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谷禾健康
抗生素可有效治疗细菌感染，但其广泛使用引发了抗生素耐药性，抗生素耐药性是个全球性的大问题，这与人类疾病密切相关。这里存在着一个被我们长期忽视的关键因素：肠道耐药组。
当我们在医学上使用抗生素时，肠道里的微生物数量和基因组成可能会发生变化，这样就增加了抗生素耐药性在肠道中积累的风险。
肠道耐药组(gut resistome)是指肠道微生物群中存在的所有抗生素耐药基因(ARG)的集合，可以从自然环境和食物摄入中获得，并且可以随着食物中抗生素和其他抗菌物质诱导的选择压力进一步积累。
这些耐药基因不只是让细菌对抗生素产生抵抗力，更可能通过影响肠道微生物平衡、改变代谢功能、触发炎症反应，与多种慢性疾病建立起令人担忧的联系，包括代谢紊乱、心血管疾病、肝病、神经系统疾病等。
当我们服用口服抗生素时，药物直接穿过消化系统，破坏肠道微生物的平衡，促进抗生素耐药基因的出现和扩散。更令人忧虑的是，这些耐药基因可以通过食物链、水源和环境污染从自然环境进入人体，并在肠道微生物间通过水平基因转移快速传播。
肠道耐药组的富集不仅加剧了抗生素耐药性，还导致了多重耐药性感染的出现。这些感染构成了重大的公共卫生挑战，因为它们更难治疗，通常需要更昂贵的疗法，这些疗法可能具有更大的副作用且效果较差。
肠道耐药组已成为连接抗生素使用、耐药危机和慢性疾病的关键环节。
已知膳食成分会影响肠道微生物组的发生率、活性和多样性，例如，研究表明，地中海饮食（大量摄入完整的、未加工的植物性食物、橄榄油和乳制品；适量的家禽和鱼类；以及最少食用红肉）与粪杆菌属和短链脂肪酸的增加有关，它们具有抗炎作用。相比之下，西方饮食（高热量，富含动物蛋白、饱和脂肪、单糖和超加工食品，而纤维、水果和蔬菜含量低）与 Blautia、拟杆菌属、瘤胃球菌属物种的丰度较高有关，这与代谢紊乱和慢性炎症的风险增加有关。
在此基础上，饮食不仅会影响有益细菌，而且还有可能改变肠道中抗生素耐药细菌的存在。到目前为止，已发现食品中的生物活性常量营养素、植物化学物质和益生菌可以改变肠道中的抗生素耐药细菌，为调节肠道耐药组的功能性食品打开了新的研究窗口。
随着科学进步，肠道菌群检测技术已能够识别耐药基因的存在和丰度，使个体ARG状况的评估成为可能，为个性化的肠道耐药组管理提供客观依据。
本文强调了肠道耐药组与人类疾病（如代谢紊乱、心血管疾病、肝病和神经系统疾病）之间的联系，包括抗生素作用机制和耐药性的发展，还讨论了饮食习惯和饮食成分（包括生物活性宏量营养素、植物化学物质和益生菌）通过增强抗生素疗效和潜在降低耐药性，对肠道抗药组的组成产生影响。
强调了对靶向肠道耐药组的功能性食品的新兴趋势，以及越来越关注具有调节抗生素耐药性潜力的生物活性植物化学物质。
靶向肠道耐药组的功能性食品，正从概念走向临床，未来，通过“膳食-菌群-肠道耐药组”三位一体的精准干预，有望将耐药危机防控窗口前移至日常饮食，从功能性食品的创新到临床营养的精准化应用，为全球公共卫生提供可持续解决方案。
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随着抗生素在现代医学和农业中的广泛应用，一个隐形的健康危机正在悄然形成——肠道抗生素耐药基因组(ARG)的扩张。
ARG 可以从亲本细菌（垂直基因转移）遗传，也可以通过水平基因转移从其他微生物获得，水平基因转移是遗传物质在细菌之间移动的过程，甚至跨物种移动。
这些耐药基因不仅可以使细菌对抗生素产生抵抗力，更可能通过影响肠道微生物平衡、改变代谢功能、触发炎症反应，与多种慢性疾病建立起令人担忧的联系。
给药方法会显著影响肠道微生物组和耐药组
静脉注射（注射到血液中）或局部（直接涂抹在皮肤上）的抗生素通常与肠道微生物组的直接接触最少，因此对肠道耐药组的影响较小。
然而，口服抗生素是最常见的治疗形式，它通过消化系统，直接影响肠道微生物群。这种相互作用会破坏肠道微生物的平衡，并促进抗生素耐药基因(ARG)的出现。
Zhang等人强调了这一差异，表明小鼠口服四环素或阿莫西林会迅速增加肠道中ARG的存在，而静脉注射则会延迟或减少这种作用。这种差异与药物的排泄途径有关：氨苄西林主要通过肾脏排泄，限制了静脉注射后的肠道暴露，而四环素通过肾脏和胆汁排出，即使在静脉注射后也会暴露肠道。这些发现强调了口服抗生素在塑造肠道抗药性中的重要作用。
此外，抗生素的广泛使用，无论是直接在人类身上还是间接在动物身上，都会导致抗生素耐药性在自然环境和生物中的积累，从而促进人类肠道耐药性的扩大。
严重的健康问题与肠道耐药组有关，包括代谢紊乱、心血管疾病、肝病、神经系统疾病（下图）。
肠道耐药组对人体健康的影响
doi：10.1111/1541-4337.70143
a） 肠道微生物群在健康和疾病中的机制。短链脂肪酸(SCFA)来源于膳食游离脂肪酸受体（FFAR2/3），通过释放肽YY(PYY)和胰高血糖素样肽1(GLP-1)等肠道激素来促进饱腹感，同时增强胰岛素分泌和敏感性，导致肥胖和2型糖尿病(T2D)。来自革兰氏阴性菌的脂多糖(LPSs)通过激活巨噬细胞和释放促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）触发全身炎症，导致肥胖、2型糖尿病、炎症性肠病(IBD)、癌症(CRC)、心血管疾病和肝脏疾病。次生胆汁酸、三甲胺-N-氧化物(TMAO)、硫化氢(H2S)和含氮有机化合物(NOC)会导致胆汁酸信号失调、氧化应激和DNA损伤，从而导致CRC等慢性疾病。此外，肠道和中枢神经系统（通过迷走神经）以及肠道衍生代谢物（如三甲胺(TMA)和TMAO）之间的相互作用会影响神经和心血管健康。
下面我们来看具体与肠道耐药组相关的疾病。
抗生素耐药性通过破坏肠道微生物群及其相关代谢途径，在包括肥胖、2型糖尿病(T2D)、炎症性肠病(IBD)和结直肠癌(CRC) 在内的代谢紊乱中发挥着至关重要的作用。肠道耐药组是肠道微生物组的一部分，也与这些疾病的发展有关。
doi：10.1111/1541-4337.70143
b） 抗生素抗性基因对疾病的影响。特定的抗生素抗性基因(ARG)与代谢紊乱、神经系统疾病和肝病有关。ARGα多样性与心脏代谢风险增加有关。
肥胖
在肥胖人群中，肠道生态失调通过改变短链脂肪酸和脂多糖(LPS)影响能量代谢和慢性炎症（图a）。短链脂肪酸通过刺激GLP-1和PYY等激素的释放来调节饱腹感，这些激素作用于下丘脑。此外，肠道细菌的不平衡，特别是革兰氏阴性菌如变形杆菌的丰度增加，会导致LPS水平升高，并通过增加促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)的产生引发全身炎症。
一项研究中，与富营养化参与者相比，肥胖个体中梭杆菌、肠球菌、大肠杆菌的丰度更高，同时ARG水平升高，如tet(M)（四环素类）、blaZ（β-内酰胺类）、ereA和vgb（大环内酯类、林可酰胺类、链菌素组[MLS]）。这表明ARG与革兰氏阴性菌之间的关系，是由拟杆菌门和变形杆菌门之间的不平衡所驱动的。
doi: 10.3390/genes10050349
2型糖尿病
在2型糖尿病中，肠道微生物失调，包括抵抗体的变化，导致SCFA产生减少，损害PYY和GLP-1的分泌，这对胰岛素调节和胰高血糖素水平至关重要（图a）。
胆汁酸代谢的改变刺激成纤维细胞生长因子19/15（FGF19/15）的释放，进一步促进胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。
ARG丰度的增加，包括Vancomycin_vanX、Multidrug_emrE、MLS_ermX、喹诺酮_norB，与2型糖尿病风险的增加有关，耐药组的变化发生在肠道微生物群变化之前（图b）。
在IBD中，能够产生短链脂肪酸的细菌数量减少，这会削弱短链脂肪酸的抗炎作用。短链脂肪酸通常有助于Treg和效应性T细胞(Teff)的分化。由于这种减少，炎症和肠道上皮细胞损伤会加剧，从而为有害细菌的滋生创造条件，并导致慢性炎症的持续。大肠杆菌中携带的抗生素抗性基因，如mdtO、mdtP、emrK、mdtN、mdtF、mdtD、ompF，变得更加普遍。这些ARGs通过破坏肠道屏障功能，增加肠道的通透性，进而促进炎症反应（如图b所示）。
此外，ARGs和细菌的毒力因子可以通过水平基因转移在微生物群落中传播，进一步加重IBD中的炎症状况。
在结直肠癌中，肠道菌群失衡会通过减少粘液层厚度和增加肠道通透性来促进癌症的发生和发展（图a）。
有害细菌过度生长会导致脂多糖(LPS)和其他有毒代谢物的释放，比如次生胆汁酸、三甲胺-N-氧化物(TMAO)、硫化氢(H₂S)和含氮有机化合物，这些物质会引发低度炎症并激活致癌信号。
上述研究发现，结直肠癌患者体内大肠杆菌、柠檬酸杆菌、不动杆菌水平升高，同时存在耐药基因如mdtP、mdtO、GadW、GadX、AcrA（多药耐药）、ErmB（喹诺酮类耐药）和AAC（3）‐IIa（3′-氨基糖苷类耐药）等耐药基因水平升高（图b）。这些抗生素抗性基因通过加剧肠道菌群失衡、炎症反应和肠道屏障功能障碍，进一步推动CRC的发展，突出了肠道耐药组在代谢性疾病发病机制中的作用。
总体而言，新出现的证据表明，肠道耐药组不仅反映了微生物失衡，而且通过抗生素耐药性的传播积极推动代谢紊乱。ARG在肠道微生物群中的存在和传播会破坏关键的生理过程，如能量代谢、免疫调节和肠道屏障的完整性。通过营造一个有利于致病菌及其毒力因子的环境，耐药组会放大炎症，改变代谢信号通路，并促进生态失调。
肠道微生物组通过炎症反应和TMAO代谢机制参与心血管疾病的发病机制，包括心力衰竭和冠状动脉疾病（图a）。
心血管疾病患者体内产丁酸菌减少，这会引发局部炎症，加剧肠道菌群失衡，并导致肠道屏障功能受损。这些患者体内TMAO水平的升高，会干扰胆固醇运输、促进泡沫细胞形成和诱导血小板聚集，从而可能导致急性冠状动脉综合征，引发动脉粥样硬化的发展。
此外，较高的肠道抗生素抗性基因α多样性与心脏代谢风险增加有关。
一项研究发现，较高的肠道ARGα多样性指数与甘油三酯和总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值(TC/HDL)呈正相关，但与高密度脂蛋白胆固醇(HDL)水平呈负相关。
doi: 10.1002/advs.202104965
这表明ARG在扰乱脂质和葡萄糖代谢方面发挥作用，并可能通过血脂异常和胰岛素抵抗增加心血管疾病的风险。
肠道微生物群通过引发炎症反应，显著影响肝脏的正常功能（图a）。
