让肠道菌群帮你控血糖：从微生物到代谢健康

谷禾健康

《血糖，微生物，胰岛素》

2型糖尿病（T2D）是一种全球性慢性代谢性疾病，目前已影响超过 4.6亿人，其社会经济负担巨大，迫切需要寻求有效的治疗方法。

根据中华医学会糖尿病学分会发布的《中国2型糖尿病防治指南》，我国2型糖尿病的管理路径清晰而规范：以生活方式干预为基石，以二甲双胍为一线首选，后续根据情况采取阶梯式的强化治疗。

然而，尽管指南明确，临床上仍然面临治疗反应个体差异大这一核心难题，这导致我国仍有近半数患者血糖控制不达标。为何同样的“金标准”方案，效果却天差地别？

多项研究发现，2型糖尿病的肠道菌群组成与健康人存在明显差异，菌群失衡可能通过影响短链脂肪酸合成、胆汁酸代谢及胰岛素敏感性等途径促进代谢紊乱。

甚至连二甲双胍这些药物的降糖效应，竟有相当一部分是依赖其对患者肠道微生物群的重塑和调节。

本文将介绍当前有关肠道微生物群调控葡萄糖稳态的潜在机制，并重点探讨近年来通过靶向肠道菌群改善糖代谢的研究进展。其中包括粪菌移植、益生元、益生菌、合生元与外源性代谢调节物质等多种策略在动物模型中的应用及其转化潜力。这些非侵入性干预手段有望为2型糖尿病带来新的、有效的治疗或至少是辅助选择。

01
肠道微生物群与2型糖尿病的发生发展

要揭示肠道菌群与个体糖尿病的关系，需要谨慎和长期的队列研究

肠道菌群：一个多因素互动的复杂网络

然而，事情并非绝对“好细菌”与“坏细菌”的简单对抗。肠道菌群是一个复杂的生态系统，这个复杂的网络包括：

• 不同菌群及它们之间的相互作用
• 菌群产生的代谢产物（如SCFAs、胆汁酸、LPS等）
• 宿主自身的遗传因素（基因）
• 环境因素（你的饮食、生活方式等）

所有这些因素交织在一起，共同决定了我们的代谢健康状况。

因此，要真正揭示肠道菌群在糖代谢中的作用机制，就需要做到：

• 大规模研究：具有足够样本量、能涵盖多种混杂因素的大规模研究。
• 长期的纵向追踪数据：才能理清菌群动态变化与代谢紊乱发展的时间关联。

这类研究不仅能为糖尿病的早期预测和个体化干预提供坚实证据，也将为利用肠道菌群进行精准营养调控和代谢重塑奠定科学基础。

谷禾已经通过14,846例2型糖尿病患者（包括妊娠糖尿病）构建了早期糖尿病预测模型，但该模型仍面临若干挑战。

• 一方面，目前的研究样本主要来源于特定人群，可能在不同遗传背景、饮食结构及生活方式的群体中存在外推性不足，简单来说，可能模型在其他人身上“水土不服”。
• 另一方面，样本中个体的药物使用信息（如降糖药、抗生素、益生菌等）记录不够明确或缺乏系统控制，这可能对肠道菌群组成及代谢特征产生显著影响，从而干扰模型的稳定性和可重复性。

未来谷禾会继续推进研究结合代谢组，药理学等多组学数据，并通过多中心、纵向的设计来控制药物等潜在混杂因素，以实现更高精度、更具普适性的肠道菌群早期糖尿病预测模型。

通过深入探索这些微生物是通过哪些机制影响血糖平衡和代谢功能的，也许会为糖尿病治疗带来新的突破。

肠道屏障受损：免疫与糖代谢的微妙联系

肠道屏障是先天性免疫系统的重要组成部分，它的主要工作就是筑起一道坚固的墙，将肠道内的细菌、病原体及其代谢产物牢牢地限制在肠道内，防止进入血液循环。

▸当肠道屏障出现漏洞

然而，高脂饮食（HFD）会破坏肠道微生物群平调，诱发肠漏，这使得细菌内毒素，特别是革兰阴性菌产生的脂多糖（LPS），更容易进入血液循环，形成“代谢性内毒素血症”。

▸炎症的触发机制

—警报响起

泄漏到血液中的LPS会激活免疫细胞表面的Toll样受体4 (TLR4)。

—信号传导

TLR4被激活后，会启动一个信号级联反应，导致细胞核内的 NF-κB激活。NF-κB是调控炎症反应的总开关。

—促炎因子

被激活的NF-κB会命令细胞大量生产和释放促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-6(IL-6)等。在全身造成低度慢性炎症。

值得注意的是，近期研究发现，不同菌种来源的LPS在影响葡萄糖代谢、炎症反应及肠屏障完整性方面存在差异，说明仅以LPS总量评价肠漏程度可能并不准确。

▸ 慢性炎症：导致胰岛素抵抗的元凶

这种炎症状态是导致代谢紊乱的关键因素之一，例如，TNF-α会直接干扰肌肉细胞对胰岛素的响应，阻碍血糖的正常利用，最终引发胰岛素抵抗、高血糖及高胰岛素血症。

▸免疫系统与菌群的双向互动

免疫系统和肠道菌群的关系并非单向的，而是一个复杂的双向互动。

关键免疫细胞：Th17细胞

这是一种特殊的T细胞，它在正常情况下分泌IL-17和IL-22等因子，对于维持肠道屏障的完整性和抵御病原体至关重要。可以看作是城墙的守护者。

➦ 菌群 → 免疫系统

证据1（生酮饮食）：生酮饮食会减少肠道中Th17细胞的数量。但如果给无菌小鼠移植了采用生酮饮食的人的粪菌，小鼠的Th17细胞也会减少。而补充双歧杆菌则可以恢复Th17细胞的水平。

证据2（高糖高脂饮食）：高糖高脂饮食会减少那些能够诱导Th17细胞发育的特定细菌。如果给高糖高脂饮食喂养的小鼠补充这些特定的细菌，它们的Th17细胞水平得以恢复，血糖也得到改善。

➦ 免疫系统 → 菌群

证据（过继转移）：将Th17细胞直接移植到肥胖小鼠体内，这些小鼠的肠道菌群结构发生了有益的改变，葡萄糖耐量也得到了改善。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

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不良饮食 → 菌群失调 → 肠漏 → LPS进入血液 → 激活免疫系统（TLR4）→ 慢性炎症（TNF-α）→ 胰岛素抵抗。

菌群的改变会影响关键免疫细胞（如Th17）的数量，而免疫系统的状态反过来又能重塑肠道菌群的构成。

这种菌群与肠道免疫之间错综复杂的相互作用，是理解代谢性疾病病理生理的核心，也为未来的治疗提供了新的靶点。

短链脂肪酸：菌群送给你的控糖礼物

短链脂肪酸（SCFAs）包括丁酸、丙酸、乙酸，它们是由肠道细菌通过碳水化合物发酵产生。

它们不仅仅是代谢产物，更是重要的信号分子，是肠道菌群与我们身体对话的语言。

▸ 短链脂肪酸如何调控血糖？

• 直接途径：作为信号，直接作用于中枢神经系统。
• 间接途径（更重要）：作用于肠道内壁上的肠内分泌细胞（EECs），刺激它们分泌一系列调节血糖和食欲的肠道激素，如 GLP-1、GIP、PYY 等。

▸ 动物研究，直接补充SCFA改善血糖

多项动物实验表明，外源性补充SCFAs可改善能量代谢与血糖稳态，表现为体重下降、葡萄糖耐受性提升及胰岛素抵抗减轻。

▸ 人体研究，效果不一致

例如，口服丁酸仅在健康受试者中改善血糖控制，而对代谢综合征患者无显著效应，提示代谢紊乱本身，可能就损害了人体对SCFA信号的响应能力。

▸ 口服补充为何会失效？

口服补充SCFA是不符合生理规律的。

在自然状态下，绝大多数SCFA是在远端肠道（结肠）中由细菌产生的。

口服的缺陷：口服的SCFAs在到达结肠之前，可能早已在胃或小肠中被吸收或代谢掉，无法到达它们应该发挥主要作用的地方。

有力的证据： 一项巧妙的研究解决了这个问题。科学家设计了一种“菊粉-丙酸酯”，这种特殊结构可以保护丙酸不被提前吸收，精准地将其运送到结肠释放。结果发现，这种精准投放的丙酸，确实能够有效改善超重和肥胖人群的能量代谢和胰岛素敏感性。

这说明，SCFA在哪里释放，比释放了多少，可能更为重要。

▸ 为何病人的粪便里SCFA反而更高？

库存 ≠ 产量

一些研究发现，代谢疾病患者粪便中的SCFA含量反而更高。这似乎与“SCFA是有益的”这一观点相矛盾？

合理解释：粪便中的SCFA含量，仅仅是未被肠道吸收和利用的“剩余物资”。

• 身体对SCFA的吸收和利用能力下降了，导致更多的SCFA被排出体外。
• 肠道菌群产生的SCFA确实增加了，但身体无法有效利用。

▸ 肠道菌群-短链脂肪酸-肠道激素轴

短链脂肪酸通过与肠内分泌细胞（EECs）上的受体结合，刺激激素的释放，比如说，GLP-1（胰高糖素样肽-1）、PYY（肽YY）、GIP（胃抑制肽）、CCK（胆囊收缩素）等。GLP-1与GIP为主要的“促胰素”，能够在摄食后迅速加强胰岛素分泌反应，是控制餐后血糖的关键。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

近年来的新发现进一步揭示，微生物群可通过调控宿主营养感知机制影响肝脏糖异生，形成由GLP-1介导的“肠–脑–肝”信号轴。

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由于肠道菌群与上皮层密切接触，它可能通过改变肠内分泌细胞的营养感知机制，并利用短链脂肪酸及其他微生物代谢物作为信号分子，调控肠激素分泌和葡萄糖平衡。这种微生物与宿主的相互作用网络为解析肠源信号调控代谢疾病提供了新的理论框架。

菌群把胆汁酸变成影响血糖的信号

肠道是一个高度复杂的生态系统，如同一个动态的生物反应器，在这个反应器里，无数的微生物与我们吃进去的食物、以及我们身体自己分泌的物质（如胆汁）发生反应，生成了大量独特的代谢产物。

关于肠源性代谢产物我们前面已经讨论过短链脂肪酸，现在焦点转向另一位主角：胆汁酸。

★  胆 汁 酸

▸ 初级胆汁酸

出生地： 肝脏。 原料： 胆固醇。

初始形态：在肝脏合成后，它们会与牛磺酸（主要在小鼠中）或甘氨酸（主要在人类中）结合，形成结合型初级胆汁酸。

主要工作：进入肠道，帮助我们消化和吸收脂肪。

▸ 次级胆汁酸

一旦初级胆汁酸完成了消化任务并进入肠道后段，肠道菌群就接管了，对胆汁酸进行两步关键的改造：

• 脱结合：切掉胆汁酸上连接的牛磺酸或甘氨酸。
• 转化：将其结构进一步改变，生成次级胆汁酸。

这种从初级到次级的转变至关重要，因为不同形态的胆汁酸，会像不同的钥匙一样，激活不同的细胞受体“锁”，从而触发完全不同的生理效应。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

▸ 两大关键受体：TGR5 与 FXR

次级胆汁酸主要通过激活两个著名的受体来发挥信号作用：

—— TGR5受体 （明确益处）

激活机制：菌群将初级胆汁酸（如鹅去氧胆酸）转化为次级胆汁酸（如石胆酸），后者是TGR5受体的强效激动剂。

明确的益处：激活肠道细胞上的TGR5受体，能够促进GLP-1的分泌，从而改善高脂饮食动物的血糖稳态。

—— FXR受体 （更具争议）

FXR受体则要复杂得多，它的作用似乎取决于它在哪个器官被激活。

在肝脏中（作用清晰）：

激活肝脏的FXR受体，可以改善健康和糖尿病小鼠的胰岛素敏感性。

在肠道中（作用矛盾）：

一些研究报告称，使用激动剂激活肠道FXR能改善胰岛素抵抗和葡萄糖耐量。

而另一些研究（包括我们之前讨论的产乳酸菌的研究）则发现，使用拮抗剂抑制肠道FXR，或者直接把肠道FXR基因敲除掉，反而能改善血糖稳态。

这说明，FXR在肠道中的作用远非简单的“开”或“关”，而是受到多种因素调控的复杂网络。

★  其他代谢产物

• 咪唑丙酸：可干扰胰岛素信号传导；
• 三甲胺-N-氧化物（TMAO）：与炎症及胰岛素抵抗相关；
• 其他多种尚在研究中的代谢信号分子。

这些肠源性代谢产物通过影响能量代谢、免疫反应以及宿主信号通路，构成肠道微生物–代谢–宿主疾病之间的重要生物学纽带。

既然我们已经明确，肠道菌群是糖尿病发生发展的关键一环，那么一个问题随之而来：我们目前广泛使用的那些经典降糖疗法，比如二甲双胍等，它们的疗效背后，是否也隐藏着菌群的秘密？下面我们就来看看，常见的治疗方式是如何通过影响肠道菌群来帮助我们控制血糖的。

02
重新认识降糖药：它们与菌群的秘密合作

二甲双胍

二甲双胍是最常见的降糖药之一。它降低血糖的传统机制是减少肝脏制造葡萄糖的能力。但近些年，人们发现——它在肠道里也发挥着巨大作用。

研究发现，口服二甲双胍比注射更能有效降糖，提示它在消化道内可能有额外的作用通路。科学家进一步发现，二甲双胍能改变肠道菌群结构：

• 增加好菌——黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），这种细菌越多，血糖控制越好；
• 增加产丁酸菌，帮助修复肠壁、减轻炎症；
• 改变胆汁酸的代谢方式，让胰岛素敏感性提高。

更有趣的是，如果把“吃过二甲双胍的小鼠”的小肠菌群移植到其他糖尿病老鼠体内，这些受体小鼠体内的营养感知通路得以恢复，进而抑制了肝脏的葡萄糖生成——也就是说，药效可以通过菌群“传递”出来。

这说明，二甲双胍不仅是“肝药”，更是“肠药”。它同时通过肠道菌群、胆汁酸，以及“肠–脑–肝”信号网络，共同调控血糖代谢。

GLP-1受体激动剂

GLP-1受体激动剂（胰高糖素样肽-1受体激动剂，GLP-1RAs）是一类降糖药物，GLP-1受体激动剂通过多靶点机制发挥作用：

▸肠道菌群对GLP-1的双重影响

促进分泌：肠道菌群能够促进肠道内GLP-1激素的分泌，这是一种有益的代谢效应。

限制作用：分泌的GLP-1在体内极易被二肽基肽酶-IV（DPP-IV）快速降解，导致其对血糖和食欲的系统性调节作用受限，仅产生局部、短暂的代谢效应。

注：DPP-IV 是 Dipeptidyl Peptidase-IV 的缩写，中文名称为 二肽基肽酶-4。它是一种丝氨酸蛋白酶（serine protease），广泛存在于人体的多种组织中，包括肠道上皮、肝脏、肾脏、免疫细胞以及血浆中。

因此，肠道菌群在介导GLP-1药物系统性效应中的具体角色仍不明确。

▸动物与人体研究中的差异

关于GLP-1RAs对肠道菌群的影响，现有研究结果存在不一致。

动物研究：在高脂饮食或糖尿病动物模型中，GLP-1RAs治疗能够增加肠道菌群的多样性，并提升有益菌（如Akkermansia muciniphila、乳酸杆菌）的丰度。

🧍‍♀️人类研究：也有观察到双歧杆菌数量增加。但大多数人类临床研究报告称，在接受GLP-1RAs治疗后，患者的肠道菌群组成并无显著变化。

▸给药途径：可能是造成差异的关键因素之一

大部分GLP-1RAs均经皮下注射给药，因此菌群改变或许是药物通过影响肠道生理功能（如延缓胃排空、降低肠蠕动等）所致的间接效应，而非药物直接作用于菌群。

目前，虽然口服剂型司美格鲁肽已获批准，但其对肠道菌群的直接影响尚缺乏系统性评估。

▸新视角：来自肠道菌群的DPP-IV

近期的一项关键研究为理解这一复杂关系提供了重要的新视角：

部分肠道微生物自身能够产生并分泌DPP-IV酶。这种细菌源性的DPP-IV同样会降解宿主的GLP-1，从而削弱其生理活性。

临床关联： 研究发现，在对DPP-IV抑制剂药物西他列汀反应不佳的个体中，其肠道微生物的DPP-IV活性显著更高。

干预潜力： 基于此，研究人员已鉴定出一种能特异性抑制微生物DPP-IV的抑制剂，并在动物模型中证实其能改善葡萄糖耐受性，并降低粪便DPP-IV活性。

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这一发现为2型糖尿病（T2D）的治疗开辟了新思路。未来可能开发出一种联合干预策略，即同时靶向宿主和菌群来源的DPP-IV。这种策略有望更有效地保护内源性GLP-1，从而实现更优的血糖控制效果。

减重手术

两种常见的减重手术——Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）和 袖状胃切除术（VSG），在胃肠道生理结构上的改变机制不同，但它们在治疗肥胖和糖尿病方面的效果及益处相当。

起初，人们认为手术后的机械性限制，也就说胃容量变小减少食物摄入，是体重下降与代谢改善的主要原因。然而，后续研究发现，减重手术会引发一系列深远的胃肠道生理适应，包括肠道激素分泌、胆汁酸代谢及 肠道微生物群的显著变化，这些因素彼此关联，共同促进体重下降与血糖耐受性改善。

▸ 肠道菌群的核心作用与证据

——菌群持久且独立的变化

研究表明，减肥手术后，肠道菌群会发生显著且持久的变化（至少维持十年）。这种改变似乎是独立于体重减轻或热量限制本身。

证据：与仅节食减肥个体相比，RYGB手术患者的菌群多样性增加；并且，RYGB手术的肥胖大鼠菌群，与体重相当的假手术组大鼠（未真正手术但体重通过节食控制）的菌群显著不同。

——因果关系的探索 (动物、人类)

动物实验：将接受了RYGB手术小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，能够复制体重下降的效果，这强烈暗示了由手术介导的菌群改变在驱动体重减轻中可能具有部分因果作用。

人类研究：然而，在人类研究中结果更为复杂。将术后一年且体重下降30%的供体的菌群移植给代谢综合征患者，并未能改善其葡萄糖稳态。但值得注意的是，这种移植确实阻止了受体胰岛素敏感性的进一步恶化（相比之下，接受其他代谢综合征患者菌群移植的对照组则出现了恶化）。

这说明，肠道微生物群在RYGB的代谢改善中虽起到一定作用，但更可能是与其他机制协同发挥效应，而非单一决定因素。

▸ 菌群发挥作用的关键途径

近期的证据揭示了菌群影响代谢的具体机制，主要涉及以下两个方面：

——胆汁酸信号通路

垂直袖状胃切除术的降糖效果依赖于肠道菌群，并且需要功能正常的FXR和TGR5受体（两者均为胆汁酸受体）。

手术后的菌群改变会增加肠道中胆汁酸转运体的表达，从而促进石胆酸 (lithocholic acid) 的吸收并将其运输至肝脏。

在肝脏，石胆酸被转化为CA7S，这种物质可以直接激活TGR5受体，从而增加GLP-1的分泌，最终改善血糖控制。

——短链脂肪酸信号通路

减肥手术后，肥胖个体循环系统中的丁酸和丙酸水平显著增加，而乙酸水平则降低。

这些短链脂肪酸的变化，同样被认为有助于改善体重和葡萄糖稳态。

减肥手术带来的全面健康益处（体重减轻和葡萄糖稳态改善）不能归因于任何单一机制。它很可能是多种因素，包括肠道菌群的深远影响、胆汁酸信号的改变和短链脂肪酸的产生等共同作用的结果。

总结来说，不同的减重手术（如胃旁路术和袖状胃切除术）虽然操作方式差别很大，但减重与控糖效果相近。关键并非只是吃得少、吸收少，而是对肠道—代谢轴的系统性重启。

肠道菌群、胆汁酸、激素信号和神经代谢网络共同协作，把机体从易胖、胰岛素抵抗的状态，切换回更健康、更稳定的能量代谢模式。

以上这些发现让我们意识到，我们可能一直在间接利用菌群的力量。这自然而然地将我们引向了糖尿病治疗的下一个前沿：与其依赖药物对菌群的附带效应，不如直接将肠道菌群作为干预的核心。接下来，我们将探索那些专门为此设计的创新途径。

03
以肠道菌群为靶向的2型糖尿病创新治疗途径

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粪菌移植（FMT）

FMT 是目前临床上应用最广泛且成功率最高的治疗方法之一，特别是在治疗艰难梭菌感染以及其他多种胃肠道疾病中表现突出。近年来，FMT 也被探索作为一种新型的神经系统、免疫系统及代谢性疾病（包括肥胖与2型糖尿病）替代疗法。

▸ 动物研究中，FMT显著成效

糖尿病小鼠实验：持续为糖尿病模型小鼠（db/db小鼠）移植健康人类的粪便菌群，能够改善它们的葡萄糖耐量和新陈代谢。

运动与饮食实验：从健康饮食并坚持运动的小鼠身上获取菌群，并将其移植给久坐不动的高脂饮食小鼠，可以改善后者的葡萄糖耐量并减少其脂肪堆积。

肠道内容物移植：将健康大鼠的小肠内容物移植到高脂饮食的大鼠体内，可以迅速改善其对葡萄糖的耐受能力，并减少葡萄糖的生成。

动物研究普遍表明，移植健康的肠道菌群能够有效改善代谢问题。

▸ 🧍‍♀️人体临床研究的：效果有限且短暂

关键研究案例： 在两项人类研究中，患有代谢综合征的男性受试者，接受了来自瘦型的健康捐赠者的FMT。

短期效果（6周后）： 受试者的胰岛素介导的葡萄糖摄取能力得到改善，糖化血红蛋白（HbA1c）水平也下降了。这是一个积极的信号。

长期效果（18周后）：然而，之前观察到的有益效果不再显著。

▸ 为什么在人类身上效果不佳？

• 宿主自身因素：患者自身的免疫反应和生活方式（尤其是饮食习惯）可能会抵抗或覆盖移植进来的新菌群，使其难以定植。
• 个体差异性：这是最关键的一点。与实验大鼠不同，人类患者的初始肠道菌群、饮食模式和遗传背景差异巨大。研究发现，FMT的成功与否与“捐赠者细菌的定植率”密切相关，而这又取决于接受者本身的肠道环境。

