中，研究人员发现维生素A缺乏与ARDS的发展和死亡率之间存在很强的关联（OR 5.21 [1.06–25.5]，p = 0.042）。
注：ARDS，呼吸窘迫综合征
该研究纳入了40名SARS-CoV-2感染住院患者，并被诊断为中度、重度和危重度ARDS。对照组由47例症状较轻且不需要住院治疗的康复患者组成，结果显示，随着ARDS严重程度的增加，维生素A缺乏症更高，康复组的维生素A缺乏症明显降低（p <0.01至p <0.001）。
最近一项针对155名老年患者(18-95岁)的研究显示，36.5%的患者缺乏维生素A (< 0.343 mg/L); 作者认为，COVID-19疾病患者耗尽了血清维生素A储存。
免疫反应机制从先天转变为适应性，阻止了维甲酸的使用，这表明炎症平衡了COVID-19严重程度和维生素A水平之间的关系。
维生素A缺乏会降低影响上皮机械屏障功能的先天免疫应答，并增强呼吸道和肠道感染。这些上皮中的粘蛋白产生受视黄酸调节；因此，中等剂量维生素A补充剂通过调节上皮生长因子和相关细胞因子的基因表达来改善屏障完整性。
食物来源：肝脏，鱼类，鸡蛋，乳制品等，还包括橙黄色蔬菜、绿叶蔬菜、西红柿、水果等。
注意：维生素 A 补充剂可能与某些类型的避孕、抗癌药物、痤疮治疗和血液稀释剂相互作用，服用任何这些类型药物的人在服用维生素A补充剂之前应咨询医生。
➤ B 族 维 生 素
B族维生素是多种细胞反应的辅助因子，介导氨基酸的合成。包括维生素 B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12等，对免疫系统对抗感染反应至关重要。
B族维生素在激活先天性和适应性免疫应答中起关键作用，下调促炎细胞因子和炎症的产生，并显著改善呼吸功能。B族维生素还可以减少胃肠道问题，预防高凝状态，并缩短COVID-19患者的住院时间。
一项研究的311名法国受试者中，与7455名健康受试者相比，SARS-CoV-2阳性患者的维生素B9摄入量较低（OR = 0.84 （0.72，0.98），p = 0.02）。
在以色列，162例诊断为重症COVID-19的患者叶酸水平低于中轻度病例（分别为9.6ng/mL vs 12.9ng/mL vs 18.2ng/mL，p=0.005），其中12%为免疫抑制，9%需要无创氧合，15%为插管。
一组来自新加坡的患者纳入了43例50岁以上的COVID-19患者，发现联合补充维生素B12、维生素D和镁入院后与疾病严重程度的降低有关。在补充的患者中，与未接受这些微量营养素补充剂的患者相比，对氧疗的需求减少（17.6 vs 61.5%，p = 0.006）和重症监护需求减少有关。
——维生素B12
维生素B12对DNA合成和调节至关重要。转钴胺素发挥其抗氧化机制，促进还原性谷胱甘肽在细胞质中的生物利用度，从而促进氧化性谷胱甘肽的合成。钴胺素由肠道微生物群产生，有助于调节肠-脑轴，防止肠道生态失调，并有利于产生适当比例的微生物代谢物。这些过程对DNA合成、细胞稳态、造血和免疫至关重要。
在生理条件下，VB12调节抗炎细胞因子和生长因子的表达，减轻全身炎症。此外，通过促进NK细胞和CD8 + T细胞的增加，提高免疫反应，调节抗病毒反应。
当维生素B12缺乏时，感染的风险更大，严重程度也会增加。
一些因素如年龄和某些药物的使用与维生素B12缺乏的风险较高有关。在老年人中，内因子（intrinsic factor）的产生减少导致B12吸收不良、营养不良或尿和肠损失增加。
二甲双胍作为2型糖尿病的治疗也与VB12吸收不良引发的缺乏有关。因此，这可能会使这些患者更容易受到感染。
➤ 维 生 素 C
维生素C在免疫功能和伤口愈合中很重要，并具有抗氧化，抗病毒和抗炎的特性。维生素C已被证明可以增加中性粒细胞向感染部位的迁移，引发活性氧（ROS）和吞噬作用的产生。
据报道，饮食中的抗坏血酸可以降低c反应蛋白的浓度。维生素C被认为通过增加干扰素蛋白的产生而表现出抗病毒活性。
维生素C被认为是严重疾病的潜在治疗方法，也是降低感染风险的预防措施，因为它能够调节免疫细胞活性并减少炎症。
小规模研究显示，在对ICU入院后24小时内循环维生素C水平的分析中发现，高达82%的COVID-19患者缺乏维生素C，许多患者的维生素C水平仅为0.1mg/dL（正常值为0.4-2mg/dL），18%的维生素C水平检测不到（低于0.1mg/dL）。
在 50 例 COVID 病例中进行了一项临床试验，其中给予了高剂量维生素C 静脉干预，结果显示 COVID 患者的氧合指数发生了积极变化。
有研究表明，高剂量（8000mg/d）口服维生素补充剂可使COVID-19恢复率提高70%.
