腹泻的原因，种类，风险因素，如何预防

谷禾健康

腹泻是常见的健康问题，相信绝大多数人在生活中都曾遭受过腹泻的困扰。

根据2016年柳叶刀期刊统计，慢性腹泻影响全世界 3%-20% 的成年人。全球每年有17亿儿童腹泻病例，腹泻是五岁以下儿童死亡的第五大原因，每年约有52.5万儿童死亡。儿童时期腹泻还可能与营养不良相关，甚至对健康带来终生影响（后面文中会提到）。

全球对所有腹泻原因中特定类型细菌性腹泻患病率的估计包括大肠杆菌10%-25%、志贺氏菌10%、沙门氏菌3%、弯曲杆菌3%-6%。

我国是15个腹泻高发国家之一。十年纵向监测研究显示，主要病毒病原体来自A型轮状病毒和诺如病毒，主要的细菌病原体来自腹泻性大肠杆菌、非伤寒沙门氏菌。

腹泻的种类多、原因复杂，有病原体感染引起的急性腹泻，也有胃肠道疾病、神经系统疾病、食物过敏等伴随的慢性腹泻。

在腹泻期间肠道环境的短暂氧化，专性厌氧肠道菌群急剧消失，肠道菌群可能出现短暂失调。实际上，每次腹泻对肠道引起的波动不容小觑，人体内的肠道菌群相当于“历了个劫”。

DOI: 10.1016/bs.pmbts.2022.08.002

针对腹泻问题的处理，一般人可能认为偶尔腹泻一两天就过去了没什么，甚至有人还觉得拉肚子有助于减肥…

实际上如果不引起重视没有及时干预，或者说身体免疫系统没有将病原体彻底清除，一些病原体残留在体内，可能引起多次腹泻，反复多次后可能逐渐形成慢性腹泻，甚至悄悄延伸到其他慢性疾病。

我们也有时候会看到这样的现象：

– 有些人在腹泻后疲倦了好一阵恢复不过来…

– 在几次腹泻的一段时间后，突然对某些食物开始过敏了…

– 甚至某一天不明所以地出现了自身免疫疾病…

– 也有人在腹泻后突然爆发了一些大面积的皮肤状况…

本文我们就来详细了解一下关于腹泻的病因，腹泻后的肠道菌群有哪些变化，这些变化会不会与其他疾病相关，在与腹泻相关的疾病中肠道微生物群发挥的作用，以及实际应用中的干预措施。

01
关于腹泻

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症 状

腹泻一般会出现以下症状：

• 排便（稀便或水样便）每天三次或更多
• 需要紧急排便
• 腹部疼痛或痉挛
• 腹胀

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可能还会伴随着：

• 呕吐、恶心（胃部不适）
• 发烧、发冷
• 大便带血
• 头晕目眩

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腹泻可能引起脱水，如果不及时治疗，有可能危及生命。脱水对儿童、老年人和免疫系统功能低下者来说尤其危险。

成人脱水症状：

• 过度口渴
• 口干或皮肤干燥
• 少尿或无尿
• 无力、眩晕
• 疲乏
• 尿色深

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婴幼儿脱水症状：

• ≥3 小时没有尿湿尿布
• 口干舌燥
• 发热，体温超过 39 ℃
• 哭时无泪
• 嗜睡、无反应或烦躁易怒
• 腹部、眼部或面颊凹陷

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原 因

★ 感染

感染可能是由于食用了被某种致病菌污染的食物，或饮用受污染的水，其中可能含有细菌、寄生虫等。

常见的感染有：细菌、病毒、真菌、寄生虫等。

• 细菌感染。 可能来自受污染的食物或水。引起腹泻的常见细菌包括弯曲杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌等，我们后面会讲到常见的细菌可能存在哪些食物，感染后相关症状、持续时间等。
• 病毒感染。包括诺如病毒和轮状病毒。这在谷禾之前的文章中有讲过，此处不展开讨论，详见：危害肠道健康的两大敌人：诺如病毒和轮状病毒
• 真菌感染。一般认为，念珠菌可能会在临床环境中选择性引起腹泻。白色念珠菌可引起肠道失调，加重DSS诱导的结肠炎的严重程度。其他也可能与腹泻相关的菌，包括：Candida krusei, Candida tropicalis,Candida glabrata, Candida guilliermondii,Candida parapsilosis
• 寄生虫感染。 寄生虫通过食物或水进入身体。常见寄生虫包括隐孢子虫和蓝氏贾第鞭毛虫等。

★ 旅行者腹泻

旅行者腹泻是由食用被细菌、病毒或寄生虫污染的食物或饮用水引起的。旅行者腹泻最常见的是急性腹泻。然而，一些寄生虫会引起持续时间更长的腹泻。

部分地方可能很难将废水和污水与烹饪、饮用和洗澡的水分开，就比较容易出现腹泻。

★ 药物

许多药物都可能引起腹泻，包括抗生素、抗酸剂（含镁）、口服糖尿病药物、抗癌药物、降胆固醇药、秋水仙碱等。

★ 食物问题

食物过敏：对牛奶、大豆、谷物、鸡蛋、海鲜等食物过敏可能会导致慢性腹泻。

乳糖不耐受：很多人有这个问题。乳糖是存在于奶类和其他乳制品中的一种糖。有乳糖消化障碍的人在食用奶制品后会出现腹泻。

有些人小时候喝牛奶没事，长大后慢慢出现腹泻的情况了。由于人体内帮助消化代谢乳糖的酶会随着年龄的增长有所减少，乳糖不耐受症的情况也会随着年龄的增长而增多。

其他比如说果糖，天然存在于水果和蜂蜜中，有时，也作为甜味剂添加到一些饮料中。对于有果糖消化障碍的人来说，果糖可引起腹泻。

有些人可能吃含糖、辛辣、高脂肪或油炸食品，也会腹泻。食物中成分刺激胃黏膜和肠道，引起胃肠道炎症和蠕动加快，从而导致腹泻。

★ 慢性疾病

• 乳糜泻
• 克罗恩病
• 肠易激综合征
• 缺血性肠病
• 小肠细菌过度生长
• 溃疡性结肠炎
• 甲状腺功能亢进症
• 糖尿病
• 肾上腺疾病
• 佐林格-埃利森综合征
• …

★ 手术

许多人在腹部手术后可能会出现腹泻。腹部手术包括对阑尾、胆囊、大肠、肝脏、胰腺、小肠、脾脏或胃的手术。消化道可能需要一段时间才能恢复从吃的食物中正常吸收营养。

关于围手术期相关知识详见我们之前的文章：

肠道微生物可改善围手术期和术后康复效果

★ 营养不良

腹泻是五岁以下儿童营养不良的主要原因。每一次腹泻都会使他们的营养不良更加严重。

对于大多数感染来说，营养不良和腹泻之间的相互作用是双向的。也就是说，营养状态改变宿主对感染的反应，营养不良会导致对肠道病原体的抵抗力下降，增加腹泻的风险；而反复腹泻则会改变营养状态。当感染频繁时，尤其是复发性腹泻病，宿主营养状况也在相应变化且逐渐恶化，导致营养不良，免疫力下降，发育矮小。

关于儿童营养不良我们之前的文章写过，详见：全球队列显示儿童营养不良关键在肠道菌群

发育迟缓/营养不良不容忽视，问题很有可能在肠道

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类 型

▸ 急性腹泻

持续一到两天的稀稀水样腹泻。这是最常见的类型，通常无需治疗，在几天内自行消失。

大多数急性腹泻病例都有感染性病因。

急性腹泻有没有可能发展为其他疾病？

急性感染性腹泻会导致原有的肠道微生态失调恶化，如果这种情况发生在儿童身上，从长远来看，粘膜免疫系统的发育和成熟以及肠道屏障的完整性可能会受到影响，使儿童更有可能因肠漏而患上自身免疫性疾病。（我们在后面会详细讲到）。

▸ 持续性腹泻

持续约两到四个星期的腹泻。

▸ 慢性腹泻

持续超过四个星期或在很长一段时间内有规律地发作和发作。

慢性腹泻通常是腹腔疾病、慢性胰腺炎、病理性胆汁吸收、慢性炎症性疾病的症状，或是药物、进食、肠道手术、放疗的副作用。慢性腹泻也可能继发于肠易激综合征，其特征是与腹痛相关的排便习惯改变（腹泻和/或便秘）。

功能性腹泻是一种特殊类型的慢性腹泻，根据Roma IV临床标准定义为腹泻性大便，发生时间超过25%，在诊断前3至6个月的时间范围内，肠壁没有任何结构异常。

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流行病学

全球每年有17亿儿童腹泻病例，腹泻是五岁以下儿童死亡的第二大原因，每年约有52.5万儿童死亡。

慢性腹泻影响全世界 3%-20% 的成年人。

全球对所有腹泻原因中特定类型细菌性腹泻患病率的估计包括大肠杆菌10%-25%、志贺氏菌10%、沙门氏菌3%、弯曲杆菌3%-6%。

美国细菌性腹泻约占所有腹泻的31%。 导致食源性腹泻的细菌病原体比例为：沙门氏菌15.4%，弯曲杆菌11.8%，志贺菌4.6%，产志贺毒素的大肠杆菌（STEC）约3%。

我国是15个腹泻高发国家之一。以下是一项对我国长达十年（2009-2018年）的纵向监测研究。

▸在患者中检测到的两种主要病毒病原体：

• A型轮状病毒
• 诺如病毒

其次是腺病毒和星状病毒。

▸两种主要的细菌病原体：

• 腹泻性大肠杆菌
• 非伤寒沙门氏菌

其次是志贺氏菌和副溶血性弧菌。

▸年龄对病原体检测的影响：

• 年轻患者，特别是小于5岁的患者，病毒感染的频率和种类较高
• 18-45岁的成年人更容易感染细菌病原体。

以上我们了解了关于腹泻的一些基本信息，腹泻作为一种常见的消化系统症状，与肠道微生物群的平衡之间有什么关联呢？下一章节我们详细了解一下。

02
与腹泻相关的肠道菌群变化

这里我们从两个方面来了解：

• 具体哪些菌可能与腹泻产生直接关联？
• 腹泻期间，整个肠道微生态有什么样的变化，这个变化是暂时的还是长期的？

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与腹泻直接相关的菌

下面要介绍的菌群，如果在肠道菌群检测报告中发现超出正常范围，那么腹泻的发生与这些菌群密切相关，在食物卫生方面需要格外留意。

■气单胞菌属 （Aeromonas）

气单胞菌属细菌更常见于海鲜、肉类，有时也存在于蔬菜中。症状往往在食用受污染食品后不久出现，可以持续几天到2周。除了腹泻，一般没有腹痛，呕吐和发烧可能存在，也可能不存在。

■ 蜡样芽孢杆菌（Bacillus cereus）

“炒饭综合征”，即蜡样芽孢杆菌引起的食源性疾病，具有明显的季节性，多发生在6月到10月；蜡样芽孢杆菌污染的食品，外观一般无明显变化，看不到腐败变质现象。潜伏期在1至16小时之间，在这段时间之后，症状才会变得明显，总体短暂仅持续约1至2天。除了大量腹泻，还有呕吐和腹痛。发烧通常不会发生在由蜡样芽孢杆菌引起的细菌性肠胃炎中。

■ 弯曲菌属（Campylobacter）

弯曲菌常见于乳制品、不同肉类和家禽中。潜伏期为2至4天，之后出现症状。整个病程在5至7天之间。呕吐通常不会发生。不过，腹泻时伴有发热、腹痛。

■ 梭菌属（Clostridium）

通常与食源性感染相关的是艰难梭菌和产气荚膜梭菌。

艰难梭菌感染的潜伏期是可变的。艰难梭菌引起的腹泻症状通常在用抗生素后 5-10 天开始，但也可能在第一天或长达 2个月后出现；艰难梭菌的病程也有很大差异。

艰难梭菌轻中度感染症状：

• 水样腹泻，一天发生 3 次或更多次
• 轻度腹部绞痛和压痛
• 通常不会出现呕吐

严重感染时通常会脱水，需要住院治疗。

（关于艰难梭菌感染我们在后面还会详细讲）

产气荚膜梭菌感染的潜伏期通常不超过1天，可以短至几个小时，病程大概仅持续约1天。呕吐一般较轻，通常不发烧，但腹泻时确实会出现腹痛。

■大肠杆菌（E.coli）

虽然我们说大肠杆菌自然存在于人类的肠道中，但一些菌株可能会导致严重的疾病。

不同的腹泻大肠杆菌菌株表现出不同的流行病学，并分为肠致病性大肠杆菌（EPEC，婴儿腹泻的主要原因）、肠出血性大肠杆菌，根据病理类型、定植部位、毒力机制和临床症状，可分为肠毒素性大肠杆菌（ETEC，旅行者腹泻和婴儿腹泻的主要原因）和肠侵袭性大肠杆菌。

在食品中，它通常来源于碎牛肉，但也可能在蔬菜中找到，尤其是当灌溉水被人或动物粪便污染时。肠出血性大肠杆菌潜伏期为1至8天，通常持续约3至6天。

通常不呕吐，可能发烧，也可能不发烧，但腹痛伴有腹泻。产肠毒素大肠杆菌的潜伏期为1至3天，疾病持续约3至5天。低烧伴呕吐、腹痛、腹泻。

■ 李斯特菌属（Listeria）

李斯特菌属细菌常见于牛奶和乳制品中。潜伏期约1天，期间无症状。这种疾病往往会持续3天左右。有些人确实会呕吐，但通常并不常见。出现发烧，腹痛可能也可能不会与腹泻同时发生。

■ 邻单胞菌属（Plesiomonas）

邻单胞菌更常见于海鲜中，食用受污染的牡蛎后容易感染。这种疾病往往在食用受污染的食物后很短一段时间内开始，并可持续2周。除腹泻外，呕吐、发热和腹痛等其他症状可能存在，也可能不存在。

■沙门氏菌属（Salmonella）

沙门氏菌是一种革兰氏阴性兼性厌氧细菌，存在于许多不同的食品中，包括乳制品、鸡蛋、肉类、豆芽、黄瓜等。潜伏期可以是几小时到3天。这种被称为沙门氏菌病的疾病可以持续约2至7天。除了腹泻（水样腹泻），还有呕吐、发烧、腹痛、胃痉挛。粪便颜色可能出现绿色。

大多数沙门氏菌引起的腹泻患者可以完全康复。一些沙门氏菌感染者在感染结束后会出现关节疼痛，称为反应性关节炎。一些患有反应性关节炎的人在排尿时会出现眼睛刺激和疼痛。

■志贺氏菌属（Shigella）

志贺氏菌一般分四类：

• 宋内氏志贺氏菌 （Shigella sonnei）
• 福氏志贺氏菌（Shigella flexneri）
• 鲍氏志贺氏菌（Shigella boydii）
• 痢疾志贺氏菌（Shigella dysenteriae）