▸ 未来的改进方向

为了让FMT成为治疗代谢疾病的可行方案，需要更精细化的策略：

优化方案：需要调整FMT的时间、重复和剂量。

联合疗法：将FMT与生活方式干预（如改变饮食、补充膳食纤维）相结合。

近期的两项临床试验证明，当FMT与饮食改变或膳食纤维补充相结合时，这种联合策略确实能改善肥胖或2型糖尿病患者的代谢结果。

个性化FMT：类似于个性化医疗，未来可能需要发展“个性化粪菌移植”。即根据每个患者的具体情况，精心挑选或设计最适合他们的菌群来进行移植。

谷禾也会根据肠道菌群检测报告为合作方提供相关指标，便于更好地筛选与匹配。

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益生菌（初代和下一代）

多项研究表明，在代谢性疾病（包括肥胖与2型糖尿病）的动物和人类模型中，补充益生菌可在急性及长期阶段均显著改善多项代谢指标。

在这里，介绍用产乳酸菌、产丁酸菌和特定物种Akkermansia muciniphila治疗2型糖尿病和其他代谢疾病状态的效果。

AKK菌｜Akkermansia muciniphila

Akkermansia muciniphila（简称AKK菌）是一种革兰氏阴性菌，具有降解黏蛋白的能力，主要定植于肠道黏液层，并可在粪便样本中检测到。

肠道粘液层的主要成分是粘蛋白（Mucins），粘蛋白是一种富含糖基的结构蛋白，是肠道黏液层的重要组成部分，这也是Akk菌的“主食”。

AKK菌与健康的关系：绝大多数证据指向有益

大量研究发现，在啮齿动物与人类中，肥胖或2型糖尿病患者体内的Akk菌丰度都显著偏低；当其丰度减少时，常伴随炎症水平上升、肝脏脂肪变性以及胰岛素抗性增强。

有一项宏基因组学研究报告指出，AKK菌的增加与2型糖尿病相关，理由是它降解粘蛋白会破坏肠道粘液层的完整性。

更多的研究表明，AKK菌的丰度与更厚的粘液层和更低的肠道通透性（即更少的“肠漏”）正相关。它似乎能通过一种尚不完全明确的机制，刺激肠道中负责生产粘蛋白的杯状细胞数量增加，从而实现“越吃越有”的良性循环。

Akk菌如何发挥作用？

Akk菌的益处主要通过其菌体上的特定成分和它分泌的蛋白质来实现。

• 机制一：强化肠道屏障，减少肠漏

Akk菌外膜上的一种叫 Amuc_1100 的蛋白质。

作用过程： 这种蛋白质可以激活肠道细胞上的TLR2受体，进而调节一系列负责细胞连接的紧密连接蛋白（如Claudin 3，Occludin等）的表达。

最终效果： 这大大增强了肠道细胞间的连接，加固了肠道屏障。屏障加固后，肠道中的有害物质（如内毒素LPS）就难以泄漏到血液中，从而减轻了全身的低度炎症，最终改善胰岛素抵抗和血糖控制。

• 机制二：促进有益激素分泌

最近，科学家发现Akk菌还能分泌一种名为 P9 的新型蛋白质。

作用效果： 在小鼠实验中，P9被证实能够促进GLP-1（一种重要的降糖激素）的分泌，从而改善葡萄糖耐量。

• 一个重要的细节：巴氏杀菌 vs. 高温灭菌

研究发现，活的Akk菌和巴氏杀菌的Akk菌都有效，但高温彻底灭活（Heat-killed/Autoclaved）的Akk菌则无效。

原因在于：巴氏杀菌的温度（约70°C）足以杀死细菌，但不会破坏关键蛋白Amuc_1100的结构和活性。而更高的灭菌温度则会使其变性失效。这为开发安全的菌剂产品提供了重要依据。

🧍‍♀️人体临床证据

Akk菌的益处已经在人体上得到初步验证。

安全性：早期的临床研究证实，无论是活菌还是巴氏杀菌的Akk菌，对人体都是安全且耐受性良好的。

有效性： 在一项针对代谢综合征患者的研究中，与安慰剂组相比，服用巴氏杀菌Akk菌的患者出现了显著的积极变化：

• 血液中的内毒素（LPS）水平显著下降（证明肠道屏障得到了修复）。
• 胰岛素敏感性得到改善。
• 胰岛素水平下降。

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综合来看，上述动物与早期临床研究一致显示：
AKK菌的干预可重建肠道屏障完整性、降低代谢炎症并改善血糖稳态，提示该菌株具有成为治疗肥胖与2型糖尿病的潜在候选益生菌的巨大应用前景。

产丁酸菌

产丁酸菌并非单一菌种，而是一个庞大的功能性菌群。产丁酸菌是一类能够在厌氧环境下、通过发酵多种底物产生丁酸的肠道共生菌群。

• Faecalibacterium prausnitzii
• Anaerobutyricum soehngenii（原 Eubacterium hallii）

★ Faecalibacterium prausnitzii

F. prausnitzii 是一种严格厌氧、产丁酸的共生菌，在小鼠与人类结肠中含量丰富。

为什么它如此重要？（关联性证据）

研究发现，2型糖尿病患者体内 F. prausnitzii 的丰度显著降低，而在接受减重手术后，该菌丰度显著增加，且与炎症标志物水平呈显著负相关。

这一系列发现表明，F. prausnitzii 可能通过减少肠道炎症、增强肠屏障完整性、改善代谢性内毒症，从而发挥潜在益生作用。

它如何发挥作用？

在结肠炎小鼠模型中，给予 F. prausnitzii 或其上清液，可显著增加肠上皮紧密连接蛋白表达，并降低炎症性细胞因子水平。

一个关键的发现是：单独使用丁酸，其抗炎效果远不如用F. prausnitzii的培养上清液。这说明，F. prausnitzii的益处并不仅仅来自于丁酸，它还分泌其他抗炎的有益物质。

研究人员后来确实鉴定出了一种由F. prausnitzii产生的“微生物抗炎分子”（microbial anti-inflammatory molecule, MAM），这种分子能够修复糖尿病小鼠的肠道屏障功能，并上调紧密连接蛋白表达。

给予F.prausnitzii可以改善啮齿动物的葡萄糖稳态，并且对2型糖尿病患者进行GLP-1RA治疗可以增加粪便中F.prausnilzii的丰度，这与空腹血糖呈负相关。

虽然目前尚无直接临床试验验证F. prausnitzii 在血糖调节中的疗效，但近期一项研究已证实，其长期补充在人体中是安全且可耐受的，并已启动相关的临床试验以进一步评估其作为下一代益生菌的潜力。

★ Anaerobutyricum soehngenii

这个菌它最初是在一项粪菌移植临床试验中引起关注的。研究者观察到，Anaerobutyricum属增加与受试者胰岛素敏感性改善密切相关。

动物实验：给糖尿病小鼠补充 A. soehngenii 可显著提高粪便中丁酸及次级胆汁酸水平，增强胰岛素敏感性，提升能量消耗。

🧍‍♀️人体临床试验：两项针对代谢综合征人群的临床试验表明，A. soehngenii 的口服或十二指肠输注均安全且耐受良好；单次十二指肠灌注实验显著提升GLP-1水平，并改善胰岛素分泌与敏感性。

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无论是F. prausnitzii还是A. soehngenii，它们的益处是多方面的，不仅仅是生产丁酸，还包括分泌其他抗炎分子和调节宿主激素（如GLP-1）。这些产丁酸菌的研究都凸显了它们作为治疗代谢疾病的新型疗法的巨大潜力。

产乳酸菌

产乳酸菌是一类耐酸的革兰氏阳性菌，通常不具运动性，主要通过发酵碳水化合物产生乳酸作为主要代谢产物。乳酸是厌氧呼吸中的重要代谢物，既是宿主能量代谢中关键的中间产物，也可作为底物被其他肠道菌群利用以产短链脂肪酸。

明星成员： 其中最著名、研究最广泛、应用最普遍的就是乳杆菌属和双歧杆菌属的成员。

动物研究，效果显著

在啮齿类动物模型中，补充多种乳酸生成菌可显著带来以下代谢益处：

• 降低系统性炎症水平；
• 增强肠道屏障完整性；
• 增加胆汁酸去结合活性；
• 提升胰岛素敏感性与葡萄糖耐受性。

在多项研究中，使用以下菌株治疗，显著改善小鼠的血糖控制：

乳杆菌属

• L. gasseri
• L. rhamnosus
• L. plantarum
• L. paracasei
• L. casei
• L. reuteri

双歧杆菌属

• B. animalis
• B. longum

核心作用机制：巧妙抑制FXR信号，促进GLP-1分泌

产乳酸菌改善血糖的机制相当精妙，其中一个核心通路与胆汁酸受体FXR有关：

1

分泌“胆盐水解酶” (BSH)

许多乳杆菌能产生一种叫做“胆盐水解酶”的工具。

2

分解胆汁酸

胆盐水解酶这个工具可以将“结合型胆汁酸”分解为“游离型胆汁酸”。

3

抑制肠道FXR活性

“游离型胆汁酸”激活肠道FXR受体的能力较弱，因此，这一过程的最终结果是降低了肠道FXR信号的整体活性。

4

解放GLP-1

关键点来了，肠道中的FXR受体被激活时，会抑制GLP-1（一种重要的降糖激素）的分泌。因此，当产乳酸菌抑制了FXR后，就相当于解除了对GLP-1的束缚，从而促进了GLP-1的释放，改善了血糖控制。

双重协同作用：抑制FXR还能增强短链脂肪酸诱导GLP-1分泌的效果。同时，某些产乳酸菌自身也能促进丁酸等短链脂肪酸的产生。这种 抑制FXR + 增加短链脂肪酸的协同作用，可能共同放大了GLP-1的分泌。

🧍‍♀️ 人体临床研究，好坏参半

与动物实验的普遍成功形成鲜明对比，产乳酸菌在人体临床试验中的表现，结果好坏参半：

☺一项研究显示，包含多种产乳酸菌的复合益生菌产品，相比安慰剂，能够降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖。

☺另一项研究发现，单独使用植物乳杆菌也能降低餐后血糖和HbA1c。

☹ 然而，与安慰剂对照组相比，补充罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌或乳双歧杆菌并没有显著改善健康或糖尿病患者的血糖控制或胰岛素敏感性。

☺一个值得注意的细节是，在一项研究中，乳双歧杆菌（B. lactis）虽然没有改善代谢综合征患者的指标，但成功维持了他们的胰岛素敏感性，阻止了其进一步恶化。

鉴于在糖尿病患者体内，许多产乳酸菌（尤其是双歧杆菌）的数量有所减少，那么通过“缺啥补啥”的思路来恢复它们的水平，理论上应是一种有前景的治疗方法。

然而，现有的人体临床证据有限，乳酸菌对改善代谢性疾病的作用不足，因为每个人的饮食、基线肠道菌群和疾病表现都千差万别（即高度异质性），想用标准化的益生菌对所有人都产生效果，是不容易的。因此，益生元等可以增加整体微生物群的多样性和丰富性，而不是单一细菌，这可能会为更广泛的人群提供更有效的治疗选择。

2型糖尿病的治疗策略

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

▼
益生元

益生元被定义为：“能够被选择性发酵，并导致胃肠道微生物群组成和/或活性产生特定变化，从而对宿主健康带来益处的成分。”

简单来说，一种物质要被称为“益生元”，必须满足苛刻的条件：

• 能到达大肠：必须能抵抗胃酸的腐蚀和人体消化酶的分解，不被小肠吸收。
• 能被肠道菌群发酵：它是肠道微生物的“食物”。
• 能选择性地促进有益菌，如双歧杆菌、乳酸菌、产丁酸菌等生长或代谢活性。

基于这些标准，许多食物或成分都可以被归入益生元的范畴。在众多候选物质中，当前研究最为集中、并在糖尿病治疗中表现出潜在疗效的包括几类新型功能性益生元。

菊粉型果聚糖（ITFs）

菊粉型果聚糖（ITFs）——主要包括菊粉（inulin）、低聚果糖（OFS）和果寡糖（FOS），它们本质上是一类由果糖分子链组成的不可消化性碳水化合物。能够被肠道细菌发酵利用，从而促进宿主健康。

它们如何发挥作用？—— 多途径、多靶点的系统工程

核心作用：精准“施肥”，优化菌群

• 研究一致发现，补充菊粉型果聚糖（特别是低聚果糖），能够选择性地增加我们之前讨论过的两大有益菌——Akkermansia muciniphila和双歧杆菌属的丰度。
• 这种菌群的优化，直接带来了血液中内毒素（LPS）水平的下降。

机制一：放大GLP-1信号，控制血糖

这是菊粉型果聚糖改善血糖的核心途径。

证据： 益生菌（特别是双歧杆菌）利用菊粉型果聚糖作为底物，发酵产生短链脂肪酸，如乙酸和丁酸。而短链脂肪酸是已知的肠道L细胞分泌GLP-1的强效刺激剂。

铁证： 在GLP-1受体被基因敲除的小鼠中，或者在使用了GLP-1受体拮抗剂的小鼠中，菊粉型果聚糖带来的所有降糖益处都完全消失了。这证明了GLP-1通路在其中的决定性作用。

菊粉型果聚糖也能显著提高人和动物的餐后GLP-1水平。

机制二：激活GLP-2信号，修复肠道屏障

GLP-2可以看作是GLP-1的兄弟，它主要负责维持和修复肠道屏障的完整性。

研究发现，补充菊粉型果聚糖能够增加内源性GLP-2的分泌。如果在小鼠中阻断GLP-2受体，那么菊粉型果聚糖带来的修复肠道屏障、抗炎等益处也大部分会消失。

机制三：调节内源性大麻素系统

这是一个更深层的机制。菊粉型果聚糖诱导的菌群变化（或AKK菌的增加）能够调节肠道的内源性大麻素信号系统（endocannabinoid），增加2-棕榈酰甘油（2-palmitoylglycerol）、2-油酰甘油（2-oleoylglycerol）和2-花生四烯酰甘油（2-arachidonoylglycerol）；降低花生酰胺（anandamide）水平；进而增强肠道屏障功能，减少LPS泄漏。

🧍‍♀️ 人体临床证据

虽然不是所有研究都报告了积极结果，但大量的临床试验已经证实了菊粉型果聚糖在人体中的益处：

• 代谢改善：能够降低糖化血红蛋白（HbA1c），改善空腹血糖和葡萄糖耐量。
• 炎症抑制：能够显著降低血液中的炎症标志物，如IL-6, TNF-α，以及关键的LPS。
• 菌群变化：人体研究中观察到的菌群变化（如AKK菌和双歧杆菌的增加）与动物实验的结果高度一致，这为上述机制提供了有力佐证。

►▷

菊粉类果聚糖代表了一种非常有前景的、非侵入性的2型糖尿病治疗方案。它不像直接补充益生菌那样面临能否存活和定植的问题，而是通过为体内已有的有益菌（如Akk菌和双歧杆菌）提供精准的养料，激发一连串有益的生理反应——核心是驱动GLP-1和GLP-2的分泌，最终达到控制血糖和修复肠道屏障的双重目的。

其他膳食纤维

首先，一个基本共识是：增加膳食纤维的摄入量，能显著降低患上肥胖和2型糖尿病的风险。

膳食纤维主要分为两大类：

• 不可溶性纤维（如纤维素）：主要作用是增加粪便体积，促进肠道规律蠕动，但肠道菌群很难发酵利用它们。一般存在于谷物外皮、豆类、蔬菜茎叶、果皮等植物的细胞壁中。
• 可溶性纤维：它们是肠道菌群的食物，可以被充分发酵产生短链脂肪酸等有益代谢物，从而改善宿主健康。

🧬 植物来源的主要可溶性纤维包括：

• β-葡聚糖（β-glucan）
• 抗性淀粉（resistant starch）
• 小麦糊精（wheat dextrin）
• 果胶（pectin）
• 瓜尔胶（Guar gum）
• 车前子壳多糖（Psyllium husk）

然而，研究发现，不同可溶性纤维的效果差异很大，这取决于纤维的用量、食物来源、补充方式（是直接吃食物还是吃提纯的纤维补充剂）等因素。

几种可溶性纤维的表现：

🧪 β-葡聚糖—— 全能选手

来源： 主要存在于燕麦和大麦中。

一项对比研究发现，在高脂饮食中添加富含β-葡聚糖的大麦粉，能增加肠道丁酸、改善血糖。但如果直接添加提纯的β-葡聚糖纤维，同样能改善代谢。这表明β-葡聚糖本身就是强效的功能成分。

⁎ 作用机制

• 能够促进产丁酸菌的生长，提高短链脂肪酸的产量。
• 能够增加GLP-1和PYY（另一种抑制食欲的肠道激素）的分泌。
• 通过改善肠道屏障的完整性来降低全身炎症。
• 能够改变胆汁酸的代谢。

无论是动物还是人体研究，都强有力地支持β-葡聚糖作为一种益生元，在改善血糖和治疗代谢疾病方面具有巨大潜力。

🌽 抗性淀粉—— 瞒过小肠的特工

抗性淀粉它本质上是淀粉，但由于其特殊的结构，能抵抗小肠的消化，完整地到达结肠，成为微生物的食物。

来源：冷却的米饭、土豆、未完全成熟的香蕉等。

⁎ 作用机制（与β-葡聚糖类似）：

• 在结肠被发酵，显著增加短链脂肪酸的产量。
• 增加的短链脂肪酸会进一步刺激肠道分泌GLP-1和PYY。

🧍‍♀️ 人体证据

在患有代谢综合征和2型糖尿病的人群中，补充抗性淀粉（特别是2型抗性淀粉，如高直链玉米淀粉）能够改善胰岛素敏感性并降低空腹血糖，同时也能观察到短链脂肪酸产量的增加。

一个有趣的发现：补充高直链玉米淀粉会特异性地增加双歧杆菌的丰度，而双歧杆菌正是一种擅长发酵抗性淀粉的细菌。

🍎 果胶 —— 机制独特

来源： 广泛存在于水果中，如苹果、柑橘等。

⁎ 作用机制（与其他不同）：

• 果胶也能改善血糖，但其主要机制可能与菌群关系不大。
• 它主要通过增加肠道内容物的粘稠度，从而减缓胃排空的速度和食物的消化吸收速率，起到平稳餐后血糖的作用。这是一种物理机制。

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简而言之，膳食纤维是“好菌的食物，也是代谢的调节器”：当你吃更多含纤维的天然食物（燕麦、豆类、全谷、蔬果），肠道菌群就会发酵产出丁酸等代谢产物，能修复肠道、提升GLP-1分泌、降低炎症、帮助降糖。β-葡聚糖与抗性淀粉尤其被视为下一代代谢健康促进纤维，未来可能成为糖尿病膳食疗法的核心成分。

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合生元

合生元是一种同时包含益生菌和益生元的产品。

这个设计的初衷是，通过提供益生菌最喜欢吃的益生元，来帮助它在复杂的肠道环境中更好地存活、定植并发挥作用。

鉴于益生菌能产生短链脂肪酸，而益生元是产生短链脂肪酸的代谢前体物质（原料），那么将两者结合，应能够协同增加短链脂肪酸的产生，从而对代谢健康产生比单独使用任何一种都更强大的益处。

🧬 合生元的常见组合

双歧杆菌/乳杆菌 + 低聚糖/膳食纤维

这种组合的设计理念是：由益生元提供底物，使益生菌能够在肠道定植并活跃代谢，从而增强肠道生态修复与宿主代谢调节效应。

并未实现“1+1 > 2”的突破

动物与人体研究均表明，补充益生元或益生菌本身即可带来代谢性益处，合生元干预能够改善肠道菌群生态与增加粪便SCFA含量。然而，在大多数研究中，联合应用（合生元）并未显示出明显优于单独使用益生元或益生菌的效果。

为什么这个看似完美的策略效果不理想？

研究人员认为是由于缺乏精准匹配，也就是说大多数研究在设计合生元产品时，只是想当然地将一种常见的益生菌和一种常见的益生元组合在一起，但未能首先验证，这个益生菌是否真的喜欢吃、并且能高效利用配给它的那个益生元。

这并不意味着合生元的理念是错误的，而是说明我们的执行方式需要更加科学和严谨。

改进：在进行昂贵且复杂的人体临床试验之前，必须增加一个关键的验证步骤：

• 体外研究：在实验室的培养皿中证明，你选择的益生菌确实能够发酵并依赖你选择的益生元来旺盛生长。
• 体内研究：在动物模型中进一步确认，这种配对关系在真实的生物体内依然有效，能够提高益生菌的存活率和丰度。

►▷

合生元的概念本身极具潜力，但需确保益生菌和益生元是真正的天作之合，这种“1+1>2”的协同效应才会在临床上有更好的效果。这要求我们对菌株和底物的特性有更深入的了解和更严格的前期验证。

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外源化合物

外源化合物（Xenobiotics）被定义为：“在机体内非天然存在的外来化学物质。”这个范畴非常广泛，从化妆品、药物到膳食补充剂中的成分都可能属于外源物。

前文已提到二甲双胍（metformin）与GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的降糖作用同样被认为与肠道微生物介导机制相关，而这些药物本质上也属于外源化合物的范畴。