当肠道微生物组因抗生素耐药性发生变化时，肠道的通透性会增加，使细菌及其产物（如脂多糖LPS）能够通过肝肠循环进入肝脏。LPS进入肝脏后，会引发急性炎症反应，导致肝细胞受损，进而可能引发多种肝脏疾病，如非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、酒精性肝病、肝癌，甚至肝性脑病。
肠道耐药组的变化与肝脏疾病的发生密切相关。研究发现，肝硬化患者的肠道耐药组中，与肠杆菌科、链球菌、肠球菌和不动杆菌属等病原菌相关的耐药基因丰度更高。
此外，这些患者还表现出对β-内酰胺酶、大环内酯类、喹诺酮类、糖肽类、磷霉素、四环素类抗生素的更大耐药性。肝性脑病患者则表现出更高水平的氨基香豆素耐药基因parY和林可酰胺耐药基因（ileS和RpoB）。这些抗性组的变化会破坏肠道与肝脏之间的正常相互作用，以及胃肠道的免疫反应，随着疾病的进展，这种破坏会进一步恶化。
肠道微生物组在通过肠道-大脑轴塑造神经系统的发育和功能方面起着关键作用。迷走神经传递神经元、内分泌和免疫信号，而下丘脑通过释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)来调节应激反应，导致皮质醇的产生，从而影响肠道的上皮屏障和免疫系统。
肠道耐药组的改变也与神经发育障碍有关。
一项研究发现，患有自闭症的儿童具有更高丰度的屎肠球菌aac(6′)-aph(2′)基因、Megasphaera elsdenii 的cepA‐49和tet(40)基因以及脆弱拟杆菌的cepA-49基因。
研究还发现，健康个体和自闭症患者在对大环内酯类抗生素耐药性的基因方面存在显著差异，包括肠球菌和未培养细菌的氨基糖苷类耐药基因、拟杆菌属和Acidaminococcus的β-内酰胺抗性基因，以及来自Megasphaera和Alistipes的四环素抗性基因。因此，肠道微生物群平衡和抗性基因的破坏可能会降低神经代谢潜力，影响大脑功能所需的神经递质和代谢物的产生。
通常用抗生素治疗的疾病与扩大的肠道耐药性有关，这表明曾经有接触抗生素史对疾病相关菌株的ARG获得产生了相当大的选择压力。
未来的研究需要更好地了解肠道耐药性与疾病之间的相互作用及其机制。将多基因风险评分与肠道宏基因组风险模型相结合可以提高对常见慢性病的预测能力，为疾病预测和预防提供更全面的方法。
通过上述研究，我们看到肠道耐药组对人体健康的多层面影响，是如何超越简单的感染问题而演变成一个系统性的健康风险。然而，要有效应对这一挑战，我们需要深入了解：这些耐药基因是如何产生的？它们又是如何从环境进入人体并在肠道微生物间传播的？…
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抗生素耐药性并非凭空出现，而是有其明确的生物学机制和传播途径，下面章节我们来详细了解这一过程中的关键环节，包括垂直遗传、水平基因转移等核心机制，以及食物链、水源和环境污染在耐药基因传播中的角色。
在这里重点介绍针对细菌的抗生素，介绍它们的作用机制，并讨论抗生素耐药性如何在肠道中发展和积累。
将治疗细菌性疾病的抗生素引入临床应用是 20 世纪最大的医学突破。抗生素的抗菌机制可细分为五类：
抗生素作用机制和抗生素耐药性
doi：10.1111/1541-4337.70143
a）抗生素作用：抗生素针对关键的细菌过程来抑制生长和存活。
b）抗生素耐药性：细菌通过各种策略产生耐药性。
下面我们先来看一下抗生素的作用。
阻碍细菌细胞壁的合成——结构性破坏
β-内酰胺类抗生素，可以伪装成细菌细胞壁合成所需的关键分子。这类抗生素会：
• 模仿细菌细胞壁合成的天然底物（d-丙氨酸）
• 结构相似性使抗生素能够与DD转肽酶结合（d-丙氨酸是DD转肽酶的底物），防止DD转肽酶与其天然底物进一步结合
• 破坏肽聚糖层的交联，肽聚糖框架减弱
• 最终导致细胞壁结构损坏，细胞死亡
典型的β-内酰胺类抗生素包括：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单巴坦类。
抑制细菌代谢途径——叶酸合成阻断
磺胺类药物抑制二氢蝶酸酯合酶，这是叶酸生产中必不可少的酶。这种抑制阻断了DNA和RNA生产所必需的核苷酸的合成，阻止了细菌复制并导致细胞死亡。
最常用的磺胺类抗生素：磺胺甲氧基嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶。
协同用药：甲氧苄啶（靶向二氢叶酸还原酶，DHFR）与磺胺类联用，双重阻断叶酸代谢链。
抑制核酸生物合成所需的细菌RNA聚合酶
作用靶点：细菌RNA聚合酶β亚基
机制：阻断转录起始→抑制mRNA合成→细胞分裂停滞
代表药物：利福霉素类（如利福平）
作用靶点：DNA旋转酶（拓扑异构酶II/IV）
机制：
与 DNA 和旋转酶结合→阻止DNA超螺旋/松弛
捕获DNA上的拓扑异构酶→抑制核酸合成→DNA双链断裂→抑制细菌的生长
代表药物：喹诺酮类（诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星）
阻断蛋白质合成
大环内酯类（红霉素、克拉霉素、阿奇霉素）
与50S核糖体亚基上的23S rRNA产生的结合肽基转移酶中心结合→抑制核糖体沿mRNA的运动→多肽链延伸终止→细菌蛋白质合成的抑制→细菌细胞死亡
四环素类（四环素、土霉素、多西环素）
靶点：与30S核糖体亚基结合
阻断氨酰-tRNA与A位点结合→抑制氨基酸掺入生长的多肽链
氨基糖苷类（卡那霉素、链霉素、庆大霉素）
靶点：30S核糖体16S rRNA上的 A位点
诱导mRNA误读→多肽链提前终止→破坏蛋白质合成完整性→细胞死亡
破坏细胞膜完整性
脂肽类抗生素（达托霉素）
结构特征：含脂尾的肽核
钙离子依赖型寡聚→达托霉素分子嵌入细胞膜形成孔道→膜电位去极化→胞内成分泄漏→细胞裂解
不同种类抗生素作用的方式
Uddin TM, et al., J Infect Public Health. 2021
细菌抗生素耐药性是微生物数千年进化的自然现象。这种固有的抗生素耐药性也被称为固有耐药性。
除了固有耐药性外，过度使用抗生素还会导致抗生素耐药性的积累。细菌采用各种策略来抵抗抗生素，例如减少抗生素的摄取，修饰或灭活抗生素，主动将其从细胞中排出，或改变抗生素的靶标以阻止其作用。
doi.org/10.1016/j.glmedi.2024.100081
细菌耐药核心机制如下：
1. 细菌改变外膜疏水性、孔蛋白突变或形成生物膜，阻止抗生素渗透，导致耐药性
革兰氏阴性菌有一层外膜，可以作为屏障，阻止抗生素（β-内酰胺类、喹诺酮类）进入细胞。大多数抗生素需要穿透外脂膜才能到达目标。疏水性药物如大环内酯类（红霉素）可以通过扩散穿过膜，而亲水性抗生素如β-内酰胺类需要通过孔蛋白（图b1）。
外膜的变化，如疏水性的改变或孔蛋白的突变，可能导致革兰氏阴性菌产生抗生素耐药性。一些细菌可以产生大量的细胞外聚合物，包括胞外多糖、蛋白质、细胞外DNA和脂质。这些物质可以在生物膜内的细菌细胞周围形成物理屏障，防止抗生素直接到达细菌细胞。这减少了抗生素的直接暴露，导致抗生素疗效明显降低。
例如，金黄色葡萄球菌菌株产生的生物膜可以显著降低苯唑西林、万古霉素和头孢噻肟的渗透性。
2. 细菌产生分解抗生素分子的酶，对抗生素修饰或降解，使其无效
β-内酰胺酶
细菌产生β内酰胺酶来降解β内酰胺类，这些酶通过不可逆地打开β-内酰胺环使其失活，从而使其无法与青霉素结合蛋白结合，使其无效。
氨基糖苷修饰酶
如AAC(3)乙酰转移酶修饰庆大霉素，降低其与核糖体结合能力，从而降低其疗效。
3. 细菌外排泵，以能量依赖性方式从细菌细胞中去除抗生素，使细菌在高浓度抗生素中存活
细菌药物外排泵可分为五个家族——ABC、SMR、MATE、MFS、RND。
4. 改变抗生素的靶点结合位点，降低结合效率
16S rRNA甲基转移酶改变氨基糖苷类核糖体结合位点的构象，从而降低氨基糖苷类对核糖体的亲和力，使抗生素更难有效结合。
氨基糖苷修饰酶可分为两类，甲基化G1405和A1408。
G1405甲基化：改变了核糖体RNA在这些4,6-二取代2-脱氧链霉素(DOS)氨基糖苷类关键结合位点的结构，如卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星。
A1408甲基化（NpmA酶）：可对4,5和4,6二取代的2-DOS氨基糖苷类产生耐药性。
随着分子技术的进步，了解抗生素耐药性背后的机制变得越来越复杂。其中，基因测序已成为一种强大的工具，能够根据遗传数据预测抗性表型。这允许更精确地跟踪耐药性演变，并为有针对性的干预措施提供信息，以防止耐药菌株的传播。
此外，细菌采用多种策略来确保其存活，即使是少量耐药菌株也可能在胃肠道的复杂微生物环境中持续存在，从而导致耐药细菌种群的选择和存活。
了解分子耐药机制对于减轻抗生素耐药性和揭示人体肠道中耐药性积累的动态是必要的。
抗生素耐药性发生在自然环境，如土壤、水生态系统、动物粪便，在社区环境中也有，如医院污水、农业实践中。当人类食用食物中的抗生素耐药细菌时，抗生素耐药性可以通过食物链从自然环境传播给人类，比如，通过受污染的食物和直接的公共接触传播给人类。
环境中抗生素耐药性的累积
doi：10.1111/1541-4337.70143
在自然环境中，不同的生物和基质（如动物、土壤和水）之间存在联系。这种相互联系促进了抗生素耐药性在各种环境因素中的传播。土壤、水和沙子是抗性细菌和遗传元素可以持续存在并相互作用的水库。
整个自然界就像一张巨大的“互联网络”——动物、土壤、水甚至沙子之间都有看不见的“网线”连接。这些“网线”让抗药细菌和它们的耐药基因能在环境中四处“串门”。
抗生素耐药性从环境传播到植物、动物和昆虫涉及多种机制。农业实践，包括在畜牧业中使用抗生素和将处理过的动物粪便施用到田地里，将抗性基因引入土壤。水源可能通过农田径流，特别是那些用牲畜粪便施肥的农田径流，被抗生素抗性细菌和遗传元素污染。水生生态系统中的昆虫和其他生物可以成为抗性基因的载体，进一步在环境中传播抗生素抗性。
doi.org/10.1016/j.hazl.2024.100105
人类活动对抗生素排放到环境中起着重要作用。这通过多种途径发生，包括城市和医院废物、工业制造、农业径流和垃圾填埋场渗滤液。因此，抗生素耐药性可能通过各种途径进入人体肠道。人类可能通过受污染的食物、水和与环境的直接接触（如家庭、社区或医疗保健互动）接触到抗生素抗性细菌和遗传因素。
宠物狗和猫可携带多种多重耐药细菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐β-内酰胺类抗生素的肠杆菌科细菌。