志贺菌属引起志贺菌病，这是常见的细菌性痢疾类型之一。痢疾志贺氏菌产生志贺毒素，引起细菌性痢疾。宋内氏志贺氏菌毒性不如其他志贺氏菌，但容易暴发和流行。

如果由患病且不保持良好卫生的人处理，任何食品中都会发现这种病毒。用受污染的水烹制的生鲜食品或用受污水污染的水灌溉的蔬菜也可能是一个问题。

潜伏期最长可达2天。志贺菌病通常持续2至7天。表现为高烧、腹痛伴腹泻，即使肠子空了也感觉还需要排便。呕吐通常不会发生。5 岁以下的儿童最容易患志贺氏菌病，但所有年龄段的人都可能患上这种疾病。志贺氏菌感染中约有 5% 具有广泛耐药性。

志贺氏菌等感染后伴随发烧症状，可能是一些人群的肠道屏障薄弱，致病菌就容易进入到血液，引起发烧。大多数志贺氏菌感染是自限性的。

■葡萄球菌属（Staphylococcus）

食品中的葡萄球菌可能存在于乳制品和肉类中。它也可能出现在蛋黄酱等食品中。潜伏期很短，约2至6小时。这种疾病是短暂的，持续时间仅为1天左右。通常不会发烧。出现呕吐、腹痛和腹泻。

■ 弧菌属（Vibrio）

弧菌属细菌通常存在于牡蛎等海鲜中。较为知名的弧菌种类是霍乱弧菌，它是霍乱的病因。它通常通过受污染的水传播。弧菌感染的潜伏期非常短，最多1天左右。这种病最长可以持续5年。

■ 小肠结肠炎耶尔森菌（Yersinia enterocolitica）

小肠结肠炎耶尔森菌通过未充分煮熟的猪肉传播给人类。它也可能通过受污染的水传播。潜伏期可以持续数小时到6天不等。这种疾病最短可持续1天，最长可达45天。通常症状包括发烧、呕吐、腹痛伴腹泻。

如果在这种急性腹泻的时候进行肠道菌群检测，可以对应相关症状，辅助判别引起本次腹泻的病原菌。如果某些菌群超标，则与腹泻相关。

谷禾长期的肠道菌群检测实践发现，很多的健康人或者是说非腹泻人群的肠道菌群检测报告中，也可能会携带以上这些菌群，这是为什么呢？

有些致病菌可能是一过性的，最近旅行，或者吃的不干净的食物中把这些菌带进去了，但是它在健康的肠道中没有定植成功，又从粪便排出体外，因此肠道菌群检测就检出了这些菌。

致病菌也可能悄悄潜伏在身体内，正常情况下没有反应，但当有时候没睡好太累了免疫力低下的时候，或者其他病理炎症感染的时候，或者服用抗生素之后正常菌群一定程度存在失调，这些致病菌趁虚而入，定植成功，就到了它们发挥作用的时候，腹泻也就随之而来。

以上所提及的菌群与腹泻有直接联系，那么在腹泻期间，整体肠道菌群是否会受到影响呢？

一些菌群的变化是否与细菌性感染或病毒性感染相关呢？

我们接着看。

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与腹泻相关的肠道菌群变化

腹泻早期肠道菌群失调

这里将疾病的早期定义为腹泻症状没有消退的时期，通常是在疾病发作或出现在医院后的前三到五天内。

与年龄、位置匹配的健康个体相比，腹泻导致分类丰富度和多样性显著降低。重复冲洗可能会极大地侵蚀微生物群，腹泻粪便中较高的含水量（较低的排便时间）与较低的α多样性有关。

腹泻发作后，兼性厌氧菌的增殖

腹泻发作后，肠道微生物组发生了显著的分类变化，有利于快速生长的兼性厌氧菌的增殖。变形杆菌（主要是肠杆菌科/大肠杆菌）和链球菌（主要是唾液链球菌和Streptococcus gallolyticus）在早期阶段富集最为显著，在粪便微生物群中的相对丰度可能高达80%。

肠道短暂氧化，专性厌氧肠道共生菌的急剧消失

腹泻期间肠道环境的短暂氧化，促进了这些细菌的繁殖，编码低亲和力细胞色素氧化酶的基因相应升高证明了这一点。这种丰度的增加伴随着专性厌氧肠道共生菌的急剧消失（Blautia、Prevotella、Faecalibacterium、Lachnospiraceae、Ruminococceae等），导致相关代谢产物如短链脂肪酸耗竭。

然而，腹泻细菌通常是短暂的和/或低丰度的（第一天的霍乱弧菌除外）。

并不是在所有腹泻患者中都发生菌群失调

部分感染患者的粪便微生物群与健康对照组的粪便微生物组非常相似。特别是，腹泻儿童的肠道微生物组可以分为四种肠道类型，每种类型都以一个分类单元为主：双歧杆菌、拟杆菌、链球菌或大肠杆菌。

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• 年龄较小（<20个月大）和纯母乳喂养与双歧杆菌肠型相关
• 营养状况差、年龄较大与大肠杆菌肠型有关

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目前尚不清楚这些不同的初始配置如何影响临床结果和恢复，但链球菌的相对丰度较高与住院时间或腹泻持续时间呈正相关。

感染性腹泻下的肠道微生物组演替

doi: 10.1016/j.mib.2022.01.006

F. mortiferum过多可能是肠道失调的一般标志

除了埃希氏菌和链球菌，腹泻粪便微生物群中也发现了其他细菌过多，即使在整个肠道微生态没有失调的情况下也是如此。

在越南的研究强调，其中包括 Fusobacterium mortiferum，以及人类口腔微生物群的几个菌（Granulicatella、Gemella、放线菌、Rothia、具核梭杆菌等）。

厌氧F. mortiferum通常在中国人的胃肠道定植（虽然丰度较低），但在西方人群中没有定植，最近在大肠息肉患者中注意到其增殖。

这些结果表明，F. mortiferum过多可能是肠道失调的一般标志，尤其是在亚洲人群中。

口腔细菌与腹泻肠道微生物群的紧密联系

计算分析表明，根据分类群共丰度模式推断，口腔细菌可能在腹泻肠道微生物群中形成紧密的相关网络。这表明它们可能共存于多微生物生物膜中，与口腔中存在的类似，但它们在腹泻病中的意义目前尚未研究。

对健康个体来说，微生物在口腔-肠道轴上的移位是频繁发生的，而腹泻所产生的生态贫瘠环境可能是这些口腔菌群临时定居的理想条件。

不同腹泻病因的菌群存在一些细微的差异

虽然整体的生态失调模式与不同的腹泻病因无关，但存在一些细微的差异。

• 细菌性腹泻与大肠杆菌、链球菌和口腔细菌的升高有关；
• 病毒感染保持了较高的双歧杆菌丰度。

这可能表明，病毒感染导致厌氧肠道共生菌减少的程度较低，可能是因为大多数病毒（轮状病毒、诺如病毒）感染的是小肠内壁的细胞，而不是结肠。在小鼠模型中，轮状病毒感染仅在回肠微生物群中导致拟杆菌和阿克曼菌群（均具有粘蛋白降解能力）增加，但这两个分类群在人类轮状病毒感染中过度生长的证据尚不确定。

另一方面，贾第虫引起的腹泻，始终与γ变形菌减少和普雷沃氏菌属富集有关。

痢疾（粘液性/血性腹泻）是一种严重的感染性腹泻，肠道炎症加剧，需要抗菌治疗和更长的住院时间。痢疾腹泻中存在过多的兼性厌氧菌（大肠杆菌、链球菌、肠球菌等），同时具有免疫调节作用的细菌（Lactobacillus ruminis, Bifidobacterium pseudocatenulatum）减少。

这些发现表明，细菌感染和痢疾通常伴随着与健康状况进一步不同的失调状态，这可能是病原体引发的炎症和/或频繁使用抗菌药物的影响。

腹泻后恢复阶段

腹泻后恢复期患者的肠道菌群与疾病早期不同，并向健康人群的肠道菌群趋同。恢复阶段标志着肠道微生物群的分类丰富度和多样性逐渐增加，但微生物群落演替在感染个体中显示出较高的时间变异性。

中期：拟杆菌↑↑，晚期：普雷沃氏菌属，产短链脂肪酸菌↑↑

通过对感染了霍乱弧菌和产肠毒素大肠杆菌的孟加拉国患者的研究，研究人员提出了肠道菌群恢复的逐步（中晚期）演替模型。大肠杆菌/链球菌的扩张最终耗尽肠道环境中的氧气，导致其种群在恢复阶段下降。

中期的特征是拟杆菌数量相当丰富（最早出现在发病后的第7天），而晚期则含有更丰富、更多样的普雷沃氏菌属和产短链脂肪酸的厚壁菌。碳水化合物代谢基因（主要为拟杆菌属）在中期富集最显著，使这些细菌能够灵活地从饮食来源和宿主来源的碳水化合物（分别富含纤维和粘蛋白）中提取能量。

这种按时间顺序排列的微生物组合，类似于服用抗生素后肠道微生物组恢复的情况。大量研究指出，经过抗生素治疗后，拟杆菌大量增殖，而厚壁菌和放线菌则减少了。

拟杆菌成为结肠生态恢复的关键物种

类似地，等渗性腹泻诱发短暂的肠道扰动，冲洗后立即出现明显的拟杆菌繁殖。拟杆菌属，如单形拟杆菌（Bacteroides uniformis），多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron），因其粘蛋白降解能力被确定为初级恢复相关类群。通过利用宿主衍生的营养物质，拟杆菌成为结肠生态恢复的关键物种。

这随后启动了一个复杂的交叉喂食网络，以加快其他厌氧菌和产短链脂肪酸的菌（双歧杆菌、玫瑰杆菌、粪便杆菌等）的重新繁殖，从而建立一个分类学和功能多样性的群落。

患者恢复的微生物群是否恢复到感染前状态？

由于缺乏腹泻队列研究，此类数据有限。一项弯曲杆菌人类挑战研究结果表明，在比较恢复期和感染前的微生物组，显著的成分差异仍然存在，恢复期拟杆菌的丰度归因于抗菌药物的使用。

相比之下，在病毒性肠胃炎的康复过程中，拟杆菌富集期的存在并不突出，这可能是由于其不太严重的失调状态和很少使用抗菌药物。

儿童腹泻带来的长期影响

虽然腹泻大多是急性的，但反复腹泻可能会对儿童健康产生终身影响。长期以来，研究表明，腹泻和营养不良相互影响，使儿童在成年后容易发育迟缓、认知障碍和葡萄糖不耐受。

腹泻→多样性↓↓，与发育迟缓相关

秘鲁儿童的纵向微生物组跟踪表明，腹泻频率的增加，大大降低了肠道微生物组的多样性和丰富度，而发育迟缓儿童的这种影响更为严重。发育迟缓还与微生物群恢复速度较慢有关，而长期的扰动反过来又降低了对随后肠道感染的适应能力，形成了腹泻和营养不良的恶性循环。

口腔菌群→肠道定植，可能引发炎症

非洲发育迟缓的儿童的小肠和结肠中口腔细菌过度生长，口腔细菌占优势，如唾液乳杆菌和链球菌。研究人员推测，反复腹泻增加了移位口腔细菌适应紊乱肠道环境的机会，口腔菌群稳定定植可能会引发炎症并改变微生物组的功能。

无症状携带的肠道病原体也会重塑肠道微生物组

感染弯曲杆菌、诺如病毒或肠聚集性大肠杆菌的儿童具有显著更高丰度的Ruminococcus gnavus，它与克罗恩病密切相关，并产生促炎多糖。与腹泻类似，弯曲杆菌的无症状感染与发育迟缓有关，突出了菌群失调在腹泻之外的重要性。

腹泻：耐药基因水平转移，促进新的耐药性表型

肠杆菌科在腹泻早期的扩张，大大增加了它与攻击性病原体的接触，从而增加了水平基因转移的可能性。实验模型已经证实，由于结肠炎诱导的肠杆菌科细菌增多，质粒很容易从沙门氏菌转移到大肠杆菌。

越南的研究发现，共生大肠杆菌和致病性Shigella sonnei中存在相同的多药耐药质粒，这两种质粒都是从一名腹泻儿童身上分离出来的。这表明，一旦病原体进入肠道感染发生率和抗菌药物使用率高的环境，肠道的肠杆菌科可以成为促进新的多药耐药性表型出现的有效宿主。

腹泻后的肠道微生态失调是短暂且可逆的，但其负面影响在脆弱人群中会被放大。

以上是关于感染性腹泻与肠道菌群之间的关联，实际上研究表明，肠道菌群的失调与慢性腹泻之间也存在密切的联系。接下来，我们从具体疾病中一一来看它们之间的关联机制。

03
与腹泻相关的疾病

腹泻可能是许多疾病的症状。这里我们介绍一些常见的与肠道菌群相关的包括腹泻症状的疾病，例如肠易激综合征、胆汁酸腹泻、乳糜泻、炎症性肠病、抗生素治疗腹泻、放射性腹泻、酮症腹泻等。

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肠易激综合征 IBS

IBS的特征是慢性腹痛或不适以及排便习惯改变，其诊断是根据罗马 IV 标准在临床上确定的，该标准将 IBS 定义为过去三个月内平均每周至少一天发生的复发性腹痛，涉及以下两种或多种相关症状：排便、大便频率的变化或大便外观的变化。

IBS的亚类包括：

• 以便秘为主的IBS（IBS-C）
• 以腹泻为主的IBS（IBS-D）
• 混合排便习惯的IBS（IBS-M）
• 未分类的IBS（IBS-U）

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什么人群更易出现IBS？

• IBS 多发生在 50 岁以下的人群，女性相对较多，绝经前后的雌激素治疗也是导致 IBS 的风险因素。
• 有 IBS 家族病史。
• 有焦虑、抑郁症或其他心理健康问题。有性虐待、身体虐待或情感虐待史也可能是风险因素。

IBS的多种病理生理机制

如运动能力改变、屏障功能受损、免疫激活、内脏过敏和中枢神经系统异常，并可能与个人和环境风险因素有关，包括遗传易感性、压力、抗生素使用、肠道感染、心理困扰、饮食等。

doi.org/10.3390/jcm12072558

脑-肠轴的失调会改变胃肠道系统的运动、感觉、自主和分泌功能，进而改变肠道蠕动、肠道通透性、内脏敏感性和肠道微生物群组成，所有这些都与 IBS 的发病机制有关。

关于内脏敏感详见我们之前的文章：

腹胀、腹痛、肠胃不明原因疼痛？–可能是内脏高敏感，详细了解内脏高敏的原因后果

IBS 中常见的肠道蠕动变化是由血清素代谢改变介导的。肠神经系统的肠嗜铬细胞释放血清素，刺激肠道蠕动并调节分泌和血管舒张功能。肠神经系统失调可导致血清素分泌增加或减少，分别表现为腹泻或便秘。