虽然很多外源物对健康有害，但我们这里聚焦的是那些有益的外源物，重点分析两种备受关注的有益外源物：多酚和小檗碱。

多 酚 类 化 合 物 （Polyphenols）

多酚是一大类存在于植物中的化合物，如白藜芦醇、类黄酮等。

多酚类化合物是植物来源的次级代谢物，主要包括：

• 黄酮类（flavonoids）
• 苯乙烯类（stilbenes）
• 木脂素（lignans）
• 酚酸类（phenolic acids）

这些分子既能调节肠道微生物群结构，也能改善2型糖尿病的多种代谢指标。

💊白藜芦醇（Resveratrol）

白藜芦醇是多酚中研究最为深入的代表性化合物之一。

来源： 葡萄皮、红酒、花生等。

它可显著改善胰岛素敏感性、葡萄糖稳态、血脂水平、高血压等。但它的生物利用度很低，口服后能进入血液循环的量很少，而且大部分还和蛋白质绑定，无法发挥活性。

那它是如何起作用的？

答案指向了肠道。

口服有效。 多项研究发现，口服白藜芦醇可以改善小鼠的血糖，但腹腔注射（绕过了肠道）则无效。这有力地证明了它的作用点在肠道内。

口服补充剂也有益地改变了啮齿动物的肠道微生物组，降低了厚壁菌门/拟杆菌的比例，增加了Akk菌、双歧杆菌和乳杆菌的丰度，这与改善葡萄糖稳态和炎症标志物有关。

最终证据——粪菌移植： 将服用过白藜芦醇的小鼠的粪菌移植给普通高脂饮食的小鼠，后者也出现了血糖改善的效果。

🧍‍♀️ 人体临床研究

尽管研究尚少，但已有临床试验发现，补充白藜芦醇可以增加代谢综合征男性体内的AKK菌，并轻微改善血糖。

💊 黄酮类化合物（Flavonoids）

除白藜芦醇外，黄酮类化合物也能增加肠道有益菌数量，并改善葡萄糖耐受性、抑制炎症反应、增强肠屏障功能。

来源： 广泛存在于各种水果、蔬菜、茶中。

动物实验研究

在高脂饮食诱导的肥胖或糖尿病小鼠模型中：

蔓越莓提取物可提高胰岛素敏感性、降低HOMA-IR与循环内毒素（LPS）水平；同时伴随AKK菌丰度显著上升与肠屏障完整性增强。

蓝莓原花青素含有丰富的花青素与原花青素，同样可改善葡萄糖耐受；增加AKK菌含量；并增厚胃肠道黏液层。

苹果原花青素处理高脂饮食小鼠时，也观察到一致的结果：肠道屏障功能及AKK菌丰度同步提升。

这些研究揭示不同植物来源的黄酮类多酚均通过促进有益菌的富集和黏液层重塑，实现改善肠屏障与系统代谢功能的作用。

🧍‍♀️ 人体及体外研究证据

尽管人群中关于单独考察黄酮类化合物作用的临床研究仍然有限，但已有体外模拟与部分干预研究提供了支持性证据：

红酒葡萄提取物或红茶多酚在人体肠道模拟模型中均能增加AKK菌的丰度。

可可黄烷醇则在健康人群中可显著增加双歧杆菌和乳杆菌的数量，表明其对肠道菌群结构也具有积极调节作用。

综上，黄酮类化合物以其独特的双重功能而受到关注：

• 一方面能直接抑制炎症与增强肠屏障；
• 另一方面能通过富集AKK菌、双歧杆菌与乳杆菌来促进短链脂肪酸生成与肠道稳态恢复。

这些作用共同促进了葡萄糖代谢与胰岛素敏感性的改善，为其作为代谢性疾病营养干预的潜在候选物提供了有力依据。

小 檗 碱

来源： 黄连、黄柏等中草药的主要活性成分。

小檗碱可以直接作用于肝细胞，激活AMPK（一个关键的能量代谢开关），从而改善血糖（增强胰岛素敏感性与葡萄糖稳态控制）。但它的口服生物利用度同样很低。

小檗碱是否进入循环系统，依赖肠道菌群

小檗碱只有在被肠道菌群代谢为更易吸收的衍生物后，其药效才能被充分发挥。

——肠道菌群：加工

肠道菌群能将小檗碱转化为更容易被人体吸收的形式，帮助它进入血液循环。

例如，某些肠道细菌可将小檗碱还原为二氢小檗碱，这种形式在肠上皮中的吸收效率更高，随后可重新氧化为小檗碱并在全身循环中发挥作用。

——肠道菌群：效应放大器

动物实验表明，口服（而非注射）小檗碱能增加肠道产丁酸菌的数量和丁酸产量，并改善空腹血糖。这说明小檗碱的另一部分功效是通过调节菌群-丁酸实现的。

临床研究与争议

动物研究：在动物模型中，小檗碱改善血糖的机制似乎与增加GLP-1/GLP-2、增加次级胆汁酸（DCA）从而激活TGR5受体、增加SCFA产量等有关。这是一个非常清晰、正面的通路。

人体研究的反转：迄今为止唯一一项相关的糖尿病人体研究却得出了矛盾的结果：小檗碱使血液中次级胆汁酸和有益的产短链脂肪酸菌的显著下降了，但同时它确实又显著降低了患者的糖化血红蛋白。

这凸显了小檗碱作用机制的复杂性。小檗碱确实是一种有效的降糖物质，但它究竟是如何通过菌群在人体内发挥作用的，远比我们想象的要复杂，目前仍是一个充满争议和未解之谜，其肠道依赖机制亟需更多临床研究验证来阐明。

►▷

小檗碱就像一个“需要肠道助手的药”：它自己难以被吸收，但一旦被肠道菌群“加工”成可利用的形式，便能帮助调节血糖、减少炎症、修复肠屏障。不过，因为每个人肠道菌群不同，它在不同人身上可能表现出截然不同的效果。

04
结 语

尽管大量动物研究已明确证实，肠道菌群在血糖稳态调控中扮演着核心角色，但将这些发现直接转化为对人类有效的通用疗法却挑战重重。其根本原因在于人类肠道菌群的复杂性与高度个体化。

这种个体差异正是许多干预措施（如益生元或益生菌）效果因人而异的关键。

益生元：当人们吃下富含β-葡聚糖的特制大麦面包后，只有一部分人的代谢状况得到了改善。科学家检查后发现，这些“有效者”在干预开始时，体内就存在着“无效者”所缺乏的特定肠道细菌。是这些细菌帮助他们更好地利用了膳食纤维。

益生菌：吃下益生菌，不代表它们就能在你的肠道里安家落户，一项研究发现，11种常见益生菌能否成功在肠道定植，取决于每个人已有的菌群构成。

• 易感型个体：他们的肠道如同好的土壤，允许益生菌定植和生长。
• 抵抗型个体：他们的肠道像坚硬的水泥地，益生菌只能路过，无法驻留。

既然每个人都是不同的，那么治疗方案也必须因人而异，兼顾菌群个体差异与动态变化。这个“个性化”会是什么样子呢？

比如，个性化饮食算法，这个算法不仅分析一个人吃了什么，更整合了这个人肠道菌群数据、血液指标等多种参数。这样不仅可以预测这个人吃下特定食物后的血糖反应，更能反过来为他量身定制一套可以最大程度平稳餐后血糖的个性化饮食方案。

在糖尿病前期人群中，通过整合基线菌群特征，机器学习模型，也能预测哪些患者能通过什么样的运动有效改善血糖，而哪些患者则收效甚微。

简而言之，要让基于微生物群的疗法真正在人体中奏效，我们需要摆脱“一刀切”的思路，而是把每个人的肠道菌群当作独特的生态系统。未来的糖尿病干预，可能需要“定制化的微生物处方”：先读取你的菌群模式，再精准投喂适合的菌与食物，让微生物群自己帮你稳糖、抗炎、调代谢。

深入理解并善用

每个人的独有菌群信息

将是我们开启

代谢疾病精准治疗

新时代大门的钥匙

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

Weninger, Savanna N., Andrew Manley, and Frank A. Duca. “Managing Glucose Homeostasis Through the Gut Microbiome.” Annual Review of Physiology 88 (2025).

Howard, Elizabeth J., Tony KT Lam, and Frank A. Duca. “The gut microbiome: connecting diet, glucose homeostasis, and disease.” Annual review of medicine 73 (2022): 469-481.

Cho, Hyoung-Soo, et al. “Structure of gut microbial glycolipid modulates host inflammatory response.” Cell 188.19 (2025): 5295-5312.

Sun, Hanxiao, et al. “GLP‐1 receptor agonists alleviate colonic inflammation by modulating intestinal microbiota and the function of group 3 innate lymphoid cells.” Immunology 172.3 (2024): 451-468.

Su, Lili, et al. “Health improvements of type 2 diabetic patients through diet and diet plus fecal microbiota transplantation.” Scientific reports 12.1 (2022): 1152.

Anhê, Fernando F., et al. “Metabolic endotoxemia is dictated by the type of lipopolysaccharide.” Cell reports 36.11 (2021).

Baroni, Irene, et al. “Probiotics and synbiotics for glycemic control in diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.” Clinical Nutrition 43.4 (2024): 1041-1061.

从“菌”入手，助力睡眠：灵芝、茯苓、酸枣仁等的助眠之道

谷禾健康

失眠是一种常见的睡眠障碍，近 40%的成年人表现出失眠症状，10.8%的成年人患有慢性失眠症。

失眠主要表现为睡眠质量差、入睡困难、睡眠时间不足等，并与认知能力下降、焦虑、慢性疲劳、注意力不集中和记忆力减退等身心后果相关。睡眠不足也会增加慢病风险（如心血管疾病、糖尿病和肥胖），形成恶性循环，进一步威胁患者的整体健康状况。

目前的失眠疗法主要包括药物治疗和心理治疗。然而，像苯二氮䓬类药物有不良影响，如过度的神经毒性、成瘾性和耐受性。心理疗法，如认知行为疗法，已显示出长期的有效性。然而，由于缺乏训练有素的理疗师和高昂的成本，其可用性有限。

近年来，随着微生物群-肠-脑轴理论的深入发展，研究人员发现了肠道微生物不仅参与消化代谢过程，还能通过多种途径影响脑功能和行为，为失眠的发病机制研究提供了全新的视角。

在这一背景下，中草药及其活性成分作为独特的益生元，展现出巨大的治疗潜力。它们不仅为肠道菌群的活动提供能量，还通过调节肠道菌群改善肠道微环境，从而影响身体的多种生理功能，特别是睡眠调节功能。例如：

• 茯苓：其多糖和三萜类化合物能调节肠道微生物，增加神经递质，减少炎症，抑制特定信号通路，从而抗焦虑、改善睡眠。
• 酸枣仁：能恢复肠道菌群平衡，增加有益菌，并调节氨基酸代谢、神经递质释放、炎症因子平衡和HPA轴稳态，从而改善睡眠，尤其对虚证和慢性失眠有效。

本文阐述了肠道菌群如何通过肠道-脑轴的复杂通信网络调节睡眠质量，也介绍了利用中药及其活性成分调节肠道微生物群来改善睡眠质量的潜力，同时探讨了基于肠道菌群的其他针对失眠的干预措施，为失眠治疗开辟了一条融合传统智慧与现代科学的创新路径。

01
失 眠

失眠意味着晚上难以入睡、难以保持睡眠，或两者都有，它是最常见的睡眠障碍之一。

仅数天的失眠发作称为短期（急性）失眠。当持续存在睡眠问题时，通常会被诊断为长期（慢性）失眠。

注：慢性失眠有许多不同的定义。一个普遍接受的定义是：每周超过3晚，持续至少3个月，或持续一个月或更长时间的失眠。

急性和慢性失眠都非常普遍。大约每3个成年人中有1个有可能出现失眠症状。

症 状

失眠症状可能包括：

• 初始入睡困难
• 夜间醒来难以入睡
• 过早醒来
• 白天感到疲倦或嗜睡、精力不足
• 情绪不稳定，感到烦躁、沮丧或焦虑
• 难以集中注意力、完成任务或记住事情
• 出错增多或有更多意外
• 对睡眠持续感到担忧、紧张、焦虑

哪些人群更容易失眠？

几乎每个人偶尔都会有失眠的夜晚。但下列人群更可能出现失眠的情况：

• 女性

月经周期和更年期期间激素变化可能起作用。更年期时，夜间盗汗和潮热常常会扰乱睡眠。失眠在怀孕期间也很常见。

• 超过 60 岁

由于睡眠模式和健康状况的变化，随着年龄的增长，更有可能患有失眠。

可能是什么原因？

慢性失眠通常是由压力、生活事件或破坏睡眠的习惯引起的。慢性失眠的常见原因包括：

• 压力

对工作、学校、健康、金钱或家庭的担忧会使思绪在夜间保持活跃，难以入睡。压力性生活事件，如亲人的去世或疾病、离婚或失业或搬家，也可能导致失眠。

• 旅行或工作日程

身体的“内部时钟”，即昼夜节律，指导着诸如睡眠-觉醒周期、新陈代谢和体温等。破坏这些节律可能导致失眠。比如跨越多个时区的旅行导致的时差反应、上晚班或早班、频繁轮班或三班倒等都可能引发失眠。

• 不良的睡眠习惯

包括每天上床睡觉和起床的时间不同、午睡、睡前过于活跃以及睡眠区域不舒服。

其他不良的睡眠习惯包括在床上工作、吃饭或看电视。在睡前使用电脑或智能手机、玩电子游戏或看电视可能会破坏睡眠周期。

• 晚上吃太多

睡前吃点清淡的小零食是可以的。但如果吃太多，可能会在躺下时感到不舒服。很多人还会出现胃灼热的情况。这是指胃酸反流到从口腔到胃的食物管道中。胃灼热可能会让人无法入睡。

• 心理健康问题

焦虑症，如创伤后应激障碍，可能会扰乱你的睡眠。过早醒来可能是抑郁的迹象。失眠常常与其他心理健康问题同时发生。

• 药物

许多处方药会影响睡眠，例如某些抗抑郁药和用于治疗哮喘或高血压的药物。许多非处方药，如一些止痛药、过敏和感冒药以及减肥产品，含有咖啡因和其他兴奋剂，这些物质会干扰睡眠。

• 慢病

与失眠相关的状况包括慢性疼痛、癌症、糖尿病、心脏病、哮喘、胃食管反流病（GERD）、甲状腺功能亢进、帕金森病和阿尔茨海默病。

• 睡眠相关障碍

睡眠呼吸暂停症会导致在夜间有时停止呼吸，从而扰乱睡眠。不安腿综合征会在你试图入睡时引起强烈的、不适的移动双腿的欲望，这可能无法入睡难以再次入睡。

• 咖啡因、尼古丁和酒精

咖啡、茶、可乐和其他含有咖啡因的饮料让人兴奋。在下午或晚上饮用会难以入睡。烟草产品中的尼古丁是另一种会破坏睡眠的兴奋剂。酒精可能会让你入睡，但它会阻止更深睡眠阶段，在半夜醒来。

• 肠道菌群

肠道菌群可以通过肠-脑轴直接或间接地参与调节大脑的睡眠功能。肠道菌群的失调，通过减少肠道屏障完整性和短链脂肪酸含量以及增加触发炎症反应的炎症介质等机制，影响宿主的睡眠行为。详见下一章节。

02
失眠患者肠道菌群的特征

失眠会影响肠道菌群的丰富度和多样性

与正常组相比，睡眠缺乏小鼠的Akkermansia muciniphila、拟杆菌和粪杆菌(Faecalibacterium)丰度显著降低，气单胞菌(Aeromonas)丰度显著增加。

临床研究中的失眠或其他睡眠障碍菌群特征

与对照组相比，失眠患者的Collinsella、Adlercreutzia、Clostridiales、Pediococcus、Erysipeltrichaceae、拟杆菌属、葡萄球菌属、Carnobacterium、Odoribacter、假单胞菌属、长双歧杆菌属、Phascolarctobacterium的丰度存在显著差异。

同样，阻塞性睡眠呼吸暂停患者在下列菌群丰度存在显著差异：乳杆菌属、瘤胃球菌科、 变形杆菌科、梭菌科(Clostridiaceae)、 颤螺菌科(Oscillospiraceae)、 克雷伯氏菌(Klebsiella)、脱硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)。

无论是与炎症相关的菌株的改变，如变形杆菌科、梭菌科、Oscillospiraceae、克雷伯氏菌，还是与肠道屏障完整性相关的菌株，如脱硫弧菌科、脆弱拟杆菌、F. prausnitzii，这些变化都与睡眠质量相关的参数显著相关。

失眠不仅会降低肠道的抗氧化能力、抗炎细胞因子水平、粘蛋白2（MUC2）和紧密连接蛋白表达，还会增加促炎细胞因子的水平，导致肠道黏膜损伤和屏障通透性增加。

实验证据：睡眠剥夺通过肠道菌群影响大脑功能

当睡眠剥夺动物的肠道微生物群移植到正常小鼠体内时，供体动物的肠道菌群发生了变化，导致脂多糖（LPS）和气单胞菌水平升高，丁酸盐和Lachnospiraceae_NK4A136水平降低，海马小胶质细胞活化和神经元死亡增加。

然而，用植物乳杆菌124或A.muciniphila预处理可以恢复被破坏的肠道微生物群，减少肠道中的氧化应激、炎症和屏障损伤，增加乙酸和丁酸水平，并防止LPS刺激的小胶质细胞-神经元共培养中的突触损失。

因此，肠道微生物群的破坏通过降低肠道屏障完整性和短链脂肪酸含量，增加引发炎症反应的炎症介质等机制，影响宿主的睡眠行为。

下面章节我们就来详细看一下肠道菌群参与失眠症调节的相关机制。

03
肠道菌群参与失眠症调节的机制

下丘脑-垂体-肾上腺轴

失眠激活并导致HPA轴功能障碍。微生物可能通过神经信号传导、短链脂肪酸、表观遗传学、肠道屏障完整性或血脑屏障（BBB）通透性影响HPA轴活性。因此，失眠引起的肠道微生物群失调可能与HPA轴的激活有关。

HPA轴的破坏与致病菌（包括肠杆菌科、链球菌科、韦荣球菌科）的增加和有益细菌（包括双歧杆菌和毛螺菌科）的减少有关。

某些特定的肠道微生物群可以抑制HPA轴的激活，并介导相关的脑功能。大肠杆菌(Escherichia coli)和粪肠球菌(Enterococcus faecalis)可以降低小鼠血清中的皮质醇水平，从而缓解压力和抑郁焦虑行为。

分析表明，粪便中的‌羟甲睾酮（Oxymesterone）可以介导皮质醇对副拟杆菌属(Parabacteroides)的负面影响，而3-（2,4-环戊二烯-1-基）-5α-雄甾烷-17β-醇可以介导皮质类固醇对气球菌(Aerococcus)的负面影响；洛伐他汀酸（Mevinolinic acid）还可以介导气球菌对皮质醇的负面影响。这表明肠道微生物群和HPA轴之间的信号传导是双向的。

doi: 10.3389/fphar.2025.1572007

微生物内分泌产物和代谢物

★ 褪 黑 素

什么是褪黑素？

褪黑素（Melatonin，MT）又称为”暗激素”，因为它主要在黑暗环境中分泌，是我们身体内重要的睡眠调节激素。夜幕降临，褪黑素水平开始上升，告诉我们的身体该睡觉了；当太阳升起时，它的分泌减少，帮助我们保持清醒。可以说，褪黑素就像是身体内部的生物钟管家，维持着我们正常的睡眠-觉醒周期。

色氨酸的”三岔路口”

要理解肠道微生物与褪黑素的关系，我们首先需要了解一个关键的氨基酸——色氨酸（Trp）。色氨酸是合成褪黑素的重要原料，但在正常情况下，人体内仅有不到5%的色氨酸用于合成血清素（5-HT）和褪黑素，而高达95%都通过肝脏中的犬尿氨酸（Kyn）途径进行代谢。

这就像是一个”三岔路口”：

• 主干道（95%）：色氨酸 → 犬尿氨酸途径 → 其他代谢产物
• 小径（<5%）：色氨酸 → 血清素 → 褪黑素

压力→肠道菌群失调→褪黑素下降

长期压力会破坏肠道菌群平衡，导致失调，失调的微生物刺激犬尿氨酸通路过度活跃，本应用于合成褪黑素的色氨酸被大量转移到犬尿氨酸途径，最终导致循环中的褪黑素水平下降，影响睡眠质量。

有益菌的助眠作用

令人惊喜的是，肠道中的某些微生物也能够主动促进其合成。研究发现，罗伊氏乳杆菌和大肠杆菌这两种微生物激活TLR2/4/MyD88/NF-κB信号通路，促进关键酶AANAT（芳烷基胺N-乙酰基转移酶）的表达，推动褪黑素的合成。

微生物代谢产物的协同效应

除了直接合成，肠道微生物的代谢产物——短链脂肪酸（SCFA）也发挥着重要作用：

• 提升血清素水平：为褪黑素合成提供更多原料
• 激活转录因子：促进p-CREB磷酸化，进一步调控AANAT转录
• 形成正向循环：更多AANAT意味着更多褪黑素合成

外源性褪黑素补充

不仅能直接改善睡眠，还能帮助生物钟恢复正常运转，改善肠道菌群的组成和功能，增加短链脂肪酸水平，改善肠脑交流，优化肠道与大脑之间的信息传递。

研究表明，褪黑素补充能够通过多个途径改善睡眠剥夺引起的认知障碍：

• 减少海马区炎症和神经元凋亡
• 菌群优化：增加有益菌的丰度，如Lachnospiraceae_NK4A136
• 提高丁酸盐水平，降低有害菌气单胞菌、降低LPS
• 优化TLR4/NF-κB和MCT1/HDAC3信号通路，改善失眠引起的认知障碍

最后，这些在肠道中产生的褪黑素分子会通过血液循环系统到大脑，与大脑中的MT1或MT2受体结合，最终调节我们的睡眠行为。这就形成了一个完整的”肠道-血液-大脑“调节环路。

★  γ- 氨 基 丁 酸

什么是GABA？为什么它能帮助睡眠？

γ-氨基丁酸（GABA）是一种众所周知的促进睡眠的氨基酸，是一种天然的抑制性神经递质。当我们感到焦虑、紧张或难以入睡时，GABA帮助我们的神经系统冷静下来，促进放松和睡眠。

简单来说，GABA的作用就像给过度活跃的神经系统踩了一脚”刹车“，让我们从兴奋状态转向平静状态，为优质睡眠创造条件。

肠道：GABA的”第二生产基地”

许多人以为GABA只能在大脑中产生，但实际上，我们的肠道也是一个重要的GABA生产基地。在肠黏膜中，存在着一系列特殊的细胞——肠神经内分泌细胞（如STC-1和STC-2），它们就像是内置的”GABA工厂“，它们可以表达GABAA受体及其受体亚型（α1、α3、α5、β1、β3、δ）的mRNA。

除了胃肠神经内分泌细胞合成、储存和分泌GABA的能力外，肠道微生物群的某些成员也可以产生GABA。

乳酸菌和双歧杆菌是GABA产生的关键成员

• 在肠道粘液层定植的 双歧杆菌 ：具有将谷氨酸（Glu）、谷氨酰胺（Gln）和琥珀酸转化为GABA的酶机制。
• 乳杆菌 ：多个菌株都具备GABA合成能力

– Limosilactobacillus fermentum L18：

高效分泌GABA的专业户，通过增加连接蛋白的浓度和有益肠道细菌的丰度来增强肠道屏障

– 鼠李糖乳杆菌GG：

除了保护肠道屏障外，还可以通过调节肠脑轴来提高海马和杏仁核中的脑源性神经营养因子（BDNF）和GABA受体水平。

– 短乳杆菌：

通过发酵产生高剂量GABA，可以提高肠道中有益细菌的相对丰度和SCFA的水平，进而可以上调GABA能和5-羟色胺能神经递质的mRNA和蛋白质表达水平。这将导致θ和δ波以及非快速眼动（NREM）睡眠的显著增加。

GABA如何在肠道中发挥多重功效？

– 维护肠道屏障：构建健康防线

刺激Ca²⁺信号传导；增加MUC2释放，强化肠道黏膜屏障；促进肠道干细胞增殖，维持肠道健康。

– 调节肠脑轴：远程遥控大脑

增加海马和杏仁核中的BDNF水平，促进神经元健康；上调大脑中GABA受体水平，增强镇静效果；拟杆菌丰度与GABA受体蛋白表达呈正相关。

GABA很难穿过血脑屏障直接作用于中枢神经系统，那么肠道产生的GABA是如何影响大脑和睡眠的呢？

肠神经系统：另辟蹊径的”高速公路”

有研究人员认为，肠道内分泌细胞中存在大量GABA受体，通过肠神经系统这个”第二大脑”发挥作用，不需要直接穿过血脑屏障，而是通过肠-脑轴的复杂网络影响大脑功能。

★  血 清 素

什么是血清素？

血清素（5-羟色胺，5-HT），有时候被称为”快乐激素”，因为它不仅能让我们感到愉悦和放松，还是调节睡眠-觉醒周期的重要神经递质。当血清素水平充足时，我们更容易感到心情平静、思维清晰，也更容易获得优质的睡眠。