这些耐抗生素微生物可能通过直接接触、体外寄生虫和气溶胶从宠物传给人类。特别是弱势群体，包括免疫功能低下的老年人和婴儿，可能面临更大的风险。
详见我们之前的文章：宠物猫可能塑造人类肠道中的抗生素耐药性和益生菌
ARG在自然环境、动物和人类中的发生、积累和传播依赖于垂直遗传和水平基因转移（下图）。在细菌的生长和繁殖过程中，基因突变使它们对特定抗生素产生耐药性，它们的后代将继承突变基因（下图a）。携带突变基因的细菌，更有可能存活，并且可以世代垂直传播。随着时间的推移，细菌种群将由具有耐药基因的细菌主导，这种选择性优势使耐药细菌得以增殖，有助于抗生素耐药性的扩大。
ARG具有高流动性，可以通过水平基因转移传播，包括四种机制：基因转化、基因转导、基因接合、膜囊泡融合（下图b）。
通过垂直遗传、水平基因转移以及影响这些机制的因素在肠道中积累抗生素耐药性
doi：10.1111/1541-4337.70143
a） 垂直遗传：抗生素耐药性可以通过基因突变和耐药体扩增进行垂直遗传。
b） 水平基因转移及其影响因素：
水平基因转移发生在四种途径中：
抗生素可以影响细菌中的水平基因转移，特别是在ARG的情况下。它们创造了一个有利于携带抗性基因的细菌存活和增殖的选择性环境。除了抗生素选择压力外，各种非抗生素因素，包括抗菌剂和环境条件，都会影响ARG的水平转移。
在大多数细菌中，获取抗性基因的主要和最有效的方法涉及使用可移动的遗传元件，如质粒作为基因交换的载体。在多种细菌中观察到水平基因转移，如大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌，使耐药基因能够在细菌种群中快速有效地传播。一般来说，ARG的水平转移会加剧肠道中抗生素耐药性的传播。
总体而言，垂直遗传和水平基因转移是导致ARG在自然环境、农场动物和最终人类肠道中发生和传播的两条主要途径。值得注意的是，ARGs的水平基因转移是决定其传播的关键因素。
饮食干预在抑制ARGs的水平基因转移中起着重要作用。已经发现，一些膳食植物化学物质，如酚类化合物、硫化物、萜类化合物、生物碱，有可能诱导ROS的产生，导致细菌细胞膜不可逆的损伤，生物膜活性降低，毒力基因表达下调，从而抑制水平基因转移。下面章节将进一步讨论食物成分在控制ARG中的作用。
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通过饮食成分改变肠道耐药性是一个新兴的研究领域，人们越来越关注食物选择如何影响肠道中的抗生素抗性细菌。例如，发酵食品中含有大量微生物，乳酸菌和凝固酶阴性葡萄球菌被确定为四环素、青霉素、氯霉素和大环内酯类ARG的携带者。这表明食用发酵食品可能会直接影响肠道耐药性。
食品中存在的许多天然分子，如酚类、萜类和酚酰胺，具有抗菌能力，能够调节肠道微生物群。然而，关于食物成分对肠道抗生素耐药细菌影响的研究有限，这是一个新兴的研究领域。
这里总结了对大量人群的营养研究，以了解饮食习惯对肠道耐药性的潜在影响，并强调了选定类别的饮食成分对抗生素耐药细菌的调节作用。
长期的饮食习惯会影响肠道微生物群和肠道抵抗力。
Stege等人（2022）选择了149名荷兰个体，他们的饮食习惯分为四个不同的群体：杂食者、鱼素食者、素食者、纯素食者。研究发现长期的饮食习惯并没有显著影响肠道微生物组的关键组成和多样性。在前10个最丰富的ARG中没有观察到显著差异。然而，两个ARG[lsa(C)和tet(L)]在杂食者和鱼食者之间显示出不同的丰度。
此外，宏基因组分析显示，与鱼素者相比，tet(X)在杂食动物的抗性体中更为丰富。
在来自三种不同饮食习惯（杂食性、蛋乳素食主义、严格素食主义）的58名志愿者的肠道抵抗力中观察到了类似的结果。
在所有习惯组中，最常见的耐药基因是针对四环素类抗生素[tet(A)、tet(B)、tet(M)、tets(O)、tet(Q)]、β-内酰胺类(blaTEM、blaSHV、mef)和MLS耐药基因[erm(B)、erm(C)]，其次是磺胺类(sul1、sul2)和氨基糖苷类耐药基因(aacA-aphD)。
blaCTX‐M仅在卵乳素食组的样本中发现，而tet(E) 仅在杂食组的样本中检测到。有趣的是，这些经常检测到的ARG也常见于农场动物粪便中，这表明饮食习惯和环境ARG之间存在潜在联系。
虽然将饮食与肠道抗药性联系起来的确切机制尚不清楚，但饮食干预可能提供一种有前景的方法来减轻抗生素耐药性的负担。
Oliver等人（2022）研究了290名健康成年人，以探索饮食、肠道微生物组和抗生素耐药性之间的关系，并观察到高膳食纤维摄入量的个体ARG水平较低。
低ARG人群在肠道中显示出更多梭菌科的专性厌氧菌，而高ARG人群的链球菌科和肠杆菌科水平更高。此外，低ARG个体摄入的蛋白质较少，尤其是来自牛肉和猪肉的蛋白质。
该研究表明，增加纤维摄入量可能会促进肠道微生物组环境，有利于专性厌氧菌的生长，同时限制兼性厌氧菌，从而可能降低肠道中抗生素耐药性的发生率。
这是因为由专性厌氧菌发酵的膳食纤维会产生短链脂肪酸，降低肠道环境的pH值，使其对专性厌氧杆菌有利，但对兼性厌氧菌不利。
特定的饮食成分通过各种机制在调节肠道微生物群方面发挥着至关重要的作用。生物活性常量营养素，如凝集素、乳铁蛋白和多不饱和脂肪酸(PUFA)，来源于碳水化合物、蛋白质和脂质，主要因其营养作用而被认可，但它们也具有生物活性，通过破坏营养可用性和细菌膜完整性来抑制抗生素细菌。
多酚等植物化学物质通过破坏细胞功能、干扰代谢过程或抑制酶活性表现出抗菌特性。
益生菌，如乳杆菌和双歧杆菌，通过竞争性排斥、分泌抗菌化合物和免疫调节来抑制病原体。
有趣的是，其中一些化合物还具有选择性抑制抗生素耐药细菌的能力，通过靶向其脆弱性，如损害生物膜形成、抑制耐药酶和破坏外排泵。
研究这些化合物如何特异性靶向细菌，包括抗生素耐药菌株，对于制定控制或减少肠道致病菌群的饮食策略至关重要。这有助于提供了一种非抗生素方法来管理肠道健康，并有助于遏制抗生素耐药性的传播。
生物活性常量营养素
常量营养素包括碳水化合物、蛋白质、脂肪，是人类饮食中支持生命和调节各种生理功能的重要组成部分。虽然它们的主要作用是为身体提供能量和构建块，但某些生物活性常量营养素也具有固有的抗菌特性。
这些特性可能有助于控制抗生素耐药细菌的生长，减轻其对肠道微生物组的影响，从而可能提供一种对抗抗生素耐药性的替代策略。
碳水化合物
不仅是能量的来源，而且具有生物活性，可以提高抗生素的有效性。
来自紫色鞘豆(Dioclea violacea)种子的甘露糖结合凝集素已被证明可以提高抗生素的疗效。关于什么是凝集素可以详见我们之前的文章：什么是凝集素，食物中的凝集素如何影响肠漏和自身免疫
Santos等人（2023）证明，从紫色鞘豆中提取的凝集素作为佐剂，通过碳水化合物识别增加细菌膜附近氨基糖苷类的生物利用度，并促进抗生素进入细菌细胞质，从而增强新霉素对多药耐药金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的活性。
蛋白质
如母乳和牛乳中的乳铁蛋白，也表现出抗菌和抗菌膜特性。
Avery等人（2021）报告称，人和牛乳铁蛋白都可以显著抑制测试的多重耐药鲍曼不动杆菌菌株中生物膜的形成，而人乳铁蛋白的最低抑菌浓度(MIC)低于牛乳铁蛋白，表明其效力更高。除了乳铁蛋白，来自植物的抗菌肽(AMP)在对抗抗生素耐药细菌方面也显示出了希望。
Heymich等人（2021）从鹰嘴豆中鉴定出21种AMP候选物，其中两种对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌ATCC 3300具有杀菌活性。这些肽与细菌膜相互作用，通过膜破裂导致细胞裂解，这与它们的杀菌作用直接相关。
膳食脂肪
特别是PUDA，也可以提高某些抗生素的有效性。
Zang等人（2021）发现，花生四烯酸(AA)和二十二碳六烯酸(DHA)等PUFA可增强氨基糖苷类药物对多重耐药鲍曼不动杆菌的疗效。
AA和DHA都通过细胞外隔离减轻了粘菌素的抗菌作用，使其难以穿透细菌的亲水性包膜和脂多糖屏障，并上调了外排系统基因表达（adeABC和adeIJK），从而通过将抗生素排出细胞来增加细菌的抗药性。
上述研究强调了生物活性常量营养素在增强抗生素有效性和影响耐药机制方面的作用。
果胶等碳水化合物可以通过与抗生素相互作用来提高抗生素的疗效，而乳铁蛋白等蛋白质则具有强大的抗菌和抗菌膜特性。然而，AA和DHA等膳食脂肪的作用更为微妙，因为它们都可以通过激活外排泵来增强抗生素作用并上调细菌耐药性机制。
总之，生物活性常量营养素不仅可以作为能量来源，还可以在对抗抗生素耐药细菌方面提供巨大的潜力。虽然它们在调节细菌耐药机制方面的作用很复杂，但这些发现强调了进一步研究饮食成分补充或增强传统抗生素治疗潜力的重要性。通过利用这些天然化合物，可能能够开发出新的策略，来缓解抗生素耐药性日益增长的挑战。
doi：10.1111/1541-4337.70143
植物化学物质
植物化学物质来源于植物性食品，主要包括多酚、含硫化合物、萜类、生物碱。这些化合物对抗生素耐药细菌具有抗菌活性，其中一些会破坏细菌膜结构，另一些则通过抑制外排泵来增强抗生素的有效性，从而防止耐药性的发展。
★ ■ 多酚类
柿子单宁——直接抗菌作用
一种经过充分研究的多酚，即来自青涩柿子的柿子单宁，已显示出对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑制作用。柿子单宁抑制细胞增殖，降低膜电位和细胞内ATP浓度，破坏全细胞蛋白质完整性，并诱导细胞S期细胞周期阻滞。
EGCG、原花青素——协同作用、增强抗生素疗效
Parvez等人（2019）报道了表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)与庆大霉素联合使用时具有明显的协同作用，增强了对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌多药耐药菌株的抗生素疗效。这是因为EGCG可以破坏细菌细胞膜，阻碍DNA超螺旋，增加细胞通透性，最终导致细菌死亡，并减轻耐药性的发展。
同样，从美国蔓越莓(Vaccinium macrocarpon L.)中提取的原花青素与β-内酰胺类抗生素显示出显著的协同作用。
Gallique等人（2021）报告称，原花青素抑制β-内酰胺酶，并选择性增强苯唑西林和羧苄青霉素对耐甲氧西林葡萄球菌的有效性，可能是通过调节葡萄球菌中变异转肽酶PBP2a的表达。PBP2a的低表达降低了细菌抵抗β-内酰胺类抗生素的能力，使细菌更容易受到抗生素的影响。
扩展阅读：
★ ■ 含硫化合物
大蒜素衍生物——释放硫化物破坏致病生物膜