仍需要进一步的临床试验来充分描述维生素 C 对 COVID-19 感染的影响。
维生素 C 静脉注射被 FDA 归类为药物，只有口服剂量才能被评估并用作膳食补充剂，儿童（取决于年龄）每天 400 至 1800 毫克，成人每天 2000 毫克被认为是安全的。
富含维生素C的食物包括：猕猴桃，橙子，辣椒，草莓，樱桃，苹果，西兰花，菠菜，青椒，甜菜，花椰菜等。
➤ 维 生 素 D
除了对钙的吸收和骨骼强度的强大影响外，维生素D对于维持免疫力至关重要。它还减慢病毒复制，降低炎症活动，并增加体内 T 调节细胞的数量。
维生素 D 还可以缓解传染病、感染性休克和 ARDS 疾病（由于维生素 D 水平低）等并发症，这可能有助于预防新型冠状病毒作为辅助补充剂。
维生素D通过中性粒细胞和巨噬细胞合成组织蛋白酶和防御素来提高先天免疫力。这些作用控制病毒复制，并下调肿瘤坏死因子TNFα和IFN-γ的表达。
维生素D在增强免疫力中的作用
DOI：10.1016/j.clnesp.2022.04.007
低水平的维生素D（<20 ng/mL）与慢性疾病的发展和进展有关，如心血管疾病、2型糖尿病、癌症和抑郁症，也与骨骼健康不良有关。一些研究认为，维生素 D 水平低的人更容易患上 COVID-19 并患有更严重的疾病。维生素 D 缺乏会导致宿主体内的 SARS-CoV-2 病毒存活和复制。
与维生素D充足(感染率8.1%)或最高(感染率5.9%)的患者相比，缺乏维生素D的患者更有可能感染COVID-19(感染率12.5%)。
一项研究比较了中国335名COVID-19患者和560名健康志愿者的血液25(OH)D水平，发现COVID-19患者的25(OH)D浓度(中位数为26.5 nmol·L−1 [10.6 ng·mL−1])明显低于健康志愿者(中位数为32.5 nmol·L−1 [13 ng·mL−1])。
维生素D不足[具体定义为血清25(OH) D低于30 nmol·L−1 (12 ng·mL−1)]在COVID-19患者中比健康志愿者更常见。
与轻度COVID-19相比，重度COVID-19症状与最显著的维生素D缺乏相关。
土耳其的95名住院COVID-19患者，向他们补充了25-羟基维生素D，显示纤维蛋白原浓度降低，补充维生素D减少了住院时间，即使存在合并症。
在对13项研究的荟萃分析中，Pal等人计算出补充维生素D的人患严重疾病的风险降低了73%。在COVID-19发病后进行补充的研究中，风险降低最为显著（降低88%，OR 0.12）。
对SARS-CoV-2感染确诊病例的回顾性分析表明，维生素D水平低与较高的死亡风险显着相关，特别是在既往患病的老年人和男性个体中。
补充维生素D可以帮助25(OH) D水平低于25 nmol·L−1 (10 ng·mL−1) 的患者避免呼吸道感染。
补充维生素D，可以通过多晒太阳；饮食补充富含脂肪的鱼类如鲑鱼，鳟鱼，鲫鱼，金枪鱼，鳗鱼等，其他包括蘑菇，肝脏，蛋黄，新鲜水果蔬菜等。
注：冬季日照不够的情况可以通过维生素D补充剂，推荐最低剂量是每日400IU.