作为肠脑轴中的关键神经递质，血清素（5-HT，血清素）是肠道微生物群和大脑之间进行交流的重要介质，将肠道的信息准确传递给大脑，告诉大脑什么时候工作，什么时候该休息了。

肠道：血清素的主要生产基地

体内约95%的血清素来源于肠道，而大脑反而只是小作坊。

一般生产路径：

• 色氨酸（Trp）作为基础原料
• 加工：通过色氨酸羟化酶（TPH1在肠嗜铬细胞中，TPH2在神经元细胞中）转化为5-羟色氨酸（5-HTP）
• 最终产物：通过芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）转化为血清素

非经典调控途径：

• 当接收到IL-33信号时，钙离子(Ca²⁺)内流可以直接刺激肠嗜铬细胞快速分泌血清素。

肠道菌群如何助力血清素的生产？

肠道菌群代谢产生短链脂肪酸，短链脂肪酸通过调节血清素转运体（SERT）；调节5-HT受体的敏感性；抑制色氨酸转化为犬尿氨酸，确保更多原料用于血清素合成来促进合成。

肠道菌群多样性影响血清素

肠道微生物群的多样性会影响5-HT水平，进而影响人体的睡眠模式。补充色氨酸和血清素已被证明可以改善肠道微生物群的多样性，增加肠道中短链脂肪酸的量，提高血清素的血液水平，所有这些都可以改善老年人和新生儿的睡眠质量。

血清素代谢失衡与睡眠障碍的病理关联

在用抗生素耗尽微生物群后，5-HT的表达水平降低，导致REM睡眠的发作频率增加，NREM和REM睡眠之间的频繁转换，最终对睡眠产生负面影响。

如何通过调节血清素改善睡眠？

例如，灵芝可以调节肠道微生物群和5-羟色胺相关途径，增加5-羟色胺和GABA的血清水平，同时降低HPA轴激素水平，有效缓解焦虑小鼠的失眠行为。显然，微生物群可以通过影响肠道中5-羟色胺的合成和释放来调节大脑中的睡眠行为。

影响睡眠的微生物群-肠道-大脑轴交流模式

Sen P, et al.,Trends Mol Med. 2021

★  短 链 脂 肪 酸

短链脂肪酸(SCFA)是肠道细菌通过发酵我们吃下去的膳食纤维产生的主要代谢产物，被认为是神经调节物质，对肠道微生物群控制睡眠至关重要。通过免疫、神经、内分泌途径，微生物群与大脑睡眠过程形成密切联系；“肠-脑轴”是两者之间的纽带，SCFA起着信使的作用。

失眠会减少产短链脂肪酸的菌的数量

产短链脂肪的菌如粪杆菌(Faecalibacterium)、Roseburia、Ruminococacaceae，这反过来又降低了肠道中SCFA的数量，而SCFA的缺乏又会进一步影响睡眠质量，形成一个难以打破的恶性循环。

肠道短链脂肪酸水平升高可提高睡眠质量

相关研究表明，短链脂肪酸水平的升高可以通过穿越血脑屏障和调节大脑中血清素和多巴胺(DA)的产生来影响大脑发育。

短链脂肪酸不仅能直达大脑，在肠道局部也发挥着重要的睡眠调节作用。

增强睡眠相关物质：

• 提升血清素水平：增加肠道中5-HT的含量
• 促进褪黑素产生：提高肠道中MT的水平

调节压力系统：

• 抑制HPA轴：降低下丘脑-垂体-肾上腺轴激素水平，减少压力对睡眠的干扰

调节免疫功能

• SCFA影响肠道中ILC3、T细胞和B细胞，这有助于控制肠道屏障的免疫平衡。
• SCFA能够减弱小胶质细胞中促炎细胞因子的表达，有效对抗与年龄相关的微生物组失调，这对老年人的睡眠质量尤为重要。
• 保护神经系统：激活结肠NLRP6炎性小体，改善对肠上皮屏障的损伤，减少海马中的神经炎症和神经元损失。神经系统和大脑中的某些免疫信号分子可以相互作用以帮助调节睡眠。

SCFA调节HPA轴：缓解压力促进睡眠

通过显著增加SCFA含量，可以带来一系列积极变化：

• 修复下丘脑和海马中的紧密连接基因（OCLN和TJP2）
• 调节激素受体：优化促肾上腺皮质激素释放激素受体（CRF1和CRF2）的表达，从而缓解睡眠剥夺引起的抑郁和焦虑。

短双歧杆菌207-1可以通过显著增加SCFA和GABA水平，整体抑制HPA轴相关激素来改善睡眠质量。

不同SCFA的作用

乙酸盐、丁酸盐、戊酸盐与HPA轴相关激素水平呈负相关；丙酸盐显示出相反的模式。

因此，微生物群产生的SCFA可以通过改善肠道屏障和肠道免疫环境来影响神经系统。它们通过增加肠道中SCFA的多样性和水平、刺激睡眠相关细胞因子的分泌和抑制炎症反应等机制，改善失眠。

★  多 巴 胺

多巴胺（DA）被称为大脑中的”奖励分子”和”动力激素”，但在睡眠调节中，它是”人间清醒”。作为一种促进警觉性的强效神经递质，多巴胺对于控制我们的睡眠-觉醒周期至关重要。

当多巴胺水平充足时，我们会感到精神饱满、注意力集中、反应敏捷；而当多巴胺不足时，我们可能会感到昏昏欲睡、缺乏动力、思维迟钝。

多巴胺：肠道保护功能

多巴胺在肠道中并不仅仅是一个”过客”，它还承担着重要的肠道保护功能：

通过D5受体的作用：

• 刺激黏液分泌：促进远端结肠黏液的分泌，为肠道提供润滑保护

通过D2受体的作用：

• 通过D2受体和Ca2+依赖途径依赖途径增强胃肠碳酸氢盐的分泌，从而加强胃肠道中的胃肠屏障和防御机制。

肠道菌群失调：多巴胺代谢的破坏者

肠道菌群可以影响多巴胺的水平，相关研究表明，肠道菌群失调导致多巴胺代谢紊乱（以高香草酸减少为特征），从而影响大脑的清醒和认知功能。

注：高香草酸是多巴胺代谢的重要产物，它的减少就像是”多巴胺工厂”生产效率下降的信号。

补充益生菌可以有效逆转这些紊乱

补充益生菌已被证明可以恢复Blautia、Dialister、F.prausnitzii、Ruminococcus、拟杆菌属，这些菌群与高香草酸水平呈显著正相关。这意味着它们能够有效修复多巴胺代谢通路，恢复正常的觉醒调节功能。

两种特别的”多巴胺生产专家”

‌粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus faecium) 具有酪氨酸羟化酶和多巴脱羧酶活性，使其能够将酪氨酸转化为L-dopa（多巴胺的前体）。进一步的研究表明，粪肠球菌和屎肠球菌的移植增加了PGF小鼠肠道内多巴/多巴胺的合成，促进了多巴/多巴胺从肠道进入血液，从而提高了大脑中的多巴胺水平。

这表明，调节肠道微生物群中苯丙氨酸酪氨酸多巴多巴胺的生物合成途径可能会改善脑功能。

短链脂肪酸的协同作用

研究表明，肠道微生物群代谢产生的短链脂肪酸可以直接穿透血脑屏障，控制5-羟色胺和多巴胺的合成，进而影响大脑发育。因此，肠道细菌可以通过多种途径调节大脑的多巴胺能系统，从而影响大脑的唤醒能力和功能。

微生物群-迷走神经通路

迷走神经就像是连接肠道和大脑之间的一条专线电话，肠壁中富含迷走神经纤维，这些神经纤维就像是密布在肠道中的信号接收器，能够从肠道接收各种信号并将其精确地传递到大脑。可以说，迷走神经是肠道微生物群影响大脑功能、调节睡眠的重要通路之一。

肠道微生物如何启动迷走神经？

• 肠道微生物群对色氨酸（Trp）进行代谢处理
• 代谢产物触发肠内分泌细胞（EECs）的Trpa1信号传导
• 肠内分泌细胞的信号，进而触发肠道的迷走神经系统

通过这条”迷走神经专线”，肠道细菌能够：

• 改变大脑的GABA受体表达水平
• 减轻焦虑症状：让过度紧张的神经系统得到缓解
• 改善抑郁症状：提升整体的情绪状态

粪菌移植和罗伊氏乳杆菌

粪菌移植可以触发肠道的迷走神经系统，从而导致脑干和海马体的5-HT和DA神经传递途径的长期改变。

通过迷走神经依赖机制，罗伊氏乳杆菌还可以改变催产素和多巴胺能信号在腹侧被盖区（VTA）的传递方式。值得注意的是，海马体和VTA中的多巴胺能回路在维持睡眠-觉醒相关行为方面都起着至关重要的作用。

证据：迷走神经切断实验

为了证实迷走神经参与肠道和大脑之间的信息传递，研究人员进行了一个实验：膈下迷走神经切断术。就像是切断电话线，看看肠道和大脑之间的通讯是否会中断。

治疗效果消失：

• 迷走神经切断后，选择性5-HT再摄取抑制剂的治疗作用完全消失，证明了迷走神经在抗抑郁治疗中的必要性
• 显著降低了肠黏膜中对5-HT3受体表现出免疫反应性的神经纤维的活性，说明迷走神经确实是5-HT信号传递的重要通路。

注：选择性5-HT再摄取抑制剂是一类通过抑制突触前膜5-HT再摄取、增强突触间隙5-HT浓度的抗抑郁药物。

信号传递的机制

当肠道内的5-HT与迷走神经纤维上密集分布的5-HT受体结合时，迷走神经被激活。然后，神经元通过特定的投射对5-HT信号做出反应并进行分类，然后将其传递到大脑。

迷走神经刺激：治疗睡眠障碍的新策略

研究表明，迷走神经刺激可通过降低外周血和海马中IL-1β和IL-6的水平，以及防止星形胶质细胞和小胶质细胞激活，从而改善由睡眠剥夺引起的抑郁样行为。

微生物-免疫炎症通路

免疫炎症通路就像是身体内部的警报系统，当有危险信号出现时，它会迅速启动防御机制。在肠道微生物调节睡眠的过程中，它也扮演着至关重要的角色。这套系统运行正常时，我们能享受优质睡眠；而当系统失调时，就可能出现失眠、睡眠质量下降等问题。

微生物通过免疫炎症途径与大脑的睡眠调节功能建立复杂的相互作用。简单来说，肠道微生物可以通过调节免疫系统的炎症反应，间接影响大脑的睡眠中枢，就像是通过免疫语言与大脑进行对话。

睡眠剥夺：引发免疫炎症风暴的导火索

睡眠剥夺破坏肠道屏障和血脑屏障通透性，增加NLRP3水平，并激活肠道中的TLR4/NF-κB信号通路，导致炎症信号传递到大脑，从而加剧大脑中的神经炎症和小胶质细胞激活。

恢复被破坏的肠道微生物群可以缓解肠道氧化应激、炎症反应和屏障损伤，从而改善睡眠质量。

肠道微生物代谢物：TMAO的双面性

某些肠道微生物可以通过其代谢产物介导宿主的炎症反应来调节大脑的睡眠功能。例如，三甲胺N-氧化物(TMAO)是肠道微生物群的代谢产物，可以通过调节膜联蛋白A1信号传导来增强血脑屏障的完整性，保护大脑免受炎症损伤，还可以通过NF-κB信号通路促进NLRP3激活来影响睡眠。

特定菌群与炎症因子

睡眠剥夺会引发肠道微生物群失调，导致炎症因子如IL-1β、IL-6、TNF-α的表达失衡。

相关分析表明，IL-1β和TNF-α与肠道中的Ruminococcus_1和Ruminococcoccus e_UCG-005呈正相关。

– NLRP3炎症体：睡眠调节的关键开关

NLRP3是参与IL-1β调控睡眠的关键介质之一。NLRP3的组装可以激活caspase-1，激活的caspase-1随后将pro-IL-1β切割成成熟的IL-1β，然后调节中枢神经系统对生理睡眠的控制。

TNF-α和IL-1β受体通过配体激活介导NF-κB转录，触发参与睡眠调节和影响睡眠的炎症相关分子的转录。

这个指挥系统一旦启动，就会产生级联放大效应，小小的炎症信号最终可能对睡眠产生显著影响。

尽管睡眠剥夺对血脑屏障的影响在某种程度上是可逆的，但修复过程并不简单，即使在恢复正常睡眠模式后，恢复正常的血脑屏障功能仍然是一个漫长的过程。

这些发现为失眠的免疫治疗提供了新的思路，通过调节肠道微生物群来优化免疫炎症反应，进而改善睡眠质量。

04
中草药及其活性成分通过调节肠道菌群改善睡眠质量

源自中草药的药用食品及其生物活性化合物是独特的“益生元”，具有以下优点：副作用小、安全性高、提高患者依从性、适合长期食用。这些特性突显了这些草药在营养和治疗应用中的双重价值。此外，它们具有调节肠道微生物群稳定性的潜力，为通过调节肠道微生物组预防和治疗失眠提供了新的视角。

酸 枣 仁

酸枣仁（Ziziphi spinosae semen，SZR）是指鼠李科植物枣属种类中，中国枣（Ziziphus jujuba Mill. var. spinosa (Bunge) Hu ex H. F. Chou）的干燥成熟种子。

酸枣仁以其酸甜口味和中性特性为特征，靶向肝、胆囊、心经。它以“滋阴养心、补血养肝、安神安神”的功效而闻名，对治疗虚证和慢性失眠特别有效。正是因为其卓越的安神助眠功效，酸枣仁被誉为”东方睡眠果实“，在临床上广泛用于治疗失眠。

注：从历史角度看，酸枣仁在中医中一直受到高度重视，无论是作为单一草药还是复方制剂，都展现出了令人瞩目的疗效。

酸枣仁的”睡眠密码”：三大活性成分

皂苷、黄酮、生物碱是酸枣仁镇静和催眠作用的主要活性成分。先前的研究表明，酸枣仁可以调节氨基酸代谢、神经递质释放、炎症因子平衡和HPA轴稳态等生理过程，从而调节神经活动，实现神经系统的平衡，改善睡眠。

最近的研究表明，酸枣仁可以恢复失眠引起的肠道菌群失衡，增加大鼠体内有益菌的相对丰度，如乳杆菌、双歧杆菌、乳球菌、真杆菌，同时减少普雷沃氏菌的相对丰度。

菌群代谢产物——短链脂肪酸(SCFA)

梭菌和乳杆菌丰度的增加导致其代谢产物丁酸盐含量的增加，这进一步影响了体内的氨基酸代谢途径，从而显著恢复了患有睡眠-觉醒节律紊乱的小鼠的睡眠-觉醒节奏。

SCFA可以间接调节肠道和大脑中的5-HT水平。

研究表明，通过酸枣仁的微生物代谢增加的SCFA，可以调节结肠中TLR4/NF-κB/NLRP3相关信号通路中代表性因子的表达，从而调节微生物群-肠-脑轴，改善小鼠的失眠和抑郁行为。

注： TLR4：控制肠道免疫系统的”警报器”；NF-κB：调节炎症反应的”总开关”；NLRP3：影响炎症体的活化程度。

酸枣仁调节肠道菌群，而不是直接作用于大脑

显然，酸枣仁可以通过微生物群神经通路和微生物群免疫通路调节微生物群肠脑轴，从而实现对生物体睡眠行为的控制。这可能解释了酸枣仁的活性成分不能穿过血脑屏障，但仍然能改善睡眠质量。

卷 丹 百 合

在中医传统中，百合类植物一直被认为具有”润肺止咳、清心安神“的功效，而现代科学研究正在揭示其改善睡眠的深层机制。

卷丹百合（LB）可以通过降低血清中HPA轴激素的水平、增加5-HT和MT的水平、降低下丘脑中去甲肾上腺素（NE）的水平以及上调GABAA受体和5-HT1A受体的表达，来改善大鼠的下丘脑病理并缓解失眠行为。

肠道菌群调节：失眠改善的核心机制

卷丹百合调节肠道菌群的方式可能直接关系到它缓解失眠的效果。除了逆转失眠对肠道微生物群的多样性、丰度和粪便代谢表型的不利影响外，卷丹百合还控制花生四烯酸和色氨酸的代谢，从而降低与心理健康问题相关的化学物质犬尿氨酸的表达水平。

卷丹百合显著调节肠道内乳杆菌、埃希氏菌、Porphyromonadaceae的相对丰度，并积极调节下丘脑中的5-羟基-L-色氨酸，后者参与5-HT的代谢。通过卷丹百合干预，最重要和最基本的途径被认为是5-羟色胺能系统和花生四烯酸代谢途径。

复方协同：卷丹百合与地黄汤的联合

卷丹百合和地黄汤（LBRD）可以通过纠正肠道微生物群失调和避免肠道屏障受损或血脑屏障泄漏引起的炎症，来减轻与抑郁行为相关的神经元损伤。根据粪便微生物群移植和肠道微生物群组成研究，通过肠道-脑轴，乳杆菌、双歧杆菌、乳球菌（Lactococcus）被证明是地黄汤抗抑郁作用的重要因素。

灵 芝

灵芝的镇静作用与肠道菌群密切相关

当灵芝与罗伊氏乳杆菌发酵时，它可以增加血清中5-HT和GABA的水平，降低HPA轴激素的水平，有效缓解焦虑小鼠的失眠症状。

灵芝的乙醇提取物也对微生物组的结构产生了显著影响。

• 门水平，它增加了拟杆菌和放线菌的丰度；
• 属水平，它增加了双歧杆菌的丰度，同时降低了乳杆菌和克雷伯氏菌的丰度。

下丘脑的5-HT浓度与双歧杆菌和动物双歧杆菌呈正相关，这不仅提高了那里的5-HT水平，还增加了包括Tph2、Iptr3、Gng13在内的重要转录因子的产生。在用抗生素耗尽肠道微生物群后，灵芝乙醇提取物的促进睡眠作用以及与睡眠行为相关的粪便代谢物的变化完全消失。这表明肠道微生物群在灵芝的促睡眠作用中起着不可或缺的作用。

多糖成分的免疫调节与神经保护作用

来自灵芝的多糖已被证明可以提高小鼠大脑中的GABA和5-HT水平，并通过延长NREMS期间的δ波来提高其睡眠质量。

此外，灵芝多糖及其水解产物，即灵芝肽，通过各种途径表现出免疫调节活性。具体而言，灵芝多糖不仅降低了肠道中的F/B比值，而且显著上调了回肠中NF-κBp65、IL-2、IL-4的表达水平；它们还显著增强BDNF的表达，抑制促炎细胞因子的表达，并抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，从而发挥抗抑郁作用。

灵芝肽参与关键途径，如叶酸循环、脂肪酸的生物合成和代谢以及cAMP代谢。灵芝多糖在调节肠道微生物群稳态和提供神经保护方面具有巨大潜力。

茯 苓

茯苓（P.cocos）自古以来就被誉为”四时神药”，茯苓性平味甘，具有健脾利湿、宁心安神的功效，是古代人治疗失眠的首选核心药物之一，

传统核心药物的现代机制：多糖和三萜

茯苓含有多糖和三萜类化合物，是其镇静和诱导宁静的主要活性成分。研究表明，茯苓中的酸性多糖可以通过干预肠道微生物群和调节相关途径发挥镇静作用。

这些多糖不仅增加了肠道微生物群的丰度，如厚壁菌门、杆菌门、乳杆菌门、Fusicatenibacter、Prevotellaceae_UCG-001；它们还上调下丘脑中关键神经递质5-HT、DA、NE、GABA的水平，增加神经元细胞的数量，同时降低炎症因子的表达水平。

此外，来自茯苓的水提取物和水溶性多糖可以通过改善肠道微生物群失衡、缓解代谢紊乱、调节肠道神经肽和神经递质水平以及抑制TNF-α/NF-κB信号通路来有效预防焦虑的发作。

增加短链脂肪酸、促进色氨酸代谢

茯苓多糖可以通过增加肠道中的短链脂肪酸水平和促进色氨酸代谢来增强肠道屏障。它们不仅通过增加吲哚乳酸盐和吲哚-3-醛的水平来促进色氨酸代谢；还通过增加肠道中短链脂肪酸的水平、调节IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TGF-β、IFN-γ等关键免疫因子的表达，激活Wnt/β-Catenin信号通路来维持肠道屏障的完整性和功能。

色氨酸和短链脂肪酸的水平以及肠道屏障的健康稳态与肠道微生物群密切相关，对改善睡眠质量有重大影响。

人 参

人参被誉为”百草之王”，是中药中最珍贵的滋补品之一。作为五加科植物，人参含有丰富的活性成分，具有补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津养血、安神益智等功效。现代研究发现，人参不仅能直接作用于大脑，还能通过调节肠道微生物群来改善睡眠质量。

多重活性成分的协同作用：跨越血脑屏障

人参中发现的肽、多糖、皂苷具有穿过血脑屏障并调节神经内分泌平衡和大脑代谢环境的能力。人参多糖通过增强肠道吸收和影响肠道微生物代谢来增强人参皂苷Rb1和微生物代谢产物的暴露。Rb1通过调节瑞士乳杆菌丰度和GABAA受体表达发挥神经保护作用。

人参皂苷Rg1（Rg1）对神经系统具有潜在的健康促进作用。Rg1可以改善吗啡诱导的肠道微生物群失调（特别是拟杆菌），抑制肠道微生物群衍生的色氨酸代谢，调节异常升高的血清素、5-羟色胺受体1B和5-羟色胺受体2A水平，使其回归正常范围。

人参皂苷的多途径神经保护机制

人参皂苷Rg可能影响肠道微生物群，并通过多种不同途径提供神经保护。

Rg1可以通过调节5-HT神经递质系统、阻止肠道微生物群产生的色氨酸代谢和改善肠道微生物群失调（特别是拟杆菌）来防止小鼠产生吗啡依赖。

Rg5不仅可以纠正不平衡的肠道微生物群，恢复肠道屏障的功能，还可以通过控制脂肪和葡萄糖的代谢，提高GABA/Glu比值，上调GABAA、GABAB和5-HT受体1A的表达，改变时钟相关蛋白质的节律特征，改善睡眠质量，进而影响GABA和5-HT神经递质系统。