例如，Xu等人（2018）将从大蒜鳞茎中分离出的大蒜素转化为纳米级硫化铁。这些纳米颗粒可以释放杀菌的有机硫化物(Polysulfanes)，有效抑制生物膜形成和耐药的金黄色葡萄球菌。
异硫氰酸盐——抑制生物膜代谢活性
同样，来源于旱金莲和辣根的异硫氰酸酯对铜绿假单胞菌等抗生素耐药细菌具有抗菌潜力，特别是在生物膜抑制方面。当与美罗培南联合使用时，异硫氰酸酯通过抑制铜绿假单胞菌生物膜的代谢活性来增强抗生素疗效。
皂苷——破坏细胞壁结构，改变膜通透性
此外，da Silva等人（2024年）从Sarcomphalus joazeiro中提取了六种皂苷——红枣皂苷B、红枣皂苷III、酸枣仁苷、红枣皂苷IV、红枣皂苷II和红枣皂苷I，以及三种皂苷衍生物。当与庆大霉素和诺氟沙星联合使用时，富含皂苷的组分显示出增强作用，增加了它们对多药耐药铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的活性。皂苷与细菌细胞壁相互作用，导致结构损伤，改变膜通透性，并诱导膜破裂。
★ ■ 萜类药物
1,8-桉叶醇——增加膜通透性、诱导氧化应激导致成分泄漏
Moo等人（2021）发现，1,8-桉叶醇对碳青霉烯类抗生素耐药肺炎克雷伯菌具有抗菌作用。它增加了细菌表面电荷，增强了外膜通透性，并诱导了氧化应激，导致膜损伤、细胞内成分（如核酸、蛋白质和脂质）泄漏，最终导致细胞死亡。
芳樟酯——产生ROS、引发脂质过氧化
另一种萜烯，邻氨基苯甲酸芳樟酯（LNA），存在于薰衣草和百里香等植物中，对碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌具有杀菌活性。
Yang等人（2021）证明，当LNA与美罗培南联合使用时，会降低MIC，使细菌更容易感染。LNA的抗菌作用归因于其通过产生ROS诱导氧化应激的能力，ROS可能进一步引发脂质过氧化并对细菌膜造成损伤。
萜类化合物——细菌外排泵的重要抑制剂
Oluwatuyi等人（2004）在迷迭香中鉴定出几种萜类化合物，如鼠尾草酸、鼠尾草酚和12-甲氧基-反式鼠尾草酸。这些化合物已被证明可以通过抑制NorA外排泵来增强红霉素对多药耐药金黄色葡萄球菌的活性，从而降低细菌排出抗生素的能力并增加其细胞内浓度。
★ ■ 生物碱
原小檗碱类生物碱——抑制H+-ATP酶泵，阻断ATP合成
Guefack等人（2022）从绿花恩南番茄(Enantia chlorantha)中鉴定出的原小蘖碱类生物碱(protoberberine alkaloids)（哥伦比亚胺、假哥伦比亚胺、药根碱、巴马汀、4,13-二羟基-3,9,10-三甲氧基原小檗碱和13-羟基-2,3,9,10-四甲氧基原黄连素）可以有效抑制多药耐药细菌的生长，包括大肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、普罗维登斯氏菌(Providencia stuartii)、金黄色葡萄球菌，MIC值低于100µg/mL。重要的是，其中一种名为哥伦比亚胺的生物碱抑制了H+-ATP泵，阻碍了细胞ATP的产生。
苦参碱——抑制Mex泵，增强氟喹诺酮敏感性
来自苦豆子种子的苦参碱与环丙沙星对铜绿假单胞菌的抗生素耐药菌株显示出协同作用。总生物碱显示出抑制生物膜形成和降低Mex泵活性的作用，从而增强细菌对氟喹诺酮类药物的敏感性。
研究人员从Erythroxylum revolutum Mart.中分离出生物碱，包括6-（2′-甲基丁酰氧基）-3-羟基托烷和6-丁酰氧基-3-羟基托巴烷，可增强诺氟沙星和红霉素对多药耐药金黄色葡萄球菌的疗效。这种作用可能与托烷生物碱削弱耐多药金黄色葡萄球菌中ABC多药转运蛋白的能力有关。
总之，植物化学物质通过破坏细菌膜、抑制外排泵和阻碍细菌生物膜的形成来发挥抗菌能力。当与抗生素结合时，一些植物化学物质表现出协同作用，可以提高抗生素的有效性并改变抗生素的耐药性，表明有可能管理肠道中的抗生素耐药细菌并影响肠道耐药组。
未来，有必要研究这些植物化学物质在人体肠道中的生物利用度、剂量和长期影响，这可能会导致更有针对性的饮食干预。深化我们对特定植物化学物质如何选择性调节肠道抗药性的理解，对于开发创新方法来减轻抗药性基因的传播和改善人类健康结果至关重要。
doi：10.1111/1541-4337.70143
益生菌
益生菌是具有健康益处的活微生物，通常被掺入酸奶和奶酪等发酵食品中。然而，这些产品通常只有在用未经巴氏消毒的牛奶制成时才含有益生菌，因为巴氏消毒可以显著减少或消除活的益生菌菌株。益生菌可以通过调节肠道微环境、增强免疫功能和抑制过敏反应来影响肠道中的抗生素耐药细菌。
★ ■ 直接抗菌效应
某些益生菌菌株已显示出对耐药病原体的抗菌活性。
乳杆菌类——破坏细胞膜完整性，与抗生素协同抑制有害菌
例如，嗜酸乳杆菌NCFM和鼠李糖乳杆菌GG通过破坏细菌细胞膜的完整性对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌表现出抗菌作用。
益生菌胶囊（嗜酸乳杆菌CL1285、干酪乳酸杆菌LBC80R、鼠李糖乳杆菌CLR2）与妥布霉素联合使用时，通过限制病原体定植和阻碍生物膜的形成，对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌表现出协同作用。
双歧杆菌——促进四环素进入，破坏蛋白质合成
双歧杆菌会产生生物表面活性剂和乙酸盐，这有助于分离粘附的大肠杆菌并改变细胞内的阴离子组成。这可以增强四环素进入大肠杆菌，破坏蛋白质合成，最终导致协同杀死大肠杆菌。这些研究为益生菌作为功能性食品调节肠道抗菌药物耐药性的潜在应用铺平了道路。
★ ■ 发酵食品中的益生菌活性
除了这些单独的益生菌菌株外，酸奶和泡菜等发酵食品中发现的益生菌已被证明可以抑制抗生素耐药细菌的生长。
酸奶来源菌株抗菌物质：类细菌素肽或蛋白
从商业酸奶中分离出的石蜡乳杆菌对14种多药耐药细菌具有抗菌活性，包括大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、产气杆菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌。该菌株产生的抗菌物质可能是一种细菌素样肽或蛋白质，对密切相关的细菌菌株具有活性，表明其在抑制致病性多药耐药细菌生长方面具有潜在作用。
泡菜来源菌株——抑制耐药菌、生物膜
Yi和Kim（2023）从泡菜中分离出益生菌乳酸菌（Pediococcus inopinatus K35），该菌能有效抑制多药耐药铜绿假单胞菌的生长和生物膜形成。这些研究共同强调了益生菌的巨大潜力，特别是那些来自发酵食品的益生菌，作为能够对抗抗生素耐药细菌的天然药物。
doi：10.1111/1541-4337.70143
然而，一个值得关注的问题是益生菌菌株可能携带ARG，ARG可以转移到致病菌，从而导致耐药性的传播。
例如，Selvin等人（2020）从膳食补充剂中分离出益生菌菌株，发现粪肠球菌和肠系膜芽孢杆菌对青霉素G有耐药性，嗜酸乳杆菌对氨苄青霉素有耐药性。
Montassier等人（2021）的一项研究表明，摄入市售益生菌补充剂（含有11种常见的益生菌菌株：嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、副干酪乳酸杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌亚种、婴儿长双歧杆菌、乳链球菌和嗜热链球菌）导致ARG丰度降低。
然而，益生菌也可以作为肠道耐药组扩展的储库，因为益生菌的摄入可以通过水平基因转移将携带ARG的菌株扩展到病原体，因为移动遗传元件含量（转座酶和整合酶）的检测与ARG丰度相关。
这些发现强调了在将益生菌纳入饮食时需要谨慎，特别是在商业益生菌补充剂的情况下。虽然益生菌可以在减少致病菌定植和增强抗菌活性方面发挥作用，但必须仔细评估它们作为ARG载体的作用。为了降低潜在风险，需要监测补充剂和功能性食品中使用的益生菌菌株中的ARG含量，确保它们不会导致耐药性的进一步传播。
总之，虽然益生菌作为功能性食品具有调节肠道耐药性和对抗抗生素耐药性的潜力，但它们储存和转移ARG的潜力需要更彻底的研究。未来的研究应侧重于鉴定ARG转移风险最小的益生菌菌株，并优化益生菌食品，以提高其治疗效果，同时限制对肠道耐药的不利影响。
以上我们已经了解了抗生素耐药性的发生机制、传播途径、饮食干预的方法和机制。在实施上述饮食干预策略的同时，如何客观评估其对肠道耐药组的影响至关重要。
随着测序技术的快速发展，肠道菌群检测已经能够识别肠道中的抗生素耐药基因，例如，谷禾宏基因组肠道菌群检测报告中，专门设有抗生素耐药基因分析板块，可检测β-内酰胺酶、氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类、四环素耐药基因等多种耐药机制的存在和丰度，这为评估饮食干预效果提供了客观依据。
<来源：谷禾宏基因组肠道菌群检测报告>
通过干预前后的对比检测，我们可以了解特定饮食成分对耐药基因表达的影响，从而不断优化干预方案，实现个性化的肠道耐药组管理。
例如，患者A因肺炎需要使用抗生素治疗，在用药前安排了肠道菌群检测。报告显示其肠道中存在高水平的β-内酰胺酶耐药基因，那么根据报告调整相关抗生素方案，避开容易产生耐药的β-内酰胺类抗生素，减少治疗期间耐药基因的扩增风险。
通过识别高丰度ARGs，预测治疗失败风险，避免可能造成更加严重抗生素耐药。
一名反复发生尿路感染的患者B，常规抗生素治疗无效。通过肠道菌群宏基因组检测，发现其肠道中携带高丰度的 blaCTX-M（广谱β-内酰胺酶基因） 和 mecA（甲氧西林耐药基因），提示对β-内酰胺类及甲氧西林类药物耐药。
根据检测结果，避免使用头孢类（靶向β-内酰胺酶敏感菌），改用磷霉素（对blaCTX-M无交叉耐药）或联合多黏菌素（针对mecA阳性菌）。补充蔓越莓原花青素（抑制β-内酰胺酶活性）或大蒜素纳米颗粒（破坏生物膜），增强抗生素渗透性。
识别关键耐药基因，指导临床选择非交叉耐药抗生素并辅以天然抗菌成分，从源头减少抗生素滥用导致的耐药性扩增。
一名2型糖尿病患者宏基因组检测显示，其肠道中 Vancomycin_vanX（万古霉素耐药基因） 和 Multidrug_emrE（多药耐药基因） 丰度升高，且与胰岛素抵抗指数呈正相关。
ARG丰度高的糖尿病患者血糖控制失败率相对较高，因此可以从这方面入手，增加苦参碱摄入（抑制Mex泵活性），联合二甲双胍改善胰岛素敏感性。
通过识别耐药基因丰度，可预测糖尿病血糖控制失败的风险，针对性干预，减少耐药基因对慢性疾病的协同恶化作用。