➤ 维 生 素 E
维生素E是一种脂溶性维生素，包括生育酚和生育三烯酚。是一种有效的抗氧化剂。可以影响免疫系统细胞，因为它具有抗氧化活性、蛋白激酶C（PKC）抑制和通过酶调节的信号转导。
在巨噬细胞中，维生素E修饰环氧化酶活性，从而控制过氧亚硝酸盐的合成。这导致前列腺素E2的产生降低，T细胞介导的T淋巴细胞反应上调。此外，它通过一氧化氮调节提高自然杀伤（NK）细胞活性。
与健康对照组相比，COVID-19患者的维生素E水平较低。
补充维生素E既往已被证明可增加免疫活性，特别是T细胞增殖，改善老年患者对疫苗接种的反应，并将老年肺炎患者的再住院风险降低63%.
维生素E来源：如小麦胚芽、葵花籽、杏仁、榛子、松子、鳄梨和甜红辣椒等。
扩展阅读：
➤ 铁
先天免疫反应精心控制铁代谢。铁稳态的破坏与感染，癌症，心血管疾病，肾脏疾病和血液疾病密切相关。
铁在病毒感染中也起着重要作用。在病毒复制过程中，需要ATP，而ATP合成需要铁。此外，铁调节素铁调素的表达增加几种细胞因子（例如，IL-6、IL-1），已知铁调素水平升高与血浆铁水平低有关（一种基于铁剥夺入侵病原体的非特异性宿主防御机制）。
注：铁调素通过结合和介导铁转运蛋白的降解来发挥其作用，铁转运蛋白是唯一已知的细胞铁输出剂，存在于肠细胞和巨噬细胞的细胞膜中，从而防止铁从这些细胞外排到血浆中。
铁缺乏在预测从轻度到重度疾病的转变方面很有价值，低血清铁水平是COVID-19患者死亡的独立危险因素。
汇总研究结果显示，COVID-19患者、严重程度状态和非幸存者的铁水平分别明显低于对照组、非严重程度状态和幸存者。
最近的研究中，与对照组（1.87±0.66mg/L）相比，COVID-19患者的血清铁（重症患者为1.33±0.7mg/L）显著降低。
此外，铁稳态的紊乱可在疾病发作后持续数月，并与肺部病变未消退和体能受损密切相关。
细胞内铁水平的升高和降低都是危险信号，分别通过NF-κB和HIF-1激活炎症和抗菌途径。
与中度病例相比，重症病例的血红蛋白、红细胞计数较低，铁蛋白水平较高，而非幸存者的铁蛋白水平高于幸存者。
铁过量也被认为是COVID-19发病机制的一个因素，因为它在活性氧的产生中发挥了作用，但更重要的可能是由于诱导非凋亡细胞死亡的铁死亡。
富含铁的食物包括：肝脏、动物血、红肉、扇贝、干、木耳、紫菜、菠菜、海带、黑芝麻、李子、桃、杏、苹果等。
扩展阅读
➤ 锌
锌是最普遍和最重要的微量元素，它参与细胞代谢的许多方面和近 100 种酶的催化活性。
它刺激适应性和固有免疫力，以及有助于维持呼吸上皮等组织屏障的抗病毒和抗炎特性。初步证据表明，ACE-2表达受Sirtuin 1（SIRT1）调节。由于锌能够下调SIRT1活性，这可能导致ACE-2表达降低，并减少SARS-CoV 2 进入细胞。
锌缺乏会阻碍淋巴细胞的产生、刺激和成熟，导致免疫功能下降。它还影响免疫介质，抑制 T 细胞、白细胞介素-2 合成以及抑制自然杀伤和细胞毒性 T 细胞活性。此外，它的缺失与更多的促炎介质有关，这可能会增加对疾病和炎症性疾病的易感性，尤其是那些影响肺部的疾病和炎症性疾病。
补充锌可能减轻COVID-19症状，因为这种金属抑制细胞内SARS-CoV 2复制的pH依赖性步骤，增加细胞内小泡的pH.