复方协同与代谢循环优化

人参和酸枣仁的联合使用，可以改善肠道微生物群的结构，促进Glu/GBA-Gln代谢循环的正常运作，增加海马中GABA的合成和释放，从而显著改善失眠大鼠的睡眠状态。这表明人参可以通过多种途径干预肠道微生物群并调节大脑睡眠功能。

doi: 10.3389/fphar.2025.1572007

天 麻

天麻（G.Blume）是兰科植物天麻的干燥块茎，素有”定风草”之称，是著名的息风止痉、平抑肝阳的中药材。

天麻素的多重神经保护机制：从炎症调控到信号通路调节

从天麻中提取和分离天麻素（GAS）已被证明对中枢神经系统疾病有显著影响，包括但不限于失眠、焦虑、抑郁、认知障碍、缺血性中风。

天麻素通过控制IL-6、IL-1β等炎性因子的表达、B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白的活性以及p-ERK与ERK的比值，不仅改善了失眠小鼠的睡眠质量，而且通过调节TLR4/NF-κB和Wnt/β-catenin信号通路，改善了快速眼动睡眠剥夺引起的睡眠障碍。因此，天麻素在提高睡眠质量方面具有很大的潜力。

肠道微生物群调节

已经进行的研究表明，天麻素可以通过调节微生物群-肠-脑轴来抑制神经元凋亡，从而改善阿尔茨海默病小鼠的认知障碍和神经变性。

在抑郁的小鼠中，天麻的水提取物可以通过促进潜在有益菌（Alloprevotella、双歧杆菌、Defluviitaleaceae UCG-011、Akkermansia、Parabifidobacter）和粪便SCFA水平的增加和平衡，使结肠中5-羟吲哚乙酸与5-HT的比例正常化，并降低犬尿氨酸与色氨酸的比例来重塑肠道微生物组结构。抗生素混合物的给药部分消除了天麻素对阿尔茨海默小鼠的神经保护作用。

天麻及其活性成分对大脑功能的影响是显而易见的，因为它们部分针对微生物群-肠道-大脑轴。然而，支持天麻素可以通过这种微生物群-肠-脑轴调节大脑睡眠功能这一观点的确凿实验证据仍有待观察。需进一步研究来确定天麻素通过改变肠道微生物群来改善睡眠质量的确切过程，以便更谨慎地开发和使用天麻。

蒙 古 黄 芪

蒙古黄芪是豆科植物蒙古黄芪的干燥根，被誉为”补气圣药”，在中医药学中具有重要地位。黄芪性温味甘，具有补气固表、托毒排脓、利水消肿的功效，是临床上最常用的补气药之一。

现代研究发现，蒙古黄芪富含黄酮类化合物、多糖、皂苷，通过控制肠道微生物群的组成、代谢和活性，有助于保持肠道微环境的稳定。

黄芪多糖的免疫调节机制：特异性菌群调控的双向作用

研究发现，不同浓度的黄芪多糖（APS）对睡眠剥夺小鼠的脾脏和身体损伤具有缓解和保护作用。

进一步的研究表明，黄芪多糖可以通过调节与炎症和免疫反应、短链脂肪酸合成和TLR4/NF-κB通路有关的某些微生物来改善免疫功能障碍。

例如，黄芪多糖可以改善免疫功能低下的小鼠和大鼠的免疫功能，这是由于减少了Pseudoflavonifractor、Oscillibacter、Tyzzerealla、Paraprevotella、Lachnoclostridium的丰度，并增加了乳杆菌、双歧杆菌、Roseburia、脱硫原体、Paracoccus、副拟杆菌、Clostridium XIVb、Butyricicoccus的丰度。

然而，在肠道微生物群减少的免疫功能低下小鼠中，黄芪多糖并没有改善免疫功能。

肠脑轴的积极调控：从代谢产物到神经递质的全面优化

为了积极控制肠-脑轴，黄芪多糖不仅增加了肠道中乳杆菌和芽孢杆菌的相对丰度，还增加了粪便中短链脂肪酸和GABA的含量，提高了虾的免疫力。

此外，黄芪多糖可以显著减轻与年龄相关的肠道屏障破坏、胃肠酸碱平衡丧失、肠道长度缩短、肠道干细胞过度增殖以及衰老后的睡眠障碍。

因此，肠道微生物群不仅积极帮助身体吸收黄芪多糖，而且通过提高肠道SCFA水平来改善免疫功能障碍，并通过促进神经递质的释放来积极调节肠道脑轴。

龙 眼

龙眼肉，又称桂圆肉，自古以来就被誉为”智慧果”。在中医理论中，龙眼肉性温味甘，具有补益心脾、养血安神的功效，《神农本草经》将其列为上品药材。龙眼肉是中国传统医学中常用的治疗失眠的草药之一，但关于其改善睡眠质量的潜力的药理活性研究很少。

龙眼含有GABA，可以用作天然膳食补充剂。龙眼中富含多种氨基酸，如GABA和Glu，并且随着果实年龄的增长，其浓度也会增加。成熟后在冷藏温度下储存可以增加水果中的GABA含量。

此外，通过增加胃中Lactobacilli、Pediococci、 Bifidobacteria的数量，肠道微生物群对龙眼多糖的代谢可以提高琥珀酸和SCFA（乙酸、丙酸和丁酸）的水平，增强肠道免疫力。

无论是作为富含GABA的膳食补充剂还是通过调节肠道内的微生物代谢产物，龙眼肉都有可能通过影响肠道中GABA、MT、5-HT等睡眠相关神经递质的合成和释放来调节肠道微生物群-肠脑轴。这可以直接或间接地调节身体的睡眠-觉醒周期，从而发挥强大的睡眠促进作用。

其他中草药及其成分

中医药宝库中蕴藏着众多具有安神功效的珍贵药材，这些草药在千百年的临床实践中积累了丰富的应用经验。

除了前述的经典药材外，栀子、三七、莲子等传统药材同样具有改善睡眠的潜力，但它们通过肠道微生物群调节睡眠机制的研究相对较少。这里讨论了其他一些草药及其活性成分如何影响肠道菌群，从而提高睡眠质量的能力。

栀子、三七

研究表明，栀子可以通过调节肠道微生物群和降低TNF-α和IL-7β水平来改善睡眠质量和缓解焦虑症状。

由肠道微生物群代谢的三七总皂苷转化为人参皂苷Rg，其保护海马神经元并调节大脑中的神经递质水平，从而改善失眠、抑郁和认知障碍。

莲子、荷叶

莲子和荷叶都可以通过调节肠道微生物群的丰度和结构来调节GABA能系统，从而促进睡眠。然而，它们调节肠道微生物群的方式存在显著差异。具体而言：

• 莲子中的低聚糖成分可以增加嗜酸乳杆菌、拟杆菌和双歧杆菌的相对丰度。
• 荷叶含有黄酮类成分，可以增加厚壁菌门和放线菌门相对丰度，减少变形菌门丰度。

枣、谷芽

枣具有改善睡眠质量和通过调节GABA能系统提供神经保护的潜力。具体而言，它可以上调Lachnoclosdium、Marvinbryantia的丰度，同时下调Alistipes、Akkermansia的丰度。

谷芽[Setaria italica(L.)Beauv]可能会增加肠道中普雷沃氏菌、乳酸菌、Ruminococcus的丰度，从而通过调节神经递质和炎症因子水平来提高SCFA水平并改善睡眠质量。

山茶、枸杞

山茶[(L.)Kuntze]可能通过改善肠道微生物群来影响神经内分泌途径和免疫系统，从而调节睡眠-觉醒周期。

枸杞可能通过改善肠道屏障和抑制TLR4信号通路来保护神经系统。

交泰丸

由黄连根茎和肉桂皮组成的交泰丸可以改善睡眠，并减轻慢性睡眠剥夺引起的炎症和胰岛素抵抗。组学结果表明，交泰丸治疗显著增加了小鼠中毛螺菌科、拟杆菌属、AKK菌属的相对丰度。

黄连温胆汤对失眠的机制可能与它抑制 5-羟色胺含量的降低和γ-氨基丁酸水平的升高有关。同样，研究发现甘麦大枣汤可以增加 NE 和 5-羟色胺的含量，改善睡眠，在一定程度上缓解抑郁，柴胡加龙骨牡蛎汤主要通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（ACTH、CORT等）和脑单胺神经递质（NE、DA、5-羟色胺等）的水平来治疗失眠。

草药及其活性成分在改变肠道微生物群和提高睡眠质量方面的巨大潜力已经得到证实，尽管这一研究领域仍处于早期阶段。更多的研究不仅可以为治疗失眠提供坚实的支持，还可以通过阐明这些草药与微生物群-肠道-大脑轴相互作用的机制来调节与睡眠相关的大脑功能，从而帮助我们更明智地开发和使用这些草药。

针 灸

针灸治疗注重根据辨证选择穴位，基于辨证的针灸疗法可以取得良好效果并改善胃肠功能，针灸结合腹部环形按摩可以改善下丘脑和海马旁回的功能，从而达到改善失眠症状的效果。

此外，研究发现针灸可以抑制 HPA 轴的活性，从而改善失眠症状。

有研究在微生物-肠-脑轴理论指导下总结了针灸的原则：

• 首先，失眠与脑相关，因此常选择头部和颈部的穴位（如百会、印堂、上星、神庭、头临泣、风池等 ）；
• 其次，心主神明，因此常使用手少阴经和带有“神”字的穴位（如神门、十室空、 等 ）；
• 第三，失眠与心、肝、肾等密切相关，刺激背俞穴（脏腑之气输注于背俞穴）可以直接刺激微生物-肠-脑轴，从而促进睡眠。

可以直观地发现，这些针灸穴位与微生物-肠-脑轴的解剖部位有许多重叠。从健脾和胃治疗失眠的角度来看，主要穴位有中脘、关元、天枢、气海等。

这些针灸疗法可以通过调节神经递质和某些激素的分泌，以及下调 HPA 轴来抑制交感神经并改善内分泌，从而改善失眠症状，这些症状是微生物-肠-脑轴相同调节机制的一部分。

doi: 10.12998/wjcc.v12.i18.3314

05
关于失眠的其他干预措施

饮 食 调 整

不良饮食模式的负面影响

• 高血糖指数饮食

长期高糖摄入会刺激免疫系统，诱发过度炎症反应，导致睡眠片段化。

• 肥胖相关菌群失调

肥胖人群中Faecalibacterium丰度显著下降，这在慢性失眠患者中同样存在。

健康饮食模式的积极作用

• 地中海饮食

富含植物性食物、抗氧化剂和不饱和脂肪酸；促进产丁酸菌丰度增加，显著改变肠道微生物代谢活性，与更好的睡眠质量和更长的睡眠时间相关。

• 限制热量饮食

适用人群：肥胖青少年、结合增加体力活动

增加肠道中乳杆菌的丰度，乳杆菌以其促进睡眠的有益作用而闻名。

其他，如习惯性饮茶，可能通过肠道菌群-胆汁酸轴减轻慢性失眠引起的肠道菌群失衡和胆汁酸代谢紊乱。

益 生 菌

接受发酵益生菌 Lactobacillus brevis DL1-11 牛奶的小鼠表现出更短的睡眠潜伏期和更长的睡眠时间。因为 DL1-11 可以产生大量的 GABA，GABA 可以促进放松并增强睡眠。

Lactobacillus fermentum PS150^TM通过增加下丘脑腺苷 A1 受体的表达，有效地促进了正常小鼠的睡眠，并缓解了咖啡因诱导失眠小鼠的失眠症状。PS150^TM 能够恢复因首夜效应导致睡眠障碍的小鼠的非快速眼动睡眠，这可能是由于其重塑肠道菌群组成的能力，改变血清素能通路，减少慢性轻度压力大鼠的抑郁和焦虑。

Bifidobacterium breve CCFM1025 通过抑制 HPA 轴活性，改善了睡眠并缓解了压力水平。

Bifidobacterium adolescentis SBT2786 可以通过增加快速眼动睡眠时间来延长总睡眠时间，白天疲劳减少。

Lactobacillus plantarum PS128 显著增强了深度睡眠，并减少了疲劳和抑郁症状。

Lactobacillus gasseri CP2305 也已可以改善肠道微生物群组成，并降低唾液皮质醇浓度，从而减轻压力并增强睡眠 。

Lactobacillus casei Shirota 牛奶通过延长睡眠时间和减少觉醒时的嗜睡感，帮助面临考试压力的个体 。

Lactococcus lactis subsp. cremoris YRC3780 也显示出改善睡眠和缓解压力的潜力，这一点由日本进行的一项双盲、安慰剂对照的临床试验所证实，接受 YRC3780 干预的参与者主观睡眠质量和心理健康均有显著改善。

doi: 10.3390/ijms252313208

益 生 元

益生元饮食（由半乳寡糖、聚葡萄糖、乳铁蛋白和乳清蛋白浓缩牛奶脂肪球膜蛋白-10 组成）通过在正常情况下增强非快速眼动睡眠，并在压力情况下延长快速眼动睡眠，对小鼠的睡眠模式产生了积极影响。

接受益生元饮食（由半乳寡糖和聚葡萄糖组成）的大鼠在睡眠紊乱情况下表现出更长的非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠。菌群分析发现，在益生组中，Parabacteroides distasonis 的相对丰度增加，这与促进睡眠和恢复昼夜节律有关。

在一项人体研究中，45 名参与者被随机分为三组，分别接受低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）或安慰剂。结果表明，低聚半乳糖组的参与者睡眠质量得到改善，唾液皮质醇觉醒反应显著降低。这种皮质醇的减少与肠道菌群中 Bifidobacteria 的相对丰度增加有关，这些菌具有代谢低聚半乳糖的能力，并对心理健康有积极作用。

抗性淀粉是另一种已被证明能通过减少炎症和 HPA 轴活性来改善 2 型糖尿病患者睡眠质量的益生元。

一项随机、双盲、安慰剂对照的研究也报道了益生元酵母甘露聚糖的改善睡眠效果。酵母甘露聚糖组的非快速眼动睡眠第 3 阶段睡眠时间和总睡眠时间均显著长于安慰剂组。

粪菌移植 (FMT)

目前，越来越多的研究将粪菌移植作为精神健康疾病的一种潜在治疗方法，因为肠道微生物群可以通过微生物群-大脑轴影响中枢神经系统。

临床研究表明，洗涤微生物群移植增加了有益细菌（如 Bifidobacterium、Ruminococcus gnavus 、Prevotella 7、Faecalibacterium）的相对丰度，并减少了有害细菌（如 Escherichia-Shigella 、 Streptococcus）的相对丰度，显著改善了患有各种潜在疾病的患者睡眠障碍。睡眠质量得到改善的患者在抑郁程度和 IBS 症状严重程度上也表现出更大的减少。

另一项开放标签的观察性研究发现，在患有胃肠道疾病且出现睡眠障碍的患者中，结果相似，作者认为整体改善归因于FMT治疗后菌群多样性的增加。

一项真实世界研究发现，粪菌移植显著改善了失眠患者的睡眠质量，缩短了睡眠潜伏期，并提高了睡眠效率。通过比较肠道菌群组成，研究人员发现，粪菌移植显著增加了产短链脂肪酸菌的相对丰度，包括 Lactobacillus、Bifidobacterium 、 Turicibacter。

注：所有这些研究都将失眠视为与其他疾病相关的共病，这表明睡眠的改善也可能归因于疾病症状的缓解，粪菌移植对睡眠障碍的有效性需要进一步研究。

06
结 语

随着现代医学对肠-脑轴研究的深入，传统中医药”治未病“的理念与现代微生态学理论完美融合，为失眠治疗开辟了全新视角。

未来研究应重点关注个体化精准治疗策略的制定。肠道菌群检测技术的应用将为临床实践提供重要指导，通过分析患者特异性的菌群结构，识别关键的失调菌群如拟杆菌、双歧杆菌、乳杆菌等，可为选择最适宜的中药配方提供科学依据。

同时，肠道菌群代谢产物如短链脂肪酸、GABA、血清素等关键代谢产物水平，这些在谷禾肠道菌群检测报告中也都有相应指标，结合肠道菌群检测报告有助于辅助评估治疗效果并优化用药方案。

<来源：谷禾肠道菌群检测数据库>

在中医药现代化进程中，应深入挖掘经典方剂如甘麦大枣汤、安神定志丸等复方的菌群调节机制，探索经典方剂与菌群协同效应的内在规律。同时，结合中医体质辨识与肠道菌群分型，建立”体质-菌群-证候“三位一体的诊疗模式。

通过构建中药-菌群相互作用数据库，为临床医师提供相对精准的用药指导，最终实现传统中医智慧与现代精准医学的深度融合，为失眠患者带来更加安全、有效的个性化治疗方案。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

主要参考文献

Wu C, Dou J, Song X, Yang F, Liu X, Song W, Zhang X. Gut microbiota: a new target for the prevention and treatment of insomnia using Chinese herbal medicines and their active components. Front Pharmacol. 2025 May 6;16:1572007.

Li C, Chen S, Wang Y, Su Q. Microbiome-Based Therapeutics for Insomnia. Int J Mol Sci. 2024 Dec 9;25(23):13208.

Ito H, Tomura Y, Kitagawa Y, Nakashima T, Kobanawa S, Uki K, Oshida J, Kodama T, Fukui S, Kobayashi D. Effects of probiotics on sleep parameters: A systematic review and meta-analysis. Clin Nutr ESPEN. 2024 Oct;63:623-630.

Patterson E, Tan HTT, Groeger D, Andrews M, Buckley M, Murphy EF, Groeger JA. Bifidobacterium longum 1714 improves sleep quality and aspects of well-being in healthy adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Sci Rep. 2024 Feb 14;14(1):3725.

Liwinski T, Lang UE, Brühl AB, Schneider E. Exploring the Therapeutic Potential of Gamma-Aminobutyric Acid in Stress and Depressive Disorders through the Gut-Brain Axis. Biomedicines. 2023 Nov 24;11(12):3128.

Li L, Wu L, Jiang T, Liang T, Yang L, Li Y, Gao H, Zhang J, Xie X, Wu Q. Lactiplantibacillus plantarum 124 Modulates Sleep Deprivation-Associated Markers of Intestinal Barrier Dysfunction in Mice in Conjunction with the Regulation of Gut Microbiota. Nutrients. 2023 Sep 15;15(18):4002.

Pan LM, Hong ZB, Guan RQ. Research progress on insomnia treated by traditional Chinese medicine and acupuncture based on microbial-gut-brain axis theory. World J Clin Cases. 2024 Jun 26;12(18):3314-3320.

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

谷禾健康

你知道肠道和大脑之间的秘密吗？

大脑自闭了，为什么是肠道的锅？

肠道真的会影响大脑嘛，原理是啥？

……

已经有越来越多人开始好奇肠道和大脑之间的联系，关于这方面的前沿研究也在不断更新，人们开始逐渐深入了解相关机制。

中枢神经系统功能与肠道微生物之间存在关联，即大脑和肠道之间的串扰，与迷走神经、肠神经系统、免疫系统和循环相互作用。胃肠道微生物群可以影响神经系统，无论是通过迷走神经直接输入大脑，还是通过间接激活整个胃肠道的肠神经系统。

以下是我们整理过相对较全面的关于肠道和神经系统相关的文章：

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

本文在这个基础上，结合最新研究进展，再次阐述人类肠道微生物组在神经系统疾病发病机制中的潜在作用，讨论了精神药物、益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植等方式治疗神经系统疾病的潜在作用。

01

肠道如何与大脑交流？

大家越来越有这样的认知：胃肠道微生物群的不平衡会影响大脑的生理、认知和行为。

肠道微生物群通过神经、免疫、体液和内分泌联系参与肠-脑双向相互作用。我们先来了解一下以下它们之间几种“交流方式”：

• 神经通路
• 化学信使
• 免疫系统

肠-脑轴相互作用的神经通路

肠道主要通过两条神经解剖学途径与大脑进行沟通。

首先，大脑和肠道直接通过迷走神经（VN）和脊髓中的自主神经系统（ANS）进行沟通。

其次，细菌通过迷走神经和肠神经系统传入神经元的刺激在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。

此外，迷走神经激活表现出抗炎作用，迷走神经活动对肠道微生物群及有益菌的产生积极影响。

迷走神经可以将胃肠道中的内分泌、神经元和微生物改变转移到大脑。

几项临床前研究表明，肠道疾病的病理生理学和发病机制，包括炎症性肠病（IBD）和肠易激综合征（IBS），以及神经系统疾病和精神疾病，包括焦虑、抑郁、自闭症、阿尔茨海默、多发性硬化和帕金森病，与肠道微生物群失衡有关。

由于微生物群-肠-脑轴(MGBA)内存在多种相互作用机制，胃肠道微生物组主要通过免疫相关、神经、内分泌和代谢信号通路与中枢神经系统进行通信。

化学信使——神经递质及细菌代谢产物

肠道微生物可通过在肠腔中产生大量代谢物与宿主交换感官信息，包括神经递质、GABA、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素，激素（如下丘脑-垂体-肾上腺轴中促肾上腺皮质激素释放激素的分泌）、组胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺，以及几种维生素和短链脂肪酸。其中一些分子可以通过血脑屏障进入大脑，并影响神经回路。在这些代谢物中，短链脂肪酸是结肠细菌发酵膳食纤维产生的主要代谢物，在调节神经免疫内分泌、代谢稳态、感染和炎症方面发挥着关键作用。

许多种类的乳酸杆菌和双歧杆菌产生γ-氨基丁酸（GABA），这是大脑中主要的抑制性神经递质。

念珠菌、大肠杆菌和肠球菌会产生神经递质5-羟色胺，而一些芽孢杆菌会产生多巴胺。

Morais LH, et al. Nat Rev Microbiol. 2021.