IBS的肠道菌群变化

IBS-D 的特点是粪便微生物群的微生物多样性总体下降，厚壁菌门显著减少，拟杆菌门增加。

多种类型IBS的菌群变化：

低度炎症和免疫功能障碍在 IBS 中发挥作用

研究发现 IBS 患者的促炎细胞因子水平升高，部分原因可能是压力所致。

10%的IBS病例是在最近患有胃肠道疾病的情况下感染后发生的，这通常会导致粘膜和全身炎症。

IBS症状与心理、生理和神经胃肠道因素有关

肠道微生物组的改变也会导致一些炎症和免疫学变化，这些变化可能会通过增加肠道通透性来损害胃肠粘膜屏障。这反过来可能会干扰胃肠道稳态，并使脑-肠伤害感受通路失调，导致内脏过敏或胃肠道疼痛感增强。

IBS相关干预措施

IBS患者饮食方面要注意，豆类、含乳糖食品和人工甜味剂中存在的可发酵低聚糖、单糖、二糖和多元醇 (FODMAP) 由于其发酵和渗透作用，可能会加剧部分患者的症状。

注：FODMAP 在小肠中吸收不良，导致大结肠中的水分吸收增加和发酵产生气体，这可能会导致与 IBS 相关的几种症状，包括腹痛和腹胀。摄入 FODMAP 的渗透效应也可能导致胃肠道系统扩张，并在肠道蠕动异常中发挥作用。

消除 FODMAP饮食 可以改善 IBS 整体症状，消除饮食涉及短时间（即几天到几周）而不是永久地禁食各种食物。

IBS基于病理生理学的分类和治疗建议

四分之一的 IBS-D 患者实际上患有特发性胆汁酸腹泻，接下来我们来看看胆汁酸腹泻。

胆汁酸腹泻

胆汁酸腹泻（BAD）是一种常见的疾病，其起因是原发性胆汁酸流失增加，并可导致微生物群变化，同时与腹泻型肠易激综合征（IBS-D）有重叠之处。

胆汁酸腹泻患者报告的最常见症状是爆发性腹泻、难闻的气味或水样腹泻(80%)、尿急 (85%) 以及腹胀或肿胀 (54%)。

实际上，25-33%的慢性腹泻患者患有原发性胆汁酸腹泻。继发性胆汁酸腹泻继发于终末期回肠切除或发生在克罗恩病或放射线后。

胆汁酸腹泻是怎么回事？

胆汁酸由肝脏产生并储存在胆囊中。吃脂肪食物时，胆汁酸会释放到小肠中分解脂肪，之后胆汁酸被重新吸收并送回肝脏重新利用。通常，只有很少的胆汁酸最终进入大肠。

胆汁酸的正常肝肠循环

对于 BAD 患者，大量胆汁酸会被冲入大肠。这会导致肠道内液体增加。液体通过肠道的运动速度加快，结果是水样大便。

胆汁酸合成由与肠肝循环相关的负反馈回路调节，该负反馈回路依赖于法尼素X受体和成纤维细胞生长因子。这些反馈回路的中断会导致胆汁酸的过量产生，从而导致胆汁酸腹泻。

低脂饮食可能有助于改善与胆汁酸腹泻相关的症状。

与肠道菌群有什么关联？

由于电解质失衡，胆汁酸的吸收不良或过量产生会导致肠道菌群失调和腹泻。

肠道菌群负责初级胆汁酸的去结合、脱氢、7α脱氢和差向异构化，在胃肠腔产生次级胆汁酸，并介导胆汁酸合成的反馈控制。肠道菌群是胆汁酸的主要调节者，反过来又调节微生物群的组成和丰富度及其特征。

在一组胆汁酸排泄过多的IBS-D患者（BA+IBS-D）中，一种以胆汁酸转化梭菌物种富集为特征的特定肠道菌群能够增强胆汁酸总排泄量，这与粪便胆汁酸和血清7-羟-4-胆甾酮（C4）水平较高有关。

另一项最新研究显示，BAD患者粪便细菌多样性降低，其他菌群变化如下：

• 毛螺菌科 Lachnospiraceae ↑↑
• 瘤胃菌科 Ruminococcaceae ↑↑
• 长双歧杆菌 Bifidobacterium longum ↑↑
• Prevotella copri ↑↑
• Akkermansia muciniphila ↑↑
• 拟杆菌属 Bacteroides ↑↑

BAD患者的初级粪便胆汁酸比例也较高，可能是由于肠道微生物群中双歧杆菌和Leptum减少，大肠杆菌增加所致。这可能会改变胆汁酸对FXR和TGR5的亲和力，从而导致FXR活性降低，胆汁酸向结肠的输送增加。

另有研究表明，双歧杆菌丰度增加的同时，次级粪便胆汁酸减少，从而导致乙酸盐和丙酸盐水平升高。

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乳糜泻

乳糜泻 (CD) 是一种常见的全身性疾病，是由于人体免疫力对麸质摄入的异常反应而导致的。

注：麸质是一种存在于小麦、大麦、黑麦等谷物中的蛋白质，可溶于酒精。

乳糜泻的发病机制涉及遗传和环境因素的复杂相互作用。肠道微生物群在乳糜泻的发病机制中发挥着复杂的作用。

与乳糜泻相关的微生物群的变化

包括有益菌丰度降低，特别是以其抗炎和免疫调节特性而闻名的双歧杆菌。

还有乳杆菌通过多种机制，包括分泌抗炎细胞因子和改变Th1免疫反应。

某些细菌的过度生长与肠道通透性增加有关，这是乳糜泻的一个标志。具体来说：

• 一些拟杆菌属在乳糜泻患者中的丰度较高，有助于粘蛋白的降解和肠道通透性的增加
• 乳糜泻活动期和缓解期患者的大肠杆菌有所增加
• 特定葡萄球菌属的丰度也更高

肠道微生物群导致乳糜泻的可能发病机制

这里从环境因素的作用、微生物群本身的作用、遗传学因素、围产期因素等几个方面来说。

环境因素的作用：

一种假设是，一些肠道细菌表达模仿麦醇溶蛋白（麸质的一种成分）的表位，可以引发宿主免疫反应。这种反应导致免疫系统激活并产生攻击肠道内壁的抗体。

另一个假设与脂多糖有关，脂多糖是革兰氏阴性细菌外膜中发现的分子。脂多糖可以通过产生IL-15在先天性和适应性免疫系统中发挥相关作用，IL-15可以引发肠道炎症。

一些细菌，例如铜绿假单胞菌，与麸质结合可导致粘膜炎症加剧。这两个因素的结合可能会导致肠道内壁进一步受损，并加剧乳糜泻症状。

最后，病毒感染也可以触发先天免疫系统的激活。具体来说，TLR3是一种可以识别病毒感染并做出反应的受体，导致先天免疫系统激活和肠道炎症。

微生物群本身的作用：

– 通过产生特异性免疫原性或耐受性面筋肽

– 释放影响肠道通透性的连蛋白（zonulin）

– 通过促进上皮粘膜成熟，改变麸质的消化，从而促进乳糜泻发病

– 肠道菌群产生的促炎或抗炎肽和细胞因子也可能通过调节免疫系统发挥作用

微生物群代谢产物的作用：

肠道细菌还可以通过释放短链脂肪酸来调节，具体来说，短链脂肪酸通过促进紧密连接形成、抑制促炎细胞因子的产生以及促进调节性T细胞分化，参与维持肠上皮屏障的完整性。通过这种方式，肠道细菌及其产物的平衡可能会影响宿主对包括麸质在内的膳食抗原的耐受能力，可能导致乳糜泻的发生。

遗传学的作用：

– 乳糜泻家族风险婴儿的基因型（携带HLA-DQ2单倍型的），影响早期肠道菌群的组成

– 有乳糜泻遗传易感性的婴儿肠道菌群组成不同（即拟杆菌比例）

– 出生后前6个月微生物群变化增加了包括乳糜泻在内的自身免疫性疾病的发病风险

患有乳糜泻一级亲属的婴儿的大规模前瞻性出生队列研究，在引入食物(包括麸质)之前，4-6个月大的婴儿中几种链球菌和粪球菌的丰度减少与患乳糜泻的遗传风险有关。发生乳糜泻的标准遗传风险和高遗传风险与拟杆菌和肠球菌种类增加有关。出生后4-6个月时，下列菌群丰度下降：

• Veillonella
• Parabacteroides
• Clostridium perfringens

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围产期因素的作用：

剖腹产：由于粪肠球菌增加，拟杆菌属和副拟杆菌属数量减少，导致乳糜泻的风险更高。

喂食类型：婴儿配方奶粉喂养可能是发生乳糜泻的危险因素，但结果不一致。

任何的配方奶粉（无论是纯配方奶粉喂养还是与母乳混合喂养的儿童）都与短双歧杆菌数量减少相关。

抗生素使用：与乳糜泻之间存在关系，这可能是剂量依赖性的。

胃肠道感染：出生后 6-18 个月内的胃肠道感染会因肠道通透性增强而增加患乳糜泻的风险。

肠病毒、腺病毒12型、正呼肠病毒和白色念珠菌也与乳糜泻风险增加有关。

以上所有这些机制凸显了肠道微生物组、麸质和免疫系统在乳糜泻发展过程中复杂的相互作用。

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炎症性肠病

炎症性肠病（IBD）常见症状是腹痛、腹泻和体重减轻。炎症性肠病主要包括：克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。

IBD 类型通常通过炎症位置和胃肠道的组织病理学特征来区分。临床上：

• 克罗恩病可以发生在胃肠道的任何区域，包括回肠和结肠，其特征是透壁炎症
• 溃疡性结肠炎特异出现在结肠和直肠，炎症仅限于粘膜

这两种情况均源于遗传易感宿主对微生物和/或环境因素的不适当免疫反应。

炎症性肠病患者肠道菌群变化

炎症性肠病患者肠道菌群多样性较低，对大多数炎症性肠病患者的报告了厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门内特定细菌类群的丰度变化，具有攻击性的菌群的增多，如变形杆菌、梭杆菌属、瘤胃球菌，同时具有保护性的菌群的减少，例如Faecalibacterium、罗氏菌属 、毛螺菌科、双歧杆菌属。

当粘蛋白降解细菌（如瘤胃球菌）过度生长时，粘液层开始变薄，肠壁更容易受到肠道微生物的促炎信号的影响。

当这种情况变成慢性时，肠壁中的异常炎症反应似乎成为常态，导致我们在 IBD 中看到的肠壁损伤以及特征性的高粪便钙卫蛋白和FIT。慢性炎症会使肠道菌群失调和肠道屏障功能障碍长期存在，形成恶性循环。

肠道中高水平的具核梭杆菌（一种来自口腔的共生细菌），与炎症性肠病的进展有关。

其他例如普拉梭菌等一些产丁酸菌也减少，丁酸盐有助于肠壁修复和调节炎症。如果肠道丁酸生成量低，肠壁可能会变得渗透性过高，并由于这种微生物介导的愈合机制的丧失而出现慢性炎症。

关于IBD在我们之前的文章有详细阐述其机制，以及肠道微生物群与IBD之间的密切关联，详见：肠道菌群失调与炎症性肠病的关联

炎症性肠病中宿主与微生物群的相互作用

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抗生素相关性腹泻

抗生素相关性腹泻（AAD）通常是指与服用抗生素相关且无法以其他方式解释的腹泻。腹泻可发生在抗生素治疗期间和治疗停止后长达8周。

发病率：

• 儿童：11%（门诊患者）- 21%（住院患者）
• 成年人：这一比例在5%-70%之间变化在一项接受抗生素治疗5-10天的成人门诊患者的研究中，AAD的发病率为17.5%

AAD的临床病程因是否涉及艰难梭菌而异，大多数非艰难梭菌发作。艰难梭菌AAD严重程度轻微，自限性强，仅持续几天。

一项对住院患者抗生素相关性腹泻相关细菌的荟萃分析显示，艰难梭菌、产气荚膜梭菌、产酸克雷伯菌（Klebsiella oxytoca）、金黄色葡萄球菌是全球AAD住院患者中最常见的细菌。

AAD组动物模型中变形菌门和放线菌门丰度较高。更重要的是，模型组乳杆菌的丰度明显低于对照组，而肠球菌的丰度明显高于对照组。

抗生素治疗还增加了柠檬酸杆菌（Citrobacter）、窄养单胞菌（Stenotrophomonas）和谷氨酸杆菌（Glutamicibacter）的丰度，而抗生素降低了支原体和幽门螺杆菌的丰度。

■ 艰难梭菌感染

艰难梭菌是一种革兰氏阳性厌氧芽孢杆菌，是一种重要的医院病原体。艰难梭菌是属于厚壁菌门的正常微生物群的一部分，正常在特定范围内。

近年来，由于抗生素过量使用，艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）的发病率有所增加。

艰难梭菌相关性腹泻发展的关键风险因素：

• 广谱抗生素的使用
• 65岁以上的年龄
• 既往住院
• 质子泵抑制剂的摄入
• 免疫抑制

艰难梭菌感染的临床表现各不相同，从无症状或非常轻微的腹泻到严重的伪膜性结肠炎。艰难梭菌感染的发病机制似乎与正常肠道微生物群的破坏有关，主要来自抗生素治疗，如阿莫西林、氟喹诺酮、氨苄青霉素、克林霉素和头孢菌素，这些药物可能导致肠道微生态失调。

注：健康微生物组的共生菌群通过定植抗性控制艰难梭菌等病原体的定植。在抗生素和抗肿瘤或免疫抑制药物对正常肠道菌群产生破坏性影响后，肠道易被艰难梭菌定殖，或者这种影响可能导致肠道环境中预先存在的微生物种群过度生长，从而导致CDAD。

病原体通过粪口途径和孢子传播，一旦摄入，可以在胃酸中存活并定植于结肠，释放肠毒素A和细胞毒素B，这在很大程度上是造成临床严重程度的原因。

与未发生艰难梭菌感染的患者相比，抗生素治疗后艰难梭菌感染患者的微生物群多样性较低。与对照艰难梭菌抗性小鼠相比，发现数量显著增加的初级胆汁酸和某些碳水化合物有利于艰难梭菌的生长。

对于复发性艰难梭菌感染，可以使用粪菌移植FMT治疗，目前临床上有较好的反馈，随着研究的深入和技术的成熟，成功率也越来越高，关于FMT我们在后面章节也会讲到。

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过敏性腹泻

有时候常常将食物过敏与食物不耐受混为一谈。虽然这两种情况可能会导致类似的症状，但它们是由不同的机制触发的。

食物过敏是由于免疫系统对特定食物物质的过度反应引起的。食物过敏的主要原因是蛋白质。

蛋白质存在于花生、坚果、鸡蛋、乳制品、鱼、小麦、大豆和虾等贝类中。

牛奶过敏是婴幼儿期常见的食物过敏，牛奶蛋白质分为两大类：酪蛋白和乳清蛋白，所有蛋白质都可能是潜在的过敏原，并且可以诱导IgE 和非 IgE 介导的免疫反应，从而导致广泛的临床表现和不同的表型。