抗生素耐药性已经从单纯的医学挑战演变为一个多维度的健康问题，而肠道耐药组的研究为我们提供了新的思路应对这一挑战。
肠道菌群检测技术已能够识别耐药基因的存在和丰度，使个体ARG状况的评估成为可能，这不仅可以帮助临床医生了解患者的耐药风险，也为饮食干预提供了科学依据。
日常饮食的预防性策略
加富含多酚的食物（如绿茶、浆果、深色蔬菜）、含硫食物（如十字花科蔬菜、大蒜）及发酵食品（如酸奶、泡菜），通过天然成分抑制耐药基因传播。
控制高脂高糖饮食（如红肉、加工食品），避免促进肠杆菌科等耐药菌增殖。地中海饮食模式（富含纤维、橄榄油）可提升短链脂肪酸水平，抑制耐药菌生长。
通过将这些科学发现转化为具体的饮食策略和产品，结合肠道菌群检测技术，我们有望在不依赖新抗生素开发的情况下，通过日常饮食管理减轻抗生素耐药性的负担，为公共健康问题提供可持续的补充解决方案。
功能性食品的开发创新
开发含高浓度EGCG的绿茶提取物饮品，或添加原花青素的蔓越莓咀嚼片，辅助治疗泌尿系统耐药菌等相关感染。
利用大蒜素纳米颗粒或异硫氰酸盐制成肠道缓释胶囊，抑制生物膜形成并减少水平基因转移。
基因编辑乳杆菌（如表达抗菌肽的菌株），靶向清除肠道内携带ARGs的致病菌。
通过微胶囊化或脂质体包裹提高多酚类成分的肠道吸收率；结合AI预测模型，从天然产物库中筛选新型抗菌分子，加速功能性配方的迭代。
建立功能性食品中ARGs迁移风险的动态监测体系，避免益生菌载体成为耐药基因传播媒介。
功能性食品作为“可食用疗法”，通过精准调控肠道耐药组，为临床耐药危机提供了“非抗生素”解决方案。未来需融合合成生物学、纳米技术与营养学，推动第三代功能性食品的落地。
临床营养的精准化应用
本文中列举的一些研究表明，植物多酚（如柿子单宁、表没食子儿茶素没食子酸酯）、含硫化合物（如大蒜素）及萜类（如1,8-桉叶油醇）可通过破坏细菌生物膜、抑制外排泵或增强抗生素渗透性，降低耐药菌存活率。临床可开发含此类成分的功能性营养剂，辅助治疗耐药菌感染（如MRSA、铜绿假单胞菌），或用于术后耐药菌感染预防。
特定益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌）可通过竞争排斥或分泌抗菌肽抑制耐药菌定植。临床中可针对术后感染或抗生素滥用患者，定制含益生菌的肠内营养配方，重建肠道菌群平衡。
乳铁蛋白、植物抗菌肽等可增强抗生素疗效。例如，乳铁蛋白与氨基糖苷类联用可显著抑制多重耐药鲍曼不动杆菌，适合用于重症患者的营养支持方案。
2型糖尿病患者中，苦参碱与二甲双胍联用可抑制肠道内产气荚膜梭菌的Mex泵活性，改善胰岛素敏感性。
结直肠癌患者化疗期间，添加大蒜素纳米颗粒的营养配方可减少肠道内携带mdtP基因的多重耐药大肠杆菌丰度，缓解化疗相关性腹泻。
然而，也需要建立植物化学物质与抗生素的相互作用数据库，避免协同毒性（如EGCG与环丙沙星联用可能加重肝损伤）。
同时可以开展剂量梯度临床试验，明确如多酚类成分的最佳治疗窗口。
联合微生物学、药理学与食品科学，开发兼具营养支持与耐药调控功能的特医食品。通过跨学科协作，特医食品不仅可成为感染患者的营养支持方案，也能作为耐药危机的一线防控工具。
未来，跨领域合作结合人工智能，有望加速功能性食品的迭代，在降低抗生素依赖的同时，重塑肠道健康生态，为应对耐药危机提供可持续路径，最终实现“以食为药”的精准健康管理。
主要参考文献：
Abbas A, Barkhouse A, Hackenberger D, Wright GD. Antibiotic resistance: A key microbial survival mechanism that threatens public health. Cell Host Microbe. 2024 Jun 12;32(6):837-851.
Liang Z, Liang Z, Hu HW, Howell K, Fang Z, Zhang P. Food substances alter gut resistome: Mechanisms, health impacts, and food components. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2025 Mar;24(2):e70143.
Pramod Barathe, Kawaljeet Kaur, Sagar Reddy, Varsha Shriram, Vinay Kumar, Antibiotic pollution and associated antimicrobial resistance in the environment,Journal of Hazardous Materials Letters, Volume 5,2024.
Langford BJ, Soucy JR, Leung V, So M, Kwan ATH, Portnoff JS, Bertagnolio S, Raybardhan S, MacFadden DR, Daneman N. Antibiotic resistance associated with the COVID-19 pandemic: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect. 2023 Mar;29(3):302-309.
Laxminarayan R. The overlooked pandemic of antimicrobial resistance. Lancet. 2022 Feb 12;399(10325):606-607.
Sarmiento MRA, de Paula TO, Borges FM, Ferreira-Machado AB, Resende JA, Moreira APB, Dutra Luquetti SCP, Cesar DE, da Silva VL, Diniz CG. Obesity, Xenobiotic Intake and Antimicrobial-Resistance Genes in the Human Gastrointestinal Tract: A Comparative Study of Eutrophic, Overweight and Obese Individuals. Genes (Basel). 2019 May 7;10(5):349.
谷禾健康
春节假期期间，亲朋好友欢聚一堂，美食佳肴各种狂炫，然而当传统节日遭遇现代饮食文化，频繁的高脂高蛋白摄入、不规律的进食节奏，正不断冲击着肠道屏障的免疫调控网络，部分人群可能正被食物过敏困扰。
食物过敏（FA）是一个当今面临公共卫生问题。一个人可以在任何时候对任何食物过敏，但有引起过敏反应最普遍的食物包括：牛奶、鸡蛋、花生、坚果、大豆、小麦、鱼类和贝类。这些过敏反应范围从肿胀和荨麻疹到危及生命的过敏性休克。
更不乐观的是，食物过敏在当今全球工业化社会中的流行率呈现显著代际增长（一代比一代增强）。与此同时食物过敏率的上升与很多疾病的增加相呼应，包括肥胖、糖尿病、哮喘、自闭症和炎症性肠病（以及其他疾病）。我们如何解释这种代际变化？
食物过敏是过敏性疾病的一部分，被称为I型超敏反应，是由食物蛋白（抗原）通过肥大细胞和/或嗜碱性细胞表面上的免疫球蛋白同种型E（IgE）交联引起的，这与由食物成分引起的食物敏感性不同（例如，乳糖不耐症）。
与此同时，我们的肠道相关淋巴组织（GALT）每天都面临着相当大的挑战。它遇到的抗原估计来自1014微生物和每年超过约30公斤的食物蛋白质。这要求它必须将这些无害的抗原与潜在的病原体区分开来，并能同时引起适当的宿主免疫应答。
目前越来越明确的是，与先天免疫细胞和常驻微生物群密切相互作用的功能性上皮屏障对于建立和食物过敏以及口服耐受性至关重要。而口服耐受性的形成取决于年龄、遗传学、粘膜屏障状态、抗原的物理性质、暴露剂量和频率以及肠道微生物群。
是什么驱动了对食物抗原的过敏反应，近年来有关微生物群在调节抗原摄取和抗原呈递中的作用开始被解开。在4至6个月大的婴儿中早期引入致敏性食物已被证明有希望降低部分但并非所有儿童的IgE-食物过敏(IgE-FA)发病率。
IgE-FA尚无明确的治愈方法，金标准治疗是在发生过敏反应时避免使用对症治疗。幸运的是，疾病修饰疗法，包括免疫疗法，生物制剂等有希望。
本文汇总和依托这些文献结果，讨论了IgE-食物过敏在其自然史的背景下，发展的风险因素，免疫生物学，诊断和治疗，包括新兴疗法。同时，我们也将探讨肠道微生物群在食物过敏中的作用，以及如何通过调节肠道微生物群来预防和管理食物过敏。
食物过敏是一种由免疫球蛋白E（简称IgE）引起的过敏反应。这种病近几十年来越来越常见，可能会威胁生命。特别是对于那些难以完全避开的食物（比如牛奶或鸡蛋）过敏的人来说，生活质量会受到很大影响。
对牛奶、鸡蛋、小麦和大豆的过敏，随着年龄增长可能会慢慢好转。
对花生、坚果和海鲜的过敏，通常会伴随终身。
食物过敏常常和其他过敏性疾病一起出现，比如:
虽然理论上任何食物蛋白质都可能引起过敏，但最常见的是:
小麦过敏和乳糜泻是两种不同的病：
小麦过敏是对小麦蛋白的过敏反应；
但在乳糜泻中，部分水解的麦醇溶蛋白被小肠粘膜中的组织转氨酶脱酰胺。这种特异性和有序的脱酰胺作用增强了小肠固有层中CD4+T细胞对麦胶蛋白的识别，导致免疫应答。细胞因子的后续释放导致肠粘膜的组织学变化。
◆ 过敏疾病是如何发展的？
医生们发现，很多孩子的过敏疾病会按照一定规律逐步发展，这个过程被称为“过敏进行曲”。大约有30-50%的过敏儿童会经历这个过程。不过每个孩子的发展过程可能不太一样。
◆ 过敏疾病通常会按这个顺序出现:
湿疹(特应性皮炎)：通常在出生后6个月内最先出现
食物过敏：在1岁前就可能出现
过敏性鼻炎和哮喘：在有湿疹的孩子中，差不多三分之二会在3岁前出现这些症状。
特别提醒：如果湿疹控制得不好，更容易得其他过敏病。
◆ 为什么会得食物过敏？
食物过敏的形成和很多因素有关：
个人因素:
严重的早期湿疹
父母有过敏病史
环境因素:
接触过敏物的时间
肠道中的菌群平衡情况
环境因素如何影响过敏？
新出现的数据表明，在免疫系统发育过程中暴露于非微生物环境因素，包括空气过敏原、清洁剂、污染物和微塑料，可能会导致屏障功能障碍。霉菌、蟑螂和尘螨等空气过敏原含有促进上皮蛋白分解的蛋白酶，导致上皮渗透性增加，例如，清洁剂破坏角质层内的紧密连接和脂质依赖性相互作用，从而增加细胞旁渗透性。
◆ 食物过敏的风险因素：
对过敏原蛋白的反应会受到多种因素的影响，包括：
个人的敏感程度：有些人对过敏原特别敏感，而有些人反应较轻。