微生物群代谢产物，包括维生素、神经活性代谢物（如短链脂肪酸）和神经递质，介导双向微生物群-肠-脑轴相互作用以调节宿主神经生理学和免疫。

微生物代谢产物——短链脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸，也可以通过进入体循环影响中枢神经系统。

短链脂肪酸能够刺激交感神经系统，粘膜血清素的释放，从而影响大脑的记忆或学习过程。

大约95%血清素（5-羟色胺）由肠粘膜嗜铬细胞产生。在外周，5-羟色胺参与Gl分泌、运动（平滑肌收缩和放松）和疼痛感知的调节，而在大脑中，5-羟色胺参与情绪和认知的调节。

肠道微生物群在色氨酸代谢中也起着重要作用，色氨酸代谢是产生5-羟色胺的前体。例如，婴儿双歧杆菌通过增加血浆色氨酸影响中枢5-羟色胺的传递。

我们知道了以上化学信使，那么它们通过什么途径去发挥作用？

细菌神经活性代谢物和饮食分子可以通过多种方式改变大脑和行为，例如影响上皮细胞以影响上皮屏障的功能，肠内分泌细胞释放激素，通过树突状细胞调节小胶质细胞和免疫细胞的功能。

代谢产物在通过血脑屏障运输后直接影响，或通过神经内分泌、免疫或迷走神经途径间接影响。

血脑屏障

细菌可以直接将因子释放到体循环中或可以转移到血液中。一旦进入血液，微生物组及其因子可以改变外周免疫细胞，促进与血脑屏障的相互作用，并最终与神经血管单元的其他元素相互作用。菌群代谢产物，例如短链脂肪酸，可穿过血脑屏障以影响脑功能。

肠道屏障

肠道微生物群还可以影响肠道屏障的完整性，控制信号分子从肠腔到固有层（包含免疫细胞和ENS神经元末端）或门静脉循环的通道。肠道屏障的完整性在某些神经精神疾病中会被破坏，如焦虑症、自闭症谱系障碍和抑郁症。

Li XJ,et al., CNS Neurosci Ther. 2020

肠道通透性

慢性应激可改变肠道通透性（肠漏综合征），这与低度炎症有关，在功能上与抑郁症等精神疾病有关。

在许多情况下，循环中细菌内毒素（脂多糖，LPS）的增加是导致疾病的基本危险因素。

肠道屏障和肠道通透性区别：

肠屏障

是将肠腔与内部宿主分开的功能实体，由机械元件（粘液、上皮层）、体液元件（防御素、IgA）、免疫元件（淋巴细胞、先天免疫细胞）、肌肉和神经元件组成

肠道通透性

指给定部位肠道屏障的功能特征，可通过分析整个肠壁或跨壁成分的定义分子的通量率进行测量

神经内分泌（HPA轴）

在神经系统内，应激是如何激活HPA轴反应？

该反应涉及下丘脑神经元，该神经元向大脑或门静脉循环分泌激素，如促肾上腺皮质激素受体激素（CRH），触发促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，然后启动皮质醇的合成和释放。

皮质醇调节神经免疫信号反应，进而影响肠屏障的完整性。

肠道渗漏导致促炎状态，循环中TNF-A、干扰素-y和IL-6水平升高。已知IL-6激活HPA轴。

随着时间的推移，它也下调糖皮质激素受体。这些受体是抑制HPA轴的反馈机制，然而，它们的下调导致HPA轴过度活跃和过度敏感。

有研究表明，这些变化导致海马5-羟色胺的减少以及BDNF表达的减少。BDNF表达降低是抑郁症发病的危险因素。

应激激素、免疫介质和CNS神经递质可激活肠神经系统的神经细胞和迷走神经的传入通路，从而改变肠道环境和微生物群组成。

微生物通过免疫系统传递大脑信号

目前，已经表明胃肠道微生物群在发展大脑免疫和神经发育中起着核心作用。

大脑并非免疫“特权”器官

免疫系统和中枢神经系统都是复杂而有组织的系统，在运作模式和发育过程中具有共同的特征。大脑中可以产生参与先天免疫的分子，如Toll样受体（TLR）、细胞因子、以及适应性免疫相关分子，如抗体受体和主要组织相容性复合体（MHC），这些分子在脑发育中起着关键的调节作用。

脑膜淋巴细胞和血脑屏障

尽管以前认为大脑是一个免疫特权器官，但它包含脑膜淋巴管。脑膜中淋巴管的存在使我们能够深入了解中枢神经外周免疫系统之间的可能联系，从而影响自身免疫。

此外，淋巴细胞和小胶质细胞可以调节认知，对神经元回路的正确连接也是必不可少的。小胶质细胞是巨噬细胞，占所有神经细胞的10%。它们负责中枢神经系统主动免疫防御的基本作用。而且大脑大部分区域的血管系统发展出选择性血脑屏障的组织特异性，允许所需分子进入大脑，并限制潜在有毒物质或细胞的渗透。

免疫影响大脑和神经

免疫细胞具有渗透大脑的能力。浸润性免疫细胞或小胶质细胞能够与中枢神经系统有效地相互作用，并影响大脑功能和病理学。

小胶质细胞从胚胎祖细胞中出现，并可在中枢神经系统中经历自我更新的过程。它们不仅参与典型的免疫功能，如吞噬和抗原递呈，还参与一些大脑生理活动。

免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和自然杀伤（NK）细胞从大脑的外周循环血液进入。小胶质细胞对行为和某些神经系统疾病有着巨大的影响，如神经退行性疾病。

通常，成人大脑神经发生受宿主肠道微生物群的影响。成年小鼠的抗生素治疗影响肠道微生物群的多样性和海马的神经发生，而且益生菌具有重建肠道微生物群的能力并显示神经发生改善。

菌群与免疫

最近的许多研究表明肠道微生物组与大脑以及肠道微生物组与免疫系统调节之间存在联系。对无菌和对照啮齿动物的研究表明，肠道微生物组的缺失会加剧焦虑样行为。此外，如果肠道微生物群在生命早期恢复，这种行为完全可以治愈。微生物代谢产物可通过血液循环转移到大脑，并影响迷走神经或免疫系统和炎症反应，这表明由于生态失调引起的微生物代谢紊乱可对焦虑相关疾病产生巨大影响。

菌群招募免疫细胞

肠道微生物群落通过在各种免疫条件下招募不同的免疫细胞，直接或间接调节肠道内的免疫反应。胃肠道微生物的动态和异质性特征是宿主体内平衡的基础。据报道，与野生型小鼠相比，以胃肠道淋巴细胞水平降低为特征的免疫系统发育不平衡减少了无菌小鼠中免疫球蛋白a（IgA）、抗菌肽（AMP）和未成熟肠道相关淋巴组织（GALT）的数量，强调胃肠道微生物组在宿主免疫形成中的重要作用。

病原识别和抗体反应

此外，肠道免疫系统在区分共生动物和病原体以及确定导致免疫耐受的因素方面至关重要。因此，肠道菌群可以调节免疫系统的发育和功能，形成肠道微生物群落并调节肠道粘膜表面的病原体。例如，据报道，无菌小鼠中辅助性T细胞1（Th1）和Th17细胞数量的减少，以及IL-22和IL-17的减少，导致固有层数量减少。

影响T和B细胞发育和反应

肠道微生物组影响肠道T和B细胞反应的诱导和发展。肠道微生物群在肠道CD81 T淋巴细胞的激活中起着重要作用。

胃肠道微生物组影响固有层处肠道驻留B淋巴细胞的发育，因为无菌小鼠的固有层处B细胞计数较低。此外，这种类型的细胞也能够产生IgA，作为微生物成分的强调节因子。这表明在促进对共生微生物的免疫耐受以及在固有层中实现IgA的广泛多样化方面具有突出作用。

菌群代谢物参与免疫

对短链脂肪酸的研究表明，除了增强肠道系统中调节性T淋巴细胞的功能和数量外，它们还可以通过抑制转录因子NF-kB和HDAC活性来促进抗炎作用和肠道屏障功能。微生物肠道菌群与芳香烃受体（AhR）结合产生的色氨酸衍生物影响肠道免疫系统的功能。肠道菌群可产生精氨酸衍生物，包括二胺、精胺、亚精胺和多胺，通过增强常驻免疫细胞和肠粘膜的内环境平衡来调节免疫反应 。

微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

02

肠道微生物群与神经衰退

肠神经系统在人的一生中经历了一个巨大的发育变化，同时在病理生理功能方面保持了灵活性。因此，随着年龄的增长，肠神经系统开始衰弱，宿主微生物群、免疫系统和生理学也开始衰弱。

注：肠道神经系统是周围神经系统中最复杂、最重要的部分之一，由小神经节和神经元组成。这些神经元分布在整个胃肠道膜。

在了解菌群与神经衰退之前，首先看一下菌群与神经发育的关系。

菌群与神经发育

大脑发育是一个复杂的过程，通常从妊娠第三周开始，一直持续到青春期晚期，生命的前3年被认为是胃肠道微生物群和脑突触形成的中心时期。

对无菌（GF）小鼠模型的研究表明，胃肠道微生物群、行为表现和大脑功能之间存在相关性。应激反应比无特定病原体（SPF）小鼠强烈得多。据报道，无菌小鼠模型中突触形成标记物水平的降低，包括分别负责突触成熟的突触素和PSD95，突出了共生细菌在大脑发育中的重要性。基于这些结果，肠道菌群似乎在大脑发育过程中对神经网络的形成起着核心作用。

部分自闭症患者表现出慢性便秘、肠道通透性增高、腹痛和肠道微生物群紊乱的症状，从而提供了生态失调和神经发育障碍之间的可能联系。微生物从母亲转移到胎儿、分娩方式、抗生素暴露和饮食习惯都会改变婴儿微生物群的定植和成熟。

怀孕期间补充抗生素会导致母体和新生儿肠道菌群的破坏，随后运动活动的减少，以及新生儿行为的改变。因此，临床证据支持抗生素诱导的失调与几种神经发育障碍的发展相关，包括精神分裂症、抑郁症和双相障碍。

尽管需要更多的研究来阐明上述因素与神经发育障碍之间的分子联系，但操纵早期生命微生物群可以被认为是预防自闭症和其他神经疾病的有益手段。

肠神经系统是否随年龄增长而变化？

一些研究认为随着年龄的增长，肌间神经元的数量和功能都会减少，而其他研究则没有报道这种后果。因此，肠神经系统是否会随着年龄的增长而发生变化仍在激烈争论中。

肠神经系统随年龄变化的研究表明，肠神经节的形态发生了变化，变性神经纤维的识别，α-突触核蛋白（α-syn）和脂褐素积累。这些报告表明老化和肠神经系统退化之间存在相关性。

肠神经系统在肠道细胞活动、营养吸收和肠道激素分泌中具有重要作用。针对肠神经系统的研究虽多，但机制不明确。根据以上研究证据，有理由假设肠神经系统发生了退化性变化，与宿主生理学、代谢、微生物群以及与衰老相关的免疫系统的变化相一致。

考虑到肠神经系统细胞不同的功能和形态特征，不同的细胞类型在年龄相关疾病的易感性中起主要作用。代谢活跃的神经细胞中氧化DNA损伤和活性氧（ROS）产生的负担可能是肠神经系统衰老的另一个潜在因素。

根据强调在老年动物模型中降低钙结合蛋白表达的重要性的研究，钙失调也可被认为与肠神经系统衰老有关。也有报道称，在衰老过程中，肠神经细胞中的钠通道基因表达显著改变。

对肠神经系统的年龄相关影响的额外研究是必要的，可能有助于对这些复杂的衰老和胃肠道关联的新理解，也可能带来新机会，发现治疗各种年龄相关神经疾病的新治疗方法，以及改善老年人的生活质量。

肠道微生物群与肠神经系统

考虑到胃肠道肠道神经元附近定植的微生物，肠神经系统似乎与肠道微生物群高度相关或可能受其影响。

几项研究表明，新生儿肠神经系统的发育是由早期暴露于肠道常驻微生物形成的。此外，肠道微生物群可以调节神经胶质细胞对固有层的初始定植以及稳态。

随着年龄的增长，拟杆菌和变形杆菌（尤其是Gammaproteobacteria）数量增加，厚壁菌和双歧杆菌数量显著减少。

与衰老过程中肠道微生物群的实质性变化类似，成人肠道神经元对年龄相关损伤的敏感性更高。肠道微生物群平衡的改变，包括条件致病菌的增加和有益菌或共生菌的减少，可导致胃肠道的不同微生物代谢产物谱。

因此，由肠道菌群的年龄相关改变引起的肠道炎症水平升高会影响肠神经系统，并导致肠道神经元不同生理和神经化学功能的损害或丧失，从而导致年龄相关疾病的发生。

肠神经系统还可以调节肠道微生物群落组成，维持和促进肠道健康。此外，肠道微生物群落的缺失可导致肠神经系统功能的异常和改变。

也有研究表明，肠道失调和肠道病理的发展与胃肠动力紊乱相关，表明肠神经系统在肠道微生物群维持和预防可导致宿主疾病的病原菌过度生长中的重要作用。

尽管确切的机制仍需澄清，但从肠-脑轴和老年人群神经病变的角度来看，肠道微生物群、粘膜免疫系统、肠道神经元和肠上皮细胞之间复杂的相互作用和相互作用强调了该领域研究的重要性，并强调了进一步研究的必要性。

胃肠道菌群和神经-肠内分泌系统中与年龄相关的变化可能通过肠-脑信号通路功能障碍影响大脑健康的分子通路图如下。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

在健康成人中，平衡的肠道菌群和肠道屏障完整性有助于维持平衡的微生物群落及其代谢产物，包括短链脂肪酸。胃肠道中神经递质的适当产生有助于通过巨噬细胞和树突状细胞的平衡增殖维持受控的肠道炎症和免疫系统，最终导致受控的肠脑通讯和中枢神经系统的适当功能。

然而，在衰老宿主中，胃肠道微生物群落多样性的改变和肠道屏障完整性的破坏，通过短链脂肪酸、LPS、5-羟色胺、组胺、葡萄糖和葡萄糖水平的不平衡，导致胃肠道上皮细胞衬里的生化和微生物微环境发生扰动，分泌性免疫球蛋白（sIgA）等。因此，在肠道环境中诱导过度激活的炎症环境导致健康肠道-大脑沟通中断。

老化的微生物组本身足以导致认知障碍

微生物群移植研究表明，老化的肠道微生物群可导致年轻受体发病。从老年供体小鼠到无菌受体小鼠的肠道微生物群移植有助于促进肠道炎症和增加通透性，这表明与较高水平的变形菌和TM7细菌相关。

最近的一项研究表明，来自老年供体小鼠的粪便微生物群移植导致年轻受体小鼠的空间学习和记忆障碍，产短链脂肪酸菌显著减少，包括Faecalibaculum、毛螺菌科和瘤胃菌科。

从老龄小鼠模型到无菌小鼠的粪菌移植导致粪便短链脂肪酸生成减少、促进抑郁样行为和短期记忆障碍，表明老龄肠道微生物组能够降低宿主的短链脂肪酸水平和随后的认知能力下降。

从老龄供体到年轻受体大鼠的粪菌移植导致受体小鼠的认知行为损伤、突触结构改变、糖基化终产物水平升高以及炎症和氧化应激增加。

03

精神疾病中的肠道微生物群

自闭症谱系障碍

精神分裂症

抑郁症

自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍(ASD) 包括一系列复杂的神经发育障碍症状，包括社交和交流障碍，以及限制性和重复性行为模式。

谷禾参与组织的一项多中心合作的自闭症谱系发育障碍与肠道菌群研究，该项目共包括 773 名自闭症受试者（16 个月至 19 岁）和 429 名神经典型 (NT) 发育受试者（11 个月至 15 岁）。该研究已发表的在《GUT》。【实际上这个研究仍在继续，目前我们已经构建了超过3000例的自闭症样本队列】

这项研究详细分析了不同年龄发育阶段自闭症儿童的菌群与正常儿童的差异和变化，并揭示了临床症状相关的自闭症儿童肠道微生物组发育动态特征。

研究显示多种菌、菌群代谢功能的改变与自闭症儿童的行为、睡眠和胃肠道症状的严重程度有关。

Lou M, et al., Gut. 2021

为了更好的应用于临床，我们尝试并给出了基于微生物群的疾病诊断模型，并在不同年龄和地区显示出很好的模型效果。

Lou M, et al., Gut. 2021

尤其是在早期，基于肠道菌群的模型对于临床鉴别和评估有更大价值。因为很难对低龄幼儿进行行为学评估，而错误的评估很容易错过早期干预的黄金时机，肠道菌群模型可以更加量化的评估，而不依赖问询或行为学，可以很好的对现有临床诊疗进行补充。

遗传和环境因素

自闭症的确切病因尚不确定。然而，有大量的临床证据表明，遗传和环境因素在该病的发病中起着至关重要的作用。已经确定了100多个影响中枢神经系统发育的基因和基因组区域，这些基因和基因组区域可能与自闭症的发展有关。

环境因素，如营养不良、病毒和婴儿期发育错误，特别是发育中大脑中七种蛋白质的母体自身抗体，也与自闭症有关。这些环境因素现在已经被证明对自闭症有着比以前认为的更重要的作用。

微生物群-大脑重要作用

大约40%的自闭症患者经历更多的胃肠功能障碍，包括肠功能改变和腹部痉挛（疼痛）、腹泻、反流和呕吐。

胃肠道症状与自闭症严重程度之间的相关性表明了肠道与大脑之间联系的重要性。

人们逐渐发现肠道中的微生物群和大脑相互作用在自闭症等神经精神疾病中起着关键作用。

肠道微生物群的组成与年龄有关。肠道微生物群正常组成的改变会增加致病菌的数量，从而导致感染。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

肠道失调 -> 炎症

自闭症患者的胃肠道紊乱和中枢神经系统症状可能与肠道失调引起的炎症状态有关。

根据最新研究，自闭症儿童的肠道微生物群组成发生了显著变化，胃肠道症状可能代表了炎症过程。炎症与肠粘膜屏障对细菌神经毒性肽（如脂多糖）的通透性增加和炎性细胞因子的产生有关。细菌代谢产物在肠-脑轴中起着至关重要的作用；因此，肠脑信号中断可能与自闭症和帕金森等神经精神疾病有关。

最近关于微生物干预预防和治疗自闭症的潜力的研究

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

自闭症患者肠道菌群变化

自闭症儿童甚至成人的肠道微生物群与健康对照组完全不同。

对自闭症儿童粪便样本的调查表明，由于拟杆菌数量减少，拟杆菌/厚壁菌比例降低。

在患有自闭症的儿童中，乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌、Caloramator、Alistipes、Sarcina、Akkermansia、Sutterellaceae、肠杆菌科的水平升高。

许多研究人员已经评估了梭菌的丰度及其作为危险因素的作用。对自闭症儿童每周使用万古霉素治疗可显著改善神经行为和胃肠道症状。

发送信号 -> 控制肠通透性

除了肠道微生物群在免疫系统发育中的作用外，梭状芽孢杆菌通过肠上皮或迷走神经的传入纤维向大脑发送信号，并控制肠道通透性。

代谢

据报道，肠道微生物可通过产生酚类、短链脂肪酸和游离氨基酸等代谢物在肠道通透性中发挥重要作用。自闭症儿童丙酸和乙酸的比率较高，但丁酸的比率较低。非消化性碳水化合物的最终产物可能与自闭症发病机制有关。

详见：如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

自闭症儿童和正常发育儿童的粪便和血浆代谢组比较显示线粒体功能障碍；自闭症儿童中不同水平的酚类微生物代谢产物、脂质、氨基酸和外源性代谢可能被用作自闭症的分子生物标记物。

在另一项研究中对患有自闭症的儿童的血浆代谢物进行精确评估后，血浆代谢物的水平，包括烟酰胺核糖苷、IMP、亚氨基二乙酸、甲基琥珀酸、半乳酸、丙氨酸甘氨酸、肌氨酸和亮氨酸甘氨酸，明显较低。

然而，在微生物群转移疗法（MTT）后，这些代谢物发生了实质性变化，使其中一些与典型发育中儿童的代谢产物相似。

干预（饮食、微生物等）

已经证明，影响孕妇胎儿微生物群的高脂肪饮食也可能与自闭症有关。此外，母乳喂养6个月降低了自闭症表现的机会，而配方奶粉喂养与肠道艰难梭菌数量增加相关。

《cell》发表的关于自闭症的文章显示，与自闭症相关的行为与饮食多样性的减少有关。并提示在对精神疾病患者的微生物组分析时，应考虑饮食相关因素。

由于益生菌可以发挥抗炎作用并减轻IBD受试者的胃肠道症状，据报道微生物干预，如益生菌，可有助于减少自闭症患者的社会行为症状和炎症水平。

总的来说，自闭症患者肠道微生物群改变已得到证实。然而，考虑到参与患者的异质性和几个相互矛盾的结果，很难建立自闭症的独特特征。考虑到肠道功能障碍与自闭症患者社会行为障碍严重程度的不一致，这些数据提示我们应该考虑两种不同类型的自闭症，这些炎症类型与胃肠道并发症相关。

在各种治疗自闭症的方法中，益生菌治疗的结果很有潜力，同时也应考虑耐受性和安全性评估。鉴于微生物群分析方法的局限性，有必要进一步使用随机、安慰剂对照临床试验，以验证益生菌治疗自闭症的有效性。

精神分裂症

精神分裂症(SCZ) 是一种严重的精神疾病，与幻听、妄想、思维和行为紊乱有关，损害日常功能和社会交往。

精神分裂症的生理病理学尚未得到解释，但最近的研究表明，环境因素增加了可能具有该疾病遗传易感性的个体发生精神分裂症的风险。

神经递质在多个系统中的功能障碍已被广泛研究，特别强调了信号异常的重要性，包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和GABA。

此外，炎症的重要性以及胃肠系统在精神分裂症病因中的可能作用正在考虑之中。

肠道菌群及其代谢物的影响

胃肠道微生物群在神经生成途径和肠道微生物组中起着至关重要的作用，微生物代谢物扰动已被证明会影响情绪和行为。

肠道微生物组的改变与几种神经发育和神经系统疾病相关。最近有研究表明，来自精神分裂症受试者的粪便移植到无菌受体小鼠，可诱发精神分裂症相关的行为症状。这与海马中GABA、谷氨酰胺和谷氨酸水平的改变有关。这表明精神分裂症患者的微生物群可能对神经化学产生影响，这可能与这些人类条件有关。

目前还没有报告可以促进受试小鼠模型行为改变的特定细菌功能。根据各种研究显示，放线菌、变形菌、拟杆菌和厚壁菌群在精神分裂症患者中的差异最大。

抗生素或许发挥作用

有趣的是，在一项体外研究中，补充抗生素减少了小胶质细胞对突触的吞噬。小胶质细胞降低了中枢神经系统突触的密度，这被认为是精神分裂症发育的一个重要步骤。

在对一组青少年的电子健康记录进行检查后，服用二甲胺四环素与精神分裂症的发病率略有降低有关，这意味着需要更多的研究来调查精神分裂症中微生物群的相关性。

益生菌缓解精神分裂症的消化障碍

根据SCZ的严重性和复杂性，尚未有研究证实精神分裂症患者通过补充益生菌来缓解任何行为症状。然而，一些研究认为，服用益生菌至少可以缓解与精神分裂症相关的消化障碍。

精神分裂症的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

在一项人类临床试验中，严重的胃肠道问题减少了，精神分裂症患者的精神症状没有任何改变。

另一项人体试验证明了白色念珠菌与胃肠道问题之间的相关性，在服用特定益生菌补充剂（包括鼠李糖乳杆菌GG和动物乳双歧杆菌Bb12）的男性患者中，精神症状有所改善，且白色念珠菌血清阴性。

已经发现了一整套针对严重精神病性疾病的新颖、可能的治疗干预措施，包括考虑肠道舒适性。需要进行更多的研究，通过纵向数据分析和更大的样本量来提高我们对胃肠道微生物群参与精神分裂症的理解。胃肠道微生物的功能和分类对于全面精神分裂症至关重要。

抑郁症

抑郁症是世界范围内导致严重残疾的一种常见的异质性疾病，其特征是情绪低落，经常伴随着对个人通常认为是愉快的活动失去兴趣。其严重形式为重度抑郁症，被归类为心境障碍。抑郁症对人们的健康有着更大的负面影响，并且它带来了与吸烟、血压和饮酒类似的死亡风险。它是癫痫和主要神经退行性疾病（下节内容）的相关共病，其病因包括代谢、神经内分泌和神经免疫因子。