非 IgE 介导的牛奶过敏涵盖多种疾病，包括食物蛋白诱发的过敏性直肠结肠炎、食物蛋白诱发的小肠结肠炎综合征和食物蛋白诱发的肠病。

当身体遇到少量的有害食物时，它都会释放组胺，肠道内布满了具有组胺受体的细胞。当组胺与这些受体结合时，会引起消化系统的肌肉收缩，导致腹部痉挛和腹泻。

患有慢性小肠结肠炎综合征的婴儿表现出更多的慢性症状，如呕吐、慢性腹泻和生长发育不良。

案

例

一名6个月的患者，基本情况：中度营养不良，牛奶蛋白过敏，每日腹泻较多。

肠道菌群检测报告如下：

<来源：谷禾健康肠道菌群数据库>

以上我们可以看到：

• 肠道菌群平衡：6，处于失衡边缘
• 菌种数量：157，偏低
• 有害菌：95，偏高超标

病原菌中：

• 艰难梭菌0.013，检出（暂不超标）
• 痢疾志贺氏菌0.007，超标
• 表皮葡萄球菌 0.271，超标

对应的菌属中：链球菌属，志贺氏菌属，梭菌属这几类有害菌较多的菌属属于人群中较高。

<来源：谷禾健康肠道菌群数据库>

针对牛奶蛋白过敏，以及出现中度营养不良和腹泻的情况，对应报告中：

消化道疾病部分的显示的，肠炎高风险，细菌性腹泻、病毒性腹泻和过敏性腹泻均提示注意。

结合前面病原菌的超标和每日腹泻症状，判断较大可能存在细菌性腹泻的可能。较大可能存在肠炎的情况，并引发肠道屏障损伤，导致乳蛋白过敏的情况。

干预建议：

牛奶过敏暂时可以使用深度水解的奶粉减少过敏。另外可以适当开始摄入米粉等辅食，补充碳水化合物。

基于肠道炎症的情况，可以考虑少量服用姜黄素，并补充益生菌。

• 随访反馈状况良好，暂无腹泻症状。

扩展阅读：生命早期微生物接触和过敏风险：如何预防

微生物群对三大过敏性疾病发展的影响

肠道微生物群在过敏性鼻炎中的作用

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放射疗法引起的腹泻

放射性腹泻患者的肠道微生物群落变化比非放射性腹泻患者的肠道微生物群落变化更大，因此，肠道微生物群对于预防放射性腹泻至关重要。

腹泻患者的拟杆菌、Dialister、Veillonella和未分类细菌种类增加，梭菌XI和XVIII、Faecalibacterium、Oscillobacter、Prevotella、Parabacteroides减少。

一些证据还表明，接受放射治疗的患者艰难梭菌感染的发生率很高，这与高死亡率有关。研究表明，肠道微生物群组成可作为放射治疗引起的腹泻和疲劳发展的预测标志。

肠道微生物组对辐射诱导的胃肠道粘膜炎发病机制的影响，是通过调节氧化应激和炎症过程、肠道通透性、粘液层组成、上皮修复和抵抗有害刺激的能力，以及免疫效应分子在肠道中的表达和释放介导的。

肠道微生物组可以通过两种机制影响辐射诱导的胃肠道粘膜炎：易位和微生态失调。

辐射破坏肠道屏障和粘液层，导致细菌移位，从而激活炎症反应。生物失调，无论是由辐射还是其他因素引起，都会影响局部和全身免疫反应。

TLR 具有抗辐射保护作用的另一个潜在机制是激活 NF-κB 信号传导，这对于保护肠道免受辐射诱导的细胞凋亡至关重要。也就是说 TLR 可能通过 NF-κB 途径影响肠道对辐射诱导的上皮损伤的反应。

扩展阅读：肠道菌群：开启癌症治疗协同个性化调节策略新篇章

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酮症腹泻

由于缺乏纤维，便秘往往是生酮饮食的最大问题，但事实上，生酮饮食也会导致腹泻。酮症腹泻可能只是比平时更多的水样大便和/或更频繁地排便。

酮症腹泻的原因可能如下：

脂肪很难消化

一般来说，身体消化脂肪需要更长的时间。在像酮这样的高脂肪饮食中，你会突然比平常吃更多的鳄梨、坚果、种子、肉类、橄榄油和其他脂肪，这会扰乱消化。当你改用这种高脂肪饮食时，可能会导致腹泻。

人工甜味剂和糖醇可能会对胃造成伤害

在生酮饮食中经常摄入更多的糖醇和其他人造甜味剂。这些甜味剂虽然碳水化合物含量低且通常是安全的，但过量食用可能会导致腹胀和腹泻。因此，如果有人食用大量糖醇含量高的酮类产品，他们可能会患酮类腹泻。

破坏肠道菌群

一些小型研究发现，在进行生酮饮食三个月后，肠道菌群发生了很大变化，这可能会导致一些人腹泻。与基线相比，3个月时，脱硫弧菌属统计显着增加(p = 0.025)。脱硫弧菌属与食用动物源性脂肪相关的肠道粘膜炎症状况恶化有关。还需要做更多的研究。

酮症腹泻持续多久？

酮症腹泻并不是一个永久性的问题。通常是暂时的，一般会发生在一开始改变饮食的时候，可能是在身体能够调整之前的第一到四周。

然而，如果高脂肪饮食对一个人的身体来说不容易消化，或者肠道微生物群确实发生了变化，腹泻可能是一个长期的副作用。

如果酮类腹泻持续存在，就值得重新考虑饮食计划。一种饮食计划不太可能适合所有人，其他可能考虑地中海饮食等饮食方式。

04
腹泻相关的防治措施

关于腹泻相关的干预，我们分三步走：

• 腹泻未发生 → 预防
• 腹泻已发生 → 判别+用药
• 腹泻发生后（或长期腹泻） → 养护

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1.  腹泻未发生 → 预防

预防腹泻相关措施

勤洗手：可以预防感染性腹泻的传播，比如准备食物前后，如厕、换尿布、打喷嚏、咳嗽、擦鼻涕等之后都要洗手。

正确储存食物：在正确的温度下储存食物，并烹饪所有食物直至达到建议的温度。不要冒险食用过期的食物或饮料。

预防旅行者腹泻：到卫生条件不完善的地区旅行时，需要注意食品安全。吃完全煮熟的热食，吃水果要吃可以去皮的，喝原包装的瓶装水，包括刷牙也用瓶装水。避开未经高温消毒的牛奶或果汁产品。合理摄入一些益生元，降低旅行者腹泻的风险。

保持肠道菌群平衡：当我们肠道菌群在一个良好的状态时，可以提高我们的免疫力，甚至能抵抗病原菌的定植，通过均衡饮食、保持良好的作息规律、适度运动、减少压力等各个方面，维持肠道菌群平衡。

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2.  腹泻已发生 → 判别+用药

当腹泻发生时，首先要判别感染源和感染原因。

如果是急性腹泻，很可能是因为病原体引起的，进行常规的病原物判别，医院可以进行相关检测，当然也可以结合肠道菌群检测，找出感染的原因，进行针对性治疗。

在处理优先级上，首先要解决感染问题

细菌性感染

如果是细菌性感染腹泻，就需要用到相关抗生素治疗。比如说大肠埃希氏菌、沙门氏菌、志贺氏菌等感染，可以考虑β-内酰胺类抗生素，如头孢曲松、拉氧头孢等。

不过需要注意的是，使用抗生素的时候尽量遵医嘱一次性吃到位，如果吃了一天感觉好了就不吃了，没有起到彻底杀菌的作用，则可能出现病情反复，那么这时候也会带来抗生素耐药性问题，即便吃了抗生素药也不一定很快好转。

因此关于抗生素用药需要谨慎，要么不用，要么用到位，尽量避免形成抗生素耐药性问题。如果有进行肠道菌群检测，也可以看到有没有抗生素耐药性问题，如果存在某种抗生素耐药，则可以避免该药物，改用其他抗生素代替。

病毒性感染

如果主要症状是腹泻+呕吐，也可能伴随出现一些腹痛、头痛、发烧、畏寒、肌肉酸痛等情况，则考虑可能是病毒性感染。一般病毒性感染具有自限性。

病毒性感染则需要避免使用抗生素。配合一些补液及益生菌，辅助治疗。

研究表明，鼠李糖乳杆菌GG可减少病毒性腹泻持续时间和每天排便次数。其他包括嗜酸乳杆菌NCFM，可有效增强轮状病毒疫苗效果。

其次，考虑其他功能性问题

肠道感染也是IBS的危险因素，如果是IBS患者，饮食因素可诱发或加重IBS症状。

短期使用利福昔明可以改善IBS的腹痛、腹泻、腹胀症状。洛哌丁胺的随机双盲安慰剂对照研究证实其可以显著降低IBS排便频率。

一些不确定病因的腹泻，比如说腹部绞痛、头痛、持续排出恶臭气体，进食后马上又腹泻，怀疑是否是因为胆汁酸吸收不良引起的腹泻，这时候可能需要配合进行SeHCAT测试、或血清7αC4检测、或粪便胆汁测试等进行相关诊断。一般来说，胆汁酸腹泻在克罗恩病和肠易激综合征患者中比较常见。

医生可能会开出胆汁酸螯合剂来减少胆汁的循环。通常为10-14天。

有些不明原因的腹痛、腹胀、腹泻、各种不适，在进行肠道菌群健康检测后，如果发现存在失调的情况，比如说肠道菌群多样性过低，有益菌缺乏，一些其他有害菌超标，那么需要结合相应的指标去综合判别，纠正可能的诱发因素。

案

例

我们来看一个案例：一名患者50岁，主诉腹泻。

<来源：谷禾健康肠道菌群数据库>

可以看到肠道菌群多样性明显缺乏，且埃希氏菌属明显超标。大肠埃希氏菌在正常情况下对人体无害，但某些菌株也可能引起感染和疾病，导致胃肠道症状，如腹泻、腹痛等。

<来源：谷禾健康肠道菌群数据库>

以上我们可以看到最明显的，脆弱拟杆菌53.345，明显超标，脆弱拟杆菌这一行右边第一格显示“+”，说明脆弱拟杆菌丰度与“感染性腹泻”呈正相关，那么脆弱拟杆菌超标也就意味着该患者很有可能存在感染性腹泻。

其他菌群例如第二行乳酸杆菌属，结果0.000，也就是没有检出，低于正常范围。而乳酸杆菌属与“感染性腹泻”、“克罗恩病”、“溃疡性结肠炎”、“肠易激综合征”都呈负相关（都显示“–”）。患者刚好低于正常范围，也就是说乳酸杆菌属低，提示该患者很有可能存在以上这些肠道类疾病。

整体肠道菌群检测结果也与该患者“腹泻”的症状吻合，可以作为临床上的参考。

比如说过敏性腹泻，则应识别过敏源，在过敏源不明确的情况下，应该短期采用限制性食物疗法，排除蛋奶等可能引发过敏的食物，如果在这段时间内症状消失，则可定期有计划地引入单一食物，对于过敏食物进行回避。

在纠正诱发因素后，可以采取措施进行调理，提升免疫力，合理应用微生态制剂，也就到了接下来第三步。

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3. 腹泻发生后（或长期腹泻）→ 养护

一次腹泻，对于我们肠道来说，就好比打了一场仗，各大菌群忙着争夺领地、占据优势地位，肠道菌群的平衡却遭受了巨大的打击，有益菌可能被削弱，而有害菌则可能过度繁殖，甚至肠粘膜都受损。因此，腹泻后的肠道养护很重要。

我们从两个方面进行养护肠道，营养和菌群。

营 养

腹泻后可以吃什么？

土豆（不带皮），含有维生素B6、维生素C、烟酸和微量矿物质碘等营养成分。不要加黄油那些会刺激肠道的添加物，可以直接吃。

生吃蔬菜可能很难消化。可以通过剥皮、去除种子和彻底煮熟吃更好。

面食，提供膳食纤维和碳水化合物。

燕麦片，很容易消化，并且富含具有治疗作用的抗氧化剂。它还含有维生素 B1、硒和锰，也是可溶性纤维的良好来源。

香蕉，较温和，容易消化，是治疗腹泻的好选择。它们也是钾的良好来源，钾是一种可能因腹泻而流失的重要电解质。

苹果酱，比生苹果更好，因为水果的皮含有不溶性纤维。苹果酱还含有果胶，可以帮助粪便凝固。

腹泻后避免吃什么？

• 不要喝碳酸饮料、任何含有咖啡因的饮料，例如咖啡。
• 不要吃刺激食物，如辛辣食物、垃圾食品或任何不确定的食物。
• 即使没有乳糖不耐症，最好避免食用任何乳制品，低脂酸奶除外。
• 任何含有过多脂肪或油腻的食物不要吃，例如油炸食品。
• 避免促进肠道功能的水果，例如杏和李子
• 避免吃西兰花、辣椒、豌豆、玉米，这些容易引起胀气和腹胀
• 避免富含脂肪的红肉，尤其是碎牛肉或含有饱和脂肪的香肠、培根和萨拉米大腿等加工肉类
• 避免硬糖和其他由山梨糖醇、木糖醇或赤藓糖醇等人造甜味剂制成的糖果
• 不要饮酒或吸烟

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以上只是关于腹泻期间饮食的普适性建议，临床上病人腹泻情况复杂，可能需要根据不同类别的腹泻进行分层管理。

对于 IBS 患者来说，则需额外避免：

• 富含FODMAP成分的食物
• 高膳食纤维的食物

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对于 胆汁酸腹泻患者来说，其他干预包括：

• 增加维生素B12 的摄入量
• 少吃油炸食品、红肉、甜点、黄油、人造黄油等
• 避免导致胆汁酸吸收不良恶化的特定食物，一些常见的有香料、乳制品、大蒜、麸质、超加工食品等，具体因人而异

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对于炎症性肠病患者来说，一些干预措施包括：

• 避免或尽量减少摄入高膳食总脂肪、多不饱和脂肪酸、omega-6 脂肪酸、肉类、超加工食品等，这些都可能与炎症性肠病风险增加相关。
• 在饮食方面，多注意摄入一些抗炎食物，浆果类（蓝莓、树莓等），蔬菜（西兰花、辣椒、蘑菇等），豆类，健康脂肪如特级初榨橄榄油、牛油果、鱼类，坚果等。
• 石榴、野樱莓、柑橘等颜色鲜艳的植物具有益生元特性，支持肠道内健康的粘膜屏障，并调节炎症。苦橙生物类黄酮提取物在人体临床试验中减少了粪便钙卫蛋白。