过敏原的特性：不同食物中的过敏原性质不同，反应也会有所差异。
食物加工方式：加工过程可能会改变过敏原的性质，比如加热可能降低或增强过敏性。
有的加工对某些过敏原有帮助，比如鸡蛋中的卵清蛋白和卵粘蛋白在加热后过敏原性下降。
但对某些过敏原（如花生蛋白）可能起反作用，加热会使其形成更稳定的抗性结构，增加过敏原性。
◆ 胃肠道屏障与过敏风险
婴幼儿风险更高： 由于他们的胃肠道屏障和免疫系统尚未成熟，食物过敏更容易发生。
胃酸不足： 服用抗酸剂可能降低胃酸浓度，使更多未被分解的蛋白质进入肠道，增加过敏风险。
肠道通透性增加： 肠道屏障功能受损可能导致更多过敏原进入免疫系统，增加致敏和过敏反应的可能性。
食物成分的相互作用：食物中的其他成分可能会影响过敏原的作用。
◆ 过敏反应的严重程度
敏感人群的过敏反应可能从轻微到严重不等，严重时甚至可能危及生命（如过敏性休克）。因此，避免接触过敏原是目前最有效的预防方法。
◆ 为什么食物过敏难以治疗？
目前还没有针对食物过敏的有效治疗方法，因为科学家对引发过敏的分子机制还没有完全弄清楚。因此，过敏患者最好的办法就是避免食用含有过敏原的食物。但问题是，只有在明确知道食物中含有过敏原时，才能做到有效避免。
◆ 食品标签的重要性
食品标签是帮助消费者了解食物中是否含有过敏原的重要手段。然而，确保全球食品标签的准确性并不容易，主要有以下几个挑战：
◆ 哪些食物最容易引发问题？
牛奶是最常见的未标注过敏原，其次是小麦和大豆。这些食物经常出现在食品召回事件中，很大程度因为它们被意外添加或未正确标注。
对于过敏患者来说，了解食品标签和避免过敏原是保护自己的关键。但由于标签错误、交叉污染等问题，完全避免过敏原仍然具有挑战性。
食物过敏原主要是一类特殊的蛋白质（糖蛋白），它们通常能溶于水，而且比较”顽固”-不容易被热、酸和消化酶破坏。
不过，不同的过敏原特性会有很大差异。有的需要糖分子的修饰才能发挥作用，有的则不需要。
过敏原的结构特点：
大小不一：从小分子到大分子都有。
结构多样：有的是单个分子，有的会几个分子组合在一起。
稳定性强：通常含有特殊的化学键（二硫键），使它们不容易被破坏。
结合能力：能与金属、脂肪等物质结合，这种结合会让过敏原更稳定。
不同食物的过敏原如果结构相似，可能会导致交叉过敏。
常见的交叉过敏组合：
过敏原的识别位点（表位）：
直线型表位：像一串珠子一样排列的氨基酸片段
立体型表位：蛋白质折叠形成的特殊立体结构
一般认为直线型表位更重要，因为它们更稳定，不容易被破坏。
但在某些情况下，立体型表位也能在食物中保持稳定，发挥作用。
了解这些特性有助于预测哪些食物可能会引起交叉过敏；改进食物加工方法，降低过敏风险；开发更好的过敏预防和治疗方案。
致敏是指免疫系统首次接触到某种过敏原后，开始产生针对它的特异性抗体（IgE），但此时不会引发过敏症状。
致敏的主要途径：
小麦过敏是一种IgE介导的I型过敏反应，部分人群对小麦中的某些蛋白质成分较为敏感，即使在护肤品中接触也可能出现过敏症状。
如果你已知对小麦过敏，或者属于敏感肌肤，建议谨慎使用含有水解小麦蛋白的护肤品。
花生过敏者可能因皮肤接触花生而致敏，尤其是皮肤屏障受损的人。
胃肠道致敏（1类食物过敏）： 最常见的方式，食物过敏原通过消化道进入身体，导致过敏反应，尤其常见于婴幼儿，因为他们的肠道屏障和免疫系统尚未完全发育。常见过敏原包括牛奶、鸡蛋和豆类。
吸入性致敏（2类食物过敏）： 通过呼吸道接触到空气中的过敏原（如花粉、动物毛发等），随后对相关食物产生过敏。
皮肤接触致敏： 通过皮肤接触到过敏原而致敏。例如：
蜱叮咬致敏： 蜱叮咬可能导致对红肉的过敏反应，这是一种特殊的皮内致敏途径。
子宫内暴露： 胎儿可能通过胎盘接触到母体食物中的过敏原（如牛奶、鸡蛋和花生），但目前没有确凿证据表明母亲的饮食会直接影响婴儿的食物过敏风险。
B细胞的双重角色 | 引起过敏/预防过敏
什么是B细胞？
B细胞是我们身体里的一种免疫细胞，它最重要的工作就是产生抗体（免疫球蛋白）。在食物过敏中，B细胞主要产生一种叫IgE的抗体。
食物过敏发生的过程：
第一步: 识别“入侵者”
B细胞会产生IgE抗体，这些IgE能够识别食物中的特定蛋白质（过敏原）。
第二步: 设置“警报器”
IgE会附着在特殊的免疫细胞(肥大细胞和嗜碱性粒细胞)表面，这些细胞就像身体的“警报器”。
第三步: 过敏反应的触发
当吃到过敏食物时，IgE认出并抓住过敏原
“警报器”被触发，免疫细胞释放出化学物质，这些化学物质引起过敏症状(如皮疹、呼吸困难等)。
关于IgE的特点:
IgE在所有抗体中数量最少，但它在过敏反应中起着关键作用。
B细胞的变化过程:
B细胞可以通过特殊方式转变，开始产生IgE，这个转变需要其他免疫细胞(T细胞)的帮助，还需要特定的信号分子(IL-4和IL-13)的参与。
对花生过敏的研究发现，科学家从花生过敏患者的血液中找到了产生IgE的B细胞。这些B细胞寿命较短。
不同过敏患者的IgE抗体可能会以相似的方式识别花生中的过敏原，这些发现帮助我们更好地理解食物过敏的发生机制，为开发新的治疗方法提供线索，从而可能帮助预防或减轻过敏反应。
图 控制对过敏原反应的免疫过程
（左）耐受性：耐受性是一种主动免疫过程，在此过程中暴露于过敏原不会引发过敏性炎症。耐受性可涉及特异性抗原呈递细胞、TcB的诱导和活化以及B细胞同种型转换为伊加。
（中）过敏症：在过敏症中，上皮细胞功能障碍使抗原进入并触发alarmins IL-25、IL-33和TSLP的释放。幼稚T细胞分化成TH2细胞，其分泌促炎性TH2细胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13，其导致B细胞同种型类别转换为IgE。IgE通过高亲和力IgE受体（FcεR1）与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合，导致急性过敏性炎症。
（右）脱敏：过敏原免疫疗法的脱敏与IL-10的Treg产生相关。B细胞类别从IgE转变为IgG 4和伊加产生。IgG 4和伊加可通过分别与IgE竞争变应原结合位点和直接结合食物变应原而充当阻断抗体来抑制TH2适应性免疫应答。缩略语：DC，树突状细胞;TH2，2型辅助性T细胞; Treg，调节性T细胞; TSLP，胸腺基质淋巴细胞生成素。
不是所有抗体都会引起过敏；B细胞除了能产生引起过敏的IgE抗体，还能产生其他种类的保护性抗体，这些保护性抗体可以帮助预防食物过敏。
保护性抗体是如何工作的？
科学家通过小鼠实验发现粘膜中的IgA抗体能阻止过敏原被肠道吸收。
IgG抗体有两种保护作用:
直接捕获并中和过敏原；
通过FcγRIIb受体的作用抑制过敏反应。
此外，治疗食物过敏的新发现在口服免疫治疗(OIT)中观察到，保护性抗体IgG4会明显增加，IgG4与致敏抗体IgE的比值升高。这些变化与患者对食物的耐受性直接相关。
调节性B细胞的重要性
研究发现牛奶过敏患者与健康人对比，过敏患者的调节性B细胞明显减少，这些细胞产生的IL-10也较少。
IL-10的重要作用可以减少致敏抗体IgE的产生，促进保护性抗体IgG4的产生。
B细胞的信使功能：
B细胞也可通过IgE促进的抗原呈递作用作为T细胞的抗原呈递细胞（APC），其中IgE-过敏原复合物被低亲和力IgE受体CD 23（FcεRII）内化，后者在B细胞上表达。
值得注意的是，最近的一项研究表明，B细胞上CD 23的表面密度通过IgE促进的抗原呈递决定了过敏原特异性T细胞的活性，并与总血清IgE水平呈正相关。抗CD 23单克隆抗体鲁昔单抗通过靶向CD 23-IgE相互作用抑制IgE合成。
B细胞治疗方面潜力:
预防方面:
T细胞在食物过敏中的角色
1. TH2细胞：过敏反应的”指挥官”
研究发现，TH2细胞是引发食物过敏的核心细胞，它通过三种方式发挥作用：
2. 治疗的新发现
口服免疫治疗（OIT）的研究显示：能够抑制TH2细胞的活动，减少过敏相关物质的产生，帮助建立对食物的耐受性。
3. 新发现的重要T细胞类型
最新研究发现Tfh13细胞在食物过敏中的重要作用，动物实验证明，这种细胞对产生高效过敏抗体必不可少，能直接影响过敏反应的强度。
注：Tfh13（滤泡辅助性T细胞13）是一种特殊的免疫细胞亚型，属于CD4+ T细胞家族。它在免疫反应中起着重要作用，尤其是在过敏反应和IgE抗体的产生过程中。
此外，还有TH2A细胞，这是一种特殊的记忆性T细胞，该细胞只在过敏人群中发现，其表面有特定标记物(CD161、CRTH2、CD49d)。发现该细胞不仅与食物过敏有关，还与其他过敏病相关，例如，湿疹、过敏性鼻炎、哮喘和食管炎。
4. T细胞的共同识别标记
研究人员通过CD154标记发现：花生过敏患者的T细胞有特殊特征，17%的特定序列在不同花生过敏患者中相同。这说明花生过敏可能有共同的免疫机制。
5. 调节性T细胞(Treg)：过敏的“刹车系统”
Treg细胞是免疫系统的调节者，有两种来源:
动物实验显示，牛奶过敏小鼠经过治疗后：Treg细胞数量增加，产生更多保护性物质(IL-10和TGF-β)。
人类研究发现，鸡蛋过敏儿童成功治疗后：特定类型Treg细胞增加。与此同时，花生过敏治疗后：Treg相关基因活性增加。
T细胞在诊断和治疗方面应用潜力：
肥大细胞：驻扎在“人体边防”的过敏触发器
主要在身体的”边界”位置：皮肤、呼吸道、消化道。
研究发现：对胃肠道过敏患儿的活检发现，他们的胃部和结肠中，肥大细胞数量比健康孩子多（通过CD117和类胰蛋白酶标记检测）。
临床观察：在食物过敏患者的肠道检查中发现，过敏相关物质明显增加：
特定条件下可能缓解过敏
小鼠实验发现，肥大细胞表面有个“刹车开关”（FcγRIIb），能接收IgG抗体的“停战指令”，抑制过敏反应，这可能是未来治疗的关键靶点。
嗜碱性粒细胞：血液中的哨兵
基本特征：在血液中数量很少（仅占白细胞的0.5-1%），但在过敏反应中作用重要。
临床应用：可以通过流式细胞术（BAT）检测，使用CD63和CD203c作为标记，帮助诊断食物过敏，监测治疗效果。
治疗相关发现：口服免疫治疗(OIT)研究显示，成功治疗后:
小鼠实验发现：在 IgE-FA 的小鼠模型中，嗜碱性粒细胞耗竭减轻了腹泻的发生率，临床过敏反应减弱。同一项研究表明，嗜碱性粒细胞来源的 IL-4 对于肥大细胞募集和/或增殖至关重要。
临床意义：可以通过检测这两种细胞，判断过敏严重程度，评估治疗效果。
治疗方向：可以破坏 IgE-FA 中肥大细胞和嗜碱性粒细胞反应性的新型干预措施，可能代表未来研究的有吸引力的治疗靶点。
抗原呈递细胞(APCs)：免疫系统的“情报分析员”
主要包括三类细胞：
抗原呈递细胞是如何工作的?