抑郁症主要是一种脑部疾病，但大脑并不是孤立存在的，它存在于包括肠道在内的整个身体生理系统中。如果说成年健康个体的肠道菌群主要由拟杆菌和厚壁菌门组成（90%），那么重度抑郁症患者的肠道菌群在拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门的不同属的丰度上表现出显著变化。

在人类和动物模型中研究发现，临床抑郁症与肠道微生物群丰富度和多样性降低有关。来自抑郁症患者或对照组的粪便微生物群样本移植到微生物群缺陷大鼠模型中，诱发了抑郁症的行为和生理特征，包括快感丧失和焦虑样行为。

慢性炎症可能在重度抑郁症（MDD）的发病机制中发挥重要作用，肠道菌群的内环境平衡失调可能导致此类炎症，这表明胃肠道菌群在影响大脑发育、情绪和行为方面起着中心作用。

这些作者得出结论，生理和情绪压力会影响肠道微生物组的组成。

抑郁症通常与肠易激综合征共存，肠易激综合征的特征是肠道功能的改变，从动物研究中获得的数据表明，肠道微生物群可能影响抑郁症的神经生物学特征。

利用小鼠双侧嗅球切除术（已知会诱发抑郁样行为）来研究其是否会导致微生物群组成的变化：球切除术诱导的慢性抑郁导致肠道微生物谱改变，同时结肠运动、c-Fos活性和5-羟色胺水平增加。

由于抑郁症是肥胖患者的常见症状，研究人员从肥胖小鼠（表现出抑郁症样行为）移植到非肥胖对照小鼠体内的微生物组，观察发现在体重无显著差异的情况下，对照组非肥胖小鼠中肥胖衍生的微生物群重新定植导致探索、认知和定型行为的中断。

抑郁样行为也可以通过应激模型在小鼠中诱导，例如慢性社会挫败应激（CSDS）范式，在该范式中，小鼠反复遭受更大、更具攻击性的小鼠的社会挫败。应激小鼠表现出抑郁样行为，并表现出微生物多样性的变化，其中脱硫弧菌科、Rikenellaceae、毛螺菌科的数量增加，Allobaculum、Mucispirillum的数量减少。

现有证据表明，肠道微生物群可能在抑郁症的发展中起到因果作用，并且可能被认为是治疗/预防这种疾病的一个有价值的靶点。

04

肠道微生物群与神经退行性疾病

神经退行性疾病是一类复杂疾病，脑和脊髓的神经元随时间发展而损害逐渐加剧，以特异性神经元的大量丢失为主要特征。这里介绍几种常见的神经退行性疾病及其与肠道微生物群的关系：

多发性硬化

帕金森病

阿尔茨海默

癫痫症

中风和脑损伤

多发性硬化

多发性硬化症（MS）是一种免疫介导的慢性中枢神经系统疾病，涉及受损轴突和脱髓鞘，影响全球约230万人，女性发病率较高。

多发性硬化的致病特征

在中枢神经系统中形成炎性局灶性脱髓鞘斑块，包括脊髓和大脑的灰质或白质，并触发神经炎症反应，导致包括少突胶质细胞在内的特殊细胞脱髓鞘，并导致神经退行性变。

脱髓鞘如何形成？

由于血脑屏障的异常通透性，免疫系统的各种细胞渗入中枢神经系统，导致脱髓鞘的发生。髓鞘抗原特异性T细胞（CD81和CD41 T细胞）穿过这一屏障，导致一系列事件导致脱髓鞘病变的形成。

多发性硬化发病的免疫机制

最近对多发性硬化小鼠模型（包括实验性自身免疫性脑脊髓炎模型）的研究表明，CD41 T淋巴细胞在多发性硬化发病机制中起主要作用。尤其是，CD41Th17和Th1淋巴细胞在多发性硬化发病中具有最突出的作用。

Th1有助于分泌δ干扰素（IFN-d），在活化后促进巨噬细胞酶的产生。此外，IFN-d刺激活性氮和活性氧的产生，分别导致细胞结构的亚硝化和氧化损伤。Th1细胞还能够产生IL-12，从而诱导肿瘤坏死因子（TNF-a）和IFN-d的分泌，导致慢性炎症反应和进一步的组织损伤。

由Th17细胞介导的特定细胞因子（包括IL-22、IL-21和IL-17）的产生导致慢性炎症进展。识别中枢神经系统自身抗原（如Th1和Th17）的CD41 T淋巴细胞参与多发性硬化的病理生理学。

除了CD81和CD41细胞外，其他免疫细胞也与多发性硬化发病有关，包括NK细胞、小胶质细胞和巨噬细胞。这些细胞与其细胞因子之间的分子相互作用维持了中枢神经系统内的炎症级联反应。

多发性硬化的几种临床变异

包括最常见的复发缓解型多发性硬化和进行性复发型多发性硬化，以及原发性进行性多发性硬化和继发性进行性多发性硬化（SPMS）。

遗传易感性和环境因素在多发性硬化症的病因中都起着重要作用。

肠道微生物群参与免疫调节

最近的研究表明，肠道共生微生物群落也与多种免疫介导的疾病（如多发性硬化）有关，可以认为是一种新的环境风险因素。换句话说，肠道微生物群负责免疫调节，改变血脑屏障的完整性和功能，刺激自身免疫脱髓鞘过程，并与中枢神经系统中存在的各种细胞类型直接相互作用。

与肠道微生物群α或β多样性的广泛差异不同，横断面调查主要揭示了多发性硬化儿童与健康个体相比在分类上的明显改变。

一些研究评估了多发性硬化患者微生物移植到两种不同的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的效果；这些研究强调了产生IL-10的CD1 T细胞在胃肠道微生物群介导的免疫调节中的重要性。

此外，胃肠道中SFB的存在，可能在Th17细胞活化中起作用 ，显著影响EAE小鼠的多发性硬化样症状。根据多发性硬化作为脱髓鞘疾病的定义，临床前抗菌研究表明，在汇集来自无菌小鼠模型的数据后，胃肠道微生物群可以调节小鼠模型前额叶皮质髓鞘的生成。

肠道菌群在血脑屏障调节中的基本作用

无菌小鼠研究表明，作为多发性硬化的一个主要标志，微生物组与血脑屏障完整性的丧失之间可能存在关联。

研究还表明，在膳食中补充短链脂肪酸或产短链脂肪酸的菌，可以逆转血脑屏障完整性的丧失。此外，饮食诱导的肠道微生物群落结构变化也参与了EAE的表现。

有证据表明，肠道微生物群可以调节大量的神经炎症途径。然而，补充研究对于理解多发性硬化病因的确切作用机制至关重要。动物和人类研究表明，肠道菌群可能与多发性硬化生理病理学的许多方面有关。

干预措施

关于如何有效地控制肠道微生物组作为一种干预措施，以最大程度地阻止复发和缓解症状，问题仍然悬而未决。

在一项试点实验中，补充一种特定的益生菌制剂（含有双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌）可以逆转微生物群的改变并调节炎症反应，这表明这种微生物群靶向治疗是有希望的（下表），尽管需要进一步调查以确认这些结果。

多发性硬化的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

帕金森病

帕金森病（PD）是一种进行性多中心神经退行性疾病，由α-突触核蛋白（α-syn）沉积在部分大脑中心黑质的多巴胺能神经细胞中引起。这些过程促进了圆形片状嗜酸性细胞质内含物的逐渐聚集，称为Lewy小体。

然而，帕金森发病机制的确切机制仍不明确，它可能是一种多因素疾病，在这方面引入了各种理论。

衰老是帕金森发展和进展的重要风险因素

影响多种细胞途径，导致这些过程受损，并导致神经退行性变。可以想象，年轻神经元可以容忍的相同分子扰动在老年神经元中显示出一些灾难性后果。

帕金森病的临床症状主要表现为运动障碍症状，包括肌肉僵硬、静止性震颤、运动迟缓和姿势不稳 。帕金森病在50岁之前很少见，但随着年龄的增长，发病率会增加5到10倍。它主要发生在男性，每年每100000人中有5-35例新病例。

多巴胺能神经元逐渐退化，非运动和运动症状如抑郁症、痴呆症和胃肠道问题（包括便秘、唾液分泌异常、排便功能障碍、恶心和吞咽困难）之间存在着强相关。帕金森症状因个体而异。

几项研究表明，帕金森受试者的胃肠道异常与肠神经系统中的肠道失调和α-突触核蛋白沉积有关。

肠道菌群如何影响帕金森？

由于最初的胃肠道参与帕金森，并且宿主微生物组之间的生理相互作用潜力很大，因此有人认为胃肠道菌群可能影响帕金森。胃肠道功能异常，尤其是便秘，影响多达80%的帕金森病患者，并且可能在出现运动症状前几年发生。

特发性便秘是帕金森的主要相关因素，与肠神经系统的神经退行性改变有关。肠神经系统中的α-syn神经退行性变可能是帕金森的运动前临床症状之一。它与慢性便秘和胃肠道壁的生理改变有关。

肠道微生物群可能影响参与α-syn分泌的肠道神经元。这些变化在运动症状出现之前的帕金森开始时就已出现，可认为是运动前生物标记物。

——Prevotellaceae减少

对肠道微生物组与帕金森患者之间的相关性进行了不同的研究。一项研究观察到帕金森病患者粪便样本中Prevotellaceae种类显著减少。与对照组相比，Prevotellaceae的丰度显著降低（77.6%）。

Prevotellaceae通过膳食纤维发酵和肠道中的粘蛋白率先产生短链脂肪酸。Prevotellaceae减少引起的细菌内毒素全身暴露和肠道通透性的增强可触发α-syn结肠的不受控制的表达和错误折叠。

这种肠型负责硫胺素、叶酸和神经活性短链脂肪酸的生物合成。因此，补充这些维生素和短链脂肪酸可能有助于治疗帕金森。

最近的研究首次承认，帕金森病患者的机会性病原体数量显著增加。

——肠杆菌科丰度增加

步态困难姿势不稳的严重程度与肠道内肠杆菌科丰度呈正相关。肠杆菌科细菌在肠道中的过度生长导致作为血清中革兰氏阴性细菌细胞壁一部分的LPS滴定增强 。因此，研究表明，由于帕金森患者血液样本中LPS的吸收增加，LPS结合蛋白的全身浓度异常高。

——乳酸杆菌科的丰度增加

与Prevotellaceae一样，乳酸杆菌科与胃肠激素ghrelin有关。也有报道称帕金森患者的ghrelin分泌减少。

总的来说，研究结果揭示了胃肠道微生物群和帕金森作用之间的联系。进一步的微生物组学分析可能会提高准确性，澄清关系以及机制。

帕金森患者中菌群失衡可能会影响炎症，因为菌群失调会损害肠道屏障功能并触发免疫激活和全身炎症反应。

帕金森的持续存在会影响微生物群，肠道菌群可能在一些腹部症状中起作用，如便秘和炎症。

肠道屏障破坏

简而言之，LPS和其他细菌神经毒素在穿过肠壁后进入血液，导致肠上皮屏障的破坏。血液中细菌LPS的存在导致通过核因子kB（NF-kB）和TLR4产生炎症细胞因子，导致全身炎症。细菌LPS和炎性细胞因子（包括TNF-a、IL-1b和IL-6）诱导的血脑屏障破坏触发α-syn的积累。位于黑质的多巴胺能神经元丢失可能是血脑屏障分解的结果。由于帕金森的肠屏障破坏导致微生物易位升高和促炎症基因谱升高，结肠活检标本显示TLR4或细菌内毒素特异性配体、CD31 T 细胞和其他细胞因子的表达增强。

产短链脂肪酸的细菌减少

帕金森病患者在肠道失调期间产短链脂肪酸的细菌减少。TLR4介导的炎症在脑或肠道炎症中发挥重要作用，这可能是导致帕金森神经退行性变的重要因素之一。因此，增强肠道内肠杆菌科后LPS的相对增强与帕金森的发生相关。

闭塞和其他紧密连接蛋白对肠屏障结构至关重要。肠道生态失调，使闭塞素降解，导致肠道通透性增强。

促炎细胞因子升高

另一项针对帕金森病患者的研究调查了其粘膜中Ralstonia、肠球菌和变形菌浓度的增加，导致促炎细胞因子的升高。

帕金森受试者粪便样本中被认为具有抗炎作用的产丁酸菌（如布氏杆菌、粪球菌、粪杆菌和罗氏菌）数量显著减少。

此外，据报道，帕金森患者粪便样本的微生物群中LPS生物合成基因表达增加。有趣的是，幽门螺杆菌感染可被认为是帕金森发病机制中的一个重要触发因素。

小肠细菌过度生长（SIBO），与运动功能障碍有关，尤其是在帕金森患者中。

牙龈假单胞菌感染在帕金森的病因/危险因素中的重要作用

牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶和LPS导致帕金森样本中出现异常血凝块。研究发现只有帕金森样本的凝块中观察到了牙龈蛋白酶抗体信号，这证实了这种细菌在帕金森病理学中的潜力。他们进一步指出，据报道，牙龈假单胞菌诱导的外周炎症导致肠道微生物群失衡，黑质多巴胺能神经元减少，肠道通透性增加，以及富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）相关帕金森病理生理学中小胶质细胞活化增强。

益生菌缓解症状

益生菌，包括乳酸杆菌和双歧杆菌，已被证明可以缓解帕金森样症状。

帕金森的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

芽孢杆菌作为一种益生菌，能够将L-酪氨酸转化为L-多巴，L-多巴是多巴胺的重要前体分子，其转化为多巴胺是通过多巴脱羧酶进行的。

据报道，定期服用含有干酪乳杆菌shirota的发酵乳饮料可通过减少帕金森患者粪便中葡萄球菌的数量促进排便。

肠道微生物群从二芳基黄烷醇中积极产生多酚，干扰α-突触核蛋白的错误折叠和毒性，是帕金森和其他α-突触核蛋白病的基本病理机制。

对口服富含拉法诺制剂（FRP）的异源性人源化侏儒小鼠的研究表明，FRP衍生代谢物的产生存在特殊差异，影响α-突触核蛋白的错误折叠或炎症。

对果蝇α-突触核蛋白病模型的研究表明，它对运动功能障碍有影响，从而导致其发病和进展的调节。

体外研究表明，在细菌发酵过程中，特定的细菌可以产生这些具有生物活性的酚酸。

总之，已经得出结论，个体间异质肠道微生物群诱导的二芳基黄烷醇的变化证明了益生菌、益生元和共生策略在调节帕金森和其他共核病变进展中的潜力。

目前，关于微生物组与帕金森病之间的相关性的不同研究结果并不一致。微生物组的结果产生了有价值的信息。帕金森患者使用的药物与肠道微生物之间存在联系，因为肠道微生物群在处方药物代谢中发挥作用，甚至药物对微生物组成产生影响。

对胃肠道微生物组和肠-脑轴的相互作用有一个完整的认识，可能阐明帕金森的病因和进展因素，以提供新的治疗视野和手段。例如，FMT和肠道微生物组作为帕金森临床诊断的新生物标记物的评估可能揭示传统治疗方法的替代治疗。

肠道不适可发生在帕金森的初始阶段；这有助于在出现震颤和强直等运动症状之前对该疾病进行早期诊断。微生物组学研究可以提供关于帕金森病的有用信息，但目前，我们不能依赖它们作为生物标志物。

阿尔茨海默

阿尔茨海默病是一种慢性不可逆的大脑疾病，脑细胞的进行性退化导致记忆障碍、认知能力下降。它是老年人最常见的痴呆类型。阿尔茨海默患者表现出严重的学习、行为和记忆障碍，严重到足以影响日常活动。

阿尔茨海默的特征

阿尔茨海默患者的大脑中的神经元细胞死亡和进行性突触衰竭，伴随着神经元周围或外部的β淀粉样蛋白（amyloid-β，简称Aβ）沉积，伴随着皮质神经元树突和轴突中微管相关蛋白tau异常磷酸化的聚集。Aβ的积累和tau蛋白的聚集有助于微管稳定性的降低、突触失效和神经元钙稳态的紊乱，最终导致神经元凋亡。

尽管已经对阿尔茨海默的病因进行了大量研究，但阿尔茨海默的潜在机制尚不完全明确，目前的Aβ疗法对症状的缓解作用有限。据报道，淀粉样蛋白可能在大脑中充当AMP。

与中枢神经系统炎症有关

最近的研究发现阿尔茨海默的发病机制与周围感染引起的中枢神经系统炎症有关。在感染单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的小鼠中，可以看到阿尔茨海默受试者中tau和Aβ沉积的共同特征。病毒感染诱导的高细胞内胆固醇25羟化酶（CH25H）水平对于调节Aβ产生和阿尔茨海默易感性至关重要。

阿尔茨海默 & 微生物群

此外，先前的研究已经证明阿尔茨海默与其他微生物感染（包括真菌、肺炎衣原体和螺旋体感染）之间存在潜在联系。阿尔茨海默患者脑脊液中肠道菌群微生物驱动代谢物的测定与阿尔茨海默生物标记物（如磷酸化tau和tau/Aβ42）相关，表明肠道微生物群在阿尔茨海默发病中的意义。

一项研究报告，根据Aβ前体蛋白转基因小鼠（APP）粪便样本的细菌16S rRNA序列分析，与野生型小鼠模型对照组相比，肠道微生物组成存在显著差异。研究还表明，具有阿尔茨海默表型的转基因小鼠模型具有多种肠道微生物。

对无菌小鼠的研究表明，在没有微生物的情况下，不会出现淀粉样斑块和神经炎症症状。

根据横断面研究结果，与健康对照组相比，阿尔茨海默患者粪便样本中参与炎症反应的两种细菌大肠杆菌和志贺菌的丰度显著增加。在患有认知障碍和脑淀粉样变性的患者中，可能与外周炎症状态有关的两种主要情况包括促炎性大肠杆菌和志贺菌的增加以及抗炎性直肠真杆菌的降低。

菌群失调 & 全身炎症

肠道微生物群失调和全身炎症之间存在联系，这可能是阿尔茨海默患者大脑中发生的神经退行性变的一个促成因素。

这些观察结果基于小规模研究，需要更多具有较大统计组的研究来评估肠道微生物群与阿尔茨海默进展的关系。一些科学家指出，在阿尔茨海默患者大脑中发现的感染因子可能与该疾病的发展有关，但在这方面，强有力的证据是必不可少的。

牙龈卟啉单胞菌在患者大脑中定植

在最近的一项阿尔茨海默治疗研究中，使用合成的神经毒性抑制剂是有益的。在这项研究中，牙龈卟啉单胞菌与慢性牙周炎有关，在阿尔茨海默患者的大脑中被发现。这些细菌在大脑中的定植导致Aβ1-42的产生增加。此外，神经毒性姜黄素对tau蛋白Aβ1-42有破坏性影响。

NLRP3炎症小体与阿尔茨海默

肠道微生物群失调与阿尔茨海默相关神经炎症之间的潜在关联。肠道NLRP3异常表达的增加与外周炎性体的激活呈正相关，后者随着阿尔茨海默的进展而增强神经炎症。因此，观察到，与年龄匹配的对照组小鼠相比，年轻和老年5xFAD小鼠模型的肠道微生物群组成发生了相当大的变化。

与非转基因小鼠相比，com 5xFAD小鼠由于粘附蛋白和紧密连接蛋白的丢失而表现出肠道屏障功能受损。此外，已经证明肠道微生物炎症体蛋白的高表达可能是激活下游细胞毒性和炎症介质的重要主导因素。因此，NLRP3炎症体介导的神经炎症可能通过胃肠道NLRP3促进。因此，肠道微生物群调节可能是治疗遗传易感个体阿尔茨海默相关神经系统疾病的一种可能策略。

将Tg2576小鼠阿尔茨海默模型（包括症状前和症状中转基因）与野生型进行比较，研究人员观察到肠上皮屏障（IEB）中血管A β肽的沉积破坏了IEB，并且吸收失调发生在其脑聚集之前。得出结论，肠-脑轴的改变与较高水平的炎症血浆细胞因子（如IL-9、IP-10和VEGF）相关。

考虑到阿尔茨海默患者的肠道功能障碍，阿尔茨海默治疗的未来治疗策略可能涉及肠道微生物群的早期调理。根据肠道微生物群参与阿尔茨海默Aβ病理学的发展，研究人员开发了一个新的框架，通过肠-脑轴确定阿尔茨海默的潜在机制，并将肠道微生物群的操作转化为临床实践。

抗生素疗法

用接受来自老年（16个月）APPSWE/PS1DE9小鼠的粪便供体移植的APPSWE/PS1DE9小鼠进行短期抗生素鸡尾酒疗法，收集粪便颗粒进行进一步分析。

抗生素治疗前小鼠的FMT重建主要归因于供者来源，如梭状芽孢杆菌和Coriobacteriae，有助于Aβ斑块的更高沉积。有趣的是，在微生物群植入后，Aβ斑块周围星形胶质细胞的激活受到抑制，而不是小胶质细胞。

在阿尔茨海默小鼠模型中，长期服用广谱抗生素也可以减少Aβ积累并调节影响Aβ淀粉样变的先天免疫反应。此外，在转基因小鼠中，通过定期使用抗生素鸡尾酒疗法，海马淀粉样斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞聚集以及不溶性Aβ斑块减少 。

也有报道称，通过比较不同年龄的野生型和阿尔茨海默小鼠模型之间的粪便短链脂肪酸和微生物组成，观察到具有阿尔茨海默表型的小鼠中的丁酸球菌和瘤胃球菌数量显著减少，变形菌和疣状菌数量增加，提供改变的微生物组成和多样性。短链脂肪酸水平的下降表明至少有30条代谢途径受到干扰。

先前的一项研究也表明，小胶质细胞激活抑制Aβ清除和降解，Aβ的进一步积累导致阿尔茨海默的病理学。此外，Aβ沉积水平的升高有助于小胶质细胞内几种促炎介质的释放，如ROS、iNOS、NF-kB和COX2，从而促进阿尔茨海默患者的神经炎症。

阿尔茨海默的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

这些研究表明，某些种类的肠道微生物可激活Aβ信号通路，参与阿尔茨海默的发病机制，并在阿尔茨海默的分子调节中发挥关键作用。益生菌补充和营养干预可能成为阻碍阿尔茨海默进展的一种有希望的治疗方法。

癫痫症

癫痫是一种使人衰弱的神经系统疾病，影响全世界约6500万人。尽管医学上有许多新的进展，但确切的病因仍需完全阐明。大约一半的癫痫患者病因不明。据报道，癫痫患者的医疗费用是正常人的13倍。癫痫显著的社会经济影响是由于其死亡率和致残率高于正常人群。尽管正在使用抗癫痫药物（AEDs）进行药物治疗，但只有70%的癫痫患者能够完全控制癫痫发作。因此，大约三分之一的癫痫患者会出现难治性癫痫，影响他们的日常生活活动。