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每个人的身体状况，肠道菌群特征各不相同，并不适用于所有人。比如说有些人吃香蕉后腹泻会更严重，这个就需要避免，根据自身情况而定。

扩展阅读：深度解析 | 炎症，肠道菌群以及抗炎饮食

菌 群

除了上述营养之外，也可以通过对肠道菌群的调理，促进有益菌生长，抑制有害菌过度生长，优化菌群组成；增强肠道屏障功能，加强抵抗病原体入侵后的定植；从根本上改善人体免疫力。

▼ 益生菌

普遍认为，益生菌的功能在于：

• 改变肠道微生物组成
• 增强肠道粘膜屏障
• 调节肠道粘膜免疫力
• 抑制病原体定植，增强腹泻抵抗力

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一项研究表明，益生菌大肠杆菌抑制其他大肠杆菌菌株，以及病原菌金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的生物膜形成。

小鼠研究表明，短双歧杆菌和Bifidobacterium pseudocantenulatum DSM20439 可以抑制肠出血性大肠杆菌产生的志贺毒素的表达。

益生菌的摄入也可以降低住院患者中艰难梭菌相关腹泻和抗生素诱导腹泻的发生率。含益生菌的嗜酸乳杆菌（L.acidophilus）和干酪乳杆菌（L.casei）菌株在预防艰难梭菌相关腹泻方面取得了良好的效果，没有严重的不良反应报告。布拉氏酵母菌也为治疗艰难梭菌相关腹泻提供了很好的前景。

罗伊氏乳杆菌DSM 17938 可能有助于调节肠道微生物群、消除感染以及减轻结肠炎、抗生素相关的胃肠道症状。无论是儿童还是成人，罗伊氏乳杆菌都能缩短急性感染性腹泻的持续时间，并改善结肠炎或炎症性肠病患者的腹痛。

益生菌似乎也能有效治疗痢疾；在接受乳杆菌和双歧杆菌菌株以及一种链球菌菌株组合治疗的患者中，腹泻的血液持续时间和住院时间都显著缩短。

益生菌也可以减轻与抗生素使用有关的肠道微生物群的改变，并可能抑制抗生素耐药性细菌的生长。

▼ 益生元

益生元也可以对腹泻患者产生积极影响。益生元的主要靶标是乳酸杆菌和双歧杆菌。益生元的摄入会增加短链脂肪酸的产生，这对维持肠道屏障的完整性很重要。由于丁酸盐在促进正常细胞增殖和分化方面的作用，它是被认为对肠道健康最有益的短链脂肪酸。

一些益生元，如低聚半乳糖、低聚果糖、菊粉、乳果糖和果胶低聚糖，可以拮抗病原体对上皮细胞的粘附，从而抑制定植并促进肠道病原体的清除。此前的研究表明，益生元可以缩短急性水样腹泻的持续时间，对腹泻有良好的治疗作用。

白术挥发油通过调节肠道菌群缓解急性溃疡性结肠炎。白术挥发油可以有效缓解溃疡性结肠炎小鼠的出血性腹泻、结肠组织损伤和结肠炎症。白术挥发油抑制了潜在的有害细菌(Turicibacter、Parasuterella、Erysipelatoclosstridium)的生长，富集了潜在有益菌(Enterorhabdus、Parvibacter、Akkermansia)。综上，白术挥发油可能作为一种新型益生元缓解溃疡性结肠炎。

doi.org/10.3389/fcimb.2021.625210

▼ 粪菌移植（FMT）

我们知道一般腹泻用抗生素治疗可见明显好转，但也有些用了抗生素，病情没有好转，反而产生耐药性，形成慢性腹泻，反反复复，那这样的情况就可能需要用到FMT。

在腹泻患者中使用FMT的好处是基于这样一种观点，即通过FMT引入的健康微生物群可以战胜病原体，并将恢复健康肠道微生物组的组成。

在许多研究中，FMT已成功用于治疗难治性艰难梭菌诱导的腹泻。现有文献支持FMT的使用，并将其作为复发性艰难梭菌相关腹泻的安全有效的治疗方法。

此外，FMT在4 周后， IBS患者的生活质量方面显著优于安慰剂（平均差 [MD] = 7.47，95% 置信区间 [CI]：2.05-12.89，p = 0.04）

单臂分析显示，IBS 症状改善的发生率为 57.8%（45.6%-69.9%），IBS-SSS 减少（MD = -74，95% CI：-101.7 至 -46.3）。

一项临床研究表明，FMT可能安全有效地改善慢性放射性肠炎患者的肠道症状和粘膜损伤。此外，FMT 也是缓解急性放射综合症的有效疗法。

扩展阅读：粪菌移植——一种治疗人体疾病的新型疗法

▼ 中 药

越来越多的研究支持：中草药配方通过调节肠道菌群缓解腹泻症状。传统中药方剂，如“四君子汤、痛泻要方、补中益气汤、参苓白术汤”等，广泛用于治疗慢性腹泻。

升姜泻心汤通过改变肠道菌群和肠道代谢稳态来改善抗生素相关性腹泻。升姜泻心汤可以显著提高肠道菌群多样性，显著增加了拟杆菌属的相对丰度(p < 0.01)，并降低了埃希氏杆菌属-志贺氏杆菌的相对丰度(p < 0.001)。

升姜泻心汤可以有效预防人类伊立替康引起的迟发性腹泻的发生。增强肠道屏障功能并减轻小鼠结肠炎。改善胆汁酸代谢和氨基酸代谢。

七味白术散（QWBZP）是一种治疗各种原因引起的腹泻的中药配方。七味白术散煎剂和七味白术散总苷，在抗生素相关性腹泻小鼠中，促进乳杆菌的增殖，抑制变形杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、Facklamia、埃希氏菌的生长。还增加了脱氧胆酸和 β-鼠胆酸的水平，并降低了牛磺胆酸、牛磺-α-鼠胆酸和牛磺-β-鼠胆酸的水平。乳杆菌是响应七味白术散总苷的关键细菌属。

清化止泻汤可调节肠道微生物群，减少5-羟色胺和血管活性肠多肽，改善腹泻症状。葛根芩连汤具有止泻作用和肠道微生物调节功能。香连丸可能通过恢复肠道菌群和减轻黏膜损伤来治疗抗生素相关性腹泻。经典中草药复方参苓白术可以通过调节结肠腔和粘膜微生物群，恢复肠道离子转运，缓解乳糖诱导的腹泻。

肠安Ⅰ号方治疗IBS-D临床能够明显降低IBS-SSS积分，提高AR应答率，疗效优于安慰剂，临床未发现明确不良反应。

在一项为期28天的双盲、随机、对照初步研究中，香沙六君子汤（XSLJZT）对IBS患者的腹泻（定义为频繁排便）有改善，但对稀便或急便没有改善。

除了中药配方，越来越多的证据表明，中国单一草药，如生姜、人参发酵物、苍术、小檗碱、黄柏提取物还具有止泻特性，恢复不平衡的肠道微生物群。

一项荟萃分析报告称，肠溶薄荷油可改善整体 IBS 症状。

中草药多糖是由单糖组成的天然聚合物，广泛存在于中草药中，是重要的活性成分，作为肠道微生物群的重要能量来源，具有止泻作用。

中草药多糖对慢性腹泻患者肠道微生物群的影响

以上这些都是关于腹泻的相关干预措施。

05
结语

一次看似偶然的腹泻，实际上可能是我们肠道菌群平衡打破的一声警钟。平衡的肠道菌群可以帮助我们抵抗腹泻病原菌的定植。

当腹泻发生后，我们首先应该去寻找腹泻的原因，传统的医学检查往往需要繁琐的流程和耗时的等待以及不确定的结果，而依托于高通量测序和人工智能等技术的肠道菌群检测，则极大地提高了效率和精确性，在医疗手段飞速发展的时代，“快检、便检”已经逐渐开始成为获得关键医学信息的刚需，便于临床医生能够快速判断疾病类型和严重程度，有针对性地制定治疗方案。

结合个体差异，深入分析肠道菌群变化和疾病发展的关联，更好地了解每个人的疾病风险和治疗响应，可以提升治疗效果，缩短治疗时间，提高生活质量，减轻医疗负担，从而有助于将个性化医学推向前沿。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

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杭州谷禾健康专注于利用高通量测序技术进行肠道菌群和精准健康检测，是国家高新技术企业。

公司于2012年成立于浙江大学校内，核心创始团队主要来自浙江大学。谷禾在高通量基因测序领域独立研发大量独有技术，已授权包括采样，提取和数据库相关国家发明专利6项，此外还有9项软件和作品著作权。并通过ISO19001认证，并建有II级病原微生物P2实验室，并正在申请更全面的资质。公司为150多家国内顶级医院和医疗以及健康相关机构提供科研和检测服务。

经过多年的积累，已完成检测并构建了超过70万例各类人群样本数据库。自主构建了肠道菌群参考注释数据库，同时建立了基于近7万人群的肠道菌群人群分布及正常范围。在Nature Communications，Gut，PNAS等国际顶级学术期刊发表多项研究论文。支持合作50多项目临床开放基金项目，已发表研究成果20多项。

谷禾更大的数据和人工智能平台意味着可以更可靠和准确地反应您当前的菌群和健康状况。

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肠道菌群、性激素与疾病：探索它们的交互作用

谷禾健康

我们的身体中有很多不同的器官，组织，腺体等会产生许多信号分子来精确控制和影响身体的反应和活动，这些信号分子包括激素、神经递质、生长因子、细胞因子等。它们可以促进或抑制细胞的生长和分化，调节细胞间的相互作用和通讯，影响身体的代谢和能量平衡，参与免疫系统的细胞和分子相互作用，调节身体的内环境和外环境的适应性等。

其中，激素是一类重要的生物活性物质，也可以说是信号分子，一般由特定的内分泌细胞，腺体或器官所产生，包括性激素、脂质激素、蛋白质激素、胰岛素、甲状腺激素、肾上腺素和去甲肾上腺素等。

这其中性激素是一类重要的激素，主要由生殖腺（如卵巢、睾丸）和肾上腺产生，包括雌激素、孕激素和雄激素等。它们在生殖系统中发挥重要作用，对女性月经周期、妊娠、分娩、哺乳等过程起调节作用，对男性性发育、精液生成、性欲等方面也具有重要影响。此外，性激素还与骨密度、心血管健康、认知能力等方面有关。

临床上性激素六项是生殖内分泌门诊常用的检查。性激素六项检查主要用于评估男女生殖内分泌功能，对月经失调、性功能障碍、不孕不育、生殖系统肿瘤、性染色体病等的鉴别和诊断及内分泌治疗的效果检测都具有重要的临床意义和参考价值。

近年来，越来越多的科学证据表明，肠道菌群与性激素（宿主的内源激素或外源补充激素）存在直接或间接的相互作用。性激素对于塑造肠道微生物群组成具有一定影响，与此同时，肠道微生物群本身也会影响性激素水平。

目前的研究主要基于横断面研究，基于纵向的检测肠道菌群发育以及激素水平变化的研究队列还较少，目前无法区分是性激素变化在前还是菌群变化在前，但是肠道菌群的失调和性激素的异常水平都与多种疾病的发生和发展有关，如肥胖症、炎症性肠病、乳腺增生、甲状腺疾病，妇科疾病、自身免疫疾病等。因此，保持肠道菌群和激素水平的平衡，对于维持人体的健康十分重要。

本文旨在阐述激素与肠道微生物群的相互作用，主要着重讲述性激素影响下的人体一些疾病和菌群的差异。

这些发现可能会在未来用于开发治疗激素紊乱相关疾病或与性别和激素活动相关的自身免疫性疾病、甲状腺疾病、代谢疾病甚至是压力等情绪状态的新疗法。

目录/contents

Part1：肠道微生物与激素的关联

Part2：肠道微生物通过激素对宿主的影响

Part3：性别差异下的肠道微生物群

Part4：肠道菌群与性激素的相互作用

Part5：性激素影响下的相关疾病

Part6：结语

01
肠道微生物与激素的关联

肠道微生物群以多种方式影响动物和人类的行为，甚至可能影响人类的情绪状态和疾病状态。最近揭示了菌群的一个关键作用：调节激素分泌。

微生物和激素之间的相互作用会影响宿主的新陈代谢、免疫力和行为。这种相互作用是双向的，因为微生物群已被证明既受宿主激素影响又影响宿主激素。

肠道微生物群通过激素影响宿主情绪、免疫及代谢等

微生物群对宿主激素水平的影响可能是直接的，即微生物群产生激素，也可能是间接的，即微生物可能调节肾上腺皮质（控制焦虑和压力反应）的功能，或调节炎症和免疫反应。

Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015

激素水平调节微生物群的生长、毒性

多种宿主因素（如饮食、运动、情绪、健康状况、压力和性别）会导致激素水平发生变化，进而对微生物群产生多种影响（包括生长、毒力和抵抗力）。

Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015

文献中已记载激素和微生物群之间的相互作用

Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015

02
肠道微生物通过激素对宿主的影响

▸ 菌群通过影响神经激素前体调节肠道运动、情绪、食欲等

神经内分泌细胞响应神经元输入而分泌神经激素。尽管它们被分泌到血液中以发挥全身作用，但它们也可以充当神经递质。微生物群对行为的调节（例如小鼠的焦虑）被认为是通过神经激素前体（例如血清素、多巴胺）发生的。

最近，肠道细菌被证明可以产生和响应神经激素，例如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素。

这些机制对于研究病原体的研究人员来说很有趣，因为它们可能会影响病原体对宿主防御反应的敏感性。例如，为了响应宿主肾上腺素，沙门氏菌会下调其对宿主抗菌肽的抵抗力并诱导关键的金属转运系统，从而影响细胞中的氧化应激平衡。

// 血清素

血清素，也称为 5-羟色胺 (5-HT)，是大脑中的主要神经递质之一。然而，超过90%的哺乳动物宿主血清素都存在于肠道中。

肠道血清素的分泌受饮食影响，调节肠道运动、情绪、食欲、睡眠和认知功能。这种双重作用表明血清素可能将肠道（包括其微生物群）与宿主行为联系起来。

血清素与肠易激综合征和克罗恩病有关

大脑血清素可以通过血清素转运蛋白穿过血脑屏障进入血液，这表明肠-脑轴中存在另一个联系。血清素与肠易激综合征和克罗恩病等胃肠道疾病有关，这些疾病也与微生物群的差异有关。