➤ 发现并捕获食物过敏原 → 分解成小片段（肽段） → 用MHC II分子“举牌”展示
➤ 指挥CD4+ T细胞分化成不同细胞（TH1/TH2/Treg等）
不同派系的树突状细胞：过敏派 vs 和平派
◈ 过敏派（CD209+树突状细胞）
锁定目标：锁定致敏蛋白，如花生、坚果等。
煽风点火：释放信号诱导T细胞变身TH2（分泌IL-4/IL-5/IL-13）
研究证据：
◈ 和平派（CD103+树突状细胞）
维稳专家：在小鼠肠道训练T细胞成为Foxp3+ Treg（分泌IL-10），有助于预防过敏。
制衡机制：表达诱导性T细胞共刺激配体（ICOS-L），促进“调解员细胞”生成。
树突状细胞功能的其他重要考虑因素包括共刺激分子如 CD80 和 CD86 等表达，它们是 CD28 的天然配体；这些分子与 T 细胞表达的 CD28 的相互作用受损可能导致激活减少或缺失，并最终导致 T 细胞无反应。
花生口服免疫治疗降低了APC上CD86的表达，尽管这些变化可能是暂时的。
诊断方面：通过分析树突状细胞的亚型特征和活化状态，可评估个体过敏风险等级，并预测潜在的过敏反应发生概率。
治疗突破：为过敏治疗开辟了新路径。
1）精准调控不同功能亚型DC的比例平衡；
2）靶向干预DC表面关键分子（如共刺激分子）的表达；
3）特异性增强具有免疫调节功能的DC活性。
总之，免疫系统的多个部分协同作用。
正常耐受状态是B细胞生产保护性抗体(IgA)，调节性T细胞(Treg)担任”指挥”角色，共同抑制过度反应，防止肥大细胞引发过敏症状。
过敏状态TH2细胞过度活跃，产生大量致敏物质，指导B细胞产生过敏抗体(IgE)。多种免疫细胞被激活，包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等。受损的肠道细胞会释放：IL-25、IL-33、TSLP，这些物质进一步加重过敏反应。
成功的脱敏治疗会带来以下变化:
T细胞方面，抑制致敏T细胞(TH2)、增加调节性T细胞；
B细胞方面，增加保护性抗体(IgA和IgG4)、减少致敏抗体(IgE)。
来自人类和动物研究的越来越多的证据支持肠道微生态失调在食物过敏发展中的关键作用。
基于16S rRNA测序的研究发现，与没有食物过敏的儿童相比，患有食物过敏的儿童具有独特的肠道微生物组结构。
表. 在有和没有FA的小儿患者之间主要的肠道微生物组差异（基于16S-rRNA测序的研究）
M.D.Costanzo et al, Int.J.Mol.Sci. 2020
FA:食物过敏; FS: 食物过敏; OTUs:操作分类单元; N.R.: 未报道过的; ↑ : 增加;↓: 减少; =: 不变.
表1中所有研究均调查了IgE介导的食物过敏。有趣的是，关于46例受非IgE介导的牛乳过敏（CMA）影响的患者的数据显示，与健康对照组相比，失调的菌群中拟杆菌Bacteroides (Bac 12) 和Alistipes丰富，IgE介导的CMA儿童的特征重叠，是从健康到IgE介导的CMA患者的拟杆菌逐渐增加。
在同一项研究中，患有非IgE介导的CMA的儿童的粪便中丁酸浓度明显低于健康人。
菌群失调先于食物过敏发作
来自人体研究的可用数据表明，菌群失调先于食物过敏发作。
Azad 等人研究发现，在婴儿早期肠道微生物组含量较低的情况下，肠杆菌科(Enterobacteriaceae) / 拟杆菌科(Bacteroidaceae)的比率增加和Ruminococcaceae的丰度较低与随后的食物敏感性相关，这表明早期肠道菌群失调对食物过敏的后续发展有促进作用。
此外，人类研究的可用数据表明，生命早期，尤其是生命的头6个月，微生物组构成与食物过敏的发展更为相关；
在出生后的前 6 个月内，在食物过敏儿童的肠道菌群中占比过高的菌如下：
doi.org/10.3389/falgy.2024.1438252
在出生后的前 6 个月内，在食物过敏儿童的肠道菌群中缺乏的菌如下：
doi.org/10.3389/falgy.2024.1438252
▲ 有害菌增加：
肠杆菌等有害菌释放脂多糖（LPS）等毒素：
▼ 有益菌减少：
双歧杆菌、乳杆菌等能分解食物纤维，产生短链脂肪酸（如丁酸），这类物质：
调节免疫耐受
肠道菌群通过调节Tregs细胞的分化和功能，增强对食物抗原的耐受性。例如，梭菌和双歧杆菌能够通过其代谢产物（如SCFAs）和信号分子（如IL-10、TGF-β）促进Tregs的分化和增殖，从而抑制过敏反应。
肠道菌群还通过调节树突状细胞（DCs）的功能，影响免疫反应。例如，健康的肠道菌群能够使DCs产生TGF-β和视黄酸（RA），从而诱导Tregs的分化。
共生菌介导免疫耐受
doi.org/10.1155/2023/9575410
增强肠道屏障功能
肠道菌群通过产生短链脂肪酸（如丁酸）和色氨酸代谢产物（如吲哚）来增强肠道上皮屏障的完整性。这些代谢产物能够促进黏液分泌和紧密连接蛋白的表达，从而防止食物抗原进入血液循环，减少过敏反应的发生。
例如，丁酸能够通过诱导IL-22的产生，增强肠道上皮细胞的屏障功能，减少过敏原的渗透。
调节过敏效应细胞
肠道菌群能够调节过敏效应细胞（如嗜碱性粒细胞）的数量和功能。例如，抗生素处理或无菌小鼠的嗜碱性粒细胞数量增加，而补充益生菌可以减少这些过敏效应细胞的数量，从而减轻过敏症状。
关于肠道菌群的干预措施，我们将在06章节详细阐述。
IgE-食物过敏的诊断依赖于临床病史和过敏试验的结合，如食物特异性IgE的存在。诊断指南和标准临床实践在国际上各不相同。这些差异主要是由于多种方法可用于评估IgE-FA；这些方法在灵敏度、特异性、成本、时间和可及性方面各不相同。准确的诊断对于防止不必要的食物避免和提供及时和适当的治疗建议至关重要。
金标准
双盲安慰剂对照食物激发试验（DBPCFC）是最可靠的确诊方法。由于12.9%的试验可能出现安慰剂反应，其准确性优于非盲法试验。
确定IgE对给定食物致敏的两种主要方法是：
体内皮肤点刺试验（SPT）
操作：将微量食物（新鲜的或更常见的作为提取物）刺入皮肤表层
判读标准：15-20分钟后，检查皮肤刺痛部位，若出现比阴性对照大3mm以上的红肿包块（因肥大细胞释放组胺所致）即为阳性。
编辑
血清特异性IgE（sIgE）
sIgE测定定量外周血中存在的过敏原特异性IgE的量。
传统标准：≥0.35 kU/L为阳性
新型检测：临界值可低至0.1 kU/L
注意：两项检测结果必须谨慎解释，均需结合症状分析，因可能出现”致敏但无过敏反应”的假阳性。
检测结果优化策略：
使用较大的SPT包块直径或较高的sIgE临界值可增加临床反应性的可能性，但这是以牺牲敏感性为代价的。
组合检测优势：
对1247例食物激发试验数据分析显示：
SPT+sIgE联合检测或sIgE/总IgE比值（sIgEr）
的阳性预测值显著优于单项检测。
应用价值：在临床试验等场景中可替代部分激发试验，但仍需更多验证。
现存挑战：许多具有临床相关IgE-FA的患者的SPT和/或sIgE值可能低于已发表的临界值，强调需要更稳健的诊断方法来取代口服食物激发试验。
食物过敏检测升级版：成分检测与表位检测有什么用？
除了常规的皮肤点刺、抽血验IgE，医生手里还有两把更精细的“放大镜”——成分检测和表位检测。它们能帮你区分“假警报”和“真危险”，甚至预测过敏反应有多严重。
成分检测：锁定过敏食物里的“关键蛋白质”
原理：
食物过敏其实是对其中某些蛋白质过敏。比如花生含有Ara h1、Ara h2等多种蛋白质，成分检测（CRD）可以单独测出你对哪一种蛋白质过敏。
实际用途：
区分“花粉过敏连带反应”和“真过敏”。
比如有人吃花生过敏，但检测发现只对Ara h8蛋白敏感，这通常是因为它和桦树花粉蛋白相似，属于“交叉反应”（可能症状轻微，比如口腔发痒）。
但如果对Ara h1/2/3敏感，则是真正的花生过敏，严重时可能引发全身反应。
预判过敏风险高低
研究证实：对花生中的Ara h2蛋白过敏的人，严重过敏风险更高；而另一种Ara h6蛋白（与Ara h2结构相似）阳性，也可能指向真实过敏。
表位检测： 看清IgE攻击的“精确靶点”
原理：如果把过敏蛋白比作一根长绳，表位就是绳子上被IgE抗体“咬住”的具体位置（分线性和构象两种结构）。表位检测能识别这些关键攻击点，帮助判断过敏是否会长期存在或容易引发严重反应。
在花生过敏的儿童和成人中，针对花生过敏的BBEA表位检测法（检测Ara h2蛋白的两个线性表位）：灵敏度92%，特异性94%，准确度碾压常规检测：比皮肤点刺、普通IgE检测更准。
另一个相关的体液测试是 过敏原特异性IgG4
IgG4抗体通过充当阻断抗体而在IgE-FA中具有保护作用。一项研究发现，花生致敏但临床耐受或花生过敏并接受OIT治疗的儿童的血浆能够抑制花生诱导的肥大细胞活化。重要的是，当血浆中的IgG4耗尽时，肥大细胞的活化不能完全恢复。
但是目前需要进一步的研究来更全面地了解IgG4单独或与其他生物标志物结合在食物过敏诊断和/或预后中的作用。
编辑
诊断方法仍然主要限于研究环境，包括嗜碱性粒细胞活化试验(BAT)和肥大细胞活化试验（MAT）。
BAT与MAT的优劣对比：
BAT和MAT都是基于体外流式细胞术的实验室检测，用于测量过敏原刺激后活化标志物的表达。
BAT检测（嗜碱性粒细胞活化试验）
需要采集新鲜血液立即检测。
BAT在诊断IgE-食物过敏时的特异性高于SPT和sIgE水平，在花生过敏中的特异性为98%，灵敏度为75%。
但存在15%人群天生对检测无反应。
MAT检测（肥大细胞活化试验）
可用冷冻血清来激活培养的原代人血源性肥大细胞。
在花生过敏诊断中比BAT更准确。
重复检测结果高度一致（组内相关性：MAT 0.96 VS BAT0.43）。
新的诊断方法包括：
评估食物过敏原特异性B和T细胞
外周血中的过敏原特异性B和T细胞由于其稀缺性而历来难以分离。由于技术的进步，这些罕见的细胞现在可以通过几种方法来识别。
关于T细胞，这些方法包括：
a）用所选抗原或肽体外刺激PBMC，然后通过表达特异性活化标志物经由流式细胞术鉴定活化的T细胞；
b）用重组肽-MHC（pMHC）复合物离体染色T细胞。pMHC四聚体或多聚体技术也可用于鉴定变应原特异性B细胞。
多组学研究
包括基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、微生物组学和免疫组学在内的组学科学有望成为研究过敏性疾病（包括IgE-FA）的高通量方法。需要多组学方法来全面识别生物标志物，如基因，蛋白质和/或代谢产物，可以提高IgE-食物过敏诊断和预后的准确性。
此外，非常需要鉴定可预测IgE-食物过敏反应严重程度的生物标志物。特别令人感兴趣的是血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH）。之前的研究已经证实，PAF-AH可以通过灭活PAF来预防过敏级联反应的进展。
肠道菌群检测
通过高通量测序技术获得菌群组成和功能数据，结合机器学习模型（如随机森林、神经网络）识别过敏相关特征。肠道菌群检测报告菌群失衡程度、关键菌群丰度及代谢物水平，提示过敏风险。
干预后复查菌群，观察过敏症状是否缓解，验证菌群与过敏的因果关系。