COVID-19典型的细胞因子过度产生（即“细胞因子风暴”），能够影响多个器官，似乎与短暂缺锌显著相关。
在2020年报告的一项研究显示，COVID-19患者的高剂量锌盐（每天<200毫克）改善了治疗后24小时的氧合并减少了发烧。尽管评估的病例数量很少，但这项工作确定了锌在SARS-CoV-2病毒控制和COVID-19并发症中可能产生的有益作用。
一项横断面对照研究报道，血清锌水平相对于疾病严重程度下降（中位数56.61μg/dL，n=200），重度COVID-19患者的降幅最大。
锌的典型每日剂量为15-30毫克锭剂，直接保护上呼吸道。补锌前检测确定锌水平至关重要。
➤ 硒
硒（Se）具有广泛的作用，如抗氧化和抗炎。硒在病毒感染中的氧化还原信号传导、氧化还原稳态和抗氧化防御中具有重要作用。
硒在保护呼吸系统，特别是抵御病毒感染方面发挥着重要作用。大量证据表明，硒缺乏与RNA病毒感染的易感性和不良结局有关。
硒与辅酶Q10联合使用可降低非特异性炎症反应和心血管疾病的死亡率。当与乙酰半胱氨酸一起服用时，硒有助于实现细胞内GSH（还原型谷胱甘肽）的正常水平，这是GPX（谷胱甘肽过氧化物酶是最强的抗氧化硒酶之一）的最佳水平的原因。GPX模拟依布硒（ebselen，一种合成硒化合物）是主要SARS-CoV-2蛋白酶的强抑制剂。
硒在正常免疫系统功能中的作用与其抗氧化特性和增加白细胞介素IL-2产生的能力有关，白细胞介介素IL-2具有免疫调节特性；例如，它根据当前需求刺激或抑制免疫反应。
适当剂量的硒对SARS-Cov-2感染患者的免疫系统的有益作用很重要，因为它调节IL-6的分泌，IL-6在疾病的病理生理学中起关键作用。硒的剂量建议为每天100至200µg。
➤ 铜
铜(Cu)是一种必需的微量元素，具有两种主要的生物学功能，第一种是酶的结构/催化辅因子，第二种是关键转录因子的辅激活因子。
铜转运基因参与巨噬细胞介导的宿主防御，其缺乏会降低IL-2和T细胞的增殖，并降低循环中性粒细胞的数量及其产生超氧阴离子的能力。在病毒感染和ROS启动氧化反应时，铜下调NF-κB表达，导致炎症细胞因子、趋化因子和粘附分子受到抑制。
一项对铜消费的荟萃分析显示，中国儿童反复呼吸道感染的发生与免疫功能、遗传因素和营养状况有关。在这项研究的结果中，锌和铜缺乏可能是儿童易患呼吸道感染的因素。
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DOI：10.1007/s12011-022-03290-8
微量元素锌和铜之间存在拮抗作用和竞争吸收关系。当锌摄入量长期超标时，会导致铜缺乏，反之亦然。
自行服用锌补充剂的COVID-19患者，极有可能缺铜。作为一种必需的微量元素，铜是维持生物机制和细胞稳态所必需的；因此，有必要注意保持平衡。
关于微量元素的补充，应考虑锌与其他微量金属和维生素的相互作用。锌、铜、铁的吸收和生物利用度取决于元素之间的竞争，当以等比例给予时，铁和铜的吸收约减少40%。因此，过量补充锌可能导致铜或铁不足。
从目前的角度来看，除临床试验外，COVID-19中的维生素和微量元素补充剂不应超过一般人群和年龄组的推荐剂量。
药用植物，作为抗病毒、抗感染、抗炎、抗氧化、退热和肺肠道免疫增强剂，已被用于治疗与新冠肺炎相关的症状。
药用植物，在免疫刺激和维持平衡肠道微生物组中具有支持作用，可能是管理COVID-19的有效策略。
doi: 10.1186/s43088-022-00277-1.