// 多巴胺

多巴胺由芽孢杆菌（Bacillus）和沙雷氏菌（Serratia）等细菌产生 。

无菌小鼠中的游离管腔多巴胺水平显著低于常规小鼠，并且在接种表达β-葡萄糖醛酸酶的细菌后再次升高。

多巴胺不足与帕金森病有关

这些结果表明，在以多巴胺形成不足为特征的帕金森病等疾病中，肠道细菌与多巴胺水平之间可能存在相关性。

//γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸 (GABA) 是哺乳动物中枢神经系统中的主要抑制性神经递质，它也由微生物群产生，并可能影响宿主行为。这很有趣，因为中枢γ-氨基丁酸受体表达的改变与焦虑和抑郁的发病机制有关。

γ-氨基丁酸影响焦虑和抑郁

已经研究了由乳杆菌产生的γ-氨基丁酸，以试图大规模发酵安全的γ-氨基丁酸。因此，向小鼠施用鼠李糖乳杆菌会改变不同中枢神经系统区域中γ-氨基丁酸受体的表达，从而减少与焦虑和抑郁相关的行为。

▸ 菌群通过调节应激激素降低宿主焦虑行为

微生物群可以通过改变应激激素水平来帮助我们保持冷静和平衡。无菌小鼠具有升高的应激激素皮质酮和促肾上腺皮质激素 (ACTH) 血浆水平以响应轻度压力，增加与焦虑和压力相关的行为。

促肾上腺皮质激素通过进一步产生皮质类固醇在下丘脑-垂体-肾上腺轴中发挥重要作用。因此，两种特定物种，瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）和长双歧杆菌，降低了大鼠和健康人类的应激激素皮质醇水平和焦虑样行为。

此外，与对照组相比，长期接受益生菌鼠李糖乳杆菌治疗的小鼠在强迫游泳测试中皮质酮水平较低，抑郁行为也较少。

▸ 肠道菌群影响甲状腺激素的转化影响代谢

肠道菌群产生的代谢物对甲状腺和内分泌功能也是必不可少的。它影响硒、铁、锌和碘的吸收，这些都是甲状腺激素产生所需的重要矿物质。它制造短链脂肪酸（SCFAs）与甲状腺激素协同工作，以改善肠道屏障功能和加强细胞间紧密连接。

肠道菌群失衡是影响甲状腺激素转化的主要障碍。事实上，20%的T4(甲状腺素)在肠道中转化为活性的T3(三碘甲状腺原氨酸)形式，肠道菌群不健康，肠道内存在过多的病原体，肠道中甲状腺激素的转化也会减少。

此外当肠道屏障功能减弱时，毒素和未完全消化的食物残渣等颗粒会逃逸，导致肠胃不适和全身炎症。炎症会在组织水平损害甲状腺激素的转化。受体受损，身体也不能将T4激素转化为活性的T3形式。

▸ 细菌通过信息素影响宿主行为

信息素是在性识别、吸引力和交配行为以及攻击行为和支配行为中发挥重要作用的激素。

信息素也称为外激素，一种分泌到一个人体外并影响他人行为的化学物质。

共生细菌和信息素之间的这种联系也发生在哺乳动物身上。两种鬣狗的气味腺中有不同的细菌群落，这与气味分泌物中不同的挥发性脂肪酸特征有关。作者推测，共生细菌产生的代谢产物提供了物种特有的气味。

这进一步支持了细菌可以产生影响宿主行为的气味特征的观点。细菌也可以在配偶选择中发挥作用：雌性小鼠不会被感染沙门氏菌的雄性小鼠的尿液所吸引。

化学信号和嗅觉刺激也在人类行为中发挥作用，未来的研究将帮助我们了解细菌产生的气味是否会影响我们自身的相互作用，甚至可能影响进化。

▸ 肠道菌群代谢性激素影响健康

肠道菌群也影响雌激素，它们通过特定的酶对雌激素进行循环利用并产生雌激素代谢物。当肠道菌群失衡或不健康时，这些过程就会被破坏，从而导致健康问题。

例如，Prevotella intermedius吸收雌二醇和黄体酮，从而促进其生长。雌激素受体ER-β表达的变化也会影响肠道微生物群的组成。

雌二醇在卵巢中合成，是雌激素中含量最高的，活性最强的激素，经肝脏代谢后，通过胆道排泄到胃肠道，部分雌二醇被胃肠道重新吸收进入血液。肠道菌群可以通过改变雌二醇的活性和非活性状态，影响血清中类固醇激素的水平。

武汉大学人民医院转化医学研究所的李艳教授团队在cell metabolism上发表研究论文，发现绝经期前抑郁症患者肠道细菌Klebsiella aerogenes（产气克雷伯氏菌）的3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）通过降解雌二醇诱导绝经期前女性出现抑郁症。

03
性别差异下的肠道微生物群

肠道微生物群作为人体最大的菌群库，动物和人类研究发现，肠道微生物群存在性别相关差异。

影响微生物群的重要因素（例如环境或激素）取决于不同的生命周期，并且在男性和女性中会有所不同。

Kim YS,et al.World J Mens Health.2020

需要注意的是，性激素对肠道微生物具有显著的影响，青春期、怀孕、更年期、多囊卵巢综合征和性腺切除术等各种因素会导致性激素水平（睾酮和雌二醇）发生变化，进而导致肠道菌群组成发生变化。

肠道微生物群与性激素之间的相互作用

Santos-Marcos JA,et al.Biol Sex Differ.2023

▷婴儿时期肠道菌群组成与性别相关的差异

婴儿期的特点是参与人乳低聚糖代谢的细菌种类占主导地位（据估计，婴儿细菌微生物群的25-30%来自母乳）并且肠道微生物群多样性的差异减少。

特别是，这个年龄段的特点是被属于双歧杆菌（Bifidobacterium）和链球菌（Streptococcus）的几种物种定殖，例如长双歧杆菌和嗜热链球菌。

6个月至2岁之间的年龄段的特点是将固体食物引入婴儿的饮食中，并伴随着肠道微生物群结构和功能多样性的快速增加。这是婴儿生长的关键时期，肠道微生物群开始接近成人特征。

最近对人类婴儿进行的几项研究发现了他们出生后第一年不同时间点肠道微生物群落的潜在性别依赖差异。

男婴α多样性较低

例如，对出生后前30天新生儿粪便样本的分析显示，与女性相比，男婴的α多样性较低，梭状芽孢杆菌的丰度也较高，而肠杆菌的丰度较低。

男婴双歧杆菌更丰富

在新生儿肠道中最早和最丰富的细菌定植者中，已知双歧杆菌可为宿主肠道提供健康益处。改变在从出生后一天到六个月大，在男性和女性阴道分娩的婴儿中观察到双歧杆菌丰度。发现与女孩相比，男孩的双歧杆菌水平更高。

▷儿童时期肠道菌群组成与性别相关的差异

在出生后的前12个月，婴儿的肠道因饮食中引入固体食物而发生变化，随之而来的是微生物群落的变化。

特别是，在引入固体食物后，婴儿大肠中厌氧菌种群的初始定植在数量和组成上开始与成人相似。几项研究表明，在没有饮食变化或抗生素治疗等外部压力因素的情况下，与儿童相比，成年期的肠道微生物群更加稳定和有弹性。

这表明尽管出现了部分趋同，但仍存在差异，因此分析这一生命阶段与性别差异的关系很有价值。

男孩双歧杆菌与乳酸杆菌之间的正相关性比女孩更强

对来自哥伦比亚两个不同地点的277名1至5岁儿童（154名女孩和123名男孩）的评估（研究临床腹泻的存在）表明，粪便微生物群受到多种宿主因素的影响，包括年龄、健康状况、地点和性别。

有趣的是，与女孩相比，健康男孩的双歧杆菌和乳酸杆菌之间存在显著更强的正相关性，而在受腹泻影响的儿童中未观察到显着相关性。

▷青春期与性别相关的肠道菌群差异最明显！

青春期是发展的关键时期，性激素，如雌激素和睾酮，在这个年龄段人群的肠道微生物群中发挥重要作用。

在性激素的影响下异性间微生物群差距变大

一项针对青春期肠道微生物群组成的人类研究表明，与同性双胞胎相比，青少年（13-17岁）异性双胞胎的粪便微生物群差异更大。

最近的一项研究得出结论，与青春期受试者（5-15岁）相比，非青春期的α和β多样性没有差异。随着青春期的开始，梭状芽孢杆菌（Clostridium）的水平降低，而变形杆菌（Proteus）的丰度增加。

在青春期受试者中，发现Adlercreutzia、Ruminococcus、Dorea、Clostridium和Parabacteroides与睾酮水平有关。

考虑到人类这一生命阶段的可用数据有限——必须使用啮齿动物模型的研究作为替代。在小鼠身上进行的实验表明，肠道微生物群的性别差异出现在与性激素水平相关的青春期开始时。

动物实验中青春期的菌群性别差异

特别是，仅在10至13周龄的非肥胖糖尿病青春期后小鼠中检测到α多样性的差异，与雄性相比，雌性的水平显著更高。

此外，雄性小鼠表现出更高丰度的卟啉单胞菌科（porphyromonas）、韦荣球菌科、消化球菌科、乳杆菌科和肠杆菌科与女性相比。而当雄性小鼠被阉割后，这些差异就消失了。

▷成年后肠道菌群组成与性别相关的差异

肠道微生物组在生命的最初几年大部分时间都不稳定，但在成年期变得更加稳定，之后细菌丰富度和组成可能伴随着特定疾病会发生变化。

在整个生命周期中，随着免疫和神经系统的成熟，肠道微生物群的伴随发育是性别二态性的，导致成年男性和女性的不同微生物群落以及免疫和神经炎症通路。

注：年龄、环境（饮食和身体活动）和地理位置在内的多种因素似乎在这些性别依赖性肠道菌群差异中发挥了作用。

分析来自结肠癌研究对照组的82名受试者得出结论，性别与肠道微生物组的整体组成显著相关。然而，这项研究包括的参与者数量相对较少，年龄范围相当广泛（30-83 岁），这可能混淆了研究的结果。

年轻女性肠道微生物α多样性比同年龄男性更高

在包括美国、英国在内的四个地理区域以及来自哥伦比亚和中国的两个队列中评估了年龄在20至69岁之间的三个大型队列中年龄、性别和肠道微生物群α多样性之间的关系。

有趣的是，与同年龄段的男性相比，年轻的成年女性（20-45 岁）表现出更高的α多样性。此外，性别和α多样性之间的关联在年轻人中比在中年人中更为明显，而当参与者的平均年龄为60岁时，男女之间的α多样性没有差异。这可以解释为更年期女性的雌激素水平下降。而更年期之后男性与女性的激素水平差异变小，肠道微生物群的相似程度更接近。

总之，对来自不同国家的男性和女性进行的人口研究发现人体肠道微生物群组成存在性别相关差异。

这意味着，性激素的动态变化会影响肠道共生，而青春期时激素的变化最大，此时男性与女性的肠道微生物群之间的差异非常明显。

注：由于该研究所覆盖的样本量还较小，年龄之间的跨度比较大，仅作为研究参考，还不能用于诊断标准。

整个生命周期中男性和女性肠道微生物群组成的差异

Valeri F,et al.Front Neuroendocrinol.2021

04
肠道菌群与性激素的相互作用

不仅肠道微生物群受性激素的影响，而且肠道微生物群本身也会影响激素水平。

▷ 微生物代谢雌激素进而影响多个器官

生殖内分泌功能涉及由复杂反馈机制控制的多种激素。卵巢、肾上腺和脂肪组织会产生雌激素。体内产生的或作为食物摄入的雌激素可以被肠道微生物代谢。

产生的代谢物再次影响宿主。性激素通过类固醇受体（包括雌激素受体β）直接调节细菌的新陈代谢。

具有雌激素代谢能力的肠道微生物群基因库

Yoon K,et al.J Neurogastroenterol Motil.2021

同时，具有β-葡萄糖醛酸酶活性的肠道微生物群解离胆汁中排出的结合循环雌激素。去结合使雌激素对系统的重吸收过程成为可能。去结合的雌激素通过雌激素受体循环并影响多个器官，不仅影响生殖器官，还影响骨骼系统、心血管系统和中枢神经系统。

雌激素循环途径

Valeri F,et al.Front Neuroendocrinol.2021

雌激素在几个组织中局部产生（主要是卵巢，但也有肾上腺和脂肪组织）。它们在血液中循环，到达多个靶器官，如肝脏和肾脏。一旦到达肝脏，它们就会通过葡萄糖醛酸化或磺化反应进行结合。

此外，结合雌激素被转化为水溶性分子，随后可以通过胆汁、尿液和粪便排出体外。某些部分的结合雌激素可以在肠道中被肠道微生物分解，并通过门静脉被重新吸收到肝脏中。

雌激素对发病机制具有影响

通常，雌激素与核受体结合，引起构象变化。通过肠道屏障通透性和免疫系统调节，中枢和外周改变与肠易激综合征 (IBS) 相关联。流行病学研究表明女性在肠易激综合征中比例更大，暗示性激素对其发病机制的影响。

雌激素受体作用的分子途径

Yoon K,et al.J Neurogastroenterol Motil.2021

▷ 微生物群影响雄激素的代谢

据报道，在雄激素代谢中，肠道微生物群是一个重要的调节因子。在小鼠的小肠内容物中，葡萄糖醛酸化睾酮和双氢睾酮含量很高。远端肠道具有高水平的游离双氢睾酮。

在年轻成年男性的粪便中观察到明显高水平的未结合双氢睾酮。在无菌小鼠中，葡萄糖醛酸化睾酮和双氢睾酮较高；然而，在远端肠道中发现游离水平非常低。这意味着肠道微生物群会影响双氢睾酮和睾酮的肠道代谢。

▷ 性激素高的人拥有更多样化的肠道微生物

血清睾酮升高的男性和雌二醇水平升高的女性分别拥有更多样化的肠道微生物群，许多细菌属与睾酮（Acinetobacter, Dorea, Ruminococcus和Megamonas）和雌二醇（Slackia和Butyricimonas）水平相关。

高雄激素的女性微生物群明显改变

在这方面，患有多囊卵巢综合征（高雄激素）的女性在妊娠早期到晚期的变化中，表现出明显的微生物群改变，变形菌（Proteobacteria）和放线菌（Actinobacteria）总体增加，丰富度降低。

肠道微生物群组成的性别差异在青春期增加，随着青春期的进展，女孩的肠道微生物群变得与成年人更相似。这些结果可能还表明肠道微生物群可能会影响青春期的时间，可能是通过调节宿主性激素水平。