该方法是非侵入性的，且可以早期预警，因为很多时候菌群失衡可能早于过敏症状出现。通过个性化干预，指导益生菌、膳食调整等精准治疗。
肠道菌群检测可作为食物过敏的辅助诊断工具，为个性化治疗提供依据。可以结合临床传统方法（如食物激发试验）综合判断，通过连续检测评估过敏风险和干预效果，整合IgE检测、皮肤点刺试验和菌群数据，提高准确性。
1. 当前的食物过敏治疗方式
目前，食物过敏没有治愈方法，治疗的核心是避免接触过敏原。如果意外接触导致过敏反应，通常使用肾上腺素和抗组胺药进行处理。
由于食物过敏带来的严重健康和经济负担，科学界投入了大量资源研究新的治疗方法。
2. 预防的转变：从回避到早期接触
过去建议高过敏风险的婴儿（如父母有过敏史）避免接触过敏性食物，比如花生。
但后来研究发现，在婴儿早期引入过敏性食物（如花生）反而可以降低过敏风险。这项发现改变了过敏预防的建议，也激发了对免疫疗法的研究热情。
3. 免疫疗法的探索
免疫疗法的目标是通过逐步改变免疫系统的反应，让身体对过敏原“习惯”并耐受。方法包括：
其中，口服免疫疗法（OIT）效果最好，但也存在风险。比如，患者可能会出现轻微不适（如口痒、肚子痛），甚至更严重的过敏反应（如全身性过敏或嗜酸性食管炎）。
doi.org/10.1146/annurev-immunol-090122-043501
4. 辅助治疗：提高疗效，减少副作用
为了让免疫疗法更安全有效，科学家正在研究辅助治疗：
此外，新的治疗IgE-FA包括疫苗、纳米颗粒、Janus激酶（JAK）和布鲁顿的酪氨酸激酶抑制剂。
5. 基于微生物群的干预
研究发现，肠道中的某些细菌和它们的代谢产物（如丁酸盐）可以调节免疫系统，帮助身体更好地耐受过敏原。下列措施可以在调节肠道菌群的基础上干预食物过敏。
饮 食
增加膳食纤维
高纤维饮食（如全谷物、蔬菜、水果）可促进双歧杆菌、乳酸菌等有益菌增殖，增加短链脂肪酸的生成，抑制促过敏的Th2免疫反应。
举例：
菊粉（如洋葱、大蒜）：增加双歧杆菌。
果胶（如苹果、柑橘）：改变厚壁菌门与拟杆菌门的比例，增加血清和粪便中SCFA的含量，并通过损害树突状细胞功能来预防炎症的发展。
高纤维摄入通过重塑肠道微生物群和增加SCFA水平，特别是乙酸盐和丁酸盐水平，保护小鼠免受花生过敏。此外，这种保护作用取决于SCFA的受体GPR43和GRP109A，因为缺乏其中一种的小鼠表现出更严重的食物过敏。
减少高脂高蛋白饮食
过多动物蛋白和脂肪可能促进拟杆菌属等菌群占优，增加炎症风险，间接诱发过敏。建议适量摄入，平衡植物蛋白（如豆类）。
高脂饮食诱导的肠道菌群变化也被证实可以诱导食物过敏。
一项研究显示，高脂饮食通过增加Ruminococcaceae（梭菌目）、Desulfovibrionaceae（δ-变形菌纲）和Rikenellaceae（拟杆菌纲）的相对丰度，同时减少Muribaculaceae和Prevotellaceae的丰度来诱导食物过敏。
增加优质脂肪
ω-3脂肪酸，ω-3主要来自海洋来源（如鱼油、藻类）和某些植物（如亚麻籽）：通过抑制树突状细胞（DCs）的激活、抑制CD4 T细胞的增殖和活化、减少促炎因子、降低IgE水平以及抑制肥大细胞脱颗粒，从而减轻食物过敏。
增加膳食多酚
多酚是次生植物代谢产物，富含水果、蔬菜、谷物、咖啡和茶。非结合多酚通过肠道菌群调节、紧密连接蛋白表达和 β-防御素分泌来缓解食物过敏。
可可多酚：
研究表明，富含可可多酚的饮食可以减少厚壁菌门和变形菌门，增加Tenericutes和蓝藻门（Cyanobacteria），从而抑制特定抗体和肠道IgA的合成，有助于减少过敏反应。
矢车菊素-3-O-葡萄糖苷（Cyanidin-3-O-glucoside）：
通过增加有益菌（如乳酸杆菌和Odoribacter）和减少有害菌（如幽门螺杆菌和Turicibacter）来上调紧密连接蛋白的表达，促进分泌型IgA和β-防御素的分泌，并平衡Th1/Th2水平，有助于增强肠道屏障功能，减少过敏原的渗透，从而减轻食物过敏症状。
槲皮素（Quercetin）：
槲皮素具有抗氧化、抗炎和抗癌活性。它可以通过与卵清蛋白（OVA）结合，减少OVA的致敏性，并降低特异性免疫球蛋白水平，从而减轻过敏反应。
咖啡酸和表儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin-3-gallate, EGCG）：
与乳清蛋白结合后，可以减轻乳清蛋白引起的口服致敏反应，降低小鼠血清中特异性抗体和mMCP-1水平，并减少体外CD4 T细胞的增殖，有助于减少乳清蛋白引起的过敏反应。
益生菌
双歧杆菌（Bifidobacterium）
乳杆菌（Lactobacillus）
丁酸梭菌（Clostridium butyricum）
混合益生菌
注意：
益生元
通过特定益生元干预食物过敏的机制主要是调节肠道菌群，促进短链脂肪酸生成，抑制过敏相关炎症反应。以下为具体益生元及研究证据：
临床试验显示，补充该组合可显著降低高风险婴儿食物过敏发生率，可能与促进双歧杆菌生长有关。
2’-岩藻糖基乳糖（2’-FL）和乳糖-N-新四糖（LNnT）：添加到配方奶粉中可缓解牛奶蛋白过敏（CMA），降低IgE水平和炎症因子（如IL-4、IL-6）。
乳-N-岩藻五糖III（LNFP III）：摄入量高的婴儿CMA风险更低。
动物实验表明，母体补充可诱导免疫耐受，降低后代小麦过敏风险。
多不饱和脂肪酸（PUFA）等可能减少儿童食物致敏风险。
合生元
合生元是一种包含活菌（益生菌）和宿主微生物选择性利用的底物（益生元）的混合物，能够为宿主带来健康益处。
在一项多中心随机对照试验（RCT）中，研究了含有短双歧杆菌M-16V和低聚果糖（scGOS/lcFOS）的氨基酸配方（AAF-S）对IgE介导的牛奶过敏（CMA）婴儿的安全性。
结果显示，与普通氨基酸配方（AAF）相比，AAF-S在控制过敏症状和促进正常生长方面同样有效，但在减少感染、用药次数和住院率方面效果更好。具体数据如下：AAF-S组婴儿的感染发生率显著降低、使用的药物更少、住院率显著降低（8.8% vs. 20.2%，p = 0.036）。
粪便微生物组分析显示，AAF-S组婴儿的双歧杆菌丰度显著增加，而Eubacterium rectale和C. coccoides的丰度显著降低。
代谢产物变化：AAF-S组婴儿的粪便中乙酸和L-乳酸水平显著升高，粪便pH值显著降低。
粪菌移植
最近，一项小鼠模型研究表明，FMT抑制了特应性皮炎小鼠中OVA诱导的过敏反应。
除了恢复肠道微生物群外，FMT还降低了IgE水平；受监管的Tregs；肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞减少；提高了SCFA的含量；恢复Th1/Th2平衡。
与其他方法相比，FMT是一种相对简单的治疗策略，可以改变人体肠道微生物群；然而，迄今为止，这项研究还不够充分，需要开展大量工作来提高我们对用FMT治疗食物过敏的理解。
中草药
中药因其低成本、高安全性以及高生物活性，近年来在食物过敏治疗中受到越来越多的关注。虽然传统中医中没有“食物过敏”的具体术语，但一些中药方剂在现代研究中显示出对食物过敏的潜在治疗效果。
食物过敏草药配方-2（FAHF-2）：
来源：FAHF-2是从传统的“乌梅丸”（Wu Mei Wan）中开发而来的。
临床研究：在一项多中心、双盲、随机、二期临床试验中，68名12-45岁的食物过敏患者每天三次服用FAHF-2或安慰剂，持续六个月。结果显示，FAHF-2安全且耐受性良好。
免疫调节作用：FAHF-2能够显著抑制外周血单个核细胞（PBMCs）产生的IL-5，并增加IL-10和调节性T细胞（Tregs）的生成，显示出良好的免疫调节效果。
改进形式：由于FAHF-2的剂量较大，研究者开发了两种改进形式：丁醇纯化的FAHF-2（BF2）和乙酸乙酯及丁醇纯化的FAHF-2（EBF2）。在花生过敏的小鼠模型中，EBF2显示出很强的抑制IgE产生的能力，被认为是对花生过敏最有潜力的治疗药物。
尽管中药在治疗过敏性疾病中被广泛应用，但关于食物过敏的临床研究样本量小，且研究受限，需要进一步验证中药在食物过敏治疗中的效果。
从概念上讲，人类食物供应中的任何蛋白质都可能是潜在的过敏原，因此建立“无过敏原食品”体系不现实。由于不同个体的免疫系统对相同的过敏原可能会有不同的反应，因此很难对食物过敏做出普遍适用的定义。
现有诊断工具（如特异性IgE检测）可靠性有限，过敏原结构、加工方式及食物基质相互作用均影响致敏性。
引起个体过敏反应所需的最小量（阈值）也取决于个体的敏感性。大多数过敏性食物的阈值尚未确定，导致警示标签（如“可能含”）难以精准保护敏感人群。 需开发特异性强、灵敏度高的检测方法，并基于主要过敏食物（如牛奶）建立分级阈值标准——从鉴定关键过敏原及其表位入手，明确检测目标。
肠道菌群可能通过调节免疫耐受影响过敏风险。未来可探索菌群检测（如特定菌群丰度与过敏表型关联）作为辅助诊断工具，或通过益生菌等多种干预手段重塑菌群平衡，降低致敏性。
协同策略：
整合免疫学、微生物组学与食品加工技术，推动从“一刀切”警示转向动态风险评估，实现过敏防控的精准化与人性化。
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
主要参考文献：
Iweala OI, Nagler CR. The Microbiome and Food Allergy. Annu Rev Immunol. 2019 Apr 26;37:377-403.
Januszkiewicz, Emilia, et al. “The importance of the gut microbiome in the development of allergic diseases.” Alergologia Polska-Polish Journal of Allergology 10.3 (2023): 202-209.
Venter, Carina. “Immunonutrition: Diet diversity, gut microbiome and prevention of allergic diseases.” Allergy, Asthma & Immunology Research 15.5 (2023): 545.
Jiachen Liang, Baodong Zheng, Yi Zhang, Hongliang Zeng, Food allergy and gut microbiota, Trends in Food Science & Technology, Volume 140, 2023, 104141, ISSN 0924-2244
Farnetano M, Carucci L, Coppola S, Oglio F, Masino A, Cozzolino M, Nocerino R, Berni Canani R. Gut microbiome features in pediatric food allergy: a scoping review. Front Allergy. 2024 Sep 25;5:1438252.