环境和遗传因素都决定癫痫的易感性。

此外，一些研究表明肠道细菌种类与癫痫的病理生理学之间存在关联。肠道微生物组失调与癫痫等神经精神疾病的发生有关。平衡的肠道微生物群与健康的大脑和免疫系统之间存在相关性。

最近的研究表明，慢性炎症在癫痫的发病和进展中起着重要作用。研究还表明，肠道菌群可以调节免疫和炎症反应。因此，操纵肠道微生物组作为癫痫的治疗策略具有潜力。

腹腔注射LPS诱导大鼠更易发生癫痫发作，同时增加血脑屏障的通透性和大脑中更高水平的促炎细胞因子。

未控制癫痫的替代治疗策略包括迷走神经刺激和生酮饮食。因此，控制肠道微生物群的多样性可以被认为是一种潜在的治疗方法。

癫痫患者肠道菌群变化

在几项研究中发现，与健康人群相比，采用各种治疗方法的癫痫患者的肠道微生物特征存在差异。

所有这些研究表明，在未控制的癫痫中，厚壁菌/拟杆菌比率增加。一些属于厚壁菌门的细菌能够调节神经递质水平。对肠道微生物群（包括α-多样性）的进一步分析表明，结果存在显著差异。在另一项研究中，与拟杆菌相比，厚壁菌的数量增加。

此外，与药物反应性患者相比，耐药患者的α-多样性测量结果与健康受试者相似。实质上，更高水平的α-多样性与罕见肠道细菌种类的异常增加有关。此外，在属水平上，报告了显著差异。根据这些结果，可以认为细菌在癫痫的有效治疗中起作用。

有趣的是，肠道微生物群可以调节唑尼沙胺代谢，唑尼沙胺是一种抗癫痫药物。此外，乳酸杆菌和双歧杆菌数量的增加与每年较少的癫痫发作相关。

在临床前和临床研究中，关于抗生素给药是否能诱导或预防癫痫发作，也有争议的发现。值得注意的是，潜在传染病在治疗过程中可能产生的促癫痫作用或抗生素直接引起的神经毒性副作用可能更为重要。

生酮饮食降低癫痫发作率

据报道，癫痫患者的生酮饮食可降低癫痫发作率，并与肠道菌群组成和功能的改变有关。

生酮饮食在颞叶癫痫的无菌小鼠模型中介导抗癫痫作用。事实上，这些研究人员发现，SPF小鼠在移植生酮饮食的微生物群或长期治疗细菌后癫痫发作阈值升高（长期治疗细菌包括Akkermansia muciniphila, Parabacteroides distasonis, Parabacteroides merdae）。

一些研究表明补充益生菌对癫痫有积极作用。

癫痫的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

中风与脑损伤

在全球范围内，中风和脑损伤是发病率和死亡率的重要原因。肠道菌群中的共生细菌可能通过调节多种脑血管疾病的危险因素（包括动脉粥样硬化、糖尿病、血脂异常和动脉高血压），与中风的发生有关。饮食也是一个重要的危险因素。

将动脉粥样硬化和失调联系起来会直接影响微生物组的组成和多样性。然而，越来越多的证据表明，肠道微生物群可能在脑血管疾病和中风中发挥更直接的作用。

三甲胺n-氧化物（TMAO）升高

三甲胺n-氧化物（TMAO）作为微生物群衍生的代谢物，可以从膳食胆碱中合成，可在体液和组织中检测到。最近的研究表明，TMAO与脑血管和心血管疾病的风险增加有关，这表明可能通过这种代谢物的治疗潜力调节肠道微生物群。

横断面调查表明，与健康对照组相比，中风患者的肠道微生物群组成不平衡。在一项对4000多例患者的纵向研究中，血浆样本中TMAO水平升高与卒中和心血管事件的高风险呈剂量依赖性相关。

抗生素补充引起的TMAO水平降低突出了肠道细菌在该化合物合成中的重要性。

同时，与无症状动脉粥样硬化患者相比，中风和短暂性脑缺血发作患者的TMAO水平相对较低。

磷脂酰胆碱代谢物

临床前研究表明，服用磷脂酰胆碱代谢物（如胆碱和TMAO）可上调参与动脉粥样硬化的巨噬细胞清除受体的表达，这可能是由于肠道中存在的细菌物种所致。

对无菌小鼠的研究表明，胆碱的服用与较高的动脉粥样硬化率无关，并且有助于减少主动脉斑块的体积。然而，关于饮食对TMAO和胆碱的影响以及肠道微生物群在动脉粥样硬化发病和进展中的有害和保护作用，重要的是不要过度解释临床前研究的结果。

健康的微生物组在动脉粥样硬化病变的恢复中起着重要作用。

大脑中动脉闭塞后补充广谱抗生素与小鼠存活率降低相关。抗生素诱导的胃肠道菌群改变也导致IL-17相关趋化因子表达下调和促炎性IL-17gd T细胞迁移减少。

因此，肠道细菌通过调节肠道T细胞向大脑的浸润来调节中风后的神经炎症。

卒中后含有短链脂肪酸产生菌的粪菌移植，包括发酵乳杆菌、长双歧杆菌、Faecalibacterium prausnitzii、Clostridium symbiosum，可缓解卒中后的认知障碍和炎症，还可增加血浆、肠道和大脑短链脂肪酸浓度，促进老年模型卒中后恢复。也有报道称，将中风患者粪菌移植到抗生素给药的小鼠，以及从中风模型转移到无菌小鼠，会增加缺血性脑损伤和相关功能损伤的大小。

中风和脑损伤的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

据报道，中风后拟杆菌的数量和多样性减少。另一项研究表明，短暂性脑缺血发作和中风患者的机会性病原体数量较多，包括脱硫弧菌、肠杆菌、巨球形杆菌和Osicillibacter，有益或共生菌属的数量较少，如拟杆菌、粪杆菌和Prevotella。此外，Prevotellaceae和Peptococcaceae的丰度增加与中风严重程度相关。

用一种特殊的细菌菌株，即丁酸梭菌进行治疗，可改善缺血/再灌注小鼠模型的认知功能，并减少神经元损伤。

根据这些解释，肠道微生物群在中风和脑损伤发病和进展中的作用尚不完全清楚。虽然临床前和临床研究提供了有趣的结果（表7），但还需要进一步的研究。有人建议在饮食中补充精神生物素，以减少创伤性脑损伤后的精神后果和共病。然而，需要更多的临床研究来阐明这种微生物治疗干预的潜力。

05

针对神经系统疾病的干预

药物

益生元

益生菌

合生元

后生元

粪菌移植

其他

药物与微生物组

越来越多的证据表明，人们越来越认识到肠道微生物组在调节不同药物（如精神药物）的疗效和副作用方面的重要性。

抗生素

抗生素是影响胃肠道菌群的最有效和最直接的方法。

对1135名个体的肠道微生物组的深度测序表明，肠道微生物组与各种药物组之间存在关联。抗生素与胃肠道微生物组的改变密切相关。

值得注意的是，作者提供了其他几种治疗药物对胃肠道微生物群影响的证据，如二甲双胍、泻药、他汀类药物和质子泵抑制剂（PPI）。

多药疗法

同时使用多种药物治疗患者，也与肠道微生物群的改变有关。一项调查显示，服用药物的数量与微生物多样性之间存在显著的负相关。尤其是抗抑郁药、PPI和抗精神病药与分类单元丰度的相关性最大。

非抗生素药物

同时，新证据表明，除了药物药代动力学的调节外，非抗生素药物还可以改变肠道微生物组结构，对情绪和行为产生潜在影响。

另一方面，人们越来越重视肠道微生物组与药物之间的相互作用，这支持了肠道菌群可影响药物代谢和吸收的观点。在一项大规模队列研究发现，包括抗生素、抗抑郁剂、苯二氮卓类药物等在内的医疗干预可以改变肠道微生物组的组成。

精神药物

此外，研究了精神药物对40名焦虑症和/或重度抑郁症患者胃肠道菌群的影响。在其队列研究中，研究人员得出结论，抗精神病药物降低了胃肠道微生物组α多样性。这些研究人员确定抗精神病药物的剂量与这些患者的α-多样性呈负相关。

已经进行了多项体外研究，以评估非抗生素药物的抗菌活性，所有这些药物都具有抗菌活性，可能通过与特殊分子靶相互作用影响中枢神经系统功能。

其他报告显示抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、氟西汀、舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀对芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、假单胞菌和葡萄球菌菌株具有抗菌活性。

在最近的一项研究中，作者测试了不同类别的抗抑郁药对12种肠道菌群共生细菌菌株的抗菌活性。大多数被检查的抗抑郁药对被检查菌株的生长具有相当大的浓度依赖性抑制作用。此外，在对雄性BALB/c小鼠肠道微生物群的体内研究中，作者发现与对照组相比，地昔帕明可增加β-多样性并降低丰富度。

这些作者还发现，在补充了地昔帕明的小鼠模型中，Adlercreutzia、瘤胃球菌和未分类的α-变形杆菌的数量减少。三环类抗抑郁药，包括阿米替林，也被证明对致病细菌菌株，如芽孢杆菌属、葡萄球菌属和霍乱弧菌具有体外抗菌活性，而丙咪嗪分别对小肠结肠炎耶尔森菌和大肠杆菌具有生长抑制作用。

在一项老年住院患者队列研究中，研究了精神药物对肠道微生物群组成的影响。在受试药物中，与PPI和抗抑郁药相比，抗精神病药物与微生物群落α多样性的负相关性最高。

在另一项对双相情感疾病受试者的调查中，非典型抗精神病药物（APP）治疗与女性的微生物多样性降低相关，但与APP治疗的男性患者无关。在这一队列中，服用APPs的患者，其衣原体科和阿克曼氏菌的数量分别显著增加和减少。

在针对40种肠道共生菌代表的1000多种药物的大规模体外筛选研究中，据报道，24%的受试药物对至少一种细菌菌株表现出生长抑制。这些药物对相当相似的物种模式具有抗菌活性，表明直接抗菌活性可能是其药理作用的一部分，不应将其视为副作用。因此，迫切需要评估精神药物对胃肠道菌群的潜在影响。

阿片类药物

肠-脑轴的双向方面也反映在这样一个事实，即肠道神经胶质细胞的 GDNF 等分泌因子也通过粘膜免疫系统的成熟以及通过加强上皮紧密连接功能来调节微生物稳态。阿片类药物介导的 GDNF 表达降低也与肠道通透性增加和肠粘膜表面免疫监视改变有关。这些因素有助于维持阿片类药物治疗观察到的促炎环境，导致下游阿片类药物相关的合并症，如阿片类药物耐受、依赖和戒断。

Jalodia R, et al., J Neuroimmune Pharmacol. 2022

此外，来自肠神经元的神经元介质（例如，VIP、ACh、NO）的阿片类药物抑制释放会导致胃肠道分泌减少、水和电解质吸收增加、蠕动减少，从而导致阿片类药物诱导的便秘，进一步导致微生物群失调。总之，虽然 OUD 的药物治疗是可用的，但它们并非对所有患者都有效。

益生元

根据国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）的说法，“益生元是指宿主微生物群体专门利用的、对健康有益的非活性食品成分。”作为益生菌补充的替代品，益生元可用于调节肠道菌群。

这组化合物通过其影响胃肠道健康的能力进行鉴定，包括不可消化低聚糖（NDO）、母乳低聚糖（HMO）和可溶性可发酵纤维。尽管益生元疗法在增强有益细菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）方面具有潜力，但只有少数研究检测了这些化合物对人类和动物肠道菌群的有益影响。对低聚半乳糖和低聚果糖或其组合对雄性小鼠的作用的研究表明，这些化合物具有抗抑郁、抗焦虑作用，并逆转慢性应激的作用。

在一项安慰剂对照临床试验中，服用N-乙酰半胱氨酸8周后，自闭症婴儿的易怒性和重复行为有所下降。此外，补充商业益生元药物B GOS（Bimuno）和限制性饮食可改善自闭症儿童的行为，这可能是由于乳酸杆菌和双歧杆菌含量较高。

最近的一项研究还表明，益生元乳果糖可以通过自噬和抗炎途径改善阿尔茨海默小鼠模型的认知缺陷。因此，这些发现似乎表明益生菌和益生元是神经系统疾病的有效治疗选择。然而，考虑到仅仅是相关性并不一定表明因果关系，需要进行额外的调查以详细了解潜在的机制。

益生菌

健康个体和患者肠道微生物群组成和功能的变化已被确定为各种神经系统疾病。人们已经认识到，饮食可以影响微生物组成，改变肠-脑轴的功能。多种治疗干预措施已用于治疗肠道微生物群落失调，恢复肠道微生物群落平衡，改善神经系统疾病的临床结果，包括使用益生菌。

益生菌在普通食品和药片中的应用越来越流行。益生菌主要由双歧杆菌和乳酸产生菌组成，例如乳酸杆菌。越来越多的证据表明，益生菌合成的代谢物是饮食诱导的宿主-微生物相互作用的基本介质。此外，一些肠道细菌种类，如拟杆菌、梭菌、双歧杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌和瘤胃球菌，可产生多种色氨酸分解代谢产物，包括吲哚、3-甲基吲哚、吲哚乙酸(IAA)、色胺等。

新出现的数据表明，微生物组衍生的色氨酸分解代谢影响宿主健康。已经证明，这些代谢物可与AhR结合，从而激活免疫系统，改善肠道屏障功能，刺激胃运动活动（以及胃肠激素的分泌），发挥全身或局部抗氧化、抗炎作用，并可能调节肠道微生物组和代谢组。

据报道，由共生微生物群合成的色氨酸分解代谢物可诱导小胶质细胞AhR激活，抑制NF-kB信号、VEGF-B和TGF-α的激活。此外，AhR在树突状细胞中高度表达，控制分化和功能。树突状细胞中维甲酸、犬尿氨酸和AhR驱动的细胞因子的产生增强T-reg细胞的分化，抑制EAE作为多发性硬化动物模型的发展。

AhR信号在肠道和大脑中的作用

Gwak MG, et al., Immune Netw. 2021

星形胶质细胞在炎症介导的神经退行性变中发挥关键作用，发挥神经毒性作用，激活和招募与中枢神经系统发病机制有关的其他细胞。据报道，在EAE和多发性硬化动物模型中，星形胶质细胞的转录谱显示AhR表达上调。

最近的研究得到了几种神经系统疾病相关临床证据的支持，证明越来越重视使用益生菌和益生元来调节胃肠道微生物群。

使用小鼠模型进行的几项研究表明，益生菌的施用可有益于几种神经系统疾病（如自闭症、癫痫和阿尔茨海默），从而改善认知结果。然而，关于益生菌给药对人类神经功能障碍的有效性，临床证据仍然很少。

对几名患有焦虑和胃肠道症状的3-12岁自闭症儿童进行的调查发现，使用名为Visbome的特殊配方，包括八种不同的益生菌菌株，主要是乳酸杆菌，是安全的，并导致保留乳酸菌患者的自闭症和胃肠道症状的健康改善。

此外，当使用益生菌治疗人类神经退行性疾病（包括阿尔茨海默）时，已经发现了有希望的结果。首先，据报道，植物乳杆菌能够改善阿尔茨海默小鼠模型的认知能力并增加大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。在患有阿尔茨海默的啮齿动物散发模型中，用嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、乳酸双歧杆菌和长双歧杆菌进行Ab注射也发现类似结果。另一项随机临床研究表明，益生菌与鼠李糖乳杆菌GG（ATCC 53103）合用可能减少75名自闭症婴儿的多动症发展，并可能减少神经精神疾病的发展。

证据还表明益生菌对帕金森病患者的影响。最近的一项研究表明，长期服用由六种细菌组成的益生菌可减轻帕金森病遗传小鼠模型的运动损伤，并对多巴胺能神经元具有神经保护作用。

合生元

合生元是指益生元和益生菌的混合物，其中益生元有利于益生菌微生物的生长和代谢，提高其生存能力和效益，通过增加胃肠道中有益微生物的丰度来影响宿主。

合生元中使用的组合必须适当，以支持益生菌微生物在胃肠道中的存活。研究表明，使用合生元比单独使用益生菌或益生元更有效。结果表明，由GOS和包括瑞士乳杆菌和长双歧杆菌在内的多序列益生菌组成的合生元制剂可减少抑郁症症状，并改善重度抑郁症中的色氨酸信号。

随机对照试验中使用含合生元的多序列益生菌和益生元治疗的结果导致帕金森队列中功能性胃肠道症状的改善。婴儿双歧杆菌和低聚糖作为合生元被证明对缓解自闭症中的肠道相关疾病有效。然而，合生元对微生物群-肠-脑轴的影响还需要更多的研究 。

后生元

后生元，也称为代谢、生物原或CFSs（无细胞上清液），由细菌发酵代谢产物和从活细菌中获得或在细菌细胞裂解后释放的可溶性因子组成，如短链脂肪酸、酶、AMP、磷壁酸、胞内和胞外多糖、细胞表面蛋白、维生素、血浆素和有机酸。

非活性益生菌paraprobiotics被定义为不可存活或失活的微生物细胞，而一些研究人员将其作为后生物的一个亚组。非活性益生菌是一种结构成分，若给予适量，可能会触发宿主的生物活性。

灭活可通过各种方法实现，如物理（热灭活益生菌、紫外线照射或超声波）或化学方法。生物活性化合物，如肠道肽，是细菌与宿主相互作用的结果，被认为是益生元。热灭活副干酪乳杆菌PS23缓解了皮质酮诱导的焦虑样表型，改善了海马和前额叶皮质中的多巴胺水平。

关于大脑健康，对患有心理社会应激的小鼠进行短链脂肪酸组合（乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）治疗的研究显示了抗焦虑作用。

粪便微生物群移植

根据最近发现的微生物干预在调节肠道失调引起的神经系统疾病方面的潜力，粪便微生物群移植（FMT）似乎是一种有希望的治疗策略。

这种相对较新的治疗方法包括从健康粪便样本捐赠者及其微生物和代谢物转移到接受者。这种方法目前被用于治疗艰难梭菌感染，与抗生素治疗一起使用。

通过FMT，健康微生物群通过繁殖自我替换，并产生生物活性代谢物。口蹄疫是通过使用内窥镜、灌肠和冷冻干燥材料口服喂养来完成的。该方法的潜力已被用于治疗帕金森病、自闭症和多发性硬化症等神经系统疾病。这种方法的优点之一是没有明显的副作用报告，即使在高危患者中也被认为是安全的。

在最近一项关于自闭症小鼠的研究中，评估了体外培养的肠道微生物移植（GMT）的效果，该移植显著减轻了小鼠的焦虑样行为。在另一项研究中，对接受FMT的自闭症患者进行了结肠镜检查，结果证明自闭症相关症状显著改善，他们的肠道微生物群改变为健康状态。然而，需要更多的研究来进一步阐明FMT对自闭症患者的影响。

在动物模型中对阿尔茨海默进行了大量研究，但没有对人类患者进行具体研究。对阿尔茨海默小鼠模型的研究结果表明，认知功能障碍与肠道微生物群组成的变化有关；因此，通过FMT对该微生物群进行修饰被证明能有效缓解阿尔茨海默患者的认知功能障碍。许多关于FMT的神经系统疾病的研究已经完成，许多试验正在进行中。因此，很快就会有大量证据。

通过治疗性微生物干预调节肠道微生物群

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

其他（食物及补充剂）

改善肠脑轴的食物

食物已被证明可以改善肠脑功能。其中许多含有精神生物化合物，包括：

Omega-3 脂肪

存在于油性鱼类和亚麻籽中，已被证明可以改善青春期和成年期的微生物群多样性。这可以降低患精神分裂症和抑郁症等脑部疾病的风险。

发酵乳制品

如酸奶和奶酪中发现的各种益生菌菌株。这些已被证明可以调节大脑活动。

富含纤维的食物

如水果和蔬菜、全谷物和坚果。这些含有益生元纤维，可降低皮质醇水平并改变情绪偏见。

富含多酚的食物

肠道菌群失调导致肠上皮黏膜屏障和血脑屏障通透性增高，并通过肠-脑轴的免疫、内分泌和肠神经途径影响阿尔茨海默的发生发展。多酚类化合物可能通过上述机制发挥防治阿尔茨海默的作用。

详见：肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

食用蘑菇类

香菇含有大量的维生素B6。因为维生素 B6 会影响血清素和神经递质的产生，所以健康的 B6 水平与积极的情绪和自然地减轻压力有关。

在动物研究中，它也被证明可以有效治疗抑郁症等情绪障碍。

坚果

如杏仁、腰果、核桃和巴西坚果。研究表明，食用这些会提高血清素的水平，血清素是一种让人感觉良好的化学物质，血清素降低，人会感到沮丧。

富含酪氨酸的食物

如杏仁、蛋鱼和鸡肉，富含酪氨酸，酪氨酸是一种能提高大脑多巴胺水平的氨基酸。

其他：

L-苏糖酸镁

镁对大脑至关重要，它是制造许多参与大脑功能的酶的必要辅助因子。它对于维持和发展突触之间的联系也至关重要，突触是学习和记忆的核心任务。大脑和脑脊液中高水平的镁与阿尔茨海默病和大脑衰老的发病率降低有关。补充剂 L-苏糖酸镁比其他镁形式更有效地通过血脑屏障，并且不会引起消化不良。

维生素 D3 和 维生素 K2

血清维生素 D 高水平对于维持大脑健康和降低阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病导致的认知障碍风险极为重要。维生素 D 的抗炎和抗氧化特性也很重要。

相反，低维生素 D 会导致大脑中的钙含量增加，这与抑郁症有关，并且会导致表征痴呆的淀粉样蛋白斑块增加。

维生素 D 与维生素 K 协同作用以调节钙并防止其在软组织中积累，例如滋养大脑的血管。

补充剂应包括最易吸收的胆钙化醇（维生素 D3）形式的维生素 D，以及甲基萘醌（维生素 K2）形式的维生素 K，以帮助调理肠道。这种组合对预防血管钙化最有效。

姜黄素

姜黄根中的活性化合物姜黄素使咖喱粉呈现鲜艳的黄色。姜黄素激活 Nrf2 抗氧化信号通路，开启参与解毒和消除自由基的基因。

在大脑中，姜黄素补充剂具有强大的抗炎和抗氧化特性。姜黄素还通过抑制淀粉样蛋白的形成来帮助预防痴呆。姜黄素补充剂可以显著提高 BDNF（脑源性神经营养因子）的血清水平。BDNF 在保护现有神经元和刺激新神经元生长方面发挥着重要作用。

高水平可以帮助预防认知障碍，并有助于从脑震荡和脑损伤中恢复。

肠道微生物群不仅与消化吸收相关，还与大脑密切相关，从而影响各类神经系统疾病，如常见的自闭症、抑郁症、精神分裂症等。改善肠道健康后，通过肠脑轴的连接减少全身炎症，同时也改善心理健康。在现代社会普遍压力较大的情况下，注意减压的同时更不能忽视肠道健康。

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