雌激素水平与肠道微生物多样性密切相关

在男性和绝经后女性中，尿液中的雌激素水平与肠道微生物群丰富度和α多样性密切相关，而绝经前女性雌激素水平在月经周期中收集时变化很大，并未显示出这种关联。

▷ 微生物群可以预测粪菌移植后睾酮水平

最近报道，绝经后妇女的肠道菌群与男性比绝经前妇女更相似，绝经后妇女与同龄男性之间实际上没有显著差异。

这项研究还表明，性腺类固醇与微生物群差异之间存在关联，绝经前妇女的类固醇生物合成和降解途径丰富，并且与血浆睾酮水平显著相关。

此外，微生物群可以预测人类粪便转移后人类和（经抗生素处理的）雄性小鼠的循环睾酮水平。

综上所述，这些结果表明，肠道微生物群组成的差异与性别以及不同激素状态有关。

既然知道了肠道微生物群与性激素之间存在相互作用，那么它们具体是通过什么机制影响的呢？

性激素和肠道微生物组之间相互作用机制

He S,et al.Front Microbiol.2021

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微生物群通过改变胆汁酸影响性激素水平

最近有人提出，肠道微生物群的部分性别差异可能取决于胆汁酸，因为男性的胆汁酸库比女性大。在肝脏中由胆固醇合成后，它们被肠道微生物群代谢为次级胆汁酸，从而改变微生物群的结构并导致各种病理。

因此，肠道微生物群通过依赖于法尼醇X受体（FXR）的机制调节回肠中成纤维细胞生长因子15（FGF15）和肝脏中胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的表达，从而调节胆汁酸的二次代谢，并抑制胆汁酸在肝脏中的合成。

FGF15抑制肝脏中CYP7A1的表达，CYP7A1是一种催化和调节胆汁酸合成第一步的酶。

胆汁酸同时也能影响微生物群的结构和丰度

已经观察到胆汁酸的减少导致细菌增殖，并且法尼醇X受体抑制细菌过度生长。

几项研究证实了胆汁酸、性激素和肠道菌群组成之间的关系。通过这种方式，给大鼠服用胆汁酸引起的微生物群变化类似于高脂肪饮食引起的变化，以牺牲拟杆菌属为代价增加厚壁菌门的水平。

此外，粪便微生物群（来自瘦供体）的移植产生了与瘦供体相似的肠道微生物群和胆汁酸库的变化，而小鼠的性腺切除术也改变了胆汁酸模式。

由于睾酮是由胆汁酸衍生的，并且如上所述，胆汁酸水平会被微生物群改变，因此微生物群可能间接影响睾酮水平的说法是成立的。

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微生物群通过酶促激活性激素

共生微生物群落可以通过其酶的活性影响性激素水平。通过这种方式，术语“strobolome”被创造出来，定义为肠道微生物群中能够从其无活性葡萄糖醛酸苷中激活雌激素的一组基因，这主要归功于β-葡萄糖醛酸苷酶，它将雌激素解离为活性形式。这些活性雌激素进入血液并作用于雌激素受体α(ERα) 和雌激素受体β(ERβ)。

同样，最近的一项研究得出结论，肠道微生物群参与双氢睾酮 (DHT) 和睾酮的代谢和肠道去葡萄糖化，从而导致最高水平的雄激素。

肠道微生物群在性别差异中的另一种可能作用机制可以在羟基类固醇脱氢酶 (HSD) 中找到，这些酶参与类固醇激素的代谢并控制类固醇与其核受体的结合，使它们充当激活剂或抑制剂。

✦ 肠道微生物还通过植物雌激素影响代谢

除了三种主要形式的雌激素（胆固醇衍生的类固醇激素）、雌二醇（E2，在绝经前的非孕妇中占主导地位）、雌酮（E1，在绝经后占主导地位）和雌三醇（E3，在怀孕期间占主导地位），还有一种称为植物雌激素的植物化合物，其结构和功能与雌激素相似。

植物雌激素是天然存在于植物中的化合物，植物雌激素包括异黄酮，如染料木黄酮和黄豆苷原，它们主要存在于大豆中，并在被肠道微生物群代谢后被激活。从这个意义上说，肠道微生物群允许从黄豆苷元中获得O-Desmethylangolensin (ODMA) 和雌马酚，这两种物质都具有雌激素活性。

与雌激素类似，植物雌激素通过影响细胞信号传导引起生理效应，因为它们可以通过激活或抑制雌激素受体α或雌激素受体β来诱导或抑制雌激素作用，并且还可能引发表观遗传效应和细胞内信号级联反应。

植物雌激素可以调节内分泌系统改善病症

与此相关的是，几项人类研究表明，植物雌激素可以通过调节内分泌系统来改善各种病症，包括更年期症状，并且可以逆转代谢性内毒素血症的症状。

在这方面，植物雌激素代谢物雌马酚通过促进雌激素的尿液排泄和改变女性的血液水平，与降低女性激素相关疾病的风险有关，而不产生O-Desmethylangolensin与肥胖有关。

植物雌激素在饮食中被消耗，因为它们出现在水果、蔬菜、豆类和一些谷物中。事实上，饮食成分对肠道微生物群生态系统具有急性影响。通过促进更多样化和更稳定的微生物系统的发展，以植物为基础的饮食似乎对人类健康更有益。

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药物和益生菌治疗的性别差异

已有一些关于药物治疗和微生物群性别差异的报道。

▷男女服用同一种抗炎药后微生物变化有差异

一项人体研究调查了23名健康男性和女性在非甾体抗炎药诱导的肠道屏障功能和微生物组方面的差异。使用 16S 核糖体 RNA 测序确定了十二指肠和粪便微生物群组成。健康女性的肠道通透性较低，十二指肠和粪便微生物多样性高于健康男性。

两性服用吲哚美辛后肠道通透性增加。然而，只有雌性在摄入吲哚美辛后粪便微生物多样性下降，包括普氏菌丰度增加。十二指肠微生物群组成没有表现出性别特异性变化。

▷益生菌给药存在性别差异

如今，益生菌因多种原因而流行，并且有人认为其效果可能因性别而异。

一项研究报告说，将5种乳杆菌菌株的益生菌混合物给予易患狼疮的小鼠可改善肾功能，并在雌性和阉割的雄性小鼠中显示出抗炎作用，但在性腺完整的雄性小鼠中则没有，这表明益生菌给药存在性别差异。

另一项研究报告了金枪鱼油和海藻油混合物对肠道微生物群的抗衰老作用存在性别差异。雄性小鼠在特定混合油比例下表现出比雌性小鼠更好的抗衰老效果。

05
性激素影响下的相关疾病

肠道菌群失调引发的疾病在两性之间表现不同。研究最多的疾病主要是代谢性疾病。研究发现，性激素等多种因素影响这些疾病，它们密切相关，相互作用。

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肥胖

▸ 全球肥胖发病率越来越高

肥胖症的体重指数（BMI）为30kg/m2或更高，在全球各国成人和儿童中的流行率都在增加。这种病理学是复杂的遗传、社会经济和文化相互作用的结果，会导致严重的健康、经济和社会问题。

科学研究表明，一些代谢紊乱的发生与身体脂肪的分布有关，而且这种分布表现出性别二态性。脂肪倾向于堆积在男性的躯干和腹部周围，而女性的脂肪一般在臀部和大腿周围。

•腹部肥胖

腹部肥胖，尤其是内脏肥胖，会导致血糖和甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低和低密度脂蛋白 (LDL) 颗粒的增加，以及炎症标志物的增加 。

•臀部肥胖

相反，臀部脂肪与保护性脂质和葡萄糖水平以及降低代谢风险有关，似乎通过长期脂肪酸储存和有益的脂肪因子水平（与瘦素和脂联素水平呈正相关，与炎性细胞因子水平负相关）发挥其保护作用。

肥胖中的微生物多样性和性激素

Brettle H,et al.Front Immunol.2022

在肥胖症中，拟杆菌门决定了疾病的严重程度。肥胖男性的物种丰富度较低，并且发现睾酮与厚壁菌门增加有关，因此会释放更多的抗炎丁酸盐。

另一方面，肥胖女性尽管微生物多样性更高，但雌二醇和拟杆菌增加，导致脂多糖释放更多，从而引发更强的免疫反应。

脂肪组织分布、性激素和肥胖的代谢紊乱

Brettle H,et al.Front Immunol.2022

与绝经前女性相比，男性和绝经后女性心血管风险增加，腹部/内脏肥胖和胰岛素皮下脂肪分布减少。男性和绝经后女性体内的脂肪组织比绝经前女性的脂肪组织更具促炎性。

√性激素调节身体脂肪分布

大量证据支持性类固醇调节身体脂肪分布的观点。在这方面，青春期激素的变化与不同性别之间的体重增加有关，这是由于男孩的瘦体重增加和女孩的脂肪量增加，以及男性和女性的脂肪分布。

此外，几项研究表明，一些基因参与了在体脂分布中观察到的性别二态性，以及性类固醇激素在这些基因调节中的潜在作用。

睾酮影响不同部位的脂肪堆积

在男性中，睾酮抑制腹内区域甘油三酯的摄取，并似乎促进它们在皮下区域的积累，同时导致儿茶酚胺刺激的皮下脂肪分解减少，而不是内脏脂肪分解。

这些过程似乎受到雄激素受体 (AR) 基因的影响，因为在雄激素受体敲除小鼠模型中，雄激素受体的缺失通过减少脂肪分解导致肥胖增加，尤其是晚期肥胖。

此外，caveolin-1蛋白(CAV1)似乎在脂肪堆积中起着重要作用，并且它受雌激素(雌二醇)和雄激素(双氢睾酮)的不同调节。

√性激素影响脂肪细胞功能

在细胞水平上，已经观察到性激素（雄激素和雌激素）对白色脂肪组织中脂肪细胞功能影响的差异，涉及脂肪细胞分化、脂肪分解、脂肪生成、胰岛素敏感性和脂肪因子产生/分泌等关键方面。

在这种情况下，睾酮和双氢睾酮调节小鼠间充质干细胞的分化，以雄激素依赖性方式分别促进和抑制它们向肌细胞和脂肪细胞的分化。

双氢睾酮增加脂肪分解

同样，在对人体细胞进行的体外研究中，双氢睾酮以雄激素受体依赖性方式抑制人间充质干细胞和人前脂肪细胞的脂肪形成分化，增加脂肪分解并减少脂质积累。

睾酮阻止脂肪细胞肥大和脂肪细胞生成

在阉割小鼠（雄性性腺功能减退症模型）中，脂肪量通过脂肪细胞肥大和脂肪生成增加，而当这些小鼠接受激素替代疗法时，睾酮阻止内脏和皮下脂肪量的扩张。

此外，致肥胖脂肪生成也通过抑制雄激素受体活性而升高。这项研究还显示了脂肪分布的不同调节，睾酮衍生的雌二醇和双氢睾酮分别阻止了内脏和皮下脂肪的增加。

√睾酮浓度较高利于减少内脏脂肪

睾酮浓度与向心性肥胖呈负相关，并且已发现睾酮治疗可减少具有雄激素缺乏症状和低血清睾酮水平的男性的内脏脂肪。

睾酮含量下降后脂肪更多的积累

此外，随着年龄的增长，睾丸激素的下降伴随着肥胖的增加，腹部脂肪的优先积累和内脏脂肪组织的更多积累。

还有报道称，内脏脂肪组织与生物可利用和游离睾酮呈负相关，皮下脂肪组织与性激素结合球蛋白 (SHBG) 呈负相关。

√雌二醇水平较低的女性易患向心性肥胖

在女性中，向心性肥胖与睾酮水平升高和雌二醇降低相关。更年期的荷尔蒙变化导致脂肪重新分布，与总脂肪和年龄无关，然而，一些研究表明，绝经后上半身脂肪的分布可能是由于衰老而不是绝经本身。

向心性肥胖——指患者体内脂肪沉积是以心脏、腹部为中心发展的一种肥胖类型。

最近发现，绝经前妇女的身体或躯干脂肪量与较低的总雌二醇和较高的游离雌二醇浓度有关，绝经前和绝经后妇女的总睾酮和计算游离睾酮浓度较高，性激素结合球蛋白和胰岛素样生长因子-I（IGF-I）浓度较低。

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代谢综合征

代谢综合征是一种以腹部肥胖、胰岛素抵抗、高血压和高血脂为特征的病理状况，已遍布全球并导致2型糖尿病、冠心病和中风等疾病患病率上升。

性激素对肥胖、代谢综合征和2型糖尿病的影响

Santos-Marcos JA,et al.Biol Sex Differ.2023

√代谢综合征患者中男女的菌群差异

在代谢综合征患者中也观察到特定菌属的丰度差异。男性中韦荣氏球菌属(Veillonella)、Methanobrevibacter、Acidaminococcus、梭状芽孢杆菌（Clostridium）、罗氏菌属(Roseburia)和Faecalibacterium的丰度较高，而女性中嗜胆菌属(Bilophila)、瘤胃球菌属（Ruminococcus）和拟杆菌属（Bacteroides）的丰度更高。

√睾酮水平会影响代谢综合征

在睾酮对代谢综合征的影响中观察到的性别二态性似乎是雄激素受体依赖性的，并且已经提出了几种机制来解释睾酮水平与代谢综合征之间的关联。

男性中睾酮水平高不易患代谢综合征

在男性中，有证据表明睾酮与内脏肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合症的发展呈负相关。沿着这些思路，在男性和啮齿动物中都报道了睾酮的雄激素受体介导的抗肥胖作用。

过量的睾酮可能导致女性胰岛素分泌受损

在女性中，据报道睾酮水平升高与胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良相关，因为它会降低全身葡萄糖的摄取。

关于睾酮对胰腺的作用，一项小鼠研究表明，雄激素受体调节男性胰岛β细胞生理，因此该受体的缺乏会降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌并导致葡萄糖耐受不良。相反，有人提出，过量的睾酮可能通过雄激素受体依赖性机制导致女性胰岛β细胞功能障碍，胰岛素分泌受损。

√雌激素缺乏的女性代谢综合征患病率较高

雌激素水平似乎也影响代谢综合症的患病率。因此，大鼠卵巢切除术引起的雌激素耗竭导致大多数代谢综合征成分（脂质、葡萄糖、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白）恶化，而在50岁以下的女性中，即经历更年期，其患病率增加。

卵巢切除的女性血糖和血压升高

此外，据报道，在接受过子宫切除术（通常伴随双侧卵巢切除术以预防后续卵巢癌）的女性中，血糖水平和高血压升高。

绝经导致性激素结合球蛋白水平下降，至少部分是由于雌激素减少，而睾酮水平在绝经期间没有改变 。从这个意义上说，绝经可以被认为是代谢综合征及其独立于年龄的所有独立组成部分的预测因素（风险因素）。

此外，已经描述了性激素结合球蛋白和代谢综合征之间的负相关，尤其是在绝经后妇女中。

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2型糖尿病

糖尿病包括一组疾病，根据其发展机制进行区分，这些疾病会降低调节血流中葡萄糖水平的能力，并导致长期高血糖症。

由于自身免疫和代谢过程，糖尿病有两种主要形式，即胰岛素依赖型糖尿病（1型糖尿病，T1D）和非胰岛素依赖型糖尿病（2型糖尿病，T2D）。

2型糖尿病的特征是胰岛B细胞产生的胰岛素不足和肝脏葡萄糖代谢受损，以及胰岛素抵抗，导致组织对胰岛素的反应性降低。

√糖尿病前期的症状表现出性别差异

空腹血糖受损 (IFG) 和葡萄糖耐量受损 (IGT) 作为2型糖尿病的前期阶段发生，表现出性别二态性，葡萄糖耐量受损在女性中更常见，而空腹血糖受损在男性中更常见。