➦ 吉 洛 伊 （Giloy，Guduchi）
由于其免疫调节特性，粉末状吉洛伊植物在前病毒期和后病毒期被彻底使用。此外，吉洛伊植物也可用作抗氧化剂，因此可以降低体内的整体氧化应激。这进一步防止了体内重要生物分子的氧化分解。
在慢性新冠肺炎感染期间，吉洛伊表现出抗炎作用，这在冠状病毒诱导的肺炎和肺部炎症中有很大的作用。血液中的氧饱和度低于正常范围，导致缺氧、疲劳，甚至死亡。
临床试验评估其对新冠肺炎确诊的无症状至轻度症状患者的疗效。91名年龄在18岁至75岁之间的患者，其中11.7%的对照组在平均1.8天后出现轻微症状，试验组没有任何其他症状。研究人员从研究中建议，Guduchi Ghan Vati可以作为无症状新冠肺炎患者的预防和治疗药物(NCT04480398)。
➦ 甘 草 （Mulethi）
由豆科甘草的根和细根组成，其活性化学成分是甘草酸。甘草是一种阿育吠陀药，以其外围和中枢作用的抗咳特性而闻名。
研究表明，甘草酸苷具有止咳作用，可以抑制咳嗽和相关的呼吸短促；也就是新冠肺炎感染的主要症状。它已被证明可以阻止被SARS感染的细胞释放HMGB1核蛋白(高运动性基盒蛋白1)。这使巨噬细胞失效，巨噬细胞在激活免疫中发挥积极作用，并负责产生促炎细胞因子。因此，避免了“细胞因子风暴”的开始及其对健康的不利影响。
在伊朗进行了一项单中心、开放标签、随机、平行组临床试验，以评估甘草对60名年龄≥18岁（体重≥35 kg）的新冠肺炎患者的抗炎作用（IRCT20200506047323N2）。
➦ 茯 苓 (Poria cocos)
其活性成分为茯苓酸。蛋白酶负责生物在宿主细胞中的复制。在冠状病毒中发现的一种蛋白酶是Mpro酶。Mpro是SARS-CoV-2的关键酶，参与介导病毒复制和转录。茯苓的主要活性成分茯苓酸与Mpro酶结合并抑制，从而阻止生物体在宿主细胞中的进一步复制和生长。
在COVID-19重症病例中，很少患者可能出现肺炎并发症，65岁或以上人群的并发症甚至更高。在这种情况下，茯苓酸的抗炎特性可以被解释为提供缓解。在一项研究中，用茯苓酸治疗肺炎大鼠肺部，结果显示通过NF-κB通路抑制炎症因子的表达。
➦ 蒙古紫云英（Mongolian milkvetch）
它由豆科黄芪的根、茎和叶组成。活性植物化学物质为黄芪甲苷、熊竹素和毛蕊异黄酮。黄芪甲苷是黄芪根、茎和叶中发现的多糖，可调节促炎因子如细胞因子、TNFα、IL-1β和NFATc4的表达，从而发挥免疫调节作用。它已被发现有助于避免细胞因子风暴的状况。
熊竹素在一定程度上也能成功抑制Mpro酶。作为一种免疫调节剂，在COVID-19的情况下，作为一种预防措施，可以使用蒙古紫云英来增强免疫力。
研究人员对小鼠血浆进行了代谢组学研究。结果表明，蒙古紫云英与人参同时食用可提高大鼠的脾、胸腺指数、脾淋巴细胞增殖和NK细胞毒活性。
➦ 其 他
doi: 10.1016/j.ccmp.2022.100021.
改变的肠道微生物群或菌群失调可以作为全身炎症活动的调节剂，并可以通过多个肠道器官轴影响不同的器官。肠道通透性增加或者说肠漏，使细菌代谢物和毒素进入循环系统，并进一步恶化全身炎症反应，导致不同的新冠肺炎并发症。
肠道微生物群不仅显着影响COVID-19的发展和疾病的严重程度，而且还反映了COVID-19患者对长期并发症的易感性。
初步临床研究揭示了益生菌对 SARS-CoV-2 感染及恢复期的潜在调节作用。鉴于针对COVID-19的特定药物仍然是个谜，疫苗是有效的预防和控制策略；然而，病毒的持续突变加剧了这一难题。因此，通过益生菌、益生元、膳食补充剂、药用植物、FMT等多种方式，进行肠道菌群干预，是未来治疗COVID-19的有前途的补充策略。
尽管大规模临床试验有限，但相信这个领域正在发展，并蕴藏着巨大的机遇，一个个新诞生的研究可以在疫情的不同浪潮中推动微生物群的发现走向临床应用。
在此，也向一直奋斗在前线的医务工作者、在该领域辛勤耕耘的科研人员、其他相关工作者致敬。
对于个人而言，通过多种方式增强体质提高自身免疫力，是抵抗病毒侵袭的最好选择。
在新开启的2023里，希望大家都能找到属于自己的健康生活。
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
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