有人提出，性激素可能是造成这种二态性的原因。事实上，更年期的雌激素治疗会降低空腹血糖并恶化葡萄糖耐量。

√男性的2型糖尿病发病率高于女性

此外，已证实男性的2型糖尿病发病率高于女性，这进一步支持了性激素参与这种病理学的发展。更年期2型糖尿病的风险增加，而更年期的激素治疗可能会延迟2型糖尿病的发作。

√睾酮水平影响男性2型糖尿病患病率

患有2型糖尿病的男性总睾酮和游离睾酮水平较低。与此相关的是，低水平的睾酮和性激素结合球蛋白与男性胰岛素抵抗和随后的2型糖尿病的发展有关。

低睾酮水平男性死亡率增加

此外，高水平性激素结合球蛋白和低水平睾酮的结合与2型糖尿病男性死亡率增加有关。其他研究表明，在患有2型糖尿病的男性中，低睾酮水平本身与死亡率增加相关，而睾酮替代疗法可能会提高这些男性的生存率。

同样，据报道，经过2年的睾酮治疗后，患有2型糖尿病的男性比例有所降低。此外，已发现前列腺癌的雄激素剥夺疗法会增加患糖尿病的风险。

患有2型糖尿病的男性睾酮水平往往较低

与上述一致，患有2型糖尿病的男性往往睾酮水平较低，而且他们中的大多数患有性腺功能减退症。事实上，许多研究已经证实，患有性腺功能减退症和低睾酮水平的肥胖2型糖尿病患者在接受睾酮替代疗法 (TRT) 后表现出改善的胰岛素抵抗和血糖控制。

√雌二醇水平高的男性患2型糖尿病的风险增加

关于女性荷尔蒙，雌二醇水平高的男性患2型糖尿病的风险增加，这种高雌二醇浓度与低性激素结合球蛋白浓度一起对男性患2型糖尿病的风险产生不利影响。

√女性睾酮水平较高可能易患2型糖尿病

与男性相反，女性的高睾酮水平与胰岛素抵抗和2型糖尿病相关。然而一项研究表明，中国女性性激素结合球蛋白值升高与患2型糖尿病的可能性降低相关，但雌二醇和睾酮水平与该族群中的2型糖尿病无关。

注：这些关于睾酮与2型糖尿病发病率之间关系的相互矛盾的结果可能是由于睾酮的测量，一些作者使用总睾酮而其他人使用游离睾酮，并且根据最近的一项研究，不同研究的分析方法可能不同。

此外，当性激素结合球蛋白浓度低于30nmol/L时，游离雄激素指数(FAI)不是游离睾酮的可靠指标，这将导致性激素结合球蛋白水平较低的女性可能出现研究错误。

因此，在女性中，总睾酮与2型糖尿病之间没有关联，尽管游离睾酮水平较高与2型糖尿病风险增加有关。

√雌二醇水平异常会增加2型糖尿病发病率

关于雌二醇，据报道患有2型糖尿病的绝经后女性的雌二醇水平高于健康女性。然而，基于早期初潮或绝经以及子宫切除术和卵巢切除术实践的大量证据表明，非生理性雌二醇水平（高于或低于正常值）可能是导致2型糖尿病发病率增加的原因。

月经初潮提前会增加2型糖尿病的风险

在这方面，月经初潮提前似乎会增加患2型糖尿病的风险。然而，一些研究表明，初潮早导致的2型糖尿病风险的部分原因可能是肥胖增加，因为早期月经初潮已被证明也与成年期体重指数的增加有关。

提前绝经和卵巢功能不全导致2型糖尿病风险增加

另一方面，提前绝经或卵巢功能不全会导致患2型糖尿病的风险增加。在接受双侧卵巢切除术的绝经后妇女中也观察到了类似的结果。

切除卵巢的女性2型糖尿病风险增加

最后，伴有双侧输卵管卵巢切除术(BSO)的子宫切除术显示2型糖尿病的风险高于子宫切除术本身。然而，其他研究表明子宫切除术与2型糖尿病风险增加有关，而双侧输卵管卵巢切除术本身或与子宫切除术一起并没有增加2型糖尿病的风险。

研究表明表明接受子宫切除术或卵巢切除术的女性患2型糖尿病的风险增加，但并未区分这两种情况是单独发生还是同时发生。

另一项研究表明，相对于完整女性，双侧卵巢切除的子宫切除女性的总睾酮和生物可利用睾酮水平较低，而保留卵巢的子宫切除女性的睾酮水平居中。

与此相关，绝经后妇女（子宫完整和子宫切除）的雌激素和孕激素激素疗法降低了糖尿病的发病率。

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肠易激综合征

肠易激综合征是一组持续或间歇发作，以腹痛、腹胀、排便习惯或大便性状改变为临床表现，胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。

√女性患肠易激综合征的比例更高

肠易激综合征 (IBS) 是一种具有性别差异的代表性疾病，通常在女性中的发生频率是男性的两倍。特别是，到三级中心就诊的患有严重症状的肠易激综合征患者的女性比例更高。

感染性结肠炎后肠易激综合征的风险增加，约10%的肠易激综合征患者在感染性结肠炎后开始出现症状。有趣的是，感染后肠易激综合征的发病率在女性中较高，这表明性别间肠道微生物群的差异可能在肠易激综合征的发病机制中发挥重要作用。

√肠易激综合征的症状存在性别差异

女性更有可能出现腹痛和便秘

肠易激综合征症状存在性别差异：具体而言，IBS-C在女性中占主导地位，而IBS-D在男性中占主导地位。

便秘型肠易激综合征(IBS-C)是肠易激综合征的一种亚型：至少25%的排便为硬粪或干球粪，且松散（糊状）粪或水样粪＜25%。

腹泻型肠易激综合征(IBS-D)：至少25%的排便为松散（糊状）粪或水样粪，且硬粪或干球粪＜25%。

在对22项关于肠易激综合征症状性别差异的研究进行的系统回顾和荟萃分析中，发现女性比男性更可能出现腹痛和便秘相关症状。便秘型肠易激综合征在患有肠易激综合征的女性中的合并患病率为40%，而在患有肠易激综合征的男性中为21%。

男性出现腹泻症状更多

相比之下，患有肠易激综合征的男性比女性更有可能报告腹泻相关症状。腹泻型肠易激综合征(IBS-D)在患有肠易激综合征的女性中的合并患病率为 31%，而在男性中为50%。

√女性月经期间肠易激综合征症状加重

女性在月经期间报告更频繁和更严重的肠易激综合征症状，例如稀便、腹胀和腹痛加重，这些症状的增加可能与月经周期的变化有关。

在冰岛进行的一项基于人群的邮政研究表明，患有痛经的女性比没有痛经的女性更容易出现肠易激综合征症状。此外，更年期似乎与肠易激综合征症状的恶化有关。也就是说，女性在绝经后报告的腹痛比绝经前更严重。

此外，纤维肌痛、慢性疲劳综合征、慢性盆腔痛和偏头痛等经常与肠易激综合征重叠的慢性疼痛疾病的患病率在肠易激综合征女性中更高，这表明她们的症状与激素之间存在关联。

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甲状腺疾病

甲状腺是重要的内分泌腺。甲状腺的主要功能是分泌含碘的甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）以及肽类激素降钙素，通过影响新陈代谢和组织发育来影响心血管和生殖疾病。

肠道微生物群在甲状腺疾病中起着至关重要的作用，包括桥本氏甲状腺炎 (HT) 和格雷夫斯氏病 (GD)。桥本氏甲状腺炎和格雷夫斯氏病分别是甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症的主要原因。

√女性甲状腺疾病发病率高于男性

甲状腺疾病性别差异特别的显著，它的高发人群多为中年的女性，男性的患病率相对来说比较低，而之所以会这样是因为女性的内分泌活跃程度很高，没有一定的稳定性。

在平时压力大和情绪发生变化的情况下，会导致自身的免疫调节出现异常，致使甲状腺激素分泌过多，从而就会容易造成甲状腺疾病的发生。

√胆汁酸的组成可以反映甲状腺功能

胆汁酸是肠道微生物群的重要代谢产物，在甲状腺疾病中起着至关重要的作用。甲亢和甲减患者的血清胆汁酸谱不同，胆汁酸的组成可以反映甲状腺功能。甲状腺功能减退患者中最主要的胆汁酸是次级胆汁酸脱氧胆酸，而鹅去氧胆酸是甲状腺功能亢进患者中最主要的胆汁酸。

胆汁酸的组成和水平参与甲状腺激素的分泌，促甲状腺激素水平与亚临床甲减患者血清总胆汁酸呈负相关。

√短链脂肪酸与甲状腺激素相互作用影响女性情绪健康

短链脂肪酸是肠道菌群代谢的主要产物之一，短链脂肪酸与甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸相互作用，并通过调节肠细胞基因转录来影响激素的分泌。例如，粪便短链脂肪酸酯可通过影响高脂血症和甲状腺疾病来影响女性的情绪健康。

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卵巢癌

卵巢癌症的病因尚不清楚，可能与环境、生殖、行为和遗传因素有关。在这些因素中，雌激素水平的失调和雌激素的活性被认为是重要因素。

肠道微生物群可能通过影响雌激素水平参与卵巢的发育。发现17β-雌二醇治疗会改变卵巢癌小鼠模型的病理生理学，导致肿瘤提前发作、缩短总生存时间，并具有典型的乳头组织学特征。

√雌激素促进细胞粘附和迁移从而影响卵巢癌的病症

利用不同的卵巢癌症细胞系进行了一项体外研究，以确认雌激素受体在卵巢癌症病因中的需求。

他们的结果表明，雌激素治疗后，雌激素受体阳性细胞系的粘附和迁移能力增强，而雌激素受体阴性细胞系的粘附和移动能力没有显著变化。

这些结果表明，雌激素的作用与雌激素受体的表达直接相关，雌激素促进细胞粘附和迁移，从而影响卵巢癌症的转移和定植。

√微生物通过影响活性雌激素含量影响卵巢癌

如上所述，具有 β-葡萄糖醛酸酶活性的细菌可以介导雌激素的去结合，从而影响循环中活性雌激素的数量。结合雌激素水平和活性在卵巢癌病因学中所起的作用，我们可以推断肠道微生物组可能通过影响活性雌激素的量来促进雌激素驱动的疾病（如卵巢癌）的发展。

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绝经后骨质疏松症

绝经后骨质疏松症 (PMOP) 是一种由雌激素缺乏引起的骨质疏松症，会导致绝经后妇女骨折频率增加。

√雌激素缺乏易引起骨质疏松

目前的研究表明，肠道微生物群与骨重塑以及骨代谢疾病之间存在潜在的密切关系。

研究人员发现，在无菌小鼠中，性类固醇缺乏不能诱导破骨细胞因子表达增加、骨吸收激活，这表明肠道微生物组在性类固醇缺乏导致的骨质疏松中至关重要。

他们进一步证明，用益生菌鼠李糖乳杆菌或市售益生菌补充剂每周两次治疗性类固醇缺乏小鼠可以避免骨质疏松。这种情况的发生可能是由于肠道通透性的降低、肠道和骨髓炎症的抑制。

相比之下，补充非益生菌大肠杆菌菌株或突变鼠李糖乳杆菌并没有显示出对骨丢失的保护作用。

上述结果表明，肠道微生物群失调可能导致肠道通透性增加，并触发重要炎症通路的激活，从而导致性类固醇缺乏小鼠的骨质流失。

这些结果将雌激素缺乏引起的骨质疏松症与肠道微生物多样性、肠道通透性和炎症联系起来。

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多囊卵巢综合征

√高雄激素可能导致多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征是育龄妇女常见的内分泌疾病，其病因可能与高雄激素血症、胰岛素抵抗和神经内分泌功能障碍有关。

一些研究关注多囊卵巢综合征患者的肠道微生物组，这些研究发现肠道微生物组与多囊卵巢综合征之间存在某种关联。然而，与多囊卵巢综合征相关的微生物的确切机制尚未确定。

√多囊卵巢综合征患者肠道微生物多样性较低

一些研究人员发现，患有多囊卵巢综合征的患者肠道微生物组的多样性明显低于健康对照组。在多囊卵巢综合征患者的肠道微生物组中，普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)显著升高，脱氧胆酸和熊去氧胆酸水平降低。

通过比较多囊卵巢综合征女性的粪便微生物组、肠上皮通透性和炎症状态，一些研究提出了一个假设，即肠上皮高通透性导致的毒血症与炎症、胰岛素抵抗和高雄激素血症有关。不过还需要更深入的研究来阐明内毒素血症的具体机制。

√调节肠道微生物有助于改善多囊卵巢综合征

菊粉和二甲双胍对多囊卵巢综合征的缓解作用与抗炎和肠道微生物群的调节有关，这可能有助于多囊卵巢综合症的潜在临床治疗。

环丙孕酮Diane-35（雌激素和孕激素）和益生菌可以帮助重建肠道微生物群的多样性，减少肠道菌群紊乱可以改善多囊卵巢综合征样大鼠的生殖功能。

还需要进一步的研究来确定改善肠道微生物组是否可以作为多囊卵巢综合征的有效治疗方法。

小结

根据性激素和肠道微生物组之间的相互作用，性激素相关疾病的可能治疗策略的显示在下图：

He S,et al.Front Microbiol.2021

在对性激素相关疾病治疗的过程中发现了肠道微生物群的变化，未来通过对肠道微生物的检测或许有助于判断性激素相关疾病的治疗效果。

06
结语

性激素，特别是雌激素和睾酮，与肠道微生物群的结构和组成有关，性激素与肠道微生物群的相互作用对疾病的发展和性别差异具有重要影响。

肠道微生物群的特定变化可能有助于缓解激素紊乱相关的疾病，因此肠道微生物群被认为是一个重要治疗靶点。

在制定治疗策略时，确定导致疾病发病率中性别二态性的机制具有特殊的重要性，因为肠道微生物群的组成取决于与性激素的相互作用以及其他因素。治疗与这些疾病相关的肠道微生物群失调的疗法可能具有性别特异性效应。

总之，肠道微生物群与激素相互作用在疾病中的影响已经成为了一个备受关注的研究领域。肠道微生物群在激素变化及其带来的健康风险的重要作用及其检测的意义也被越来越多的人所认识。未来，随着相关研究的不断深入，肠道微生物群与激素相互作用的机制和应用价值也将会进一步得到探索和发展。

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